(57)【要約】  本発明は、対象における免疫細胞浸潤癌（例えば、Ｔ細胞浸潤癌）の処置に使用されるチオレドキシン還元酵素の阻害剤、特にセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。前記剤は、抗癌免疫応答を刺激する。本発明は、癌の処置に使用される、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤と他の治療薬を含む組合せも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における免疫細胞浸潤癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、抗癌免疫応答を刺激する、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項２】
請求項１に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記免疫細胞浸潤癌がＴ細胞浸潤癌である、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記抗癌免疫応答が、
（ｉ）Ｔｒｅｇレベルの低下、及び／又は
（ｉｉ）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加、及び／又は
（ｉｉｉ）ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞との比の低下
を特徴とする、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、式ＸＩの化合物
【化１】
2021513573.tif 000122
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり、
Ｘは、炭素原子を介してＬに接続されたヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル、又はＹから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケニル、Ｃ2〜12アルキニル若しくはフェニルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、＝Ｏ、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である、
セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、
ａ）
【化２】
2021513573.tif 000123
（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（オクチルスルホニル）ピリジン）、
ｂ）
【化３】
2021513573.tif 000124
６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
ｃ）
【化４】
2021513573.tif 000125
２−ベンジルスルホニル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
ｄ）
【化５】
2021513573.tif 000126
（メチル３−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）プロパノアート）、
ｅ）
【化６】
2021513573.tif 000127
（２−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）、
ｆ）
【化７】
2021513573.tif 000128
２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、及び
ｇ）
【化８】
2021513573.tif 000129
２−（エチルスルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）
からなる群から選択される、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、
（ｉ）
【化９】
2021513573.tif 000130
（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（オクチルスルホニル）ピリジン）、
（ｉｉ）
【化１０】
2021513573.tif 000131
２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、及び
（ｉｉｉ）
【化１１】
2021513573.tif 000132
（２−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）
からなる群から選択される、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、式ＩＩの化合物
【化１２】
2021513573.tif 000133
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｘは、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｙは、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲa又はＮ（ＯＲb）であり、
Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、後者の基は、ハロ及び１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ1c及びＧ1dは独立に、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）nＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）nＣ（Ｏ）Ｒg1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｒh1）Ｒi1、−Ａg1−Ｓ（Ｏ）nＯＲj1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk1）Ｒl1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm1、−ＳＲn1又は＝Ｑd1であり、
各Ａa1〜Ａg1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo1）−、−Ｃ（Ｑe1）Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑe1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq1又は＝Ｎ（ＯＲr1）であり、
Ｒa及びＲbは各々独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、後者の基は、ハロ及び１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒq1及びＲr1は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は任意の２個のＲc1とＲd1、Ｒh1とＲi1及び／又はＲk1とＲl1は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ2a、Ｇ2b、Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）pＲf2、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）pＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒh2）Ｒi2、−Ａg2−Ｓ（Ｏ）pＯＲj2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk2）Ｒl2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm2、−ＳＲn2又は＝Ｑd2であり、
各Ａa2〜Ａg2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo2）−、−Ｃ（Ｑe2）Ｎ（Ｒp2）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa2〜Ｑe3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq2又は＝Ｎ（ＯＲr2）であり、
各Ｒa2は独立に、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒf2は独立に、Ｇ4aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2、Ｒq2及びＲr2は独立に、Ｈ、Ｇ4aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒh2とＲi2及び／又はＲk2とＲl2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo2及びＲp2は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ3aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa3）Ｒb3、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe3、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg3、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh3）Ｒi3、−Ａg3−Ｓ（Ｏ）qＯＲj3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk3）Ｒl3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm3、−ＳＲn3又は＝Ｑd3であり、
各Ｇ3b、Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａ3−Ｃ（Ｑa3）Ｒb3、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe3、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg3、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh3）Ｒi3、−Ａg3−Ｓ（Ｏ）qＯＲj3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk3）Ｒl3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm3、−ＳＲn3又は＝Ｑd3であり、
各Ａa3〜Ａg3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo3）−、−Ｃ（Ｑe3）Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa3〜Ｑe3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq3又は＝Ｎ（ＯＲr3）であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ5aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ5bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒq3及びＲr3は独立に、Ｈ、Ｇ5aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ5bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒh3とＲi3及び／又はＲk3とＲl3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ4aは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe4、−Ａd4−Ｓ（Ｏ）rＲf4、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）rＣ（Ｏ）Ｒg4、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｒh4）Ｒi4、−Ａg4−Ｓ（Ｏ）rＯＲj4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk4）Ｒl4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm4、−ＳＲn4又は＝Ｑd4であり、
各Ｇ4b、Ｇ4c及びＧ4dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe4、−Ａd4−Ｓ（Ｏ）rＲf4、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）rＣ（Ｏ）Ｒg4、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｒh4）Ｒi4、−Ａg4−Ｓ（Ｏ）rＯＲj4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk4）Ｒl4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm4、−ＳＲn4又は＝Ｑd4であり、
各Ａa4〜Ａg4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo4）−、−Ｃ（Ｑe4）Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa4〜Ｑe4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq4又は＝Ｎ（ＯＲr4）であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ6aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ6bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又はＧ6cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒq4及びＲr4は独立に、Ｈ、Ｇ6aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ6bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc4とＲd4、Ｒh4とＲi4及び／又はＲk4とＲl4は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ5a及びＧ6aは独立に、ハロ、又は１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ5b、Ｇ6b及びＧ6cは、ハロ、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルであり、
各ｎは独立に１又は２であり、
各ｐは独立に１又は２であり、
各ｑは独立に１又は２であり、
各ｒは独立に１又は２である、
セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項８】
請求項１から３又は請求項７のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、
【化１３】
2021513573.tif 000134
（エキソ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン）
である、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項９】
請求項１から３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、式ＩＩＩの化合物
【化１４】
2021513573.tif 000135
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｗは、Ｒ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1アルキレンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ｓ（Ｏ）nＲf1、−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1又は−ＮＯ2であり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ又は−Ｎ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ又はＲj1であり、
Ｒ4は、ハロ、又はＧ1eから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｒk1、−ＯＲl1又は−Ｎ（Ｒm1）Ｒn1であり、
Ｑa1〜Ｑc1は各々独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲo1又は＝Ｎ（ＯＲp1）であり、
各Ｒa1、Ｒf1、Ｒj1及びＲk1は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲm1とＲn1は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ1c及びＧ1dは、ハロゲン、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb1−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc1−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe2、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）qＲf2、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh2）Ｒi2、−Ａg1−Ｓ（Ｏ）qＯＲj2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk2）Ｒl2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm2、−ＳＲn2又は＝Ｑd2であり、
Ａa1〜Ａg1は各々独立に、単結合、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｑe2）Ｎ（Ｒ7）−又は−Ｏ−であり、
Ｑa2〜Ｑe2は各々独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲo2又は＝Ｎ（ＯＲp2）であり、
各Ｒ6及びＲ7は独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｒa2及びＲf2は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2、Ｒo2及びＲp2は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、若しくはＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、又は
任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒh2とＲi2及び／又はＲk2とＲl2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1eは独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa3）Ｒb3、−ＯＲc3又は−ＳＲd3であり、
Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3及びＲd3は各々独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa3とＲb3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2a及びＧ2bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa4）Ｒb4、−ＯＲc4、−ＳＲd4又は＝Ｏであり、
各Ｒa4、Ｒb4、Ｒc4及びＲd4は独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa4とＲb4は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa5）Ｒb5、−ＯＲc5、−ＳＲd5又は＝Ｏであり、
各Ｒa5、Ｒb5、Ｒc5及びＲd5は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa5とＲb5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
各ｐは独立に１又は２であり、
各ｑは独立に１又は２である、
セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤がイニパリブである、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤がオーラノフィンである、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が全身投与される、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が静脈内、腹腔内又は髄腔内に投与される、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記癌がチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）、チオレドキシン（Ｔｒｘ）又はプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）を個々に又は前記３つの任意の組合せで過剰発現する、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記癌が乳癌、脳腫瘍、進行癌又は転移性癌である、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、前記癌を有する対象がチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）、チオレドキシン（Ｔｒｘ）又はプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）を個々に又は前記３つの任意の組合せで血清又は血液中で過剰発現する、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤。
【請求項１７】
対象における癌の処置に使用される、
（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と
（ｉｉ）免疫賦活剤
の組合せ。
【請求項１８】
請求項１７に係る使用のための組合せであって、前記セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤が請求項４から１１のいずれか一項に定義された通りである、組合せ。
【請求項１９】
請求項１７又は請求項１８に係る使用のための組合せであって、前記セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤が請求項１２又は請求項１３に定義されたように投与される、組合せ。
【請求項２０】
請求項１７から１９のいずれか一項に係る使用のための組合せであって、前記癌、前記抗癌免疫応答又は前記対象が、請求項１、２、３、１４、１５又は１６のいずれか一項に定義された通りである、組合せ。
【請求項２１】
請求項１７から２０のいずれか一項に係る使用のための組合せであって、前記免疫賦活剤が免疫チェックポイント阻害剤である、組合せ。
【請求項２２】
請求項２１に係る使用のための組合せであって、前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ１抗体である、組合せ。
【請求項２３】
対象における癌の処置に使用される、
（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と
（ｉｉ）チオレドキシン抗体
の組合せ。
【請求項２４】
請求項２３に係る使用のための組合せであって、前記使用が、請求項１８から２０のいずれか一項に定義された特徴を有する、組合せ。
【請求項２５】
２２に係る使用のための組合せであって、前記抗ＰＤ１抗体がペムブロリズマブである、組合せ。
【請求項２６】
対象における癌の処置に使用される、
（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と
（ｉｉ）標的治療薬又は細胞傷害性治療薬
の組合せ。
【請求項２７】
請求項２６に係る使用のための組合せであって、前記標的治療薬がイマチニブ、ベバシズマブ又はエベロリムスである、組合せ。
【請求項２８】
請求項２６に係る使用のための組合せであって、前記細胞傷害性治療薬がカルボプラチン、タキソール又はビンカアルカロイドである、組合せ。
【請求項２９】
前記セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤が
【化１５】
2021513573.tif 000136
（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（オクチルスルホニル）ピリジン）
である、請求項１から１６のいずれか一項に係る使用のためのセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤、又は請求項１７から２８のいずれか一項に係る使用のための組合せ。
【請求項３０】
対象における免疫細胞浸潤癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を投与することを含み、前記剤が抗癌免疫応答を刺激する、方法。
【請求項３１】
対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活剤の組合せを投与することを含む、方法。
【請求項３２】
対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤とチオレドキシン抗体の組合せを投与することを含む、方法。
【請求項３３】
対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と標的治療薬又は細胞傷害性治療薬の組合せを投与することを含む、方法。
【請求項３４】
請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に定義された特徴を有する、方法。
【請求項３５】
免疫細胞浸潤癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記剤が抗癌免疫応答を刺激する、使用。
【請求項３６】
癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記処置が更に免疫賦活剤の投与を含む、使用。
【請求項３７】
癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記処置が更にチオレドキシン抗体の投与を含む、使用。
【請求項３８】
癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記処置が更に標的治療薬又は細胞傷害性治療薬の投与を含む、使用。
【請求項３９】
請求項３５から３８のいずれか一項に記載の使用であって、請求項１から２９のいずれか一項に定義された特徴を有する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）阻害剤、特にＳｅｃＴＲＡＰ形成剤に関する。より詳細には、本発明は、癌の処置に使用されるこうした薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の処置は、依然として最も大きな未対処の医学的要求の一つである。癌治療はここ数十年で進歩したものの、癌は主要な死因のままである。したがって、新しい癌治療に対する要求が更に高まっている。
【０００３】
癌の特徴の一つは、抗腫瘍免疫応答を回避しようとすることである。
【０００４】
当該技術分野において必要とされるのは、臨床的に有益な抗癌免疫応答を存在又は増強させるために、処置対象の免疫系を利用する、例えば、処置対象の免疫系と相乗作用することができる新しい癌治療である。
【０００５】
哺乳動物のチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ、Ｅ．Ｃ．１．８．１．９）は、セレノプロテインであり、すなわち、セレノシステイン（Ｓｅｃ、１文字コードでＵ）残基を含む独特なタンパク質ファミリーに属する。ＴｒｘＲは、主要基質チオレドキシン（Ｔｒｘ）と一緒に、ＤＮＡ合成、酸化還元調節機能及び抗酸化防御のための主要な還元系として細胞中で様々な機能を有する。ＴｒｘＲファミリーの酵素は、ピリジンヌクレオチド酸化還元酵素である。ＴｒｘＲの３種の哺乳動物アイソザイム、すなわち、最も多量な主にサイトゾルのＴｒｘＲ１、ミトコンドリアのＴｒｘＲ２及びＴＧＲ（チオレドキシングルタチオン還元酵素）が同定されており、最後のものは主に精巣で発現される。なお、細菌、古細菌、植物、昆虫などの他の生物のＴｒｘＲタンパク質は、一般にセレノプロテインではない。ＴｒｘＲの命名法には統一見解もなく、時にはＴＲ又はＴＸＮＲＤと略記され、他の略語も存在し、例えば、ミトコンドリアＴｒｘＲ２はＴＲ３と同じ酵素であり、ＴＧＲはＴＲ２とも呼ばれている。
【０００６】
ＳｅｃＴＲＡＰ（セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質は、（ｉ）欠乏Ｓｅｃ残基（セレノシステイン残基）、（ｉｉ）抑制又は阻害（又は消滅）されたチオレドキシン還元能力、及び（ｉｉｉ）機能獲得によって細胞死を誘導する能力を有するチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）の誘導体として記述することができる（非特許文献１）。ＳｅｃＴＲＡＰは、チオレドキシン還元酵素活性を単に失ったもの以上の機序を作動させる、細胞の酸化促進キラーであると考えることができる（Ａｎｅｓｔａｌら、同上）。
【０００７】
Ａｎｅｓｔａｌら（同上）は、欠乏Ｓｅｃ残基を有するＴｒｘＲがＳｅｃＴＲＡＰとして細胞傷害性をどのように示すかを記述し、認められた細胞死がアポトーシス性及び壊死性を有することを記述している。Ａｎｅｓｔａｌらは、ＴｒｘＲを標的にする求電子化合物を用いて行い得るとされるＳｅｃＴＲＡＰへのその転化によって、ＴｒｘＲから酸化促進酵素への機能変化を記述している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｎｅｓｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ、（２００８）Ｖｏｌ：３（４）、ｅ１８４６
【発明の概要】
【発明の効果】
【０００９】
したがって、古典的には、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の抗癌細胞活性は、アポトーシス及び／又は壊死による細胞死を直接誘導することによって生じると考えられる。本発明者らは、驚くべきことに、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、更に、治療上有益である異なる間接的な方法で抗癌活性を発揮することを見いだした。これに関連して、本発明者らは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が治療上有益な抗癌免疫応答を誘発し得ることを見いだした。したがって、本発明者らは、驚くべきことに、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、癌治療、直接細胞傷害作用／細胞溶解作用に起因する直接細胞死効果、及び患者の免疫系を利用して癌を標的にする間接的効果に関連して、二重の作用様式を有することを見いだした。したがって、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、免疫を活性化し、及び／又は癌との闘いにおいて免疫系と相加作用若しくは相乗作用を有することが見いだされた。この驚くべき知見は、改善された癌処置の見通しを開くものである。さらに、本発明によれば、応答者を特定し、大きい患者集団において患者を層別化して、前記処置の最大治療効果を得ることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明を以下の図面を参照して以下の非限定的実施例に関連して更に記述する。
【００１１】
【図１Ａ】化合物は、ＮＡＤＰＨ還元ＴｒｘＲの存在下で４時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ｓｅｃ依存的Ｃ末端ＴｒｘＲ活性をＤＴＮＢを添加して測定した。ＤＭＳＯのみのビヒクル対照及びＴｒｘＲを欠くブランク対照に対して活性を標準化した。
【図１Ｂ】ＯＴ−１０００及びイニパリブをＮＡＤＰＨ還元ＴｒｘＲの存在下で様々な時点で、ＴｒｘＲのＳｅｃ依存的Ｃ末端活性を完全に阻害することを目的とした濃度でインキュベーションした。Ｎ末端基質、ＳｅｃＴＲＡＰ、活性を、ジュグロンの添加及びＮＡＤＰＨ消費の追跡によって測定した。
【図２Ａ】ＯＴ−１０００に対する乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の感受性を示す図である。細胞を複数の濃度のイニパリブ又はＯＴ−１０００の存在下で２４、４８又は７２時間インキュベーションした。次いで、細胞生存率をＣｅｌｌＱｕａｎｔｉアッセイによって評価した。相対細胞生存率をＤＭＳＯのみ及びブランク対照を用いて測定した。線形回帰分析を適用して、対照の５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【図２Ｂ】ＯＴ−１０００に対する乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（Ｂ）の感受性を示す図である。細胞を複数の濃度のイニパリブ又はＯＴ−１０００の存在下で２４、４８又は７２時間インキュベーションした。次いで、細胞生存率をＣｅｌｌＱｕａｎｔｉアッセイによって評価した。相対細胞生存率をＤＭＳＯのみ及びブランク対照を用いて測定した。線形回帰分析を適用して、対照の５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【図３Ａ】ＯＴ−１０００の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｂ】ＯＴ−１１２９の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｃ】ＯＴ−１０１１の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｄ】ＯＴ−１１３１の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｅ】ＯＴ−２０５６の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｆ】ＯＴ−１０１２の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｇ】ＯＴ−１０９６の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図３Ｈ】ＯＴ−１１１３の図である。９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度の上記化合物による処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベル。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞からのＴｒｘの総量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図４】９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度のオーラノフィンによる処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベルを示す図である。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中のＴｒｘの量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図５Ａ】９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度のイニパリブによる処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベルを示す図である。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中のＴｒｘの量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図５Ｂ】９６時間の処置にわたる、未処置細胞と比較した、様々な濃度のＡＴＯによる処置中の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の細胞内Ｔｒｘレベルを示す図である。各試料採取時間において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中のＴｒｘの量をＥＬＩＳＡによって求めた。
【図６Ａ】対照の図である。ビヒクル対照（Ｉ．Ｖ．）５／２（５日オン、２日オフ）、次いで週３回２週間処置した免疫不全胸腺欠損マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の個々の腫瘍増殖。
【図６Ｂ】ＯＴ−１０００の図である。１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０００  Ｉ．Ｖ．５／２、次いで週３回２週間処置した免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の個々の腫瘍増殖。全増殖阻害（ＴＧＩ）は、ビヒクル対照群における腫瘍体積中央値に対するＯＴ−１０００処置群の腫瘍体積中央値の百分率である。
【図７】ＯＴ−１０００又はビヒクル対照による２２日間の処置後の免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞の最終異種移植腫瘍体積のウォータフォールプロットである。ウォータフォールプロットは、分布を可視化するために個々の測定腫瘍サイズを示す。
【図８Ａ】対照の図である。ビヒクル対照で処置した免疫不全胸腺欠損マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の個々の腫瘍増殖。
【図８Ｂ】ＯＴ−１１２９の図である。ＯＴ−１１２９で処置した免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の個々の腫瘍増殖。全増殖阻害（ＴＧＩ）は、ビヒクル対照群における腫瘍体積中央値に対するＯＴ−１０００処置群の腫瘍体積中央値の百分率である。
【図８Ｃ】イニパリブの図である。イニパリブで処置した免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片の個々の腫瘍増殖。全増殖阻害（ＴＧＩ）は、ビヒクル対照群における腫瘍体積中央値に対するイニパリブ処置群の腫瘍体積中央値の百分率である。
【図８Ｄ】ＯＴ−１１２９、イニパリブ又はビヒクル対照による２５日間の処置後の免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞の最終異種移植腫瘍体積のウォータフォールプロットである。
【図９】ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置した免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植腫瘍増殖を示す図である。胸腺欠損ヌードマウスに５×１０6個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を乳房脂肪体中に同所接種し、腫瘍が平均体積８０〜１２０ｍｍ3になったときに処置ごとに無作為化した（各群でＮ＝１２）。実験期間に５日オン２日オフ（５／２）の投与計画によりマウスをｉ．ｖ．注射による１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で、又はビヒクルｉ．ｖ．で、１日１回処置した。異種移植腫瘍体積をノギス測定により２５日間評価した。データを平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をＳｉｄａｋの多重比較検定を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルと比較して２５日目に統計的に有意であった。
【図１０】免疫適格ＢＡＬＢ／Ｃマウスの乳房脂肪体に移植され、ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置された原発性４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍における相対発光フラックスを示す図である。各マウスにおける発光フラックスは１日目の画像化で決定されたベースライン値に対して標準化した。雌性ＢＡＬＢ／ｃ免疫適格マウスに１×１０5個の４Ｔ１−ｌｕｃ２マウス腫瘍細胞を乳房脂肪体に移植した。腫瘍が６０〜９０ｍｍ3に増殖後、動物を画像化のために選択した。マウスを無作為化し、画像化フラックス値に基づいて処置に登録した。５／２（５日オン、２日オフ）投与手順によってマウスをＯＴ−１０９６又はビヒクル対照５ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した。１、８及び１５日目に全身画像化をマウスに対して行い、腫瘍細胞発光を追跡した。分析は、マウスにおける原発腫瘍発光からなる。各マウスを１日目からそれ自体のベースライン発光に対して標準化した。画像化の１日目に転移を呈していないマウスを研究に含めた（Ｎ＝９）。データを平均±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をマンホイットニー検定によって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの相対発光フラックスは、１５日目にビヒクルと比較して有意であった。
【図１１Ａ】ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置されたヒト化免疫適格ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）におけるＴＭ０００９８患者由来のトリプルネガティブ乳癌異種移植片の原発腫瘍増殖を示す図である。ドナー５２４３由来のＣＤ３４＋細胞を移植され、続いてＴＮＢＣ  ＰＤＸ  ＴＭ０００９８を移植されたヒト化ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）。雌性ＮＳＧマウスに複数のドナー由来のヒトＣＤ３４＋造血幹細胞を移植し、ヒトＣＤ４５＋細胞のレベルを末梢血において移植後１２週目に測定した。末梢血における＞２５％ヒトＣＤ４５＋細胞のマウスを、ヒト化免疫系（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ（商標））マウスを含むと判断し、研究に登録した。Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスにＴＭ０００９８患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を右側腹部の皮下に移植した。ＴＭ０００９８ＰＤＸ癌細胞は、グレード３ＴＮＢＣ浸潤性腺管癌患者の原発腫瘍に由来する。腫瘍が体積６０〜１２０ｍｍ3になったときに、マウスを１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で週３回静脈内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝５、ドナー５２５２  ｎ＝７）、又はビヒクルで週３回静脈内処置した（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝２）。尾静脈腫脹の場合に、試験物質又はビヒクルを静脈内投与できないときには、腹腔内注射した。腫瘍体積を研究期間にデジタルノギスで週２回測定した。ボディコンディションスコア≦２、体重減少≧２０％又は腫瘍体積＞２０００ｍｍ3になった動物を研究終了前に安楽死させた。腫瘍が潰瘍化した動物も研究終了前に安楽死させた。データを平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をＳｉｄａｋの多重比較検定を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルと比較して、ＣＤ３４＋ドナー５２４３では２４及び２８日目に、ＣＤ３４＋ドナー５２５２では３１日目に統計的に有意であった。
【図１１Ｂ】ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置されたヒト化免疫適格ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）におけるＴＭ０００９８患者由来のトリプルネガティブ乳癌異種移植片の原発腫瘍増殖を示す図である。ドナー５２５２由来のＣＤ３４＋細胞を移植され、続いてＴＮＢＣ  ＰＤＸ  ＴＭ０００９８を移植されたヒト化ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）。雌性ＮＳＧマウスに複数のドナー由来のヒトＣＤ３４＋造血幹細胞を移植し、ヒトＣＤ４５＋細胞のレベルを末梢血において移植後１２週目に測定した。末梢血における＞２５％ヒトＣＤ４５＋細胞のマウスを、ヒト化免疫系（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ（商標））マウスを含むと判断し、研究に登録した。Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスにＴＭ０００９８患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を右側腹部の皮下に移植した。ＴＭ０００９８ＰＤＸ癌細胞は、グレード３ＴＮＢＣ浸潤性腺管癌患者の原発腫瘍に由来する。腫瘍が体積６０〜１２０ｍｍ3になったときに、マウスを１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で週３回静脈内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝５、ドナー５２５２  ｎ＝７）、又はビヒクルで週３回静脈内処置した（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝２）。尾静脈腫脹の場合に、試験物質又はビヒクルを静脈内投与できないときには、腹腔内注射した。腫瘍体積を研究期間にデジタルノギスで週２回測定した。ボディコンディションスコア≦２、体重減少≧２０％又は腫瘍体積＞２０００ｍｍ3になった動物を研究終了前に安楽死させた。腫瘍が潰瘍化した動物も研究終了前に安楽死させた。データを平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をＳｉｄａｋの多重比較検定を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルと比較して、ＣＤ３４＋ドナー５２４３では２４及び２８日目に、ＣＤ３４＋ドナー５２５２では３１日目に統計的に有意であった。
【図１２】ＯＴ−１０９６処置と別の処置を比較した、ヒト化免疫適格ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）におけるＴＭ０００９８患者由来のトリプルネガティブ乳癌異種移植片のＴｒｅｇレベルを示す図である。ＯＴ−１０９６単独又はペムブロリズマブと組み合わせたＯＴ−１０９６で処置した全動物をグループ分けした（ＯＴ−１０９６処置）。ＰＢＳ、ＯＴ−１０９６のビヒクル又はペムブロリズマブ単独で処置した全動物をグループ分けした（別の処置）。データをＣＤ４５＋細胞の平均Ｔｒｅｇ％±ＳＥＭとして示す。ＯＴ−１０９６処置（ドナー５２４３  ｎ＝５、ドナー５２５２  ｎ＝１１）別の処置（ドナー５２４３  ｎ＝７、ドナー５２５２  ｎ＝６）。統計的有意性（ｐ＜０．０５、＊）をマンホイットニー検定によって決定した。
【図１３】２４時間のＯＴ−１０９６処置後にヒト供血者から単離された免疫細胞の生存度を示す図である。データを平均細胞傷害性±ＳＥＭとして示す。Ｎ＝３。
【図１４Ａ】ＯＴ−１０９６、イニパリブ、又はＯＴ−１０９６とイニパリブの組合せで処置した後の移植腫瘍の腫瘍内免疫細胞集団を示す図である。ＣＤ８＋細胞レベルを示す。
【図１４Ｂ】ＯＴ−１０９６、イニパリブ、又はＯＴ−１０９６とイニパリブの組合せで処置した後の移植腫瘍の腫瘍内免疫細胞集団を示す図である。ＣＤ８＋細胞とＴｒｅｇ細胞の比を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
したがって、一態様においては、本発明は、対象におけるＴ細胞浸潤癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。
【００１３】
前記剤は、ＳｅｃＴＲＡＰの形成を介して免疫賦活活性を有する。ＳｅｃＴＲＡＰについては本明細書の別の所で記述する。
【００１４】
別の見方をすれば、本発明は、対象におけるＴ細胞浸潤癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、抗癌免疫応答を刺激する（又は引き起こす、又は誘発する、又は増強する）、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。
【００１５】
本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）は、以下の３つの主な特性によって特徴付けることができる。（ｉ）前記化合物（又は薬剤）は、Ｃ末端活性部位Ｓｅｃ残基においてＴｒｘＲに結合する（Ｃ末端活性部位は、表面に露出したセレノシステイン（Ｓｅｃ）残基を特徴とする）、（ｉｉ）前記化合物は、（例えば、ＮＡＤＰＨに依存する様式で、ＮＡＤＰＨの存在下で）Ｃ末端活性部位においてＴｒｘ（Ｃ末端活性部位の通常の細胞性基質）又は他の基質（例えば、ＤＴＮＢ）を還元するＴｒｘＲの能力を阻害する（例えば、著しく阻害する、又は部分的に阻害する、又は完全に阻害する）、（ｉｉｉ）ＴｒｘＲは、インタクトなＮ末端酸化還元活性部位において依然として活性（例えば、ジュグロン還元活性）を有する（又は活性を保持若しくは維持する）ことができる。
【００１６】
ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤で処置すると、ＴｒｘＲは、一般に、酸化能を保持し、遊離基生成物になる。ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤で処置すると、ＴｒｘＲは、（Ｃ末端活性部位における阻害のために）Ｔｒｘを還元する能力が低下又は消滅するが、（例えば、Ｎ末端活性部位において）依然として酸化還元活性を有することができる（酸化還元酵素）。ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置は、ＴｒｘＲを酸化促進酵素に転化すると考えることができる。
【００１７】
酵素ＴｒｘＲは、ＮＡＤＰＨ由来の還元等量を用いることによって作用して、直接抗酸化活性を示し、還元等量を細胞内の他の酸化還元酵素に移行させる。ＴｒｘＲは、したがって、抗酸化活性、細胞死調節、ＤＮＡ合成などに関与するタンパク質に還元等量を提供する。
【００１８】
チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）タンパク質は、ピリジンヌクレオチドジスルフィド酸化還元酵素ファミリーのメンバーである。大部分のタンパク質とは異なり、それらは、全生物のタンパク質に見られる共通の２０種のアミノ酸に追加のアミノ酸を含む。このアミノ酸は、セレノシステイン（Ｓｅｃ）と呼ばれ、２１番目のアミノ酸となった。ＴｒｘＲタンパク質は、複数の細胞シグナル伝達プロセスを支持し、抗酸化活性を直接示す。ＴｒｘＲはＮＡＤＰＨによって（電子供与を介して）還元され、次いでＴｒｘＲは多数の細胞性基質を還元する。主な基質はチオレドキシン（Ｔｒｘ）である。還元型のＴｒｘは、次いで、抗酸化活性、細胞死及び増殖の役割を細胞中で幾つかの経路を介して発揮する。
【００１９】
Ｓｅｃアミノ酸は、ＴｒｘＲにおけるタンパク質配列中の最後から２番目の残基に位置し、隣接するＣｙｓとセレノチオール結合を形成し、酵素が還元されるときに主な触媒残基として働く。ＴｒｘＲ（例えば、ＴｒｘＲ１）を還元するプロセスは、酸化還元補因子フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）から二量体中の一方のサブユニットのＮ末端へ、次いで最後に他方のサブユニットのＣ末端への電子流を介して行われる。より具体的には、ＴｒｘＲの還元は、二量体サブユニットの一方に結合し、電子をＦＡＤに移動させる、ＮＡＤＰＨで始まる。ＦＡＤＨ２からの電子は、次いで、同じＴｒｘＲサブユニットのＮ末端におけるジチオールモチーフに移動する。この還元された部分は、次いで、二量体内の他方のサブユニットのＣ末端におけるセレノチオールモチーフを還元し、触媒作用のための酵素複合体を十分に活性化する。
【００２０】
ＴｒｘＲ阻害の分子特異的効果は、セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）を形成する酵素の能力である。ＳｅｃＴＲＡＰを形成するためには、酵素の他の酸化還元活性部分（ＦＡＤ及びＮ末端ジチオールモチーフ）をインタクトで残しながら、Ｓｅｃアミノ酸が位置するＴｒｘＲの還元されたＣ末端酸化還元モチーフに小分子阻害剤が結合する必要がある。
