(57)【要約】  特定の実施形態において、本開示は、有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、前糖尿病、ならびにＡ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルの増加を特徴とする状態を治療または予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象で２型糖尿病を予防または治療する方法であって、
【化１】
2021517123.tif 000043
上式で、
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換の−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換の−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換のアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換のヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、およびＲ14は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ5およびＲ6の両方が−ＯＨであることができず；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ11およびＲ12の両方が−ＯＨであることができず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、または４であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４である、方法。
【請求項２】
２型糖尿病の症状が治療される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記症状が、Ａ１Ｃレベルの増加、空腹時血中グルコースの増加、グルコース耐性障害、血圧の増加、および血中グルコースレベルの増加からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物の治療有効量が、約１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、一つまたは複数の追加的な治療剤と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象で前糖尿病を予防または治療する方法であって、
【化２】
2021517123.tif 000044
上式で、
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換の−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換の−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換のアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換のヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、およびＲ14は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ5およびＲ6の両方が−ＯＨであることができず；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ11およびＲ12の両方が−ＯＨであることができず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、または４であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４である、方法。
【請求項７】
前記対象が、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、またはインスリン抵抗性と診断されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
糖尿病を発症するリスクが低減される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
腎臓病、糖尿病性網膜症、心発作、および脳卒中からなる群から選択される疾患を発症するリスクが低減される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前糖尿病の症状が治療される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記症状が、Ａ１Ｃレベルの増加、空腹時血中グルコースの増加、グルコース耐性障害、血圧の増加、および血中グルコースレベルの増加からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物の治療有効量が、約１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、一つまたは複数の追加的な治療剤と共に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象で状態を予防または治療する方法であって、
【化３】
2021517123.tif 000045
上式で、
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換の−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換の−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換のアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換のヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、およびＲ14は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ5およびＲ6の両方が−ＯＨであることができず；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ11およびＲ12の両方が−ＯＨであることができず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、または４であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり、
前記条件は、Ａ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化からなる群から選択される測定値の増加を特徴とする、方法。
【請求項１５】
前記対象が、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性、前糖尿病、または２型糖尿病と診断されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前糖尿病または２型糖尿病の発症するリスクが低減される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
腎臓病、糖尿病性網膜症、心発作、脳卒中からなる群から選択される疾患を発症するリスクが低減される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態の症状が治療される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記症状が、Ａ１Ｃレベルの増加、空腹時血中グルコースの増加、グルコース耐性障害、血圧の増加、および血中グルコースレベルの増加からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物の治療有効量が、約１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、一つまたは複数の追加的な治療剤と共に投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／６３９，８８０号の利益を主張し、当該仮出願は、参照によりその全体の開示が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出されている配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１９年３月１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０３５９２６＿０５０１＿００＿ＷＯ＿５８７２５６＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、８７５バイトのサイズである。
【発明の概要】
【０００３】
実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、前糖尿病、ならびにＡ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルの増加を特徴とする状態を治療または予防する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、肥満非糖尿病（ｎ＝４）、前糖尿病（ｎ＝４）、および肥満性糖尿病（ｎ＝１２）の対象由来の脂肪組織におけるＧＬＵＴ４カルボニル化の化学量論性を実証していた（＊ｐ＜０．００５）。
【０００５】
【図２】図２は、脂肪組織のＧＬＵＴ４カルボニル化とＨｂＡ１Ｃとの間の相関性のグラフ図を提供する。
【０００６】
【図３】図３は、ＨＮＥ誘導性Ｋ２６４−ＨＮＥ付加物の遷移の増加を示す典型的なＭＲＭデータ（左パネル）を提供し、これをカルボニル化ＧＬＵＴ４（右パネル）の量を計算するために使用した。ヒトに見られるＧＬＵＴ４ペプチドの四つの遷移が示されている。カルボニル化ＧＬＵＴ４ペプチドＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ−４ＨＮＥの配列（配列番号１）が図示されている。
【０００７】
【図４】図４は、４−ＨＮＥ（２０μＭ）および／またはＨ2Ｏ2（１００μＭ）に４時間曝露されたときの３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース輸送障害をグラフにより図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）または若年糖尿病としても知られる１型糖尿病では、膵臓はインスリンを殆どまたは全く産生しない。１型糖尿病は、部分的には膵臓のインスリン産生ベータ細胞に対する自己免疫攻撃から生じるものと考えられている。
【０００９】
非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または成人発症型糖尿病としても知られる２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、殆どがインスリン抵抗性によって引き起こされ、最終的にはベータ細胞の消耗を生じ、ベータ細胞の破壊につながる。インスリン抵抗性は、インスリンに対する末梢組織応答の障害と関連する。Ｔ２ＤＭは主に、遺伝的に罹患し易い人における肥満および運動不足に起因する。それは糖尿病の症例の約９０％を占める。Ｔ２ＤＭの比率は、肥満と並行して１９６０年以降に顕著に増加している。米国では、それはおよそ１８２０万人を患わせているものと考えられている。Ｔ２ＤＭは、典型的には中高年で始まる。しかし、肥満の流行の結果、実質的に若年の患者がこの状態であるものと診断される。２型糖尿病は、１０年短い平均余命に関連している。
【００１０】
インスリン抵抗性とは、一般に、細胞がホルモンインスリンの通常の活性に応答できない病理学的状態であるものと考えられる。インスリン抵抗性の条件下で身体がインスリンを産生する場合、体内の細胞は、インスリンに対して抵抗性であり、効果的にそれを使用できず高血糖に至らせる。
【００１１】
Ｔ２ＤＭの初期段階では、主な異常はインスリン感受性の減少であり、一般的に前糖尿病と呼ばれる。この段階での高血糖は、当技術分野で既知の様々な処置および薬物によって反転させることができる。インスリン抵抗性の増加に反応して、ベータ細胞はさらに多くのインスリンを産生するよう強いられるか、または増殖および／もしくは肉芽形成を惹起されて、さらにいっそう多くのインスリンを産生する。インスリンの過剰生成またはベータ細胞の過剰活性は、次いでベータ細胞の消耗に至らせ、ベータ細胞集団の破壊をもたらす。そのため、膵臓は、適切なレベルのインスリンを提供することができないものとなり、結果として血中のグルコースのレベルが上昇する。最終的に、過剰な高血糖および高脂血症が発生し、心血管疾患、腎不全、および失明を含めた、糖尿病に関連する壊滅的な長期的合併症に繋がる。
【００１２】
インスリン抵抗性は、ほぼすべての肥満個体に存在する。肥満に連鎖するインスリン抵抗性は、Ｔ２ＤＭ、高血圧、脂質異常症、および非アルコール性脂肪肝疾患のリスクを大幅に増加させ、これらは併せて代謝またはインスリン抵抗性症候群として知られている。
【００１３】
インスリン抵抗性およびＴ２ＤＭは、心臓発作、脳卒中、肢切断、糖尿病性網膜症、および腎不全のリスクの増加に関連がある。極端な場合には、四肢の循環が影響を受け、肢切断を要する可能性がある。聴覚、視覚、認知能力の喪失もこれらの状態に連鎖している。
【００１４】
過栄養に起因して発生する最初の変化を特定し治療することは、前糖尿病がＴ２ＤＭに進行するのを防ぐものとなる。過栄養では、過剰なグルコースが消費され、解糖系を介して大量のグルコースが代謝され、ミトコンドリア電子伝達鎖におけるＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ2の産生の増加、ならびに活性酸素種（ＲＯＳ）の増加に繋がる。ＲＯＳの発生がその解毒を超えると、酸化ストレスが発生する。酸化ストレスは、タンパク質の可逆的または不可逆的な変化を引き起こすことがある。可逆的な変化はシステイン残基で発生し、抗酸化タンパク質によって修復されうる。一方、酸化ストレスは、反応性のカルボニル基、主にはアルデヒドおよびケトンを形成することによって、タンパク質に対する不可逆的な損傷を直接的または間接的に誘発しうる。リジン残基またはアルギニン残基の直接的なタンパク質のカルボニル化は、過酸化水素を用いた金属陽イオンのフェントン反応を介して発生し、グルタミン酸セミアルデヒドを形成する。間接的なカルボニル化は、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の酸化修飾の生成物である反応性α、β−不飽和アルデヒドによって発生しうる。
【００１５】
最も一般的な反応性アルデヒドは４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）である。４−ＨＮＥは、マイケル付加及びシッフ塩基形成を介して、タンパク質のシステイン残基、リジン残基、およびヒスチジン残基と反応する。カルボニル誘導体（すなわちアルデヒドおよびケトン）の導入は、ポリペプチド鎖の立体構造を変化させ、その結果、タンパク質の部分的または全体的な不活性化をもたらす。タンパク質のカルボニル化は不可逆的な過程であるため、細胞には有害である。４−ＨＮＥの増加は、Ｔ２ＤＭ、および糖尿病性ラットの肝臓において報告されている。
