(57)【要約】T細胞アクティベーターとして有用なナフチリジノン化合物  式(I):2021528469.tif 000473(式中、R1、R2、R3、およびR4は本明細書にて定義されている)の化合物、またはその塩が開示される。また、ジアシルグリセロールキナーゼα(DGKα)およびジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKζ)の一方または両方の活性を阻害するための、そのような化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物を用いた方法が開示される。これらの化合物は、ウイルス感染および増殖性障害(例えばがん)の治療において有用である。
2021528469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021528469.tif 000472
［式中、
R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、または-NRaC(O)NRa(C1-4アルキル)であり;
各Raは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
R2は、C1-6アルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4アルケニル、-(CH2)1-3CH=CF2、C3-5アルキニル、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-4O(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;
Rbは、C3-6シクロアルキルまたはジオキサニル、それぞれから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたF、-CN、-CH3、および-OCH3であり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、-NO2、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、または-C(O)(C1-3フルオロアルキル)であり;
R4は、
(a) 2,3-ジヒドロ-1H-インデニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたF、Cl、-OH、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、および-OCH2CH=CH2であるか;または
(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはC3-6シクロアルキル フルオロフェニルで置換されたであり;
Rxは、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-6アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;
Ryは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRaRd、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;および
Rdは、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
R1が、H、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-2アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)であり;
R2が、C1-4アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-3アルケニル、-CH2CH2CH=CF2、C3-4アルキニル、-(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3O(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-3C(O)CH3、-(CH2)1-3C(O)O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;
Rbが、C3-6シクロアルキルまたはジオキサニル、それぞれから選択された0〜1個の置換基で置換されたF、-CN、-CH3、および-OCH3であり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、-NO2、-C(O)O(C1-2アルキル)、または-C(O)(C1-2フルオロアルキル)であり;
R4が、
(a) F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり;または
(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたシクロプロピルであり;
Rxが、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-5アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;および
Ryが、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
R1が、H、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CH=CH2、-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、または-NHC(O)OC(CH3)3であり;
R2が、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CF3、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CF2、-CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2(シクロプロピル)、または-CH2CH2(ジオキサニル)であり;
R3が、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-NO2、-C(O)OCH2CH3、または-C(O)CF3であり;
R4が、
(a) F、-OH、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであるか;または
(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたシクロプロピルであり;
Rxが、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-2アルキル、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはフェニルであり;および
Ryが、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、エチルインドリル、インドリニル、ナフタレニル、ヒドロキシナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
R4が、-CH2Ry、-CHRxRy、または-CH2CH(OH)Rxである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Rxが、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;および
Ryが、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである、
請求項4に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
R4が、-CHRxRyであり;
Rxが、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;および
Ryが、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
R4が、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
上記化合物が、エチル4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(1); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(2); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(3); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5-7); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(8-10); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(11); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(12-14); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-17); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18-20); 6-ブロモ-4-[4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(21); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(22-24); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(25-27); 6-ブロモ-4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(28-30); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(32-34); 6-ブロモ-4-{4-[シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(35); 8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(37); 1-メチル-4-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(38); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボ��トリル(39); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40); 8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(41); 8-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(42); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43-45); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(46); 8-(4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(47); 8-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(48); 8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(49-51); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(52); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(53); 6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(54); 6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(55); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(56-58); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(59-61); tert-ブチル(8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-イル)カルバメート(62); 6-アミノ-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(63); 6-ブロモ-4-(4-(2-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(64); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(65); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(66); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(67); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(68); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(69); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(70); 6-ブロモ-4-(4-((2-フルオロ-4-メチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(71); 6-ブロモ-4-(4-((2,4-ジメチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(72); 6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(o-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(73); 6-ブロモ-4-(4-((3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(74-76); 6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(77-79); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(80-82); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(83-85); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(86); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(87); 5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(88-90); 5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-フルオロフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(91-93); 4-(4-((2-(アリルオキシ)-6-メチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(94-96); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(97-99); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-102); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(103); 4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(104); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(105-107); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(113); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(114-116); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(117); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(118); 8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119-121); 8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(122); 8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-125); 8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126-128); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-
ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-131); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132-134); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135-137); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(138); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(139-141); 8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(142-144); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(147); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(148-150); 5-(シアノメチル)-8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(151); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(シアノメチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(153); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(154); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(155); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(156); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(157); 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158-160); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(161); 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(162-164); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(165); 1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(166); 1-アリル-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(176); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(177); 4-(4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)ブタンニトリル(183); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(185); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロブタ-3-エン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(186); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(4-オキソペンチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(187); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(189); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(190); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(191); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(192); 6-クロロ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(193); 4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(194); 4-(4-(1-(2-(アリルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(195); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(196); 6-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(198); 6-クロロ-4-(4-(3-(エチル(メチル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(199); 4-(4-(7-(アリルオキシ)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(200); 6-クロロ-4-(4-(5-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(201); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(202); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(204); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-6-ビニル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(208); 6-クロロ-4-(4-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(209); 4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(211); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)メ���ンスルホンアミド(212); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ベンズアミド(213); 1-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-フェニル尿素(214); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド(215); 6-クロロ-4-(4-(インドリン-7-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(216); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(217); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(218); 6-クロロ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(219); 6-クロロ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(220); 6-クロロ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(221); 6-クロロ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(222); 8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223); 3-ブロモ-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(224); 6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(225); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(226); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(227); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(228); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(229); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(230); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-N,N,5-トリメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド(231); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(232); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(233); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(234); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(235); 3-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(236); 6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(237); 4-(4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(238); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(239); メチル8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート(240); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸(241); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(242); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-エチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(243); 4-[4-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(244); 2-{4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-イル}アセトニトリル(245); エチル2-{4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-イル}アセテート(246); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-1-プロピル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(248); 4-{4-[シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(250); 4-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(251); 4-[4-(4-メトキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(252); 4-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(253); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(254); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(255); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(256); 4-{4-[(2-ブロモ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(258); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(259); 8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260); 4-{4-[(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(261); 4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(262); 8-{4-[(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(263); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(264); 8-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(265); 6-ブロモ-4-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(266); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(267); 4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(268); 8-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェ��ル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(269); 6-ブロモ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(270); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ブロモ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(271); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(272); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(273); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(274); 4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(275); 4-{4-[(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(276); 4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(277); 6-ブロモ-4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(278); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(279); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(280); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(281); 6-ブロモ-4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(282); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(283); tert-ブチルN-(2-{[4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバメート(284); 6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(285); 4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(286); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(287); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(288); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(289); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(290); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(291); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(292); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(293); 6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(294); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(295); 4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(296); 6-ブロモ-4-{4-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(297); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(298); 6-ブロモ-4-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(299); 6-ブロモ-4-{4-[(2-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(300); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(301); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(302); 6-クロロ-4-{4-[(1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(303); 6-ブロモ-4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(304); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(305); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(306); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(307); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(308); 6-ブロモ-4-{4-[(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(309); 6-クロロ-4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(310); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(311); 6-クロロ-4-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(312); 6-クロロ-4-(4-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(313); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(314); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(315-316); 8-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317); 6-クロロ-4-{4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(318); 6-クロロ-4-{4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(319); 6-ブロモ-4-{4-[(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(320); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(321); 6-クロロ-4-{4-[(1H-インダゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(322); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(323); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(324); 8-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(325); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(326); 6-クロロ-4-{4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(327); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(328); 4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(329); 6-クロロ-4-{4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(330); 6-クロロ-4-{4-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(331); 8-{4-[(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(332); 6-ブロモ-4-{4-[(1H-インダゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(333); 4-{4-[(1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(334); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(335); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(336); 4-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(337); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(338); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(339); 6-クロロ-4-{4-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(340); 6-クロロ-4-{4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(341); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342); 4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(343); 6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(344); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(345); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(2-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(346); 4-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(347); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(348); 4-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(349); 6-クロロ-4-{4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(350); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(351); 4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(352); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(353); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(354); 6-クロロ-4-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(355); 6-クロロ-4-{4-[(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(356); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(357); 6-クロロ-4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(358); 4-{4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(359); 4-{4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(360); 6-クロロ-4-{4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(362); 8-{4-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(363); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(364); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(365); 6-ブロモ-4-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチ��]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(366); 6-ブロモ-4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(367); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(368); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(369); 6-クロロ-4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(370); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(371); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(372); 6-ブロモ-4-{4-[(1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(373); 6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-{4-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(374); 6-クロロ-4-(4-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(375); 6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-{4-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(376); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルブチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(377-378); 6-クロロ-4-{4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(379); 6-ブロモ-4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(380); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(381); 6-クロロ-4-{4-[シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(382-383); 4-{4-[(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(384); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(385); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(386); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(387-388); 4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(389); 6-ブロモ-4-{4-[(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メ���ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(390); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(391); 8-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392); 4-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(393); 8-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(394); 4-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(395); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(396); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(397); 4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(398); 8-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(400); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(401); 4-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(402); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(403); 5-メチル-8-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(404); 8-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(405-407); 5-メチル-8-{4-[(4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(408); 8-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(409); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(410); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(411); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(412); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(413); 8-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(414); 5-メチル-8-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(417); 8-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(418); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(419); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(420); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(421); 6-クロロ-4-{4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(422); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(423); 6-クロロ-4-{4-[(4-シアノ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(424); 6-クロロ-4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(425); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(426); 4-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(427); 6-ブロモ-4-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(428); 6-ブロモ-4-{4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(429); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(430); 6-ブロモ-1-メチル-4-{4-[(4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(431);または8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432)である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
がんまたはウイルス感染症の治療のための、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
上記がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、頭頸部癌、リンパ腫、白血病および黒色腫から選択される、請求項10の使用。
【請求項１２】
ジアシルグリセロールキナーゼα(DGKα)およびジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKζ)から選択される、少なくとも1つのジアシルグリセロールキナーゼの活性を阻害するための、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年6月27日出願の米国仮出願番号第62/690,444号に対する優先権を主張するものであって、その内容は全て本明細書に援用される。
【０００２】
(本発明の説明)
本発明は一般に、T細胞を活性化させ、T細胞増殖を促進、および/または抗腫瘍活性を発現するナフチリジノン化合物に関する。本明細書で提供されるものには、ナフチリジノン化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法がある。本発明はさらに、増殖性障害(例えばがん、およびウイルス感染)の治療に有用な本発明の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのがんは、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を包含し、免疫系が認識する可能性があるネオアンチゲンを生産する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。TおよびBリンパ球から成る適応免疫系は、強力な抗がん作用を示す潜在力を有し、多様な腫瘍抗原に応答する、広範囲の能力および高い特異性を備えている。さらにこの免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を有する。適応免疫系のこれら全ての特性を上手く利用することで、あらゆるがん治療方法の中で免疫療法が特徴的なものになる。しかしながら、がんに対する内因性免疫応答は前臨床のモデルおよび患者において観測されてはいるが、この応答は効果が無く、確立されたがんは「自己」として見なされ、免疫系に耐容性を示している。この耐容状態がもたらされることで、腫瘍が複数の異なるメカニズムを利用し、積極的に抗腫瘍免疫を打ち破り得る。これらのメカニズムには、機能不全なT細胞のシグナル伝達(Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98)、抑制的制御性細胞(Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71)、および内因性「免疫チェックポイント」の利用が挙げられ、これらは適応免疫応答の強度を低下させ、腫瘍による副次的な損傷から正常組織を保護して免疫破壊を逃れる機能がある(Topalian et al., (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6; Mellman et al. (2011) Nature 480:480-489)。
【０００４】
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、ジアシルグリセロールのホスファチジン酸への変換を仲介し、それによってTCRシグナル伝達経路を介して伝搬するT細胞の機能を停止させる脂質キナーゼである。それ故、DGKは細胞内のチェックポイントとして機能し、DGKを阻害することで、T細胞のシグナル伝達経路およびT細胞活性化を促進することが期待されている。これを支持する証拠として、DGKαまたはDGKζのいずれかのノックアウトマウスモデルでは過剰反応性T細胞表現型および改良抗腫瘍免疫活性を示すことが挙げられる(Riese M.J. et al., Journal of Biological Chemistry, (2011) 7: 5254-5265; Zha Y et al., Nature Immunology, (2006) 12:1343; Olenchock B.A. et al., (2006) 11: 1174-81)。さらに、ヒト腎細胞がん患者から摘出された腫瘍湿潤リンパ球は、DGKαを過剰発現しており、T細胞の機能の阻害することが確認されている(Prinz, P.U. et al., J Immunology (2012) 12:5990-6000)。それ故、DGKαおよびDGKζはがん免疫療法の標的として見なされている(Riese M.J. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108; Chen, S.S. et al., Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130; Avila-Flores, A. et al., Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563; Noessner, E., Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16; Krishna, S., et al., Front Immunology (2013) 4:178; Jing, W. et al., Cancer Research (2017) 77: 5676-5686)。
【０００５】
DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な化合物が必要とされている。さらに、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤として有用な、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物が必要とされている。
【０００６】
従って、T細胞活性を修復し、抗原閾値を引き下げ、抗腫瘍機能を強化し、および/または1つ以上の内因性免疫チェックポイント(例えばPD-1、LAG-3およびTGFβ)の抑制効果を克服するのに安全で有効な薬剤は、増殖性障害(例えばがん、ならびにウイルス感染)の患者の治療に重要な付加である。
【０００７】
出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有する化合物を見出した。さらに出願人は、DGKαおよびDGKζの一方または両方の阻害剤としての活性を有し、その他のジアシルグリセロールキナーゼ、タンパク質キナーゼ、および/またはその他の脂質キナーゼに対する選択性を有する化合物を見出した。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する、有用な医薬品を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の阻害剤として有用である、式(I)のナフチリジノン化合物を提供し、その塩およびプロドラッグを含む。
【０００９】
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また本発明は、DGKα、DGKζ、またはDGKαおよびDGKζの両方の活性に関する疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、哺乳動物の患者に式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【００１１】
また本発明は、式(I)の化合物および/またはその塩を製造するための操作および中間体を提供する。
【００１２】
また本発明は、治療に用いる式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
また本発明は、増殖性障害(例えばがんおよびウイルス感染症)の治療剤の製造のための、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩の使用法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、ウイルス感染および様々な増殖性障害(例えばがん)の治療、予防、または治癒に用いられ得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野(例えばウイルス感染およびがん)における疾患または障害の治療、予防、または進行の抑制に有用である。
【００１５】
上記およびその他の本発明の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
【本発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(I):
【化１】
2021528469.tif 000003
［式中、
R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、または-NRaC(O)NRa(C1-4アルキル)であり;
各Raは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;
R2は、C1-6アルキル、C1-4シアノアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4アルケニル、-(CH2)1-3CH=CF2、C3-5アルキニル、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-4O(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;
Rbは、それぞれF、-CN、-CH3、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキルまたはジオキサニルであり;
R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、-NO2、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、または-C(O)(C1-3フルオロアルキル)であり;
R4は、
(a) F、Cl、-OH、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであるか;または
(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたC3-6シクロアルキルであり;
Rxは、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-6アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;
Ryは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-3アルキル)、-NRaC(O)O(C1-4アルキル)、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRaRd、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;
各Rcは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;および
Rdは、Cl、-CH3、および-OCH3から選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００１７】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-2アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)であり;R2は、C1-4アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-3アルケニル、-CH2CH2CH=CF2、C3-4アルキニル、-(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3O(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-3C(O)CH3、-(CH2)1-3C(O)O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;Rbは、それぞれF、-CN、-CH3、および-OCH3から選択された0〜1個の置換基で置換されたC3-6シクロアルキルまたはジオキサニル;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、-NO2、-C(O)O(C1-2アルキル)、または-C(O)(C1-2フルオロアルキル)であり;R4は、(a) F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニル;または(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたシクロプロピルであり;Rxは、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-5アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;およびRyは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;およびRa、Rc、およびRdは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００１８】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CH=CH2、-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、または-NHC(O)OC(CH3)3であり;R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CF3、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CF2、-CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルイソオキサゾリル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(シアノフェニル)、-CH2(フルオロフェニル)、-CH2(メトキシフェニル)、-CH2CH2(ジオキサニル)、-CH2(フェニル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(メトキシフェニル)、-CH2CH2CH2O(フェニル)、-CH2CH2CH2OCH2(フェニル)、またはフェニルであり;R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-NO2、-C(O)OCH2CH3、または-C(O)CF3であり;R4は、(a) F、-OH、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり;または(b) -CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたシクロプロピルであり;Rxは、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-2アルキル、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはフェニルであり;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、エチルインドリル、インドリニル、ナフタレニル、ヒドロキシナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである］の化合物、またはその塩を提供する。
【００１９】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)であり;およびR2、R3、R4、およびRaは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-2アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)である］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、-CH=CH2、-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、または-NHC(O)OC(CH3)3である］が含まれる。
【００２０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)であり;各Raは、独立して、HまたはC1-2アルキルであり;およびR2、R3、およびR4は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R1は、H、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-2アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRaRa、-NRaRa、または-NRaC(O)O(C1-4アルキル)である］が含まれる。
【００２１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R2は、C1-5アルキル、C1-4シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-4アルケニル、-(CH2)2-3CH=CF2、C3-5アルキニル、-(CH2)1-4O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-4O(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3C(O)(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;およびR1、R3、R4、およびRbは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R2は、C1-4アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-3アルケニル、-CH2CH2CH=CF2、C3-4アルキニル、-(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3O(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-3C(O)CH3、-(CH2)1-3C(O)O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbである］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CF3、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CF2、-CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)CH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2(シクロプロピル)、または-CH2CH2(ジオキサニル)である］が含まれる。
【００２２】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R2は、C1-5アルキル、C1-4シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-4アルケニル、-(CH2)2-3CH=CF2、C3-5アルキニル、-(CH2)1-4O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-4O(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3C(O)(C1-2アルキル)、または-(CH2)1-3C(O)O(C1-3アルキル)であり;およびR1、R3、およびR4は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R2は、C1-4アルキル、C1-3シアノアルキル、C1-3フルオロアルキル、C2-3アルケニル、-CH2CH2CH=CF2、C3-4アルキニル、-(CH2)1-3OCH3、-(CH2)1-3O(CH2)1-2OCH3、-(CH2)1-3C(O)CH3、または-(CH2)1-3C(O)O(C1-2アルキル)である］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここでR2は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CF3、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CF2、-CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)CH3、または-CH2C(O)OCH2CH3である］が含まれる。
【００２３】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R2は、-(CH2)1-3Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;およびR1、R3、R4、およびRbは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R2は、それぞれF、-CN、-CH3、および-OCH3から選択された0〜1個の置換基で置換された-(CH2)1-2Rb、-(CH2)1-3ORb、または-(CH2)1-3OCH2Rbであり;およびRbは、C3-6シクロアルキルまたはジオキサニルである］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、R2は、-CH2(シクロプロピル)または-CH2CH2(ジオキサニル)である］が含まれる。
【００２４】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、-NO2、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、または-C(O)(C1-3フルオロアルキル)であり;およびR1、R2、およびR4は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R3は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、-NO2、-C(O)O(C1-2アルキル)、または-C(O)(C1-2フルオロアルキル)である］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、R3は、H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-NO2、-C(O)OCH2CH3、または-C(O)CF3である］が含まれる。
