(57)【要約】  ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤、特にSGLT1阻害剤としてのグルコピラノシル誘導体、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その医薬組成物、並びに糖尿病及び糖尿病関連疾患の処置薬の調製におけるその化合物及び医薬組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグ
【化１】
2021512066.tif 000170
[式中、
Lは、C1〜8アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜8アルキレンであり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R2は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1 -6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は3〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び3〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜8員ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、5員ヘテロシクリル環又は6員ヘテロシクリル環を形成し、5員ヘテロシクリル環及び6員ヘテロシクリル環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、又はC1〜6アルコキシであり、
R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環を形成し、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
nは、0、1、2又は3である]。
【請求項２】
式(II)を有する、請求項1に記載の化合物。
【化２】
2021512066.tif 000171
【請求項３】
Lが、C1〜6アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Lが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、又は-Y-Z-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-及び-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9が、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、又はエトキシである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3が、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3が、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R7及びR8のそれぞれが独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環又は5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7及びR8のそれぞれが独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)又は式(IV)を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2021512066.tif 000172
【請求項１２】
以下の構造の1つ
【化４−１】
2021512066.tif 000173
【化４−２】
2021512066.tif 000174
【化４−３】
2021512066.tif 000175
【化４−４】
2021512066.tif 000176
【化４−５】
2021512066.tif 000177
を有する請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組合せを更に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
1種又は複数の追加の治療剤を更に含み、追加の治療剤は、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、食欲抑制薬、脂質低下剤、又はそれらの組合せから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病剤及び抗高血糖剤のそれぞれが独立して、SGLT2阻害剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト、αP2阻害剤、PPARα/γ二重活性化剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グリニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1阻害剤、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、又はそれらの組合せから選択され、抗肥満薬が、中枢作用型抗肥満剤、MCH受容体アンタゴニスト、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、脳-腸管ペプチドアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、β3アゴニスト、11β-HSD1阻害剤、DGAT-1阻害剤、ペプチド食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、摂食阻害剤、又はそれらの組合せから選択され、脂質低下薬が、MTP阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、β酪酸脂質低下薬、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸ナトリウムイオン/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、ナイアシン脂質低下薬、胆汁酸キレート剤、又はそれらの組合せから選択され、或いは脂質低下薬が、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、又はそれらの組合せから選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品の製造における請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、医薬品は、SGLT1を阻害するために、又は腸内環境を改善するために、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させるために使用され、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症であり、糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー又は糖尿病性腎症であり、高脂質血症は高トリグリセリド血症である、使用。
【請求項１７】
SGLT1を阻害し、又は腸内環境を改善し、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させる際に使用するためのものであり、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症であり、糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー又は糖尿病性腎症であり、高脂質血症は高トリグリセリド血症である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
SGLT1を阻害し、又は腸内環境を改善し、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させる方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含み、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症であり、糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー又は糖尿病性腎症であり、高脂質血症は高トリグリセリド血症である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年1月23日に出願された中国特許出願第201810063061.0号に基づく優先権の利益を主張するものであり、当該出願は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、医薬の分野に属し、特に、ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)阻害剤、特にSGLT1阻害剤としてのグルコピラノシル誘導体、その誘導体を調製する方法、その誘導体を含む医薬組成物、並びにその誘導体及び組成物の使用に関する。更に詳細には、糖尿病及び糖尿病関連疾患を処置するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、或いはその化合物を含む医薬組成物の使用である。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、高血糖を特徴とするよくみられる慢性疾患である。糖尿病の発症は、末梢組織におけるインスリン抵抗性、インビボにおけるインスリンの低減、及び肝臓における糖新生の増進と関連する。疾患を食事及び運動によって効果的に制御することができないとき、処置のためのインスリン又は経口血糖降下薬が必要とされる。現時点では、血糖降下薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、インスリン感受性改善薬、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤及びDPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤等を含む。しかし、これらの現行の血糖降下薬には欠点がある。ビグアニドは、乳酸アシドーシスを引き起こすおそれがある。スルホニル尿素によって、重度低血糖症になるおそれがある。グリニドの不適切な使用も、低血糖症を引き起こすおそれがある。インスリン感受性改善薬により、浮腫、心不全及び体重増加に至るおそれがある。α-グルコシダーゼ阻害剤は、腹部膨満及び下痢を引き起こすおそれがある。DPP-IV阻害剤は、メトホルミンと組み合わせて、低血糖症の所望の効果を達成する必要がある。したがって、より安全で、より効果的で、新規な血糖降下剤を開発する必要性が差し迫っている。
【０００４】
研究により、グルコース輸送体タンパク質は、グルコースを輸送するために細胞膜に埋め込まれているキャリアタンパク質の一群であることがわかっている。グルコースは、グルコース輸送体タンパク質のおかげで、細胞膜の脂質二重層構造を通過するにちがいない。グルコース輸送体タンパク質は、2つのカテゴリーに分けられる。一方のカテゴリーは、ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)であり、他方のカテゴリーは、グルコース輸送体(GLUT)である。SGLTの主要なファミリーメンバーは、SGLT1及びSGLT2の2つである。SGLT1は、小腸、腎臓、心臓及び気管に主に分布しており、多数は腸刷子縁及び腎近位尿細管の遠位S3セグメントにおいて発現し、少数は心臓及び気管において発現し、グルコース及びガラクトースをナトリウムのグルコースに対する比2:1で輸送する。一方、SGLT2は、腎臓に主に分布しており、多数は腎近位尿細管のS1セグメントにおいて発現し、グルコースをナトリウムのグルコースに対する比1:1で輸送する。生体では、SGLTによって、同時にエネルギー消費を伴い、濃度勾配に逆らった能動輸送を介して、グルコースが輸送される。一方、GLUTによって、輸送プロセスにおいてエネルギー消費を伴わず、濃度勾配に沿った促進拡散を介して、グルコースが輸送される。研究により、血漿グルコースは通常、腎糸球体で濾過され、そこで腎尿細管の近位S1セグメントにおけるグルコースの90%がSGLT2によって上皮細胞に能動輸送され、腎尿細管の遠位S3セグメントにおけるグルコースの10%がSGLT1によって上皮細胞に能動輸送され、次いで上皮基底膜のGLUTによって末梢毛細血管網に輸送され、腎尿細管によってグルコースの再吸収が行われることが示される。したがって、SGLTは、細胞におけるグルコース代謝の調節の第一段階であり、糖尿病を効果的に処置するための理想的な標的である。SGLTを阻害することは、低血糖症のリスクを引き起こすことがあるグルコースの正常な抗調節機構に影響を及ぼさない。一方、腎グルコース排泄の増加を介して血中グルコースを低下させることは、肥満患者の体重減少を促進することができる。研究により、SGLT阻害剤の作用機構は、膵β細胞機能障害又はインスリン抵抗性の程度に依存しないこともわかっている。したがって、SGLT阻害剤の効能が、重度インスリン抵抗性又はβ細胞不全によって低下することはない。それを単独で又は他の血糖降下剤と組み合わせて使用して、相補機構を介して血糖降下効果をよりよく及ぼすことができる。したがって、SGLT阻害剤は、理想的で新規な血糖降下剤である。
