(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、明細書に記載したとおりである）を有する新規の複素環化合物、その薬学的に許容し得る塩、該化合物を含む組成物、該化合物を製造する方法、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2021506760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２６】
2021506760.tif 000040
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｌは、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−及び−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０及び１からなる群より選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているフェニルであり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はフッ素である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ７が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ−Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
ｍ及びｎが両方とも、１である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ａが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
Ｘが、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ独立して、０及び１からなる群より選択される整数であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ３が両方とも、水素であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７が、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリールであり、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｘが、Ｃ−Ｈであり、
ｍ及びｎが両方とも、１であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、水素であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているフェニルであり、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｘが、Ｃ−Ｈであり、
ｍ及びｎが両方とも、１であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はフッ素である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
以下：
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−フェノキシピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−フェノキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
４−［［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−［（２−フェニルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−ベンジルピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド；
６−［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（トリフルオロメチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［３−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
以下：
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
ａ）アミン１
【化２７】
2021506760.tif 000041
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、請求項１〜１８のいずれか一項記載のとおりである］
を酸２
【化２８】
2021506760.tif 000042
［式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１８のいずれか一項記載のとおりである］
と反応させ；又は
ｂ）アミン１
【化２９】
2021506760.tif 000043
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、請求項１〜１８のいずれか一項記載のとおりである］
を酸クロリド２ａ
【化３０】
2021506760.tif 000044
［式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１８のいずれか一項記載のとおりである］
と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法に従って製造された、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、１０μM未満のモノアシルグリセロールリパーゼに対するＩＣ５０を有する、請求項１〜１８及び２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
治療上有効物質としての使用のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２５】
ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２７】
ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法における使用のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬の調製のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３１】
ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３２】
ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３３】
ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための方法であって、
有効量の請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜１８、２０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ほ乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛もしくは抑うつ、又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
内因性カンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイドレセプター（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによりその生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する（Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.）。脳では、主な内因性カンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）が、ジアシルグリセロール（diacyglycerol）リパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、ＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは、８５％の２−ＡＧを加水分解する。残りの１５％は、ＡＢＨＤ６とＡＢＤＨ１２により加水分解される（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）。ＭＡＧＬは、脳全体並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞種で発現される（Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996；Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.）。２−ＡＧの加水分解により、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成がもたらされる。炎症を起こした組織では、ＡＡの酸化的代謝が亢進する。炎症プロセスに関与するアラキドン酸酸素化には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼとＬＴを産生する５−リポキシゲナーゼの２つの主要な酵素経路がある。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物のうち、ＰＧＥ２は、最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば、神経変性障害を患っている患者の脳脊髄液中で検出され、炎症反応及び疾患の進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ−／−）を欠いているマウスでは、神経系において、２−ＡＧヒドロラーゼ活性が劇的に低下し、２−ＡＧレベルが上昇する一方で、アナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質種及び中性脂肪種並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは、強く低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素は、ＡＡの主な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスでは、脳内のＡＡレベルは変化せず、ＡＡ産生及び脳炎症プロセスのレギュレーションのための脳内のＭＡＧＬの重要な役割が強化された。
【０００３】
