(57)【要約】  本発明は、神経保護、疼痛の処置、又はアルファ−１グリシン受容体（α１ＧｌｙＲ）及び／若しくはアルファ−３グリシン受容体（α３ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置において有用であるカンナビノイド誘導体、より具体的にはカンナビジオール（ＣＢＤ）、デスオキシ−ＣＢＤ、及びデスオキシ−Ａ９−テトラヒドロカンナビノール（デスオキシ−ＴＨＣ）誘導体、その薬物コンジュゲート、並びに使用の方法を提供する（式Ｉ）。
2021513553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩：
【化１】
2021513553.tif 000026
（式中、
Ｘは、ラジカル
【化２】
2021513553.tif 000027
であり、Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４若しくはＲ４であるか、又は
Ｘは、ラジカル
【化３】
2021513553.tif 000028
であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｘ及び結合する炭素原子と共にジヒドロピラン環を形成している）
であって、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｒ６、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であり、
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４、又はＲ４であり、
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５、又はＲ５であり
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、非芳香族（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリル、架橋（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、架橋（Ｃ８〜Ｃ１６）トリシクロアルキル、Ｒ６、又は式ＩＩ：
【化４】
2021513553.tif 000029
で示されるラジカルであり、
Ｒ６が、それぞれ独立して、直接又はリンカーを介して結合された、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、ベタイン（トリメチルグリシン）、アヘン剤、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯｓ）阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、又はそれらの誘導体から選択される薬物であるが、但し、
（ｉ）ＹがＨのとき、
Ｒ２がＨである前記化合物、および
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３がｎ−ペンチルである前記化合物は除外され、
（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−であって、
Ｒ２がＨ若しくはＲ４のとき、
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がｎ−ペンチルである前記化合物は除外され、かつ
（ｉｉｉ）ＹがＨ及び−Ｏ−のいずれでもなく、Ｒ２がＨでないとき、
（ａ）Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であるか、
（ｂ）Ｒ２がＲ４であり、ここでＲ４がＲ６であるか、
（ｃ）Ｒ３がＲ５であり、ここでＲ５がＲ６であるか、若しくは
（ｄ）ＹがＲ４であり、ここでＲ４がＲ６である。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４又はＲ４であり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ｉ）Ｒ２が、Ｈ若しくは−ＯＨであるか、
（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｒ６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５又はＲ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であり、
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４又はＲ４であり、
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５、又はＲ５であり、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルであり、
Ｒ６が、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された前記薬物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＲ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルであり、
Ｒ６が、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された前記薬物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルであり、
Ｒ６が、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された前記薬物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アヘン剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ブプレノルフィン、メタドン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、モルヒネ、デキストロプロポキシフェン、若しくはトラマドールであるか、
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ベリパリブ、ベリパリブ酢酸塩、ルカパリブ、タラゾパリブ、ＰＪ−３４、ニラパリブ、若しくはＩＮＯ−１００１であるか、又は
前記ｉＮＯｓ阻害剤が、１４００Ｗ、Ｌ−ＮＩＬ、Ｌ−ＮＩＯ若しくはＧＷ２７４１５０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンカーが、それぞれ独立して、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中、ｎは、１〜８の整数、好ましくは１、２、又は３の整数である）で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であるか、
（ｂ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｒ６であるか、
（ｃ）Ｒ３が、Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｒ６であるか、又は
（ｄ）Ｙが、Ｒ４であり、Ｒ４が、Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ２が、−ＯＨであるか、
（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、−ＯＨ、−ＯＲ４、又はＲ４であり、ここでＲ４が、Ｒ６である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
（ｉ）Ｒ２が、−ＯＨであるか、
（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、−Ｏ−であり、Ｘ及び結合する炭素原子と共に、ジヒドロピラン環を形成している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
（ｉ）Ｒ２が、Ｈであるか、又は
（ｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は前記式ＩＩで示されるラジカルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（ｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、２−メチルペンタン−２−イル、３−メチルヘキサン−２−イル、３−メチルヘプタン−２−イル、３−メチルノナン−２−イル、オクタン−２−イル、２−メチルヘプチル、３−メチルオクタ−２−エン−２−イル、２−ペンチルシクロプロピル、２−ペンチルシクロブチル、１−メチル−２−ペンチルシクロプロピル、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１、１１２及び１１３）、
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、３−メチルオクタン−２−イルであるか（本明細書で定義された化合物１１４）、
（ｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルであり、
Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１１５，１１６，１１７及び１１８）、
（ｉｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルペンタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル若しくは２−メチルブタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１１９、１２０、１２１、１２２及び１２３）、
（ｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチル若しくは２−メチルオクタン−２−イルであり、
Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１２４及び１２５）、
（ｖｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、若しくは前記式ＩＩで示されるラジカルであり、
Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１２６、１２７、１２８及び１２９）、
（ｖｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（本明細書で定義された化合物１３０）、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり、
Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル若しくは３−メチルオクタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１３１、１３２及び１３３）、又は
（ｉｘ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり、
Ｒ５が、ペンチル、若しくは２−メチルオクタン−２−イルである（それぞれ、本明細書で定義された化合物３４及び１３５）、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
（ｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、Ｒ６であり、
Ｒ６が、そのメチル基を通して直接結合されたベリパリブ若しくはその誘導体であるか（本明細書で定義された化合物１３６）、
（ｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、Ｒ６であり、
Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１３７）、
（ｉｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、Ｒ６であり、
Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１３８）、
（ｉｖ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインであるか（本明細書で定義された化合物１３９）、
（ｖ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１４０）、
（ｖｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、
Ｒ２が、−ＯＨであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１４１）、
（ｖｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインであるか（本明細書で定義された化合物１４２）、
（ｖｉｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１４３）、
（ｉｘ）Ｙが、−ＯＨであり、
