(57)【要約】  分枝鎖連結基によってＮ−１位に結合したアルキルアミド置換基を有するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物、この化合物の単一鏡像体、この化合物を含有する医薬組成物、及びこの化合物の製造方法を開示する。ヒト及び動物において、サイトカイン生合成を誘導するため、並びに感染性疾患及び腫瘍性疾患を含めた疾患の処置において、免疫応答調節剤としてこの化合物を使用する方法も開示する。式（Ｉ）2021506891.tif 000048
2021506891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021506891.tif 000047
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｘはアルキレンであり、前記アルキレン基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３はアルキルであり、前記アルキル基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＣ１−８アルキレンである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３がＣ５−１９アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）３−１７ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒが、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１２月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／６０８３３４号の優先権を主張するものであり、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（背景技術）
いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの特定の重要な側面を刺激することによって、及び特定の他の側面を抑制することによって、作用する（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号（Ｔｏｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同第６，２００，５９２号（Ｔｏｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．））。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤（immune response modifier、ＩＲＭ）と呼ばれる。いくつかのＩＲＭ化合物は、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びＴＨ２−媒介性疾患を処置するのに有用である。いくつかのＩＲＭ化合物は、ワクチンアジュバントとして有用である。
【０００３】
ＩＲＭ化合物は、次の二環系及び三環系に基づいて報告されてきた：１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号（Ｇｅｒｓｔｅｒ））；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．））；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１９４，４２５号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））；チアゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン及びオキサゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））；６，７，８，９−１Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第５，３５２，７８４号（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．））；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第７，５４４，６９７号（Ｈａｙｓ  ｅｔ  ａｌ．））；並びにＮ−１及び２置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第６，３３１，５３９号（Ｃｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，４５１，８１０号（Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，６６４，２６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６９１，８３７号（Ｋｒｅｐｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，０８８，７９０号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６７３，９３２号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６９７，８７３号（Ｋｒｅｐｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、同第７，９１５，２８１号（Ｍｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））。
【発明の概要】
【０００４】
ヒト及び動物におけるサイトカイン生合成の誘導に有用となり得る新規化合物を開示する。このような化合物は、次式Ｉ：
【化１】
2021506891.tif 000003
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びｎは下記定義のとおりである］のものである。
【０００５】
ラセミ体（式ＶＩ）も開示する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びｎは下記定義のとおりである］。
【化２】
2021506891.tif 000004
【０００６】
式Ｉ及び式ＶＩの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩は、ヒト又は動物に投与した場合に、サイトカイン生合成を誘導し（例えば少なくとも１種のサイトカインの合成を誘導する）、また他の方法で免疫応答を調節する能力があることから、免疫応答調節剤として使用することができる。そのため、この化合物は、こうした免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の処置に使用することができる。この化合物は、ワクチンと組み合わせて投与する場合、ワクチンアジュバントとして使用することもできる。
【０００７】
式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の有効量（製薬上許容されるその塩を含む）を含有する医薬組成物を開示する。
【０００８】
式Ｉの化合物若しくは式ＶＩの化合物及び／又は製薬上許容されるその塩をヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患を処置する方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患を処置する方法も開示する。
【０００９】
式Ｉの化合物及び式ＶＩの化合物を合成する方法を提供する。
【００１０】
上記の本発明の概要は、本発明の開示される各実施形態又は全ての実施の記載することを意図するものではない。以下の記載は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。以下の記載の全体を通し、いくつかの箇所において、様々に組み合わせて使用することのできる複数の実施例を列挙することで指針を提供する。いずれの場合でも、記載した列挙は、代表的な群としての役割を果たすのみであり、全てを網羅する列挙として解釈してはならない。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用するとき、「ａ（１つの）」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、及び「１つ以上」は、互換的に使用され、単数のみが明確に要求されている場合又は状況から明白に必要とされる場合を除き、単数及び複数の両方を包含することを意図する。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益を提供し得る、本開示の実施形態を指す。しかし、他の実施形態もまた、同じ又は他の状況において好ましい場合がある。更にまた、１つ以上の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを含意するものではなく、他の実施形態を本発明の範囲から排除することを意図するものでもない。
【００１３】
「Ｐｈ」は、フェニル基の略称として使用される。
【００１４】
「ＢＯＣ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３の略称として使用される。
【００１５】
「ＣＢＺ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈの略称として使用される。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「製薬上許容される担体」は、１種以上の本開示の化合物又は塩の治療有効量を、選択した投与経路によって対象に送達でき、対象によって概ね耐容され、かつ許容可能な毒性プロファイル（好ましくは、投与用量で微毒〜無毒）を有する担体を含む。いくつかの好適な製薬上許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されており、当業者は容易に選択できる。
【００１７】
「治療有効量」及び「有効量」は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの治療的又は予防的効果を誘導するのに十分な化合物又は塩の量と定義される。
【００１８】
「処置する」、「処置」、又はそれらのバリエーションは、状態に関する症状又は兆候を、任意の程度で低減する、進行を制限する、改善する、予防する、又は解消することを指す。
【００１９】
「改善する」及び「改善」は、症状又は特定の状態の臨床的特徴の範囲、重症度、頻度、及び／又は可能性における任意の低減を指す。
【００２０】
「抗原」は、ある程度免疫特異的な方法で、抗体によって結合され得る任意の物質を指す。
【００２１】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、及び接頭辞「アルキ（ケ）」は、直鎖基、分枝鎖基、環状基、及びこれらの組み合わせ、例えば、シクロアルキル及びシクロアルケニルを含む。アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素である。アルケニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。アルキニル基は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。特に断らない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜２０個の原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で最大２０個の炭素原子、最大１８個の炭素原子、最大１６個の炭素原子、最大１４個の炭素原子、最大１２個の炭素原子、最大１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大３個の炭素原子、又は最大２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも２個の炭素原子、少なくとも３個の炭素原子、又は少なくとも４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、並びに置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「Ｃｘ−ｙアルキル」、「Ｃｘ−ｙアルコキシ」、「Ｃｘ−ｙアルキレン」は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基、環状基、及びこれらの組み合わせを含む。例えば、「Ｃ１−５アルキル」は、１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、４個の炭素、及び５個の炭素のアルキル基を含む。「Ｃ１−５アルキル」のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、異性体ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピルが挙げられる。
【００２３】
特に断らない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、上記定義の「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」のジラジカル（diradical）等価物である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」は、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」が置換されている場合に使用される。例えば、アルコキシアルキレニル基は、アルコキシ基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３など）を含む。更なる例として、ヒドロキシアルキレニル基は、ヒドロキシル基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなど）を含む。更に別の例として、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合したアルキレン部分［例えば、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど］を含む。
【００２４】
１つ以上の−Ｏ−基が任意に「介在されていてもよい」炭素原子を有するアルキレン基とは、−Ｏ−の両側に炭素原子を有することを指す。例として、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１−５、−（ＣＨ２）２−６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１−４などが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、炭素環式芳香族環、又は環系を含む。アリール基の例としては、フェニル（本明細書では略称「Ｐｈ」で表される）、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
【００２６】
用語「アリーレン」、「−アリーレン−」、「ヘテロアリーレン」、及び「−ヘテロアリーレン−」は、上記定義の「アリール」基及び「ヘテロアリール」基のジラジカル等価物である。用語「アリーレニル」及び「ヘテロアリーレニル」は、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」が置換されている場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合したアリーレン部分（例えば、−Ｐｈ−ＣＨ３）を含む。
【００２７】
化合物の「塩」としては、製薬上許容される塩、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ  １−１９に記載されている塩などが挙げられる。例えば、塩は、遊離塩基化合物（すなわち、塩形態でない化合物）を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、及びシュウ酸などと反応させることによって調製できる。典型的な製薬上許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。
【００２８】
本開示は、次式Ｉ：
【化３】
2021506891.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びｎは、下記定義のとおりである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【００２９】
式Ｉの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩について、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｘはアルキレンであり、このアルキレン基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３はアルキルであり、このアルキル基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００３１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される。
【００３３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒはハロゲンである。
