(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2021513984.tif 000226〔式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義されるとおりである〕の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の処置におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物およびこれらの製造に有用な中間体の製造方法に関する。
2021513984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
2021513984.tif 000204
〔式中、
ＡはＣＲ７またはＮであり；
ＵはＣＨまたはＮであり；
ＶはＣＲ８またはＮであり；
ＷはＣＲ９またはＮであり；
ＸはＣＨ、ＣＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキルまたはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＺはＣＨ、ＣＯＨ、ＣＯＣ１−６アルキルまたはＮであり；
Ｒ１はＨおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
ＺがＣＯＨであるとき、Ｒ１はＺ環原子に結合するヒドロキシル基と一体となって中心フラニル環を形成し；
Ｒ３は、
Ｈ、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
Ｒ４はＨ、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は一体となって二環式環を形成し得て；
Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、
Ｃ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキル
から成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、
Ｈ、
Ｃ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＣ３−６シクロアルキル、
１〜３個のハロゲンで場合により置換されていてよいＯＣ１−６アルキルまたは１〜３個のハロゲンで場合により置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；および
１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシから成る群から選択され；
Ｒ９は、
Ｈ、
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
ＯＨ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで場合により置換されていてよいＯＣ１−６アルキル、および
ＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって５〜６員縮合ヘテロ環式環を形成し得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３がＨ、および場合により、ハロゲンおよびヒドロキシルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４がＨおよび場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＺがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＵがＮであり、ＶはＣＲ８であり、ＷはＣＲ９であり、
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＡがＮであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＡがＮであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＡがＣＲ７であり、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＡがＣＲ７であり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８がＨ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、メトキシ、エトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１−メチルシクロプロピルメトキシ、１−フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，−ジメチルシクロプロピルメトキシ、２，２，−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロブトキシから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がＨまたはＯＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がＯＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物その薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＵがＣＨであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＡがＮであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＡがＮであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＡがＣＨであり、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＡがＣＨであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＡがＣＨであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＮ、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＡがＣＨ、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＡがＮであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＮである、
請求項１〜３または１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ８がＨ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロペントキシから成る群から選択される、請求項１〜３または１３〜２０のいずれか一項に記載の化合物その薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＨまたはＯＣＨ３である、請求項１〜３または１３〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ８がＨ、クロロ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから成る群から選択され；そして
Ｒ９がＨ、フルオロ、クロロおよびメトキシから成る群から選択される、
請求項１〜３または１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＯＣＨ３である、請求項１〜３および１３〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３および１３〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
次の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【表１−１】
2021513984.tif 000205
【表１−２】
2021513984.tif 000206
【表１−３】
2021513984.tif 000207
【表１−４】
2021513984.tif 000208
【表１−５】
2021513984.tif 000209
【表１−６】
2021513984.tif 000210
【表１−７】
2021513984.tif 000211
【表１−８】
2021513984.tif 000212
【表１−９】
2021513984.tif 000213
【表１−１０】
2021513984.tif 000214
【表１−１１】
2021513984.tif 000215
【表１−１２】
2021513984.tif 000216
【表１−１３】
2021513984.tif 000217
【表１−１４】
2021513984.tif 000218
【表１−１５】
2021513984.tif 000219
【表１−１６】
2021513984.tif 000220
【表１−１７】
2021513984.tif 000221
【表１−１８】
2021513984.tif 000222
【表１−１９】
2021513984.tif 000223
【表１−２０】
2021513984.tif 000224
【請求項２７】
式(Ｉ’)
【化２】
2021513984.tif 000225
〔式中、
ＡはＣＲ７またはＮであり；
ＵはＣＨまたはＮであり；
ＶはＣＲ８またはＮであり；
ＷはＣＲ９またはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４はＨ、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は一体となって二環式環を形成し得て；
Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、
Ｃ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、
Ｈ、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＣ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルまたは場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、
Ｈ、
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
ＯＨ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキル、および
ＯＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって５〜６員縮合ヘテロ環式環を形成し得る；または
ＶがＣ−フェニルであり、ＷがＣ−ＯＨであるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって７〜８員縮合ヘテロ二環式環を形成し得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害ＴＲＰＣ６阻害により軽減され得る疾患の処置方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が敗血症、重度敗血症、敗血症性ショック、心肥大、虚血、虚血再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、外傷誘発性脳障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、慢性腎疾患(ＣＫＤ)、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血再灌流傷害、癌、糖尿病、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、気腫および急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)から選択される、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓および呼吸器状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血または虚血性再灌流傷害および癌の処置ならびに一過性受容体電位Ｃ６イオンチャネル(ＴＲＰＣ６)の阻害のための医薬化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜を通過してイオン流動を媒介するために、様々なイオンチャネルタンパク質が存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内伝達などの維持に不可欠である。細胞ホメオスタシスを達成する重要な側面は、発達中の様々な細胞型および様々な刺激への応答における適切なイオン濃度の維持である。多数の異なるタイプのイオンチャネルは原形質膜を通過して細胞内外にイオンを移動させることにより、および細胞内で、例えば小胞体、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含む細胞内小器官ならびにエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシス小器官の膜を通過してイオンを移動させることにより細胞ホメオスタシスを維持するために作動する。多くの疾患は、膜電位の調節不全または異常なカルシウム調節の結果である。膜電位および細胞内のイオン流動の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進または阻害し得る薬剤の同定は、研究ツールとして、かつ可能性のある治療剤として極めて興味深いものである。
【０００３】
そのようなチャネルの１つは一過性受容体電位Ｃ６(ＴＲＰＣ６)チャネルである。ＴＲＰＣ６はＴＲＰイオンチャネルの大型ファミリーに属する(Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al., 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., 2002 IUPHAR Compendiumを参照)。ＴＲＰＣ６はカルシウム透過性チャネル、具体的には非選択的カルシウム透過性カチオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは他のカチオン、例えばナトリウムに対して透過性である。このように、ＴＲＰＣ６チャネルは細胞内カルシウム濃度を調節するのみならず、カルシウムおよびナトリウムイオンを含むカチオンの流動を調節することにより、膜電位もまた調節する。ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは、とりわけ、カルシウムイオン流動を調節するが、それらは機構的に電位開口型カルシウムチャネルと異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは膜を通過する電位差の脱分極に応答し、細胞外媒体からのカルシウムの流入および細胞内カルシウムレベルまたは濃度の急速な増加を可能にするために開口し得る。対照的に、ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは一般に、持続するシグナル伝達開口型であり、イオン濃度のあまり急速ではない変化を生み出さない。それらはセカンドメッセンジャー、ジアシルグリセロールの産生に応答して活性の増大を示す(Hofmann et al., 1999)。さらに、ＴＲＰＣ６は圧力の変化に応答し得る。これらの機構的な差異は、電位開口型およびカチオン透過性チャネルの間の構造的差異を伴う。従って、様々な細胞型でならびに様々な刺激への応答でイオン流動および膜電位を調節するが、種々のクラスのイオンチャネルにおける構造的、機能的および機構的に顕著な差異を認識することが重要である。
【０００４】
ＴＲＰＣ６の機能は、とりわけ、筋原性緊張の調節に関連している。ＴＲＰＣ６は平滑筋細胞、血管平滑筋細胞、内皮細胞、心筋細胞、肺動脈、大動脈、心臓、肝臓、脳および腎臓で高度に発現する。ＴＲＰＣ６の発現は、ノックアウトマウスおよび培養細胞において実施される試験とともに、高血圧ならびに他の心臓および血管状態、子癇前症の処置のための有用な標的を提供し得ることを示唆する。
【０００５】
ヒトＴＲＰＣ６チャネルにおける変異は、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)を引き起こし得る(Winn et al., 2005, Reiser et al., 2005)。機能獲得型であることが報告されているこれらの変異(Reiser et al., 2005)は、疾患を誘導するために十分なものである。さらに、高いＴＲＰＣ６発現はネフローゼ症候群、微小変化群および糖尿病性腎症(Moller et al., 2006, Ilatovskaya et al., 2013, Thilo et al., 2011)または他の腎臓状態と関連付けられている。
【０００６】
ＴＧＦ−Ｂシグナル伝達に関与する発現および機能に基づいて、ＴＲＰＣ６はまた、呼吸器状態、再狭窄、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血および虚血性再灌流傷害および特定の形態の癌において重要であると考えられている。
【０００７】
Ｙｕｅらは、特発性肺動脈性高血圧(ＩＰＡＨ)をもたらし得る肺動脈平滑筋細胞増殖を媒介する役割について、ＴＲＰＣ６チャネルを研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞(ＰＡＳＭＣ)増殖により引き起こされる肺血管中膜肥大は、ＩＰＡＨを有する患者における高い肺血管抵抗の主な原因である。著者らは健常な肺組織に由来するＰＡＳＭＣでＴＲＰＣ６が高度に発現され、ＴＲＰＣ３は最小限しか発現していないことを見出した。しかしながら、ＩＰＡＨ患者の肺組織において、ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６のｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、正常血圧の患者と比較して有意に増加した。さらに、ＩＰＡＨ患者に由来するＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６  ｓｉＲＮＡとのインキュベート後に顕著に減少した。これらの結果に基づいて、著者らは、ＴＲＰＣ６が適切なＰＡＳＭＣ増殖を媒介において重要であり得て、ＴＲＰＣ６の調節不全はＩＰＡＨ患者で観察されるＰＡＳＭＣ増殖および肺血管中膜肥大の増加をもたらし得ると結論付けた(Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6)。ＩＰＡＨ患者において、正常な対象と比較したとき、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーター中の一塩基多型の頻度が顕著に高かったという観察により、さらなる支持が提供される(Yue, et al., 2009 Circulation 119: 2313-22)。
【０００８】
ＴＲＰＣ６調節不全をＩＰＡＨと関連付けるさらなる証拠は、ＩＰＡＨを処置するために臨床的に用いられているデュアルエンドセリン受容体ブロッカー、ボセンタンの研究に由来する。この阻害剤はＰＡＳＭＣの増殖を低減するが、これが生じるメカニズムは不明である。興味深いことに、ボセンタンはＰＡＳＭＣの増殖を低減し、ＩＰＡＨ患者の肺組織におけるＴＲＰＣ６の発現もまた低減する(Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7)。
【０００９】
ラットへのタバコ煙(ＣＳ)の慢性的な曝露は、遠位肺動脈におけるＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加をもたらし、インビトロでＰＡＳＭＣを用いて同様の効果が観察された。培養したラットＰＡＳＭＣのニコチン処理はＴＲＰＣ６発現を上方調節し、細胞内カルシウムレベルを増加させ、これらはいずれもＴＲＰＣ６  ｓｉＲＮＡサイレンシングにより減少するものであった(Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73)。これらの結果はＣＳ誘発性肺傷害におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆する。
【００１０】
証拠はさらなる肺障害におけるＴＲＣＰ６の役割を支持する。慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を有する患者に由来する肺胞マクロファージにおいて、対象と比較したとき、ＴＲＰＣ６発現は増加することが分かった(Finney-Hayward et al., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304)。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞において、ＴＲＰＣ６介在性カルシウム流入は異常に増加し、粘液の過分泌に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ−ＴＲＰＣ６はこの異常なカルシウム流入を低減することができた(Antigny et al. 2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83-90)。マウス肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦの線維化促進活性はＴＲＰＣ６の活性化に依存し、これはＴＲＰＣ６阻害が肺線維症を低減し得ることを示唆する(Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77)。肺内皮細胞機能におけるＴＲＰＣ６の役割は、ＴＲＰＣ６欠損が内皮バリア機能を保存することにより急性肺傷害を低減できた、虚血−再灌誘発性浮腫およびリポポリサッカライド誘発性炎症のマウス肺モデルにおいて証明された(Weissmann et al., 2011 Nat Comm, 3:649-58 and Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209:1953-68)。
【００１１】
近年の研究はまた、ＴＲＰＣ６の役割を心肥大を含む他の心臓状態とも関連付ける。拡張型心筋症を有する患者の心臓は、正常な心臓と比較したとき、高いＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡ発現を有する(Kuwahara et al., 2006  J Clin Invest 116:3114-26)。心肥大のマウスモデルにおいて、ＴＲＰＣ６心臓ｍＲＮＡレベルは圧負荷(Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26)、慢性的なイソプロテレノール処置(Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238)および腎部分摘出により誘発される尿毒性心筋症(Xie et al., 2015 J Am Soc Nephrol 26:1150-60)により上昇する。さらに、トランスジェニックマウスの心筋細胞におけるＴＲＰＣ６の心臓特異的過剰発現は、心肥大および早期死亡を誘発した(Kuwahara et al., 2006  J Clin Invest 116:3114-26)。
【００１２】
Ｗｕおよび同僚らは、心特異的方法でドミナントネガティブＴＲＰＣ６を発現するトランスジェニックマウスが神経内分泌アゴニスト注入または圧負荷刺激のいずれかの後に心肥大型応答が減弱していることを見出し、これはＴＲＰＣ６が肥大に不可欠な介在物質であるチャネル複合体の成分であることを示す(Wu et al., 2010 Proc Natl Acad Sci. 107:7000-05)。ＴＲＰＣ６を標的化する小分子薬物はまた、心臓状態の処置における有望性を近年示し始めている。例えば、Ｓｅｏおよび協働者らは、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３アンタゴニスト(ＧＳＫ２３３２２５５ＢおよびＧＳＫ８３３５０３Ａ)が新生児および成人の心筋において細胞肥大シグナル伝達の用量依存的阻害を示すことを示した(Seo et al., 2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551-1556)。同様に、ＴＲＰＣ６欠損マウスはイソプロテレノール誘発性心肥大から保護された(Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238)。
【００１３】
ＴＲＰＣ６活性を低減することは、心血管疾患の処置に有益であり得る。インビトロで、アテローム保護の流動状態と比較したとき、アテローム易発性(atheroprone)剪断ストレスは、ヒト血管内皮細胞(ＥＣ)におけるＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルを増加を誘導させた(Thilo, et al., 2012 Hypertension 59:1232-40)。ＥＣ遊走は動脈傷害後の治癒に重要であり、ＥＣ遊走のリソホスファチジルコリン介在性阻害は、ＴＲＰＣ６欠損マウス由来の細胞においてインビトロで防止された。さらに、頸動脈傷害と組み合わせられた高コレステロールの食事は、野生型対照と比較したとき、ＴＲＰＣ６欠損マウスにおける治癒を損なわなかった(Rosembaum et al., 2015 J Vasc Surg 62:1040-47 and Chaudhuri et al., 2008 Mol Biol Cell 19: 3203-11)。同様に、ヒト内乳腺動脈のバルーン拡張誘発性傷害はエクスビボで、拡張されていない動脈と比較して、増加したＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルをもたらした(Bergdahl et al., 2005 Am J Physiol Cell Physiol 288:C872-80)。内皮細胞のアポトーシスはアテローム性病変の開始および進行に関与し、酸化された低密度リポタンパク質により誘発されるヒト大動脈ＥＣのアポトーシスはＴＲＰＣ６に依存することが示された(Zhang et al., 2015 Sci Rep 5:9401-10)。前脳虚血のラットモデルにおいて、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルが血管ＳＭＣにおいて増加し、脳血流の減少と相関した(Johannson et al., 2015 Acta Physiol 214:376-89)。
【００１４】
Ｒｅｉｓｅｒ、ＷｉｎｎおよびＳｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆによる研究は、患者におけるＴＲＰＣ６の変異がＦＳＧＳの原因であると特定した(Reiser et al., 2005 Nature Genet 37:739-744; Winn et al., 2005 Science 308:1801-1804; Schlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69)。後の研究により、ステロイド耐性ネフローゼ症候群に関連するさらなるＴＲＰＣ６変異が特定された(C. Sadowski et al., 2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89)。さらなる研究により、ＴＲＰＣ６は、チャネルを通じて増加した電流が腎傷害およびタンパク尿症と関連するカルシウム流入および活性化されたＴ細胞活性化の核因子を制御することによる正常な有足細胞機能において重要であることが示された(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Schlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69)。機能獲得型変異に加えて、ＴＲＰＣ６の発現はＦＳＧＳ、微小変化群、膜性糸球体腎炎および糖尿病性腎症を含むヒト慢性腎疾患において(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Thilo et al., 2011 Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9)ならびに有足細胞傷害のマウスモデルにおいて(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36)増加することが示されている。ＴＲＰＣ６欠損マウスはアンギオテンシンＩＩ(Ａｎｇ  ＩＩ)誘発性アルブミン尿症を有することが示されているが(Eckel et al., 2011 J Am Soc Nephrol 22:526-35)、一方でマウスにおけるヒトＧｏＦ変異のトランスジェニック有足細胞特異的発現はアルブミン尿症および糸球体病変を誘発する(Krall et al., 2010 PLoS ONE e12859 and Canales et al., 2015 Brit J Medicine Med Res 5:1198-1212)。結果として、ＴＲＰＣ６の阻害は慢性腎疾患の処置に有用であり得る。これらの発見は、ＴＲＰＣ６が通常適切な腎機能を維持するために機能することを示唆するのみならず、ＴＲＰＣ６を少なくとも特定の場合のＦＳＧＳの特異的な原因として関連付ける。腎機能におけるＴＲＰＣ６の可能性のある役割に基づいて、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物は、（全体としてまたは一部）ＴＲＰＣ６機能障害によって引き起こされる慢性腎疾患または慢性腎疾患の治療または改善に使用され得る。さらに、ＴＲＰＣ６阻害化合物は、疾患の原因に関わらず、腎疾患の症状(例えば、高血圧、タンパク質尿症など)の処置または改善に使用され得る。
【００１５】
ＴＲＰＣ６は、妊娠中に子宮筋および胎盤で発現される(Ku et al., 2006 J Soc Gynecol Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J Physiol 550:515-528)。すなわち、ＴＲＰＣ６は、胎盤における適切な筋原性緊張の維持および／または妊娠中の胎児および母体の適切な血圧の維持に寄与し得る。
【００１６】
近年、ＴＲＰＣ６を特定の形態の癌と関連付ける証拠が出現している。いくつかのグループは、最も頻繁かつ不治のタイプの脳癌である膠芽腫を有する患者から採取した細胞においてＴＲＰＣ６発現が増加することを立証した(Chigurupati, et al., 2010 Cancer Res, 70:418-427; Ding et al., 2010 J Natl Cancer Inst. 102:1052-1068)。同様に、Ｄｉｎｇらはヒト神経膠腫細胞におけるＴＲＰＣ６レベルの増加、およびＴＲＰＣ６の薬理学的な阻害またはドミナントネガティブ変異体を用いた阻害がインビトロで細胞増殖を抑制することを発見した。２つのヒト神経膠腫の異種移植モデルにおいて、対照と比較したとき、皮下または頭蓋内埋め込み前の腫瘍細胞におけるドミナントネガティブＴＲＰＣ６のレンチウイルス介在性発現は腫瘍体積を減少させた(Ding et al., J. Natl. Cancer Inst. 2010, 102, 1052-1068)。ＴＲＰＣ６レベルの増加はまた、子宮頸癌(Wan et al, 2012 Onco Targets Ther 5:171-176)、乳癌(Dhennin-Duthille et al., 2011 Cell Physiol Biochem 28:813-822)、腎細胞癌(Song et al, 2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122)、頭頸部扁平上皮細胞癌(de Quiros, et al. 2013 BMC Cancer 13:116-127)および食道扁平上皮細胞癌(Zhang et al., 2013 Med Oncol 30:607)などに関連することが発見された。肝細胞癌の細胞において、ドキソルビシン、低酸素症、および電離放射線がＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡ発現を増加させること、および非関連組織より腫瘍組織で高いレベルであることが示された。ＴＲＰＣ６の増加は、インビトロでＴＲＰＣ６  ＲＮＡサイレンシングにより減少する薬剤耐性に関連していた。マウス皮下異種移植モデルにおける埋め込み前のＴＲＰＣ６特異的短ヘアピンＲＮＡのＨｕｈ７腫瘍細胞へのレンチウイルス送達は、腫瘍増殖を減少させ、腫瘍をドキソルビシン感受性にした(Wen et al., 2016 Sci Rep 6:23269)。これらの所見は、ＴＲＰＣ６が有望な癌処置の治療標的であり得ることを示唆する。