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１４４）、
（ｘ）Ｙが、Ｒ４であり、ここでＲ４が、Ｒ６であり、Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり、
Ｒ１が、ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり、
Ｒ５が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのメチル基を通して直接結合されたベリパリブ若しくはその誘導体であるか（本明細書で定義された定義された化合物１４５）、又は
（ｘｉ）Ｙが、Ｒ４であり、
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、ペンチルであり、
Ｒ６がそれぞれ、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインである（本明細書で定義された化合物１４６）、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
（ｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、３−メチルオクタン−２−イル、２−メチルオクタン−２−イル、若しくは２−メチルペンタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１４７、１４８及び１４９）、
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ５が、ペンチル若しくは２−メチルペンタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１５０及び１５１）、
（ｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、
Ｒ５が、プロピルであり、
Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（本明細書で定義された化合物１５２）、又は
（ｉｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり、
Ｒ２が、Ｒ４であり、
Ｒ３が、Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり、
Ｒ５が、プロピルである（本明細書で定義された化合物１５３）、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩ：
【化５】
2021513553.tif 000030
（式中、Ｒ７は、直接又はリンカーを介して結合された、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、ベタイン（トリメチルグリシン）、アヘン剤、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯｓ）阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、又はそれらの誘導体から選択される薬物である）で示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩。
【請求項２８】
前記アヘン剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ブプレノルフィン、メタドン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、モルヒネ、デキストロプロポキシフェン、若しくはトラマドールであるか、
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ベリパリブ、ベリパリブ酢酸塩、ルカパリブ、タラゾパリブ、ＰＪ−３４、ニラパリブ、若しくはＩＮＯ−１００１であるか、又は
前記ｉＮＯｓ阻害剤が、１４００Ｗ、Ｌ−ＮＩＬ、Ｌ−ＮＩＯ若しくはＧＷ２７４１５０である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記リンカーが、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中、ｎは、１〜８の整数、好ましくは１〜３の整数である）で示される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項３１】
静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、胸膜内投与、気管内投与、皮下投与、局所投与、吸入投与、又は経口投与のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのグリシン受容体（ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置のための、請求項３０又は３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのグリシン受容体（ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置における使用のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩。
【請求項３４】
神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのグリシン受容体（ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置のための、医薬組成物の調製用の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３５】
必要とする個体における、神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのグリシン受容体（ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置のための方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド誘導体、より具体的にはカンナビジオール（ＣＢＤ）、デスオキシ−ＣＢＤ、及びΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）誘導体、並びにそれらの薬物コンジュゲート、並びにそれらの使用に関する。
【０００２】
略語：ＡＣＮ  アセトニトリル；ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ  ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ  ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；ＥＧＴＡ  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸；ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ｐ−ＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイド及びカンナビノイドプロドラッグは、疼痛及び神経保護をはじめする、カンナビノイドに応答する医療状態を処置するために用いることができる。これらの医療状態は、急性及び慢性の両方であり、急性状態では非経口的に送達され得るカンナビノイド分子を必要とし、それゆえ最適には水溶性であるか；又は慢性状態では経口的に送達され得、それゆえ最適には高い生物学的利用性を有する。これらの医療状態を担う生物学的機構の多様性が、カンナビノイドのみの作用に起因し得るものよりも広範囲の生物学的ターゲットを調整するカンナビノイド薬から利益を享受する場合もある。
【０００４】
Ｘｉｏｎｇら（２０１１）は、脊髄レベルでの侵害受容性調節の重要なターゲットであるグリシン受容体（ＧｌｙＲ）の２９６位のセリン残基が、ＴＨＣによるＩＧｌｙの増強にとって重大であることを開示している。示された通り、ＴＨＣのセリン残基及びヒドロキシル基の極性は、ＴＨＣ増強にとって重大である。カンナビノイドにより誘導される鎮痛は、アルファ−３グリシン受容体（α３ＧｌｙＲ）が欠如したマウスにはないが、ＣＢ１及びＣＢ２受容体が欠如するマウスにはある。
【０００５】
Ｘｉｏｎｇら（２０１２）は、ＣＢＤ、又はデヒドロキシルカンナビジオール（ＤＨ−ＣＢＤ。デスオキシ−ＣＢＤとも称される）を含むその特定の誘導体の全身及び髄腔内投与が、げっ歯類において明白な鎮痛耐性を引き起こさずに慢性炎症及び神経因性疼痛を有意に抑制すること、並びにそれらのカンナビノイドの鎮痛効果が、α３  ＧｌｙＲのカンナビノイド増強と正に相関するが、ＣＢ１及びＣＢ２受容体への結合親和性とも、向精神性副作用とも相関しないことを開示している。
【０００６】
Ｘｉｏｎｇら（２０１４）は、非向精神性カンナビノイドであるＤＨ−ＣＢＤが、過剰驚愕症の突然変異マウスの脳幹及び脊髄におけるシナプス前ＧｌｙＲ活性の損傷及びグリシン放出の減少を選択的に救済することを開示しており、シナプス前αＧｌｙＲが優性の過剰驚愕症及びＧｌｙＲ欠損を有する他の疾患のための潜在的治療ターゲットとして浮上することが示唆される。
【０００７】
Ｐｏｐら（１９９９）は、デキサナビノールのトリアルキルアンモニウムアセトキシメチルエステルを開示している。述べられた通り、合成されたプロドラッグのほとんどは、可溶性であり、水中では相対的に安定しているが、ヒト血漿中では急速に加水分解し、ラットにおける分布試験で、選択されたプロドラッグのＩＶ投与後に血液及び脳の両方の薬物ピーク濃度に急速に達することが示された。
【０００８】
Ｋｉｎｎｅｙら（２０１６）は、ペンダント基内の特定のパラメータを変動させながら、親水性及び「薬物類似性」がより大きくなるように設計された一連の側鎖修飾レゾルシノールを開示している。述べられた通り、それらの薬剤の幾つかは、臨床関連濃度の酢酸アンモニウム及びエタノールにより誘導された海馬神経細胞への損傷を予防し、それらの1種（そこでは「ＫＬＳ−１３０１９」として識別される）は、ＣＢＤの５０倍強力で４
００倍高い安全性があり、経口生物学的利用性の改善と一致するｉｎ  ｖｉｔｒｏの特性を呈した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Kinney, W.A.; McDonnell, M.E.; Zhong, H.M.; Liu, C.; Yang, L.; Ling,W.; Qian, T.; Chen, Y.; Cai, Z.; Petkanas, D.; Brenneman, D.E., Discovery ofKLS-13019, a cannabidiol-derived neuroprotective agent, with improved potency,safety, and permeability. ACS Med Chem Lett., 2016, 7(4), 424-428
【非特許文献２】Pop, E.; Rachwal, S.; Vlasak, J.; Biegon, A.; Zharikova, A.; Prokai,L., In vitro and in vivo study of water-soluble prodrugs of dexanabinol. J PharmSci., 1999, 88(11), 1156-1160
【非特許文献３】Xiong, W.; Cheng, K.; Cui, T.; Godlewski, G.; Rice, K.; Xu, Y.;Zhang, L., Cannabinoid potentiation of glycine receptors contributes tocannabis-induced analgesia. Nat Chem Biol. 2011, 7(5), 296-303
【非特許文献４】Xiong, W.; Cui, T.; Cheng, K.; Yang, F.; Chen, S.R.; Willenbring,D.; Guan, Y.; Pan, H.L.; Ren, K.; Xu, Y.; Zhang, L., Cannabinoids suppressinflammatory and neuropathic pain by targeting α3 glycine receptors. J. Exp.Med., 2012, 209(6), 1121-1134
【非特許文献５】Xiong, W.; Chen, S.R.; He, L.; Cheng, K.; Zhao, Y.L.; Chen, H/; Li,D.P.; Homanics, G.E.; Peever, J,; Rice, K.C.; Wu, L.G.; Pan, H.L.; Zhang, L.,Presynaptic glycine receptors as a potential therapeutic target forhyperekplexia disease. Nat Neurosci. 2014, 17(2), 232-239
【発明の概要】
【００１０】
一形態において、本発明は、式Ｉで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩：
【化１】
2021513553.tif 000003
（式中、
Ｘは、ラジカル
【化２】
2021513553.tif 000004