【０００５】
更に、研究により、SGLT阻害剤は、糖尿病に関連した合併症を処置するのに使用することができることもわかっている。網膜症、ニューロパシー、腎疾患、グルコース代謝障害によって引き起こされるインスリン抵抗性、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症等。一方、SGLT阻害剤をスルホンアミド、チアゾリジンジオン、メトホルミン、及びインスリン等の現行の治療薬と組み合わせて使用することもでき、これによって、医薬の有効性に影響を与えることなく、用量を低減することができ、そのため副作用を回避又は低減し、患者のコンプライアンスを改善することができる。
【０００６】
現在、研究は選択的SGLT2阻害剤の発見に集中している。ダパグリフロジン、カナグリフロジン、及びエンパグリフロジン等、目下臨床試験中のSGLT阻害剤の大半は、選択的SGLT2阻害剤である。しかし、最近の臨床試験の結果は、SGLT1阻害剤が、グルコース再吸収を阻害することによってより多くの利点を示すことができることを示唆している  (米国特許出願公開第20110218159号)。先天性SGLT1異常患者においてグルコース及びガラクトースの吸収が不十分であり、これは、SGLT1活性を阻害することによって炭水化物の吸収を低減するための事実に基づく根拠となることが報告されている。更に、OLETFラット及びストレプトゾーン(streptozoon)誘発糖尿病の症状を示すラットにおいて、mRNA及びSGLT1のタンパク質は増加し、グルコースの吸収は促進した。したがって、SGLT1活性を遮断することによって、小腸におけるグルコース等の炭水化物の吸収を阻害し、続いて血中グルコースレベルの上昇を予防することができる。特に、上記の機構に基づくグルコースの吸収を遅延させることによって、食後高血糖を効果的に正常化することができる。更に、SGLT1阻害剤は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)のレベルを増加することもできる(Moriya, R.ら、Am JPhysiol Endorinol Metab、297巻:E1358〜E1365頁(2009年))。
【０００７】
要するに、SGLT阻害剤、特に優れたSGLT1阻害活性を有する化合物は、新規糖尿病治療薬として良好な開発展望を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第20110218159号
【特許文献２】国際公開第06035967号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Moriya, R.ら、Am JPhysiol Endorinol Metab、297巻:E1358〜E1365頁(2009年)
【非特許文献２】the Periodic Table of the Elements、CAS方式
【非特許文献３】the Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年
【非特許文献４】Thomas Sorrell、「Organic Chemistry」、University Science Books社、Sausalito、1999年
【非特許文献５】Michael B. Smith及びJerry March、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社、New York: 2007年
【非特許文献６】T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年
【非特許文献７】P. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年
【非特許文献８】Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Printing Company社、1990年、1289〜1329頁
【非特許文献９】Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、A.C.S. Symposium Series
【非特許文献１０】Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press社、1987年
【非特許文献１１】Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery、2008年、7、255〜270頁
【非特許文献１２】Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008年、51巻、2328〜2345頁
【非特許文献１３】Bergeら、J. Pharmacol Sci、1977年、66巻:1〜19頁
【非特許文献１４】Jerry March、Advanced Organic Chemistiy、4版、Wiley Interscience社、頁
【非特許文献１５】L. W. Deady、Syn. Comm.、1977年、7巻、509〜514頁
【非特許文献１６】Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions、Wiley Interscience社、New York、1981年
【非特許文献１７】Principles of Asymmetric Synthesis (2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier社、Oxford, UK、2012年)
【非特許文献１８】Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill社、NY、1962年)
【非特許文献１９】Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁、E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press社、Notre Dame, IN、1972年
【非特許文献２０】S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York
【非特許文献２１】Eliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.社、New York、1994年
【非特許文献２２】Johannssonら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、1997年;82巻、727〜734頁
【非特許文献２３】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20版、Mack Publishing Company社、Easton, Pa.、(1985年)
【非特許文献２４】Stahl及びWermuth、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Wiley-VCH社、Weinheim, Germany、2002年
【非特許文献２５】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia
【非特許文献２６】Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New York
【非特許文献２７】Zhang, S.ら、Drug Discovery Today、12巻(9/10号)、373〜381頁、2007年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症、及びそれらの合併症を処置するためのSGLT阻害活性、特に明白なSGLT1阻害活性を有する化合物を提供する。本発明は、化合物を調製する方法、化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の処置薬を調製する方法も提供する。本発明の化合物は、既存の類似化合物と比べて良好な薬理活性を有するだけでなく、優れたインビボ代謝動的特性及びインビボ薬力学特性も有する。具体的に、本発明の化合物は、優れたSGLT1阻害活性、並びに優れた血糖降下効果及び尿グルコース排泄効果を有する。したがって、本発明によって提供される化合物は、既存の類似化合物より優れたドラッガビリティーを有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【００１２】
【化１】
2021512066.tif 000002
【００１３】
[式中、
Lは、C1〜8アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜8アルキレンであり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R2は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は3〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び3〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜8員ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、5員ヘテロシクリル環又は6員ヘテロシクリル環を形成し、5員ヘテロシクリル環及び6員ヘテロシクリル環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであり、
R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環を形成し、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
nは、0、1、2又は3である]。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、式(II)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【００１５】
【化２】
2021512066.tif 000003
【００１６】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【００１７】
他の実施形態において、Lは、C1〜6アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００１８】
更に他の実施形態において、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００１９】
いくつかの実施形態において、R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロプロピル-メチレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２０】
いくつかの実施形態において、R2は、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２１】
更に他の実施形態において、R2は、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２２】
他の実施形態において、R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２３】
他の実施形態において、R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、又はエトキシである。
【００２４】
他の実施形態において、R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２５】
更に他の実施形態において、R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、式(III)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【００２７】
【化３】
2021512066.tif 000004
【００２８】
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、式(IV)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【００３０】
【化４】
2021512066.tif 000005
【００３１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【００３２】
別の態様において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらのいずれかの組合せを更に含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、1種又は複数の追加の治療剤を更に含み、追加の治療剤は、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、食欲抑制薬、脂質低下剤又はそれらの組合せから選択される。
【００３５】
