(57)【要約】本開示は、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの結晶性多形体及び非晶形、またはその溶媒和物、互変異性体、及びそれらの医薬的に許容される塩または共結晶、ならびにそれらの調製のプロセスに関する。一態様では、提供されるのは、約７．７、９．９、１２．７、１３．６、１４．１、１５．４、１５．９、１９．２、２０．５、２１．６、２２．４、２３．２、及び２４．７での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ａ多形体である。【選択図】図１
2021504450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルであって、
約７．０、７．３、１６．１、１６．３、２４．１、２５．１、及び２６．６での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｂ多形体と、
約６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ多形体と、
約９．２、１４．０、１４．８、１９．７、及び２０．０での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ多形体と、から選択される、前記結晶性化合物。
【請求項２】
約６．４、８．１、８．６、８．８、９．９、１０．２、１２．９、１３．８、１５．１、１５．４、１６．５、１９．８、２１．２、２２．１、２３．７、２５．７、及び２７．８での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ多形体と、
約８．０、８．７、９．２、９．８、１０．４、１２．９、１３．４、１４．０、１４．８、１６．４、１８．５、１９．７、２０．０、２０．８、２３．１、２３．３、２３．９、２５．５、及び２５．７での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ多形体と、から選択される、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項３】
前記化合物が実質的に純粋な形態である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンがＣｕＫα１放射線を用いて作成される、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項５】
前記化合物が、約１２．９及び１４．８±０．０５度２−シータにてピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する前記形態Ｂ多形体である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項６】
前記形態Ｂ多形体がシクロヘキサノール溶媒和物である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
示差走査熱量測定ＤＳＣが、約８７．９℃及び１０３．２℃での開始で２つの融解吸熱を示す、請求項１に記載の形態Ｂ多形体。
【請求項８】
前記化合物が、１３．６及び１４．８±０．０５度２−シータにてピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する前記形態Ｃ多形体である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
前記化合物が１６．５及び２２．１±０．０５度２−シータにてピークをさらに含む前記形態Ｃ多形体である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１０】
前記形態Ｃ多形体が無水物である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１１】
図１０に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態Ｃ多形体。
【請求項１２】
示差走査熱量測定ＤＳＣが、約１２７．８℃での開始で融解吸熱を示す、請求項１に記載の形態Ｃ多形体。
【請求項１３】
前記化合物が、１３．６±０．０５度２−シータにてピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する前記形態Ｄ多形体である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１４】
前記形態Ｄ多形体が無水物である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１５】
図１２に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態Ｄ多形体。
【請求項１６】
示差走査熱量測定ＤＳＣが、約１２９．１℃での開始で融解吸熱を示す、請求項１に記載の形態Ｄ多形体。
【請求項１７】
約０％から約９５％までの相対湿度での相対湿度の上昇に約１８０分間さらされたとき約１％未満の質量増加を示す、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１８】
約４０℃及び約７５％の相対湿度に少なくとも６ヶ月間曝露された際、安定である、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項１９】
結晶性化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルであって、約６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８にて±０．３度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記結晶性化合物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結晶性多形体と、医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
錠剤の形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記治療上有効な量が１〜２００ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記結晶性多形体が粉砕される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを５０℃以上で加熱することと、次いで前記混合物を冷却することと、それによって約６．４、１５．１、２１．２、２５．７での度２−シータ、及び２７．８度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ結晶多形体が形成されることとを含む、結晶多形体を調製するプロセス。
【請求項２５】
前記混合物が播種される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの無水溶液を５０℃以上で加熱することと、次いで前記混合物を冷却することと、それによって約９．２、１４．０、１４．８、１９．７での度２−シータ、及び２０．０度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ結晶多形体が形成されることとを含む、結晶多形体を調製するプロセス。
【請求項２７】
前記混合物が播種される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
非晶質化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル。
【請求項２９】
請求項２８に記載の非晶質化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを調製するプロセスであって、溶解するまで前記化合物の結晶形を加熱し、続いて冷却して前記非晶質化合物を形成することを含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５８９，２７６号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、パーキンソン病を含む末梢変性疾患及び神経変性疾患の治療に使用するための２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの多形形態に関する。本開示は、多形形態を得るためのプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００３】
遺伝的証拠及び生化学的証拠の組み合わせは、特定のキナーゼ機能を神経変性疾患の病因に関連付けている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：３７−８０、Ｆｕｊｉ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（２７３）：２７３ｒａ１５、Ｔａｙｍａｎｓ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４（３）：２１４−２２５）。キナーゼ阻害剤はアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ及びその他の疾患の治療のために研究中である（Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１７）６７３３−６７４６、Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：９２１−９３６、Ｃｈｅｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：５５３６−５５４５、Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：６７３３−６７４６、Ｃｈａｎ，ＢＫ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：８５−９０、ＵＳ８３５４４２０、ＵＳ８５６９２８１、ＵＳ８７９１１３０、ＵＳ８７９６２９６、ＵＳ８８０２６７４、ＵＳ８８０９３３１、ＵＳ８８１５８８２、ＵＳ９１４５４０２、ＵＳ９２１２１７３、ＵＳ９２１２１８６、及びＷＯ２０１２／０６２７８３）。