であり、Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４若しくはＲ４であるか；又は
Ｘは、ラジカル
【化３】
2021513553.tif 000005
であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｘ及び結合する炭素原子と共に、ジヒドロピラン環を形成している）
であって、ここで
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｒ６又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であり;
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４、又はＲ４であり；
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５、又はＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、非芳香族（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリル、架橋（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、架橋（Ｃ８〜Ｃ１６）トリシクロアルキル、Ｒ６、又は式ＩＩ：
【化４】
2021513553.tif 000006
で示されるラジカルであり；
Ｒ６が、それぞれ独立して、直接又はリンカーを介して結合された、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、ベタイン（トリメチルグリシン）、アヘン剤、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯｓ）阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの誘導体から選択される薬物であるが、但し、
（ｉ）ＹがＨのとき、Ｒ２がＨである前記化合物、およびＲ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３がｎ−ペンチルである前記化合物（ＤＨ−ＣＢＤ）は除外され、
（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−であって、Ｒ２がＨ若しくはＲ４のとき、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がｎ−ペンチルである前記化合物（デスオキシ−ＴＨＣ）は除外され、（ｉｉｉ）ＹがＨ及び−Ｏ−のいずれでもなく、Ｒ２がＨでないとき
（ａ）Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６であるか、
（ｂ）Ｒ２がＲ４であり、ここでＲ４がＲ６であるか
（ｃ）Ｒ３がＲ５であり、ここでＲ５がＲ６であるか若しくは
（ｄ）ＹがＲ４であり、ここでＲ４がＲ６である、
カンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
本明細書に記載された式Ｉで示される具体的な新規の化合物は、本明細書では太字のアラビア数字１０１〜１５３により識別され、その完全な化学構造は、本明細書の以後の表３〜５に示される。
【００１２】
別の形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化５】
2021513553.tif 000007
（式中、Ｒ７は、直接又はリンカーを介して結合された、ナプロキセン、イブプロフェン、アスピリン、ベタイン、アヘン剤、ｉＮＯｓ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの誘導体から選択される薬物である）
で示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１３】
さらなる形態において、本発明は、先に定義された式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物を提供する。１つの特別なそのような形態において、本明細書に開示された医薬組成物は、先に定義された式Ｉで示される化合物を含む。別の特別なそのような形態において、本明細書に開示された医薬組成物は、先に定義された式ＩＩＩで示される化合物を含む。本発明の化合物及び医薬組成物は、神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患の処置に有用である。
【００１４】
さらなる形態において、本発明は、神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患の処置における使用のための、先に定義された式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩に関する。
【００１５】
さらなる形態において、本発明は、神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患の処置のための、医薬組成物の調製用の、先に定義された式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００１６】
さらなる形態において、本発明は、必要とする個体における神経保護の提供、疼痛の処置、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患の処置のための方法であって、先に定義された式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の有効量を、前記個体に投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、神経保護、疼痛の処置、又はアルファ−１グリシン受容体（α１ＧｌｙＲ）及び／若しくはアルファ−３グリシン受容体（α３ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置のために有用であり得る一連のカンナビノイド分子に関する。これらの受容体の活性化は、侵害受容性伝達を阻害し、こうして鎮痛効果を発揮する。本明細書に開示された化合物の幾つかは、実際にはコンジュゲートであり、２種の相補的で独立かつ非重複の鎮痛効果を提供するために、カンナビノイド分子が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は
アヘン剤などの第二の鎮痛分子にコンジュゲートされている。それらのコンジュゲートにおいては、カンナビノイド分子と第二の鎮痛分子が、体内の酵素により加水分解を受け易いエステル結合を介して結合されており、それゆえ該コンジュゲートの投与が、ｉｎ  ｖｉｖｏで２種の分子の分離をもたらすと予測される。
【００１８】
一形態において、こうして本発明は、先に定義された式Ｉで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１９】
別の形態において、本発明は、先に定義された式ＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、通常は、炭素原子１〜１２個を有する直鎖状又は分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル，ｎ−ヘプチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルヘプチル（１，１−ＤＭＨ）、１，２−ＤＭＨ、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどが挙げられる。好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、最も好ましくはメチル及びエチルである。用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、通常は炭素原子２〜１２個と、それぞれ１つの二重又は三重結合とを有する直鎖状又は分枝状炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、プロペニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−オクテン−１−イル、３−ノネニル、３−デセニルなど、及びプロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、３−ヘキシニル、３−オクチニル、４−デシニルなどが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びアルキニルラジカルが好ましく、より好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニル及びアルキニルである。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、通常は１個又は複数の、例えば１、２又は３個のハロゲンで置換されていて、各ハロゲンが独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される、本明細書の先に定義されたアルキルを意味する。好ましいハロアルキルは、フルオロ又はクロロなどの１種のハロゲンで置換されたアルキルである。
【００２２】
用語「アルキレン」は、通常は炭素原子１〜６個を有する二価直鎖状又は分枝状炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、２−メチルブチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、より好ましくはメチレン又はエチレンである。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個を有する環状ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを意味する。好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルである。本明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」は、炭素原子３〜８個を有する環状又は二環式ヒドロカルビル基、例えばシクロプロペニル（例えば、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例えば、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例えば、２−シクロペンテン−１−イル及び３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、２−シクロヘキセン−１−イル及び３−シクロヘキセン−１−イル）などを意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「架橋（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、炭素原子が６〜１４個の縮合環２個により形成された飽和（非芳香族）環状炭化水素ラジカルをいう。そのようなラジカルの例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、及び８−メチルビシクロ［４．３．０］ノニルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「架橋（Ｃ８〜Ｃ１６）トリシクロアルキル」は、炭素原子８〜１６個の縮合環３個により形成される飽和（非芳香族）環状炭化水素ラジカルをいう。そのようなラジカルの例としては、トリシクロ［２．２．１．０（２，６）］ヘプチル、トリシクロ［５．２．１．０（２，６）］デシル、トリシクロ（４．３．０．０）ノニル、トリシクロ［３．１．１．０（６，７）］ヘプチル、トリメチレンノルボルニル、トリシクロ［６．２．１．１３，６］ドデシル、トリシクロ［６．４．０．０（２，７）］ドデシル、ｅｘｏ−トリシクロ［５．２．１．０（２，６）］デシル、及びアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）が挙げられる。
【００２６】
用語「非芳香族複素環式化合物」は、少なくとも１個の炭素原子と、酸素、硫黄（任意に酸化されている）又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子と、を含有し、飽和又は不飽和、即ち少なくとも１つ不飽和結合を含有し得る、原子３〜８個の単環式又は多環式非芳香族環を表す。好ましくは、５又は６員複素環式化合物である。非芳香族複素環式化合物の非限定的例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。本明細書で用いられる用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、いずれかの環原子からの水素除去による本明細書に定義された非芳香族複素環式化合物に由来するいずれかの一価ラジカルをいう。そのようなラジカルの例としては、ピペリジノ、４−モルホリニル、及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６である、式Ｉで示される化合物を提供する。特別なそのような化合物は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｒ６である。より特別なそのような化合物において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−ＣＨ２−Ｒ６である。
