(57)【要約】  本発明は一般式Ｉ：2021512112.tif 000032の化合物であって、式中、変数Ｘ、Ｒ1、ｎ、ｐ及びｑは請求項１のように定義され、重要な薬理学的特性を有し、特にグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に結合し、その活性を調節する化合物に関する。本化合物は、この受容体が影響することができる疾患、例えば代謝性疾患、特に肥満症の治療及び予防に好適である。
2021512112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2021512112.tif 000027
の化合物であって、
式中、
ａ）ｐが１、ｑが１であれば、ＸはＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であり；又は
ｂ）ｐが０、ｑが０であれば、ＸはＣＨＲ1であり；又は
ｃ）ｐが１、ｑが０であれば、ＸはＣＲ1Ｒ2であり；
上記例のいずれかにおいて、
ｎは、０、１、又は２から選択される整数であり；
Ｒ1は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
Ｒ2は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ピリジニル及び−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＯＨ基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意にＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、及びＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され；
上記アルキル基のそれぞれは、１個又は複数のＦで置換されてよい；
化合物又はその塩。
【請求項２】
ｐが１、ｑが１、ＸがＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であるか；又は
ｐが１、ｑが０、ＸがＣＲ1Ｒ2であり；
上記両方の例において、
ｎは０又は１であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、メチル又はフェニルであり、
前記メチル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
前記Ｒ2基は、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ピリジン−４−イル及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
前記イソプロピル基は、任意に１個のＯＨ基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意に１個のＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）であり、
各アルキル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｐ及びｑがそれぞれ１である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
2021512112.tif 000028
を有し、
式中
Ｘは、Ｃ（Ｒ2）2及びＮＲ3からなる群から選択され；
ｎは０であり；
前記Ｒ2基は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択される；
請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式：
【化３】
2021512112.tif 000029
を有し、
式中
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3及び３−トリフルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＯＨ及び−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つはＨではない；
請求項１に記載の化合物、又はその塩、特にその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化４】
2021512112.tif 000030
2021512112.tif 000031
を有する請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
薬物として使用するための請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
肥満症、２型糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者における肥満症の治療方法で使用するための請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）活性の阻害により媒介される疾患又は状態の治療方法。
【請求項１２】
請求項１から請求項６の１つ又は複数に記載の１つ又は複数の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩と、１つ又は複数の追加の治療薬と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
プラダー・ウィリー症候群、２型糖尿病又はインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含む肥満症を治療する薬物を調製するための、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害薬である新規オキサジアゾロピリジン誘導体、これらの調製のためのプロセス、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の機能を調節することにより影響を受け得る疾患の予防及び／又は治療のためのこれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に２型糖尿病を患う患者の肥満症を含むが、これに限定されない肥満症など、代謝性疾患の予防及び／又は治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）は膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ペプチドホルモンのグレリンに対するアシル化反応を促進することができるヒトでは唯一の酵素である。中鎖脂肪酸を２８個のアミノ酸ペプチドの３位のセリンに結合することによって、ＧＯＡＴは非アシル化グレリン（ＵＡＧ）をアシル化グレリン（ＡＧ）に変換する。アシル化グレリンはグレリン受容体ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体１ａ）の天然リガンドである。グレリン受容体は、エネルギ恒常性に関与する脳の様々な領域で発現する。ＡＧによる受容体の活性化は食物摂取量増加、脂肪沈着及び体重増加に至るニューロン経路を刺激するため、グレリン系は肥満症に関連づけられる。ヒトでは、血漿中のＡＧは食事時直前にピークになり、食物摂取に応答して減少する（Ｄ．Ｅ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００１）５０（８），１７１４−１７１９）。ＡＧの注入により、痩身及び肥満対象における食物摂取量を増加させることが示されている（Ｍ．Ｒ．Ｄｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．（２００５），２９（９），１１３０−１１３６）。これまで、ＵＡＧに対する受容体は同定されていないが、少なくともその代謝特性に関して、ＡＧに対する機能的拮抗作用を有することが示されている（Ｗ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００８）１４９（９），４７１０−４７１６）。ＧＯＡＴ阻害薬は、ＧＨＳＲ１ａリガンドであるＡＧのレベルを実質的に低減させ、同時に機能的アンタゴニストであるＵＡＧを増加させるため、長期的体重管理のための低カロリー食及び身体活動増加を補助するものとして、肥満症の治療に有用となる。
【０００３】
複雑な病状を有し、遺伝的な難病であるプラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）に特有の特徴は、とどまることのない空腹感及び重度の肥満である。ＰＷＳの対象では血漿中のＡＧレベルが上昇し、ＡＧ／ＵＡＧ比が増加しているため、因果関係を示唆している（Ｎ．Ｗｉｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００２）１０７，６３−６９；Ｒ．Ｊ．Ｋｕｐｐｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ（２０１５）５０（３），６３３−６４２）。従って、ＧＯＡＴ阻害薬はＰＷＳ患者の食物渇望挙動及び体重減少に効果的である可能性があり、患者及びその家族に及ぼす主要な負担を改善する。
更に、グレリン系は、グルコース恒常性において主要な役割を果たすようである。ヒト対象へのＡＧの投与は、グルコース誘発性インスリン分泌及び血漿中グルコースの増加を抑制する。ＵＡＧの注入はＡＧの高血糖作用を妨げることができる（Ｆ．Ｂｒｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００４）８９，３０６２−３０６５）。ヒト膵島におけるＧＯＡＴ、グレリン及びＧＨＳＲ１ａの発現は、インスリン分泌に対するパラクリンの役割を示唆する（Ａ．ＤｅｌＰａｒｉｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００２）８７（１２），５４６１−５４６４）。また、ＵＡＧはインビトロで膵β細胞及びヒト膵島細胞の生存を促進し（Ｒ．Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００７）１４８（２），５１２−５２９）、ストレプトゾトシン処置ラットの糖尿病を予防する（Ｒ．Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）５５（６），２５８５−２５９６）。従って、ＧＯＡＴ阻害薬による治療は、２型糖尿病又は耐糖能障害を伴う肥満患者におけるグルコース恒常性を改善することが期待される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物として後述する新規化合物、特に新規オキサジアゾロピリジン誘導体を提供することであり、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に対して活性であり、特にグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害薬である。
本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボでグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に対する阻害効果を有し、薬物として使用するのに好適な薬理的及び薬物動態的特性を有する新規化合物、特にオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は、特に代謝異常の治療、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に２型糖尿病を患う患者の肥満症を含むが、これらに限定されない肥満症の治療に有効なグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害薬を提供することである。
本発明の更なる目的は、患者のグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物と１つ又は複数の追加の治療薬との組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は、上述及び後述の記載、並びに実施例により当業者に明らかになる。
