(57)【要約】ある特定の態様は、運動誘発性低血糖または運動関連低血糖を処置する、改善する、または予防するための方法に関し、本方法は、該状態を処置する、改善する、または予防するのに有効な量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログの製剤をそれを必要とする対象に投与する段階を含む。グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を、運動を開始する1分前、5分前、10分前、15〜20分前、25分前、30分前に対象に投与することができる。2021506933.tif 000005
2021506933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動の開始の5〜30分前にグルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を投与する段階を含む、対象における運動関連低血糖を処置するための方法。
【請求項２】
対象が糖尿病対象である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
50〜300μg、好ましくは150μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、5〜45分にわたる注入として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー；および 
(ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
対象の血糖値をモニターする段階をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM〜100 mM未満の濃度で存在する、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
鉱酸が硫酸である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２３】
保存剤がベンジルアルコールである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２５】
糖アルコールがマンニトールである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２７】
糖質がトレハロースおよび／またはマンニトールである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt %の非プロトン性極性溶媒、3〜7 wt %の糖質、0.001〜0.1 wt %の両性分子、および0 wt %〜0.1 wt %未満の酸を含む、請求項16〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0〜15 wt %未満、0〜3 wt %未満、3〜10 wt %、または5〜8 wt %の水含量を有する、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、かつ第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、14日間、21日間、30日間、45日間、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年12月22日に出願された米国仮特許出願第61/609,964号の恩典を主張し、その内容は参照により本出願に組み入れられる。
【０００２】
A. 発明の分野
本発明は一般に、生理学および医学に関連する組成物および方法に関する。詳細には、該組成物および方法は、ある特定の場合の低血糖を処置することに関連する。
【背景技術】
【０００３】
B. 関連技術の説明
運動は、1型糖尿病 (T1D) 管理の基礎である (Chu et al., Physiol Sports Med 39:64-77, 2011（非特許文献1）)。しかしながら、運動中および回復における最長12〜24時間までの血糖安定性は、依然として大きな課題である (West et al. J Sports Sci 28:781-88, 2010（非特許文献2）)。低血糖の恐れから、多くの患者は有酸素運動を行うことを思いとどまる (Brazeau et al. Diabetes Care. 11:2108-9, 2008（非特許文献3）)。定期的に運動することを選択する人々にとって、低血糖は一般的な愁訴であり、これは、スポーツおよび競技、試合、ならびにトレーニングにおいて休憩を必要とする場合が多い (Chu et al., Physiol Sports Med 39:64-77, 2011)。運動中および運動直後の低血糖の発生率を低下させるため、患者は、運動前の食事時のボーラス用量を25〜75%減少させるように推奨される (Chu et al., Physiol Sports Med 39:64-77, 2011)；しかしながら、このアプローチは、特に運動が食事の2時間またはそれ以上後に行われる場合に、しばしば運動前高血糖を引き起こす（West et al. J Sports Sci 28:781-88, 2010；Rabasa-Lhoret et al. Diabetes Care 24:625-30, 2001（非特許文献4）；Campbell et al., Diabetes Care 36:2217-45, 2013（非特許文献5）)。持続皮下インスリン注入 (CSII) を受けている患者の空腹状態での運動でさえ、基礎インスリンレベルが未調整である場合には、血糖の低下を促進する (Stenerson et al., J Diabetes Sci Technol. PMID: 25231116, 2014（非特許文献6）)。
【０００４】
運動後の夜間低血糖もまたT1Dにおいて非常によく見られ、若年患者のおよそ50%が、激しい午後の運動を終えてから約7〜11時間後にその状態を生じる (Tsalikian et al., J Pediatr. 4:528-34, 2005（非特許文献7）)。運動後の食事関連高血糖（「リバウンド」高血糖と称される場合が多い）を補正するためにインスリン投与が行われる場合、重篤な運動後低血糖が起こり得、これは死を招く場合さえある (Tanenberg et al., Endocr Pract. 16(2):244-8, 2010（非特許文献8）)。患者は、遅めの時間の運動後に夕食と共に投与される即効型インスリンの用量を減少させて、夜間低血糖のリスクを減らすことができ (Campbell et al., PLoS One 9(5):e97143, 2014（非特許文献9）)、または就寝時の6時間にわたって基礎インスリン送達を減少させて (Taplin et al., J Pediatr 157(5):784-8, 2010（非特許文献10）)、リスクの緩和を助けることができるが、これらの戦略は高血糖を引き起こす場合が多い（Campbell et al., PLoS One 9(5):e97143, 2014；Taplin et al., J Pediatr 157(5):784-8, 2010）。インスリン投与によってカバーされない余分な糖質の摂取は、運動中および運動後の低血糖を予防するのに役立ち得るが (Riddell et al., Int J Sport Nutr. 9(1):24-34, 1999（非特許文献11）)、過剰な摂取は、患者が負のカロリーバランスを取る能力を打ち負かし、それによって患者が体重を維持または減量する能力を限定する。
【０００５】
インスリンポンプ療法を受けている患者は、運動を見越しておよび回復において基礎インスリン送達を減少させて、低血糖を防ぐのを助ける柔軟性を有する。国際小児および青年糖尿病学会 (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) ガイドラインは、循環インスリンレベルが活動の開始までに下がるように、基礎インスリンの低減を運動の開始の60〜90分前に行うべきであることを推奨している (Robertson et al., Pediatr Diabetes. 15 Suppl 20:203-23, 2014（非特許文献12）)。これは、最もよく教育を受けかつ最も意欲のある患者によってさえ通常は正確に行われない、いくらか厄介でかつ予測不可能な課題である。中強度の運動中の肝臓によるグルコース産生は、グルカゴン対インスリン比の上昇によって主に促進され (Camacho et al., Exerc Sport Sci Rev. 33(1):17-23, 2005（非特許文献13）)、T1D患者は、相対的末梢性高インスリン血症 (Camacho et al., Exerc Sport Sci Rev. 33(1):17-23, 2005) およびグルカゴン分泌障害 (Oskarsson et al., Diabetes Metab. 25(6):491-714, 1999（非特許文献14）) が理由で、運動中にこの比が低いため、運動開始時のグルカゴンの投与によりこの比を変更しようと試みることがより良いと考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chu et al., Physiol Sports Med 39:64-77, 2011
【非特許文献２】West et al. J Sports Sci 28:781-88, 2010
【非特許文献３】Brazeau et al. Diabetes Care. 11:2108-9, 2008
【非特許文献４】Rabasa-Lhoret et al. Diabetes Care 24:625-30, 2001
【非特許文献５】Campbell et al., Diabetes Care 36:2217-45, 2013
【非特許文献６】Stenerson et al., J Diabetes Sci Technol. PMID: 25231116, 2014
【非特許文献７】Tsalikian et al., J Pediatr. 4:528-34, 2005
【非特許文献８】Tanenberg et al., Endocr Pract. 16(2):244-8, 2010
【非特許文献９】Campbell et al., PLoS One 9(5):e97143, 2014
【非特許文献１０】Taplin et al., J Pediatr 157(5):784-8, 2010
【非特許文献１１】Riddell et al., Int J Sport Nutr. 9(1):24-34, 1999
【非特許文献１２】Robertson et al., Pediatr Diabetes. 15 Suppl 20:203-23, 2014
【非特許文献１３】Camacho et al., Exerc Sport Sci Rev. 33(1):17-23, 2005
【非特許文献１４】Oskarsson et al., Diabetes Metab. 25(6):491-714, 1999
【発明の概要】
【０００７】
本発明の組成物および方法は、糖尿病対象における運動と関連した血糖コントロール問題に対する解決策を提供する。詳細には、運動の前；間；後；前および間；前および後；または前、間、および後に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される。ある特定の局面においては、運動の前および任意に運動の間に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される。例として、本発明者らは、高血糖を回避しながら運動誘発性低血糖を処置する、改善する、または予防するための過程を発見した。
【０００８】