【００２８】
特定の態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４又はＲ４であり；Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、直接若しくはリンカーを介して結合されたＲ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである、式Ｉで示される化合物を提供する。特別なそのような化
合物は、（ｉ）Ｒ２が、Ｈ若しくは−ＯＨであるか；（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、直接若しくはリンカーを介して結合されたＲ６である。
【００２９】
特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５又はＲ５であり；Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、直接若しくはリンカーを介して結合されたＲ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである、式Ｉで示される化合物を提供する。特別なそのような化合物は、Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、直接若しくはリンカーを介して結合されたＲ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである。
【００３０】
特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＯＨ、例えば−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、又は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｒ６、例えば−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｒ６であり；Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ４又はＲ４であり；Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＲ５、又はＲ５であり；Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、直接若しくはリンカーを介して結合されたＲ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである、式Ｉで示される化合物を提供する。幾つかの特別なそのような態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２は、Ｈ又は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｒ５であり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルであり；Ｒ６は、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された薬物である。他の特別なそのような態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２は、−ＯＲ４であり；Ｒ３は、Ｒ５であり；Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルであり；Ｒ６は、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された前記薬物である。さらなる特別なそのような態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２は、Ｒ４であり；Ｒ３は、Ｒ５であり；Ｒ４は、Ｒ６であり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）ア
ルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルであり；Ｒ６は、それぞれ独立して、直接、又はリンカーを介して結合された薬物である。
【００３１】
式Ｉ及びＩＩＩで示される化合物は、薬物が直接又はリンカーを介し、前記薬物の官能基を介してカンナビノイド構造に任意に結合されている、カンナビノイドプロドラッグである。カンナビノイド構造にコンジュゲートされた薬物部分は、一般式Ｉ内の基Ｒ６により表され、直接的又は間接的に式Ｉ内の１、３、５若しくは７位の炭素原子のいずれか１個に、又は一般式ＩＩＩ内の基Ｒ７により、結合され得る。特定の態様において、上記態様のいずれか１つによる式Ｉで示される化合物は、薬物部分にコンジュゲートされたカンナビノイド構造、即ち１、３、５及び７位の炭素原子の１個が直接的又は間接的に薬物部分に結合されている、式Ｉで示される化合物である。他の態様において、上記態様のいずれか１つによる式Ｉで示される化合物は、１つより多くの薬物部分にコンジュゲートされたカンナビノイド構造、例えば１、３、５及び７位の炭素原子の２又は３個が直接的又は間接的に薬物部分に結合されている、式Ｉで示される化合物である。特別なそのようなカンナビノイドプロドラッグは、例えば１及び３位；１及び５位；１及び７位；３及び５位；３及び７位；５及び７位；１、３及び５位；１，３及び７位；又は３，５及び７位の炭素原子の各１個が、直接的又は間接的に薬物部分に結合されている、式Ｉで示される化合物を包含する。
【００３２】
式Ｉ又はＩＩＩ内のカンナビノイド構造にコンジュゲートされ得る薬物の例としては、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）；イブプロフェン；アスピリン；ベタイン（トリメチルグリシン）；アヘン剤、例えばコデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ブプレノルフィン、メタドン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、モルヒネ、デキストロプロポキシフェン、及びトラマドール；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばオラパリブ、ベリパリブ、ベリパリブ酢酸塩、ルカパリブ、タラゾパリブ、ＰＪ−３４（ＣＡＳ番号:３４４４５８−１５−７）、ニラパ
リブ、及びＩＮＯ−１００１;ｉＮＯｓ阻害剤、例えばＮ−［［３−（アミノメチル）フ
ェニル］メチル］−エタンイミダミド二塩酸塩（１４００Ｗ;ＣＡＳ番号:２１４３５８−３３−５）、Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リジン塩酸塩（Ｌ−ＮＩＬ;ＣＡＳ番号
：１５０４０３−８９−７）、Ｎ５−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩（Ｌ−ＮＩＯ;ＣＡＳ番号:１５９１９０−４４−０）、及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（２−エタンイミダミドエチル）スルファニル］ブタン酸（ＧＷ２７４１５０;ＣＡＳ番
号:２１０３５４−２２−６）;又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない（表１の構造を参照）。
【表１】
2021513553.tif 000008
【００３３】
特定の態様において、該薬物（式Ｉ内のＲ６又は式ＩＩＩ内のＲ７）は、直接、例えば薬物のカルボキシル、アミノ、又はメチル基などの官能基を通して、結合される。直接結合され得る薬物の非限定的例は、それのメチル基を通して結合され得る、ベリパリブ又はその誘導体である。
【００３４】
他の態様において、該薬物（式Ｉ内のＲ６又は式ＩＩＩ内のＲ７）は、リンカーを介して、例えば薬物のカルボキシル、アミノ、又はメチル基などの官能基を通して、結合される。本発明によれば、適切なリンカーは、式Ｉ又はＩＩＩに結合し得る第一の官能基と、該薬物の官能基、例えばカルボキシル、アミノ、又はメチル基に結合し得る第二の官能基と、を有する。特定の特別なそのようなリンカーは、式Ｉ又はＩＩＩに結合するためのエステル基と、該薬物の官能基に結合するためのメチレン基と、を有し、例えば本明細書に例示された式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（式中、ｎは、１〜８の整数、好ましくは１、２、又は３の整数である）で示されるリンカーである。そのようなリンカーは、例えばコデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、モルヒネ、及びデキストロプロポキシフェンをそれらの窒素原子を通して；ニラパリブをピペリジン環の窒素原子を通して；そしてＰＪ３４、メタドン及びトラマドールをそれらのジメチルアミノ基を通して、結合するのに用いられ得る。他の特別なそのようなリンカーは、式Ｉ又はＩＩＩに結合するためのエステルと、該薬物のヒドロキシル基に結合するための追加のエステル基と、を有し、例えば式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中、ｎは、１〜８の整数、好ましくは１、２、又は３の整数である）で示されるリンカーである。そのようなリンカーは、例えばコデイン、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ及びトラマドールを、それらのヒドロキシル基を通して結合するのに用いられ得る。
【００３５】
特定の態様において、本発明は、ＹがＨである、上記態様のいずれか１つによる式Ｉで示される化合物、即ち、表２における式Ｉａで示されるデスオキシ−ＣＢＤ誘導体を提供する。特別なそのような化合物は、（ｉ）Ｒ２が、−ＯＨであるか（表２の式Ｉａ−１）；（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか（表２の式Ｉａ−２）；或いは（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである（表２の式Ｉａ−３）。より特別なそのような化合物は、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｙが−ＯＨ、−ＯＲ４、又はＲ４であり；ここでＲ４が、Ｒ６である、上記態様のいずれか１つによる式Ｉで示される化合物、即ち、表２の式Ｉｂで示されるＣＢＤ誘導体を提供する。特別なそのような化合物は、（ｉ）Ｒ２が、−ＯＨであるか（表１の式Ｉｂ−１）；（ｉｉ）Ｒ２が、−ＯＲ４であり、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか（表１の式Ｉｂ−２）；或いは（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである（表２の式Ｉｂ−３）。より特別なそのような化合物は、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである。
【表２】
2021513553.tif 000009
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、Ｙが−Ｏ−であり、Ｘ及び結合する炭素原子と共に、ジヒドロピラン環を形成している、上記態様のいずれか１つによる式Ｉで示される化合物、即ち、表２内の式Ｉｃで示されるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）誘導体を提供する。特別なそのような化合物は、（ｉ）Ｒ２が、Ｈであるか（表２の式Ｉｃ−１）；或いは（ｉｉ）Ｒ２が、Ｒ４であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである（表２の式Ｉｃ−２）。より特別なそのような化合物は、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、Ｒ６、又は式ＩＩで示されるラジカルである。
【００３８】
