(57)【要約】  本発明の技術は、本明細書で開示された１８Ｆで標識されたペプチドリガンドによる哺乳動物組織の画像化に関連する化合物、それらの中間体、それらの組成物、それらの医薬および方法を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
【化１】
2021506886.tif 000061
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１０およびＺ１１は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが、
【化２】
2021506886.tif 000062
であるか、または
Ｙ２およびＹ３の１つが
【化３】
2021506886.tif 000063
であり、
残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、Ｔ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
【化４】
2021506886.tif 000064
であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｍ’およびａ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは０または１であり；
ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；
ｑ’は、１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；
ｙ’は１または２である）。
【請求項２】
式ＩＡの化合物
【化５】
2021506886.tif 000065
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢの化合物
【化６】
2021506886.tif 000066
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
【化７】
2021506886.tif 000067
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｗ５およびＷ６の１つが
【化８】
2021506886.tif 000068
であるか、または
Ｙ４が
【化９】
2021506886.tif 000069
であり、残りのＷ５およびＷ６は各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；
ここで、Ｔ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の１つは
【化１０】
2021506886.tif 000070
であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’は０または１であり；
ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３は存在せず；
ｑ’’は１または２であり；
ｘ’’は、０、１、２、または３であり；
ｙ’’は１または２である）。
【請求項５】
式ＩＩＡの化合物
【化１１】
2021506886.tif 000071
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
【化１２】
2021506886.tif 000072
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ２およびＺ４は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｚ３は、Ｃ（Ｏ）Ｙ５またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｗ７およびＷ８の１つが
【化１３】
2021506886.tif 000073
であるか、
またはＹ５が
【化１４】
2021506886.tif 000074
であり、残りのＷ７およびＷ８は各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ４は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の１つならびにＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、
【化１５】
2021506886.tif 000075
であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ４は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’およびａ’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’は０または１であり；
ｐ’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’が０である場合、Ｘ３は存在せず；
ｑ’’’は１または２であり；
ｘ’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’は１または２である）。
【請求項７】
式ＩＩＩＡの化合物
【化１６】
2021506886.tif 000076
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＶによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
【化１７】
2021506886.tif 000077
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ９およびＷ１０の１つは
【化１８】
2021506886.tif 000078
であり、Ｗ９およびＷ１０の残りの１つはＨであり、ここで、
Ｔ５は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の１つは
【化１９】
2021506886.tif 000079
であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ５は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｎ’’’は０または１であり；
ｐ’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’が０である場合、Ｘ５は存在せず；
ｑ’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’は１または２である）。
【請求項９】
式ＩＶＡの化合物
【化２０】
2021506886.tif 000080
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
【化２１】
2021506886.tif 000081
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ８およびＺ９は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ１１およびＷ１２の１つが
【化２２】
2021506886.tif 000082
であるか、またはＹ６が
【化２３】
2021506886.tif 000083
であり、残りのＷ１１およびＷ１２は各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ６は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
【化２４】
2021506886.tif 000084
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’’およびａ’’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’’’は、０または１であり；
ｐ’’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’’が０である場合、Ｘ６は存在せず；
ｑ’’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’’は１または２である）。
【請求項１１】
式ＶＡの化合物
【化２５】
2021506886.tif 000085
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＶＩまたは式ＶＩＡの１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストである化合物
【化２６】
2021506886.tif 000086
【化２７】
2021506886.tif 000087
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物
（式中、式ＶＩおよびＶＩＡの各々において独立に、Ｗ１３およびＷ１４の１つが、
【化２８】
2021506886.tif 000088
であるか、またはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つが
【化２９】
2021506886.tif 000089
であり、
残りのＷ１３およびＷ１４は各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ７は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
【化３０】
2021506886.tif 000090
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂおよびｅは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；
ｇは１または２であり；
ｃは０、１、２、または３であり；
ｄは１または２である）。
【請求項１３】
Ｗ１５に共有結合した、第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを含むセプラーゼ結合化合物を含む１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物であって、ここで、
Ｗ１５は、
【化３１】
2021506886.tif 000091
であり、
Ｙ１１は
【化３２】
2021506886.tif 000092
であり、
Ｔ８は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【化３３】
2021506886.tif 000093
であり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂ’およびｅ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；
ｇ’は１または２であり；
ｃ’は０、１、２、または３であり；
ｄ’は１または２である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
【請求項１５】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑われる、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ペプチドリガンドを改変して、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを提供するステップを含む方法であって、前記改変は
ペプチドリガンドの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２をＷ１に共有結合するステップ；または
ペプチドリガンドのカルボン酸もしくはアミドを−Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に変換するステップ
の一方または両方を含み；
ここで、
Ｗ１は
【化３４】
2021506886.tif 000094
であり；
Ｙ１は
【化３５】
2021506886.tif 000095
であり；
Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【化３６】
2021506886.tif 000096
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍおよびａは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；
ｑは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；
ｙは１または２である、
方法。
【請求項２０】
画像を得る方法であって、
ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、またはセプラーゼ結合化合物を含む１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの有効量を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
【請求項２１】
対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物の組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを投与するステップが非経口投与を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６１０，１３２号の優先日の利益を主張し、その開示の全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の技術は、本明細書でより詳細に開示される、１８Ｆで標識されたペプチドリガンド、例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、および１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物などによる哺乳動物組織の画像化に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の技術は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化などによる、例えば哺乳動物組織の画像化に有用な、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを提供する。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。
【０００４】
したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを提供する。そのような１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタチン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは−Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、Ｗ１は
【０００５】
【化１】
2021506886.tif 000002
であり、Ｙ１は
【０００６】
【化２】
2021506886.tif 000003
であり、式中、Ｔ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【０００７】
【化３】
2021506886.tif 000004
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍおよびａは各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；ｑは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；ｙは１または２であり、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である。
【０００８】
一態様において、本発明の技術は、例えば、ボンベシン受容体陽性組織の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ−１アゴニスト、ＢＢＲ−２アゴニスト、およびＢＢＲ−３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｙ’基に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は、
【０００９】
【化４】
2021506886.tif 000005
であり、Ｙ’は
【００１０】
【化５】
2021506886.tif 000006
であり、式中、Ｔ７は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは、
【００１１】
【化６】
2021506886.tif 000007
であり、
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｂおよびｅは各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは０、１、２、または３であり；ｄは１または２である。
【００１２】
一態様において、本発明の技術は、例えば、セプラーゼ担持組織の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ結合化合物はセプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、Ｗ１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は
【００１３】
【化７】
2021506886.tif 000008
であり、Ｙ１１は
【００１４】
【化８】
2021506886.tif 000009
であり、式中、
Ｔ８は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【００１５】
【化９】
2021506886.tif 000010
であり
