(57)【要約】  本発明は、ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、組成物が、７．７５±０．５のｐＨを有する、組成物に関する。
2021518409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
前記ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記組成物が、７．７５±０．５のｐＨを有する、組成物。
【請求項２】
７．７５±０．２５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の重量に対して、
０．００１〜０．０１ｗｔ％のカルシポトリオール、および／または
０．０２〜０．１ｗｔ％のベタメタゾン、および／または
０．００１〜０．００５ｗｔ％のα−トコフェロール、および／または
０．０５〜０．５ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記カルシポトリオールが、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在し、および／または
前記ジプロピオン酸ベタメタゾンが、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在し、および／または
前記α−トコフェロールが、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在し、および／または
前記ブチルヒドロキシアニソールが、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記不連続油相のうちの少なくとも１つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、前記ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、３：１〜１２：１の重量比で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリアフロン分散体が、非溶媒油を含む不連続相をさらに含み、好ましくは、前記非溶媒油が鉱油である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記不連続油相が、第１の不連続相、第２の不連続相、および任意選択的に、鉱油を含む第３の不連続相を含み、
前記カルシポトリオールが、前記第１の不連続相中に主に存在し、
前記ジプロピオン酸ベタメタゾンが、前記第２の不連続相中に主に存在し、
前記α−トコフェロールおよび前記ブチルヒドロキシアニソールが、前記第１の不連続相中に主に存在するか、または前記第１および第２の不連続相中に合わせて主に存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の不連続相が、それぞれ、薬学的に許容可能な油を含み、
前記薬学的に許容可能な油が、カプリルカプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）およびミリスチン酸イソプロピルのブレンドであり、
前記ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、３：１〜１２：１の重量比で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記連続水相が、組成物の重量に対して、少なくとも４ｗｔ％のイソプロパノールを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも６ヶ月間、２５℃±２℃で化学的に安定であり、および／または
６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも１２ヶ月間、５℃±３℃で化学的に安定である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
前記ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記不連続油相のうちの少なくとも１つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、
前記ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、３：１〜１２：１の重量比で存在する、組成物。
【請求項１２】
ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、
（ｉ）  カルシポトリオール、
（ｉｉ）  ベタメタゾンまたはそのエステル、
（ｉｉｉ）  α−トコフェロール、および
（ｉｖ）  ブチルヒドロキシアニソール
を含む、組成物。
【請求項１３】
療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
乾癬の処置における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
局所適用のための組成物を製造する方法であって、
（ａ）  カルシポトリオール、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含む第１のポリアフロン分散体を調製するステップと、
（ｂ）  ジプロピオン酸ベタメタゾンを含み、好ましくはα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールをさらに含む、第２のポリアフロン分散体を調製するステップと、
前記第１のポリアフロン分散体および第２のポリアフロン分散体を一緒に混合して、前記組成物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
非溶媒油を含む第３のポリアフロン分散体を調製するステップであって、好ましくは、前記非溶媒油が鉱油である、ステップと、
前記第３のポリアフロン分散体を、前記第１のポリアフロン分散体および第２のポリアフロン分散体と混合して、前記組成物を形成するステップと
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１５または請求項１６の方法により得ることができる、組成物。
【請求項１８】
（ｉｉｉ）  カルシポトリオール、および／または
（ｉｖ）  ジプロピオン酸ベタメタゾン
を安定化するための、局所適用のための組成物における、α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールの組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所用組成物に関する。特に、本発明は、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む局所用組成物に関する。この組成物は、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む既存の組成物と比較して改善された化学的安定性、皮膚透過性、審美性、および／または患者コンプライアンスを有する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬の処置に使用されるカルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む局所製剤が知られている。従来、両方の成分が安定である局所製剤は、製造が困難であることが証明されてきた。これは、２つの化合物が異なるｐＨ値で安定であるからである。特に、カルシポトリオールは、最大の安定性のために８を超えるｐＨ値を必要とするが、ベタメタゾン（９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）およびそのエステルは、最大の安定性のために範囲４〜６のｐＨ値を必要とする。従って、水が製剤中に存在する場合に、活性化合物の良好な安定性を維持しながら、単一の製剤で２つの活性成分を組み合わせるのは困難である。
【０００３】
２つの活性物質の安定性を達成するための１つのアプローチは、水を含有しない組成物中でそれらを配合することである。このアプローチに従って、以下の３つの市販製品が開発されている：Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏、Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）ゲル、およびＥｎｓｔｉｌａｒ（登録商標）フォーム。水が存在しないことで、加水分解またはｐＨの不適合が原因の化学分解が限定され、賦形剤の大部分が吸蔵性であることで、活性物質の浸透を支援する高度な吸蔵が生じる。しかしながら、大部分の軟膏および油ベースの製剤のように、水が不足し、パラフィンおよびワックス成分が存在していると、製剤の審美的プロファイルが乏しくなる（S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3rdEdition (2012), p13）。審美的プロファイルが乏しいと、患者コンプライアンスが限定される可能性がある。
【０００４】
国際公開第２００８／１１０８１５号パンフレットでは、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのｐＨの不適合の問題は、それらを、ポリアフロン（polyaphron）分散体を含む組成物へ取り込むことにより克服される。組成物が水を含むため、それらは、クリームへと配合でき、上で議論したＤａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）製品などの非水性軟膏およびゲルよりも審美的プロファイルが十分である。これは、順に、改善された患者コンプライアンスを引き出すことができる。
【発明の概要】
【０００５】
それにもかかわらず、国際公開第２００８／１１０８１５号パンフレットの実施例が良好な化学的安定性を示している一方で、本発明者らは、本明細書に記載されるように化学的安定性を改善できることを見出した。
【０００６】
従来技術の組成物の問題のうちの少なくともいくつかに対処する、局所適用に適切な改良された組成物を配合する必要性が存在する。
【０００７】
