(57)【要約】  社会的機能障害を治療するための方法および組成物が開示される。当該方法は式Ｉ：2021513972.tif 000063の化合物を投与することに関する。【選択図】図８Ａ
2021513972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上の有効量の
【化１】
2021513972.tif 000061
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法。
【請求項２】
社会的機能障害が、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
社会的機能障害が、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
社会的機能障害が、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、または非特定のチック障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
社会的機能障害が、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
社会的機能障害が、言語障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、または非特定のチック障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）２５ｍｇから１２５ｍｇの以下の式：
【化２】
2021513972.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）１つ以上の増量剤；
（ｃ）１つ以上の崩壊剤；および
（ｄ）１つ以上の滑沢剤
を含む医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法。
【請求項８】
１つ以上の増量剤が微結晶セルロース、マンニトール、およびキシリトールのうちの任意の１つ以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１つ以上の崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１つ以上の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）３０から１２５ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ；
（ｂ）１００から２５０ｍｇの微結晶セルロース；
（ｃ）２５から１００ｍｇのマンニトール；
（ｄ）５から１０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）０．７５から２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は米国仮出願第６２／７６１，２５３号（２０１８年２月１６日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本願は一般に、本明細書に開示される化合物を投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経発達障害、強迫性障害および破壊的、衝動制御、および素行障害などの社会的機能障害は、個人が社会的にどのように機能するかを損ないうる。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5)を参照されたい。治療上有効な医薬組成物の開発は、社会的機能障害またはその症状の軽減、排除、または予防に役立ちうる。そのため、神経発達障害、強迫性障害または破壊的、衝動制御、および素行障害などの社会的機能障害を治療または予防する、治療的に有効であり、化学的に安定な医薬化合物が望ましい。
【発明の概要】
【０００４】
治療上の有効量の
【化１】
2021513972.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩を必要な対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法が、本明細書において提供される。
【０００５】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害である。
【０００６】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害である。
【０００７】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、または非特定のチック障害である。
【０００８】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、または非特定のチック障害である。
【００１０】
いくつかの実施態様において、
（ａ）２５ｍｇから１２５ｍｇの以下の式：
【化２】
2021513972.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）１つ以上の増量剤；
（ｃ）１つ以上の崩壊剤；および
（ｄ）１つ以上の滑沢剤
を含む医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法が提供される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、１つ以上の増量剤は、微結晶セルロース、マンニトール、およびキシリトールのうちの任意の１つ以上である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、１つ以上の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００１３】
いくつかの実施態様において、１つ以上の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、
（ａ）３０から１２５ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ；
（ｂ）１００から２５０ｍｇの微結晶セルロース；
（ｃ）２５から１００ｍｇのマンニトール；
（ｄ）５から１０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）０．７５から２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
添付の図面（例えば、図１Ａ、図１Ｂなど）において、一致する参照番号は、様々な図面における同様の要素および特徴を示す。明確化のために、全ての要素が全ての図面においてラベル付けされているとは限らない。さらに、文章を参照せずに見た場合、図面は必ずしも完全ではない。
【００１６】
本明細書において以下の略語が用いられる。略語ＤＳＣは示差走査熱量測定を示し；略語ＸＲＤはＸ線回折を示し；略語ＸＲＰＤはＸ線粉末回折を示し；略語ＮＭＲは核磁気共鳴を示し；略語ＤＶＳは動的蒸気収着を示し；略語ＦＢＲＭは収束ビーム反射測定法を示し；略語ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを示し；略語ＧＣはガスクロマトグラフィーを示し；略語ＰＳＤは粒径分布を示し；略語Ｄ４，３およびＤ（４，３）は、体積パーセントＰＳＤの体積平均直径を示し；略語Ｄ５０は、母集団の半分がこの値より上にあり、半分が下にある分布の中央値を示し；略語Ｄ１０は、母集団の１０％がこの値よりも下である分布上の点を示し；略語Ｄ９０は、母集団の９０％がこの値よりも下である分布上の点を示し；略語ＰＶＭは粒子の見え方および測定（particle vision and measurement）を示す。本明細書に明確に記載されていない他の略語は、当技術分野における通常の意味を有する。
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、および図１Ｄは、結晶（Ｓ）−１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ヒドロクロライド（「（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ」）：結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ（図１Ａおよび図１Ｂ）および結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂ（図１Ｃおよび図１Ｄ）ＳＥＭ画像を表す。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＡのＸＲＰＤパターンを表し；図２Ａはトランスミッションモードにおいて測定したＸＲＰＤであり、図２Ｂはリフレクションモードにおいて測定したＸＲＰＤである。図２Ｃは（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂについてリフレクションモードにおいて測定したＸＲＰＤパターンを表す。
【図３】図３Ａは（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。図３Ｂおよび図３Ｃは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。
【図４】図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、および図４Ｅは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａおよび形態Ｂについての様々な種類のラマンスペクトルを表し；ここで、図４Ａは、形態Ａのラマンスペクトルを表し；ここで、図４Ｂは、形態Ｂのラマンスペクトルを表し；ここで、図４Ｃは、形態Ａ（下の線）および形態Ｂ（上の線）の両方のラマンスペクトルを表し；図４Ｄは、１０８９ｃｍ−１（波数）における形態Ａピークのテラヘルツ（ＴＨｚ）ラマンスペクトルを表し；図４Ｅは、１１６２ｃｍ−１（波数）における形態Ｂピークのテラヘルツ（ＴＨｚ）ラマンスペクトルを表す。
【図５】図５は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＡのＤＶＳ水分収着等温線である。
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａについての実施例２の様々なＨＣｌ用量プロファイルデータを表す。
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａについての実施例２の様々なＰＳＤ（粒径分布）データを表す。
【図８】図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａについての実施例２の様々なＰＳＤ（粒径分布）データを表す。
【図９】図９Ａは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａについての実施例２の様々なＰＳＤ（粒径分布）データを表す。図９Ｂおよび図９Ｃは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶のＳＥＭ画像を表す。
【図１０】図１０は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書の記載は、本開示は請求される主題の例示として考慮されるべきであり、付属の特許請求の範囲を、例示された特定の実施態様に限定することを意図するものではないという理解によって行われる。本開示を通して用いられる見出しは、便宜上提供され、決して特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に記載される実施態様は、任意の他の見出しの下に示される実施態様と組み合わせてもよい。
【００１８】
本明細書において引用される全ての公開文献は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【００１９】
定義
他に定義されていない限り、本明細書において用いられる全ての技術および科学用語は、当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「含む」および「など」またはその文法的な変形は、言及される特徴、整数、ステップ、または要素を特定すると理解されるべきであるが、１つ以上のさらなる特徴、整数、ステップ、要素、またはそれらの群を追加すると解釈されるべきではない。この用語は、用語「〜から成る」および「実質的に〜から成る」を含む。用語「実質的に〜から成る」またはその文法的な変形は、本明細書で用いられた場合、言及される特徴、整数、ステップ、または要素を特定すると理解されるべきであるが、１つ以上のさらなる特徴、整数、ステップ、要素、またはそれらの群を追加すると解釈されるべきではなく、しかし、さらなる特徴、整数、ステップ、要素、またはそれらの群が、請求される組成物または方法の、基本的なおよび新規の特徴を実質的に変更しない場合に限る。
【００２１】
本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかに示されていない限り、複数形も含むことが意図される。さらに、用語「含む（comprise）」（および、「含む」および「含んでいる」などのcompriseの任意の形態）、「有する（have）」（および、「持つ」および「有している」などのhaveの任意の形態）、「含む（include）」（および、「含む」および「含んでいる」などのincludeの任意の形態）、および「含む（contain）」（および、「含む」および「含んでいる」などのcontainの任意の形態）は、オープンエンドな連結動詞であることが理解される。その結果、１つ以上のステップまたは要素を「含む（comprise）」、「有する（have）」、「含む（include）」、または「含む（contain）」方法は、その１つ以上のステップまたは要素を有するが、これらの１つ以上のステップまたは要素のみを有することに限定されない。
【００２２】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、相互変換可能な異なる三次元構造を有する化合物をいう。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を考慮し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００２３】
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の他の原子へのプロトンシフトをいう。本開示は任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００２４】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載された化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書に記載される化合物の水和物もまた提供される。
【００２５】
「プロドラッグ」は、例えばプロドラッグの代謝プロセスによって、対象に投与された時に本明細書に記載される化合物になる任意の化合物を含む。
【００２６】
本明細書で用いられる、投与が考慮される用語「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または老年成人））および／または他の霊長類（例えば、カニクイサル、アカゲサル）；哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業関連の哺乳動物；および／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／またはシチメンチョウなどの商業関連のトリなどの鳥類が挙げられる。「対象」は、本明細書において定義される障害を有すると独立して診断され、現在障害に関連する症状を経験している、または診断がされていなくても、過去に症状を経験していた、障害を発症するリスクがある、または障害の１つ以上の症状が報告されている場合がある。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」または「有効量」は、障害の治療のために対象に投与される場合、そのような障害の治療を有効にするのに十分な化合物の分量などの、目的の生物学的または医学的応答を引き起こすのに十分な分量をいう。有効量は、化合物、障害、およびその重症度、治療される対象の年齢、体重などに応じて変化するであろう。有効量は１回以上の用量でありうる（例えば、単一用量または複数回用量が、目的の治療の終点を達成するのに必要でありうる）。有効量は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、目的のまたは有用な結果が得られうる、または得られる場合、有効量が与えられると考えられうる。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の併用作用、相加作用、または相乗作用によって、適宜低下しうる。
【００２８】
「薬学的に許容可能な」または「生理学的に許容可能な」は、獣医学的またはヒトの製薬的使用に適切な医薬組成物の合成に有用な、化合物、塩、組成物、投与形態、および他の物質をいう。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な賦形剤」としては、限定されないが、ヒトまたは家畜動物における使用について許容可能であることが、米国食品医薬品局によって承認されている、任意の結合剤、増量剤、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、乳化剤、固化防止剤、香味料、乾燥剤、可塑化剤、ビヒクル、崩壊剤、または滑沢剤が挙げられる。
【００３０】
