(57)【要約】血漿処理システムをプライミングする方法が開示されている。血漿処理システムは、流体の供給源、流体の流路、廃棄物容器、ミキサー、分離器、弁およびポンプにより定義される、多くの異なる流体回路を有する。第１の流体回路を洗い流すが、当該第１の流体回路は、第１の流体の供給源、当該第１の流体の供給源と第１の流体流路との間に配置された第１の弁、第１の流体流路と第２の流体流路との間に配置された第２の弁、第２の流体流路と第３の流体流路との間に配置された第１のポンプ、ならびに第３の流体流路と流体接続する第１の廃棄物容器によって定義される。次に、特定の弁を開閉させることによって第２の流体回路を洗い流す。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第１の流体流路、第２の流体流路、第３の流体流路、および第４の流体流路を含む、血漿処理システムをプライミングする方法であって：
第１の流体回路を洗い流すステップであって、当該第１の流体回路が、第１の流体の供給源、当該第１の流体の供給源と前記第１の流体流路との間に配置された第１の弁、前記第１の流体流路と前記第２の流体流路との間に配置された第２の弁、前記第２の流体流路と前記第３の流体流路との間に配置された第１のポンプ、ならびに前記第３の流体流路と流体接続する第１の廃棄物容器によって定義される、第１の流体回路を洗い流すステップと；
前記第２の弁を閉じ、それにより、前記第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを阻止するステップと；
前記第１の弁を閉じ、それにより、前記第１の流体の供給源から前記第１の流体流路への前記第１の流体の流れを阻止するステップと；
前記第１の流体流路と前記第４の流体流路との間に配置された第３の弁を開くステップと；
第２の流体の供給源と前記第１の流体流路との間に配置された第４の弁を開くステップと；
前記第２の弁を開き、それにより、前記第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを可能にするステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記第１の流体が生理食塩水である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の流体が生理食塩水である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の流体回路が、血漿の供給源、溶媒の供給源、または生成血漿容器と流体接続しない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血漿処理システムが、前記第２の流体流路に沿って配置されたコネクタチューブをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の弁を開いた後、前記第２の流体流路をクランプし、前記コネクタチューブを取り外すステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記コネクタチューブを取り外した後、当該コネクタチューブの代わりに溶媒抽出デバイスを挿入するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒抽出デバイスが木炭カラムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記血漿処理システムが、前記第３の流体流路と前記第１の廃棄物容器との間に配置された第５の弁をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第４の流体流路が分離器と流体接続する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも第１の流体流路、第２の流体流路、第３の流体流路、および第４の流体流路を含む、血漿処理システムをプライミングする方法であって：
第１の流体回路を洗い流すステップであって、当該第１の流体回路が、第１の流体の供給源、当該第１の流体の供給源と前記第１の流体流路との間に配置された第１の弁、前記第１の流体流路と前記第２の流体流路との間に配置された第２の弁、前記第２の流体流路と前記第３の流体流路との間に配置された第１のポンプ、ならびに前記第３の流体流路と流体接続する第１の廃棄物容器によって定義される、第１の流体回路を洗い流すステップと；
第２の流体回路を洗い流すステップであって、当該第２の流体回路が、第２の流体の供給源、前記第１の流体流路と前記第４の流体流路との間に配置された第３の弁、および前記第２の流体の供給源と前記第１の流体流路との間に配置された第４の弁によって定義され、前記第２の弁を閉じ、それにより、前記第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを阻止し、前記第１の弁を閉じ、それにより、前記第１の流体の供給源から前記第１の流体流路への前記第１の流体の流れを阻止し、前記第３の弁を開き、かつ前記第４の弁を開く、第２の流体回路を洗い流すステップと、を含む方法。
【請求項１２】
前記第１の流体が生理食塩水であり、前記第２の流体が生理食塩水である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の流体回路が、血漿の供給源、溶媒の供給源、または生成血漿容器と流体接続しない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記血漿処理システムが、前記第２の流体流路に沿って配置されたコネクタチューブをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の弁を閉じた後、一定時間待機してから前記第２の弁を開き、それにより、前記第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを可能にすることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の弁を開いた後、前記第２の流体流路をクランプし、前記コネクタチューブを取り外すことをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記コネクタチューブを取り外した後、当該コネクタチューブの代わりに溶媒抽出デバイスを挿入する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒抽出デバイスが木炭カラムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第３の流体流路と前記第１の廃棄物容器との間に配置された第５の弁をさらに含む請求項１１の記載の方法。
【請求項２０】
前記第４の流体流路が分離器と流体接続する、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、優先権について、「動脈プラークの退行を引き起こすシステムおよび方法」と題する、２０１７年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／５８９，９１９号に依拠している。
【０００２】
本発明は、概して、多くの病状に関係する脆弱な動脈プラークを退行させるために、単一の溶媒または複数の溶媒のいずれかを使用した血漿の体外治療により、ＬＤＬ粒子を実質的に損傷のないままにＨＤＬ粒子から脂質を除去する、システム、装置および方法に関する。より具体的には、現在開示されている発明は、血漿処理システムのプライミング、および記載の処理プロセスによって発生する廃棄物、特には溶媒廃棄物の取扱いに対処する。
【背景技術】
【０００３】
家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、またはプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケシン９型（ＰＣＳＫ９）を含む「ＦＨ遺伝子」の変異に起因する、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）の顕著な増加、腱黄色腫、および若年性冠状動脈心疾患を特徴とする、継承遺伝的常染色体優性疾患である。ＦＨは、血漿中のＬＤＬの蓄積、腱および皮膚でのコレストロール沈着による重篤な高コレステロール血症、およびほぼ例外なく冠動脈疾患（ＣＡＤ）として現れる高リスクアテローム性動脈硬化症からなる臨床的に認識可能な表現型を示す。ＦＨ患者は、この遺伝子突然変異により、肝臓が過剰な血漿ＬＤＬを効果的に代謝（または除去）することができなくなり、ＬＤＬレベルの上昇をもたらす。
【０００４】
個人が、片方の親から欠陥ＦＨ遺伝子を継承した場合、ＦＨの形態はヘテロ接合型ＦＨと呼ばれる。ヘテロ接合型ＦＨは、常染色優性形式で継承され、ほとんどの国で約５００人に１人の割合で起こる、よく見られる遺伝性障害である。個人が両方の親から欠陥ＦＨ遺伝子を継承した場合、ＦＨの形態はホモ接合型ＦＨと呼ばれる。ホモ接合型ＦＨは、非常に稀であり、世界中で約１６万人〜１００万人に１人の割合で起こり、ＬＤＬレベルが７００ｍｇ／ｄｌを超え、ＣＶＤ患者に望まれる理想値７０ｍｇ／ｄｌの１０倍を超える。高いＬＤＬレベルにより、ホモ接合型ＦＨの患者は、悪性アテローム性動脈硬化症（血管の狭窄および閉塞）ならびに早期の心臓発作を起こす。この過程は、出生前から始まり、急速に進行する。それは、冠状動脈、頸動脈、大動脈、および大動脈弁に作用する可能性がある。
【０００５】
ヘテロ接合型ＦＨ（ＨｅＦＨ）は、通常、スタチン、胆汁酸封鎖剤、またはコレステロール値を低下させるその他の脂質低下薬により、および／または遺伝カウンセリングを提供することにより治療する。ホモ接合型ＦＨ（ＨｏＦＨ）は、多くの場合、薬物療法に十分に反応せず、ＬＤＬアフェレーシス（透析と同様の方法でＬＤＬを除去する）、ＬＤＬレベルを劇的に低下させる空腸バイパス手術、および場合によっては肝移植を含む、他の治療法を必要とする。近年、いくらかの医薬がＨｏＨＦ対象者のために承認されている。しかしながら、これらの医薬は、ＬＤＬを低下させるのみであり、アテローム性動脈硬化症の更なる進行を遅らせるのに多少寄与するが進行を止めることはない。また、これらの医薬は、重大な副作用があることが知られている。
【０００６】
コレステロールは、肝臓で合成されるか、あるいは食事から摂取される。ＬＤＬは、肝臓から体内の種々の部位の組織へのコレステロール輸送に関与している。しかしながら、ＬＤＬが動脈壁に集まると、ＬＤＬは、身体の化学反応から遊離した酸素フリーラジカルによる酸化を受け、血管と有害に相互作用する。変性ＬＤＬは、免疫システムにおいて白血球を動脈壁に凝集させ、プラークと呼ばれる脂肪物質を形成し、血管を補強する細胞層を損傷させる。酸化変性したＬＤＬは、血管を弛緩させることによって血液が自由に流れるようにする一酸化窒素のレベルも低下させる。このプロセスが続くと、動脈壁がゆっくりと収縮し、動脈硬化に繋がり、それによって血流が減少する。プラークが徐々に蓄積すると、冠状血管が閉塞し、最終的には心臓発作に至る可能性がある。また、プラークの蓄積は、脚等の末梢血管にも発生する可能性があり、この状態は末梢動脈疾患として知られている。
【０００７】
閉塞は、脳に血液を供給する血管にも現れ、虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある。この種の閉塞の基礎症状は、血管壁を覆う脂肪性沈着の発生である。米国では、１８歳以上の男女の少なくとも２．７％に脳卒中の既往歴があることが知られている。脳卒中の有病率は、加齢とともに高くなることも知られている。高齢人口の増加に伴い、脳卒中生存者の有病率が、特に高齢女性の間で増加すると予測される。全脳卒中の相当な割合（少なくとも８７％）は、本質的に虚血性である。
【０００８】
さらに、高コレステロール血症および炎症は、アテローム性動脈硬化症の発症に関与する２つの主要なメカニズムであることが示されている。アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症の血管リスク因子は、かなり重複している。炎症はアルツハイマー病の病因に関係しており、コレステロールの恒常性の異常も関与し得ることが示唆されている。さらに、アテローム生成の多くの寄与因子もアルツハイマー病の一因となる。具体的には、細胞培養において、コレステロール値の増加および減少は、それぞれ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのベータアミロイド（Ａβ）の形成を促進および阻害する。したがって、アテローム性動脈硬化の過程に対して効果が証明されている治療法の使用は、アルツハイマー病の進行を治療するための１つの方法である可能性がある。
【０００９】
冠状動脈内の弾性内層内におけるアテローム性動脈硬化症（動脈の硬化および狭窄）の発症により生じる別の一般的な心血管疾患は、虚血性心疾患（ＩＨＤ）としても知られている冠動脈疾患（ＣＡＤ）である。２００９年から２０１２年に収集された統計データによれば、推定１，５５０万人の２０歳以上のアメリカ人がＣＡＤを患っている。米国におけるＣＡＤの総有病率は、２０歳以上の成人の６．２％である。
【００１０】
冠動脈の血流が急激な減少により、心筋の一部が正常に機能できなくなる可能性がある。この状態は、急性冠症候群（ＡＣＳ）として知られている。２０１０年のＡＣＳの退院数の控えめな推定値は、６２５，０００である。
【００１１】
ＬＤＬとは対照的に、高い血漿ＨＤＬレベルは、過剰なコレステロールが、組織部位から、それが除去される肝臓に移動する「逆コレステロール輸送」において主要な役割を果たすため、望ましい。最適な総コレステロール値は２００ｍｇ／ｄｌ以下であり、ＬＤＬコレステロール値は１６０ｍｇ／ｄｌ以下であり、ＨＤＬコレステロール値は男性で４５ｍｇ／ｄｌ、女性で５０ｍｇ／ｄｌである。コレステロール値の上昇、アテローム性動脈硬化症、または冠動脈疾患の既往歴がある人には、より低いＬＤＬレベルが推奨される。高レベルのＬＤＬは冠動脈の脂質含有量を増加させ、破裂しやすい脂質が充満したプラークの形成をもたらす。一方、ＨＤＬは、脂質が充満したプラークの脂質含有量を減少させ、破裂の可能性を減らすことが示されている。ここ数年の間に、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）低下薬の臨床試験により、ＬＤＬの低下が臨床的心血管疾患（ＣＶＤ）の事象の３０〜４５％の事象に関連していることが明確に証明されている。ＣＶＤの事象には、ＨｏＦＨ、ＨｅＦＨ、および末梢動脈疾患等の疾患で発生する事象が含まれる。しかしながら、多くの患者は、ＬＤＬが低下しているにもかかわらず、心臓の事象を有し続けている。低レベルのＨＤＬは、ＣＶＤのリスクの高い被験者に見られることが多く、疫学的研究では、ＣＶＤリスクを調節する独立したリスク因子としてＨＤＬを特定している。疫学的研究に加え、他の証拠により、ＨＤＬを上昇させるとＣＶＤのリスクが低下することが示唆されている。ＨｏＦＨ、ＨｅＦＨ、虚血性脳卒中、ＣＡＤ、ＡＣＳ、および末梢動脈疾患を含むＣＶＤの治療のための、ならびにアルツハイマー病の進行の治療のための潜在的な戦略として、食事、薬理学的または遺伝子操作により、血漿ＨＤＬレベルを変化させることに関心が高まっている。
【００１２】
アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）として知られるＬＤＬのタンパク質成分とその産出物は、アテローム生成要素を含む。血漿ＬＤＬレベルの上昇とＨＤＬレベルの低下は、冠動脈疾患の主な原因として認識されている。ＡｐｏＢは、ＬＤＬ粒子において最も高濃度であり、ＨＤＬ粒子には存在しない。アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）およびアポリポタンパク質Ａ−ＩＩ（ＡｐｏＡ−ＩＩ）は、ＨＤＬに見られる。ＡｐｏＣおよびそのサブタイプ（Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＩＩおよびＣ−ＩＩＩ）、ＡｐｏＤ、およびＡｐｏＥ等の他のアポリポタンパク質もＨＤＬに含まれる。ＡｐｏＣおよびＡｐｏＥは、ＬＤＬ粒子でも観察される。
