(57)【要約】  肺ルートを介しての投与によるうつ病の処置の方法における使用のための、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む乾燥粉末の吸入可能な医薬組成物。該組成物は、特に治療抵抗性または治療不応性のうつ病の処置について有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺ルートを介しての肺への直接投与による、うつ病の処置の方法における使用のための、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む乾燥粉末医薬組成物。
【請求項２】
乾燥粉末医薬組成物として肺ルートにより投与される、うつ病の処置の方法における使用のための、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
薬学的に許容し得る塩が、塩酸塩である、請求項１または２に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項４】
ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項５】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される２ｍｇ〜１００ｍｇまでの微粉化ケタミンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項６】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される２ｍｇ〜４０ｍｇまでの微粉化ケタミンを含む、請求項５に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項７】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される４ｍｇの微粉化エスケタミンを含む、請求項６に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項８】
組成物が、組成物の総重量に関して、３０〜９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２〜３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項９】
組成物が、レーザー回折技法によって測定される、１〜１０μｍのメジアン粒子径ｄ５０、０．２〜５μｍのｄ１０および３〜３５μｍのｄ９０を有するケタミンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１０】
組成物が、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出される用量を提供する、請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１１】
肺へ送達される放出される用量の画分が、少なくとも４０％である、請求項１０に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１２】
肺ルートを介しての投与のための組成物が、予め計量され、および個々に密封された複数の個々の名目上の単位用量を有するブリスター中に含まれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１３】
肺ルートを介しての投与のための薬が、単回の名目上の単位用量を有するカプセル中に含まれる、請求項１〜１１のいずれか一項の記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１４】
肺ルートを介しての投与のための薬が、多用量粉末リザーバ中に含まれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１５】
ケタミン、好ましくはエスケタミンが、乾燥粉末ケタミン組成物または製剤の複数の単回用量からなる一連の投与、例えば１、２、３または４パフなどの複数のパフ、好ましくは３または４パフからなる各単回用量の少なくとも３単回用量のひと続きなどであって、前記ひと続きがいずれの吸入も伴わない休止期間によって互いに分離される、の吸入によって患者により肺に自己投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１６】
投与が、３０分間で３または４パフからなるエスケタミン３単回用量からなるひと続きを含み、単回用量は１５分の休止期間によって分離され、ここで各パフが、乾燥粉末組成物または製剤において４ｍｇのエスケタミンの名目上の用量に対応する、請求項１５に記載の使用のための組成物またはケタミン。
【請求項１７】
ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩が、吸入可能な乾燥粉末医薬製剤として肺ルートによって対象に投与される、その対象におけるうつ病の処置の方法。
【請求項１８】
ケタミンの薬学的に許容し得る塩が、塩酸塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される２ｍｇ〜１００ｍｇまでの微粉化ケタミンを含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される２ｍｇ〜４０ｍｇの微粉化ケタミンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
組成物が、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される４ｍｇの微粉化エスケタミンを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
組成物が、組成物の総重量に関して、３０〜９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２〜３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、レーザー回折技法によって測定される、１〜１０μｍのメジアン粒子径ｄ５０、０．２〜５μｍのｄ１０および３〜３５μｍのｄ９０を有するケタミンを含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
組成物が、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出される用量を提供する、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