【００２５】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニル;およびR1、R2、およびR3は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、R4は、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、R4は、F、-OH、-OCH3、および-OCH2CH=CH2から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである］が含まれる。
【００２６】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、-CH2CH(OH)Rx、-CH(CH3)(CH2CH2OCH3)、またはフルオロフェニルで置換されたC3-6シクロアルキルであり;およびR1、R2、R3、Rx、およびRyは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;Ryは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-2アルキル)、-NRaC(O)O(C1-2アルキル)、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRaRd、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;およびRa、Rc、およびRdは、第1態様において定義される］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-5アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;およびRyは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである］が含まれる。
【００２７】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2Ry、-C(CH3)2Ry、-CHRxRy、または-CH2CH(OH)Rxであり;Rxは、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-2アルキル、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはフェニルであり;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、エチルインドリル、インドリニル、ナフタレニル、ヒドロキシナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル;およびR1、R2、およびR3は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。
【００２８】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHRxRyであり;およびR1、R2、R3、Rx、およびRyは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである］が含まれる。また、この実施態様は、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである］を含む。
【００２９】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHRxRyであり;Rxは、Fおよび-OHから独立して選択される0〜1個の置換基で置換されたフェニルであり;Ryは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;およびR1、R2、およびR3は、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、Ryは、F、-OH、-CH3、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである］が含まれる。
【００３０】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CHRxRyまたは-CH2CH(OH)Rx;およびR1、R2、R3、Rx、およびRyは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-5アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニルであり;Ryは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NRaS(O)2(C1-3アルキル)、-NRaC(O)(C1-2アルキル)、-NRaC(O)O(C1-3アルキル)、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRaRd、およびRdから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;およびRa、Rc、およびRdは、第1態様において定義される］が含まれる。また、本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、-OH、C1-2アルキル、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH=CH2、および-OCH2C≡CHから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-5アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、C3-6シクロアルキル、またはフェニル;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、またはフェニルである］が含まれる。さらに、本実施態様において、化合物［ここで、Rxは、F、Cl、-OH、および-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたC1-2アルキル、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2NH2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはフェニルであり;およびRyは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルである］が含まれる。
【００３１】
ある実施態様において、式(I)［ここで、R4は、-CH2Ryまたは-C(CH3)2Ryであり;およびR1、R2、R3、およびRyは、第1態様において定義される］の化合物、またはその塩を提供する。本実施態様において、化合物［ここで、Ryは、それぞれF、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NRcRc、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-NHC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、ナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルであり;およびRcは、第1態様において定義される］が含まれる。また、化合物［ここで、Ryは、F、Cl、Br、-OH、-CN、-CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH=CH2、-OCH2C≡CH、-OCH2(シアノピリジニル)、-NH2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C(CH3)3)、-NHC(O)(フェニル)、-NHC(O)NH(フェニル)、およびフェニルから独立して選択される0〜2個の置換基で置換された1,3-ベンゾジアゾリル、インダゾリル、インドリル、エチルインドリル、インドリニル、ナフタレニル、ヒドロキシナフタレニル、オキソインドリニル、ピリジニル、メトキシピリジニル、ピリミジニル、またはフェニルである］が含まれる。
【００３２】
ある実施態様において、化合物が、エチル4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(1); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(2); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(3); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5-7); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(8-10); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(11); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(12-14); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15-17); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(18-20); 6-ブロモ-4-[4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(21); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(22-24); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(25-27); 6-ブロモ-4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(28-30); 6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(31); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(32-34); 6-ブロモ-4-{4-[シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(35); 8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(36); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(37); 1-メチル-4-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(38); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナ��チリジン-3-カルボニトリル(39); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40); 8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(41); 8-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(42); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(43-45); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(46); 8-(4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(47); 8-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(48); 8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(49-51); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(52); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(53); 6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(54); 6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(55); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(56-58); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(59-61); tert-ブチル(8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-イル)カルバメート(62); 6-アミノ-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(63); 6-ブロモ-4-(4-(2-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(64); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(65); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(66); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(67); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(68); 6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(69); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メ���ル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(70); 6-ブロモ-4-(4-((2-フルオロ-4-メチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(71); 6-ブロモ-4-(4-((2,4-ジメチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(72); 6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(o-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(73); 6-ブロモ-4-(4-((3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(74-76); 6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(77-79); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(80-82); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(83-85); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(86); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(87); 5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(88-90); 5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-フルオロフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(91-93); 4-(4-((2-(アリルオキシ)-6-メチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(94-96); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(97-99); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(100-102); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(103); 4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(104); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(105-107); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(113); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(114-116); 6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(117); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(118); 8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(119-121); 8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(122); 8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(123-125); 8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(126-128); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2
-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(129-131); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(132-134); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(135-137); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(138); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(139-141); 8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(142-144); 8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(145); 8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(146); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(147); 8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(148-150); 5-(シアノメチル)-8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(151); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(シアノメチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(152); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(153); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(154); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(155); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(156); 6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(157); 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(158-160); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(161); 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(162-164); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(165); 1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル) エチル)-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(166); 1-アリル-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(176); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(177); 4-(4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)ブタンニトリル(183); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(185); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロブタ-3-エン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(186); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(4-オキソペンチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(187); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(189); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(190); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(191); 6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(192); 6-クロロ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(193); 4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(194); 4-(4-(1-(2-(アリルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(195); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(196); 6-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(198); 6-クロロ-4-(4-(3-(エチル(メチル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(199); 4-(4-(7-(アリルオキシ)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(200); 6-クロロ-4-(4-(5-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(201); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(202); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(204); 4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-6-ビニル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(208); 6-クロロ-4-(4-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(209); 4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(211); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メ���ル)フェニル)メタンスルホンアミド(212); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ベンズアミド(213); 1-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-フェニル尿素(214); N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド(215); 6-クロロ-4-(4-(インドリン-7-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(216); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(217); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(218); 6-クロロ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(219); 6-クロロ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(220); 6-クロロ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(221); 6-クロロ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(222); 8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(223); 3-ブロモ-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(224); 6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(225); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(226); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(227); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(228); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(229); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(230); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-N,N,5-トリメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド(231); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(232); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(233); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(234); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(235); 3-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(236); 6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(237); 4-(4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(238); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(239); メチル8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート(240); 8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸(241); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(242); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-エチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(243); 4
-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(244); 2-{4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-イル}アセトニトリル(245); エチル2-{4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-イル}アセテート(246); 4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-ニトロ-1-プロピル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(248); 4-{4-[シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(250); 4-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(251); 4-[4-(4-メトキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(252); 4-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(253); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(254); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(255); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(256); 4-{4-[(2-ブロモ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(258); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(259); 8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(260); 4-{4-[(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(261); 4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(262); 8-{4-[(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(263); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(264); 8-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(265); 6-ブロモ-4-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(266); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(267); 4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(268); 8-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(269); 6-ブロモ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(270); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ブロモ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(271); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(272); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(273); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(274); 4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(275); 4-{4-[(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(276); 4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(277); 6-ブロモ-4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(278); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(279); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(280); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(281); 6-ブロモ-4-{4-[(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(282); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(283); tert-ブチルN-(2-{[4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバメート(284); 6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(285); 4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(286); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(287); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(288); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(289); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキ��-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(290); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(291); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(292); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(293); 6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(294); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(295); 4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(296); 6-ブロモ-4-{4-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(297); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(298); 6-ブロモ-4-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(299); 6-ブロモ-4-{4-[(2-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(300); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(301); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(302); 6-クロロ-4-{4-[(1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(303); 6-ブロモ-4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(304); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(305); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(306); 6-クロロ-4-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(307); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(308); 6-ブロモ-4-{4-[(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(309); 6-クロロ-4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(310); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(311); 6-クロロ-4-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(312); 6-クロロ-4-(4-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(313); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(314); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(315-316); 8-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(317); 6-クロロ-4-{4-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(318); 6-クロロ-4-{4-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(319); 6-ブロモ-4-{4-[(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチ
ル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(320); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(321); 6-クロロ-4-{4-[(1H-インダゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(322); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(323); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(324); 8-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(325); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(326); 6-クロロ-4-{4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(327); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(328); 4-{4-[(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(329); 6-クロロ-4-{4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(330); 6-クロロ-4-{4-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(331); 8-{4-[(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(332); 6-ブロモ-4-{4-[(1H-インダゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(333); 4-{4-[(1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(334); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(335); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(336); 4-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(337); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(338); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(339); 6-クロロ-4-{4-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(340); 6-クロロ-4-{4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(341); 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(342); 4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(343); 6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(344); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(345); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(2-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(346); 4-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(347); 6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(348); 4-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(349); 6-クロロ-4-{4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(350); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(351); 4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(352); 6-クロロ-4-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(353); 6-クロロ-4-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(354); 6-クロロ-4-(4-{[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(355); 6-クロロ-4-{4-[(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(356); 6-クロロ-4-{4-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(357); 6-クロロ-4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(358); 4-{4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(359); 4-{4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(360); 6-クロロ-4-{4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(362); 8-{4-[(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(363); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(364); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(365); 6-ブロモ-4-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロ���シフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(366); 6-ブロモ-4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(367); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(368); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(369); 6-クロロ-4-{4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(370); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(371); 6-ブロモ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(372); 6-ブロモ-4-{4-[(1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(373); 6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-{4-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(374); 6-クロロ-4-(4-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(375); 6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-{4-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(376); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルブチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(377-378); 6-クロロ-4-{4-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(379); 6-ブロモ-4-{4-[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(380); 6-クロロ-4-(4-{[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(381); 6-クロロ-4-{4-[シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(382-383); 4-{4-[(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(384); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(385); 6-クロロ-1-メチル-4-{4-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(386); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(387-388); 4-{4-[(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(389); 6-ブロモ-4-{4-[(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(390); 6-クロロ-4-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(391); 8-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(392); 4-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(393); 8-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(394); 4-{4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(395); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(396); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メ
トキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(397); 4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(398); 8-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(399); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(400); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ピリミジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(401); 4-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(402); 4-{4-[(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(403); 5-メチル-8-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(404); 8-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(405-407); 5-メチル-8-{4-[(4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(408); 8-{4-[ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(409); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(410); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(411); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(412); 4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(413); 8-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(414); 5-メチル-8-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(415); 8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(416); 6-クロロ-4-{4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(417); 8-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル(418); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(419); 6-クロロ-4-{4-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(420); 6-クロロ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(421); 6-クロロ-4-{4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(422); 6-クロロ-4-{4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(423); 6-クロロ-4-{4-[(4-シアノ-2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(424); 6-クロロ-4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(425); 4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(426); 4-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン(427); 6-ブロモ-4-{4-[(S)-(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(428); 6-ブロモ-4-{4-[(4-クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(429); 6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(430); 6-ブロモ-1-メチル-4-{4-[(4-メチルフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(431);または8-{4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(432)である、式(I)の化合物、またはその塩を提供する。
【００３３】
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００３４】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００３５】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
【００３６】
本明細書で用いるフレーズ「化合物および/またはその塩」は、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩、またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物および/またはその塩には、式(I)の化合物;2つの式(I)の化合物;式(I)の化合物の塩;式(I)の化合物、および1つ以上の式(I)の化合物の塩;および2つ以上の式(I)の化合物の塩を含む。
【００３７】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれの原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００３８】
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００３９】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々にまたはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００４０】
本明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４１】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化２】
2021528469.tif 000004
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
【００４２】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、およびIをいう。
【００４３】
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
【００４４】
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
【００４５】
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有し得る炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を包含することを意味する。フルオロアルキル基の代表例には、以下に限定されないが、-CF3および-CH2CF3が挙げられる。
【００４８】
用語「シアノアルキル」は、1つ以上のシアノ基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」には、-CH2CN、-CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが挙げられる。
【００４９】
用語「アミノアルキル」は、1つ以上のアミン基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「アミノアルキル」には、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが挙げられる。
【００５０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル基で置換された分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、-CH2OH、-CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが挙げられる。
【００５１】
用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。
【００５２】
用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。そのような基の例として、エチニルが挙げられる。例えば、「C2-6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。
【００５３】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子より1個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(-OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００５５】
用語「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、酸素結合(-O-)を介して結合する、上記に記載のフルオロアルキル基を表す。例えば、「C1-4フルオロアルコキシ」は、C1、C2、C3、およびC4フルオロアルコキシ基を包含することを意図する。
【００５６】
用語「アルカニル」は、コアまたは骨格構造への2つの結合点を有する飽和炭素鎖をいう。アルカニル基は、nが1以上の整数である、-(CH2)n-の構造を有する。アルカニル結合の例には、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、および-(CH2)2-4-が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
【００５８】
式(I)の化合物は塩を形成し得て、その塩もまた本発明の範囲である。特に断りが無い限り、発明に関する化合物への言及はその1つ以上の塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機の酸および塩基により形成される酸塩および/または塩基塩を表す。さらに、用語「塩」には、例えば式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を有する場合には、双性イオン(分子内塩)が含まれ得る。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を一定量の酸または塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
【００５９】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)から調製される酢酸塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸から調製)、臭化水素酸塩(臭化水素から調製)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸から調製)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸から調製)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸から調製)、スルホン酸塩(例えば本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えばトシレート)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００６０】
塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、試薬(例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)、およびその他の基)により四級化されていてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００６１】
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。式(I)の化合物は、凍結乾燥により固体として提供され得る。
【００６２】
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【００６３】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて周知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【００６４】
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99%以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得て、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物もまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
【００６５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００６６】
「治療上の有効量」とは、DGKαおよび/またはDGKζの阻害剤として作用するのに効果的な、またはウイルス感染症および増殖性障害(例えばがん)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【００６７】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(C)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されているものと類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することが出来る。
【００６９】
式(I)に記載の化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
【００７０】
また、本発明には、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩;および毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【００７１】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００７２】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００７３】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【００７４】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。添加剤の例として、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００７５】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【００７６】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
【００７７】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
【００７８】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン)のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロール)を包含し得る。
【００７９】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
【００８０】
少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つの医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しで、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【００８１】
また、式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に運搬され得る。注射形態の例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００８２】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【００８３】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【００８４】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００８５】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸)を用いて製造され得る。
【００８６】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【００８７】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
【００８８】
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回のサイクルが挙げられる。
【００８９】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供されてもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから選択される添加剤を適宜包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
【００９１】
(有用性)
式(I)の化合物は、がんの治療に有用である。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防において、同時、別々または連続で用いる、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、別の治療薬の組み合わせ医薬を提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連する病状に罹患しているか、または感染しやすい患者の治療方法を提供する。多数の病状が治療され得る。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を患者に投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症および増殖性疾患(例えばがん)を治療または予防するために用いられてもよい。
【００９４】
式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、T細胞におけるDGKの標的阻害に関連するあらゆる疾患または病状の治療または予防に有用である。その疾患または病状にはウイルスおよびその他の感染症(例えば、皮膚感染症、GI感染症、尿路感染症、泌尿性器感染症、全身性感染症)、および増殖性疾患(例えばがん)が含まれる。式(I)の化合物および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、およびより好ましくはヒトに投与し得る。この化合物または医薬組成物を患者に送達するために、あらゆる投与方法が用いられてもよい。ある実施態様において、式(I)の化合物または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施態様において、式(I)または少なくとも式(I)の化合物を含む医薬組成物は、非経口的に投与される。
【００９５】
式(I)の化合物は、ジアシルグリセロールキナーゼαおよびζ(DGKα/ζ)の活性を阻害し得る。例えば、式(I)の化合物は、DGKαおよびDGKζの調節が必要な細胞または個体において、阻害量の式(I)の化合物、またはその塩を投与することでDGKαおよびDGKζの活性を阻害するために用いられ得る。
【００９６】
本発明はさらに、活性または発現(例えば個体(例えば患者)におけるDGKαおよびDGKζの異常活性および/または過剰発現)に関する疾患を、その治療が必要な個体に、治療上有効量または用量の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することにより治療する方法を提供する。疾患の例には、直接的または間接的にDGKαおよびDGKζ酵素の発現または活性(例えば過剰発現または異常活性)が関わるあらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。またDGKαおよびDGKζ関連疾患には、DGKαおよびDGKζ酵素活性を調節することにより予防、改善、または回復し得る、あらゆる疾患、障害または病状が含まれ得る。DGKαおよびDGKζ関連疾患の例には、がんおよびウイルス感染症(例えばHIV感染症、肝炎B、および肝炎C)が挙げられる。
【００９７】
ある態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与前に連続的に投与される。別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と同時に投与される。また別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与後に続けて投与される。
【００９８】
別の態様において、式(I)の化合物は、免疫腫瘍薬剤と共に製剤されてもよい。
【００９９】
免疫腫瘍薬剤には、例えば、低分子薬、抗体、またはその他の生物学的分子または低分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍薬剤の例には、以下に限らないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが含まれる。ある態様において、抗体とはモノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体とはヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１００】
ある態様において、免疫腫瘍薬剤とは、T細胞上の(i) (共刺激を含む)刺激受容体のアゴニスト、または(ii) (共阻害性を含む)阻害性シグナルのアンタゴニストであり、両方とも結果として(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとして称される)抗原特異的T細胞応答を増幅する。
【０１０１】
特定の刺激分子および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）に属す。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはB7ファミリーであり、これには、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、およびB7-H6が含まれる。共刺激受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの別のファミリーとは、同種TNF受容体ファミリーに結合するTNFファミリー分子であり、これにはCD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
【０１０２】
ある態様において、T細胞応答は、式(I)の化合物および1つ以上の下記との組み合わせにより刺激され得る。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質アンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤)、例えばCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4、および
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
【０１０３】
がん治療のために、式(I)の化合物と組み合わせられ得る別の薬剤には、NK細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれ得る。例えば、式(I)の化合物は、例えばリリルマブといったKIRのアンタゴニストと組み合わされ得る。
【０１０４】
組み合わせ治療に用いる、さらに別の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害または激減させる薬剤を含み、以下に限定されないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えばRG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体が挙げられる。
【０１０５】