【００１７】
非アルコール性脂肪肝炎を含む肝疾患は、ＴＲＰＣ６活性を低下させることにより処置され得る。正常酸素圧状態と比較したとき、低酸素症はヒト肝星細胞株においてＴＲＰＣ６発現を増加させた。これらの細胞を用いることにより、ＴＲＰＣ６  ＲＮＡサイレンシングは低酸素症への応答において、いずれも線維症に関連するアルファ平滑筋アクチンおよびコラーゲン１Ａ１についての転写を下方調節した(Iyer et al., 2015 Exp Cell Res 336:66-75)。
【００１８】
ＴＲＰＣ６の阻害は、デュシェンヌ筋ジストロフィー(ＤＭＤ)を有する患者に利益を提供し得る。単離した心筋細胞を用いたＤＭＤのｍｄｘ／ｕｔｒｎ＋／−モデルにおいて、ＴＲＰＣ６欠損は、野生型ＴＲＰＣ６遺伝子を有するマウスと比較してストレス刺激性収縮力およびカルシウム一過性応答を正常まで回復させ、これはＴＲＰＣ６阻害がＤＭＤ患者において心臓機能を保存することを示唆する(Seo et al., 2014 Circ Res 114:823-32)。
【００１９】
線維障害は、ＴＲＰＣ６阻害剤を用いて処置され得る。ＴＲＰＣ６の過剰発現は筋線維芽細胞活性化を誘発し、一方でＴＲＰＣ６の欠失はトランスフォーミング増殖因子β誘発性筋線維芽細胞形質転換を減少させた。さらに、ＴＲＰＣ６欠損マウスは真皮および心臓創傷治癒の減少を示した(Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15)。
【００２０】
ＴＲＰＣ６阻害剤は、疼痛の処置に有用であり得る。ＴＲＰＣ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達は、前臨床疼痛モデルにおいて機械的、低張性および熱的刺激により誘発される痛覚過敏を低減した(Alessandri-Haber et al., 2009 J Neurosci  29:6217-28)。
【００２１】
ＴＲＰＣ６の機能の調節は、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、細胞内カルシウムレベル、細胞の膜分極(静止膜電位)および／またはカチオンレベルを調節する方法を提供する。１以上のＴＲＰＣ６機能を調節し得る化合物は、限定されないが、カルシウムホメオスタシスの維持；ナトリウムホメオスタシスの維持；細胞内カルシウムレベルの調節；膜分極(膜電位)の調節；カチオンレベルの調節；および／またはカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウムもしくはナトリウムホメオスタシス不全または膜分極／過分極(低興奮性および過興奮性を含む)、および／またはＴＲＰＣ６発現もしくは機能の調節または調節不全に関連する疾患、障害もしくは状態の処置または予防を含む多くの態様において有用である。
【００２２】
ＴＲＰＣ６を調節することにより軽減され得る疾患または障害を処置するための高選択性のＴＲＰＣ６アンタゴニストに対する需要が存在する。
【発明の概要】
【００２３】
本発明はＴＲＰＣ６を調節し、そしてそれにより、ＴＲＰＣ６を調節することにより軽減され得る、高血圧、子癇前症、再狭窄、心臓または呼吸器状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血または虚血性再灌流傷害および癌を含む多様な疾患の処置に有用である新規化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、多様な疾患および障害の処置におけるこれらの化合物の使用方法、化合物およびこれらの製造に有用な中間体の製造方法に関する。
【００２４】
第１の実施態様(実施態様１)において、本発明は式(Ｉ)
【化１】
2021513984.tif 000003
〔式中、
ＡはＣＲ７またはＮであり；
ＵはＣＨまたはＮであり；
ＶはＣＲ８またはＮであり；
ＷはＣＲ９またはＮであり；
ＸはＣＨ、ＣＣ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキルまたはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＺはＣＨ、ＣＯＨ、ＣＯＣ１−６アルキルまたはＮであり；
Ｒ１はＨおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
ＺがＣＯＨであるとき、Ｒ１はＺ環原子に結合したヒドロキシル基と一体となって中央フラニル環を形成し得て；
Ｒ３は、
Ｈ、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
Ｒ４はＨ、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は一体となって二環式環を形成し得て；
Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、
Ｃ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキル
から成る群選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、
Ｈ、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＣ３−６シクロアルキル、
場合により１〜３個のハロゲン置換でされていてよいＯＣ１−６アルキルまたは場合により１〜３個のハロゲン置換でされていてよいＣ３−６シクロアルキル、および
１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ
から成る群から選択され；
Ｒ９は、
Ｈ、
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
ＯＨ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキル、および
ＯＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって５〜６員縮合ヘテロ環式環を形成し得る〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
第２の実施態様(実施態様２)において、本発明は、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３がＨ、および場合によりハロゲンおよびヒドロキシルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４がＨおよび場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから選択される、
実施態様１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
第３の実施態様(実施態様３)において、本発明は、ＺはＣＨであり、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＡは実施態様(ａ)〜(ｏ)で定義されるとおりである、実施態様１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：
【表１】
2021513984.tif 000004
【００２７】
第４の実施態様(実施態様４)において、本発明は、
ＵはＮであり、ＶはＣＲ８であり、ＷはＣＲ９であり、
ＸはＣＨまたはＮである、
実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
第５の実施態様(実施態様５)において、本発明は、
ＡがＮであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
第６の実施態様(実施態様６)において、本発明は、
ＡがＮであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨである、
実施態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
第７の実施態様(実施態様７)において、本発明は、
ＡがＣＲ７であり、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
実施態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
第８の実施態様(実施態様８)において、本発明は、
ＡはＣＲ７であり、
ＸはＮであり、
ＹはＣＨである、
実施態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
第９の実施態様(実施態様９)において、本発明は、
Ｒ８がＨ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、メトキシ、エトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１−メチルシクロプロピルメトキシ、１−フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，−ジメチルシクロプロピルメトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロブトキシから成る群から選択される、
実施態様１〜８のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
第１０の実施態様(実施態様１０)において、本発明は、Ｒ２がＨまたはＯＣＨ３である、実施態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
第１１の実施態様(実施態様１１)において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、実施態様１〜１０のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
第１２の実施態様(実施態様１２)において、本発明は、Ｒ２がＯＣＨ３である、実施態様１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
第１３の実施態様(実施態様１３)において、本発明は、
ＵがＣＨであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９である、
実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
第１４の実施態様(実施態様１４)において、本発明は、
ＡがＮであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
第１５の実施態様(実施態様１５)において、本発明は、
ＡがＮであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
第１６の実施態様(実施態様１６)において、本発明は、
ＡがＣＨであり、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
第１７の実施態様(実施態様１７)において、本発明は、
ＡがＣＨであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
第１８の実施態様(実施態様１８)において、本発明は、
ＡがＣＨであり、
ＸがＣＨであり
ＹがＮである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
第１９の実施態様(実施態様１９)において、本発明は、
ＡがＣＨであり、
ＸがＮであり、
ＹがＮである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
第２０の実施態様(実施態様２０)において、本発明は、
ＡがＮであり、
ＸがＣＨ、
ＹがＮである、
実施態様１〜３および１３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
第２１の実施態様(実施態様２１)において、本発明は、Ｒ８がＨ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロペントキシから成る群から選択される、実施態様１〜３および１３〜２０のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
第２２の実施態様(実施態様２２)において、本発明は、Ｒ２がＨまたはＯＣＨ３である、実施態様１〜３および１３〜２１のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
第２３の実施態様(実施態様２３)において、本発明は、
Ｒ８がＨ、クロロ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから成る群から選択され；そして
Ｒ９がＨ、フルオロ、クロロおよびメトキシから成る群から選択される、
実施態様１〜３および１３〜２２のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
第２４の実施態様(実施態様２４)において、本発明は、Ｒ２がＯＣＨ３である、実施態様１〜３および１３〜２３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
第２５の実施態様(実施態様２５)において、本発明は、Ｒ２がＨである、実施態様１〜３および１３〜２３のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
第２６の実施態様(実施態様２６)において、本発明は、ＺはＣＨである、実施態様４〜２５のいずれか１つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
第２７の実施態様(実施態様２７)において、本発明は式(Ｉ’)
【化２】
2021513984.tif 000005
〔式中、
ＡはＣＲ７またはＮであり；
ＵはＣＨまたはＮであり；
ＶはＣＲ８またはＮであり；
ＷはＣＲ９またはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４はＨ、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は一体となって二環式環を形成し得て；
Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、
Ｃ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８は、
Ｈ、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
−ＮＨ２、
フェニル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
ＯＣ３−６シクロアルキル、および
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルまたは場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は、
Ｈ、
場合により１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＣＦ３、
ＯＨ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
場合によりＣ３−６シクロアルキルまたは１〜３個のハロゲンで置換されていてよいＯＣ１−６アルキル、および
ＯＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって５〜６員縮合ヘテロ環式環を形成し得る；または
ＶがＣ−フェニルであり、ＷがＣ−ＯＨであるとき、Ｒ８およびＲ９は一体となって７〜８員縮合ヘテロ二環式環を形成し得る〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
第２８の実施態様(実施態様２８)において、本発明は、Ｒ２がＨである実施態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
発明の詳細な説明
表１.１は、下記の合成例の部分に示す合成スキームおよび実施例により製造され得る本発明の化合物を示す。
【表２−１】
2021513984.tif 000006
【００５３】
【表２−２】
2021513984.tif 000007
【００５４】
【表２−３】
2021513984.tif 000008
【００５５】
【表２−４】
2021513984.tif 000009
【００５６】
【表２−５】
2021513984.tif 000010
【００５７】
【表２−６】
2021513984.tif 000011
【００５８】
【表２−７】
2021513984.tif 000012
【００５９】
【表２−８】
2021513984.tif 000013
【００６０】
【表２−９】
2021513984.tif 000014
【００６１】
【表２−１０】
2021513984.tif 000015
【００６２】
【表２−１１】
2021513984.tif 000016
【００６３】
【表２−１２】
2021513984.tif 000017
【００６４】
【表２−１３】
2021513984.tif 000018
【００６５】
【表２−１４】
2021513984.tif 000019
【００６６】
【表２−１５】
2021513984.tif 000020
【００６７】
【表２−１６】
2021513984.tif 000021
【００６８】
【表２−１７】
2021513984.tif 000022
【００６９】
【表２−１８】
2021513984.tif 000023
【００７０】
ある実施態様において、本発明は上の表１.１に示されるいずれかの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は表１.１からの化合物１〜１１６から成る群から選択される上記実施態様１に係る化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
本発明はさらに、表１.１からの化合物１〜１１６のいずれか１つおよびその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は表１.１からの化合物１〜１１６から成る群から選択される上記実施態様１に係る化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
一般的な定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、開示および文脈に照らして当業者により与えられるであろう意味を与えらえるあるべきである。しかしながら、別途記載がない限り、本明細書において使用される次の用語は示された意味を有し、次の規則が順守される。
【００７５】
下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数はしばしば、基に先立って特定される。例えば、Ｃ１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ２Ｎ、(Ｏ)Ｓ、(Ｏ)２Ｓ、ＮＣ(シアノ)、ＨＯＯＣ、Ｆ３Ｃなどのような基において、当業者は基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解できる。２以上の下位基を含む組合せ基について、最後に命名される下位基がラジカル結合点である。例えば、置換基「アリールＣ１−３アルキル」はＣ１−３アルキル基に結合したアリール基を意味し、アルキル基がコアに結合するか、置換基が結合した基に結合する。
【００７６】
本発明の化合物が化学名の形式で、および式として示される場合、何らかの矛盾がある場合に式が優先するものとする。
【００７７】
星印は、定義されるコア分子に接続される結合を示すために部分式において使用され得る。
【化３】
2021513984.tif 000024
【００７８】
本明細書において使用される用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１以上の水素が示された群からの選択基により置換されるが、指定された原子の通常の原子価を超過せず、かつ置換により安定な化合物が得られることを条件とすることを意味する。
【００７９】
特に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または化学名は、その互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など)およびラセミ体およびこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、別のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマー混合物または前記形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、水和物のような溶媒和物を包含するものとする。
【００８０】
エナンチオマー的に純粋な本発明の化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、既知の方法により(例えば、クロマトグラフィー分離または結晶化により)および／またはキラル出発物質、キラル触媒またはキラル補助剤のようなキラル試薬を用いることにより分離され得る適切なジアステレオマー化合物の製造およびその後の分離により、製造され得る。
【００８１】
さらに、例えば、キラル固定相での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により；または適切な分割剤を用いたラセミ混合物の分割により、例えば、ラセミ化合物と光学活性な酸または塩基とのジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割および所望の化合物の塩から遊離する方法により；または光学活性なキラル補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により；またはラセミ体の動的分割により(例えば、酵素分割により)；適切な条件下での鏡像結晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化により；または光学活性キラル補助剤存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化により対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を製造する方法は、当業者に既知である。
【００８２】
語句「薬学的に許容される」は健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わず、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に有用であり、かつ合理的な利益／リスク比に相応しい化合物、物質、組成物および／または剤形を示すために、ここで使用される。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の酸または塩基塩を製造することにより前記親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。
【００８３】
例えば、このような塩はベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩を含む。
【００８４】
さらに、薬学的に許容される塩はアンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２,２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン由来のカチオンを用いて形成され得る。
【００８５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤またはそれらの混合物中で、遊離の酸または塩基形態の化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る。
【００８６】
上記の酸以外の酸、例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部を構成する。
【００８７】
用語、ハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００８８】
用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、ｎが２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数であり、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分岐または直鎖の炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ１−５アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−およびＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−を包含する。
【００８９】
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」(ここで、ｎは４〜ｎの整数である)は、単独でまたは別の基と組み合わせて、３〜ｎ個の環状、飽和、非分岐炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００９０】
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」(飽和または不飽和)基に付加された用語「ハロ」は、１以上の水素原子がフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素、特に好ましくはフッ素から選択されるハロゲン原子により置換されたアルキルまたはシクロアルキル基である。その例は、Ｈ２ＦＣ−、ＨＦ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−を含む。
【００９１】
単独でまたは別の基と組み合わせて使用される用語「カルボシクリル」は、３〜９個の炭素原子および場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子から成る単環式、二環式または三環式環構造である。用語「カルボシクリル」とは、完全な飽和環系をいい、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。
【００９２】
上で与えられた用語の多くは、式または基の定義で反復的に使用され得て、各々の場合において、互いに独立して、上で与えられた意義の１つを有し得る。
【００９３】
本願は、ＴＲＰＣ６機能を調節し得る化合物を提供する。これらの化合物を使用する方法もまた、提供される。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が化合物ＴＲＰＣ６介在性イオン流動を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６介在性カルシウム流入を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が細胞形態学におけるＴＲＰＣ６介在性細胞骨格再構成または改変を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向きおよび外向き電流の両方を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６介在性の細胞内カルシウム濃度の増加を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が細胞形態学における改変を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様はまた、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様はまた、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向きおよび外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在されるイオン流動を阻害するものである、方法を提供する。特定の電流の阻害とは、インビトロまたはインビボアッセイにおいてその電流(例えば、内向きおよび／また外向き)を阻害する化合物の能力をいうことに留意する。インビトロまたはインビボアッセイにおける特定の電流の阻害は特定の化合物の特定の機能活性の代替として役立つ。
【００９４】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法であって、ここで各々の上記可変基の各々が本明細書に、例えば下記の詳細な説明に記載されたものである、方法を提供する。
【００９５】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与することを含む、対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法を提供する。
【００９６】
本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法をさらに提供し、ＴＲＰＣ６介在性障害は敗血症、重度敗血症、敗血症性ショック、心肥大、虚血、虚血再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、外傷誘発性脳障害、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、慢性腎臓疾患、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血再灌流傷害、癌、糖尿病、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、気腫および急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)から選択される。
【００９７】
特に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、その互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など)およびラセミ体およびこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、別のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマー混合物または前記形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、水和物のような溶媒和物を包含するものとする。
【００９８】
表１.１のいくつかの化合物は、複数の互変異性形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用するための方法を含む。
【００９９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与により(直接的または間接的に)本発明に有用な化合物またはその薬理学的に活性な代謝物または薬理学的に活性な残存物を提供できるあらゆる薬学的に許容される塩またはエステル、またはあらゆる他の化合物をいう。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的にまたは化学的に代謝され得るいずれかの本発明の化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、ヒドロキシル化または酸化された本発明の誘導体化合物を含む。