【００１６】
２０１５年に報告された研究では、健康な男性に、１週間にわたって約６０００ｋｃａｌ／日の共通の米国式の食事［約５０％の炭水化物（ＣＨＯ）、約３５％の脂肪、および約１５％のタンパク質］を与えた。この食事により、３．５ｋｇの急速な体重増加と、全身および脂肪組織のインスリン抵抗性および酸化ストレスの急速な発症（２〜３日後）とが生じたが、炎症またはＥＲストレスは生じなかった。脂肪組織において、酸化ストレスは、いくつかのＧＬＵＴ４の翻訳後修飾と関連があり、このような修飾としては、広範なＧＬＵＴ４カルボニル化、ならびにグルコース輸送チャネルの近接位におけるＨＮＥおよびグルタミン酸セミアルデヒドの付加が挙げられる。ＧＬＵＴ４は、脂肪組織における主要なインスリン促進性グルコーストランスポーターである。カルボニル化物は、典型的には、タンパク質の架橋とタンパク質機能の喪失または変化とを引き起こし、２６Ｓプロテアソームによる選択的分解のための冒されたタンパク質を標的としうる。
【００１７】
これらの進歩があるとはいえ、依然として求められているのは、インスリン抵抗性の予防および治療のための治療剤であり、特に、典型的にはインスリン抵抗性を患うかまたはまたはインスリン抵抗性を最も発症しやすく、究極的には２型糖尿病である、肥満患者における治療剤である。本明細書に記載される実施形態は、２型糖尿病、前糖尿病、ならびにＡ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化を治療または予防する化合物を提供する。
【００１８】
別段に定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の説明および特許請求に際して、以下の用語が使用されるものとなる。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであるに過ぎず、制限を意図するものではないことを理解されたい。
【００１９】
文脈が別途必要としない限り、本明細書および特許請求の範囲を通じて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびそのバリエーション、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること」、または「という特徴があること」などは、オープンで包括的な意味であるものとして、すなわち「含むが以下に限定されない」として解釈され、追加の未記載要素または方法工程を除外しない。これに対して、「からなる」という移行句は、特許請求の範囲に指定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、指定された材料またはステップおよび特許請求の範囲の発明の「基本的な新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」に、特許請求の範囲を制限する。この用語が遷移句として使用される場合の実施形態または特許請求の範囲において、そのような実施形態はまた、用語「含む」を「からなる」または「から本質的になる」という用語に置換されることを想定されうる。
【００２０】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数（すなわち、少なくとも一つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は一つの要素または一つを超える要素を意味する。ゆえに、「細胞」という記載は、例えば、同じタイプの複数の細胞を含む。
【００２１】
数値の直前にある場合の用語「約」とは、本開示のコンテクストが別段に標示しないか、または解釈に相反しない限り、その値のプラスもしくはマイナス２０％、またはその値のプラスもしくはマイナス１０％の範囲を意味するのであって、例えば、「約５０」とは４５から５５を意味し、「約２５，０００」とは２２，５００から２７，５００を意味するなどであり、さらに好ましくはその値のプラスまたはマイナス５％であり、さらに好ましくはその値のプラスまたはマイナス１％であり、いっそうさらに好ましくはその値のプラスまたはマイナス０．１％である。さらに、本明細書に提供される用語「約」の定義を考慮して、「約」ある値「よりも少ない」または「約」ある値「よりも多い」が理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で使用される際の「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物または化合物の医薬的に許容可能な塩または組成物のいずれかを、対象に直接的に投与することを指す。
【００２３】
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段に記述のない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルを意味する（すなわち、Ｃ1−Ｃ6は１個から６個の炭素を意味する）。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。最も好適なのは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、具体的にはメチルおよびエチルである。
【００２４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて利用される用語「アルケニル」は、別段に記述のない限り、記述された数の炭素原子を有しかつ一つまたは複数の二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルを意味する。例としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、および１，４−ペンタジエニルが挙げられる。アルケニルを表す官能基は、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−によって例示される。
【００２５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて利用される用語「アルキニル」は、別段に記述のない限り、記述された数の炭素原子を有しかつ一つまたは複数の三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルを意味する。
【００２６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて利用される用語「アルコキシ」とは、別段に記述のない限り、上記に定義されるように、酸素原子を介して分子の残り部分に接続されているアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびにさらに高いホモログおよび異性体を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、上記のアルキル基について定義されたように、指定された数の炭素原子を有しうる。好適なのは、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、さらに好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシであり、具体的にはメトキシおよびエトキシである。
【００２７】
用語「芳香族」は、芳香族の性質を有する（すなわち、（４ｎ＋２）の非局在性π（パイ）電子を有し、式中、ｎは整数である）一つまたは複数のポリ不飽和環を有する、炭素環または複素環を指す。
【００２８】
用語「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、任意選択的に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に融合またはその他付加することができる。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、およびビフェニルが挙げられる。アリール基の好適な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２９】
用語「アラルキル」基は、アリール基により置換されたアルキル基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される際に、追加的な治療を伴う投与を説明するために使用される際の用語「組合せ」とは、その追加的な治療もしくはその組合せの前に、またはそれと併せて、またはその後に、薬剤が投与されうることを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される際の「有効量」または「治療有効量」とは、標示された治療的または予防的なベネフィットをもたらす量、すなわち、インスリン抵抗性および／もしくはインスリン感受性増加の治療および／もしくは予防、またはインスリン抵抗性障害の場合には治療および／もしくは予防を結果として生じる量を意味する。しかし、完全な治療効果は必ずしも一回用量を投与することによっては起こらないが、一連の用量の投与後にのみ発生しうることが理解される。したがって、有効量は、一回または複数回の投与で投与されてもよい。治療用途または予防用途のコンテクストでは、対象に投与される活性剤の量は、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに全般的な健康、年齢、性別、体重、および薬剤への耐性などの対象の特徴に依存するものとなる。また、それは、疾患または状態の度合い、重症度、およびタイプに依存するものとなる。当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な投薬量を決定できるものとなる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を、一つまたは複数の追加的な治療化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００３２】
それ自体または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の記述のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を意味する。好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素を含み、さらに好ましくはフッ素または塩素を含む。
【００３３】
用語「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指す。
【００３４】
それ自体または別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環の」という用語は、別段の記述のない限り、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子とからなる、非置換のまたは置換された単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環は、典型的には５個から１０個の環原子を含む。複素環系は、別段に記述のない限り、構造異性体をもたらす複素環系の任意のヘテロ原子または炭素原子において別の原子に付加されることがある。
【００３５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族の特徴を有する複素環を指す。
【００３６】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヒドロカルビル」という用語は、別段の記述のない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわち、  Ｃ1−Ｃ6は１個から６個の炭素を意味する）。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。最も好適なのは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）、具体的にはメチルおよびエチルである。用語「不飽和ヒドロカルビル」というは、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含有するヒドロカルビルを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される際に、「個体」または「患者」または（治療の対象における際の）「対象」とは、哺乳類と非哺乳類との両方を意味する。哺乳類としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル；イヌ；ネコ；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。非哺乳類としては、例えば、魚および鳥類が挙げられる。一実施形態では、個体はヒトである。別の実施形態では、個体はイヌである。
【００３８】
用語「インスリン抵抗性」は、当技術分野におけるその共通の意味を有する。インスリン抵抗性は、天然ホルモンインスリンが血糖下降時に有効性が低くなる生理学的条件である。結果として生じる血中グルコースの増加は、レベルを正常範囲外に上昇させ、代謝症候群、脂質異常症などの有害な健康作用を引き起こし、続いて２型糖尿病を生じることがある。
【００３９】
「インスリン抵抗性障害」は、インスリン抵抗性によって引き起こされるかまたはそれによって寄与される任意の疾患または状態を指す。例としては、糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、症候群Ｘ、高い血圧、高血圧、高い血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、脳卒中または冠動脈疾患または心筋梗塞を含むアテローム硬化性疾患、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、グルコース耐性不全、インスリン放出遅延、冠動脈心疾患を含む糖尿病合併症、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症での認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、いくつかのタイプのがん（子宮内膜、乳房、前立腺、および結腸など）、妊娠合併症、女性の性および生殖に関する健康の不良（月経不順、不妊症、不規則排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、脂肪萎縮症、コレステロール関連障害、例えば胆石、胆嚢炎、および胆石症など、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸の問題、変形性関節症、ならびに骨量減少の予防および治療、例えば骨粗鬆症などが挙げられる。