神経炎症は、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん及び精神障害、例えば、不安及び片頭痛）を含むが、これらに限定されない脳の疾患に特徴的な共通の病理学的変化である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生により、神経炎症プロセスが制御される。炎症誘発物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）により、Ｍｇｌｌ−／−マウスで著しく鈍化する脳エイコサノイドの堅牢で時間依存的な増加が生じる。また、ＬＰＳ処置により、Ｍｇｌｌ−／−マウスで妨げられる、インターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、及び腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）を含む炎症誘発性サイトカインの広範な上昇も誘発される。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系であるミクログリア及びアストロサイトの先天性免疫細胞の活性化により特徴づけられる。抗炎症薬により、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制することができることが報告されている（Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊によっても、脳内のミクログリア細胞のＬＰＳ誘発性活性化が妨害される（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）。
【０００５】
加えて、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症を含むが、これらに限定されない神経変性の幾つかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.）。このような阻害剤の全身注射により、２−ＡＧレベルの上昇、ＡＡレベルの低下及び関連するエイコサノイド産生の減少並びにＬＰＳ誘発性神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の阻止を含む、脳内でのＭｇｌｌ−／マウス表現型が再現される（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）。要するに、ＭＡＧＬが薬剤ターゲットであることが確認される。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続けて、脳内のＭＡＧＬ天然基質である２−ＡＧの内因性レベルが上昇する。２−ＡＧは、例えば、マウスにおける抗侵害受容作用（Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.）に付随する疼痛、及び精神障害、例えば、慢性ストレスモデルにおける抑うつ（Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.）に対する有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
さらに、オリゴデンドロサイト（ＯＬ）、中枢神経系のミエリン形成細胞及びそれらの前駆体（ＯＰＣ）は、それらの膜上にカンナビノイドレセプター２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２レセプターの内因性リガンドである。カンナビノイド及びＭＡＧＬの薬理学的阻害は両方とも、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱させるため、神経保護的である可能性があると報告されている（Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.）。さらに、ＭＡＧＬの薬理学的阻害により、マウスの脳内のミエリン形成ＯＬ数が増加する。このことから、ＭＡＧＬ阻害により、ｉｎ  ｖｉｖｏでミエリン形成ＯＬにおけるＯＰＣの分化が促進される可能性が示唆される（Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.）。また、ＭＡＧＬの阻害により、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて、ミエリン再形成及び機能回復が促進されることが示された（Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.）。
【０００８】
最後に、近年、ガン研究において、代謝、特に脂質代謝が、非常に重要であると言われている。研究者らは、新規な脂肪酸合成が腫瘍発生に重要な役割を果たしていると考えている。多くの研究から、内因性カンナビノイドは、抗増殖、アポトーシス誘導及び抗転移作用を含む抗腫瘍作用を有することが実証された。ＭＡＧＬは、脂質代謝及び内因性カンナビノイド系の両方に重要な分解酵素として、さらに、遺伝子発現サインの一部として、腫瘍形成の種々の態様に寄与する（Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856）。
【０００９】
まとめると、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン及び精神障害の治療又は予防のための有望で新規な治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望で新規な治療戦略である。したがって、新規なＭＡＧＬ阻害剤に対する未だ満たされていない高い医学的ニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021506760.tif 000003
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｌは、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−及び−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０及び１からなる群より選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
更なる態様では、本発明は、
ａ）アミン１
【化２】
2021506760.tif 000004
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸２
【化３】
2021506760.tif 000005
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである］
と反応させ；又は
ｂ）アミン１
【化４】
2021506760.tif 000006
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸クロリド２ａ
【化５】
2021506760.tif 000007
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである］
と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法を提供する。
【００１２】
更なる態様では、前記式（Ｉ）で示される化合物が本明細書に記載された式（Ｉａ）で示される化合物であって、アミン３
【化６】
2021506760.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、本明細書に定義されたとおりである］
を式４
【化７】
2021506760.tif 000009
［式中、Ａ、Ｌ１及びＲ６は、本明細書に定義されたとおりである］
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させて、前記式（Ｉａ）で示される化合物を形成する工程を含む、
式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法が提供される。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載された方法に従って製造された、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、治療上有効物質としての使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施態様又は実施例に関連して記載された特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、本明細書に記載された任意の他の態様、実施態様又は実施例に、それらと適合しない場合を除いて適用可能であると理解されたい。本明細書で開示された全ての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面のいずれも含む）及び／又はそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの全ての工程は、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施態様のいずれかの詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約及び図面のいずれも含む）に開示された特徴の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせ又はそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
【００２９】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の一価又は多価、例えば、一価又は二価の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。一部の好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含有する。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び２，２−ジメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、アルキルは、メチルである。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、先に定義されたアルキル基を指す。特に断りない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。一部の実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の一部の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。特に好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシである。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましい実施態様では、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）である。
【００３２】
