(57)【要約】本発明は、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体、その調製方法及び使用を開示する。該誘導体の構造一般式は、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄに示される。【化１】2021512849.tif 000130本発明で調製されたヒポクレリンのペリ位と２−位の２つの位置でアミノ置換を同時に行った誘導体は、最大吸収波長が６００−６５０ｎｍにあり、モル吸光係数が２００００−４００００Ｍ-1ｃｍ-1程度に達する。未修飾ヒポクレリン又は２−位だけが修飾されたヒポクレリンに比べて、吸収スペクトルが明らかにレッドシフトし、且つモル吸光係数が大きく増え、光増感条件下では一重項酸素などの活性酸素種を効率よく生成することができる。同じ条件下では、本発明に係るヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体は、増感剤として、第一世代及び第二世代の商用増感剤よりも高い、腫瘍細胞に対する光線力学的な不活性化能力を有する。【選択図】図１
2021512849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体であって、構造一般式が式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄに示されることを特徴とする誘導体。
【化１】
2021512849.tif 000122
（式中、ヒポクレリンのペリ位は、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄでマークされた３位、４位、９位又は１０位であり、
置換基Ｒ3は、−ＣＯＣＨ3又は−Ｈであり、置換基Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｓ−Ｒ5であり、ここでＲ5はＣ２−１２アルキル基、末端基がヒドロキシ基のＣ２−１２アルキル基、末端基がカルボキシ基のＣ２−１２アルキル基であり、
置換基Ｒ1及びＲ2の構造一般式は、各々独立して式ＩＩに示され、
【化２】
2021512849.tif 000123
式ＩＩ中、０≦ｍ≦８、０≦ｎ≦５０、０≦ｐ≦８、０≦ｑ≦８、０≦ｒ≦１、０≦ｓ≦８であり、前記ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは、各々独立して零又は正の整数であり、
式ＩＩ中、連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボキシレート基、アミド基、スルホカルボキシレート基、スルホンアミド基、カルボニル基、フォスフェート基、Ｃ３−１２不飽和炭化水素基、Ｃ３−１２環状炭化水素基、Ｃ６−１２アリール基又はＣ３−１２ヘテロシクリル基であり、
前記Ｃ３−１２不飽和炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンであり、前記Ｃ３−１２環状炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のナフテン、シクロオレフィン又はシクロアルキンであり、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記Ｃ６−１２アリール基は、置換又は非置換のアリール基であり、そのうち、置換アリール基は、単置換又は多置換アリール基であり、置換位置がアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記Ｃ３−１２ヘテロシクリル基は、置換又は非置換ヘテロシクリル基であり、置換ヘテロシクリル基は、単置換又は多置換であり、置換位置が複素環のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記ヘテロシクリル基は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ピリミジン又はアクリジンであり、
上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクリル基上の置換基は、各々独立してＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基であり、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、末端基Ｚは、水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボン酸基、カルボキシレート、スルホン酸基、スルホン酸エステル、リン酸基、フォスフェート、アミノ酸、トリフェニルホスフィン、四級アンモニウム塩及びピリジン塩から選ばれ、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚが四級アンモニウム塩である場合、四級アンモニウム塩の３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚがピリジン塩である場合、前記ピリジン塩におけるピリジン環上の置換基は、オルト位、メタ位又はパラ位にあり、前記ピリジン塩は、ピリジンと１−８個の炭素原子を含む鎖長の異なるハロゲン化炭化水素とを四級化したものである。）
【請求項２】
式ＩＩ中、前記連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ3−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、カルボキシシクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、ヒドロキシシクロブチル基、カルボキシシクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、ヒドロキシシクロペンチル基、カルボキシシクロペンチル基、アミノシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、アミノシクロヘキシル基、カルボキシシクロヘキシル基、カルボキシメチルシクロヘキシル基、ジカルボキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、カルボキシシクロヘプチル基、ヒドロキシシクロヘプチル基、メチルシクロヘプチル基、−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｆ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃｌ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｂｒ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｉ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＯＯＨ）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＳＯ3Ｈ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ3Ｎ−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ9Ｎ−、
【化３】
2021512849.tif 000124
フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリミジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、ピリミジル基、アクリジル基、モルホリニル基又は置換基含有ヘテロシクリル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ中、前記末端基Ｚは、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣ4Ｈ9、−ＯＣ5Ｈ11、−ＯＣ6Ｈ13、−ＯＣ12Ｈ25、−Ｃ3Ｈ5、−Ｃ4Ｈ7、−Ｃ5Ｈ9、−Ｃ6Ｈ11、−Ｃ7Ｈ13、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、グリシン基、アラニン基、バリン基、ロイシン基、イソロイシン基、フェニルアラニン基、プロリン基、トリプトファン基、チロシン基、セリン基、システイン基、メチオニン基、アスパラギン酸基、グルタミン酸基、トレオニン基、リジン基、アルギニン基、ヒスチジン基、シスチン基、グルタチオン基、−ＰＰｈ3+、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（ＣＨ3）3、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）3、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ12Ｈ25）、又は末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有する四級アンモニウム塩である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
前記Ｒ1、Ｒ2は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）5Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＨ）、−Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、カルボキシシクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、ヒドロキシシクロブチル基、カルボキシシクロブチル基、−ＣＨ2Ｃ4Ｈ6（ＣＯＯＨ）、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、ヒドロキシシクロペンチル基、アミノシクロペンチル基、カルボキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、アミノシクロヘキシル基、カルボキシシクロヘキシル基、カルボキシメチルシクロヘキシル基、ジカルボキシシクロヘキシル基、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＯＨ）、シクロヘプチル基、カルボキシシクロヘプチル基、ヒドロキシシクロヘプチル基、メチルシクロヘプチル基、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）10ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＳＯ3Ｎａ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ13、−ＮＨ2、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ6Ｈ13、−ＮＨＣ12Ｈ25、−ＮＨＣ6Ｈ5、−ＮＨＣ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ4Ｎ、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）6Ｃ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＮＨ2）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＯＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ12Ｈ25、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ���3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+；−（ＣＨ2）3−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）4−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3+）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、
【化４】
2021512849.tif 000125
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＫ+、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＫ+；−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−��Ｈ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）；−ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）；−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4Ｃ
ＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）；−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、
【化５−１】
2021512849.tif 000126
【化５−２】
2021512849.tif 000127
【化５−３】
2021512849.tif 000128
又は置換基含有ヘテロシクリル基であり、ここで、ｎは、０〜５０の間の正の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項５】
前記誘導体は、エノール互変異性体を有し、
式Ｉ−ａ及び式Ｉ−ａ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｂ及び式Ｉ−ｂ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｃ及び式Ｉ−ｃ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｄ及び式Ｉ−ｄ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【化６】
2021512849.tif 000129
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の誘導体の調製方法であって、
ヒポクレリン原料と対応する置換アミノ誘導体とを溶剤中に混合して、保護ガスの保護、遮光下、温度２０〜１５０℃で４〜２４時間反応させ、生成物を分離して精製し、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体を得るステップを含む、
ことを特徴とする調製方法。
【請求項７】
前記ヒポクレリン原料は、ヒポクレリンＢ又は脱アセチル化ヒポクレリンであり、前記置換アミノ誘導体の構造一般式がＲ1−ＮＨ2又はＲ2−ＮＨ2であり、前記ヒポクレリン原料と対応する置換アミノ誘導体との投入モル比が１：１０〜１：１００であり、前記溶剤は、有機溶剤、又は有機溶剤と水との混合溶剤であり、前記有機溶剤は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、メタノール、エタノール及び水のうちの１種又は複数種の組み合わせである、
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１−５のいずれか１項に記載の誘導体の、光線力学療法における光増感薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光増感薬の技術分野に関する。より具体的には、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体、その調製方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ、略語ＰＤＴ）は、光増感剤分子を使用して特定の波長の光を受け取り、光化学反応とエネルギー移動プロセスによって光エネルギーを分子内エネルギーに変換し、酸素の存在下で、一重項酸素、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素など、さまざまな活性酸素種（ｒａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）を生成し、それによって、生体内のタンパク質や核酸などの生体高分子を破壊し、細胞の構造及び機能を損ない、病変細胞のアポトーシスを引き起こし、治療的役割を果たすものである。ＰＤＴは、近年で急速発展してきた、さまざまな悪性腫瘍や前癌病変の選択的な新治療技術である腫瘍標的光線力学療法（Ｔ−ＰＤＴ）であり、Ｔ−ＰＤＴは、腫瘍細胞を比較的特異的かつ選択的に殺滅し、健康な組織への損傷が少なく、合併症の発生率が低く、毒性及び副作用が少ないという利点があるため、非常に有望な腫瘍標的療法となる。ＰＤＴは、非腫瘍類疾患にも使用され、たとえば、血管標的光線力学療法（Ｖ−ＰＤＴ）は、さまざまな血管疾患（たとえば、ブドウ酒様斑点、黄斑変性、乾癬、関節リウマチなど）を選択的に治療でき、微生物標的光線力学療法（Ａ−ＰＤＴ）は、細菌、ウイルス、真菌などの感染症（たとえば、にきび、尖形コンジローム、食道や爪真菌症など）を選択的に治療でき、非常に顕著な治療効果を達成している。光線力学療法の効果は、使用する光増感剤の種類、照射条件、組織の酸素代謝の状態、及び細胞のタイプに関連しており、その中でも、光増感剤は、光線力学療法の効果に影響する重要な要因である。現在、臨床用の第一世代の光増感剤であるポルフィリン系光増感薬及び第二世代の光増感薬であるフタロシアニンベースの光増感薬には、最も顕著な問題は、幾何異性体の分離が難しく、単一成分の光増感薬を得るのは困難であることにあり、これらの光増感薬物の混合物の比較的複雑な成分は、後の薬物代謝、毒物学的分析の評価に不利である。現在、中国での臨床用の光増感薬物はまだ非常に不足しており、空白を埋めるために新しい高性能光増感薬物が緊急に必要である。血管類疾患及び腫瘍治療においてＰＤＴの役割をよりよく果たすためには、光線療法ウィンドウにおいて高い光吸収能力を有する高性能・低毒性の安定な光増感剤を開発する必要がある。
【０００３】
ヒポクレリンは、中国雲南省の海抜４０００メートルにある矢竹の寄生菌であるＨｙｐｏｃｒｅｌｌａ  Ｂａｍｂｕｓａｅから抽出された天然の光増感剤である。天然ヒポクレリンには、ヒポクレリンＡ（Ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ  Ａ、略語ＨＡ）とヒポクレリンＢ（Ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ  Ｂ、略語ＨＢ）が含まれる。ヒポクレリンは、可視光領域で強い吸収を有し且つモル吸光係数が大きく、光増感条件下で活性酸素種を効率よく生成でき、また、光毒性が良好であり、暗毒性が低く、構造が明確であり、体内で素早く代謝でき、したがって、応用の将来性が期待できる（新規光線力学薬であるヒポクレリン誘導体の研究と進歩、科学通報,２００３,４８,１００５−１０１５）。しかしながら、ヒポクレリンの主な吸収波長範囲は４５０〜５３０ｎｍであり、この波長は１ｍｍ未満の組織を透過でき、光線力学的治療ウィンドウ（６００〜９００ｎｍ）ではその光吸収能力が弱い。過去１０年間以上、ヒポクレリンには多くの化学修飾が行われているが、その中でも、ヒポクレリンの２−位でのアミノ修飾誘導体は、最大吸収波長が約５８０ｎｍに顕著にレッドシフトし、モル吸光係数が大幅に増加し、約１００００−２００００Ｍ-1ｃｍ-1程度になる（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．  ２００３,７８,４１１−４１５）。最近、ヒポクレリンの縮合状母体のぺル位（式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄでマークされた３−位、４−位、９−位、又は１０−位）も、アミノ置換活性位置であり、ヒポクレリンの２−位に加えて、そのぺル位でもアミノ置換反応が起こりうることは研究により見出された。ぺル位アミノ置換による生成物は、最大吸収波長が６００ｎｍ以上に顕著にレッドシフトし、モル吸光係数が約２００００−４００００Ｍ-1ｃｍ-1に大幅に増加し、同様に、光増感条件下で活性酸素種を効率よく生成して、腫瘍細胞の不活性化に利用できる。しかし、ヒポクレリンのぺル位アミノ置換による生成物の発見、分離、特徴付けは困難であり、その関連化合物はまだ正式に報告されていない。したがって、ヒポクレリンのぺル位アミノ置換誘導体の調製方法及び使用を提供することが緊急に求められる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の第１の目的は、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体を提供することである。
本発明の第２の目的は、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の調製方法を提供することである。
本発明の第３の目的は、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の目的を達成させるために、本発明は、下記技術案を採用する。
ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体であって、構造一般式が式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄに示されることを特徴とする。
【０００６】
【化７】
2021512849.tif 000003
（式中、ヒポクレリンのペリ位は式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄでマークされた３位、４位、９位又は１０位であり、以上の４つの構造一般式の誘導体は同時に生成され、異なる調製条件が使用されると、得られた最終生成物中の割合が異なる。
【０００７】
置換基Ｒ3は、−ＣＯＣＨ3又は−Ｈであり、置換基Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｓ−Ｒ5であり、ここで、Ｒ5は、Ｃ２−１２アルキル基、末端基がヒドロキシ基のＣ２−１２アルキル基、末端基がカルボキシ基のＣ２−１２アルキル基であり、
置換基Ｒ1、Ｒ2は、各々独立してアミノ基に連結され、Ｒ1及びＲ2は、同じであってもよく、異なってもよく、Ｒ1及びＲ2の構造一般式は、各々独立して式ＩＩに示され、
【化８】
2021512849.tif 000004
式ＩＩ中、０≦ｍ≦８、０≦ｎ≦５０、０≦ｐ≦８、０≦ｑ≦８、０≦ｒ≦１、０≦ｓ≦８であり、前記ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは、各々独立して零又は正の整数であり、Ｘ、Ｙは、各々独立して連結基であり、Ｚは末端基であり、（ＯＣＨ2ＣＨ2）nはポリエチレングリコールユニットであり、
式ＩＩ中、連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボキシレート基、アミド基、スルホカルボキシレート基、スルホンアミド基、カルボニル基、フォスフェート基、Ｃ３−１２不飽和炭化水素基、Ｃ３−１２環状炭化水素基、Ｃ６−１２アリール基又はＣ３−１２ヘテロシクリル基であり、
前記Ｃ３−１２不飽和炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンであり、前記Ｃ３−１２環状炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のナフテン、シクロオレフィン又はシクロアルキンであり、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記Ｃ６−１２アリール基は、置換又は非置換アリール基であり、ここで置換アリール基は単置換又は多置換アリール基であり、置換位置がアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記Ｃ３−１２ヘテロシクリル基は、置換又は非置換ヘテロシクリル基であり、置換ヘテロシクリル基は単置換又は多置換であり、置換位置が複素環のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記ヘテロシクリル基は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ピリミジン又はアクリジンであり、
上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクリル基上の置換基は、各々独立してＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、末端基Ｚは、水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボン酸基、カルボキシレート、スルホン酸基、スルホン酸エステル、リン酸基、フォスフェート、アミノ酸、トリフェニルホスフィン、四級アンモニウム塩、ピリジン塩、薬物製剤により許容されるカチオンで形成されるカルボン酸塩、スルホン酸塩及びアミノ酸塩から選ばれる１種であり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚが四級アンモニウム塩である場合、四級アンモニウム塩の３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボキシレートを含有するアルキル基であり、四級アンモニウム塩におけるアニオンは、薬物製剤により許容されるアニオンであり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚがピリジン塩である場合、前記ピリジン塩におけるピリジン環上の置換基は、オルト位、メタ位又はパラ位にあり、前記ピリジン塩は、ピリジンと１−８個の炭素原子を含む鎖長の異なるハロゲン化炭化水素とを四級化したものであり、ピリジン塩におけるアニオンは、薬物製剤により許容されるアニオンである。）
【０００８】
具体的には、前記式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄのヒポクレリン誘導体は、すべてエノール互変異性体があり、式Ｉ−ａ及び式Ｉ−ａ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｂ及び式Ｉ−ｂ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｃ及び式Ｉ−ｃ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であｒ、式Ｉ−ｄ及び式Ｉ−ｄ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体である。
【０００９】
【化９】
2021512849.tif 000005
【００１０】
好ましくは、式ＩＩ中、前記連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ3−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ3Ｈ4−  （シクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ3（ＣＨ3）−（メチルシクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ3（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ3（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロプロピル基）、−Ｃ4Ｈ6−（シクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ5（ＣＨ3）−（メチルシクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ5（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ5（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロブチル基）、−Ｃ5Ｈ8−  （シクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ7（ＣＨ3）−（メチルシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ7（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ7（ＮＨ2）−（アミノシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ7（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロペンチル基）、−Ｃ6Ｈ10−  （シクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＣＨ3）−（メチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（Ｃ2Ｈ5）−（エチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（Ｃ3Ｈ7）−（プロピルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＮＨ2）−（アミノシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−（カルボキシメチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ8（ＣＯＯＨ）2−  （ジカルボキシシクロヘキシル基）、−Ｃ7Ｈ12−  （シクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ11（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ11（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ11（ＣＨ3）−（メチルシクロヘプチル基）、−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｆ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃｌ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｂｒ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｉ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＯＯＨ）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＳＯ3Ｈ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ3Ｎ−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ9Ｎ−、
【化１０】
2021512849.tif 000006
フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリミジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、ピリミジル基、アクリジル基、モルホリニル基又は置換基含有ヘテロシクリル基である。
【００１１】
好ましくは、式ＩＩ中、前記末端基Ｚは、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣ4Ｈ9、−ＯＣ5Ｈ11、−ＯＣ6Ｈ13、−ＯＣ12Ｈ25、−Ｃ3Ｈ5、−Ｃ4Ｈ7、−Ｃ5Ｈ9、−Ｃ6Ｈ11、−Ｃ7Ｈ13、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、−ＰＰｈ3+（トリフェニルホスフィン）、グリシン基；アラニン基；バリン基；ロイシン基；イソロイシン基；フェニルアラニン基；プロリン基；トリプトファン基；チロシン基；セリン基；システイン基；メチオニン基；アスパラギン酸基；グルタミン酸基；トレオニン基；アスパラギン酸基；グルタミン酸基；リジン基；アルギニン基；ヒスチジン基；シスチン基；グルタチオン基、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（ＣＨ3）3、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）3、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ12Ｈ25）、又は末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有する四級アンモニウム塩である。
【００１２】
上記式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄ中、各々独立してアミノ基に連結される置換基Ｒ1及びＲ2は、同じであってもよく、異なってもよい。
【００１３】
具体的には、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、水素、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、たとえば、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）5Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＨ）、−Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）であってもよい。
【００１４】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、シクロアルキル基又は置換基含有シクロアルキル基、たとえば、−Ｃ3Ｈ5（シクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ4（ＣＨ3）（メチルシクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ4（ＯＨ）−（ヒドロキシシクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ4（ＣＨ2ＯＨ）−（ヒドロキシメチルシクロプロピル基）、−Ｃ3Ｈ4（ＣＯＯＨ）−（カルボキシシクロプロピル基）、−Ｃ4Ｈ7 （シクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ6（ＣＨ3）（メチルシクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ6（ＯＨ）（ヒドロキシシクロブチル基）、−Ｃ4Ｈ6（ＣＯＯＨ）（カルボキシシクロブチル基）、−ＣＨ2Ｃ4Ｈ6（ＣＯＯＨ）、−Ｃ5Ｈ9 （シクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ8（ＣＨ3）（メチルシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ8（ＯＨ）（ヒドロキシシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ8（ＮＨ2）（アミノシクロペンチル基）、−Ｃ5Ｈ8（ＣＯＯＨ）（カルボキシシクロペンチル基）、−Ｃ6Ｈ11 （シクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（ＣＨ3）（メチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（Ｃ2Ｈ5）（エチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（Ｃ3Ｈ7）（プロピルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（ＯＨ）（ヒドロキシシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（ＮＨ2）（アミノシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（ＣＯＯＨ）（カルボキシシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ10（ＣＨ2ＣＯＯＨ）（カルボキシメチルシクロヘキシル基）、−Ｃ6Ｈ9（ＣＯＯＨ）2（ジカルボキシシクロヘキシル基）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＯＨ）、−Ｃ7Ｈ13（シクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ12（ＣＯＯＨ）（カルボキシシクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ12（ＯＨ）（ヒドロキシシクロヘプチル基）、−Ｃ7Ｈ12（ＣＨ3）（メチルシクロヘプチル基）である。
【００１５】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なるカルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸塩、たとえば、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）10ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＮａ+である。
【００１６】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なるスルホン酸、スルホン酸エステル、スルホン酸塩、たとえば、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＳＯ3Ｎａ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｋである。
【００１７】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、ヒドロキシ基、アルコキシ基、置換及び非置換アミノ基、置換及び非置換ピリジル基、たとえば、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ13、−ＮＨ2、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ6Ｈ13、−ＮＨＣ12Ｈ25、−ＮＨＣ6Ｈ5、−ＮＨＣ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ4Ｎ、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）6Ｃ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＮＨ2）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＯＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）である。
【００１８】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、さまざまな鎖長の異なるポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールエステル、たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ12Ｈ25、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣ6Ｈ13（以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００１９】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、２種の鎖長の異なるポリエチレングリコールをカルボキシレート基で連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3  （以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２０】
好ましくは、式ＩＩ中、前記置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なるポリエチレングリコールとトリフェニルホスフィンをカルボキシレート基で連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+である。
【００２１】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるアルコール、及びそれと鎖長の異なるポリエチレングリコールをカルボキシレートで連結した、たとえば、−（ＣＨ2）3−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3；−（ＣＨ2）4−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）4−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3；−（ＣＨ2）6−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２２】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なるアザポリエチレングリコール、チアポリエチレングリコール、及び鎖長の異なるポリエチレンジアミンとポリエチレングリコールとをアミドで連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ（以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２３】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、各種のアミノカルボン酸、アミノ酸エステル、アミノ酸塩、たとえば、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3+）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、
【化１１】
2021512849.tif 000007
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＫ+、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＫ+である。