従って、Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏、Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）ゲル、およびＥｎｓｔｉｌａｒ（登録商標）フォームなどの従来技術の非水性製剤よりも審美性が良い、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む製剤を提供することが、本発明の１つの目的である。
【０００８】
Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏、Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）ゲル、およびＥｎｓｔｉｌａｒ（登録商標）フォームなどの従来技術の非水性製剤よりも良い患者コンプライアンスを引き出すことができるカルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む製剤を提供することが、本発明の代替手段および／または追加の態様である。
【０００９】
国際公開第２００８／１１０８１５号パンフレットに開示されたものなどの既存のクリーム製剤と比較して、改善された化学的安定性を有するカルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む製剤を提供することが、本発明の代替手段および／または追加の態様である。
【００１０】
Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏、Ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標）ゲル、およびＥｎｓｔｉｌａｒ（登録商標）フォーム、ならびに／または既存のクリーム製剤などの従来技術の非水性製剤、例えば、国際公開第２００８／１１０８１５号パンフレットに開示されているものよりも良い皮膚透過性を有する、カルシポトリオールならびにジプロピオン酸ベタメタゾンを含む製剤を提供することが、本発明の代替手段ならびに／または追加の態様である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の態様に従って、本発明は、ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物が、７．７５±０．５のｐＨを有する、組成物を提供する。
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、抗酸化剤、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールの特別な組み合わせが、組成物のｐＨが７．７５±０．５の範囲内にある場合、顕著に増大したカルシポトリオールの化学的安定性をもたらすように相互作用することを見出した。この現象は、抗酸化剤の他の組み合わせを試験したときには観察されなかった。
【００１３】
次に、本発明をさらに説明する。以下の節では、本発明の様々な態様／実施形態が、より詳細に定義される。そのように定義された各態様／実施形態は、明確に反対であると示されない限り、他のいかなる態様／実施形態と組み合わせてもよい。特に、好ましいもしくは有利であるように示されるいかなる特徴も、好ましいもしくは有利であるように示される他のいかなる特徴と組み合わせてもよい。
【００１４】
本発明は、局所適用のための組成物を提供する。局所適用のための組成物は、ヒトまたは動物の体の一部に、直接適用するのに適切な組成物として本明細書で定義される。好ましくは、組成物は、皮膚、例えば、顔、頭皮、足、手足、または胴に直接適用するのに適切である。
【００１５】
本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含む。その一般的な意味で使用される「ポリアフロン分散体」という用語は、（ａ）親水性液体混和相、（ｂ）第１の相とは不混和または本質的に不混和である第２の疎水性相、および（ｃ）１つまたは複数の界面活性剤を含む、特定の種類の疎水性液体中の親水性液体または親水性液体中の疎水性液体の分散体を指し、ここで、分散または不連続相は、小（例えば、ミクロン〜サブミクロン直径であるが、より通常では、最低１ミクロンの直径）滴の形態であり、全体として、以下の特性を有し、これにより、ポリアフロン分散体が、慣例または一般的なエマルジョン、および他の分散タイプと区別される：
１．  それらは、安定形態で存在でき、分散相の体積分率（Φｉｐ）は、０．７よりも高く、０．９７ほど高くてもよい（Φｉｐは、分率として表現される、不連続相の連続相に対する体積比である）。
２．  Φｉｐが０．７よりも高いポリアフロン分散体の顕微鏡での外観は、多面体形状へと緊密に推し合わされた別個の液滴が集まった外観であり、ガス発泡体の外観に似ている。この形態では、分散体は、ゲル様の性質を有し、ゲルポリアフロン分散体（ＧＰＤ）と称される。
３．  安定したポリアフロン分散体は、全組成物の３重量％未満、より典型的には２重量％未満の濃度の界面活性剤を用いて形成できる。
４．ゲルポリアフロン分散体（上の２に記載される通り）は、ゲル様の性質が消失する場合、界面活性剤をさらに添加することなく連続相をより添加することによって任意の程度に希釈できる。Φｉｐが０．７未満まで減少すると、内相の別個の液滴は、球状の液滴の形態をとるように分離され、安定かつ完全なままであるが、それにもかかわらず緩い会合により共に結び付き、希釈分散体の上に浮くか、底まで沈むことがある（２相の比重に応じる）。この希釈形態では、各液滴は、コロイド状液体アフロン（ＣＬＡ）と称される。希釈分散体を単純に振盪させると即座に、コロイド状液体アフロンの均質かつ安定した分散体が再形成される。
【００１６】
上記の特性およびそれらの組み合わせのそれぞれにより、本発明のポリアフロン分散体と、それらの特性のすべては持たない慣例のエマルジョンおよび他の分散体のタイプとは明確に区別される。ポリアフロン分散体は、以下の参考文献により開示されている。Sebba:"Biliquid Foams", J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474および"The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396、Hicks "Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams", PhD Thesis, University of Bristol, 2005、Crutchley "The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films", PhD Thesis, The University of Leeds, 2006、ならびにLye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136。アフロンは、米国特許第４，４８６，３３３号明細書および国際公開第９７／３２５５９号パンフレットにも開示されている。
【００１７】
ポリアフロン分散体は、「バイリキッドフォーム（Biliquid Foams）」、「高内相エマルジョン（ＨＩＰＥ）」、「高内相比エマルジョン（ＨＩＰＲＥ）」、および「ゲルエマルジョン」と称されることがある。米国特許第５，５７３，７５７号明細書では、ポリアフロン分散体を含む組成物は、「粘弾性ゲル」として記載されている。上記の特性を有する分散体を称するすべての記載は、本発明で使用されるようなポリアフロン分散体である。
【００１８】
ポリアフロン分散体は連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含む。言い換えれば、ポリアフロン分散体は、連続水相中に少なくとも１つの不連続油相の分散体を含む。上述の通り、ポリアフロン分散体では、不連続相が小滴の形態である。従って、本明細書で使用される「不連続相」という用語は、その特有の油相を形成する複数の油滴を指す。それは、単一の油滴を指すようには使用されない。連続相は、不連続油相とは物理的に異なる。
【００１９】
本組成物中に連続水相を含有させることで、組成物を、軟膏とは対照的に、ローションまたはクリームの形態で提供することが可能となる。従って、本組成物は、従来技術の軟膏と比較して改善された審美的プロファイルを有し、これにより、患者コンプライアンスを改善する。好ましくは、組成物は、ローション、クリーム、またはスプレー、最も好ましくはクリームの形態である。
【００２０】
少なくとも１つの不連続相のそれぞれが、薬学的に許容可能な油を含むことが理解されるであろう。本発明で使用されてもよい薬学的に許容可能な油の例は、ココナッツオイル、スクアラン、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、変性トリグリセリド、カプリルカプリン酸グリセリド、分画トリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル／カプリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／リノール酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、リノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、主としてＣ８−Ｃ１２脂肪酸鎖を含有する合成中鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、変性トリグリセリド、分画トリグリセリド、イソステアリン酸イソステアリル、アジピン酸ジイソプロピル、鉱油、ジメチコン、シクロメチコン、水添ポリイソブテン、ヘプタメチルノナン、およびそれらの混合物を含む。好ましくは、組成物は、２５℃で固体のワックス成分を含まない。
【００２１】
好ましくは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つは、カプリルカプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）およびミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を含む。好ましくは、カプリルカプリン酸トリグリセリドは、組成物の重量に対して２〜１２ｗｔ％、より好ましくは４〜１０ｗｔ％、最も好ましくは５〜８ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルは、３０〜５０ｗｔ％、より好ましくは３５〜４５ｗｔ％、最も好ましくは３７〜４３ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、３：１〜１２：１、より好ましくは４：１〜８：１の重量比で存在する。本発明者らは、少なくとも１つの不連続相に微量のＣＣＴをブレンドすると、ＩＰＭが単独で使用される場合と比較して、ジプロピオン酸ベタメタゾンおよびカルシポトリオールの改善された経皮拡散が引き起こされることを見出した。これは、ＩＰＭが公知の透過促進剤であり、ＩＰＭ単独で、ＣＣＴおよびＩＰＭの組み合わせよりも良い活性物質の拡散を与えると予想されるため、驚くべきことである。ＣＣＴおよびＩＰＭが上の（相対的な）量で存在する場合のみ、改善された活性拡散が得られることが分かっており；ＣＣＴを過度に含有すると、活性物質の経皮拡散に対して悪影響があることが分かっている。