【０００５】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害薬は当技術分野で公知である。例えば国際公開第２０１３／１２５７３２号及び国際公開第２０１５／０７３２８１号に記載の化合物を参照されたい。本発明のオキサジアゾロピリジン誘導体は、構造的に完全に異なり、有効性の増強、高い代謝的及び／又は化学的安定性、高い選択性及び耐容性、溶解性の向上、血液脳関門を通過する能力、並びに安定した塩を形成する可能性など、いくつかの利点を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
第１の態様では、本発明は式：
【化１】
2021512112.tif 000003
の化合物であって、
式中
ａ）ｐが１、ｑが１であれば、ＸはＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であり；又は
ｂ）ｐが０、ｑが０であれば、ＸはＣＨＲ1であり；又は
ｃ）ｐが１、ｑが０であれば、ＸはＣＲ1Ｒ2であり；
上記例のいずれかにおいて、
ｎは、０、１、又は２から選択される整数であり；
Ｒ1は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され、
フェニル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
Ｒ2は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ピリジニル及び−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＯＨ基で置換され、
ピリジニル基は、任意にＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、及びＣ1-3アルキルからなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され；
上記アルキル基のそれぞれは、１個又は複数のＦで置換されてよい；
化合物、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容される塩、若しくはこれらの組み合わせに関する。
【０００７】
定義内で用いられる延長部分−Ｇｎは、それぞれの置換基の種類ｎを特定することを意味する。例えば、Ｒ−Ｇ１は置換基Ｒの種類１を示す。
「任意に１個又は複数のＦ原子で置換される」という表現は、それぞれの基又は下位部分(submoiety)の炭素原子に結合するＨ原子が置き換えられていないか、若しくは１個から連続的にすべてのＨ原子がＦ原子で置き換えられてよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、又はより好ましくは１〜３個のＨ原子がＦ原子で置き換えられてよい。
【０００８】
更なる態様において、本発明は、本発明による一般式Ｉの１つ又は複数の化合物、若しくはこれらの１つ又は複数の医薬的に許容される塩と、任意で１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、治療を必要とする患者のグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、一般式Ｉの化合物又はこの医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療を必要とする患者におけるプラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に２型糖尿病を患う患者の肥満症を含むがこれらに限定されない肥満症など、代謝性疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、上述及び後述の治療方法に用いる薬物を製造するための一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、上述及び後述の治療方法で使用するための一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者のグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、治療有効量の１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
更なる態様において、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療のため、一般式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と１つ又は複数の追加の治療薬との併用に関する。
更なる態様において、本発明は、一般式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩と、１つ又は複数の追加の治療薬と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、上述及び後述の本明細書及び実験部分から当業者に明らかとなる。
【０００９】
詳細な説明
特に明記しない限り、基、残基、並びに置換基、特にＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｐ及びｑは上述及び後述のように定義される。Ｒ1及びＲ2など、残基、置換基、又は基が化合物中に複数回現れる場合、これらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を下記に挙げる。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
【００１０】
ｐ及びｑ
指数ｐ及びｑは、それぞれ０及び１から選択される整数であるが、ｐが０であれば、ｑは１とはならない。
一実施形態において、ｐは１、ｑは０又は１である。
好ましくは、ｐは１、ｑは０である。
より好ましくは、ｐ及びｑはそれぞれ１である。
別の実施形態において、ｐ及びｑはそれぞれ０である。
【００１１】
Ｘ：
ｐ及びｑが共に１であれば、Ｘは「ａ」で終わる以下の群の１つから選択される。
Ｘ−Ｇ１ａ：
ｐ及びｑが共に１であれば、Ｘ基は、好ましくはＣ（Ｒ2）2、Ｏ及びＮＲ3からなるＸ−Ｇ１ａ群から選択される。
Ｘ−Ｇ２ａ：
ｐ及びｑが共に１であれば、一実施形態において、Ｘ基はＣ（Ｒ2）2及びＮＲ3からなるＸ−Ｇ２ａ群から選択される。
Ｘ−Ｇ３ａ：
ｐ及びｑが共に１であれば、一実施形態において、Ｘ基はＣ（Ｒ2）2からなるＸ−Ｇ３ａ群から選択される。
Ｘ−Ｇ４ａ：
ｐ及びｑが共に１であれば、一実施形態において、Ｘ基はＮＲ3からなるＸ−Ｇ４ａ群から選択される。
ｑが０の場合、Ｘは下記のＸ−Ｇ１ｂ及びＸ−Ｇ１ｃ群の１つから選択される。
Ｘ−Ｇ１ｂ：
ｐ及びｑが共に０であれば、Ｘ基はＣＨＲ1からなるＸ−Ｇ１ｂ群から選択されるが、Ｒ1はＨではない。
Ｘ−Ｇ１ｃ：
ｐが１、ｑが０であれば、Ｘ基はＣＲ1Ｒ2からなるＸ−Ｇ１ｃ群から選択されるが、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つはＨではない。
【００１２】
ｎ
指数ｎは、０、１及び２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは１又は２である。
より好ましくは、ｎは２である。
最も好ましくは、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは０である。
【００１３】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
Ｒ1基は、上記定義の通りＲ1−Ｇ１群から選択されるのが好ましい。
Ｒ1−Ｇ１ａ：
一実施形態において、Ｒ1基は独立してＦ、Ｃ1-3アルキル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ１ａ群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され；
フェニル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換される。
Ｒ1−Ｇ２：
別の実施形態において、Ｒ1基はＨ、Ｆ、メチル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ２群から選択され、
メチル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
フェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換される。
Ｒ1−Ｇ２ａ：
別の実施形態において、Ｒ1基はＦ、メチル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ２ａ群から選択され、
任意のメチル及びフェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ1基はＨ、Ｆ、メチル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ３群から選択され、
任意のメチル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
フェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換される。
Ｒ1−Ｇ３ａ：
別の実施形態において、Ｒ1基はＦ、メチル及びフェニルからなるＲ1−Ｇ３ａ群から選択され、
任意のメチル及びフェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ1基はＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3及びフェニルからなるＲ1−Ｇ４群から選択され、
フェニル基は、任意に１個のＦ又は１個のＣＦ3基で置換される。
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態において、Ｒ1基はＦ、ＣＨ3、ＣＦ3及びフェニルからなるＲ1−Ｇ４ａ群から選択され、
フェニル基は、任意に１個のＦ原子で置換される。
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ1基はＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、４−フルオロフェニル及び３−トリフルオロフェニルからなるＲ1−Ｇ５群から選択される。
Ｒ1−Ｇ５ａ：
別の実施形態において、Ｒ1基はＦ、ＣＨ3、ＣＦ3及び４−フルオロフェニルからなるＲ1−Ｇ５ａ群から選択される。
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態において、Ｒ1基はＨ、Ｆ、ＣＦ3及び３−トリフルオロフェニルからなるＲ1−Ｇ６群から選択される。
Ｒ1−Ｇ６ａ：
別の実施形態において、Ｒ1基はＦ、ＣＨ3及びＣＦ3からなるＲ1−Ｇ６ａ群から選択される。
【００１４】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
Ｒ2基は、上記定義の通りＲ2−Ｇ１群から選択されるのが好ましい。
Ｒ2−Ｇ１ａ：
一実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）からなるＲ2−Ｇ１ａ群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ピリジン−４−イル及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ２群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
イソプロピル基は、任意に１個のＯＨ基で置換され、
ピリジニル基は、任意に１個のＣＨ3基で置換される。
Ｒ2−Ｇ２ａ：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ２ａ群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ３群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ2−Ｇ３ａ：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ３ａ群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ４群から選択される。
Ｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ４ａ群から選択される。