【００２４】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるカルボン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシ基で連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3  （以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２５】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるカルボン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをアミド結合で連結した、たとえば、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3 （以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２６】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるスルホン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをスルホン酸エステルで連結した、たとえば、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２７】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるスルホン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをスルホンアミドで連結した、たとえば、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3（以上のｎは、すべて０〜５０の間の整数である）である。
【００２８】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なる四級アンモニウム塩、たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）である。
【００２９】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、鎖長の異なるカルボン酸と鎖長の異なる四級アンモニウム塩とをカルボキシレート結合で連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）である。
【００３０】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、炭素数の異なるカルボン酸と鎖長の異なる四級アンモニウム塩とをアミド結合で連結した、たとえば、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）である。
【００３１】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、各種の置換又は非置換ピリジン塩、たとえば、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）である。
【００３２】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結した、たとえば、
【化１２】
2021512849.tif 000008
であり、具体的な構造は、
【化１３】
2021512849.tif 000009
であり、
好ましくは、式ＩＩ中、前記置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結したものであって、末端基がヒドロキシ基である、たとえば、
【化１４】
2021512849.tif 000010
である。
【００３３】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをアミド結合で連結した、たとえば、
【化１５】
2021512849.tif 000011
である。
【００３４】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結したものであって、末端基がアルコキシ基又はヒドロキシ基である、たとえば、
【化１６】
2021512849.tif 000012
である。
【００３５】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとを以アミド結合で連結したものであって、末端基がアルコキシ基又はヒドロキシ基である、たとえば、
【化１７】
2021512849.tif 000013
である。
【００３６】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、パラ位のシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結した、たとえば、
【化１８】
2021512849.tif 000014
であってもよいし、オルト位又はメタ位のシクロヘキサン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結したものであって、末端基がアルコキシ基又はヒドロキシ基である、たとえば、
【化１９】
2021512849.tif 000015
であってもよい。
【００３７】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、シクロヘキシル酢酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結した、たとえば、
【化２０】
2021512849.tif 000016
である。
【００３８】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、シクロヘキシルプロピオン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結した、たとえば、
【化２１】
2021512849.tif 000017
である。
【００３９】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メタ位又はオルト位のシクロペンタン酸と鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレート結合で連結したものであって、末端基がアルコキシ基又はヒドロキシ基である、たとえば、
【化２２】
2021512849.tif 000018
である。
【００４０】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンピペリジンと鎖長の異なるポリエチレングリコールとを直接連結した又はアミド結合で連結した、たとえば、
【化２３】
2021512849.tif 000019
である。
【００４１】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチロールシクロプロパン又はカルボキシシクロプロパンと鎖長の異なるポリエチレングリコールとをカルボキシレートで直接連結し、又はアミド結合で連結した、たとえば、
【化２４】
2021512849.tif 000020
である。
【００４２】
好ましくは、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、メチレンシクロヘキサン酸とトリフェニルホスフィンとをカルボキシレート又はアミド結合で連結した、たとえば、
【化２５】
2021512849.tif 000021
である。
【００４３】
また、置換基Ｒ1及びＲ2は、各々独立して各種の複素環置換基、たとえば、
【化２６】
2021512849.tif 000022
又は置換基含有ヘテロシクリル基であってもよい。
上記第２の目的を達成させるために、本発明は、下記技術案を採用する。
【００４４】
上記ペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の調製方法は、ポクレリンと置換アミン誘導体とを溶剤中に溶解して反応させ、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体を得るステップを含む。
【００４５】
好ましくは、前記反応は、保護ガスの保護、遮光下で行われ、前記保護ガスは、好ましくはアルゴンガス又は窒素ガスである。
【００４６】
好ましくは、前記ヒポクレリンは、ヒポクレリンＢ（ＨＢ）又は脱アセチル化ヒポクレリン（ＨＣ）である。
【００４７】
好ましくは、前記置換アミン誘導体の構造一般式は、Ｒ1−ＮＨ2又はＲ2−ＮＨ2であり、アミノ置換基Ｒ1又はＲ2の構造一般式は式ＩＩに示される。
【００４８】
好ましくは、前記ヒポクレリンと置換アミノ誘導体との投入モル比は１：５〜１：１００であり、具体的には、１：５、１：１０、１：２０、１：４０、１：６０、１：８０又は１：１００、より好ましくは１：６０である。
【００４９】
好ましくは、前記反応温度は、２０〜１５０℃、より好ましくは６０℃である。
【００５０】
好ましくは、前記反応時間は、６−１８時間、より好ましくは１０時間である。
【００５１】
好ましくは、前記溶剤は、有機溶剤、又は有機溶剤と水との混合溶剤である。前記有機溶剤と水との混合溶剤において、水の質量百分率が５ｗｔ％〜９５ｗｔ％であり、前記有機溶剤は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール又はエタノールのうちの１種又は複数種である。
【００５２】
より好ましくは、前記有機溶剤と水との混合溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との混合溶剤であり、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との体積比が１：１である。
好ましくは、前記反応は、アルカリ性条件で行われてもよく、前記アルカリ性条件はｐＨ＝９〜１４である。
【００５３】
好ましくは、前記アルカリ性条件の場合は、使用される試薬として１％水酸化カリウム水溶液、１％水酸化ナトリウム水溶液、５％炭酸カリウム水溶液又はｐＨ＝１１のアンモニア水溶液にて行われてもいよい。
より好ましくは、反応は、１％水酸化ナトリウム水溶液又は５％炭酸カリウム水溶液又はｐＨ＝１１程度のアンモニア水溶液にて行われる。
【００５４】
好ましくは、前記分離精製過程は、以下のとおりである。反応有機溶剤を除去して、青黒色の固体残留物を得て、ジクロロメタンで溶解して、等体積の５％希塩酸水溶液で３回洗浄し、１回水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、溶剤を除去して、粗生成物を得る。得られた粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーによりさらに分離し、展開剤として好ましくは体積割合で酢酸エチル、ジエチルアミン及びエタノール＝２０：１：２の混合液とし、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体を得て、収率は３〜２０％であり、生成物は青黒色の固体である。
【００５５】
本発明では、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はシリカゲルプレートクロマトグラフィーに使用される展開剤は、一般的な試薬であり、固定相には、１％の酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はリン酸二水素カリウムが添加されている。好ましくは、シリカゲルプレートクロマトグラフィーの場合、使用される展開剤は酢酸エチル、ジエチルアミン及びエタノールを含有する混合液であり、前記混合液中、酢酸エチル、ジエチルアミン及びエタノールの体積比は２０：１：１〜２０：１：３である。
【００５６】
上記第３の目的を達成させるために、本発明は、下記技術案を採用する。
【００５７】
前記ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の、光線力学療法の光増感薬としての使用。
【００５８】
本発明に係るヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の構造一般式は図１に示される。ヒポクレリン（ヒポクレリンＢ  ＨＢ又は脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ）とアミノ置換誘導体が反応し、ヒポクレリンの２−位でアミノ置換が発生することに加えて、ヒポクレリンの４つのペリ位のうちの１つ（図１における３位、４位、９位又は１０位）でもアミノ置換が起こることができ、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体が最終的に得られる。さまざまな反応条件（溶液の酸アルカリ性、反応温度、反応時間、原料アミンの立体障害、投入モル比など）を制御し、たとえば炭酸カリウムやアンモニア水などの弱アルカリ性条件では、９−位又は１０−位を主としたペリ位アミン置換誘導体Ｉ−ｂ及びＩ−ｄが主に生成され、一方、水酸化ナトリウムなどの強アルカリ性条件では、３−位又は４−位を主としたペリ位アミノ置換誘導体Ｉ−ａ及びＩ−ｃが主に生成され、たとえば、原料アミンが大きな空間的立体障害を有する場合、ヒポクレリンの２−位でアミノ置換が起こったため、その３−位ではペリ位アミノ置換（図１）が発生しにくくなる。また、反応温度及び投入モル比をさまざまに制御することによっても、ヒポクレリンの各ペリ位アミノ置換生成物Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄの割合を調整できる。
【００５９】
ヒポクレリンＢとエタノールアミンとの反応を例にすると、ペリ位及び２−位の両方がアミノ置換されたヒポクレリン誘導体ＨＢ−１ａ〜ＨＢ−１ｄが主に生成され、得られた生成物はカルボキシ基を持つポリエチレングリコールとエステル化して、ＨＢ−１ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＢ−１ｄ−ＰＥＧｎを得て、その合成方法及び対応する生成物は、図２及び実施例２、実施例３に示され、脱アセチル化ヒポクレリンとエタノールアミンとの反応では、ペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ａ〜ＨＣ−１ｄが主に生成され、得られた生成物はカルボキシ基を持つポリエチレングリコールとエステル化してＨＣ−１ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−１ｄ−ＰＥＧｎを得て、その合成方法及び対応する生成物は、図３及び実施例５、実施例６に示され、
脱アセチル化ヒポクレリンＢとアミノ酪酸とを反応させる場合、ペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ａ〜ＨＣ−８ｄが主に生成され、得られた生成物はヒドロキシ基を持つポリエチレングリコールとエステル化してＨＣ−８ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−８ｄ−ＰＥＧｎを得て、その合成方法及び対応する生成物は、図４及び実施例２２、実施例２３に示される。
【００６０】
本特許で開示されたほとんどの増感剤では、分子に大量の親水基、たとえばポリエチレングリコール鎖、四級アンモニウム塩、カルボキシ基、スルホン酸基などが含まれていることによって、増感剤分子は、生理学的条件下で強い水溶性を有し、実験から明らかなように、生理食塩水又はグルコース注射液１ｍｌあたりにこのような増感剤分子５ｍｇ以上が溶解可能であり、極めて優れた水溶性を示し、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができる。実施例４で調製されたＨＢ−１ｃ−Ｃ２−Ｎ＋は、２つの四級アンモニウム塩を含有し、生理食塩水１ｍｌあたりに増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、実施例６で調製されたＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６は、６個のＰＥＧからなる２本の鎖を含有し、生理食塩水１ｍｌあたりに増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、実施例１９で調製されたＨＢ−８ｃは、２つのカルボキシ基を含有し、生理食塩水１ｍｌあたりに増感剤分子１０ｍｇ以上が溶解可能であり、実施例３５で調製されたＨＢ−１３ｃは、２つのカルボキシ基を含有し、生理食塩水１ｍｌあたりに増感剤分子１０ｍｇ以上が溶解可能であり、実施例３７で調製されたＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８は、８個のＰＥＧからなる２本の鎖を含有し、生理食塩水１ｍｌあたりに増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、これら増感剤分子は、すべて極めて優れた水溶性を示す。
【００６１】
図５（ａ）−図５（ｂ）に示されるように、本発明の前記ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体は、光線療法ウィンドウにおいて非常に広い強吸収を有し、その最大吸収スペクトル波長が６００−６５０ｎｍ程度であり、最高で６５０ｎｍに達し、ヒポクレリン母体の最大吸収ピークよりも２００ｎｍ程度レッドシフトし、モル吸光係数が約２００００−４００００Ｍ-1ｃｍ-1程度であり、光線療法ウィンドウにおける吸光能力が極めて高い。図５（ａ）には、未修飾ヒポクレリンＢ  ＨＢは、最大吸収波長が４５０ｎｍ（ａ線）にあり、実施例２で調製されたジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃは、５５０ｎｍ〜７００ｎｍで広吸収であり、且つ最大吸収波長が６３０ｎｍ（ｂ線）であり、実施例５で調製されたジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃは、５５０ｎｍ〜７００ｎｍで広吸収であり、且つ最大吸収波長が６５０ｎｍ（ｃ線）である。図５（ｂ）には、商業化のポルフィリン系増感剤ＰｐＩＸはマルチバンド吸収であり、すべて狭吸収であり、光線療法に利用可能な最大吸収波長が５７０ｎｍ及び６３０ｎｍであり、そのモル吸光係数がすべて１００００Ｍ-1ｃｍ-1未満であり、商用化のポルフィン系増感剤Ｃｅ６は、最大吸収波長が６５０ｎｍであり、モル吸光係数が２００００Ｍ-1ｃｍ-1未満であり、光線療法ウィンドウにおいて狭吸収である。したがって、本特許で合成されたヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方で置換された誘導体ＨＢ−１ｃ及びＨＣ−１ｃは、吸収波長及び光線療法ウィンドウにおける吸光能力のいずれも商用のポルフィリン系増感剤ＰｐＩＸ及びポルフィン系増感剤Ｃｅ６よりも遥かに良好であり、より優れている光線力学的特性を示す。
【００６２】
上記ジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃは、活性酸素を生成する能力が図６（ａ）−図６（ｂ）に示されており、実験から明らかなように、それぞれ一重項酸素及びスーパーオキシドラジカルの捕捉剤を用いて測定されるものであり、このようなヒポクレリンのペリ位でアミノ置換された誘導体は、光増感活性種を効率よく生成でき、図６（ａ）のように主に一重項酸素を生成するが、図６（ｂ）のように少量のスーパーオキシドラジカルを発生することもできる。図７（ａ）−図７（ｄ）には、測定されたＨＢ−１ｃ及びＨＣ−１ｃの一重項酸素発生効率曲線が示されており、参照物であるローズレッドＲＢと比較すると、ＨＢ−１ｃ及びＨＣ−１ｃの一重項酸素発生効率は、それぞれ０．４０及び０．３８である。
【００６３】
図８に示されるように、本発明で調製されたヒポクレリン誘導体は、ｐＨ値が６．２〜８．０の範囲内であり、その吸収スペクトルに明らかな変化がなく、それは、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体には高いｐＨ安定性を有することを示している。ｂ曲線から示されるように、実施例５におけるジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体ＨＣ−１ｃは、ｐＨ６．２〜８．０範囲内でその吸収スペクトルに明らかな変化がなく、ＨＣ−１ｃ及び６個のユニットのポリエチレングリコールから形成されるＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６（ｃ曲線）は、この範囲内で通常良好なｐＨ安定性を有し、その原因としては、ヒポクレリンの２つのフェノール性ヒドロキシ基では、このような酸・アルカリ条件下でフェノール性ヒドロキシ基の脱プロトン化が発生しにくい。商用のヘマトポルフィリンＨｐＤは、２つのカルボキシ基を含有し、ｐＨ値６．２〜８．０範囲内では脱プロトン化が可能であり、それによって、吸収スペクトルに明らかな変化が発生し、このことから、ＨｐＤ増感剤の不安定性（ａ曲線）が分かる。したがって、本発明で調製されたヒポクレリン誘導体は、ｐＨ６．２〜８．０範囲内で商用のヘマトポルフィリンＨｐＤよりも良好なｐＨ安定性を有する。
【００６４】
図９は、本発明で調製されたヒポクレリン誘導体と商用増感剤との光安定性の比較図であり、図から分かるように、６３５ｎｍのレーザを用いて２０ｍＷ／ｃｍ2光強度で光を３０ｍｉｎ照射したところ、実施例９におけるアミノエタノール置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−２ｃは、吸収スペクトルには明らかな低下がなく、その最大波長の吸収強度の低下が１０％（ａ曲線）未満であり、同じ条件下では、実施列１０におけるＨＣ−２ｃ及びポリエチレングリコールのエステル化生成物ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６の吸収スペクトルも、光照射下、最大波長の吸収強度の低下が１０％未満であり、同様に良好な光安定性（ｂ曲線）を有し、同じ条件下では、６３５ｎｍのレーザを用いて２０ｍＷ／ｃｍ2光強度で光を３０ｍｉｎ照射したところ、商用のポルフィン系増感剤Ｃｅ６の最大吸収は３０％（ｃ曲線）低下し、商用のヘマトポルフィリン増感剤ＨｐＤの吸収スペクトルの低下はそれよりも大きく、５０％程度（ｄ曲線）に達する。したがって、同じ条件下では、本発明で調製されたヒポクレリン誘導体は、商用増感剤よりも良好な光安定性を有する。
【００６５】
図１０（ａ）−図１０（ｃ）に示される共焦点蛍光イメージング実験の結果から明らかなように、光線療法薬物である小分子ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、優れた生体適合性を有し、Ｈｅｌａ細胞のリソソームに入り、細胞内で効果的に赤色蛍光イメージングを行うことができる。ＤＣＦＨ−ＤＡを用いて細胞内の一重項酸素を検出したところ、図１１に示されるように、細胞内で増感剤ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６と蛍光プローブＤＣＦＨ−ＤＡで共インキュベートし、照射時間が６０ｓになると、緑色蛍光強度が徐々に強化し、このことから、細胞内の一重項酸素が増えることが分かる。
【００６６】
ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６とＨｅｌａ細胞を一緒にインキュベートしたところ、図１２（ａ）に示されるように、細胞毒性（暗毒性）の研究試験から明らかなように、実施例３で合成されたポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、細胞毒性が小さく、ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用の光増感薬物ヘマトポルフィリンＨｐＤと類似し、Ｈｅｌａ細胞を１０μＭ濃度の増感剤ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６で半時間インキュベートした結果、Ｈｅｌａ細胞には明らかな死亡が認められず、このことから、このような増感剤にはほぼ細胞毒性がないことを示している。図１２（ｂ）に示される細胞光毒性の研究実験から明らかなように、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、６３５ｎｍのレーザで照射されると、Ｈｅｌａ細胞に対して非常に強い殺滅能力を示す。１６０ｎＭの濃度範囲では、９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢ若しくは商用の増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤの場合は、３０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、このような２−位及びペリ位の両方がアミノ置換されたヒポクレリン誘導体は、光線力学的効果がヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかに優れていることを示す。
【００６７】
図１３（ａ）及び図１３（ｂ）には、実施例６で合成されたポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６の細胞暗毒性及び光毒性の実験結果が記載されている。このことから明らかなように、光を照射しない場合、ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６は、ほぼ細胞毒性がない一方、６３５ｎｍの光を照射すると、１４０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは、４０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６の光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかに優れていることを示す。
【００６８】
図１４（ａ）及び図１４（ｂ）には、Ｈｅｌａ細胞に対する、実施例２２で合成されたジアミノ酪酸置換の脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ−８ｃの暗毒性及び光毒性の効果図が記載されており、これら図から明らかなように、２つのカルボキシ基を含むＨＣ−８ｃは、光照射のない条件下、ほぼ細胞毒性がない一方、６３５ｎｍの光を照射すると、２００ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは、５０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、ＨＣ−８ｃの光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることを示す。同様に、図１５（ａ）及び図１５（ｂ）には、実施例２３で合成されたポリエチレングリコール−ジアミノ酪酸により修飾された脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果図が示されている。これら図から明らかなように、ＨＣ−６８−ＰＥＧ６の光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れている。
【００６９】
図１６（ａ）及び図１６（ｂ）には、実施例３５で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１３ｃの、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果図が示されており、図から明らかなように、ジカルボキシ基を含むＨＣ−１３ｃは、光照射のない条件下では、ほぼ細胞毒性がない一方、赤色光を６３５ｎｍで照射すると、２４０ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢは、３０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから明らかなように、ＨＣ−１３ｃの光線力学的効果は、ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れている。化合物ＨＢ−１３ｃと８個のＰＥＧからなる２本の鎖とをカルボキシレートで連結したＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８（実施例３７）の、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１７（ａ）及び図１７（ｂ）に示され、赤色光を照射すると、１６０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢは、３０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができる。化合物ＨＣ−１３ｃと８個のＰＥＧからなる２本の鎖とをアミド結合で連結したＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８（実施例４１）の、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１８（ａ）及び図１８（ｂ）に示され、赤色光を照射すると、２００ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢは、６０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できない。上記結果から明らかなように、ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８及びＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８の光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリン及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンよりも明らかなに優れている。
【００７０】
以上のすべての光毒性実験の結果から明らかなように、このようなヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の光線力学的効果は、ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れている。
【００７１】
本発明は、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の調製方法及び使用を開示する。このような化合物は、最大吸収波長が６００−６５０ｎｍ範囲であり、モル吸光係数が２００００−４００００Ｍ-1ｃｍ-1に達し、光線療法ウィンドウにおいて極めて強い吸光能力を有する。研究から明らかなように、このような誘導体は、光増感条件下、一重項酸素などの活性酸素種を効率よく生成することができ、優れている光線力学的効果を有するものであり、光線療法薬物として腫瘍やさまざまな微小血管疾患などの疾患の治療に用いられ得る。ヒポクレリンＢ母体に比べて、本発明に係るヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方でアミノ置換基が行われるため、光線療法ウィンドウにおける吸光能力が大幅に高まる。従来技術では、ヒポクレリンのペリ位でアミノ置換された誘導体の調製についての研究が報告されておらず、この化合物の合成方法は初めて開示される。
【００７２】
なお、本特許に係る保護すべきヒポクレリン誘導体は、いずれも２種のエノール互変異性体を含み、たとえば、式Ｉ−ａと式Ｉ−ａ’、式Ｉ−ｂと式Ｉ−ｂ’、式Ｉ−ｃと式Ｉ−ｃ’、式Ｉ−ｄと式Ｉ−ｄ’は互変異性体であり、２種の異性体の化学構造もすべて保護範囲に属する。また、特に断らな限り、本発明に記載の任意の範囲は、端点値、端点値の間の任意の数値、及び端点値若しくは端点値の間の任意の数値からなる任意のサブ範囲を含む。
【発明の効果】
【００７３】
本発明の有益な効果は、以下のとおりである。
【００７４】
１）本発明に係るヒポクレリン原料は、天然物から抽出されるため、原料を入手しやすく、コストが低く、大量で調製することができ、毒性や副作用が小さく、代謝されやすく、該合成及び分離方法は、シンプルであり、高価な反応原料や複雑な与分離手段を必要としない。
【００７５】
２）調製されたヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体は、ヒポクレリン母体に比べて、吸収スペクトルが明らかなにレッドシフトし且つモル吸光係数が大幅に増え、光増感条件下、活性酸素（主に一重項酸素、次にスーパーオキシドラジカルなどの活性酸素種）を効率よく生成できる。
【００７６】
３）本発明に係るヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体増感剤は、臨床的に使用される第一世代のポルフィリン系増感剤及び第二世代のフタロシアニン系増感剤に比べて、吸収波長及び吸光能力が明らかに改善し、さらに生成物の分離、生成が容易になり、構造が明確であり、それによって、ポルフィリン及びフタロシアニン系増感剤に存在する、分離しにくいこと、構成構造が複雑であり同定しにくいという問題を解決する。さらに、同じ条件下では、本発明に係るヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体は、増感剤としては、第一世代及び第二世代の商用増感剤よりも高い、腫瘍細胞に対する光線力学的な不活性化能力を有する。
以下、図面を参照しながら本発明の具体的な実施形態をさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明のヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体の構造一般式を示す。
【図２】本発明の実施例２及び実施例３におけるヒポクレリンＢのペリ位及び２−位の両方でポリエチレングリコール−エタノールアミンにより置換された誘導体ＨＢ−１ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＢ−１ｄ−ＰＥＧｎの合成スキーム（ｎはポリエチレングリコールのユニット数である）を示す。
【図３】本発明の実施例５及び実施例６における脱アセチル化ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方でポリエチレングリコール−エタノールアミンにより置換された誘導体ＨＣ−１ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−１ｄ−ＰＥＧｎの合成スキーム（ｎはポリエチレングリコールのユニット数である）を示す。
【図４】本発明の実施例２２及び実施例２３における脱アセチル化ヒポクレリンの２−位及びペリ位の両方でポリエチレングリコール−アミノ酪酸により置換された誘導体ＨＣ−８ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−８ｄ−ＰＥＧｎの合成スキーム（ｎはポリエチレングリコールのユニット数である）を示す。
【図５（ａ）】ヒポクレリン及びその誘導体の吸収スペクトルの比較図を示し、ａ線は、本発明の実施例１で抽出されたヒポクレリンＢ  ＨＢ、ｂ線は、実施例２で調製されたジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃ、ｃ線は、実施例５で調製されたジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体ＨＣ−１ｃを示す。
【図５（ｂ）】商用ポルフィリン系増感剤ＰｐＩＸ及びポルフィン系増感剤Ｃｅ６の吸収スペクトルの比較図をそれぞれ示す。
【図６（ａ）】本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃと一重項酸素捕捉剤の作用図を示す。
【図６（ｂ）】本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃとスーパーオキシドラジカル捕捉剤のＥＳＲ作用図を示す。
【図７（ａ）】一重項酸素発生効率のテストであり、本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃの光分解曲線を示す。
【図７（ｂ）】一重項酸素発生効率のテストであり、本発明の実施例５におけるジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃの光分解曲線を示す。
【図７（ｃ）】一重項酸素発生効率のテストであり、標準参照物であるローズレッド（ＲＢ）の光分解曲線を示す。
【図７（ｄ）】一重項酸素発生効率のテストであり、ＨＢ−１ｃ、ＨＣ−１ｃ及びＲＢの光分解の比較図を示す。
【図８】本発明で調製されたヒポクレリン誘導体と商用ヘマトポルフィリンのｐＨ安定性の比較図を示し、（ａ）曲線は、商用のヘマトポルフィリン増感剤ＨｐＤのｐＨ安定性、（ｂ）曲線は、実施例５におけるジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃのｐＨ安定性、（ｃ）曲線は、実施例６におけるポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６のｐＨ安定性を示す。
【図９】２０ｍＷ／ｃｍ2のレーザを用いて光を３０ｍｉｎ照射された本発明で調製されたヒポクレリン誘導体と商用増感剤の光安定性の比較図を示し、（ａ）曲線は、実施例９におけるジアミノエタノール置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体ＨＣ−２ｃの光安定性を示し、（ｂ）曲線は、実施例１０におけるポリエチレングリコール−ジアミノエタノール置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６の光安定性を示し、（ｃ）曲線は、商用のポルフィン系増感剤Ｃｅ６の光安定性を示し、（ｄ）曲線は、商用のヘマトポルフィリン増感剤ＨｐＤの光安定性を示す。
【図１０（ａ）】本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃの、Ｈｅｌａ細胞における共焦点蛍光イメージング図であり、暗視野画像を示す。
【図１０（ｂ）】本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃの、Ｈｅｌａ細胞における共焦点蛍光イメージング図であり、明視野図像を示す。
【図１０（ｃ）】本発明の実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃの、Ｈｅｌａ細胞における共焦点蛍光イメージング図であり、暗視野と明視野のオーバーレイ画像を示す。
【図１１】一重項酸素蛍光プローブＤＣＦＨ−ＤＡを用いた、増感剤でインキュベートした細胞内の活性酸素の検出を示す。第１列は、増感剤ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６だけでインキュベートした細胞の各時間での蛍光イメージング図であり、第２列は、一重項酸素蛍光プローブＤＣＦＨ−ＤＡだけでインキュベートした細胞の各時間での蛍光イメージング図であり、第３列は、増感剤ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６と蛍光プローブＤＣＦＨ−ＤＡで共インキュベートした細胞の各時間での蛍光イメージング図である。
【図１２（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３におけるポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換のヒポクレリン誘導体ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１２（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３におけるポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換のヒポクレリン誘導体ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１３（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例６におけるポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１３（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例６におけるポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１４（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例２２で合成されたジアミノ酪酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃの、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１４（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例２２で合成されたジアミノ酪酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃ、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１５（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例２３で合成されたポリエチレングリコール−ジアミノ酪酸修飾の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１５（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ、及び本発明の実施例２３で合成されたポリエチレングリコール−ジアミノ酪酸修飾の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１６（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３５で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１３ｃの、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１６（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３５で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１３ｃの、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１７（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３７で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体と８個のＰＥＧとをカルボキシレート基で連結したＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８の、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１７（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例３７で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体と８個のＰＥＧとをカルボキシレート基で連結したＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８の、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【図１８（ａ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例４１で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体と８個のＰＥＧとをアミド結合で連結したＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８の、Ｈｅｌａ細胞に対する暗毒性を示す。
