(57)【要約】本発明は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：    【化１】2021528381.tif 000065を含む製剤及び該製剤の調製方法に関する。【選択図】  なし
2021528381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｘ：
【化１】
2021528381.tif 000062
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容できる添加剤と組み合わせて含む医薬製剤。
【請求項２】
パドル装置を使用して、温度約３７℃±０．５℃及びｐＨ約４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウムで測定した場合に、約４５分で少なくとも約５０％の溶出を示す、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
少なくとも約０．５ｇ／ｍｌのかさ密度を有する、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の滑沢剤及び任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の滑沢剤、少なくとも１種の結合剤及び任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１種のさらなる添加剤が、着色剤を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
コーティングされている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、２種若しくは３種のフィラー、１種の結合剤、１種の崩壊剤、１種若しくは２種の滑沢剤、任意選択で着色剤及び／又は任意選択でコーティングと組み合わせて含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、２種のフィラー、１種の結合剤、１種の崩壊剤、２種の滑沢剤、及び着色剤と組み合わせて含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
コーティングを除外した全製剤の重量に対して、約０．５〜約９０ｗｔ％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約４〜約９５ｗｔ％のフィラー、約１〜約２０ｗｔ％の結合剤、約２〜約２０ｗｔ％の崩壊剤及び約０．５〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
コーティングを除外した全製剤の重量に対して、約１〜約８５ｗｔ％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約７〜約９０ｗｔ％のフィラー、約２〜約１５ｗｔ％の結合剤、約２〜約１５ｗｔ％の崩壊剤及び約０．５〜約５ｗｔ％の滑沢剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
コーティングを除外した全製剤の重量に対して、約１〜約８５ｗｔ％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約７〜約９０ｗｔ％のフィラー、約２〜約１０ｗｔ％の結合剤、約２〜約１０ｗｔ％の崩壊剤及び約０．５〜約４ｗｔ％の滑沢剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ラクトース、微結晶セルロース、リン酸一水素カルシウム二水和物、イソマルト、マンニトール及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるフィラーを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状含水シリカ及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される崩壊剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
ポビドン、アルファー化デンプン、ＨＰＭＣ及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される結合剤を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及び任意選択で着色剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、アルファー化デンプン、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、タルク及びコロイド状含水シリカを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、イソマルト、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、微結晶セルロース、リン酸一水素カルシウム二水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
約１ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
経口投与のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
錠剤又はカプセル剤の形態の、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
肺動脈性肺高血圧症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
肺動脈性肺高血圧症の処置における使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【化２】
2021528381.tif 000063
を１種又は複数の薬学的に許容できる添加剤と組み合わせるステップを含む方法。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、
（ａ）化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【化３】
2021528381.tif 000064
を少なくとも１種の添加剤と混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなる添加剤と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの混合物に少なくとも１種のさらなる添加剤を添加し、混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合物に少なくとも１種の滑沢剤を添加し、混合するステップと、任意選択で
（ｅ）ステップ（ｄ）からの混合物をプレスして、所定の重量を任意選択で有する錠剤を形成するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、医薬製剤及び医薬製剤の調製方法に関する。特に、本発明は、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤を含む製剤及び該製剤の調製方法に関する。より詳細には、本発明は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【０００２】
【化１】
2021528381.tif 000003
を含む製剤及び該製剤の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0002]化合物Ｘは、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤である。高い効力を有し、脳への到達が大幅に低減された強力なドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、国際公開第２００８／１３６６９５号に開示されている。国際公開第２００８／１３６６９５号は、式Ｉの化合物：
【０００４】
【化２】
2021528381.tif 000004
【０００５】
[0003]（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、Ｒ４は、−アルキルアリール又は−アルキルヘテロアリールを表し、Ｘは、ＣＨ２、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは、２又は３であり、その個々の（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物；並びにその薬学的に許容できる塩及びエステルを含み、ここで、アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有し、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル又はヒドロキシカルボニル基により任意選択で置換された直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し、アリールという用語は、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基により任意選択で置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、ヘテロアリールという用語は、ヘテロ芳香族基を意味する）を記載している。特に、国際公開第２００８／１３６６９５号は、化合物Ｘ：
【０００６】
【化３】
2021528381.tif 000005
を開示している。
【０００７】
[0004]式Ｉの化合物、特に化合物Ｘを調製するためのプロセスは、国際公開第２００８／１３６６９５号、国際公開第２０１３／００２６６０号及び国際公開第２０１５／０３８０２２号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
[0005]国際公開第２０１４／０７７７１５号は、単独で又はさらなる活性医薬成分、例えば、ボセンタンと組み合わせて投与される場合の、肺動脈性肺高血圧症の処置における使用のための化合物Ｘを開示している。
【０００９】
[0006]化合物Ｘを含む製剤は、一般に、低い流動性を有し、このことは錠剤を調製することを困難にする。さらに、錠剤は、例えば活性成分のスポットが目に見えることなく、色が均一であることが望ましい。均一な色は、臨床研究における盲検化のため、並びに患者の良好な処置コンプライアンス及び審美的／商業的理由のために重要である。均質な色の製剤を用いれば、均質な色の変化が添加剤及び／又は薬物の化学的分解／不安定性を強調し得ることから、不安定性の問題を検出することもより容易になる可能性がある。さらに、化合物Ｘは、水に不溶性であり、このことは化合物Ｘを含む製剤を調製することを困難にする。本発明者らは、溶出が改善された化合物Ｘの製剤及び製剤を調製する方法を開発した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0007]本発明は、高い効力を有し、脳への到達が大幅に低減されたドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤を含む製剤、及びかかる製剤を調製するための方法に関する。特に、本発明は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【００１１】
【化４】
2021528381.tif 000006
を含む医薬製剤及び化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む製剤を調製する方法に関する。
【００１２】
[0008]化合物Ｘは、水に不溶性である。
【００１３】
[0009]本明細書において、本発明者らは、欧州薬局方第６版及び米国薬局方３３（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔａｂｌｅｓ：Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）における分類からの溶解性の定義を採用する：
【００１４】
【表１】
2021528381.tif 000007
【００１５】
