(57)【要約】  本発明は、薬物誘発性神経筋遮断の回復を含む、神経筋障害の治療、改善、および／または予防に適した化合物に関する。本明細書で定義される化合物は、好ましくは、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する。【選択図】図１
2021506813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化１】
2021506813.tif 000081
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキルおよび−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；かつ
−ｎが、整数０、１、２、３または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが１または２である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが１である場合、Ｒ３がエチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨまたはＭｅまたは４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；かつ
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨでありかつｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）：
【化２】
2021506813.tif 000082
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキルおよび−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
−ｎが、整数０、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
−Ｒ１が、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
−ｎが、０、１、２または３である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
−Ｒ１が、Ｂｒであり；
−Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つもしくは複数の、同一のもしくは異なる、置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の、同一のもしくは異なる、置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキルまたは任意選択で１つもしくは複数の、同一のもしくは異なる、置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４が、Ｈであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
−ｎが、０、１、２または３である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換される、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
ｎが、０、１、２または３である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｂｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；かつ
ｎが、０である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、ジュウテリウムであり；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
ｎが、０、１、２または３である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜４シクロアルキルおよび−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換されてよい、フルオロメチル、フルオロエチルおよびフルオロプロピルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９が、ジュウテリウムであり；かつ
ｎが、０、１、２または３である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
エチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブト−３−エノアート；
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３−ジフルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロペンチル酢酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサン酸；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−エチルフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（２−２Ｈ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（３，４−２Ｈ２）ブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロ（２−２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）酢酸、
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブタン酸、および
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブタン酸
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＣｌＣ−１イオンチャネルの阻害剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
神経筋障害を治療する、改善する、および／または予防することにおける使用のための、ならびに／あるいは神経筋遮断を回復するおよび／または改善することにおける使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記神経筋障害が、重症筋無力症（自己免疫性重症筋無力症および先天性重症筋無力症など）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、＠＠逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）＠＠、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、および高カリウム血性周期性四肢麻痺からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記神経筋障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記神経筋障害が、重症筋無力症である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発されている、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物誘発性神経筋遮断の回復を含む神経筋障害の治療、改善および／または予防における化合物およびその使用に関する。本明細書で定義される化合物は好ましくはＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する。本発明はさらに、それを必要とする者に上記組成物を投与することによって、神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歩行、呼吸、および眼球運動は、骨格筋の収縮活動を動力源とする、不可欠な毎日の生理活動の例である。骨格筋は本来静止状態にあり、収縮活動はもっぱら中枢神経系（ＣＮＳ）の命令に応答して起こる。このような神経による命令は、数段階で脳から筋線維に伝わる活動電位の形態をとる。神経筋接合部（ＮＭＪ）は、運動ニューロンが筋線維と緊密に接触する、筋線維上の高度に特化された膜領域であり、ニューロンの活動電位がシナプス伝達を介して筋肉の活動電位に１対１で伝えられるのはこのＮＭＪにおいてである。
【０００３】
神経筋伝達は、それにより下位運動ニューロン中の活動電位が筋線維中の対応する活動電位に伝えられる、ＮＭＪで起こる一連の細胞事象を指す（Ｗｏｏｄ  ＳＪ，Ｓｌａｔｅｒ  ＣＲ．Ｓａｆｅｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ａｔ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６４，３９３−４２９）。ニューロンの活動電位がシナプス前終末に到達すると、それが神経終末膜中の電位依存性Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルを介するＣａ２＋流入を誘発する。この流入が、アセチルコリン（ＡＣｈ）のエキソサイトーシスを誘発する神経終末の細胞質Ｃａ２＋の上昇を引き起こす。次に、放出されたＡＣｈがシナプス間隙全体に拡散して、シナプス後筋線維膜のニコチン性ＡＣｈ受容体を活性化する。活性化されると、ＡＣｈ受容体はＮａ＋の興奮性電流を筋線維内に伝達し、それにより、終板電位（ＥＰＰ）として知られるＮＭＪでの筋線維の局所的脱分極が生じる。ＥＰＰが十分に大きければ、筋線維中の電位依存性Ｎａ＋チャネルが活性化し、筋線維で活動電位が続いて発生する。次いで、この活動電位がＮＭＪから筋線維全体に伝搬し、筋小胞体からのＣａ２＋放出の放出を誘発する。放出されたＣａ２＋は筋線維内の収縮性タンパク質を活性化し、それにより線維が収縮する。
【０００４】
神経筋伝達不全は、シナプス後機能不全［ランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ  ＭＪ，Ｌａｎｇ  Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ  ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８−１０７）、筋萎縮性側索硬化症（Ｋｉｌｌｉａｎ  ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ  ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ｌ，Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ  Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７−７５４）、脊髄性筋萎縮症（Ｗａｄｍａｎ  ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ  ＡＦ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＨ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌ  ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０−２０５５）、および重症筋無力症にみられるシナプス機能後不全の結果（Ｌｅ  Ｐａｎｓｅ  Ｒ，Ｂｅｒｒｉｈ−Ａｋｎｉｎ  Ｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ：ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，２６，５６９−５７６）］の両方から起こり得る。筋肉での活動電位の興奮および／または伝搬の不全は、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ  ｍａｊｏｒ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１−９４１）にみられるような筋興奮性の低下から生じることもある。ランバート・イートン症候群では、シナプス前Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルに対する自己免疫攻撃によって、シナプス前活動電位時の神経終末内へのＣａ２＋流入が著明に減少し、その結果、シナプス間隙内へのＡＣｈ放出が減少する。重症筋無力症で最もよくみられる所見は、筋線維膜中のニコチン性ＡＣｈ受容体またはｍｕｓｋ受容体に対するシナプス後膜上での自己免疫攻撃である３。また、先天型の筋無力症が知られる５。神経筋伝達不全を伴う障害（ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、および重症筋無力症）に共通するのは、ＡＣｈ受容体活性化によって発生する電流が著明に減少し、そのためＥＰＰが、筋線維の活動電位を誘発するのに不十分になることである。
【０００５】
神経筋遮断剤もＡＣｈ受容体に拮抗することによってＥＰＰを低下させる。筋興奮性が低下するＣＩＭの場合には、ＥＰＰは、振幅が正常なものであり得るが、それらは、活動電位興奮の膜電位閾値が筋線維中の電位依存性Ｎａ＋チャネルの機能喪失によってより脱分極されるため、依然として筋線維の活動電位を誘発するのに不十分である。
【０００６】
ＮＭＪでのシナプス伝達には、ＡＣｈの放出（ランバート・イートン、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）、ＡＣｈ受容体の機能（重症筋無力症、神経筋遮断）、および電位依存性Ｎａ＋チャネル（ＣＩＭ）の機能が不可欠な構成要素であると同時に、ＥＰＰの振幅も筋線維のＮＭＪ領域での抑制性電流により影響される。これらの電流はＡＣｈ受容体を介する興奮性電流を上回る傾向があり、予測されるように、それらはＥＰＰ振幅を減少させる傾向がある。筋線維でこのような抑制性膜電流を伝達するのに最も重要なイオンチャネルは、筋特異的ＣｌＣ−１  Ｃｌ−イオンチャネルである（Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ  Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｈｏｒｎ  Ｆ，Ｒｕｄｅｌ  Ｒ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｔ  ｖａｒｉｅｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．１９８４，７，４６５−４６９；Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ  Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｈｏｒｎ  Ｆ，Ｒｕｄｅｌ  Ｒ．Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｙｏｔｏｎｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．１９８８，１１，５７６−５８１；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｆ．ｄｅ  Ｐａｏｌｉ、およびＯ．Ｂ．Ｎｉｅｌｓｅｎ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｉｄｉｆｉｅｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，１２５，２３７−２４６）。
【０００７】
重症筋無力症の治療には従来、ＡＣｈエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤が用いられている。この治療は、大部分の患者に改善をもたらすが、それは副作用と関わり、その一部は重篤である（Ｍｅｈｎｄｉｒａｔｔａ  ＭＭ，Ｐａｎｄｅｙ  Ｓ，Ｋｕｎｔｚｅｒ  Ｔ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２０１４，Ｏｃｔ  １３；１０）。ＡＣｈは自律神経系の重要な神経伝達物質であるため、その分解が遅れると胃の不快感、下痢、唾液分泌、および筋痙攣を引き起こすことがある。過剰投与は、一般にコリン作動性クリーゼと呼ばれる状態である、筋麻痺および呼吸不全を引き起こすことがあるので、重大な懸念事項である。ＡＣｈＥ阻害剤は現在、重篤な副作用がみられるものの、神経筋障害を含む多数の障害に対する最適な治療である。ピリドスチグミン（副交感神経様作用剤であり、可逆的ＡＣＨＥ阻害剤である）では不十分な患者の場合には、副腎皮質ステロイド治療（プレドニゾン）および免疫抑制治療（アザチオプリン）を用いる。血漿交換を用いて、迅速ではあるが一過性の改善を得ることができる。
【０００８】
残念ながら、新たな治療法を明らかにする研究（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，３７５，２５７０−２５８１）にも関わらず、重症筋無力症の治療に現在用いられている投薬計画はいずれも有害な長期的結果と関連する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｆ．Ｊｒ．Ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９０，１０，８９−１０２）。
【０００９】
ＣｌＣ−１イオンチャネル（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｒｉｉｓａｇｅｒ，Ａ．，Ｖｉｎｃｅｎｚｏ  ｄｅ  Ｐａｏｌｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｎ，Ｔ−Ｙ，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｏ．Ｂ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＣｌＣ−１  Ｃｌ−ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１６，１４７，２９１−３０８）が有望な薬物の標的として浮上しているが、その可能性はほとんど実現されていない。
【００１０】
これまでに、ＣｌＣ−１イオンチャネルに対する様々なリガンドに関する刊行物が存在しており、例えば、Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｃａｒｂｏｎａｒａ，Ｇ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ  Ｐ，Ｔｒａｖｅｒｓｏ  Ｓ，Ｇｕｉｄａ  Ｐ，Ｐｉｅｒｎｏ  Ｓ，Ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ａ，Ｃａｍｅｒｉｎｏ  ＤＣ，Ｐｕｓｃｈ  Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｍｕｓｃｌｅ  ＣＬＣ−１  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ＣＬＣ−Ｋ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｘｙ−ａｌｋｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２，２６５−２７１およびＬｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｎａｔｉｖｅ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｏｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ＣＬＣ−１．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，２００３，１２９，１２５５−１２６４を参照されたい。
【００１１】
論文、Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｐｉｃｏｌｌｏ，Ａ．，Ｇｕｉｄａ，Ｐ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｐ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｎａｌ  ＣＬＣ−Ｋ１  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂａｒｔｔｉｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈａｎｎｅｌｓ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００４，１５，１３−２０には、ＣＬＣ−Ｋ１クロライドチャネルに対するリガンドが開示されている。
【００１２】
Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．，Ｆｅｒｏｒｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔａｎｇａｒｉ，Ｎ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｇａｓｐａｒｒｉｎｉ，Ｆ．，Ｍｉｓｉｔｉ，Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ，Ｃ．Ｃｈｉｒａｌ  α−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  α−ａｒｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＨＰＬＣ．Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９２，４，１９３−２０３では、さらなる置換フェノキシ酢酸がいくつか検討されている。
【００１３】
刊行物、Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｏ，Ｌ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣｌＣ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，５８，４９８−５０７では、同著者らは、ＣＬＣ−１イオンチャネルおよびＣＬＣ−２イオンチャネルに対する２−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピオン酸の鏡像異性体の効果を開示している。
【００１４】
論文、Ｆｅｒｏｒｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．Ｍ．Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  α−（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ，Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２３９−２４６では、（４−クロロ−フェノキシ）アルカン酸の誘導体が骨格筋のクロライドコンダクタンスについて試験された。
【００１５】