ある特定の態様は、運動誘発性低血糖または運動関連低血糖を処置する、改善する、または予防するための方法であって、該状態を処置する、改善する、または予防するのに有効な量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログ（例えば、ダシグルカゴン）の製剤をそれを必要とする対象に投与する段階を含む方法を対象とする。以下の間のすべての値および範囲を含め、運動を開始する1分前、5分前、10分前、15〜20分前、25分前、30分前に、対象にグルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を投与することができる。ある特定の局面において、対象は糖尿病対象である。さらなる局面においては、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275〜300μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与され、ある特定の局面においては、150±50μgである。グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、ボーラスとして、または5〜30分にわたる注入として投与することができる。ある特定の局面においては、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの第2用量が、運動の間に投与される。25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275〜300μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログの第2用量が投与され、ある特定の局面においては、150±50μgである。第2用量は、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、130分、140分、150分、160分、170分、180分、190分、200分、250分、300〜400分またはそれ以上を超える持続時間を有する運動または活動の間に投与することができる。第2用量は、運動または活動が開始されてから10分、15分、20分、25分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、130分、140分、150分、160分、170分、180分、190分、200分、250分、300〜400分またはそれ以上後に投与することができる。他の局面においては、運動持続時間とは無関係にまたはそれと関連して、ある特定の運動または活動強度に到達した時点で、第2用量を投与することができる。ある特定の局面においては、最大心拍数の60%、65%、70%、75%、80%、85%もしくはそれ以上の運動強度、または1.5、2、2.5、3、3.5、4、もしくはそれ以上のMETが、0.5分、1分、10分、20分、30分、40分、50分、60分、70分、またはそれ以上持続して達成された後に、第2用量が投与される。ある特定の局面においては、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の用量を、運動の間に投与することができる。
【０００９】
ある特定の局面においては、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの第1、第2、または第3用量が、運動後に投与される。該用量は、運動が完了してから5分後、10分後、20分後、30分後、40分後、50分後、60分後、70分後、80分後、90分後、100分後、110分後、120分後、130分後、140分後、150分後、160分後、170分後、180分後、190分後、200〜250分後に投与される、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275〜300μgの用量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログであってよい。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、運動の前、間、および後に投与することができる。ある特定の局面においては、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の用量を、運動の間および／または後に投与することができる。
【００１０】
種々の方法を用いて、運動または活動強度を決定することができる。運動または活動強度という用語は、運動または活動レベル、例えば運動の繰り返しの数または運動もしくは活動の持続時間での、運動または活動の量を指す。運動または活動強度を決定する1つの方法は、運動する人の最大心臓の割合を使用する。運動する人の最大心拍数は、運動する人の年齢を220から引き算することによるなど、運動する人の年齢に基づいて算出することができる。運動する人は次いで、運動する人の心拍数が運動する人の最大心拍数のある特定の割合（例えば、60〜85%）と等しくなるように、様々な強度レベルで運動する。別の例では、運動強度は、カルボーネン式に基づく運動強度によって表すことができ、または酸素消費量である代謝当量 (METs) およびボルグスケール（主観的運動強度）などの運動強度によって表すことができる。運動強度 (METs) は、トレーニングまたは同様のものによって生じる、運動の間または直後の身体における酸素消費量を表す尺度である。より具体的には、運動強度 (METs) は、現在の酸素消費量が、安静状態（ユーザーが椅子に座って数分間静かにしている状態、ユーザーの健康状態が良好である状態、およびユーザーがリラックスしている状態）で測定された酸素消費量 (METs＝1) と比較してどれほど多いかを表す。例えば、現在の酸素消費量が安静状態で測定された酸素消費量の2倍である場合、運動強度 (METs) として2が得られる。
【００１１】
適切な投与量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログを、本発明の方法において投与することができる。投与される投与量は、当然のことながら、特定の化合物、塩、もしくは組み合わせの薬力学的特性；対象の年齢、健康状態、もしくは体重；症状の性質および程度；薬物および患者の代謝特性、同時処置の種類；処置の頻度；または所望される効果などの公知の因子に応じて変動する。ある特定の局面において、低血糖は、有効量のグルカゴンを含む本明細書に記載される製剤を投与することによって処置することができる。
【００１２】
本明細書に記載される安定した製剤などのグルカゴン製剤は、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの非経口注射に用いることができる。ある特定の局面において、製剤は注射用製剤として提供される。注射用製剤は、動物または対象の表皮層、真皮層、皮下層に投与することができる。ある特定の局面において、製剤は皮内に投与される。ある特定の局面において、グルカゴン製剤は、静脈内に、鼻腔内に、経皮的に、または吸入により投与することができる。ある特定の局面において、グルカゴンアナログはグルカゴンペプチド模倣物である。
【００１３】
ある特定の態様は、少なくとも、多くとも、または約0.1、1、10、50、または100 mg/mLから、150、200、300、400、もしくは500 mg/mL、またはグルカゴンもしくはグルカゴンアナログの溶解限度までの濃度のグルカゴンまたはグルカゴンアナログを含む、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの製剤を利用する。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログは非プロトン性極性溶媒系中にある。ある特定の局面において、非プロトン性極性溶媒系は、治療剤に物理的および化学的安定性をもたらす濃度の少なくとも1種のイオン化を安定化する賦形剤を含む。ある特定の製剤は、非プロトン性極性溶媒系中に、少なくとも、多くとも、または約0.01、0.1、0.5、1、10、または50 mMから、10、50、75、100、500、1000 mM、またはイオン化を安定化する賦形剤の溶解限度までの濃度のイオン化を安定化する賦形剤を含み得る。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤濃度は0.1 mM〜100 mMである。イオン化を安定化する賦形剤は、塩酸または硫酸などの適切な鉱酸であってよい。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤は、有機酸、例えば、アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体の塩（例には、グリシン、トリメチルグリシン（ベタイン）、グリシン塩酸塩、およびトリメチルグリシン（ベタイン）塩酸塩が含まれる）などであってよい。さらなる局面において、アミノ酸はグリシンまたはアミノ酸誘導体トリメチルグリシンであってよい。さらなる局面において、非プロトン性溶媒系はDMSOを含む。非プロトン性溶媒は脱酸素化され得、例えば脱酸素化DMSOであってよい。
【００１４】
ある特定の態様において、ある特定の製剤は、最初に、イオン化を安定化する賦形剤を非プロトン性極性溶媒系に添加し、続いて、グルカゴンまたはグルカゴンアナログを添加することによって調製することができる。あるいは、グルカゴンまたはグルカゴンアナログを、初めに、非プロトン性極性溶媒系中に可溶化し、続いて、イオン化を安定化する賦形剤を添加してもよい。さらなる局面においては、イオン化を安定化する賦形剤とグルカゴンまたはグルカゴンアナログを、非プロトン性極性溶媒系中に同時に可溶化してもよい。ある特定の局面において、治療剤はグルカゴンまたはその塩である。他の製剤は、当技術分野で公知の他の方法を用いて調製することができる。
【００１５】
定義
「グルカゴン」という用語は、グルカゴンペプチド、その類似体、およびそれらいずれかの塩形態を指す。
【００１６】
ペプチドの「最適な安定性および溶解度」は、ペプチドの溶解度が高く（溶解度 対 pHプロファイルにおいて最大もしくはほぼ最大であるか、または生成物の必要条件に適している）、かつその分解が他のpH環境と比較して最小である、pH環境を指す。注目すべきことには、ペプチドは、最適な安定性および溶解度の、2つ以上のpHを有する場合もある。当業者は、文献を参照することにより、またはアッセイを行うことにより、所与のペプチドの最適な安定性および溶解度を容易に確認することができる。
【００１７】
本明細書で用いられる「溶解」という用語は、気体、固体、または液体状態の材料が、溶媒中の気体、液体、または固体の溶液を形成する、溶媒の溶質、溶存構成成分となる過程を指す。ある特定の局面において、治療剤（例えば、グルカゴンもしくはグルカゴンアナログ）、または賦形剤、例えばイオン化を安定化する賦形剤は、その溶解限度までの量で存在するか、または完全に可溶化される。「溶解する」という用語は、気体、液体、または固体が溶媒に組み込まれて溶液を形成することを指す。
【００１８】
本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、安定化、バルク化の目的のため、または薬物吸収の促進、粘性の低下、溶解度の増強、張度の調整、注射部位の不快感の緩和、凝固点の低下、もしくは安定性の向上など、最終剤形において活性成分に治療的増強を付与するために含まれる、医薬の活性または治療成分と一緒に製剤化される天然または合成物質（活性成分ではない成分）を指す。賦形剤は製造過程においても有用であり、予想される貯蔵寿命にわたる変性または凝集の防止など、インビトロ安定性を補助することに加えて、粉末流動性または非粘着特性を促進することによるなど、関連する活性物質の取り扱いに役立ち得る。
【００１９】