[0010]本発明者らは、水性媒体中で、ｐＨが増加するにつれて化合物Ｘの溶解性が低下すること；及びＨＣｌ０．０１（ｐＨ２．０）を使用することにより最大の溶解性が実現されることを見出した。ｐＨのさらなる増加は、溶解性の低下をもたらす。化合物Ｘはまた、イソプロパノール、イソ−オクタン及びシクロヘキサンに不溶性であり、エタノールにほとんど溶けない。化合物Ｘは、酢酸エチル、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸イソプロピル、トルエン及びメタノールに極めて溶けにくい。化合物Ｘは、アセトン、ジクロロメタン及びメチルエチルケトンに溶けにくく、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酸性化アセトニトリル、酸性化メタノール、及び酸性化水（ｐＨ１．２〜２．０）にやや溶けにくい。化合物ＸのｐＨ依存性の溶解性プロファイルは、医薬製剤の開発に、つまり、製剤の溶出についてある種の課題を提示する。
【００１６】
[0011]図１〜４は、化合物Ｘを含む錠剤の製剤特徴に対する圧縮力及び杵形状の効果に関する調査の結果を図示している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】[0012]機械速度１０ＲＰＭでの長円形錠剤対丸形錠剤の圧縮パラメーター評価（厚さ及び摩損度）を示す図である。凡例は、以下のとおりである：
【化５】
2021528381.tif 000008
【図２】[0013]機械速度１０ＲＰＭでの長円形錠剤対丸形錠剤の圧縮パラメーター評価（平均重量、硬度及び崩壊時間）を示す図である。凡例は、以下のとおりである：
【化６】
2021528381.tif 000009
【図３】[0014]圧縮力１７ＫＮでの長円形錠剤の速度負荷圧縮パラメーター評価（厚さ及び摩損度）を示す図である。凡例は、以下のとおりである：
【化７】
2021528381.tif 000010
【図４】[0015]圧縮力１７ＫＮでの長円形錠剤の速度負荷圧縮パラメーター評価（平均重量、硬度及び崩壊時間）を示す図である。凡例は、以下のとおりである：
【化８】
2021528381.tif 000011
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0016]本発明は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容できる添加剤と組み合わせて含む医薬製剤を提供する。
【００１９】
[0017]化合物Ｘは、遊離塩基形態で又は薬学的に許容できる塩の形態で本発明の製剤中に存在してもよい。化合物Ｘの好適な薬学的に許容できる塩は、酸付加塩、例えば、塩酸塩の形態の化合物Ｘを含む。他の好適な酸付加塩は、Ｌ−酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩及び酢酸塩を含むがこれらに限定されない。化合物Ｘの好適な溶媒和形態は、水和形態を含む。
【００２０】
[0018]好適な薬学的に許容できる添加剤は、１種又は複数のフィラー、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、着色剤及びこれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【００２１】
[0019]一態様では、本発明は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容できる添加剤と組み合わせて含む医薬製剤であって、パドル装置を好ましくは速度約１００ｒｐｍで使用して、好ましくは温度約３７℃±０．５℃及びｐＨ約４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウムで、約４５分で少なくとも約５０％の溶出を示す医薬製剤を提供する。より好ましくは、製剤は、パドル装置を速度約１００ｒｐｍで使用して、温度約３７℃±０．５℃及びｐＨ約４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウムで、約４５分で少なくとも約６０％の溶出を示す。最も好ましくは、製剤は、パドル装置を速度約１００ｒｐｍで使用して、温度約３７℃±０．５℃及びｐＨ約４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウムで、約４５分で少なくとも約７０％の溶出を示す。
【００２２】
[0020]典型的には、製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含む。フィラーは、以下の群：微結晶セルロース（例えばＭＣＣ１０１、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０１又はアビセル（登録商標）ＰＨ１０２）、無水ラクトース、共処理された７５％微結晶セルロース及び２５％ラクトース（例えば、セラクトース（Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ）（登録商標）８０又はマイクロセラック（Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ）１００）、イソマルト（例えば、ＧａｌｅｎｉＱ（登録商標）８０１）、エンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）（登録商標）（リン酸一水素カルシウム二水和物）、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸一水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖、セラトニア、キトサン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン（例えば、スターチ１５００）、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、カオリン、ラクチトール、ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース一水和物及びトウモロコシデンプン（例えば、スターラック（ＳｔａｒＬａｃ））、ラクトース一水和物及びポビドン（例えば、ルディプレス（Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ））、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、ペクチン、ポラキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアルコール、セラック、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖球状顆粒（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ）、スルホブチルエーテルＢ−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、二酸化チタン、トレハロース、微結晶ワックス、白色ワックス、黄色ワックス、キサンタンガム、キシリトール、ゼイン並びにこれらの組合せから選択してもよい。好ましくは、フィラーは、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸一水素カルシウム二水和物、イソマルト、マンニトール又はこれらの任意の組合せである。フィラーは、好適には、製剤の総重量の約１〜約９７ｗｔ％の量で存在する。
【００２３】
[0021]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の滑沢剤及び任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。該又は各滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ロイシン、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、鉱油、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポラキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、軽質鉱油及びステアリン酸亜鉛、並びにこれらの組合せからなる群から選択してもよい。好ましくは、滑沢剤は流動化剤である。好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、好適には、製剤の総重量の約０．１〜約１０ｗｔ％の量で存在する。
【００２４】
[0022]好適には、医薬製剤は、２種以上のフィラーの混合物を含む。例えば、フィラーは、無水ラクトース及び微結晶セルロースの混合物であってもよい。フィラーは、ラクトース（例えば、ラクトース２００Ｍ）及び微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）の混合物であってもよい。フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びリン酸一水素カルシウム二水和物（例えば、エンコンプレス（登録商標））の混合物であってもよい。フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びイソマルト（例えば、ＧａｌｅｎｉＱ（登録商標）８０１）の混合物であってもよい。
【００２５】
[0023]好適には、医薬製剤は、２種以上のフィラーの混合物を含み、この場合、少なくとも１種のフィラーは、塑性変形性フィラーであり、少なくとも１種のフィラーは、脆性フィラーである。塑性変形性フィラーの例は、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２）、デンプン、酢酸セルロース、及びマルトデキストリンである。脆性フィラーの例は、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース、リン酸一水素カルシウム二水和物（例えば、エンコンプレス（登録商標））、デンプン、アルファー化デンプン（例えば、スターチ１５００）、及びイソマルトである。好適には、医薬製剤は、２種のフィラーの混合物を含み、この場合、１種のフィラーは、塑性変形性フィラーであり、もう１種のフィラーは、脆性フィラーである。好適には、フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びマンニトールの混合物である。あるいは、フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びイソマルトの混合物であってもよい。あるいは、フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びアルファー化デンプン（例えば、スターチ１５００）の混合物であってもよい。好ましくは、フィラーは、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）及びイソマルトの混合物である。
【００２６】
[0024]塑性変形性フィラー及び脆性フィラーを特徴付けるための１つの可能な方法は、両方のタイプのフィラーを、別個に、打錠機における圧縮下に置くことである。圧縮速度を増加させながら、一定の圧縮形態を維持すべきである。塑性変形性フィラーは、錠剤硬度の低下をもたらす。しかしながら、脆性フィラーでは、圧縮速度の増加に曝された場合に、錠剤の硬度が一定のままである又はわずかに低下する。他の既知の方法もまた用いることができる。
【００２７】
[0025]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の崩壊剤及び任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、ドクサートナトリウム、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム若しくはデンプングリコール酸ナトリウム、又はこれらの混合物であってもよい。好ましくは、崩壊剤は、クロスポビドンである。崩壊剤は、好適には、製剤の総重量の約０．１〜約３０ｗｔ％の量で存在する。より好ましくは、崩壊剤は、製剤の総重量の約１〜約２０ｗｔ％の量で、より好ましくは約２〜約１５ｗｔ％の量で存在する。
【００２８】
[0026]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の結合剤及び任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。結合剤は、アカシア、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、コポビドン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、綿実油、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ペクチン、ポビドン、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸、スクロース、ヒマワリ油、トリカプリリン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ポビドン若しくはＨＰＭＣ、又はこれらの混合物であってもよい。好ましくは、結合剤はポビドンである。結合剤は、好適には、製剤の総重量の約０．１〜約３０ｗｔ％の量で存在する。好ましくは、結合剤は製剤の総重量の約１〜約２０ｗｔ％の量で、より好ましくは約２〜約１５ｗｔ％の量で存在する。
