(57)【要約】  ＮＭＤＡ受容体活性の調節において効力を有する化合物が開示される。かかる化合物は、うつ病および関連する疾患、ならびに他の障害などの症状の治療において有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される化合物からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体。
【化１】
2021512109.tif 000069
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；あるいは
Ｒ５とＲ６、または２つのＲ５部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換に置換されている、３員炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルのそれぞれが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；および
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され；または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、ここで、フェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され；
式Ａに関しては：
ｔは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは２、４もしくは５であり、かつｑは２、３、４、もしくは５であり；または、
ｔは３であり、かつｑは３、４、もしくは５であり；
式Ｂに関しては：
ｔは１であり、ｒは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは１であり、ｒは２であり、かつｑは１、３、４、もしくは５であり、または
ｔは１であり、ｒは３であり、ｑは３、４、もしくは５であり、または
ｔは１であり、ｒは４であり、ｑは２、３、４、もしくは５であり、または
ｔは２であり、ｒは３もしくは４であり、ｑは２、３、４、もしくは５であり；
式Ｃに関しては：
ｒは０、１、または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；かつ
−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
2021512109.tif 000070
からなる群から選択され：
式Ｄに関しては：
ｑは１、２、３、４、または５であり；
式Ｅに関しては：
2021512109.tif 000071
は単結合または二重結合のいずれかであり；
ここで、二重結合が前記５員環に存在する場合には、Ｒ６が１つのみ存在し；
前記７員環の１つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびＢ環の炭素間、またはβおよびγ環の炭素間に存在し；
式Ｇに関しては：
2021512109.tif 000072
は単結合または二重結合のいずれかであり；
前記５員環に二重結合が１つあり；
前記６員環に二重結合が１つあり；
前記６員環の二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在せず；
式Ｈに関しては：
2021512109.tif 000073
は単結合または二重結合のいずれかであり；
カルボニル基を含まない環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環における二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在しない）
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【化３】
2021512109.tif 000074
（式中、ＲａおよびＲｂが、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される）
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが、存在する場合にはＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルが、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【化４】
2021512109.tif 000075
（式中、Ｒ６６が−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；かつＲａおよびＲｂが、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される）
【請求項１０】
Ｒ６６がメトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂがＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がそれぞれＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５のうちの１つまたは２つがフルオロである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７がＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルが、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【化５】
2021512109.tif 000076
（式中、Ｒ６６が、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲンであり；かつＲａおよびＲｂが、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択される）
【請求項１８】
Ｒ６６がメトキシまたはフルオロ（Ｆ）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａおよびＲｂがＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式によって表される化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体。
【化６】
2021512109.tif 000077
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｂが、Ｈ、フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され；または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員複素環式環を形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルはそれぞれ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される）
【請求項２１】
Ｒ１がＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、ハロゲンで任意に置換されている−ＣＨ２−フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６がそれぞれＨである、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６のうちの１つまたは２つがフルオロである、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ６それぞれが、Ｈである、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がＨである、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がメチルである、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、以下である、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2021512109.tif 000078
（式中、Ｒ６６は、Ｈ、ハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される）
【請求項３３】
Ｒ６６がＦである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物ＡＡ〜ＥＶ−２およびＧＡ〜ＨＡのいずれか１つからなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体。
【請求項３５】
以下の式で表される化合物からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体。
【化８】
2021512109.tif 000079
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３７】
経口投与、非経口投与、局所投与、腟内投与、直腸内投与、舌下投与、眼内投与、経皮投与、または経鼻投与に適した、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
その必要がある患者において、うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、または不安を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
その必要がある患者において、片頭痛を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
その必要がある患者において、神経障害性疼痛を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
その必要がある患者において、外傷性脳損傷を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
その必要がある患者において、シナプス性機能不全に関連する神経発達障害を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
その必要がある患者において、認知障害を治療する方法であって、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３６もしくは３７に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの開示内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年８月１３日出願の米国特許仮出願第６２／７１８，１０７号および２０１８年１月３１日出願の米国特許仮出願第６２／６２４，２１８号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体は、とりわけ、興奮性アミノ酸グルタミン酸およびグリシン、ならびに合成化合物ＮＭＤＡに対して応答性のシナプス後イオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャネルを介して二価および一価イオン両方のシナプス後ニューロンへの流入を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生の過程でニューロン構造およびシナプス結合性の特定に関与しており、経験依存的なシナプス修飾に関与することがある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は長期増強および中枢神経系障害にも関与すると考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底にあるシナプス可塑性、ならびに特定の認知経路および疼痛の知覚において主要な役割を果たす（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体の特定の特性から、意識自体の根底にある脳の情報処理に関与することがあることが示唆されている。
ＮＭＤＡ受容体は、広範囲のＣＮＳ障害に関与していると思われることから、特に注目を集めている。例えば、脳卒中または外傷性損傷によって生じた脳虚血中に、損傷を受けたニューロン、または酸欠状態のニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が放出される。この過剰なグルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と結合し、その結果、そのリガンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により高レベルの細胞内カルシウムが生成され、それによって生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および細胞死が生じる。興奮毒性として知られるこの現象は、低血糖および心停止から癲癇に及ぶ他の障害と関連する神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン病の慢性神経変性およびパーキンソン病に関連する症状、例えばジスキネジアおよびレボドパ誘発ジスキネジアおよびアルツハイマー病における同様の関与が先行して報告されている。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲癇の特定のモデルにおいて、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必要であることが示されている。動物用麻酔薬のＰＣＰ（フェンシクリジン）によりＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルを遮断すると、統合失調症に類似の精神病的状態をヒトに引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的関与も認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０で概説されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はある特定のタイプの空間学習にも関与している。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に埋め込まれた複数のタンパク質からなると考えられている。現在までに発見されているサブユニットのうち最初の２種類が、アロステリック結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋透過性の孔またはチャネルを形成するようループを形成し、折り畳まれた複数の膜貫通領域、ならびにカルボキシル末端領域を形成する。細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）に、様々なリガンドが結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリガンドの結合がタンパク質の構造全体の高次構造変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネルが開口、部分的に開口、部分的に閉口、または閉口に反映されると考えられている。
当該技術分野において、ＮＭＤＡ受容体を調節することができ、かつ薬学的利益を提供する、新規な、かつより具体的および／または強力な化合物が引き続き必要とされている。さらに医学分野では、かかる化合物の経口送達可能な形態が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の開示は、ＮＭＤＡ修飾因子であり得る化合物を含む。より具体的には、本発明の開示は、次式：
【化１】
2021512109.tif 000002
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体を提供し、
式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；あるいは
Ｒ５とＲ６、または２つのＲ５部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される置換基１個または２個によって任意に置換に置換されている、３員炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルのそれぞれが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；かつ
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され；またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員複素環式環を形成し、ここで、フェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され；ここで、
式Ａに関しては：
ｔは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは２、４もしくは５であり、かつｑは２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは３であり、かつｑは３、４、もしくは５であり；
式Ｂに関しては：
ｔは１であり、ｒは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは１であり、ｒは２であり、かつｑは１、３、４、もしくは５であり；または
ｔは１であり、ｒは３であり、かつｑは３、４、もしくは５であり；または
ｔは１であり、ｒは４であり、かつｑは２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは２であり、ｒは３もしくは４であり、ｑは２、３、４、もしくは５であり；
式Ｃに関しては：
ｒは０、１、または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；かつ
−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
2021512109.tif 000003
からなる群から選択され：
式Ｄに関しては：
ｑは１、２、３、４、または５であり；および
式Ｅに関しては：
2021512109.tif 000004
は単結合または二重結合のいずれかであり；
二重結合が５員環に存在する場合には、Ｒ６が１つのみ存在し；
７員環の１つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよびγ環炭素間に存在し；
式Ｇに関しては：
2021512109.tif 000005
は単結合または二重結合のいずれかであり；
５員環に二重結合が１つあり；
６員環に二重結合が１つあり；
６員環の二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在せず；
式Ｈに関しては：
2021512109.tif 000006
は単結合または二重結合のいずれかであり；
カルボニル基を含まない環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環における二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在しない。
次式：
【化３】
2021512109.tif 000007
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体も本明細書において提供され、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｂが、Ｈ、フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され；または、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員複素環式環を形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、薬剤として許容される組成物も本明細書において提供される。かかる組成物は、患者に経口投与、非経口投与、局所投与、腟内投与、直腸内投与、舌下投与、眼内投与、経皮投与、経鼻投与するのに適している。
一態様において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害もしくは症候群、行動障害、衝動調節障害、物質乱用障害、睡眠障害、認知障害、例えば記憶障害または学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱性Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される症状を、その必要がある患者に治療する方法が提供される。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩、立体異性体、および／もしくはＮ−オキシド、あるいは開示の化合物または薬剤として許容されるその塩、立体異性体、および／もしくはＮ−オキシドを含む医薬組成物を治療有効量で、患者に投与することを含むことができる。
種々の実施形態において、本開示の方法は、うつ病の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、統合失調症の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、アルツハイマー病の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、注意欠陥障害の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、不安の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、片頭痛の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、神経障害性疼痛の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、外傷性脳損傷の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、シナプス性機能不全に関連する神経発生的障害の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、認知障害の治療を含む。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩、立体異性体、および／もしくはＮ−オキシドを治療有効量で、あるいは開示の化合物または薬剤として許容されるその塩、立体異性体、および／もしくはＮ−オキシドを含む医薬組成物を治療有効量で、患者に投与することを含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
詳細な説明
本開示は一般的には、ＮＭＤＡ受容体を調節することができる化合物、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アゴニスト、もしくは部分アゴニスト、ならびに開示の化合物を用いた組成物および／または開示の化合物を用いる方法に関する。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、特定のＮＲ２サブタイプを発現するＮＭＤＡ受容体に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一方のＮＲ２サブタイプに結合し、もう一方のサブタイプには結合しない。開示の化合物は、他のタンパク質標的および／または特異的なＮＭＤＡ受容体サブタイプを調節することができると理解されるべきである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば、本明細書でそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルと呼ばれる炭素原子１〜６個、１〜４個または１〜３個の直鎖または分枝鎖の基などを意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられる。他の例において、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基（アルキル−Ｏ−）を意味する。アルコキシ基は、炭素原子１〜３、１〜４、１〜６または２〜６個を有し得て、本明細書においてＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ６アルコキシとそれぞれ呼ばれる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、ラジカルＣ（Ｏ）−またはＣ＝Ｏを意味する。
