(57)【要約】  ＩＬ−１７モジュレータとしての縮合イミダゾール誘導体  ヒトＩＬ−１７活性の強力なモジュレータである、ベンゾイミダゾール誘導体およびその類似体を含む一連の置換された縮合二環式イミダゾール誘導体は、したがって、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの疾病の治療および／または予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021510707.tif 000201
［式中、
ＡはＣ−Ｒ１またはＮを表し；
ＢはＣ−Ｒ２またはＮを表し；
ＤはＣ−Ｒ３またはＮを表し；
ＥはＣ−Ｒ４またはＮを表し；
Ｒ０は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃもしくは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素を表すか；またはＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ７−１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７−１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は−ＯＲ６ａもしくは−ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか；またはＲ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａはＣ１−６アルキルを表すか；またはＲ６ａは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ｃは水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒａはトリフルオロメチルを表すか；またはＲａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは、独立して水素もしくはトリフルオロメチルを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄは水素を表すか；またはＲｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）または（Ｉ−６）：
【化２】
2021510707.tif 000202
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義されたとおりである］
によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノまたは−ＯＲａを表し、Ｒａが請求項１で定義されたとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、ハロゲンもしくは−ＮＲｂＲｃを表し、ＲｂおよびＲｃが請求項１で定義されたとおりであるか；またはＲ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素、ハロゲンまたは−ＯＲａを表し、Ｒａが請求項１で定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が−ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａが請求項１で定義されたとおりであるか；またはＲ６がＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロピラニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＡ）：
【化３】
2021510707.tif 000203
［式中、
Ｒ１６はメチルまたはエチルを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｒ２およびＲ５は請求項１で定義されたとおりである］
によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩＢ）：
【化４】
2021510707.tif 000204
［式中、
Ｒ２６はメチルまたはエチルを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｒ２およびＲ５は請求項１で定義されたとおりである］
によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄもしくは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが請求項１で定義されたとおりであるか；またはＲ２が、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１−６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよび（Ｃ１−６）アルキルピラゾリルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ３−９シクロアルキル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキルまたはＣ７−１３ジスピロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
本出願において例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療において使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および／または予防において使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
炎症性障害または自己免疫障害の治療および／または予防において使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
炎症性障害または自己免疫障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が適応となる障害の治療および／または予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
炎症性障害または自己免疫障害の治療および／または予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物、および治療法におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体およびその類似体を含む、薬理学的に活性な置換された縮合二環式イミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、ＩＬ−１７活性のモジュレータとして作用し、したがって、有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態の治療および／または予防のための医薬品として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１７Ａ（元々はＣＴＬＡ−８と称され、ＩＬ−１７としても知られる）は炎症性サイトカインであり、ＩＬ−１７ファミリーの創始メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，５４４５−５４５６）。その後、ＩＬ−１７Ａと約５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も密接に関連するＩＬ−１７Ｆ（ＭＬ−１）を含む、このファミリーの５つのさらなるメンバー（ＩＬ−１７Ｂ〜ＩＬ−１７Ｆ）が同定された（Ｍｏｓｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００３，１４，１５５−１７４）。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これはＩＬ−２１およびＩＬ−２２シグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７，４８５−５１７）。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆはホモダイマーとして発現されるが、ＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロダイマーとしても発現され得る（Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１，２７９９−２８０５）。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、受容体ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１７ＲＣまたはＩＬ−１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００８，４３，４０２−４０７）。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの両方が、多くの自己免疫疾患と関連している。
【０００３】
したがって、ヒトＩＬ−１７活性の強力なモジュレータである本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの疾病の治療および／または予防に有益である。
【０００４】
さらに、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理学的物質の探索において使用するための薬理学的標準として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００５】
ＷＯ  ２０１３／１１６６８２およびＷＯ  ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ−１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の治療に有用であると述べられている別個のクラスの化合物に関する。
【０００６】
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５５５８（２０１８年１２月２０日にＷＯ  ２０１８／２２９０７９として公開）は、ＩＬ−１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態の治療に有益であると述べられている、スピロ環式オキソインドリン誘導体およびその類似体のクラスを記載する。
【０００７】
しかしながら、現在入手可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供されるような置換ベンゾイミダゾール誘導体およびその類似体の正確な構造クラスを開示または示唆していない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021510707.tif 000002
［式中、
ＡはＣ−Ｒ１またはＮを表し；
ＢはＣ−Ｒ２またはＮを表し；
ＤはＣ−Ｒ３またはＮを表し；
ＥはＣ−Ｒ４またはＮを表し；
Ｒ０は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃもしくは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は水素を表すか；またはＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ７−１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７−１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は−ＯＲ６ａもしくは−ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか；またはＲ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａはＣ１−６アルキルを表すか；またはＲ６ａは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ｃは水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒａはトリフルオロメチルを表すか；またはＲａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素もしくはトリフルオロメチルを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄは水素を表すか；またはＲｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療法において使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および／または予防において使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＩＬ−１７機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および／または予防のための方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に有効量の上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１４】
上記の式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが置換されていてもよいと述べられている場合、この基は置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。典型的には、そのような基は置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基で置換されている。適切には、そのような基は置換されていないか、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００１５】
医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択および調製の基礎となる標準的原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。
【００１６】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物の共結晶をその範囲内に含む。「共結晶」という専門用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に明確な化学量論比で存在する状況を表すために使用される。医薬品共結晶の調製は、活性な医薬品成分の結晶形に変更を加えることを可能にし、次に、意図される生物活性を損なうことなくその物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２参照）。
【００１７】
本発明で使用する化合物上に存在し得る適切なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ１−６アルキル基、例えばＣ１−４アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分岐のプロピル、ブチルおよびペンチル基が含まれる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピルおよび３−メチルブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」および「Ｃ１−６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１８】
適切なＣ２−６アルケニル基には、ビニルおよびアリルが含まれる。
【００１９】
適切なＣ２−６アルキニル基には、エチニルおよびプロパルギルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される「Ｃ３−９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３〜９個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３−９シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノナニルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される「Ｃ４−９シクロアルケニル」という用語は、不飽和単環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ４−９シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される「Ｃ４−１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４〜１２個の炭素原子の一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される「Ｃ５−９スピロシクロアルキル」という用語は、５〜９個の炭素原子を含む飽和二環式環系を指し、ここで２つの環は共通の原子によって結合されている。適切なスピロシクロアルキル基には、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルおよびスピロ［４．４］ノナニルが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される「Ｃ８−１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する８〜１１個の炭素原子の一価の基を指す。典型的なトリシクロアルキル基には、アダマンタニルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「Ｃ７−１３ジスピロシクロアルキル」という用語は、７〜１３個の炭素原子を含む飽和三環式環系を指し、ここで３つの環は２つのスピロ結合を組み込んでいる。適切なジスピロシクロアルキル基には、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環または複数の縮合芳香環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２７】
適切なアリール（Ｃ１−６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニルおよびアゾカニルが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、３〜７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む一価不飽和または多価不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。さらなる基には、２，５−ジヒドロピロリル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジニルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピニルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素原子の１つ以上が酸素、硫黄および窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子で置き換えられているＣ４−９ビシクロアルキルに対応する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ−［３．３．１］ノナニルおよび３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環または複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価の芳香族基を指し、ここで１つ以上の炭素原子は酸素、硫黄および窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子で置き換えられている。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基が含まれる。さらなる基には、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素を含むことが意図されている。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、そのようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーの使用に、およびラセミ化合物を含む任意の割合のそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に明記されないまたは示されない限り、すべての個々の立体異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に明記されないまたは示されない限り、すべての個々の互変異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図されている。
【００３４】
式（Ｉ）または以下に示す式中に存在する各個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得るが、最も豊富な同位体（１つまたは複数）が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）または以下に示す式に存在する各個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）または３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示す式中に存在する各個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３５】
一実施形態では、ＡはＣ−Ｒ１を表す。別の実施形態では、ＡはＮを表す。
【００３６】
一実施形態では、ＢはＣ−Ｒ２を表す。別の実施形態では、ＢはＮを表す。
【００３７】
一実施形態では、ＤはＣ−Ｒ３を表す。別の実施形態では、ＤはＮを表す。
【００３８】
一実施形態では、ＥはＣ−Ｒ４を表す。別の実施形態では、ＥはＮを表す。
【００３９】
特定の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ１を表し、ＢはＣ−Ｒ２を表し、ＤはＣ−Ｒ３を表し、およびＥはＣ−Ｒ４を表す。
【００４０】
別の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ１を表し、ＢはＣ−Ｒ２を表し、ＤはＮを表し、およびＥはＣ−Ｒ４を表す。
【００４１】
別の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ１を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ３を表し、およびＥはＣ−Ｒ４を表す。
【００４２】
別の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ２を表し、ＤはＣ−Ｒ３を表し、およびＥはＣ−Ｒ４を表す。
【００４３】
別の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ２を表し、ＤはＣ−Ｒ３を表し、およびＥはＮを表す。
【００４４】
別の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ２を表し、ＤはＮを表し、およびＥはＣ−Ｒ４を表す。
【００４５】
適切には、本発明は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）または（Ｉ−６）：
【化２】
2021510707.tif 000003
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりである］
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００４６】
適切には、Ｒ０は水素またはメチルを表す。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ０は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ０はＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
【００４８】
一般に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃもしくは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４−９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
より一般的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄもしくは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表すか；またはＣ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
一般に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲンもしくは−ＯＲａを表すか；またはＣ３−７ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲンもしくは−ＯＲａを表すか；または１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００５２】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄもしくは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表すか；またはメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５−ジヒドロピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチルもしくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲンもしくは−ＯＲａを表すか；またはテトラヒドロピラニル、ピペラジニルもしくはピペラジニルメチルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲンもしくは−ＯＲａを表すか；またはテトラヒドロピラニルもしくはピペラジニルを表し、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４上に存在してもよい任意の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１−６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ１−６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ１−６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル］［（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ３−７）シクロアルキルスルホキシミニル、Ｎ−［ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキソ］イミニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４上に存在してもよい任意の置換基の代表的な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１−６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよび（Ｃ１−６）アルキルピラゾリルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上に存在してもよい任意の置換基の適切な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ペンタフルオロチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ１−６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ１−６）アルキル］［Ｎ−カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ−（Ｃ２−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル］［（Ｃ１−６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ３−７）シクロアルキルスルホキシミニルおよびＮ−［ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキソ］イミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上に存在してもよい任意の置換基の典型的な例には、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上に存在してもよい特定の置換基の例示的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル、Ｎ−（ジメチルスルホキソ）イミニルおよびジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４上に存在してもよい特定の置換基の代表的な例には、フルオロ、シアノ、メチル、オキセタニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびエチルピラゾリルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、ペンタフルオロチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニルおよびＮ−（ジメチルスルホキソ）イミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上の特定の置換基の典型的な例には、メチルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の特定の基（values)には、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）ピロリジニル、（アセチル）（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヒドロキシアセチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジメチルアミノカルボニルピペリジニル、エチルピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリルモルホリニル、メチルスルホニルモルホリニル、アセチルモルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキサゼピニル、オキソピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニルメチル、メトキシカルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）−２，５−ジヒドロピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジメチルアミノカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−��トラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシカルボニルピリジニル、クロロプロピルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノカルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリルピリジニルメチル、エトキシカルボニルピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチルおよびヒドロキシピリジニルエチルが含まれる。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の適切な基（values)には、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＲａ、テトラヒドロピラニルおよびメチルピペラジニルが含まれる。
【００６５】
適切には、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノまたは−ＯＲａを表す。
【００６６】
典型的には、Ｒ１はハロゲンまたは−ＯＲａを表す。
【００６７】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲａを表す。
【００６８】
Ｒ１の例示的な基（values)には、水素、フルオロ、クロロ、シアノおよび−ＯＲａが含まれる。
【００６９】
Ｒ１の適切な基（values)には、フルオロ、クロロおよび−ＯＲａが含まれる。
【００７０】
一般に、Ｒ２は、水素、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄもしくは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表すか；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
有利には、Ｒ２は、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
適切には、Ｒ２は水素を表すか；またはＲ２は、１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００７３】
適切には、Ｒ２は、水素、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄもしくは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表すか；またはＲ２は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５−ジヒドロピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチルもしくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
より有利には、Ｒ２は、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７５】
さらにより有利には、Ｒ２は、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
典型的には、Ｒ２は水素を表すか；またはＲ２は、テトラヒドロピラニルもしくはピペラジニルを表し、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
Ｒ２上の任意の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１−６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００７８】
Ｒ２上の任意の置換基の代表的な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキセタニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１−６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよび（Ｃ１−６）アルキルピラゾリルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００７９】
Ｒ２上の任意の置換基の好ましい例には、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８０】
Ｒ２上の任意の置換基の典型的な例には、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８１】
Ｒ２上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８２】
Ｒ２上の特定の置換基の代表的な例には、フルオロ、シアノ、メチル、オキセタニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびエチルピラゾリルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８３】
Ｒ２上の特定の置換基の好ましい例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８４】
Ｒ２上の特定の置換基の典型的な例には、メチルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００８５】
Ｒ２の例示的な基（values)には、水素、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）ピロリジニル、（アセチル）（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヒドロキシアセチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジメチルアミノカルボニルピペリジニル、エチルピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリルモルホリニル、メチルスルホニルモルホリニル、アセチルモルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキサゼピニル、オキソピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニルメチル、メトキシカルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）−２，５−ジヒドロピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジメチルアミノカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブト��シカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシカルボニルピリジニル、クロロプロピルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノカルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリルピリジニルメチル、エトキシカルボニルピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチルおよびヒドロキシピリジニルエチルが含まれる。
【００８６】
Ｒ２の好ましい基（values)には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピロリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリミジニルおよびジメチルアミノカルボニルピラジニルが含まれる。
【００８７】
Ｒ２の適切な基（values)には、水素、テトラヒドロピラニルおよびメチルピペラジニルが含まれる。
【００８８】
典型的には、Ｒ３は水素、ハロゲンもしくは−ＮＲｂＲｃを表すか；またはＲ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
適切には、Ｒ３は水素、フルオロもしくは−ＮＲｂＲｃを表すか；またはＲ３は、エチル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチルもしくはピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
Ｒ３上の任意の置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００９１】
Ｒ３上の任意の置換基の適切な例には、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００９２】
Ｒ３上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００９３】
Ｒ３上の特定の置換基の適切な例には、メチルスルホニル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【００９４】
Ｒ３の例示的な基（values)には、水素、フルオロ、−ＮＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、モルホリニル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、モルホリニルメチルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニルが含まれる。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。
【００９６】
典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲンまたは−ＯＲａを表す。
【００９７】
適切には、Ｒ４は水素またはハロゲンを表す。
【００９８】
第１の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ４はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲａを表す。
【００９９】
Ｒ４の典型的な基（values)には、水素、フルオロおよび−ＯＲａが含まれる。
【０１００】
Ｒ４の適切な基（values)には、水素およびフルオロが含まれる。
【０１０１】
一般に、Ｒ５は水素を表すか；またはＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
典型的には、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ４−９シクロアルケニル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル、Ｃ８−１１トリシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。さらに、Ｒ５は、１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３ジスピロシクロアルキルを表し得る。
【０１０３】
適切には、Ｒ５は、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ４−１２ビシクロアルキル、Ｃ５−９スピロシクロアルキルまたはＣ７−１３ジスピロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ４−９シクロアルケニルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ４−９ビシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ５−９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ５−９スピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ８−１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ８−１１トリシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。第１７の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ７−１３ジスピロシクロアルキルを表す。第１８の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ７−１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ５は水素以外である。
【０１０６】
Ｒ５の典型的な基（values)には、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニル、インドリル、ピリジニル、チエニルメチル、インドリルメチルおよびピリジニルメチルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。さらなる基（values)には、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニルおよびジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
Ｒ５の例示的な基（values)には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニルおよびジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
Ｒ５の適切な基（values)には、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれ、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒ５上の任意の置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１０】
Ｒ５上の任意の置換基の適切な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびアミノカルボニル、特にＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１１】
Ｒ５上の任意の置換基の例示的な例には、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル、特にＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１２】
Ｒ５上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１３】
Ｒ５上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびアミノカルボニル、特にメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１４】
Ｒ５上の特定の置換基の例示的な例には、フルオロおよびメチル、特にメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１１５】
Ｒ５の特定の基（values)の例示的な例には、水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル、アミノカルボニルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、インドリルメチルおよびピリジニルメチルが含まれる。さらなる例には、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニルおよびジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルが含まれる。
【０１１６】
Ｒ５の特定の基（values)の適切な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニルおよびジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルが含まれる。
【０１１７】
Ｒ５の特定の基（values)の代表的な例には、メチルシクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。
【０１１８】
第１の実施形態では、Ｒ５はメチルシクロヘキシル、特に４−メチル−シクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５はシクロオクチルを表す。
【０１１９】
典型的には、Ｒ６は−ＯＲ６ａもしくは−ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか；またはＲ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
適切には、Ｒ６はＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
適切には、Ｒ６は−ＯＲ６ａを表すか；またはＲ６はＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
適切には、Ｒ６は−ＯＲ６ａを表すか；またはＲ６は、１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
【０１２３】
第１の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ６ａを表す。第１１の実施形態では、Ｒ６は−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。
【０１２４】
Ｒ６の典型的な基（values)には、−ＯＲ６ａまたは−ＮＲ６ａＲ６ｂが含まれ；およびメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチルまたはピリジニルメチルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
Ｒ６の例示的な基（values)には、−ＯＲ６ａが含まれ、およびメチル、フェニル、ピラゾリルまたはイソキサゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
Ｒ６の適切な基（values)には、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれ、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
Ｒ６上の任意の置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。さらなる例には、ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルが含まれる。
【０１２８】
Ｒ６上の任意の置換基の例示的な例には、Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロピラニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１２９】
Ｒ６上の任意の置換基の適切な例には、Ｃ１−６アルキルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１３０】
Ｒ６上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。さらなる例には、ジメチルスルホキシミニルが含まれる。
【０１３１】
Ｒ６上の特定の置換基の例示的な例には、メチル、エチル、テトラヒドロピラニルおよびジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１３２】
Ｒ６上の特定の置換基の適切な例には、メチルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１３３】
Ｒ６の特定の基（values)の例示的な例には、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチルおよびアミノピリジニルメチルが含まれる。さらなる基（values)には、ジメチルスルホキシミニルフェニル、エチルピラゾリルおよびエチルイソオキサゾリルが含まれる。
【０１３４】
Ｒ６の特定の基（values)の適切な例には、−ＯＲ６ａ、メチル、ジメチルスルホキシミニルフェニル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリルおよびエチルイソオキサゾリルが含まれる。
【０１３５】
Ｒ６の好ましい基（values)には、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリルおよびエチルイソオキサゾリルが含まれる。
【０１３６】
Ｒ６の特定の基（values)の典型的な例には、メチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリルおよびメチルイソオキサゾリルが含まれる。
【０１３７】
一般に、Ｒ６ａはＣ１−６アルキルを表す。
【０１３８】
第１の実施形態では、Ｒ６ａはＣ１−６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキルを表す。
【０１３９】
典型的には、Ｒ６ａはＣ１−６アルキルを表すか；またはＲ６ａは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいシクロブチルを表す。
【０１４０】
Ｒ６ａ上の任意の置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１４１】
Ｒ６ａ上の任意の置換基の適切な例には、ハロゲンから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１４２】
Ｒ６ａ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１４３】
Ｒ６ａ上の特定の置換基の適切な例には、フルオロから独立して選択される１、２または３個の置換基が含まれる。
【０１４４】
Ｒ６ａの特定の基（values)の例示的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。さらなる例には、ジフルオロシクロブチルが含まれる。
【０１４５】
Ｒ６ａの特定の基（values)の適切な例には、ｔｅｒｔ−ブチルおよびジフルオロシクロブチルが含まれる。
【０１４６】
典型的には、Ｒ６ａはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【０１４７】
典型的には、Ｒ６ｂは水素またはメチルを表す。
【０１４８】
第１の実施形態では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｂはＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
【０１４９】
典型的には、Ｒ６ｃは水素またはメチルを表す。
【０１５０】
第１の実施形態では、Ｒ６ｃは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｃはＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
【０１５１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄもしくはＲｅ上、または複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１５２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄもしくはＲｅ上、または複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１５３】
一般に、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
適切には、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
適切には、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５６】
Ｒａの例示的な基（values)には、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５７】
Ｒａの代表的な基（values)には、メチル、シクロペンチル、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニルおよびピリダジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５８】
Ｒａの選択された基（values)には、メチル、エチル、ベンジルおよびイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５９】
Ｒａ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルコキシおよびオキソが含まれる。さらなる例には、Ｃ１−６アルキルスルホニルが含まれる。
【０１６０】
Ｒａ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシおよびオキソが含まれる。さらなる例には、メチルスルホニルが含まれる。
【０１６１】
一実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、理想的には非置換Ｃ１−６アルキル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、理想的には置換されたＣ１−６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、非置換のアリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１−６）アルキル、特にベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル、例えばシクロペンチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１６２】
Ｒａの特定の基（values)には、メチル、シクロペンチル、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、ピリジニルおよびピリダジニルが含まれる。さらなる基（values)には、メトキシエチル、ベンジルおよびジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１６３】
Ｒａの特定の基（values)には、メチル、メトキシエチル、ベンジルおよびジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１６４】
特定の態様では、Ｒｂは、水素もしくはトリフルオロメチルを表すか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６５】
Ｒｂの選択された基（values)には、水素が含まれ；またはＣ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６６】
Ｒｂの典型的な基（values)には、水素およびＣ１−６アルキルが含まれる。
【０１６７】
例示的には、Ｒｂは、水素もしくはトリフルオロメチルを表すか；またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチルもしくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６８】
Ｒｂの代表的な基（values)には、水素が含まれ；またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６９】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＣ２−６アルコキシカルボニルアミノが含まれまる。
【０１７０】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１７１】
Ｒｂの特定の基（values)には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルおよびモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１７２】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。
【０１７３】
Ｒｃの選択された基（values)は、水素が含まれ；またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７４】
有利には、Ｒｃは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１７５】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを表す。
【０１７６】
Ｒｃの代表的な基（values)には、水素が含まれ；またはメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７７】
Ｒｃの選択された基（values)には、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ２−６アルキルカルボニルおよびＣ２−６アルコキシカルボニルが含まれる。さらなる例には、Ｃ１−６アルキルスルホニルが含まれる。
【０１７９】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択された例には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。さらなる例には、メチルスルホニルが含まれる。