肺へ送達される放出される用量の画分が、少なくとも４０％である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
肺ルートを介しての投与のための組成物が、予め計量され、および個々に密封された複数の個々の名目上の単位用量を有するブリスター中に含まれる、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
肺ルートを介しての投与のための薬が、単回の名目上の単位用量を有するカプセル中に含まれる、請求項１７〜２６のいずれか一項の記載の方法。
【請求項２９】
肺ルートを介しての投与のための薬が、多用量粉末リザーバ中に含まれる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ケタミン、好ましくはエスケタミンが、乾燥粉末ケタミン組成物または製剤の複数の単回用量からなる一連の投与、例えば１、２、３または４パフなどの複数のパフ、好ましくは３または４パフからなる各単回用量の少なくとも３単回用量のひと続きなどであって、前記ひと続きがいずれの吸入も伴わない休止期間によって互いに分離される、の吸入によって患者により肺に自己投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
投与が、３０分間で３または４パフからなる３エスケタミン単回用量を含み、単回用量が１５分の休止期間によって分離され、ここで各パフが、乾燥粉末組成物または製剤において４ｍｇのエスケタミンの名目上の用量に対応する、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ケタミンを含む組成物、とりわけ肺投与によるうつ病の処置の方法における使用のための乾燥粉末製剤に関する。
【０００２】
先行技術
うつ病、とくに大うつ病性障害、双極性障害および治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は、現代社会における重大な問題である。多くの処置の選択肢がうつ病を処置するために開発されており、それには単剤治療または患者の経口投与レジメンに便利な併用治療を包含する。しかしながら、現存する抗うつ剤に対して治療不応性であるかまたは部分的にまたは全体的に治療抵抗性である患者のパーセンテージは相対的に高い。実際に、現状ではこのような重篤なケースにおける唯一の現実の選択肢は、電気ショックであり得る。
【０００３】
ケタミンは、既知の麻酔剤および鎮痛剤であり、麻酔のために、および慢性疼痛の処置において使用される。ケタミンは、キラル化合物であり、およびラセミ体としておよびＳ−鏡像異性体（エスケタミンとして知られる）またはＲ−鏡像異性体（アルケタミンとして知られる）として存在し得る。ケタミンは、薬学的に許容し得る塩を形成し得、および医薬用途においては、一般に好ましい塩酸塩として使用される。鏡像異性体の旋光度は、ケタミンとその塩との間で変化する。例えば、エスケタミン遊離塩基が、右旋性Ｓ−（＋）である一方で、エスケタミン塩酸塩は、左旋性Ｓ−（−）である。
【０００４】
ケタミンおよびそのＳ−異性体（エスケタミン）の抗うつ活性は、とくに治療抵抗性または治療不応性のうつ病の処置において、約１０年来探究されている（G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461）。治療抵抗性うつ病は、少なくとも２の抗うつ剤の好適な用量における好適な時間での適切な経過で充分に反応しない大うつ病性障害のケースを説明するために臨床精神医学において使用される用語である。
【０００５】
現在までに拾い集められたデータは、ケタミンおよびエスケタミンの非常に優れた特性を示す。効果は、極めて迅速に（投与から２〜３時間後）および相対的に長く持続する−医薬の単回投与後数日間。市場に存在する抗うつ剤の効果が、毎日の投与の少なくとも２週間、さらには３〜４週間後に現れるために、臨床効果の迅速性は、驚くべきことに高く、および予想外である。したがって、ケタミンまたはエスケタミンは、現存する経口の抗うつ剤に耐性がある増強された自殺リスクを伴う大うつ病を有する患者において第１の選択の薬物として使用され得る。効果のスケールもまた、極めて高く；治療抵抗性うつ病を有する患者の約２／３は、ケタミン処置に反応する。
【０００６】
ケタミンの薬理学の知識は、いまだに乏しい。解離性麻酔剤として、該薬物は、解離性および向精神薬効果（ＤＰ）を及ぼすであろう。利用可能なデータは、この効果が、薬物の全身濃度と相関することを示す。解離性および向精神薬効果は、最も頻繁に観察される副作用の中の１つであり、および患者の快適さを有意に低下させる。しかしながら、ＤＰ効果を経験することなしにケタミンでの処置に反応する患者のグループもそれでもやはりある。ゆえに、ＤＰなしのうつ病の処置におけるケタミンの有効で安全な使用のための治療濃度域が、狭くはあるが、それでもやはり存在する。
【０００７】
ケタミンは、肝臓において広範な初回通過の代謝効果を受ける。主に、ノルケタミンが、最初の代謝体として産生される。ノルケタミンは、次いでさらなる代謝体へと代謝される。ノルケタミンおよびさらなる代謝体についての知識は、いまだに充分ではない。ＮＭＤＡ受容体に対する作用のレベルにおいて、ノルケタミンは、ケタミンよりも何倍も低い活性である。他の代謝体もまた、大抵はケタミンよりも低い活性である。さらにまた、ノルケタミンおよび他の代謝体の毒性についてはほとんど知られていない。これは、肝酵素の状態に依存したそれらの濃度の高い個々のバリエーションとの組み合わせにおいて、概してそれらを望ましくない化合物にする。ケタミンのいくつかのヒドロキシル化代謝体と精神病性および解離性症状との相関についての報告もまたある。
【０００８】
先の研究において、ケタミンおよびエスケタミンは、うつ病の処置において静脈内にまたは鼻腔内に投与された。経口投与の試みは、一般に失敗であったかまたは効果が投与の数週間後にのみ観察された。
文献は、投与ルートに依存したケタミンの薬物動態の多くの例を説明する。
目下予期される代謝体の最小限のレベルを有する投与ルートは、静脈内のものである。０．５ｍｇ／ｋｇで４０分間のラセミ体のケタミンの静脈内注入の後に、親薬物は、約４０分間その全身濃度約２００ｎｇ／ｍｌを維持し、その後濃度は、２時間未満の半減期で急速に落ちる。同時に、ノルケタミンは、ケタミン濃度の１０〜２０％のレベルでその最大濃度に到達する。ケタミンに対する曲線下面積（ＡＵＣ）ノルケタミンのパーセンテージは、約２０〜４０％である。
【０００９】
経口投与は、その後の代謝体の最大濃度が予期される投与ルートである。しかしながら、経口投与後に薬物は、迅速にノルケタミンへの代謝を受ける。ノルケタミンレベルは、ケタミンレベルの５００〜１０００％に等しい。ノルケタミンについての曲線下面積（ＡＵＣ）は、さらにより高く、１０００％を超える。
