(57)【要約】  ニモジピン注射用濃縮物および希釈製剤は、ニモジピン（塩基または塩）、有効量の親水性界面活性剤、および有機溶媒を実質的に含まない水溶液である注射用の薬学的に許容される担体を含み、ニモジピンはミセルまたはコロイド粒子または包接複合体として濃縮注射液、懸濁液、エマルジョンまたは複合体中に実質的に含まれ、製剤は安定で透明である。特定の実施形態では、親水性界面活性剤はポリソルバート（８０）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニモジピン濃縮製剤であって、水性担体中の約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度のニモジピン塩基または薬学的に許容されるニモジピンの塩、およびポリソルバート８０からなる有効量の親水性界面活性剤を含み、製剤は約０〜約０．５％の有機溶媒を含むように凍結乾燥または真空乾燥され、濃縮製剤中のニモジピンはミセル中に含まれ、濃縮製剤はさらに、任意の防腐剤および任意の緩衝剤を含み、濃縮製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない、ニモジピン濃縮製剤。
【請求項２】
ミセルの中央粒径が約０．５ｎｍ〜約３５０ｎｍ、または０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、または５ｎｍ〜５０ｎｍの範囲である、請求項１に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項３】
濃縮製剤の総容量が約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌである、請求項１または２に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項４】
ポリソルバート８０が注射用濃縮物製剤の約４０％〜約９９％を構成する、請求項３に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項５】
約０〜約３００ｍｇの有機溶媒、または０〜２００ｍｇの有機溶媒、または０〜１００ｍｇの有機溶媒を含む、請求項１に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項６】
溶存酸素含有量が約２ｐｐｍであり、ヘッドスペースの酸素含有量が５％未満である容器に保存される、請求項１に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項７】
（ｉ）４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ加速条件（ＡＣＣ）で保存した場合、少なくとも３ヶ月間安定であるか、または（ｉｉ）２５°Ｃ±２°Ｃ／６０％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ室温条件（ＣＲＴ）で保存した場合、少なくとも６ヶ月間安定であるか、あるいは（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、請求項１に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項８】
水性担体で約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈され、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない請求項１のニモジピン濃縮製剤を含むニモジピン製剤であって、ニモジピン製剤は、ニモジピンが約１５℃〜約２５℃の温度および約５〜約８のｐＨで相分離しないように安定であり、水性担体は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンゲル注射液、および完全非経口栄養（ＴＰＮ）から選択される、ニモジピン製剤。
【請求項９】
希釈製剤が、（ｉ）４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ加速条件（ＡＣＣ）で保存した場合、少なくとも３ヶ月間安定であるか、または（ｉｉ）２５°Ｃ±２°Ｃ／６０％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ室温条件（ＣＲＴ）で保存した場合、少なくとも６ヶ月間安定であるか、あるいは（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、請求項８に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項１０】
ニモジピン輸液製剤が約０．５ｍｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｈｒのニモジピンの注入速度で投与することができるようにし、ヒト患者に注入した際に輸液が６ｍｇ／ｋｇ／日を超える量のアルコールを供給しないようにした、注射用の薬学的に許容される水性担体で希釈した請求項１のニモジピン濃縮物を含むニモジピン輸液製剤であって、前記製剤はさらに、任意の防腐剤および任意の緩衝剤を含み、ニモジピン輸液製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない、ニモジピン輸液製剤。
【請求項１１】
ニモジピン濃縮製剤中のニモジピンがミセル中に約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれ、ニモジピン輸液製剤中のニモジピンがミセル中に約０．０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる、請求項１１に記載のニモジピン輸液製剤。
【請求項１２】
ポリソルバート８０が注射用濃縮物の約４０％〜約９９％を構成し、ポリソルバート８０がニモジピン輸液製剤の１％未満を構成する、請求項１１に記載のニモジピン輸液製剤。
【請求項１３】
アルコールまたは他の有機溶媒が脱水アルコールであり、水性担体が塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、注射用滅菌水、ブドウ糖、乳酸加リンゲル注射液、および完全非経口栄養（ＴＰＮ）からなる群から選択される、請求項１１に記載のニモジピン濃縮製剤。
【請求項１４】
ニモジピン製剤が約８ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のニモジピン注入速度でヒト患者に静脈内注入される、疾患または状態を治療するための請求項１１に記載のニモジピン製剤の使用。
【請求項１５】
動脈瘤、くも膜下出血、血管攣縮性狭心症、プリンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全、冠状動脈手術および肥大型心筋症からなる群から選択される状態に罹患しているヒト患者に投与される、疾患または状態を治療するための請求項１０、１１、１２、１３、または１４に記載のニモジピン製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、連続的な静脈内（ＩＶ）投与に適した安定なニモジピン濃縮物および非経口溶液を提供する。非経口溶液組成物は、ニモジピン水溶液（約０．５〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度）、親水性界面活性剤および水性溶媒からなり、製剤は本質的に有機溶媒を含まない。
【背景技術】
【０００２】
ニモジピンは、血管拡張特性を有する脂溶性置換１，４−ジヒドロピリジンであり、くも膜下出血（ＳＡＨ）後の脳血管攣縮によって引き起こされる虚血性神経障害の予防および治療に適応される。現在、虚血性脳障害に対するニモジピン治療が第一選択治療となっている。ヒトでは、ニモジピンは経口投与後に急速に吸収され、通常１時間以内でピーク濃度に達する。終末排出半減期は約８〜９時間であるが、初期排出速度ははるかに速く、１〜２時間の半減期に相当し；その結果、頻繁な（４時間ごとの）投与が必要になる。ニモジピンは代謝産物の形態でほぼ独占的に排出され、尿中に未変化薬として回収されるのは１％未満である。
多数の代謝産物が確認されており、そのすべてが、親化合物よりも不活性または活性がかなり低いことが確認されている。初回通過代謝が高いため、ニモジピンのバイオアベイラビリティは経口投与後平均で１３％である。肝硬変患者のバイオアベイラビリティは大幅に増加しており、Ｃｍａｘは通常の約２倍であり、この群の患者では用量を下げる必要がある。
【０００３】
現在米国市場で承認されている製品は、ニモジピンの経口固形剤および液体剤である。ニモジピンは、米国では経口剤形、ＮＩＭＯＴＯＰ（登録商標）液体充填カプセル（バイエル薬品）および同等のジェネリック医薬品として販売されている。ＮＩＭＯＴＯＰ（登録商標）カプセルおよびそのジェネリック版には、それぞれ３０ｍｇのニモジピンが含まれており、通常は２カプセル６０ｍｇを４時間ごとに投与する。患者が意識不明または嚥下できなくなった場合、ニモジピンカプセルの内容物をシリンジで抽出し、口腔内または鼻腔内（例えば、経鼻胃）チューブを介して投与する。投与する医師は、無意識のうちに、または不適切な取り扱いにより、カプセルから全量よりも少ない量の液体容量を抽出する可能性があり、したがって、不完全投与の大きなリスクをもたらし、医療専門家に過度の負担を強いることになる。不完全投与は、関連する比較的少量の投与量および市販のカプセル中の薬剤の薬剤濃度が高いことにより悪化する。したがって、開業医が市販のカプセルから高濃度の少量の液体を全量投与できなかった場合、ニモジピンの投与量が大幅に不足してしまう可能性がある。また、ＦＤＡは、経鼻胃チューブを介したニモジピンの経口投与に関連する警告で、標準的な針が経口シリンジに適合しないため、カプセル内の製剤は静注シリンジを使用して抽出されることを指摘している。カプセルからニモジピン製剤を抽出するために静注シリンジを使用すると、経口や経鼻胃チューブではなく、静脈内に不用意に薬剤が投与される可能性が高くなる。