【０１００】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を形成することにより修飾された、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、二酒石酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート塩、エシレート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド塩、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩およびプロカイン塩を含む。さらに、薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照)。
【０１０１】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤またはそれらの混合物中で、遊離の酸または塩基形態の化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る。
【０１０２】
上記の酸以外の酸、例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部を含む。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、本発明の化合物を生成するために単純な化学変換により修飾された化合物を含む。単純な化学変換は、加水分解、酸化および還元を含む。具体的には、プロドラッグが患者に投与されたとき、プロドラッグは上記に記載の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、同位体標識形態を含む。本発明の組合せ剤の活性物質の同位体標識形態は、前記活性物質の１以上の原子が、天然で通常見られる前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子により置換されているという事実がなければ、前記活性物質と同一である。十分に確立された方法により商業的に容易に入手可能であり、かつ本発明の組合せ剤の活性物質に包含され得る同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。１以上の上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の組合せ剤の活性物質、そのプロドラッグまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると企図される。
【０１０５】
本発明の化合物は、当業者により理解されるように、「化学的に安定な」ものであると考えられる化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に記載の本願発明方法により企図される化合物ではない。
【０１０６】
本願の上に記載された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合は、その化合物は構造により定義されると理解されるものとする。
【表３−１】
2021513984.tif 000025
【表３−２】
2021513984.tif 000026
【０１０７】
合成例
次の実施例化合物は、例示的なものであり、当業者により理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験をすることなく個々の化合物について必要に応じて変更され得る。
【０１０８】
下記で報告される塩基性または酸性基を有する中間体および実施例化合物は、使用される精製法および条件に応じて対応する塩または中性化合物として得られ得る。塩は当業者に既知の標準的な方法により、それらの中性の対応物に変換され得る。
【０１０９】
一般的方法：特に注記しない限り、全ての反応は不活性雰囲気(例えば、アルゴン、Ｎ２)下および無水条件下、室温(約２５℃)で実施される。全ての化合物は次の方法：１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳまたは融点の少なくとも１つにより特徴付けられる。
【０１１０】
典型的に、反応の進行は薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)またはＨＰＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。中間体および生成物は、次の方法の少なくとも１つを用いて精製される：
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、３.０×２５.０ｃｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラムを用いてＭｅＯＨ、イソプロピルアミン(ＩＰＡ)、および超臨界二酸化炭素の定組成混合物で１２５バール；８０ｍＬ／分で溶出する超臨界流体(ＳＣＦ)キラルＨＰＬＣおよび／または次の勾配で溶出するＣ１８セミ分取カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ：
ＭｅＣＮ＋０.１％  ＴＦＡおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＴＦＡ、
ＭｅＣＮ＋０.１％  ギ酸およびＨ２Ｏ＋０.１％  ギ酸、または
ＭｅＣＮおよび２.５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏおよび０.１％  ＴＦＡ、
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏおよび０.１％  ＮＨ３水溶液、
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＴＦＡ
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＮＨ３水溶液
ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＴＦＡ
ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＮＨ３水溶液
ＭｅＣＮ＋０.０８％  ＴＦＡおよびＨ２Ｏ＋０.１％  ＴＦＡ
【０１１１】
分析データ
報告された質量分析(ＭＳ)データは、観測された質量(例えば、[Ｍ＋Ｈ]＋)についてのものである。本発明の化合物を特徴付けるために使用されるＨＰＬＣ法を表２に記載する。
【表４】
2021513984.tif 000027
【０１１２】
ＨＰＬＣ法を下記に示す。
【０１１３】
方法１
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８  ２.１×５０ｍｍ、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで１.１９分、１００％Ｂで１.７０分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)  Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)。
【０１１４】
方法２
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＢＥＨ  ２.１ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで４.４５分、１００％Ｂで４.５８分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋２.５ｍＭ  重炭酸アンモニウム)  Ｂ＝(アセトニトリル)。
【０１１５】
方法３
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＢＥＨ  ２.１ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで１.７分、１００％Ｂで１.１９分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋２.５ｍＭ  重炭酸アンモニウム)  Ｂ＝(アセトニトリル)。
【０１１６】
方法４
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＨＳＳ  Ｔ３  ２.１ｘ１００ｍｍ、１.８μｍ粒子径。勾配：１.００分間１００％Ａを保持、１００％Ａ〜９５％Ｂで４.５０分、１００％Ｂで４.９１分まで保持。流速０.６ｍＬ／分。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)  Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)。
【０１１７】
方法５
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子径：勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで４.４５分、１００％Ｂで４.５８分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)  Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)。
【０１１８】
方法６
ＥＳＩ＋／−  イオンモード。カラム：ＨＳＳ  Ｔ３  ２.１ｘ１００ｍｍ、１.８μｍ粒子径。勾配：９５％Ａ〜１００％Ｂで３.６５分、１００％Ｂで４.９５分まで保持。流速０.６ｍＬ／分。カラム温度  セ氏６０℃。Ａ＝(９５％  水＋５％  アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)  Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％  ギ酸)。
【０１１９】
【表５】
2021513984.tif 000028
【０１２０】
【表６】
2021513984.tif 000029
【０１２１】
【表７】
2021513984.tif 000030
【０１２２】
【表８】
2021513984.tif 000031
【０１２３】
【表９】
2021513984.tif 000032
【０１２４】
【表１０】
2021513984.tif 000033
【０１２５】
【表１１】
2021513984.tif 000034
【０１２６】
【表１２】
2021513984.tif 000035
【０１２７】
【表１３】
2021513984.tif 000036
【０１２８】
【表１４】
2021513984.tif 000037
【０１２９】
合成例
本発明の化合物は下記に示す一般的方法および実施例ならびに当業者に既知の方法により製造され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応材により変換し得る。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。合成実施例の部分において、特定の方法が提供される。下記の合成で使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法により容易に製造される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(ＨＰＬＣ−ＭＳ)のような従来の方法によりモニタリングされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含む当業者に既知の方法により精製され得る。
【０１３０】
下記のおよび合成実施例の部分に記載の方法は、本発明の化合物を製造するために使用され得る。
【０１３１】
合成実施例の部分に記載のいくつかの中間体は、簡略化のために遊離塩基として記載されているが、記載の反応手順によれば、実際にはこれらは塩を形成し得る。
【０１３２】
製造
本発明に係る化合物およびそれらの中間体は、当業者に既知であり、かつ有機合成の文献に記載された方法を用いて、例えば、"Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010および"March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載の方法を用いて得られ得る。好ましくは、化合物は以降で詳細に説明される、特に実験項に記載される製造法と類似の方法で得られる。いくつかの場合において、反応スキームの実施において採用される順序は変更され得る。当業者に既知であるがここで詳細に記載されないこれらの反応の変型もまた、使用され得る。本発明の化合物を製造する一般的な方法は、以降のスキームを検討することにより、当業者に明らかとなる。出発化合物は商業的に入手可能であるか、文献または本明細書に記載の方法により製造され得るか、類似のまたは同様の方法により製造され得る。反応を実施する前に、出発化合物中の任意の官能基は、従来の方法を用いて保護され得る。これらの保護基は一連の反応中の適切な段階で、当業者によく知られ、かつ文献、例えば"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005 and "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載の方法を用いて再び開裂される。
【０１３３】
スキーム１に示すように、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、適切な溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど)中、適切なカップリング剤(例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム  テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、カルボジイミド試薬など)および塩基(例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど)、適切な式ＩＮＴ−１のカルボン酸(遊離の酸または適切な金属カチオン、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋などとの塩として)と適切な一般式ＩＮＴ−２アミン中間体(遊離のアミンまたは塩酸塩、臭化水素酸塩などとのような塩として)の反応により製造され、アミド結合を形成し得る。スキーム１中の基／用語Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。
【０１３４】
スキーム１：
【化４】
2021513984.tif 000038
あるいは、カルボン酸ＩＮＴ−１はカルボン酸塩化物(例えば、ジクロロメタン中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて)に変換され、それを適切な塩基(例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなど)の存在下、適切な溶媒中でアミンＩＮＴ−２とカップリングされ得る。あるいは、カルボン酸ＩＮＴ−１は、ジ(イミダゾール−１−イル)メタノン(ＣＤＩ)で活性化され、それを適切な塩基(例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなど)の存在下、適切な溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドなど)中でカップリングされ得る。中間体ＩＮＴ−１およびＩＮＴ−２は当分野において既知であるか、下記の方法により製造され得る。
【０１３５】
下記のスキーム２でさらに示される本発明の化合物(Ｉ)は、適切な条件下での遷移金属で触媒されるカップリング反応により式ＩＮＴ−３のボロン酸誘導体および式ＩＮＴ−４の含ハロゲン誘導体から製造され得る。スキーム２中の基／用語Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。反応は、好ましくは塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下、適切な溶媒(水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、４０℃〜１２０℃で、パラジウム由来の触媒、例えば[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２−錯体(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて実施される。
【０１３６】
スキーム２：
【化５】
2021513984.tif 000039
中間体ＩＮＴ−３およびＩＮＴ−４は当分野において既知である、または商業的に入手可能である、または下記の方法により製造され得る。
【０１３７】
下記のスキーム３で示すように、あるいは本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、適切な条件下での遷移金属で触媒されるカップリング反応により式ＩＮＴ−５の含ハロゲン誘導体と式ＩＮＴ−６のボロン酸誘導体を反応させることにより製造される。スキーム３中の基／用語Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。反応は、好ましくは塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下、適切な溶媒(水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、４０℃〜１２０℃で、パラジウム由来の触媒、例えば[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２−錯体(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて実施される。反応は場合により、マイクロ波中で実施され得る。
【０１３８】
スキーム３：
【化６】
2021513984.tif 000040
中間体ＩＮＴ−５およびＩＮＴ−６は商業的に入手可能であるか、下記の方法により製造され得る。
【０１３９】
下記のスキーム４に示すように、あるいは、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は適切な条件下で、式ＩＮＴ−５含ハロゲン誘導体を金属化された式ＩＮＴ−７の誘導体で反応させることにより製造され得る。スキーム４中の基／用語Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。反応は適切な溶媒(例えば、１，４−ジオキサンなど)中、１００℃〜１５０℃で、触媒、好ましくはパラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)を用いて実施される。
【０１４０】
別の反応は、４０℃〜１２０℃で、適切な溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、フッ化セシウムなど)および銅(Ｉ)誘導体(例えば、ＣｕＢｒまたはＣｕＩ)の存在下、触媒、好ましくはパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、Ｐｄ２(ｄｂａ)３など)と実施される。さらなるリガンド(例えば、Ｐ(ｏ−ＭｅＣ６Ｈ４)３)が添加され得る。
【０１４１】
スキーム４：
【化７】
2021513984.tif 000041
中間体ＩＮＴ−５およびＩＮＴ−７は商業的に入手可能であるか、下記の方法により製造され得る。
【０１４２】
スキーム１に示される一般式ＩＮＴ−２の中間体は、スキーム５に従って製造され得る。スキーム５の基／用語Ｒ３〜Ｒ６、ＡおよびＹ＝ＣＨは上記および下記で定義される意味を有する。
【０１４３】
中間体ＩＮＴ−１０はボロン酸誘導体ＩＮＴ−８および含ハロゲンヘテロ芳香族誘導体ＩＮＴ−９から製造され得る。反応は、塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下、適切な溶媒(水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、水／ｎ−ブタノール、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、高温、例えば、８０℃〜１５０℃で、パラジウム触媒(例えば、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２−錯体(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１，１’−ビフェニル)]パラジウム(II)(ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ第二世代触媒)、リガンドとしてさらなるＸＰｈｏｓを有するトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムＰｄ２(ｄｂａ)３など)を用いて実施される。反応は場合により、マイクロ波中で実施してよい。
【０１４４】
保護されたまたはマスクされた(ＮＬ２がＮＨ２ではない)アミノ基を有するヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ−９を使用する場合、この基は有機化学の文献に報告されている標準的な方法を用いて保護基を開裂させることにより、その後ＮＨ２基へ変換され得る。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基(例えば、Ｂｏｃ保護基は好ましくは、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液または酢酸エチルなどのような溶媒中で開裂される。ベンジル基は炭素上のパラジウムのような遷移金属の存在下、水素を使用することにより除去され得る。芳香環上にメトキシのような電子供与基を有するベンジル基はまた、酸性条件下で(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて)除去され得る。２，５−ジメチルピロール環はエタノールおよび水の混合物のような適切な溶媒中、高温、好ましくは８０℃で、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリメチルアミン開裂により開裂してアミノ官能基を遊離し得る。
【０１４５】
中間体ＩＮＴ−８のピペリジン環の窒素原子は適切な保護基ＰＧ１(例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル(Ｂｏｃ)、ベンジル−オキシカルボニル(Ｃｂｚ)、ベンジル(Ｂｎ)など)で保護される。保護基ＰＧ１は当業者に既知の方法により導入され得る。
【０１４６】
中間体ＩＮＴ−８のピペリジン環の二重結合の位置は、置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に依存し得る。中間体ＩＮＴ−８の置換基Ｒ３およびＲ４は適切な保護基を有し得る官能基を含み得る。特に、ヒドロキシは適切な含シリル保護基(例えば、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなど)で保護され得る。Ｒ３およびＲ４の官能基に対する保護基は、ＰＧ１を除去することなく保護基が除去されてＲ３およびＲ４をさらに修飾することを可能とするように選択される。シリル保護基は例えば、フッ化物源(例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム)を用いて、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、環境温度で、または酸性条件下(例えば、塩化水素・１，４−ジオキサン溶液、ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液などで、高温で)開裂され得る。
【０１４７】
中間体ＩＮＴ−１０のピペリジン環の生じた二重結合の位置は、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に依存し得る。中間体ＩＮＴ−１０のピペリジン環の二重結合は、遷移金属、好ましくは炭素上のパラジウム(またはＰｄ(ＯＨ)２など)の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール／酢酸などのような溶媒中、水素を使用して水素化され得る。好ましくは、水素は１〜５バールの圧力で適用され、反応は室温から５０℃までで実施される。
【０１４８】
ヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ−１０を保護されたまたはマスクされた(ＮＬ２がＮＨ２ではない)アミノ基とともに使用する場合、この基は有機化学の文献に報告されるようなまたはこの段落の前半に記載のようＮＨ２基に変換される。
【０１４９】
保護基ＰＧ１の除去は、有機化学の文献に報告されるように実施される。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基(Ｂｏｃ)は、好ましくは、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液または酢酸エチルなどのような溶媒中で開裂される。ベンジル(Ｂｎ)基またはまたはベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)は、炭素上のパラジウムのような遷移金属の存在下、水素を使用することにより除去され得る。芳香環上にメトキシのような電子供与基を有するベンジル基はまた、酸性条件下で(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて)除去され得る。反応条件に応じて、中間体ＩＮＴ−２は遊離塩基としてまたは塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩などのような塩として得られ得る。中間体ＩＮＴ−２の塩は、当業者に既知の方法によりそれらの中和対応物に変換され得る。
【０１５０】
スキーム５：
【化８】
2021513984.tif 000042
スキーム１に示す一般式ＩＮＴ−２の化合物は、Ｙ＝Ｎならば、スキーム６に従って製造され得る。スキーム６中の基／用語Ｒ３〜Ｒ６、ＡおよびＹ＝Ｎは、上記および下記で定義される意味を有する。中間体ＩＮＴ−１２の置換基Ｒ３およびＲ４は適切な保護基もまた有する官能基を含む。特に、ヒドロキシ基は適切な含シリル保護基(例えば、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなど)で保護され得る。Ｒ３およびＲ４の官能基に対する保護基は、ＰＧ１を除去することなく保護基が除去されてＲ３およびＲ４をさらに修飾することを可能とするように選択される。シリル保護基は、フッ化物源(例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム)を用いて、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、環境温度で、または酸性条件下(例えば、塩酸・１，４−ジオキサン溶液、ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液)、高温で開裂され得る。
【０１５１】
スキーム６のＩＮＴ−９は、含窒素ヘテロ環ＩＮＴ−１２と直接カップリングされて炭素−窒素を形成し、中間体ＩＮＴ−１３を与え得る。スキーム６中の基／用語Ｒ３〜Ｒ６、ＡおよびＹ＝Ｎは、上記および下記で定義される意味を有する。反応は、好ましくは塩基(例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなど)の存在下、適切な溶媒(例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど)中、４０〜１２０℃で、パラジウム由来の触媒(例えば、２−(２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)−ビフェニル酢酸パラジウム(II)、(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１，１’−ビフェニル)]−パラジウム(II)メタンスルホネート(ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ第三世代)、ＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネートなど)を用いて実施される。
【０１５２】
ヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ−９を保護されたまたはマスクされた(ＮＬ２がＮＨ２ではない)アミノ基とともに使用する場合、この基は有機化学の文献に報告されるまたはまたは前記のように保護基を開裂させることにより、その後ＮＨ２基に変換され得る。このＮＨ２基への変換は、全体の合成戦略および全体の保護基戦略に応じて、別の段階で(例えば、中間体ＩＮＴ−１４またはＹ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２を与えるために)、スキーム６に示すＹ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２の合成全体の中で実施され得る。
【０１５３】
スキーム６：
【化９】
2021513984.tif 000043
保護基ＰＧ１の除去は、有機化学の文献に報告されるようにまたは前記のように実施され得る。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基(Ｂｏｃ)は、好ましくは、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液または酢酸エチルなどのような溶媒中で開裂される。ベンジル(Ｂｎ)基またはまたはベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)は、炭素上のパラジウムのような遷移金属の存在下、水素を使用することにより除去され得る。芳香環上にメトキシのような電子供与基を有するベンジル基はまた、酸性条件下で(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて)除去され得る。
【０１５４】
反応条件および全体の脱保護戦略に応じて、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２は遊離塩基としてまたは塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩などのような塩として得られ得る。塩は、当業者に既知の方法によりそれらの中和対応物に変換され得る。保護基ＰＧ１の除去(例えば、スキーム６に記載の中間体ＩＮＴ−１３または中間体ＩＮＴ−１４の保護基ＰＧ１の除去)は、全体の合成戦略および全体の保護基戦略に応じて、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２の全体の合成の中での様々な工程で実施され得る。
【０１５５】
一般式ＩＮＴ−１４の中間体は、あるいは、スキーム７に従って製造され得る。スキーム７中の基／用語Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、上記および下記で定義されるおよびＹ＝Ｎの意味を有する。
【０１５６】
中間体ＩＮＴ−１６において、ＮＯｎはニトロ基(ｎ＝２)またはニトロソ基(ｎ＝１)を表す。一般式ＩＮＴ−１７の中間体は、適切な溶媒(例えば、エタノール)中、適切な塩基(例えば、ジイソプロピル−エチル−アミンなど)の存在下、ニトロ基またはニトロソ基を有する電子不足の式ＩＮＴ−１６ヘテロ芳香族誘導体および適切な式ＩＮＴ−１２のピペラジン誘導体上の求核置換により製造され得る。
【０１５７】
あるいは、中間体ＩＮＴ−１７は、適切な溶媒(例えば、１，４−ジオキサンなど)中で、適切な塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下、より高い温度、例えば、８０〜１２０℃で、触媒、好ましくはパラジウム触媒(例えば、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムＰｄ２(ｄｂａ)３など)および適切なリガンド、好ましくはＸａｎｔＰｈｏｓ(４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン)の存在下、適切な式ＩＮＴ−１２のピペラジン誘導体とニトロ基を有する式ＩＮＴ−１６のヘテロ芳香族誘導体(ｎ＝２)の遷移金属により触媒されるカップリング反応により製造され得る。
