(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の化合物が提供される。そのような化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖、並びにＨＩＶなどのウイルス感染を特徴とする病態を含む、疾病又は病態を治療するのに有用である。
2021510165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2021510165.tif 000206
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、
又は、ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換
のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される］。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がクロロである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、非置換のメチル又は非置換のエチルである、請求項１若しくは５若しくは６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、非置換の−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＦ２ＣＨ３である、請求項１若しくは８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１若しくは１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシである、請求項１若しくは１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルアミン又はエチルアミンである、請求項１若しくは１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、ジ−メチルアミン又はジ−エチルアミンである、請求項１若しくは１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｍが１である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｍが２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｍが３である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
一方のＲ２が、置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、任意の他方のＲ２が、存在する場合、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
各Ｒ２が、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｍが２であり、各Ｒ２が非置換のメチルである、請求項１〜１９、２３、若しくは２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｍが０である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
２つのＲ２基が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜１９若しくは２１若しくは２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１〜１９若しくは２１若しくは２２若しくは２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
２つのＲ２基が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換又は非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１９若しくは２１若しくは２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、又は式（Ｉｄ）の化合物：
でもある、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【化２】
2021510165.tif 000207
【請求項３１】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がＮＯ２である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４がシアノである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ４が、非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜３２若しくは３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４がＳ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４がＳＯ２Ｒ６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ６が、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ６が−ＣＦ３である、請求項３８若しくは３９若しくは４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ５が−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｘ１が−Ｓ−である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｘ１が−ＮＨ−である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ａｌｋ１が、非置換の-（ＣＨ２）１〜４-＊であり、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ａｌｋ１が、
【化３】
2021510165.tif 000208
から選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ａｌｋ１が、置換された
【化４】
2021510165.tif 000209
であり、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ａｌｋ１が、
【化５】
2021510165.tif 000210
から選択される、請求項１〜４７若しくは５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ｎが１である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
ｎが０である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ７が、置換又は非置換の一置換アミン基である、請求項１〜５３のいずれか一項に記
載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ７が、置換又は非置換の二置換アミン基である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ７が、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ７が、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ７が、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０スピロシクロアルキルである、請求項１〜５３若しくは５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ７が、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ７が、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルである、請求項１〜５３若しくは５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ７が、ヒドロキシ又はアミノである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｒ７が非置換である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｒ７が置換されている、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ７が、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び−ＳＯ２−（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択された、１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１〜６０若しくは６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｒ７が、
【化６】
2021510165.tif 000211
から選択される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ７が、
【化７】
2021510165.tif 000212
から選択される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｒ５が−Ｘ２−（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ｘ２が−Ｏ−である、請求項１〜４３若しくは６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｘ２が−Ｓ−である、請求項１〜４３若しくは６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項１〜４３若しくは６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｘ３が−Ｏ−である、請求項１〜４３若しくは６７〜７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｘ３が−Ｓ−である、請求項１〜４３若しくは６７〜７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｘ３が−ＮＨ−である、請求項１〜４３若しくは６７〜７０のいずれか一項に記載の化
合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ａｌｋ２が、非置換の-（ＣＨ２）１〜４-＊であり、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す、請求項１〜４３若しくは６７〜７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ａｌｋ２が、
【化８】
2021510165.tif 000213
から選択される、請求項１〜４３若しくは６７〜７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ａｌｋ２が、置換された
【化９】
2021510165.tif 000214
であり、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す、請求項１〜４３若しくは６７〜７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ａｌｋ２が、
【化１０】
2021510165.tif 000215
から選択される、請求項１〜４０、６７〜７３、若しくは７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
ｐが１である、請求項１〜４３若しくは６７〜７７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
ｐが０である、請求項１〜４３若しくは６７〜７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｒ８が、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜４３若しくは６７〜７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｒ８が、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜４３、６７〜７８、若しくは８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
Ｒ８が、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜４３若しくは６７〜７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
許容される塩。
【請求項８３】
Ｒ８が、置換又は非置換のジ−メチルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜４３、６６７〜７７、若しくは８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
Ｒ８が、置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜４３若しくは６７〜７７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
Ｒ８が置換されている、請求項１〜４３、６７〜７８、若しくは８０〜８４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
Ｒ８が、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、非置換のアシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、非置換のＣ−カルボキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシから独立して選択された、１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１〜４３、６７〜７８、若しくは８０〜８５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
Ｒ８が非置換である、請求項１〜４３、６７〜７８、若しくは８０〜８４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
Ｒ８が、
【化１１】
2021510165.tif 000216
から選択される、請求項１〜４３若しくは６７〜７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
Ｒ８が、
【化１２】
2021510165.tif 000217
から選択される、請求項１〜４３若しくは６７〜７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
Ｒ９が、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜４３若しくは６７〜８９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
Ｒ９が、非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜４３若しくは６７〜９０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
Ｒ９が、非置換のフェニルである、請求項１〜４３若しくは６７〜９１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
Ｒ９が、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜４３若しくは６７〜８９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
前記化合物が、本出願の図３に列挙される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
前記化合物が、
【化１３】
2021510165.tif 000218
からなる群から選択される、請求項９４に記載の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項９７】
癌又は腫瘍を治療する方法であって、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物を、前記癌又は前記腫瘍を有する対象に投与することを含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞
肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、方法。
【請求項９８】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法であって、前記増殖又は前記腫瘍を、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
【請求項９９】
癌を治療する方法であって、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、又は骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
【請求項１００】
Ｂｃｌ−２の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物を、癌細胞又は腫瘍に与えることを含み、前記癌細胞又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌由来である、方法。
【請求項１０１】
対象におけるＢｃｌ−２の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物を、癌又は腫瘍を有する対象に与えることを含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、方法。
【請求項１０２】
癌又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来の
リンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、使用。
【請求項１０３】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
【請求項１０４】
悪性増殖又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
【請求項１０５】
ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法であって、前記ＨＩＶ感染症に罹患している対象に、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法であって、前記ＨＩＶ感染症に罹患している対象に、有効量の請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０７】
ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法であって、ＨＩＶに感染した細胞を、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１０８】
ＨＩＶ感染症の再発を低減する方法であって、ＨＩＶに感染した細胞を、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１０９】
ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法であって、前記ＨＩＶ感染症に罹患している対象に、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１０】
ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法であって、前記ＨＩＶ感染症に罹患している対象に、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１１】
ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法であって、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１１２】
ＨＩＶ感染症の再発を低減する方法であって、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項１１３】
前記細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項１０７又は１０８又は１１１又は１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤が、プロテインキナーゼＣアゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ホルボールエステル、及びブロモドメイン阻害剤から選択される、請求項１０５〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤が、インゲノール、ロスタチン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＥＤＩ０６８０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＧＢ−Ａ３１７、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、ロミデプシン、プロストラチン、ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート、ブリオスタチン−１、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、Ｉ−ＢＥＴ１５１、ＣＰＩ２０３、ＰＦＩ−１、ＭＳ４３６、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ２１３５、ＦＴ−１１０１、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＴＥＮ−０１０、ＧＳＫ２８２０１５１、ＺＥＮ００３６９４、ＢＡＹ−２９９、ＢＭＳ−９８６１５８、ＡＢＢＶ−０７５、及びＧＳ−５８２９から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶその他の抗レトロウイルス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の試剤の使用を更に含む、請求項１０５〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
ＨＩＶ感染症を治療する薬剤の調製における、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１８】
ＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の調製における、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１９】
ＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の調製における、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９６に記載の医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２０】
ＨＩＶ感染症を治療する薬剤の調製における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２１】
ＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の調製における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２２】
ＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の調製における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２３】
前記細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項１１９又は１２２に記載の使用。
【請求項１２４】
前記ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤が、プロテインキナーゼＣアゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ホルボールエステル、及びブロモドメイン阻害剤から選択される、請求項１１７〜１２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２５】
前記ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤が、インゲノール、ロスタチン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＥＤＩ０６８０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＧＢ−Ａ３１７、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、ロミデプシン、プロストラチン、ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート、ブリオスタチン−１、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、Ｉ−ＢＥＴ１５１、ＣＰＩ２０３、ＰＦＩ−１、ＭＳ４３６、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ２１３５、ＦＴ−１１０１、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＴＥＮ−０１０、ＧＳＫ２８２０１５１、ＺＥＮ００３６９４、ＢＡＹ−２９９、ＢＭＳ−９８６１５８、ＡＢＢＶ−０７５、及びＧＳ−５８２９から選択される、請求項１２４に記載の使用。
【請求項１２６】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶその他の抗レトロウイルス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の試剤の使用を更に含む、請求項１１７〜１２５のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願情報）
本出願は、２０１８年１月１０日出願の米国特許第６２／６１５，８５７号に対する優先権を主張し、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、Ｂｃｌ−２阻害剤である化合物、並びにこれらの化合物を使用して、癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染などのウイルス感染を特徴とする病態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂｃｌ−２は、アポトーシス、ネクローシス、及び自食作用といった細胞死の制御において役割を果たす。したがって、Ｂｃｌ−２の発現及び機能の変化は、ヒトの癌及び腫瘍の病因及び進行に影響し、またＨＩＶなどの特定のウイルスの感染が容易になる場合もある。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療する方法に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
【０００８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効
量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関し、この使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍と接触する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
【０００９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み得、Ｂｃｌ−２を発現する細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることも含み得る、Ｂｃｌ−２の活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ−２の活性を阻害する薬剤の製造における、又はＢｃｌ−２の活性を阻害する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関し、この使用は、Ｂｃｌ−２を発現する細胞を接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ−２の活性を阻害する、又はＢｃｌ−２を発現する細胞を接触させることによりＢｃｌ−２の活性を阻害する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
【００１０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤（latency reversing agent）、又はその薬学的に許容される塩と接触
させることも含み得る、ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物
（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染細胞集団を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症の再発を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、Ｂｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染し
た細胞を、Ｂｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染細胞集団を低減する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症の再発を低減する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１−１】例示的なＨＩＶ潜伏感染再活性化剤を示す。
【図１−２】図１（続き）
【図１−３】図１（続き）
【図１−４】図１（続き）
【図１−５】図１（続き）
【図２−１】例示的なＢｃｌタンパク質阻害剤を示す。
【図２−２】図２（続き）
【図２−３】図２（続き）
【図３−１】式（Ｉ）の化合物の例を示す。
【図３−２】図３（続き）
【図３−３】図３（続き）
【図３−４】図３（続き）
【図３−５】図３（続き）
【図３−６】図３（続き）
【図３−７】図３（続き）
【図３−８】図３（続き）
【図３−９】図３（続き）
【図３−１０】図３（続き）
【図４Ａ−１】式（Ｉ）の化合物の例を示す。
【図４Ａ−２】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−３】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−４】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−５】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−６】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−７】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−８】図４Ａ（続き）
【図４Ａ−９】図４Ａ（続き）
【図４Ｂ−１】式（Ｉ）の化合物の例を示す。
【図４Ｂ−２】図４Ｂ（続き）
【図４Ｃ−１】式（Ｉ）の化合物の例を示す。
【図４Ｃ−２】図４Ｃ（続き）
【図４Ｃ−３】図４Ｃ（続き）
【図５】式（Ｉ）の化合物の例のＨＩＶアッセイデータを示すプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｂｃｌ−２は、プログラム細胞死（アポトーシス）の重要な調節因子である。Ｂｃｌ−２は、アポトーシス促進タンパク（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ−１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、及びＮｏｘａなど）及び抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１、及びＢｃｌ−２Ａ１など）の両方を含むタンパク質ファミリーであるＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ−２）に属する。例えば、正常条件下では、Ｂｃｌ−２は、Ｂａｋ及びＢａｘの活性化を抑制することによってアポトーシスを部分的に阻害する。内因性アポトーシス経路の活性化（例えば、細胞ストレスによるもの）によりＢｃｌ−２は阻害され、したがってＢａｋ及びＢａｘが活性化される。これらのタンパク質は、ミトコンドリア外膜の透過性を亢進し、シトクロムｃ及びＳｍａｃを放出させる。これにより、カスパーゼのシグナル伝達経路が開始され、最終的に細胞死がもたらされる。Ｂｃｌ−２の調節不全では、細胞死促進タンパク質は捕捉されず、アポトーシスの回避がもたらされる。このプロセスは、悪性疾患に関与し、ウイルス感染中などの他の不都合な条件下での細胞生存を促進する。例えば、転写活性ＨＩＶは、付随的にカスパーゼタンパク質フラグメントを生成し得る。このフラグメントは、アポトーシス促進Ｂａｋに結合し、かつ活性化する。しかしながら、このフラグメントはまた、Ｂｃｌ−２に結合し、及びＢｃｌ−２によって捕捉されることで、細胞死を誘導する際のＢｃｌ−２の有効性を低下させもする。Ｂｃｌ−２の阻害は、アポトーシスタンパク質の捕捉を妨げ、アポトーシスシグナルの伝達を回復させることで、損傷している細胞のプログラム細胞死を促進する。したがって、Ｂｃｌ−２阻害は、癌及び腫瘍を寛解又は治療する可能性を有しており、並びに他の試剤と組み合わせて特定のウイルス感染を寛解又は治療する可能性をも有する。
【００１９】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００２０】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない
場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）基、及び二置換アミン（アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００２２】
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化１】
2021510165.tif 000003
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、
【化２】
2021510165.tif 000004
続いて炭素原子数、続いて「＊」によって表されてもよい。例えば、
【化３】
2021510165.tif 000005