いくつかの実施態様において、賦形剤の限定されない例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの、天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、２２０８番、２９０６番、２９１０番）、微結晶セルロース、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、炭酸ナトリウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、W.R. Grace Co. of Baltimore, MDによって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co. of Plano, TX によって販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素生成物、Cabot Co. of Boston, MAによって販売）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「治療」または「治療する」は、同義で用いられる。これらの用語は、限定されないが、治療上の利益などの有益な、または目的の結果を得るためのアプローチをいう。治療上の利益としては、治療している基礎疾患の根絶および／または改善が挙げられ；また、対象において改善が示されるが、対象が未だに基礎疾患を患っている可能性があるような基礎疾患に関連する、１つ以上の症状の根絶および／または改善が挙げられる。いくつかの実施態様において、「治療」または「治療する」は以下の１つ以上を含む：（ａ）障害を阻害すること（例えば、障害に起因する１つ以上の症状を軽減すること、および／または障害の程度を軽減すること）；（ｂ）障害に関連する１つ以上の症状の進行を遅延または抑止すること（例えば、障害の安定化、および／または障害の悪化もしくは進行の遅延）；および／または（ｃ）障害を緩和すること（例えば、臨床的症状の退縮を引き起こすこと、障害の寛解、障害の進行の遅延、および／またはクオリティ・オブ・ライフの増加）。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「障害」、または本明細書に開示される特定の障害（例えば、神経発達障害、強迫性障害、破壊的、衝動制御、および素行障害）は、神経障害の診断および統計マニュアル、第５版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, ＤＳＭ−５）において定義される障害をいう。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「社会的機能障害」は、対象の機能に社会的な影響を与えうる、神経障害の診断および統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ−５）において定義される任意の障害をいう（例えば、社会的機能障害は、例えば、会話を妨害すること、衝動の発生、または自己制御の制限によって、対象が他者とコミュニケーションをとる能力を損ないうる）。いくつかの実施態様において、用語、社会的機能障害は、神経障害の診断および統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ−５）のセクションＩＩにおいて定義される、「神経発達障害」、「強迫性障害」、または「破壊的、衝動制御、および素行障害」をいう。ＤＳＭ−５は、神経発達障害を発達期間に発生する症状の一群として定義し、一般に発達初期、しばしば子供が小学校に入る前に現れ、個人的、社会的、学問的、または職業的機能の機能障害を生じる発達障害によって特徴づけられる。本明細書で用いられる「社会的機能障害」は神経発達障害を含む。ＤＳＭ−５は、強迫性障害を、強迫性障害（ＯＣＤ）、身体醜形障害、ホールディング障害、トリコチロマニー（抜毛症）、表皮剥離症（皮膚むしり症）、物質／薬物療法誘発性強迫性障害および関連障害、他の病状による強迫性障害および関連障害、並びに他の特定の強迫性障害および関連障害、並びに不特定の強迫性障害および関連障害（例えば、身体集中反復行動障害、強迫的嫉妬）として定義する。本明細書で用いられる「社会的機能障害」は強迫性障害を含む。ＤＳＭ−５は、破壊的、衝動制御、および行動障害を、他者の権利を侵害する行動（例えば、攻撃、財産の破壊）において顕在化し、および／または個人を社会的規範または権威者と著しく衝突させる問題として定義する。本明細書で用いられる「社会的機能障害」は、破壊的、衝動制御、および行動障害を含む。
【００３４】
本明細書で用いられる、障害の進行を「遅延させる」は、障害の進行を遅延させ、阻害し、遅くし、安定化し、および／または延期させることを意味する。遅延は、疾患の病歴および／または治療される個人に応じて、様々な時間の長さでありうる。
【００３５】
本明細書で用いられる「予防」または「予防すること」は、治療がない場合よりも、障害の臨床的症状が少ない程度で進行するような、障害の発症を保護するレジメンをいう。したがって「予防」は、本明細書に開示される化合物を、疾患の徴候が対象において検出可能となる前に、対象に投与することなど、治療の投与に関する（例えば、本明細書に開示される化合物を、障害の検出可能な症候群のない対象に投与すること）。対象は障害を発症するリスクのある個人でありうる。
【００３６】
本明細書で用いられる「リスクのある」個人は、治療すべき障害が進行するリスクのある個人である。これは、例えば、障害の発症と相関し、当技術分野において既知の測定可能なパラメーターである、１つ以上の危険因子によって示されうる。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「多形体」は、特定の化学物質によって得られる、異なる結晶構造をいう。本明細書で用いられる用語「溶媒和物」は、溶媒または溶媒の混合物の化学量論量または非化学量論量は結晶構造に組み込まれた結晶形態をいう。同様に、用語「水和物」は、水の化学量論量または非化学量論量が結晶構造に組み込まれた結晶形態をいう。
【００３８】
結晶多形体は、元素または化合物が異なる結晶相に結晶化する能力である。用語、結晶多型は１つより多い形態を意味するが、当該用語は当技術分野および本明細書において依然として用いられ、現在１つの結晶相しか知られていない場合でも、化合物の結晶構造を多形体という。したがって、多形体は、他の多形体および非晶質（非結晶）相と同じ分子式を有する別個の固体であるが、任意の固体の性質はその構造に依存するから、多形体はしばしば、他のそれぞれの多形体および非晶質物質とは異なる溶解度特性、異なる融点、異なる溶解特性、異なる熱安定性、異なる光安定性、異なる吸湿性、異なる貯蔵寿命、異なる懸濁特性、および異なる生理的吸収率などの、異なる物理的性質を示す。結晶固体に溶媒を包含させることによって溶媒和物が生じ、溶媒が水の場合、しばしば非溶媒和および非水和（例えば無水）結晶形態とは明らかに異なる１つ以上の物理的性質を有する、異なる結晶形態が生じる。
【００３９】
ＰＳＤについて言及される場合に本明細書で用いられる用語「スパン」は、以下のように評価される：スパン＝［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］、ＰＤＳ分布のＤ値は体積に基づく。
【００４０】
ＸＲＰＤの文脈において本明細書で用いられる用語「顕著なピーク」は、約１５％より大きな相対強度を有するピークを意味する。ＸＲＰＤの文脈において本明細書で用いられる用語「わずかなピーク」は、約２％未満の相対強度を有するピークを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「多形純度」は、特定の多形形態である重量％をいう。例えば、結晶化合物（例えば形態Ａ）が、９５％を超える多形体純度を有すると特性評価されている場合、物質の９５重量％より多くが結晶化合物の形態Ａであり、任意の他の多形体（例えば形態Ｂ）または結晶化合物の非晶質形態が５重量％未満であることが意味される。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「キラル純度」および「エナンチオマー純度」は同義で用いられ、特定のエナンチオマーの重量％をいう。例えば、エナンチオマー含有物質（化合物または結晶など）が、９０％を超えるキラル純度を有していると特性評価された場合、物質の９５重量％より多くが特定のエナンチオマーであり、任意の他のエナンチオマー形態の５重量％未満であることを意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「化学純度」は、特定のエナンチオマーまたは多形形態などの、特定の化学物質である重量％をいう。例えば、結晶形態（例えば形態Ａ）が９５％を超える化学純度を有していると特性評価された場合、９５重量％を超える物質が結晶形態（例えば形態Ａ）であり、他のエナンチオマーおよび多形体などの任意の他の化合物が５重量％未満であることを意味する。
【００４４】
本明細書で医薬組成物に関して用いられる「化学的に安定な」は、空気、熱、光、圧力、または湿度などの自然条件に一定期間晒された時に、分解に耐える医薬組成物をいう。いくつかの実施態様において、一定期間は１週間より長い、または２週間より長い、または３週間より長い、または４週間より長い、または１ヶ月より長い、または２ヶ月より長い、または３ヶ月より長い、または４ヶ月より長い、または５ヶ月より長い、または６ヶ月より長くあってもよい。いくつかの限定されない例において、化学的に安定な医薬組成物は、１週間より長く、または２週間より長く、または３週間より長く、または４週間より長く、または１ヶ月より長く、または２ヶ月より長く、または３ヶ月より長く、または４ヶ月より長く、または５ヶ月より長く、または６ヶ月より長く、空気、熱、光、圧力、または湿度に晒された時に、分解に耐える。
【００４５】
化合物
本開示は式Ｉ：
【化３】
2021513972.tif 000005
の化合物を提供する。
【００４６】
当業者は、化合物の命名法が異なる場合があることを理解するであろう。式Ｉの化合物は、１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＩＵＰＡＣ名を有する。式Ｉの化合物は、ＣＡＳ登録番号１３１０４２６−２９−９を有する。
【００４７】
式Ｉの化合物の合成は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１０６９０６３の、例えば１４３ページ、実施例８９において見つけることができ、これはその全体が本明細書に援用される。
【００４８】
「式Ｉの化合物」は立体異性体を含む（例えば、式Ｉの化合物としては、限定されないが、ラセミ体およびそれぞれの立体異性体が挙げられる）。
【００４９】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は立体異性体、（Ｓ）−１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（「（Ｓ）−式Ｉ」）：
【化４】
2021513972.tif 000006
である。
【００５０】
化合物（Ｓ）−式Ｉの合成は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１０６９０６３の、例えば１５１ページ、実施例１２９において見つけることができ、これはその全体が本明細書に援用される。
【００５１】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は立体異性体、（Ｒ）−１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（「（Ｒ）−式Ｉ」）：
【化５】
2021513972.tif 000007
である。
【００５２】
化合物（Ｒ）−式Ｉの合成は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１０６９０６３の、例えば１５１ページ、実施例１２８において見つけることができ、これはその全体が本明細書に援用される。
【００５３】
本明細書に記載される式Ｉの化合物の分量は、特に定義されていない限り、遊離塩基として計算した分量である。使用される塩形態に応じて用量を調整することができる。例えば、１１８．６ｍｇの式Ｉの化合物の塩酸塩は、１００ｍｇの遊離塩基に相当する。
【００５４】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形体、およびプロドラッグもまた提供される。
【００５５】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として合成、および／または製剤化されうる。
【００５６】
例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩としては、
【化６】
2021513972.tif 000008
［式中、Ｘ−は任意の対イオンである。］
が挙げられる。いくつかの実施態様において、Ｘ−は薬学的に許容可能な酸の共役塩基である。
【００５７】
薬学的に許容可能な塩は、遊離塩基の目的の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機酸または塩基に由来しうる。例えば、塩基性窒素を含む化合物は、化合物を無機または有機酸と接触させることによって、薬学的に許容可能な塩として製造されうる。薬学的に許容可能な塩の限定されない例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容可能な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.sup.st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に存在する。
【００５８】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」の例としてはまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩が挙げられる。ナトリウムまたはカリウム塩などの塩基付加塩もまた挙げられる。
【００５９】
炭素原子に結合する１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子またはＤによって置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数である、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、または混合物もまた提供される。当技術分野で知られているように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性が増加していてもよく、そのため、哺乳動物に投与した場合、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、またはそれらの混合物の半減期の増加に有用でありうる。例えば、Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野において周知の方法によって、例えば１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いることによって、合成される。
【００６０】
本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としてはまた、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用でありうる。同位体標識した式Ｉの化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または以前用いた非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、以下に記載される実施例に記載されるものと類似の方法によって、合成することができる。
【００６１】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、そのため、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸について（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−などの絶対的な立体化学の観点から定義されうる、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じうる。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体、および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて合成してもよく、あるいは従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて、分割してもよい。個々のエナンチオマーの合成／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（またはラセミ体の塩または誘導体）の分割が挙げられる。あるいは、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
【００６２】
結晶形態
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶形態で存在しうる。本明細書において開示されるように、化合物（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌは多形体であり、２つの結晶形態、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａおよび（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ｂで存在する。形態Ａは熱力学的に安定であり、他の多形体または非晶質形態に実質的に変換しないことが分かった。形態Ｂの形成は、形態Ａよりも動力学的に有利であることが分かったが、しかし熱力学的に形態Ａよりも安定でなく；形態Ｂがスラリーとして保持されており、わずかに加熱されている時、形態Ｂが形態Ａに変換されることも分かった。
【００６３】