【図１８（ｂ）】さまざまな濃度のヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ、及び本発明の実施例４１で合成された４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体と８個のＰＥＧとをアミド結合で連結したＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８の、Ｈｅｌａ細胞に対する光毒性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本発明をより明瞭に説明するために、以下、好適実施例及び図面を参照しながら本発明をさらに説明する。当業者であれば、以下説明される内容は、説明的なものであり、限定的なものではなく、それにより本発明の保護範囲を制限すべきではないことを理解できる。
【００７９】
本発明では、前記実験方法は、特に断らない限り、一般的な方法である。使用される原料は、特に断らない限り、公開した市販品として入手でき、前記百分率は、特に断らない限り、質量百分率であり、前記Ｍは、特に断らない限り、ｍｏｌ／Ｌである。
【００８０】
実施例１
ヒポクレリンＡ（ＨＡ）の抽出
【００８１】
ｈｙｐｏｃｒｅｌｌａ  ｂａｍｂｕｓａｅ  １００ｇを粉砕機で粉砕し、ソックスレー抽出器に投入して、アセトン１０００ｍＬを溶剤として、抽出液がほぼ無色となるまで連続的に１日間抽出し、抽出液をろ過して少量の混入固体不溶物を除去し、次に回転乾燥によりアセトンを除去し、ジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、蒸留水３×４００ｍＬで洗浄して、有機層を分離して回転乾燥し、固体残余物を石油エーテル３×１００ｍＬで洗浄し、該固体を空気中に自然に風乾し、次に、クロロホルム−石油エーテルを用いて２回再結晶させ、得られた結晶は、目標生成物であるヒポクレリンＡ（ＨＡ）であり、純度が９８％以上であった。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５４６．８。薄層シリカゲルプレートクロマトグラフィーを利用して、石油エーテル：酢酸エチル：無水エタノール（３０：１０：１）を開剤として、さらに精製して高純度ヒポクレリンＡを得た。
ヒポクレリンＢ（ＨＢ）の調製
【００８２】
ヒポクレリンＢは、ヒポクレリンＡをアルカリ性条件下で脱水したものであり、調製方法は、１９８９年９巻２５２−２５４頁の趙開弘有機化学を参照して適切に改良したものである。具体的な方法は、以下のとおりである。ヒポクレリンＡ  １ｇを１．５％のＫＯＨ水溶液１０００ｍＬに溶解して、遮光下撹拌しながら２４時間反応させた後、僅かに過量の希塩酸で中和し、クロロホルムで生成物を抽出して、分離精製してヒポクレリンＢ０．９８ｇを得て、収率は９８％であった。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５２９．３。抽出されたヒポクレリンＡの吸収スペクトル図は、図５（ａ）に示された。
【００８３】
脱アセチル化ヒポクレリン（ＨＣ）の調製
【００８４】
ヒポクレリンＢ  ２００ｍｇを１．５％ＫＯＨ水溶液１００ｍＬに溶解して、遮光下、還流反応を８ｈ行い、冷却後、希塩酸で中和して、ジクロロメタンで生成物を抽出し、分離精製して、脱アセチル化ヒポクレリンＢ（ＨＣ）１１０ｍｇを得て、収率は、５６％であった。MS (ESI+):487.2。1H NMR (CDCl3,δ,ppm): 16.0 (s,-OH,1H),15.9 (s,-OH,1H),6.62 (d,1H),6.35 (s,2H),4.14,4.12 (s,-OCH3,6H),4.02 (s,-OCH3,3H),3.1 (d,2H),2.25 (s,-OCH3,3H)。
【００８５】
ブロモヒポクレリンＢ  ＨＢ−Ｂｒ及びブロモ脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ−Ｂｒの調製
【００８６】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ  １００ｍｇ又は脱アセチル化ヒポクレリンＨＣをテトラヒドロフラン溶剤１００ｍＬに溶解して、液体臭素２ｍＬを滴下して室温で６時間反応させると、反応を終了した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えて処理を行い、有機物であるジクロロメタンで抽出し、洗浄、乾燥を行い、粗生成物を、体積比でアセトン：酢酸エチル＝１：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、５位ブロモヒポクレリン誘導体ＨＢ−Ｂｒ及びＨＣ−Ｂｒをそれぞれ得て、収率は、それぞれ１５％及び１８％であった。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６０７．５。上記ヒポクレリンＡ（ＨＡ）、ヒポクレリンＢ（ＨＢ）、脱アセチル化ヒポクレリン（ＨＣ）、及び５位ブロモヒポクレリン誘導体ＨＢ−Ｂｒ及びＨＣ−Ｂｒの構造式は、以下に示される。
【００８７】
【化２７】
2021512849.tif 000023
【００８８】
実施例２
ジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【００８９】
その合成スキームは、図２に示され、具体的には、下記ステップを含む。ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１２ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬで溶解し、順次希塩酸１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗品を、アセトン：酢酸エチル＝１：１（体積比）混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１ａ〜ＨＢ−１ｄそれぞれ得た。ＨＢ−１ａ：収率４．１％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．３；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−１ｂ：収率５．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−１ｃ：収率１３．１％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％；ＨＢ−１ｄ：収率３．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【００９０】
【化２８】
2021512849.tif 000024
【００９１】
上記ジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体ＨＢ−１ｃは、吸収スペクトルが図５（ａ）のａ曲線に示され、光線療法ウィンドウにおいて非常に広い強吸収を有し、その最大吸収スペクトル波長が６３０ｎｍ程度にあり、ヒポクレリン母体の最大吸収ピークよりも１８０ｎｍ程度レッドシフトし、モル吸光係数が約３００００Ｍ-1ｃｍ-1であり、光線療法ウィンドウにおいて極めて高い吸光能力を示した。ＨＢ−１ｃの活性酸素生成能力は、図６（ａ）及び図６（ｂ）に示される。実験から明らかなように、それぞれ一重項酸素及びスーパーオキシドラジカル捕捉剤を用いて測定したように、このようなヒポクレリンのペリ位でアミノ置換された誘導体は、光増感活性種を効率よく生成でき、図６（ａ）のように主に一重項酸素を生成し、図６（ｂ）のように少量のスーパーオキシドラジカルも生成でき、一重項酸素発生効率が約４０％であった。共焦点蛍光イメージング実験の結果から明らかなように、図１０に示されるように、光線療法薬物である小分子ＨＢ−１ｃは、優れた生体適合性を有し、Ｈｅｌａ細胞のリソソームに入り、細胞内で良好な赤色蛍光イメージングを行うことができた。
【００９２】
実施例３
ジエタノールアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールのユニット数、ｎ＝１、６、１６）の調製
【００９３】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、８０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら２０ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬで溶解し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた上記粗製品をＤＣＣ（２００ｍｇ）に加えて、無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエステル（ＨＯＯＣ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、それぞれ青黒色の固体生成物ＨＢ−１ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１６）を得た。ＨＢ−１ａ−ＰＥＧ１（ｎ＝１）：収率１７．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４８．４；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−１ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率２１．２％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４８．４；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率３２．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ１６  （ｎ＝１６）：収率３５．１％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：２２６８．９；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率３２．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【００９４】
【化２９】
2021512849.tif 000025
【００９５】
図１０（ａ）−図１０（ｃ）に示される共焦点蛍光イメージング実験の結果から明らかなように、光線療法薬物である小分子ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、優れた生体適合性を有し、Ｈｅｌａ細胞のリソソームに入り、細胞内で良好な赤色蛍光イメージングを行うことができた。ＤＣＦＨ−ＤＡを用いて細胞内の一重項酸素を検出したところ、図１１に示されるように、細胞内で増感剤ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６及び蛍光プローブＤＣＦＨ−ＤＡで共インキュベートすると、照射時間が６０ｓに増えると、緑色蛍光強度が徐々に強化し、このことから、細胞内の一重項酸素が多くなることを示した。
【００９６】
ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６とＨｅｌａ細胞を一緒にインキュベートし、図１２（ａ）に示されるように、細胞毒性（暗毒性）の研究試験から明らかなように、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、細胞毒性が小さく、和ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用の光増感薬物ヘマトポルフィリンＨｐＤと類似し、Ｈｅｌａ細胞を１０μＭ濃度の増感剤ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６で半時間インキュベートしたところ、Ｈｅｌａ細胞には明らかな死亡が認められず、このことから、このような増感剤にはほぼ細胞毒性がないことを示した。図１２（ｂ）に示される細胞光毒性の研究実験から明らかなように、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、６３５ｎｍのレーザで照射されると、Ｈｅｌａ細胞に対して非常に強い殺滅能力を示した。１６０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢ若しくは商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、３０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６の光線力学的効果は、ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることを示した。
【００９７】
実施例４
ジエタノールアミン−四級アンモニウム塩置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｎ+（ＣＨ3）3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ＝２、４、６）の調製
【００９８】
実施例２における生成物ＨＢ−１ｃ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を原料として、ＤＣＣ（１００ｍｇ）を加え、無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるカルボキシトリメチルアミン（ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−Ｎ+（ＣＨ3）3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝３：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＢ−１ｃ−Ｃｎ−Ｎ＋（ｎ＝２、４、６）をそれぞれ得た。ＨＢ−１ｃ−Ｃ２−Ｎ＋  （ｎ＝２）：収率２７．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４８．４；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−１ｃ−Ｃ４−Ｎ＋  （ｎ＝４）：収率１７．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１２４．１；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１ｃ−Ｃ６−Ｎ＋  （ｎ＝６）：収率２５．２％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２１２．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【００９９】
【化３０】
2021512849.tif 000026
【０１００】
上記調製された化合物ＨＢ−１ｃ−Ｃ２−Ｎ＋は、２つの四級アンモニウム塩と２つのエチレングリコールユニットを含むことによって、増感剤分子が生理学的条件下で高い水溶性を有し、生理食塩水１ｍｌには増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、極めて優れた水溶性を示し、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。
【０１０１】
実施例５
ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１０２】
その合成方法は、図３に示され、具体的には、下記ステップを含む。脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１５ｈ反応させ、反応終了後、回転蒸留により溶剤を除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬで溶解し、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗品を、体積比でアセトン：酢酸エチル＝２：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１ａ〜ＨＣ−１ｄをそれぞれ得た。ＨＣ−１ａ：収率５．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４６．８；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−１ｂ：収率４．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４６．８；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＣ−１ｃ：収率１３．１％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４６．８；最大吸収波長６３５ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−１ｄ：収率４．８％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４６．８；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１０３】
【化３１】
2021512849.tif 000027
【０１０４】
上記ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃは、吸収スペクトルが図５（ａ）−ｂの曲線に示され、光線療法ウィンドウにおいて非常に広い強吸収を有し、最大吸収スペクトル波長が６４０ｎｍ程度にあり、ヒポクレリン母体の最大吸収ピークよりも１９０ｎｍ程度レッドシフトし、モル吸光係数が約３００００Ｍ-1ｃｍ-1であり、光線療法ウィンドウにおいて極めて高い吸光能力を示した。また、図８に示されるように、ＨＣ−１ｃは、良好なｐＨ安定性を有し、ｐＨ６．２〜８．０範囲内ではその吸収スペクトルには明らかな変化がなかった。
【０１０５】
実施例６
ジエタノールアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ3＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１０６】
脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、８０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら２０ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬで溶解し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた上記粗製品をＤＣＣ（２００ｍｇ）に加えて、無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエステル（ＨＯＯＣ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＣ−１ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−１ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）をそれぞれ得た。ＨＣ−１ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１３．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９０６．４；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１０．５％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３４６．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１６．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９０６．４；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１８．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３４６．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．１％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８７４．９；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＣ−１ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１３．２％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３４６．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１０７】
【化３２】
2021512849.tif 000028
【０１０８】
上記調製された化合物ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６は、６個のＰＥＧを有する２本の長鎖を有することによって、増感剤分子が生理学的条件下で極めて高い水溶性を有し、生理食塩水１ｍｌには増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、極めて良好な水溶性を示し、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。また、図８に示されるように、ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６は、良好なｐＨ安定性をも有し、ｐＨ６．２〜８．０範囲内ではその吸収スペクトルには明らかな変化がなく、その原因としては、ヒポクレリンの２つのフェノール性ヒドロキシ基では、この酸・アルカリ条件下でフェノール性ヒドロキシ基の脱プロトン化が発生しにくかった。一方、商用のヘマトポルフィリンＨｐＤは２つのカルボキシ基を含有し、ｐＨ値６．２〜８．０範囲内では脱プロトン化が可能であり、それによって、吸収スペクトルに明らかな変化が発生し、このことから、ＨｐＤ増感剤の不安定性が生じた。
【０１０９】
ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６細胞暗毒性及び光毒性の実験結果は、図１３（ａ）及び図１３（ｂ）に示され、図から分かるように、光を照射されない場合、ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６は、ほぼ細胞毒性がなく、６３５ｎｍで光を照射されると、１４０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは、４０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６の光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることを示している。
【０１１０】
実施例７
アミノエタノール置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１１１】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２ａ〜ＨＢ−２ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−２ａ：収率４．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６００．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−２ｂ：収率４．７％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６００．１；最大吸収波長６２７ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−２ｃ：収率１２．７％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６００．１；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−２ｄ：収率４．６％、Ｒf ０．２９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６００．１；最大吸収波長６２９ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１１２】
【化３３】
2021512849.tif 000029
【０１１３】
実施例８
アミノエタノール−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１１４】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アミノエタノール（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１２ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた上記粗製品をＤＣＣ（２００ｍｇ）に加えて、無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエステル（ＨＯＯＣ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加え、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＢ−２ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−２ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）をそれぞれ得た。ＨＢ−２ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１２．２％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６０．３；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−２ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３００．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−２ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１８．４％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３００．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−２ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．１％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８２８．９；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−２ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．２％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３００．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１１５】
【化３４】
2021512849.tif 000030
【０１１６】
実施例９
アミノエタノール置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１１７】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨであり、合成方法は、実施例５におけるジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−２ａ〜ＨＣ−２ｄはそれぞれ得られた。ＨＣ−２ａ：収率５．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５５８．８；最大吸収波長６２７ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−２ｂ：収率３．８％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５５８．８；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２７,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＣ−２ｃ：収率１２．１％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５５８．８；最大吸収波長６３６ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＣ−２ｄ：収率５．２％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５５８．８；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１１８】
【化３５】
2021512849.tif 000031
【０１１９】
図９に示されるように、上記調製された化合物ＨＣ−２ｃは、６３５ｎｍのレーザを用いて２０ｍＷ／ｃｍ2光強度で光を３０ｍｉｎ照射したところ、その吸収スペクトルには明らかな低下がなく、その最大波長の吸収強度の低下が１０％未満であり、このことから、ＨＣ−２ｃは、良好な光安定性を有し、強いレーザを持続的に照射される場合、増感剤の失敗が発生することはなかった。
【０１２０】
実施例１０
アミノエタノール−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１２１】
脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、アミノエタノール（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１２ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた上記粗製品をＤＣＣ（２００ｍｇ）に加えて、無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエステル（ＨＯＯＣ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＣ−２ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−２ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−２ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）をそれぞれ得た。ＨＣ−２ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１１．２％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１８．４；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−２ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１０．８％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１８．６％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．１％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７８６．９；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−２ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．２％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１２２】
【化３６】
2021512849.tif 000032
【０１２３】
図９に示されるように、上記調製された化合物ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６は、６３５ｎｍのレーザを用いて２０ｍＷ／ｃｍ2光強度で光を３０ｍｉｎ照射したところ、その吸収スペクトルには明らかな低下がなく、その最大波長の吸収強度の低下が１０％未満であり、このことから、ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６は、良好な光安定性を有し、強いレーザを持続的に照射されると、増感剤が失敗することはないことを示した。同じ条件下では、６３５ｎｍのレーザを用いて２０ｍＷ／ｃｍ2光強度で光を３０ｍｉｎ照射したところ、商用のポルフィン系増感剤Ｃｅ６は、最大吸収が３０％低下し、商用的ヘマトポルフィリン増感剤ＨｐＤの方は、吸収スペクトルの低下がより大きく、５０％程度に達した。したがって、同じ条件下では、ＨＣ−２ｃ−ＰＥＧ６は、商用増感剤よりも良好な光安定性を有した。
【０１２４】
実施例１１
ジアミノエチル−鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエーテル置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝４、８、１２）の調製
【０１２５】
置換アミノ基はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−３ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝４、８、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−３ａ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率６．２％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９８０．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−３ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率７．５％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３３２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２９,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−３ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率１０．４％、Ｒf ０．１６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３３２．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＢ−３ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１０．１％、Ｒf ０．１２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６８４．９；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−３ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率５．２％、Ｒf ０．１０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３３２．６；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１２６】
【化３７】
2021512849.tif 000033
【０１２７】
実施例１２
ジアミノエチル−鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエーテル置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝４、８、１２）の調製
【０１２８】
置換アミノ基はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−３ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−３ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−３ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−３ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝４、８、１２）はそれぞれ得られた。ＨＣ−３ａ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率５．４％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９３８．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２９,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＣ−３ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率７．１％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９０．６；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率１１．２％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＣ−３ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率８．１％、Ｒf ０．１５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６４２．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−３ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率４．８％、Ｒf ０．１２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９０．６；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１２９】
【化３８】
2021512849.tif 000034
【０１３０】
実施例１３
ジアミノエチル−鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエーテル置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝４、８、１６）の調製
【０１３１】
置換アミノ基はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3であり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−４ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−４ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝４、８、１６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−４ａ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率５．４％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２９,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＣ−４ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率７．１％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２７６．６；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−４ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率１１．２％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２７６．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＣ−４ｃ−ＰＥＧ１６  （ｎ＝１６）：収率８．１％、Ｒf ０．１５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９７８．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−４ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝８）：収率４．８％、Ｒf ０．１２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２７６．６；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１３２】
【化３９】
2021512849.tif 000035
【０１３３】
実施例１４
エチレンジアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４）の調製
