(57)【要約】  本開示は、癌患者の新規な治療方法であって、患者が、免疫チェックポイント分子、好ましくは「プログラムされた死１」（ＰＤ−１）又はそのリガンドの「プログラムされた死リガンド１」（ＰＤ−Ｌ１）のインヒビターと、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ、またＬＨＲＨ又はＦＳＨ−ＲＨとしても知られる）アゴニスト又はアンタゴニストとの両方を受ける方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有するヒト患者の治療方法であって、有効用量のＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う有効用量の抗ＰＤ−１分子を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
癌が、前立腺癌を除く任意の癌である、請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
癌が、黒色腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫及びホジキンリンパ腫から選択される、請求項１記載の治療方法。
【請求項４】
癌が、黒色腫である、請求項１〜３のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項５】
抗ＰＤ−１分子が、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項６】
抗ＰＤ−１分子が、ニボルマブである、請求項５記載の治療方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１分子が、ペンブロリズマブである、請求項５記載の治療方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１分子が、アテゾリズマブである、請求項５記載の治療方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１分子が、デュルバルマブである、請求項５記載の治療方法。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１分子が、アベルマブである、請求項５記載の治療方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１分子が、有効用量のＧｎＲＨアゴニストを伴う、請求項１〜１０のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項１２】
ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン又はトリプトレリンである、請求項１１記載の治療方法。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１分子が、有効用量のＧｎＲＨアンタゴニストを伴う、請求項１〜１０のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項１４】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、ＫＬＨ−２１０９又はＡＳＰ−１７０７である、請求項１３記載の治療方法。
【請求項１５】
ＧｎＲＨアゴニストが、トリプトレリンである、請求項１２記載の治療方法。
【請求項１６】
トリプトレリンが、１カ月徐放性製剤の剤形で投与される、請求項１５記載の治療方法。
【請求項１７】
ニボルマブが、３mg/kg体重の用量又は２４０mg一律用量で隔週投与され、そしてトリプトレリンが、毎月１回投与される、請求項６に関する場合の請求項１６記載の治療方法。
【請求項１８】
ペンブロリズマブが、２mg/kg体重の用量又は２００mg一律用量で３週毎に投与され、そしてトリプトレリンが、毎月１回投与される、請求項７に関する場合の請求項１６記載の治療方法。
【請求項１９】
患者が、ＧｎＲＨアゴニストの初回投与時から開始して２〜４週間、有効量の抗アンドロゲン剤を更に投与される、請求項１１〜１２及び請求項１５〜１８のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項２０】
抗アンドロゲン剤が、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、エンザルタミド、アパルタミド又はダロルタミドである、請求項１９記載の治療方法。
【請求項２１】
ヒト患者が、以前に抗ＰＤ−１分子を含む治療を受けていて、不応性であることが判明したか、又はそのような治療に耐性になっている、請求項１〜２０のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項２２】
ヒト患者の癌の治療用医薬品の製造における、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子の使用。
【請求項２３】
ヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２４】
癌が、前立腺癌を除く任意の癌である、請求項２３記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２５】
癌が、黒色腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫及びホジキンリンパ腫から選択される、請求項２３記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２６】
癌が、黒色腫である、請求項２３〜２５のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１分子が、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２３〜２６のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１分子が、ニボルマブである、請求項２７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１分子が、ペンブロリズマブである、請求項２７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３０】
抗ＰＤ−１分子が、アテゾリズマブである、請求項２７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３１】
抗ＰＤ−１分子が、デュルバルマブである、請求項２７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３２】
抗ＰＤ−１分子が、アベルマブである、請求項２７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３３】
ＧｎＲＨアゴニストを伴う、請求項２３〜３２のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３４】
ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン又はトリプトレリンである、請求項３３記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３５】
ＧｎＲＨアンタゴニストを伴う、請求項２３〜３２のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３６】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、ＫＬＨ−２１０９又はＡＳＰ−１７０７である、請求項３５記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３７】
ＧｎＲＨアゴニストが、トリプトレリンである、請求項３４記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３８】
トリプトレリンが、１カ月徐放性製剤の剤形で投与される、請求項３７記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項３９】
ニボルマブが、３mg/kg体重の用量又は２４０mg一律用量で隔週投与され、そしてトリプトレリンが、毎月１回投与される、請求項２８に関する場合の請求項３８記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項４０】
ペンブロリズマブが、２mg/kg体重の用量又は２００mg一律用量で３週毎に投与され、そしてトリプトレリンが、毎月１回投与される、請求項２９に関する場合の請求項３２記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項４１】
患者が、ＧｎＲＨアゴニストの初回投与時から開始して２〜４週間、有効量の抗アンドロゲン剤を更に投与される、請求項３３〜３４及び請求項３７〜４０のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項４２】