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｂ’およびｅ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｆ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；ｇ’は１または２であり；ｃ’は０、１、２、または３であり；ｄ’は１または２である。
【００１６】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種を調製するための中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には使用前に比較的短時間で発生されるので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的改善を提供して、標的を画像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常に容易にする。
【００１７】
関連する態様において、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体の任意の１種を含む組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
種々の態様において、本発明の技術は、哺乳動物組織を画像化するための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。
【００１９】
以下の用語は、全体を通して下で定義されるように使用される。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈（特に以下の請求項の文脈）における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、またはそうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
【００２１】
本明細書において使用される「約」は、当業者によって理解され、およびそれが使用される文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナス１０％までを意味するであろう。
【００２２】
本明細書において使用する用語「アミノ酸」は、天然に生ずるα−アミノ酸および合成α−アミノ酸（例えば、フェニルグリシンとも称される２−アミノ−２−フェニル酢酸）、ならびに天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能するα−アミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を含む。該用語は、特異的立体異性体が示されていない限り、そのようなα−アミノ酸のＬおよびＤ型の両方をさらに含む。天然に生ずるアミノ酸は、遺伝子コードによりコードされたアミノ酸、ならびに後で改変されたこれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体とは、天然に生ずるアミノ酸と同じ基本的化学的構造、例えば、α−炭素を担持する有機基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、改変された有機基（例えば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有していてもよいが、天然に生ずるアミノ酸と同じ基本的化学的構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的化学的構造と異なる構造を有するが、天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能する化合物を指す。本明細書では、アミノ酸は、それらの一般的に知られている３文字記号かまたはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの生化学的命名法委員会により推奨されている１文字記号のいずれかで参照され得る。
【００２３】
本明細書において使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書で互換的に使用されて、ペプチド結合により互いに連結した２個以上のアミノ酸または改変されたペプチド結合、すなわち、ペプチドアイソスターを含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと一般的に称される短鎖および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプチドは、２０個の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含むことがある。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然の過程または当技術分野で周知の化学的改変技法のいずれかにより改変されたアミノ酸配列、ならびに合成アミノ酸を含む。
【００２４】
一般的に、水素すなわちＨなどのある種の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を含むことが意味される。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されていれば、それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ、および３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのような標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。
【００２５】
一般的に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素（単数または複数）または水素（単数または複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対する二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。したがって、置換された基は、他のように特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシレート、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が含まれる。
【００２６】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていることもある。
【００２７】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、および典型的には、１から１０個の炭素、または、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで、１回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に、３から１２個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３から５、３から６、または３から７個の範囲にある。二環および三環式環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシクロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で１回または複数回置換されていることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、１回置換されていても、または２回以上、例えば、２，２−、２，３−、２，４−２，５−もしくは２，６−ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよい。
【００２９】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基に対する水素または炭素の結合が上で定義されたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキルの両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は、モノ置換または２回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３０】
アルケニル基は、２個の炭素原子間の二重結合が少なくとも１つ存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３１】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの２個の炭素原子間に二重結合を有する上で定義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
【００３２】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルおよびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３３】
アルキニル基は、２個の炭素原子間の三重結合が少なくとも１つは存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで、モノ置換されたまたは２回以上置換された、例えば、モノ、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３４】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６から１４個の炭素、および他の場合には、基の環部分に、６から１２個またはさらに６から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合環、例えば、融合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、２−、３−、４−、５−、または６−置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３５】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたアリール基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７から１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含有する。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチル基および融合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４−インダニルエチルなどを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３６】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環メンバーを含有する芳香族（ヘテロアリールとも称される）および非芳香族環化合物を含み、メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、３から１６個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対して、他のそのような基は、３から６、３から１０、３から１２、または３から１４個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこれに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル，オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、１回置換されたかまたは２回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで２−、３−、４−、５−、または６−置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホリニル基であってもよいが、これらに限定されない。
【００３７】
ヘテロアリール基は、５個以上の環メンバーを含有する芳香族環化合物であり、環メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および環の１つだけが２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３８】
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３９】
ヘテロアラルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロアラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の技術の化合物内に２箇所以上の連結点を有する（すなわち、２価、３価、または多価）本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、２価アルキル基はアルキレン基であり、２価アリール基はアリーレン基であり、２価ヘテロアリール基は２価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。したがって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
【００４１】
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が、上で定義された置換または非置換のアルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルコキシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書において使用される用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含有する−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００４３】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００４４】
用語「尿素」は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４６】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換されたアルキル基、例えばＨＯ−ＣＨ２−などである。
【００４７】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第３の、中央の第３のおよび上部の第３の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられた数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基のことである。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基等々のことである。
【００４８】
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない（例えば、塩が、過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である）酸添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＺＮ２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン（例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、それぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００４９】
当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性の現象、配座異性、幾何学的異性および／または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の１つだけを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された１つまたは複数の用途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および／または幾何学的異性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００５０】
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。この異性体形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言われる。
【００５１】
【化１０】
2021506886.tif 000011
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を示すことができて、やはり互いの互変異性体と言われる。
【００５２】
【化１１】
2021506886.tif 000012
【００５３】
化合物を構造式により表すことの限界のために、本明細書に記載された化合物の全ての化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解されるべきである。
【００５４】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、特定の立体化学が明白に指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全ての非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアステレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
【００５５】
本発明の技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することもできる。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