「治療剤」という用語は、タンパク質、ペプチド、およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する。有用な塩は当業者に公知であり、これには、無機酸、有機酸、無機塩基、または有機塩基との塩が含まれる。本発明において有用な治療剤は、単独であるかまたは他の薬学的賦形剤もしくは不活性成分と組み合わせるかにかかわらず、ヒトまたは動物に投与された際に、所望の、有益な、およびしばしば薬理学的な効果に影響を与えるタンパク質および／またはペプチドである。
【００２０】
「ペプチド」および「ペプチド化合物」という用語は、アミド (CONH) 結合または他の結合によって共に結合された、約200個までのアミノ酸残基のアミノ酸またはアミノ酸様（ペプチド模倣物）ポリマーを指す。ある特定の局面において、ペプチドは、150、100、80、60、40、20、または10アミノ酸までであり得る。「タンパク質」および「タンパク質化合物」は、アミド結合によって共に結合された、200個を超えるアミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書に開示されるペプチドまたはタンパク質化合物のいずれかのアナログ、誘導体、アゴニスト、アンタゴニスト、および薬学的に許容される塩は、これらの用語に含まれる。これらの用語はまた、D-アミノ酸、D-立体配置もしくはL-立体配置における改変アミノ酸、誘導体化アミノ酸、もしくは天然アミノ酸、および／またはペプト模倣 (peptomimetic) 単位をそれらの構造の一部として有するペプチド、タンパク質、ペプチド化合物、およびタンパク質化合物を含む。
【００２１】
ペプチドまたはタンパク質に言及する場合の「類似体」および「アナログ」は、ペプチドもしくはタンパク質の1つもしくは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換されているか、またはペプチドもしくはタンパク質から1つもしくは複数のアミノ酸が欠失されているか、またはペプチドもしくはタンパク質に1つもしくは複数のアミノ酸残基が付加されているか、またはそのような改変の任意の組み合わせである改変ペプチドまたはタンパク質を指す。アミノ酸残基のそのような付加、欠失、または置換は、ペプチドもしくはタンパク質のN末端および／またはペプチドもしくはタンパク質のC末端を含む、ペプチドを構成する一次構造に沿った任意の点または複数の点で行われ得る。「類似体」または「アナログ」はまた、機能的アナログまたは模倣物／ペプト模倣物を含む。
【００２２】
親ペプチドまたはタンパク質との関連における「誘導体」は、少なくとも1つの置換基が親ペプチドもしくはタンパク質またはそのアナログ中に存在しない、化学的に修飾された親ペプチドもしくはタンパク質またはそのアナログを指す。1つのそのような非限定的な例は、共有結合的に修飾された親ペプチドまたはタンパク質である。典型的な修飾は、アミド、糖質、多糖、グリカン、アルキル基、アシル基、エステル、ペグ化、および同様のものである。
【００２３】
「単相溶液」は、溶媒または溶媒系（例えば、2つもしくはそれ以上の溶媒の混合物）中に溶解された治療剤から調製された溶液を指し、この場合、治療剤は溶媒中に完全に溶解しており、溶液が光学的に透明であると記載され得るように、もはや目に見える粒子状物質は存在しない。単相溶液は「単相系」と称される場合もあり、「二相系」が、液体中に懸濁された粒子状物質（例えば、粉末）からなる点で、これとは区別される。
【００２４】
「阻害する」もしくは「低下させる」もしくは「改善する」、またはこれらの用語の任意の変化形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な阻害を含む。
【００２５】
「改善する」またはこれらの用語の任意の変化形は、標的とされる状態に関する、対象に対する恩恵の任意の向上を含む。
【００２６】
「有効な」もしくは「処置する」もしくは「予防する」、またはこれらの用語の任意の変化形は、所望の、期待される、または意図される結果を達成するのに十分であることを意味する。
【００２７】
治療剤に言及する場合の「化学的安定性」は、酸化および／または加水分解および／または断片化および／または他の化学分解経路などの化学経路によって生じる、許容可能な割合の分解産物を指す。詳細には、生成物を意図される貯蔵温度（例えば、室温）で1年間貯蔵した後；または生成物を25℃、60%相対湿度で1年間貯蔵した後；または生成物を40℃、75%相対湿度で1ヶ月間、および好ましくは3ヶ月間貯蔵した後に、形成される分解産物が約20%以下である場合に、製剤は化学的に安定であると見なされる。いくつかの態様において、化学的に安定した製剤は、生成物を意図される貯蔵温度で長期間貯蔵した後に形成される分解産物が、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満である。
【００２８】
治療剤に言及する場合の「物理的安定性」は、許容可能な割合の凝集物（例えば、二量体、三量体、およびより大きな形態）が形成されることを指す。詳細には、生成物を意図される貯蔵温度（例えば、室温）で1年間貯蔵した後；または生成物を25℃、60%相対湿度で1年間貯蔵した後；または生成物を40℃、75%相対湿度で1ヶ月間、および好ましくは3ヶ月間貯蔵した後に、形成される凝集物が約15%以下である場合に、製剤は物理的に安定であると見なされる。いくつかの態様において、物理的に安定した製剤は、生成物を意図される貯蔵温度で長期間貯蔵した後に形成される凝集物が、15%未満、10%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満である。
【００２９】
「安定した製剤」は、治療剤（例えば、ペプチドまたはその塩）の少なくとも約65%が、室温での2ヶ月間の貯蔵後に、化学的および物理的に安定したままである製剤を指す。特に好ましい製剤は、少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の化学的および物理的に安定した治療剤が、これらの貯蔵条件下で残存しているものである。特に好ましい安定した製剤は、滅菌放射線（例えば、γ線、β線、または電子線）照射後に分解を示さないものである。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「非経口投与」は、消化管 (alimentary canal)以外の経路を介する患者への治療剤の投与‐消化管 (digestive tract) を経由しない任意の投与を指す。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「非経口注射」は、ヒトなどの動物の皮膚もしくは粘膜の1層もしくは複数層の下への注射または該1層もしくは複数層を通過する注射による、治療剤（例えば、ペプチドまたは小分子）の投与を指す。標準的な非経口注射は、ヒトなどの動物または対象の皮下、筋肉内、または皮内領域に対して行われる。ほとんどの治療剤を送達するのに必要とされる注射容量、例えば0.1〜3.0 cc（mL）を収容できるように、浅い真皮部位に比べて、組織がより容易に拡張するため、これらの深い位置が標的化される。
【００３２】
「皮内」という用語は、表皮、真皮、または皮下の皮膚層への投与を包含する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「非プロトン性極性溶媒」という用語は、酸性水素を含有せず、したがって水素結合供与体として作用しない極性溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒には、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン (NMP)、ジメチルアセトアミド (DMA)、および炭酸プロピレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「非プロトン性極性溶媒系」という用語は、溶媒が単一の非プロトン性極性溶媒（例えば、純粋なDMSO）、または2つもしくはそれ以上の非プロトン性極性溶媒の混合物（例えば、DMSOとNMPとの混合物）である溶液を指す。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「残留水分」は、製造元／供給元による調製の後の薬物粉末中の残留水分を指し得る。典型的な粉末は、しばしば10% (w/w) までの範囲の残留水分含量を有する。これらの粉末が非プロトン性極性溶媒系中に溶解される場合、粉末中の残留水分は製剤中に取り込まれる。加えて、非プロトン性極性溶媒もまた、ある特定のレベルの残留水分を含有し得る。例えば、USPグレードのDMSOの新たに開封したボトルは、典型的に0.1% (w/w) までの水分を含有する。残留水分は、例えば共溶媒としての役割を果たすために、または非プロトン性極性溶媒系の凝固点を低下させるために、水が製剤に意図的に添加される場合の「添加水分」とは異なる。イオン化を安定化する賦形剤の添加中に（例えば、水性保存溶液（例えば、1N HClまたはH2SO4）からの鉱酸の添加を介して）、水分を製剤中に導入することもできる。調製直後の製剤中の全水分含量（特に明記しない限り、% w/w）は、残留水分および添加水分の両方の寄与によるものである。
【００３６】
「約」または「およそ」または「実質的に変化しない」という用語は、当業者によって理解されるように、〜に近いと定義され、1つの非限定的な態様において、これらの用語は、10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは1%以内、および最も好ましくは0.5%以内であると定義される。さらに、「実質的に非水性」は、水が重量または容積で5%、4%、3%、2%、1%未満、またはそれより少ないことを指す。
【００３７】
「薬学的に許容される」成分、賦形剤、または構成成分は、妥当な利益／リスク比に見合いながら、過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）を伴うことなく、ヒトおよび／または動物による使用に適したものである。
【００３８】
「薬学的に許容される担体」は、本発明の薬物化合物をヒトなどの哺乳動物に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、または媒体を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「イオン化を安定化する賦形剤」は、治療剤のための特定のイオン化状態を確立および／または維持する賦形剤である。ある特定の局面において、イオン化を安定化する賦形剤は、適切な条件下で少なくとも1つのプロトンを供与する分子であってよく、もしくはそれを含み、またはプロトン源である。ブレンステッド・ローリーの定義によれば、酸は、プロトンを別の分子に供与し得る分子であり、別の分子は、供与されたプロトンを受け取ることによって塩基として分類され得る。本出願で用いられる場合、および当業者によって理解されるように、「プロトン」という用語は、水素イオン、水素陽イオン、またはH+を指す。水素イオンは電子を有さず、典型的にプロトンのみからなる核から構成される（最も一般的な水素同位体、プロチウム）。具体的には、非プロトン性極性溶媒中で完全にイオン化されるか、大部分がイオン化されるか、部分的にイオン化されるか、大部分が非イオン化されるか、または完全に非イオン化されるかにかかわらず、少なくとも1つのプロトンを治療剤に供与し得る分子は、酸またはプロトン源と見なされる。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「鉱酸」は、1つまたは複数の無機化合物に由来する酸である。したがって、鉱酸は「無機酸」とも称され得る。鉱酸は、一塩基酸または多塩基酸（例えば、二塩基酸、三塩基酸、等）であってよい。鉱酸の例には、塩酸 (HCl)、硫酸 (H2SO4)、およびリン酸 (H3PO4) が含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「有機酸」は、酸性特性を備えた（すなわち、プロトン源として機能し得る）有機化合物である。カルボン酸は有機酸の一例である。有機酸の他の公知の例には、アルコール、チオール、エノール、フェノール、およびスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸は、一塩基酸または多塩基酸（例えば、二塩基酸、三塩基酸、等）であってよい。