経口的に投与されるケタミンのバイオアベイラビリティは、極めて低く（約１６〜２０％）；静脈内投与はケタミンバイオアベイラビリティにおける著しい増加をもたらす一方で、多くの不利な点もまた有する（例として長期の注入、患者の不快、監視についての必要性）。
【００１０】
ＵＳ２００７／０２８７７５３Ａ１は、治療抵抗性または不応性のうつ病を処置するためのケタミンの使用を開示する。試験された製剤は、静脈内注入のみであり、および経皮投与も同様に企図される。鼻腔内投与は、一般に記載されているのみであり、そこにはケタミンの細かく分けられた粉末、分散剤および増量剤を含む乾燥粉末エアロゾル製剤の鼻腔内投与を包含する。しかしながら、口腔咽頭エリアへのケタミンの鼻腔内投与に伴い、有意な量のケタミンが経口ルートによって患者により飲み込まれ、およびノルケタミンへの全身代謝を受け、望ましくない副作用を引き起こし得る。
【００１１】
ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の処置における、０．３〜１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量でのＳ−ケタミンの使用を開示する。すべての実行可能な投与ルートが、一般に言及されているにもかかわらず、試験された製剤は、好ましいものとして言及された静脈内注入のみである。
ＷＯ２０１３／１３８３２２は、治療不応性または治療抵抗性うつ病の処置におけるエスケタミンの使用を開示する。エスケタミンの有効性についての試験は、エスケタミンの静脈内注入を伴う予言的な例において記載された。
【００１２】
ＷＯ２０１４／１４３６４６およびＷＯ２０１４／１５２１９６は、治療不応性または治療抵抗性うつ病の処置における使用のための、好ましくは経鼻投与のための、エスケタミン塩酸塩の水性製剤の形態でのエスケタミンの医薬組成物を開示する。
エスケタミンの粘膜付着性の経口の形態および経口、鼻腔内および静脈内投与後のエスケタミンの薬物動態は、ＷＯ２０１４／０２０１５５において記載される。
【００１３】
K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017は、ケタミンの投与の新しいルートとして、噴霧されたエスケタミン塩酸塩の生理食塩水溶液の吸入によるケタミンの送達の安全性および実現可能性を健常ボランティアに対して研究した。吸入されたケタミンのバイオアベイラビリティが、肺の取り込みの用量非依存性および用量依存性両方の障害に起因して低減することが見出された。これは、エスケタミンの高い粘度に関連した；エスケタミンの粘度は、水のそれよりも３〜４倍大きい。これのせいで、噴霧を介しての投与は、不正確および信頼できないものであるだろう。
【００１４】
Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有する患者において、０．２０ｍｇ／ｋｇまたは０．４０ｍｇ／ｋｇのいずれかのエスケタミンのｉ．ｖ注入の４０分後に確固たる抗うつ効果の迅速な発生を観察した。より低い用量は、有効性を維持しながらよりよい認容性を可能にするであろう。
上記は、高効率的ならびに便利であり、および高い患者コンプライアンスを確実にするための外来患者としての自己投与を包含する、患者による毎日の自己投与が容易である、高用量ケタミン製剤の開発の絶対的な医学上の必要性および重要性を説明する。このような製剤は、まず第一に治療的なケタミンの用量を血液へと送達すべきであり、迅速な治療効果および正確な投薬に起因したＤＰなどの望ましくない効果の低いリスクを包含する高い有効性で特徴付けられるべきである。このような製剤は、ノルケタミンおよびヒドロキシル化代謝体などの全身性の初回通過代謝体の最小限のレベルのみを可能にすべきであり、とくに、実際に投与されたケタミンレベルの低減および不要な代謝体の効果の両方を回避することを考慮した、許容し得る（エス）ノルケタミンに対する（エス）ケタミンの比率を確実にすべきである。
【００１５】
目標は、患者にとってより便利であり、およびより少ない弊害を生じる投与のルートを使用して、０．２０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を４０分持続するSing et al.によるそれと同様のケタミン血漿濃度およびゆえに同様の抗うつ効果を達成することであった。
上記の問題は、信頼できる、再現性のある、および便利な様式での、肺投与ルートによるうつ病の処置の方法における使用のための高用量および安定した乾燥粉末ケタミン医薬組成物を提供する本発明によって解決された。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の概要
本発明は、肺投与によるうつ病の処置の方法における使用のための薬として、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む乾燥粉末医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、うつ病の処置の方法における使用のための、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここでケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、乾燥粉末医薬製剤として肺ルートにより投与される。
別の側面において、本発明は、これを必要とする対象におけるうつ病の処置の方法を提供し、ここでケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、乾燥粉末医薬製剤として肺ルートにより対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明は、図面を参照して、以下により詳細に説明され、ここで：
【図１】図１は、例１の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図２】図２は、例２の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図３】図３は、例３の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図４】図４は、例４の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図５】図５は、例５の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図６】図６は、例６の組成物についてのＮＧＩ沈着データを提示する；
【図７】図７は、エスケタミン血漿濃度対例２の乾燥粉末組成物の様々な単回用量の投与後の時間を示す；