【００２１】
小分子がＳｅｃ残基を阻害し、酵素の他の部分を阻害しないと、酵素は、依然としてＮＡＤＰＨと反応することができ、Ｎ末端還元型になることができる。この形では、ＴｒｘＲは、Ｔｒｘ及び酵素の他の典型的な基質と反応することができず、酸化Ｔｒｘ及びＰＤＩ（プロテインジスルフィドイソメラーゼ）が形成又は生成される。これは、一般に、ペルオキシレドキシンなどの下流酸化基質の蓄積ももたらす。酵素は、Ｎ末端活性部位において酸化還元活性のままであり、ＮＡＤＰＨの消費を維持し、酸化ストレスを能動的に生じるＳｅｃＴＲＡＰをもたらす。非阻害酵素におけるＮ末端活性部位の唯一の機能は、ＦＡＤ部分からＣ末端セレノール−チオール活性モチーフに電子を伝達することであると考えられる。
【００２２】
通常の状態では（例えば、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の非存在下では）、ＴｒｘＲからＴｒｘへの全電子伝達が起こり、正味の抗酸化効果がもたらされ得るので、ＴｒｘＲの酸化促進活性が存在しない。したがって、非阻害ＴｒｘＲは、細胞生存及び増殖を促進する。ＴｒｘＲの阻害は、理論的には、Ｔｒｘを活性化するその無能力及びその抗酸化性が失われるので、細胞酸化の正味の増加をもたらす。しかし、ＳｅｃＴＲＡＰ形成は、ＴｒｘＲ特異的抗酸化活性の単なる損失を越えた酸化促進単位の能動的な産生をもたらす。ＳｅｃＴＲＡＰとして、ＴｒｘＲはＴｒｘを還元することができないが、そのＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性は損なわれていない。ＳｅｃＴＲＡＰは、持続性のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を本質的に示すが、その天然基質に電子を供与することができない。その典型的な電子受容性基質（例えば、酸化Ｔｒｘ）の非存在下で、ＳｅｃＴＲＡＰ形成は、癌細胞内でＨ2Ｏ2の生成を増加させる。細胞に関係したこの能動的なＨ2Ｏ2増加は、ＴｒｘＲが抗酸化酵素から酸化促進酵素にどのように転化されるかを示している。ＳｅｃＴＲＡＰ形成を介した細胞への酸化的テンションの能動的な増加は、細胞死の受動的開始と能動的開始の両方をもたらす。
【００２３】
所与の薬剤（又は化合物）がＳｅｃＴＲＡＰ形成活性を有する（すなわち、ＳｅｃＴＲＡＰを生成することができる）か否かは、任意の適切な手段によって判定することができ、当業者は、使用すべき適切な方法及びアッセイアッセイを熟知している。
【００２４】
例えば、所与の薬剤（又は化合物）がＳｅｃＴＲＡＰ形成剤であるか否かは、以下の方法によってインビトロで判定することができる。
【００２５】
ＴｒｘＲのＣ末端活性（Ｃ末端活性部位活性）は、以下の手順（アッセイ）に従って判定することができる。
１）ＴｒｘＲがＮＡＤＰＨで還元される。
２）還元ＴｒｘＲが調査中の化合物と混合されて、化合物を結合させることができる。
３）インキュベーション後、混合物がスピンカラムを用いて脱塩されて、非結合化合物を除去する。
４）モデル基質が混合物に添加される。
５）モデル基質の還元を判定することによってＣ末端還元活性が測定される。
【００２６】
特に好ましいＣ末端活性アッセイについては、本明細書の実施例の項で記述する。典型的なモデル基質はＤＴＮＢ（５，５'−ジチオ−ビス（２−ジニトロ安息香酸）である。ＴＮＢの生成を分光光度計でモニターすることによってＤＴＮＢの還元を追跡する。化合物が不可逆的に結合することを確認するために、酵素化合物混合物をスピンカラムに通して（ステップ３）、モデル基質を添加する前に非結合化合物を除去する。モデル基質還元が化合物除去後に阻止される場合、結合事象は不可逆的である。基質の還元は、ＴｒｘＲが最初にＮＡＤＰＨによって還元された場合にのみ起こるはずである。
【００２７】
Ｎ末端活性（Ｎ末端活性部位活性）は、例えば、ジュグロン還元アッセイによって測定される。ジュグロン還元アッセイにおいては、
１）ＮＡＤＰＨ還元、化合物処理ＴｒｘＲがジュグロンと混合される。
２）ジュグロンの還元は、ＮＡＤＰＨ消費に基づいて間接的に測定される。
【００２８】
特に好ましいＮ末端活性アッセイについては、本明細書の実施例の項で記述する。ジュグロン（５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）の選択は、主に又は単にＣ末端セレノールチオールモチーフによって還元される他の基質とは異なり、ジュグロンが主にＮ末端活性部位ジチオールモチーフによって還元されるという知見に基づく。
【００２９】
上記２つの方法（すなわち、Ｃ末端活性及びＮ末端活性を評価する方法）を用いて、所与の化合物（薬剤）がＳｅｃＴＲＡＰ形成剤であるか否かを判定することができる。所与の化合物（薬剤）は、一般に、例えば上記タイプのＣ末端活性アッセイによって評価して、Ｃ末端活性が阻害（又は減少若しくは消滅）されるが、Ｎ末端活性は、例えば上記タイプのＮ末端活性アッセイで評価して、あまり阻害されない（又は十分若しくは完全に阻害されない）場合にＳｅｃＴＲＡＰ形成剤と分類される。
【００３０】
好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、例えば、アッセイに用いたＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）の濃度が、上述したように、Ｃ末端活性アッセイにおいて１００％阻害（又は１００％に近い阻害）を引き起こす（又は達成する）濃度（好ましくは最小濃度）であるときに、上記Ｎ末端活性アッセイにおいて、ジュグロン還元活性の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％又は少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％を示す（又は維持若しくは保持する）ものである。上記％活性は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）の非存在下で行われたアッセイで認められたジュグロン還元活性と比べたジュグロン還元活性の％である。換言すれば、どの化合物（ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤及びＴｒｘＲ阻害剤）も存在しない場合、ジュグロン還元活性は「１００％」値（又は「１００％」対照値）である。ジュグロン還元活性レベルは化合物の非存在下で測定（又は定量）することができ、次いでＳｅｃＴＲＡＰ形成剤又はＴｒｘＲ阻害剤）の存在下の活性が測定（又は定量）され、％に標準化される。例として、少なくとも５０％ジュグロン還元活性を示す（又は保持若しくは維持する）ことは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）の非存在下で示された（又は認められた）活性の少なくとも５０％を示す（又は保持若しくは維持する）ことを意味する。
【００３１】
好ましくは、Ｃ末端活性アッセイ及びＮ末端活性アッセイに使用されるＴｒｘＲは、組換えＴｒｘＲ、好ましくは組換えヒトＴｒｘＲ又は組換えラットＴｒｘＲである。一部の実施形態においては、Ｃ末端活性アッセイ及びＮ末端活性アッセイに使用されるＴｒｘＲは、組換えヒトＴｒｘＲである。一部の実施形態においては、Ｃ末端活性アッセイ及びＮ末端活性アッセイに使用されるＴｒｘＲは、組換えラットＴｒｘＲである。
【００３２】
したがって、更に別の見方をすれば、本発明は、（Ｓｅｃ残基の存在を特徴とし得る）Ｃ末端活性部位において還元酵素活性を阻害する（又は抑制、減少若しくは消滅させる）が、Ｎ末端活性部位（又はＮ末端酸化還元活性部位若しくはＮ末端活性部位ジチオールモチーフ）における酸化還元活性を阻害も減少もさせない（又はあまり阻害も減少もさせない）、対象におけるＴ細胞浸潤癌の処置に使用される酵素チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ、例えば、ＴｒｘＲ１）の阻害剤を提供する。前記阻害剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる。別の見方をすれば、こうしたＴｒｘ阻害剤は、対象におけるＴ細胞浸潤癌の処置に使用され、抗癌免疫応答を刺激する（又は引き起こす、若しくは誘発する）。一部の実施形態においては、こうしたＴｒｘＲ阻害剤は、チオレドキシン（Ｔｒｘ、例えば、Ｔｒｘ１））又は他の基質、例えば、ＤＴＮＢ（ＴｒｘＲ  Ｃ末端活性部位において通常又は普通に還元される、又は還元され得る基質）を還元するＴｒｘＲ（例えば、ＴｒｘＲ１）の能力を阻害（又は阻止、消滅若しくは抑制）する、好ましくはかなり阻害するが、ジュグロン（５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）（ＴｒｘＲ  Ｎ末端活性部位において通常又は普通に還元される、又は還元され得る基質）の還元を阻害しない能力を特徴とし得る。
【００３３】
一部の実施形態においては、ＩＣ50（チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）活性の５０％が阻害される濃度）は、（例えば、本明細書に記載のＣ末端活性アッセイで評価して）１×１０-4Ｍ〜１×１０-11Ｍである。一部の実施形態においては、ＩＣ50は、１×１０-4Ｍ未満、１×１０-5Ｍ未満、１×１０-6Ｍ未満、１×１０-7Ｍ未満、１×１０-8Ｍ未満、１×１０-9Ｍ未満、１×１０-10Ｍ未満（例えば、１×１０-11Ｍの低さ）である。例示的ＩＣ50値を本明細書の実施例の項に示す。
【００３４】
一般に、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、細胞（例えば、癌細胞又は癌細胞株、例えば、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）において細胞内チオレドキシン（Ｔｒｘ）レベル（又は濃度）の低下を引き起こす（又は誘発する）。チオレドキシン（本明細書ではＴｒｘとも称する）は、ＴｒｘＲ（例えば、ＴｒｘＲ１）のＣ末端活性部位の通常（又は普通）の細胞性基質である。ＴｒｘＲのＣ末端活性部位は、チオレドキシンに対して還元酵素活性を有し、すなわち、チオレドキシンを還元する。一部の好ましい実施形態においては、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、細胞における細胞内還元チオレドキシン（Ｔｒｘ）レベル（又は濃度）の（例えば、上述したように）低下を引き起こす（又は誘発する）（すなわち、酸化型とは反対にＴｒｘの還元型の減少）。抽出物及び細胞におけるＴｒｘの酸化状態、例えば、還元型及び酸化型の総量における百分率は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、免疫電気泳動法及び酵素活性の組合せによって求めることができる（例えば、Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．＆Ｆａｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｍ．，１９８２．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５７（１２），ｐｐ．６９２６−３０．１９８２によって記述されたように）。
【００３５】
一部の実施形態においては、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）は、細胞（例えば、癌細胞又は癌細胞株、例えば、細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１などの乳癌細胞株）中の細胞内チオレドキシン（Ｔｒｘ）レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低下させ得る。こうした％低下は、未処置対照細胞中の細胞内チオレドキシン（Ｔｒｘ）レベルに関する。一部の好ましい実施形態においては、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、細胞における細胞内還元チオレドキシン（Ｔｒｘ）レベル（又は濃度）の（例えば、上述したように）低下を引き起こす（又は誘発する）（すなわち、酸化型とは反対にＴｒｘの還元型の減少）。例として、一部の実施形態においては、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（乳癌細胞株）中の細胞内チオレドキシン（Ｔｒｘ）（例えば、Ｔｒｘの還元型）のレベルを未処置対照細胞に比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低下させ得る。ここで、Ｔｒｘの細胞内レベルは、薬剤処置開始後９６時間で測定され（例えば、ｎｇ／ｍｌ単位）、薬剤は１０μＭで使用される。幾つかの別の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＴｒｘＲ／Ｔｒｘリッチ癌細胞を死滅させ、したがって、癌組織中のＴｒｘＲ及びＴｒｘの総量（及び／又はプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、ペルオキシレドキシンなどの追加の基質の総量）を減少させる。
【００３６】
Ｔｒｘの細胞内レベルは、任意の適切な方法で測定することができ、当業者は、こうした方法を熟知している。一部の実施形態においては、ＥＬＩＳＡを使用する。例えば、一部の実施形態においては、癌細胞株（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）中のＴｒｘの細胞内レベルを評価し、所与の試料採取時間（例えば、処置開始後９６時間）において、細胞上清を細胞から除去し、細胞を洗浄し、溶解し、細胞溶解物中の全細胞由来のＴｒｘの総量（又はＴｒｘ濃度）をＥＬＩＳＡによって測定する。Ｔｒｘの細胞内レベル（又は濃度）を測定する特に好ましい方法を本明細書の実施例の項に示す。
【００３７】
Ｔｒｘは、酵素ＴｒｘＲのＣ末端活性部位の天然基質である。Ｔｒｘの役割は、細胞中の他のタンパク質を還元する（又はその還元を促進する）ことである。
【００３８】
一般に、ＴｒｘＲの阻害（及びＳｅｃＴＲＡＰの形成）は、酸化ストレスをもたらし、Ｔｒｘレベルを細胞内で低下させる。
【００３９】
一般に、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＴｒｘＲ酵素の機能の変化を引き起こし（又は誘発し）、それを抗酸化剤から酸化促進酵素に転化させると考えられ得る。一般に、この転化は非可逆的である。
【００４０】
理論に拘泥するものではないが、チオレドキシン還元酵素の阻害は、ＮＡＤＰＨで還元されたが酸化されていないチオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）の明白な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強い求電子性の利用によって得られ、他の細胞経路又は酵素の主要なターゲティングなしに前記酵素の選択的な強力な阻害をもたらすと考えられる。
【００４１】
一部の実施形態においては、本発明に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又はＴｒｘＲ阻害剤）は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩの化合物である。
【００４２】
式Ｉの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉの化合物
【００４３】
【化１】
2021513573.tif 000002
【００４４】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）2−であり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒp1は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1及びＲo1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ4は独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe2、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf2、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg2）Ｒh2、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj2）Ｒk2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl2又は−ＳＲm2であり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn2又は＝Ｎ（ＯＲo2）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp2）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa2及びＲf2は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒp2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2及びＲo2は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、若しくはＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、又は
任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒg2とＲh2及び／又はＲj2とＲk2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ2a及びＧ2bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa3）Ｒb3、−ＯＲc3、−ＳＲd3又は＝Ｏであり、
各Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3及びＲd3は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa3とＲb3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【００４５】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉの化合物であって、Ｒ3及び／又はＲ2（好ましくはＲ3及びＲ2）はＨである。
【００４６】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉの化合物であって、Ｒ1はＯＲl1であり、好ましくはＲl1は、Ｃ1〜6アルキル、より好ましくはＣ1アルキルである。
【００４７】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉの化合物であって、Ｒ4は、ハロ、好ましくはクロロであり、好ましくはｎは１である。
【００４８】
特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式Ｉの化合物である。
【００４９】
【化２】
2021513573.tif 000003
【００５０】
この化合物を本明細書では、２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン及びＯＢＴ−１０００とも称する。
【００５１】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
（１）６−メトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（２）６−メトキシ−３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（３）５−メチル−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（４）３−ニトロ−２−トシルピリジン、
（５）２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
（６）３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ピリジン、
（７）２−メチル−３，５−ジニトロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン、及び
（８）Ｎ−（２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【００５２】
式ＩＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物
【００５３】
【化３】
2021513573.tif 000004
【００５４】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｘは、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｙは、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲa又はＮ（ＯＲb）であり、
Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、後者の基は、ハロ及び１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ1c及びＧ1dは独立に、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）nＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）nＣ（Ｏ）Ｒg1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｒh1）Ｒi1、−Ａg1−Ｓ（Ｏ）nＯＲj1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk1）Ｒl1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm1、−ＳＲn1又は＝Ｑd1であり、
各Ａa1〜Ａg1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo1）−、−Ｃ（Ｑe1）Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑe1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq1又は＝Ｎ（ＯＲr1）であり、
Ｒa及びＲbは各々独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、後者の基は、ハロ及び１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒq1及びＲr1は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は任意の２個のＲc1とＲd1、Ｒh1とＲi1及び／又はＲk1とＲl1は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ2a、Ｇ2b、Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）pＲf2、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）pＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒh2）Ｒi2、−Ａg2−Ｓ（Ｏ）pＯＲj2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk2）Ｒl2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm2、−ＳＲn2又は＝Ｑd2であり、
各Ａa2〜Ａg2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo2）−、−Ｃ（Ｑe2）Ｎ（Ｒp2）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa2〜Ｑe3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq2又は＝Ｎ（ＯＲr2）であり、
各Ｒa2は独立に、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒf2は独立に、Ｇ4aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2、Ｒq2及びＲr2は独立に、Ｈ、Ｇ4aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ4bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ4cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ4dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
又は任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒh2とＲi2及び／又はＲk2とＲl2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo2及びＲp2は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ3aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa3）Ｒb3、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe3、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg3、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh3）Ｒi3、−Ａg3−Ｓ（Ｏ）qＯＲj3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk3）Ｒl3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm3、−ＳＲn3又は＝Ｑd3であり、
各Ｇ3b、Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａ3−Ｃ（Ｑa3）Ｒb3、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe3、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg3、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh3）Ｒi3、−Ａg3−Ｓ（Ｏ）qＯＲj3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk3）Ｒl3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm3、−ＳＲn3又は＝Ｑd3であり、
各Ａa3〜Ａg3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo3）−、−Ｃ（Ｑe3）Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa3〜Ｑe3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq3又は＝Ｎ（ＯＲr3）であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ5aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ5bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒq3及びＲr3は独立に、Ｈ、Ｇ5aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ5bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒh3とＲi3及び／又はＲk3とＲl3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ4aは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe4、−Ａd4−Ｓ（Ｏ）rＲf4、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）rＣ（Ｏ）Ｒg4、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｒh4）Ｒi4、−Ａg4−Ｓ（Ｏ）rＯＲj4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk4）Ｒl4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm4、−ＳＲn4又は＝Ｑd4であり、
各Ｇ4b、Ｇ4c及びＧ4dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe4、−Ａd4−Ｓ（Ｏ）rＲf4、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）rＣ（Ｏ）Ｒg4、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｒh4）Ｒi4、−Ａg4−Ｓ（Ｏ）rＯＲj4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk4）Ｒl4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm4、−ＳＲn4又は＝Ｑd4であり、
各Ａa4〜Ａg4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒo4）−、−Ｃ（Ｑe4）Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa4〜Ｑe4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲq4又は＝Ｎ（ＯＲr4）であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ6aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ6bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又はＧ6cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒq4及びＲr4は独立に、Ｈ、Ｇ6aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ6bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc4とＲd4、Ｒh4とＲi4及び／又はＲk4とＲl4は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、又は１個以上のハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ5a及びＧ6aは独立に、ハロ、又は１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルであり、
各Ｇ5b、Ｇ6b及びＧ6cは、ハロ、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のハロで置換されていてもよい−ＯＣ1〜6アルキルであり、
各ｎは独立に１又は２であり、
各ｐは独立に１又は２であり、
各ｑは独立に１又は２であり、
各ｒは独立に１又は２である。
【００５５】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物であって、Ｘは、Ｇ1aで置換された、Ｃ1〜12アルキル（好ましくはＣ1アルキル）であり、好ましくはＧ1aはＲa1であり、好ましくはＲa1はアリール（好ましくはフェニル）である。
【００５６】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物であって、Ｒ1及び／又はＲ2（好ましくはＲ1及びＲ2）はＨである。
【００５７】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物であって、ＺはＯである。
【００５８】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物であって、Ｙは、Ｇ2aで置換された、Ｃ1〜12アルキル（好ましくはＣ1アルキル）であり、好ましくはＧ2aはＲa2であり、好ましくはＲa2はアリール（好ましくはフェニル）である。
【００５９】
特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式ＩＩの化合物である。
【００６０】
【化４】
2021513573.tif 000005
【００６１】
この化合物を本明細書では、（エキソ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン）及びＯＢＴ−２０５６とも称する。
【００６２】
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
エキソ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−１１−カルボキシラート、
エキソ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−１１−カルボキシラート、
エキソ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−１１−イル）−ピリジン−１−オキシド、
エキソ−４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペンタ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ−［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ−［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ−［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ−［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ，エキソ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）−エタン、
エンド，エキソ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）−エタン、
エキソ，エキソ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）−プロパン、
エンド，エキソ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）−プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エキソ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、
エンド−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
エンド−１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン。
【００６３】
式ＩＩＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩＩの化合物
【００６４】
【化５】
2021513573.tif 000006
【００６５】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｗは、Ｒ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1アルキレンであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ｓ（Ｏ）nＲf1、−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1又は−ＮＯ2であり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ又は−Ｎ3であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ又はＲj1であり、
Ｒ4は、ハロ、又はＧ1eから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｒk1、−ＯＲl1又は−Ｎ（Ｒm1）Ｒn1であり、
Ｑa1〜Ｑc1は各々独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲo1又は＝Ｎ（ＯＲp1）であり、
各Ｒa1、Ｒf1、Ｒj1及びＲk1は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
又は任意の２個のＲc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲm1とＲn1は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ1c及びＧ1dは、ハロゲン、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb1−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc1−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe2、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）qＲf2、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）qＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒh2）Ｒi2、−Ａg1−Ｓ（Ｏ）qＯＲj2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒk2）Ｒl2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲm2、−ＳＲn2又は＝Ｑd2であり、
Ａa1〜Ａg1は各々独立に、単結合、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｑe2）Ｎ（Ｒ7）−又は−Ｏ−であり、
Ｑa2〜Ｑe2は各々独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲo2又は＝Ｎ（ＯＲp2）であり、
各Ｒ6及びＲ7は独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
各Ｒa2及びＲf2は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2、Ｒo2及びＲp2は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、若しくはＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、又は
又は任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒh2とＲi2及び／又はＲk2とＲl2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1eは独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa3）Ｒb3、−ＯＲc3又は−ＳＲd3であり、
Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3及びＲd3は各々独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa3とＲb3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2a及びＧ2bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa4）Ｒb4、−ＯＲc4、−ＳＲd4又は＝Ｏであり、
各Ｒa4、Ｒb4、Ｒc4及びＲd4は独立に、Ｈ、又は１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa4とＲb4は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa5）Ｒb5、−ＯＲc5、−ＳＲd5又は＝Ｏであり、
各Ｒa5、Ｒb5、Ｒc5及びＲd5は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
又はＲa5とＲb5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
各ｐは独立に１又は２であり、
各ｑは独立に１又は２である。
【００６６】
一部の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
４，５−ジクロロ−２−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（１−（５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、及び
４，５−ジクロロ−２−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジブロモ−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
５−ヨード−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジブロモ−２−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−メチル−２−（（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
５，６−ジエチル−２−（（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−５，６−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
４，５−ジクロロ−２−（（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−５，６−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
６−シクロプロピル−２−（（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロプロピル−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロプロピル−２−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
５，６−ジメチル−２−（（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
５，６−ジメチル−３−オキソ−２−（（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−２−（（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（５−ブロモフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
５，６−ジメチル−３−オキソ−２−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
２−（（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−５，６−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４，５−ジクロロ−２−（（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（５−（２−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル）−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン。
【００６７】
式ＩＶの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶの化合物
【００６８】
【化６】
2021513573.tif 000007
【００６９】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｘは、Ｙから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよい、炭素原子を介してＬに結合したヘテロアリール基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3又は−ＳＲm3であり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【００７０】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶの化合物であって、Ｒ3及び／又はＲ2（好ましくはＲ3及びＲ2）はＨである。
【００７１】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶの化合物であって、Ｒ1はＯＲl1であり、好ましくはＲl1は、Ｃ1〜6アルキル、より好ましくはＣ1アルキルである。
【００７２】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶの化合物であって、Ｘは、ピリジン環、好ましくは非置換ピリジン環である。
【００７３】
特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式ＩＶの化合物である。
【００７４】
【化７】
2021513573.tif 000008
【００７５】
この化合物を本明細書では、（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン）及びＯＴ−１０１２とも称する。
【００７６】
一部の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリミジン、又は
Ｎ−（６−クロロ−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド。
【００７７】
式Ｖの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物
【００７８】
【化８】
2021513573.tif 000009
【００７９】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｘは、Ｙから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケニル又はＣ2〜12アルキニルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3は独立に、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【００８０】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、Ｒ3及び／又はＲ2（好ましくはＲ3及びＲ2）はＨである。
【００８１】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、Ｒ1はＯＲl1であり、好ましくはＲl1は、Ｃ1〜6アルキル、より好ましくはＣ1アルキルである。
【００８２】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、Ｒ1は、ハロ（例えば、クロロ）、ＯＲl1（好ましくはＲl1は、Ｃ1〜6アルキル、より好ましくはＣ1アルキルである）、Ｎ（Ｒj1）Ｒk1（好ましくはＲj1及びＲk1はＨであり、又はＮ（Ｒj1）Ｒk1はＮ（ＣＨ3）2である）、又はＳＲm1である。
【００８３】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＣ1〜12アルキルである。
【００８４】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ2アルキル）であり、又はＸはＹで置換されたＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ1アルキル）であり、ＹはＲa3であり、Ｒa3はアリール（好ましくはフェニル）である、又はＸはＹで置換されたＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ2アルキル）であり、Ｙは−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3であり（好ましくはＡc2は単結合であり、Ｑc2は＝Ｏであり、Ｒe3はＣ1〜6アルキル（好ましくはＣ1アルキル）である、又はＸはＣ1〜12アルキル、好ましくはＣ1〜10アルキル若しくはＣ1〜8アルキル（好ましくはＣ8アルキル）である。
【００８５】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ2アルキル）である。
【００８６】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＹで置換されたＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ1アルキル）であり、ＹはＲa3であり、Ｒa3はアリール（好ましくはフェニル）である。
【００８７】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＹで置換されたＣ1〜12アルキル（好ましくはＣ2アルキル）であり、Ｙは−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3である（好ましくはＡc2は単結合であり、Ｑc2は＝Ｏであり、Ｒe3はＣ1〜6アルキル（好ましくはＣ1アルキル）である。
【００８８】
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＣ1〜12アルキル、好ましくはＣ1〜10アルキル又はＣ1〜8アルキルである。一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物であって、ＸはＣ8アルキルである。一部の実施形態においては、こうしたアルキル基は非置換であり、好ましくは非分岐である。
【００８９】
特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式Ｖの化合物である。
【００９０】
【化９】
2021513573.tif 000010
【００９１】
この化合物を本明細書では、（２−ベンジルスルホニル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）及びＯＴ−１０１１とも称する。
【００９２】
別の特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式Ｖの化合物である。
【００９３】
【化１０】
2021513573.tif 000011
【００９４】
この化合物を本明細書では、（メチル３−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）プロパノアート）及びＯＴ−１１１３とも称する。
【００９５】
別の特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式Ｖの化合物である。
【００９６】
【化１１】
2021513573.tif 000012
【００９７】
この化合物を本明細書では、（２−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）及びＯＴ−１１２９とも称する。
【００９８】
別の特に好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式Ｖの化合物である。
【００９９】
【化１２】
2021513573.tif 000013
【０１００】
この化合物を本明細書では、（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（オクチルスルホニル）ピリジン）及びＯＴ−１０９６とも称する。
【０１０１】
したがって、一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９及びＯＴ−１０９６からなる（又は含む）群から選択される式Ｖの化合物である。
【０１０２】
式ＶＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩの化合物
【０１０３】
【化１３】
2021513573.tif 000014
【０１０４】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）2−であり、
Ｘは、炭素原子を介してＬに接続され、Ｙから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１０５】
式ＶＩＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩの化合物
【０１０６】
【化１４】
2021513573.tif 000015