【００４０】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子によって置換されるアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子によって置換されているハロアルキル基を意味する。好適なペルハロアルキルは、ペルフルオロアルキルであり、具体的には−（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキルであり、さらに好適には−（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキルであり、最も好適には−ＣＦ3である。
【００４１】
用語「ハロアルコキシ」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、すべての水素原子がハロゲン原子によって置換されているハロアルコキシ基を意味する。好適なペルハロアルコキシは、ペルフルオロアルコキシであり、具体的には−（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシであり、さらに好適には−（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルコキシであり、最も好適には−ＯＣＦ3である。
【００４２】
本明細書で使用される際に、用語「医薬的に許容可能」とは、製剤化された化合物が患者に投与されたときに、化合物の生物活性、薬理活性、および／または他の特性を著しく妨げない化合物の製剤を指す。特定の実施形態では、医薬的に許容可能な製剤は、患者に対し著しい刺激を引き起こさない。
【００４３】
「医薬的に許容可能な担体」とは、製剤の他の成分に適合し、かつレシピエントに有害ではない任意の担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される際に、用語「医薬的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適し、かつ合理的なベネフィット／リスクの比率に相応する塩を指す。この塩は、本開示の化合物の単離および精製の間に、または別途に本開示の化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な酸または塩基と反応させることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。医薬的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることによって、形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アントラニル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、フロン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルファニル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または遷移金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などが挙げられる。さらに別の医薬的に許容可能な塩としては、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、トロメタミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される際に、「予防する」および「予防すること」という用語は、再発、拡延、または発症の予防を含む。本開示は、完全な予防に限定されることは意図されていない。いくつかの実施形態では、発症が遅延するか、または疾患の重症度が低減される。
【００４６】
用語「置換された」は、原子または原子群が、別の基に付加された置換基として水素を置換していることを意味する。アリール基およびヘテロアリール基については、用語「置換された」とは、そのような置換が許容される場合の任意のレベルの置換、すなわちモノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にありうる。置換基としては、例えば、ハロ基、オキシ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキル−チオ基、アルキル−チオ−アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノ基、トリハロメチル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アルキルシリル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、およびアミノ基の群に由来する部分の一つが挙げられうる。炭素鎖を含む置換基は、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する。
【００４７】
本明細書に用語が使用される際の疾患を「治療する」とは、対象の経験する疾患または障害の少なくとも一つの徴候または症状の頻度または重症度を低減することを意味する。治療することは、さらなる疾患の進行の先送り、または罹患しているかもしくは発症することが予想される症状の重症度の低減、既存の症状の寛解、および追加の症状の予防を含みうる。
【００４８】
用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳類の単一投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、適した医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。
【００４９】
範囲：本開示全体を通して、本発明の様々な態様を範囲の形式で提示することができる。範囲の形式の記載は、便宜および簡潔性を目的とするに過ぎず、本発明の範囲に関する不変の限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、可能性のあるすべての部分範囲だけでなく、その範囲内の個別の数値も具体的に開示しているものと考えられるべきである。例えば、１から６までなどの範囲の記載は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなど、具体的に開示された部分範囲、ならびに例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６など、その範囲内の個別の数値を有するものと考えられるべきである。このことは範囲の幅に関わらず適用される。
【００５０】
本発明の実施形態を下記に記載する。しかし、本発明はこれらの実施形態に限定されないものの、むしろ当業者に明らかである変形とその等価物も含むことが意図されていることに、特に留意されたい。
【００５１】
過栄養などの特定の条件は、酸化ストレスと、４−ＨＮＥなどの反応性アルデヒドの生成とにつながる可能性があり、この４−ＨＮＥは、マイケル付加およびシッフ塩基形成を介してタンパク質のシステイン残基、リジン残基、およびヒスチジン残基と反応する。４−ＨＮＥは、脂肪組織における主要なインスリン促進性グルコーストランスポーターであるＧＬＵＴ４に、ＨＮＥ−マイケル付加物を形成しうる。ＧＬＵＴ４−ＳＮＰタンパク質を過剰発現するようにレトロウイルスにより形質移入された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、４−ＨＮＥにより処理されると、Ｋ２６４−ＨＮＥ  ＧＬＵＴ４付加物を形成した。同じＫ２６４−ＨＮＥ  ＧＬＵＴ４付加物は、ヒト前糖尿病および糖尿病の個体の脂肪組織で上昇する。
【００５２】
インスリン刺激時に脂肪細胞のグルコース取込みが低減されることにより標示されるように、ＨＮＥ付加は、ＧＬＵＴ−４機能の喪失および脂肪細胞のインスリン抵抗性の発生に繋がる。
【００５３】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、インスリン感受性を回復させることにより、脂肪細胞のグルコース取込み障害を克服することが見出されている。いかなる理論に束縛されるものではないが、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、４−ＨＮＥなどの反応性アルデヒドとの付加物を形成し、それによって４−ＨＮＥがＧＬＵＴ−４などのタンパク質を損傷するのをカルボニル化により反らす。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物である（Ｓ）−２−アミノ−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサン酸二塩酸塩は、４−ＨＮＥの付加物を形成し、それによって４−ＨＮＥがＧＬＵＴ−４を損傷するのをカルボニル化により反らす。それは過栄養により誘発されるグルコース取込み障害を反転させる効果がある。ＧＬＵＴ−４機能の回復により、脂肪細胞のインスリン感受性の強化または回復と、グルコース取込みの再開および亢進とがもたらされる。
【００５４】
グルコース耐性試験によって測定されたグルコース耐性の障害は、ピオグリタゾンでは中程度のグルコース耐性改善効果があるに過ぎないのに比べれば、劇的に改善される。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物はまた、グルコース耐性の低減においてメトホルミンよりも良好である。メトホルミンは、２型糖尿病の治療のための第一選択薬である。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を使用して、前糖尿病と、糖尿病の表現型が確立されている２型糖尿病との両方を治療することができる。化合物は、過栄養によって誘発される細胞におけるグルコース取込み障害を相殺する際に有効であるものと考えられる。
【００５６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、このような治療を必要とする対象においてインスリン感受性を増加させる、および／またはインスリン抵抗性を減少させるために投与される。
【００５７】
本発明によれば、インスリン感受性（またはインスリン抵抗性）の低減から生じるいずれかの病理が治療されうる。そのため、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、インスリンによる調節への関連の標的細胞の感受性の損失に伴う任意の状態を治療するために有用である。ゆえに、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、インスリン抵抗性障害の治療に有用であるものと考えられる。
【００５８】
インスリン抵抗性に関連する病理学的条件に加えて、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、低インスリン産生の状態、例えば、量が低減しているとはいえいくらかの有限レベルのインスリン産生が残っているＩＤＤＭの場合に、その治療のために投与されうる。
【００５９】
属
本発明の特定の実施形態では、化合物は構造式Ｉを有し：
【化１】
2021517123.tif 000002
上式で、
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換の−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換の−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換のアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換のヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、式中、前記置換アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、およびＲ14は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ5およびＲ6の両方が−ＯＨであることができず；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＯＨからなる群から選択され、但しＲ11およびＲ12の両方が−ＯＨであることができず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、または４であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；
ｒは０、１、２、３、または４である。
【００６０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ｍ、ｎ、およびｏの合計が３であり、ｐ、ｑ、およびｒの合計が３であるとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14はＨがすべてではないという条件が適用される。
【００６１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ1および／またはＲ２は、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される。
【００６２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ1は、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2は、水素または−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。上述の実施形態では、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は水素である。
【００６３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8のそれぞれは、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は水素である。
【００６４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14のそれぞれは、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は水素である。
【００６５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ3からＲ14のそれぞれは、独立して、上記のスキームに従って水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ3からＲ14は水素である。
【００６６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２から１０、９、８、７、６、５、４、もしくは３までの範囲にあるか；３から１０、９、８、７、６、５、もしくは４までの範囲にあるか；または４から１０、９、８、７、６、もしくは５までの範囲にある。いくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２である。
