(57)【要約】マスタ成形型（５２）を形成する方法。ａ）第１の微小機械加工プロセスによって、第１の材料から形成される基板内に複数の微小構造部分（４２）を形成するステップ、ｂ）前記複数の微小構造部分のネガティブ成形型（４６）を調製するステップ、ｃ）前記ネガティブ成形型上に金属（５０）を電気鍍着し前記複数の空洞内の各空洞を充填し前記ネガティブ成形型から延在する基部層（５４）を形成するステップ、ｄ）第２の微小機械加工プロセス（例えば、機械的微小機械加工）を使用して、前記基部層内の前記微小構造のそれぞれのために近位区分（５６）を形成するステップ、ｅ）前記ステップｄ）の前または後に前記金属から前記ネガティブ成形型を除去しマスタ成形型を形成するステップを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マスタ成形型を形成する方法であって、
ａ）第１の微小機械加工プロセスによって、第１の材料から形成される基板内に複数の微小構造部分を形成するステップであって、各微小構造部分が、シャフトと、遠位先端とを備える、ステップと、
ｂ）前記複数の微小構造部分のネガティブ成形型を調製するステップであって、前記成形型は、第２の材料から形成され、前記複数の微小構造部分内の各微小構造部分に対応する、複数の空洞を備える、ステップと、
ｃ）前記ネガティブ成形型上に金属を電気鍍着し、前記複数の空洞内の各空洞を充填し、前記ネガティブ成形型から延在する、基部層を形成するステップと、
ｄ）第２の微小機械加工プロセスを使用して、前記基部層内の前記微小構造のそれぞれのために近位区分を形成するステップと、
ｅ）前記ステップｄ）の前または後に、前記金属から前記ネガティブ成形型を除去し、マスタ成形型を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記第２の微小機械加工プロセスは、機械的微小機械加工プロセスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の材料は、シリコンおよびポジティブフォトレジスト材料から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の微小機械加工プロセスは、フォトリソグラフィプロセスを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記フォトリソグラフィは、
１）前記第１の材料上にフォトレジストの層を塗布するステップと、
２）前記フォトレジスト層上にマスキング材料を塗布するステップであって、前記マスキング材料は、前記フォトレジスト層の少なくとも一部を被覆する、ステップと、
３）前記マスキング材料によって被覆されていない前記フォトレジスト層の部分を硬化させるステップと、
４）前記基板を等方性エッチングし、遠位先端区分を作成するステップと、
５）前記基板をエッチングし、シャフト部分を作成するステップと、
６）前記微小構造を湿式熱酸化させるステップと、
７）前記微小構造を等方性湿式エッチングするステップと
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の材料は、シリコンであり、前記方法はさらに、ステップ１に先立って、熱酸化プロセスを使用して、シリコン基板上に二酸化ケイ素の層を形成するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ１における前記熱酸化プロセスは、湿式熱酸化プロセスである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記フォトレジスト材料は、エポキシ系ネガティブフォトレジストである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記フォトレジスト材料は、ＳＵ８である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記マスキング材料は、複数の開口を備え、前記開口によって暴露される前記フォトレジスト層は、ステップ３において硬化される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ３の後に、前記マスキング材料およびいかなる未硬化フォトレジスト材料も除去するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記マスキング材料および未硬化フォトレジストは、溶媒を使用して除去される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ５の前記エッチングは、異方性エッチングを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ５は、深掘り反応性イオンエッチングを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ１に先立って、ポリマー材料を洗浄するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記洗浄は、化学洗浄を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学洗浄は、ＲＣＡ洗浄プロセスを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ４および／またはステップ５は、プラズマエッチングを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記プラズマエッチングは、ＳＦ６、四塩化炭素、酸素、およびＣＨＦ３から選択される、プラズマガスを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ５の後に、前記第１の材料からいかなる残りのフォトレジストも除去するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の材料は、ポリマー材料である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の材料は、シリコーン材料である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記第２のポリマー材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリカーボネート、ポリエーテルイミド、およびポリエチレンテレフタラートから成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記電気鍍着金属は、銅、ニッケル、クロム、および金から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記近位区分は、漏斗または角錐形形状を有するように微小機械加工される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
流延成形型を形成する方法であって、
請求項１〜２５のいずれか１項において形成される、前記マスタ成形型のネガティブ成形型を調製するステップを含む、方法。
【請求項２７】
微小構造アレイを調製する方法であって、
請求項２６に記載の流延成形型上に、少なくとも１つの療法薬を含む、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を分注するステップと、
前記ポリマーマトリクス溶液を乾燥させるステップと、
前記流延成形型上に、ポリマーマトリクス裏材溶液を分注するステップと、
前記ポリマーマトリクス裏材溶液を乾燥させ、前記微小構造アレイを形成するステップと、
前記微小構造アレイを離型させるステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１８年６月２５日に出願された、米国仮出願第６２／６８９，６４０号の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して、微小構造アレイを作製するための成形型を作製または製作するための方法、微小構造アレイを作製するための成形型を使用する方法、およびその関連する特徴に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
微小針のアレイが、例えば、期限切れの米国特許第３，９６４，４８２号において、１９７０年代に、皮膚を通して薬物を投与する方法として提案された。微小針、微小突起、または微小構造アレイは、通常の経真皮的投与が不適正である状況において、ヒトの皮膚および他の生物学的膜を通して、もしくはその中に、薬物の通過を促進することができる。微小構造アレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、次いで、バイオマーカの存在に関して試験されるためにも使用されることができる。
【０００４】
近年、その普及使用を財政的に実行可能にする方法で微小構造アレイを製造することがより実行可能となりつつある。米国特許第６，４５１，２４０号は、微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。アレイが、十分に安価である場合、例えば、使い捨て可能デバイスとして市販されてもよい。使い捨て可能デバイスは、デバイスの完全性が前の使用によって損なわれている可能性を回避し、各使用後、デバイスを滅菌し、それを制御された貯蔵状態に維持する潜在性必要性を回避するために、再利用可能なものであることが好ましくあり得る。
【０００５】
シリコンまたは金属内に微小針アレイを製作する多くの初期研究にもかかわらず、ポリマーアレイに有意な利点がある。米国特許第６，４５１，２４０号は、ポリマー微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。主に、生体分解性ポリマーから作製されるアレイもまた、いくつかの利点を有する。米国特許第６，９４５，９５２および米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号ならびに同第２００５／０１９７３０８号は、生体分解性ポリマーから作製される微小針アレイのいくつかの議論を有する。ポリグリコール酸から作製される微小針アレイの製作のさらなる説明が、Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．の「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １０４：５１−６６（２００５）に見出される。
【０００６】
