(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に記載される通りである）の化合物およびそのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ならびに該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を使用する方法に関する。2021512927.tif 000040【選択図】なし
2021512927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021512927.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルＣ１〜６アルキルであり、前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニルＣ１〜６アルキルであり、前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３が、ピロリジニルまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２が、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、メチルベンジルまたはメトキシベンジルであり；
Ｒ３が、ピロリジニルであるか；または−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシエチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ピロリジニル、メチル（エチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（メトキシエチル）アミノまたはジメチルアミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換されたベンジルである、請求項１または２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジルまたはメチルベンジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル（プロピル）アミノまたはメチル（エチル）アミノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、ベンジルであり、前記ベンジルは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルであり；
Ｒ３が、メチル（プロピル）アミノまたはメチル（エチル）アミノである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−エチルスルホニル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；および
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
混合された塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化２】
2021512927.tif 000039
の化合物と、カルバモイルクロリドとを反応させる工程
を含み、
該混合された塩基は、ピリジンおよびトリエチルアミン、ピリジンおよびＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰおよびトリエチルアミン、またはＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡであり；Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の通りに定義される、上記プロセス。
【請求項１４】
治療活性を有する物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＴＬＲ７アゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用
。
【請求項１９】
インターフェロン−αの生産を誘導するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項２１】
請求項１３に記載のプロセスに従って製造された、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための方法。
【請求項２３】
上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボにおいてＴｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する新規のスルホンイミドイルプリノン誘導体、加えてその製造、それを含有する医薬組成物およびその医薬としての可能な使用に関する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2021512927.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は後述する）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、多様な保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。これらは、病原体の侵入の感知とそれに続く自然免疫応答の開始における重要な役割を果たす。ヒトにおいてＴＬＲファミリーの１０種の公知のメンバーがあり、これらは、細胞外のロイシンリッチドメインおよび保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する細胞質内のテールを特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリー内で、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、エンドソーム内に配置されている。ＴＬＲ７は、特異的な小分子リガンド（すなわち、ＴＬＲ７アゴニスト）またはその天然のリガンド（すなわち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することによって活性化することができる。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合後、その二量体化された形態の受容体は構造変化を受け、それに続き、骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）などの、その細胞質内ドメインにおけるアダプタータンパク質の動員を引き起こすと考えられる。ＭｙＤ８８経路を介した受容体シグナル伝達カスケードの開始の後、細胞質内の転写因子、例えばインターフェロン調節因子７（ＩＲＦ−７）および核内因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）が活性化される。次いでこれらの転写因子は核に移動し、様々な遺伝子、例えばＩＦＮ−αおよび他の抗ウイルスサイトカイン遺伝子の転写を開始させる。ＴＬＲ７は、主として形質細胞様細胞で発現し、さらにはＢ細胞でも発現する。免疫細胞の変更された応答性は、慢性ウイルス感染中に低減した自然免疫応答に寄与する可能性がある。それゆえにアゴニストによって誘導されたＴＬＲ７の活性化は、慢性ウイルス感染の処置のための新規のアプローチの一つであり得る。（D. J ConnollyおよびL. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012、12:510〜518、P. A. Roethleら、J. Med. Chem.2013, 56, 7324〜7333）。
【０００６】
慢性ＨＢＶ感染の現在の療法は、２つの異なるタイプの薬物：従来の抗ウイルスヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体、およびより近年のペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）に基づく。経口ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、ＨＢＶ複製を抑制することによって作用する。これは、生涯にわたる処置であり、その間に薬剤耐性が生じることが多い。代替の選択肢として、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が、有限の療法期間内で一部の慢性感染のＨＢＶ患者を処置するのに使用されてきた。これは、少なくともごく一部のＨＢＶ患者においてＨＢｅＡｇにおけるセロコンバージョンを達成しているが、有害作用がその忍容性を不十分にしている。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇのセロコンバージョンとして定義される機能的な治癒は、現在の療法のどちらでも非常にまれである。したがって、機能的な治癒のためのＨＢＶ患者を処置するための新世代の治療選択肢の緊急の必要性がある。経口ＴＬＲ７アゴニストでの処置は、より優れた忍容性でより大きい効能を提供する有望な解決法の一つである。慢性ＨＢＶを処置するために、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が現在使用されており、これは、抗ウイルスヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体を用いた生涯にわたる可能性がある処置の代替の選択肢である。慢性ＨＢＶ患者の部分集団において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は、療法期間の後、ウイルスの持続的な免疫学的制御を誘導することができる。しかしながら、インターフェロン療法でセロコンバージョンを達成するＨＢＶ患者のパーセンテージは低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者で最大２７％）、典型的には、処置の忍容性は不十分である。さらに、機能的な治癒（ＨＢｓＡｇの喪失およびセロコンバージョンと定義される）も、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α処置とヌクレオシド（ヌクレオチド）処置の両方で極めて低頻度である。これらの制限を考慮すれば、慢性ＨＢＶのための機能的な治癒を処置および誘導する改善された治療選択肢への緊急の必要性がある。経口の小分子ＴＬＲ７アゴニストを用いた処置は、より大きい効能および忍容性を提供する可能性を有する有望なアプローチである（T. Asselahら、Clin Liver Dis 2007、11、839〜849）。