はエチレンを表す。アルキレン基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなってよく、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の出現時にも及ぶ）。アルキレン基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキレン基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、Ｃ３〜６一環式シクロアルキル基（例えば、
【化４】
2021510165.tif 000006
）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。モノ−シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上が含有される場合、二重結合は、環全体にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（他の点では、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子を含有することができる。例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子などである。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複
素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子などである。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２−アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３８】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００４０】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４１】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４２】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４３】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４４】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４５】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４６】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４９】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５０】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５１】
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
【００５２】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（ア
ルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５３】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５４】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、トリ−ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「アミノ」及び「非置換のアミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５８】
「一置換アミン」基は、「−ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡは、置換又は非置換であってもよい。一置換アミン基としては、例えば、モノ−アルキルアミン基、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン基、モノ−アリールアミン基、モノ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。一置換アミン基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「二置換アミン」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換又は非置換であってよい。二置換アミン基としては、例えば、ジ−アルキルアミン基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン基、ジ−アリールアミン基、ジ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。二置換アミン基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。一置換アミン（アルキル）基と
しては、例えば、モノ−アルキルアミン（アルキル）基、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、モノ−アリールアミン（アルキル基）、モノ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。一置換アミン（アルキル）基の例として、−ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用するとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。二置換アミン基（アルキル）基としては、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、ジ−アリールアミン（アルキル）基、ジ−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。二置換アミン（アルキル）基として、−ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２（エチル）（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する分子種が別の分子種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する分子種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
【００６５】
潜伏感染ＨＩＶ細胞は、尚も複製により活性ＨＩＶを産生可能なウイルスを転写的にはサイレントな状態で保有している。「ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤」という用語は、ＨＩＶの転写を刺激し、潜伏感染ＨＩＶ細胞を、複製ＨＩＶを発現する細胞に変換する試剤（小分子及びタンパク質を含む）を指す。ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤としては、プロテインキナーゼＣアゴニスト（プロストラチン、ブリオスタチン−１、及びインゲノールなど）、ＰＤ−１阻害剤（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＭＥＤＩ０６８０など）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９など）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、及びバルプロ酸など）、ホルボールエステル（ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテートなど）、及びブロモドメイン阻害剤（ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、Ｉ−ＢＥＴ１５１、ＣＰＩ２０３、ＰＦＩ−１、ＭＳ４３６、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ２１３５、ＦＴ−１１０１、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＴＥＮ−０１０、ＧＳＫ２８２０１５１、ＺＥＮ００３６９４、ＢＡＹ−２９９、ＢＭＳ−９８６１５８、ＡＢＢＶ−０７５、及びＧＳ−５８２９など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「Ｂｃｌタンパク質阻害剤」という用語は、抗アポティック（anti-apoptic）Ｂｃｌタンパク質（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１、及びＢｃｌ−２Ａ１など）のアポトーシス促進Ｂｃｌタンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ−１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、及びＮｏｘａなど）への結合を阻害する試剤（小分子及びタンパク質を含む）を指す。Ｂｃｌタンパク質阻害剤としては、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ−２５７５、ＡＢＴ−７３７、ＡＭＧ１７６、ＡＺＤ５９９１、及びＡＰＧ−１２５２が挙げられるが、これらに限定されない。追加のＢｃｌタンパク質阻害剤としては、国際公開第２０１７／１３２４７４号、同第２０１４／１１３４１３号、及び同第２０１３／１１０８９０号、米国特許出願公開第２０１５／００５１１８９号、並びに中国特許第１０６５６５６０７号に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらはそれぞれ、追加のＢｃｌタンパク質阻害剤を開示するという限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。当業者には理解されるように、共免疫沈降、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、及び蛍光偏光／異方性を含むがこれらに限定されないタンパク質結合相互作用を評価する多くの方法が存在する。
【００６７】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【００６８】
本明細書に開示の化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【００６９】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位
体での置換は、例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減などといった、代謝安定性がより大きいことに由来するある種の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００７０】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（同じ元素組成の化合物であって結晶充填配置が異なるものを含む、多形体としても既知である）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００７１】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００７２】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の包括的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は更には重要なものであるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
【００７３】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。
請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７４】
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【化５】
2021510165.tif 000007
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンから選択することができ、各Ｒ２は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化６】
2021510165.tif 000008
から選択することができ、Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってよく、Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９から選択することができ、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択することができ、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択することができ、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ基、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択す
ることができ、Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択することができ、Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選択することができ、ｍは、０、１、２、及び３であってもよく、ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択することができ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−から独立して選択することができ、ｍが２又は３である場合、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又は置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であってよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。好適なＣ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、置換又は非置換のモノ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のジ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のトリ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のテトラ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又は置換又は非置換のペンタ−ハロＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＦ２ＣＨ３であってよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換された一環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換の一環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。好適なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキソキシ（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシであってよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシルアミン（分枝鎖及び直鎖）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ
１は、メチルアミン又はエチルアミンであってよい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンであってよい。いくつかの実施形態では、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、同じである。他の実施形態では、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、異なる。好適なジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン基の例としては、ジ−メチルアミン、ジ−エチルアミン、（メチル）（エチル）アミン、（メチル）（イソプロピル）アミン、及び（エチル）（イソプロピル）アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。ｍが０である場合、当業者は、Ｒ２が結合している環が非置換であると認識する。いくつかの実施形態では、ｍは１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは３であってよい。
【００８３】
いくつかの実施形態では、１つのＲ２は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシル（分枝鎖及び直鎖））であってよく、任意の他のＲ２は、存在する場合、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載されるものなど）、及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（本明細書に記載されるものなど）から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はジェム状であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はビシナルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２は、非置換のメチルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２は、ジェム状の非置換のメチルであってよい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、置換された一環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、非置換の一環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換のシクロプロピルを形成することができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式３〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換された一環式３〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、非置換の一環式３〜６員一環式ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式３〜６員ヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。好適な置換又は非置換の一環式３〜６員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒ
ドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は
【化７】
2021510165.tif 000009
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は
【化８】
2021510165.tif 000010
であってよい。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＸ−Ｒ３Ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは
【化９】
2021510165.tif 000011
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは
【化１０】
2021510165.tif 000012
であってよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、置換された５〜１０員一環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３Ａは、置換された５〜１０員二環式ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換の５〜１０員一環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換の５〜１０員二環式ヘテロアリールであってもよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式５〜１０員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロ−ピロール、ピロロ−フラン、ピロロ−チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジン、ピリド−ピリミジン、及びプテリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロ又はクロロであってもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＮＯ２であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシアノであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲンであってよい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＦ３であってよい。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳ（Ｏ）Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２ＣＦ３であってよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換された一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、非置換の一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＣＦ３であってよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１は−ＮＨ−であってよい。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換の-（ＣＨ２）１〜４-＊であってよく、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、
【化１１】
2021510165.tif 000013
であってよい。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、置換された
【化１２】
2021510165.tif 000014
であってよく、「＊」は、Ｒ７への結合点を表す。例えば、いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、ハロゲン（フルオロ又はクロロなど）又は非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで一置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、１つのフルオロ及び１つの非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで二置換されてよい。他の実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、及び本明細書に記載されるものなどの、１つの非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、１つのフルオロ及び１つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、本明細書に記載されるものなどの、２つの独立して選択された非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基で二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換のメチルで二置換されてよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、
【化１３】
2021510165.tif 000015
から選択されてよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ｎは０であってよい。ｎが０である場合、当業者は、Ｘ１が直接Ｒ７に接続されていると認識する。いくつかの実施形態では、ｎは１であってよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ７は、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリール（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５〜１０員ヘテロアリール（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３〜１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）で一置換されたアミノ基であってよい。好適な一置換アミン基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ベンジル）、及び−ＮＨ（ピリジン−３−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二置換アミン基であってよい。例えば、Ｒ７は、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換の一
環式若しくは二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５〜１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３〜１０員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリール（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式５〜１０員ヘテロアリール（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、又は置換若しくは非置換の一環式若しくは二環式３〜１０員ヘテロシクリル（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択された２つの置換基で置換されたアミノ基であってよい。いくつかの実施形態では、２つの置換基は、同じであってよい。他の実施形態では、２つの置換基は、異なってよい。好適な二置換アミン基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（イソプロピル）２、−Ｎ（ベンジル）２、−Ｎ（エチル）（メチル）、−Ｎ（イソプロピル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（イソプロピル）、−Ｎ（フェニル）（メチル）、及び−Ｎ（ベンジル）（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択されてよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、例えば、架橋、縮合、又はスピロＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであってよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．３］へキシル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］へキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、及びビシクロ［３．２．０］ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換されたＣ６〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ７は、非置換のＣ６〜Ｃ１０スピロシクロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の−シクロプロピル−シクロブチルスピロアルキル、−シクロプロピル−シクロペンチルスピロアルキル、−シクロプロピル−シクロへキシルスピロアルキル、−シクロプロピル−シクロヘプチルスピロアルキル、−シクロプロピル−シクロオクチルスピロアルキル、−シクロブチル−シクロプロピルスピロアルキル、−シクロブチル−シクロブチルスピロアルキル、−シクロブチル−シクロペンチルスピロアルキル、−シクロブチル−シクロへキシルスピロアルキル、−シクロブチル−シクロヘプチルスピロアルキル、−シクロペンチル−シクロプロピルスピロアルキル、−シクロペンチル−シクロブチルスピロアルキル、−シクロペンチル−シクロペンチルスピロアルキル、シクロペンチル−シクロへキシルスピロアルキル、−シクロへキシル−シクロプロピルスピロアルキル、−シクロへキシル−シクロブチルスピロアルキル、−シクロへキシル−シクロペンチルスピロアルキル、−シクロヘプチル−シクロプロピルスピロアルキル、−シクロヘプチル−シクロブチルスピロアルキル、又は−シクロオクチル−シクロプロピルスピロアルキルであってよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換された３〜１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換の３〜１０員ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式３〜１０員ヘテロシクリルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の二環式５〜１０員ヘテロシクリル、例えば、縮合、架橋、又はスピロ５〜１０員ヘテロシクリルであってよい。好適な置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル基としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、
イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３〜１０員ヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式３〜１０員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式又は二環式３〜１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換された６〜１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のアザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ−アザスピロヘキサン、オキサ−アザスピロヘプタン、又はオキサ−アザスピロオクタンであってよい。好適な置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル基としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された６〜１０員スピロヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシ又はアミノであってもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換であってよい。他の実施形態では、Ｒ７は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び−ＳＯ２−（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。例えば、Ｒ７のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、一置換ア
ミン基、二置換アミン基、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、及びＮ−アミド基は、前述の置換基のいずれかから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化１４】
2021510165.tif 000016
であってよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化１５】
2021510165.tif 000017
であってよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は
【化１６】
2021510165.tif 000018
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化１７】
2021510165.tif 000019
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化１８】
2021510165.tif 000020
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化１９】
2021510165.tif 000021
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化２０】
2021510165.tif 000022
であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化２１】
2021510165.tif 000023
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化２２】
2021510165.tif 000024
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化２３】
2021510165.tif 000025
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
【化２４】
2021510165.tif 000026
例えば、
【化２５】
2021510165.tif 000027
であってよい。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｘ２−（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−ＮＨ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は−Ｏ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３は−ＮＨ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−ＮＨ−であってよく、Ｘ３は−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−であってよく、Ｘ３は−Ｓ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−ＮＨ−であってよく、Ｘ３は−Ｏ−であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−であってよく、Ｘ３は−Ｏ−であってよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換の-（ＣＨ２）１〜４-＊であってよく、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、非置換のプロピレン、又は非置換のブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、