【００２２】
好ましくは、少なくとも１つの不連続油相は、組成物の重量に対して、１０〜９０ｗｔ％、より好ましくは４０〜９０ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、少なくとも１つの不連続油相は、組成物の重量に対して、６５〜８０ｗｔ％、より好ましくは７０〜７５ｗｔ％の合計量で存在する。代替的に、組成物は、より少ない量の不連続油相を含んでもよい。例えば、少なくとも１つの不連続油相は、組成物の重量に対して、７０ｗｔ％未満、より好ましくは５０〜７０ｗｔ％の合計量で存在する。これらのより少ない量の不連続油相は、頭皮製品に典型的である。
【００２３】
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオールを含む。カルシポトリオールは、乾癬の処置における使用に関して公知のビタミンＤ類似体である。その化学式を図１に示す。本発明で使用されるカルシポトリオールの供給源は、好ましくは、無水カルシポトリオールまたはカルシポトリオール水和物であるが、カルシポトリオールの他の供給源、例えばその塩および溶媒和物が使用されてもよいことが理解されよう。しかしながら、本明細書に記載された組成物へと取り込まれるカルシポトリオールの量は、カルシポトリオールの無水形態に基づく（すなわち、図１に示される化学式の分子量に基づく）。
【００２４】
ポリアフロン分散体は、ジプロピオン酸ベタメタゾンを含む。ジプロピオン酸ベタメタゾンは、乾癬の処置でのカルシポトリオールとの組み合わせにおける使用に関して公知である、ベタメタゾンのエステルである。ジプロピオン酸ベタメタゾンの化学式は、図２に示される。本発明で使用されるジプロピオン酸ベタメタゾンの供給源は、好ましくは、無水ジプロピオン酸ベタメタゾンであるが、ジプロピオン酸ベタメタゾンの他の供給源、例えばその塩、水和物、および溶媒和物が使用されてもよいことが理解されよう。しかしながら、本明細書に記載された組成物へと取り込まれるジプロピオン酸ベタメタゾンの量は、ジプロピオン酸ベタメタゾンの無水形態に基づく（すなわち、図２に示される化学式の分子量に基づく）。
【００２５】
最終組成物中の所望のそれぞれの量を提供するように使用されるそれぞれの供給源に応じる組成物の調製に使用されるカルシポトリオールの供給源およびジプロピオン酸ベタメタゾンの供給源の量を調整することは、当業者の能力の範囲内であろう。
【００２６】
本発明の組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有する。好ましくは、組成物は、７．７５±０．２５のｐＨを有する。ｐＨを適正値またはｐＨ範囲へと調整するために、任意の適切な酸または塩基が使用され得ることが理解されるであろう。有利にかつ好ましくは、組成物のｐＨは、連続水相へと適切な緩衝液を取り込むことによって安定化されてもよい。指定範囲内のｐＨを有する適切な緩衝系は、当業者に周知であろう。
【００２７】
驚くべきことに、かつ予期せずに、本発明者らは、２つの特別な抗酸化剤、ブチルヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールが、７．７５±０．５のｐＨ範囲内で相互作用して、顕著に増大したカルシポトリオール化学的安定性をもたらすことを発見した。特に、ブチルヒドロキシアニソール単独およびα−トコフェロール単独では、対照と比較してカルシポトリオール安定性に対する顕著な効果がなかった（ここでは抗酸化剤が使用されなかった）が、２つの抗酸化剤の組み合わせは相互に、カルシポトリオール安定性を劇的に改善し、それにより組成物の全体的な化学的安定性を改善した。この現象は、抗酸化剤の他の組み合わせに関しては観察されなかった。
【００２８】
従って、ポリアフロン分散体は、α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールを含む。これらの抗酸化剤を含有することで、本明細書で提供される定義に基づく化学的に安定である組成物が可能となる。「α−トコフェロール」という用語は、すべての立体異性体を包含する。従って、α−トコフェロールは、ＲＲＲ−α−トコフェロールであってもよい。代替的に、α−トコフェロールは、ａｌｌ−ｒａｃ−α−トコフェロールなどの立体異性体の混合物であってもよい。本発明で使用されるα−トコフェロールの供給源は、無水α−トコフェロール、またはα−トコフェロール酢酸塩などのその塩、水和物、溶媒和物、もしくはエステルであってもよい。α−トコフェロールの最も好ましい供給源は、無水α−トコフェロールである。ブチルヒドロキシアニソールは、典型的には、４−メトキシフェノールおよびイソブチレンから調製され、典型的には、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール異性体の混合物である。代替的に、異性体のうちの１つは単離して使用できる。本発明で使用されるブチルヒドロキシアニソールの供給源は、無水ブチルヒドロキシアニソール、またはその塩、水和物、溶媒和物、またはエステルであってもよい。最も好ましい供給源であるブチルヒドロキシアニソールは、無水ブチルヒドロキシアニソールである。
【００２９】
ポリアフロン分散体はさらに、α−トコフェロール以外のトコフェロールの異性体を含んでもよい。特に、ポリアフロン分散体は、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、および／またはδ−トコフェロールを含んでもよい。これらの実施形態では、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、および／またはδ−トコフェロールは、好ましくは、α−トコフェロールの重量に対して、最大で１００ｗｔ％、より好ましくは最大で５０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で３０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で２０ｗｔ％、最も好ましくは最大で１０ｗｔ％の合計量で存在する。
【００３０】
好ましくは、組成物は、６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも６ヶ月間、２５℃±２℃で化学的に安定である。好ましくは、組成物は、６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも１２ヶ月間、５℃±３℃で化学的に安定である。化学的安定性は、好ましくは、上部隙間が容器の使用可能な合計体積の５体積％を超えない、閉じて気密された琥珀色ガラス容器に組成物を保存した後に、測定した。容器は、好ましくは、窒素でスパージすることなく密閉する。「化学的に安定である」とは、２４−ｅｐｉ−カルシポトリオールおよび５，６−ｔｒａｎｓ−カルシポトリオールの個々の量が、ｔ＝０と比較して、カルシポトリオールの重量に対して１ｗｔ％未満しか増加しないこと、ならびに／または１７−プロピオン酸ベタメタゾン、２１−プロピオン酸ベタメタゾン、および２１−酢酸−１７−プロピオン酸ベタメタゾンの個々の量が、ｔ＝０と比較して、ジプロピオン酸ベタメタゾンの重量に対して１ｗｔ％未満しか増加しないことを意味する。上に列挙された不純物は、水性媒体中のカルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンの、公知の主要な分解生成物である。好ましくは、各不純物の量は、クロマトグラムにおける関連するＡＰＩに関係するすべてのピークの合計面積と比較して、ＨＰＬＣクロマトグラムにおける不純物ピークの面積を測定することにより算出され、パーセンテージで表される。
【００３１】
好ましくは、組成物は、６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも６ヶ月間、２５℃±２℃で物理的に安定である。好ましくは、組成物は、６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも１２ヶ月間、５℃±３℃で物理的に安定である。物理的安定性は、好ましくは、上部隙間が容器の使用可能な合計体積の５体積％を超えない、閉じて気密された琥珀色ガラス容器に組成物を保存した後に測定する。容器は、好ましくは、窒素でスパージすることなく密閉する。「物理的に安定である」とは、組成物が、ｔ＝０と比較して、著しく明らかなレオロジーまたは外観の変化のない均質なクリームとして見えることを意味する。
【００３２】
好ましくは、連続水相は、組成物の重量に対して、少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは１０〜３０ｗｔ％、さらにより好ましくは１５〜２５ｗｔ％、最も好ましくは１８〜２２ｗｔ％の水を含む。代替的に、組成物は、より多い量の水を含んでもよい。例えば、連続水相は、組成物の重量に対して、少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは３０〜５０ｗｔ％の水を含んでもよい。これらのより多い量の水は、頭皮製品に典型的である。
【００３３】
好ましくは、連続水相は、組成物の重量に対して、少なくとも０．５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４ｗｔ％、さらにより好ましくは４〜１０ｗｔ％、最も好ましくは５〜７ｗｔ％のイソプロパノールを含む。アルコールには皮膚に対する乾燥効果があるため、局所用組成物のアルコール含有量を限定することが一般的に望ましいが、本発明者らは、連続水相中のイソプロパノールの存在が活性物質の両方の皮膚透過性を改善するのに役立つことを見出した。イソプロパノールはまた、製剤の保存にも寄与する。
【００３４】