抗アンドロゲン剤が、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、エンザルタミド、アパルタミド又はダロルタミドである、請求項４１記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【請求項４３】
ヒト患者が、以前に抗ＰＤ−１分子を含む治療を受けていて、不応性であることが判明したか、又はそのような治療に耐性になっている、請求項２３〜４２のいずれか一項記載のヒト患者の癌の治療において使用するための、ＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、癌患者の新規な治療方法であって、患者が、免疫チェックポイント分子、好ましくは「プログラムされた死１」（ＰＤ−１）又はそのリガンドの「プログラムされた死リガンド１」（ＰＤ−Ｌ１）のインヒビターと、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ、またＬＨＲＨ又はＦＳＨ−ＲＨとしても知られる）アゴニスト又はアンタゴニストとの両方を受ける方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
典型的には、腫瘍細胞の免疫破壊は非効率的である。これは、癌患者が腫瘍を破壊することができるＴ細胞の重要なリザーバーを持っていないためではなく、適応免疫系及び自然免疫系の細胞が抑制されているか、あるいはその活性化又はそのエフェクター機能を阻害する経路によって中和されているためであると考えられている。この抑制に関与するのは、いわゆる免疫チェックポイント分子である。このようなチェックポイント分子の幾つかは、過去２０年間に同定されている。このタイプの原型となる分子は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）である。この分子を遮断すると、マウスモデルで腫瘍が退縮することが見い出された。Leach et al. (1996) Science 271: 1734-1736。ＣＴＬＡ−４は、活性化Ｔ細胞上、大部分はＣＤ４＋細胞上に発現し、そしてマスターＴ細胞共刺激因子ＣＤ２８の活性を妨害することによりＴ細胞応答を制限する。ＣＴＬＡ−４とＣＤ２８は、リガンドのＣＤ８０とＣＤ８６を共有するが、ＣＴＬＡ−４は、後段のリガンドに対するその親和性が高いため、ＣＤ２８を打ち負かす。Linsley et al. (1994) Immunity 1: 793-801。このリガンド結合の競合に加えて、ＣＴＬＡ−４はまた、トランス−エンドサイトーシスによるリガンド枯渇を引き起こし得る。ＣＴＬＡ−４は、ホスファターゼのＳＨＰ２及びＰＰ２Ａを活性化することにより、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びＣＤ２８によって誘導されるチロシン及びセリン／トレオニンキナーゼ信号の両方に対抗すると考えられる。Rudd et al. (2009) Immunol. Rev. 229: 12-26。これはまた、ＴＣＲとペプチド−ＭＨＣとの拡大相互作用を妨げる。Schneider et al. (2006) Science 313: 1972-1975。免疫チェックポイント分子は、ＣＴＬＡ−４欠損マウスに見られるように、免疫寛容の維持に重要な役割を果たす。Tivol et al. (1995) Immunity 3: 541-547; Waterhouse et al. (1995) Science 270: 985-988。ヒトにおける相関は、ＣＴＬＡ−４の阻害による炎症性副作用の発生率が高いことである。Phan et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 8372-8377。
【０００３】
２種のモノクローナルＣＴＬＡ−４遮断抗体が臨床開発中である。一方は、Bristol-Myers Squibb社の完全ヒト型ＩｇＧ１抗体であるイピリムマブ（ipilimumab）である。もう一方は、Pfizer/Medimmuneの完全ヒト型ＩｇＧ２抗体であるトレメリムマブ（tremelimumab）である。イピリムマブはＣＴＬＡ−４活性を遮断するだけでなく、ＣＴＬＡ−４発現制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の枯渇を引き起こす可能性があることに留意される。イピリムマブは、切除不能又は転移性黒色腫の治療薬として米国、カナダ及びヨーロッパで承認されている。また、III期の患者の補助療法にも適応される。第２相又は第３相試験に登録された黒色腫患者のメタ分析では、イピリムマブ治療により、患者の約２０％で、場合によっては１０年を超える持続する生存期間が得られた。Schadendorf et al. (2015) J. Clin. Oncol. 33: 1889-1894。抗腫瘍効果は、ＮＳＣＬＣ及びＲＣＣについては概ね控えめであった。
【０００４】
ＣＴＬＡ−４と同様に、免疫チェックポイント分子ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞上で発現する。Parry et al. (2005) Mol. Cell. Biol. 25: 9543-9553。また、ホスファターゼＳＨＰ２及びＰＰ２Ａを活性化する。ＰＤ−１の関与は、ＴＣＲ介在性エフェクター機能を直接妨害し、Ｔ細胞の遊走を増加させると考えられている。ＣＴＬＡ−４は主に二次リンパ組織で作用するのに対し、チェックポイント分子は主に腫瘍の微小環境でその機能を発揮すると考えられている。Wing et al. (2008) Science 322: 271-275; Peggs et al. (2009) J. Exp. Med. 206: 1717-1725。ＰＤ−１の２つの既知のリガンドは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。Dong et al. (1999) Nat. Med. 5: 1365-1369; Latchman et al. (2001) Nat. Immunol. 261-268; Tseng et al. (2001) J. Exp. Med. 193: 839-846。リガンド分子は相同性を持つが、多岐に制御される。ＰＤ−Ｌ１は、インターフェロン−γ（活性化Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞によって産生）によって活性化造血細胞及び上皮細胞において誘導され、特定の腫瘍細胞によって構成的に発現する。Tumeh et al. (2014) Nature 515:568-571。ＰＤ−Ｌ２は、活性化樹状細胞及び一部のマクロファージにおいて誘導されることが見い出された。誘導は大部分ＩＬ−４によるものであろう。ＰＤ−１ノックアウトマウスは、遅発性の臓器特異的炎症を示す。Nishimura et al. (1999) Immunity 11: 141-151; Science 291: 319-322 (2001)。この表現型は、ＣＴＬＡ−４ノックアウトマウスで観察されたものよりも重症度がずっと低い。相応に、抗ＰＤ−１療法の臨床免疫関連効果は、抗ＣＴＬＡ−４療法に関連する効果よりも穏やかである傾向がある。ＰＤ−Ｌ１は多くの固形腫瘍で発現し、ＰＤ−Ｌ２はＢ細胞リンパ腫の特定のサブセットで発現する。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤リンパ球で高度に発現する。Dong et al. (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Ansell et al. (2015) N. Engl. J. Med. 372: 311-319; Amadzadeh et al. (2009) Blood 114: 1537-1544; Sfanos et al. (2009) Prostate 69: 1694-1703。
【０００５】