【０１５８】
中間体ＩＮＴ−１４はまた、スキーム７に従って製造され得る。ＩＮＴ−１７のニトロソ(ｎ＝１)またはニトロ(ｎ＝２)基は、当業者に既知の方法によりアミノ基に変換され得る。好ましくは、ＩＮＴ−１７の水素化は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのような溶媒中、遷移金属、好ましくは炭素上のパラジウム存在下、水素雰囲気で(例えば、１〜５バールで)実施される。
【０１５９】
一般式(Ｉ)の化合物は、スキーム７に従って、ＩＮＴ−１４から製造され得る。中間体ＩＮＴ−１４からＹ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２への反応は、スキーム６に記載した反応条件と同様の反応条件を用いて製造され得る。Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２から一般式(Ｉ)の化合物への反応は、スキーム１に記載した反応条件と同様の反応条件を用いて製造され得る。
【０１６０】
式ＩＮＴ−１９の中間体は、スキーム１に記載のとおり、化合物ＩＮＴ−１８とカルボン酸ＩＮＴ−１から製造され得る。一般式(Ｉ)の化合物は、有機化学の文献に報告されている方法と同様の方法で、好ましくは、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)中、炭素上のパラジウム存在下、水素雰囲気下でのニトロソ基(ｎ＝１)またはニトロ基(ｎ＝２)のアミノ基への変換により、ＩＮＴ−１９から製造され得る。
【０１６１】
スキーム７：
【化１０】
2021513984.tif 000044
【０１６２】
スキーム８に示すように、基／用語Ｒ１〜Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが上記および下記で定義される意味を有する式ＩＮＴ−１のカルボン酸は、好ましくは、保護基ＰＧ２の性質に応じて加水分解または水素化分解により対応する一般式ＩＮＴ−２１のエステルから製造される。保護基ＰＧ２がエチルまたはメチルエステル低級アルキル基エステルを表すならば、それらは好ましくは、水および適切な混合可能な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどまたはこれらの混合物)の混合物中、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨのようなヒドロキシド塩基を用いて、必要ならば加熱して、加水分解することにより開裂される。酸ＩＮＴ−１金属カチオンまたは遊離の酸との塩として単離され得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物)中、酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)を用いて処理することにより開裂される。ベンジルエステルは、好ましくは、水素雰囲気下(好ましくは、１〜５バール)、適切な溶媒(例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル)中、適切な触媒(例えば、炭素上のパラジウムなど)を用いて水素化分解することにより開裂される。
【０１６３】
一般式ＩＮＴ−２１のエステルは、スキーム８に従って、遷移金属により触媒されるカップリング反応により製造され得る。遷移金属により触媒されるカップリング反応は、好ましくは、鈴木カップリング反応について記載された有機化学の文献に報告された方法と類似の方法で、適切なパラジウム触媒、リガンド、塩基および溶媒を用いて実施される。スキーム８中の基／用語Ｒ１〜Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。ボロン酸誘導体ＩＮＴ−３およびハロゲンを含むヘテロ芳香族ＩＮＴ−２０の反応は、好ましくは、塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下、適切な溶媒(水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中で、４０℃〜１２０℃で、パラジウム由来の触媒、例えば、[クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１，１’−ビフェニル)]パラジウム(II)(ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ第二世代)、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２−錯体(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて実施される。
【０１６４】
スキーム８：
【化１１】
2021513984.tif 000045
【０１６５】
あるいは、一般式ＩＮＴ−２１のエステルは、スキーム９に従って、遷移金属により触媒されるカップリング反応により合成され得る。スキーム９中の基／用語Ｒ１〜Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。
【０１６６】
遷移金属により触媒されるカップリング反応は、好ましくは、鈴木カップリング反応について記載された有機化学の文献に報告された方法と類似の方法で、適切なパラジウム触媒、リガンド、塩基および溶媒を用いて実施される。ボロン酸誘導体ＩＮＴ−２２およびハロゲンを含むヘテロ芳香族ＩＮＴ−５の反応は、好ましくは、塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなど)の存在下、適切な溶媒(水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中で、４０℃〜１２０℃で、パラジウム由来の触媒、例えば、[クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１，１’−ビフェニル)]パラジウム(II)(ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ第二世代)、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２−錯体(ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて実施される。反応は場合によりマイクロ波中で実施され得る。
【０１６７】
スキーム９：
【化１２】
2021513984.tif 000046
【０１６８】
スキーム１０に示すように、一般式ＩＮＴ−６の化合物は、スキーム１に記載のとおり、適切なカルボン酸ＩＮＴ−２３(遊離の酸としてまたはＬｉ＋、Ｎａ＋などのような適切な金属カチオンとの塩として)と適切なアミンＩＮＴ−２(遊離のアミンとしてまたは塩酸塩、臭化水素酸塩などのような塩として)の反応により製造され得る。スキーム１０中の基／用語Ｒ２〜Ｒ６、Ａ、Ｘ，ＹおよびＺは上記および下記で定義される意味を有する。
【０１６９】
スキーム１０：
【化１３】
2021513984.tif 000047
【０１７０】
スキーム１１に示すように、一般式ＩＮＴ−４の化合物は、スキーム１に記載のとおり、適切なカルボン酸ＩＮＴ−２４(遊離の酸Ｌｉ＋、Ｎａ＋などのような適切な金属カチオン塩として)と適切なアミンＩＮＴ−２(遊離のアミンまたは塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩として)の反応により製造され得る。スキーム１１中の基／用語Ｒ２〜Ｒ６、Ａ、Ｘ，ＹおよびＺは、上記および下記で定義される意味を有する。
【０１７１】
スキーム１１に示すように、中間体ＩＮＴ−７は、適切な溶媒(例えば、１，４−ジオキサン／ジメチルホルムアミドなど)中、高温(例えば、１００℃)で、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウムなど)により媒介される適切な中間体ＩＮＴ−４と適切なスタンナン誘導体(例えば、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン)との反応により合成され得る。
【０１７２】
スキーム１１：
【化１４】
2021513984.tif 000048
【０１７３】
中間体の合成
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2021513984.tif 000049
４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６.７ｇ、８６.２ｍｍｏｌ)および６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミン(１５.０ｇ、８６.２ｍｍｏｌ)のｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ(３０６ｍＬ／７０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(６４.０ｇ、３０１ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後、ＸＰｈｏｓ(４.１１ｇ、８.６２ｍｍｏｌ)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３.９５ｇ、４.３１ｍｍｏｌ)を添加する。得られた混合物を１１５℃で１５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して表題化合物を得る。
収量：２３.１ｇ(９７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７  (Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４４分(方法１)
【０１７４】
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2021513984.tif 000050
窒素雰囲気下、４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０.０ｇ、７２.３ｍｍｏｌ)のエタノール(４００ｍＬ)溶液に炭素上のＰｄ(ＯＨ)２(２.０３ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)を添加し、その後、ＰＡＲＲ  Ｓｈａｋｅｒ中で反応混合物を６０ＰＳＩの水素圧で１６時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)で過する。ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１０.６ｇ(５３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９  (Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３８分(方法１)
【０１７５】
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
【化１７】
2021513984.tif 000051
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、３５.９ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(３５ｍＬ)溶液に４Ｍ  塩化水素溶液のジオキサン(４５ｍＬ、１７９.６ｍｍｏｌ)溶液を添加する。反応混合物を環境温度で３時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製の物質をヘキサンで洗浄して表題化合物を得る。
収量：８.０ｇ(８９％)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３４分(方法４)
【０１７６】
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン
【化１８】
2021513984.tif 000052
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩を適切な体積のメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ(塩基性条件、ＸＢｒｉｄｇｅ、勾配：ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製して対応する遊離塩基を得る。
あるいは、２当量のさらなる塩基を反応混合物に添加することにより、遊離塩基が得られ得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３１分(方法９)
【０１７７】
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化１９】
2021513984.tif 000053
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(１.０ｇ、４.０６  ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ／水／ＴＨＦ  １／１／１(１０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(３２５ｍｇ、８.１３ｍｍｏｌ)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去する。粗生成物を水(１０ｍＬ)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を中性ｐＨまで酸性化する。沈殿を回収し、乾燥させて表題化合物を得る。
収量：８６３ｍｇ(９２％)
【０１７８】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノン
【化２０】
2021513984.tif 000054
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(０.４０ｇ、１.７２ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(０.５５ｇ、１.７２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.７２ｍＬ、５.１７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(３０７ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：５８８ｍｇ(８７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１７９】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノン
【化２１】
2021513984.tif 000055
４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸(１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(１８０μＬ、１.３０ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(１３９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(７７.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
収量：６３.０ｍｇ(３７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１８０】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−メタノン
【化２２】
2021513984.tif 000056
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、４−ブロモ−３−メチル−安息香酸(１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(８３.０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１１２ｍｇ(６４％)
【０１８１】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノン
【化２３】
2021513984.tif 000057
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(７７.０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４９ｍｇ(８８％)
【０１８２】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(６−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
【化２４】
2021513984.tif 000058
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、６−ブロモ−５−メトキシ−ニコチン酸(２５０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(１９２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３６８ｍｇ(８７％)
【０１８３】
{４−[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]−２−メトキシフェニルボロン酸
【化２５】
2021513984.tif 000059
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸(１.０ｇ、５.１０ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(１.６４ｇ、７.６５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(１％  水性ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により生成物を精製する。
収量：３３５ｍｇ(１８％)
【０１８４】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−メタノン
【化２６】
2021513984.tif 000060
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、４−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸(２５０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)およびピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(１９２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３１３ｍｇ(７４％)
【０１８５】
６−[１−(４−ブロモ−３−エチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン
【化２７】
2021513984.tif 000061
４−ブロモ−３−エチル安息香酸(２５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(１.０５ｇ、３.２７ｍｍｏｌ)のＤＭＡ溶液にピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(３５１ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ)を添加する。トリエチルアミン(７６０μＬ、５.４６ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(１％  水性ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製して所望の生成物を得る。
収量：３３４ｍｇ(７９％)
【０１８６】
４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2021513984.tif 000062
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.０ｇ、１６.１１ｍｍｏｌ)、５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(３.３ｇ、１６.１１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６.２ｇ、４８.３２ｍｍｏｌ)のエタノール(３０ｍＬ)溶液をｒｔで２０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題化合物を得る。
収量：１.３４ｇ(２７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９  (Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８９分(方法１)
【０１８７】
４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2021513984.tif 000063
Ｈ２風船により３時間維持された水素雰囲気下、４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１５ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(２００ｍｇ)を添加する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得る。
収量：１.９０ｇ(定量的)
【０１８８】
５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
【化３０】
2021513984.tif 000064
中間体６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、３.５９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：５９０ｍｇ(９２％)
【０１８９】
５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン
【化３１】
2021513984.tif 000065
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミンについて記載された方法と同様にして、５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩から表題化合物を合成する。あるいは、反応混合物に２当量のさらなる塩基を添加することにより、その後の反応で遊離塩基が得られ得る。
【０１９０】
６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2021513984.tif 000066
窒素雰囲気下、６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、３６.３ｍｍｏｌ)のエタノール(２５０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２担持炭素(２５５ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ)を添加し、ＰＡＲＲ  Ｓｈａｋｅｒ中で反応混合物を３０ｐｓｉのＨ２圧で１６時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：４.９０ｇ(４９％)
【０１９１】
５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化３３】
2021513984.tif 000067
６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８ｇ、２.８８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(８ｍＬ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(７.２ｍＬ、２８.８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。所望の生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：６９４ｍｇ(９６％)
【０１９２】
５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン
【化３４】
2021513984.tif 000068
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミンについて記載された方法と同様の方法で、５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩から５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミンが得られ得る。あるいは、２当量のさらなる塩基を添加することにより、その後の反応で遊離塩基が得られ得る。
【０１９３】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノン
【化３５】
2021513984.tif 000069
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(２００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)および６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(１５４ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより実施する。
収量：１１８ｍｇ(３５％)
【０１９４】
{４−[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]フェニル}ボロン酸
【化３６】
2021513984.tif 000070
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸(５００ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ)および６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(３５９ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４１１ｍｇ(５０％)
【０１９５】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−メタノン
【化３７】
2021513984.tif 000071
中間体[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メタノンの製造について記載された方法に従って、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸(２５０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)および６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン(２０７ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３９３ｍｇ(９０％)
【０１９６】
５−[１−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミン
【化３８】
2021513984.tif 000072
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(５００ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、ＣＤＩ(１.０５ｇ、６.４７ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.４７ｍｍｏｌ)の適切な体積のＤＭＡ(３ｍＬ)溶液をＲＴで３０分間撹拌する。５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(５５２ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％  水性ＮａＨＣＯ３溶液に溶解する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで(２回)抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：０.５５ｇ(６３％)
【０１９７】
化合物の合成
一般的方法Ｉ
カルボン酸(１ｅｑ)(次の表２の中間体２)およびＴＢＴＵ(１ｅｑ)適切な体積のＤＭＦ(０.４ｍｍｏｌの中間体１につき約０.５ｍＬのＤＭＦ)溶液をＲＴで１５分間撹拌し、アミン(１ｅｑ)(次の表２の中間体１)およびトリエチルアミン(３ｅｑ)適切な体積のＤＭＦ(０.４ｍｍｏｌの中間体１につき約０.５ｍＬのＤＭＦ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。逆相ＨＰＬＣ(酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して生成物を得る。
【表１５−１】
2021513984.tif 000073
【０１９８】
【表１５−２】
2021513984.tif 000074
【０１９９】
【表１５−３】
2021513984.tif 000075
【０２００】
一般的方法II
Ｂｒ−中間体(１ｅｑ)(次の表３の中間体１)の適切な体積の水および１，４−ジオキサン(０.０６ｍｍｏｌから２.５ｍｍｏｌまでの中間体１につき水／ジオキサン  約０.２５ｍＬ／２.０ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(２ｅｑ)およびボロン酸(１ｅｑから１.５ｅｑまで)(次の表３の中間体２)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.２ｅｑ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。得られた混合物を１２０℃で１０分間または反応が完了するまで(６０分間または一晩)撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ(酸性または塩基性条件)により精製する。
【表１６−１】
2021513984.tif 000076
【０２０１】
【表１６−２】
2021513984.tif 000077
【０２０２】
【表１６−３】
2021513984.tif 000078
【０２０３】
【表１６−４】
2021513984.tif 000079
【０２０４】
【表１６−５】
2021513984.tif 000080
【０２０５】
【表１６−６】
2021513984.tif 000081
【０２０６】
【表１６−７】
2021513984.tif 000082
【０２０７】
【表１６−８】
2021513984.tif 000083
【０２０８】
【表１６−９】
2021513984.tif 000084
【０２０９】
【表１６−１０】
2021513984.tif 000085
【０２１０】
【表１６−１１】
2021513984.tif 000086
【０２１１】
【表１６−１２】
2021513984.tif 000087
【０２１２】
中間体の合成
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
【化３９】