好ましくは、連続水相は、組成物の重量に対して１０〜９０ｗｔ％、より好ましくは１０〜６０ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、連続水相は、組成物の重量に対して２０〜３５ｗｔ％、最も好ましくは２５〜３０ｗｔ％の量で存在する。代替的に、組成物は、より多い量の連続相を含んでもよい。例えば、連続水相は、組成物の重量に対して、少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは３０〜５０ｗｔ％の量で存在してもよい。これらのより多い量の連続水相は、頭皮製品に典型的である。
【００３５】
好ましくは、組成物は、組成物の重量に対して、０．００１〜０．０１ｗｔ％、より好ましくは０．００２〜０．００８ｗｔ％、最も好ましくは０．００４〜０．００６ｗｔ％のカルシポトリオールを含む。好ましくは、カルシポトリオールは、不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在する。不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在するとは、少なくとも６０ｗｔ％、好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％のカルシポトリオールが、不連続油相のうちの少なくとも１つに存在することを意味する。好ましくは、最大で９９ｗｔ％のカルシポトリオールが不連続油相のうちの少なくとも１つに存在する。
【００３６】
好ましくは、組成物は、組成物の重量に対して、０．０２〜０．１ｗｔ％、より好ましくは０．０４〜０．０８ｗｔ％、最も好ましくは０．０５〜０．０７ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンを含む。好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾンは、不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在する。不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在するとは、少なくとも６０ｗｔ％、好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンが、不連続油相のうちの少なくとも１つに存在することを意味する。好ましくは、最大で９９ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンが不連続油相のうちの少なくとも１つに存在する。
【００３７】
好ましくは、組成物は、組成物の重量に対して、０．００１〜０．００５ｗｔ％、より好ましくは０．００１５〜０．００３ｗｔ％、最も好ましくは約０．００２ｗｔ％のα−トコフェロールを含む。好ましくは、α−トコフェロールは、不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在する。不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在するとは、少なくとも６０ｗｔ％、好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％のα−トコフェロールが、不連続油相のうちの少なくとも１つに存在することを意味する。好ましくは、最大で９９ｗｔ％のα−トコフェロールが不連続油相のうちの少なくとも１つに存在する。
【００３８】
好ましくは、組成物は、組成物の重量に対して、０．０５〜０．５ｗｔ％、より好ましくは０．０６〜０．４ｗｔ％、さらにより好ましくは０．０８〜０．２ｗｔ％、最も好ましくは約０．１ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールを含む。好ましくは、ブチルヒドロキシアニソールは、不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在する。不連続油相のうちの少なくとも１つに主に存在するとは、少なくとも６０ｗｔ％、好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールが、不連続油相のうちの少なくとも１つに存在することを意味する。好ましくは、最大で９９ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールが、不連続油相のうちの少なくとも１つに存在する。
【００３９】
好ましくは、ポリアフロン分散体は、非溶媒油を含む不連続相をさらに含む。「非溶媒油」は、その油中で、カルシポトリオールおよび／またはベタメタゾンが、２０℃で低い溶解性（カルシポトリオールは０．００１１ｗｔ％未満、およびベタメタゾンは０．０１４２ｗｔ％未満）を有する油を意味する。非溶媒油を含むさらなる不連続相を含有することで、吸蔵性が改善され、これにより活性物質の透過が促進されることが分かっている。その上、さらなる不連続相が製剤中に存在する連続水相の量を限定するため、それによって、活性物質の連続水相への分配が限定される。
【００４０】
好ましくは、非溶媒油は、組成物の重量に対して少なくとも５ｗｔ％、組成物の重量に対してより好ましくは１０〜４０ｗｔ％、さらにより好ましくは２０〜３５ｗｔ％、最も好ましくは２５〜３０ｗｔ％の量で存在する。非溶媒油は、好ましくは鉱油および／またはシリコーン油であり、より好ましくは鉱油である。
【００４１】
好ましくは、不連続油相は、第１の不連続相、第２の不連続相、および任意選択的に、鉱油を含む第３の不連続相を含み、
カルシポトリオールは、第１の不連続相中に主に存在し、
ジプロピオン酸ベタメタゾンは、第２の不連続相中に主に存在し、
α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第１の不連続相中に主に存在するか、または第１および第２の不連続相中に合わせて主に存在する。
【００４２】
「主に」という言葉は、上で定義されたものと同じ意味である。第１の不連続相は第２の不連続相中に分散されず、またはその逆もまた同様であることが理解されるであろう。言い換えれば、組成物は、例えば国際公開第２００５／０８２５１５号パンフレットに開示されているような複雑な内相を含有しない。
【００４３】
好ましくは、第１の不連続相および第２の不連続相のそれぞれは、薬学的に許容可能な油を含む。第１の不連続相および第２の不連続相は、それぞれ、同じ薬学的に許容可能な油を含んでもよい。代替的に、第１の不連続相および第２の不連続相は、それぞれ、異なる薬学的に許容可能な油を含んでもよい。
【００４４】
好ましくは、薬学的に許容可能な油は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）およびミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）のブレンドである。好ましくは、中鎖トリグリセリドは、組成物の重量に対して２〜１２ｗｔ％、より好ましくは４〜１０ｗｔ％、最も好ましくは５〜８ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルは、３０〜５０ｗｔ％、より好ましくは３５〜４５ｗｔ％、最も好ましくは３７〜４３ｗｔ％の合計量で存在する。好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドは、３：１〜１２：１、より好ましくは４：１〜８：１の重量比で存在する。本発明者らは、ＡＰＩ含有油相に微量のＭＣＴをブレンドすると、ＩＰＭが単独で使用される場合と比較して、活性物質の改善された経皮拡散が引き起こされることを見出した。これは、ＩＰＭが公知の透過促進剤であり、ＩＰＭ単独で、ＭＣＴおよびＩＰＭの組み合わせよりも良い活性物質の拡散を与えると予想されるため、驚くべきことである。ＭＣＴおよびＩＰＭが上の（相対的な）量で存在する場合のみ、改善された活性拡散が得られることが分かっており；ＭＣＴを過度に含有すると、活性物質の経皮拡散に対して悪影響があることが分かっている。「中鎖トリグリセリド」は、その構成脂肪酸が６〜１２個の炭素原子の脂肪族末端（aliphatic tail）を有するトリグリセリドを意味する。好ましくは、中鎖トリグリセリドは、カプリルカプリン酸トリグリセリドである。
【００４５】
α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、好ましくは、第１の不連続相および第２の不連続相中に主に存在する。好ましくは、α−トコフェロールは、第１の不連続相および第２の不連続相中に、１：３〜３：１、より好ましくは１：２〜２：１、最も好ましくは約１：１の重量比で存在する。好ましくは、ブチルヒドロキシアニソールは、第１の不連続相および第２の不連続相中に、１：３〜３：１、より好ましくは１：２〜２：１、最も好ましくは約１：１の重量比で存在する。
【００４６】
好ましくは、第１の不連続相は、組成物の重量に対して１５〜３０ｗｔ％、より好ましくは２０〜２５ｗｔ％の量で存在する。
【００４７】
好ましくは、第２の不連続相は、組成物の重量に対して１５〜３０ｗｔ％、より好ましくは２０〜２５ｗｔ％の量で存在する。
【００４８】
好ましくは、第３の不連続相は、存在する場合、組成物の重量に対して５〜４０ｗｔ％、より好ましくは２０〜３５ｗｔ％、最も好ましくは２５〜３０ｗｔ％の量で存在する。
【００４９】
好ましくは、第１の不連続相および第２の不連続相は、１：３〜３：１、より好ましくは１：２〜２：１、最も好ましくは約１：１の重量比で存在する。
【００５０】
好ましくは、本発明の組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、不連続油相のうちの１つもしくは複数、および／または連続水相へと取り込まれてもよい。適切な界面活性剤は、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオンもしくは非イオン性の界面活性剤、２５〜６０個のエトキシ基を含む水添ヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加物、２５〜４５個のエトキシ基を含むヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加物、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、スパン２０もしくはスパン８０）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー４０７もしくはポロキサマー１８８）、またはそれらの混合物を含む。
【００５１】