【００１３】
ＨＤＬ２ｂ、ＨＤＬ２ａ、ＨＤＬ３ａ、ＨＤＬ３ｂ、およびＨＤＬ３を含む、多数の主要なクラスのＨＤＬ粒子が報告されている。様々な形態のＨＤＬ粒子は、アガロースの電気泳動移動度に基づいて、２つの主要な群、すなわち、α−ＨＤＬ移動度を有する主要分画とＶＬＤＬに似た移動を示す少数分画として説明されてきた。この後者の分画は、ｐｒｅ−β  ＨＤＬと呼ばれ、これらの粒子は、細胞コレステロール流出を誘導するための最も効率的なＨＤＬ粒子サブクラスである。
【００１４】
ＨＤＬリポタンパク質粒子は、ＡｐｏＡ−Ｉ、リン脂質、およびコレステロールで構成されている。ｐｒｅ−β  ＨＤＬ粒子は、細胞の遊離コレステロールの最初の受容体であると考えられており、最終的に遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールをα−ＨＤＬに移行させるのに不可欠である。ｐｒｅ−β  ＨＤＬ粒子は、コレステロールをα−ＨＤＬに移行させるか、α−ＨＤＬに変換される。α−ＨＤＬは、コレステロールを、過剰なコレステロールを体から除去することができる肝臓へと移送する。
【００１５】
ＨＤＬレベルは、アテローム性動脈硬化症や冠動脈疾患と逆相関している。コレステロール担持α−ＨＤＬが肝臓に到達すると、α−ＨＤＬ粒子はコレステロールを分離し、遊離コレステロールを肝臓に移送する。その後、（コレステロールと分離した）α−ＨＤＬ粒子は、ｐｒｅ−β  ＨＤＬ粒子に変換されて肝臓から排出され、体内で更なるコレステロールを獲得するのに用いられ、α−ＨＤＬに戻り、当該サイクルが繰り返される。したがって、これらの様々なＨＤＬ粒子、特にα−ＨＤＬ粒子を細胞からの更なるコレステロールの除去に使用できるように、それらの粒子からコレステロールを減少させるか、または除去する方法が必要である。
【００１６】
高脂血症（または異常に高い血中脂質濃度）は、患者の食事を変えることで治療できる可能性がある。しかしながら、治療の主要な形態としての食事療法は、患者、医師、栄養士、管理栄養士、およびその他の医療専門家の側で大きな努力を必要とし、したがって、医療専門家の資質に不必要に負担をかける。この治療のもう一つのマイナス面は、その成功が食事だけにかかっている訳ではないということである。むしろ、食事療法の成功は、社会的、心理的、経済的、および行動的要因の組み合わせに依存する。したがって、患者の食事の範囲内で欠陥を修正することのみに基づく治療は、常に成功するとは限らない。
【００１７】
食事の改良に失敗した場合、補助療法として薬物療法が用いられてきた。そのような治療には、単独でまたは他の治療と組み合わせて投与された市販の脂質低下薬を、食事管理の補足として用いることが含まれる。スタチンと呼ばれるこれらの薬には、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンが含まれる。スタチンは、ＬＤＬレベルを低下させるのに特に効果的であり、トリグリセリドの低下にも効果的であり、明らかにそれらのＬＤＬ低下効果に正比例する。スタチンはＨＤＬレベルを上昇させるが、他の抗コレステロール薬よりも程度は低い。スタチンは一酸化窒素も増加させるが、これは、上記のように酸化ＬＤＬの存在下で減少する。
【００１８】
別の薬物療法である胆汁酸樹脂は、胆汁酸、すなわち主要な生産成分の１つとしてコレステロールを使用して肝臓によって作られる物質、と結合することにより作用する。この薬物は消化管で胆汁酸と結合するため、体内に吸収されるのではなく、糞便とともに排泄される。結果として、肝臓は、胆汁酸の構築を継続するために血液循環からより多くのコレステロールを取り入れなければならず、その結果、ＬＤＬレベルが全体的に低下する。
【００１９】
ニコチン酸、またはビタミンＢ３としても知られるナイアシンは、トリグリセリドレベルを下げ、ＨＤＬレベルを他の抗コレステロール薬よりも高くするのに効果的である。ニコチン酸は、ＬＤＬコレステロールも低下させる。
【００２０】
フィブリン酸誘導体またはフィブラートは、これらの目的で通常使用される他の薬物、例えば、ナイアシン等が効果的でない場合に、トリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬを増加させるために用いられる。
【００２１】
プロブコールは、ＬＤＬコレステロール値を低下させるが、ＨＤＬ値も低下させる。これは、一般的に、高コレステロール値を引き起こす特定の遺伝的障害に使用され、または他のコレステロール低下薬が無効であるか使用できない場合に使用される。
【００２２】
ＰＣＳＫ９は、肝臓に存在するＬＤＬ受容体の細胞レベルを増加させることにより、ＬＤＬコレステロール値を低下させる。
【００２３】
脂質低下薬は、血中脂質の減少に様々な程度で成功している。しかしながら、すべてのタイプの高脂血症をうまく治療できる脂質低下薬はない。いくつかの脂質低下薬はかなり成功しているが、医学界は脂質低下薬がアテローム性動脈硬化症の退行を引き起こすという決定的な証拠をほとんど発見していない。さらに、すべての脂質低下薬には望ましくない副作用がある。アテローム性動脈硬化症は、食事管理、薬物療法および他の治療法が成功していない結果として、依然として世界の多くの地域で主要な死因となっている。
【００２４】
薬物療法や食事療法が十分に効果的ではなかった患者の脂質量を減らすために、新たな治療が用いられてきた。例えば、プラズマ（血漿）フェレーシスやＬＤＬアフェレーシス等の体外処置が採用されており、ＬＤＬの低下に効果的であることが示されている。
【００２５】
プラズマフェレーシス療法または血漿交換療法は、患者の血漿をドナー血漿またはより一般的には血漿タンパク質分画に交換することを含む。プラズマフェレーシスは、細胞分離器により血漿を血球から除去するプロセスである。分離器は、血液を高速で回転させて細胞を流体から分離するか、または血液の流体成分のみが通過できるほど小さい細孔を有する膜に血液を通すことにより機能する。細胞は治療を受けている人に戻されるが、血漿は廃棄され、他の流体に置き換えられる。
【００２６】
この治療は、異種タンパク質の導入および感染症の伝染による合併症をもたらした。また、プラズマフェレーシスには、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ等のすべての血清リポタンパク質が非選択的に除去されるという欠点がある。さらに、プラズマフェレーシスは、発熱、悪寒、発疹、場合によってはさらにアナフィラキシーの形態でのアレルギー反応を含む、いくつかの副作用を引き起こす可能性がある。
【００２７】
上記のように、コレステロールおよびリン脂質を含む新生の円盤状粒子として肝臓および腸の両方から分泌されるＨＤＬを除去することは望ましくない。ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送に関与していると考えられ、コレステロールの逆輸送は、過剰なコレステロールを組織から除去し、胆汁で再利用または廃棄するために肝臓に輸送するプロセスである。
【００２８】
プラズマフェレーシスとは対照的に、ＬＤＬアフェレーシス法は、ＨＤＬを保持しながら、ＬＤＬ等のコレステロールを含むＡｐｏＢを選択的に除去する。ＬＤＬアフェレーシスのためのいくつかの方法が開発されている。これらの技術には、ヘパリンアガロースビーズへのＬＤＬの吸収、固定化ＬＤＬ抗体の使用、硫酸デキストランを固定化するカスケードろ過吸収、およびヘパリンの存在下での低ｐＨでのＬＤＬ沈殿が含まれる。上記の各方法は、ＬＤＬの除去に効果的である。しかしながら、この治療プロセスには、ＨＤＬにプラスの影響を与えない、またはアテローム性動脈硬化症やその他の心血管疾患を助長する可能性がある代謝シフトを引き起こす等の欠点がある。ＬＤＬアフェレーシスは、その名前が示すように、重度の高脂血症患者のＬＤＬを治療するだけである。
【００２９】
ホモ接合型家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、および後天性高脂血症の患者の血漿コレステロールの低下を達成するさらに別の方法は、コレステロールアフェレーシスと呼ばれる体外脂質除去プロセスである。コレステロールアフェレーシスでは、患者から血液を採取し、血漿を血液から分離し、血漿を溶媒混合物と混合する。溶媒混合物は、血漿から脂質を抽出する。その後、脱脂血漿を患者の血球と再混合し、患者に戻す。しかしながら、この手順を用いると、ＬＤＬ粒子を変性させるため、変性ＬＤＬ粒子が心臓病の程度を悪化させる可能性がある。同時に、このプロセスは、ＨＤＬ粒子のさらなる脱脂ももたらした。
【００３０】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３６１，７３９号、７，３７５，１９１号、７，３９３，８２６号、８，０３０，２８１号、８，０４８，０１５号、８，２６８，７８７号、および８，６３７，４６０号はすべて、ＬＤＬに実質的に影響を与えることなく、ＨＤＬの少なくとも1つの形の誘導体を生成するためのシステム、装置、および方法を説明している。ＨＤＬのこれらの誘導体は、脂質含有量、特にコレステロール含有量が少ない粒子である。これらの粒子は、コレステロールに結合する能力があり、細胞のコレステロール流出を高め、細胞、組織、器官、および血管のコレステロールレベルを低下させるために患者に投与される。
【００３１】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３７５，１９１号は、「実質的に変性していない低比重リポタンパク質粒子と、脂質、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、ならびにアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポリポタンパク質Ｄ、またはアポリポタンパク質Ｅのうちの少なくとも１つを含む、高比重リポタンパク質粒子の粒子誘導体と、を含む組成物であって、脂質がリン脂質を含み、組成物が、低比重リポタンパク質粒子および高比重リポタンパク質粒子を含む体液を脂質除去剤に暴露することを含む体外プロセスによって形成され、実質的に変性していない低比重リポタンパク質粒子は、体液を脂質除去剤に暴露する前の体液中の低比重リポタンパク質と比較して実質的に変性しておらず、高比重リポタンパク質粒子の誘導体粒子は、体液を脂質除去剤に曝露する前の体液中の高比重リポタンパク質粒子よりも、リン脂質またはコレステロールの少なくとも１つの含有量が少ない、組成物。」を記載している。
【００３２】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３６１，７３９号は、「ＨＤＬ粒子の粒子誘導体（リン脂質を含む脂質二重層と、アポリポタンパク質Ａ−Ｉおよびアポリポタンパク質Ａ−２、ならびにアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポリポタンパク質Ｄまたはアポリポタンパク質Ｅのうちの少なくとも１つを含むタンパク質シェルと、を含む）と、実質的に影響を受けていないＬＤＬ粒子と、を含む組成物であって、粒子誘導体は、ＨＤＬ粒子よりも、リン脂質またはコレステロールの少なくとも１つの含有量が低く、実質的に影響を受けていないＬＤＬ粒子中のリン脂質またはコレステロールの少なくとも１つの含有量が、ＬＤＬ粒子中のリン脂質またはコレステロールの少なくとも１つの含有量とそれぞれ実質的に同様であり、組成物が体外で得られる、組成物。」を記載している。
【００３３】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３９３，８２６号は、「ＨＤＬ粒子の粒子誘導体と、ＬＤＬ粒子と比較して実質的に変性していないＬＤＬ粒子と、を含む、選択的に脱脂された体液であって、選択的に脱脂された体液は、ＨＤＬ粒子およびＬＤＬ粒子を含む体液を脂質除去剤に暴露するステップを含む、体外での選択的脱脂プロセスにより形成され、ＨＤＬ粒子の粒子誘導体は、リン脂質を含む脂質二重層と、アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ａ−２、ならびにアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポリポタンパク質Ｄ、またはアポリポタンパク質Ｅのうちの少なくとも１つを含む、タンパク質シェルと、を含み、ＨＤＬ粒子誘導体のコレステロール含有量が、ＨＤＬ粒子のコレステロール含有量よりも少ない、選択的に脱脂された体液。」を記載している。
【００３４】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０３０，２８１号は、「高比重リポタンパク質の少なくとも１つの形態の粒子誘導体（タンパク質シェルおよび脂質を含む）を生成する方法であって、ａ．患者を採血のためのデバイスにつなぐステップと；ｂ．患者から血球を含む血液を採取するステップと；ｃ．血液から血球を分離し、高比重リポタンパク質および低比重リポタンパク質を含む血液分画を得るステップと；ｄ．血液分画から低比重リポタンパク質を分離するステップと；ｅ．血液分画を高比重リポタンパク質に関連する脂質を除去する溶媒と混合し、脂質、溶媒、および粒子誘導体の混合物を得るステップと；ｆ．粒子誘導体を分離するステップと、を含み、粒子誘導体が、脂質と溶媒に由来するアポリポタンパク質Ａ１およびリン脂質を含む、方法。」を記載している。
【００３５】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０４８，０１５号は、「α高比重リポタンパク質およびｐｒｅ−β高比重リポタンパク質を有する第１の状態にある、流体中のタンパク質分布を変更する方法であって、流体を脂質除去剤に暴露するステップであって、その露出により、タンパク質分布を、第１の状態から、該第１の状態と比較してｐｒｅ−β高比重リポタンパク質の濃度が上がった第２の状態に変更するステップと；流体から脂質除去剤を除去するステップと、を含み、脂質除去剤がセボフルランを含む、方法。」を記載している。
【００３６】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２６８，７８７号は、「高比重タンパク質の少なくとも１つの形態の粒子誘導体を含む組成物を患者に投与することを含む、患者の細胞コレステロール流出を増強するする方法であって、粒子誘導体が、タンパク質シェルおよび脂質を含み、当該粒子誘導体が：ａ．患者を採血のためのデバイスにつなぐステップと；ｂ．患者から血球を含む血液を採取するステップと；ｃ．血液から血球を分離し、高比重リポタンパク質および低比重リポタンパク質を含む血液分画を得るステップと；ｄ．血液分画から低比重リポタンパク質を分離するステップと；ｅ．血液分画を高比重リポタンパク質に関連する脂質を除去する溶媒と混合し、脂質、溶媒、および粒子誘導体の混合物を得るステップと；ｆ．粒子誘導体を脂質および溶媒から分離するステップと、を含む方法により得られ、粒子誘導体がアポリポタンパク質Ａ１およびリン脂質を含み、かつ粒子誘導体が、溶媒処理されていない高比重リポタンパク質粒子と比較して、低減した脂質含有量を有する、方法。」を記載している。
【００３７】
本明細書の出願人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，６３７，４６０号は、「α高比重リポタンパク質およびｐｒｅ−β高比重リポタンパク質を有する第１の状態にある、流体中のタンパク質分布を変更する方法であって、流体を脂質除去剤に暴露するステップであって、その露出により、タンパク質分布を、第１の状態から、該第１の状態と比較してｐｒｅ−β高比重リポタンパク質の濃度が上がった第２の状態に変更するステップと；流体から脂質除去剤を除去するステップと、を含み、脂質除去剤が、セボフルランと、ｎ−ブタノール、ヘキサノール、エタノール、イソフルラン、ジイソプロピルエーテル、またはトリフルオロエタンのうちの少なくとも１つと、の組合せを含む、方法。」を記載している。