本明細書で使用される「炭素環式環」という用語は、すべての環原子が炭素である、炭化水素環構造を意味する。例示的な炭素環式環としては、シクロアルキルおよびフェニルが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、それぞれの環が完全に飽和されているか、または不飽和の１つもしくは複数の単位を含有するが、環は芳香族ではない、単環式飽和または部分不飽和炭化水素環（炭素環式）システムを意味する。本明細書においてＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルキルとそれぞれ呼ばれるシクロアルキルは、その環構造において炭素原子３〜６または４〜６個を有していてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、および／またはヨード（Ｉ）を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびセレン（Ｓｅ）を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−ＯＨを意味する。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏ（二重結合された酸素）を意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシンのうちのいずれか１つを含む。アミノ酸は、βアミノ酸などの当技術分野で認知される他のアミノ酸も含んでいてもよい。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書の文脈から特に指定されていない限り、または明らかに化合物の特定の１つの形態、つまり化合物自体、その特異的立体異性体および／もしくは同位体標識化合物、または薬剤として許容されるその塩、含水化合物、もしくはＮ−オキシドに明らかに限定されていない限り、その化合物自体、ならびに薬剤として許容されるその塩、含水化合物、およびＮ−オキシド、例えばその様々な立体異性体およびその同位体標識形態などを意味する。化合物は、その化合物の立体異性体の薬剤として許容される塩、または含水化合物、またはＮ−オキシド、かつ／または同位体標識化合物を意味することができると理解されたい。
本明細書で使用される「部位」という用語は、化合物または分子の部分（一部）を意味する。
開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有し得て、したがって、幾何異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される場合に、「立体異性体」という用語は、化合物のすべての幾何異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオマーからなる。例えば、特異的キラル中心（１つまたは複数）を有する化合物が示される場合、化合物のそのキラル中心および他のキラル中心についてかかるキラリティーなしで表される化合物、つまり、例えば実線もしくは点線のくさび型結合を用いた三次元ではなく、「平面」もしくは「直線」を用いた二次元で表される化合物は、本開示の範囲内にある。立体特異性化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって示すことができる。本発明の開示は、これらの化合物の種々のすべての立体異性体およびその混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を命名法で「（±）」と示すことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に示すことができることを認識されよう。化学構造、例えば一般的化学構造の図式的な描写は、別段の指定がない限り、指定の化合物のすべての立体異性体形を包含すると理解される。
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心またはステレオジェン中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製した後、当業者に既知の分割法によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性分割剤を用いた塩の形成、（３）光学鏡像異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いたキネティック分割によって例示される。キラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの既知の方法によって、その構成成分の鏡像異性体にラセミ混合物を分割することもできる。新たな立体中心の形成または既存の立体中心の変換の過程で、単一反応物が不均等な立体異性体の混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当技術分野でよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
炭素間二重結合周囲の置換基の配置あるいはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体が、本発明の開示の化合物において存在し得る。
2021512109.tif 000008
記号は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。炭素間二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると示され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を表す構造は、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
代わりに、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と示すことができる。「シス」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と表記される。
本開示内容は、１つまたは複数の原子が天然に通常見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては、本明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識化合物も包含する。本明細書に記載の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物では、１つまたは複数のＨ原子が重水素に置き換えることができる。
特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）が化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、その調製が容易であり、かつ検出感度が高いため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位元素で置換することにより、代謝安定性の増大による特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投与量の低減）が得られ、したがって一部の状況では好ましい。同位体標識化合物は一般に、例えば本明細書の実施例セクションに開示される手順と類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって製造することができる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される」または「薬理学的に許容可能な」というフレーズは、動物またはヒトに適宜投与された場合に有害な反応、アレルギー反応もしくは有害作用を引き起こさない化合物、分子的実体、組成物、材料、および／または剤形を意味する。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡ生物製剤局基準（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）によって要求される無菌性、発熱性、総括安全および純度の基準を満たす。
本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」または「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、薬剤投与に適合する、いずれかの、およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬剤として許容される担体としては、リン酸緩衝液、水、エマルジョン（例えば、油／水型または水／油型エマルジョン）、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。組成物は、安定剤および保存剤も含むことができる。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬剤として許容される担体と共に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。医薬組成物は、補助的な、追加の、または増強された治療的機能を付与する他の活性化合物も含有することができる。
「個体」、「患者」または「対象」は区別なく使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトなどのあらゆる動物を包含する。本開示における化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本開示の方法において治療される哺乳動物は好ましくは、例えば疼痛またはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であることが望ましい。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、その１つまたは複数の症状を含む、病状、疾患、障害等の改善をもたらす、いずれかの効果、例えば減少、低下、調節、寛解、または解消を含む。治療は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも一部を改善することとすることができる。
「障害」という用語は、別段の指定がない限り、「疾患」、「病状」または「疾病」という用語を意味し、区別なく使用される。
「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを意味し、かつ包含する。
本明細書で使用される「治療有効量」というフレーズは、組織、システム、動物またはヒトに、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の開示に記載の化合物を、治療有効量で投与して疾患を治療することができる。化合物の治療有効量とは、所望の治療的かつ／または予防的効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病などの疾患の症状の軽減をもたらす量とすることができる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、本開示の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を意味し、その塩は、薬剤投与と適合性である。当業者に公知のように、本開示の化合物の「塩」は、無機もしくは有機酸および塩基から誘導することができる。
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩：ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ＷはＣ１〜４アルキル基とすることができる）などの適切な陽イオンと配合された本開示の化合物の陰イオンなどが挙げられる。治療上の使用については、本開示の化合物の塩は薬剤として許容される。しかしながら、薬剤として許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬剤として許容される化合物の製造または精製において使用を見出すことができる。
本発明の組成物中に含まれる本来、塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬剤として許容される酸付加塩の調製に使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を含む、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。
本発明の組成物中に含まれる、塩基性部位もしくは酸性部位を含む化合物は、様々なアミノ酸とも、薬剤として許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。このような場合には、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基性塩として存在し得る。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態ならびに非溶媒和状態で存在し得て、本開示内容は溶媒和状態と非溶媒和状態のどちらも包含することが意図される。
別段の指定がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語すべてが、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書全体を通して、組成物およびキットは、特定の成分を有する、包含する、または含むとして記述される、あるいはプロセスおよび方法は、特定の工程を有する、包含する、または含むとして記述される場合、さらに、記載の成分から本質的になる、または記載の成分からなる、本開示の組成物およびキットが存在すること、ならびに記載の処理工程から本質的になる、または記載の処理工程からなる、本開示によるプロセスおよび方法が存在することが企図される。
本出願において、要素または成分が、記載の要素または成分のリストに包含される、かつ／またはそのリストから選択されると言及される場合には、要素または成分は記載の要素または成分のいずれか一つであってもよく、あるいは要素または成分は、記載の要素または成分のうちの２つ以上からなる群から選択することができると理解されたい。
さらに、明示的または暗示的にかかわらず、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物または方法の要素および／または特徴を様々な方法で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物が言及される場合、その化合物は、文脈から特に理解されない限り、本開示の組成物の様々な実施形態および／または本開示の方法において使用することができる。言い換えると、本出願内で、実施形態は、明瞭かつ簡潔な適用が記述され、かつ描かれることを可能にするように説明され、示されているが、本発明の教示および本開示内容から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせすることができるか、または分離することができることが意図され、それが理解されるであろう。例えば、本明細書に記載され、かつ示された全ての特徴は、本明細書に記載され、かつ示された本開示内容のすべての態様に適用可能であることが理解されるであろう。
文脈が不適切でない限り、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、冠詞の文法的目的語の１つ以上（すなわち少なくとも１つ）を意味するために使用される。一例として、「要素」は、１つの成分または２つ以上の要素を意味する。
本開示における「および／または」という用語は、特に指定のない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
「少なくとも１つ」という表現は、文脈および用法から特に理解されない限り、表現の後に列挙される対象のそれぞれ、および列挙される対象の２つ以上の様々な組み合わせを個々に含むことを理解されたい。３つ以上の列挙された対象に関連する「および／または」という表現は、文脈から特に理解されない限り、同じ意味を有するものと理解されたい。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」または「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語の使用は、それらの文法的均等物を含み、特に別段の記載がない限り、または文脈から理解されない限り、一般的にオープンエンドかつ非限定的であり、例えば、記載のない追加的な要素または工程を排除しないことを理解されたい。
「約」という用語の使用が定量的値の前にある場合、別段の指定がない限り、本開示は、特定の定量値自体も含む。本明細書中で使用される「約」という用語は、別段の指定がない限り、または分脈から推論されない限り、公称値から±１０％の変動を意味する。
組成物中の成分または物質の量に対してパーセンテージが示される場合、パーセンテージは、別段の記述がない限り、または文脈から理解されない限り、重量に基づくパーセンテージであることを理解されたい。
分子量が提供され、例えばポリマーの絶対値ではない場合、別段の記述がない限り、または文脈から理解されない限り、その分子量は、平均分子量であると理解されたい。
本開示が実施可能な状態である限り、工程の順序または特定の動作を実行する順序は重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に実行することができる。
本明細書中の様々な箇所で、置換基は、群または範囲で開示される。本明細書は、かかる群および範囲のメンバーの個々のそれぞれ、およびすべてのサブコンビネーションを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示することが意図される。他の例として、０〜４０の範囲の整数は、具体的には、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９および４０を個々に開示することが意図され、１〜２０の範囲の整数は、具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０を個々に開示することが意図される。その他の例としては、「１〜５個の置換基で任意に置換されている」という表現は、具体的には、０、１、２、３、４、５、０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５、２〜４、２〜３、３〜５、３〜４および４〜５個の置換基を含むことができる化学基を個々に開示することが意図されることが含まれる。
本明細書のいずれかの、かつすべての例または例示的な文言、例えば「〜などの」または「〜を含む」の使用は、単に本開示内容をより良く例示することを意図したものであり、特許請求の範囲に記載されていない限り、本開示内容の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須であると主張されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数は、文脈から異なって理解されない限り、開示内容の別の箇所に見出されるように定義される。さらに、各変数および／または置換基、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗなどの定義は、それがいずれかの構造または化合物において複数回出現する場合、同じ構造または化合物における他の箇所でのその定義から独立したものとすることができる。
本明細書における式および／または化合物中の変数および／または置換基の定義は、複数の化学基を包含する。本開示は、例えばｉ）変数および／または置換基の定義が、本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり、かつｉｉ）定義が、本明細書に記載のものから選択される２つ以上の化学基の集合であり、ｉｉｉ）化合物が、変数および／または置換基の組み合わせによって定義され、その変数および／または置換基が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、実施形態を含む。
本開示の様々な態様は、本明細書において、明確性のために見出しおよび／またはセクションの下に記載されるが、１つの特定のセクションに記載される本開示のすべての態様、実施形態または特徴は、その特定のセクションに限定されるものではなく、本開示のいずれかの態様、実施形態または特徴に適用することができる。
【０００５】
化合物
開示の化合物は：
【化４】
2021512109.tif 000009
からなる群から選択される式を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体を含み、
式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；あるいは
Ｒ５とＲ６、または２つのＲ５部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される置換基１個または２個によって任意に置換されている、３員炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルのそれぞれが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｂが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され；またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、ここで、フェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され；
式Ａに関しては：
ｔは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは２、４もしくは５であり、かつｑは２、３、４、もしくは５であり；または、
ｔは３であり、かつｑは３、４、もしくは５であり；
式Ｂに関しては：
ｔは１であり、ｒは１であり、かつｑは１、２、３、４、もしくは５であり；または
ｔは１であり、ｒは２であり、かつｑは１、３、４、もしくは５であり、または
ｔは１であり、ｒは３であり、ｑは３、４、もしくは５であり、または
ｔは１であり、ｒは４であり、ｑは２、３、４、もしくは５であり、または
ｔは２であり、ｒは３もしくは４であり、ｑは２、３、４、もしくは５であり；
式Ｃに関しては：
ｒは０、１、または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；かつ
−Ｘ−Ｙ−は、
【化５】
2021512109.tif 000010
からなる群から選択され：
式Ｄに関しては：
ｑは１、２、３、４、または５であり；
式Ｅに関しては：
2021512109.tif 000011
は単結合または二重結合のいずれかであり；
二重結合が５員環に存在する場合には、Ｒ６が１つのみ存在し；
７員環の１つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよびγ環炭素間に存在し；
式Ｇに関しては：
2021512109.tif 000012
は単結合または二重結合のいずれかであり；
５員環に二重結合が１つあり；
６員環に二重結合が１つあり；
６員環の二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在せず；
式Ｈに関しては：
2021512109.tif 000013
は単結合または二重結合のいずれかであり；
カルボニル基を含まない環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環に二重結合が１つあり；
カルボニル基を含む環における二重結合がＣ＝Ｎ結合であれば、Ｒ３は存在しない。
特定の実施形態において、化合物は次式：
【化６】
2021512109.tif 000014
を有し得て、
式中、変数は本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＨとすることができる。他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとすることができる。例えば、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとすることができる。例えば、Ｒ１は、
【化７】
2021512109.tif 000015
からなる群から選択することができる。
様々な実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨとすることができる。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つがＨであり、ＲａおよびＲｂのもう一方がメチルである。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換することができる。例えば、Ｒ１は、
【化８】
2021512109.tif 000016
からなる群から選択することができ、
式中、Ｒ６６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。例えば、Ｒ６６はメトキシまたはフルオロ（Ｆ）とすることができる。
一部の実施形態において、Ｒ１はメチルとすることができる。
種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３とすることができる。
一部の実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ５はＨとすることができる。一部の実施形態において、Ｒ５のうちの１つまたは２つがフルオロ（Ｆ）とすることができる。
種々の実施形態において、Ｒ６はＨとすることができる。一部の実施形態において、Ｒ６のうちの１つまたは２つがフルオロ（Ｆ）とすることができる。一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はＨとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨとすることができる。
種々の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立してそれぞれ選択される置換基１、２または３個で任意に置換することができる。例えば、Ｒ３は、
【化９】
2021512109.tif 000017
からなる群から選択とすることができ、
式中、Ｒ６６は、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。例えば、Ｒ６６はメトキシまたはフルオロ（Ｆ）とすることができる。