「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」という用語はそれぞれ、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基又はアルコキシ基を指す。ここで、各アルキル又はアルコキシは、本明細書に記載されたように定義される。好ましい実施態様では、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基はそれぞれ、１、２又は３個のハロゲン原子、最も好ましくは、１、２又は３個のＦ原子を含有する。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。特に好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
【００３３】
「シクロアルキル」及び「炭素環」という用語は、本明細書において同義的に使用され、３〜１０個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和で単環式又は二環式の炭化水素基を指す。一部の実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」は、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が単結合又は１つもしくは２つの環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち、２つの環が１つの共通する環原子を介して連結している）を指す。好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。好ましい実施態様では、「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルを指す。
【００３４】
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、本明細書において同義的に使用され、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和で単環式又は二環式の環系を指す。ここで、前記環原子のうちの１、２又は３個は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。好ましくは、前記環原子のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、残りの環原子は、炭素である。「二環式ヘテロシクリル」は、２つの環原子を共有する２つの環からなる複素環部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が単結合又は１つもしくは２つの環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち、２つの環が１つの共通する環原子を介して連結している）を指す。単環式ヘテロシクリル基についての例は、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−４−オン及びオキサゾリジン−５−オンを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「アリール」という用語は、合計６〜１４個の環員、好ましくは、６〜１２個の環員、より好ましくは、６〜１０個の環員を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環系を指し、ここで、該系中の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールの特定の、しかし非限定的な例は、フェニルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１２個の環員、好ましくは、５〜１０個の環員、より好ましくは、５〜６個の環員を有する一価又は多価で単環式又は二環式の環系を指し、ここで、該系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、該系中の少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有する。一実施態様では、５〜１０員のヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環の一部の非限定的な例は、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含む。
【００３７】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３８】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００３９】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的に又は他の点で望ましくなくはない塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えることにより調製することができる。無機塩基から得られる塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂；例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００４０】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学においてそれに従来から関連する意味において、化学反応を別の非保護反応性部位において選択的に行うことができるように、多官能化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらに特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの適用は、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Yに記載されている。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４２】
カーン−インゴルド−プレローグ順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置のものであることができる。
【００４３】
「ＭＡＧＬ」という略語は、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、（１）状況、障害又は状態を阻害すること（例えば、疾患の進行もしくは維持治療の場合にはその再発を停止させ、減少させもしくは遅延させること、少なくとも１つのその臨床的もしくは亜臨床的症状の進行を停止させ、減少させもしくは遅延させること）及び／又は（２）状態を軽減すること（すなわち、状況、障害もしくは状態又はその臨床的もしくは亜臨床的症状の少なくとも１つを退行させること）を含む。治療される患者に対する利益は、統計学的に有意であるか又は患者もしくは医師に少なくとも認識できるかのいずれかである。ただし、医薬が疾患を治療するために患者に投与される場合、結果は常に有効な治療であるとは限らないことが理解されるであろう。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、状況、障害又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、状況、障害又は状態の臨床的又は亜臨床的症状をまだ経験しておらず又は表わしていないほ乳類、特にヒトにおいて進行している状況、障害又は状態の臨床的症状の出現を防止し又は遅延させることを含む。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「神経炎症」という用語は、神経組織の急性及び慢性炎症に関する。神経組織は、神経系の２つの部分；中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の分枝末梢神経の主な組織成分である。慢性神経炎症は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症に関連している。急性神経炎症は、通常、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、直ちに中枢神経系に対する損傷に続いて起こる。
【００４７】
「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）という用語は、外部からの機械的力、例えば、急速な加速もしくは減速、衝撃、爆発波、又は発射体による貫通により生じる脳に対する損傷に関する。
【００４８】
「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関する疾患に関する。神経変性疾患の例は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「精神障害」（mental disorder）（精神病（mental illness）又は精神系疾患（psychiatric disorder）とも呼ばれる）という用語は、苦痛又は生活機能の低下を引き起こし得る行動又は精神のパターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性及び寛解性であり得、又は単独のエピソードとして生じ得る。精神障害の例は、不安及び抑うつを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
「疼痛」という用語は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚及び情動経験に関する。疼痛の例は、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、神経障害性疼痛、幻肢痛及び心因性疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、身体感覚に関与する神経系（すなわち、体性感覚系）のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患により引き起こされる。一実施態様では、「疼痛」は、切断又は開胸に起因する神経障害性疼痛である。
【００５１】
「神経毒性」という用語は、神経系における毒性に関する。天然又は人工の有毒物質（神経毒素）に曝されることにより、神経組織に損傷を与えるような方法で、神経系の正常な活動が変化させられるときに起こる。神経毒性の例は、化学療法、放射線治療、薬物療法、薬物乱用及び臓器移植で使用される物質への暴露並びに重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業及び／又は洗浄溶媒、化粧品及び一部の天然物質への暴露により生じる神経毒性を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ほ乳類」という用語は、ヒト及び非ヒトの両方を含み、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ及びブタを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、「ほ乳類」という用語は、ヒトを指す。
【００５３】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化８】
2021506760.tif 000010