【００３４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
【００３５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【００３６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００３７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００３８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
【００４０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００４１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−１９アルキルである。
【００４３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
【００４４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ５−１７アルキルである。
【００４５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１９アルキルである。
【００４６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１７アルキルである。
【００４７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ９−１９アルキルである。
【００４８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ９−１７アルキルである。
【００４９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１−１７アルキルである。
【００５０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１−１５アルキルである。
【００５１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１１アルキルである。
【００５２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１９アルキルである。
【００５３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１７アルキルである。
【００５４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１５アルキルである。
【００５５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１３アルキルである。
【００５６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１アルキルである。
【００５７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）４−１８ＣＨ３である。
【００５８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−１６ＣＨ３である。
【００５９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）８−１６ＣＨ３である。
【００６０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）１０−１６ＣＨ３である。
【００６１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１６ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３である。
【００６６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３である。
【００６７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【００６８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。
【００６９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１０ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−８ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−６ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１４ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１−１７−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００７０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素及びメチルからなる群から選択される。
【００７１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００７２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンである。
【００７３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているＣ１−８アルキレンである。
【００７４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ１−８アルキレンである。
【００７５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−６アルキレンである。
【００７６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンである。
【００７７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−４アルキレンである。
【００７８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００７９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００８０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ９−１５アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１１−１５アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００８９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００９０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００９１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００９２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００９３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【００９４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも８０％鏡像体過剰率（８０％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９０％鏡像体過剰率（９０％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９５％鏡像体過剰率（９５％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９７％鏡像体過剰率（９７％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９８％鏡像体過剰率（９８％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９９％鏡像体過剰率（９９％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９９．５％鏡像体過剰率（９９．５％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９９．８％鏡像体過剰率（９９．８％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。
【００９６】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９７％ｅｅ、又は少なくとも９８％ｅｅの鏡像体純度を有する。
【００９７】
下記の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物は、式Ｉの化合物の調製のための中間体化合物として有用である。
【００９８】
本開示は、次式ＩＩ：
【化４】
2021506891.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて上記定義のとおりであり、Ｒ３ａは、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、及び−ＯＣＨ２−（９−フルオレニル）からなる群から選択される］の中間体化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【００９９】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１００】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０１】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１０２】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１０３】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１０４】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１０５】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１０６】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１０７】
本開示は、次式ＩＩＩ：
【化５】
2021506891.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、及びｎは、式Ｉ及びＩＩについて上記定義のとおりであり、Ｒ３ｂは、アルキル、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、及び−ＯＣＨ２−（９−フルオレニル）からなる群から選択される］の中間体化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【０１０８】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１０９】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは−Ｃ１−１０アルキルである。
【０１１０】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは−Ｃ１０−２０アルキルである。
【０１１１】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１２】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは、アルキル又は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１１３】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１１４】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１１５】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１１６】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１１７】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１１８】
本開示は、次式ＩＶ：
【化６】
2021506891.tif 000008
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、Ｒ３ｂ及びｎは、式Ｉ及びＩＩＩについて上記定義のとおりである］の中間体化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【０１１９】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１２０】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２１】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは−Ｃ１−１０アルキルである。
【０１２２】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは−Ｃ１０−２０アルキルである。
【０１２３】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは、アルキル又は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１２４】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１２５】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１２６】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１２７】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ３ｂは−ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１２８】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１２９】
本開示は、次式Ｖ：
【化７】
2021506891.tif 000009
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びｎは、式Ｉ及びＩＩについて上記定義のとおりであり、Ｒ５は水素又は−ＮＨ２である］の中間体化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【０１３０】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１３１】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３２】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ５は、水素又は−ＮＨ２であり、ｎは０である。
【０１３３】
式Ｖのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ５は、水素又は−ＮＨ２であり、ｎは０である。
【０１３４】
式Ｖのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は水素又は−ＮＨ２であり、ｎは０である。
【０１３５】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ５は水素又は−ＮＨ２であり、ｎは０である。
【０１３６】
式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は水素又は−ＮＨ２であり、ｎは０である。
【０１３７】
式Ｖのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも８０％鏡像体過剰率（８０％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９０％鏡像体過剰率（９０％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９５％鏡像体過剰率（９５％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９７％鏡像体過剰率（９７％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９８％鏡像体過剰率（９８％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９９％鏡像体過剰率（９９％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９９．５％鏡像体過剰率（９９．５％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ〜Ｖから選択される化合物は、少なくとも９９．８％鏡像体過剰率（９９．８％ｅｅ）の鏡像体純度を有する。