別の態様において、式(I)の化合物は、ポジティブな共刺激受容体を結合させるアゴニスティック薬剤、抑制性受容体を介したシグナル伝達を減衰させるブロッキング剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる1つ以上の薬剤、腫瘍微小環境において、異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、抑制性受容体の関与（例えばPD-L1/PD-1相互作用）のブロック、Tregs細胞の激減または阻害（例えば抗CD25モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）の使用、または体外での抗CD25ビーズの枯渇による）、IDOのような代謝酵素の阻害、またはT細胞アナジーまたはT細胞の枯渇の回復/阻止）、および自然免疫活性化および/または腫瘍部分の炎症を引き起こさせる薬剤の1つ以上を用いて使用され得る。
【０１０６】
ある態様において、免疫腫瘍薬剤は、CTLA-4アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCTLA-4抗体である。適切なCTLA-4抗体には、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブが挙げられる。
【０１０７】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-1抗体である。適切なPD-1抗体には、例えば、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、またはMEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)が挙げられる。免疫腫瘍薬剤には、PD-1結合への特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（CT-011）もまた挙げられ得る。PD-1受容体をターゲットとした別のアプローチには、IgG1のFc部分を融合させたPD-L2（B7-DC）の細胞外ドメインからなる組み換えタンパク質があり、AMP-224と称される。
【０１０８】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、PD-L1アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックPD-L1抗体である。適切なPD-L1抗体には、例えば、MPDL3280A(RG7446; WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、およびMSB0010718C(WO2013/79174)が挙げられる。
【０１０９】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、LAG-3アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックLAG-3抗体である。適切なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP-731またはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)が挙げられる。
【０１１０】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD137(4-1BB)アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD137抗体である。適切なCD137抗体には、例えば、ウレルマブおよびPF-05082566(WO12/32433)が挙げられる。
【０１１１】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、GITRアゴニストであり、例えばアゴニスティックGITR抗体である。適切なGITR抗体には、例えばBMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK-4166(WO11/028683)が挙げられる。
【０１１２】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、IDOアンタゴニストである。適切なIDOアンタゴニストには、例えばINCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモド、BMS-986205、またはNLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)が挙げられる。
【０１１３】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40アゴニストであり、例えばアゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40抗体には、例えばMEDI-6383またはMEDI-6469が挙げられる。
【０１１４】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、OX40Lアンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックOX40抗体である。適切なOX40Lアンタゴニストには、例えばRG-7888(WO06/029879)が挙げられる。
【０１１５】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アゴニストであり、例えばアゴニスティックCD40抗体である。さらに別の実施態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD40アンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックCD40抗体である。適切なCD40抗体には、例えばルカツムマブまたは、ダセツズマブが挙げられる。
【０１１６】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、CD27アゴニストであり、例えば、アンタゴニスティックCD27抗体である。適当なCD27抗体には、例えばバルリルマブが挙げられる。
【０１１７】
別の態様において、免疫腫瘍薬剤で、B7H3に対する薬とは、MGA271(WO11/109400)である。
【０１１８】
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。上記の治療薬の投与を、更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)と合わせて、組み合わせ治療を行なうことも出来る。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことが出来る。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１１９】
本明細書で用いる用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意図する。一部の実施態様において、エクスビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)から摘出した組織サンプルの一部であり得る。一部の実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。一部の実施態様において、インビボ細胞は、生物(例えば哺乳動物)中の生きた細胞である。
【０１２０】
本明細書で用いる用語「接触」は、インビトロシステムまたはインビボシステムの指示された部分の接合をいう。例えば、DGKαおよびDGKζ酵素と式(I)の化合物を「接触」させることは、本発明の化合物をDGKαおよびDGKζを持つ個体または患者(例えばヒト)に投与すること、ならびに、例えば、細胞を含むサンプルまたはDGKαおよびDGKζ酵素を含む精製物に式(I)の化合物を導入することが挙げられる。
【０１２１】
用語「DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、T細胞におけるジアシルグリセロールキナーゼαおよび/またはジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKαおよびDGKζ)の活性の阻害が可能であり、T細胞に刺激をもたらす薬剤をいう。DGKαおよびDGKζ阻害剤は、可逆性または不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤であり得る。「可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでDGKαおよびDGKζ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性DGKαおよびDGKζ阻害剤」は、酵素と共有結合を形成することにより、不可逆的にDGKαおよびDGKζ酵素活性を損なわせる化合物である。
【０１２２】
式(I)の化合物で治療されてもよいがんのタイプには、以下に限らないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、血液がん、肺がん、骨がんが含まれる。そのようながんのタイプの例には、神経芽腫、腸癌（例えば、直腸がん、結腸がん、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、脳 腫瘍例えば神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
【０１２３】
DGKαおよびDGKζに関する疾患、障害または病状の治療に、1つ以上の別の医薬品または治療方法(例えば、抗ウイルス薬、化学療法剤またはその他の抗がん剤、免疫エンハンサー、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM-CSF)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤)が、式(I)の化合物と適宜組み合わせて用いられ得る。上記薬剤は、本化合物と単一の投与形態で組み合わせ得るか、または薬剤を同時、または順に異なる投与形態で投与され得る。
【０１２４】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えばアルキル化剤(以下に限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含む)、例えばウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが含まれる。
【０１２５】
黒色腫の治療において、式(I)の化合物と組み合わせて用いる適切な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)が挙げられ、適宜その他の化学療法剤(例えばカルムスチン(BCNU)およびシスプラチン);DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンから成る「Dartmouthレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、およびDTIC、テモゾロミドまたはヤーボイTMの組み合わせ)と共に用いる。また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、免疫療法薬(例えばサイトカイン(インターフェロンα、インターロイキン2、および腫瘍壊死因子(TNF)など))とも組み合わせられ得る。
【０１２６】
また式(I)の化合物は、黒色腫の治療において、ワクチン療法とも組み合わせて用いられ得る。抗黒色腫ワクチンは、ウイルスにより引き起こされる疾患(例えばポリオ、麻疹、およびムンプス)を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンと幾つかの点で類似している。弱毒化させた黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して体の免疫系を刺激し、黒色腫細胞を破壊してもよい。
【０１２７】
腕または脚に限定された黒色腫もまた、1つ以上の式(I)の化合物を含む薬剤を組み合わせて、温熱灌流療法を用いて処理され得る。この治療プロトコルでは、一時的に疾患部位の四肢の循環系を体の他の循環系から独立させ、該当四肢の動脈に高濃度の化学療法剤を注入することで、内臓に曝せば深刻な副作用を起こし得る高用量を腫瘍部位に投与する。通常、この治療では体液を38.9℃〜40℃に加温させる。メルファランがこの化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これには腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤も用いられ得る。
【０１２８】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤(以下に限らないが葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)、例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１２９】
適切な化学療法剤またはその他の抗がん剤にはさらに、例えば、ある自然生成物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFNα)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１３０】
その他の細胞障害性薬剤には、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、およびドロロキシフェンが含まれる。
【０１３１】
また、適切な細胞障害性薬剤には、例えばエピポドフィロトキシン;抗悪性腫瘍酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位複合体(例えばシスプラチンおよびカルボプラチン);生物反応修飾物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;および造血成長因子がある。
【０１３２】
その他の抗がん剤には、抗体医薬、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、共刺激分子に対する抗体(例えばCTLA-4、4-1BBおよびPD-1)、またはサイトカインに対する抗体(IL-1OまたはTGF-β)が挙げられる。
【０１３３】
またその他の抗がん剤には、免疫細胞移動を遮断する抗がん剤、例えばケモカイン受容体(例えばCCR2およびCCR4)に対するアンタゴニストも挙げられる。
【０１３４】
またその他の抗がん剤には、免疫系を増強させる抗がん剤、例えばアジュバントまたは養子T細胞移植も挙げられる。
【０１３５】
抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を適宜含み得る。「シグナル伝達阻害剤」は、がん細胞の正常機能においてシグナル伝達経路中の1つ以上の重要なステップを選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適切なSTIには、以下に限らないが、(i)bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えばSTI 571(グリベック(登録商標));(ii)上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]、およびAbgenix: ABX-EGF);(iii)her-2/neu受容体阻害剤(例えばファルネシル基転移酵素阻害剤(FTI)(例えばL-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995));(iv)AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤(例えばラパマイシン(例えばSekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513(2000)を参照));(v)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えばフラボピリドールおよびUCN-O1(例えばSausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照);および(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えばLY294002(例えばVlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照))が挙げられる。あるいは、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つの式(I)の化合物は、別々の医薬組成物に配合され得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIは、同時または順に患者に投与され得る。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つのSTIが初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのSTIが同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/またはSTIが用いられる場合、化合物は任意の順序で投与され得る。
【０１３７】
さらに本発明は、患者の慢性ウイルス感染症を治療する、少なくとも1つの式(I)の化合物、適宜少なくとも1つの化学療法剤、および適宜少なくとも1つの抗ウイルス薬を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
また、有効量の上記医薬組成物の投与による患者の慢性ウイルス感染症の治療方法を提供する。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時または順に患者に投与される。言い換えれば、少なくとも1つの式(I)の化合物が初めに投与され得るか、少なくとも1つの化学療法剤が初めに投与され得るか、または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの化学療法剤が同時に投与され得る。さらに、1つ以上の式(I)の化合物および/または化学療法剤が用いられる場合、化合物は任意の順で投与され得る。同様に、あらゆる抗ウイルス薬またはSTIは、式(I)の化合物の投与と比較して、任意の時点で投与され得る。
【０１４０】
本組み合わせ治療を用いて治療され得る慢性ウイルス感染症には、以下に限らないが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染症(例えばマラリア)は、寄生虫症の治療で公知の化合物を抗ウイルス薬の代わりに適宜加えて、上記の方法により治療され得る。
【０１４１】
式(I)の化合物と組み合わせた使用が検討される適切な抗ウイルス薬には、ヌクレオシド系およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害薬およびその他の抗ウイルス薬が含まれ得る。
【０１４２】
適切なNRTIの例には、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddI);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビルピボキシル[ビス(POM)-PMEA];ロブカビル(BMS-180194);BCH-I0652;エムトリシタビン[(-)-FTC];β-L-FD4(β-L-D4Cとも称され、名称はβ-L-2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-シチジンである);DAPD、((-)-β-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)が挙げられる。代表的で適切なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587);デラビルジン(BHAP、U-90152);エファビレンツ(DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリドA(NSC-675451)およびBが挙げられる。代表的で適切なプロテアーゼ阻害薬には、サキナビル(Ro 31-8959);リトナビル(ABT-538);インジナビル(MK-639);ネルフィナビル(AG-1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS-234475);DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;およびAG-1549が挙げられる。その他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissum Project No.11607が挙げられる。
【０１４３】
また本発明は、例えば、DGKαおよびDGKζ関連疾患または障害、および本明細書に記載のその他の疾患の治療または予防において有用な医薬キットを含み、それには治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を包含する、1つ以上の容器を含む。そのようなキットには、さらに、所望により、1つ以上の様々な従来の医薬キットの構成要素(例えば、1つ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、別の容器)が含まれ、それらは当業者にとって容易に明らかである。投与すべき成分量、投与指針、および/または成分の混合指針を示す、添付文書またはラベルのいずれかでの説明書もキットに含まれ得る。
【０１４４】
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第1治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、上記した治療薬に更に他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を組み合わせて、の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
【０１４５】
本発明は、治療上有効な量の1つ以上の式(I)の化合物を含み、1つ以上の医薬的に許容さ
れる担体（添加剤）および/または希釈剤、および所望により上記の1つ以上の別の治療薬と共に製剤化される医薬的に許容される組成物もまた提供する。
【０１４６】
本発明の化合物は、本明細書に記載のあらゆる用途のために、任意の適切な手段(例えば、経口投与(例えば錠剤、カプセル(それぞれ徐放性製剤または時限放出型製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む)、シロップ、およびエマルジョン);舌下投与;口腔投与;非経口投与(例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または点滴技法(例えば、無菌注射剤水溶液または非水溶液または懸濁液));経鼻膜への投与を含む経鼻投与(例えば吸入スプレー);局所投与(例えばクリーム製剤または軟膏の形態);または直腸投与(例えば坐薬形態))により投与され得る。これらは単体で投与されてもよいが、一般には選択された投与経路および標準的な薬学的基準を基に選ばれた医薬担体と共に投与される。
【０１４７】
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される物質、組成物または、ビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、加工助剤（例えば滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入剤が挙げられ、それらはある臓器、または体の一部から異なる臓器へ、または異なる体の一部への特定の化合物の運搬または送達に関与する。各担体は製剤中の他の成分(すなわち、投与方法および投与形態の性質によって異なるアジュバント、賦形剤またはビークル(例えば希釈剤、防腐剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤用薬)を含む)と相溶し得るという意味、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。
【０１４８】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物と、少なくとも1つの別の医薬的に許容される担体を組み合わせて含む組成物を意味する。
【０１４９】
医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に周知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Allen, L. V. Jr. et al.  Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressに記載されている。
【０１５０】
本発明の化合物の投与計画は、既知の要因(例えば特定の薬剤の薬力学特性およびその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重;症状の性質および範囲;併用治療の種類;治療の頻度;投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および所望の効果)により当然異なる。
【０１５１】
一般的なガイダンスでは、各活性成分の1日経口用量は、意図した効果を得るために用いる際、約0.001〜約5000mg/日、好ましくは約0.01〜約1000mg/日、最も好ましくは約0.1〜約250mg/日の間の範囲となる。静脈内投与における定速注入の最も好ましい用量は、約0.01〜約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、1日1回の用量で投与され得るか、または1日の総用量を2回、3回、または4回に分割した用量を投与され得る。
【０１５２】
本化合物は一般に、意図した投与形態(例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤)に対して適切に選択され、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または(本明細書で医薬担体と総称される)担体との混合物で投与され、従来の薬学的基準と一致するものである。
【０１５３】
投与に適切な剤形(医薬組成物)は、投与単位あたり約1mg〜約2000mgの活性成分を包含し得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量の約0.1〜95%の重量で存在する。
【０１５４】
典型的な経口投与用のカプセルには、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)、ラクトース(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)が含まれる。この混合物は60メッシュで篩過され、No.Lのゼラチンカプセルに充填される。
【０１５５】
典型的な注射製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)を無菌状態でバイアルに加え、無菌状態で凍結乾燥および密封することで製造される。使用の際は、バイアルの内容物を生理食塩水(2mL)と混合し、注射製剤を調製する。
【０１５６】
本発明は、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を活性成分として、単体、または医薬担体との組み合わせで含む医薬組成物をその範囲に含む。本発明の化合物は、単体、本発明の他の化合物との組み合わせ、または1つ以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤またはその他の医薬活性物質)との組み合わせで適宜使用され得る。
【０１５７】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法により医薬的に許容され得る投薬形態にて製剤化される。
【０１５８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性がなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して所望の治療効果を得るために有効な活性成分の量を含むように変更され得る。
【０１５９】
選択される投与量レベルは、用いる本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、用いる特定の化合物の投与経路、投与時間、排泄または代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いる特定化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および/または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態、ならびに既往歴、および医学分野では公知の要素を含む、様々な要素に依存する。
【０１６０】
当分野における通常の技術常識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、目的の治療効果を得るために、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができ、目的の効果が得られるまで徐々に投与量を増大させることができる。
【０１６１】
一般的に、本発明の化合物の適切な1日用量とは、治療効果を得るために有効な最低用量の化合物量である。そのような有効用量は、一般的に、上記の要素によって決定される。一般的に、患者への本発明の化合物の用量は、経口、静脈内、脳室内および皮下投与では、約0.01〜約50 mg/kg 体重/日である。
【０１６２】
所望により、活性化合物の効果的な1日用量は、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上に分割した投与量で、1日を通して適当な間隔で、適宜単位投与形態で投与され得る。本発明のある態様において、投薬は1日1回である。
【０１６３】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
【０１６４】
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
【０１６５】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは、下記に記載されている。本スキームは、実例であり、当業者が本明細書に記載の化合物を製造するために用い得る、可能な技法の制限を目的とするものではない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者に明白である。一般スキームに記載の方法により製造された本発明の化合物の実施例は、以下に記載の実施例セクションで示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に公知の技法により行われ得る。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物またはジアステレオマーをキラル相分取HPLCで分離することにより製造され得る。あるいは、化合物は、エナンチオマーリッチまたはジアステレオマーリッチな生成物を与える公知の方法により製造され得る。
【０１６６】
本セクションに記載の反応および技法は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ−クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、存在する置換基が適さない場合、代替案が必要とされる。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてWutsおよびGreene著のGreene's Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007)が挙げられる。
【実施例】
【０１６７】
下記の実施例は特定の、および好ましい本発明の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記で定義される。共通の中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用であり、順次名前を付けられ(例えば、中間体1、中間体2など)、省略される(例えば、Int.1またはI1、Int.2またはI2など)。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討(例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作および精製の容易さ、より高い収率、触媒の容易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性、およびステップ数の削減など)に基づいて望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。重水素化ジメチルスルホキシドで測定した1H NMRデータは、データ処理において水抑制を用いた。記載のスペクトルは、水抑制の効果のため補正されていない。3.35ppmの水抑制周波数に隣接するプロトンは、シグナル強度が減少されて示された。
【０１６８】
(略語)
【表１】
2021528469.tif 000005
【表２】
2021528469.tif 000006
【０１６９】
中間体1
2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-オール
【化３】
2021528469.tif 000007
エチル3-アミノピコリネート(1.71g、10.29mmol)および(2-ニトロエテン-1,1-ジニル)ビス(メチルスルファン)(1.75g、10.59mmol)を無溶媒で混合し、130℃で融解させた。44時間後、得られた反応混合物を室温に冷却し、過剰のジエチルエーテルで撹拌した。橙色固体を濾紙上で回収した(1.7g、68%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.4, 5.0Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)
【０１７０】
中間体2
4-クロロ-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン
【化４】
2021528469.tif 000008
室温で、2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-オール(1.5g、6.32mmol)および塩化ホスホリル(8.84mL、95mmol)を合わせて、次いで撹拌しながら50℃で終夜加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと加えた。橙色固体を濾紙上で回収し、真空乾燥し、中間体2(1g、62%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.06 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 4.2Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)
分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、粒子径 3.0μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.7分、256、258(M+H)
【０１７１】
中間体3
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン
【化５】
2021528469.tif 000009
4-クロロ-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン(0.8g、3.13mmol)/ジクロロメタン(15.64mL)の溶液に、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(0.992g、3.44mmol)およびトリエチルアミン(0.436mL、3.13mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MS分析により反応が完了したことを決定した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、黄色固体として得た(0.7g、44%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.71 (dd, J=4.2, 1.7Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.6, 4.2Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.73-3.60 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 7H) 
LC/MS分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、粒子径 3.0μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 4.1分、508(M+H)
【０１７２】
中間体4
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化６】
2021528469.tif 000010
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン(0.69g、1.359mmol)を酢酸(13.59mL)に溶解し、黄色懸濁液を得た。過酸化水素(0.166mL、1.631mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(0.067g、0.204mmol)を順に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーを行った(0〜80%酢酸エチル/ヘキサン)。白色固体(400mg、62%)を単離した。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.54-8.48 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 4H), 7.02 (t, J=8.7Hz, 4H), 4.34 (s, 1H), 3.72 (br. s., 4H), 2.65 (d, J=4.4Hz, 4H);分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、粒子径 3.0μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.3分、478(M+H)
【０１７３】
中間体5
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン
【化７】
2021528469.tif 000011
丸底フラスコ中、4-クロロ-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン(1g、3.91mmol)および1-ベンズヒドリルピペラジン(0.987g、3.91mmol)をジクロロメタン(19.56mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.545mL、3.91mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、表題化合物(1.5g、3.2mmol、81%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.66 (dd, J=4.1, 1.6Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.69-3.60 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.59 (s, 3H);分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、粒子径 3.0μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.6分、472(M+H)
【０１７４】
中間体6
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化８】
2021528469.tif 000012
丸底フラスコ中、4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(メチルチオ)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン(1.5g、3.18mmol)を酢酸(31.8mL)に溶解し、黄色懸濁液を得た。過酸化水素(0.389mL、3.82mmol)、続いてタングステン酸ナトリウム二水和物(0.157g、0.477mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで30℃で72時間加熱した。LC/MSにて、所望の生成物に一致する単一なピークが示された。揮発性成分を高真空下で除去し、表題化合物(1.4g、3.2mmol、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 4.3Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6Hz, 4H), 7.32 (t, J=7.3Hz, 4H), 7.25-7.17 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.51 (d, J=4.2Hz, 4H), 2.58-2.52 (m, 4H hidden by residual DMSO);分析LC/MS条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%Bで0.5間溶出後、0〜100%Bで4分かけて溶出し、100%Bで0.5間溶出; 流速： 1mL/分;分析LC/MSの結果は表題化合物と一致した。: 3.5分、440(M-H)、442(M+H)
【０１７５】
中間体7
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化９】
2021528469.tif 000013
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(2.50g、8.93mmol)/アセトニトリル(89mL)を入れた丸底フラスコ(500mL)に、DIEA(9.4mL、53.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を数分間撹拌した。DIEA添加後、得られた反応混合物は均一溶液になった。塩化ホスホリル(3.3mL、35.4mmol)を反応混合物に加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(2.68g、11.77mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、暗帯褐色かつ不均一な混合物を得た。揮発性溶媒は、ロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。この反応残渣に、氷およびリン酸水素二カリウム溶液(1.5M)を加え、混合物をジクロロメタンおよびクロロホルムに分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせてリン酸水素二カリウム、HCl(1N)、次いでリン酸水素二カリウムおよび食塩水の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、褐色固体(〜3.1g)を得た。この固体をクロロホルム/ジクロロメタンに再溶解し、シリカゲル(9.8g)に吸着させた。この物質を、83gのシリカゲルスラリーを用いたクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ジクロロメタンでロードし、2%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて溶媒を減圧除去し、表題化合物(1.922g、72%)を得た。1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.75 (s, 3H);分析LC/MS条件: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm);分析LC/MSの結果は表題化合物と一致した。1.3分、298、300(M+H)
【０１７６】
中間体8
tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０】
2021528469.tif 000014
2-フェニル臭化ベンジル(2.264g、9.16mmol)をDMF(70mL)に溶解した。次に、1-BOC-ピペラジン(1.717g、9.22mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.272g、9.20mmol)を加えた。反応容器に蓋をし、得られた反応混合物を室温で終夜(21時間)撹拌した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチル(1x)で抽出した。抽出した有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、中間体8を無色の油状物として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: (0.1%TFA含有)、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.24分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 353.3; 1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 7.51 (dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 7H), 7.21-7.28 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)
【０１７７】
中間体9
1-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン・TFA
【化１１】
2021528469.tif 000015
tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.219g、9.13mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、次いでTFA(50.0mL)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応混合物にトルエンを加え、揮発性溶媒を減圧除去し、過剰なTFAの除去を促進させた。トルエンへの溶解および揮発性溶媒の除去を繰り返した。油状物生成物を固体に変化させるため、酢酸エチル、ヘキサン、およびジエチルエーテルを加え、半固体の無色沈殿を得た。溶媒を除去し、生成物を室温で減圧乾燥し、中間体9を無色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分かけて溶出後、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=0.92分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 253.2; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.65 (br. s., 2H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.20-7.32 (m, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.08 (br. s., 4H), 2.52-2.71 (m, 4H)
【０１７８】
中間体10
tert-ブチル4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１２】
2021528469.tif 000016
【０１７９】
中間体I-10A: 1-(ヨードメチル)ナフタレン
【化１３】
2021528469.tif 000017
1-(クロロメチル)ナフタレン(1.5g、8.49mmol)をアセトン(54mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(1.52g、10.14mmol)を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を1.25時間加熱還流した。得られた反応混合物を冷却し、セライト濾過した。濾液の溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。反応生成物をジエチルエーテルに溶解し、別のセライトに濾過し、残存の塩を除去した。溶媒を再びロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、1-(ヨードメチル)ナフタレン(2.25g)を琥珀色固体として得た。NMRによる推定純度は、80〜85%であった。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.16-8.13 (m, 1.0H), 7.99 (d, J=8.2Hz, 1.0H), 7.91 (d, J=8.4Hz, 1.0H), 7.74-7.71 (m, 1.2H), 7.70-7.66 (m, 1.2H), 7.56 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1Hz, 1.1H), 7.42 (dd, J=8.1, 7.2Hz, 1.0H), 5.13 (s, 2.0H)
【０１８０】
中間体10:
1-(ヨードメチル)ナフタレン(2.248g、8.39mmol)をDMF(70mL)および1-BOC-ピペラジン(1.586g、8.52mmol)に溶解した。炭酸カリウム(1.164g、8.42mmol)を加え、反応容器に蓋をした。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒はロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、得られた反応残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機抽出層を水および食塩水の混合物、次いで食塩水のみで順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧除去し、橙色の油状物を得た。橙色油状物は、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(0%〜10%酢酸エチル/ジクロロメタンのグラジエントで溶出)を用いて精製した。精製した生成物のフラクションを合わせてtert-ブチル4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.46g)を無色の油状物として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=0.88分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 327.2; 1H NMR(アセトニトリル-d3) δ8.28-8.35 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.34-2.48 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)
【０１８１】
中間体11
1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン
【化１４】
2021528469.tif 000018
tert-ブチル4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.41g、7.38mmol)をジクロロメタン(37mL)に溶解した。次に、TFA(37.0mL)を加え、反応容器に窒素雰囲気下で蓋をした。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。トルエン(70mL)を得られた反応混合物に加え、揮発性溶媒を減圧除去した。ジクロロメタンおよびトルエンをこの混合物に加えた。揮発性溶媒を減圧除去し、過剰なTFAの除去を促進させた。生成物をクリームベージュ色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=0.68分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 227.1。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 2H), 8.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.87-8.06 (m, 2H), 7.39-7.69 (m, 4H), 4.26 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 4H), 2.91 (br. s., 3H)
【０１８２】
中間体12
エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート
【化１５】
2021528469.tif 000019
メカニカルスターラー、滴下漏斗および熱電対温度プローブを取り付けた三口丸底フラスコ(250mL)中、エチル3-アミノピコリネート(8.0g、48.1mmol)を水(66mL)に懸濁させた。硫酸(1.7mL、31.9mmol)および酢酸(3.31mL、57.8mmol)をゆっくりと加える間、温度を制御するためにフラスコを室温の水浴に浸けた。得られた反応混合物に、臭素(2.5mL、48.5mmol)/酢酸(17.5mL、306mmol)の溶液を周囲温度で激しく撹拌しながら15分かけて加える間、反応混合物の内部温度を23℃未満に保った。水浴を外し、得られた反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応懸濁液を濾過し、少量の水で濯ぎ、次いで室温で減圧乾燥し、中間体12(9.305g)を黄色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.94分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 245.0; 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (br. s., 2H), 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H)
【０１８３】
中間体13
エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート
【化１６】
2021528469.tif 000020
エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(1.31g、5.35mmol)をTHF(6mL)に溶解し、続いて酢無水物(1.6mL、16.96mmol)を加えた。得られた反応混合物は、懸濁液/一部溶液であった。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、加熱還流した。反応混合物は、15分以内に均一溶液になった。反応混合物を4時間還流した。反応揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。少量の酢酸エチルを反応残渣に加え、無色に近い固体を濾過し、減圧乾燥し、中間体13(787mg)を得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.98分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 287.0; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H)
濾液の溶媒を除去し、さらに生成物(695mg、純度87%)を得た。
【０１８４】
中間体14
エチル3-アセトアミド-6-シアノピコリネート
【化１７】
2021528469.tif 000021
Biotageマイクロ波バイアル(2.5mL)に、シアン化銅(I)(86mg、0.960mmol)およびエチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(200mg、0.697mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)を加えた。撹拌子を加え、バイアルに窒素下で蓋をした。得られた反応混合物をBiotageイニシエーターマイクロ波(吸収レベル:normal)で200℃8分間加熱した。得られた反応混合物を丸底フラスコに移し、溶媒を真空ポンプ/ロータリーエバポレーターの組み合わせを用いて減圧除去した。得られた褐色残渣を、DCMを含む酢酸エチル(25mL)でトリチュレートし、この懸濁液をセライト濾過した。濾液の溶媒を除去し、粗製生成物(102mg)を黄色固体として得た。得られた粗製生成物をBiotage Isolera Oneシステム(Isco RediSep シリカゲルカートリッジ(4g)、グラジエント: 1%酢酸エチル〜10%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、溶媒を減圧除去し、純粋な生成物(84mg)を無色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.92分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 234.1; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H)
【０１８５】
中間体15
エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化１８】
2021528469.tif 000022
エチル3-アセトアミド-6-シアノピコリネート(20mg、0.086mmol)をDMF(0.85mL)に溶解した。次に、炭酸セシウム(39.1mg、0.120mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(9μL、0.144mmol)を加えた。反応容器に蓋をし、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物をアセトニトリル(2.8mL)で希釈し、0.45μmシリンジフィルターで濾過した。濾液の揮発性溶媒を除去し、次いでDCM/酢酸エチルでトリチュレートし、再び0.45μmシリンジフィルターで濾過し、塩を除去した。揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、粗製生成物を琥珀色油状物として得た。この油状物をプロトンNMRのために重水素化クロロホルムに溶解した。プロトンNMRでは、束縛回転の特性(回転異性体)が示された。1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.65-8.01 (m, 2H), 4.32-4.56 (m, 2H), 3.43 (br. s., 1H), 3.22 (s, 2H), 2.26 (br. s., 1H), 1.82 (s, 2H), 1.34-1.50 (m, 3H); 13C DEPTスペクトルが37ppmでのNメチル化シグナルと一致した。
揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、NMRのサンプルを回収し、そのサンプルをDMF/アセトニトリルの混合物(1mL、1:1)に溶解した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜30%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は、17.9mgであり、LCMS分析による推定純度は、99%であった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 結果: 保持時間=1.11分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 248.0
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.01分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 248.0
【０１８６】
中間体16
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１９】
2021528469.tif 000023
丸底フラスコ(25mL)に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)(3.0mL、1.500mmol、0.5M)/トルエンを加えた。フラスコを窒素下に置き、-78℃に冷却した。KHMDSの溶液に、エチル6-シアノ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(333mg、1.347mmol)/THF(13.5mL)の溶液を約23分かけてカニューレで加えた。-78℃で20分後、ドライアイス浴を外し、この反応混合物を1.25時間かけて室温に加温した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルをさらに加えた。反応混合物を優しく振り混ぜて分配し、水層を小さい三角フラスコに回収した。水層(〜20mL)を1N塩酸(1.6mL)で酸性化した。細かい黄色沈殿を濾過し、脱イオン水(〜2mL)で濯ぎ、減圧乾燥し、室温で中間体16(229mg)を黄色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.68分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 202.1; 1H NMR(DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.54 (s, 3H)
【０１８７】
中間体17
8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化２０】
2021528469.tif 000024
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(227mg、1.128mmol)を含む2ドラムバイアル中、酢酸(2.8mL)を加えて撹拌し、ゆっくりと硝酸(0.151mL、3.39mmol)を加えた。この混合物を約1分撹拌し、次いで蓋をし、100℃で18分間加熱した。得られた反応混合物は100℃で約3分後、均一になった。この混合物を冷却し、次いで氷浴中に置き、その後黄色沈殿を濾過し、冷エタノール(2 x 0.5mL)で濯いだ。生成物を減圧乾燥し、室温で表題化合物(202mg)を黄色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.67分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 247.1; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.30-8.38 (m, 1H), 8.19-8.28 (m, 1H), 3.59 (s, 3H)
【０１８８】
中間体18
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化２１】
2021528469.tif 000025
8-ヒドロキシ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(192mg、0.780mmol)を含む2ドラムバイアル中、撹拌子およびアセトニトリル(3.1mL)を加えた。次に、DIEA(0.272mL、1.560mmol)をこの懸濁液に加えた。反応混合物が均一な黄色溶液になるまで1〜2分間撹拌した。得られた反応混合物に、塩化ホスホリル(0.131mL、1.404mmol)を加えた。このバイアルにオイルバブラーへの排出口を付け、窒素下で蓋をした。これを室温で1.5時間撹拌し、次いでベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(200mg、0.878mmol)を反応混合物に加えた。このバイアルに窒素雰囲気下で蓋をし、オイルバス(65℃)に浸け、1時間加熱した。反応混合物を冷却し、反応液の揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応残渣を酢酸エチルに溶解し、氷(〜10mL)を入れたビーカーに注ぎ、次いで分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせて、K2HPO4(1.5M)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、帯褐色結晶固体(204mg)を得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.01分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 265.0 (弱くイオン化) 1H NMR(クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H)
【０１８９】
中間体19
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２】
2021528469.tif 000026
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(2.50g、8.93mmol)をアセトニトリル(89mL)に懸濁させた。次に、DIEA(9.4mL、53.8mmol)を加え、この混合物を数分間撹拌した。塩化ホスホリル(POCl3)(3.3mL、35.4mmol)を反応混合物に加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.68g、11.77mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物の揮発性成分をロータリーエバポレーターおよび真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。氷を反応残渣に加え、次いで1.5Mリン酸水素二カリウム溶液を加えた。次に、ジクロロメタンおよびクロロホルムを加えた。得られた混合物を分液漏斗に移して混合し、水層および有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を合わせて、1.5Mリン酸水素二カリウム、1N塩酸、およびリン酸水素二カリウムおよび食塩水の混合液で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液の溶媒を減圧除去し、褐色固体を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出した。TLC分析を行い、純粋なフラクションを合わせて溶媒を減圧除去し、表題化合物(1.684g)を黄色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.29分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 298.1; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)
【０１９０】
中間体20
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２３】
2021528469.tif 000027
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(545mg、1.826mmol)をDMF(18mL)に溶解した。次に、1-BOC-ピペラジン(354mg、1.901mmol)および炭酸カリウム(381mg、2.76mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で撹拌した。約1時間後、得られた反応混合物は不均一なスラリーになった。このスラリーを5.5時間撹拌した。HPLC分析にて、反応が99%完了したことが示された。DMF(9mL)を得られた反応混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。次に、酢酸エチルおよび1.0Mリン酸水素二カリウム(pH〜4.5)を加え、THFを加えた。この混合物を分液漏斗に移し、水層の一部を抽出し、残存の混合物をブフナー漏斗で濾過し、得られた濾過ケーキを脱イオン水で洗浄した。生成物を室温で減圧乾燥し、表題化合物(307mg)を黄色固体として得た。濾液から生成物をさらに回収した。濾液に酢酸エチルおよびTHFを加え、減圧濃縮した溶媒から得た沈殿を再溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、さらに生成物(492mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.94-8.00 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, J=4.4Hz, 4H), 3.54-3.62 (m, J=4.3Hz, 4H), 3.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
【０１９１】
中間体21
メチル8-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート
【化２４】
2021528469.tif 000028
セプタムキャップを付けた2ドラムバイアルに、酢酸パラジウム(II)(1.502mg、6.69μmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(7.42mg、0.013mmol)およびtert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.067mmol)を加えた。このバイアルに、DMF(1.1mL)を加えた(窒素で30分間スパージ済み)。このバイアルを真空にし、針および三方バルブを介して風船から一酸化炭素で充填し(10x)、次いでメタノール(0.46mL)を加えた。この反応混合物を60℃で1時間加熱した。次に、トリエチルアミン(0.020mL、0.143mmol)を加えた。この反応混合物を一酸化炭素下(1atm)、60℃で終夜加熱した。得られた反応混合物を冷却し、シリンジフィルターで濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20〜60%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.9%; 観測質量： 428.11; 保持時間: 1.65分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 428.13; 保持時間: 1.69分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けている可能性があり、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, J=4.8Hz, 4H), 3.60-3.70 (m, J=3.7Hz, 4H), 3.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
【０１９２】
中間体22
メチル7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート・HCl
【化２５】
2021528469.tif 000029
メチル8-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート(109mg、0.255mmol)を含む2ドラムバイアル中、ジオキサン(1.5mL)を加えた。この混合物を加熱し、固体を溶解した。次に、この混合物を冷却して沈殿を得て、続いてHCl(4N、3mL)/ジオキサンを加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で1.45時間撹拌した。HPLCによる反応のモニターにて、反応が完了したことが示された。得られた反応混合物を丸底フラスコに移した。揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。この物質を室温で減圧乾燥し、生成物(94mg)を薄ピンク色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=0.812分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 328.2; 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.22-9.43 (m, 2H), 8.30 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.01-4.15 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (br. s., 4H)
【０１９３】
中間体23
tert-ブチル4-(3-シアノ-6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２６】
2021528469.tif 000030
セプタムキャップを付けた2ドラムバイアルに、酢酸パラジウム(II)(1.5mg、6.68μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3.9mg、6.74μmol)、tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.067mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(10.2mg、0.105mmol)を入れた。DMF(1.0mL)(窒素で30分間スパージ済み)を加え、バイアルを真空にし、針および三方バルブを介して風船から一酸化炭素を充填した(10x)。次に、トリエチルアミン(30μL、0.215mmol)を得られた反応混合物に加えた。オイルバス(60℃)で反応混合物を加熱し、1atmの一酸化炭素(風船圧)下で18時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20〜60%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 457.12; 保持時間: 1.48分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 457.15; 保持時間: 1.59分
この測定では、水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度がその影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, J=4.8Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.53-3.59 (m, 6H), 3.31 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０１９４】
中間体24
8-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸
【化２７】
2021528469.tif 000031
中間体24を、上記生成物:tert-ブチル4-(3-シアノ-6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの反応の副生成物として単離した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20〜60%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; RT: 1.5; 観測付加体: [M+Na]; 観測質量: 436.05
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.62 (br s, 2H), 3.54 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)