【０１０７】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）−であり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ4は独立に、ハロ、Ｒa2、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb2、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc2）Ｒd2、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe2、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf2、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg2）Ｒh2、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi2、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj2）Ｒk2、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl2又は−ＳＲm2であり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn2又は＝Ｎ（ＯＲo2）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp2）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa2及びＲf2は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒe2、Ｒg2、Ｒh2、Ｒi2、Ｒj2、Ｒk2、Ｒl2、Ｒm2、Ｒn2、Ｒo2及びＲp2は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc2とＲd2、Ｒg2とＲh2及び／又はＲj2とＲk2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a、Ｇ1b、Ｇ1c、Ｇ1d、Ｇ2a、Ｇ2b、Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa3）Ｒb3、−ＯＲc3、−ＳＲd3又は＝Ｏであり、
各Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3及びＲd3は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
又はＲa3とＲb3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１０８】
一部の実施形態においては、式ＶＩＩの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
３−ニトロ−２−（フェニルスルフィニル）ピリジン、
３−ニトロ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）ピリジン、
２−（（４−ブロモフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、
２−（（３−クロロフェニル）スルフィニル）−３−ニトロピリジン、又は
３−ニトロ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルフィニル）ピリジン。
【０１０９】
式ＶＩＩＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩＩの化合物
【０１１０】
【化１５】
2021513573.tif 000016
【０１１１】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）n−であり、
ｎは２又は１であり、
Ｘは、Ｙから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよい、炭素原子を介してＬに結合したヘテロアリール基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロ、１個以上のハロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｇ1c及びＧ1dは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2又は−ＳＲd2であり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3又は−ＳＲm3であり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１１２】
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩＩの化合物であって、ｎ＝１である。
【０１１３】
一部の実施形態においては、式ＶＩＩＩの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン、
２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリミジン、
Ｎ−（６−クロロ−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、又は
３−ニトロ−２−［（３−ニトロ−２−チエニル）スルフィニル］−ピリジン。
【０１１４】
式ＩＸの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物
【０１１５】
【化１６】
2021513573.tif 000017
【０１１６】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）n−であり、
ｎは２又は１であり、
Ｘは、Ｙから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケニル又はＣ2〜12アルキニルであり、
Ｒ1は、ハロ、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3は独立に、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１１７】
一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
２−（（１−クロロプロパン−２−イル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
２−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）エタン−１−スルホンアミド、
２−（（２−クロロエチル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
２−（（４−クロロブタン−２−イル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
２−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）エタン−１−スルホニルクロリド、
２−（（３−クロロ−２−メチルプロピル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
２−（（３−クロロプロピル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン、
６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ビニルスルホニル）ピリジン、
６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−３−ニトロピリジン、
６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−３−ニトロピリジン、
６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−３−ニトロピリジン、
６−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン、又は
２−（ブチルスルフィニル）−３−ニトロ−ピリジン、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−２−プロペン酸メチルエステル、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−２−プロペン酸エチルエステル、
６−［（２−メチルプロピル）スルフィニル］−５−ニトロ−２−メタンスルホナート−２−ピリジノール、
３−クロロ−２−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−安息香酸エチルエステル、
３−ニトロ−２−［（４−ピペリジニルメチル）スルフィニル］−ピリジン、
３−ニトロ−２−［（３−ピロリジニルメチル）スルフィニル］−ピリジン、
３−ニトロ−２−［（３−ピペリジニルメチル）スルフィニル］−ピリジン、
３−ニトロ−２−［（２−ピロリジニルメチル）スルフィニル］−ピリジン、
３−ニトロ−２−［（２−ピペリジニルメチル）スルフィニル］−ピリジン、
４−［［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２−［［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２−［［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
６−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−（メチルスルフィニル）−３−ニトロ−ピリジン、又は
６−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−（エチルスルフィニル）−３−ニトロ−ピリジン。
【０１１８】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物であって、Ｒ3及び／又はＲ2（好ましくはＲ3及びＲ2）はＨである。
【０１１９】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物であって、ｎは１である。
【０１２０】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物であって、Ｒ1はＯＲl1であり、好ましくはＲl1は、Ｃ1〜6アルキル、より好ましくはＣ1アルキルである。
【０１２１】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物であって、ＸはＣ1〜12アルキル、好ましくはＣ2アルキルである。
【０１２２】
好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下の構造を有する式ＩＸの化合物である。
【０１２３】
【化１７】
2021513573.tif 000018
【０１２４】
この化合物を本明細書では、（２−（エチルスルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）及びＯＴ−１１３１とも称する。
【０１２５】
式Ｘの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｘの化合物
【０１２６】
【化１８】
2021513573.tif 000019
【０１２７】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは−Ｓ（Ｏ）n−であり、
ｎは２又は１であり、
Ｘは、炭素原子を介してＬに接続され、Ｙから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ1cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ1dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１２８】
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｘの化合物であって、ｎ＝１である。
【０１２９】
一部の実施形態においては、式Ｘの化合物は、以下の化合物からなるリストから選択される化合物ではない。
３−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ピリジン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−ニトロ−２−（４−ピペリジニルスルフィニル）−ピリジン、
３−ニトロ−２−（３−ピロリジニルスルフィニル）−ピリジン、
３−ニトロ−２−（３−ピペリジニルスルフィニル）−ピリジン、
４−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、又は
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０１３０】
式ＸＩの化合物
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＸＩの化合物
【０１３１】
【化１９】
2021513573.tif 000020
【０１３２】
又は薬学的に許容されるその塩であって、
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり、
Ｘは、炭素原子を介してＬに接続されたヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル、又はＹから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケニル、Ｃ2〜12アルキニル若しくはフェニルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒa1、−ＣＮ、−Ａa1−Ｃ（Ｑa1）Ｒb1、−Ａb1−Ｃ（Ｑb1）Ｎ（Ｒc1）Ｒd1、−Ａc1−Ｃ（Ｑc1）ＯＲe1、−Ａd1−Ｓ（Ｏ）pＲf1、−Ａe1−Ｓ（Ｏ）pＮ（Ｒg1）Ｒh1、−Ａf1−Ｓ（Ｏ）pＯＲi1、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj1）Ｒk1、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl1又は−ＳＲm1であり、
各Ａa1〜Ａf1は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp1）−又は−Ｏ−であり、
各Ｑa1〜Ｑc1は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn1又は＝Ｎ（ＯＲo1）であり、
各Ｒa1及びＲf1は独立に、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒg1、Ｒh1、Ｒi1、Ｒj1、Ｒk1、Ｒl1、Ｒm1、Ｒn1、Ｒo1及びＲp1は独立に、Ｈ、Ｇ1aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ1bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、又は
Ｒc1とＲd1、Ｒg1とＲh1及び／又はＲj1とＲk1のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、Ｇ1b、１個以上のＧ1aで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニル、及び＝Ｏから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ1a及びＧ1bは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒa2）Ｒb2、−ＯＲc2、−ＳＲd2又は＝Ｏであり、
各Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2及びＲd2は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
Ｒa2とＲb2は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、フルオロ及び１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル又はＣ2〜3アルキニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｙは独立に、ハロ、Ｒa3、−ＣＮ、−Ａa2−Ｃ（Ｑa2）Ｒb3、−Ａb2−Ｃ（Ｑb2）Ｎ（Ｒc3）Ｒd3、−Ａc2−Ｃ（Ｑc2）ＯＲe3、−Ａd2−Ｓ（Ｏ）qＲf3、−Ａe2−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg3）Ｒh3、−Ａf2−Ｓ（Ｏ）qＯＲi3、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj3）Ｒk3、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl3、−ＳＲm3又は＝Ｏであり、
各Ｑa2〜Ｑc2は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn3又は＝Ｎ（ＯＲo3）であり、
各Ａa2〜Ａf2は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp3）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa3及びＲf3は独立に、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒe3、Ｒg3、Ｒh3、Ｒi3、Ｒj3、Ｒk3、Ｒl3、Ｒm3、Ｒn3、Ｒo3及びＲp3は独立に、Ｈ、Ｇ2aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
任意の２個のＲc3とＲd3、Ｒg3とＲh3及び／又はＲj3とＲk3は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、＝Ｏ、Ｇ2bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ2cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ2dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ2aは独立に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2bは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−ＯＲl4、−ＳＲm4又は＝Ｏであり、
各Ｇ2c及びＧ2dは独立に、ハロ、Ｒa4、−ＣＮ、−Ａa3−Ｃ（Ｑa4）Ｒb4、−Ａb3−Ｃ（Ｑb3）Ｎ（Ｒc4）Ｒd4、−Ａc3−Ｃ（Ｑc3）ＯＲe4、−Ａd3−Ｓ（Ｏ）qＲf4、−Ａe3−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg4）Ｒh4、−Ａf3−Ｓ（Ｏ）qＯＲi4、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj4）Ｒk4、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl4又は−ＳＲm4であり、
各Ｑa3〜Ｑc3は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn4又は＝Ｎ（ＯＲo4）であり、
各Ａa3〜Ａf3は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp4）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒa4及びＲf4は独立に、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、Ｇ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
各Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒe4、Ｒg4、Ｒh4、Ｒi4、Ｒj4、Ｒk4、Ｒl4、Ｒm4、Ｒn4、Ｒo4及びＲp4は独立に、Ｈ、Ｇ3aから独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニル、又はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｇ3cから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール、又はＧ3dから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
Ｒc4とＲd4、Ｒg4とＲh4及び／又はＲj4とＲk4のいずれかは連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ3bから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ3a及びＧ3bは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb5）Ｒc5、−ＯＲd5、−ＳＲe5又は＝Ｏであり、
各Ｇ3c及びＧ3dは独立に、ハロ、Ｒa5、−ＣＮ、−Ａa4−Ｃ（Ｑa4）Ｒb5、−Ａb4−Ｃ（Ｑb4）Ｎ（Ｒc5）Ｒd5、−Ａc4−Ｃ（Ｑc4）ＯＲe5、−Ａd5−Ｓ（Ｏ）qＲf5、−Ａe4−Ｓ（Ｏ）qＮ（Ｒg5）Ｒh5、−Ａf4−Ｓ（Ｏ）qＯＲi5、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒj5）Ｒk5、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＮＯ2、−ＯＲl5又は−ＳＲm5であり、
各Ｑa4〜Ｑc4は独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲn5又は＝Ｎ（ＯＲo5）であり、
各Ａa4〜Ａf4は独立に、単結合、−Ｎ（Ｒp5）−又は−Ｏ−であり、
各Ｒf5〜Ｒp5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は各Ｒg5とＲh5、及びＲj5とＲk5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒa5は独立に、Ｇ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル又はＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5及びＲe5は独立に、Ｈ、又はＧ4から独立に選択される１個以上の基で各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、又は
各Ｒb5とＲc5は連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、該環は１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＧ4から独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｇ4は独立に、ハロ、Ｒa6、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒb6）Ｒc6、−ＯＲd6又は＝Ｏであり、
各Ｒa6は独立に、１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各Ｒb6、Ｒc6及びＲd6は独立に、Ｈ、又は１個以上のフルオロで各々置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル若しくはＣ2〜6アルキニルであり、
各ｐ及びｑは独立に１又は２である。
【０１３３】
式ＸＩは、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物を含む。こうした化合物を調製する方法については、本明細書の別の所で記述する。
【０１３４】
式ＸＩの好ましい化合物は、ＯＴ−１０００、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９及びＯＴ−１１３１からなる（又は含む）群から選択することができる。
【０１３５】
一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０００、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９、ＯＴ−１１３１及びＯＴ−２０５６からなる（又は含む）群から選択される。
【０１３６】
好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−１０００、ＯＴ−１１２９、ＯＴ−１０９６又はＯＴ−２０５６である。
【０１３７】
好ましい一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−１０００である。
【０１３８】
好ましい一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−１１２９である。
【０１３９】
好ましい一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−１０９６である。
【０１４０】
好ましい一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、ＯＴ−２０５６である。
【０１４１】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉの化合物ではない。
【０１４２】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩの化合物ではない。
【０１４３】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＩＩの化合物ではない。
【０１４４】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物ではない。
【０１４５】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０００ではない。
【０１４６】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−２０５６ではない。
【０１４７】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０００及びＯＴ−２０５６ではない。
【０１４８】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶの化合物ではない。
【０１４９】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｖの化合物ではない。
【０１５０】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶ及びＶの化合物ではない。
【０１５１】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０１２ではない。
【０１５２】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０１１ではない。
【０１５３】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１１１３ではない。
【０１５４】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１１２９ではない。
【０１５５】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０９６ではない。
【０１５６】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９及びＯＴ−１０９６ではない。
【０１５７】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩＩの化合物ではない。
【０１５８】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＸの化合物ではない。
【０１５９】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、化合物ＯＴ−１１３１ではない。
【０１６０】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物ではない。
【０１６１】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物ではない。
【０１６２】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩの化合物ではない。
【０１６３】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式ＶＩＩの化合物ではない。
【０１６４】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、式Ｘの化合物ではない。
【０１６５】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、以下からなる群から選択される化合物である。
【０１６６】
【化２０】
2021513573.tif 000021
【０１６７】
一実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、上記１３種の化合物からなる群から選択される化合物ではない。
【０１６８】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。こうした塩は、従来の手段によって、例えば、任意で溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で、本発明に使用される化合物（ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤）の遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の１種以上の均等物との反応と、それに続く標準技術を用いた（例えば、減圧下、凍結乾燥による、又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって形成することができる。塩は、塩の形の本発明に使用される化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンで交換することによって調製することもできる。
【０１６９】
列挙し得る特定の酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩又はテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−又はクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−又は２−ナフタレン−スルホン酸塩又は１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩）又は硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩又は硝酸塩などが挙げられる。
【０１７０】
列挙し得る特定の塩基付加塩としては、アルカリ金属（Ｎａ及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、リジンなど）及び無機塩基（アンモニア、水酸化アルミニウムなど）と一緒に形成される塩が挙げられる。より具体的には、列挙し得る塩基付加塩としては、Ｍｇ、Ｃａ、最も具体的にはＫ及びＮａ塩が挙げられる。
【０１７１】
不確かさを回避するために、本発明に使用される化合物は、固体として存在することができ、したがって本発明の範囲は、それらのすべてのアモルファス、結晶及び部分結晶形を含み、油として存在することもできる。本発明に使用される化合物が結晶及び部分結晶形で存在する場合、こうした形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和化合物を含むことができる。本発明に使用される化合物は、溶液で存在することもできる。
【０１７２】
本発明に使用される化合物は、二重結合を含むことができ、したがって、個々の二重結合に対してＥ（反対側）及びＺ（同じ側）幾何異性体として存在し得る。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１７３】
本発明に使用される化合物は、互変異性を示すこともできる。すべての互変異性型及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１７４】
本発明に使用される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むこともでき、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えば、クロマトグラフィ又は分別結晶によって分離することができる。種々の立体異性体を従来技術、例えば、分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いた化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化を起こさない条件下で適切な光学活性出発材料の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発材料とその後の適切な段階で除去することができる「キラル補助基」との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた、誘導体化（すなわち、動力学的分割を含めた分割）とそれに続くクロマトグラフィなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又はすべて当業者に既知の条件下で適切なキラル試薬若しくはキラル触媒を用いた反応によって製造することができる。すべての立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０１７５】
本明細書では、ハロ及び／又はハロゲンという表記は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード（例えば、フルオロ及びクロロ）を指す。
【０１７６】
別段の記載がない限り、本明細書に定義したＣ1-zアルキル基（式中、ｚは範囲の上限である）は、直鎖、又は十分な数（すなわち、適宜、最小値２又は３）の炭素原子が存在するときには分岐鎖、及び／又は環式（従って、Ｃ3-zシクロアルキル基を形成）とすることができる。十分な数（すなわち、最小値４）の炭素原子が存在するときには、こうした基は、部分環式とすることもできる。列挙し得る部分環式アルキル基としては、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在するときには、こうした基は、多環式（例えば、二環式又は三環式）又はスピロ環式とすることもできる。こうしたアルキル基は、飽和、又は十分な数（すなわち、最小値２）の炭素原子が存在するときには不飽和（例えば、Ｃ2-zアルケニル又はＣ2-zアルキニル基を形成）とすることもできる。
【０１７７】
別段の記載がない限り、本明細書に定義したＣ1-zアルキレン基（式中、ｚは範囲の上限である）は、（Ｃ1-zアルキルの定義と同様に）直鎖、又は十分な数（すなわち、適宜、最小値２又は３）の炭素原子が存在するときには分岐鎖、及び／又は環式（従って、Ｃ3-tシクロアルキレン基を形成）とすることができる。十分な数（すなわち、最小値４）の炭素原子が存在するときには、こうした基は、部分環式とすることもできる。十分な数の炭素原子が存在するときには、こうした基は、多環式（例えば、二環式又は三環式）又はスピロ環式とすることもできる。こうしたアルキレン基は、飽和、又は十分な数（すなわち、最小値２）の炭素原子が存在するときには不飽和（例えば、Ｃ2-zアルケニレン又はＣ2-zアルキニレン基を形成）とすることもできる。列挙し得る特定のアルキレン基としては、直鎖又は環式であって飽和であるものが挙げられる。
【０１７８】
別段の記載がない限り、本明細書に定義したＣ2-zアルキニル基（式中、ｚは範囲の上限である）は、直鎖でも、十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子があるときには分岐鎖でもよい。
【０１７９】
不確かさを回避するために、当業者は、アルキルという用語が飽和炭化水素部分を指し、アルケニルという用語が、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素部分を指し、アルキニルという用語が、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素部分を指し、アルキル、アルケニル及びアルキニル基をヒドロカルビル基と総称し得ることを理解されたい。さらに、こうした不飽和炭化水素部分は、その中に含まれる最高不飽和度を基準に呼ばれる（例えば、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む炭化水素部分をアルキニルと称するが、こうした部分を「アルケニルアルキニル」などの用語で呼ぶこともできる）。
【０１８０】
本明細書ではヘテロシクロアルキルという用語は、環構造中の原子の少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、環構造中の原子の総数が３〜１２個（例えば、５〜１０個、最も好ましくは３〜８個、例えば、５又は６員ヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基（該基は更に架橋されていてもよい）を指す。さらに、こうしたヘテロシクロアルキル基は、１個以上の二重及び／又は三重結合を含む飽和又は不飽和とすることができ、例えば、Ｃ2-z（例えば、Ｃ4-z）ヘテロシクロアルケニル（式中、ｚは範囲の上限である）又はＣ7-zヘテロシクロアルキニル基を形成することができる。列挙し得るＣ2-zヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル及び１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含めた環構造中の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環状化合物である場合、環状化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一の原子を介して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合は）更なるヘテロ原子（窒素原子など）を含めた環構造中の任意の原子、又は環構造の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介することができる。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ又はＳ酸化型でもよい。
【０１８１】
本明細書で言及する各場合において、列挙し得る特定のヘテロシクロアルキル基としては、３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば、４〜６員ヘテロシクロアルキル基）が挙げられる。
【０１８２】
本明細書で使用することができるアリールという用語は、Ｃ6〜14（例えば、Ｃ6〜10）芳香族基という表記を含む。こうした基は、単環式又は二環式とすることができ、二環式では、全体又は部分的に芳香族とすることができる。列挙し得るＣ6〜10アリール基としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニルなどのフェニル、ナフチルなど）が挙げられる。不確かさを回避するために、アリール基上の置換基の結合点は、環構造の任意の炭素原子を介することができる。
【０１８３】
本明細書で使用することができるヘテロアリール（又は複素環式芳香族）という用語は、酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１４（例えば、５〜１０）員複素環式芳香族基という表記を含む。こうしたヘテロアリール基は、その少なくとも１個が芳香族である１、２又は３個の環を含むことができる。ヘテロアリール／複素環式芳香族基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含めた環構造中の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／複素環式芳香族基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子を含めた環構造中の任意の原子を介することができる。二環式ヘテロアリール／複素環式芳香族基は、１個以上の更なる芳香族又は非芳香族複素環と縮合したベンゼン環を含むことができ、その場合、多環式ヘテロアリール／複素環式芳香族基の結合点は、ベンゼン環又はヘテロアリール／複素環式芳香族若しくはヘテロシクロアルキル環を含めた任意の環を介することができる。列挙し得るヘテロアリール／複素環式芳香族基の例としては、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール／複素環式芳香族基の酸化物も本発明の範囲に含まれる（例えば、Ｎ−オキシド）。上述したように、ヘテロアリールとしては、１個の環が芳香族である（その他は、芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基が挙げられる。したがって、列挙し得る他のヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどが挙げられる。
【０１８４】
不確かさを回避するために、本明細書では、ヘテロ原子という表記は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味を有する。列挙し得る特定のヘテロ原子としては、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素及び硫黄（例えば、酸素、窒素及び硫黄）が挙げられる。
【０１８５】
不確かさを回避するために、（例えば、ヘテロシクロアルキル基に関連して使用されるときの）多環式（例えば、二環式）基という表記は、こうした環を直鎖に変換するのに２つを超える開裂が必要である環構造を指す。こうした開裂の最小数は、定義された環数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するのに最低２つの開裂が必要であることを示し得る）。不確かさを回避するために、（例えば、ヘテロシクロアルキル基に関連して使用されるときの）二環式という用語は、二環構造の第２の環が第１の環の２個の隣接原子間で形成される基を指すことができ、２個の非隣接原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（適宜）によって連結された基を指すこともできる。後者の基を架橋と称することができる。
【０１８６】
不確かさを回避するために、アリール又はヘテロアリール基が、＝Ｏなどの二重結合を介してある基で置換されるときには、アリール又はヘテロアリール基が部分的に芳香族であり、すなわち、アリール又はヘテロアリール基が、少なくとも１個の環が芳香族でない少なくとも２個の環からなると理解される。
【０１８７】
本明細書ではヘテロシクリルという用語は、環構造中の原子の少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、環構造中の原子の総数が３〜１２個（例えば、５〜１０個、最も好ましくは３〜８個、例えば、５又は６員ヘテロシクリル基）である、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクリル基（該基は更に架橋されていてもよい）を指す。さらに、こうしたヘテロシクリル基は、飽和であり、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、又は１個以上の炭素−炭素又は可能であれば、炭素−ヘテロ原子若しくはヘテロ原子−ヘテロ原子二重及び／又は三重結合を含む不飽和であり、例えば、Ｃ2-z（例えば、Ｃ4-z）ヘテロシクロアルケニル（式中、ｚは範囲の上限である）又はＣ7-zヘテロシクロアルキニル基を形成することができる。列挙し得るＣ2-zヘテロシクリル基としては、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル及び１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含めた環構造中の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が別の環状化合物である場合、環状化合物は、ヘテロシクリル基上の単一の原子を介して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成することができる。ヘテロシクリル基の結合点は、（適切な場合は）更なるヘテロ原子（窒素原子など）を含めた環構造中の任意の原子、又は環構造の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介することができる。ヘテロシクリル基は、Ｎ又はＳ酸化型でもよい。
【０１８８】
本明細書で言及する各場合において、列挙し得る特定のヘテロシクリル基としては、３〜８員ヘテロシクリル基（例えば、４〜６員ヘテロシクリル基）が挙げられる。
【０１８９】
本発明は、天然に通常存在する原子質量又は質量数（又は天然に存在する最も豊富なもの）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で１個以上の原子が置換されていることを除いて、本明細書に列挙する化合物と同一である、本発明に使用される同位体標識化合物も包含する。本明細書に記載の任意の特定の原子又は元素の全同位体が、本発明の化合物の範囲内で企図される。したがって、本発明の化合物は、１個以上の水素原子が水素同位体重水素で置換された、重水素化化合物も含む。
【０１９０】
不確かさを回避するために、本発明の化合物中の２個以上の置換基のアイデンティティが同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際のアイデンティティは、決して相互依存的ではない。例えば、２個以上のＲ4基が存在する状況においては、これらＲ4基は同じでも異なってもよい。同様に、２個以上のＲ4基が存在し、各々がＲa2である場合、当該Ｒ2a基は同じでも異なってもよい。同様に、１個を超えるＲa1が存在し、各々が独立に、１個以上のＧ1a基で置換されたＣ1〜6アルキルである場合、各Ｇ1aのアイデンティティは、決して相互依存的ではない。
【０１９１】
不確かさを回避するために、「Ａa1〜Ａf1」などの用語が本明細書で使用されるときには、これは、Ａa1、Ａb1、Ａc1、Ａd1、Ａe1及びＡf1を包括的に意味することを当業者は理解されたい。別段の記載がない限り、同じ論法が本明細書で使用する他のこうした用語にも当てはまる。
【０１９２】
本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤として使用することができる他の薬剤としては、下表のものが挙げられる。
【０１９３】
【表１】
2021513573.tif 000022
【０１９４】
本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤として使用することができる他の薬剤としては、下表のものが挙げられる。
【０１９５】
【表２−１】
2021513573.tif 000023
【表２−２】
2021513573.tif 000024
【０１９６】
一部の実施形態においては、本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、メチレンキヌクリジノン（ＭＱ）である。一部の実施形態においては、ＭＱは、そのプロドラッグＡＰＲ−２４６の形で提供することができる。ＭＱは、ＡＰＲ−２４６の転化生成物である。
【０１９７】
ＡＰＲ−２４６は、Ａｐｒｅａ  ＡＢ（ストックホルム、スウェーデン）から入手可能である。一部の実施形態においては、（例えば、９０℃で１５分間熱処理された）熱処理ＡＰＲ−２４６を使用することができ、ＡＰＲ−２４６の熱処理はＭＱを生成することができる。
【０１９８】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、ＯＴ−１０００、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９、ＯＴ−１１３１、ＯＴ−２０５６、オーラノフィン及びイニパリブからなる（又は含む）群から選択される。
【０１９９】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、ＯＴ−１０００、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９、ＯＴ−１１３１及びＯＴ−２０５６からなる（又は含む）群から選択される。
【０２００】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、ＯＴ−１０１１、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６、ＯＴ−１１１３、ＯＴ−１１２９及びＯＴ−１１３１からなる（又は含む）群から選択される。
【０２０１】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、ＯＴ−１０００、ＯＴ−１１２９、オーラノフィン又はイニパリブからなる群から選択される。
【０２０２】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、ＯＴ−１０００及びＯＴ−１１２９からなる（又は含む）群から選択される。
【０２０３】
一部の特に好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はＯＴ−１０９６である。
【０２０４】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、オーラノフィン又はイニパリブからなる群から選択される。
【０２０５】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はオーラノフィンである。
【０２０６】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はイニパリブである。
【０２０７】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はイニパリブではない。
【０２０８】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はシスプラチンではない。
【０２０９】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、三酸化二ヒ素（ＡＴＯとも称される）ではない。
【０２１０】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物はオーラノフィンではない。
【０２１１】
一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される化合物は、シスプラチンでも、三酸化二ヒ素でも、オーラノフィンでも、イニパリブでもない。
【０２１２】
一部の実施形態においては、単一の（すなわち１種の）ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が癌（例えば、Ｔ細胞浸潤癌）の処置に使用される。しかし、一部の実施形態においては、１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（例えば、２、３、４又は５種のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤）が癌（例えば、Ｔ細胞浸潤癌）の処置に使用される。一部の実施形態においては，２種のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、好ましくは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤のうち少なくとも１種は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩの化合物である。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、好ましくは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤のうち２種以上は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩの化合物である。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、好ましくは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤のうち少なくとも１種は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩの化合物である。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の１種はＯＴ−１０９６である。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の１種はイニパリブである。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤のうち少なくとも１種は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ又はＸＩの化合物であり、化合物の１種はイニパリブである。１種を超えるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の１種はＯＴ−１０９６であり、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の１種はイニパリブである。２種のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の一方はＯＴ−１０９６であり、他方はイニパリブである。単一のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤又は複数種（例えば、２、３、４又は５種）のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が使用される場合、癌の処置（又は治療計画）は、一部の実施形態においては、更に、１種以上の更なる非ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の使用（又は投与）を含む。
