(57)【要約】対象者の肺系に直接癌治療薬を送達するために電子呼吸作動式の液滴送達装置を使用して肺癌（一次、二次、転移など）を治療する方法が開示される。肺使用のために対象者に正確かつ反復可能な投薬量を送達するためのインライン液滴送達装置および関連する方法が開示される。インライン液滴送達装置は、ハウジング、噴出器機構、および少なくとも１つの差圧センサーを含む。差圧センサーがハウジング内の所定の圧力変化を感知すると、インライン液滴送達装置は使用者によって自動的に呼吸作動する。そして、インライン液滴送達装置が作動し、使用者の肺系を標的にするように、例えば約５〜６μｍ未満の呼吸可能なサイズ範囲内の平均噴出粒子直径を有する液滴プルームを生成する。【選択図】図１Ａ
2021510108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を呼吸可能な範囲の液滴噴出流として対象者の肺系に送達することにより、それを必要とする対象者の肺癌を治療する方法であって、
（ａ）呼気作動式の圧電作動液滴送達装置を介して癌治療薬を含む液滴の放出流を生成し、前記液滴の放出流の少なくとも約５０％が約６μｍ未満の平均放出液滴直径を有し、
（ｂ）前記液滴の放出流を前記対象者の肺系に送達し、液滴の放出流の質量の少なくとも約５０％が、使用中に呼吸可能な範囲で前記対象者の肺系に送達され、それにより肺癌を治療する、
方法。
【請求項２】
前記癌治療薬が化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、９−ニトロカンプトテシン、５−アザシチジン、セレコキシブ、５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ-４阻害剤、ＰＤ-１阻害剤、ＰＤ-Ｌ１阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびイピリムマブ、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記呼吸作動式の圧電作動液滴送達装置は、インライン液滴送達装置であって、
実質的にインラインの配向において構成されたハウジングと、
前記装置の空気流出口に配置されたマウスピースと、
前記装置の空気流入口で前記空気流に配置された空気入口流れ要素と、
一定量の流体を受容するために、前記ハウジング内に又は前記ハウジングと流体連通するように配置された貯蔵部と、
前記貯蔵部と流体連通し、前記液滴の放出流を生成するように構成された、電子作動される噴出器機構と、
前記ハウジング内に配置された少なくとも１つの差圧センサーと、
を備え、
前記少なくとも１つの差圧センサーは、前記マウスピース内の所定の圧力変化を感知すると前記噴出器機構を作動させ、それにより前記液滴の放出流を生成するように構成され、
前記噴出器機構は、圧電アクチュエータ及びアパーチャプレートを備え、前記アパーチャプレートは、その厚さを通して形成された複数の開口を有し、前記圧電アクチュエータは、前記アパーチャプレートを振動させて前記液滴の放出流を生成し、
前記ハウジング、空気入口流れ要素、及びマウスピースは、前記アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流空気流を促進し、使用中に前記ハウジングを通る十分な空気流を提供するように構成され、
前記噴出器機構は、液滴の放出流の質量の少なくとも約５０％が、使用中に前記対象者の肺系に呼吸に適した範囲で送達されるように、少なくとも約５０％の前記液滴が約６ミクロン未満の平均放出液滴直径を有する前記液滴の放出流を生成するように構成される、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ハウジングおよび噴出器機構は、前記アパーチャプレートの前記出口側が前記空気流の方向に垂直であり、かつ前記液滴の流れが前記空気流の方向に平行に放出されるように配向される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ハウジングおよび前記噴出器機構は、前記アパーチャプレートの前記出口側が前記空気流の方向に平行であり、かつ前記液滴の流れが前記空気流の方向に実質的に垂直に放出されるように配向され、前記液滴の放出流が前記ハウジングから排出される前に約９０度軌跡を変化して前記ハウジングを通って導かれるように前記ハウジングに関して方向付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記空気入口流れ要素が前記マウスピース内に配置される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記空気入口流れ要素は、前記空気流の方向に沿って前記アパーチャプレートの前記出口側の後方に配置される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記空気入口流れ要素が、前記空気流の方向に沿って前記アパーチャプレートの前記出口側にインラインで又は当該出口側の前方に配置される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記空気入口流れ要素が、貫通して形成されて使用中に前記液滴送達装置内の内部圧力抵抗を増加または減少させるように構成された１つまたは複数の開口を備える、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記空気入口流れ要素は、１つ又は複数の開口のアレイを備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記空気入口流れ要素が１つ又は複数のバッフルを備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ又は複数のバッフルが１つ又は複数の空気流開口を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記貯蔵部は、第１のバックグラウンド圧力流体容積と、薬液貯蔵部によって受け入れられる第２の薬液容積と、の２つの内部容積を分離する内部可撓性膜を備える、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記アパーチャプレートが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、プラチナ、それらの合金、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される材料から構成される、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記マウスピースは、前記装置と取り外し可能に結合される、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記貯蔵部が前記ハウジングと取り外し可能に結合されている、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記貯蔵部が前記噴出器機構に結合されて結合貯蔵部／噴出器機構モジュールを形成し、前記結合貯蔵部／噴出器機構モジュールが前記ハウジングと取り外し可能に結合されている、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001] 本出願は、２０１８年１月８日に出願された「TREATMENT OF PULMONARY CANCERS USING AN ELECTRONIC BREATH ACTUATED DROPLET DELIVERY DEVICE」と題する米国仮特許出願第６２／６１４，８５８号、及び２０１８年１月２５日に出願された「TREATMENT OF PULMONARY CANCERS USING AN ELECTRONIC BREATH ACTUATED DROPLET DELIVERY DEVICE」と題する米国仮特許出願第６２／６２１，９５７号について、米国特許法第１１９条に基づく優先権を主張する。各出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002] 本開示は、液滴送達装置を使用する肺癌の治療方法に関し、より具体的には、流体を肺系に送達するための液滴送達装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003] 肺癌は、米国における癌による死亡の主要な原因であり、毎年推定１６万人が死亡しており、２０１０年だけで約２０万人が新たに診断された。肺癌によって引き起こされる死の数は、結腸癌、乳癌、および前立腺癌の合計の数を超える。肺癌は、大多数の患者が転移の発生後、疾患の後期段階で診断されるという事実により、５年生存率１５％という悲惨な関連付けがなされている。人間の肺癌は、２つの主要な組織病理学的グループ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）とを含む。肺癌の約８０％はＮＳＣＬＣで、肺上皮細胞に由来する。ＮＳＣＬＣはさらに、腺、扁平上皮、大細胞のサブタイプに分類される。腺癌は末梢に発生し、ＮＳＣＬＣ全体の約４０％を占める。
【０００４】
[0004] 肺癌に対して多くの治療法が提案されてきたが、副作用が低減された改善された治療法を開発することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005] 一態様では、本開示は、治療薬を呼吸可能な範囲の液滴の放出流として肺系に送達することにより、それを必要とする対象者の肺癌を治療する方法に関する。この方法は、（ａ）本開示の呼気作動式の液滴送達装置を介して液滴の放出流を生成し、液滴の放出流の少なくとも約５０％が約６μｍ未満の平均放出液滴直径を有し、（ｂ）液滴の放出流を対象者の肺系に送達し、液滴の放出流の質量の少なくとも約５０％が、使用中に呼吸可能な範囲で対象者の肺系に送達され、それにより、肺がんを治療する、ことを含み得る。
【０００６】
[0006] 特定の実施形態では、肺癌は、一次、二次、または転移性の肺癌であり得る。他の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり得る。治療薬は、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、他の抗体および免疫刺激治療薬、ならびにそれらの様々な組み合わせから選択される癌治療薬を含み得る。さらに他の態様では、治療薬は、経口、全身、または非経口投与と比較して、より高い濃度で対象の肺系に送達されてもよい。
【０００７】
[0007] 特定の実施形態では、本開示の液滴送達装置は、ハウジング、その内部構成要素、および様々な装置構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素など）が実質的にインラインまたは平行な構成（例えば、空気流路沿って）で配向され、小型なハンドヘルド装置を形成するように構成される。
【０００８】
[0008] 特定の実施形態では、液滴送達装置は、ハウジングと、前記ハウジングの空気流出口に配置されたマウスピースと、一定量の流体を受容するために、前記ハウジング内に又は前記ハウジングと流体連通するように配置された貯蔵部と、前記貯蔵部と流体連通する噴出器機構であって、圧電アクチュエータ及びアパーチャプレートを備え、前記アパーチャプレートは、その厚さを通して形成された複数の開口を有し、前記圧電アクチュエータは、前記アパーチャプレートを振動させて前記液滴の放出流を生成する、噴出器機構と、前記ハウジング内に配置された少なくとも１つの差圧センサーと、を備え、前記差圧センサーは、前記マウスピース内の所定の圧力変化を感知すると前記噴出器機構を作動させ、それにより液滴の放出流を生成するように構成され、前記噴出器機構は、液滴の放出流の質量の少なくとも約５０％が、使用中に前記対象者の肺系に呼吸に適した範囲で送達されるように、少なくとも約５０％の前記液滴が約６ミクロン未満の平均放出液滴直径を有する前記液滴の放出流を生成するように構成される。
【０００９】
[0009] いくつかの態様では、液滴送達装置は、装置の空気流入口で空気流内に配置された空気入口流れ要素であって、アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流（つまり、層流および／または遷移的な）空気流を促進し、使用中に放出された液滴流れが液滴送達装置を通って流れる保証するのに十分な空気流を提供するように構成された空気入口流れ要素を更に含む。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に配置されてもよい。
【００１０】
[0010] 特定の実施形態では、ハウジングおよび噴出器機構は、アパーチャプレートの出口側が空気流の方向に垂直であり、かつ液滴の流れが空気流の方向に平行に放出されるように配向される。他の実施形態では、ハウジングおよび噴出器機構は、アパーチャプレートの出口側が空気流の方向に平行であり、かつ液滴の流れが空気流の方向に実質的に垂直に放出されるように配向され、液滴の放出流がハウジングから排出される前に約９０度軌跡を変化してハウジングを通って導かれるようにハウジングに関して方向付けられる。
【００１１】
[0011] さらに他の態様では、液滴送達装置の前記貯蔵部が前記ハウジングと取り外し可能に結合される。他の態様では、液滴吐出装置の貯蔵部が前記噴出器機構に結合されて結合貯蔵部／噴出器機構モジュールを形成し、前記結合貯蔵部／噴出器機構モジュールが前記ハウジングと取り外し可能に結合される。
【００１２】
[0012] さらに他の態様では、液滴送達装置のアパーチャプレートは、ドーム形状を備える。他の態様では、アパーチャプレートは、金属、例えば、ステンレス鋼、ニッケル、コバルト、チタン、イリジウム、白金、またはパラジウム、またはそれらの合金で形成されてもよい。代替的に、プレートは、他の金属またはポリマーを含む適切な材料で形成されてもよい。特定の実施形態では、アパーチャプレートは、例えば、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、パラジウム、ニッケルパラジウム、プラチナ、またはその他の適切な金属合金、およびそれらの組み合わせで構成される。他の態様では、アパーチャプレートの複数の開口部のうちの１つまたは複数は、異なる断面形状または直径を有し、それにより、異なる平均放出液滴直径を有する放出液滴を提供する。
【００１３】
[0013] さらに他の態様では、液滴送達装置の前記貯蔵部が前記ハウジングと取り外し可能に結合される。他の態様では、液滴吐出装置の貯蔵部が前記噴出器機構に結合されて結合貯蔵部／噴出器機構モジュールを形成し、前記結合貯蔵部／噴出器機構モジュールが前記ハウジングと取り外し可能に結合される。
【００１４】
[0014] 他の態様では、液滴送達装置は、無線通信モジュールを更に備えてもよい。いくつかの態様では、前記無線通信モジュールは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）送信機である。
【００１５】
[0015] さらに他の態様では、液滴送達装置が、赤外線送信機、光検出器、追加の圧力センサー、及びそれらの組み合わせから選択される１つ又は複数のセンサーを更に備えてもよい。
【００１６】
[0016] 一態様では、本開示は、液滴の放出流として、対象者の肺系に呼吸可能範囲内の流体を発生させて送達する方法に関する。この方法は、（ａ）本開示の呼気作動式の液滴送達装置を介して、少なくとも約５０％が約６μｍ未満の平均放出液滴直径を有する液滴の放出流を発生させるステップと、（ｂ）使用中に液滴の放出流の質量の少なくとも約５０％が呼吸可能な範囲で対象者の肺系に送達されるように、液滴の放出流を対象者の肺系に送達するステップと、を含む。
【００１７】
[0017] 複数の実施形態が開示されており、本開示の例示的な実施形態を示して説明する以下の詳細な説明から、本開示のさらに他の実施形態が当業者に明らかになるであろう。本発明は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な態様で修正できることが理解されよう。したがって、詳細な説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定と見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】[0018] 図１Ａは、本開示の一実施形態による、例示的なインライン液滴送達装置の斜視図を示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本開示の一実施形態による、例示的なインライン液滴送達装置の斜視図を示している。
【図２】[0019] 図２は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置の拡大図である。
【図３Ａ−１】[0020] 図３Ａ−１は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置のベースユニットの部分的な斜視図である。
【図３Ａ−２】[0021] 図３Ａ−２は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置の拡大図である。
【図３Ｂ−１】[0022] 図３Ｂ−１は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置の薬液送達アンプルの底面斜視図である。
【図３Ｂ−２】[0023] 図３Ｂ−２は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置の拡大図である。
【図３Ｃ】[0024] 図３Ｃ−１、図３Ｃ−２、図３Ｃ−３は、本開示の一実施形態による、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置の断面斜視図である。