【０１３４】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−  ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−５ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−５ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−５ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−５ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４）はそれぞれ得られた。ＨＢ−５ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率６．４％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−５ｂ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．１％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０３８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＢ−５ｃ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率１０．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０３８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−５ｄ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率４．６％、Ｒf ０．１５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７４．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１３５】
【化４０】
2021512849.tif 000036
【０１３６】
実施例１５
エチレンジアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換のブロモヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝−Ｈ、Ｒ4＝−Ｂｒ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４）の調製
【０１３７】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−  ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−５ａ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−５ｂ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−５ｃ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−５ｄ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４）はそれぞれ得られた。ＨＢ−５ａ−Ｂｒ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．４％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−５ｂ−Ｂｒ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．５％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１１８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−５ｃ−Ｂｒ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率１０．５％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１１８．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−５ｄ−Ｂｒ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率６．６％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５４．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１３８】
【化４１】
2021512849.tif 000037
【０１３９】
実施例１６
ジアミノチアポリエチレングリコール置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４）の調製
【０１４０】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＳＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−６ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−６ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−６ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−６ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４）はそれぞれ得られた。ＨＢ−６ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．４％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９１．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−６ｂ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率９．１％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０５５．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−６ｃ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率１２．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０５５．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−６ｄ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率５．６％、Ｒf ０．１２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９１．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１４１】
【化４２】
2021512849.tif 000038
【０１４２】
実施例１７
ジアミノ酢酸置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１４３】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、グリシン（１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２ｇ）をＤＭＦと水の混合溶液１００ｍＬ（体積比１：１）に溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１２０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１０ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸を加えてｐＨを弱酸性に調整し、ろ過して沈殿を収集した。青黒色固体をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗品を、酢酸エチル、ジエチルアミン及びエタノール（体積比２０：１：２）の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−７ａ〜ＨＢ−７ｄをそれぞれ得た。ＨＢ−７ａ：収率７．４％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６２８．９；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−７ｂ：収率６．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６２８．９；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−７ｃ：収率１５．８％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６２８．９；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２７,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２７％。ＨＢ−７ｄ：収率４．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６２８．９；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。述アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１４４】
【化４３】
2021512849.tif 000039
【０１４５】
実施例１８
ジアミノ酢酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１４６】
脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは原料であり、合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物はそれぞれ得られた。ＨＣ−７ａ：収率５．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５８６．９；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２７,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＣ−７ｂ：収率６．６％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５８６．９；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＣ−７ｃ：収率１２．８％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５８６．９；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２７％。ＨＣ−７ｄ：収率３．８％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５８６．９；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数２６,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。上記アミノ置換生成物ＨＣ−７ａ〜ＨＣ−７ｄの構造式は、以下に示される。
【０１４７】
【化４４】
2021512849.tif 000040
【０１４８】
実施例１９
ジアミノ酪酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１４９】
その合成スキームは、図４に示され、置換アミノ原料はアミノ酪酸であり、合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−８ａ〜ＨＢ−８ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−８ａ：収率４．４％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２７,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−８ｂ：収率６．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．６；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＢ−８ｃ：収率５．４％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．６；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−８ｄ：収率４．６％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２９,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。
【０１５０】
図５（ａ）及び図５（ｂ）に示されるように、本発明の前記ヒポクレリンのペリ位でアミノ置換された誘導体ＨＢ−２ａは、光線療法ウィンドウにおいて非常に広い強吸収を有し、その最大吸収スペクトル波長が６５０ｎｍ程度に達し、ヒポクレリン母体の最大吸収ピーク（４５０ｎｍ）よりも２００ｎｍ程度レッドシフトし、モル吸光係数が約３００００Ｍ-1ｃｍ-1程度であり、極めて高い赤色光吸収能力を示した。
【０１５１】
実験から明らかなように、図６（ａ）及び図６（ｂ）に示されるように、それぞれ一重項酸素及びスーパーオキシドラジカル捕捉剤を用いて測定したところ、ヒポクレリンのペリ位でアミノ置換された誘導体は、光増感活性種を効率的に発生でき、主に一重項酸素を生成するが、少量のスーパーオキシドラジカルも生成できた。増感剤分子ＨＢ−８ａに２つの水溶性カルボキシ基が含まれているため、増感剤分子が生理学的条件下で極めて高い水溶性を有し、実験から明らかなように、生理食塩水能１ｍｌには増感剤分子５ｍｇが溶解可能であり、極めて良好な水溶性を示し、それによって、光増感薬物ＨＢ−８ａは、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１５２】
【化４５】
2021512849.tif 000041
【０１５３】
上記調製された化合物ＨＢ−８ｃは、２つのカルボン酸基を含有することによって、増感剤分子が生理学的条件では優れた水溶性を有し、生理食塩水１ｍｌに増感剤分子１０ｍｇ以上が溶解可能であり、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。
【０１５４】
実施例２０
アミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１５５】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アミノ酪酸（１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２ｇ）をＤＭＦと水の混合溶液１００ｍＬ（体積比１：１）に溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１２０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１０ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸を加えてｐＨを弱酸性に調整し、ろ過して沈殿を収集した。青黒色固体をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、回転乾燥させた。得られた上記粗製品をＤＣＣ（２００ｍｇ）に加えて、無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、それぞれ鎖長の異なるポリエチレングリコールメチルエステル（ＨＯ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＢ−８ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−８ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−８ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−８ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）をそれぞれ得た。ＨＢ−８ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１２．８％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８００．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−８ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．９％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４０．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−８ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１６．４％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−８ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１５．１％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７６８．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−８ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１３．２％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４０．６；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１５６】
【化４６】
2021512849.tif 000042
【０１５７】
実施例２１
ジアミノ酪酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）3ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１５８】
その合成スキームは、実施例２０におけるジアミノ酪酸置換−ポリエチレングリコール修飾のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−８ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−８ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−８ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−８ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１０．８％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８４４．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−８ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．０％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２８４．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１５．４％、Ｒf ０．２９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２８４．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１４．１％、Ｒf ０．１８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８１２．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−８ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１３．５％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２８４．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１５９】
【化４７】
2021512849.tif 000043
【０１６０】
実施例２２
ジアミノ酪酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１６１】
合成方法は図４に示され、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは原料であり、合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換のヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ〜ＨＣ−８ｄはそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ：収率５．４％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４２．９；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＣ−８ｂ：収率５．２％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４２．９；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＣ−８ｃ：収率１６．８％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４２．９；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２７％。ＨＣ−８ｄ：収率４．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４２．９；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１６２】
【化４８】
2021512849.tif 000044
【０１６３】
Ｈｅｌａ細胞に対するＨＣ−８ｃの暗毒性及び光毒性の効果図は、図１４（ａ）及び図１４（ｂ）に示され、図から分かるように、２つのカルボキシ基を持つＨＣ−８ｃは、光照射のない条件下ではほぼ細胞毒性がなく、６３５ｎｍ光を照射すると、２００ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは、５０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、また、ＨＣ−８ｃの光線力学的効果は、ＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることも示した。
【０１６４】
実施例２３
アミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１６５】
合成方法は、実施例２０におけるジアミノ酪酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリン誘導体の合成を参考し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−８ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−８ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１１．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５８．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＣ−８ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．６％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１９８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１６．８％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１９８．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１５．６％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７２６．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−８ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１４．２％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１９８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１６６】
【化４９】
2021512849.tif 000045
【０１６７】
ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１５（ａ）及び図１５（ｂ）に示され、ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６は、光照射のない条件下ではほぼ細胞毒性がなく、６３５ｎｍ光を照射すると、２４０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣは、５０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、このことから、ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の光線力学的効果は、脱アセチル化ヒポクレリンＨＣ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることを示した。
【０１６８】
実施例２４
アミノ酪酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１６９】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−８ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−８ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１２．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８４４．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−８ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４４．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＣ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１７．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４４．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＣ−８ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１４．６％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７７２．９；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−８ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２４４．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１７０】
【化５０】
2021512849.tif 000046
【０１７１】
実施例２５
アミノ酪酸−鎖長の異なるスルホン酸置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）3ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＳＯ3Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ＝２、４、６）の調製
【０１７２】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ−ＮＨ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ〜ＨＣ−８ｄ−ＮＨ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ−ＮＨ−Ｃ２−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝２）：収率１０．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５６．３；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−８ｂ−ＮＨ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率９．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９１２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＣ−８ｃ−ＮＨ−Ｃ６−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝６）：収率１８．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９６８．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＣ−８ｄ−ＮＨ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９１２．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１７３】
【化５１】
2021512849.tif 000047
【０１７４】
実施例２６
アミノ酪酸−鎖長の異なる四級アンモニウム塩置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）3ＣＯＯ−（ＣＨ2）n−Ｎ+（ＣＨ3）3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ＝２、４、６）の調製
【０１７５】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ−Ｃｎ−Ｎ+〜  ＨＣ−８ｄ−Ｃｎ−Ｎ+（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ−Ｃ２−Ｎ+  （ｎ＝２）：収率９．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＣ−８ｂ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率９．８％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７０．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−８ｃ−Ｃ６−Ｎ+  （ｎ＝６）：収率１９．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２６．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＣ−８ｄ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率１５．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１７６】
【化５２】
2021512849.tif 000048
【０１７７】
実施例２７
アミノ酪酸−鎖長の異なるアミノ四級アンモニウム塩置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）3ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ+（ＣＨ3）3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ＝２、４、６）の調製
【０１７８】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−８ａ−ＮＨ−Ｃｎ−Ｎ+〜ＨＣ−８ｄ−ＮＨ−Ｃｎ−Ｎ+（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−８ａ−ＮＨ−Ｃ２−Ｎ+  （ｎ＝２）：収率８．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１３．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２９％。ＨＣ−８ｂ−ＮＨ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率９．５％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６９．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−８ｃ−ＮＨ−Ｃ６−Ｎ+  （ｎ＝６）：収率１６．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２５．６；最大吸収波長６３４ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−８ｄ−ＮＨ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６９．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１７９】
【化５３】
2021512849.tif 000049
【０１８０】
実施例２８
アミノカプロン酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１８１】
その合成スキームは、実施例１７におけるグリシン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−９ａ〜ＨＣ−９ｄはそれぞれ得られた。ＨＣ−９ａ：収率８．４％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．５；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＣ−９ｂ：収率７．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２７,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＣ−９ｃ：収率８．８％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．５；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２９％。ＨＣ−９ｄ：収率５．８％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．９；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１８２】
【化５４】
2021512849.tif 000050
【０１８３】
実施例２９
アミノカプロン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１８４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−９ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−９ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＣ−９ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１０．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１４．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−９ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．７％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５４．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−９ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１６．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５４．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−９ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１１．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７８２．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１８５】
【化５５】
2021512849.tif 000051
【０１８６】
実施例３０
アミノカプロン酸−鎖長の異なる四級アンモニウム塩置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）5ＣＯＯ−（ＣＨ2）n−Ｎ+（ＣＨ3）3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ＝２、４、６）の調製
【０１８７】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−９ａ−Ｃｎ−Ｎ+〜ＨＣ−９ｄ−Ｃｎ−Ｎ+（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−９ａ−Ｃ２−Ｎ+  （ｎ＝２）：収率１０．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＣ−９ｂ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率９．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７０．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−９ｃ−Ｃ６−Ｎ+  （ｎ＝６）：収率１６．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２６．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−９ｄ−Ｃ４−Ｎ+  （ｎ＝４）：収率１８．２％、Ｒf ０．２２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７０．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１８８】
【化５６】
2021512849.tif 000052
【０１８９】
実施例３１
アラニン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１９０】
その合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似した。使用される原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨであり、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１０ａ〜ＨＢ−１０ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−１０ａ：収率８．４％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．６；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１０ｂ：収率６．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．６；最大吸収波長６１５ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１０ｃ：収率９．４％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１０ｄ：収率４．６％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．６；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。
【０１９１】
共焦点蛍光イメージングの実験結果から明らかなように、図６（ａ）及び図６（ｂ）に示されるように、光線療法薬物である小分子ＨＢ−１０ａは、良好な生体適合性を有し、Ｈｅｌａ細胞のリソソームに入り、細胞内で良好な赤色蛍光イメージングを行うことができた。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１９２】
【化５７】