他の実施形態において、本明細書に開示される抗糖尿病剤及び抗高血糖剤は独立して、SGLT2阻害剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト)、αP2阻害剤(脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質阻害剤)、PPARα/γデュアル活性化剤(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α/γ二重活性化剤)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グリニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)阻害剤、PTP1B阻害剤(タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【００３６】
他の実施形態において、本明細書に開示される抗肥満剤は、中枢作用型抗肥満剤、MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト、及びカンナビノイド受容体アンタゴニスト、脳-腸管ペプチドアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、β3アゴニスト、11β-HSD1(11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)阻害剤、DGAT-1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、コレシストキニンアゴニスト、摂食阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【００３７】
他の実施形態において、本明細書に開示される脂質低下剤は、MTP阻害剤(ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤)、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤)、スクアレン合成酵素阻害剤、β酪酸の脂質低下剤(フィブラート系脂質低下剤としても知られている)、ACAT阻害剤(アセチルコレステリルアセチルトランスフェラーゼ阻害剤)、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na(+)/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、ナイアシンの脂質低下剤、胆汁酸キレート剤、又はそれらの組合せから選択される。
【００３８】
更に他の実施形態において、本明細書に開示される脂質低下剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン、又はそれらの組合せである。
【００３９】
他の態様において、本発明は、医薬品の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、医薬品を使用して、SGLT1を阻害する、使用に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、医薬品の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、医薬品を使用して、腸内環境を改善する、使用に関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、医薬品の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、医薬品は、疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させるのに使用され、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、又は高血圧症である、使用に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、SGLT1を阻害し、又は腸内環境を改善し、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させる際に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物であって、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症、又は高血圧症である、化合物又は医薬組成物に関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、SGLT1を阻害し、又は腸内環境を改善し、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させる方法であって、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含み、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症、又は高血圧症であり、糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、又は糖尿病性腎症であり、高脂質血症は高トリグリセリド血症である、方法に関する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、又は糖尿病性腎症である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される高脂質血症は、高トリグリセリド血症である。
【００４６】
上述のことは、本明細書に開示されるいくつかの態様の要約にすぎず、本来限定することを意図したものではない。これらの態様及び他の態様を、以下に更に詳述する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明は、グルコピラノシル誘導体、その調製方法、及び医薬におけるその応用を提供する。当業者は、本論文から学び、プロセスパラメーターを適切に修正することができる。特に注目すべき点は、当業者にとって同様の置換及び修正がすべて自明であり、それらは本発明に含まれるとみなされることである。
【００４８】
定義及び一般用語
次に、本発明のいくつかの実施形態を詳述し、その例を付随する構造及び式で説明する。本発明は、本発明の範囲内に含めることができるすべての代替形態、修正形態、及び等価形態をカバーするように意図されている。当業者は、本発明の実施において使用することができる本明細書に記載される方法及び材料と同様又は等価な多くの方法及び材料を認識する。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に決して限定されない。定義された用語、用語の語法、記載された技法等に限定されないが、これらを含めて、組み込まれた文献、特許、及び同様の資料の1つ又は複数が本出願と異なり、又は矛盾する場合、本出願が優先する。
【００４９】
本発明のいくつかの特徴は、わかりやすくするために別個の実施形態の文脈の中で説明されているが、組み合わせて単一の実施形態にも記載されうることが更に認識される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔にするため単一の実施形態の文脈の中で説明されているが、別々に又はいずれか適当な組合せの構成要素としても記載されうる。
【００５０】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語には、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味がある。本明細書に引用されるすべての特許及び刊行物は、それらの全体として参照により組み込まれる。本明細書で使用されるように、以下の定義が、別段の指示のない限り適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS方式及びthe Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年に従って確認される。更に、有機化学の一般原則については、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books社、Sausalito: 1999年及びMichael B. Smith及びJerry Marchによる「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社、New York: 2007年を参照することができ、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書で使用される文法上の冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書に別段の指示のない限り又は文脈上から明確な否定のない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むためのものである。したがって、本明細書で使用される冠詞は、1つの又は1つより多い(すなわち、少なくとも1つの)文法上の目的語の冠詞を指す。例として、「成分(a component)」は、1つ又は複数の成分を意味し、したがって、多分、1種より多い成分が考察され、記載された実施形態の実施において採用又は使用されうる。
【００５２】
別段の記載がない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲において使用される用語には、以下の定義がある。
【００５３】
「含む(comprise)」という用語は、非限定的表現であり、本明細書に開示される内容を含むが、他の内容を排除しないことを意味する。
【００５４】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、以上におおまかに示される又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示される置換基等1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。「任意選択により置換されている(optionally substituted)」、「非置換であり、又は置換基で置換されている(unsubstituted or substituted with a substituent)」及び「置換又は非置換( substituted or unsubstituted)」という用語は、同義に使用されうると理解されたい。「任意選択により」又は「任意選択の」という用語は、その後に記載される事象又は状態が生じうるが、必ずしも生じうるとは限らないことを指し、その記載には、事象又は状態が生じる状況と事象又は状態が生じない状況が含まれる。
【００５５】
一般に、「任意選択により」という用語は、「置換されている」という用語が先行するにせよしないにせよ、所与の構造の1個若しくは複数の水素原子が非置換であり、又は特定の置換基で置換されていることを意味する。別段の指示のない限り、任意選択により置換されている基は、基の置換可能な各位置に置換基を有しうる。所与の構造の1つより多い位置が、指定された群から選択される1つより多い置換基で置換されていてよいとき、各位置の置換基は同じでも異なってもよい。ここで、置換基は、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、OXO(=O)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-SH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル-アルキレン、カルボシクリル、カルボシクリル-アルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキレン、アリール、アリール-アルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキレンとすることができるが、これらに限定されない。
【００５６】
更に、説明が必要とされるのは、「...はそれぞれ独立して〜である(each...is independently)」、「...及び...のそれぞれは独立して、〜である(each of...and...is independently)」及び「...は独立している(...is independent)」という語句が、別段の記載のない限り同義であり、広義に理解されるべきである。同じ記号で表される特定の選択肢は、異なる基において互いに依存せず、又は同じ記号で表される特定の選択肢は、同じ基において互いに依存しない。
【００５７】
本明細書の様々な箇所で、本明細書に開示される化合物の置換基が群又は範囲で開示されている。具体的には、本発明はそのような群及び範囲のメンバーの組合せの構成要素をいずれも個別に含むよう意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は具体的に、独立して開示されたC1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを指す。「C3〜8シクロアルキル」は、独立して開示されたC3シクロアルキル(シクロプロピル)、C4シクロアルキル(シクロブチル)、C5シクロアルキル(シクロペンチル)、C6シクロアルキル(シクロヘキシル)、C7シクロアルキル(シクロヘプチル)及びC8シクロアルキル(シクロオクチル)を指す。
【００５８】