刊行物、Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｍａｍｂｒｉｎｉ，Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ，Ａ．，Ｔｒｉｃａｒｉｃｏ，Ｄ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｓ．Ｈ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｈａｖｅ  ｏｐｐｏｓｉｔｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．，１９８８，４１３，１０５−１０７およびＦｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．，Ｋａｍａｎｎａ，Ｖ．Ｓ．，Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｉ．，Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｊ．，Ｗｉｔｉａｋ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０，１２６５−１２６７では、クロフィブル酸の鏡像異性体が検討された。
【００１６】
Ｅｄｏａｒｄｏ  Ａｒｏｍａｔａｒｉｓは、自身の博士論文「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣｌＣ−１  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｈａｎｎｅｌ」で４−クロロフェノキシイソブチル誘導体を検討しており、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｉｇｉｔａｌ．ｌｉｂｒａｒｙ．ａｄｅｌａｉｄｅ．ｅｄｕ．ａｕ／ｄｓｐａｃｅ／ｂｉｔｓｔｒｅａｍ／２４４０／５８９７３／８／０２ｗｈｏｌｅ．ｐｄｆを参照されたい。
【００１７】
Ｓａｎｄｈａｍらは国際公開第２００５／１０５７２７号で、２−（４−クロロ−２−シクロヘプチルフェノキシ）酢酸を含む様々な置換フェノキシ酢酸を炎症性またはアレルギー性病態を治療するためのＣＲＴｈ２受容体アンタゴニストとして報告した。
【００１８】
Ｂｏｎｎｅｒｔらは国際公開第２００６／０３７９８２号で、呼吸障害の治療のための一連の置換フェノキシ酢酸を記載している。
【００１９】
Ｐａｉｒａｕｄｅａｕらは米国特許出願公開第２００６／０２１１７６５号で、呼吸障害の治療のためのさらなる一連の置換ビフェニルオキシ酢酸を報告している。
【００２０】
Ｐｅｄｅｒｓｅｎらは国際公開第２０１６／２０２３４１号で、神経筋障害の治療、改善、および／または予防に使用するための、ＣｌＣ−１イオンチャネルを遮断すると思われる一連のフェノキシプロピオン酸および関連化合物を報告している。しかし、それらは本発明のものに代わる構造的特徴を有する。
【００２１】
Ｋｉｍらは国際公開第２００４／００２９２５号で、（Ｒ）−アリールオキシプロピオン酸エステルを調製するための工程を報告している。
【００２２】
Ｍｏｒｉｔａらは国際公開第２０１２／０２０５６７号で、アシルピペラジン誘導体を疼痛の治療で使用するためのＴＴＸ−Ｓ遮断剤として使用することを報告している。
【００２３】
刊行物、Ｂｕｃｈｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｉｒａｌｌｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ａｎｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｍｏｎｏｌｉｔｈ  ｆｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ａｒｙｌｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ  ｂｙ  ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ２００９，３０，３８０４−３８１３では、ラセミ２−アリールオキシプロピオン酸がキラル分離された。
【００２４】
刊行物、Ｈｓｉａｏ，Ｙ．Ｌ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｓ．ＬＣ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｎ  Ｓｉｌｉｃａ−Ｂｏｎｄｅｄ  Ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  ２００９，７０，１０３１−８では、ラセミ２−アリールオキシプロピオン酸がキラル分離された。
【００２５】
刊行物、Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｅｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７２３４−７２４２では、２−フェノキシプロパン酸が微生物により（Ｒ）−鏡像異性体に脱ラセミ化された。
【００２６】
Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．Ｍ．およびＡｒｍｉｔａｇｅ，Ｇ：Ｄ：は仏国特許出願公開第２３６０２５１号で、２−フェノキシプロパン酸エステルのラセミ体および（Ｒ）−鏡像異性体を開示している。
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ＣｌＣ−１チャネルの阻害により神経筋接合部の障害を軽減する、新たな一連の化合物を含む。
【００２８】
本明細書に記載される生物学的モデルを用いた化合物のセットの検討によって得られたデータによって示されるように、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する一連の新規な化合物が、神経筋伝達を回復させることが可能であることがわかった。したがって、これらの化合物は、疾患によってまたは神経筋遮断剤によって引き起こされる神経筋接合部障害の筋力低下および筋疲労を治療または改善するのに使用できる、有望な薬物の新たなグループを構成する。
【００２９】
したがって、本発明は、神経系による筋活性化に不全がみられ脱力および疲労の症状が顕著な、様々な病態の治療、例えば遮断、ＡＬＳおよび筋無力症の病態の回復などに適用される、新たなＣｌＣ−１イオンチャネル阻害剤の発見に関する。
【００３０】
一態様では、本発明は式（ＩＩａ）
【化１】
2021506813.tif 000003
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されているＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３がエチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物を含む組成物、ならびに神経筋障害の治療、改善、および／または予防などへのその使用、ならびに／あるいは、神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、本明細書で定義される化合物を含む組成物、およびその使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】パネルＡは、Ｇｍを求めるために単一の骨格筋線維に挿入されたときの３つの微小電極（Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３）の位置決めの略図を示す。この図面は、刺入された線維だけを示しているが、それはこのような線維を多数含む無傷の筋肉の一部であることに留意されたい。全電極で線維の膜電位を記録し、辺縁の２つの電極を電流の注入に使用した（−３０ｎＡ、５０ミリ秒）。電極を既知の電極間距離（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３）で挿入した。挿入後、電流は最初にＶ１電極を、次いでＶ３電極を通過した。膜電圧で生じた偏向を他の電極により測定した。定常状態の膜電位の偏向を測定し、注入電流（−３０ｎＡ）の大きさで除して伝達抵抗を求めた。次に、これらを電極間距離に対してプロットし、指数関数にフィットさせ（パネルＢ）、そこから線形ケーブル理論を用いてＧｍを算出できた。パネルＡおよびＢに記載した方法を、化合物Ａ−１９の濃度を漸増させ、各濃度で線維を約１０本曝露したときの筋肉中の数本の筋線維に対して、繰り返した。各濃度での平均Ｇｍを化合物濃度の関数としてパネルＣにプロットし、４パラメータシグモイド関数にフィットさせ、そこから化合物のＥＣ５０値を求めた（破線）。
【図２】パネルＡは、化合物Ａ−１９に曝露する前および後の代表的な力のトレースを示している。１）神経筋遮断剤を添加する前の対照条件下で刺激して収縮させた代表的な筋肉の力のトレース、２）ツボクラリンと９０分間インキュベートした後の刺激に対する力応答（ここでは、筋肉は重度の神経筋伝達障害を示す）、および３）５０μＭの化合物Ａ−１９を添加した後の筋力応答。パネルＢは、３つの筋肉の最初の力と比較した平均筋力（ＡＵＣ）を示している。パネルＡに示すトレース（１、２、３）は、それぞれパネルＢでの点線に対応する。このように、力はツボクラリンで９０分間インキュベートすることにより低下し、その後、化合物Ａ−１９を添加すると回復する。
【図３】パネルＡは、ヒトＣｌＣ−１チャネル発現ＣＨＯ細胞の全細胞パッチに電流を誘起するのに用いた電圧プロトコルを示している。パネルＢは、パッチしたヒトＣｌＣ−１チャネル発現ＣＨＯ細胞の代表的な全細胞電流のトレースを示している。電流を、パネルＡに示す電圧プロトコルを適用することにより誘起した。
【図４】パネルＡは、１００μＭのＣｌＣ−１阻害剤、９−アントラセンカルボン酸（９−ＡＣ、Ｓｉｇｍａ  Ａ８９４０５）の適用前（丸）および適用後（四角）、ＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞での一定電流密度の代表的なＩ／Ｖプロットを示している。パネルＢは、１００μＭの９−ＡＣの適用前（丸）および適用後（四角）の、パネルＡに示したものと同じＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞からの瞬間テール電流密度のＩ／Ｖプロットを示している。
【図５】図５は、１００μＭの９−ＡＣ適用前（丸）および適用後（四角）の、ＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞からの正規化瞬間テール電流の代表的なプロットを示している。各電流段階での瞬間テール電流を（＋）１２０ｍＶの電圧段階の後に得られた最大テール電流に正規化し、ボルツマン関数にフィットさせて、半活性化電位Ｖ１／２を求めた。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（詳細な説明）
定義
「Ｃ１〜４−アルキル」という用語は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、ブト−１−イル、およびブト−２−イルを含む、１〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を指す。
【００３４】
「Ｃ１〜４−アルケニル」という用語は、炭素原子を１〜４個有し、そのうち２個が二重結合によって結合される、分岐または非分岐アルケニル基を指し、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびイソブテニルを含む。
【００３５】
「Ｃ１〜４−アルキニル」という用語は、炭素原子を１〜４個有し、そのうち２個が三重結合によって結合される、分岐または非分岐アルキニル基を指し、特に限定されないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルを含む。
【００３６】
「Ｃ３〜４−シクロアルキル」という用語は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルを含む、３〜４個の炭素原子を有する基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「半減期」という用語は、化合物がその薬理活性の２分の１を消失するのにかかる時間である。「血漿中半減期」という用語は、化合物が血漿中でその薬理活性の２分の１を消失するのにかかる時間である。
【００３８】
「治療」という用語は、疾患または障害に対処することを指す。本明細書で使用される「治療」または「治療すること」は、本明細書に記載される疾患または病態の症状または病理に対する任意の所望の効果を含み、治療される疾患または病態の１つまたは複数の測定可能なマーカーの最小限の変化または改善をさらに含み得る。「治療」または「治療すること」は、必ずしも疾患もしくは病態、またはそれに関連する症状の完全な根絶または治癒を示すわけではない。いくつかの実施形態では、「治療」という用語は、改善および予防を包含する。
【００３９】
「改善」という用語は、疾患または病態の症状の重症度の緩和を指す。患者の病態の改善、または患者の病態に関連する耐え難い状態を是正する、もしくは少なくともそれを許容しやすくしようとする行為は「改善的」治療と見なされる。
【００４０】
「予防」または「予防する」という用語は、特に前もって実施することによって、何かが起こるのを防止すること、回避すること、未然に防ぐこと、未然に食い止めること、停止させること、または妨げることを指す。
【００４１】
「回復」または「回復させること」という用語は、ある化合物の、非脱分極性神経筋遮断剤または神経筋伝達を抑制できる別の薬剤にｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで曝露された骨格筋で神経刺激性の筋力を回復させる能力を指す。
【００４２】
「エステル加水分解試薬」という用語は、元のエステルのアルコール部分を除去することによってエステル官能基をカルボン酸に変換できる化学試薬を指し、特に限定されないが、酸、塩基、フッ化物源、ＰＢｒ３、ＰＣｌ３、およびリパーゼ酵素を含む。
【００４３】
「非脱分極性遮断剤」という用語は、受容体上のアセチルコリン結合部位を遮断することによって、シナプス後筋線維膜でのアセチルコリン受容体の活性化に拮抗する、医薬品を指す。これらの薬剤は、外科手術に関連して神経筋伝達を遮断し筋麻痺を誘導するのに使用される。
【００４４】
「神経筋機能不全を有する筋肉での力の回復」という用語は、ある化合物の、最大下濃度（１１５ｎＭ）のツボクラリンに９０分間曝露した後に神経刺激された健常ラット筋での収縮力を回復させる能力を指す。力の回復は、化合物によって回復されるツボクラリンの前の力の百分率として定量化される。
【００４５】
「総膜コンダクタンス（Ｇｍ）」という用語は、イオンが筋線維表面膜を通過する能力の電気生理学的尺度である。これは、大部分の動物種においてＣｌＣ−１が約８０％に寄与することが知られている、静止時の筋線維で活性であるイオンチャネルの機能を反映する。
【００４６】
化合物
神経筋機能が低下することを特徴とする神経筋障害の治療、改善および／または予防で使用するための化合物を提供することは本発明の範囲内である。本明細書に開示されるように、ＣｌＣ−１の阻害は神経筋機能を改善または回復する。本発明の化合物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害し、それにより神経筋機能を改善する、または回復させることが可能な化合物を含む。
【００４７】
一態様では、本発明は式（Ｉａ）：
【化２】
2021506813.tif 000004
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３がエチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＥｔであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、−ＣＮでも、−ＣＦ３でもない。一実施形態では、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ１はＣｌではない。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでも、−ＣＨ３でも、−ＣＦ３でもない。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、Ｅｔでも、ｎ−プロピルでも、イソプロピルでもない。一実施形態では、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、シクロプロピルでも、１，１−ジフルオロエタン−２−イルでも、１−メトキシプロパン−２−イルでも、１−エトキシシクロブタン−３−イルでもない。
【００５１】
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
【化３】
2021506813.tif 000005
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５２】
一態様では、本発明は式（ＩＩａ）：
【化４】
2021506813.tif 000006
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３がエチルではなく；
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＥｔであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、−ＣＮでも、−ＣＦ３でもない。一実施形態では、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ１はＣｌではない。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでも、−ＣＨ３でも、−ＣＦ３でもない。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、Ｅｔでも、ｎ−プロピルでも、イソプロピルでもない。一実施形態では、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、シクロプロピルでも、１，１−ジフルオロエタン−２−イルでも、１−メトキシプロパン−２−イルでも、１−エトキシシクロブタン−３−イルでもない。
【００５６】
一態様では、本発明は式（ＩＩ）：
【化５】
2021506813.tif 000007
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５７】
一態様では、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化６】
2021506813.tif 000008
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５８】
一態様では、本発明は式（ＩＶ）：
【化７】
2021506813.tif 000009
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５９】
一態様では、本発明は式（Ｖ）：
【化８】
2021506813.tif 000010
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
−Ｒ２が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６０】
一態様では、本発明は式（ＶＩ）：
【化９】
2021506813.tif 000011
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
−Ｒ２が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６１】
一態様では、本発明は式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2021506813.tif 000012
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６２】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６３】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１がＢｒであり；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６４】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６５】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎが０である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６６】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ；からなる群より選択され；
Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎが０である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６７】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６がジュウテリウムであり；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６８】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６がジュウテリウムであり；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６９】