【０００４】
ＳＡＨ後の疾患進行を迅速かつ効果的に治療またはコントロールするためには、通常、ニモジピンの静脈内投与が好ましい。静脈内（ＩＶ）ニモジピンは欧州で承認され、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）の商品名でバイエル社から欧州で販売されている。欧州およびその他の規制市場で入手可能な現在市販されている注射用ニモジピン（バイエル社のＮｉｍｏｔｏｐ（登録商標））には、大量の有機溶媒、つまり約２３．７％エタノール（アルコール）および１７％ポリエチレングリコール４００が含まれており、すなわち、１日用量（２５０ｍｌ）あたり最大５０ｇ含まれており、用量あたり１２００ｍｌのビール（５ｖｏｌ％）または５００ｍｌのワイン（１２ｖｏｌ％）に相当する。Ｎｉｍｏｔｏｐに含まれる大量のエタノールは、アルコール依存症やアルコール代謝障害のある人や、妊娠中または授乳中の女性にとって有害である。また、高濃度のエタノールは注射部位に痛みおよび刺激を引き起こす可能性がある。ＩＶ  Ｎｉｍｏｔｏｐは、最大３週間、連続的に注入されることがほとんどである。バイエル社のＩＶ  Ｎｉｍｏｔｏｐ溶液はアルコール含有量が高いため、三方活栓を介して生理食塩水およびブドウ糖を共注入することで希釈する。これは、アルコール依存症またはアルコール代謝障害に罹患する人にとっては有害である可能性があり、妊娠中または授乳中の女性、子供ならびに肝疾患またはてんかんの患者などの高リスク群に配慮する必要がある。この医薬品のアルコールの量は、他の医薬品の効果を変える可能性がある。ニモジピンは水溶性が低いため、水性注射用剤として製剤化するのは困難である。そのために、Ｎｉｍｏｔｏｐ  ＩＶ輸液がニモジピンを可溶化するための共溶媒として最大２３．７％のアルコールを利用している。
【０００５】
米国特許第５，１１４，９５６号には、ニモジピンを含む非経口製剤が記載されており、その製剤は、３０〜７０重量％、好ましくは４５〜７０重量％の水、好ましくは平均分子量が２００、４００および６００である１５〜４０重量％、好ましくは１５〜３０重量％のプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール、１５〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％のエタノール、ならびに必要に応じて、慣用の助剤および／または添加剤からなる、溶媒１００重量部に対して０．０１〜０．４重量％のニモジピンを含む。
【０００６】
その有害事象報告システム（ＡＥＲＳ）および公開文献を含むその他の情報源を通じて、ＦＤＡは、１９８９年から２００９年の間に３１例のニモジピンエラーを確認し、ＦＤＡによると、２５例では、経口カプセルの内容物が静脈内投与されている。当局によると、ニモジピンを静脈内投与された４人の患者が死亡し、別の５人が重篤な反応を示し、１人の患者が永続的な被害を受けたという。
【０００７】
以前、本発明者らの米国特許第１０，０９２，５５７号および米国特許第１０，０９２，５５３号には、ニモジピン注射用濃縮物および希釈製剤が開示されており、これは、ニモジピン（塩基または塩）、有効量の親水性界面活性剤、および水溶液である注射用の薬学的に許容される担体、有機溶媒、油、またはシクロデキストリンを含み、ニモジピンはミセルまたはコロイド粒子または包接複合体として濃縮注射液、懸濁液、エマルジョンまたは複合体中に実質的に含まれ、製剤は安定で透明である。特定の実施形態では、親水性界面活性剤はポリソルバート８０である。ヒトでの非経口投与に適した安定した直接注入可能なニモジピン製剤である希釈製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度のニモジピン、界面活性剤（例えば、ポリソルバート８０）、および製剤の２％ｗ／ｖ未満からなる薬学的に許容される有機溶媒からなる。
【０００８】
嚥下困難または嚥下不可能な患者および意識不明の患者に投与しやすいニモジピンの剤形に対するアンメットメディカルニーズが存在する。有機溶媒をほとんどまたはまったく含まないが安定である（例えば、製剤は無色透明の液体であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない）ニモジピン製剤に対するさらなるアンメットメディカルニーズが存在する。不適切な薬剤投与の結果としての生命を脅かす重大な投薬過誤を排除することが必要である。
下記の表に記載の「ヒト用医薬品のラベルおよび添付文書における賦形剤」に関する欧州委員会ガイドライン（ＳＡＮＴＥ−２０１７−１１６６８）によると、非経口投与経路の場合、用量あたり１００ｍｇ未満、および／または１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の推奨用量が好ましいとされている有機溶媒をほとんどまたはまったく含まないが安定である（例えば、製剤は無色透明の液体であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない）ニモジピン製剤に対するさらなるアンメットメディカルニーズが存在する。
【表Ａ】
2021513995.tif 000002
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、堅牢で安定しており、投与が容易なニモジピン輸液注射剤を開発することにより、既に承認されているニモジピン剤形の溶解性不足を解決することを目的とする。
【００１０】
本発明の別の目的は、ニモジピン輸液の組成物および調製物、ならびにその投与を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、静脈内ニモジピン輸液製剤からエタノール濃度を大幅に低下させること、またはエタノールを完全に排除することを可能にする組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、アルコールをほとんどまたはまったく含まないが、結晶性ニモジピン沈殿物を含まず、無色透明の安定な製剤を提供する注射用ニモジピン製剤を提供することである。
【００１３】
上記の目的および他の目的によれば、本発明は、水性担体中の約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、水性担体中の約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピン塩基または薬学的に許容されるニモジピンの塩、および有効量の親水性界面活性剤を含むニモジピン濃縮製剤に関し、製剤は有機溶媒を実質的に含まないか、または約０〜約０．５％の有機溶媒を含むように凍結乾燥され、濃縮製剤中のニモジピンはミセル中に含まれ、濃縮製剤はさらに、任意の防腐剤および任意の緩衝剤を含み、濃縮製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まないか、または実質的に含まない。他の好ましい実施形態では、本発明は、部分的には、約１０ｍｇの総用量（ニモジピン塩基に基づく）に対して約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピンを含む、水性担体中のニモジピン塩基または薬学的に許容されるニモジピンの塩、濃縮製剤中のニモジピンはミセル中に含まれるように有効量の親水性界面活性剤、および約０〜約３００ｍｇの有機溶媒を含むニモジピン濃縮製剤に関し、濃縮製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。好ましくは、濃縮製剤は、さらなる水性担体で希釈した際に注射に適している。好ましい実施形態では、親水性界面活性剤は、濃縮製剤の約１％〜約９９．５％を構成する。特定の実施形態では、親水性界面活性剤はポリソルバート８０である。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、注射用水である。特定の実施形態では、濃縮物の単位用量は、注射用水で５ｍｌの総容量に希釈され、例えばアンプルまたはバイアルなどの薬学的に許容される容器内に封入される。特定の実施形態では、ニモジピン注射用濃縮物は、有効量の防腐剤をさらに含む。特定の好ましい実施形態では、ミセルまたはナノエマルジョンの中央粒径は、約０．５ナノメートル〜約３５０ナノメートル、または約０．５ｎｍ〜約２００ｎｍ、または約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である。特定の好ましい実施形態では、濃縮製剤の最初の調製に含まれる有機溶媒は、真空下での蒸発または当業者に公知の別の適切なプロセスによって実質的または完全に除去される。したがって、特定の好ましい実施形態では、ニモジピン濃縮製剤は、１％ｗ／ｖ未満の有機溶媒を含み、最も好ましい実施形態では、ニモジピン濃縮製剤は、有機溶媒／アルコールを実質的にまたは完全に含まず、例えば、ニモジピン濃縮製剤は、ニモジピン１０ｍｇ用量あたり約０〜約３００ｍｇのアルコールを含み、好ましくはニモジピン１０ｍｇ用量あたり約１００ｍｇ以下のアルコールおよび／または１〜６ｍｇ／ｋｇ／日のアルコールを含む。特定の好ましい実施形態では、ニモジピンは、ナノエマルジョンとしてミセル内に実質的に含まれる。
【００１４】