【００３８】
さらに、本明細書の出願人に譲渡された米国特許出願第１６／００３，９２６号および１５／８７６，８０８号もまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３９】
激しい多段階の溶媒暴露および抽出にはいくつかの欠点がある。脱脂した血漿を患者に安全に戻すために、その脱脂した血漿から十分な量の溶媒を除去することは難しい場合がある。また、血漿と溶媒の混合物を処理し、その結果として、慢性疾患にある患者に提供できる脱脂血漿を導出するシステムと方法も必要である。
【００４０】
また、必要なのは、シンプルかつ改善されたプライミングおよび廃棄物管理プロセスを提供するシステムと方法である。より具体的には、必要なのは、廃棄物の流れを適切に処理および処分できるように、溶媒廃棄物とプライミング廃棄物の両方を別々に処理できるシステムおよび方法である。
【発明の概要】
【００４１】
以下の実施形態およびその態様は、システム、ツールおよび方法と併せて説明および図示されているが、これらは、発明の範囲を限定するものではなく、例示的であることを意味している。
【００４２】
本明細書は、少なくとも第１の流体流路、第２の流体流路、第３の流体流路、および第４の流体流路を含む、血漿処理システムをプライミングする方法であって：第１の流体回路を洗い流すステップであって、当該第１の流体回路が、第１の流体の供給源、当該第１の流体の供給源と第１の流体流路との間に配置された第１の弁、第１の流体流路と第２の流体流路との間に配置された第２の弁、第２の流体流路と第３の流体流路との間に配置された第１のポンプ、ならびに第３の流体流路と流体接続する第１の廃棄物容器によって定義される、第１の流体回路を洗い流すステップと；第２の弁を閉じ、それにより、第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを阻止するステップと；第１の弁を閉じ、それにより、第１の流体の供給源から第１の流体流路への第１の流体の流れを阻止するステップと；第１の流体流路と第４の流体流路との間に配置された第３の弁を開くステップと；第２の流体の供給源と第１の流体流路との間に配置された第４の弁を開くステップと；第２の弁を開き、それにより、第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを可能にするステップと、を含む方法を開示している。
【００４３】
任意に、第１の流体は生理食塩水である。
【００４４】
任意に、第２の流体は生理食塩水である。
【００４５】
任意に、第１の流体回路は、血漿の供給源、溶媒の供給源、または生成血漿容器と流体接続していない。
【００４６】
任意に、血漿処理システムは、第２の流体流路に沿って配置されたコネクタチューブをさらに含む。任意に、この方法は、第２の弁を開いた後、第２の流体流路をクランプし、コネクタチューブを取り外すステップをさらに含む。任意に、この方法は、コネクタチューブを取り外した後、当該コネクタチューブの代わりに溶媒抽出デバイスを挿入するステップをさらに含む。任意に、溶媒抽出デバイスは木炭カラムである。
【００４７】
任意に、血漿処理システムは、第３の流体流路と第１の廃棄物容器との間に配置された第５の弁をさらに含む。
【００４８】
任意に、第４の流体流路が分離器と流体接続している。
【００４９】
本明細書はまた、少なくとも第１の流体流路、第２の流体流路、第３の流体流路、および第４の流体流路を含む、血漿処理システムをプライミングする方法であって：第１の流体回路を洗い流すステップであって、当該第１の流体回路が、第１の流体の供給源、第１の流体の供給源と第１の流体流路との間に配置された第１の弁、第１の流体流路と第２の流体流路との間に配置された第２の弁、第２の流体流路と第３の流体流路との間に配置された第１のポンプ、ならびに第３の流体流路と流体接続する第１の廃棄物容器によって定義される、第１の流体回路を洗い流すステップと；第２の流体回路を洗い流すステップであって、当該第２の流体回路が、第２の流体の供給源、第１の流体流路と第４の流体流路との間に配置された第３の弁、および第２の流体の供給源と第１の流体流路との間に配置された第４の弁によって定義され、第２の弁を閉じ、それにより、第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを阻止し、第１の弁を閉じ、それにより、第１の流体の供給源から第１の流体流路への第１の流体の流れを阻止し、第３の弁を開き、かつ第４の弁を開く、第２の流体回路を洗い流すステップと、を含む方法を開示している。
【００５０】
任意に、第１の流体は生理食塩水であり、第２の流体は生理食塩水である。
【００５１】
任意に、第１の流体回路は、血漿の供給源、溶媒の供給源、または生成血漿容器と流体接続していない。
【００５２】
任意に、血漿処理システムは、第２の流体流路に沿って配置されたコネクタチューブをさらに含む。
【００５３】
任意に、この方法は、第２の弁を閉じた後、一定時間待機してから第２の弁を開き、それにより、第２の流体流路、第３の流体流路、および第１の廃棄物容器への流体の流れを可能にすることをさらに含む。
【００５４】
任意に、この方法は、第２の弁を開いた後、第２の流体流路をクランプし、コネクタチューブを取り外すことをさらに含む。任意に、この方法は、コネクタチューブを取り外した後、当該コネクタチューブの代わりに溶媒抽出デバイスを挿入することをさらに含む。任意に、溶媒抽出デバイスは木炭カラムである。
【００５５】
任意に、血漿処理システムは、第３の流体流路と第１の廃棄物容器との間に配置された第５の弁をさらに含む。
【００５６】
任意に、第４の流体流路は、分離器と流体接続している。
【００５７】
本明細書はまた、血漿を溶媒で処理する装置を用いて血漿を処理する方法を開示している。当該方法は：溶媒廃棄物とプライミング廃棄物とを分離するための装置を構成するステップと；装置をプライミング液でプライミングし、プライミングによりプライミング廃棄物がもたらされ、プライミング廃棄物を収集するように構成された容器内にプライミング廃棄物を収集するステップと；装置内に溶媒抽出デバイスを設置するステップと；溶媒抽出デバイスを備えた装置をプライミングし、プライミングによりプライミング廃棄物がもたらされ、プライミング廃棄物を収集するように構成された容器内にプライミング廃棄物を収集するステップと；血漿および溶媒を混合デバイスに導入するステップと；血漿および溶媒を混合するステップと；血漿と溶媒とを分離するステップであって、血漿から、溶媒廃棄物を収集するように構成された容器内に、溶媒を除去するステップと；分離された血漿を、溶媒抽出デバイスを介して輸送することにより、血漿から残留溶媒を抽出するステップと、を含む。
【００５８】
任意に、溶媒は、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボルフラン（１，１、１，３、３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン−ｄ３）、ペルフルオロシクロヘキサン、トリフルオロエタン、およびシクロフルオロヘキサノールの組合せの少なくとも１つまたは複数である。
【００５９】
任意に、溶媒は、脂質を除去して脂質の混合物を生成する脂質除去剤、脂質除去剤、変性された高比重リポタンパク質、および低比重リポタンパク質であり、変性された高比重リポタンパク質は、脱脂された高比重リポタンパク質である。
【００６０】
任意に、血漿と溶媒とを分離するステップは、変性された高比重リポタンパク質と低比重リポタンパク質を、脂質および脂質除去剤から分離することを含む。
【００６１】
任意に、血漿と溶媒とを分離するステップは、重力の使用を含む。
【００６２】
任意に、溶媒廃棄物とプライミング廃棄物とを分離する装置を構成するステップは、溶媒廃棄物を収集する第１の廃棄物容器と、第１の廃棄物容器とは分離された、プライミング廃棄物を収集する第２の廃棄物容器と、を構成することを含む。
【００６３】
任意に、プライミング液で装置をプライミングするステップは、装置にプライミングコネクタチューブを取り付けることをさらに含み、プライミングコネクタチューブは、溶媒抽出デバイスで置き換えられる。
【００６４】
本明細書は、流体中のタンパク質分布を変更する装置を使用する方法も開示している。当該方法は：装置をプライミング液でプライミングし、プライミングによりプライミング廃棄物がもたらされ、プライミング廃棄物を収集するように構成された第２の容器内にプライミング廃棄物を収集するステップと；装置内に溶媒抽出デバイスを設置するステップと；溶媒抽出デバイスを備えた装置をプライミングし、プライミングによりプライミング廃棄物がもたらされ、第２の容器内にプライミング廃棄物を収集するステップと；第１の流体容器に血漿を投入するステップと；第１の弁を開き、第１の流体容器から混合デバイスに流れを送達するステップと；第２の流体容器に溶媒を投入するステップと；第２の弁を開き、第２の流体容器から混合デバイスに流れを送達するステップと；第１の所定時間にわたって、血漿および溶媒を混合デバイスで混合するステップと；第１の所定時間の後、第１の弁を開き、血漿および溶媒の混合物を漏斗形バッグの分離器に送達するステップと；第２の所定時間にわたって、血漿および溶媒を分離器で分離するステップと；第２の所定時間の後、第４の弁を開き、分離された溶媒の流れを、分離器から、溶媒廃棄物を収集するように構成された第１の廃棄物容器に送達するステップと；第５の弁を開き、分離された血漿の流れを、分離器から、溶媒抽出デバイスに送達するステップと；第６の弁を閉じ、分離された血漿が溶媒抽出デバイスから第２の廃棄物容器に流れるのを阻止し、第２の弁を開き、分離された血漿の流れを、溶媒抽出デバイスから、分離された血漿を収集するように構成された第３の容器に送達するステップと、を含む。
【００６５】
任意に、第３の弁を開いて血漿および溶媒混合物を漏斗形バッグの分離器に送達することにより、血漿および溶媒混合物の重力方向の流れがもたらされる。
【００６６】
任意に、この方法は、流体をポンピングして、プライミング液の流れを第２の容器に送達し、また、分離された血漿をポンピングして、分離された血漿の流れを溶媒抽出デバイスおよび第３の流体容器に送達することをさらに含む。
【００６７】
任意に、第４の弁を開き、分離器からの分離された溶媒の流れを送達するステップは、分離器の円錐形の底部を通して流れを送達することを含む。
【００６８】
任意に、溶媒抽出デバイスは木炭カラムである。
【００６９】
本明細書はまた、混合デバイスで血漿と溶媒とを混合し、血漿中のタンパク質分布を変更する方法も開示している。当該方法は：第１の容量の血漿を混合デバイスに投入するステップであって、混合デバイスが、混合バッグ、ミキサー、および混合バッグが置かれるミキサーの上に配置されたプラットフォームのうちの少なくとも１つを含むステップと；第２の容量の溶媒を混合デバイスに投入するステップと；第１の容量の血漿と第２の容量の溶媒とを、一連の機能を有する混合デバイスで混合するステップと；第１の容量、第２の容量、血漿、溶媒、混合デバイス、および混合デバイスの一連の機能のうちの少なくとも１つを変化させて、血漿中のタンパク質分布の変更の程度を変化させるステップと、を含む。
【００７０】
任意に、混合デバイスを変えることには、オービタルミキサー、ボルテックスミキサー、回転テーブルミキサー、およびコイル管ミキサーのいずれかであるミキサーを使用することが含まれる。
【００７１】
任意に、混合デバイスを変えることには、ミキサーに加えられるエネルギー量を変えることが含まれる。
【００７２】
任意に、混合デバイスを変えることには、混合バッグの形状を変えることが含まれる。
【００７３】
任意に、混合デバイスを変えることには、プラットフォームを設置する角度を変えることが含まれる。
【００７４】
任意に、混合デバイスを変えることには、ミキサーの動作速度を変えることが含まれる。
【００７５】
任意に、混合の持続時間は変化する。
【００７６】
任意に、第１の容量および第２の容量を変えることには、第１の容量の第２の容量に対する比を変えることが含まれる。
【００７７】
任意に、血漿を変えることには、ヒト血漿、ウシ血漿、正常血漿、および脂肪血症ＩＶ血漿のいずれかを選択することが含まれる。
【００７８】
任意に、溶媒の成分比は変化する。
【００７９】
任意に、血漿の溶媒に対する比は変化する。
【００８０】
本明細書の上記およびその他の実施形態は、以下に提供される図面および詳細な説明においてより詳細に説明される。
【００８１】
本発明のこれらの特徴および利点、ならびに他の特徴および利点は、添付の図面と関連させて以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本明細書に開示されるプロセスを達成するために本明細書のいくつかの実施形態にしたがって使用される複数の構成要素を備える、従来技術のシステムの概略図である。
【図２】本明細書のいくつかの実施形態による、図１のシステムを使用して心血管疾患を治療するための例示的なプロセスを示すフローチャートである。
【図３Ａ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｂ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｃ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｄ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｅ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｆ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｇ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｈ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｉ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｊ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｋ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｌ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｍ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｎ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図３Ｏ】本明細書のいくつかの実施形態による、図２に記載のプロセスの実施を示すシステムの概略図である。
【図４】本明細書による様々な実施形態の実施に関与する異なる化学的および機械的パラメータの変動から生じる、脂質の減少への影響を示す表である。
【図５】脱脂プロセスおよび結果に影響を与える変数の別の例示的な組み合わせを列挙する表である。
【図６】異なる溶媒および異なる分離方法を使用して、正常血漿および脂肪血症のＩＶ血漿に使用できる別の例示的な変数の組み合わせを提供する表である。
【図７】図３Ｉに関連して説明した実施形態による、例示的な混合デバイスを示す図である。
【図８Ａ】本明細書のいくつかの実施形態による、システム内の位置混合デバイスに使用されるシェーカーアングルブラケットの側面図である。
【図８Ｂ】本明細書のいくつかの実施形態による、システム内で混合デバイスを位置決めするために使用されるシェーカーアングルブラケットの別の側面図である。