【００４２】
「電荷プロファイル」、「電荷状態」、「イオン化」、「イオン化状態」、および「イオン化プロファイル」は、互換的に使用され得、ペプチドのイオノゲン基のプロトン化および／または脱プロトン化によるイオン化状態を指す。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「共製剤」は、非プロトン性極性溶媒系中に溶解された2つまたはそれ以上の治療剤を含有する製剤である。治療剤は、同じクラスに属してもよく、または治療剤は異なるクラスに属してもよい。
【００４４】
「両性 (amphoteric) 種」は、酸および塩基として反応し得る分子またはイオンである。これらの種は、プロトンを供与または受容し得る。例には、アミンおよびカルボン酸官能基の両方を有するアミノ酸が含まれる。両性種には、少なくとも1つの水素原子を含み、プロトンを供与または受容する能力を有する両性 (amphiprotic) 分子がさらに含まれる。
【００４５】
特許請求の範囲および／または本明細書において「含む」という用語と共に用いられる場合の「1つの (a)」または「1つの (an)」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、それはまた、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」という意味とも一致する。
【００４６】
「含む (comprising)」（ならびに「含む (comprise)」および「含む (comprises)」などの、含む (comprising) の任意の形態）、「有する (having)」（ならびに「有する (have)」および「有する (has)」などの、有する (having) の任意の形態）、「含む (including)」（ならびに「含む (includes)」および「含む (include)」などの、含む (including) の任意の形態）、または「含有する (containing)」（ならびに「含有する (contains)」および「含有する (contain)」などの、含有する (containing) の任意の形態）という単語は、包括的または非制限的であり、付加的な明記されない要素または方法段階を排除しない。  
【００４７】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および実施例は、本発明の特定の態様を示しているが、ほんの一例として与えられていることを理解されたい。加えて、本発明の精神および範囲内での変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうことが企図される。
【００４８】
本発明の組成物ならびにそれらを作製および使用する方法は、本明細書の全体を通して開示される特定の成分、構成成分、混合物、方法段階等を「含む」か、それら「から本質的になる」か、またはそれら「からなる」ことができる。
【００４９】
本発明の他の態様は、本出願の全体を通して議論される。本発明の1つの局面に関して議論されたいずれの態様も、同様に本発明の他の局面に当てはまり、その逆もまた同様である。本明細書において記載される各態様は、本発明のすべての局面に適用可能な本発明の態様であると理解される。本明細書において議論されるいずれの態様も、本発明のいずれの方法または組成物に関しても実行することができ、その逆もまた同様であることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
添付の図面は本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の局面をさらに実証するために含めるものである。本明細書に提示された明細書態様の詳細な説明と併せてこれらの図面の1つまたは複数を参照することにより、本発明をよりよく理解することができる。
【図１】代表的な研究プロトコールの線図。
【図２】運動／早期回復中および食事後のYSIグルコース。
【図３】運動／早期回復中の低血糖および高血糖。
【図４】運動／早期回復中および食事後のグルカゴン。
【図５】運動／早期回復中のインスリン。
【図６】食事後の低血糖および高血糖。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
発明の詳細な説明
様々な態様は、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤を利用する。これらの製剤は、安定したグルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤を含み得るが、これらに限定されない。そのような安定したグルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤の例が、本明細書に記載される。
【００５２】
ある特定の局面において、本発明は、運動関連低血糖または運動誘発性低血糖を処置する、改善する、または予防するのに有効な量の治療剤を対象に投与することにより、該状態を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の治療方法は、低血糖を有するかまたは低血糖を発症するリスクのある対象に、低血糖を処置するのに有効な量の、安定した製剤中の低血糖のための治療剤を投与することによって、低血糖を処置する段階を含む。いくつかの態様において、対象に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログを含む製剤が投与される。ある特定の局面において、低血糖は、対象が運動した場合に血糖制御に影響を及ぼす、糖尿病または非糖尿病に関連する疾患、状態、および障害によって生じ得る。
【００５３】
A. 運動関連低血糖の処置
ある特定の局面において、本発明は、運動関連低血糖または運動誘発性低血糖を処置する、改善する、または予防するのに有効な量の治療剤を対象に投与することにより、該状態を処置する方法を提供する。
【００５４】
ある特定の態様は、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ、特定の局面においては低用量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログを用いて、運動関連低血糖を予防または改善するための方法を対象とする。ある特定の局面において、低用量は、以下の間のすべての値および範囲を含め、25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150〜175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μgである。ある特定の局面において、低用量のグルカゴンは、150μgを含め125〜175μgである。ある特定の局面において、グルカゴンは、T1D患者において運動の直前に皮下投与される。ある特定の局面において、運動の直前には、運動の開始の1分前、2分前、3分前、4分前、5分前、6分前、7分前、8分前、9分前、10分前、15分前、20分前、25分前、30分前、35分前、40分前、45分前、50分前、55分前、60分前、65分前、70分前、75分前、80〜85分前が含まれる。運動の開始には、安静時の心拍数を10%、20%、30%、40%、50%上回る対象の心拍数の上昇をもたらす活動の開始が含まれ得る。運動前の低用量グルカゴンは、基礎インスリンの低減または余分な糖質消費よりも優れたグルコース安定性をもたらし得る。ある特定の局面において、低用量グルカゴンは、運動後の夜間血糖を改善するために投与することができる。前記方法は、血糖のモニタリングまたは連続モニタリングをさらに含み得る。ある特定の局面においては、対象の血液中のインスリンまたはグルコースレベルが閾値レベルを下回る場合に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログの初期または後続用量を投与することができる。ある特定の局面において、閾値レベルは80 mg/dL、70 mg/dL、60 mg/dL、または50 mg/dLである。
【００５５】
低血糖に関する米国糖尿病協会 (American Diabetes Association) および内分泌学会 (Endoctine Society) のワークグループ (Seaquist, et al., (2013), Diabetes Care, Vol 36, pages 1384-1395) によって記載されるように、（いくつかある応答の中でも特に）低血糖の症状の血糖閾値は、最近の先行する低血糖の後ではより低い血漿グルコース濃度にシフトし、コントロール不良の糖尿病および低頻度の低血糖を有する患者においてはより高い血漿グルコース濃度にシフトするため、糖尿病において低血糖を定義する血漿グルコース濃度の単一閾値は、典型的には指定されていない。
【００５６】
それにもかかわらず、低血糖に関連する潜在的な害に対して患者および介護者の両方の注意を引きつける警告値が定義され得る。低血糖のリスクがある患者（すなわち、スルホニル尿素、グリニド、またはインスリンで処置される患者）は、≦70 mg/dL (≦3.9 mmol/L) の自己監視血漿グルコース濃度または連続グルコースモニタリング皮下グルコース濃度において低血糖を発症する可能性があることに注意すべきである。それは、非糖尿病個体および十分にコントロールされた糖尿病を有する個体の両方における症状の血糖閾値よりも高いため、一般的に、臨床的低血糖エピソードを防止するための時間を許容し、低グルコースレベルにおけるモニタリング装置の限定された精度に対していくらかのマージンを与える。
【００５７】
重篤な低血糖の状態は、糖質、グルカゴンを積極的に投与するか、または他の是正措置を講じるために、他人の援助を必要とする事象である。血漿グルコース濃度は、事象中に利用できない場合があるが、血漿グルコースが正常に戻った後の神経学的回復は、低い血漿グルコース濃度によって事象が誘導されたという十分な証拠と考えられる。典型的には、これらの事象は≦50 mg/dL (2.8 mmol/L) の血漿グルコース濃度で起き始める。文書化された症候性低血糖は、低血糖の典型的な症状が、≦70 mg/dL (≦3.9 mmol/L) の測定された血漿グルコース濃度を伴う事象である。無症候性低血糖は、低血糖の典型的な症状を伴わないが、測定された血漿グルコース濃度が≦70 mg/dL（≦3.9 mmol/L）である事象である。推定症候性低血糖は、低血糖に典型的な症状が血漿グルコース決定を伴わないが、おそらくは≦70 mg/dL（≦3.9 mmol/L）の血漿グルコース濃度によって引き起こされた事象である。偽低血糖は、糖尿病を有する人が低血糖の典型的な症状のいずれかを報告し、測定された血漿グルコース濃度が＞70 mg/dL (＞3.9 mmol/L) であるがそのレベルに近づいている事象である。
【００５８】
本発明の製剤はまた、過剰なインスリンによって引き起こされる低血糖値の状態および影響を幅広く指す、高インスリン性低血糖の処置のために使用することができる。高インスリン性低血糖は、例えば運動誘発性低血糖において内因性インスリンに起因して起こり得る。最も一般的なタイプの重篤な、しかし典型的には一過性の高インスリン性低血糖は、1型糖尿病患者における外因性インスリンの投与から起こる。このタイプの低血糖は医原性低血糖と定義され得、1型および2型糖尿病の血糖管理における制限因子である。夜間 (nocturnal) 低血糖 (hypoglycemia)（「夜間 (night-time)」低血糖 (hypo)）は、外因性インスリンを摂取している患者において起こる一般的なタイプの医原性低血糖である。