【０００４】
原薬の異なる固体特性を持つ複数の結晶形は、生物学的利用能、貯蔵寿命と、融点、結晶形態、固有の溶解速度、溶解度及び安定性、及び処理中の挙動を含む物理化学的特性とにおいて差異を見せることができる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、独自の回折パターンによって異なる結晶相を同定する強力なツールである。固体核磁気共鳴ＮＭＲ分光法、ＲＡＭＡＮ分光法、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）のような他の手法も同様に有用である。
【０００５】
製薬業界は、同じ結晶性化学物質の複数の多形体の現象に直面することが多い。多形性は、結晶に異なる物理化学的な特性を付与する結晶格子における分子の異なる配置及び／または配座を有する２以上の結晶相として存在するための原薬、すなわち、有効医薬成分（ＡＰＩ）の能力として特徴付けられる。選択された多形形態を確実に製造できる能力は、製剤の成功を決定する重要な因子である。
【０００６】
世界中の規制当局は、原薬の多形体を特定し、多形体の相互変換をチェックするための合理的な努力を求めている。多形体の頻繁な予測できない挙動と物理化学的特性におけるそれぞれの差異のせいで、同じ製品のバッチ間の製造の一貫性を実証しなければならない。医薬品の多形体の状況と多形体の性質を正しく理解することは製造の一貫性に寄与するであろう。
【０００７】
原子レベルでの結晶構造決定及び分子間相互作用は、絶対配置（エナンチオマー）、相同定、品質管理、及びプロセス開発の制御と最適化を確立するための重要な情報を提供する。Ｘ線回折は、医薬品固形物の結晶構造解析及び結晶形同定のための信頼できるツールとして広く認識されている。
【０００８】
原薬の単結晶を利用できることは、構造決定の速度と正確さのせいで好まれる。しかしながら、データ収集に好適なサイズの結晶を常に入手できるわけではない。シンクロトロンＸ線粉末回折は有用な技法である。このような状況では、結晶構造は、周囲条件及び／または種々の温度もしくは湿度での測定によって得られるＸ線粉末回折データから解析することができる。
【０００９】
原薬の新しい多形形態及びそれらを調製する方法を開発するニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：３７−８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、本明細書にて式Ｉの化合物と呼ばれ、以下の構造を有する、ピリミジニルアミノ−ピラゾールキナーゼ阻害剤の結晶多形体または非晶形、またはその溶媒和物、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは共結晶に関する。
【化１】
2021504450.tif 000003
【００１２】
本開示の態様は、式Ｉの化合物の多形形態の医薬組成物である。
【００１３】
本開示の別の態様は、
約７．０、７．３、１６．１、１６．３、２４．１、２５．１、及び２６．６での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｂ多形体と、
約６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ多形体と、
約９．２、１４．０、１４．８、１９．７、及び２０．０での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ多形体とから選択される結晶性化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルである。
【００１４】
一態様では、提供されるのは、約７．７、９．９、１２．７、１３．６、１４．１、１５．４、１５．９、１９．２、２０．５、２１．６、２２．４、２３．２、及び２４．７での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ａ多形体である。
【００１５】
一態様では、提供されるのは、約７．０、７．３、１６．１、１６．３、２４．１、２５．１、及び２６．６での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｂ多形体である。一部の態様では、形態Ｂ多形体は、１２．９及び１４．８±０．０５度２−シータでピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する。一部の態様では、形態Ｂ多形体はシクロヘキサノール溶媒和物である。一部の態様では、形態Ｂ多形体の示差走査熱量測定ＤＳＣは、約８７．９℃及び１０３．２℃での開始で２つの融解吸熱を示す。
【００１６】
一態様では、提供されるのは、約６．４、８．１、８．６、８．８、９．９、１０．２、１２．９、１３．８、１５．１、１５．４、１６．５、１９．８、２１．２、２２．１、２３．７、２５．７、及び２７．８での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ多形体である。
【００１７】
一態様では、提供されるのは約６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ多形体である。態様では、形態Ｃ多形体はさらに２２．１でのピークを含む。態様では、形態Ｃ多形体は、１６．５及び２２．１±０．０５度２−シータにてピークをさらに含む。一部の態様では、形態Ｃ多形体は、１３．６及び１４．８±０．０５度２−シータでピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する。一部の態様では、形態Ｃ多形体は無水物である。一部の態様では、形態Ｃ多形体は、約１２７．８℃の開始で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の融解吸熱を有する。
【００１８】
一態様では、提供されるのは、約８．０、８．７、９．２、９．８、１０．４、１２．９、１３．４、１４．０、１４．８、１６．４、１８．５、１９．７、２０．０、２０．８、２３．１、２３．３、２３．９、２５．５、及び２５．７での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ多形体である。
【００１９】
一態様では、提供されるのは、約９．２、１４．０、１４．８、１９．７、及び２０．０での度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ多形体である。一部の態様では、形態Ｄ多形体は、１３．６±０．０５度２−シータでピークを実質的に含まないＸ線粉末回折パターンを有する。一部の態様では、形態Ｄ多形体は無水物である。一部の態様では、形態Ｄ多形体は、約１２９．１℃の開始で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の融解吸熱を有する。
【００２０】
一態様では、本明細書で提供される結晶性化合物は、約０％から約９５％までの相対湿度での相対湿度の上昇に約１８０分間さらされたとき約１％未満の質量増加を示す。
【００２１】
一態様では、本明細書で提供される結晶性化合物は、約４０℃及び約７５％の相対湿度に少なくとも６ヶ月間曝露された際、安定である。
【００２２】
本開示の別の態様は、６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８にて±０．３度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す結晶性化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルである。
【００２３】
別の態様は、本開示は６．４、１５．１、２１．２、２５．７、及び２７．８にて±０．０５度２−シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す結晶性化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルである。
【００２４】
本開示の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物の結晶多形体または非晶形またはその溶媒和物、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは共結晶と、医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００２５】
本開示の態様は、式Ｉの化合物の結晶多形体または非晶形またはその溶媒和物、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは共結晶を調製するプロセスである。
【００２６】
一態様では、提供されるのは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを５０℃以上で加熱することと、次いで混合物を冷却することと、それによって約６．４、１５．１、２１．２、２５．７での度２−シータ、及び２７．８度２−シータで表される特徴的なピークを持つＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｃ結晶多形体が形成されることとを含む結晶多形体を調製するプロセスである。一部の態様では、混合物は播種される。
【００２７】