【図８】図８は、エスケタミン血漿濃度対例２の乾燥粉末組成物の一連の単回用量の投与後の時間を示す；および
【図９】図９は、例２の乾燥粉末組成物の投与後の弊害の分布を提示する。
【００１８】
本発明の詳細な記載
本発明の目的は、肺投与、すなわち肺ルートを介しての投与によるうつ病の処置の方法における使用のための薬としてのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む乾燥粉末医薬組成物である。
本発明の別の目的は、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩であり、ここでケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、乾燥粉末医薬製剤として肺ルートにより投与される。
【００１９】
本発明の別の目的は、その対象におけるうつ病の処置の方法であり、ここでケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、乾燥粉末医薬製剤として肺ルートにより対象に投与される。
好ましくは、本発明に従った使用において、エスケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤の吸入により患者によって、１、２、３または４パフなど、少なくとも３単回用量などの複数の単回用量（吸入事象）からなる一連の投与で肺へと自己投与され、好ましくは各吸入事象は３または４パフの複数のパフからなり、前記ひと続きがいずれの吸入も伴わない休止期間（休息期間）によって互いに分離される。好ましくは、このような一続きは、少なくとも３０分持続し、例えば３０分持続して、および３のひと続きの投与を包含し、およびその間の休止期間は、好ましくは等しく、すなわち、１５分の休止（休息）期間である。
【００２０】
好ましくは、本発明に従った使用において、エスケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤の吸入により患者によって、３単回用量（吸入事象）からなる３０分持続するひと続きにおいて、肺へと自己投与され、各吸入事象は３または４パフからなり、ここで各パフは、乾燥粉末組成物または製剤中の４ｍｇのエスケタミンの名目上の用量に対応する。このような組成物または製剤は、以下の例２において記載される。このような各吸入事象（単回用量）の間に、いずれの吸入も伴わない休止期間が提供され、好ましくは、約１５分持続する２の等しい休止があり、すなわち初回の単回用量は、時間０で投与され、２回目の単回用量は、約１５分後に投与され、および３回目の単回用量は、３０分で投与される。そのようなひと続きは、静脈内注入の先行技術の試験から既知であるような、抗うつ効果を有するレベルでの血漿濃度注入を提供する血漿濃度プロファイルを得ることを可能とする。
【００２１】
本発明に従って、用語「ケタミン」は、ラセミ体のケタミンおよびその鏡像異性体のエスケタミンおよびアルケタミン、その遊離塩基および薬学的に許容し得る塩としての両方を網羅する。
好ましい態様において、ケタミンは、エスケタミンである。
別の態様において、ケタミンは、ラセミ体のケタミンである。
好ましい薬学的に許容し得るケタミン塩は、塩酸塩である。
最も好ましい態様において、本発明の組成物は、エスケタミン塩酸塩を含む。
別の態様において、本発明の組成物は、ラセミ体のケタミン塩酸塩を含む。
【００２２】
好ましくは、本発明に従った使用において、ケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩などのエスケタミンは、乾燥粉末ケタミン組成物または製剤の吸入により患者によって、少なくとも３単回用量などの複数の単回用量（吸入事象）からなる一連の投与で肺へと自己投与され、各単回用量または吸入事象は１、２、３または４パフなど、好ましくは３または４パフなどの複数のパフからなり、前記ひと続きは、いずれの吸入も伴わない休止期間（休息期間）によって互いに分離される。好ましくは、このようなひと続きは、少なくとも３０分持続し、例えば３０分持続して、および３のひと続きの投与を包含し、およびその間の休止期間は、好ましくは等しく、すなわち、１５分の休止（休息）期間である。
【００２３】
好ましくは、本発明に従った使用において、エスケタミン塩酸塩などのエスケタミンは、乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤の吸入により患者によって、３の単回用量（吸入事象）からなる３０分持続するひと続きにおいて肺へと自己投与され、各吸入事象は３または４パフからなり、ここで各パフは、乾燥粉末組成物または製剤中の４ｍｇのエスケタミンの名目上の用量に対応する。このような組成物または製剤は、以下の例２において記載される。このような各吸入事象（単回用量）の間に、いずれの吸入も伴わない休止期間が提供され、好ましくは約１５分持続する２の等しい休止があり、すなわち１回目の単回用量は、時間０で投与され、２回目の単回用量は、約１５分後に投与され、および３回目の単回用量は、３０分で投与される。このようなひと続きは、静脈内注入の先行技術の試験から既知であるような、抗うつ効果を有するレベルでの血漿濃度注入を提供する血漿濃度プロファイルを得ることを可能にする。
【００２４】
本明細書に使用されるとき、用語「薬」は、用語「医薬品」と交換可能に使用され得る。「薬」および「医薬品」は、本発明の用語において本質的に同じ意味を有することを理解すべきである。
用語「治療抵抗性または治療不応性のうつ病」（ＴＲＤ）は、当該技術分野において周知であり、および一般的に既知である抗うつ治療を使用した適正な抗うつ処置の少なくとも２の以前の試みに対して反応しない患者におけるうつ病を意味する。用語は、一般に、例えばＵＳ８，７８５，５００およびＵＳ２０１５／００５６３０８において記載される。
用語「双極性障害」は、当該技術分野において周知であり、およびうつ病の期間および異常なほど高揚した気分の期間を引き起こす障害を意味する。
用語「大うつ病」は、当該技術分野において周知であり、およびほとんどの状況にわたって存在する少なくとも２週間の落ち込んだ気分によって特徴付けられる障害を意味する。
【００２５】
一側面において本発明の組成物は、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される、２ｍｇ〜１００ｍｇまでのケタミンを含む。
具体的な態様において、本発明の組成物は、名目上の単位用量当たりの遊離塩基として算出される、２ｍｇ〜６０ｍｇまでのケタミン、とくに３ｍｇ〜１５ｍｇまでのケタミンなどの２ｍｇ〜４０ｍｇまでのケタミンを含む。