【０１８０】
Ｒｃの特定の基（values)には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。さらなる基（values)には、メチルスルホニルピペリジニルが含まれる。
【０１８１】
Ｒｃの特定の基（values)には、テトラヒドロピラニルおよびメチルスルホニルピペリジニルが含まれる。
【０１８２】
適切には、Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、ＲｃはＣ１−６アルキル、特にメチルまたはエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、ＲｃはＣ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【０１８３】
あるいは、−ＮＲｂＲｃ部分は、適切には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表してもよく、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８４】
複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルが含まれる。
【０１８５】
複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択された例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルが含まれる。
【０１８６】
−ＮＲｂＲｃ部分の特定の基（values)には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イルおよびオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１８７】
適切には、Ｒｄは、水素を表すか；またはＣ１−６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８８】
Ｒｄの適切な基（values)の選択された例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリルおよびチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８９】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノが含まれる。
【０１９０】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシおよびジメチルアミノが含まれる。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、理想的には非置換のＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、理想的には置換されたＣ１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびトリフルオロエチルを含む置換されたメチルまたは置換されたエチルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、置換されていてもよいアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは非置換のアリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、置換されていてもよいヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリルまたはチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルを表す。。さらなる実施形態では、Ｒｄは、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニルまたはオキソチアゾリジニルを表す。
【０１９２】
Ｒｄの特定の基（values)の選択された例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリルおよびチアゾリルが含まれる。
【０１９３】
適切には、ＲｅはＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、これらの基のいずれかは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１９４】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルキル、特にメチルが含まれる。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、理想的には非置換のＣ１−６アルキル、例えばメチルまたはプロピル、特にメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、置換されていてもよいアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、非置換のアリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
【０１９６】
Ｒｅの選択された基（values)には、メチル、プロピルおよびメチルフェニルが含まれる。
【０１９７】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）：
【化３】
2021510707.tif 000004
［式中、
Ｒ１６はメチルまたはエチルを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｒ２およびＲ５は上記で定義されたとおりである］
の化合物およびそのＮ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩によって表される。
【０１９８】
第１の実施形態では、Ｒ１６はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ１６はエチルを表す。
【０１９９】
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）：
【化４】
2021510707.tif 000005
［式中、
Ｒ２６はメチルまたはエチルを表し；
Ｄ、Ｅ、Ｒ２およびＲ５は上記で定義されたとおりである］
の化合物およびそのＮ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩によって表される。
【０２００】
第１の実施形態では、Ｒ２６はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ２６はエチルを表す。
【０２０１】
本発明による特定の新規化合物には、その調製が添付の例に記載されている各化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。
【０２０２】
本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒトの疾病の治療および／または予防に有益である。
【０２０３】
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ−１７サイトカインによって媒介される、または炎症性ＩＬ−１７サイトカインのレベル上昇に関連する病理学的障害の治療および／または予防に有用である。一般に、病理学的状態は、感染（ウイルス性、細菌、真菌および寄生生物）、感染に伴う内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出症、自己免疫性甲状腺炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣洞、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、多発性硬化症およびギラン・バー症候群などの中枢および末梢神経系の免疫介在性炎症性障害、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症または全身性硬化症を含む線維性障害、癌（黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍の両方、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃癌および結腸癌）、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症などの虚血性疾患を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗しょう症、歯周炎、低塩酸症ならびに疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群より選択される。
【０２０４】
ＷＯ  ２００９／０８９０３６は、ＩＬ−１７活性のモジュレータを投与して、眼の炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面の炎症性障害の重症度を抑制または軽減し得ることを明らかにしている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ−１７媒介性眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ−１７媒介性眼表面炎症性障害の治療および／または予防に有用である。眼表面炎症性障害には、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状または部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植術、角膜の眼表面炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーヴンズ・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎および微生物性角膜炎が含まれる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリには、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に関連する乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群に関連する乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏症（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全および蒸発損失が含まれる。
【０２０５】
例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症、癌および疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群より選択される病理学的障害の治療および／または予防に有用であり得る。
【０２０６】
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎または強直性脊椎炎の治療および／または予防に有用である。
【０２０７】
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に、上記の本発明による化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２０８】
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼もしくは直腸投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態をとり得る。
【０２０９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンもしくはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によって被覆され得る。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクルまたは防腐剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製され得る。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、着香剤、着色剤または甘味剤も含み得る。
【０２１０】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出をもたらすように適切に製剤化され得る。
【０２１１】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０２１２】
本発明による化合物は、注射による、例えばボーラス注射または注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプルまたは複数回投与用容器、例えばガラスバイアルで提供されてもよい。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤、保存剤および／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば滅菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０２１３】
上記の製剤に加えて、本発明による化合物はデポー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みまたは筋肉内注射によって投与され得る。
【０２１４】
経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスもしくはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザ用のエアロゾルスプレー体裁の形態で都合よく送達され得る。
【０２１５】
組成物は、所望する場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサデバイスで提供され得る。パックまたはディスペンサデバイスは、投与のための説明書を伴ってもよい。
【０２１６】
局所投与の場合、本発明による化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に都合よく製剤化され得る。特定の担体には、例えば鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、本発明による化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションに製剤化され得る。特定の担体には、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノールおよび水が含まれる。
【０２１７】
眼投与の場合、本発明による化合物は、殺菌剤または殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として都合よく製剤化され得る。あるいは、眼投与のために、本発明による化合物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。
【０２１８】
直腸投与の場合、本発明による化合物は、坐剤として都合によく製剤化され得る。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸で溶けて活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような物質には、例えばココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２１９】
特定の状態の予防または治療に必要な本発明による化合物の量は、選択される化合物および治療される患者の状態に応じて異なる。しかしながら、一般に、１日用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば経口または頬側投与の場合は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合は約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合は約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０２２０】
所望する場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば抗炎症性分子と同時投与されてもよい。
【０２２１】
上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021510707.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させることを含む工程によって調製され得る。
【０２２２】
反応は、カップリング剤および塩基の存在下で都合よく達成される。適切なカップリング剤には、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドが含まれる。適切な塩基には、有機アミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが含まれる。反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度または高温で都合よく行われる。
【０２２３】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、例えばメチルを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６−ＣＯＣｌの化合物、例えば塩化アセチルを上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む工程によって調製され得る。反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。適切な塩基には、有機アミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが含まれる。反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく行われる。
【０２２４】
Ｒ６が−ＯＲ６ａを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）式Ｒ６ａ−ＯＨの化合物を、理想的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナートと反応させる段階；および（ｉｉ）得られた物質を上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる段階を含む、２段階工程によって調製され得る。段階（ｉ）および（ｉｉ）は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。
【０２２５】
代替手順では、Ｒ０が水素を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化６】
2021510707.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義されたとおりである］
の化合物を環化することを含む工程によって調製され得る。
【０２２６】
化合物（ＩＶ）の環化は、適切な媒質中、例えば酢酸中で加熱することによって都合よく行われる。
【０２２７】
上記の式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のカルボン酸：
【化７】
2021510707.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義されたとおりである］
またはその塩、例えばそのリチウム塩と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述したものと類似の条件下で反応させることによって調製され得る。
【０２２８】
式（ＶＩ）の中間体は、（ｉ）式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＶＩＩ）：
【化８】
2021510707.tif 000009
［式中、Ａｌｋ１はＣ１−４アルキル、例えばメチルを表し、ならびにＲ５およびＲ６は上記で定義されたとおりである］
の化合物と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述したものと類似の条件下で反応させる段階；ならびに（ｉｉ）得られた物質を塩基で処理することによるけん化の段階を含む、２段階手順によって調製され得る。
【０２２９】
段階（ｉ）で有用に使用され得る代替カップリング剤には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）が含まれる。
【０２３０】
段階（ｉｉ）のけん化反応は、一般に塩基での処理によって行われる。適切な塩基には、無機水酸化物、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。上記手順の段階（ｉｉ）で水酸化リチウムが使用される場合、生成物は、式（ＶＩ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【０２３１】
段階（ｉｉ）は、水および適切な有機溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、任意にメタノールなどのＣ１−４アルカノールと混合して、周囲温度で都合よく行われる。
【０２３２】
Ｒ０が水素を表す上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、以下の段階を含む３段階手順によって調製され得る：
（ｉ）上記で定義された式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2021510707.tif 000010
［式中、Ｒ５は上記で定義されたとおりであり、およびＲｐはＮ−保護基を表す］
の化合物と、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の反応について上述したものと類似の条件下で反応させる段階；
（ｉｉ）得られた物質を化合物（ＩＶ）の環化について上述したものと類似の条件下で環化する段階；ならびに
（ｉｉｉ）Ｎ−保護基Ｒｐを除去する段階。
【０２３３】
Ｎ保護基Ｒｐは、適切にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、その場合、段階（ｉｉｉ）におけるその除去は、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって都合よく行われ得る。
【０２３４】
あるいは、Ｒ０が水素を表す上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、以下の段階を含む手順によって調製され得る：
（ｉ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2021510707.tif 000011
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ５は上記で定義されたとおりであり、ならびにＲｑはＮ−保護基を表す］
と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１１】
2021510707.tif 000012
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５およびＲｑは上記で定義されたとおりである］
の化合物を提供する段階；ならびに
（ｉｉ）化合物（ＸＩ）からｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基およびＮ−保護基Ｒｑを除去する段階。
【０２３５】
Ｎ−保護基Ｒｑは、適切には２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである。
【０２３６】
段階（ｉ）は、化合物（ＩＸ）を塩基、例えばｎ−ブチルリチウムなどの有機塩基で処理し、続いて化合物（Ｘ）と反応させることによって適切に行われる。反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中で都合よく達成される。
【０２３７】
Ｎ−保護基Ｒｑが２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、段階（ｉｉ）における化合物（ＸＩ）からのｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基およびＮ−保護基Ｒｑの除去は、両方とも、酸、例えば塩酸などの鉱酸での処理によって達成され得る。
【０２３８】
Ｎ−保護基Ｒｑが２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、上記の式（ＩＸ）の中間体は、以下の段階を含む手順によって調製され得る：
（ｉ）上記で定義された式（Ｖ）の化合物とギ酸との反応；および
（ｉｉ）それによって得られた物質と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドとの反応。
段階（ｉ）は、高温で都合よく実施される。
段階（ｉｉ）は、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基で処理することによって適切に行われる。
【０２３９】
上記の式（Ｘ）の中間体は、式Ｒ５−ＣＨＯのアルデヒド誘導体を２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと反応させることによって調製され得る。反応は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムおよび硫酸マグネシウムの存在下で適切に行われる。反応は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく実施される。
【０２４０】
それらが市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の出発物質は、添付の例に記載されるものと類似の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製され得る。
【０２４１】
上記工程のいずれかから最初に得られる式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合、その後、当技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に加工され得ることが理解される。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む式（Ｉ）の化合物（ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの略語である）は、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することによって、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４２】
Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理することによってアルキル化、例えばメチル化され得る。
【０２４３】
Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルで処理することによってアシル化、例えばアセチル化され得る。同様に、Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なアシル無水物、例えば無水酢酸で処理することによってアシル化、例えばアセチル化され得る。
【０２４４】
同様に、Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なＣ１−４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えばメチルスルホニルクロリドで処理することによって、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ａｌｋ１官能基（Ａｌｋ１は上記で定義されたとおりである）を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４５】
同様に、Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なクロロホルマートまたはカルバモイルクロリド試薬で処理することによって、それぞれカルバマートまたは尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ‐Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なアミン置換（３−メチルイミダゾール−３−イウム−１−イル）メタノンヨージド誘導体で処理することによって、尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ‐Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なイソシアナート誘導体Ａｌｋ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することによって、尿素部分Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ１（Ａｌｋ１は上記で定義されたとおりである）を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４６】
Ｎ−Ｈ官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンで処理することによって、Ｎ−Ｃ（Ｈ）官能基を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４７】
Ｃ１−４アルコキシカルボニル部分−ＣＯ２Ａｌｋ１（Ａｌｋ１は上記で定義されたとおりである）を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物塩で処理することによって、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸で処理することによって、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４８】
カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６−ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述したものと類似の条件下で、適切なアミンで処理することによって、アミド部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２４９】
Ｃ１−４アルコキシカルボニル部分−ＣＯ２Ａｌｋ１（Ａｌｋ１は上記で定義されたとおりである）を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理することによって、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２５０】
Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ部分−ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ１（Ａｌｋ１は上記で定義されたとおりである）、例えばアセトキシを含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩で処理することによって、ヒドロキシ（−ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２５１】
ハロゲン原子、例えばブロモを含む式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロアリールボロン酸または有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオールもしくはネオペンチルグリコールと共に形成されたその環状エステルで処理することによって、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には遷移金属触媒および塩基の存在下で行われる。遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。選択的に、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、これは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と組み合わせて有利に使用され得る。適切には、塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基であり得る。
【０２５２】
ハロゲン原子、例えばブロモを含む式（Ｉ）の化合物は、以下を含む２段階手順によって、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る：（ｉ）ビス（ピナコラート）ジボロンとの反応；および（ｉｉ）それによって得られた化合物と適切に置換されたブロモアリールまたはブロモヘテロアリール誘導体との反応。段階（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒および酢酸カリウムの存在下で都合よく行われる。段階（ｉｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒および塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で都合よく行われる。
【０２５３】
シアノ（−ＣＮ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、以下を含む２段階工程によって、１−アミノエチル部分を含む対応する化合物に変換され得る：（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での、塩化メチルマグネシウムとの反応；および（ｉｉ）得られた物質の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理。段階（ｉ）で過剰の塩化メチルマグネシウムが使用される場合、１−アミノ−１−メチルエチル部分を含む対応する化合物が得られ得る。
【０２５４】
−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびカルバミン酸アンモニウムでの処理によって、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２５５】
Ｃ＝Ｃ二重結合を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化触媒、例えば木炭担持パラジウムの存在下でガス状水素で処理することによって、ＣＨ−ＣＨ単結合を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２５６】
芳香族窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸で処理することによって、Ｎ−オキシド部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０２５７】
本発明による化合物の調製のための上述した工程のいずれかから生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ；または、例えばシリカおよび／もしくはアルミナを適切な溶媒系と組み合わせて利用するカラムクロマトグラフィなどの従来の方法によって、適切な段階でそこから分離することができる。
【０２５８】
本発明による化合物を調製するための上述した工程が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離され得る。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望する場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成され得る。次に、ジアステレオマーを任意の好都合な手段、例えば結晶化によって分離し、例えばジアステレオマーが塩である場合は酸で処理することによって、所望のエナンチオマーを回収し得る。別の分割工程では、式（Ｉ）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用して分離し得る。さらに、所望する場合、特定のエナンチオマーは、上述した工程の１つで適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的な酵素的生体内変換、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を実施し、次いで未反応のエステル対掌体から鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することによって得られ得る。本発明の特定の幾何異性体を得ることを所望する場合、クロマトグラフィ、再結晶化および他の従来の分離手順も、中間体または最終生成物と共に使用し得る。
【０２５９】
上記の連続合成過程のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４に記載されているような従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して任意の好都合なその後の段階で除去し得る。
【０２６０】
本発明による化合物は、ＩＬ−１７ＡがＩＬ−１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。下記のＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。
【０２６１】
さらに、本発明による特定の化合物は、ＩＬ−１７が誘導するヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６放出を強力に阻害する。実際に、下記のＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（前述同様に、当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。
【０２６２】
ＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物がＩＬ−１７Ａと可溶性ＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）との間の相互作用を妨げる能力を試験することである。ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害する化合物の能力をこのアッセイで測定する。
【０２６３】
ＩＬ−１７ＡＡ−ＴＥＶ−ヒトＦｃ構築物をＣＨＯ  ＳＸＥ細胞系で発現させ、プロテインＡクロマトグラフィおよびサイズ排除によって精製した。製造者の指示に従って、タンパク質をアミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎｏ．Ａ２０００６）で標識した。
【０２６４】
可溶性ＩＬ−１７ＲＡ（３３−３１７）−ＨＫＨ−ＴＥＶ−ＦｃをＥｘｐｉ  ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、プロテインＡクロマトグラフィおよびサイズ排除によって精製した。ＦｃタグをＴＥＶによって切断し、ＩＬ−１７ＲＡ（３３−３１７）−ＨＫＨを生成し、タンパク質をアミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎｏ．ＰＶ３５８１）で標識した。
【０２６５】
アッセイ緩衝液［ダルベッコのＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．１４１９０−０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｏ．２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．Ａ２１５３−５００Ｇ）］中で以下の溶液を調製した：
ＩＬ−１７Ａアッセイ用
・ＩＬ−１７Ａ−Ｆｃ−ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ−１７ＲＡ−ＨＫＨ−Ｔｂ、５ｎＭ
【０２６６】
化合物をＤＭＳＯで段階希釈した後、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８１２８１）に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
【０２６７】
ＩＬ−１７Ａ（１０μＬ）を黒色低容量アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｏ．４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を水性希釈プレートから移した。サイトカインと化合物を１時間インキュベートし、次にＩＬ−１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温で１８〜２０時間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダで読み取った（励起：３３０ｎｍ；発光６１５／６４５ｎｍ）。
【０２６８】
最終アッセイ濃度は、ＩＬ−１７Ａ−ＡＦ６４７  ２ｎＭおよびＩＬ−１７ＲＡ−Ｔｂ  ２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。
【０２６９】
ＩＬ−１７  ＦＲＥＴアッセイで試験した場合、添付の例の化合物はすべて１０μＭまたはより良好なＩＣ５０値を示すことが認められた。
【０２７０】
ＩＬ−１７ＦＲＥＴアッセイで試験した場合、添付の例の化合物は、一般に約０．０１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０２７１】
ヒト皮膚線維芽細胞株からのＩＬ−１７Ａ誘導性ＩＬ−６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系においてＩＬ−１７タンパク質に対する中和能力を試験することである。ＩＬ−１７単独による正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は非常に弱いシグナルのみを生成するが、ＴＮＦαなどの他の特定のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ−６の生成に相乗効果が見られる。
【０２７２】
ＨＤＦを、ＴＮＦ−α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ−１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。次に、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して、得られたＩＬ−６応答を測定した。このキットは２つのモノクローナル抗体を利用し、１つはＥｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（ドナー）で標識され、もう１つはｄ２またはＸＬ６６５（アクセプタ）で標識されている。シグナルの強度は、試料中に存在するＩＬ−６の濃度に比例する（比率は６６５／６２０×１０４で計算される）。
【０２７３】
化合物がヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−１７誘導性ＩＬ−６放出を阻害する能力をこのアッセイで測定する。
【０２７４】
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．１０６−０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン）で培養し、標準的な技術を使用して組織培養フラスコで維持した。ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｎｏ．１２６０５０３６）を使用して、アッセイの朝に細胞を組織培養フラスコから採取した。完全培地（４５ｍＬ）を使用してＴｒｙｐＬＥを中和し、細胞を３００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁し、計数し、３．１２５×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｎｏ．３７０１）にウェルあたり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２で最低３時間静置して、プレートに接着させた。
【０２７５】
化合物をＤＭＳＯで段階希釈した後、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８１２８１）に入れ、滴定プレートから５μＬを完全培地４５μＬに移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含む溶液を得た。
【０２７６】
ＴＮＦαとＩＬ−１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα  ２５ｐＭ／ＩＬ−１７Ａ  ５０ｐＭの最終濃度になるように完全培地で調製し、次にこの溶液３０μＬを３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８１２８１）に添加した。
【０２７７】
水性希釈プレートから１０μＬを、希釈したサイトカイン３０μＬを含む試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物をサイトカイン混合物と共に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次に３７°Ｃ／５％ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベートした。
【０２７８】
Ｃｉｓｂｉｏ  ＩＬ−６  ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｎｏ．６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、キットの添付文書に従ってユーロピウムクリプタートとＡｌｅｘａ  ６６５を再構成緩衝液で希釈し、１：１で混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次に上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温で３時間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏ  ２プレートリーダで読み取った（励起：３３０ｎｍ；発光：６１５／６４５ｎｍ）。
【０２７９】
上記のアッセイで試験した場合、添付の例の化合物は１０μＭまたはより良好なＩＣ５０値を示すことが認められた。
【０２８０】
上記のアッセイで試験した場合、添付の例の化合物は、一般に約０．０１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０２８１】
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【０２８２】
例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル  ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール  ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン  ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン  ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄  ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭｅＭｇＣｌ：塩化メチルマグネシウム
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｔ３Ｐ（登録商標）：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６：［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス−｛３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間  ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量  ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
【０２８３】
分析条件
空気または湿気に敏感な試薬を含むすべての反応は、乾燥溶媒とガラス器具を使用して窒素雰囲気下で実施した。
【０２８４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚ分光計で記録した。
【０２８５】
ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＵＶ検出（２３０〜４００ｎｍおよび２１５ｎｍ）ならびに質量分析検出Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １２０〜８００に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１２０  ＬＣ−ＭＳシステムで実施した。
【０２８６】
方法１
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速ポンプ１：１ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９４．００  ６．００
１．５０  ５．００  ９５．００
２．２５  ５．００  ９５．００
２．５０  ９４．００  ６．００
【０２８７】
方法２
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：１０ｎＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速ポンプ１：１ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．００  ５．００
４．００  ５．００  ９５．００
５．００  ５．００  ９５．００
５．１０  ９６．００  ４．００
【０２８８】
方法３
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：１０ｎＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９６．００  ４．００
４．００  ５．００  ９５．００
５．００  ５．００  ９５．００
５．１０  ９６．００  ４．００
【０２８９】
方法４
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９６．００  ４．００
１．５０  ５．００  ９５．００
２．２５  ５．００  ９５．００
２．５０  ９６．００  ４．００
【０２９０】
方法５
Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３×５０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速１．２ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  １００  ０
２．００  ２．００  ９８．００
３．００  ２．００  ９８．００
【０２９１】
方法６
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×３０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．００  ５．００
４．００  ５．００  ９５．００
５．００  ５．００  ９５．００
【０２９２】
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３１＆３３２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１オートインジェクタ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１フラクションコレクタおよびＧｉｌｓｏｎ  １５９  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して実施した。
【０２９３】
方法７
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速４０ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ７０  ３０
０．５５  ７０  ３０
１１．００  ５  ９５
１３．１０  ５  ９５
１３．３１  ７０  ３０
【０２９４】
方法８
Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速４０ｍＬ／分
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ７０  ３０
０．５５  ７０  ３０
１１．００  ５  ９５
１３．１０  ５  ９５
１３．３１  ７０  ３０
【０２９５】
方法９
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ、Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速０．６ｍＬ／分；カラム温度４０°Ｃ
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．００  ５．００
５．３０  ０．００  １００．０
５．８０  ０．００  １００．０
５．８２  ９５．００  ５．００
７．００  ９５．００  ５．００
【０２９６】
方法１０
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃ８  ５０×２．１ｍｍ、５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄ」カラムで保護
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１．２ｍＬ／分；カラム温度４０°Ｃ
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．００  ５．００
１．２０  ０．００  １００．０
１．３０  ０．００  １００．０
１．３１  ９５．００  ５．００
【０２９７】
カラムクロマトグラフィによる分離は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌプレパックシリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  ４システムを使用して実施した。
中間体１
２−シクロオクチリデン−２−ホルムアミド酢酸メチル
ＴＨＦ（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を、窒素下に約−６５°Ｃで無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロオクタノン（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で緩やかに添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に２０℃に温め、窒素下で６０時間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、２０℃で１時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗油を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜９０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色の粘稠な油として得、これを静置すると固化した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ  １．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．３１（ｍ，６Ｈ）（主要回転異性体）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ  ２４８、ＲＴ  １．６３分。
中間体２
２−シクロオクチル−２−ホルムアミド酢酸メチル
マグネシウムターニング（３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃で、無水メタノール（６５ｍＬ）中の中間体１（３．０４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注意深く添加した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に２時間かけて２０℃に温めた。懸濁液の撹拌を２０℃で１６時間続けた。さらなるマグネシウムターニング（１ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を窒素下に２０℃で３．５時間撹拌した。混合物を減圧下で注意深く濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に懸濁し、次に０℃に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、濃塩酸でｐＨを５に調整した。有機相を分離し、水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗油を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜８０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．５３ｇ、４８％）を橙色の粘稠な油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４６（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ  ８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．１９（ｍ，１４Ｈ）（主要な回転異性体）。ＬＣＭＳ（方法４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２８、ＲＴ  ３．９４分。
中間体３
２−アミノ−２−シクロオクチル酢酸メチル塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、窒素下でメタノール（６８ｍＬ）中の中間体２（１．６９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で注意深く添加した。５分間撹拌した後、溶液を５０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗粉末をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次に５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（１．４３ｇ、８１％）を黄褐色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．３７（ｍ，１３Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２００、ＲＴ  ０．７５および０．８６分。
中間体４
２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］酢酸メチル
ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９６９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６１８ｍｇ、８０％）を黄橙色油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６０（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．３８（ｍ，１３Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０８、ＲＴ  １．８７分。
中間体５
リチウム２−シクロオクチル−２−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］アセタート
ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）中の中間体４（６１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２２時間撹拌し、次に濃縮し、減圧乾燥して、表題化合物（６４０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６０（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ  ７．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．２２（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９４、ＲＴ  １．７１分。
中間体６
２−シクロオクチル−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］酢酸メチル
０°Ｃの乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に中間体３（２０．０ｇ、８４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次に氷冷水（２×１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（７．９ｇ、４１％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０９、ＲＴ  １．０７分。
中間体７
２−シクロオクチル−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］酢酸
室温のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体６（１１．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁し、次に１０分間撹拌し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧乾燥して、オフホワイト色固体（９．５１ｇ）を得た。固体（９．０ｇ）を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、次に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を静置すると結晶化し、これをアセトニトリルで粉砕して、表題化合物（７．０ｇ、８０％）を淡色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ  ８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．３７（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９５、ＲＴ  １．９０分。
中間体８（手順Ａ）
Ｎ−［２−（２−アミノ−３−メトキシアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機相を分離し、次に乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２８．７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１５、ＲＴ  １．３１分。
中間体９
Ｎ−［２−（２−アミノ−３−フルオロアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７（２３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３４ｍｇ、４４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０３、ＲＴ  １．３３分。
中間体１０
Ｎ−｛２−［２−アミノ−３−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）アニリノ］−１−シクロオクチル−２−オキソエチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２４（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１６０ｍｇ、５８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８７、ＲＴ  ２．３４分。
中間体１１
Ｎ−｛２−［２−アミノ−３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−１−シクロオクチル−２−オキソエチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１４４ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０１、ＲＴ  １．２４分。
中間体１２
Ｎ−［２−（２−アミノ−３，６−ジフルオロアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７（２０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３，６−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から表題化合物（４０ｍｇ、１４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２１、ＲＴ  １．３６分。
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノ−３−フルオロアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］カルバマート
手順Ａに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（２．２６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）から表題化合物（２．９９ｇ、１００％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９４．２、ＲＴ  １．４８分。
中間体１４
シクロオクチル（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタンアミン
−７８℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の例６（２．８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ、６６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温め、２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶出して、表題化合物（１．６７ｇ、８２％）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７６、ＲＴ  １．１９分。
中間体１５
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に溶解した２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（８．７５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で半分の体積に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液で２〜３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（４．７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ−ＢＯＣ］＋ｍ／ｚ  １７２、ＲＴ  ０．９６分。
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノ−３−フルオロアニリノ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］カルバマート
手順Ａに従って、中間体１５（４３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物（５６８ｍｇ、９９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８０、ＲＴ  １．４３分。
中間体１７（手順Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１６（５６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカラムを使用するクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶出して、表題化合物（５４１ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６２、ＲＴ  １．４４分。
中間体１８
（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン
−７８℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１７（５４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温め、２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶出して、表題化合物（３９７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６２、ＲＴ  １．１６分。
中間体１９
Ｎ−［２−（２−アミノ−３−クロロアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体７（１９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から表題化合物（２６４ｍｇ、１００％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１９、ＲＴ  １．３８分。
中間体２０
Ｎ−［２−（２−アミノ−３−フルオロアニリノ）−１−シクロオクチル−２−オキソエチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体５（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から表題化合物（６０ｍｇ、４１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０２、ＲＴ  ２．０７分。
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバマート
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５５６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２〜２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５４９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０５（ｄｄ，Ｊ  ８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ  ８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０５、ＲＴ  １．３０分。
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバマート
室温の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で脱気し、次にマイクロ波反応器中で、１００℃で６０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ溶液（１５〜１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１７６ｍｇ、８６％）をベージュ色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１０（ｄｄ，Ｊ  ８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．１１−５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ  ５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ｍ／ｚ  ２５３、ＲＴ  １．２２分。
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノ−３−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニル］カルバマート
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体２２（１７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％木炭担持Ｐｄ（１７ｍｇ）を添加した。混合物を窒素下で脱気し、次に水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（１７３ｍｇ、９１％）を灰色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１７−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ｍ／ｚ  ２５５、ＲＴ  １．２０分。
中間体２４
３−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体２３（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２カラム（メタノールで洗浄）で精製した。得られた物質を、メタノール中の４Ｍアンモニア溶液（１０ｍＬ）で処理し、蒸発乾固して、表題化合物（５０ｍｇ、９７％）をベージュ色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．５６−６．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．５８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１０、ＲＴ  ０．７９分。
中間体２５（手順Ｃ）
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でさらに１０分間脱気し、次に反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次に残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３．７ｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５３、ＲＴ  １．０２分。
中間体２６（手順Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバマート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（５１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温に温めた。１時間後、さらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５０９ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−２（ＢＯＣ）］＋ｍ／ｚ  ２５４、ＲＴ  １．６６分。
中間体２７
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３およびジベンジルアミン（０．８６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．０７ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１７、ＲＴ  １．７１分。
中間体２８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバマート
手順Ｄに従って、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）から表題化合物（９．６ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−２（ＢＯＣ）］＋ｍ／ｚ  ２３６、ＲＴ  １．６５分。
中間体２９
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２１（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．９ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２スパージ下で１０分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に１００℃で６０分間加熱した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色のガラスを、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中に取った。反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に溶出した。ＭｅＯＨで洗浄した後、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ３の４Ｍ溶液で溶出し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  １９３、ＲＴ  ０．４９分。
中間体３０
４−（ベンゼンスルフィニル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（３００μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化銅（Ｉ）を添加した。混合物を、密封バイアル中、１５０℃で一晩加熱し、次に水に注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた暗色の油をＤＭＦ（３ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ、２９．３７ｍｍｏｌ、３０質量％）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ５の飽和水溶液（２０ｍＬ）に緩やかに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、全体で２３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５１、ＲＴ  ０．８７分。
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）アセタート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２７（９１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２スパージ下に室温で１０分間脱気し、次に２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られた黄色固体をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、全体で２２％）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４１、ＲＴ  １．０８分。
中間体３２（手順Ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）プロパノアート
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルアクリラート（０．４３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に１１０℃で一晩加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜７０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた褐色油をＥｔＯＨ（５６ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（２．５ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（４８６ｍｇ、全体で８２％）を褐色油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ  ８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，４Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５５、ＲＴ  １．１４分。
中間体３３（手順Ｆ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ベンゾアート
１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（２．２３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２スパージで１０分間脱気し、８０℃で４８時間加熱し、次に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．３１ｇ、８４％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０３、ＲＴ  １．２１分。
中間体３４（手順Ｇ）
２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
マイクロ波バイアル中の水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）中の中間体２５（２０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４８％）を褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７４、ＲＴ  ０．４８分。
中間体３５（手順Ｈ）
３−（シクロペンチルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
室温のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２，３−ジニトロフェノール（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、続いて臭化シクロペンチル（６．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られたベージュ色固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（１６６ｍｇ、全体で６３％）を褐色油として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）６．６３−６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４３−６．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  １９３、ＲＴ  １．１１分。
中間体３６（手順Ｉ）
３−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．４３ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２スパージによって１０分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られたベージュ色固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ、全体で３１％）を褐色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）６．５８−６．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２３、ＲＴ  ０．７３分。
中間体３７
３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
０°ＣのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（４８１μＬ）中のＮＨ３の７Ｎ溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜４０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１７８ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７３（ｄｄ、Ｊ  １０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）。
中間体３８
３−フルオロ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３７（１７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．７４ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２スパージによって１０分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、集束マイクロ波照射下に７０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた橙色固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、全体で３４％）を黄褐色ガラスとして得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）６．２３（ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．６４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４１、ＲＴ  ０．９２分。
中間体３９（手順Ｊ）
３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
トルエン（１２ｍＬ）中の中間体２８（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、モルホリン（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気し、次にキサントホス（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。回収した物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。１時間後、反応混合物をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮した。得られた赤色固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＨで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（５３ｍｇ、全体で３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１２、ＲＴ  ０．５３分。
中間体４０（手順Ｋ）
２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル
０℃でＮ２下に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピリジン−３−イルアセトニトリル（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（３２５ｍｇ、全体で４０％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４３、ＲＴ  ０．７８分。
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）カルバマート
手順Ｄに従って、２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物（６．５ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７５、ＲＴ  １．０８分。
中間体４２
３−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のピリジン−４−イル酢酸エチル（１９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０質量％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をＴＨＦ（４ｍＬ）に取り、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中で９０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、全体で３８％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３２、ＲＴ  ０．９２分。
中間体４３（手順Ｌ）
３−フルオロ−４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゼン−１，２−ジアミン
ＮａＨ（１８０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール（４２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。２０分後、２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、全体で４３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０４、ＲＴ  ０．７９分。
中間体４４（手順Ｍ）
３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
室温のＮＭＰ（１ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１５０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を集束マイクロ波照射下に９０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間静置した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次に吸引下に焼結漏斗で濾過し、４時間乾燥した。得られた黄色固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（３０１ｍｇ、全体で９２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２５、ＲＴ  ０．３６分。
中間体４５（手順Ｎ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
−３０°Ｃに冷却した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．５２ｍＬ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次にクロロリン酸ジフェニル（１．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を減圧下で濃縮した。得られた油を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ジフェノキシホスホリルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１．９２ｇ、８９％）を無色の油として得た。
中間体２５（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−ジフェノキシホスホリルオキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加し、Ｎ２で１０分間スパージし、次にマイクロ波照射下に１００°Ｃで１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、５９％）を黄褐色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．５８（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ  ８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔｄ，Ｊ  ３．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ｘＮＨ２）、２．２５（ｔｄ，Ｊ  ６．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０８、ＲＴ  １．１７分。
中間体４６（手順Ｏ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
室温のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間体４５（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．４８（ｔｄ，Ｊ  ８．１、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ  ８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄｄ，Ｊ  ６．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ，窒素に対してアルファ位のプロトン）、３．５５−３．２３（非常にｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ｘＮＨ２）、３．０４（ｄｄｄ，Ｊ  １３．４，１１．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ，窒素に対してアルファ位のプロトン）、２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１０、ＲＴ  １．２３分。
中間体４７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロアニリノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（４１５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を集束マイクロ波照射下に９０℃で１時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートのさらなるアリコート（２×４５０ｍｇ）を添加し、各添加後に、混合物を９０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６８６ｍｇ、９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５５、ＲＴ  １．３７分。
中間体４８（手順Ｐ）
２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４７（６８６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに取り、ＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４９３ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５５、ＲＴ  ０．３７分。
中間体４９（手順Ｑ）
３−フルオロ−Ｎ４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼン−１，２，４−トリアミン
中間体４８（４８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に取った。トリエチルアミン（２６８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１４９μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、全体で６２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０３、ＲＴ  ０．５９分。
中間体５０（手順Ｒ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．９１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、カリウム（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチルトリフルオロボラート（４．０６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．６４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気し、次にＸＰｈｏｓ（９３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に７０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２．８７ｇ、定量的）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３２５、ＲＴ  １．０７分。
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｒに従って、３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（７５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．１１ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７３、ＲＴ  １．４１分。
中間体５２
２，５−ジフルオロ−６−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）アニリン
手順Ｐに従って、中間体５１（１．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．１ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７３、ＲＴ  ０．６４分。
中間体５３
３，６−ジフルオロ−４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゼン−１，２−ジアミン
手順Ｑに従って、中間体５２（１．０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から表題化合物（３６６ｍｇ、３０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３２１、ＲＴ  ０．８５分。
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロフェニル｝メチル）−ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｒに従って、中間体２８（２４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から表題化合物（３１６ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５６、ＲＴ  １．７３分。
中間体５５
２−フルオロ−６−ニトロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）アニリン
手順Ｐに従って、中間体５４（３１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３０ｍｇ、８９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５５、ＲＴ  ０．６８分。
中間体５６
３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゼン−１，２−ジアミン
手順Ｑに従って、中間体５５（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物（６１ｍｇ、３９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０３、ＲＴ  ０．８１分。
中間体５７
１−｛４−［（３，４−ジアミノ−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体５５（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、次にアセトニトリル（１ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次に亜鉛（４０ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（３３ｍｇ）の２つのさらなるアリコートを添加した。撹拌をさらに２日間続け、次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、全体で６６％）を油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６７、ＲＴ  ０．７１分。
中間体５８（手順Ｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（１５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と９−ＢＢＮ（１．６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．４６ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋ｍ／ｚ  ２２４、ＲＴ  １．３３分。
中間体５９
３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
手順Ｐに従って、中間体５０（２．８８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）から表題化合物（２．１０ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５５、ＲＴ  ０．６８分。
中間体６０
１−｛４−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体５９（２．１４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５０１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６７、ＲＴ  ０．６３分。
中間体６１（手順Ｔ）
エチル５−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８°Ｃに冷却したエチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で撹拌し、次にＤＣＭ（６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めて４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間急速に撹拌し、次に濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、エチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．７ｇ、定量的）を褐色油として得た。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２５（１．１２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２でスパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらにスパージし、１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次に残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５４１ｍｇ、３５％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８１、ＲＴ  １．２０分。
中間体６２（手順Ｕ）
エチル３−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の中間体６１（１５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（シス異性体の１：１混合物）（１５６ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８３、ＲＴ  ０．８９分。
中間体６３
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロ−４−ニトロフェニル］アセタート
無水ＴＨＦ中の中間体２７（９１６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２スパージ下に室温で１０分間脱気し、次に２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に室温で１０分間撹拌し、次に７０℃で３時間撹拌し、その後室温に冷却して減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５１７ｍｇ、５２％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  １．８４分。
中間体６４
２−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体６３（２４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、次にＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、次に水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、全体で５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１２、ＲＴ  ０．３５分。
中間体６５
６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４．８６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をオートクレーブ内で１４０°Ｃにて撹拌した。５５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３５７ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２０、ＲＴ  ０．７７分。
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｒに従って、５−ブロモ−２−ニトロ−アニリン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）から表題化合物（７７９ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３７、ＲＴ  １．３１分。
中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３，４−ジアミノフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
室温のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体６６（７７９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２４８ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０７、ＲＴ  １．０３分。
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｒに従って、５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（６６３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から表題化合物（５９４ｍｇ、６４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７０、ＲＴ  １．５１分。
中間体６９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３，４−ジアミノ−５−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体６８（５９４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次にさらなるアジ化ナトリウム（１１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。アジ化ナトリウムの最終アリコート（１１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間静置し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、全体で２２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．１９（ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
中間体７０〜９９
以下のジアミンを、示されている手順に従って、示されている出発物質から調製した：
【表１−１】
2021510707.tif 000013
【表１−２】
2021510707.tif 000014
中間体１００
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（２０ｍＬ）中の中間体９２（１．７８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（金属充填量２０％；４８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をステンレス鋼反応器に入れ、７０℃、１０バールで１４０時間水素化した。混合物を室温に冷却し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．１８ｇ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋ｍ／ｚ  ２１２、ＲＴ  １．０１分。
中間体１０１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体９３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をステンレス鋼反応器に入れ、６０℃、２０バールで１６時間水素化した。混合物を室温に冷却し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、７６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋ｍ／ｚ  ２２６、ＲＴ  １．０１分。
中間体１０２
エチル４−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の中間体９８（２４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．６４ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに流し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出して、表題化合物（シス異性体の１：１混合物）（１５７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６８、ＲＴ  ０．３０分。
中間体１０３
エチル４−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキシラート
０°ＣのＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１０２（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。４日間静置した後、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（シス異性体の１：１混合物）（１００ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４６、ＲＴ  ０．８０分。
中間体１０４
エチル１−アセチル−４−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラート
０°ＣのＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１０２（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。４日間静置した後、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（シス異性体の１：１混合物）（９１ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１０、ＲＴ  ０．６９分。
中間体１０５
エチル２−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−４−ニトロフェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセタート
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン−４−イル酢酸エチル（６．６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次に中間体４１（６．２８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。混合物を一晩室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物（５．９７ｇ、６９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２０、ＲＴ  １．５１分。
中間体１０６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−フルオロ−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチル］−６−ニトロフェニル｝カルバマート
中間体１０５（２．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（水中２５％、２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で数時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を再び減圧下で濃縮した。単離した物質をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次に無水酢酸（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２．１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．０ｇ、全体で５３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３０、ＲＴ  １．４３分。
中間体１０７
３−フルオロ−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１０６（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（３８８ｍｇ、全体で４６％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３００、ＲＴ  ０．８８分。
中間体１０８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−４−ホルミル−２−ニトロフェニル）カルバマート
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（１００ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５．５ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍＬ、８５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に氷冷水（２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜１０％勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた固体を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に取り、次に４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１．９ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素で３０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．９７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２で３０分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ＤＣＭ（１．２Ｌ）に取り、次にオゾンガスで−７８℃にて４時間パージした。反応混合物を室温に温め、ＴＰＰ（３３．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜３０％勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１５．０ｇ、全体で１２％）を明黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ  ８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体１０９
メチル（２Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−３−ニトロフェニル］メチル｝−ピロリジン−２−カルボキシラート
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の中間体１０８（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン酸メチル塩酸塩（１：１）（１７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた溶液をＮ２下に２０℃で５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、懸濁液を０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、二相混合物を２０℃で３０分間撹拌した。疎水性フリットを使用して、残渣をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄色の粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜４０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＫＰ−ＮＨ  ＳｉＯ２）によって分離して、表題化合物（３０９ｍｇ、８６％）を粘稠な金黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９８、ＲＴ  １．７７分。
中間体１１０
メチル（２Ｒ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−３−ニトロフェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキシラート
Ｄ−プロリン酸メチル塩酸塩（１：１）（１７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および中間体１０８（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から中間体１０９と類似の方法で調製して、表題化合物（３２２ｍｇ、８６％）を粘稠な金黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９８、ＲＴ  １．７７分。
中間体１１１
メチル（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキシラート
鉄粉（３３６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−水‐飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の８：１：１混合物（１０ｍＬ）中の中間体１０９（３０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をＮ２下に６０℃で３時間加熱した。２０℃に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。珪藻土で濾過することによって固体を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（２５５ｍｇ、８８％）をオフホワイト色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６８、ＲＴ  １．４５分。
中間体１１２
メチル（２Ｒ）−１−｛［３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキシラート
中間体１１０（３２２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から中間体１１１と類似の方法で調製して、表題化合物（２５５ｍｇ、８０％）をオフホワイト色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６８、ＲＴ  １．４５分。
中間体１１３
メチル（２Ｓ）−１−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシラート
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体１１１（２５８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ２下に２０℃で１９時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ１１、１０ｍＬ）でクエンチした。残渣を、疎水性フリットを使用してＤＣＭ（３×２０ｍＬ）および４：１  ＤＣＭ−イソプロパノール（４×２５ｍＬ）で連続的に抽出して、相を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２１ｍｇ、定量的）を褐色の粘稠な油として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６８、ＲＴ  １．９６分。
中間体１１４
メチル（２Ｒ）−１−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシラート
中間体１１２（２５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から中間体１１３と類似の方法で調製して、表題化合物（２５０ｍｇ、定量的）を褐色の粘稠な油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６８、ＲＴ  １．９５分。
中間体１１５（手順Ｖ）
エチル２−アミノ−２−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）アセタート
０℃のＴＨＦ（７．７ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロ酢酸エチル（０．８５ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１．１０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。０℃でさらに１５分後、ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（３．４０ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプによって２時間かけて滴下した。反応混合物を２日かけて緩やかに室温まで温め、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。単離した物質をＣＨＣｌ３（２４ｍＬ）およびイソプロパノール（７．２ｍＬ）に取った。この溶液に、シリカ（３．８２ｇ）、続いてＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で１６時間にわたって激しく撹拌し、次にＡｃＯＨ（０．５６ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、水（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＨ（５６ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を添加した。懸濁液を排気し、水素で３回埋め戻し、次に水素雰囲気下に室温で２日間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を使用して吸引下にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（８０ｍｇ、全体で１６％）を無色の油として得た。Ｒｆ  ０．１４（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、７０：３０）、ＫＭｎＯ４染色。
中間体１１６
エチル２−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］アセタート
手順Ａに従って、中間体１１５（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１４ｍｇ、７４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３２３、ＲＴ  １．３７分。
中間体１１７（手順Ｗ）
２−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］酢酸
室温のＴＨＦ（２．８ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）中の中間体１１６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ  ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（１００ｍｇ、定量的）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９５、ＲＴ  ０．８４分。
中間体１１８
エチル２−アミノ−２−（スピロ［２．５］オクタン−７−イル）アセタート
手順Ｖに従って、スピロ［２．５］オクタン−７−オン（１．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２６ｍｇ、５％）を調製した。Ｒｆ０．１６（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、７０：３０）、ＫＭｎＯ４染色。
中間体１１９
エチル２−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−（スピロ［２．５］オクタン−７−イル）アセタート
手順Ａに従って、中間体１１８（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１７ｍｇ、５９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３５、ＲＴ  １．３８分。
中間体１２０
２−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−（スピロ［２．５］オクタン−７−イル）酢酸
手順Ｗに従って、中間体１１９（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物（１００ｍｇ、９３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０７、ＲＴ  ０．８６分。
中間体１２１
エチル２−アミノ−２−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）アセタート
０℃のＤＣＭ（８．６ｍＬ）中のエチル２−ニトロ−２−（３−オキソシクロヘキシル）アセタート（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１０ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を１６時間かけて緩やかに室温まで温め、次に氷（１０ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１２％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた無色の油を室温でＡｃＯＨ（１３ｍＬ）に取り、これにＺｎ（４７０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１６時間激しく撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）で濾過し、ＡｃＯＨ（２×１０ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で約１／３の容量に濃縮し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。ＮＨ４ＯＨ水溶液で滴下して混合物を塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（１８３ｍｇ、全体で２０％）を無色の油として得た。Ｒｆ  ０．３０（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、７０：３０）、ＫＭｎＯ４染色。
中間体１２２
エチル２−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］アセタート
手順Ａに従って、中間体１２１（１８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１１７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から表題化合物（３１２ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４５、ＲＴ  １．２３分。
中間体１２３
２−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］酢酸
手順Ｗに従って、中間体１２２（３１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から表題化合物（２６４ｍｇ、９２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１７、ＲＴ  ０．７６分。
中間体１２４
２−シクロオクチル−２−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］酢酸
０°ＣのＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３１５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および中間体３（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３日間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜８０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に取った。水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（２７１ｍｇ、全体で４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３０８、ＲＴ  ０．９４分。
中間体１２５
（２Ｓ）−２−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸
ｔｒａｎｓ−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセタート（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、中間体１２４と類似の方法で表題化合物（１３０ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９４、ＲＴ  ０．８３分。
中間体１２６
（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（トランス異性体）
室温の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−メチル（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセタート（３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌懸濁液を、５分かけて９−フルオレニルメチルクロロホルマート（４．１９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を室温で５０時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。回収した物質を水（４６ｍＬ）に懸濁し、次に１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５５ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃で一晩加熱し、次に１，４−ジオキサン（１８．４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌをさらに添加し、混合物を８０℃でさらに２４時間加熱した。残渣を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３．１ｇ、全体で４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９４．２、ＲＴ  １．１２分。
中間体１２７（手順Ｘ）
１−［４−（｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノン（トランス異性体）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および中間体６０（３９６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に取り、還流温度で１６時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、次にＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの混合物中で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。単離した物質を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中のＮＨ３の７Ｎ溶液（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３７６ｍｇ、全体で６２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０２、ＲＴ  １．０４分。
中間体１２８
［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン
手順Ｘに従って、中間体１５（３８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および中間体２４（３１３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３７ｍｇ、２７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４６、ＲＴ  １．２４分。
中間体１２９
２−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（トランス異性体）
手順Ｘに従って、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体３４（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から表題化合物（１５７ｍｇ、９７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０９、ＲＴ  １．１４分。
中間体１３０（手順Ｙ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］カルバマート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（１．３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に取り、密封バイアル中、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（８６２ｍｇ、全体で３７％）を褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５６．０、ＲＴ  １．５９分。
中間体１３１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバマート
手順Ｃに従って、中間体１３０（１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０８ｍｇ、５２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０２、ＲＴ  １．５９分。
中間体１３２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（シクロオクチル｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）カルバマート
手順Ｇに従って、中間体１３１（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物（３０ｍｇ、８２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２３、ＲＴ  １．４５分。
中間体１３３（手順Ｚ）
２−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．２６ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に溶出し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ３の７Ｍ溶液で放出し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、定量的）を麦わら色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２３、ＲＴ  １．１０分。
中間体１３４
エチル３−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３１（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−ブロモイソニコチン酸エチル（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（３９ｍｇ、４７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２５、ＲＴ  １．２３分。
中間体１３５
１−（３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）エタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜３０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、７０％）を麦わら色の油として得た。δＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９１−４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２５、ＲＴ  １．２３分。
中間体１３６
１−（３−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）エタノン
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３１（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体１３５（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（３５ｍｇ、４４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４０、ＲＴ  ０．９６分。
中間体１３７
（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）−メタンアミン（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体７３（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２２４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から表題化合物（７７ｍｇ、２８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４６、ＲＴ  １．１９分。
中間体１３８（手順ＡＡ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）
ＤＣＭ中のｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．９７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（４０ｍＬ）に取り、還流温度で一晩加熱し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（７．０４ｇ、全体で８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４２、ＲＴ  １．５２分。
中間体１３９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝カルバマート
手順Ｃに従って、中間体１３８（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から表題化合物（５３８ｍｇ、４９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８８、ＲＴ  １．５４分。
中間体１４０
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（２５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）から表題化合物（３１２ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４９、ＲＴ  ０．６２分。
中間体１４１
３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および中間体１４０（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（５６ｍｇ、５２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２８、ＲＴ  １．２９分。
中間体１４２
３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（５４ｍｇ、６７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１０、ＲＴ  ０．９９分。
中間体１４３
２−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（２５ｍｇ、２９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１０、ＲＴ  ０．９７分。
中間体１４４
エチル５−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体６１（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から表題化合物（２４０ｍｇ、８３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１６、ＲＴ  １．１９分。
中間体１４５
５−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および中間体６１（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に取り、還流温度で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に取り、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に取り、次にＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミン溶液、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ）をさらに添加した。混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水およびＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に取り、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１７ｍｇ、全体で４７％）を麦わら色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１５．２、ＲＴ  １．０９分。
中間体１４６
エチル３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体６２（１５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から表題化合物（６２ｍｇ、２２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１８、ＲＴ  １．１９分。
中間体１４７
メチル４−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および中間体９６（２７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物（３６７ｍｇ、９３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０９、ＲＴ  １．１４分。
中間体１４８
エチル２−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（ピリジン−３−イル）−アセタート
手順ＹおよびＺに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（２９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および中間体７５（２９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（８０ｍｇ、１８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３９、ＲＴ  １．２１分。
中間体１４９
エチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセタート
手順Ｙに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（９５１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および中間体７６（９５３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物（３９０ｍｇ、２２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３９、ＲＴ  １．４６分。
中間体１５０
エチル２−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセタート
手順Ｐに従って、中間体１４９（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物（４５ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３９、ＲＴ  １．２６分。
中間体１５１
シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタンアミン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１５０（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを添加し、水（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性度をｐＨ１に調整し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜３５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６７、ＲＴ  １．２１分。
中間体１５２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［｛５−［シアノ（ピリジン−４−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］カルバマート
手順Ｙに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および中間体７７（３．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）から表題化合物（８００ｍｇ、１２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２、ＲＴ  １．１６分。
中間体１５３
２−｛２−［アミノ（シクロオクチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）−アセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１５２（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却（０°Ｃ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩室温に温め、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜７０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。関連画分を減圧下で濃縮して、表題化合物（１９ｍｇ、４１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１０、ＲＴ  １．００分。
中間体１５４
シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メタンアミン
手順ＹおよびＺに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロオクチル酢酸（３７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および中間体１０７（３８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（１６０ｍｇ、２７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４９、ＲＴ  １．０９分。
中間体１５５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）（４−メチルシクロヘキシル）−メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体１２６（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および中間体１００（６６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（７ｍＬ）に取り、７０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、全体で８５％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６６９、ＲＴ  １．６７分。
中間体１５６
１−（３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエタノン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１５５（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてアセトキシアセチルクロリド（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、次にＮａＯＨ（７０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。橙色の粗ガラスをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（２５０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ、全体で３７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０５、ＲＴ  ０．９５分。
中間体１５７
（２Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体８８（１７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１７４ｍｇ、６６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１６、ＲＴ  １．１２分。
中間体１５８
２−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体６４（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０２ｍｇ、９６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４７、ＲＴ  １．０１分。
中間体１５９
エチル４−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体１０３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から表題化合物（１４４ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８１、ＲＴ  １．１３分。
中間体１６０
エチル１−アセチル−４−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体１０４（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３３ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４６、ＲＴ  １．０５分。
中間体１６１
２−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体９９（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１６１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から表題化合物（２７４ｍｇ、９５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２７、ＲＴ  １．１８分。
中間体１６２
（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メタンアミン
手順Ｚに従って、中間体１３０（２３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から表題化合物（１８６ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５４、ＲＴ１．０８分。
中間体１６３
Ｎ−［（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１６２（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から表題化合物（１８４ｍｇ、８１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６、ＲＴ  １．４５分。
中間体１６４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−カルバマート（トランス異性体）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６９ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２３、ＲＴ  １．３６分。
中間体１６５
（Ｓ）−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン（トランス異性体）
手順Ｚに従って、中間体１６４（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から表題化合物（３０ｍｇ、５８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３２５、ＲＴ  １．０８分。
中間体１６６
Ｎ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１６５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物（３８ｍｇ、９２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４７、ＲＴ  １．２７分。
中間体１６７
Ｎ−［（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、中間体６５（２９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴ３Ｐ（登録商標）（０．８１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、全体で６１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２３、ＲＴ  １．３６分。
中間体１６８
Ｎ−［（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（３６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物（８２ｍｇ、１２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５、ＲＴ  １．４５分。
中間体１６９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（４４４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および中間体７４（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物（４６３ｍｇ、７５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６８、ＲＴ  １．６５分。
中間体１７０
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル４−｛２−［（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（トランス異性体）
手順ＡＡに従って、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および中間体９８（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物（２２０ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６３７、ＲＴ  １．５６分。
中間体１７１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（トランス異性体）
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１７０（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で４日間撹拌し、次にＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳＣＸカラムにフラッシュダウン（ｆｌａｓｈｅｄ  ｄｏｗｎ）し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出して、表題化合物（１５３ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６３６．４、ＲＴ  １．４４分。
中間体１７２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（トランス異性体）
室温のＥｔＯＨ中の中間体１７１（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２０５ｍｇ、全体で６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６２５、ＲＴ  １．３７分。
中間体１７３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および中間体６７（２４８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から表題化合物（９４ｍｇ、２０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６５、ＲＴ  １．４９分。
中間体１７４
Ｎ−｛シクロオクチル［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｐに従って、中間体１７３（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物（８０ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５、ＲＴ  １．０９分。
中間体１７５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｒに従って、中間体１６７（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２２ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９５、ＲＴ  １．４２分。
中間体１７６
Ｎ−｛シクロオクチル［４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｐに従って、中間体１７５（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１００ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９５、ＲＴ  １．２５分。
中間体１７７
２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（トランス異性体）
手順Ｘに従って、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５８５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１５７ｍｇ、９７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８７、ＲＴ  １．１３分。
中間体１７８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および中間体６９（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物（３３ｍｇ、１６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９５、ＲＴ  １．４７分。
中間体１７９
Ｎ−｛シクロオクチル［４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｐに従って、中間体１７８（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物（２５ｍｇ、９３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９５、ＲＴ  １．１７分。
中間体１８０
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および中間体５８（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から表題化合物（４５ｍｇ、１６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８２、ＲＴ  １．５６分。
中間体１８１
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｐに従って、中間体１８０（４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１９ｍｇ、５９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８２、ＲＴ  １．１７分。
中間体１８２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（４２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および中間体９４（４４３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から表題化合物（２７７ｍｇ、２４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８２、ＲＴ  １．６８分。
中間体１８３
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｐに従って、中間体１８２（２５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物（２１０ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８２、ＲＴ  １．２０分。
中間体１８４
Ｎ−［（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物（２２０ｍｇ、４６％）を合成した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６３、ＲＴ  ２．６１分。
中間体１８５
メチル（２Ｓ）−１−（｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体１１３（２２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色粉末の表題化合物（１２７ｍｇ、５７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０３、ＲＴ  １．３９分。
中間体１８６
メチル（２Ｒ）−１−（｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｘに従って、中間体１１４（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄褐色ガムの表題化合物（１２５ｍｇ、６２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０３、ＲＴ  １．４０分。
中間体１８７（手順ＢＢ）
（ＮＥ）−Ｎ−（シクロヘプチルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロヘプタンカルボアルデヒド（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．０７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１３４ｍｇ、４３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３０、ＲＴ  １．５３分。
中間体１８８
（ＮＥ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．５０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）から表題化合物（７４０ｍｇ、８６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１６、ＲＴ  １．３７分。
中間体１８９
（ＮＥ）−Ｎ−（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−カルボアルデヒド（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１８９ｍｇ、５３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２６、ＲＴ  １．３３分。
中間体１９０
（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−（ノルカラン−３−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、ノルカラン−３−カルボアルデヒド（１７９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物（２５４ｍｇ、７７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２８、ＲＴ  １．４４分。
中間体１９１
（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルシクロヘキシル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、３−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物（６６６ｍｇ、７３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３０、ＲＴ  １．５３分。
中間体１９２
（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−（ノルカラン−７−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、ｒａｃ−（１Ｓ，６Ｒ）−ノルカラン−７−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物（３３２ｍｇ、９１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２８、ＲＴ  １．３５分。
中間体１９３
（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［（２−メチルシクロヘキシル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、２−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物（３９１ｍｇ、４３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３０、ＲＴ  １．５０分。
中間体１９４
（ＮＥ）−Ｎ−［（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
手順ＢＢに従って、３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（４７０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物（３９５ｍｇ、４８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４４、ＲＴ  １．５４分および１．５６分（観察可能なジアステレオマー分離）。
中間体１９５
２−｛［７−フルオロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ｝エチル（トリメチル）シラン
ギ酸（２４ｍＬ）中の中間体２４（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００％）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。ＮａＨ（６０質量％、１８５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁し、精製した固体をＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液として１０分かけて滴下した。さらに９０分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．３４ｇ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５１、ＲＴ  １．４５分。
中間体１９６
メチル１−（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシラート
手順Ｍに従って、２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−３−カルボン酸メチル（４２５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）から表題化合物（２９９ｍｇ、７９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６８、ＲＴ  ０．９０分。
中間体１９７
６−フルオロ−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン
手順Ｊに従って、中間体２８（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−アミン（１１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３２ｍｇ、８４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２６、ＲＴ  ０．５９分。
中間体１９８
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、３−ブロモピラジン−２−カルボン酸（５０２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）から表題化合物（５４８ｍｇ、７０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３０、ＲＴ  ０．３０分。
中間体１９９
３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および中間体１９８（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（４１ｍｇ、４４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１１、ＲＴ  ０．９８分。
中間体２００
５−｛２−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体１３９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から表題化合物（８２ｍｇ、８０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９８、ＲＴ  １．０２分。
中間体２０１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体２００（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物（６．４ｍｇ、７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２５、ＲＴ  １．２４分。
中間体２０２
５−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｚに従って、中間体２０１（６．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から表題化合物（５．６ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２５、ＲＴ  １．００分。
中間体２０３
（３−ブロモピリジン−４−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、３−ブロモピリジン−４−カルボン酸（５２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（６７９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）から表題化合物（３８４ｍｇ、５５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７７、ＲＴ  ０．７５分。
中間体２０４
（３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体２０３（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（２４ｍｇ、４９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５８、ＲＴ  １．０７分。
中間体２０５
（３−ブロモピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、３−ブロモピリジン−４−カルボン酸（５２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（６６１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物（１４８ｍｇ、２３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７３、ＲＴ  ０．３１分。
中間体２０６
（３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体２０５（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（４２ｍｇ、８６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５２、ＲＴ  ０．９５分。
中間体２０７
アゼチジン−１−イル（３−ブロモピリジン−４−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、３−ブロモピリジン−４−カルボン酸（５２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．２４ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）から表題化合物（３０２ｍｇ、５２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４１、ＲＴ  ０．５９分。
中間体２０８および２０９
（３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン（トランス異性体）（中間体２０８）
３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−クロロプロピル）ピリジン−４−カルボキサミド（トランス異性体）（中間体２０９）
中間体１３９（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および中間体２０７（１１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ２で５分間スパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間さらにスパージし、次にＰＬＳシンセサイザにて１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を相分離フリットで濾過し、ＤＣＭでさらに洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。回収した物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に取り、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、生成物がそれぞれ中間体２０８と中間体２０９の８５：１１の比率の混合物であることを確認した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２２、ＲＴ  ０．９９分（中間体２０８）；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５８、ＲＴ  １．０５分（中間体２０９）。