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換されてよい、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、例えば、Ｒ１は、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ１はＢｒである。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ２は、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ２はジュウテリウムまたはＦ、例えばジュウテリウムなどである。一実施形態では、Ｒ２は水素またはジュウテリウムである。別の実施形態では、Ｒ２は、アルドキシムなどのオキシムである。上記オキシムはＣ１アルキルで置換されてよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ２と異なり、例えば、Ｒ１がＣｌがあり、Ｒ２がＦである；Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＢｒである；例えば、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨである；例えば、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＤである；例えば、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＦである；例えば、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＣｌである；例えば、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＨである；例えば、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＤである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じであり、例えば、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌである、または例えば、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＢｒである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルは、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される。一実施形態では、上記Ｃ１〜３アルキルはメチルである。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルは、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ３は、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるメチルであり；例えば、Ｒ３はメチルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるエチルであり、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルは、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されており；例えば、Ｒ３はエチルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ３はｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ３は、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである。したがって、一実施形態では、Ｒ３は、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２Ｆである。一実施形態では、Ｒ３は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｓ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｒ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エト−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エト−１−イル、および２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エト−１−イルからなる群より選択される。一実施形態では、Ｒ３は、フルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、および（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イルからなる群より選択される。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロプロピルメチルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロブチルである。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるＣ３〜５シクロアルキルである。したがって、一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロブチルメチルからなる群より選択される。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜５アルケニルである。一実施形態では、上記Ｃ２〜５アルケニルはシクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される。一実施形態では、Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ５は独立に、ジュウテリウムまたはＦである。一実施形態では、Ｒ３は、１つまたは複数のジュウテリウムで置換されており、例えば、Ｒ３は、トリジュウテリオメチル、１，２−ジジュウテリオエチル、および１，１，２，２−テトラジュウテリオエチルからなる群より選択される。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ３は１つのフッ素で置換される。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、１つまたは複数の−ＯＣ１〜５アルキル基で置換されており；例えば、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、１つまたは複数の−ＯＭｅ基で置換される；例えば、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、１つまたは複数の−ＯＥｔ基で置換される；あるいは、例えば、Ｒ３は、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、１つまたは複数の−ＯＣ３〜５シクロアルキルで置換される。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ４は、酸を形成するＨである。一実施形態では、上記酸は、脱プロトン化される。上記脱プロトン化される酸は、アルカリ金属陽イオンなどの陽イオンと相互作用し得る。一実施形態では、Ｒ４はナトリウム対イオンである。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６はＤである。
【００８７】
一実施形態では、ｎは、整数０、１、２、３、または４であり、例えば、ｎは０であり；例えば、ｎは１であり；例えば、ｎは２である。
【００８８】
一実施形態では、
−Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ３は、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群より選択され、好ましくはＨであり；
−ｎは０である、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【００８９】
一実施形態では、
−Ｒ１はＣｌであり；
−Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３は、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４はＨであり；
−Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６は、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７は独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９はジュウテリウムであり；
−ｎは、０、１、２、または３である。
【００９０】
一実施形態では、
Ｒ１はＣｌであり；
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３は、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７は独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎは０である。
【００９１】
一実施形態では、
Ｒ１はＣｌであり；
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３は、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６はジュウテリウムであり；
Ｒ７は独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９はジュウテリウムであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００９２】
一実施形態では、
−Ｒ１はＢｒであり；
−Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３は、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４はＨであり；
−Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６は、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７は独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９はジュウテリウムであり；
−ｎは、０、１、２、または３である。
【００９３】
一実施形態では、
Ｒ１はＢｒであり；
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３は、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されている−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎは０である。
【００９４】
一実施形態では、
Ｒ１はＢｒであり；
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３は、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６はジュウテリウムであり；
Ｒ７は独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９はジュウテリウムであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００９５】
特定の実施形態では、化合物は、
【表１】
2021506813.tif 000013
2021506813.tif 000014
2021506813.tif 000015
2021506813.tif 000016
2021506813.tif 000017
2021506813.tif 000018
2021506813.tif 000019
2021506813.tif 000020
からなる群より選択される。
【００９６】
特定の実施形態では、化合物は、
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
エチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブト−３−エノアート；
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３−ジフルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロペンチル酢酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサン酸；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−エチルフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（２−２Ｈ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（３，４−２Ｈ２）ブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロ（２−２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）酢酸，
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸，
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブタン酸、および
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブタン酸
からなる群より選択される。
【００９７】
治療方法
一態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物の神経筋障害の治療、改善、および／または予防での使用に関する。一態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物の神経筋遮断の回復および／または改善での使用に関する。
【００９８】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一態様では、本発明は、神経筋遮断の回復および／または改善での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９９】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防での式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。一態様では、本発明は、神経筋遮断の回復および／または改善での式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０１００】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防での式（ＶＩＩ）の化合物の使用に関する。一態様では、本発明は、神経筋遮断の回復および／または改善での式（ＶＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０１０１】
したがって、一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１０２】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３はエチルではない。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３はメチルではない。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＥｔであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、−ＣＮでも、−ＣＦ３でもない。一実施形態では、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ１はＣｌではない。
【０１０５】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでも、−ＣＨ３でも、−ＣＦ３でもない。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、Ｅｔでも、ｎ−プロピルでも、イソプロピルでもない。一実施形態では、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、シクロプロピルでも、１，１−ジフルオロエタン−２−イルでも、１−メトキシプロパン−２−イルでも、１−エトキシシクロブタン−３−イルでもない。
【０１０７】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換されている−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１０８】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＩａ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；
Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１０９】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３はエチルではない。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３はメチルではない。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＥｔであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、−ＣＮでも、−ＣＦ３でもない。一実施形態では、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ１はＣｌではない。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１は、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでも、−ＣＨ３でも、−ＣＦ３でもない。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、Ｅｔでも、ｎ−プロピルでも、イソプロピルでもない。一実施形態では、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３は、シクロプロピルでも、１，１−ジフルオロエタン−２−イルでも、１−メトキシプロパン−２−イルでも、１−エトキシシクロブタン−３−イルでもない。
【０１１４】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１１５】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１１６】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＶ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１１７】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｖ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
−Ｒ２が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１１８】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
−Ｒ２が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１１９】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２０】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２１】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１がＢｒであり；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２２】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、  Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２３】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎが０である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２４】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
ｎが０である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２５】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６がジュウテリウムであり；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２６】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１がＢｒであり；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６がジュウテリウムであり；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２７】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換されてよい、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ９がジュウテリウムであり；
ｎが、０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【０１２８】
一実施形態では、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための化合物は、化合物Ａ−１、化合物Ａ−２、化合物Ａ−３、化合物Ａ−４、化合物Ａ−５、化合物Ａ−６、化合物Ａ−７、化合物Ａ−８、化合物Ａ−９、化合物Ａ−１０、化合物Ａ−１１、化合物Ａ−１２、化合物Ａ−１３、化合物Ａ−１４、化合物Ａ−１５、化合物Ａ−１６、化合物Ａ−１７、化合物Ａ−１８、化合物Ａ−１９、化合物Ａ−２０、化合物Ａ−２１、化合物Ａ−２２、化合物Ａ−２３、化合物Ａ−２４、化合物Ａ−２５、化合物Ａ−２６、化合物Ａ−２７、化合物Ａ−２８、化合物Ａ−２９、化合物Ａ−３０、化合物Ａ−３１、化合物Ａ−３２、化合物Ａ−３３、化合物Ａ−３４、化合物Ａ−３５、化合物Ａ−３６、化合物Ａ−３７、化合物Ａ−３８、化合物Ａ−３９、化合物Ａ−４０、化合物Ａ−４１、化合物Ａ−４２、化合物Ａ−４３、化合物Ａ−４４、化合物Ａ−４５、化合物Ａ−４６、化合物Ａ−４７、化合物Ａ−４８、化合物Ａ−４９、化合物Ａ−５０、化合物Ａ−５１、化合物Ａ−５２、化合物Ａ−５３、化合物Ａ−５４、化合物Ａ−５５、化合物Ａ−５６、化合物Ａ−５７、および化合物Ａ−５８からなる群より選択される。
【０１２９】
一実施形態では、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための化合物は、
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
エチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブト−３−エノアート；
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３−ジフルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロペンチル酢酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサン酸；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−エチルフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（２−２Ｈ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（３，４−２Ｈ２）ブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロ（２−２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）酢酸，
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸，
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブタン酸、および
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブタン酸
からなる群より選択される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物は、患者に投与したときの半減期、特に血漿中半減期を増大させるために修飾されている。
【０１３１】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物は、上記化合物にコンジュゲートされる部分をさらに含み、それにより部分コンジュゲート化合物を生じる。一実施形態では、前記部分コンジュゲート化合物は、非部分コンジュゲート化合物の血漿中半減期および／または血清中半減期よりも長い血漿中半減期および／または血清中半減期を有する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物にコンジュゲートされる部分は、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体、および抗体フラグメントからなる群より選択される１つまたは複数の種類の部分である。