好ましくは、組成物は、２つまたはそれ以上の界面活性剤、例えば、１つまたは複数の不連続油相へと取り込まれた第１の界面活性剤、および連続水相へと取り込まれた第２の異なる界面活性剤を含む。第１および第２の界面活性剤は、好ましくは、上のリストから選択される。第１の界面活性剤は、不連続相の油に容易に溶解または分散し、ラウレス−４（ポリオキシエチレン（４）モノドデシルエーテル）、ポリソルベート８０、スパン８０、およびそれらの２つまたはそれ以上の混合物からなる群から好ましくは選択される。第２の界面活性剤は、連続水相に容易に溶解または分散し、ポリソルベート２０、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、およびそれらの２つまたはそれ以上の混合物からなる群から好ましくは選択される。最も好ましくは、第１の界面活性剤は、ラウレス−４（ポリオキシエチレン（４）モノドデシルエーテル）であり、第２の界面活性剤はポロキサマー４０７である。
【００５２】
好ましくは、本明細書に開示される組成物は、組成物の重量に対して５ｗｔ％未満、より好ましくは３ｗｔ％未満、さらにより好ましくは２ｗｔ％未満の合計の界面活性剤含有量を有する。好ましくは、合計の界面活性剤含有量は、少なくとも０．５ｗｔ％である。
【００５３】
好ましくは、本発明の組成物は、水に分散可能である。好ましくは、本発明の組成物は、水で希釈できる。これにより、例えば、髪の水気を残すことによって、または万一要望または必要が生じた場合に任意の局所的な表面から調製物をすすぐことから、または衣類の偶発的な汚れから製品をすすぐことにより容易に除去することによって、髪を介する頭皮への組成物の塗布を改善する本発明の使用の適応性が高まる。これらの利点は、利用者の使用経験を改善し、患者コンプライアンスを改善する。
【００５４】
好ましくは、本発明の組成物はさらに、ゲル化剤および／または粘度調整剤などのレオロジー変性剤を含む。ゲル化剤は、例えば、アルギン酸ゴムもしくはそれらの塩、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アカシアゴム、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、「カルボマー」（アクリル酸の架橋ポリマーの塩）、もしくはポリメタクリル酸グリセリル、またはグリコール中のそれらの分散体から選択されてもよい。他の適切なゲル化剤が使用されてもよいことが理解されるであろう。加えて、ゲル化剤のうちのいくつか（例えば、カルボマー）がまた、化学的緩衝剤として機能することがあり、従って、保存および使用中に組成物のｐＨが不要に変動することを防ぐことが分かっている。粘度調整剤が使用される場合、これは、好ましくはポリマーセルロース系増粘剤である。ゲル化剤および／またはレオロジー変性剤を含有することで、クリーミングに対するさらなる安定性がもたらされ、活性濃度が組成物全体にわたって均一であることが確かなものとなる。これらの成分の使用は、国際公開第９７／３２５５９号パンフレットに記載されている。ゲル化剤／増粘剤を選択することでまた、製剤の粘度の、容易に注げる薄いローションから、顕著な流れ抵抗を有する濃いクリームまでの制御が可能となる。
【００５５】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の０．０５〜５．０重量％、好ましくは０．１〜２．０重量％、より好ましくは０．２〜１．０重量％のゲル化剤を含む。本発明の一実施形態では、組成物は、ゲルの粘稠度を有する。
【００５６】
本発明の組成物はまた、防腐剤（例えば、微生物学的腐敗を防ぐため）、緩衝剤（ｐＨを制御するため、および皮膚の酸外套が不安定になり、損傷することを避けるため）、ならびに抗酸化剤などの他の添加剤を含有してもよい。防腐剤が使用される場合、それは、好ましくは、組成物の重量に対して、０．５〜１ｗｔ％、より好ましくは０．６〜０．８ｗｔ％の量で存在する。防腐剤は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの２つまたはそれ以上の混合物からなる群から好ましくは選択される。最も好ましくは、防腐剤は、フェノキシエタノールである。これらの添加剤は、ポリアフロン分散体の連続相または不連続相に含有されていてもよい。これらの添加剤の含有は、効果的および有益であることが分かっているレベルおよび材料のタイプであろうことが理解されるであろう。これらの添加剤の選択および量に注意を払って、本発明の他の性能的利点を損なうことを防ぐ必要がある。
【００５７】
次に、本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態を説明する。
【００５８】
特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
０．００２〜０．００８ｗｔ％のカルシポトリオール；
０．０４〜０．０８ｗｔ％のベタメタゾン；
０．００１５〜０．００３ｗｔ％のα−トコフェロール；および、
０．０８〜０．２ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール；を含み、
少なくとも６０ｗｔ％のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
ポリアフロン分散体は、鉱油を含む不連続相をさらに含み、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
【００５９】
特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
０．００２〜０．００８ｗｔ％のカルシポトリオール；
０．０４〜０．０８ｗｔ％のベタメタゾン；
０．００１５〜０．００３ｗｔ％のα−トコフェロール；および、
０．０８〜０．２ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール；を含み、
少なくとも６０ｗｔ％のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも１つの不連続油相は、組成物の重量に対して、１０〜９０ｗｔ％の合計量で存在し、ならびに
連続水相は、組成物の重量に対して１０〜９０ｗｔ％の量で存在する。
【００６０】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
０．００２〜０．００８ｗｔ％のカルシポトリオール；
０．０４〜０．０８ｗｔ％のベタメタゾン；
０．００１５〜０．００３ｗｔ％のα−トコフェロール；および、
０．０８〜０．２ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール；を含み、
少なくとも６０ｗｔ％のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも１つに存在し、
前記不連続相のうちの少なくとも１つは、カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、カプリルカプリン酸トリグリセリドは、組成物の重量に対して、４〜１０ｗｔ％の合計量で存在し、ミリスチン酸イソプロピルは、組成物の重量に対して、３５〜４５ｗｔ％の合計量で存在し、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、４：１〜８：１の重量比で存在し、
ポリアフロン分散体は、鉱油を含む不連続相をさらに含み、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
【００６１】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第１の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、４：１〜８：１の重量比で存在する、第１の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第２の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、４：１〜８：１の重量比で存在する、第２の不連続相、
鉱油を含む２０〜３０ｗｔ％の第３の不連続相、を含み、
少なくとも６０ｗｔ％のカルシポトリオールは、第１の不連続相に存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第２の不連続相に存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、４〜１０ｗｔ％のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
【００６２】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第１の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、４：１〜８：１の重量比で存在する、第１の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第２の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、４：１〜８：１の重量比で存在する、第２の不連続相、
鉱油を含む２５〜３５ｗｔ％の第３の不連続相、を含み、
組成物は、組成物の重量に対して、
０．００２〜０．００８ｗｔ％のカルシポトリオール；
０．０４〜０．０８ｗｔ％のベタメタゾン；
０．００１５〜０．００３ｗｔ％のα−トコフェロール；および、
０．０８〜０．２ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール；を含み、
少なくとも６０ｗｔ％のカルシポトリオールは、第１の不連続相に存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第２の不連続相に存在し、
少なくとも６０ｗｔ％のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、４〜１０ｗｔ％のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