【０１９５】
中間体25
エチル3-アセトアミドピコリネート
【化２８】
2021528469.tif 000032
エチル3-アミノピコリネート(5.0g、30.1mmol)をTHF(35mL)に溶解し、加熱した。次に、無水酢酸(13mL、138mmol)をこの反応混合物に加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に置き、3時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた無色生成物を室温で減圧乾燥し、表題化合物(6.228g)を得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.85分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 209.1; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.35 (br. s., 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.4, 4.5Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０１９６】
中間体26
エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化２９】
2021528469.tif 000033
エチル3-アセトアミドピコリネート(1.0g、4.80mmol)をDMF(48.0mL)に溶解した。炭酸セシウム(2.191g、6.72mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(0.480mL、7.68mmol)を加えた。反応バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で2.25時間撹拌した。揮発性溶媒をロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。表題化合物(891mg)を薄褐色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.80分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 223.1; 1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 8.47-8.70 (m, 1H), 7.66-7.88 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 2H), 3.04-3.38 (m, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.32 (t, J=7.0Hz, 3H)
【０１９７】
中間体27
4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３０】
2021528469.tif 000034
丸底フラスコ(100mL)中、KHMDS(4.1mL、4.10mmol)のTHF溶液(1.0M)を窒素下に置き、-78℃に冷却した。次に、エチル3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(805mg、3.62mmol)/THF(36.5mL)の溶液を26分かけて加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。フラスコをドライアイス浴から外した。反応混合物を室温に加温しながら、1.5時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび脱イオン水(30mL)を加え、これを次いで分液漏斗に移し、優しく振り混ぜた。水層を三角フラスコに抽出し、1N塩酸(4.1mL、4.10mmol)を加えて酸性化し、室温で撹拌した。沈殿形成後、ブフナー漏斗を用いて濾過した。濾液のpHをpH試験紙により測定し、約4であることが分かった。この無色沈殿を室温で減圧乾燥し、表題化合物(531mg)を無色固体として得た。LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.56分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 177.0; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.97 (br. s., 1H), 8.51 (dd, J=4.3, 1.0Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1.0Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 4.5Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.53 (s, 3H)
【０１９８】
中間体28
4-クロロ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３１】
2021528469.tif 000035
アセトニトリル(2.8mL)中、4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(100mg、0.568mmol)を含む懸濁液を調製した。塩化ホスホリル(0.423mL、4.54mmol)をこの懸濁液に加えた。窒素雰囲気下で反応容器に蓋をし、80℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、HPLCで分析した。塩化ホスホリル(0.2mL、2.146mmol)を反応混合物にさらに加え、反応容器に窒素雰囲気下で蓋をし、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応残渣を酢酸エチルおよびK2HPO4水溶液(1.5M)の間に分配した。水層(pH〜7、pH試験紙)に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてより塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、生成物(138mg)を得た。LCMS: カラム: Phenomenex LUNA C18、2mm x 50、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.69分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 194.9; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J=4.4, 1.3Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.7, 1.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.63 (s, 3H)
【０１９９】
中間体29
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３２】
2021528469.tif 000036
4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(500mg、2.84mmol)をDMF(8mL)に溶解し、続いてNBS(535mg、3.01mmol)を加えた。反応容器に窒素雰囲気下で蓋をした。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、脱イオン水(8mL)を粗製反応生成物に加えた。この懸濁液を撹拌し、ソニケーション(5〜10秒パルス)を行い、次いでブフナー漏斗で濾過し、脱イオン水で(8〜10mLを3回に分けて)濯いだ。得られた無色生成物を減圧乾燥し、表題化合物(681mg)を無色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 結果: 保持時間=0.64分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 254.9; 1H NMR(DMSO-d6) δ 11.86 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 4.4Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)
【０２００】
中間体30
3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸
【化３３】
2021528469.tif 000037
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(200mg、0.784mmol)を、DIEA(0.548mL、3.14mmol)添加アセトニトリル(5mL)に室温で溶解した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.265mL、1.568mmol)/アセトニトリル(2mL)を、シリンジで滴下しながらゆっくりと反応混合物に加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に40分かけて加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた粗製反応混合物を酢酸エチルおよび1.5Mリン酸水素二カリウムの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出した有機層を合わせて順に1.5Mリン酸水素二カリウムおよび食塩水で洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液の揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、粗製生成物を暗褐色非晶質固体として得た。LCMSのUV(220nm)では、得られた粗製生成物の純度は、約78%と推定された。得られた粗製生成物は、さらに精製せずに使用した。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 結果: 保持時間=1.01分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 386.9
【０２０１】
中間体31
tert-ブチル4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化３４】
2021528469.tif 000038
4-クロロ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(15mg、0.077mmol)をDMF(0.7mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、1-BOC-ピペラジン(27.7mg、0.149mmol)を加え、撹拌しながら溶解し、続いて炭酸カリウム(19.2mg、0.139mmol)を加えた。反応容器を窒素雰囲気下で蓋をした。この反応混合物を85℃で16.5時間加熱した。得られた反応混合物のLCMS分析にて、45%が生成物に変換されたことが示された。この反応混合物を再び窒素雰囲気下に置き、85℃で71時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル(1mL)で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 25〜65%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); (純度: 99.1%; RT: 1.61; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 345.18)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); (純度: 99.2%; RT: 1.48; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 345.18)
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J=4.2, 1.3Hz, 1H), 7.86-8.04 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 4.2Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.53 (s, 4H), 1.42 (s, 9H)
【０２０２】
中間体32
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３５】
2021528469.tif 000039
4-クロロ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(12.3mg、0.063mmol)をDMF(632μL)に溶解し、溶液を調製した。次に、1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(22.9mg、0.079mmol)および炭酸カリウム(18.7mg、0.135mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、80℃で18時間加熱した。HPLC分析にて、約50%が生成物に変換されたことが示された。反応混合物に、炭酸カリウム(8.2mg、0.059mmol)を加えた。この反応混合物に窒素下で蓋をし、85℃で19時間加熱した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は、21.1mgであり、LCMS分析による推定純度は、100%であった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.42分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 447.1
LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=2.25分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 447.1
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.51 (s, 2H)
【０２０３】
中間体33
エチル6-ブロモ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化３６】
2021528469.tif 000040
エチル3-アセトアミド-6-ブロモピコリネート(5g、17.41mmol)をDMF(100mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、炭酸セシウム(8.15g、25.01mmol)およびヨウ化メチル(1.75mL、28.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で2時間40分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。酢酸エチルおよびDCMを、クロロホルムおよびトルエンと共に反応残渣に加えた。この混合物をセライト濾過し、塩を除去した。溶媒を再びロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた反応残渣を再びクロロホルムおよびトルエンに溶解し、セライト濾過し、僅かに残った不溶性物質を除去した。溶媒を減圧除去し、生成物(5.35g)を橙色油状物として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.07分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 301.1; プロトンNMRでは、回転が制限された特徴(回転異性体)が示された。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=8.4Hz, 0.8H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 0.2H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 0.8H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 0.2H), 4.50-4.36 (m, 2.0H), 3.37 (s, 0.6H), 3.19 (s, 2.4H), 2.24 (s, 0.6H), 1.82 (s, 2.5H), 1.43-1.36 (m, 3.1H)
【０２０４】
中間体34
エチル6-メチル-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート
【化３７】
2021528469.tif 000041
エチル6-ブロモ-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(3.01g、10.00mmol)をTHF(100mL)に溶解した。この溶液を窒素で20分間スパージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(235mg、0.203mmol)を加えた。反応液のヘッドスペースを窒素で置換し、ジメチル亜鉛(12mL、12.00mmol)をシリンジで加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気、70℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、撹拌子を入れた三角フラスコ(500mL)に移した。酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと撹拌しながら加えた。有機層を水層から分離し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を有機抽出層から濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、生成物(2.23g)を黄色油状物として得た。得られた粗製生成物をIsco Redi-sepシリカゲルカートリッジ(80g、グラジエント: 20%〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製した。TLC分析により、生成物を含むフラクションを合わせて溶媒を減圧除去し、表題化合物(1.937g)を淡黄色油状物として得た。この生成物のHPLCでの純度は、UV(220nm)で約92%であった。分析して純粋なサンプルを分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5〜45%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 237.17; 保持時間: 1.05分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 237.18; 保持時間: 1.01分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.1Hz, 0.8H), 7.68 (d, J=8.1Hz, 0.2H), 7.56 (d, J=8.1Hz, 0.8H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 0.2H), 4.31 (q, J=7.1Hz, 1.6H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 0.4H), 3.29 (s, 0.6H), 3.04 (s, 2.4H), 2.55 (s, 2.4H), 2.12 (s, 0.6H), 1.66 (s, 2.4H), 1.27 (t, J=7.1Hz, 3.0H)
【０２０５】
中間体35
エチル6-メチル-3-(メチルアミノ)ピコリネート
【化３８】
2021528469.tif 000042
エチル6-メチル-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(1g、3.68mmol)/エタノール(20mL)の溶液に、HCl(1.841mL、22.09mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で6時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水(10mL)に溶解し、10%NaHCO3(20mL)で塩基性にし、DCM(3 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて10%NaHCO3(20mL)、水(20mL)、および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物(0.8g)得た。得られた粗製生成物をクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、40%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、所望の生成物(0.5g、2.55mmol、69.2%収率)を単離した。1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 7.38 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.87 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H)
【０２０６】
中間体36
1,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化３９】
2021528469.tif 000043
エチル6-メチル-3-(メチルアミノ)ピコリネート(3.0g、15.45mmol)、2-シアノ酢酸(1.445g、16.99mmol)およびPYBROP(7.20g、15.45mmol)/ジクロロメタン(77mL)の溶液に、トリエチルアミン(5.40mL、30.9mmol)を加えた。この反応混合物を終夜撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、続いて食塩水(30mL)で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を最小限量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーカラムは、1%TEA/5%EA/94%ヘキサン(94:5:1(v/v)のヘキサン/酢酸エチルおよび1%TEA)で予め調整し、純粋な化合物を以下のグラジエントで段階的に溶出した; 20〜100%の酢酸エチル/ヘキサン/1%TEAのグラジエント、次いで0〜20%(v/v)メタノール/ジクロロメタン(1%TEA含有)。生成物の純粋なフラクションを合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させ、淡黄色固体(6g)を得た。この固体をDCMに再溶解し、NaOH(1N)で洗浄した。振り混ぜた後、混合物から白色固体沈殿を得た。この固体を混合物から濾過し、真空乾燥して1,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(3.1g、14.40mmol、93%収率)を得た。LCMS: メソッドS1; RT 1.027; M+1 216; 1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 7.87-7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
【０２０７】
中間体37
4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４０】
2021528469.tif 000044
4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(600mg、2.79mmol)の懸濁液を、POCl3(2.86mL、30.7mmol)に溶解した。この反応混合物を120℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷冷したNaOH溶液(1N、20mL)に注いだ。単離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、終夜真空乾燥し、4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(400mg、1.712mmol、61.4%収率)を得た。LCMS: メソッドS1; RT 1.274; M+1 262; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.25-8.04 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
【０２０８】
中間体38
4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４１】
2021528469.tif 000045
窒素雰囲気下-78℃のNaHMDS(9mL、9.00mmol)のTHF溶液(1.0M)に、エチル6-メチル-3-(N-メチルアセトアミド)ピコリネート(1.825g、7.51mmol)/THF(60mL)溶液を撹拌子で撹拌しながら、カニューレで50分かけて滴下して加えた。この反応混合物を-78℃でさらに70分間撹拌し、次いで冷浴を外し、反応混合物を室温に30分かけて加温した。酢酸エチルを反応混合物に加え、続いて脱イオン水(45mL)を加えた。得られた混合物を分液漏斗に移し、撹拌し、水層を三角フラスコに抽出した。撹拌しながら1.0N塩酸(9.0mL、9.00mmol)を加えて水層を酸性化した。水溶液を数分間撹拌し、pH試験紙で測定してpH4の水溶性混合物から、生成物の沈殿を橙色固体として得た。ブフナー漏斗を用いて橙色生成物を濾過し、ごく少量の脱イオン水で濯いだ。生成物を室温で減圧乾燥し、表題化合物(840mg)を橙色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで2分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.12分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 191.2; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.67 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
【０２０９】
中間体39
4-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４２】
2021528469.tif 000046
耐圧キャップを付けた2ドラム耐圧バイアル中、4-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(54.5mg、0.287mmol)をアセトニトリル(1.3mL)に懸濁させた。次に、POCl3(0.3mL、3.22mmol)および撹拌子を加えた。このバイアルに窒素雰囲気下で蓋をし、反応混合物を80℃で3時間加熱した。LCMSによる反応の分析にて、約40%が変換されたことが示された。この反応混合物を窒素下80℃でさらに2時間加熱した。得られた反応液を氷、次いで酢酸エチルを加えてクエンチした。得られた混合物を分液漏斗に移し、さらに酢酸エチルを加え、1.5Mリン酸水素二カリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせて、少量の1.5Mリン酸水素二カリウムおよび食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで乾燥剤を濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、表題化合物(51mg)をベージュ色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間 =0.99分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 209.3; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
【０２１０】
中間体40
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４３】
2021528469.tif 000047
耐圧バイアル(20mL)に、第二世代RuPhos触媒前駆体(27.9mg、0.036mmol)、4-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(150mg、0.719mmol)、1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(249mg、0.863mmol)を入れ、炭酸セシウム(703mg、2.157mmol)、溶媒(DMA/t-BuOH;1:4、7.1mL)を加えた。反応バイアルに、窒素雰囲気下で蓋をし、70℃のオイルバスに浸けた。湯浴温度を90℃に上げた。この反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。得られた反応混合物に、クロロホルムおよびジクロロメタンを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合しながら加熱し、セライトプレフィルターの付いたオートバイアルフィルター(Whatman、0.45μm)で濾過した。濾液の溶媒を除去し、粗製生成物を橙色油状物として得た。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 15%酢酸エチル/ジクロロメタン)を用いて精製した。TLCで分析した純粋なフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、生成物(290mg)を橙色油状物として得た。溶媒を減圧除去し、生成物(217mg)を淡黄色発泡体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.18分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 461.3; LCMS; カラム: Phenomenex Luna C18、2 mm x 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=3.61分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 461.2; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (br. s., 4H), 2.63 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.57 (s, 3H)
【０２１１】
中間体41
tert-ブチル4-(1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４４】
2021528469.tif 000048
バイアル(30mL)に、第二世代RuPhos触媒前駆体(46.5mg、0.060mmol)、1-BOC-ピペラジン(268mg、1.438mmol)および4-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(250mg、1.198mmol)を入れ、炭酸セシウム(1171mg、3.59mmol)および撹拌子を加えた。この反応混合物に、tert-ブタノール/ジメチルアセトアミド(4/1、12mL)の混合溶媒を加えた。このバイアルに窒素雰囲気下で蓋をし、オイルバス(75℃)に浸けた。湯浴温度を90℃に上げた。反応混合物を90℃で19時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、セライト濾過し、塩を除去し、ジクロロメタンで濯いだ。濾液の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、粗製生成物を橙色固体として得た。得られた粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: 70%酢酸エチル/ジクロロメタン)で処理した。TLC分析に基づいて生成物のフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、橙色固体(304mg)として得た。クロマトグラフィーを行った生成物のLCMS分析にて、純度70%であることが示された。分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0〜65%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてさらに精製し、分析用の純粋なサンプルを調製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.69分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 359.2
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=1.68分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 359.2
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
残りの生成物混合物は臭素化して処理し、その時点で精製した。
【０２１２】
中間体42
tert-ブチル4-(3-ブロモ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４５】
2021528469.tif 000049
tert-ブチル4-(1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(575mg、1.364mmol)をDMF(12mL)に溶解して溶液を調製した。この反応混合物を窒素雰囲気下0℃で冷却し、NBS(270mg、1.517mmol)を加え、得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、この混合物を数分間撹拌し、溶媒/揮発性成分をロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて除去した。得られた反応残渣を酢酸エチルおよび1.5Mリン酸水素二カリウムの間に分配した。有機抽出層を1.5Mリン酸水素二カリウム溶液および食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤: 15%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製した。TLC分析により純粋な生成物のフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、表題化合物(611mg)を淡黄色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで1.5分かけて溶出後、100%Bで0.5分かけて溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.44分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 437.2; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.60 (br s, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０２１３】
中間体43
3-ブロモ-1,6-ジメチル-4-(ピペラジン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン・TFA
【化４６】
2021528469.tif 000050
tert-ブチル4-(3-ブロモ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(572mg、1.308mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、次いでTFA(6.00mL)を加えて溶液を調製した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で1.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性溶媒を除去した。反応生成物をDCMに再溶解し、揮発性溶媒を数回減圧除去し、過剰のTFAを除去した。TFA(4.4当量)の質量を含む生成物(1.086g)を橙色油状物として得た。LCMS; カラム: Phenomenex Luna C18、2 mm x 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント 0%B〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=1.88分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 337.0
【０２１４】
中間体44
エチル6-ブロモ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート
【化４７】
2021528469.tif 000051
丸底フラスコ(25mL)に、エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(1.0g、4.08mmol)およびシアノ酢酸(0.417g、4.90mmol)、DCM(14mL)を入れ、N,N-ジメチルアニリン(0.622mL、5.30mmol)を加えた。フラスコに蓋をし、0℃に冷却し、次いでEDC(1.172g、6.11mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、2.5時間撹拌した。得られた反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで希釈し、1.0N塩酸(3x)および食塩水(1x)で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、表題化合物(1.177g)をベージュ色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 結果: 保持時間=0.95分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 312.0; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０２１５】
中間体45
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４８】
2021528469.tif 000052
エチル6-ブロモ-3-(2-シアノアセトアミド)ピコリネート(1.091g、3.50mmol)を無水テトラヒドロフラン(35.0mL)に溶解し、溶液を調製した。この反応溶液はやや不均一であった。この反応溶液に、室温でKHMDS(3.7mL、3.70mmol)のTHF溶液(1.0M)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、KHMDS(0.2mL、0.200mmol)を加え、反応混合物を室温で数分間撹拌した。塩酸(4.2mL、4.20mmol)を加え、pH試験紙で7〜8の間のpHとし、続いてHCl(1N、2mL)を加えた。この混合物を撹拌し、揮発性溶媒をロータリーエバポレーター/真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。得られた固体粗製物質を脱イオン水(20mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却し、沈殿をブフナー漏斗を用いて濾過した。得られた物質を冷水で濯ぎ、濾過ケーキを介してゆっくりと濾過した。生成物を室温で減圧乾燥した。DMSO-d6でのプロトンNMRは生成物と一致したが、塩化アンモニウムの存在が示された。この物質を1N塩酸(20mL)に再懸濁し、ブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを1N塩酸および水で濯いだ。生成物を乾燥し、表題化合物(773mg)を薄いベージュ色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=0.62分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 266.0; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H)
【０２１６】
中間体46
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化４９】
2021528469.tif 000053
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(704mg、2.65mmol)をDMF(24mL)に溶解して調製した溶液を、窒素雰囲気下0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60wt%、270mg、6.75mmol)を一度に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、10分間撹拌し、次いで氷浴から外し、35分かけて室温に加温した。プロパルギルブロミド(80%トルエン溶液、0.737mL、6.62mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸(0.8mL、13.97mmol)を加え、反応混合物の揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた粗製反応生成物を約2時間室温で減圧乾燥し、褐色油状残渣を得た。得られた粗製反応残渣に、1N塩酸(12mL)を加え、混合物を撹拌し、手短にソニケーションを行った。この混合物を氷浴中で冷却し、次いで生成物をブフナー漏斗を用いて濾過し、1N塩酸(12mL)で濯いだ。生成物を室温で減圧乾燥し、表題化合物(879mg)を黄褐色固体として得た。プロトンNMRは、所望の生成物と一致した。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=0.91分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 304.0; LCMS; カラム: Phenomenex Luna C18、2 mm x 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント 0%B〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 5μL; 保持時間=1.48分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 303.8; 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.94-8.02 (m, 2H), 5.00 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.33 (t, J=2.4Hz, 1H)
【０２１７】
中間体47
6-ブロモ-4-クロロ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化５０】
2021528469.tif 000054
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(874mg、2.87mmol)を、アセトニトリル(29mL)に加えて懸濁液を調製した。次にDIEA(3.1mL、17.75mmol)を加え、反応混合物を数分間撹拌し、確実に溶解させた。塩化ホスホリル(POCl3)(1.1mL、11.80mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(790mg、3.47mmol)を反応混合物に加えた。この反応混合物に窒素雰囲気下で蓋をし、室温で19時間撹拌した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。反応残渣に、氷、次いでジクロロメタンを加え、この混合物を分液漏斗に移した。1.5Mリン酸水素二カリウム水溶液を加え、層を分離し、有機抽出層を1.5Mリン酸水素二カリウムで洗浄した。水性洗浄層を合わせて、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて1.5Mリン酸水素二カリウムおよび食塩水で順に洗浄した。有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。濾液の揮発性溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、粘着性褐色固体を得た。得られた粗製生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン)を用いて精製した。TLCで純粋な生成物のフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、表題化合物(652mg)を淡黄色固体として得た。LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.30分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 321.95; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.76-7.89 (m, 2H), 5.08 (d, J=2.5Hz, 2H), 2.39 (t, J=2.5Hz, 1H)
【０２１８】
中間体48
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５１】
2021528469.tif 000055
6-ブロモ-4-クロロ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(502mg、1.556mmol)をDMF(15mL)に溶解して溶液を調製した。次に、1-BOC-ピペラジン(296mg、1.588mmol)、続いて炭酸カリウム(323mg、2.335mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。DMFをロータリーエバポレーターおよび真空ポンプの組み合わせを用いて減圧除去した。得られた反応残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。THFを加えて溶解度を上げた。1.5Mリン酸水素二カリウム水溶液を加えて、より相分離させた。有機抽出層を1.5Mリン酸水素二カリウムおよび食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、表題化合物を黄緑色様固体として得た。LCMS; カラム: Phenomenex LUNA C18、2 mm x 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=3.10分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 471.9; 1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.64-7.77 (m, 2H), 5.01 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.93 (br. s., 4H), 3.6
【０２１９】
中間体49
6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化５２】
2021528469.tif 000056
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびテトラヒドロフラン(25mg、0.052mmol)をDCM(260μL)に溶解して溶液を調製した。次に、TFA(260μL)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた粗製反応混合物をDMF/アセトニトリルに溶解した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10〜50%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 371.98; 保持時間: 1.09分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 371.97; 保持時間: 1.04分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.85-8.05 (m, 2H), 4.99 (d, J=2.6Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 4H)
【０２２０】
中間体50
tert-ブチル4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５３】
2021528469.tif 000057
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.063mmol)のDMF(1mL)溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(11.70mg、0.063mmol)およびDIPEA(0.033mL、0.188mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 468.0; 保持時間: 2.1分
インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量： 468.0; 保持時間: 2.1分
表題化合物(11.7mg)を収率39.7%で単離した。
【０２２１】
中間体51
6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化５４】
2021528469.tif 000058
tert-ブチル4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10.43mg、0.022mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.716μL、0.022mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5〜40%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 367.9; 保持時間: 1.0分
インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量： 367.9; 保持時間: 0.9分
表題化合物(5.2mg)を収率64.2%で単離した。
【０２２２】
中間体52
(1R,5S)-tert-ブチル3-(6-クロロ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
【化５５】
2021528469.tif 000059
(1R,5S)-tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(137mg、0.645mmol)を4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(164mg、0.645mmol)およびトリエチルアミン(0.270mL、1.936mmol)/DMF(2mL)の溶液に加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、生成物への変換が示され、生成物からt-ブチル部位がなくなった質量数と一致した質量が観測された。得られた粗製反応混合物を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、次いでシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: 100%酢酸エチル、固定相: シリカゲル)で処理した。均一なフラクションを合わせて減圧除去し、黄色固体(200mg)を得た。
分析LC/MS条件: インジェクション量 1:8; 3μL; 最初: 2％B; 終わり: 98％B; グラジエント時間; 1.5分; 流速; 0.8mL/分; 波長; 220nm; 溶媒ペア; 水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A: 100%水/0.05%TFA、溶媒 B: 100%アセトニトリル/0.05%TFA; カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1; オーブン温度: 40℃; RT: 0.794分; (M+H-boc)+: 329; 純度は77%であると推定された。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.12 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.6Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
次に、この物質(10mg)を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 35〜75%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 2.04分; [M+Na]; 452.06 
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 2.14分; [M+Na]; 452.05
【０２２３】
中間体53
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５６】
2021528469.tif 000060
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(62.4mg、0.335mmol)を、6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.335mmol)およびトリエチルアミン(0.047mL、0.335mmol)/DMF(5mL)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。DMFを次いで減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を水(1x)および次いで食塩水で順に洗浄した。有機層を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧除去し、生成物を黄色/橙色固体として得た(125mg、79%)。分析LC/MS条件: インジェクション量; 3μL; 最初: 2％B; 最後: 98％B; グラジエント時間; 1.5分; 流速; 0.8mL/分; 波長; 220nm; 溶媒ペア: 水/アセトニトリル/TFA; 溶媒 A: 100%水/0.05%TFA、溶媒 B: 100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度: 40; LC/MS結果: 1.207分; (M-tBu)+; 391.85; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.05-7.85 (m, 2H), 3.81 (br. s., 4H), 3.67-3.44 (m, 7H), 1.45 (s, 9H)
【０２２４】
中間体55
tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化５７】
2021528469.tif 000061
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(270mg、1.020mmol)のDMF(3mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.535mL、3.06mmol)、続いてtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(209mg、1.122mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MSにて、反応が完了したことが示された。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(40g、溶離剤: 1:1 ヘキサン: 酢酸エチル)で精製した。表題化合物を含むフラクションを合わせて黄色固体(320mg、76%収率)を得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル:95%水:10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 分析LC/MSの結果は表題化合物と一致した。1.8分、475(M+H)、473(M-H)
【０２２５】
中間体56
5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化５８】
2021528469.tif 000062
tert-ブチル4-(6-シアノ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.772mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、TFA(0.059mL、0.772mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、黄色固体(240mg、73%収率)を得て、これをさらに精製せずに用いた。分析LC/MS条件: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 分析LC/MSの結果は表題化合物と一致した。1.0分、315(M+H)
【０２２６】
中間体57
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化５９】
2021528469.tif 000063
6-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(250mg、0.940mmol)/DMF(5mL)の溶液に、60%水素化ナトリウム(113mg、2.82mmol)/鉱油を分けて加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.176mL、2.82mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、未反応の出発物質が示された。1当量の水素化ナトリウムおよびヨードメタンを加えた。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応液を次いで水を加えてクエンチした。得られた反応混合物を1N塩酸水溶液でpH〜3に酸性化した。灰白色固体を最終生成物(163mg、61.9%収率)として回収した。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル:95%水:10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm);分析LC/MSの結果は表題化合物と一致した。1.9分、280、282(M+H)
【０２２７】
中間体58
6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６０】
2021528469.tif 000064
DMF(1mL)溶液中、6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.357mmol)をナトリウムメトキシド(0.5Nメタノール溶液、2.142mL、1.071mmol)と合わせて、得られた混合物をマイクロウェーブリアクターで85℃で5時間加熱し、次いで100℃で2時間加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。この固体生成物(40mg、50%収率)を濾過して回収した。
【０２２８】
中間体59
4-クロロ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６１】
2021528469.tif 000065
6-メトキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(70mg、0.245mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)溶液に、DIPEA(0.427mL、2.447mmol)、続いて塩化ホスホリル(0.160mL、1.713mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応の完了と一致するピークが新たに形成されたことが示された。揮発性成分を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、薄黄色固体(40mg、74%収率)を得た。
【０２２９】
中間体60
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６２】
2021528469.tif 000066
HCl溶液(4M、20mL、80mmol)/ジオキサンを、6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1g、3.35mmol)に加えた。得られた反応混合物を、密封したチューブ中85℃で4日間加熱した。得られた反応混合物を濃縮し、メタノールでトリチュレートした。この固体を濾過して回収し、表題化合物の塩酸塩(810mg、83%収率)を黄色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.9分; 253.9(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.80-7.76 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)
【０２３０】
中間体61
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化６３】
2021528469.tif 000067
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1.2g、4.02mmol)/DMF(10mL)の溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.824g、4.42mmol)およびトリエチルアミン(1.681mL、12.06mmol)を加えた。この反応液にHCl溶液(1N)を加えてクエンチした。溶液から黄色固体を単離し、濾過して回収し、表題化合物(1.775g、98%収率)を得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 4.0分; 448.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.93 (br s, 4H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０２３１】
中間体62
6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６４】
2021528469.tif 000068
トリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を、tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(700mg、1.561mmol)/ジクロロメタン(5mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後真空濃縮し、表題化合物のbis-TFA塩(858mg、1.489mmol、95%収率)を帯褐色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.7分; 348.0(MH+); 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.27-4.07 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 4H)
【０２３２】
中間体63
5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化６５】
2021528469.tif 000069
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.223mmol)、亜鉛(2.92mg、0.045mmol)、シアン化亜鉛(15.72mg、0.134mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(18.22mg、0.022mmol)を密封したバイアルに加えた。このバイアルを継続的に真空にし、窒素で3回置換した。NMP(2mL)を加え、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。メタノールを加え、得られた懸濁液を濾過し、この濾液を逆相分取HPLC(溶離剤: メタノール-H2O-TFA)で精製した。均一なフラクションを合わせて、次いで終夜減圧濃縮し、薄黄色固体を得た。この物質をジクロロメタン(3mL)に溶解し、TFA(3mL、38.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧除去し、表題化合物のbis-TFA塩(53mg、45.5%収率)を帯赤味固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.8分; 295.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H),8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.08-2.92 (m, 4H)
【０２３３】
中間体64
6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６６】
2021528469.tif 000070
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(115mg、0.453mmol)/DMF(2mL)の溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(84mg、0.453mmol)およびトリエチルアミン(0.189mL、1.358mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応液に水を加えてクエンチした。ベージュ色固体を溶液から単離し、濾過して回収した。この物質を次いでジクロロメタン(5mL)に溶解し、HCl/エーテル溶液(2M、2.263mL、4.53mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、次いで減圧濃縮し、表題化合物の三塩基の塩酸塩(133mg、71.1%収率)をベージュ色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.8分; 304.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.30 (br. s., 2H), 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (br. s., 4H)
【０２３４】
中間体65
2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６７】
2021528469.tif 000071
2-シアノ酢酸を、2-シアノ酢酸(1.388g、16.32mmol)/ジクロロメタン(10mL、DMFを数滴含む)の溶液と共に2M塩化オキサリル/ジクロロメタン(10.83mL、21.66mmol)の混合物で処理し、関連の酸塩化物に変換した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を次いで濃縮し、得られた残渣を終夜真空で処理した。この物質をジクロロメタン(10mL)に溶解し、DIPEA(6.31mL、36.1mmol)を含む、エチル3-アミノピコリネート(1.5g、9.03mmol)/ジクロロメタン(10mL)の溶液に滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で週末の間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。水層を次いでHCl溶液(1N)で沈殿が形成されるpH〜2まで酸性化し、沈殿を濾過して回収し、表題化合物の塩酸塩(689mg、40.8%収率)を褐色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 0.44分; 188.1(MH+); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.51 (dd, J=4.9, 1.2Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 4.9Hz, 1H)
【０２３５】
中間体66
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６８】
2021528469.tif 000072
鉱油中の水素化ナトリウム(60%、278mg、6.95mmol)を2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(650mg、3.47mmol)/DMF(8mL)の溶液に分けて加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.651mL、10.42mmol)を次いで加え、終夜撹拌を続けた。得られた反応液を次いで水を加えてクエンチした。HCl溶液(1N)を滴下して加えて、この混合物のpHを〜3に調整した。この混合物から固体を単離し、濾過して回収し、表題化合物の塩酸塩(403mg、57.7%)を固形粉末として得た。
【０２３６】
中間体67
4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化６９】
2021528469.tif 000073
密封したチューブ中、1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(250mg、1.243mmol)および塩化ホスホリル(2mL、21.46mmol)を95℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を次いで減圧濃縮し、得られた残渣を氷水に注ぎ、次いで固体NaHCO3を加えて中和した。得られた混合物をジクロロメタン(2 x 20mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物(105mg、38.5%収率)を褐色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.3分; 220.0(MH+); 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.80 (dd, J=4.4, 1.2Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 4.4Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)
【０２３７】
中間体71
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化７０】
2021528469.tif 000074
エチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(500mg、2.040mmol)およびDIPEA(1.069mL、6.12mmol)/ジクロロメタン(10mL)の溶液に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(0.313mL、2.448mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を次いで室温に加温し、1時間撹拌した。次いで21wt%のナトリウムエトキシド(0.914mL、2.448mmol)/エタノールを滴下して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応液に次いで水を加えてクエンチした。反応混合物を、HCl(1N)溶液を用いてpH〜4に酸性化した。固体物質を溶液から単離し、濾過して回収し、表題化合物(400mg、62.6%収率)を褐色固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水:10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.5分; 312.9(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.1Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０２３８】
中間体72
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化７１】
2021528469.tif 000075
エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(400mg、1.278mmol)/DMF(5mL)の溶液に、60%水素化ナトリウム(128mg、3.19mmol)/鉱油を分けて加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後ヨードメタン(0.200mL、3.19mmol)を加えた。この混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた反応液に水を加えてクエンチした。得られた反応混合物を、HCl(1N)溶液を加えてpH〜3に酸性化した。この溶液を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮し、橙色油状物を得た。この物質を逆相分取HPLC(溶離剤: CH3OH-H2O-TFA)を用いて精製した。均一なフラクションを合わせて、飽和NaHCO3溶液で中和し、減圧濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られた混合物を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)および減圧濃縮し、表題化合物(190mg、45.5%収率)を黄色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.1分; 326.8(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.1Hz, 3H)
【０２３９】
中間体73
tert-ブチル4-((1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化７２】
2021528469.tif 000076