【０００７】
実際に、いくつかの同定されたＴＬＲ７アゴニストが、治療目的のために検討されてきた。これまでに、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡTM）が、ヒトパピローマウイルスによる皮膚病変を処置するための、局所使用のための米国ＦＤＡにより承認されたＴＬＲ７アゴニスト薬である。ＴＬＲ７／８二重アゴニストであるレシキモド（Ｒ−８４８）およびＴＬＲ７アゴニストである８５２Ａが、それぞれヒト陰部ヘルペスおよび化学療法難治性の転移性黒色腫の処置に関して評価されてきた。ＡＮＡ７７３は、経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストであり、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染およびＢ型慢性肝炎感染を有する患者の処置のために開発されたものである。ＧＳ−９６２０は、経口的に利用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相研究は、Ｂ型慢性肝炎を有する患者において、ＧＳ−９６２０での処置は安全であり、十分な忍容性を有し、用量依存性のＩＳＧ１５  ｍＲＮＡ誘導をもたらしたことを実証した（E. J. Ganeら、Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis（11月1〜5、ワシントンD.C.） 2013、Abst 946）。それゆえに、より治療的な解決法を提供するか、または既存の部分的に有効な処置に取って代わるための新しいＨＢＶ処置として有力で安全なＴＬＲ７アゴニストを開発することへの、未だ満たされていない高い臨床的な必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】D. J ConnollyおよびL. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012、12:510〜518、P. A. Roethleら、J. Med. Chem.2013, 56, 7324〜7333
【非特許文献２】T. Asselahら、Clin Liver Dis 2007、11、839〜849
【非特許文献３】E. J. Ganeら、Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis（11月1〜5、ワシントンD.C.） 2013、Abst 946
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する一連の新規のスルホン化合物を提供する。本発明はまた、Ｔｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ７受容体を活性化することによるＳＥＡＰレベルの増加、ヒト肝細胞の存在下におけるプロドラッグの親化合物への代謝変換をもたらすための、このような化合物の生物活性、およびＨＢＶまたはＨＣＶのような感染症を処置または防止するためのプロドラッグとしての、このような化合物およびこれらの化合物を含むその医薬組成物の治療または予防的使用も提供する。本発明は、本発明者らに、ＧＡＬＴにおけるＴＬＲ７の局所的な活性化は、忍容性を制限する可能性がより高いという新しい発見をもたらし、この問題は、ここで開示されるプロドラッグで克服することができる。それゆえに、薬理学的に不活性であり、消化器中で安定であり、肝臓中で親物質に急速に変換される一連の通常と異なる希少な尿素プロドラッグが発見され、これは、インビボにおいてＴｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を示し、ＨＢＶ感染の処置および予防に有用な可能性があることを示した。本発明はまた、優れた活性を有する化合物も提供する。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、優れた溶解性およびＰＫプロファイルも示す。
【００１０】
本発明は、新規の式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2021512927.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルＣ１〜６アルキルであり、前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明はまた、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその生産、加えて、ＴＬＲ７アゴニストとしてのその式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムを用いたＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染の処置または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明する使用される様々な用語の意味および範囲を例示し、定義するために明示される。
【００１５】
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個、特定には１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖状または分岐状の鎖であるアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、式Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ１〜６アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである。より特定のＣ１〜６アルコキシ基は、エトキシである。
【００１７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において同義的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、１価の飽和した、または部分的に不飽和の、３〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素であるものを意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、１価の飽和した、４〜７環原子を有する単環式環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。置換された単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４−メチルピペラジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロ（メチル）ピロリジニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびオキサアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。部分的に不飽和のヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピラニルである。
【００１８】
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」は、２個またはそれより多くの不斉中心を有する立体異性体であって、その分子が互いに鏡像ではないものを意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【００１９】
用語「医薬的に許容される塩」は、生物学的に、またはそれ以外の観点で有害ではない塩を意味する。医薬的に許容される塩としては、酸付加塩と塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００２０】
用語「医薬的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸（salicyclic）から選択される有機酸と形成された医薬的に許容されるそのような塩を意味する。
【００２１】
用語「医薬的に許容される塩基付加塩」は、有機または無機塩基と形成された医薬的に許容されるそのような塩を意味する。許容できる無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が挙げられる。医薬的に許容される有機非毒性塩基由来の塩としては、第一、第二および第三アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換されたアミンなど、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００２２】
１個または数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグはいずれも、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体として存在する可能性がある。ラセミ化合物は、公知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。特定には、結晶化によって分離可能なジアステレオマー塩は、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。
【００２３】
用語「プロドラッグ」は、望ましい薬理作用を生じさせるために、投与後に、インビボで、例えば生体液または酵素によって、対象により化合物の薬理学的に活性な形態に代謝される化合物の形態または誘導体を意味する。プロドラッグは、例えばRichard B. Silvermanによる「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press、サンディエゴ、2004、第8章のProdrugs and Drug Delivery Systems、497〜558頁に記載されている。
【００２４】