抗ＰＤ−１療法の最初のヒト試験は、Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceuticalsからの完全ヒト型ＩｇＧ４抗体であるモノクローナル抗体ニボルマブ（nivolumab）を使用した。進行性の治療不応性ＮＳＣＬＣでは１７％、ＲＣＣでは２０％及び黒色腫では３１％の客観的奏効率が報告された。これらの反応の多くは持続的であった。全生存期間は、それぞれ９．９、２２．４及び１６．８カ月であった。Topalian et al. (2012) N. Engl. J. Med. 366: 2443-2454; J. Clin. Oncol. 32: 1020-1030 (2014)。ニボルマブは、切除不能又は転移性黒色腫の治療薬として米国、日本及びヨーロッパで承認されている。また、プラチナ療法が奏効しなかった転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び抗血管新生療法後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）にも適応される。ニボルマブで治療された頭頸部及び膀胱癌の患者では、持続的な反応が観察されていることにも留意される。Merck社のヒト化ＩｇＧ４抗体であるモノクローナル抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブ（pembrolizumab）もまた、進行性黒色腫及びＮＳＣＬＣの適応症について承認されている。Roche/GenentechからのＩｇＧ１タイプの別の抗体であるアテゾリズマブ（Atezolizumab）は、リガンドＰＤ−Ｌ１を阻害する。これは、化学療法又は放射線療法の失敗後の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の治療についてＦＤＡの迅速承認を得た。ＰＤ−Ｌ１に対する複数の抗体（BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718C）が臨床試験を進めていることに留意される。２０１５年の時点で、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１療法の客観的奏効率は、黒色腫で１７〜４０％、肺癌で１０〜３０％、腎臓癌で１２〜２９％、膀胱癌で２５％、卵巣癌で６〜２３％、頭頸部癌で１４〜２０％、胃癌で２２％、大腸癌で２４％、トリプルネガティブ乳癌で１８％、中皮腫で２４％、及びホジキンリンパ腫で８７％と報告されている。Lejeune (2015) Melanoma Res. 25: 373-375。本明細書に使用されるとき「抗ＰＤ−１分子」という用語は、抗ＰＤ−１及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１インヒビターのことをいう。より具体的には、「抗ＰＤ−１分子」という用語は、阻害性抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体に関する。
【０００６】
動物モデルを用いた研究は、抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−１療法の併用が相乗効果を有することを示唆していた。進行中の臨床研究により、イピリムマブ／ニボルマブ併用療法では、早期かつ実質的な退縮が見い出された。残念ながら、単独投与された薬物と比較して、引き起こされる免疫関連の有害反応も増強されていた。Wolchok et al. (2013) N. Engl. J. Med. 369: 122-133。
【０００７】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；ＬＨＲＨ又はＦＳＨ−ＲＨとしても知られている）の構造は、ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２であり、ここで「ピロＧｌｕ」はピログルタミン酸のことをいい、そして「Ｇｌｙ−ＮＨ２」は２−アミノ−アセトアミドのことをいう。Matsuo et al. (1971) Biophys. Biochem. Res. Commun. 43: 1334-1339; Burgus et al. (1972) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 69: 278-282。このデカペプチドは、視床下部で合成され、次に下垂体門脈血流に放出される。下垂体前葉で、ＧｎＲＨは性腺刺激ホルモンの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の合成及び分泌を刺激する。後者のプロセスは、ＧｎＲＨパルスの強度及び頻度によって制御され、アンドロゲン及びエストロゲンによってフィードバック制御される。
【０００８】
ＧｎＲＨアゴニスト（本明細書ではＧｎＲＨ−Ａとも呼ばれる）は、典型的には６位（アミノ酸置換）、９位（アルキル化）及び１０位（欠失）に特定の修飾を伴う、天然ＧｎＲＨを原型とする合成化合物である。これらの修飾は急速な分解を阻害する。ペプチド／ペプチド塩の構造を以下に示す。
ロイプロリド：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ
ブセレリン：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ
ヒストレリン：オキソ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎｔベンジル−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｎ−Ｅｔ−Ｌ−プロリンアミド
ゴセレリン：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−アザＧｌｙ−ＮＨ２
デスロレリン：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ
ナファレリン：オキソ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
トリプトレリン：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
【０００９】
アゴニストは、ＧｎＲＨ受容体から急速には解離しない。その結果、ＧｎＲＨ−Ａ投与により、ＦＳＨ及びＬＨの分泌の初期増加が生じる。約１０日後、受容体の内在化による下垂体ＧｎＲＨ受容体のダウンレギュレーションを介して、深刻な性腺刺激ホルモン低下作用（即ち、ＦＳＨ及びＬＨの低下）が起こり、性腺機能低下症、即ち、アンドロゲン及びエストロゲンの可逆的な機能的欠損が生じる。ＧｎＲＨ−Ａ療法の一般的な副作用は、ホットフラッシュ、頭痛、性欲減退及び勃起不全である。
【００１０】
ヒト末梢血リンパ球は、ＧｎＲＨに曝露された場合にＬＨを産生することが見い出されたが、このことは、同細胞上のＧｎＲＨ受容体の存在を示唆している。Ebaugh & Smith (1987). Fed. Proc. 46: 7811。マウス脾細胞における確認研究では、リンパ球上の同様の受容体の存在を実証するためにＧｎＲＨ受容体抗体を使用した。Costa et al. (1990) Prog. NeuroEndocrinImmunology 3: 55-60。（メス）ラットから分離された脾細胞及び胸腺細胞におけるＩＬ−２受容体の発現は、基礎条件及び刺激条件下の両方でＧｎＲＨ又はＧｎＲＨ−Ａによって誘導される可能性がある。Batticane et al. (1991) Endocrinol. 129: 277-286。培養ブタリンパ球の膜における高親和性ＧｎＲＨ受容体の存在は、標識／非標識リガンドとしてＧｎＲＨ−Ａを使用する放射受容体アッセイによって実証された。Standaert et al. (1992) Biology of Reproduction 46; 997-1000。また、Marchetti et al. (1989) Endocrinol. 125: 1025-1036を参照のこと。ヒト末梢血単核細胞は、ＧｎＲＨ、ＧｎＲＨ受容体及びＩＬ−２受容体のｍＲＮＡを発現していることが見い出された。インビトロで、ＧｎＲＨ及びＧｎＲＨ−Ａは、ＧｎＲＨ受容体ｍＲＮＡの、及びＩＬ−２受容体ｍＲＮＡの発現を増強したが、このことは、リンパ球産生ＧｎＲＨが免疫機能を調節するオートクリン又はパラクリン因子として機能することを示唆している。Chen et al. (1999) J. Clin. Endocrin. Metab. 84: 743-750。ヒトリンパ球におけるＩＬ−２受容体ｍＲＮＡ発現の刺激は、Tanriverdiらによって確認された（Clin. Exp. Immunol. 142: 103-110 (2005)）。
【００１１】
ＧｎＲＨ及び／又はＧｎＲＨ−Ａは、マウスからの脾細胞及び胸腺細胞（Batticane et al. (1991)）、老齢ラットからの胸腺細胞（ＧｎＲＨ−Ａがインビボで投与された；Marchetti et al. (1989)）及びヒトリンパ球（Tanriverdi et al. (2005)）において、マイトジェン又はサイトカインにより刺激されるリンパ球増殖を増強する。これらの知見にはインビボで相関がある。加齢の過程には、雌雄両方のラットにおいて、胸腺退縮及び平行したＧｎＲＨ−Ａ結合部位の減少を伴う。Marchetti et al. (1989)。ＧｎＲＨ−Ａによる長期治療は、この衰退を大きく上昇に転じさせた。精巣摘除術の効果はやや小さかった。精巣摘除術とＧｎＲＨ−Ａ治療を併用した場合、最大の効果が見られた。妊娠中のラットにＧｎＲＨ−Ａを注入すると、妊娠による退縮が減少し、胸腺の重量及び胸腺細胞の数が著しく増加した。Dixit et al. (2003) Endocrinol. 144: 1496-1505。別の研究では、２４時間のＧｎＲＨ−Ａ処置又はモック処置の妊娠ラットから分離されたリンパ球が、蒔かれた抗ＣＤ３によって刺激された。Dixit et al. (2003) Biology of Reproduction 68: 2215-2221。ＩＦＮγの顕著な増加及びＩＬ−４産生の阻害が、ＧｎＲＨ−Ａ処置動物からのリンパ球で測定された。リンパ球をインビトロでＧｎＲＨ−Ａ処理した場合も同様の結果が得られた。これらの結果は、ＧｎＲＨ−ＡがＴｈ１インデューサー及びＴｈ２インヒビターとして機能できることを示している。
【００１２】
ＧｎＲＨ−Ａの上記の効果の幾つかは、リンパ球上のＧｎＲＨ受容体の活性化の直接的な結果であるように見えるが、ＧｎＲＨ−Ａはまた、これらが引き起こす性ホルモンレベルの低下の結果として、免疫系に間接的に影響するかもしれない。