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載されている。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基のリストに記載されているMarkush可変部が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変部のMarkush基定義に「アルキル」又は「アリール」がリストされている場合、「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解されよう。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の1価の飽和炭化水素基を指す。別段の指定のない限り、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を含み、すなわち、C1〜4アルキルである。他の実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、すなわち、C1〜8アルキルである。他の実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、すなわち、C1〜4アルキルである。他の実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含み、すなわち、C1〜3アルキルである。他の実施形態において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を含み、すなわち、C1〜2アルキルである。アルキル基のいくつかの非限定例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、n-プロピル(n-Pr、-CH2CH2CH3)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH3)2)、n-ブチル(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、n-ヘプチル、n-オクチル等が挙げられる。ここで、アルキル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００６０】
本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語又は接頭辞「alk-」は、直鎖と分枝の両方の飽和炭素鎖を含む。
【００６１】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基から2個の水素原子の除去により誘導される2価の飽和炭化水素基を指す。別段の指定のない限り、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、1〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含む。そのような実施形態としては、メチレン(-CH2-)、エチリデン(-CH2CH2-又は-CH(CH3)-を含む)、イソプロピリデン(-CH(CH3)CH2-又は-C(CH3)2-を含む)、n-プロピリデン(-CH2CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-又は-CH2CH(CH3)-を含む)、n-ブチリデン(-CH2(CH2)2CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-又は-CH(CH3)CH(CH3)-を含む)、tert-ブチリデン(-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)CH2-又は-CH2C(CH3)2-を含む)、ペンチリデン(例えば、-CH2(CH2)3CH2-)、ヘキシリデン(例えば、-CH2(CH2)4CH2-)等が挙げられる。ここで、アルキレンは、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００６２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp2二重結合を含む、2〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素基を指し(ここで、アルケニル基は、独立して本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい)、「cis」及び「trans」配向或いは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、ビニル(-CH=CH2)、プロペニル(-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3)、ブテニル(-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-CH=C(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2)、ペンテニル(-CH2CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH=CHCH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH=CHCH(CH3)2、-C(CH2CH3)=CHCH3、-CH(CH2CH3)CH=CH2)等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp三重結合を含む、2〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、2〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキニルは、2〜4個の炭素原子を含む。アルキニル基のいくつかの非限定例としては、エチニル(-C≡CH)、1-プロピニル(CH3C≡C-)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ヘキシニル、1-ヘプチニル、及び1-オクチニル等が挙げられる。アルキニル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択によりかつ独立して置換されていてよい。
【００６４】
「アルコキシ」又は「アルキル-オキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基、すなわち、アルキル-O-を指す。ここで、アルキル基は本明細書に定義する通りである。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、1〜20個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は、1〜10個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、1〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は1〜2個の炭素原子を含む。
【００６５】
アルコキシ基のいくつかの非限定例としては、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等が挙げられる。ここで、アルコキシ基は独立して、非置換であり、又は本明細書に記載される1つ若しくは複数の置換基で置換されていてよい。
【００６６】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基、すなわち、アルキル-S-を指す。ここで、アルキル基は本明細書に記載される意味を有する。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキルチオ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキルチオ基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキルチオ基は、1〜2個の炭素原子を含む。アルキルチオ基のいくつかの非限定例としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。アルキルチオ基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００６７】
「アルキルアミノ(alkylamino)」又は「アルキルアミノ(alkyl amino)」という用語は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指す。ここで、アミノ基は独立して、それぞれ1又は2つのアルキル基で置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルアミノは、1又は2つのC1〜6アルキルが窒素原子に結合している低級アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノは、低級C1〜4アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノは、低級C1〜3アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノは、低級C1〜2アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基のいくつかの例としては、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノが挙げられるが、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ及びN,N-ジエチルアミノ等に限定されない。ここで、アルキルアミノ基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００６８】
「ハロアルキル」という用語は、1個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、1〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜2個の炭素原子を含む。ハロアルキルのいくつかの非限定例としては、フルオロメチル(-CH2F)、ジフルオロメチル(-CHF2)、トリフルオロメチル(-CF3)、フルオロエチル(-CHFCH3、-CH2CH2F)、ジフルオロエチル(-CF2CH3、-CFHCFH2、-CH2CHF2)、ペルフルオロエチル、フルオロプロピル(-CHFCH2CH3、-CH2CHFCH3、-CH2CH2CH2F)、ジフルオロプロピル(-CF2CH2CH3、-CFHCFHCH3、-CH2CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CHFCH2F)、トリフルオロプロピル、1,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロプロピル等が挙げられる。ハロアルキル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６９】
「ハロアルコキシ」という用語は、1つ又は複数のハロゲン置換物で置換されているアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルコキシ基は、1〜2個の炭素原子を含む。ハロアルコキシ基のいくつかの非限定例としては、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。ハロアルコキシ基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」という用語は、1つ又は複数のヒドロキシ置換基を有するアルキル基を指す。ここで、アルキル基は本明細書に定義する通りである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1〜2個の炭素原子を含む。ヒドロキシアルキルのいくつかの非限定例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)、1-ヒドロキシエチル(-CHOHCH3)、1,2-ジヒドロキシエチル(-CHOHCH2OH)、2,3-ジヒドロキシプロピル(-CH2CHOHCH2OH)、1-ヒドロキシプロピル(-CH2CH2CH2OH)、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基は、は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７１】
「シクロアルキル」という用語は、分子の残部に結合している1つ又は複数の結合点及び3〜12個の環炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和環系を指す。ここで、いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、3〜10個の環炭素原子を含む環系である。他の実施形態において、シクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子を含む環系である。他の実施形態において、シクロアルキルは、5〜8個の環炭素原子を含む環系である。他の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を含む環系である。他の実施形態において、シクロアルキルは、5〜6個の環炭素原子を含む環系である。シクロアルキルのいくつかの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７２】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を通して分子の残部に結合しているシクロアルキル基、すなわち、シクロアルキル-O-を指す。ここで、シクロアルキルは本明細書に定義する通りである。いくつかの実施形態において、シクロアルコキシ基は、3〜12個の環炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルコキシ基は、3〜8個の環炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルコキシ基は、3〜6個の環炭素原子を含む。シクロアルコキシのいくつかの非限定例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等が挙げられる。シクロアルコキシ基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７３】