【０１３９】
本開示は、次式ＶＩ：
【化８】
2021506891.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて上記定義のとおりである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。
【０１４０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１４１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される。
【０１４２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される。
【０１４３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒはハロゲンである。
【０１４４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
【０１４５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【０１４６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
【０１５０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１５１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１５２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−１９アルキルである。
【０１５３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
【０１５４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ５−１７アルキルである。
【０１５５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１９アルキルである。
【０１５６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１７アルキルである。
【０１５７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ９−１９アルキルである。
【０１５８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ９−１７アルキルである。
【０１５９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１−１７アルキルである。
【０１６０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１−１５アルキルである。
【０１６１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ７−１１アルキルである。
【０１６２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１９アルキルである。
【０１６３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１７アルキルである。
【０１６４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１５アルキルである。
【０１６５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１３アルキルである。
【０１６６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１１アルキルである。
【０１６７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）４−１８ＣＨ３である。
【０１６８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）６−１６ＣＨ３である。
【０１６９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）８−１６ＣＨ３である。
【０１７０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）１０−１６ＣＨ３である。
【０１７１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１６ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１７２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１７３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１７４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１７５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３である。
【０１７６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３である。
【０１７７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【０１７８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。
【０１７９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−１０ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−８ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−６ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１４ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１−１７−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１８０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素及びメチルからなる群から選択される。
【０１８１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１８２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンである。
【０１８３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているＣ１−８アルキレンである。
【０１８４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ１−８アルキレンである。
【０１８５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−６アルキレンである。
【０１８６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンである。
【０１８７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−４アルキレンである。
【０１８８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１８９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１９０】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１９１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、ＸはＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９５】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９６】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ９−１５アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９７】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１１−１５アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９８】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０１９９】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０２００】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０２０１】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０２０２】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０２０３】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３であり、Ｒ４は水素であり、ｎは０である。
【０２０４】
式ＶＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。
【０２０５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩの化合物について、置換基Ｒは、好ましくは、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環のＣ−７又はＣ−８のいずれかに結合している。Ｒ置換基は、最も好ましくは、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環のＣ−７に結合している。イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環についての番号付けを図Ａに示す。
【化９】
2021506891.tif 000011
【０２０６】
式Ｉ又は式ＶＩの例示的な化合物を、表１〜２４に示す。表１〜２４において、各行は、定義されたｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸを有する特定の化合物を表す。
【表１】
2021506891.tif 000012
【表２】
2021506891.tif 000013
【表３】
2021506891.tif 000014
【表４】
2021506891.tif 000015
【表５】
2021506891.tif 000016
【表６】
2021506891.tif 000017
【表７】
2021506891.tif 000018
【表８】
2021506891.tif 000019
【表９】
2021506891.tif 000020
【表１０】
2021506891.tif 000021
【表１１】
2021506891.tif 000022
【表１２】
2021506891.tif 000023
【表１３】
2021506891.tif 000024
【表１４】
2021506891.tif 000025
【表１５】
2021506891.tif 000026
【表１６】
2021506891.tif 000027
【表１７】
2021506891.tif 000028
【表１８】
2021506891.tif 000029
【表１９】
2021506891.tif 000030
【表２０】
2021506891.tif 000031
【表２１】
2021506891.tif 000032
【表２２】
2021506891.tif 000033
【表２３】
2021506891.tif 000034
【表２４】
2021506891.tif 000035
【０２０７】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２０８】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３はＣ５−１９アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２０９】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３はＣ９−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１０】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ５−１９アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１１】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ９−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１２】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＣ５−１９アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１３】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＣ９−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１４】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３はＣ５−１９アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１５】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩ［式中、ｎは０であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３はＣ９−１７アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］からなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１６】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＦＮ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１７】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＦＮ−γ生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１８】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＴＮＦ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【０２１９】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＰ−１０生合成を誘導する方法を提供する。
【０２２０】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてウイルス性疾患を処置する方法を提供する。
【０２２１】
本開示は、式Ｉ及び式ＶＩの上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物において腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。
【０２２２】
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）のような商業的供給源から一般に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜２６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖ  １〜６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法によって調製される）。
【０２２３】
本開示の化合物は、例えば、反応スキームＩ及びＩＩ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは上記のとおりである］によって調製することができる。反応スキームＩの工程（１）において、式Ｘの好適なジアミノアルキルカルボン酸（例えば、（Ｓ）−２，３−ジアミノプロピオン酸、（Ｓ）−２，４−ジアミノブタン酸、Ｌ−オルニチン、Ｌ−リジン、（Ｓ）−２，７−ジアミノヘプタン酸、（Ｓ）−２，８−ジアミノオクタン酸など）は、Ｍａｓｉｕｋｉｅｗｉｃｚ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＯＰＰＩ），ｖｏｌｕｍｅ  ３４，２００２，ｐａｇｅｓ  ５３１−５３７に記載されている一般手順によって、ＢＯＣ基及びＣＢＺ基で保護することができる。式Ｘの化合物を、酢酸銅（ＩＩ）の水中溶液と反応させ、続いてアセトン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ−無水物）の溶液と、次いで８キノリノールと反応させることができる。工程（２）において、次いで、得られた混合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、炭酸ナトリウム、及びベンジルクロロカーボネート（ＣＢＺ−Ｃｌ）の溶液と順次反応させて、式ＸＩの化合物をもたらすことができる。式ＸＩのカルボン酸部分を、工程（３）において、この化合物をエチルクロロホルメート及び第三級アミンと反応させ、混合無水物を形成することによって、第一級アルコール（式ＸＩＩ）に還元することができ、混合無水物は続いて、ＮａＢＨ４で還元することができる。式ＸＩＩの化合物を、次いで、工程（４）において、例えば、ジアルキルサルフェート又はアルキルハライドなどのアルキル化剤と反応させることができる。得られた式ＸＩＩＩのエーテルを、工程（５）において、水素及び炭素担持触媒パラジウムを使用して脱保護し、ＣＢＺが脱保護された式ＸＩＶの化合物をもたらすことができる。