（Ｓ）−式Ｉおよび（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態、および本開示のものなどの他の塩、水和物、および溶媒和物の結晶形態は、限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、赤外（ＩＲ）吸収スペクトル、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および融点などの様々な従来の分析技術を用いて、特性評価および区別されうる。化学純度は、様々な従来の分析技術、限定されないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）などを用いて、特性評価されうる。キラル純度（エナンチオマー純度としても知られている）は、様々な従来の分析技術、限定されないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて、特性評価されうる。
【００６４】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特性評価される。ＸＲＰＤは、物質によるＸ線回折を測定することにより、物質の粉末サンプルの特性評価を行う技術である。ＸＲＰＤ実験の結果は、回折パターンである。それぞれの結晶固体は、散乱角２−θ（２−シータ）の関数として鋭いピークを含む特徴的な回折パターンを生じる。回折パターンのピークの位置（格子間隔に対応）および相対強度のいずれも、特定の相および物質を示す。これは、他の物質との比較のための「フィンガープリント」を提供する。一連の鋭いピークを含む結晶パターンと比較して、非晶質物質（液体、ガラスなど）は、回折パターンに幅広いバックグラウンドシグナルを生じる。
【００６５】
当技術分野における当業者は、ＸＲＰＤパターンの取得に関係するいくつかのパラメーター（例えば、用いる装置、湿度、温度、粉末結晶の配向など）が、回折パターンにおける線の外見、強度、および位置にいくらか変動性をもたらしうることを理解するであろう。本明細書に提供される図（例えば図２Ａ）のＸＲＰＤパターンと「実質的に一致する」ＸＲＰＤパターンは、当該図のＸＲＰＤパターンを提供する化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表していると当業者に考えられる、ＸＲＰＤパターンである。つまり、ＸＲＰＤパターンは、図のパターンと同一である場合もあれば、いくらか異なっている場合である可能性もある。そのようなＸＲＰＤパターンは、必ずしも本明細書に提示された回折パターンのそれぞれの線を示しているとは限らず、および／またはデータの取得に関連する条件の違いに起因する前記線の位置の外見、強度、または位置のずれにおけるわずかな変化を示す場合がある。当業者は、これらのＸＲＰＤパターンを比較することによって、結晶化合物のサンプルが、本明細書に開示される形態と同じ形態であるか、異なる形態であるかを決定することができる。
【００６６】
例えば、当業者は、ＨＰＬＣを用いて、式Ｉ ＨＣｌの化合物を含むサンプルのエナンチオマー純度を決定することができ、および例えば、サンプルが（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌであると特定された場合、当業者は当該サンプルのＸＲＰＤパターンを、図２Ａおよび／または図２Ｂと重ね合わせて、専門知識と当技術分野における知識を用いて、当該サンプルのＸＲＰＤパターンが、図２Ａに示される（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの結晶のＸＲＰＤパターン、または図２Ｂに示される（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂと実質的に一致するかどうか、またはいずれでもないかを容易に決定することができる。例えば、ＨＰＬＣによってサンプルが（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌであると特定され、サンプルＸＲＰＤパターンが図２Ａと実質的に一致する場合、当該サンプルは（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａであると容易に、および正確に特定することができる。
【００６７】
様々な実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態は、ラマン分光法およびテラヘルツラマン分光法によって特性評価される。ピークの位置および相対強度は、化合物の振動および他の低周波相を示し、他の化合物との比較のための「フィンガープリント」を提供することができる。テラヘルツラマン分光法は、範囲をストークスおよび抗ストークスシグナルの両方のテラヘルツ周波数領域に拡大することによって、「フィンガープリント」情報をさらに提供し、一般にテラヘルツラマン分光法は、ラマン分光法よりも多形体間の区別など、より多くの構造情報を提供する。
【００６８】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態は、融点によって特性評価される。融点は、キャピラリーチューブなどの従来の方法で決定し、完全な融解が生じるまでの範囲、または単一の数値の場合は、その温度±１℃の融点を示しうる。
【００６９】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特性評価される。ＤＳＣは、サンプルおよび対照の温度を上昇させるのに必要な熱量の差を温度関数として測定する、熱分析技術である。サンプルおよび対照の両方は、実験を通して実質的に同じ温度で維持される。ＤＳＣ実験の結果は、ＤＳＣサーモグラムと呼ばれる、熱流量対温度の曲線である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態の吸湿性は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって特性評価される。ＤＶＳは、サンプルの周囲の蒸気濃度（例えば、相対湿度）を変化させることによって、サンプルによって溶媒がどれだけ吸着したかを測定する重量分析技術であり、質量の変化を測定する。本願において、ＤＶＳは水分収着等温線を生成するために用いられ、これは、吸着した蒸気の平衡量を、一定温度での定常状態での相対蒸気圧の関数として表す。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「実質的に非吸湿性」は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、０〜９０％の相対湿度で２５℃においてスキャンして、水分収着等温線において１％未満の最大質量変化を示す化合物をいう。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本開示は（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ（例えば形態Ａおよび形態Ｂ）の新たな結晶形態に関する。形態Ａは、明確に異なる構造およびＸＲＰＤパターン、並びに異なるテラヘルツラマンスペクトルを有する、形態Ｂとは異なる多形体であることがわかっている。
【００７３】
図１Ａおよび図１Ｂは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶のＳＥＭイメージを表し、図１Ｃおよび図１Ｄは、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂ結晶のＳＥＭイメージを表す。形態Ａは、板状結晶を形成することが観測され、ＸＲＰＤによって単斜晶系を有することが決定され、一方で形態Ｂは、中空の針状結晶を形成することが観測され、ＸＲＰＤによって斜方晶系を有することが決定された。従来の合成または塩変換から分離すると、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌは一般に形態ＡおよびＢの混合物として現れる。
【００７４】
形態Ｂは形態Ａよりも熱力学的安定性が低いことが決定され、固相変換によって形態Ａに変換することができる。多形体Ｂ針状から多形体Ａブロック状への固相変換は、Ｘ線回折によってモニターすることができ、驚くべきことに、結晶格子は形態Ａに変化するが、目に見える形態は針形状を維持することが発見された。
【００７５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
図２ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を備えたStoe Stadi P (G.52.SYS.S072)によるトランスミッションモードで、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて；トランスミッションモード；４０ｋＶおよび４０ｍＡのチューブ電源；曲線上のＧｅモノクロメーター検出器；０．０２° ２０ステップ幅、１２秒ステップ幅、および１．５−５０．５°２０走査範囲で測定して得た。検出モードは、１° ２０検出ステップによるステップ走査に設定し、サンプル調製は、２つのアセテートホイルの間に設置され、Ｓｔｏｅ透過サンプルホルダーに固定した、１０〜２０ｍｇのサンプルであった。測定の間、サンプルを回転させた。
【００７６】
図２Ｂおよび図２ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ ０８ Ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４１８０Å）、反射モード；４０ｋＶ／４０ｍＡチューブ電源；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器、２０において０．０２°ステップ幅、３７秒／ステップ、および２．５°−５０° ２０の走査範囲による測定によって得た。サンプルは、１．０ｍｍの深さを有するシリコン単結晶サンプルホルダーに調整し、カプトンホイルで覆った。測定の間、サンプルを回転させた。
【００７７】
結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターのさらなる詳細は表１にまとめており、図２ＡのＸＲＰＤのピークの一覧は表２Ａに列挙し、図２ＢのＸＲＰＤのピークは表２Ｂに列挙し、図２ＣのＸＲＰＤのピークは表２Ｃに列挙する。
【表１】
2021513972.tif 000009
【００７８】
【表２】
2021513972.tif 000010
【００７９】
【表３】
2021513972.tif 000011
【００８０】
【表４】
2021513972.tif 000012
【００８１】
ラマンおよびテラヘルツラマンスペクトル
ラマンおよびテラヘルツラマンスペクトル解析は、７８５ｎｍのレーザー波長、ラマンスペクトルについては＋１００ｃｍ−１から＋１８７５ｃｍ−１のスペクトル範囲、およびテラヘルツラマンスペクトルについては−２００ｃｍ−１から＋２００ｃｍ−１のスペクトル範囲の、カイザーラマンＲＸＮ−Ｈｙｂｒｉｄ−７８５システムを用いて行い；スペクトル分割は４ｃｍ−１であった。図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃのラマンスペクトルを、通常の液浸ラマンプローブで回収し、図４Ｄおよび図４Ｅのテラヘルツラマンスペクトルを、テラヘルツラマン（商標登録）プローブで回収した。
【００８２】
図４Ａおよび図４Ｃについて、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの結晶は粉末として用い、スペクトルは暗室で取得した。図４Ｂおよび図４Ｃについて、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂの結晶は、形態Ａの結晶をイソプロパノールに溶解させ、次いで溶媒を回転蒸発させることによって新たに生成し、次いで形態Ｂの結晶を粉末として用い、スペクトルは暗所で取得した。図４Ａのスペクトルにおける様々なピークの一覧を表３Ａに示し、図４Ｂのスペクトルにおける様々なピークの一覧を表３Ｂに示す。
【００８３】
図４Ｄについて、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの結晶を室温においてイソプロパノール中に懸濁させ、懸濁液中のスペクトルを取得するために、テラヘルツラマン（登録商標）プローブを用いた。図４Ｅについて、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂの結晶は、ＨＣｌ溶液に遊離塩基（Ｓ）−式Ｉをリバースダンピング添加することによって生成し、テラヘルツラマン（登録商標）プローブを速やかに用いて懸濁液中のスペクトルを取得した。
【００８４】
ラマンスペクトルおよびテラヘルツラマンスペクトルのいずれも、（ａ）宇宙線のフィルター、および（ｂ）必要に応じて、解釈可能なデータを得るためのベースライン補正および平滑化を用いることによって得て；テラヘルツラマンスペクトルのバックグラウンドは、同じ条件で回収したＩＰＡで満たしたウェルの引き算によって得た。
【表５】
2021513972.tif 000013
【表６】
2021513972.tif 000014
【００８５】
図４Ｄおよび図４Ｅについて、２つの形態のテラヘルツラマンスペクトルは、明らかに異なっている。例えば、様々な実施態様において、１１６２ｃｍ−１における形態Ｂのラマンピークのテラヘルツラマンスペクトル、および１０８９ｃｍ−１における形態Ａのラマンピークのテラヘルツラマンスペクトルを用いて、これらの多形体を区別することができる。
【００８６】
結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａおよび（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ｂは、異なる性質および異なる「フィンガープリント」を示す。これらの多形体において、本明細書で提示される様々な測定は、表４にまとめる。
【表７】
2021513972.tif 000015
【００８７】
いくつかの実施態様において、２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および２１４±２℃におけるピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００８８】
いくつかの実施態様において、２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および実質的に図３Ａに一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および実質的に図４Ａに一致するラマンスペクトル、および／または実質的に図４Ｄに一致するテラヘルツラマンスペクトルによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９０】
いくつかの実施態様において、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および２１５±２℃におけるピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および実質的に図３Ｂまたは図３Ｃと一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および実質的に図４Ｂと一致するラマンスペクトル、および／または実質的に図４Ｅと一致するテラヘルツラマンスペクトルによって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９３】
いくつかの実施態様において、実質的に非吸湿性である（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。様々な実施態様において、本発明は、２５℃において０〜９０％の相対湿度でスキャンした動的蒸気収着（ＤＶＳ）で測定した水分収着等温線において、約１％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の最大体積変化を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａの結晶を提供する。
【００９４】
図５および表５は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａ結晶のＤＶＳ水分収着等温線を表す。水分収着等温線は、ＶＴＩ ＳＧＡ−１００動的蒸気収着分析機を用いて得た。サンプルを分析前に２５℃で乾燥させ、５分または最大１８０分において、０．００００重量％の変化という平衡基準を満たした。等温平衡基準は、各相対湿度（ＲＨ）ステップにおいて、５分または１８０分において、０．０１重量％未満の変化であった。温度を２５℃に固定し、相対湿度ステップ（５％から９５％から５％）を５％ずつ増加させた。初期サンプルサイズは４１から４７ｍｇの範囲であった。
【００９５】
図５は、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａの２つの異なるロットからのＤＶＳ水吸着を示し、表５は図５にプロットされたデータを示す。示されるように、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａは実質的に非吸湿性であり、９５％相対湿度（ＲＨ）において０．２％のみ最大質量変化が示され、９０％以下のＲＨにおいて０．１％未満の質量変化が示される。
【表８】
2021513972.tif 000016
【００９６】
いくつかの実施態様において、２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供され；いくつかの実施態様において、２０．２±０．２°および２０．８±０．２°におけるピークによってさらに特徴付けられ；いくつかの実施態様において、２シータが１７．９±０．２°、２４．８±０．２°および２７．１±０．２°におけるピークから選択されるＸＲＰＤパターンにおける、２つ以上の顕著なピークによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様において、実質的に図２Ｂと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９７】
いくつかの実施態様において、以下の性質：２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、２１４±２℃の融点、約９９％より大きいキラル純度、約９９％より大きい化学純度、約８０００ｐｐｍ未満の残留溶媒量によって特徴付けられ、実質的に非吸湿性である、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａの結晶形態が提供される。
【００９８】