従来の微小成型技法が、微小突出部アレイを形成するための成形型を製作するために使用されている（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓｓ，  ２００７，  ９（２）：２２３−２３４）。フォトリソグラフィおよびソフトリソグラフィ技法を使用して微小針を製作するための方法が、米国特許第７，７６３，２０３号に説明されている。しかしながら、従来の微小成型およびリソグラフィ技法は、複雑な微小構造の構造ならびに形状を生産するとき、限界を有する。
【０００７】
溶媒流延方法を使用して微小突出部アレイを形成する方法が、米国特許出願公開第２００８／０２６９６８５号（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されている。これらのアレイは、微小突出部アレイのための材料が成形型上に流延される、セラミック、金属、またはポリマー成形型を使用して形成される。
【０００８】
これらの努力にもかかわらず、依然として、ポリマー送達システムの製造のためのより単純かつ優れた方法を見出す必要性が存在する。本成形型の１つの問題は、微小突出部のための所望の形状を有する成形型を調製することが困難であることである。１つの特定の必要性は、微小構造アレイ成形型を形成するための単純な方法の製造である。さらなる必要性は、成形型において形成されるアレイの大規模な機械加工の必要性を低減または排除する、成形型の製造および使用である。
【０００９】
関連技術およびそれと関連する制限の前述の例は、例証的であり、排他的ではないことを意図している。関連技術の他の制限が、明細書の熟読および図面の精査に応じて当業者に明白となるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４５１，２４０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４５１，２４０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，９４５，９５２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０１９７３０８号明細書
【特許文献７】米国特許第７，７６３，２０３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００８／０２６９６８５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．の「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １０４：５１−６６（２００５）
【非特許文献２】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓｓ，  ２００７，  ９（２）：２２３−２３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
簡単な要旨
下記に説明および図示される以下の側面ならびにその実施形態は、範囲を限定するものではなく、例示的かつ例証的であることを意図する。
【００１３】
１つの側面では、マスタ成形型を形成する方法が、提供される。いくつかの実施形態では、微小構造アレイを調製するステップまたは形成するステップにおける使用のためのマスタ成形型が、提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）第１の微小機械加工プロセスによって、第１の材料から形成される基板内に、それぞれがシャフト部分と、遠位先端区分とを備える、複数の微小構造を形成するステップと、ｂ）成形型が、複数の微小構造部分のネガティブ部を含むように、ａ）において形成された、複数の微小構造部分の成形型を調製するステップであって、成形型は、第２の材料から形成される、ステップと、ｃ）成形型上に金属を電気鍍着し、成形型内の空洞を充填し、基部層を作成するステップと、ｅ）第２の微小機械加工プロセスを使用して、基部層内の微小構造のそれぞれのために近位区分を形成するステップと、ｆ）金属から第２の材料を除去し、マスタ成形型を形成するステップとを含む。実施形態では、第２の微小機械加工プロセスは、機械的微小機械加工プロセスである。いくつかの実施形態では、第１の微小機械加工プロセスは、フォトリソグラフィプロセスを含む。いくつかの実施形態では、第１の材料は、シリコンおよびポジティブフォトレジスト材料から選択される。いくつかの実施形態では、第２の材料は、ポリマー材料である。いくつかの実施形態では、ポリマー材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリカーボネート、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタラート、またはそれらの混合物から成る群から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、電気鍍着金属は、銅、ニッケル、クロム、および／または金から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、フォトリソグラフィ方法は、１）第１の材料上にフォトレジストの層を塗布するステップと、２）フォトレジスト層上にマスキング材料を塗布するステップであって、マスキング材料は、フォトレジスト層の少なくとも一部を被覆する、ステップと、３）マスキング材料によって被覆されていないフォトレジスト層の部分を硬化させるステップと、４）基板を等方性エッチングし、遠位先端区分を作成するステップと、５）基板をエッチングし、シャフト部分を作成するステップと、６）微小構造を湿式熱酸化させるステップと、７）微小構造を等方性湿式エッチングするステップとを含む。実施形態では、第１の材料は、シリコンである。いくつかの実施形態では、フォトリソグラフィ方法は、ステップ１に先立って、熱酸化プロセスを使用して、シリコン基板上に二酸化ケイ素の層を形成するステップを含む。いくつかの実施形態では、ステップ１における熱酸化プロセスは、湿式熱酸化プロセスである。いくつかの実施形態では、フォトレジスト材料は、エポキシ系ネガティブフォトレジストである。いくつかの実施形態では、フォトレジスト材料は、ＳＵ８である。いくつかの実施形態では、マスキング材料は、複数の開口を備え、開口によって暴露されるフォトレジスト層は、ステップ３において硬化される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、フォトリソグラフィ方法はさらに、ステップ３の後、例えば、マスキング材料によって被覆されていないフォトレジスト層の部分を硬化させた後に、マスキング材料およびいかなる未硬化フォトレジスト材料も除去するステップを含む。いくつかの実施形態では、マスキング材料および未硬化フォトレジストは、溶媒を使用して除去される。いくつかの実施形態では、エッチングは、異方性エッチング、深掘り反応性イオンエッチング、および／またはプラズマエッチングである。いくつかの実施形態では、プラズマエッチングは、ＳＦ６、四塩化炭素、酸素、およびＣＨＦ３のうちの少なくとも１つから選択される、プラズマガスを含む。
【００１７】
別の側面では、流延成形型（ｃａｓｔｉｎｇ  ｍｏｌｄ）を形成する方法が、提供される。実施形態では、マスタ成形型のネガティブ成形型が、調製される。
【００１８】
別の側面では、微小構造アレイを調製する方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、流延成形型上に、少なくとも１つの療法薬を含む、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を分注するステップと、ポリマーマトリクス溶液を乾燥させるステップと、流延成形型上に、ポリマーマトリクス裏材溶液を分注するステップと、ポリマーマトリクス裏材溶液を乾燥させ、微小構造アレイを形成するステップと、結果として生じる微小構造アレイを離型させるステップとを含む。
【００１９】
本成形型、微小構造、アレイ、方法、装置、デバイス、および同等物の付加的実施形態は、以下の説明、図面、実施例、ならびに請求項から明白となるであろう。前述および以下の説明から理解され得るように、本明細書に説明されるありとあらゆる特徴ならびにそのような特徴の２つまたはそれを上回るありとあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせにおいて含まれる特徴が相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせが、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されてもよい。本発明の付加的側面および利点は、特に、付随の実施例ならびに図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１Ａ−１Ｋは、微小構造アレイを製造するために有用である、成形型を形成する方法のある実施形態の図である。
【００２１】
【図２】図２は、微小構造アレイを製造するために有用である、成形型を形成する方法のある実施形態の図である。
【００２２】
【図３】図３Ａ−３Ｄは、いくつかの実施形態による、微小構造形状の図である。
【００２３】
【図４】図４は、一実施形態による、本明細書に説明される成形型を使用して微小構造アレイを形成する方法の図である。
【００２４】
【図５】図５は、一実施形態による、成形型から微小アレイ成形型および微小突出部アレイを調製するための方法のフローチャートである。
【００２５】
種々の微小構造の厚さおよび形状が、本デバイスの理解を促進するために、図中で誇張されていることを理解されたい。図面は、必ずしも、「正確な縮尺」ではない。
【００２６】
ここで、種々の側面が、以降により完全に説明されるであろう。しかしながら、そのような側面は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に対する限定として解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全であって、その範囲を当業者に完全に伝達するであろうように提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、および薬学の従来の方法を採用するであろう。そのような技法は、文献において完全に解説されている。例えば、Ａ．Ｌ．  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．（現行版））、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，  Ｉｎｃ．（現行版））、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（現行版））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（第２０版）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｊ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌ．  Ｌ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ（第１０版）を参照されたい。