【００５９】
いくつかの態様において、本発明の治療方法は、糖尿病を有する対象に、運動の間および／または後のグルコースレベルまたはグルカゴン／インスリン比を安定化するまたは上昇させるのに有効な量の、安定した製剤中の治療剤を投与することによって、運動の前；間；後；前および間；前および後；または前、間、および後に、糖尿病を有する対象を処置する段階を含む。いくつかの態様において、対象に、グルカゴンまたはグルカゴンアナログを含む安定した製剤が投与される。
【００６０】
有効量または用量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示の観点から、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、これらの用量を送達するための製剤は、1つまたは複数のペプチドまたはペプチドアナログ（ペプチドアナログが明示的に除外されない限り、集合的に「ペプチド」）を含有してよく、この場合、各ペプチドは、製剤中に約0.1 mg/mLからペプチドの溶解限度までの濃度で存在する。この濃度は、好ましくは約1 mg/mL〜約100 mg/mLである。ある特定の局面において、濃度は、約1 mg/mL、約5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約35 mg/mL、約40 mg/mL、約45 mg/mL、約50 mg/mL、約55 mg/mL、約60 mg/mL、約65 mg/mL、約70 mg/mL、約75 mg/mL、約80 mg/mL、約85 mg/mL、約90 mg/mL、約95 mg/mL、または約100 mg/mLである。
【００６１】
本発明の製剤は、（例えば、注射または注入による）皮下、皮内、または筋肉内投与のためのものであってよい。いくつかの態様において、製剤は皮下投与される。
【００６２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、任意の適切な装置を用いて注入または注射により投与することができる。例えば、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、シリンジ（例えば、予め充填されたシリンジ）、ペン型注射装置、自動注入装置、またはポンプ装置に入れることができる。いくつかの態様において、注射装置は、複数回用量注入ポンプ装置または複数回用量自動注入装置である。グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、ペプチド薬物を送達するために、自動注入器などの注射装置の作動時に製剤が針から直ちに流出し得るような様式で装置内に供され得る。適切なペン型／自動注入装置には、Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited (SHL Group)、YpsoMed Ag、および同様のものによって製造されたペン型／自動注射装置が含まれるが、これらに限定されない。適切なポンプ装置には、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、および同様のものによって製造されたポンプ装置が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
いくつかの態様において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、バイアル、カートリッジ、または予め充填されたシリンジにおいて、投与のために準備された状態で提供される。
【００６４】
製剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは動脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または植え込み）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、および／または局所 (topical) （例えば、経皮もしくは局所 (local)）投与経路によって投与することができ、各投与経路のために適切に、単独で、または薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの混合物と共に、適切な投与単位で製剤化することができる。
【００６５】
ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、局所投与または全身投与のために、注射、注入、または植え込みによって非経口的に投与することができる。本明細書で用いられる非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、および皮下投与が含まれる。 
【００６６】
さらなる局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、経鼻的にまたは気道への吸入により投与することができる。薬学的組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、例えば電気流体力学を使用して微細な霧を生じさせる噴霧器など、またはネブライザーを使用する送達のためのエアロゾルまたは溶液の形態で、単独でまたは1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤との組み合わせで提供され得る。
【００６７】
いくつかの態様においては、運動関連低血糖を処置するための医薬を製剤化するために、安定した製剤が用いられる。いくつかの態様において、安定した製剤は、グルカゴン、グルカゴンアナログ（例えば、ダシグルカゴン）、またはそれらの塩（例えば、酢酸グルカゴン）を含む。いくつかの態様において、安定した製剤は、運動の前、間、または後に糖尿病患者を処置するための医薬を製剤化するために用いられる。
【００６８】
本明細書に記載される方法のある特定の局面は、ポンプベースのシステムを用いて実行することができる。グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を投与するために使用されるポンプベースのシステムには、クローズドループ、オープンループ、またはループなしのシステムが含まれ得る。そのようなシステムと共に使用することができるグルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、再構成される必要なくポンプ容器中に輸送または貯蔵されるように設計される（すなわち、それらはポンプ容器から患者／対象に投与されるように直ちに利用可能である）。さらに、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、非冷蔵温度（20〜35℃）において長期間（＞2ヶ月間）安定であり得る（すなわち、製剤は、製剤中のグルカゴンの活性を実質的に消失するリスクを冒すことも、また送達を阻害し注入装置を詰まらせる不溶性凝集物を形成するリスクを冒すこともなく、ポンプ容器中に安全に貯蔵することができる）。
【００６９】
ポンプベースのシステムは、(1) 患者に挿入されるかもしくは挿入され得、（例えば、患者の血液との接触により直接、もしくは患者の間質液との接触により間接的に）血糖値を測定することができるグルコースセンサー；(2) （例えば、無線周波数伝送により）グルコース情報をセンサーからモニターに送る送信機；(3) グルコースもしくはグルカゴン／グルカゴンアナログ製剤を貯蔵し患者に送達するように設計されたポンプ；および／または (4) グルコースレベルを表示もしくは記録するモニター（例えば、ポンプ装置に組み込まれ得るもの、もしくは独立型モニター）を含み得る。クローズドループシステムに関して、グルコースモニターは、アルゴリズムに基づいてポンプにより、患者へのグルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤の送達を変更する能力を有し得る。そのようなクローズドループシステムは、患者からの入力をほとんどから全く必要とせず、その代わりに血糖値を能動的にモニターし、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤の必要量を患者に投与して、適切なグルコースレベルを維持し、低血糖の発生を防ぐ。オープンループシステムに関して、患者は、自身のグルコースモニターを読み取り、モニターによって提供される情報に基づいて送達速度／用量を調整することによって、能動的に関与する。ループなしのシステムに関して、ポンプは、固定された（または基礎の）用量でグルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤を送達する。ループなしのシステムは、そのように所望されるのであれば、グルコースモニターなしで、かつグルコースセンサーなしで使用することができる。
【００７０】
ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置は、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む組成物を含むリザーバー、患者の血糖値を測定するように設定されたセンサー、および患者の測定された血糖値に基づいて、組成物の少なくとも一部を患者の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプを含み得る。センサーは、患者の血液と接触するか、もしくは患者の間質液と接触するか、またはその両方であるように、患者に位置し得る。センサーは、データを、電子ポンプの操作を制御するように設定されたプロセッサに、（例えば、無線で、無線周波数により、または有線接続により）送信するように設定され得る。プロセッサは、少なくとも一部は、センサーによって得られたデータに基づいて、ポンプの操作を制御するように設定され得る。一例では、プロセッサは、センサーによって得られたデータが、規定の閾値未満のグルコースレベル、または既定の閾値が特定の期間中に破られる徴候（例えば、差し迫った低血糖の徴候、もしくは血糖値がある特定の期間内に（例えば、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、もしくは1分以内に）70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、もしくは50 mg/dL未満まで低下する徴候）を示す場合に、組成物または製剤の少なくとも一部を皮内、皮下、または筋肉内注射するようにポンプの操作を制御するように設定され得る。そのような徴候は、（例えば、血糖モニタリング装置による）血糖値の下降傾向、およびこの下降傾向の速度または軌跡を同定することによって、決定され得る。グルカゴン送達装置はまた、患者のグルコースレベルを示す情報を伝達するように設定されたモニターを含み得る。モニターは、スピーカーもしくはディスプレイ装置またはその両方を含み得る。モニターは、患者のグルコースレベルが既定の閾値であると推定される場合に、警告を伝達するように設定され得る。なおさらに、装置は、ポンプによって皮内、皮下、または筋肉内に送達される組成物の送達速度および用量のうちの少なくとも1つを手動調整できるように設定され得る。
【００７１】
B. 治療剤