【０２１３】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定である化合物を含むことを理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から、有用な純度に単離されるのに耐える十分な堅牢性を有する。
【０２１４】
本明細書に記載の本発明に使用される化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩの化合物）は、以下に記載のものなどの当業者に周知である技術に従って調製することができる。
【０２１５】
式Ｉの化合物の調製
上記式Ｉの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０２１６】
（ｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＡの化合物と式ＩＢの化合物との反応。
【０２１７】
【化２１】
2021513573.tif 000025
【０２１８】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０２１９】
【化２２】
2021513573.tif 000026
【０２２０】
式中、Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０２２１】
（ｉｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＣの化合物と式ＩＤの化合物との反応（特に、少なくとも１個のＲ4が存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）。
【０２２２】
【化２３】
2021513573.tif 000027
【０２２３】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０２２４】
【化２４】
2021513573.tif 000028
【０２２５】
式中、Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０２２６】
（ｉｉｉ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＡの化合物及び／又は式ＩＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＡの化合物と上記式ＩＢの化合物との反応。
【０２２７】
（ｉｖ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＣの化合物及び／又は式ＩＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＣの化合物（特に、少なくとも１個のＲ4が存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）と上記式ＩＤの化合物との反応。
【０２２８】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＩＥの化合物と適切な酸化剤（次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０２２９】
【化２５】
2021513573.tif 000029
【０２３０】
式中、Ｒ1〜Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２３１】
（ｖｉ）適切なルイス酸（ＡｌＣｌ3など）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＩＦの化合物と式ＩＧの化合物との反応。
【０２３２】
【化２６】
2021513573.tif 000030
【０２３３】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０２３４】
【化２７】
2021513573.tif 000031
【０２３５】
式中、Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態、特に、１個以上のＲ4が存在し、アルキル基などの電子供与基である場合）に定義したとおりである。
【０２３６】
（ｖｉｉ）適切な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及び適切な塩基（アルカリ金属炭酸塩など、例えば炭酸カリウム）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＦの化合物と本明細書に定義した式ＩＧの化合物との反応（例えば、１個以上のＲ4がオルト位に存在し、適切な配向基である場合）。
【０２３７】
（ｖｉｉｉ）適切な触媒（適切な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、フェナントロリンなど）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＦの化合物と式ＩＨの化合物との反応。
【０２３８】
【化２８】
2021513573.tif 000032
【０２３９】
式中、Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ4は、適切な脱離基（ボロン酸など）である。
【０２４０】
（ｉｘ）適切な触媒及び／又は酸化剤（酢酸銅（ＩＩ）及び／又は炭酸銀など）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＣの化合物と（ａ）少なくとも１個のＲ4基を有する本明細書に定義した式ＩＧの化合物又は（ｂ）本明細書に定義したが、Ｒ4基に変換され得る基を有する式ＩＧの化合物との反応。Ｒ4基又はＲ4基に変換され得る基は、必須のＨ置換基に対してオルトに存在し、適切な配向基（適切なアミドなど、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2−２−ピリジニル）である。該ステップは、更に、当業者に既知の条件下で、Ｒ4基に変換され得る基から必要なＲ4基への変換を含むことができる。
【０２４１】
式ＩＡ、ＩＣ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ及びＩＨの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０２４２】
特に、式ＩＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＪの化合物と上記式ＩＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０２４３】
【化２９】
2021513573.tif 000033
【０２４４】
式中、Ｒ4及びｎは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２４５】
同様に、式ＩＥの化合物（特に、少なくとも１個のＲ4が存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）は、当業者に既知の条件下で、式ＩＫの化合物と本明細書に記載の式ＩＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＩＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０２４６】
【化３０】
2021513573.tif 000034
【０２４７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２４８】
同様に、式ＩＪ及びＩＫの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０２４９】
置換基Ｒ1〜Ｒ4は、上で定義したように、式Ｉの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式Ｉにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０２５０】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式Ｉの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０２５１】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０２５２】
保護基は、当業者によく知られ、以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０２５３】
式ＩＩの化合物の調製
上記式ＩＩの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０２５４】
（ｉ）適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）の存在下、かつ（ある場合には、任意で）適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はＫ2ＣＯ3）の存在下における、式ＩＩＡの化合物と式ＩＩＢの化合物との反応。
【０２５５】
【化３１】
2021513573.tif 000035
【０２５６】
式中、Ｘは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、
【０２５７】
【化３２】
2021513573.tif 000036
【０２５８】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである（Ｗ-は、アニオンの形の対イオンである）。
【０２５９】
（ｉｉ）適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＩＡの化合物と式ＩＩＣの化合物との反応。
【０２６０】
【化３３】
2021513573.tif 000037
【０２６１】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２６２】
（ｉｉｉ）適切な触媒（ルイス酸触媒など、例えば、ＥｔＡｌＣｌ2）及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＩＡの化合物と式ＩＩＤの化合物との反応。
【０２６３】
【化３４】
2021513573.tif 000038
【０２６４】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態、特に、Ｒ1及びＲ2がＨである場合）に定義したとおりであり、ＰＧ1は、適切な保護基（Ｃ1〜6アルキルなど、例えば、メチル）であり、ＬＭは、適切な金属錯体（モリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボラート）（ＣＯ）2など）であり、
続いて、適切な溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と水の混合物）中で適切な酸化剤（硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムなど）による処理を行う。
【０２６５】
（ｉｖ）ＺがＮＲaである場合、適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、トルエン）の存在下、かつ任意で、水の除去に適切な条件下での（分子ふるい（例えば、４Å分子ふるい）の存在下で、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いてなど）、ＺがＯである式ＩＩの化合物と式ＩＩＥの化合物との反応。
ＨＮ−Ｒa（ＩＩＥ）
式中、Ｒaは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２６６】
（ｖ）ＺがＮＯＲbである場合、適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、トルエン）の存在下、かつ適切な塩基（水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）の存在下における、ＺがＯである式ＩＩの化合物と式ＩＩＦの化合物又はその適切な塩（例えば、ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4塩）との反応。
ＨＮ−ＯＲb（ＩＩＦ）
式中、Ｒbは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０２６７】
（ｖｉ）ＺがＳである場合、適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、トルエン又はピリジン）の存在下における、ＺがＯである式ＩＩの化合物と適切な試薬（すなわち、ローソン試薬などのチオカルボニル形成に適切な試薬）との反応。又は
（ｖｉｉ）適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）及び（ある場合には、任意で）適切な塩基の存在下における（かつ、ある場合には、任意で、適切な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）2など）の存在下）、当業者に既知の条件下での、式ＩＩの化合物に対応するが、ＹがＨである化合物と式ＩＩＧの化合物との反応。
Ｙ−ＬＧ2（ＩＩＧ）
式中、Ｙは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（例えば、Ｙがアルキルであるときには、クロロ若しくはブロモ、又はＹが芳香族であるときには、ブロモ若しくは、特に、ヨード若しくはボロン酸若しくはエステル）である。
【０２６８】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ及びＩＩＧの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０２６９】
例えば、式ＩＩＡの化合物は、以下によって調製することができる。
【０２７０】
（ａ）適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）における、式ＩＩＨの化合物と
【０２７１】
【化３５】
2021513573.tif 000039
【０２７２】
式ＩＩＪの化合物との反応と、
Ｘ−ＮＨ2  （ＩＩＪ）
式中、Ｘは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、
それに続いて、例えば、当業者に既知の条件下で、
（ａ）任意で塩基（例えば、トリエチルアミン又は酢酸ナトリウム）の存在下で、無水酢酸による処理、
（ｂ）塩化アセチル、塩化オキサリルなどによる処理、続いて適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）による処理、又は
（ｃ）ヘキサメチルジシラン及びＺｎＢｒ2による処理、
又は
（ｂ）適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）及び適切な塩基の存在下で、かつ場合によっては（例えば、Ｘが芳香族であるときには）、適切な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）2など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＩＫの化合物と
【０２７３】
【化３６】
2021513573.tif 000040
【０２７４】
式ＩＩＬの化合物との反応。
Ｘ−ＬＧ3（ＩＩＬ）
式中、Ｘは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（例えば、Ｘがアルキルであるときには、クロロ若しくはブロモ、又はＸが芳香族であるときには、ヨード若しくはボロン酸若しくはエステル）である。
【０２７５】
さらに、式ＩＩＢの化合物は、適切な溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＩＭの化合物と式ＩＩＮの化合物との反応によって調製することができる。
【０２７６】
【化３７】
2021513573.tif 000041
【０２７７】
式中、Ｒ1及びＲ2は、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
Ｙ−ＬＧ3（ＩＩＮ）
式中、Ｙは、式ＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（クロロ、ブロモなど）である。
【０２７８】
同様に、式ＩＩＣの化合物は、適切な溶媒（アセトニトリル、プロパノール、トルエン、テトラヒドロフランなど）の存在下で、本明細書に定義した式ＩＩＭの化合物と本明細書に定義した式ＩＩＮの化合物との反応と、それに続く、当業者に既知の条件下で、適切な塩基（トリエチルアミン、ＮａＯＨなど）又はアニオン交換樹脂（ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）など）による処理によって調製することができる。
【０２７９】
さらに、式ＩＩＤの化合物（例えば、式ＩＩＤ中のＬＭがモリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボラート）（ＣＯ）2）であるとき）は、例えば、その内容物を参照により本明細書に援用するＭａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．及びＬｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２、３９０９（２０００）に記載の条件に従って、又は当業者に既知の別の条件下で、式ＩＩＯの化合物と逐次的に（ａ）Ｍｏ（ＣＯ）3（ＤＭＦ）3及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、（ｂ）カリウムヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボラート）（ＣＯ）2）、（ｃ）フッ化テトラブチルアンモニウム、（ｄ）ヨウ化メチル、（ｅ）トリフェニルカルベニウムヘキサフルオロホスファート、及び（ｆ）トリエチルアミンとの反応によって調製することができる。当業者は、逐次反応（ａ）〜（ｅ）において形成される中間体は単離及び精製を必要とし得ることも理解されたい。
【０２８０】
【化３８】
2021513573.tif 000042
【０２８１】
同様に、式ＩＩＨ、ＩＩＫ、ＩＩＪ、ＩＩＬ、ＩＩＭ、ＩＩＮ及びＩＩＯの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０２８２】
上記置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ及びＹは、式ＩＩの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式ＩＩにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０２８３】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式ＩＩの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０２８４】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０２８５】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０２８６】
式ＩＩＩの化合物の調製
上記式ＩＩＩの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０２８７】
（ｉ）適切な塩基（金属カルボナートなど、例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド）の存在下における、式ＩＩＩＡの化合物と式ＩＩＩＢの化合物との反応。
【０２８８】
【化３９】
2021513573.tif 000043
【０２８９】
式中、Ｗ、Ｘ及びＹは、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばＣｌ）であり、
【０２９０】
【化４０】
2021513573.tif 000044
【０２９１】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＺは、式ＩＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである、又は
（ｉｉ）（例えば、触媒作用量の）適切な触媒（Ｐｄ触媒など、例えばＰｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、テトラヒドロフラン）の存在下における、式ＩＩＩＣの化合物と式ＩＩＩＤの化合物との反応。
【０２９２】
【化４１】
2021513573.tif 000045
【０２９３】
式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ及びＲ1〜Ｒ3は、式Ｉにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばＣｌ）であり、
【０２９４】
【化４２】
2021513573.tif 000046
【０２９５】
式中、Ｙは、式ＩＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｂ1は、カップリング（例えば、Ｐｄによって触媒されたカップリング）反応に関与するのに適切な基である（例えば−Ｂ（ＯＨ）2基を形成する、ボロン酸など）。
【０２９６】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ及びＩＩＩＤの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０２９７】
例えば、ＸがＯである式ＩＩＩＡの化合物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3、例えば、純ＰＯＣｌ3）などの閉環するのに適切な試薬の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＩＩＥの化合物との反応によって調製することができる。
【０２９８】
【化４３】
2021513573.tif 000047
【０２９９】
式中、Ｗ及びＹは、式ＩＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、式ＩＩＩＡにおいて本明細書に定義したとおりである。
【０３００】
同様に、ＸがＳである式ＩＩＩＡの化合物は、五硫化リン又はローソン試薬の存在下で、当業者に既知の条件下で、本明細書に定義した式ＩＩＩＥの化合物の反応によって調製することができる。
【０３０１】
さらに、ＺがＯであり、Ｒ3がＨである式ＩＩＩＢの化合物は、当業者に既知の条件下で、式ＩＩＩＦの化合物とヒドラジン又はその塩（例えば、硫酸ヒドラジン又は塩化ヒドラジン）との反応によって調製することができる。
【０３０２】
【化４４】
2021513573.tif 000048
【０３０３】
式中、Ｒ1及びＲ2は、式ＩＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３０４】
同様に、式ＩＩＩＥ及びＩＩＩＦの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０３０５】
上記置換基Ｒ1〜Ｒ3、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ1、ＬＧ1及びＬＧ2は、式ＩＩＩの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式ＩＩＩにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０３０６】
本発明に使用される化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式ＩＩＩの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０３０７】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０３０８】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０３０９】
式ＩＶの化合物の調製
上記式ＩＶの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０３１０】
（ｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＶＡの化合物と式ＩＶＢの化合物との反応。
【０３１１】
【化４５】
2021513573.tif 000049
【０３１２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３１３】
【化４６】
2021513573.tif 000050
【０３１４】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０３１５】
（ｉｉ）特に、少なくとも１個のＹが存在し、電子吸引基（−ＮＯ2など）である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＶＣの化合物と式ＩＶＤの化合物との反応。
【０３１６】
【化４７】
2021513573.tif 000051
【０３１７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０３１８】
【化４８】
2021513573.tif 000052
【０３１９】
式中、Ｘは、式ＩＶにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０３２０】
（ｉｉｉ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＶＡの化合物及び／又は式ＩＶＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＶＡの化合物と上記式ＩＶＢの化合物との反応。
【０３２１】
（ｉｖ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＶＣの化合物及び／又は式ＩＶＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＶＣの化合物（特に、少なくとも１個のＲ4が存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）と上記式ＩＶＤの化合物との反応。
【０３２２】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＩＶＥの化合物と適切な酸化剤（次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０３２３】
【化４９】
2021513573.tif 000053
【０３２４】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３２５】
（ｖｉ）特に、１個以上のＹが存在し、電子供与基（アルキル基など）である場合、適切なルイス酸（ＡｌＣｌ3など）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＩＶＦの化合物と式ＩＶＧの化合物との反応。
【０３２６】
【化５０】
2021513573.tif 000054
【０３２７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３２８】
【化５１】
2021513573.tif 000055
【０３２９】
式中、Ｘは、（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態に）定義したとおりである。
【０３３０】
（ｖｉｉ）適切な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及び適切な塩基（アルカリ金属炭酸塩など、例えば炭酸カリウム）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＶＦの化合物と本明細書に定義した式ＩＶＧの化合物との反応（例えば、１個以上のＹ基がスルホニル基との結合点に対してアルファ位に存在し、適切な配向基である場合）。
【０３３１】
（ｖｉｉｉ）適切な触媒（適切な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、フェナントロリンなど）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式Ｖの化合物と式ＩＶＨの化合物との反応。
【０３３２】
【化５２】
2021513573.tif 000056
【０３３３】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ4は、適切な脱離基（ボロン酸など）である。又は
（ｉｘ）適切な触媒及び／又は酸化剤（酢酸銅（ＩＩ）及び／又は炭酸銀など）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＩＶＣの化合物と（ａ）少なくとも１個のＹ基を有する本明細書に定義した式ＩＶＧの化合物又は（ｂ）本明細書に定義したが、Ｙ基に変換され得る基を有する式ＩＶＧの化合物との反応。Ｙ基又はＹ基に変換され得る基は、必須のＨ置換基に対してアルファ位に存在し、適切な配向基（適切なアミドなど、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2−２−ピリジニル）である。該ステップは、更に、当業者に既知の条件下で、Ｙ基に変換され得る基から必要なＹ基への変換を含むことができる。
【０３３４】
式ＩＶＡ、ＩＶＣ、ＩＶＢ、ＩＶＤ、ＩＶＥ、ＩＶＦ、ＩＶＧ及びＩＶＨの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０３３５】
特に、式ＩＶＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＶＪの化合物と上記式ＩＶＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０３３６】
【化５３】
2021513573.tif 000057
【０３３７】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３３８】
同様に、式ＩＶＥの化合物（特に、少なくとも１個のＹが存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）は、当業者に既知の条件下で、式ＩＶＫの化合物と本明細書に記載の式ＩＶＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＩＶＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０３３９】
【化５４】
2021513573.tif 000058
【０３４０】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３４１】
同様に、式ＩＶＪ及びＩＶＫの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０３４２】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式ＩＶの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式Ｉにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０３４３】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。
【０３４４】
したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製を含むことができる。
【０３４５】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０３４６】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０３４７】
式Ｖの化合物の調製
上記式Ｖの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０３４８】
（ｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＶＡの化合物と式ＶＢの化合物との反応。
【０３４９】
【化５５】
2021513573.tif 000059
【０３５０】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３５１】
【化５６】
2021513573.tif 000060
【０３５２】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０３５３】
（ｉｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＶＣの化合物と式ＶＤの化合物との反応。
【０３５４】
【化５７】
2021513573.tif 000061
【０３５５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０３５６】
【化５８】
2021513573.tif 000062
【０３５７】
式中、Ｘは、式Ｖにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０３５８】
（ｉｉｉ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＡの化合物及び／又は式ＶＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＡの化合物と上記式ＶＢの化合物との反応。
【０３５９】
（ｉｖ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＣの化合物及び／又は式ＶＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＣの化合物と上記式ＶＤの化合物との反応。
【０３６０】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＶＥの化合物と適切な酸化剤（次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０３６１】
【化５９】
2021513573.tif 000063
【０３６２】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３６３】
（ｖｉ）適切な触媒（適切な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、フェナントロリンなど）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＶＦの化合物と式ＶＧの化合物との反応。
【０３６４】
【化６０】
2021513573.tif 000064
【０３６５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３６６】
【化６１】
2021513573.tif 000065
【０３６７】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ4は、適切な脱離基（ボロン酸など）である。
【０３６８】
式ＶＡ、ＶＣ、ＶＢ、ＶＤ、ＶＥ、ＶＦ及びＶＧの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０３６９】
特に、式ＶＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＶＨの化合物と上記式ＶＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０３７０】
【化６２】
2021513573.tif 000066
【０３７１】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３７２】
同様に、式ＶＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、式ＶＪの化合物と本明細書に記載の式ＶＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＶＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０３７３】
【化６３】
2021513573.tif 000067
【０３７４】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３７５】
同様に、式ＶＨ及びＶＪの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０３７６】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式Ｖの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式Ｖにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０３７７】
本発明に使用される化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式Ｖの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０３７８】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０３７９】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０３８０】
式ＶＩの化合物の調製
上記式ＶＩの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０３８１】
（ｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＶＩＡの化合物と式ＶＩＢの化合物との反応。
【０３８２】
【化６４】
2021513573.tif 000068
【０３８３】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３８４】
【化６５】
2021513573.tif 000069
【０３８５】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０３８６】
（ｉｉ）適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、ＶＩＣの化合物と式ＶＩＤの化合物との反応。
【０３８７】
【化６６】
2021513573.tif 000070
【０３８８】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０３８９】
【化６７】
2021513573.tif 000071
【０３９０】
式中、Ｘは、式ＶＩにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０３９１】
（ｉｉｉ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＩＡの化合物及び／又は式ＶＩＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＩＡの化合物と上記式ＶＩＢの化合物との反応。
【０３９２】
（ｉｖ）適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＩＣＢの化合物及び／又は式ＶＩＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＩＣの化合物と上記式ＶＩＤの化合物との反応。
【０３９３】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＶＩＥの化合物と適切な酸化剤（次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０３９４】
【化６８】
2021513573.tif 000072
【０３９５】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０３９６】
（ｖｉ）適切なルイス酸（ＡｌＣｌ3など）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＶＩＦの化合物と式ＶＩＧの化合物との反応。
【０３９７】
【化６９】
2021513573.tif 000073
【０３９８】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０３９９】
【化７０】
2021513573.tif 000074
【０４００】
式中、Ｘは、（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態に）定義したとおりである。
【０４０１】
式ＶＩＡ、ＶＩＣ、ＶＩＢ、ＶＩＤ、ＶＩＥ、ＶＩＦ及びＶＩＧの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０４０２】
特に、式ＶＩＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＨの化合物と上記式ＶＩＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０４０３】
【化７１】
2021513573.tif 000075
【０４０４】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４０５】
同様に、式ＶＩＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＪの化合物と上記式ＶＩＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０４０６】
【化７２】
2021513573.tif 000076
【０４０７】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４０８】
同様に、式ＶＩＥの化合物（特に、少なくとも１個のＹが存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）は、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＫの化合物と本明細書に記載の式ＶＩＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＶＩＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０４０９】
【化７３】
2021513573.tif 000077
【０４１０】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４１１】
同様に、式ＶＩＪ及びＶＩＫの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０４１２】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式ＶＩの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式ＶＩにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０４１３】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式ＶＩの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０４１４】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０４１５】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０４１６】
式ＶＩＩの化合物の調製
上記式ＶＩＩの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０４１７】
（ｉ）適切な溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）など）の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＶＩＩＡの化合物と適切な酸化剤（メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）など）との反応。
【０４１８】
【化７４】
2021513573.tif 000078
【０４１９】
式中、Ｒ1〜Ｒ4及びｎは、式ＶＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４２０】
式ＶＩＩＡの化合物は、本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０４２１】
特に、式ＶＩＩＡの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＩＢの化合物と式ＶＩＩＣの化合物との反応によって調製することができる。
【０４２２】
【化７５】
2021513573.tif 000079
【０４２３】
式中、Ｒ4及びｎは、式ＶＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、
【０４２４】
【化７６】
2021513573.tif 000080
【０４２５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式ＶＩＩにおいて本明細書（又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０４２６】
式ＶＩＩＢ及びＶＩＩＣの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０４２７】
置換基Ｒ1〜Ｒ4は、上で定義したように、式Ｉの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式Ｉにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０４２８】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式ＶＩＩの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０４２９】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０４３０】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０４３１】
式ＶＩＩＩの化合物の調製
上記式ＶＩＩＩの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０４３２】
（ｉ）ｎが２である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＶＩＩＩＡの化合物と式ＶＩＩＩＢの化合物との反応。
【０４３３】
【化７７】
2021513573.tif 000081
【０４３４】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０４３５】
【化７８】
2021513573.tif 000082
【０４３６】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０４３７】
（ｉｉ）ｎが２である場合、特に、少なくとも１個のＹが存在し、電子吸引基（−ＮＯ2など）である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＶＩＩＩＣの化合物と式ＶＩＩＩＤの化合物との反応。
【０４３８】
【化７９】
2021513573.tif 000083
【０４３９】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０４４０】
【化８０】
2021513573.tif 000084
【０４４１】
式中、Ｘは、式ＶＩＩＩにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０４４２】
（ｉｉｉ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＩＩＩＡの化合物及び／又は式ＶＩＩＩＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＩＩＩＡの化合物と上記式ＶＩＩＩＢの化合物との反応。
【０４４３】
（ｉｖ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＶＩＩＩＣの化合物及び／又は式ＶＩＩＩＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＶＩＩＩＣの化合物（特に、少なくとも１個のＲ4が存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）と上記式ＶＩＩＩＤの化合物との反応。
【０４４４】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＶＩＩＩＥの化合物と適切な酸化剤（すなわち、所望の酸化度を得るのに必要な様式で選択及び使用される酸化剤、例えば、次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０４４５】
【化８１】
2021513573.tif 000085
【０４４６】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４４７】
（ｖｉ）ｎが２である場合、特に、１個以上のＹが存在し、電子供与基（アルキル基など）である場合、適切なルイス酸（ＡｌＣｌ3など）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＶＩＩＩＦの化合物と式ＶＩＩＩＧの化合物との反応。
【０４４８】
【化８２】
2021513573.tif 000086
【０４４９】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０４５０】
【化８３】
2021513573.tif 000087
【０４５１】
式中、Ｘは、（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態に）定義したとおりである。
【０４５２】
（ｖｉｉ）ｎが２である場合、適切な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及び適切な塩基（アルカリ金属炭酸塩など、例えば炭酸カリウム）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えばジクロロメタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＶＩＩＩＦの化合物と本明細書に定義した式ＶＩＩＩＩＧの化合物との反応（例えば、１個以上のＹ基がスルホニル基との結合点に対してアルファ位に存在し、適切な配向基である場合）。
【０４５３】
（ｖｉｉｉ）ｎが２である場合、適切な触媒（適切な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、フェナントロリンなど）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式Ｖの化合物と式ＶＩＩＩＨの化合物との反応。
【０４５４】
【化８４】
2021513573.tif 000088
【０４５５】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ4は、適切な脱離基（ボロン酸など）である。
【０４５６】
又は（ｉｘ）ｎが２である場合、適切な触媒及び／又は酸化剤（酢酸銅（ＩＩ）及び／又は炭酸銀など）の存在下、かつ適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロエタン）の存在下における、本明細書に定義した式ＶＩＩＩＣの化合物と（ａ）少なくとも１個のＹ基を有する本明細書に定義した式ＶＩＩＩＧの化合物又は（ｂ）本明細書に定義したが、Ｙ基に変換され得る基を有する式ＶＩＩＩＧの化合物との反応。Ｙ基又はＹ基に変換され得る基は、必須のＨ置換基に対してアルファ位に存在し、適切な配向基（適切なアミドなど、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ3）2−２−ピリジニル）である。該ステップは、更に、当業者に既知の条件下で、Ｙ基に変換され得る基から必要なＹ基への変換を含むことができる。
【０４５７】
式ＶＩＩＩＡ、ＶＩＩＢ、ＶＩＩＩＣ、ＶＩＩＩＤ、ＶＩＩＩＥ、ＶＩＩＩＦ、ＶＩＩＩＧ及びＶＩＩＩＨの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０４５８】
特に、式ＶＩＩＩＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＩＩＪの化合物と上記式ＶＩＩＩＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０４５９】
【化８５】
2021513573.tif 000089
【０４６０】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４６１】
同様に、式ＶＩＩＩＥの化合物（特に、少なくとも１個のＹが存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）は、当業者に既知の条件下で、式ＶＩＩＩＫの化合物と本明細書に記載の式ＶＩＩＩＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＶＩＩＩＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０４６２】
【化８６】
2021513573.tif 000090