【００２９】
[0027]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種の崩壊剤、並びに任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。該（又は各）さらなる添加剤は、結合剤、若しくは滑沢剤又は両方を含んでもよい。
【００３０】
[0028]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種の滑沢剤、並びに任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。該（又は各）さらなる添加剤は、結合剤、若しくは崩壊剤又は両方を含んでもよい。
【００３１】
[0029]製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種の結合剤、並びに任意選択で少なくとも１種のさらなる添加剤と組み合わせて含んでもよい。該（又は各）さらなる添加剤は、崩壊剤、若しくは滑沢剤又は両方を含んでもよい。
【００３２】
[0030]各場合において、少なくとも１種のさらなる添加剤は、着色剤を含んでもよい。好適には、着色剤は、ポリビニルアルコール系組成物である。着色剤は、添加剤及び／又はコーティング剤（存在する場合）と混合してもよい。好ましくは、着色剤は、以下の群：オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩ  ８５Ｆ３３２１２オレンジ、オパドライＩＩ  ８５Ｆ２０５０１７ブルー、オパドライＩＩ  ３１Ｋ２５００３レッド及びアクリーズ（Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ）ＩＩ  ４９３Ｚ１８００２２ホワイト、のうちの１種から選択される。好適には、着色剤は、オパドライＩＩ  ８５Ｆ２０５０１７ブルー又はオパドライＩＩ  ３１Ｋ２５００３レッドである。当業者に周知のように、これらの着色剤は、次の一連の構成成分：部分加水分解ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール３３５０；タルク、青色２号／インジゴカルミンアルミニウムレーキ、黄色５号（ｙｅｌｌｏｗ＃６）／サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、ラクトース一水和物、ＨＰＭＣ２９１０；ポンソー４Ｒアルミニウムレーキ、トリアセチン、及び青色２号／インジゴカルミンアルミニウムレーキ、メタクリル酸コポリマー、ポラキサマー４０７、ケイ酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄から構成される市販製品である。
【００３３】
[0031]製剤は、コーティングされていなくてもよい。あるいは、製剤は、コーティングされている。コーティングされている場合、コーティングは、着色剤を含んでもよく、又は着色剤からなっていてもよい。
【００３４】
[0032]好適には、製剤は、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、２種若しくは３種のフィラー、１種の結合剤、１種の崩壊剤、１種の滑沢剤、任意選択で着色剤及び任意選択でコーティングと組み合わせて含む（任意選択でこれらからなる）。
【００３５】
[0033]好適には、結合剤は、ポビドンであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。あるいは、結合剤は、ポビドンであり、崩壊剤は、クロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３６】
[0034]製剤において使用される化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化されていてもよい。あるいは、製剤において使用される化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化されていなくてもよい。好ましくは、製剤において使用される化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化されている。有利には、微粉化形態の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を製剤に含めると、非微粉化形態の化合物Ｘを用いるよりも、製剤中の分布の均一性が大きくなることが見出された。
【００３７】
[0035]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化形態で使用される場合、以下の粒径分布パラメーターのうちの１つ又は複数を有してもよい：
粒子のＤｖ１０の数値が≧０．５μｍである；及び／又は
粒子のＤｖ５０の数値がおよそ５μｍ〜およそ１５０μｍの範囲である；及び／又は
粒子のＤｖ９０の数値が≦３００μｍである。
【００３８】
[0036]より好ましくは、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化形態で使用される場合、以下の粒径分布パラメーターのうちの１つ又は複数を有してもよい：
粒子のＤｖ１０の数値が≧１μｍである；及び／又は
粒子のＤｖ５０の数値がおよそ１０μｍ〜およそ１００μｍの範囲である；及び／又は
粒子のＤｖ９０の数値が≦２５００μｍである。
【００３９】
[0037]最も好ましくは、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化形態で使用される場合、以下の粒径分布パラメーターのうちの１つ又は複数を有してもよい：
粒子のＤｖ１０の数値が≧２μｍである；及び／又は
粒子のＤｖ５０の数値がおよそ２０μｍ〜およそ７０μｍの範囲である；及び／又は
粒子のＤｖ９０の数値が≦１８０μｍである。
【００４０】
[0038]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、微粉化されていない場合、以下の粒径分布パラメーターのうちの１つ又は複数を有してもよい：
粒子のＤｖ１０の数値がおよそ３０μｍ〜およそ１５０μｍの範囲である；及び／又は
粒子のＤｖ５０の数値がおよそ２００μｍ〜およそ３００μｍの範囲である；及び／又は
粒子のＤｖ９０の数値がおよそ４００μｍ〜およそ６００μｍの範囲である。
【００４１】
[0039]製剤中の化合物Ｘの量は、必要な投薬量に依存する。典型的には、単一の製剤当たりの化合物Ｘの量は、約１ｍｇ〜約１２００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。化合物Ｘの量は、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ又は１２００ｍｇであってもよい。
【００４２】
[0040]広範には、医薬製剤は、（存在するいかなるコーティングも除外した全製剤の重量に対して）
約０．５〜約８５％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約０〜約９８％のフィラー、約０．１〜約３０％の結合剤、約０．１〜約３０％の崩壊剤、及び約０．１〜約１５％の滑沢剤、
好ましくは、約０．５〜約８５％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約５〜約９５％のフィラー、約１〜約１５％の結合剤、約０．１〜約３０％の崩壊剤及び約０．１〜約１５％の滑沢剤、
より好ましくは、約１〜約８３％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約７〜約９０％のフィラー、約２〜約１５％の結合剤、約２〜約２０％の崩壊剤、及び約０．５〜約８％の滑沢剤、
最も好ましくは、約２〜約８０％の化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、約９〜約８７％のフィラー、約３〜約１０％の結合剤、約３〜約１５％の崩壊剤、及び約０．５〜約５％の滑沢剤
を含んでもよい。
【００４３】
[0041]好適には、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物とフィラーの比（フィラーが２種以上の材料を含む場合、フィラーの量は、存在するすべてのフィラーの総量である）は、重量に関して約１：２０〜約１０：１、好ましくは約１：５〜約５：１、より好ましくは約１：３〜約３：１、さらにより好ましくは約１：２〜約２：１、最も好ましくは重量に関して約１：１〜である。
【００４４】
[0042]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、以下の添加剤の群：
微結晶セルロース及びラクトースの混合物（例えばセラクトース（登録商標）８０−共処理された７５％微結晶セルロース及び２５％ラクトース）、
ラクトース
微結晶セルロース
イソマルト（例えばＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）８０１）
トウモロコシデンプン（例えばユニピュア（Ｕｎｉ  Ｐｕｒｅ）ＦＬ）
リン酸一水素カルシウム二水和物（エンコンプレス（登録商標））
マンニトール
クロスカルメロースナトリウム
クロスポビドン
ポビドン
ステアリン酸マグネシウム
オパドライＩＩ  ８５Ｆ３３２１２オレンジ
オパドライＩＩ  ８５Ｆ２０５０１７ブルー
オパドライＩＩ  ３１Ｋ２５００３
のうちの１種又は複数とともに含む医薬製剤もまた提供される。
【００４５】
典型的には、製剤は化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、クロスポビドン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及び１種又は複数のフィラーを含む。
【００４６】
[0043]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
無水ラクトース、
微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標）ＰＨ１０１又はＭＣＣ１０１）、
ポビドン、
クロスカルメロースナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、及び
着色剤
を含む、好ましくは錠剤の形態の医薬製剤もまた提供される。
【００４７】
[0044]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
アルファー化デンプン（例えばスターチ１５００）、
微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標）ＰＨ１０１又はＭＣＣ１０１）、
ポビドン（例えばポビドンＫ−３０）、
クロスポビドン、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含む、好ましくは錠剤の形態の医薬製剤もまた提供される。
【００４８】
[0045]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
マンニトール、
微結晶セルロース（例えばＭＣＣ１０１）、
ポビドン、
クロスポビドン、及び、
ステアリン酸マグネシウム
を含む、好ましくは錠剤の形態の医薬製剤もまた提供される。
【００４９】
[0046]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
微結晶セルロース（例えばＭＣＣ１０１）、
イソマルト（例えばイソマルト８０１）、
ポビドン（例えばポビドンＫ−３０）、
クロスカルメロースナトリウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含む、好ましくは錠剤の形態の医薬製剤もまた提供される。
【００５０】
[0047]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
微結晶セルロース（例えばＭＣＣ１０１）、
リン酸一水素カルシウム二水和物、
ポビドン、
クロスカルメロースナトリウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含む、好ましくは錠剤の形態の医薬製剤もまた提供される。
【００５１】
[0048]本発明の例示的な製剤に含めるべき好適な材料を下の表に記載する。
【００５２】
【表２】
2021528381.tif 000012
【００５３】
【表３】
2021528381.tif 000013
【００５４】
【表４】
2021528381.tif 000014