1H-インドール-4-カルボアルデヒド(1.5g、10.33mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.89g、15.50mmol)/DMF(10mL)の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(1.948g、31.0mmol)を加え、得られた混合物を室温で7日間撹拌した。水を次いで加え、固体物質を単離し、これを濾過して回収した。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤: 35%酢酸エチル/ヘキサン)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて濃縮し、表題化合物(405mg、12.43%収率)を白色固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18 カラム、50x2、粒子径 3μm 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水:10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.9分; 316(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.23 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 3.83 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 4H), 2.53-2.40 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
【０２４０】
中間体74
1-エチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドールビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化７３】
2021528469.tif 000077
水素化ナトリウム(0.061g、1.522mmol、60%鉱油)をtert-ブチル4-((1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.4g、1.268mmol)/DMF(5mL)の溶液に0℃で分けて加えた。この反応混合物を次いで室温に加温し、30分間撹拌した。次いでヨウ化エチル(0.205mL、2.54mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌し、水を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。抽出層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、橙色油状物を得た。この物質を分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-TFA)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて減圧濃縮し、暗褐色の濃厚油状物を得た。この物質をジクロロメタン(3mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを次いで真空濃縮し、暗紫色油状物を得た。この物質を逆相分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-TFA)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物(373mg、62.4%収率)を紫色粘性油状物として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.9分; 244(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.68-3.43 (m, 8H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０２４１】
中間体75
2-(フェニル(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール
【化７４】
2021528469.tif 000078
丸底フラスコ中、フェニルボロン酸(1.309g、10.74mmol)、サリチルアルデヒド(1.311g、10.74mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、10.74mmol)をDMF(12mL)に溶解した。この反応混合物をオイルバス中、120℃で週末の間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順に洗浄した。有機層を次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、黄色粘性油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: 20%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて処理した。均一なフラクションを合わせて真空濃縮し、保護誘導体を黄色油状物として得た。この物質をジクロロメタン(10mL)に溶解し、TFA(5mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で4日間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。得られた残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過して回収し、表題化合物(0.506g、17.56%収率)を灰白色粉末として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.5分; 267.3(M-H-); 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08 (td, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.86-6.66 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.28 (t, J=5.3Hz, 4H), 2.84-2.61 (m, 4H)
【０２４２】
中間体78
tert-ブチル4-((2-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化７５】
2021528469.tif 000079
2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(600mg、3.48mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(779mg、4.18mmol)/DMF(10mL)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(657mg、10.45mmol)を加え、反応混合物を室温で6日間撹拌した。得られた反応液に水を加えてクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、橙色油状物を得た。この物質を逆相分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-TFA)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを回収し、飽和NaHCO3溶液で中和し、次いで減圧濃縮し、アセトニトリルを除去した。ベージュ色固体を単離し、濾過して回収し、これを乾燥して表題化合物(498mg、41.7%収率)を粉末として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18 カラム、50x2、粒子径 3μm 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.6分; 343.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.96 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.82-7.62 (m, 2H), 7.45 (td, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.60-3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J=5.0Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)
【０２４３】
中間体79
1-(ピペラジン-1-イルメチル)ナフタレン-2-オールビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化７６】
2021528469.tif 000080
TFA(2mL、26.0mmol)を、tert-ブチル4-((2-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(494mg、1.443mmol)/ジクロロメタン(3mL)の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮し、表題化合物(670mg、99%収率)を紫色固体として得た。分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.1分; 243.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 4H)
【０２４４】
中間体80
1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-4-トシルピペラジン
【化７７】
2021528469.tif 000081
2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミンヒドロクロライド(0.5g、2.64mmol)、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.820g、2.77mmol)およびDIPEA(1.381mL、7.91mmol)の混合物を、マイクロ波照射下125℃で20時間加熱した。水を加え、この混合物をジクロロメタン(2 x 30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物を25%酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートし、灰白色固体を単離し、濾過して回収し、表題化合物(505mg、50.9%収率)を得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.7分; 377.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.6, 5.9Hz, 2H), 7.07 (t, J=8.8Hz, 2H), 2.83 (br s, 4H), 2.44 (s, 7H), 1.25 (s, 6H)
【０２４５】
中間体81
1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピペラジン
【化７８】
2021528469.tif 000082
臭化水素(6mL、33.1mmol、33wt%)/酢酸の溶液を1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-4-トシルピペラジン(495mg、1.315mmol)および4-ヒドロキシ安息香酸(545mg、3.94mmol)の混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で週末の間撹拌した。次いで水をゆっくりと加え、得られた混合物を2時間撹拌した。形成された白色沈殿を濾過して回収した。この沈殿を、冷水、次いでトルエンで順に洗浄した。この水性濾液および洗浄層を次いで氷浴で冷却し、ペレット状NaOHでpH>10に塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出し、抽出層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物(195mg、66.7%収率)を灰白色固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.8分; 223.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.51 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.96-2.73 (m, 4H), 2.52-2.36 (m, 4H), 1.34 (s, 6H)
【０２４６】
中間体82
1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-4-トシルピペラジン
【化７９】
2021528469.tif 000083
1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピペラジンの合成に用いる一般的な工程に従って、1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロライド(0.5g、2.66mmol)を用いて中間体82を調製した。表題化合物(651mg、65.2%収率)を薄黄色固体として合成した。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.6分; 375.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.15-2.78 (m, 4H), 2.58 (br m, 4H), 2.44 (s, 3H), 0.90-0.72 (m, 4H)
【０２４７】
中間体83
1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペラジン
【化８０】
2021528469.tif 000084
1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピペラジンの合成に用いる一般的な工程に従って、1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-4-トシルピペラジン(600mg、1.602mmol)を用いて中間体83(235mg、66.6%収率)を調製し、褐色固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 1.8分; 221.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.34 (br s, 2H), 7.06 (br d, J=2.0Hz, 2H), 3.01-2.13 (m, 8H), 1.20-0.37 (m, 4H)
【０２４８】
中間体84
1-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化８１】
2021528469.tif 000085
塩化チタン(IV)(1.0Nジクロロメタン溶液、1.956mL、1.956mmol)を、1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン(250mg、1.504mmol)/THF(4mL)の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(336mg、1.805mmol)/THF(4mL)を加えた。得られた反応混合物は、緑色から黄色に変色した。得られた反応混合物を1時間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(123mg、1.956mmol)を加え、撹拌をさらに3日間続けた。酢酸を加えて反応を止めた。酢酸エチルを加えてこの混合物を希釈した。得られた溶液を食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、黄色粘性油状物を得た。得られた粗製生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、TFA(2mL)を加えた。得られた反応混合物を次いで室温で終夜撹拌し、乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-TFA)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物(103mg、14.74%収率)を白色固体として得た。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.3分; 237.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.28 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.19-7.01 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 5H), 2.78-2.60 (br m, 4H), 2.36 (dt, J=9.5, 6.6Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.6Hz, 3H)
【０２４９】
中間体85
1-(シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化８２】
2021528469.tif 000086
1-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピペラジンの合成に用いる一般的な工程に従って、シクロブチル(4-フルオロフェニル)メタノン(300mg、1.683mmol)を用いて中間体85を調製した。表題化合物(40.2mg、5.01%収率)を白色固体として合成した。分析LC/MS条件: Phenomenex LUNA C18、50x2、粒子径 3μm; 移動相 A: 5%アセトニトリル: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム; 移動相 B: 95%アセトニトリル: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム; 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.3分; 249.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.48 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.6Hz, 2H), 4.22 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 3H), 2.55-2.29 (m, 1H), 2.16 (quin, J=9.8Hz, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H)
【０２５０】
中間体86
tert-ブチル4-(3-シアノ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化８３】
2021528469.tif 000087
中間体55および61に記載の一般的な方法により、中間体86を調製した。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=1.170分; (M+H)+=384.05
【０２５１】
中間体87
1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
【化８４】
2021528469.tif 000088
tert-ブチル4-(3-シアノ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(26mg、0.068mmol)をDCM(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.045mL、13.56mmol)を加えた。得られた混合物を室温で約1時間撹拌した。溶媒および過剰の酸を真空下で除去し、生成物を油状物として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.799分; (M+H)+=284.05(遊離塩基)
【０２５２】
中間体88
tert-ブチル(1R,5S)-3-(6-クロロ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
【化８５】
2021528469.tif 000089
(1R,5S)-tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(137mg、0.645mmol)を、4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(164mg、0.645mmol)およびトリエチルアミン(0.270mL、1.936mmol)/DMF(2mL)の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた粗製反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc)で処理した。均一なフラクションを合わせて減圧除去し、生成物(200mg)を黄色固体として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=1.260分; (M-tBu+H)+=373.95; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.12 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.6Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
【０２５３】
中間体89
4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
【化８６】
2021528469.tif 000090
トリフルオロ酢酸(0.717mL、9.30mmol)をDCM(0.8mL)で希釈し、得られた混合物を(1R,5S)-tert-ブチル3-(6-クロロ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(200mg、0.465mmol)を含むフラスコに加えた。この黄色溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮後、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.756分; (M + H)+=331.00; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.23 (br d, J=11.2Hz, 4H), 3.84 (br d, J=13.0Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (br d, J=7.8Hz, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H)
【０２５４】
中間体90
シクロヘキシル(フェニル)メタノール
【化８７】
2021528469.tif 000091
水素化ホウ素ナトリウム(0.201g、5.31mmol)をシクロヘキシル(フェニル)メタノン(1g、5.31mmol)/エタノール(20mL)の溶液に加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で順に洗浄した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧除去し、生成物(1.01g)を無色の油状物として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=1.255分; 200未満の質量は観測されなかった。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.34-7.17 (m, 5H), 5.01 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.23 (dd, J=6.4, 4.6Hz, 1H), 1.89-0.85 (m, 11H)
【０２５５】
中間体91
ブロモ(シクロヘキシル)メチル)ベンゼン
【化８８】
2021528469.tif 000092
ペンタブロモホスホラン(3.43g、7.96mmol)/DCM(20mL)の混合物に、シクロヘキシル(フェニル)メタノール(1.01g、5.31mmol)/DCM(10mL)の溶液を室温でゆっくりと加えた。1時間後、この反応混合物を水(1 × 30mL)、10%NaHSO3溶液(1 × 25mL)および水(1 × 30mL)で洗浄した。この物質をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧除去し、生成物(1.32g)を無色の油状物として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=1.609分; 用いたイオン化条件下では質量は観測されなかった。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.52-7.18 (m, 5H), 5.03 (d, J=9.3Hz, 1H), 2.26-0.75 (m, 11H)
【０２５６】
中間体92
tert-ブチル4-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化８９】
2021528469.tif 000093
炭酸カリウム(218mg、1.580mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(147mg、0.790mmol)および(ブロモ(シクロヘキシル)メチル)ベンゼン(200mg、0.790mmol)の混合物/アセトニトリル(10mL)を、窒素下で終夜加熱還流した。NaI(〜2mg)を加え、得られた混合物をさらに24時間加熱還流した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。得られた残渣を30%EtOAc/ヘキサンに溶解し、この混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶出した物質を減圧除去し、得られた残渣を高真空下に1時間置き、表題化合物(223mg)を得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.857分; (M-Boc+AcOH+ACN)+=403.25
【０２５７】
中間体93
1-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化９０】
2021528469.tif 000094
トリフルオロ酢酸(0.479mL、6.22mmol)をtert-ブチル4-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(223mg、0.622mmol)/DCM(0.5mL)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、乾燥させた。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.850分; (M+H)+=259.1 (遊離塩基)
【０２５８】
中間体94
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化９１】
2021528469.tif 000095
酢酸(0.307mL、5.37mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、5.37mmol)および2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.656g、5.37mmol)の4μmモレキュラー・シーブで処理したDCEの溶液に加えた。この混合物を1時間室温で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.993mL、5.37mmol)を加えた。反応混合物を週末の間撹拌後、得られた反応液をクエンチし、MeOH(10mL)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 5〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物(684mg)を淡黄色油状物として得た。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.810分; (M+H)+=293.40; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 10.11-9.89 (s, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 6.85-6.69 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.39 (t, J=4.9Hz, 4H), 1.48-1.34 (m, 9H)
【０２５９】
中間体95
2-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノールビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
【化９２】
2021528469.tif 000096
トリフルオロ酢酸(1.792mL、23.26mmol)を、tert-ブチル4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(680mg、2.326mmol)/DCM(2mL)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物を赤色油状物として得て、これを放置してゆっくりと結晶化させた。LCMS[インジェクション量=3μL、最初: 2％B、最後: 98％B、グラジエント時間=1.5分; 流速=0.8mL/分; 波長=220nm、溶媒ペア=水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A=100%水/0.05%TFA、溶媒 B=100%アセトニトリル/0.05%TFA、カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U MW1、オーブン温度=40] RT=0.599分
【０２６０】
中間体96
8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化９３】
2021528469.tif 000097
還流冷却器を付けた丸底フラスコ中、8-ヒドロキシ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(1g、4.97mmol)を、アセトニトリル(25mL)に懸濁した。この溶液にPOCl3(6.02mL、64.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、85℃で3.5時間加熱した。得られた反応液に、氷、続いて5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液をCO2ガス発生が止まるまで加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて、K2HPO4(1.5M)および食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を抽出物から濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。表題化合物(958mg、72%収率)を黄緑色固体として単離した。LC/MS分析にて、所望の生成物と一致した。グラジエント時間=4分; 流速=0.8mL/分、波長=220、溶媒ペア=ACN: 水: 酢酸アンモニウム、溶媒 A=5% ACN: 95%水: 10mM酢酸アンモニウム、溶媒 B=95% ACN: 5%水: 10mM酢酸アンモニウム、カラム Phenomenex LUNA C18、50x2、3u、オーブン温度=40; LC/MS結果: 1.9分; 220.0(M+H)+
【０２６１】
中間体97
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化９４】
2021528469.tif 000098
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(5g、16.75mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.12g、16.75mmol)およびヒューニッヒ塩基(5.85mL、33.5mmol)を加えた。大量の沈殿が即座に形成された。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。沈殿を回収し、エーテル、EtOAC、およびDCMで洗浄し、表題化合物(6.2g、83%収率)を得た。LC/MS分析は、特性および純度を決定するために用いた。
インジェクション条件: カラム: Waters Aquity BEH C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで1.5分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション結果: 純度: >90%; 観測質量： 448.1; 保持時間: 1.4分
【０２６２】
中間体98
tert-ブチル4-(3-シアノ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化９５】
2021528469.tif 000099
密封した反応バイアル中、tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.115mmol)、酢酸パラジウム(II)(12.52mg、0.056mmol)、炭酸セシウム(363mg、1.115mmol)および5-[ジ(1-アダマンチル)ホスフィノ]-1',3',5'-トリフェニル-1'h-[1,4']ビピラゾール(73.9mg、0.112mmol)を真空下に置き、窒素を封入した。メタノール(0.2mL)およびアセトニトリル(4mL)を加え、反応液を80℃で終夜加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。この混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、40gシリカカラム、30〜100%EtOAc)を用いて精製した。表題化合物(360mg、81%収率)を黄色固体として単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 400.05; 保持時間: 1.69分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 400.06; 保持時間: 1.72分
【０２６３】
中間体99
6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化９６】
2021528469.tif 000100
tert-ブチル4-(3-シアノ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(350mg、0.876mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)に、トリフルオロ酢酸(0.675mL、8.76mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、得られた粗製残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色固体(250mg、90%収率)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 300.11; 保持時間: 0.95分
インジェクション2の条件: カラム: Waters Bridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 94.8%; 観測質量： 300.09; 保持時間: 0.81分
【０２６４】
中間体100
(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
【化９７】
2021528469.tif 000101
丸底フラスコ(500mL)中、2-メトキシニコチンアルデヒド(2.5g、18.23mmol)をTHF(36.5mL)に溶解し、氷浴で冷却した。5分後、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド/ジエチルエーテル(10.94mL、21.88mmol)をシリンジで加え、得られた反応混合物を50分間撹拌した。冷浴を除去し、得られた反応混合物を10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)および酢酸エチル(50mL)を順に加えてクエンチした。固体をデカンテーションにより除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた粗製残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(5〜15%メタノール/酢酸エチル)を行い、生成物を含むフラクションを合わせた。溶媒を除去し、(4-フルオロフェニル)(2-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(3g、12.22mmol、67.0%収率)を黄色固体として得た。NMR分析にて、この物質が>95%純粋であると示された。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 5.6Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.91 (dd, J=7.3, 5.1Hz, 1H), 5.98 (d, J=4.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.6Hz, 1H)
【０２６５】
中間体101
(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイド
【化９８】
2021528469.tif 000102
表題化合物を、ZaragozaおよびStephensen(J. Org. Chem. 2001, 66, 2518-2521)の方法に従って調製した。丸底フラスコ(1L)中、リン酸トリメチル/トルエン(80mL、80mmol)をTHF(40mL)およびトルエン(40mL)で希釈し、氷浴で冷却した。この反応混合物を激しく撹拌しながら、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムアイオダイドを滴下して加え、褐色沈殿を得た。冷浴を除去し、得られた反応液を室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物をソニケーターに置き、凝集した固体を全て分解し、反応混合物をさらに4時間撹拌した。得られた固体を濾過して回収し、真空乾燥し、表題化合物(17.1g、88%)を得た。NMRは、純粋な所望の生成物と一致した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 4.03 (d, J=16.4Hz, 2H), 2.05 (d, J=15.4Hz, 9H)
【０２６６】
中間体102
(4-フルオロフェニル)(3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール
【化９９】
2021528469.tif 000103
中間体102を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.21 (dd, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.3, 4.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.94 (d, J=6.9Hz, 1H), 5.50 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
【０２６７】
中間体103
(4-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノール
【化１００】
2021528469.tif 000104
中間体103を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.59 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=7.2, 5.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.7Hz, 2H), 5.75 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.43-5.14 (m, 1H)
【０２６８】
中間体104
(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ピリミジン-2-イル)メタノール
【化１０１】
2021528469.tif 000105
中間体104を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.77 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.24 (t, J=4.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.9, 6.7Hz, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 6.15 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
【０２６９】
中間体105
ビス(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタノール
【化１０２】
2021528469.tif 000106
中間体105を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.17 (dd, J=8.9, 7.0Hz, 2H), 6.72-6.58 (m, 4H), 6.26 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.26 (br d, J=4.4Hz, 1H)
【０２７０】
中間体106
tert-ブチル4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０３】
2021528469.tif 000107
密封した反応バイアル中、tert-ブチル4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.335mmol)、亜鉛(2.92mg、0.045mmol)、シアン化亜鉛(15.72mg、0.134mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(ii)ジクロロメタン錯体(54.6mg、0.067mmol)を合わせた。この反応混合物を真空下に置き、窒素下で密封した。固体を、未開封のボトルから出した新しいNMP(2mL)に懸濁した。反応バイアルを80℃で2.5時間加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製生成物を、分取HPLC(MeOH/水、緩衝液: TFA)を用いて精製し、所望の生成物を黄色固体(95mg、67%)として得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.1%; 観測質量： 395.12; 保持時間: 1.66分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.4%; 観測質量： 395.15; 保持時間: 1.66分
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.83 (br s, 4H), 3.69-3.36 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)
【０２７１】
中間体107
5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化１０４】
2021528469.tif 000108
中間体107を、中間体99に記載の一般的な工程に従って、tert-ブチル4-(3,6-ジシアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートから調製した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション条件: カラム: Waters Aquity BEH C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで1.5分かけて溶出し、次いで100％Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション結果: 純度: 91%; 観測質量： 294.8; 保持時間: 0.87分
【０２７２】
中間体108
(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メタノール
【化１０５】
2021528469.tif 000109
中間体108を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.35 (dd, J=8.3, 5.6Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.71-6.58 (m, 2H), 6.03 (d, J=4.6Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.78 (d, J=4.9Hz, 1H, OH)
【０２７３】
中間体109
エチル4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０６】
2021528469.tif 000110
中間体109を、中間体100に記載の一般的な工程に従って、適当な出発物質から調製した。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.58-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 5.6Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.67 (td, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.56 (dd, J=10.8, 2.2Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (br t, J=4.6Hz, 4H), 2.46-2.24 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)
【０２７４】
中間体110および111
1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン
【化１０７】
2021528469.tif 000111
丸底フラスコ(500mL)中、エチル4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.6g、9.22mmol)を、水(23.05mL)およびメタノール(69.2mL)と合わせた。次に、水酸化カリウム(7.76g、138mmol)を加えた。この反応混合物を加熱還流し、LC/MS分析でモニターした。還流7日後、反応が完了したように見えた。得られた反応混合物をジエチルエーテル(5 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、淡黄色油状物(2.9g)を得て、高真空下で終夜を乾燥させた。LC/MSおよびNMR分析は、所望のラセミ生成物と一致した。1H NMRで脂肪族の領域に4つの過剰な水素が存在した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.54 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 5.6Hz, 2H), 6.95 (t, J=8.5Hz, 2H), 6.66 (td, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.55 (dd, J=10.9, 2.4Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.79 (d, J=1.1Hz, 3H), 2.90 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.50-2.25 (m, 4H), 1.68 (br s, 3H)
このエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーにより以下の条件で分離した。カラム: Chiralpak AD-H、30 x 250mm、5μm、移動相: 10%MeOHw/0.2%DEA/90%CO2、圧力： 150bar、温度: 30℃、流速: 100mL/分、UV: 275nm、インジェクション: 0.5mL(〜75mg/mL /EtOH:CHCl3(〜9:1))、フラクションコレクション: メイクアップフロー無しのSlopeおよびLevel、第一エナンチオマー流出時間: 4.00'-6.00'、第二エナンチオマー流出時間: 5.30'-10.00'
中間体110(1.1g、75%収率)を第一溶出エナンチオマーとして単離した。中間体111(1.1g、75%収率)を第二溶出エナンチオマーとして単離した。
【０２７５】
実施例1
エチル4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化１０８】
2021528469.tif 000112
1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(82mg、0.229mmol)を、エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(25mg、0.076mmol)およびDIPEA(0.053mL、0.306mmol)/THF(3mL)の溶液に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(22.04mg、0.076mmol)およびDIPEA(0.053mL、0.306mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を次いで減圧濃縮し、得られた粗製物質を分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-酢酸アンモニウム)で精製した。均一なフラクションを合わせて、真空濃縮し、表題化合物(4.4mg、9.2%収率)を得た。分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 2.6分; 597.0(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 5.7Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.51 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.42 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 1.28 (t, J=7.0Hz, 3H)
【０２７６】
実施例2
6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１０９】
2021528469.tif 000113
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.95mg、0.065mmol)を、6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセテート(25mg、0.043mmol)/DMF(1.5mL)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(8.18mg、0.130mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。メタノールを加え、得られた混合物を濾過し、次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで濃縮し、表題化合物(9.3mg、44.8%収率)を得た。分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 1.9分; 454.0(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.00-7.94 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.7Hz, 1H), 7.13 (br t, J=7.5Hz, 1H), 6.89-6.66 (m, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.70 (br s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (br s, 4H)
【０２７７】
実施例3
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１１０】
2021528469.tif 000114
丸底フラスコ中、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(400mg、0.838mmol)および炭酸カリウム(463mg、3.35mmol)をDMF(4189μL)に合わせた。ヨードメタン(119mg、0.838mmol)を加え、この反応混合物を50℃で終夜加熱した。得られた反応混合物を冷却し、水で希釈した。黄色固体(0.26g、63%)を濾過して回収し、高真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J=4.4, 1.2Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 4.3Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 4H), 7.15 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.51 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (br. s., 4H) 13C NMR(101MHz、クロロホルム-d) δ 163.2, 160.7, 155.8, 148.3, 143.2, 137.9, 137.8, 136.3, 134.6, 132.3, 129.3, 129.2, 125.8, 122.4, 115.7, 115.5, 74.5, 51.9, 50.9, 29.3 分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex Luna C18、2.0 x 50mm、粒子径 3.0μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.2分、492(M+H)
【０２７８】
実施例5〜7
6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１１】
2021528469.tif 000115
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.084mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸カリウム(23.15mg、0.167mmol)および1-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(55.1mg、0.126mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35〜100%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.97
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.99
表題化合物(29.2mg)を収率59.3%で単離した。ラセミ化合物をSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０２７９】
実施例6(第一溶出異性体)および実施例7(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例6: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 585.99; 保持時間: 2.32分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 585.94; 保持時間: 1.66分; インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.32; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.99
実施例6(7.4mg)を収率15%で単離した。
実施例7: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 585.97; 保持時間: 2.32分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 585.96; 保持時間: 1.66分
実施例7(7.3mg)を収率14.8%で単離した。
【０２８０】
実施例8〜10
6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１２】
2021528469.tif 000116
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol)のDMF溶液(1mL)に、炭酸カリウム(93mg、0.670mmol)および2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・2TFA(86mg、0.167mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 548.05; 保持時間: 2.24分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 548.05; 保持時間: 1.47
表題ラセミ化合物(25.8mg)を収率28%で単離した。ラセミ物質を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０２８１】
実施例9(第一溶出異性体)および実施例10(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例9: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%;観測質量： 548.11; 保持時間: 1.78分; インジェクション2の結果: 純度: 94.5%; 観測質量： 548.08; 保持時間: 2.66分
実施例9(11.1mg)を純度94%で単離した。
実施例10: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 548.08; 保持時間: 1.78分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 548.08; 保持時間: 2.66分
実施例10(11.8mg)を純度100%で単離した。
【０２８２】
実施例11
8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化１１３】
2021528469.tif 000117
5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA(20mg、0.049mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.85mg、0.049mmol)、および2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.98mg、0.049mmol)のDMF溶液(1mL)をマイクロ波チューブ中で密封し、150℃で2時間加熱した。LC/MS分析にて、一部生成物の形成が示されたが、出発物質(5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル・TFA)が残存していた。さらに2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.98mg、0.049mmol)および(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.85mg、0.049mmol)を加え、この反応混合物を150℃で2時間加熱した。LC/MS分析にて、約20%が所望の生成物に変換されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 495.14; 保持時間: 1.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.6%; 観測質量： 495.14; 保持時間: 2.06分
表題化合物(1.5mg)を収率6.2%で単離した。
【０２８３】
実施例12〜14
6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１４】
2021528469.tif 000118
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol)のDMF溶液(1.5mL)に、ヒューニッヒ塩基(0.15mL、0.84mmol)を加え、続いて1-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(89mg、0.167mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 562.12; 保持時間: 2.46分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 562.12; 保持時間: 1.59分
表題ラセミ化合物(50.4mg)を収率53.7%単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０２８４】
実施例13(第一溶出異性体)および実施例14(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例13: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 561.99; 保持時間: 2.4分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 562; 保持時間: 1.55分
実施例13(15.2mg)を収率16.2%で単離した。
実施例14: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 562; 保持時間: 2.4分; インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量： 562; 保持時間: 1.55分
実施例14(15.3mg)を収率16.3%で単離した。
【０２８５】
実施例15〜17
6-ブロモ-4-{4-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１５】
2021528469.tif 000119
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、炭酸カリウム(93mg、0.670mmol)を加え、続いて1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(92mg、0.167mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示され、沈殿が形成された。DMF(2mL)、続いて酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.6%; 観測質量： 580.12; 保持時間: 2.49分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 580.05; 保持時間: 1.7分
表題ラセミ化合物(22.7mg)を収率23.4%で単離した。ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、異性体を得た。
【０２８６】
実施例16(第一溶出異性体)および実施例17(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例16: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 580.07; 保持時間: 2.49分; インジェクション2の結果: 純度: 99.4%; 観測質量： 580.09; 保持時間: 1.66分
実施例16(7.5mg)を収率7.7%で単離した。
実施例17: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 580.1; 保持時間: 2.49分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 580.1; 保持時間: 1.66分
実施例17(7.4mg)を収率7.6%で単離した。
【０２８７】
実施例18〜20
8-{4-[(4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１１６】
2021528469.tif 000120
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.113mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.099mL、0.567mmol)を加え、続いて1-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(59.9mg、0.113mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 47〜87%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.17; 保持時間: 2.38分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.15; 保持時間: 1.62分
表題ラセミ化合物(42.4mg)を収率70%で単離した。ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、異性体を得た。
【０２８８】
実施例19(第一溶出異性体)および実施例20(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例19: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.16; 保持時間: 2.38分; イジェクション2結果: 純度: 99.4%; 観測質量： 529.18; 保持時間: 1.62分
実施例19(9mg)を収率29%で単離した。
実施例20: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.17; 保持時間: 2.38分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.15; 保持時間: 1.62分
実施例20(9.9mg)を収率33%で単離した。
【０２８９】
実施例21
6-ブロモ-4-[4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１７】
2021528469.tif 000121
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、炭酸カリウム(93mg、0.670mmol)を加え、続いて1-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン・2TFA(77mg、0.167mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.0%; 観測質量： 494.06; 保持時間: 1.35分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.9%; 観測質量： 494.08; 保持時間: 2.09分
表題化合物(19.7mg)を収率59.5%で単離した
【０２９０】
実施例22〜24
6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１８】
2021528469.tif 000122
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.067mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン(27.9mg、0.134mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.035mL、0.201mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42〜82%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 470.05; 保持時間: 2.11分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 470.05; 保持時間: 1.3分
表題化合物(19.8mg)を収率62.8%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０２９１】
実施例23(第一溶出異性体)および実施例24(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例23: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 470.06; 保持時間: 2.11分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 470.05; 保持時間: 1.26分
実施例23(6.2mg)を収率19.7%で単離した。
実施例24: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 470.03; 保持時間: 2.11分; インジェクション2の結果: 純度: 98.5%; 観測質量： 470.04; 保持時間: 1.26分
実施例24(6.3mg)を収率20%で単離した。
【０２９２】
実施例25〜27
6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１１９】
2021528469.tif 000123
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.050mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.026mL、0.151mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン(22.34mg、0.100mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41〜81%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 484.1; 保持時間: 1.4分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 484.06; 保持時間: 2.26分
表題ラセミ化合物(20.4mg)を収率84.2%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０２９３】
実施例26(第一溶出異性体)および実施例27(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例26: インジェクション1の結果: 純度: 96.7%; 観測質量： 483.96; 保持時間: 1.53分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 483.97; 保持時間: 2.19分
実施例26(7.6mg)を収率31.4%で単離した。
実施例27: インジェクション1の結果: 純度: 97.3%; 観測質量： 483.96; 保持時間: 1.34分; インジェクション2の結果: 純度: 97.7%; 観測質量： 483.97; 保持時間: 2.19分
実施例27(7.4mg)を収率30.6%で単離した。
【０２９４】
実施例28〜30
6-ブロモ-4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１２０】
2021528469.tif 000124
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.050mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.026mL、0.151mmol)ならびに1-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール・TFAおよび2-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)エタノール・TFA(34.0mg、0.100mmol)の混合物を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 25〜70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。二級アルコール異性体を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.9%; 保持時間: 1.16; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 485.91
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.61; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 485.93
表題ラセミ化合物(15.4mg)を収率62%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。異性体6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルも単離した。
【０２９５】
実施例29(第一溶出異性体)および実施例30(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例29: インジェクション1の結果: 純度: 98.3%; 観測質量： 486.06; 保持時間: 1.65分; インジェクション2の結果: 純度: 98.0%; 観測質量： 486.05; 保持時間: 1.21分
実施例29(6.2mg)を収率25.5%で単離した。
実施例30: インジェクション1の結果: 純度: 98.2%; 観測質量： 486.06; 保持時間: 1.65分; インジェクション2の結果: 純度: 97.9%; 観測質量： 486.03; 保持時間: 1.21分
実施例30(5.3mg)を収率21.8%で単離した。
【０２９６】
実施例31
6-ブロモ-4-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１２１】
2021528469.tif 000125
一級アルコール異性体を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 94.2%; 保持時間: 1.2; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 485.93
インジェクション1の結果: 純度: 95.2%; 保持時間: 1.72; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 485.95
表題化合物(3.5mg)を収率14.4%で単離した。
【０２９７】
実施例32〜34
8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１２２】
2021528469.tif 000126