【００５６】
本発明の技術
スキーム１で例示されたソマトスタチンは、内分泌系を調節して、神経伝達およびＧタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用による細胞増殖および多数の二次ホルモンの放出の阻害に影響を及ぼすペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、単一のプレプロタンパク質の選択的切断により産生される２通りの活性形態を有する。５種の知られているソマトスタチン受容体があり、全てＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体：ＳＳＴ１（ＳＳＴＲ１）；ＳＳＴ２（ＳＳＴＲ２）；ＳＳＴ３（ＳＳＴＲ３）；ＳＳＴ４（ＳＳＴＲ４）；およびＳＳＴ５（ＳＳＴＲ５）である。例示的なソマトスタチン受容体アゴニストは、ソマトスタチンそれ自体、ランレオチド、オクトレオテート、オクトレオチド、パシレオチド、およびバプレオチドを含む。
【００５７】
【化１２】
2021506886.tif 000013
【００５８】
多くの神経内分泌腫瘍は、ＳＳＴＲ２および他のソマトスタチン受容体を発現する。長く作用するソマトスタチンアゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド）は、ＳＳＴＲ２受容体を刺激するために使用されて、したがって、さらなる腫瘍増殖を阻害する。Ｚａｔｅｌｌｉ  ＭＣら、（Ａｐｒ  ２００７）．「Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ，  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ。１５６、Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ２９−３５ページを参照されたい。オクトレオチドは、天然のソマトスタチンを模倣するが、有意により長い半減期をインビボで有するオクタペプチドである。オクトレオチドは、成長ホルモンを産生する腫瘍（先端巨大症および巨人症）、手術が禁忌である場合に、甲状腺刺激ホルモンを分泌する（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）下垂体腫瘍、類癌腫症候群と関連する下痢および顔面紅潮症状ならびに血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍（ＶＩＰオーマ）を有する人々における下痢の処置のために使用される。ランレオチドは、神経内分泌腫瘍、なかでも類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症および症状の管理において使用される。パシレオチドは、ＳＳＴＲ５に対する親和性が他のソマトスタチンアゴニストと比較して増大したソマトスタチン類似体であり、クッシング病および先端巨大症の処置のために承認されている。バプレオチドは、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を有する患者における食道の静脈瘤の出血の処置で使用される。
【００５９】
ボンベシンは、最初、ヨーロッパスズガエル（Ｂｏｍｂｉｎａ  ｂｏｍｂｉｎａ）の皮膚から単離されたペプチドである。Ｇ細胞からのガストリン放出を刺激することに加えて、ボンベシンは、少なくとも３種の異なったＧタンパク質共役受容体：ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３を活性化して、そのような活性は、脳中におけるそのような受容体の主動（ａｇｏｎｉｓｍ）を含む。ボンベシンは、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経芽細胞腫のための腫瘍マーカーでもある。
【００６０】
セプラーゼ（または線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ））は、内在性膜セリンペプチダーゼである。ゼラチナーゼ活性に加えて、セプラーゼは、腫瘍発達において二重機能を有する。セプラーゼは、ＥＣＭに対する細胞の侵襲性を助長し、腫瘍の成長および増殖も支持する。
【００６１】
低分子リガンドは、前立腺癌などの癌のための単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の画像化剤として記載されてきて、それらの幾つかは、男性で臨床研究中である。例えば、７種の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）リガンドが、合衆国および／またはヨーロッパで第Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ相の臨床試験に入ったかまたはその最中である：（ｉ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発された放射性ヨード化されたＭＩＰ−１０９５（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ−１２３およびＰＥＴ／ＣＴのためのＩ−１２４）およびＭＩＰ−１０７２（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ−１２３）、（ｉｉ）９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０４および９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのプラットホームから出現した２種のさらなるＳＰＥＣＴ画像化剤、（ｉｉｉ）ＰＥＴ／ＣＴのための［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ−１１および［６８Ｇａ］ＤＫＦＺ−ＰＳＭＡ−１１としても知られている）ならびに（ｉｖ）ＰＥＴ／ＣＴのための［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣおよびその次世代誘導体［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。男性における最初の評価を受けるために新たに導入された化合物は、セラノスティックリガンドであるように開発されて、１７７Ｌｕ−ＤＫＦＺ−６１７として治療の場面で評価されている６８Ｇａ−ＤＫＦＺ−６１７および構造的に関連する６８Ｇａ−ＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡを含む。
【００６２】
ＳＰＥＣＴよりも大きい感度およびより高い空間的分解能のＰＥＴは、この技法を多くの臨床環境において好ましい画像化プラットホームにした。フッ素−１８およびガリウム−６８が、ヨウ素−１２４より好ましく、その理由は、それらのより短い半減期、関連して、より低い放射線照射投与量および陽電子放出のより高い有効度（それぞれ、９７％および８９％対２３％）である。さらに、ヨウ素−１２４の走査は、シグナル対ノイズ比を最小にするために複雑な再構成アリゴリズムを必要として、そのことが、ヨウ素−１２４の長い半減期（ｔ１／２＝４．１８日）および望ましくないベータ粒子の放出との組合せで、低分子の薬物動態に対する適合をしばしば不十分にする。それに加えて、ガリウム−６８は、現在６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生装置で生産されて、サイクロトロンの利用と独立の放射性調剤における単回のバッチ合成におけるその使用が可能になり、ガリウム−６８のキレート化は、大抵の低分子およびペプチドと適合する条件下で、汚染されずしかも迅速である。例えば、これらの考慮が、臨床開発でＰＳＭＡ  ＰＥＴの放射性トレーサーとして現在最も広く使用される［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣの出現に寄与した。
【００６３】
チェレンコフ発光画像化（ＣＬＩ）は、一般的に、画像に誘導される手術のための、および特に手術の周辺に関しての画像化モダリティーである。ＣＬＩは、ＰＥＴ画像化剤により放出されるチェレンコフ光子の検出に基づく。チェレンコフ光子は、荷電粒子（陽電子または電子）が、誘電媒体を通って、その媒体中における光の速度を超える速度で移動するときに、放出される。チェレンコフ現象は、１９世紀の末期にマリー・キュリーによって最初に、観察されたと思われる。彼女の伝記で、彼女は、彼女の実験室で、ラジウムを含有する瓶からの青白いグローを観察したことを記載している。チェレンコフ放射を系統的に記載した最初の人物は、パーヴェル・チェレンコフであり、イリア・ミハイロビッチ・フランクおよびイーゴリ・エヴゲーニエヴィチ・タムと共に理論的フレームワークを発展させて、彼らはチェレンコフ効果の発見に対する彼らの貢献のために１９５８年にノーベル物理学賞を得た。一般には、チェレンコフ放射は、核反応装置を取りまく冷水盤中の青いグローとして知られている。ＰＥＴ画像化トレーサーからの光学光子を検出することにより、ＣＬＩは、光学と分子画像化と組み合わせる。ＰＥＴ剤を用いるＣＬＩが、癌をインビボで画像化するために使用されて、その時以来、この技術は、バイオメディカル画像化の分野で急速に台頭した。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｒ，Ｇｅｒｍａｎｏｓ  ＭＳ，Ｌｉ  Ｃ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＧＳ，Ｃｈｅｒｒｙ  ＳＲ，Ｓｉｌｖａ  ＭＤ．Ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｎｋｏｖ  ｌｉｇｈｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ．Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００９，５４（１６）：Ｎ３５５〜３６５ページ（ｄｏｉ：１０．１０８８／００３１−９１５５／５４／１６／ｎ０１）およびＭ．Ｒ．Ｇｒｏｏｔｅｎｄｏｒｓｔ  ＭＲ，Ｃａｒｉａｔｉ  Ｍ，Ｋｏｔｈａｒｉ  Ａ，Ｔｕｃｈ  ＤＳ，・Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ  Ａ．Ｃｅｒｅｎｋｏｖ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ（ＣＬＩ）ｆｏｒ  ｉｍａｇｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１６，４：３５３〜３６６ページ（ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０３３６−０１６−０１８３−ｘ）を参照されたい。ＣＬＩ画像は、陽電子を放出する放射性トレーサーからのチェレンコフ光を、電子倍増電荷カップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して検出することにより得ることができる。ＣＬＩ画像は、光子放射で半定量的に分析することができる。数件の研究が、異なる放射性医薬について、ＣＬＩとＰＥＴとの間の強い相関関係をインビトロ、エクスビボ、およびインビボで示した。
【００６４】
本発明の技術は、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドにより、例えば、疾患組織に対する親和性を有するペプチドの使用により疾患を画像化する必要性に取り組む。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。
【００６５】
したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト（本明細書では、「本発明の技術の化合物」とも称される）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタチン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは−Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、Ｗ１は
【００６６】
【化１３】
2021506886.tif 000014
であり、Ｙ１は
【００６７】
【化１４】
2021506886.tif 000015
であり、式中、Ｔ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【００６８】
【化１５】
2021506886.tif 000016
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍおよびａは各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；ｑは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；ｙは１または２であり、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である。
【００６９】
例示的な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、下で例示される式Ｉ〜Ｖの化合物を含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式Ｉの化合物
【００７０】
【化１６】
2021506886.tif 000017
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中
Ｚ１０およびＺ１１は各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが
【００７１】
【化１７】
2021506886.tif 000018
であるか、またはＹ２およびＹ３の１つが
【００７２】
【化１８】
2021506886.tif 000019
であり、残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ２は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
【００７３】
【化１９】
2021506886.tif 000020
であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’およびａ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは０または１であり；ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；ｑ’は１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；ｙ’は１または２である）。
【００７４】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＡの化合物
【００７５】
【化２０】
2021506886.tif 000021
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【００７６】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＢの化合物
【００７７】
【化２１】
2021506886.tif 000022
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【００７８】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＩの化合物
【００７９】
【化２２】
2021506886.tif 000023
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ５およびＷ６の１つが
【００８０】
【化２３】
2021506886.tif 000024
であるか、またはＹ４が
【００８１】
【化２４】
2021506886.tif 000025
であり、残りのＷ５およびＷ６は各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ３は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の１つは
【００８２】
【化２５】
2021506886.tif 000026
であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’は０または１であり；ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３は存在せず；ｑ’’は１または２であり；ｘ’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’は１または２であり；Ｚ１はＨまたはＯＨである）。本明細書における任意の実施形態において、式ＩＩの１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは式ＩＩＡの化合物
【００８３】
【化２６】
2021506886.tif 000027
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【００８４】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＩＩの化合物
【００８５】
【化２７】
2021506886.tif 000028
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｚ２およびＺ４は各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｚ３はＣ（Ｏ）Ｙ５またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｗ７およびＷ８の１つが
【００８６】
【化２８】
2021506886.tif 000029
であるか、またはＹ５が
【００８７】
【化２９】
2021506886.tif 000030
であり、残りのＷ７およびＷ８は各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ４は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の１つならびにＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは
【００８８】
【化３０】
2021506886.tif 000031
であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ４は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’’’およびａ’’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’’は０または１であり；ｐ’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’が０である場合、Ｘ３は存在せず；ｑ’’’は１または２であり；ｘ’’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’’は１または２である）。
【００８９】
本明細書における任意の実施形態において、式ＩＩＩの１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＩＩＡの化合物
【００９０】
【化３１】
2021506886.tif 000032
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【００９１】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式ＩＶの化合物
【００９２】
【化３２】
2021506886.tif 000033
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ９およびＷ１０の１つは
【００９３】
【化３３】
2021506886.tif 000034
であり、Ｗ９およびＷ１０の残りの１つはＨであり、ここで、Ｔ５は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の１つは
【００９４】
【化３４】
2021506886.tif 000035
であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ５は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’’’’は０、１、２、または３であり；ｎ’’’は０または１であり；ｐ’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’が０である場合、Ｘ５は存在せず；ｑ’’’’は１または２であり；ｘ’’’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’’’は１または２であり；Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、各々独立にＨまたはＯＨである）。本明細書における任意の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡの化合物
【００９５】
【化３５】
2021506886.tif 000036
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【００９６】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式Ｖの化合物
【００９７】
【化３６】
2021506886.tif 000037
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ１１およびＷ１２の１つが
【００９８】
【化３７】
2021506886.tif 000038
であるか、またはＹ６が
【００９９】
【化３８】
2021506886.tif 000039
であり、
残りのＷ１１およびＷ１２は各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ６は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは
【０１００】
【化３９】
2021506886.tif 000040
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’’’’’およびａ’’’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’’’’は０または１であり；ｐ’’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’’が０である場合、Ｘ６は存在せず；ｑ’’’’’は１または２であり；ｘ’’’’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’’’’は１または２であり；Ｚ８およびＺ９は、各々独立にＨまたはＯＨである）。
【０１０１】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｖの化合物は、式ＶＡの化合物
【０１０２】
【化４０】
2021506886.tif 000041
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【０１０３】
一態様において、本発明の技術は、例えば、ボンベシン受容体陽性組織の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ−１アゴニスト、ＢＢＲ−２アゴニスト、およびＢＢＲ−３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｙ’基に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は
【０１０４】
【化４１】
2021506886.tif 000042
であり、Ｙ’は
【０１０５】
【化４２】
2021506886.tif 000043
であり、式中、Ｔ７は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【０１０６】
【化４３】
2021506886.tif 000044
であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｂおよびｅは、各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは０、１、２、または３であり；ｄは１または２である。
【０１０７】
例示的な１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストは、式ＶＩおよび式ＶＩＡの化合物
【０１０８】
【化４４】
2021506886.tif 000045
【０１０９】
【化４５】
2021506886.tif 000046
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含むが、これらに限定されない；
ここで、式ＶＩおよびＶＩＡの各々において独立に、Ｗ１３およびＷ１４の１つが
【０１１０】
【化４６】
2021506886.tif 000047
であるか
またはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つが
【０１１１】
【化４７】
2021506886.tif 000048
であり、残りのＷ１３およびＷ１４は各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ７は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは
【０１１２】
【化４８】
2021506886.tif 000049
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｂおよびｅは各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは０、１、２、または３であり；ｄは１または２である。
【０１１３】
一態様において、本発明の技術は、例えば、セプラーゼ担持組織の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ結合化合物は、セプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、Ｗ１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は、
【０１１４】
【化４９】
2021506886.tif 000050
であり、Ｙ１１は
【０１１５】
【化５０】
2021506886.tif 000051
であり、
式中、Ｔ８は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【０１１６】
【化５１】
2021506886.tif 000052
であり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｂ’およびｅ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｆ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；ｇ’は１または２であり；ｃ’は０、１、２、または３であり；ｄ’は１または２である。
【０１１７】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのいずれか１種を調製するための中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には、使用前に比較的短時間で発生されるので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的な改善を提供して、標的を画像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常に容易にする。
【０１１８】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを生産するために特に有用な中間体は、Ｗ１６（下で説明される）に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタチン受容体アゴニストを含む中間体を含むが、これらに限定されず、またはソマトスタチン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは、−Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基（Ｙ１２は下で説明される）に改変されている。例示的な中間体は、
（ｉ）Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ２、およびＹ３の挙げられた基を例外として、式Ｉ、式ＩＡ、および式ＩＢの化合物にそれぞれ対応する式ＶＩＩの中間体、式ＶＩＩＡの中間体、および式ＶＩＩＢの中間体であって、式ＶＩＩ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢにおける、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つがＷ１６であるかまたはＹ２およびＹ３の１つがＹ１２であり、残りのＷ２、Ｗ３、およびＷ４（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３（すなわち、Ｙ１２ではないときに）が各々独立にＯＨまたはＮＨ２である中間体；
（ｉｉ）Ｗ５、Ｗ６、およびＹ４の挙げられた基を例外として、式ＩＩの化合物および式ＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する、式ＶＩＩＩの中間体および式ＶＩＩＩＡの中間体であって、式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡにおける、Ｗ５およびＷ６の１つがＷ１６であるかまたはＹ４がＹ１２であり、残りのＷ５およびＷ６（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である中間体；
（ｉｉｉ）Ｗ７、Ｗ８、およびＹ５の挙げられた基を例外として、式ＩＩＩの化合物および式ＩＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する式ＩＸの中間体および式ＩＸＡの中間体であって、式ＩＸおよびＩＸＡにおける、Ｗ７およびＷ８の１つがＷ１６であるかまたはＹ５がＹ１２であり、残りのＷ７およびＷ８（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が、各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である中間体；
（ｉｖ）Ｗ９およびＷ１０の挙げられた基を例外として、式ＩＶの化合物および式ＩＶＡの化合物にそれぞれ対応する、式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式ＸおよびＸＡにおける、Ｗ９およびＷ１０の１つがＷ１６であり、残りのＷ９およびＷ１０（すなわち、Ｗ１６ではないときに）がＨである中間体；
（ｖ）Ｗ１１、Ｗ１２、およびＹ６の挙げられた基を例外として、式Ｖの化合物および式ＶＡの化合物にそれぞれ対応する式ＸＩの中間体および式ＸＩＡの中間体であって、式ＸＩおよびＸＩＡにおける、Ｗ１１およびＷ１２の１つがＷ１６であるかまたはＹ６がＹ１２であり、残りのＷ１１およびＷ１２（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である中間体
を含む。
【０１１９】
同様に、本発明の技術の１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストを生産するための中間体は、Ｗ１６に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシン受容体アゴニストを含む中間体を含むが、これに限定されない。例示的な中間体は、Ｗ１３、Ｗ１４、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の挙げられた基を例外として、式ＶＩの化合物および式ＶＩＡの化合物にそれぞれ対応する式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式ＸおよびＸＡにおける、Ｗ１３およびＷ１４の１つがＷ１６であるかまたはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つがＹ１２であり、残りのＷ１３およびＷ１４（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０（すなわち、Ｙ１２ではないときに）が、各々独立にＯＨまたはＮＨ２である中間体を含む。
【０１２０】
本発明の技術は、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物に対する中間体も提供し、そのような中間体は、Ｗ１６に共有結合したセプラーゼ結合化合物の第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含む。
【０１２１】
上で記載された例示的な中間体について、Ｗ１６は、出現ごとに、独立に
【０１２２】
【化５２】
2021506886.tif 000053
であり、
Ｙ１２は、出現ごとに、独立に
【０１２３】
【化５３】
2021506886.tif 000054
であり、式中、Ｔ９は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８の１つならびにＲ４９、Ｒ５０、およびＲ５１の１つは
【０１２４】
【化５４】
2021506886.tif 000055
であり、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４９、Ｒ５０、およびＲ５１の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ９は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；αおよびδは各々独立に０、１、２、または３であり；εは０、１、２、または３であり、ただし、εが０である場合、Ｘ９は存在せず；βは０、１、２、または３である。
【０１２５】
関連する態様において、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の態様および実施形態の化合物を形成する方法が提供される。該方法は、溶媒の存在下で本明細書において記載された中間体の任意の態様および実施形態、銅塩ならびに式ＸＸのアジド
【０１２６】
【化５５】
2021506886.tif 000056
（式中、χは、出現ごとに、独立に１または２である）
を接触させるステップを含む。該銅塩は、銅（Ｉ）塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）、銅（ＩＩ）塩（硫酸銅（ＩＩ）など）、またはそれらの混合物であってもよい。溶媒は、プロトン性溶媒であっても、非プロトン性溶媒であっても、またはそれらの混合物であってもよい。本発明において使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、エチレングリコール、プロピレングリコール）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、アンモニア（ＮＨ３）、１級アミノ化合物（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン）、２級アミノ化合物（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ−プロピル）アミン）、水、またはそれらの任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本発明において使用される極性非プロトン性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、カーボネート（例えば、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、トリメチレンカーボネート）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、プロピオニトリル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、「ＤＭＳＯ」ともいわれる）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはそれらの任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。例えば、溶媒は、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを含むこともできる。