【００２８】
値のある範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれに等しい値の範囲ならびに８μｍ未満またはそれに等しい値の範囲と同様に、明示的に開示されることが意図される。
【００２９】
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別様に指示しない限り、複数の指示物も含む。したがって、例えば、「ポリマー」の言及は、単一のポリマーならびに同一または異なるポリマーの２つまたはそれを上回るものを含み、「賦形剤」の言及は、単一の賦形剤ならびに同一もしくは異なる賦形剤の２つまたはそれを上回るものを含む等となる。
【００３０】
本発明の説明および請求項では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使用されるであろう。
【００３１】
用語「約」は、数値の直前にあるとき、本開示の文脈が明確に別様に示していない、またはそのような解釈と矛盾していない限り、その値の±１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」は、４５〜５５を意味し、「約２５，０００」は、２２，５００〜２７，５００を意味する等となる。例えば、「約４９、約５０、約５５」等の数値の列挙において、「約５０」は、直前の値と後続の値との間の間隔の半分未満まで及ぶ範囲、例えば、４９．５超〜５２．５未満を意味する。さらに、語句「約（値）を下回る」または「約（値）を上回る」は、本明細書に提供される用語「約」の定義に照らして理解されるべきである。
【００３２】
用語「微小突出部」、「微小突起」、「微小構造」、および「微小針」は、本明細書では同義的に使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通もしくは穿刺するように適合された要素を指す。例えば、例証的微小構造は、本明細書に提供されるものに加えて、米国特許第６，２１９，５７４号に説明されるような微小ブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に説明されるような縁付き微小針、および米国特許公開第２００８／０２６９６８５号に説明されるような微小突出部を含んでもよい。
【００３３】
本明細書の目的のための用語「微小構造アレイ」は、微小構造、微小突出部、微小突起、または微小針の２次元もしくは３次元配列を示すことを意図する。配列は、繰り返される幾何学形状パターンに従って規則的であってもよい、またはこれは、不規則的であってもよい。典型的な「微小構造アレイ」、「微小突起アレイ」、または「微小針アレイ」は、特定の厚さの基部もしくは基板から突出する、微小構造、微小突起、または微小針を含み、これは、任意の形状、例えば、正方形、長方形、三角形、楕円形、円形、または不規則的であってもよい。アレイは、典型的には、複数の微小構造、微小突起、または微小針を備える。微小構造、微小突起、または微小針は、それら自体で、種々の形状を有し得る。アレイは、手で皮膚の中に押圧され得るが、これが適用されている際にアレイを保持するため、および／または１つの方法もしくは別のものでの、皮膚または他の生物学的膜へのアレイの適用のプロセスを促進するために、種々のデバイスが、使用されてもよい。そのようなデバイスは、広義には、「アプリケータ」と称され得る。アプリケータは、例えば、アレイが手によって皮膚の中に押圧されるときに生じる、力、速度、および皮膚張力の変動を低減させ得る。力、速度、および皮膚張力の変動は、透過性の向上の変動をもたらし得る。
【００３４】
本明細書に説明されるアプリケータおよびアレイを論じる際、用語「下向きに」は、時として、微小構造が皮膚の中に圧入される方向を説明するために使用され、「上向きに」は、反対方向を説明するために使用される。しかしながら、当業者は、アプリケータが、微小構造が地球の重力の方向に、またはさらに地球の重力のものに対して逆の方向に、ある角度で皮膚の中に圧入される場所でも使用され得ることを理解するであろう。多くのアプリケータでは、微小構造を圧入するためのエネルギーは、主に、エネルギー貯蔵部材によって提供され、そのため、効率は、地球の重力に対する皮膚の配向によって殆ど影響されない。
【００３５】
「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって排除され得る、生体適合性ならびに／もしくは毒性学的に安全な副産物を産生する、天然または合成材料を指す。用語「生体分解性」は、浸食、溶解、崩壊、および分解のプロセスを含む、かつ多くの場合、生体侵食性である、または生体分解性であると称される、それらの物質を含むことを意図する。
【００３６】
「非生体分解性」は、微小構造アレイの使用と関連付けられるある時間周期にわたって皮膚、粘膜、または他の生物学的膜の中に挿入される、ならびに／もしくはそれらと接触されるときに感知できるほどには分解しない、天然または合成材料を指す。いくつかの実施形態では、「非生体分解性」は、少なくとも約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約１時間、またはそれを上回る時間の周期にわたって皮膚、粘膜、もしくは別の生物学的膜の中に挿入される、および／またはそれらと接触されるときに感知できるほどには分解しない材料を指す。用語「非生体分解」はまた、浸食、溶解、および崩壊のプロセスを含むことを意図する。
【００３７】
「随意の」または「随意に」は、説明が、状況が生じる事例とそうではない事例とを含むように、続いて説明される状況が生じる場合とそうではない場合があることを意味する。
【００３８】
本願では、多くの場合、便宜上、微小構造が穿通する生物学的膜として、「皮膚」を参照する。殆どまたは全ての事例において、本発明の同一原理が、例えば、口の内部を覆うものもしくは外科手術の間に暴露される生物学的膜等、他の生物学的膜を穿通するための微小構造の使用にも適用されることが、当業者によって理解されるであろう。
【００３９】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体的もしくは完全に、例えば、ある所与の量の９０〜９５％またはそれを上回ることを意味する。
【００４０】
「経皮的」は、局所的および／または全身性療法のための、皮膚の中へのならびに／もしくはそれを通した薬品の送達を指す。口、胃腸管、血液脳関門の内部を覆うもの、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間に、暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜等の他の生物学的膜を通した投与もまた、本明細書に説明される微小構造が使用を見出す表面として考えられる。
【００４１】
「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜の中、その内部、もしくはその下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質的に可溶性な材料を意図する。
【００４２】
本開示の組成は、開示される成分を含む、それから本質的に成る、またはそれから成ることができる。
Ｉ．  微小構造アレイ成形型を作製する方法
【００４３】
製造方法を詳細に説明する前に、本方法が、具体的溶媒、材料、またはデバイス構造に限定されず、したがって、変動し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語が、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定するものとして意図されないことを理解されたい。
【００４４】
一般に、微小構造のアレイまたはその一部が、半導体微小加工技法を使用して、シリコンもしくはフォトレジスト等の材料で形成される。微小構造アレイ（部分）のネガティブ成形型は、シリコーンまたは他の好適な材料から形成されてもよい。微小加工された部分は、除去され、電鋳技法が、使用され、好適な金属で空洞を充填する。金属の付加的区分が、電鋳され、微小構造の近位部分を調製するための基部を作成する。付加的区分が、微小機械加工され、微小構造の近位部分のための所望の形状を作成する。本ポジティブ成形型は、１つまたはそれを上回るネガティブ成形型を作成するステップにおける使用に好適なマスタ成形型として使用され得る。これらのネガティブ成形型は、次いで、使用のための微小構造アレイを流延するステップにおいて使用され得る。
【００４５】
本明細書のアレイを形成するために使用される成形型は、種々の方法および材料を使用して作製されることができる。１つの一般的方法では、微小構造アレイを作製するステップにおける使用のためのマスタ成形型が、調製される。マスタ成形型は、ポジティブマスタ成形型を作成することによって形成され得、これは、次いで、ネガティブ成形型を形成するために使用される。マスタ成形型は、使用のための微小構造アレイを調製するための、流延成形型を調製するために使用され得る。ある実施形態では、本方法は、（ｉ）微小構造の構造の少なくとも一部のポジティブ成形型を形成するステップと、（ｉｉ）（ｉ）のポジティブ成形型からネガティブ成形型を形成するステップと、（ｉｉｉ）微小構造の構造を含む、第２のポジティブ成形型を調製するステップと、（ｉｖ）第２のポジティブ成形型を微小機械加工し、所望の形状を有する微小構造を伴うマスタ成形型を形成するステップとを含む、ハイブリッド方法を含む。一実施形態では、（ｉ）の微小構造の構造の少なくとも一部のポジティブ成形型を形成するステップによって識別される、ステップは、微小構造の遠位先端およびシャフト部分のポジティブ成形型を形成するステップを含む。一実施形態では、（ｉｉｉ）の微小構造の構造を含む第２のポジティブ成形型を調製するステップによって識別される、ステップは、ネガティブ成形型を電鋳し、ポジティブ成形型の空洞を充填し、ネガティブ成形型から延在する基部層を作成するステップを含む。一実施形態では、（ｉｖ）の第２のポジティブ成形型を微小機械加工するステップによって識別される、ステップは、ネガティブ成形型から延在する基部層を、各微小構造の基部部分の所望の形状に対応する、漏斗形状または他の形状に微小機械加工するステップを含む。