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.076mmol)のDMF(1mL)溶液に、1-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン(18.48mg、0.083mmol))、続いてヒューニッヒ塩基(0.040mL、0.227mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.14; 保持時間: 1.33分; インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.15; 保持時間: 2.17分
表題ラセミ化合物(27.3mg)を収率79.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０２９８】
実施例33(第一溶出異性体)および実施例34(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例33: インジェクション1の結果: 純度: 98.9%; 観測質量： 451.11; 保持時間: 1.33分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.15; 保持時間: 2.17分
実施例33(7.7mg)を収率22.5%で単離した。
実施例34: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.13; 保持時間: 1.33分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.14; 保持時間: 2.17分
実施例34(8.4mg)を収率24.5%で単離した。
【０２９９】
実施例35
6-ブロモ-4-{4-[シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１２３】
2021528469.tif 000127
1-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(23.34mg、0.067mmol)および6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.067mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.012mL、0.067mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 43〜83%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 496.13; 保持時間: 2.25分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 496.07; 保持時間: 1.39分
表題化合物(5.1mg)を収率15.3%で単離した。
【０３００】
実施例36
8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１２４】
2021528469.tif 000128
5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.064mmol)および2-(4-フルオロフェニル)オキシラン(26.4mg、0.191mmol)のエタノール(2mL)混合物を終夜加熱還流した。DMF(2mL)を加え、反応混合物をマイクロ波下、110℃で45分間加熱した。LC/MS分析にて、約50%の変換が示された。この反応混合物をマイクロ波下、120℃で1時間加熱した。LC/MS分析にて、約80%の所望の生成物が形成されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20〜80%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 453.11; 保持時間: 1.2分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.6%; 観測質量： 453.13; 保持時間: 1.74分
表題化合物(3.2mg)を収率11.1%で単離した。
【０３０１】
実施例37
8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１２５】
2021528469.tif 000129
8-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-1-イル}-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルの合成から第二異性体を単離し、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20〜80%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.8%; 観測質量： 453.16; 保持時間: 1.16分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 453.1; 保持時間: 1.61分
表題化合物(1.2mg)を収率4.1%で単離した。
【０３０２】
実施例38
1-メチル-4-{4-[(ナフタレン-1-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン
【化１２６】
2021528469.tif 000130
4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.048mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.311mg、0.096mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。ヨードメタン(6.02μL、0.096mmol)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35〜75%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 430.0; 保持時間: 2.5分
インジェクション2の結果: 純度: 94.7%; 観測質量： 430.0; 保持時間: 1.5分
表題化合物(5.4mg)を収率26.2%単離した。
【０３０３】
実施例39
6-クロロ-4-{4-[(4-フルオロフェニル)[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１２７】
2021528469.tif 000131
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(32mg、0.126mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(0.066mL、0.378mmol)、続いて1-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン・TFA(60.7mg、0.139mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合し、LC/MS分析にて反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 542.05; 保持時間: 1.54分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 542.05; 保持時間: 2.32分
表題化合物(33.8mg)を収率49.5%で単離した。
【０３０４】
実施例40
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１２８】
2021528469.tif 000132
DMFを窒素で1時間スパージした。1ドラムバイアルに、亜鉛(0.95mg、0.015mmol)、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(I)二量体(9.96mg、0.013mmol)および4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(21.38mg、0.037mmol)を入れた。スパージしたDMF(0.3mL)を加え、この混合物に窒素下で蓋をし、50℃のオイルバスに15分間浸けた。ジシアノ亜鉛(2.86mg、0.024mmol)を加えた。この反応混合物に窒素下で蓋をし、50℃のオイルバスに3時間浸けた。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。表題化合物(11.4mg)を収率59.7%で単離した。
【０３０５】
別の合成法: 8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(750mg、2.83mmol)のDMF(6mL)溶液を、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(899mg、3.12mmol))と合わせ、続いてヒューニッヒ塩基(0.990mL、5.67mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を濾過し、分取HPLC(緩衝液: アセトニトリル水溶液(酢酸アンモニウム含有))で精製し、黄色固体(1.02g)を得た。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 517.0; 保持時間: 2.4分
インジェクション2の結果: 純度: 98.4%; 観測質量： 517.0; 保持時間: 1.7分
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 5.5Hz, 4H), 7.02 (t, J=8.7Hz, 4H), 4.34 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.64 (br s, 4H); 13C NMR(126MHz、クロロホルム-d) δ 163.0, 161.0, 155.4, 147.0, 138.0, 137.7, 137.7, 135.9, 132.4, 129.5, 129.2, 129.2, 126.0, 123.1, 116.5, 115.8, 115.6, 74.3, 51.6, 51.2, 29.7
【０３０６】
実施例41
8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１２９】
2021528469.tif 000133
DMFを窒素で1時間スパージした。1ドラムバイアルに、亜鉛(1.2mg、0.018mmol)、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(i)二量体(16mg、0.021mmol)、および4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(22.82mg、0.043mmol)を加えた。スパージしたDMF(0.3mL)を加え、この混合物に窒素下で蓋をした。このバイアルを50℃のオイルバスに15分間浸けた。ジシアノ亜鉛(3.7mg、0.032mmol)を加えた。このバイアルを窒素下で密封し、50℃のオイルバスに3時間浸けた。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 481.0; 保持時間: 2.4分
インジェクション2の結果: 純度: 100%; 観測質量： 481.0; 保持時間: 1.6分
表題化合物(13mg)を収率62.9%で単離した。
【０３０７】
実施例42
8-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３０】
2021528469.tif 000134
DMFを窒素で1時間スパージした。1ドラムバイアルに、亜鉛(0.95mg、0.015mmol)、ブロモ(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(I)二量体(9.96mg、0.013mmol)、および6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(22.02mg、0.040mmol)を混合し、DMF(0.3mL)を加えた。このバイアルに窒素下で蓋をし、50℃のオイルバスに15分間浸けた。ジシアノ亜鉛(2.86mg、0.024mmol)を加えた。このバイアルを窒素下で密封し、50℃のオイルバスに3時間浸けた。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜90%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.4%; 観測質量： 550.0; 保持時間: 2.3分
インジェクション2の結果: 純度: 96.0%; 観測質量： 550.0; 保持時間: 1.6分
表題化合物(5mg)を収率25.2%で単離した。
【０３０８】
実施例43〜45
8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３１】
2021528469.tif 000135
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.060mmol)および1-(1-フェニルエチル)ピペラジン(50.6mg、0.121mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.181mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 37〜77%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 437.11; 保持時間: 2.05分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 437.11; 保持時間: 1.23分
表題ラセミ化合物(18mg)を収率68.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３０９】
実施例44(第一溶出異性体)および実施例45(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例44: インジェクション1の結果: 純度: 97.5%; 観測質量： 437.14; 保持時間: 1.24分; インジェクション2の結果: 純度: 98.4%; 観測質量： 437.11; 保持時間: 2.06分
実施例44(6.7mg)を収率25.6%で単離した。
実施例45: インジェクション1の結果: 純度: 97.5%; 観測質量： 437.14; 保持時間: 1.24分; インジェクション2の結果: 純度: 98.4%; 観測質量： 437.11; 保持時間: 2.06分
実施例45(7.2mg)を収率27.5%で単離した。
【０３１０】
実施例46
8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３２】
2021528469.tif 000136
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.060mmol)および1-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン(55.7mg、0.121mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.181mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41〜81%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.3%; 観測質量： 461.15; 保持時間: 2.03分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 461.15; 保持時間: 1.29分
表題化合物(16.1mg)を収率58.3%で単離した。
【０３１１】
実施例47
8-(4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３３】
2021528469.tif 000137
5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.064mmol)のエタノール(2mL)混合物に、2-フェニルオキシラン(15.29mg、0.127mmol)を加えた。この反応混合物を終夜加熱還流した。LC/MS分析にて、所望の生成物が形成されていないことが示された。DMF(2mL)を加え、反応混合物をマイクロ波下、100℃で30分間加熱した。LC/MS分析にて、約50%の変換が示された。反応混合物を120℃で45分間加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 25〜75%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 435.14; 保持時間: 1.68分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 435.16; 保持時間: 1.16分
表題化合物(7.1mg)を収率25.5%で単離した。
【０３１２】
実施例48
8-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３４】
2021528469.tif 000138
8-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリルの合成から、第二異性体を単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 435.12; 保持時間: 1.56分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 435.12; 保持時間: 1.13分
表題化合物(2.2mg)を収率8%で単離した。
【０３１３】
実施例49〜51
8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１３５】
2021528469.tif 000139
1-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(26.3mg、0.076mmol)および8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.076mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.013mL、0.076mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41〜81%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 32〜72%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.12; 保持時間: 1.35分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.12; 保持時間: 2.18分
表題ラセミ化合物(13.7mg)を収率39%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３１４】
実施例50(第一溶出異性体)および実施例51(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例50: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.03; 保持時間: 1.35分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.03; 保持時間: 2.15分
実施例50(6.7mg)を収率19.1%で単離した。
実施例51: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.02; 保持時間: 1.35分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 463.02; 保持時間: 2.16分
実施例51(6.5mg)を収率18.5%で単離した。
【０３１５】
実施例52
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１３６】
2021528469.tif 000140
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.063mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(0.033mL、0.188mmol)および1-ベンズヒドリルピペラジン(15.85mg、0.063mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた透明黄色溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 534.0; 保持時間: 2.6分
インジェクション2の結果: 純度: 83.0%; 観測質量： 534.0; 保持時間: 1.6分
表題化合物(9.8mg)を収率29.1%で単離した。
【０３１６】
実施例53
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１３７】
2021528469.tif 000141
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.063mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(0.033mL、0.188mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(18.11mg、0.063mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。透明黄色溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 570.0; 保持時間: 2.6分
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 570.0; 保持時間: 1.8分
表題化合物(16.4mg)を収率45.6%で単離した。
【０３１７】
実施例54
6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１３８】
2021528469.tif 000142
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.063mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(0.033mL、0.188mmol)および1-エチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール・2TFA(29.6mg、0.063mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた透明黄色溶液を、逆相HPLCを用いて精製した。この粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 524.9; 保持時間: 2.3分
インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量： 524.9; 保持時間: 1.5分
表題化合物(14.9mg)を収率45%で単離した。
【０３１８】
実施例55
6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１３９】
2021528469.tif 000143
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.063mmol)のDMF(1mL)溶液に、1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン(17.05mg、0.075mmol)を加え、続いてDIPEA(0.033mL、0.188mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100%; 観測質量： 508.0; 保持時間: 2.5分
インジェクション2の結果: 純度: 100%; 観測質量： 508.0; 保持時間: 1.5分
表題化合物(18.3mg)を収率57.1%で単離した。
【０３１９】
実施例56〜58
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１４０】
2021528469.tif 000144
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1mL)溶液に、1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(102mg、0.235mmol)およびDIPEA(0.082mL、0.471mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 18〜58%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.0%; 保持時間: 2.57; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 599.97
インジェクション2の結果: 純度: 95.5%; 保持時間: 1.69; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 600
表題ラセミ化合物(52.5mg)を収率55.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３２０】
実施例57(第一溶出異性体)および実施例58(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例57: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.71; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 599.95; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.76; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 599.98
実施例57(13.2mg)を収率14%で単離した。
実施例58: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.71; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 599.96; インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 保持時間: 1.75; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 599.98
実施例58(13.7mg)を収率14.5%で単離した。
【０３２１】
実施例59〜61
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１４１】
2021528469.tif 000145
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(30mg、0.052mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸セシウム(50.3mg、0.155mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、ヨウ化メチル(9.66μL、0.155mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.67; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 595.95
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.73; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 595.96
表題ラセミ化合物(17.1mg)を収率55.1%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３２２】
実施例60(第一溶出異性体)および実施例61(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例60: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.65; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 595.97; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.67; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 595.96
実施例60(5.4mg)を収率17.4%で単離した。
実施例61: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.65; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 595.96
実施例61(5.1mg)を収率16.4%で単離した。
【０３２３】
実施例62
tert-ブチル(8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-イル)カルバメート
【化１４２】
2021528469.tif 000146
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.38mg、10.24μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17.77mg、0.031mmol)、tert-ブチルカルバミン酸(39.0mg、0.333mmol)、炭酸セシウム(125mg、0.384mmol)および4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(146mg、0.256mmol)の混合物をアルゴン下に置いた。ジオキサン(2560μL)およびH2O(5.53μL、0.307mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴン下で密封し、100℃で終夜加熱した。LC/MSにて、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、得られた残渣をBiotageTMMPLCシステム(ヘキサン: 酢酸エチル(1:1); シリカカラム24g)で精製した。フラクションを回収し、表題化合物と一致する薄黄色フィルム(160mg)を得た。サンプル(10mg)を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.7%; 保持時間: 2.55; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 607.03
インジェクション2の結果: 純度: 97.0%; 保持時間: 1.79; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 607.04
表題化合物(3.2mg)を収率32%で単離した。
【０３２４】
実施例63
6-アミノ-4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１４３】
2021528469.tif 000147
tert-ブチル(8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-イル)カルバメート(150mg、0.247mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液をTFA(0.5mL、6.49mmol)と合わせた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MSにて、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、黄色固体を得た。サンプル(6mg)を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35〜75%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃
グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.8%; 保持時間: 2.16; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 507.1
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 507.08
表題化合物(3.4mg)を収率55.9%で単離した。
【０３２５】
実施例64
6-ブロモ-4-(4-(2-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４４】
2021528469.tif 000148
ポリマーのN,N,N-トリメチル-1-(p-トリル)メタンアンモニウムシアノボロハイドライド(4.1mmol/g、35mg、0.144mmol)を2-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(16.05mg、0.103mmol)に加えた。6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(25mg、0.051mmol)/ジクロロメタン(2mL)および酢酸(0.250mL)の混合物を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 512.04; 保持時間: 2.39分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 512.05; 保持時間: 1.68分
表題化合物(16.6mg)を収率63.5%で単離した。
【０３２６】
実施例65
6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４５】
2021528469.tif 000149
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(22.60mg、0.185mmol)、6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(60mg、0.123mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(15.51mg、0.247mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、約30%の変換が示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 477.99; 保持時間: 1.97分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 477.98; 保持時間: 1.18分
表題化合物(16.7mg)を収率28.4%で単離した。
【０３２７】
実施例66
6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４６】
2021528469.tif 000150
2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(7.56mg、0.056mmol)および6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(18mg、0.037mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間撹拌して混合した。ナトリウムシアノボロハイドライド(4.65mg、0.074mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 47〜87%Bで19分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 492.02; 保持時間: 2.19分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 492.05; 保持時間: 1.33分
表題化合物(8mg)を収率43.9%で単離した。
【０３２８】
実施例67
6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４７】
2021528469.tif 000151
4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.78mg、0.056mmol)および6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(18mg、0.037mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間撹拌して混合した。ナトリウムシアノボロハイドライド(4.65mg、0.074mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42〜82%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 496.05; 保持時間: 1.28分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 496.04; 保持時間: 2.11分
表題化合物(9.8mg)を収率53.4%で単離した。
【０３２９】
実施例68
6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４８】
2021528469.tif 000152
4-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(8.56mg、0.056mmol)および6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(18mg、0.037mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で1時間撹拌して混合した。ナトリウムシアノボロハイドライド(4.65mg、0.074mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42〜82%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 510.09; 保持時間: 2.11分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 510.07; 保持時間: 1.41分
表題化合物(4.9mg)を収率25.9%で単離した。
【０３３０】
実施例69
6-ブロモ-4-(4-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１４９】
2021528469.tif 000153
2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルベンズアルデヒド(11.58mg、0.077mmol)および6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(25mg、0.051mmol)のDMF(2mL)溶液を、室温で1時間撹拌して混合した。ナトリウムシアノボロハイドライド(6.46mg、0.103mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35〜83%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 506.04; 保持時間: 2.27分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 506.08; 保持時間: 1.46分
表題化合物(9.9mg)を収率38.3%で単離した。
【０３３１】
実施例70
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５０】
2021528469.tif 000154
マイクロ波バイアルに、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(13.99mg、0.100mmol)、サリチルアルデヒド(12.21mg、0.100mmol)および6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(36.8mg、0.1mmol)を加えた。この反応容器を密封し、BiotageTMイニシエーターマイクロ波オーブン中、150℃で2時間マイクロ波を照射した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 98.0%; 保持時間: 1.59; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 567.99
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.42; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 568.02
表題化合物(3mg)を収率5.3%で単離した。
【０３３２】
実施例71
6-ブロモ-4-(4-((2-フルオロ-4-メチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５１】
2021528469.tif 000155
マイクロ波バイアルに、(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(15.39mg、0.100mmol)、サリチルアルデヒド(12.21mg、0.100mmol)および6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(36.8mg、0.1mmol)を加えた。この反応容器を密封し、BiotageTMイニシエーターマイクロ波オーブン中、150℃で2時間マイクロ波を照射した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.69、1.72; 観測付加体: [M+H]、観測質量: 582、582
インジェクション1の結果: 純度: 98.1%; 保持時間: 2.51、2.56; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 582
表題化合物(2.1mg)を収率3.6%で単離した。
【０３３３】
実施例72
6-ブロモ-4-(4-((2,4-ジメチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５２】
2021528469.tif 000156
6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オンの合成の一般的な方法に従って、実施例72を調製した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.59; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 577.98
インジェクション2の結果: 純度: 98.3%; 保持時間: 1.72; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 577.99
表題化合物(2.1mg)を収率3.6%で単離した。
【０３３４】
実施例73
6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(o-トリル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５３】
2021528469.tif 000157
6-ブロモ-4-{4-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-1-メチル-3-ニトロ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オンの合成の一般的な方法に従って、実施例73を調製した。得られた粗製物質を、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.48; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 564.01
インジェクション2の結果: 純度: 95.2%; 保持時間: 1.59; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 564.01
表題化合物(6.2mg)を収率15%で単離した。
【０３３５】
実施例74〜76
6-ブロモ-4-(4-((3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５４】
2021528469.tif 000158
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1mL)溶液に、2-フルオロ-6-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(99mg、0.235mmol)およびDIPEA(0.082mL、0.471mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 92.2%; 保持時間: 1.73; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.98
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.42; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.95
表題化合物(60.7mg)を収率65.9%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３３６】
実施例75(第一溶出異性体)および実施例76(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例75: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.31; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.97; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.98
実施例75(21mg)を収率22.8%で単離した。
実施例76: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.31; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.97; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.67、1.7; 観測付加体: [M+H],[M+H]; 観測質量: 585.98、585.98
実施例76(21.8mg)を収率23.7%で単離した。
【０３３７】
実施例77〜79
6-ブロモ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５５】
2021528469.tif 000159
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1mL)溶液に、2-(フェニル(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(90mg、0.235mmol)およびDIPEA(0.082mL、0.471mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜95%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LC/MS結果(アセトニトリル TFA)-2:純度: 96.3%; 保持時間: 1.65; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550; LC/MS結果(アセトニトリル 酢酸アンモニウム)-2:純度: 100.0%; 保持時間: 2.34; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550
表題ラセミ化合物(27mg)を収率31%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３３８】
実施例78(第一溶出異性体)および実施例79(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例78: LC/MS結果(アセトニトリル TFA)-2: 純度: 96.3%; 保持時間: 1.65; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550) LC/MS結果(アセトニトリル 酢酸アンモニウム)-2: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.34; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550
実施例78(11.4mg)を収率13.2%で単離した。
実施例79: LC/MS結果(アセトニトリル TFA)-2:純度: 95.4%; 保持時間: 1.63; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550.04) LC/MS結果(アセトニトリル 酢酸アンモニウム)-2:純度: 96.2%; 保持時間: 2.35; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 550.01
実施例79(11.3mg)を収率13.1%で単離した。
【０３３９】
実施例80〜82
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５６】
2021528469.tif 000160
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1mL)溶液に、5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(99mg、0.235mmol)およびDIPEA(0.082mL、0.471mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 93.2%; 保持時間: 2.43; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.96
インジェクション2の結果: 純度: 91.7%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.95
表題ラセミ化合物(17mg)を収率19%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３４０】
実施例81(第一溶出異性体)および実施例82(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例81: インジェクション1の結果: 純度: 93.2%; 保持時間: 2.43; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.96; インジェクション2の結果: 純度: 91.7%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.95
実施例81(7.2mg)を収率7.8%で単離した。
実施例82: インジェクション1の結果: 純度: 90.8%; 保持時間: 2.43; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.92; インジェクション2の結果: 純度: 95.9%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 585.9
実施例82(5.3mg)を収率5.8%で単離した。
【０３４１】
実施例83〜85
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５７】
2021528469.tif 000161
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1mL)溶液に、2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)-6-メチルフェノール(70.7mg、0.235mmol)を加え、続いてDIPEA(0.027mL、0.157mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 96.0%; 保持時間: 1.85; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 582
インジェクション1の結果: 純度: 97.8%; 保持時間: 2.53、2.6; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.98
表題ラセミ化合物(15.7mg)を収率17.2%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３４２】
実施例84(第一溶出異性体)および実施例85(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例84: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.53; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.96; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.84; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.97
実施例84(5.1mg)を収率5.6%で単離した。
実施例85: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.53; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.95; インジェクション2の結果: 純度: 99.0%; 保持時間: 1.83; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.97
実施例85(5.3mg)を収率5.8%で単離した。
【０３４３】
実施例86
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５８】
2021528469.tif 000162
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.157mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)-4-メチルフェノール(70.7mg、0.235mmol)を加え、続いてDIPEA(0.082mL、0.471mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 70℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで2.0分間溶出; 流速： 0.75mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters CSH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 70℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで2.0分間溶出; 流速： 0.75mL/分; 検出: UV(220nm); 純度: 100.0%; 保持時間: 2.5; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 582.08
インジェクション2の結果: 純度: 97.4%; 保持時間: 1.82; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.86
表題化合物(5.3mg)を収率5.8%で単離した。
【０３４４】
実施例87
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５９】
2021528469.tif 000163
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(100mg、0.314mmol)のDMF(2mL)溶液に、2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)-3-メチルフェノール(141mg、0.471mmol)を加え、続いてDIPEA(0.165mL、0.942mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をBiotageTMMPLCシステム(ヘキサン: 酢酸エチル(1:1); シリカカラム40g)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、所望の黄色生成物を得た。表題化合物(100mg)を収率54.7%で単離した。約1/3の黄色固体を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 30〜70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 582
インジェクション2の結果: 純度: 97.2%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 581.94
表題化合物(33.4mg)を単離した。
【０３４５】
実施例88〜90
5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
【０３４６】
2021528469.tif 000164
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(30mg、0.052mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸セシウム(50.3mg、0.155mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(23.58mg、0.155mmol)を加え、反応混合物を75℃で3時間加熱した。LC/MS分析にて、約40%の変換が示された。この反応混合物を75℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、約75%の変換が示された。反応混合物を75℃でさらに24時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応がほとんど完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: Waters CSH C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 18〜58%Bで28分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LC/MS結果(アセトニトリル TFA)-3:純度: 98.7%; 保持時間: 1.72; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.92)
LC/MS結果(アセトニトリル 酢酸アンモニウム)-3:純度: 96.6%; 保持時間: 2.49; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.9
表題ラセミ化合物(21.7mg)を収率59.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３４７】
実施例89(第一溶出異性体)および実施例90(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例89: インジェクション1の結果: 純度: 98.3%; 保持時間: 2.51; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.93; インジェクション2の結果: 純度: 99.0%; 保持時間: 1.68; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.93
実施例89(5.4mg)を収率14.9%で単離した。
実施例90: インジェクション1の結果: 純度: 99.2%; 保持時間: 2.51; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.9; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.69; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 697.92
実施例90(5.9mg)を収率16.2%で単離した。
【０３４８】
実施例91〜93
5-((2-((4-(6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)-5-フルオロフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
【化１６０】
2021528469.tif 000165
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.034mmol)のDMF(1.6mL)溶液に、炭酸セシウム(33.3mg、0.102mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(15.61mg、0.102mmol)を加え、この反応混合物を75℃で終夜加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: Waters CSH C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15〜55%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LC/MS結果(アセトニトリル TFA)-2:純度: 99.0%; 保持時間: 1.74; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.88
LC/MS結果(アセトニトリル 酢酸アンモニウム)-2: 純度: 98.8%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.91
表題ラセミ化合物(5.2mg)を収率21.8%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３４９】
実施例92(第一溶出異性体)および実施例93(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例92: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.91; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.81
実施例92(1.4mg)を収率5.9%で単離した。
実施例93: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.92; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 701.94
実施例93(1.5mg)を収率6.3%で単離した。
【０３５０】
実施例94〜96
4-(4-((2-(アリルオキシ)-6-メチルフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１６１】
2021528469.tif 000166
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.034mmol)のDMF(1.6mL)溶液に、炭酸セシウム(33.6mg、0.103mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。臭化アリル(8.91μL、0.103mmol)を加え、この反応混合物を60℃で終夜撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 7〜47%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 純度: 100.0%; 保持時間: 1.59; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.9
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.4; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.92
表題ラセミ化合物(16.9mg)を収率79.9%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３５１】
実施例95(第一溶出異性体)および実施例96(第二溶出異性体)を、SFCキラルクロマトグラフィーを用いてラセミ体から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
実施例95: インジェクション1の結果: 純度: 97.8%; 保持時間: 2.77; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.94; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.83; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.96
実施例95(5.3mg)を収率25%で単離した。
実施例96: インジェクション1の結果: 純度: 98.4%; 保持時間: 2.77; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.94; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.83; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 621.93
実施例96(5.3mg)を収率25%で単離した。
【０３５２】
実施例97〜99
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１６２】
2021528469.tif 000167
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(300mg、1.134mmol)のDMF(3mL)溶液に、2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール(390mg、1.360mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(313mg、2.267mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をBiotageTM MPLCシステム(溶離剤: ヘキサン: 酢酸エチル(1:1)から100%酢酸エチルへのグラジエント; シリカカラム24g)で精製した。フラクションを回収し、所望の生成物を薄い黄色固体として得た。この物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 43〜83%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.17; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 514.99
インジェクション2の結果: 純度: 98.1%; 保持時間: 1.51; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 515.01
表題ラセミ化合物(220mg)を収率37.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３５３】
ラセミ物質の一部(30mg)をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、実施例98(第一溶出異性体)および実施例99(第二溶出異性体)を得た。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.55; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 515.03
実施例98: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.2; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 515.0
実施例98(3.3mg)を収率11%で単離した。
実施例99: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 2.17; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 515.01; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.5; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 515.01
実施例99(4.2mg)を収率14%で単離した。
【０３５４】
実施例100
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１６３】
2021528469.tif 000168
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.078mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸カリウム(32.2mg、0.233mmol)を加え、続いてプロパルギルブロミド(80wt%トルエン溶液、0.026mL、0.233mmol)を加えた。この反応混合物を75℃で週末の間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、約40%の出発物質が所望の生成物に変換されたことが示された。さらにプロパルギルブロミド(80wt%トルエン溶液、0.026mL、0.233mmol)、および炭酸セシウム(38.0mg、0.117mmol)を加えた。この反応混合物を75℃で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、出発物質が完全に消費されたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.08; 保持時間: 1.61分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.07; 保持時間: 2.41分
表題ラセミ化合物(13.5mg)を収率31.3%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３５５】
実施例101
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(第一溶出異性体)
【化１６４】
2021528469.tif 000169
ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.08; 保持時間: 1.66分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.12; 保持時間: 2.33分
表題化合物(4mg)を収率9.3%で単離した。
【０３５６】
実施例102
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(第二溶出異性体)
【化１６５】
2021528469.tif 000170
ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.07; 保持時間: 2.33分
表題化合物(3.7mg)を収率8.6%で単離した。
【０３５７】
実施例103
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１６６】
2021528469.tif 000171
4-クロロ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.080mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.014mL、0.080mmol)を加え、続いて1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(23.10mg、0.080mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.0%; 観測質量： 502.09; 保持時間: 1.5分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 502.09; 保持時間: 2.25分
表題化合物(3.4mg)を収率8.5%で単離した。
【０３５８】
実施例104
4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１６７】
2021528469.tif 000172
4-クロロ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.080mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.014mL、0.080mmol)を加え、続いて2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・2TFA(41.2mg、0.080mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 17〜57%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 500.09; 保持時間: 2.1分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 500.09; 保持時間: 1.4分
表題化合物(2.2mg)を収率5.5%で単離した。
【０３５９】
実施例105〜107
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１６８】
2021528469.tif 000173
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(15.07mg、0.123mmol)、6-ブロモ-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA(60mg、0.123mmol)および(4-フルオロフェニル)ボロン酸(17.27mg、0.123mmol)のDMF(1mL)溶液を、150℃で2時間マイクロ波で加熱した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.3%; 観測質量： 572.05; 保持時間: 1.85分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.4%; 観測質量： 572.1; 保持時間: 2.75分
表題ラセミ化合物(15.3mg)を収率21.7%で単離した。ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、異性体を得た。
【０３６０】
SFCキラルクロマトグラフィーを用いて実施例105のラセミ物質をさらに精製し、実施例106(第一溶出異性体)および実施例107(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例106: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 572.1; 保持時間: 1.91分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 572.08; 保持時間: 2.72分