【０１２７】
本発明の技術の一態様において、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体の態様および実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供される。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、担体および／または賦形剤を含む。関連する態様において、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を含む状態を画像化するための本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの態様および実施形態のいずれか１つの有効量の化合物を含む医薬組成物が提供される。ソマトスタチン受容体の発現を含む例示的な状態は、成長ホルモンを産生している腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍（例えば、甲状腺刺激ホルモンを分泌するもの）、神経内分泌腫瘍、類癌腫症候群、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、クッシング病、先端巨大症、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を含むが、これらに限定されない。ボンベシン受容体の発現を含む例示的な状態は、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。セプラーゼの発現を含む例示的な状態は、種々の転移癌を含む。さらなる関連する態様では、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの態様および実施形態のいずれか１種の化合物を投与するステップ（例えば、有効量を投与するステップなど）または本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの態様および実施形態のいずれか１種の有効量の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップ、ならびに投与に続いて、陽電子放出を検出するステップ、陽電子放出および消滅からのガンマ線を検出するステップ（陽電子放出断層撮影などにより）および／または陽電子放出によるチェレンコフ放射を検出するステップ（チェレンコフ発光画像化などにより）を含む画像化方法が提供される。画像化方法の任意の実施形態において、対象は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を含む状態を患っていると疑われていてもよく、例示的な状態は上で示されている。検出ステップは、対象に対する手術操作、例えば、該方法により画像化される哺乳動物組織を除去する操作中に行うこともできる。検出ステップは、検出ステップを実行するための手で持てる器具の使用を含むこともできる。例えば、チェレンコフ発光画像は、電子倍増電荷カップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して、チェレンコフ光を検出することにより得ることができる。
【０１２８】
「有効量」とは、所望の効果を生ずるために必要な化合物または組成物の量、例えば、選ばれた検出方法により検出されるために必要な本発明の技術の化合物の量などを指す。例えば、本発明の技術の有効量の化合物は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含むが、これらに限定されない目的の標的に対する化合物の結合の検出を可能にするために十分な量を含む。有効量の別の例は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）組織を有する対象における、陽電子放出および消滅からの検出可能なガンマ線放射（バックグラウンドを超える）、例えば、バックグラウンドを超える統計的に有意な放出などを提供することができる量または投薬量を含む。有効量の別の例は、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）組織を有する対象における、陽電子放出（バックグラウンドを超える）、例えば、バックグラウンドを超える放出に統計的に有意な放出などによる検出可能なチェレンコフ放射の放出を提供することができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される、「対象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類などである。典型的には対象は、ヒトおよび、好ましくは、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織、例えば、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む状態を患っているかまたは患っていると疑われるヒトである。用語「対象」および「患者」は互換的に使用されてもよい。
【０１２９】
本発明の技術は、本明細書で開示された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種または複数（例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種または複数の任意の実施形態の化合物）および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の賦形剤もしくは充填剤（そのような担体、賦形剤、充填剤、その他は、より特定の用語が使用されない限り、総称的に「薬学的に許容される担体」と称することにする）を含む医薬組成物および医薬を提供する。該組成物は、本明細書に記載された方法および画像化で使用することができる。そのような組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の１種または複数を画像化するための、本明細書に記載された有効量の任意の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド（例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種または複数の任意の実施形態の化合物）を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することもできる。例えば、単位剤形は、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有効である。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。
【０１３０】
医薬組成物および医薬は、１種または複数の本発明の技術の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによりソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織と関連する障害を、対象に投与されるときに、画像化するために調製することができる。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。本明細書に記載された化合物および組成物は、そのような哺乳動物組織と関連する種々の障害を画像化するための製剤および医薬を調製するために使用することができる。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形態であり得る。本発明の組成物は、例えば、非経口または全身投与による種々の投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉注射を含むが、これらに限定されない。以下の投薬形態は、例として示すもので、本発明の技術を限定すると解釈されるべきでない。
【０１３１】
投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション剤、懸濁液剤、および溶液剤の形態であってもよく、それは水などの不活性希釈剤を含有していてもよい。医薬製剤および医薬は、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない滅菌液体を使用して、懸濁液または溶液として調製することもできる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
【０１３２】
上で言及したように、懸濁液は油を含むこともできる。そのような油には、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されない。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有することもできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むこともできるが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）などの、ただしこれらに限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水も懸濁液製剤で使用されてもよい。
【０１３３】
注射用投薬形態は、一般的に、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤として使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む。
【０１３４】
注射のために、医薬製剤および／または医薬は、上で記載された適当な溶液で再構成するために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥されたまたは噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
【０１３５】
上で記載されたこれらの代表的投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【０１３６】
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および／または送達効果を提供することもできる。
【０１３７】
特定の投薬量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、本発明の技術の十分範囲内である。
【０１３８】
当業者は、本発明の技術の化合物を患者に、例えば、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の統計的に有意な分解能（例えば、陽電子放出断層撮影またはチェレンコフルミネッセンス画像化により）が達成されるまで、単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができる。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。本発明の技術の化合物は、患者に１日に約０．１から約１，０００ｍｇの範囲内の投薬量レベルで投与されてもよい。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人のためには、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０１から約１００ｍｇの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、当業者により適当と考えられるように変えることができるか、または調節することもできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、画像化される状態の重症度および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者のための最適投薬量の決定は、当業者に周知である。種々のアッセイおよびモデルシステムを、本発明の技術による化合物の有効性を決定するために容易に使用することができる。
【０１３９】
本発明の技術の化合物は、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有用と思われる他の従来の画像化剤と一緒に、患者に投与することもできる。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。したがって、本発明の技術の医薬組成物は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドと異なる画像化剤をさらに含むこともできる。投与は、非経口投与を含むことができる。任意のこれらの実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、または筋肉注射を含むこともできる。本発明の技術の方法は、１種または複数の本発明の技術の化合物を、順次または従来の画像化剤との組合せのいずれかで、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化のために、潜在的にまたは相乗的に有効であり得る量で投与することも含むことができる。
【０１４０】
一態様において、本発明の技術の化合物は、画像化のために適当な量または投薬量で、患者に投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考慮に依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投薬量は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、１×１０−４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０−３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇで変化することができる。本発明の技術の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで変化することもできる。
【０１４１】
本発明の技術の化合物は、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティ（例えば、増大したインビボの半減期）を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐した親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例えば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者により調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約８から約７０個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を含むことができる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、例えば、任意の適当な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タンパク質、酵素、ポリペプチド、他の治療剤（例えば、医薬または薬物）、ヌクレオシド、色素、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームとのリンカーとしても役立つことができる。一態様において、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コンジュゲートは、本発明の技術の化合物を、例えば、標識（蛍光性または発光性）またはマーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）と連結して、本発明の技術のプローブを含むこともできる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様において、インビボにおける半減期を改善することができる。本発明の技術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で使用するための他の例示的コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７２，６６２号に一般的に記載されたものを含む。
【０１４２】
用語「関連する」および／または「結合する」は、例えば、本発明の技術の化合物と対象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよび／またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
【０１４３】
本明細書中の例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提供されている。本明細書中の例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示する目的でも提供されている。例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範囲を制限すると決して解釈されるべきでない。例は、上で記載された本発明の技術の任意の変形または態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または態様は、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含むかまたは組み込むこともできる。
【実施例】