【図８Ｃ】本明細書のいくつかの実施形態による、システム内で混合デバイスを位置決めするために使用されるシェーカーアングルブラケットの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書は、主に患者の血漿に由来するα−高比重リポタンパク質（α−ＨＤＬ）粒子から脂質を除去し、それにより脂質含有量、特にコレステロール含有量が減少した変性ＨＤＬ粒子（脱脂ＨＤＬとも呼ばれる）を生成するシステム、装置および方法を対象としている。本明細書の実施形態は、ＬＤＬ粒子を実質的に変性させることなく、脂質含有量が減少したこれらの変性ＨＤＬ粒子を生成する。本明細書の実施形態は、（脱脂血漿中に存在する）元のα−ＨＤＬ粒子を変性させて、元のＨＤＬと比較してｐｒｅ−β  ＨＤＬ濃度が上昇した変性ＨＤＬ粒子を生成する。ｐｒｅ−β  ＨＤＬの濃縮溶液を含む変性ＨＤＬを患者に投与して細胞コレステロール流出を促し、心血管疾患および／または他の脂質関連疾患を治療する。
【００８４】
本明細書の治療プロセスにより、本明細書の方法およびシステムは、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）、虚血性脳卒中、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、腎動脈狭窄（ＲＡＳ）を含む心血管疾患の治療において、ならびにアルツハイマー病の進行の治療に対して、より効果的になる。
【００８５】
本明細書の実施形態は、上記の目的を達成するためのシステムおよび方法を提供する。血漿と溶媒とが、特別に設計された混合バッグに正確な量および容積比で導入されるシステムおよび方法を提供する。次に、溶媒および血漿を所定時間にわたって軌道上で混合して脱脂する。次に、混合物を分離バッグに排出する。投入血漿が完全に処理されるまで、各バッチを混合して分離バッグに排出する。分離バッグが容量に達したら、余分な溶媒を溶媒廃棄バッグに排出する。
【００８６】
分離バッグ内の時限式懸濁液により、血漿と溶媒とが異なる分画に分離されるため、溶媒を溶媒廃棄物バッグに排出することができる。しかしながら、一部の溶媒は血漿に溶解したままである。この残留溶媒は、特別に設計された木炭カラムに血漿を通すことにより、実質的に除去される。生成される血漿には、選択的に脱脂されたＨＤＬが、実質的に変性していない、または脱脂されていないＬＤＬとともに含まれる。
【００８７】
本明細書は、複数の実施形態に関する。以下の開示は、当業者が本発明を実施できるように提供する。本明細書で用いられる言語は、いずれかの特定の実施形態の一般的な否認として解釈されるべきではなく、本明細書で用いられる用語の意味を超えて特許請求の範囲を制限するために使用されるべきではない。本明細書で定義される一般的な原理は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の実施形態および用途に適用することができる。また、使用される用語および表現は、例示的な実施形態を説明するためのものであり、限定的なものと見なされるべきではない。したがって、本発明は、開示された原理および特徴に合致する多くの代替、変更および均等物を包含する、最も広い範囲が与えられるべきである。明確にするために、本発明に関連する技術分野で知られている技術的材料に関する詳細は、本発明を不必要に不明瞭にしないように詳細には説明していない。本出願の説明および特許請求の範囲において、「含む（comprise）」、「含む（include）」および「有する（have）」の文言およびその形式は、それぞれ、必ずしもその文言が関連し得る列挙された構成要素に限定されない。
【００８８】
本明細書において、特定の実施形態に関連して説明されるあらゆる特徴または構成要素は、他に明記しない限り、他の実施形態で使用および実現され得ることに留意すべきである。
【００８９】
「流体」という用語は、脂質または脂質含有粒子を含む動物またはヒトからの流体、脂質を含有する培養組織および細胞からの流体、および脂質含有細胞と混合された流体と定義される。本発明の目的のために、流体中の脂質量の減少は、血漿および血漿中に含まれる粒子（これらに限定されないが、ＨＤＬ粒子）中の脂質が減少することを含む。流体としては、これらに限定されないが、生体液、例えば、血液、血漿、血清、リンパ液、脳脊髄液、腹膜液、胸膜液、心膜液、生殖器系の種々の流体（例えば、これらに限定されないが、精液、射精液、卵胞液、および羊水）等；細胞培養試薬、例えば、通常の血清、ウシ胎児血清、あるいは任意の動物またはヒト由来の血清等；ならびに、免疫学的試薬、例えば、培養組織および細胞からの抗体およびサイトカインの種々の調製物、脂質含有細胞と混合される流体、および脂質含有生物を含む流体、例えば、脂質含有生物を含む生理食塩水等、が挙げられる。本発明の方法で処理される好ましい流体は血漿である。図中のチューブセグメント上の矢印は、流体の流れまたは流体の動きを表し、矢印がない場合は、流体の流れまたは動きがないことを表している。図のチューブセグメント内のパターンは、チューブ内の流体を表し、パターンがない場合は、チューブのそのセグメント内には流体がないことを表している。
【００９０】
「脂質」という用語は、ヒトまたは動物において生じる脂肪または脂肪様物質の群のうちの任意の１つまたは複数として定義される。脂肪または脂肪様物質は、水中での不溶性および有機溶媒中での可溶性を特徴とする。「脂質」という用語は当業者に既知であり、これらに限定されないが、複合脂質、単純脂質、トリグリセリド、脂肪酸、グリセロリン脂質（リン脂質）、真性脂肪（例えば、脂肪酸のエステル類等）、グリセロール、セレブロシド類、蝋、ならびにステロール類（例えば、コレステロールおよびエルゴステロール等）が挙げられる。
【００９１】
「抽出溶媒」という用語は、流体から、または流体内の粒子から脂質を抽出するために用いられる１つまたは複数の溶媒として定義される。この溶媒は流体に入り込み、他のサブシステムにより除去されるまで流体中に留まる。適切な抽出溶媒としては、脂質を抽出または溶解する溶媒、例えば、これらに限定されないが、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、ハロカーボン類、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。適切な抽出溶媒の例は、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、またはハロカーボン類であり、これらに限定されないが、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）（イソプロピルエーテルとも呼ばれる）、ジエチルエーテル（ＤＥＥ）（エチルエーテルとも呼ばれる）、低級アルコール対（例えば、ブタノール、特にｎ−ブタノール）、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン（１，１、１，３、３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン−ｄ３）、パーフルオロシクロヘキサン類、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノール、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００９２】
「患者」という用語は、本発明の方法で処理される流体の供給源、または脂質含有量が低減したＨＤＬ粒子の誘導体および／または血漿の受容体であってもよい、動物およびヒトをいう。
【００９３】
「ＨＤＬ粒子」という用語は、種々の方法、例えば、電荷、密度、サイズ、および免疫親和性を測定する方法、例えば、これらに限定されないが、電気泳動移動度、超遠心分離、免疫反応性、および当業者に知られている他の方法等に基づいて定義される、いくつかの種類の粒子を含む。このようなＨＤＬ粒子としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：α−ＨＤＬ、ｐｒｅ−β  ＨＤＬ（ｐｒｅ−β１  ＨＤＬ、ｐｒｅ−β２  ＨＤＬおよびｐｒｅ−β３  ＨＤＬを含む）、ＨＤＬ２（ＨＤＬ２ａおよびＨＤＬ２ｂを含む）、ＨＤＬ３、ＶＨＤＬ、ＬｐＡ−Ｉ、ＬｐＡ−ＩＩ、ＬｐＡ−Ｉ／ＬｐＡ−ＩＩ（Ｂａｒｒａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １３００；７３−８５，１９９６参照）。したがって、本発明の方法の実施により、変性ＨＤＬ粒子が作製される。これらのＨＤＬ粒子の変性誘導体は、例えば、これらに限定されないが、代謝および／または物理化学的特性（Ｂａｒｒａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １３００；７３−８５，１９９６参照）；分子量（ｋＤａ）；電荷；直径；形状；密度；水和密度；浮力特性；コレステロール含有量；遊離コレステロール含有量；エステル化コレステロール含有量；遊離コレステロールのリン脂質に対するモル比；免疫親和性；酵素またはタンパク質（Ａｐｏ−ＡＩ、Ａｐｏ−ＡＩＩ、ＡｐｏＤ、ＡｐｏＥ、ＡｐｏＪ、ＡｐｏＡ−ＩＶ、コレステロールエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）、レシチン；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ））のうちの１つまたは複数の含有量、活性、またはらせん構造；コレステロール結合に関する能力および／または速度、コレステロール輸送に関する能力および／または速度のうちの１つまたは複数における変更を含む、多くの方法で変性させることができる。
【００９４】
「変性された高比重リポタンパク質」および「脱脂された高比重リポタンパク質」という用語は、交換可能に使用され、脂質血産物の減少、特に、脂質含有量が減少した高比重リポタンパク質をいう。これは、脱脂プロセスが実行されると、生成された血漿内に含まれ得る。同様に、「処理された血漿」という用語は、脱脂プロセスが実行された後に得られる血漿をいう。
【００９５】
図１は、本明細書の方法を達成するために用いられる、例示的な従来技術のシステムおよびその構成要素を示す。この図は、ＨＤＬ変性システム１００の要素を定義する、例示的な基本要素のフロー図を表している。システム１００の構成要素の実施形態は、患者または別の個人（ドナー）から血液分画を得た後に用いる。血液から分離した血漿は、さらなる処理のために、無菌バッグに入れてシステム１００にもたらされる。血漿は、既知のプラズマ（血漿）フェレーシスデバイスを用いて血液から分離することができる。血漿は、標準的なアフェレーシス技術を用いて患者から無菌バッグへと採取してもよい。次に、血漿は、さらなる処理のために、システム１００への流体投入の形態でもたらされる。実施形態において、システム１００は、常に患者に接続されている訳ではなく、血漿を脱脂するための個別のスタンドアローンシステムである。患者の血漿は、システム１００で処理し、患者の場所に戻し、患者に再注入する。代替の実施形態において、システムは、プラズマフェレーシスおよび脱脂の両方を身体外の並列システムで行い、脱脂した血漿生成物を患者に戻す、患者に接続された連続フローシステムであってもよい。
【００９６】
（血漿を含む）流体投入部１０５を設け、チューブを介して混合デバイス１２０に接続する。溶媒投入部１１０を設け、同様にチューブを介して混合デバイス１２０に接続する。実施形態では、弁１１５および１１６を用いて、流体投入部１０５からの流体および溶媒投入部１１０からの溶媒それぞれの流れを制御する。流体投入部１０５は、上記のとおり、ＬＤＬ粒子を含むかまたはＬＤＬ粒子を含まず、ＨＤＬ粒子を含む任意の流体を含む点が理解されるべきである。さらに、溶媒投入部１１０は、単一の溶媒、溶媒の混合物、または溶媒投入部１１０において混合される複数の異なる溶媒を含むことができる点が理解されるべきである。溶媒投入部１１０は、単一の溶媒容器として描かれているが、複数の別個の溶媒容器を含むことができる。使用することができる溶媒の種類の実施形態については、後で説明する。
【００９７】
ミキサー１２０は、流体投入部１０５からの流体および溶媒投入部１１０からの溶媒を混合して、流体−溶媒混合物を生成する。いくつかの実施形態では、ミキサー１２０は、複数のバッチ、例えば、１、２、３、またはそれ以上のバッチで、投入した流体および投入した溶媒とのシェーカーバッグ混合法を用いることができる。代替の実施形態では、他の既知の混合方法が用いられる。流体−溶媒混合物は、一旦生成されると、チューブを通じて、少なくとも１つの弁１１５ａにより制御されて、分離器１２５に送達される。一実施形態において、分離器１２５は、漏斗形のバッグ中で重力分離によりバルク溶媒の分離を行うことができる。
【００９８】
分離器１２５では、流体−溶媒混合物を第１の層および第２の層に分離する。第１の層は、溶媒と、ＨＤＬ粒子から除去された脂質と、の混合物を含む。典型的には、溶媒は血漿よりも重いため、溶媒は分離器１２５の底部に沈殿し、脱脂された血漿は上部に存在する。実施形態では、溶媒の密度／比重は、血漿流体の密度／比重の約１．５倍である。実施形態では、分離器１２５は、円錐形またはＶ字形である。溶媒が底に沈殿すると、ＨＤＬ粒子を含む血漿液を保持しながら、溶媒を分離器１２５から簡単に排出することができる。第１の層は、弁１１５ｂを介して第１の廃棄物容器１３５に輸送される。第２の層は、残りの溶媒と、変性ＨＤＬ粒子と、投入した流体のその他の要素と、の混合物を含む。第１の層および第２の層の組成は、投入された流体の性質に基づいて異なることを当業者は理解するであろう。第１の層および第２の層が分離器１２５において一旦分離されると、第２の層は、チューブを介して溶媒抽出デバイス１４０に輸送される。一実施形態では、圧力センサ（図示せず）および弁１３０をフローストリーム内に配置して、溶媒抽出デバイス１４０への第２の層の流れを制御する。
【００９９】
投入容器１０５，１１０からの流体の流れを可能にするための弁１１５，１１６の開閉は、流体投入部１０５，１１０および分離器１２５の重量決定から得られる質量平衡計算を用いて時間調整することができる。例えば、分離器１２５と第１の廃棄物容器１３５との間の弁１１５ｂ、および分離器１２５と溶媒抽出デバイス１４０との間の弁１３０は、投入された質量（流体および溶媒）が分離器１２５中の質量と実質的に平衡し、且つ第１の層および第２の層の分離を可能にするのに十分な時間が経過した後に開く。どのような溶媒を用いるかによって、したがって、どの層が分離器１２５の底に沈殿するかに応じて、分離器１２５と第１の廃棄物容器１３５との間の弁１１５ｂが開放されるか、または分離器１２５と溶媒抽出デバイス１４０との間の弁１３０が開放される。当業者は、開放のタイミングは、どれだけの量の流体が第１および第２の層中に存在するかによることを理解し、さらに、第１の層のすべておよび第２の層のいくらかを除去するのにちょうど十分な長さの時間、分離器１２５と第１の廃棄物容器１３５との間の弁１１５ｂを開けたままにしておき、それにより、溶媒抽出デバイス１４０に送られる流体から可能な限り多くの溶媒を除去しておくことを確実にすることが好ましいことを理解するであろう。
【０１００】
実施形態では、点滴等級液（ＩＧＦ：ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｇｒａｄｅ  ｆｌｕｉｄ）を、分離器１２５から溶媒抽出デバイス１４０に繋がる流路１２１とプライミングのために流体接続している１つまたは複数の投入部１６０を通じて用いてもよい。一実施形態では、生理食塩水を、少なくとも１つの投入部１６０で点滴等級プライミング液として用いる。一実施形態では、０．９％の塩化ナトリウム（生理食塩水）を用いる。他の実施形態では、投入部１６０のいずれか１つにおいて点滴等級プライミング液として、グルコースを用いてもよい。