式Ｉａで示される具体的デスオキシ−ＣＢＤ誘導体及びそのコンジュゲートは、表３に示されており、式Ｉで示される化合物である。ここで、（ｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、２−メチルペンタン−２−イル、３−メチルヘキサン−２−イル、３−メチルヘプタン−２−イル、３−メチルノナン−２−イル、オクタン−２−イル、２−メチルヘプチル、３−メチルオクタ−２−エン−２−イル、２−ペンチルシクロプロピル、２−ペンチルシクロブチル、１−メチル−２−ペンチルシクロプロピル、若しくは式ＩＩで示されるラジカルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２及び１１３）；（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、３−メチルオクタン−２−イルであるか（本明細書で定義された化合物１１４）；（ｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、若しくは式ＩＩで示されるラジカルであり；Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１１５，１１６，１１７及び１１８）；（ｉｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルペンタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル若しくは２−メチルブタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１１９、１２０、１２１、１２２及び１２３）；（ｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチル若しくは２−メチルオクタン−２−イルであり、Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１２４及び１２５）；（ｖｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル、３−メチルオクタン−２−イル、若しくは式ＩＩで示されるラジカルであり、Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１２６、１２７、１２８及び１２９）；（ｖｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチルであり、Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（本明細書で定義された化合物１３０）；（ｖｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり；Ｒ５が、ペンチル、２−メチルオクタン−２−イル若しくは３−メチルオクタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１３１、１３２及び１３３）；又は（ｉｘ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり；Ｒ５が、ペンチル、若しくは２−メチルオクタン−２−イルである（それぞれ、本明細書で定義された化合物１３４及び１３５）。
【表３】
2021513553.tif 000010
【００３９】
式Ｉｂで示されるＣＢＤ誘導体の具体的なコンジュゲートは、表４に示されており、式Ｉで示される化合物である。ここで、（ｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、Ｒ６であり；Ｒ６が、そのメチル基を通して直接結合されたベリパリブ若しくはその誘導体であるか（本明細書で定義された化合物１３６）；（ｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、Ｒ６であり；Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここ
でｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１３７）；（ｉｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、Ｒ６であり；Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１３８）；（ｉｖ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインであるか（本明細書で定義された化合物１３９）；（ｖ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１４０）；（ｖｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり；Ｒ２が、−ＯＨであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１４１）；（ｖｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインであるか（本明細書で定義された化合物１４２）；（ｖｉｉｉ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、そのジメチルアミノ基を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたＰＪ３４であるか（本明細書で定義された化合物１４３）；（ｉｘ）Ｙが、−ＯＨであり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、ピペリジン環の窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたニラパリブであるか（本明細書で定義された化合物１４４）；（ｘ）Ｙが、Ｒ４であり；ここでＲ４が、Ｒ６であり；Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり；Ｒ１が、ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインであり；Ｒ５が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのメチル基を通して直接結合されたベリパリブ若しくはその誘導体であるか（本明細書で定義された化合物１４５）；又は（ｘｉ）Ｙが、Ｒ４であり、ここでＲ４が、Ｒ６であり；Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、ペンチルであり；Ｒ６が、それぞれ独立して、その窒素原子を通して、そして式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでｎは、１〜３の整数である）で示されるリンカーを介して結合されたコデインである（本明細書で定義された化合物１４６）。
【表４】
2021513553.tif 000011
【００４０】
式Ｉｃで示される具体的ＴＨＣ誘導体及びそのコンジュゲートは、表５に示されており、式Ｉで示される化合物である。ここで、（ｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、３−メチルオクタン−２−イル、２−メチルオクタン−２−イル、若しくは２−メチルペンタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１４７、１４８及び１４９）；（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ５が、ペンチル若しくは２−メチルペンタン−２−イルであるか（それぞれ、本明細書で定義された化合物１５０及び１５１）；（ｉｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり；Ｒ５が、プロピルであり；Ｒ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであるか（本明細書で定義された化合物１５２）；又は（ｉｖ）Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたベタインで
あり；Ｒ２が、Ｒ４であり；Ｒ３が、Ｒ５であり；Ｒ４が、Ｒ６であり、ここでＲ６が、そのカルボキシル基を通して結合されたナプロキセンであり；Ｒ５が、プロピルである（本明細書で定義された化合物１５３）。
【００４１】
一般式Ｉ又はＩＩＩで示される化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有していてもよく、鏡像異性体、即ち光学異性体（特定の鏡像異性体が９０％、９５％、９９％以上の大きな光学純度を有し得るＲ、Ｓ又はラセミ体）及びジアステレオ異性体の両方として存在してもよい。具体的にはそれらのキラル中心は、式Ｉで示される化合物内の９又は１０位にある炭素原子；及び式ＩＩＩで示される化合物内の２Ｈ−クロメンの２位にある炭素原子（式ＩＩＩ内のアスタリスクで示される）に存在してもよい。本発明は、全てのそのような鏡像異性体、異性体、及びそれらの混合物に加え、それらの医薬的に許容できる塩及び溶媒和物を包含する。
【表５】
2021513553.tif 000012
【００４２】
一般式Ｉ及びＩＩＩで示される化合物の光学活性形態は、当該技術分野で公知のいずれかの方法を利用して、例えば再結晶化技術によるラセミ体の分解により；キラル合成により；キラル溶媒での抽出により；又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離により、調製されてもよい。光学活性材料を得るための方法の非限定的例は、キラル膜を通した輸送、即ち、ラセミ体を薄膜バリアと接触させて配置し、濃度又は圧力の差異が膜バリアを通した優先的輸送を引き起こし、膜の非ラセミ体のキラルの性質の結果、分離が起こり、ラセミ体の１種の鏡像異性体のみを通過させる、という技術である。擬似移動床クロマトグラフィーをはじめとするキラルクロマトグラフィーもまた、用いることができる。幅広い種類のキラル固定相が、市販されている。
【００４３】
式Ｉで示されるカンナビノイド化合物は、神経保護、疼痛の処置、又はアルファ−１グリシン受容体（α１ＧｌｙＲ）及び／若しくはアルファ−３グリシン受容体（α３ＧｌｙＲ）欠損に関連する疾患の処置に有用なＣＢＤ誘導体、デスオキシ−ＣＢＤ誘導体又はデ
スオキシ−ＴＨＣ誘導体である。本明細書の実験の節に示される通り、これらの化合物の幾つかは、ＣＮＳ中のα１ＧｌｙＲ及び／又はα３ＧｌｙＲに結合してそれらを活性化し、こうして侵害受容性伝達を阻害することができ、その結果、鎮痛効果を発揮することができる。１つ又は複数のＲ６基を有するこれらの化合物の幾つかは、実際にはコンジュゲートであり、２種の相補的で独立かつ非重複の鎮痛効果を提供するために、カンナビノイド分子が、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はアヘン剤などの鎮痛剤にコンジュゲートされている。それらのコンジュゲートにおいては、カンナビノイド分子と鎮痛剤が、体内の酵素により加水分解を受け易いエステル結合を介して結合され、それゆえ、該コンジュゲートの投与がｉｎ  ｖｉｖｏで２分子の分離をもたらすと予測される。
【００４４】
特定のカンナビノイド分子にエステル結合を介して共有結合でコンジュゲートされた水溶性部分は、体液中のエステラーゼを介して急速な加水分解を受けて、ペイロードのカンナビノイド体を生成すると予測される。該水溶性部分は、水溶液中でのインタクトなプロドラッグコンジュゲートの安定した貯蔵を可能にし、それにより血管又は組織を介してヒトに即座に投与され得ると予測される。経腸投与又は直腸投与される場合、該水溶性部分により付与される親水性が、親カンナビノイド分子の生来の親油性を低減し、それにより胃腸管での取り込みを容易にすると予測される。
【００４５】
特定のカンナビノイド分子にエステル結合を介して共有結合でコンジュゲートされたＰＡＲＰ阻害剤は、体液中のエステラーゼを介して急速な加水分解を受けて、ペイロードのカンナビノイド体及びＰＡＲＰ阻害剤を生成すると予測される。ＰＡＲＰ阻害剤そのものは、虚血再灌流、卒中、低酸素症、無酸素症、高アンモニア血症、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷をはじめとする種々の神経傷害の状況において神経保護を提供すると予測される。ＰＡＲＰ阻害剤がこの利益を付与する作用機序は、多因子的であり、抗炎症作用と、高エネルギーリン酸及びヌクレオチドの細胞内プールの維持と、の両方を含む。これらの機序は両者とも、損傷を介した細胞死（壊死及びアポトーシス）を遮断する。ＰＡＲＰ阻害剤の投与により発動される生物学的経路は、カンナビノイドの投与により惹起されるものと異なり、このためＰＡＲＰ阻害剤とカンナビノイドの併用投与（コンジュゲート分子のプロドラッグを介して）は、単に２成分の一方のみの投与よりも優れた活性を有すると予期される。
【００４６】
特定のカンナビノイド分子にエステル結合を介して共有結合でコンジュゲートされたｉＮＯｓ阻害剤は、体液中のエステラーゼを介して急速な加水分解を受けて、ペイロードのカンナビノイド体及びｉＮＯｓ阻害剤を生成すると予測される。ｉＮＯｓ阻害剤そのものは、虚血性潅流、卒中、低酸素症、無酸素症、高アンモニア血症、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷をはじめとする種々の神経傷害の状況において神経保護を提供すると予測される。ｉＮＯｓ阻害剤がこの利益を付与する作用機序は、多因子的であり、抗炎症作用と、一酸化窒素とスーパーオキシドアニオンとの拡散律速反応により生成された高毒性のニトロソ化及び酸化種である過酸化亜硝酸のレベル低下と、の両方を含む。ｉＮＯｓ阻害剤の投与により発動される生物学的経路は、カンナビノイドの投与により惹起されるものと異なり、このためｉＮＯｓ阻害剤とカンナビノイドの併用投与（コンジュゲート分子のプロドラッグを介して）は、単に２成分の一方のみの投与よりも優れた活性を有すると予期される。
【００４７】
特定のカンナビノイド分子にエステル結合を介して共有結合でコンジュゲートされたシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１及びＣＯＸ２）阻害剤は、体液中のエステラーゼを介して急速な加水分解を受けて、ペイロードのカンナビノイド体及びＣＯＸ阻害剤を生成すると予測される。ＣＯＸ阻害剤そのものは、炎症、神経圧迫、熱傷害、機械的圧力、鈍的外傷、穿通性外傷、及び裂傷又は外科的切開をはじめとする種々の疼痛の状況において鎮痛を提供すると予測される。ＣＯＸ阻害剤がこの利益を付与する作用機序は、多因子的であり