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなるＲ2−Ｇ５群から選択される。
Ｒ2−Ｇ６：
別の実施形態において、Ｒ2基は互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＦ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＯＨ及び−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）からなるＲ2−Ｇ６群から選択される。
【００１５】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
Ｒ3基は、上記定義の通りＲ3−Ｇ１群から選択されるのが好ましい。
Ｒ3−Ｇ２：
一実施形態において、Ｒ3基は−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）からなるＲ3−Ｇ２群から選択され、
各アルキル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される。
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態において、Ｒ3基は−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ（ＣＨ3）3からなるＲ3−Ｇ３群から選択される。
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態において、Ｒ3基は−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ（ＣＨ3）3からなるＲ3−Ｇ４群から選択される。
【００１６】
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は一般式Ｉ．１〜Ｉ．１１を用いて記載され、これらの任意の互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にこれらの医薬的に許容される塩を包含する。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3並びにｎは、本願で定義する通りである。Ｒ1及びＲ2など、残基、置換基、又は基が化合物中に複数回現れる場合、これらは同一又は異なる意味を有してよい。
【００１７】
【化２】
2021512112.tif 000004
2021512112.tif 000005
【００１８】
本発明による好ましい下位概念の実施形態（Ｅ）の例を以下の表１に示す。各実施形態の各置換基は上述の定義に従って定義され、式Ｉ、Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．４、Ｉ．５、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．８、Ｉ．９、Ｉ．１０及びＩ．１１の全ての他の置換基は上述の定義に従って定義される。例えば、Ｒ−の列及びＥ１の行のエントリ−Ｇ１は、実施形態Ｅ１の置換基Ｒが、Ｒ−Ｇ１の定義から選択されることを意味する。同じことが一般式に組み込まれた他の変数にも同様に当てはまる。
【００１９】
【表１】
2021512112.tif 000006
【００２０】
別の実施形態は、式：
【化３】
2021512112.tif 000007
の化合物であって、
式中
Ｘは、Ｃ（Ｒ2）2及びＮＲ3からなる群から選択され；
ｎは０であり；
Ｒ2基は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択される；
化合物、又はこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００２１】
更に別の実施形態は、式：
【化４】
2021512112.tif 000008
の化合物であって、
式中
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3及び３−トリフルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＯＨ及び−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つはＨではない；
化合物、又はこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の好ましい化合物として、
【化５】
2021512112.tif 000009
又はこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
特に好ましい化合物、これらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらの任意の溶媒和物若しくは水和物は、後述の実験項に記載する。
本発明の化合物及びこれらの中間体は、当業者に公知であり、例えば有機合成の文献に記載される合成方法を用いて得ることができる。
【００２３】
更に、本発明は式Ｉの化合物を作製するプロセスを提供する。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質に応じて変わり得る。他に記載されない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。合成例項に具体的手順を提供する。典型的に、必要に応じて、反応の進行を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによりモニターすることができ、シリカゲルクロマトグラフィ、ＨＰＬＣ及び／又は再結晶により中間体及び生成物を精製することができる。以下の実施例は説明のためのものであり、当業者が認識する通り、特定の試薬又は条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行なうことなく変更することができる。下記方法で使用する出発物質及び中間体は、商業的に入手可能であるか又は当業者が市販の物質から容易に調製する。
【００２４】
式Ｉの化合物はスキーム１及び２で概説する方法により作製することができる。
【化６】
2021512112.tif 000010
スキーム１に示すように、塩化スズ（ＩＶ）など好適なルイス酸の存在下、トルエン又はベンゼンなど好適な溶媒中で、アセト酢酸エチルを４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルと反応させると、エステルＩＩが得られる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ），１９９４，ｖｏｌ．３０，＃５，ｐ．６０８−６１１）。
トルエン／テトラヒドロフラン混合物など好適な溶媒中で、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、エステルＩＩを還元させると、アルコールＩＩＩが得られる。ジメチルホルムアミド中の塩化チオニルなど、好適な試薬及び溶媒を用い、アルコールＩＩＩを対応する塩化物誘導体ＩＶに変換することができる。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど好適な塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリジンなど好適な溶媒中で、式Ｖの置換複素環アミン誘導体を式ＩＶの化合物と反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【００２５】
【化７】
2021512112.tif 000011
スキーム２に示すように、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど好適な塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリジンなど好適な溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの好適なＮ−保護基（ＰＧ）を有する置換複素環アミン誘導体ＶＩ及び塩化物誘導体ＩＶを反応させると、Ｎ−保護複素環アミン誘導体ＶＩＩが得られる。ジクロロメタンなど好適な溶媒中で、トリフルオロ酢酸など好適な試薬を用いて誘導体ＶＩＩを脱保護すると、脱保護された複素環アミン誘導体ＶＩＩＩが得られる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど好適な塩基の存在下、ジクロロメタンなど好適な溶媒中で、ＶＩＩＩを塩化物など好適な脱離基（ＬＧ）を有する試薬ＩＸと反応させると、化合物Ｉが得られる。
【００２６】
当技術分野で公知であり、以下の実施例で説明する方法による式Ｉの化合物の更なる修飾は、本発明の追加の化合物を調製するのに用いることができる。
提示する合成経路は保護基の使用に依存する場合がある。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなど、存在する潜在的な反応性基を、反応中に通常の保護基で保護することができ、反応後に再び切断する。それぞれの機能性に好適な保護基及びこれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５又は「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅａｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００７に記載されている。
【００２７】
一般式Ｉの化合物は、後述するようにこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分解することができる。従って、例えば、シス／トランス混合物はこれらのシス及びトランス異性体に分解することができ、ラセミ化合物はこれらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィによりこれらのシス及びトランス異性体に分解することができる。ラセミ体として存在する一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法により光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、これらの異なる物理化学的特性の利点を利用して、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶を用いて、これらのジアステレオマーに分解することができる。その後得られる化合物がラセミ体であれば、後述するように鏡像異性体に分解することができる。
ラセミ体は、キラルカラムクロマトグラフィ、若しくは光学活性溶媒からの結晶化、若しくはラセミ化合物と、エステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学活性物質との反応により分解されるのが好ましい。塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と塩を形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、これらの活性誘導体、又はアルコールを用いて形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、これらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差の利点を利用して達成することができ；好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体を放出することができる。このような目的に一般的に用いられる光学活性酸、並びに補助残基として利用することができる光学活性アルコールは、当業者に公知である。
【００２８】
上記のように、式Ｉの化合物を、塩、特に医薬的使用のため、医薬的に許容される塩に変えることができる。本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される塩」は開示化合物の誘導体を指し、親化合物はその医薬的に許容される酸性塩又は塩基性塩を作製することにより修飾される。「医薬的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギ反応、又は他の問題若しくは合併症を起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なリスク／ベネフィット比に見合う該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で用いられる。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなど塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。