【０１０１】
また、複数の弁１１５ｃおよび１１５ｄを、グルコース投入部１５５および生理食塩水投入部１６０それぞれから、分離器１２５から溶媒抽出デバイス１４０までの流路１２１となっているチューブまでのフローストリーム内に組み込む。生理食塩水および／またはグルコース等のＩＧＦは、システムの動作前に溶媒抽出デバイス１４０をプライミングするために、本明細書の実施形態に組み込まれる。実施形態では、生理食塩水を用いて、流体接続ラインの大部分および溶媒抽出デバイス１４０をプライミングする。プライミングが必要ない場合、ＩＧＦ投入部は使用しない。このようなプライミングが必要ない場合、グルコースおよび生理食塩水を投入する必要はない。一実施形態では、第２の廃棄物容器１６５と生成物容器１４５との間のラインにおけるプライミングは必要ない。また、グルコースおよび生理食塩水の投入は、溶媒抽出デバイス１４０がそれを要する場合には、他のプライミング剤と置き換えることができることを、当業者は理解するであろう。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、溶媒抽出デバイス１４０は、溶媒投入部１１０で使用される特定の溶媒を除去するように設計された木炭カラムである。例示的な溶媒抽出デバイス１４０は、これらに限定されないが、Ａｓａｈｉ  Ｈｅｍｏｓｏｒｂｅｒ（登録商標）木炭カラム、またはＢａｘｔｅｒ／Ｇａｍｂｒｏ  Ａｄｓｏｒｂａ（登録商標）３００Ｃ木炭カラム、または血液ヘモグロビン灌流手順で用いられる任意の他の木炭カラムを含む。実施形態では、木炭カラムがグルコースで事前にプライミングされている場合、プライミング剤の遊離グルコースが木炭カラムのグルコース部位に結合し、その能力を制限するため、血漿から除去されるグルコース量が制限されることに留意されたい。ポンプ１５０を用いて、第２の層を、分離器１２５から、溶媒抽出デバイス１４０を通って移動させ、Ｕ字形構成を介して生成物容器１４５に移動させる。実施形態において、ポンプ１５０は、回転蠕動ポンプ、例えば、Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘモデル７７２０１−６２である。
【０１０３】
第１の層は、チューブおよび少なくとも１つの弁１１５ｂにより分離器１２５と流体接続された廃棄物容器１３５に送達される。さらに、他の廃液は、生成される場合、溶媒抽出デバイス１４０と生成物容器１４５とを連結する流路から第２の廃棄物容器１６５に送達することができる。任意に、一実施形態では、弁１１５ｆを、溶媒抽出デバイス１４０から生成物容器１４５までの流路中に含む。任意に、一実施形態では、弁１１５ｇを、溶媒抽出デバイス１４０から第２の廃棄物容器１６５までの流路中に含む。
【０１０４】
本明細書の一実施形態において、実用的な場合であれば、重力を用い、複数の構成要素の各々を通じて流体を移動させる。例えば、投入された血漿１０５および投入された溶媒１１０を、重力を用いてミキサー１２０に排出する。ミキサー１２０がシェーカーバッグを含み、且つ分離器１２５が漏斗形バッグを含む場合、流体はシェーカーバッグから漏斗形バッグに、次いで、適切な場合には重力を用いて第１の廃棄物容器１３５に移動する。
【０１０５】
本明細書に記載されるような、バッグおよびチューブを含む装置構成要素のいずれにも用いられる適切な物質としては、体内液との接触を含む医学用途に関して認可され、Ｕ．Ｓ．ＰＶ１またはＩＳＯ１０９９３基準に従った生物適合性の物質が挙げられる。さらに、その物質は、例えば、少なくとも一度の使用中に、本明細書で用いられる溶媒への曝露により実質的に分解されない。この物質は、放射線、蒸気、または酸化エチレン（ＥｔＯ）滅菌により、滅菌される。このような適切な物質は、慣用的プロセス、例えば、これらに限定されないが、押出成形、射出成形等を用いて、目的物に成形することができる。これらの要件を満たす物質としては、これらに限定されないが、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、アクリル、ポリスルホン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、フルオロエラストマー、例えば、ＶＩＴＯＮ（ＤｕＰｏｎｔ  Ｄｏｗ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．から入手可能）、熱可塑性エラストマー、例えば、ＳＡＮＴＯＰＲＥＮＥ（Ｍｏｎｓａｎｔｏから入手可能）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフェニレンエーテル（ＰＦＥ）、パーフルオロアルコキシコポリマー（ＰＦＡ）（ＴＥＦＬＯＮ  ＰＦＡとしてＥ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）、およびそれらの組合せ等が挙げられる。
【０１０６】
各実施形態で用いられる弁１１５，１１５ａ，１１５ｂ，１１５ｃ，１１５ｄ，１１５ｅ，１１５ｆ，１１５ｇ，１１６，およびその他の弁は、これらに限定されないが、ピンチ、グローブ、ボール、ゲート、またはその他の慣用的な弁で構成することができる。いくつかの実施形態において、弁は、閉鎖弁、例えば、Ａｃｒｏ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓのモデル９５５弁である。しかしながら、本明細書は、特定の様式を有する弁に限定されない。さらに、本明細書の実施形態に従って記載される各システムの構成要素は、物理的に連結されるか、可撓性又は剛性のパイプで構成され得る導管、チューブ、または当業者に既知のその他のこのような器具を用いて連結される。
【０１０７】
図１に示されていないさらなる実施形態において、生成物容器中の生成された流体１４５は、溶媒検出システムまたは脂質除去剤検出システムに通され、任意の溶媒または他の望ましくない構成成分が、生成した流体中に存在するか否かが特定される。実施形態では、連続フローシステム中に溶媒センサのみを用いる。一実施形態において、生成された流体は、溶媒投入部で導入される溶媒、例えば、ｎ−ブタノールまたはジイソプロピルエーテルの濃度を測定することが可能なセンサに通される。実施形態では、センサは、このような濃度情報を実時間ベースで提供することができ、生成された流体またはヘッドスペース中の空気のサンプルを遠隔デバイスに物理的に送る必要はない。次に、結果として得られた分離された変性ＨＤＬ粒子を、患者の血流に導入する。
【０１０８】
一実施形態では、分子インプリントポリマー技術を用いて、表面音波センサを作動させることができる。表面音波センサは、その表面と周囲環境との相互作用により、入力を受信し、センサ基板の圧電性により生成される電気的応答を生じる。相互作用を可能にするために、分子インプリントポリマー技術を用いる。分子インプリントポリマーは、複雑な生体試料中の標的分子、例えば、薬剤、毒素、または環境汚染物質を認識するようプログラムされたプラスチックである。分子インプリント技術は、認識されるべき標的分子、即ち、標的の溶媒と同様の構造を示す標的鋳型分子の存在下で、過剰量の架橋モノマーと１つまたは複数の機能性モノマーとを重合させることにより可能となる。
【０１０９】
表面音波センサを使用可能にするための分子インプリントポリマー技術の使用は、標的溶媒の濃度に対してより特異化され、且つ他の考えられ得る妨害物からこのような標的溶媒を区別することができる。その結果、標的溶媒と同様の構造および／または特性を有し得る許容可能な妨害物の存在は、存在するそれぞれの溶媒濃度をセンサが正確に報告するのを妨げない。
【０１１０】
あるいは、投入した溶媒がある種の溶媒、例えば、ｎ−ブタノールを含む場合、電気化学的酸化を用いて溶媒濃度を測定することができる。電気化学的測定は、いくつかの利点を有する。それらは、簡単で、精密で、迅速であり、且つ広いダイナミックレンジを有する。計装は簡単で、湿度の影響を受けない。一実施形態において、標的溶媒、例えば、ｎ−ブタノールは、サイクリック・ボルタンメトリーを用いてプラチナ電極上で酸化される。この技法は、電流を監視しながら、正逆両方向の作動電極で所定の走査速度で加電圧を変更することを基礎とする。１回の全サイクル、部分サイクル、または一連のサイクルを実施することができる。プラチナは好ましい電極物質であるが、他の電極、例えば、金、銀、イリジウム、または黒鉛等を用いることができる。サイクリック・ボルタンメトリー法が用いられるが、他のパルス技法、例えば、示差パルスボルタンメトリーまたは矩形波ボルタンメトリーは、測定の速度及び感度を増大させ得る。
【０１１１】
本明細書の実施形態は、生成した流体または生成した流体より上のヘッドスペースを自動的にサンプリングし、測定し、検出し、分析する任意の及び全ての形態を明白に網羅する。例えば、このような自動検出は、生成物容器中の空気を自動的にサンプリングし、脱脂プロセスで用いられる特定の溶媒に関して最適化されたＧＣデバイスにそれを送り、既知のＧＣ技法を用いて溶媒の存在について試料を分析する、ミニガスクロマトグラフィー（ＧＣ）測定デバイスを組み込むことにより達成することができる。
【０１１２】
ここで、図１のシステム構成要素１００の動作方法を以下に詳細に説明する。図２は、本明細書のいくつかの実施形態による、変性ＨＤＬを分離するための例示的なプロセスを示すフローチャートである。図２に関連して説明する方法は、図１に関連して説明したシステム構成要素１００を使用して実行することができる。図１に記載されるように、２０２において、バッグおよびチューブセットを適所に接続したら、血漿脱脂プロセスを開始する。２０４では、第１のプライミング液により、様々な流体ラインをプレプライミングする。実施形態において、流体ラインは、システムの構成要素間で流体を輸送するためのチューブセットおよび任意の他のチャネルを含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書は、入出力コントローラ、少なくとも１つの通信インタフェース、およびシステムメモリを備えた、コンピューティングデバイスを含む。システムメモリには、少なくとも１つのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）および少なくとも１つの読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）が含まれる。これらの要素は、中央処理装置（ＣＰＵ）と通信して、コンピューティングデバイスの操作を可能にする。様々な実施形態では、コンピューティングデバイスは、従来のスタンドアローンコンピュータとすることができ、あるいは、コンピューティングデバイスの機能は、複数のコンピュータシステムおよびアーキテクチャに分散することができる。いくつかの実施形態では、一連のプログラム命令の実行は、プロセッサが様々な機能およびプロセスを実行することを可能にするか、またはプロセッサにそれらを実行させる。代替の実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法のプロセスを実行するためのソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、ハードワイヤード回路を使用することができる。したがって、説明するシステムおよび方法は、ハードウェアおよびソフトウェアの特定の組合せに限定されない。
【０１１４】
いくつかの構成において、本明細書で説明する実施形態は、少なくともプロセッサまたは処理回路と、システムの動作を制御または自動化するために本明細書のシステムの基本構成要素の少なくとも１つとデータ通信するシステムメモリと、を有するコントローラを含む。基本構成要素には、これらに限定されないが：
・１つまたは複数の流体投入部：
・流体投入部からの流体および溶媒投入部からの溶媒を混合するのに用いることができる、１つまたは複数の混合デバイス；
・流体、溶媒、または流体−溶媒混合物の流れを制御するのに用いることができる、１つまたは複数の弁；
・流体投入部からの流体の流れを制御し、また、溶媒投入部からの溶媒の流れを制御するのに用いることができる、１つまたは複数の弁；
・チューブを通って分離器へ向かう流体−溶媒混合物の流れを制御するのに用いることができる、１つまたは複数の弁；
・バルク溶媒の分離を実行するための１つまたは複数の分離器およびそれに関連する弁；
・フローストリーム内に配置して溶媒抽出デバイスへの第２の層の流れを制御する、１つまたは複数の圧力センサおよび／または弁；
・１つまたは複数のグルコース投入部およびそれに関連する弁；
・１つまたは複数の生理食塩水投入部およびそれに関連する弁；
・１つまたは複数の溶媒抽出デバイス；および／または
・蠕動ポンプ、ローラポンプ、または回転ポンプとすることができる、１つまたは複数のポンプ、が含まれる。
【０１１５】
図３Ａは、プライミング液を含むバッグ３５５を示している。いくつかの実施形態では、第１のプライミング用のプライミング液は生理食塩水である。バッグ３５５と第２の廃棄物容器３６５との間の流体流路（ライン）を、生理食塩水で洗い流すことによってシステムを準備する。このステップで洗い流す流体流路は、流体流路１（ＦＦＰ１）であり、流体流路１は、バッグ３５５と（分離器とプライミングコネクタチューブチューブ３７０との間の流体流路である）ライン３２１との間のライン３８０、プライミングコネクタチューブチューブ３７０とポンプ３５０との間のライン３８２、およびポンプと第２の廃棄物容器３６５との間に延びるライン３８４を含む。ＦＦＰ１は、投入部３０５，３１０，３６０、ミキサー３２０、第１の廃棄物容器３３５、および生成物容器３４５とは連通していない。実施形態では、ポンプ３５０は、プライミング廃棄物または第２の廃棄物容器３６５に向かってプライミング液を引き込むように機能する。実施形態では、第２の廃棄物容器３６５は、プライミング廃棄物を収集するように構成される。
【０１１６】
実施形態において、予備的なプライミング段階では、溶媒抽出デバイスはシステムから分離されている。溶媒抽出デバイスは、システムに後から追加して、変性ＨＤＬ粒子を含む血漿から溶媒を抽出するのに用いる、木炭カラムとすることができる。溶媒抽出デバイスは、流体ライン３２１と３８２との間、バッグ３５５と第２の廃棄物容器３６５との間の、プライミングコネクタチューブチューブ３７０で置き換えられる。流体ラインをプレプライミングすることにより、流体ラインから空気を実質的に取り除く。それから溶媒抽出デバイスを接続すると、空気がないことにより、溶媒抽出デバイスの機能が保護される。実施形態において、溶媒抽出デバイスは、木炭のコーティングされたビーズを含む木炭カラムである。実質的または物質的に空気が存在すると、木炭カラムの効率と表面積の妨げとなる。実施形態では、ポンプが閉じると、流体の逆流ができなくなる。この段階において、ＦＦＰ１に沿った弁３１５ｃ，３１５ｅ，３１５ｇは開いており、バッグ３５５からのプライミング液の流れの通過を促進し、その流れを、プライミング廃棄物を含む第２の廃棄物容器３６５へと送達する。他の弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｄ，３１５ｆ，３３０）は、ラインの他の部分への生理食塩水の通過を防ぐために閉じたままであるので、ＦＦＰ１は、投入部３０５，３１０，３６０、ミキサー３２０、廃棄物容器３３５、および生成物容器３４５とは流体接続していない。
【０１１７】