【化２６】
2021510165.tif 000028
であってよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、置換された
【化２７】
2021510165.tif 000029
であってよく、「＊」は、Ｘ３への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、フルオロ又は非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、１つのフルオロ及び１つの非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、１つのフルオロ及び１つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、本明細書に記載されるものなどの、２つの独立して選択された非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチルで二置換されてよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋ２は、
【化２８】
2021510165.tif 000030
から選択されてよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｐは０であってよい。ｐが０である場合、当業者は、（ＣＨＲ８）基が直接Ｘ３に接続されていると認識する。いくつかの実施形態では、ｐは１であってよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、一環式であってよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、二環式であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルに接続することができる。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、非置換であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の３〜１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。Ｒ８の好適な置換又は非置換の一環式又は二環式３〜１０員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン
、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ８のＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよく、Ｒ８の置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリルは、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、又は２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンであってよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８の置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。い
くつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であってよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、窒素原子を介してＲ８のＣ１〜Ｃ６アルキルに接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、炭素原子を介して置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルに接続することができる。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、非置換であってよい。他の実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、アザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ−アザスピロヘキサン、オキサ−アザスピロヘプタン、又はオキサ−アザスピロオクタンであってよい。Ｒ８の好適な置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリルの例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、及び２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の６〜１０員スピロヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよく、Ｒ８の６〜１０員スピロヘテロシクリルは、アザスピロヘキサン、アザスピロヘプタン、アザスピロオクタン、オキサスピロヘキサン、オキサスピロヘプタン、オキサスピロオクタン、ジアザスピロヘキサン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジオキサスピロヘキサン、ジオキサスピロヘプタン、ジオキサスピロオクタン、オキサ−アザスピロヘキサン、オキサ−アザスピロヘプタン、又はオキサ−アザスピロオクタン、例えば、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、７−オキサスピロ［３．５］ノナン、又は２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンであってよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（エチル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（プロピル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（ブチル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（ペンチル）、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（へキシル）であってよい。いくつかの実施形態では、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、同じであってよい。他の実施形態では、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、異なってよい。好適な置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（ｎ−プロピル）２、−Ｎ（イソプロピル）２、−Ｎ（ｔ−ブチル）２、−Ｎ（エチル）（メチル）、−Ｎ（イソプロピル）（メチル）、−Ｎ（ｔ−ブチル）（メチル）、及び−Ｎ（イソプロピル）（エチル）が挙げられるが、これらに限定されず、各々は、置換
又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基に接続されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のジ−メチルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、
【化２９】
2021510165.tif 000031
であってよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（エチル）、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（プロピル）、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（ブチル）、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（ペンチル）、又はモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（へキシル）であってよい。いくつかの実施形態では、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基のＣ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は非置換であってよい。他の実施形態では、Ｒ８は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（本明細書に記載されるものなど）、非置換のアシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、アセチル又はベンゾイル）、非置換のＣ−カルボキシ（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又は−ＣＯ２−Ｃ６−Ｃ１０アリール）、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。例えば、Ｒ８の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基は、前述の置換基のいずれかから独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
【化３０】
2021510165.tif 000032
であってよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は
【化３１】
2021510165.tif 000033
であってよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換された一環式又は二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。他の実施形態では、Ｒ９は、非置換の一環式又は二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されたフェニル又は置換されたナフチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、非置換のフェニル又は非置換のナフチルであってよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換された５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ９は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、一環式の置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってよい。他の実施形態では、Ｒ９は、二環式の置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってよい。好適な置換又は非置換の一環式又は二環式５〜１０員ヘテロアリールとしては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロ−ピロール、ピロロ−フラン、ピロロ−チオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジン、ピリド−ピリミジン、及びプテリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はハロゲンである。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３２】
2021510165.tif 000034
からなる群から選択される。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３３】
2021510165.tif 000035
からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３４】
2021510165.tif 000036
からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−である。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３５】
2021510165.tif 000037
からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−であり、
Ｘ及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、上記のとおりであり、但し、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３ではない。Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３６】
2021510165.tif 000038
からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−である。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、但し、Ｒ１は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３ではなく、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからな
る群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３７】
2021510165.tif 000039
からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−であり、
Ｘ及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３である。Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３８】
2021510165.tif 000040
からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−である。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３であり、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化３９】
2021510165.tif 000041
からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１及びＸ２は、−ＮＨ−であり、
Ｘ及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化４０】
2021510165.tif 000042
からなる群から選択され、Ｘ１及びＸ２は、−Ｏ−である。例えば、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｘ−Ｒ３Ａ、
【化４１】
2021510165.tif 000043
からなる群から選択され、
Ｒ３Ａは、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｘ１−（Ａｌｋ１）ｎ−Ｒ７及び−Ｘ２（ＣＨＲ８）−（Ａｌｋ２）ｐ−Ｘ３−Ｒ９からなる群から選択され、
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、及び非置換のＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンから独立して選択され、
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−アミド、及び置換又は非置換のＮ−アミドから選択され、
Ｒ８は、置換又は非置換の３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリール及び置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎ及びｐは、０及び１から独立して選択され、
Ｘ１及びＸ２は、−Ｏ−であり、
Ｘ及びＸ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＨ−からなる群から独立して選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、及び式（Ｉｄ）の化合物：
【化４２】
2021510165.tif 000044
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されてよい。
【０１３６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、
【化４３】
2021510165.tif 000045
であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ニトロ又は−ＳＯ２ＣＦ３であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｏ−Ｒ７又は−ＮＨ−Ｒ７であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｏ−Ａｌｋ１−Ｒ７又は−ＮＨ−Ａｌｋ１−Ｒ７であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ａｌｋ１は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、又は−ＣＨ３で一置換されたエチレンであってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換のシクロヘキサニル、又はヒドロキシ、アミノ、フルオロ、及び非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）から独立して選択された１つ若しくは２つの置換基で置換されたシクロヘキサニルであってよい。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換の一環式５若しくは６員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はテトラヒドロピランであってよく、前述の置換基のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）、非置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ（本明細書に記載されるものなど）、又は−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換されてよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、窒素原子によってＡｌｋ１に接続することができる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、炭素原子によってＡｌｋ１に接続することができる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−（ＣＨＲ８）−Ａｌｋ２−Ｓ−Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨＲ８）−Ａｌｋ２−Ｓ−Ｒ９、−ＮＨ−（ＣＨＲ８）−Ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ９、又は−Ｏ−（ＣＨＲ８）−Ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ９であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいく
つかの実施形態では、Ａｌｋ２は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、−ＣＨ３で一置換されたメチレン、又は−ＣＨ３で二置換されたメチレンであってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミン（メチル）又は非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミン（エチル）であってよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換の５〜７員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のメチル、非置換のエチル、又は非置換のｎ−プロピルであってよく、５〜７員ヘテロシクリルは、（ａ）一環式又はスピロであってよく、（ｂ）１つの酸素原子、１つの窒素原子、又は１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含んでもよく、（ｃ）非置換であってよく、又は非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル（本明細書に記載されるものなど）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、非置換のアセチル、−ＣＯ２Ｈ、フルオロ、若しくはヒドロキシから独立して選択された１つ若しくは２つの置換基で置換されてよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び／又は（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換のフェニルであってよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の例として、以下が挙げられる。
【化４４】
2021510165.tif 000046
【化４５】
2021510165.tif 000047
【化４６】
2021510165.tif 000048
【化４７】
2021510165.tif 000049
【化４８】
2021510165.tif 000050
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【０１３８】
図３は、このような化合物の他の例と共に、Ｒ３が水素又はハロゲンである、上に列挙される式（Ｉ）の化合物例の化学名及び構造を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図３から選択される化合物、又は図３に列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃは、このような化合物の他の例と共に、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化４９】
2021510165.tif 000051
である、上に列挙される式（Ｉ）の化合物例の化学名及び構造を提供し、これらは、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３ではなく、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−であることを除いて、Ｒ１がＲ１についての前述の選択肢のいずれかであるもの（図４Ａ）、Ｒ１がＲ１についての前述の選択肢のいずれであり、かつＸ１及びＸ２が−Ｏ−であるもの（図４Ｂ）、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３であり、かつＸ１及びＸ２が−ＮＨ−であるもの（図４Ｃ）を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図３、図４Ａ、図４Ｂ、及び／若しくは図４Ｃから選択される化合物、又は図３、図４Ａ、図４Ｂ、及び／若しくは図４Ｃに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図３から選択される化合物、又は図３に列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図４Ａから選択される化合物、又は図４Ａに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図４Ｂから選択される化合物、又は図４Ｂに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図４Ｃから選択される化合物、又は図４Ｃに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の代謝安定性及び／又は血漿安定性は高めることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対する耐性がより高くなり、及び／又は酵素変換に対する耐性がより高くなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の特性は高めることができる。例示的な特性の非限定的なリストとしては、生物学的半減期の延長（increased biological half-life）、生物学的利用能の向上、効力の増強、インビボ応答の持続、投与間隔の延長、投与量の低減、細胞毒性の低減、疾患状態の治療に必要な量の低減、臨床転帰における罹患率又は死亡率の低減、日和見感染の低減又は予防、対象のコンプライアンスの向上、及び他の薬物との適合性の増加が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、現在のケア標準（例えば、ベネトクラクスなど）と比較して、より強力な抗癌活性（例えば、細胞複製アッセイにおけるより低いＥＣ５０）を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、現在のケア標準（例えば、ドルテグラビルなど）と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＩＶレプリコンアッセイにおけるより低いＥＣ５０）を有することができる。
【０１４０】
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示される一般スキーム１に従って調製
される。
【０１４１】
一般に、一般スキーム１に示される式（Ｉ）の化合物を形成するための一般式Ａ及びＢの化合物間のカップリング反応は、本明細書の実施例に記載される反応と同様の方法で、実施例に記載される試薬と条件を適切に調節して実施することができる。一般式Ａ及びＢの出発化合物又は他の前駆体を形成するために必要とされる任意の予備反応工程は、当業者によって実行することができる。一般スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、本明細書に記載されるものであり得る。
【化５０】
2021510165.tif 000052
【０１４２】
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
【０１４３】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて設計される。
【０１４４】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それ
はまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【０１４８】
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者自身に投与されてよく、あるいは医薬組成物は、併用療法におけるものなどの他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される医薬組成物として投与されてよい。適切な製剤設計は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【０１４９】
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【０１５０】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与できる。
【０１５１】
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与できる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与できる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあり得る。
【０１５２】
組成物は、望まれる場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。
【０１５３】
使用及び治療方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。
【０１５４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１５５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍と接触する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
【０１５６】
好適な悪性増殖、癌、及び腫瘍の例としては、膀胱癌、脳腫瘍（brain cancer）、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
本明細書に記載されるように、悪性増殖、癌、又は腫瘍は、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、１種以上の抗増殖剤（例えば、１種以上のＢｃｌ−２阻害剤）に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌、又は腫瘍を治療及び／又は寛解させることができる。対象が耐性を持つようになり得る抗増殖剤の例として、Ｂｃｌ−２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ−１２５２、ＡＰＧ−２５７５、及びＡＢＴ−７３７など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌、又は腫瘍は、本
明細書に記載される悪性増殖、癌、又は腫瘍であってよい。
【０１５８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み得、Ｂｃｌ−２を発現する細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることも含み得る、Ｂｃｌ−２の活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ−２の活性を阻害する薬剤の製造における、又はＢｃｌ−２の活性を阻害する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関し、この使用は、Ｂｃｌ−２を発現する細胞を接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ−２の活性を阻害する、又はＢｃｌ−２を発現する細胞を接触させることによりＢｃｌ−２の活性を阻害する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１５９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染細胞集団を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症の再発を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、Ｂｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症を寛解若しくは治療する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容
される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、Ｂｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、又はＨＩＶ感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染細胞集団を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染細胞集団を低減する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症に罹患している対象に投与することを含み得、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶ感染症の再発を低減する薬剤の製造における、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、ＨＩＶに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している対象におけるＨＩＶ感染症の再発を低減する、又はＨＩＶに感染した細胞を接触させることによりＨＩＶ感染症の再発を低減する、有効量のＢｃｌタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は対象内にあり得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、プロテインキナーゼＣアゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ホルボールエステル、又はブロモドメイン阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、プロテインキナーゼＣアゴニストであってよく、これには、プロストラチン、ブリオスタチン−１、及びインゲノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、ＰＤ−１阻害剤であってよく、これには、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＭＥＤＩ０６８０が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であってよく、これには、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＢＭＳ−９３６５５９が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、ＨＤＡＣ阻害剤であってよく、これには、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、及びバルプロ酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、ホルボールエステルであってよく、これには、ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−