「医薬活性を有する代謝産物」は、特定された化合物またはその塩の、体内での代謝によって生産された薬理学的に活性な生成物を意味することが意図される。体内に入った後、ほとんどの薬物は、その物理的特性および生物学的な作用を変化させることができる化学反応の基質である。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配され、体から排出される方法を変更する。しかしながら、一部の場合において、薬物の代謝は、治療作用に必要である。
【００２５】
用語「治療有効量」は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状または障害を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたはそれより多くの症状を減弱する、緩和する、もしくは消滅させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、症状または障害の１つまたはそれより多くの症状の発症を防止するか、もしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置されている病態、処置された疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当の医療技術者または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて様々であると予想される。
【００２６】
用語「医薬組成物」は、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される、治療有効量の医薬品有効成分を医薬的に許容される賦形剤と共に含む混合物または溶液を意味する。
【００２７】
ＴＬＲ７アゴニストおよびプロドラッグ
本発明は、式（Ｉ）
【００２８】
【化３】
2021512927.tif 000005
【００２９】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルＣ１〜６アルキルであり、前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様（ｉｉ）は、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニルＣ１〜６アルキルであり、前記フェニルが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３が、ピロリジニルまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択される、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様（ｉｉｉ）は、
Ｒ１が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２が、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、メチルベンジルまたはメトキシベンジルであり；
Ｒ３が、ピロリジニルであるか；または−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシエチルから選択される、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様（ｉｖ）は、Ｒ３が、ピロリジニル、メチル（エチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（メトキシエチル）アミノまたはジメチルアミノである、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様（ｖ）は、Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換されたベンジルである、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様（ｖｉ）は、Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジルまたはメチルベンジルである、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様（ｖｉｉ）は、Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルである、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様（ｖｉｉｉ）は、Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである、（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様（ｉｘ）は、Ｒ３が、メチル（プロピル）アミノまたはメチル（エチル）アミノである、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様（ｘ）は、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、ベンジルであり、前記ベンジルは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである、（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様（ｘｉ）は、
Ｒ１が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルであり；
Ｒ３が、メチル（プロピル）アミノまたはメチル（エチル）アミノである、（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施態様（ｘｉｉ）は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物である：
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−エチルスルホニル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；および
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
またはその医薬的に許容される塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【００４１】
合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための好適なプロセスに加えてそれらの出発材料は、以下のスキームおよび実施例に提供される。全ての置換基、特定にはＲ１〜Ｒ１１は、別段の指定がない限り上記で定義された通りである。さらに、明示的に別段の記載がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００４２】
スキーム１
【００４３】
【化４】
2021512927.tif 000006
【００４４】
式Ｉの化合物は、混合された塩基、例えばピリジンおよびトリエチルアミン、ピリジンおよびＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰおよびトリエチルアミン、またはＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡの存在下における、式ＩＩの化合物と、カルバモイルクロリドとの反応により得られる（合成は、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）を参照する）。
【００４５】
本発明はまた、以下の反応を含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスにも関する：
混合された塩基の存在下における、式（ＩＩ）
【００４６】
【化５】
2021512927.tif 000007
【００４７】
の化合物と、カルバモイルクロリドとの反応
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである）。
上記の工程において、混合された塩基は、例えば、ピリジンおよびトリエチルアミン、ピリジンおよびＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰおよびトリエチルアミン、またはＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡであってもよい。
【００４８】
上記のプロセスに従って製造された場合の式（Ｉ）の化合物も、発明の目的である。
医薬組成物および投与
別の実施態様は、本発明の化合物、および治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する、医薬組成物または医薬、加えて、このような組成物および医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、望ましい純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤の投与形態に採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性の担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、主として特定の使用および化合物の濃度によって決まるが、好ましくは、約３から約８の範囲のいずれかである。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中で、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、滅菌されている。本化合物は、例えば、固体または無定形組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵することができる。
【００４９】
組成物は、優れた医療的実施に見合った様式で製剤化され、調剤され、投与される。この状況における考察要素としては、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療技術者公知の他の要素が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考察によって決定されることになり、ＴＬＲ７受容体を活性化し、ＩＮＦ−αおよび他のサイトカインの生産をもたらすのに必要な最小限の量であり、このような量は、これに限定されないが、Ｂ型および／またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者を処置または防止するのに使用することができる。