ステップ２０４に続いて、弁３１５ｄおよび３３０を開き、バッグ３６０から分離器３２５へのプライミング液の通過を促進する一方で、その他の弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ）は閉じたままにする。２０６では、プライミング液により、分離器３２５に向かって様々な流体ラインをプレプライミングする。図３Ｂは、プライミング液を含む少なくとも２つのバッグ３６０を示している。実施形態では、分離器３２５へのラインをプライミングするためのプライミング液は生理食塩水である。生理食塩水は、バッグ３６０と分離器３２５との間のラインを洗い流すことによってシステムを準備する。このステップで洗い流された流体流路には、バッグ３６０とライン３２１との間のライン３８０と、分離器３２５からライン３２１に延びるライン３８６と、が含まれ得る。したがって、第２の流体流路（ＦＦＰ２）は、バッグ３６０とライン３２１との間のライン３８０と、分離器３２５からライン３２１に延びるライン３８６と、を含む経路として定義され得る。ＦＦＰ２には、投入部３０５，３１０，３５５、ミキサー３２０、プライミングコネクタチューブチューブ３７０、ポンプ３５０、第１の廃棄物容器３３５、第２の廃棄物容器３６５、および生成物容器３４５は含まれない。溶媒抽出デバイスは、まだシステムから分離されている。
【０１１８】
ステップ２０６に続いて、弁３１５ｄを開いたままとし、弁３１５ｅおよび３１５ｇをさらに開く一方で、他のすべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｆ，３３０）は閉じたままにして、第３の流体流路（ＦＦＰ３）に沿った流体の流れを促進する。ＦＦＰ３は、バッグ３６０からプライミングコネクタチューブチューブ３７０を通って第２の廃棄物容器３６５までの、流体の経路として定義することができる。ＦＦＰ３は、投入部３０５，３１０，３５５、ミキサー３２０、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、および生成物容器３４５とは流体接続していなない。２０８では、ＦＦＰ３を介して、システムの様々な流体ラインで、第２のプレプライミング操作を行う。図３Ｃを参照すると、この段階では、バッグ３６０からのプライミング流体は、弁３１５ｄおよび３１５ｅを介して、プライミングコネクタチューブチューブ３７０を通り、かつ弁３１５ｇを介して、第２の廃棄物容器３６５に向かって輸送されるが、他のすべての弁は閉じたままである。ステップ２０８は、ライン３８０、ライン３２１、ライン３８６、ライン３８２、およびライン３８４を含む、システムの主要ラインにプライミング液が存在することで終了する。
【０１１９】
ステップ２０８に続いて、流体ラインを通じて輸送されたプライミング液を、プライミング廃棄物を収集するように構成された第２の廃棄物容器３６５に排出する。次に、すべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｆ，３１５ｅ，３１５ｇ，３３０）を閉じる。したがって、流体が流れる経路がなくなる。プライミングコネクタチューブチューブ３７０をクランプして流体ラインから取り外す。２１０では、プライミングコネクタチューブチューブ３７０と置き換えることによって、溶媒抽出デバイスをシステムに取り付ける。図３Ｄを参照すると、溶媒抽出デバイス３４０は、プライミングコネクタチューブチューブ３７０がもともと配置されていた、ライン３２１と３８２との間の流体ライン内の位置に取り付けられている。バッグ３５５および３６０、分離器３２５、ならびに第２の廃棄物容器３６５の間の流体ライン（ライン３２１，３８０，３８２，３８４，および３８６）はプレプライミングされている、すなわち、溶媒抽出デバイス３４０を取り付ける前にプライミングされている。
【０１２０】
ステップ２１０に続いて、弁３１５ｃ，３１５ｅ，および３１５ｇを開く一方で、他のすべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３３０，３１５ｄ，３１５ｆ）は閉じたままにする。これにより、投入部３５５から、溶媒抽出デバイス３４０を通って、第２の廃棄物容器３６５まで延びる、第４の流体流路（ＦＦＰ４）が画定される。ＦＦＰ４は、投入部３０５，３１０，３６０、ミキサー３２０、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、および生成物容器３４５と流体接続していない。２１２では、様々な流体ラインの第１のプライミングを実行する。図３Ｅを参照すると、バッグ３５５からのプライミング液は枯渇し、弁３１５ｃおよび３１５eを含むＦＦＰ４を通って、溶媒抽出デバイス３４０、弁３１５ｇを介して、第２の廃棄物容器３６５に輸送される。このステップでプライミングする流体流路には、ライン３８０，３２１，３８２，および３８４が含まれる。
【０１２１】
ステップ２１２に続いて、弁３１５ｄを開き、弁３１５ｅおよび３１５ｇを開いたままにする一方で、すべての他の弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３３０，３１５ｆ）を閉じたままにする。これにより、投入部３６０から、溶媒抽出デバイス３４０を通って、第２の廃棄物容器３６５まで延びる、第５の流体流路（ＦＦＰ５）が画定される。ＦＦＰ５は、投入部３０５，３１０，３５５、ミキサー３２０、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、および生成物容器３４５とは流体接続していない。２１４では、ＦＦＰ５を通る様々な流体ラインの第２のプライミングを実行する。図３Ｆを参照すると、バッグ３６０からのプライミング液は、弁３１５ｄ，３１５eを介して、溶媒抽出デバイス３４０および弁３１５ｇを通り、第２の廃棄物容器３６５まで輸送される。このステップでプライミングされる流体の流路には、ライン３２１，３８０，３８２，および３８４が含まれる。
【０１２２】
ステップ２１２および２１４の終わりには、ライン３２１，３８０，３８２，および３８４を含むすべての主要な流体ライン、分離器３２５、および溶媒抽出デバイス３４０がプライミングされる。実施形態では、分離器３２５の底部から、プライミング廃棄物を収容するように構成された第２の廃棄物容器３６５まで延びる流体ラインは、プライミング液で満たされている。プライミングは、溶媒抽出デバイス３４０からの小さな粒子も除去する。
【０１２３】
ステップ２１４に続いて、弁３１５を開き、すべての他の弁（３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，および３３０）を閉じる。これにより、投入部３０５からミキサー３２０まで第６の流体流路（ＦＦＰ６）が画定される。ＦＦＰ６は、バッグ３１０、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、投入部３１０，３５５，３６０、溶媒抽出デバイス３４０、ポンプ３５０、第２の廃棄物容器３６５、および生成物容器３４５と流体接続していない。２１６では、血漿液および溶媒を、システムの混合デバイス内に次々に導入する。実施形態では、患者の血液分画が得られ、それは、さらに別の実施形態では血漿である。血液分画のプロセスは、典型的には、濾過、血液の遠心分離、吸引、または当業者に既知の任意の他の方法によって達成される。血液分画により、血液から血漿を分離する。一実施形態では、血液分画は遠隔で行う。一実施形態では、血液は、体重に基づいて、約１２ｍｌ／ｋｇの血漿を生成するのに十分な量で患者から採取する。分画プロセスの間、血液は、抗凝固剤、例えばクエン酸ナトリウムなどと任意に組み合わせることができ、重力の約２０００倍に等しい力で遠心分離することができる。血液は、プラズマフェレーシスなどの当業者に一般に知られている方法を用いて、血漿と赤血球とに分離する。一実施形態では、次いで、血漿から赤血球を吸引する。一実施形態では、血液分画のプロセスは、心臓血管疾患および／または関連疾患を有し、医師の治療を受けている患者から血液を採取することによって行われる。代替の実施形態では、血液分画のプロセスは、心臓血管疾患および／または関連疾患を有し、医師の治療を受けている患者以外の人から血液を採取することによって行われる。したがって、血液分画プロセスの結果として得られる血漿は、自己のまたは非自己のものであり得る。
【０１２４】
分画に続いて、赤血球を、適切な保存溶液に保存するか、好ましくは、プラズマフェレーシス中に患者に戻す。生理食塩水、５％アルブミン、またはその他の適切な流体を必要に応じて患者に投与して、容量を補充することができる。患者以外の個人から血液を得た場合、細胞は、ドナーとも呼ばれるその個人に戻す。
【０１２５】
血液から得られる血漿は、通常、血球の細胞外マトリックスを構成する淡黄色の流体である。血漿は、通常、９５％が水であり、血漿の約６〜８％を占める溶解したタンパク質を含む。血漿には、グルコース、凝固因子、電解質、ホルモン、二酸化炭素、および酸素も含まれている。血漿の密度は、約１００６ｋｇ／ｍ３、または１．００６ｇ／ｍｌである。
【０１２６】
いくつかの代替の実施形態では、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）も血漿から分離する。分離したＬＤＬは、通常、破棄する。代替の実施形態では、ＬＤＬは血漿中に保持される。本明細書の実施形態によれば、得られる血液分画または血漿は、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を含む血漿を含むが、他のタンパク質粒子は含んでいても、含んでいなくてもよい。実施形態では、患者またはドナーからそれぞれ採取した自己または非自己の血漿は、その後、承認済みのプラズマフェレーシスデバイスを介して処理する。血漿は、連続プロセスまたはバッチプロセスを用いて輸送することができる。
【０１２７】
図３Ｇを参照すると、血漿投入バッグ３０５は、本明細書の様々な実施形態によって処理される血漿を含む。血漿は、バッグ３０５から、ＦＦＰ６に沿って、弁３１５を介して混合デバイス３２０に輸送する。
【０１２８】
バッグ３０５から混合デバイス３２０への血漿の輸送後、弁３１５を閉じて弁３１６を開く一方で、すべての他の弁（３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，３３０）は閉じたままにする。これにより、バッグ３１０から混合デバイス３２０への流体流路（ＦＦＰ７）が画定される。ＦＦＰ７は、バッグ３０５、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、投入部３１０，３５５，３６０、溶媒抽出デバイス３４０、ポンプ３５０、第２の廃棄物容器３６５、および生成物容器３４５と流体接続していない。図３Ｈを参照すると、溶媒投入バッグ３１０が溶媒を含んでいる。溶媒は、バッグ３１０から、ＦＦＰ７に沿って、弁３１６を介して混合デバイス３２０に輸送される。溶媒は、血漿液中から、または血漿液中の粒子から脂質を抽出するために用いる。適切な抽出溶媒には、脂質を抽出または溶解する溶媒が含まれ、これらに限定されないが、フェノール類、炭化水素類、アミン類、エーテル類、エステル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、ハロカーボン類、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。適切な抽出溶媒の例は、エーテル類、アルコール類、ハロゲン炭化水素類、またはハロカーボン類であり、これらに限定されないが、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）（イソプロピルエーテルとも呼ばれる）、ジエチルエーテル（ＤＥＥ）（エチルエーテルとも呼ばれる）、低級アルコール類（例えば、ブタノール、特にｎ−ブタノール）、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、イソフルラン、セボフルラン（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン−ｄ３）、パーフルオロシクロヘキサン類、トリフルオロエタン、シクロフルオロヘキサノール、およびそれらの組合せ等が挙げられる。一実施形態では、セボフルランとｎ−ブタノールとの混合物が溶媒として用いられる。一実施形態では、セボフルランとｎ−ブタノールとの容積比は、９５：５である。様々な実施形態では、血漿および溶媒は任意の順序で輸送する。血漿および溶媒を混合デバイス３２０に輸送する間、血漿を含むバッグに対応する弁（弁３１５）および溶媒を含むバッグに対応する弁（弁３１６）はそれぞれ開いている。すべての他の弁（３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，および３３０）は閉じたままである。
【０１２９】
ステップ２１６に続いて、血漿および溶媒が混合デバイス３２０に入ったら、すべての弁（３１６，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，３３０）を閉じる。２１８では、混合デバイス中に一緒に存在する血漿および溶媒を、混合操作によって処理する。一実施形態では、用いられる溶媒は、有機溶媒セボフルランおよびｎ−ブタノールのいずれかまたは両方を含む。実施形態では、溶媒は、ＨＤＬ粒子のみがそれらの脂質レベルを低下させるように処理され、ＬＤＬレベルは影響を受けないように適切に設計されている。
【０１３０】
混合プロセスには、使用する溶媒、混合方法、時間、および温度などの変数を考慮することが含まれる。混合方法の選択もまた、これらに限定されないが、機能要件、パッケージ要件、費用、および環境要件などの、一部のシステム要件に影響を与える可能性がある。システム設計で考慮され得る追加の変数は、次の通りである：
１．プライミング：システムをプライミングしてプロセスで利用できるように、該システムがプライミングに対応できるかどうか。
２．連続的または断続的な流れ：システムが本質的に連続的である（血漿を連続的に分離し、並行して代わりの流体を投入する）必要があるか、または、離散的な量の流体（バッチフロー）を処理できるかどうか。
３．閉ループ制御：システムを監視する必要があるか、またはプロセスによって検証することができるかどうか。
４．可変流量：システムが様々な範囲の流量に対応できるかどうか。
５．ホールドアップ容積：これは、プロセスが完了した後に回路内に残る流体または血液の量である。患者に戻される血漿が過剰に希釈されないように、患者の体外に置く血液または流体を常時できるだけ少なくすることが望ましい。
６．混合制御：システムが、混合のレベル、速度または程度を制御できるかどうか。
７．血漿範囲：システムが、異なる種類の血漿（正常な血漿、高ＬＤＬ血漿、高トリグリセリド血漿、およびその他の種類の血漿を含む）に対応できるかどうか。
８．パッケージ要件：病院または血液バンクが、システムおよびその関連する構成要素（使い捨て品およびハードウェアを含む）の設置面積に対応できるかどうか。
９．環境要件：システムが、動作時の騒音／振動およびハードウェアの耐久性に関して様々な設定で展開できるかどうか（例えば、血液バンクまたは病院で展開できるかどうか）。
１０．費用：システムを費用対効果の高い方法で製造できるかどうか（例えば、高コストでなく、高精度コネクタを有する）。
【０１３１】
異なる混合方法は、混合後に得られた脱脂血漿内の残存コレステロール、残存リン脂質、残存Ａｐｏ−Ｂ、および残存Ａｐｏ−Ａ、に関して異なる結果をもたらした。本明細書で用いた混合方法は、複数の変数を考慮にいれる。これらの変数は、組み合わせたときに、最適な選択的脱脂のための理想的な混合環境を達成するものである。背景として、当業者に周知のいくつかの混合方法を最初に用いたが、ほとんどまたはまったく成功しなかった。これらの方法には、連続渦流混合、スタティックミキサーを用いた混合、シリーストロー（Ｓｉｌｌｙ  Ｓｔｒａｗ）ミキサーを用いた混合、回転シリンダを用いた混合が含まれていた。
【０１３２】
連続渦流混合では、ボルテクサを用いて少量の流体を混合する。試験管またはその他の容器をボルテクサのラバーカップに押し込むと、その動きが内部の流体に伝達され、中心から外れた回転で流体の渦または渦巻きが発生する。速度は２５００ｒｐｍ近くに達するため、最終的な結果物が「過剰脱脂」になる、つまりＨＤＬおよびＬＤＬの両方が完全に脱脂される可能性がある。上記したように、ＬＤＬを脱脂することは望ましくない。
【０１３３】