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｌは、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−及び−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０及び１からなる群より選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５４】
一実施態様では、
Ａが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００５５】
一実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００５６】
一実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５が両方とも、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００５７】
一実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５が両方とも、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００５８】
好ましい実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００５９】
特に好ましい実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているフェニルであり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はフッ素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６０】
さらに特に好ましい実施態様では、
Ａが、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び２，３−ジフルオロフェニルからなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６１】
一実施態様では、
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６２】
一実施態様では、
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
Ｘが、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、ただし、
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−である場合、Ｘが、Ｃ−Ｒ９であるという条件である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６３】
一実施態様では、
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ７が、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６４】
好ましい実施態様では、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６５】
特に好ましい実施態様では、
Ｌが、−Ｏ−である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６６】
さらに特に好ましい実施態様では、
Ｌが、−ＣＨ２−である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６７】
好ましい実施態様では、
Ｘが、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６８】
特に好ましい実施態様では、
Ｘが、Ｃ−Ｈである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００６９】
一実施態様では、
ｍ及びｎが両方とも、１である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７０】
好ましい実施態様では、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７１】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ１が、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７２】
さらに特に好ましい実施態様では、
Ｒ２が、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７３】
さらに特に好ましい実施態様では、
Ｒ３が、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７４】
一実施態様では、
Ａが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、Ｒ４及びＲ５により置換されており、
Ｌが、ヘテロシクリル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−からなる群より選択され、
Ｘが、Ｎ又はＣ−Ｒ９であり、
ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ独立して、０及び１からなる群より選択される整数であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ３が両方とも、水素であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７が、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７５】
好ましい実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリールであり、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｘが、Ｃ−Ｈであり、
ｍ及びｎが両方とも、１であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、水素であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７６】
特に好ましい実施態様では、
Ａが、Ｒ４及びＲ５により置換されているフェニルであり、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｘが、Ｃ−Ｈであり、
ｍ及びｎが両方とも、１であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、水素であり、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ５が、水素又はフッ素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７７】
さらに特に好ましい実施態様では、
Ａが、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル及び２，３−ジフルオロフェニルからなる群より選択され、
Ｌが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｘが、Ｃ−Ｈであり、
ｍ及びｎが両方とも、１であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、水素である、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７８】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）
【化９】
2021506760.tif 000011
［式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書で定義されたとおりであり、Ｌは、ヘテロシクリル、−ＣＨＲ６−及び−ＣＨ２ＣＨ２−、からなる群、好ましくは、−ＣＨＲ６−及び−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、好ましくは、水素及びアルキルから選択され、特にここで、Ｒ６は、水素である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００７９】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、Ｌが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、本明細書に記載された式（Ｉａ）で示される化合物である。
【００８０】
一実施態様では、前記式（Ｉ）で示される化合物が、以下：
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−フェノキシピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−フェノキシピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
４−［［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−［（２−フェニルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−ベンジルピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド；
６−［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（トリフルオロメチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［３−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
からなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８１】
一実施態様では、前記式（Ｉ）で示される化合物が、以下：
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
からなる群より選択される、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８２】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩であり、ここで、前記式（Ｉａ）で示される化合物が、以下：
６−［４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（トリフルオロメチル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［３−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
からなる群より選択される。
【００８３】
特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩、特に、塩酸塩を提供する。さらに特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８４】