【０２２４】
反応スキームＩＩでは、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンを、工程（６）において、式ＸＩＶの化合物と反応させて、式ＸＶＩの３−ニトロキノリン−４−アミンをもたらす。反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、式ＸＩＶのアミンを、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式ＸＶの溶液に添加することによって行うことができる。式ＸＶＩは、式ＩＶの実施形態である。式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリン化合物及び置換類似体は、既知の化合物である（例えば、米国特許第３，７００，６７４号（Ｄｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，３８９，６４０号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第７，９２３，５６０号（Ｗｉｇｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、及びそれらにおいて引用されている参考文献を参照されたい）。多くの場合、式ＸＶの置換類似体（例えば、ｎ＝１であり、Ｒはハロゲン、アルコキシ、又はベンジルオキシ基である）は、市販の置換アニリンから出発して調製することができる。
【０２２５】
反応スキームＩＩの工程（７）において、式ＸＶＩのニトロ基を、アミノ基に還元することができる。還元は、水素、触媒量の炭素担持パラジウム又は炭素担持白金、及びメタノール又はアセトニトリルなどの溶媒を使用して、圧力ボトル内で行うことができる。反応は、Ｐａｒｒ装置によって行うことができる。反応スキームＩＩの工程（８）において、得られた３，４−ジアミン化合物をカルボン酸（Ｒ２ＣＯ２Ｈ）と反応させて、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをもたらすことができる。カルボン酸の好適な等価物としては、塩化アシル、チオエステル、及び１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートが挙げられる。カルボン酸又は等価物は、式ＸＶＩＩの化合物に所望のＲ２置換基をもたらすように選択する。例えば、トリエチルオルトホルメートは、Ｒ２が水素である化合物をもたらし、トリメチルオルトバレレートは、Ｒ２がｎ−ブチルである化合物をもたらすであろう。反応は、溶媒なし、又は不活性溶媒によって行うことができる。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含むことができる。式ＸＶＩＩは、式ＩＩＩの実施形態である。
【０２２６】
反応スキームＩＩの工程（９）において、Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用し、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをもたらすことができる。好ましくは、式ＸＶＩＩの化合物のクロロホルム又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中の溶液を、周囲温度で３−クロロ過安息香酸と反応させる。
【０２２７】
反応スキームＩＩの工程（１０）において、Ｎ−オキシド化合物をアミノ化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをもたらすことができる。工程（１０）は、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性溶媒中で、Ｎ−オキシド化合物を、アシル化剤及びアミノ化剤とを反応させることを含む。好適なアシル化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、又はパラトルエンスルホニルクロリドなどの、アルキルスルホニルクロリド又はアリールスルホニルクロリドが挙げられる。水酸化アンモニウムは、好適なアミノ化剤である。式ＸＶＩＩＩは、式ＩＩの実施形態である。
【０２２８】
反応スキームＩＩの工程（１１）において、加熱しながらエタノール中の濃塩化水素酸を使用し、ＢＯＣ保護基を除去して、式ＸＩＸの化合物をもたらすことができる。式ＸＩＸは、式Ｖの実施形態である。
【０２２９】
反応スキームＩＩの工程（１２）において、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、従来の合成方法を使用して式ＸＸのアミドに変換する。例えば、式ＸＩＸの化合物を、不活性溶媒（ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）及び第三級アミン（トリエチルアミンなど）中、好適なカルボン酸クロリド（Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と反応させることができる。カルボン酸クロリドは、式ＸＸの化合物に所望のＲ３置換基をもたらすように選択する。式ＸＸは、式Ｉの実施形態である。
【化１０】
2021506891.tif 000036
【０２３０】
本開示の化合物は、反応スキームＩＩにおける反応工程の順序を、反応スキームＩＩＩに示すように変更した代替的な合成経路によっても合成され得る。式ＸＶＩＩの化合物から出発して、合成工程（１１）及び（１２）を、合成工程（９）及び（１０）の前に実行する。式ＸＸＩは式Ｖの実施形態であり、式ＸＸは式Ｉの実施形態である。
【化１１】
2021506891.tif 000037
【０２３１】
反応スキームＩＩの進行中間化合物ＸＶＩＩは、反応スキームＩＶによって化合物ＸＩＩから調製することができる。反応スキームＩＶの工程（１３）において、水素及び炭素担持触媒パラジウムを使用して、化合物ＸＩＩからＣＢＺ保護基を除去し、式ＸＸＩＩＩの化合物をもたらすことができる。反応スキームＩＶの工程（１４）において、４−クロロ−３−ニトロキノリン（式ＸＶ）を、式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＩＶの３−ニトロキノリン−４−アミンをもたらすことができる。反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、式ＸＸＩＩＩのアミンを、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式ＸＶの溶液に添加することによって行うことができる。反応スキームＩＶの工程（１５）において、式ＸＸＩＶのニトロ基はアミノ基に還元される。反応は、水素、触媒量の炭素担持パラジウム又は炭素担持白金、及びメタノール又はアセトニトリルなどの溶媒を使用して、圧力ボトル内で行うことができる。反応は、Ｐａｒｒ装置によって行うことができる。反応スキームＩＶの工程（１６）において、得られた３，４−ジアミン置換化合物を、反応スキームＩＩの工程（８）について記載した方法によって、カルボン酸又はカルボン酸等価物と反応させることができる。反応スキームＩＶの工程（１７）において、式ＸＸＶの化合物のアルコール置換基を、例えば、ジアルキルサルフェート又はアルキルハライドなどのアルキル化剤と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を形成することができる。
【化１２】
2021506891.tif 000038
【０２３２】
工程（１２）の前に、アルキルアルデヒド［Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｈ］を使用する、反応スキームＩＩのアルキルアミンＸＩＸ又は反応スキームＩＩＩのアルキルアミンＸＸＩの還元的アミノ化を使用して、Ｒ４がアルキルである記載の化合物（上述）を生成することができる。
【０２３３】
本開示の化合物は、式Ｘの出発α−アミノ酸化合物を、β−アミノ酸化合物、例えば（Ｓ）−３，４−ジアミノブタン酸、（Ｓ）−β−リジン、（Ｓ）−β−ホモリジン、又はβ−アミノ酸のアミン保護類似体などで置き換えて、反応スキームＩ〜ＩＶによって調製することができる。
【０２３４】
本開示の式ＶＩの化合物は、式Ｘのジアミノアルキルカルボン酸のラセミバージョンを使用することによって、反応スキームＩ及びＩＩの手順から調製することもできる。
【０２３５】
式Ｉの化合物は、高い鏡像体純度を有する式Ｘのジアミノアルキルカルボン酸で反応スキームを開始することによって、調製することができる。あるいは、ジアミノアルキルカルボン酸のラセミ混合物、又は低鏡像体純度のジアミノアルキルカルボン酸（例えば、１０〜７０％の鏡像体過剰率）を使用することができ、最終生成物は、鏡像体の混合物を分割するための任意の好適な手順を使用して、所望の式Ｉの鏡像体として最終生成物を単離する。鏡像体の混合物を分割するための周知の方法は、キラル固定相（chiral stationary phase、ＣＳＰ）を有するカラムを使用したＨＰＬＣクロマトグラフィーである。鏡像体の混合物を分割するための別の標準的な方法には、混合物を光学的に純粋なカルボン酸と反応させて、例えば再結晶法又はクロマトグラフィー法によって、容易に分離することができるジアステレオマー塩を形成することが関与する。遊離塩基の再生によって、分割プロセスが完了する。高い鏡像体純度で利用可能な分割剤の例としては、限定するものではないが、（＋）−酒石酸、（−）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、及び（＋）−２，３−ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。必要な場合、所望の鏡像体純度を達成するため、異なるタイプの分割工程を組み合わせることができ、複数の分割工程を利用することができる。鏡像体純度は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として表される。異性体の分割の方法は、参考文献：Ｙ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００８，３７，ｐａｇｅｓ  ２５９３−２６０８、Ｇ．Ｇｕｂｉｔｚ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２００１，２２，ｐａｇｅｓ  ２９１−３３６、及びＳ．Ｍａｎｅ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１６，８，ｐａｇｅｓ  ７５６７−７５８６に記載されている。
【０２３６】
加えて、式ＩＩ〜Ｖの化合物は、上記の好適な分割法を使用して、ラセミ混合物又は低い鏡像体純度の混合物から調製することができる。
【０２３７】
本開示の化合物の調製において、中間体化合物の特定の官能基を保護しながら、他の官能基を反応させることが必要となり得ることは、当業者に理解される。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応工程の条件に応じて異なる。官能基の保護及び脱保護のための反応のレビューは、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，２０１４に見出すことができる。
【０２３８】
分離及び精製の従来の方法及び技法を使用して、本開示の組成物に使用するＩＲＭ化合物を単離することができる。このような技法としては、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、並びに分別（すなわち、液−液）抽出法を挙げることができる。
【０２３９】
本開示の化合物の鏡像体過剰率は、ガスクロマトグラフィー又はキラル固定相（ＣＳＰ）を有するカラムによるＨＰＬＣなど、標準分析アッセイを使用して決定することができる。ＣＳＰを有する好適なカラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から入手可能である。
【０２４０】
鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、等式１によって算出する。
【数１】
2021506891.tif 000039
【０２４１】
鏡像体過剰率（ｅｅ％）は、等式２によって、多い方の鏡像体と少ない方の鏡像体とのシグナルのピーク面積を比較することによって、キラルＨＰＬＣクロマトグラムから算出することができる。
【数２】
2021506891.tif 000040
【０２４２】
本開示の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で開裂できる官能基を化合物に結合することによっても調製できる。典型的には、開裂可能な官能基は、様々な機構（化学的変換（例えば、加水分解）又は酵素的変換など）によってｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、本開示の化合物を生じることになる。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０２４３】
医薬組成物及び生物活性
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
【０２４４】
式Ｉ又は式ＶＩの化合物は、対象（ヒト又は動物）への投与に好適な任意の医薬組成物中に提供してもよく、任意の好適な形態で（例えば、溶液、懸濁液、エマルション、又は任意の形態の混合物として）、医薬組成物中に存在してもよい。医薬組成物は、任意の製薬上許容される賦形剤、担体、又はビヒクルによって製剤化され得る。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水）を含む。いくつかの実施形態では、製薬用担体は、油（例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、又はベニバナ油）を含む。医薬組成物は、懸濁化剤、界面活性剤、分散剤、及び防腐剤（酸化防止剤など）を含めた１種以上の添加剤を更に含んでもよい。
【０２４５】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＶＩの化合物を、均質に分散した製剤中に組み込むことができる。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＶＩの化合物を、乳化製剤中に組み込むことができる。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＶＩの化合物を、水中油型製剤中に組み込むことができる。水中油型製剤は、油成分、水性成分、及び１種以上の界面活性剤を含むことができる（例えば、ダイズ油、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＳＰＡＮ  ８５、及びリン酸緩衝生理食塩水を含む製剤）。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＶＩの化合物を、リポソーム製剤中に組み込むことができる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗原に対する免疫応答を発生させるのに有効な量で、抗原を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原はワクチンである。
【０２４７】
医薬組成物は、任意の好適な方法（非経口又は非経口ではない方法）で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮内、皮下、筋肉内、又は静脈内への注射によって投与することができる。
【０２４８】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、少なくとも９６％の鏡像体過剰率、少なくとも９６％の鏡像体過剰率、少なくとも９７％の鏡像体過剰率、少なくとも９８％の鏡像体過剰率、少なくとも９９％の鏡像体過剰率、少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９．８％の鏡像体過剰率で、組成物中に存在する。
【０２４９】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、少なくとも９６％の鏡像体過剰率、少なくとも９７％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【０２５０】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、式Ｉの化合物と反対の鏡像体は、１０％未満、５％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、又は０．１％未満で、組成物中に存在する。