このような塩の例としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩が挙げられる。
更なる医薬的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン由来のカチオンと形成されることができる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、水中で、若しくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、該化合物の遊離酸又は塩基形態を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、このような塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部に含まれる。
本発明による化合物は、以下の実施例に記載の方法を用いて有利に得ることもでき、下記方法は、この目的のため、文献により当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００２９】
用語及び定義
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与える意味が与えられるものとする。しかしながら、以下の用語を本明細書で使用するとき、反対に明記されない限り、これらは指示される意味を有し、以下の慣例が遵守される。
「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの医薬的に許容される塩、並びに該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含む、該化合物の溶媒和物及び水和物を意味する。
【００３０】
「治療」及び「治療すること」という用語は、防止的、すなわち予防的、又は治療的、すなわち根治的及び／若しくは姑息的処置の両方を包含する。従って「治療」及び「治療すること」という用語は、該状態を特に顕在的に既に発症している患者の治療処置を含む。治療処置は、特定徴候の症状を軽減させるための対症療法、若しくは徴候の状態を後退若しくは一部後退させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であり得る。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期間にわたる治療処置並びに長期治療に使用し得る。また、「治療」及び「治療すること」という用語は、予防的治療、すなわち、上述の状態を発症するリスクのある患者の治療、結果としてこのリスクの低減を含む。
本発明が治療を必要とする患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患又は状態を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患又は状態の１つ又は複数の症状を軽減し、改善し、又は排除し、若しくは（ｉｉｉ）特定の疾患又は状態の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する「調節される」又は「調節すること」又は「調節する」という用語は、他に指示がない限り、本発明の１つ又は複数の化合物を用いてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）を阻害することを指す。
【００３３】
本明細書で使用する「介される」又は「介すること」又は「介する」という用語は、他に指示がない限り、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、（ｉｉ）特定の疾患又は状態の１つ又は複数の症状の軽減、改善、又は排除、若しくは（ｉｉｉ）特定の疾患又は状態の１つ又は複数の症状の発症の予防又は遅延を指す。
【００３４】
本明細書で使用する「置換される」という用語は、指定原子、ラジカル又は部分上の任意の１つ又は複数の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、置換により許容できる程度に安定した化合物がもたらされることを条件とする。
下記に定義する基、ラジカル又は部分において、炭素原子数は基の前で特定されることが多く、例えば、Ｃ1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基について、最後に挙げる下位基はラジカルの結合点である。例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3アルキル−」は、Ｃ1-3アルキル基に結合するアリール基を意味し、Ｃ1-3アルキルはこの置換基が結合しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物が化学名及び式で示されている場合、何らかの矛盾がある場合には、式を優先する。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義通りにコア分子に連結する結合を示す。
置換基の原子の命名は、置換基が結合するコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す。
【化８】
2021512112.tif 000012
式中、カルボキシ基はプロピル基の３つ目の炭素原子に結合する。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基の用語は、以下の基：
【化９】
2021512112.tif 000013
を表す。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義通りにコア分子に連結する結合を示す。
【００３５】
基の定義において、「各Ｘ、Ｙ及びＺ基は、任意に〜で置換される」などの用語は、別々の基として、又は構成される基の一部として、各Ｘ基、各Ｙ基及び各Ｚ基が、定義されるように置換される場合があることを意味する。例えば、「ＲexはＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、任意に１つ又は複数のＬexで置換される。」などの定義は、アルキルの用語を含む上述の基、つまりＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルキル−Ｏ−基のそれぞれにおいて、アルキル部分は定義されるようにＬexで置換される場合があることを意味する。
【００３６】
他に具体的に指示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、及びこれらのラセミ体、並びに別々の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する上述の形態のいずれかの混合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩を含む塩、及び例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などこれらの溶媒和物を包含する。
【００３７】
本明細書では、「医薬的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギ反応、又は他の問題若しくは合併症を起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なリスク／ベネフィット比に見合う該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される塩」は開示化合物の誘導体を指し、親化合物はその酸性塩又は塩基性塩を作製することにより修飾される。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部に含まれる。
ハロゲンの用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３８】
単独又は他のラジカルと組み合わせた「Ｃ1-nアルキル」という用語は、ｎが１〜ｎの整数であり、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-5アルキルという用語はラジカルのＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
単独又は他のラジカルと組み合わせた「Ｃ1-nアルキレン」という用語は、ｎが１〜ｎの整数であり、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環式、直鎖又は分岐鎖状の２価のアルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-4アルキレンという用語としては、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−及び−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が挙げられる。
「Ｃ2-nアルケニル」という用語は、該基の炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合する場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキル」の定義で定義されるような基に用いられる。例えば、Ｃ2-3アルケニルの用語としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が挙げられる。
「Ｃ2-nアルキニル」という用語は、該基の炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合する場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-nアルキル」の定義で定義されるような基に用いられる。例えば、Ｃ2-3アルキニルの用語としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００３９】
単独又は他のラジカルと組み合わせた「Ｃ3-nシクロアルキル」という用語は、ｎが４〜ｎの整数であり、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環であってよく、最も好ましくは単環である。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
多くの上記用語は、式又は基の定義において繰り返し用いることができ、いずれの場合においても、互いに独立して上記意味の１つを有すことができる。
【００４０】
薬理活性
試験化合物とインキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞におけるｈＧＯＡＴ活性の測定
原理：
１つがプレプログレリンｃＤＮＡをコードするベクター、もう１つがヒトＧＯＡＴｃＤＮＡを発現するベクターである２つの発現ベクターを用い、安定にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞を細胞モデルとして用いる。細胞にオクタン酸を５時間供給した後、ＥＬＩＳＡ手順によりアシルグレリンを細胞培養培地で測定する。
材料：
細胞株：Ｈｅｋ２９３  ｈＧＯＡＴ／ＰＰＧｈｒｌ  クローン＃１Ｂ８  オクタン酸ナトリウム、シグマ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ５０３８
ＢＳＡ：シグマ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ８８０６
ＢＤポリ−Ｄ−リシン３８４ウェルプレート、黒−透明ポリスチレン  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃａｔ．Ｎｏ．３５６６９７  ベルテンファーマから購入した３４８ウェルＥＬＩＳＡヒトアシル化グレリンキット（洗浄緩衝液、ＥＬＩＳＡ緩衝液などの緩衝液の詳細な組成は不明）