６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ潜伏感染再活性化剤は、ブロモドメイン阻害剤であってよく、これには、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、Ｉ−ＢＥＴ１５１、ＣＰＩ２０３、ＰＦＩ−１、ＭＳ４３６、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ２１３５、ＦＴ−１１０１、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＴＥＮ−０１０、ＧＳＫ２８２０１５１、ＺＥＮ００３６９４、ＢＡＹ−２９９、ＢＭＳ−９８６１５８、ＡＢＢＶ−０７５、及びＧＳ−５８２９が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、２種以上のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤の組み合わせを使用してもよい。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、選択的Ｂｃｌ−２阻害剤、選択的Ｂｃｌ−ＸＬ阻害剤、選択的Ｂｃｌ−Ｗ阻害剤、選択的Ｍｃｌ−１阻害剤、又は選択的Ｂｃｌ−２Ａ１阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、２つ以上のＢｃｌタンパク質を阻害することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ−２、並びにＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１、及びＢｃｌ−２Ａ１のうちの１つの活性の阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ−ＸＬ、並びにＢｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１、及びＢｃｌ−２Ａ１のうちの１つの活性の阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬの両方を阻害することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ−７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ−１０１、ＡＰＧ−１２５２、ＡＰＧ−２５７５、ＡＭＧ１７６、若しくはＡＺＤ５９９１、又は前述のうちのいずれかの組み合わせであってよい。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症を寛解又は治療する方法はまた、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤（integrase strand
transfer inhibitor、ＩＮＳＴＩ）、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶその他の抗レトロウイル
ス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の試剤の使用を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患している対象は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶその他の抗レトロウイルス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される試剤を使用していない。
【０１６８】
好適なＮＮＲＴＩの例としては、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（サスティバ（登録商標））、エトラビリン（インテレンス（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））、リルピビリン（エジュラント（登録商標））、ドラビリン、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＮＲＴＩの例としては、アバカビル（ザイアジェン（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エルブシタビン、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（ゼリット（登録商標））、テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標）を含む）、テノホビルアラフェナミド、ザルシタビン（ハイビッド（登録商標））、ジドブジン（レトロビル（登録商標））、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ワクチンの例としては、ヘプリサブ（登録商標）、ＡＢＸ−２０３、ＩＮＯ−１８００、及
び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロテアーゼ阻害剤の例としては、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（プリジスタ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、及びサキナビル（インビラーゼ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。好適な融合／侵入阻害剤の例としては、エンフビルチド（フュージオン（登録商標））、マラビロック（シーエルセントリ（登録商標））、ヴィクリヴィロック、アプラビロック、イバリズマブ、ホステムサビル、及びＰＲＯ−１４０が挙げられるが、これらに限定されない。好適なＩＮＳＴＩの例としては、ラルテグラビル（アイセントレス（登録商標））、ドルテグラビル（テビケイ（登録商標））、及びエルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋａ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
これまでに２種類のＨＩＶ（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）が特徴付けられている。ＨＩＶ−１は、より悪性であり、かつより感染性の高い株であり、世界的に流行している。ＨＩＶ−２は、悪性が低いと考えられており、地理的に限定されている。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ−１を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ−２を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＩＶ（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）の両方の遺伝子型を治療するのに有効であり得る。
【０１７０】
ＨＩＶ感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標が、当業者に既知である。好適な指標としては、ウイルス量の減少、血漿ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、血清変換までの時間の短縮（患者血清中でウイルスを検出不能）、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数の増加、ＨＩＶ感染細胞集団の減少、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少、及び／又は日和見感染の速度の減少が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書に記載の有効量の化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び有効量のＨＩＶ潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩による治療の成功は、ＨＩＶ感染対象における日和見感染の発生を低減することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを含有するＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞の集団を検出不能なレベルにまで低減するのに有効な量である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約２００個／ｍＬ未満から約１，２００個／ｍＬ超までＣＤ４＋Ｔリンパ球数を増加させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約２００個／ｍＬ未満から約５００個／ｍＬ超までＣＤ４＋Ｔリンパ球数を増加させるのに有効な量である。
【０１７３】
一定期間後、感染体は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、治療薬（複数可）に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。場合によっては、ウイルスは、変異すること、又は特定の薬物に対して耐性若しくは部分的耐性を有する多様体を生成することがあ
る。例えば、耐性ウイルスに感染した対象が、抗ウイルス剤による治療後に示すウイルス量の減少の程度は、非耐性株に感染した対象が示すウイルス量の減少と比較して少ない場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の異なる抗ＨＩＶ剤（例えば、従来の標準ケアで使用される試剤）に耐性のあるＨＩＶ株に感染した対象に提供することができる。抗ＨＩＶ剤の剤としては、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、ＨＩＶワクチン、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
いくつかの既知のＢｃｌ−２阻害剤は、治療されている対象において１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、悪心、及び上気道感染が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＢｃｌ−２阻害剤に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重篤度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ−２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ−７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ−１０１、ＡＰＧ−１２５２、及びＡＰＧ−２５７５など）を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度が２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ−７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ−１０１、ＡＰＧ−１２５２、及びＡＰＧ−２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ−７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ−１０１、ＡＰＧ−１２５２、及びＡＰＧ−２５７５）を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度が約１０％〜約３０％の範囲で低くなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ−７３７、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ−１２５２、及びＡＰＧ−２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％〜約３０％未満の範囲となり得る。
【０１７５】
Ｂｃｌ−２の活性の阻害が有益である、癌、悪性増殖、又は腫瘍の複製を治療、寛解、及び／又は阻害するのに使用され得る、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、上記の実施形態のいずれかに提供される。例えば、様々な実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３が水素若しくはハロゲンである式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１７６】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５１】
2021510165.tif 000053
である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１７７】
他の実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５２】
2021510165.tif 000054
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１７８】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、但し、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３ではなく、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５３】
2021510165.tif 000055
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１７９】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５４】
2021510165.tif 000056
であり、Ｘ１及びＸ２が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８０】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３であり、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５５】
2021510165.tif 000057
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８１】
Ｂｃｌ−２の活性の阻害が有益である、ＨＩＶ感染症を治療及び／若しくは寛解する、並びに／又はＨＩＶ感染症の再発を低減する、並びに／又はＨＩＶ感染細胞集団を低減するのに使用され得る、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、上記の実施形態のいずれかに提供される。例えば、様々な実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３が水素若しくはハロゲンである式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８２】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５６】
2021510165.tif 000058
である式（Ｉ）の化合物を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８３】
他の実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５７】
2021510165.tif 000059
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８４】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、但し、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３ではなく、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５８】
2021510165.tif 000060
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８５】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化５９】
2021510165.tif 000061
であり、Ｘ１及びＸ２が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８６】
他の実施形態では、使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３であり、Ｒ３がＸ−Ｒ３Ａ、
【化６０】
2021510165.tif 000062
であり、Ｘ１及びＸ２が−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を使用して、（ＨＩＶを一般に含む）記載の手段で実施される。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含む可能性がある。
【０１８９】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的応答を導く、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩又は組成物は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び検討下にある具体的な動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
【０１９０】
例えば、化合物の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖抑制）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別
の例として、Ｂｃｌ−２阻害剤の有効量又は治療有効量は、Ｂｃｌ−２活性の低減及び／又はアポトーシスの増加をもたらす量である。Ｂｃｌ−２の活性の低下は当業者に既知であり、アポトーシスを起こしている細胞のＢｃｌ−２結合及び関連項目のレベルの分析によって決定することができる。
【０１９１】
治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
【０１９２】
しかしながら、一般に、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、又は５〜５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。
【０１９３】
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。この部分用量を更に分割してもよく、例えば、分割して、大まかに間隔を開けた複数回投与を行ってもよい。
【０１９４】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な手法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
【０１９５】
投与量及び間隔は、活性成分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節さ
れてもよい。ＭＥＣは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路によって決まる。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
【０１９６】
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期について主治医が把握するであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が（毒性は除
外して）十分なものではない場合、治療をより高いレベルに調節することも把握している。対象となる疾患の管理において投与される用量の強度は、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変わる。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変わる。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
【０１９７】
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して評価されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
【実施例】
【０１９８】
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
【０１９９】
中間体１
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化６１】
2021510165.tif 000063
【０２００】
−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２．１５ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２４．５ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を−５０℃に上げ、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１（７．３０ｇ、６２％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート
【化６２】
2021510165.tif 000064
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロベンゾエート（３．５ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液を、ピペラジン（２．３３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、ｎ−ペンタンを用いて微粉化して、中間体２（３．０ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体３
４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2021510165.tif 000065
【０２０４】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタンアミン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ  ２．９５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、中間体３（１２０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
中間体４
４−（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2021510165.tif 000066
【０２０６】
工程１：２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバメート（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチルカルバメート（中間体４−１）（５００ｍｇ、６２％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０７】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４−１（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（中間体４−２）（３００ｍｇ、６６％）をオフホワイト固体として得、これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０２０８】
工程３：中間体４−２（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、８０℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ（０．１％トリエチルアミン）／ＤＣＭ）によって精製して、中間体４（３００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体５
２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エタンアミンジヒドロクロリド
【化６５】
2021510165.tif 000067
【０２１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エチルカルバメート（中間体５−１）は、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリドの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンヘミシュウ酸を使用して、中間体４の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１１】
工程２：２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（中間体５−２）は、中間体４−１の代わりに中間体５−１を使用して、中間体４の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
工程３：中間体５−２（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）溶液を、室温で、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２２６．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１６時間後、反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３を含有）／ＤＣＭ）によって精製して、中間体５（２００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体６
４−（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル−メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2021510165.tif 000068
【０２１４】
７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル−メタンアミン（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５７．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮して、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体６（１２６ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体７
４−（（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）オキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2021510165.tif 000069
【０２１６】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）シクロプロパノール（中国特許第１０６５６５７０６号に従って調製）及びトリフェニルホスフィン（９．１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（５．４４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。１６時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン（中間体７−１）（３．２ｇ、収率６９％）を透明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
工程２：ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体７−１（３．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８１１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６−オール（中間体７−２）（１．０ｇ、収率５４％）を無色油として得た。ＧＣ／ＭＳｍ／ｚ１１４．１［Ｍ］＋。
【０２１８】
工程３：中間体７−２の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６３％分散液、１．０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で滴加した。反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンを用いて微粉化して、中間体７（７００ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２１９】
中間体８
４−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2021510165.tif 000070
【０２２０】
中間体８は、中間体７−２の代わりに２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体９
４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2021510165.tif 000071
【０２２２】
中間体９は、中間体７−２の代わりに２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメタノールを使用して、中間体７の合成の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．４［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２２３】
中間体１０
Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化７０】
2021510165.tif 000072
【０２２４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．４８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、６．４３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１０を油として得た（２．５ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
中間体１１
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化７１】
2021510165.tif 000073
【０２２６】
中間体１１は、３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸の代わりに３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸を使用して、中間体１０の合成に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体１２
３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化７２】
2021510165.tif 000074
【０２２８】
中間体１２は、３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸の代わりに３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸を使用して、中間体１０の合成に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体１３
３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化７３】
2021510165.tif 000075
【０２３０】
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．８８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、１７６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１８．８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（中間体１３−１）（９．５ｇ、収率７６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
工程２：−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１３−１（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３１．３ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル−３−アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（中間体１３−２）（２ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
工程３：−７８℃の中間体１３−２（２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、ＤＡＳＴ（６．６２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。添加後、温度を室温まで上げた。１６時間後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル−３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（中間体１３−３）（１．８ｇ、収率６９％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
工程４：−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１３−３（１．８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９２３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で
抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１３（１．７ｇ、収率８２％）を透明油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体１４
４−［［（１−メチル−４−ピペリジンイル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2021510165.tif 000076
【０２３５】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．７１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、続いてトリエチルアミン（３．１５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯ２Ｈ（水溶液）／ＭｅＣＮ）によって精製して、６５０ｍｇの４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドをギ酸塩として得た。化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１４を黄色固体として得た（５１０ｍｇ、収率２０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体１５
４−（（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2021510165.tif 000077
【０２３７】
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化することによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１５−１）（１．６ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．１０［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程２：０℃の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１５−１（１．６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、２０ｍＬ）