本発明はさらに、部分的には、ニモジピン塩基または薬学的に許容されるニモジピンの塩およびポリソルバート８０からなる有効量の親水性界面活性剤を含み、アルコールまたは他の有機溶媒を除去するためにニモジピン濃縮物に凍結乾燥または真空乾燥されたニモジピン輸液製剤に関し、凍結乾燥したニモジピン濃縮物を注射用の薬学的に許容される水性担体で希釈し、ニモジピン輸液製剤を約０．５ｍｇ／ｈｒ〜約２．５ｍｇ／ｈｒのニモジピンの注入速度で投与することができるようにし、ヒト患者に注入した際に６ｍｇ／ｋｇ／日を超える量のアルコールを供給しないようにし、製剤はさらに、任意の防腐剤および任意の緩衝剤を含み、ニモジピン輸液製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。ニモジピン濃縮製剤中のニモジピンは、好ましくはミセル中に約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれ、ニモジピン輸液製剤中のニモジピンはミセル中に約０．０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。ポリソルバート８０は、好ましくは注射用濃縮物の約４０％〜約９９％を構成し、ポリソルバート８０は、ニモジピン輸液製剤の１％未満を構成する。有機溶媒は、好ましくは脱水アルコールであり、水性担体は、好ましくは塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、注射用滅菌水、ブドウ糖、乳酸加リンゲル注射液、および完全非経口栄養（ＴＰＮ）からなる群から選択される。本発明はさらに、ニモジピン輸液製剤をヒト患者に、５時間ごとに約２〜１０ｍｇ、または例えば約８ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日のニモジピン注入速度で静脈内投与することを含む治療方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、部分的には、注射に適したニモジピン溶液に関し、注射による投与のための溶液に、薬学的に許容される媒体（例えば、生理的および薬学的に許容される製剤を提供するための生理食塩水）で希釈された上述のニモジピン濃縮物から調製することができる。ニモジピン溶液は、注射に適した水性担体中に約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌのニモジピンまたは薬学的に許容されるその塩、および濃縮製剤中のニモジピンがミセルに含まれるような有効量の親水性界面活性剤を含み、ニモジピン製剤は約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌの体積を有し、無色透明であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。好ましい実施形態では、ニモジピン溶液は、約０．０１％〜約５％ｗ／ｖの親水性界面活性剤を含む。好ましい実施形態では、ニモジピン溶液は、ヒト患者への単一の２５０ｍｌ輸液バッグまたはボトルの非経口投与を可能にし、希釈製剤は、有機溶媒（例えば、アルコール）を、約２％未満、より好ましくは約１％ｗ／ｖ未満含むか、または実質的に含まない。特定の実施形態では、ニモジピン溶液は、有効量の薬学的に許容される防腐剤をさらに含む。特定の好ましい実施形態では、製剤に含まれる実質的にすべてまたはすべてのニモジピンは、ミセルまたはナノエマルジョンに含まれる。濃縮物および濃縮物から調製された希釈物は、好ましくは低含有量のアルコール、例えば、好ましくは用量あたり３００ｍｇ未満のアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含み、特定の好ましい実施形態では、用量あたり２００ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり１００ｍｇ未満のアルコール、または用量あたり５０ｍｇ未満のアルコール、または用量あたり２５ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり１０ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり５ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含む。別の方法で表現すると、好ましい実施形態では、濃縮物および濃縮物から調製された希釈物は、好ましくは低含有量のアルコール、例えば、好ましくは用量あたり約０〜約３００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり０〜約２００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約１００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約５０ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、用量あたり約０〜約２５ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約１０ｍｇのアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約５ｍｇのアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含む。好ましくは、ニモジピン溶液の容量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌニモジピンの濃度で、約５０ｍｌ〜１０００ｍｌであってもよい。好ましくは、希釈された際、ニモジピン溶液は、その容量（約５０ｍｌ〜１０００ｍｌ）に含まれるアルコールが約３００ｍｇ未満である。ニモジピン溶液の特定の好ましい実施形態では（上記濃縮物の希釈後）、ミセルまたはナノエマルジョンの中央粒径は、約０．５ナノメートル〜約３５０ナノメートル、または約０．５ｎｍ〜約２００ｎｍ、または約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である。好ましくは、希釈組成後のニモジピン濃縮物は透明であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。特定の好ましい実施形態では、ニモジピンは、ナノエマルジョンとしてミセル内に実質的に含まれる。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、部分的には、エタノール含量の低い溶液であるニモジピン注射用濃縮物を調製する方法に関する。これは、最初に、ニモジピンまたは薬学的に許容されるその塩を有機溶媒（例えば、エタノール）および界面活性剤に溶解してニモジピン濃縮物を形成することによって達成され、界面活性剤は、界面活性剤中でミセルの形成を可能にするのに有効な量である。その後、濃縮物は、薬学的に許容される水性媒体で希釈される。次いで、この濃縮溶液に含まれる有機溶媒（例えば、エタノール）は、真空下での蒸発によって、または任意の他の適切な手段によって実質的に除去される。有機溶媒（例えば、エタノール）の蒸発後、濃縮製剤は、好ましくは、約１％〜約９９．５％の親水性界面活性剤を含む混合物中に約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピンを含む。得られたニモジピン濃縮物は、安定で無色透明であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まず、完全にアルコールを含まない場合でなければ、実質的にアルコールを含まない。ニモジピン注射用濃縮物の特定の好ましい実施形態では、ミセルまたはナノエマルジョンの中央粒径は、約０．５ナノメートル〜約３５０ナノメートル、または約０．５ｎｍ〜約２００ｎｍ、または約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である。
【００１７】
本発明はさらに、ニモジピン濃縮製剤を調製する方法に関し、ニモジピン塩基または薬学的に許容されるニモジピン塩を、ニモジピンを溶解するのに十分な量の有機溶媒と混合し、ニモジピンおよび有機溶媒の混合物に親水性界面活性剤を添加し、混合物を水性担体で希釈し、その後、凍結乾燥により有機溶媒を実質的に除去し、ミセル中に約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピンを含むニモジピン濃縮物を得ることを含み、濃縮製剤は無色透明で安定であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。この方法はさらに、ニモジピン濃縮製剤を不活性ガスで脱気してヘッドスペースを置換した状態で保存することを含んでいてもよい。特定の好ましい実施形態では、ニモジピン濃縮製剤が、約１０ｍｇのニモジピンの総量に対して、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピン、好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピン、および約０〜約３００ｍｇの有機溶媒、または約０〜約２００ｍｇの有機溶媒、または約０〜約１００ｍｇの有機溶媒を含むまで、凍結乾燥が継続される。特定の好ましい実施形態では、水性担体は脱酸素水であり、有機溶媒は脱水アルコールであり、親水性界面活性剤はポリソルバート８０を含む。特定の実施形態では、本発明はさらに、ニモジピンが約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するように、注射用の薬学的に許容される担体で約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌの容量にニモジピン濃縮製剤を希釈することを含み、希釈された製剤は、透明なミセル溶液のままであり、ニモジピンの結晶析出を示さない。
【００１８】
特定の好ましい実施形態では、ニモジピンは、ナノエマルジョンとしてミセル内に実質的に含まれる。特定の好ましい実施形態では、製剤は、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨの条件に少なくとも６ヶ月間曝された場合に安定であり、および／または２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨの条件に少なくとも１２ヶ月間曝された場合に安定である。