いくつかの実施態様において、以下の性質：２シータが９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２°、および２５．１±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および１つ以上の以下：
（ａ）２シータが２０．２±０．２°および２０．８±０．２°におけるピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２シータが１７．９±０．２°、２４．８±０．２°および２７．１±０．２°におけるさらに２つの顕著なピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ）２１４±２℃の融点；
（ｄ）２１４±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラム；
（ｅ）実質的に図３Ａと一致する示差走査熱量測定サーモグラム；
（ｆ）実質的に図４Ａと一致するラマンスペクトル、実質的に図４Ｄと一致するテラヘルツラマンスペクトル、または両方；
（ｇ）約（ｉ）９０％、（ｉｉ）９５％、（ｉｉｉ）９７％、（ｉｖ）９９％、（ｖ）９９．５％、（ｖｉ）９９．７％、または（ｖｉｉ）９９．９％より大きいキラル純度；
（ｈ）約（ｉ）８０％、（ｉｉ）９０％、（ｉｉｉ）９５％、（ｉｖ）９７％、（ｖ）９９％、（ｖｉ）９９．５％、（ｖｉｉ）９９．７％、または（ｖｉｉｉ）９９．９％より大きい化学純度；
（ｉ）約（ｉ）８０００ｐｐｍ、（ｉｉ）６０００ｐｐｍ、（ｉｉｉ）４０００ｐｐｍ、（ｉｖ）２０００ｐｐｍ、（ｖ）１０００ｐｐｍ、（ｖｉ）８００ｐｐｍ、または５００ｐｐｍ未満の分量で存在する残留溶媒；
（ｊ）２５℃において、０〜９５％の相対湿度でスキャンした動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、約（ｉ）２％、（ｉｉ）１％、（ｉｉｉ）０．５％、（ｉｖ）０．４％、（ｖ）０．３％、（ｖｉ）０．２％、または（ｖｉｉ）０．１％未満の水分収着等温線の最大質量変化；および
（ｋ）２５℃において、０〜９０％の相対湿度でスキャンした動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、約（ｉ）１％、（ｉｉ）０．５％、（ｉｉｉ）０．４％、（ｉｖ）０．３％、（ｖ）０．２％、または（ｖｉ）０．１％未満；好ましくは約０．２％未満の水分吸着等温線の最大質量変化
によって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【００９９】
いくつかの実施態様において、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供され；いくつかの実施態様において、２シータが２３．２±０．２°、および３１．５±０．２°から選択されるＸＲＰＤパターンにおけるピークによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様において、実質的に図２Ｃと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ結晶形態が提供される。
【０１００】
いくつかの実施態様において、以下の性質、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および２１５±２℃の融点によって特徴付けられる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ｂの結晶形態が提供される。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、以下の性質、２シータが８．６±０．２°、１７．２±０．２°、および２５．９±０．２°におけるピークを含むＸＲＰＤパターン、および以下の１つ以上：
（ａ）２シータが２３．２±０．２°、および３１．５±０．２°におけるピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）２１５±２℃の融点；
（ｃ）２１５±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラム；
（ｄ）実質的に図３Ｂまたは３Ｃと一致する示差走査熱量測定サーモグラム；
（ｅ）実質的に図４Ｂと一致するラマンスペクトル、実質的に図４Ｅと一致するテラヘルツラマンスペクトル、または両方；
（ｆ）約（ｉ）９０％、（ｉｉ）９５％、（ｉｉｉ）９７％、（ｉｖ）９９％、（ｖ）９９．５％、（ｖｉ）９９．７％、または（ｖｉｉ）９９．９％より大きいキラル純度；
（ｇ）約（ｉ）８０％、（ｉｉ）９０％、（ｉｉｉ）９５％、（ｉｖ）９７％、（ｖ）９９％、（ｖｉ）９９．５％、（ｖｉｉ）９９．７％、または（ｖｉｉｉ）９９．９％より大きい化学純度；および
（ｈ）約（ｉ）８０００ｐｐｍ、（ｉｉ）６０００ｐｐｍ、（ｉｉｉ）４０００ｐｐｍ、（ｉｖ）２０００ｐｐｍ、（ｖ）１０００ｐｐｍ、（ｖｉ）８００ｐｐｍ、または５００ｐｐｍ未満で存在する残留溶媒
によって特徴付けられる（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの結晶形態が提供される。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを結晶形態Ａとして製造する方法が提供される。いくつかの実施態様において、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの製造方法は、（Ｓ）−式Ｉから開始する。いくつかの実施態様において、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの製造方法は、実質的にラセミ体の式Ｉから開始する。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、様々な粒径分布を有する結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの製造方法が提供される。
【０１０４】
実施例１は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの製造方法の様々な実施態様を提供し、説明する。実施例２は、様々な粒径分布の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの製造方法の様々な実施態様を提供し、説明する。
【０１０５】
ラセミ体の式Ｉ：
【化７】
2021513972.tif 000017
の合成は、米国特許第８，７１０，２４５号において開示され、これはその全体が参照によって本明細書に援用される。米国特許第８，７１０，２４５号において、ラセミ体はカラムクロマトグラフィーによって、単一の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー：
【化８】
2021513972.tif 000018
に分離される。（Ｓ）−式Ｉの遊離塩基は黄色の油状物であり、空気に晒された場合、時間経過により分解する。
【０１０６】
本明細書において開示される方法のいくつかの実施態様において、結晶形態Ａおよび形態Ｂの平衡は、２０℃から６０℃の間の温度、好ましくは約４０℃で、（Ｓ）−式Ｉ遊離塩基のイソプロパノール溶液に、約５％から約１０％のＨＣｌのイソプロパノール溶液を制御して添加することによって、実質的に純粋な結晶形態Ａに偏る。いくつかの実施態様において、制御した添加は、対数様添加として行われ、ここで、ＨＣｌ溶液が最初にゆっくりと添加され、速度が着実に増加する。ＨＣｌ添加速度は、様々な実施態様において、１０％のＨＣｌ溶液を、約１０分から約９０分の間の最初の期間にわたって添加し、３０％のＨＣｌ溶液を、約１０分から約９０分の間の第二の期間にわたって添加し、残りのＨＣｌ溶液を、約１０分から約９０分の間の第三の期間にわたって添加する。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、対数様添加プロファイル（例えば、限定されないが、Mullin−Nyvlt型の添加プロファイルが挙げられる、例えば、J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chem Eng Sci. 1971; 26:3, 369−377を参照されたい）による、酸溶液のゆっくりとした添加（例えば、より遅い過飽和速度）、より高い動作温度、開始時の遊離塩基溶液のより低い濃度、および結晶化混合物のより高い水分含有量によって、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの大きな結晶の生成が有利になり；一方で、より低い動作温度、開始時の遊離塩基溶液のより高い濃度、および結晶化混合物のより低い水分含有量によって、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａのより小さな結晶の生成が有利になる。平均、平均値、および／または中央値の粒子径は一般に、望ましいＰＳＤの唯一の決定要因ではなく、むしろＰＳＤの幅がしばしば重要であることが理解されるべきである。
【０１０８】
粒径分布（ＰＳＤ）
いくつかの実施態様において、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ、および特に、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの粒径分布を望ましい範囲、例えば、圧縮錠剤に都合のよいＰＳＤ、および／または良好な溶解動態を提供するＰＳＤに調節する方法が提供される。いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの粒径分布は、（ｉ）（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの生成（例えば、スキーム４におけるステップ４ｂ）の間のＨＣｌ添加速度；（ｉｉ）ＨＣｌ添加前の、（Ｓ）−式Ｉ遊離塩基の溶液中の濃度（例えば、スキーム４におけるステップ４ａおよび４ｂの間の化合物Ｆの濃度）；（ｉｉｉ）ＨＣｌ添加間の溶液の温度；（ｉｖ）結晶化混合物の水分含有量；および（ｖ）反応過程によって調節することができる。
【０１０９】
図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ、および図９Ａについて、実施例２でさらに記載される様々な条件下で得られる、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの様々なＰＳＤデータが提示される。図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、および図８ＣのＰＳＤデータは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００分析機器を用いたレーザー回折粒子サイズ技術によって得て、図９ＡのＰＳＤデータは、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９２０機器を用いたレーザー回折粒子サイズ技術によって得て、全てのデータは粒子径の関数として体積％で表される。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＡのＰＳＤは、過飽和生成速度（例えば、スキーム４のステップ４ｂにおけるＨＣｌ溶液の用量プロファイルによって制御される）、操作温度、水含有量、および反応過程（例えば、混合、超音波など）によって影響されうる。例えば、いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを形成するために、ＨＣｌの添加の間の超音波処理（例えば、スキーム４のステップ４ｂ）によって、ＨＣｌ添加の過程で核形成が促進されることによって、最終的な（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａ結晶サイズが大幅に減少しうる（例えば、Ｄ５０＝２０から３０μｍ）。
【０１１１】
（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの反応晶析のいくつかの実施態様において、過飽和生成速度は、ＨＣｌ溶液添加速度によって直接制御することができ；添加（ＨＣｌ添加）が速いほど、より小さな結晶の生成が有利になり、添加が遅いほど、より大きな生成が有利になる。しかしながら、より速い添加によって、より幅広いＰＳＤ分布が生じる。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、操作温度は、核生成、結晶成長、並びに溶解度の動力学的挙動に影響を与えるために用いられうる。より高い温度は、結晶サイズの平均値およびＰＳＤの幅を増加させる。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、反応性再結晶化の前の、開始（Ｓ）−（−）−式Ｉ 遊離塩基濃度は、核生成および結晶成長の動力学的挙動に影響を与えるために用いられうる。いくつかの実施態様において、より高い開始（Ｓ）−（−）−式Ｉ 遊離塩基濃度は、粒子径の中央値およびＰＳＤの幅の両方を減少させる。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、４個以下の炭素のアルキルアルコール、例えば、限定されないが、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールを用いることができる。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ遊離塩基は、９０％から１００％イソプロパノールを含む溶媒系に溶解する。いくつかの実施態様において、溶媒系は９０％から９９％イソプロパノールであり、残りは水である。いくつかの実施態様において、溶媒系は９３％から９７％のイソプロパノールであり、残りは水である。いくつかの実施態様において、溶媒系は＞９９％イソプロパノールである。いくつかの実施態様において、最大で約５％の水の存在によって（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ多形体Ａの結晶が生じ、これは形態が六角形よりもむしろ立方体である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、立方体形態が増加した結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａを提供する。本明細書に開示される組成物、医薬、および製剤のいくつかの実施態様において、立方体形態が増加した結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａは、六角形形態よりも流動性があり、特定の固形経口剤形の生成（例えば、特定の錠剤化操作）において利点を有するので、好ましい。
【０１１６】
実施例１において、イソプロパノール中の塩化水素は６重量％で調製したが、他の濃度においても用いることができ；例えば、いくつかの実施態様において、約４％から約１０％である。いくつかの実施態様において、４個以下の炭素を有するアルキルアルコール、例えばイソプロパノール中のＨＣｌは、（Ｓ）−式Ｉ中のアミンに基づいて、１．０対１、最大で１．２対１の化学量論比で添加することができる。
【０１１７】
４個以下の炭素のアルキルアルコール、例えばイソプロパノール中の（Ｓ）−式Ｉ遊離塩基の濃度は、幅広い範囲で利用可能であることが観察された。いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉの遊離塩基溶液の濃度は、重量％で約５．０％から２５．０％の間、好ましくは約１０％から約１５％の間である。いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ遊離塩基溶液の濃度は、重量％で約１０．０％、約１１．０％、約１３．０％、または約１５．０％である。
【０１１８】
（Ｓ）−式Ｉの遊離塩基の非常に希釈された溶液は、４個以下の炭素のアルキルアルコール、例えばイソプロパノール中の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌの溶解度が有限であるため、より低い収率を生じる可能性が高いことを、当業者は理解するであろう。
【０１１９】