を添加した。反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化して、４−（（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（中間体１５−２）（１．３ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．１［Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１５−２（４３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でパラホルムアルデヒド（８１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＣＮＢＨ３（１２８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１８時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏを用いて微粉化し、続いて１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて微粉化して、中間体１５（３４０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体１６
４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロへキシル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2021510165.tif 000078
【０２４１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（８４４ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏを用いて微粉化し、粗生成物を得た。生成物を、ＨＰＬＣ（７５：２５〜１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって更に精製して、中間体１６を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体１７
４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2021510165.tif 000079
【０２４３】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミン（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物を濃縮し、得られた粗原料を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタンを用いて微粉化して、中間体１７（６００ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体１７Ａ
（Ｒ）−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2021510165.tif 000080
【０２４５】
ラセミ４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ、３０％ＭｅＯＨ）に供して、９９．６％ｅｅで第１の溶出ピーク（ＲＴ＝３．０６分）として、４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が中間体１７Ａに任意に割り当てられた。
【０２４６】
中間体１７Ｂ
（Ｓ）−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2021510165.tif 000081
【０２４７】
ラセミ４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ、３０％ＭｅＯＨ）に供して、９９．８％ｅｅで第２の溶出ピーク（ＲＴ＝３．６４分）として、４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が中間体１７Ｂに任意に割り当てられた。
【０２４８】
中間体１８
４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2021510165.tif 000082
【０２４９】
中間体１８は、国際公開第２０１４／１６５０４４（Ａ１）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体１９
２−（ジエトキシメチル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１−オン
【化８１】
2021510165.tif 000083
【０２５１】
−３０℃のオルトギ酸トリエチル（１．３２Ｌ、７．９２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０Ｌ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４４Ｌ、９．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、３，３−ジメチルシクロヘキサノン（５００ｇ、３．９６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０８Ｌ、１１．９ｍｏｌ）を滴加し、反応物を同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に慎重に注いだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ（水溶液）（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１９（７５０ｇ、収率８３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
中間体２０
ベンジル２−ブロモ−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート
【化８２】
2021510165.tif 000084
【０２５３】
工程１：ＮａＣｌＯ２（１１．０８ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、２−ブロモ−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（１９ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２．７２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）、及び３０％Ｈ２Ｏ２（水溶液）（１５ｍＬ）の撹拌混合物に１０℃で滴加した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を水で更に洗浄し、乾燥させて、２−ブロモ−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸（中間体２０−１）（１５ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．０［Ｍ＋Ｈ］−。
【０２５４】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体２０−１（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１７．７９ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（１４．６７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２０（１１ｇ、収率７９％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳｍ／ｚ３２２．１［Ｍ］＋。
【０２５５】
中間体２１
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
【化８３】
2021510165.tif 000085
【０２５６】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１９．３ｍＬ、１４６．１ｍｍｏｌ）滴下で処理し、室温まで加温した。６時間後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（中間体２１−１）（７ｇ）を粘稠な油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０２５７】
工程２：無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体２１−１（７ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．８９ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、７９．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−５０℃まで加温し、２時間撹拌した。
次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２１（４ｇ、２工程にわたって収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体２２
４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド
【化８４】
2021510165.tif 000086
【０２５９】
工程１：１−ヨード−３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（３０ｇ、１４４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１５４．５０ｍＬ、２１６．３０ｍｍｏｌ）を１時
間かけて滴加した。得られた淡黄色懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、８０分撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体１９（２４．６７ｇ、１０８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×４５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（ジエトキシメチル）−５，５−ジメチル−１−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（中間体２２−１）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
【０２６０】
工程２：１，４−ジオキサン（１．２４Ｌ）中の中間体２２−１（６２ｇ、１９９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２９９．５ｍＬ、５９９．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、７０℃まで加温した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、水（１．２４Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２２（２３ｇ、２工程にわたって収率３６％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６１】
中間体２３
２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド
【化８５】
2021510165.tif 000087
【０２６２】
工程１：−７８℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン中０．１９Ｍ）、１２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＩ（１８．７ｇ、２５７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、暗所で３日間撹拌した。次いで、反応物を０℃で濃縮し、１−エチル−３−ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体２３−１）（２１．２ｇ、収率７４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程２：−７８℃のＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中の中間体２３−１（１０．９０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、５０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、２−（ジエトキシメチル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１−オン（８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を用いて処理した。１時間後、反応物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．５ｇの粗２−（ジエトキシメチル）−１−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１−オール（中間体２３−２）を得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
【０２６４】
工程３：中間体２３−２（８．５ｇ、粗製）のアセトン（８０ｍＬ）溶液を、室温で２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を用いて処理し、次いで、７５℃まで加温した。２４時間後、反応物を濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製して、中間体２３（３．９ｇ、２工程にわたって収率４８％）を茶色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６５】
中間体２４
２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド
【化８６】
2021510165.tif 000088
【０２６６】
工程１：ＣＦ２ＨＩの調製（Ｃａｏ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４、７３７−７３８からの手順に基づく）：２つのバッチで平行して実施：ＫＩ（９４ｇ、５６８ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２２８ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）の混合物を、４５℃まで加熱し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で４時間かけて滴下処理した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ペンタン（１５０ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）で希釈した。水層をペンタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、両反応物からの組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、５００ｍＬのジフルオロメチルヨージド溶液を得た。溶液を追加の水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、残留アセトニトリルを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ジフルオロヨードメタン（中間体２４−１）（ペンタン中０．１５Ｍ、４００ｍＬ、収率１１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６７】
工程２：−４０℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．５３Ｍ、５２ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体２４−１（ペンタン中０．１５Ｍ、２００ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、光から保護し、２日間撹拌した。次いで、反応物を０〜１０℃で濃縮し、１−（ジフルオロメチル）−３−ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体２４−２）（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６８】
工程３：ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の中間体２４−２（３０ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２１９ｍＬ、３０６．７ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。得られた淡黄色懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌し、温度を０℃まで上げ、８０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、中間体１９（２１ｇ、９２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、２０分かけて反応物に滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−
（ジエトキシメチル）−１−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１−オール（中間体２４−３）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２６９】
工程４：中間体２４は、中間体２２−１の代わりに中間体２４−３を使用して、中間体２２の工程２に記載の手順に従って調製した（２工程にわたって３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０２７０】
中間体２５
４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド
【化８７】
2021510165.tif 000089
【０２７１】
工程１：−７８℃のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１３．６３ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分後、反応物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間体１９（３．６３ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、反応物を０℃まで加温し、２時間撹拌し、次いで、１時間室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（ジエトキシメチル）−５，５−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキサノール（中間体２５−１）（７ｇ、粗製）を茶色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２７２】
工程２：中間体２５は、中間体２３−２の代わりに中間体２５−１を使用して、中間体２３の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０２７３】
中間体２６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化８８】
2021510165.tif 000090
【０２７４】
工程１：５−ヨード−４，４−ジメチルペント−１−エン（９．８５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のペンタン（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃で不活性雰囲気下にてｔ−ＢｕＬｉ（６４．６ｍＬ、ｎ−ペンタン中１．７Ｍ、１０９．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１時間後、中間体１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を３０分かけて−３０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応物を−３０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３−ジメチルヘキス−５−エン−１−オン（中間体２６−１）（７ｇ、７０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
【０２７５】
工程２：中間体２６−１（３．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（２．１８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を、４５℃の、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ（商標）第２世代（３４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液で２時間かけて滴下処理した。反応物を４５℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに吸収させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体２６−２）を、Ｅ／Ｚ異性体（１．３ｇ、３８％）の混合物として、透明無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程３：中間体２６−２（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１７０ｍｇ）を用いて処理し、Ｈ２（１気圧）の雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をＮ２でパージし、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプタンニトリル（中間体２６−３）（５５０ｍｇ、７７％）を透明無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
【０２７７】
工程４：中間体２６−３（１．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）及び１５−クラウン−５（９５６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、予熱した７０℃の油浴に入れた。２分後、反応物をｔ−ＢｕＯＮａ（２．０９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を用いて一度に処理した。５時間後
、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の撹拌溶液に注いだ。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体２６−４）（８００ｍｇ、３９％）を透明無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程５：−７８℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２６−４（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．５５ｍＬ、トルエン中１Ｍ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温した。４時間後、反応物を０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体２６−５）（４００ｍｇ、定量）を得た。この化合物を更なる精製なしで、次の工程において直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０２７９】
工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２６−５（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（５４４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、反応物を０℃でＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体２６−６）（２２０ｍｇ、４４．６ｍｍｏｌ；２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程７：０℃の中間体２６−６（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し、濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸のＴＦＡ塩（１４０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．３［Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体２７
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化８９】
2021510165.tif 000091
【０２８２】
工程１：１−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３−ジメチルヘキス−５−エン−１−オン（中間体２７−１）は、中間体１の代わりに中間体１１を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０２８３】
工程２：Ｅ／Ｚ−７−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体２７−２）は、中間体２６−１の代わりに中間体２７−１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程３：７−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプタンニトリル（中間体２７−３）は、中間体２６−２の代わりに中間体２７−２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０２８５】
工程４：２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体２７−４）は、中間体２６−３の代わりに中間体２７−３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程５：２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体２７−５）は、中間体２６−４の代わりに中間体２７−４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０２８７】
工程６：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２７−５（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（１９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加し、１５分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（４２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）
−４−（４−（（２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体２７−６）を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率１５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程７：ＴＦＡ塩としての２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）−４−（４−（（２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸は、中間体２６−６の代わりに中間体２７−６を反応させて、中間体２６の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．４［Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体２８
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９０】
2021510165.tif 000092
【０２９０】
ルートＡ：
工程１：３，３−ジメチル−１−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキス−５−エン−１−オン（中間体２８−１）は、中間体１の代わりに中間体１０を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０２９１】
工程２：Ｅ／Ｚ−５，５−ジメチル−７−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体２８−２）は、中間体２６−１の代わりに中間体２８−１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：５，５−ジメチル−７−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプタンニトリル（中間体２８−３）は、中間体２６−２の代わりに中間体２８−２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
【０２９３】
工程４：４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体２８−４）は、中間体２６−３の代わりに中間体２８−３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程５：中間体２２は、中間体２６−４の代わりに中間体２８−４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程６：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２２（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体２（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加する。１５分後、混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体２８−５）（８０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程７：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸トリフルオロアセテートは、中間体２６−６の代わりに中間体２８−５を使用して、中間体２６の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．４［Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ルートＢ：
工程１：ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．３Ｍ、６０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃で１−ヨード−３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（６．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（６０ｍＬ）の溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。リチウム２−チエニルシアノクプラート（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、１２５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、添加を制御して温度を−６０℃未満に維持した。添加後、反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の中間体２０（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（３．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製、続いてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）による精製により、ベンジル４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、７０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０２９８】
工程２：０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシ
レート（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムアルミニウム水素化物（３８６．６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（０．３８６ｍＬ）、０．３８６ｍＬの１５％ＮａＯＨ（水溶液）を用いて処理し、続いてＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）を用いて処理した。反応物を室温まで加温し、１５分間撹拌し、次いで、無水ＭｇＳＯ４を用いて処理した。１５分後、反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メタノール（１．１ｇ、収率６８％）を無色油として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０２９９】
工程３：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５３７ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、もう１度濃縮して、１−（２−（クロロメチル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（５４０ｍｇ、定量収率）を透明油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０３００】