【００６７】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計を定義するおよび／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計を定義する式Ｉの化合物の上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ3からＲ14のそれぞれは、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ3からＲ14は水素である。
【００６８】
式Ｉの化合物の特定の好適な実施形態では、ｍは３であり；ｐは４であり；ｎ、ｏ、ｑ、およびｒのそれぞれはゼロである。特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、およびＲ10は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、好ましくは水素である。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択されてもよく、好ましくは水素でありうる。
【００６９】
本発明の特定の実施形態では、化合物は構造式ＩＩまたはその変形を有し：
【化２】
2021517123.tif 000003
上式で、
式Ｉについて上記に定義されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、以下を所与とする：
（ｉ）ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は５以上であり；
（ｉｉ）ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は５以上であり；
（ｉｉｉ）ｐ＋ｑ＋ｒの合計が３である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３であるかまたはさらに大きく；
（ｉｖ）ｐ＋ｑ＋ｒの合計が４である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３であるかもしくは６以上であるかのどちらか、またはその変形である。
【００７０】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０以上である。
【００７１】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が３である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、または１０以上である。
【００７２】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が４である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、７以上、８以上、９以上、または１０以上である。
【００７３】
式ＩＩの化合物の実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が４である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14はＨがすべてではない。
【００７４】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上または１０以上である。
【００７５】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2は、水素または−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。上述の実施形態では、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は水素である。
【００７６】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8のそれぞれは、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は水素である。
【００７７】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14のそれぞれは、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、さらに好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は水素である。
【００７８】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３からＲ１４のそれぞれは、独立して、上記のスキームに従って水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ3からＲ14は水素である。
【００７９】
式ＩＩの新規化合物のいくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２から１０、９、８、７、６、５、４、もしくは３までの範囲にあるか；３から１０、９、８、７、６、５、もしくは４までの範囲にあるか；または４から１０、９、８、７、６、もしくは５までの範囲にある。いくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２である。ｍ＋ｎ＋ｏの合計の選択は、式ＩＩについて上記の条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の下にある。
【００８０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１から１０、９、８、７、６、５、４、もしくは２までの範囲にあるか；２から１０、９、８、７、６、５、４、もしくは３までの範囲にあるか；３から１０、９、８、７、６、５、もしくは４までの範囲にあるか；または４から１０、９、８、７、６、もしくは５までの範囲にある。いくつかの実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２である。ｐ＋ｑ＋ｒの合計の選択は、上記の条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の下にある。
【００８１】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計を定義するおよび／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計を定義する式ＩＩの化合物の上述の実施形態のいくつかでは、Ｒ3からＲ14は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ3からＲ14は水素である。
【００８２】
本発明の特定の実施形態では、化合物は構造式ＩＩＩまたはその変形を有し：
【化３】
2021517123.tif 000004
式中、各Ｒ3、各Ｒ4、各Ｒ9、および各Ｒ10は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。
【００８３】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、およびＲ10は水素である。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルからなる群から選択され、好ましくは水素である。
【００８５】
リード化合物
本発明は、以下の式Ｉの化合物の例によってさらに説明される。実施形態では、以下の式Ｉの化合物のそれぞれは、Ｌ−異性体であり、実質的にＤ−異性体を含まない。
【００８６】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ヘキサン酸またはその変形。
【化４】
2021517123.tif 000005
【００８７】
（Ｓ）−２−アミノ−５−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ペンタン酸またはその変形。
【化５】
2021517123.tif 000006
【００８８】
（Ｓ）−２−アミノ−５−（（５−アミノペンチル）アミノ）ペンタン酸またはその変形。
【化６】
2021517123.tif 000007
【００８９】
本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物の例によってさらに説明される。
【００９０】
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサン酸またはその変形。
【化７】
2021517123.tif 000008
【００９１】
化合物を調製するための一般的な合成方法
式Ｉの化合物は、スキーム１〜１６に従って調製され、式中、
Ａは、
【化８】
2021517123.tif 000009
；
Ｂは、
【化９】
2021517123.tif 000010
【００９２】
式Ｉの化合物は、スキーム４〜８および１４〜１６の一般的な方法に従って調製されうる。式Ｉａの構造を有するものと同定される式Ｉの特定の化合物は、スキーム１〜３に示される一般的な方法を使用して調製されうる。同様に、式Ｉｂの構造を有するものと同定される式Ｉの特定の化合物は、スキーム９〜１３に示される一般的な方法を使用して調製されうる。式ＩａおよびＩｂの化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、ｍは１であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であることが認識されよう。
スキーム１
【化１０】
2021517123.tif 000011
【００９３】
スキーム１に従い、公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（１）の化合物であって、ＰＧ１が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、ＰＧ２が例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−7分岐アルキルからなる群から選択される化合物を；公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（２）の化合物であって、式中、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリルスルホン酸などの脱離基である化合物に；トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（３）の化合物を与える。
【００９４】
スキーム１に従って、式（３）の化合物を、次いで、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、炭素上の白金、硫酸バリウム上の白金、セライト上の白金、炭酸カルシウム上の白金、炭酸バリウム上の白金、シリカ上の白金、アルミナ上の白金、炭素上のロジウム、硫酸バリウム上のロジウム、セライト上のロジウム、炭酸カルシウム上のロジウム、炭酸バリウム上のロジウム、シリカ上のロジウム、アルミナ上のロジウムなどの触媒の存在下で；エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（４）の化合物を与える。
【００９５】
スキーム１に従って、式（４）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。あるいは、式（４）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。あるいは、式（４）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。
スキーム２
【化１１】
2021517123.tif 000012
【００９６】
あるいは、スキーム２に従って、式（４）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（４ａ）の化合物を与える。あるいは、スキーム２に従って、式（４）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（４ａ）の化合物を与える。
【００９７】
スキーム２に従って、式（４ａ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、または２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。あるいは、式（４ａ）の化合物を、スキーム２に従って、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。あるいは、式（４ａ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。
スキーム３
【化１２】
2021517123.tif 000013
【００９８】
スキーム３に従って、式（４）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（４ｂ）の化合物を与える。あるいは、スキーム３に従って、式（４）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（４ｂ）の化合物を与える。
【００９９】
スキーム３に従って、式（４ｂ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。あるいは、スキーム３に従って、式（４ｂ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、スキーム３に従って、式（４ｂ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉａ）の化合物を与える。
スキーム４
【化１３】
2021517123.tif 000014
【０１００】
スキーム４に従い、公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（５）の化合物であって、ＰＧ１が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、ＰＧ２が例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択される、化合物を；公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（６）の化合物であって、式中、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリルスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ３が例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基である化合物に；トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７）の化合物を与える。
【０１０１】