【００５５】
【表５】
2021528381.tif 000015
【００５６】
【表６】
2021528381.tif 000016
【００５７】
【表７】
2021528381.tif 000017
【００５８】
【表８】
2021528381.tif 000018
【００５９】
【表９】
2021528381.tif 000019
【００６０】
【表１０】
2021528381.tif 000020
【００６１】
【表１１】
2021528381.tif 000021
【００６２】
【表１２】
2021528381.tif 000022
【００６３】
[0049]好ましい製剤は、錠剤の形態であり、化合物Ｘ（好ましくは、微粉化された化合物Ｘ）、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）、マンニトール、ポビドン（例えば、ポビドンＫ−３０）、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤は、コーティングされていてもいなくてもよく、好ましくは、錠剤は、コーティングされていない。
【００６４】
[0050]錠剤製剤は、以下の材料：化合物Ｘ（好ましくは、微粉化された化合物Ｘ）、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）、クロスポビドン、アルファー化デンプン（例えば、スターチ１５００）、ポビドン（例えば、ポビドンＫ−３０）及びステアリン酸マグネシウム；並びに製造補助剤としての精製水からなっていてもよい。錠剤は、コーティングされていてもいなくてもよく、好ましくは、錠剤は、コーティングされていない。
【００６５】
[0051]別の好ましい製剤は、錠剤の形態であり、化合物Ｘ（好ましくは、微粉化された化合物Ｘ）、微結晶セルロース（例えば、ＭＣＣ１０１）、イソマルト（例えば、イソマルト８０１）、ポビドン（例えば、ポビドンＫ−３０）、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む又はこれらからなる。
【００６６】
[0052]驚くべきことに、本明細書に開示された医薬製剤は、優れた溶出特徴を示す。溶出は、好ましくは、欧州薬局方第６版、セクション２．９．３、パドル装置に従って分析される。パドル装置は、好ましくは、以下の条件：溶出体積：１０００ｍｌ（±１％）；溶出媒体：（ｉ）ＨＣＬ０．０１Ｍ（ｐＨ２．０±０．０５）又は（ｉｉ）酢酸緩衝液ｐＨ４．５±０．０５＋０．５％、０．８％、若しくは１％ラウリル硫酸ナトリウム；パドル速度：７５ｒｐｍ又は１００ｒｐｍ；時間：４５分；及び温度３７±０．５℃を使用して操作される。これらの条件下で、製剤は、少なくとも５０％、好適には少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％の平均溶出を示すと特徴付けられる場合がある。製剤はまた、少なくとも９０％の平均溶出を示すと特徴付けられる場合がある。製剤はまた、少なくとも９５％の平均溶出を示すと特徴付けられる場合がある。
【００６７】
[0053]驚くべきことに、本明細書に開示された医薬製剤は、優れた崩壊特徴を示す。崩壊は、好ましくは、欧州薬局方第６版、セクション２．９．１に従って分析される。これらの条件下で、製剤は、３０分未満、好適には２５分未満、好ましくは２０分未満、より好ましくは１５分未満、さらにより好ましくは１２分未満、さらにより好ましくは１０分未満の崩壊時間を示すと特徴付けられる場合がある。製剤はまた、８分未満の崩壊時間を示すと特徴付けられる場合がある。製剤はまた、６分未満の崩壊時間と特徴付けられる場合がある。
【００６８】
[0054]本発明の医薬製剤は、典型的には、少なくとも約０．５ｇ／ｍｌ、又は少なくとも約０．６ｇ／ｍｌ、例えば約０．５〜約０．７ｇ／ｍｌ、約０．５５〜約０．６５ｇ／ｍｌを含むかさ密度を備える。
【００６９】
[0055]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の用量は、約１０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約１５ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の範囲内であってもよい。化合物Ｘの用量は、約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲内、好適には約２５ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日の範囲内、典型的には約３０ｍｇ／日であってもよい。あるいは、化合物Ｘの用量は、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の範囲内、好ましくは約２００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の範囲内であってもよい。化合物Ｘの用量は、約１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日及び１２００ｍｇ／日であってもよい。好ましくは、化合物Ｘは、単一の１日投薬量の形態である。必要な投薬量が２００ｍｇ／日である場合、２００ｍｇの化合物Ｘを含む本明細書に定義された製剤の１回の１日用量が適切である。必要な投薬量が４００ｍｇ／日である場合、４００ｍｇの化合物Ｘを含む本明細書に定義された製剤の１回の１日用量が適切である。必要な投薬量が１２００ｍｇ／日である場合、１２００ｍｇの化合物Ｘを含む本明細書に定義された製剤の１回の１日用量が適切であるなどである。必要な投薬量は、１つ又は複数の製剤、例えば、１つ又は複数の錠剤の形態で投与することができる。例えば、１日用量が４００ｍｇである場合、４００ｍｇの化合物Ｘ（及び添加剤）を含む単一の製剤（例えば、錠剤）を１日１回投与してもよい。あるいは、１日用量が４００ｍｇである場合、各々２００ｍｇの化合物Ｘを含む２個の製剤（例えば、２個の錠剤）を投与してもよい。あるいは、１日用量が４００ｍｇである場合、各々１００ｍｇの化合物Ｘを含有する４個の製剤（例えば、４個の錠剤）を投与してもよいなどである。別の例として、１日用量が１２００ｍｇである場合、１２００ｍｇの化合物Ｘ（及び添加剤）を含む単一の製剤（例えば、錠剤）を１日１回投与してもよい。あるいは、１日用量が１２００ｍｇである場合、各々３００ｍｇの化合物Ｘを含む４個の製剤（例えば、錠剤）を投与してもよい。あるいは、１日用量が１２００ｍｇである場合、各々１００ｍｇの化合物Ｘを含有する１２個の製剤（例えば、錠剤）を投与してもよいなどである。同様に、他の１日用量は、５、２５、５０、１００、２００、４００ｍｇ等の好適な倍数で投与してもよい。
【００７０】
[0056]好ましくは、製剤は、単位剤形、例えば、包装された調製物、個別の分量の調製物を含有する包装、例えばバイアル又はアンプル中のパックされた錠剤、カプセル剤及び散剤である。
【００７１】
[0057]投薬量は、患者の要求及び疾患の重症度に応じて変動させてもよい。便宜のために、総１日投薬量を分割し、１日を通して一部ずつ投与してもよい。
【００７２】
[0058]好ましくは、製剤は、固体経口剤形、例えば錠剤又はカプセル剤である。錠剤製剤は、直接圧縮により調製してもよく、又は化合物Ｘを含む顆粒を調製し、該顆粒を使用して、錠剤を調製することにより調製してもよい。カプセル剤は、化合物Ｘを含む顆粒を調製し、該顆粒を使用して、カプセル剤を調製することにより調製してもよい。好適には、各錠剤又はカプセル剤は、およそ５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇの化合物Ｘを含む。
【００７３】
[0059]任意選択で、本発明の製剤は、さらなる薬学的に活性な薬剤を含む。
【００７４】
[0060]本発明はまた、本明細書に開示された化合物Ｘを含む製剤を調製する方法を提供する。
【００７５】
[0061]本発明の別の態様では、医薬製剤を調製する方法であって、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【００７６】
【化９】
2021528381.tif 000023
の治療有効量を１種又は複数の薬学的に有効な添加剤とともに組み合わせる、例えば、混和するステップを含む方法が提供される。
【００７７】
[0062]本明細書に記載された方法は、本明細書に記載された製剤のうちのいずれか１種を作製するために使用してもよい。
【００７８】
[0063]好ましくは、製剤は、錠剤又はカプセル剤の形態である。錠剤は、直接圧縮により調製してもよい。あるいは、方法は、化合物Ｘを含む顆粒を調製するステップと、該顆粒を使用して、錠剤又はカプセル剤を調製するステップとを伴ってもよい。
【００７９】
[0064]任意選択で錠剤の形態の医薬製剤を調製する好ましい方法が提供され、該方法は、
（ａ）化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【化１０】
2021528381.tif 000024
を少なくとも１種の添加剤と混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなる添加剤と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの混合物に少なくとも１種のさらなる添加剤を添加し、混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合物に少なくとも１種の滑沢剤を添加し、混合するステップと、任意選択で
（ｅ）ステップ（ｄ）からの混合物をプレスして、所定の重量を任意選択で有する錠剤を形成するステップと
を含む。
【００８０】
[0065]ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）における少なくとも１種の添加剤は、フィラーであってもよい。好適なフィラーは、上に記載されたフィラーを含む。
【００８１】
[0066]好適には、ステップ（ｅ）が実行され、医薬製剤は、錠剤の形態である。
【００８２】
[0067]任意選択で錠剤の形態の医薬製剤を調製するより好ましい方法が提供され、該方法は１３
（ａ）化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を少なくとも１種のフィラーと混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー及び／又は少なくとも１種のさらなる添加剤と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの混合物に少なくとも１種のさらなる添加剤を添加し、混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合物に少なくとも１種の滑沢剤を添加し、混合するステップと、任意選択で
（ｅ）ステップ（ｄ）からの混合物をプレスして、所定の重量を有する錠剤を形成するステップと
を含む。
【００８３】
[0068]好適なフィラーは、上に記載されたフィラーを含む。
【００８４】
[0069]ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー（例えば上に記載されたフィラー）及び少なくとも１種のさらなる添加剤と混合することを含んでもよい。ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー又は少なくとも１種のさらなる添加剤のいずれかと混合することを含んでもよい。
【００８５】
[0070]好適には、ステップ（ｅ）が実行され、医薬製剤は、錠剤の形態である。
【００８６】
[0071]ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における少なくとも１種の添加剤は、崩壊剤であってもよい。好適な崩壊剤は、上に記載された崩壊剤を含む。
【００８７】
[0072]ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における少なくとも１種の添加剤は、結合剤であってもよい。好適な結合剤は、上に記載された結合剤を含む。
【００８８】
[0073]当業者が知るように、フィラーは、賦形剤とも称される場合がある。同じく当業者が知るように、フィラー、崩壊剤及び結合剤は、すべて添加剤である。
【００８９】
[0074]好ましくは、滑沢剤は、流動化剤及び／又は付着防止剤である。好適な滑沢剤は、上に記載された滑沢剤を含む。
【００９０】
[0075]化合物Ｘは、好適には、塩酸塩の形態で生成してもよい。しかしながら、第二級脂肪族アミノ基を考慮すると、他の酸性塩を作製することができ、他の酸性塩は特許請求された発明の範囲内にあることが当業者には明らかである。
【００９１】
[0076]化合物Ｘは、好ましくは、ステップ（ａ）における添加剤（複数可）と、約１：０．５〜約１：１０、より好ましくは約１：１〜約１：８、より好ましくは約１：２〜約１：６、最も好ましくは約１：４〜約１：５の比で混合してもよい。