一態様では、提供されるのは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの無水溶液を５０℃以上で加熱することと、次いで混合物を冷却することと、それによって約９．２、１４．０、１４．８、１９．７での度２−シータ、及び２０．０度２−シータで表される特徴的なピークを持つＸ線粉末回折パターンを示す形態Ｄ結晶多形体が形成されることとを含む結晶多形体を調製するプロセスである。一部の態様では、混合物は播種される。
【００２８】
一態様では、本明細書で提供される結晶多形体は粉砕される。別の態様では、本明細書で提供される結晶性無水物多形体は粉砕される。
【００２９】
一態様では、提供されるのは、非晶質化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルである。
【００３０】
一態様では、提供されるのは、溶解するまで化合物の結晶形態を加熱し、続いて冷却して非晶質化合物を形成することを含む、非晶質化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを調製するプロセスである。一態様では、冷却は、ドライアイスまたは液体窒素浴のような急速冷却による。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式Ｉの化合物の多形形態、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの間の相互変換関係を示す模式図である。
【図２】式Ｉの化合物の多形形態、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す図である。
【図３】形態Ａ多形体の単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【図４】形態Ｃ多形体の単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【図５】形態Ｄ多形体の単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【図６】形態Ａ（無水物）多形体のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７】形態Ａ（無水物）多形体のＴＧＡ及びＤＳＣのデータを示す図である。
【図８】形態Ｂ（シクロヘキサノール溶媒和物）多形体のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図９】形態Ｂ（シクロヘキサノール溶媒和物）多形体のＴＧＡ及びＤＳＣのデータを示す図である。
【図１０】形態Ｃ（無水物）多形体のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】形態Ｃ（無水物）多形体のＴＧＡ及びＤＳＣのデータを示す図である。
【図１２】形態Ｄ（無水物）多形体のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１３】形態Ｄ（無水物）多形体のＴＧＡ及びＤＳＣのデータを示す図である。
【図１４】形態Ｃ単結晶のＰＬＭ画像を示す図である。
【図１５】形態Ｄ単結晶のＰＬＭ画像を示す図である。
【図１６】非晶形Ｅの偏光顕微鏡画像を示す図である。
【図１７】非晶形ＥのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
特に定義されていない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する、技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有し、以下と一致する。
【００３３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という単語は、本明細書及びクレームで使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、１以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、粉末Ｘ線回折パターンのピーク位置に関して使用される場合の「約」または「およそ」という用語は、例えば、使用される計装に応じた、使用される機器の較正、多形体を作り出すのに使用されるプロセス、結晶化された物質等の経年に応じたピークの固有の変動性を指す。この場合、機器の測定変動性は約プラス／マイナス±０．３度２−シータ（θ）であった。本開示の利益を有する当業者は、他に特定されない限り（例えば、±０．０５度２−シータ）、この文脈における「約」または「およそ」の使用を理解するであろう。他の定義されたパラメーター、例えば、含水量、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ、固有溶解速度、温度、及び時間に関して「約」または「およそ」という用語は、例えばパラメーターを測定することまたはパラメーターを達成することにおいて固有の変動性を示す。本開示の利益を有する当業者は、単語、約またはおよその使用によって含まれるようなパラメーターの変動性を理解するであろう。
【００３５】
「多形体」は、本明細書で使用されるとき、パッキングまたは立体構造／立体配置が異なるが、化学組成は同じである化合物のさまざまな結晶形態の存在を指す。結晶形態は結晶格子内で分子の異なる配置及び／または配座を有する。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含有する結晶形である。組み込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物は一般に水和物として知られる。水和物／溶媒和物は、同じ溶媒含有量であるが、異なる格子充填または立体構造を持つ化合物の多形体として存在してもよい。したがって、単一の化合物は、各々の形態が、溶解特性、融点温度、吸湿性、粒子形状、形態、密度、流動性、成形性、及び／またはＸ線回折ピークのような別個の且つ異なる物理的特性を有するさまざまな多形形態を生じてもよい。各多形体の溶解度は異なってもよいので、医薬多形体の存在を同定することは、予測可能な溶解度特性を持つ医薬品を提供することに不可欠である。すべての多形形態を含む薬剤の固体形態すべてを特徴付け、調べ、且つ各多形形態の安定性、溶解及び流動の特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、Ｘ線回折法によって、及び赤外線分光法またはＲａｍａｎ分光法または固体ＮＭＲ分光法のような他の方法によって、実験室にて区別することができる。多形体の一般的な概説及び多形体の製薬への応用については、すべてが参照によって本明細書に組み込まれる、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ  Ｍａｎｕｆ．３：３３（１９８６）、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ  ａｎｄ  Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８：９１１（１９６９）、“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）”，Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｅｄ．（２０１１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）、ならびにＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照のこと。
【００３６】
頭字語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線回折パターンを表示する固体成分の存在下でＸ線の回折を測定する分析手法であるＸ線粉末回折を意味する。Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα１放射線を使用して作成してもよい。結晶性であり、且つ原子配列の規則的な繰り返しを有する物質は、独特の粉末パターンを生成する。単位格子が類似している物質は、°２θ（シータ）で測定されるような位置で類似するＸ線回折パターンを示すであろう。この特性を示す溶媒和物は、同構造または同形の溶媒和物と呼ばれる。反射の強度は、回折を引き起こす電子密度、ならびに試料、試料の調製、及び機器パラメーターによって変化する。ＸＲＰＤデータの分析は、データを収集するのに使用されるＸ線回折システムの既知の応答に関する測定された粉末パターン（複数可）の一般的な出現に基づく。粉末パターンに存在してもよい回折ピークについては、それらの位置、形状、幅、及び相対強度分布を使用して、粉末試料における固体秩序のタイプを特徴付けることができる。機器の背景の上にある広範な拡散散乱（ハロー）の位置、形状、及び強度を使用して、固体無秩序のレベル及びタイプを特徴付けることができる。粉末試料に存在する固体の秩序と無秩序の解釈の組み合わせは、試料のマクロ構造の定性的な測定が提供する。
【００３７】