製造方法
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で行うことができる。本発明の合成を下記一般的なスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要な技能は、当業者に公知である。該方法の下記説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書で与えられた意味を有する。
【００８５】
出発物質、中間体又は式（Ｉ）で示される化合物のうちの１つが、安定でないか又は１つ以上の反応工程の反応条件下で反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されるような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。文献に記載されている標準的な方法を使用して、このような保護基を合成の後の段階で除去することができる。
【００８６】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（Ｉ）で示される化合物をジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができる。同混合物を当技術分野において周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ又はキラル結晶化により分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により又はキラル吸着剤もしくはキラル溶出液のいずれかを使用する特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。
【００８７】
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物の合成において、何らかの点で望ましくない限り、「直交保護基戦略」が適用されるであろうことを認識するであろう。この戦略により、分子中の他の保護基に影響を及ぼすことなく、幾つかの保護基を一度に１つずつ切断させることが可能となる。直交保護の原理は、当技術分野において周知であり、文献（例えば、Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）にも記載されている。
【００８８】
当業者であれば、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変わり得ることを認識するであろう。
【００８９】
より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示された方法により、実施例に示された方法により又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。溶媒の存在下又は非存在下で、反応を行うのが好都合であることが見出された。利用される溶媒の性質に特に制限はない。ただし、反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度試薬を溶解することができるという条件である。記載された反応を広範囲の温度にわたって行うことができる。正確な反応温度は、本発明に重要ではない。記載された反応を−７８℃〜還流の温度範囲で行うのが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要因、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変わり得る。ただし、０．５時間〜数日の期間で、通常、記載された中間体及び化合物を生成するのに十分であろう。反応順序は、スキームに示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
【００９０】
本明細書において、下記略語を使用する。
【００９１】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水性、Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＣＨＣｌ３＝クロロホルム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Ｈｕｅｎｉｇ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｓａｔ．＝飽和、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物。
【００９２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｌ、Ａ、ｍ及びｎは、本明細書中で定義されたとおりである）で示される化合物をスキーム１に概説された一般的な手順に従って合成することができる。
【００９３】
【化１０】
2021506760.tif 000012
【００９４】
中間体１（市販されているか又はスキーム５及び６もしくは文献に記載されている方法により調製されるかのいずれか）（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書で定義されたとおりである）と、ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２（式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである）との反応により、式（Ｉ）で示される化合物が与えられる（工程ａ、スキーム１）。この種のアミドカップリングを、周知のカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ等のうちの１つ、及び塩基、例えば、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰを使用することにより、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中において、好ましくは、０℃〜室温で達成することができる。
【００９５】
代替的には、ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２を溶媒なし又は場合により、溶媒、例えば、ＤＣＭ中において、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルでの処理により、その酸クロリド２ａに変換することができる（スキーム１、工程ｂ）。適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦ、及び塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ピリジン又はＤＭＡＰ下、０℃〜該溶媒の還流温度の範囲の温度での酸クロリド２ａと中間体１との反応により、（Ｉ）式の化合物が生成される（スキーム１、工程ｃ）。
【００９６】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）（式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書で定義されたとおりであり、Ｌは、ヘテロシクリル、−ＣＨＲ６−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群、好ましくは、−ＣＨＲ６−及び−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、好ましくは、水素及びアルキルから選択され、特にここで、Ｒ６は水素である）で示される化合物である。前記式（Ｉａ）で示される化合物は、スキーム２に概説された一般的な手順に従って合成することができる。
【００９７】
【化１１】
2021506760.tif 000013
【００９８】
このため、中間体１ａ（市販されているか又は文献に記載されているかのいずれか）（式中、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書で定義されたとおりである）とベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２（式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである）との反応により、中間体３（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、本明細書で定義されたとおりである）が与えられる（工程ａ、スキーム２）。続けて、中間体３をアルデヒド又はケトン４（市販されているか又は文献に記載されているかのいずれか）（式中、Ａは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｌ１は、ヘテロシクリル、共有結合又はメチレン（ＣＨ２）、好ましくは、共有結合又はメチレンであり、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、好ましくは、水素及びアルキルから選択され、特にここで、Ｒ６は、水素である）と共に使用する還元的アミノ化により、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、場合により、触媒量の酢酸（すなわち、４に対して１モル当量未満）の存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はそれらの混合物中において、式（Ｉａ）で示される化合物が与えられる（工程ｄ、スキーム２）。
【００９９】
ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２を、スキーム３及び４で概説された一般的な合成手順により例示することができる各種の条件により調製することができる。
【０１００】
【化１２】
2021506760.tif 000014
【０１０１】
市販の３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸５ａ（式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである）の環化をクロロアセチルクロリドの存在下、溶媒、例えば、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はそれらの混合物、好ましくは、ＴＨＦと水との混合物中、好ましくは、０℃〜室温の温度範囲で達成して、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２を与えることができる（スキーム３、工程ａ）。
【０１０２】
【化１３】
2021506760.tif 000015
【０１０３】