【００１９】
特定の好ましい実施形態では、ニモジピン濃縮物は、約０．１ｍｌ〜約１０ｍｌ、好ましくは約１ｍｌの容量を有し、アンプルまたはバイアルに収容される。
【００２０】
特定の実施形態では、ニモジピン注射用濃縮物は、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖または他の一般的に入手可能な輸液で、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌのニモジピンの濃度まで希釈され、透明な溶液のままであり、ニモジピンの結晶析出を示さない。ニモジピン注射用濃縮物は、好ましくは、例えば、優勢な水性媒体中に、例えば１％ｗ／ｖ未満のアルコールを含む、例えば単一の１００または好ましくは２５０ｍｌの輸液バッグまたはボトルの投与を可能にする適切な注射媒体で希釈することができ、希釈された注射媒体は、ニモジピンの沈殿を示さない透明な溶液のままである。
【００２１】
特定の好ましい実施形態では、乳化剤は、リン脂質およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。
【００２２】
特定の好ましい実施形態では、ニモジピン製剤は、連続的な静脈内注入のための単一の輸液バッグまたはボトル内に含まれる。
【００２３】
注射または輸液によるニモジピン製剤の投与により、肝臓によるニモジピンの初回通過代謝を最小限に抑えることができ、注射により投与されたニモジピン製剤は、経口ニモジピン製剤と比較してバイオアベイラビリティが著しく改善されている。本発明のニモジピン注射用製剤のおかげで、（例えば、ヒトの）患者の血漿およびＣＳＦにおいて、ニモジピンの一貫したレベルを維持することができる。
【００２４】
上記の代替実施形態では、ニモジピン製剤は、経口または経鼻摂取のための適切な薬学的担体（例えば、適切な水溶液）で希釈される。
【００２５】
上記のニモジピン濃縮物および製剤の特定の好ましい実施形態では、水性担体は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される。
【００２６】
特定の好ましい実施形態では、ニモジピン製剤はさらに、１つまたは複数の防腐剤を含む。適切な防腐剤の例としては、例えば、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、フェノール、塩素化フェノール化合物、アルコール、第四級化合物、水銀剤、および前述のいずれかの混合物が挙げられる。
【００２７】
ニモジピン濃縮製剤の特定の好ましい実施形態では、薬学的に許容される担体は、製剤の約０．１％〜約９９．５％を構成する。
【００２８】
特定の好ましい実施形態では、ニモジピン製剤は、約３〜約９のｐＨ、特定の好ましい実施形態では、好ましくは約４．５〜約７．５または８のｐＨを有する。
【００２９】
本発明はさらに、動脈瘤、くも膜下出血、血管攣縮性狭心症、プリンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全、冠状動脈手術および肥大型心筋症から選択される症状を有するヒト患者を治療する方法に関し、本発明による静脈内ニモジピン溶液を約３週間の期間にわたって連続的に注入することを含む。ニモジピン注入速度は、例えば、１時間あたり約０．０５ｍｇのニモジピンから１時間あたり約５ｍｇのニモジピンであってよい。特定の実施形態では、ニモジピンの静脈内用量は、約２〜１０ｍｇを５時間ごとに投与する。特定の実施形態では、ニモジピン製剤は、静脈内ボーラス、静脈内注入、動脈内、口腔内、または経鼻胃管を使用して鼻腔内を介して投与される。特定の実施形態では、本方法はさらに、動脈瘤をクリッピングした後、患者の転帰を改善するために投与されるニモジピンの静脈内注入の前に、露出した動脈をすすぐために、２．５×１０−５モルのニモジピン溶液でさらに希釈することを含む。希釈された製剤は、輸液セットおよびバッグ内に含まれてもよい。さらなる実施形態では、輸液バッグは、光分解からニモジピンをさらに保護するために、紫外線（ＵＶ）保護バッグで覆われている。他の好ましい実施形態では、ニモジピン製剤は連続的な注入として投与される。本発明の方法では、肝臓による初回通過代謝が最小限に抑えられ、バイオアベイラビリティが改善される。したがって、一貫したレベルのニモジピンが、（例えば、ヒト）患者の血漿およびＣＳＦで維持される。特定の好ましい実施形態では、ニモジピン注入濃縮物は、適切な輸液バッグ（例えば、生理食塩水、ブドウ糖などを含む２５０ｍｌバッグ）に導入され、ニモジピンを連続的な輸液として約１２時間にわたってヒト患者に輸液する。バイエルのＮｉｍｏｔｏｐ（登録商標）輸液は、中心静脈を介して輸液される（おそらく、アルコール含有量が高いため、ブドウ糖と乳酸リンゲルの同時輸液が必要になるためである）。対照的に、本発明の輸液は、末梢静脈を介して輸液されるように製剤化される（これは、中心静脈を介するよりも侵襲性がはるかに低い）。しかし、本発明の輸液は、末梢静脈または中心静脈を介して輸液することができる。
【００３０】
本発明は、連続的な非経口投与のために活性なニモジピン塩基または許容される任意の医薬塩を含む新規医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明は、特に、投与前にさらなる希釈を必要とせず、輸液の準備ができた無菌の防腐剤を含まないプレミックスである非経口投与用の溶液の形態で利用可能である。
【００３２】
本発明は、特に、適切な媒体（例えば、生理食塩水）中で希釈して、輸液による投与のための溶液にすることができる濃縮注射用溶液の形態である非経口投与用溶液の形態で利用可能である。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「単位用量」は、哺乳動物対象に対する単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、有効成分として所定量のニモジピンを含む。本発明によるニモジピンの適切な単位用量の例には、適切な容器、例えばアンプルまたはバイアル中の透明溶液またはミセルまたはナノエマルジョンが含まれる。
【００３４】
用語「含む」は、その用語に続いて記載された要素を含む、包含する、カバーする、または含有するが、他の未記載の要素を除外しないことを意味すると解釈される包括的用語である。
【００３５】
「治療的有効量」は、疾患を治療するために動物に投与された際に、その疾患の治療を行うのに十分な量を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の素因があるかもしれないが、まだ疾患の症状を経験していないかまたは発現していない動物における疾患の発生を予防すること（予防的治療）、疾患を抑制すること（その発生を遅らせるかまたは停止させること）、疾患の症状または副作用からの緩和を提供すること（緩和的治療を含む）、および疾患を緩和すること（疾患の退行を引き起こすこと）を含む。
【００３７】
「安定」とは、４０℃で１ヶ月保存した後でも、濃縮輸液（製品）の劣化が実質的に観察されないことを意味する。好ましい実施形態では、水不溶性ニモジピンおよび界面活性剤（１または複数）を含む濃縮静脈内輸液に関して「安定」という用語は、ニモジピンの約５％未満の分解（好ましくは４％未満、または３％未満、または２％未満、または１．５％未満、または１％未満の分解）があり、および４８時間の保存後の観察される沈殿物がないことを意味し；またはニモジピンミセル構造が、１２１℃で３０分間オートクレーブすることによる最終滅菌プロセス中に熱的に安定であること、すなわち、最終滅菌プロセスの前後のコロイド構造を比較して、コロイド構造の平均直径が、約５０ナノメートルを超えて変化しないことを意味するか、またはその両方を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【００３９】
用語「実質的に有機溶媒を含まない」および／または「実質的にアルコールを含まない」は、製剤が０．５％以下の有機溶液／アルコール、または好ましくは０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、または０．０５％未満の有機溶媒／アルコールを含むことを意味する。
【００４０】
用語「結晶性ニモジピン沈殿物を実質的に含まない」または「ニモジピン沈殿物を実質的に含まない」は、ニモジピン濃縮物または希釈ニモジピン製剤が透明な溶液のままであり、臨床的に重要である可能性のあるすべての薬剤沈殿物を含まないことを意味する（例えば、製剤は、米国Ｆ．Ｄ．Ａ．などの規制当局によって安全かつ有効であるとみなされる）。
【００４１】
用語「ニモジピン沈殿物を含まない」は、ニモジピン濃縮物または希釈ニモジピン製剤が透明な溶液のままであり、臨床的に重要である可能性のあるすべての薬剤沈殿物を含まないことを意味する（例えば、製剤は、米国Ｆ．Ｄ．Ａ．などの規制当局によって安全かつ有効であるとみなされる）。
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」により修飾されるものとして理解されたい。したがって、そうでないと示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に依存して変化し得る近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数および通常端数処理によって、解釈されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
ニモジピンはジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬である。ニモジピンはイソプロピル２−メトキシエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシラートである。４１８．５の分子量およびＣ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ７の分子式を有する。ニモジピンは細胞へのカルシウムイオンの移動を阻害することで、血管平滑筋の収縮を阻害する。平滑筋細胞の収縮過程はカルシウムイオンに依存しており、カルシウムイオンは脱分極中に、ゆっくりとしたイオン性膜貫通電流として細胞内に入る。動物実験では、おそらくニモジピンは親油性が高く、血液脳関門を越えることができることにより、体内の他の場所の動脈よりも大脳動脈に大きな効果があり；ニモジピンで治療したくも膜下出血（ＳＡＨ）患者の脳脊髄液では、１２．５ｎｇ／ｍＬという高濃度のニモジピンが検出されている。ヒトにおけるニモジピンの作用の正確なメカニズムは不明である。臨床研究では、ＳＡＨ後の脳血管攣縮によって引き起こされる神経学的障害の重症度に対するニモジピンの良好な効果が示されているが、本剤がこれらの動脈の痙攣を予防または緩和するという動脈造影的証拠はない。しかし、利用された動脈造影法が、血管攣縮に対する臨床的に意味のある影響を検出するのに十分であったかどうかは不明である。
【００４４】
淡黄色の結晶性粉末としてのニモジピンは水（２．５μｇ／ｍｌ、２５°Ｃ）にほとんど溶けない。したがって、その固有の溶解度は、濃縮され、安定しており、希釈可能な注射用医薬品の開発に課題を提起している。本発明は、堅牢で安定しており、投与が容易なニモジピン輸液注射剤を開発することにより、既に承認されているニモジピン剤形の溶解性不足を解決することを目的とする。本発明の別の目的は、ニモジピン輸液の組成物および調製物、ならびにその投与を提供することである。
【００４５】
本発明は薬剤ニモジピンに焦点を当てているが、当業者は、本発明がアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エフォニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピンなどの他のジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬にも適用可能であることを理解するであろう。本発明の目的のために、薬剤ニモジピンが言及される各場合において、上記薬剤または他の類似のジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬のいずれかをその代わりに置換することができ、これらの薬剤は本開示により包含されることが意図されている。
【００４６】
例えば非経口使用のための、薬学的に許容される液体製剤の２つの重要な態様は、担体（溶媒）に対する薬剤の溶解度、および最終製剤の安定性（溶液から薬剤が析出するのを防止する製剤の能力を含むが、これらに限定されない）である。従来技術には、経口剤形用および注射用剤形用の水難溶性薬剤を可溶化するために使用される賦形剤の例が豊富にある。そのような賦形剤には、有機溶媒、界面活性剤、トリグリセリド、シクロデキストリンおよびリン脂質が含まれる。
【００４７】
エタノールなどの有機溶媒の使用は、注射時の有効成分（薬剤）の沈殿、痛み、炎症および溶血の可能性があるため、非経口製剤では制限されている。エタノールは、以前の市販されていた形態のニモジピンでは溶解性および安定性の両方の理由で使用される。本明細書で既報のように、現在欧州で販売されているニモジピン製剤には２３．７％のエタノールが含まれている。
【００４８】
従来の静脈内ニモジピン製剤とは対照的に、本発明の静脈内ニモジピン製剤は、ニモジピン、親水性界面活性剤および少量の有機溶媒を含む溶液であり、ニモジピンを少量の有機溶媒に混合して溶解させ、さらにこのニモジピン溶液を親水性界面活性剤と組み合わせて、透明な溶液中でニモジピンのミセルを形成する。
【００４９】
濃縮物
本発明の一態様は、ニモジピン注射用濃縮物に関する。そのような実施形態では、ニモジピンは、薬学的に許容される担体と混合されて、濃縮注射溶液、懸濁液、エマルジョンまたは複合体を調製する。その後、有効量の親水性界面活性剤を添加する。必要に応じて、最終的なニモジピン濃縮製剤を調製するために、注射用の薬学的に許容される媒体を比較的少量（例えば、５ｍｌ）で添加する。
【００５０】
エタノール含量の低い本発明のニモジピン製剤は、ニモジピンおよび／またはその薬学的に許容される塩をエタノールおよび（例えば、親水性）界面活性剤に溶解することにより調製することができる。濃縮物は、安定なミセルを形成するのに十分な時間をかけて、適量のニモジピンを有機溶媒と親水性界面活性剤とに一緒に混合することによって調製することができる。その後、注射用の適切な医薬媒体（例えば、注射用水）を添加し、最終的なニモジピン濃縮製剤を調製する。好ましくは、医薬媒体（水）は脱酸素化されている。次に、この溶液に含まれるエタノールは、真空下での蒸発によって、または任意の他の適切な手段によって少なくとも部分的に除去される。他の許容可能な乾燥方法の例としては、ロータバップ（ロータリーエバポレーター）、および低温でのオーブン乾燥が挙げられる。エタノール蒸発後の溶液は、約１％〜約９９．５％の親水性界面活性剤を含む混合物中に約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌのニモジピンを含み、安定で、完全にアルコールを含まない場合でなければ、実質的にアルコールを含まない濃縮注入溶液として調製される。用語「実質的にアルコールを含まない」は、本発明の目的のために、濃縮物が、約０〜約０．５％の有機溶媒（例えば、アルコール）を含むことを意味する。用語「完全にアルコールを含まない」は、本発明の目的のために、濃縮物が、約０％の有機溶媒（例えば、アルコール）またはガスクロマトグラフィーなどの通常使用される技術では測定することができないレベルを含むことを意味する。エタノールは、前述の蒸発ステップによって完全に、またはほぼ完全に除去される。例えば、好ましい実施形態では、濃縮物は、適切な時間（例えば、約１時間〜約２０時間、好ましくは約３時間〜約１０時間）の間、適切な温度（例えば、約２５℃の室温）で、真空乾燥サイクル（例えば約７５〜１００ミリトールの真空）を使用して凍結乾燥に供される。凍結乾燥後、製品は、ほとんど、またはまったくアルコールを含まない粘稠な液体である。濃縮物および濃縮物から調製された希釈物は、好ましくは低含有量のアルコール、例えば、好ましくは用量あたり３００ｍｇ未満のアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含み、特定の好ましい実施形態では、用量あたり２００ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり１００ｍｇ未満のアルコール、または用量あたり５０ｍｇ未満のアルコール、または用量あたり２５ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり１０ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり５ｍｇ未満のアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含む。別の方法で表現すると、好ましい実施形態では、濃縮物および濃縮物から調製された希釈物は、好ましくは低含有量のアルコール、例えば、好ましくは用量あたり約０〜約３００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり０〜約２００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約１００ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約５０ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、用量あたり約０〜約２５ｍｇのアルコール（例えば、ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約１０ｍｇのアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）、または用量あたり約０〜約５ｍｇのアルコール（ニモジピンの１０ｍｇ用量あたり）を含む。ニモジピン注射用濃縮物の特定の好ましい実施形態では、ミセルまたはナノエマルジョンの中央粒径は、約０．５ナノメートル〜約３５０ナノメートル、または約０．５ｎｍ〜約２００ｎｍ、または約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である。好ましくは、ニモジピン濃縮製剤は透明であり、結晶性ニモジピン沈殿物を含まない。特定の好ましい実施形態では、ニモジピンは、ナノエマルジョンとしてミセル内に実質的に含まれる。濃縮物に含まれるニモジピンの１０ｍｇ用量は、典型的には約５ｍｌの濃縮製剤に含まれるが、ニモジピンの１０ｍｇ用量は、例えば、約０．５ｍｌ〜約１０ｍｌの製剤中に含まれてもよい。真空乾燥後、ニモジピン注射用濃縮物（ニモジピンの１０ｍｇ用量を含む）は、好ましくは約０．５ｍｌである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態では、親水性界面活性剤は、注射用濃縮物中の製剤の少なくとも約８％を構成し、最終希釈注射溶液の少なくとも０．１％を構成する。他の好ましい実施形態では、親水性界面活性剤は、注射用濃縮物中の製剤の約１重量％〜約９５．５重量％を構成し、最終希釈注射溶液の約０．０１％〜約２．５％を構成する。
【００５２】