「共結晶」という用語は、溶媒和物でも単塩でもない、一般に化学量論比での２以上の異なる分子化合物から構成される結晶性分子複合体を指す。共結晶は、「医薬的に許容される」コフォーマーと水素結合した複合体から成る（Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ，Ｓ．ｅｔａｌ（２０１２）Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ，Ｄｅｓ．１２，（５）：２１４７−２１５２）。コフォーマーには、アセチルサリチル酸、トランス−アコニット酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フルクトース、フマル酸、没食子酸、グルコース、グルタル酸、馬尿酸、４−ヒドロキシ安息香酸、マレイン酸、マロン酸、マンニトール、ニコチンアミド、ニコチン酸、フェニルアラニン、リボフラビン、サリチル酸、コハク酸、及びバニリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用されるとき「医薬的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の塩には、上述のコフォーマーのような酸塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンのような別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、１を超える荷電原子をその構造内に有してもよい。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。よって、医薬的に許容される塩は、１以上の荷電原子及び／または１以上の対イオンを有することができる。
【００３９】
所望の医薬的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって調製されてもよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸による、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸等のようなピラノシジル酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸等のようなアルファヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸等のようなアミノ酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸等の芳香族酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等のようなスルホン酸等のような有機酸による遊離塩基の処理。基本的な医薬化合物からの医薬的に有用なまたは許容される塩の形成に好適であると一般に見なされる酸は、例えば、Ｓｔａｈｌ  ＰＨ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）．２０１２，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１  １９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１  ２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）にて考察されている。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
「医薬的に許容される」という表現は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／またはそれで治療される哺乳動物と化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４１】
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、シクロヘキサノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物を形成してもよい他の溶媒には、“Ｑ３Ｃ−Ｔａｂｌｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｓｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：”（Ｊｕｎｅ  ２０１７）ＵＳ  Ｄｅｐｔ．ＨＨＳ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ）  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＢＥＲ）からのクラス２及び３の群が挙げられる。溶媒和物を形成してもよい溶媒のクラス２の群は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、トリクロロエテン、及びキシレンである。溶媒和物を形成してもよい溶媒のクラス３の群は、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、及びトリエチルアミンである。
【００４２】
「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指す一方で、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
【００４４】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００４５】
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーのような高解像度分析手順のもとで分離してもよい。
【００４６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物のようなそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性がある形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の標識を指定するために用いられ、このうち（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることもあり、かかる異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、それは、化学的反応またはプロセス中に立体選択または立体選択特異性が全く存在しなかった場所に生じることができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４８】
「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト・エノール及びイミン・エナミン異性化のようなプロトンの転位を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００４９】
式Ｉの化合物
本開示は、以下の構造を有し、且つ２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルと名付けられた（それぞれが参照により組み込まれるＷＯ２０１２／０６２７８３、ＵＳ８８１５８８２、ＷＯ２０１２／０１５７４２７）式Ｉの化合物の多形体及び非晶形（ＣＡＳ登録番号１３７４８２８−６９−９）を含む：
【化２】
2021504450.tif 000004
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物は、その互変異性体、及びその医薬的に許容される塩または共結晶を含む。式Ｉの化合物は、神経変性疾患やその他の疾患の治療に使用するための製剤中のＡＰＩ（有効医薬成分）であり、プロトン化された場合の算出されたｐＫａは６．７及び２．１である。
【００５０】
式Ｉの化合物の晶析及びスクリーニング
最初の多形体スクリーニング実験は、貧溶媒の添加、逆貧溶媒の添加、遅い蒸発、遅い冷却、室温（ＲＴ）でのスラリー、５０℃でのスラリー、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散、及びポリマー誘発晶析を含む、種々の晶析法または固体転移法を使用して実施した。これらすべての方法により、形態Ａの結晶タイプを同定した。種々の多形体スクリーニング法から得られた形態Ａの偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を収集した（実施例５）。貧溶媒の添加により得られた粒子は直径約２０〜５０ミクロン（μｍ）の小さなサイズを示した一方で、遅い蒸発、遅い冷却（ＴＨＦ／イソオクタンを除く）、液体蒸気拡散及びポリマー誘起晶析はさらに大きなサイズの粒子を生じた。式Ｉの化合物のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液にイソオクタンを添加すると、最も均一なサイズの粒子が生成された。次いで、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタンから晶析した粗精製の式Ｉの化合物を微粉化した。晶析手順を開発して粒子サイズを制御した。
【００５１】
３つの無水物（形態Ａ、Ｃ、及びＤ）と１つの溶媒和物（形態Ｂ）を含む、式Ｉ化合物の合計４つの結晶形（形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）と非晶形Ｅ１つを調製した。スラリー競合実験は、ＲＴで水分活性ａｗ≦０．２であれば形態Ｄは熱力学的により安定である一方で、形態ＣはＲＴでａｗ≧０．５であればより安定であることを示した。２４時間の溶解度評価は、ＲＴでのＨ２Ｏ中の形態Ａ、Ｃ及びＤの溶解度がそれぞれ０．１８、０．１４及び０．１１ｍｇ／ｍＬであることを示した。ＤＶＳ（動的蒸気吸着）の結果は、形態Ａ及びＤがＤＶＳでの０．１％未満の可逆的な吸水で定義されるような非吸湿性である一方で、形態Ｃはわずかに吸湿性であることを示した。結晶形の特定の特性評価データ及び観察結果を表１に示す。
【表１】
2021504450.tif 000005
【００５２】
形態Ａ及び形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、形態Ｃの方が高い融点と高い融解熱を示した（表１）ということは、２つの形態が単変性であり、形態Ｃの方が安定した形態であることを示唆している。種々の溶媒における１：１の形態Ａ及び形態Ｃによる競合スラリー実験が常に形態Ｃを生成したということは、形態Ｃが形態Ａよりも安定であることを裏付けている。これに従って、晶析バッチに形態Ａの種晶を播種した場合でも形態Ｃが生成された。