スキーム４に従って、式（７）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１０２】
あるいは、スキーム４に従って、式（７）の化合物を、次いで、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
スキーム５
【化１４】
2021517123.tif 000015
【０１０３】
スキーム５に従って、式（７）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ａ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ａ）の化合物を与える。
【０１０４】
スキーム５に従って、式（７ａ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｂ）の化合物を与える。あるいは、式（７ａ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（７ｂ）の化合物を与える。あるいは、式（７ａ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｂ）の化合物を与える。式（７ｂ）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｂ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｂ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
スキーム６
【化１５】
2021517123.tif 000016
【０１０５】
スキーム６に従って、式（７）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｃ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（７ｃ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｃ）の化合物を与える。
【０１０６】
スキーム６に従って、式（７ｃ）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｄ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｃ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｄ）の化合物を与える。
【０１０７】
スキーム６に従って、式（７ｄ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｄ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｄ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
スキーム７
【化１６】
2021517123.tif 000017
【０１０８】
スキーム７に従って、式（７）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｅ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（７ｅ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｅ）の化合物を与える。
【０１０９】
スキーム７に従って、式（７ｅ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｆ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｅ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｆ）の化合物を与える。
【０１１０】
スキーム７に従って、式（７ｆ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｆ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｆ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
スキーム８
【化１７】
2021517123.tif 000018
【０１１１】
スキーム８に従って、式（７）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｇ）の化合物を与える。あるいは、式（７）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｇ）の化合物を与える。
【０１１２】
スキーム８に従って、式（７ｇ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｈ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｇ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（７ｈ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｇ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（７ｈ）の化合物を与える。
【０１１３】
スキーム８に従って、式（７ｈ）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｈ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（７ｈ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
スキーム９
【化１８】
2021517123.tif 000019
【０１１４】
スキーム９に従い、公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（９）の化合物であって、ＰＧ１が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、ＰＧ２が例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−7分岐アルキルからなる群から選択される化合物を；公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（９）の化合物であって、ＰＧ３が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基である化合物に；水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウムなどの還元剤の存在下で；任意選択的に酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の存在下で；任意選択的に三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸の存在下で；メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０）の化合物を与える。
【０１１５】
スキーム９に従って、式（８）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。
スキーム１０
【化１９】
2021517123.tif 000020
【０１１６】
スキーム１０に従って、式（１０）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ａ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ａ）の化合物を与える。
【０１１７】
スキーム１０に従って、式（１０ａ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ａ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１０ｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ａ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｂ）の化合物を与える。
【０１１８】
スキーム１０に従って、式（１０ｂ）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｂ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｂ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。
スキーム１１
【化２０】
2021517123.tif 000021
【０１１９】
スキーム１１に従って、式（１０）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｃ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１０ｃ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｃ）の化合物を与える。
【０１２０】
スキーム１１に従って、式（１０ｃ）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｄ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｃ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｄ）の化合物を与える。
【０１２１】
式（１０ｄ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｄ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｄ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。
スキーム１２
【化２１】
2021517123.tif 000022
【０１２２】
スキーム１２に従って、式（１０）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｅ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１０ｅ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｅ）の化合物を与える。
【０１２３】
スキーム１２に従って、式（１０ｅ）の化合物を、次いで、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｆ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｅ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｆ）の化合物を与える。
【０１２４】
スキーム１２に従って、式（１０ｆ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｆ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｆ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。
スキーム１３
【化２２】
2021517123.tif 000023
【０１２５】
スキーム１３に従って、式（１０）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｇ）の化合物を与える。あるいは、式（１０）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｇ）の化合物を与える。
【０１２６】
スキーム１３に従って、式（１０ｇ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｈ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｇ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１０ｈ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｇ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１０ｈ）の化合物を与える。
【０１２７】
スキーム１３に従って、式（１０ｈ）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｈ）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。あるいは、式（１０ｈ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉｂ）の化合物を与える。
スキーム１４
【化２３】
2021517123.tif 000024
【０１２８】
スキーム１４に従い、公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（１１）の化合物であって、ＰＧ４が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基である化合物を；公知の化合物または公知の手段によって調製された化合物である式（１２）の化合物であって、式中、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリルスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ５が例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基である化合物に；水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１３）の化合物を与える。
【０１２９】
スキーム１４に従って、式（１３）の化合物を、次いで、塩酸、硫酸、リン酸などの酸に；任意選択的に水の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式Ｉの化合物を与える。
スキーム１５
【化２４】
2021517123.tif 000025
【０１３０】
スキーム１５に従って、式（１３）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１４）の化合物を与える。あるいは、式（１３）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１４）の化合物を与える。あるいは、式（１３）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１４）の化合物を与える。
【０１３１】