【０２５１】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物と反対の鏡像体は２．５％未満、２％未満、１．５％未満、又は１％以下で存在する。
【０２５２】
本開示の医薬組成物に使用する化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理化学的性質、担体の性質、及び意図される投与レジメンなどの当業者に既知の要因によって変動するであろう。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の濃度は、約０．０５〜２．４ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の濃度は、約０．０００５〜０．０６ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の濃度は、約０．０００５〜０．０１ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の濃度は、約０．００１〜０．０１ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物又は式ＶＩの化合物の濃度は、約０．０００５〜０．００５ｍｇ／ｍＬであり得る。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１００ナノグラム毎キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム毎キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を対象に提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法によって計算して約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有し（この方法では、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して計算する：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）、ただしいくつかの実施形態では、本方法は、この範囲に入らない用量の化合物若しくは塩又は組成物を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０２５６】
種々の剤形を、本開示の化合物又は塩を、ヒト又は動物に投与するために使用してもよい。使用することができる剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、クリーム剤、軟膏剤、局所ゲル剤、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、及び経皮パッチなどが挙げられる。これらの剤形は、従来の製薬上許容される担体及び添加剤と共に、従来の方法を使用して調製することができ、従来の方法は、概ね、活性成分を担体と合わせる工程を含む。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解した、本開示の化合物又は塩のうちの１種以上を有する。
【０２５７】
本明細書に開示する化合物又は塩は、実施例の記載に準拠して実行した実験において、特定のサイトカインの産生を誘導する。これらの結果は、この化合物又は塩が、複数の異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、そのため種々の疾病の処置に有用であることを示す。
【０２５８】
本明細書に記載の化合物若しくは塩は、処置レジメンにおいて単一の治療剤として投与することができ、又は本明細書に記載の化合物若しくは塩を、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などを含めた、他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【０２５９】
本明細書に記載の化合物又は塩は、下記の試験により実行した実験において、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０）の産生を誘導する。これらの結果は、本開示の化合物又は塩が、複数の異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、そのため種々の疾病の処置に有用であることを示す。それ故、本開示の化合物又は塩（特に式Ｉ及びＶＩの化合物又は塩）は、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０のサイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。
【０２６０】
本開示の化合物又は塩（特に式Ｉ及びＶＩの化合物又は塩）がサイトカイン産生を誘導する１つの方法は、免疫システムにおけるＴｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）、特にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の活性化によるものと考えられるが、他の機構も関与し得る。サイトカイン誘導の免疫システム経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物又は塩（式Ｉ及びＶＩ）は、主にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与し得る。
【０２６１】
本明細書に記載の化合物又は塩の投与は、細胞において、インターフェロン−α（IFN-α）、インターフェロン−γ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子−α（TNF-α）、及びＩＰ−１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物又は塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０、及びその他の種々のサイトカインが挙げられる。効果の中でもとりわけ、これらのサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、そのため、この化合物又は塩は、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の処置に有用である。したがって、本開示は、本開示の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物又は塩が投与されるヒト又は動物は、下記の１つ以上の疾患、疾病、又は状態、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有してもよく、化合物又は塩の投与は、治療的処置を提供し得る。あるいは、化合物又は塩の投与が予防的処置を提供し得るように、ヒト又は動物が疾患になる前に、化合物又は塩をヒト又は動物に投与してもよい。
【０２６２】
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物又は塩は、自然免疫応答の他の側面にも影響し得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導による効果と考えられる。化合物又は塩は、マクロファージも活性化する場合があり、これは次に一酸化窒素の分泌及び追加のサイトカインの産生を刺激する。加えて、化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【０２６３】
本明細書で特定する化合物若しくは塩又は組成物を処置に使用してもよい状態としては、限定するものではないが、
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、若しくはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス若しくはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス若しくはデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患。
【０２６４】
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頚部形成異常、子宮頸癌、日光角化症、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮癌）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのＴＨ２媒介性アトピー性疾患；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他のタイプの瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含めた創傷治療の促進）など；
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生生物性疾患が挙げられる。
【０２６５】
加えて、本明細書に記載の化合物、塩、又は医薬組成物は、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれかを増大させる任意の材料、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１）；生きている、ウイルスイムノゲン、細菌イムノゲン、又は寄生生物のイムノゲン；不活化された、ウイルスイムノゲン、原生動物イムノゲン、真菌イムノゲン、又は細菌イムノゲン；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用するための、ワクチンアジュバントとして使用してもよい。
【０２６６】
本明細書で特定する化合物、塩、又は組成物のワクチンアジュバントとしての使用が有益となり得るワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、マラリアワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、ＨＩＶワクチン、水痘ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デング熱ワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ−１ワクチン及びＨＳＶ−２ワクチン、豚コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、呼吸器合胞体ウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。
【０２６７】
本明細書で特定する化合物、塩、又は医薬組成物は、大腸癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併用する場合に、ワクチンアジュバントとして特に有用であり得る。
【０２６８】
本明細書で特定する化合物、塩、又は医薬組成物は、低下した免疫機能を有する個体に特に有用であり得る。例えば、化合物、塩、又は組成物を、例えば、臓器移植患者、癌患者、及びＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に発症する日和見感染症及び腫瘍の処置のために使用してもよい。
【０２６９】
上の疾患又は疾患のタイプの１つ以上、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、それを必要とする（疾患を有する）ヒト又は動物において、化合物、塩、又は組成物の治療有効量を、ヒト又は動物に投与することによって処置され得る。
【０２７０】
ヒト又は動物に、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして投与することによって予防接種されてもよい。一実施形態では、ヒト又は動物に予防接種する方法は、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとしてヒト又は動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、１つ以上の体液性免疫応答及び細胞媒介性免疫応答を増大させる材料と、それぞれを同じ組成物中に含むことによって、同時投与することができる。あるいは、ワクチンアジュバントと、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれかを増大させる材料とが、別々の組成物中にあってもよい。
【０２７１】
本明細書で特定する化合物、塩、又は組成物は、獣医学用途において、予防的又は治療的ワクチンアジュバントとして使用されてもよい。本明細書で特定する化合物、塩、又は組成物は、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、家禽（例えば、ニワトリ又はシチメンチョウ）などに投与してもよい。
【０２７２】
本明細書で特定する化合物若しくは塩又は組成物は、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、性器疣贅、ヘルペスウイルス感染症、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置するための有効量をヒト又は動物を投与した場合に、特に有用であり得る。これらの状態について、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所的（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染した組織などの表面への直接適用）である。
【０２７３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物、例えば、水性組成物の有効量を、少なくとも１つの膀胱腫瘍を有するヒト又は動物の膀胱に、膀胱内注入（例えば、カテーテルを使用する投与）によって投与する。
【０２７４】
サイトカイン生合成の誘導に有効な化合物又は塩の量は、典型的には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞などの１種以上の細胞タイプに、１種以上のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０などを、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増大（誘導）された量で産生させるであろう。正確な用量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｎｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であろう。他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって計算）であり得るが、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。
【０２７５】
ヒト又は動物におけるウイルス感染症の処置方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患の処置方法は、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含み得る。ウイルス感染症を処置又は阻害するための有効量とは、処置しないヒト又は動物と比較して、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の発現のうちの１つ以上の低減を引き起こす量であり得る。このような処置に有効である正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、通常は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｎｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量である。腫瘍性状態を処置するために有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍病巣の数の低減を引き起こす量であり得る。正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｎｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は典型的には、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって計算）であるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導を、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。
【０２７６】
実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）
【化１３】
2021506891.tif 000041
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｘはアルキレンであり、このアルキレン基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３はアルキルであり、このアルキル基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される］の化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０２７７】