【００５０】
一例において、１用量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、患者体重１ｋｇ当たり、１日当たり、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、代替として約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であると予想され、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば錠剤およびカプセルは、好ましくは、約２０〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００５１】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内などのあらゆる好適な手段によって投与することができ、さらに、局所処置が求められる場合、病巣内投与も可能である。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、または皮下投与が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物は、あらゆる便利な投与可能な形態で、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどで投与することができる。このような組成物は、医薬調製物において慣例的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性薬剤を含有していてもよい。
【００５３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者周知であり、例えば、Ansel, Howard C.ら、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia：Lippincott, Williams & Wilkins、2004；Gennaro, Alfonso R.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia：Lippincott, Williams & Wilkins、2000；およびRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press、2005で詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された供給を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造に役立つように、１種またはそれより多くの緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香料、矯味矯臭剤、希釈剤および他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００５４】
好適な経口用剤形の例は、約３０〜９０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約２０〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分をまず、一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥してもよいし、顆粒化してもよいし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の器具を使用して錠剤の形態に圧縮してもよい。エアロゾル製剤の例は、好適な緩衝溶液、例えば、必要に応じて等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加したリン酸緩衝液中に、本発明の化合物、例えば２０〜１０００ｍｇの本発明の化合物を溶解させることによって調製することができる。この溶液を、例えば０．２マイクロメートルのフィルターを使用してろ過して、不純物や汚染物質を除去してもよい。
【００５５】
それゆえに、一実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
さらなる実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
【００５６】
別の実施態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
【００５７】
適応および処置方法
本発明は、それを必要とする患者においてＢ型肝炎ウイルス感染および／またはＣ型肝炎ウイルス感染を処置または防止するための方法を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、Ｂ型および／またはＣ型肝炎ウイルス感染の処置および／または防止のために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物を患者の血流に導入するための方法を提供する。
【００５９】
本発明の方法は、ヒト患者に特によく適している。特定には、本発明の方法および投与は、これらに限定されないが、ＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染患者に有用な可能性がある。本発明の方法および投与は、他の抗ウイルス物質処置を受けている患者にも有用である。本発明の防止方法は、ウイルス感染のリスクがある患者に特に有用である。これらの患者としては、これらに限定されないが、医療従事者、例えば、医者、看護師、ホスピスの介護者；軍事関係者；教師；保育士；外国の地域、特定には第三世界の地域に旅行または生活している患者、例えば社会支援作業者、宣教師、および外国の使節などが挙げられる。最終的に、本方法および組成物は、難治性の患者、または処置に対する耐性、例えば逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤などに対する耐性を有する患者の処置を含む。
【００６０】
別の実施態様は、このような処置が必要な哺乳動物においてＢ型肝炎ウイルス感染および／またはＣ型肝炎ウイルス感染を処置または防止する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を含む。
【実施例】
【００６１】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されるものと予想される。しかしながら、それらが本発明の範囲を限定するものとして解釈されないこととする。
【００６２】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＰＡ：Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＣ５０：アゴニストのモル濃度であって、そのアゴニストの可能な最大応答の５０％を生じる濃度
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ｈｒ（ｓ）：時間（秒）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（エレクトロスプレーイオン化）
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＱＯＤ：１日おき
ＱＷ：週１回
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｖ／Ｖ：体積比。
【００６３】
全般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器の１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）バイオタージ（Biotage）のＳＰ１システムおよびクアッド（Quad）１２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）イスコ（ISCO）のコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび孔サイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、粒度：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳレジストリ番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒度：４７〜６０マイクロメートルのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００６４】
中間体および最終化合物を、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅTMＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤTM３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅTMＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤTM３０×１００ｍｍ）カラムを使用した逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
【００６５】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、ウォーターズ（Waters）のＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（稼働時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００６６】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親の質量を示すイオンのみが報告され、別段の指定がない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルを、ブルカー（Bruker）のアバンス（Avance）４００ＭＨｚを使用して得た。
【００６７】