特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨとすることができる。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つはＨであり、ＲａおよびＲｂのもう一方はメチルである。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂそれぞれがメチルである。
一部の実施形態において、Ｒ３はメチルとすることができる。
開示の化合物は、次式：
【化１０】
2021512109.tif 000018
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体も含み、
式中、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ｗは０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルは、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルらなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており、かつフェニルが、ＲＴからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｂが、Ｈ、フェニル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され；またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＳは、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されており；
ＲＴは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
特定の実施形態において、Ｒ１はＨとすることができる。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルとすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１は、ＲＳからそれぞれ独立して選択される置換基１、２または３個で任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルとすることができる。例えば、Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２とすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって任意に置換されている−ＣＨ２−フェニルとすることができる。
種々の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルとすることができる。例えば、Ｒ１は、
【化１１】
2021512109.tif 000019
からなる群から選択することができ、
種々の実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨとすることができる。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの１つはＨであり、ＲａおよびＲｂのもう一方はメチルである。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は
【化１２】
2021512109.tif 000020
であってもよく、
式中、Ｒ６６は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択することができる。特定の実施形態において、Ｒ６６はＦとすることができる。種々の実施形態において、Ｒ６６はメトキシとすることができる。
種々の実施形態において、Ｒ５はＨとすることができる。特定の実施形態において、Ｒ６はＨとすることができる。他の実施形態において、Ｒ６のうちの１つまたは２つがフルオロとすることができる。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はＨとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨとすることができる。他の実施形態において、Ｒ３はメチルとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ３は
【化１３】
2021512109.tif 000021
であってもよく、
式中、Ｒ６６は、Ｈ、ハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ６６はフルオロ（Ｆ）とすることができる。一部の実施形態において、Ｒ６６はメトキシとすることができる。
特定の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ３は独立して、アミノ酸またはアミノ酸の誘導体、例えば、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（アミノ酸側鎖）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって表されるα「アミノアミド」である。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式における環窒素である。かかる実施形態において、アミノ酸のカルボン酸またはアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は環構造内にはなく、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示される化学式で環窒素とアミド結合を形成し、それによってアミノアミドが提供され、アミノアミドのアミノ基は環構造内にはない、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ３は独立して、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、および／または他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体、例えばβアミノ酸またはβアミノ酸誘導体、例えば、βアミノアミドなどとすることができる。
特定の実施形態において、開示の化合物は、本明細書において実施例または表に示す化合物から選択され、薬剤として許容されるその塩および／または立体異性体を含む。
特定の実施形態において、開示の化合物は、
【化１４】
2021512109.tif 000022
からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および／もしくは立体異性体である。
本発明の開示の化合物およびその配合物は、複数のキラル中心を有し得る。キラル中心はそれぞれ独立して、Ｒ、ＳまたはＲとＳとの混合物とすることができる。例えば、一部の施形態では、キラル中心は、約１００：０〜約５０：５０（「ラセミ化合物」）、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、および約５０：５０のＲ：Ｓの比を有し得る。１種または複数種の異性体（つまり、Ｒおよび／またはＳ）をより大きな比で含む開示の化合物の配合物は、開示の化合物または化合物の混合物のラセミ配合物と比べて増強された治療的特徴を有し得る。一部の場合には、化学式が、さらにくさび形の実線またはくさび形の破線とさらに結合された記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含む。この記述子は、３つの他の置換基と結合し、示されるＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかを有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことを意図される。
開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体にて開口する効率的な陽イオンチャネルを提供し得て、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位もしくはグリシン部位またはＮＭＤＡ受容体の他の調節部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。開示の化合物を用いて、アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体を調節し得る（オンまたはオフにする）。
本明細書に記載の化合物は、一部の実施形態において、特定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は、１つのＮＭＤＡサブタイプに結合し、別のＮＭＤＡサブタイプに結合しない。他の実施形態では、開示の化合物は、１つまたは複数のＮＭＤＡサブタイプに結合し得て、かつ／または例えば特定の他のＮＭＤＡサブタイプに対して実質的に少ない結合活性を有し得る（または実質的に結合活性が全くない）。例えば、一部の実施形態において、開示の化合物（例えば、化合物Ａ）は、ＮＲ２Ａに結合し、かつＮＲ２Ｄに実質的に結合しない。一部の実施形態において、開示の化合物（例えば、化合物Ｂ）は、ＮＲ２ＢおよびＮＲ２Ｄに結合し、かつＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｃへの結合が実質的に少ない。
本明細書に記載の化合物は、ＮＭＤＡ受容体に結合し得る。開示の化合物はＮＭＤＡ受容体に結合し、その結果、特定の用量範囲にわたってアゴニスト様活性（促進）が生じ、かつ／またはＮＭＤＡ受容体に結合した結果、特定の用量範囲にわたってアンタゴニスト様活性（阻害）が生じる。一部の実施形態において、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体修飾因子の活性の１０倍以上である効力を保有し得る。
開示の化合物は、高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の５０％に毒性を引き起こす用量（つまりＴＤ５０）と、集団の５０％に対する最小有効量（すなわちＥＤ５０）との比を意味する。したがって、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）である。一部の実施形態では、開示の化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１または少なくとも約１０００：１の治療指数を有し得る。
【０００６】
組成物
本開示の他の態様では、開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬配合物または医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、開示の化合物の１種もしくは複数種のラセミ混合物または様々な立体異性体混合物を含む。
配合物は、製薬分野で公知のように、その必要があり得る作用薬（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を患者に投与するなど、使用のための様々ないずれかの形態で調製され得る。例えば、本発明の開示の医薬組成物は、固形または液体状での投与用に製剤化され得て、以下の：（１）経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、および／または全身吸収）を標的としたもの）、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、および舌に塗布するペースト剤；（２）例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内または硬膜外注入による、例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤としての非経口投与；（３）例えば、クリーム剤、軟膏、または徐放性パッチまたは皮膚に適用されるスプレー剤としての局所投与；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての腟内または直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；あるいは（８）経鼻投与に適応された組成物を含む。
例えば、開示の医薬組成物は、眼への送達に、つまり眼球への送達に適している。関連する方法は、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者、例えば患者の眼に投与することを含み、投与は、局所的、結膜下、網膜下、硝子体内、眼球後部、眼球周囲、前房内および／または全身的投与することができる。
配合物中の本明細書に記載の開示化合物の量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重などの因子によって異なり得る。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調節され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、または複数の分割用量を、時間をかけて投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に増減してもよい。投与を容易にし、かつ用量を均一にするために、非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適した、物理的に分かれた単位を意味し、各単位は、必要な薬剤担体と共に、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合物を含む。
投与単位形態の仕様は、（ａ）選択される化合物の固有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感度を治療するための、かかる活性化合物の技術分野に固有の制限よって決定され、これに直接依存する。
治療用組成物は通常、製造および保管条件下にて無菌および安定でなければならない。高い薬物濃度に適した溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他の秩序構造として、組成物を製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）および適切なその混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることによって、注射用組成物の持続性吸収をもたらすことができる。
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物として投与することができる。化合物は、即時放出に対して化合物を保護する担体を用いて、インプラントおよびマイクロカプセル送達システムなどの徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などを使用することができる。かかる製剤を調製するための多くの方法が当業者に一般に知られている。
必要量の化合物を、必要に応じて上記の成分の１つまたはその組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、濾過滅菌することによって、滅菌注射用溶液を調製することができる。一般に、基本的な分散媒と、上記のうち必要とされる他の成分と、を含有する滅菌賦形剤に活性化合物を組み込むことにより、分散液を調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分と更なる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。
本発明の代替の態様に従って、その化合物の溶解性を高める１種または複数種の更なる化合物を用いて、化合物を製剤化することができる。
【０００７】
方法
一般にその必要がある患者における病状を治療するための開示の方法は、本明細書に記載の化合物、またはかかる化合物を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、その病状は、精神的病状とすることができる。例えば、精神疾患が治療され得る。一部の実施形態において、神経系病状が治療され得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および／または眼球を冒す病状が治療され得る。一部の実施形態において、神経変性疾患が治療され得る。
一部の実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害（例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛に罹患している患者を治療するための、化合物の投与を含む。
一部の実施形態において、本発明の開示は、認知障害、例えば、加齢性の認知低下症、レビ小体認知症、ＡＩＤＳ認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症で見られるような学習および／または記憶の機能不全、ハンチントン病の軽度認知障害、ハンチントン病認知症、パーキンソン病の軽度認知障害、パーキンソン病認知症、アルツハイマー病の軽度認知障害、アルツハイマー病認知症、前頭側頭型認知症、統合失調症（ＣＩＡＳ）に伴う認知障害、ならびに発作、脳卒中、脳虚血、低血糖、心拍停止、片頭痛、多発性硬化症、外傷性脳損傷、および／またはダウン症に伴う認知障害を治療する方法を提供する。
特定の実施形態において、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書に記載の方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（つまり、破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつおよび単純型統合失調症が治療され得る。また、本明細書に開示される組成物を用いて、精神病性障害、例えば分裂情動型障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神病障害、および妄想または幻覚を伴う精神異常などが治療され得る。
妄想または幻聴がみられる妄想型統合失調症が特徴付けられるが、思考障害、解体した行動または感情鈍麻がない。妄想は、被害妄想および／または誇大妄想とすることができるが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマが存在する場合もある。解体型統合失調症は、思考障害と感情鈍麻が共に存在することを特徴とし得る。緊張型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、または興奮性の無目的な動きを示したりすることである。症状には、緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。未分化統合失調症は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型または緊張型の基準を満たさないことを特徴とし得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度でのみ存在することを特徴とし得る。統合失調症後抑うつは、統合失調症の結果として抑うつ性エピソードが生じ、依然として低レベルの統合失調症症状がいくらか存在し得ることを特徴とし得る。単純型統合失調症は、精神病性エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状の潜行性および進行性の発症を特徴とし得る。
一部の実施形態において、限定されないが、双極性障害、境界性人格障害、薬物中毒および薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病症状を治療する方法が提供される。他の実施形態では、例えば妄想性障害に存在し得る妄想（例えば、「奇異でない妄想」）を治療する方法が提供される。
限定されないが、社会不安障害、回避性人格障害および統合失調型人格障害などの病状における社会的引きこもりを治療する方法も提供される。
一部の実施形態において、本発明の開示は、シナプス性機能不全に関連する神経発達障害の治療を、それを必要とする患者に行うための方法であって、一般に、治療有効量の開示化合物または開示化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、シナプス機能不全に関連する神経発達障害が、脳萎縮性高アンモニア血症としても知られるレット症候群、ＭＥＣＰ２重複症候群（例えば、ＭＥＣＰ２障害）、ＣＤＫＬ５症候群、脆弱Ｘ症候群（例えば、ＦＭＲ１障害）、結節硬化症（例えば、ＴＳＣ１障害および／またはＴＳＣ２障害）、神経線維腫症（例えば、ＮＦ１障害）、アンジェルマン症候群（例えば、ＵＢＥ３Ａ障害）、ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群、Ｐｈｅｌａｎ−ＭｃＤｅｒｍｉｄ症候群（例えば、ＳＨＡＮＫ３障害）、または点頭痙攣であり得る。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン（例えば、ＮＬＧＮ３障害および／またはＮＬＧＮ２障害）および／またはニューレキシン（例えば、ＮＲＸＮ１障害）の突然変異によって引き起こされ得る。
一部の実施形態において、神経障害性疼痛を治療する方法が提供される。神経障害性疼痛は急性または慢性であり得る。場合によっては、神経因性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、慢性背部痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性末梢神経障害（「ＤＰＮ」）などの糖尿病性神経障害、および癌化学療法による神経障害性疼痛などの病状に関連し得る。疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたらす方法も提供される。
更なる開示の方法は、患者に有効量の化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において、自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を治療する方法を含む。一部の実施形態において、それを必要とする患者において自閉症症状の軽減する方法であって、有効量の開示の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。例えば、化合物を投与すると、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固執などの１つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。このような発生頻度の低下は、未治療の個体（一人または複数人）での発生頻度に対して測定され得る。
本明細書に記載の有効量の化合物と細胞とを接触させることを含む、細胞内での自閉症標的遺伝子発現を調節する方法も本明細書において提供される。自閉症遺伝子発現は、例えば、ＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択され得る。他の実施形態において、有効量の化合物を患者に投与することを含む、シナプス可塑性関連障害に罹患している患者においてシナプス可塑性を調節する方法が提供される。
一部の実施形態において、それを必要とする患者においてアルツハイマー病の治療、または例えば初期アルツハイマー病に伴う記憶喪失の治療を行う方法であって、化合物を投与することを含む方法が提供される。アルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）をインビトロまたはインビボ（例えば、細胞内）で調節する方法であって、そのタンパク質を有効量の開示の化合物と接触させることを含む方法も、本明細書において提供される。例えば、一部の実施形態において、かかるアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力、ならびにアポトーシスによる神経細胞死が、化合物によってブロックされ得る。一部の実施形態において、開示の化合物は、それを必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性、例えば後期アルツハイマー病に付随する神経細胞死に対する治療効果を提供し得る。
特定の実施形態において、開示される方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルーゲーリック病）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症および／またはパーキンソン病などの別の病状によって誘発される精神病または情動調節障害（「ＰＢＡ」）を治療することを含む。かかる方法は、開示の他の方法と同様に、開示の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療する方法が提供される。一部の実施形態において、治療は、行動または運動協調性に影響を及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る。この態様に従って治療されることが予想される例示的なうつ病の病状としては、限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（または躁うつ性障害）、気分障害、例えば癌性もしくは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性の医学的症状を原因とするうつ病、および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いずれかの形態のうつ病に罹患している患者では、多くの場合に不安を経験する。不安に伴う様々な症状としては、特に恐怖、パニック、動悸、息切れ、疲労、悪心および頭痛が挙げられる。本明細書に記載の化合物を投与することにより、不安またはそのいずれかの症状を治療することができる。