中間体２１０
（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチル−シクロヘキシル）メタンアミン（トランス異性体）
手順ＧおよびＺに従って、中間体１３９（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−（メチルチオ）ピリジン（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から表題化合物（８２ｍｇ、６８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８５、ＲＴ  １．１４分。
中間体２１１
３−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体２１０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０９ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０８、ＲＴ  １．３１分。
中間体２１２
３−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−カルボン酸（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体１６６（２０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−ボロノイソニコチン酸（１０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から表題化合物（９３ｍｇ、４２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８８、ＲＴ  ０．９１分。
中間体２１３
Ｎ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１６５（７０７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から表題化合物（６１２ｍｇ、６５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３１、ＲＴ  １．１８分。
中間体２１４
メチル４−（２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フラン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体２１３（２０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−（メトキシカルボニル）フラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２４ｍｇ、５５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７７、ＲＴ  １．２５分。
中間体２１５
４−（２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フラン−３−カルボン酸（トランス異性体）
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２１４（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６３、ＲＴ  ０．９５分。
中間体２１６
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
室温のアセトニトリル（２４ｍＬ）中の中間体１５５（１．１５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（６ｍＬ、５７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６０８ｍｇ、７９％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４７、ＲＴ  １．２６分。
中間体２１７
メチル４−｛２−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シクロペンチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
手順ＡＡに従って、中間体９６（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロペンチル酢酸（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（２７２ｍｇ、４１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６２、ＲＴ  １．２０分。
中間体２１８
４−｛２−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シクロペンチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２１７（３１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（３０９ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４８、ＲＴ  ０．８９分。
中間体２１９
メチル４−｛２−［（Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
手順Ｚに従って、中間体２１７（２７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１９４ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６２、ＲＴ  ０．９４分。
中間体２２０
メチル４−（２−｛（Ｓ）−シクロペンチル［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体２１９（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から表題化合物（２２９ｍｇ、８８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８５、ＲＴ  １．１４分。
中間体２２１
４−（２−｛（Ｓ）−シクロペンチル［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２２０（２２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（２２２ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７１、ＲＴ  ０．８７分。
中間体２２２
（４−｛２−［（Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝テトラヒドロフラン−３−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
手順ＡおよびＺに従って、中間体２１８（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から連続的に表題化合物（２３４ｍｇ、８０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２３、ＲＴ  ０．９３分。
中間体２２３
（Ｓ）−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン（トランス異性体）
手順Ｚに従って、中間体１３８（３．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）から表題化合物（３．９ｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４２、ＲＴ  １．２７分。
中間体２２４
Ｎ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭを溶媒として使用して、中間体２２３（５．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．６５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）から表題化合物（４．６ｇ、６１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  １．３６分。
中間体２２５
Ｎ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体２２４（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．７７ｇ、５０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  １．３６分。
中間体２２６
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１４３ｍｇ、３８．７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６８、ＲＴ  ０．７１分。
中間体２２７
（５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から表題化合物（４１５ｍｇ、６１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９４、ＲＴ  ０．７９分。
中間体２２８
（５−ブロモピリミジン−４−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、５−ブロモピリミジン−４−カルボン酸（４６８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３５４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から表題化合物（６８ｍｇ、１１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８０、ＲＴ  ０．６６分。
中間体２２９
［４−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（６．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に−１０℃で、無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分かけて添加した。橙色の溶液を−１０℃で５分間、次に０℃で１０分間撹拌した。得られた橙色溶液を、Ｎ２下に約−５°Ｃで、無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（４．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約１０分かけて添加した。混合物を窒素下に−５℃〜５℃で５０分間にわたって撹拌した。得られた褐色の懸濁液にピナコール（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を窒素下に２０℃で１時間撹拌した。得られた鮮黄色の懸濁液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を室温で一晩静置し、さらなる沈殿固体を濾過によって除去し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５〜１００％勾配）、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜４０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６８８ｍｇ、２０％）を橙色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７３−８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  １９５、ＲＴ  ０．１１分。
中間体２３０
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（３−メチルイミダゾール−３−イウム−１−イル）メタノンヨージド
室温のアセトニトリル（１０．８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．３０ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）中のの３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．９８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色の油を室温でアセトニトリル（１８．９ｍＬ）に取り、これにヨードメタン（２．８８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（２．４９ｇ、全体として定量的）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２０２、ＲＴ  ０．４６分。
中間体２３１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−｛５−ブロモ−４−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−｛６−ブロモ−７−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）の混合物
２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．７ｍＬ）中の中間体１３８（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物をＮ２下に２０℃で６４時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、Ｎ２下に２０°Ｃで２４時間撹拌を続けた。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５５：４５の比率の位置異性体）（２６６ｍｇ、８２％）を粘稠な油として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７０および５７２、ＲＴ  ２．７０分および２．７６分。
中間体２３２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−（５−｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−４−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−（６−｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）−メチル］カルバマート（トランス異性体）の混合物
封管に、Ｎ２下で中間体２３１（異性体の５５：４５混合物、１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシミン（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。試薬を無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、混合物を、５分間超音波処理しながらＮ２でスパージすることによって脱気した。反応混合物をＮ２下で密封し、１１０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することによって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物（総質量９１ｍｇ、全体で７６％）を黄褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８３、ＲＴ  ２．２２分および２．２３分。
中間体２３３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
乾燥した封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を入れ、試薬を無水１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）に懸濁した。混合物を超音波処理しながらＮ２で５分間スパージした。反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を超音波処理しながらＮ２で５分間スパージした。混合物をＮ２下で密封し、８５℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することによって除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（８４４ｍｇ、６７％）をオフホワイト色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０４（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４７および２４９、ＲＴ  １．８８分。
中間体２３４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバマート
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（１７ｍＬ）中の中間体２３３（８４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下した。５分後、明橙色の溶液を−２０℃に温め、１．５時間撹拌した。得られたオリーブグリーン色の懸濁液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中のヨウ素（２．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を１６時間かけて２０℃に温め、次に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色粉末を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．０３ｇ、８１％）をオフホワイト色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７３および３７５、ＲＴ  １．９７分。
中間体２３５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル］カルバマート
乾燥した封管に、中間体２３４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れ、管を排気し、Ｎ２で３回埋め戻した。試薬を無水１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）に懸濁し、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、５分間超音波処理しながらＮ２でスパージした。混合物をＮ２下で密封し、１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、４５％）を橙色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２６および４２８、ＲＴ  ２．２０分。
中間体２３６
６−クロロ−５−フルオロピリジン−３，４−ジアミン
２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２３５（２１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＮ２下に６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１４）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ、７９％）を淡褐色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  １６２および１６４、ＲＴ  ０．３４分。
中間体２３７
（Ｓ）−（６−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４．７ｍＬ）中の中間体２３６（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をＮ２下に２０℃で４０時間撹拌した。ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、Ｎ２下に２０℃で２４時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチした。この二相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機相を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄褐色粉末をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、密封バイアル中、８０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、物質をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を空気下に２０℃で２２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた褐色の粘稠な油をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に吸着させた。カラムを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中のアンモニアの１Ｍ溶液で連続的に溶出した。アンモニア−ＭｅＯＨ画分を合わせ、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（５３ｍｇ、全体で２８％）を淡褐色の粘稠な油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ，３Ｈ）、０．９９−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９７および２９９、ＲＴ  １．６０分。
中間体２３８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−（２−クロロ−７Ｈ−プリン−８−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）を、２０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次にＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、密封バイアル中、８０℃で４０時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜５０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物（８０ｍｇ、３０％）を黄色油として得、これを静置すると緩やかに固化した。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８７−５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．０４（ｍ，６Ｈ）、０．８８−０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８０および３８２、ＲＴ  １．１８分。
中間体２３９
（Ｓ）−（２−クロロ−７Ｈ−プリン−８−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタンアミン（トランス異性体）
ＴＦＡ（０．３１ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体２３８（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（１１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を４：１のＣＨＣｌ３／イソプロパノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、次に溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、７８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２８０および２８２、ＲＴ  ０．８１分。
中間体２４０
Ｎ−［（Ｓ）−（２−クロロ−７Ｈ−プリン−８−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２３９（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチルピラゾール−４−カルボン酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２０°Ｃで添加した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗黄色の油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物（５２ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０２および４０４、ＲＴ  １．０９分。
Ｎ−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
封管に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１２５（５０９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５−ブロモピラジン−２，３−ジアミン（１８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、８０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を、８０℃で撹拌しながらさらに４８時間、５−ブロモピラジン−２，３−ジアミン（９１．６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）で２回再処理した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封バイアル中、８０℃で６時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、４：１のＣＨＣｌ３／イソプロパノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した。赤褐色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、全体で１５％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０４−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．６０−８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４６および４４８、ＲＴ  １．１５分。
中間体２４２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］カルバマート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＮ２下に２０℃で合計１２２時間、および５０℃でさらに９６時間撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）で２回再処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた褐色の粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜３０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物（６７５ｍｇ、６３％）をオフホワイト色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ  ４２７および４２９、ＲＴ  ２．０９分。
中間体２４３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−フェニル｝カルバマート
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体２４２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（１０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６（２．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ジクロロニッケル、１，２−ジメトキシエタン（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および４，４’−ジーｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、超音波処理しながら１０分間Ｎ２でスパージした。混合物をＮ２下で密封し、約２１℃で２４時間撹拌しながら４０Ｗの青色ＬＥＤランプで照射した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２４％）を橙色の粘稠な油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５９（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２４、ＲＴ  １．８６分。
中間体２４４
１−［（３，４−ジアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に２０℃で、ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の中間体２４３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を２０℃で２６時間撹拌し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で１回再処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物（５９ｍｇ、９６％）を淡いクリーム色の粉末（化学量論不確定のＨＣｌ塩であると推定される）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．８５（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（見かけｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２４−３．２０（不明瞭なｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｐ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２４、ＲＴ  ０．４７分。
中間体２４５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］カルバマート（トランス異性体）
手順Ｙに従って、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および中間体２４４（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物（５５ｍｇ、５３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５９、ＲＴ  １．９０分。
中間体２４６
１−（｛２−［（Ｓ）−アミノ（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン（トランス異性体）
ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体２４５（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、空気下に２０℃で１６時間撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。疎水性フリットを使用してＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で物質を抽出して、相を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、８４％）を黄褐色の粘稠な油として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｐ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．０７（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５９、ＲＴ  １．５４分。
中間体２４７
Ｎ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭを溶媒として使用して、中間体２２３（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７１４．５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．９ｇ、８１．２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６２．０および４６４．０、ＲＴ  １．３９分。
中間体２４８
２−エチル−Ｎ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｃに従って、中間体２４７（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から表題化合物（７６５．２ｍｇ、７０％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１０．２、ＲＴ  １．４５分。
中間体２４９
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル４−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１，３−ジカルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｔに従って、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（５５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および中間体２４８（７６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から表題化合物（５５３ｍｇ、４４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６２３．２、ＲＴ  １．５２分。
中間体２５０
Ｎ−［（Ｓ）−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）とＮ−［（Ｓ）−（６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）の混合物
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２２４（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（２３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、イソヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物の混合物（１５０ｍｇ、２９％）を白色固体として得、これを分離せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６２／４６４（Ｂｒ同位体）、ＲＴ  ２．３７分および２．４５分（〜１：１）。
例１
【化１２】
2021510707.tif 000015
Ｎ−［シクロオクチル（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体８（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（２ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２１（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．０８（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％、ｍ／ｚ  ３９７、ＲＴ  ２．２０分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％、ｍ／ｚ  ３９７、ＲＴ  １．９２分。
例２
【化１３】
2021510707.tif 000016
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体９（１３３．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（２９ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ  ８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：［Ｍ−Ｈ］−、１００％、ｍ／ｚ  ３８３、ＲＴ  ２．２８分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ−Ｈ］−、１００％、ｍ／ｚ  ３８３、ＲＴ  ２．２６分。
例３
【化１４】
2021510707.tif 000017
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体１０（１６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）からベージュ色固体の表題化合物（２０．５ｍｇ、３４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６１（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．００−８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．２４−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．１４（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６９、ＲＴ  ２．３４分。
例４
【化１５】
2021510707.tif 000018
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体１１（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（２３ｍｇ、１７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１１−１２．１７（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９８−８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１７−４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．１６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８３、ＲＴ  ２．０８分。
例５
【化１６】
2021510707.tif 000019
Ｎ−［シクロオクチル（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体１２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（７ｍｇ、１８％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３９（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．１１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法７）：［Ｍ−Ｈ］−、１００％、ｍ／ｚ  ４０１．２、ＲＴ  ２．３８分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ  ４０１、ＲＴ  ２．４０分。
例６
【化１７】
2021510707.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シクロオクチル（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバマート
手順Ｂに従って、中間体１３（２．９９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（１３．９ｍｇ、１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，ｊ  ８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ  ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−０．９５（ｍ，２３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ  ３７４、ＲＴ  ２．５１分。
例７
【化１８】
2021510707.tif 000021
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および５−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１７．５ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３５０Ｋ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，ｊ  ８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ  １０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔｔ，Ｊ  １１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｔｄ，ｊ  １１．６，４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３０−０．７７（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６８、ＲＴ  ２．２０分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ  ４６６、ＲＴ  ２．１５分。
例８
【化１９】
2021510707.tif 000022
Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１８（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２８ｍｇ、１５％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６３（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔｄ，ｊ  ８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９−０．７７（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７１、ＲＴ  ２．６２分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７１、ＲＴ  ２．６１分。
例９
【化２０】
2021510707.tif 000023
Ｎ−［（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体１９（２６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、６％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１５−１２．５０（ｍ，１Ｈ）、９．６６−９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．１３−８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３２−４．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．２４（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０１、ＲＴ  ２．３９分。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ  ３９９、ＲＴ  ２．３５分。
例１０
【化２１】
2021510707.tif 000024
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｂに従って、中間体２０（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２６ｍｇ、５４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．７１（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８４、ＲＴ  ２．８３分。
例１１
【化２２】
2021510707.tif 000025
Ｎ−［シクロオクチル（４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−メトキシ−ピリジン−３，４−ジアミン（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、中間体７（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をＮ２下に２０℃で２２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、次に水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に取り、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却したら、水（３０ｍＬ）、続いて４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、１％）を淡黄色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，３５３Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．１２（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９８、ＲＴ  ２．９３分。
例１２
【化２３】
2021510707.tif 000026
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３８ｍｇ、１８％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５９（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．１５（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１５、ＲＴ  ２．２２分。
例１３
【化２４】
2021510707.tif 000027
Ｎ−［（４−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（４１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノベンゾニトリル（１９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（７ｍｇ、１％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０４（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９２、ＲＴ  ２．２１分。
例１４
【化２５】
2021510707.tif 000028
Ｎ−｛シクロオクチル［５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、明褐色固体の表題化合物（３０ｍｇ、２７％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２７（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  ２．２４分。
例１５
【化２６】
2021510707.tif 000029
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および中間体２９（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、２５％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．４０−１２．０５（ｍ，２Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９７−８．７１（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．５７（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．０２（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  ２．０７分。
例１６
【化２７】
2021510707.tif 000030
Ｎ−｛［５−（ベンゼンスルフィニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（シクロオクチル）メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体３０（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（２ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．０５−０．８８（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０９、ＲＴ  ２．４５分。
例１７
【化２８】
2021510707.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アセタート
手順Ｙに従って、中間体７（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および中間体３１（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（４３ｍｇ、１８％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．１１（ｍ，１４Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９９、ＲＴ  ２．９０分。
例１８および１９
【化２９】
2021510707.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチルｒｅｌ−（２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−｛ｒｅｌ−（Ｓ）−シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）］アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アセタート（例１８）
ｔｅｒｔ−ブチルｒｅｌ−（２Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−｛ｒｅｌ−（Ｒ）−シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アセタート（例１９）
ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の例１７（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＡＩＢＮ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次にＡＩＢＮ（２ｍｇ）およびＮＢＳ（１５ｍｇ）のさらなるアリコートを添加した。混合物を還流温度でさらに６時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に取った。ＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに供し、表題化合物（ピーク１、０．５ｍｇ、１％；およびピーク２、１ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
ピーク１（ジアステレオマー１）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．４４（ｍ，１４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６２５、ＲＴ  ２．２９分。
ピーク２（ジアステレオマー２）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．２０（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．４６（ｍ，１４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６２５、ＲＴ  ２．３３分。
例２０
【化３０】
2021510707.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）プロパノアート
手順Ｙに従って、中間体７（５９１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および中間体３２（４８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２１０ｍｇ、２１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８−１２．６３（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２−５．０８（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．２１（ｍ，１４Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１３、ＲＴ  ２．７４分。
例２１
【化３１】
2021510707.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ベンゾアート
手順Ｙに従って、中間体７（２７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および中間体３３（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（６３ｍｇ、１２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０６−１２．８１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．１７（ｍ，１４Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  ２．８６分。
例２２
【化３２】
2021510707.tif 000035
Ｎ−｛シクロオクチル［４−（シクロペントキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および中間体３５（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色固体の表題化合物（２６ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３９（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９９−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．２４−４．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．１４（ｍ，２２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  ２．７５分。
例２３
【化３３】
2021510707.tif 000036
Ｎ−｛シクロオクチル［７−メトキシ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体３６（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色固体の表題化合物（３３．７ｍｇ、２７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７０−１２．０６（ｍ，１Ｈ）、９．６０−９．３０（ｍ，１Ｈ）、８．８８−８．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２２−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０８−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ  ３．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．８６−１．１７（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８１、ＲＴ  ２．３４分。
例２４
【化３４】
2021510707.tif 000037
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−７−メトキシ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体３８（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．２７−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．８２（ｍ，５Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．３７（ｍ，１４Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９９、ＲＴ  ２．４３分。
例２５
【化３５】
2021510707.tif 000038
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体３９（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２ｍｇ、２％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．４２（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７０、ＲＴ  ２．１８分。
例２６
【化３６】
2021510707.tif 000039
Ｎ−［｛５−［シアノ（ピリジン−３−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４０（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２ｍｇ、２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ  ４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．２５（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０１、ＲＴ  ２．３２分。
例２７
【化３７】
2021510707.tif 000040