【００６３】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ポリアフロン分散体を含み、ポリアフロン分散体は、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、７．７５±０．５のｐＨを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第１の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、４：１〜８：１の重量比で存在する、第１の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む１５〜３０ｗｔ％の第２の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、４：１〜８：１の重量比で存在する、第２の不連続相、
鉱油を含む２０〜３５ｗｔ％の第３の不連続相、を含み、
組成物は、組成物の重量に対して、
０．００２〜０．００８ｗｔ％のカルシポトリオール；
０．０４〜０．０８ｗｔ％のベタメタゾン；
０．００１５〜０．００３ｗｔ％のα−トコフェロール；および、
０．０８〜０．２ｗｔ％のブチルヒドロキシアニソール；を含み、
少なくとも９５ｗｔ％のカルシポトリオールは、第１の不連続相に存在し、
少なくとも９５ｗｔ％のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第２の不連続相に存在し、
少なくとも９５ｗｔ％のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、１５〜２５ｗｔ％の水および４〜１０ｗｔ％のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、１：２〜２：１の重量比で、第１の不連続相および第２の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態であり、
組成物は、６０％ＲＨ±５％で測定して、少なくとも６ヶ月間、２５℃±２℃で、化学的および物理的に安定である。
【００６４】
前述の特に好ましい実施形態は、明細書の他の部分に記載された好ましい実施形態と自由に組み合わせることができる。
【００６５】
第２の態様に従って、ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも１つの不連続油相を含み、
ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記不連続油相のうちの少なくとも１つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、
ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、３：１〜１２：１の重量比で存在する、組成物が提供される。
【００６６】
第２の態様の組成物は、第１の態様の組成物の好ましい特徴と自由に組み合わせることができる。
【００６７】
第３の態様に従って、ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、ポリアフロン分散体が、
（ｉ）  カルシポトリオール；
（ｉｉ）  ベタメタゾンまたはそのエステル；
（ｉｉｉ）  α−トコフェロール；および
（ｉｖ）  ブチルヒドロキシアニソールを含む、組成物が提供される。
【００６８】
第３の態様の組成物は、第１および第２の態様の組成物の好ましい特徴と自由に組み合わせることができる。
【００６９】
さらなる態様に従って、療法によりヒトまたは動物の体の処置における使用のための、本明細書に記載される組成物が提供される。
【００７０】
さらなる態様に従って、療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００７１】
さらなる態様に従って、療法によりヒトまたは動物の対象を処置するための医薬を製造するための本明細書に記載される組成物の使用が提供される。
【００７２】
さらなる態様に従って、乾癬の処置における使用のための、本明細書に記載される組成物が提供される。
【００７３】
さらなる態様に従って、ヒトまたは動物の対象の乾癬を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００７４】
さらなる態様に従って、ヒトまたは動物の対象の乾癬を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載される組成物の使用が提供される。
【００７５】
本明細書に記載される組成物は、髪を介して頭皮または他の皮膚表面に適用されてもよい。好ましくは、本実施形態では、髪を湿らせる（例えば、シャンプーの有無に関わらず水を使用し、その後タオルで乾燥させる）。その後、製品を、適切な量で頭皮に適用し、その後、髪を介して頭皮へと擦り込んでもよい。その後、髪を、自然に乾燥させておくか、またはヘアドライヤーを使用して乾燥させてもよい。有利には、製剤の水が分散可能な形態は、このプロセスを使用して、活性物質を皮膚上に均一に分布させることを可能とする。代替的に、または加えて、組成物は、乾燥した髪を介して頭皮へと擦り込まれ、適切な期間（８〜１２時間であってもよい）放置され、この後に、超過分または残留物は、シャンプーの有無に関わらず水ですすがれてもよい。
【００７６】
さらなる態様に従って、本明細書に記載された組成物を含むパッケージが提供される。好ましくは、パッケージは、チューブまたはエアレスポンプである。例えば、チューブを絞って、組成物を局所適用することができる。
【００７７】
さらなる態様に従って、局所適用のための組成物を製造する方法であって、
（ａ）  カルシポトリオール、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含む第１のポリアフロン分散体を調製するステップと；
（ｂ）  ジプロピオン酸ベタメタゾンを含み、好ましくはα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールをさらに含む、第２のポリアフロン分散体を調製するステップと；
第１および第２のポリアフロン分散体を一緒に混合して、組成物を形成するステップと
を含む、方法が提供される。
【００７８】
好ましくは、方法により生成された組成物は、上で定義されるような組成物である。
【００７９】
カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンが、製造の方法の間に、別個のポリアフロン分散体中に提供される一方で、混合する際に、これらは、２つの不連続相を含む単一のポリアフロン分散体を形成することが理解されよう：カルシポトリオールを含む１つの不連続相、およびジプロピオン酸ベタメタゾンを含む別の不連続相。従って、第１および第２のポリアフロン分散体を混合する際に、油相が分離したままであるが、連続相が混ざり合うこと、すなわちその中で第１および第２のポリアフロン分散体に由来する別個の油滴が分散するであろう１つの連続相が存在することとなることが理解されよう。
【００８０】
好ましくは、方法は、鉱油を含む第３のポリアフロン分散体を調製するステップ、および第３のポリアフロン分散体を、第１および第２のポリアフロン分散体と混合して、組成物を形成するステップをさらに含む。再び、この実施形態が、第３のポリアフロン分散体の使用に関与するが、第１および第２のポリアフロン分散体を混合する際に、３つの不連続相を含む単一のポリアフロン分散体が形成される：カルシポトリオールを含む１つの不連続相、ジプロピオン酸ベタメタゾンを含む第２の不連続相、および鉱油を含む第３の不連続相。従って、第１、第２、および第３のポリアフロン分散体を混合する際に、油相が分離したままであるが、連続相が混ざり合うこと、すなわちその中で第１、第２、および第３のポリアフロン分散体に由来する別個の油滴が分散するであろう１つの連続相が存在することとなることが理解されよう。
【００８１】
好ましくは、方法は、組成物を梱包するステップをさらに含む。
【００８２】
さらなる態様に従って、本明細書で定義されるような方法により得られる組成物が提供される。
【００８３】
さらなる態様に従って、
（ｉ）  カルシポトリオール；および／または
（ｉｉ）  ジプロピオン酸ベタメタゾン
を安定化するための、局所適用のための組成物におけるα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールの組み合わせの使用が提供される。
【００８４】
次に、本発明を、以下の非限定的な図面に関連して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】カルシポトリオールの化学構造を図示する。
【図２】ジプロピオン酸ベタメタゾンの化学構造を図示する。
【図３】９ヶ月間、５℃で保存した後に測定した、２つの活性物質を含むポリアフロン組成物のｐＨによる、カルシポトリオールの主な分解生成物（２４−ｅｐｉカルシポトリオール、薄く塗られた方の円）、およびジプロピオン酸ベタメタゾン（ベタメタゾン２１−プロピオン酸、暗く塗られた方の円）の量の変動を示す。ｙ軸は、ＨＰＬＣクロマトグラムで決定され、関連するピークを含むような分解生成物のレベルを、それが由来する医薬品有効成分の総量のパーセンテージとして示す。
【図４】抗酸化剤の異なる組み合わせに関する、本明細書に記載された純度法により決定されるような、ポリアフロン組成物中でのカルシポトリオールの化学的安定性を示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図５】実施例９で試験される３つの製剤から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。最も暗く塗られた円がＭＣ０１−５３を示し、中程度に塗られた円がＭＣ０１−４２を示し、および最も薄く塗られた円がＭＣ０１−５４を示す。エラーバーは平均値の標準誤差を示す。