【００５３】
式Ｉの化合物の多形体
物理的特性評価及び相互変換関係を評価して、さらなる開発のために式Ｉの化合物の好適な結晶形を同定した。これまでに、合計４つの結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが調製されている。非晶形Ｅも調製されている。すべての結晶形は、実施例６の手順による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、及び実施例７の手順による熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられた。形態の同定試験は、形態Ａ、Ｃ及びＤは無水物であり、形態Ｂはシクロヘキサノール溶媒和物であることを確認した。すべての結晶形の特性評価の要約を表１に提示した。３つの無水物（形態Ａ、Ｃ、及びＤ）間での熱力学的安定性の関係をスラリー競合実験１によって調べた。詳細な相互変換関係は概略図（図１に示す）に描かれた。形態ＣとＤとの間の相互変換関係はＨ２Ｏの溶媒効果と関連していた。形態Ｄが室温（ＲＴ、２５±２℃）でａｗ≦０．２であれば熱力学的により安定である一方で、形態ＣはＲＴでａｗ≧０．５であればより安定であった。形態Ａ、Ｃ及びＤは、Ｈ２Ｏにおける２４時間の溶解性及び吸湿性によってさらに評価された。形態Ａ、Ｃ及びＤのＲＴでのＨ２Ｏにおける２４時間の溶解度はそれぞれ０．１８、０．１４及び０．１１ｍｇ／ｍＬであると測定された。２４時間の溶解度評価の後、形態変化は観察されなかった。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）データは、形態Ａ及び形態Ｄが非吸湿性である一方で、形態Ｃはわずかに吸湿性であることを示した。特性評価と評価結果に基づいて、形態Ｃと形態Ｄの双方が、高い結晶化度、低いＴＧＡ重量（Ｗｔ）損失、単一の鋭いＤＳＣ吸熱を含む優れた物理化学的特性を示した。しかしながら、形態Ｃと形態Ｄとの間の相互変換関係に関連付けられたＨ２Ｏの溶媒効果を考慮すると、製造中及び貯蔵中のプロセス溶媒における水分量と環境の相対湿度を制御することが有益であり得る（形態Ｃについてはａｗ≧０．５、形態Ｄについてはａｗ≦０．２）。
【００５４】
式Ｉの化合物の合計４つの結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤならびに非晶形Ｅを調製した。式Ｉの化合物の結晶形のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを図２に示す。
【００５５】
結晶形の相互変換
３つの無水物（形態Ａ、Ｃ、及びＤ）間の相互変換関係を調べるためにスラリー競合実験を実施した。式Ｉの化合物はＨ２Ｏ及び非極性溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン）では低い溶解度（＜２ｍｇ／ｍＬ）を示し、他の溶媒ではと良好な溶解度（＞４０ｍｇ／ｍＬ）を示したので、ほとんどのスラリー競合実験では混合溶媒系を使用した。スラリー競合は、ＲＴと５０℃にて形態Ａと形態Ｃの間で先ず実施した。形態Ｃは、ＲＴで４０時間または５０℃で２時間スラリー化した後に得られた。さらに３週間のさらなるスラリー化は、Ｈ２Ｏに曝された場合を除いて、新しい無水物として形態Ｄを生じた。したがって、種々の溶媒系にて形態Ｃと形態Ｄの間でスラリー競合をさらに実施した。Ｈ２Ｏの溶媒効果は、形態Ｃと形態Ｄの間の相互変換関係に関連しており、形態Ｄは無水条件下で形成されることが発見された。
【００５６】
形態Ａと形態Ｃの間での熱力学的安定性の関係を理解するために、アセトン／ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン、及び水を含むさまざまな溶媒系にてＲＴ及び５０℃でスラリー競合実験を実施した。形態Ａを使用して対応する溶媒を飽和させた後、濾過してほぼ飽和した溶液を得た。等量の形態ＡとＣの試料の重さを量り、次いで調製したほぼ飽和した溶液と混合して新しい懸濁液を形成し、これをＲＴ及び５０℃にて磁気で攪拌した（約１０００ｒｐｍ）。スラリー化後の残存固形分のＸＲＰＤパターンを測定した。形態ＣがＲＴで４０時間のスラリー化または５０℃で２時間スラリー化の後に得られたということは、形態ＣがＲＴから５０℃まで形態Ａよりも熱力学的に安定であることを示している。３週間にわたりさらにスラリー化すると、５０℃でのＨ２Ｏを除いて形態Ｄの形成を生じた。形態Ｄは、種晶としての形態Ｄ試料の添加と共にＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）にて形態ＡをＲＴで１日間、スラリー化することを介して得た。
【００５７】
形態Ｃ及び形態Ｄの間での熱力学的安定性の関係をさらに理解するために、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン、水、シクロヘキサン、及びエタノール／イソオクタンを含む種々の溶媒系にてＲＴ及び７０℃でスラリー競合実験を実施した。等量の形態ＣとＤの試料の重さを量り、次いで対応する溶媒にて形態Ａのほぼ飽和した溶液と混合して懸濁液を形成し、それをさまざまな温度にて磁気で攪拌した（約１０００ｒｐｍ）。スラリー化後の残存固形分のＸＲＰＤパターンを測定した。形態Ｃは、ＲＴ／７０℃でのＨ２Ｏにて及びＲＴでのＥｔＯＨ／イソオクタン（１：１９）にてスラリー化した後、得られた一方で、形態Ｄは他の溶媒系で得られた。これらの結果に基づいて、形態ＣとＤの間の相互変換関係は、Ｈ２ＯまたはＥｔＯＨの溶媒効果に関連していると仮定される。プロセス溶媒中のＨ２Ｏが形態ＣとＤの間の相互変換関係に及ぼす影響を調べるために、形態Ｃと形態Ｄのスラリー競合をＨ２Ｏ飽和の有無にかかわらずＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）にて実施した。形態ＣはＨ２Ｏで飽和したＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）にて得られた一方で、形態Ｄは前処理なしでの溶媒系で得られた。プロセス溶媒の水分含量は、形態ＣまたはＤの試料の製造中にモニターし、且つ制御した。形態Ｃと形態Ｄのスラリー競合はＲＴでのさまざまな水分活性（ａｗ約０．２、０．５、０．８）でアセトン／Ｈ２Ｏ系にて実施した。形態Ｄは、ＲＴでａｗが約０．２のとき得られた一方で、形態ＣはＲＴでａｗが約０．５、０．８のとき得られた。形態ＣまたはＤの試料の製造中及び保管中に水分活性（または相対湿度）をモニターし、且つ制御した。
【００５８】
形態Ａ、Ｃ、及びＤの２４時間での溶解度をＲＴで水にて測定した。形態Ａ、形態Ｃ、及び形態Ｄの試料を１０ｍｇ／ｍＬの用量濃度でＨ２Ｏに懸濁した。懸濁液をＲＴで２４時間（１０００ｒｐｍ）スラリー化した後、ＨＰＬＣ溶解度測定のために上清を分離し、残留固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。形態Ａ、Ｃ及びＤのＨ２Ｏにおける溶解度はそれぞれ０．１８、０．１４及び０．１１ｍｇ／ｍＬであると測定された。ＲＴでの２４時間の溶解度評価の後、形態Ａ、ＣまたはＤについて形態変化は観察されなかった。
【００５９】
単結晶の構造決定
形態Ａ、Ｃ、及びＤの結晶構造は実施例４の手順による単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって決定された。ＳＣＸＲＤに適切な品質の形態Ａの単結晶は、液体蒸気拡散を介してＲＴにて酢酸ｎ−ブチル／シクロヘキサン溶媒系（酢酸ｎ−ブチルが溶媒であり、シクロヘキサンが貧溶媒だった）から得られた。構造精密化に関する結晶学データ及び情報は、実施例４に記載されている。ＳＣＸＲＤの特性評価は、結晶がａ＝５．３２５（２）Å、ｂ＝１３．００５（５）Å、ｃ＝２４．７７８（９）Å、α＝９０°、β＝９４．４０８（１１）°、γ＝９０°であるＰ２１／ｎ空間群を採用したことを明らかにした。
【００６０】
形態Ａ多形体の単結晶の非対称単位を図３に示す。非対称単位は形態Ａが無水物であることを示すたった１つの式Ｉの分子で構成される。
【００６１】
形態Ａの単結晶構造における水素結合は、分子間Ｈ結合（Ｎ３−Ｈ３・・・Ｎ７、Ｎ−４・・・Ｎ１）ならびに追加のファンデルワールス相互作用によって維持される式Ｉの分子の三次元（３−Ｄ）パッキングを示す。算出されたＸＲＰＤパターンは、形態Ａの実験的なＸＲＰＤパターンと一致する（図６）。
【００６２】
形態Ｃ（図４）及び形態Ｄ（図５）の単結晶Ｘ線構造は、これらの形態の単位結晶相互作用、及び密度を示す（表２）。
【表２】
2021504450.tif 000006
【００６３】
動的蒸気吸着ＤＶＳ
湿度の関数として固体形態の安定性を調べるために、形態Ａ、形態Ｃ、及び形態Ｄの動的蒸気収着（ＤＶＳ）の等温線プロットを、２５℃にて０〜９５％の相対湿度（ＲＨ）で実施例８の手順によって収集した。ＤＶＳの結果に基づいて、形態Ａ（２５℃での８０％ＲＨで０．０４％の吸水）及び形態Ｄ（２５℃での８０％ＲＨで０．０５％の吸水）は非吸湿性だった一方で、形態Ｃ（２５℃での８０％ＲＨで０．６％の吸水）はわずかに吸湿性だった。ＤＶＳの評価の後、形態変化は観察されなかった。
【００６４】
Ｘ線粉末回折の分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの分析は、市販の分析ソフトウェアを使用して実施例６の手順によって行った。ＸＲＰＤは、さまざまな結晶相、多形体、水和物、溶媒和物を独自の回折パターンによってフィンガープリントするのに有用である。横座標（横軸）に沿って、２シータ（θ）値（入射ビームと回折ビームの間の一連の角度）がプロットされる。縦座標（縦軸）は、検出器によって記録された散乱Ｘ線の強度を記録する。一連のピークは、結晶性物質内の結晶学的な単位格子の固有の指紋として作用する。結晶学的な単位格子は、結晶全体を通して三次元で周期的に繰り返される最小の原子スケールの３Ｄ断片である。結晶性物質はすべて、それらの結晶学的な単位格子（したがって、ピークの位置）によって区別される。測定されたピーク位置をデータベースに保持されているものと比較することによって、結晶性物質が一意的に同定されてもよい。純粋な物質については、すべてのピークの位置は、一般に、結晶学的単位格子を構成する基本平行六面体を定義する３つのパラメーター：ａ、ｂ、ｃ及び３つの角度：アルファ、ベータ、ガンマ（α、β、γ）の関数である。