治療抵抗性患者における、例えば少なくとも１つもしくは少なくとも２つの他の化合物または治療薬による適切な経過に対して奏功せず、かつ／またはこれまで奏効しなかった、精神もしくは中枢神経系病状に罹患している患者における、病状を治療する方法も、本明細書で提供される。例えば、ａ）患者を治療抵抗性であると任意に同定することと、ｂ）前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者におけるうつ病を治療する方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は患者の急性治療に使用され得る。例えば、化合物を患者に投与して、本明細書に記載の病状の特定のエピソード（例えば、重篤なエピソード）が治療され得る。
本明細書には、１種または複数種の他の作用薬と組み合わせた開示の化合物を含む併用療法も含まれる。例えば、開示の化合物を１種または複数種の抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤など、および／または抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マープラン、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル（トラゾドン）およびルジオミールが挙げられる。他の例では、化合物は抗精神病薬と組み合わせられ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。化合物と１種または複数種の上記治療薬との組合せは、任意の適切な病態の治療に使用され得て、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されないことを理解するべきである。
【実施例】
【０００８】
以下の実施例は単に説明のために提供され、本発明の開示内容の範囲を制限することを意図するものではない。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手順に基づき、多くの方法で製造することができる。以下に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順の選択を含む、提案されるすべての反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して標準的な条件であるように選択され得ることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合性であるべきことは有機合成分野の当業者によって理解される。反応条件と適合性ではない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替の方法が示される。実施例の出発原料は市販されている原料であるか、または既知の材料から標準法によって容易に製造される。本明細書において「中間体」として確認される化合物の少なくとも一部は、開示内容の化合物とすることができる。
以下の略語が本明細書で使用され、以下に示す定義を有する：Ａｃはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＡＩＤＳは後天性免疫不全症候群であり、ＢｏｃおよびＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＥＡはジエチルアミンであり、ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラザンであり、Ｍｓはメシルまたはメタンスルホニルであり、ＮＭＤＡＲはＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸受容体であり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウムであり、ＰＰＡはポリリン酸であり、ＲＴは室温（例えば、約２０〜約２５℃）であり、ＳＭは出発原料であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、かつＴｓはトシルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【０００９】
Ａ．化合物の合成
ＡＫおよびＡＬの合成：
本明細書で開示の化合物の例示的な合成を以下のスキーム１に示す。例えば、メタノール中でアジリジン−２−カルボン酸（ＳＭ１）を塩化チオニルで処理することによって、その塩酸塩としてメチルエステルＩｎｔ−１が得られる。中和条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下）にてＩｎｔ−１を（Ｂｏｃ）２Ｏで処理して、Ｉｎｔ−２が得られる。Ｉｎｔ−２をパラホルムアルデヒドおよびＬｉＨＭＤＳで処理して、スピロラクタムＩｎｔ−３が得られる。酸性条件下にて（例えば、ＴＦＡの存在下にて）、Ｉｎｔ−３中のＢｏｃ保護基を除去し、実施例ＡＫおよびＡＬが提供される。
スキーム１
【化１５】
2021512109.tif 000023
ＡＵ−２の合成：
【化１６】
2021512109.tif 000024
（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（２）の合成：
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１００ｇ，０．３８１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１９ｍＬ，０．３８１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間攪拌した。その後、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（１５ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、２（２６ｇ，粗製）を濃厚なオイルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０３−５．８６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ）．
（３Ｓ，７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（３）の合成：
クロロホルム（１００ｍＬ）中のＤ−プロリン（５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロラール（８．５ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した（ディーンスターク装置を使用して）。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化し、化合物３（４ｇ，３８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１６（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（（Ｚ）−４−ブロモブト−２−エン−１−イル）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（４）の合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３（３．７ｇ，１５．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２２．６ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、同じ温度で２０分間攪拌した。反応混合物に、化合物Ａ（４．７ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて一滴ずつ添加し、同じ温度で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物４（３．８ｇ，６７．８％）を濃厚なオイルとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋１］．
（Ｓ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（５）の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４（３．５ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アンモニアのメタノール溶液（２０ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、次いで蒸発させて、残渣が得られ、それを２Ｍ ＨＣｌに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体ＮａＯＨを添加することによって塩基性（ｐＨ１２）にした。ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の半固形物として化合物５（０．３ｇ，２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋１］．
（Ｒ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−６−オン（ＡＵ−２）の合成：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物５（０．１５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（バルーン）にて４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固形物として化合物ＡＵ−２（１２０ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋１］．ＨＰＬＣ：９５．０８％．
ＥＩ−１およびＥＩ−２の合成：
【化１７】
2021512109.tif 000025
シクロヘプタノンオキシム（１）の合成：
エタノール（２００ｍＬ）中のシクロヘプタノン（ＳＭ）（２０ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．９ｇ，２１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１時間加熱して還流した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗製物質を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物１（１５．５ｇ，６８％）をオフホワイトの固形物として得て、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［Ｍ＋＋１］．
アゾカン−２−オン（２）の合成：
ｏ−キシレン（６３ｍＬ）中の化合物１（１０．５ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、デカンテーションによってｏ−キシレンを除去した。粗生成物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、赤褐色の濃厚なシロップとして化合物２（９．５ｇ，９０％）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １２８．１［Ｍ＋＋１］．
３，３−ジクロロアゾカン−２−オン（３）の合成：
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の化合物２（９．５ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（７６ｍＬ）およびＰＣｌ５（３１．１ｇ，１４９．３ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱して還流し、２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物を氷水（５０ｍＬ）およびアセトン（３０ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、次いで反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物３（６．７ｇ，４６％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋＋１］．
３−クロロアゾカン−２−オン（４）の合成：
メタノール（３９ｍＬ）中の化合物３（２．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（７．８ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温でＨ２雰囲気下にて２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、次いで反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、化合物４（２．１ｇ，粗製）を白色固形物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．１［Ｍ＋＋１］．
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−２−カルボン酸（５）の合成：
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物４（１．６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３．５６ｇ，８９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで加熱して、１６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（８ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４．３ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で抽出した。２Ｎ ＨＣｌを用いて、水層ｐＨを２に調整し、次いで反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗製化合物５（１．４９ｇ，粗製）を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製することなく、次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．８［Ｍ＋−１］．
１−（ｔ−ブチル）２−メチルアゼパン−１，２−ジカルボキシレート（６）の合成：
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の化合物５（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．７２ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗製物質を精製し、化合物６（７２０ｍｇ，４９％）を無色の濃厚なシロップとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５８．２［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
ｔ−ブチル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．６］デカン−５−カルボキシレート（ＥＩ−１＆ＥＩ−２）の合成：
ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の化合物６（７６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１０６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（８．８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、４０％ＥｔＯＡＣ／ｎ−ヘキサンで溶出することによってカラムクロマトグラフィーでそれを精製し、白色固形物としてラセミ体ＥＩ−１およびＥＩ−２（４５０ｍｇ，６０％）を得た。キラルＨＰＬＣ精製によってラセミ体を分離し、ＥＩ−１を１５０ｍｇ、ＥＩ−２を１６０ｍｇ得た。
ＥＩ−１：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５３．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．ＨＰＬＣ：９９．７２％．
ＥＩ−２：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５３．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．ＨＰＬＣ：９９．７７％．
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造される。示される構造について、更なるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体が想像され得て、かつ本明細書に包含されることは、当業者であれば理解されよう。
【表１】
2021512109.tif 000026
2021512109.tif 000027
2021512109.tif 000028
2021512109.tif 000029
2021512109.tif 000030
2021512109.tif 000031
2021512109.tif 000032
ＧＡの合成
【化１８】
2021512109.tif 000033
（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（Ａ）の合成：
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のトリフェニルホスファン化合物（１００ｇ，０．３８１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１９ｍＬ，０．３８１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間攪拌した。その後、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（１５ｇ，０．３８１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物Ａ（２６ｇ，粗製）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０３−５．８６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ）．
（３Ｒ，７ａＳ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（２）の合成：
クロロホルム（４００ｍＬ）中の化合物１（１０．０ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロラール（２６．５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した（リバース（ｒｅｖｅｒｓｅ）ディーンスターク装置を使用して）。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノールで再結晶化して、白色固形物として化合物２（９．０ｇ，４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（（Ｚ）−４−ブロモブト−２−エン−１−イル）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（３）の合成：
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の化合物２（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，３０．６ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２０分間攪拌した。化合物Ａ（１７．２ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物３（４．５ｇ，２９％）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０１−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＡ）の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（４．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アンモニアのメタノール溶液（７０ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、次いで蒸発させて残渣を得て、それを２Ｍ ＨＣｌに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体ＮａＯＨを添加して塩基性（ｐＨ１２）にした。ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固形物として化合物ＧＡ（１．０ｇ，５２．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．５４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋１］．ＨＰＬＣ：９５．４％．
ＧＢ−１およびＧＢ−２の合成スキーム：
【化１９】
2021512109.tif 000034
相当するそのエステルにプロリン（１）を転化し、Ｂｏｃ２Ｏで処理して、Ｉｎｔ−２を得る。Ｉｎｔ−２をリチオ化し、１，４−ジブロモブト−２−エン（ジヒドロキシブト−２−エンから調製される）でのアルキル化にかけて、Ｉｎｔ−３を得た。メチルアミンを用いて、Ｉｎｔ−３を環化し、続いてＨＣｌで処理し、キラル分取精製でのその生成物によって、ＧＢ−１およびＧＢ−２が得られる。
ＧＦ−１およびＧＦ−２の合成：
【化２０】
2021512109.tif 000035
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１）をエステル化し、Ｂｏｃ２Ｏで処理し、続いてＴｓＣｌで処理して、それによってＩｎｔ−２が生成される。Ｉｎｔ−２を１，４−ジブロモブト−２−エン（ジヒドロキシブト−２−エンから調製される）でアルキル化し、Ｉｎｔ−３を得る。アンモニアを用いてＩｎｔ−３が環化され、続いて脱離し、ＨＣｌで処理され、分取精製にかけて、ＧＦ−１およびＧＦ−２が得られる。
ＧＰ−１およびＧＰ−２の合成スキーム：
【化２１】
2021512109.tif 000036
メチルＬ−プロリン塩酸塩（１）の合成：
メタノール（１Ｌ）中のＬ−プロリン（ＳＭ）（２００ｇ，１．７３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（２４９ｍＬ，３．４７ｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で一滴ずつ添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの粘着性固形物として化合物１の塩酸塩（２４０ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，３Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．４Ｌ）中の化合物１（２４０ｇ，１．４４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０３ｍＬ，３．６２ｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（４７３ｍＬ，２．１７ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１Ｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、濃厚な液体として化合物２（３００ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３９，１．３２（ｄ，９Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−アミノブト−２−エン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３６ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１０４ｍＬ，０．２６１ｍｏｌ）を一滴ずつ、−７８℃にて窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物の温度を−２０℃に上昇させ、３０分間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（４０ｇ，０．１７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、−４０℃で３０分間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、Ｉｎｔ−Ａ（４４．６ｇ，０．２０９ｍｏｌ）を−７８℃にて反応に添加した。反応混合物を室温に戻し、３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗製化合物を得て、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによってそれを精製して、茶色の粘性液体として化合物３（１８ｇ，２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．９４−５．７３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８，１．３３（２ｓ，９Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−ブロモブト−２−エン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物３（１８ｇ，０．０４９ｍｏｌ）の溶液に、メタノールアンモニア（７Ｍ溶液，１００ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を真空下で蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物４（８ｇ，５４％）を濃厚な液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８４−５．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８，１．３３（２ｓ，９Ｈ）．