特定の好ましい実施形態では、親水性界面活性剤は、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は、好ましくは、希釈後の注射用の薬学的に許容される媒体（例えば、水溶液）からの原薬の沈殿を抑制するのに十分な量で含まれる。非イオン性界面活性剤は、原薬と安定したミセルを形成し、薬剤を可溶化し、薬剤にさらなる光安定性を付与することができる。
【００５３】
目安としてＨＬＢ値を使用すると、親水性界面活性剤は、１０を超えるＨＬＢ値、特に１２〜１７のＨＬＢ値を有する化合物と考えられる。親水性の非イオン性界面活性剤は、油よりも水に溶けやすい（ＨＬＢが１０を超える）。
【００５４】
本発明の製剤に有用な薬学的に許容される非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン化合物、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、およびプロポキシル化エステル、アルカノールアミド、アミンオキシド、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびグルコース（ブドウ糖）エステルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例は、天然またはポリエトキシル化ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物である。エトキシル化ヒマシ油は、１分子あたり２５〜１００モルのエチレンオキシド、好ましくは１分子あたり３５〜６０モルのエチレンオキシドのエチレンオキシド含有量を有することができる。天然またはポリエトキシル化ヒマシ油は、生成物からポリエトキシル化成分を任意に除去して、約１：３５〜約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させることができる。本発明において有用な非イオン性親水性界面活性剤としてはさらに、アルキルグルセオシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセニド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪（モノおよびジ）酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセリル脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレンステロールおよびその類縁体；ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーとの、ステロール中の反応混合物；糖エステル、糖エーテル；スクログリセリド；脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボキシラート、スルファート、スルホナートが挙げられる。より具体的には、非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート）（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０）およびその他のＴｗｅｅｎ）、ソルビタンエステル、グリセロールエステル、例えば、Ｍｙｒｊおよびグリセロールトリアセタート（トリアセチン）、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルバート８０、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  Ａ２５、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  Ａ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏ��（登録商標）ＥＬ）およびその他のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ、スルホスクシナート、硫酸アルキル（ＳＬＳ）；ＰＥＧ−８グリセリルカプリラート／カプラート（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ−４グリセリルカプリラート／カプラート（Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ  １２１９）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウラート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４４／１４）、ＰＥＧ−６グリセリルモノオレアート（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ）、ＰＥＧ−６グリセリルリノレアート（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５  ＣＳ）などのＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールカプリラート／カプラートなどのプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル；Ｂｒｉｊ（登録商標）７００、アスコルビル−６−パルミタート、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリセロールトリイリシノレラート、およびこれらの任意の組み合わせまたは混合物を含むことができる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）自体は界面活性剤として機能しないが、様々なＰＥＧ脂肪酸エステルは有用な界面活性剤の特性を有する。ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルの中で、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステルが最も有用である。
【００５５】
同様の例としては、ＰＥＧ−８ラウラート、ＰＥＧ−８オレアート、ＰＥＧ−８ステアラート、ＰＥＧ−９オレアート、ＰＥＧ−１０ラウラート、ＰＥＧ−１０オレアート、ＰＥＧ−１２ラウラート、ＰＥＧ−１２オレアート、ＰＥＧ−１５オレアート、ＰＥＧ−２０ラウラートおよびＰＥＧ−２０オレアートが挙げられる。
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルはまた、ＰＥＧ−２０ジラウラート、ＰＥＧ−２０ジオレアート、ＰＥＧ−２０ジステアラート、ＰＥＧ−３２ジラウラート、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレアート、およびＰＥＧ−３０グリセリルオレアートなどの本発明の組成物における界面活性剤としての使用に適している。親水性界面活性剤はさらに、前述のいずれかの混合物を含んでもよい。
【００５６】
本発明の製剤において特に好ましい親水性非イオン性界面活性剤であるポリソルバート８０は、空気−水界面での変性を最小限にするためにタンパク質非経口製剤において一般的に使用される界面活性剤である。ポリソルバート８０は、ミセル形成による溶解度の向上を目的として、小分子の注射用溶液にも使用されることがある。ポリソルバートはソルビタンエステルの非イオン性界面活性剤である。本発明において有用なポリソルバートとしては、ポリソルバート２０、ポリソルバート４０、ポリソルバート６０、ポリソルバート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）およびこれらの任意の組み合わせまたは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な好ましい界面活性剤としては、ポロキサマー、ポロキサマー４０７、トランスクトールが挙げられる。界面活性剤は、医薬組成物での使用に適した任意の界面活性剤であってもよい。適切な界面活性剤はまた、イオン性親水性界面活性剤または疎水性界面活性剤であってもよい。適切な親水性界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン性または非イオン性であってもよいが、現在のところ非イオン性親水性界面活性剤が好ましい。好ましくは、本発明のニモジピン製剤は、少なくとも１種の非イオン性親水性界面活性剤を含む。
【００５７】
しかし、他の実施形態では、ニモジピン製剤は、２種以上の非イオン性親水性界面活性剤の混合物、ならびに少なくとも１種の非イオン性親水性界面活性剤および少なくとも１種の疎水性界面活性剤を含む混合物を含んでもよい。
【００５８】
特定の実施形態では、界面活性剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３６３，４７１号に記載されている界面活性剤の１種または複数であってもよい。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、有機溶媒はアルコール（例えば、エタノール）であり、可溶化剤はポリソルバートである。
【００６０】
上記の実施形態では、ニモジピンは、ミセルと呼ばれるコロイド粒子の形成を介して、可溶化剤として界面活性剤を使用して可溶化され、水性製剤中の共溶媒および／または適切な基質を使用することによって安定化される。これにより、ニモジピン分子を囲むミセル、すなわち微小なコロイド粒子が形成され、ニモジピン分子は周囲の水分子から隔離されるが、透明な水溶液が形成される。液体製剤は、非経口、経鼻または経口投与としての使用に適している。
【００６１】