【００１３】
エストロゲンは、免疫系に対して非常に多面的な効果を有する。本質的に、免疫応答の全ての側面が何らかの形で影響を受ける。特に興味深いのは、エストロゲンがＥＲα介在性シグナル伝達を介してＴｒｅｇ細胞の増殖及び活性化を促進することであろう。Polanczyk et al. (2004) J. Immunol. 173: 2227-2230; Tai et al. (2008) J. Cell. Physiol. 214:456-64。エストロゲンはまた、刺激されたＣＤ４＋ Ｔリンパ球上のＴｈ２サイトカインＩＬ−４をアップレギュレートし、ＭＨＣクラスII発現を抑制し、ＣＤ４＋細胞を腫瘍抗原に非寛容無応答にする。Lambert et al. (2005) J. Immunol. 175: 5716-5723。ＬＨＲＨ−Ａは、女性でＣＤ４＋ＣＤ２５＋（Ｔｒｅｇ）をダウンレギュレートした。Ho et al. (1995) American Journal of Reproductive Immunology 33: 243-252。
【００１４】
テストステロンは、病原体及び癌に対する免疫応答の負の調節因子として関与している。アンドロゲンの存在下でＴｈ１分極条件下で分化したオスのマウスの脾臓から分離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞は、ホルモンの非存在下で分化した場合よりも少ないＩＦＮγ及びＴ−ｂｅｔを産生した。この知見は、アンドロゲンがＴｈ１分化に関与する初期のイベント中に負の効果を発揮することを示唆した。Kissick et al. (2014) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111: 9887-9892。アンドロゲンは、ＩＬ１２誘導性Ｓｔａｔ４リン酸化を阻害することにより、Ｔｈ１分化を阻害することが見い出された。アンドロゲン受容体とチロシンホスファターゼＰｔｐｎ１の間の相互作用により、Ｐｔｐｎ１発現のアップレギュレーションと、結果としてＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＩＬ−１２シグナル伝達の阻害が起こる。ヒト生物学におけるこの機序の妥当性は、Ｐｔｐｎ１のレベルが、対照患者の細胞よりもアンドロゲン枯渇療法で処置された前立腺癌患者のＣＤ４＋ Ｔ細胞で有意に低かったという観察によって示唆された。後者の機序は、Ｔ細胞アネルギー又はＴｒｅｇ細胞の誘導をもたらす可能性がある。
【００１５】
アンドロゲン枯渇は、マウス及びヒトの両方において、前立腺のリンパ球浸潤を増加させる。Roden et al. (2004) J. Immunol. 173: 6098-6108; Mercader et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(25):14565-14570。更に最近では、マウスを使った実験において、去勢によって前立腺だけでなく肺及び腸にもＴ細胞浸潤が起こることが見い出された。Kissick et al. (2014)。
【００１６】
外科的去勢及びＧｎＲＨ−Ａによる化学的去勢は、Ｔリンパ球の機能に対して深刻で持続的な効果を有する。思春期では、アンドロゲンのバーストが胸腺退縮を誘導し、免疫系の進行性ダウンレギュレーション、Ｔ細胞プールの枯渇の状態を引き起こす。成体のオスのマウス又はラットにおけるＧｎＲＨ−Ａによるアンドロゲン除去は、胸腺とマイトジェンに対する増殖反応に関してのその機能とを迅速に再生する。Marchetti et al. (1989); Sutherland et al. (2005) J. Immunol. 175: 2741-2753。ＧｎＲＨ−Ａで治療された前立腺癌患者は、胸腺マーカーＴＲＥＣ（Ｔ細胞受容体切除円）の血中での出現を示したが、これは、高齢者において胸腺が再生するように誘導されたことを強く示唆する知見である。Sutherland et al. (2005)。幹細胞移植を受けた患者では、男女共にＧｎＲＨ−ＡがＴＲＥＣを増加させた。Sutherland et al. (2008) Clin. Cancer Res. 14: 1138-1149。
【００１７】
オスのマウスでは、去勢によって、循環血中、更には末梢リンパ節におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋リンパ球数が増加した。Roden et al. (2004) J. Immunol. 173: 6098-6108。前立腺癌患者では、ＧｎＲＨ−Ａと抗アンドロゲン剤（フルタミド）との併用により、放射線療法に起因するリンパ球減少が軽減された。Johnke et al. (2005) Anticancer Res. 25: 3159-3166。ＧｎＲＨ−Ａ投与の４カ月後、前立腺癌患者では循環ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔリンパ球が増加し、ナイーブ及びメモリーＴ細胞が増加し、更にはＮＫ細胞が増加した。Sutherland et al. (2005)。
【００１８】
既に７日後に、フルタミドと併用されたＧｎＲＨ−Ａ（ロイプロリド１カ月製剤）は、前立腺腫瘍において腫瘍浸潤リンパ球を増加させた（Mercader M. 2001）が、これは、おそらく免疫学的であり、そしてアンドロゲン枯渇に起因するアポトーシス腫瘍細胞に対する免疫応答と共に胸腺若返りによって引き起こされ得る初期効果である。グランザイムを発現する細胞傷害性ＣＤ８＋ Ｔリンパ球が、去勢後２．５週間のマウスの前立腺癌間質に蓄積した。Akins et al. (2010) Cancer Res. 70: 3473-3482。幹細胞移植を受けた患者では、ＧｎＲＨ−ＡがＣＤ４＋及びＣＤ８＋受容体のＶβレパートリーを拡張し、抗ＣＤ−３及び抗ＣＤ−２８で刺激するとＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖を刺激した。Sutherland et al. (2008)。
【００１９】
ＧｎＲＨアンタゴニスト（本明細書ではＧｎＲＨ−Ａｔとも呼ばれる）は、天然ＧｎＲＨの合成ペプチド誘導体又は非ペプチド低分子のいずれかである。既知の構造を以下に示す：
セトロレリクス（Cetrorelix）：［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）１、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）２、Ｄ−Ｐａｌ（３）３、Ｄ−Ｃｉｔ６、Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ
アバレリクス（Abarelix）：［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）１、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）２、Ｄ−Ｐａｌ（３）３、ＮＭｅ−Ｔｙｒ５、Ｄ−Ａｓｎ６、ＩＬｙｓ８−Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ
デガレリクス（Degarelix）：［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）１、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）２−Ｄ−Ｐａｌ（３）３、４Ａｐｈ（Ｌ−Ｈｏｒ）５、Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）６、Ｌｙｓ８（ｉＰｒ）、Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ
ガニレリクス（Ganirelix）：［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）１、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）２、Ｄ−Ｐａｌ（３）３、Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ２）６、Ｌ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ２）８、Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲＨ
【００２０】
上記式において：Ａｃ、アセチル基；Ｎａｌ（２）、２−ナフチルアラニン；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）又は４ＣＰａ、４−クロロフェニルアラニン；Ｐａｌ（３）、３−ピリジルアラニン；Ｃｉｔ、シトルリン；ＬＨＲＨ、黄体形成ホルモン放出ホルモン；ＮＭ、Ｎ−メチル；ＩＬｙｓ、Ｎｅ−イソプロピルリシン；Ｈｏｒ、ヒドロオロチル；Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｎ６−イソプロピルリシン；４Ａｐｈ、４−アミノフェニルアラニン；Ｃｂｍ、カルバモイル基；ｈＡｒｇ、ホモアルギニン。
【化１】
2021506968.tif 000002
【００２１】
ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療は、体内でＧｎＲＨ作用を低下させるか又は遮断する：ＧｎＲＨアンタゴニストは、下垂体でＧｎＲＨ受容体への結合に天然ＧｎＲＨと競合し、ゴナドトロピン分泌の即時の可逆的抑制を引き起こす（ゴナドトロピンの初期過剰分泌及び血清テストステロン／エストロゲンの初期増加はない）。結果としてのアンドロゲン／エストロゲン欠乏は、ＧｎＲＨアゴニストと同様の免疫刺激効果を生み出す可能性がある。
【００２２】
ニボルマブ又はペンブロリズマブのような抗ＰＤ−１抗体による治療に対して最も感受性が高いと考えられる適応症でさえ、治療は大多数の患者において有効な反応を生じさせない。有効性を向上させるために、異なる免疫チェックポイント分子を標的とする２つのインヒビター（例えば、ニボルマブ及びイピリムマブ）の併用が調査されている。既に前述のとおり、そのような併用療法は、かなりの割合の患者で重篤な免疫関連の副作用を引き起こす。
【００２３】
よって、癌治療法の改善が依然として必要とされている。特に、１つ以上の種類の癌における抗ＰＤ１分子の有効性を改善する癌の治療方法が必要とされている。また、不応性であることが判明したか、又は抗ＰＤ１分子を含む治療に耐性を示すようになった患者のための癌治療法の改善が必要とされている。本発明は、上記の必要性に取り組むための癌の治療において使用するための併用療法を提供する。
【発明の概要】
【００２４】
本開示は、癌によって得られたヒト患者の治療方法に関する。本方法は、有効用量のＧｎＲＨアゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを伴う有効用量の抗ＰＤ−１分子を患者に投与することを含む。「抗ＰＤ−１分子」という用語は、抗ＰＤ−１及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１インヒビターを指定するために使用される。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔが、癌患者の免疫系を修飾するために追加されると、抗ＰＤ−１分子の潜在的標的（特に腫瘍浸潤リンパ球：ＴＩＬ）が増加する。結果として、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔと抗ＰＤ−１分子との併用は、免疫チェックポイントインヒビターの併用が生み出す重篤な免疫関連毒性を引き起こすことなく、個々の活性薬剤と比較してより良い治療効果が得られることが期待される。
【００２５】
特定の実施態様において、本開示は、ヒト患者の癌の治療用の医薬品の製造における、ＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子の使用、又はヒト患者の癌の治療に使用するためのＧｎＲＨアゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子に関する。特許請求される治療法は、抗ＰＤ−１分子とＧｎＲＨアゴニストとの併用を含む。「を伴う」という用語は、抗ＰＤ−１分子の投与前、同時、又は投与後にＧｎＲＨアゴニストを投与できることを示すために使用される。治療レジメン内で、活性薬剤の一方を他方よりも短い間隔で投与してもよく、そして薬剤を異なる経路で投与することができる。
【００２６】
別の特定の実施態様において、本開示はまた、ヒト患者の癌の治療用の医薬品の製造における、ＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子の使用、又はヒト患者の癌の治療に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストを伴う抗ＰＤ−１分子に関する。特許請求される治療法は、抗ＰＤ−１分子とＧｎＲＨアンタゴニストとの併用を含む。「を伴う」という用語は、抗ＰＤ−１分子の投与前、同時、又は投与後にＧｎＲＨアンタゴニストを投与できることを示すために使用される。治療レジメン内で、活性薬剤の一方を他方よりも短い間隔で投与してもよく、そして薬剤を異なる経路で投与することができる。
【００２７】
特定の実施態様において、患者が罹患している癌は任意の癌であるが、前立腺癌ではない。更に特定の実施態様において、患者の癌は、黒色腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫又はホジキンリンパ腫である。具体的な実施態様において、癌は黒色腫である。
【００２８】
投与される抗ＰＤ−１分子は、免疫チェックポイント分子ＰＤ−１又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１の機能のインヒビターである。特定の実施態様において、インヒビターは、ヒト患者に投与することができる抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。更に具体的な実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブであり、そして抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ（durvalumab）、アベルマブ（avelumab）又はＣＸ−０７２（CytomX Therapeutics）である。
【００２９】
ＧｎＲＨアゴニストは、例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、又はトリプトレリンのような任意のＧｎＲＨアゴニストであってよい。好ましいＧｎＲＨアゴニストはトリプトレリンである。トリプトレリンは、有利にはデポー製剤として投与される。１カ月の徐放性製剤が最も好ましい。後者の製剤は、酢酸トリプトレリン又はパモ酸トリプトレリンのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）微粒子に基づいており、それぞれ３mg又は３．７５mgのトリプトレリンを送達するように設計されている。
【００３０】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、ＫＬＨ−２１０９及びＡＳＰ−１７０７のような任意のＧｎＲＨアンタゴニストであってよい。
【００３１】
本開示の好ましい治療方法は、３mg/kg体重の用量又は２４０mg一律用量でのニボルマブの隔週（静脈内）投与及びトリプトレリンの毎月（筋肉内）投与、あるいは２mg/kg体重の用量又は２００mg一律用量でのペンブロリズマブの３週毎（静脈内）投与及びトリプトレリンの毎月（筋肉内）投与を含む。
【００３２】
いわゆる「フレア効果」、即ち、抑制前のテストステロンの初期ピークを打ち消すために、ＧｎＲＨアゴニストの初回投与前又は投与時点から開始して２〜４週間、患者は更に有効量の抗アンドロゲン剤を投与されてもよい。適切な抗アンドロゲン剤は、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、エンザルタミド、アパルタミド又はダロルタミドである。ビカルタミドが好ましく、５０mgの経口用量で連日投与される。
【００３３】
本明細書に開示される治療方法は、治療未経験のヒト患者、又は以前に抗ＰＤ−１分子を含む治療を受けていて、不応性であることが判明したか、若しくはそのような治療に耐性になったヒト患者に施すことができる。
【００３４】
発明の詳細な説明
本開示は、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔを伴う抗ＰＤ−１分子で癌患者を治療する方法に関する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔが、癌患者の免疫系を修飾するために追加されると、抗ＰＤ−１分子の潜在的標的（特に腫瘍浸潤リンパ球：ＴＩＬ）が増加する。結果として、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔと抗ＰＤ−１分子との併用は、免疫チェックポイントインヒビターの併用が生み出す重篤な免疫関連毒性を引き起こすことなく、個々の活性薬剤と比較してより良い治療効果が得られることが期待される。
【００３５】
定義
「を伴う」という用語は、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔとの抗ＰＤ−１分子の投与に関連して本明細書に使用されるとき、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔが、抗ＰＤ−１分子の投与前、同時、又は投与後に投与されることを意味する。治療レジメン内で、活性薬剤の一方を他方よりも短い間隔で投与してもよい。両方の薬剤を任意の適切な経路、例えば、経口又は非経口、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下若しくは静脈内投与により独立に投与してもよい。抗ＰＤ−１分子を好ましくは静脈内注入により投与し、ＧｎＲＨ−Ａ製剤を、製剤に応じて、好ましくは筋肉内、皮下又は鼻内投与し、そしてＧｎＲＨ−Ａｔ製剤を好ましくは筋肉内、皮下又は経口投与する。
【００３６】