ｔ−ブチル６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の化合物４（１４ｇ，０．０４６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１４０．９ｍＬ，０．１４０ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌで溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物５（９ｇ，７２％）を淡褐色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０，７．４３（２ｓ，１Ｈ），６．１１−５．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７．０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン塩酸塩（６）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５（１ｇ，０．００３７ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，５ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物６（７５０ｍｇ，９８％）を吸湿性の白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−５．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＰ−１＆ＧＰ−２）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．８７ｍＬ，７．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、淡黄色の固形物としてＧＰ−１＆ＧＰ−２の混合物（１ｇ，７８％）を得た。順相キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＰ−１＆ＧＰ−２の混合物（１ｇ）を分離し、白色固形物としてＧＰ−１（２１０ｍｇ）を、白色固形物としてＧＰ−２（２３０ｍｇ）を得た。
ＧＰ−１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．２７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡｌＰＡＫ ＩＡ（２５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１０．２７８
ＧＰ−２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．７２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．７７％
キラルＨＰＬＣ：９９．３６％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１２．３８７
【００１０】
中間体：
（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
アセトニトリル（５００ｍＬ）中のＰＰｈ３（１００ｇ，０．３８１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１９．６ｍＬ，０．３８１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、１時間攪拌した。（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（３３．５ｇ，０．３８１ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を室温に戻し、水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、薄い茶色の粘性液としてＩｎｔ−Ａ（２３ｇ，２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．８９−５．８１（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，４Ｈ）．
ＧＨ−１およびＧＨ−２の合成スキーム：
【化２２】
2021512109.tif 000037
化合物６およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２の合成の下で（化合物６およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
１−イソブチリル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＨ−１＆ＧＨ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物６（１．２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（１．４ｍＬ，８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した．出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて除去した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＧＨ−１＆ＧＨ−２の混合物（１ｇ，７１％）を粘性の液体として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＨ−１＆ＧＨ−２の混合物（１ｇ）を分離し、黄色の粘性液としてＧＨ−１（１９８ｍｇ）を、黄色の粘性液としてＧＨ−２（１７８ｍｇ）を得た。
ＧＨ−１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−５．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．４８％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（８０：１０：１０）
Ａ：Ｂ：：５０：５０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１１．５１７
ＧＨ−２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．８７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（８０：１０：１０）
Ａ：Ｂ：：５０：５０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：２１．８８１
ＧＪ−１およびＧＪ−２の合成スキーム：
【化２３】
2021512109.tif 000038
化合物６およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２の合成の下で（化合物６およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
１−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＪ−１＆ＧＪ−２）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（４００ｍｇ，０．００１９ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１９ｍｇ，０．００５９ｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（０．２９ｍＬ，０．００２０ｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物を２０％Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、ＧＪ−１＆ＧＪ−２の混合物（４２０ｍｇ，７７％）を黄色の固形物として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＪ−１＆ＧＪ−２混合物（４２０ｍｇ）を分離して、淡黄色固形物としてＧＪ−１（１６０ｍｇ）を、淡黄色の固形物としてＧＪ−２（１４５ｍｇ）を得た。
ＧＪ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．７０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．８７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ３（１５０×４．６ｍｍ）３．０□ｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：９０：１０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：６．５４２
ＧＪ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．７２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５７（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．６７％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ３（１５０×４．６ｍｍ）３．０□ｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：９０：１０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：７．１９８
ＧＱ−１＆ＧＱ−２の合成スキーム：
【化２４】
2021512109.tif 000039
化合物６およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２の合成の下で（それぞれ化合物６およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
２−（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−イル）アセトアミド（ＧＱ−１＆ＧＱ−２）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（６８１ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ。減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、白色固形物としてＧＱ−１＆ＧＱ−２の混合物（８００ｍｇ，７２％）を得た。順相キラル分取ＨＰＬＣ精製により、ＧＱ−１＆ＧＱ−２の混合物（８００ｍｇ）を分離して、ＧＱ−１（１９０ｍｇ）を白色固形物として、ＧＱ−２（２０８ｍｇ）を白色固形物として得た。
ＧＱ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．１７％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：４０：６０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：９．５６２
ＧＱ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１−５．６５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．６１％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：４０：６０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１３．３８８
ＧＴ−１＆ＧＴ−２の合成スキーム：
【化２５】
2021512109.tif 000040
化合物５およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２の合成の下で（それぞれ化合物５およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
ｔ−ブチル７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０％懸濁液，２７０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．９２ｍＬ，１５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物６（１．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン塩酸塩（７）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６（１．５ｇ，５．３７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１０ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下にて添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物７（１ｇ，８６％）を淡褐色固形物として得た。
１−ベンジル−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＴ−１＆ＧＴ−２）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２９ｍＬ，５．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、乾燥させて、粘性の液体としてＧＴ−１＆ＧＴ−２混合物（７５０ｍｇ，６２％）を得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＴ−１＆ＧＴ−２混合物（７５０ｍｇ）を分離して、粘性の液体としてＧＴ−１（２１０ｍｇ）を、粘性の液体としてＧＴ−２（２５０ｍｇ）を得た。
ＧＴ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．５６％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（１５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：５．５３４
ＧＴ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．６６％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（１５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：６．１０１
ＧＩ−１＆ＧＩ−２の合成スキーム：
【化２６】
2021512109.tif 000041
化合物６およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（それぞれ化合物６およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
１−イソブチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＩ−１＆ＧＩ−２）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（８００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．６３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間攪拌した。ヨウ化イソブチル（１．０４ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌し続けた。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、ＧＩ−１＆ＧＩ−２混合物（６００ｍｇ，６８％）を粘性の液体として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＩ−１＆ＧＩ−２混合物（１．０５ｇ，２バッチ）を分離して、ＧＩ−１（１９９ｍｇ）を無色の粘性液として、ＧＩ−２（１８４ｍｇ）を無色の粘性液として得た。
ＧＩ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２−５．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９６．４９％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１５．８２０
ＧＩ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２−５．７４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９５．２７％
キラルＨＰＬＣ：９９．４９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：２１．６４１
ＧＣ−１＆ＧＣ−２の合成スキーム：
【化２７】
2021512109.tif 000042
化合物５およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（それぞれ化合物５およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（６）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物５（２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．９５ｍＬ）を一滴ずつ０℃で窒素雰囲気下にて添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物６（１．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＣ−１＆ＧＣ−２）の合成：
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物６（１．５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２４１ｍｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０９６ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）室温で添加し、４５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ＧＣ−１＆ＧＣ−２混合物（７５０ｍｇ，７７％）を得た。順相キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＣ−１＆ＧＣ−２混合物（７５０ｍｇ）を分離して、濃厚な茶色粘性液としてＧＣ−１（１３２ｍｇ）を、濃厚な茶色粘性液としてＧＣ−２（１３０ｍｇ）を得た。
ＧＣ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８１．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．２８％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１５．５６２
ＧＣ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８５−５．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８１．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．１９％
キラルＨＰＬＣ：９８．０１％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１７．０３４
ＧＳ−１＆ＧＳ−２の合成：
【化２８】
2021512109.tif 000043
化合物５およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（それぞれ化合物５およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
ｔ−ブチル７−ベンジル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨの攪拌溶液（鉱油中の５０％懸濁液，１３５ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）に、化合物５（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（０．５３ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し室温で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物６（７５０ｍｇ，５７％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．０８−５．８８（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４，１．２９（２ｓ，９Ｈ）．
７−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＳ−１＆ＧＳ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物６（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加し、ｐＨを７〜８に調整した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、薄茶色の固形物としてＧＳ−１＆ＧＳ−２の混合物（７５０ｍｇ，６２％）を得た。順相キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＳ−１＆ＧＳ−２の混合物（７５０ｍｇ）を分離して、白色固形物としてＧＳ−１（２１０ｍｇ）を、薄茶色の粘性液としてＧＳ−２（１９０ｍｇ）を得た。
ＧＳ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．２４％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：７．９１４
ＧＳ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．６１（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．６０％
キラルＨＰＬＣ：９８．９２％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：９．１７８
ＧＫ−１＆ＧＫ−２の合成スキーム：
【化２９】
2021512109.tif 000044
化合物５およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（それぞれ化合物５およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
ｔ−ブチル７−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（７００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０％懸濁液，１８９ｍｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化４−フルオロベンジル（０．４９ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、乾燥させて、粘性の液体として化合物６（９００ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０−５．９１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４１，１．３０（２ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．０［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン塩酸塩（７）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物６（９００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，５ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物７（６５９ｍｇ，粗製）を得て、その粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＫ−１＆ＧＫ−２）の合成：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物７（６５９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加し、ｐＨ７〜８に調整した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、ＧＫ−１＆ＧＫ−２の混合物（６００ｍｇ，９１％）を得た。順相キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＫ−１＆ＧＫ−２の混合物（６００ｍｇ）を精製して、ＧＫ−１（２０２ｍｇ）を薄茶色の粘性液として、ＧＫ−２（１６０ｍｇ）を薄茶色の粘性液として得た。