スタティックミキサーは、プレート型ミキサー、または混合物もしくは流体の混合物を含むチューブの動きをもたらす細長いハウジング内に含まれる混合要素を含むミキサーであり、動きは通常、一方から他方へ横向きである。これは、通常、連続混合に使用される。この混合方法は、１）シリアルアフェレーシスおよび脱脂のための患者に直接接続する必要があり、また、「過剰脱脂」になる、つまりＨＤＬおよびＬＤＬの両方が完全に脱脂されるため機能しない。上記したように、ＬＤＬを脱脂することは望ましくない。
【０１３４】
「シリーストロー」混合方法は、コイル状のチューブ（棒に巻き付けられたチューブセット）として設計されており、流体混合物が連続的に流れてテイラー渦が発生する。溶媒の血漿に対する比を２：１として、血漿および溶媒の連続フローを用いた。この方法は、まったく効果がないことが判明した。１つの理論は、効果的に選択的に脱脂するためには、血漿と溶媒の混合物を指定された比率で指定された時間にわたって完全に接触させる必要があり、瞬間的なフロースループロセスではこの平衡を達成できないというものである。
【０１３５】
回転シリンダを用いた混合には、その軸を中心に回転する混合物を含むチューブがあり、該チューブ内で流体を混合する。このプロセスを用いると、流体は、試験管の上から下にかき乱される。本明細書に記載されるように、この方法は選択的脱脂に最適ではなかったが、特定の形状およびサイズの新規な混合バッグが設計および実装された。
【０１３６】
本明細書のシステム、特に、混合サブシステムは、プライミングされてプロセスの準備ができるように設計されている。さらに、本明細書のシステムは、連続フローを必要とすることなく、流体処理をバッチ内で行うことができる。本明細書のシステムは、有利には、閉ループ制御を必要としない。パラメータ（流量、容積）が一旦確立されると、システムは重力に基づいて動作する。任意に、木炭カラムを使用して、すべての溶媒が確実に除去されるようにする。本明細書のシステムは、様々な範囲の流体の流れに対応することができる。本明細書のシステムは、スタンドアローンシステム（アフェレーシスが一体化されていないことを意味する）であるため、ホールドアップ容積の問題は問題にならないからである。本明細書のシステムはまた、ミキサーの速度を決定し、適切な容量および形状を有する混合バッグを使用することにより、混合のレベルを制御することができる。さらに、本明細書のシステムは、これらに限定されないが、正常な血漿、高ＬＤＬ血漿、高トリグリセリド血漿、および他の種類の血漿を含む、システムで処理することができる広範囲かつ無限の範囲の血漿を処理できるように設計されている。本明細書のシステムは、設置面積が最小限であり、ノイズの影響を最小限に抑えて、様々な環境に容易かつ簡単に配備することができる。さらに、本明細書のシステムは、費用対効果の高い方法で製造することができる。
【０１３７】
図３Ｉを参照すると、混合デバイス３２０は、血漿と溶媒とを混合するのに用いられるバッグとすることができる。実施形態では、混合デバイス３２０は、オービタル（軌道）ミキサーおよび混合バッグの両方を含み、ある角度でシステム内に配置する。一実施形態では、混合バッグをオービタル混合デバイス上に水平に配置する。これは、流体の大部分が底部に向かって引き寄せられるために、この位置は、バッグに含まれる流体に対して最適な軌道混合作用が受けられるからである。バッグおよびその角部は、エネルギーを付与するのに用いることができる。以下で説明するように、角度のついたプラットフォームを用いる混合バッグは、わずかな角度をつけて配置することにより、流体の排出を可能にすることができる。角度範囲は、０度（完全に垂直）から９０度（完全に水平）とすることができる。一実施形態では、混合バッグを置くプラットフォームは、１８．２度の角度で配置する。一実施形態では、混合デバイス３２０は円形である。別の実施形態では、混合デバイス３２０は長方形である。
【０１３８】
図７は、図３Ｉに関連して説明した実施形態による、例示的な混合デバイス（バッグ）７００を示す。バッグ７００は、長方形であり、血漿および溶媒液を、投入パイプ７０８を介して受け取ることができるセクション７０２を含む。セクション７０２は、少なくとも５つの縁を有し、バッグ７００の中央にある。セクション７０２は、バッグ７００の封止部によって囲われている。バッグ７００の縁の１つは、長方形の封止部７０４を含む。セクション７０２に沿った縁の反対側にある、相互に傾斜した２つの縁は、三角形の封止部７０６ａおよび７０６ｂを含む。各封止部７０４，７０６ａ，および７０６ｂは、少なくとも１つのハンガー孔（例えば、孔７１２）を含む。セクション７０２は、三角形の封止部７０６ａおよび７０６ｂの間に配置された排出パイプ７１４を含み、混合物の排出を可能にする。
【０１３９】
図８Ａは、本明細書のいくつかの実施形態による、システム内に混合デバイス３２０を配置するのに使用するシェーカーアングルブラケット８００の側面図を示す。図８Ｂは、本明細書のいくつかの実施形態による、システム内に混合デバイス３２０を配置するのに使用するシェーカーアングルブラケット８００の別の側面図を示す。図８Ｃは、本明細書のいくつかの実施形態による、システム内に混合デバイス３２０を配置するのに使用するシェーカーアングルブラケット８００の斜視図である。図８Ａ，８Ｂ，および８Ｃを同時に参照すると、混合操作を実行するのに使用する混合バッグは、ブラケット８００を使用してシステム内に取り付けられたオービタルミキサーの上に配置することができる。実施形態では、ブラケット８００はアルミニウムから製造される。一実施形態では、ブラケット８００の製造に使用されるアルミニウムは、厚さが０．０６０インチである。図８Ａ，８Ｂ，および８Ｃを同時に参照すると、ブラケット８００は、互いに鏡映する２つの部分８０２および８０４を含む。一実施形態では、ブラケット８０２を左側に配置し、ブラケット８０４をブラケット８０２とは反対側の右側に配置する。図３Ｉのデバイス３２０などの混合デバイスは、ブラケット８０２および８０４上に配置する。両方のブラケット８０２および８０４の孔８０６により、混合デバイスを固定することができる。一実施形態では、混合デバイスは、図７のバッグ７００などの混合バッグを配置するためのプラットフォームを提供する。各ブラケットは、２つの対向する側面があり、それらの間の平面によって連結されている。各ブラケットの上面８０８は、混合バッグを配置するためにある角度で傾斜している。実施形態では、この角度の範囲は、０〜９０度である。一実施形態において、この角度は、水平な底面８１０に対して、１８．２度である。上面８０８を傾斜させると、最適な混合操作のために、混合デバイス、したがって混合バッグを傾斜して配置することが可能になる。各エッジ８０８および８１０を２つの方法で曲げて、角度付きブラケット８０２および８０４を作製する。屈曲部には、ブラケット８００への混合デバイスの固定を可能にする孔８０６がある。
【０１４０】
一実施形態では、混合デバイス３２０は、３００ミリリットル（ｍｌ）の容量を有する。一実施形態では、混合デバイス３２０は、１回の混合操作中に、約１００ｍｌの血漿を溶媒と混合するように構成する。一実施形態では、溶媒および血漿を、２：１の容積比で混合する。例えば、１００ｍｌの血漿を、２００ｍｌの溶媒と混合する。別の実施形態では、溶媒および血漿を、１：１の容積比で混合する。
【０１４１】
このステップにおいて、溶媒の種類、比および濃度は異なり得る。溶媒の血漿に対する許容比には、溶媒および血漿の任意の組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、使用される（容積）比は、溶媒１部に対して血漿２部、溶媒１部に対して血漿１部、または溶媒２部に対して血漿１部である。一実施形態では、セボフルラン９５部とｎ−ブタノール５部とを含む溶媒を使用する場合、血漿１部あたり溶媒２部の比を使用する。さらに、ｎ−ブタノールを含む溶媒を用いる実施形態では、本明細書は、最終的な溶媒／血漿混合物中に少なくとも５％のｎ−ブタノールがもたらされる血漿対溶媒比を用いる。一実施形態では、最終的な溶媒／血漿混合物中のｎ−ブタノールの最終濃度は、３．３３％である。一実施形態では、得られた溶媒／血漿混合物中のｎ−ブタノールの最終濃度は変動する可能性があり、同様に変動し得る血漿対溶媒比に依存する可能性がある。血漿は、連続的プロセスまたはバッチプロセスを用いて混合デバイスに輸送することができる。さらに、様々な検知手段を含んで、圧力、温度、流量、溶媒レベルなどを監視することができる。溶媒は、血漿から脂質を溶解する。本明細書の実施形態では、溶媒は、脂質を溶解して、脂質含有量が低減された変性ＨＤＬ粒子を含む処理された血漿を生成する。このプロセスは、ＨＤＬ粒子を処理してそれらの脂質レベルを下げ、血漿タンパク質を破壊したり、ＬＤＬ粒子に実質的に影響を与えたりすることなく、変性ＨＤＬ粒子を生成するように設計されている。血漿フェレーシス後の血液成分には、臨床的に有意な減少はないことに注意するべきである。
【０１４２】
一実施形態では、混合デバイス３２０を操作して、血漿溶媒混合物を９９±７．５ｍｌの平均的な混合血漿バッチ容量で、６０秒間混合する。
【０１４３】
様々な実施形態では、混合デバイス３２０を操作するための入力として、様々なエネルギー測定値が提供される。エネルギーは、様々な混合方法、時間、および速度の形態でシステムに導入される。混合パラメータの組合せは、これらに限定されないが、血漿に対する溶媒の容積比、混合デバイス３２０の形状、および混合デバイス３２０の操作に使用するエネルギー入力量などであり、混合操作の成功に直接的に影響し、血漿中の脱脂されたＨＤＬ粒子を達成する。一例では、溶媒対血漿比が２：１の場合、長方形の混合デバイスで、２００ＲＰＭのエネルギー入力を使用して、６０秒間混合した１００ｍｌの血漿のバッチでは、血漿からＨＤＬ粒子が脱脂されない。別の例では、溶媒対血漿比が２：１の場合、大型の正方形の混合デバイスで、４００ＲＰＭのエネルギー入力を使用して、６０秒混合した１００ｍｌの血漿のバッチでは、同様に、血漿からＨＤＬ粒子が脱脂されない。したがって、複数のパラメータが、血漿からのＨＤＬ粒子の脱脂の成功に影響を与える。異なるパラメータを変化させることの影響は、後続のセクションで、図４，５，および６に示す実験に関連して説明する。
【０１４４】
図２および図３Ｉのステップ２１８に戻ると、血漿と溶媒は、ＨＤＬ粒子は脱脂されるがＬＤＬ粒子は脱脂されない程度まで、混合デバイス３２０内で互いに相互作用する。したがって、このプロセスは、選択的脱脂と呼ばれる。実施形態では、混合は、ＨＤＬ粒子の少なくとも８０％の脱脂を達成するために行う。
【０１４５】
混合後、弁３１５ａは開くが、他のすべての弁（３１５，３１６，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，３３０）は閉じたままにする。これにより、混合デバイス３２０と分離器３２５との間に第８の流体流路（ＦＦＰ８）が画定される。ＦＦＰ８は、バッグ３０５，３１０，３５５，３６０、廃棄物容器３３５，３６５、溶媒抽出デバイス３４０、ポンプ３５０、および生成物容器３４５とは流体接続していない。２２０では、混合操作が完了したら、溶媒血漿混合物をＦＦＰ８に沿って分離器に移送する。分離器では、血漿と溶媒とを重力により分離する。図３Ｊを参照すると、溶媒および血漿の混合物は、弁３１５ａを介して分離器３２５に滴下している。混合物は、溶媒が分離器３２５の底に沈殿するまで分離器３２５に残る。血漿は、分離されて溶媒の上の層に残る。使用する溶媒は、好ましくは血漿よりも高比重であり、したがって底部に沈殿する。
【０１４６】
実施形態において、ステップ２１６，２１８，および２２０は、分離器３２５がその最大容量まで満たされるまで、バッチで繰返し実行される。分離器がその最大容量まで満たされたら、すべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｅ，３１５ｆ，３１５ｇ，３３０）を閉じる。２２２では、図３Ｋを参照して、分離器３２５内に収集された血漿および溶媒の混合物は、溶媒が分離して分離器３２５の底部に沈殿するまで、しばらくの間放置する。実施形態では、その時間の長さは、血漿量の損失または犠牲無しに溶媒が完全に分離するのにかかる時間に依存する。一実施形態では、混合物を、約３０分間放置する。実施形態では、分離器３２５は、円錐形の底部を有し、それにより、後続のステップにおいてバルク溶媒を容易に除去することが可能になる。
【０１４７】
分離に続いて、弁３１５ｂを開くと、分離器３２５から第１の廃棄物容器３３５までの第９の流体流路（ＦＦＰ９）が画定される。ＦＦＰ９は、バッグ３０５，３１０，３５５，３６０、ミキサー３２０、第２の廃棄物容器３６５、溶媒抽出デバイス３４０、ポンプ３５０、および生成物容器３４５とは流体接続していない。２２４では、ＦＦＰ９に沿って、バルク溶媒を分離器３２５から除去する。図３Ｌを参照すると、分離器３２５の底部に沈殿したバルク溶媒は、弁３１５ｂを介して第１の廃棄物容器３３５に流れる。弁３１５ｂが開くと、流体は重力により自由に流れることができるようになる。別の実施形態では、ポンプを用いて溶媒を除去してもよい。分離器３２５の円錐形の底部により、バルク溶媒の容易な除去が助けられる。弁３１５ｂは、バルク溶媒が当該弁を介して移動した後、かつ分離器３２５からの血漿が弁３１５ｂに到達する前に閉じる。
【０１４８】
実施形態では、血漿および溶媒の重量に加えて、分離器３２５の重量が既知である。実施形態では、分離器の重量を連続的に監視する。この情報により、分離器３２５から除去された溶媒の量が既知の溶媒の重量に対応するとすぐに、弁３１５ｂが閉じられる。第１の廃棄物容器３３５に流れる溶媒の重量は、一実施形態では、システムに加えられる溶媒の量および分離器の廃棄物バッグ内に存在する溶媒の量が既知であるため、間接的に監視される。さらに、血漿中の溶媒の残留濃度は、システムパラメーターの検証と、多くのプロセス実行でのＧＣによる残留溶媒濃度の検証済みの分析に基づく。
【０１４９】
弁３１５ｂを閉じたら、弁３３０，３１５ｅ，および３１５ｇを開く一方で、他のすべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｆ，３３０）は閉じたままにする。これにより、第１０の流体流路（ＦＦＰ１０）が画定される。ＦＦＰ１０は、バッグ３０５，３１０，３５５，３６０、混合デバイス３２０、第１の廃棄物容器３３５、第２の廃棄物容器３６５、および生成物デバイス３４５と流体接続していない。２２６では、図３Ｍを参照すると、ポンプ３５０をオンにし、弁３３０および３１５ｅを開き、血漿を、ＦＦＰ１０に沿って、分離器３２５から流体ライン３２１を通って溶媒抽出デバイス３４０に向けて引く。この動作中、最初に弁３１５ｇが同時に開く。弁３１５ｇは、溶媒抽出デバイスと第２の廃棄物容器３６５との間に配置されている。ポンプが、分離器３２５から溶媒抽出デバイス３４０を介してライン３２１にある流体を引くと、分離器３２５と第２の廃棄物容器３６５との間に延びる、ライン３２１，３８２，および３８４に元々存在していたプライミング液は、弁３１５ｇを介して引かれる血漿によってライン内をさらに進み、プライミング廃棄物を含むように構成された第２の廃棄物容器３６５に向かう。（ポンプ３５０によって引かれた）血漿が弁３１５ｇに到達すると（これは、チューブの長さと１回転あたりのポンプを通過する流体量との両方を使用して決定される）、弁３１５ｇが閉じて、プライミング液が血漿から分離される。これにより、血漿が希釈されないこと、ならびに、その後患者に戻される血漿とともに追加の流体が収集されないこと、が確実になる。
【０１５０】
続いて、既に開いている弁３３０，３１５eに加えて弁３１５ｆを開く一方で、他のすべての弁（３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｄ，３１５ｇ）は閉じたままにする。これにより、分離器３２５から、溶媒抽出デバイス３４０を通って、生成物デバイス３４５まで延びる、別の流体流路（ＦＦＰ１１）が画定される。２２８では、図３Ｎを参照すると、ポンプ３５０は、ＦＦＰ１１に沿って、分離器３２５から弁３３０および３１５ｅを介して、溶媒抽出デバイス３４０を介して、かつ弁３１５ｆを介して、生成血漿容器３４５に向けて、該生成血漿容器３４５内に血漿をさらに引く。血漿が溶媒抽出デバイス３４０を通って移動するとき、溶媒抽出デバイス３４０内の木炭により、血漿からあらゆる残留溶媒が吸収され、したがって抽出される。