代替的には、市販の３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル５ｂ（式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである）から出発して、溶媒、例えば、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ又はＴＨＦ、好ましくは、ＣＨＣｌ３と水との混合物中において、塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はそれらの混合物、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３、及び相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はそれらの混合物、好ましくは、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で、０℃〜室温の温度範囲において、クロロアセチルクロリドとの反応により、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボニトリル化合物６（式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである）が与えられる（スキーム４、工程ａ）。水酸化ナトリウム溶液を使用するアルカリ条件下又は塩酸溶液、好ましくは、濃塩酸水溶液（水中の約３７％wt/wt）を使用する酸性条件下で、７０℃〜１００℃の温度範囲、好ましくは、反応混合物の沸点付近でのその後のニトリル加水分解により、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２が与えられる（スキーム４、工程ｂ）。
【０１０４】
一実施態様では、中間体１は、タイプＢ又はＣ（式中、Ａ及びｎは、本明細書で定義されたとおりである）の中間体である。タイプＢの中間体を、例えば、スキーム５で概説された合成手順により例示されたように調製することができる。
【０１０５】
【化１４】
2021506760.tif 000016
【０１０６】
タイプＣの中間体を、例えば、スキーム６で概説された合成手順により例示されたように調製することができる。
【０１０７】
【化１５】
2021506760.tif 000017
【０１０８】
アミノアルコール化合物１０又は１０ａ（式中、Ａは、本明細書で定義されたとおりであり、好ましくは、Ａは、本明細書で定義されたように、Ｒ４及びＲ５により置換されているアリール又はヘテロアリール、最も好ましくは、本明細書で定義されたように、Ｒ４及びＲ５により置換されているフェニルである）のそれぞれとケトン１１（式中、ｎは、本明細書で定義されたとおりである）との反応による還元的アミノ化により、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、場合により、酢酸の存在下、好ましくは、触媒量（すなわち、１１に対して１モル当量未満）で、溶媒、例えば、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はそれらの混合物、好ましくは、ＤＣＥ中で、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは、室温で、中間体１２又は１２ａがそれぞれ与えられる（スキーム５及び６における工程ａ）。溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサン又はそれらの混合物中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは、室温での、例えば、ＣＤＩ又はトリホスゲン、好ましくは、ＣＤＩを使用するその後の環化により、オキサゾリドン中間体１３又は１３ａがそれぞれ生成される（工程ｂ、スキーム５及び６）。最後に、酸性条件を使用するＢｏｃ保護基の除去、例えば、溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中、室温付近でのジオキサン中の４M ＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡ、好ましくは、ジオキサン中の４M ＨＣｌによる処理により、タイプＢ又はＣの対応する中間体がそれぞれ与えられる（工程ｃ、スキーム５及び６）。
【０１０９】
一実施態様では、本発明は、
ａ）アミン１
【化１６】
2021506760.tif 000018
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸２
【化１７】
2021506760.tif 000019
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである］と反応させ；又は
ｂ）アミン１
【化１８】
2021506760.tif 000020
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸クロリド２ａ
【化１９】
2021506760.tif 000021
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである］
と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法を提供する。
【０１１０】
一実施態様では、アミン１
【化２０】
2021506760.tif 000022
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸２
【化２１】
2021506760.tif 000023
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである）と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法が提供される。
【０１１１】
一実施態様では、アミン１
【化２２】
2021506760.tif 000024
［式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びｎは、本明細書に記載されたとおりである］
を酸クロリド２ａ
【化２３】
2021506760.tif 000025
［式中、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載されたとおりである］
と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法が提供される。
【０１１２】
更なる態様では、前記式（Ｉ）で示される化合物が本明細書に記載された式（Ｉａ）で示される化合物であって、アミン３
【化２４】
2021506760.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、本明細書で定義されたとおりである］
を式４
【化２５】
2021506760.tif 000027
［式中、Ａ、Ｌ１及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］
で示される化合物と、還元剤の存在下、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で反応させて、前記式（Ｉａ）で示される化合物を形成することを含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法が提供される。
【０１１３】
一態様では、本発明は、本明細書に記載されたいずれか１つの方法に従って製造された、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１４】
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。このため、一態様では、本発明は、ほ乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１１５】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１１６】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１１７】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
４−ニトロフェニルアセタートの加水分解に続いて、４０５〜４１２nmで吸光する４−ニトロフェノールを生じさせることによって、ＭＡＧＬの酵素活性を測定することにより、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした（G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710）。
【０１１９】
アッセイを３８４ウェルアッセイプレート（透明な底部を有する黒色、結合表面処理を行っていない、Corning Ref.3655）中で、総容量４０μLで行った。ポリプロピレンプレート中の１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）において、３倍希釈段階で化合物の希釈を行い、アッセイにおいて２５μM〜１．７nMの最終濃度範囲を与えた。化合物希釈液（１００％ ＤＭＳＯ）１μLをアッセイバッファー（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO,15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka,03690-100ml））中のＭＡＧＬ（リコンビナント野生型） １９μLに加えた。このプレートを２０００rpmで１分間振とうし（Variomag Teleshake）、ついで、ＲＴで１５分間インキュベーションした。反応を開始するために、６％ ＥｔＯＨを含むアッセイバッファー中の４−ニトロフェニルアセタート（Sigma N-8130）２０μLを加えた。アッセイにおける最終濃度は、１nM ＭＡＧＬ及び３００μM ４−ニトロフェニルアセタートであった。振とう（１分、２０００rpm）し、ＲＴで５分間インキュベーションした後、４０５nmでの吸光度を１回目に測定した（Molecular Devices, SpectraMax Paradigm）。ついで、２回目の測定をＲＴで８０分間のインキュベーション後に行った。２回の測定値から、傾きを２回目の測定値から１回目の測定値を引くことにより計算した。
【０１２０】
【表１】
2021506760.tif 000028
2021506760.tif 000029
2021506760.tif 000030
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【０１２１】
一態様では、本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩が本明細書に記載されたＭＡＧＬアッセイで測定された場合、２５μM未満、好ましくは、１０μM未満、より好ましくは、５μM未満のＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０を有する、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１２２】
一実施態様では、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載されたＭＡＧＬアッセイで測定された場合、０．０００００１μM〜２５μMのＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し、さらに特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０１２３】