【０１３３】
神経筋障害
本発明の化合物または使用のための化合物は、神経筋障害を治療、改善、および／または予防する、あるいは非脱分極性神経筋遮断剤または抗生物質によって引き起こされた神経筋遮断を回復させるために使用される。
【０１３４】
本発明者らは、ＣｌＣ−１チャネルの阻害が神経筋伝達を強化することを明らかにした。したがって、ＣｌＣ−１機能は、神経筋伝達不全の状態での筋力低下に寄与していると思われる。
【０１３５】
したがって、本発明の一実施形態では、本明細書に記載される化合物または使用のための化合物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害する。したがって、式（Ｉ）の化合物および／または使用のための化合物はＣｌＣ−１チャネルを阻害することが理解される。
【０１３６】
神経筋障害は神経筋機能不全も含み得る。
【０１３７】
神経筋障害としては、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を伴う障害が挙げられる。このような障害としては、神経筋伝達安全性因子の減少を呈する病態が挙げられる。一実施形態では、神経筋障害は運動ニューロン障害である。運動ニューロン障害は、神経筋伝達での安全性が低下した障害である。一実施形態では、運動ニューロン障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｋｉｌｌｉａｎ  ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ  ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ｌ，Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ  Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７−７５４）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）（Ｗａｄｍａｎ  ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ  ＡＦ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＨ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌ  ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０−２０５５）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｂａｎｓａｇｉ  Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｈ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ＲＧ，Ａｎｔｏｎｉａｄｉ  Ｔ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ  Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｊ，Ｇｒｅｅｎｓｌａｄｅ  Ｍ，Ｆｏｒｅｓｔｅｒ  Ｎ，Ｄｕｆｆ  Ｊ，Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ａ，Ｋｌｅｉｎｌｅ  Ｓ，Ｂｏｃｚｏｎａｄｉ  Ｖ，Ｓｔｅｅｌｅ  Ｈ，Ｒａｍｅｓｈ  Ｖ，Ｆｒａｎｋｏ  Ｅ，Ｐｙｌｅ  Ａ，Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ  Ｈ，Ｃｈｉｎｎｅｒｙ  ＰＦ，Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｒ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，２８；８８（１３）：１２２６−１２３４）、Ｘ連鎖球脊髄性筋萎縮症（Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｉｎａｂａ，Ａ．，Ｓｈｉｏｊｉｒｉ，Ｔ．Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｄ  ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９７，１４６，１８３−１８５）、ケネディ病（Ｓｔｅｖｉｃ，Ｚ．，Ｐｅｒｉｃ，Ｓ．，Ｐａｖｌｏｖｉｃ，Ｓ．，Ｂａｓｔａ，Ｉ．，Ｌａｖｒｎｉｃ，Ｄ．，Ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ，２０１４，１１４，７１−７３）、多巣性運動ニューロパチー（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．，Ｗｉｌｌｉｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．，Ｎｅｗｓｏｍ−Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒａ  ｂｌｏｃｋ  ｄｉｓｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９５，３８，１１１−１１８）、ギラン・バレー症候群（Ａｎｓａｒ，Ｖ．，Ｖａｌａｄｉ，Ｎ．Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ，２０１５，４２，１８９−１９３；灰白髄炎（Ｔｒｏｊａｎ，Ｄ．Ａ．，Ｇｅｎｄｒｏｎ，Ｄ．，��ａｓｈｍａｎ，Ｎ．Ｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ．Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，１９９１，１４，１３５３−１３６１およびＢｉｒｋ  Ｔ．Ｊ．Ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ．，１９９３，２５，４６６−４７２）、ポリオ後症候群（Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｏｔｉａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｈｏｇｎａｓｏｎ，Ｋ．，Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ，Ｂ．，Ｓｕｌｔａｔｏｓ，Ｌ．Ｇ．，Ｓｏｕａｙａｈ，Ｎ．，Ｒｏｕｔｈ，Ｖ．Ｈ．，ＭｃＡｒｄｌｅ，Ｊ．Ｊ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１２，１５，Ｅ５５１−５６１）、およびサルコペニア（Ｇｉｌｍｏｒｅ  Ｋ．Ｊ．，Ｍｏｒａｔ  Ｔ．，Ｄｏｈｅｒｔｙ  Ｔ．Ｊ．，Ｒｉｃｅ  Ｃ．Ｌ．，Ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｉｎ  ３  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ．２０１７  ５５（５）：６７６−６８４）からなる群より選択される。
【０１３８】
したがって、本発明の好ましい一実施形態では、神経筋障害は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はサルコペニアである。また別の好ましい実施形態では、神経筋障害は重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である。
【０１３９】
上記の通り、神経筋障害としては、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を伴う障害が挙げられる。このような障害としては、例えば、糖尿病（Ｂｕｒｔｏｎ，Ａ．Ｔａｋｅ  ｙｏｕｒ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：ｔｈａｔ’ｓ  ａｎ（ｅｔｈｉｃａｌ？）ｏｒｄｅｒ！  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００３，２，２６８）が挙げられる。
【０１４０】
一実施形態では、本発明の化合物または使用のための化合物は、神経筋障害を予防するのに使用される。化合物または使用のための化合物は、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を引き起こすことが知られている神経ガスに対して予防的に使用され得る（Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｋｉｈａｒａ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｔａｋｉ，Ｍ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｈａｌｆ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，９，１８９−１９４）。
【０１４１】
別の実施形態では、神経筋障害は慢性疲労症候群である。慢性疲労症候群（ＣＦＳ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｎ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｄ．Ｄ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｉ．Ｒ．，Ｍｉｓｒａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｉｆｆ，Ｋ．，Ｃｏａｋｌｅｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｉｎｄｓ，Ｃ．Ｊ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，３１，１０１２−１０１６）は、成人で最低６か月間続く疲労を含む、消耗性症状を特徴とする医学的状態の一般的な名称である。ＣＦＳは、全身性労作不耐症（ＳＥＩＤ）、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、ウイルス後疲労症候群（ＰＶＦＳ）、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）と呼ばれるか、またはいくつかのその他の用語で呼ばれることもある。ＣＦＳの症状としては、労作後の倦怠感；疲労が回復しない睡眠、広範囲に及ぶ筋肉痛および関節痛、身体的消耗、および筋力低下が挙げられる。
【０１４２】
さらなる実施形態では、神経筋障害は重症疾患多発ニューロパチー（Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｃ．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２０１５，１８５２，６１５−６２１）またはＣＩＭ（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ  ｍａｊｏｒ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１−９４１）である。重症疾患多発ニューロパチーおよびＣＩＭは、重症疾患患者で発症する、広範囲に及ぶ筋力低下および神経機能不全が重複する症候群である。
【０１４３】
神経筋障害は、代謝性ミオパチー（Ｍｉｌｏｎｅ，Ｍ．，Ｗｏｎｇ，Ｌ．Ｊ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２０１３，１１０，３５−４１）およびミトコンドリア性ミオパチー（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．２００９，１０３，１１５−１２９）も含み得る。代謝性ミオパチーは、主として筋肉に影響を及ぼす生化学代謝の欠損に起因する。これらは、グリコーゲン貯蔵障害、脂質貯蔵障害、および３−クレアチンリン酸貯蔵障害を含み得る。ミトコンドリア性ミオパチーは、ミトコンドリア障害に関連するミオパチーの一種である。ミトコンドリア性ミオパチー症状としては、筋肉および神経の問題、例えば筋力低下、運動不耐性、聴力損失、およびバランスと協調の障害などが挙げられる。
【０１４４】
別の実施形態では、神経筋障害は周期性四肢麻痺、特に、運動、ストレス、または高炭水化物食によって誘発されることが多く、再発性の脱力エピソードを伴う骨格筋興奮性の障害である、低カリウム血性周期性四肢麻痺（Ｗｕ，Ｆ．，Ｍｉ，Ｗ．，Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８０，１１１０−１１１６およびＳｕｅｔｔｅｒｌｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１４，２７，５８３−５９０）、または、筋細胞のナトリウムチャネルおよび血中カリウムレベルの調節能力に影響を及ぼす遺伝性常染色体優性障害である、高カリウム血性周期性四肢麻痺（Ａｍｍａｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１５，１４６，５０９−５２５）である。
【０１４５】
好ましい実施形態では、神経筋障害は筋無力症病態である。筋無力症病態は、筋力低下および神経筋伝達不全を特徴とする。先天性重症筋無力症（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｅｅｓｏｎ，Ｄ．，Ｐａｌａｃｅ，Ｊ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．Ｐｒａｃｔ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，１３，８０−９１）は、神経筋接合部でのいくつかのタイプの欠損によって引き起こされる遺伝性神経筋障害である。
【０１４６】
重症筋無力症およびランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ  ＭＪ，Ｌａｎｇ  Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ  ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８−１０７）は、筋無力症病態の例である。重症筋無力症は、変動する筋力低下および筋疲労を引き起こす、自己免疫性または先天性の神経筋障害である。最もよくみられる場合では、筋力低下は、シナプス後神経筋接合部でＡＣｈ受容体を遮断し、神経筋接合部でニコチン性ＡＣｈ受容体に対する神経伝達物質ＡＣｈの興奮効果を抑制する、血中抗体によって引き起こされる（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．，Ｏｗｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｈｏｆｆ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｍｉ，Ｆ．，Ｓｋｅｉｅ，Ｇ．Ｏ．，Ａａｒｌｉ，Ｊ．Ａ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇｒａｖｉｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８４７３９）。ランバート・イートン筋無力症症候群（ＬＥＭＳ、ランバート・イートン症候群、またはイートン・ランバート症候群としても知られる）は、四肢の筋力低下を特徴とする、まれな自己免疫障害である。この疾患は、神経筋接合部で、シナプス前電位依存性カルシウムチャネルおよびおそらく他の神経終末タンパク質に対して抗体が形成される、自己免疫反応の結果である。
【０１４７】
したがって、本発明の一実施形態では、神経筋障害は重症筋無力症である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はランバート・イートン症候群である。
【０１４８】
神経筋遮断は、一般的な麻酔下での外科手術に関連して使用される。このような遮断の後に筋機能をより迅速かつ安全に回復させるために回復剤が使用される。外科手術時の遮断後の過剰な筋力低下を伴う合併症は、術後の機械的換気からの離脱の遅延および呼吸合併症を引き起こすことがある。このような合併症は外科手術の転帰および患者のその後の生活の質に顕著な影響を及ぼすことから、改善された回復剤が必要とされている（Ｍｕｒｐｈｙ  ＧＳ，Ｂｒｕｌｌ  ＳＪ．Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｕｎｌｅａｒｎｅｄ．Ｐａｒｔ  Ｉ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ．Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２０１０  １１１（１）：１２０−８）。したがって、一実施形態では、神経筋障害は、神経筋遮断剤によって誘発されている。ある特定の実施形態では、神経筋障害は、術後の神経筋遮断によって引き起こされる筋力低下である。本発明の別の好ましい実施形態では、化合物または使用のための化合物を、術後の神経筋遮断の回復および／または改善のために使用する。一実施形態では、神経筋遮断は薬物誘発性である。一実施形態では、神経筋遮断は、抗生物質によって引き起こされる。一実施形態では、神経筋遮断は、非脱分極性神経筋遮断剤によって引き起こされる。
【０１４９】
医薬製剤
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物を含む、組成物が提供される。本発明による組成物は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防に使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するためのものである。したがって、本明細書に記載される組成物および化合物は、薬学的に許容されることが好ましい。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、医薬製剤の形態である。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１５０】
併用療法
本発明の組成物は、活性成分／活性薬剤、または組成物の効率を増大させるその他の成分をさらに含み得る。したがって、一実施形態では、組成物は、少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は、上記神経筋障害の治療、予防、または改善に適していることが理解される。
【０１５１】
活性薬剤は、好ましい実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択され得る。
【０１５２】
好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、およびピリドスチグミンからなる群より選択される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンであるのが好ましい。
【０１５３】
活性薬剤は免疫抑制剤であってもよい。免疫抑制剤は、身体の免疫系の強度を抑える、または低下させる薬物である。これらは、抗拒絶薬としても知られる。免疫抑制剤としては、特に限定されないが、グルココルチコイド、副腎皮質ステロイド、細胞増殖抑制剤、抗体、およびイムノフィリンに作用する薬物が挙げられる。一実施形態では、活性薬剤はプレドニゾンである。
【０１５４】
活性薬剤は、抗筋緊張治療で使用される薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、電位依存性Ｎａ＋チャネル遮断剤およびアミノグリコシドが挙げられる。
【０１５５】
活性薬剤は、術後の神経筋遮断を回復させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、オスチグミンまたはスガマデックス（Ｏｒｇ  ２５９６９、商標名Ｂｒｉｄｉｏｎ）が挙げられる。活性薬剤は、筋肉内の収縮性フィラメントのＣａ２＋感受性を増大させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、チラセムチブおよびＣＫ−２１２７１０７（Ｈｗｅｅ，Ｄ．Ｔ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ａ．Ｒ．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｒｙａｎｓ，Ｊ．，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎ．，Ｍａｌｉｋ，Ｆ．Ｉ．，Ｊａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｆａｓｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ−２１２７１０７，ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，３５３，１５９−１６８）が挙げられる。
【０１５６】
活性薬剤は、シナプス前終末で電位依存性Ｋ＋チャネルを遮断することによってＡＣｈ放出を増大させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては３，４−アミノピリジンが挙げられる。
【０１５７】
方法
一態様では、本発明は、神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１５８】
一態様では、本発明は、神経筋遮断を回復させる、および／または改善する方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１５９】
一態様では、本発明は、神経筋伝達を回復させる方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１６０】
それを必要とする者は、神経筋障害を有する者、または神経筋障害の発症リスクのある者、あるいは筋力低下および／または筋疲労の症状のある者であり得る。別の実施形態では、それを必要とする者は、神経筋遮断後の回復までの時間が長く、神経筋伝達の安全性が低い者である。神経筋障害の種類は、上に明記されている。好ましい実施形態では、その者は、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、またはランバート・イートン症候群を有する。
【０１６１】
治療有効量は、それを投与された者において治療応答または所望の効果をもたらす量である。投与経路、製剤化、および用量は、当業者によって最適化され得る。
【０１６２】
この治療の方法を、神経筋障害を治療、予防、および／または改善することが知られている他の方法と組み合わせ得る。この治療方法を、例えば、上記のいずれかの薬剤の投与と組み合わせ得る。一実施形態では、治療をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばネオスチグミンまたはピリドスチグミンなどと組み合わせる。
【０１６３】
本発明の別の態様は、神経筋障害の治療、予防、および／または改善のための薬物の製造のための、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
【０１６４】
別の態様は、術後の神経筋遮断の回復および／または改善のための薬物または回復剤の製造のための、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
【０１６５】
製造方法