実施形態２は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０２７８】
実施形態３は、Ｒが、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。
【０２７９】
実施形態４は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８０】
実施形態５は、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０２８１】
実施形態６は、Ｒ４が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８２】
実施形態７は、Ｒ４が水素である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８３】
実施形態８は、Ｘがアルキレンである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８４】
実施形態９は、ＸがＣ１−８アルキレンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８５】
実施形態１０は、ＸがＣ１−５アルキレンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８６】
実施形態１１は、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８７】
実施形態１２は、Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８８】
実施形態１３は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２８９】
実施形態１４は、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９０】
実施形態１５は、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９１】
実施形態１６は、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９２】
実施形態１７は、Ｒ２が水素である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９３】
実施形態１８は、Ｒ３がＣ１−４アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９４】
実施形態１９は、Ｒ３がＣ５−１９アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９５】
実施形態２０は、Ｒ３がＣ７−１９アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９６】
実施形態２１は、Ｒ３がＣ９−１９アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９７】
実施形態２２は、Ｒ３がＣ９−１７アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９８】
実施形態２３は、Ｒ３がＣ９−１５アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０２９９】
実施形態２４は、Ｒ３がＣ１１−１７アルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３００】
実施形態２５は、Ｒ３が、−ＣＨ２（ＣＨ２）３−１７ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０１】
実施形態２６は、Ｒ３が、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０２】
実施形態２７は、Ｒ３が、−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０３】
実施形態２８は、Ｒ３が、−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１７ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０４】
実施形態２９は、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０５】
実施形態３０は、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０６】
実施形態３１は、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０７】
実施形態３２は、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０８】
実施形態３３は、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３０９】
実施形態３４は、Ｘが、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ１が、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１０】
実施形態３５は、ＸがＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１１】
実施形態３６は、ＸがＣ２−５アルキレンであり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１２】
実施形態３７は、Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１３】
実施形態３８は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１４】
実施形態３９は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ９−１５アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１５】
実施形態４０は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ１１−１５アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１６】
実施形態４１は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１７】
実施形態４２は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）７ＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１８】
実施形態４３は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）９ＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３１９】
実施形態４４は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３２０】
実施形態４５は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１３ＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３２１】
実施形態４６は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２（ＣＨ２）１５ＣＨ３であり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態１に記載の化合物又は塩である。
【０３２２】
実施形態４７は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３２３】
実施形態４８は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０３２４】
実施形態４９は、化合物又は塩が、少なくとも８０％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３２５】
実施形態５０は、化合物又は塩が、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３２６】
実施形態５１は、化合物又は塩が、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３２７】
実施形態５２は、化合物又は塩が、少なくとも９７％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３２８】
実施形態５３は、化合物又は塩が、少なくとも９８％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３２９】
実施形態５４は、化合物又は塩が、少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３３０】
実施形態５５は、化合物又は塩が、少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３３１】
実施形態５６は、化合物又は塩が、少なくとも９９．８％の鏡像体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０３３２】
実施形態５７は、抗原を更に含む、実施形態４８〜５６のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０３３３】
実施形態５８は、ヒト又は動物における感染性疾患の処置に使用するための、実施形態４８〜５７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０３３４】
実施形態５９は、ヒト又は動物におけるウイルス性、細菌性、真菌性、又は寄生生物性感染症の処置に使用するための、実施形態４８〜５８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０３３５】
実施形態６０は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。
【０３３６】
実施形態６１は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。
【０３３７】
実施形態６２は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。
【０３３８】
実施形態６３は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。
【０３３９】
実施形態６４は、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。
【０３４０】
実施形態６５は、ヒト又は動物における感染性疾患の処置において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３４１】
実施形態６６は、ヒト又は動物におけるウイルス性、細菌性、真菌性、又は寄生生物性感染症の処置において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３４２】
実施形態６７は、処置が治療的又は予防的処置である、実施形態６５又は６６に記載の化合物又は塩である。
【０３４３】
実施形態６８は、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］アセトアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］プロパンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ブタンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ペンタンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ヘキサンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ノナンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］デカンアミドからなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３４４】
実施形態６９は、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ドデカンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］テトラデカンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ヘキサデカンアミドからなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３４５】
実施形態７０は、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタデカンアミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］エイコサンアミド
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３４６】
実施形態７１は、式（ＶＩ）
【化１４】
2021506891.tif 000042
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｘはアルキレンであり、このアルキレン基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル及び−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３はアルキルであり、このアルキル基は、１つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される］の化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３４７】
実施形態７２は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される、実施形態７１に記載の化合物又は塩である。
【０３４８】
実施形態７３は、Ｒが、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態７１又は７２に記載の化合物又は塩である。
【０３４９】
実施形態７４は、ｎが０である、実施形態７１に記載の化合物又は塩である。
【０３５０】
実施形態７５は、Ｒ４が水素である、実施形態７１〜７４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５１】
実施形態７６は、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、実施形態７１〜７５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５２】
実施形態７７は、Ｒ２が水素である、実施形態７１〜７６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５３】
実施形態７８は、Ｒ３がＣ１−４アルキルである、実施形態７１〜７７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５４】
実施形態７９は、Ｒ３がＣ５−１９アルキルである、実施形態７１〜７７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５５】
実施形態８０は、Ｒ３が、−ＣＨ２（ＣＨ２）３−１７ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態７１〜７７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５６】
実施形態８１は、ＸがＣ１−８アルキレンである、実施形態７１〜８０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５７】
実施形態８２は、ＸがＣ２−５アルキレンである、実施形態７１〜８１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５８】
実施形態８３は、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、実施形態７１〜８１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３５９】
実施形態８４は、Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、実施形態７１〜８３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３６０】
実施形態８５は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態７１〜８４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３６１】
実施形態８６は、Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３がＣ７−１７アルキルであり、Ｒ４が水素であり、ｎが０である、実施形態７１に記載の化合物又は塩である。
【０３６２】