2021513984.tif 000088
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)、シクロプロピル−メタノール(１５４ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２８７ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍＬ)中で混合する。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題生成物を得る。
収量：２９８ｍｇ(９２％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８／２３０(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１４分(方法１０)
【０２１３】
５−ブロモ−２−シクロプロポキシ−ピリジン
【化４０】
2021513984.tif 000089
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)およびシクロプロパノール(１２４ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２７２ｍｇ(８９％)
【０２１４】
５−ブロモ−２−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−ピリジン
【化４１】
2021513984.tif 000090
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−ブタン−２−オール(１５８ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２６３ｍｇ(８１％)
【０２１５】
５−ブロモ−２−((Ｓ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−ピリジン
【化４２】
2021513984.tif 000091
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−ブタン−２−オール(１５８ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２５２ｍｇ(７７％)
【０２１６】
５−ブロモ−２−(２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
【化４３】
2021513984.tif 000092
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(２，２−ジフルオロ−シクロプロピル)−メタノール(２３０ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３４９ｍｇ(９３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４／２６６(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.２７分(方法１３)
【０２１７】
５−ブロモ−２−(２，２−ジメチル−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
【化４４】
2021513984.tif 000093
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(２，２−ジメチル−シクロプロピル)−メタノール(２１３ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３２０ｍｇ(８８％)
【０２１８】
５−ブロモ−２−((Ｓ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−ピリジン
【化４５】
2021513984.tif 000094
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−シクロプロピル−エタノール(１８３ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２４０ｍｇ(７０％)
【０２１９】
５−ブロモ−２−((Ｒ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−ピリジン
【化４６】
2021513984.tif 000095
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−１−シクロプロピル−エタノール(１８３ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２３０ｍｇ(６７％)
【０２２０】
５−ブロモ−２−(１−メチル−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
【化４７】
2021513984.tif 000096
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(１−メチル−シクロプロピル)−メタノール(１８３ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２２９ｍｇ(６７％)
【０２２１】
５−ブロモ−２−(１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン
【化４８】
2021513984.tif 000097
中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(２５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および(１−フルオロメチル−シクロプロピル)−メタノール(２２２ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２８０ｍｇ(７６％)
【０２２２】
一般的方法III
臭化アリール(１ｅｑ)(次の表４の中間体２)の適切な体積の水および１，４−ジオキサン(０.０７ｍｍｏｌから０.１４ｍｍｏｌまでの表４の中間体１につき水／１，４−ジオキサン約０.２５ｍＬ／２.０ｍＬ)にＫ３ＰＯ４(２ｅｑ)およびボロン酸(１ｅｑ)(次の表４の中間体１)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.２ｅｑ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で６０分間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を得る。
【表１７−１】
2021513984.tif 000098
【表１７−２】
2021513984.tif 000099
【０２２３】
中間体の合成
２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化４９】
2021513984.tif 000100
４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸(３００ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)の水(２５０μＬ)および１，４−ジオキサン(２ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(５５１ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ)および[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(２４７ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(２１２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間撹拌する。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題生成物を得る。
収量：２１７ｍｇ(５６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５(Ｍ−Ｈ)−  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.５７分(方法５)
【０２２４】
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化５０】
2021513984.tif 000101
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(５.０ｇ、２０.３ｍｍｏｌ)の水(４ｍＬ)および１，４−ジオキサン(１６ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(８.６ｇ、４０.６ｍｍｏｌ)および[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]ボロン酸(３.９ｇ、２０.３ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(３.３ｇ、４.０１ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題生成物を得る。
収量：２.５ｇ(４０％)
【０２２５】
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸
【化５１】
2021513984.tif 000102
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(２.５ｇ、８.０３ｍｍｏｌ)の適切な体積のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１／１／１の比、約３０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(７６９ｍｇ、３２.１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解する。混合物に水性濃ＨＣｌを滴下添加して混合物をｐＨ２にする。得られた沈殿をろ過により単離し、真空下、８０℃で８時間乾燥させて表題化合物を得る。
収量：２.１ｇ(８８％)
【０２２６】
４−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化５２】
2021513984.tif 000103
ブロモベンゼン(４０１ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ)の水(０.２５ｍＬ)および１，４−ジオキサン(２ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(７２４ｍｇ、３.４１ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(５００ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(２７８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１５分間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得る。
収量：３３５ｍｇ(８１％)
【０２２７】
４−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸
【化５３】
2021513984.tif 000104
４−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(３３５ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ)の適切な体積のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(約４ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(１３２ｍｇ、５.５１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで４８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解する。混合物に水性濃ＨＣｌを滴下添加して混合物をｐＨ２にする。得られた沈殿をろ過により単離し、真空下、８０℃で８時間乾燥させて表題化合物を得る。
収量：２８３ｍｇ(９０％)
【０２２８】
５−(４−フルオロ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【化５４】
2021513984.tif 000105
１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン(１４９ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ)の水(０.２５ｍＬ)および１，４−ジオキサン(２ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(３６２ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ)を添加し、４−メトキシ−５−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(２５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ、商業的に入手可能なＭＦＣＤ１８７２７２４５)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(１３９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得る。
収量：１３１ｍｇ(５９％)
【０２２９】
５−(４−フルオロ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化５５】
2021513984.tif 000106
５−(４−フルオロ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(３.５ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)の適切な体積のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１８０ｍＬ／２０ｍＬ)溶液に水性１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(５４ｍＬ、５３.６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解する。混合物に水性６Ｎ  ＨＣｌを滴下添加して混合物をｐＨ２にする。得られた沈殿をろ過により単離し、真空下、８０℃で８時間乾燥させて表題化合物を得る。
収量：２.６ｇ(７８％)
【０２３０】
４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−[３，３’]ビピリジニル−６−カルボン酸  メチルエステル
【化５６】
2021513984.tif 000107
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル(４.５ｇ、１８.３ｍｍｏｌ)の水(１０ｍＬ)および１，４−ジオキサン(１００ｍＬ)溶液にＫ３ＰＯ４(７.８ｇ、３６.６ｍｍｏｌ)および[６−(トリフルオロ−メチル)−ピリジン−３−イル]ボロン酸(５.３ｇ、２７.４ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(７４７ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間脱気する。反応混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過する。有機揮発物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃに取り込む。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して表題生成物を得る。
収量：２.８ｇ(４９％)
【０２３１】
４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−[３，３’]ビピリジニル−６−カルボン酸
【化５７】
2021513984.tif 000108
０℃で、４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−[３，３’]ビピリジニル−６−カルボン酸  メチルエステル(３.０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に水性１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(１９ｍＬ、１９.０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解する。混合物に濃ＨＣｌを滴下添加し、混合物をｐＨ２にする。得られたをろ過により単離して表題化合物を得る。
収量：２.７ｇ(９４％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法７)
【０２３２】
(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2021513984.tif 000109
５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(５００ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９２ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン溶液にＣｓ２ＣＯ３(９６３ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔＰｈｏｓ(７１.３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を５分間脱気する。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を添加して５分間脱気し、還流温度で１５時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ＤＣＭ(５０ｍＬ×２)で洗浄する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して表題生成物を得る。
収量：４００ｍｇ(５０％)
【０２３３】
(Ｒ)−２−メチル−１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン塩酸塩
【化５９】
2021513984.tif 000110
０℃で、(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.０ｇ、９.３０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４０ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液(２０ｍＬ)を添加し、ｒｔで５時間撹拌する。１，４−ジオキサンおよびＤＣＭを減圧下で除去し、残渣を３０％  ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液で洗浄する。得られた沈殿を溶媒のデカンテーションにより単離し、減圧下で乾燥させて表題生成物を得る。
収量：２.１ｇ(８７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２３４】
(１Ｓ，４Ｓ)−５−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2021513984.tif 000111
３−クロロ−６−ニトロソ−ピリダジン(２.０ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)、(１Ｓ，４Ｓ)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(７.２ｍＬ、４１.８ｍｍｏｌ)のエタノール(１２ｍＬ)溶液をｒｔで２.５日間撹拌する。得られた沈殿を回収して表題化合物を得る。
収量：１.８ｇ(４２％)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６９分(方法１)
【０２３５】
(１Ｓ，４Ｓ)−２−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩
【化６１】
2021513984.tif 000112
(１Ｓ，４Ｓ)−５−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の４Ｍ  ＨＣｌ・１，４−ジオキサン(１.５ｍＬ)溶液をｒｔで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、エーテルを添加する。得られた沈殿を回収して表題化合物を得る。
収量：１２０ｍｇ(定量的)
【０２３６】
６−アミノ−４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2021513984.tif 000113
４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０２ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(３.３０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液に２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(３.５ｍＬ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１.３２ｇ、１.６３ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１１５℃で４５分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：２.８８ｇ(９７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７５分(方法５)
【０２３７】
６−アミノ−４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2021513984.tif 000114
窒素雰囲気下、６−アミノ−４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、２.４６ｍｍｏｌ)のメタノール(２５ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.２６ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を添加し、その後Ｈ２の風船に供する。反応混合物をｒｔで２日間撹拌する。反応混合物をろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：７１５ｍｇ(９４％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８８分(方法５)
【０２３８】
４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化６４】
2021513984.tif 000115
６−アミノ−４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９８ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６６ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ・１，４−ジオキサン(１７ｍＬ)溶液を添加する。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残渣をエーテルで洗浄して表題化合物を得る。
収量：４.０ｇ(定量的)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３９分(方法４)
【０２３９】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2021513984.tif 000116
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、(６−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９５ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)および４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７８.０ｍｇ(１３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６３分(方法５)
【０２４０】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2021513984.tif 000117
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４９８ｍｇ(７６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.５６分(方法２)
【０２４１】
５−メトキシ−６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
【化６７】
2021513984.tif 000118
中間体４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８８ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２３２ｍｇ(６６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１５分(方法５)
【０２４２】
４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2021513984.tif 000119
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イルアミン(２５０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)および４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３８ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３２６ｍｇ(６５％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５１分(方法５)
【０２４３】
４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2021513984.tif 000120
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１７６ｍｇ(３５％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.３８分(方法２)
【０２４４】
５−メチル−６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
【化７０】
2021513984.tif 000121
中間体４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８９ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２４３ｍｇ(９３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１４分(方法５)
【０２４５】
６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３，４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2021513984.tif 000122
４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.８１ｇ、４３.４ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(１３.８ｇ、４４.７ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(９０ｍＬ／２２.５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１８.０ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンで５分間脱気する。その後ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を水(７０ｍＬ)で希釈し、１３０ｇまで１，４−ジオキサンを留去する。その後、ＭＴＢＥ(２２.５ｍＬ)およびヘプタン(９０ｍＬ)を添加し、３０分間撹拌する。沈殿をろ過する。ケーキを水、１：４  ＭＴＢＥ／ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させる。
収量：１３.２ｇ(定量的)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２４６】
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン
【化７２】
2021513984.tif 000123
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン(２.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)およびヘキサン−２，５−ジオン(１.４７ｇ、１２.８ｍｍｏｌ)のトルエン(５０ｍＬ)溶液にパラトルエンスルホン酸(６１.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。分離した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して表題化合物を得る。
収量：２.６８ｇ(９５％)
【０２４７】
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン
【化７３】
2021513984.tif 000124
中間体５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジンについて記載された方法に従って、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(１０.６ｇ、５２.１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４.０ｇ(９６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９３分(方法３)
【０２４８】
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2021513984.tif 000125
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(５.４８ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７５ｇ、２０.４ｍｍｏｌ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート(３.７５ｇ、３９.０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７５ｍＬ)溶液にＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３(８１５ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)を添加し、Ｎ２で５分間脱気する。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮する。残渣をＨＰＬＣ(塩基性条件、Ｃ−１８カラム)により精製して表題生成物を得る。