、背部脊髄におけるα１ＧｌｙＲ及び／又はα３ＧｌｙＲの活性化により発生される抗侵害受容性経路の抑制を含む。ＣＯＸ阻害剤の投与により発動される生物学的経路は、カンナビノイドの投与により惹起されるものと異なり、このためＣＯＸ阻害剤とカンナビノイドの併用投与（コンジュゲート分子のプロドラッグを介して）は、単に２成分の一方のみの投与よりも優れた活性を有すると予期される。特別なＣＯＸ阻害剤であるＮａｐｒｏｓｙｎ（ナプロキセンとしても知られる）は、α３ＧｌｙＲ及び／又はα１ＧｌｙＲの活性化により惹起される上行性の抗侵害受容性経路を著しく阻害する生物活性脂質分子であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の形成を遮断する。こうしてＮａｐｒｏｓｙｎ分子とカンナビノイド分子は、体内で互いに分離すると、協力して作用して共通の抗侵害受容性シグナル伝達経路の異なる区分を活性化するため、これらの２分子のコンジュゲーションが、相加的又は相乗的鎮痛効果を生じると予測される。
【００４８】
特定のカンナビノイド分子にエステル結合を介して共有結合でコンジュゲートされた鎮痛性アヘン剤は、体液中のエステラーゼを介して急速な加水分解を受けて、ペイロードのカンナビノイド体及び鎮痛性アヘン剤を生成すると予測される。アヘン剤そのものは、炎症、神経圧迫、熱傷害、機械的圧力、鈍的外傷、穿通性外傷、及び裂傷又は外科的切開をはじめとする種々の疼痛の状況において鎮痛を提供すると予測される。アヘン剤がこの利益を付与する作用機序は、多因子的であり、脊髄及び脳への複数のレベルでの作用を含む。アヘン剤の投与により発動される生物学的経路は、カンナビノイドの投与により惹起されるものと異なり、このためアヘン剤とカンナビノイドの併用投与（コンジュゲート分子のプロドラッグを介して）は、単に２成分の一方のみの投与よりも優れた活性を有すると予期される。
【００４９】
様々なカンナビノイドが、構造及び生物活性において有意に異なることが知られているため、鎮痛又は神経保護を付与するのに最適に用いられるカンナビノイドのタイプは、その化学構造に関係する。本発明によるプロドラッグへのコンジュゲーションに好ましいカンナビノイドは、疼痛応答に関与する様々な受容体に結合するカンナビノイドである。これらには、脊髄及び脳におけるイオンチャネル経路、特に脊髄中のα３ＧｌｙＲ及び／又はα１ＧｌｙＲに結合する経路が含まれる。デスオキシ−ＣＢＤの使用は、α３ＧｌｙＲ及び／又はα１ＧｌｙＲに結合すること、及びこれらの受容体の関与を介して鎮痛効果を発揮することが確立されている。他の鎮痛性カンナビノイドとしては、ＴＨＣ、カンナビクロム、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、及びＣＢＤに加え、カンナビス・サタビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔａｖｉｓ）中により低濃度で存在する他のカンナビノイドが挙げられる。カンナビノイド部分からのプロドラッグコンジュゲートの加水分解は、潜在的立体障害となるペイロードカンナビノイドを解放し、それによりカンナビノイド分子が意図する生物学的ターゲットに到達してターゲットを活性化させることができると予測される。
【００５０】
カンナビノイドペイロードへの追加的変化は、生物学的ターゲットへの結合及びその活性化を容易にし、こうして鎮痛又は神経保護作用の効力を増大することも目的としている。これらの構造的改変としては、鎖長、構造、極性及び親油性の改変をはじめとするカンナビノイド分子のアルカンテールへの変化が挙げられる。
【００５１】
カンナビノイドとＮａｐｒｏｓｙｎなどの非ステロイド系抗炎症薬とのコンジュゲーションから形成された鎮痛性カンナビノイドプロドラッグは、呼吸器活動（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｒｉｖｅ）を抑制することが予測されず、このため呼吸器抑制の誘導が望ましくないそれらの医療的状況において有利になり得る。このコンジュゲートに呼吸器抑制がないことは、ほとんどのアヘン鎮痛剤の望ましくない副作用と対照的であり、該鎮痛剤の多くは、呼吸器活動の抑圧に関連することが周知である。
【００５２】
カンナビノイドとアヘン剤とのコンジュゲーションから形成される鎮痛性カンナビノイドプロドラッグは、より低用量のアヘン剤の効果的な使用を可能にし、それによりアヘン剤による呼吸器活動の抑制を最小限にすることができる。この特色は、呼吸器抑制の誘導が望ましくないそれらの医療的状況において有利になり得る。
【００５３】
さらなる形態において、こうして本発明は、それぞれが上記態様のいずれか１つにより定義される、式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又は同じく本明細書において活性剤として識別されたそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物を提供する。特別なそのような医薬組成物は、活性剤として、具体的には表３〜５に示されたものから選択される式Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃで示される化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩を含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、神経保護を提供するのに、疼痛を処置するのに、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患を処置するのに用いられてもよい。
【００５５】
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、神経保護を提供するのに用いられる。神経保護は、例えば卒中、脳又は脊髄の虚血再灌流傷害、低酸素症、無酸素症、髄膜炎、脳炎、脳又は脊髄の損傷、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、及び多発性硬化症などの処置に向けられてもよい。
【００５６】
他の態様において、本発明の医薬組成物は、疼痛を処置するのに用いられる。鎮痛は、例えば熱暴露、穿通性又は鈍的外傷、神経圧迫、毒素及び刺激物、癌、分娩、血管拡張、虚血、梗塞、裂傷、炎症、減圧症、骨折、関節脱臼、流動障害、機械的圧力、手術、術後状態、及び医学的処置により誘導された疼痛状態の処置に向けられてもよい。
【００５７】
さらなる態様において、本発明の医薬組成物は、ＧｌｙＲ欠損に関連する疾患、例えば過剰驚愕症を処置するのに用いられる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、種々の製剤中で、例えば医薬的に許容できる形態及び／又は塩形態で、そして種々の投与量で提供され得る。
【００５９】
一態様において、本発明の医薬組成物は、一般式Ｉで示される化合物の非毒性の医薬的に許容できる塩を含む。適切な医薬的に許容できる塩としては、非限定的に、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、及びコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。追加の医薬的に許容できる塩としては、アンモニウム（ＮＨ４＋）又は式Ｒ４Ｎ＋で示されるアミンに由来する有機カチオンの塩が挙げられ、ここでＲの各１つは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２２、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル、イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル，ｎ−ヘキシルなど、フェニル若しくはヘテロアリール、例えばピリジル、イミダゾリル、ピリミジニルなどから選択されるか、又はＲの２つが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環、例えばピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを形成している。さらに、一般式Ｉで示される化合物が、酸性部分を担う場合、その適切な医薬的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。
【００６０】
さらなる医薬的に許容できる塩としては、カチオン性脂質、又はカチオン性脂質混合物の塩が挙げられる。カチオン性脂質は多くの場合、送達剤としての使用の前に中性脂質と混合される。中性脂質としては、レシチン；ホスファチジルエタノールアミン；ジアシルホスファチジルエタノールアミン、例えばジオレイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルコリン；ジアシルホスファチジルコリン、例えばジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリン；ホスファチジルグリセロール；ジアシルホスファチジルグリセロール、例えばジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及びジステアロイルホスファチジルグリセロール；ホスファチジルセリン；ジアシルホスファチジルセリン、例えばジオレオイル−又はジパルミトイルホスファチジルセリン；及びジホスファチジルグリセロール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；スフィンゴリピド；カルジオリピン；セレブロシド；セラミド；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。同じく中性脂質としては、コレステロール及び他の３βヒドロキシステロールが挙げられる。
【００６１】
カチオン性脂質化合物の例としては、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オンタリオ州バーリントン）（カチオン性脂質Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリドと、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとの１:１（ｗ／ｗ）製剤); Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オンタリオ州バーリントン）（ポリカチオン性脂質２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミン−カルボキサミド）エチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテ
ートとジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとの３:１（ｗ／ｗ）製剤)、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オンタリオ州
バーリントン）（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ及びＰｌｕｓ試薬）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オンタリオ州バーリントン）（カチオン性脂質）、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（Ｑｉａｇｅｎ、オンタリオ州ミシサガ）（非リポソーム性脂質製剤）、Ｍｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ、ドイツ  ミュンヘン）（ポリカチオン性脂質）、Ｅｕ−ｆｅｃｔｉｎｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州サンルイスオビスポ）（エタノール性カチオン性脂質１〜１２番：Ｃ５２Ｈ１０６Ｎ６Ｏ４・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ８８Ｈ１７８Ｎ８Ｏ４Ｓ２・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４０Ｈ８４ＮＯ３Ｐ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５０Ｈ１０３Ｎ７Ｏ３・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５５Ｈ１１６Ｎ８Ｏ２・６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４９Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４４Ｈ８９Ｎ５Ｏ３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１００Ｈ２０６Ｎ１２Ｏ４Ｓ２・８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１６２Ｈ３３０Ｎ２２Ｏ９・１３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４１Ｈ７８ＮＯ８Ｐ）;  Ｃｙｔｏｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州ハ