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または使用のための化合物を製造する方法に関する。
【０１６６】
本発明による化合物または使用のための化合物を製造する１つの方法は、
式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2021506813.tif 000021
を有し、式中、Ｒ３が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ６が、例えばアルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される保護基である、化合物を、最初に、アルコール（ＯＨ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2021506813.tif 000022
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが、本明細書で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式（ＩＸ）
【化１３】
2021506813.tif 000023
を有する化合物を得る段階と；
ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１６７】
本発明による化合物または使用のための化合物を製造する第二の方法は、
式（ＸＩ）
【化１４】
2021506813.tif 000024
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが、本明細書で定義される通りであり、Ｑが、例えばフッ素およびヨウ素からなる群より選択される脱離基である、化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１５】
2021506813.tif 000025
を有し、式中、Ｒ３が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ６が、例えばアルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される保護基である、化合物と反応させて、式（Ｘ）
【化１６】
2021506813.tif 000026
を有し、式中、ＹがＯである、化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１６８】
さらに、本発明による化合物または使用のための化合物を製造する第三の方法は、
式（ＸＩＩＩ）
【化１７】
2021506813.tif 000027
を有し、式中、Ｒ３が、本明細書で定義される通りであり、ＺがＯＨであり、Ｒ７が、−Ｓｉ−アルキルなどの保護基である、化合物を、最初に、アルコール（Ｚ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2021506813.tif 000028
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎが、本明細書で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化１９】
2021506813.tif 000029
を有する化合物を得る段階と；
ａ）の生成化合物をエーテル切断試薬と反応させて、式（ＸＶ）
【化２０】
2021506813.tif 000030
を有する化合物を得る段階と；
ｂ）の生成化合物を酸化剤と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１６９】
項目
１．式（Ｉａ）：
【化２１】
2021506813.tif 000031
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１７０】
２．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１または２である場合、Ｒ３がメチルではない、項目１に記載の化合物。
【０１７１】
３．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が、Ｈ、またはＭｅ、または４−メトキシフェニル、または４−ニトロフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではなく；Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもイソプロピルでもなく；Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＭｅであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がイソプロピルではなく；Ｒ１がＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルではない、項目１〜２のいずれかに記載の化合物。
【０１７２】
４．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ３がエチルではない、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
【０１７３】
５．Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＥｔであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１が、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、−ＣＮでも、−ＣＦ３でもなく、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが１である場合、Ｒ１がＣｌではない、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
【０１７４】
６．Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ１が、Ｆでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでも、−ＣＨ３でも、−ＣＦ３でもない、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
【０１７５】
７．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３が、Ｅｔでも、ｎ−プロピルでも、イソプロピルでもなく、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３が、シクロプロピルでも、１，１−ジフルオロエタン−２−イルでも、１−メトキシプロパン−２−イルでも、１−エトキシシクロブタン−３−イルでもない、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
【０１７６】
８．式（Ｉ）：
【化２２】
2021506813.tif 000032
の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
項目１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１７７】
９．式（ＩＩａ）：
【化２３】
2021506813.tif 000033
の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキル、およびＯＨからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、３、または４である、
項目１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１７８】
１０．式（ＩＩ）：
【化２４】
2021506813.tif 000034
の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ＦおよびＯＨからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、または２であり、
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、ｎが０である場合、Ｒ３がメチルでもエチルでもない、
項目１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１７９】
１１．式（ＶＩＩ）：
【化２５】
2021506813.tif 000035
の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が独立に、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１８０】
１２．式（ＶＩＩ）の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１８１】
１３．式（ＶＩＩ）の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６がジュウテリウムであり；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１８２】
１４．式（ＶＩＩ）の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群より選択され；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１８３】
１５．式（ＶＩＩ）の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換されてよい、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ８で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ８が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１８４】
１６．Ｒ４がＨである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８５】
１７．Ｒ４がナトリウム対イオンである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８６】
１８．ｎが０である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８７】
１９．ｎが１である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８８】
２０．ｎが２である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８９】
２１．
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ４シクロアルキル、および−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群より選択され、好ましくはＨであり；
−ｎが０である、
項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１９０】
２２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルからなる群より選択される、項目６に記載の化合物。
【０１９１】
２３．Ｒ３がメチルである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９２】
２４．Ｒ３がエチルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９３】
２５．Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９４】
２６．Ｒ３が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９５】
２７．Ｒ３が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２Ｆである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９６】
２８．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜５アルケニルである、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９７】
２９．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９８】
３０．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９９】
３１．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロブチルメチルからなる群より選択される、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２００】
３２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるシクロアルケニルである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０１】
３３．Ｒ２がジュウテリウムである、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０２】
３４．式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2021506813.tif 000036
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０２０３】
３５．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルからなる群より選択される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０４】
３６．Ｒ３がメチルである、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０５】
３７．Ｒ３がエチルである、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０６】
３８．Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０７】
３９．Ｒ３が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０８】
４０．Ｒ３が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２Ｆである、項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２０９】
４１．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜５アルケニルである、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１０】
４２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される、項目１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１１】
４３．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１２】
４４．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロブチルメチルからなる群より選択される、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１３】
４５．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるシクロアルケニルである、項目１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１４】
４６．Ｒ１が、Ｒ２と異なる、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１５】
４７．式（ＩＶ）：
【化２７】
2021506813.tif 000037
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
項目１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０２１６】
４８．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルからなる群より選択される、項目１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１７】
４９．Ｒ３がメチルである、項目１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１８】
５０．Ｒ３がエチルである、項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２１９】
５１．Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２０】
５２．Ｒ３が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２１】
５３．Ｒ３が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２Ｆである、項目１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２２】
５４．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜５アルケニルである、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２３】
５５．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される、項目１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２４】
５６．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２５】
５７．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロブチルメチルからなる群より選択される、項目１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２６】
５８．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるシクロアルケニルである、項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２７】
５９．Ｒ１が、Ｒ２と異なる、項目１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２８】
６０．ｎが２である、項目１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２２９】
６１．式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２８】
2021506813.tif 000038
の化合物であり、式中、
−Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
−Ｒ２が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
−Ｒ３が、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＦで置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜５アルキルからなる群より選択され；好ましくはＨである、
項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０２３０】
６２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルからなる群より選択される、項目１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３１】
６３．Ｒ３がメチルである、項目１〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３２】
６４．Ｒ３がエチルである、項目１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３３】
６５．Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３４】
６６．Ｒ３が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３５】
６７．Ｒ３が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２Ｆである、項目１〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３６】
６８．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜５アルケニルである、項目１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３７】
６９．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される、項目１〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３８】
７０．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２３９】
７１．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロブチルメチルからなる群より選択される、項目１〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４０】
７２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数のＦで置換されるシクロアルケニルである、項目１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４１】
７３．Ｒ１が、Ｒ２と異なる、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４２】
７４．Ｒ１がＢｒである、項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４３】
７５．Ｒ２がジュウテリウムまたはＦである、項目１〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４４】
７６．オキシムがアルドキシムである、項目１〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４５】
７７．任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムが、
【化２９】
2021506813.tif 000039
である、項目１〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４６】
７８．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される、項目１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４７】