【００４６】
一般に、成形型を製作する方法は、マスタ成形型、流延成形型、および／または微小構造アレイを形成するための、微小機械加工、リソグラフィ、ならびに成形型流延を伴うハイブリッド方法である。一般に、半導体微小加工方法等の微小加工方法が、微小構造成形型の少なくとも遠位部分を形成するために使用される。半導体微小加工は、微小構造の少なくとも遠位部分または鋭的先端を形成するために使用される。１つのそのような微小加工方法が、概して、図１Ａ−１Ｋに示される。一般に、半導体微小加工方法は、フォトリソグラフィおよびエッチングの組み合わせを使用し、所望の形状を作成する。限定ではないが、半導体加工を含む、微小電子機器の加工において公知である、および／または使用されるような他の方法ならびに／もしくは材料が、下記に説明される方法において使用される、またはそれに組み込まれ得ることを理解されたい。
【００４７】
図１Ａ−１Ｋを参照すると、微小構造のマスタ成形型の遠位部分または遠位先端を調製するための、例示的半導体微小機械加工プロセスが、示されている。他のステップまたは異なる順序でのステップも、微小構造の遠位部分もしくは先端を作成するために使用され得ることを理解されたい。
【００４８】
好適な材料から形成される、基板１０が、提供される。基板は、フォトリソグラフィ技法との併用に好適な任意の材料から形成されてもよい。非限定的実施形態では、基板は、シリコンまたはポジティブフォトレジスト材料から形成される。いくつかの実施形態では、基板は、限定ではないが、ＰＹＲＥＸ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）等の硼珪酸ガラスまたはサファイアガラスを含む、ガラスから形成される。一実施形態では、ポジティブフォトレジスト材料は、光または光の特定の波長に暴露されると、フォトレジスト剥離剤もしくは現像剤に対して可溶性になる。初期のステップとして、基板は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して洗浄され得る。基板を洗浄する方法が、基板の組成に依存し得ることを理解されたい。基板がシリコンから形成される一実施形態では、基板は、当技術分野において公知であるようなＲＣＡ洗浄方法によって洗浄されてもよい。実施形態では、基板は、１つまたはそれを上回る材料で処理もしくはコーティングされてもよい。例えば、基板は、フォトリソグラフィまたはエッチングプロセスを調節もしくは補助する材料でコーティングされてもよい。一実施形態では、基板は、反射防止コーティング、または後続のステップにおいて使用される光の角度を調節もしくは改良するコーティングでコーティングされる。別の実施形態では、基板が、シリコン基板である場合、二酸化ケイ素等の酸化物の層が、フォトレジストコーティングに先立って、好適なプロセスによって基板１０上に形成されてもよい。１つの例示的プロセスは、湿式熱酸化等の熱酸化プロシージャである。
【００４９】
微小構造先端は、当技術分野において公知であるような任意の好適なフォトリソグラフィ技法を使用して形成され得る。一実施形態では、ネガティブフォトレジスト１２の層が、基板１０の上側または暴露表面に追加される（ステップ（ａ））。１つの好適なフォトレジストは、ＳＵ−８（Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ）等のエポキシ系フォトレジストである。フォトレジストとして、ＳＵ−８は、３０ミクロンまたはそれを上回るフィルム厚（例えば、単一のコーティングにおいて約０．５μｍ〜＞２００μｍの厚さ）を生産し得る。当技術分野において公知であるような他の材料もまた、フォトレジストとして使用され得ることを理解されたい。さらに、他のフォトレジスト材料、またはそうでなければ光ならびに／もしくは放射線感受性材料が、基板上に約３０ミクロンを下回る、またはそれを上回るフォトレジストの厚さを作成するために使用され得る。フォトレジストは、スピンコーティングによって塗布され得る、または基板にわたって所望の厚さに別様に塗布される、もしくは広げられてもよい。実施形態では、フォトレジストは、約１ミクロン〜約３００ミクロン、または約５ミクロン〜約５００ミクロン、または約１０ミクロン〜約２７５ミクロンの範囲に及ぶ厚さに堆積または塗布されてもよい。
【００５０】
マスキング材料１４が、フォトレジスト材料の少なくとも一部にわたって設置される（ステップ（ｂ））。当技術分野において公知であるような任意の好適なマスキング材料が、使用されてもよい。実施形態では、マスキング材料は、フォトリソグラフィ技法を使用してパターン化されている、フォトレジストであってもよい。他の実施形態では、マスキング材料は、インプリントされた所望のパターンを伴う、コーティングされたガラスまたは石英プレートであってもよい。他の実施形態では、マスキング材料は、限定ではないが、二酸化ケイ素またはＳｉ３Ｎ４を含む、当技術分野において公知であるようなコーティングであってもよい。マスキング材料は、微小構造形状の少なくとも一部を作成するために使用される、１つまたはそれを上回る開口、開口部、パターン、もしくは特徴を含んでもよい。図１Ｂに示される実施例では、マスキング材料は、基板内に形成されるべき微小構造の直径に実質的に対応する、複数の開口部または開口１６を含む。いくつかの実施形態では、マスキング材料は、ステンシル、すなわち、所望の形状およびパターンがエッチングされ、シートから除去されている、材料の平面状シートである。マスキング材料内の開口または開口部が、任意の所望の形状であり得るが、概して、形成される微小構造の外縁もしくは断面の形状に対応するであろうことを理解されたい。例えば、多角形の開口または開口部（例えば、正方形もしくは長方形）を有するマスクは、例えば、正方形、長方形、または菱形の形状もしくは断面を有する微小構造をもたらし得る。フォトレジストは、下方に存在し、開口または開口部２０によって暴露されるフォトレジストが硬化されるように、硬化される（１８）（ステップ（ｃ））。フォトレジストは、当技術分野において公知であるような任意の好適な方法または複数の方法によって硬化されてもよい。限定ではないが、フォトレジストを硬化させる例示的方法は、限定ではないが、ＵＶまたは近ＵＶ照射、深ＵＶ照射、電子ビーム照射、またはＸ線照射を含む、照射への暴露を含む。ＳＵ−８フォトレジストが、使用される場合、フォトレジストは、フォトレジストを近ＵＶスペクトル（例えば、３５０〜４００ｎｍ）の光に暴露することによって硬化され得る。
【００５１】
マスキング材料および未硬化フォトレジスト材料は、当技術分野において公知である手段２２によって除去され、基板１０ならびに硬化されたフォトレジスト１２を残す（ステップ（ｄ））。実施形態では、当技術分野において公知であるような現像剤、剥離剤、および／または他の溶媒が、未硬化フォトレジストを除去するために使用される。いくつかの例示的実施形態では、現像剤は、ＭｉｃｒｏＣｈｅｍから入手可能なＳＵ−８現像剤等のフォトレジストに対して特異的である。他の実施形態では、現像剤は、限定ではないが、乳酸エチルまたはジアセトンアルコールを含む、溶媒ベースの現像剤であってもよい。溶媒は、未硬化フォトレジストの融解まで塗布される。溶媒は、任意の好適な手段によって塗布されてもよい。いくつかの非限定的実施形態では、溶媒は、基板を槽浸漬するステップ、基板をスプレーコーティングするステップ、および／または基板の上面にわたる溶媒の直接分注のうちの少なくとも１つによって塗布される。概して、基板は、ある時間周期にわたって溶媒でインキュベートされ、フォトレジスト材料の選択的溶解を可能にする。他の実施形態では、フォトレジストは、酸素プラズマエッチングプロセスによって除去されてもよい。
【００５２】
基板は、１つまたはそれを上回るエッチングステップを使用してエッチングされる。実施形態では、等方性エッチング液２４が、微小構造の遠位端および／または遠位先端の内向き部分２６を生産するために初期的に使用される（ステップ（ｅ））。一般に、等方性エッチング液は、硬化されたフォトレジストの真下に位置付けられる基板の一部が、側方ならびに垂直方向の両方にエッチングされ、除去されるように、全ての方向に均一にエッチングする。エッチング液に関するエッチングの速度を把握するために、当業者は、所望の形状を達成するためにエッチング液の塗布の適切な時間を公式化することができる。等方性エッチングは、（例えば、液体エッチング液中での浸漬を介した）湿式エッチングおよび／または当技術分野において公知であるような乾式（プラズマ）エッチングであってもよい。一実施形態では、等方性湿式エッチングは、例えば、ＳＦ６、四塩化炭素、酸素、または、ＣＨＦ３もしくはこれらのガスのうちのいずれかの混合物を使用する、等方性プラズマエッチングが後に続く。
【００５３】
実施形態では、基板はさらに、異方性エッチング液を使用するエッチングを受ける（ステップ（ｆ））。一実施形態では、基板は、深掘り反応性イオンエッチング（ＤＲＩＥ）を受ける。異方性エッチングは、方向依存性である。したがって、基板の表面に対するエッチング液源の角度または配向が、エッチングの角度を判定する。例えば、図１Ｆに示されるように、ＤＲＩＥエッチング液２８が、基板の表面に対して約９０°の角度で塗布される。結果として生じるエッチングは、基板内に、基板の底部表面に対して約９０°である壁を有する構造を作成する。エッチング液の塗布の角度が、所望の構成および構造を伴う微小構造を作成するために調節され得ることを理解されたい。硬化されたフォトレジスト材料は、当技術分野において公知であるような好適な溶媒または剥離剤（液）、好適な溶媒もしくは剥離剤との基板の任意の浸漬および／または含浸によって除去される（ステップ（ｇ））。溶媒または剥離剤が、好ましくは、基板内に形成される微小構造の形状に有意に影響を及ぼすものではないことを理解されたい。いくつかの実施形態では、硬化されたフォトレジストは、プラズマ処理を介した「乾燥」方法によって除去されてもよい。
【００５４】