結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａの粒径分布は、反応物添加速度、局所的および全体的な過飽和、物質移動、および結晶表面積のバランスによって制御することができる。例えば、Ｍｕｌｌｉｎ−Ｎｙｖｌｔ様添加プロファイルによる、酸溶液のゆっくりとした添加、より高い操作温度、開始時の遊離塩基溶液のより低い濃度、溶媒系における水の存在、シード化によって、より大きな結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶の生成が有利になり、過飽和の間の超音波処理によって、より小さな結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶の生成が有利になる。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、約１５μｍから約３０μｍの間の中央値（Ｄ５０）、約１０μｍより大きいＤ１０、および約４０μｍより小さいＤ９０；および好ましくは約２０μｍから約３０μｍの間のＤ５０を有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２において記載される）を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、約１５μｍから約３０μｍの間（好ましくは、約２０μｍから約３０μｍの間）の中央値（Ｄ５０）、および約１．７５未満、約１．５未満、約１未満、または約０．８未満のスパンを有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、実施例２において記載される）を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、約１００μｍから約１３５μｍの間の中央値（Ｄ５０）（好ましくは約１００μｍから約１１０μｍの間のＤ５０）、約６０μｍより大きいＤ１０、および約１６５μｍ未満のＤ９０；および好ましくは、約７０μｍより大きいＤ１０、および約１５０μｍ未満のＤ９０を有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２において記載される）を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、約１００μｍから約１３５μｍの間の中央値（Ｄ５０）（および好ましくは約１００μｍから約１１０μｍの間のＤ５０）、および約１．７５未満、約１．５未満、約１未満、約０．８未満のスパンを有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、約１３５μｍから約１８０μｍの間の中央値（Ｄ５０）（および好ましくは約１６０μｍから約１７０μｍの間のＤ５０）、約１００μｍより大きいＤ１０、および約２５０μｍ未満のＤ９０；および好ましくは約１１０μｍより大きいＤ１０、および約２３０μｍ未満のＤ９０を有する、粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、約１３５μｍから約１８０μｍの間の中央値（Ｄ５０）（および好ましくは、約１６０μｍから約１７０μｍの間のＤ５０）、および約１．７５未満、約１．５未満、約１未満、または約０．８未満のスパンを有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、約１８０μｍから約２３０μｍの間の中央値（Ｄ５０）（および好ましくは、約１９０μｍから約２２０μｍの間のＤ５０）、約１１０μｍより大きいＤ１０、および約３５０μｍ未満のＤ９０；および好ましくは約１２０μｍより大きいＤ１０、および約３４０μｍ未満のＤ９０を有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、約１８０μｍから約２３０μｍの間の中央値（Ｄ５０）（および好ましくは、約１９０μｍから約２２０μｍの間のＤ５０）、および約１．７５未満、約１．５未満、約１未満、または約０．８未満のスパンを有する粒径分布（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を含む化合物が提供される。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された方法は、約１５μｍから約３０μｍの間の中央値（Ｄ５０）、約１０μｍより大きいＤ１０、および約４０μｍ未満のＤ９０；および好ましくは、約２０μｍから約３０μｍの間のＤ５０、約１０μｍより大きいＤ１０、および約４０μｍ未満のＤ９０を有する、ＰＳＤ（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を提供し；ここで、当該方法は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを生成するために、（Ｓ）−式Ｉの遊離塩基溶液の過飽和ステップの間に超音波処理を含む。
【０１２９】
様々な実施態様において、本明細書に開示された方法は、いくつかの実施態様において、約１００μｍから約２３０μｍの間、約１００μｍから約１３５μｍの間、約１３５μｍから約１８０μｍの間、または約１８０μｍから約２３０μｍの間の中央値（Ｄ５０）を有するＰＳＤ（レーザー回折によって測定した場合、例えば、実施例２に記載される）を有し；および約１．７５未満、約１．５未満、約１未満、または約０．８未満のスパンを有する、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ結晶を提供し；ここで、当該方法は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを生成するために、（Ｓ）−式Ｉの反応性再結晶化の間、ＨＣｌの対数様添加を用いることを含む。いくつかの実施態様において、対数様添加は、第一の期間にわたり約１０％から約１５％のＨＣｌ溶液を添加すること、第一の期間の後の第二の期間にわたり約３０％から約４０％のＨＣｌ溶液を添加すること、および第二の期間の後の第三の期間にわたり残りのＨＣｌ溶液（約４５％から約６０％の間）を添加することを含む。様々な実施態様において、第一、第二、および第三の期間は独立して、約１０分から約９０分の間の範囲である。様々な実施態様において、第一、第二、および第三の期間はそれぞれ、±１０％以内で実質的に同じである。
【実施例】
【０１３０】
実施例１：結晶（Ｓ）−１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ヒドロクロライド（「（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ」）形態Ａの合成
スキーム１：１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（式Ｉ）トリフラートの合成
【化９】
2021513972.tif 000019
【０１３１】
７７ｇの３−チオフェンエタノール（化合物Ａ）を、５９５ｍｌ（５０８ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、６９ｇのＮ−メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールの溶液に加えた。約５分間撹拌した後、９９ｇ（５８．２ｍｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。反応液を約１時間還流して加熱した（８０±２℃）。反応液を次いで約大気圧で蒸留し、副生成物のメタノールを留去し、約４〜８時間にわたり、反応体積を４６０ｍｌの目的の体積に減少させた。サンプルＨＰＬＣ解析によって、約１．０％以下（対象のピーク、化合物Ａ、Ｂ、およびＣのＨＰＬＣピーク面積％）の化合物１Ｂが残留した場合、反応が完了したと判断した。
【０１３２】
化合物Ｂの分量が約１％以上であった場合、適切な分量の２−メチル ＴＨＦを加え、目的の体積まで蒸留を継続した。反応が完了する前（約４時間）に、目的の体積に達した場合、３００ｍｌの２−メチル ＴＨＦを反応液に加えて蒸留を継続した。反応が完了した後、反応液を約４０−５０℃に冷却し、真空蒸留下で３２５ｍｌの目的の体積に濃縮した。２１８ｇ（３２５ｍｌ）のトルエンを次いで、約１５分にわたり加え、生成した反応スラリーを次いで、約１時間、約５０±２℃で撹拌し、次いで撹拌しながら、約１時間４５分にわたり約２０±２℃に直線的に冷却した。スラリーを濾過し、生成物ケーキを、２−メチル ＴＨＦおよびトルエンの混合物（１：１ 体積／体積）で洗浄した。湿ったケーキを約４０±５℃において真空で一定の重量まで乾燥させ、ラセミ体の式Ｉトリフラート（化合物Ｃ）を得た。
【０１３３】
スキーム２：（Ｓ）−（−）−式Ｉ（Ｒ）−マンデル酸の合成
【化１０】
2021513972.tif 000020
【０１３４】
いくつかの実施態様において、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＴＴＡ）を光学分割剤として用いて、（Ｓ）−式Ｉ−Ｄ−ＤＴＴＡ塩を生成し、本発明者らは、Ｄ−ＤＴＴＡの使用により動力学的に分割されることを発見した。しかしながら、本開示の実施例のスキーム２は、（Ｒ）−マンデル酸の使用について提供するが、本発明者らは、（Ｒ）−マンデル酸によるジアステレオマー異性体結晶化が、動力学的な分離であることを発見した。
【０１３５】
１６６８ｍｌのメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の、５５５．３ｇの式Ｉのトリフラート（化合物１Ｃ）の懸濁液に、１０７６ｇの１．７７Ｎ ＫＯＨ水溶液を加えた。約１０分間撹拌した後、ｐＨを確認し、ｐＨが約１３未満である場合、ｐＨが１３以上になるまで少量の１．７７Ｎ ＫＯＨを加えた。水層および有機層を静置し、分離させ、別々に回収した。ＭＴＢＥ（上部）の有機層を、さらなる処理のために保持した。水層（低層）をＭＴＢＥで２回（最初は８３５ｍｌで、二回目は１５０ｍｌで）抽出し、それぞれ有機（ＭＢＴＥ）層を回収した。ＭＴＢＥ層（有機層）を合わせて、２０％ＮａＣｌ水溶液（４９２．９ｇ）で撹拌して洗浄し、層を約１０分間静置した。水層を除去し、残ったＭＴＢＥ有機層を大気圧で蒸留し、反応体積を１．９Ｌの目的の量に減少させた。完了した後、プロセス流を約４５℃に冷却し、温度を約３５−４５℃に維持しながら減圧蒸留下で８９０ｍｌの目的の体積に減少させた。減圧蒸留後の水含有量は、約０．３７重量％であることが分かった。次いで濾過を行って、２０４ｍｌのＭＴＢＥの洗浄を用いて、不溶性物質を除去し、プロセス流（濾液）を清潔な反応容器に移した。２５１２ｍｌのアセトニトリルを加え、約３５−４５℃における減圧蒸留によって、８００ｍｌの目的の体積まで溶媒交換を行い、反応容器を１５０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、プロセス流に加えた。次いで、必要に応じてアセトニトリルを式Ｉの遊離塩基（化合物Ｄ）のアセトニトリル溶液に加え、約３３重量％の化合物Ｄを得た。
【０１３６】
２５０．３ｇの（Ｒ）−マンデル酸の、１８２８ｍｌのアセトン中の溶液を、４８±２℃に昇温させた。アセトニトリル中の式Ｉの遊離塩基溶液（アセトニトリル中の３０２．１ｇの化合物Ｄの９１７．７ｇの溶液）を次いで、反応温度を約５１℃以下に維持する速度で添加した。約４８±２℃で約１０分間撹拌した後、プロセス流を約４５±２℃に冷却し、１．５ｇの（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸の種結晶を加えた。プロセス流を約４５±２℃で約３０分間撹拌し、約９０分にわたり約２１±２℃に直線的に冷却した。約３０分間にわたり約４５±２℃で保持した後、プロセス流を約４５分にわたり約１０±２℃に直線的に冷却した。反応スラリーを次いで約６０分間にわたり約１０±２℃で撹拌し、濾過し、生成物ケーキをアセトン／ＣＨ３ＣＮ混合物（２．３：１ 重量／重量）で洗浄した。湿ったケーキを４０±２℃で一定の重量まで真空で乾燥させ、粗製の（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸（化合物Ｅ）を得た。
【０１３７】
スキーム３：（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸の再結晶化
スキーム３は、（Ｓ）−１−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン （Ｒ）マンデラート（「（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸」）の再結晶化のプロセスを表す。様々な他の再結晶溶媒を用いることができることが理解されるべきである。本開示の実施例のスキーム３は、アセトンの使用を提供し、アセトンが十分に高い収率と主要な不純物の効果的な排除の組み合わせを提供することができることを本発明者らは発見した。様々な実施態様において、アセトンの量は、還流温度におけるアセトンへの（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸の溶解度に基づいて選択され、好ましくは、還流における粗製の（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸の溶解に必要なアセトンの最小量が用いられた。いくつかの実施態様において、スキーム３は種誘導結晶化であり、約９０分にわたり、約４７±２℃から約２１±２℃に直線的に冷却し、次いで約３０分にわたり約２１±２℃で保持し、次いで約４５分にわたり約１０±２℃に直線的に冷却し、好ましくは最小で約１時間にわたり約１０±２℃で保持することによって行われる。
【化１１】
2021513972.tif 000021
【０１３８】
４２０５ｍｌのアセトン中の、スキーム２からの粗製（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸（化合物Ｅ）（２００．１ｇ）のスラリーを、約５６℃に昇温させ、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を約２０分にわたり約４７±２℃に冷却した後、（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸の種結晶を加えた。プロセス流を約３０分にわたり約４７±２℃で撹拌させ、約９０分にわたり約２１±２℃に直線的に冷却した。約３０分にわたり約２１±２℃で保持した後、スラリーを約４５分にわたり約１０±２℃に直線的に冷却し、次いで約１時間にわたり約１０±２℃で撹拌し、濾過し、生成物ケーキをアセトンで洗浄した（それぞれ４０１ｍｌで２回）。湿ったケーキを約４０±２℃で一定の重量まで真空で乾燥させ、（Ｓ）−式Ｉの（Ｒ）−マンデル酸（精製した化合物Ｅ）を得た。
【０１３９】
スキーム４：結晶（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの生成
【化１２】
2021513972.tif 000022
【０１４０】
本開示の実施例のスキーム４は、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌを結晶形態Ａとして反応性結晶化することを提供する。新規かつ固有の結晶形態に加えて、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌは（Ｓ）−式Ｉの新規かつ発明性のある塩であるとも本発明者らは考えている。（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌが結晶化すると、２つの異なる形態（多形体）を示し、第一の形態はブロック様結晶（形態Ａ）であり、第二の形態は針様結晶（形態Ｂ）であることを、本発明者らは発見した。本明細書に記載される単一の結晶Ｘ線回折研究に基づいて、形態Ａは単斜晶系を有し、一方で形態Ｂは斜方晶系を有する。形態Ａは本開示の実施例の条件下において安定な形態であることを本発明者らは発見し、形態Ｂの生成をどのように回避するかを本発明者らは発見した。いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ （Ｒ）−マンデル酸は最初に遊離塩基に変換され、ＨＣｌを加えてスラリーを形成する。
【０１４１】
３０５ｍｌのＭＴＢＥ中の、スキーム３からの（Ｓ）−式Ｉ （Ｒ）−マンデル酸塩（化合物Ｅ）（１００ｇ）の懸濁液に、１７２．５ｍｌの１０％のＫＯＨ水溶液を加えた。約２０±２℃で約１０分間撹拌した後、水層および有機層を分離した。有機性ＭＴＢＥ（上部）層をさらなる処理のために保持した。水層のｐＨが１３未満であった場合、少量の１９％のＫＯＨ溶液を加えて、ｐＨを１３に上昇させた。水（下部）層をＭＴＢＥ（最初は２０８ｍｌのＭＴＢＥ、二回目は１５５ｍｌのＭＴＢＥ）で２回逆抽出し、さらなる処理のためにそれぞれ有機層を回収した。保持していた有機層を合わせて、合わせた有機層を共沸蒸留に付して水を除去し、大気圧で目的の体積の１４０ｍｌまで蒸留した。プロセス流を次いで濾過し、不溶性物質（例えば、水の除去による塩沈殿）を除去し、濾液を清潔な反応器に移した。７７５ｍｌのイソプロパノールを加え（約１０３０ｍｌの総プロセス流体積が生じた）を加え、４５℃未満の真空蒸留によって溶媒交換を行い、イソプロパノール中の（Ｓ）−式Ｉの１０％−１５％溶液を得た。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、イソプロパノールの量は、遊離塩基（化合物Ｆ）の重量％濃度を６−７％に調整するように選択した。反応混合物を２０±２℃に冷却し、濾過し、濾紙を７８ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、濾液を新たな反応器に移した。次いで、イソプロパノール中の６％ ＨＣｌ（ｗ／ｗ）溶液の２０１．６ｇを、約２０±２℃において約４５分にわたり反応器に加えた。いくつかの実施態様において、ＨＣｌの目的の量は約１０％であり、遊離塩基（化合物Ｆ）モル等量に対して過剰量であることが理解されるべきである。ＨＣｌを以下のように加えた、最初の１０％を約１５分にわたり加え、次の３０％を約１５分にわたり加え、残りを次いで約１５分にわたり加えた。５Ｌスケールの反応器において、約７４０ｍｌのプロセス流体積を、１６０ｒｐｍから２７０ｒｐｍにおいてリトリート・カーブ・インペラーを用いて、妥当な大きさの粒子、および明らかに観察される凝集のない粒子分布が生じた。生成したスラリーを約２０分にわたり、約４０±２℃に直線的に昇温させて、約３０分間にわたり約４０±２℃で保持した。次いで、約２０分にわたり約２０±２℃に直線的に冷却した。約３０分にわたり約２０±２℃で撹拌した後、スラリーを濾過し、生成物ケーキをイソプロパノール（最初に８６ｍｌ、二回目に９２ｍｌ）で洗浄した。ケーキを真空下、４０±２℃で一定の重量まで乾燥させ、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ（化合物Ｇ）を得た。
【０１４３】
スキーム４のステップ４ｂにおいて、ゆっくりとした添加によって、過飽和生成速度が低くなり、目的のブロック状（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの生成が有利になり、望ましくない針（形態Ｂ）の生成が減少する。より高い温度はまた、形態Ｂよりも、形態Ａ結晶などのブロックの形成に有利である。
【０１４４】
実施例１において得られた（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ（化合物Ｇ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１０に示し、以下の特徴を有する：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm):  2.53 (s, 3 H, -CH3); 2.5-2.8 (m, 2 H, -CH2-); 3.15-3.37 (2dd, 2 H, CH2-NH); 3.77 and 4.13 (2ddd, 2 H, CH2-O); 5.19 (dd, 1 H, O-CH-C=); 6.95 (d, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 7.49 (dd, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 9.12 (br, 2 H, NH2+).