【０４６３】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４６４】
同様に、式ＶＩＩＩＪ及びＶＩＩＩＫの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０４６５】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式ＶＩＩＩの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式ＶＩＩＩにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０４６６】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製を含むことができる。
【０４６７】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０４６８】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０４６９】
式ＩＸの化合物の調製
上記式ＩＸの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０４７０】
（ｉ）ｎが２である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＸＡの化合物と式ＩＸＢの化合物との反応。
【０４７１】
【化８７】
2021513573.tif 000091
【０４７２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０４７３】
【化８８】
2021513573.tif 000092
【０４７４】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０４７５】
（ｉｉ）ｎが２である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＩＸＣの化合物と式ＩＸＤの化合物との反応。
【０４７６】
【化８９】
2021513573.tif 000093
【０４７７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０４７８】
【化９０】
2021513573.tif 000094
【０４７９】
式中、Ｘは、式ＩＸにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０４８０】
（ｉｉｉ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＸＡの化合物及び／又は式ＩＸＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＸＡの化合物と上記式ＩＸＢの化合物との反応。
【０４８１】
（ｉｖ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＩＸＣの化合物及び／又は式ＩＸＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＩＸＣの化合物と上記式ＩＸＤの化合物との反応。
【０４８２】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＩＸＥの化合物と適切な酸化剤（すなわち、所望の酸化度を得るのに必要な様式で選択及び使用される酸化剤、例えば、次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０４８３】
【化９１】
2021513573.tif 000095
【０４８４】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４８５】
（ｖｉ）ｎが２である場合、適切な触媒（適切な金属ハロゲン化物、例えばＣｕＢｒ、フェナントロリンなど）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＩＸＦの化合物と式ＩＸＧの化合物との反応。
【０４８６】
【化９２】
2021513573.tif 000096
【０４８７】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０４８８】
【化９３】
2021513573.tif 000097
【０４８９】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ4は、適切な脱離基（ボロン酸など）である。
【０４９０】
式ＩＸＡ、ＩＩＢ、ＩＸＣ、ＩＸＤ、ＩＸＥ、ＩＸＦ及びＩＸＧの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０４９１】
特に、式ＩＸＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＩＸＨの化合物と上記式ＩＸＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０４９２】
【化９４】
2021513573.tif 000098
【０４９３】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４９４】
同様に、式ＩＸＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、式ＩＸＪの化合物と本明細書に記載の式ＩＸＤの化合物との反応によって調製することができる（例えば、式ＩＸＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）。
【０４９５】
【化９５】
2021513573.tif 000099
【０４９６】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０４９７】
同様に、式ＩＸＨ及びＩＸＪの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０４９８】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式ＩＸの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式ＩＸにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０４９９】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式ＩＸの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０５００】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０５０１】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０５０２】
式Ｘの化合物の調製
上記式Ｘの化合物の調製に適切なプロセスは、以下を含むことができる。
【０５０３】
（ｉ）ｎが２である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＸＡの化合物と式ＸＢの化合物との反応。
【０５０４】
【化９６】
2021513573.tif 000100
【０５０５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ1は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０５０６】
【化９７】
2021513573.tif 000101
【０５０７】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）である。
【０５０８】
（ｉｉ）ｎが２である場合、適切な酸（濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃ＨＣｌ、例えば濃ＨＣｌ水溶液）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下で、かつ任意で、適切な相間移動触媒（第四級アンモニウム塩など、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下における、式ＸＣの化合物と式ＸＤの化合物との反応。
【０５０９】
【化９８】
2021513573.tif 000102
【０５１０】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、Ｍは、アルカリ金属イオン（Ｎａイオンなど）であり、
【０５１１】
【化９９】
2021513573.tif 000103
【０５１２】
式中、Ｘは、式Ｘにおいて本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ2は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）である。
【０５１３】
（ｉｉｉ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＸＡの化合物及び／又は式ＸＢの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＸＡの化合物と上記式ＸＢの化合物との反応。
【０５１４】
（ｉｖ）ｎが２である場合、適切な金属ハロゲン化物（適切な金属ヨウ化物、例えばＣｕＩ、又は適切な金属臭化物、例えばＣｕＢｒなど、該金属ハロゲン化物は、式ＸＣの化合物及び／又は式ＸＤの化合物の少なくとも２モル当量に対応する量など過剰に存在し得る）の存在下及び適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）の存在下における、当業者に既知の条件下での、上記式ＸＣの化合物と上記式ＸＤの化合物との反応。
【０５１５】
（ｖ）適切な溶媒（極性有機溶媒など、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）の存在下、かつ任意で水の存在下における、当業者に既知の条件下での、式ＸＥの化合物と適切な酸化剤（すなわち、所望の酸化度を得るのに必要な様式で選択及び使用される酸化剤、例えば、次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸塩、例えばペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、過カルボン酸、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウムなど）との反応。
【０５１６】
【化１００】
2021513573.tif 000104
【０５１７】
式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＸは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０５１８】
（ｖｉ）ｎが２である場合、適切なルイス酸（ＡｌＣｌ3など）の存在下及び適切な溶媒（有機溶媒など、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）の存在下における、式ＸＦの化合物と式ＸＧの化合物との反応。
【０５１９】
【化１０１】
2021513573.tif 000105
【０５２０】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりであり、ＬＧ3は、適切な脱離基（ハロなど、例えばクロロ）であり、
【０５２１】
【化１０２】
2021513573.tif 000106
【０５２２】
式中、Ｘは、（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態に）定義したとおりである。
【０５２３】
式ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、ＸＤ、ＸＥ、ＸＦ及びＸＧの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。この点で、当業者は、とりわけ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１を参照することができる。採用することができる更なる参考文献としては、Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌによって刊行された「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ及びＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が挙げられる。
【０５２４】
特に、式ＩＶの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＸＨの化合物と上記式ＸＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０５２５】
【化１０３】
2021513573.tif 000107
【０５２６】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０５２７】
同様に、式ＸＥの化合物は、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な塩基（金属カルボナート、例えば炭酸カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、かつ適切な溶媒（極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、極性有機溶媒と水の混合物など）の存在下で、当業者に既知の条件下で、式ＸＪの化合物と上記式ＸＡの化合物との反応によって調製することができる。
【０５２８】
【化１０４】
2021513573.tif 000108
【０５２９】
式中、Ｘは、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０５３０】
同様に、式ＸＥの化合物（特に、少なくとも１個のＹが存在し、−ＮＯ2などの電子吸引基である場合）は、当業者に既知の条件下で（例えば、式ＸＤの化合物中に存在するＲ4基の電子吸引性が不十分である場合、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化銅などの適切な触媒の存在下で反応を行うことができ、その場合、適切な塩基はＫｔ−ＯＢｕなどのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドとすることができる）、式ＸＫの化合物と本明細書に記載の式ＸＤの化合物との反応によって調製することができる。
【０５３１】
【化１０５】
2021513573.tif 000109
【０５３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書（すなわち、本発明の化合物の場合、又はその任意の特定の特徴若しくは実施形態）に定義したとおりである。
【０５３３】
同様に、式ＸＪ及びＸＫの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は本明細書に記載のプロセスとの類似性によって、若しくは従来の合成手順によって、標準技術に従って、入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【０５３４】
置換基Ｒ1〜Ｒ3及びＹは、上で定義したように、式Ｘの化合物の調製のための上記プロセス後又はプロセス中に当業者に周知の方法によって１回以上改変することができる。こうした方法の例としては、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、異なるこうした基に、又は式Ｘにおいて定義した基に、一連の反応中にいつでも変えることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９９を参照することもできる。
【０５３５】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて、当業者に既知の従来技術を用いて精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意で精製（例えば、式Ｘの化合物の単離及び任意で精製）を含むことができる。
【０５３６】
上記及び下記プロセスにおいては、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを当業者は理解されたい。官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応の前又は後に行うことができる。
【０５３７】
保護基は、当業者によく知られ以下に記載された技術に従って適用し、除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて無保護の化合物に化学的に変換することができる。関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を行う順序が決まる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分記載されている。
【０５３８】
上述したように、一態様においては、本発明は、対象におけるＴ細胞浸潤癌の治療に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤であって、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に（前記対象における）前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激、増強若しくは誘発する）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。
【０５３９】
理論に拘泥するものではないが、本発明に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、酵素ＴｒｘＲのＣ末端活性部位を阻害し（しかし、ＴｒｘＲのＮ末端活性部位における活性を消滅させず、さほど阻害しない）、それによって反応性酸素種のレベルを増加させ、チオレドキシン（Ｔｒｘ）産生及び放出を低下させ（例えば、還元Ｔｒｘの濃度を低下させ）（ことによると、ＰＤＩの濃度を低下させ、及び／又は還元された酸化還元活性タンパク質及び系の濃度を低下させ）、それによって（例えば、腫瘍微小環境における）Ｔｒｅｇ細胞（制御性Ｔ細胞）集団のサイズを減少させ、それによって抗癌免疫応答を引き起こす（又は刺激若しくは増強する）と考えられる。さらに、理論に拘泥するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞は、ＴｒｘＲ／Ｔｒｘリッチ細胞が腫瘍組織に溶解した後に、前記ＴｒｘＲ／Ｔｒｘリッチ細胞に対するＳｅｃＴＲＡＰ作用の結果として、腫瘍微小環境に浸潤するように誘引され得る。
【０５４０】
Ｔ細胞浸潤癌（又はＴ細胞浸潤腫瘍）は、本発明に従って処置される好ましい癌である。理論に拘泥するものではないが、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が抗癌免疫応答を刺激し得るという本発明者らの驚くべき知見を考慮すると、Ｔ細胞浸潤癌は、本発明に係る処置に特に魅力的であり得る。というのは、こうした癌は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤によって与えられる免疫賦活活性に反応するように（例えば、存在するＴ細胞集団に関して）「設定」、「用意」又は「準備」された腫瘍微小環境を既に有し得るからである。
【０５４１】
Ｔ細胞浸潤癌は、腫瘍微小環境（又は腫瘍内空間）におけるＴ細胞（免疫細胞）の集団（又は重要な若しくは生理学的に関連する集団）を有する癌（又は腫瘍）である。一般に、Ｔ細胞浸潤癌は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞及びＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の存在を特徴とする。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、有効な抗癌活性を媒介する重要なエフェクター細胞集団である。Ｔｒｅｇは、腫瘍微小環境において免疫抑制の役割を有する。当業者は、所与の癌（又は腫瘍）がＴ細胞浸潤されたか否か（及びその程度）を容易に判断することができるはずである。例えば、腫瘍組織の生検を行い、例えばＴ細胞の細胞表面マーカープロファイルに基づいて、Ｔ細胞の存在（又は非存在）又はＴ細胞浸潤の程度を分析することができる。例えば、Ｔｒｅｇ細胞をマーカープロファイルＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋に基づいて同定することができる。
【０５４２】
Ｔ細胞浸潤腫瘍は、Ｂ細胞、マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、ＮＫ細胞、好中球及び／又は肥満細胞を含むこともできる。
【０５４３】
腫瘍微小環境内では、抗腫瘍であると一般に考えられる免疫細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＤ８＋）及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）である。腫瘍増殖を促進すると考えられる免疫細胞は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、好中球及び肥満細胞である。一部の免疫細胞タイプ、例えば、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）は、腫瘍細胞に対する免疫反応を阻害し得る。一般に、腫瘍細胞は、関連する間質と一緒に、どの免疫細胞がＴＭＥ内で支配的であるかを指示する。
【０５４４】
上述したように、当業者は、所与の癌（又は腫瘍）がＴ細胞浸潤されたか否か（及びその程度）を容易に判断することができるはずである。腫瘍組織内の種々の免疫細胞のレベル及びタイプ（したがって、所与の癌がＴ細胞浸潤されたか否か、又は所与の癌がどの程度Ｔ細胞浸潤されたか）を決定する当該技術分野で既知の様々な方法がある。臨床用の幾つかの腫瘍組織バイオマーカーアッセイ方法及び推奨指針が（Ｍａｓｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）に概説されている。
【０５４５】
試料（例えば、腫瘍試料）は、コア針生検によって採取することができる。Ｔ細胞浸潤を評価する一方法は、腫瘍組織試料のヘマトキシリン及びエオシン染色（Ｈ＆Ｅ）を含む。Ｈ＆Ｅを用いて、免疫浸潤は、通常、リンパ球の密度及び分布に基づいてスコア化することができる。別の方法は、ある免疫細胞発現マーカーが評価される免疫組織化学的（ＩＨＣ）技術を使用する。ＩＨＣ染色は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８＋、ＦＯＸＰ３＋を個々に又は組み合わせて用いて行うことができる。ＣＤ３とＣＤ４の組合せを使用して、Ｔ細胞浸潤の程度を測定することができる。フローサイトメトリーに基づく免疫表現型検査を生検材料由来の生細胞に使用することができる。別の方法は、免疫マーカーの遺伝子発現を使用することである。腫瘍Ｔ細胞マーカーとしては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、パーフォリン、エオメソデルミン、ＩＦＮ−ガンマ、ＴＮＦ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ８Ａ、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、ＩＣＯＳ及びＣＴＬＡ４が挙げられる。Ｔ細胞浸潤を評価するのに使用することができる他のマーカー及びマーカーパネルとしては、ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｋｉ６７、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＩＣＯＳ、ＣＤ２５、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、Ｔ−ｂｅｔ、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ３、ＣＤ１２７、Ｋｉ６７、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＣＤ１０３、ニューロピリン−１、Ｈｅｌｉｏｓ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ１６、ＣＤ５６、ＣＤ６９、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ２７からなる群から選択されるマーカーの１種以上が挙げられる。
【０５４６】
すべての白血球の１つのマーカーはＣＤ４５である。ＣＤ４５は、成熟赤血球を除いてほぼすべての造血細胞上で発現される。
【０５４７】
すべてのＴ細胞に対する１つのマーカーはＣＤ３である。
【０５４８】
Ｔ細胞のマーカーとしては、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｋｉ６７、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３及びＩＣＯＳが挙げられる。
【０５４９】
Ｔ細胞活性化のマーカーとしては、ＣＤ２５、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ及びＣＴＬＡ４が挙げられる。
【０５５０】
ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞のマーカーとしては、Ｔ−ｂｅｔが挙げられる。
【０５５１】
Ｔｒｅｇ細胞のマーカーとしては、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ３、ＣＤ１２７、Ｋｉ６７、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＣＤ１０３、ニューロピリン−１及びＨｅｌｉｏｓが挙げられる。
【０５５２】
Ｔｒｅｇ細胞に対する１つのマーカーパネルは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋である。ＣＤ２５は、主としてリンパ球によって、特に強力にＴｒｅｇによって、発現される遺伝子である。したがって、Ｔｒｅｇ（Ｔｒｅｇ細胞）は、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３の発現を特徴とし得る。Ｔｒｅｇ細胞の別のマーカーパネルは、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋及びＣＤ４５＋である。したがって、Ｔｒｅｇ（Ｔｒｅｇ細胞）は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＦｏｘＰ３及びＣＤ４５の発現を特徴とし得る。
【０５５３】
ナイーブＴ細胞のマーカーとしては、ＣＤ４５ＲＡが挙げられる。
【０５５４】
メモリーＴ細胞のマーカーとしては、ＣＤ４５ＲＯが挙げられる。
【０５５５】
ナイーブ対メモリーＣＤ４＋細胞は、比ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＤ４＋として表現され得る。
【０５５６】
ナイーブ対メモリーＣＤ８＋細胞は、比ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＤ８＋として発現され得る。
【０５５７】
活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のマーカーとしては、ＣＤ１６、ＣＤ５６及びＣＤ６９が挙げられる。
【０５５８】
Ｂ細胞のマーカーとしては、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ２７が挙げられる。
【０５５９】
組織中の全Ｂ細胞の１つのマーカーとしては、フローサイトメトリーを用いたＣＤ２０及びＣＤ１９が挙げられる。
【０５６０】
ナイーブ対メモリーＢ細胞は、比ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋／ＣＤ１９＋として表現され得る。
【０５６１】
一部の実施形態においては、本発明の使用及び方法は、癌（又は腫瘍）が免疫細胞浸潤（例えば、Ｔ細胞浸潤）されたか否か（及び任意で、その程度又はレベル）を判定（又は評価）するステップを含むことができる。一部の実施形態においては、こうしたステップは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置の開始前に行われる。本明細書の別の所で考察するように、こうしたステップは、本発明に従って処置される対象の選択を可能にする。例えば、免疫細胞浸潤（例えば、Ｔ細胞浸潤）と判断（又は分類）された癌を有する対象は、一部の実施形態においては、本発明に係る処置の好ましい対象である。
【０５６２】
一部の実施形態においては、癌がＴ細胞浸潤されたか否か（又はＴ細胞浸潤の程度）の評価は、腫瘍生検、続いて細胞表面マーカープロファイル（又は例えば遺伝子発現に基づく、別のマーカープロファイリング）に基づいて存在する細胞の検査又は分析によって行うことができる。適切なマーカープロファイルは、当業者に知られており、本明細書で考察される。細胞マーカープロファイル（例えば、細胞表面マーカープロファイル）の分析の適切な一方法は、フローサイトメトリーである。当業者は、フローサイトメトリー法を熟知しており、例えば本明細書の実施例の項で記述するように、こうした方法に使用される適切な試薬（例えば、所与のマーカーに対する抗体）を容易に選択することができる。
【０５６３】
一部の実施形態においては、癌がＴ細胞浸潤されたか否か（又はＴ細胞浸潤の程度）の評価は、試料（例えば、腫瘍試料）中の１種以上のサイトカイン（例えば、その有無又はレベル）（例えば、サイトカインプロファイル）の分析によって行うことができる。
【０５６４】
Ｔ細胞浸潤腫瘍においては、一般に、どのタイプの細胞が存在するか、どれが支配的であるかに応じて、特徴的なサイトカインプロファイルが存在する。例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞サブセットが、それらの特徴的なサイトカインプロファイルに基づいて定義された（Ｇｏｌｕｂｏｖｓｋａｙａ＆Ｗｕ  ２０１６）。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって活性化されると、サイトカイン発現エフェクターヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞に分化し、それらは、それらのサイトカイン分泌及び免疫調節機能に基づいてＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７及び濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞サブセットに分類される。別の例はＴエフェクター細胞であり、中心的メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞及びエフェクターメモリーＲＡ  Ｔ細胞は、識別可能なサイトカインシグナル伝達特性を有する（Ｗｉｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。
【０５６５】
本明細書の別の所に記述するように、Ｔ細胞浸潤（例えば、有無又は程度）は、癌（又は腫瘍）試料（又は検体）において評価することができる。腫瘍試料は、コア生検又は腫瘍切片の形とすることができる。腫瘍切片は、コア生検よりも広く、浸潤のより正確な像を提供する可能性がある。ＴＩＬレベルは、通常、ヘマトキシリン及びエオシン染色（Ｈ＆Ｅ）試料について（例えば、病理医及び／又は生物学者によって）スコア化される。免疫組織化学及び／又は免疫遺伝子特性分析を使用することもできる。試料は、一般に、スライド上に含まれる（又は存在する）。Ｈ＆Ｅを用いて、免疫浸潤は、通常、リンパ球の密度及び分布に基づいてスコア化される。計数は、強拡大視野（ＨＰＦ）を用いて視覚的に行われる。ＩＨＣ染色は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８＋、ＦＯＸＰ３＋を個々に又は組み合わせて用いて行うことができる。ＣＤ３とＣＤ４の組合せを使用して、Ｔ細胞浸潤の程度を測定する。腫瘍浸潤リンパ球は、通常、それらの位置によって、腫瘍内リンパ球又は間質リンパ球として定義される。腫瘍内リンパ球の％は、一般に、上皮内単核球又は個々の腫瘍細胞と直接接触する単核球によって占有される全面積又は腫瘍巣に基づく。間質リンパ球の％は、一般に、単核球によって占有される間質の全面積に基づく。個々の患者では、浸潤率は、一般に、同じ腫瘍の異なる切片間の浸潤レベルの変動のために、全評価試料の平均に基づく。
【０５６６】
末梢血及び腫瘍における免疫学的変化は、患者における処置に対する腫瘍反応を潜在的に反映している可能性がある。免疫バイオマーカーは、腫瘍由来及び／又は免疫細胞由来とすることができる。腫瘍部位において測定されるパラメータは、処置前後の特定の腫瘍及び免疫変化を含むことができる。処置前及び処置後の生検材料のリンパ球浸潤をＩＨＣ及びフローサイトメトリーに基づく免疫表現型検査によって分析することができる。腫瘍検体をタンパク質分析、ゲノム科学、例えば、次世代シーケンシング、トランスクリプトミクス及びタンパク質機能によって分析することができる。リンパ球による腫瘍浸潤は、マーカーパネルを用いて、ＩＨＣによって主に測定される。最高７種の蛍光色素を用いた多重染色を使用することができる。臨床用の幾つかの方法及び推奨指針が（Ｍａｓｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）に概説されている。例えば、腫瘍検体に対するＩＨＣの使用は、反応する患者における抗ＰＤ−１遮断によって浸潤癌周縁部及び腫瘍中央部内におけるＣＤ８＋Ｔ細胞レベルが増加したことを示した。次世代シーケンシング又は全ゲノムシーケンシング（ＷＥＳ）を使用して、（いわゆるＴ細胞受容体配列使用によって）腫瘍部位における腫瘍変異荷重及び腫瘍抗原特異的Ｔ細胞蓄積を評価することができる。免疫細胞又は腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１のベースライン発現は、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織を用い、市販キットを用いて、定性的にスコア化することができる。
【０５６７】
抗ＰＤ−Ｌ１に対して反応を示すことができる腫瘍Ｔ細胞マーカーのパネルは、グランザイムＡ、グランザイムＢ、パーフォリン、エオメソデルミン、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ８Ａ、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、ＩＣＯＳ及びＣＴＬＡ４を含むことができる。参照遺伝子は、ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ及びＶＰＳ３３Ｂとすることができる（Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０５６８】
腫瘍組織遺伝子発現プロファイリングに使用することができる市販システムがある。例えば、ｎＣｏｕｎｔｅｒ  ＧＸ  ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｐａｎｅｌは、２４の異なる免疫細胞タイプ及び集団、３０種の一般的な癌抗原、並びに重要なチェックポイント遮断遺伝子を含めた免疫応答の全カテゴリを表す遺伝子のマーカーを結びつける７７０種の遺伝子の包括的なセットである。ｎＣｏｕｎｔｅｒ  ＰａｎＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐａｎｅｌは、癌進行の評価を助けるパネルである。パネルは、血管新生、上皮間葉転換、細胞外基質リモデリング及び転移を含めて、腫瘍増殖及び侵襲性の増加の一因になる４つの主要な生物学的プロセス由来の７７０種の遺伝子を有する（ｎａｎｏＳｔｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０５６９】
一部の好ましい実施形態においては、高度（又は高レベル）の癌（腫瘍）Ｔ細胞浸潤が存在する。Ｈ＆Ｅ染色又は任意の他の適切な方法、例えば本明細書に記載の別の方法を使用して、これを判定することができる。当業者は、高度浸潤であるものを判定することができる。一部の実施形態においては、高度浸潤は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）が腫瘍内の全細胞の≧４０％又は≧５０％（以上）である状況である。例えば、ＬＰＢＣ（リンパ球優勢乳癌）においては、高度浸潤の一尺度は、ＴＩＬが腫瘍内の細胞の半分以上を含む状況に対して定義された（Ｐｒｕｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。
【０５７０】
リンパ球（例えば、Ｔ細胞）による腫瘍浸潤の程度を報告する場合、ある閾値を使用して、最小、中程度及び大規模な浸潤を定義することができる。単に例として、最小浸潤は、腫瘍内リンパ球が（腫瘍中の細胞の総数の）５％未満であり、間質リンパ球が（腫瘍中の細胞の総数の）１０％未満である場合とすることができる。中程度の浸潤は、腫瘍内リンパ球が（腫瘍又は間質中の細胞の総数の）５％を超え、又は間質リンパ球が（腫瘍又は間質中の細胞の総数の）１０％を超える場合とすることができる。しかし、浸潤のカットオフ値及び程度は、種々の方法で評価することができる。
【０５７１】
一部の実施形態においては、Ｔ細胞浸潤癌（又は腫瘍）は、浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（例えば、腫瘍内リンパ球）が、腫瘍内の全細胞の≧５％、≧１０％、≧１５％、≧２０％、≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％（以上）である腫瘍である。一部の実施形態においては、Ｔ細胞浸潤癌（又は腫瘍）は、浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（例えば、間質リンパ球）が、腫瘍又は間質内の全細胞の≧１０％、≧１５％、≧２０％、≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％（以上）である腫瘍である。
【０５７２】
腫瘍微小環境（ＴＭＥ）は、腫瘍タイプ及び病期に応じてある程度まで免疫細胞によって浸潤され得る。
【０５７３】
浸潤の程度を考察するときには、これは、一般に、正常組織と腫瘍組織の比較に関係し、高いということは、腫瘍微小環境における免疫細胞の出現頻度が腫瘍周囲組織よりも有意に高い（腫瘍の多い）ことを示す。高度浸潤とは、異なる腫瘍タイプ間、ある腫瘍タイプ内のサブタイプ間、及び特定の腫瘍タイプの腫瘍ステージの比較も指し得る。例えば、乳癌の場合には、幾つかの乳癌サブタイプにおける浸潤は他よりも高く、患者間で変動することが報告された（Ｐｒｕｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。（例えば、乳癌における）浸潤は、間質領域が腫瘍床よりも高い可能性がある。トリプルネガティブ乳癌は、他の乳癌サブタイプに比べて高度の浸潤に関連する一サブタイプである。
【０５７４】
腫瘍浸潤免疫細胞は、抗腫瘍効果と親腫瘍効果の両方を促進する機能的能力を有し、効果の方向性及び程度は、腫瘍タイプ内及び腫瘍タイプ間で変わる腫瘍微小環境の細胞及び分子構成要素によってある程度支配される。単に例として、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、結腸直腸癌（及び他の癌）においては、ＴＭＥは免疫細胞によって浸潤され得る。浸潤は、間質領域が腫瘍床よりも高い。ＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳癌）は、高度の浸潤に関連する一サブタイプである。ＴＩＬの存在は、腫瘍特異的免疫応答の存在を示し得るが、原発腫瘍管理のための免疫系の役割は、比較的無効であるように見える。というのは、これらの抗原性原発性癌が依然としてうまく増殖できるからである。腫瘍への免疫細胞浸潤、並びに腫瘍細胞の認識及び死滅は、免疫細胞の機能を高める種々の抗体によって助けることができる。本発明に鑑みて、抗癌免疫応答を刺激することによって癌を処置するための臨床医の道具にＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を加えることができる。
【０５７５】
腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の組成は、腫瘍の増殖に影響する。ＴＭＥは、腫瘍床、間質、細胞外基質及び管（リンパ管及び血管）を含む。間質は、内皮細胞、間葉幹細胞、癌関連線維芽細胞、周細胞からなり、腫瘍細胞と免疫細胞の両方と相互作用することができる。間質の細胞は、腫瘍進行、転移及び化学療法抵抗性を促進し得る。腫瘍細胞は、細胞間接触及び分泌因子を介して浸潤免疫細胞及び間質要素を親腫瘍作用様式に再プログラムすることができる。
【０５７６】
腫瘍（例えば、本発明に係る抗癌免疫応答を経験した腫瘍）は、Ｔ細胞炎症性表現型を示し得る。この表現型は、例えば正常又は対照レベル（例えば、正常組織又は腫瘍周囲組織におけるレベル）に比べて、高い（又はより高い）ＴＩＬ（腫瘍浸潤リンパ球）レベル、Ｔ細胞活性化マーカーの発現増加、Ｔ細胞を補充するケモカインを特徴とし、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞及びＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）を含めた負の免疫制御因子も特徴とし得る。Ｉ型ＩＦＮ特性も存在し得る。それに対して、非Ｔ細胞炎症性表現型は、例えば（例えば、正常組織又は腫瘍周囲組織における）正常又は対照レベルに比べて、ＴＩＬの欠損（又は減数）を特徴とするが、抑制性Ｔｈ２サイトカイン及びケモカイン、ＴＡＭ及びＭＳＤＣが豊富である。後者の表現型は、慢性炎症としても知られる。
【０５７７】
ＴＭＥ内では、抗腫瘍であると一般に考えられる免疫細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＤ８＋）及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）である。したがって、本発明の一部の実施形態においては、抗癌免疫応答は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＤ８＋）及び／又はナチュラルキラー細胞（ＮＫ）の存在（又は、例えば非癌性若しくは正常組織又は腫瘍周囲組織に比べて、それらのレベルの増加）を特徴とし得る。腫瘍増殖を促進すると考えられる免疫細胞は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、好中球及び肥満細胞である。一部の免疫細胞タイプ、例えば、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）は、腫瘍細胞に対する免疫反応を阻害し得る。一般に、腫瘍細胞は、関連する間質と一緒に、どの免疫細胞がＴＭＥ内で支配的であるかを指示する。
【０５７８】
３つの主要なリンパ球タイプは、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。Ｔ細胞は、細胞媒介性、細胞傷害性適応免疫において機能する。ＮＫ細胞は、細胞媒介性、細胞傷害性自然免疫において機能し、Ｂ細胞は、抗体駆動の適応免疫において作用する。Ｔ細胞は、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋群に分割され、ＣＤ８＋は細胞傷害活性を有し、ＣＤ４＋はヘルパー細胞である。メモリーＴ細胞は、標的組織において提示された抗原に遭遇後に急速に拡大することができる循環抗原経験Ｔ細胞である。
【０５７９】
エフェクターＴ細胞は、同時刺激などの刺激に能動的に反応する種々のＴ細胞型を含む広範なカテゴリである。これは、ヘルパー、細胞傷害性（キラー）、調節性、及び潜在的に別のＴ細胞型を含む。細胞傷害性ＣＤ８＋エフェクター細胞は、腫瘍細胞を能動的に除去する細胞群である。
【０５８０】
Ｔヘルパー細胞（ＴＨ細胞）は、形質細胞及びメモリーＢ細胞へのＢ細胞の成熟、並びに細胞傷害性Ｔ細胞及びマクロファージの活性化を含めて、免疫学的過程において他の白血球を支援する。これらの細胞は、ＣＤ４糖タンパク質をそれらの表面で発現するので、ＣＤ４＋Ｔ細胞としても知られる。ヘルパーＴ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面で発現されるＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原を提示されるときに活性化される。活性化されると、それらは、急速に分裂し、能動的免疫応答を調節又は支援するサイトカインを分泌する。ＴＨ細胞は、異なるサイトカインを分泌して異なるタイプの免疫応答を促進する、ＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９又はＴＦＨを含めた幾つかのサブタイプの一つに分化し得る。ＡＰＣからのシグナル伝達は、Ｔ細胞を特定のサブタイプに向ける。
【０５８１】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、２つの主要なカテゴリ、すなわち、未熟Ｔ細胞と胸腺上皮間質細胞の相互作用から発生する胸腺由来天然Ｔｒｅｇ（ｎＴｒｅｇ）、及びＣＤ４＋ＦｏｘＰ３−Ｔ細胞からＦｏｘＰ３発現細胞への転化から生ずる誘導性Ｔｒｅｇ（ｉＴｒｅｇ）に分かれる。幾つかの刊行物によれば、ＦＯＸＰ３座における調節エレメントのＣｐＧ脱メチルは、ＦＯＸＰ３及び抑制性表現型の安定な発現を支持する。通常、これらのＴｒｅｇサブセットは、自己抗原の寛容性を維持し、それによって自己免疫を抑制することによって、互いの作用を補完する。Ｔｒｅｇは、通常、全循環ＣＤ４＋Ｔ細胞の５〜１０％しか占めない。Ｔｒｅｇは、ＦｏｘＰ３の発現によって同定することができ、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５、ＴＧＦ−βなどの特異的抑制性サイトカインの分泌によって、又は直接の細胞−細胞接触によって、任意のタイプのエフェクターＴ細胞の抑制を抑えることが知られている。抑制は、エフェクターＴ細胞におけるＩＬ−２及び／又はインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）産生の下方制御によって見られる。Ｔｒｅｇ調節解除は自己免疫疾患をもたらし、機能獲得は発癌をもたらし得る。ほとんどの場合、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞は、抗腫瘍免疫応答を２つの面で抑制する。すなわち、一方の方式は、腫瘍排出所属リンパ節中の細胞を介し、他方の方式は、腫瘍組織を介する。腫瘍排出所属リンパ節細胞においては、多数の増殖性ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞が、同じリンパ節内のエフェクター細胞の増殖を阻止する。腫瘍組織においては、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞は、エフェクターＴ細胞が腫瘍細胞を死滅させるのを防止する。
【０５８２】
ＭＤＳＣは、免疫特権（炎症性免疫応答を誘発せずに抗原の導入を許容する能力）の促進、腫瘍微小環境リモデリング、転移前の微小環境の確立（非癌細胞が将来の転移を促進するシナリオ）、並びに分化、浸潤及び血管新生を促進する腫瘍との相互作用を介して、腫瘍増殖及び転移においてある役割を有する。骨髄由来サプレッサー細胞は、多数のヒト癌及び動物腫瘍モデルにおいて血液、リンパ節、骨髄及び腫瘍部位に蓄積し、適応免疫と自然免疫の両方を阻害する。それらは、特に、異なる機序によって、主に一酸化窒素及びラジカル酸素種を生成するそれらの能力を介して、ＣＤ８＋Ｔ細胞抗原特異的反応性を阻害する能力を有し、腫瘍内のそれらの存在は腫瘍進行を促進する。ＭＤＳＣは、血管新生、腫瘍細胞浸潤及び転移の促進に関係している。ＭＤＳＣの存在は、乳癌及び結腸直腸癌を含めて、ヒト癌における生存の低下と相関する。ヒトＭＤＳＣは、ＣＤ１１ｂ＋、ＣＤ３３＋などのマーカーを発現するが、大部分は、ＣＤ３、ＣＤ１９及びＣＤ５７を含めたＨＬＡ−ＤＲ及び系統特異抗原（Ｌｉｎ）には陰性である。単球ＭＤＳＣは、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ１１ｂ＋、ＣＤ３３＋及びＣＤ１４＋であり、顆粒球ＭＤＳＣは、ＨＬＡ−ＤＲ−、ＣＤ１１ｂ＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１５＋である。成熟ＭＳＤＣは、ＨＬＡ−ＤＲを発現する。
【０５８３】
ＴＮＢＣ腫瘍における腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）による高レベルの浸潤は、一般に、予後不良に関連する。インビボＴＡＭ表現型は、場所、腫瘍タイプ及び間質相互作用に依存する。表現型は、単球からの分化中に決定される。Ｍ１型ＴＡＭは、一般に、炎症誘発性と考えられ、抗腫瘍免疫応答を促進するのに対して、Ｍ２型は、抗炎症性であり、低い抗原提示能力及び低い細胞傷害機能を含めて、免疫抑制性を有することが知られている。ヒト浸潤性乳癌試料からの臨床データによれば、ＴＡＭの存在量は、高い腫瘍悪性度、低いホルモン受容体状態、並びに無再発性及び全生存の低下と相関する。Ｍ１マクロファージとＭ２マクロファージは、転写因子及び表面分子の差次的発現並びにそれらのサイトカインプロファイル及び代謝の相違に基づいて識別することができる。報告の示唆するところによれば、マクロファージは、ＰＤ−Ｌ１を介してＴ細胞応答を直接抑制することができる。ＰＤ−Ｌ１は、特にマクロファージ上で発現される。
【０５８４】
インビトロ共培養研究によれば、ＴＮＢＣ細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、Ｍ２型マクロファージへの単球分化を促進することができる。Ｍ１型マクロファージにおいては、チオレドキシン活性化経路が顕著に下方制御される。細胞外Ｔｒｘ１は、マクロファージの表面に結合し、内部移行し得ることが示された。Ｔｒｘ１は、腫瘍促進に関連する表現型であるＭ２表現型への分化を促進する（Ｈａｄｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。
【０５８５】
好中球は、最も量の多いタイプの顆粒球であり、最も量の多いタイプの白血球である。好中球は、食細胞の一タイプであり、通常は血流中に見られる。特に細菌感染、環境暴露及び幾つかの癌の結果としての炎症の初期（急性期）には、好中球は、炎症部位に移動する炎症細胞の第一応答物である。それらは、インターロイキン８（ＩＬ−８）、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ロイコトリエンＢ４、Ｈ2Ｏ2などの化学シグナルに従って、化学走性を介し、血管を介し、次いで間質を介して移動する。
【０５８６】
好ましい実施形態においては、本発明に従って処置されるＴ細胞浸潤癌は、腫瘍微小環境において高レベルのＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋）を有する（高レベルの腫瘍内Ｔｒｅｇ）。
【０５８７】
高レベルのＴｒｅｇは、一般に、腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇの出現頻度（又は数若しくは普及率）が腫瘍周囲組織よりも有意に高い（腫瘍の多い）ことを意味する。高レベル（又は高度）Ｔ細胞浸潤の考察は、必要な変更を加えて、特にＴｒｅｇに適用することができる。
【０５８８】
腫瘍内の一つの重要な比は、ＣＤ８＋細胞とＴｒｅｇ細胞の比である。一般的な高レベルの浸潤を除いて、より高レベルのＴｒｅｇは、種々の腫瘍タイプにおいて有害であると示唆されている（例えば、正常組織又は腫瘍周囲組織に比べて）より低いＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を意味する。したがって、一部の実施形態においては、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比の低い癌処置が好ましい。
【０５８９】
一部の実施形態においては、Ｔ細胞浸潤癌は、腫瘍微小環境における高レベルのＴｈ２  ＣＤ４＋Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、Ｍ２マクロファージ及び／又は好中球（高レベルの腫瘍内Ｔｒｅｇ）を有する。
【０５９０】
一部の実施形態においては、処置されるＴ細胞浸潤癌は、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞の比が高い（又はより高い）。
【０５９１】
腫瘍微小環境における高レベルのＴｒｅｇは、多数の癌タイプにおいて疾患結果の悪化に関連する。したがって、特に腫瘍微小環境内のＴｒｅｇ集団の枯渇又はＴｒｅｇ活性の阻害が望ましい。理論に拘泥するものではないが、本発明に係る処置は、Ｔｒｅｇ細胞集団サイズ（及び／又は活性）を減少させ、例えば、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞の比を減少させると考えられる。これは、腫瘍微小環境における抗癌エフェクターＴ細胞活性がより高いので治療上有益であると考えられる。
【０５９２】
したがって、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答又は抗癌免疫応答）は、Ｔｒｅｇレベルの低下を特徴とする。Ｔｒｅｇレベルは、以下で考察するように、Ｔｒｅｇの相対レベル又はＴｒｅｇの絶対レベル（又は数）とすることができる。一般に、Ｔｒｅｇレベルの低下は、腫瘍（又は癌）内若しくは腫瘍微小環境（又は癌微小環境）における、又は腫瘍（又は癌）若しくは腫瘍微小環境（又は癌微小環境）から得られた生検材料、細胞懸濁液などの試料における、低下である。一部の実施形態においては、こうした試料を（例えば、分析前に）加工して、例えば、腫瘍（又は癌）又は腫瘍微小環境（又は癌微小環境）から細胞懸濁液を得ることができる。
【０５９３】