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体５（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体４２（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（１４ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６１−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ  ２．１、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｑ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．２３（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８９、ＲＴ  ２．４２分。
例２８
【化３８】
2021510707.tif 000041
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体４３（１４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５６ｍｇ、２０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９９−１２．６０（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，ｊ  １１．５，７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ，ｊ  １１．７，７．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．１１（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６２、ＲＴ  ２．４２分。
例２９
【化３９】
2021510707.tif 000042
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および中間体４４（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、ベージュ色固体の表題化合物（３３ｍｇ、２１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０３−１２．３１（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７−８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．２２−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．１０−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．１５（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７０、ＲＴ  ２．１７分。
例３０
【化４０】
2021510707.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（７０．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体４５（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、１２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９１−１２．６６（ｍ，１Ｈ）、９．４６−９．４４（ｍ，１Ｈ）、８．９０−８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１７（ｍ，１４Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６６、ＲＴ  ３．０２分。
例３１
【化４１】
2021510707.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体４６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（２．６ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．４９−５．４３（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．１９（ｍ，１８Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６８、ＲＴ  ２．８８分。
例３２
【化４２】
2021510707.tif 000045
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体４９（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（６３６ｍｇ、９５％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５３−１２．２４（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８−８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４５−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ  １１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．２０（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  ２．３１分。
例３３
【化４３】
2021510707.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−｛シクロオクチル［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体５（４７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および中間体５０（５２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５１０ｍｇ、５５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、１．７４−１．２７（ｍ，２４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８２、ＲＴ  ２．７２分。
例３４
【化４４】
2021510707.tif 000047
Ｎ−［シクロオクチル（４，７−ジフルオロ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体５３（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２６ｍｇ、１６％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３２（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ  ５．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．２１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７９、ＲＴ  ２．２５分。
例３５
【化４５】
2021510707.tif 000048
Ｎ−［シクロオクチル（４，７−ジフルオロ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体１２４（２７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および中間体５３（２７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（７０ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３２（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ  ５．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．３６（ｍ，５Ｈ）、１．７６−１．２２（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９２、ＲＴ  ２．３１分。
例３６および３７
【化４６】
2021510707.tif 000049
Ｎ−［（Ｓ）−シクロオクチル（４，７−ジフルオロ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（例３６）
Ｎ−［（Ｒ）−シクロオクチル（４，７−ジフルオロ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（例３７）
例３５（７０ｍｇ）を、流速５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）および水（５〜１５％勾配）で溶出する、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００−ＳＱＤ２）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、１９ｍｇ、２７％；およびピーク２、２０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
ピーク１：δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．３６（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．２２（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９２、ＲＴ  ２．３１分。
ピーク２：δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．３２（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．１９（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９２、ＲＴ  ２．３１分。
例３８
【化４７】
2021510707.tif 000050
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および中間体５６（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ  ５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．８０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  ２．０１分。
例３９
【化４８】
2021510707.tif 000051
Ｎ−［｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体５７（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８５−８．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，８Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．３０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２５、ＲＴ  ２．００分。
例４０
【化４９】
2021510707.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（９５．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体９１（９１．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（２３．１ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８−１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．１９（ｍ，１８Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５４、ＲＴ  ２．６７分。
例４１
【化５０】
2021510707.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体９２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２ｍｇ、２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．１９（ｍ，１４Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６８、ＲＴ  ２．７７分。
例４２
【化５１】
2021510707.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および中間体９３（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３３ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９３−１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８８−８．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．２８−６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．１８（ｍ，１４Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８２、ＲＴ  ２．８６分。
例４３
【化５２】
2021510707.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（２１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および中間体１００（２１９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（１８ｍｇ、５％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｔｄ，ｊ  １１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．０８（ｍ，１４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７０、ＲＴ  ２．８０分。
例４４
【化５３】
2021510707.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（８５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体１０１（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（５４ｍｇ、１９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．５７−５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．８７（ｍ，３Ｈ）、３．７７−３．４１（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．０８（ｍ，１６Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８４、ＲＴ  ２．７８分。
例４５
【化５４】
2021510707.tif 000057
エチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−フェニルアセタート
手順Ｙに従って、中間体７（５１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および中間体７８（４７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（２０８ｍｇ、２３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．００−１２．７５（ｍ，１Ｈ）、９．４３−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．８６−８．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．０１−７．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４４−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１１−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．２２（ｍ，１４Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４７、ＲＴ  ２．９８分。
例４６
【化５５】
2021510707.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）プロパノアート
手順Ｙに従って、中間体７（１２８．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および中間体７０（１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（４９ｍｇ、２３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．１８（ｍ，１４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１３、ＲＴ  ２．７６分。
例４７
【化５６】
2021510707.tif 000059
３−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）プロパン酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の例２０（１１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによる精製に供して、表題化合物（２６ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９６−８．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．２０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５７、ＲＴ  １．５４分。
例４８
【化５７】
2021510707.tif 000060
Ｎ−（シクロオクチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、例４７（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（３３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１２ｍｇ、３８％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６３（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．１４（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．０５分。
例４９
【化５８】
2021510707.tif 000061
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、例４７（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（３３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１１ｍｇ、３６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９４−１２．７２（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ  ５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．１８（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７０、ＲＴ  １．９４分。
例５０
【化５９】
2021510707.tif 000062
Ｎ−｛シクロオクチル［４，６−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および中間体７１（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、ベージュ色固体の表題化合物（９ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ  １０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２９−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．１０（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８７、ＲＴ  ２．４４分。
例５１
【化６０】
2021510707.tif 000063
Ｎ−｛シクロオクチル［４，７−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体７２（１２１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．８７−１．２３（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８７、ＲＴ  ２．４６分。
例５２
【化６１】
2021510707.tif 000064
エチル２−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセタート
手順Ｙに従って、中間体７（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および中間体７６（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２９ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１−８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄｔ，Ｊ  ４．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．１９−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．２４（ｍ，１４Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４８、ＲＴ  ２．３１分。
例５３
【化６２】
2021510707.tif 000065
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
−７０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の例５２（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液（２５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に温め、２時間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液のさらなるアリコート（２５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（６ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６、ＲＴ  １．９６分。
例５４
【化６３】
2021510707.tif 000066
Ｎ−［｛５−［シアノ（ピリジン−４−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（４４７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および中間体７７（３２４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２６ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４８−９．３８（ｍ，１Ｈ）、８．９２−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．５７−６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．１７−５．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．１９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０１、ＲＴ  ２．３３分。
例５５
【化６４】
2021510707.tif 000067
Ｎ−［シクロオクチル（７−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体７９（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２２ｍｇ、１８％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８５（ｓ，１Ｈ）、９．５７−９．３７（ｍ，１Ｈ）、８．９０−８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．３８（ｍ，１２Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１５、ＲＴ  ２．３５分。
例５６
【化６５】
2021510707.tif 000068
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体８２（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２７ｍｇ、２３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．３０−６．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，４Ｈ）、１．８８−１．０１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８、ＲＴ  １．８２分。
例５７
【化６６】
2021510707.tif 000069
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体８３（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、ベージュ色固体の表題化合物（５３ｍｇ、４５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．１８（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８５、ＲＴ  ２．２７分。
例５８
【化６７】
2021510707.tif 000070
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体８４（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、ベージュ色固体の表題化合物（４５ｍｇ、３９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６７（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．１０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５７、ＲＴ  ２．１２分。
例５９
【化６８】
2021510707.tif 000071
Ｎ−｛シクロオクチル［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および中間体８０（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５８ｍｇ、１６％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８０−１２．３２（ｍ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．２２−４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ  １１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．１８（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８５、ＲＴ  ２．３６分。
例６０
【化６９】
2021510707.tif 000072
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（２１１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および中間体８１（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３９ｍｇ、１１％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１４（ｓ，１Ｈ）、９．６４−９．２７（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ  ２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ  ７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．２９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７９、ＲＴ  ２．００分。
例６１
【化７０】
2021510707.tif 000073
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および中間体８９（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色固体の表題化合物（１５ｍｇ、５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．１３−８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９１−６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５７−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，４Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．１８（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．１２分。
例６２
【化７１】
2021510707.tif 000074
メチル（２Ｓ）−１−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（２０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および中間体８５（１７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３６ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５３−１２．３２（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２−８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０９−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ，５Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．１９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１２、ＲＴ  ２．０４分。
例６３
【化７２】
2021510707.tif 000075
メチル（２Ｒ）−１−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体８６（２０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（９ｍｇ、６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５２（ｓ，１Ｈ）、９．４８−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ，５Ｈ）、１．９４（ｑ，Ｊ  ８．２，６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６−１．１９（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１２、ＲＴ  ２．４１分。
例６４
【化７３】
2021510707.tif 000076
メチル１−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および中間体１９６（２９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（７８ｍｇ、１３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７８−１２．５０（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ  １１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．２０（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  ２．４９分。
例６５
【化７４】
2021510707.tif 000077
メチル１−（２−｛シクロオクチル［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−２−カルボキシラート
手順Ｙに従って、中間体７（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および中間体８７（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（９．８ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８７−１２．３８（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  ２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６−８．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．２２（ｍ，１９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  ２．５４分。
例６６
【化７５】
2021510707.tif 000078
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体７（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および中間体１９７（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（９ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、６．４４−６．２２（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．１７（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．１５分。
例６７
【化７６】
2021510707.tif 000079
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチル−シクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１２７（３７６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１９９ｍｇ、４１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ  ８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ  ５．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ，５Ｈ）、１．１５−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２４、ＲＴ  １．８９分。
例６８
【化７７】
2021510707.tif 000080
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１２９（１５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（７７ｍｇ、３８％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．００−８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑｄ，Ｊ  ７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ  ３１．３，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２０−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３１、ＲＴ  ２．２０分。
例６９
【化７８】
2021510707.tif 000081
Ｎ−（シクロオクチル｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−メチル）−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１３３（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、３１％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．２１（ｍ，８Ｈ）、７．０９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．２２（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４５、ＲＴ  ２．４７分。
例７０
【化７９】
2021510707.tif 000082
エチル３−（２−｛シクロオクチル［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキシラート
手順Ａに従って、中間体１３４（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、３１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．３２−１２．５８（ｍ，１Ｈ）、９．１２−８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．７９−８．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．２４（ｍ，１８Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４７、ＲＴ  ２．３４分。
例７１
【化８０】
2021510707.tif 000083
Ｎ−｛［５−（７−アセチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（シクロオクチル）メチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１３６（３５．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（４ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．２３（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６２、ＲＴ  １．９３分。
例７２
【化８１】
2021510707.tif 000084
２−エチル−Ｎ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１３７（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１７ｍｇ、１５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０７−１２．３８（ｍ，１Ｈ）、８．９７−８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ  ８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．１９（ｍ，５Ｈ）、１．１９−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６８、ＲＴ  ２．４２分。
例７３
【化８２】
2021510707.tif 000085
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１４１（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２１ｍｇ、３６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８５（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．６９（ｍ，８Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，５Ｈ）、０．９５−０．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５１、ＲＴ  ２．１５分。
例７４
【化８３】
2021510707.tif 000086
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１４２（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、４２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６９−８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｑｄ，Ｊ  ７．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８−２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３３、ＲＴ  ２．０２分。
例７５
【化８４】
2021510707.tif 000087
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−１−オキソピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の例７４（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。物質をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ  １．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ  ６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ  ８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ  １３．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄｔ，Ｊ  １３．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄｔ，Ｊ  １２．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄｔｄ，Ｊ  １０．９，７．５，６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６−１．０９（ｍ，５Ｈ）、１．００（ｄｔｄ，Ｊ  ２１．１，１２．５，１２．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４９、ＲＴ  １．７５分。
例７６
【化８５】
2021510707.tif 000088
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１４３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２７ｍｇ、８３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ  ４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ  ７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．６８（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３３、ＲＴ  １．９６分。
例７７
【化８６】
2021510707.tif 000089
エチル５−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１４４（２４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１０−１２．４９（ｍ，１Ｈ）、９．００−８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ，５Ｈ）、１．１６−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２８、ＲＴ  １．９４分。
例７８
【化８７】
2021510707.tif 000090
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１４５（５８．３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１７ｍｇ、２４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｑｄ，Ｊ  ７．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．００（ｍ，５Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８、ＲＴ  ２．０６分。
例７９
【化８８】
2021510707.tif 000091
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１４５（５８．３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、２０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１６−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３７、ＲＴ  １．９９分。
例８０
【化８９】
2021510707.tif 000092
エチル３−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１４６（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（２５．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ  １．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、２．０８−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７−１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１８−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８０（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４０、ＲＴ  ２．３９分。
例８１
【化９０】
2021510707.tif 000093
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロピラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の例８０（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、次にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ）のさらなるアリコートを添加した。混合物を一晩加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。物質を減圧下で濃縮した。手順Ａに従って、黄色のガムをＤＣＭ（２．５ｍＬ）に取り、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物（２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．７８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ  ２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ  ８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ  １１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ  ９．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．０７−０．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３９、ＲＴ  ２．０２分および２．０５分（テトラヒドロピランシス異性体の見かけの分離）。
例８２
【化９１】
2021510707.tif 000094
メチル４−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１４７（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２３７ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１３、ＲＴ  １．２８分。
例８３
【化９２】
2021510707.tif 000095
４−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（トランス異性体）
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の例８２（２３７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｔ，Ｊ  １６．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｑｄ，Ｊ  ７．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．７２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９９、ＲＴ  ２．０８分。
例８４
【化９３】
2021510707.tif 000096
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロフラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、例８３（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１７０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ，６Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．７５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  ２．０２分。
例８５
【化９４】
2021510707.tif 000097
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、例８３（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（９ｍｇ、９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８９（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔｄ，Ｊ  ８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ  １３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−０．９６（ｍ，３Ｈ）、０．９１−０．７３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７４、ＲＴ  ２．１７分。
例８６
【化９５】
2021510707.tif 000098
エチル４−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１５９（３２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１ｍｇ、１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ  ８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｑｄ，Ｊ  ７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｔｄ，Ｊ  ７．１，０．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６０４、ＲＴ  ２．２７分。
例８７
【化９６】
2021510707.tif 000099
エチル１−アセチル−４−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１６０（１８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ，Ｊ  １０．０，８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ  ８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｑ，Ｊ  ２４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．５６（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｑｄ，Ｊ  ７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ  １３．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄｔ，Ｊ  １２．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３−０．６４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６８、ＲＴ  ２．０９分。
例８８
【化９７】
2021510707.tif 000100
エチル２−（２−｛シクロオクチル［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセタート
手順Ａに従って、中間体１４８（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２４ｍｇ、２５％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｔ，Ｊ  ４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｑ，Ｊ  ８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ  １．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ  ８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．２２（ｍ，１７Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  ２．４０分。
例８９（手順ＣＣ）
【化９８】
2021510707.tif 000101
エチル２−（２−｛シクロオクチル［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセタート
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した中間体１５０（４４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、７０℃で一晩加熱し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、続いて５％ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過した。溶媒を減圧下で除去した。単離した麦わら色の油を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（６ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５９−８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．３２（ｍ，１２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  ２．２９分。
例９０
【化９９】
2021510707.tif 000102
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＣＣに従って、中間体１５１（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９５−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．５２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．１９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６、ＲＴ  ２．３６分。
例９１
【化１００】
2021510707.tif 000103
Ｎ−［｛５−［２−アミノ−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）エチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（シクロオクチル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１５３（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（４．０ｍｇ、１６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１５−１２．５７（ｍ，１Ｈ）、９．１０−８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．５６−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ  １．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．０９−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，１Ｈ）、１．７９−１．２１（ｍ，１７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３２、ＲＴ  １．８４分。