【００６５】
式Ｉの化合物の固体形態
形態ＡはＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって特徴付けられた。ＸＲＰＤパターンを図６に示し、それは形態Ａが結晶性であることを示している。式Ｉ、形態ＡのＸＲＰＤピーク検索記録を表３にまとめる。ＴＧＡ及びＤＳＣデータを図７に示す。ＴＧＡ曲線では１２０℃までで０．６％の重量損失が観察された。ＤＳＣの結果は、１２２．８℃（開始温度）での鋭い吸熱を示した。低いＴＧＡの重量損失と唯一の鋭いＤＳＣ吸熱に基づいて、形態Ａは無水物であると仮定される。
【表３】
2021504450.tif 000007
【００６６】
形態Ｂは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣによって特徴付けられ、形態ＡをＲＴで１週間、酢酸イソブチル／シクロヘキサノール（１：９、ｖ／ｖ）にてスラリー化することによって得られた。ＸＲＰＤパターンを図８に示す。式Ｉ、形態ＢのＸＲＰＤピーク検索記録を表４にまとめる。ＴＧＡ及びＤＳＣデータを図９に示す。ＴＧＡ曲線では１２０℃までで１３．９％の重量損失及びＤＳＣ曲線では８７．９℃と１０３．２℃（開始温度）にて２つの吸熱が観察された。ＮＭＲスペクトル（１Ｈ）はシクロヘキサノール／ＡＰＩのモル比が０．５：１（１２．９ｗｔ％）であることを示した。加熱及び１Ｈ  ＮＭＲの結果と合わせて、形態Ｂはシクロヘキサノール溶媒和物であると仮定される。
【表４】
2021504450.tif 000008
【００６７】
形態ＣはＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって特徴付けられた。ＸＲＰＤパターンを図１０に示す。式Ｉ、形態ＣのＸＲＰＤピーク検索記録を表５にまとめる。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータを図１１に示す。ＴＧＡ曲線では１２０℃までで０．８％の重量損失及びＤＳＣ曲線では１２７．８℃（開始温度）にて鋭い吸熱が観察された。低いＴＧＡの重量損失と唯一の鋭いＤＳＣ吸熱に基づいて、形態Ｃは無水物であると仮定される。
【表５】
2021504450.tif 000009
【００６８】
形態Ｄの種晶は、スラリー競合から得た形態Ｄ試料の添加と共にＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）にて形態ＡをＲＴで１日間、スラリー化することを介して得た。ＸＲＰＤパターンを図１２に示す。式Ｉ、形態ＤのＸＲＰＤピーク検索記録を表６にまとめる。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータを図１３に示す。ＴＧＡ曲線では１２０℃までで０．２％の重量損失及びＤＳＣ曲線では１２９．１℃（開始温度）にて鋭い吸熱が観察された。低いＴＧＡの重量損失と唯一の鋭いＤＳＣ吸熱に基づいて、形態Ｄは無水物であると仮定される。
【表６】
2021504450.tif 000010
【００６９】
医薬組成物及び製剤
式Ｉの多形形態は、ヒトを含む哺乳動物における治療的処置（予防的処置を含む）で使用するために、標準的な薬務に従って、及び実施例９の手順に従って製剤化されてもよい。本開示は、１以上の医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤と関連して式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
好適な担体、希釈剤、流動促進剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、それらには炭水化物、ワックス、水溶性及び／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水、等のような物質が挙げられる。
【００７１】
製剤は、従来の溶解手順及び混合手順を使用して調製されてもよい。本開示の化合物は通常、容易に制御できる投与量を提供し、処方された投薬計画に対する患者のコンプライアンスを可能にするように医薬剤形に製剤化される。
【００７２】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般に、分配用物品は、その中に医薬製剤を適切な形態で配置している容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
【００７３】
式Ｉの化合物の多形形態の医薬製剤は、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で、医薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、流動促進剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）を用いて、投与の種々の経路及び種類のために調製されてもよい。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。
【００７４】
医薬製剤は好ましくは無菌である。特に、生体内投与用に使用される製剤は無菌性でなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。
【００７５】
医薬製剤は通常、固体組成物、錠剤、丸薬、カプセル剤、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管することができる。
【００７６】
本発明の医薬製剤は、十分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び経路で投薬され、投与されるであろう。この文脈における考慮の因子には、治療されている特定の障害、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の因子が挙げられる。
【００７７】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、それには、リン酸、クエン酸及び他の有機酸のような緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、エタノールまたはベンジルアルコール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡのようなキレート剤、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールのような糖、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、及び／またはＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０を含むＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）中またはマクロエマルション中に取り込まれてもよい。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに開示されている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｖｏｌ．３，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに見いだすことができる。
【００７８】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムから選択される１以上の医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含んでもよい。
【００７９】
医薬的に許容される流動促進剤は、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストフリータルク、ステアロエットＣ、デンプン、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。
【００８０】
医薬製剤は、本明細書に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製されてもよい。技法及び製剤化は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにて見いだされる。そのような方法は、活性成分を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。製剤は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその双方と均一に且つ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、産物を成形することによって調製されてもよい。
【００８１】
医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。減菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中における溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよく、または凍結乾燥粉末から調製されてもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む溶媒または懸濁媒として慣習的に採用されてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用されてもよい。