収量：４.８ｇ(３７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２４９】
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2021513984.tif 000126
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２９ｇ、２.０７ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(７１８ｍｇ、１０.３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.２９ｍＬ、２.０７ｍｍｏｌ)のエタノール(６ｍＬ)および水(３ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製して表題生成物を得る。
収量：３６９ｍｇ(５３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２５０】
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩
【化７６】
2021513984.tif 000127
Ｔｏ(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液に４Ｍ  塩化水素・１，４−ジオキサン溶液(０.１７ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を環境温度で２時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残渣にエーテルを添加し、ろ過して表題化合物を得る。
収量：３０ｍｇ(８２％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.２３分(方法９)
【０２５１】
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2021513984.tif 000128
(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.００ｇ、９.２５ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１０ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(２.０９ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１.８９ｇ、２７.７ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.８０ｇ(９２％)
【０２５２】
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2021513984.tif 000129
耐圧容器に５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(３.２５ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)、ＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート(０.４７ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.８２ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(４０ｍＬ)溶液を充填する。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.３ｇ、３４.７ｍｍｏｌ)を添加し、容器にアルゴンを流入させ、密封して１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)でろ過する。有機層を分離し、塩水で洗浄し乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して所望の化合物を得る。
収量：４.９４ｇ(７３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.４９分(方法３)
【０２５３】
(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2021513984.tif 000130
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.９ｇ、１１.２ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.８９ｇ、５６.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.６ｍＬ、１１.２ｍｍｏｌ)のエタノール(３０ｍＬ)および水(１５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。さらなるトリエチルアミン(７.８ｍＬ、５６.０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して表題化合物を得る。
収量：２.５７ｇ(６８％)
【０２５４】
(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩
【化８０】
2021513984.tif 000131
(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６４ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１ｍＬ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン溶液(０.７３ｍＬ、２.９２ｍｍｏｌ)を添加する。反応が完了を示すまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：１６０ｍｇ(定量的)
【０２５５】
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2021513984.tif 000132
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン(１.００ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２５ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１３ｍＬ)溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.０９ｇ、１１.３ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(１５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を窒素で５分間脱気し、１００℃で１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルパッドでろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得る。
収量：１.６７ｇ(８６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.５６分(方法１)
【０２５６】
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2021513984.tif 000133
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６７ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１３ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４５２μｌ、３.２４ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：０.５ｇ(４７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法３)
【０２５７】
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール二塩酸塩
【化８３】
2021513984.tif 000134
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２ｍＬ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン溶液(２ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：４１２ｍｇ(定量的)
【０２５８】
(Ｒ)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2021513984.tif 000135
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５６ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液にＴＢＡＦ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６.１ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題生成物を得る。
収量：６.１ｇ(９１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９８分(方法１)
【０２５９】
(Ｒ)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2021513984.tif 000136
(Ｒ)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、４.８０ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(４０１μＬ、７.２０ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(２０ｍＬ)溶液にＮａＨ(６０％、２３０ｍｇ、９.５８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出(３回)する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣順相クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製する。
収量：１.８ｇ(８７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１１分(方法１)
【０２６０】
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2021513984.tif 000137
(Ｒ)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、４.１８ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.４５ｇ、２０.９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.５８ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中でスラリー化させ、ろ過して塩を除去し、減圧下で濃縮する。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得る。
収量：４４０ｍｇ(３０％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４４分(方法１)
【０２６１】
４−メトキシ−５−((Ｒ)−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
【化８７】
2021513984.tif 000138
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍＬ)に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン(１.５６ｍＬ)を添加する。反応混合物をｒｔで４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：４０６ｍｇ(定量的)
【０２６２】
４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2021513984.tif 000139
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.５ｇ、５.３７ｍｍｏｌ)、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３７ｍｍｏｌ)、ＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート(０.２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５５ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液に５分間窒素を注入し、１００℃で１０時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで溶出しながらシリカパッドでろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２.１ｇ(８７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１５分(方法１)
【０２６３】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2021513984.tif 000140
中間体(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載された方法に従って、４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１ｇ、４.７３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１.０７ｇ(７３％)
【０２６４】
４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
【化９０】
2021513984.tif 000141
中間体[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０７ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９７６ｍｇ(定量的)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２６５】
２−(２，２−ジフルオロ−エチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2021513984.tif 000142
テフロン製のスターラーバーを備えた耐圧容器に５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(３６０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート(５１.６ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)を添加する。２−(２，２−ジフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)を１，４−ジオキサン(６ｍＬ)に添加する。炭酸セシウム(１.２５ｇ、３.８４ｍｍｏｌ)を添加し、容器にアルゴンを流入させ、封管し、８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライト(登録商標)でろ過する。水層を除去し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製する。
収量：４７７ｍｇ(８３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１８分(方法３)
【０２６６】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−(２，２−ジフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2021513984.tif 000143
中間体(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、２−(２，２−ジフルオロ−エチル)−４−[６−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７７ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：０.４０ｇ(定量的)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法３)
【０２６７】
５−[３−(２，２−ジフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
【化９３】
2021513984.tif 000144
中間体[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−(２，２−ジフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９５ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。２時間の反応時間の後、さらなるジオキサン(５ｍＬ)を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：３２７ｍｇ(定量的)
【０２６８】
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化９４】
2021513984.tif 000145
(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−２−カルボン酸(４.００ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５.１ｍＬ、２７.４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(５.０１ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.２９ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(４０ｍＬ)溶液をｒｔで週末の間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して表題化合物を得る。
収量：４.４４ｇ(９９％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２６９】
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−アセチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化９５】
2021513984.tif 000146
−２０℃に冷却した４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート(４.４０ｇ、１０.８０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液に臭化メチルマグネシウム(５.４０ｍＬ、１６.２０ｍｍｏｌ)を滴下添加し、−２０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水＋１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して所望の生成物を得る。キラルＨＰＬＣによりさらに精製して純粋なＲエナンチオマーを得る。
収量：２.３８ｇ(６１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０１分(方法１)
【０２７０】
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−(１−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化９６】
2021513984.tif 000147
(４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−アセチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート(２.３０ｇ、６.３５ｍｍｏｌ)のメタノール(１００ｍＬ)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(０.３６ｇ、９.５２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製する。
収量：２.１０ｇ(９１％)
【０２７１】
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化９７】
2021513984.tif 000148
４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(１−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート(２.１０ｇ、５.７６ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１.１８ｇ、１７.２９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１５ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(１.３０ｇ、８.６４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を一晩撹拌する。水(１０ｍＬ)を添加した後、水層をジクロロメタン(２×２５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製する。
収量：２.７５ｇ(９９.７％)
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2021513984.tif 000149
水素雰囲気(風船)下、４−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−オキシ]エチル}ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート(２.７５ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(０.２０ｇ)をエタノール(５０ｍＬ)中、室温で２時間撹拌する。セライト(登録商標)ろ過により触媒を除去した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながらシリカでろ過する。
収量：１.８９ｇ(９６％)
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2021513984.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(１.８９ｇ、５.４９ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.５４ｇ、５.４９ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート(０.２２ｇ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５８ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)を添加し、窒素を注入する。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカのパッドでろ過し、濃縮する。残渣シリカクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により２回精製して表題化合物を得る。
収量：(ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート)：０.５７ｇ(１９％)および((ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート))：０.７８ｇ(２６％)
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  (２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2021513984.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.８７ｇ、１.６０ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.５６ｇ、７.９９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.２２ｍＬ、１.６０ｍｍｏｌ)のエタノール(８ｍＬ)および水(４ｍＬ)溶液を８０℃で４２時間加熱する。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩(０.２２ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、ろ過する。所望の化合物をシリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製する。
収量：０.２０ｇ(３６％)
【０２７５】
(１Ｒ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペラジン−２−イル]エタン−１−オール二塩酸塩
【化１０１】
2021513984.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(５ｍＬ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン溶液(０.７１ｍＬ、２.８４ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで２時間撹拌する。さらなる１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン溶液を添加し、ＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：０.１８ｇ(定量的)
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2021513984.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.５７ｇ、１.０４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.３６ｇ、５.２１ｍｍｏｌ)およびトリメチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０４ｍｍｏｌ)のエタノール(４ｍＬ)および水(２ｍＬ)溶液を８０℃で４２時間加熱する。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩(０.１５ｇ、２.０９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、ろ過する。所望の化合物をシリカクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、ＨＰＬＣにより再精製する。
収量：０.１２ｇ(３３％)
【０２７７】
(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペラジン−２−イル]エタン−１−オール二塩酸塩
【化１０３】
2021513984.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１ｍＬ)溶液に４Ｎ  ＨＣｌ・ジオキサン溶液(０.５０ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：定量的
【０２７８】
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−メトキシ−５−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル)−メタノン
【化１０４】
2021513984.tif 000155
[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノン(１.０ｇ、２.５５ｍｍｏｌ)、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ)およびテトラキス  Ｐｄ(２９５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン／ＤＭＡ溶液を１００℃で４時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１０％  ＮａＨＣＯ３(ａｑ)に注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製する。
収量：４５４ｍｇ(３７％))
【０２７９】
[(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−(４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−メタノン
【化１０５】
2021513984.tif 000156
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(１００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)を、ＴＢＴＵ(１２０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−２−メチル−１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン塩酸塩(０.０９６、０.３７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１５７μｌ、１.１３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液とｒｔで２時間撹拌する。反応混合物をＨＰＬＣにより精製する。
収量：９９ｍｇ(５６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.５６分(方法５)
【０２８０】
(２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン
【化１０６】
2021513984.tif 000157
(Ｒ)−２−メチル−１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン塩酸塩(４８.０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１５２μｌ、０.８４ｍｍｏｌ)に２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(５０.０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(７７.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１.５ｍＬ)溶液を添加する。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して所望の生成物を得る。