更に使用するすべての試薬は、入手可能な最高の分析グレードであった。
【００４１】
方法：
３８４ウェルポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞５０００個／ウェルの密度で細胞を蒔き、ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＣＳ、１×ＮＥＡＡ、ピューロマイシン（０．５μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）において、３７℃、５％ＣＯ２で１日インキュベートする。次にＦＣＳを含まず、オクタノアート−ＢＳＡ（最終濃度は各１００μＭ）及びＤＭＳＯ中の化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）を含有する同一培地に培地を変更する。５時間インキュベーション後、培地内のアシルグレリンをＥＬＩＳＡにより測定する。
培地サンプルをＥｌｉｓａ緩衝液で１：２５に希釈し、予め１００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートに２５μｌのアリコートを移し、２５μｌのトレーサ溶液を添加する。４℃で一晩（約２０時間）インキュベーション後、１ウェル当たり１００μｌの洗浄緩衝液で４回プレートを洗浄する。最後に５０μｌのエルマン試薬を各ウェルに添加し、プレートを暗所で２０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダで４０５ｎｍにて吸光度を測定し、同じプレートに提供されているアシル化グレリン標準曲線によりアシル化グレリンの量を計算する。
各アッセイプレートは、非阻害転移反応の測定用である溶媒コントロール（１％ＤＭＳＯ）（＝１００％Ｃｔｌ）を含むウェル及びＧＯＡＴ酵素を完全に阻害したコントロールとして１０μＭ（［Ｄａｐ３］−グレリン）を含むウェルを含有する。
データの分析は、溶媒コントロールサンプルで生成するアシルグレリンの量と比較し、試験化合物の存在下で生成するアシルグレリンの割合を計算する。ＧＯＡＴ酵素の阻害薬は、１００％ＣＴＬ（非阻害）と０％ＣＴＬ（完全阻害）との間の値であることになる。
８つの異なる化合物濃度を用いて得られた結果のカーブフィッティングに基づき、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｅｒ又は他の適切なソフトウェアでＩＣ５０値を計算する。
【００４２】
【表２】
2021512112.tif 000014
【００４３】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）活性の調節能、特に阻害活性を考慮して、本発明による一般式Ｉの化合物は、これらの対応する塩を含め、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により影響され得るか又は介される全ての疾患又は状態の治療に好適である。
従って、本発明は、薬物としての一般式Ｉの化合物に関する。
更に、本発明は、患者、好ましくはヒトのグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための、本発明による一般式Ｉの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
更に別の態様では、本発明は、哺乳動物のグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００４４】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害薬によって介される疾患及び状態は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、体重再増加、糖尿病、特に２型糖尿病、インスリン抵抗性、ＰＷＳにおける過食症、むちゃ食い障害、夜間食行動異常症候群、並びにアルコール依存症及び／又は麻薬依存症を患う患者の肥満症を含むがこれらに限定されない肥満症を包含する。
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにＰＷＳにおける過食症及び肥満症を治療するために使用される。
より好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を治療するために使用される。
特に、本発明による化合物及び医薬組成物は、プラダー・ウィリー症候群、体重再増加、糖尿病、特に２型糖尿病、及びインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含むが、これらに限定されない肥満症の治療に好適である。
本発明による化合物は、肥満症の治療に特に最も好適である。
【００４５】
本発明は更に、医学的治療方法に用いる本発明のＧＯＡＴ阻害薬を提供する。
ＧＯＡＴ阻害薬は、とりわけ、食物摂取の低減、体重減少の促進、及び体重増加の抑制又は低減に有用である。結果として、ＧＯＡＴ阻害薬は、肥満症を含むが、これに限定されない対象の種々の状態、疾患又は障害、及び糖尿病（例えば２型糖尿病）等の種々の肥満関連状態、疾患又は障害の治療に使用することができる。従って、ＧＯＡＴ阻害薬は不十分な食欲コントロール又は栄養過剰、例えばむちゃ食い障害及びプラダー・ウィリー症候群を特徴とする状態を患う対象に投与することができることが理解されるであろう。
従って、本発明は、体重増加を治療、抑制又は低減し、体重減少を促進し、及び／若しくは過剰体重を低減する方法に用いる本発明のＧＯＡＴ阻害薬を提供する。例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び／又はエネルギ消費のコントロールによって治療を達成することができる。
【００４６】
本発明は、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、並びに不妊症など肥満又は過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含むが、これらに限定されない肥満症、並びに関連疾患、障害及び健康状態の治療方法に用いる本発明のＧＯＡＴ阻害薬も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症（「脂肪肝」；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）など）、腎不全、動脈硬化症（例えばアテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患（糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法に用いる本発明のＧＯＡＴ阻害薬も提供する。
本発明は、循環ＬＤＬレベルを低減し、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を高める方法に用いる本発明のＧＯＡＴ阻害薬も提供する。
これらの状態に対するＧＯＡＴ阻害薬の効果は、体重に対する効果により全体的又は部分的に介され得るか、若しくはそれとは無関係であり得る。
【００４７】
本発明は更に、体重増加を治療、抑制若しくは低減し、体重減少を促進し、及び／又は過剰体重を低減する薬物の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害薬の使用を提供する。
本発明は、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、並びに不妊症など肥満又は過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含むが、これらに限定されない肥満症、並びに関連疾患、障害及び健康状態を治療する薬物の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害薬の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症（「脂肪肝」；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）など）、腎不全、動脈硬化症（例えばアテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患（糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中を予防又は治療する薬物の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害薬の使用も提供する。
本発明は、循環ＬＤＬレベルを低減し、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を高める薬物の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害薬の使用も提供する。
【００４８】
本発明は更に、対象の体重増加を治療、抑制若しくは低減し、体重減少を促進し、及び／又は過剰体重を低減する方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害薬を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、対象における病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、並びに不妊症など肥満又は過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含むが、これらに限定されない肥満症、並びに関連疾患、障害及び健康状態の治療方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
本発明は、対象におけるアルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、血糖値の上昇と関連する疾患状態、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝脂肪症（「脂肪肝」；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）など）、腎不全、動脈硬化症（例えばアテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心疾患（糖尿病性心筋症及び糖尿病性合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
本発明は更に、対象における循環ＬＤＬレベルを低減し、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を高める方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害薬を対象に投与することを含む方法も提供する。
【００４９】
本発明は更に、美容的（すなわち非治療的）体重減少方法における上記ＧＯＡＴ阻害薬の使用を提供する。ＧＯＡＴ阻害薬の治療的使用及びＧＯＡＴ阻害薬の投与を含む方法を同様に参照して、該組成物の使用及び投与を包含し得ることが理解されるであろう。
本発明の更なる態様及び実施形態は、下記開示から明らかになるであろう。
【００５０】
１日当たり利用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常は体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有するのが好都合である。
実際の治療有効量又は治療投与量は、当然、患者の年齢及び体重、投与方法及び疾患の重症度など、当業者に既知の因子によって決まる。いずれの場合にも、治療有効量を患者独自の状態に基づいて送達する投与量及び方式で、化合物又は組成物を投与することになる。
１つ又は複数の追加の治療薬と任意に組み合わせたものを含めて、本発明による化合物、組成物を経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与することができる。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
【００５１】
医薬組成物