「完全奏効」又は「完全寛解」又は「ＣＲ」は、治療に反応した腫瘍又は癌の全ての兆候の消失を示す。これは必ずしも癌が治癒したことを意味するわけではない。完全奏効は、一般にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を使用して測定される。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【００３７】
「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、治療に反応した標的病変部の直径の合計の少なくとも３０％減少のことをいう。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【００３８】
「進行性疾患」又は「進行した疾患」又は「疾患の進行」とは、１つ以上の新しい病変部若しくは腫瘍の出現、及び／又は既存の非標的病変部の明白な進行、及び／又は標的病変部の直径の合計の少なくとも２０％増加のことをいう。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【００３９】
「安定した疾患」とは、進行又は再発のない疾患のことをいう。安定した疾患では、部分奏効に相応しい十分な腫瘍直径の減少も、進行性疾患に相応しい十分な腫瘍直径の増加もない。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【００４０】
使用方法及び医薬組成物
本開示は、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔを伴う抗ＰＤ−１分子で癌患者を治療する方法に関する。
【００４１】
種々の徐放性製剤が、大抵は高分子薬物送達システムを使用して、様々なＧｎＲＨ−Ａについて利用可能である。例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）微粒子に基づくトリプトレリン製剤：トリプトレリン（酢酸塩の形態）３mg又はトリプトレリン（パモ酸塩の形態）３．７５mgを送達する１カ月トリプトレリン製剤、トリプトレリン（パモ酸塩又は酢酸塩の形態）１１．２５mgを送達する３カ月製剤、及びトリプトレリン（パモ酸塩の形態）２２．５mgを送達する６カ月製剤（トリプトレリン製剤の商品名は、例えば、Decapeptyl、Trelstar、Pamorelin、Dipherelinを含む）。これらの製剤は、筋肉内及び／又は皮下注射の前に水性媒体に懸濁する必要がある凍結乾燥粉末として提供される。また、ミクロスフェア（Lupron Depot）又は注射後にデポーを形成する液体（Eligard）の形態のいずれかで、酢酸ロイプロリドＰＬＧＡ製剤の１、３、４及び６カ月が入手可能である。１カ月製剤は３．７５mg、７．５mg、１１．２５mg又は１５mgロイプロリドのいずれかを放出し、３カ月製剤は１１．２５mg、２２．５mg又は３０mgロイプロリドを放出し、４カ月製剤は３０mgロイプロリドを放出し、そして６カ月製剤は４５mgロイプロリドを放出する。１カ月に３．６mg及び３カ月に５mgの用量の酢酸ロイプロリドのインプラント（Leuprorelin Sandoz）も存在する。「Suprefact Depot」製剤は、ＰＬＧＡに酢酸ブセレリンを含む。２カ月製剤は６．３mgの、３カ月製剤は９．４５mgブセレリンの均等物を含有する。これらの製剤は、側腹部に皮下投与される。「Vantas」及び「Supprelin」は、非生分解性ヒドロゲル拡散制御リザーバーに５０mgのヒストレリン（酢酸塩の形態）を含有する。これらの皮下インプラントは、１日量５０〜６０μg/日でヒストレリンの１２カ月放出が意図される。「Zoladex」は、ゴセレリン（酢酸塩の形態で存在）のＰＬＧＡベースのインプラントであり、それぞれ３．６mg（１カ月放出）及び１０．８mg（３カ月放出）のゴセレリンを送達する。Synarvelは、ナファレリン（酢酸塩として存在）を分注する鼻腔スプレーである。スプレーは２００μg用量のナファレリンを送達する；推奨用量は１日当たり４００μgである。
【００４２】
種々の製剤が、様々なＧｎＲＨ−Ａｔについて利用可能である。特に、非ペプチド性ＧｎＲＨ−Ａｔは経口投与され（例えば、エラゴリクスは１日２回１５０mg又は２００mgで投与され、そしてレルゴリクスは１日１０〜４０mg又は１日８０〜１６０mgの用量で投与され得る）、そしてペプチド性ＧｎＲＨ−Ａｔは筋肉内又は皮下投与される。デガレリクス製剤（「Firmagon」）は、デガレリクス（酢酸塩として）及びマンニトールを含有する注射用の無菌凍結乾燥粉末として利用可能である。例えば、開始用量は、それぞれ１２０mgの２本の３mL皮下注射液として与えられる２４０mgを含む。Firmagon １２０mgの各バイアルは、デガレリクス１２０mgを含み、そして４０mg/mLの濃度でデガレリクス１２０mgを送達するために、注射用滅菌水３mLを含有するプレフィルドシリンジで再構成される。維持量は、１本の４mL 皮下注射液として与えられる８０mgを含む。Firmagon ８０mgの各バイアルは、注射用滅菌水４．２mLを含有するプレフィルドシリンジ（２０mg/mLの濃度でデガレリクス８０mgを送達するために４mLが取り出される）で再構成されるデガレリクス８０mgを含有する。維持量は毎月の投与が意図される。セトロレリクスの利用可能な製剤（「Cetrotide」）は、１．０mL（０．２５mgバイアル用）又は３．０mL（３mgバイアル用）プレフィルドシリンジのいずれかとして供給される、注射用滅菌水で再構成後に皮下注射用とする無菌凍結乾燥粉末としてセトロレリクス（酢酸塩）０．２５mg又は３mgを含有する。Cetrotide ０．２５mg（毎日の投与が意図される、複数回投与レジメン）の各バイアルは、セトロレリクス０．２５mgに相当する酢酸セトロレリクス ０．２６〜０．２７mg、及びマンニトール ５４．８０mgを含有する。Cetrotide ３mg（単回投与レジメン）の各バイアルは、セトロレリクス ３mgに相当する酢酸セトロレリクス ３．１２〜３．２４mg、及びマンニトール １６４．４０mgを含有する。酢酸ガニレリクス注射液（Ganirelix Acetate Injection）は、皮下投与用の無色無菌の即時使用の水溶液として供給される。各無菌プレフィルドシリンジは、２５０μg/０．５mL 酢酸ガニレリクス、氷酢酸０．１mg、マンニトール２３．５mg、並びに酢酸（ＮＦ）及び／又は水酸化ナトリウム（ＮＦ）でｐＨ５．０に調整された注射用水を含有する。注射懸濁液用のアバレリクス（「Plenaxis」）は、白色からオフホワイト色の無菌乾燥粉末として供給され、希釈剤の０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）と混合されると、筋肉内注射用のデポー製剤になる。単回投与バイアルは、アバレリクス・カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）複合体として供給される無水遊離塩基アバレリクスペプチド（正味）１１３mgを含有する。この複合体は、ＣＭＣ １９．１〜３１mgを含有する。バイアルを塩化ナトリウム注射液２．２mLで再構成後、２mLを投与して、ｐＨ５±１でアバレリクスＣＭＣ複合体としてアバレリクス（正味）１００mg用量を送達する。Plenaxisは、１日目、１５日目、２９日目（４週目）及びその後は４週毎に筋肉内投与され得る。
【００４３】
好ましい抗ＰＤ−１分子は、ニボルマブ又はペンブロリズマブのような抗ＰＤ−１抗体、及びアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブのような抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ニボルマブは「Opdivo」というブランド名で流通している。これは、ニボルマブ抗体、マンニトール、ペンテト酸、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物及び水を含む１０mg/ml溶液として提供される。投与には、０．９％塩化ナトリウム又は５％デキストロースに希釈される。ペンブロリズマブは「Keytruda」というブランド名で流通している。これは、抗体５０mgと不活性成分のＬ−ヒスチジン、ポリソルベート−８０及びショ糖とを含む固体組成物として提供される。投与には、組成物は０．９％塩化ナトリウムに懸濁される。アテゾリズマブは「Tecentriq」というブランド名で流通している。これは、溶液２０mLに抗体１２００mgを含む液体組成物として提供される。デュルバルマブは「Imfinzi」というブランド名で流通している。これは、単回投与バイアル中に５００mg/１０mL（５０mg/mL）溶液又は単回投与バイアル中に１２０mg/２．４mL（５０mg/mL）溶液を含む液体組成物として提供される。
【００４４】
免疫チェックポイントインヒビターの適切な用量は、臨床診療で現在使用されている量である。ニボルマブの適切な用量は、３mg/kg体重又は２４０mg一律用量である。この用量は、６０分間に静脈内注入によって投与される。ペンブロリズマブの適切な用量は２mg/kg体重である。この用量は、３０分間に静脈内注入によって投与される。２００mg一律用量も投与可能である。これらの用量は、臨床診療で認められる適応に応じて適合させ得る。ニボルマブの投与は典型的には２週間毎に反復され、ペンブロリズマブの投与は３週間毎に反復される。
【００４５】