【００８２】
別の態様では、本開示は、少なくとも部分的にロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）が介在する疾患または状態を治療する方法に関する。特に、本開示は、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、当該哺乳動物にてＬＲＲＫ２に関連する障害を予防または治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にＬＲＲＫ２が介在する疾患または状態は、神経変性疾患、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症（レビー小体型認知症と血管性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶機能障害、軽度認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害からアルツハイマー病への移行を含む）、嗜銀顆粒性疾患、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピック型Ｃ疾患、ゴーシェ病）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症、及び第１７染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物中毒に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性運動障害、ハンチントン病（ＨＤ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）である。他の実施形態では、障害は、脳、心臓、腎臓、及び肝臓を含むがこれらに限定されない臓器の虚血性疾患である。
【００８３】
他のいくつかの実施形態では、少なくとも部分的にＬＲＲＫ２が介在する疾患または状態は、がんである。ある特定の実施形態では、がんは甲状腺癌、腎臓癌（乳頭腎癌を含む）、乳癌、肺癌、血液癌及び前立腺癌（例えば、固形腫瘍）、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、または多発性骨髄腫である。
【００８４】
他の実施形態では、現在開示されている化合物は、炎症性障害の治療方法に使用される。いくつかの実施形態では、障害は、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎（双方とも一般にまとめて炎症性腸疾患として知られている）のような腸の炎症性疾患である。他の実施形態では、炎症性疾患は、ハンセン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。
【００８５】
他の実施形態では、現在開示されている化合物は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、純粋赤血球無形成症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病、及び炎症性ミオパシーの治療方法に使用される。
【実施例】
【００８６】
実施例１：式Ｉの化合物、２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、ＣＡＳ登録番号１３７４８２８−６９−９の単離及び物理化学的特性評価
それぞれ参照により具体的に組み込まれる、ＵＳ８８１５８８２の実施例３９４に従って調製された式Ｉの化合物、及びＥｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，（２０１３），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：９２１−９３６の化合物１２をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０容量、２００ｍｌ）に溶解して褐色溶液を得た。この溶液を、３Ｍ  Ｚｅｔａ  Ｐｌｕｓ活性炭ディスク（Ｒ５５ＳＰ、直径５ｃｍ）を介して３ｍｌ／分で濾過した。フィルターをＭＴＢＥ（５容量、１００ｍｌ）で洗浄した。無色透明の溶液（３００ｍｌ）を８容量（１６０ｍｌ）に濃縮し、５００ｍｌの反応器に投入した。ｎ−ヘプタン（８容量、１６０ｍｌ）を２０℃で加えた。溶液は最初は透明なままであったが、次いで、２分後に結晶化が始まった。温度が徐々に上昇した（速度：２℃／分）。完全な溶解は６９℃でのみ達成された。さらに、ヘプタン（４容量、８０ｍｌ）を７０℃で加え、透明な溶液を７０℃で目視にて観察した。温度を６５℃（１．０℃／分）に設定した、透明な溶液と共に６５℃にて式Ｉの化合物の種晶（２００ｍｇ、同一バッチ）を加えたが、それらは溶解しなかった。次に、温度を８時間かけて２０℃に下げた。それを２０℃で一晩攪拌した。固体を濾過し、母液で２回洗浄した。４０℃にて真空下でそれを２時間乾燥して１５．９１ｇの結晶性の式Ｉの化合物を得た（収率７９．６％）。母液を蒸発乾固して、さらに３．４７ｇ（１７．４％の回収率）を得た。
【００８７】
実施例２：形態Ｃ多形体の単結晶成長
式Ｉ、形態Ｃ多形体のブロック状の単結晶は、ＲＴにて液体蒸気拡散を介して酢酸ｎ−ブチル／シクロヘキサン溶媒混合系（酢酸ｎ−ブチルが溶媒であった一方でシクロヘキサンは貧溶媒だった）から得られた。実験の詳細は以下のとおりである。
【００８８】
約３０ｍｇの式Ｉ、形態Ａの試料を３ｍＬのガラスバイアルに量り入れ、６５μＬの酢酸ｎ―ブチル溶媒を加えてすべての固体試料を溶解した。少量の形態Ｃ結晶試料も、種晶として３ｍＬバイアルに加えた。次いで、周囲温度での液体蒸気拡散のために、４ｍＬの貧溶媒シクロヘキサンが入った２０ｍＬのガラスバイアルにバイアルを加えた。１１日後、図１４に示すようにブロック状の結晶が得られた。
【００８９】
実施例３：形態Ｃ多形体の単結晶成長
式Ｉ、形態Ｄ多形体のブロック状単結晶は、アセトン／ｎ−ヘプタン（１：１０、ｖ／ｖ）溶媒混合系からＲＴでのゆっくりした蒸発を介して得られた。実験の詳細は以下のとおりである。
【００９０】
約３０ｍｇの式Ｉ、形態Ａの試料を４ｍＬのガラスバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に量り入れ、０．２ｍＬの酢酸ｎ―ブチル及び２．０ｍＬのｎ−ヘプタンを加えて固体試料を溶解した。少量の形態Ｄ結晶試料も、種晶として４ｍＬバイアルに追加した。次いで、バイアルをドラフト内に置き、周囲温度でゆっくりと蒸発させた。１５日後、図１５に示すようにブロック状の結晶が得られた。
【００９１】
実施例４：単結晶の構造決定
無色のブロック状の単結晶を形態Ｃ単結晶試料または形態Ｄ単結晶試料から選択し、パラトンーＮ（油ベースの凍結保護剤）で包んだ。結晶を無作為方向でマイラーループに載せ、１５０Ｋにて窒素の流れに浸漬した。予備実験及びデータ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ（登録商標）（Ｃｕ／Ｋαλ＝１．５４４７８Å）回折計で実施し、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（登録商標）（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｖｅｒｓｉｏｎ：１．１７１．３８．４１）ソフトウェアパッケージで分析した。
【００９２】
形態Ｃ単結晶のデータ収集の詳細は次のとおりである。データ収集用の格子パラメーターと方向マトリックスは、４．０７９０°＜θ＜７０．０６６０°の範囲で６５６８反射の設定角を使用して、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（登録商標）ソフトウェアによって取得し、精密化した。データは、１５０．２（２）Ｋで７０．２６６°の最大回折角（θ）まで収集した。データセットは１９．４の平均Ｉ／σ及び０．８２ÅのＤ下限（Ｃｕ）を有して９９．９％完全だった。
【００９３】
以下のような形態Ｃ単結晶のデータ削減の詳細：フレームはＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ：１．１７１．３８．４１ソフトウェアによって統合した。合計１２８３６反射を収集し、それらのうち６２０５が固有であった。Ｌｏｒｅｎｔｚ及び偏光補正をデータに適用した。経験的吸収補正は、ＳＣＡＬＥ３  ＡＢＳＰＡＣＫ  スケーリングアルゴリズムで実装された球面調和関数を使用して実施した。この物質の吸収係数μは、この波長で０．９６４ｍｍ−１（λ＝１．５４１７８Å）であり、最小及び最大の透過率は０．８０９５６及び１．０００００である。等価の反射の強度を平均した。平均化の一致因子は、強度に基づいて２．０８％であった。
【００９４】
形態Ｃの構造は空間群Ｃ２／ｃにてＳｈｅｌＸＳ（商標）構造解プログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ＧＭ（２００８）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４：１１２−１２２）を使用した直接法によって解析し、ＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，（２００９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４２：３３９−３４１）に含有されるＦ２におけるフルマトリックス最小二乗法を使用したＳｈｅｌＸＳ（商標）バージョン２０１４／７改良パッケージで改良した。すべての非水素原子を異方性に絞り込んだ。炭素原子上に存在する水素原子の位置を幾何学的に計算し、ライディングモデルを使用して絞り込んだが、窒素原子上に存在する水素原子はフーリエマップに従って自由に絞り込んだ。
【００９５】