【００９２】
[0077]ステップ（ａ）からの混合物は、好ましくは、ステップ（ｂ）におけるさらなる添加剤（複数可）と、約１：０．５〜約１：１０、より好ましくは約１：０．７５〜約１：８、最も好ましくは約１：３〜約１：４の比で混合される。
【００９３】
[0078]ステップ（ｂ）からの混合物は、好ましくは、ステップ（ｃ）において滑沢剤を除く残りの添加剤と混合される。
【００９４】
[0079]ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における添加剤（複数可）は、好ましくは、上に記載されたフィラーから選択されるフィラーであってもよい。
【００９５】
[0080]ステップ（ｂ）における添加剤（複数可）は、より好ましくは、フィラーであってもよく、マンニトール及び微結晶セルロースを含む。あるいは、ステップ（ａ）における添加剤は、フィラーであってもよく、微結晶セルロース、ラクトース、アルファー化デンプン、リン酸一水素カルシウム二水和物又はイソマルトを含んでもよい。
【００９６】
[0081]ステップ（ａ）の添加剤（複数可）は、以下の群：共処理された７５％微結晶セルロース及び２５％ラクトース（例えば、セラクトース（登録商標）８０又はマイクロセラック１００、エンコンプレス（登録商標）（リン酸一水素カルシウム二水和物）、アルギン酸アンモニウム、圧縮糖、ラクトース、ラクトース一水和物及びトウモロコシデンプン（例えば、スターラック）、ラクトース一水和物及びポビドン（例えば、ルディプレス）、中鎖トリグリセリド、タルク、トラガカント、ユニピュアＦＬ（トウモロコシデンプン）、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アルギン酸、酸化アルミニウム、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸一水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、水素添加ヒマシ油、微結晶セルロース（例えばＭＣＣ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２）、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、セレシン、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン（例えば、スターチ１５００）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ドクサートナトリウム、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタレート、イヌリン、イソマルト（例えば、ＧａｌｅｎｉＱ（登録商標）８０１）、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、メチルセルロース、ペクチン、ポラクリリンカリウム、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポビドン、セラック、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、糖球状顆粒、スルホブチルエーテルＢ−シクロデキストリン、ヒマワリ油、二酸化チタン、トレハロース、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、水素添加植物油、ビタミンＥ、コハク酸ポリエチレングリコール、微結晶ワックス、白色ワックス、黄色ワックス、キサンタンガム、キシリトール及びゼイン、並びにこれらの組合せ、のうちの１種又は複数から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでもよい。
【００９７】
[0082]好適には、添加剤は、崩壊剤である。崩壊剤は、ステップ（ａ）において添加されることが好ましい。
【００９８】
[0083]好適には、添加剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００９９】
[0084]ステップ（ｃ）からの混合物は、好適には、少なくとも１種の滑沢剤と混合して、ステップ（ｃ）からの混合物：滑沢剤の比が約９６：４〜約９９．９：０．１、好ましくは、約９８：２〜約９９．５：０．５である組成物を生成する。
【０１００】
[0085]ステップ（ｄ）における滑沢剤（複数可）は、好適には、上に記載された滑沢剤のうちの１種又は複数から選択される。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１０１】
[0086]さらなる添加剤は、少なくとも１種の崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤は、上に記載されている。
【０１０２】
[0087]方法は、ステップ（ｃ）の完了までに、フィラー（複数可）及び滑沢剤を除くさらなる添加剤を完全に添加することを含んでもよい。
【０１０３】
[0088]ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における混合物に添加剤（複数可）とともに着色剤を添加してもよい。好適な着色剤は、上に記載されている。
【０１０４】
[0089]方法は、ステップ（ｃ）からの混合物に着色剤を添加し、混合する追加のステップを含んでもよい。
【０１０５】
[0090]好適には、方法は、ステップ（ｅ）の後に、錠剤をフィルムコーティングするステップをさらに含む。
【０１０６】
[0091]コーティングプロセスの間に、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ１％〜１５％増量するように；好ましくは、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ３％〜１０％増量するように；好適には、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ５％〜７％増量するように、十分なコーティング材料が使用される。
【０１０７】
[0092]本発明はまた、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む製剤を調製するための湿式造粒方法を提供する。湿式造粒プロセスは、広範には、以下のステップ：
予混合
造粒
乾燥
篩過
最終ブレンド
圧縮
を含む。
【０１０８】
[0093]本発明の別の態様では、医薬製剤を調製する方法であって、
（ａ）化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
【化１１】
2021528381.tif 000025
を少なくとも１種の添加剤と混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなる添加剤と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの混合物に少なくとも１種のさらなる添加剤を添加し、混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合物に造粒液を添加し、造粒するステップと、
（ｅ）顆粒を乾燥するステップと、
（ｆ）顆粒を整粒するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）からの顆粒に少なくとも１種の滑沢剤を添加し、混合するステップと
を含む方法が提供される。
【０１０９】
[0094]ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）における少なくとも１種の添加剤は、フィラーであってもよい。好適には、ステップ（ａ）及び（ｂ）における添加剤はいずれも、フィラー、結合剤、及び崩壊剤（互いに異なる）である。
【０１１０】
[0095]好適には、方法は、ステップ（ｈ）ステップ（ｇ）からの混合物をプレスして、所定の重量を有する錠剤を形成するステップをさらに含む。
【０１１１】
[0096]あるいは、方法は、ステップ（ｈ）ステップ（ｇ）からの混合物の所定の重量をカプセルに充填するステップをさらに含む。
【０１１２】
[0097]好適には、医薬製剤を調製する方法であって、
（ａ）化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を少なくとも１種のフィラー、結合剤、又は崩壊剤と混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー及び／又は少なくとも１種のさらなる添加剤と混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの混合物に少なくとも１種のさらなる添加剤を添加し、混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合物に造粒液を添加し、造粒するステップと、
（ｅ）顆粒を乾燥するステップと、
（ｆ）顆粒を整粒するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）からの顆粒に少なくとも１種の滑沢剤を添加し、混合するステップと、任意選択で
（ｈ）ステップ（ｇ）からの混合物をプレスして、所定の重量を有する錠剤を形成するステップ又はステップ（ｇ）からの混合物の所定の重量をカプセルに充填するステップと
を含む方法が提供される。
【０１１３】
[0098]ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における少なくとも１種の添加剤は、崩壊剤であってもよい。好適な崩壊剤は、上に記載されている。
【０１１４】
[0099]ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における少なくとも１種の添加剤は、結合剤であってもよい。好適な結合剤は、上に記載されている。
【０１１５】
[00100]ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー及び少なくとも１種のさらなる添加剤と混合することを含んでもよい。あるいは、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）からの混合物を少なくとも１種のさらなるフィラー又は少なくとも１種のさらなる添加剤のいずれかと混合することを含む。
【０１１６】
[00101]好適には、錠剤は、錠剤の様々な力価を区別することができないように遮蔽される。
【０１１７】
[00102]本発明による湿式造粒方法は、有利には、均質な着色顆粒を生じさせるために顆粒を均質な様式で着色することを可能にする。
【０１１８】
[00103]好適には、ステップ（ｂ）及び／又は（ｃ）における少なくとも１種のさらなる添加剤は、着色剤を含む。着色剤はまた、造粒液に分散させてもよい。
【０１１９】
[00104]化合物Ｘは、好適には、塩酸塩の形態で生成してもよい。
【０１２０】
[00105]好適には、化合物Ｘは、ステップ（ａ）における添加剤（複数可）と、１：０．５〜１：１０、より好ましくは１：１〜１：８、より好ましくは１：２〜１：６、最も好ましくは１：４〜１：５の比で混合される。
【０１２１】
[00106]ステップ（ａ）からの混合物は、好ましくは、ステップ（ｂ）におけるさらなる添加剤（複数可）と、１：０．５〜１：１０、より好ましくは１：０．７５〜１：８、最も好ましくは約１：３〜１：４の比で混合される。
【０１２２】
[00107]好適には、ステップ（ｂ）からの混合物は、ステップ（ｃ）において滑沢剤を除く残りの添加剤と混合される。
【０１２３】
[00108]好適には、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における添加剤（複数可）は、上に記載されたフィラーのうちの１種又は複数から選択されるフィラーである。
【０１２４】
[00109]好適には、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における添加剤（複数可）は、フィラーであり、微結晶セルロース及びマンニトールを含む。あるいは、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）における添加剤は、フィラーであり、エンコンプレス（登録商標）（リン酸一水素カルシウム二水和物）を含んでもよい。あるいは、フィラーは、微結晶セルロース及びイソマルトの混合物である。あるいは、フィラーは、微結晶セルロース及びアルファー化デンプンの混合物である。あるいは、フィラーは、微結晶セルロース及び無水ラクトースの混合物である。
【０１２５】