実施形態８７は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態７１〜８６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３６３】
実施形態８８は、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］プロパンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ブタンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ペンタンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ヘキサンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ノナンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］デカンアミドからなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３６４】
実施形態８９は、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ドデカンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］テトラデカンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］ヘキサデカンアミドからなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３６５】
実施形態９０は、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタデカンアミド、
Ｎ−［４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］エイコサンアミド
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
【０３６６】
実施形態９１は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０３６７】
実施形態９２は、抗原を更に含む、実施形態９１に記載の医薬組成物である。
【０３６８】
実施形態９３は、ヒト又は動物における感染性疾患の処置に使用するための、実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物である。
【０３６９】
実施形態９４は、ヒト又は動物におけるウイルス性、細菌性、真菌性、又は寄生生物性感染症の処置に使用するための、実施形態９１〜９３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０３７０】
実施形態９５は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。
【０３７１】
実施形態９６は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。
【０３７２】
実施形態９７は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。
【０３７３】
実施形態９８は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。
【０３７４】
実施形態９９は、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。
【０３７５】
実施形態１００は、ヒト又は動物における感染性疾患の処置において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３７６】
実施形態１０１は、ヒト又は動物におけるウイルス性、細菌性、真菌性、又は寄生生物性感染症の処置において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３７７】
実施形態１０２は、処置が治療的又は予防的処置である、実施形態７１〜９０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０３７８】
本開示の目的及び利点を、本明細書に記載の実施例によって更に例示する。これらの実施例で引用される特定の材料及びそれらの量、並びにその他の条件及び詳細は、単なる例示にすぎず、本開示を制限することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を慎重に検討した後で、実施例に具体的に記載されたものに追加して、材料及び条件を使用することができるであろう。
【実施例】
【０３７９】
化合物の精製のための自動フラッシュクロマトグラフィー（automated flash chromatography、ＡＦＣ）は、ＩＳＯＬＡＲＡ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）から入手可能な、自動高速フラッシュクロマトグラフィー精製製品）を使用して実施した。各精製に使用する溶離剤は、実施例に記載する。いくつかのクロマトグラフィー分離では、溶離剤の極性成分として、８０／１８／２  ｖ／ｖ／ｖのクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）溶媒混合物を使用した。これらの分離において、ＣＭＡを、下に示す比でクロロホルムと混合した。
【０３８０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分析は、ＢＲＵＫＥＲ  Ａ５００  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ））を使用して行った。
【０３８１】
Ｎ−δ−ＢＯＣ−Ｎ−α−Ｌ−オルニチン（ＣＡＳ番号７７３３−２９−１）は、Ｍａｓｉｕｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＯＰＰＩ），ｖｏｌｕｍｅ  ３４，２００２，ｐａｇｅｓ  ５３１−５３７の手順によって調製し、又はＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）から入手した。
【０３８２】
エチルクロロホルメート、Ｌ−オルニチン塩酸塩、水素化ホウ素ナトリウム、炭素担持１０％パラジウム、Ｎ−メチルモルホリン、及び３−クロロ過安息香酸（５７〜８６％）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。
【０３８３】
ジエチルサルフェート、トリエチルオルトホルメート、炭素担持３％白金、及びピリジン塩酸塩は、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）から入手した。
【０３８４】
イソブチルクロロホルメート、及びミリストイルクロリドは、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣ）から入手した。
【０３８５】
デカノイルクロリドは、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）から入手した。
【０３８６】
ステアロイルクロリドは、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，ＣＡ）から入手した。
【０３８７】
実施例１
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタデカンアミド
【化１５】
2021506891.tif 000043
【０３８８】
Ａ剤(Part A)
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran、ＴＨＦ）に溶解させたＮ−δ−ＢＯＣ−Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−オルニチン（４．７１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷／メタノール浴において−１５℃に冷却した。この溶液をＮ−メチルモルホリン（１．４２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）と組み合わせ、続いてエチルクロロホルメート（１．２３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、少量のＴＨＦですすぎ、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を除去した。得られた濾液を冷浴に戻し、７ｍＬの水中、１．００ｇのＮａＢＨ４の溶液を注意深く添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水と組み合わせ、続いて７５ｍＬの酢酸エチルを添加した。この層を分離し、有機部分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色のシロップを得た。シロップをヘプタンから濃縮して、白色固体として、３．６２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０３８９】
Ｂ剤(Part B)
２０ｍＬのトルエンに溶解させたＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメート（３．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１．１５ｇの５０％ＮａＯＨ溶液及びジエチルサルフェート（１．６１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）と組み合わせた。次いで、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（２００ｍｇ）を、反応混合物に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチし、更に７５分間撹拌した。次いで、反応物を水と組み合わせ、層同士を分離した。有機層を水（２×）及び飽和食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル）による精製は、白色結晶固体として、０．３７ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−エトキシ−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０３９０】
Ｃ剤(Part C)
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−エトキシ−ペンチル］カルバメート（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力ボトルに入れ、４０ｍｇの炭素担持１０％パラジウムを添加した。次いで、水素（４０ＰＳＩ）雰囲気下、ボトルを終夜振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールですすぎ、減圧下で濾液を濃縮して、無色のシロップとして、１９７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ペンチル］カルバメートを得た。
【０３９１】
Ｄ剤(Part D)
１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ペンチル］カルバメート（１９７ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１６６ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２３μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）と組み合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。この固体を、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル）による精製は、黄色固体として、２８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−エトキシ−４−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０３９２】
Ｅ剤(Part E)
１５ｍＬのアセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−エトキシ−４−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］ペンチル］カルバメート（２８３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を圧力ボトルに入れ、次いで、８０ｍｇの炭素担持３％白金を添加した。次いで、水素（４０ＰＳＩ）雰囲気下、ボトルを９０分間振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトニトリルですすぎ、減圧下で濾液を濃縮して、橙色の泡として、２６２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−５−エトキシ−ペンチル］カルバメートを得た。
【０３９３】
Ｆ剤(Part F)
１０ｍＬの酢酸ｎ−プロピル中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−５−エトキシ−ペンチル］カルバメート（２６２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルオルトホルメート（０．３２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及び５０ｍｇのピリジン塩酸塩と組み合わせ、混合物を１０５℃に終夜加熱した。冷却した反応混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％メタノール／クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）による精製は、淡琥珀色のシロップとして、２００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−エトキシ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０３９４】
Ｇ剤(Part G)
５ｍＬのジクロロメタンに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−エトキシ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−ペンチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（１５０ｍｇ、５７〜８６％）と組み合わせ、反応物を４５分間撹拌した。反応混合物を、１ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）と組み合わせた。４５分間撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ＣＭＡ／クロロホルムから５０％ＣＭＡ）による精製によって、淡褐色のシロップを得た。このシロップを、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水、及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による更なる精製は、７１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］カルバメートの淡褐色のシロップをもたらした。
【０３９５】
Ｈ剤(Part H)
５ｍＬのエタノールに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］カルバメート（７１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５ｍＬの濃塩酸溶液と組み合わせた。混合物を９０℃に６０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られたシロップをエタノールから濃縮して、硬い白色の泡として、６２ｍｇの１−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（エトキシメチル）ブチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩を得た。
【０３９６】
Ｉ剤(Part I)
１．２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylformamide、ＤＭＦ）に溶解させた１−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（エトキシメチル）ブチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びステアロイルクロリド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と組み合わせた。９０分間撹拌した後、反応混合物を２ｍＬのジクロロメタンと組み合わせ、撹拌を９０分間継続した。反応混合物を、２０ｍＬのジクロロメタン及び水で希釈した。少量のメタノールを添加し、得られたエマルションを分解した。層同士を分離し、有機部分を水（２×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、４６ｍｇの固体を得た。２ｍＬの高温アセトニトリルからの結晶化は、白色粉末として、３８ｍｇのＮ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］オクタデカンアミドをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