７９．Ｒ１が、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、項目１〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４８】
８０．Ｒ２が、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および任意選択でＣ１アルキルで置換される−オキシムからなる群より選択される、項目１〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２４９】
８１．Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択される、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５０】
８２．Ｒ２が水素またはジュウテリウムである、項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５１】
８３．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＦである、項目１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５２】
８４．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌである、項目１〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５３】
８５．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＢｒである、項目１〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５４】
８６．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨである、項目１〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５５】
８７．Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＤである、項目１〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５６】
８８．Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＦである、項目１〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５７】
８９．Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＣｌである、項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５８】
９０．Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＢｒである、項目１〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２５９】
９１．Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＨである、項目１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６０】
９２．Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＤである、項目１〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６１】
９３．Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ，任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される、項目１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６２】
９４．Ｒ６がＨである、項目１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６３】
９５．Ｒ６がＤである、項目１〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６４】
９６．Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択される、項目１〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６５】
９７．Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルが、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、項目１〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６６】
９８．Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、および任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルが、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、項目１〜９７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６７】
９９．Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチルである、項目１〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６８】
１００．Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択される、項目１〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６９】
１０１．Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルが、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、項目１〜１００のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７０】
１０２．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるエチルであり、ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎが０であり、Ｒ３がエチルである場合、上記エチルが、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換される、項目１〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７１】
１０３．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるｎ−プロピルである、項目１〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７２】
１０４．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるイソプロピルである、項目１〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７３】
１０５．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロプロピルである、項目１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７４】
１０６．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロプロピルメチルである、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７５】
１０７．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるシクロブチルである、項目１〜１０６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７６】
１０８．Ｒ３が、１つまたは複数のジュウテリウムで置換される、項目１〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７７】
１０９．Ｒ３が、トリジュウテリオメチル、１，２−ジジュウテリオエチル、および１，１，２，２−テトラジュウテリオエチルからなる群より選択される、項目１〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７８】
１１０．Ｒ３が、１つのフッ素で置換される、項目１〜１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７９】
１１１．Ｒ３が、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択される、項目１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８０】
１１２．Ｒ３が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｓ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｒ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、および２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エタ−１−イルからなる群より選択される、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８１】
１１３．Ｒ３が、フルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、および（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イルからなる群より選択される、項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８２】
１１４．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される１つまたは複数の−ＯＣ１〜５アルキル基で置換される、項目１〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８３】
１１５．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される１つまたは複数の−ＯＭｅ基で置換される、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８４】
１１６．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される１つまたは複数の−ＯＥｔ基で置換される、項目１〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８５】
１１７．Ｒ３が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される１つまたは複数の−ＯＣ３〜５シクロアルキル基で置換される、項目１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８６】
１１８．Ｒ５が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択される、項目１〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８７】
１１９．Ｒ６がＨである、項目１〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８８】
１２０．Ｒ６がＤである、項目１〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８９】
１２１．
−Ｒ１がＣｌであり；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９０】
１２２．
−Ｒ１がＣｌであり；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−ｎが０である、
項目１〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９１】
１２３．
−Ｒ１がＣｌであり；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６がジュウテリウムであり；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１２２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９２】
１２４．
−Ｒ１がＢｒであり；
−Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるメチル、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは置換基Ｒ５で置換されるＣ２〜３アルキル、または任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９３】
１２５．
−Ｒ１がＢｒであり；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６が、水素およびジュウテリウムからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−ｎが０である、
項目１〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９４】
１２６．
−Ｒ１がＢｒであり；
−Ｒ２が、水素、ジュウテリウム、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群より選択され；
−Ｒ３が、任意選択で１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ１〜３アルキル、または１つもしくは複数の同一の、もしくは異なる置換基Ｒ５で置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が独立に、ジュウテリウム、Ｆ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ１〜５アルキル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される−ＯＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され；
−Ｒ６がジュウテリウムであり；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ９がジュウテリウムであり；
−ｎが、０、１、２、または３である、
項目１〜１２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９５】
１２７．
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（３，５−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
エチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブト−３−エノアート；
（２Ｒ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ（２，６−２Ｈ２）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３−ジフルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
エチル２−（４−ブロモフェノキシ）−３，３，３−トリフルオロプロパノアート；
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロペンチル酢酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−５−メチルヘキサノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサン酸；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ヘキサノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−エチルフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）プロパノアート；
ナトリウム（２Ｓ）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）ブタノアート；
２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｅ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（２−２Ｈ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ペント−４−イン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−シクロプロピルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−３−メトキシプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）ブタ−３−エン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）（３，４−２Ｈ２）ブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロ（２−２Ｈ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジブロモフェノキシ）酢酸、
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−シクロプロピル酢酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロブタン酸、および
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−フルオロブタン酸
からなる群より選択される、項目１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９６】
１２８．ＣｌＣ−１受容体に対する活性を有する、項目１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９７】
１２９．ＣｌＣ−１イオンチャネルの阻害剤である、項目１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９８】
１３０．ＥＣ５０が５０μＭ未満、好ましくは４０μＭ未満、より好ましくは３０μＭ未満、より好ましくは２０μＭ、より好ましくは１５μＭ未満、さらにより好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは５μＭ未満である、項目１〜１２９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９９】
１３１．神経筋機能不全のある筋肉での力の回復が、５％超、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％、さらにより好ましくは３０％超、最も好ましくは３５％超である、項目１〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【０３００】
１３２．ツボクラリン曝露後の単離ラットヒラメ筋で回復される力を改善する、項目１〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０１】
１３３．項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【０３０２】
１３４．医薬組成物である、項目１３３に記載の組成物。
【０３０３】
１３５．薬物として使用するための、項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物または項目１３３〜１３４のいずれか１項に記載の組成物。
【０３０４】
１３６．薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１３３〜１３５のいずれか１項に記載の組成物。
【０３０５】
１３７．少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、項目１３３〜１３６のいずれか１項に記載の組成物。
【０３０６】
１３８．上記さらなる活性薬剤が、神経筋障害を治療、予防、または改善するのに適する、項目１３７に記載の組成物。
【０３０７】
１３９．上記さらなる活性薬剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、項目１３７〜１３８のいずれか１項に記載の組成物。
【０３０８】
１４０．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバチグミン（ｒｉｖａｔｉｇｍｉｎｅ）、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択される、項目１３９に記載の組成物。
【０３０９】
１４１．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、項目１４０に記載の組成物。
【０３１０】
１４２．上記さらなる活性薬剤がスガマデックスである、項目１３７〜１３８のいずれか１項に記載の組成物。
【０３１１】
１４３．上記さらなる活性薬剤がチラセムチブまたはＣＫ−２１２７１０７である、項目１３７〜１３８のいずれか１項に記載の組成物。
【０３１２】
１４４．上記さらなる活性薬剤が３，４−アミノピリジンである、項目１３７〜１３８のいずれか１項に記載の組成物。
【０３１３】
１４５．項目１〜１３２のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって、
式
【化３０】
2021506813.tif 000040
を有し、式中、Ｒ３が、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される、化合物を、最初に、アルコール（ＯＨ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式
【化３１】
2021506813.tif 000041
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式
【化３２】
2021506813.tif 000042
を有する化合物を得る段階と；
ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０３１４】
１４６．項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
式
【化３３】
2021506813.tif 000043