別の態様において、本発明の組成物は、組成物の総重量に関して、３０〜９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２〜３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤をさらに含む。
【００２６】
組成物は、１〜８μｍなどの１〜１０μｍ、とくに３μｍのメジアン粒子径ｄ５０、０．２〜５μｍのｄ１０および３〜３５μｍのｄ９０を有するケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を含む。
メジアン粒子径ｄ５０は、Sympatec社のＡＳＰＩＲＯＳフィーダーを取り付けたＨＥＬＯＳレーザー回折計を使用した乾燥分散体を用いたレーザー回折技法によって得られたパラメータである。測定のために、未加工のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、試料当たり３０ｍｇの総量で、３．０ｂａｒの圧力を用いて分散させられる。
【００２７】
組成物は、乾燥粉末吸入器を使用した投与のための乾燥粉末製剤である。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器は、この目的のために使用され得る。
用語「乾燥粉末」は、当業者にとって既知であり、および当該技術分野において従来の様式で、吸入器デバイスの作動後に患者が吸入するとき流動化されている粒子の固体混合物として理解されるべきである。
本発明に従った用語「名目上の単位用量」は、単一の投与について定められる組成物中に存在する（負荷される）ケタミン用量に関する。名目上の単位用量は、カプセルまたはブリスター中の単一の区画などの単一のユニットにおいて含有される、患者が接種するために準備されている乾燥粉末の測定された用量、または多用量乾燥粉末リザーバからの送達のために取り出される用量であり得る。
【００２８】
用語「放出される用量」は、患者による吸入後にデバイスに存在している／残っている名目上の単位用量の割合に関する。
本発明に従った使用のための乾燥粉末医薬組成物または製剤は、医薬賦形剤、すなわち組成物の総重量に関して、３０〜９５重量％の量における炭水化物増量剤（担体）および０．２〜３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤をさらに含んでもよい。
【００２９】
好適な炭水化物増量剤（担体）は、ラクトース、Ｄ−マンニトール、グルコース一水和物、トレハロース、とくにトレハロース二水和物、エリスリトール、デキストロース、マルトース、ソルビトールまたはキシリトールであり得る。とくに便利な増量剤は、ラクトース一水和物または無水ラクトースなど、とくにラクトース一水和物の好適な粒度分布を有する製粉されたラクトースである。好適な粒度分布は、主な粗い画分として３０〜２００μｍ（とくに８０μｍ）のｄ５０（Sympatec社のＨＥＬＯＳ）を有するとして定義される。好適なラクトース一水和物の商用グレードの例は、Lactohale 200（ＬＨ２００）、Lactohale 100（ＬＨ１００）およびLactohale 200LPである。様々なタイプの吸入器は、その性能について最も好適なラクトースのグレードの適切な選択を必要とするであろう。このような選択は、当業者に共通した技能の内である。
本発明の組成物における増量剤の典型的な量は、組成物の総重量に関して３０〜９５重量％、とくに３０〜８０重量％である。
【００３０】
医薬賦形剤／添加剤はまた、安定剤（力制御剤（force control agent）−ＦＣＡともまた呼ばれる）、すなわち付着および接着を低減させる物質を包含する。好適な安定剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、レシチン、およびロイシンなどのアミノ酸である。とくに好ましい安定剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
安定剤は、小さい粒子の間の弱い結合力を「かき乱し」、およびよって粒子を分離されたまま保つことに役立ち、小さい粒子の自己付着および、このような他の粒子が存在する場合には、製剤中の他の粒子への付着性もまた低減させ、吸入器の内部表面への付着を低減させ、ならびに粉末−粉末流動性のレオロジー的な特性を改善する。
本発明の組成物中の安定剤の量は、組成物の総重量に関して、０．２〜３重量％、とくに０．８重量％である。
【００３１】
本発明に従った使用のための組成物または製剤は、ハイシアーミキサーで好適な粒度分布の増量剤／担体を安定剤と混ぜ、および次いで好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を添加して、および再びハイシアーミキサーで混ぜることによって調製される。
代替的に、好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、ハイシアーミキサーで安定剤と共に加工され（混ぜられ）、および次いで増量剤／担体が添加され、および再びハイシアーミキサーで混合される。
【００３２】
組成物は、乾燥粉末吸入器を使用した投与のための乾燥粉末製剤である。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器は、この目的のために使用され得る。
製剤は、３つのデバイスカテゴリーによって投与されてもよい：カプセル中などの各用量が、使用前にデバイス内に装填される単一単位用量吸入器；複数の用量を有する乾燥粉末のバルク供給が、デバイス内に予め装填されている、多用量リザーバ吸入器；および複数の単回用量が、ブリスターの空洞中などの別々の区画中に個々に密封され、およびデバイスが作動するごとに放出する、多単位用量吸入器。好ましいものは、複数の単回用量が、ブリスター中などに、個々に密封され、およびデバイスが作動するごとに放出する、多単位用量吸入器である。
【００３３】
上に定義されるとおりの本発明に従った使用の一態様において、肺ルートを介しての投与のための薬は、予め計量され、および個々に密封された複数の個々の名目上の単位用量を有するブリスターである。このような吸入器の１つの好ましい例は、ディスカス型吸入器である。
上に定義されるとおりの本発明に従った使用の別の態様において、肺ルートを介しての投与のための薬は、単一の名目上の単位用量を有するカプセルである。
上に定義されるとおりの本発明に従った使用の別の態様において、肺ルートを介しての単回用量の投与のための薬は、多用量粉末リザーバである。
【００３４】
本発明に従った使用のための組成物は、遊離塩基として算出される、少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出される用量を提供し、それは１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する。