例９２
【化１０１】
2021510707.tif 000104
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１５４（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２ｍｇ、２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７１、ＲＴ  １．８４分。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７１、ＲＴ  ２．０８分。
例９３
【化１０２】
2021510707.tif 000105
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１５４（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（３ｍｇ、３％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５８、ＲＴ  ２．２３分。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５８、ＲＴ  ２．０２分。
例９４
【化１０３】
2021510707.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の中間体１５５（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（０．２５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。半純粋な物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次に３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（１２ｍｇ、全体で２９％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９４−１２．６９（ｍ，１Ｈ）、９．４３−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．８６−８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７０、ＲＴ  ２．６６分。
例９５および９６
【化１０４】
2021510707.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）（例９５）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）（例９６）
例９４を、流速１００ｍＬ／分、カラム温度４０°Ｃ、ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）および新鮮食品グレードの液体ＣＯ２（５〜１５％勾配）で溶出する、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００−ＳＱＤ２）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、２ｍｇ；およびピーク２、２ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９４−１２．６９（ｍ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７０、ＲＴ  ２．６６分。
ピーク２：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９４−１２．６９（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（覆い隠されたｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．６５分。
例９７
【化１０５】
2021510707.tif 000108
３−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（２−ヒドロキシアセチル）モルホリン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−メチルシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１５６（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（６ｍｇ、３４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．２５−９．１３（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔｄ，Ｊ  １１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｑｄ，Ｊ  ７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．０９（ｍ，５Ｈ）、１．０８−０．８８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２８、ＲＴ  １．９４分。
例９８
【化１０６】
2021510707.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ｙに従って、中間体４６（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および中間体１２５（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（７２ｍｇ、１３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ  ２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ  ２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−０．７５（ｍ，３１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６７、ＲＴ  ２．８４分。
例９９
【化１０７】
2021510707.tif 000110
２−エチル−Ｎ−［｛４−フルオロ−５−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の例９８（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）に取り、アセトキシアセチルクロリド（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン（９  μＬ）およびアセトキシアセチルクロリド（７  μＬ）のさらなるアリコートを添加した。反応混合物をさらに２４時間静置し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３ｍｇ）を添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９７−１２．５９（ｍ，１Ｈ）、８．９０−８．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．３８（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ，３Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２５、ＲＴ  ２．１０分。
例１００
【化１０８】
2021510707.tif 000111
２−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の例９８（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに通して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。減圧下での濃縮後、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に取り、手順Ａに従って２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と合わせて、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（２０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．０３−８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．８６−５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３−３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．４０−１．１７（ｍ，７Ｈ）、１．１７−０．７３（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８９、ＲＴ  ２．３３分。
例１０１
【化１０９】
2021510707.tif 000112
２−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（トランス異性体）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の例９８（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにフラッシュダウンし、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）に取った。トリエチルアミン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリエチルアミン（３×９μＬ）およびジメチルカルバモイルクロリド（３×６μＬ）のさらなるアリコートを３時間かけて添加した。反応混合物を一晩撹拌し続け、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６８−１２．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７６−８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ  １．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１６−０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８、ＲＴ  ２．４４分。
例１０２
【化１１０】
2021510707.tif 000113
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１５７（１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、１３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ  ８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ  ９．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．６６（ｍ，９Ｈ）、１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１０（ｍ，５Ｈ）、１．０７−０．８９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３９、ＲＴ  ２．３０分。
例１０３
【化１１１】
2021510707.tif 000114
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチル−シクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１５８（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（９ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ  ８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｑｄ，Ｊ  ７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．０８（ｍ，５Ｈ）、１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７０、ＲＴ  ２．０５分。
例１０４
【化１１２】
2021510707.tif 000115
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１６１（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、２０％）を調製した。δＨ（３７３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｄｔｔ，Ｊ  １１．５，７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．０６（ｍ，５Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５０．０、ＲＴ  ２．４２分。
例１０５
【化１１３】
2021510707.tif 000116
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１６１（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３１ｍｇ、２１％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｑｄ，Ｊ  ７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ  ２９．３，１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔｄ，Ｊ  ７．１，１．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．２０−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．７７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４９、ＲＴ  ２．３５分。
例１０６
【化１１４】
2021510707.tif 000117
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｇに従って、中間体１６３（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２ｍｇ、６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８５−０．９９（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５２、ＲＴ  ２．３５分。
例１０７
【化１１５】
2021510707.tif 000118
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｇに従って、中間体１６３（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、８％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．１８（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６７、ＲＴ  ２．３５分。
例１０８
【化１１６】
2021510707.tif 000119
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体１６６（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））から、白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、３２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０４−１２．６４（ｍ，１Ｈ）、８．９４−８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．０５−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ  ７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ  ７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑｄ，Ｊ  ７．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．７４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１４、ＲＴ  ２．０６分。
例１０９
【化１１７】
2021510707.tif 000120
Ｎ−（シクロオクチル｛６−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順Ｇに従って、中間体１６７（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１８ｍｇ、１２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４（ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ  ７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ  ７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．９０（ｍ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．２５（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４４、ＲＴ  ２．２５分。
例１１０
【化１１８】
2021510707.tif 000121
Ｎ−｛シクロオクチル［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｇに従って、中間体１６８（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色固体の表題化合物（５ｍｇ、１７％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，４Ｈ）、１．８７−１．１４（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６７、ＲＴ  ２．８０分。
例１１１
【化１１９】
2021510707.tif 000122
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
中間体１６９（４６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）でスラリー化した。反応混合物を２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に溶出し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ３の４Ｍ溶液で放出し、減圧下で濃縮した。回収した粗物質の一部（９５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、表題化合物（４９ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１４−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．１４（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６８、ＲＴ  １．７９分。
例１１２（方法ＤＤ）
【化１２０】
2021510707.tif 000123
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例３３（５１１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮して、粗物質（４３０ｍｇ、定量的）を得た。この物質の一部（１５ｍｇ）の精製を分取ＨＰＬＣによって実施して、凍結乾燥後、表題化合物（６ｍｇ、１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５０（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ  ８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ  ５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，５Ｈ）、１．８５−１．４３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８２、ＲＴ  １．７０分。
例１１３
【化１２１】
2021510707.tif 000124
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（モルホリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＤＤに従って、例４３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定１：１混合物）（４ｍｇ、１７％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ  １０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ  １０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ  １０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ  １０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．１１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７０、ＲＴ  ２．０９分。
例１１４
【化１２２】
2021510707.tif 000125
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（１，４−オキサゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＤＤに従って、例４４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定１：１混合物）（２ｍｇ、２３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９２（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ  １３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ  ６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９−１．１７（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．１５分。
例１１５
【化１２３】
2021510707.tif 000126
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＤＤに従い、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１７２（２０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（３ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４７（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ  １．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．６０（ｍ，９Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２４−０．９８（ｍ，４Ｈ）、０．９８−０．７９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２５、ＲＴ  １．８１分。
例１１６（手順ＥＥ）
【化１２４】
2021510707.tif 000127
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の例１１１（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次にさらなるホルムアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次にさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。物質をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物（３５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．１５（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８２、ＲＴ  ２．０７分。
例１１７
【化１２５】
2021510707.tif 000128
Ｎ−（シクロオクチル｛４−フルオロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順ＥＥに従って、例１１２（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水中のホルムアルデヒド（１８．２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３６重量％）から、白色固体の表題化合物（１９ｍｇ、１８％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９６−１２．６５（ｍ，１Ｈ）、８．９５−８．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．２２（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．２８（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９６、ＲＴ  １．７３分。
例１１８
【化１２６】
2021510707.tif 000129
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順ＥＥに従って、例１１２（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（１５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２ｍｇ、２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．４９（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ  ６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．２２（ｍ，１４Ｈ）ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８、ＲＴ  １．９７分。
例１１９（手順ＦＦ）
【化１２７】
2021510707.tif 000130
Ｎ−｛［５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（シクロオクチル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の例１１１（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０１１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に温めた。さらなる塩化アセチル（０．０１１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６３（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．１１（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１０、ＲＴ  ２．１３分。
例１２０
【化１２８】
2021510707.tif 000131
Ｎ−｛［５−（４−アセチルモルホリン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（シクロオクチル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＦＦに従って、例１１３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１推定混合物）（６ｍｇ、８２％）を調製した。δＨ（３７３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｔ，Ｊ  １１．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．３０（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１２、ＲＴ  １．９４分。
例１２１（手順ＧＧ）
【化１２９】
2021510707.tif 000132
Ｎ−［｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１１２（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．００−１２．６４（ｍ，１Ｈ）、８．９６−８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．２７（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２４、ＲＴ  ２．０２分。
例１２２
【化１３０】
2021510707.tif 000133
Ｎ−［｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＧＧに従って、中間体１７４（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から白色固体の表題の化合物（４ｍｇ、９％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３５（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，７Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．２９（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０７、ＲＴ  ２．０１分。
例１２３
【化１３１】
2021510707.tif 000134
Ｎ−［｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝（シクロオクチル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順ＧＧに従って、中間体１７６（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から白色固体の表題の化合物（２ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７３−６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３７、ＲＴ  ２．０１分。
例１２４
【化１３２】
2021510707.tif 000135
Ｎ−［（５−｛アセチル［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（シクロオクチル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＧＧに従って、例３２（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、２５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４５−９．４１（ｍ，１Ｈ）、８．９０−８．８１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｔｄ，Ｊ  ８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．２４（ｍ，２１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６０３、ＲＴ  ２．２１分。
例１２５
【化１３３】
2021510707.tif 000136
Ｎ−［（Ｓ）−（５−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体１７７（１６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−エチルピラゾール−３−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３１４ｍｇ、８３％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ  １１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−０．９６（ｍ，３Ｈ）、０．９４−０．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０９、ＲＴ  ２．２３分。
例１２６および１２７
【化１３４】
2021510707.tif 000137
Ｎ−｛（Ｓ）−［５−（１−アセトアミドエチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１２６）
Ｎ−｛（Ｓ）−［５−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１２７）
−７８℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の例１２５（２９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温に温め、次にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５．２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に−７８℃に再冷却し、さらなるＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに室温で２４時間撹拌した後、さらなるアリコートのＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物をさらに２４時間静置し、次に０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下し、続いてＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次に水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムにフラッシュダウンし、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出し、次に減圧下で濃縮した。回収した粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによってさらに精製した。回収した物質を、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に取った。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを使用する精製に供して、表題化合物（例１２６、１６ｍｇ、２０％；および例１２７、２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
例１２６：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．００−１２．５０（ｍ，１Ｈ）、８．９５−８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ  ２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ）、５．２８−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１４−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６９、ＲＴ  １．９３分。
例１２７：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｑｄ，Ｊ  ７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６４（ｍ，８Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ，５Ｈ）、１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８３、ＲＴ  ２．０２分。
例１２８（手順ＨＨ）
【化１３５】
2021510707.tif 000138
Ｎ−［シクロオクチル（４−メトキシ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１７９（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物（７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６６−１２．２４（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７３、ＲＴ  ２．２５分。
例１２９
【化１３６】
2021510707.tif 000139
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順ＨＨに従って、例１１２（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（３９ｍｇ、３２％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９９−１２．６５（ｍ，１Ｈ）、８．９６−８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ  ５．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．２６（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６０、ＲＴ  ２．２１分。
例１３０
【化１３７】
2021510707.tif 000140
Ｎ−［シクロオクチル（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＨＨに従って、中間体１７４（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（６ｍｇ、１３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．１９（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４３、ＲＴ  ２．２０分。
例１３１
【化１３８】
2021510707.tif 000141
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−５−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＨＨに従って、中間体１８１（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（３ｍｇ、２７％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６−１２．６４（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８４−８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．１４（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６０、ＲＴ  ２．５７分。
例１３２
【化１３９】
2021510707.tif 000142
Ｎ−［シクロオクチル（４−フルオロ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＨＨに従って、中間体１８３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（１２ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６１（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．１２（ｍ，１９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６０、ＲＴ  ２．６４分。
例１３３
【化１４０】
2021510707.tif 000143
Ｎ−［シクロオクチル（４−メトキシ−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
手順ＨＨに従って、中間体１７６（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から白色固体の表題化合物（３９ｍｇ、３２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．２９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７３、ＲＴ  ２．１９分。
例１３４
【化１４１】
2021510707.tif 000144
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｒに従って、中間体１６８（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびカリウム［（モルホリン−４−イル）メチル］トリフルオロボラート（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（６ｍｇ、７％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ  ８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ  １．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，８Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ，１０Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．０７分。
例１３５
【化１４２】
2021510707.tif 000145
Ｎ−｛シクロオクチル［４−フルオロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＭＭに従って、中間体１８４（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム［（モルホリン−４−イル）メチル］トリフルオロボラート（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．１８（ｄ，Ｊ  ０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ  １１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ  ４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ  ０．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．４３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８４、ＲＴ  ２．１３分。
例１３６
【化１４３】
2021510707.tif 000146
メチル（２Ｓ）−１−［（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭを溶媒として使用して、中間体１８５（１２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（４３ｍｇ、２５％）を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ  ８．９、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｑ、Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  ２．１１分。
例１３７
【化１４４】
2021510707.tif 000147
メチル（２Ｒ）−１−［（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭを溶媒として使用して、中間体１８６（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（４３ｍｇ、２５％）を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  ２．１１分。
例１３８（手順ＩＩ）
【化１４５】
2021510707.tif 000148
（２Ｓ）−１−［（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（トランス異性体）
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４：１のＭｅＯＨ／水（３ｍＬ）中の例１３６（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。さらなるＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で４８時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整した。この物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）、次いで２−メチルテトラヒドロフラン／ＥｔＯＡｃ（１：１、６×２０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色のガムを分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１０．１ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．１６（隠されたｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１２、ＲＴ  ２．３２分。
例１３９
【化１４６】
2021510707.tif 000149
（２Ｒ）−１−［（２−｛（Ｓ）−［（３−エチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸（トランス異性体）
手順ＩＩに従って、例１３７（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０ｍｇ、１３％）を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．１６（隠されたｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄｑ、Ｊ  １２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１２、ＲＴ  ２．３２分。
例１４０
【化１４７】
2021510707.tif 000150
Ｎ−［（Ｓ）−（５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、例１３９（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、４７％）を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ  ８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３９、ＲＴ  ２．０４分。
例１４１
【化１４８】
2021510707.tif 000151
Ｎ−［｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体１１７（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体３４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（５．９ｍｇ、９％）を調製した。δＨ（３７３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．３７（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ  ６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．５８（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−０．９２（ｍ，１６Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３２、ＲＴ  ２．２５分。
例１４２
【化１４９】
2021510707.tif 000152
Ｎ−［｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（スピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体１２０（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体３４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（３ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（３７３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ）、５．１６−５．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ  ７．８，６．１，２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０−２．５９（ｖ  ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５２（ｍ，７Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔｄ，Ｊ  ７．５，５．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．７９（ｍ，４Ｈ）、０．３１−０．１６（ｍ，７Ｈ）、０．１６−０．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４４、ＲＴ  ２．３４分。
例１４３
【化１５０】
2021510707.tif 000153
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）｛５−［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ｙに従って、中間体１２３（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および中間体３４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）（３．０ｍｇ、４％）を調製した。δＨ（３７３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３８（ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４８−７．２２（ｍ，８Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．６７（ｖ  ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．６７−２．５６（ｖ  ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２２−１．０４（ｍ，１６Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５４、ＲＴ  ２．０９分。
例１４４
【化１５１】
2021510707.tif 000154
Ｎ−｛［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）−メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体１２８（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１７５ｍｇ、定量的）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  １．３８分。
例１４５および１４６
【化１５２】
2021510707.tif 000155
Ｎ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（シス異性体）（例１４５）
Ｎ−｛（Ｓ）−［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）（例１４６）
例１４４を、流速１００ｍＬ／分、カラム温度４０°Ｃ、ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）および新鮮食品グレードの液体ＣＯ２（５〜１５％勾配）で１６分かけて溶出する、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００−ＳＱＤ２）に供して、凍結乾燥後、表題化合物（例１４５、１．６ｍｇ；例１４６、２．０ｍｇ）を白色固体として得た。
例１４５：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．００（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．０６（ｍ，１１Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  ２．２３分。
例１４６：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８１（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．５７（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１６−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  ２．２４分。
例１４７（手順ＪＪ）
【化１５３】
2021510707.tif 000156
Ｎ−｛シクロヘプチル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
−４０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１９５（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２Ｍ、１．０５当量）を５分かけて滴下した。得られた暗黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１８７（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３０．０当量）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％勾配）、次いでＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、３−メチル−４−イソキサゾールカルボン酸（１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を室温で連続的に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９ｍｇ、全体で３１％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９５−１２．７２（ｍ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９０−８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ  １１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４−２．９４（ｔｔ，Ｊ  １１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．１５（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  ２．２０分。
例１４８
【化１５４】
2021510707.tif 000157
Ｎ−｛シクロヘキシル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体１８８（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２ｍｇ、３％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔｔ，Ｊ  １１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−０．９２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４４１、ＲＴ  ２．２０分。
例１４９
【化１５５】
2021510707.tif 000158
Ｎ−｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イル［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１８９（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（４１ｍｇ、２７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４９（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ  １１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．５５（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１、ＲＴ  ２．２１分。
例１５０
【化１５６】
2021510707.tif 000159
Ｎ−｛［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ノルカラン−３−イル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（２９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、中間体１９０（３８２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（３０ｍｇ、４０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８２−１２．５６（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８０−８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．７３（ｍ，３Ｈ）、０．５３（ｔｄ，Ｊ  ８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．０５−０．０３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５３、ＲＴ  １．０９分。
例１５１
【化１５７】
2021510707.tif 000160