【０１４４】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのペプチドは、当技術分野で知られている任意の方法によって合成することができる。ペプチドを化学的に合成する例示的な非限定的な方法は、ＳｔｕａｒｔおよびＹｏｕｎｇにより「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）および「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８９、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載された方法を含む。さらに、組換え型のペプチドは、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｉ〜ＩＩＩ巻、Ａｕｓｕｂｅｌ編（１９９７）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、ＩおよびＩＩ巻、Ｇｌｏｖｅｒ編（１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇａｉｔ編（１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６）；Ｐｅｒｂａｌ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．シリーズ、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８４）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｃａｌｏｓ編（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＮＹ、１９８７）；およびＭｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１５４および１５５巻、Ｗｕ  ＆  ＧｒｏｓｓｍａｎおよびＷｕ編にそれぞれに記載されたものなどの、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、および微生物学における従来の技法を使用して発生させることができる。
【０１４５】
ペプチドからの本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成も、本開示を考慮に入れた当業者によって容易に理解されるが、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成のための例示的なプロトコルは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロトコルを含み、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のより詳細な考察が下で提供される。
【０１４６】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号で提供された合成および実施例
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のために、全ての溶媒はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。溶媒を、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＬＬＣ）カラムで蒸留により脱水するか、または活性化されたモレキュラーシーブスで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｅｎａｍｉｎｅから購入して、およびＨＰＬＣにより８０〜８５％の純度であった３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アニリン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を例外として、試薬規格のものであった。
【０１４７】
全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、ＶＷＲ（登録商標）高純度シリカゲル６０Åでシリカクロマトグラフィーを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）をＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ３２５  二重波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えたデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣで使用して実施した。ＵＶ吸収を、２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡを含む溶媒Ａおよび９０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡからなる溶媒Ｂを用いる２元溶媒システムを使用した。精製は、以下のグラジエントＨＰＬＣ法を使用して達成した：０％Ｂで０〜１分、０〜１００％Ｂで１〜２８分、１００〜０％Ｂで２８〜３０分。
【０１４８】
最終生成物は、薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣ、質量分析法およびＮＭＲ分光法を使用して、同定し、キャラクタライズした。分析ＨＰＬＣは、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して実施した。質量の決定は、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２と組み合わせたＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）を使用するＬＣＭＳ分析により実施した。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００  ＭＨｚ分光計を使用して実施した。スペクトルは、ｐｐｍとして報告され、ＤＭＳＯ−ｄ６またはクロロホルム−ｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶媒の共鳴を基準として参照した。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより判定して、＞９５％の純度であった。
【０１４９】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の中間体の代表的合成。代表的合成手順（経路ＡおよびＢ）を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的中間体を生成するためのスキーム２で下に示す。
【０１５０】
【化５６】
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ａ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｂ．ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｃ．Ｈ２Ｎ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯｔＢｕ；ｄ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｅ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｆ．ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｇ．２−もしくは４−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリンまたは３−エチニルアニリン、室温；ｈ．ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｊ．トリホスゲン、ＮＥｔ３、還流；ｋ．ＮＥｔ３、室温．
経路Ａおよび経路Ｂを通る例示的中間体の合成を、下で説明する。
【０１５１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）。Ｌ−Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕの塩酸塩（１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）と共に溶解して、溶液を０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（４．５ｍＬ）に続いて１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を室温に温めながら終夜攪拌した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏに続けて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮すると油が生じて、それは静置すると固化した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）を、透明な油として得た（１．００ｇ、６１％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
【０１５２】
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）（５７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリメチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に続いてメチルトリフレート（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタンの溶液を加えた。反応混合物を６０分間攪拌して、室温に温めた。次に、Ｌ−Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（５５２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を６時間５０℃、Ａｒ下で攪拌した。次に混合物を、室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃヘキサンへ）により精製して、生成物のトリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）を、透明な油として得た（６７８ｍｇ、７４％収率）。
【０１５３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）。活性化されたパラジウム炭素（０．１ｅｑ）をトリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に懸濁した。懸濁液を室温でＨ２雰囲気下に終夜攪拌した。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）を粘稠な油として得た（３６０ｍｇ、９２％収率）。
【０１５４】
経路Ａによる合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）。化合物１（１．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）と共に溶解して、室温でＡｒ下に攪拌した。５分後に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中の懸濁液を加えて、反応混合物をＡｒ下で終夜攪拌した。次に溶液を、Ｈ２Ｏ中で１％ｖ／ｖのＡｃＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中で１０％ＭｅＯＨに）により精製して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）をオフホワイトの粉末として得た（６０％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.5 (M+H)+. 質量計算値: 581.34
【０１５５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）（１８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を加えて、続いてメチルトリフレート（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を、６０分間攪拌して、室温に温めた。次に反応混合物の２ｍＬを、Ａｒ下で、２−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコに移した。生じた混合物を室温で１６時間Ａｒ下で攪拌した。混合物を次に室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）を、白色粉末として単離した（２８ｍｇ、４５％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.67 (dd, 2H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 5H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 661.5 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
【０１５６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（４）。上記化合物を同じ方法によって３−エチニルアニリン（１．１ｅｑ）および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、橙色の半固体として単離した（３３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J1= 8.2 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 631.5 (M+H)+. 質量計算値: 630.36
【０１５７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（４−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（５）。上記化合物を、同じ方法によって、［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）フェニル］アミン塩酸塩（１．１ｅｑ）および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、薄い褐色の油として単離した（４６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.47 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H),1.31 (m, 2H). ESI(+) = 661.4 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
【０１５８】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（６）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）（４．２ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、混合物を終夜室温で攪拌した。揮発性溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、生じた粗残留物を凍結乾燥して、生成物、（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（６）を、白色粉末として得た（３．１ｍｇ、９８％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１５９】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（７）。アルキン（４）を同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（６１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.50 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 463.3 (M+H)+. 質量計算値: 462.18
【０１６０】
（（１−カルボキシ−５−（３−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（８）。アルキン（５）を、同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（９６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.09 (br s, 1H), 4.72 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１６１】
経路Ｂによる合成
（（（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（９）。化合物（１）（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を終夜室温で攪拌した。揮発性材料をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、（（（Ｓ）−アミノ−１−カルボキシペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（９）を粘稠な油として得た（７００ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