【０１４５】
実施例２：（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ 結晶の粒径分布制御
一連の実験は、方法を開発し、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ 結晶の様々な粒径分布を提供するために、反応性再結晶の様々な局面（例えば、実施例１におけるスキーム４）において行った。反応条件は、この実施例２に記載される変更を除いて、スキーム４に関して実施例１において記載されたものと実質的に同じであった。
【０１４６】
この実施例２のＰＳＤデータは、溶媒中に分散したサンプルのレーザー回折粒子サイズ分析を用いて得た。図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃのデータは、Malvern Mastersizer 2000分析器を用いて得て、図９ＡのデータはHoriba LA-920レーザー回折粒子径分析器を用いて得た。全ての粒子径、およびＤ（４，３）、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０などの値はマイクロメートル（μｍ）であり、全ての分布は粒子径の関数として体積％で表される。
【０１４７】
（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌサンプルは、Ｓｐａｎ（登録商標）−８５（ソルビタントリオレエート）およびヘキサンの溶液に分散させた。この実施例において、分散溶液は１リットルのヘキサン中の２ｇのＳｐａｎ（登録商標）−８５であり、０．２％（ｗ／ｖ）Ｓｐａｎ（登録商標）−８５のヘキサン溶液を生成した。全てのサンプルを分散溶液に添加する前に、＃３０メッシュスクリーンで穏やかにふるいにかけた。
【０１４８】
約５ｍｌの０．２％Ｓｐａｎ（登録商標）−８５のヘキサン中の分散溶液を、１．５から３グラムのふるいにかけた（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ サンプルに添加することによって、分析のための懸濁液溶液を調製し、全ての固体が湿るまで溶液を穏やかに撹拌した。次いで、３５ｍｌの０．２％Ｓｐａｎ（登録商標）−８５のヘキサン分散溶液を加えて、測定前に少なくとも１分間、インペラを５００ｒｐｍに設定して溶液を混合し、懸濁液を調製した。分散溶液に加えた実際の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ サンプルの分量は実験的に決定し、２から３ｍｌの得られた懸濁液が、用いた機器によって測定して１０％から２０％の間のレーザー吸光度（laser obscuration）を生じるように調節した。
【０１４９】
測定の前に、機器を配置し、バックグラウンドを測定し、２−３ｍＬの懸濁液を測定のための機器のサンプルセルに移した。
【０１５０】
図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃのデータは、Malvern Mastersizer 2000分析器を用いて得て、表６はこの実施例に用いたMalvern Mastersizer 2000分析器のさらに詳細な機器設定を提供する。対応する同様の設定を、図９Ａのデータを得るのに用いたHoriba LA-920 レーザー回折粒子径分析器に用いた。
【表９】
2021513972.tif 000023
【０１５１】
過飽和生成率の調節
結晶化を生じる過飽和（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌを生成するために、ＨＣｌ／イソプロパノール（ＩＰＡ）を添加することによって、（Ｓ）−（−）−式Ｉ 遊離塩基含有溶液（例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液）を、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ塩の結晶形態として反応性再結晶化させた。図６Ａおよび図６Ｂは、ＩＰＡ添加プロファイルにおける様々な６％ＨＣｌを示し、これは表７においてもまとめられている。図６Ａおよび図６Ｂの添加プロファイルについて測定した結果のＰＳＤは、それぞれ図７Ａおよび図７Ｂに示す。表８は、図７Ａおよび図７Ｂに提示されるＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメーターを提供する。
【０１５２】
過飽和の原因となる、試薬（ＩＰＡ中のＨＣｌ）の対数様添加は、形態Ａ結晶の生成に有利であり、遅い添加速度は、大きな粒子径の中央値およびＰＳＤの低いスパンをもたらすことが発見された。
【表１０】
2021513972.tif 000024
【表１１】
2021513972.tif 000025
【０１５３】
温度による調節
（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基含有溶液（例えば、スキーム４において化合物Ｆの溶液）を、２つの異なる温度、２５℃および４０℃で、イソプロパノール（ＩＰＡ）中のＨＣｌを加えることによって、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ塩の結晶形態として、反応性再結晶化させた。表９は、これらの２つの温度において測定したＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメーターを提供する。
【０１５４】
温度の上昇により、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌの形態Ａ結晶の粒子径の中央値および平均値を増加させるが、温度の上昇はＰＳＤのスパンもまた増加させることが発見された。
【表１２】
2021513972.tif 000026
【０１５５】
遊離塩基濃度による調節
（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基の３つの異なる開始濃度、１０．８％、１３．０％および１５．２％から、イソプロパノール（ＩＰＡ）中のＨＣｌを添加することによって、（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基含有溶液（例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液）を、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ塩の結晶形態として反応性再結晶化させた。表１０は、図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃにおいて示される、測定されたＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメーターを提供し；図８Ａは１５．２％の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基濃度についてのＰＳＤデータを示し、図８Ｂは１３．０％の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基濃度についてのＰＳＤデータを示し、図８Ｃは１０．８％の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基濃度についてのＰＳＤデータを示す。
【０１５６】
開始時の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基濃度を上昇させると、粒子径中央値およびＰＳＤスパンの両方が減少し、開始時の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基濃度を減少させると、粒子径中央値およびＰＳＤスパンの両方が増加することが発見された。
【表１３】
2021513972.tif 000027
【０１５７】
水含有量による調節
２％−５．５％の範囲の異なる水含有量（すなわち、核生成前の水含有量）を有する（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基の溶液から、イソプロパノール（ＩＰＡ）中のＨＣｌを添加することによって、（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基含有溶液（例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液）を、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ塩の結晶形態として反応性再結晶化させた。表１１は、示された水含有量について測定したＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメーターを提供する。
【０１５８】
水含有量が増加すると、一般に粒子径中央値が増加するが、ＰＳＤスパンが減少することが発見された。
【表１４】
2021513972.tif 000028
【０１５９】
反応プロセスによる調節
反応性再結晶化は、２つの異なるプロセス、（ｉ）核生成の間（例えば、スキーム４のステップ４ｂの間）反応混合物に加えた超音波によるプラグ流反応器（ＰＦＲ）プロセスを用いた、プロセス１；および（ｉｉ）多段階混合懸濁液および混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）プロセスの、プロセス２によって行われた。
【０１６０】
プロセス１およびプロセス２下の反応性再結晶化において用いた化学、例えば、化学物質、濃度、および化学量論は、実施例１と実質的に同じであり、ここでプロセス１およびプロセス２は様々な濃度の実施例１におけるスキーム４の（Ｓ）−（−）−式Ｉ 遊離塩基溶液（化合物Ｆ）から開始した。
【０１６１】
プロセス１下での反応性再結晶化は、以下のように行った。（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基溶液およびＨＣｌ／ＩＰＡ溶液を、制御温度（例えば、４０℃）および滞留時間で、蠕動ポンプを用いて別の供給流としてくみ上げて、Ｔミキサーを介して管晶析装置に移し、スキーム４のステップ４ｂを行った。Ｔにおける接触後、プロセス流がチューブを介して通過すると、結晶化が生じた。Ｎ２注入系を両方の供給流に統合し、ガスの周期的な導入を可能にした。出力溶液、ミキサー後のＴは、所定の滞留時間に応じて所定の長さの管状コイル（１／８”ＰＦＡチューブ）を介して通過した。約２．５分の滞留時間について、３．５ｍのコイル長を用い、約５分の滞留時間について、７ｍのコイル長を用いた。コイルの温度制御は水浴を用いて行い、ここで、約１０ｃｍのそれぞれの入力流チューブであるＴとコイルは浸され、超音波処理はプロセス流中の水浴を超音波処理することによって行った。
【０１６２】
プロセス２における反応性再結晶化は以下のように行った。マルチセージＭＳＭＰＲプロセスは、第一反応容器に出発物質を継続的に送り出すプロセス流（第一段階結晶化）、第一反応容器から第二反応容器に生成物を継続的に送り出すプロセス流（第二段階結晶化）、第二反応容器から第三反応容器に生成物を継続的に送り出すプロセス流（第三段階結晶化）、および第三反応容器から生成物受け取り容器に生成物を継続的に送り出すプロセス流によって、３つの段階を用いた。プロセスの間、操作体積および反応条件を一定状態に維持し、それぞれの反応容器を撹拌した。
【０１６３】
開始時の（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基のイソプロパノール溶液および１３％のＨＣｌイソプロパノール溶液を、それぞれの段階において滞留時間およびＨＣｌに対する（Ｓ）−（−）−式Ｉ遊離塩基の比を制御するために設定した流速において、第一段階に送り出した。第一段階晶析装置からの懸濁液を第二段階結晶化に移し、３７％のＨＣｌイソプロパノール溶液を第二段階晶析装置に送り出した。第二段階晶析装置からの懸濁液を第三段階晶析装置に移し、残り（５０％）のＨＣｌイソプロパノール溶液を第三段階晶析装置に送り出した。くみ上げは周期的なくみ上げによって行った。それぞれの段階における様々な流量および他の条件を表１２にまとめる。
【表１５】
2021513972.tif 000029
【０１６４】
表１３は、図９Ａに示される測定したＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメーターを提供し；図９Ｂおよび図９Ｃはプロセス２（図９Ｂ）およびプロセス１（図９Ｃ）によって得られた結晶（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌ 形態ＡのＳＥＭ画像を表す。
【０１６５】
過飽和のステップの間の超音波処理によって、小さい粒子径中央値を有するＰＳＤ、および許容可能なＰＳＤスパンが生じることが発見された。さらに、過飽和のステップの間の超音波処理は、（Ｓ）−（−）−式Ｉ ＨＣｌのブロック様結晶形態（形態Ａ）の初期核形成を有利にし、針形態（形態Ｂ）の回避を促進することが発見された。
【表１６】
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【０１６６】
いくつかの実施態様において、本発明の結晶形態はいくつかの有利な物理的性質を有する。例えば、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ形態Ａは実質的に非吸湿性であり、いくつかの実施態様において、０から９０％の相対湿度で２５℃においてスキャンした動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、水分収着等温線において約０．２％未満、および好ましくは約０．１％未満の最大質量変化を示す（例えば、図５を参照されたい）。
【０１６７】
いくつかの実施態様は、高いキラル純度および高い化学純度において、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａを提供することが理解されるべきである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、本発明は（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａの実質的にエナンチオマー的に純粋な結晶形態を提供する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明は約９０％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約１０％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９５％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約５％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９７％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約３％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９９％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約１％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９９．５％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約０．５％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９９．７％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約０．３％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌ、約９９．９％より多い（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌおよび約０．１％未満の（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌを含む、式Ｉ ＨＣｌの結晶形態を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａは実質的に化学的に純粋な結晶形態が提供される。いくつかの実施態様において、約８０％より大きい化学純度、約９０％より大きい化学純度、約９５％より大きい化学純度、約９７％より大きい化学純度、約９９％より大きい化学純度、約９９．５％より大きい化学純度、約９９．７％より大きい化学純度、または約９９．９％より大きい化学純度を有する、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａが提供される。いくつかの実施態様において、約８０００ｐｐｍ未満の残留溶媒、約６０００ｐｐｍ未満の残留溶媒、約４０００ｐｐｍ未満の残留溶媒、約２０００ｐｐｍ未満の残留溶媒、約１０００ｐｐｍ未満の残留溶媒、約８００ｐｐｍ未満の残留溶媒、または約５００ｐｐｍ未満の残留溶媒を含む、結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａが提供される。
【０１７０】
組成物
いくつかの実施態様において、本開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその異性体）、またはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に定義される薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１７１】
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩は、通常の慣習に従って選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製造されうる。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、組成物は、既知の確立された慣習に一致する、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化される。そのため、様々な実施態様において、組成物は、例えば、液体、粉末、エリキシル剤、注入可能な溶液、または懸濁液として製剤化される。経口使用のための製剤が好ましく、例えば、錠剤、カプレット、またはカプセルとして提供されてもよく、ここで、薬学的に活性な成分が不活性固体希釈剤とともに混合されている。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。局所的使用のための製剤は、例えば、局所溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡、パッチ、散剤、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、またはチンキとして提供されうる。
【０１７３】
本明細書に開示される医薬組成物としては、様々な投与経路、例えば、経腸、非経口、および／または局所投与に適切なものが挙げられる。本明細書に開示される医薬組成物は、経口、非経口、吸引、局所、直腸内、経鼻、口腔内、舌下、経膣投与されてもよく、あるいは移植された容器を介して投与されてもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注入または注射技術を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注入可能な形態は、水性または油性懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当技術分野において既知の技術によって製剤化されうる。無菌注入可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌注入可能な溶液または懸濁液でありうる。使用されうる許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、限定されないが、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。本発明の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などの、任意の経口的に許容可能な剤形において経口投与されうる。
【０１７４】