【図４Ａ】[0025] 図４Ａは、本開示の一実施形態による、インライン液滴送達装置の他の一例の斜視図を示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本開示の一実施形態による、インライン液滴送達装置の他の一例の斜視図を示している。
【図５】[0026] 図５は、本開示の一実施形態による、図４Ａ，図４Ｂのインライン液滴送達装置の拡大図である。
【図６】[0027] 図６は、本開示の一実施形態による、図４Ａ，図４Ｂのインライン液滴送達装置の断面斜視図である。
【図７】[0028] 図７は、本開示の一実施形態による、薬液送達アンプルを含まない、図４Ａ，図４Ｂのインライン液滴送達装置の斜視図である。
【図８Ａ】[0029] 図８Ａは、本開示の一実施形態による、薬液送達アンプルおよびマウスピースカバーの正面を示す斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本開示の一実施形態による、薬液送達アンプルおよびマウスピースカバーの背面を示す斜視図である。
【図９Ａ】[0030] 図９Ａは、代替的な第１実施形態の薬液送達アンプルを示す斜視図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、図９Ａの薬液送達アンプルを示す上面拡大図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、図９Ａの薬液送達アンプルを示す底面拡大図である。
【図９Ｄ】図９Ｄは、本開示の実施形態による、薬液送達アンプルの代替的な実施形態の断面図を示す。
【図１０Ａ】[0031] 図１０Ａは、本開示の一実施形態による、薬液送達アンプルと、入口流れ要素を含むマウスピースと、マウスピースカバーと、を備える図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴層厚装置の部分断面斜視図である。
【図１０Ｂ】[0032] 図１０Ｂは、本開示の一実施形態による、薬液送達アンプルと、入口流れ要素を含むマウスピースと、を備える図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴層厚装置の正面図である。
【図１０Ｃ】[0033] 図１０Ｃは、本開示の一実施形態による、マウスピースと内部ハウジングとを備える図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴層厚装置の構成要素の正面図である。
【図１１Ａ】[0034] 図１１Ａは、本開示の一実施形態による、孔の数の関数としての例示的な入口流れ要素を通る流量の関数としての差圧のプロットである。
【図１１Ｂ】[0035] 図１１Ｂは、本開示の一実施形態による、スクリーンの孔のサイズおよび孔の数が一定の１７孔にされた関数としての例示的な入口流れ要素を通る流量の関数としての差圧のプロットである。
【図１２Ａ】[0036] 図１２Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、正面断面図を示している。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、側面断面図を示している。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１３Ａ】[0037] 図１３Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する代替的な薬液送達アンプルを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、正面断面図を示している。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、側面断面図を示している。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１４Ａ】[0038] 図１４Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する代替的な薬液送達アンプルを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、正面断面図を示している。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、側面断面図を示している。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１５Ａ】[0039] 図１５Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、追加の空気流入口がある２つの内部バッフルと、を含み、空気流に対する抵抗とモデリングを提供する。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、正面断面図を示している。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、側面断面図を示している。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１６Ａ】[0040] 図１６Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、追加の空気流入口がある２つの内部バッフルと、を含み、空気流に対する抵抗とモデリングを提供する。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、正面断面図を示している。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、側面断面図を示している。
【図１６Ｄ】図１６Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１７Ａ】[0041] 図１７Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、２つの追加の空気流入口がある実質的に同心の２つの内部バッフル（マウスピースの上部と下部で円を形成する２つの円弧）と、を含み、空気流に対する抵抗とモデリングを提供する。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、正面断面図を示している。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、側面断面図を示している。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１８Ａ】[0042] 図１８Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、４つの空気流入口がある実質的に同心の２つの内部バッフル（マウスピースの上部と下部で円を形成する２つの円弧）と、を含み、空気流に対する抵抗とモデリングを提供する。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、正面断面図を示している。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、側面断面図を示している。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図１９Ａ】[0043] 図１９Ａは、本開示の一実施形態による、装置の空気出口側に接合されたマウスピースを有する例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、２つの追加の空気流入口がある実質的に同心の２つの内部バッフルと、を含み、空気流に対する抵抗とモデリングを提供する。さらに、同心のバッフルとマウスピースの壁との間のマウスピースの内部領域には、空気流入口の上に配置されたアレイ要素が含まれ、空気流に対する追加の抵抗とモデリングを提供する。アレイ要素は、空気流の方向と平行に配置される。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、正面断面図を示している。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、側面断面図を示している。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、例示的な寸法による同じ図を示している。
【図２０】[0044] 図２０は、本開示の一実施形態による、開口部、バッフルなどの数および構成の関数としての例示的な空気入口流れ要素を通る流量の関数としての噴霧効率のプロットである。
【図２１Ａ】[0045] 図２１Ａは、本開示の一実施形態による例示的なアパーチャプレートシール機構を示す端面図である。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、本開示の一実施形態による例示的なアパーチャプレートシール機構を示す側面図である。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、本開示の一実施形態による例示的なアパーチャプレートシール機構を示す側面図である。
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、マウスピースカバーがアパーチャプレートプラグを含む代替的な実施形態を示している。
【図２２Ａ】[0046] 図２２Ａは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット２．１の注釈付き顕微鏡写真を示す。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット２．１の遠位肺胞を示す。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット２．１の近位細気管支を示す。
【図２２Ｄ】図２２Ｄは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット３．１の遠位肺胞を示す。
【図２２Ｅ】図２２Ｅは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット３．１の遠位細気管支を示す。
【図２２Ｆ】図２２Ｆは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験体ラット４．２の遠位肺胞を示す。
【図２２Ｇ】図２２Ｇは、本開示の送達装置を介して肺系に送達されたｈＩｇＧの沈着の位置を示すための顕微鏡写真を示し、被験者４．２の遠位細気管支を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
[0047] 本開示の特定の態様は、電子呼吸により作動する液滴送達装置を使用して、治療薬を必要とする対象の肺系に直接送達する、肺癌（一次、二次、転移など）の治療方法に関する。
【００２０】
[0048] 肺胞を通じて肺の深部肺領域へ薬剤を効果的に送達することは、特に、限られた肺容量および呼吸流路の狭窄を有する小児および老人ならびに病的状態の患者にとって常に問題とされる。狭窄した肺の通路は、深い吸気を制限すると共に、投薬された用量と吸気／呼気サイクルとの同期を制限する。肺胞気道における最適な堆積のためには、空気力学的直径が１〜５μｍの範囲である液滴が最適であり、約４μｍ未満の液滴は肺の肺胞領域に効果的に到達することが知られるのに対し、約６μｍより大きな液滴は舌に堆積したり、喉に打ち付けられて気管支通路を覆う。より深く肺に浸透する、例えば約１μｍ未満のより小さい液滴は、吐き出されてしまう傾向がある。
【００２１】
[0049] 本開示の特定の態様は、インライン液滴送達装置またはソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）装置として本明細書で説明される、吸入治療薬の送達のための電気的な完全デジタルプラットフォームに関する。この装置は、投薬精度、投薬の信頼性、および患者への送達を改善することにより、現在の吸入送達システムに対する大幅な改善をもたらす。特定の実施形態では、本開示の装置は、コンプライアンスを強化すると共に最終的に疾患関連の罹患率を低減するように設計された完全に統合された監視機能を含む。
【００２２】
[0050] 本開示の特定の態様では、インライン液滴滴送達装置、またはソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）装置（これらの用語は、本明細書では互換的に使用される）が開示される。ＳＭＩは、現在利用可能な肺薬液送達装置の制限を克服する新しい吸入薬液送達装置である。
【００２３】
[0051] 特定の態様では、本開示は、対象者の肺系への液滴の放出流として流体を送達するための液滴送達装置、及び肺系への安全で適切で再現性のある投薬量を送達する方法に関する。また、本開示は、適切かつ反復可能で使用中に高い割合の液滴が気道内の所望の場所、例えば対象者の肺胞気道に送達されるような液滴の放出流の態様で、所定量の流体を送達することができる液滴送達装置およびシステムを含む。
【００２４】
[0052] 本開示は、液滴の放出流として流体を対象者の肺系に送達するためのインライン液滴送達装置を提供し、当該装置は、ハウジングと、マウスピースと、多量の流体を貯蔵するための貯蔵部と、圧電アクチュエータおよびアパーチャプレートを含む噴出器機構と、を備え、噴出器機構は、約６ミクロン未満、好ましくは５ミクロン未満の平均放出液滴直径を有する液滴の流れを噴出するように構成される。
【００２５】
[0053] 本明細書でさらに詳細に示されるように、液滴送達装置は、インライン配置で構成され、ハウジング、その内部構成要素、および様々な装置構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素など）が実質的にインラインまたは平行な構成（例えば、空気流路に沿って）で配向され、小型のハンドヘルド装置を形成する。特定の実施形態において、ハウジングと噴出器機構とは、アパーチャプレートの出口側が空気流の方向に垂直であって液滴の流れが気流の方向に平行に放出されるように配向される。他の実施形態では、ハウジングと噴出器機構とは、アパーチャプレートの出口側が気流の方向に平行であって液滴の流れが気流の方向に実質的に垂直に放出されるように配向され、それにより、放出された液滴流れは、ハウジングからの放出の前に、およそ９０度軌道を変化して導かれる。
【００２６】
[0054] 特定の実施形態では、噴出器機構は、インライン液滴送達装置のハウジング内に配置され、マウスピース内の所定の圧力変化を検出する少なくとも１つの差圧センサーによって電気的に呼吸により作動する。本明細書でさらに詳細に説明するように、特定の実施形態では、このような所定の圧力変化は、装置のユーザーによる吸気サイクル中に検知されてもよい。
【００２７】
[0055] いくつかの態様では、液滴送達装置は、ハウジングの空気流入口で空気流内に配置された空気入口流れ要素であって、アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流（つまり、層流および／または遷移的な）空気流を促進し、使用中に放出された液滴流れが液滴送達装置を通って流れる保証するのに十分な空気流を提供するように構成された空気入口流れ要素を更に含む。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に配置されてもよい。本明細書でさらに詳細に説明されるように、空気入口流れ要素は、気流の方向に沿って、またはインラインで、アパーチャプレートの出口側の後ろに配置されてもよいし、気流の方向に沿ってアパーチャプレートの出口側の前に配置されてもよい。特定の実施形態では、空気入口流れ要素は、それを通して形成され、使用中に液滴送達装置内の内部圧力抵抗を増加または減少させるように構成された１つまたは複数の開口を備える。例えば、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の開口のアレイを備える。一実施形態では、空気入口流れ要素は、１つ以上のバッフルを含み、例えば、１つ以上のバッフルは、１つ以上の空気流開口を含む。
【００２８】
[0056] 本開示の特定の態様によれば、肺への効果的な堆積は、概して、直径が約５−６μｍ未満の液滴を求める。理論に制限されることを意図するものではないが、流体を肺に送達するために、液滴送達装置は、装置からの噴出が可能となるのに十分な大きさの運動量であって、舌または咽喉の後部に堆積するのを防ぐのに十分な小ささの運動量を与えなければならない。直径約５−６μｍ未満の液滴は、それ自身の運動によってではなく、気流の動きと液滴を運ぶ混入空気の動きとによってほぼ完全に運ばれる。
【００２９】
[0057] 特定の態様では、本開示は、約５−６μｍ、好ましくは５μｍ未満の呼吸可能範囲内の液滴の流れを噴出するように構成された噴出器機構を含み、提供する。噴出器機構は、圧電アクチュエータに直接的または間接的に結合されたアパーチャプレートを備える。特定の実施形態では、アパーチャプレートは、圧電アクチュエータに結合されたアクチュエータプレートに結合されてもよい。アパーチャプレートは、概して、その厚さを通して形成された複数の開口を含み、圧電アクチュエータは、アパーチャプレートの一方の表面に接触する流体を有するアパーチャプレートを、患者が吸入するときにアパーチャプレートの開口を通って肺への液滴の指向性エアロゾル流を発生させる周波数および電圧で、直接的または間接的に（例えば、アクチュエータプレートを介して）振動させる。アパーチャプレートがアクチュエータプレートに結合される他の実施形態では、アクチュエータプレートは、指向性エアロゾル流またはエアロゾル液滴のプルームを生成する周波数および電圧で圧電発振器によって振動させられる。