細胞は、それらのマーカープロファイル（例えば、細胞表面マーカープロファイル）に基づいてＴｒｅｇとして分類（又は同定若しくは命名）することができる。Ｔｒｅｇ細胞マーカー及びマーカープロファイルについては本明細書の別の所で記述する。細胞は、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３を発現する（すなわち、それらに対して陽性である）場合、Ｔｒｅｇとして分類（又は同定若しくは命名）することができる。換言すれば、細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋及びＦｏｘＰ３＋であれば、Ｔｒｅｇとして分類（又は同定若しくは命名）することができる。細胞は、ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３を発現する（すなわち、それらに対して陽性である）場合、Ｔｒｅｇとして分類（又は同定若しくは命名）することができる。換言すれば、細胞は、ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋及びＦｏｘＰ３＋であれば、Ｔｒｅｇとして分類（又は同定若しくは命名）することができる。マーカープロファイルは、本明細書の実施例２に記載の方法などの適切な抗体を使用するフローサイトメトリー法によって評価することができる。
【０５９４】
Ｔｒｅｇレベルの低下は、例えば対照レベルと比較したときに、測定可能な低下又は減少であり得る。好ましくは、レベルは、適切な対照試料、対象又は集団に見られるレベル（例えば、健康若しくは正常な対象若しくは集団、又はそれら由来の試料、又は処置対象の「ベースライン」レベル）に比べて有意に低い。より好ましくは、有意に低いレベルは、好ましくは確率値＜０．０５又は＜０．０１で、統計的に有意である。適切な対照レベル（又は対照試料若しくは値）は、当業者が容易に選択することができる。適切な対照「値」は、試験毎に対照「試料」を実行せず、例えば、正常対象の範囲を参照して、及び／又は処置対象における「ベースライン」レベルを参照して、容易に決定することもできる。
【０５９５】
対照レベルは、（例えば、対象における「ベースライン」レベル、例えば、本発明に係る処置開始前の対象におけるレベル、又は処置計画中のより早い時点におけるレベルと比較して）より早い時点で測定された、同じ個体対象又は前記対象からの試料（例えば、腫瘍生検材料）におけるＴｒｅｇレベルに対応し得る。このタイプの対照レベル（すなわち、個体対象からの対照レベル）は、健康又は病気の個体におけるＴｒｅｇの連続又は定期的測定がＴｒｅｇレベルの変化を求めて成される本発明の実施形態に特に有用である。この点で、適切な対照レベルは、母集団に見られる対照又はカットオフレベルとは対照的に、個体自身のベースライン、安定な、ゼロの、以前の又はありのままの値（適宜）である。対照レベルを「正常」レベル又は「基準」レベルと称することもできる。対照レベルは、個別の数字又は範囲とすることができる。
【０５９６】
一部の実施形態においては、Ｔｒｅｇレベルの低下は、例えば対照レベルに比べて、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、更には１００％の低下である。
【０５９７】
（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）Ｔｒｅｇレベルは、ＣＤ４５＋細胞集団における（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）（例えば、発現ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３によって特徴付けられる）Ｔｒｅｇの百分率として表すことができる。別の見方をすれば、（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）Ｔｒｅｇレベルは、全ＣＤ４５＋細胞の百分率として表すことができる、（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）ＣＤ４５陽性（ＣＤ４５＋）細胞の全集団内からの（例えば、発現ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３によって特徴付けられる）Ｔｒｅｇの亜集団のサイズと考えることができる。別の見方をすれば、（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）Ｔｒｅｇレベルは、全ＣＤ４５＋細胞の百分率として表すことができる、（例えば、発現ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘＰ３によって特徴付けられる）Ｔｒｅｇである（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）全ＣＤ４５＋細胞集団の割合と考えることができる。
【０５９８】
したがって、一部の実施形態においては、Ｔｒｅｇレベルは、（例えば、全ＣＤ４５＋細胞レベル又は全ＣＤ４５＋集団サイズに対する）Ｔｒｅｇの相対レベル、Ｔｒｅｇの相対集団サイズ又はＴｒｅｇの相対割合である。したがって、一部の実施形態においては、例えば、全ＣＤ４５＋細胞レベル又は全ＣＤ４５＋集団サイズに対して、Ｔｒｅｇの相対レベル（又はＴｒｅｇの相対集団サイズ）が低下する。一部の実施形態においては、（例えば、腫瘍又は腫瘍微小環境内の）Ｔｒｅｇの絶対数が減少する。
【０５９９】
一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答若しくは抗癌免疫応答）は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞若しくはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加（好ましくは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの増加）を特徴とする。ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルは、以下で考察するように、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対レベル、又はＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の絶対レベル（又は数）とすることができる。一般に、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加は、腫瘍若しくは癌内又は腫瘍微小環境若しくは癌微小環境における、又は腫瘍（又は癌）若しくは腫瘍微小環境（又は癌微小環境）から得られた生検材料、細胞懸濁液などの試料における、増加である。一部の実施形態においては、こうした試料を（例えば、分析前に）加工して、例えば、腫瘍又は腫瘍微小環境から細胞懸濁液を得ることができる。
【０６００】
細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞としてそれらのマーカープロファイル（例えば、細胞表面マーカープロファイル）に基づいて、一般には、言うまでもなく、ＣＤ８の発現に基づいて、分類（又は同定若しくは命名）することができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞マーカープロファイルは、当該技術分野で知られている（例えば、ＣＤ８＋及びＣＤ４５＋を含むマーカーのパネル、又はＣＤ８＋、ＣＤ４５＋及びＣＤ３＋を含むマーカーのパネル）。ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の別のマーカーは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７である。したがって、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞）は、一般には、言うまでもなく、ＣＤ８（及び任意でＣＤ３も）に加えて、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ及びＣＣＲ７の１種以上（又は全部）の発現を特徴とし得る。マーカープロファイル、例えば、ＣＤ８発現状態は、本明細書の実施例４に記載の方法などの適切な抗体を使用するフローサイトメトリー法によって評価することができる。他の細胞傷害性免疫細胞のマーカープロファイルが当該技術分野で知られている。
【０６０１】
ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加（好ましくは、ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの増加）は、例えば対照レベルと比較したときに、測定可能な増加又は上昇であり得る。好ましくは、レベルは、適切な対照試料、対象又は集団に見られるレベル（例えば、健康若しくは正常な対象若しくは集団、又はそれら由来の試料、又は処置対象の「ベースライン」レベル）に比べて有意に高い。より好ましくは、有意に高いレベルは、好ましくは確率値＜０．０５又は＜０．０１で、統計的に有意である。適切な対照レベル（又は対照試料若しくは値）は、当業者が容易に選択することができる。適切な対照「値」は、試験毎に対照「試料」を実行せず、例えば、正常対象の範囲を参照して、及び／又は処置される対象における「ベースライン」レベルを参照して、容易に決定することもできる。
【０６０２】
対照レベルは、（例えば、対象における「ベースライン」レベル、例えば、本発明に係る処置開始前の対象におけるレベル、又は処置計画中のより早い時点におけるレベルと比較して）より早い時点で測定された、同じ個体対象又は前記対象からの試料（例えば、腫瘍生検材料）におけるＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルに対応し得る。このタイプの対照レベル（すなわち、個体対象からの対照レベル）は、健康又は病気の個体におけるＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の連続又は定期的測定がＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞レベルの変化を求めて成される本発明の実施形態に特に有用である。この点で、適切な対照レベルは、母集団に見られる対照又はカットオフレベルとは対照的に、個体自身のベースライン、安定な、ゼロの、以前の又はありのままの値（適宜）である。対照レベルを「正常」レベル又は「基準」レベルと称することもできる。対照レベルは、個別の数字又は範囲とすることができる。
【０６０３】
一部の実施形態においては、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加（好ましくは、ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの増加）は、例えば対照レベルに比べて、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％又は少なくとも５００％（例えば、最高１０％、最高５０％、最高１００％、最高２００％、最高３００％、最高４００％又は最高５００％）の増加である。
【０６０４】
（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルは、ＣＤ４５＋細胞集団における（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の百分率として表すことができる。別の見方をすれば、（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルは、全ＣＤ４５＋細胞の百分率として表すことができる、（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）ＣＤ４５陽性（ＣＤ４５＋）細胞の全集団内からのＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の亜集団のサイズと考えることができる。別の見方をすれば、（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルは、全ＣＤ４５＋細胞の百分率として表すことができる、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞である（例えば、腫瘍生検材料などの試料における）全ＣＤ４５＋細胞集団の割合と考えることができる。
【０６０５】
したがって、一部の実施形態においては、（例えば、全ＣＤ４５＋細胞レベル又は全ＣＤ４５＋集団サイズに対する）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対レベル、又はＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対集団サイズ、又はＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対割合である。したがって、一部の実施形態においては、例えば、全ＣＤ４５＋細胞レベル又は全ＣＤ４５＋集団サイズに対して、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対レベル（又はＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の相対集団サイズ）が増加する。一部の実施形態においては、（例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境内の）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の絶対数が増加する。
【０６０６】
一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答若しくは抗癌免疫応答）は、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞（又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞若しくはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の低下を特徴とする。
【０６０７】
別の見方をすれば、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答又は抗癌免疫応答）は、Ｔｒｅｇ／ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の低下を特徴とする。
【０６０８】
したがって、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルに対するＴｒｅｇレベルの低下を特徴とする。
【０６０９】
好ましくは、癌に対する免疫応答は、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞の比の低下を特徴とする。したがって、好ましくは、癌に対する免疫応答は、Ｔｒｅｇ／ＣＤ８＋Ｔ細胞の比の低下を特徴とする。したがって、好ましくは、癌に対する免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルに対するＴｒｅｇレベルの低下を特徴とする。
【０６１０】
逆に、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答若しくは抗癌免疫応答）は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞若しくはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比の増加を特徴とする。別の見方をすれば、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞／Ｔｒｅｇの比の増加を特徴とする。したがって、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答は、Ｔｒｅｇレベルに対するＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルの増加を特徴とする。
【０６１１】
好ましくは、癌に対する免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＴｒｅｇの比の増加を特徴とする。したがって、好ましくは、癌に対する免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇの比の増加を特徴とする。したがって、好ましくは、癌に対する免疫応答は、Ｔｒｅｇレベルに対するＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの増加を特徴とする。
【０６１２】
一般に、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比（Ｔｒｅｇ／ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞）の低下は、腫瘍若しくは癌内又は腫瘍微小環境若しくは癌微小環境における、又は腫瘍、癌、腫瘍微小環境若しくは癌微小環境から得られた生検材料、細胞懸濁液などの試料における、この比の低下である。一部の実施形態においては、こうした試料を（例えば、分析前に）加工して、例えば、腫瘍、癌、腫瘍微小環境又は癌微小環境から細胞懸濁液を得ることができる。
【０６１３】
ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の低下は、例えば対照比と比較したときに、測定可能な低下又は減少であり得る。好ましくは、比は、適切な対照試料、対象又は集団に見られる比（例えば、健康若しくは正常な対象若しくは集団、又はそれら由来の試料、又は処置対象の「ベースライン」比）に比べて有意に低い。より好ましくは、有意に低い比は、好ましくは確率値＜０．０５又は＜０．０１で、統計的に有意である。適切な対照比（又は対照試料若しくは値）は、当業者が容易に選択することができる。適切な対照「値」は、試験毎に対照「試料」を実行せず、例えば、正常対象の範囲を参照して、及び／又は処置される対象における「ベースライン」比を参照して、容易に決定することもできる。
【０６１４】
対照比は、（例えば、対象における「ベースライン」比、例えば、本発明に係る処置開始前の対象における比、又は処置計画中のより早い時点における比と比較して）より早い時点で測定された、同じ個体対象又は前記対象からの試料（例えば、腫瘍生検材料）におけるＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比に対応し得る。このタイプの対照比（すなわち、個体対象からの対照比）は、健康又は病気の個体におけるこの比の連続又は定期的測定がＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の変化を求めて成される本発明の実施形態に特に有用である。この点で、適切な対照比は、母集団に見られる対照又はカットオフ比とは対照的に、個体自身のベースライン、安定な、ゼロの、以前の又はありのままの値（適宜）である。対照比を「正常」比又は「基準」比と称することもできる。対照比は、個別の数字又は範囲とすることができる。
【０６１５】
一部の実施形態においては、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の低下は、例えば対照比と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍又は少なくとも１０倍（例えば、１．５〜５倍、１．５〜１０倍、２〜５倍又は２〜１０倍）の低下とすることができる。単に例として、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の対照比が１対１（１：１）である場合、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の２倍の低下は、ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比が１対２（１：２）という結果になる。
【０６１６】
ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の「低下」又は「減少」に関する上記考察は、逆に（必要な変更を加えて）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比の「増加」に適用することができる。
【０６１７】
したがって、一部の実施形態においては、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比の増加は、例えば対照比と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍又は少なくとも１０倍（例えば、１．５〜５倍、１．５〜１０倍、２〜５倍又は２〜１０倍）の増加とすることができる。単に例として、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの対照比が１対１（１：１）である場合、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比の２倍の増加は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比が２対１（２：１）という結果になる。
【０６１８】
一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答又は抗癌免疫応答）は、ＣＤ８＋免疫細胞（例えば、ＣＤ４５＋ＣＤ８＋免疫細胞）のレベルの増加を特徴とする。ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの増加に関する考察は、必要な変更を加えて、ＣＤ８＋免疫細胞のレベルの増加に適用することができる。
【０６１９】
一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答又は抗癌免疫応答）は、ＴｒｅｇとＣＤ８＋免疫細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比の低下を特徴とする。逆に、一部の実施形態においては、癌に対する免疫応答（すなわち、抗癌応答又は抗癌免疫応答）は、ＣＤ８＋免疫細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比の増加を特徴とする。ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む比に関する上記考察は、必要な変更を加えて、ＣＤ８＋免疫細胞を含む比に適用することができる。
【０６２０】
Ｔｒｅｇは、卵巣癌、膵癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び食道癌を含めた幾つかの異なる悪性腫瘍の患者における免疫抑制の媒介に関係している。多数の腫瘍タイプがＴｒｅｇによって浸潤され、腫瘍微小環境からのＴｒｅｇ細胞の欠乏は、抗腫瘍免疫を増強又は回復させることができる。腫瘍部位におけるＴｒｅｇ蓄積の理由の一つは、腫瘍組織内のＴｒｅｇ流入を媒介する、腫瘍微小環境における腫瘍細胞及び間質によるケモカインの産生のためである可能性がある。さらに、ＴＧＦ−βの存在下でＦｏｘＰ３−細胞からＦｏｘＰ３＋細胞への転化、又はＴｒｅｇの増殖の増加は、それらの拡大をもたらし得る。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）集団におけるＦＯＸＰ３＋の存在は、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌及び腎細胞癌を含めた種々の癌タイプにおける不十分な臨床成績に関連することが報告された。ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの抑制機能は、Ｈｅｌｉｏｓ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１などの様々な因子の存在によって調節することができる。
【０６２１】
２２０００名を超える患者を含む２５の公表された研究のメタアナリシスによれば、免疫浸潤物は、ＴＮＢＣにおける全生存（ＯＳ）に関連する。ＦＯＸＰ３発現リンパ球は、無病生存率及び全生存の悪化に関連した（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。
【０６２２】
神経膠腫微小環境においては、抗腫瘍エフェクターＴ細胞は、Ｔｒｅｇによって決定的に抑止及び／又は抑制され得る。神経膠腫患者組織においては、腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞は、表現型的にＣＤ８＋及びＣＤ２５−であり、これらのエフェクター細胞が活性化されず、増殖性でないことを示した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、神経膠腫内のＣＤ８＋Ｔ細胞よりも多く、ＣＤ４＋Ｔ細胞の大部分は、Ｆｏｘｐ３の陽性細胞内染色によって証明されるようにＴｒｅｇであった。別の研究においては、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞が神経膠腫にのみ見られたのに対して、Ｔｒｅｇは対照脳組織標本に不在であった（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。神経膠腫患者は、全身的Ｔｒｅｇの画分が増加し、これは、Ｔ細胞エフェクター活性の低下及び炎症誘発性Ｔｈ１サイトカインから抗炎症性Ｔｈ２環境への移行に対応する。全身的ＴＲｅｇの増加に加えて、腫瘍内Ｔｒｅｇ数が、低及び高悪性度星細胞腫において大いに増加する。免疫チェックポイントタンパク質ＣＴＬＡ−４の発現は、神経膠腫を有するマウスにおけるＴｒｅｇ上で増加する。抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂによるマウスの処置は、多数のＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞から多数の炎症誘発性ＩＦＮ−γ産生ＣＤ４＋細胞への腫瘍内移行を誘導する（Ｇｅｄｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０６２３】
一部の卵巣腫瘍は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）によって評価することができる免疫応答を惹起する。腫瘍内ＴＩＬと間質ＴＩＬの両方のレベルの増加は、予後の改善に関連する。免疫浸潤は、卵巣癌の一部の分子サブタイプにおいて増加することも示され、分子サブタイプは異なる生存特性を示す。少数の腫瘍内ＣＤ３＋Ｔ細胞数が、全生存のより低いハイリスクなサブタイプにおいて特定された（Ｔｏｔｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。Ｔｒｅｇは、卵巣腫瘍組織中に存在し、免疫病理学的役割を有し得る。腫瘍Ｔｒｅｇ細胞数の増加は、卵巣癌における死亡及び生存性低下のリスク増大の重要な予測因子である。一研究によれば、ヒト腫瘍Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を抑制し、インビボでヒト腫瘍の増殖の一因になった。ヒトＴｒｅｇ細胞は、腫瘍及び腹水に優先的に移動し、蓄積するが、癌後期には流入領域リンパ節にめったに入らない。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞は、卵巣癌の個体において悪性腹水及び腫瘍組織に蓄積するが、癌のない５名の対照対象由来の正常卵巣組織では検出不可能であった。腫瘍浸潤ＦＯＸＰ３＋細胞の全部（１００％）がＣＤ２５＋Ｔ細胞であり、ＣＤ２５＋Ｔ細胞の９０％が腫瘍塊中のＦＯＸＰ３＋細胞であった。ＦＯＸＰ３＋ＣＤ２５＋細胞の８０％がＣＤ８＋Ｔ細胞に密着していた。インビボで腫瘍へのＴｒｅｇ細胞の輸送は、腫瘍組織、腫瘍細胞及びマクロファージから生じるＣＣＬ２２シグナル伝達によって媒介された。Ｔｒｅｇは、ＩＬ−１２及びＩＦＮ−γの産生を阻害することによって、腫瘍浸潤Ｔ細胞の機能を阻害した（Ｃｕｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。
【０６２４】
ＣＲＣ（結腸直腸癌）は、主に炎症関連癌であり、Ｔｒｅｇは、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）中で拡大し、ＣＲＣの病態形成に重要な役割を果たす。直腸結腸腫瘍組織内にはＣＤ４５＋ＣＤ３＋細胞が著しく蓄積し、その大多数はＣＤ４+である。これは、ＣＲＣ患者における浸潤ＣＤ４＋Ｔ細胞の親腫瘍機能を示唆している。これらの腫瘍浸潤ＣＤ４＋Ｔ細胞は、高いＣＤ２５を発現し、Ｔｒｅｇの存在を示した。幾つかの研究によれば、ＣＲＣ患者におけるＣＤ４+ＣＤ２５+ＦＯＸＰ３+Ｔｒｅｇは、腫瘍関連抗原特異的免疫応答を阻害することができ、ＴｒｅｇはＣＲＣ患者において増加している（Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。研究によれば、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｈｅｌｉｏｓ＋Ｔｒｅｇは、正常組織及び末梢血と比較して、ＣＲＣ患者のＴＭＥ中で拡大し、ＣＤ４+ＦｏｘＰ３+Ｈｅｌｉｏｓ+Ｔｒｅｇサブセットは、より高レベルの免疫チェックポイント受容体を発現し、強力な免疫抑制の可能性を示した。ＣＲＣ腫瘍組織においては、ＦｏｘＰ３＋Ｈｅｌｉｏｓ＋Ｔｒｅｇの出現頻度は、ＦｏｘＰ３−Ｈｅｌｉｏｓ＋及びＦｏｘＰ３＋Ｈｅｌｉｏｓ−Ｔｒｅｇと比較して増加した。Ｈｅｌｉｏｓは、Ｔ細胞活性化及び増殖のマーカーであることが示され、その発現は、安定なＴｒｅｇ阻害活性に不可欠である。Ｈｅｌｉｏｓは、免疫抑制分子ＧＡＲＰ／潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）を発現する活性化Ｔｒｅｇのマーカーでもある。
【０６２５】
胃癌患者は、健常対照に比べて組織中だけでなく血中でもＴｒｅｇ数が多い。腫瘍を除去した胃癌患者は、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ  Ｔ細胞レベルが有意に低い。胃の腫瘍粘膜は、ＴｒｅｇとＣＤ８の比が高い。胃腫瘍粘膜中のＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞の９０％は、高レベルのＦＯＸＰ３を発現し、この細胞集団は抑制性であることが示された（Ｋｉｎｄｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏｗ／−制御性Ｔ細胞は、Ｆｏｘｐ３を発現し、エフェクターＴ細胞増殖を抑制し、胃癌進行の一因になる（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０６２６】
炎症は、ＰＤＡＣ（膵管腺癌）の病態形成にある役割を果たすと思われ、慢性炎症の状況において徐々に現れる免疫応答は、それに続く浸潤及び転移を容易にし得る。Ｔｒｅｇ細胞浸潤は、膵管腺癌の顕著な特徴である。ＰＤＡＣ腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞は、高レベルの免疫チェックポイント分子プＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１を発現し、Ｔ細胞活性化を腫瘍細胞又は免疫抑制骨髄細胞によって調節することができる更なる機序を提供する（Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｙ  ２０１４）。ＰＤＡＣにおいては、腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇ細胞の蓄積は、疾患の前浸潤ステージ中に起こり、予後不良及び生存低下に関連する。抑制性免疫細胞の早期の蓄積は、抗腫瘍細胞性免疫に先行し、それにまさる。マウスモデルでは、Ｔｒｅｇ細胞の除去は、早期と進行期の両方の膵臓発生において有効な抗腫瘍免疫応答を誘導するのに十分である。Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍関連ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞（ＤＣ）との拡大相互作用に関与し、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に必要な同時刺激リガンドの発現を抑制することによって、それらの免疫原性機能を抑制する。Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍関連ＣＤ１１ｃ＋ＤＣの拡大及び同時刺激をＴ細胞に与えるそれらの能力を抑制する。ニューロピリン１は、膵腫瘍進行のすべてのステージで腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞において多量に発現される。膵臓ＴＭＥにおける免疫寛容は、それらの免疫抑制活性を相互に強化するＤＣとＴｒｅｇ細胞の相互作用を含むフィードフォワード機序によって部分的に推進され得る（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。
【０６２７】
包括的メタアナリシスによれば、ＨＣＣ（肝細胞癌）腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇの出現頻度は、腫瘍周囲組織及び健康な肝臓由来の生検材料よりも有意に高く、ＴｒｅｇとＨＣＣの病態形成には明白な関連性がある（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＨＣＣ患者におけるＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞の末梢血レベルは、対照群よりも有意に高く、進行（ステージＩＩＩ〜ＩＶ）ＨＣＣ患者の末梢血中のＣＤ４+ＣＤ２５+ＦＯＸＰ３+Ｔｒｅｇ細胞のレベルは、早期（ステージＩ〜ＩＩ）ＨＣＣ患者よりも高かった。これは、ＣＤ４+ＣＤ２５+Ｔｒｅｇ細胞の存在が腫瘍進行と密接に関連したことを意味する（Ｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。
【０６２８】
８６０００名を超える患者の２９回の試験のメタアナリシスにおいては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）検体の腫瘍に浸潤した、又は腫瘍間質中の高レベルのＣＤ８発現細胞は、より良好なＯＳに関連し、腫瘍間質中のＦＯＸＰ３発現Ｔｒｅｇ細胞は、無増悪生存期間及び全生存期間の減少と関連した（Ｇｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【０６２９】
大部分が陽性の黒色腫における浸潤免疫細胞の予後の影響。高いＴＩＬレベルは、一般に全生存の改善に関連する。ＣＤ８＋Ｔ細胞のより高い密度は、生存と最も良く相関し、ＣＤ４５＋白血球、Ｔ細胞及びＢ細胞のより高い密度も生存の増加と相関する。リンパ節における高いＦｏｘｐ３発現は、ステージＩＩＩ黒色腫患者における無増悪生存期間の悪化を予測するが、全生存には影響しなかった（Ｋｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。Ｇｙｏｒｋｉらは、血液と比較して２．８倍低い腫瘍におけるＣＤ８＋／ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋比と一緒に、進行腫瘍におけるＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔ調節性細胞割合の増加を報告し、免疫回避の可能な機序を示唆した（Ｇｙｏｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。腫瘍内ニューロピリン１陽性（Ｎｒｐ１）Ｔｒｅｇの高い割合は、黒色腫における予後不良と相関する。Ｎｒｐ１欠乏（Ｎｒｐ１-/-）及び野生型（Ｎｒｐ１+/+）Ｔｒｅｇを競争環境で評価することができる黒色腫のマウスモデルを用いて、高い割合の腫瘍内Ｎｒｐ１-/-Ｔｒｅｇがインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を産生し、それが周囲の野生型Ｔｒｅｇの脆弱性を推進し、抗腫瘍免疫を高め、腫瘍クリアランスを促進することが見いだされた（Ｏｖｅｒａｃｒｅ−Ｄｅｌｇｏｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。
【０６３０】
高い割合の腫瘍内ニューロピリン１陽性Ｔｒｅｇは、頭頚部扁平上皮癌における予後不良と相関する。ＴＧＦ−β１の受容体ニューロピリン１（Ｎｒｐ１）は、腫瘍内Ｔｒｅｇの安定性及び機能を維持するのに必要である（Ｏｖｅｒａｃｒｅ−Ｄｅｌｇｏｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。
【０６３１】
本発明に係る処置のための癌は、ＴｒｘＲ（例えば、ＴｒｘＲ１）及びＴｒｘ（例えば、Ｔｒｘ１）を発現し、好ましくは高い（又は増加）レベルのＴｒｘＲ及びＴｒｘを発現する。ＴｒｘＲ及びＴｒｘは、多数の癌タイプで発現され、実際、多数の癌タイプ（例えば、脳腫瘍及び転移性乳癌などの乳癌）において過剰発現され得る。本発明に係る処置のための癌は、さらに（又はあるいは）、ＰＤＩ（プロテインジスルフィドイソメラーゼ）、ペルオキシレドキシン（非限定的例として）などの他の酸化還元活性タンパク質を過剰発現し得る（又はより高いレベルで有し得る）。したがって、一部の実施形態においては、本発明に係る処置のための癌は、チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）及び／又はチオレドキシン及び／又はＰＤＩを過剰発現し得る。一部の実施形態においては、本発明に係る処置のための癌は、チオレドキシン還元酵素（ＴｒｘＲ）、チオレドキシン及びＰＤＩを過剰発現し得る。ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（及び／又は他の酸化還元活性タンパク質）のレベルは、当業者によって任意の適切な手段で評価することができる。
【０６３２】
ＴｒｘＲ及びＴｒｘの高いレベル（又は過剰発現若しくは増加レベル）は、一般に、癌（又は腫瘍）の周囲の組織又は正常組織におけるＴｒｘＲ及びＴｒｘのレベルに対して高い（又は過剰発現若しくは増加する）（すなわち、より高い、好ましくは有意により高い）（例えば、当該癌が乳癌である場合、ＴｒｘＲ及びＴｒｘの高いレベル（又は過剰発現レベル）は、正常又は健康な乳房組織より高いレベルであり得る）ことを意味する。
【０６３３】
本発明に従って処置される好ましい癌は、（ｉ）例えば、上述したように、Ｔ細胞浸潤（好ましくは、高度Ｔ細胞浸潤）され、（ｉｉ）例えば、上述したように、ＴｒｘＲ及びＴｒｘを高レベルで発現する（又は過剰発現する、若しくは増加レベルで有する）（かつ、更に、１種以上の下流ＲＯＳ活性タンパク質を高レベルで発現し得る、又は過剰発現し得る、又はより高いレベルで有し得る）。
【０６３４】
あるいは、本発明に従って処置される癌は、腫瘍組織へのＴ細胞浸潤の高い能力を有し、血漿中で高いＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を示し得る。腫瘍におけるＴｒｘＲ／Ｔｒｘレベルが高い対象は、腫瘍組織から生検材料を採取して、及び／又は、あるいはＴｒｘＲ及びＴｒｘの血漿中レベルを測定することによって、特定することができる。時には、ＳｅｃＴＲＡＰ阻害剤を免疫賦活剤と組み合わせて使用することが有利かもしれず、時には、腫瘍微小環境における細胞外Ｔｒｘレベルを更にて低下させるＴｒｘ抗体と組み合わせてＳｅｃＴＲＡＰ阻害剤を使用することが有利かもしれない。
【０６３５】
本発明者らは、転移及び進行癌が、しばしばＴｒｘＲ及びＴｒｘを過剰発現し、一般に重度に免疫細胞浸潤されていることを見いだした。したがって、一部の実施形態においては、転移又は進行癌の処置が好ましい。
【０６３６】
本発明に係る処置のための好ましい癌としては、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膵癌、結腸癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌）、前立腺癌、脳腫瘍（例えば、星状細胞脳腫瘍）、黒色腫、卵巣癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、腎癌、肝細胞癌、食道癌、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）及び脳腫瘍（例えば、悪性神経膠腫などの神経膠腫）が挙げられる。
【０６３７】
好ましくは、癌は、固体（又はかさ高い）腫瘍である。したがって、一部の実施形態においては、癌は血液癌ではない（例えば、白血病ではない）。
【０６３８】
好ましい一実施形態においては、処置される癌は、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌）又は脳腫瘍（好ましくは、悪性神経膠腫）である。
【０６３９】
特に好ましい一実施形態においては、処置される癌は、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌である。一部の実施形態においては、トリプルネガティブ乳癌は、浸潤性腺管癌である。
【０６４０】
好ましい一実施形態においては、処置される癌は、脳腫瘍である。
【０６４１】
一部の実施形態においては、処置される癌は、転移性癌である。一部の実施形態においては、癌は、進行性癌又は進行癌である。特に、ＴｒｘＲ及びＴｒｘを高度に発現し（又は過剰発現し）、Ｔ細胞浸潤された（好ましくは、高度にＴ細胞浸潤された）転移性、進行性又は進行癌が好ましい。
【０６４２】
一部の実施形態においては、処置される癌は、以下からなる（又は含む）群から選択される。
肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫などの軟部組織癌、
非小細胞肺癌を含めて、気管支原性癌（例えば、扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（又は細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫などの肺癌、
食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵癌（例えば、腺管癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの消化器癌、
腎癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（例えば、腺癌、肉腫）、精巣（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）などの尿生殖器癌、
ヘパトーマ（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫などの肝癌、
骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（例えば、骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫などの骨癌、
頭蓋骨の癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（例えば、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの頭部及び／又は神経系の癌、
子宮癌（例えば、子宮内膜癌）、頚部癌（頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣癌（例えば、卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、ファロピウス管（例えば、癌腫）などの婦人科癌、
血液及び骨髄の癌（例えば、骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）などの血液癌、
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌、神経線維腫症及び副腎、並びに
神経芽細胞腫。
【０６４３】
列挙し得るより具体的な癌としては、本明細書の実施例に使用される細胞株に対応するものが挙げられる。
【０６４４】
列挙し得るより具体的な癌としては、以下が挙げられる。
頭頚部癌（咽頭癌など、例えば、咽頭扁平上皮癌）、
結腸癌（結腸直腸癌など）、
皮膚癌（類表皮（皮膚）癌など）、
消化器癌（膵癌など、例えば、膵管腺癌）、
乳癌（乳腺癌など、例えば、転移性乳腺癌）、
肺癌（癌腫など）、及び
血液癌（白血病など、例えば、急性単球性白血病）。
【０６４５】
一部の実施形態においては、癌は、膵癌、卵巣癌及び結腸直腸癌から選択される。
【０６４６】
例えば、ある実施形態においては、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異をプロセシングするものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び神経膠腫から選択される。
【０６４７】
別の実施形態においては、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌及び胆管細胞癌を含む）及び胃癌から選択される。
【０６４８】
更なる実施形態においては、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌及び胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌及び頭頚部扁平上皮癌から選択される。
【０６４９】
本発明のある実施形態においては、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（外套細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）及び前立腺癌から選択される。
【０６５０】
本発明に従って処置される対象は、好ましくはヒトである。獣医学処置（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ）も企図される。一般には、言うまでもなく、本発明に係る対象は、癌を有する対象である。好ましい癌タイプについては本明細書の別の所で記述する。
【０６５１】
好ましい実施形態においては、本発明に従って処置される対象は、活性な（又は機能的な）免疫系、より好ましくは十分に活性な（又は十分に機能的な）免疫系を有する。したがって、好ましくは、本発明に従って治療される対象は、有効な免疫応答を生じることができる。したがって、好ましくは、対象は、一般に、好ましくは、免疫抑制剤に暴露されない（好ましくは、暴露されなかった）。というのは、こうした対象は、有効な免疫応答を生じることができない可能性があるからである。したがって、好ましくは、対象は、一般に、好ましくは、免疫抑制剤を服用していない（好ましくは、服用していなかった）。好ましくは、対象は、免疫系の障害があると診断されなかった。好ましい対象は、したがって、免疫系の障害を持たない（又は免疫不全でない）。というのは、こうした対象は、有効な免疫応答を生じることができないと考えられるからである。
【０６５２】
一部の実施形態においては、対象は、代替の治療選択肢（例えば、有効な代替の治療選択肢）がない対象である。
【０６５３】
「処置」又は「治療」という用語は、患者の健康若しくは状態を改善する、又は罹患している癌の症候を改善する、任意の処置又は治療を含む。「処置」は、治癒療法（例えば、癌細胞、腫瘍又は転移を患者から取り除くもの）に限定されず、癌又は患者に有益な効果を有する任意の治療、例えば、腫瘍退縮若しくは縮小、転移能の減少、全生存の増加、生命の拡大若しくは延長又は寛解、寛解の誘導、疾患進行若しくは疾患進行速度の減速若しくは減少、腫瘍形成の減速若しくは減少、生活の質の自覚的な向上、疾患に関連した疼痛若しくは他の症候の減少、食欲改善、悪心の減少、又は癌の任意の症候の軽減を含む。
【０６５４】
本発明に従って処置される好ましい対象においては、対象の血清Ｔｒｘレベルは、（例えば、対照レベルと比較して）一般に増加する。正常個体においては、血清Ｔｒｘレベルは、一般に１０ｎｇ〜８０ｎｇ／ｍｌ（０．８〜６．６ｎＭ）の範囲である。好ましい実施形態においては、本発明に従って処置される対象は、例えば８０ｎｇ／ｍｌを超える（例えば、≧１００ｎｇ／ｍｌ又は≧１２０ｎｇ／ｍｌ）、高い血清Ｔｒｘレベルを有する。Ｔｒｘレベルの「増加」は、例えば対照レベルと比較して、任意の測定可能な増加又は上昇とすることができる（例えば、増加レベルは、８０ｎｇ／ｍｌを超える、又は≧１００ｎｇ／ｍｌ、又は≧１２０ｎｇ／ｍｌの血清Ｔｒｘレベルとすることができる）。好ましくは、レベルは、適切な対照試料又は対象（例えば、健康若しくは正常対象又はそれら由来の試料）に見られるレベルに比べて、有意に増加する。より好ましくは、有意に高いレベルは、好ましくは確率値＜０．０５又は＜０．０１で、統計的に有意である。適切な対照レベル（又は対照試料若しくは値）は、当業者が容易に選択することができる。適切な対照「値」は、試験毎に対照「試料」を実行せず、例えば、正常対象の範囲を参照して、容易に決定することもできる。
【０６５５】
本明細書の別の所で考察するように、本発明者らは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、対象自身の免疫系を利用して癌を標的にし得ることを見いだした。この知見は、本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置から恩恵を被ることができる対象（患者）を将来的に特定する有用な可能性を開くものである。癌患者に対する処置選択肢を考慮する臨床医は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が抗癌免疫応答を誘発するという知識を今回身につけ、処置から恩恵を被る可能性がとても高い患者を将来的に明確に選択することが今や可能である。この点で、一部の実施形態においては、臨床医は、活性な（例えば、十分に活性な）免疫系を有することが既知である対象の処置を選択することができる。
【０６５６】
臨床医は、Ｔ細胞浸潤腫瘍を有することが既知であり（又は疑われ）、ＴｒｘＲ／Ｔｒｘ（例えば、高レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ、又は過剰発現レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ、又は例えば、高レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ及び別の酸化還元タンパク質、又は過剰発現レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ及び別の酸化還元タンパク質）を発現することが既知である、患者の処置を選択することもできる。臨床医は、Ｔ細胞浸潤腫瘍を有することが既知であり（又は疑われ）、別の酸化還元タンパク質及び／又は遺伝子（例えば、ＴｒｘＲ及び／又はペルオキシレドキシンの基質であるＰＤＩ、プロテインジスルフィドイソメラーゼ）を発現する（又は過剰発現する）ことが既知である、患者の処置を選択することもできる。したがって、一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者（又は対象）は、ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ及び／又はＰＤＩを過剰発現する可能性がある。一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者は、ＴｒｘＲ、Ｔｒｘ及びＰＤＩを過剰発現する。ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（又は別の酸化還元タンパク質及び／又は遺伝子）のレベルは、例えば血液試料又は血清試料における、血液ベース又は生検材料ベースの分析（又は診断）で評価することができる。一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者（対象）は、過剰発現レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ及び／又はＰＤＩを有し、前記レベルは血液又は血清試料において測定される。一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者（又は対象）は、過剰発現レベルのＴｒｘＲ、Ｔｒｘ及びＰＤＩを有し、前記レベルは血液又は血清試料において測定される。
【０６５７】
一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者（対象）は、過剰発現レベルのＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ及び／又はＰＤＩを血中又は血清中に含む。一部の実施形態においては、処置される癌（例えば、Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有する患者（又は対象）は、過剰発現レベルのＴｒｘＲ、Ｔｒｘ及びＰＤＩを血中又は血清中に含む。
【０６５８】
過剰発現（又は増加若しくはより高いレベル）は、任意の適切な対照（例えば、対照レベル又は対照試料若しくは生検材料）と比較して測定することができる。例えば、対照レベルは、健常対象（例えば、癌のない対象）由来の試料（例えば、血液若しくは血清試料、組織試料又は生検材料）におけるレベルとすることができる。適切な対照レベル（又は対照試料若しくは値）は、当業者が容易に選択することができる。適切な対照「値」は、試験毎に対照「試料」を実行せず、例えば、正常対象の範囲を参照して、容易に決定することもできる。
【０６５９】
好ましくは、過剰発現（又は過剰発現レベル）、より高いレベル、又は増加レベルは、好ましくは確率値＜０．０５又は＜０．０１で、有意、好ましくは統計的に有意である。一部の実施形態においては、増加レベルは、（例えば、対照レベルに比べて）少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％の増加とすることができる。
【０６６０】
したがって、本発明を支持する知見を考慮すると、臨床医は、所与の癌対象（患者）をＳｅｃＴＲＡＰ形成剤で処置するか否かを決定するときに、はるかに考慮された選択をすることができる。一部の実施形態においては、本発明の方法及び使用は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤で処置される癌患者を選択する最初のステップを含むことができる。前記ステップは、癌が免疫細胞浸潤され（例えば、Ｔ細胞浸潤された）ているか否か（又はその程度）を決定することを含む。処置のために選択される対象は、本発明に係る免疫細胞浸潤癌（例えば、Ｔ細胞浸潤癌）（例えば、高度免疫細胞浸潤又は高度Ｔ細胞浸潤癌）を有する対象とすることができる。一部の実施形態においては、本発明の方法及び使用は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤で処置される癌患者を選択する最初のステップを含むことができる。前記ステップは、癌がＴ細胞浸潤されているか否か（又はその程度）及び癌におけるＴｒｘＲ／Ｔｒｘ発現レベル（及び／又は例えば本明細書の別の所に記述するように、酸化還元タンパク質及び／又は遺伝子のレベル）を決定することを含む。処置のために選択される対象は、本発明に係るＴ細胞浸潤癌（例えば、高度Ｔ細胞浸潤癌）を有し、ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘを発現する（好ましくは、高度に発現又は過剰発現する）対象とすることができる。