本発明の文脈における治療剤は、ペプチドまたはタンパク質化合物、小分子薬物、およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する。ある特定の局面においては、治療剤が脱酸素化された非プロトン性極性溶媒中に存在する場合、治療剤の安定性は、未処理の非プロトン性極性溶媒中に存在する同じ治療剤と比較した場合にさらに増強され得る。安定性の増大は、少なくとも部分的には、治療剤の酸化的分解もしくは非プロトン性極性溶媒の酸化的分解の減少、またはそれら両方に起因し得る。当業者は、どの治療剤がある特定の疾患または状態を処置するのに適しているかを承知しており、疾患または状態の処置のための本明細書に記載される製剤中の有効量の治療剤を投与することができるであろう。
【００７２】
本発明の文脈において使用され得るペプチドおよびタンパク質（ならびにそれらの塩）の非限定的な例には、グルカゴンまたはそのアナログが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の治療剤は、疾患の予防、診断、緩和、処置、または治癒において、皮内に投与することができる。本発明による送達系において製剤化され用いられ得るタンパク質およびタンパク質性化合物の例には、生物学的活性を有するか、または疾患もしくは他の病的状態を処置するために使用され得るタンパク質が含まれる。
【００７４】
1つまたは複数のペプチドの任意の適切な投与量を製剤化することができる。一般に、ペプチド（または、2つもしくはそれ以上のペプチドを含む態様では、ペプチドの各々）は、製剤中に約0.1 mg/mL〜約100 mg/mLの範囲の量で存在する。いくつかの態様において、ペプチドは、製剤中に約5 mg/mL〜約60 mg/mLの範囲の量で存在する。他の態様において、ペプチドは、製剤中に約10 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約1 mg/mL〜約15 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約0.5 mg/mL〜約5 mg/mLの範囲の量で存在する。さらに他の態様において、ペプチドは、製剤中に約1 mg/mL〜約50 mg/mLの範囲の量で存在する。
【００７５】
いくつかの態様において、製剤は抗酸化剤をさらに含み得る。他の態様において、製剤はキレート剤をさらに含み得る。さらに他の態様において、製剤は保存剤をさらに含み得る。
【００７６】
C. 製剤
本明細書に記載される方法において使用され得る製剤は、非プロトン性極性溶媒系中に存在する治療剤を含み得る。ある特定の局面において、非プロトン性極性溶媒系は、少なくとも1種のイオン化を安定化する賦形剤を含有し得る。治療剤は、非プロトン性極性溶媒系中に溶解（例えば、完全にもしくは部分的に可溶化）または（完全にもしくは部分的に）懸濁することができる。さらに、製剤は、単相溶液、ペーストもしくはスラリー、ゲル、エマルション、または懸濁液として構成することができる。
【００７７】
いくつかの態様において、治療剤は、「純粋」である、すなわち共溶媒を含有しない非プロトン性極性溶媒中に存在する。他の態様において、治療剤は、2つまたはそれ以上の非プロトン性極性溶媒の混合物である溶媒系（すなわち、非プロトン性極性溶媒系）中に存在する。一例は、DMSOとNMPとの75/25 (% v/v) 混合物である。しかしながら、いくつかの態様においては、共溶媒を使用することができ、この場合には1つまたは複数の非プロトン性極性溶媒が共溶媒と混合される。共溶媒の非限定的な例には、水、エタノール、プロピレングリコール (PG)、グリセロール、およびそれらの混合物が含まれる。ある特定の局面において、水は共溶媒として特異的に排除または制限され得、すなわち、共溶媒は非水性共溶媒であってよい。共溶媒は、約0.5% (w/v)〜約50% (w/v) の範囲、例えば約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、または約40% (w/v) の量で製剤中に存在し得る。いくつかの態様において、共溶媒は、約10% (w/v)〜約50% (w/v)、約10% (w/v)〜約40% (w/v)、約10% (w/v)〜約30% (w/v)、約10% (w/v)〜約25% (w/v)、約15% (w/v)〜約50% (w/v)、約15% (w/v)〜約40% (w/v)、約15% (w/v)〜約30% (w/v)、または約15% (w/v)〜約25% (w/v)の範囲の量で製剤中に存在する。
【００７８】
なおさらに、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤は、1種または複数種の賦形剤を含み得る。いくつかの態様において、賦形剤は、糖、デンプン、糖アルコール、抗酸化剤、キレート剤、および保存剤から選択される。適切な糖賦形剤の例には、トレハロース、グルコース、スクロース等が含まれるが、これらに限定されない。安定化賦形剤に適したデンプンの例には、ヒドロキシエチルデンプン (HES) が含まれるが、これに限定されない。安定化賦形剤に適した糖アルコール（ポリオールとも称される）の例には、マンニトールおよびソルビトール含まれるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、システイン、メチオニン、モノチオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、BHT、BHA、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、N-アセチル-L-システイン (NAC)、およびビタミンEが含まれるが、これに限定されない。適切なキレート剤の例には、EDTA、EDTA二ナトリウム塩（エデト酸二ナトリウム）、酒石酸およびその塩、グリセリン、ならびにクエン酸およびその塩が含まれるが、これらに限定されない。適切な無機塩の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、および硫酸マグネシウムが含まれる。適切な保存剤の例には、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる製剤成分には、リドカインまたはプロカインなどの局所麻酔薬が含まれる。いくつかの態様において、付加的な安定化賦形剤は、約0.05% (w/v)〜約60% (w/v)、約1% (w/v)〜約50% (w/v)、約1% (w/v)〜約40% (w/v)、約1% (w/v)〜約30% (w/v)、約1% (w/v)〜約20% (w/v)、約5% (w/v)〜約60% (w/v)、約5% (w/v)〜約50% (w/v)、約5% (w/v)〜約40% (w/v)、約5% (w/v)〜約30% (w/v)、約5% (w/v)〜約20% (w/v)、約10% (w/v)〜約60% (w/v)、約10% (w/v)〜約50% (w/v)、約10% (w/v)〜約40% (w/v)、約10% (w/v)〜約30% (w/v)、または約10% (w/v)〜約20% (w/v)の範囲の量で製剤中に存在する。いくつかの態様において、付加的な安定化賦形剤は、約、多くとも、または少なくとも0.1% (w/v)、0.5% (w/v)、1% (w/v)、2% (w/v)、3% (w/v)、4% (w/v)、5% (w/v)、6% (w/v)、7% (w/v)、8% (w/v)、9% (w/v)、10% (w/v)、15% (w/v)、20% (w/v)、25% (w/v)、30% (w/v)、35% (w/v)、40% (w/v)、45% (w/v)、50% (w/v)、55% (w/v)、または60% (w/v)の量で製剤中に存在する。
【００７９】
D. キット／容器
キットもまた、本発明のある特定の局面において使用されることが企図される。例えば、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ製剤を、キット内に含めることができる。キットは容器を含み得る。1つの局面においては、例えば、製剤を、製剤を再構成する必要も希釈する必要もなく対象に投与する準備ができている容器内に含めることができる。すなわち、投与しようとする製剤を容器内に貯蔵し、必要に応じて直ちに使用することができる。容器は装置であってよい。装置は、シリンジ（例えば、予め充填されたシリンジ）、ペン型注射装置、自動注入装置、製剤をポンプで注入し得るもしく投与し得る装置（例えば、自動もしくは非自動外部ポンプ、埋め込み型ポンプ等）、または灌流バッグであってよい。適切なペン型／自動注入装置には、Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited (SHL Group)、YpsoMed Ag、および同様のものによって製造されたペン型／自動注射装置が含まれるが、これらに限定されない。適切なポンプ装置には、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、および同様のものによって製造されたポンプ装置が含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例および図面は、本発明の好ましい態様を実証するために含めるものである。実施例または図面において開示される技法は、本発明の実践において良好に機能することが本発明者らによって発見された技法を表し、したがってその実践のための好ましい様式を構成すると見なすことができることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の態様において多くの変更を行うことができ、それでもなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
【００８１】
実施例1
1型糖尿病 (T1D) における運動誘発性低血糖を予防するための低用量グルカゴンの使用
1型糖尿病 (T1D) における運動誘発性低血糖の予防または改善における低用量グルカゴンの有効性を評価するための1つの研究の一例は、無作為化4方向交差試験を含み得る。
【００８２】
来院スケジュール
(1) スクリーニング／ベースライン来院。この来院は、適格性を評価するために用いられ、フィットネス評価のための、および試験のための運動強度を決定するための、VO2 maxの決定を含み得る。(2) 無作為化交差試験。各参加者は、(i) 対照：絶食時運動、基礎インスリンの低減なし；(ii) 戦略1：絶食時運動、基礎インスリンの低減のみ（運動の5分前から運動の期間中、基礎レートの50%の低減）；(iii) 戦略2：絶食時運動、基礎調整なし＋運動前のグルコース錠剤（頬側経路‐合計40グラム）；(iv) 戦略3：絶食時運動、基礎調整なし＋運動前の低用量グルカゴン (sc) を含む、グルコース調節について戦略の異なる4つの有酸素運動セッションを行う（順不同で）。4つのセッションすべてにおいて、有酸素運動は、（標準食事の前の）絶食状態で、参加者の予め決定された有酸素能力の約50〜55%で45分間行われる。選択されたセッションの戦略は盲検化される。
【００８３】
この研究の一次アウトカムは、運動および早期回復中の血糖応答である。安全性アウトカムは、低血糖事象または高血糖事象を含み得る。FDA「Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring」（2013年8月）に沿って、リスクベースのモニタリングアプローチに従う。
【００８４】
研究集団