【００３０】
[0058] 特定の態様では、本開示は、液滴の放出流として被験体の肺系に流体を送達するためのインライン液滴送達装置に関する。液滴の放出流には、噴出器機構を使用して液滴を形成することができる範囲の粘度を有する溶液、懸濁液、または乳剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の観点では、治療薬は、代替投薬経路および標準吸入技術と比較して、高用量濃度および高い有効性で送達され得る。
【００３１】
[0059] 特定の実施形態において、インライン液滴送達装置は、肺癌の治療または予防のための治療薬を送達するために使用され得る。特定の態様では、癌治療薬は、小分子、治療用ペプチド、タンパク質、抗体、および他の生体工学分子を含み、肺癌（一次、二次、転移など）の局所および／または全身治療または予防の両方のために対象の肺系に投与されてもよい。
【００３２】
[0060] 特定の実施形態では、癌治療薬は、活性剤、担体、および他の適切な薬学的に許容される賦形剤を備え得る。たとえば、さまざまな担体には、コロイド分散液、微粒子、ナノ粒子、ポリケタール微粒子およびナノ粒子、リポソーム、ポリマー結合体、タンパク質または核酸結合体、デンドリマー、ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）、ナノスフェア、およびそれらのさまざまな組み合わせが含まれる。
【００３３】
[0061] 特定の実施形態では、癌治療薬の活性剤は、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、および他の抗体および免疫刺激治療薬、ならびにそれらの様々な組み合わせから選択され得る。
【００３４】
[0062] 例示的な化学療法剤には、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、９−ニトロカンプトテシン、５−アザシチジン、セレコキシブ、５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、および他の既知の化学療法剤が含まれる。
【００３５】
[0063] 例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ-４、ＰＤ-１およびＰＤ-Ｌ１阻害剤、例えば、ペンブロリズマブ（キートルダ）、ニボルマブ（オプディボ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンシオ）、デュルバルマブ（イムフィンジ）、およびイピリムマブを含む。 （ヤーボイ）。他の態様では、例えば、ベバシズマブ（アバスチン）、ラムシルマブ（シラムザ）、またはネシツムマブ（ポルトラザ）など、様々な標的モノクローナル抗体を使用することができる。
【００３６】
[0064] 他の免疫刺激療法は、ＴＬＲ９を活性化するＣｐＧオリゴヌクレオチドのような、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化する合成オリゴヌクレオチドを含み得る。
【００３７】
[0065] 特定の実施形態では、ＰＤ-１、例えば、ニボルマブ、および／またはＣＴＬＡ-４、イピリムマブ、阻害剤と、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金ベースの化学療法剤または他の化学療法剤との組み合わせが使用され得る。例えば、シスプラチン、ドセタキセル、またはドキソルビシンを単独で、または１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤または他の治療薬と組み合わせて、本開示の方法に関連して使用してもよい。
【００３８】
[0066] 非限定的な例として、肺癌の治療または予防のために肺系を介して送達され得る治療薬は、以下のうちの１つ以上を含む：
【表１】
2021510108.tif 000003
【００３９】
[0067] 薬物および他の医薬品の送達のための肺経路の特定の利点は、低分子から非常に大きなタンパク質まで及ぶ広範な物質の送達に適した非侵襲性で針を使用しない送達システムを含み、消化管と比較して低いレベルの代謝酵素であり、吸収される分子が初回通過効果を生じないことを含む。（A. Tronde et al., J Pharm Sci, 92 (2003) 1216-1233; A.L. Adjei et al.., Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins, M. Dekker, New York, 1997）。さらに、局所的な肺の徴候の場合、経口または非経口（ＩＭ、ＳＣ、ＩＶ、ＩＰなど）で投与される薬物は、身体を通して希釈されるが、肺に薬物が直接投薬されることにより、標的部位（肺）に、同じ非経口の投薬量よりも約１００倍高い濃度が提供され得る。したがって、本開示の特定の態様によれば、同等に有効な非経口の投薬量と比較して、肺への局所的な送達のために吸入を介してより少ない投薬量を対象に投与することができる。そのような少ない投薬量は、例えば、局所的および／または全身的曝露の減少により、活性剤の副作用を減少させるという追加の利点を有し得る。
【００４０】
[0068] 肺に直接薬液を投与することの別の利点は、例えば、経口、全身、または非経口投与と比較して、全身性の副作用を最小限にできることである。
【００４１】
[0069] 特定の態様では、本開示に従って、例示的な抗体組成物（ｈＩｇＧ）は、本開示の装置を使用する吸入を介して、対象の肺に用量依存的に首尾よく送達され、肺胞、細気管支、気管（実施例を参照）を含む近位および遠位の肺組織に供給され得ることが見出された。さらに、本開示の装置を使用する吸入を介して、例示的な抗体組成物（ｈＩｇＧ）は、全身での取り込みを最小にする態様で肺に局所的に首尾よく送達され得ることが見出された。
【００４２】
[0070] この点に関して、本開示の態様によれば、活性剤への全身曝露および取り込みの最小化をもたらす方法で、吸入を介して実質的に大量の活性剤を局所的に肺に送達することができる。例えば、経口、全身または非経口経路を介して投与される場合より２５０倍多い投薬量で吸入を介して投与される場合、例示的な抗体の同様の全身血漿濃度が被験体で観察される（実施例を参照）。
【００４３】
[0071] 上述のように、肺気道の深部に液滴を効果的に送達するには、直径約５−６ミクロン未満の液滴、具体的には約５ミクロン未満の質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する液滴が求められる。質量平均空気力学的直径は、質量による液滴の５０％がより大きく、５０％がより小さい直径として定義される。本開示の特定の態様では、肺胞気道に堆積させるために、このサイズ範囲の液滴は、装置からの放出を可能にするのに十分高いが、舌（軟口蓋）または咽喉への堆積を克服するのに十分低い運動量を有していなければならない。
【００４４】
[0072] 本開示の他の態様では、本開示の液滴送達装置を使用してユーザーの肺系への送達のための液滴の放出流を生成するための方法が提供される。特定の実施形態では、液滴の放出流は、制御可能で規定された液滴サイズ範囲において生成される。一例として、液滴サイズ範囲は、噴出された液滴の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、約５０％から約９０％、約６０％から約９０％、約７０％から約９０％などは、約５μｍ未満の呼吸可能範囲にある。
【００４５】
[0073] 他の実施形態では、液滴の放出流は、気道の複数の領域（口、舌、喉、上気道、下気道、肺の深部など）を標的とするため、複数の直径を有する液滴が生成されるように、１つ以上の直径を有してもよい。一例として、液滴直径として、約１μｍ以上約２００μｍ以下、約２μｍ以上約１００μｍ以下、約２μｍ以上約６０μｍ以下、約２μｍ以上約４０μｍ以下、約２μｍ以上約２０μｍ以下、約１μｍ以上、約５μｍ以下、約１μｍ以上約４．７μｍ以下、約１μｍ以上約４μｍ以下、約１０μｍ以上約４０μｍ以下、約１０μｍ以上約２０μｍ以下、約５μｍ以上約１０μｍ以下、及びこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、液滴の少なくとも一部分は呼吸可能な範囲の直径を有するが、他の液滴は、呼吸不能な位置を標的とするために他のサイズの直径を有し得る（例えば、５μｍより大きい）。この点に関して例示的に放出された液滴流は、呼吸可能範囲（約５μｍ未満）に５０％から７０％の液滴を有し、呼吸可能範囲外（約５μｍ以上約１０μｍ以下、約５μｍ以上約２０μｍ以下など）に３０％から５０％の液滴を有してもよい。
【００４６】
[0074] 別の実施形態では、本開示の液滴送達装置を使用して、安全で、適切で、反復可能な薬剤の用量を肺系に送達するための方法が提供される。本方法は、肺の深部および肺胞気道を含む、対象者の肺系の所望位置に液滴の放出流を送達する。
【００４７】
[0075] 適切な投薬量および投薬計画は、それを必要とする対象に施される特定の癌治療または癌治療薬の組み合わせに基づいて決定され得る。本明細書で説明されるように、本方法および装置は、高濃度の活性薬剤を対象の肺系に直接送達することを可能にする。適切な投薬量および投与計画は、少なくとも部分的に、治療薬の肺クリアランス特性および目的の部位（例えば、腫瘍部位、上気道、下気道など）における治療薬の所望の治療濃度に基づいて決定され得る。本明細書に記載されているものを含む多くの要因が、所望の投薬量に影響を与え得る。所望の投薬量が決定されたら、また必要であれば、そうした投薬量が所望の頻度で送達され得る。投薬頻度は、回数、周期性、またはその両方によって異なり得る。
【００４８】
[0076] 「治療上有効な」量という用語は、特定された状態（例えば、肺癌）を治療、改善、予防、または排除するために、または検出可能な治療効果または予防効果を示すために、使用される活性剤の量を指す。効果は、例えば、化学マーカー、抗原レベル、または罹患率または死亡率などの測定可能な事象までの時間によって判定され得る。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態や、コンディションの性質および程度や、処置に選択された治療または治療薬の組み合わせによって異なる。
【００４９】
[0077] 本開示の特定の態様では、対象者の肺系へ液滴の放出流を送達するためのインライン液滴送達装置が提供される。インライン液滴供給装置は、概して、ハウジングと、ハウジングの空気出口側に配置されたマウスピースと、一定量の流体を受容するために、ハウジング内に配置される又はハウジングと流体連通している貯蔵部と、貯蔵部と流体連通する噴出器機構と、ハウジング内に配置された少なくとも１つの差圧センサーとを含む。ハウジング、その内部構成要素、およびさまざまな装置構成要素（たとえば、マウスピース、空気入口流れ要素など）は、小型のハンドヘルド装置を形成するように、実質的にインラインまたは並列構成（たとえば、空気流路に沿って）で配置されている。差圧センサーは、ハウジング内の所定の圧力変化を検知すると噴出器機構を作動させるように構成され、噴出器機構は、液滴の放出流の制御可能なプルームを生成するように構成される。
【００５０】
[0078] 特定の実施形態では、マウスピースは、ハウジングと接合され（および随意的に取り外し可能および／または交換可能）、ハウジングに一体化され、またはハウジングの一部とすることができる。他の実施形態では、マウスピースは、薬液送達アンプルと接合され（および随意的に取り外し可能および／または交換可能）、薬液送達アンプルに一体化され、または薬液送達アンプルの一部とすることができる。
【００５１】
[0079] 液滴の放出流には、噴出器機構を使用して液滴を形成することができる範囲の粘度を有する溶液、懸濁液、または乳剤が含まれるが、これらに限定されない。噴出器機構は、その厚さを通して形成された複数の開口を有するアパーチャプレートに直接的または間接的に結合された圧電アクチュエータを含んでもよい。圧電アクチュエータは、アパーチャプレートを周波数で直接的または間接的に振動させて、それにより液滴の放出流を生成するように動作可能である。
【００５２】
[0080] 特定の実施形態では、ハウジングと噴出器機構とは、アパーチャプレートの出口側が空気流の方向に垂直であって液滴流れが気流の方向に平行に放出されるように配向される。他の実施形態では、ハウジングと噴出器機構とは、アパーチャプレートの出口側が空気流の方向に平行で液滴流れが空気流の方向に実質的に垂直に放出されるように配向され、それにより、液滴の放出流は、ハウジングからの放出の前に、ハウジングを通って約９０度軌道を変化して導かれる。
【００５３】
[0081] 特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は、薬液貯蔵部の表面内に埋め込まれた噴出器機構（例えば、貯蔵部／噴出器機構モジュールの組み合わせ）を有する別個の薬液送達アンプルと、差圧センサー、マイクロプロセッサー、および３つのＡＡＡバッテリーを含むハンドヘルドベースユニット（例えばハウジング）から構成される。特定の実施形態では、ハンドヘルドベースユニットは、マウスピース（随意的に取り外し可能）、随意的なマウスピースカバー、および随意的な噴出器プレートシールも含む。マイクロプロセッサーは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術を介して送信できる量送達、量計測、およびソフトウェア設計モニタリングパラメータを制御する。噴出器機構は、高度な精度と再現性を備えた事前定義された範囲で放出される液滴流れを作成することにより、肺への液滴の送達を最適化する。初期の液滴研究では、装置から放出された液滴の少なくとも６５％から７０％が呼吸可能な範囲（１−５μｍなど）にあることが示されている。
【００５４】
[0082] 特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は、処方薬または店頭薬に適するように、周期的な基準、例えば毎日、毎週、毎月、又は必要に応じてなどのいずれかで交換可能または使い捨て可能な結合貯蔵部／噴出器機構モジュール（例えば薬液送達アンプル）を含んでもよい。貯蔵部は、手動またはマイクロポンプによって駆動される中空注入シリンジのような適切な注入手段を使用することによって、患者に投薬するための薬局で予め充填して貯蔵されてもよいし、又は薬局もしくは他の場所で充填されてもよい。シリンジは、剛性容器または他の折りたたみ可能なまたは折りたたみできない容器の中へ、又はそこから流体を圧送することによって、貯蔵部を満たしてもよい。特定の態様では、こうした使い捨て／交換可能な結合貯蔵部／噴出器機構モジュールは、その使用時間が短いため、アパーチャプレート上の表面堆積物または表面微生物汚染の蓄積を最小にして防止することができる。
【００５５】
[0083] 他の実施形態では、本開示のインライン液滴送達装置は、例えば、単回使用アンプルとして構成された（例えば、毎日または使用ベースで使い捨て可能）小容量薬液アンプルを含み得る。このような実施形態は、例えば、変質、凝集、構造変化、汚染などに敏感な、保管条件に敏感な治療薬に特に有用である。これに関して、小容量の薬液アンプルは、適切な条件下での治療薬の無菌貯蔵を可能にする。非限定的な例として、本開示の小容量薬液アンプルは、治療用ペプチド、タンパク質、抗体、その他の生物工学的分子、または生物製剤での使用に特に適している。しかしながら、本開示はそのように限定されず、小容量の薬液アンプルは、当該技術分野で既知の任意の治療薬と共に使用されてもよい。
【００５６】
[0084] 理論によって制限されることを意図するものではなく、特定の態様では、本開示の小容量の薬液アンプルは、例えば、限られた使用期間が貯蔵部における流体の蒸発を最小限にするという点、貯蔵部および／または噴出器表面における流体の汚染の可能性を最小限に抑えるという点、アンプルが制御されていない保管条件で保持される時間を最小限に抑えるという点などで、大容量／多用途アンプルに勝る利点を提供し得る。
【００５７】
[0085] 特定の実施形態において、小容量の薬液アンプルは、少量の流体、例えば、１０以下の投与回数に相当する容量、５以下の投与回数に相当する容量、４以下の投与回数に相当する容量、３以下の投与回数に相当する用量、２以下の投与回数に相当する用量、単回の投与量、を受け入れる薬液貯蔵部を含む。少量の薬液アンプルは、少量、例えば、使い捨ての治療薬の排出を容易にするように構成される。
【００５８】
[0086] 特定の実施形態では、小容量薬液アンプルは、第１のバックグラウンド圧力流体容積と第２の薬液容積との２つの内部容積を分離する内部可撓性膜を備える貯蔵部を含み得る。特定の態様では、膜は、バックグラウンド圧力流体による治療薬の混合または希釈を許容することなく、バックグラウンド圧力流体容積が薬液容積の後ろ／上に流体のエリアを作成するように、２つの容積を分離する。小容量薬液アンプルは、使用中の薬物流体の排出中の負圧の発生を防止または軽減するように構成された、背景圧力流体体積の領域に空気交換ベントまたは空気エリアをさらに備えてもよい。空気交換ベントは、超疎水性フィルターを含み、必要に応じて、貯蔵部の内外への空気の自由な交換を提供する、らせん状の蒸気バリアと組み合わせてもよい。
【００５９】
[0087] 本開示の特定の態様では、噴出器機構、貯蔵部、およびハウジング／マウスピースは、約５μｍ未満の液滴直径を有するプルームを生成するように機能する。上述のように、特定の実施形態では、貯蔵部および噴出器機構モジュールは、装置ハウジングおよび貯蔵部内の電子機器によって電力供給され、単回投薬、数回投薬、または数百回投薬に十分な薬液を運ぶことができる。
【００６０】