ポリソルバートのような水混和性界面活性剤分子は、疎水性部分と親水性部分の両方から構成されており、選択された難水溶性薬剤を可溶化することができる。界面活性剤はまた、界面活性剤モノマー濃度が臨界ミセル濃度に達すると、自己集合してミセルを形成することができる。したがって、界面活性剤は、直接的な共溶媒効果によって、またはミセルへの取り込みによって、薬剤分子を可溶化することができる。市販の可溶化経口剤および注射用製剤の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリソルバート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルバート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ｄ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）、ソルトールＨＳ−１５、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ  ８０）、ポリオキシル４０ステアラート、ならびにＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、およびＳｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７を含む様々なポリグリコール化グリセリドが挙げられる。
【００６２】
本発明では、ニモジピン製剤は、好ましくは、直径約１０ｎｍのコロイド構造（ミセル）を形成する。他の好ましい実施形態では、コロイド構造の平均直径は、約０．５ｎｍ〜約２００ｎｍ、より好ましくは約５ｎｍ〜約５０ｎｍで様々である。本発明では、ニモジピンミセル構造は、１２１℃で３０分間オートクレーブすることによる最終滅菌プロセスの間、熱的に安定である。
【００６３】
アルコールが好ましいが、ニモジピン濃縮製剤の調製中に、任意の適切な薬学的に許容される水混和性有機溶媒を本発明で使用することができる。適切な有機溶媒の選択は、部分的には、溶媒中の活性物質（ニモジピン）の溶解度、溶媒が水に混和する程度、および溶媒の耐容性に依存する。溶媒は生理学的に許容できるものでなければならない。本発明で使用することができる溶媒の例としては、エタノール、グリコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの様々なアルコール、および様々なポリエチレングリコールおよびジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる有用なアルコールとしては、メタノール（メチルアルコール）、エタノール（エチルアルコール）、１−プロパノール（ｎ−プロピルアルコール）、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、１−ブタノール（ｎ−ブチルアルコール）、２−ブタノール（ｓｅｃ−ブチルアルコール）、２−メチル−１−プロパノール（イソブチルアルコール）、２−メチル−２−プロパノール（ｔ−ブチルアルコール）、１−ペンタノール（ｎ−ペンチルアルコール）、３−メチル−１−ブタノール（イソペンチルアルコール）、２，２−ジメチル−１−プロパノール（ネオペンチルアルコール）、シクロペンタノール（シクロペンチルアルコール）、１−ヘキサノール（ｎ−ヘキサノール）、シクロヘキサノール（シクロヘキシルアルコール）、１−ヘプタノール（ｎ−ヘプチルアルコール）、１−オクタノール（ｎ−オクチルアルコール）、１−ノナノール（ｎ−ノニルアルコール）、１−デカノール（ｎ−デシルアルコール）、２−プロペン−１−オール（アリルアルコール）、フェニルメタノール（ベンジルアルコール）、ジフェニルメタノール（ジフェニルカルビノール）、トリフェニルメタノール（トリフェニルカルビノール）、グリセリン、フェノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、３−エトキシ−１，２−プロパンジオール、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，３−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２，５−ペンタンジオール、３，４−ペンタンジオール、および３，５−ペンタンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明のニモジピン濃縮物は、任意の薬学的に許容される容器（例えば、アンプル、バイアル）に、後で希釈するために（例えば、ヒト患者への投与の部位および時間で）、単位用量で収容される。
【００６５】
希釈
本発明の注射用ニモジピン製剤は、好ましくは無色透明であり、ニモジピンをミセルまたは包接複合体などの中に含み、これを注射用の薬学的に許容される担体（例えば、注射用水）で希釈して、本明細書に記載および開示されるミセル、包接複合体などである非イオン性界面活性剤ナノ粒子の熱力学的に安定な分散体を生成することができる。希釈されたニモジピン製剤は安定であり、すなわち、ニモジピンは、広い範囲のｐＨ（例えば、約ｐＨ５〜約ｐＨ８）で、広い範囲の温度（例えば、約１５°Ｃ〜約２５°Ｃ）にわたって相分離しない。したがって、本明細書に開示されるニモジピン注射用濃縮物は、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖または一般に入手可能な輸液で、０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度まで希釈すると、透明な溶液のままであり、ニモジピンの沈殿を示さない。０．０１ｍｇ／ｍｌの１０倍希釈に希釈した際、沈殿物はまだ存在しないことが好ましい（例えば、限界は、例えば約０．００１ｍｇ／ｍｌになる）。
【００６６】
本発明によれば、ニモジピン製剤は、優勢な水性媒体中に、例えば２％ｗ／ｖ未満または１％ｗ／ｖ未満のアルコールを含むＩＶニモジピンを含む単一の２５０ｍｌ輸液バッグまたはボトルの投与を可能にし、これは、ＩＶ  Ｎｉｍｏｔｏｐと比較して明らかに改善されている。好ましくは、ニモジピン製剤は、すぐに使用できる製剤として、２５０ｍｌの製剤中に約０．５％ｗ／ｖ未満のアルコールを含んでもよい。製剤中のこのより低いアルコール含有量は、当業者に公知の多くの利点を提供し、例えば、本発明のニモジピン製剤を、アルコール依存症、アルコール代謝障害ならびに妊娠中および授乳中の患者への投与に適したものにすることができる。別の言い方をすれば、本発明のニモジピン濃縮物（したがって、ニモジピン希釈溶液）は、例えば、０〜約３００ｍｇのアルコールを含む。
【００６７】
本発明は、水溶解度と、光安定性を含む安定性を大幅に向上させたニモジピンのミセル化製剤である。ニモジピンは、元の濃度の２５０倍まで水で希釈しても、この製剤から沈殿しない。濃縮物は、１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌのニモジピン濃度を有し、希釈された形態は、０．０４ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌのニモジピン濃度を有し、最大２５０倍にすることができる。
【００６８】
本発明の特定の実施形態では、ニモジピン注射用濃縮物は、注射用水または任意の一般的に入手可能な静脈内輸液を含む輸液バッグ中で希釈される。注入量は、約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌの範囲であってもよい。本発明は、製剤を単一の輸液バッグで希釈すること、および特定の期間にわたって輸液することを提供し、薬剤の沈殿を防ぐために他の２種の共輸液と共にＮｉｍｏｔｏｐ溶液を注入するための三方活栓補助を必要とするバイエル社のニモトープＮｉｍｏｔｏｐ静脈内注射とは異なる。本発明は、希釈および／または投与時に沈殿しない単一の輸液を提供し、それにより安全性および有効性が改善される。
【００６９】
特定の好ましい実施形態では、動脈瘤をクリッピングした後、患者の転帰を改善するために投与されるニモジピンの静脈内注入の前に、露出した動脈をすすぐために、ニモジピン注射を２．５×１０−５モルのニモジピン溶液でさらに希釈することができる。
【００７０】
特定の好ましい実施形態では、新規溶媒を含まない（例えば、１％ｗ／ｖ未満のエタノールなどの有機溶媒）ニモジピン製剤は、静脈内ボーラス、静脈内注入、動脈内、口腔内、経鼻胃管を使用して鼻腔内に投与することができる。
【００７１】
特定の好ましい実施形態では、一般に入手可能な輸液で希釈した後のニモジピン注射、輸液セットおよびバッグを紫外線（ＵＶ）保護バッグで覆って、光分解からさらに保護することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、必要に応じて、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を最終的に含む製剤で非経口的に投与することができる。
【００７３】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムがある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブレンドの固定油を使用することができ、さらにオレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。静脈内投与に適した担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの可溶化剤を含む溶液ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
本発明のニモジピン濃縮物およびニモジピン溶液に有用な水性賦形剤としては、限定ではなく、例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口賦形剤としては、限定ではなく、例として、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。
【００７５】