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実行された。試薬は、別段の規定がない限り、それ以上精製せずに商業的な供給元から入手した状態のままで使用した。
【００６８】
予備的な実施例
実施例１
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【００６９】
【化６】
2021512927.tif 000008
【００７０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）、ＤＭＡＰ（１９．３ｍｇ、１５８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０．１ｍｇ、１１０μＬ、７９２μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（９６．２ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（５３ｍｇ、実施例１）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.38 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.37-3.53 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.64 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 433。
【００７１】
実施例２
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【００７２】
【化７】
2021512927.tif 000009
【００７３】
実施例２を、実施例１と同様にして、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、実施例２）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.40 (m, 5H), 7.04 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.03 (m, 1H), 1.54-1.71 (m, 4H), 0.89-0.98 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 447。
【００７４】
実施例３
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【００７５】
【化８】
2021512927.tif 000010
【００７６】
実施例３を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第４行）を使用することによって調製した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（７０ｍｇ、実施例３）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.40 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.37-3.56 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.14-1.22 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 419。
【００７７】
実施例４
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド
【００７８】
【化９】
2021512927.tif 000011
【００７９】
実施例４を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第４行）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（９０ｍｇ、実施例４）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.40 (m, 5H), 7.04 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.15-1.24 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 433。
【００８０】
実施例５
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン
【００８１】
【化１０】
2021512927.tif 000012
【００８２】
実施例５を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第４行）およびピロリジン−１−カルボニルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルスルホニル−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン（２１．５ｍｇ、実施例５）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 7.01-7.24 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.43-3.64 (m, 6H), 1.81-1.95 (m, 4H), 1.14-1.25 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 431。
【００８３】
実施例６
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【００８４】
【化１１】
2021512927.tif 000013
【００８５】
実施例６を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物６ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７５頁、表４、第４行）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、実施例６）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.46 (m, 4H), 7.04 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.52-1.69 (m, 4H), 0.88-0.96 (m, 5H), 0.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481。
【００８６】
実施例７
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【００８７】
【化１２】
2021512927.tif 000014
【００８８】
実施例７を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物６ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７５頁、表４、第４行）を使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（１８７ｍｇ、実施例７）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36-7.45 (m, 4H), 7.07 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.62 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09-1.25 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 467。
【００８９】
実施例８
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド
【００９０】
【化１３】
2021512927.tif 000015
【００９１】
実施例８を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第４行）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（１６４ｍｇ、実施例８）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 - 7.32 (m, 4 H), 7.25 - 6.91 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.47 (q, J = 7.28 Hz, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.11 - 3.00 (m, 3 H), 1.71 - 1.51 (m, 2 H), 1.25 - 1.14 (m, 3 H), 0.97 - 0.70 (m, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 467。
【００９２】
実施例９
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【００９３】
【化１４】
2021512927.tif 000016
【００９４】
実施例９を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第４行）を使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、実施例９）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36-7.45 (m, 4H), 7.07 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.11-1.24 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 453。
【００９５】
実施例１０
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【００９６】
【化１５】
2021512927.tif 000017