単独で又は「カルボシクリルアルキル」若しくは「カルボシクリルアルコキシ」の大部分として使用される「カルボシクリル」という用語は、飽和であり、又は1つ若しくは複数の不飽和単位、3〜14個の環炭素原子を含むが、いずれの芳香族環も含まない非芳香族炭素環式環系を指す。「炭素環式環」、「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は、本明細書で同義に使用される。いくつかの実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、3〜12である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、3〜10である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、3〜8である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、3〜6である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、5〜6である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、5〜8である。他の実施形態において、炭素環式環の環炭素原子の数は、6〜8である。「カルボシクリル」は、単環式、二環式又は多環式の縮合、スピロ又は架橋炭素環式環系を含み、炭素環が1つ若しくは複数の非芳香族炭素環又は1つ若しくは複数の芳香族環或いはそれらの組合せと縮合することができる多環式環系も含む。ここで、接続される原子基又は接続点は炭素環上である。二環式カルボシクリル基としては、架橋二環式カルボシクリル、縮合二環式カルボシクリル、及びスピロ二環式カルボシクリルが挙げられ、「縮合」二環式環系は、隣接する2個の環原子を共有する2つの環を含む。架橋二環式基は、隣接する2、3又は4個の環原子を共有する2つの環を含む。スピロ環系は、1個の環原子を共有する。好適なカルボシクリル基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基のいくつかの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。架橋カルボシクリル基としては、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル等が挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７４】
単独で又は「ヘテロシクリルアルキル」若しくは「ヘテロシクリルアルコキシ」の大部分として使用される「ヘテロシクリル」という用語は、3〜12個の環原子を含み、それらの少なくとも1個の環原子が窒素、硫黄及び酸素原子から選択される、飽和又は部分不飽和の非芳香族単環式、二環式又は三環式環系を指す。ここで、ヘテロ環式基は非芳香族であり、芳香族環を含まず、環系は、分子の残部に接続している1つ又は複数の接続点を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式又は多環式の縮合、スピロ又は架橋ヘテロ環式環系を含む。二環式ヘテロシクリルとしては、架橋二環式ヘテロシクリル、縮合二環式ヘテロシクリル、及びスピロ二環式ヘテロシクリルが挙げられる。「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」という用語は、本明細書で同義に使用される。別段の指定のない限り、ヘテロシクリルは、炭素ベースでも、窒素ベースでもよく、-CH2-基は、-C(=O)-によって任意選択で置き換えられていてよい。環の硫黄原子を任意選択で酸化して、S-オキシドにすることができる。環の窒素原子を任意選択で酸化して、N-酸素化合物にすることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、3〜8個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、3〜6個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5〜7個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5〜10個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5〜8個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、6〜8個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5〜6個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、4個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、5個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、6個の環原子から構成される環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、7個の環原子を有する環系である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、8個の環原子を有する環系である。
【００７５】
ヘテロシクリルのいくつかの非限定例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チオヘテロブチル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソシクロペンチル、ジチオシクロペンチル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロゲンピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソアルキル、ジチアアルキル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チアシクロヘプタニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニルが挙げられる。ヘテロシクリルの-CH2-基のいくつかの非限定例としては、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノイル、3,5-ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等が挙げられる。ヘテロシクリルにおいて酸化された硫黄原子のいくつかの非限定例としては、スルホラニル及び1,1-ジオキソチオモルホリニルが挙げられる。架橋ヘテロシクリル基としては、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７６】
「m員」(ここで、mは整数である)という用語は、典型的には、環形成原子の数がmである部分の環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルは、6個の環原子からなるヘテロシクリルであり、1,2,3,4-テトラリルは、10個の環原子からなるカルボシクリル基である。
【００７７】
単独で又は「アリールアルキル」若しくは「アリールアルコキシ」の大部分として使用される「アリール」という用語は、合計6〜14個の環原子、又は6〜12個の環原子、又は6〜10個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式の芳香族炭素環式環系を指す。ここで、各環は、3〜7個の環原子を含み、分子の残部に結合している1つ又は複数の結合点を有する。「アリール」という用語は、「アリール環」又は「芳香族環」という用語と同義に使用されうる。例えば、アリール基としては、フェニル、ナフチル、及びアントリルを挙げることができる。アリール基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７８】
単独で又は「ヘテロアリールアルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」の大部分として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計5〜16個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式の芳香族系を指す。ここで、各環は、5〜7個の環原子を含み、系中の少なくとも1つの環は芳香族である。一方、ヘテロアリールは、分子の残部に結合している1つ又は複数の結合点を有する。別段の記載のない限り、ヘテロアリール基は、いずれかの適当な部位(CHにおけるC、又はNHにおけるNとすることができる)を通して分子の残部(例えば、式中の主要な構造)に結合していてよい。ヘテロアリール基が-CH2-基を含むとき、-CH2-基は、-C(=O)-基によって任意選択で置き換えられていてよい。「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語は、本明細書で同義に使用されうる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜12員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、独立してO、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールである。
【００７９】
ヘテロアリール基のいくつかの非限定例としては、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル及び3-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニルが挙げられ、また以下のビシクロ:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、及びイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル又は4-イソキノリニル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、又は[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル等も挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００８０】
「ヘテロ原子」という用語は、S、N及びPのいずれかの酸化された形態;第一級、第二級、第三級及び第四級アンモニウム塩の形態;又はその窒素原子の水素が置換された形態、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいて見られる)、NH(ピロリジニルにおいて見られる)若しくはNR(N置換ピロリジニルにおいて見られる、Rは本明細書に記載される置換基である)を含めて、O、S、N、P及びSiを指す。
【００８１】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、又はヨード(I)を指す。
【００８２】
「ニトロ」という用語は、-NO2を指す。
【００８３】
「メルカプト」という用語は、-SHを指す。
【００８４】
「ヒドロキシ」という用語は、-OHを指す。
【００８５】
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。
【００８６】
「シアノ」という用語は、-CNを指す。
【００８７】
「カルボキシ」という用語は、-C(=O)OHを指す。
【００８８】
「カルボニル」という用語は単独で使用されるにせよ他の用語と一緒に使用されるにせよ、-(C=O)-を表す。
【００８９】
「D」という用語は、重水素化、すなわち、2Hを指す。
【００９０】
本明細書に記載されるように、置換基を結合によって環の中心に接続することによって形成される環系は、置換基が環系の置換可能ないずれの位置においても置換されうることを表す。例えば、式aは、A環上の考えうるいずれの置換位置も、n個のRで任意選択により置換されていてよいことを表す。A環が二環式の構造であるとき、Rは、いずれかの環上の置換可能ないずれの位置においても置換することができる。また、例えば、式bは、置換基Rが、式b-1〜b-3に示されるようにフェニル環上のいずれの置換位置においても置換することができることを表す。
【００９１】
【化５】
2021512066.tif 000006
【００９２】