形態Ｄ単結晶のデータ収集の詳細は次のとおりである。データ収集用の格子パラメーターと方向マトリックスは、４．０１８０°＜θ＜７０．５１９０°の範囲で３０３４９反射の設定角を使用して、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（登録商標）ソフトウェアによって取得し、精密化した。データは、１５０Ｋでの７０．５６２°の最大回折角（θ）まで収集した。データセットは２９．３の平均Ｉ／σ及び０．８２ÅのＤ下限（Ｃｕ）を有して８９．９％完全だった。
【００９６】
形態Ｄ単結晶のデータ削減の詳細は次のとおりである：フレームはＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ：１．１７１．３８．４１ソフトウェアによって統合した。合計４７６７０反射を収集し、それらのうち１１１７９が固有であった。Ｌｏｒｅｎｔｚ及び偏光補正をデータに適用した。経験的吸収補正は、ＳＣＡＬＥ３  ＡＢＳＰＡＣＫ  スケーリングアルゴリズムで実装された球面調和関数を使用して実施した。この物質の吸収係数μは、この波長で０．９８０ｍｍ−１（λ＝１．５４１７８Å）であり、最小及び最大の透過率は０．８３６２２及び１．０００００である。等価の反射の強度を平均した。平均化の一致因子は、強度に基づいて２．６９％であった。
【００９７】
形態Ｄの構造は空間群ＰＣＡ２１にてＳｈｅｌＸＳ（商標）構造解プログラムを使用した直接法によって解析し、ＯＬＥＸ２に含有されるＦ２におけるフルマトリックス最小二乗法を使用したＳｈｅｌＸＳ（商標）バージョン２０１４／７改良パッケージで改良した。すべての非水素原子を異方性に絞り込んだ。水素原子の位置を幾何学的に計算し、ライディングモデルを使用して絞り込んだ。
【表７】
2021504450.tif 000011
【００９８】
式Ｉの化合物の多形形態は、ＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２０１５）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１，３−８）構造解プログラム（本質的な段階的方法）を用いて解析し、ＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ，“ＯＬＥＸ２：ａ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍ”．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９−３４１）に含有されるＳＨＥＬＸＳ−２０１５改良パッケージ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２０１５）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１，３−８））（Ｆ２におけるフルマトリックス最小二乗法）を用いて改良された。計算されたＸＲＰＤパターンは水銀（Ｍａｃｒａｅ，ＣＦ，ｅｔ  ａｌ，Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００６）３９：４５３−４５７）から得られ、結晶構造の表現はダイヤモンドによって生成された。単結晶Ｘ線回折データは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＶＥＮＴＵＲＥ回折計を使用して２９６Ｋで収集した（Ｍｏ／Ｋα放射線、λ＝０．７１０７３Å）。表８は、形態Ａ、Ｃ、及びＤの結晶学データ及び構造精密化を示す。
【表８】
2021504450.tif 000012
【００９９】
形態Ｃ及び形態Ｄの単結晶を調製し、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。形態Ｃ及び形態Ｄの単結晶構造が上手く決定された。
【０１００】
ＳＣＸＲＤ特性評価により、形態Ｃが単斜晶系及び単位格子パラメーター｛ａ＝１３．７０３２（３）Å、ｂ＝１７．５６９７（４）Å、ｃ＝２７．４１９６（６）Å、α＝９０°、β＝９１．９８２（２）°、γ＝９０°｝を持つＣ２／ｃ空間群で結晶化することが確認された。格子容積Ｖは６５９７．６（３）Å３であると算出された。非対称単位が２つの分子で構成されるということは、形態Ｃが無水物であることを示す。形態Ｃの計算密度は１．３６７ｇ／ｃｍ３である。単結晶の単位格子は１６個の分子で構成される。
【０１０１】
ＳＣＸＲＤ特性評価により、形態Ｄが斜方晶系及び単位格子パラメーター｛ａ＝１７．６３４１０（１０）Å、ｂ＝１４．０３４３０（１０）Å、ｃ＝２６．２１０２（２）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°｝を持つＰｃａ２１空間群で結晶化することが確認された。格子容積Ｖは６４８６．５６（８）Å３であると算出された。非対称単位が４つの分子で構成されるということは、形態Ｄが無水物であることを示す。形態Ｄの計算密度は１．３９０ｇ／ｃｍ３である。単結晶の単位格子は１６個の分子で構成される。
【０１０２】
実施例５：偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
ＰＬＭ画像はＲＴにてＰｒｏｇＲｅｓ（登録商標）ＣＴ３カメラを伴ったＡｘｉｏ  Ｌａｂ．Ａ１正立顕微鏡を使用して捕捉した。
【０１０３】
実施例６：周囲条件でのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、表９のＸＲＰＤパラメーターと共に使用したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計によって収集した。
【表９】
2021504450.tif 000013
【０１０４】
実施例７：ＴＧＡ及びＤＳＣの試験
ＴＧＡデータはＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００を使用して収集した。ＤＳＣはＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００を使用して実施した。使用した詳細なパラメーターを表１０でリストにする。
【表１０】
2021504450.tif 000014
【０１０５】
実施例８：ＤＶＳ試験
ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社製のＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃによって測定した。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験のパラメーターを表１１でリストにする。
【表１１】
2021504450.tif 000015
【０１０６】
実施例９：結晶性の式Ｉの化合物の製剤
結晶化の後、式Ｉの化合物の多形形態は、ローラーコンパクターを使用する乾式造粒、続いて錠剤化操作によって製剤化されてもよい。錠剤の追加成分には、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）、ラクトース（ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、またはステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｃｒｏｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が挙げられてもよい。
【０１０７】
実施例１０：非晶形Ｅ
固体の２−メチル−２−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの試料０．５ｇを液体が観察されるまで温め、次いで−４５℃に冷却したバイアルに加えて、「ガラス」の固体を生じた。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）では、複屈折は観察されなかった（図１６）。ＸＲＰＤによる分析は、屈折ピークがないことを示し、非晶質固体を指し示す特徴的な「ハロー」を示している（図１７）。ＤＳＣによる熱分析は、７７．８℃で開始する発熱晶析事象を示し、その後に続く１２２．８℃で開始する結晶溶融を指し示す幅広い吸熱溶融を示している。
【０１０８】
上述の発明は、明確な理解を目的として説明及び実施例を経てある程度詳細に記載されてきたが、記載及び実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、すべての好適な修正、及び等価物が、この後の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内にあると見なされ得る。本明細書で引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１】
2021504450.tif 000016
【図２】
2021504450.tif 000017
【図３】
2021504450.tif 000018
【図４】
2021504450.tif 000019
【図５】
2021504450.tif 000020
【図６】
2021504450.tif 000021
【図７】
2021504450.tif 000022
【図８】
2021504450.tif 000023
【図９】
2021504450.tif 000024
【図１０】
2021504450.tif 000025
【図１１】
2021504450.tif 000026
【図１２】
2021504450.tif 000027
【図１３】
2021504450.tif 000028
【図１４】
2021504450.tif 000029
【図１５】
2021504450.tif 000030
【図１６】
2021504450.tif 000031
【図１７】
2021504450.tif 000032
【国際調査報告】
2021504450.tif 000033