【００９７】
実施例１０を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第４行）およびＮ，Ｎ−塩化ジメチルカルバモイルを使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（３７ｍｇ、実施例１０）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.40 (m, 4H), 7.14 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 439。
【００９８】
実施例１１
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【００９９】
【化１６】
2021512927.tif 000018
【０１００】
実施例１１を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第４行）およびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（２５ｍｇ、実施例１１）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36-7.45 (m, 4H), 7.06 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
【０１０１】
実施例１２
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０１０２】
【化１７】
2021512927.tif 000019
【０１０３】
６−アミノ−２−（プロピルスルホニル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１２ａ）の調製
【０１０４】
【化１８】
2021512927.tif 000020
【０１０５】
化合物１２ａを、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）に開示された方法に従って調製した。６−アミノ−２−（プロピルスルホニル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１２７ｍｇ、化合物１２ａ）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 362。
【０１０６】
６−アミノ−２−プロピルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミドの調製
【０１０７】
【化１９】
2021512927.tif 000021
【０１０８】
実施例１２を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−メチル−Ｎ−エチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１２ａ）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（３７ｍｇ、実施例１２）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.19-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.03 (br s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.35 - 3.62 (m, 4H), 3.01 - 3.08 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44-1.75 (m, 4H), 0.60-1.06 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461。
【０１０９】
実施例１３
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０１１０】
【化２０】
2021512927.tif 000022
【０１１１】
実施例１３を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１２ａ）を使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、実施例１３）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.94-7.09 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.36-3.54 (m, 4H), 3.00-3.08 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.64 (sxt, J = 7.58 Hz, 2H), 1.11-1.23 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 447。
【０１１２】
実施例１４
６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０１１３】
【化２１】
2021512927.tif 000023
【０１１４】
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ａ）の調製
【０１１５】
【化２２】
2021512927.tif 000024
【０１１６】
化合物１４ａを、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）に開示された方法に従って調製した。６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３７ｍｇ、化合物１４ａ）を黄色の固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348。
【０１１７】
６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミドの調製
【０１１８】
【化２３】
2021512927.tif 000025
【０１１９】
実施例１４を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３．５ｇ、化合物１４ａ）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（８７．９ｍｇ、実施例１４）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (t, J = 12 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (br s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.46-3.51 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 3H), 0.74-0.93 (m,3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 447。
【０１２０】
実施例１５
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−エチルスルホニル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０１２１】
【化２４】
2021512927.tif 000026
【０１２２】
実施例１５を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ａ）およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−エチルスルホニル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（１１１ｍｇ、実施例１５）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (m, J = 7.95 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.99 (br s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.34-3.58 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.10-1.24 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 447。
【０１２３】
実施例１６
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０１２４】
【化２５】
2021512927.tif 000027
【０１２５】
実施例１６を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ａ）を使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（１７ｍｇ、実施例１６）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (br s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.37-3.56 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.12-1.24 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 433。
【０１２６】
実施例１７
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン
【０１２７】
【化２６】
2021512927.tif 000028
【０１２８】
実施例１７を、実施例１、方法Ａ、工程５と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１４ａ）およびピロリジン−１−カルボニルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン（６３ｍｇ、実施例１７）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.37-3.63 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.95 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.34 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445。