交差試験は、研究を完了する参加者を含む。参加者がプロトコール全体を完了しない場合には、参加者を交換することができる。研究に対して適格であるためには、参加者は、組み入れ基準を満たさなければならず、かつ除外基準のいずれも満たしてはならない。組み入れ基準は以下を含み得る：(1) 推定自己免疫性1型糖尿病の臨床診断を受け、毎日インスリンを投与している；(2) 年齢18〜65歳；(3) T1Dの持続期間≧2年；(4) ランダムCペプチド＜0.6 ng/ml；(5) CSII（例えば、インスリンポンプ）を少なくとも6ヶ月間使用し、研究中にポンプ使用を中断する予定がない；(6) 定期的に運動している、すなわち30分間の中程度またはそれ以上の激しい有酸素活動を週にX≧3回行う；(7) ボディマス指数 (BMI)＜30 kg/m2；(8) 女性は、以下の基準のうちの1つを満たさなくてはならない：(a) 妊娠可能であり、現在妊娠も授乳もしておらず、研究手順マニュアルに記載される承認された避妊レジメンを研究の全期間を通して使用することに同意する；または (b) 子宮摘出術もしくは卵管結紮を受けているか、臨床的に不妊と見なされるか、もしくは閉経状態である（少なくとも1年月経がない）女性と定義され、非妊娠可能である；(9) 試験のアウトカムに影響を及ぼし得る状態がなく、全体的健康が良好であり、かつ研究者の判断において、入手可能な病歴、身体検査、および臨床検査評価の総括に基づき、本研究の優れた候補である；(10) 研究の期間にわたってプロトコール要件に遵守する意思がある；(11) T1D Exchangeクリニックレジストリに登録されなければならない、または該レジストリに参加する意思がなくてはならない。
【００８５】
除外規準は以下を含み得る：(1) 過去12ヶ月における1回または複数回の重篤な低血糖エピソード（処置のために第三者の援助を必要とするエピソードによって定義される）；(2) 運動プロトコールによって潜在的に悪化し得る活動性糖尿病性網膜症（過去6ヶ月におけるPDRまたはVH）；(3) 無感覚な足を伴う末梢神経障害；(4) 運動に対する不適切な心拍応答を伴う心血管自律神経障害（スクリーニングEKGで診断され得る：固定されたRR間隔を有する頻拍を除外する）；(5) 非インスリン抗糖尿病医薬の使用；(6) β遮断薬の使用；(7) βアドレナリン作動薬またはキサンチン誘導体などの、肝臓グルコース産生に影響を及ぼす薬剤の使用；(8) プラムリンチドの使用；(9) 現在、超低カロリー食または他の減量食に従っている；(10) 本研究のスクリーニング前の、30日以内もしくは5半減期以内のいずれか長い方における、治験薬もしくは治験装置の施行を伴う他の研究への参加、または現在記載されている研究への参加中の、別のそのような研究への参加の予定。
【００８６】
スクリーニング来院および患者登録
潜在的参加者は、研究者による病歴の導出および身体検査の実施を通して適格性を評価するために、スクリーニング来院を行う。スクリーニング研究室が集められる。妊娠可能な女性に対して、尿妊娠検査が行われる。臨床現場は、スクリーニングを受けた参加者が登録されなかった理由の記録を残す。
【００８７】
典型的に日常的診療の一部として得られる以下の臨床検査結果は、適格性の一般的評価の一部として研究者によって評価される。各検査が行われたはずである、登録前の期間を括弧内に示す：基礎的代謝パネル（3ヶ月以内）;全血球計算（3ヶ月以内）;肝機能パネル（6ヶ月以内）;ランダムCペプチド（診断以来、対象は＜0.6 ng/mlでなければならない）；脂質（6ヶ月以内）;甲状腺刺激ホルモン（12ヶ月以内）;登録前の3ヶ月以内に入手可能でない場合には、HbA1cはポントオブケア装置または地域の検査室を用いて測定される；指示のある場合には尿妊娠検査（組み入れ基準を参照）。
【００８８】
参加者の糖尿病歴、現在の糖尿病管理、他の過去および現在の医学的問題、過去および現在の薬物療法、薬物アレルギー、ならびに家族歴に関して、病歴が参加者から導出され、かつ利用可能な診療記録から抽出される。標準的な身体検査（バイタルサインならびに身長および体重の測定を含む）は、研究者またはその被指名人（内分泌学者、内分泌フェロー、内分泌ナース・プラクティショナー、もしくは医師助手）によって行われる。
【００８９】
潜在的参加者と研究について議論される。同意書のコピーが参加者に提供され、別のコピーが参加者のクリニックチャートに追加される。参加者の日常的診療の一部ではない任意の研究特異的手順を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントが取得される。インフォームドコンセント過程の一部として、各参加者は、個人情報の公開について許可に署名するよう求められる。研究者またはその被指名人は、どのような研究特異的情報が収集され、その情報が誰に開示されるのかを概説する。参加者と話した後、許可に関する詳細について質問に回答がなされる。
【００９０】
A. 研究プロトコール
第1運動セッションの前の手順
第1運動セッションの前に、Bruceプロトコールに従って対象のVO2 maxを評価し、研究者の通常のルーチン通りに基礎インスリン用量を決定する。
【００９１】
運動セッション
各参加者は、無作為化過程により、一連の対照試験、戦略1、戦略2、および戦略3に割り当てられる。各運動セッションの間隔は少なくとも3日間であり、参加者は、ベースライン／スクリーニング来院の時点から12週間以内に全セッションを完了すると予測される。参加者は、研究室ベースの運動試験の前後24時間以内にいかなる激しい運動も回避するよう助言される。対象は、活動についてこれらの勧告に対する遵守をモニターするよう求められる。
【００９２】
各運動セッションの前日に、参加者は、新たなインスリン注入セットを腹部または臀部上方に挿入し（運動する四肢ではないことを確実にする）；CGMユーザーについては、新たなCGMセンサーを挿入し；非CGMユーザーについては、クリニックに行き、盲検化受信機と共に使用するためのCGMセンサーを挿入してもらう。
【００９３】
参加者は、グルコースレベルを再検討し、運動前の高血糖または低血糖の緩和を助けるために、各運動セッションの前夜および朝に研究スタッフから連絡を受ける。モーニングコールの時点で、グルコース濃度が標的を下回る場合には (＜100 mg/dL)、補足の即効性糖質が摂取される。標的を上回る場合には (＞140 mg/dL)、保存的補正ボーラスが推奨される（インスリン効果値に基づく）。
【００９４】
参加者は絶食状態（最低でも8時間の絶食）で施設に到着する。到着時に、血糖濃度が調べられる。運動前に、参加者を範囲内に至らせるために、経口グルコースまたはIVグルコースが与えられ得る。女性は、各運動セッションの前に行われる尿妊娠検査を受ける（該当する場合）。
【００９５】
運動セッションを開始し得る前に：(1) 参加者のグルコースは、100〜140 mg/dL（静脈、血漿）でなくてはならず；(2) 最終インスリンボーラス（食事時間または補正）は、≧3時間前であるべきである。
【００９６】
運動セッションの間
各来院において、参加者は、以下の4つの運動セッション（無作為化によって決定された一連のセッション）のうちの1つを完了する。
【００９７】
対照試験：基礎インスリンの調整なし、グルコースが＜70 mg/dLに低下するまで糖質の摂取なし。次いで、20グラムのデキストロースが経口的に与えられる。
【００９８】
戦略1：運動の開始の5分前に、基礎インスリンを50%まで低減。基礎インスリンレートは、運動の開始の45分後に通常のレートに戻される。
【００９９】
戦略2：運動の開始の5分前および運動の30分の時点で、デキストロース錠剤を経口摂取（20グラム）（合計40グラム）。
【０１００】
戦略3：運動の開始の5分前のグルカゴン (150μg)（SQ-腹部）。戦略3のための用量は150μgである可能性が高いが、より低くまたはより高く修正してもよく、可能な範囲は75〜300μgである。最も適切な用量を決定するために、1回または複数回の試験段階を行うことができる。
【０１０１】
患者のポンプは、対照試験、戦略1、および戦略3の間は盲検化され、参加者が戦略に対して盲検化されるように、対照試験および戦略1の間は生理食塩水の注射が行われる。
【０１０２】
運動は、予め決定されたVO2 maxの50〜55%で45分間行われる、中程度の強度の有酸素活動（トレッドミルジョギング／早歩き）からなる。自覚的運動強度の間欠的な評価（ボルグ6〜20スケール）と共に、連続的な心拍数の測定が行われる。
【０１０３】
運動は、以下の場合に終了する：(i) グルコースが＜70 mg/dLである場合；参加者は低血糖のために処置される（低血糖の重症度に応じて、最初に20グラムの経口デキストロース錠剤もしくはIVデキストロースもしくはIMグルカゴン）；または (ii) 参加者が、めまい、蒼白、および灌流不良の他の症状、ならびにもしくは運動不耐性を経験する場合。与えられたいかなる処置も記録される。終了のために運動セッションを完了することができない参加者は、それでもなお残りの研究手順を完了する。
【０１０４】
各運動セッション後、参加者は30分間休憩し、次いで、タンパク質からの約20%カロリーおよび脂質からの約25%カロリーと共に、カロリーの約55%を構成する44〜50グラムの糖質を含有する標準食事を消費する。与えられるボーラスインスリンの量は、食事の糖質含有量、および患者自身の個別化インスリン対糖質比に基づく。インスリンは、標準食事の5分前に投与される。実験の第1相では、対象が運動後／食事前の高血糖≧270 mg/dlを有さない限り、インスリン「補正」は与えられない。食事の前に低血糖が起こる場合には、対象は食事消費の前に20グラムの即効性糖質で処置される。
【０１０５】
参加者は、食事後少なくとも2時間モニターされてから、解放される。参加者には解放時に、持っていくための食事記録およびもう一つの標準食事が与えられる。参加者は、次の食事に標準食事を食べ、食べた時間を記録するよう指示される。参加者はまた、翌日の正午までに消費するいかなる食事も記録するよう求められる。
【０１０６】
盲検化CGMを使用する参加者については、センサーは翌日の12:00 PM（運動の終了の約24時間後）に家で外される。参加者はその装置を次の来院に持参するか、またはそれをクリニックに返送する。任意の有害事象を導出するために、参加者は各運動セッションの翌日に電話を受ける。CGMユーザーについては、各来院時にCGMデータがダウンロードされ、最終運動セッション後にデータを転送するように取り決められる。各来院時に参加者のインスリンポンプがダウンロードされ、最終運動セッション後にデータを転送するように取り決められる。
【０１０７】
試料採取
静脈内カテーテルを通じて血液試料を採取し、血漿グルコースをYSIアナライザーによって測定する。血液試料は、ベースラインにおいて（-30分、-15分、-5分、0分において）、運動の間に（5分、10分、15分、25分、35分、45分において）、運動後の回復において（50分、55分、60分、75分において）、標準混合食事後に90分間にわたり定期的に（90分、105分、120分、135分、および165分において）採取される。ベースラインにおいて、運動の間に、運動後の回復において、および標準混合食事後に定期的に、採取された血液試料由来の血漿を用いて、以下のホルモン、炎症性マーカー、および代謝産物を測定する：インスリン、グルカゴン、コルチゾール、成長ホルモン、カテコールアミン（エピネフリンおよびノルエピネフリン）、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-α、非エステル型脂肪酸、β-ヒドロキシ酪酸、ならびに／または乳酸。
【０１０８】
B. 結果
この研究は、運動直前の低用量グルカゴン (MDG) の投与が、T1D患者における中程度の強度の運動に対して、(1) 基礎の低減、(2) グルコース錠剤による前処置、および (3) そのいずれもない対照よりも優れたグルコース安定性をもたらすかどうかを判定することを目的とした。
【０１０９】
年齢18〜＜65歳、T1Dの持続期間≧2年、ランダムCペプチド＜0.6 ng/mlであり、CSII（インスリンポンプ）を少なくとも6ヶ月間使用しており、研究中にポンプ使用を中断する予定がなく、かつ定期的に運動している、すなわち≧30分間の中程度またはそれ以上の激しい有酸素活動を週にX≧3回行う対象を、4期間交差試験において無作為化に割り付けた。対照は、基礎インスリン調整なし、グルコース＜70 mg/dLでない限り糖質なしであった（次いで、20 gデキストロースが与えられる）。
【０１１０】
基礎レートの低減：運動の開始の5分前に、基礎レートを50%減少させる（基礎レートは、運動の終了時に通常のレートに戻される）。