「保護基」又は「PG」という用語は、化合物の特定の官能基を、他の官能基が反応する間、ブロック又は保護するのに採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基を指す。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)及び9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、シリル基等が挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。よく見られるカルボキシ保護基としては、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基の概要については、文献では以下を参照することができる: T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年;及びP. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年。
【００９３】
「脱離基」又は「LG」という用語は、化学反応においてより大きい分子から脱離される原子又は官能基を指し、求核置換反応及び脱離反応において使用される用語である。求核置換反応において、求核試薬によって攻撃される反応物は基質と呼ばれ、電子対で基質分子から切断される原子又は基は脱離基と呼ばれる。よく見られる脱離基としては、例えばハロゲン原子、エステル基、スルホネート基、ニトロ基、アジド基又はヒドロキシル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物が、配合物を含む他の成分及び/又はそれで処置される哺乳動物と化学的にかつ/又は毒物学的に適合性がなければならないことを意味する。好ましくは、本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される」という用語は、動物、更に詳細にはヒトにおいて使用するために、米国連邦政府若しくは州政府の規制当局により認可され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味である。
【００９５】
「担体」という用語は、当業者に公知のいずれかの溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、分散化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、又はそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Printing Company社、1990年、1289〜1329頁)。治療又は医薬組成物におけるその使用は、いずれか通常の担体が活性成分と非適合であることを除いて包含される。
【００９６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物、又はその生理学的/薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び他の化学成分の1つ又は複数の混合物を指す。ここで、他の化学成分は、例えば生理的/薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、アジュバント、及び抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗脂肪過多剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤、脂質低下剤等のような追加の治療剤である。医薬組成物の目的は、有機体への化合物の投与を促進することである。
【００９７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで式(I)の化合物に変換される化合物を指す。そのような変換は、例えば、血液中におけるプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中における親形態への酵素変換によって影響されうる。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルとすることができる。プロドラッグとして利用されてきたよく見られるいくつかのエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されうる。他のプロドラッグ形態としては、親化合物のヒドロキシ基のホスホン化から誘導されるホスフェート化合物等ホスフェートが挙げられる。徹底的なプロドラッグ考察は、以下の文献を参照することができる:Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、A.C.S. Symposium Series; Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press社、1987年; Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery、2008年、7、255〜270頁、及びHeckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、J. Med. Chem.、2008年、51巻、2328〜2345頁。
【００９８】
「代謝物」という用語は、指定された化合物又はその塩によってインビボでの代謝を経て生成される生成物を指す。化合物の代謝物は、当技術分野において公知であるルーチン技法を使用して同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるもの等の試験を使用して特徴づけることができる。そのような生成物は、例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等の結果として生じうる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物を哺乳動物と十分な時間接触させることによって生成される代謝物を含めて、本明細書に開示される化合物の代謝物を含む。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物の有機塩又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容される塩をJ. Pharmacol Sci、1977年、66巻:1〜19頁に詳述している。薬学的に許容される塩のいくつかの非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、硝酸及び過塩素酸等の無機酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸及びラクトビオン酸等の有機酸を用いて形成されるアミノ基の塩、或いは当技術分野において使用されるイオン交換等の他の方法を使用することによって得られる塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マロン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性の生成物は、そのような四級化によって得られうる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。別の薬学的に許容される塩としては、ハリド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、C1〜8スルホネート又はアリールスルホネート等、第四級アンモニウム及びアミンカチオンによって形成される適切な非毒性アンモニウム対イオンが挙げられる。
【０１００】
「溶媒和物」という用語は、1つ又は複数の溶媒分子と本明細書に開示される化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０１】
「N-オキシド」という用語は、化合物がいくつかのアミン官能基を含むとき、酸化されて、N-オキシドを形成する1個又は1個より多い窒素原子を指す。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有ヘテロ環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)等の酸化剤で処理することによって形成することができる(Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistiy、4版、Wiley Interscience社、頁を参照のこと)。更に詳細には、N-オキシドは、アミン化合物を例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でm-クロロ過安息香酸(MCPBA)と反応させるL. W. Deadyの手順(Syn. Comm.、1977年、7巻、509〜514頁)によって作製することができる。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物の不斉原子(例えば、炭素等)はいずれも、ラセミで、又は(R)-、(S)-、(R、S)-若しくは(S、S)-等エナンチオマーに富んだ立体配置として存在することができる。いくつかの実施形態において、不斉原子はそれぞれ、(R)-又は(S)-立体配置のエナンチオマー過剰率が少なくとも50%、エナンチオマー過剰率が少なくとも60%、エナンチオマー過剰率が少なくとも70%、エナンチオマー過剰率が少なくとも80%、エナンチオマー過剰率が少なくとも90%、エナンチオマー過剰率が少なくとも95%、又はエナンチオマー過剰率が少なくとも99%である。できたら、不飽和二重結合を有する原子上の置換基は、cis-(Z)-又はtrans-(E)-の形態で存在することができる。
【０１０３】
したがって、本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、考えうる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はそれらの混合物の形態で存在することができる。例えば、それは、実質的に純粋な幾何(cis又はtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(エナンチオマー)、ラセミ体、又はそれらの混合物である。
【０１０４】
得られた立体異性体の混合物はいずれも、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出によって構成要素の物理化学的差異に基づいて純粋な又は実質的に純粋な幾何若しくは光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。
【０１０５】
得られた最終生成物又は中間体のラセミ体はいずれも、当業者に公知の方法によって、例えばそのジアステレオマー塩の分離によって光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割することができる。特に、エナンチオマーは不斉合成によっても調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience社、New York、1981年); Principles of Asymmetric Synthesis (2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier社、Oxford, UK、2012年); Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill社、NY、1962年);及びWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press社、Notre Dame, IN、1972年)を参照のこと。
【０１０６】
本発明は、1個又は複数の原子が、よく見られる天然の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて本明細書に記載されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、36S、18F及び37Cl等水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【０１０７】
上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、並びに化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば3H又は14C等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化同位体、すなわち3H及び炭素-14、すなわち、14Cは、その調製及び検出のしやすさのため特に好ましい。更に、重水素、すなわち、2H等の重同位体を用いた置換は、インビボ半減期の増加等の代謝安定性の増大又は必要投与量の低減に由来するいくつかの治療上の利点を提供することができる。したがって、それは、場合によっては好ましいことがある。