2021512849.tif 000053
【０１９３】
実施例３２
アラニン−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０１９４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１０ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１０ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１０ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１０ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１０ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率１０．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５８．３；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１０ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．５％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９４．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１０ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１８．８％、Ｒf ０．２４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９４．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１０ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１３．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８２２．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３１,６００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０１９５】
【化５８】
2021512849.tif 000054
【０１９６】
実施例３３
スルファミン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）m−ＳＯ3Ｈ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０１９７】
置換アミノ原料はＮＨ2−（ＣＨ2）m−ＳＯ3Ｈ（ｍ＝２、４、６）であり、その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１１ａ−Ｃm−ＳＯ3Ｈ、ＨＢ−１１ｂ−Ｃm−ＳＯ3Ｈ、ＨＢ−１１ｃ−Ｃm−ＳＯ3Ｈ及びＨＢ−１１ｄ−Ｃm−ＳＯ3Ｈ（ｍ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１１ａ−Ｃ２−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝２）：収率８．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２８．３；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１１ｂ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率１０．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７８４．６；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１１ｃ−Ｃ６−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝６）：収率１６．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８４０．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１１ｄ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率１１．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７８４．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０１９８】
【化５９】
2021512849.tif 000055
【０１９９】
実施例３４
タウリン酸メチル置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２００】
置換アミノ原料はＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3であり、その合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１２ａ〜ＨＢ−１２ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−１２ａ：収率６．４％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５６．７；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−１２ｂ：収率６．２％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５６．７；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−１２ｃ：収率５．９％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５６．７；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−１２ｄ：収率５．６％、Ｒf ０．２３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５６．７；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０２０１】
【化６０】
2021512849.tif 000056
【０２０２】
実施例３５
４−アミノメチルシクロヘキサン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２０３】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＨであり、合成方法は実施例１７のジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１３ａ〜ＨＢ−１３ｄは得られた。ＨＢ−１３ａ：収率７．８％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９２．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−１３ｂ：収率８．０％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９２．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＢ−１３ｃ：収率５．８％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９２．５；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２９,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１３ｄ：収率５．８％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７９２．９；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２０４】
【化６１】
2021512849.tif 000057
【０２０５】
上記調製された化合物ＨＢ−１３ｃは、２つのトラネキサム酸のカルボキシ基を有することによって、増感剤分子が生理学的条件下では優れている水溶性を有し、生理食塩水１ｍｌに増感剤分子１０ｍｇ以上が溶解可能であり、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。ＨＢ−１３ｃの腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１６（ａ）及び図１６（ｂ）に示され、図から分かるように、ジカルボキシ基を含むＨＣ−１３ｃは、光照射のない条件下ではほぼ細胞毒性がなく、一方、赤色光を６３５ｎｍで照射すると、２４０ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢは、３０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、ＨＣ−１３ｃの光線力学的効果はヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることも示した。
【０２０６】
実施例３６
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２０７】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＣＨ3であり、合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１３ａ−ＡｃＥ  〜ＨＢ−１３ｄ−ＡｃＥは得られた。ＨＢ−１３ａ−ＡｃＥ：収率５．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−１３ｂ−ＡｃＥ：収率８．５％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．１；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−１３ｃ−ＡｃＥ：収率５．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．８；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１３ｄ−ＡｃＥ：収率５．９％、Ｒf ０．４５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．９；最大吸収波長６２３ｎｍ；  モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２０８】
【化６２】
2021512849.tif 000058
【０２０９】
実施例３７
４−アミノメチルシクロヘキサン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４、８、１６）の調製
【０２１０】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１３ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１３ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１３ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４、８、１６）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１３ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９０８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１３ｂ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．５％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１７２．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率１８．８％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１７２．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率１５．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１５２４．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１３ｄ−ＰＥＧ１６  （ｎ＝１６）：収率１０．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：２２２８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２１１】
【化６３】
2021512849.tif 000059
【０２１２】
上記調製された化合物ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８は、８個のＰＥＧからなる２本の長鎖を有することによって、増感剤分子が生理学的条件下で極めて高い水溶性を有し、生理食塩水１ｍｌに増感剤分子２０ｍｇ以上が溶解可能であり、極めて良好な水溶性を示し、それによって、光増感薬物は、静脈内投与した場合、血管閉塞を引き起こすことなく血管中を効果的に送達することができた。ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８の腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１７（ａ）及び図１７（ｂ）に示され、赤色光を照射されると、１６０ｎＭ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ  ＨＢは、３０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができた。
【０２１３】
実施例３８
４−アミノメチルシクロヘキサン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４、８、１６）の調製
【０２１４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１３ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１３ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１３ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４、８、１６）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１３ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９９６．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１３ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率１９．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６１０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３９％。ＨＢ−１３ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率７．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６１０．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２１５】
【化６４】
2021512849.tif 000060
【０２１６】
実施例３９
４−アミノメチルシクロヘキサン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ−ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４、８）の調製
【０２１７】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１３ａ−ＰＥＧｎ−ＯＨ、ＨＢ−１３ｂ−ＰＥＧｎ−ＯＨ、ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧｎ−ＯＨ及びＨＢ−１３ｄ−ＰＥＧｎ−ＯＨ（ｎ＝１、４、８）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１３ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１３ｂ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．６％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１１６．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１３ｃ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率１７．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４６８．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＢ−１３ｄ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率８．２％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４６８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２１８】
【化６５】
2021512849.tif 000061
【０２１９】
実施例４０
４−アミノメチルシクロヘキサン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10 ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４、８）の調製
【０２２０】
その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１３ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１３ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１３ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−１３ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４、８）はそれぞれ得られた。ＨＣ−１３ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率９．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６６．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｂ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．０％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１３０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｃ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率１７．８％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１３０．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−１３ｃ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率１５．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４８２．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−１３ｄ−ＰＥＧ１６  （ｎ＝１６）：収率９．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：２１８６．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２２１】
【化６６】
2021512849.tif 000062
【０２２２】
実施例４１
４−アミノメチルシクロヘキサン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換の脱アセチル化ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、４、８）の調製
【０２２３】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１３ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１３ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−１３ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、４、８）はそれぞれ得られた。ＨＣ−１３ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９５２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ４  （ｎ＝４）：収率８．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２１６．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率１７．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１５６８．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−１３ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ８  （ｎ＝８）：収率９．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１５６８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２２４】
【化６７】
2021512849.tif 000063
【０２２５】
化合物ＨＣ−１３ｃと８個のＰＥＧからなる２本の鎖とをアミド結合で連結したＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８（実施例４１）の、腫瘍細胞を殺滅する暗毒性及び光毒性の効果は、図１８（ａ）及び図１８（ｂ）に示され、赤色光を照射されると、２００ｎＭ濃度範囲では８５％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢＨＣは、６０％のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤは、１０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できなかった。上記結果から、ＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ８の光線力学的効果は脱アセチル化ヒポクレリン及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンよりも明らかなに優れていることを示した。
【０２２６】
実施例４２
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なる四級アンモニウム塩置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−Ｃｎ−Ｎ（ＣＨ3）3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ  四級アンモニウム塩の炭素数、ｎ＝２、４、６）の調製
【０２２７】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１３ａ−Ｃｎ−Ｎ＋、ＨＣ−１３ｂ−Ｃｎ−Ｎ＋、ＨＣ−１３ｃ−Ｃｎ−Ｎ＋及びＨＣ−１３ｄ−Ｃｎ−Ｎ＋（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−１３ａ−Ｃ２−Ｎ＋  （ｎ＝２）：収率１１．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２２．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−１３ｂ−Ｃ４−Ｎ＋  （ｎ＝４）：収率９．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９７８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−１３ｃ−Ｃ６−Ｎ＋  （ｎ＝６）：収率１５．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０３４．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−１３ｄ−Ｃ４−Ｎ＋  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９７８．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０２２８】
【化６８】
2021512849.tif 000064
【０２２９】
実施例４３
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるスルホン酸基置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ  スルホン酸塩の炭素数、ｎ＝２、４、６）の調製
【０２３０】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１３ａ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ、ＨＣ−１３ｂ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ、ＨＣ−１３ｃ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ及びＨＣ−１３ｄ−Ｃｎ−ＳＯ3Ｈ（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−１３ａ−Ｃ２−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝２）：収率８．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９６４．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｂ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率１１．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０２０．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｃ−Ｃ６−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝６）：収率１７．８％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０７６．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−１３ｄ−Ｃ４−ＳＯ3Ｈ  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０２０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０２３１】
【化６９】
2021512849.tif 000065
【０２３２】
実施例４４
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるアミノトリフェニルホスフィン置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ  アミノトリフェニルホスフィン上の炭素数、ｎ＝２、４、６）の調製
【０２３３】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−１３ａ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、ＨＣ−１３ｂ−ＮＨ−Ｃｎ−  ＰＰｈ3+、ＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−Ｃｎ−  ＰＰｈ3+及びＨＣ−１３ｄ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+（ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−１３ａ−ＮＨ−Ｃ２−ＰＰｈ3+  （ｎ＝２）：収率９．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２７．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−１３ｂ−ＮＨ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率１０．５％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８３．６；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−１３ｃ−ＮＨ−Ｃ６−ＰＰｈ3+  （ｎ＝６）：収率１８．８％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４３９．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−１３ｄ−ＮＨ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率１２．２％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８３．６；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０２３４】
【化７０】
2021512849.tif 000066
【０２３５】
実施例４５
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２３６】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＨであり、合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１４ａ〜ＨＢ−１４ｄは得られた。ＨＢ−１４ａ：収率５．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−１４ｂ：収率８．５％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−１４ｃ：収率５．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．８；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＢ−１４ｄ：収率５．９％、Ｒf ０．４５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．９；最大吸収波長６２３ｎｍ。モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２３７】
【化７１】
2021512849.tif 000067
【０２３８】
実施例４６
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２３９】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１４ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１４ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１４ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１４ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１４ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率９．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１４ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１４ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．２％、Ｒf ０．４２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８４８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１４ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．４％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２４０】
【化７２】
2021512849.tif 000068
【０２４１】
実施例４７
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２４２】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＨであり、合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１５ａ〜ＨＢ−１５ｄは得られた。ＨＢ−１５ａ：収率５．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−１５ｂ：収率８．５％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−１５ｃ：収率５．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．８；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＢ−１５ｄ：収率５．９％、Ｒf ０．４５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．９；最大吸収波長６２３ｎｍ。モル吸光係数２７,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２４３】
【化７３】
2021512849.tif 000069
【０２４４】
実施例４８
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２４５】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１５ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１５ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１５ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１５ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１５ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率９．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１５ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．２％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１５ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．４２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８４８．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−１５ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．９％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２４６】
【化７４】
2021512849.tif 000070
【０２４７】
実施例４９
２−アミノシクロヘキサンカルボン酸置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２４８】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ6Ｈ10ＣＯＯＨであり、合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１６ａ〜ＨＢ−１６ｄは得られた。ＨＢ−１６ａ：収率４．８％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２５,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−１６ｂ：収率５．５％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２６,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。ＨＢ−１６ｃ：収率５．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．８；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２８,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−１６ｄ：収率６．９％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．９；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２６％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２４９】
【化７５】
2021512849.tif 000071
【０２５０】
実施例５０
２−アミノシクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２５１】
その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１６ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１６ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１６ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１６ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１６ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１６ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１６ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１６．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８４８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−１６ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．９％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２０．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２５２】
【化７６】
2021512849.tif 000072
【０２５３】
実施例５１
２−アミノシクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２５４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１６ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１６ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１６ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１６ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１６ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９２５．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１６ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率７．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３６５．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１６ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８９３．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１６ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．５％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３６５．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２５５】