[00110]好適には、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）及び／又はステップ（ｃ）の添加剤（複数可）は、以下の群：共処理された７５％微結晶セルロース及び２５％ラクトース（例えば、セラクトース（登録商標）８０又はマイクロセラック１００、エンコンプレス（登録商標）（リン酸一水素カルシウム二水和物）、アルギン酸アンモニウム、圧縮糖、ラクトース、ラクトース一水和物及びトウモロコシデンプン（例えば、スターラック）、ラクトース一水和物及びポビドン（例えば、ルディプレス）、中鎖トリグリセリド、タルク、トラガカント、ユニピュアＦＬ（トウモロコシデンプン）、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アルギン酸、酸化アルミニウム、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸一水素カルシウム、無水リン酸一水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、水素添加ヒマシ油、微結晶セルロース、例えばＭＣＣ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２）、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、セレシン、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ドクサートナトリウム、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタレート、イヌリン、イソマルト、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、メチルセルロース、ペクチン、ポラクリリンカリウム、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポビドン、セラック、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、糖球状顆粒、スルホブチルエーテルＢ−シクロデキストリン、ヒマワリ油、二酸化チタン、トレハロース、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、水素添加植物油、ビタミンＥ、コハク酸ポリエチレングリコール、微結晶ワックス、白色ワックス、黄色ワックス、キサン��ンガム、キシリトール及びゼイン、並びにこれらの組合せ、のうちの１種又は複数から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。
【０１２６】
[00111]ステップ（ａ）及び／又はステップ（ｃ）において添加される最も好ましい添加剤は、結合剤（複数可）又は崩壊剤（複数可）である。好適には、結合剤（複数可）又は崩壊剤（複数可）は、ステップ（ｃ）においてのみ添加される、すなわち、他のいずれのステップにおいても添加されない。
【０１２７】
[00112]造粒液は、水、アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノール、炭酸プロピレン及び／又はアセトンであってもよい。好適には、造粒液は、水、より好ましくは精製水（すなわち、欧州薬局方第６版（ＥＰ６）／米国薬局方３３（ＵＳＰ３３）精製水）である。
【０１２８】
[00113]顆粒は、好ましくは、乾燥減量（ＬＯＤ）が１０．０％以下、好ましくは１〜４．０％になるまで乾燥させる。好ましくは、乾燥した顆粒は、０．５〜２．５ｍｍ篩を通して、好ましくは０．８〜１．５ｍｍ篩を通して整粒される。乾燥減量は、好ましくは、下の実験セクションに記載された方法を使用して計算される。
【０１２９】
[00114]ステップ（ｆ）からの顆粒は、少なくとも１種の滑沢剤と混合して、顆粒：滑沢剤の比が約９６：４〜約９９．９：０．１、好ましくは約９８：２〜約９９．５：０．５である組成物を生成してもよい。
【０１３０】
[00115]ステップ（ｇ）における滑沢剤（複数可）は、好適には、上に記載された以下の滑沢剤のうちの１種又は複数から選択される。好ましくは、滑沢剤は、流動化剤である。好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１３１】
[00116]好適には、着色剤は、ステップ（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）における添加剤（複数可）とともに添加してもよい。より良好な着色剤の分布及び均質性を可能にするために、着色剤は、好ましくは、ステップ（ａ）又は（ｂ）において添加される。
【０１３２】
[00117]あるいは、着色剤は、造粒液に分散させてもよい。
【０１３３】
[00118]着色剤の量は、（存在するいかなるコーティングも除外した）全製剤の重量に対して１〜５０％、より好ましくは３〜２５％、より好ましくは８〜２０％、より好ましくは１２〜１６％、最も好ましくは約１３〜１４％であってもよい。
【０１３４】
[00119]好適には、方法は、ステップ（ｈ）の後に、錠剤をフィルムコーティングするステップをさらに含む。
【０１３５】
[00120]コーティングプロセスの間に、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ１％〜１５％増量するように；好ましくは、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ３％〜１０％増量するように；好適には、錠剤がコーティング材料中で初期重量のおよそ５％〜７％増量するように、十分なコーティング材料が使用される。
【０１３６】
[00121]好ましくは、方法は、ステップ（ａ）の前に、少なくとも１種のフィラーを活性成分と混合する追加のステップを含む。
【０１３７】
[00122]上に記載したように、製剤は、カプセル剤又は錠剤であってもよい。最も好ましくは、製剤は、錠剤である。錠剤は、当業者に既知のいかなる適切な形状であってもよい。好適には、錠剤は、円形、長円形、楕円形若しくはオーバルの形状であるか又は他の任意の適当な形状を有し、好ましくは、錠剤は、長円形状である。
【０１３８】
[00123]上に記載されたすべての方法はまた、さらなる薬学的に活性な薬剤を製剤に添加することを含んでもよい。さらなる薬学的に活性な薬剤は、別個のステップにおいて添加してもよく、又は先に記載されたステップのうちの１つの間に添加してもよい。
【０１３９】
[00124]本発明に従って調製された錠剤の投薬量は、患者の要求及び疾患の重症度に応じて変動させてもよい。本発明の製剤はまた、少なくとも１種の他の薬学的に活性な成分を含んでもよい。この薬学的に活性な成分は、上に記載された方法ステップのうちのいずれかの間に製剤に添加してもよく、又は別個のステップにおいて添加してもよい。
【０１４０】
[00125]上に記載したように、単一の製剤当たりの化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の量は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは約３ｍｇ〜約３００ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の量は、５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇであってもよい。化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の好ましい量は、単一の経口剤形当たり５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇである。
【０１４１】
[00126]本明細書に開示された製剤は、ドーパミンのノルアドレナリンへのヒドロキシル化の低減が治療上有益である障害を処置するため、又はドーパミンベータヒドロキシラーゼ（ＤβＨ）を阻害するために使用してもよい。かかる障害は、国際公開第２００８／１３６６９５号及び国際公開第２０１４／０７７７１５号に開示されている。
【０１４２】
[00127]化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含み、本発明に従って調製された製剤はまた、肺動脈性肺高血圧症の処置における使用であって、処置を必要とする患者に、上に記載された化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の治療有効量を含む製剤を投与することによる使用に適切である。本発明によれば、肺動脈性肺高血圧症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、化合物Ｘ又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む医薬製剤の治療有効量を投与するステップを含む方法もまた提供される。
【０１４３】
[00128]化合物Ｘは、１種又は複数の活性医薬成分と組み合わせ、肺動脈性肺高血圧症の処置において使用してもよい。少なくとも１種の他の活性医薬成分は、以下の一覧：エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、ワルファリン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、イミダプリル、ロサルタン、カンデルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド（トルセミド）、アゾセミド（アキソセミド）、ピレタニド、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、マシテンタン、リオシグアト、トレプロスチニル、エポプロステノール、及びエプレレノンから選択される１種又は複数であってもよい。好ましいさらなる活性医薬成分は、ボセンタンである。
【０１４４】
[00129]製剤は、他の薬物療法とともに組合せ療法として投与してもよい。活性物質の組合せは、本発明に従って、同時に、順次又は別個に投与することができる。
【０１４５】
[00130]本発明による製剤の例を以下の表に提示する。
【０１４６】
【表１３】
2021528381.tif 000026
【０１４７】
【表１４】
2021528381.tif 000027
【０１４８】
【表１５】
2021528381.tif 000028
【０１４９】
【表１６】
2021528381.tif 000029
【０１５０】
【表１７】
2021528381.tif 000030
【０１５１】
【表１８】
2021528381.tif 000031
【０１５２】
【表１９】
2021528381.tif 000032
【０１５３】
【表２０】
2021528381.tif 000033
【０１５４】
【表２１】
2021528381.tif 000034
【０１５５】
【表２２】
2021528381.tif 000035
【０１５６】
[00131]本発明のさらなる態様によれば、化合物Ｘ、化合物Ｘの個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−鏡像異性体、又は化合物Ｘの（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体の混合物；又はその塩を調製する方法が提供され、該プロセスは、以下のステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む：
【０１５７】
【化１２】
2021528381.tif 000036
【０１５８】
[00132]本プロセスにおける使用に好適な試薬は、以下のとおりである：
ステップ（ｉ）：ベンズアルデヒド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン、硫酸ナトリウム
ステップ（ｉｉ）：（ａ）イソプロプラノール（ｉｓｏｐｒｏｐｒａｎｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム；（ｂ）塩酸（ＨＣｌ）
ステップ（ｉｉｉ）：水酸化ナトリウム、メタノール／水混合物。
【０１５９】
[00133]化合物Ｘの好適な塩は、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩及び酢酸塩を含む。好ましい塩は、Ｌ−酒石酸塩である。好適には、式Ｘの化合物は、遊離塩基形態で又はそのＬ−酒石酸塩として調製される。好ましくは、式Ｘの化合物は、そのＬ−酒石酸塩として調製される。
【０１６０】
[00134]式Ａの化合物は、本明細書に開示された任意のプロセス又は先行技術で既知の任意のプロセスを使用して、例えば、国際公開第２００４／０３３４４７号に開示されたプロセスを使用して調製することができる。
【０１６１】
[00135]合成方法
１．ステップ（ｉ）