組成物は単位剤形で提供されてもよく、製薬分野において周知の任意の方法によって製造されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）を、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせるステップを含む。組成物は活性成分を液体賦形剤または微細に分割した固体賦形剤、またはその両方と均一かつ綿密に組み合わせて、次いで必要に応じて生成物を成形することによって製造されうる。技術および製剤化は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.sup.st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に存在する。いくつかの実施態様において、組成物は液体、粉末、エリキシル、注射用溶液、または懸濁液として製剤化される。いくつかの実施態様において、錠剤、カプレット、またはカプセルとして経口使用のための製剤が提供され、ここで、薬学的に活性な成分は不活性固体希釈剤と混合される。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。局所使用のための製剤は、例えば、局所溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡、パッチ、散剤、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、またはチンキとして提供されうる。
【０１７５】
経口投与に適切な、本明細書に記載される組成物は、限定されないが、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、カシュ剤、シロップ、エリキシル、または錠剤などの個別の単位（単位剤形）として提供され、それぞれは所定の分量の活性成分を含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物は固体経口剤形である。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤である。
【０１７６】
本明細書に記載される組成物は、単一の単位剤形、例えば、単一の錠剤、カプセルなどにおいて提供される必要はない。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、２つの単位剤形が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の目的の量の投与をもたらすような単位剤形において提供される。
【０１７７】
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な賦形剤および適宜他の治療剤と共に含む。活性成分を含む医薬組成物は、目的の投与方法に適切な任意の形態でありうる。経口使用に用いられる場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシルが製造されうる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において既知の任意の方法に従って製造されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、１つ以上の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含んでもよい。
【０１７８】
活性成分を含む錠剤を、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することは、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの、不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの、結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの、滑沢剤でありうる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、消化管における崩壊および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続的な活性を提供するために、マイクロカプセル化などの既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を単体で、またはワックスと共に用いてもよい。
【０１７９】
剤形を製造するために不活性成分と組み合わされうる活性成分の量は、目的の治療対象および特定の投与形態に応じて変化しうる。例えば、いくつかの実施態様において、ヒトに経口投与するための剤形は、薬学的に許容可能な賦形剤の適切で便利な量とともに製剤化された、約０．１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。いくつかの実施態様において、薬学的に許容可能な賦形剤は、全組成物の約５から約９５％まで変化する（重量：重量）。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、あるバリエーションにおいて、活性成分が代謝される速度に影響する薬剤を含まない。したがって、本開示の化合物を含む組成物は、ある局面において、本開示の化合物、または本開示の化合物と別個に、順次、または同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響する（例えば、遅くする、阻害する、または遅延させる）薬剤を含まないことが理解される。本明細書に詳細に記載される任意の方法、キット、製品などは、ある局面において、本開示の化合物、または本開示の化合物と別個に、順次、または同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響しうる（例えば、遅くする、阻害する、または遅延させる）薬剤を含まないこともまた理解される。
【０１８１】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、制御放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；および４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６、および５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられる。例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせは、様々な比率で目的の放出プロファイルを提供する。当業者に既知の適切な制御放出製剤は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共に使用するために、容易に選択することができる。
【０１８２】
非経口投与のための本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、水性および非水性無菌注入溶液を含み、これは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を目的の需要者の血液と等張にする溶質を含みうる。非経口投与はまた、水性および非水性無菌懸濁液を含み、これは懸濁化剤および濃化剤を含みうる。本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、複数回用量を含む容器の単位剤形、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルにおいて提供されてもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば、食塩水、リン酸緩衝液整理食塩水（ＰＢＳ）などの添加のみを必要とする、凍結乾燥形態において保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記の種類の無菌散剤、顆粒、および錠剤から製造されうる。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、組成物は、約１ｍｇから１，０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、約１ｍｇから１５０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、約３０ｍｇから１２０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物は約３０ｍｇから９０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１，０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１５０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから１２０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから９０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１，０００ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１５０ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから１２０ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから９０ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１，０００ｍｇの（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１ｍｇから１５０ｍｇの（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから１２０ｍｇの（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約３０ｍｇから９０ｍｇの（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ、および／またはその結晶形態、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの式Ｉ ＨＣｌの化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１０％ ｗ／ｗから約４０％ ｗ／ｗの式Ｉ ＨＣｌの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの（Ｓ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを含む医薬組成物が提供される。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの（Ｒ）−式Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、約１０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの（Ｒ）−式Ｉ ＨＣｌを含む医薬組成物が提供される。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、並びに充填剤、崩壊剤、および滑沢剤から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、並びに充填剤、崩壊剤、および滑沢剤から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、増量剤は微結晶セルロースおよびマンニトールであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、並びに充填剤、崩壊剤、および滑沢剤から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、増量剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、２０ｍｇから１５０ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、５０ｍｇから１００ｍｇの第一の増量剤、１５０から２５０ｍｇの第二の増量剤、５ｍｇから１５ｍｇの崩壊剤、および０．５ｍｇから３．０ｍｇの滑沢剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、以下を含む錠剤が提供される：
（ａ）（ｉ）約２．４％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの式Ｉ ＨＣｌの化合物；（ｉｉ）増量剤として、微結晶セルロースおよびマンニトール；（ｉｉｉ）崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム；（ｉｖ）滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム；および適宜（ｖ）流動促進剤として、コロイド状二酸化ケイ素（必要に応じて）を含む核；並びに
（ｂ）（ｉ）ポリマーコーティング系として、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース（ＨＰＭＣ）／ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）マトリックス；および適宜１つ以上の（ｉｉ）乳白剤および着色剤として、酸化チタン、（ｉｉｉ）研磨剤として、カルナウバロウ、および（ｉｖ）例えば、市場ニーズのための様々な錠剤の色を提供する、他の着色剤を含むコーティング。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、それぞれの成分の濃度は、短期および長期条件における保存後の粉末流動性、錠剤化能、錠剤安定性に基づいて選択される。
【０１９５】
実施例３：医薬組成物の実施例
（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを含む錠剤の限定されない例を製造した。
２５ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを含む錠剤を、乾燥、直接打錠によって製造した。２５ｍｇの錠剤の構成成分は、表１４にまとめる。
【０１９６】
５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌを含む錠剤を、乾式造粒によって製造した。５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの錠剤の構成成分を、表１５にまとめた。
【０１９７】
遊離塩基（すなわち（Ｓ）−式Ｉ）の量に基づく２５ｍｇの投与強度について、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ、微結晶セルロース、マンニトール、およびデンプングリコール酸ナトリウムをそれぞれ、＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、低せん断ブレンダーに投入した。混合物を最大５００回転で混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュスクリーンでふるいにかけ、ブレンダーに投入し、混合物をさらに７５回転混合した。次いで、混合物を錠剤に圧縮して、３００ｍｇの目的の錠剤重量にした。錠剤を次いで、オパドライ２０Ａ１２０００６黄色、オパドライ２０Ａ１８４０７白色、またはオパドライ２０Ａ１１０００８緑色（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース）でコーティングし、乾燥後、カルナウバロウを錠剤に添加した。
【０１９８】
遊離塩基（すなわち（Ｓ）−式Ｉ）の量に基づく２５ｍｇより多い投与強度について、粒内混合は（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ、微結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含み、これをそれぞれ＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、低せん断ブレンダーに投入した。混合物を最大５００回転で混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュスクリーンでふるいにかけ、ブレンダーに導入し、混合物をさらに７５回転混合した。粒内混合物を次いで、乾式造粒によってリボン状にし、顆粒に粉砕した。乾式造粒の後、顆粒およびさらなる顆粒賦形剤を圧縮の前に混合した。最終混合物は、（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（７５および１００ｍｇのみ）およびステアリン酸マグネシウムを含む。微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状ニ酸化ケイ素をそれぞれふるいにかけ、あるいは＃３０メッシュスクリーンを介して微結晶セルロース（コロイド状二酸化ケイ素についてのみ）と共にふるいにかけ、混合のために（Ｓ）−式Ｉ ヒドロクロライド顆粒と共に低せん断ブレンダーに投入した。混合物を２５０回転混合した。さらなる顆粒ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュスクリーンでふるいにかけ、ブレンダーに導入した。次いで、混合物を７５回転で混合し、次いで錠剤に圧縮して、３００ｍｇの目的の錠剤重量にした。錠剤を次いで、オパドライ２０Ａ１２０００６黄色、オパドライ２０Ａ１８４０７白色、またはオパドライ２０Ａ１１０００８緑色（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース）でコーティングし、乾燥後、カルナウバロウを錠剤に添加した。
【表１７】
2021513972.tif 000031
【表１８】
2021513972.tif 000032
【０１９９】
方法
精神障害の診断と統計マニュアル、第５版（以下、「ＤＳＭ−５」）は、２０１３年にアメリカ精神医学会によって出版され、引用によって本明細書に援用され、様々な疾患および障害の診断のための、当業者が信頼する標準的な診断システムを提供する。
【０２００】
本開示は、中枢神経系障害を治療する、または予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、中枢神経系障害は社会的機能障害である。本開示は、治療上の有効量の式Ｉ：
【化１３】
2021513972.tif 000033
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法を提供する。
【０２０１】
本開示は、治療上の有効量の式Ｉ：
【化１４】
2021513972.tif 000034
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に投与することを特徴とする、社会的機能障害の治療または予防方法を提供し、ここで、式Ｉの化合物は、
【化１５】
2021513972.tif 000035
または
【化１６】
2021513972.tif 000036
である。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害である。いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、神経発達障害である。いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、強迫性障害である。いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、破壊的、衝動制御、および素行障害である。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害である。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、神経発達障害である。いくつかの実施態様において、神経発達障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害である。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、強迫性障害である。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、破壊的、衝動制御、および素行障害である。いくつかの実施態様において、破壊的、衝動制御、および素行障害は、衝動制御障害である。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、言語障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、または非特定のチック障害である。いくつかの実施態様において、社会的機能障害は、小児期発症流暢症（吃音症）である。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化１７】