ＧＫ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．６６−５．５７（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．９４％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ
Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：７．０３７
ＧＫ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．５４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．５７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ
Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：８．５４９
ＧＬ−１＆ＧＬ−２の合成スキーム：
【化３０】
2021512109.tif 000045
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１）の合成：
メタノール（１Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（ＳＭ）（１００ｇ，０．７６２ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（１００ｍＬ，１．３７２ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温にし、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物１（１３０ｇ，９３％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４５．９［Ｍ＋＋１−ＨＣｌ］．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中の化合物１（１３０ｇ，０．７１６ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０１ｍＬ，２．１４ｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１９７ｍＬ，０．８５９ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物２（１６１ｇ，９１％）を粘性の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４１，１．３１（２ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４５．９［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物２（５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２５．９ｇ，６１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．５１ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物３（４ｇ，９１％）を無色の油状粘性液として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（５．９ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物４（４ｇ，８１％）を無色の油状粘性液として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６１−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７１（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７，１．４３（２ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６６．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−ブロモブト−２−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４（４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ，１８ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて窒素雰囲気下で添加した。ＴＨＦ中のＩｎｔ−Ａ（３．８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物５（２．５ｇ，４２％）を無色の油状粘性液として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９８．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−アミノブト−２−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６）の合成：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物５（２．５ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ溶液，１０ｍＬ）を室温にて密閉チューブ内で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物６（２ｇ，９５％）を粘性の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９−５．５４（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．２５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５，１．４４（２ｓ，９Ｈ）．
ｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（７）の合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物６（２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１７ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温にして、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物７（１．２ｇ，６６％）を濃厚な黄色の粘性液として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、化合物７（１．２ｇ）を分離して、化合物７ａ（４００ｍｇ）を黄色の粘性液として、化合物７ｂ（４００ｍｇ）を黄色の粘性液として得た。
化合物７ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１５−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０３．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９５．７６％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：５．９５９
化合物７ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１９−５．９５（ｍ，３Ｈ），４．２１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０３．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．８０％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：７．５１０
３，３−ジフルオロ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＬ−１）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７ａ（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３８ｍＬ，４．９６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、６時間攪拌した。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、ＧＬ−１（１７１ｍｇ，８５％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０３．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．３４％
キラルＨＰＬＣ：９８．０９％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：７．６３０
３，３−ジフルオロ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＬ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中の化合物７ｂ（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、６時間攪拌した。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、ＧＬ−２（１７４ｍｇ，６５％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０３．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．８２％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０＊４．６ｍｍ＊３μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：６．９８７
ＧＧ−１＆ＧＧ−２の合成スキーム：
【化３１】
2021512109.tif 000046
化合物６およびＩｎｔ−Ａを合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（それぞれ化合物６およびＩｎｔ−Ａとして）捕捉されている。
１−アセチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＧ−１＆ＧＧ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６（１．５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．３５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、ＧＧ−１＆ＧＧ−２の混合物（７００ｍｇ，２バッチ）を黄色の半固形物として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、ＧＧ−１＆ＧＧ−２の混合物（７００ｍｇ）を精製して、ＧＧ−１（１３５ｍｇ）を無色の粘性液として、ＧＧ−２（１６０ｍｇ）を無色の粘性液として得た。
ＧＧ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．５０％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＳＡ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：４５：５５；流量：０．７ｍＬ／分
保持時間：４．４１６
ＧＧ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９６．２６％
キラルＨＰＬＣ：９８．８３％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＳＡ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：４５：５５；流量：０．７ｍＬ／分
保持時間：４．８７３
ＧＤ−１＆ＧＤ−２の合成スキーム：
【化３２】
2021512109.tif 000047
化合物５を合成する実験手順は、ＧＰ−１＆ＧＰ−２合成の下で（化合物５として）捕捉されている。
ｔ−ブチル７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０％懸濁液，２７０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．９２ｍＬ，１５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物６（１．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン塩酸塩（７）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（１．５ｇ，５．３７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、応混合物を室温で２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物７（１ｇ，８６％）を淡褐色の固形物として得た。
１−ベンジル−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＤ−１＆ＧＤ−２）の合成：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物７（１．９ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（７９５ｍｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出するカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、ＧＤ−１＆ＧＤ−２の混合物（１ｇ）を濃厚な液体として得た。ＧＤ−１＆ＧＤ−２の混合物（１ｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いてキラル分取ＨＰＬＣ精製によって分離して、ＧＤ−１（６５ｍｇ）を濃厚な液体として、ＧＤ−２（６０ｍｇ）を濃厚な液体として得た。
ＧＤ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８７−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．４０％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×４．６×５．０μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１４．９４０分
ＧＤ−２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８６−５．６７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５．０［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．７９％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×４．６×５．０μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：９５：０５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：２０．０８２分
ＧＵ−１＆ＧＵ−２の合成スキーム：
【化３３】
2021512109.tif 000048
化合物２を合成する実験手順は、化合物２としてＧＧ−１およびＧＧ−２の下で捕捉される。
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（シアノメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２（２０．０ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３０分間攪拌した。ブロモアセトニトリル（１２．３ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物３（１５ｇ，６３％）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（２−アミノエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（１：１，２００ｍＬ）中の化合物３（５．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（４．０ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下にて５０℃で４８時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、そのパッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物４（２．５ｇ，５０％）を濃厚なオイルとして得た。
ｔ−ブチル６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレート（５）の合成：
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物４（１０．０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して３６時間還流した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発させた。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物５を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（６）：
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の５（１．５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＴＦＡ塩として化合物を得た。得られた塩をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、次いで室温で５時間攪拌した。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物６を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４１．２［Ｍ＋＋１］．
１−イソブチリル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（７＆８）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６（０．５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ）を添加し、続いて塩化イソブチル（０．３ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で１０分間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。分取ＨＰＬＣに続いてキラルＨＰＬＣによって残渣を精製し、７（１００ｍｇ）および８（１００ｍｇ）を白色固形物として得た。
７：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．５６％
８：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝９．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，７Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．７８％
１，１’−（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジイル）ビス（２−メチルプロパン−１−オン）（ＧＵ−１）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の７（５００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化イソブチリル（０．３８ｍＬ，３．５７ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、オフホワイトの固形物としてＧＵ−１の混合物（２７０ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．７Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．６８％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：５．１３１分
１，１’−（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジイル）ビス（２−メチルプロパン−１−オン）（ＧＵ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の８（５００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化イソブチリル（０．３８ｍＬ，３．５７ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、オフホワイトの固形物としてＧＵ−２の混合物（２３０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８１．１［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．８５％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：４．９４５分
ＣＤ＆ＣＥの合成スキーム：
【化３４】
2021512109.tif 000049
メチルピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１）の合成：
メタノール（５００ｍＬ）中のピペリジン−３−カルボン酸（ＳＭ）（５０ｇ，０．３８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（５０ｍＬ，０．６９６ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物シロップをＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で濃縮して、化合物１（６０ｇ，８６％）をオフホワイトの固形物として得た。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１−（ｔ−ブチル）３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の化合物１（６０ｇ，０．３３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４５ｍＬ，１．０１ｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（９２ｍＬ，０．４１ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによる、ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、化合物２（６５ｇ，８１％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）３−メチル３−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ，３２ｍＬ，０．０６２ｍｏｌ）を一滴ずつ−７８℃で添加した。反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、３−ブロモプロパンニトリル（４．３ｍＬ，０．０５３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによる、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物３（５．５ｇ，４５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔ−ブチル７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（４）の合成：