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６０ｍＬ、６体積）中の式Ａの化合物（１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び硫酸ナトリウム（１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、２．４５当量）の懸濁液を２０℃で撹拌した。ベンズアルデヒド（３．０７ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２０℃で添加し、滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ、１体積）ですすいだ。トリエチルアミン（４．８２ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２３℃で３０分間滴下添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ、１体積）ですすいだ。懸濁液を２３℃で４時間撹拌し、次いで、濾過した。白色固体をＴＨＦ（３０ｍＬ、３体積）で洗浄し、濾液を約２体積のＴＨＦに濃縮した。ＴＨＦ中のイミンの黄色溶液をアルゴン下で保持した。
【０１６２】
２．ステップ（ｉｉ）
ＴＨＦ（２．０体積）中の式Ｂの化合物の得られた溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ、２体積）及び２−プロパノール（２．６５ｍＬ、１．２０ｍｏｌ当量）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．３１ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．２０当量）の０℃冷溶液に１時間かけて滴下添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（２．５ｍＬ）で洗浄した。懸濁液を０℃で１時間、次いで、２３℃で１４時間撹拌した。２−プロパノール（４７．４ｍＬ、４．７体積）及び水（５ｍＬ、０．５体積）の混合物を２３℃で１時間かけて滴下添加した後に、懸濁液を１時間以内で６５℃に加熱し、６５℃で７時間還流した。懸濁液を２０℃に冷却した。４Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍＬ、４．５体積）の溶液を１時間かけて滴下添加した。懸濁液を２０℃で１５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（４体積）、ＨＣｌ（４Ｍ、２体積）、水（２体積）及び２−プロパノール（２体積）で洗浄した。式Ｃの化合物（白色生成物、９．９５ｇ、７９％）を３０℃で１日間乾燥した。
【０１６３】
３．ステップ（ｉｉｉ）−方法１
アルゴン雰囲気下、式Ｃの化合物（４．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（５６．４ｍＬ、１４．１体積）に添加し、４５℃に加熱した。混合物をほぼ澄明な溶液が形成されるまで撹拌した。次いで、溶液を濾過し、フィルターをメタノール（４ｍＬ、１体積）で洗浄した。水（９．３ｍＬ、２．３体積）を溶液に添加した。懸濁液を６５℃に加熱し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２．５当量）を７５分かけて添加した。白色固体が沈殿し、撹拌を６５℃で４５分間継続した。ｐＨ値は、ｐＨ＝＞８と測定された。懸濁液を１００分かけて２３℃に冷却し、２３℃で４５分間撹拌した。白色固体を濾過し、メタノール及び水（４体積、１：１）の混合物で洗浄した。次いで、得られる生成物である化合物Ｘ生成物を５０℃で２日間乾燥した。
【０１６４】
４．ステップ（ｉｉｉ）−方法２
アルゴン雰囲気下、式Ｃの化合物（３５２ｇ、１．００当量）をメタノール（１０体積）に添加し、４５℃に加熱した。混合物をほぼ澄明な溶液が形成されるまで撹拌した。溶液を濾過し、フィルターをメタノール（４体積）で洗浄した。溶液を反応器に移し、フラスコをメタノール（１体積）で洗浄した。水（２．３体積）を４５℃で１５分かけて溶液に添加した。懸濁液を６５℃に加熱し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２．５当量）を７５分かけて添加した。白色固体が沈殿し、撹拌を６５℃で４５分間継続した。懸濁液を１００分かけて２０℃に冷却し、２０℃で４５分間撹拌した。白色固体を濾過し、メタノール及び水（４体積、１：１）の混合物で洗浄した。次いで、得られる生成物である化合物Ｘ（２６３ｇ、８１．４％）を５０℃で３日間乾燥した。
【０１６５】
[00136]実験研究
機器
[00137]実験研究は、以下の市販の機器を使用して実施した：
天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴｏｌｅｄｏモデルＰＭ１２００
天秤ＡＮＤ  ＧＸ−１０００
混合機／造粒機Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ１／６
流動床乾燥機Ｄｉｏｓｎａ  Ｍｉｎｉｌａｂ  ＸＰ
Ｅｒｗｅｋａ  ＫＵ１に連結した１．０ｍｍ振動篩
ＥｒｗｅｋａロータータイプＡＲ４０２に連結したＶ型ブレンダー
Ｋｉｌｌｉａｎ錠剤プレス機
Ｆｅｔｔｅ  １２００ｉＣ回転式錠剤プレス機
【０１６６】
[00138]加えて、以下の機器を使用して、サンプルを試験した：
天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、モデルＡＧ２４５
ダイオードアレイ検出器モデル９９６を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ、モデル２６９０
【０１６７】
パラメーター及び方法
[00139]直接圧縮錠剤バッチは、以下の手順を使用して調製した：
１．化合物Ｘを第１のフィラーと１：４の割合で混合した（１０分、２５ＲＰＭ、Ｖ型ブレンダー）。
２．前のステップからのブレンドを第２のフィラーと１：１の割合で混合した（１０分、２５ＲＰＭ、Ｖ型ブレンダー）。
３．ブレンドに滑沢剤を除く残りの添加剤を添加し、混合した（１０分、２５ＲＰＭ、Ｖ型ブレンダー）。
４．前のステップからのブレンドに滑沢剤を添加し、混合した（５分、２５ＲＰＭ、Ｖ型ブレンダー）。
５．既定の目標重量を有する錠剤を圧縮（長円形杵を使用する）により形成した。
【０１６８】
[00140]湿式造粒バッチは、以下の手順を使用して調製した：
１．化合物Ｘを第１のフィラーと１：４の割合で混合した（高剪断混合機／造粒機、３分）。
２．前のステップからのブレンドを第２のフィラーと１：１の割合で混合した（高剪断混合機／造粒機、３分）。
３．前のステップからのブレンドに滑沢剤を除く残りの添加剤を添加し、混合した（高剪断混合機／造粒機、３分）。
４．造粒液を添加し、得られる混合物を造粒して、顆粒を生成した（高剪断混合機／造粒機において）。
５．顆粒をＬＯＤが３．０％未満になるまで乾燥した（流動床乾燥機において）。ＬＯＤは、インフラテスター（ｉｎｆｒａｔｅｓｔｅｒ）機において、欧州薬局方第６版、第２．２．３２章に示された方法に従って測定した。
６．乾燥した顆粒を整粒した（１．０ｍｍ篩を通して）。
７．顆粒に滑沢剤を添加し、混合した（Ｖ型ブレンダー、５分、２５ＲＰＭ）
８．既定の目標重量を有する錠剤を圧縮（長円形杵を使用する）により形成した。
【０１６９】
[00141]湿式造粒試験において、一部の場合には、着色剤をステップ１又は２において添加し、他の場合には、着色剤を造粒液とともに添加した。
【０１７０】
[00142]すべての顆粒の湿式造粒製造は、実験室用高剪断造粒機及び実験室用流動床乾燥機において実施した。最終ブレンド（すなわち、ステップ７からの）は、実験室用立方体型ブレンダーにおいて実施し、圧縮は、実験室用偏心機において実施した。
【０１７１】
[00143]湿式造粒プロセスは、良好な着色剤均質性を実現するために、長い予混合時間を有していた。全体で混合は、ステップ１、２及び３について９分を要した。
【０１７２】
[00144]ＡＰＩアッセイ
化合物Ｘアッセイは、本明細書に記載されたＨＰＬＣを使用して実施した。
【０１７３】
分析手順
[00145]本発明の医薬製剤は、市販されている機器を使用して、本明細書に開示された方法に従って調製し、分析することができる。本発明に従って調製された医薬製剤はまた、当技術分野で既知の方法、例えば、欧州及び米国薬局方（例えば、欧州薬局方第６版及び米国薬局方３３）に開示された方法を使用して分析することができる。
【０１７４】
１．溶出
[00146]化合物Ｘ錠剤の溶出試験のために採用された分析条件を下にまとめる。
【０１７５】
条件セット（ｉ）
１．回転パドル装置（欧州薬局方第６版、セクション２．９．３、パドル装置）
２．溶出媒体  ＨＣｌ０．０１Ｍ溶液、ｐＨ２．００±０．０５
３．体積  １０００ｍｌ（±１％）
４．温度  ３７．０±０．５℃
５．撹拌機速度  ５ｍｇ錠剤については１００±４ｒｐｍ
２５ｍｇ及び１００ｍｇ錠剤については７５±３ｒｐｍ
【０１７６】
条件セット（ｉｉ）
１．回転パドル装置（欧州薬局方第６版、セクション２．９．３、パドル装置）
２．溶出媒体  酢酸緩衝液ｐＨ４．５±０．０５＋１％ラウリル硫酸ナトリウム
３．体積  １０００ｍｌ（±１％）
４．温度  ３７．０±０．５℃
５．撹拌機速度  １００ｍｇ錠剤及び２００ｍｇ錠剤については１００±４ｒｐｍ
５０ｍｇ錠剤については７５±３ｒｐｍ
【０１７７】
条件セット（ｉｉｉ）
１．回転パドル装置（欧州薬局方第６版、セクション２．９．３、パドル装置）
２．溶出媒体  酢酸緩衝液ｐＨ４．５±０．０５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
３．体積  １０００ｍｌ（±１％）
４．温度  ３７．０±０．５℃
５．撹拌機速度  ７５±３ｒｐｍ
【０１７８】
条件セット（ｉｖ）
１．回転パドル装置（欧州薬局方第６版、セクション２．９．３、パドル装置）
２．溶解媒体  酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
３．体積  １０００ｍｌ（±１％）
４．温度  ３７．０±０．５℃
５．撹拌機速度  １００ｒｐｍ±３ｒｐｍ
【０１７９】
２．含水量
[00147]化合物Ｘ薬物中の含水量は、容量ＫＦ（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定により決定した。
【０１８０】
３．アッセイ（ＨＰＬＣ）
[00148]製剤品アッセイ、鏡像異性体純度及び分解生成物アッセイは、ＨＰＬＣにより決定した。
【０１８１】
４．粒径分布
[00149]化合物Ｘの粒径分布は、レーザー光回折により決定した。粒径決定実験は、湿式分散ユニットを装備したＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００レーザー回折装置において実施した。得られた分析情報は、ソフトウェアＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ５．５４を用いて取得し、処理した。
【０１８２】
[00150]粒径分布は、微粉化前及び微粉化後の両方のサンプルにおいて測定した。
【０１８３】
[00151]サンプルについて体積加重分布を得た。分布における各粒子の寄与は、各粒子の体積に関係し、すなわち、相対的寄与は、（粒径）３に比例する。
【０１８４】
[00152]パラメーター（ＤｖＸ）を、サンプルの所与の体積百分率について最大粒径に基づいて下に報告する。ＤｖＸにおいて、Ｄは、直径を表し、ｖは、体積分布加重を示し、Ｘは、この粒径を下回るサンプルの百分率である。例えば、Ｄｖ５０は、サンプル体積の５０％がそれより下に存在する最大粒子直径である。
【０１８５】
実験結果
圧縮力及び杵形状
[00153]製剤特徴に対する圧縮力及び杵形状の効果を調査した。
【０１８６】
丸形杵の１０ＲＰＭでの圧縮力の評価：
【表２３】
2021528381.tif 000037
【０１８７】
長円形杵の１０ＲＰＭでの圧縮力の錠剤評価：
【表２４】
2021528381.tif 000038
【０１８８】
[00154]図１は、機械速度１０ＲＰＭでの長円形錠剤対丸形錠剤の圧縮パラメーター（厚さ及び摩損度）の評価を示す。
【０１８９】
[00155]図１から、より低い圧縮力で、丸形錠剤形状における摩損度値が増加する傾向があるが、圧縮力の増加は、両方の形状について摩損度値に影響を与えないことが分かる。厚さ値に関しては、丸形状において常により低く、両方の形状において圧縮力の増加とともに低下するが、丸形状の錠剤において低下がより顕著である。
【０１９０】
[00156]図２は、機械速度１０ＲＰＭでの長円形錠剤対丸形錠剤の圧縮パラメーター（平均重量、硬度及び崩壊時間）の評価を示す。
【０１９１】