工程４：アセトン（２０ｍＬ）中の１−（２−（クロロメチル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（５４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（７９８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３．９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９３８．９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して、６時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのアセトンで希釈し、濾過した。収集した固体をアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾液を濃縮して、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．１５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程５：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（３６ｍＬ）中のメチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．１５ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６１．３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、揮発性溶媒を除去し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２８（９４０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ルートＣ：
工程１：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３５ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）及び中間体２２（２６．０ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．１５ｇ、２９７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、ＭｅＯＨを用いて微粉化し、濾過して、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートをオフホワイト固体として得た（３８ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
工程２：中間体２８は、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体２９
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９１】
2021510165.tif 000093
【０３０５】
工程１：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、室温で中間体２３（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．４２ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温まで加温した。２４時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）によって精製し、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体２９−１）（１．４ｇ、収率４６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程２：中間体２９は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１
−イル）ベンゾエートの代わりに中間体２９−１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体３０
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９２】
2021510165.tif 000094
【０３０８】
工程１：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３０−１）は、中間体２２の代わりに中間体２４を使用して、中間体２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程２：中間体３０は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体３０−１を使用して、中間体２６の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体３１
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９３】
2021510165.tif 000095
【０３１１】
工程１：代表的な手順（３つのバッチで平行に反応を実施した）：ＤＭＳＯ（０．２Ｍ、３０ｍＬ）中のメチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２５（１．７２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、この反応液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３１−１）（８．７ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、３つのバッチを合わせて８４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１００ｍＬ）中の中間体３１−１（８．３ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。次いで、生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３１（７．６ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、参照なし）δ−７１．５５；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
中間体３２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９４】
2021510165.tif 000096
【０３１４】
工程１：３，３−ジメチル−１−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキス−５−エン−１−オン（中間体３２−１）は、中間体１の代わりに中
間体１２を使用して、中間体２６からの工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８１−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１５】
工程２：Ｅ／Ｚ−７−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体３２−２）は、中間体２６−１の代わりに中間体３２−１を使用して、中間体２６からの工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
工程３：７−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプタンニトリル（中間体３２−３）は、中間体２６−２の代わりに中間体３２−２を使用して、中間体２６からの工程３に記載の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１７】
工程４：２−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体３２−４）は、中間体２６−３の代わりに中間体３２−３を使用して、中間体２６からの工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程５：２−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体３２−５）は、中間体２６−４の代わりに中間体３２−４を使用して、中間体２６からの工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３２−６）は、中間体２８−５の代わりに中間体３２−５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程７：０℃の中間体３２−６（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３２をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
中間体３３
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９５】
2021510165.tif 000097
【０３２２】
工程１：１−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３，３−ジメチルヘキス−５−エン−１−オン（中間体３３−１）は、中間体１の代わりに中間体１３を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８５−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０３２３】
工程２：Ｅ／Ｚ−７−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体３３−２）は、中間体２６−１の代わりに中間体３３−１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程３：７−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチル−７−オキソヘプタンニトリル（中間体３３−３）は、中間体２６−２の代わりに中間体３３−２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０３２５】
工程４：２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体３３−４）は、中間体２６−３の代わりに中間体３３−３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程５：２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体３３−５）は、中間体２６−４の代わりに中間体３３−４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３３−６）は、中間体２８−５の代わりに中間体３３−５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程７：中間体３３は、中間体３２−６の代わりに中間体３３−６を使用して、中間体３２の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体３４
（Ｓ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2021510165.tif 000098
【０３３０】
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を４５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨを用いて微粉化し、濾過して、中間体３４（５００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体３５
（Ｒ）−４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2021510165.tif 000099
【０３３２】
中間体３５は、国際公開第２０１２／０１７２５１（Ａ１）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体３６
４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化９８】
2021510165.tif 000100
【０３３４】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，３−ジメチルペント−４−エン−１−オール（１８．５ｇ、１６２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１３．５４ｍＬ、１７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（３３．８７ｍＬ、２４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，３−ジメチルペント−４−エニルメタンスルホネート（中間体３６−１）（２０．０ｇ、収率６４％）を透明無色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０３３５】
工程２：圧力フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中の中間体３６−１（２０ｇ、１０４．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４６．７７ｇ、３１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、５−ヨード−３，３−ジメチルペント−１−エン（中間体３６−２）（１８ｇ、収率７７％）を透明無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７５−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）
【０３３６】
工程３：１−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルヘキス−５−エン−１−オン（中間体３６−３）は、５−ヨード−４，４−ジメチルペント−１−エンの代わりに３６−２を反応させて、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
【０３３７】
工程４：溶液が青色に変わるまで（約３０分）、オゾンガスを、−７８℃の中間体３６−３（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に吹き込んだ。次いで、無色になるまで、Ｎ２ガスを反応混合物に吹き込んだ。ＰＰｈ３（２．６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで加温した、３時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、５−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタナール（中間体３６−４）を透明無色油（８００ｍｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０３３８】
工程５：０℃のトルエン（１０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（６１９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温した。３０分後、溶液を、中間体３６−４（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌して、その時点で、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で更に抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、（Ｅ）−７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチル−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体３６−５）を透明無色油（４４０ｍｇ、収率５０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程６：中間体３６−５（４４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２５重量％、１１０ｍｇ）を用いて処理し、Ｈ２（１気圧）の雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過した。セライトプラグをＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を濃縮して、７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチル−７−オキソヘプタンニトリル（中間体３６−６）を透明無色油として得た（３６０ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４１（ｓ，６Ｈ），δ２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０３４０】
工程７：２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−カルボニトリル（中間体３６−７）は、中間体２６−３の代わりに中間体３６−６を反応させて、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程８：５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（中間体３６−８）は、中間体２６−４の代わりに中間体３６−７を反応させて、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０３４２】
工程９：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体３６−８（８５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（触媒）を添加した。１５分後、反応物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３３．６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温まで加温した。１６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３６−９）を白色固体（８０ｍｇ、収率５０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程１０：０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３６−９（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温
まで加温し、３時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３６をオフホワイト固体として得た（６０ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体３７
（Ｒ）−４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2021510165.tif 000101
【０３４５】
工程１：ＤＣＭ（７０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブタン酸（６．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（９．５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−ヒドロキシピペリジン（２．４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を室温まで上げた。１６時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバメート（中間体３７−１）（５．５ｇ、収率６８％）を茶色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程２：室温のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体３７−１（２．７５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（３．３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（フェニルチオ）ブタン−１−オン（中間体３７−２）（９００ｍｇ、収率５７％）を茶色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程３：０℃の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体３７−２（０．９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、９．１８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を４５℃まで上げた。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製し、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−オール（中間体３７−３）（３０５ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３７−３（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンア
ミド（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、水で希釈し、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏを用いて微粉化することによって精製して、中間体３７（１０５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
中間体３８
４−（４−（（５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１００】
2021510165.tif 000102
【０３５０】
工程１：４，４−ジメチル−１−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキス−５−エン−１−オン（中間体３８−１）は、中間体１及び５−ヨード−４，４−ジメチルペント−１−エンの代わりに中間体１０及び中間体３６−２を使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０３５１】
工程２：２，２−ジメチル−５−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−オキソペンタナール（中間体３８−２）は、中間体３６−３の代わりに中間体３８−１を使用して、中間体３６の工程４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０３５２】
工程３：４，４−ジメチル−７−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体３８−３）は、中間体３６−４の代わりに中間体３８−２を使用して、中間体３６の工程５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程４：４，４−ジメチル−７−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプタンニトリル（中間体３８−４）は、中間体３６−５の代わりに中間体３８−３を使用して、中間体３６の工程６に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５４】
工程５：５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−
イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボニトリル（中間体３８−５）は、中間体２６−３の代わりに中間体３８−４を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５５】
工程６：５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（中間体３８−６）は、中間体２６−４の代わりに中間体３８−５を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０３５６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３８−７）は、中間体３６−８の代わりに中間体３８−６を使用して、中間体３６の工程９に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
工程８：中間体３８は、中間体３６−９の代わりに中間体３８−７を反応させて、中間体３６からの工程１０に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体３９
４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１０１】
2021510165.tif 000103
【０３５９】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．６８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び中間体２２（２．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を氷バッチに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体３９−１）を白色固体として得た（１．５ｇ、収率４６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程２：中間体３９は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ
ル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体３９−１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体４０
４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１０２】
2021510165.tif 000104
【０３６２】
工程１：メチル４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体４０−１）は、中間体２２の代わりに中間体２３を使用して、中間体３９の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程１：中間体４０は、中間体３９−１の代わりに中間体４０−１を使用して、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
中間体４１
４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１０３】
2021510165.tif 000105
【０３６５】
工程１：トルエン中の中間体２５（３．５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３．７３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トルエン（２０ｍＬ）中メチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（２．３５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６．９ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を０℃で水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を３０分後に添加した。反応混合物をセライトで濾過し、収集した固体をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）して、メチル４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体４１−１）（３．２ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程２：中間体４１は、中間体３９−１の代わりに中間体４１−１を反応させて、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体４２
４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１０４】
2021510165.tif 000106
【０３６８】
工程１：メチル４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体４２−１）は、中間体２２の代わりに中間体２４を使用して、中間体３９の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程１：中間体４２は、中間体３９−１の代わりに中間体４２−１を使用して、中間体３９の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
中間体４３
（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2021510165.tif 000107
【０３７１】
（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−アミンジヒドロクロリド（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、収集した固体をｎ−ペンタンで洗浄して、中間体４３（８００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
中間体４４
（Ｒ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2021510165.tif 000108
【０３７３】
中間体４４は、国際公開第２００８６１２０８（Ａ２）号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体４５
（Ｒ）−４−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2021510165.tif 000109
【０３７５】
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４６２．５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６７．８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８６３．７５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、（Ｒ）−４−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５−１）（６８６ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４５−１（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密封管内で５５℃まで２４時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて処理し、６５℃まで加熱した。１０時間後、反応物を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体４５（４９０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体４６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2021510165.tif 000110
【０３７８】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体４６−１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６５．４［Ｍ＋Ｈ］−。
【０３７９】
工程２：中間体４６は、中間体４５−１の代わりに中間体４６−１を使用して、中間体４５の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
中間体４７
７−（ジエトキシメチル）スピロ［３．５］ノナン−６−オン
【化１０９】
2021510165.tif 000111
【０３８１】
−３０℃のオルトギ酸トリエチル（７．２８ｍＬ、４３．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（６．７５ｍＬ、５４．７２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応混合物を０℃まで加温し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、スピロ［３．５］ノナン−６−オン（３．０ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、同一温度で９０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に慎重に注いだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を冷たい１ＭのＨ２ＳＯ４（２×２０ｍＬ）及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し、中間体４７（３．００ｇ、収率５７％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８２】
中間体４８
７−（ジエトキシメチル）−６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−６−オール
【化１１０】
2021510165.tif 000112
【０３８３】
工程１：アルゴン下でＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の中間体２４−２（４．６７ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２０．８ｍＬ、２９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同一温度で１０分間撹拌した。次いで、温度を０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体４７（２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間滴加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−（ジエトキシメチル）−６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−６−オール（中間体４８−１）（１．５ｇ、粗製）を黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
【０３８４】
工程２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体４８−１（１．５ｇ粗製、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（７ｍＬ）を添加し、得られた反応