一実施態様では、本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩が下記工程を含むアッセイで測定された場合、２５μM未満、好ましくは、１０μM未満、より好ましくは、５μM未満のＭＡＧＬについてのＩＣ５０を有する、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
ａ）ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の溶液を提供する工程；
ｂ）アッセイバッファー（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中のＭＡＧＬ（リコンビナント野生型）の溶液を提供する工程；
ｃ）工程ａ）からの化合物溶液 １μLを工程ｂ）からのＭＡＧＬ溶液 １９μLに加える工程；
ｄ）混合物を２０００rpmで１分間振とうする工程；
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベーションする工程；
ｆ）アッセイバッファー（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中の４−ニトロフェニルアセタート溶液 ２０μLを加える工程；
ｇ）混合物を２０００rpmで１分間振とうする工程；
ｈ）ＲＴで５分間インキュベーションする工程；
ｉ）４０５nmでの混合物の吸光度を１回目に測定する工程；
ｊ）ＲＴでさらに８０分間インキュベーションする工程；
ｋ）４０５nmでの混合物の吸光度を２回目に測定する工程；
ｌ）ｋ）で測定された吸光度からｉ）で測定された吸光度を差し引き、吸光度の傾きを計算する工程；
ここで、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度は、２５μM〜１．７nMの範囲にあり；
ｉｉ）工程ｆ）後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度は、１nMであり；
ｉｉｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニルアセタートの濃度は、３００μMであり；
ｉｖ）工程ａ）〜ｌ）を式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の異なる濃度で、それぞれ少なくとも３回繰り返す。
【０１２４】
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療上有効物質としての使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１２５】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１２６】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症もしくは神経変性疾患又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１２７】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経変性疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１２８】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類におけるガンの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１２９】
一態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１３０】
好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１３１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１３２】
一態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３３】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症もしくは神経変性疾患又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３４】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類におけるガンの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３５】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経変性疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３６】
一態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３７】
好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３９】
一態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４０】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症もしくは神経変性疾患又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４１】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４２】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類におけるガンの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４３】
更なる態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４４】
好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４５】
特に好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４６】
一態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４７】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経炎症もしくは神経変性疾患又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４８】
一実施態様では、本発明は、ほ乳類における神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４９】
一態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、ほ乳類における多発性硬化症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を該ほ乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５２】
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１５３】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として使用することができる。該医薬製剤は、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）又は直腸的に（例えば、坐剤の形態で）体内投与することができる。ただし、投与は、非経口的に、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の形態で）でも達成することもできる。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
【０１５５】
軟ゼラチンカプセル剤に適した補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
【０１５６】
液剤及びシロップ剤の製造に適した補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１５７】
注射液剤に適した補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１５８】
坐剤に適した補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０１５９】
さらに、該医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、それらは、他の治療上価値のある物質を更に含有することもできる。
【０１６０】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口投与の場合、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、ヒト一人当たり約３００mg）の一日用量であって、好ましくは、例えば同じ量からなることができる１〜３回の個々の用量に分割された一日用量が適切である。ただし、必要性が示されれば、本明細書に与えられた上限を超えることができることは明らかであろう。
【０１６１】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、２型糖尿病関連微小血管合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病性腎症であるが、これらに限定されない）、冠動脈疾患、肥満及び基礎となる炎症性疾患、慢性炎症性及び自己免疫性／炎症性疾患の治療又は予防に使用することができる。
【実施例】
【０１６２】
本発明は、下記実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、特許請求の範囲は実施例の範囲に限定されると解釈されるべきではない。
【０１６３】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを本明細書に記載された方法により又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）又は結晶化により分離することができる。
【０１６４】
全ての反応実施例及び中間体を、特に断りない限り、アルゴン雰囲気下において調製した。
【０１６５】
中間体Ａ−１
３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
０℃に冷却されたＴＨＦ（１５mL）及び水（３０mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０g、６５．３mmol）及び炭酸カリウム（１０．８３g、７８．３６mmol）の溶液に、クロロアセチルクロリド（８．８５g、７８．３６mmol）を加えた。ついで、この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応を、濃塩酸を使用してｐＨが２になるまでクエンチした。固体沈殿物をろ別し、水（５０mL）及びＭｅＯＨ（５mL）で洗浄して、粗製の表記化合物（８．６g、６５％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体Ａ−２