【化７７】
2021512849.tif 000073
【０２５６】
実施例５２
４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２５７】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ6Ｈ10ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１７ａ〜ＨＢ−１７ｄは得られた。ＨＢ−１７ａ：収率６．９％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７０８．３；最大吸収波長  ６１７ｎｍ；モル吸光係数２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−１７ｂ：収率５．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７０８．３；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２５,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−１７ｃ：収率６．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７０８．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２６,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２３％。ＨＢ−１７ｄ：収率５．７％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７０８．３；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２５８】
【化７８】
2021512849.tif 000074
【０２５９】
実施例５３
４−アミノシクロヘキサノール−鎖長の異なるカルボキシ基ＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ10Ｏ−ＣＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２６０】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１７ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１７ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１７ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１７ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１７ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９６８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１７ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４０８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１７ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１９．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９３６．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１７ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４０８．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２６１】
【化７９】
2021512849.tif 000075
【０２６２】
実施例５４
４−アミノエチルシクロヘキサノール置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ9（ＯＨ）、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２６３】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ9（ＯＨ）であり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１８ａ〜ＨＢ−１８ｄは得られた。ＨＢ−１８ａ：収率６．１％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．２；最大吸収波長６１４ｎｍ；モル吸光係数２４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−１８ｂ：収率６．８％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。ＨＢ−１８ｃ：収率９．８％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２３％；ＨＣ−１８ｄ：収率４．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６４．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２６４】
【化８０】
2021512849.tif 000076
【０２６５】
実施例５５
３−アミノシクロペンタン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２６６】
合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１９ａ〜ＨＢ−１９ｄは得られた。ＨＢ−１９ａ：収率８．０％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２５,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。ＨＢ−１９ｂ：収率７．０％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２５,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−１９ｃ：収率６．７％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２５,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−１９ｄ：収率５．９％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２６７】
【化８１】
2021512849.tif 000077
【０２６８】
実施例５６
３−アミノシクロペンタン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２６９】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１９ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１９ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１９ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１９ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１９ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８５２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１９ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．５％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９２．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−１９ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８２０．６；最大吸収波長６３６ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−１９ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．４％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２９２．６；最大吸収波長６３６ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２７０】
【化８２】
2021512849.tif 000078
【０２７１】
実施例５７
３−アミノシクロペンタン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8ＣＯ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２７２】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−１９ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１９ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−１９ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−１９ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−１９ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．５％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８９６．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−１９ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１０．５％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３３６．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−１９ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１９．２％、Ｒf ０．４２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８６４．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−１９ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率６．４％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３３６．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２７３】
【化８３】
2021512849.tif 000079
【０２７４】
実施例５８
３−アミノシクロペンタノール置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２７５】
合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２０ａ〜ＨＢ−２０ｄは得られた。ＨＢ−２０ａ：収率５．０％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８０．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２０ｂ：収率５．０％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８０．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２０ｃ：収率１２．７％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８０．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−２０ｄ：収率３．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８０．２；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２７６】
【化８４】
2021512849.tif 000080
【０２７７】
実施例５９
３−アミノシクロペンタノール−鎖長の異なるカルボキシ基ＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8−Ｏ−ＣＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２７８】
その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２０ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２０ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２０ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−２０ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−２０ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．１％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−２０ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．５％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−２０ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９０８．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−２０ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率６．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２７９】
【化８５】
2021512849.tif 000081
【０２８０】
実施例６０
２−アミノシクロカルボン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２８１】
合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２１ａ〜ＨＢ−２１ｄは得られた。ＨＢ−２１ａ：収率４．０％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２０ｂ：収率５．０％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２０ｃ：収率１２．７％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。ＨＢ−２０ｄ：収率３．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７３６．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２８２】
【化８６】
2021512849.tif 000082
【０２８３】
実施例６１
２−アミノシクロペンタンカルボン酸−鎖長の異なるＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8−ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２８４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２１ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２１ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２１ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−２１ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−２１ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．４％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−２１ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．４％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−２１ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９０８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−２１ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率７．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２８５】
【化８７】
2021512849.tif 000083
【０２８６】
実施例６２
２−アミノシクロカルボン酸−鎖長の異なるアミノＰＥＧ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ8−ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０２８７】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２１ａ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２１ｂ−ＮＨ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−２１ｃ−ＮＨ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−２１ｄ−ＮＨ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−２１ａ−ＮＨ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．０％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９４０．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＢ−２１ｂ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．４％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−２１ｃ−ＮＨ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９０８．６；最大吸収波長６２７ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３７％。ＨＢ−２１ｄ−ＮＨ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率７．５％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８０．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２８８】
【化８８】
2021512849.tif 000084
【０２８９】
実施例６３
ジバリン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２９０】
置換アミノ原料はバリンであり、その合成方法は、実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２２ａ〜ＨＢ−２２ｄは得られた。ＨＢ−２２ａ：収率７．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１２．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２２ｂ：収率６．１％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１２．２；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１９％。ＨＢ−２２ｃ：収率５．６％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１２．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２２ｄ：収率５．９％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１２．２；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２９１】
【化８９】
2021512849.tif 000085
【０２９２】
実施例６４
ジセリン置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２９３】
アミノ原料はセリンであり、合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２３ａ〜ＨＢ−２３ｄは得られた。ＨＢ−２３ａ：収率７．４％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２３ｂ：収率４．２％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２３ｃ：収率７．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．１；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２３ｄ：収率６．６％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８８．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２９４】
【化９０】
2021512849.tif 000086
【０２９５】
実施例６５
セリンメチルエステル置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２９６】
置換アミノ原料はセリンメチルエステルであり、その合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２４ａ〜ＨＢ−２４ｄは得られた。ＨＢ−２４ａ：収率７．４％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１６．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２４ｂ：収率４．２％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１６．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２４ｃ：収率７．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１６．１；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２４ｄ：収率６．６％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７１６．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０２９７】
【化９１】
2021512849.tif 000087
【０２９８】
実施例６６
システイン置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０２９９】
置換アミノ原料はシステインであり、その合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２５ａ〜ＨＢ−２５ｄは得られた。ＨＢ−２５ａ：収率６．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２０．０；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２５ｂ：収率７．８％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２０．０；最大吸収波長６２９ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２５ｃ：収率８．７％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２０．０；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２５ｄ：収率４．９％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２０．０；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３００】
【化９２】
2021512849.tif 000088
【０３０１】
実施例６７
アスパラギン置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３０２】
置換アミノ原料はアスパラギンであり、その合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２６ａ〜ＨＢ−２６ｄは得られた。ＨＢ−２６ａ：収率５．１％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４２．１；最大吸収波長６１４ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−２６ｂ：収率５．８％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４２．１；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２６ｃ：収率１１．１％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４２．１；最大吸収波長６１４ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。ＨＢ−２６ｄ：収率３．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４２．１；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１６％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３０３】
【化９３】
2021512849.tif 000089
【０３０４】
実施例６８
アスパラギン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３０５】
置換アミノ原料はアスパラギン酸であり、その合成方法は実施例１７におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２７ａ〜ＨＢ−２７ｄは得られた。ＨＢ−２７ａ：収率７．４％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４４．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２７ｂ：収率６．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４４．１；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１９％。ＨＢ−２７ｃ：収率７．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４４．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。ＨＢ−２７ｄ：収率５．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７４４．１；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３０６】
【化９４】
2021512849.tif 000090
【０３０７】
実施例６９
ジグルタミン酸置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３０８】
置換アミノ原料はグルタミン酸であり、その合成方法は実施例１４におけるジアミノ酢酸置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−２８ａ〜ＨＢ−２８ｄは得られた。ＨＢ−２８ａ：収率７．４％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７２．１；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。ＨＢ−２８ｂ：収率６．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７２．１；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１９％。ＨＢ−２８ｃ：収率７．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７２．１；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。ＨＢ−２８ｄ：収率５．２％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７７２．１；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３０９】
【化９５】
2021512849.tif 000091
【０３１０】
実施例７０
ジスルファミン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−（ＣＨ2）n−ＳＯ3Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３１１】
置換アミノ原料はＮＨ2−（ＣＨ2）m−ＳＯ3Ｈ（ｍ＝２、３、４、６）であり、その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−２９ａ−Ｃｎ−Ｎ＋、ＨＣ−２９ｂ−Ｃｎ−Ｎ＋、ＨＣ−２９ｃ−Ｃｎ−Ｎ＋及びＨＣ−２９ｄ−Ｃｎ−Ｎ＋  （ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−２９ａ−Ｃ２−Ｎ＋  （ｎ＝２）：収率１１．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６４２．３；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−２９ｂ−Ｃ４−Ｎ＋  （ｎ＝４）：収率９．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．６；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−２９ｃ−Ｃ６−Ｎ＋  （ｎ＝６）：収率１４．８％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５４．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３９％。ＨＣ−２９ｄ−Ｃ４−Ｎ＋  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３１２】
【化９６】
2021512849.tif 000092
【０３１３】
実施例７１
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるトリフェニルホスフィン塩置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−Ｃｎ−Ｎ（ＣＨ3）3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ  四級アンモニウム塩の炭素数、ｎ＝２、４、６）の調製
【０３１４】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−３０ａ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、ＨＣ−３０ｂ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、ＨＣ−３０ｃ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+及びＨＣ−３０ｄ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+ （ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＣ−３０ａ−Ｃ２−ＰＰｈ3+  （ｎ＝２）：収率１０．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３２８．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３０ｂ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率９．５％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８４．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−３０ｃ−Ｃ６−ＰＰｈ3+  （ｎ＝６）：収率１７．５％、Ｒf ０．４２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４４０．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＣ−３０ｄ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率１１．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３８４．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３１５】
【化９７】
2021512849.tif 000093
【０３１６】
実施例７２
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸−鎖長の異なるトリフェニルホスフィン塩置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯ−ＮＨ−Ｃｎ−Ｎ（ＣＨ3）3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ｎ  四級アンモニウム塩の炭素数、ｎ＝２、４、６）の調製
【０３１７】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３０ａ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、ＨＢ−３０ｂ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+、ＨＢ−３０ｃ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+及びＨＢ−３０ｄ−ＮＨ−Ｃｎ−ＰＰｈ3+ （ｎ＝２、４、６）はそれぞれ得られた。ＨＢ−３０ａ−ＮＨ−Ｃ２−ＰＰｈ3+  （ｎ＝２）：収率８．６％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３７１．５；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−３０ｂ−ＮＨ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率９．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４２７．５；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−３０ｃ−ＮＨ−Ｃ６−ＰＰｈ3+  （ｎ＝６）：収率１８．５％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４８３．６；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−３０ｄ−ＮＨ−Ｃ４−ＰＰｈ3+  （ｎ＝４）：収率１３．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４２７．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３１８】
【化９８】
2021512849.tif 000094
【０３１９】
実施例７３
４−アミノメチルピペリジン−鎖長の異なるＰＥＧ置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ9Ｎ−ＣＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３２０】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３１ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３１ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３１ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−３１ｄ−ＰＥＧｎ （ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−３１ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９６６．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３１ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４０６．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−３１ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１９．５％、Ｒf ０．４１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４０６．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＢ−３１ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１３．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１９３４．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３２１】
【化９９】
2021512849.tif 000095
【０３２２】
実施例７４
４−アミノメチルピペリジン−鎖長の異なるＰＥＧ置換ブロモヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ9Ｎ−ＣＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｂｒ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３２３】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３１ａ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３１ｂ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３１ｃ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−３１ｄ−Ｂｒ−ＰＥＧｎ （ｎ＝１、６、１２）はそれぞれ得られた。ＨＢ−３１ａ−Ｂｒ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率５．６％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０４５．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＢ−３１ｂ−Ｂｒ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４８５．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＢ−３１ｃ−Ｂｒ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１６．５％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１４８５．６；最大吸収波長６３１ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−３１ｄ−Ｂｒ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１０．９％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：２０１３．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３２４】