【０６６１】
一部の実施形態においては、本発明に係る処置は、癌の再燃、再発又は転移のリスクのある対象に使用することができる。したがって、別の見方をすれば、一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、癌の再燃、再発又は転移の防止に使用される。更に別の見方をすれば、一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、再発及び／又は転移する癌に対して防御する（例えば、長期の防御を与える）。したがって、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、抗癌又は抗腫瘍免疫を与えることができ、例えば、癌の再燃、再発及び／又は転移に対して長期の防御を与えることができる。
【０６６２】
一態様においては、本発明は、予後及び予測結果のバイオマーカーを含む、癌（例えば、その診断又は予後）のためのスクリーニング方法を提供する。該方法は、ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ、例えば、Ｔｒｘの還元型、又は全Ｔｒｘ）のレベル（及び／又は活性）を決定すること、並びに任意で、対象から得られた試料（例えば、血液試料又は生検材料）における下流酸化還元活性タンパク質のレベルを決定することを含む。一般に、対照レベル又は活性（例えば、正常又は健常組織におけるレベル又は活性）と比較したＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ）の前記試料における増加レベル（及び／又は活性）は、前記対象における癌を示す。
【０６６３】
一部の実施形態においては、スクリーニングは、予後スクリーニング又は予測結果バイオマーカースクリーニングである。
【０６６４】
こうした方法は、対象における癌又は疾患進行の臨床的重症度を判定するために使用することができる。こうした方法においては、試料中のＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ）のレベル（及び／又は活性）は、癌の重症度（又は疾患の進行若しくは予後）と関連する。したがって、ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ、例えば、Ｔｒｘの還元型）のレベル（及び／又は活性）は、癌（又は予後）の重症度を示し得るものであり、（例えば、適切な対照試料と比較して）高い（又はより高い）レベル又は活性は、一般に、より重症（又は予後不良若しくは悪化）を示す。一部の実施形態においては、対照と比較してＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ）のレベル（又は活性）が高いほど、より重篤な形態の癌の可能性（例えば、より侵襲性の高い形態の癌の可能性）が高い。任意の適切な対照（又は対照試料）を使用することができ、当業者は、適切な対照（例えば、予後の重症度が知られている癌における対照レベル又は活性）を選択することができる。一部の実施形態においては、本発明の方法は、したがって、治療を受ける患者の選択に使用することができる。例えば、例えばＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（及び／又はＰＤＩを含めた別の酸化還元タンパク質）のレベルに基づいて、重篤な形態の癌（又は予後不良）を有すると特定された患者を、本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置のために選択することができる。したがって、（例えば、癌若しくは疾患進行の診断若しくは予後のための、又はその臨床的重症度を決定するための）スクリーニングに使用される方法は、更に、対象をＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を用いて処置するステップを含むことができる。
【０６６５】
ＴｒｘＲ／Ｔｒｘは、したがって、疾患進行のバイオマーカーとして使用することができ、一般に、種々の癌形態において腫瘍及び血液中で上昇する。ＴｒｘＲ及びＴｒｘは、腫瘍組織及び血液において、例えば、ｍＲＮＡ発現分析、ＩＨＣ、ＥＬＩＳＡ及び酵素アッセイを用いて測定することができる。
【０６６６】
タンパク質−ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）は、ＴｒｘＲと還元Ｔｒｘの両方で還元され得るチオール含有タンパク質であり、腎臓、肺、脳、卵巣、黒色腫、前立腺及び雄性生殖細胞腫瘍を含めた種々の癌タイプにおいて高度に上方制御される。ＰＤＩは、ＴｒｘＲ／Ｔｒｘと一緒にバイオマーカーとして有用であり得る。ＰＤＩは、乳癌、グリア細胞癌及び結腸直腸癌を含めた癌のバイオマーカーとして使用することができる。
【０６６７】
ＴｒｘＲ及び／又はＴｒｘ（好ましくは、ＴｒｘＲ及びＴｒｘ）のレベル（及び／又はＰＤＩ及び／又は別の酸化還元タンパク質のレベル又は活性）の連続（定期的）測定を使用して、癌の重症度をモニターし、変化するレベルを経時的に見ることもできる。変化レベル（場合次第で増加又は減少）の観察を利用して、無症候性疾患の状況、すなわち、（「積極的監視」としても知られる）「慎重な経過観察」の状況において、処置若しくは手術前に、例えば、薬物療法開始前に、又は処置の効果を評価し、治療不全の徴候を捜すために処置中若しくは処置後に、治療を指導し、モニターすることもできる。
【０６６８】
上述したように、本発明によれば、細胞傷害活性に加えて、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、免疫賦活活性も有し、それによって処置対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激、増強若しくは誘発する）。換言すれば、それらは、（ＳｅｃＴＲＡＰの形成を介して）対象における抗癌免疫応答を誘発することができる。
【０６６９】
抗癌免疫応答の存在又は発生（又は抗癌免疫応答を誘発する化合物の能力）は、任意の適切な手段によって決定することができ、当業者はこれらを熟知している。例えば、所与の化合物は、免疫不全動物（例えば、マウス）癌モデル及び免疫適格動物（例えば、マウス）癌モデルに該化合物を投与することによって抗癌免疫応答を誘発する（又は生じる）か否かを試験することができ、免疫不全モデルに比べて免疫適格モデルにおける抗癌活性の改善（又は増加）は、化合物の抗癌免疫応答（又は免疫賦活活性）を示す。一部の実施形態においては、抗癌活性を％ＴＧＩ（腫瘍増殖阻害）として表すことができる。％ＴＧＩは、１−（処置動物の腫瘍体積中央値／ビヒクル対照の腫瘍体積中央値）×１００として計算される。一部の実施形態においては、化合物の％ＴＧＩは、免疫適格動物（例えば、マウス）癌モデルにおいて免疫不全動物（例えば、マウス）癌モデルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、２８０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％若しくは５００％高い、例えば、最高２００％、３００％、４００％、５００％若しくは１０００％高い、又はそれ以上である。
【０６７０】
免疫系が天然に又は治療的介入後に腫瘍細胞を認識し、応答できることは広く認められている。腫瘍に対する免疫応答（抗癌免疫応答）は十分研究されており、通常、癌免疫サイクルと称される段階的手順によって説明される（Ｃｈｅｎ＆Ｍｅｌｌｍａｎ  ２０１３，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９（１），１−１０）。癌免疫サイクルは、生産的な抗腫瘍免疫が発生するように行われなければならないと提案されている。サイクルは、以下のステップを含む。１）腫瘍細胞による腫瘍抗原の放出、２）免疫系に対する抗原提示、３）Ｔ細胞初回刺激及び活性化、４）腫瘍部位へのＴ細胞輸送、５）Ｔ細胞による腫瘍浸潤、６）Ｔ細胞による腫瘍細胞認識、７）Ｔ細胞による腫瘍細胞死滅。通常、サイクルは、腫瘍部位における進行中のプロセスであり、腫瘍が破壊されるまで、又は腫瘍が免疫系から逃れるのに成功するまで続く。回避機構としては、Ｔ細胞認識の回避、Ｔ細胞輸送の妨害、代謝及び機能、Ｔ細胞死滅耐性の誘導、並びにＴ細胞のアポトーシスが挙げられる。免疫系を利用（又は刺激）して腫瘍組織と闘う治療薬の効果は、幾つかの要因に依存し得る。これらには、腫瘍細胞と比べた腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における免疫浸潤のレベル、親腫瘍免疫サブセットと抗腫瘍免疫サブセットの比、及び腫瘍中に存在する細胞の種々のサブタイプにわたる治療標的の発現レベルが含まれる。
【０６７１】
抗癌免疫応答は、（例えば、本明細書の別の所に記述するように）Ｔ細胞浸潤された癌（又は腫瘍）を特徴とし得る、又はその中で起こり得る。
【０６７２】
別の一態様においては（又はある実施形態においては）、本発明は、対象における癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。前記剤は、前記対象に腫瘍浸潤Ｔ細胞数及び前記癌に対する免疫応答を上昇（又は増加）させる。それによって、これは治療効果を与える。
【０６７３】
更に別の一態様においては（又はある実施形態においては）、本発明は、例えば血漿中の高いＣＤ８＋（細胞傷害性Ｔ細胞）と制御性Ｔ細胞の比を有する、対象における癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる。
【０６７４】
別の一態様においては、本発明は、対象におけるＴ細胞浸潤癌の治療に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。前記剤は、抗癌応答、特に臨床的に有益な抗癌応答を存在又は増強させるために、処置対象の免疫系と一緒に又は相乗的に作用する。
【０６７５】
本発明の一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、唯一の活性剤（処置計画における唯一の活性剤）として使用される。したがって、一部の好ましい実施形態においては、処置は単独療法である。単独療法とは、疾患又は症状、この場合はＴ細胞浸潤癌を処置するための単一の薬物の使用を指す。したがって、一部の好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は単独で使用される。「唯一の活性剤」（又は唯一の活性成分）とは、治療上活性（又は生物学的に活性）である唯一の薬剤又は成分を意味する。したがって、防腐剤、賦形剤、又は処置する疾患に関連しない薬剤などの成分は、活性剤とみなされない。
【０６７６】
特に好ましくは、本発明に係る癌治療は、免疫抑制剤の非存在下で（免疫応答を生じる処置対象の能力を抑制又は阻害する薬剤の非存在下で）行われる。換言すれば、好ましくは、処置計画は免疫抑制剤を含まない。
【０６７７】
上述したように、一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、（本明細書の別の所で考察するように）癌治療計画における唯一の活性剤として使用することができる。しかし、一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、１種以上の更なる（追加の）活性剤と組み合わせられる。例えば、一部の実施形態においては、本発明に係る癌治療は、免疫賦活薬（対象の免疫系又は免疫応答を刺激又は増強する薬剤）の投与を特徴とし得る。
【０６７８】
したがって、一態様においては、本発明は、以下を提供する。
【０６７９】
対象における癌の処置に使用される、
（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と
（ｉｉ）免疫賦活剤
の組合せ。
【０６８０】
こうした組合せ処置の場合、処置される癌は必ずしもＴ細胞浸潤癌ではないが、一部の実施形態においては、Ｔ細胞浸潤癌の処置が好ましい。免疫賦活剤（又は免疫賦活薬）は、治療上有用であるＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）を癌組織に刺激及び／又は補充することができる。したがって、処置される癌が、組合せ処置前に既にＴ細胞浸潤されている必要はない。
【０６８１】
免疫賦活薬は、一般的に言えば、単一の医薬組成物から、又は（同時に又は類似の時間で）ほぼ一緒に投与される２種の医薬組成物からなど、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤とほぼ同時に対象に投与することができる。あるいは、免疫賦活薬は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の投与の前に、又は続いて対象に投与することができる。本明細書では「前に、又は続いて」とは、「時間をずらして」という意味であり、免疫賦活薬は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の投与と異なる時間に対象に投与される。一般に、２種の薬剤は、そのそれぞれの治療効果を発揮するように効果的に離れた時間で投与することができ、すなわち、「生物学的に有効な時間間隔」で投与される。
【０６８２】
一部の好ましい実施形態においては、免疫賦活薬は、Ｔ細胞を直接的又は間接的に標的にし、好ましくはＴ細胞免疫応答を刺激する（又はそれに寄与する）薬剤である。
【０６８３】
一部の実施形態においては、免疫賦活薬は、Ｔ細胞作動物質、例えば、ＯＸ−４０である。
【０６８４】
一部の好ましい実施形態においては、免疫賦活薬は、チェックポイント阻害剤（又は免疫チェックポイント阻害剤）である。チェックポイント阻害剤は、例えば腫瘍微小環境における、免疫活性を促進することができる抗癌剤の周知の一クラスである。チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞などの幾つかのタイプの免疫系細胞又は一部の癌細胞上のある種のタンパク質を阻止（又は阻害）する薬物の一タイプである。これらのタンパク質は、通常、免疫応答を抑制し、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させるのを防止するのに役立ち得る。これらのタンパク質がチェックポイント阻害剤によって阻止（又は阻害）されると、免疫系を阻害状態から解放することができ、Ｔ細胞が癌細胞を更に死滅させることができる。本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が抗癌免疫応答を誘導し得ることを考慮すると、この効果を最大にするために、処置対象が免疫応答を生じる（活性な免疫系を有する）ことができることが重要である。したがって、免疫賦活薬（例えば、チェックポイント阻害剤）との組合せ処置は、免疫活性を促進するので有益である。
【０６８５】
一部の好ましい実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、抗体、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３又はＬＡＧ−３に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）又はその抗原結合断片である（を含む）。特に好ましい一実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）である（を含む）。別の好ましい一実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）である（を含む）。したがって、一部の好ましい実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−１抗体である。一部の好ましい実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。したがって、一部の好ましい実施形態においては、本発明は、（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と（ｉｉ）対象における癌の処置に使用される抗ＰＤ−１抗体（好ましくはペムブロリズマブ）の組合せを提供する。一部の好ましい実施形態においては、本発明は、（ｉ）化合物ＯＴ−１０９６と（ｉｉ）対象における癌の処置に使用される抗ＰＤ−１抗体（好ましくはペムブロリズマブ）の組合せを提供する。
【０６８６】
一部の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、非抗体系分子、例えば、小分子阻害剤とすることができる。
【０６８７】
一部の実施形態においては、免疫賦活薬は、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤である。
【０６８８】
別の実施形態においては、免疫賦活薬は化学療法薬である。
【０６８９】
一部の実施形態においては、免疫賦活薬（免疫賦活剤）は化学療法薬ではない（例えば、ゲムシタビンでもカルボプラチンでもシクロホスファミドでもない）。
【０６９０】
上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの組合せ治療態様に適用される。
【０６９１】
別の一態様においては、本発明は、以下を提供する。
【０６９２】
対象における癌の処置に使用される、
（ｉ）セレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と
（ｉｉ）チオレドキシン抗体
の組合せ。
【０６９３】
チオレドキシン抗体とは、チオレドキシンに結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）又はその抗原結合断片（又は抗チオレドキシン抗体）を意味する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの組合せ治療態様に適用される。
【０６９４】
理論に拘泥するものではないが、Ｔｒｘ（チオレドキシン）は、通常よりも高いレベルで腫瘍から分泌され、分泌されたＴｒｘは、Ｔｒｅｇ細胞を腫瘍の方向に誘引し（又は導き）、結果を悪化させると考えられる。また、理論に拘泥するものではないが、Ｔｒｘを直接標的にする抗体を（例えば、全身的に）投与して、腫瘍分泌Ｔｒｘに結合させ、腫瘍へのＴｒｅｇ細胞移動の抑制又は防止を助けることができると考えられる。
【０６９５】
一部の実施形態においては、本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を用いて処置される対象は、化学療法薬及び／又は放射線療法による処置を受けてもよく、又は既に処置を受けていてもよい。一部の実施形態においては、対象は、本発明に係るＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置の前に化学療法薬及び／又は放射線療法による複数ラインの治療（例えば、２又は３ラインの治療）を受けることができる。理論に拘泥するものではないが、化学療法及び／又は放射線療法（例えば、化学療法及び／又は放射線療法による前処置）は、細胞傷害性Ｔ細胞を刺激及び／又は癌組織に補充することができ、癌が既にＴ細胞浸潤されている（例えば、高度にＴ細胞浸潤されている）、又はＴ細胞浸潤されている過程にあることを意味する。化学療法及び放射線療法がＴ細胞浸潤を癌にもたらし得ることは当該技術分野において確立されている。対象が、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置前に化学療法及び／又は放射線療法を受けると、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置前に誘導された（Ｔ細胞浸潤を刺激する誘導処置を受けた）と考えることができる。所望であれば、化学療法及び／又は放射線療法後（又は療法中）の癌におけるＴ細胞浸潤は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤処置の開始前に評価されたＴ細胞浸潤（例えば、その程度）について評価することができる。一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤処置は、Ｔ細胞浸潤腫瘍（例えば、高度Ｔ細胞浸潤腫瘍）を有すると確認された対象において開始される。
【０６９６】
化学療法及び／又は放射線療法は、抗癌免疫応答を増強させるために使用することができる。化学療法は、腫瘍における（例えば、ｎｒｆ２活性化を介した）ＴｒｘＲ発現及びＴ細胞浸潤を増加させることができる。
【０６９７】
当業者は、適切な化学療法薬（及び投薬計画）及び放射線療法を熟知している。一部の実施形態においては、化学療法薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、シクロホスファミド又は白金剤（例えば、シスプラチン）である。
【０６９８】
本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、（ＳｅｃＴＲＡＰの形成を介して）対象における抗癌免疫応答を誘発することができるので、より低用量及び／又はより低頻度投与量、すなわち、これらの薬剤の唯一の作用様式が直接細胞傷害効果を介する場合に投与され得るよりも低用量及び／又は低頻度投与量を対象に投与することができると考えられる。したがって、臨床医は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が患者の免疫系を利用して制癌効果を与える（また、直接細胞傷害効果が癌細胞死滅の唯一の様式ではない）ということを知った上で、投与計画を考えるときにより考慮された手法をとることができ、より低用量及び／又はより低頻度投与量を投与するのを選ぶことができる。
【０６９９】
本発明に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、製剤（又は組成物）に含めることができる。こうした製剤は、医薬品又は獣医学用とすることができる。こうした製剤に使用される適切な希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者に知られている。
【０７００】
本発明に従って使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又は製剤）は、任意の適切な経路を介して対象に投与することができる。
【０７０１】
ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又は製剤）は、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、局所、直腸又は髄腔内投与に適した形態で提供することができる。好ましくは、組成物は、全身（例えば、静脈内）投与に適した形態で提供される。
【０７０２】
医薬組成物（製剤）は、非経口投与することができる。非経口投与は、例えばシリンジによって、皮下、筋肉内又は静脈内注射により行うことができる。あるいは、非経口投与（例えば、ｉ．ｖ．注入）を輸液ポンプによって行うことができる。腹腔内（ｉ．ｐ．）投与又は腫瘍内投与（例えば、注射）を一部の実施形態において使用することができる。（例えば、脊柱注射による）髄腔内投与を一部の実施形態において使用することができる。
【０７０３】
好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は全身投与される。特に好ましい実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又は製剤）は静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与される。
【０７０４】
本発明の一部の好ましい実施形態においては、対象は、（好ましくは、活性な免疫系を有する）ヒト対象であり、投与は、全身投与（例えば、ｉ．ｖ．又はｉ．ｐ．投与）であり、癌はＴ細胞浸潤癌である。
【０７０５】
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又は製剤）は、（例えば、腫瘍への直接注射によって）腫瘍内に投与される。
【０７０６】
一部の実施形態においては、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤（又は製剤）は、（例えば、脊柱への直接注射によって）髄腔内に投与される。
【０７０７】
本明細書に定義した活性化合物は、錠剤、コート錠、鼻腔噴霧剤、溶液剤、乳濁液剤、リポソーム剤、散剤、カプセル剤、徐放性剤形などの従来の薬理学的投与形態で存在することができる。従来の医薬品賦形剤及び通常の製造方法をこれらの形態の調製に使用することができる。
【０７０８】
注射液は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤、又はＥＤＴＡなどの安定剤の添加などの従来の方法で製造することができる。溶液は、次いで、注射バイアル又はアンプルに充填される。
【０７０９】
投与量及び投与計画は、対象の年齢、体重、性別などのパラメータに基づいて変わり得る。適切な投与量は、容易に確立することができる。適切な単位用量は、容易に調製することができる。
【０７１０】
本発明に使用される医薬組成物は、更に、同時投与（又は組合せ）計画に関連して上述したように更なる治療有効成分を含むことができる。しかし、本明細書の別の所で考察するように、一部の好ましい実施形態においては、本発明に使用される組成物においてＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が唯一の存在する活性剤である。
【０７１１】
本発明は、対象におけるＴ細胞浸潤癌を処置する方法も提供する。前記方法は、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を投与することを含み、前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激、増強若しくは誘発する）。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１２】
治療有効量は、臨床評価に基づいて決定し、容易にモニターすることができる。
【０７１３】
本発明は、Ｔ細胞浸潤癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用も提供する。前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激、増強若しくは誘発する）。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１４】
本発明は、対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活薬（又は免疫賦活剤）の組合せを投与することを含む方法も提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１５】
本発明は、癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記処置が更に免疫賦活薬の投与を含む使用も提供する。本発明は、癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活薬（又は免疫賦活剤）の組合せの使用も提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１６】
本発明は、対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤とチオレドキシン抗体の組合せを投与することを含む方法も提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１７】
本発明は、癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用であって、前記処置が更にチオレドキシン抗体の投与を含む使用も提供する。本発明は、癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤とチオレドキシン抗体の組合せの使用も提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７１８】
別の一態様においては、本発明は、対象における（好ましくは、癌を有する対象における）免疫系の刺激（又は増強若しくは活性化）に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を提供する。別の見方をすれば、本発明は、対象における免疫応答の刺激（又は誘発若しくは増加）に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を提供する。別の見方をすれば、本発明は、対象における抗癌免疫応答の刺激（又は誘発若しくは増加）に使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を提供する。別の見方をすれば、本発明は、対象における免疫系を増強する（又は免疫応答、特に抗癌免疫応答を刺激する）方法を提供する。前記方法は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を前記対象に投与することを含む。本発明は、対象における免疫系を増強する（又は対象における免疫応答、例えば、抗癌免疫応答を刺激する）医薬品の製造におけるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤の使用も提供する。本明細書の別の所に記述されている本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこれらの態様に適用される。
【０７１９】
別の見方をすれば、本発明は、腫瘍における（例えば、腫瘍微小環境における）Ｔｒｅｇの数（又はレベル）を減少させる、及び／又は腫瘍における（例えば、腫瘍微小環境における）ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を増加させる、又は例えば、腫瘍微小環境における）ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞の比を減少させる方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を投与することを含む。
【０７２０】
別の見方をすれば、本発明は、腫瘍における（例えば、腫瘍微小環境における）Ｔｒｅｇの数（又はレベル）を減少させるのに、及び／又は腫瘍における（例えば、腫瘍微小環境における）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の数を増加させるのに、又は例えば、腫瘍微小環境における）ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比を減少させるのに使用されるＳｅｃＴＲＡＰ形成剤を提供する。
【０７２１】
一態様においては、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させるのに使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。例えば、「制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベル」の意味するものについては、本明細書の別の所で考察する。
【０７２２】
一態様においては、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）ＣＤ８＋Ｔ細胞（又はＣＤ８＋エフェクターＴ細胞若しくはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞のレベルを増加させるのに使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７２３】
一態様においては、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞の比を減少させるのに使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７２４】
逆に、別の一態様においては、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は他の細胞傷害性免疫細胞とＴｒｅｇの比を増加させるのに使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７２５】
別の一態様においては、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させるのに使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活薬（又は免疫賦活剤）の組合せも提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。例えば、「制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベル」の意味するものについては、本明細書の別の所で考察する。
【０７２６】
別の見方をすれば、本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させる方法を提供する。前記方法は、有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の前記対象への投与を含む。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。例えば、「制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベル」の意味するものについては、本明細書の別の所で考察する。
【０７２７】
本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させる方法も提供する。前記方法は、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活薬（又は免疫賦活剤）の組合せを投与することを含む。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。例えば、「制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベル」の意味するものについては、本明細書の別の所で考察する。
【０７２８】
本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させるための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用も提供する。こうした処置は、更に免疫賦活薬の投与を含むことができる。本発明は、対象における（例えば、対象における腫瘍又は腫瘍微小環境における）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルを低下させるための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と免疫賦活薬（又は免疫賦活剤）の組合せの使用も提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。例えば、「制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベル」の意味するものについては、本明細書の別の所で考察する。
【０７２９】
例えば免疫賦活剤又はチオレドキシン抗体を用いた、組合せ治療に関連して本明細書で明示的に考察しない本発明の任意の態様又は実施形態は、一部の実施形態においては、免疫賦活剤、チオレドキシン抗体などの更なる治療薬の使用（又は投与）を更に含むことができる。本発明の態様又は実施形態の任意の特徴を、必要な変更を加えて、こうした組合せ治療に適用することができる。
【０７３０】
別の一態様においては、本発明は、対象における癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と標的治療薬又は細胞傷害性治療薬の組合せを提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。標的治療薬は、（例えば従来の化学療法に従って、すべての急速に分裂する細胞を単に妨害するのとは対照的に）癌成長又は増殖に必要である（又は関与する）特定の分子（例えば、酵素、受容体などのタンパク質）を妨害（又は阻害）することによって、癌細胞の増殖を阻止（又は阻害）する薬剤である。標的治療薬としては、グリベック（イマチニブ）、アバスチン（ベバシズマブ）及びエベロリムスが挙げられるが、それらに限定されない。細胞傷害性治療薬としては、カルボプラチン、タキソール又はビンカアルカロイドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０７３１】
別の一態様においては、本発明は、対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤と標的治療薬又は細胞傷害性治療薬の組合せを投与することを含む方法を提供する。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７３２】
別の一態様においては、本発明は、癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用を提供する。前記処置は、更に標的治療薬又は細胞傷害性治療薬の投与を含む。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７３３】
別の一態様においては、本発明は、対象における免疫細胞浸潤癌の処置に使用されるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を提供する。前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激する、引き起こす、増強する、若しくは誘発する）。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。また、本発明のこの態様に係る癌に浸潤し得るタイプの免疫細胞は、本明細書の別の所の考察からも明らかである。こうした免疫細胞としては、例えば、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、好中球、肥満細胞及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が挙げられる。Ｔ細胞浸潤（及びＴ細胞浸潤癌）に関する本明細書の別の所の考察、例えば、浸潤の程度、及びＴ細胞浸潤癌を決定又は選択する方法は、必要な変更を加えて、（免疫細胞浸潤癌の処置に関する）本発明のこの態様に適用することができる。
【０７３４】
本発明は、対象における免疫細胞浸潤癌を処置する方法も提供する。前記方法は、それを必要とする対象に治療有効量のセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤を投与することを含み、前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激する、引き起こす、増強する、若しくは誘発する）。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７３５】
本発明は、免疫細胞浸潤癌を処置するための医薬品の製造におけるセレン欠乏チオレドキシン還元酵素由来アポトーシスタンパク質（ＳｅｃＴＲＡＰ）形成剤の使用も提供する。前記剤は、免疫賦活活性を有し、それによって前記対象に前記癌に対する免疫応答を生じさせる（又は刺激、増強若しくは誘発する）。上記本発明の使用の実施形態は、必要な変更を加えて、本発明のこの態様に適用される。
【０７３６】
更なる一態様においては、本発明は、本発明に係る使用のための上で定義したＳｅｃＴＲＡＰ形成剤又は製剤の１つ以上を含むキットを提供する。好ましいＳｅｃＴＲＡＰ形成剤については本明細書の別の所で記述する。キットは、更なる成分（例えば、更なる免疫賦活剤及び／又は化学療法剤）を含むことができる。各成分は、別個の区画又は容器で提供することができる。好都合で実際的な場合には、成分の混合物を提供することができる。成分は、乾燥状態、例えば、結晶、フリーズドライ若しくは凍結乾燥形態、又は溶液状態で提供することができる。一般に、こうした液体組成物は、水溶液であり、Ｔｒｉｓ、ＨＥＰＥＳなどの標準緩衝剤で緩衝される。
【０７３７】
こうしたキットは、（例えば、上述したように）更なる成分を含むことができる。
【０７３８】
好ましくは、キットは、（Ｔ細胞浸潤癌などの）癌の処置に使用され、例えば、本明細書に記載の本発明の方法又は使用に使用される。
【０７３９】
一態様においては、本発明は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤及び免疫賦活剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ペムブロリズマブ等の抗ＰＤ−１抗体などのチェックポイント阻害剤、）を含むキットを提供する。
【０７４０】
一態様においては、本発明は、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤及び抗チオレドキシン抗体を含むキットを提供する。
【０７４１】
キットは、本発明に係るキットを使用するための説明書、又はこうした説明書が得られる方法の手引きを備えることもできる。
【実施例】
【０７４２】
［実施例１］
化学反応のための一般的方法
すべての試薬を商業的に入手し、そのまま使用した。すべての反応を窒素雰囲気下で行った。適切な染色試薬を検出に用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）又はＥＳＩ−ＬＣＭＳ（正イオンモード、ＵＶ検出２５４ｎｍ）によって反応をモニターした。すべての1Ｈ  ＮＭＲを、多核プローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計で適切な溶媒中で記録した。1Ｈ  ＮＭＲ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ3中の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル用の内部標準としてテトラメチルシランを用いたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（1Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、13Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ）で記録した。13Ｃ  ＮＭＲスペクトルの場合のＤＭＳＯ−ｄ6（３９．４３ｐｐｍ）又はＣＤＣｌ3（７７．００ｐｐｍ）の残留溶媒ピーク。1Ｈ  ＮＭＲにおけるＤＭＳＯ−ｄ6の残留溶媒ピークは、２．５ｐｐｍである。使用した略語は以下のとおりである。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い一重線。結合定数をＨｚで表す。
【０７４３】
すべての反応で分析等級の溶媒を使用した。すべての水分に敏感な反応を乾燥器乾燥ガラス製品（７０℃）中で行った。
【０７４４】
クルードのＬＣＭＳモニタリングでは、質量スペクトルをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製ＡＰＩ２０００質量分光光度計で得た。試料を２ｕｌ／ｍｉｎで注入し、スペクトルを正又は負イオン化モードで得た。
【０７４５】
プレコートアルミニウムシート（Ｍｅｒｃｋ、２５４ｎｍ）をＴＬＣに使用した。カラムクロマトグラフィをＳｗａｍｂｅシリカゲル１００〜２００メッシュ上で行った。
【０７４６】
材料及び方法
〈Ｓｅｃ依存的ＴｒｘＲ活性の測定（ＤＴＮＢアッセイ）〉
Ｓｅｃ依存的ＴｒｘＲ活性を５−５−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）アッセイによって評価した。複数の濃度の化合物を様々な時点で、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５及び０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンからなり、組換えラットＴｒｘＲ及び２５０μＭ  ＮＡＤＰＨを含む反応緩衝剤中でインキュベーションした。２．５ｍＭ  ＤＴＮＢを各ウェルに添加し、ＴＮＢ-の生成をＯＤ412で追跡した。ＴＮＢ-の変化を経時的に追跡し、ＤＭＳＯのみ（ビヒクル）及びＴｒｘＲのない（ブランク）対照に対して標準化して、活性を測定した。ラットＴｒｘＲ１のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋで入手可能であり、受託番号ＡＡＦ３２３６２．１である。
【０７４７】
〈グルタチオン還元酵素（ＧＲ）活性アッセイ〉
化合物を様々な濃度でパン酵母由来のＧＲ及び２５０μＭ  ＮＡＤＰＨと一緒に１５分間インキュベーションしてＧＲ活性を測定し、その後、１０ｍＭ酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）を各ウェルに添加し、ＮＡＤＰＨ消費をＯＤ340で追跡した。ＮＡＤＰＨの消費を経時的に追跡し、ＤＭＳＯのみ（ビヒクル）及びＧＲのない（ブランク）対照に対して標準化して、活性を測定した。
【０７４８】
〈Ｓｅｃ非依存ＳｅｃＴＲＡＰ活性の測定（ジュグロンアッセイ）〉
ＴｒｘＲを有する化合物のＳｅｃＴＲＡＰ形成能力をジュグロンアッセイによって測定した。組換えＴｒｘＲ及び２５０μＭ  ＮＡＤＰＨの存在下で１５分間、ＤＴＮＢアッセイにおいて酵素活性を十分に阻害する濃度で化合物をインキュベーションした。次いで、１００μＭジュグロンを各ウェルに添加し、ＮＡＤＰＨ消費をＯＤ340で追跡して、ＴｒｘＲのＮ末端における持続的な還元能力（ＳｅｃＴＲＡＰ活性）を測定した。ＮＡＤＰＨの消費を経時的に追跡し、ＤＭＳＯのみ（ビヒクル）及びＴｒｘＲのない（ブランク）対照に対して標準化して、活性を測定した。
【０７４９】
〈ＮＡＤＰＨ依存ＴｒｘＲ活性〉
ＴｒｘＲの不可逆阻害を組換えＴｒｘＲの存在下で２５０μＭ  ＮＡＤＰＨと一緒に、又はＮＡＤＰＨなしで、９０分間化合物をインキュベーションすることによって測定した。一定分量をＤＴＮＢアッセイに使用して、酵素活性の阻害を測定した。ＤＴＮＢアッセイによって確認されたように、ＴｒｘＲの存在下で２５０μＭ  ＮＡＤＰＨと一緒に、Ｓｅｃ依存的ＴｒｘＲ活性を十分に阻害するのに使用される濃度で化合物をインキュベーションした。次いで、インキュベーション試料を２５０μＭ  ＮＡＤＰＨ及び１００μＭジュグロンを含む反応緩衝剤に添加し、その後、ＮＡＤＰＨ消費をＯＤ340で追跡して、持続的なＳｅｃＴＲＡＰ活性を測定した。
【０７５０】
〈細胞アッセイ〉
〈細胞培養〉
細胞培養物を３７℃で５％ＣＯ2中で２０ｍｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含む培地中で維持した。１０％ＦＢＳ及び２５ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを含む培地中で実験をトリプリケートで行った。すべての化合物をＤＭＳＯで最終濃度０．０１％に希釈した。
【０７５１】
〈細胞培地〉
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３１）細胞をピルビン酸ナトリウムを含む培地中で増殖させた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２６）をＧｌｕｔａｍａｘ（１Ｘ）を補充したＤＭＥＭ培地又はＬ−１５中で増殖させた。Ｕ８７−ＭＧ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１４）及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３２）細胞をＧｌｕｔａｍａｘ（１Ｘ）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＮＢ−４（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ−２０７）細胞をＲＰＭＩ１６４０中で培養した。
【０７５２】
〈ＣｅｌｌＱｕａｎｔｉＢｌｕｅ細胞生死判別法〉
細胞を２０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート中の１０％ＦＢＳを含む培地に播いた。翌日、化合物を各ウェルに添加し、７２時間インキュベーションした。ＣｅｌｌＱｕａｎｔｉＢｌｕｅ細胞生存試薬を各ウェルに添加し、プレートを続いて３７℃で３時間インキュベーションした。生存度をＥｎｓｐｉｒｅプレートリーダー（Ｇ．Ｅ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＳＡ）励起：５３０ｎｍ、発光：５９０ｎｍによって蛍光定量的に測定した。生存度をＤＭＳＯ対照及び培地を含むブランクウェルに対して標準化した。
【０７５３】
〈Ａｌａｍａｒ−Ｂｌｕｅ細胞生死判別法〉
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を２０００細胞／ウェルで９６ウェル黒色光学プレートに２５ｎＭ亜セレン酸塩を含む１０％ＦＢＳ培地の存在下で播いた。翌日、細胞を様々な濃度の化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処置し、７２時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、更に３時間インキュベーションした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍで読み、生存率をＤＭＳＯビヒクル及び無細胞（ブランク）対照を用いて測定した。
【０７５４】
〈ＭＴＴ細胞生死判別法〉
乳癌及び神経膠芽腫細胞株を４０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに１０％ＦＢＳ培地の存在下で播いた。翌日、細胞を様々な濃度の例化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）で処置し、７２時間インキュベーションした。インキュベーション後、ＭＴＴアッセイを行って細胞生存率を得た。生存率をＤＭＳＯビヒクル及び無細胞（ブランク）対照を用いて測定した。
【０７５５】
〈Ｔｒｘ細胞内及び細胞外レベルの測定〉
ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）から入手し、１０％（ｖ／ｖ）熱非働化ウシ胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、１Ｘ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｓｉｇｍａ）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＬｅｉｂｏｖｉｔｚ  Ｌ−１５培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）中で５％ＣＯ2雰囲気中で３７℃で培養した。手短に述べると、細胞を７５００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播いた。２４時間後、細胞をそれぞれ様々な濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ（０．５％、ビヒクル対照）で処置し、３７℃でＣＯ2恒温器中で更にインキュベーションした。細胞を播いた直後（−２４時間）、０時間（化合物添加時）並びに化合物添加後１時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間及び９６時間など、培養上清を様々な時点で収集した。続いて、対応するウェルから０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を用いて細胞を溶解し、溶解物を収集した。ＴＸＮ（ヒト）ＥＬＩＳＡキット［Ａｂｎｏｖａ、Ｃａｔ  ｎｏ：ＫＡ０５３５］を用いたＥＬＩＳＡによって、製造者の指示に従って、培養上清と細胞溶解物の両方でＴｒｘレベルを測定した。（キットに備え付けの）様々な濃度のＴｒｘ標準を用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０、ラ  ホーヤ、ＣＡ、ＵＳＡ）の助けを借りて、検量線を作成した。未知試料のＴｒｘ濃度を検量線から計算した。データを３回の反復実験の平均として表した。
【０７５６】
〈インビボアッセイ〉
胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植腫瘍増殖の阻害に対するＯＴ−１０００の有効性
胸腺欠損ヌードマウスに５×１０6個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を乳房脂肪体中に同所接種し、腫瘍が平均体積８０〜１２０ｍｍ3になったときに処置ごとに無作為化した（各群でＮ＝１２）。マウスをｉ．ｖ．注射による１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０００で、又はビヒクルｉ．ｖ．で１日１回最初の５日間処置し、続いて２日間処置せず、次いで週３回２週間処置した。異種移植腫瘍体積をノギス測定により２２日間評価した。胸腺欠損ヌードマウスモデルは、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ａ及びＳｕ  Ｙ．、Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ＆Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．２００８；１（２−３）：７８−８２に記述されている。
【０７５７】
〈胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植腫瘍増殖の阻害に対するＯＴ−１１２９及びイニパリブの有効性〉