８−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
表記化合物を中間体Ａ−１と同様に、ただし、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ ＲＮ １０２５１２７−４４−９）を使用して調製し、表記化合物をオフホワイト色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
中間体Ｂ−１
（５Ｓ）−５−フェニル−３−（４−ピペリジル）オキサゾリジン−２−オン
工程［Ａ］tert−ブチル ４−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
氷浴で０℃に冷却されたＤＣＥ（２mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（ＣＡＳ ＲＮ ５６６１３−８１−１、０．２０７g、１．５１mmol）及びtert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ ＲＮ ７９０９９−０７−３、０．２５０g、１．２５mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３９９g、１．８８mmol）を２回にわけて加え、続けて、酢酸（０．０１４mL、０．２５１mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、粗製の表記化合物（０．４２g）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程［Ｂ］tert−ブチル ４−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（３mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４２g、１．３１mmol）の溶液に、ＣＤＩ（０．１０１g、０．６２４mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物（０．４１０g、９０％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程［Ｃ］（５Ｓ）−５−フェニル−３−（４−ピペリジル）オキサゾリジン−２−オン
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．９１mL、７．６２mmol）をＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ４−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３３０g、０．９５３mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体沈殿物をろ別し、高真空下でさらに乾燥させて、表記化合物（０．２２５g、９６％）を無色の固体である塩酸塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
中間体Ｂ−２
（５Ｒ）−５−フェニル−３−（４−ピペリジル）オキサゾリジン−２−オン
表記化合物を中間体Ｂ−１と同様に、ただし、工程［Ａ］において、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（ＣＡＳ ＲＮ ２５４９−１４−６）を使用して調製し、表記化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例１
６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
フラスコ中において、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（中間体Ａ−１、０．０４２g、０．２１７mmol）、４−ベンジルピペリジン（ＣＡＳ ＲＮ ３１２５２−４２−３、０．０３８mL、０．２１７mmol）及びＨＡＴＵ（０．０９１g、０．２３９mmol）をＤＭＦ（１mL）中で混合した。ついで、Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．０９５mL、０．５４４mmol）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物（０．０５０g、６６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
表２に列記された下記実施例を示された中間体及び／又は市販の化合物を使用し、言及された精製法、例えば、分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）又はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより、実施例１の調製について記載された手順と同様に調製した。
【０１７３】
【表２】
2021506760.tif 000033
2021506760.tif 000034
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【０１７４】
中間体Ｃ−１
６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（５０mg、２５９μmol、ＣＡＳ ＲＮ １３４９９７−８７−８）、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン（４３．３mg、２８５μmol、ＣＡＳ ＲＮ １１１７８１−５５−６）、ＨＡＴＵ（１１８mg、３１１μmol）及びＴＥＡ（７８．６mg、１０８μL、７７７μmol）をＤＭＦ（１．２３mL）に溶解させた。この反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで溶解させ、ついで、シルカゲルで処理した。懸濁液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２g シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体（８３mg、９８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体Ｃ−２
６−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１００mg、５１８μmol、ＣＡＳ ＲＮ １３４９９７−８７−８）、２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（８７．８mg、５６９μmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１９２２−０５−９）、ＨＡＴＵ（２３６mg、６２１μmol）及びＴＥＡ（１５７mg、２１６μl、１．５５mmol）をＤＭＦ（２．５mL）に溶解させた。この反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体（１４４mg、８２．７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体Ｃ−３
６−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１００mg、５１８μmol、ＣＡＳ ＲＮ １３４９９７−８７−８）、２−メチルピペラジン（５７mg、５６９μmol、ＣＡＳ ＲＮ １０９−０７−９）、ＨＡＴＵ（２３６mg、６２１μmol）及びＴＥＡ（１５７mg、２１６μL、１．５５mmol）をＤＭＦ（２．５mL）に溶解させた。この反応溶液をＲＴで１５時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体（１２３mg、８６．３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例３４
６−［３−メチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（１．７mL）中の６−（３−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１６mg、４２１μmol、中間体Ｃ−３）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８８mg、６７．６μl、５０６μmol、ＣＡＳ ＲＮ ４５５−１９−６）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９．３mg、４２１μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５６５５３−６０−７）をＲＴで７２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４g シリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体（１２mg、６．５７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
表３に列記された下記実施例を示された中間体及び／又は市販の化合物を使用し、言及された精製法、例えば、分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）又はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより、実施例３４の調製について記載された手順と同様に調製した。
【０１７９】
【表３】
2021506760.tif 000039
【０１８０】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物を下記組成の錠剤を製造するための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
１錠当たり
有効成分                              ２００mg
微結晶セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０１８１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物を下記組成のカプセル剤を製造するための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
１カプセル当たり
有効成分                                  １００．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
乳糖                                        ９５．０mg
タルク                                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2021506760.tif 000045
2021506760.tif 000046
2021506760.tif 000047
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