ーキュリーズ）（カチオン性脂質と中性脂質の混合物）、ＧｅｎｅＰＯＲＴＥＲ（登録商標）（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）（中性脂質（Ｄｏｐｅ）とカチオン性脂質の製剤）及びＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、インディアナ州インディアナポリス）（多成分脂質を基剤とする非リポソーム試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明の医薬的に許容できる塩は、従来の手段により、例えば、その塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で、又は真空若しくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で、遊離塩基形態の活性剤、即ち一般式Ｉ又はＩＩＩで示される化合物を１当量又はより多くの当量の適当な酸と反応させることにより、或いは既存の塩のアニオン／カチオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオン／カチオンと交換することにより、形成されてもよい
。
【００６３】
本発明により提供される医薬組成物は、従来の技術により、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  Ｅｄ．，  １９９５に記載される通り調製されてもよい。該組成物は、例えば活性剤を液体担体、微粒子固体担体、又はその両方と均一かつ密接に結合させ、その後、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより、調製され得る。該組成物は、液体、固体又は半固体形態であってもよく、医薬的に許容できる充填剤、担体、希釈剤又はアジュバント、並びに他の不活性成分及び賦形剤をさらに含んでいてもよい。一態様において、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子として配合される。
【００６４】
該組成物は、いずれか適切な投与経路に向けて配合され得るが、それらは、好ましくは非経口、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮下、又は局所投与用、及び吸入用に配合される。投与量は、患者の状態に依存し、施術者に適当と思われる通りに決定される。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよく、適切な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を用いて当該技術分野で知られる通り配合されてもよい。該滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。用いられ得る許容できる賦形剤及び溶媒としては、水、リンゲル液、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、Ｔｗｅｅｎ−８０、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明による医薬組成物は、吸入用に配合される場合、当該技術分野で知られるいずれかの適切な装置、例えば定量吸入器、液体ネブライザー、ドライパウダー吸入器、噴霧器、加熱蒸散装置、電気流体力学的エアロゾライザーなどを利用して投与されてもよい。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、非経口投与以外の投与経路に向けて配合される場合、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルであってもよい。
【００６８】
経口投与を意図した医薬組成物は、胃の内容物の酸性度で活性剤が加水分解するのを回避するために、胃内の活性剤の放出を阻害するように、即ち、投与剤型の少なくとも一部が胃を横断するまで活性剤の放出を遅延させるように、配合されてもよい。特別なそのような組成物は、活性剤がｐＨ依存性腸溶性ポリマーによりコーティングされたものである。ｐＨ依存性腸溶性ポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）、１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ５５（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、１：１）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ依存性腸溶性ポリマーは、該組成物重量の約１０％〜約９５％の量で該組成物中に存在してもよい。
【００６９】
経口投与を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られるいずれかの方法により調製されてもよく、医薬的に洗練されていて口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から選択される１種又は複数の薬剤をさらに含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と混和された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間の持続的作用を提供するために公知の技術を利用してコーティングされていてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料が、用いられてもよい。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載される技術を利用してコーティングされて、制御放出（コントロールリリース）のための浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、活性剤の制御放出のために配合されてもよい。そのような組成物は、制御放出マトリックスとして、例えば溶解液（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）又は胃腸管液（ｉｎ  ｖｉｖｏ）と接触した親水性ポリマーの膨潤後に形成されたゲルを通して活性拡散を有することにより、可溶性活性剤の放出が制御される制御放出性マトリックス錠として配合されてもよい。多くのポリマーは、そのようなゲル、例えばセルロース誘導体、特にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース又はメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルを形成することが可能であると記載されており、異なる商用グレードのこれらのエーテルのうち、適度に高い粘性を示すものである。他の構成において、該組成物は、活性剤の小滴がコーティング又は膜に取り囲まれて、数マイクロメートル〜数ミリメートルの範囲内の粒子を形成したマイクロカプセル化投与剤型で、制御放出用に配合された活性剤を含む。
【００７１】
別の企図される製剤は、ポリマーが分解すると有効成分が緩徐に放出される、生分解性ポリマーを基にしたデポシステム（ｄｅｐｏ  ｓｙｓｔｅｍ）である。生分解性ポリマーの最も一般的な分類は、乳酸、グリコール酸、又はこれらの２種の分子の組み合わせから調製される加水分解的に不安定なポリエステルである。これらの個々のモノマーから調製されるポリマーとしては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、及びこれらのコポリマーのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）が挙げられる。
【００７２】
さらなる形態において、本発明は、神経保護を提供すること、疼痛を処置すること、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患を処置することにおける使用のための、それぞれが上記態様のいずれか１つにより定義される式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩に関する。
【００７３】
さらなる形態において、本発明は、神経保護を提供するための、疼痛を処置するための、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患を処置するための、医薬組成物の調製用の、それぞれが上記態様のいずれか１つにより定義される式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００７４】
別の形態において、本発明は、必要とする個体における、神経保護を提供するための、疼痛を処置するための、又は過剰驚愕症などのＧｌｙＲ欠損に関連する疾患を処置するための方法であって、それぞれが上記態様のいずれか１つに定義される式Ｉ若しくはＩＩＩで示されるカンナビノイド化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは医薬的に許容できる塩の有効量を前記個体に投与することを含む、方法に関する。
【００７５】
本発明を、ここに以下の非限定的実施例により例示する。
【実施例】
【００７６】
実験
デスオキシ−オリベトール誘導体とデメンテン（ｄｅｍｅｎｔｈｅｎｅ）とのカップリング反応のための一般的手順
温度計及び無水ＭｇＳＯ４で充填された三ツ口フラスコに、無水ＤＣＭ中のデスオキシ−オリベトールを添加した。反応混合物を−１０に冷却し、０．０１当量のＢＦ３ＯＥｔ２を添加した。無水ＤＣＭ中のデメンテン（１．２当量）を反応混合物に滴加した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、４〜５時間撹拌して、飽和重炭酸塩でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％Ｅｔ２Ｏ）により精製した。
【００７７】
デスオキシ−オリベトール誘導体と７−ＯＨデメンテンとのカップリング反応のための一般的手順
温度計及び無水ＭｇＳＯ４で充填された三ツ口フラスコに、無水ＤＣＭ中のデスオキシ−オリベトールを添加した。反応混合物を−１０に冷却し、０．０１当量のＢＦ３ＯＥｔ２を添加した。無水ＤＣＭ中の７−ＯＡｃ−デメンテン（ＣＡＳ：９３６００１−９８−８）（１．２当量）を反応混合物に滴加した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、４〜５時間撹拌して、飽和重炭酸塩でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％Ｅｔ２Ｏ）により精製した。酢酸保護基の加水分解を、ＥｔＯＨ中のカップリング生成物への１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２当量）の添加により実施した。反応物を室温で数時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、ＤＣＭ／ブライン（ｂｒｉｎｅ）で蒸発させて抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させた。
【００７８】
２−（３−メトキシフェニル）−２−ブタノンの合成
スキーム１に表された通り、中間体の２−（３−メトキシフェニル）−２−ブタノンを、３−メトキシアセトフェノンから調製した。３−メトキシ−アセトフェノンをメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩で処理して、加水分解、グリニャール反応及び酸化により、２−（３−メトキシフェニル）−２−ブタノンを提供した。
【００７９】
実施例１．デスオキシ−ＣＢＤの合成
ＤＣＭ中の硫酸マグネシウム及び３−ペンチルフェノール（１当量）の懸濁液に、触媒量のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを−１０℃で添加して、ＤＣＭ中のシス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの溶液を１０分間かけて緩やかに添加した。反応物を−１０℃で１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９８．３。
【００８０】
実施例２．デスオキシ−ＴＨＣの合成
ＤＣＭ中の硫酸マグネシウム及びデスオキシ−ＣＢＤ（１当量）の懸濁液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１．１当量）を−１０℃で緩やかに添加した。反応物を−１０℃で１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。化合物をＤＣＭで抽出し、乾燥及び蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９８。
【００８１】
実施例３．７−ＯＨ−デスオキシ−ＣＢＤ（１１９）の合成