本発明に従った使用のための組成物は、４０〜５０％まで、とくに４０％〜６０％、とくに最大で８５％などの、少なくとも４０％の放出される単位用量である、肺へと局所的に直接送達される用量の画分を提供する。
【００３５】
放出される用量は、吸入器デバイスから放出され、およびエアロゾルとして吸入器デバイスを出る、名目上の単位用量の一部であり、およびゆえには、患者に対して利用可能である。
放出される用量の一部のみが、肺に到達し、およびよって肺へと送達される用量（微粒子用量−ＦＰＤとも呼ばれる）または肺へと送達される画分（微粒子画分−ＦＰＦとも呼ばれる）として患者の血液を循環する。いくつかの部分は、口腔咽頭および経口ルートを介して胃腸管に到達し、すなわち、飲み込まれており、および望ましくない最初の部分の代謝に行きやすい。
【００３６】
驚くべきことに、肺投与について高い用量の活性物質の吸入乾燥粉末製剤に伴う周知の問題にかかわらず、一様なおよび安定した高い用量のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩の乾燥粉末組成物は、肺ルートにより投与されるときに、患者の循環血中で治療的なケタミンレベル、すなわち、７０〜１００ｎｇ／ｍｌなど、７０〜８０ｎｇ／ｍｌなど、約１００ｎｇ／ｍｌなどの少なくとも５０〜１００ｎｇ／ｍｌを提供することが得られ得ることが見出された。治療的なケタミンレベルは、うつ病、とくに治療抵抗性または治療不応性のうつ病などの大うつ病性障害の処置において有効である血中レベルに関し、および対象、性別、年齢、疾患の重症度、吸入器のタイプに依存するであろうし、およびケタミンが、ラセミ体のケタミンであるかまたは鏡像異性のケタミンであるかに応じて変化するであろう。
【００３７】
肺へと送達される放出される用量の画分は、驚くべきことに、典型的な吸入組成物に対して高く、ここで放出される用量の１５〜２０％のみが肺へと送達されるものが標準的である。
肺へと局所的に直接的に送達される放出される用量の画分（微粒子画分−ＦＰＦとも呼ばれる）は、周知の、および従来の方法およびアッセイを使用して決定され得る。このような方法およびアッセイは、European Pharmacopeia 9.0, Chapter 2.9.18, Preparations for inhalation; Aerodynamic assessment of fine particles for determination of Fine Particle Doseにおいて記載されるそれらのうちのいずれかを包含する。とりわけ、次世代医薬用インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．装置Ｅ）は、空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）を査定し、および制御するために使用され得る。ＮＧＩ装置は、Figs 2.9.18.-12 and 2.9.18.-13 on page 333 of European Pharmacopeia 9.0において提示されるとおりである。
【００３８】
放出される用量および微粒子用量および画分（ＦＰＦおよびＦＰＤ）は、２つの因子、すなわち製剤およびデバイスに強く依存する。デバイスについて、放出される用量についての最も特徴的な因子は、抵抗である。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の抵抗は、吸入チャネル、計量カップおよび吸気口の設計に依存する固有の値である。ＤＰＩは、４ｋＰａの圧力降下を生じさせるために必要な吸入流量に関して、４つの抵抗グループ（低、中、中高、高）に分類され得る。ＤＰＩから放出される用量のｉｎ  ｖｉｔｒｏの特徴付けのために薬局方によって推奨されるものであるために、この値が選択された。加えて、カプセルベースのＤＰＩについては、カプセルおよびデバイス中の粉末の保持によって制限され得、それは放出される用量における低減につながる。
【００３９】
放出される用量を試験することは、相対的に簡単である。デバイスは、フィルター上で測定される用量の捕捉を可能とするサンプリング装置内に「発射される」。吸入される製品の空気力学的粒子サイズ分布は、多段式カスケードのインパクション、ここでは次世代インパクター（ＮＧＩ）の技法を使用して測定される。収集された活性成分の分量は、ＨＰＬＣ分析によってさらに決定される。吸入器は、予め決められた流速で試験され、および吸入器にわたる圧力降下は、Ｐｈ  Ｅｕｒに即した４．０ｋＰａである。
効率的な粒子の捕捉は、ステージ１〜７の各々粒子収集物の表面、ならびにＭＯＣおよびプレセパレーターベースを、コーティング物質でコーティングすることによって確実にされる。プレセパレーターの中央カップは、適正な希釈剤で満たされる。
【００４０】
吸入器にわたって４ｋＰａの圧力降下を生成する流量制御で必要な時間、２方向ソレノイドバルブを開放することによって、ＮＧＩへと粉末を放出した（１の分析についてインパクター当たりの作動の数ｎ＝１）後に、以下の操作が実施される：
Ｉ．ステージ１〜７およびＭＯＣ。各ステージは、適切な希釈剤（薬物物質の抽出物）で洗浄される。Copley社のGentle Rocker上のカップに負荷されたＮＧＩトレイは、穏やかに１０分間振盪される。
ＩＩ．マウスピースアダプター。アダプター上に沈着した吸入粉末は、メスフラスコ内で適切な希釈剤ですすがれ、および１０分間超音波処理される。
ＩＩＩ．インダクションポート。インダクションポートからの沈着した吸入粉末は、メスフラスコ内で適切な希釈剤ですすがれ、および１０分間超音波処理される。
ＩＶ．プレセパレーター。これらの構成要素からの沈着した吸入粉末は、メスフラスコ内で適切な希釈剤ですすがれ、および１０分間超音波処理される。
【００４１】
最終的にインパクターの各ステージからの収集された試料は、高速液体クロマトグラフィーによって濾過され、分析される。
本発明に従った使用のための組成物は、吸入による肺への直接的な肺投与後４０分にわたっておよそ５０〜１００ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿濃度の到達を可能とする適切なケタミン、とりわけエスケタミン塩酸塩の薬物動態のプロファイルを有する。前記血漿濃度は、抗うつ効果に対応する。経時的にこの濃度を維持することは、うつ病において有効であり、および十分な認容性であると知られている４０分の静脈内注入を模倣する。
【００４２】
本発明は、目下添付の例を参照するが、それは限定することを意図してはいない。
例
一般的な製造手順：
ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムの総体を、０．２５ｍｍメッシュを通してふるいにかけ、およびハイシアーミキサーで３分間混合する。得られた混合物を、活性物質と共に０．５ｍｍメッシュを通してふるいにかけ、およびハイシアーミキサーで５分間混合する。