微小構造は、当技術分野において公知であるような好適な手段を使用して仕上げられる。仕上げのステップは、成形型のための微小構造ならびにそこから形成されるアレイの所望の形状を精緻化し、画定する役割を果たす。仕上げのステップは、微小構造のための角度を調節するステップ、および／または微小構造の少なくとも一部の表面を仕上げるステップを含む、微小構造形状の精緻化を含んでもよい。仕上げのためのいくつかの例示的エッチングステップが、図１Ｈ−１Ｊのステップ（ｈ）−（ｊ）に示されている。１つまたはそれを上回る付加的な仕上げのステップが、使用され得ることを理解されたい。さらに、図１Ｈ−１Ｊに描写される仕上げのステップの全てが、使用される必要はないことを理解されたい。一実施形態では、プラズマエッチング、湿式熱酸化ステップ、および／または等方性湿式エッチングのうちの１つまたはそれを上回るものが、微細構造の表面を仕上げるために使用されてもよい（ステップ（ｈ）−（ｊ））。ステップ（ｈ）において、プラズマエッチングが、限定ではないが、ＳＦ６を含む、好適なガスまたはガスの混合物を使用して、上記に説明されるように実施される。本プラズマエッチングは、表面を仕上げる、ならびに／もしくは微細構造の遠位先端のための角度を補正するために使用される。異方性エッチングを使用するとき、プラズマの流動が、３０および３２によって描写されるように、所望の角度ならびに／もしくは形状を作成するように調節され得ることを理解されたい。ステップ（ｉ）−（ｊ）において分かるように、湿式熱酸化は、微小構造および／または鋭的先端のために平滑な表面を作成するための、等方性エッチングが後に続く。湿式熱酸化は、シリコン基板の外面内に二酸化ケイ素の層３４を形成する。本層は、容易に除去され、平滑な表面を残し得る。二酸化ケイ素層を除去する１つの例示的方法は、ステップ（ｊ）に示されるような、等方性湿式エッチング３６である。当技術分野において公知であるような任意の好適な湿式エッチングプロセスが、使用されてもよい。湿式エッチングは、典型的には、化学エッチング液との材料の接触を伴う。ある実施形態では、化学エッチング液は、限定ではないが、フッ化水素酸またはリン酸を含む、酸である。
【００５５】
図１Ｋに図示されるように、結果として生じる微小構造の構造４２は、シャフト４０と、鋭的遠位先端３８とを有する。シャフト長は、所望の深度への皮膚の穿通を可能にするために十分な長さであるべきである。
【００５６】
図２に図示されるように、上記のように形成される微小構造の構造４２を伴うポジティブ成形型は、次いで、ネガティブ成形型４６を形成するために使用される。ネガティブ成形型は、当技術分野において公知であるような任意の好適な方法および／または材料によって形成されてもよい。一実施形態では、ネガティブ成形型は、ネガティブ成形型材料の中に微小構造の構造を挿入することによって形成される。他の実施形態では、ネガティブ成形型は、ポジティブ成形型微小構造の構造をネガティブ成形型材料でコーティングすることによって形成される。実施形態では、ネガティブ成形型材料は、ポリマーである。実施形態では、ポリマーは、可溶性ポリマーである。実施形態では、ポリマーは、シリコーンポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）および乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）から選択される。微小構造は、除去され、ポジティブ成形型の微小構造の構造４２の形状の空洞４８を伴う、ポリマーネガティブ成形型４６を残す。
【００５７】
図２を継続して参照すると、ネガティブ成形型４６は、次いで、金属等の耐久性材料から形成される、本明細書においてマスタ成形型とも称される、第２のポジティブ成形型を形成するために使用される。実施形態では、ネガティブ成形型４６は、好適な耐久性材料５０でコーティングされる。非限定的実施形態では、耐久性材料は、銅、金、ニッケル、クロム、ロジウム、白金、またはそれらの合金から選択される、金属である。金属は、限定ではないが、電気鍍着、電子ビーム堆積、およびスパッタコーティングを含む、任意の好適な方法を使用して、ネガティブ成形型上にコーティング、塗布、または鍍着されてもよい。金属の余剰部分が、５２によって示されるように塗布され、微小構造の基部または近位領域を作成する。すなわち、耐久性材料は、ネガティブ成形型内の空洞を完全に充填するため、およびネガティブ成形型上にまたは基部層５２を形成するために十分な量で堆積される。基部は、微小構造の近位部分を形成する必要性に応じた、任意の好適な厚さ５４であり得る。金属ポジティブ成形型は、ネガティブ成形型４６から除去される。この時点において、ポジティブ成形型は、厚さ５４を有するスラブまたは基部層５２を伴う、微小構造のシャフトと、遠位先端とを含む。基部５２は、次いで、当技術分野において公知であるような好適な機械的な機械加工方法を使用して機械加工され、微小構造の近位部分５６の所望の形状を作成する。好ましい実施形態では、近位部分５６は、漏斗または角錐形形状を有する。ネガティブ成形型４６からのいかなる残りの材料も、塩化メチレン等の好適な溶媒によって除去される。
【００５８】
一例示的実施形態では、ネガティブ成形型が、ポリジメチルシロキサン等のシリコーンから形成される。ネガティブ成形型は、典型的には、ポジティブマスタアレイにわたって液体成形型材料を流延して形成される。ネガティブ成形型流延溶液材料は、乾燥し、硬化することが可能となる。硬化された材料が、正極物質から剥離され、除去されると、作成されるものは、ポジティブマスタアレイの微小構造に対応する空洞を備える、成形型である。本方法における使用のために好適な成形型が、他の方法に従って調製され得ることを理解されたい。
【００５９】
１つの例示的マスタアレイ成形型は、高さ約１００〜５００μｍを有する、複数の微小構造突起を含む。一般に、マスタアレイ成形型は、高さ少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μｍ、または少なくとも約３００μｍを有する、複数の微小構造を含む。一般に、また、マスタアレイ成形型の微小構造が、高さ約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約３００μｍ以下、またはある場合には、約２００μｍまたは１５０μｍ以下を有することが好ましい。実施形態では、マスタアレイ成形型の微小構造は、高さ少なくとも約５０〜５００μｍを有する。他の実施形態では、マスタアレイ成形型の微小構造は、高さ少なくとも約１００〜５００μｍ、１００〜４００μｍ、１００〜３００μｍ、１００〜２００μｍ、１００〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ、１５０〜４００μｍ、１５０〜３００μｍ、１５０〜２００μｍ、２００〜５００μｍ、２００〜４００μｍ、２００〜３００μｍ、３００〜５００μｍ、３００〜４００μｍ、または４００〜５００μｍを有する。アレイ内の微小構造が、ある範囲の高さを有し得ることを理解されたい。マスタアレイ成形型の微小構造は、限定ではないが、多角形または円筒形を含む、任意の好適な形状を有してもよい。特定の実施形態として、漏斗先端と円筒形基部とを有する、漏斗および円筒形形状の組み合わせ、ならびに多角形底部、例えば、六角形または斜方形形状を伴う円錐形が挙げられる。いくつかの特定の形状が、図３Ａ−３Ｄに示されている。他の可能性として考えられる微小構造形状が、例えば、米国公開特許出願第２００４／００８７９９２号および米国出願第２０１４／０１８０２０１号に示されている。一実施例では、成形型は、オベリスクのように成形される、微小構造を形成するように作成され、微小針シャフトの遠位端は、継合し、テーパ状になり、皮膚を穿通する先端を形成する、４つの角度付けられた面を伴う角錐である。角錐を保有する針シャフトは、４つの平面状または平坦な側面を有する。
【００６０】
いくつかの特定の実施形態では、マスタアレイは、高さ約２００μｍ、基部約７０μｍ、および突起間間隔約２００μｍを有する、複数の微小構造を含む。別の例示的実施形態では、マスタアレイは、高さ約２００μｍ、基部約７０μｍ、および突起間間隔約４００μｍを有する、複数の六角形または他の多角形形状突起を含む。さらに別の実施形態では、マスタアレイは、高さ約４００μｍ、直径約１００μｍ、および突起間間隔約２００μｍを有する、複数の円筒形形状の突起を含む。円筒形形状の突起が、漏斗形状、尖頭、または鋭的遠位端を有し得ることを理解されたい。
【００６１】
マスタ成形型の微小構造は、約０〜５００μｍ離間されてもよい。具体的であるが、非限定的な実施形態では、マスタ成形型の微小構造は、約０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、または約５００μｍ離間される。微小構造間の空間は、微小構造の基部から（基部間で）または先端から（先端間で）測定されてもよい。マスタ成形型の微小構造の間隔は、規則的または不規則的であってもよい。
【００６２】
本マスタ成形型は、次いで、任意の好適な材料の複数のネガティブ成形型を形成するために使用され得る。これらのネガティブ成形型は、各微小構造が、治療のために対象に投与されるべき療法薬を含む、微小構造アレイの製造において使用され得る。一実施形態では、ネガティブ成形型は、療法薬から成る流延溶液または懸濁液を受容するため、流延成形型と称される。流延成形型を提供するための本方法の利点は、流延成形型が、微小構造の遠位および近位部分の所望の形状を形成するために、機械加工を要求しないことである。流延成形型は、ポリマーおよびシリコンを含む、任意の好適な材料から形成され得る。一実施形態では、ポリマーは、とりわけ、生体適合性、粘弾性、高い化学的不活性、および金属に付着する能力の利点を有する、ＰＤＭＳである。他の実施形態では、流延成形型は、任意の天然または合成物質ゴム（例えば、イソプレン、天然ゴム、ブチルゴム）もしくはポリウレタンから形成される。
ＩＩ．  微小構造アレイを作製する方法
【００６３】
上記の節Ｉに説明される方法および結果として生じる成形型は、微小構造アレイを製作するステップにおいて使用され得る。例示的方法が、流延溶液または懸濁液がネガティブ流延成形型上に堆積される、米国公開第２０１３／０２９２８６８号および第２０１４／０２７２１０１号（参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されている。１つの例示的方法では、微小構造アレイが、ネガティブ流延成形型の上または中にポリマーマトリクス溶液（もしくは懸濁液）を流延することによって調製される。溶液は、乾燥され、裏材ポリマー溶液（または懸濁液）が、ネガティブ流延成形型の上もしくは中に流延される。裏材溶液は、乾燥される。乾燥の後、流延成形型は、除去される。乾燥されたポリマーマトリクス溶液および乾燥された裏材溶液から形成される微小構造は、特に、２つの溶液が異なる実施形態では、２層から成る微小構造のアレイをもたらす。
【００６４】