実施例106(6.8mg)を収率9.7%で単離した。
実施例107: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 572.06; 保持時間: 1.91分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 572.09; 保持時間: 2.72分
実施例107(7.4mg)を収率10.5%で単離した。
【０３６１】
実施例113
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１６９】
2021528469.tif 000174
トリエチルアミン(0.017mL、0.123mmol)、1-メチルピペリジン(0.015mL、0.123mmol)、および6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.062mmol)/アセトニトリル(1mL)の溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド(23.53mg、0.123mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌して混合した。1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(35.6mg、0.123mmol)を次いで加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、出発物質が全て消費されたことが示された。所望の生成物を小さなピークとして検出し、逆相HPLCを用いて精製した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 25〜65%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 594.09; 保持時間: 1.78分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 594.1; 保持時間: 2.56分
表題化合物(1.8mg)を収率4.9%で単離した。
【０３６２】
実施例114〜116
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１７０】
2021528469.tif 000175
6-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.058mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.051mL、0.292mmol)および1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(31.9mg、0.058mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.06; 保持時間: 1.76分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.07; 保持時間: 2.59分
ラセミ化合物の実施例114(19.7mg)を収率54.4%で単離した。
【０３６３】
実施例114をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例115(第一溶出異性体)および実施例116(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例115: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.05; 保持時間: 1.76分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.06; 保持時間: 2.58分
実施例115(4.5mg)を収率12.4%で単離した。
実施例116: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.05; 保持時間: 1.76分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 624.07; 保持時間: 2.58分
実施例116(4.2mg)を収率11.6%で単離した。
【０３６４】
実施例117
6-ブロモ-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１７１】
2021528469.tif 000176
6-ブロモ-4-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.058mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.041mL、0.234mmol)および2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール(16.72mg、0.058mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 592.04; 保持時間: 2.29分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 592.03; 保持時間: 1.54分
表題化合物(6.4mg)を収率18.6%で単離した。
【０３６５】
実施例118
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７２】
2021528469.tif 000177
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.087mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(24.97mg、0.087mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.08mL、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 541.08; 保持時間: 1.74分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 541.09; 保持時間: 2.38分
表題化合物(32.4mg)を収率68.9%で単離した。
【０３６６】
実施例119〜121
8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７３】
2021528469.tif 000178
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.087mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.076mL、0.433mmol)を加え、続いて5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(36.2mg、0.087mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、主に2つのピークが得られたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 557.11; 保持時間: 2.31分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 557.11; 保持時間: 1.69分
表題化合物(10.5mg)を収率21.7%で単離した。
【０３６７】
ラセミ物質の一部(8.37mg)をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、実施例120(第一溶出異性体)および実施例121(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例120: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 557.13; 保持時間: 1.7分; インジェクション2の結果: 純度: 98.6%; 観測質量： 557.17; 保持時間: 2.32分
実施例120(3.5mg)を収率41.9%で単離した。
実施例121: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 557.16; 保持時間: 1.7分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 557.12; 保持時間: 2.32分
実施例121(3.2mg)を収率38.3%で単離した。
【０３６８】
実施例122
8-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７４】
2021528469.tif 000179
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.057mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、炭酸カリウム(23.50mg、0.170mmol)を加え、続いて5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(23.71mg、0.057mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、主に2つのピークが得られたことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 10〜80%Bで27分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.2%; 観測質量： 533.11; 保持時間: 1.53分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.8%; 観測質量： 533.09; 保持時間: 2.17分
表題化合物(3.4mg)を収率11.2%で単離した。
【０３６９】
実施例123〜125
8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７５】
2021528469.tif 000180
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(30mg、0.113mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.099mL、0.567mmol)を加え、続いて1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(61.9mg、0.113mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 48〜88%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.16; 保持時間: 2.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.15; 保持時間: 1.67分
表題ラセミ化合物(18mg)を収率29.1%で単離した。
【０３７０】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例124(第一溶出異性体)および実施例125(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.14; 保持時間: 2.41分
実施例124: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.15; 保持時間: 1.66分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 保持時間: 1.66; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 547.15
実施例124(8.1mg)を収率13.1%で単離した。
実施例125: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.21; 保持時間: 1.66分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 547.14; 保持時間: 2.41分
実施例125(8.1mg)を収率13.1%で単離した。
【０３７１】
実施例126〜128
8-(4-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７６】
2021528469.tif 000181
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.087mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、1-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(47.3mg、0.087mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.08mL、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.14; 保持時間: 2.47分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.17; 保持時間: 1.73分
表題ラセミ化合物(21.3mg)を収率42.9%で単離した。
【０３７２】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例127(第一溶出異性体)および実施例128(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例127: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.12; 保持時間: 1.75分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.16; 保持時間: 2.48分
実施例127(7.7mg)を収率15.5%で単離した。
実施例128: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.15; 保持時間: 1.74分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 571.16; 保持時間: 2.48分
実施例128(7.5mg)を収率15.1%で単離した。
【０３７３】
実施例129〜131
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７７】
2021528469.tif 000182
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.087mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、1-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン・2TFA(45.8mg、0.087mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.08mL、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.15; 保持時間: 1.67分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.15; 保持時間: 2.45分
表題ラセミ化合物(27.3mg)を収率56.8%で単離した。
【０３７４】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例130(第一溶出異性体)および実施例131(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例130: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.15; 保持時間: 2.45分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.13; 保持時間: 1.68分
実施例130(8mg)を収率16.6%で単離した。
実施例131: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.14; 保持時間: 2.45分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 553.17; 保持時間: 1.71分
実施例131(2.3mg)を収率4.8%で単離した。
【０３７５】
実施例132〜134
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７８】
2021528469.tif 000183
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(25mg、0.087mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・2TFA(44.6mg、0.087mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.08mL、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.13; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.14; 保持時間: 1.62分
表題ラセミ化合物(9.7mg)を収率20.7%で単離した。
【０３７６】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例133(第一溶出異性体)および実施例134(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例133: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.17; 保持時間: 2.25分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.15; 保持時間: 1.61分
実施例133(4.3mg)を収率9.2%で単離した。
実施例134: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.12; 保持時間: 2.25分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.19; 保持時間: 1.6分
実施例134(2.8mg)を収率6%で単離した。
【０３７７】
実施例135〜137
8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１７９】
2021528469.tif 000184
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.055mmol)および1-(1-フェニルエチル)ピペラジン(46.4mg、0.111mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.166mmol)および1-(1-フェニルエチル)ピペラジン(46.4mg、0.111mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 13〜53%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 461.16; 保持時間: 1.33分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 461.11; 保持時間: 2.15分
表題ラセミ化合物(20.5mg)を収率80.9%で単離した。
【０３７８】
ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、実施例136(第一溶出異性体)および実施例137(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例136: インジェクション1の結果: 純度: 99.0%; 観測質量： 461.12; 保持時間: 1.35分; インジェクション2の結果: 純度: 98.8%; 観測質量： 461.12; 保持時間: 2.15分
実施例136(6.1mg)を収率24.1%で単離した。
実施例137: インジェクション1の結果: 純度: 98.6%; 観測質量： 461.14; 保持時間: 1.35分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 461.13; 保持時間: 2.15分
実施例137(5.7mg)を収率22.5%で単離した。
【０３７９】
実施例138
8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８０】
2021528469.tif 000185
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.055mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.166mmol)のDMF(1mL)溶液に、1-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン(51.0mg、0.111mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15〜55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 485.18; 保持時間: 2.13分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 485.16; 保持時間: 1.4分
表題化合物(24mg)を収率90.1%で単離した。
【０３８０】
実施例139〜141
8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８１】
2021528469.tif 000186
8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.055mmol)および1-(1-フェニルプロピル)ピペラジン・2TFA(35.9mg、0.083mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.048mL、0.277mmol)および1-(1-フェニルプロピル)ピペラジン・2TFA(35.9mg、0.083mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌して室温で終夜混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 475.16; 保持時間: 1.45分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 475.16; 保持時間: 2.29分
表題ラセミ化合物(15.3mg)を収率58.6%で単離した。
【０３８１】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例140(第一溶出異性体)および実施例141(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例140: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 475.19; 保持時間: 2.28分; インジェクション2の結果: 純度: 97.3%; 観測質量： 475.19; 保持時間: 1.47分
実施例140(6.9mg)を収率26.4%で単離した。
実施例141: インジェクション1の結果: 純度: 98.2%; 観測質量： 475.17; 保持時間: 2.28分; インジェクション2の結果: 純度: 98.5%; 観測質量： 475.18; 保持時間: 1.47分
実施例141(6.4mg)を収率24.5%で単離した。
【０３８２】
実施例142〜144
8-(4-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８２】
2021528469.tif 000187
1-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(24.14mg、0.069mmol)および8-クロロ-7-ニトロ-6-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(20mg、0.069mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.036mL、0.208mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。
【０３８３】
ラセミ物質をSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例143(第一溶出異性体)および実施例144(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例143: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 487.02; 保持時間: 1.56分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 487.02; 保持時間: 2.23分
実施例143(3.8mg)を収率11.3%で単離した。
実施例144: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 487.03; 保持時間: 1.41分; インジェクション2の結果: 純度: 99.1%; 観測質量： 487.03; 保持時間: 2.23分
実施例144(4mg)を収率11.9%で単離した。
【０３８４】
実施例145
8-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８３】
2021528469.tif 000188
8-クロロ-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(5mg、0.016mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(8.49μL、0.049mmol)および2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール(9.28mg、0.032mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 559.23; 保持時間: 1.6分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 559.19; 保持時間: 2.27分
表題化合物(1.5mg)を収率16.8%で単離した。
【０３８５】
実施例146
8-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８４】
2021528469.tif 000189
8-クロロ-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.049mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.025mL、0.146mmol)および1-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン(16.93mg、0.073mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 505.21; 保持時間: 1.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 505.2; 保持時間: 2.13分
表題化合物(12.5mg)を収率50.6%で単離した。
【０３８６】
実施例147
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８５】
2021528469.tif 000190
8-クロロ-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.049mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.025mL、0.146mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(21.02mg、0.073mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 46-86% B over 20分、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 561.17; 保持時間: 1.79分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 561.17; 保持時間: 2.46分
表題化合物(13.5mg)を収率49.1%で単離した。
【０３８７】
実施例148〜150
8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８６】
2021528469.tif 000191
8-クロロ-5-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.049mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.051mL、0.292mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン二塩酸(20.50mg、0.073mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 481.19; 保持時間: 1.36分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 481.17; 保持時間: 2.16分
表題ラセミ化合物(11.5mg)を収率で48.8%単離した。
【０３８８】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例149(第一溶出異性体)および実施例150(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例149: インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量： 481.18; 保持時間: 2.17分; インジェクション2の結果: 純度: 97.4%; 観測質量： 481.16; 保持時間: 1.36分
実施例149(3.7mg)を収率15.7%で単離した。
実施例150: インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量： 481.2; 保持時間: 2.17分; インジェクション2の結果: 純度: 97.3%; 観測質量： 481.18; 保持時間: 1.36分
実施例150(3.6mg)を収率15.3%で単離した。
【０３８９】
実施例151
5-(シアノメチル)-8-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８７】
2021528469.tif 000192
8-クロロ-5-(シアノメチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.052mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.027mL、0.155mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン(16.18mg、0.078mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が約80%完了したことが示された。この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌して混合した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 28〜68%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 462.14; 保持時間: 1.28分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 462.15; 保持時間: 2.07分
表題化合物(6.6mg)を収率27.5%で単離した。
【０３９０】
実施例152
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-(シアノメチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化１８８】
2021528469.tif 000193
8-クロロ-5-(シアノメチル)-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル(15mg、0.052mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.027mL、0.155mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(22.40mg、0.078mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 41〜81%Bで23分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 542.09; 保持時間: 1.71分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 542.11; 保持時間: 2.32分
表題化合物(5.3mg)を収率18.8%で単離した。
【０３９１】
実施例153
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１８９】
2021528469.tif 000194
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.046mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.139mmol)および1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(20.05mg、0.070mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 43〜83%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.1%; 観測質量： 577.13; 保持時間: 2.39分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.7%; 観測質量： 575.07; 保持時間: 1.74分
表題化合物(6.3mg)を収率23.8%で単離した。
【０３９２】
実施例154
6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９０】
2021528469.tif 000195
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.046mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.139mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン(14.48mg、0.070mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 494.97; 保持時間: 2.05分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 494.95; 保持時間: 1.26分
表題化合物(6.6mg)を収率29%で単離した。
【０３９３】
実施例155
6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９１】
2021528469.tif 000196
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.046mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.139mmol)および1-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ピペラジン(15.46mg、0.070mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 509.07; 保持時間: 1.43分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 509.1; 保持時間: 2.26分
表題化合物(6.8mg)を収率29%で単離した。
【０３９４】
実施例156
6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９２】
2021528469.tif 000197
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.046mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.139mmol)および1-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン(16.16mg、0.070mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 32〜72%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.0%; 観測質量： 519.08; 保持時間: 2.06分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 97.6%; 観測質量： 519.04; 保持時間: 1.36分
表題化合物(2.8mg)を収率11.7%で単離した。
【０３９５】
実施例157
6-ブロモ-1-(シアノメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９３】
2021528469.tif 000198
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.077mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.040mL、0.232mmol)および2-((4-フルオロフェニル)(ピペラジン-1-イル)メチル)フェノール・TFA(37.1mg、0.093mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、所望の生成物が検出された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36〜76%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 573.08; 保持時間: 2.26分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 573.1; 保持時間: 1.58分
表題化合物(4.5mg)を収率10.2%で単離した。
【０３９６】
実施例158〜160
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９４】
2021528469.tif 000199
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.044mmol)のDMF(1mL)溶液に、1-((4-フルオロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(18.36mg、0.044mmol))を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.023mL、0.133mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.08; 保持時間: 1.78分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.13; 保持時間: 2.68分
表題ラセミ化合物(16.8mg)を収率63.4%で単離した。
【０３９７】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例159(第一溶出異性体)および実施例160(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例159: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.08; 保持時間: 1.78分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.09; 保持時間: 2.68分
実施例159(6.6mg)を収率24.9%で単離した。
実施例160: インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.08; 保持時間: 1.78分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 602.11; 保持時間: 2.68分
実施例160(5.2mg)を収率19.6%で単離した。
【０３９８】
実施例161
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９５】
2021528469.tif 000200
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.044mmol)のDMF(15mL)溶液に、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン・TFA(17.83mg、0.044mmol))、続いてヒューニッヒ塩基(0.023mL、0.133mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで6分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 590.11; 保持時間: 2.66分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 590.1; 保持時間: 1.9分
表題化合物(14.5mg)を収率55.8%で単離した。
【０３９９】
実施例162〜164
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化１９６】
2021528469.tif 000201
6-ブロモ-4-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.044mmol)のDMF(15mL)溶液に、1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン・TFA(14.28mg、0.044mmol))、続いてヒューニッヒ塩基(0.023mL、0.133mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して混合した。LC/MS分析にて、反応が完了したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 510.07; 保持時間: 1.49分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 510.09; 保持時間: 2.38分
表題ラセミ化合物(14.8mg)を収率65.9%で単離した。
【０４００】
ラセミ物質をさらにSFCキラルクロマトグラフィーを用いて精製し、実施例163(第一溶出異性体)および実施例164(第二溶出異性体)を得た。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
実施例163: インジェクション1の結果: 純度: 97.5%; 観測質量： 510.13; 保持時間: 2.37分; インジェクション2の結果: 純度: 98.3%; 観測質量： 510.11; 保持時間: 1.51分
実施例163(3.5mg)を収率15.6%で単離した。
実施例164: インジェクション1の結果: 純度: 99.0%; 観測質量： 510.13; 保持時間: 2.37分; インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 510.11; 保持時間: 1.51分
実施例164(4.5mg)を収率20%で単離した。
【０４０１】
実施例204および4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-アルキル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン類似体の一般的な製造方法:
【化１９７】
2021528469.tif 000202
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オンのDMF(15.5mL)溶液を調製した。該アルキルハライドをねじ口バイアル(16 x 100mm)に計量して加え、それぞれに4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン溶液(0.500mL)、炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)、および撹拌子を加えた。これらのバイアルに蓋をし、室温で4時間降り混ぜた後、終夜50℃で加熱撹拌した。この混合物を空のSPEカートリッジ(6mL)に移して濾過し、ねじ口バイアル(16 x 48mm)に回収した。反応バイアルをそれぞれDMF(0.5mL)で濯いだ。洗浄液を濾過カートリッジに移した。粗製混合物を、各実施例に記載される条件を用いて分取HPLCで精製した。
【０４０２】
実施例165
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１９８】
2021528469.tif 000203
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(11.8mg)を収率54.7%で単離した。
【０４０３】
実施例166
1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１９９】
2021528469.tif 000204
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(9mg)を収率36%で単離した。
【０４０４】
実施例176
1-アリル-4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２００】
2021528469.tif 000205
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(8.1mg)を収率37.4%で単離した。
【０４０５】
実施例177
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０１】
2021528469.tif 000206
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(5.9mg)を収率26.3%で単離した。
【０４０６】
実施例183
4-(4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)ブタンニトリル
【化２０２】
2021528469.tif 000207
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(8.3mg)を収率36.3%で単離した。
【０４０７】
実施例185
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０３】
2021528469.tif 000208
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(5.5mg)を収率22.7%で単離した。
【０４０８】
実施例186
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(4,4-ジフルオロブタ-3-エン-1-イル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０４】
2021528469.tif 000209
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(7.8mg)を収率32.6%で単離した。
【０４０９】
実施例187
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-1-(4-オキソペンチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０５】
2021528469.tif 000210
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 70〜100%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(5.2mg)を収率22%で単離した。
【０４１０】
実施例189
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)プロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０６】
2021528469.tif 000211
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 65〜100%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(8.1mg)を収率32.3%で単離した。
【０４１１】
実施例190
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０７】
2021528469.tif 000212
得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 65〜100%Bで15分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters BEH C18、2.0 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
表題化合物(7.6mg)を収率32.9%で単離した。
【０４１２】
実施例191
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２０８】
2021528469.tif 000213
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.335mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.117mL、0.670mmol)/DMF(5mL)の溶液に、窒素下で1-ベンズヒドリルピペラジン(85mg、0.335mmol)を一度に加えた。得られた反応液をHPLCでモニターした。2時間後、反応が完了した。この反応混合物を次いでクロロホルムで希釈し、飽和水溶液NaHCO3で洗浄した(2x)。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、終夜減圧除去し、生成物を灰白色固体(132mg、77%)として得た。
LC/MS条件: インジェクション量; 3μL; 最初: 2％B; 最後: 98％B; グラジエント時間; 1.5分; 流速; 0.8mL/分; 波長; 220nm、溶媒ペア; 水/アセトニトリル/TFA、溶媒 A: 100%水/0.05%TFA、溶媒 B: 100%アセトニトリル/0.05%TFA; カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm、1.7U MW1; オーブン温度: 40; LC/MS結果: 0.990分; (M+H)+: 514; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.32 (t, J=7.6Hz, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.61 (s, 3H)
【０４１３】
実施例192
6-ブロモ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２０９】
2021528469.tif 000214
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.335mmol)およびトリエチルアミン(0.140mL、1.005mmol)/DMF(2mL)の溶液に、5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノール2,2,2-トリフルオロアセテート(109mg、0.335mmol)を加え、得られた混合物を室温で週末の間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 10〜60%Bで23分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は9.1mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は96%であった。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.95-7.92 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.1Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 4H)
【０４１４】
実施例193
6-クロロ-4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１０】
2021528469.tif 000215
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(10mg、0.039mmol)およびトリエチルアミン(0.016mL、0.118mmol)/DMF(2mL)の溶液に、5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノール(8.28mg、0.039mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 35〜75%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0-40% B over 20分、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2の結果:1.32分、[M+H]: 428.05 
インジェクション1の結果 2.04分、[M+H]; 428.04
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=9.5Hz, 2H), 4.25 (br. s., 2H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.55 (s, 2H)
【０４１５】
実施例194
4-(4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１１】
2021528469.tif 000216
5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノール2,2,2-トリフルオロアセテート(19.46mg、0.060mmol)および4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(14.02mg、0.06mmol)/DMF(2mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(10.48μL、0.060mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。得られた粗製物質を、分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、5 um particles; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30〜70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は6.6mg(27%)であり、LC/MS分析によるその推定純度は99%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.8%; 観測質量： 408.01; 保持時間: 1.21分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 408.02; 保持時間: 1.8分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 2H), 3.91 (br. s., J=3.3Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.70 (br. s., 4H), 2.54 (s, 3H)
【０４１６】
実施例195
4-(4-(1-(2-(アリルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１２】
2021528469.tif 000217
炭酸カリウム(82mg、0.590mmol)を無水DMF(4mL)に懸濁させた。次いで4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.197mmol)および1-(1-(2-(アリルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン(52.0mg、0.197mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、高真空下で濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、この粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 42〜82%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は6.5mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは、純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 482.08; 保持時間: 1.54分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.15-5.95 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.28 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.83 (br. s., 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 3H)
N-CH3の共鳴は、スペクトルの取得に用いた水抑制の効果により明確に観測されなかった。
【０４１７】
実施例196
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１３】
2021528469.tif 000218
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.039mmol)をTHF(2mL)に懸濁した。ジエチル亜鉛(0.093mL、0.093mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.49mg、3.89μmol)を次いで加え、この反応混合物を密封したチューブ中、70℃で終夜加熱した。最初の加熱で、懸濁液は黄色溶液になり、終夜加熱して暗色になった。この混合物を次いで冷却し、濾過し、濃縮乾固し、得られた残渣をDMF(2mL)に溶解した。得られた粗製溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜90%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は5.2mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は99%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.3%; 観測質量： 436.17; 保持時間: 1.34分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 436.15; 保持時間: 2.17分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.3Hz, 4H), 7.33 (t, J=7.7Hz, 4H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.40 (s, 1H)
【０４１８】
実施例198
6-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１４】
2021528469.tif 000219
トリエチルアミン(0.050mL、0.362mmol)および4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(23mg、0.091mmol)/DMF(4mL)の溶液に、2-(ピペラジン-1-イルメチル)フェノール-2,2,2,-トリフルオロアセテート(27.7mg、0.091mmol)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、乾燥させ、次いでDMF(2mL)に溶解し、これを分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 10〜60%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は10.6mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は95%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 410.04; 保持時間: 1.36分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 95.1%; 観測質量： 410.09; 保持時間: 1.9分; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.29 (br. s., 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 2.55 (s, 2H)
ピペラジンの4Hは、水抑制ピークにより消失している。
【０４１９】
実施例199
6-クロロ-4-(4-(3-(エチル(メチル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１５】
2021528469.tif 000220
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.079mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.030mL、0.173mmol)をDMF(2mL)に溶解した。N-エチル-N-メチル-3-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリン2,2,2-トリフルオロアセテート(27.3mg、0.079mmol)を次いで加え、この反応混合物を窒素下室温で撹拌した。反応は、4時間後に完了するまで進行した。得られた粗製反応生成物を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は2.2mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.13; 保持時間: 1.02分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 451.11; 保持時間: 2.19分
生成物のスペクトルを取得する際に用いられた水抑制の処理により、完全な帰属が出来ず、芳香族のシグナルのみが記載されている。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.83 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 1H), 6.57-6.87 (m, 3H)
表題化合物2.2を、収率6.2%で単離した。
【０４２０】
実施例200
4-(4-(7-(アリルオキシ)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１６】
2021528469.tif 000221
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(54mg、0.213mmol)、1-(7-(アリルオキシ)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン(58.7mg、0.213mmol)およびトリエチルアミン(0.059mL、0.425mmol)/DMF(5mL)の溶液を窒素下、週末の間撹拌した。溶媒を次いで減圧除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を1.5Mリン酸カリウム緩衝液(2x)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物(159mg)を得た。この物質(127mg)をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: 1〜5%メタノール/ジクロロメタン、Biotageシリカゲルカラム24g)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて減圧除去し、生成物を褐色油状物(73mg、87%)として得た。この粗製反応生成物(32mg)を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は9.8mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 494.05; 保持時間: 1.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 494.05; 保持時間: 2.22分; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.44 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.52-5.41 (m, 1H), 5.29 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 4.37 (d, J=7.1Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 4H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (dt, J=16.4, 8.3Hz, 1H), 2.85-2.69 (m, 5H), 2.31-2.06 (m, 2H)
【０４２１】
実施例201
6-クロロ-4-(4-(5-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１７】
2021528469.tif 000222
4-(4-(7-(アリルオキシ)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(75mg、0.152mmol)/THF(3mL)の溶液に、窒素下で触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.51mg、3.04μmol)を加えた。やや褐色の溶液を5分間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(8.62mg、0.228mmol)およびこの反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。この反応混合物を分取シリカゲルTLCプレートに移し、30%アセトン/ヘキサンを用いて溶出した。2つのフラクションをプレートから溶出し、Rfの小さい方の物質をさらに分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は3.4mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は94%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 95.6%; 観測質量： 453.97; 保持時間: 2.09分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 94.2%; 観測質量： 453.95; 保持時間: 1.27分
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.41 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 3.58 (br. s., 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H)
【０４２２】
実施例202
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１８】
2021528469.tif 000223
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.039mmol)をTHF(2mL)に懸濁した。ジエチル亜鉛(0.093mL、0.093mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.49mg、3.89μmol)を次いで加え、この反応混合物を密封したチューブ中、70℃で終夜加熱した。最初の加熱で懸濁液は黄色溶液になった。この反応混合物を次いで冷却し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をDMF(2mL)に溶解し、この溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜90%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は7.3mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 464.16; 保持時間: 1.52分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 464.14; 保持時間: 2.4分
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.3Hz, 4H), 7.33 (t, J=7.7Hz, 4H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.50 (s, 3H*), 3.43 (br. s., 2H), 2.80 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H)
【０４２３】
実施例204
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２１９】
2021528469.tif 000224
1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(26mg、0.065mmol)およびトリエチルアミン(0.027mL、0.196mmol)/DMF(2mL)の溶液に、(ブロモメチレン)ジベンゼン(16.17mg、0.065mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。1当量の(ブロモメチレン)ジベンゼン(16.17mg、0.065mmol)を追加し、さらに1当量のトリエチルアミンを共に加え、反応混合物を室温でさらに48時間撹拌し続けた。得られた粗製反応混合物を次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は3.3mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 450.14; 保持時間: 2.35分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 450.12; 保持時間: 1.53分
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7Hz, 4H), 7.33 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.96 (br. s., 4H), 3.51 (s, 3H), 2.60 (br. s., 4H), 2.51 (s, 3H)
【０４２４】
実施例208
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-6-ビニル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２０】
2021528469.tif 000225
4-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.058mmol)、ビニルトリフルオロほう酸カリウム(9.37mg、0.070mmol)、およびPdCl2(dppf)(4.27mg、5.83μmol)の混合物を乾燥したマイクロ波バイアル中に加え、これを次いで密封した。BuOH(2mL)およびTEA(0.012mL、0.087mmol)を加え、バイアルを真空にし、窒素で充填した(3x)。この反応混合物を電子レンジで110℃で2時間加熱後、冷却し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣物質を次いでDMF(2mL)に溶解し、この溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は15.7mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 462.17、462.17、462.17; 保持時間: 2.34、2.42、2.49分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 462.19; 保持時間: 1.5分
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.7Hz, 4H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 4H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.13 (d, J=18.0Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.40 (s, 1H)
生成物のスペクトルの取得に用いた水抑制の効果により、ピペラジンおよびN-Meプロトンの検出は不明瞭であった。
【０４２５】
実施例209
6-クロロ-4-(4-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２１】
2021528469.tif 000226