【０１２９】
実施例１８
６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド
【０１３０】
【化２７】
2021512927.tif 000029
【０１３１】
実施例１８を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第７行））およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（９５．７ｍｇ、実施例１８）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.32-7.52 (m, 2H), 7.13-7.26 (m, 2H), 6.83-7.13 (m, 2H), 4.88-5.11 (m, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H),3.28 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.49 - 1.71 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451。
【０１３２】
実施例１９
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【０１３３】
【化２８】
2021512927.tif 000030
【０１３４】
実施例１９を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１８ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第７行）を使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（５９ｍｇ、実施例１９）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.46 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.89-7.10 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.37-3.56 (m, 4H), 3.00-3.08 (m, 3H), 1.14-1.23 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 437。
【０１３５】
実施例２０
６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【０１３６】
【化２９】
2021512927.tif 000031
【０１３７】
実施例２０を、実施例１、方法Ａ、工程５と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２０ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７５頁、表４、第１６行）を使用することによって調製した。６−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（２８ｍｇ、実施例２０）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28-7.35 (m, 2H), 7.03 (br s, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.53-1.71 (m, 4H), 0.89-0.99 (m, 5H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 477。
【０１３８】
実施例２１
６−アミノ−Ｎ−エチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド
【０１３９】
【化３０】
2021512927.tif 000032
【０１４０】
実施例２１を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２０ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７５頁、表４、第１６行）を使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ−エチル−９−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−プロピルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（６４ｍｇ、実施例２１）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.34 (m, 2H), 7.04 (br s, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.66 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11-1.23 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 463。
【０１４１】
実施例２２
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【０１４２】
【化３１】
2021512927.tif 000033
【０１４３】
実施例２２を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）およびＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドの代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２２ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第１０行）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリドを使用することによって調製した。
【０１４４】
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（１８ｍｇ、実施例２２）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49-7.60 (m, 2H), 7.33 (br d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.05 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 3H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 3H), 0.67-0.99 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 511。
【０１４５】
実施例２３
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−エチルスルホニル−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド
【０１４６】
【化３２】
2021512927.tif 000034
【０１４７】
実施例２３を、実施例１と同様にして、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルホニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１６４頁、表４、第５行）の代わりに、６−アミノ−２−エチルスルホニル−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物２２ａ、ＪＰ１９９９１９３２８２（特開平１１−１９３２８２）、１７３頁、表４、第１０行）を使用することによって調製した。６−アミノ−Ｎ−エチル−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−エチルスルホニル−プリン−７−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、実施例２３）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.33 (br d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.08 (br s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.37-3.54 (m, 4H), 2.99-3.08 (m, 3H), 1.12-1.23 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 497。
【０１４８】
実施例２４
ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおける化合物および実施例の活性
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定なＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、インビボジェン（InvivoGen）（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下に配置した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。それゆえにレポーター発現は、２０時間にわたり、ヒトＴＬＲ７が刺激されるとＮＦ−κＢプロモーターによって調節された。ＱＵＡＮＴＩ−ＢｌｕｅTMキット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、インビボジェン（Invivogen）、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を、６４０ｎｍの波長で、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変わる検出媒体で使用して、細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性を決定した。