【化１００】
2021512849.tif 000096
【０３２５】
実施例７５
４−アミノメチルピペリジン−鎖長の異なるＰＥＧ置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ9Ｎ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３２６】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピペリジン（２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、８０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら２０ｈ反応させ、反応終了後、溶剤を蒸留除去し、青黒色固体をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた上記粗製品を無水ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（５００ｍｇ）を加えて、それぞれ鎖長の異なるブロモポリエチレングリコール（Ｂｒ−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、２ｇ）と反応し、室温、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応液をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、粗製品を、酢酸エチルとエタノール＝５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、青黒色の固体生成物ＨＢ−３２ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３２ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−３２ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−３２ｄ−ＰＥＧｎ （ｎ＝１、６、１２）をそれぞれ得た。ＨＢ−３２ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９１０．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３２ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３５０．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−３２ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１９．５％、Ｒf ０．４１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３５０．６；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＢ−３２ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１３．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８７８．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物の構造式は、以下に示される。
【０３２７】
【化１０１】
2021512849.tif 000097
【０３２８】
実施例７６
ジ−ｎ−プロピルアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３２９】
合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３３ａ〜ＨＢ−３３ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−３３ａ：収率６．４％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ５９６．２；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−３３ｂ：収率６．５％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９６．２；最大吸収波長６１５ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３３ｃ：収率５．６％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９６．２；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数３４,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−３３ｄ：収率４．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９６．２；最大吸収波長６２０ｎｍ。モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３３０】
【化１０２】
2021512849.tif 000098
【０３３１】
実施例７７
ジヘキシルアミノ置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ6Ｈ13、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３３２】
合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−３４ａ〜ＨＣ−３４ｄはそれぞれ得られた。ＨＣ−３４ａ：収率５．４％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６３８．６；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＣ−３４ｂ：収率６．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６３８．６；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３４ｃ：収率６．４％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６３８．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−３４ｄ：収率５．５％、Ｒf ０．１６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６３８．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３３３】
【化１０３】
2021512849.tif 000099
【０３３４】
実施例７８
ヒドロキシメチルシクロプロピルアミン−置換のジシクロプロピルアミン置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ3Ｈ4ＣＨ2ＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３３５】
合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３５ａ〜ＨＢ−３５ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−３５ａ：収率７．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５２．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３５ｂ：収率６．７％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５２．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−３５ｃ：収率６．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５２．２；最大吸収波長６１９ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−３５ｄ：収率４．６％、Ｒf ０．２７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５２．２；最大吸収波長６２１ｎｍ。モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３３６】
【化１０４】
2021512849.tif 000100
【０３３７】
実施例７９
ヒドロキシメチルシクロプロピルアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ3Ｈ4ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３３８】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３５ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＢ−３５ｄ−ＰＥＧｎはそれぞれ得られた。ＨＢ−３５ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率９．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：９１２．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−３５ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．７％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３５２．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３５ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１３５２．２；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−３５ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率５．６％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１８８０．２；最大吸収波長６２５ｎｍ。モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３３９】
【化１０５】
2021512849.tif 000101
【０３４０】
実施例８０
ヒドロキシメチルシクロプロピルアミン−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−Ｃ3Ｈ4ＣＨ2−ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３４１】
その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−３５ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＣ−３５ｄ−ＰＥＧｎはそれぞれ得られた。ＨＣ−３５ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７５４．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３５ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．９％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１９４．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３５ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１３．８％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１９４．２；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３９％。ＨＣ−３５ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率４．６％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６２２．２；最大吸収波長６２８ｎｍ。モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３４２】
【化１０６】
2021512849.tif 000102
【０３４３】
実施例８１
ジアミノエチル置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＮＨＣ2Ｈ5、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３４４】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＮＨＣ2Ｈ5であり、合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３６ａ〜ＨＢ−３６ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−３６ａ：収率６．２％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９８．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−３６ｂ：収率５．７％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９８．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−３６ｃ：収率６．５％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９８．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−３６ｄ：収率５．６％、Ｒf ０．２７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５９８．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３４５】
【化１０７】
2021512849.tif 000103
【０３４６】
実施例８２
ジヒドロキシアミノ置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＮＨＣ6Ｈ4ＣＨ3、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３４７】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＯＨであり、合成方法は、実施例２におけるジエタノールアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−３７ａ〜ＨＣ−３７ｄはそれぞれ得られた。ＨＣ−３７ａ：収率８．２％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５０２．５；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−３７ｂ：収率６．７％、Ｒf ０．３７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５０２．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＣ−３７ｃ：収率６．０％、Ｒf ０．３１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５０２．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＣ−３７ｄ：収率６．６％、Ｒf ０．２７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：５０２．５；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３４８】
【化１０８】
2021512849.tif 000104
【０３４９】
実施例８３
ベンジルアミノピリジン置換ヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３５０】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎであり、合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３８ａ〜ＨＢ−３８ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−３８ａ：収率６．４％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９４．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数１９,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１６％；ＨＢ−３８ｂ：収率７．２％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９４．６；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数１８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１６％；ＨＢ−３８ｃ：収率７．８％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９４．６；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＢ−３８ｄ：収率８．６％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６９４．６；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数１８,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１７％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３５１】
【化１０９】
2021512849.tif 000105
【０３５２】
実施例８４
ジベンジルアミノメチルピリジン塩置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３５３】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）であり、合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物はそれぞれ得られた。ＨＢ−３８ａ−Ｎ+：収率４．４％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２４．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＢ−３８ｂ−Ｎ+：収率８．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２４．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−３８ｃ−Ｎ+：収率４．４％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２４．８；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％；ＨＢ−３８ｄ−Ｎ+：収率５．６％、Ｒf ０．２３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７２４．８；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物ＨＢ−３８ａ−Ｎ+〜ＨＢ−３８ｄ−Ｎ+の構造式は、以下に示される。
【０３５４】
【化１１０】
2021512849.tif 000106
【０３５５】
実施例８５
【０３５６】
ジアミノ四級アンモニウム塩置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３５７】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）であり、合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物はそれぞれ得られた。ＨＢ−３８ａ−Ｎ−ＣＯＯＨ：収率３．４％、Ｒf ０．５５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６８．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−３８ｂ−Ｎ−ＣＯＯＨ：収率６．２％、Ｒf ０．５０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６８．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＢ−３８ｃ−Ｎ−ＣＯＯＨ：収率１０．４％、Ｒf ０．５１；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６８．８；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％；ＨＢ−３８ｄ−Ｎ−ＣＯＯＨ：収率５．６％、Ｒf ０．５３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８６８．８；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。上記アミノ置換生成物ＨＢ−３８ａ−Ｎ−ＣＯＯＨ〜ＨＢ−３８ｄ−Ｎ−ＣＯＯＨの構造式は、以下に示される。
【０３５８】
【化１１１】
2021512849.tif 000107
【０３５９】
実施例８６
ジピペラジン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
置換アミノ原料はＮＨ2−であり、その合成スキームは実施例１７におけるジアミノ酪酸置換−ポリエチレングリコール修飾のヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−３９ａ〜ＨＢ−３９ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−３９ａ：収率６．４％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７８．８；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％。ＨＢ−３９ｂ：収率９．２％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７８．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。ＨＢ−３９ｃ：収率８．４％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７８．８；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２９％。ＨＢ−３９ｄ：収率６．６％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８７８．８；最大吸収波長６２６ｎｍ。モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３６０】
【化１１２】
2021512849.tif 000108
【０３６１】
実施例８７
アミノエチルピペラジンジオン置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３６２】
合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４０ａ〜ＨＢ−４０ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−４０ａ：収率４．８％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−４０ｂ：収率５．０％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−４０ｃ：収率１４．５％、Ｒf ０．４２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．２；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＢ−４０ｄ：収率６．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８０．２；最大吸収波長６２８ｎｍ。モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３６３】
【化１１３】
2021512849.tif 000109
【０３６４】
実施例８８
ピペラジンジオン−ポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３６５】
その合成スキームは実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４０ａ−ＰＥＧｎ〜ＨＢ−４０ｄ−ＰＥＧｎはそれぞれ得られた。ＨＢ−４０ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率９．８％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１０８４．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−４０ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率５．９％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１５２４．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＢ−４０ｃ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率１２．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１５２４．２；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−４０ｄ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率６．１％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：２０５２．２；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３６６】
【化１１４】
2021512849.tif 000110
【０３６７】
実施例８９
ＤＡＢＡＣＯ置換のヒポクレリン誘導体の調製
【０３６８】
合成方法は実施例２におけるジエタノールアミン置換ヒポクレリンＢ誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物はそれぞれ得られた。ＨＢ−４１ａ：収率５．４％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．９；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３１％。ＨＢ−４１ｂ：収率６．８％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．９；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−４１ｃ：収率４．８％、Ｒf ０．２６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．９；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数３３,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３５％。ＨＢ−４１ｄ：収率８．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８２０．９；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。上記アミノ置換生成物ＨＢ−４１ａ〜ＨＢ−４１ｄの構造式は、以下に示される。
【０３６９】
【化１１５】
2021512849.tif 000111
【０３７０】
実施例９０
アミノモルホリンアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝,Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３７１】
その合成スキームは、実施例２０におけるアミノ酪酸−鎖長の異なるポリエチレングリコール置換脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４２ａ〜ＨＢ−４２ｄはそれぞれ得られた。ＨＢ−４２ａ：収率４．４％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８１．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３３％。ＨＢ−４２ｂ：収率８．２％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８１．８；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％。ＨＢ−４２ｃ：収率４．４％、Ｒf ０．２０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８１．８；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３６％。ＨＢ−４２ｄ：収率５．６％、Ｒf ０．２３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８８１．８；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３７２】
【化１１６】
2021512849.tif 000112
【０３７３】
実施例９１
グリシン／アミノ酪酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３７４】
ヒポクレリンＢ  ＨＢ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、グリシン（１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２ｇ）をＤＭＦと水の混合溶液（体積比１：１）１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１２０℃に加熱し、遮光下撹拌しながら１０ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸を加えてｐＨを弱酸性に調整し、ろ過して沈殿を収集した。得られた粗品をさらにアミノ酪酸（１０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２ｇ）に加えてＤＭＦと水の混合溶液（体積比１：１）１００ｍＬに溶解し、十分に混合した後、窒素ガス保護下、１００℃に加熱し、遮光下撹拌しながら８ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸を加えてｐＨを弱酸性に調整し、ろ過して沈殿を収集した。得られた青黒色固体をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、順次希塩酸水溶液１００ｍＬで１回洗浄し、蒸留水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗品を、酢酸エチル、ジエチルアミン及びエタノール（体積比２０：１：２）の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４３ａ〜ＨＢ−４３ｄをそれぞれ得た。ＨＢ−４３ａ：収率７．１％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．２；最大吸収波長６１３ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２８％；ＨＢ−４３ｂ：収率７．０％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．２；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２６,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２５％。ＨＢ−４３ｃ：収率６．３％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．２；最大吸収波長６２６ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−４３ｄ：収率４．７％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６５６．２；最大吸収波長６２３ｎｍ；モル吸光係数２６,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３７５】
【化１１７】
2021512849.tif 000113
【０３７６】
実施例９２
エチルアミン／シクロペンチルアミン置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝−Ｃ2Ｈ5、Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ9、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３７７】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ2Ｈ5及びＮＨ2−Ｃ5Ｈ9であり、合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似した。酢酸エチルとエタノール＝２５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４４ａ〜ＨＢ−４４ｄを得た。ＨＢ−４４ａ：収率８．０％、Ｒf ０．３８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６０８．２；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−４４ｂ：収率６．０％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６０８．２；最大吸収波長６２１ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＢ−４４ｃ：収率５．９％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６０８．２；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−４４ｄ：収率５．１％、Ｒf ０．２９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６０８．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３７８】
【化１１８】
2021512849.tif 000114
【０３７９】
実施例９３
エチルアミン／シクロペンチルアミン置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝−Ｃ2Ｈ5、Ｒ2＝−Ｃ5Ｈ9、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）の調製
【０３８０】
置換アミノ原料はＮＨ2−Ｃ2Ｈ5及びＮＨ2−Ｃ5Ｈ9であり、合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似した。酢酸エチルとエタノール＝２５：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−Ｓ−４４ａ〜ＨＢ−Ｓ−４４ｄを得た。ＨＢ−Ｓ−４４ａ：収率８．７％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．２；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−Ｓ−４４ｂ：収率６．５％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＢ−Ｓ−４４ｃ：収率１０．９％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．２；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＢ−Ｓ−４４ｄ：収率４．１％、Ｒf ０．２９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８４．２；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３８１】
【化１１９】
2021512849.tif 000115
【０３８２】
実施例９４
エタンスルホン酸／プロパンスルホン酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｈ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３８３】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ及びＮＨ2−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｈであり、合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似した。酢酸エチルとエタノール＝８：１の混合液を展開剤とした薄層クロマトグラフィーにより分離し、４種類の青黒色の固体生成物を得た。ＨＣ−４５ａ：収率７．０％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８６．９；最大吸収波長６１３ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＣ−４５ｂ：収率７．７％、Ｒf ０．３６；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８６．９；最大吸収波長６１８ｎｍ；モル吸光係数２１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２０％；ＨＣ−４５ｃ：収率５．３％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８６．９；最大吸収波長６２７ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％；ＨＣ−４５ｄ：収率４．８％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６８６．９；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％。上記アミノ置換生成物ＨＣ−４５ａ〜ＨＣ−４５ｄの構造式は、以下に示される。
【０３８４】
【化１２０】
2021512849.tif 000116
【０３８５】
実施例９５
エチルヒドラジン／アスパラギン酸置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝−ＮＨＣ2Ｈ5、Ｒ2＝−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）の調製
【０３８６】
置換アミノ原料はＮＨ2−ＮＨＣ2Ｈ5及びＮＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨであり、合成方法は、実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物は得られた。ＨＣ−４６ａ：収率５．０％、Ｒf ０．３９；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６７１．２；最大吸収波長６２９ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％；ＨＣ−４６ｂ：収率６．５％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６７１．２；最大吸収波長６２０ｎｍ；モル吸光係数２１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率１８％；ＨＣ−４６ｃ：収率６．９％、Ｒf ０．３３；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６７１．２；最大吸収波長６２５ｎｍ；モル吸光係数２０,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２１％；ＨＣ−４６ｄ：収率４．１％、Ｒf ０．２７；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：６７１．２；最大吸収波長  ６２３ｎｍ；モル吸光係数２２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率２３％。上記アミノ置換生成物ＨＣ−４６ａ〜ＨＣ−４６ｄの構造式は、以下に示される。
【０３８７】
【化１２１】
2021512849.tif 000117
【０３８８】
実施例９６