収量：８４.０ｍｇ(９９％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.５６分(方法５)
【０２８１】
[４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−２−イル]−[(１Ｓ，４Ｓ)−５−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−メタノン
【化１０７】
2021513984.tif 000158
中間体(２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−メタノンの合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸(８８.０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)および(１Ｓ，４Ｓ)−２−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩(７１.６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１１０ｍｇ(７７％)
【０２８２】
(２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[(１Ｓ，４Ｓ)−５−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−メタノン
【化１０８】
2021513984.tif 000159
中間体(２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[(Ｒ)−３−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−メタノンの合成について記載された方法に従って、２−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(６５.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)および(１Ｓ，４Ｓ)−２−(６−ニトロソ−ピリダジン−３−イル)−２，５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩(５３.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０５ｍｇ(９９％)  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.１３分(方法５)
【０２８３】
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０９】
2021513984.tif 000160
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５０ｇ、４.５４ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１.００ｇ、４.９３ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１２ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(４.４４ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２０８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔｐｈｏｓ(２６３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌する。その後、セライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して表題化合物を得る。
収量：１.３５ｇ(６６％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.３１分(方法１)
【０２８４】
(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2021513984.tif 000161
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３５ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(３１７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液を、Ｈ２風船を使用しながら２４時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。
収量：１.２６ｇ(定量的)
【０２８５】
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール二塩酸塩
【化１１１】
2021513984.tif 000162
(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２６ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)および４Ｍ  ＨＣｌ・１，４−ジオキサン溶液(７.５ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ)をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテル中でスラリー化させ、ろ過し、エーテルで洗浄して表題化合物を得る。
収量：８３８ｍｇ(定量的)
【０２８６】
化合物の合成
一般的方法IV
カルボン酸(１.０ｅｑ)(次の表５の中間体２)およびＨＡＴＵ(１.２ｅｑ)の適切な体積のＤＭＡ(０.１８ｍｍｏｌの中間体１につき約０.５ｍＬから１ｍＬのＤＭＡ)溶液を１５分間撹拌し、アミン(１ｅｑ)(次の表５の中間体１)およびＤＩＰＥＡ(５ｅｑ)の適切な体積のＤＭＡ(０.１８ｍｍｏｌの中間体１につき約０.５ｍＬから１ｍＬのＤＭＡ)溶液に添加する。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８カラム、酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して所望の生成物を得る。
【０２８７】
一般的方法Ｖ
カルボン酸(１.０ｅｑ)(次の表５の中間体２)およびＣＤＩ(１.３ｅｑ)の適切な体積のＤＭＡ(０.２５ｍｍｏｌの中間体１につき約２ｍＬのＤＭＡ)を３０分間撹拌し、アミン(１.０ｅｑ)(次の表５の中間体１)およびＤＩＰＥＡ(２ｅｑ)を添加する。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌する。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ−１８カラム、酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して所望の生成物を得る。
【表１８−１】
2021513984.tif 000163
【表１８−２】
2021513984.tif 000164
【表１８−３】
2021513984.tif 000165
【表１８−４】
2021513984.tif 000166
【表１８−５】
2021513984.tif 000167
【０２８８】
【表１９】
2021513984.tif 000168
【表２０】
2021513984.tif 000169
【０２８９】
化合物の合成
一般的方法VI
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−(４−メトキシ−５−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イル)−メタノン(１.０ｅｑ)(次の表６の中間体２)、臭素化合物(１.３ｅｑ)(次の表６の中間体１)およびテトラキスＰｄ(０.１ｅｑ)を、脱気した適切な体積の１，４−ジオキサン中で、５０℃から１５０℃までの温度で、封管中で２時間加熱する。反応混合物をろ過し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによりまたはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【表２１】
2021513984.tif 000170
【０２９０】
化合物の合成
一般的方法VII
ニトロ誘導体(次の表７の中間体１)(１.０ｅｑ)の氷酢酸(０.２ｍｍｏｌの中間体１につき約１.０ｍＬの氷酢酸につき０.２ｍｍｏｌの中間体１)および適切な体積のエタノール(０.２ｍｍｏｌの中間体１につき約１.０ｍＬのエタノール)溶液に亜鉛金属(１０ｅｑ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮する。続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)およびその後逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０２９１】
一般的方法VIII
ニトロソ誘導体(次の表７の中間体１)(１ｅｑ)の適切な体積のエタノール(０.２ｍｍｏｌの中間体１につき約１.０ｍＬのエタノール)にＰｄ／Ｃ(０.１ｅｑ)および水素を充填した風船を添加する。反応物をｒｔで４時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【表２２】
2021513984.tif 000171
【０２９２】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別の合成法
【化１１２】
2021513984.tif 000172
４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ、４.００ｍｍｏｌ)、(６−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０４ｇ、４.００ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.３３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)および２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(４.０ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ)に５分間窒素を通し、その後マイクロ波中で、１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチル(１０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)で希釈し、層を分離する。水性のフラクションを酢酸エチル(１０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機フラクションを塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：０.１１ｇ(９％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６５分(方法５)
【０２９３】
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別の合成法
【化１１３】
2021513984.tif 000173
窒素雰囲気下、４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０５ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および酢酸(１ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(０.１４ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を脱気し、水素の風船に供する。反応が完了するまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応物をろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)に供する。
収量：０.３９ｍｇ(９５％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７３分(方法５)
【０２９４】
エチル  ２−(Ｎ−ベンジル−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４，４−ジフルオロブタンアミド)アセテート
【化１１４】
2021513984.tif 000174
２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４，４−ジフルオロブタン酸(０.５０ｇ；２.０９ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.４３ｇ；２.０９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１４ｍＬ)溶液をＲＴで５分間撹拌する。エチル  ２−(ベンジルアミノ)アセテート(０.３９ｍＬ；２.０９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用する。
収量：定量的  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０７分(方法３)
【０２９５】
１−ベンジル−３−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン−２，５−ジオン
【化１１５】
2021513984.tif 000175
エチル  ２−(Ｎ−ベンジル−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４，４−ジフルオロブタンアミド)アセテート(２.６０ｇ；６.２７ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(３３ｍＬ；０.４３ｍｏｌ)のＤＣＭ(３３ｍＬ)溶液をＲＴで１.５時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ(３０ｍＬ)およびトリエチルアミン(４.４ｍＬ；３１.３５ｍｍｏｌ)に取り込む。還流温度で１.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製する。
収量：１.６５ｇ(９８％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５８分(方法３)
【０２９６】
１−ベンジル−３−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン
【化１１６】
2021513984.tif 000176
１−ベンジル−３−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン−２，５−ジオン(１.６５ｇ；６.１５ｍｍｏｌ)およびリチウムアルミニウムハイドライド(１ｍｏｌ／Ｌ；ＴＨＦ溶液；２４.６０ｍＬ；２４.６０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３６ｍＬ)溶液を還流温度で２時間撹拌する。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、０℃に冷却する。水(１ｍＬ)をゆっくりと添加し、その後ＮａＯＨ(１５％；水溶液、１ｍＬ)および水(３ｍＬ)を添加する。ＭｇＳＯ４を混合物に添加し、ＲＴで一晩撹拌する。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：１.００ｇ(６８％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７６分(方法３)
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−２−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2021513984.tif 000177
１−ベンジル−３−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン(０.４３ｇ；１.８０ｍｍｏｌ)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.５１ｇ；２.３４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.５０ｍＬ；３.６０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１８ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製する。
収量：０.４６ｇ(７５％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.２５分(方法３)
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１８】
2021513984.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−２−(２，２−ジフルオロエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.４６ｇ；１.３５ｍｍｏｌ)の酢酸(２７.０９ｍＬ；１.３５ｍｍｏｌ)溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化カートリッジ(１.０ｍＬ／分；８０バール；８０℃)を通過させる。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)で中和する。有機層を、フェーズセパレーターを通過させ、減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収量：０.３２ｇ(９４％)
【０２９９】
化合物７１の別の製造法
５−[１−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミン
メチル  ４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボキシレート
【化１１９】
2021513984.tif 000179
メチル  ４−メトキシ−５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(０.２５ｇ；０.８５ｍｍｏｌ、商業的に入手可能、ＭＦＣＤ１８７２７２４５)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.１４ｇ；０.１７ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(０.３６ｇ；１.７１ｍｍｏｌ)およびブロモベンゼン(０.１３ｇ；０.８５ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(２ｍＬ)および水(０.２５ｍｌ)溶液をアルゴンでパージする。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で６０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製することなく組成の生成物としてさらに使用する。
収量：０.２１ｇ(定量的)
【０３００】
４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボン酸
【化１２０】
2021513984.tif 000180
メチル  ４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボキシレート(０.８０ｇ；３.２９ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ(０.１６ｇ；６.５８ｍｍｏｌの１ｍＬ水溶液)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(４ｍＬ／２ｍＬ)をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に取り込み、水性の濃ＨＣｌを用いて酸性化する。生成物を凍結乾燥により単離する。
収量：０.７５ｇ(定量的)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５６分(方法２)
【０３０１】
５−[１−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸
【化１２１】
2021513984.tif 000181
４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボン酸(５５.０ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１１０.０ｍｇ；０.２９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０５.０μＬ；０.６１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液をＲＴで３０分間撹拌する。５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン(５０.０ｍｇ；０.２８ｍｍｏｌ)を添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：７５.０ｍｇ(７１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法７)
【０３０２】
化合物１０５の別の合成法
４−メトキシ−５−[４−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン
【化１２２】
2021513984.tif 000182
５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン(９.５０ｇ；４６.７９ｍｍｏｌ)、ヘキサン−２，５−ジオン(７.１ｍＬ；６０.８３ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.８１ｇ；４.６８ｍｍｏｌ)のトルエン(８０ｍＬ)溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で、１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ)により精製する。
収量：７.６０ｇ(５８％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１／２８３(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１３分(方法７)
【０３０３】
１−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン  ビストリフルオロ酢酸
【化１２３】
2021513984.tif 000183
工程１：
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。５−ブロモ−２−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン(０.６０ｇ；２.１３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート(０.４４ｇ；２.３６ｍｍｏｌ)、ＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート(０.１７ｇ；０.２１ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２.１０ｇ；６.４５ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレートを含むフラクションを回収し、凍結乾燥する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１１分(方法７)
【０３０４】
工程２：
前工程からのｔｅｒｔ−ブチル  ４−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレートを適切な量のＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、ＴＦＡ(１ｍＬ)を添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、さらなるＴＦＡ(０.３ｍＬ)を添加し、４０℃で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用する。
収量：定量的  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６７分(方法７)
【０３０５】
４−メトキシ−５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−アミン
【化１２４】
2021513984.tif 000184
１−[６−(２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン  ビストリフルオロ酢酸(１.２０ｇ；２.３３ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ；１０.０３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.００ｍＬ；７.１１ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ／水(１／１、１６ｍＬ)溶液を８０℃で一晩撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：０.２９ｇ(６０％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３５分(方法９)
【０３０６】
４−メトキシ−５−[４−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン
【化１２５】
2021513984.tif 000185
４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボン酸(０.１１ｇ；０.４６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.１８ｇ；０.４６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２００μＬ；１.１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液をｒｔで３０分間撹拌する。４−メトキシ−５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−アミン(９５.０ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ)を添加する。Ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：４０ｍｇ(２１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法９)
【０３０７】
化合物２７の別の製造方法
６−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボン酸
【化１２６】
2021513984.tif 000186
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。メチル  ５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(１００.０ｍｇ；０.４１ｍｍｏｌ)、[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(８４.９ｍｇ；０.４５ｍｍｏｌ)、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(９.６ｍｇ；０.０１ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；０.８１ｍＬ；１.６３ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：７０ｍｇ(５８％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法７)
【０３０８】
６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
【化１２７】
2021513984.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１０ｇ；０.３６ｍｍｏｌ)およびＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；１，４−ジオキサン溶液；１ｍＬ；４.００ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン(３ｍＬ)溶液をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用する。
収量：８２ｍｇ(８２％)
【０３０９】
６−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン
【化１２８】
2021513984.tif 000188
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボン酸(０.３０ｇ；１.０１ｍｍｏｌ)、６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(０.２２ｇ；０.８７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.４６ｇ；１.２１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.９１ｍＬ；５.２８ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(５ｍＬ)溶液をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：０.１０ｇ(２２％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法１６)
【０３１０】
化合物３６の製造
６−{１−[５−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン
６−[１−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(０.１８ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(０.２６ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.５５ｍＬ、３.１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６ｍＬ)をＲＴで５分間撹拌した後、６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩(０.２０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後ｒｔで一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ別して表題化合物を得る。