ＧｎＲＨ−Ａは、好ましくは徐放性製剤として投与される。種々の適切な徐放性製剤が上記された。好ましい製剤は、トリプトレリンを１カ月にわたって放出し、かつ生物学的に活性で忍容性が良好な用量、例えば、約１mg、１．５mg、１．７５mg、２mg、２．５mg、２．７５mg、３mg、３．５mg、３．７５mg、４mg、４．５mg、４．７５mg、５mg、５．５mg、５．７５mg、６mg、６．５mg、６．７５mg、７mg、７．５mg、７．７５mg又は８mgのトリプトレリンを含む微粒子製剤である。そのような製剤は、市販の１カ月トリプトレリン製剤と同じ調製方法を使用して、所望の量／用量のトリプトレリンを得るために微粒子の量を単に調整して得られる。例えば、約４％（w/w）パモ酸トリプトレリンが、室温で約０．５０dL/gの粘度を有する約９６％（w/w）ＰＬＧＡ ５０／５０と混合される。得られた混合物を十分に均質化し、段階的に圧縮し、同時に段階的に加熱した後、約１１０℃の温度で押し出す。押出物はペレットに切断され、約−１００℃の温度で粉砕される。粉砕後に得られた微粒を１０６マイクロメートル未満に篩い分けする。適切な量の微粒をバイアルに充填し、次にバイアルを凍結乾燥して、ガンマ線で更に滅菌する。後者の微粒子製剤を水で再懸濁された後、得られる水性懸濁液が筋肉内投与される。典型的には、これらは、治療の終了時まで、１カ月、２カ月、３カ月等の後（又は４週間、８週間、１２週間等の後）に再投与されよう。製剤はゴナドトロピンの減少並びに血漿テストステロン及びエストラジオールの低下を、実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を起こすレベルまで引き起こし、そのレベルは治療期間の終了時まで維持される。トリプトレリン製剤は、上記のとおり他のＧｎＲＨ−Ａの徐放性製剤で置き換えられ、そしてこれらの製剤は性ホルモンを同様に減少させるように設計されていると理解される。
【００４６】
ＧｎＲＨ−Ａの投与は、ＦＳＨ及びＬＨ分泌の初期増加を引き起こすことが知られており、そして循環テストステロン（女性ではエストロゲン）レベルの上昇をもたらす（いわゆる「フレア効果」）。約２〜４週間後、受容体の内在化とその後の性腺抑制による下垂体ＧｎＲＨ受容体のダウンレギュレーションを介して、深刻な性腺機能低下作用（即ち、テストステロン及びエストロゲンの減少）が達成される。治療を行う医師は、実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を引き起こす性ホルモンの持続的なレベル低下の達成に必要であることが知られている期間（例えば、２〜４週間など）、アンドロゲン受容体アンタゴニストを同時投与することにより、このフレアに対抗することが有益であると考えるかもしれない。適切なアンドロゲン受容体アンタゴニストは、典型的には５０mg/日経口用量として投与される、ビカルタミドである。代替品は、ビカルタミドよりも効力が弱く、アンドロゲン受容体に対する親和性が低く、更には半減期が短い、古い非ステロイド性抗アンドロゲン剤のフルタミド又はニルタミドである。より強力な代替品は、エンザルタミド、アパルタミド（ＡＲＮ−５０９）又はダロルタミド（ＯＤＭ−２０１）を含むであろう。更に他の代替品は、酢酸シプロテロンのようなステロイド性抗アンドロゲン剤であってもよい。言及した全ての抗アンドロゲン剤の投与量は、医療分野において周知である。
【００４７】
本開示は、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔを伴う抗ＰＤ−１分子でヒト癌患者を治療する方法に関する。この治療方法は、単剤として、又は別の薬剤と併用して使用される抗ＰＤ−１剤の有効性を証明できる全ての適応症に適している。これらの適応症は、あらゆる種類のヒト癌を含む。特定の実施態様において、それらは、前立腺癌を除く全ての種類のヒト癌を含む。更に特定の実施態様において、適応症は、黒色腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、大腸癌、トリプルネガティブ乳癌、中皮腫及びホジキンリンパ腫に限定される。
【００４８】
ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔ、好ましくはトリプトレリン１カ月徐放性製剤を伴う、抗ＰＤ−１分子、好ましくはニボルマブ又はペンブロリズマブのような抗ＰＤ−１抗体での併用治療の期間は、臨床的有益性及び忍容性に基づいて治療を行う医師によって決定されよう。
【００４９】
トリプトレリンのようなＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔを伴う、ニボルマブ又はペンブロリズマブのような抗ＰＤ−１抗体での適切な癌の併用治療は、個別の抗ＰＤ−１抗体単独での治療よりも有効であると予想される。これは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍反応（Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45:  228-47 (2009)）、最良奏効率（ＢＯＲ）、奏効期間、及び客観的奏効率（ＯＲＲ）のような有効性の結果が決定される、臨床実験において証明される。併用治療の免疫関連毒性は、抗ＰＤ−１抗体単独での治療から生じる毒性と本質的に同じであると予想される。
【００５０】
本明細書に開示される治療方法は、静脈内注入により３mg/kg体重又は２４０mg一律用量のニボルマブ（Opdivo）を適切な癌患者に投与することを含む。同じ用量が２週間毎に再投与される。投与量及び投与スケジュールは、規制当局によって承認されたとおりである。医学界で認められている用量及びスケジュールの変更もまた、現在説明されている併用療法にも適用されよう。ペンブロリズマブ（Keytruda）のような別の抗ＰＤ−１抗体を使用してもよい。この抗体もまた、２mg/kg体重の推奨用量又は２００mg一律用量で注入により投与される。再投与は３週間毎である。独立に、製造業者の指示に従って、同じ患者にＧｎＲＨ−Ａの徐放性製剤又はＧｎＲＨ−Ａｔの製剤が投与される。この製剤から、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔは、性ホルモンを実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を引き起こすレベルまで低下させ、そしてこれらの低レベルを指示期間の最後まで維持するのに十分な用量及び／又は速度で放出される。好ましい徐放性ＧｎＲＨ−Ａ製剤は、１カ月トリプトレリン製剤であり、この製剤は、性ホルモンを実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を引き起こすレベルまで低下させるのに十分な速度でトリプトレリンを放出する。製剤は、トリプトレリン含有微粒子を含む懸濁液として筋肉内投与される。トリプトレリン、ＧｎＲＨ−Ａ又はＧｎＲＨ−Ａｔの投与は、抗ＰＤ−１抗体の投与と同時、投与前、又は投与後であってよい。ＧｎＲＨ−Ａ徐放性製剤の初回投与は、抗ＰＤ−１抗体よりもかなり早く、例えば、約３週間（徐放性製剤が、性ホルモンを実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を引き起こすレベルまで低下させるのに必要な時間）早く行うことが望ましい場合がある。同様に、ＧｎＲＨ−Ａｔ製剤の初回投与は、ＧｎＲＨ−Ａｔ製剤が、性ホルモンを実質的な免疫修飾（特に、ＴＩＬの増加）を引き起こすレベルまで低下させるのに必要な時間、抗ＰＤ−１抗体より早く行うことが望ましい場合がある。それに加えて、又はその代わりに、治療を行う医師は、例えば、ＧｎＲＨ−Ａの開始前又は開始後から始めて２〜４週間の間に、フレア効果に対抗するために抗アンドロゲン剤で治療を補うことを選択してもよい。好ましい抗アンドロゲン剤は、ビカルタミド（Casodex）であり、これは典型的には毎日５０mgで経口投与される。トリプトレリン１カ月製剤は、１カ月又は４週間後に再投与されてよい。
【００５１】
本明細書に開示される併用療法が施される患者は、好ましくは治療未経験患者、即ち、いずれも抗ＰＤ−１分子の投与を含む治療を受けたことがないであろう患者である。別の態様において、本併用療法は、抗ＰＤ−１分子による治療（単剤療法又はＧｎＲＨ−Ａ若しくはＧｎＲＨ−Ａｔとは異なる薬剤との併用のいずれかで与えられた）が奏効しなかったか、又は治療に耐性になった患者に施すことができる。
【００５２】
他の実施態様において、本開示はまた、ＧｎＲＨ−Ａと抗ＣＴＬＡ−４分子のような他の免疫チェックポイントインヒビターとの併用を包含する。
【実施例】
【００５３】
［実施例１］
第１相試験 Debio 8200-IMM-101
本開示による併用療法を評価するために、臨床試験は、トリプトレリンとニボルマブの併用の安全性及び有効性の非盲検、単群第１相試験として設計される（Debio 8200−IMM−101）。試験対象集団は、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１（抗体）を含むレジメンで進行した、不応性／再発性の局所進行性又は転移性の組織学的に確認された黒色腫の成人男性患者である。潜在的に評価可能な患者がスクリーニングされる。
【００５４】
評価可能な患者１５人が試験に登録される予定である。試験中に患者が評価不能になった場合は、補充される。