【図６】実施例９で試験される３つの製剤から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。最も暗く塗られた円がＭＣ０１−５３を示し、中程度に塗られた円がＭＣ０１−４２を示し、および最も薄く塗られた円がＭＣ０１−５４を示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図７】実施例１０で試験されるポリアフロン分散体含有製剤から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。小さな暗色の三角形が７％ＣＣＴを示し、大きな薄い方の三角形がＩＰＭのみを示し、および正方形が１３％ＣＣＴを示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図８】実施例１０で試験されるポリアフロン分散体含有製剤から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。小さな暗色の三角形が７％ＣＣＴを示し、大きな薄い方の三角形がＩＰＭのみを示し、および正方形が１３％ＣＣＴを示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図９】市販のＤｏｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏（菱形）と比較した、本発明に従う製剤（ＭＣ０１−１７、三角形）から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図１０】市販のＤｏｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏（菱形）と比較した、本発明に従う製剤（ＭＣ０１−１７、三角形）から、７２時間にわたり、ヒト皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの累計量を示す。ｘ軸は、時単位の時間を示し、ｙ軸は、皮膚を介して拡散されたジプロピオン酸ベタメタゾンの平均累計量を、ｎｇ／ｃｍ２で示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【実施例】
【００８６】
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例に関連して説明する。
【００８７】
[実施例１]
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した。
【００８８】
【表１−１】
2021518409.tif 000003
【００８９】
【表１−２】
2021518409.tif 000004
【００９０】
ポリアフロンサブ成分Ａを、４０℃で、完全に溶解するまで、油相の成分と一緒に初めに混合し、その後冷却させることにより作製した。水相成分も、完全に溶解するまで適切な撹拌により混合した。その後、油相を、水相に、連続的にほどよく撹拌しながらゆっくり添加した。油を完全に添加した後に、分散体をさらに３０分間混合した。同じ方法を用いて、ポリアフロンサブ成分ＢおよびＣを、作製した。緩衝液相Ｄを、別個の器で混合した。別の適切な器中で、ゲル相（Ｅ）を、勢いよく混合しながら、完全に分散し水和されるまでカルボマーを水に添加することにより作製した。
【００９１】
その後、ポリアフロンサブ成分（Ａ、Ｂ、およびＣ）を、適度な混合を用いて器中で一緒に混合することにより、最終的な製剤を作製した。その後、ゲル相（Ｅ）をこれに添加し、混合した後、緩衝液相（Ｄ）およびさらなるイソプロパノール（Ｆ）を添加した。その後、必要量のトリエタノールアミン５０重量％水溶液を使用してｐＨ７．７５に調整した後、水を添加することにより、製剤を１００重量％に調整した。配合は、１ｋｇスケールで作製した。
【００９２】
[実施例２]
本発明に従うさらなる組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した：
【００９３】
【表２−１】
2021518409.tif 000005
【００９４】
【表２−２】
2021518409.tif 000006
【００９５】
成分を、実施例１と同様に組み合わせた。
【００９６】
[実施例３]
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した：
【００９７】
【表３−１】
2021518409.tif 000007
【００９８】
【表３−２】
2021518409.tif 000008
【００９９】
成分を、実施例１と同様に組み合わせた。
【０１００】
[実施例４]
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した：
【０１０１】
【表４−１】
2021518409.tif 000009
【０１０２】
【表４−２】
2021518409.tif 000010
【０１０３】
成分を、実施例１と同様に組み合わせた。
【０１０４】
[実施例５]
本発明に従う組成物（ＭＣ０１−４２）を、以下の成分を組み合わせることにより調製した：
【０１０５】
【表５−１】
2021518409.tif 000011
【０１０６】
【表５−２】
2021518409.tif 000012
【０１０７】
成分を、実施例１と同様に組み合わせた。
【０１０８】
[実施例６]
本発明に従うさらなる組成物（ＭＣ０１−１７）を、以下の成分を組み合わせることにより調製した：
【０１０９】
【表６−１】
2021518409.tif 000013
【０１１０】
【表６−２】
2021518409.tif 000014
【０１１１】
ポリアフロンサブ成分Ａを、４０℃で、完全に溶解するまで油相の成分と一緒に初めに混合し、その後冷却させることにより作製した。水相成分も、完全に溶解するまで適切な撹拌により混合した。その後、油相を、水相に、連続的にほどよく撹拌しながらゆっくり添加した。油を完全に添加した後に、分散体をさらに３０分間混合した。同じ方法を用いて、ポリアフロンサブ成分ＢおよびＣを、作製した。緩衝液相Ｄを、別個の器で混合した。別の適切な器中で、ゲル相Ｅを、勢いよく混合しながら、完全に分散し水和されるまでカルボマーをバルク水に添加することにより作製した。その後、イソプロパノールを添加し、十分なトリエタノールアミン（５０重量％水溶液）を添加して、ｐＨ７．０に調整した。その後、水を添加して、サブ成分を所定の重量にした。
【０１１２】
その後、ポリアフロンサブ成分（Ａ、Ｂ、およびＣ）を、適度な混合を用いてゲル相（Ｅ）に混合することにより、最終的な製剤を作製した。この後に、緩衝液相（Ｄ）を添加した。その後、必要量のトリエタノールアミン５０重量％水溶液を使用してｐＨ７．７５に調整した後、水を添加することにより、製剤を１００重量％に調整した。配合は、１ｋｇスケールで作製した。
【０１１３】
[実施例７]
ＭＣ０１−１７の変形形態を、実施例６の方法と同様の方法により調製した。配合は、異なる量のＴＥＡが、異なる製剤のｐＨ値を達成するように成分Ｆに含有された点を除いて同一であった。特に、７、７．２５、７．５、７．７５、および８．０のｐＨを有する製剤を調製した。
【０１１４】
試料を、上部隙間が５％未満である密閉した琥珀色ガラス瓶中に、９ヶ月間５℃で保管した。瓶を、空気中で密閉した。純度（面積％）値を、ＡＰＩピークの、分析において存在した他のＡＰＩ関連ピークに対する比として、ＨＰＬＣトレースから算出した。結果を図３に示す。
【０１１５】
図３から、主なカルシポトリオール分解生成物（２４−ｅｐｉカルシポトリオール）のレベルが、ｐＨが増大するにつれて減少する一方で、主なＢＤＰ分解生成物（ベタメタゾン２１−プロピオン酸塩）は、ｐＨが増大するにつれて増加することが分かる。カルシポトリオールの分解は、７．２５以下のｐＨ値で顕著に増加することが分かった。従って、７．７５±０．５、好ましくは７．７５±０．２５のｐＨ範囲が好ましい。
【０１１６】
[実施例８]
対照を含む６つの製剤の選択を、異なる単独の抗酸化剤およびそれらの組み合わせを用いて開発した。試料を、上部隙間が５％未満の密閉した琥珀色ガラス瓶中で、６ヶ月間４０℃で保管した。瓶は、密閉したが、密閉前に窒素でスパージしなかった。
【０１１７】
抗酸化剤は、２つのＡＰＩ油相間で均一に分離している。使用した抗酸化剤は、α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、およびクエン酸であった。ＢＨＡおよびＢＨＴで使用したレベルは、０．１％であった。ＥＤＴＡを、０．０５％で使用し、クエン酸を、０．１％で使用した。
【０１１８】
【表７】
2021518409.tif 000015
【０１１９】
ＭＣ０１−４２を、実施例５に記載する。表中の残りの製剤は、抗酸化剤の選択を除いてＭＣ０１−４２と同一であり、上で示した通りである。
【０１２０】
試料を、ｐＨおよびＡＰＩ純度に関して間隔をおいてモニタリングおよび試験した。カルシポトリオールの純度を、以下の方法を用いて測定した：
【０１２１】
クロマトグラフィーの条件
【０１２２】
【表８】
2021518409.tif 000016
【０１２３】
試料調製
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。
【０１２４】
手順：
１．  ０．５ｇ（±０．０２５ｇ）の試料を、１０ｍｌメスフラスコへと、フラスコの首部分につく試料を最小化しながら正確に秤量する。
２．  おおよそ５ｍＬの試料希釈剤をメスフラスコに添加し、２分間ボルテックス混合する。
３．  室温に平衡化させる。
４．  メスフラスコに試料希釈剤を所定の体積まで入れ、磁気撹拌子を入れ、２時間撹拌する。
５．  ２０ｍＬメスフラスコに溶液を移し、ヘプタンによる洗浄ですすぎ、所定の体積にする。
６．  １分間震盪させ、５分間撹拌する。
７．  下層の一定分量を２ｍｌ遠心分離管に移し、１０分間、１３０００ｒｐｍ（１６，０６０ｇ力）で遠心分離する。
【０１２５】
標準的な調製
２．５μｇ／ｍＬの濃度で、アセトニトリル中でカルシポトリオールの溶液を調製する。
１．  ２５０ｍＬメスフラスコへと、正確に秤量することにより２５ｍｇのカルシポトリオール標準のカルシポトリオール原液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
２．  ２０ｍＬメスフラスコへと、５．０ｍＬの原液をピペッティングすることにより中間溶液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
３．  １０ｍＬメスフラスコへと、１．０ｍＬのカルシポトリオール中間溶液をピペッティングすることにより最終的な標準溶液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
【０１２６】
適切で同等な調製物も使用できる。
【０１２７】
分析
おおよその保持時間：
プレ−カルシポトリオール                      １５．９分
ｔｒａｎｓカルシポトリオール（Ｉｍｐ  Ｃ）    １６．１分
カルシポトリオール                            １６．７分
２４−ｅｐｉカルシポトリオール（Ｉｍｐ  Ｄ）  １７．２分
【０１２８】
カルシポトリオールのパーセンテージピーク純度を、以下の式を用いて算出する：
【０１２９】
【数１】
2021518409.tif 000017
【０１３０】
注：分析の計算に関しては、１．９の応答係数を、プレ−カルシポトリオールのピーク面積に適用する。
【０１３１】
ＢＤＰ純度を、以下の方法を用いて測定した：
【０１３２】
クロマトグラフィーの条件
【０１３３】
【表９】