スキーム１５に従って、式（１４）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１５）の化合物を与える。あるいは、式（１４）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１５）の化合物を与える。あるいは、式（１４）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１５）の化合物を与える。
【０１３２】
スキーム１５に従って、式（１５）の化合物を、次いで、塩酸、硫酸、リン酸などの酸に；任意選択的に水の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式Ｉの化合物を与える。
スキーム１６
【化２５】
2021517123.tif 000026
【０１３３】
スキーム１６に従って、式（１３）の化合物を、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１６）の化合物を与える。あるいは、式（１３）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１６）の化合物を与える。あるいは、式（１３）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１６）の化合物を与える。
【０１３４】
スキーム１６に従って、式（１６）の化合物を、次いで、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基に；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１７）の化合物を与える。あるいは、式（１６）の化合物を、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、セライト上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下で；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；水素に反応させて式（１７）の化合物を与える。あるいは、式（１６）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸に；任意選択的に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（１７）の化合物を与える。
【０１３５】
スキーム１６に従って、式（１７）の化合物を、次いで、塩酸、硫酸、リン酸などの酸に；任意選択的に水の存在下で；任意選択的に加熱により、任意選択的にマイクロ波照射により；反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１３６】
前述のプロセスでは、反応条件に感受性である特定の官能基は、保護基によって保護されることがある。保護基は、そうでなければ特定の反応を実施するために必要な条件に適合しないものとなる化学官能基の誘導体であり、その反応が実行された後に除去して元の官能基を再生することができ、それによって「保護される」ものと考えられる。本発明の化合物を合成するために使用される試薬の構造的な構成要素であるいかなる化学官能基も、本発明の化合物の合成に化学保護基が有用である場合に、そのような保護基により任意選択的に保護されることがある。保護基を選択し使用する方法は、化学文献に広く文書化されていることから、当業者は、保護基が標示された際に、そのような基をどのように選択するか、およびそれらを選択的に導入し選択的に除去するために使用できるプロセスを知っている。化学保護基を選択し、組み込み、除去するための手法は、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．に見出されうる。
【０１３７】
当業者は、説明されたプロセスが、式Ｉの化合物を合成しうるための専らの手段ではないこと、ならびに本発明の化合物を合成する際に採用されうる利用可能な合成有機反応のレパートリーがあることを理解するものとなる。当業者は、適切な合成経路をどのように選択し実行するかを知っている。適した合成方法は、  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄ．Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ，Ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ（Ｅｄｉｔｏｒ）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４），ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）などの参照源を含む文献を参照して特定されうる。
【０１３８】
式Ｉの化合物および中間体は、それらの反応混合物から単離され、濾過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフィーなどの標準的な手法によって精製されうる。
【０１３９】
式Ｉの化合物が一つまたは複数のキラル中心を含有するとき、化合物は、純粋なエナンチオマー体もしくはジアステレオマー体として、またはラセミ混合物として、存在しうるかまたは単離されうることが理解されよう。したがって、本発明は、インスリン抵抗性の治療において生物活性である本発明の化合物の任意の生じ得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはそれらの混合物を含む。
【０１４０】
式Ｉの化合物のα−アミノ酸官能基のα−炭素にキラル中心が発生する。式Ｉの化合物は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従えば、含まれているα−アミノ酸官能基のα炭素の周りに関して（Ｓ）絶対立体配置であるという特徴があり、以下の式Ｉの化合物である化合物（Ｓ）−２−アミノ−６−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ヘキサン酸に例示される通りである：
【化２６】
2021517123.tif 000027
【０１４１】
特定の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、含まれているα−アミノ酸官能基のα−炭素の周りの立体配置に関する、単離された（Ｓ）光学異性体である。「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製されている化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、重量で少なくとも約８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％純粋であり、さらに好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらに好ましくは少なくとも９５％純粋であり、いっそうさらに好ましくは少なくとも９８％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であり、この残りを対応の（Ｒ）エナンチオマーが占める。いくつかの実施形態では、単離された（Ｓ）エナンチオマーは、トランス量の（Ｒ）エナンチオマーを除いて対応の（Ｒ）エナンチオマーを含まない。
【０１４２】
前糖尿病および２型糖尿病の予防および／または治療方法
本発明の実施形態は、それを必要とする対象において２型糖尿病を予防または治療する方法を指向し、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む。
【０１４３】
本発明の実施形態は、それを必要とする対象において前糖尿病を予防または治療する方法を指向し、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む。
【０１４４】
本発明の実施形態は、それを必要とする対象において状態を予防または治療する方法を指向し、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含み、その場合に、状態は、Ａ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、およびＧＬＵＴ４のカルボニル化からなる群から選択される測定値の増加という特徴を有する。
【０１４５】
２型糖尿病は、当技術分野に公知の一連の標準的な特徴によって診断される疾患である。前糖尿病は、当技術分野に公知の一連の標準的な特徴に基づいて同様に診断される。
【０１４６】
Ａ１Ｃ、グルコース、インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、脂肪組織における酸化ストレス、および／またはＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルの増加という特徴を有する状態は、インスリン抵抗性、前糖尿病、または２型糖尿病の診断に繋がる。本明細書に記載されるような状態を有する対象は、前糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高血圧、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）、心血管代謝疾患、慢性腎疾患、早期腎症、網膜症、心血管疾患、および生体力学的合併症を発症するリスクが高い。実施形態では、対象は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投与によって治療され、その場合、状態の症状が治療される。
【０１４７】
実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約３００ｍｇから約５００ｍｇの間である。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約５００ｍｇから約１，０００ｍｇの間である。実施形態では、前糖尿病を予防または治療するための式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約３００ｍｇから約５００ｍｇの間である。実施形態では、２型糖尿病を治療するための式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約５００ｍｇから約１０００ｍｇの間である。実施形態では、治療または予防は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物および一つまたは複数の追加的な治療剤を投与することを含む。
【０１４８】
実施形態では、２型糖尿病の予防または治療は、ブレークスルー療法を必要とすることがあり、その場合、ブレークスルー療法は、一つまたは複数の追加的な治療剤の投与を含む。実施形態では、それを必要とする対象における２型糖尿病の予防または治療は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含み、その場合、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は約３００ｍｇから約５００ｍｇの間である。
【０１４９】
治療効果は一般に、インスリン抵抗性の改善、すなわちインスリン感受性の増加によって決定される。インスリン抵抗性およびベータ細胞の機能は、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）指標を使用することにより、治療前、治療中、および治療後に評価されうる。ＨＯＭＡ−ＩＲ値は、空腹時グルコース（ミリモル／リットル）のレベルに空腹時インスリン（マイクロ単位／ミリリットル）のレベルを掛けて２２．５で割ったものとして計算される。３．０の値は、糖尿病のない母集団の間で最も高い四分位を特定する。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投与は、ＨＯＭＡ−ＩＲ値が３を超えて増加することを防ぐ。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投与は、それを必要とする対象を治療し、その際にＨＯＭＡ−ＩＲ値は減少する。
【０１５０】
治療有効性は、Ａ１Ｃ試験によって評価されうるが、これは過去３ヶ月間にわたる個体の血中グルコースレベルの平均である。Ａ１Ｃ試験は、グルコースのヘモグロビンへの付加に基づく。体内では、赤血球は常に形成され死滅するが、典型的には約３ヶ月間生存する。ゆえに、Ａ１Ｃ試験は、過去３ヶ月間にわたる人の血中グルコースレベルの平均を反映する。Ａ１Ｃ試験の結果はパーセンテージとして報告される。このパーセンテージが高いほど、人の血中グルコースレベルは高い。正常なＡ１Ｃレベルは５．７％未満であり、前糖尿病のＡ１Ｃレベルは５．７％から６．４％の間の範囲であり、２型糖尿病のＡ１Ｃレベルは６．５％以上である。実施形態では、それを必要とする対象への式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投与により、Ａ１Ｃレベルは６．５％未満または５．７％未満に減少する。
【０１５１】
治療有効性は、血中のグルコースレベルを測定することによって評価されうる。これは、例えば、空腹時血中グルコース）試験、および／またはグルコース耐性試験を用いて行われる。
【０１５２】
治療有効性は、血中のインスリンのレベルを測定することによって評価されうる。正常な空腹時インスリンレベルは５未満である。空腹時インスリンレベルが約８．０であると前糖尿病のリスクは二倍になり、空腹時インスリンが約２５であると前糖尿病のリスクは約五倍になる。
【０１５３】
治療有効性は、脂肪組織における酸化ストレスのレベルを測定することによって評価されうる。
【０１５４】
治療有効性は、ＧＬＵＴ４のカルボニル化のレベルを測定することによって評価されうる。過栄養にある脂肪組織では、酸化ストレスは、グルコース輸送チャネルの近傍のＧＬＵＴ４のカルボニル化を含めて数多くのタンパク質の広範な酸化およびカルボニル化をもたらし、結果としてＧＬＵＴ４活性の喪失をもたらす。ＧＬＵＴ４のカルボニル化、および酸化により誘発される不活性化は、結果としてインスリン抵抗性をもたらしうる。実施形態では、それを必要とする対象への式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投与により、ＧＬＵＴ４カルボニル化のレベルが減少する。
【０１５５】
医薬組成物
医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体と、式Ｉ〜ＩＩＩによる化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含む。
【０１５６】
化合物は、医薬的に許容可能な担体と組み合わされて、医薬組成物の形態で投与されうる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、約０．１から約９９．９９重量パーセントの製剤を含みうる。
【０１５７】
組成物は、好ましくは単位剤形で製剤化され、各投薬量は、単位投薬量当たり約１から約１，０００ｍｇ、さらに典型的には約１から約５００ｍｇ、さらに典型的には約１０から約１００ｍｇを含有する。