静菌性または静真菌性濃度の抗菌剤は、複数回投与容器に包装された非経口製剤に添加される必要があり、抗菌剤としては、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、フェノール、塩素化フェノール化合物、アルコール、第四級化合物、水銀剤、および前述のいずれかの混合物が挙げられる。等張剤としては、限定ではなく、例として、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝液としては、ホスファートおよびシトラートが挙げられる。酸化防止剤としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルバート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。［金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。］薬学的に許容されるｐＨ調整剤としては、限定ではなく、例として、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。本発明のニモジピン製剤は、典型的な体液との等張性を達成するために通常使用される塩化ナトリウムおよび同様の物質などの生理学的に許容される成分、生理学的に適合するｐＨ範囲を確立し、ニモジピンの溶解度を高めるためのｐＨ緩衝剤、防腐剤、安定化剤および酸化防止剤などをさらに含んでもよい。
【００７６】
特定の好ましい実施形態では、注射用水および他の一般的に入手可能な静脈内輸液で希釈した後の注射用製剤は、最終的に希釈された溶液のｐＨが約３〜約９であり、特定の好ましい実施形態では約４．５〜約８である。本発明のいくつかの実施形態では、ｐＨは、薬学的に許容される緩衝液またはアルカリ化剤を使用して調整され、適切なアルカリ化剤および緩衝液は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、メグルミン、Ｌ−アルギニン、リン酸ナトリウム緩衝液（リン酸三塩基性ナトリウム、リン酸二塩基性ナトリウム、リン酸一塩基性ナトリウム、またはο−リン酸のいずれか）、炭酸水素ナトリウム、および前記のいずれかの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
特定の他の実施形態では、製剤は、ブドウ糖および塩化ナトリウムなどであるがこれらに限定されない、薬学的に許容される糖、塩、またはそれらの任意の組み合わせあるいは混合物などであるがこれらに限定されない等張化剤を添加することにより等張化することができる。等張化剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの量で存在することができる。
【００７８】
ニモジピンの安定性
薬剤安定性とは、患者が保管して使用している間、物理的、化学的、治療的および微生物的特性を維持するための医薬剤形の能力である。これは、医薬剤形で発生する変化率によって測定される。ＩＣＨが定めたガイドラインに従って、既知および未知の不純物レベルが限界値を超えた後は、薬剤を投与することができない。さらに、薬剤の分解生成物の中には、毒性があり、患者にとって有害なものもある。いくつかの要因が薬剤の安定性に影響を与え；その中でも酸化分解が主要な要因の１つである。この酸化分解率は、製剤中の薬剤が利用できる酸素の量に正比例する。温度は酸化分解を増加させる。本発明者らの実験研究では、ヘッドスペースの酸素濃度および溶存酸素濃度が低いほど、ニモジピンＩＶ製剤の安定性が向上することが示されている。製剤調製のための脱気ＷＦＩならびに処理中および充填プロセス中の不活性ガスブランケティング（窒素などの不活性ガスによるパージ）により、堅牢で安定したニモジピンＩＶ製剤が得られる。より安定した製剤を得るためには、ニモジピン製剤中の溶存酸素含有量を約２．０ｐｐｍにし、ヘッドスペース酸素含有量を５％未満にする必要がある。上記のように希釈した後、本発明のニモジピン製剤は、連続的な注入のために少なくとも４８時間まで化学的に安定であることが好ましい。
【００７９】
ニモジピンによる治療
本発明によれば、静脈内ニモジピン溶液は、動脈瘤、くも膜下出血、血管攣縮性狭心症、プリンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全、冠状動脈手術および肥大型心筋症などであるがこれらに限定されない症状を治療することができる。
【００８０】
ニモジピンは、動脈瘤性くも膜下出血後の虚血性神経学的障害の治療に適応がある。Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）０．０２％輸液（バイエル社）に関して、以下のように治療することが推奨されている：治療の最初の２時間は、１ｍｇのニモジピン、すなわち５ｍｌのＮｉｍｏｔｏｐ溶液（約１５μｇ／ｋｇ  ｂｗ／ｈ）を、中心カテーテルを介して１時間ごとに点滴する必要がある。耐容性が良好な場合は、血圧の著しい低下が認められない条件で、２時間後に２ｍｇのニモジピン、すなわち１時間あたり１０ｍｌのＮｉｍｏｔｏｐ溶液（約３０μｇ／ｋｇ  ｂｗ／ｈ）に用量を増加する。体重が７０ｋｇ未満の患者、または血圧が不安定な患者は、１時間あたり０．５ｍｇのニモジピン（２．５ｍｌのＮｉｍｏｔｏｐ溶液）、または必要に応じてそれ以下の用量で開始する必要がある。米国では経口投与用のＮｉｍｏｔｏｐカプセルも販売されており、各カプセルには、グリセリン、ペパーミント油、精製水、ポリエチレングリコール４００の賦形剤中に３０ｍｇのニモジピンが含まれる。経口投与は、４時間ごとに６０ｍｇを２１日間連続して、好ましくは食事の１時間前または２時間後に行う。
【００８１】
本発明の特定の実施形態では、ニモジピンＩＶ溶液は、約３週間の期間にわたって連続的に注入することができる。注入速度は、患者の耐容性に基づき、血圧の低下を回避しながら、滴定することができる。好ましい注入速度は、１時間あたり約０．０５ｍｇのニモジピンから１時間あたり約５ｍｇのニモジピンである。現在米国ＦＤＡが承認している経口剤形では、用量漸増はできない。
【００８２】
本発明の特定の実施形態では、ニモジピンの静脈内投与量は、医薬品の有効性および安全性を低下させることなく、現在承認されている４時間ごとの経口投与量６０ｍｇと比較して、５時間ごとに約２〜１０ｍｇに低減される。現在米国ＦＤＡが承認している経口ニモジピン製剤は、初回通過時の代謝が高く、多数の代謝産物がもたらされるが、これらはすべて、不活性または親化合物よりも活性がかなり低い。ニモジピンのバイオアベイラビリティは、経口投与後平均で１３％である。初回通過代謝は、静脈内投与によって回避され、現在承認されている経口剤形に関連する被験者内（患者）の変動は減少する。また、本発明のニモジピン製剤の単一バッグおよび／またはボトルの連続的な静脈内注入は、意識不明患者および経口剤形を嚥下困難な患者にニモジピンの有効濃度を投与するための便利な方法である。
【実施例】
【００８３】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明による製剤の以下の例は、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本明細書に記載される様々な製剤のサンプルにすぎない。
【００８４】
例１〜２
例１〜２の製剤を以下のように調製した：透明溶液が観察されるまで撹拌および混合しながら、ニモジピン塩基をエタノールに添加した。次いで、ポリソルバート８０を界面活性剤として添加し、３０分間撹拌および混合して、安定したミセルを形成させた。次いで、十分な注射用水（脱酸素水）を溶液に添加し、５ｍｌのニモジピン注射用濃縮物を生成した。次いで、室温での真空乾燥サイクルを使用して、凍結乾燥機での蒸発により完全に、またはほぼ完全にエタノールを除去する。凍結乾燥後、製品は、ほとんど、またはまったくアルコールを含まない粘稠な液体である。これらの例では、凍結乾燥プロセスは、最終生成物が得られるまで、２５℃で約７５〜１００ミリトールの真空下で行うことを含む（本発明によるアルコールはほとんど、またはまったくない）。例１〜２の成分を以下の表１に示す：
【表１】
2021513995.tif 000003
【００８５】
例１〜２のアルコール含有量は、屈折率（ＲＩ）検出器を備えた高圧液体クロマトグラフィーを使用して決定され、結果を表２に示す。単回投与で１０ｍｇのニモジピンを５時間かけて注入したことを表す。
【表２】
2021513995.tif 000004
【００８６】
例３
エタノール含有量が約２ｍｇ／用量の例２の濃縮製剤を、１００ｍｌの容量までの滅菌０．９％塩化ナトリウム溶液で再構成し、琥珀色のガラス瓶に充填した。製剤の組成を以下の表３にさらに詳述する：
【表３】
2021513995.tif 000005
【００８７】
例４
琥珀色のガラス瓶に、例２（濃縮液）および例３（注入する準備ができた１００ｍＬ）の製剤をゴム栓およびフリップオフシールで充填し、以下の条件下で安定性を測定した：
４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ加速条件（ＡＣＣ）；および
２５°Ｃ±２°Ｃ／６０％ＲＨ±５％ＲＨでのＩＣＨ室温条件（ＣＲＴ）
医薬品規制調和国際会議会（ＩＣＨ）は、欧州、日本、米国の規制当局および製薬業界の専門家が一堂に会するプロジェクトである。
【００８８】
サンプルを分析して、ニモジピンアッセイ、不純物、および物理的安定性（安定時の薬剤沈殿）を測定した。安定性データを以下の表４に示す。
【表４】
2021513995.tif 000006
【００８９】
結論
ニモジピン濃縮物および希釈製剤は、異なるが同等の方法を使用して作製することができ、およびこれらの製剤は、本明細書で具体的に記載されているもの以外の他の界面活性剤、担体および乳化剤を使用できることは当業者には明らかであろう。そのような明白な修正は、添付の請求項の範囲内であると考えられる。
【国際調査報告】
2021513995.tif 000007