2021518409.tif 000018
【０１３４】
移動相
移動相Ａ：ボトルをアセトニトリルですすいだ後、水を添加する。琥珀色ボトルを使用し、水を５日毎に交換して、細菌の成長を低減させることが推薦される。
【０１３５】
移動相Ｂ：メタノールおよびアセトニトリルを、４０／６０％の比で混合し、１０分間超音波処理する。周囲温度で保管した場合、３０日間安定である。
【０１３６】
試料調製
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。琥珀色ガラス容器中で調製し、使用前にアセトニトリルですすぐ。試料は、周囲条件で４日間安定である。
【０１３７】
手順：
１．  １．２５ｇの試料を、２５ｍｌメスフラスコへと、フラスコの首部分につく試料を最小化しながら正確に秤量する。
２．  おおよそ１０ｍＬの試料希釈剤を添加し、１分間ボルテックス混合する。
３．  ５分間超音波処理する。
４．  周囲温度に冷却させ、希釈剤で所定の体積にする。
５．  磁気撹拌子を入れ、２時間撹拌する。
６．  １５分間静置したままにする。
７．  １０分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離する。濾過できるように十分なバイアルを準備する。
８．  溶液をシリンジに移し、初めの１ｍＬを処分して、０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを介して濾過する。
【０１３８】
標準的な調製
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。琥珀色ガラス容器中で調製し、使用前にアセトニトリルですすぐ。試料は、周囲温度で保存して１５日間安定である。
【０１３９】
３２μｇ／ｍＬの濃度で、アセトニトリル中のＢＤＰの溶液を２連で調製する。
【０１４０】
実施例の手順：
１．  ２５．０ｍｇ（±２ｍｇ）のＢＤＰ参照物質を、２５ｍＬのフラスコへと正確に秤量する。溶解かつ希釈して、アセトニトリル（１００μｇ／ｍＬの原液）で所定の体積にする。
２．  ０．８ｍｌの原液を２５ｍＬメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤（３２μｇ／ｍＬの希釈標準溶液）で所定の体積にするように希釈する。
３．  １．０ｍＬの原液を１００ｍＬメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤（０．３２μｇ／ｍＬの貯蔵感受性溶液（stock sensitivity solution））で所定の体積にするように希釈する。
４．  １．０ｍＬの貯蔵感受性溶液を１０ｍＬメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤（０．０３２μｇ／ｍＬの希釈標準溶液、ＬＯＱ）で所定の体積にするように希釈する。
５．  １．０ｍＬの貯蔵感受性溶液を２０ｍＬメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤（０．０１６μｇ／ｍＬの希釈標準溶液、ＬＯＤ）で所定の体積にするように希釈する。
【０１４１】
分析
相対保持時間（ＲＲＴ）および相対応答係数（ＲＲＦ）：
ＲＲＴ    ＲＲＦ
１７−プロピオン酸ベタメタゾン（不純物Ｂ）            ０．６５  １．０３
２１−アルデヒドエノールのＥ異性体（不純物Ｅ）        ０．７６  １．０５
２１−プロピオン酸ベタメタゾン（不純物Ｃ）            ０．７９  １．１４
２１−酢酸１７−プロピオン酸ベタメタゾン（不純物Ｄ）：０．９５  ０．９８
ＢＨＡ１（未報告）                                    ０．６３
ＢＨＡ２（未報告）                                    ０．６５
ｔｒａｎｓ−カルシポトリオール（未報告）              １．０３
カルシポトリオール（未報告）                          １．０５
【０１４２】
ＢＤＰ保持時間は、おおよそ１８分である。
【０１４３】
計算：
０〜５分および２５〜３５分の積分をしないようにする。プラセボ、ＢＨＡ、およびカルシポトリオールによるピークを無視した。
【０１４４】
ＢＤＰおよび不純物の％ｗ／ｗを、以下の式を用いて算出する：
【０１４５】
【数２】
2021518409.tif 000019
【０１４６】
任意の未知のピークのＲＲＦを、１．０であると仮定する。
【０１４７】
ジプロピオン酸ベタメタゾンに関する結果を、次ページの表に示す。
【０１４８】
【表１０】
2021518409.tif 000020
【０１４９】
ｐＨのわずかな変化によっては説明できなかったＢＤＰ純度に関する有意な傾向または差は見られない。
【０１５０】
カルシポトリオールに関する結果を、以下の表および図４に示す。
【０１５１】
【表１１】
2021518409.tif 000021
【０１５２】
ＢＨＡおよびα−トコフェロールの組み合わせが、カルシポトリオール安定性を顕著に改善することが分かった。これに対して、ＢＨＡ単独、ＢＨＴ単独、α−トコフェロール単独、ならびにＢＨＴおよびα−トコフェロールの組み合わせは、カルシポトリオール安定性に対して類似の効果を持つことが分かった。
【０１５３】
[実施例９]
拡散実験を、ヒト皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールおよびＢＤＰの量に対する、イソプロパノール（ＩＰＡ）レベルの効果を調査して実施した。
【０１５４】
３つの製剤を、次ページの表に要約されるように調査した。
【０１５５】
【表１２】
2021518409.tif 000022
【０１５６】
ＭＣ０１−４２を、実施例５に記載する。表中の残りの製剤は、上で示した通りのＩＰＡレベルを除いてＭＣ０１−４２と同一である。
【０１５７】
皮膚拡散研究を、７２時間にわたって実施した。３つの製剤のそれぞれに対して、９個のセルを、受容体相（７０％のリン酸緩衝液、３０％のイソプロピルアルコール）で充填し、３０ｍｇの製剤を入れた。受容体相を、１６時間、２４時間、４０時間、４８時間、６４時間、および７２時間で採取した。ＨＰＬＣへと注入する前に、すべての試料および標準を、ＰＴＦＥフィルター（１３ｍｍの直径、０．４５μｍの細孔径、親水性ＰＴＦＥ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＫ）を介して濾過して、紙繊維および他の粒子を試料から除去した。
【０１５８】
Ｗａｔｅｒｓ  ＨクラスＵＰＬＣシステムを、ＨＰＬＣ分析に使用した。使用したカラムは、ＶａｎＧｕａｒｄ前置カラムフィルター（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＫ）に装備されたＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ（１．７μｍの粒径（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＫ））であった。カラムを、全体にわたって４０℃で維持した。試料は、分析実行の間、周囲温度で保持した。緩衝塩が受容体相マトリックスから沈殿するため、試料を実行の間に冷やすことは推奨されなかった。
【０１５９】
無勾配ＨＰＬＣ法を使用した。３５／４５／２０ｖ／ｖ／ｖの水／アセトニトリル／メタノールの移動相を、０．５ｍｌ／分で、ポンプで送液した。１０μｌの注入体積を、全体にわたって使用した。ＵＶ−ｖｉｓフォトダイオードアレイ検出器を使用して検出し、クロマトグラムを、２４０ｎｍ（ＢＤＰ）および２６３ｎｍ（カルシポトリオール）で抽出した。３分の実行時間を使用した。０．９分（ＢＤＰ）および１．３分（カルシポトリオール）の保持時間を観察した。
【０１６０】
各時点で決定した２つの活性物質の累計量を、以下の表に要約する。
【０１６１】
拡散した累計量、ヒト皮膚を介するカルシポトリオール。
【０１６２】
【表１３】
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【０１６３】
拡散した累計量、ヒト皮膚を介するＢＤＰ。
【０１６４】
【表１４】
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【０１６５】
結果を、図５および図６に図示する。
【０１６６】
ジプロピオン酸ベタメタゾンおよびカルシポトリオールの両方に関して、５．７％のイソプロパノールが含有される場合、０．５％および０％と比較して、７２時間の累積的な拡散が顕著に高かった。
【０１６７】
[実施例１０]
ＭＣ０１−１７の２つの変形形態（実施例６を参照されたい）を調製した：成分ＡおよびＢのそれぞれからのＩＰＭの一部がＣＣＴと置き換えられたもの（合計ＣＣＴ含有量が１３％）、およびＣＣＴが完全にＩＰＭと置き換えられたもの。ＭＣ０１−１７それ自体が、合計で７％のＣＣＴを含有していた。
【０１６８】
３つの製剤のそれぞれのヒト皮膚拡散を、実施例９と同じ方法を用いて測定した。ｎｇ／ｃｍ２の、カルシポトリオールおよびＢＤＰの平均累積フラックスを、それぞれ図７および図８に様々な時点で示す。
【０１６９】
図７および図８から分かるように、７％のＣＣＴレベルが、カルシポトリオール（ｐ＝０．００１５）およびＢＤＰ（ｐ＝０．０１６２）の両方に関して、無溶媒ＩＰＭ（０％のＣＣＴ）または１３％のＣＣＴに対して顕著に大きなフラックス（ＡＮＯＶＡ）を示す。公知の透過促進剤であるＩＰＭをさらに添加することがより有益であると思われたが、この場合は、多ければ必ずしも良いというわけではないように思われるという結果は、驚くべきものである。
【０１７０】
さらなる実験を実施し、ここでは、ＭＣ０１−１７を、上記の同じ皮膚拡散試験を使用して、市販のＤｏｖｏｂｅｔ（登録商標）軟膏と比較した。ｎｇ／ｃｍ２の、カルシポトリオールおよびＢＤＰの平均累積フラックスを、それぞれ図９および図１０の様々な時点で示す。図９および図１０から分かるように、カルシポトリオールおよびＢＤＰの両方の皮膚浸透は、驚くべきことに、ＭＣ０１−１７の方がＤｏｖｏｂｅｔ（登録商標）よりも良い。
【０１７１】
前述の詳細な説明は、説明および例示として提供されており、添付の特許請求の範囲を限定するように意図されない。本明細書で例示された現在好ましい実施形態における多くの変形形態は、当業者に明白であり、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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