【０１５８】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、好ましくは、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された、医薬的に許容可能な担体を用いて投与される。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、医薬品調製物の分野における標準的な実務に従って、剤形に製剤化されうる。Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．を参照されたい。適切な剤形は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤、または懸濁液を含みうる。
【０１５９】
非経口投与用に、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を、水、油（具体的には植物油）、エタノール、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連の糖溶液、グリセロール、またはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールなど、適切な担体または希釈剤と混合してもよい。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性剤の水溶性塩を含有する。安定化剤、抗酸化剤、および保存剤も添加されうる。適した酸化防止剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムが挙げられる。適した防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロルブタノールが挙げられる。非経口投与用の組成物は、水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液の形態をとりうる。
【０１６０】
経口投与用に、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、または他の適切な経口剤形の調製のための一つまたは複数の固体不活性成分と組み合わせてもよい。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、充填剤、結合剤、保水剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、または潤滑剤などの少なくとも一つの賦形剤と組み合わされてもよい。錠剤の一実施形態によれば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよびデンプンと組み合わされ、次いで従来の錠剤化法によって錠剤に形成されうる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物はまた、中に含まれる式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の徐放または制御放出をもたらすように、例えば、以下に限定されないが、所望の放出プロファイルをもたらすための様々な割合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して製剤化されうる。
【０１６２】
一般的に、制御放出調製物は、望ましい期間にわたって一定の薬理活性を維持するために必要な速度で式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を放出することができる医薬組成物である。このような剤形は、所定の期間の間に身体に薬剤の供給をもたらし、それゆえに従来の非制御型製剤よりも長期間にわたって治療範囲に薬物レベルを維持する。
【０１６３】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の制御放出は、例えばｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物など、様々な誘導因によって刺激されうる。様々な薬物放出の機構が存在する。例えば、一実施形態では、制御放出コンポーネントは、患者への投与後に膨張し、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を放出するのに十分な多孔性の開口を形成しうる。本発明のコンテクストにおける用語「制御放出コンポーネント」は、医薬組成物中の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の制御放出を促進するポリマー、ポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、リポソーム、および／またはマイクロスフェアなどの一つまたは複数の化合物として、本明細書に定義される。別の実施形態では、制御放出コンポーネントは生分解性であり、体内での水性環境、ｐＨ、温度、または酵素への曝露によって誘発される。別の実施形態では、ゾル−ゲルを使用してもよく、その場合、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリクスに組み込まれる。このマトリクスは、ゾル−ゲルマトリクスのゲル形成を誘発するのに十分に高い体温を有する患者、好ましくは哺乳動物の中に埋め込まれ、それによって式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を患者に放出する。
【０１６４】
医薬組成物の製剤化に使用されるコンポーネントは、高純度を有し、有害である可能性のある汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも国の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、さらに典型的には少なくとも医薬品グレードである）。特にヒトでの消費について、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用されうる規制に規定されるように、適正製造実施基準の下で製造または製剤化される。例えば、適した製剤は、滅菌性であり、および／または実質的に等張性であり、および／または米国食品医薬品局のすべての適正製造実施基準に完全に準拠しうる。
【０１６５】
実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は医薬組成物中に含まれる。実施形態では、本開示の医薬組成物は、ヒトまたは動物生物への注射によるその送達に適した担体および／または希釈剤を含む。そのような担体および／または希釈剤は、採用される投薬量および濃度では非毒性である。それは、単位剤形もしくは複数回用量投与形のどちらかで、または継続的もしくは定期的な融合による直接注入用に、親投与用組成物を製剤化するために通常に採用されるものから選択される。
【０１６６】
医師は、最も適切となる式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の投薬量を決定するものとなり、その量は、投与の形態および選択された特定の化合物により変わるものとなり、さらにその量は、以下に限定されないが、治療下の患者、患者の年齢、患者の体重、治療されている状態の重症度、投与経路など、様々な要因に応じて変わるものとなる。一般には、組成物を経口投与する際には、より少ない量の非経口的に与えられるものと同じ効果を生じるために、より多くの式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の量が必要となることが見出されるものとなる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、簡便な方法で投与されうる。適した局所経路としては、経口、直腸、吸入（鼻を含む）、局所的（頬側および舌下を含む）、経皮、および膣が挙げられ、好ましくは表皮を経る。また、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、くも膜下腔内、および硬膜外）に使用することもできる。好適な経路は、例えば、レシピエントの状態で変化しうることが理解されよう。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ／日から約２，０００ｍｇ／日までとしうる。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日までとしうる。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日までとしうる。実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までとしうる。
【０１６７】
例えば、約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日までの一日投薬量が利用されうる。一部の症例ではこれらの範囲外の投薬量を用いる必要がある場合があるため、さらに高いまたはさらに低い用量も想定される。一日投薬量は、一日当たり二回から四回に等しく分割された一日用量などとして分割されてもよい。
【０１６８】
治療は、必要に応じて、単一の連続した期間で、または別個の期間のどちらかで、長期間にわたって実行されうる。治療担当医師は、患者の応答に基づいて治療をどのように増加、減少、または中断するかを知るものとなる。治療スケジュールは、必要に応じて繰り返されうる。一実施形態によれば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、一日一回投与される。
【０１６９】
実施形態では、本方法は、一つまたは複数の追加の治療剤を共投与することを含むことがある。実施形態では、共投与は、本明細書に記載される同じ医薬組成物の一部または別個の医薬組成物であってもよい。実施形態では、共投与は、本明細書に記載される組成物の投与前または投与後に同時に、実質的に同時に行われてもよい。
【０１７０】
開示された主題の実践は、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【実施例】
【０１７１】
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ヘキサン酸三塩酸塩。
【化２７】
2021517123.tif 000028
（Ｓ）−（１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）−２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化２８】
2021517123.tif 000029
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８７６０ｍｍｏｌ；８７６μＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中（Ｓ）−（２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３８０ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）に添加した。結果として得られた懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−６−ブロモヘキシルアミン（０．８７６０ｍｍｏｌ；２４５ｍｇ）を一斉に加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、次いで６０℃で１８時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配溶媒系を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．００（ｂｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２２Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）+］。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ヘキサン酸三塩酸塩の調製：
【化２９】
2021517123.tif 000030
（Ｓ）−（１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）−２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２１５ｍｍｏｌ；９．２ｍｇ）を、１２Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）に溶解した。発泡がすべて収まるまで、この溶液を室温で攪拌した。それをマイクロ波反応バイアルに移して、１６０℃で９０分間加熱した。濃縮すると、純粋な標題化合物を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ４．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６．２［（Ｍ＋Ｈ）+］．
【０１７２】
実施例２：（Ｓ）−２−アミノ−５−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ペンタン酸三塩酸塩。
【化３０】
2021517123.tif 000031
（６−オキソヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
2021517123.tif 000032
無水ジメチルスルホキシド（８３ｕＬ）を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（５０ｕＬ）の撹拌溶液に、−７８℃で滴下して加えた。１５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−１−ヘキサノール（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を、−７８℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（３６８ｕＬ）を加え、反応物を室温まで加温させた。この溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、標題化合物をオフホワイトの固形物（８６ｍｇ、収率７５％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）アミノ）−ペンタン酸の調製：
【化３１】
2021517123.tif 000033