収量：０.１５ｇ(４９％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２／３９４(Ｂｒ同位体)(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法７)
【０３１１】
６−{１−[５−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン＊ギ酸
【化１２９】
2021513984.tif 000189
６−[１−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン(０.１３ｇ；０.３２ｍｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(０.０７ｇ；０.４８ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(０.１４ｇ；０.６４ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン／水(２ｍＬ／０.２５ｍＬ)溶液をアルゴンで５分間パージする。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(０.０５ｇ；０.０６ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間パージする。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、その後反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水／ギ酸)により精製する。
収量：４０ｍｇ(３１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７５分(方法７)
【０３１２】
５−(４−フルオロ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の別の合成法
【化１３０】
2021513984.tif 000190
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。メチル  ５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(０.２５ｇ；１.００ｍｍｏｌ)、２−(４−フルオロフェニル)−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン(０.２２ｇ；１.００ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；２.００ｍＬ；４.００ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液をアルゴンで５分間パージする。ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(０.０８ｇ；０.１０ｍｍｏｌ)を触媒として添加する。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄する。ＨＣｌ(１ｍｏｌ／Ｌ；水溶液)を用いて水層をｐＨ  ５〜６に酸性化する。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：０.０８ｇ(３２％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法９)
【０３１３】
化合物８４の合成
４−メトキシ−５−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−メトキシ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−[３，４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート
【化１３１】
2021513984.tif 000191
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン  (７.４０ｇ；３２.８０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(１１.１６ｇ；３６.０８ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ；水溶液；６５.６０ｍＬ；１３１.２１ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン(３００ｍＬ)をアルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ第二世代(０.７７ｇ；０.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を封管バイアル中、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に取り込み、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：９.６９ｇ(９７％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６[Ｍ＋Ｈ]＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８３ｍｉｎ(方法１５)
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2021513984.tif 000192
水素雰囲気下、(Ｐａｒｒ器具；５０ｐｓｉ)、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−メトキシ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−[３，４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート(５.１１ｇ；１６.７３ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％；０.６０ｇ)のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)をＲＴで４１.５時間撹拌する。さらなる触媒を２回添加し、反応混合物をさらに水素化する。ろ過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：４.７１ｇ(９２％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８  [Ｍ＋Ｈ]＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法１５)
【０３１５】
４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化１３３】
2021513984.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(６.９０ｇ；２２.４５ｍｍｏｌ)およびＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；１，４−ジオキサン溶液；６９.００ｍＬ；２２４.４７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(８９.７０ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で粉砕してろ過する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：５.３０ｇ(８４％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８  [Ｍ＋Ｈ]＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法９)
【０３１６】
４−メトキシ−５−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン＊ギ酸
【化１３４】
2021513984.tif 000194
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−カルボン酸(２８.７ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５３.７ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１.５ｍＬ)、４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(３５.０ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１１ｍＬ；０.５９ｍｍｏｌ)を添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水／ギ酸)により精製する。
収量：３１ｍｇ(５３％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１３分(方法５)
【０３１７】
化合物６８の製造
５−[４−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン
５−[４−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン
【化１３５】
2021513984.tif 000195
５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸(０.２５ｇ、１.０８ｍｍｏｌ)、５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−アミン(０.１９ｇ；１.０８ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(０.５２ｇ、１.６２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.３９ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(２.５ｍＬ)溶液を２時間撹拌する。得られた反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収量：４２ｍｇ(１０％)
【０３１８】
５−[４−(４−メトキシ−５−フェニルピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン
【化１３６】
2021513984.tif 000196
５−[４−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−アミン(５０.０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１９.０ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(２５.０ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン／水(２ｍＬ／０.２５ｍＬ)溶液をアルゴンで５分間パージする。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(２１.０ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を添加し、再びアルゴンで５分間パージする。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５.２ｍｇ(１１％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４７分(方法１６)
【０３１９】
化合物７９の製造
６−[１−(３−メトキシ−４−{６−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−３−イル}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン
５−ブロモ−２−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン
【化１３７】
2021513984.tif 000197
５−ブロモ−２−フルオロピリジン(０.２５ｇ；１.４２ｍｍｏｌ)、(１−メチルシクロプロピル)メタノール(０.１８ｇ；２.１３ｍｍｏｌ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.２９ｇ；２.５６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をＲＴで２４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製する。
収量：０.２３ｇ(６７％)
【０３２０】
{４−[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]−２−メトキシフェニル}ボロン酸
【化１３８】
2021513984.tif 000198
４−(ジヒドロキシボラニル)−３−メトキシ安息香酸(１.００ｇ；５.１０ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(４.９２ｇ；１５.３１ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(２５ｍＬ)溶液に６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(１.６４ｇ；６.５３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６.２２ｍＬ；３５.７２ｍｍｏｌ)を添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ)。
収量：１.４０ｇ(７７％)
【０３２１】
６−[１−(３−メトキシ−４−{６−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−３−イル}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン  ＊  ギ酸
【化１３９】
2021513984.tif 000199
{４−[４−(６−アミノピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]−２−メトキシフェニル}ボロン酸(５０.０ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ)、５−ブロモ−２−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン(３４.０ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(５９.６ｍｇ；０.２８ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(２２.９ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を脱気した１，４−ジオキサン／水(２ｍＬ／０.２５ｍＬ)中で混合し、アルゴンでパージする。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水／ギ酸)により精製する。
収量：１９.０ｍｇ(２９％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法１６)
【０３２２】
化合物３５の製造
６−{１−[５−(３−フルオロフェニル)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン
【化１４０】
2021513984.tif 000200
６−[１−(５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン(５０.０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ)、(３−フルオロフェニル)ボロン酸(２１.４ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(５４.１ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(２０.８ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を脱気した１，４−ジオキサン／水(２ｍＬ／０.２５ｍＬ)中で混合し、アルゴンでパージする。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５ｍｇ(１０％)  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(Ｍ＋Ｈ)＋  Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５０分(方法１６)
【０３２３】
生物活性の評価
ハイスループットスクリーニングアッセイ
本スクリーニングアッセイは、商業的に入手可能なＤＡＧリガンドアナログであるＯＡＧ(１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール)またはＴＲＰＣ６アゴニストである１−[１−(４,５,６,７,８−ペンタヒドロシクロヘプタ[２,１−ｄ]チオフェン−２−イルカルボニル)−４−ピペリジル]−３−ヒドロベンズイミダゾール−２−オン(ＧＳＫ１７０２９３４Ａ)の付加によるヒトＴＲＰＣ６(一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６)イオンチャネル活性化を測定する。当該アッセイは、Molecular Devices社の蛍光カルシウムセンサー、４−(６−アセトキシメトキシ−２,７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル)−４’−メチル−２,２’−(エチレンジオキシ)ジアニリン−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ酢酸  テトラキス(アセトキシメチル)エステル(Ｆｌｕｏ４／ＡＭ)色素を使用する。蛍光シグナル増加により測定される細胞内カルシウム濃度の変化(増加)は、チャネル活性の尺度を提供する。
【０３２４】
商業的に入手可能なＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ株(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)をヒトＴＲＰＣ６コンストラクトで安定的にトランスフェクトし、従来のカルシウムイメージングでスクリーニングして、１μｇ／ｍｌテトラサイクリンで刺激した後、ヒトＴＲＰＣ６発現を有するクローンを発見した。ヒトＴＲＰＣ６コンストラクトの保持を促進するために、これらの細胞を１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを補充した製造者が推奨する増殖培地で維持した。コンフルエンシー付近まで増殖させた後、１μｇ／ｍｌ  テトラサイクリンの存在下、細胞を３８４ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に約３５,０００細胞／ウェルの密度で播種し、２０〜３０時間増殖させた。ほぼコンフルエントな単層を得た。増殖培地をウェルから除去し、その後、１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を補充した、リンガー溶液(６.５ｇ  ＮａＣｌ、０.４２ｇ  ＫＣｌ、０.２５ｇ  ＣａＣｌ２および０.２ｇの重炭酸ナトリウム；ｐＨ７.４)で最終濃度０.５μＭに希釈した２５ｍＬのＦｌｕｏ４／ＡＭとともに細胞を充填し、室温で６０分間インキュベートした。その後、プレートを反転させて、鋭く軽打することにより、細胞から染色溶液を除去し、２５μｌのリンガー溶液で置き換えた。充填からの回復のための約０.５時間後、４８５ｎｍの照明を可能にするＨａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ  ６０００系を用いて細胞をアッセイした。０.２Ｈｚの割合でフレームを捕捉した。アッセイ中、各試薬の添加後にウェルをピペットで混合しながら、プレートを継続的にボルテックスした。スクリーニングアッセイのために、短い(４フレーム)ベースラインの収集後、２６μｌの希釈した化合物ストック(５０μＭ)を２分間各ウェルに添加した。その後、高Ｃａ２＋リンガー溶液(９０ｍＭ  Ｃａ２＋を含む)に希釈した１２５ｎＭ  ＧＳＫ１７０２９３４Ａから成る１３μｌのアゴニスト溶液を各ウェルに添加し、２０ｍＭのＣａ２＋および１０μＭの試験化合物に達した。高Ｃａ２＋リンガー溶液の添加後、データを約３分間収集した。特定の時点で観測された各ウェルについての蛍光強度をそのウェルについての最初の蛍光強度で除し、最終フレームを除いて、試験中に得られた最後の４フレームの生じた蛍光割合を平均化することにより、全体的な応答を決定した。各プレートには陰性および陽性対照が含まれた。陰性対照ウェルは、アッセイ緩衝液およびアゴニスト溶液に曝露されたが、試験化合物に曝露されていないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ  ＴＲＰＣ６細胞から成った。陽性対照は、リンガー溶液およびアゴニスト溶液に希釈された２５μＭ  ３−[(２−クロロフェノキシ)メチル]フェニルピペリジルケトン(Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ)に暴露されたＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ  ＴＲＰＣ６細胞から成った。これらの対照はそれぞれ、０パーセントおよび１００パーセントのブロックをそれぞれ定義し、各ウェルの強度をこれらに対して標準化した。
【０３２５】
１０μＭで化合物を試験する代わりに２０μＭ、６.６６７μＭ、２.２２２μＭ、０.７４１μＭ、０.２４７μＭ、０.０８２μＭおよび０.０２７μＭの最終濃度で化合物を試験することを除いて、上記蛍光法を用いてＩＣ５０を決定した。化合物を全ての濃度で、トリプリケートで試験した。ＩＣ５０曲線を適合させるために、標準ソフトウェアを使用した。
【０３２６】
【表２３−１】
2021513984.tif 000201
【表２３−２】
2021513984.tif 000202
【表２３−３】
2021513984.tif 000203
【０３２７】
本願発明の化合物の生物活性はまた、ヒトＴＲＰＣ６パッチクランプアッセイを用いて示され得る。
【０３２８】
治療的使用方法
ＴＲＰＣ６の阻害は、ＴＲＰＣ６活性により悪化する多様な疾患または状態を予防および処置するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、ＴＲＰＣ６活性を効率的に阻害する。特に、本発明の化合物は選択的イオンチャネル阻害剤であり、ヒトミクロソームにおける良好な代謝安定性を有する。より具体的には、本発明の化合物はＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５およびＴＲＰＣ７を含む他のＴＲＰチャネルと比較して、ＴＲＰＣ６チャネルに対する極めて良好な効能および選択性を有する。このように、本発明の化合物は、次の疾患および状態：心臓状態(例えば、心肥大)、高血圧(例えば、本態性または二次性)、肺動脈性高血圧(例えば、ＩＰＡＨ)、神経変性疾患または障害(例えば、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害)、炎症性疾患(例えば、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび免疫系の障害)、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、腎疾患(巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性腎臓病、慢性腎臓病、腎不全、末期腎不全、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)、微小変化群)、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、糖尿病のような代謝障害、特発性肺線維症(ＩＰＦ)ならびに急性呼吸器疾患症候群(ＡＲＤＳ)を含む、背景技術および詳細な説明の項に記載の疾患および状態の処置に有用である。前記または次の疾患および状態のいずれかを予防または処置する方法は、これらの疾患または状態に関連する症状のいずれかを処置することを含む。例えば、腎疾患を処置する方法は、限定されないが、二次性高血圧、タンパク質尿症、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症および凝固異常を含む症状を処置することを企図する。
【０３２９】
細胞活性化、細胞骨格再構成、遺伝子発現、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいてカルシウム調節が果たす重要な役割のため、カルシウム異常ホメオスタシスは多くの疾患および障害に関与する。これらの疾患および障害は神経学的および神経変性疾患および障害；炎症性腸疾患およびクローン病のような炎症性疾患および障害；高カルシウム血症、腎結石および多嚢胞性腎疾患のような腎疾患；肥満および糖尿病を含む代謝疾患および障害；肝臓および腎疾患および障害；高血圧を含む心血管疾患および障害；ＣＯＰＤ、ＩＰＡＨおよび喘息含む呼吸器疾患；ならびに脳、乳房、腎臓、頸、前立腺、消化管、皮膚および上皮の癌を含む癌を含む。
【０３３０】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においてもまた類似の病因と共に存在し、本発明の医薬組成物により処置され得る。
【０３３１】
従って、本明細書に記載されるように、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記または背景技術および詳細な説明の項に記載の疾患または障害を含む、ＴＲＰＣ６介在性疾患または障害を処置するための医薬の製造のために使用され得る。
【０３３２】
治療的使用のために、本発明の化合物はいずれかの従来法における任意の従来の医薬剤形で、医薬組成物により投与され得る。従来の剤形は、典型的に、特定の選択された剤形に適切な薬学的に許容される担体を含む。投与経路は、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢、輸液、舌下、経皮、経口、局所または吸入によるものを含む。好ましい投与の様式は、経口および静脈内を含む。
【０３３３】
本発明の化合物は単独で、または他の有効成分も含めて、阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施態様における本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解性または分散性の増大を提供し、阻害活性を増大させ、補助療法を提供するなどのアジュバントと組み合わせて投与され得る。ある実施態様において、例えば、複数の本発明の化合物が投与され得る。有利に、このような組み合わせ療法は、より低用量の従来の治療剤を使用するため、それらの薬剤が単一の治療剤として使用されたときに生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、従来の治療剤または他のアジュバントと、単一の医薬組成物に物理的に組み合わせられる。有利に、化合物は単一の剤形で合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％(ｗ／ｗ)の本発明の化合物またはそれらの組合せを含む。本発明の化合物の最適な割合(ｗ／ｗ)は、変化することがあり、それは当業者の権限の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および従来の治療剤または他のアジュバントは、逐次的にまたは並行して)投与され得る。別々の投与は、投与レジメンにおいてより高い柔軟性を可能にする。
【０３３４】
上記のとおり、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知であり、かつその剤形に適切な薬学的に許容される担体およびアジュバントを含み得る。これらの担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースに基づく物質を含み得る。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末剤、顆粒剤、坐剤および経皮パッチ剤を含む。このような剤形を製造する方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)を参照)。本発明の化合物についての投与レベルおよび要件は、当業者により特定の患者に対して適切な、使用可能な方法および技術から選択され得る。いくつかの実施態様において、投与レベルは７０ｋｇの患者に対して約１〜１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日あたり１用量で十分であり得るが、１日あたり最大５用量が与えられ得る。経口用量について、最大２０００ｍｇ／日が必要であり得る。当業者が理解するように、より低用量またはより高用量は、特定の因子に応じて必要とされ得る。例えば、具体的な投与および処置レジメンは、患者の一般的な健康プロファイル、患者の障害の重篤度および経過またはそれらに対する経口ならびに処置する医師の判断のような因子に依存する。
【０３３５】
本発明の化合物は単独で、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。さらなる治療剤の非限定的な例は：
カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンおよびメドキソミルのようなアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ))
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびペリンドプリル)；
α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールおよびアカルボース)、アミリンアナログ(例えば、プラムリンチド)、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤(例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチンおよびリナグリプチン)、インクレチン模倣薬(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチド)、インスリン、メグリチナイド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)；ＳＧＬＴ−２阻害剤(例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびダパグリフロジン)、スルホニル尿素(例えば、クロロプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミドおよびトルブタミド)およびチアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)のような抗糖尿病剤；
短期活性型および長期活性型βアゴニスト(例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロールおよびアルフォルモテロール)ならびに短期および長期活性型抗コリン作用薬(イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリニジウム、グリコピロレートｉ)およびアクリジニウム)を含む気管支拡張剤
フルチカゾンおよびブデソニドのようなステロイド
を含み得る。
【０３３６】
組合せ処置として組合せ製剤が使用されるとき、本発明の化合物および１以上のさらなる薬剤は同一の剤形または異なる剤形で投与され得る。本発明の化合物および１以上のさらなる薬剤は、レジメンの一部として同時にまたは別々に投与され得る。
【国際調査報告】
2021513984.tif 000227
2021513984.tif 000228