を有し、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、ヴ及びＱが、フッ素およびヨウ素からなる群より選択される脱離基である、化合物を、式
【化３４】
2021506813.tif 000044
を有し、式中、Ｒ３が、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される、化合物と反応させて、式
【化３５】
2021506813.tif 000045
を有し、式中、ＹがＯである、化合物を得る段階と；
ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させて、それにより項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０３１５】
１４７．項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
式
【化３６】
2021506813.tif 000046
を有し、式中、Ｒ３が、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、ＺがＯＨであり、Ｒ７が、−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される、化合物を、最初に、アルコール（Ｚ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式
【化３７】
2021506813.tif 000047
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが、項目１〜１３２のいずれか１項で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式
【化３８】
2021506813.tif 000048
を有する化合物を得る段階と；
ａ）の生成化合物をエーテル切断試薬と反応させて、式
【化３９】
2021506813.tif 000049
を有する化合物を得る段階と；
ｂ）の生成化合物を酸化剤と反応させ、それにより項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０３１６】
１４８．神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、項目１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１７】
１４９．ツボクラリン曝露後の単離離ラットヒラメ筋で回復される力を改善する、項目１〜１４８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３１８】
１５０．神経筋障害が重症筋無力症である、項目１〜１４９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３１９】
１５１．神経筋障害が自己免疫性重症筋無力症である、項目１〜１５０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２０】
１５２．神経筋障害が先天性重症筋無力症である、項目１〜１５１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２１】
１５３．神経筋障害がランバート・イートン症候群である、項目１〜１５２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２２】
１５４．神経筋障害が重症疾患ミオパチーである、項目１〜１５３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２３】
１５５．神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１〜１５４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２４】
１５６．神経筋障害が脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、項目１〜１５５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２５】
１５７．神経筋障害が重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である、項目１〜１５６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２６】
１５８．神経筋障害がシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である、項目１〜１５７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２７】
１５９．神経筋障害がサルコペニアである、項目１〜１５８のいずれか１項に記載の使用するための化合物。
【０３２８】
１６０．神経筋障害が逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）である、項目１〜１５９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３２９】
１６１．神経筋障害が、周期性四肢麻痺、高カリウム血性周期性四肢麻痺、または低カリウム血性周期性四肢麻痺である、項目１〜１６０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３０】
１６２．神経筋障害が、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、および重症疾患多発ニューロパチーからなる群より選択される、項目１〜１６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３１】
１６３．重症筋無力症（自己免疫性重症筋無力症および先天性重症筋無力症など）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、および高カリウム血性周期性四肢麻痺からなる群より選択される適応症の症状の治療での使用のためである、項目１〜１６２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３２】
１６４．神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発されている、項目１〜１６３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３３】
１６５．神経筋遮断が術後の神経筋遮断である、項目１〜１６４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３４】
１６６．神経筋遮断が薬物誘発性である、項目１〜１６５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３５】
１６７．薬物が抗生物質である、項目１６６に記載の使用のための化合物。
【０３３６】
１６８．薬物が非脱分極性神経筋遮断剤である、項目１６６に記載の使用のための化合物。
【０３３７】
１６９．患者に投与されたときの半減期、特に血漿中半減期を増大させるためにさらに修飾されている、項目１〜１６８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３８】
１７０．上記化合物にコンジュゲートされる部分をさらに含み、それにより部分コンジュゲート化合物を生じる、項目１〜１６９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３３９】
１７１．部分コンジュゲート化合物が、非部分コンジュゲート化合物の血漿中半減期および／または血清中半減期よりも長い血漿中半減期および／または血清中半減期を有する、項目１〜１７０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４０】
１７２．化合物にコンジュゲートされる部分が、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体、および抗体フラグメントからなる群より選択される１つまたは複数の種類の部分である、項目１〜１７１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４１】
１７３．組成物中に含まれる、項目１〜１７２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４２】
１７４．組成物が医薬組成物である、項目１〜１７３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４３】
１７５．組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１〜１７４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４４】
１７６．組成物が、少なくとも１つのさらなる活性薬剤を含む、項目１〜１７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４５】
１７７．上記さらなる活性薬剤が、上記神経筋障害を治療、予防、または改善するのに適する、項目１〜１７６いずれか１項に記載の使用するための化合物。
【０３４６】
１７８．上記さらなる活性薬剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、項目１〜１７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４７】
１７９．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択される、項目１〜１７８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４８】
１８０．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、項目１〜１７９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３４９】
１８１．上記さらなる活性薬剤がスガマデックスである、項目１〜１８０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３５０】
１８２．上記さらなる活性薬剤がチラセムチブまたはＣＫ−２１２７１０７である、項目１〜１８１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３５１】
１８３．上記さらなる活性薬剤が３，４−アミノピリジンである、項目１〜１８２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３５２】
１８４．神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法であって、治療有効量の項目１〜１８３のいずれか１項で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０３５３】
１８５．神経筋障害の治療、予防、および／または改善のための、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善のための薬物の製造のための項目１〜１３２のいずれか１項で定義される化合物の使用。
【０３５４】
１８６．神経筋遮断を回復させる、および／または改善する方法であって、治療有効量の項目１〜１８５のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０３５５】
１８７．神経筋伝達を回復させる方法であって、治療有効量の項目１〜１８６のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０３５６】
１８８．神経筋伝達を回復させる方法であって、治療有効量の項目１〜１８７のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【０３５７】
（実施例）
材料および方法
化学薬品
試験用の化合物の一部をＥｎａｍｉｎｅ社、Ｖｉｔａｓ社、およびＣａｎＡｍ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ社を含む様々な供給業者から入手した。特定の化合物の合成については下を参照されたい。
【０３５８】
一般的合成戦略
以下の合成戦略、一般的方法Ａ〜Ｃによって式（Ｉ）の化合物を合成し得る。
【０３５９】
ＮＭＲスペクトル
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００分光器で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録し、残存非重水素化溶媒を内部参照として用いて較正した。Ｓｐｉｎｗｏｒｋｓバージョン４．０（マニトバ大学化学部のＫｉｒｋ  Ｍａｒａｔにより開発されたもの）を用いて、またはＺ勾配プローブとともにプローブＢＢＯ  ４００ＭＨｚ  Ｓ１  ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨＺ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ｐｌｕｓ、もしくはＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光器でスペクトルを処理し、残存非重水素化溶媒を内部参照として用いて較正し、ｔｏｐｓｐｉｎバージョン３．２．７を用いてスペクトルを処理した。
【０３６０】
ＨＰＬＣ法１
Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラムからなるＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣにより生成物を分析した。流速：１ｍＬ／分、実行時間２０分。溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸水溶液。１５分間にわたる勾配０〜１００％の溶媒Ｂと２８０ｎｍでのモニタリング。
【０３６１】
ＨＰＬＣ法２
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液。１０分間にわたる勾配５〜９５％の溶媒Ｂ；検出器：ダイオードアレイ。
【０３６２】
ＨＰＬＣ法３
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液。３分間にわたる勾配５〜９５％の溶媒Ｂ；検出器：ダイオードアレイ。
【０３６３】
一般的方法Ａ
【化４０】
2021506813.tif 000050
方法Ａは、式（Ｘ）（Ｒ４がＨである式（Ｉ）と同じである）であって、Ｙ＝酸素、−Ｒ１、−Ｒ２、および−Ｒ３が上の式（Ｉ）で定義される通りである場合のエーテル構造である、化合物の合成を含む。化合物（ＶＩＩ）は、Ｙ＝Ｏがフェノールである場合、購入または合成により入手可能であり、光延反応条件および式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む反応によってエーテル（ＩＸ）に変換できる。このエーテルはエステル官能基−ＣＯ２Ｒ６を含み、酸または塩基を含む様々な標準的条件下でこれを加水分解して、Ｙ＝Ｏのカルボン酸構造（Ｘ）、を得ることができる。これらの標準的条件は例えば、例えばエステラーゼまたはリパーゼを用いる、酵素による加水分解を含み得る。エステル分子（ＩＸ）が、例えば（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を−ＯＲ６として含む場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物イオン源を用いて、（IＸ）を対応するカルボン酸（Ｘ）に変換できる。任意選択で、エステル基の加水分解を用いずに一部の化合物を試験してもよく、この場合、Ｒ６は、上の式（Ｉ）で定義されるＲ４と同等である。
【０３６４】
Ｙ＝Ｏの一般式（ＶＩＩ）の置換フェノールは、様々な標準的方法によって、例えば、フリース転位でのエステル転位によって、バンバーガー転位でのＮ−フェニルヒドロキシルアミンの転位によって、フェノールエステルもしくはエーテルの加水分解によって、キノンの還元によって、芳香族アミンの置換によって、またはブヘラ反応でのヒドロキシル基と水および硫化水素ナトリウムによって調製できる。その他の方法としては、ジエノンフェノール転位でのジエノンの転位反応による、アリールシランの酸化による、ホック法による、ジアゾニウム塩の加水分解が挙げられる。
【０３６５】
塩形態の生成物カルボン酸を必要とする場合、例えば水性溶媒中の１当量の水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを用いて、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩を調製できる。この手順は一般的方法ＢおよびＣにも適用される。
【０３６６】
一般的方法Ｂ
【化４１】
2021506813.tif 000051
式（Ｘ）のカルボン酸（Ｒ４がＨである式（Ｉ）と同じである）はまた、一般的方法Ｂとして示す方法によって調製できる。式（ＩＸ）のフェノールエーテルは、（ＸＩ）の適切な脱離基Ｑを置換することによって調製できる。Ｑは、例えば、フッ素またはヨウ素などのハロゲンであり得、エステル官能基の加水分解を含む方法Ａで概説した様々な方法のうちの１つによって、式（ＩＸ）のエーテル生成物をカルボン酸誘導体（Ｘ）に変換できる。任意選択で、エステル基の加水分解を用いずに一部の化合物を試験してもよく、この場合、Ｒ６は、上の式（Ｉ）で定義されるＲ４と同等である。
【０３６７】
一般的方法Ｃ
【化４２】
2021506813.tif 000052
式（Ｘ）のカルボン酸（Ｒ４がＨである式（Ｉ）と同じである）は、一般的方法Ｃとして示す方法によって調製できる。（ＶＩＩ）がフェノール構造である、すなわちＹ＝Ｏであり、ＸＩＩＩが適切な第二級アルコールであり、すなわちＺ＝ＯＨであり、−Ｒ７がシリル含有部分などの適切な保護基である場合、例えば光延条件を用いることによって、式（ＸＩＶ）のフェノールエーテルを調製できる。保護基−Ｒ６が除去されるとすぐに、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ酸化条件、ヘインズ酸化、四酸化ルテニウム、またはＴＥＭＰＯを含む標準的条件下で第一級アルコール（ＸＶ）がカルボン酸に酸化され得る。
【０３６８】
下の表１は、一般式（Ｉ）によって定義される化合物の例を示す。表１では、ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍが、「材料および方法」の節に明記した方法のうちの１つである。
【０３６９】
【表２】
2021506813.tif 000053
2021506813.tif 000054
2021506813.tif 000055
2021506813.tif 000056
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【０３７０】
合成の具体例
実施例１：一般的方法Ｃの合成戦略に従う（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸の合成
【化４３】
2021506813.tif 000076
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−オール（１．２）
無水トルエン（３００ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（１．１）（１５．５６ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１１４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を加え、混合物を窒素下、８０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗油を得た。この物質をシリカに吸着させ、次いで、シリカゲル（２２０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−オール（１．２）（６．４１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色の油として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）３分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）０．９７８分、２５４ｎｍでの純度９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｑｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７１】
（Ｒ）−１−（（１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）−４−ブロモベンゼン（１．３）
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ、１０９８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−オール（１．２）（１．７２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１．６２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４４ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＡＤ（２．５５ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、４時間攪拌した。割り当てた時間の後、ＭｅＯＨを加え、真空下で揮発性物質を除去した。粗生成物をシリカゲル（４０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−（（１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）−４−ブロモベンゼン（１．３）（９９８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色透明の油として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）３分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：ｍ／ｚ  ３３９．８２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８５８分、２５４ｎｍでの純度９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．８９−４．６７（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
（Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン−１−オール（１．４）
無水ジクロロメタン（４５ｍＬ、６９９ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（（１−（ベンジルオキシ）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）−４−ブロモベンゼン（１．３）（９９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジクロロメタン（３．２４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）中のトリクロロボランの１Ｍ溶液を窒素下にて、０℃で加えた。２時間後、混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で揮発性物質を除去して、淡黄色の油を得た。この物質をそれ以上精製せずに次に進めた。