【０１１１】
グルコース錠剤：運動の開始の5分前にデキストロース錠剤を経口摂取（20グラム）、および開始後30分の時点で再度20グラムを経口摂取。
【０１１２】
低用量グルカゴン：運動の開始の5分前のグルカゴン (150μg)（SQ-腹部）。
【０１１３】
運動は、50〜55% VO2 maxで45分間行われる、中程度の強度の有酸素活動（トレッドミル上り坂早歩き）からなった。絶食状態で行われた。各運動セッションにおいて、同様の作業負荷が行われた。運動は、以下の場合に終了した：グルコースが＜70 mg/dLであった（参加者が低血糖のために処置された）場合、ならびに／または参加者が、めまい、蒼白、および灌流不良の他の症状、および／もしくは運動不耐性を経験した場合。
【０１１４】
各運動セッション後、参加者は30分間休憩し、次いで標準食事を消費した。食事は、44〜50グラムの糖質（糖質からの55%のカロリー、タンパク質からの20%のカロリー、および脂質からの25%のカロリー）を含有した。インスリンは、参加者自身の糖質比を用いて、標準食事の5分前にポンプボーラスとして投与され、グルコース≧270 mg/dLである場合に限り補正される。
【０１１５】
図2〜図6は、1つのそのような研究において得られた結果を示す。結果から、有酸素運動直前に与えられたMDGにより、1型糖尿病を有する人においてグルコース濃度の低下の頻度が減少することが示される。運動開始時の基礎インスリンの低減は、有酸素運動中の血糖の低下を制限する上で効果的ではなかった。運動のための糖質摂取の増加（40 g／時間）は、活動中の高血糖を増大させ、運動後の食事時のグルコース変動を拡大した。MDGは、運動誘発性低血糖を減少させる上でインスリン低減よりも効果的であり、糖質の摂取よりも介入後高血糖の程度が低かった。MDGは、運動誘発性低血糖および運動後高血糖の減少のための効果的な新たな戦略を提供する。
【０１１６】
（表１）後期回復期*のCGM計測
2021506933.tif 000003
*標準食事から運動セッションの翌日の正午；上記の計測について、統計的有意差は見出されなかった。
【０１１７】
（表２）一晩*のCGM計測
2021506933.tif 000004
*深夜から運動セッションの翌日の6am；上記の計測について、統計的有意差は見出されなかった。
【図１】
2021506933.tif 000006
【図２】
2021506933.tif 000007
【図３】
2021506933.tif 000008
【図４】
2021506933.tif 000009
【図５】
2021506933.tif 000010
【図６】
2021506933.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月20日(2020.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における運動誘発性低血糖を処置または予防するための該対象への投与用の医薬の製造における、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物の使用であって、
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が運動の開始の5〜30分前に投与される、前記使用。
【請求項２】
対象が糖尿病対象である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
50〜300μg、好ましくは150μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、請求項1記載の使用。
【請求項４】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、請求項1記載の使用。
【請求項５】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、5〜45分にわたる注入として投与される、請求項1記載の使用。
【請求項６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー；および 
(ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、請求項6記載の使用。
【請求項８】
対象の血糖値がモニターされる、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、請求項6〜8のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、請求項13記載の使用。
【請求項１６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、請求項13記載の使用。
【請求項１７】
イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM〜100 mM未満の濃度で存在する、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、請求項16記載の使用。
【請求項１９】
鉱酸が硫酸である、請求項18記載の使用。
【請求項２０】
イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項16記載の使用。
【請求項２１】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、請求項16記載の使用。
【請求項２２】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、請求項16記載の使用。
【請求項２３】
保存剤がベンジルアルコールである、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、請求項16記載の使用。
【請求項２５】
糖アルコールがマンニトールである、請求項24記載の使用。
【請求項２６】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、請求項16記載の使用。
【請求項２７】
糖質がトレハロースおよび／またはマンニトールである、請求項26記載の使用。
【請求項２８】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt %の非プロトン性極性溶媒、3〜7 wt %の糖質、0.001〜0.1 wt %の両性分子、および0 wt %〜0.1 wt %未満の酸を含む、請求項16〜27のいずれか一項記載の使用。
【請求項２９】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0〜15 wt %未満、0〜3 wt %未満、3〜10 wt %、または5〜8 wt %の水含量を有する、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用。
【請求項３０】
グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、かつ第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、請求項1〜29のいずれか一項記載の使用。
【請求項３１】
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、14日間、21日間、30日間、45日間、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、請求項1〜30のいずれか一項記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明の他の態様は、本出願の全体を通して議論される。本発明の1つの局面に関して議論されたいずれの態様も、同様に本発明の他の局面に当てはまり、その逆もまた同様である。本明細書において記載される各態様は、本発明のすべての局面に適用可能な本発明の態様であると理解される。本明細書において議論されるいずれの態様も、本発明のいずれの方法または組成物に関しても実行することができ、その逆もまた同様であることが企図される。
[本発明1001]
運動の開始の5〜30分前にグルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を投与する段階を含む、対象における運動関連低血糖を処置するための方法。
[本発明1002]
対象が糖尿病対象である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
50〜300μg、好ましくは150μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、5〜45分にわたる注入として投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー；および 
(ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
対象の血糖値をモニターする段階をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、本発明1013の方法。
[本発明1016]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、本発明1013の方法。
[本発明1017]
イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM〜100 mM未満の濃度で存在する、本発明1016の方法。
[本発明1018]
イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、本発明1016の方法。
[本発明1019]
鉱酸が硫酸である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1016の方法。
[本発明1021]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、本発明1016の方法。
[本発明1022]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1023]
保存剤がベンジルアルコールである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1025]
糖アルコールがマンニトールである、本発明1024の方法。
[本発明1026]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1027]
糖質がトレハロースおよび／またはマンニトールである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt %の非プロトン性極性溶媒、3〜7 wt %の糖質、0.001〜0.1 wt %の両性分子、および0 wt %〜0.1 wt %未満の酸を含む、本発明1016〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0〜15 wt %未満、0〜3 wt %未満、3〜10 wt %、または5〜8 wt %の水含量を有する、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、かつ第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、14日間、21日間、30日間、45日間、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
【国際調査報告】
2021506933.tif 000012
2021506933.tif 000013
2021506933.tif 000014