【０１０８】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣行は、一般にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.社、New York、1994年に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体として存在することができる。本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体としては、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されず、ラセミ混合物等のその混合物も本発明の範囲に含まれることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞D及びL又はR及びSを使用して、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)を採用して、化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)又はlは、化合物が左旋性であるという意味である。接頭辞(+)又はdを付けた化合物は右旋性である。化学構造が与えられた場合、これらの立体異性体はこれらの立体異性体が互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれ、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。50:50のエナンチオマー混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
【０１０９】
出発物質及び手順の選択に応じて、本発明の化合物は、不斉炭素原子の数に応じて考えうる立体異性体の1つ又はラセミ体やジアステレオマー混合物等その混合物の形態で存在することができる。光学活性(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され、或いは通常の技法を使用して分割されうる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はE又はZ立体配置とすることができる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキルの置換基はcis-又はtrans-立体配置をとることができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体として存在することができる。本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体としては、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されず、ラセミ混合物等のその混合物も本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【０１１１】
別段の指示のない限り、本明細書に記載される構造は、各不斉中心のR及びS立体配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体等これらの構造を含めて、すべての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、及び幾何(又は立体配座))の形態も含むことになっている。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体及びエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物及び幾何異性体(又は配座異性体)混合物は、本明細書に開示される範囲内である。
【０１１２】
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換できる異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性化が(例えば、溶液状態で)可能な場合、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られている)は、ケト-エノールやイミン-エナミンの異性化等プロトン移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンの互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オンの互変異性である。別段の記載のない限り、本明細書に開示される化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０１１３】
「幾何異性体」という用語は、「cis-trans異性体」と呼ばれることもあり、自由に回転することができない環炭素原子の二重結合(オレフィンの二重結合、C=N二重結合、及びN=N二重結合を含む)又は単結合によって引き起こされる。
【０１１４】
「二量体」という用語は、二重の形態で現れ、単一の状態で存在しない特性又は機能を有することができる同じ又は同じ種類の物質を指す。よく見られる例としては、ジシクロペンタジエン、二量化塩化第一銅、スクロース等が挙げられる。
【０１１５】
「三量体」という用語は、同一又は同一種の3つの物質が新しい分子に重合し、新しい分子は低分子量のポリマーである三量体であるとみなされることを指す。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等も指す。いくつかの実施形態において、対象は霊長類である。更に他の実施形態において、対象はヒトである。
【０１１７】
本明細書で使用される「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物(例えば、ニワトリ、ウズラ、又はシチメンチョウ等の鳥又は哺乳動物)、特に非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス)及び霊長類(例えば、サル、チンパンジー、及びヒト)を含む「哺乳動物」、特にヒトを指す。一実施形態において、対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ)又はペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ)等の非ヒト動物である。他の実施形態において、「患者」は、ヒトを指す。
【０１１８】
「シンドロームX」という用語は、メタボリックシンドロームの状態、疾患としても知られており、障害は、Johannssonら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、1997年;82巻、727〜734頁に詳述されている。
【０１１９】
「腸内改善」という用語は、ビフィズス菌(Bifidobacterium)や乳酸桿菌(Lactobacillus)等の有益な細菌の増加、腸における有機酸の増加、及び腸における腐敗生成物の減少を指す。
【０１２０】
「がん」及び「がん性の」という用語は、典型的には未調節の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指し、又は説明する。「腫瘍」は、1つ又は複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより特定の例としては、扁平細胞がん(例えば、扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)を含めて肺がん、肺腺癌及び肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がんを含めて胃のがんもしくは胃がん(gastric or stomach cancer)、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝癌、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんもしくは腎がん(kidney or renal cancer)、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部がんが挙げられる。
【０１２１】
更に、別段の記載のない限り、本明細書に示される構造は、1種又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むことになっている。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、いずれかの疾患又は障害の「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善する(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの発生を減速又は阻止又は低減する)ことを指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者によって識別可能でないものを含めて、少なくとも1つの物理的パラメーターを軽減又は改善することを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)、又は両方でモジュレートすることを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延させることを指す。
【０１２３】
本発明の化合物の説明
本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症の処置薬を調製するためのよりよいSGLT阻害活性、特にSGLT1阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物を使用して、腸内環境を改善することもできる。本発明は、化合物を調製する方法、化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおける上記の疾患の処置薬を調製する方法も提供する。本発明の化合物は、既存の類似化合物と比べて良好な薬理活性を有するだけでなく、優れたインビボ代謝動的特性及びインビボ薬力学的特性も有する。同時に、調製方法は簡単で容易であり、プロセス方法は安定であり、工業生産に適している。したがって、本発明によって提供される化合物は、既存の類似化合物より優れたドラッガビリティーを有する。
【０１２４】
具体的に述べると、一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【０１２５】
【化６】
2021512066.tif 000007
【０１２６】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Lは、C1〜8アルキレン又は-Y-Z-であり、ここで、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜8アルキレンであり、ここで、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R2は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は3〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び3〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜8員ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、5員ヘテロシクリル環又は6員ヘテロシクリル環を形成し、5員ヘテロシクリル環及び6員ヘテロシクリル環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシであり、
R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環を形成し、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
nは、0、1、2又は3である。
【０１２８】
他の実施形態において、本発明は、式(II)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【０１２９】
【化７】
2021512066.tif 000008
【０１３０】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【０１３１】
他の実施形態において、Lは、C1〜6アルキレン又は-Y-Z-であり、ここで、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３２】
更に他の実施形態において、Lは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３３】
他の実施形態において、Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜6アルキレンであり、ここで、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３４】
更に他の実施形態において、Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３５】
他の実施形態において、R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレンであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３６】
更に他の実施形態において、R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロプロピル-メチレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３７】
他の実施形態において、R2は、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３８】