アミノ酪酸／アミノポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3、Ｒ2＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３８９】
置換アミノ原料はアミノ酪酸及びＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＥＧｎ−ＯＣＨ3であり、合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４７ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−４７ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−４７ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−４７ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）は得られた。ＨＢ−４７ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率７．４％、Ｒf ０．２５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７００．５；最大吸収波長６２２ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−４７ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．４％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１４０．５；最大吸収波長６２４ｎｍ；モル吸光係数３０,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３０％。ＨＢ−４７ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１８．２％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１６７８．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＢ−４７ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率７．９％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１１４０．５；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３２,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３９０】
【化１２２】
2021512849.tif 000118
【０３９１】
実施例９７
アミノ酪酸／エタノールアミン−ポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、Ｒ1＝−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＰＥＧn−ＯＣＨ3、Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3、Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３９２】
置換アミノ原料はアミノ酪酸及びＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＰＥＧn−ＯＣＨ3であり、合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＢ−４８ａ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−４８ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＢ−４８ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＢ−４８ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）は得られた。ＨＢ−４８ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．４％、Ｒf ０．２８；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：８１６．５；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−４８ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．４％、Ｒf ０．３４；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５６．５；最大吸収波長６２８ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＢ−４８ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率２０．２％、Ｒf ０．４５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７８４．５；最大吸収波長６３６ｎｍ；モル吸光係数３４,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率４０％。ＨＢ−４８ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．５％、Ｒf ０．３５；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２５６．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３２,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３９３】
【化１２３】
2021512849.tif 000119
【０３９４】
実施例９８
アミノ酪酸／４−アミノメチルシクロヘキサン酸−ポリエチレングリコール置換のヒポクレリン誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３９５】
合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物ＨＣ−４９ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４９ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４９ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−４９ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）は得られた。ＨＣ−４９ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６５．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−４９ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２０５．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−４９ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７３３．５；最大吸収波長６３８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−４９ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．９％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２０５．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３９６】
【化１２４】
2021512849.tif 000120
【０３９７】
実施例９９
グリシン／４−アミノメチルシクロヘキサン酸−ポリエチレングリコール置換のヒポクレリンＢ誘導体（Ｒ1＝−ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｒ2＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＯＯ−ＰＥＧｎ、Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｈ）（ＰＥＧ  ポリエチレングリコール、ｎ  エチレングリコールユニット数、ｎ＝１、６、１２）の調製
【０３９８】
合成方法は実施例８３におけるグリシン／アミノ酪酸修飾ヒポクレリンＢの調製と類似し、４種類の青黒色の固体生成物。ＨＣ−４９ａ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４９ｂ−ＰＥＧｎ、ＨＣ−４９ｃ−ＰＥＧｎ及びＨＣ−４９ｄ−ＰＥＧｎ（ｎ＝１、６、１２）は得られた。ＨＣ−４９ａ−ＰＥＧ１  （ｎ＝１）：収率８．８％、Ｒf ０．３０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：７６５．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３２％。ＨＣ−４９ｂ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率９．８％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２０５．５；最大吸収波長６３０ｎｍ；モル吸光係数３１,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。ＨＣ−４９ｃ−ＰＥＧ１２  （ｎ＝１２）：収率１７．２％、Ｒf ０．４０；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１７３３．５；最大吸収波長６３８ｎｍ；モル吸光係数３３,０００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３８％。ＨＣ−４９ｄ−ＰＥＧ６  （ｎ＝６）：収率８．９％、Ｒf ０．３２；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：１２０５．５；最大吸収波長６３２ｎｍ；モル吸光係数３１,５００Ｍ-1ｃｍ-1；一重項酸素収率３４％。上記アミノ置換生成物構造式は、下記に示される。
【０３９９】
【化１２５】
2021512849.tif 000121
【０４００】
実施例１００
細胞暗毒性実験
【０４０１】
培養したＨｅｌａ細胞を０．２５％のトリプシンで消化してピペッティングし、単細胞懸濁液を調製し、細胞数を約２ｘ１０4個／ｍＬに調整して、１ウェルあたり２００ｕＬとなるように９６ウェル培養板に接種して、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータに入れて培養した。細胞付着後、上清培養液を捨てて、厳格な遮光条件下、実験プログラムに従ってさまざまな濃度の増感剤である、ヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ又は実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６を加えて、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータに入れて１時間培養してインキュベートした。ＭＴＴ法により細胞の生存率を検出した。１ウェルあたりに、ＰＢＳを用いて調製された濃度５ｍｇ／ｍ１ＭＴＴ  ２０ｕＬを加え、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータにおいてさらに４時間培養した後、培養を停止して、ウェル中の上清液を慎重に吸い取って捨てて、次に、１ウェルあたりジメチルスルホキシド１５０ｕＬを加え、マイクロ振とう器を用いて１０分間振とうさせて、紫色結晶物を十分に溶解した。５７０ｎｍ波長で、マイクロプレートリーダ上に各ウェルの光密度値（即ちＯＤ値）を検出し、式：細胞生存率＝実験群ＯＤ値／空白群ＯＤ値×１００％に従って細胞生存率を算出した。暗毒性図は、図１２（ａ）に示される。図１２（ａ）に示されるように、細胞毒性（暗毒性）の研究試験から明らかなように、実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、細胞毒性が小さく、ヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用の光増感薬物ヘマトポルフィリンＨｐＤと類似し、Ｈｅｌａ細胞を濃度１０μｍｏｌ／Ｌの増感剤ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６でが半時間インキュベートしたところ、Ｈｅｌａ細胞には明らかな死亡が認められず、それは、このような増感剤にはほぼ細胞毒性がないことを示した。
【０４０２】
実施例１０１
細胞光毒性実験
【０４０３】
培養したＨｅｌａ細胞を０．２５％のトリプシンで消化してピペッティングし、単細胞懸濁液を調製し、細胞数を約２ｘ１０4個／ｍＬに調整して、１ウェルあたり２００ｕＬとなるように９６ウェル培養板に接種して、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータに入れて培養した。細胞付着後、上清培養液を捨てて、厳格な遮光条件下、実験プログラムに従ってさまざまな濃度の増感剤である、ヘマトポルフィリン誘導体ＨｐＤ、ヒポクレリンＢ  ＨＢ又は実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６を加えて、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータに入れて１時間培養してインキュベートした。次に、波長６３５ｎｍの半導体レーザを照射し、パワー密度を２０ｍＷ／ｃｍ2に調整して、光ビームを均一に垂直に９６ウェル培養板上に照射し、照射時間を１０００Ｓとし、また、９６ウェル培養板ごとに空白群を設置し、各条件ごとに６ウェルを設置した。光を照射した後、３７℃、５％ＣＯ2含有インキュベータに入れてさらに２４時間培養してインキュベートし、その後、細胞生存率を検出した。ＭＴＴ法により細胞の生存率を検出した。１ウェルあたりに、ＰＢＳを用いて調製された濃度５ｍｇ／ｍ１のＭＴＴ  ２０μＬを加え、３７℃  ５％ＣＯ2含有インキュベータにおいてさらに４時間培養した後、培養を停止して、ウェル中の上清液を慎重に吸い取って捨てて、次に、１ウェルあたりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１５０ｕＬを加え、マイクロ振とう器を用いて１０分間振とうさせて、紫色結晶物を十分に溶解した。５７０ｎｍ波長で、マイクロプレートリーダ上に各ウェルの光密度値（ＯＤ値）を検出し、式：細胞生存率＝実験群ＯＤ値／空白群ＯＤ値×１００％に従って細胞生存率を算出した。光毒性図は、図１２（ｂ）に示される。図１２（ｂ）に示される細胞光毒性の研究実験から明らかなように、ＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６は、赤色光を照射されると、Ｈｅｌａ細胞に対して極めて高い殺滅能力を示した。１６０ｎｍｏｌ／Ｌ濃度範囲では９０％以上のＨｅｌａ細胞を殺滅することができ、同じ条件下では、ヒポクレリンＢ若しくは商用増感剤であるヘマトポルフィリン誘導体は、２０％程度のＨｅｌａ細胞しか殺滅できず、このことから、このようなペリ位でアミノ置換されたヒポクレリン誘導体の光線力学的効果はヒポクレリンＢ  ＨＢ及び商用増感剤であるヘマトポルフィリンＨｐＤよりも明らかなに優れていることを示した。
【０４０４】
実施例１０２
細胞暗毒性実験
【０４０５】
実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６を実施例６で合成されたポリエチレングリコール−ジエタノールアミン置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６に変更する以外、実験方法及びステップは、実施例１００と同様であった。結果は、図１３（ａ）に示され、実施例６で合成されたジアミノ置換のヒポクレリン誘導体ＨＣ−１ｃ−ＰＥＧ６の細胞暗毒性実験では、実施例１００と類似した結果は得られた。
【０４０６】
実施例１０３
細胞光毒性実験
【０４０７】
実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６を実施例２２で合成されたジアミノ酪酸置換の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃに変更する以外、実験方法及びステップは、実施例１０１と同様であった。結果は、図１４（ｂ）に示され、実施例２２で合成されたＨＣ−８ｃの細胞光毒性実験では、与実施例１０１と類似した結果は得られた。
【０４０８】
実施例１０４
細胞光毒性実験
【０４０９】
実施例３で合成されたＨＢ−１ｃ−ＰＥＧ６を実施例２３で合成されたポリエチレングリコール−ジアミノ酪酸修飾の脱アセチル化ヒポクレリン誘導体ＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６に変更する以外、実験方法及びステップは、実施例１０１と同様であった。結果は、図１５（ａ）及び図１５（ｂ）に示され、実施例２３で合成されたＨＣ−８ｃ−ＰＥＧ６の細胞光毒性実験では、実施例１０１と類似した結果は得られた。
【０４１０】
勿論、本発明の上記実施例は、本発明を明瞭に説明するための例に過ぎず、本発明の実施形態を限定するものではなく、当業者であれば、上記説明に基づいてさまざまな変化又は変更を行うことができ、ここですべての実施形態を挙げるのが不可能であるが、本発明の技術案に基づく明らかな変化又は変更である限り、本発明の特許範囲に属する。
【０４１１】
なお、本特許に係る保護すべきヒポクレリン誘導体は、いずれも２種のエノール互変異性体を有し、２種の異性体の化学構造も特許範囲に属する。説明の便宜上、本特許のすべての実施例では、そのうちの一方のエノール互変異性体だけを示したが、他方のエノール互変異性体及び対応する構造一般式は、明細書において詳細に説明されており、明らかなように、その構造は特許範囲に属する。
【図１】
2021512849.tif 000131
【図２】
2021512849.tif 000132
【図３】
2021512849.tif 000133
【図４】
2021512849.tif 000134
【図５（ａ）】
2021512849.tif 000135
【図５（ｂ）】
2021512849.tif 000136
【図６（ａ）】
2021512849.tif 000137
【図６（ｂ）】
2021512849.tif 000138
【図７（ａ）】
2021512849.tif 000139
【図７（ｂ）】
2021512849.tif 000140
【図７（ｃ）】
2021512849.tif 000141
【図７（ｄ）】
2021512849.tif 000142
【図８】
2021512849.tif 000143
【図９】
2021512849.tif 000144
【図１０（ａ）】
2021512849.tif 000145
【図１０（ｂ）】
2021512849.tif 000146
【図１０（ｃ）】
2021512849.tif 000147
【図１１】
2021512849.tif 000148
【図１２（ａ）】
2021512849.tif 000149
【図１２（ｂ）】
2021512849.tif 000150
【図１３（ａ）】
2021512849.tif 000151
【図１３（ｂ）】
2021512849.tif 000152
【図１４（ａ）】
2021512849.tif 000153
【図１４（ｂ）】
2021512849.tif 000154
【図１５（ａ）】
2021512849.tif 000155
【図１５（ｂ）】
2021512849.tif 000156
【図１６（ａ）】
2021512849.tif 000157
【図１６（ｂ）】
2021512849.tif 000158
【図１７（ａ）】
2021512849.tif 000159
【図１７（ｂ）】
2021512849.tif 000160
【図１８（ａ）】
2021512849.tif 000161
【図１８（ｂ）】
2021512849.tif 000162
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月24日(2020.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体であって、構造一般式が式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄに示されることを特徴とする誘導体。
【化１】
2021512849.tif 000163
（式中、ヒポクレリンのペリ位は、式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｄでマークされた３位、４位、９位又は１０位であり、
置換基Ｒ3は、−ＣＯＣＨ3又は−Ｈであり、置換基Ｒ4は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｓ−Ｒ5であり、ここでＲ5はＣ２−１２アルキル基、末端基がヒドロキシ基のＣ２−１２アルキル基、末端基がカルボキシ基のＣ２−１２アルキル基であり、
置換基Ｒ1及びＲ2の構造一般式は、各々独立して式ＩＩに示され、
【化２】
2021512849.tif 000164
式ＩＩ中、０≦ｍ≦８、０≦ｎ≦５０、０≦ｐ≦８、０≦ｑ≦８、０≦ｒ≦１、０≦ｓ≦８であり、前記ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは、各々独立して零又は正の整数であり、
式ＩＩ中、連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボキシレート基、アミド基、スルホカルボキシレート基、スルホンアミド基、カルボニル基、フォスフェート基、Ｃ３−１２不飽和炭化水素基、Ｃ３−１２環状炭化水素基、Ｃ６−１２アリール基又はＣ３−１２ヘテロシクリル基であり、
前記Ｃ３−１２不飽和炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンであり、前記Ｃ３−１２環状炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のナフテン、シクロオレフィン又はシクロアルキンであり、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記Ｃ６−１２アリール基は、置換又は非置換のアリール基であり、そのうち、置換アリール基は、単置換又は多置換アリール基であり、置換位置がアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記Ｃ３−１２ヘテロシクリル基は、置換又は非置換ヘテロシクリル基であり、置換ヘテロシクリル基は、単置換又は多置換であり、置換位置が複素環のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記ヘテロシクリル基は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ピリミジン又はアクリジンであり、
上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクリル基上の置換基は、各々独立してＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基であり、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、末端基Ｚは、水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボン酸基、カルボキシレート、スルホン酸基、スルホン酸エステル、リン酸基、フォスフェート、アミノ酸、トリフェニルホスフィン、四級アンモニウム塩及びピリジン塩から選ばれ、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚが四級アンモニウム塩である場合、四級アンモニウム塩の３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚがピリジン塩である場合、前記ピリジン塩におけるピリジン環上の置換基は、オルト位、メタ位又はパラ位にあり、前記ピリジン塩は、ピリジンと１−８個の炭素原子を含む鎖長の異なるハロゲン化炭化水素とを四級化したものである。）
【請求項２】
式ＩＩ中、前記連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ3−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、カルボキシシクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、ヒドロキシシクロブチル基、カルボキシシクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、ヒドロキシシクロペンチル基、カルボキシシクロペンチル基、アミノシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、アミノシクロヘキシル基、カルボキシシクロヘキシル基、カルボキシメチルシクロヘキシル基、ジカルボキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、カルボキシシクロヘプチル基、ヒドロキシシクロヘプチル基、メチルシクロヘプチル基、−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3）−、−Ｃ6Ｈ3（ＯＣ2Ｈ5）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｆ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｃｌ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｂｒ）−、−Ｃ6Ｈ3（Ｉ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ6Ｈ2（ＣＯＯＨ）2−、−Ｃ6Ｈ3（ＳＯ3Ｈ）−、−Ｃ6Ｈ3（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ3Ｎ−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＨ2ＮＨ2）−、−Ｃ5Ｈ2Ｎ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ5Ｈ9Ｎ−、
【化３】
2021512849.tif 000165
フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリミジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、ピリミジル基、アクリジル基、モルホリニル基又は置換基含有ヘテロシクリル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ中、前記末端基Ｚは、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣ4Ｈ9、−ＯＣ5Ｈ11、−ＯＣ6Ｈ13、−ＯＣ12Ｈ25、−Ｃ3Ｈ5、−Ｃ4Ｈ7、−Ｃ5Ｈ9、−Ｃ6Ｈ11、−Ｃ7Ｈ13、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、グリシン基、アラニン基、 バリン基、ロイシン基、イソロイシン基、フェニルアラニン基、プロリン基、トリプトファン基、チロシン基、セリン基、システイン基、メチオニン基、アスパラギン酸基、グルタミン酸基、トレオニン基、リジン基、アルギニン基、ヒスチジン基、シスチン基、グルタチオン基、−ＰＰｈ3+、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）、−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（ＣＨ3）3、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）3、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ3Ｈ7）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ6Ｈ13）、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）2（Ｃ12Ｈ25）、又は末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有する四級アンモニウム塩である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
前記Ｒ1、Ｒ2は、各々独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ12Ｈ25、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）5Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＨ）、−Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、カルボキシシクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、ヒドロキシシクロブチル基、カルボキシシクロブチル基、−ＣＨ2Ｃ4Ｈ6（ＣＯＯＨ）、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、ヒドロキシシクロペンチル基、アミノシクロペンチル基、カルボキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、アミノシクロヘキシル基、カルボキシシクロヘキシル基、カルボキシメチルシクロヘキシル基、ジカルボキシシクロヘキシル基、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ10（ＯＨ）、シクロヘプチル基、カルボキシシクロヘプチル基、ヒドロキシシクロヘプチル基、メチルシクロヘプチル基、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）10ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）5ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2（ＣＨ2）11ＳＯ3Ｃ6Ｈ13、−ＣＨ2ＳＯ3Ｎａ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｋ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ13、−ＮＨ2、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ6Ｈ13、−ＮＨＣ12Ｈ25、−ＮＨＣ6Ｈ5、−ＮＨＣ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ4Ｎ、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ5Ｈ4Ｎ、−（ＣＨ2）6Ｃ5Ｈ4Ｎ、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ3）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＮＨ2）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＯＯＨ）、−Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ3Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ12Ｈ25、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＯＣ6Ｈ13、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣ���3、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＰＰｈ3+、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＰＰｈ3+；−（ＣＨ2）3−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−（ＣＨ2）4−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＯＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−Ｏ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3+）−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、
【化４】
2021512849.tif 000166
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＮａ+、−ＣＨＣＨ2（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＯＯＫ+、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）−ＣＯＯＫ+；−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）4−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）5−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）6−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−（ＣＨ2）12−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、（ＣＨ2）4−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ3Ｈ7）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（Ｃ4Ｈ9）3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−��Ｈ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ4Ｈ9）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ2Ｈ5）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）；  −ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）6ＣＯ−ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ3）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）；  −ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4
ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）4−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ2）4ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）6−Ｎ+（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）2（Ｃ12Ｈ25）；−Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（Ｃ6Ｈ13）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ4Ｎ+（ＣＨ2ＣＯＯＨ）、
【化５−１】
2021512849.tif 000167
【化５−２】
2021512849.tif 000168
【化５−３】
2021512849.tif 000169
又は置換基含有ヘテロシクリル基であり、ここで、ｎは、０〜５０の間の正の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項５】
前記誘導体は、エノール互変異性体を有し、
式Ｉ−ａ及び式Ｉ−ａ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｂ及び式Ｉ−ｂ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｃ及び式Ｉ−ｃ’は、構造式における９位及び１０位のエノール互変異性体であり、式Ｉ−ｄ及び式Ｉ−ｄ’は、構造式における３位及び４位のエノール互変異性体である、
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【化６】
2021512849.tif 000170
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の誘導体の調製方法であって、
ヒポクレリン原料と対応する置換アミノ誘導体とを溶剤中に混合して、保護ガスの保護、遮光下、温度２０〜１５０℃で４〜２４時間反応させ、生成物を分離して精製し、ヒポクレリンのペリ位及び２−位の両方がアミノ置換された誘導体を得るステップを含む、
ことを特徴とする調製方法。
【請求項７】
前記ヒポクレリン原料は、ヒポクレリンＢ又は脱アセチル化ヒポクレリンであり、前記置換アミノ誘導体の構造一般式がＲ1−ＮＨ2又はＲ2−ＮＨ2であり、前記ヒポクレリン原料と対応する置換アミノ誘導体との投入モル比が１：１０〜１：１００であり、前記溶剤は、有機溶剤、又は有機溶剤と水との混合溶剤であり、前記有機溶剤は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、メタノール、エタノール及び水のうちの１種又は複数種の組み合わせである、
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１−５のいずれか１項に記載の誘導体の、光線力学療法における光増感薬としての使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
置換基Ｒ3は、−ＣＯＣＨ3又は−Ｈであり、置換基Ｒ4は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｓ−Ｒ5であり、ここで、Ｒ5は、Ｃ２−１２アルキル基、末端基がヒドロキシ基のＣ２−１２アルキル基、末端基がカルボキシ基のＣ２−１２アルキル基であり、
置換基Ｒ1、Ｒ2は、各々独立してアミノ基に連結され、Ｒ1及びＲ2は、同じであってもよく、異なってもよく、Ｒ1及びＲ2の構造一般式は、各々独立して式ＩＩに示され、
【化８】
2021512849.tif 000171
式ＩＩ中、０≦ｍ≦８、０≦ｎ≦５０、０≦ｐ≦８、０≦ｑ≦８、０≦ｒ≦１、０≦ｓ≦８であり、前記ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは、各々独立して零又は正の整数であり、Ｘ、Ｙは、各々独立して連結基であり、Ｚは末端基であり、（ＯＣＨ2ＣＨ2）nはポリエチレングリコールユニットであり、
式ＩＩ中、連結基Ｘ、Ｙは、各々独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボキシレート基、アミド基、スルホカルボキシレート基、スルホンアミド基、カルボニル基、フォスフェート基、Ｃ３−１２不飽和炭化水素基、Ｃ３−１２環状炭化水素基、Ｃ６−１２アリール基又はＣ３−１２ヘテロシクリル基であり、
前記Ｃ３−１２不飽和炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンであり、前記Ｃ３−１２環状炭化水素基は、置換又は非置換又はヘテロ原子含有のナフテン、シクロオレフィン又はシクロアルキンであり、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記Ｃ６−１２アリール基は、置換又は非置換アリール基であり、ここで置換アリール基は単置換又は多置換アリール基であり、置換位置がアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記Ｃ３−１２ヘテロシクリル基は、置換又は非置換ヘテロシクリル基であり、置換ヘテロシクリル基は単置換又は多置換であり、置換位置が複素環のオルト位、メタ位又はパラ位であり、前記ヘテロシクリル基は、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、ピリミジン又はアクリジンであり、
上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクリル基上の置換基は、各々独立してＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボキシレートを含有するアルキル基であり、
式ＩＩ中、末端基Ｚは、水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボン酸基、カルボキシレート、スルホン酸基、スルホン酸エステル、リン酸基、フォスフェート、アミノ酸、トリフェニルホスフィン、四級アンモニウム塩、ピリジン塩、薬物製剤により許容されるカチオンで形成されるカルボン酸塩、スルホン酸塩及びアミノ酸塩から選ばれる１種であり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚが四級アンモニウム塩である場合、四級アンモニウム塩の３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ６−１２アラルキル基、若しくは、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボキシレートを含有するアルキル基であり、四級アンモニウム塩におけるアニオンは、薬物製剤により許容されるアニオンであり、
式ＩＩ中、前記末端基Ｚがピリジン塩である場合、前記ピリジン塩におけるピリジン環上の置換基は、オルト位、メタ位又はパラ位にあり、前記ピリジン塩は、ピリジンと１−８個の炭素原子を含む鎖長の異なるハロゲン化炭化水素とを四級化したものであり、ピリジン塩におけるアニオンは、薬物製剤により許容されるアニオンである。）
【国際調査報告】
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