1-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ピペラジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(16.12mg、0.043mmol)および4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(10mg、0.039mmol)/DMF(1mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.016mL、0.118mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた粗製反応混合物を次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は3.7mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は98%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 98.5%; 観測質量： 476.1; 保持時間: 1.72分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.2%; 観測質量： 476.11; 保持時間: 2.81分
NMRデータは、試験サンプルの濃度が希薄過ぎたため、完全に同定することが出来なかった。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.3Hz, 3H), 3.83 (br t, J=5.0Hz, 4H), 3.50 (s, 3H)
【０４２６】
実施例210
(R)-4-(4-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２２】
2021528469.tif 000227
4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.079mmol)を乾燥DMF(2mL)および炭酸カリウム(32.6mg、0.236mmol)に溶解した。(R)-1-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)ピペラジン(25.7mg、0.087mmol)を加え、この反応混合物を密封したバイアル中で60℃で週末の間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで濾過し、得られた粗製生成物を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は1.2mgであり、LC/MS分析によるその推定純度は100%であった。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 514; 保持時間: 1.8分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 514.04; 保持時間: 2.8分 
【０４２７】
実施例211
4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２３】
2021528469.tif 000228
6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(200mg、0.347mmol)/DMF(5mL)の溶液に、tert-ブチル(2-ホルミルフェニル)カルバメート(92mg、0.416mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロハイドライド(65.4mg、1.041mmol)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを次いで加え、得られた混合物を濾過し、濾液を逆相分取HPLC(溶離剤: CH3OH-H2O-TFA)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、tert-ブチル(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)カルバメートを黄色固体として得た。この物質をジクロロメタン(5mL)に溶解し、TFA(3mL、38.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空濃縮し、橙色油状物を得た。この物質をさらに逆相分取HPLC(溶離剤: CH3OH-H2O-TFA)を用いて精製した。均一なフラクションを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物のTFA塩(70mg、29.6%収率)を薄黄色固体として得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 2.3分; 453.0(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.96-7.90 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.10-6.86 (m, 2H), 6.67 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.54 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 4H)
【０４２８】
実施例212
N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
【化２２４】
2021528469.tif 000229
4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(12mg、0.018mmol)およびトリエチルアミン(0.012mL、0.088mmol)/ジクロロメタン(2mL)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.74μL、0.035mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後それを濃縮し、得られた残渣をDMF-メタノール混合溶媒に溶解した。この溶液を逆相分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 36〜76%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)でフラクションに分けた。均一な生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(1.8mg、18.3%収率)を得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 1.8分; 531.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.43 (br d, J=7.7Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.15 (br d, J=6.2Hz, 1H), 3.95-3.70 (m, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.81-2.65 (m, 4H)
【０４２９】
実施例213
N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ベンズアミド
【化２２５】
2021528469.tif 000230
4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)(17mg、0.025mmol)およびトリエチルアミン(0.017mL、0.125mmol)/ジクロロメタン(2mL)の溶液に、ベンゾイルクロライド(4.34μL、0.037mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後それを真空下で濃縮し、得られた残渣をDMF-メタノール溶媒に溶解し、この溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで23分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてフラクションに分けた。均一な生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(7.5mg、51.2%収率)を得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 2.5分; 557.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 8.31 (br d, J=8.1Hz, 1H), 8.01 (br d, J=7.0Hz, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 3H), 7.44-7.26 (m, 2H), 7.12 (br t, J=7.3Hz, 1H), 3.85 (br m, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.74 (br s, 4H)
【０４３０】
実施例214
1-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-フェニル尿素
【化２２６】
2021528469.tif 000231
4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)(17mg、0.025mmol)およびトリエチルアミン(0.017mL、0.125mmol)/THF(2mL)の溶液に、フェニルイソシアネート(4.09μL、0.037mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後それを真空下で濃縮した。得られた残渣をDMFおよびメタノールの混合溶媒に溶解した。この溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 37〜77%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてフラクションに分けた。均一な生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(6.8mg、45.2%収率)を得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 2.4分; 572.2(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.37-7.18 (m, 4H), 7.07-6.84 (m, 2H), 3.91 (br s, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.65 (br s, 4H)
【０４３１】
実施例215
N-(2-((4-(6-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド
【化２２７】
2021528469.tif 000232
4-(4-(2-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)(0.012mL、0.088mmol)およびトリエチルアミン(12mg、0.018mmol)/ジクロロメタン(2mL)の溶液に、アセチルクロライド(1.878μL、0.026mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後それを真空下で濃縮し、得られた残渣をDMFおよびメタノールの混合溶媒に溶解した。この溶液を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 26〜76%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてフラクションに分けた。均一な生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(4.2mg、45.7%収率)を得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 2.1分; 495.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.38-7.19 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.90 (br s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.61-2.71 (br m, 4H), 2.13 (s, 3H)
【０４３２】
実施例216
6-クロロ-4-(4-(インドリン-7-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２２８】
2021528469.tif 000233
6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(20mg、0.038mmol)/DMF(1.5mL)の溶液に、tert-ブチル7-ホルミルインドリン-1-カルボキシレート(13.95mg、0.056mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(7.09mg、0.113mmol)を加え、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを次いで加え、得られた混合物を濾過し、逆相分取HPLC(溶離剤: CH3OH-H2O-TFA)を用いて濾液をフラクションに分けた。均一なフラクションを回収し、終夜減圧濃縮し、tert-ブチル7-((4-(6-クロロ-3-シアノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た。この物質をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を次いで分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで19分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、減圧除去し、表題化合物(5.0mg、29%収率)を得た。
分析LC/MS条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); LC/MS結果: 1.9分; 435.0(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.53 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.00-3.75 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.58-2.66 (br m, 4H)
【０４３３】
実施例217
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2,7-ジカルボニトリル
【化２２９】
2021528469.tif 000234
マイクロ波チューブ中、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.059mmol)、亜鉛(0.775mg、0.012mmol)、シアン化亜鉛(4.18mg、0.036mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(ii)ジクロロメタン錯体(4.84mg、5.93μmol)を加えた。このバイアルを密封し、順に真空にし、窒素で3回置換した。NMP(2mL)を加え、この反応混合物を75℃で1時間加熱した。この反応混合物を次いで冷却し、アセトニトリルを加え、得られた混合物を濾過した。濾液を逆相分取HPLC(溶離剤: アセトニトリル-水-酢酸アンモニウム)を用いてフラクションに分けた。均一なフラクションを合わせて、終夜真空濃縮し、表題化合物(22.3mg、72.0%収率)を薄黄色固体として得た。
分析LC/MS条件: カラム: Phenomenex LUNA C18、2.0 X 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 10:90 メタノール:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 メタノール:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 3.3分; 497.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.28-8.22 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 4H), 7.16 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.54 (s, 1H), 3.91 (br. s., 4H), 2.56 (br. s., 4H)
【０４３４】
次の実施例は、既に記載されている類似の方法を用いて、適当な出発物質から製造された。
【０４３５】
実施例218
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３０】
2021528469.tif 000235
分析LC/MS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.4分; 506.0(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 4H), 7.16 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.51 (s, 1H), 3.88 (br. s., 4H), 3.51 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 4H)
【０４３６】
実施例219
6-クロロ-4-(4-((2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３１】
2021528469.tif 000236
LC/MS(メソッドLC-2): 2.1分; 486.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 1H), 6.84-6.73 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.90 (br. s, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 4H)
【０４３７】
実施例220
6-クロロ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３２】
2021528469.tif 000237
分析LC/MS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.1分; 461.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.90-3.74 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.68 (br. s., 4H), 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０４３８】
実施例221
6-クロロ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３３】
2021528469.tif 000238
分析LC/MS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.3分; 444.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (br. s., 4H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (br. s., 4H)
【０４３９】
実施例222
6-クロロ-4-(4-((4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３４】
2021528469.tif 000239
分析LC/MS条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm); LC/MS結果: 2.4分; 522.1(M+H)+; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.72-6.53 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.89 (br. s., 4H), 3.52 (s, 3H), 2.62 (br. s., 2H), 2.57-2.51 (m, 2H)
【０４４０】
実施例223
8-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化２３５】
2021528469.tif 000240
8-クロロ-5-メチル-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボニトリル、0.22酢酸エチル(94mg、0.331mmol)をDMF(3.3mL)に溶解して溶液を調製した。この溶液に、撹拌子、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン(89mg、0.353mmol)、次いで炭酸カリウム(91mg、0.662mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で週末の間撹拌した。得られた反応溶液は、無機塩からピペットで除去した。水数滴およびTFA(0.076mL、0.993mmol)を加え、この混合物をDMFを用いて6mLに希釈し、0.45μmシリンジフィルターを介して、3つの2mLサンプルバイアルに濾過した。サンプルを逆相HPLC(条件: discovery softwareを用いた分取HPLCシステム(Shimadzu): カラム: Waters Sunfire C18、19 mm x 150mm; 流速: 25mL/分; 溶媒% A: 10%アセトニトリル/90%水(0.1%TFA含有); 溶媒%B: 90%アセトニトリル/10%水(0.1%TFA含有); 検出: UV(220nm); グラジエント 20%B〜100%Bで20分かけて溶出後、100%Bで5分間溶出; 生成物の保持時間=6.48分〜7.31分)で精製した。生成物を回収し、溶媒を減圧除去し、表題化合物(156mg)を黄色固体として得た。
LCMS: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 40℃; グラジエント: 2〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: UV(220nm); 保持時間=0.96分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 481.2; 1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 8.00-8.04 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 4H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 2H), 5.08 (br. s., 1H), 3.71 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (br. s., 4H)
【０４４１】
実施例224
3-ブロモ-4-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２３６】
2021528469.tif 000241
1-(1-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(21mg、0.103mmol)、DMF(0.7mL)および3-ブロモ-1,6-ジメチル-4-(ピペラジン-1-イル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(30.6mg、0.091mmol)を含む1ドラムバイアルに、続いて炭酸カリウム(25.6mg、0.185mmol)を加えた。この反応混合物を、蓋をしたバイアル中、室温で4.5時間撹拌した。HPLC分析にて、反応が完了するまで進行したことが示された。揮発性溶媒を反応液からロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた粗製反応生成物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した。濾液の溶媒を除去し、粗製生成物(31mg)を琥珀色油状物として得た。シリカゲルプレート上の生成物のRf値は、〜0.26である(20%酢酸エチル/クロロホルム)。このサンプルをDMF/アセトニトリルに溶解し、得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30〜78％Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。NMRデータは水抑制の影響により補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.37 (br dd, J=8.2, 5.8Hz, 2H), 7.13 (br t, J=8.9Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (br t, J=4.4Hz, 3H), 2.59 (br s, 2H), 2.51 (br s, 4H), 1.32 (br d, J=6.7Hz, 3H)
分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 99.4%; 観測質量： 458.92; 保持時間: 1.91分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 99.3%; 観測質量： 459.04; 保持時間: 1.19分
【０４４２】
実施例225
6-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３７】
2021528469.tif 000242
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.050mmol)をDMF(0.5mL)に溶解して、溶液を調製した。次に、1-エチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール・2HCl(16.5mg、0.052mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(31mg、0.224mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で1.75時間置いた。酢酸(20μL、0.349mmol)を反応混合物に加えた。この反応混合物をアセトニトリルを用いて1.2mLに希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.89-7.95 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.74-3.95 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 2.69 (br. s., 2H), 1.39 (t, J=7.0Hz, 3H)
分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 505.01; 保持時間: 2.16分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 505.02; 保持時間: 1.50分
プロトンNMR: 水抑制周波数に隣接するシグナル強度は弱められ、統合された。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.89-7.95 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.74-3.95 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 2.69 (br. s., 2H), 1.39 (t, J=7.0Hz, 3H)
【０４４３】
実施例226
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２３８】
2021528469.tif 000243
4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(6.5mg、0.028mmol)および1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(8.8mg、0.031mmol)をDMF(0.3mL)に溶解して、溶液を調製した。次に、炭酸カリウム(8mg、0.058mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSによる分析にて、約80%の変換が示された。さらに1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(2.3mg、7.98μmol)をこの反応混合物に加えた。反応容器に蓋をした。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 48〜88%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 486.13; 保持時間: 2.36分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 486.16; 保持時間: 1.59分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 5H), 7.09-7.18 (m, 4H), 4.52 (s, 1H), 3.90-3.97 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.60 (m, 4H)
【０４４４】
実施例227
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２３９】
2021528469.tif 000244
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(25mg、0.056mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解して、溶液を調製した。次に、ピリジン(0.023mL、0.280mmol)を加え、続いてトリフルオロ無水酢酸(0.016mL、0.112mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、室温で4時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 95.0%; RT: 2.54; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 543.07)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 100.0%; RT: 1.7; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 543.24)
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.8, 4.0Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 5.7Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H)
【０４４５】
実施例228
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４０】
2021528469.tif 000245
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(25mg、0.054mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、ピリジン(0.022mL、0.271mmol)を加え、続いてトリフルオロ無水酢酸(0.015mL、0.109mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、室温で5.5時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで7分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 93.9%; 観測質量： 557.14; 保持時間: 2.63分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 91.9%; 観測質量： 557.14; 保持時間: 1.79分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 4H), 7.12 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.48 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H)
【０４４６】
実施例229
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２４１】
2021528469.tif 000246
6-ブロモ-4-クロロ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(16mg、0.050mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(14.6mg、0.051mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(13.9mg、0.101mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、室温で3.5時間撹拌した。酢酸(10μL、0.175mmol)をこの反応混合物に加えた。この反応混合物を次いでアセトニトリルを用いて1mLに希釈し、濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 573.96; 保持時間: 1.9分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 573.96; 保持時間: 2.55分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86-8.00 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.4, 5.9Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 5.00 (d, J=1.8Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.91 (br. s., 4H), 2.56 (br. s., 4H)
【０４４７】
実施例230
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４２】
2021528469.tif 000247
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(26.5mg、0.059mmol)をDMF(0.2mL)に溶解し、溶液を調製した。続いてNBS(12.6mg、0.071mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をアセトニトリルを用いて1mLに希釈し、次いでシリンジフィルターを介して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 98.8%; RT: 2.61; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 524.99)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 100.0%; RT: 1.44; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 525.02)
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.0Hz, 4H)
【０４４８】
実施例231
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-N,N,5-トリメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２４３】
2021528469.tif 000248
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸(15mg、0.029mmol)およびアザ-HOBt(5.0mg、0.037mmol)をDMF(0.3mL)に溶解し、溶液を調製した。この反応混合物に、DIEA(5.4μL、0.031mmol)を加え、続いてEDC(9.1mg、0.047mmol)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジメチルアミン(29.1μL、0.058mmol)を加えた。反応容器に蓋をし、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸(7μL、0.122mmol)を加え、この反応混合物をアセトニトリルで希釈した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 38〜78%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 543.18; 保持時間: 1.41分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 543.24; 保持時間: 2.01分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 4H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.55 (s, 1H), 3.84-3.95 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.52-2.57 (m, 4H)
【０４４９】
実施例232
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４４】
2021528469.tif 000249
引用: Togni et.al. J. Fluorine Chem. 131 (2010) 951-957. Onset observed>135℃; Haller, J. Org. Process Res. Dev., 2013, 17 (3), pp 318-319.
新しいテフロン撹拌子、4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(15mg、0.033mmol)を含む1ドラム耐圧バイアルに、クロロトリス(トリメチルシリル)シラン(16.2mg、0.057mmol)を加え、アセトニトリル(0.35mL)に溶解した。次に、1-トリフルオロメチル-3,3-ジメチル-1,2-ベンゾヨードキソール(21.5mg、0.065mmol)を加えた。このバイアルを耐圧キャップで閉め、予め80℃に加熱したオイルバスでブラストシールドの後ろで24時間加熱した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 60〜100%Bで22分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.16; 保持時間: 2.67分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 529.22; 保持時間: 1.71分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50 (dt, J=8.5, 5.6Hz, 5H), 7.13 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.49 (s, 1H), 3.67 (br s, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H)
【０４５０】
実施例233
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-クロロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４５】
2021528469.tif 000250
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(15mg、0.033mmol)をDMF(0.33mL)に溶解し、溶液を調製した。この溶液を0℃に冷却し、次いでn-クロロスクシンイミド(5.0mg、0.037mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、0℃で1時間撹拌し、次いで氷浴から外し、室温に加温し、さらに1時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 495.1; 保持時間: 1.53分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 495.09; 保持時間: 2.49分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.54 (m, 5H), 7.13 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.48 (s, 1H), 3.54-3.64 (m, 6H), 2.54 (s, 3H)
【０４５１】
実施例234
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４６】
2021528469.tif 000251
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(20mg、0.043mmol)をアセトニトリル(0.4mL)に溶解し、溶液を調製した。この溶液を0℃に冷却し、水(0.15mL)およびTHF(0.15mL)に溶解した1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(15.39mg、0.043mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置き、0℃で撹拌し、室温に1.5時間かけて加温し、次いで3時間撹拌した。この反応液のHPLC分析にて、約25%が生成物へ変換したことが示された。この反応混合物を0℃に冷却し、さらに1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(16.3mg、0.046mmol)/水(0.2mL)を加えた。反応容器に蓋をし、この反応混合物を0℃で25分間撹拌した。この反応容器を氷浴から外した。反応混合物を35分間撹拌し、室温に加温した。HPLC分析にて、約50%が生成物へ変換したことが示された。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 45〜85%Bで23分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 96.4%; 観測質量： 479.2; 保持時間: 2.42分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 96.3%; 観測質量： 479.2; 保持時間: 1.48分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 4H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.48 (s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.56 (s, 3H)
【０４５２】
実施例235
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA
【化２４７】
2021528469.tif 000252
1ドラムバイアルに、6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(39.7mg、0.142mmol)/アセトニトリル(1.4mL)をチャージし、DIEA(0.149mL、0.850mmol)を加えた。この反応混合物を数分間撹拌し、トシルクロリド(81mg、0.425mmol)を加えた。この反応混合物に窒素雰囲気下で蓋をし、室温で20時間撹拌した。この反応混合物は不均一かつ琥珀色であった。上記反応液体積の1/2を、1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(26.6mg、0.092mmol)、アセトニトリル(0.2mL)、および1-メチルピペリジン(0.011mL、0.092mmol)を含む1ドラムバイアルに加えた。この反応混合物に窒素雰囲気下で蓋をし、室温で3時間撹拌した。HPLC分析後、1-(4,4'-ジフルオロベンズヒドリル)ピペラジン(20.47mg、0.071mmol)を加え、反応混合物を得た。反応容器に蓋をした。この反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。酢酸(0.020mL、0.355mmol)をこの反応混合物にDMFと共に加え、シリンジフィルターを通して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15〜55%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 97.4%; 観測質量： 549.94; 保持時間: 2.5分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 549.95; 保持時間: 1.8分; 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.89-7.96 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 5.7Hz, 4H), 7.17 (t, J=8.8Hz, 4H), 4.73 (br. s., 1H), 3.91 (br. s., 4H), 3.51 (s, 3H), 2.68 (br. s., 4H)
【０４５３】
実施例236
3-ブロモ-4-(4-((1-エチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４８】
2021528469.tif 000253
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(16.4mg、0.064mmol)、アセトニトリル(0.5mL)を含む1ドラムバイアルに、続いてDIEA(44.9μL、0.257mmol)を加えた。反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.04μL、0.077mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で55分間撹拌した。反応液のHPLC分析にて、約60%が生成物へ変換したことが示された。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。翌朝のHPLC分析にて、反応組成物に大きな変化が無いことが示された。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.5μL、0.033mmol)を反応混合物に加え、この反応混合物を窒素雰囲気下で45分間撹拌した。続くHPLC分析にて、生成物への変換が91%と推定された。反応液の揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた粗製生成物を、酢酸エチルおよび1.5Mリン酸水素二カリウムの間に分配した。有機抽出層を1.5Mリン酸水素二カリウムおよび食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去し、中間体生成物、3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸を褐色フィルム(26mg)として得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity BEH C18 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 100%水(0.05%TFA含有); 移動相 B: 100%アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント 2%B〜98%Bで1.5分かけて溶出し、次いで98%Bで0.5分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=1.01分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 386.85
3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホン酸(26mg、0.067mmol)/DCM(0.45mL)の溶液を、1-エチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール・2TFA(44.3mg、0.094mmol)およびDIEA(0.059mL、0.336mmol)を含む1ドラムバイアルに加えた。このバイアルに蓋をし、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性溶媒を反応混合物からロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた粗製反応生成物をDMF/アセトニトリル(1:1、1mL)に溶解した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40〜80%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。2回の分析LC/MSインジェクションは、最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 100.0%; RT: 1.88; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 480.04)
インジェクション2の条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0〜100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)(純度: 100.0%; RT: 1.29; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 480.04)
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.2Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.11 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 4.20 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.79 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (br. s., 2H), 2.63 (br. s., 2H), 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H)
【０４５４】
実施例237
6-ブロモ-1-メチル-4-(4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
【化２４９】
2021528469.tif 000254
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.050mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペラジン・3TFA(28.6mg、0.050mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(34.7mg、0.251mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で2時間撹拌した。この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、酢酸(15μL)を加えた。この反応混合物を撹拌し、次いでシリンジフィルターを介して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 50〜90%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 487.9; 保持時間: 1.35分; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.43-7.62 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 4H)
【０４５５】
実施例238
4-(4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル・TFA
【化２５０】
2021528469.tif 000255
6-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.050mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、1-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピペラジン・2TFA(24.14mg、0.050mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(29mg、0.210mmol)を加えた。この反応混合物に窒素雰囲気下で蓋をし、室温で2時間撹拌した。この反応混合物をDMFおよびアセトニトリルに希釈し、水2滴および酢酸(30μL)を加えた。この反応混合物を加熱して固体を溶解し、シリンジフィルターを通して濾過した。ごく少量を冷却後、物質が沈殿し、TFA(15μL)を加えて溶解させた。この溶液を再度シリンジフィルターを通して濾過した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 15〜55%Bで18分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 513.93; 保持時間: 2.42分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、100％Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 514.18; 保持時間: 1.46分
水抑制周波数に隣接するプロトンNMRシグナル強度は、その影響を受けており、補正されていない。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.90-7.97 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3Hz, 4H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.51 (s, 2H), 2.93 (br. s., 1H)
【０４５６】
実施例239
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２５１】
2021528469.tif 000256
4-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(25mg、0.054mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、溶液を調製した。次に、NBS(12.3mg、0.069mmol)を加えた。この反応混合物に蓋をし、室温で1.5時間撹拌した。得られた粗製物質を分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm、粒子径 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 55〜95%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速： 20mL/分)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。分析LC/MSは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション1の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.07; 保持時間: 2.58分
インジェクション2の条件: カラム: Waters XBridge C18、2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B〜100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm)
インジェクション2の結果: 純度: 100.0%; 観測質量： 539.06; 保持時間: 1.65分
1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.55 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 7H)
【０４５７】
実施例240
メチル8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート
【化２５２】
2021528469.tif 000257
メチル7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-8-(ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート・HCl(52mg、0.143mmol)を含む2ドラムバイアルに、DCM(1.5mL)および1.0M炭酸ナトリウム(1.5mL)を加えた。次に、4,4'-(ブロモメチレン)ビス(フルオロベンゼン)(59.5mg、0.210mmol)を加えた。反応容器に蓋をした。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。この反応混合物をさらにDCMおよび食塩水で希釈した。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、粗製生成物を得た。得られた粗製混合物を精製し、シリカゲルクロマトグラフィー(第一溶離剤: DCM)を用いて非極性の不純物を除去し、次いで15%酢酸エチル/DCMで溶出した。純粋な生成物のフラクション(TLC)を合わせて溶媒を減圧除去し、生成物をベージュ色固体として得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL; 保持時間=1.90分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 530.20
LCMS; カラム: Phenomenex Luna C18、2 mm x 50mm、粒子径 3μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 40℃; グラジエント 0%B〜100%Bで4分かけて溶出後、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 0.8mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 3μL; 保持時間=3.43分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 530.21
【０４５８】
実施例241
8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボン酸
【化２５３】
2021528469.tif 000258
メチル8-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-7-シアノ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.094mmol)を含む1ドラムバイアルに、THF(0.5mL)を加え、懸濁液が生じた。次に、DCM(0.5mL)を加え、溶解させた。さらにTHF(0.45mL)を加えると、溶液からさらに出発物質が沈殿した。DCMを0.1mLずつ加え、出発物質を溶解させた。0.4mLのDCMを追加後、完全に溶解した。この反応溶液の組成は、DCM(0.9mL)およびTHF(0.95mL)であった。カリウムトリメチルシラノラート(15.7mg、0.122mmol)を反応混合物に加え、この反応混合物に蓋をし、室温で4時間撹拌した。塩酸(1M、0.123mL、0.123mmol)を反応混合物に加え、この反応混合物を数分間撹拌し、クロロホルムを加えた。この反応混合物を分液漏斗に移し、さらにクロロホルムを水と共に加えた。混合後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。得られた粗製物質を分取逆相HPLC(溶媒: アセトニトリル/水/0.1%TFA; UV検出: 220nm)を用いて精製した。フラクションをLCMSで分析し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターを用いて、生成物のフラクションから除去し、生成物を灰白色固体として得た。
LCMS; カラム: Waters Acquity BEH 2.1mm x 50mm、粒子径 1.7μm; 移動相 A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 温度: 40℃; グラジエント: 0％B〜100％Bに2分かけて溶出し、次いで100％Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出: MSおよびUV(220nm); インジェクション体積: 1μL
結果: 保持時間=1.70分; 観測付加体: [M+H]; 観測質量: 516.20; 1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.64-7.78 (m, 4H), 7.17 (t, J=8.7Hz, 4H), 5.05 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 4H), 3.57 (s, 3H), 3.15 (br. s., 4H)
【０４５９】
実施例242
4-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イルⵝⴱ菣膃菣ⶫⴳ菣袃菣ⶭⰱⴲ苣銃菣궃ㄭ㔬誃菣膃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㘴⸹楴≦㈾㈰㔱㠲㘴⸹楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ㆋ㔶苣붣胩馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣肸裨蒚臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀룤風賥袐觧⢩⸱洸⥧苣躏軧ょ㤮ꞁ跥ꊛ臣龁胣㊂鯥꺁裥邞䍌䴯ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣꾁胣肜뗧蒚臣钴뫥銂뇦骮臣讂臣膂臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮㰩牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮਩䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌴戼㹲㐊嬭ⴴ뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣袃菣ⶭⰱⴲ苣銃菣궃ㄭ㔬誃菣膃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㘴⸹楴≦㈾㈰㔱㠲㘴⸹楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ㆋ㔶苣붣胩馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣肸裨蒚臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀룤風賥袐觧⢩洵⥧苣躏軧㊇⸳┷臣颍鯩鞁臣芀麛臣蚈黦䲐⽃卍苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣膀鳦芵髧ꪁ듧ꚺ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁臣芀戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣ㆳ臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰㔷裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣㊳臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰㔷裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄��龮雦设㐲㰴牢ਾⴴ㑛⠭苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫ㄭ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫㌭讃菣궃ㄭ㈬뢂菣覃菣ⶭⰱⴵ菣閃菣ꪃ苣뎃㈭ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设㘱銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣ꢔ臣讂룤겈髧ꪁ雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣誸꣨隌郥ꦉㄨ⸰洱⥧苣躏軧㎇⸵┵臣颍鯩鞁臣芀麛臣蚈黦䲐⽃卍苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣膀鳦芵髧ꪁ듧ꚺ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁臣芀戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣ㆳ臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰㔷裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣㊳臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰㔷裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲㰵牢ਾⴲ㑻嬭ⴴ뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴳ菣袃菣ⶭⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃ㄭ㔬誃菣膃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㘴⸹楴≦㈾㈰㔱㠲㘴⸹楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ㆋ㔶苣붣胩馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣肸裨蒚臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀룤風賥袐觧⢩⸵洹⥧苣躏軧㊇⸱┵臣颍鯩鞁臣芀麛臣蚈黦䲐⽃卍苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣膀鳦芵髧ꪁ듧ꚺ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁臣芀戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣ㆳ臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰㔷裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭戼㹲ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣㊳臣ꆝ믤㪶ꮂ菣ꂃ›慗整獲䄠煣極祴唠䱐⁃䕂⁈ㅃ膀⸲‱⁸〵浭胣銲귥蒾ㄠ㜮볎㭭뮧该뢛䄠›㨵㔹ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›鲀〱┰ꞁ蚈臣醁臣뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸰��裥鎖뫦몇※뗦龀볯ₚ⸱洰⽌裥㮆鲤蟥㪺唠⡖㈲渰⥭㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲㰶牢ਾ苣膃菣㊫笭ⴴ㑛⠭苣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣嶫㌭讃菣궃㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣ⶭⰱⴵ菣閃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣綫苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设㘱銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣ꢔ臣讂룤겈髧ꪁ雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣誸꣨隌郥ꦉ㜨㔮杭銂迥螎〵㠮ꞁ跥ꊛ臣龁胣㊂鯥꺁裥邞䍌䴯ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣꾁胣肜뗧蒚臣钴뫥銂뇦骮臣讂臣膂臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮㰩牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮਩䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㠴戼㹲㐊嬭ⴴ뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃⵝⴳ菣袃菣ⶭⴱ菣궃菣ꮃㄭ㈬뢂菣覃菣ⶭⰱⴵ菣閃菣ꪃ苣뎃㈭ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㤶琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设㘱銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣ꢔ臣讂룤겈髧ꪁ雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣誸꣨隌郥ꦉ㤨㔮杭銂迥螎㜲㤮ꞁ跥ꊛ臣龁胣㊂鯥꺁裥邞䍌䴯ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣꾁胣肜뗧蒚臣钴뫥銂뇦骮臣讂臣膂臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴〱䵭藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮㰩牢ਾ苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃꺁鷦뚻›苣ꦃ菣㪠圠瑡牥⁳捁畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ砠㔠洰膀닧邭뻥₄⸱츷涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦⢴⸰┱菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜㬩뮧该뢛䈠›㔹㔺ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뒰〨ㄮ袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦⦉※룦ꚺ›〵蓢㮃낂菣��뢂苣뎃菣㪈〠胣㆜〰䈥臣㎧裥讁臣ꚁ뫦몇臣膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩뚺蟥㮺膵胩骼ㄠ〮䱭蚈※ꓦ몇›噕㈨〲浮਩䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋〵戼㹲㐊笭ⴴ랂苣궃菣궃菣ꮃ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣膃菣嶫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⵽ⰱⴶ苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣ⶭⰱⴵ菣閃菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㘴⸹楴≦㈾㈰㔱㠲㘴⸹楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ 蚯냥鞁臣㊟菣ꦃ菣趏뿥릮駥ꮁ胣ㆁ㘬뢂菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⴴ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫ㄭ㈬뢂菣覃菣ⶭⰱⴵ菣閃菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ菣咻䅆㈨洰膀⸰㔰洰潭⥬胣랂苣궃菣궃菣ꮃ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣뾂菣벃菣⢫ㄱ㜮洱膀⸰㜰洰潭⥬胣⢁苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ袃菣ꆃ菣ꮃ菣릂菣讃苣ꂃ苣ꒂ苣肃苣覃㈨⸴㘴杭胣めㄮ㄰浭汯銂菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ㈨㈵볎⥌臣랷郥鞁臣芀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟㜨층䲼胣め㐮㤲浭汯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〱蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀䍌䴯蚈黦ꮁ臣膀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁臣ꢁ臣몤臣貂臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣⢫洵⥌臣貸蟩鞁胣㎁鯥뒰臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꫧꂴ냦膵룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣鞲ꏨꦉ돨銂裥随䍌䴯⡓鷦뚻›苣ꦃ菣㪠堠牂摩敧䌠㠱胣㊁〰浭砠ㄠ洹膀닧邭뻥₄층涼※꟧開鯧₸㩁㔠㤺‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※꟧開鯧₸㩂㤠㨵‵苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫뒰ㄨ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦⦉※苣ꦃ苣ꢂ菣袃›〳䈥臣ェ裥鎖뫦몇뻥膀〳胣㞜┰ꞁ㌲裥뚺蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ蚈雩뚺蟥㮺膵胩㪟㈠洰⽌裥㮆ꮂ菣ꂃ룦ꚺ›㔲蓢⦃臣뺲ꏨ鞁臣芀菣ꦃ苣랂菣뎃臣䶯誁苣뎁噕苣낂菣ꮃ臣ꒈ껥鞁臣麛迥鞁臣芀铧邈觧銂郥肂菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁臣膀臩莿苣邃菣것菣뾂菣ꞁ매ꖇ臣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