2021513972.tif 000037
、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化１８】
2021513972.tif 000038
、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療方法が提供される。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化１９】
2021513972.tif 000039
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療方法が提供され、ここで、薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸、またはマンデル酸塩である。いくつかの実施態様において、薬学的に許容可能な塩は、ＨＣｌである。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化２０】
2021513972.tif 000040
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害の治療方法が提供される。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化２１】
2021513972.tif 000041
、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害の治療方法が提供される。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化２２】
2021513972.tif 000042
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、小児期発症流暢症（吃音症）障害の治療方法が提供される。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化２３】
2021513972.tif 000043
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要な対象に投与することを特徴とする、強迫性障害の治療方法が提供される。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２４】
2021513972.tif 000044
を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２５】
2021513972.tif 000045
を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療方法が提供される。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２６】
2021513972.tif 000046
を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害の治療方法が提供される。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２７】
2021513972.tif 000047
を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害の治療方法が提供される。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２８】
2021513972.tif 000048
を、必要な対象に投与することを特徴とする、小児期発症流暢症（吃音症）障害の治療方法が提供される。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ：
【化２９】
2021513972.tif 000049
を、必要な対象に投与することを特徴とする、強迫性障害の治療方法が提供される。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３０】
2021513972.tif 000050
を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３１】
2021513972.tif 000051
を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療方法が提供される。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３２】
2021513972.tif 000052
を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、永続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定のチック障害、非特定のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害の治療方法が提供される。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶 （Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３３】
2021513972.tif 000053
を、必要な対象に投与することを特徴とする、言語障害、語音障害、小児期発症流暢症（吃音症）、または社会的コミュニケーション障害の治療方法が提供される。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３４】
2021513972.tif 000054
を、必要な対象に投与することを特徴とする、小児期発症流暢症（吃音症）障害の治療方法が提供される。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の結晶（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ：
【化３５】
2021513972.tif 000055
を、必要な対象に投与することを特徴とする、強迫性障害の治療方法が提供される。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物を必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、以下：
（ａ）３０から１２５ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ；
（ｂ）１００から２５０ｍｇの微結晶セルロース；
（ｃ）２５から１００ｍｇのマンニトール；
（ｄ）５から１０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）０．７５の２ｍｇステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、以下：
（ａ）３０から１２５ｍｇの（Ｓ）−式Ｉ ＨＣｌ 形態Ａ；
（ｂ）１００から２５０ｍｇの微結晶セルロース；
（ｃ）２５から１００ｍｇのマンニトール；
（ｄ）５から１０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）０．７５から２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、以下：
【表１９】
2021513972.tif 000056
を含む医薬組成物を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、以下：
【表２０】
2021513972.tif 000057
を含む医薬組成物を、必要な対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、以下：
【表２１】
2021513972.tif 000058
を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、以下：
【表２２】
2021513972.tif 000059
を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを特徴とする、神経発達障害、強迫性障害、または破壊的、衝動制御、および素行障害の治療または予防方法が提供される。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の（Ｓ）−式Ｉ：
【化３６】
2021513972.tif 000060
またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に投与することを特徴とする、衝動制御障害の治療方法が提供される。本開示は、Ｄ１および／またはＤ２受容体の調節に対する応答性の障害を治療する方法を提供する。いずれかの理論に束縛されることを望まないが、現在開示されている化合物は、被膜のＤ１：Ｄ２比を上昇させるか、あるいはＤ２密度を低下させるように、Ｄ１および／またはＤ２受容体を調節すると考えられている。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩をヒトに投与することを特徴とする、Ｄ１および／またはＤ２−受容体の密度を調節する方法が提供される。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、社会的機能障害を患っている対象に投与することを特徴とする、Ｄ１および／またはＤ２受容体の密度を調節する方法が提供される。
【０２３７】
実施例
当業者は、社会的機能障害の治療において化合物の有効性を試験する多くの方法が存在することを認識するであろう。以下の限定されない実施例は、小児期発症流暢症（吃音症）などの、社会的機能障害の治療において、式Ｉの化合物の有効性を測定するための試験デザインを提供する。それぞれの試験デザインは、その全体が参照によって援用される。
【０２３８】
試験デザイン１．２０１２年にカルフォルニア大学、アーヴィンによって提供された、「A Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Tolerability of Asenapine With Flexible Dosing From 5mg to 20mg in Adults With Developmental Stuttering」と題された、臨床試験ＮＣＴ０１６８４６５７において記載されているプロトコルを使用。
【０２３９】
２．５から１０ｍｇの間のアセナピン、または同等のプラセボを含む医薬組成物を、一般に５から２０ｍｇ／日を超えずに、３２人の対象に毎日投与した。有効性の結果は、Stuttering Severity Instrument（ＳＳＩ）を用いて客観的に測定し、ここで、２つの５分間の会話サンプル（会話および一節の読み）を採取し、評価した。さらに、研究者は臨床全般印象尺度を用いて、対象が改善したか、同じままか、または試験を通して悪化したかどうかを評価する。
【０２４０】
対象は、吃音症のＤＳＭ−ＩＶ基準を満たすと含まれ、吃音症の性質は、１０歳より前に発症したものに由来する発達性である必要性があり、対象はStuttering Severity Instrument-4（ＳＳＩ−ＩＶ；またはＳＳＩ−４）において中程度以上のスコアを有している必要がある。
【０２４１】
試験デザイン２．２００９年にEndo Pharmaceuticalsによって提供された、「A Study to Assess the Efficacy and Safety of Pagoclone for Adults With Stuttering」と題された、臨床試験ＮＣＴ００８３０１５４において記載されているプロトコルを使用。
【０２４２】
０．３０ｍｇまたは０．６０ｍｇのパゴクロン、または同等のプラセボを含む医薬組成物を、３２１人の対象に１日２回投与し、８週、１６週、２４週において評価した。臨床全般印象−改善度（Clinical Global Impressions−Improvement）(CGI−I)度、吃音症の患者による包括的評価（Patient Global Assessment of Stuttering）(PGS−S)、およびリーボヴィッツ社交不安尺度（Liebowitz Social Anxiety Scale）(LSAS)スコアを用いるなどによって、有効性の結果を測定した。
【０２４３】
対象は、８歳より前に発症した吃音症の病歴を示すと含まれ、吃音症の重症度は、スクリーニングにおける読みおよび会話のタスクにおいて３音節より多い吃音について顕著であり、少なくとも２％が会話および読みのタスクから個別に寄与されていなければならない。
【０２４４】
試験デザイン３．２００５年にPharmacology Research Instituteによって提供された、「Safety and Efficacy Study of the Investigational Drug Pagoclone, in the Treatment of Persistent Developmental Stuttering (PDS)」と題された、臨床試験NCT00239915において記載されたプロトコルを使用。
【０２４５】
パゴクロンを含む医薬組成物を対象に投与し、８週において評価し、次いで５２週間非盲検長期試験を行った。
【０２４６】
対象は、DSM-IV-TRに記載された基準を満たす、持続性の発達吃音症（Persistent Developmental Stuttering, PDS）を示すと含まれ；症状は８歳より前に発症し；Stuttering Severity Instrument−3 (SSI-3)において１８−３６の合計スコアを有し；少なくとも８年生の教育を受けた英語を話し；支援を受けて試験要件を理解し、協力することができる。
【０２４７】
試験デザイン４．２００５年にEndo Pharmaceuticalsによって提供された、「EXPRESS: Examining Pagoclone for Persistent Developmental Stuttering Study」と題された、臨床試験NCT00216255において記載されたプロトコルを使用。
【０２４８】
さらに６週間にわたり、１日２回（ＢＩＤ）投与する０．１５ｍｇパゴクロンから、２週間の滴定において、１日２回投与する０．３０ｍｇパゴクロンの可動な用量漸増レジメン、または同等のプラセボを１２０人の対象に投与し、８週間の期間にわたり、１８から６５歳の患者において、永続性の発達吃音症（ＰＤＳ）を試験し、次いで５３週に非盲検長期期間治療を行った。有効性の結果は、Stuttering Severity Instrument−3 (SSI-3)の頻度および持続時間のサブスコア、吃音症の主観的スクリーニング（SSS）重症度サブスコア、および治療と８週目の訪問を用いて、客観的に測定した。
【０２４９】
対象は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて記載された基準を満たす、永続性の発達吃音症を示すと含まれ；症状は８歳より前に発症し；Stuttering Severity Instrument−3 (SSI-3)において１８−３６の合計スコアを有し；少なくとも８年生の教育を受けた英語を話し；支援を受けて試験要件を理解し、協力することができる。
【０２５０】
試験デザイン５．２０１６年にGerald Maguire, MDによって提供された、「Efficacy and Tolerability of Ecopipam in Adults With Childhood Onset Fluency Disorder (Stuttering)」と題された、臨床試験NCT02909088に開示されるプロトコルを使用。
【０２５１】
５０から１００ｍｇのエコピパムを含む医薬組成物を、１０人の対象に投与した。最初に、対象は５０ｍｇのエコピパムから開始し、１４日後に改善が見られない場合、用量を１００ｍｇのエコピパムに上昇させた。有効性の結果を、Stuttering Severity Instrument−4 (SSI-IV); Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S); Subjective Stuttering Scale (SSS); Overall Assessment of the Speaker's Experience of Stuttering (OASES); Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS); Barnes Akathisia Scale (BAS); Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS); Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C−SSRS); およびSimpson Angus Scale (SAS)を用いて測定した。
【０２５２】
対象は、ＤＳＭ−ＩＶにおいて記載された基準を満たす、小児期発症流暢症（吃音症）を示すと含まれ；症状は１０歳より前に発症し；Stuttering Severity Instrument−4 (SSI−4)において中程度以上のスコアを有し；＜１３のＭＡＤＲＳスコア（通常の気分）を有する。
【０２５３】
試験デザイン６．Clinical Linguistics & Phonetics, Volume 27, Issue 12, pages 853-861, 2013 and written by Jani, L et al.において出版された、「Procedures Used for Assessment of Stuttering Frequency and Stuttering Duration」に記載されるプロトコルを使用。
【０２５４】
Jani, L.らは、リアルタイムの判断のための機器などの、吃音症を評価する方法を記載する。吃音症を評価する方法としては、音節に基づく分析（例えば、Stuttering Severity Instrument−3 (SSI-3); Stuttering Severity Instrument−4 (SSI-4)）；非流暢性に基づく分析（例えば、吃音症の頻度および期間の測定）、Systematic Disfluency Analysis (SDA)、Lidcombeによって用いられるTrueTalk、Stuttering Severity version 2 (CSSS-2.0)のコンピューターによるスコア、Stuttering Measurement System (SMS)、および電話応答（例えば、Smarty Ears−The Disfluency Index Counter; The Duo Counter）を用いた、文書に基づく実演の手順が挙げられる。
【０２５５】
ＳＳＩ−３は、（１）診断評価の一部として、（２）治療中および治療後の重症度の変化を追跡するため、（３）吃音者を含む実験グループにおいて、重症度の分布を説明するため、（４）他の吃音症測定を検証するため、（５）吃音である８歳の子供が１０代までに持続するか、回復するかについての統計的リスクを推定するため、および（６）吃音の子供を、流暢な子供と区別するために、用いることができる。
【０２５６】
さらなる試験デザインは、例えば、以下において見つけることができる：
【０２５７】
試験デザイン７．Annals of Pharmacotherapy, Volume 49, Issue 10, pages 1096-1104, 2015において出版された、「Influence of Methylphenidate on the Frequency of Stuttering: A Randomized Controlled Trial」に記載されるプロトコルを使用。
【０２５８】
試験デザイン８．Journal of Clinical Psychopharmacology, Volume 20, Issue 4, pages 479-482, 2000において出版された、「Risperidone for the treatment of stuttering」において記載されるプロトコルを使用。
【０２５９】
試験デザイン９．Journal of Clinical Psychopharmacology, Volume 31, Issue 6, pages 740-744, 2011において出版された、「Pharmacological agents for developmental stuttering in children and adolescents: a systematic review」において記載されるプロトコルを使用。
【０２６０】
本明細書において言及される、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、本明細書の記載と矛盾しない範囲で、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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