[0088] また、本開示は、使用される場所の高度に影響されないインライン液滴送達装置を提供する。特定の実施態様では、インライン液滴送達装置は、例えば、４ｐｓｉより大きい圧力差が存在し得る飛行機において移動する間など、ユーザーが海面から海中および高地に移動するときに生じ得る圧力差に影響されないように構成される。本明細書でさらに詳細に説明されるように、本開示の特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は、水分または流体が貯蔵部の中へ通過するのを阻止しながら、貯蔵部内外への空気の自由な交換を提供する超疎水性フィルターを随意的にスパイラル蒸気バリアと共に含み、これにより、アパーチャプレート表面上の流体漏れまたは堆積が低減または防止される。
【００６１】
[0089] 特定の態様では、本開示の装置は、差圧センサーを使用して、吸入の始まりに応答して圧電噴出器を開始することにより、患者／装置の調整の必要性を排除する。装置は、薬液送達の手動による開始を必要としない。噴射駆動のＭＤＩとは異なり、本開示の装置からの液滴は、エアロゾル形成プロセスからの固有速度がほとんどない、又はまったくなく生成され、マウスピースを通過するユーザーの吸気によってのみ肺に吸い込まれる。液滴は、混入空気に乗り、肺への沈着が改善される。
【００６２】
[0090] 特定の実施形態では、本明細書でさらに詳細に説明するように、薬液アンプルがハンドヘルドベースユニットに結合されると、電池を含むベースと薬液貯蔵部に埋め込まれた噴出器機構との間に電気的接触がなされる。特定の実施形態では、視覚的表示、例えば、一連の３つのユーザー可視ＬＥＤライトの水平表示、およびハンドヘルドベースユニット内の小型スピーカを介した音声表示は、ユーザー通知を提供し得る。一例として、装置は、例えば、高さ２．０〜３．５ｃｍ、幅５〜７ｃｍ、長さ１０．５〜１２ｃｍであり得、空の薬液アンプルおよび電池が挿入された状態で、約９５グラムの重さであり得る。
【００６３】
[0091] 本明細書に記載されるように、特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は、ベースユニットに薬液アンプルを挿入すること、マウスピースカバーを開くこと、および／またはオン／オフスイッチ／スライドバーを切り替えることによって、使用のために起動され、作動され得る。特定の実施形態では、ビジュアルおよび／またはオーディオインジケーターを使用して、例えば、オン、オフ、スタンバイ、準備などの装置のステータスを示すことができる。例として、１つまたは複数のＬＥＤライトが、装置が使用可能であることを示すために、緑色または緑色で点灯および／または点滅してもよい。他の実施形態では、ビジュアルおよび／またはオーディオインジケーターを使用して、服用した回数、残りの用量の数、使用説明書などを含む薬液アンプルの状態を示すことができる。例えば、ＬＥＤビジュアルスクリーンは、貯蔵部内の残りの投薬量を示す投薬カウンター数値表示を示し得る。
【００６４】
[0092] 本明細書でさらに詳細に説明するように、本開示のインライン液滴送達装置のハウジングのマウスピースを通してユーザーが吸入する使用中、ハウジング内の差圧センサーは、例えば、マウスピースの後部にあるベンチュリプレート全体の圧力降下を測定することによって、吸気流れを検出する。閾値の圧力低下（例えば、８ｓｌｍ）が達成されると、マイクロプロセッサーは噴出器機構を作動させ、ユーザーがマウスピースを介して吸入する装置の空気流に液滴の放出流を生成する。特定の実施形態では、投薬が開始されたことを示すために、オーディオおよび／またはビジュアルインジケーターが使用されてもよく、例えば、１つまたは複数のＬＥＤが緑色に点灯してもよい。次に、マイクロプロセッサーは、所望の投薬量、例えば、１−１．４５秒を達成するように、開始後の指定された時間に噴出器を停止させる。特定の実施形態では、本明細書でさらに詳細に説明するように、装置は、適切な投薬を容易にするビジュアルおよび／またはオーディオインジケーターを設けてもよく、例えば、装置は、投薬の開始後に肯定的なチャイム音を発し、指定された時間、例えば１０秒間息を止めることを始めるように指示してもよい。息を止めている期間中は、たとえば、３つの緑色のＬＥＤが点滅してもよい。さらに、呼吸停止のカウントダウンのオーディオインジケーターを使用して、適切な時間に患者に息を吐き、吸い込み、呼吸を止めるように指示する音声コマンドがあってもよい。
【００６５】
[0093] 投薬に続いて、インライン液滴送達装置は、例えば、マウスピースカバーを閉じる、オン／オフスイッチ／スライドバーを切り替える、不使用からタイムアウトする、薬液アンプルを取り外すことなどによって、任意の適切な方法でオフにして停止されてもよい。必要に応じて、オーディオおよび／またはビジュアルインジケーターは、１つまたは複数の赤いＬＥＤライトを点滅させたり、マウスピースカバーを閉じる音声コマンドを提供したりするなどして、ユーザーに装置の停止を促してもよい。
【００６６】
[0094] 特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は、不使用時にアパーチャプレートをシールしてアパーチャプレートの状態を保護し、貯蔵部内部の流体の汚染および蒸発を最小化および防止する噴出器機構閉鎖システムを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、装置は、カバーが閉じているときにアパーチャプレートの出口側面をシールするようなサイズおよび形状のゴムプラグを含むマウスピースカバーを含み得る。他の実施形態では、マウスピースカバーは、カバーが閉じられているときに、スライドを引き起こして、アパーチャプレートの出口側面をシールしてもよい。他の実施形態および構成、例えば、手動スライド、カバー、およびプラグなども想定される。特定の態様では、マイクロプロセッサーは、噴出器機構閉鎖、アパーチャプレートシールなどが適所にあることを検出して装置を停止させる。
【００６７】
[0095] 装置のいくつかの特徴は、特定の液滴サイズの正確な投薬を可能にする。液滴サイズは、高精度に形成されたメッシュの穴の直径によって設定される。例として、アパーチャプレートの穴のサイズは、１μｍから６μｍ、２μｍから５μｍ、３μｍから５μｍ、３μｍから４μｍなどの範囲であり得る。噴出割合、１秒当たりの液滴は、マイクロプロセッサーによって作動される例えば１０８ｋＨｚのアパーチャプレート振動の周波数によって概ね固定される。特定の実施形態では、吸入の開始の検出と完全な液滴の生成との間には５０ミリ秒未満の遅れがある。
【００６８】
[0096] 特定の液滴サイズの正確な投薬を可能にする本開示の装置の他の態様は、吸入サイクルの初期の呼吸可能範囲内の液滴の生成を含み、それにより吸入の終わりに口または上気道に堆積される薬物製品の量を最小限にする。加えて、薬剤アンプルの設計により、ユーザーの介入なしにアパーチャプレートの表面を濡らして排出する準備ができるため、振ることやプライミングの必要を無くすことができる。さらに、薬物アンプルの通気孔構成と噴出器機構閉鎖システムの設計により、貯蔵部からの液体の蒸発は、一月あたり１５０μＬから３５０μＬ未満に制限される。
【００６９】
[0097] 装置は、ＦＤＡ承認装置で現在使用されている材料で構築することができる。標準的な製造方法を採用して、抽出物を最小限に抑えることができる。
【００７０】
[0098] 液滴送達装置のハウジングを形成するために、任意の適切な材料が使用され得る。特定の実施形態では、材料は、装置の構成要素または噴出される流体（例えば、薬液または薬剤構成要素）と相互作用しないように選択されるべきである。例えば、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリウレタン、フェノール、ポリカーボネート、ポリイミド、芳香族ポリエステル（ＰＥＴ、ＰＥＴＧ）などのガンマ線適合性ポリマー材料を含む、製薬用途での使用に適したポリマー材料を使用することができる。
【００７１】
[0099] 薬液アンプルは、意図された医薬用途に適した任意の材料で構築され得る。特に、薬液接触部分は、例えば、硫酸アルブテロールおよび臭化イプラトロピウムなどの所望の活性剤と適合性のある材料から作成されてもよい。例として、特定の実施形態では、薬液は、薬液貯蔵部の内側と、アパーチャプレートおよび圧電素子の内面とにのみ接触する。圧電噴出器機構をベースユニットに含まれるバッテリーに接続するワイヤーは、薬液との接触を回避するために、薬物アンプルシェルに埋め込まれてもよい。圧電噴出器は、柔軟なブッシングによって薬液貯蔵部に取り付けられ得る。ブッシングが薬液流体と接触する可能性がある場合、例えば圧電ネブライザで使用されるものなどの目的のために当技術分野で知られている任意の適切な材料が使用され得る。
【００７２】
[00100] 特定の実施形態では、装置マウスピースは、取り外し可能、交換可能であり得、洗浄され得る。同様に、装置のハウジングとアンプルは湿った布で拭くことにより洗浄され得る。特定の実施形態では、マウスピースは、ハウジングと接合され（および任意選択で取り外し可能および／または交換可能）、ハウジングに統合され、またはハウジングの一部であってもよい。他の実施形態では、マウスピースは、薬液送達アンプルと接合され（および任意選択で取り外し可能および／または交換可能）、薬液送達アンプルに統合され、または薬液送達アンプルの一部であってもよい。
【００７３】
[00101] 繰り返しとなるが、液滴送達装置のマウスピースを形成するために、任意の適切な材料が使用され得る。特定の実施形態では、材料は、装置の構成要素または放出される流体（例えば、薬液または薬剤構成要素）と否定的に相互作用しないように選択されるべきである。例えば、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリウレタン、フェノール、ポリカーボネート、ポリイミド、芳香族ポリエステル（ＰＥＴ、ＰＥＴＧ）等のようなガンマ線適合性ポリマー材料を含む、医薬用途での使用に適したポリマー材料を使用することができる。マウスピースは、取り外し可能、交換可能、および滅菌可能であり得る。この機能は、マウスピース内のエアロゾル化薬物の蓄積を最小限に抑える機構を提供し、交換、消毒、および洗浄を容易にすることによって、薬液送達の衛生を改善する。一実施形態では、マウスピースチューブは、本明細書で説明されるように、ポリカーボネート、ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの滅菌可能で透明なポリマー組成物から形成されてもよい。
【００７４】
[00102] 本開示の特定の態様では、使用中に静電気の蓄積による放出された液滴の堆積を減らすように、マウスピースなどの気流経路に沿ったハウジングの内面など、ハウジングの１つまたは複数の部分に静電コーティングが塗布され得る。あるいは、ハウジングの１つ以上の部分は、電荷散逸性ポリマーから形成され得る。例えば、導電性フィラ―は市販されており、導電性フィラ―が、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、ポリオレフィン（ポリプロピレンまたはポリエチレン）、またはポリスチレン若しくはアクリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）共重合体のようなスチレン等の医療用途に使用される一般的なポリマーに配合されてもよい。あるいは、特定の実施形態では、マウスピースなどの気流経路に沿ったハウジングの内面などのハウジングの１つまたは複数の部分を、抗菌コーティングでコーティングするか、または疎水性コーティングでコーティングして、使用中の排出された液滴の堆積を減らすことができる。そうした目的で知られている任意の適切なコーティング、例えばポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））を使用することができる。
【００７５】
[00103] 標準的な吸入サイクル中に得られる圧力変化を測定するための、例えば、±５ＳＬＭ、１０ＳＬＭ、２０ＳＬＭなどの適切な感度を有する任意の適切な差圧センサーが使用され得る。例えば、Ｓｅｎｓｉｒｉｏｎ社の圧力センサー、ＳＤＰ３１またはＳＤＰ３２（ＵＳ ７，４９０，５１１ Ｂ２）は、これらの適用に特に適している。
【００７６】
[00104] 特定の態様では、装置内のマイクロプロセッサーは、所望のパラメータ、例えば、所望の投薬量を達成するための圧電作動の持続時間などに基づいて、噴出器機構の正確なタイミングおよび作動を保証するようにプログラムされ得る。特定の態様では、装置には、メモリ（装置、スマートフォン、アプリ、コンピューターなど）を含む、またはメモリと相互作用し、各噴出イベントの日時と、ユーザーのモニタリングを容易にするために用量吸入中のユーザーの吸入流量と、薬液アンプルの使用状況のモニタリングとを記録する。例えば、マイクロプロセッサーおよびメモリは、投薬された用量および特定の薬物アンプルに残っている用量をモニタリングすることができる。特定の実施形態では、薬液アンプルは、識別可能な情報を含む構成要素を備えてもよく、ベースユニットは、個々のアンプルの固有電気抵抗、ＲＦＩＤチップ、または他の読み取り可能マイクロチップ（暗号認証マイクロチップなど）に基づいて、識別可能な情報を「読み取り」して薬液アンプルがベースユニットに挿入されたことを感知するための構成要素を備え得る。投薬カウントとロックアウトとが、マイクロプロセッサーに事前にプログラムされてもよい。
【００７７】
[00105] 本開示の特定の実施形態では、圧力センサーによって生成される信号は、噴出器機構の起動および作動のためのトリガーを提供し、それにより、患者の吸入（吸気）サイクルのピーク期間でまたはピーク期間中に液滴および送達液滴を生成する。そして、液滴のプルームの最適な堆積と、ユーザーの肺気道への薬剤の送達とを保証する。
【００７８】
[00106] 本開示の特定の態様によれば、インライン液滴送達装置は、薬液の実際の送達に日付およびタイムスタンプを付けることができる信頼性のあるモニタリングシステムを提供し、たとえば、自己監視または介護者と家族の関与を通じて患者に利益をもたらす。
【００７９】
[00107] 本明細書でさらに詳細に説明するように、本開示のインライン液滴送達装置は、吸気気流を検出し、（装置、スマートフォン、アプリ、コンピューターなどの）メモリに吸気流れを記録／格納することができる。事前設定された閾値（たとえば、８〜１０ｓｌｍ）が、決められた期間（たとえば、１〜１．５秒）にわたる薬剤の送達を開始させる。吸気流れは、流れが止まるまで頻繁にサンプリングされる。送達が開始された回数が組み込まれ、装置の投薬カウンターＬＥＤに表示される。Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）機能により、データのワイヤレス送信が可能にされる。
【００８０】
[00108] 装置のＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信は、日付、時刻、セッションごとの操作回数をユーザーのスマートフォンに通信し得る。ソフトウェアプログラミングは、チャート、グラフィック、投薬リマインダー、および警告を、患者やデータへの許可を与えられた人に提供し得る。ソフトウェアアプリケーションは、本開示の装置を使用する複数の薬物を組み込んでもよい。
【００８１】
[00109] また、本開示の装置は、オーディオおよびビジュアルインジケーターを含む指定された指示をユーザーに提供して、装置の適切な使用および適切な投薬を容易にすることができる。たとえば、特定の患者が炎症を起こして狭まった下気道領域に薬物を送達する必要がある場合、通常、薬物粒子をゆっくりと着実に吸入した後、約１０秒間息を止めて沈降を生じさせる。診療所では、これらの患者を指導し、吸入後に息を止めるように促すことができる。しかしながら、医療現場以外では、吸入器の不適切な使用がしばしば生じる。
【００８２】
[00110] 本開示の装置は、吸入サイクルの正しい部分の間に液滴を分注するように構成され、例えば適切な装置の使用で患者を助けるために、例えば吸入後の正しい時間呼吸を止めるように指示することによる、指示および／または指導機能を含み得る。本開示の装置は、吸入中の空気流をモニタリングすることができると共に、（測定された流量に基づいて）吸入の終わりを検出して患者に合図して吸入終了後の一定期間呼吸を止めさせることができる内部センサー／制御を有するので、この二重機能を可能にする。
【００８３】
[00111] 例示的な一実施形態では、患者は、吸入の終わりにオンになり、例えば１０秒など、定められた期間（すなわち、所望の息止めの期間）後にオフになるＬＥＤで、息を止めるように指導されてもよい。あるいは、吸入後にＬＥＤが点滅し、息止め期間が終了するまで点滅し続けてもよい。この場合、装置内の処理は、吸入の終了を検出し、ＬＥＤをオンにし（またはＬＥＤの点滅などを引き起こし）、定められた期間待機した後に、ＬＥＤをオフにする。同様に、装置は、音声指示、たとえば、１つ以上のバースト音（たとえば、１０００Ｈｚの５０ミリ秒パルス）、息を止める音声での指示、音声でのカウントダウン、音楽、曲、メロディーなどを吸入の終わりに発して、音声信号の間、患者の呼吸を止めるように患者に合図することもできる。必要に応じて、装置は呼吸停止期間中または終了時に振動してもよい。
【００８４】
[00112] 特定の実施形態では、装置は、息止め期間が始まったとき、および息止め期間が終わったときにユーザーに通知するために、上記したオーディオおよびビジュアル方法（または音、光および振動）の組み合わせを提供する。または、息を止めている間に進行状況を表示する（視覚的または音声によるカウントダウンなど）。
【００８５】
[00113] 他の態様では、本開示の装置は、より長く、より深く吸入するなどの指導を提供してもよい。指導を提供するために、吸入（または投薬）中の平均ピーク吸気流れを利用してもよい。たとえば、患者は、装置、電話、またはクラウドに保存されている吸気（投薬）中に測定された平均ピーク吸気流れの９０％に到達するまで、より深い呼吸指令を聞き得る。