一実施例では、流延溶液は、対象に送達されるべき１つまたはそれを上回る療法薬、活性剤、薬物、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、もしくは他の物質と、１つまたはそれを上回るポリマーを溶媒中に溶解もしくは懸濁させ、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成することによって形成される。活性剤、療法薬、薬品、薬物、およびＡＰＩという用語は、本明細書では同義的に使用され、１つに対する議論または言及は、それぞれかつ全ての用語を含み、それらに適用されるものと意図される。一実施形態では、流延溶液は、少なくとも１つの薬品および１つまたはそれを上回るポリマーを水性緩衝液もしくは溶媒中に溶解または懸濁させ、活性剤ならびにポリマーを含む溶液もしくは懸濁液を形成することによって形成される。別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤が、溶媒中に溶解または懸濁され、活性剤溶液もしくは懸濁液を形成する。少なくとも１つのポリマーは、溶媒中に別個に溶解され、ポリマー溶液または懸濁液を形成する。懸濁液は、活性剤および／またはポリマーの性質に応じて、液体懸濁液中の液体もしくは液体懸濁液中の固体であってもよい。活性剤溶液およびポリマー溶液のために使用される溶媒は、同一である、または異なってもよい。活性剤溶液およびポリマー溶液は、混合され、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成する。さらに、溶媒混合物が、活性剤および／またはポリマーを溶解もしくは懸濁させるために使用され得ることを理解されたい。
【００６５】
流延溶媒は、一実施形態では、好ましくは、水性溶媒である。好適な水性溶媒として、限定ではないが、水、水とアルコール（例えば、プロパノールおよびブタノール等のＣ１−Ｃ８アルコール）との混合物、ならびに／もしくはアルコールエステルが挙げられる。他の実施形態では、溶媒は、非水性である。好適な非水性溶媒として、限定ではないが、エステル、エーテル、ケトン、亜硝酸、ラクトン、アミド、炭化水素、およびその誘導体ならびにそれらの混合物が挙げられる。他の非限定的実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、またはエタノールから選択される。溶媒の選択肢が、活性剤および／またはポリマーの１つまたはそれを上回る性質によって判定され得ることを理解されたい。さらに、流延溶媒が、溶媒の混合物を備え得ることを理解されたい。
【００６６】
任意の好適な薬物、療法薬、ＡＰＩ、または他の活性剤が、溶剤中に溶解もしくは懸濁され得る。本アレイは、多種多様な物質または薬品のために好適である。投与され得る好適な活性剤は、例証として、限定ではないが、蘇生薬；鎮痛剤；抗関節炎薬；抗腫瘍薬を含む、抗癌剤；抗コリン薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗寄生虫薬；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧剤；抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ならびに静菌性および殺菌化合物等の抗感染症薬；抗炎症剤；抗偏頭痛薬；抗嘔吐薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害薬；カルシウムチャネル阻害剤、抗狭心症薬、中枢神経系作用薬、β遮断薬、および抗不整脈薬を含む、心血管薬；腐食剤；中枢神経刺激薬；鼻づまり薬を含む、感冒薬；サイトカイン；利尿薬；遺伝物質；薬草療法；ホルモン薬；催眠薬；血糖降下薬；免疫抑制剤；角質溶解薬；ロイコトリエン阻害薬；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬性拮抗薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸等の栄養剤；抗緑内障薬等の眼科用薬物；麻酔剤等の疼痛緩和剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；タンパク分解酵素；覚醒剤；抗喘息薬を含む、呼吸器系治療薬；鎮静剤；黄体ホルモン物質、エストロゲン、コルチコイド、アンドロゲン、および同化剤を含む、ステロイド；禁煙剤；交感神経様作用薬；組織治癒増強薬；精神安定剤；大冠動脈、末梢動脈、および大脳動脈を含む、血管拡張剤；発疱薬；およびそれらの組み合わせ等の広範な化合物の種類を含む。
【００６７】
実施形態では、活性剤は、限定ではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、または核酸（例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡ）を含む、生物学的製剤である。一実施形態では、活性剤は、ヒト甲状腺ホルモン（例えば、ｈＰＴＨ（１−３４））等のポリペプチド、ヒト成長ホルモン等のタンパク質、または抗体である。微小構造アレイと併用され得る、ペプチドおよびタンパク質の実施例として、限定ではないが、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン，ウロガストロン，セクレチン，カルシトニン，エンケファリン，エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺体液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死要因、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片が挙げられる。ペプチジル薬としてまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびその薬理活性塩等のＬＨＲＨの合成類似体が挙げられる。オリゴヌクレオチドの投与もまた、検討され、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の自然発生オリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび／または断片が挙げられる。治療用抗体として、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、およびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。
【００６８】
他の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、予防用および／または療法用ワクチンとしての使用のために好適な薬品を備える。ある実施形態では、ワクチンは、担体タンパク質に結合された抗原エピトープを含む。ワクチンが、補助薬の有無を問わずに調合され得ることを理解されたい。好適なワクチンとして、限定ではないが、炭疽、ジフテリア／破傷風／百日咳、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヘモフィラスインルエンザｂ菌、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、日本脳炎、麻疹／おたふく風邪／風疹、髄膜炎菌性疾患（例えば、髄膜炎菌多糖体ワクチンおよび髄膜炎菌結合型ワクチン）、肺炎球菌性疾患（例えば、髄膜炎菌多糖体ワクチンおよび髄膜炎菌結合型ワクチン）、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、帯状疱疹、天然痘、破傷風／ジフテリア、破傷風／ジフテリア／百日咳、腸チフス、水痘、ならびに黄熱病に対する使用のためのワクチンが挙げられる。
【００６９】
別の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、獣医的使用に好適な薬品を備える。そのような使用として、限定ではないが、療法用および診断獣医的使用が挙げられる。
【００７０】
本方法における使用のためのポリマーは、典型的には、生体適合性である。一実施形態では、ポリマーの少なくとも一部が、生体分解性である。
【００７１】
ある実施形態では、ポリマーは、構造形成ポリマーである。ある実施形態では、ポリマーは、親水性水溶性ポリマーである。好適なポリマーは、当技術分野において公知であって、例えば、米国特許出願第２００８／０２６９６８５号に説明されている。例示的生体適合性、生体分解性、または生体侵食性ポリマーとして、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、ポリエチレングリコール−ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）のブロックコポリマー、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、ペンタスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）、熱感受性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、多糖類、多価アルコール、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、コラーゲンおよびその誘導体、ポリウレタン、ならびにこれらのポリマーのコポリマーおよび混成物が挙げられる。１つのヒドロキシエチルスターチは、０〜０．９の範囲内の置換度を有し得る。例示的多糖類は、デキストラン７０、デキストラン４０、およびデキストラン１０を含む、デキストランである。
【００７２】
流延溶液はさらに、緩衝液または溶媒中に溶解もしくは懸濁される、１つまたはそれを上回る賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤として、限定ではないが、１つまたはそれを上回る安定剤、塑性剤、界面活性剤、ならびに／もしくは抗酸化剤が挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、１つまたはそれを上回る糖類が、流延溶液に添加される。糖類は、活性成分を安定化させ、および／またはポリマーのうちの少なくとも１つを可塑化することができる。糖類はまた、ポリマーの分解に影響を及ぼす、それを加減する、または調整するために使用されてもよい。例示的糖類として、限定ではないが、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、マルツロース、イソマルツロース、マンノース、乳糖、ラクツロース、蔗糖、およびトレハロース、ならびにソルビトールが挙げられる。他の実施形態では、当技術分野において公知の糖アルコールが、流延溶液中に含まれる。例示的糖アルコールとして、限定ではないが、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、およびマンニトールが挙げられる。シクロデキストリンもまた、有利には、微小構造アレイ内で使用されることができ、例えば、α、β、およびγシクロデキストリンである。例示的シクロデキストリンとして、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロデキストリンが挙げられる。他の実施形態では、デキストラン、ヘタスターチ、および／またはテトラスターチが、流延溶液内のポリマーとして使用される場合、ソルビトールが、好ましくは、流延溶液中に含まれてもよい。本実施形態では、ソルビトールは、活性剤を安定化させるだけではなく、ポリマーマトリクスを可塑化することも行い得、これは、脆弱性を低減させる。微小構造アレイの生体分解性または可溶性は、糖類の含有によって促進され得る。糖類および糖アルコールはまた、可塑化様効果を呈することによって、ペプチド、タンパク質、または他の生物学的活性剤の安定化において、ならびに微小構造の機械的性質を修正する際、有用となり得る。活性剤が、限定ではないが、ペプチド、タンパク質、および抗体を含む、生物学的薬品である場合、１つまたはそれを上回る糖類もしくは糖アルコールが、安定化薬品として、流延溶液中で使用されてもよい。糖類は、（ｉ）療法薬溶液または懸濁液、（ｉｉ）ポリマー溶液または懸濁液、あるいは（ｉｉｉ）いったん（ｉ）および（ｉｉ）が混合されると、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液に添加されてもよい。