帯電を除去するために、帯電防止ＰＥバッグを、プロセスの間中使用する。
【００４３】
真空充填プロセス（ブリスター）：
真空ドラム技術の用量形成プロセスを、ブリスター充填のために使用する。ブリスターの空洞は、１５〜４５ｍｍ３（とくに約３０ｍｍ３）の範囲の体積である。空洞内に充填される粉末は、１０〜３０ｍｇ（とくに２３ｍｇ）の量である。
プロセスの間の真空ドラムデバイスのパラメータは、以下である：
真空圧：−０〜５００ｍＢａｒ、とくに５０〜４００ｍＢａｒ
流動化圧：−０．１〜−０．４Ｂａｒ
流動化時間：５０〜２０００ｍｓ、とくに５０〜３００ｍｓ
充填時間：５０〜７００ｍｓ、とくに５０〜４００ｍｓ
シーリング時間：１００〜６００ｍｓ
充填されたブリスターのシーリング試験は、真空下で実施する。
最終的に、ブリスターストリップは、医療デバイス内に巻き付けられる。
【００４４】
充填プロセス（カプセル）：
充填されるカプセルを、ソケット中に閉じた端を下向きに配置する。粉末は、ドセーターから放出され、およびカプセルに直接的に届く。ドセーター中に配置されたカプセルに充填する粉末は、タンピングし、およびカプセル内に放出されてもよい。
プロセスの間のカプセル充填デバイスのパラメータは、以下である：
回転：１〜７０ｒｐｍ
タンピング高さ：１〜１０ｍｍ
ドセーター高さ：１〜２５０ｍｍ
最終的に、充填されたカプセルは、医療デバイス内に据え付けられる。
【００４５】
ブリスターおよびカプセルのためのケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物を、上記の一般手順に従って、０．９ｋｇのスケールで調製する。
例１
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  ３．４５（２．９９ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    １９．１６
ステアリン酸マグネシウム            ０．３９
【００４６】
例２
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  ４．６１（４ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    １８．２０
ステアリン酸マグネシウム            ０．１８
【００４７】
例３
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  ５．０６（４．３９ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    １７．５８１
ステアリン酸マグネシウム            ０．３５９
組成物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０の要件に従って一様であると見出された。エスケタミン塩酸塩含量の平均（ｎ＝１０）は、名目上の用量の９２．５％〜１０７．５％の範囲であった。
プロセスは、１．８ｋｇのスケールまで拡張可能であると見出された。
【００４８】
本発明の例１、２および３の組成物の空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）試験。
本発明の例１、２および３の組成物を、粉末吸入器についての手順に従って、次世代医薬用インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．装置Ｅ）を使用して試験した。
試験の結果を、以下の表１および図面の図１（例１）、図２（例２）および図３（例３）において提示し、ここで上のダイヤグラムは全体のＮＧＩについてのＡＰＳＤデータを提示し、および下のダイヤグラムはステージ１〜７およびＭＯＣについてのＡＰＳＤデータを提示する。以下の略語を、試験の結果について使用する：
【００４９】
ＭＡ−マウスアダプター
Ｔ−インダクションポート
ＰＳ−プレセパレーター
Ｓ１〜Ｓ７−ＮＧＩのステージ
ＭＯＣ−マイクロオリフィスコレクター
ＩＳＭ−インパクターの大きさの質量；非サイジング部分を除いてインパクターに入る質量
ＭＭＡＤ（μｍ）−質量中央値の空気力学的直径。質量による粒子の５０％がより大きく、および５０％がより小さい直径として定義される。
ＧＳＤ−幾何標準偏差。空気力学的粒子サイズ分布の測定の幅
ＦＰＦ−微粒子画分（％）
ＦＰＤ−微粒子用量
【００５０】
【表１】
2021510682.tif 000002
【００５１】
得られた結果は、予期される品質特質を有する製品を示した。
本発明の組成物は、以下を伴う適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証した：
例１について、ＦＰＦ＞４９％、ＦＰＤ１．０ｍｇ；および放出される用量：２．３ｍｇ
例２について、ＦＰＦ＞４７％、ＦＰＤ：１．７ｍｇ；および放出される用量：３．６ｍｇ、および
例３について、ＦＰＦ＞４４％、ＦＰＤ：１．６ｍｇ；および放出される用量：３．９ｍｇ。
【００５２】
カプセルのためのエスケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物を、上記の一般手順に従って、０．９ｋｇのスケールで調製した。
例４
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  ５．００（４．３４ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    １９．８
ステアリン酸マグネシウム            ０．２
【００５３】
例５
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  １０．００（８．６７ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    ３９．６
ステアリン酸マグネシウム            ０．４
【００５４】
例６
構成要素                            量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩                  ２０．００（１７．３４ｍｇエスケタミンに対応する）
ラクトース一水和物ＬＨ２００ＬＰ    ７９．２
ステアリン酸マグネシウム            ０．８
【００５５】
本発明の例４、５および６の組成物の空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）試験。