【０１４９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６−ウェルプレート中、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン（Normocin）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（Ｖ／Ｖ）熱不活性化ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、１８０μＬの体積で細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いでＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞を、１％の最終的なＤＭＳＯの存在下で、連続希釈された２０μＬの試験化合物を添加してインキュベートし、インキュベーションは、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２０時間実行された。次いで各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０〜６５５ｎｍ
で吸光度を読んだ。ＴＬＲ７活性化により下流のＮＦ−κＢ活性化を引き起こすシグナル伝達経路が認められており、それゆえに類似のレポーターアッセイもＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く使用されている（Tsuneyasu KaishoおよびTakashi Tanaka、Trends in Immunology、第29巻、第7号、2008年7月、329頁.sci；Hiroaki Hemmiら、Nature Immunology 3、196〜200（2002））。
【０１５０】
本発明の化合物および実施例を、ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイで、本明細書に記載されるそれらのＴＬＲ７アゴニズム活性に関して試験した。表１に結果を列挙する。プロドラッグの例は、約２．３μＭ〜約４９４μＭのＥＣ５０を有することが見出され、活性型の化合物は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有することが見出された。ＥＣ５０（プロドラッグ）／ＥＣ５０（活性型）の計算された比率は、２７．７〜約８２３３の範囲内であった。
【０１５１】
【表１】
2021512927.tif 000035
【０１５２】
実施例２５
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代謝
プロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の、その対応する活性型への代謝変換を評価するための研究を行った。式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして供給される場合、体内で活性な化合物または本発明の他の化合物に代謝され得る。ヒト肝ミクロソームが、動物またはヒトの体内のプロドラッグの代謝変換の程度を評価するのに使用されることが多い。
【０１５３】
材料
β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、イソクエン酸およびイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むＮＡＤＰＨ補因子系を、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co.、米国ミズーリ州セントルイス）から購入した。ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号４５２１１７、ロット番号３８２９０）を、コーニング（Corning）（米国マサチューセッツ州ウォバーン）から得た。マウス肝ミクロソーム（カタログ番号Ｍ１０００、ロット番号１３１００２８）を、ゼノテック（Xenotech）から得た。
【０１５４】
化合物および他の溶液の使用溶液
化合物をＤＭＳＯ中に溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を作製した。１０μＬのストック溶液をアセトニトリル（９９０μＬ）で希釈して、１００μＭの使用溶液を得た。
【０１５５】
インキュベーション
ミクロソームを、ｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中で、試験化合物と共に、３７℃で１０分プレインキュベートした。２００μＬの最終的なインキュベーション体積になるようにＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって反応を開始させて、水浴中で、３７℃で振盪した。インキュベーション混合物は、肝ミクロソーム（１ｍＬ当たり０．５ｍｇのミクロソームタンパク質）、基質（１．０μＭ）、およびＮＡＤＰ（１ｍＭ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（１ユニット／ｍＬ）、イソクエン酸（６ｍＭ）からなっていた。
【０１５６】
分析のためのサンプルの調製
３０分で、６００μＬの冷たいアセトニトリル（内部標準として、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含む）を添加することによって反応を止めた。サンプルを、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離し、得られた上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【０１５７】
検量線のためのサンプルを以下の通りに調製した。１００μＬ／ウェルの肝ミクロソームおよび９８μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系溶液を９６−ウェルプレートに分配する。最初に６００μＬのクエンチ溶液、それに続いて２μＬの標準曲線およびＱＣ標準溶液を添加する。
【０１５８】
生物学的な分析
ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＣ／ＭＣ機器で、ＥＳＩ−ポジティブＭＲＭモードで化合物を定量化した。
【０１５９】
ヒト肝ミクロソームの存在下における、プロドラッグ（１μＭ）、実施例１〜２３の、その対応する活性型である化合物１ａ、化合物３ａ、化合物６ａ、化合物８ａ、化合物１２ａ、化合物１４ａ、化合物１８ａ、化合物２０ａ、化合物２２ａへの代謝変換を評価するための研究を行った。結果を要約し、表２に示す。
【０１６０】
【表２】
2021512927.tif 000036
【０１６１】
実施例２６
雄Ｗｉｓｔｅｒ−Ｈａｎラットにおける単回用量のＰＫ研究
雄Ｗｉｓｔｅｒ−Ｈａｎラットにおける単回用量ＰＫを実行して、試験された化合物の薬物動態学的特性を評価した。２つの動物グループに、それぞれの化合物を胃管栄養（ＰＯＥ）を介して投与した。投与後のグループにおいて、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間に、頸静脈または代替の部位を介して血液サンプル（およそ２０μＬ）を採取した。血液サンプルを、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝血剤を含有する試験管に入れ、５０００ｒｐｍで６分、４℃で、遠心分離して、サンプルから血漿を分離した。遠心分離の後、得られた血漿を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでのプロドラッグおよび活性型の両方の生物学的な分析のための清潔な試験管に移した。プロドラッグが投与されたグループにおいて、血漿サンプル中のプロドラッグの濃度は検出限界より下であった。表８中の「試験された化合物」を、インビボにおける「投与化合物」の代謝産物（活性型）を試験するための内部標準として使用した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナル６．２のノンコンパートメントモジュールを使用して薬物動態パラメーターを計算した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）を実験観察から直接記録した。血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ０−ｔ）下の面積を、最後の検出可能な濃度まで線形台形法を使用して計算した。
【０１６２】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｌａｓｔは、インビボにおける試験された化合物の効能に関する２つの重要なＰＫパラメーターである。化合物のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｌａｓｔが高いほど、より優れたインビボにおける効能がもたらされることになる。表７に、活性型および競合化合物の経口投与後のＰＫパラメーターの結果を示す。表８に、プロドラッグのＰＫパラメーターをまとめる。
【０１６３】
プロドラッグの経口投与の後、血漿中で活性型が観察されたことから、試験を行った。例示された本発明のプロドラッグ（実施例８）は、驚くべきことに、活性型である本発明で言及された化合物（化合物８ａ）と比較して一層改善されたＡＵＣ０−ｌａｓｔ（１４．５倍の増加）を示した。結果から明らかに、ＰＫパラメーターにおいて活性型よりもプロドラッグが予想外に優れており、それにより、より優れたインビボにおける効能がもたらされたことが実証された。
【０１６４】
【表３】
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【国際調査報告】
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2021512927.tif 000042
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