【００７４】
１つまたはそれを上回る界面活性剤が、溶液の表面張力を変化させる、ならびに／もしくはタンパク質の疎水性相互作用を低減させるために、流延溶液に添加されてもよい。当技術分野において公知であるような任意の好適な界面活性剤が、使用されてもよい。例示的界面活性剤として、限定ではないが、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０等の乳化剤が挙げられる。
【００７５】
１つまたはそれを上回る抗酸化剤が、流延溶液に添加されてもよい。当技術分野において公知であるような任意の好適な抗酸化剤が、使用されてもよい。例示的抗酸化剤として、限定ではないが、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、およびビタミンＥが挙げられる。
【００７６】
一実施形態では、随意の裏材層、基部層、または基材がさらに、成形型上に流延される。液体裏材調合物が、成形型上または空洞の中に分注される。液体裏材調合物は、典型的には、１つまたはそれを上回るポリマーを好適な溶媒中に溶解もしくは懸濁させることによって調製される。好ましい実施形態では、１つまたはそれを上回るポリマーは、生体適合性である。典型的には、常時ではないが、ポリマーは、非生体分解性である。別の実施形態では、裏材調合物は、１つまたはそれを上回る生体分解性ならびに／もしくは非生体分解性ポリマーから成ってもよい。好適な生体分解性ポリマーは、前述のものである。好適な非生体分解性ポリマーは、当技術分野において公知であって、限定ではないが、両親媒性ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン（ＰＥＵ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、テレフタル酸ポリエチレン、ポリカーボネート、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）下で販売されるもの等のアクリルポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアミドイミド（ＰＡＩ）、および／またはそのコポリマーが挙げられる。さらに好適なポリマーは、米国特許第７，７８５，３０１号（その全体として本明細書に組み込まれる）に説明されている。別の実施形態では、裏材層は、接着剤層である。一好適な接着剤は、Ｄｙｍａｘ（登録商標）１１８７−ＭＵＶ医療デバイス用接着剤である。任意の生体適合性接着剤が、裏材層とともに、その中において、および／またはそれとして使用するために好適であることを理解されたい。本層はまた、感圧式接着剤で両面がコーティングされた不織布または多孔性フィルムであってもよい。液体裏材調合物は、活性剤流延溶液の場合と同一または類似方法によって、空洞の中に移動されてもよい。液体裏材層調合物が、使用される場合、裏材層調合物の溶媒は、乾燥プロセスによって除去される。裏材層を乾燥させるための乾燥条件は、裏材層溶媒が、活性剤の安定性に影響を及ぼさずに、および／または（例えば、均一）裏材層を適切に形成するために、効果的に除去され得るように制御されるべきである。一実施形態では、成形型は、制御された気流下にある、圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックスの中に設置され、次いで、約５〜５０℃の炉内に設置される。さらなる実施形態では、成形型は、約５〜５０℃の温度の炉内に設置される。実施形態では、ＣＤＡおよび／または炉の温度は、約５℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約４５℃、もしくは約５０℃である。実施形態では、ＣＤＡおよび／または炉の温度は、約５〜４５℃、５〜４０℃、５〜３０℃、５〜２０℃、５〜１５℃、５〜１０℃、１０〜５０℃、１０〜４５℃、１０〜４０℃、１０〜３０℃、１０〜２０℃、１０〜１５℃、１５〜５０℃、１５〜４５℃、１５〜４０℃、１５〜３０℃、１５〜２０℃、２０〜５０℃、２０〜４５℃、２０〜４０℃、２０〜３０℃、３０〜５０℃、３０〜４５℃、３０〜４０℃、３０〜４５℃、４０〜５０℃、４０〜４５℃、もしくは４５〜５０℃である。実施形態では、炉は、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する。別の実施形態では、成形型は、ＣＤＡボックス内での先行時間を伴わずに、約５〜５０℃の炉内に設置される。実施形態では、成形型は、少なくとも約０〜１２０分、約３０〜１２０分、約３０〜９０分、約３０〜６０分、約３０〜４５分、約４５〜１２０分、約４５〜９０分、約４５〜６０分、約６０〜１２０分、約６０〜９０分、約９０〜１２０分、またはより長い時間にわたって、ＣＤＡならびに／もしくは炉内に設置される。裏材層内の残留溶媒は、異なる乾燥条件下における溶媒除去の有効性を判定するために測定されることができる。裏材層は、微小構造先端を接続および／または支持する。
【００７７】
図４は、先端内薬物（ＤＩＴ）と、裏材層とを有する、微小構造を形成する方法の図である。ネガティブ流延成形型が、第１節に説明される、マスタ成形型から作成される。液体ＤＩＴ流延溶液が、当然ながら、微小構造のために所望される形状にある少なくとも１つの空洞を有する、ネガティブ流延成形型の中に堆積される。液体ＤＩＴ溶液は、制御された条件下で乾燥され、溶媒を除去し、したがって、固体ＤＩＴ層を空洞の底部または遠位端内に作成する。裏材層が、空洞内の残りの空間が充填され、随意に、裏材層調合物の層が、隣接する空洞間に延在するように、成形型上に、固体ＤＩＴ層にわたって流延される。裏材層は、結果として生じるアレイが裏材層からある角度で延在する複数の微小構造を伴う裏材層を有するように乾燥される。微小構造が取り付けられた裏材層は、離型され、最終乾燥ステップを受け、微小構造アレイ（ＭＳＡ）を形成する。ＭＳＡが、最終乾燥ステップを受けることに先立って離型され得ることを理解されたい。
【００７８】
微小構造は、基部または基板上に位置付けられ、アレイを形成してもよい。基板は、裏材層に加える、またはそれと併用されてもよい。微小構造は、任意の好適な手段によって、基板に取り付けられてもよい。１つの非限定的実施形態では、微小構造は、接着剤を使用して基板に取り付けられる。好適な接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、アクリレート接着剤、感圧接着剤、両面粘着テープ、両面が接着剤でコーティングされた不織性または多孔性フィルム、およびＵＶ硬化性接着剤が挙げられる。一例示的両面テープは、３Ｍから入手可能な＃１５１３両面コーティング医療用テープである。１つの例示的であるが、非限定的なＵＶ硬化性接着剤は、Ｄｙｍａｘから入手可能な１１８７−ＭＵＶ光硬化性接着剤である。当技術分野において公知の任意の医療デバイス接着剤が、好適であろうことを理解されたい。一実施形態では、基板は、通気性不織布感圧式接着剤である。基板は、存在する場合、裏材層上に、または微小構造の近位表面上に設置される。基板は、微小構造に接着される、または取り付けられる。別の実施形態では、基板は、ポリカーボネートフィルム内のＵＶ硬化接着剤である。ＵＶ接着剤は、裏材層の上部または微小構造の近位表面上に分注され、ポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を広げ、ＵＶ融合システムを使用して硬化される。一実施形態では、ＵＶ硬化用量は、約１．６Ｊ／ｃｍ２である。基板が、微小構造に取り付けられる、または接着された後、微小構造アレイは、成形型から除去される。アレイが、裏材層を含む場合、基板が、微小構造に関して上記に説明されるように、裏材層に取り付けられる、または接着されることを理解されたい。
【００７９】
流延された微小構造アレイは、任意の好適な手段によって成形型から除去される。一実施形態では、微小構造アレイは、離型ツールを使用することによって、成形型から除去される。両面接着剤が、アレイに接着するための片側と、離型ツールに接着するための他側とを用いて、微小構造アレイの裏に設置される。アレイは、アレイの裏の接着剤にわたって離型ツールを優しく転動させることによって成形型から除去される。微小構造アレイは、次いで、離型ツールから優しく剥離して除去される。アレイは、裏材層を乾燥後または最終乾燥ステップ後、離型されてもよい。
【００８０】
微小構造アレイが成形型から除去される前またはその後、最終乾燥ステップが、真空下で実施されてもよい。最終乾燥は、室温または高温であってもよい。実施形態では、最終乾燥は、約５〜５０℃である。実施形態では、最終乾燥は、約５℃、約１０℃、約２０℃、約２５℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃である。さらに好適な温度および範囲は、裏材層の乾燥を参照して前述されている。実施形態では、最終乾燥は、約１〜２４時間またはより長い、約４〜２０時間、約６〜１０時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、約８〜１０時間、約１０〜１２時間、約１０〜１６時間、約１２〜１６時間またはより長い。他の実施形態では、最終乾燥ステップは、一晩である。
【００８１】