[00157]図２から、両方の錠剤形状における平均重量が圧縮力の変化の影響を受けないことが分かる。長円形状の錠剤は、試験されたすべての圧縮力において、丸形状の錠剤と比べてより高い硬度値を提示することも明白である。両方の錠剤形状において、圧縮力が増加すると、硬度のわずかな増加があり、続いて安定化することも明白であり、このことは、圧縮された製剤材料が塑性変形を受けることを示している。崩壊時間は、おそらく長円形状の錠剤のより高い硬度のために、長円形状の錠剤においてより長いが、より長い値は、なお１５分（９００秒）を下回る。両方の錠剤形状において、圧縮力の増加に連動して崩壊時間の増加がある。
【０１９２】
[00158]好ましい硬度値のために、長円形状の錠剤を化合物Ｘの製剤のさらなる開発のために選択した。
【０１９３】
[00159]圧縮機の速度を変動させて、錠剤パラメーターに対する効果を決定した。本試験は、錠剤を異なる機械回転速度で製造するものであった。本試験は、機械速度の変動に伴う粉末／顆粒の圧縮性特徴に関する情報を提供し、混合物を工業規模で圧縮した場合の問題の予測に役立つ。
【０１９４】
長円形杵の速度負荷結果：
【表２５】
2021528381.tif 000039
【０１９５】
[00160]図３は、圧縮力１７ＫＮでの長円形錠剤の速度負荷圧縮パラメーター評価（厚さ及び摩損度）を示す。
【０１９６】
[00161]機械速度の増加（１０〜４０ＲＰＭ）は、得られる錠剤の厚さ及び摩損度に影響を及ぼさなかった。
【０１９７】
[00162]図４は、圧縮力１７ＫＮでの長円形錠剤の速度負荷圧縮パラメーター評価（平均重量、硬度及び崩壊時間）を示す。
【０１９８】
[00163]機械速度の増加はまた、平均重量に影響を与えず、このことは、顆粒が良好な流動特徴を有することを示している。しかしながら、機械速度の増加は、硬度値に影響を与え、この理由から、良好な硬度を得るために特定の圧縮時間が必要であった。このことに基づいて、速度をさらに増加させた場合、硬度値がより低下すると予測された。本試験は工業用タイプの機械において行ったことから、これらの結果は、製剤が工業規模の生産に好適であることを示している。
【０１９９】
溶出研究
[00164]本発明による化合物Ｘを含む多様な製剤について溶出試験を行った。
【０２００】
５ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｘを含有する錠剤バッチの溶出結果：
【表２６】
2021528381.tif 000040
【０２０１】
[00165]化合物Ｘに加えて、バッチ３１、３６、３７、４０、４１及び４２は、以下の添加剤を含有していた：ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及び着色剤。
【０２０２】
[00166]上に示された結果は、提示されたすべてのバッチにおいて３０分の終わりに溶出百分率が８９％を上回ることから、すべての化合物Ｘ投薬量のために開発された湿式造粒製剤がＡＰＩをうまく放出することができることを示している。これらの溶出データは、カプセル内の純粋なＡＰＩ（ＤＩＣ）について観察されたものよりも驚くほど高く、開発された組成物がＡＰＩの溶出を１０倍を超えて改善することができたことを示していた。
【０２０３】
選択された製剤の分析
[00167]以下の製剤を湿式造粒方法により実験室／パイロット規模で調製した。すべての製剤は、着色料オパドライＩＩ  ８５Ｆ２０５０１７ブルーを含むコーティングを含んでいた。
【０２０４】
[00168]活性生成物の組成物（化合物Ｘ錠剤、５ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇ）：
【表２７】
2021528381.tif 000041
【０２０５】
[00169]比較例：
【表２８】
2021528381.tif 000042
【０２０６】
[00170]製剤は、上に記載された湿式造粒プロセスに従って調製し、着色剤を湿式造粒方法のステップ（ａ）若しくはステップ（ｂ）の間に添加し、又は造粒剤とともに添加した。
【０２０７】
バッチ配合物
[00171]化合物Ｘ錠剤、５ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇのバッチ配合物
典型的なバッチサイズ：錠剤５０００個（他のバッチサイズを製造することはできる）
【０２０８】
【表２９】
2021528381.tif 000043
【０２０９】
[00172]化合物Ｘカプセル剤、５ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇのバッチ配合物
典型的なバッチサイズ：錠剤５０００個（他のバッチサイズを製造することはできる）
【０２１０】
【表３０】
2021528381.tif 000044
【０２１１】
上記の製剤の分析を下に示す。
[00173]活性錠剤：
【表３１】
2021528381.tif 000045
【０２１２】
比較例：
[00174]プラセボ錠剤の規格は、同定及びアッセイのためのＨＰＬＣ試験を実施した場合に化合物Ｘの同定が陰性となるべきことを除いて、化合物Ｘ錠剤について上に記載された規格と同じである。溶出試験は実施せず、「放出」は、崩壊試験によって制御する。崩壊試験は、米国薬局方３３第＜７０１＞章及び欧州薬局方、第６版、２．９．１に完全に記載されている。
【０２１３】
[00175]純度試験は、プラセボ錠剤については実施しなかった。
【０２１４】
【表３２】
2021528381.tif 000046
【０２１５】
[00176]提示された開発作業から、以下の結論を下すことができる：
湿式造粒プロセスは、直接圧縮プロセスよりも良好な顆粒及び錠剤の物理的特性を生じさせる。
【０２１６】
より良好な色均質性を生じさせる着色料添加プロセスは、着色料が湿式造粒方法のステップ（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）において添加される一プロセスである。
【０２１７】
[00177]本実験では、添加剤の最良の組合せは、ラクトース及び微結晶セルロース（アビセル１０１）であり、その理由は、良好な技術的特徴を損なうことなくより均等に着色された錠剤を生じさせるからである。
【０２１８】
ストレス研究に関する実験作業
[00178]以下の製剤をストレス研究に供した。本ストレス研究では、サンプルを２連で調製した。１つのサンプルを室温で放置し、もう１つのサンプルを７５℃／相対湿度７５％で１８日間保存した：
【０２１９】
【表３３】
2021528381.tif 000047
【０２２０】
結果：
【表３４】
2021528381.tif 000048
【０２２１】
[00179]フィラーとしてイソマルト及びスターチ１５００をそれぞれ使用した組成物Ｖ及びＶＩＩＩにおいて、最良の性能が観察された。フィラーとしてイソマルトを使用した組成物Ｖは、より長い崩壊時間（１４分３９秒）を提示した。この理由から、組成物ＶＩＩＩをベースとするが、２００ｍｇの力価を有し、コーティングのない製剤を用いて進めることを決定し、製剤を後に以下の変形に供し、新たなストレス研究において研究した：
組成物ＩＸ：組成物ＶＩＩＩと同等であるが、１００ｍｇの代わりに２００ｍｇの力価を有する組成物
組成物ＸＩＩＩ：異なる超崩壊剤（クロスポビドン）を使用した組成物ＩＸの変形物
組成物Ｘ：異なる滑沢系（タルク及びコロイド状含水シリカ）を使用した組成物ＩＸの変形物
【０２２２】
【表３５】
2021528381.tif 000049
【０２２３】
結果：
【表３６】
2021528381.tif 000050
【０２２４】
[00180]結果は、試験されたすべての製剤が安定であることを示している。ごく少量の活性医薬成分（ＡＰＩ）のみ分解したことから、すべての結果が極めて肯定的であった。
【０２２５】
[00181]溶出研究
次の製剤から以下のデータが得られた：
【０２２６】
組成物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びバッチ３１、３６、４０〜４２として本明細書で言及される製剤：
【０２２７】
試験条件：
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：ＨＣＬ０．０１Ｍ（ｐＨ２．０）
パドル速度：１００ｒｐｍ（５ｍｇ）；７５ｒｐｍ（２５及び１００ｍｇ）
時間：４５分
【０２２８】
溶出データ：
５ｍｇ−１０１％（１００〜１０３％）
２５ｍｇ−８９％（８８〜９２％）
１００ｍｇ−８２％（７６〜９４％）
カプセル内で製剤化されていないＡＰＩの参照バッチ（カプセル中の薬物）（１００ｍｇ）−７％（６〜８％）
【０２２９】
データは、すべての製剤がＡＰＩに対する溶出プロファイルの有意な改善を提示したことを示している。
【０２３０】
組成物ＩＶ〜ＸＶＩＩとして本明細書で言及される製剤：
【０２３１】
試験条件：
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋１％ラウリル硫酸ナトリウム
パドル速度：７５ｒｐｍ（５０ｍｇ）；１００ｒｐｍ（２００ｍｇ）
時間：４５分
【０２３２】
溶出データ：
５０ｍｇ−９７％（９４〜９９％）
２００ｍｇ−９４％（９３〜９５％）
【０２３３】
組成物ＩＶ〜ＸＶＩＩとして本明細書で言及される製剤：
【０２３４】
試験条件：
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
パドル速度：７５ｒｐｍ
時間：４５分
【０２３５】
溶出データ：
５ｍｇ−９５％（９１〜９９％）
１００ｍｇ−４９％（４５〜５３％）
【０２３６】
１００ｍｇ力価の製剤を、以下の条件下でも試験した：
【０２３７】
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋１．０％ラウリル硫酸ナトリウム
パドル速度：１００ｒｐｍ
時間：４５分
【０２３８】
溶出データ：
１００ｍｇ−７０％（５９〜７７％）
【０２３９】
崩壊研究に関する実験作業
いくつかの先に詳述された製剤について崩壊時間及び他のパラメーターを決定した：
【０２４０】
【表３７】
2021528381.tif 000051
【０２４１】
【表３８】
2021528381.tif 000052
【０２４２】
【表３９】
2021528381.tif 000053
【０２４３】
【表４０】
2021528381.tif 000054
【０２４４】
【表４１】
2021528381.tif 000055
【０２４５】
[00182]追加の製剤を調製し、溶出プロファイル、かさ密度、硬度及び崩壊時間を特徴付けた。かさ密度を決定するための好適な方法は、当技術分野で既知であり、例えば、欧州薬局方、第６版試験２．９．１５「ａｐｐａｒｅｎｔ  ｖｏｌｕｍｅ」、２８５〜２８６頁、ＥＤＱＭ、２００７、又はＵＳＰ３１、第１巻試験＜６１６＞２３１〜２３２頁、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、２００８に詳述されるとおりである。
【０２４６】
[00183]組成物ＸＶＩＩＩ〜ＸＸ：
【０２４７】
【表４２】
2021528381.tif 000056
【０２４８】
【表４３】
2021528381.tif 000057
【０２４９】
組成物ＸＶＩＩＩ〜ＸＸから以下のデータが得られた：
【０２５０】
試験条件：
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
パドル速度：１００ｒｐｍ（２５、１００及び２００ｍｇ）
時間：最大６０分
【０２５１】
【表４４】
2021528381.tif 000058
【０２５２】
データは、すべての製剤がＡＰＩに対する溶出プロファイルの有意な改善を提示したことを示している。
【０２５３】
組成物ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩ：
【０２５４】
【表４５】
2021528381.tif 000059
【０２５５】
【表４６】
2021528381.tif 000060
【０２５６】
組成物ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩから以下のデータが得られた：
【０２５７】
試験条件：
パドル装置
体積：１０００ｍｌ
媒体：酢酸緩衝液ｐＨ４．５＋０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
パドル速度：１００ｒｐｍ（２５、１００及び２００ｍｇ）
時間：最大６０分
【０２５８】
【表４７】
2021528381.tif 000061
【０２５９】
データは、すべての製剤がＡＰＩに対する溶出プロファイルの有意な改善を提示したことを示している。
【０２６０】
[00184]上に記載された本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内で改変することができることが理解されよう。
【図１】
2021528381.tif 000066
【図２】
2021528381.tif 000067
【図３】
2021528381.tif 000068
【図４】
2021528381.tif 000069
【国際調査報告】
2021528381.tif 000070
2021528381.tif 000071