Ｎ−｛［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（３−メチルシクロヘキシル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体１９１（２６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（１００ｍｇ、６９％）を調製した。δＨ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９２−１２．６９（ｍ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８７−８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ  １１．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔｔ，Ｊ  １１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．４１（ｍ，７Ｈ）、１．１８−１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ  ６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  １．３１分。
例１５２
【化１５８】
2021510707.tif 000161
Ｎ−｛［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ノルカラン−７−イル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１９２（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（２４ｍｇ、２８％）を調製した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５９（ｓ，１Ｈ）、９．４３−９．４０（ｍ，１Ｈ）、９．１４−９．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０−４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ  １１．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ  １１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３６（ｍ，３Ｈ）、１．９２−０．８９（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５３、ＲＴ  ２．１７分および２．２６分（観察可能なジアステレオマー）。
例１５３
【化１５９】
2021510707.tif 000162
Ｎ−｛［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（２−メチルシクロヘキシル）メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（２０２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、中間体１９３（２６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（２ｍｇ、１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５５、ＲＴ  ２．１８分。
例１５４
【化１６０】
2021510707.tif 000163
Ｎ−｛（３，５−ジメチルシクロヘキシル）［４−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順ＪＪに従って、中間体１９５（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体１９４（２８１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（３１ｍｇ、１１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６９．０、ＲＴ  ２．５５分。
例１５５
【化１６１】
2021510707.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、溶媒としてのＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、中間体２１６（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（２１３ｍｇ、２２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ  ２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ  １１．４、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５６、ＲＴ  １．３９分。
例１５６（手順ＫＫ）
【化１６２】
2021510707.tif 000165
メチル３−（４−フルオロ−２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１５５（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通し、最初にＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に取った。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（１０  μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（５０ｍｇ、全体で６０．８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ  ３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ  １１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１４、ＲＴ  ２．０７分。
例１５７
【化１６３】
2021510707.tif 000166
Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（メチルスルホニル）モルホリン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＫＫに従って、例１５５（０．０８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（２２ｍｇ、５２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０６−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ  １１．６，１０．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１７−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３４、ＲＴ  １．９７分。
例１５８
【化１６４】
2021510707.tif 000167
Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１５５（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通し、最初にＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に取った。トリエチルアミン（６０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中、１３０℃で一晩加熱した。トリエチルアミン（６０  μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、反応混合物をさらに６０時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に再溶解した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（１８ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ  ３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．７７（未分割のｔ，Ｊ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１７−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８、ＲＴ  １．９２分。
例１５９
【化１６５】
2021510707.tif 000168
Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順ＫＫに従って、例１５５（０．１４ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナート（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（２５ｍｇ、３４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ  １０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ  １１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ  １１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２７、ＲＴ  １．６５分。
例１６０
【化１６６】
2021510707.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（Ｓ）−アセトアミド（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝モルホリン−４−カルボキシラート
０°ＣのＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体２１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮＨ３の７Ｎ溶液を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（３ｍｇ、６％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８２−１２．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ  ３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ  １１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．１１−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８９、ＲＴ  １．９３分。
例１６１
【化１６７】
2021510707.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛（Ｓ）−［（３−｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順Ａに従い、溶媒としてのＤＣＭ（２ｍＬ）中で、中間体２１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝安息香酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（ジアステレオマーの推定混合物）（１０ｍｇ、１４％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｖ  ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ  ２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ  １０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ  １１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ  １１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２３（２ｘｓ，６Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−０．７５（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６４２、ＲＴ  １．３３分。
例１６２
【化１６８】
2021510707.tif 000171
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［３−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体１９９（４１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３２ｍｇ、６７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８９（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９３−８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２０、ＲＴ  １．７７分。
例１６３
【化１６９】
2021510707.tif 000172
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体２０２（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（３ｍｇ、４６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ  ８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３４、ＲＴ  １．８２分。
例１６４
【化１７０】
2021510707.tif 000173
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体２０４（２４．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２１．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、５７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２４−１２．６０（ｍ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．０３−８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ  ８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｔ，Ｊ  ２４．０，１２．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６７、ＲＴ  ２．００分。
例１６５
【化１７１】
2021510707.tif 000174
Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、ＤＣＭ（３ｍＬ）を溶媒として使用して、中間体２０６（４１．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２５．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（９ｍｇ、１９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９８−８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．７４−８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．００（ｍ，４Ｈ）、０．９７−０．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６１、ＲＴ  １．６９分。
例１６６および１６７
【化１７２】
2021510707.tif 000175
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）（例１６６）
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３−クロロプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）（例１６７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２０８および２０９（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の分離できない混合物に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（例１６６、１５ｍｇ、１５％；例１６７、１０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
例１６６：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８５（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２−８．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ  ９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３１、ＲＴ  １．８３分。
例１６７：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９８−８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．７２−８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６７、ＲＴ  １．９５分。
例１６８
【化１７３】
2021510707.tif 000176
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の例１６４（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、ＭＣＰＢＡ（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にさらなるＭＣＰＢＡ（３．２ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。有機層をＤＣＭ（５ｍＬ）でさらに希釈し、次に相分離フリットで濾過し、水とＤＣＭで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４ｍｇ、３６％）を無色のフィルムとして得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ  ６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．２２（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄｔｔ，Ｊ  １１．７，７．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄｔ，Ｊ  １２．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄｄ，Ｊ  １２．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄｑ，Ｊ  ８．３，４．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｄｑｄ，Ｊ  ２０．６，１２．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５−０．７７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８３、ＲＴ  １．５６分。
例１６９
【化１７４】
2021510707.tif 000177
３−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［４−（メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
中間体２１１（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸アンモニウム（３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を含むフラスコに入れ、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次に分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ  ５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ  ５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、２．９２−２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．０１（ｍ，５Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３９、ＲＴ  １．８６分。
例１７０
【化１７５】
2021510707.tif 000178
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体２１２（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、１２％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８８（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．８１−８．６１（ｍ，２Ｈ）、７．９８−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．３７（ｍ，４Ｈ）、４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．０３（ｍ，５Ｈ）、１．０２−０．７４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６３、ＲＴ  １．７３分。
例１７１および１７２
【化１７６】
2021510707.tif 000179
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１７１）
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１７２）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１７０（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＭＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２４時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（例１７１、１ｍｇ、２％；および例１７２、２ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
例１７１：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．８０（ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ  ６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ  １８．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄｑ，Ｊ  １２．７，３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ  １３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ  １３．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄｔ，Ｊ  １２．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．８０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７９、ＲＴ  １．５４分。
例１７２：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５３（ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ  ６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９５、ＲＴ  １．２５分。
例１７３
【化１７７】
2021510707.tif 000180
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従って、中間体２１５（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１３９ｍｇ、定量的）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ  １．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ  ０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．６７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３８、ＲＴ  １．７７分。
例１７４
【化１７８】
2021510707.tif 000181
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の例１７３（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で４日間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、再び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を入れ、次に水素雰囲気下で７日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４−５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ  ８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ  １２．３，８．２，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｔ，Ｊ  １２．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ  １２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ  １３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．８６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４２、ＲＴ  １．５９分。
例１７５
【化１７９】
2021510707.tif 000182
エチル３−（４−フルオロ−２−｛（Ｓ）−（４−メチルシクロヘキシル）［（３−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（トランス異性体）
手順ＫＫに従って、例１５５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１８ｍｇ、４０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９３（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ  ３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ  １１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ  １２．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ  １３．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔｄ，Ｊ  １１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２８、ＲＴ  １．２９分。
例１７６
【化１８０】
2021510707.tif 000183
Ｎ−［（Ｓ）−シクロペンチル｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、中間体２２１（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０．２４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１１ｍｇ、１７％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ  １２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１−４．１５（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｔ，Ｊ  １５．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｑｄ，Ｊ  ７．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４６、ＲＴ  １．６１分。
例１７７
【化１８１】
2021510707.tif 000184
Ｎ−［（Ｓ）−シクロペンチル（４−フルオロ−５−｛４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、粗中間体２２１（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１１ｍｇ、１６％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６８（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４０−３．６３（ｍ，１０Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ  ９．１，７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔｄ，Ｊ  ７．５，４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５９４、ＲＴ  １．５５分。
例１７８
【化１８２】
2021510707.tif 000185
Ｎ−［（Ｓ）−シクロペンチル｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、粗中間体２２１（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（６ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．６７−５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｑ，Ｊ  ７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ  ２４．７，９．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｑｄ，Ｊ  ７．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．３３（ｍ，５Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２６、ＲＴ  １．３１分。
例１７９
【化１８３】
2021510707.tif 000186
Ｎ−［（Ｓ）−シクロペンチル｛４−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従って、粗中間体２２１（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（６ｍｇ、９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ  ８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．１３（ｍ，９Ｈ）、２．８２（ｑｄ，Ｊ  ７．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５４０、ＲＴ  １．４６分。
例１８０
【化１８４】
2021510707.tif 000187
Ｎ−［（Ｓ）−シクロペンチル｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
手順Ａに従い、溶媒としてのＤＣＭ（２ｍＬ）中で、粗中間体２２２（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（１４ｍｇ、収率１９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｑ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ  ８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３２、ＲＴ  １．４８分。
例１８１
【化１８５】
2021510707.tif 000188
３，３−ジフルオロシクロブチルＮ−［（Ｓ）−シクロペンチル｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル］カルバマート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタノール（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボナート（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２２２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。８０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３５（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ  ８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ  １１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０４（ｄｔ，Ｊ  １１．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ  １０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｔｄ，Ｊ  １７．９，１３．３，１２．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．４５（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ  １２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５７、ＲＴ  １．６６分。
例１８２
【化１８６】
2021510707.tif 000189
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体２２５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体２２６（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物（３ｍｇ、５％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５５、ＲＴ  １．６８分。
例１８３
【化１８７】
2021510707.tif 000190
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルピリミジン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体２２５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体２２７（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物（６ｍｇ、１０％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．７１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５８１、ＲＴ  １．８５分。
例１８４
【化１８８】
2021510707.tif 000191
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ｇに従って、中間体２２５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体２２８（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１ｍｇ、１９％）を調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．７５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６７、ＲＴ  １．７８分。
例１８５
【化１８９】
2021510707.tif 000192
Ｎ−［（Ｓ）−（５−｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の中間体２３２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を空気下に２０℃で２日間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。疎水性フリットを使用して相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ３水溶液（３５％、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を空気下に２０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた黄褐色の粉末をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に吸着させ、これをＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中のアンモニアの１Ｍ溶液で連続的に溶出した。アンモニア−ＭｅＯＨ画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色粉末をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ２下に２０℃で３０分間予備混合した、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素下に２０℃で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチした。この二相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機相を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を分取ＨＰＬＣによって分離して、凍結乾燥後、表題化合物（１４．９ｍｇ、１９％）を白色粉末として得た。δＨ（３５３Ｋ，２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ  ８．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，６Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４０−０．７７（ｍ，１１Ｈ）。ｕＰＬＣＭＳ（方法９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６、ＲＴ  ２．５５分。
例１８６
【化１９０】
2021510707.tif 000193
３−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の中間体２３７（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をＮ２下に２０℃で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄褐色のガムを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。得られた黄褐色の粉末を中間体２２９（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と合わせた。試薬を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁し、５分間超音波処理しながら懸濁液をＮ２でスパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６ｍｇ、２．８４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２．７ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）を添加し、５分間超音波処理しながら懸濁液を窒素でスパージした。反応混合物をＮ２下で密封し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、１１０℃で５４時間加熱しながら、中間体２２９（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で４回、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で２回、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．６ｍｇ、２．８４μｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（２．７ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）で３回再処理した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１．１ｍｇ、２％）をオフホワイト色粉末として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１１−８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，０．５Ｈ）、８．０５（ｓ，０．５Ｈ）、７．５５−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，０．５Ｈ）、６．５８（ｓ，０．５Ｈ）、５．３２−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３９−２．８１（ｍ，６Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．１４（隠されたｍ，１０Ｈ）、１．１２−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．６７（ｍ，５Ｈ）。ｕＰＬＣＭＳ（方法９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３３、ＲＴ  ２．６６分。
例１８７
【化１９１】
2021510707.tif 000194
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）モルホリン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１５５（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通し、最初にＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体２３０（７０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次にさらなるトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体２３０（７０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体２３０（７０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で１７時間間隔でさらに２回再処理した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮＨ３の７Ｎ溶液を添加し、混合物を１６時間激しく撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製に供して、表題化合物（ジアステレオマーの混合物）（４８ｍｇ、４８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（未分割のｄｄ，Ｊ  １２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７５、ＲＴ  １．８５分。
例１８８
【化１９２】
2021510707.tif 000195
Ｎ−［（Ｓ）−｛２−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
封管に、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の中間体２４０（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３−ボロノピリジン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液を、５分間超音波処理しながらＮ２でスパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間超音波処理しながら懸濁液をＮ２でさらにスパージした。反応混合物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、１１０°Ｃで６０時間加熱しながら、３−ボロノピリジン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で４回、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１６ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）で２回、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）で４回、再処理した。冷却後、混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、水層のｐＨをｐＨ４に調整した。水層を１：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた桃色の固体を水（＋０．１％ギ酸）／アセトニトリル（１０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  １２ｇ）によって精製した。得られたオフホワイト色固体（５．７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０°Ｃで１０分間撹拌しました。３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（２．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で２４時間撹拌しながら、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で２回再処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１．０ｍｇ、１％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ｕＰＬＣＭＳ（方法９）：［Ｍ��Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６４、ＲＴ  ２．９７分。
例１８９
【化１９３】
2021510707.tif 000196
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
封管に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中の中間体２４１（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−ボロノピリジン−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液を、５分間超音波処理しながらＮ２でスパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間超音波処理しながら懸濁液をＮ２でスパージした。反応混合物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、１１０°Ｃで６０時間加熱しながら、３−ボロノピリジン−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で４回、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で２回、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で４回再処理した。。冷却後、混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌを使用して、水層のｐＨをｐＨ４に調整した。水層を１：１の２−メチルテトラヒドロフラン／ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体を、水（＋０．１％ギ酸）／アセトニトリル（１０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  １２ｇ）によって分離しした。得られた黄色固体（１３ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、２０°Ｃで２４時間撹拌しながら、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１：１）（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で２回再処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１．９ｍｇ、２％）をクリーム色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ  ５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ｕＰＬＣＭＳ（方法９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６４、ＲＴ  ２．９１分。
例１９０
【化１９４】
2021510707.tif 000197
３−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−｛４−フルオロ−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（トランス異性体）
手順Ａに従い、溶媒としてのＤＣＭ（２ｍＬ）中で、中間体２４６（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、４７％）を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ  ８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｑｄ，Ｊ  ７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ｕＰＬＣＭＳ（方法９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８２、ＲＴ  ３．０３分。
例１９１および１９２
【化１９５】
2021510707.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート（トランス異性体）（例１９１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（トランス異性体）（例１９２）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２４９（５５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１週間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を再び水素雰囲気下でさらに２日間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた白色固体−３０％のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル４−（２−｛（Ｓ）−［（２−エチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］（４−メチルシクロヘキシル）メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（還元ピロリジン部分のシス異性体の推定１：１混合物）および７０％の分離できない非還元中間体２４９−をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に取り、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。非還元カルボン酸と還元カルボン酸のそれぞれ７０：３０混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）に取り、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８５．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次にＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、例１９２（４８ｍｇ、全体で８％）および例１９３（還元ピロリジン部分のシス異性体の推定１：１混合物）（５７ｍｇ、全体で９％）を白色固体として得た。
例１９１：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ  １２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ  ３．３Ｈｚ，９Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ，５Ｈ）、１．０５（ｄｔｄ，Ｊ  ２４．５，１２．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６７０、ＲＴ  ２．２２分。
例１９２：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ  １．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０−４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ  １２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，９Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，５Ｈ）、１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．７６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６７２、ＲＴ  ２．１８分。
例１９３
【化１９６】
2021510707.tif 000199
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−エチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）
例１９２（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＳＣＸカラムにフラッシュダウンし、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で溶出して、表題化合物（ピロリジン部分のシス異性体の１：１混合物）（４５ｍｇ、定量的）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５０（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ  ８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｑ、Ｊ  ２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．３２−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ  ８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．８６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７２、ＲＴ  １．１４分。
例１９４および１９５
【化１９７】
2021510707.tif 000200
Ｎ−［（Ｓ）−｛５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１９４）
Ｎ−［（Ｓ）−｛６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル｝（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（トランス異性体）（例１９５）
中間体２５０（異性体の混合物、１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ビス（ピナコラート）ジボロン（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素下に置き、次に撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。（３−ブロモピリジン−４−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（純度７５％、１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、次にＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１：１混合物）（５．０ｍｇ、５．７％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｄｄ，Ｊ  ２４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８−８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ  ８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ  ２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ  １８．７，８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｑ，Ｊ  ２５．０，１２．７，１２．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．０３（３ｓ，４．５Ｈ，３−ＮＭｅ）、３．９６（ｓ，１．５Ｈ，１−ＮＭｅ）、２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４７−０．６９（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）：［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．４、ＲＴ  １．９０分および１．９３分（純度９７％、〜１：１）。
【国際調査報告】
2021510707.tif 000205
2021510707.tif 000206