【００８６】
[00114] さらに、カメラ、スキャナー、または他のセンサーを含む画像キャプチャー装置、例えば、限定されるものではないが、電荷結合素子（ＣＣＤ）が、放出されたエアロゾルプルームを検出および測定するために設けられてもよい。これらの検出器、ＬＥＤ、デルタＰトランスデューサー、ＣＣＤ装置のすべては、例えば、Ｂｌｏｏｔｏｏｔｈ（登録商標）を介して装置のマイクロプロセッサーまたはコントローラーに制御信号を提供し、液滴の噴出をモニタリング、検知、測定、および制御するため、並びに患者の遵守、治療時間、投薬量、使用履歴を報告するため使用される。
【００８７】
[00115] ここで図面を参照し、同様の構成要素は同様の参照番号で例示する。
[00116] 図１Ａおよび１Ｂは、本開示の例示的なインライン液滴送達装置を示している。図１Ａは、閉位置にあるマウスピースカバー１０２を有するインライン液滴送達装置１００を示しており、図１Ｂは、開位置にあるマウスピースカバー１０２を有するインライン液滴送達装置１００を示している。図示されるように、液滴送達装置は、インライン配向で構成され、小刀ハンドヘルド装置を提供するように、ハウジング、その内部構成要素、および様々な装置構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素など）が実質的にインラインまたは（例えば、空気流路に沿った）並列構成で配向されている。
【００８８】
[00117] 図１Ａおよび１Ｂに示されるように、インライン液滴送達装置１００は、ベースユニット１０４および薬液送達アンプル１０６を含む。この実施形態に示され、本明細書でさらに詳細に論じられるように、薬液送達アンプル１０６は、ベースユニットの前面にスライドする。特定の実施形態において、マウスピースカバー１０２は、薬液送達アンプル１０６の挿入を容易にするプッシュ要素１０２ａを含み得る。また、１つ以上の気流入口または開口部１１０が示されている。一例として、装置の反対側に空気流入口があってもよいし、装置の同じ側に複数の空気流入口があってもよいし、またはそれらの組み合わせ（図示せず）があってもよい。また、インライン液滴送達装置１００は、装置の気流出口側にマウスピース１０８を含む。
【００８９】
[00118] 図２を参照して、図１Ａおよび図１Ｂの例示的なインライン液滴送達装置の分解図が示されており、電源／作動ボタン２０１と、電子回路基板２０２と、噴出器機構および貯蔵部（不図示）を備える薬液送達アンプル１０６と、関連する接点２０３ａを有する電源２０３（例えば、随意的に再充電可能なＡＡＡバッテリー３つ）と、を含むハウジングの内部構成要素を含む。特定の実施形態では、貯蔵部は、交換可能、使い捨て可能、または再利用可能であり得る単一ユニット用量または複数ユニット用量であり得る。また、１つ以上の圧力センサー２０４および任意のスプレーセンサー２０５も示されている。特定の実施形態において、装置は、薬液送達アンプル１０６をベースユニットに挿入する際の装置の作動を容易にするために、様々な電気接点２１０および２１１を含み得る。同様に、特定の実施形態では、装置は、ベースユニットへの薬液送達アンプル１０６の挿入を容易にするために、スライド２１２、ポスト２１３、ばね２１４、およびアンプルロック２１５を含み得る。
【００９０】
[00119] 構成要素は、ハウジング内にパッケージ化され得、概してインライン構成で配向され得る。ハウジングは、使い捨てまたは再利用可能、単回用量または複数回用量であり得る。ハウジングを形成するための様々な構成は本開示の範囲内であるが、図２に示すように、ハウジングは、上部カバー２０６と、底部カバー２０７と、内部ハウジング２０８とを含み得る。ハウジングはまた、電源ハウジングまたはカバー２０９を含み得る。
【００９１】
[00120] 特定の実施形態では、装置は、例えば、指示および通信をユーザーに提供するために、音声および／または視覚表示を含み得る。そのような実施形態では、装置は、スピーカまたはオーディオチップ（図示せず）、１つまたは複数のＬＥＤライト２１６、およびＬＣＤディスプレイ２１７（ＬＣＤ制御ボード２１８およびレンズカバー２１９とインターフェースする）を含み得る。ハウジングは、ハンドヘルドであってもよく、例えば、対象者のスマートフォン、タブレット、またはスマート装置（図示せず）との通信のために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信モジュールまたは同様の無線通信モジュールを介して他の装置と通信するように構成されてもよい。
【００９２】
[00121] 特定の実施形態では、空気入口流れ要素（図示せず、例えば、図５Ａ〜５Ｃ及び図１１Ａ〜１８Ｄを参照）は、ハウジングの空気流入口で空気流れ内に配置され、アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流（つまり、層流および／または遷移的な）空気流を促進し、十分な気流を提供して、放出される液滴流れが使用中に液滴送達装置を流れることを保証するように構成され得る。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に配置されてもよい。本実施形態の態様はさらに、本明細書でさらに詳細に説明されるように、異なるサイズの開口部およびさまざまな構成を有する層流要素を配置して内部圧力抵抗を選択的に増加または減少させることによって、粒子送達装置の内部圧力抵抗をカスタマイズすることを可能にする。
【００９３】
[00122] 非限定的な例として、アンプルを挿入して使用するまで及び装置の電源を切ることの例示的な方法は、以下のように実行され得る。
【００９４】
１．まず新しいアンプルを挿入して装置のスライドガイドに押し込むと、装置のドアが開き、アンプルがスライドしてアンプル位置１にカチッと収まる。この設定では、アンプルのアパーチャプレートシールまたはカバーが開いており、装置とアンプルの電気接点が接触する。システムの電源がオンになり、呼吸作動の準備が整う。装置のドアが開くと、ビープ音が鳴り、ＬＥＤインジケーターが緑色または点滅して、システムがオンでありマウスピースから吸入する投薬の準備ができたことをユーザーに通知する。
【００９５】
２．患者が吸入すると、事前設定された圧力値に達し、ハウジング内に配置された圧力センサー（デルタＰセンサーなど）によって検出され、第２のオーディオインジケーターまたはＬＥＤインジケーターによって、投薬が開始されたことが示される。投薬が開始されて送達された後、例えば１〜５秒（または他の定められた投薬時間）のスプレーサイクル時間が終了するまで、別のオーディオおよび／またはＬＥＤインジケーターが起動され得る。さらに、必要に応じて、投薬が送達されると、ＬＣＤに表示される投薬カウンターは、ＬＣＤに表示される投薬の数の減少により投薬が送達されたことを示す。
【００９６】
３．更なる投薬が必要なく、たとえば１５秒の時間が経過した場合、装置の電源がオフになりそうであることをユーザーに警告するために、オーディオおよび／またはＬＥＤインジケーターが起動され、その後、装置は、低電力、スリープモードに移行し得る。
【００９７】
４．更なる投薬が必要ない場合は、装置のドアを閉じてアンプルを非使用位置に押し、アパーチャプレートのシールまたはカバーを閉じ、装置をスリープモードにする。さらに、スライド機構がオン／ＯＦＦスイッチから圧力を解放すると、システムはオフになる。
【００９８】
５．患者が追加の投薬を適用する準備ができると、装置のドアが開き、アンプルがマウスピースに向かってスライドする。マウスピースは、ばね式気候によって非使用位置から使用位置に押され、それによってアパーチャプレートシールまたはカバーが開く。
【００９９】
[00123] より具体的には、薬液アンプルの挿入の動作モードおよび装置の動作の特定の例示的な実施形態が、図３Ａ−１〜図３Ｃ−３に示されている。図３Ａ−１および図３Ａ−２を参照して、まず薬液アンプル（１）を挿入して装置スライドガイド（１ａ）に押し込むと、装置ドア（２）が開き、アンプルがスライドしてアンプル位置１にカチッと収まる。楕円形のボタン（アンプルロック）（１ｂ）がカチッと音を立てて戻り、アンプルが所定の位置にロックされる。この設定では、アパーチャプレートのシールが開いており、装置とアンプルの４つの電気接点が接触しており、システムの電源が入っており、呼吸を作動させる準備ができている。前面の２つの接点（３）は、圧電素子を作動させる回路を完成させる。一方、背面の２つの接点（４）は、アンプルＩＤ、薬剤の種類、投薬量など、アンプルに関する特定の情報を提供するために使用される。
【０１００】
[00124] 図３Ｂ−１及び図３Ｂ−２を参照して、アンプル位置１（Ａ）が示されている。楕円形のボタン（１ｂ）がアンプルを所定の位置に固定し、４つの電気接点、前部（３）と背部（４）を接続して電気回路が完成する。アンプルが位置１にあるとき、オン／ＯＦＦボタン（１ｃ）を起動する電子部品が、バネ式スライド機構（５）によって押される。図３Ｂ−１は、オンモードでのバネ式スライド機構（５）とオン／ＯＦＦボタン（１ｃ）との底面図を提供する。図３Ｂ−２は、バネ式スライド（５）のサイドブラケットの分解図（５ａ）と、装置のスロット（５ｂ）を通るそれらの位置（５ａ−矢印）を示しており、装置のドアが開いたときにアンプル（５ｃ）に接触してアンプルを前方に押し、オン／ＯＦＦボタン（１ｄ）に接触するとオン／ＯＦＦスイッチ（１ｃ）がアクティブになる。装置のオン／ＯＦＦボタン（１ｃ）は、マウスピースカバー（２）が閉じているときにスライド（５）によってアクティブになり、アンプルを位置２に押し戻す。ここで、アパーチャプレートシールが閉じた位置にあり、オン／ＯＦＦスイッチの圧力が解放されると、装置への電源がオフになる。
【０１０１】
[00125] 図３Ｃ−１、図３Ｃ−２、および図３Ｃ−３を参照し、アンプルが挿入された装置の断面図が示され、アンプルのスライド機構とオン／ＯＦＦスイッチの位置がより良く示されている。図３Ｃ−１は、マウスピースカバーが開位置にあり、オン／ＯＦＦスイッチがオンの位置にある、アンプル位置１を示す。図３Ｃ−２は、マウスピースカバーが閉位置にあり、オン／ＯＦＦスイッチがオフの位置にある、アンプル位置２を示す。図３Ｃ−３は、マウスピースカバーが開位置にあり、オン／オフスイッチがオフ位置にある、アンプル位置２を示す。
【０１０２】
[00126] しかしながら、本開示の装置および方法はそのように限定されず、動作方法の様々な修正および拡張が本開示の範囲内であると想定されることに留意されたい。
【０１０３】
[00127] 別の実施形態において、図４Ａおよび４Ｂは、本開示の代替的なインライン液滴送達装置を示しており、図４Ａは、閉位置にあるマウスピースカバー４０２を有するベースユニット４０４を備えたインライン液滴送達装置４００を示し、図４Ｂは、開位置にあるマウスピースカバー４０２を有するベースユニット４０４を備えた液滴送達装置４００を示す。図示されるように、液滴送達装置は、インライン配向で構成され、ハウジング、その内部構成要素、および様々な装置構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素など）が小型のハンドヘルド装置を形成するように実質的にインラインまたは（例えば、空気流路に沿った）並列構成で配向されている。
【０１０４】
[00128] 図４Ａおよび４Ｂに示される実施形態では、インライン液滴送達装置４００は、ベースユニット４０４および薬液送達アンプル４０６を含む。この実施形態に示され、本明細書でさらに詳細に説明されるように、薬液送達アンプル４０６は、ベースユニットの前面にスライドする。特定の実施形態では、マウスピースカバー４０２は、アパーチャプレートプラグ４１２を含み得る。また、マウスピース４０８における１つ以上の空気流入口または開口部４１０も示されている。例として、装置の反対側に複数の空気流入口があってもよいし、装置の同じ側に複数の空気流入口があってもよいし、またはそれらの組み合わせ（図示せず）であってもよい。また、インライン液滴送達装置４００は、装置の気流出口側にマウスピース４０８を含む。
【０１０５】
[00129] 図５を参照して、図４Ａおよび図４Ｂの例示的なインライン液滴送達装置の分解図が示されており、電子回路基板５０２と、随意的な通気孔４３１および蒸気バリア４３２を有するトップカバー４３０、噴出器機構４３４、薬液貯蔵部４３５、電気接点４３６、並びに１つ又は複数のセンサーポート４３７を備える薬液送達アンプル４０６と、電源５０３（例えば、随意的に再充電可能であるＡＡＡバッテリー３つ）と、を含むハウジングの内部構成要素を示している。特定の実施形態では、装置は、薬液送達アンプル４０６をベースユニット４０４に挿入することで装置の起動を容易にするために、様々な電気接点４４２およびセンサーポート４４４も含み得る。同様に、特定の実施形態では、装置は、薬液送達アンプル４０６のベースユニット４０４への挿入および検出を容易にするために、抵抗器またはチップ５０４を含み得る。
【０１０６】
[00130] 特定の実施形態では、貯蔵部は、交換可能、使い捨て可能、または再利用可能であり得る単一ユニット用量または複数ユニット用量であり得る。図５に示されるように、特定の実施形態において、薬液送達アンプルはまた、マウスピース４０８およびマウスピースカバー４０２を備え得る、またはこれらと接合され得る。図示されるように、アパーチャプレートは空気流の方向に垂直で、液滴流れは空気流の方向に平行に放出される。マウスピースカバー４０２は、アパーチャプレートプラグ４１２をさらに含み得る。
【０１０７】
[00131] 構成要素は、ハウジングにパッケージ化されて概してインライン構成で配向されてもよい。ハウジングは、使い捨てまたは再利用可能、単回用量または複数回用量であり得る。ハウジングを形成するための様々な構成が本開示の範囲内であるが。図５に示されるように、ハウジングは、トップカバー５０６、ボトムカバー５０７、および内部ハウジング５０８を備え得る。また、装置は、例えば、ベースユニット４０４内に挿入されたときに薬液送達アンプル４０６の取り外しを容易にするために、ハウジングの側面に配置される１つ以上のアンプル取り外しボタン５５０を含んでもよい。
【０１０８】
[00132] 特定の実施形態では、装置は、例えば、指示および通信をユーザーに提供するために、音声および／または視覚表示を含んでもよい。そうした実施形態では、装置は、スピーカまたはオーディオチップ５２０、１つまたは複数のＬＥＤライト５１６、および（ＬＣＤ制御ボード５１８およびレンズカバー５１９とインターフェースされた）ＬＣＤディスプレイ５１７を含み得る。ハウジングは、ハンドヘルドであってもよく、例えば、対象者のスマートフォン、タブレット、またはスマート装置（図示せず）との通信のために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信モジュールまたは同様の無線通信モジュールを介して他の装置と通信するように構成され得る。
【０１０９】
[00133] 図６を参照して、図４Ａおよび図４Ｂのインライン装置の断面図が示されており、薬液貯蔵部４３５の内部の例示的な構成およびその噴出器機構４３４との関係を示している。図示されるように、薬液貯蔵部４３５は、貯蔵部内に保持される流体容積が注ぎ込まれて使用時にアパーチャプレートの放出面に向けられるように寸法および形状が定められている。より具体的には、図示されるように、薬液貯蔵部の底面は、使用中に薬液貯蔵部内の流体の流れを促進するように、噴出器機構に向かって傾斜され得る。理論による制限を意図することなく、そのような構成は、噴出器機構が気流の方向に対して垂直に方向付けられる装置の方向付けに特に適している可能性がある。しかしながら、本開示はそのように限定されず、アンプルの様々な形状、サイズおよび構成が本開示の範囲内であると想定されることに留意されたい。
【０１１０】
[00134] 図７は、薬液送達アンプルが挿入されていない図４Ａおよび図４Ｂの実施形態のベースユニット４０４を示している。薬液送達アンプルが挿入されていない場合、アンプルを所定の位置に案内するためのトラック４０、電気接点４４２、およびセンサーポート４４４が示される。また、取り外しボタン４５０が示されている。
【０１１１】
[00135] 図８Ａおよび８Ｂは、マウスピースカバー４０２が取り付けられて閉位置にある薬液送達アンプル４０６を正面図（図８Ａ）および背面図（図８Ｂ）で示す。図８Ｂは、アンプルの電気接点４３６およびセンサーポート４３７、ならびに挿入中のトラック４４０へのアンプルの配置を容易にするための突出スライド４５２を示す。例として、薬液送達アンプル４０６がベースユニット４０４に挿入されると、突出スライド４５２はトラック４４０と結合し、センサーポート４３７はセンサーポート４４４と結合し、電気接点４３６は電気接点４４２と結合する。薬液送達アンプルはベースユニットに押され、突出スライドとトラックとが互いに係合した状態で所定の場所に固定される。使用中、制御ボードに配置された圧力センサーは、圧力感知ポート（マウスピース内など）を介して装置内の圧力変化を感知する。圧力変化の検出を容易にするために、ベースユニットは、基準または周囲圧力の感知を容易にするために、第２の圧力感知ポートおよび外部チャネル（図示せず）を含む。
【０１１２】