酢酸（１００ｕＬ）を含有する無水メタノール（２ｍＬ）中のＮ−アルファ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン９４ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、無水メタノール（１．９ｍＬ）中（６−オキソヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。結果として得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレータで濃縮した後、残渣を酢酸エチルと１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液との間で分配した。水層を除去した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。結果として得られた残渣を、０．１％ギ酸調節剤を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製した。標題化合物（８７ｍｇ、収率５３％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３（ｍ，０．５Ｈ），２．９９−３．１３（ｍ，６Ｈ），１．６５−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）+］。
（Ｓ）−２−アミノ−５−（（６−アミノヘキシル）アミノ）ペンタン酸三塩酸塩の調製：
【化３２】
2021517123.tif 000034
【０１７３】
６Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）中（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ−５−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）アミノ）ペンタン酸（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を二時間還流した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率９０％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ４．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．９５（ｍ，０．５Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，６Ｈ），２．００−２．３７（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］。
【０１７４】
実施例３：（Ｓ）−２−アミノ−５−（（５−アミノペンチル）アミノ）ペンタン酸三塩酸塩。
【化３３】
2021517123.tif 000035
（５−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化３４】
2021517123.tif 000036
無水ジメチルスルホキシド（５８ｕＬ）を、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（３５ｕＬ）の攪拌溶液に、−７８℃で滴下して加えた。１５分間攪拌した後、無水ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−１−ペンタノール（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を、−７８℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（２５７ｕＬ）を加え、反応物を室温まで加温させた。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、標題化合物をオフホワイトの固形物（５２ｍｇ、収率７０％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）−ペンタン酸の調製：
【化３５】
2021517123.tif 000037
酢酸（３８ｕＬ）を含有する無水メタノール（１ｍＬ）中のＮ−アルファ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、無水メタノール（１．０ｍＬ）中（５−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。結果として得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレータで濃縮した後、残渣を酢酸エチルと１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液との間で分配した。水層を除去した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。結果として得られた残渣を、０．１％ギ酸調節剤を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製した。標題化合物（３４ｍｇ、収率５８％）を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，６Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．５４（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２．３０［（Ｍ＋Ｈ）+］。
（Ｓ）−２−アミノ−５−（（５−アミノペンチル）アミノ）ペンタン酸三塩酸塩の調製：
【化３６】
2021517123.tif 000038
６Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）中（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ−５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）ペンタン酸（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液）を二時間還流した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、収率８８％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ４．０６（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１８．２［（Ｍ＋Ｈ）+］。
【０１７５】
実施例４：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサン酸二塩酸塩。
【化３７】
2021517123.tif 000039
（Ｓ）−（２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化３８】
2021517123.tif 000040
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（７３３μＬ、３．１８９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中Ｌ−（−）−α−アミノ−ε−カプロラクタム塩酸塩（５００ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４７μＬ、６．０７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。結果として得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣の白色固形物を、酢酸エチルと水との間で分離した。水層を除去した。有機層を、１Ｎ塩酸水溶液で二回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。純粋な標題化合物を白色の固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ６．４５（ｂｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５０．８（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化３９】
2021517123.tif 000041
ビス（トリメチルシリル）アミド（２．５２４ｍｍｏｌ；２．５ｍＬのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中（Ｓ）−（２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８８ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。結果として得られた懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピル臭化物（２．５２４ｍｍｏｌ；４７０μＬ）を一斉に加え、反応物を室温で２８時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配溶媒系を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、標題化合物を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９６（ｂｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１９Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７．８（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサン酸二塩酸塩の調製：
【化４０】
2021517123.tif 000042
（Ｓ）−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５９６ｍｍｏｌ）を、１２Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。結果として得られた溶液を、発泡がすべて収まるまで室温で攪拌した。それをマイクロ波反応バイアルに移して、１６０℃で９０分間加熱した。濃縮すると、純粋な標題化合物を浅黄色の固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０３．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７６】
実施例５：ＧＬＵＴ４カルボニル化
過栄養などの特定の条件は、酸化ストレス、および４−ＨＮＥなどの反応性アルデヒドの生成につながりうる。過去の臨床研究では、酸化ストレスは、肥満対象間で増加し、インスリン抵抗性の重症度と相関することが示されている。極めて重要なことに、全身性酸化ストレスのバイオマーカーの一つとしてタンパク質カルボニルが、肥満および２型糖尿病でも増加することが見出されている。タンパク質カルボニルはまた、インスリン抵抗性と正に相関し、肥満対象の様々な治療の後に著しく減少する。生理学的条件下では、細胞内の４−ＨＮＥレベルは、脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼおよびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼＡ４（ＧＳＴＡ４）によって酵素的に解毒される。興味深いことに、ＧＳＴＡ４は、肥満対象の脂肪組織および低脂肪食餌のマウスモデルでは減少することが示された。このことは、これら二つのアルデヒド酸化酵素の発現の増加が、タンパク質のカルボニル化を低減させるための良好な標的となる可能性があることを示すように見える。ＧＳＴＡ４ヌルマウスを用いた研究では、野生型動物と比較して、空腹時グルコース、インスリン、および４−ＨＮＥのレベルの著しい差異が示されている。これらの研究は、４−ＨＮＥの減少が、新規のインスリン抵抗性剤を開発するための標的として使用できることを示している。
【０１７７】
４−ＨＮＥレベルおよび最終的にはタンパク質カルボニル化を低減するための別のアプローチは、４−ＨＮＥのより良好な求核性スカベンジャーを発生させることである。概念実証として、このアプローチのために、Ｓ−アデノシルメチオニン、リジン、およびヒスチジンが、インスリン抵抗性を軽減するための補充物として使用されてきた。したがって、４−ＨＮＥを捕捉する能力がより良好な求核性の類似体は、ＧＬＵＴ４カルボニル化を低減しグルコース耐性を改善するものとなる。
【０１７８】
結果：ＧＬＵＴ４カルボニル化の増加は、前糖尿病および糖尿病において広く認められ、インスリン抵抗性と相関する。以前の研究では、ＧＬＵＴ４修飾が、過剰なカロリー摂取および体重増加のごく最初にインスリン抵抗性を生じることが示されている。肥満性非糖尿病、前糖尿病、および糖尿病の対象由来の脂肪組織におけるＧＬＵＴ４修飾の化学量論性の比較を実施して、ＧＬＵＴ４修飾が肥満および２型糖尿病を通じて一貫しているか否かを判定した。これらのタイプの分析は、複数回反応モニタリング（ＭＲＭ）に基づく質量分析計を使用して、より効果的に研究される。このハイスループット法は、抗体を必要としないが、堅牢性があり、ピコモル以下のレベルの感度がある。この試験の生物学的対照をＨＰ７０−１としたが、それはこのタンパク質のレベルがこれらの対象で変化しなかったためである。肥満非糖尿病と比較すると、総ＧＬＵＴ４に対するＧＬＵＴ４  Ｋ２６４  ＮＨＥ付加物のパーセンテージは、前糖尿病および糖尿病の脂肪組織でおよそ２．５倍増加した（図１を参照）。興味深いことに、およそ５０％のＧＬＵＴ４カルボニル化は、過栄養の七日後のインスリン刺激性グルコース取込み（ＧＩＲ）の約５０％の減少に一致する。興味深いことに、ＧＬＵＴ４カルボニル化は、インスリン抵抗性マーカーであるＨＯＭＡ−ＩＲと共に直線的に増加した（図２）。まとめると、これらの試験は、ＧＬＵＴ４カルボニル化がインスリン抵抗性に連係すること、およびＧＬＵＴ４カルボニル化が実用的なバイオマーカーであることを示している。
【０１７９】
ＧＬＵＴ４カルボニル化はその機能を損なう。ＧＬＵＴ４カルボニル化に起因する機能障害とインスリン抵抗性とをｉｎ  ｖｉｔｒｏで直接的に連関させるために、ＧＬＵＴ４−ＳＮＡＰ融合構築物を生成し、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞にてレトロウイルス形質移入を行い、ＧＬＵＴ４−ＳＮＰタンパク質を過剰発現した。形質移入の２４時間後に、細胞を２０μＭの４−ＨＮＥの存在または不在下でさらに４時間にわたって処理した。この４−ＨＮＥ用量は、生理学的レベルに類似しており非毒性であったことから選択された。図３は、ＧＬＵＴ４を過剰発現する３Ｔ３−Ｌ１細胞において、４−ＨＮＥ（２０μＭを４時間）がＫ２６４−ＨＮＥ付加物の形成を誘発したことを実証している。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を、２０μＭの４−ＨＮＥもしくはＨ2Ｏ2のどちらかまたはその両方の組み合わせで４時間処理し、次いで１００ｎＭインスリンにより６０分間刺激した。グルコース取込みをＭＲＭ法によって測定した。図４は、グルコース取込みが４−ＨＮＥおよびＨ2Ｏ2処理により３２％および６６％減少したことを示す。両方の酸化ストレス生成物の組み合わせにより、結果としてグルコース取込みに９８％の減少が生じた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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