任意で１つ又は複数の更なる治療薬と組み合わせて式Ｉの化合物を投与するのに好適な製剤は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製品、特に錠剤又はカプセル剤などの固体剤形が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲が有利である。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つ又は複数の化合物を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は数層からなってもよい。当業者は、自身の専門家としての知見に基づいて、望ましい製剤に好適な特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤に精通している。好ましいものは、所望の特定の製品及び投与方法に好適なものである。本発明による製剤又は製品は、当業者が精通している自体公知の方法により調製することができる。例えば本発明による少なくとも１つの式Ｉの化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩と、１つ若しくは複数の賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを混合するか又は組み合わせる。
【００５２】
併用療法
本発明の化合物は、問題になっている疾患又は障害を治療する別の活性薬、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、代謝症候群の治療薬、抗脂質異常症薬、抗高血圧薬、プロトンポンプ阻害薬、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与可能である。このような場合、２種の活性薬を一緒に又は別々に、例えば同一医薬組成物若しくは製品の成分として、又は別々の製品として与えてよい。
このように、本発明の化合物は、公知のタイプの抗糖尿病薬と併用投与すれば、いくらか有利であり得る。抗糖尿病薬としては、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、グリタゾン、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば国際公開第２００８／１０１０１７号、国際公開第２００８／１５２４０３号、国際公開第２０１０／０７０２５２号、国際公開第２０１０／０７０２５３号、国際公開第２０１０／０７０２５５号、国際公開第２０１０／０７０２５１号、国際公開第２０１１／００６４９７号、国際公開第２０１１／１６０６３０号、国際公開第２０１１／１６０６３３号、国際公開第２０１３／０９２７０３号、国際公開第２０１４／０４１１９５号に記載の通り）、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４又はエキセンディン−４類似体、リラグルチド（サクセンダ（登録商標）、ビクトーザ（登録商標）を含むその他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニストを含む）、ＳＧＬＴ２阻害薬（すなわちナトリウム−グルコース輸送の阻害薬、例えばエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はイプラグリフロジンなどのグリフロジン）、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えばファシグリファム）、若しくはインスリン又はインスリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。適切なインスリン類似体の例としては、限定するものではないが、ランタス（登録商標）、ノボラピッド（登録商標）、ヒューマログ（登録商標）、ノボミックス（登録商標）、アクトラファン（登録商標）ＨＭ、レベミル（登録商標）デグルデク（登録商標）及びアピドラ（登録商標）が挙げられる。これに関連して、他の関連する抗糖尿病薬としては、エキセナチド（バイエッタ（登録商標）及びビデュリオン（登録商標）エキセンディン−４）及びバイエッタＬＡＲ（登録商標）などのＧＬＰ−１受容体アゴニスト、リキシセナチド（リキスミア（登録商標））及びリラグルチド（ビクトーザ（登録商標））が挙げられる。
【００５３】
更に、本発明の化合物は公知のタイプの抗肥満薬と併用することができ、抗肥満薬としては、ペプチドＹＹ又はその類似体、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）又はその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば国際公開第２００８／１０１０１７号、国際公開第２００８／１５２４０３号、国際公開第２０１０／０７０２５２号、国際公開第２０１０／０７０２５３号、国際公開第２０１０／０７０２５５号、国際公開第２０１０／０７０２５１号、国際公開第２０１１／００６４９７号、国際公開第２０１１／１６０６３０号、国際公開第２０１１／１６０６３３号、国際公開第２０１３／０９２７０３号、国際公開第２０１４／０４１１９５号に記載の通り、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４又はエキセンディン−４類似体、リラグルチド（サクセンダ（登録商標）、ビクトーザ（登録商標）を含むその他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニストを含む）、オルリスタット（登録商標）、シブトラミン（登録商標）、フェンテルミン、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＫ、アミリン、プラムリンチド及びレプチン、並びにこれらの類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の化合物は、更に公知のタイプの抗高血圧薬と併用することができ、抗高血圧薬としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、更に公知のタイプの抗脂質異常症薬と併用することができ、抗脂質異常症薬としては、スタチン、フィブラート系薬剤、ナイアシン、ＰＳＣＫ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）阻害薬、及びコレステロール吸収阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、公知のタイプのプロトンポンプ阻害薬（すなわちＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの阻害薬として薬理活性を有する医薬品）とも併用することができ、プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール（登録商標）、ランソプラゾール（登録商標）、デクスランソプラゾール（登録商標）、エソメプラゾール（登録商標）、パントプラゾール（登録商標）、ラベプラゾール（登録商標）、ゾルピデム（登録商標）、アルピデム（登録商標）、サリピデム（登録商標）又はネコピデム（登録商標）など、ベンゾイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
また、抗炎症治療に関して、本発明の化合物は、公知のタイプの抗炎症薬と併用投与すると有利であり得る。抗炎症薬としては、
ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド及びコルチコステロイド；
プロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）；フェナム酸誘導体（例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えばジフルニサール及びフルフェニサール）；オキシカム（例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）；サリチル酸誘導体（例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン）；及びピラゾロン（例えばアパゾン、ベンズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）；
ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのＣＯＸ  ＩＩ阻害薬；インターフェロンβ製剤（例えばインターフェロンβ−１ａ又はインターフェロンβ−１ｂ）；
並びに５−アミノサリチル酸など他の特定化合物、並びにこれらのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
メトホルミンは、抗炎症特性を有することも実証されており（例えば、Ｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ５４：１５６６−１５７２（２００５）参照）、従って本発明の化合物との併用にも有用であり得る。
上記併用相手の投与量は、通常は標準的に推奨される最低用量の１／５から標準推奨用量の１／１までである。
好ましくは、本発明の化合物、及び／又は本発明の化合物を任意で１つ若しくは複数の追加の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物は、運動及び／又は食餌療法と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって影響され得るか又は介される疾患又は状態、特に上述及び後述の疾患又は状態を治療するため、本発明による化合物の上述及び後述の１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせた使用に関する。
更に別の態様では、本発明は、患者のグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の上述及び後述の１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加の治療薬と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時又は時間差で行ってよい。
本発明による化合物及び１つ又は複数の追加の治療薬がどちらも１つの製品、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、若しくは２つの同一の製品又は異なる製品に別々に、例えばいわゆるパーツキットとして存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、上述及び後述の１つ又は複数の追加の治療薬とを、任意で１つ又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例により本発明の原理を説明する以下の更に詳細な実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【００５７】
下記実施例は、本発明を限定することなく、本発明を更に説明するのに有用である。
下記化合物は、質量分析計におけるイオン化後の特徴的質量及び／又は分析ＨＰＬＣにおける保持時間によって特徴付けられている。
ＨＰＬＣ法：
方法１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ×Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、ＤＡ検出器及びＭＳ検出器付き
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：時間（分）  溶離液Ｂ％  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
方法２：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、ＤＡ検出器及びＭＳ検出器付き
溶離液Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：時間（分）  溶離液Ｂ％  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
方法３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、ＤＡ検出器及びＭＳ検出器付き
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：時間（分）  溶離液Ｂ％  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【００５８】