【０３７３】
（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸（１．５）
亜塩素酸ナトリウム（１．３４２ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）をｐＨ６の１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（６０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）に溶かし、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン−１−オール（２．８４３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）（１．４）の溶液に加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０８７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．０４１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた２相混合物を室温で１時間攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０８７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．０４１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．１２３ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらに３時間攪拌した。混合物に飽和二亜硫酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を水で希釈し、濃塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で抽出した。濃塩酸の添加により水相をｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で揮発性物質を除去した。この物質をシリカに吸着させ、次いで、シリカゲル（８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸（１．５）（１．３０７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の固体として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１５分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：４．１６６分での（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２６０．９００（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度９５％。（注：生成物は２５４ｎｍでの吸光度が低い）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．１，３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７−４．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７４】
アセトニトリル（２３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸（１．５）（８６７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。割り当てた時間の後、真空下で揮発性物質を除去し、トルエンと共蒸発により過剰の水を除去して、透明な油を得た。ジクロロメタンを加えて除去し、無色の固体を得た。固体をさらにジクロロメタンで研和し、乾燥器で一晩乾燥させて、ナトリウム（Ｒ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−３−フルオロ−プロパノアート（１．６）（０．４９６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。無色の固体生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１５分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：１．４７６分での（ＥＳ＋）；２６０．９７６（Ｍ−Ｎａ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．８６−４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
実施例２：一般的方法Ａから適合した、（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸
【化４４】
2021506813.tif 000077
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチル）ブタン酸（２．２）
無水テトラヒドロフラン（５０．６ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノアート（２．１）（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．０３７ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＤＩＡＤ（２．３４３ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、室温に温めた。１６時間後、混合物を真空下で蒸発させてシロップ状物質にし、これをギ酸（３３．０ｍＬ、８６１ｍｍｏｌ）に再び溶かし、７０℃に１時間加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸の滴加によりｐＨ２〜３に酸性化した。得られた濁った溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を相分液漏斗でろ過した。イソヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルによる勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｇｒａｃｅシリカカートリッジ）により残渣を精製して油を得、これを真空下で、４０℃で一晩乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸（２．２）（１．６４３６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を白色のろう様固体として得た。
【０３７６】
生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１０分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：４．３５２分でのｍ／ｚ  ２８９−２９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度９７．６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７７】
ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタン酸（２．２）（０．８２５４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．２３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。減圧下で水性溶媒を除去して、白色の固体を得、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水を減圧下で除去し、残渣を真空下、４５℃で７２時間乾燥させて、ナトリウム（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−３−メチルブタノアート（２．３）（０．８６６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１０分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：ｍ／ｚ  ２８８．９１５、２９０．９６６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度８９％。２１０〜４００ｎｍでの純度１００％。（２５４での吸光度は低い）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７８】
薬理学的方法および図面の説明
実施例３：ラット筋肉での化合物のＣｌＣ−１阻害の電気生理学的測定
これらの実験の検討目的は、化合物が天然のラット骨格筋繊維の組織でＣｌＣ−１チャネルを阻害するかどうかを評価することであった。見かけのＣｌＣ−１親和性を、化合物によるＣｌＣ−１の完全阻害の５０％が観察された化合物の濃度（ＥＣ５０）により報告した。
【０３７９】
ＣｌＣ−１  Ｃｌ−イオンチャネルは、ラットおよびヒトを含む大部分の動物の静止時の骨格筋繊維で総膜コンダクタンス（Ｇｍ）の約８０％を生じる（Ｂｒｅｔａｇ，Ａ  Ｈ．Ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８７，６７，６１８−７２４）。Ｇｍに寄与する他のイオンチャネルはしたがって、無視できると考えられ、化合物に曝露する前と後とでＧｍ測定値を比較することによって、ある化合物がラット筋肉でＣｌＣ−１を阻害するかどうかを評価することが可能である。このような記録では、ＣｌＣ−１阻害はＧｍの減少に反映されるであろう。
【０３８０】
実験的に、Ｇｍを、この実施例に記載され他の文献（Ｒｉｉｓａｇｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｂｌｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５９２，４４１７−４４２９）に詳述される三微小電極法を用いて、ラットヒラメ筋全体の個々の線維で測定した。簡潔に述べれば、１２〜１４週齢のＷｉｓｔａｒラットから無傷のラットヒラメ筋を切り出し、１２２ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．０ｍＭ  Ｄ−グルコースを含有する標準的なクレブス・リンガー液で灌流した実験チャンバに入れた。実験中、溶液を約３０℃に維持し、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合物、ｐＨ約７．４で常時平衡化した。実験チャンバを、個々の筋線維および３つの電極（２Ｍクエン酸カリウムで満たしたガラスピペット）を可視化するのに使用したＮｉｋｏｎ正立顕微鏡中に置いた。Ｇｍ測定のために、電極を同じ線維中に既知の電極間距離０．３５〜０．５ｍｍ（Ｖ１−Ｖ２、Ｘ１）および１．１〜１．５ｍｍ（Ｖ１−Ｖ３、Ｘ３）で挿入した（図１Ａ）。刺入した筋線維の膜電位を全電極により記録した。電極の２つをさらに用いて、−３０ｎＡの５０ｍｓ電流パルスを注入した。電極の位置を考慮すれば、３種類の異なる電極間距離を特定することが可能であり（Ｘ１−Ｘ２、Ｘ１−Ｘ３、Ｘ２−Ｘ３）、したがって、電流注入地点からの３つの距離で、電流注入に対する膜電位応答を得ることができた。各距離における定常状態の電圧偏向を注入電流（−３０ｎＡ）の大きさで除し、得られた伝達抵抗を電極間距離に対してプロットし、データを単一指数関数にフィットさせ、そこから線形ケーブル理論を用いてＧｍを算出できた（図１Ｂ）。
【０３８１】
用量応答関係を確立するために、Ｇｍを最初、化合物不在下で１０本の筋線維で求め、次いで、４種類の漸増化合物濃度で、各濃度につき５〜１０本の線維でのＧｍを求めた。各濃度での平均Ｇｍ値を化合物濃度に対してプロットし、データをシグモイド関数にフィットさせて、ＥＣ５０値を得た（図１Ｃ）。表２は、様々な化合物のＥＣ５０値を、それぞれが約５０本の線維からの記録を表す実験数を示すｎ値とともに示す。
【０３８２】
【表３】
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【０３８３】
結論として、この実施例は、本発明の化合物が３〜１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有することを示す。例えば、化合物Ａ−２７は４．５μＭのＥＣ５０値を有する。比較として、化合物Ａ−２７の（２Ｒ）鏡像異性体は８０μＭを上回るＥＣ５０値を有し、このことは、キラル中心がＣｌＣ−１チャネルの活性に大きな影響を及ぼすことを示している。
【０３８４】
実施例４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルでの力の測定
本発明は、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害し筋肉の興奮性を増大させ、それにより、筋活性化が低下する臨床病態での筋機能を改善する、化合物に関する。このような病態は、骨格筋の収縮機能の低下、脱力、および過度の疲労感をもたらす。この一連の実験では、化合物を、神経筋伝達が神経筋障害のように障害された単離ラット筋肉の収縮機能を回復させる、それらの能力について試験した。
【０３８５】
実験では、４〜５週齢のラットのヒラメ筋を、運動神経が付着している状態で単離した。神経−筋調製物を、運動神経の電気刺激が可能な実験装置に取り付けた。運動神経の刺激は筋線維の活性化をもたらし、次いで力が発生し、それを記録した。これらの実験ではまた、神経−筋肉調製物を標準的なクレブス・リンガー（実施例５を参照されたい）中でインキュベートし、溶液を３０℃に温め、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合物、ｐＨ約７．４で常時平衡化した。
【０３８６】
神経−筋調製物を実験装置に取り付けた後、筋肉の収縮機能を最初に、対照条件下で評価した（図２Ａ）。アセチルコリン受容体アンタゴニストであるツボクラリンを次いで、最大未満の濃度（１１５ｎＭ）で実験浴に加えて、運動神経が筋線維を活性化する能力を部分的に阻害した。実験条件は、様々な神経筋障害における神経筋伝達低下を模倣する。ツボクラリンの添加後、収縮力がその後９０分間にわたって対照の筋力の１０〜５０％に低下した。次いで、５０μＭの被験化合物を加えたところ、ツボクラリンが存在し続けているにもかかわらず、収縮力が回復した。化合物が筋力を回復させる能力を定量化するため、化合物に４０分間曝露した後、回復された最初の力の百分率を求め（図２Ｂ）、ポイントの増加を表３に報告する。
【０３８７】
【表４】
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【０３８８】
結論として、この実施例は、本発明の化合物が筋肉の興奮性を増大させ、それにより臨床病態における筋機能を改善できることを示している。筋肉の収縮性は２０〜６２％ポイント回復し、このことは、力のほぼ完全な回復を意味した。
【０３８９】
このデータはさらに、（２Ｒ）鏡像異性体が、鏡像異性的に純粋な（２Ｓ）鏡像異性体に比して力を回復できないことを示す。
【０３９０】
実施例５：自動パッチクランプを用いるＣＨＯ細胞で発現されるＣｌＣ−１のヒトアイソフォームに対する化合物のスクリーニング
これらの実験の検討目的は、化合物がどのようにＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣｌＣ−１チャネルの開確率および電流振幅に影響を及ぼすかを評価することであった。実験を、細胞内および細胞外の両方への化合物添加とともに全細胞パッチのハイスループット試験を可能にした自動パッチクランプシステムを用いて実施した。
【０３９１】
自動電圧クランプ測定
Ｑｐａｔｃｈ  １６システム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、バラロプ、デンマーク）を用いて、自動全細胞パッチクランプ実験を室温で実施した。Ｑａｓｓａｙソフトウェア（ｖｅｒ．５．６、Ｏｄｅｎｓｅ社）でデータの収集および解析を実施した。
【０３９２】
電圧プロトコルおよび全細胞ＣｌＣ−１電流の解析
全細胞パッチでＣｌＣ−１電流を誘起するため、膜電位を最初、１００ミリ秒間で−３０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶに進め、次いで、３００ミリ秒間で２０ｍＶ刻みで＋１２０ｍＶ〜−１４０ｍＶの範囲にわたる様々な試験電圧（スイープ）に進めた。テール電流を得るため、３００ミリ秒間の各試験電圧の後、膜電位を−１００ｍＶに進め、次いで、スイープとスイープの間に２秒間、−３０ｍＶに緩めた（図３）。
【０３９３】
膜電位に対して３００ミリ秒の段階の始めと終わりでの平均電流密度をプロットすることによって、全細胞の瞬間および定常状態の電流振幅のＩ／Ｖ関係を得た（図４）。
【０３９４】
全体の相対的な開確率（Ｐ０）を求めるため、瞬間テール電流を最も大きい正の電圧段階の後に得られた最大テール電流に正規化し、試験電圧に対してプロットした。各全細胞パッチの正規化テール電流のプロットを次いで、ボルツマン関数にフィットさせ、半活性化電圧を求めた（Ｖ１／２、図５）。
【０３９５】
溶液
自動パッチクランプ実験では、細胞外溶液は、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコースを含有し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨを７．４に調整した。スクロースを用いて容量オスモル濃度を約３２０に調整した。
【０３９６】
細胞内溶液は、８０ｍＭ  ＣｓＦ、６０ｍＭ  ＣｓＣｌ、５／１ｍＭ  ＫＯＨ／ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＮａＣｌを含有し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨを７．２に調整した。スクロースを用いて容量オスモル濃度を約３２０ｍＯｓｍに調整した。
【０３９７】
細胞系に関する情報：
パッチクランプ実験に用いた細胞は、恒常的にヒトＣｌＣ−１チャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）であった。この細胞系を作出するのに使用したｃＤＮＡによってコードされるアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００８３．２の翻訳配列と同一であった。細胞を、凍結保存形式でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（カタログＣＴ６１７５、クリーブランド、オハイオ州、米国）が作製した。解凍直後の細胞で実験を実施した（各実験で細胞を３×１０６個使用した）。
【０３９８】
試験プロトコル
化合物を細胞膜の細胞内側に直接適用したときに化合物がＣｌＣ−１に及ぼす効果を評価するため、細胞内溶液に化合物を添加した全細胞パッチから半活性化電圧Ｖ１／２を求め、次いで、細胞内溶液に溶媒だけを添加した対照細胞パッチから求めたＶ１／２と比較した。さらに、細胞外溶液を交換して化合物を含める前と後のＶ１／２および定常状態の電流振幅を求めることによって、細胞外に添加した化合物の効果を評価した。
【０３９９】
ＣｌＣ−１チャネルの半活性化電圧の差ΔＶ１／２を、化合物で細胞内処理した細胞パッチと対照細胞パッチの間の差として求め、下の表４に報告する。ΔＶ１／２の正のシフトは、被験化合物によるＣｌＣ−１チャネル阻害を反映している。＜０．０５未満のＰ値を有意であるとみなす。
【０４００】
【表５】
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【０４０１】
実施例６：ｉｎ  ｓｉｔｕの筋収縮特性の測定
１２週齢雌Ｌｅｗｉｓラットの後肢の等尺性筋力を、化合物の存在下および不在下で測定した。
【０４０２】
ラットをイソフルラン（２〜４％）麻酔下に置き、挿管し、次いで、マイクロ人工呼吸器（Ｍｉｃｒｏｖｅｎｔ  １、Ｈａｌｌｏｗｅｌｌ  ＥＭＣ社、米国）に接続した。２つの刺激電極を皮膚から挿入して、坐骨神経を刺激した。足関節の近位を小さく切開してアキレス腱を露出させ、それを綿糸で縛り、調節可能な位置で（バーニヤ制御）力変換器（Ｆｏｒｔ２５０、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）に接続した。次いで、取り付けた綿糸の遠位でアキレス腱を切断した。ラットを加熱パッドの上に置き、足関節背屈の収縮からの運動アーチファクトを防ぐために、足をテープでフットプレートに固定した。
【０４０３】
神経に（最大上電圧条件下で）電流を加え筋肉により発生した力を記録することによって、筋収縮特性を評価した。２Ｈｚの刺激により評価する場合には、最大筋力が得られるまで筋肉を伸張させた。３０秒毎に１２Ｈｚ（単収縮）で１０パルス、および５分毎に８０Ｈｚ（強縮）で１秒間（８０パルス）、等尺性筋力を測定した。８０Ｈｚ刺激を１２Ｈｚ（１０パルス）に置き換えたいくつかの場合を除いて、実験全体を通してこの刺激パターンを用いた。各個体について１２Ｈｚ刺激の４回目のパルスで発生する力の約５０％の阻害レベルが得られるよう個別に調節された、調節可能な注入速度でシサトラクリウム（Ｎｉｍｂｅｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）を０．１ｍｇ／ｋｇの濃度で持続的に注入することによって、神経筋伝達を部分的に阻害した。神経筋阻害のレベルが安定であった場合、被験物質を、選択した濃度でｉ．ｖ．注射した。加えた刺激パターンにより発生する力を増大させる能力について被験物質の効果を評価した。効果を、力そのものを増大させる能力（強縮、８０Ｈｚ、刺激）、および個々の単収縮のピーク（１２Ｈｚ刺激）間の比で評価した。効果を、被験物質の注射後少なくとも１時間モニターした。さらに、被験物質の注射から力（単収縮および強縮の両方）に対する最大効果までの時間と、可能な場合には、効果が消失する（ベースラインに戻る）までの時間を記録した。適切である場合には、神経筋遮断剤の注入を中止し、刺激パターンは継続し、力が対照レベルに戻るのをモニターした。ラットを、完全に鎮静している間に頸椎脱臼によって屠殺した。
【０４０４】
化合物Ａ−２７を４０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は３６．４％であり、単収縮のピークの増大の平均は１２．２％（３つの実験）であった。化合物Ａ−３１を２０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は２９．８％であり、単収縮のピークの増大の平均は７．３％（３つの実験）であった。化合物Ａ−６０を２０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は５２．７％であり、単収縮のピークの増大の平均は１８．５％（３つの実験）であった。化合物をＡ−８７を４２ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は１９．３％であり、単収縮のピークの増大の平均は５．８％（２つの実験）であった。化合物Ａ−９４を２１ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は３４．８％であり、単収縮のピークの増大の平均は１１．５％（２つの実験）であった。
【０４０５】
このことは、本発明の化合物、例えば化合物Ａ−２７、Ａ−３１、Ａ−６０、Ａ−８７、およびＡ−９４が、神経筋遮断剤によって部分的に阻害された筋肉にｉｎ  ｖｉｖｏで力を回復させることができることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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