胸腺欠損ヌードマウスに５×１０6個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を乳房脂肪体中に同所接種し、腫瘍が平均体積８０〜１２０ｍｍ3になったときに処置ごとに無作為化した（各群でＮ＝１２）。マウスをｉ．ｖ．注射による２５ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１１２９で、ｉ．ｐ．注射による２５ｍｇ／ｋｇイニパリブで、又はビヒクルｉ．ｖ．で１日１回最初の５日間処置し、続いて２日間処置せず、次いで週３回２週間及び４日間合計１２回処置した。異種移植腫瘍体積をノギス測定により２５日間評価した。
【０７５８】
〈ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置した免疫不全胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植腫瘍増殖〉
胸腺欠損ヌードマウスに５×１０6個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を乳房脂肪体中に同所接種し、腫瘍が平均体積８０〜１２０ｍｍ3になったときに処置ごとに無作為化した（各群でＮ＝１２）。実験期間に５日オン２日オフ（５／２）の投与計画によりマウスをｉ．ｖ．注射による１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で、又はビヒクルｉ．ｖ．で、１日１回処置した。異種移植腫瘍体積をノギス測定により２５日間評価した。データを平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をＳｉｄａｋの多重比較検定を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルと比較して２５日目に統計的に有意であった。
【０７５９】
〈ＢＡＬＢ／Ｃマウスの乳房脂肪体に移植され、ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置された原発性４Ｔ１−ｌｕｃ２免疫適格腫瘍における相対発光フラックス〉
雌性ＢＡＬＢ／ｃ免疫適格マウスに１×１０5個の４Ｔ１−ｌｕｃ２マウス腫瘍細胞を乳房脂肪体に移植した。腫瘍が６０〜９０ｍｍ3に増殖後、動物を画像化のために選択した。マウスを無作為化し、画像化フラックス値に基づいて処置に登録した。５／２（５日オン、２日オフ）投与手順によってマウスをＯＴ−１０９６又はビヒクル対照５ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した。１、８及び１５日目に全身画像化をマウスに対して行い、腫瘍細胞発光を追跡した。分析は、マウスにおける原発腫瘍発光からなる。各マウスを１日目からそれ自体のベースライン発光に対して標準化した。画像化の１日目転移を呈していないマウスを研究に含めた（Ｎ＝９）。データを平均±ＳＥＭとして示す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をマンホイットニー検定によって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの相対発光フラックスは、１５日目にビヒクルと比較して有意であった。
【０７６０】
〈ＯＴ−１０９６又はビヒクル対照で処置された免疫適格ヒト化ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）におけるＴＭ０００９８患者由来の異種移植片−トリプルネガティブ乳癌の原発腫瘍増殖〉
雌性ＮＳＧマウスに複数のドナー由来のヒトＣＤ３４＋造血幹細胞を移植し、ヒトＣＤ４５＋細胞のレベルを末梢血において移植後１２週目に測定した。末梢血における＞２５％ヒトＣＤ４５＋細胞のマウスを、ヒト化免疫系（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ（商標））マウスを含むと判断し、研究に登録した。Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスにＴＭ０００９８患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を右側腹部の皮下に移植した。ＴＭ０００９８ＰＤＸ癌細胞は、グレード３ＴＮＢＣ浸潤性腺管癌患者の原発腫瘍に由来する。腫瘍が体積６０〜１２０ｍｍ3になったときに、マウスを１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で週３回静脈内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝５、ドナー５２５２  ｎ＝７）、又はビヒクルで週３回静脈内処置した（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝２）。尾静脈腫脹の場合に、試験物質又はビヒクルを静脈内投与できないときには、腹腔内注射した。腫瘍体積を研究期間にデジタルノギスで週２回測定した。ボディコンディションスコア≦２、体重減少≧２０％又は腫瘍体積＞２０００ｍｍ3になった動物を研究終了前に安楽死させた。腫瘍が潰瘍化した動物も研究終了前に安楽死させた。データを平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）をＳｉｄａｋの多重比較検定を用いた二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＴ−１０９６処置マウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルと比較して、ＣＤ３４＋ドナー５２４３では２４及び２８日目に、ＣＤ３４＋ドナー５２５２では３１日目に統計的に有意であった。
【０７６１】
化合物の合成
〈ＯＴ−１０００の合成（２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）〉
【０７６２】
【化１０６】
2021513573.tif 000110
【０７６３】
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１；５．０ｇ、２６．５９６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）撹拌溶液に４−クロロベンゼン−スルフィン酸ナトリウム（２；７．９２ｇ、３９．８９４ｍｍｏｌ）及び塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．２２ｇ、７．９７９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ  ０．７５ｍｌを室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。全反応混合物を砕氷上に注ぎ、固体を得た。この固体化合物を焼結漏斗で濾過し、徹底的に減圧乾燥させて、２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンを所望の生成物として単離した（７．１ｇ、８１．２１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ12Ｈ9Ｎ2Ｏ5ＳＣｌ＋Ｈの計算値：３２９）実測：３２９］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：９８．７３％
【０７６４】
〈ＯＴ−１０１１の合成（２−ベンジルスルホニル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）〉
【０７６５】
【化１０７】
2021513573.tif 000111
【０７６６】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１；５．０ｇ、２６．５９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．４４１ｇ、３２．１８１ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（３．５９５ｇ、２８．９８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、続いて塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって２％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ステップ１化合物（３．２ｇ、４３．５５％）を黄色固体として得た。
【０７６７】
ステップ２
ステップ１化合物（ステップ１；１５．０ｇ、５４．３４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３２．７１ｇ、１９０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、続いて塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１０１１（８．０ｇ、９２．１５％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈの計算値：３０９）実測値：３０９］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：１００％
【０７６８】
〈ＯＴ−１０１２の合成（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン）〉
【０７６９】
【化１０８】
2021513573.tif 000112
【０７７０】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１；５．０ｇ、２６．５９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．４４１ｇ、３２．１８１ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトピリジン（３．２２ｇ、２８．９８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、続いて塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ステップ１化合物（２．５ｇ、３５．７％）を黄色固体として得た。
【０７７１】
ステップ２
ステップ１化合物（６．３６ｇ、２４．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１４．５５ｇ、８４．６３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、続いて塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１０１２（２．５ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７０〜８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．２９〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０５〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ5Ｓ＋Ｈの計算値：２９６）実測値：２９６］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：９８．７６％
【０７７２】
〈ＯＴ−１０９６の合成（６−メトキシ−３−ニトロ−２−（オクチルスルホニル）ピリジン）〉
【０７７３】
【化１０９】
2021513573.tif 000113
【０７７４】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１；２５０ｍｇ、０．１．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）及びオクタン−１−チオール（２１３ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、続いて塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって４％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ステップ１化合物（１５０ｍｇ、３７．８％）を黄色固体として得た。
【０７７５】
ステップ２
ステップ１化合物（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（４９４ｍｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、続いて塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１０９６（４６ｍｇ、２７．６９％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、δ８．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｍ、３Ｈ）］。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈの計算値：３３１）実測値：３３１］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：１００％
【０７７６】
〈ＯＴ−１１１３の合成（メチル３−（（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）プロパノアート）〉
【０７７７】
【化１１０】
2021513573.tif 000114
【０７７８】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び３−メルカプト−プロピオン酸メチルエステル（１７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、続いて塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ステップ１化合物（１４８ｍｇ、４３．４２％）を黄色固体として得た。
【０７７９】
ステップ２
ステップ１化合物（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（４７７．６５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、続いて塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって８％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１１１３（１０４ｍｇ、６２．８７％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６、δ８．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）］。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈの計算値：３０５）実測値：３０５］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：９８．４０％
【０７８０】
〈ＯＴ−１１２９の合成（２−（エチルスルホニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン）〉
【０７８１】
【化１１１】
2021513573.tif 000115
【０７８２】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びエタンチオール（１．３３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、続いて塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって２％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ステップ１化合物（１８７ｍｇ、６９．７３％）を黄色固体として得た。
【０７８３】
ステップ２
ステップ１化合物３（１８７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６０２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、続いて塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって１２％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１１２９（１０８ｍｇ、５０．１８％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６、δ８．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）］。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈの計算値：２４７）実測値：２４７］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：１００％
【０７８４】
〈ＯＴ−１１３１の合成（（２−（エチルスルフィニル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン））
【０７８５】
【化１１２】
2021513573.tif 000116
【０７８６】
ステップ１
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１；５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．４４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）及びエタンチオール（２，１．８１ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を氷冷水（３５ｍｌ）で急冷し、固体を反応混合物から沈殿させた。固体を濾過し、氷冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、化合物３（４．８ｇ、８４．２４％）を黄色固体として得た。
【０７８７】
ステップ２
化合物３（４．８ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８．８４ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２×８０ｍＬ）、続いて塩水（１×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィによって８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、標記化合物ＯＴ−１１３１（２．６ｇ、６０．６１％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈの計算値：２３１）実測値：２３１］、λ＝２２０ｎｍにおける純度：９９．３８％
【０７８８】
〈ＯＴ−２０５６の合成（エキソ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−エン−３，５，８−トリオン）〉
【０７８９】
【化１１３】
2021513573.tif 000117
【０７９０】
は、公表されたＰＣＴ特許出願国際公開第２０１７０２７３５８号に記載のとおりである。
【０７９１】
イニパリブは、例えば、国際公開第１９９４０２６７３０号に記載のように合成することができる。
【０７９２】
オーラノフィンは、例えば、米国特許第４２００７３８号明細書に記載のように合成することができる。
【０７９３】
結果
〈化合物のＳｅｃＴＲＡＰ形成活性〉
ＤＴＮＢアッセイによって評価されたＴｒｘＲのＣ末端活性が阻害されるが、ジュグロンアッセイによって評価されたＴｒｘＲのＮ末端活性がさほど阻害されない（又は十分に阻害されない、若しくは消滅しない）場合、化合物（薬剤）をＳｅｃＴＲＡＰ形成剤として分類することができる。
【０７９４】
ＤＴＮＢアッセイで１００％阻害が認められる化合物の最小濃度を確認し、次いで、所与の化合物のその濃度を用いて、ジュグロンアッセイにおけるジュグロン還元に対する効果を評価した。このアッセイにおけるジュグロン活性（ジュグロン還元活性）の％値が高いほど、酸化促進活性が強いことを示す。
【０７９５】
種々の化合物のＳｅｃＴＲＡＰ形成活性を下表Ａに要約する。ＴｒｘＲ  ＩＣ５０は、ＤＴＮＢアッセイで評価して、チオレドキシン還元酵素活性の５０％が阻害される濃度（モル濃度）である。ＧＲ  ＩＣ５０  ＧＲ活性アッセイで評価して、グルタチオン還元酵素活性の５０％が阻害される濃度（モル濃度）。ジュグロンＡｃｔ（％＠１００％ＤＴＮＢ阻害）とは、ＤＴＮＢアッセイにおいてＴｒｘＲが１００％阻害される濃度で化合物が使用されるときのジュグロンアッセイで認められた％活性を意味する。
【０７９６】
【表３−１】
2021513573.tif 000118
【表３−２】
2021513573.tif 000119
【０７９７】
試験した種々の化合物の実施例ＳｅｃＴＲＡＰデータを示す（上表Ａ）。データは、各化合物のＴｒｘＲ  ＩＣ５０値、及びＴｒｘＲがＣ末端活性部位において化合物によって１００％阻害され、化合物の濃度が１００％阻害を得るのに必要な濃度に等しい状況における、ＴｒｘＲの保持されたジュグロン活性（Ｎ末端ジチオールモチーフ活性）を示す。
【０７９８】
化合物は、さらに、ＩＣ５０値で示されるように、ＧＲよりもＴｒｘＲに対して特異的であり、これは標的特異性の証拠である（表Ａ）。ＧＲは、当該化合物の主なオフターゲット候補であるという意味で関連する。ＴｒｘＲのＩＣ５０値は、一般に、ＧＲよりもかなり低く、ＴｒｘＲを阻害するのに必要な化合物の量がＧＲよりもはるかに少ないことを意味する。ＧＲ阻害は、正常細胞に損傷を生じ得る。
【０７９９】
本発明者らは、イニパリブがＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物であることを発見した。本発明者らは、臨床試験においては、ＴｒｘＲ／Ｔｒｘが過剰発現され、腫瘍内免疫細胞浸潤が存在する癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌において、イニパリブが十分機能したと考える。イニパリブは、セカンドライン及びサードライン設定において、すなわち、イニパリブ処置前に化学療法による誘導処置を受けた患者において、対照に比べて、臨床上の利点を示した。
【０８００】
上述したように、本発明者らは、イニパリブがＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物であることを発見した。やはり本明細書に記載したように、驚くべきことに、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤は、直接細胞傷害効果に加えて、抗癌免疫応答を与える能力を有することが見いだされた。イニパリブがＳｅｃＴＲＡＰ形成剤であり、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が抗癌免疫応答を与え得ることを本発明者らが見いだしたことは、浸潤腫瘍における臨床試験のポジティブな結果と一致している。
【０８０１】
ＡＴＯ（三酸化二ヒ素、Ａｓ2Ｏ3）は、幾つかの標的を介してＲＯＳの細胞レベルを増加させ、アポトーシスを起こし得る。ここで、本発明者らは、ＡＴＯもＴｒｘＲ  ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物であることを発見し、その明確な証拠を提供した。
【０８０２】
オーラノフィンは、反応性酸素種の生成及びＴｒｘＲの細胞内レベルに関係する。ここで、本発明者らは、オーラノフィンがＳｅｃＴＲＡＰ形成剤であることを示した。
【０８０３】
ＴｒｘＲのＣ末端活性部位を阻害する化合物は、ＴｒｘＲの正常な細胞還元活性である、基質Ｔｒｘの還元を減少又は防止する。これは、酸化Ｔｒｘの蓄積をもたらす。還元Ｔｒｘは、細胞における反応性酸素種を低レベルに持するのに必要である。チオレドキシン系は、反応性酸素種捕捉剤として直接作用し（Ｄａｓ，Ｋ．Ｃ．＆Ｄａｓ，Ｃ．Ｋ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７，４４３−４４７）、やはりこの作用を果たす別の細胞内経路も維持する。例えば、還元Ｔｒｘは、通常は細胞中の反応性酸素種レベルを制御する主要な過酸化水素捕捉酵素であるペルオキシレドキシン又はチオレドキシンペルオキシダーゼに対する直接電子供与体である（Ｆａｎｇ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｊｕｌ  １；２８０（２６）：２５２８４−９０）。さらに、Ｎ末端ジチオールモチーフがＣ末端活性部位の阻害後に依然として活性である場合、反応性酸素種の形の毒性が細胞中でＮ末端活性部位を介して発生する。
【０８０４】
本発明者らは、Ｃ末端活性の阻害及び保持されたＮ末端活性に関してＯＴ−１０００をイニパリブと比較した。一例では、ＯＴ−１０００及びイニパリブを結合時間４時間で様々な濃度でアッセイした。両化合物は、ＴｒｘＲ  Ｃ末端活性を阻害し、このアッセイにおいては、ＯＴ−１０００（ＩＣ５０＝２７μＭ）がイニパリブ（ＩＣ５０＝９．６ｎＭ）よりも１０００倍強力であった（図１Ａ）。
【０８０５】
同じ実験内で一対一で比較すると、本発明者らは、１ｍＭのイニパリブでは、Ｎ末端ジュグロン還元活性が、１μＭのＯＴ−１０００で得られたレベルに類似したレベルで保持されることも示した（図１Ｂ）。
【０８０６】
本発明者らは、癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌細胞株）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（乳癌細胞株）、ＮＢ−４（白血病細胞株）及びＵ−８７ＭＧ（神経膠芽腫細胞株）に対する種々のＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物の細胞傷害又は殺細胞効果を測定した（表Ｘ及びＹ）。表Ｘのデータは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生死判別法によって得られた。表Ｙのデータは、ＭＴＴ細胞生死判別法によって得られた。
【０８０７】
【表４】
2021513573.tif 000120
【０８０８】
【表５】
2021513573.tif 000121
【０８０９】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３培養乳癌細胞は、ＯＴ−１０００暴露に対して経時的に次第に感受性が高くなることも判明した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３は、トリプルネガティブ乳癌のモデル細胞株であり、基礎的な性質によって特徴付けられ、それは、臨床現場における攻撃性に関連する。この時間依存的な効力は、酸化ストレスの機構的誘導が化合物の無差別な反応性によるのではなく、ＳｅｃＴＲＡＰ形成に起因する活性な機能であることを意味する（図２Ａ及び２Ｂ）。細胞を複数の濃度のイニパリブ又はＯＴ−１０００の存在下で２４、４８又は７２時間インキュベーションした。次いで、細胞生存率をＣｅｌｌＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅアッセイによって評価した。相対細胞生存率をＤＭＳＯのみ及びブランク対照を用いて測定した。線形回帰分析を適用して、対照の５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。これらの条件では、ＯＴ−１０００は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてイニパリブよりも１００倍強力であり、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてイニパリブよりも強力であった。
【０８１０】
本明細書に記載の化合物による腫瘍細胞死滅過程で、本発明者らは、Ｔｒｘの細胞内量が減少することをインビトロでＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞を用いて示した。これをＯＴ−１０００及びＯＴ−１１２９を例として示す。ＯＴ−１０００及びＯＴ−１１２９処置（０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭ）では、細胞内ＴｒｘがＭＢＡ−ＭＤ−２３１腫瘍細胞の処置中に減少するように見える。効果は、化合物濃度の増加につれ大きくなった（図３Ａ及びＢ）。
【０８１１】
実験の最後における全細胞内Ｔｒｘは、ＯＴ−１０００及びＯＴ−１１２９処置細胞培養物が未処置細胞培養物よりも低かった。これらの実験では、ＯＴ−１１２９はＯＴ−１０００よりも効果が急速であった。
【０８１２】
細胞内ＴｒｘレベルをＯＴ−１０１１、ＯＴ−１１３１、ＯＴ−２０５６、ＯＴ−１０１２、ＯＴ−１０９６及びＯＴ−１０１３処置中にも評価した（図３Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨ）。
【０８１３】
１μＭ及び１０μＭ  ＯＴ−１０１１では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、６〜１２時間以内に対照細胞よりも低下し、その後対照よりも低いままである。１μＭ及び１０μＭ  ＯＴ−１１３１では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、６時間以内に対照細胞よりも低下し、その後対照よりも低いままである。１μＭ及び１０μＭ  ＯＴ−２０５６では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、それぞれ２４時間及び６時間後に対照細胞よりも低下し、その後対照よりも低いままである。すべての用量のＯＴ−１０１２では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、１２時間後に対照細胞よりも低下し、その後対照よりも低いままである。１０μＭのＯＴ−１０９６では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、２４時間後に対照細胞よりも低下し、その後対照よりも低いままである。
１μＭ及び１０μＭのＯＴ−１１１３では、Ｔｒｘの細胞内レベルは、それぞれ４８時間及び６５時間後に対照細胞よりも低下し、次いで対照よりも低いままである。
【０８１４】
オーラノフィンは、ＯＴ化合物と類似の効果を示した（０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭ）（図４Ａ及び４Ｂ）。
【０８１５】
イニパリブも、例えば９６時間の時点で、未処置細胞で見られたレベルと比較して細胞内Ｔｒｘレベルを低下させた（図５Ａ）。
【０８１６】
ＡＴＯも、例えば９６時間の時点で、未処置細胞で見られたレベルと比較して細胞内Ｔｒｘレベルを低下させた（図５Ｂ）。
【０８１７】
最終的に、腫瘍細胞が死滅し、Ｔｒｘ産生を停止する。細胞死の間、腫瘍処置中の細胞外Ｔｒｘの一過性局所的増加の可能性があり、その後にＴｒｘレベルがゼロに低下する。理論に拘泥するものではないが、本発明者らが腫瘍をインビボで本明細書の化合物で処置する状況においては、ある時間後に腫瘍細胞由来のＴｒｘが減少し、その結果、腫瘍におけるＴｒｅｇ抑制活性が低下する。Ｔｒｅｇ活性が減少すると、抗腫瘍Ｔ細胞活性が増加するはずである。腫瘍細胞破壊の間、腫瘍細胞特異的材料が初回刺激段階で免疫系によって処置されて、適応性の抗腫瘍反応を更に増強する。さらに、理論に拘泥するものではないが、細胞溶解の突発中に放出されたＴｒｘが、好都合な組成を有する、例えば抗腫瘍反応を誘発する高いＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を有する、腫瘍微小環境中に移動する新しいＴ細胞集団を誘引することが可能である。
【０８１８】
本発明者らは、本明細書において、免疫不適格（又は換言すれば免疫不全若しくは免疫無防備状態）のマウスにおけるＯＴ−１０００を含めた化合物の制癌効果を示した。一実施例においては、ＯＴ−１０００は、１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０００で静脈内（ＩＶ）処置された、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片を有する胸腺欠損ヌードマウスにおいて３７％の腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を示した。化合物の投与を２２日間に１１回行った（図６Ａ及び６Ｂ、ビヒクル及びＯＴ−１０００ＩＶ）。グラフは、個々の腫瘍体積を示す。全増殖阻害（ＴＧＩ）は、ビヒクルにおける腫瘍体積中央値に対するＯＴ−１０００処置群の腫瘍体積中央値の百分率である。
【０８１９】
腫瘍サイズの分布を処置群にわたって可視化するために、実験の最後における個々の測定腫瘍サイズを示すウォータフォールプロットでもデータを可視化する。ビヒクル処置動物よりもサイズの小さい腫瘍がより多くＯＴ−１０００処置動物で観察され、抗腫瘍効率を示している（図７）。すなわち、ＯＴ−１０００処置腫瘍は、ビヒクル処置腫瘍よりもサイズが小さいことが多い。
【０８２０】
同じモデルシステムであるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片を有する免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおいては、ＯＴ−１１２９は、静脈内投与のときにＴＧＩ２５％であり、イニパリブは、腹腔内投与のときにＴＧＩ９％であった。図は、個々の腫瘍増殖のプロットである（図８Ａ、Ｂ及びＣ）。
【０８２１】
ＯＴ−１１２９、イニパリブ又はビヒクル処置後の最終腫瘍体積（免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片）もウォータフォールプロットで可視化した（図８Ｄ）。ビヒクル処置腫瘍体積は、より大きいサイズの方に傾く。ＯＴ−１１２９群においては、腫瘍体積は、より小さい体積の方に傾く。すなわち、ＯＴ−１１２９処置腫瘍は、ビヒクル処置腫瘍よりもサイズが小さいことが多い。
【０８２２】
ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物ＯＴ−１０９６は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片を移植した免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスを処置すると％ＴＧＩ１９％である。ＯＴ−１０９６を５日オン２日オフ（５／２）の投与計画により１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した。％ＴＧＩは、１−（処置動物の腫瘍体積の中央値／ビヒクル対照の腫瘍体積中央値）×１００に等しい。（図９）
【０８２３】
驚くべきことに、ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物ＯＴ−１０９６は、免疫不適格（すなわち免疫不全又は免疫無防備状態の）マウスに比べて、免疫適格マウスにおいて効力の明白な増加を示す。インタクトな免疫系及びＴＮＢＣマウス腫瘍である４Ｔ１−ｌｕｃ２乳房腫瘍を有するＢＡＬＢ／Ｃマウスにおいては、ＯＴ−１０９６は、５ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６のみで５／２  １５日間処置すると％ＴＧＩ５４％であった。％ＴＧＩは、１−（処置動物の腫瘍体積の中央値／ビヒクル対照の腫瘍体積中央値）×１００に等しい。腫瘍体積をルシフェラーゼ生物発光によって測定した）。（図１０）。
【０８２４】
さらに、ヒト化免疫系及び患者由来のＴＮＢＣ腫瘍異種移植片を有するＨｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスにおいては、ＯＴ−１０９６は、２名の別個のドナー由来のヒト免疫細胞を有するマウスにおいて％ＴＧＩ４５％及び５５％を誘発した。これも、免疫不適格（すなわち免疫不全又は免疫無防備状態の）マウスに比べて免疫適格マウスにおいて実証された効力の明白な増加である。％ＴＧＩは、１−（処置動物の腫瘍体積の中央値／ビヒクル対照の腫瘍体積中央値）×１００に等しい。腫瘍体積をノギスで測定した（図１１Ａ及びＢ）。
【０８２５】
免疫不適格マウスと免疫適格マウスにおいて行ったＯＴ−１０９６処置を比較して本発明者らが導き出した一つの重要な結論は、免疫不全又は免疫無防備状態のモデル（免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片）に比べて、（インタクトな免疫系及び４Ｔ１−ｌｕｃ２乳房腫瘍を有するＢＡＬＢ／Ｃマウス、並びにヒト化免疫系及び患者由来のＴＮＢＣ腫瘍異種移植片を有するＨｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスによって例示される）免疫適格モデルにおいて、％ＴＧＩが数倍高いということである。更に驚くべきことに、これは、免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片（図９）に比べてより低用量のＯＴ−１０９６によって（より低用量を４Ｔ１−ｌｕｃ２腫瘍を有する免疫適格ＢＡＬＢ／Ｃマウスを用いた研究に使用した（図１０）、又は免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片（図９）に比べてより低投与回数によって達成された（より少ない投与回数をヒト化免疫系及び患者由来のＴＮＢＣ腫瘍異種移植片を有するＨｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスを用いた研究に使用した（図１１）。２つの免疫適格モデル（インタクトな免疫系及び４Ｔ１−ｌｕｃ２乳房腫瘍を有するＢＡＬＢ／Ｃマウスとヒト化免疫系及び患者由来のＴＮＢＣ腫瘍異種移植片を有するＨｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウス）における両方の投与差は、免疫不全又は免疫無防備状態の処置マウス（免疫不全又は免疫無防備状態の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片）に比べて、マウスへの薬物の正味の暴露が少ない結果になった。２つの異なる免疫適格モデルにおける少量の化合物を用いたＯＴ−１０９６の作用強度の明白な増加をもたらすこれらのより低用量又はより低投与回数は、免疫系との統合的な相互作用が存在し、ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物が免疫系と協調して働いて抗癌効力を高めることを示す。したがって、ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物の新しい効果が存在し、免疫系と協調して働いて（又は免疫系を刺激して）癌細胞増殖と闘う。ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が、直接細胞傷害効果を有することに加えて、抗癌免疫応答を刺激（又は増強）することができるという知見は、驚くべきことであり、この知見をクリニックにおける利点に変えるべきであると考える。単に例として、ＳｅｃＴＲＡＰ形成剤が抗癌免疫応答を刺激（又は増強）することができるという知見の結果として、新しい臨床の機会及び考察、例えば、より回数が少ない及び／又はより低い用量の可能性、及び／又は処置に感応性のある癌タイプ及びＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置から特に恩恵を被ることができる対象（例えば、Ｔ細胞細胞浸潤腫瘍を有するもの）を選択する能力（患者の層別化）が開拓された。
【０８２６】
［実施例２］
ＯＴ−１０９６単独で又はペムブロリズマブと組み合わせたＯＴ−１０９６で処置された免疫適格ヒト化ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）におけるＴＭ０００９８患者由来の異種移植片−トリプルネガティブ乳癌−Ｔｒｅｇレベルのアッセイ。
本明細書の実施例１に記載の免疫適格ヒト化ＮＳＧマウス（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ）を用いた研究を拡大し、ＯＴ−１０９６単独又はペムブロリズマブ（抗ＰＤ１抗体）と組み合わせたＯＴ−１０９６のＴｒｅｇレベルに対する効果を評価した。
【０８２７】
材料及び方法
雌性ＮＳＧマウスに複数のドナー由来のヒトＣＤ３４＋造血幹細胞を移植し、ヒトＣＤ４５＋細胞のレベルを末梢血において移植後１２週目に測定した。末梢血における＞２５％ヒトＣＤ４５＋細胞のマウスを、ヒト化免疫系（Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧ（商標））マウスを含むと判断し、研究に登録した。Ｈｕ−ＣＤ３４−ＮＳＧマウスにＴＭ０００９８患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を右側腹部の皮下に移植した。ＴＭ０００９８ＰＤＸ癌細胞は、グレード３ＴＮＢＣ浸潤性腺管癌患者の原発腫瘍に由来する。腫瘍が体積６０〜１２０ｍｍ3になったときに、マウスを１０ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６で週３回静脈内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝５、ドナー５２５２  ｎ＝７）、又はＯＴ−１０９６のビヒクルで週３回静脈内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝２）、又は初回量１０ｍｇ／ｋｇ、その後５ｍｇ／ｋｇペムブロリズマブで週２回腹腔内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝３）、又はＰＢＳ（ペムブロリズマブビヒクル）で週２回腹腔内処置し（ドナー５２４３  ｎ＝１、ドナー５２５２  ｎ＝３）、又はＯＴ−１０９６とペムブロリズマブの組合せでそれらのそれぞれの処置スケジュールによって処置した（ドナー５２４３  ｎ＝３、ドナー５２５２  ｎ＝６）。尾静脈腫脹の場合に、試験物質又はビヒクルを静脈内投与できないときには、腹腔内注射した。ボディコンディションスコア≦２、体重減少≧２０％又は腫瘍体積＞２０００ｍｍ3になった動物を研究終了前に安楽死させた。腫瘍が潰瘍化した動物も研究終了前に安楽死させた。腫瘍体積を研究期間にデジタルノギスで週２回測定した。４１日目に屠殺するまで処置を行った。残りの動物から腫瘍を収集し、浸潤Ｔｒｅｇレベルのフローサイトメトリー測定に供した。腫瘍を処理して単細胞懸濁液とし、１０×１０6細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。腫瘍懸濁液（５０μＬ）を１５〜２０分間暗所でＡＲＴ（環境室温）で以下の抗体、すなわち、ヒト（ｈｕ）ＣＤ４５  ＦＩＴＣクローンＨＩ３０、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、ｈｕＣＤ４  ＰＥＣｙ７クローンＳＫ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、ＦｏｘＰ３  ＰＥクローン２５９Ｄ、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、ｈｕＣＤ２５  ＡＰＣクローンＭ−Ａ２５１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、ｈｕＣＤ３  Ｖ６０５クローンＯＫＴ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、７−ＡＡＤ、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄと一緒にインキュベーションした。フローサイトメトリーデータ収集をＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩフローサイトメータを用いて行った。データをＢＤ  ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを用いて取得した。細胞集団を前方対側方散乱に基づく電気的ゲーティングによって測定した（Ｐ１＝全白血球）。フローサイトメータを１００，０００のＰ１事象を収集するように設定した。ＣＤ４５＋細胞のＴｒｅｇの割合を計算した。Ｔｒｅｇは、生存可能なＣＤ４５＋、ＣＤ４＋、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋細胞であることを特徴とする。７−ＡＡＤ試薬を使用して、フローサイトメトリー分析において生存していない細胞を除外した。３８日目前に屠殺した動物及び２ＩＰ用量を超えた動物を分析から除外した。データをＣＤ４５＋細胞の平均Ｔｒｅｇ％±ＳＥＭとして示す。統計的有意性（ｐ＜０．０５）��マンホイットニー検定によって決定した。
【０８２８】
結果と考察
４１日目の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇのレベルは、ＯＴ−１０９６処置腫瘍では両方のドナーで減少した（図１２）。これは、腫瘍内の浸潤Ｔｒｅｇのフローサイトメトリー測定によって示され、ＴｒｅｇレベルがＯＴ−１０９６で処置した腫瘍で減少することが明らかになった（図１２）。ＯＴ−１０９６単独処置とＯＴ−１０９６＋ペムブロリズマブ組合せ処置の両方のＴｒｅｇレベルは、ビヒクル対照と比較して減少した（データ示さず）。
【０８２９】
したがって、この実施例のデータは、ＳｅｃＴＲＡＰ形成化合物の新しい効果が存在し、免疫系と協調して働いて（又は免疫系を刺激して）癌細胞増殖と闘うことを更に実証するものである。本明細書の別の所で考察するように、Ｔｒｅｇは、腫瘍微小環境において免疫抑制の役割を有し、したがって抗癌免疫応答を阻害し得る。したがって、特に腫瘍微小環境内のＴｒｅｇ集団の枯渇又はＴｒｅｇ活性の阻害が望ましい。
【０８３０】
［実施例３］
ＯＴ−１０９６処置後の単離免疫細胞の生存度
材料及び方法
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後の好中球の生存度を、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）、年齢２７歳（採血日２０１７年６月１日）から献血された血液を用いて評価した。好中球をデキストラン沈降、続いて低張溶解及びＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）による最終単離によって単離した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３１】
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後のＰＢＭＣ（末梢血単核球）の生存度を、２名の異なるドナーから献血された血液を用いて評価した。ドナー１、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）、年齢２３歳（採血日２０１７年６月１日）。ドナー２、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）、年齢４０歳（採血日２０１７年６月８日）。ＰＢＭＣをＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて単離した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３２】
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後の単球の生存度を、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）、年齢３８歳（採血日２０１７年６月８日）から献血された血液を用いて評価した。単球をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって単離し、続いてＣＤ１４マイクロビーズ（Ｃａｔ  Ｎｏ．１３０−０５０−２０１）を用いた「Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ」のＭｉｎｉＭＡＣＳシステムを用いて精製した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３３】
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後のＣＤ８＋細胞の生存度を、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）、年齢３８歳（採血日２０１７年６月２１日）から献血された血液を用いて評価した。ＣＤ８＋細胞をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって単離し、続いてＣＤ８＋Ｔ細胞単離試薬（Ｃａｔ  Ｎｏ．１３０−０９６−４９５）を用いた「Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ」のＭｉｎｉＭＡＣＳシステムを用いて精製した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３４】
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後のＣＤ４＋細胞の生存度を、健康な男性ボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）から献血された血液を用いて評価した。ＣＤ４＋細胞をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって単離し、続いてＣＤ４＋Ｔ細胞単離試薬（Ｃａｔ  Ｎｏ．１３０−０９６−５３３）を用いた「Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ」のＭｉｎｉＭＡＣＳシステムを用いて精製した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３５】
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後のＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３）の生存度を、健康なヒトボランティア（ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ  Ｉ＆ＩＩ陰性）から献血された血液を用いて評価した。ＴｒｅｇをＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって単離し、続いてＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞単離試薬（１３０−０９１−３０１）を用いた「Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ」のＭｉｎｉＭＡＣＳシステムを用いて精製した。生存度をＭＴＴアッセイによって評価した。
【０８３６】
結果
ＯＴ−１０９６で２４時間処置後の種々の単離免疫細胞集団の生存度を評価した（図１３）。最高３３μＭのＯＴ−１０９６処置では単離免疫細胞集団のいずれでも細胞傷害性が認められなかった（又は低かった）。
【０８３７】
［実施例４］
ＯＴ−１０９６、イニパリブ、又はＯＴ−１０９６とイニパリブの組合せ後の移植腫瘍細胞の腫瘍内免疫細胞集団
材料及び方法
ＢＡＬＢ／Ｃマウスにおける移植４Ｔ１細胞内の腫瘍内免疫細胞集団。４Ｔ１細胞はマウス乳癌細胞株である。ＢＡＬＢ／Ｃマウスは免疫適格性である。０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０6個の４Ｔ１腫瘍細胞を乳房脂肪体に同所移植した。処置群へのマウスの登録を、腫瘍が平均体積１７５〜２００ｍｍ3になったときに開始した。登録後、マウスをビヒクル、１ｍｇ／ｋｇイニパリブ、１ｍｇ／ｋｇ  ＯＴ−１０９６、又はＯＴ−１０９６とイニパリブの組合せで５日間１日２回（２回／日）腫瘍内処置した（Ｎ＝１０／群）。腫瘍体積をデジタルノギスで研究の１、３及び６日目に測定した。６日目にマウスを安楽死させ、腫瘍をＦＡＣｓ分析用に切除した。ＣＤ４５＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋及びＴｒｅｇを含むマウス免疫細胞の集団を分析した。ＣＤ４５＋陽性細胞を生細胞の百分率として分析した。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋及びＴｒｅｇ細胞をＣＤ４５＋陽性細胞の百分率として分析した。未処置群と処置群の統計的に有意な差をマンホイットニー検定によって求めた（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【０８３８】
結果
イニパリブ、ＯＴ−１０９６、又はイニパリブとＯＴ−１０９６の組合せの直接注射は、未処置対照に比べてＣＤ８＋レベルを有意に増加させた（図１４Ａ）。これの示すところによれば、ＯＴ−１０９６処置後に（又はイニパリブとＯＴ−１０９６の組合せによる処置後に）腫瘍におけるＣＤ８＋細胞の浸潤が未処置又はビヒクル対照に比べて増加した。ＣＤ８＋とＴｒｅｇ細胞の比も未処置対照に比べて統計的に有意に増加した（図１４Ｂ）。これの示すところによれば、ＯＴ−１０９６処置（又はイニパリブとＯＴ−１０９６の組合せによる処置）後に腫瘍におけるＣＤ８＋細胞とＴｒｅｇ細胞の比が未処置又はビヒクル対照に比べて増加した。
【０８３９】
更にデータの示すところによれば、イニパリブ単独による処置は、未処置又はビヒクル対照に比べて腫瘍におけるＣＤ８＋レベルを増加させ（図１４Ａ）、イニパリブ単独による処置は、未処置又はビヒクル対照に比べて腫瘍におけるＣＤ８＋細胞とＴｒｅｇ細胞の比を増加させる（図１４Ｂ）。
【０８４０】
癌におけるＣＤ８＋／Ｔｒｅｇの比の増加は、より良好な生存確率と相関することが当該技術分野で知られている。したがって、ＯＴ−１０９６、イニパリブ又はイニパリブとＯＴ−１０９６の組合せによる処置が腫瘍におけるＣＤ８＋細胞とＴｒｅｇ細胞の比を増加させるという知見は、こうした処置（及び別のＳｅｃＴＲＡＰ形成剤による処置）が有用な癌治療であり、こうした化合物が抗癌免疫活性を誘発し、したがって、癌（例えば、Ｔ細胞浸潤癌などの免疫細胞浸潤癌）の処置において特に有用であり得ることを示している。
【０８４１】
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【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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