本発明の例４、５および６の組成物を、粉末吸入器についての手順に従って、次世代医薬用インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．装置Ｅ）を使用して試験した。
試験の結果を、以下の表２および図面の図（例４）、図５（例５）および図６（例６）において提示し、ここでより高いダイヤグラムは全体のＮＧＩについてのＡＰＳＤデータを提示し、およびより低いダイヤグラムはステージ１〜７およびＭＯＣについてのＡＰＳＤデータを提示する。
【００５６】
【表２】
2021510682.tif 000003
【００５７】
得られた結果は、予期される品質特質を伴う製品を示した。
発明された製剤は、以下を伴う適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証した：
例４について、ＦＰＦ＞５９％、ＦＰＤ２．４ｍｇ；放出される用量：４．２ｍｇ、
例５について、ＦＰＦ＞５４％、ＦＰＤ：３．９ｍｇ；放出される用量：７．１ｍｇ、および
例６について、ＦＰＦ＞５１％、ＦＰＤ：７．９ｍｇ；放出される用量：１６．５ｍｇ。
本発明の乾燥粉末医薬組成物は、放出されるエスケタミンの用量について、名目上の用量の最大８５％および少なくとも４０％の微粒子画分（肺へと送達される画分）などの、最大９７％のレベルで放出されるエスケタミン塩酸塩の用量を提供した。
【００５８】
例７
健常ボランティアにおける吸入されたエスケタミン乾燥粉末の薬物動態
例２のエスケタミン塩酸塩の乾燥粉末製剤を、健常ボランティアの肺へ、すなわち乾燥粉末吸入器吸入器（ＤＰＩ）を使用して（自己投与により）直接的に肺へと投与した。
乾燥粉末製剤の１パフは、４．６ｍｇのエスケタミン塩酸塩を含有し、それは４ｍｇのエスケタミン遊離塩基および１８．２２ｍｇのラクトース一水和物および０．１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムの賦形剤に対応する。
【００５９】
単回用量は、１〜６パフ、すなわち４〜２４ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目上の用量からなる吸入事象であった。
研究のパートＡにおいて、一中心の単回の上昇する用量として設計されており、薬を１８の健常ボランティア対象へと単回用量を毎日１回（最大で６の連続したパフ）送達した。対象を６のコホートに分割し、コホートは夫々単回用量（吸入事象）において１、２、３、４、５または６のパフを受けた。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの濃度の決定および薬物動態のパラメータの算出のための血液試料の収集を、試験の開始後２４時間までの間実施した。
【００６０】
研究のねらいは、０．２０ｍｇ／ｋｇで４０分の静脈内注入について抗うつ効果を達成するために充分であるそれと同様の、血漿濃度を得るために必要なパフの量を決定することであった。これが４０分の約６０〜１００ｎｇ／ｍｌの間での注入の濃度に対応することが、文献データに基づいて予測され得る。有害な向精神薬および解離性効果を誘導する重要な因子であると考えられる血漿濃度の鋭いピークを回避することを可能とするパフの数を決定することもまたねらいであった。
試験のパートＡの結果を、例２の乾燥粉末組成物の様々な単回用量後の経時的なエスケタミン血漿濃度を示す図７に提示する。見られるように、抗うつ効果に充分であり、および前記濃度の鋭いピークを伴わない血漿エスケタミン濃度を得ることを可能とするパフの数は、１〜４パフであると決定され、それは４〜１６ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目上の用量に対応する。
【００６１】
したがって、１〜４パフからなる単回用量（吸入事象）が、次のパートＢの試験について選択された。
研究のパートＢにおいて、４の異なる単回用量（すなわち夫々１、２、３または４パフからなる各単回用量）での４のコホートに分割した１２の健常ボランティア対象に、各コホート１日における３０分間での単回用量（吸入事象）の３投与からなるひと続きの投与で、例２の組成物を投与した。吸入事象の間に、１５分の休止期間があり、すなわち初回の単回用量は０分で投与され、２回目の単回用量は１５分で投与され、および３回目の単回用量は３０分で投与された。
【００６２】
パートＢのねらいは、健常な対象において異なる投薬スキームに従ったエスケタミンの薬物動態の特性を調査し、および４０分の静脈内注入（パートＢ）を模倣する経時的に適切な血漿濃度の達成を可能とするスキームを決定することであった。
試験のパートＢの結果を、３０分の間の一連の３投与の単回用量における例２の乾燥粉末組成物の様々な単回用量の投与後の経時的なエスケタミン血漿濃度を示す図８に提示する。図８はまた、（２つの太い黒色の線の間のエリア）０．２ｍｇ／ｋｇで４０分のｉ．ｖ．注入後のエスケタミン血漿濃度のシミュレーションを示す。
【００６３】
図８から見られるように、３または４パフからなる３単回用量のひと続きの投与は、抗うつ効果に対応するレベルでのエスケタミンの静脈内注入を非常によく模倣している血漿濃度プロファイルを得ることを可能とする。
研究のパートＡおよびパートＢの両方において、弊害をモニタリングし、および精神科医によって査定した。弊害の概要を、図９中に提示した。見られるように、重大な効果は観察されず、すべての弊害は、軽度であり、時折中程度であるとして査定された。向精神薬効果は、一過的であり、投与に続いて最大で３０分持続した。弊害または毒性に起因した中断はなかった。
上記は、エスケタミンの肺投与、すなわち肺への直接的な投与が、患者による便利な自己投与によって、うつ病、とりわけＴＲＤを処置する有望な方法であることを示す。血漿濃度プロファイルは、非常になめらかであり、目標プロファイルと一致しており、および慢性投与について安全である。
【図１】
2021510682.tif 000004
【図２】
2021510682.tif 000005
【図３】
2021510682.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021510682.tif 000010
【図８】
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【図９】
2021510682.tif 000012
【図１０】
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【国際調査報告】
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2021510682.tif 000015
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