ＤＣＭ中の硫酸マグネシウム及び３−ペンチルフェノール（１当量）の懸濁液に、触媒量のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを−１０℃で添加して、ＤＣＭ中のシス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの７−アセトキシ類似体の溶液を緩やかに添加した。反応物を−１０℃で１．５〜３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、乾燥及び蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、酢酸塩生成物を得た。エタノール及び１Ｍ水酸化ナトリウム（１当量）を用いて０℃で酢酸基を除去した。反応物を一晩撹拌し、エタノールを濃縮して、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９７（ＯＨ基の損失）。
【００８２】
実施例４．デスオキシ−ＣＢＤ−ナプロキセンプロドラッグの合成
ナプロキセン（１．２当量）をＡＣＮ及びＤＣＣ（１．２当量）に溶解して、触媒量のＤＭＡＰを５℃で添加した。懸濁液を１０分間撹拌し、それにＡＣＮ中のデスオキシ−ＣＢＤ（１当量）の溶液を緩やかに添加した。反応は室温で一晩続いた。反応が完了した。それを濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。
【００８３】
実施例５．１，２−ジメチルアルキル−デスオキシ−ＣＢＤの合成
スキーム２に表された通り、２−（３−メトキシフェニル）−２−ブタノンを、Ｃ２〜Ｃ６鎖を有する様々なウィッティヒ塩（Ｗｉｔｔｉｇ  ｓａｌｔ）で処理し、加水分解及び脱メチル化反応により、Ｃ４〜Ｃ８の１，２−ジメチル−デスオキシオリベトール誘導体を得た。ＢＦ３エテレート中のデスオキシ−オリベトール誘導体とデメタン（ｄｅｍｅｔｈａｎｅ）との反応により、対応する１，２−ジメチルアルキルデスオキシ−ＣＢＤ、即ち、１，２−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルペンチル−、１，２−ジメチルヘキシル−、１，２−ジメチルヘプチル−、又は１，２−ジメチルオクチル−デスオキシ−ＣＢＤを得た。
【００８４】
１，２−ジメチルヘプチル−デスオキシ−ＣＢＤ（１０２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．３２（ｍ，，４Ｈ），１．７７，（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（Ｓ，３Ｈ）１．４８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．０９（ｍ，１６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ  ３５４．４。
【００８５】
実施例６．１，１−ジメチルヘプチル−及び１，１−ジメチルブチルデスオキシ−ＣＢＤ、及び１，１−ジメチルヘプチル−デスオキシ−ＴＨＣの合成
スキーム３〜４に表された通り、１，１−ジメチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤ（１０１）及び１，１−ジメチルブチルデスオキシ−ＣＢＤ（１０３）を、３−メトキシベンジルニトリルから合成した。ＴＨＦ中のＮａＨ及びＭｅＩを用いたベンゾニトリルのメチル化により、ジメチル類似体を得た。ＤＩＢＡＬによるシアノ基の還元で、対応するアルデヒドを与えた。Ｃ５及びＣ２炭素鎖のウィッティヒ塩でのウィッティヒ反応で、該オレフィンを得た。水素化、脱メチル化、及びデメンタン（ｄｅｍｅｎｔｈａｎｅ）とのカップリング反応により、それぞれ１０１及びＢＰＬ−１８４１を生成した。
【００８６】
１，１−ＤＭＨデスオキシ−ＣＢＤ（１０１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），
４．５５（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１３（ｍ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，１３Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ  ３５４．２。
【００８７】
１，１−ジメチルブチルデスオキシ−ＣＢＤ（１０３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，４Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８８】
ｐ−ＴＳＡ又はＢＦ３などの酸の中での１，１−ＤＭＨデスオキシ−ＣＢＤの環化により、そのＴＨＣ類似体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ  ３５４。
【００８９】
実施例７．２−ペンチルシクロブチル及び２−ペンチルシクロプロピルデスオキシ−ＣＢＤの合成
スキーム５に表された通り、２−（３−メトキシフェニルシクロブタノンを、３−メトキシベンズアルデヒドから調製した。ウィッティヒ反応、水素化、及びデメンタンとのカップリング反応により、２−ペンチルシクロブチルデスオキシ−ＣＢＤ（１１１）を得た。
【００９０】
ウィッティヒ反応、シクロプロパン化（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｎａｔｉｏｎ）、シリル脱保護及びデメンタンとのカップリング反応を実施することにより、シクロプロピル類似体１１０をスキーム６に示された通り３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒドから調製した。
【００９１】
実施例８．２−メチルヘプチル−及び１−メチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤの合成
２−メチルヘプチルデオキシ−ＣＢＤ（ＢＰＬ−１８７２）の合成を、スキーム7に示
された通り実施した。３−メトキシベンズアルデヒドから開始した、ウィッティヒ反応、水素化及び脱メチル化反応により、１０７を作製するためにデメンタンとカップリングされ得る中間体を入手した。１−メチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤ（１０８）の合成を、スキーム8に示す。
【００９２】
２−メチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤ（１０７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．
５５（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，１３．９，６．６  Ｈｚ，９Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３４０．４。
【００９３】
実施例９．１，２−ジメチル−１−ヘプテニルデスオキシ−ＣＢＤの合成
１，２−ジメチル−１−ヘプテニルデスオキシ−ＣＢＤ（１０９）の合成を、スキーム９に表された通り実施した。３−メトキシアセトフェノンを、２−ブロモヘプタンから調製されたウィッティヒ塩で処理した。脱メチル化反応を、ＢＢｒ３を用いて実施した。デメンタンとのカップリング反応により、１０９を得た。
【００９４】
実施例１０．７−ＯＨ−１，１−ジメチルアルキル−デスオキシ−ＣＢＤの合成
７−ヒドロキシ−１，１−ジメチルアルキル−及び７−ヒドロキシ−１，２−ジメチルアルキルデスオキシ−ＣＢＤ類似体の合成を、スキーム４、１０及び１１に表された通り実施した。７−アセトキシ，１−ヒドロキシデメタン又は１，７−ジヒドロデメタンをリモネンから合成し（スキーム１０）、その後、様々な３−アルキル置換フェノールと反応させた（スキーム１１）。そして、３−（１，２−ジメチルヘプチル）−フェノールを７−アセトキシ−デメタンで処理して、７−ヒドロキシ−１，２−ジメチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤを生成した（スキーム１０）。その後、７−フルオロ−１，２−ジメチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤを、ＤＡＳＴを用いて７−ヒドロキシ−１，２−ジメチルヘプチルデスオキシ−ＣＢＤから調製した。
【００９５】
７−ＯＨ−１,１−ＤＭＨ−デスオキシ−ＣＢＤ（１２０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｂｓ，８Ｈ），１．１７（ｂｓ，５Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７０。
【００９６】
７−ＯＨ−１,１−ジメチルブチル−デスオキシ−ＣＢＤ（１２１）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９７】
実施例１１．パッチクランプによる電気生理学的方法
ヒトα１又はα３ＧｌｙＲのいずれかを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で、電流を全細胞パッチクランプにより記録した。細胞をガラス製カバースリップ上で培養して、記録チャンバーに入れ、１４０（ｍＭ）ＮａＣｌ、５（ｍＭ）ＫＣｌ、２（ｍＭ）ＣａＣｌ２、１（ｍＭ）ＭｇＣｌ２、１０（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ及び１０（ｍＭ）グルコース（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）を含有する標準の細胞外溶液により灌流した。ＨＥＫ２９３細胞記録の場合、本発明者らは、１４５（ｍＭ）ＣｓＣｌ、２（ｍＭ）ＣａＣｌ２、２（ｍＭ）ＭｇＣｌ２、１０（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ及び１０（ｍＭ）ＥＧＴＡ（ＣｓＯＨでｐＨ７．４に調整；浸透圧２９０ｍＯｓｍ）からなる細胞内溶液を用いた。ＨＥＫ２
９３細胞記録を、−４０ｍＶの保持電圧で実施した。マイクロマニピュレータでの制御下で並列のマイクロチューブを介した重力での灌流により、２５０ｍｓ未満の溶液交換時間で細胞に溶液を適用した。実験は、室温（２０〜２２℃）で実施された。薬物作用の不可逆的性質により、カバースリップ1枚につき細胞1個のみをテストした。
【００９８】
パッチピペットを、ホウケイ酸ヘマトクリット管（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  Ｌａｂｏｒｇｅｒａｔｅ、ドイツ  エーバーシュタット）から組み立て、加熱研磨した。ピペットは、１〜２ＭＷの先端抵抗を有した。ｐＣｌａｍｐ１０ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）の制御下、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器及びＤｉｇｉｄａｔａ  １４４０アナログ−デジタル変換器を用いて、膜電流を記録した。電流を５００Ｈｚでフィルタリングし、２ＫＨｚでデジタル化した。
【００９９】
実施例１２．実験のプロトコル
安定した全細胞記録が得られた後、予想量のＥＣ２及び飽和グリシン濃度活性化電流（ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ）を検証した。α１及びα３  ＧｌｙＲでは、ＥＣ２電流量は概ね、それぞれ１及び８０μＭのグリシン濃度を必要とした。飽和濃度は、変わることなく２ｍＭであった。標準的実験プロトコルは、１分ごとに約３秒間ＥＣ２グリシンを適用することを含んだ。グリシンが適用されていない時、流動する薬物溶液に細胞を連続かつ直接的に暴露した。薬物とＥＣ２グリシンを５分間交互に適用した後、２ｍＭグリシンを２分ごとに一時的に適用した。その５分の時点の後の飽和グリシンの定期的な適用は、薬物による電流量の効果をさらに増大する傾向があった。
【０１００】
実施例１３．カンナビノイド誘導体はα１  ＧｌｙＲ及びα３  ＧｌｙＲを調節する
パッチクランプ法により評価された、α１  ＧｌｙＲ及びα３  ＧｌｙＲに制御されたイオンチャネル電流に及ぼすカンナビノイド誘導体の影響を、表６に示す。ほとんどの場合、α１  ＧｌｙＲ制御に及ぼす該誘導体の影響は、α３  ＧｌｙＲ制御への影響と異なり、特に１，２−ＤＭＨデスオキシ−ＣＢＤの場合にはα３  ＧｌｙＲに対して特に高い選択性がある。
【表６】
2021513553.tif 000013
【０１０１】
付録
【化６】
2021513553.tif 000014
【０１０２】
【化７】
2021513553.tif 000015
【０１０３】
【化８】
2021513553.tif 000016
【０１０４】
【化９】
2021513553.tif 000017
【０１０５】
【化１０】
2021513553.tif 000018
【０１０６】
【化１１】
2021513553.tif 000019
【０１０７】
【化１２】
2021513553.tif 000020
【０１０８】
【化１３】
2021513553.tif 000021
【０１０９】
【化１４】
2021513553.tif 000022
【０１１０】
【化１５】
2021513553.tif 000023
【０１１１】
【化１６】
2021513553.tif 000024
【０１１２】
【化１７】
2021513553.tif 000025
【国際調査報告】
2021513553.tif 000031
2021513553.tif 000032
2021513553.tif 000033
2021513553.tif 000034
2021513553.tif 000035