実施例の調製：
方法１
中間体１．１．Ａ
７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
2021512112.tif 000015
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（１．００ｇ；９．０８ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル（１．１５ｍＬ；９．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解する。塩化スズ（ＩＶ）（２．１３ｍＬ；１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流状態で３０分間撹拌する。混合物をエバポレータで濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）に取り、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率：２．４７ｇ（理論値の９８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５３分。
【００５９】
中間体１．１．Ｂ
（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール
【化１１】
2021512112.tif 000016
アルゴン雰囲気下で反応を行う。１０ｍＬのトルエン及び５ｍＬのテトラヒドロフラン中の７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ；３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却する。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％トルエン溶液；１．１３ｍＬ；３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温める。室温で一晩撹拌した後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％トルエン溶液；１．１３ｍＬ；３．７８ｍｍｏｌ）を添加する。更に１．５時間撹拌した後、混合物を酒石酸カリウムナトリウム（飽和水溶液）で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィ−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）で精製する。
収率：５３０ｍｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．２３９分。
【００６０】
中間体１．１．Ｃ
６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
【化１２】
2021512112.tif 000017
０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール（３０．０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）に、チオニルクロリド（２４．２μＬ；０．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で２０分間撹拌する。混合物をエバポレータで濃縮し、更に粗生成物として用いる。
収率：３３．０ｍｇ（理論値の１００％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．２８１分。
【００６１】
実施例１．１  ６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピぺリジン−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化１３】
2021512112.tif 000018
０．５ｍＬのＮ−メチルピロリジン中の４−（ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（５１ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ；０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、数分撹拌する。３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した中間体１．１．Ｃ（６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン、５０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２時間撹拌する。反応をアセトニトリルで停止し、逆相クロマトグラフィ−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）で精製する。
収率：２７ｍｇ（理論値の３６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９４１分。
【００６２】
実施例１．１と同様に、中間体１．１．Ｃ（６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン）及び対応する置換複素環アミン誘導体を用いて、以下の実施例を調製する。
【００６３】
【表３】
2021512112.tif 000019
2021512112.tif 000020
【００６４】
方法２
中間体２．１．Ａ
５−メチル−６−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン三塩酸塩
【化１４】
2021512112.tif 000021
実施例１．５（ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、２．８５ｇ；８．１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジオキサンに溶解し、塩酸(hydrochlorid acid)（４Ｍのジオキサン溶液）（５．３７ｍＬ；２１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を７０℃で４．５時間撹拌する。５０ｍＬの水を添加し、反応を室温で一晩及び９０℃で３．５時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥する。
収率：２．９ｇ（理論値の９９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７１８分。
【００６５】
実施例２．１
１−［４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
【化１５】
2021512112.tif 000022
中間体２．１．Ａ（５−メチル−６−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン三塩酸塩）を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６７４ｍＬ；３．９５ｍｍｏｌ）を添加する。トリフルオロ酢酸無水物（０．１６５ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応を室温で一晩温める。混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸で酸性にし、逆相クロマトグラフィ−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）で精製する。
収率：４２ｍｇ（理論値の１２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．６８２分。
【００６６】
実施例２．１と同様に、中間体２．１．Ａ（５−メチル−６−［（ピペラジン−１−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン三塩酸塩）及び対応するスルホニルクロリド、カルボニルクロリド又はカルボノクロリダートを用いて、以下の実施例を調製する。
【００６７】
【表４】
2021512112.tif 000023
【００６８】
方法３
実施例３．１
６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
【化１６】
2021512112.tif 000024
０．５ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４７．６ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３μｌ；０．３７８ｍｍｏｌ）に、中間体１．１．Ｃ（６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン、５０ｍｇ；２５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。追加の３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４７．６ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３μｌ；０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィ−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）で精製する。
収率：１３ｍｇ（理論値の１６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９０８分。
【００６９】
５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
【化１７】
2021512112.tif 000025
１．５ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（９５．５ｍｇ；０．５０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２８ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）に、中間体１．１Ｃ（６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン、５０ｍｇ；２５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。混合物を逆相クロマトグラフィ−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）で精製する。
収率：１３ｍｇ（理論値の１６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．００９分。
【００７０】
実施例３．１と同様に、中間体１．１．Ｃ（６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン）及び対応する置換複素環アミン誘導体を用いて、以下の実施例を調製する。
【００７１】
【表５】
2021512112.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月26日(2020.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2021512112.tif 000033
の化合物であって、
式中、
ａ）ｐが１、ｑが１であれば、ＸはＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であり；又は
ｂ）ｐが０、ｑが０であれば、ＸはＣＨＲ1であり；又は
ｃ）ｐが１、ｑが０であれば、ＸはＣＲ1Ｒ2であり；
上記例のいずれかにおいて、
ｎは、０、１、又は２から選択される整数であり；
Ｒ1は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
いずれのアルキル基も、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され、