実施例２
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］テトラデカンアミド
【化１６】
2021506891.tif 000044
【０３９８】
Ａ剤(Part A)
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させたＮ−δ−ＢＯＣ−Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−オルニチン（４．７１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷／メタノール浴において−１５℃に冷却した。溶液にＮ−メチルモルホリン（１．４３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソブチルクロロホルメート（１．６９ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、少量のＴＨＦですすぎ、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を除去した。得られた濾液を冷浴に戻し、７ｍＬのＨ２Ｏ中、１．００ｇのＮａＢＨ４の溶液を注意深く添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水と組み合わせ、続いて１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。層同士を分離し、追加の２５ｍＬの酢酸エチルで水性部分を抽出した。組み合わせた有機部分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色のシロップを得た。シロップをエタノールから濃縮して、白色固体として、４．２２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０３９９】
Ｂ剤(Part B)
５０ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメート（４．２２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を圧力ボトルに入れ、３００ｍｇの炭素担持１０％パラジウムを添加した。次いで、水素（４０ＰＳＩ）雰囲気下、ボトルを終夜振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧下で濾液を濃縮して、無色のシロップとして、２．６１ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメートを得た。
【０４００】
Ｃ剤(Part C)
５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメート（２．６１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．４９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）と組み合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。この固体を、１２５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として、４．２３ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］ペンチル］カルバメートを得た。
【０４０１】
Ｄ剤(Part D)
１２５ｍＬのアセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］ペンチル］カルバメート（４．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を圧力ボトルに入れ、２００ｍｇの炭素担持３％白金を添加した。次いで、水素（４０ＰＳＩ）雰囲気下、ボトルを４時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトニトリルですすぎ、減圧下で濾液を濃縮して、橙色の泡として、３．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメートを得た。
【０４０２】
Ｅ剤(Part E)
４０ｍＬの酢酸ｎ−プロピル中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−４−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル］カルバメート（３．８０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルオルトホルメート（３．５０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇのピリジン塩酸塩と組み合わせ、混合物を１０５℃に２日間加熱した。冷却した反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製は、白色の泡として、２．４０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０４０３】
Ｆ剤(Part F)
２００ｍＬの丸底（bound bottom）フラスコに、１．０４ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液、及び１５０ｍｇのテトラブチルアンモニウムクロリド水和物を投入した。４０ｍＬの高温トルエンに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−ペンチル］カルバメート（２．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を８５℃に加熱した。ジエチルサルフェート（８８６μＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチした。７５分間撹拌した後、反応物を水及びトルエンと組み合わせ、層同士を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）及び飽和食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル）による精製は、金色のシロップとして、８８８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４Ｓ）−５−エトキシ−４−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−ペンチル］カルバメートをもたらした。
【０４０４】
Ｇ剤(Part G)
実施例１のＧ及びＨ剤の手順に従って、３２１ｍｇ（０．８３２ｍｍｏｌ）の１−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（エトキシメチル）ブチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩をもたらした。この化合物を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、トリエチルアミン（３４７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びミリストイルクロリド（２２６μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）と組み合わせた。終夜撹拌した後、２５ｍＬの水を反応混合物に添加した。得られた固体を濾過によって単離し、水ですすぎ、１０％メタノール／クロロホルムに溶解させ、次いで減圧下で濃縮し、ワックス状固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％メタノール／クロロホルムから１５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、淡褐色固体を得た。アセトニトリルからの結晶化は、淡褐色固体として、３０ｍｇのＮ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］テトラデカンアミドをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
実施例３
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］デカンアミド
【化１７】
2021506891.tif 000045
【０４０６】
５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた１−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（エトキシメチル）ブチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（３６０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びデカノイルクロリド（１９４μＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）と組み合わせた。終夜撹拌した後、２５ｍＬの水を反応混合物に添加した。得られた固体を濾過によって単離し、水ですすぎ、１０％メタノール／クロロホルムに溶解させ、次いで減圧下で濃縮し、ワックス状固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％メタノール／クロロホルムから１５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、淡褐色固体を得た。アセトニトリルからの結晶化は、白色固体として、９０ｍｇのＮ−［（４Ｓ）−４−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−５−エトキシ−ペンチル］デカンアミドをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０７】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡが入ったバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を全血から精製した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレンコニカルチューブに移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ  ＮＹ））で１：２に希釈した１５〜２５ｍＬの血液を重層した。次いで、このチューブを、１３７０ｒｐｍ、３０分間、２０℃で、中断なく遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。
【０４０８】
ＰＢＭＣを含有する境界面（軟膜）を回収し、新たな滅菌５０ｍＬコニカルポリプロピレン遠心管に入れた。ＰＢＭＣを同体積のＨＢＳＳと混合し（境界面からの約２０ｍＬと約２０ｍＬのＨＢＳＳ）、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分、２０℃で、中断ありで遠心分離した（２７０×ｇ、ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。遠心分離完了後、細胞を、２〜３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解緩衝液（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁させ、２０℃で２〜５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に添加し、試料を２７０×ｇ、１０分間、２０℃で遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを５ｍＬのＡＩＭ  Ｖ（登録商標）培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁させた。細胞溶液をＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ７０ミクロンナイロンセルストレーナ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））で濾過することによって、細胞凝集体及び破片を除去した。
【０４０９】
生細胞数を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＦＡＣＳ装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））で計数することによって、又は血球計を使用することによって、決定した。血球計で細胞生存性を決定するため、細胞を０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳで１／１０に希釈した（具体的には、５０μＬのトリパンブルー＋４０μＬのＨＢＳＳ＋１０μＬの細胞溶液を微量遠心管に加え、混合した）。次いで、１０μＬの希釈した細胞を、血球計に適用し、生存ＰＢＭＣの数を、顕微鏡により決定した。
【０４１０】
次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレート内で、８×１０５細胞／ウェルの濃度で、０．１ｍＬのＡＩＭ−Ｖ培地中に再懸濁させた。各化合物をＤＭＳＯに可溶化し、３ｍＭの原液を作製した。次いで、原液をＡＩＭ−Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈化合物（１００μＬ）をＰＢＭＣに移し、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１μＭの最終化合物濃度を達成した。プレートは、陽性対照及び陰性対照の両方を有してした。陰性対照のウェルには、実施例の化合物なしで、ＡＩＭ−Ｖ培地のみを入れた。陽性対照のウェルには、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１μＭの濃度に段階希釈したイミキモドを入れた。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２１〜２４時間培養した。９６ウェルプレートを、２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞の上清を回収した。次いで、約１６０μＬの上清をＮＵＮＣ  ９６ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン分析を行うまで−８０℃で保存した。
【０４１１】
ＩＦＮ−αサイトカインレベル（ｐｇ／ｍＬ）を、ＥＬＩＳＡ（ヒトＩＦＮ−α、ｐａｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ、Ｍａｂｔｅｃｈ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）によって測定した。ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αレベル（ｐｇ／ｍＬ）は、製造業者の指示に従って、マルチプレックスビーズアッセイ（磁気ビーズ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））によって測定した。
【０４１２】
データを分析し、各化合物について、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された最小有効濃度（minimum effective concentration、ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（μＭ）は、測定されたサイトカイン応答を、陰性対照のウェルで観察されたレベルよりも少なくとも２倍高いレベル（ピコグラム（pictogram）／ｍＬ）で誘導した化合物の最低濃度として決定した。結果を表２５に示す。表記「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価される化合物の最低濃度で、サイトカイン誘導が観察されたことを示す。
【表２５】
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【０４１３】
本明細書に引用した特許、特許文献、及び刊行物の全開示は、それぞれが個別に組み込まれたかのごとく、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な改変及び変更は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載の例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、このような実施例及び実施形態は例としてのみ提示されており、本発明の範囲は、本明細書で以下のとおり記載の特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図しているものと理解されたい。
【国際調査報告】
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