【００５５】
試験は、それぞれ２８日間の３〜１２治療サイクル（個々の反応に応じて）を含む。患者は、エンボン酸（パモ酸）トリプトレリン３．７５mg 1カ月製剤を各２８日サイクルの１日目に筋肉内投与され、ニボルマブ（Opdivo（登録商標））を３mg/kg体重で各サイクルの１日目及び１５日目に静脈内投与（１時間注入）される。各サイクルの1日目に、ニボルマブの前にトリプトレリンが投与される。更に、トリプトレリンによって誘導された初期テストステロン「フレア」に対抗するために、患者はサイクル１のみ２８日間毎日１回ビカルタミド５０mgを経口で服用する。
【００５６】
腫瘍生検は、投薬の開始前及び３治療サイクルの終了時に行われる。次に試験責任者は、主に患者の臨床状態と１１週目又は１２週目のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく腫瘍サイズの評価（診断及び抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療の開始も考慮されるため、患者の全体的疾患の進行を除く）に基づいて、患者の利益を最優先に治療の継続を決定する。３サイクル後に有益性、即ち、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定した疾患（ＳＤ）を示す患者は、疾患の進行、許容できない毒性（試験責任者の判断による）、同意の撤回、又は試験の早期終了時のいずれか早い方まで最大１２サイクルの治療を継続する。疾患の進行がない場合、患者は３サイクル毎に定期的に反応の再評価を受ける。３サイクル後に疾患が進行した患者は、７〜８週間後、即ち、１９又は２０週目に再評価される。疾患の進行が確認された場合、試験治療を中止する；それ以外の場合は、前述のとおり、治療する医師の裁量で最大１２サイクルまで治療を継続してもよい。
【００５７】
腫瘍は、ノギスでの理学検査及び写真撮影によって、あるいは部位標準法のとおり実施されるが、可能な場合は常に造影剤を使用して実施される、ＣＴスキャン（コンピューター断層撮影法）又はＭＲＩ（磁気共鳴画像法）によって、スクリーニング時、並びに治療中の３サイクル目（１１又は１２週目）、及び次に疾患の進行／治療の終了時まで３サイクル毎に最大１２サイクル（２３、３５、及び４９週目）まで、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１ガイドラインに沿って評価される。
【００５８】
主要評価項目は、試験全体を通じて、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３基準（２０１０年６月１４日に保健社会福祉省（U.S. Department of Health and Human Services）、国立衛生研究所（National Institutes of Health）及び国立がん研究所（National Cancer Institute）により公開された基準）に従って等級付けされた、治療により発現した有害事象／重篤な有害事象（ＡＥ／ＳＡＥ）の発生率及び重症度である。最も重要な二次的有効性評価項目は、（１）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍反応、（２）最良奏効率（ＢＯＲ）、（３）奏効期間、及び（４）客観的奏効率（ＯＲＲ）である。
（１）腫瘍反応はＲＥＣＩＳＴバージョン１．１により評価される。完全奏効（ＣＲ）及び部分奏効（ＰＲ）は、客観的な腫瘍評価（ＣＴスキャン又はＭＲＩ）によって実証される必要があるが、疾患の進行は、試験責任者の評価に基づいて臨床的に決定され得る。
（２）ＢＯＲは、試験治療の開始から、疾患の進行／再発が報告されるか、新しい全身療法が開始されるか、又は解析が中断されるまでのいずれか早い方まで記録された最良の奏効（ＣＲ、ＰＲ、安定した疾患又は疾患の進行）である。
（３）奏効期間は、腫瘍反応の報告から、疾患の進行の最初の報告された証拠までの時間である。
（４）ＯＲＲは、試験治療の開始から疾患の進行／再発が報告又は確認されるか、新しい全身療法が開始されるか、又は解析が中断されるまでのいずれか早い方まで記録された任意のＰＲ又はＣＲとして導かれる。
【００５９】
プロトコール毎に、偽性進行を除外するために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により観察された疾患の進行は、最初の観察後４週間から８週間、ｉＲＥＣＩＳＴ基準により確認される（Seymour, L., et al., iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol, 2017. 18(3): p. e143-e152）。
【００６０】
本試験は、併用治療により生じた治療により発現したＡＥ／ＳＡＥの発生率及び重症度が、免疫関連毒性に関してニボルマブによる単剤治療で観察されたものよりも悪くないことを示すことが期待される。更には、本試験は、上で定義された有効性の評価基準により、併用治療について有効性の証拠を示すことが期待される。
【００６１】
［実施例２］
患者Ａに対する併用療法の結果
白色人種の７１歳（２０１８年５月２３日のスクリーニング時）の男性患者は、２０１６年９月２６日に原発不明の黒色腫転移のための左肺葉切除術を受けていた。２０１７年８月２１日に、ＰＥＴ−ＣＴ（陽電子放射断層撮影−コンピューター断層撮影法）の生検により、膵臓に新たな黒色腫転移が検出された。２０１７年９月２７日から２０１８年３月１３日まで（９サイクル目での最後の投与）、抗ＰＤ−１分子のペンブロリズマブで治療された。２０１７年１２月１２日に、部分奏効（ＰＲ）が認められた。しかし、２０１８年３月３０日にＰＥＴ−ＣＴにより転移の進行（ＰＤ）が明らかになった。２０１８年５月２３日にこの特有の膵臓転移のサイズはＣＴスキャンで３４mmであった。
【００６２】
２０１８年６月１２日に患者はプロトコルDebio 8200-IMM-101に登録され、トリプトレリンの最初の注射を受け、抗アンドロゲン剤のビカルタミドが２８日間追加され、そして抗ＰＤ−１分子のニボルマブが追加された。
【００６３】
トリプトレリン治療により予想されたとおり、患者の血清テストステロンレベルは、２０１８年６月１２日のベースライン（１日目）レベル１５．７nmol/Lから４週間後の２０１８年７月１０日（２９日目）には０．６nmol/Lという非常に低い去勢レベルまで低下し、そして２０１８年１０月２９日（１４１日目）に０．６９nmol/Lという現在まで利用可能な最後の値まで去勢範囲（即ち、＜１．７３５nmol/L）に留まっている。
【００６４】
２０１８年８月２１日に、腫瘍はＣＴスキャンで３１mmと安定していた。２０１８年１１月１３日、即ち、治療開始から５カ月後、新しいＣＴスキャンによりＰＲが認められ、腫瘍量が６１％減少して１３mmになった（ベースライン３４mmと比較して）。ＰＲは、２０１８年１２月１２日のＣＴスキャンによって更に確認された。
【００６５】
２０１８年８月３１日に行われた生検の免疫組織化学検査は、２０１８年４月１９日に行われたベースライン生検（即ち、最後のペンブロリズマブ投与の１６日後、９サイクル目の終了時）と比較して、ＣＤ８＋ ＴＩＬの数が５５個/mm２から３００個/mm２へと５倍の増加を実証した。
【００６６】
よって、抗ＰＤ−１分子のニボルマブを伴うＧｎＲＨ−Ａのトリプトレリンを用いた化学的去勢により、患者は、ＴＩＬ数の局所的な増加につながる免疫強化を発揮することができた。得られた客観的奏効は、本発明の併用療法が患者を再び抗ＰＤ−１治療に応答性にして、患者の転帰を改善したことを強く示唆している。
【００６７】
本明細書における値の範囲の記述は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲内に含まれる各個別の値を個別に参照する簡略法として機能することが単に意図されており、そして各個別の値は、本明細書に個別に記述されているかのように明細書に組み込まれる。
【００６８】
１つの又は複数の要素への参照のような用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様の本明細書中の記載は、特に断りない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、その特定の１つの又は複数の要素「からなる」か、その特定の１つの又は複数の要素「から本質的になる」か、又はその特定の１つの又は複数の要素「を実質的に含む」、本発明の同様の態様又は実施態様を支援することが意図される（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載されている組成物とは、特に断りない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解されるべきである）。
【００６９】
本発明は、適用される法律によって許可される最大限の範囲で、本明細書に提示される態様又は特許請求の範囲に記述される主題の全ての変更形態及び均等物を含む。
【配列表】
2021506968000001.app
【国際調査報告】
2021506968.tif 000003
2021506968.tif 000004
2021506968.tif 000005
2021506968.tif 000006