[00136] 本明細書で説明されるように、薬液貯蔵部および／または薬液送達アンプルは、通気などを促進させるために、様々な通気孔および／または蒸気バリアを含み得る。図９Ａ〜図９Ｃには、例えば、４ｐｓｉより大きい圧力差が存在し得る飛行機において移動する間など、ユーザーが海面から海中および高地に移動するときに生じ得る圧力差に影響されないように構成された例示的な貯蔵部またはアンプルが示されている。図示されるように、図９Ａは、例示的なアンプル９００の斜視図を示す。図９Ｂおよび９Ｃは、斜視上および下から見たアンプル９００の分解図を示す。図９Ｂおよび９Ｃを参照して、アンプル９００は、概して、上部カバー９０１と下部カバー９０２とを含む。アンプル９００は、１つ以上の通気孔９０６を覆う１つ以上の超疎水性フィルター９０４を含むように構成されてもよく、流体貯蔵部ハウジングは、スパイラルチャネル（または同様の形状）の蒸気バリア９０５を含んでもよく、蒸気バリア９０５は、流体貯蔵部への及び流体貯蔵部からの空気の自由な交換を提供すると同時に、水分または流体が貯蔵部に入るのを防ぎ、それにより流体の漏れやアパーチャプレート表面への堆積を低減または防止する。必要に応じて、１つ又は複数のＯリング９０３または同様のシーリング機構を使用して、蒸気バリア９０５に接続される上部カバー９０１と下部カバー９０２との間にシールを形成する。限定することを意図するものではないが、超疎水性フィルターおよび通気孔は、概して、流体貯蔵部内の無菌環境を維持しながら、通気および流体貯蔵部内の空気圧の平衡を可能にすることができる。スパイラルチャネルの蒸気バリアは、概して、流体貯蔵部への及び流体貯蔵部からの（例えば、通気孔を介した）水分の移動を防止する。
【０１１３】
[00137] 別の実施形態において、図９Ｄを参照すると、例示的な小容量薬液アンプル９１０の断面が示されている。図示されるように、小容量アンプル９１０は、貯蔵部を、第１のバックグラウンド圧力流体容積９２５と第２の薬液流体容積９３０との２つの容積に分離する膜９２０を含む。小容量アンプルはまた、空気交換ベント（例えば、超疎水性フィルタ）９３５、およびオプション充填ポート９４０を含み得る。貯蔵部の任意の適切なサイズおよび形状構成が使用され得る。非限定的な例として、５ｍｍの噴出器で２０μＬの投与量の場合、小容量アンプルは、直径５ｍｍで高さ１ｍｍのウェルになるようにサイズと形状が決められてもよい。
【０１１４】
[00138] 一態様によれば、本開示のインライン液滴送達装置は、装置の空気流入口で空気流内に配置され、アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流（つまり、層流および／または遷移的な）空気流を促進し、十分な気流を提供して、放出される液滴流れが使用流に液滴送達装置を流れることを保証するように構成された空気入口流れ要素（例えば、図１０Ａ〜１０Ｃおよび１２Ａ〜１９Ｄを参照）を含み得る。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に配置されてもよい。さらに、本実施形態の態様は、本明細書でさらに詳細に説明されるように、異なるサイズの開口および様々な構成を有する層流要素の配置を可能にして、内部圧力抵抗を選択的に増加または減少させることによって、液滴送達装置の内部圧力抵抗をカスタマイズすることもできる。
【０１１５】
[00139] 本開示のインライン液滴送達装置の特定の実施形態によれば、装置は、装置の空気流入口で空気流中に配置され、アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流（つまり、層流および／または遷移的な）空気流を促進し、十分な気流を提供して、放出される液滴流れが使用流に液滴送達装置を流れることを保証するように構成された空気入口流れ要素を含み得る。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に配置されてもよい。さらに、空気入口流れ要素は、異なるサイズの開口部とさまざまな構成を設計して内部圧力抵抗を選択的に増加または減少させることにより、内部デバイスの圧力抵抗のカスタマイズを可能にする。
【０１１６】
[00140] 本明細書でさらに詳細に説明するように、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口プレートの出口側の後方に配置されてもよいし、または空気流の方向に沿ってインラインでまたは開口プレートの出口側の前方に配置されてもよい。特定の実施形態では、空気入口流れ要素は、貫通して形成され、使用中に液滴送達装置内の内部圧力抵抗を増加または減少させるように構成された１つまたは複数の開口を備える。例えば、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の開口のアレイを備える。一実施形態では、空気入口流れ要素は、１つ以上のバッフルを含み、例えば、１つ以上のバッフルは、１つ以上の空気流開口を含む。
【０１１７】
[00141] 特定の実施形態では、空気入口流れ要素は、肺気道の深部に放出された液滴の送達を促進する深い吸入に必要なピーク吸入流を達成するための最適な気道抵抗を提供するように設計および構成される。空気入口流れ要素は、エアロゾルプルーム出口ポートを横切る層流を促進するようにも機能し、空気流再現性、安定性に寄与し、送達される用量の最適精度を保証する。
【０１１８】
[00142] 理論に制限されることを意図することないが、本開示の態様に従って、本開示の空気入口流れ要素における流れ制限部（例えば、開口部、穴、流れブロックなど）のサイズ、数、形状および配向は、インライン液滴送達装置内に所望の圧力降下を提供するように構成され得る。特定の実施形態では、ユーザーの呼吸または呼吸の知覚に強く影響を与えるほど大きくない圧力降下を提供することが概して望まれ得る。
【０１１９】
[00143] 特定の実施形態では、肺の差異および若年者および老人、小さい人および大きい人、及び様々な肺疾患状態に関連する吸気流速に対応するために、異なる構成、サイズ、および形状の流れ制限部（例えば、開口部、穴、流れブロックなど）を有する空気流流れ要素の使用、または調整可能な開口の使用が要求され得る。例えば、患者によってアパーチャが（おそらく、回転可能なスロットリングを有することによって）調節可能である場合、アパーチャの穴の設定を読み取ってその位置をロックしてアパーチャの穴の大きさ、つまり流量計測の意図しない変更を防止する方法が提供される。圧力検出は流量測定の正確な方法であるが、他の実施形態は、例えば、流量に比例して熱を失う熱ワイヤー若しくはサーミスタタイプの流量測定方法、動翼（タービン流量計技術）、又はバネ負荷プレートを使用することによってもよく、こうした例に限定されない。
【０１２０】
[00144] 例えば、図１０Ａ〜１０Ｃは、本開示の特定の例示的な空気入口流れ要素を示す。図１０Ａ〜１０Ｃはまた、基準圧力感知のための圧力センサー、マウスピース、および空気チャネルの位置を示す。しかしながら、本開示はそのように限定されず、本明細書で説明されるものを含む他の構成が本開示の範囲内であると考えられる。そのように限定されないが、図１０Ａ〜１０Ｃの空気入口流れ要素は、図１Ａ，図１Ｂのインライン液滴送達装置との使用に特に適している。
【０１２１】
[00145] より具体的には、図１０Ａは、マウスピースカバー１００１と、マウスピース１００２と、薬液貯蔵部１００４および噴出器機構１００５を備える薬液送達アンプル１００３とを含む、本開示のインライン液滴送達装置１０００の部分断面を示す。図視されるように、液滴送達装置は、マウスピース１００２の空気入口に穴１００６ａのアレイを有する空気入口流れ要素１００６を含む。マウスピース内の圧力の変化を感知するために使用され得る圧力センサーポート１００７も示されている。図１０Ｂを参照して、装置１０００の正面図が示されており、第２の圧力センサーポート１００８は、基準または周囲圧力の感知を提供するために示されている。
【０１２２】
[00146] 図１０Ｃは、マウスピース１００２および内部ハウジング１０１１を含む部分分解図を示している。図示されるように、マウスピース１００２は、穴１００６ａのアレイを有する吸気流要素１００６と、圧力センサーポート１００７とを含む。さらに、マウスピース１００２は、使用中に装置の空気流への液滴流れの放出を可能にする噴出器機構と整列するように、例えばマウスピースの上面に配置された噴出ポート１１１４を含む。他のセンサーポート１１１５は、所望のセンサー機能、例えばスプレー検出を可能にするために、マウスピースに沿って必要に応じて配置され得る。また、マウスピースは、挿入時にベースユニットと接合する位置決めバッフル１１１６を含み得る。内部ハウジング１０１１は、基準または周囲圧力の感知を容易にするための圧力センサーボード１００９および外側チャネル１０１０を含む。内部ハウジングは、装置内（例えば、マウスピースまたはハウジング内）の圧力変化の感知を容易にする第１の圧力感知ポート１１１２と、基準または周囲圧力の感知を容易にする第２の圧力感知ポート１１１３とをさらに含む。
【０１２３】
[00147] これに関して、図１１Ａは、穴の数（２９個の穴、２３個の穴、１７個の穴）の関数として、図１０Ａ〜１０Ｃのものと同様の例示的な空気入口流れ要素を通る差圧と流量との関係を示す。図１１Ｂを参照して、流量が差圧の平方根の関数としてプロットされるとき、穴の大きさの関数としての差圧に対する流量は、線形関係を有することが示されている。穴の数は１７穴で一定に保たれている。これらのデータは、空気入口流れ要素の設計を選択して所望の耐圧を提供する方法を提供すると共に、例示的な液滴送達装置で測定されるような流量と差圧との関係のモデルを提供する。
【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
[00148] 特定の非限定的な例示的な空気入口流れ要素は、それぞれ直径１．９ｍｍの２９個の穴であってよい。しかし、本開示はこうした例に限定されない。例えば、空気入口流れ要素は、例えば、直径０．１ｍｍから空気入口チューブの断面直径（例えば、０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ等）に等しい直径までの範囲の孔直径を有することができ、孔の数は、１から所望の空気流制限を達成するための孔の数、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、２９、３０、６０、９０、１００、１５０等の範囲であり得る。
【０１２６】
[00149] 図１２Ａ〜図１９Ｄは、本開示の空気入口流れ要素の代替的な実施形態を示す。また、図１２〜図１９Ｄは、マウスピース内の装置の空気流内の空気入口流れ要素の例示的な配置、ならびに空気入口流れ要素を含むマウスピースの薬液送達アンプルへの接合を示している。
【０１２７】
[00150] 図１２Ａは、装置の空気流出口側で接合されたマウスピースを備えた例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースには、側部に２つの空気流入口を含むが、空気流に対する抵抗を提供する内部空気入口流れ要素はない。図１２Ｂは、正面断面を示し、図１２Ｃは側面断面を示し、図１２Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。図１３Ａおよび薬液送達アンプルへの１４Ａは、側部に２つの空気流入口を有するが空気流に対する抵抗を提供する内部空気入口流れ要素がない、同様に構成されたマウスピースを示す。また、図１３Ｂおよび図１４Ｂは正面断面を示し、図１３Ｃおよび１４Ｃは側面断面を示し、図１３Ｄおよび図１４Ｄは、実施形態間の構成の違いを示すために例示的な寸法で同じ図を示している。例えば、図１２の実施形態は、長さ６．６ｍｍ、高さ２ｍｍの開口部を有し、図１３の実施形態は、長さが７．９ｍｍで高さが２．５ｍｍの開口部を有し、図１４の実施形態は、長さが８．１ｍｍで高さが３ｍｍの開口部を有する。もちろん、本開示はこれらの特定の寸法に限定されず、様々な寸法および空気流入開口部の数が本開示の範囲内であると想定される。
【０１２８】
[00151] 図１５Ａは、装置の空気流出口側で接合されたマウスピースを備えた例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、空気流の抵抗とモデリングを提供する更なる空気流入口を有する２つの内部バッフルと、を含む。図１５Ｂは正面断面を示し、１５Ｃは側面断面を示し、図１５Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。図１６Ａは、マウスピースの外側に２つの空気流入口と、空気流の抵抗およびモデリングを提供する更なる空気流入口を備えた２つの内部バッフルとを含む同様に構成されたマウスピースを示す。しかしながら、図１６Ａの内部バッフルは、図１６Ａ（高さ１０ｍｍ）は、図１５Ａ（高さ５ｍｍ）よりも大きい。図１６Ｂは正面断面を示し、図１６Ｃは側面断面を示し、図１６Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。
【０１２９】
[00152] 図１７Ａは、装置の空気流出口側で接合されたマウスピースを備えた例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、２つの更なる空気流入口を有して空気流の制限およびモデリングを提供する実質的に同心のバッフル（マウスピースの上部と下部で円を形成する２つの円弧）とを含む。図１７Ｂは正面断面を示し、図１７Ｃは側面断面を示し、図１７Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。図１８Ａは、実質的に同心の内部バッフルを有する同様に構成されたマウスピースを示すが、内部バッフルは、空気流の抵抗およびモデル化を提供するために４つの空気流入口を含む。図１８Ｂは正面断面図を示し、１８Ｃは側面断面図を示し、図１８Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。
【０１３０】
[00153] 図１９Ａは、装置の空気流出口側で接合されたマウスピースを備えた例示的な薬液送達アンプルを示す。マウスピースは、マウスピースの外側にある２つの空気流入口と、２つの更なる空気流入口を有して空気流の抵抗とモデリングを提供する実質的に同心のバッフルとを含む。さらに、同心のバッフルとマウスピースの壁との間のマウスピースの内部領域には、空気流入口の上方に配置されたアレイ要素が含まれ、空気流に対する追加の抵抗とモデリングを提供する。アレイ要素は、空気流の方向と平行に配置される。また、図１９Ｂは正面断面図を示し、１９Ｃは側面断面図を示し、図１９Ｄは、例示的な寸法で同じ図を示す。
【０１３１】
[00154] 本開示によれば、内部空気入口流れ要素の存在は、例示的な流体溶液（脱イオン水およびアルブテロール溶液）の噴霧効率を概ね改善することが見出された。例えば、３０ＳＬＭでの図２０に示すように、内側空気入口流れ要素により、スプレー効率が４７％から６６％に向上し、内部空気流入口を放出流から離して配置すると、スプレー効率が８０％以上に向上する。マウスピースと薬液貯蔵部は単一のユニットであり、噴出前（Ｗ１）、噴出後（Ｗ２）、およびマウスピースの乾燥後（Ｗ３）に重さを測り、マウスピースからユーザーに送達するために排出された薬液の割合を測定し得る。スプレー効率＝（Ｗ１−Ｗ２）／（Ｗ１−Ｗ３）
【０１３２】
[00155] 本開示の特定の態様では、インライン装置は、アパーチャプレートの表面を保護し、蒸発損失を最小化し、装置が閉じられて使用されていないときの汚染を最小化するように構成され得る。例えば、本明細書に記載されるように、貯蔵部／アンプルが閉位置にあるとき、噴出器機構のアパーチャプレートの表面は、ハウジングまたはマウスピースカバーに対して閉鎖／密閉され得る。しかし、特定の実施形態では、貯蔵部／アンプルが噴出器機構のアパーチャプレートの表面のシールを容易にするためにＯリングまたはガスケットを含む場合、開位置と閉位置との間の貯蔵部／アンプルのスライドは、特定の態様では、開閉時に圧縮ばねで克服する必要がある摩擦を生じさせる。
【０１３３】
[00156] 一実施形態では、アンプルが閉じられたときに最後の数ミリメートルでアンプルと装置ハウジングとの間に圧縮力を加えることにより、アンプルのＯリングと装置ハウジングとの間の摩擦を低減することができる。これにより、圧縮ばねが最大の力を提供する開く間の最初の数ミリメートルの高い摩擦、及びアンプルドアがほとんど閉じる最後の数ミリメートルの高い摩擦は制限され、ドアの抵抗はユーザーが適用するのに容易となる。ドアがほぼ閉じているときに加えられる力によって、ドアヒンジでの反力が最小限に抑えられ、装置の堅牢性が向上する。短い距離でＯリングに圧力が加えられるため、Ｏリング（またはガスケット）の摩耗も減少する。
【０１３４】
[00157] 限定されないが、特定の実施形態では、アンプルの閉位置への動作の最後の数ミリメートルの間に圧縮シール力を加えることは、アンプルが閉位置に近づくときに反対側の面（アンプルに対する装置、または装置に対するアンプル）の縁（budge）と係合するアンプルトラックのアンプル側または装置側のいずれかに傾斜部（ramp）を利用することによって達成され得る。また、これは、アンプルが閉位置に近づくと作動する一対の傾斜であり得る。特定の態様では、アンプルと装置の間の接触点は、Ｏリングの圧力の中心と整列され、均一な密封圧力を作り出すことが好ましい。良好なシーリングのために十分な圧縮を実現するために、傾斜部によって生成される垂直方向の総移動量は０．１ｍｍの範囲内だけあればよいことに注意されたい。
【０１３５】
[00158] アンプルが装置に向かって固定的に移動することによって生成される密封力の代わりに、柔軟な圧縮要素によって、アンプルが閉位置に近づくにつれて上昇する下向きの力が加えられてもよい。非限定的な例として、これは、傾斜部がアンプルの閉位置に到達したときに出会うカンチレバー（リーフ）スプリングを含む、柔軟なゴム状材料または金属またはプラスチックのスプリングと交差する傾斜部であり得る。
【０１３６】
[00159] Ｏリングに加えられる圧縮力は、大きい必要はないが、コンプライアントＯリングが装置表面の表面粗さに対してシールするのに十分である。特定の実施形態では、より柔軟な材料は、シールするためにより少ない圧縮力を必要とするであろう。同様に、Ｏリングは、アンプルの滑り摩擦を低減するために、テフロンコーティングまたはテフロンでカプセル化された材料などの滑りやすい材料から作成され得る。同様に、シールは、表面のリップシールによって行うことができる。
【０１３７】