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物３（５ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（５ｇ）およびアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）を室温で添加した。Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下にて１６時間、反応混合物を攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、白色の固形物として化合物４の混合物（４ｇ，８８％）を得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、化合物４の混合物（３．２ｇ）を分離して、化合物４−Ｆ１（１．２ｇ）をオフホワイトの固形物として、化合物４−Ｆ２（１．２ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
化合物４−Ｆ１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５６−１．３３（ｍ，１３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４−Ｆ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５６−１．３５（ｍ，１３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ＣＤ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物４−Ｆ１（１．２ｇ，０．００４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，２０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）を０℃で少量ずつ添加し、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、ＣＤ（３００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＣＤ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．８７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１５．６６３分
２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ＣＥ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４−Ｆ２（１．２ｇ，０．００４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，２０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）を０℃で少量ずつ添加し、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、ＣＥ（３００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＣＥ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９７．５１％
キラルＨＰＬＣ：９９．７７％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１７．２５８分
ＣＦ＆ＣＧの合成スキーム
【化３５】
2021512109.tif 000050
化合物２を合成する実験手順は、化合物２としてＣＤ＆ＣＥの下で捕捉される。
１−（ｔ−ブチル）３−メチル３−（４−ブロモブトイル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，６１．７ｍＬ，０．０６１ｍｏｌ）を一滴ずつ−７８℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応温度を−２０℃に上昇させ、１時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、１，４−ジブロモブタン（７．４ｍＬ，０．０６１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃にし、３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物３（９ｇ，５８％）を無色の濃厚な液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ］＋．
１−（ｔ−ブチル）３−メチル３−（４−アミノブトイル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４）の合成：
窒素雰囲気下にて密閉チューブ内で、メタノール（９０ｍＬ）中の化合物３（９ｇ，０．０２３ｍｏｌ）の攪溶液に、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ溶液，９０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物４（５ｇ，６６％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔ−ブチル７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−２−カルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物４（５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，４７．７ｍＬ，０．０４７ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物５（３ｇ，６８％）をオフホワイトの固形物として得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって化合物５の混合物（３ｇ）を分離して、化合物５−Ｆ１（１ｇ）をオフホワイトの固形物として、化合物５−Ｆ２（１ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−７−オン（ＣＦ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５−Ｆ１（１ｇ，０．００３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，２０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、オフホワイトの半固形物としてＣＦ（３００ｍｇ）を得た。
ＣＦ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．２１（ｍ，７Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９８．２０％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：３５．１４４分
２，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−７−オン（ＣＧ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５−Ｆ２（１ｇ，０．００３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，２０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、オフホワイトの半固形物としてＣＧ（３００ｍｇ）を得た。
ＣＧ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．２１（ｍ，７Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９６．９５％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：２８．８３３分
ＡＸ＆ＡＹの合成スキーム：
【化３６】
2021512109.tif 000051
メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１）の合成：
メタノール（８００ｍＬ）中のピペリジン−２−カルボン酸（ＳＭ）（１００ｇ，０．７７５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（１１５ｍＬ，１．５５ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物１（１４０ｇ）を無色の液体として得た。この生成物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の化合物１（７０ｇ，０．３８９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍＬ，０．９７２ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、１５分間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１０７ｍＬ，０．４６７ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、無色の液体として化合物２（８０ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３９，１．３６（２ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４４．０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３６ｍＬ，０．２５７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１７ｍＬ，０．２５７ｍｏｌ）を−７８℃にて窒素雰囲気下で一滴ずつ添加した。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、化合物２（２５ｇ，０．１０２ｍｏｌ）を添加し、−３０℃で１時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、１，３−ジブロモプロパン（２１ｍＬ，０．２０５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の液体として化合物３（１０ｇ，２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物３（１０ｇ，０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の密閉チューブ内でアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ溶液，１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、粘着性の固形物として化合物４（２．６ｇ，３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ］＋．
ｔ−ブチル７−オキソ−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物４（２．６ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，４３．６ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）を０℃にて一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２％ １０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、淡黄色の粘着性固形物として化合物５の混合物（１．５ｇ，６５％）を得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、化合物５の混合物（１．５ｇ）を分離して、オフホワイトの固形物として化合物５−Ｆ１（６４０ｍｇ）を、オフホワイトの固形物として化合物５−Ｆ２（６０４ｇ）を得た。
化合物５−Ｆ１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５−Ｆ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．４［２Ｍ＋Ｈ］＋．
１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−７−オン（ＡＸ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物５−Ｆ１（６４０ｍｇ，２．３８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１２ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（７４１ｍｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＡＸ（２０６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＡＸ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．４７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１６．０９９分
１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−７−オン（ＡＹ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物５−Ｆ２（６０４ｍｇ，２．２５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１２ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（９９２ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＡＹ（３０６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
ＡＹ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９８．８７％
キラルＨＰＬＣ：＞９９．００％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１１．２２１分
ＡＺ＆ＢＡの合成スキーム：
【化３７】
2021512109.tif 000052
化合物２を合成する実験手順は、化合物２としてＡＸ＆ＡＹの下で捕捉される。
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−ブロモブト−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の化合物２（２４ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の１Ｍ，１５０ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加し、１時間攪拌した。（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（３２ｇ，０．１５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物３（１３ｇ，３５％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｚ）−２−（４−アミノブト−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
メタノール（２５ｍＬ）中の化合物３（１１．５ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の密閉チューブ内で、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ溶液，１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物４（７ｇ，７３％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８１−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔ−ブチル７−オキソ−１，８−ジアザスピロ［５．６］ドデク−１０−エン−１−カルボキシレート（５）の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（７ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１１２ｍＬ，０．１１２ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物５（４．２ｇ，６７％）を淡黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．６６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８１．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
ｔ−ブチル７−オキソ−１，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−１−カルボキシレート（６）の合成：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物５（２．５ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿量５０％，２ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下にて１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、乾燥させて、オフホワイトの固形物として混合物化合物６（１．４ｇ，５６％）を得た。キラル分取ＨＰＬＣ精製によって、化合物６の混合物（１．４ｇ）を分離して、化合物６−Ｆ１（６２０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として、化合物６−Ｆ２（６２０ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
化合物６−Ｆ１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６５．４［２Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６−Ｆ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６５．５［２Ｍ＋Ｈ］＋．
１，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−７−オン（ＡＺ）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物６−Ｆ１（５２０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１２ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（８０９ｍｇ，９．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによるＳｉＯ２での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＡＺ（３１２ｍｇ）を薄茶色の液体として得た。
ＡＺ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．８２％
キラルＨＰＬＣ：９６．７１％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：８．８２６分
１，８−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−７−オン（ＢＡ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物６−Ｆ２（５２０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液，１０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、減圧下にて乾燥させた。得られた生成物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ，１：１）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（８０９ｍｇ，９．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加して、ｐＨを９〜１０に調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することによる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＢＡ（２９５ｍｇ）を薄茶色の半固形物として得た。
ＢＡ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．２６％
キラルＨＰＬＣ：９５．１０％
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ
移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分
保持時間：１３．３４６分
ＧＡ＆ＡＵ−１の合成スキーム：
【化３８】
2021512109.tif 000053
（３Ｒ，７ａＳ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（１）の合成：
クロロホルム（１０００ｍＬ）中の化合物ＳＭ−１（１００ｇ，０．８６９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロラール（１７２．１ｇ，１．０４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した（ディーンスターク装置を使用して）。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノールで再結晶化し、白色の固形物として化合物１（１００ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（（Ｚ）−４−ブロモブト−２−エン−１−イル）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（２）の合成：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１（４０．０ｇ，０．１６３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１２２．９ｍＬ，０．２４５ｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２０分間攪拌した。Ｉｎｔ−Ａ（６９．８ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、オイルとして化合物２（３０ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０１−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（ＧＡ）の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（１５ｇ，０．０３９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、アンモニアのメタノール溶液（１００ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。固体のＮａＯＨを添加して、水層を塩基性化（ｐＨ約１２）し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固形物として化合物ＧＡ（３．０ｇ，４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．５４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：９５．４％．
（Ｓ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−６−オン（ＡＵ−１）の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物ＧＡ（０．５ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿量５０％，５０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて１２時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮した。コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物ＡＵ−１（２００ｍｇ，４０％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：９７．４１％．