フェニル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
Ｒ2は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ピリジニル及び−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＯＨ基で置換され、
ピリジニル基は、任意にＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、及びＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され；
上記アルキル基のそれぞれは、１個又は複数のＦで置換されてよい；
化合物又はその塩。
【請求項２】
ｐが１、ｑが１、ＸがＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であるか；又は
ｐが１、ｑが０、ＸがＣＲ1Ｒ2であり；
上記両方の例において、
ｎは０又は１であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、メチル又はフェニルであり、
メチル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
フェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
Ｒ2基は、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ピリジン−４−イル及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
イソプロピル基は、任意に１個のＯＨ基で置換され、
ピリジニル基は、任意に１個のＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）であり、
各アルキル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項３】
ｐ及びｑがそれぞれ１である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
式：
【化２】
2021512112.tif 000034
を有し、
式中
Ｘは、Ｃ（Ｒ2）2及びＮＲ3からなる群から選択され；
ｎは０であり；
Ｒ2基は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択される；
請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式：
【化３】
2021512112.tif 000035
を有し、
式中
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3及び３−トリフルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＯＨ及び−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つはＨではない；
請求項１に記載の化合物、又はその塩、特にその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化４】
2021512112.tif 000036
または、
2021512112.tif 000037
を有する請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
【化５】
2021512112.tif 000038
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化６】
2021512112.tif 000039
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
【化７】
2021512112.tif 000040
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
【化８】
2021512112.tif 000041
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
【化９】
2021512112.tif 000042
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
肥満症、２型糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者における肥満症の治療方法で使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）活性の阻害により媒介される疾患又は状態の治療方法において使用するための、請求項１３から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更に、１つ又は複数の追加の治療薬と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む、請求項１３から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
プラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症を含む肥満症、２型糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する薬物を調製するための、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【表５】
2021512112.tif 000043
本発明は以下の事項を有しているともいえる。
（付記１）
式：
2021512112.tif 000044
の化合物であって、
式中、
ａ）ｐが１、ｑが１であれば、ＸはＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であり；又は
ｂ）ｐが０、ｑが０であれば、ＸはＣＨＲ1であり；又は
ｃ）ｐが１、ｑが０であれば、ＸはＣＲ1Ｒ2であり；
上記例のいずれかにおいて、
ｎは、０、１、又は２から選択される整数であり；
Ｒ1は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
任意のアルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
Ｒ2は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ピリジニル及び−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個若しくは複数のＦ原子又は１個のＯＨ基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意にＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−（Ｃ1-3アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、及びＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
各アルキル基は、任意に１個又は複数のＦ原子で置換され；
上記アルキル基のそれぞれは、１個又は複数のＦで置換されてよい；
化合物又はその塩。
（付記２）
ｐが１、ｑが１、ＸがＣ（Ｒ2）2、Ｏ若しくはＮＲ3であるか；又は
ｐが１、ｑが０、ＸがＣＲ1Ｒ2であり；
上記両方の例において、
ｎは０又は１であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、メチル又はフェニルであり、
前記メチル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
前記フェニル基は、任意に１〜３個のＦ原子又は１個のＣＦ3基で置換され；
前記Ｒ2基は、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ピリジン−４−イル及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され、
各ＣＨ3基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換され、
前記イソプロピル基は、任意に１個のＯＨ基で置換され、
前記ピリジニル基は、任意に１個のＣＨ3基で置換され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）であり、
各アルキル基は、任意に１〜３個のＦ原子で置換される、
付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記３）
ｐ及びｑがそれぞれ１である、付記１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記４）
式：
2021512112.tif 000045
を有し、
式中
Ｘは、Ｃ（Ｒ2）2及びＮＲ3からなる群から選択され；
ｎは０であり；
前記Ｒ2基は、独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3及び−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ3は、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨＦ2、−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＳＯ2−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択される；
付記３に記載の化合物又はその塩。
（付記５）
式：
2021512112.tif 000046
を有し、
式中
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3及び３−トリフルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＯＨ及び−Ｏ−（２−メチルピリジン−４−イル）からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つはＨではない；
付記１に記載の化合物、又はその塩、特にその医薬的に許容される塩。
（付記６）
式：
2021512112.tif 000047
2021512112.tif 000048
を有する付記１に記載の化合物又はその塩。
（付記７）
付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
（付記８）
薬物として使用するための付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（付記９）
肥満症、２型糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者における肥満症の治療方法で使用するための付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
（付記１０）
付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
（付記１１）
付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）活性の阻害により媒介される疾患又は状態の治療方法。
（付記１２）
付記１から付記６の１つ又は複数に記載の１つ又は複数の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩と、１つ又は複数の追加の治療薬と、任意に１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
（付記１３）
プラダー・ウィリー症候群、２型糖尿病又はインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含む肥満症を治療する薬物を調製するための、付記１から付記６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021512112.tif 000049
2021512112.tif 000050
2021512112.tif 000051