[00160] 図２１Ａ〜図２１Ｃは、「閉」位置にあるときにアンプルを押し下げてＯリングを圧縮するアンプルリップの傾斜部構造を示す例示的な実施形態を示す。図示のように、傾斜部のサイズは非常に誇張されていることに注意されたい。一実施形態では、傾斜部は、約０．１から０．２ｍｍの高さとすることができる。図２１Ａは、装置の本体の一部であるトラックに係合しているリップを有するアンプルを示す端面図を示す。図２１Ｂは、アンプルが閉位置から開位置にどのように移動するかを示している。マウスピースとユーザーが右側にある。図２１Ｃは、アパーチャプレートシールに力を加えるためにリップ上に傾斜部を有するトラックにあるアンプルの側面図を示し、閉位置および開位置を示している。
【０１３８】
[00161] 他の実施形態では、アパーチャプレートの表面は、マウスピースカバーによって保護されてもよい。例えば、図２１Ｄに示されるように、マウスピースカバー２１００は、カバーが閉じられたときにアパーチャプレート２１０４の表面に対して結合シールを形成するように特定のサイズおよび形状であるアパーチャプレートプラグ２１０２を含み得る。特定の実施形態では、アパーチャプレートプラグ２１０２は、プラグがアパーチャプレートの表面に直接圧力をかけることなく、アパーチャプレートの周りのハウジングの表面に対してシールを形成するように、段付き形状を有し得る。
【０１３９】
[00162] 特定の実施形態では、本明細書に示されるように、貯蔵部／カートリッジモジュールは、噴出器機構機能、薬液識別、および患者投薬間隔に関する情報などの主要パラメータを含む、ハウジング電子機器によって読み取られる情報を所持することができる構成要素を含み得る。一部の情報は工場でモジュールに追加され、一部は薬局で追加される。特定の実施形態では、工場によって置かれた情報は、薬局による変更から保護されてもよい。モジュール情報は、モジュールジオメトリにエンコードされた印刷バーコードまたは物理バーコード（ハウジングのセンサーによって読み取られるフランジの光透過穴など）として所持し得る。情報は、ハウジング内の電子機器と通信するモジュール上のプログラム可能またはプログラム不可能なマイクロチップによっても所持され得る。
【０１４０】
[00163] 例として、工場または薬局でのモジュールプログラミングは、装置によって読み取られ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）を介して関連するユーザーのスマートフォンに通信され、ユーザーにとって正しいものとして検証され得る薬液コードを含み得る。ユーザーが誤った、ジェネリック、破損したなどのモジュールを装置に挿入した場合、スマートフォンは装置の操作をロックアウトするように促してもよい。これにより、受動吸入器では不可能なユーザーの安全性とセキュリティの方法を提供することができる。他の実施形態では、装置の電子機器は、限られた期間（おそらく１日、または数週間、または数ヶ月）に使用を制限して、装置のハウジング内の薬物の老化または汚染または粒子の蓄積に関する問題を回避することができる。
【０１４１】
[00164] インライン液滴送達装置は、本明細書で説明されるように、装置のアクティブ化、スプレー検証、患者の順守、診断メカニズムを容易にするために、またはデータストレージ、ビッグデータ分析のための大規模ネットワークの一部として、および相互作用して相互接続された対象者のケアおよび治療のために使用される装置のために、さまざまなセンサーおよび検出器をさらに含むことができる。さらに、ハウジングは、その表面にＬＥＤアセンブリを含み、例えば、オン／レディ、エラーなどの様々なステータス通知を示してもよい。
【０１４２】
[00165] 噴出された液滴のプルームが対象の気道に吸入される際に通って出る液滴送達装置のハウジングの空気流出口は、限定されないが、円形、楕円形、長方形、六角形、または他の形状を有することができ、チューブの長さの形状は、やはり限定されないが、直線、曲線、またはベンチュリ型の形状を有することができる。
【０１４３】
[00166] 別の実施形態（図示せず）では、層流要素の空気入口側に、又は気流内のハウジング１１６の内部に、ミニファン又は遠心送風機が配置されてもよい。ミニファンは、概して、プルームの出力に追加の空気流および圧力を提供し得る。肺の出力が低い患者の場合、この追加のプルームは、液滴の放出流が装置を通って対象者の気道に確実に押し込まれるようにすることができる。特定の実施形態では、この追加の気流源は、液滴をプルーム出口ポートからきれいに掃除することを保証し、液滴プルームを気流に広げて粒子間の分離を大きくする機構を提供する。ミニファンによって提供される空気流は、キャリアガスとしても作用し、適切な薬の希釈および送達を保証する。
【０１４４】
[00167] 他の実施形態では、インライン液滴送達装置の内部圧力抵抗は、空気口のグリッドまたは開口の様々な構成を含むマウスピースチューブの設計を変更することによって個々のユーザーまたはユーザーグループにカスタマイズされ、使用者が吸入するときに装置を通る空気流の抵抗が増加し、又は低下する。例えば、異なる空気進入口の大きさ及び数を使用して、異なる抵抗値を達成し、それにより異なる内部装置圧力値を達成してもよい。この特徴は、粒子送達装置の気道抵抗を個々の患者の健康状態または状態に容易かつ迅速に適応させ、カスタマイズするための機構を提供できる。
【０１４５】
[00168] 本開示の別の態様では、特定の実施形態では、インライン液滴送達装置は様々な自動化、監視、および診断機能を提供する。一例として、上述のように、装置作動は、自動的な対象者呼吸作動によって提供されてもよい。さらに、特定の実施形態では、装置は、装置が適切な粒子生成を生成し、対象者への適切な投薬に提供されることを確実にするために自動スプレー検証を提供してもよい。これに関して、粒子送達装置は、そのような機能を容易にするために１つまたは複数のセンサーを備えてもよい。
【０１４６】
[00169] 例えば、マウスピースに配置された気流センサーは、マウスピースの内外を流れる吸気および呼気の流量を測定し得る。このセンサーは、薬物送達を妨げない、又は残留物の貯まり場、細菌の増殖、若しくは汚染を促進する場所とならないように配置される。流量制限部（例えば、空気入口流れ要素）の下流にある差圧（またはゲージ圧）センサーは、マウスピースの内部と外部空気圧との圧力差に基づいて空気流を測定する。吸入（吸気流）の間、マウスピースの圧力は周囲圧力よりも低くなり、呼気（吐気流）の間、マウスピースの圧力は周囲の圧力よりも大きくなる。吸気サイクル中の圧力差の大きさは、送達チューブの空気入口端部における気流および気道抵抗の大きさの尺度である。
【０１４７】
[00170] また、液滴送達装置をスマートフォンまたは他の同様のスマートデバイス（図示せず）にリンクするために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信モジュールまたは同様の無線通信モジュールが設けられてもよい。Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）接続は、装置の使用に関する患者の教練を提供して容易にすることができる様々なソフトウェアまたはアプリケーションの実装を容易にする。効果的な吸入薬治療への大きな障害は、規定のエアロゾル療法への患者の抵抗、又は吸入器装置の使用における誤りであった。スマートフォン画面に患者の吸気サイクル（流量対時間）および総体積のプロットをリアルタイムで表示することにより、患者は、事前に決められて医師のオフィスでの教練過程においてスマートフォンに記録した総吸気量の目標に達するように挑戦するであろう。ブルートゥース（登録商標）接続は、患者のケアに使用される可能性のあるコンプライアンス情報や診断データの保存と達成手段（スマートフォンやクラウドなどの大規模なデータ貯蔵ネットワーク上）を提供することで、規定の薬物療法への患者の能動的な参加を容易にして服薬遵守を促進する。
【０１４８】
[00171] より具体的には、特定の実施形態では、液滴送達装置は、ＬＥＤおよび光検出器機構を介して自動噴霧検証を提供し得る。例えば、液滴のプルームを検出し、それによってスプレーの検出および検証に使用することができる赤外線送信機（例えば、ＩＲ  ＬＥＤ、または２８０ｎｍ未満のＵＶ  ＬＥＤ）１２６、及び赤外線またはＵＶ（２８０ｎｍ未満のカットオフを有するＵＶ）光検出器が、装置の液滴噴出側に沿って取り付けられてもよい。 ＩＲまたはＵＶ信号は、エアロゾルプルームと相互作用し、液滴のプルームが放出されたことを確認するため、ならびに対応する放出された薬剤の投薬量の尺度を提供するために使用することができる。例としては、限定するものではないが、スペクトルの太陽ブラインド領域におけるエアロゾルプルーム検証のため、８、１０、及び１２度の狭い視野角を有する赤外線８５０ｎｍエミッター（ＭＴＥ２０８７シリーズ）またはＧａＮ光検出器を有する２７５ｎｍＵＶ  ＬＥＤが挙げられる。あるいは、用途によっては、２８０ｎｍ以下のＬＥＤ（例えば、２６０ｎｍのＬＥＤ）が、スペーサチューブ１２８の消毒に使用されてもよい。
【０１４９】
[00172] 一例として、放出流中の薬剤の濃度は、ベールの法則式（吸光度＝ｅＬｃ）に従って作成することができる。ここで、ｅは、モル吸光係数（またはモル減光係数）であって特定の化合物または配合物に関連する定数であり、Ｌは、ＬＥＤエミッターと光検出器との間の経路長または距離であり、ｃは、溶液の濃度である。この実施態様は、薬物濃度の尺度を提供し、検証および患者の服薬遵守を監視するため、ならびに薬物の有効な送達を検出するための手段および方法に使用され得る。
【０１５０】
[00173] 別の実施形態では、液滴が異なる吸入流量で可変的に希釈されていない領域において、スプレーを横切る８５０ｎＭ〜９５０ｎＭの光の透過を測定することにより、スプレー検証および投薬検証が監視され得る。検出器からの平均信号と交互信号を測定して、光路（平均信号）を校正および確認し、スプレー（交互信号）を検出する。実際には、交互信号は、検出器とアナログコンバーターとの間の１００Ｈｚローパスフィルターによって測定することができ、信号を１秒あたり１００〜５００回サンプリングし、１００ｍＳ期間の平均と範囲（最大値と最小値の差）を計算し、そしてこれらの値をプリセット値と比較して、適切な動作とスプレーの有無を確認する。
【０１５１】
[00174] この方法には、以下の優れた利点がある。つまり、低電力消費（エミッターに対して１ｍＡ未満）、迷光の影響を受けない（検出器の可視光ブロック）、１００Ｈｚローパスフィルターによりデジタルノイズまたは１００ｋＨｚピエゾドライブに対する比較的な耐性がある、平均信号レベルを使用して、光路を調整し、ＬＥＤまたは検出器への薬物沈着によって引き起こされる減衰を調整できる、および、ロバストに測定される正の信号を有するシンプルなハードウェア、という利点がある。
【０１５２】
[00175] また、このシステムでは、平均信号レベルが低下した場合にエミッターへの電力を増加させることにより、光信号強度を簡単に調整することができる。実際には、これは、エミッター電流のパルス幅変調を使用して平均エミッター電力を調整することを意味する。パルスは１００ｋＨｚなどの高レートである必要があり、このノイズは１００Ｈｚローパスフィルターで除去することができる。公称動作では、１０ｍＡの１０％デューティサイクルを使用して、１ｍＡの平均電流を達成できる。このシステムは、平均電流を１０ｍＡに増加させ、薬物沈着による減衰を最大１０倍まで補正する能力を備えている。
【０１５３】
[00176] ±２０度の角度を有して１０ｍｍ離間された９５０ｎＭのエミッターおよび検出器での動作において、０．５ｍＡエミッターパワー、１０Ｋコレクター抵抗、１００Ｈｚローパスフィルターの場合、平均信号出力は２ボルトで、交流成分のピークツーピーク値はスプレーなしで４ｍＶ、スプレー中で４０ｍＶである。制限されることを意図するものではなく、実際には、バルク減衰により大きなシフトが発生するため、スプレーの開始時と終了時に一時的に大きなピークツーピーク値が存在し得る。ここでの抵抗のサイズは、エミッターの連続動作に対してであり、ＰＷＭではない。
【０１５４】
[00177] 限定することなく、以下は、本開示のインライン液滴送達装置の例示的な動作パラメータである。
１．マウスピースカバーが開かれたときに装置はオンになる。
ａ）左の緑色のＬＥＤが常にオンになり、装置がオンでエラー状態でない間は点滅しない。エラー状態の場合、ＬＥＤが異なってもよい（５−９セクション後参照）。
ｂ）キャップが閉じられたときに装置はオフになる（ライト及びすべての作動）。
【０１５５】
２．呼吸作動：
ａ）マウスピースが開かれてから装置は１／４秒後に呼吸作動する準備ができていなければならない。
ｂ）音声中に圧力センサーが読み取られ、音声中に分注を始めることができる。
ｃ）分注が始まると、３つの緑色のＬＥＤがオンになる。分注完了後の１秒後にチャイムが鳴り、３つの緑色のＬＥＤが９秒間点滅する。
ｄ）分注完了して１０秒後に「キャップを占めてください」と始まる。
ｅ）１回目の分注が完了した後、および圧力が非常に低いレベルに低下した（最初の吸入が終了した）後、１秒（またはそれ以上）経つと、２回目の呼吸作動が可能になる。ユーザーは、１回目の分注が完了した後にキャップボタン（またはキャップを閉じてから開く）を押して装置をリセットし、２回目の呼吸作動分注を行うこともできる。
ｆ）装置は８分ごとに「ウェイクアップ」し、カートリッジが所定の位置にあり、キャップが閉じていることを確認する。ユーザーは、装置がキャップをチェックするために起動したことを知らない。
ｇ）キャップが開くたびに４回の分注が許可される（子供の安全）。
【０１５６】
３．投薬カウンター：
ａ）新しいカートリッジが接続されると２００にリセットされる。
ｂ）分注が完了すると、そのカートリッジのカウンターが増加する。
ｃ）装置がオンのとき、投薬カウンターＬＥＤが点灯する。投薬カウンターが１６投薬未満のときに青色ＬＥＤが点滅する。
ｄ）室内テストのために投薬カウンターをリセットする方法が必要とされる（今回はリセット抵抗付きのカートリッジである）。
【０１５７】
４．音声：
ａ）キャップを開いてから約０．２５秒後に「完全に息を吐いて、深く吸入してください」という声が始まる。
ｂ）分注が行われてから１秒後にチャイムが鳴り、「息を止めてください。６、５、４、３、２、１」と表示される。１秒後に「キャップを閉じてください」
ｃ）音量調節ボタンは、装置の電源がオンのときにいつでも調整できる。
ｄ）音声レベルはメモリに保持される。
ｅ）新しいカートリッジが接続されると、音声レベルが高に設定される。
ｆ）エラーメッセージの音声は常に最大音量になる。
【０１５８】
５．装置はオンのままである。
ａ）「息を止める」の最後の部分の後、装置が５秒以上オンのままになっている場合、装置は「オフ」の状態になり、キャップが閉じられてオフになるまでその状態を維持する。
ｂ）「オフ」の状態では、装置は３つの赤色ＬＥＤを点滅させ、３回の激しいブザーを鳴らし、「キャップを閉じてください」（最大音量）という音声が流れる。３回のブザーと音声パターンが３回繰り返され、装置がオフになる。このパターンは８分ごとに３サイクル実行される。その後、パターンは１時間ごとに実行される。
【０１５９】
６．カートリッジなし：
ａ）装置の電源が入っており、カートリッジが１秒以内に検出されない場合（カートリッジがないか、接続が正しくないため）、装置は赤色ＬＥＤ（中央）を点滅させる。ブザーと音声で「カートリッジがありません」と報知する。シーケンスが３回繰り返され、音声の終わりと次のブザーとの間に３秒の休止がある。その後、装置は、キャップが開かれるまでオフになり、カートリッジがまだない場合は「カートリッジなし」と表示される。
【０１６０】
７．カートリッジが空：
ａ）カートリッジに残っている投薬量が１６以下の場合、装置がオンになると、左側のＬＥＤが黄色になる。放出後、３つの黄色ＬＥＤが点灯し、１６回、８回、６回、又は４回の投薬が残っている場合、音声は「５、４、３、２、１」の後に「まもなくカートリッジを交換してください」と報知する。投薬回数が２回以下の場合、「カートリッジを交換してください」と報知する。
ｂ）カートリッジに残っている投薬量がゼロの場合、装置がオンのとき、すべてのＬＥＤが赤色になる。「カートリッジが空です」と言う音声が鳴る。
ｃ）新しいカートリッジが挿入されるとカウンターはリセットされる。
ｄ）カートリッジカウンターが０の場合、１０回の「救助」投薬が利用できる。装置は「救助」投薬で正常に動作する。
【０１６１】
８．バッテリー低下：
ａ）分注中のバッテリー電圧が３．１ボルトを下回ると、「バッテリー低下」のフラグが設定される。フラグはメモリに位置する。
ｂ）分注終了の０．１秒前にバッテリー電圧が２．９ボルトを下回ると、「バッテリー不良」のフラグが設定される。
ｃ）「バッテリー低下」フラグは、装置の電源が入っているときにバッテリーの電圧が４．５ボルト以上になるとリセットされる。「バッテリー不良」フラグは、装置の電源をオンにしたときに４．０ボルトを超えるバッテリー電圧が検出されるとリセットされる。
ｄ）「バッテリー低下」フラグがオンの場合、装置は黄色のバッテリーＬＥＤを点滅させ、オンにすると「バッテリーを交換してください」という音声が流れる。「バッテリー低下」フラグの間は、装置は分注を行う。
ｅ）「バッテリー不良」フラグがオンの場合、装置は赤色のバッテリーＬＥＤを点滅させ、「使用前にバッテリーを交換してください」と表示する。装置は３つすべてのＬＥＤを点滅させ、「バッテリー不良」状態の間は分注を行わない。
【０１６２】
９．蒸発／カートリッジの有効期限：
ａ）カートリッジが装置によって最初に検出されてからカートリッジが装置上にない合計時間と、カートリッジが装置に接続されている間にキャップが閉じられていない合計時間とによって、カートリッジが蒸発している累積時間が測定される。
ｂ）カートリッジの蒸発時間が７５時間を超えると、カートリッジの投薬カウンターが０に設定され、すべてのＬＥＤが赤く点灯する。「カートリッジを交換してください」と音声が報知する。投薬カウンターが０に設定されている場合、１０回の救助投薬が許可される。