【０１６２】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１０）。２−エチニルアニリン（３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液を、トリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に室温でＡｒ下にゆっくり加えた。トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を加熱して６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物の黄色／白色半固体を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次に、アミン（９）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、続いてトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して凍結乾燥して、（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１０）を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３１％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.34 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(+) = 463.5 (M+H)+; ESI(-) = 461.2 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
【０１６３】
（（１−カルボキシ−５−（３−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（１１）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アニリンから合成して、薄い褐色粉末として単離した（１３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2= 1.3 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.1 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１６４】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１２）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および４−エチニルアニリンから合成して、青白い緑色の粉末として単離した（３８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 463.4 (M+H)+; ESI(-) = 461.3 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
【０１６５】
代表的中間体からの国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１９Ｆ化合物
代表的合成手順を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の１８Ｆ化合物の例示となる例示的１９Ｆ化合物を生成することにおける下のスキーム３で示し、続いてこれらの例示的１９Ｆ化合物の合成をより詳細に説明する。
【０１６６】
【化５７】
2021506886.tif 000058
【０１６７】
２−フルオロエチルトシレート（１３）。テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ジ（ｐ−トルエンスルホニル）エタンジオール（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に加えて、混合物を加熱してＡｒ下で終夜還流させた。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離して水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると無色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−フルオロエチルトシレート（１３）を無色の油として得た（２２５ｍｇ、５２％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.61 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
【０１６８】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４２）。ナトリウムアジド（１０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、２−フルオロエチルトシレート（７．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に懸濁させた。懸濁液を終夜室温で攪拌してから濾過した。濾液に、アルキン（６）（０．９ｍｇ、１．８３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた。別のバイアル中で、０．５ＭのＣｕＳＯ４（１００μＬ）および１．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１００μＬ）を５分間混合して、次に反応バイアルにＤＭＦ（１００μＬ）中の溶液として移した。反応混合物を６０分間室温で攪拌して、逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、ＲＰＳ−０４２を白色粉末として単離した（０．８ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 7.3 Hz), 7.12 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
【０１６９】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４０）。ＲＰＳ−０４０をアルキン（７）から、ＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（８２％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.91 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.82 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.07 (d, 2H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+. ESI(-) = 550.3. 質量計算値: 551.21
【０１７０】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４１）。ＲＰＳ−０４１を、アルキン（８）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（５０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.22 (br s, 1H), 4.92 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.72 (t, 1H, J = Hz), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).  ESI(+) = 552.5 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
【０１７１】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０３９）。ＲＰＳ−０３９を、アルキン（１０）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（３４％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.90 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.72 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１７２】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４３）。ＲＰＳ−０４３を、アルキン（１１）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（６０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.76 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.2 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１７３】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０３８）。ＲＰＳ−０３８を、アルキン（１２）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（７７％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.34 (m, 2H), 6.10 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.3 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１７４】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号におけるＤＣＦＰｙＬの合成
冷リガンドＤＣＦＰｙＬおよび前駆体トリメチルアンモニウム塩補欠基（２０）の合成を、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｌｂｅｒｇ  ＤＥ，Ａｒｕｋｗｅ  ＪＭ，Ｇｒａｃｅ  Ｄ，Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎ  ＯＫ，Ｓｏｌｂａｋｋｅｎ  Ｍ，Ｋｉｎｄｂｅｒｇ  ＧＭ，Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ  Ａ．Ｏｎｅ  Ｓｔｅｐ  Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ２，３，５，６−Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  Ｅｓｔｅｒ（［１８Ｆ］Ｆ−Ｐｙ−ＴＦＰ）：Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０；５３：１７３２〜４０ページおよびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｐａｌｌｕｍｂｈａｔｌａ  Ｍ，Ｆｏｓｓ  ＣＡ，Ｂｙｕｎ  Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ  Ｓ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ  Ｓ，ら  ２−（３−｛１−Ｃａｒｂｏｘｙ−５−［（６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−Ｃａｒｂｏｎｙｌ）−Ａｍｉｎｏ］−Ｐｅｎｔｙｌ｝−Ｕｒｅｉｄｏ）−Ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ  Ａｃｉｄ，［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ，ａ  ＰＳＭＡ−Ｂａｓｅｄ  ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；１７：７６４５〜５３ページに記載された手順に従って試みた。
【０１７５】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−（（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−カルボニル）ピリジン−２−アミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２０）。表題化合物を、６−クロロニコチン酸から３ステップで白色結晶として単離した（１３７ｍｇ、１９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.94 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2= 2.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 3.76 (s, 9H). ESI(+) = 329.3 (M+-OTf). 質量計算値: 329.09
【０１７６】
６−フルオロニコチン酸２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル（２１）。表題化合物を、トリメチルアンモニウム塩（２０）から、白色粉末として合成した（２．５ｍｇ、１４％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.59 (dt, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.9 Hz), 7.10 (m, 1H).
【０１７７】
２−（３−｛１−カルボキシ−５−［（６−フルオロピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンチル｝−ウレイド）−ペンタン二酸（ＤＣＦＰｙＬ）。表題化合物を、活性化されたエステル（２１）から２ステップで、白色粉末として合成した（２．０ｍｇ、５５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2= 2.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). ESI(+) = 499.4 (M+H)+. 質量計算値: 498.21
【０１７８】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の化合物の放射性合成
一般的方法。全ての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質のものであった。全ての反応は、オーブンで乾燥したガラス器具中で実施した。フッ素−１８は、ＴＲ１９サイクロトロン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）を使用して、Ｈ２１８Ｏ（Ｒｏｔｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の照射により１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ形質転換を通して得た。衝撃終了時の活性は、典型的には、５．５５〜９．２５ＧＢｑ（１５０〜２５０ｍＣｉ）であった。分析およびセミ分取ＨＰＬＣを、二重ＵＶ−Ｖｉｓ検出器およびＮａＩ（Ｔｌ）検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を備えた二重ポンプＶａｒｉａｎ  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。溶媒ＡはＨ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであり、溶媒Ｂは９０：１０ｖ／ｖＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであった。セミ分取ＨＰＬＣをＢｏｎｄａｐａｋのＣ１８  ７．８×３００ｍｍ、１２５Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施して、一方、分析ＨＰＬＣはＳｙｍｍｅｔｒｙのＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、１００Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。ＵＶ吸収スペクトルを２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。セミ分取ＨＰＬＣは、１５％Ｂの定組成溶媒混合物を使用して４ｍＬ／分の流速で実施した。分析ＨＰＬＣは、一般的に、２ｍｌ／分の流速で、以下のグラジエント；０％Ｂ０〜１分、０〜１００％Ｂ１〜８分、１００〜０％Ｂ８〜１０分を使用して実施した。全ての放射化学的収率は、合成開始時に、［１８Ｆ］フッ化物の活性測定に対して補正した。報告された反応条件は、手を使用した放射性合成により得られた最高の収率を代表する。
【０１７９】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的１８Ｆ化合物の放射性合成
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号のある例示的１８Ｆ化合物のための代表的合成スキームを、下のスキーム４で提供する。特定の手順の詳細はこの後に続く。
【０１８０】
【化５８】
2021506886.tif 000059
【０１８１】
２−アジドエタノール（１４）。ブロモエタノール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。ナトリウムアジド（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を４時間室温で、次に１６時間８０℃で攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、２−アジドエタノール（１４）を透明な液体として得た（１４９ｍｇ、８６％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.14 (br s, 1H).