混合物を６５〜７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製し、中間体４８（１ｇ、２工程にわたって収率４５％）を茶色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８５】
中間体４９
７−（ジエトキシメチル）−６−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−６−オール
【化１１１】
2021510165.tif 000113
【０３８６】
工程１：７−（ジエトキシメチル）−６−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−６−オール（中間体４９−１）は、中間体２４−２の代わりに１−ヨード−３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタンを使用して、中間体４８の工程１に記載の手順に従って調製した。
【０３８７】
工程２：中間体４９は、中間体４８−１の代わりに中間体４９−１を使用して、中間体４９の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
中間体５０
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１１２】
2021510165.tif 000114
【０３８９】
工程１：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体５０−１）は、中間体２２の代わりに中間体４８を使用して、中間体
２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程２：中間体５０は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体５０−１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．３。
【０３９１】
中間体５１
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１１３】
2021510165.tif 000115
【０３９２】
工程１：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート：（中間体５１−１）は、中間体２２の代わりに中間体４９を使用して、中間体２８の工程１、ルートＣに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
工程２：中間体５０は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体５１−１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．３。
【０３９４】
中間体５２
４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2021510165.tif 000116
【０３９５】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（４５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６６９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を濃縮
し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏを用いて微粉化した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１μＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、中間体５２（２２０ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
中間体５３
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2021510165.tif 000117
【０３９７】
中間体５３は、中間体７−２の代わりに（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．５［Ｍ＋Ｈ］−。
【０３９８】
中間体５４
４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2021510165.tif 000118
【０３９９】
中間体５４は、国際公開第２０１０／０６５８２４号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
中間体５５
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2021510165.tif 000119
【０４０１】
中間体５５は、中間体７−２の代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを使用して、中間体７の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．１［Ｍ＋Ｈ］−。
【０４０２】
中間体５６
４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１１８】
2021510165.tif 000120
【０４０３】
工程１：２−（ジエトキシメチル）−１−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（中間体５６−１）は、ｉ−ヨード−３（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタンの代わりに中間体２４−２及び中間体１９の代わりに２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを使用して、中間体２５の工程１に記載の手順に従って調製した。粗生成物を、精製せずに次の工程で使用した。
【０４０４】
工程２：２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体５６−２）は、中間体２２−１の代わりに中間体５６−１を使用して、中間体２２の工程２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０４０５】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３８９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体５６−２（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌し、０℃でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、室温まで加温した。１６時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、メチル４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体５６−３）（４００ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程４：中間体５６は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体５６−３を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
中間体５７
（Ｒ）−４−（（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンス
ルホンアミド
【化１１９】
2021510165.tif 000121
【０４０８】
工程１：０℃の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．０９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、アゼチジン−３−オール（２６４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｒ）−４−（（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロ−メチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５７−１）（１．００ｇ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．１。
【０４０９】
工程２：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５７−１（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１時間後、反応混合物を密封管内で５５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、０℃でＮＨ３（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。１６時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体５７（５００ｍｇ、収率５１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
中間体５８
４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１２０】
2021510165.tif 000122
【０４１１】
工程１：メチル４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジ
ン−１−イル）ベンゾエート（中間体５８−１）は、中間体５６−２の代わりに中間体４８を使用して、中間体５６の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
工程２：中間体５８は、メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの代わりに中間体５８−１を使用して、中間体２８の工程５、ルートＢに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
中間体５９
（Ｒ）−４−（（４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2021510165.tif 000123
【０４１４】
工程１：（Ｒ）−４−（（４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５９−１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジンを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程２：中間体５９は、中間体５７−１の代わりに中間体５９−１を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
中間体６０
（Ｒ）−４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2021510165.tif 000124
【０４１７】
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−エチルエタンアミン（中間体６０−１）は、国際公開第２０１２／０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程２：０℃のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体６０−１（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルイミダゾール（２５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、及び次いで、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−エチル−４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタンアミド（中間体６０−２）（５００ｍｇ、収率６５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程２：中間体６０は、中間体５７−１の代わりに中間体６０−２を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
中間体６１
４−（（（２Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2021510165.tif 000125
【０４２１】
工程１：４−（（（２Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６１−１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの代わりにピロリジン−３−オールを使用して、中間体４５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
工程２：中間体６１は、中間体５７−１の代わりに中間体６１−１を使用して、中間体５７の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
中間体６２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【化１２４】
2021510165.tif 000126
【０４２４】
工程１：１−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキス−５−エン−１−オン（中間体６２−１）は、５−ヨード−３，３−ジメチルペント−１−エンの代わりに５−ブロモペント−１−エンを使用して、中間体２６の工程１に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
工程２：Ｅ／Ｚ−７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプト−２−エンニトリル（中間体６２−２）は、中間体２６−１の代わりに中間体６２−１を使用して、中間体２６の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程３：７−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−７−オキソヘプタンニトリル（中間体６２−３）は、中間体２６−２の代わりに中間体６２−２を使用して、中間体２６の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２７】
工程４：２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エンカルボニトリル（中間体６２−４）は、中間体２６−３の代わりに中間体６２−３を使用して、中間体２６の工程４に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程５：２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エンカルバルデヒド（中間体６２−５）は、中間体２６−４の代わりに中間体６２−４を使用して、中間体２６の工程５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０４２９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（中間体６２−６）は、中間体２２の代わりに中間体６２−５を使用して、中間体２８の工程６、ルートＡに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程７：中間体６２は、中間体３２−６の代わりに中間体６２−６を使用して、中間体３２の工程７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
【化１２５】
2021510165.tif 000127
【０４３２】
０℃のＤＣＭ（０．０１〜０．１Ｍ）中の対応するスルホンアミドＢ又は酸Ａ（１．０〜１．２当量、注記１）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１〜２．５当量）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１〜２当量）を添加した。１０分後、適切な酸Ａ又はスルホンアミドＢ（１〜１．５当量、注記１）及びＮ−メチルモルホリン（２〜４当量、注記２）を０℃で添加し、反応物を室温まで又は３５℃まで加温した。ＬＣＭＳ（又はＴＬＣ）による決定の完了後、水を添加し、反応物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物Ｃを、１）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、２）ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ若しくはＭｅＯＨ）、又は３）有機溶媒を用いて微粉化することのいずれかによって精製した。
【０４３３】
注記１：場合によっては、酸ＡのＴＦＡ塩を使用した。
【０４３４】
注記２：場合によっては、Ｎ−メチルモルホリンを添加しなかった。
【０４３５】
【化１２６】
2021510165.tif 000128
【０４３６】
室温のＤＣＭ（０．０１〜０．１Ｍ）中の対応するスルホンアミドＢ（１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５〜１．７５当量）及びＤＭＡＰ（１〜２．５当量）を添加した。別のフラスコ中で、適切な酸Ａ（１〜１．１当量）をＤＣＭ（０．０２〜０．１Ｍ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を用いて処理した。注記１）。１５分後、酸溶液をスルホンアミド懸濁液に添加し、室温で撹拌するか、又は３５℃まで加熱した。ＬＣＭＳによる決定の完了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２〜２．５当量、注記２）を反応混合物に添加し、反応物を９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（注記３）、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いで、５％ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物Ｃを、１）カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２）、２）ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ若しくはＭｅＯＨ）、又は３）有機溶媒を用いて微粉化することのいずれかによって精製した。
【０４３７】
注記１：場合によっては、Ｅｔ３ＮをスルホンアミドＢを含有するフラスコに添加した。
【０４３８】
注記２：場合によっては、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを作業中に添加しなかった。
【０４３９】
注記３：場合によっては、有機層をＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、粗生成物を可溶化した。
【０４４０】
実施例１
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１２７】
2021510165.tif 000129
【０４４１】
基本手順Ａの代表的な実施例：３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、中間体２６（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（１０：９０〜９９：１の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１（６９ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）。；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例２
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）−Ｎ−（４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル−メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１２８】
2021510165.tif 000130
【０４４３】
実施例２は、中間体２６及び中間体３を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１２９】
2021510165.tif 000131
【０４４５】
実施例３は、中間体２６及び中間体４を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例４
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１３０】
2021510165.tif 000132
【０４４７】
実施例４は、中間体２６及び中間体５を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．３８（ｍ、１０Ｈ）、３．１６−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、３．３８−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、６Ｈ）、−ＮＨプロトンは１つも観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例５
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジ
ン−１−イル）ベンズアミド
【化１３１】
2021510165.tif 000133
【０４４９】
実施例５は、中間体２６及び中間体６を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）オキシ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１３２】
2021510165.tif 000134
【０４５１】
実施例６は、中間体２６及び中間体７を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例７
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン
−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１３３】
2021510165.tif 000135
【０４５３】
実施例７は、中間体２６及び中間体８を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例８
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１３４】
2021510165.tif 000136
【０４５５】
実施例８は、中間体２６及び中間体９を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例９
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１３５】
2021510165.tif 000137
【０４５７】
実施例９は、中間体２８及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例１０
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１３６】
2021510165.tif 000138
【０４５９】
実施例１０は、中間体２７及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例１１
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１３７】
2021510165.tif 000139
【０４６１】
実施例１１は、中間体２８及び中間体６を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
実施例１２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１３８】
2021510165.tif 000140
【０４６３】
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２８（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０６．２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７５．４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、中間体１４（９２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。４８時間後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０：７０〜１：９９、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１２を黄色固体として得た（６ｍｇ、収率３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
実施例１３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１３９】
2021510165.tif 000141
【０４６５】
実施例１３は、中間体２８及び中間体１５を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７
５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｓ，５Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）。−ＮＨプロトンは１つも観察されなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例１４
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロへキシル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１４０】
2021510165.tif 000142
【０４６７】
実施例１４は、中間体２８及び中間体１６を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例１５
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４１】
2021510165.tif 000143
【０４６９】
実施例１５は、中間体２８及び中間体５２を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０
，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例１６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１４２】
2021510165.tif 000144
【０４７１】
実施例１６は、中間体２８及び中間体５３を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例１７
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１４３】
2021510165.tif 000145
【０４７３】
実施例１７は、中間体２８及び中間体１７を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例１８
（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１４４】
2021510165.tif 000146
【０４７５】
実施例１８は、中間体２８及び中間体１７Ａを使用して、基本手順Ａに従って調製した
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が任意に割り当てられた。
【０４７６】
実施例１９
（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１４５】
2021510165.tif 000147
【０４７７】
実施例１９は、中間体２８及び中間体１７Ｂを使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学が任意に割り当てられた。
【０４７８】
実施例２０
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４６】
2021510165.tif 000148
【０４７９】
実施例１９は、中間体２８及び中間体１８を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
実施例２１
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４７】
2021510165.tif 000149
【０４８１】
実施例２１は、中間体２８及び中間体５４を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例２２
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４８】
2021510165.tif 000150
【０４８３】
基本手順Ｂの代表的な実施例：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５５（７０．０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（５４．０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６３．１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。別のフラスコ中で、中間体２８（１２０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）を組み合わせて、１５分間撹拌した。次いで、酸を含有する溶液をスルホンアミドの懸濁液にゆっくりと添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２０時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５５ｍＬ）を反応混合物に投入し、撹拌を９０分間継続した。次いで、反応混合物を１０％酢酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。注意：有機層をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した後、水層を最終的に分離した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）
（１０ｍＬ）、５％ＮａＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０：７０〜１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例２２（５５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
実施例２３
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１４９】
2021510165.tif 000151
【０４８５】
実施例２３は、中間体２９及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例２４
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１５０】
2021510165.tif 000152
【０４８７】
実施例２４は、中間体２９及び中間体１５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例２５
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５１】
2021510165.tif 000153
【０４８９】
実施例２５は、中間体２９及び中間体５２を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例２６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５２】
2021510165.tif 000154
【０４９１】
実施例２６は、中間体２９及び中間体５３を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例２７
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５３】
2021510165.tif 000155
【０４９３】
実施例２７は、中間体２９及び中間体１８を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例２８
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５４】
2021510165.tif 000156
【０４９５】
実施例２８は、中間体３１及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、参照なし）δ−７１．５３；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例２９
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５５】
2021510165.tif 000157
【０４９７】
実施例２９は、中間体３１及び中間体１５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例３０
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５６】
2021510165.tif 000158
【０４９９】
実施例３０は、中間体３１及び中間体５２を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例３１
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５７】
2021510165.tif 000159
【０５０１】
実施例３１は、中間体３１及び中間体５３を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例３２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５８】
2021510165.tif 000160
【０５０３】
実施例３２は、中間体３１及び中間体１８を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例３３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１５９】
2021510165.tif 000161
【０５０５】
実施例３３は、中間体３０及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．７６
−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例３４
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６０】