ｃ）ＩＤチップを備えたカートリッジには、総蒸発時間と分注された総薬液とが保存される。
【０１６３】
１０．スマートフォンとの通信：
ａ）スマートフォンの通信は、装置の電源が入っている場合にのみ開始できる。機器の電源が切れるとき、および現在の通信が完了したときに、通信が終了する。分注中に通信は行われない。
【０１６４】
[00178] 以下の実施例は、対象者の肺への例示的な抗体組成物（ｈＩｇＧ）の投与における本開示の装置の優れた実施を実証し、抗体の全身的吸着が最小化されたことを示す。
【０１６５】
[00179] 実施例
本開示の例示的なデバイスを使用して、ヒトＩｇＧ（ｈＩｇＧ）を例示的な抗体組成物として、閉鎖吸入チャンバー内の生きているスプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラットの肺に用量依存的に投与した。本開示の例示的な装置は、所望のｈＩｇＧ濃度を達成するように、被験体の生きたスプラーグドーリーラットを収容する閉鎖チャンバーの環境にｈＩｇＧを含む液滴を放出するように連続的に操作される。被検体のラットは、所望の投与量が達成されるように、制御された期間、ｈＩｇＧを含む放出された液滴を吸入することができる。所望の投与量が達成されたら、被検体のラットを閉鎖チャンバーから取り出す。被検体のラットの投与量目標を以下に示す。
【０１６６】
【表３】
2021510108.tif 000005
【０１６７】
[00180] 身体検査の後、ラットをイソフルラン／ＣＯ２で安楽死させた。血液は尾部の大静脈を介して収集され、１．０ｍＬのＥＤＴＡチューブに０．５ｍＬがデカントされた。気管と肺を露出させて検査した。肺は、空気で満たされた注射器と気管に挿入された針を介して空気で膨らまされた。気管は、インフレを維持するために紐で縛られた。肺の撥を１０％中性緩衝ホルマリンに２４時間浸した。
【０１６８】
[00181] 肺は、吸入試験のＲＥＮＩ基準（https://www.niehs.nih.gov/research/atniehs/labs/assets/docs/q_z/revised_guides_for_organ_sampling_and_trimming_in_rats_and_mice_508.pdf）に従ってトリミングされ、気管切片が切り取られた。組織はパラフィン包埋のためにルーチン的に処理された。
【０１６９】
[00182] ５ミクロンの肺および気管切片をＨ＆Ｅで染色した。追加のセクションは、ヒトＩｇＧの位置を示すＤＡＢ（染色／茶色）色素原を用いた抗ヒトＩｇＧ免疫組織化学に供された。
【０１７０】
[00183] 組織は、変更された標準格付けシステムを使用して、結合抗体（ＩｇＧラベルと呼ばれる）の分布および量に対してスコア付けされた。０＝有意なＩｇＧ標識なし、１＝最小限に撒かれた拡散ＩｇＧ標識、２＝穏やかに撒かれた拡散ＩｇＧ標識、３＝中程度の拡散ＩｇＧ標識、４＝目立ったＩｇＧ標識。調べた肺の領域には、気管、気管支、左葉または右葉の近位細気管支、左葉または右葉の近位肺胞、左葉または右葉の遠位細気管支、および、左葉または右葉の遠位肺胞（胸膜に隣接）が含まれている（図２２Ａ−２２Ｇを参照）。合計スコアは、左葉と右葉のスコアから計算されている。
【０１７１】
[00184] 組織学的およびＩＨＣ所見：
[00185] すべてのラットの肺にいくつかの変化が認められた。これらの変化のうち、炎症性浸潤物は注目すべき発見であると考えられる。すべての変化を以下に説明する。
・ラットの気管支気道周囲のリンパ球凝集の存在は、正常な解剖学的所見と考えられ、健康なラットで見られるものと量が一致していることを確認するために報告された。
・肺実質の崩壊は無気肺であり、サンプル採取中に空気が肺組織から排出されたときに発生する可能性がある。
・炎症性細胞浸潤は、ある種の肺損傷への反応を反映しているため、存在する場合に記された。炎症性細胞は血管を介して肺に運ばれるか、または組織が損傷したときに常駐して活性化される場合がある。
・血液の漏出または出血は小さな毛細血管の破裂から生じ、本研究では死後のサンプル収集の結果であると考えられ、ｈＩｇＧエアロゾル化とは関連していなかった。
【０１７２】
[00186] 脱イオン水を投与したグループ１のいかなる領域または肺葉において、注目すべき組織学的所見またはｈＩｇＧ標識は観察されなかった。
【０１７３】
[00187] グループ２からの肺サンプルでは、ｈＩｇＧ標識は最小から軽度であり、近位細気管支および肺胞嚢に拡散するように散在していた。標識の強度と分布は、概して遠位の細気管支と肺胞で減少した。気管表面のＩｇＧラベルのレベルは、概して、細気管支表面で観察されたレベルよりも低く、サンプル収集前の毛様体クリアランスの結果の可能性がある。
【０１７４】
[00188] グループ３では、肺実質におけるｈＩｇＧ標識は、最小から軽度であり、グループ２で観察された標識よりも肺の遠位部分によりよく分布した。このグループの気管標識は、細気管支または肺胞で観察されたものよりも少なく、サンプル収集前の毛様体クリアランスの結果の可能性がある。１匹のラットの肺に、血管から血管周囲間質腔へと出るリンパ球の最小数が見られた。この炎症反応は、ｈＩｇＧ曝露の期間（グループ２と比較して長い）またはｈＩｇＧ濃度（グループ２と比較してグループ３で高い）またはその両方に関連している可能性がある。
【０１７５】
[00189] グループ４におけるＩｇＧ標識の分布およびレベルは、左および右両方の肺葉の近位および遠位肺組織において軽度から中程度であった。遠位肺胞へのＩｇＧの分布は、グループ２または３の場合よりも一貫しており、左右の肺葉の間で極めて等しかった。このグループの気管の標識は、細気管支または肺胞で観察されたものよりも低く、サンプル収集前の毛様体クリアランスの結果の可能性がある。すべてのラットの肺には、血管から血管周囲の間質腔へと放出する穏やかな数のリンパ球があった。この炎症反応は、ｈＩｇＧ曝露の期間（グループ２と比較して長い）またはｈＩｇＧ濃度（グループ２と比較してこのグループでは１０倍高い）、またはその両方に関連している可能性がある。
【０１７６】
[00190] 図２２Ａは、ｈＩｇＧの沈着物上の褐色のＩＨＣ標識の位置を示す注釈付きの顕微鏡写真を示している。この図は、グループ２のラット２．１からの肺切片を示し、抗ヒトＩｇＧでプローブされ、ＤＡＢ色素原で視覚化され、２０倍の倍率で撮影されている。細気管支の繊毛上皮に沈着したヒトＩｇＧの茶色のラベルは実線の矢印で示され、肺胞の内側を覆う肺細胞への沈着は破線の矢印で示されている。
【０１７７】
[00191] 図２２Ｂおよび２２Ｃは、ラット２．１からの肺切片を示し、抗ヒトＩｇＧでプローブされ、抗ヒトＩｇＧ（５００μｇ／ｍＬ  ＩｇＧ）でプローブされ、２０倍の倍率で撮影されている。図２２Ｂは、評価スコア１の遠位肺胞を示し、図２２Ｃは、評価スコア２の近位細気管支を示す。
【０１７８】
[00192] 図２２Ｄおよび２２Ｅは、ラット３．１からの肺切片を示し、抗ヒトＩｇＧでプローブされ、抗ヒトＩｇＧ（５ｍｇ／ｍＬ  ＩｇＧ）でプローブされ、２０倍の倍率で撮影されている。図２２Ｄは、評価スコア１．５の遠位肺胞を示し、図２２Ｃは、評価スコア２を有する遠位細気管支を示す。
【０１７９】
[00193] 図２２Ｆおよび２２Ｇは、ラット４．２からの肺切片を示し、抗ヒトＩｇＧでプローブされ、抗ヒトＩｇＧ（２５ｍｇ／ｍＬ  ＩｇＧ）でプローブされ、２０倍の倍率で撮影されている。図２２Ｆは、評価スコア３の遠位肺胞を示し、図２２Ｇは、評価スコア３の遠位細気管支を示す。
【０１８０】
[00194] 血漿ｈＩｇＧ結果
[00195] すべてのグループのラットからの血漿は、ミリプレックスＭＡＰキット（ＥＭＤミリポア、ＨＧＡＭＭＡＧ−３０１Ｋ）を使用するマイクロビーズベースのＩｇＧ捕獲アッセイにより、２回反復して試験された。アッセイ検証はキットコントロールを使用して実行され、試験は製造元の推奨に従って実行された。
【０１８１】
[00196] すべてのグループのほとんどのラットからのサンプルでは、ｈＩｇＧは検出されなかった。つまり、ほとんどすべてのサンプルで、すべてのｈＩｇＧアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のアッセイの検出限界を下回る結果が得られた。グループ３とグループ４のそれぞれの１つの血漿サンプルは、再現しない低いｈＩｇＧ１値を示しました。グループ４のエアロゾル化の直後に収集された１つの血漿サンプルは、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の値が低くなったが、投与溶液で最も豊富なアイソタイプであるＩｇＧ１の結果はない。結果がゼロでないサンプルには再現性とアイソタイプ分布がないため、かなりの量のｈＩｇＧがエアロゾル化後に吸収されたと結論付けることはできない。
【０１８２】
[00197] 用量およびシリンジ洗浄サンプル中のｈＩｇＧの濃度
[00198] グループ３および４の用量材料のサンプル（５ｍｇ／ｍＬおよび２５ｍｇ／ｍＬ）ならびに各エアロゾル化実験から１時間および２時間で収集されたシリンジ洗浄は、ｈＩｇＧの濃度を評価するために提出され、血漿サンプルで使用されるのと同じキットで試験された。用量および洗浄サンプルは、３つの希釈（１：２５００、１：５０００、および１：１００００）で実行され、２回反復された。用量サンプルの総ｈＩｇＧは、グループ３（５ｍｇ／ｍＬ）では１５．６７ｍｇ／ｍＬ、グループ４（２５ｍｇ／ｍＬ）では９０．４８ｍｇ／ｍＬと計算された。用量サンプルのＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ１濃度は、グループ３で約６ｍｇ／ｍＬ、グループ４で３５ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８３】
[00199] 結果を以下の表に示す。
【表４】
2021510108.tif 000006
【０１８４】
【表５】
2021510108.tif 000007
【０１８５】
【表６】
2021510108.tif 000008
【０１８６】
【表７】
2021510108.tif 000009
【０１８７】
【表８】
2021510108.tif 000010
【０１８８】
【表９】
2021510108.tif 000011
【０１８９】
【表１０】
2021510108.tif 000012
【０１９０】
【表１１】
2021510108.tif 000013
【０１９１】
【表１２】
2021510108.tif 000014
【０１９２】
【表１３】
2021510108.tif 000015
【０１９３】
【表１４】
2021510108.tif 000016
【０１９４】
[00200] 実証されているように、例示的な抗体組成物（ｈＩｇＧ）は、本開示の装置を使用した吸入を介して、対象の肺に用量依存的に首尾よく送達でき、肺胞、細気管支、気管などを含む、近位および遠位の肺組織に分布できることが見出された。さらに、例示的な抗体組成物（ｈＩｇＧ）は、本開示の装置を使用して、全身の取り込みを最小にする方法で、吸入を介して肺に局所的に首尾よく送達され得ることが見出された。
【０１９５】
[00201] 実施例２ -体系的な取得調査
実施例１を参照して説明したのと同様の方法で、肺送達後のｈＩｇＧの全身の取り込みを調査するために、本開示の例示的な装置を使用して、閉鎖チャンバー内で用量依存的に対象のスプラーグドーリーラットにｈＩｇＧを投与した。対象のラットの投与量目標を以下に示す。
【０１９６】
【表１５】
2021510108.tif 000017
【０１９７】
[00202] 対象のラット０１１および０１３では、血液サンプルは、時間０（ｈＩｇＧの液滴放出の結論）および放出後２４時間の時間に採取されている。対象のラット１１１および１１２では、血液サンプルは時間０、２時間、および４時間の時間で採取されている。
【０１９８】
[00203] 血漿ｈＩｇＧ結果
[00204] 両方の群（エアロゾル試験群およびＩＰ対照群）の対象のラットからの血漿を、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ  ＭＡＰキット（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＧＡＭＭＡＧ−３０１Ｋ）を使用したマイクロビーズベースのＩｇＧ捕捉アッセイにより、１：２希釈で２回反復して試験した。アッセイ検証はキットコントロールを使用して実行され、試験は製造元の推奨に従って実行された。
【０１９９】
[00205] エアロゾル試験およびＩＰ対照投与群の両方におけるラットからのサンプルにおいて、ｈＩｇＧは検出可能であった。例外は、腹腔内注射によって投与された２匹のラットからサンプルが収集された時間０である。エアロゾルを投与されたラットでは、ｈＩｇＧの最も豊富なアイソタイプであるＩｇＧ１のレベルは、時間０のレベルと比較して、２４時間で３から５倍に増加した。また、エアロゾル投与後２４時間で検出されたレベルは、注射によりｈＩｇＧを投与されたラットの血漿で検出されたレベルと比較して良好だった。
【０２００】
[00206] 用量およびシリンジ洗浄サンプル中のｈＩｇＧの濃度
[00207] 投与物質のサンプル（２００ｕｇ ／ ｍＬ）および投与実験中の４５、８０および１２０分に収集されたシリンジ洗浄は、ｈＩｇＧの濃度を評価するために提出された。これらのサンプルは、血漿サンプルと同じキットで試験された。
【０２０１】
[00208] 用量および洗浄サンプルは、予想されるｈＩｇＧの濃度に基づいて２または３希釈で実行され、２回反復された。用量サンプルの総ｈＩｇＧは約１００μｇ／ｍＬと計算された。洗浄液中のｈＩｇＧの濃度は１４〜２０ｍｇ／ｍＬだった。
【０２０２】
[00209] 結果を以下の表に示す。
【表１６】
2021510108.tif 000018
【０２０３】
【表１７】
2021510108.tif 000019
【０２０４】
【表１８】
2021510108.tif 000020
【０２０５】
[00210] この点に関して、本開示の態様によれば、実質的に大量の活性剤を、活性剤への最小限の全身曝露および取り込みをもたらす方法で、吸入を介して肺に局所的に送達することができる。例えば、例示的な抗体の同様の全身血漿濃度は、経口、全身、または非経口経路を介して投与される場合よりも２５０倍多い投与量で吸入を介して投与される場合に対象者で観察される。
【図１Ａ】
2021510108.tif 000021
【図１Ｂ】
2021510108.tif 000022
【図２】
2021510108.tif 000023
【図３Ａ−１】
2021510108.tif 000024
【図３Ａ−２】
2021510108.tif 000025
【図３Ｂ−１】
2021510108.tif 000026
【図３Ｂ−２】
2021510108.tif 000027
【図３Ｃ】
2021510108.tif 000028
【図４Ａ】
2021510108.tif 000029
【図４Ｂ】
2021510108.tif 000030
【図５】
2021510108.tif 000031
【図６】
2021510108.tif 000032
【図７】
2021510108.tif 000033
【図８Ａ】
2021510108.tif 000034
【図８Ｂ】
2021510108.tif 000035
【図９Ａ】
2021510108.tif 000036
【図９Ｂ】
2021510108.tif 000037
【図９Ｃ】
2021510108.tif 000038
【図９Ｄ】
2021510108.tif 000039
【図１０Ａ】
2021510108.tif 000040
【図１０Ｂ】
2021510108.tif 000041
【図１０Ｃ】
2021510108.tif 000042
【図１１Ａ】
2021510108.tif 000043
【図１１Ｂ】
2021510108.tif 000044
【図１２Ａ】
2021510108.tif 000045
【図１２Ｂ】
2021510108.tif 000046
【図１２Ｃ】
2021510108.tif 000047
【図１２Ｄ】
2021510108.tif 000048
【図１３Ａ】
2021510108.tif 000049
【図１３Ｂ】
2021510108.tif 000050
【図１３Ｃ】
2021510108.tif 000051
【図１３Ｄ】
2021510108.tif 000052
【図１４Ａ】
2021510108.tif 000053
【図１４Ｂ】
2021510108.tif 000054
【図１４Ｃ】
2021510108.tif 000055
【図１４Ｄ】
2021510108.tif 000056
【図１５Ａ】
2021510108.tif 000057
【図１５Ｂ】
2021510108.tif 000058
【図１５Ｃ】
2021510108.tif 000059
【図１５Ｄ】
2021510108.tif 000060
【図１６Ａ】
2021510108.tif 000061
【図１６Ｂ】
2021510108.tif 000062
【図１６Ｃ】
2021510108.tif 000063
【図１６Ｄ】
2021510108.tif 000064
【図１７Ａ】
2021510108.tif 000065
【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２２Ｅ】
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【図２２Ｆ】
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【図２２Ｇ】
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【国際調査報告】
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