【０１８２】
２−アジドエチルトシレート（１５）。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３９４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を２−アジドエタノール（１４９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５時間室温でＡｒ下で攪拌した。次に反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で次々に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、青白い油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により精製して２−アジドエチルトシレート（１５）を無色の油として得た（２０４ｍｇ、４９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.39 (s, 3H).
【０１８３】
２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１６）。担体無添加［１８Ｆ］フッ化物を、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉して、２．７ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２２２を含有する１ｍＬの８０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液で溶出した。該溶液をＭｅＣＮ（２×０．５ｍＬ）と１００℃で１０分共沸させて脱水した。脱水された［１８Ｆ］フッ化物に、２−アジドエチルトシレート（１５）（６ｍｇ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）中の溶液を加えた。生じた溶液を８０℃で１０分間攪拌すると、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドが生じた。２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、バイアルを１３０℃で加熱することによる蒸留により精製して、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、０℃に冷却された１００μＬのＤＭＦを含有するバイアルで捕捉した。
【０１８４】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１８Ｆ化合物の例示的合成。ＤＭＦ（１００μＬ）中で予め混合された０．５ＭのＣｕＳＯ４（５０μＬ）および１．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（５０μＬ）の溶液を、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジド溶液を含有するバイアルに加え、続いてＤＭＳＯ（１００〜１５０μＬ）中の１ｍｇのアルキン前駆体（６〜８；１０〜１２）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間攪拌した。次に、それを室温に冷却して、２ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、０．４５μｍのナイロン注射器フィルター（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）を通して濾過した。フィルターを１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、洗浄液を濾液に加えた。濾液を、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（４ｍＬ／分；０〜１００％Ｂ；３０分）により精製して、１８Ｆで標識されたトリアゾールに対応するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＯａｓｉｓ（商標）固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を通した。保持された活性をＥｔＯＨで溶出させて、０．９％のＮａＣｌ溶液で、エタノールの濃度が５％ｖ／ｖ未満になり、放射能濃度が最小の７４ＭＢｑ／ｍＬになるまで希釈した。合成、精製および最終の調製は、合成開始から１０５分で達成された。最適化された定組成ＨＰＬＣ精製方法（４ｍＬ／分；１５％Ｂ；３０分）を使用して、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１を、減衰を補正された２０〜４０％の放射化学的収率、９９％を超える放射化学的純度および３９１ＧＢｑ／μｍｏｌまでの特異的活性で単離した。
【０１８５】
［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ。表題の化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ  Ａ，Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆ  Ｍ，Ｍｅｃｋｅｌ  Ｍ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ  Ｓ，Ｂａｂｉｃｈ  Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＴＧ  Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇａ−６８−ＤＯＴＡＴＯＣ  ａｎｄ  Ｇａ−６８−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６  Ａｐｒ  ２１（ＰＭＩＤ：２７１０３０２４）に記載された手順に従って生成させた。特に、１．８５ＧＢｑの６８Ｇａ／６８Ｇｅ発生源（ＩＴＧ）を４ｍＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌで溶出させて、６８ＧａＣｌ３を１８５〜２２２ＭＢｑ／ｍＬの溶液として得た。この貯蔵溶液から、１ｍＬ（約１８５ＭＢｑを含有する）を取って、９５℃で、それをＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬのＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（ＡＢＸ）溶液の５μＬと組み合わせた。２０μＬの３Ｎ  ＮａＯＡｃ溶液の添加により反応を開始させて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で２０分間９５℃に加熱し続けた。次に、それを、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通して、カートリッジをＨ２Ｏで洗浄した。［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣを食塩水中１０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ溶液中に溶出させて、約１００ＭＢｑ／ｍＬの最終濃度に希釈した。減衰を補正した放射化学的収率は、９５％を超えて、放射化学的純度は９９％を超えた。
【０１８６】
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。２ｍＬのＨ２１８Ｏ中の１０．７３ＧＢｑ（２９０ｍＣｉ）［１８Ｆ］フッ化物を、Ｈ２Ｏ中１００μｇ／ｍＬのＫＦ溶液５０μＬおよび４ｍｇのｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２２２の存在下において１００℃で、ＭｅＣＮと共沸させて脱水した。脱水された混合物に、１ｍＬのＭｅＣＮ中の９ｍｇの６−トリメチルアンモニウム塩（２０）を加えて、反応混合物を４０℃で７０分間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬで希釈して予め活性化されたＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通した。溶出液を６０℃で蒸発乾固した。乾燥された混合物に、１０μＬのＭｅＣＮ、５μＬのＮＥｔ３および１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）を加えた。反応混合物を２０分間４０℃で攪拌して、次に１０μＬのＭｅＣＮおよび５μＬのＮＥｔ３中の別の１ｍｇ（１）を加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を１００μＬのＴＦＡに溶解して、２０分間４０℃で攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗残留物をＨ２Ｏに溶解して、セミ分取ＨＰＬＣ（２ｍＬ／分、１０分グラジエント）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で捕捉した。活性成分を６００μＬのＭｅＣＮで溶出させて、真空下１００℃で濃縮した。粗残留物を２００μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解した。合成時間の合計は２３０分であり、減衰を補正された放射化学的収率は０．９％であり、放射化学的純度は９６％を超え、特異的活性は３５ＧＢｑ／μｍｏｌを超えた。
【０１８７】
ある特定の実施形態が例示および記載されているが、当業者は、前述の詳述を読んだ後で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換および他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
【０１８８】
本発明の技術は、本発明の技術の個々の態様の単なる例示として意図される、本明細書に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定されず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ役立つものと考えられることが意図される。
【０１８９】
本明細書で例示として記載された実施形態は、本明細書で特に開示されていない任意の構成要素（単数または複数）の存在、限定（単数または複数）なしで、適当に実施されてもよい。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大して読まれるべきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物またはそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「から本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
【０１９０】
それに加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載されている場合、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、より狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有する。
【０１９１】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供することに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に記載して、それが少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでない例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１、および上部の３分の１等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
【０１９２】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、発布された特許、および他の文献（例えば、定期刊行物、論文および／または教科書）は、あたかも各個の公表、特許出願、発布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除外される。
【０１９３】
本発明の技術は、以下に書かれた段落で挙げた特徴および特徴の組合せを含むことができるが、これらに限定されず、以下の段落は本明細書に添付された請求項の範囲を制限すること、または全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならないことを義務づけると解釈されるべきでないことが理解される。
Ａ．本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド、例えば、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物、および本明細書に記載された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１つまたは複数の任意の実施形態の化合物。
Ｂ．本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種を調製するための本明細書に記載された任意の実施形態である、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを調製するための中間体。
Ｃ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｄ．段落Ａの有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体を含む、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を検出するための医薬組成物。
Ｅ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｄの医薬組成物。
Ｆ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１種または複数を検出するステップ
を含む方法。
Ｇ．有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップを含む、段落Ｆの方法。
Ｈ．対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を患っていると疑われる、段落Ｆまたは段落Ｇの方法。
Ｉ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｊの方法。
Ｊ．化合物を投与するステップが非経口投与を含む、段落Ｆ〜Ｉの任意の１つの方法。
Ｋ．溶媒の存在下で段落Ｂの中間体、銅塩、および式ＸＸのアジドを接触させるステップを含む、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを形成する方法
【０１９４】
【化５９】
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（式中、χは、出現ごとに、独立に１または２である）。
【国際調査報告】
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2021506886.tif 000099