2021510165.tif 000162
【０５０７】
実施例３４は、中間体３０及び中間体１８を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例３５
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６１】
2021510165.tif 000163
【０５０９】
実施例３５は、中間体３０及び中間体５２を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例３６
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６２】
2021510165.tif 000164
【０５１１】
実施例３６は、中間体３０及び中間体５３を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例３７
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１６３】
2021510165.tif 000165
【０５１３】
実施例３７は、中間体３０及び中間体６を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例３８
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６４】
2021510165.tif 000166
【０５１５】
実施例３８は、中間体３０及び中間体１５を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例３９
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−イソプロピルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６５】
2021510165.tif 000167
【０５１７】
実施例３９は、中間体３２及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例４０
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１６６】
2021510165.tif 000168
【０５１９】
実施例４０は、中間体３３及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１６７】
2021510165.tif 000169
【０５２１】
実施例４１は、中間体３０及び中間体３４を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例４２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１６８】
2021510165.tif 000170
【０５２３】
実施例４２は、中間体５０及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０９−１．７３（ｍ，１３Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例４３
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（６−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１６９】
2021510165.tif 000171
【０５２５】
実施例４３は、中間体５１及び中間体５２を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２６−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３２−２．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，１６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例４４
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７０】
2021510165.tif 000172
【０５２７】
実施例４４は、中間体５０及び中間体１８を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例４５
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７１】
2021510165.tif 000173
【０５２９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３６（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥＤＣ・ＨＣｌ（２１ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を
室温まで加温した。４８時間後、水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（４５：５５〜１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例４５（４ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例４６
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１７２】
2021510165.tif 000174
【０５３１】
実施例４６は、（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに中間体３７を使用して、実施例４５に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
実施例４７
（Ｒ）−４−（４−（（５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１７３】
2021510165.tif 000175
【０５３３】
実施例４７は、中間体３６の代わりに中間体３８を使用して、実施例４５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，
２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。−ＮＨプロトンは１つも観察されなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例４８
（Ｒ）−４−（４−（（５，５−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
【化１７４】
2021510165.tif 000176
【０５３５】
実施例４８は、中間体３６の代わりに中間体３８を使用して、実施例４６に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例４９
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７５】
2021510165.tif 000177
【０５３７】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例４９−１）は、中間体３９及び中間体３５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
工程２：０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例４９−１（３７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ）を添加した。５分後、反応物を室温まで加温した。２時間後、反応物を、水（２５ｍＬ）でクエンチし、９：１のＤ
ＣＭ／ＭｅＯＨ（３×３５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗化合物を、ＨＰＬＣ（５０：５０〜０：１００の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例４９を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
実施例５０
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７６】
2021510165.tif 000178
【０５４０】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例５０−１）は、中間体４０及び中間体３５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
工程２：実施例５０は、実施例４９−１の代わりに実施例５０−１を使用して、実施例４９について工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
実施例５１
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７７】
2021510165.tif 000179
【０５４３】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４
−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例５１−１）は、中間体４１及び中間体３５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩｍ／ｚ１２２５．９［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０５４４】
工程２：０℃のＴＨＦ中の実施例５１−１（５００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４９ｍＬ）を添加した。５分後、反応物を室温まで加温した。５時間後、反応物を、水（２５ｍＬ）及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）でクエンチした。組み合わせた有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中７〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例５１（１０１ｍｇ、２０％、２工程にわたる）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
実施例５２
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７８】
2021510165.tif 000180
【０５４６】
実施例５２は、中間体３９及び（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例５３
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１７９】
2021510165.tif 000181
【０５４８】
実施例５３は、中間体４０及び（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９
５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例５４
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８０】
2021510165.tif 000182
【０５５０】
実施例５４は、中間体４１及び（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例５５
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８１】
2021510165.tif 000183
【０５５２】
実施例５５は、中間体４２及び（Ｒ）−４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例５６
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８２】
2021510165.tif 000184
【０５５４】
実施例５６は、中間体３９及び中間体４３を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例５７
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８３】
2021510165.tif 000185
【０５５６】
実施例５７は、中間体４０及び中間体４３を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例５８
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８４】
2021510165.tif 000186
【０５５８】
実施例５８は、中間体４２及び中間体４３を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，６Ｈ），３
．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）。−ＮＨプロトンは１つも観察されなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例５９
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８５】
2021510165.tif 000187
【０５６０】
実施例５９は、中間体３９及び中間体４４を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例６０
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８６】
2021510165.tif 000188
【０５６２】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例６０−１）は、中間体４２及び中間体３５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
工程２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例６０−１（１３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、続いて水を３滴添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した
。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、実施例６０（３０ｍｇ、収率２９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
実施例６１
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８７】
2021510165.tif 000189
【０５６５】
実施例６１は、中間体４２及び中間体３７を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例６２
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８８】
2021510165.tif 000190
【０５６７】
実施例６２は、中間体４２及び中間体４５を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例６３
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１８９】
2021510165.tif 000191
【０５６９】
実施例６３は、中間体４２及び中間体４４を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例６４
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（１−（フェニルチオ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９０】
2021510165.tif 000192
【０５７１】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（Ｎ−（４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（（トリフルオロ−メチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例６４−１）は、中間体４２及び中間体４６を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７２】
工程２：０℃のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の実施例６４−１（３５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）により塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０：７０〜１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例６４（１４ｍｇ、収率４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５２−
２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，９Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例６５
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９１】
2021510165.tif 000193
【０５７４】
実施例６５は、中間体５６及び中間体３７を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例６６
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９２】
2021510165.tif 000194
【０５７６】
実施例６６は、中間体４２及び中間体５７を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例６７
（Ｒ）−４−（４−（（６−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）スピロ［３．５］ノン−６−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９３】
2021510165.tif 000195
【０５７８】
実施例６７は、中間体５８及び中間体３７を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例６８
（Ｒ）−４−（４−（（４，４−ジメチル−２−（３−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９４】
2021510165.tif 000196
【０５８０】
実施例６８は、中間体３７及び中間体３９を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
実施例６９
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９５】
2021510165.tif 000197
【０５８２】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−
４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例６９−１）は、中間体４２及び中間体５９を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１．６［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０５８３】
工程２：１，４−ジオキサン中の実施例６９−１（２５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１，４ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加し、続いて水を３滴添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例７０
（Ｒ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９６】
2021510165.tif 000198
【０５８５】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（実施例７０−１）は、中間体４２及び中間体６０を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１．３［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０５８６】
工程２：実施例７０は、実施例６９−１の代わりに実施例７０−１を使用して、実施例６９に記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【化１９７】
2021510165.tif 000199
【０５８８】
実施例７１は、中間体４２及び中間体６１を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
実施例７２
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９８】
2021510165.tif 000200
【０５９０】
実施例７２は、中間体６２及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例７３
（Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（２−（３−（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
【化１９９】
2021510165.tif 000201
【０５９２】
実施例７３は、中間体３０及び中間体１７Ａを使用して、基本手順Ｂに従って調製した。絶対立体化学が任意に割り当てられた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．５［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例７４〜９７
実施例７４〜９７は、図３、図４Ａ、及び図４Ｂに示される化学名及び構造を有し、本明細書に記載の方法に従って調製される。同様の結果が得られる。
【０５９４】
実施例Ａ
Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリー結合アッセイ
Ｂｃｌ−２タンパク質Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬへの結合を、Ｂｃｌ２ｓｃａｎ（商標）プラットフォームを使用して評価した：ＢＬ２１株由来の大腸菌宿主においてＢＣＬ２タンパク質を示すＴ７ファージ株を、２４ウェルブロックで並行して増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストックしておいたＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、３２℃で振盪しながら溶解までインキュベートした（９０〜１５０分）。溶菌液を遠心分離し（５，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）、細胞残屑を除去した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化ＢＩＭペプチドリガンドで室温で３０分間処理して、ＢＣＬ２アッセイの親和性樹脂を作製した。リガンドビーズを過剰なビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減した。ＢＣＬ２タンパク質と、リガンド親和性ビーズと、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘ  ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中の試験化合物とを組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１００Ｘストックとして調製した。Ｋｄは、ＤＭＳＯ対照を１点含む、１１点の化合物３倍希釈系列を使用して求めた。Ｋｄ測定のための全ての化合物は、超音波伝播（acoustic transfer）によって１００％ＤＭＳＯ中に分散させた。次いで、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９
％になるよう化合物をアッセイにおいて直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで実施した。それぞれ０．０２ｍＬの最終体積とした。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘ  ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のＢＣＬ２濃度をｑＰＣＲにより測定した。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式を使用して標準的な用量反応曲線を用いて計算した：
【数１】
2021510165.tif 000202
ヒル勾配は−１に設定した。
曲線は、レーベンバーグ・マーカート法によるアルゴリズムで非線形最小二乗法を使用してあてはめた。結果を表１に示す。
【０５９５】
【表１】
2021510165.tif 000203
Ｂｃｌ−２結合アッセイ（Ｋｄ）：Ａ＝単一Ｋｄ≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一Ｋｄ＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一Ｋｄ≧１００ｎＭ
【０５９６】
実施例Ｂ
Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ＸＬホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）アッセイ
Ｂｃｌ−２タンパク質Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬへの結合も、ＨＴＲＦアッセイを使用して評価した。バックグラウンド：ＦＡＭ−Ｂａｋ／Ｂａｄは、Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーの表面ポケットに結合する。この結合は、ＧＳＴタグ付きのＢｃｌタンパク質を使用して、抗ＧＳＴ−ＴｂとＦＡＭペプチドとの間のＨＴＲＦシグナルによって監視することができる。アッセイ条件：Ｂｃｌ−２：４ｎＭのＢｃｌ−２、１００ｎＭのＦＡＭ−Ｂａｋペプチド、Ｂｃｌ−ＸＬ：３ｎＭのＢｃｌ−ＸＬ、２０ｍＭのＫリン酸塩（ｐＨ７．５）中４０ｎＭのＦＡＭ−Ｂａｄペプチド、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び１％ＤＭＳＯ（終濃度）。アッセイ手順
：化合物を、１０回用量のＩＣ５０モード、単一検体で、１０μＭ又は１μＭで開始する３倍段階希釈を用いて試験した。超音波法（Acoustic technology）を使用して、化合物
原液をタンパク質溶液に添加した。次いで、化合物を、室温で１０分間タンパク質と共にインキュベートした。それぞれのＦＡＭ標識ペプチドを添加し、更に１０分間インキュベートした後、抗ＧＳＴ−Ｔｂを添加した。室温で６０分後、ＨＴＲＦ蛍光信号比を測定した。曲線のあてはめは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４（ヒル勾配の４パラメータ）で「シグモイド型用量反応（可変勾配）」により実施した。結果を表２に示す。
【０５９７】
【表２】
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Ｂｃｌ−２結合アッセイ（ＩＣ５０）：Ａ＝単一ＩＣ５０≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１００ｎＭ。
【０５９８】
実施例Ｃ
ＲＳ４；１１及びＮＣＩ−Ｈ１９６３細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清を添加した培地で培養された細胞への単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接の添加を含んだ。ＲＳ４；１１（ＡＴＣ、ＣＲＬ−１８７３）細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養し、ウェル当たり５０，０００個の細胞を播種した。ＮＣＩ−Ｈ１９６３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−５９８２）を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養し、ウェル当たり１２，０００個の細胞を播種した。
【０５９９】
評価した各化合物は、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。１０点段階希釈による曲線（１：３希釈）を用いて、化合物を各プレート上で２連で試験した。化合物処理液（１．０μＬ）を化合物希釈プレートから細胞プレートに添加した最高化合物濃度は１０μＭ（最終）とし、ＤＭＳＯの終濃度は０．１％とした。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＲＳ４；１１の化合物処理の４８時間後又はＮＣＩ−Ｈ１９６３の化合物処理の７２時間後、細胞プレートを室温で約３０分間平衡化した。等量
のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（４０μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合して細胞溶解を誘導し、次いで、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏプロトコルに従ってＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、発光を記録した。各化合物のＩＣ５０を、非線形回帰分析によってＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。ＩＣ５０値を表３に示す。
【０６００】
【表３】
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ＲＳ４；１１  ＣＴＧ  ＩＣ５０：Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１００ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。Ｈ１９６３
ＣＴＧ  ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞５０
０ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。
【０６０１】
実施例Ｄ
モック及びＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ株）に屈曲した（Inflected）ＣＤ４細胞におけるカ
スパーゼ放出の測定
ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒトＣＤ４＋Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）又はＥａｓｙＳｅｐヒトＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、ネガティブセレクションによって初代ＣＤ４  Ｔ細胞を精製した。初代ＣＤ４  Ｔ細胞を単離し、５０ＩＵ／ｍＬのＩＬ−２及び１μｇ／ｍＬのフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）で４８時間活性化した。次いで、細胞を６μｇ／ｍＬのポリブレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共にＨＩＶ−１ＩＩＩｂ（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ試薬プログラム）ウイルスストックに３〜６時間感染させ、洗浄し、完全なＲＰＭＩ及びＩＬ−２に４８時間再懸濁した。細胞を、１００μＭ及び３００μＭのＤＭＳＯ原液又はＤＭＳＯの化合物で処理した。細胞死は、ＩｎｃｕＣｙｔｅシステム（Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）及びＩｎｃｕＣｙｔｅカスパーゼ３／７グリーンアポトーシスアッセイ試薬（カタログ番号４４４０、Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を使用して測定した。データの分析は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍソフトウェア（２０１８Ａ）を使用して行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して統計分析を実施した。結果を標準誤差（ＳＥ）として示す。曲線分析下の面積の倍率変化を、ｔ検定によって多重比較した。０．０５未満のｐ値は、統計的に有意であると考えられた。このアッセイの結果は図５にまとめられており、実施例３４及び３６がＨＩＶ感染細胞とモック感染細胞との殺傷において選択性を呈することを示す。
【０６０２】
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図４Ａ−１】
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【図４Ａ−２】
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【図４Ａ−３】
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【図４Ａ−４】
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【図４Ａ−５】
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【図４Ａ−６】
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【図４Ａ−７】
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【図４Ａ−８】
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【図４Ａ−９】
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【図４Ｂ−１】
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【図４Ｂ−２】
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【図４Ｃ−１】
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【図４Ｃ−２】
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【図４Ｃ−３】
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【図５】
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【国際調査報告】
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