微小構造アレイが、成形型から除去された後、適切なサイズおよび／または形状に切断されてもよい。一実施形態では、微小構造アレイは、１１または１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされる。
【００８２】
図５は、耐久性材料のマスタ成形型を調製するため、およびマスタ成形型を使用し、微小構造アレイを調製するために使用される、ネガティブ流延成形型を形成するためのステップを概説する、全体的プロセスを描写する。
ＩＩＩ．  微小構造アレイ
【００８３】
本アレイおよび方法における使用するために好適な微小構造アレイの一般的特徴が、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８号、ならびに米国特許公開第２０１１／０２７６０２８（その内容全体は、明示的に、参照することによって本明細書に組み込まれる）に詳細に説明される。
【００８４】
微小構造アレイは、好ましくは、上記に説明されるような製作プロセスの間に安定していること、および安定した貯蔵寿命を有することの両方が該当する。アレイの短期安定性は、アレイを種々の温度および／または湿度で貯蔵し、具体的時点において、それぞれ、ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣ、およびＩＥＸ−ＨＰＬＣによって、モノマー含有量、組成物純度、ならびにタンパク質のアミド分解を分析することによって評価され得る。液体流延溶液または調合物は、好ましくは、製作プロセスの間、安定し、典型的には、数時間続く。好ましくは、液体流延溶液は、３０分〜６時間の周期にわたって安定している。非限定的実施形態では、液体流延溶液は、少なくとも３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜３時間、３０分〜４時間、３０分〜５時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、１〜２時間、２〜６時間、２〜５時間、２〜４時間、２〜３時間、３〜６時間、３〜５時間、３〜４時間、４〜６時間、４〜５時間、または５〜６時間の周期にわたって安定している。具体的であるが、非限定的実施形態では、液体流延溶液は、少なくとも約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、またはより長い時間にわたって安定している。微小構造アレイは、好ましくは、約室温（例えば、約２５℃）で貯蔵されるとき、少なくとも約１日にわたって安定している。他の実施例では、アレイは、製作の後、少なくともある時間周期にわたって常温保存可能である。いくつかの実施形態では、アレイは、好ましくは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１２週間、約１〜１６週間、または約１〜３２週間にわたって安定している。他の実施形態では、アレイは、高温（例えば、約４０℃）で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１２週間、約１〜１６週間、または約１〜３２週間にわたって安定している。他の実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜５２週間または１〜１５６週間にわたって安定する。貯蔵寿命が、貯蔵温度に応じて、変動し得ることを理解されたい。実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１５６週間、約１〜１２週間、約１〜２週間、約１〜３週間、約１〜４週間、約１〜５週間、約２〜６週間、約２〜５週間、約２〜４週間、約２〜３週間、約３〜６週間、約３〜５週間、約３〜４週間、約４〜６週間、約４〜５週間、または約５〜６週間にわたって安定している。実施形態では、アレイは、約４０℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜２６週間、約１〜１２週間、約１〜２週間、約１〜３週間、約１〜４週間、約１〜５週間、約２〜６週間、約２〜５週間、約２〜４週間、約２〜３週間、約３〜６週間、約３〜５週間、約３〜４週間、約４〜６週間、約４〜５週間、または約５〜６週間にわたって安定している。他の実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１４日間にわたって安定している。さらなる実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１２週間、約１〜１６週間、約１〜１０４週間、または約１〜１５６週間にわたって安定している。具体的であるが、非限定的実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約５日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、またはより長い時間にわたって安定している。実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜２日、約１〜５日、約１〜７日、約１〜１０日、約２〜５日、約２〜７日、約２〜１０日、約２〜１４日、約３〜５日、約３〜７日、約３〜１０日、約３〜１４日、約５〜１４日、約５〜１０日、約５〜１４日、または約１０〜１４日間にわたって安定している。具体的であるが、非限定的実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１２時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、またはより長い時間にわたって安定している。安定性は、典型的には、貯蔵前（時間＝０）のアレイと比較して、貯蔵後のアレイ内の活性剤の純度を測定することによって監視される。実施形態では、アレイは、貯蔵後、少なくとも約８０〜１００％、約８５〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約８０〜９５％、約８５〜９５％、約９０〜９５％約８０〜９０％、約８５〜９０％または約８０〜８５％の純度を有する。非限定的実施形態では、アレイは、貯蔵後、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９３％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％の純度を有する。
【００８５】
活性剤が、タンパク質である場合、メチオニン酸化物（Ｍｅｔ酸化物）は、好ましくは、約５℃〜４０℃で約１〜６週間にわたる貯蔵後、１〜２０％未満またはそれに等しい。実施形態ではＭｅｔ酸化物は、約１〜１０％、約１〜５％、約１〜６％、約２〜３％、約２〜４％、約２〜５％、２〜６％、約３〜５％、または約３〜６％未満である。具体的であるが、非限定的実施形態では、Ｍｅｔ酸化物は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、または約１０％未満である。
【００８６】
微小構造アレイは、少なくとも部分的に、対象の角質層または他の膜表面を穿通するために十分な機械的強度を有するべきである。異なる機械的強度が、異なる部位における適用のために要求されるであろうことを理解されたい。機械的強度を査定するための一方法は、実施例７に説明されるような皮膚穿通効率（ＳＰＥ）研究である。好ましくは、アレイは、約５０〜１００％のＳＰＥを有する。他の実施形態では、アレイは、約５０〜８０％、約５０〜８５％、約５０〜９０％、約５０〜９５％、約６０〜８０％、約６０〜８５％、約６０〜９０％、約６０〜９５％、約６０〜１００％、約７５〜８０％、約７５〜８５％、約７５〜９０％、約７５〜９５％、約７５〜１００％、約８０〜８５％、約８０〜９０％、約８０〜９５％、約８０〜１００％、約９０〜９５％、および約９０〜１００％のＳＰＥを有する。具体的非限定的実施形態では、アレイは、約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、および１００％のＳＰＥを有する。
【００８７】
好ましくは、活性剤の少なくとも約５０〜１００％は、本明細書に説明されるＭＳＡによって送達される。送達効率が、実施例７に説明されるように、ＭＳＡを調製し、ＭＳＡを生体内または試験管内で適用することによって判定され得る。実施形態では、ＭＳＡは、少なくとも約５０〜６０％、約５０〜７０％、約５０〜７５％、約５０〜８０％、約５０〜９０％、約５０〜９５％、約５０〜９９％、約６０〜７０％、約６０〜７５％、約６０〜８０％、約６０〜９０％、約６０〜９５％、約６０〜９９％、約７０〜７５％、約７０〜８０％、約７０〜９０％、約７０〜９５％、約７０〜９９％、約７５〜８０％、約７５〜９０％、約７５〜９５％、約７５〜９９％、約８０〜９０％、約８０〜９５％、約８０〜９９％、約９０〜９５％、約９０〜９９％、または約９５〜９９％の送達効率を有する。
ＩＶ．  使用方法
【００８８】
本明細書に説明される方法、キット、微小構造アレイ、および関連デバイスが、任意の症状を治療するために使用され得る。微小構造アレイが、米国特許公開第２０１１／０２７６０２７号に説明されるアプリケータならびに米国出願第２０１４／０２７６５８０号および第２０１４／０２７６５８０号（それぞれ、それらの全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるものを含む、任意の適切なアプリケータと併用され得ることを理解されたい。
【００８９】
いくつかの例示的側面および実施形態が、上記に議論されているが、当業者は、ある修正、順列、追加、ならびにそれらの副次的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以降に導入される請求項が、それらの真の精神ならびに範囲内であるものとして、全てのそのような修正、順列、追加、および副次的組み合わせを含むと解釈されることが意図される。
【００９０】
本明細書に述べられる全ての特許、特許出願、および公開文書は、参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出願、または公開文書が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、もしくは公開文書に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文言に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。
【図１Ａ−１Ｋ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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