【０１５１】
脱脂された血漿を生成物容器３４５に抽出した後、弁３３０を、弁３１５，３１６，３１５ａ，３１５ｂ，３１５ｃ，３１５ｇとともに閉じ、弁３１５ｄを、開かれている弁３１５ｅおよび３１５ｆとともに開く。これにより、バッグ３６０から溶媒抽出デバイス３４０を通って生成物デバイス３４５まで延びる、別の流体流路ＦＦＰ１２が画定される。ＦＦＰ１２は、バッグ３０５，３１０，３５５、混合デバイス３２０、分離器３２５、第１の廃棄物容器３３５、および第２の廃棄物容器３６５とは流体接続していない。２３０では、図３Ｏを参照すると、分離器３２５から血漿が完全に引き出されたら、ポンプ３５０は、バッグ３６０からのプライミング液が、ＦＦＰ１２に沿って、弁３１５ｅを介して、溶媒抽出デバイス３４０を介して、かつ弁３１５ｆを介して、ライン３８０，３２１，３８２，および３８４内の血漿を追従または追跡するまで動作する。ポンプ３５０は、血漿を追跡するプライミング液が、生成血漿容器３４５に到達する直前の流体ライン内の位置に達すると停止する。一実施形態では、１５０ｍＬのプライミング液を用いて、血漿排出バッグ１４５／３４５に血漿をさらに追い込み、脱脂された血漿の完全な回復を確実にする。一実施形態では、プライミング廃棄物への流体の流れの追跡は、ポンプ３５０が、システムを通って流れた血漿量を示す特定の回転数に達する点まで行われる。したがって、ポンプの回転により、プライミング廃棄物または第２の廃棄物容器３４５内の流体量が制御される。ポンプ３５０を停止して、システムで利用可能な脱脂された血漿を容器３４５に収集する一方で、収集された血漿が、プライミング液によって不必要に希釈されないことを確実にする。実施形態では、ポンプ３５０は、投入血漿の既知の量に対応する収集された血漿量に基づき、システムにより自動的に停止される。実施形態では、システム内の使い捨て要素の構成を使用して、ポンプ３５０を自動で停止させるようにシステムをプログラムする。一実施形態では、チュービングセットは、既知の長さおよび直径のものである。さらに、血漿量に加えて、分離バッグ３２５の底部の溶媒の容積もまた既知である。
【０１５２】
抽出された変性ＨＤＬ血漿溶液では、ｐｒｅ−β  ＨＤＬの濃度が増加する。脱脂された血漿中の変性ＨＤＬは、約８０〜８５％のｐｒｅ−β粒子、および約１５％のＨＤＬ粒子を有すると推定される。ｐｒｅ−β  ＨＤＬの濃度は、溶媒で処理する前の血漿中に存在していた元のＨＤＬと比較して、変性ＨＤＬの方が高くなる。通常、約５％のｐｒｅ−β  ＨＤＬ粒子を含む血液分画から最初に分離された血漿溶液と比較して、ｐｒｅ−β  ＨＤＬ粒子の濃度は大幅に増加する。
【０１５３】
このプロセスの最後に、溶媒廃棄物は、第１の廃棄物容器１３５／３３５に個別に収集され、プライミング廃棄物は、個別の廃棄物ストリームを介して第２の廃棄物容器１６５／３６５に収集される。これは、多くの理由から有利である。第１に、特定の種類の廃棄物、例えば、溶媒廃棄物などを処分するにはより費用がかかる。溶媒が、別の種類の廃棄物で「汚染」されているか、それと組み合わされている場合、追加の廃棄物は、溶媒廃棄物と同じ費用のかかる方法で処分する必要がある。例えば、主に生理食塩水および／またはグルコースからなるプライミング廃棄物は、通常の医療廃棄物ストリームに送ることができる。溶媒と混合されている場合、プライミング廃棄物は、デフォルトで化学廃棄物処理チャネルへ送る必要がある。廃棄物を分離しておくことにより、各廃棄物ストリームを適切に処理および処分することができる。いくつかの実施形態では、溶媒廃棄物を処理またはスクラブして、純粋な溶媒を回収して再利用できるようにすることができる。
【０１５４】
ここで、複数のパラメータを変化させることの効果の例を説明する。血漿を脱脂できる様々な方法の中で、脱脂の程度に影響を与えるパラメータは、化学的および機械的パラメータとして広く特定することができる。化学的パラメータの例には、これらに限定されないが、血漿の種類（ウシ、ヒト、脂肪血漿）、血漿量、溶媒の種類（ｎ−ブタノール／ＤｉＰＥまたはｎ−ブタノール／セボフルラン、その他）、溶媒中のｎ−ブタノールの比率、溶媒対血漿比を挙げることができる。機械的パラメータのいくつかの例には、混合方法（ロッカーテーブル、ボルテックス（渦流）、その他）、混合時間、分離方法（重力、遠心分離機、その他）、分離時間、および遠心力を挙げることができる。
【０１５５】
これらのパラメータを変化させることによる脱脂の程度に対する影響を説明する目的で
、実験的な脱脂プロセスを実験室で行った。図４の表４００に示した結果について、簡単に説明する。表４００を参照すると、第１の列４０２には、行ごとに異なる実施形態が列挙されている。各実施形態は、脱脂の程度に影響するパラメータの固有の組合せに対応している。第２の列４０４には、各実施形態で用いられた血漿の種類が列挙されている。血漿の種類は、ヒトまたはウシの血漿から選択された。列４０６には、各実施形態で用いられた血漿量（ミリリットル）が列挙されている。列４０８には、用いた溶媒の種類が列挙されている。ほとんどの実施形態において、溶媒の種類は、ｎ−ブタノールおよびＤｉＰｅのいずれかである。列４１０には、使用されたｎ−ブタノールの割合が列挙されており、これは、溶媒比の指標としても推論され得るものである。列４１２には、各実施形態で用いられた溶媒対血漿比が列挙されている。列４１４には、各実施形態で用いられた混合方法の種類が列挙されている。列４１６には、混合プロセスが実施された時間が列挙されている。列４１８には、血漿と溶媒とを分離するために選択された方法が列挙されている。列４２０には、各実施形態において分離プロセスが実行された時間が列挙されている。列４２２には、各実施形態で適用された遠心力の大きさが列挙されている。最後に、列４２４には、処理された血漿中の残存脂質の割合における、各実施形態の変化を示す結果が列挙されている。
【０１５６】
［実施形態１］
ヒト由来の血漿約１０ミリリットル（ｍｌ）を使用した。この血漿を、ｎ−ブタノール／ＤｉＰＥ溶媒と混合した。溶媒対血漿比は、２：１であった。ロッカーテーブルを使用して、混合操作を約５分間実行した。５６３ＸＧの遠心力を約２分間加え、脱脂された血漿を溶媒から分離した。溶媒中のｎ−ブタノールの割合を０％〜４０％の範囲で変化させることの効果は、溶媒中のｎ−ブタノールの量の増加に伴い、残存脂質が次第に減少することである。
【０１５７】
［実施形態２］
別の同様の実験では、ウシ血漿１０ｍｌを、ｎ−ブタノールを２５％含有するｎ−ブタノール／ＤｉＰＥ溶媒と混合した。ロッカーテーブルを使用して、約５分間、混合物を混合した。５６３ＸＧの遠心力を約２分間加え、脱脂された血漿を溶媒から分離した。溶媒対血漿比を０．２５〜１０の範囲で変化させることの効果は、比が小さいほど、具体的には１〜２の範囲で、脱脂溶液中の脂質濃度が最も低くなることである。
【０１５８】
［実施形態３］
別の同様の実験では、ヒト血漿１０ｍｌを、ｎ−ブタノールを２５％含有するｎ−ブタノール／ＤｉＰＥ溶媒と混合した。溶媒対血漿比は、２：１であった。ロッカーテーブルとボルテックスを使用して、混合物の異なるサンプルを混合した。重力分離を約５分間行い一部のサンプルを分離し、さらに５６３ＸＧの遠心力を約２分間加え、脱脂された血漿を残りのサンプルの溶媒から分離した。異なる混合方法を用いること、および分離に用いる両方の方法（重力および遠心分離）の混合時間を変化させることによる効果は、脱脂された血漿の残存脂質の濃度にばらつきがあることである。
【０１５９】
［実施形態４］
さらに別の同様の実験では、ヒト血漿１０ｍｌを、ｎ−ブタノールを２５％含有するｎ−ブタノール／ＤｉＰＥ溶媒と混合した。溶媒対血漿比は、２：１であった。ロッカーテーブルを用いて、約５分間、混合物を混合した。ある範囲の遠心力を約２分間加え、脱脂された血漿を溶媒から分離した。分離に用いる遠心力を変化させることによる効果は、脱脂された血漿中に残存する脂質の濃度である。
【０１６０】
図５の表５００には、脱脂プロセスに影響を与える可能性のある別の例示的な変数のセットと、その結果として生じる選択的脱脂の割合が列挙されている。この表は、変数の可能な組み合わせを示すために例としてのみ提示している。これらの実験の理想的な結果には、ＨＤＬ濃度の実質的な変化があること、ＬＤＬ濃度の変化がないこと、Ａｐｏ−Ａ１が保持されること、Ａｐｏ−Ｂが保持されること、リン脂質が保持されることが含まれ、これらにより血漿の選択的脱脂が得られる。表５００を参照すると、第１の列５０２には、使用した溶媒混合物の種類が列挙されている。溶媒溶液の成分は、セボルフラン（Ｓ）、ｎ−ブタノール（Ｎ）、ＤｉＰＥ（Ｄ）、およびイソフルラン（Ｉ）のうちの１つまたは複数を含むことができる。第２の列５０４（溶媒比）には、第１の列に対応する、溶媒溶液に使用され得る溶媒の成分の比が列挙されている。第３の列５０６（血漿：溶媒比）には、脱脂のために一緒に混合され得る血漿および溶媒の割合が列挙されている。第４の列（混合方法）５０８には、使用され得る対応する混合方法が記載されている。第５の列（時間）５１０には、混合を実行できる対応する時間が示されている。第６の列（分離方法）５１２には、脱脂された血漿と溶媒との分離に使用される方法が列挙されている。本明細書の実施形態において、分離に一般的に使用される２つの方法は、重力分離（ＧＳ）および遠心分離（ＣＦ）である。
【０１６１】
図６の表６００は、異なる溶媒および異なる分離方法を使用して、正常血漿および脂肪血症ＩＶ血漿に使用され得る別の例示的な変数のセットが示されている。第１の列６０２（血漿）には、各実施形態で使用された血漿の種類（正常または脂肪血症ＩＶ）が列挙されており、各行は異なる実施形態に対応している。列６０４（溶媒）には、各実施形態に対応して使用された溶媒または溶媒混合物の種類が列挙されている。列６０６（比）には、各実施形態における溶媒混合物の成分比が列挙されている。列６０８（Ｐ：Ｓ）には、各実施形態に対応する、血漿対溶媒比が列挙されている。列６１０（量）には、各実施形態で使用された血漿量が列挙されている。列６１２（Ｓ量）には、各実施形態で使用された溶媒／溶媒混合物の量が列挙されている。血漿量および溶媒／溶媒混合物量は、列６０８に列挙された比に対応している。列６１４（混合方法）には、各実施形態で使用された混合方法が列挙されている。列６１６（時間）には、混合が実行された時間が列挙されている。列６１８（分離）には、血漿と溶媒とを分離するために使用された方法（遠心分離または重力分離）が列挙されている。列６２０（時間（分））には、各実施形態で実行された分離プロセスの時間（分）が列挙されている。最後に、列６２２（溶媒除去）には、溶媒除去に使用された方法の種類が列挙されている。表６００に見られるように、すべての実施形態において、木炭カラムを使用して溶媒を除去した。
【０１６２】
一般に、本明細書は、好ましくは、すべての投入部（血漿投入部および溶媒投入部など）、使い捨て要素（混合バッグ、分離バッグ、廃棄物バッグ、溶媒抽出デバイス、および溶媒検出デバイスなど）、ならびに生成物容器が容易にアクセス可能な位置にあり、技術者が容易に取り外して交換できる構成を含む。
【０１６３】
本発明の上記実施形態の動作を可能にするために、そのような実施形態のユーザに、本明細書の実施形態を実施するために必要な各構成要素を含む、パッケージされた構成要素のセットを、キットの形態で供給することが好ましい。キットは、投入流体容器（すなわち、高比重リポタンパク質の供給容器）、脂質除去剤の供給容器（すなわち、溶媒容器）、ミキサーの使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器など）、分離器の使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器など）、溶媒抽出デバイスの使い捨て構成要素（すなわち、木炭カラム）、生成物容器、廃棄物容器の使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器）、溶媒検出デバイス、ならびに、複数のチューブおよび複数の弁を含むことができる。複数のチューブおよび複数の弁には、投入容器からの投入液（高比重リポタンパク質）、および溶媒容器からミキサーへの脂質除去剤（溶媒）の流れを制御するためのもの、脂質除去剤、脂質、および粒子誘導体の混合物の、分離器への流れを制御するためのもの、脂質および脂質除去剤の、廃棄物容器への流れを制御するためのもの、残留脂質除去剤、残存脂質、および粒子誘導体の、抽出デバイスへの流れを制御するためのもの、ならびに、粒子誘導体の、生成物容器への流れを制御するためのもの、が含まれる。
【０１６４】
一実施形態において、キットは、ミキサーの使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器など）、分離器の使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器など）、廃棄物容器の使い捨て構成要素（バッグまたはその他の容器など）、ならびに、複数のチューブおよび複数の弁を含むことができる。複数のチューブおよび複数の弁には、投入容器からの投入液（高比重リポタンパク質）、および溶媒容器からミキサーへの脂質除去剤（溶媒）の流れを制御するためのもの、脂質除去剤、脂質、および粒子誘導体の混合物の、分離器への流れを制御するためのもの、脂質および脂質除去剤の、廃棄物容器への流れを制御するためのもの、残留脂質除去剤、残存脂質、および粒子誘導体の、抽出デバイスへの流れを制御するためのもの、ならびに、粒子誘導体の、生成物容器への流れを制御するためのもの、が含まれる。溶媒抽出デバイス（すなわち、木炭カラム）の使い捨て構成要素、投入液、投入溶媒、および溶媒抽出デバイスは、別々に提供することができる。
【０１６５】
上記の例は、本発明のシステムの多くの用途の単なる例示である。本明細書では、本発明のいくつかの実施形態だけを説明したが、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の多くの特定の形態で実施されてもよいことが理解されるべきである。したがって、本実施例および実施形態は、限定的ではなく例示的であるとみなされるべきであり、本発明は、添付の特許請求の範囲内で変更され得る。
【図１】
2021504003.tif 000003
【図２】
2021504003.tif 000004
【図３Ａ】
2021504003.tif 000005
【図３Ｂ】
2021504003.tif 000006
【図３Ｃ】
2021504003.tif 000007
【図３Ｄ】
2021504003.tif 000008
【図３Ｅ】
2021504003.tif 000009
【図３Ｆ】
2021504003.tif 000010
【図３Ｇ】
2021504003.tif 000011
【図３Ｈ】
2021504003.tif 000012
【図３Ｉ】
2021504003.tif 000013
【図３Ｊ】
2021504003.tif 000014
【図３Ｋ】
2021504003.tif 000015
【図３Ｌ】
2021504003.tif 000016
【図３Ｍ】
2021504003.tif 000017
【図３Ｎ】
2021504003.tif 000018
【図３Ｏ】
2021504003.tif 000019
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
2021504003.tif 000024
【図８Ｂ】
2021504003.tif 000025
【図８Ｃ】
2021504003.tif 000026
【国際調査報告】
2021504003.tif 000027