（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（Ａ）の合成：
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のトリフェニルホスファン化合物（１００ｇ，０．３８１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１９ｍＬ，０．３８１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間攪拌した。その後、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（１５ｇ，０．３８１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物Ａ（２６ｇ，粗製）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０３−５．８６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＶ−１、ＥＶ−２、ＥＵ−１＆ＥＵ−２の合成スキーム
【化３９】
2021512109.tif 000054
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（２−シアノエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１）の合成：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（ｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＳＭ）（１０．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，７０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３−ブロモプロパンニトリル（６．８ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物１（６．０ｇ，３７％）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
１−（ｔ−ブチル）２−メチル２−（３−アミノプロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（１５．０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（７．０５ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下にて５０℃で５６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、化合物２（１５．０ｇ，粗製）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
ｔ−ブチル６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（ＥＶ−１＆ＥＶ−２）の合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３（８．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間攪拌した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物ＥＶ−１＆ＥＶ−２の混合物（０．８ｇ）を無色の固形物として得た。分取ＨＰＬＣに続いてキラルＨＰＬＣによって混合物を精製して、無色の固形物としてＥＶ−１（２２０ｍｇ）、および無色の固形物としてＥＶ−２（２２０ｍｇ）を得た。
ＥＶ−１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．３５および１．３４（２ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９７．３２％．
ＥＶ−２
：δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．３５および１．３４（２ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９５．９４％．
１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン（ＥＵ−１）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＥＶ−１（０．２２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物をＤＩＰＥＡでクエンチした。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＥＵ−１（０．１０ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：９７．４８％．
１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン（ＥＵ−２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＥＶ−２（０．２２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物をＤＩＰＥＡでクエンチした。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ＥＵ−２（０．０８ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：９２．４８％．
ＡＵ−２の合成スキーム
【化４０】
2021512109.tif 000055
（３Ｓ，７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（１）の合成：
クロロホルム（１００ｍＬ）中のＤ−プロリン（ＳＭ１）（５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロラール（８．５ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した（ディーンスターク装置を使用して）。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化して、化合物１（４ｇ，３８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１６（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ）．
（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（（Ｚ）−４−ブロモブト−２−エン−１−イル）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１−オン（２）の合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１（３．７ｇ，１５．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２２．６ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２０分間攪拌した。Ｉｎｔ−Ａ（４．７ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、濃厚なオイルとして化合物２（３．８ｇ，６７．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−９−エン−６−オン（３）の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（３．５ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アンモニアのメタノール溶液（２０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で１６時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、次いで蒸発させて、残渣が生じ、それを２Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体のＮａＯＨを添加して、塩基性（ｐＨ１２）にした。ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の半固形物として化合物３（０．３ｇ，２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−６−オン（ＡＵ−２）の合成：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物３（０．１５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物ＡＵ−２（１２０ｍｇ，８０％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：９５．０８％．
（Ｚ）−１，４−ジブロモブト−２−エン（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
アセトニトリル（５００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１００ｇ，０．３８１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭素（１９ｍＬ，０．３８１ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間攪拌した。その後、（Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（ＳＭ−２）（１５ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（２６ｇ，粗製）を濃厚なオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０３−５．８６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＩ−１＆ＥＩ−２の合成スキーム：
【化４１】
2021512109.tif 000056
シクロヘプタノンオキシム（１）の合成：
エタノール（２００ｍＬ）中のシクロヘプタノン（ＳＭ）（２０ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．９ｇ，２１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで加熱して１時間還流した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物１（１５．５ｇ，６８％）をオフホワイトの固形物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
アゾカン−２−オン（２）の合成：
ｏ−キシレン（６３ｍＬ）中の化合物１（１０．５ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、ｏ−キシレンをデカンテーションによって除去した。粗生成物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物２（９．５ｇ，９０％）を赤褐色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３，３−ジクロロアゾカン−２−オン（３）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の化合物２（９．５ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（７６ｍＬ）およびＰＣｌ５（３１．１ｇ，１４９．３ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱して、２時間還流し、攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物を氷水（５０ｍＬ）およびアセトン（３０ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗生成物を精製して、化合物３（６．７ｇ，４６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロアゾカン−２−オン（４）の合成：
メタノール（３９ｍＬ）中の化合物３（２．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（７．８ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。Ｈ２雰囲気下にて室温で、反応混合物を２時間攪拌した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物４（２．１ｇ，粗製）を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−２−カルボン酸（５）の合成：
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物４（１．６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３．５６ｇ，８９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで加熱して１６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（８ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．３ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、５時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で抽出した。２Ｎ ＨＣｌで水層のｐＨを２に調整し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、粗製化合物５（１．４９ｇ，粗製）を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．８［Ｍ−Ｈ］＋．
１−（ｔ−ブチル）２−メチルアゼパン−１，２−ジカルボキシレート（６）の合成：
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の化合物５（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．７２ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温にし、１６時間攪拌した．出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗生成物を精製して、化合物６（７２０ｍｇ，４９％）を無色の濃厚なシロップとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５８．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
ｔ−ブチル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．６］デカン−５−カルボキシレート（ＥＩ−１＆ＥＩ−２）の合成：
ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の化合物６（７６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１０６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（８．８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。出発原料を（ＴＬＣによって）消費した後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）に続いてブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それを、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物としてＥＩ−１＆ＥＩ−２のラセミ混合物（４５０ｍｇ，６０％）を得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製によって分離し、ＥＩ−１を１５０ｍｇ、ＥＩ−２を１６０ｍｇ得た。
ＥＩ−１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．７２％
ＥＩ−２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ：９９．７７％
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造される。示す構造に関して、その他のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体が本明細書において想像され得て、包含されることは当業者であれば理解されよう。
【表２】
2021512109.tif 000057
2021512109.tif 000058
2021512109.tif 000059
2021512109.tif 000060
【００１１】
Ｂ．ＮＭＤＡＲアゴニストアッセイ
Ｍｏｓｋａｌら，ＧＬＹＸ−１３：ａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｄ−ａｓｐａｒａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９，１０７７−８７，２００５によって記述される通りにアッセイを行った。これらの研究は、試験化合物が、［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増加により測定される、ＮＭＤＡＲ２Ａ，ＮＭＤＡＲ２Ｂ，ＮＭＤＡＲ２ＣまたはＮＭＤＡＲ２Ｄを発現するＨＥＫ細胞膜におけるＮＭＤＡＲ活性化を促進する働きをするか否かを決定するようにデザインされた。
そのアッセイにおいて、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞膜抽出物タンパク質３００μｇを飽和濃度のグルタミン酸（５０μＭ）および様々な濃度の試験化合物（１×１０−１５Ｍ〜１×１０−７Ｍ）、または１ｍＭグリシンの存在下にて２５℃で１５分間プレインキュベートした。［３Ｈ］ＭＫ−８０１を０．３μＣｉ（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）添加した後、反応を再び、２５℃で１５分間インキュベートした（非平衡条件）。Ｂｒａｎｄｅｌ装置を使用して急速濾過によって、結合および遊離［３Ｈ］ＭＫ−８０１を分離した。
データの分析では、試験化合物の各濃度または１ｍＭグリシンに対して、フィルターに残っている［３Ｈ］ＭＫ−８０１のＤＰＭ（崩壊／分）を測定した。リガンド（Ｎ＝２）の各濃度に対するＤＰＭ値を平均化した。ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化したＤＰＭ値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いでデータセット中のすべてのポイントから、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムを差し引いた。次いで、［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の最大％を１ｍＭのグリシンの最大％と比較して算出し：すべてのベースラインを差し引いたＤＰＭ値を、１ｍＭのグリシンに関する平均値で割った。次いで、ＥＣ５０および最大活性％を、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化した最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合データの最良適合曲線、および対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムから得た。
以下の表に、野生型ＮＭＤＡＲアゴニストのＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２ＣおよびＮＭＤＡＲ２Ｄに関する結果、ならびに化合物がアゴニストではない（−）か、アゴニストである（＋）か、または強アゴニストである（＋＋）かがまとめられている。Ａ欄は１ｍＭのグリシンに対する最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合％に基づき（−＝０；＜１００％＝＋；および、＞１００％＝＋＋）；かつＢ欄は、ｌｏｇ ＥＣ５０値に基づく（０＝−；≧１×１０−９Ｍ（例えば、−８）＝＋；および＜１×１０−９Ｍ（例えば、−１０）＝＋＋）。「ＮＤ」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
2021512109.tif 000061
2021512109.tif 000062
2021512109.tif 000063
【００１２】
Ｃ．薬物動態学アッセイ
以下の表中に示す化合物を２ｍｇ／ｋｇで含有する規定の生理食塩水配合物を使用して、ＳＤラットに静脈内投与した。以下の表に、ＩＶ薬物動態学の結果をまとめる。
2021512109.tif 000064
他の実験では、以下の表に示した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで含有する規定の生理食塩水配合物を用いて、ＳＤラットに経口投与した（経口胃管栄養）。種々の時点で２４時間にわたって、血漿、脳およびＣＳＦ試料を分析した。以下の表に、経口薬物動態学の結果をまとめる。ここで最初の３つの値（Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔ）は血漿中の値である。
2021512109.tif 000065
【００１３】
Ｄ：ポーソルト（ＰＯＲＳＯＬＴ）アッセイ
非臨床インビボ薬理学研究（ポーソルトアッセイ）を行い、抗うつ剤様効果を計測した。本研究では、５分間の水泳試験中のラットの応答（浮動時間の低減）により評価される、ポーソルト強制水泳試験での各化合物の効果の評価を行った。
雄の２〜３月齢ＳＤラットを用いた（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）。ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅケージ内にラットを入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、研究全体を通して、Ｐｕｒｉｎａ  ｌａｂ  ｃｈｏｗ（米国）および水道水に無制限にアクセスできるようにした。
ラットに用いるために適応されたポーソルト強制水泳試験は、Ｂｕｒｇｄｏｒｆら（Ｔｈｅｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ（ＧＬＹＸ−１３）ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３０８：２０２−２１１，２０１５）によって記述されるように実施した。第１日目に、３０ｃｍまで水道水（２３±１℃）で満たされた、高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍの透明ガラスチューブ内に１５分間動物を入れ（習慣化）、その後の試験日には５分間入れた。試験化合物または賦形剤コントロール（０．９％滅菌生理食塩水中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を投与して１時間または２４時間後に、動物を試験した。投与から１時間後に試験した化合物サブセットを、投薬から１週間後に再度試験した。最初の５分間試験の１日前に、１５分間の習慣化セッションを動物に受けさせた。動物１匹ごとに水を交換した。動物を動画で記録し、動物の頭が水面上に維持されるために必要な最小限量の労力と定義される浮き時間を、高い評定者間信頼度（ピアソンのｒ＞．９）を有する、内容を知らされていない実験者によってオフラインでスコアリングした。「ＮＤ」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
2021512109.tif 000066
【００１４】
Ｅ．ミクロソーム安定性
開示の化合物のミクロソーム安定性を調べた。以下の表には、６０分後に残存する化合物のパーセンテージを示す。
2021512109.tif 000067
【００１５】
Ｆ．血漿安定性
開示の化合物の血漿安定性を調べた。以下の表には、６０分後に残存する化合物のパーセンテージを示す。
2021512109.tif 000068
【００１６】
均等性
当業者は、単に日常的な実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識する、または確認することができる。かかる均等性は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用される。
【国際調査報告】
2021512109.tif 000080
2021512109.tif 000081
2021512109.tif 000082
2021512109.tif 000083
2021512109.tif 000084
2021512109.tif 000085
2021512109.tif 000086