更に他の実施形態において、R2は、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、アセテニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、アセテニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１３９】
他の実施形態において、R3は、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４０】
更に他の実施形態において、R3は、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、アセテニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、アセテニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４１】
他の実施形態において、R2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４２】
更に他の実施形態において、R2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又は5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４３】
他の実施形態において、R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、及び(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基によって置換されている。
【０１４４】
更に他の実施形態において、R4は、H、D、又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４５】
他の実施形態において、R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、5〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、若しくはC1〜4アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４６】
更に他の実施形態において、R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロポキシ、5〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロポキシ、5〜6員ヘテロシクリル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、若しくはメチルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４７】
他の実施形態において、R5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、5員ヘテロシクリル環又は6員ヘテロシクリル環を形成し、5員ヘテロシクリル環及び6員ヘテロシクリル環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、若しくはC1〜4アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４８】
更に他の実施形態において、R5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジオキソシクロペンタン、ジオキサン、1,4-ジオキサン、又はモルホリンを形成し、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジオキソシクロペンタン、ジオキサン、1,4-ジオキサン、又はモルホリンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、若しくはメチルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１４９】
他の実施形態において、R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシである。
【０１５０】
更に他の実施形態において、R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、又はエトキシである。
【０１５１】
他の実施形態において、R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１５２】
更に他の実施形態において、R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１５３】
他の実施形態において、或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１５４】
更に他の実施形態において、R7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている。
【０１５５】
他の実施形態において、本発明は、式(III)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【０１５６】
【化８】
2021512066.tif 000009
【０１５７】
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【０１５８】
他の実施形態において、本発明は、式(IV)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【０１５９】
【化９】
2021512066.tif 000010
【０１６０】
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L及びnは、本明細書に定義する通りである]。
【０１６１】
更に他の実施形態において、本発明は、以下の1つの構造、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグに関する
【０１６２】
【化１０−１】
2021512066.tif 000011
【０１６３】
【化１０−２】
2021512066.tif 000012
【０１６４】
【化１０−３】
2021512066.tif 000013
【０１６５】
【化１０−４】
2021512066.tif 000014
【０１６６】
【化１０−５】
2021512066.tif 000015
【０１６７】
別の態様において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、及びビヒクル、又はそれらのいずれかの組合せを更に含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、1種又は複数の追加の治療剤を更に含み、追加の治療剤は、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、食欲抑制薬、脂質低下剤又はそれらの組合せから選択される。
【０１７０】
他の実施形態において、医薬組成物は、液体、固体、半固体のゲル剤又はスプレー剤の形態をとることができる。
【０１７１】
他の実施形態において、本明細書に開示される抗糖尿病剤及び抗高血糖剤は独立して、SGLT2阻害剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト)、αP2阻害剤(脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質阻害剤)、PPARα/γデュアル活性化剤(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α/γ二重活性化剤)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グリニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)阻害剤、PTP1B阻害剤(タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０１７２】
他の実施形態において、本明細書に開示される抗肥満剤は、中枢作用型抗肥満剤、MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト、及びカンナビノイド受容体アンタゴニスト、脳-腸管ペプチドアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、β3アゴニスト、11β-HSD1(11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)阻害剤、DGAT-1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、コレシストキニンアゴニスト、摂食阻害剤、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１７３】
他の実施形態において、本発明の抗高血圧剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、カリウムチャネル開口薬、利尿薬、又はそれらの組合せから選択される。
【０１７４】
他の実施形態において、本明細書に開示される脂質低下剤は、MTP阻害剤(ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤)、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤)、スクアレン合成酵素阻害剤、β酪酸の脂質低下剤(フィブラート系脂質低下剤としても知られている)、ACAT阻害剤(アセチルコレステリルアセチルトランスフェラーゼ阻害剤)、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na(+)/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、ナイアシンの脂質低下剤、胆汁酸キレート剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０１７５】
更に他の実施形態において、本明細書に開示される脂質低下剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン、又はそれらの組合せである。
【０１７６】
他の態様において、本発明は、医薬品の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、医薬品を使用して、SGLT1を阻害する、使用に関する。
【０１７７】
他の態様において、本発明は、医薬品の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、医薬品を使用して、腸内環境を改善する、使用に関する。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、薬物の調製における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用であって、薬物は、疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させるのに使用され、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症、又は高血圧症である、使用に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、又は糖尿病性腎症である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される高脂質血症は、高トリグリセリド血症である。
【０１８１】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、SGLT1活性を阻害する方法であって、化合物又は医薬組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１８２】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、腸内環境を改善する方法であって、化合物又は医薬組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１８３】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、以下の疾患を予防又は処置する方法であって、本発明の化合物又は医薬組成物の治療有効用量を患者に投与する工程を含み、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症、又は高血圧症である、方法に関する。更に、本明細書において提供される上記の化合物又はその医薬組成物は、他の治療又は治療剤と共投与することができる。投与方法は、同時、順次又はある時間間隔で実施することができる。
【０１８４】
治療、予防又は持続効果を果たすのに要した化合物又は医薬組成物の投与量は、一般的に投与される特定の化合物、患者、特定の疾患又は病態及びその重症度、投与経路及び頻度等に依存し、特定の状況に従って担当医によって決定される必要がある。例えば、本明細書において提供される化合物又は医薬組成物は、静脈内適用されるとき週1回又はより長い間隔で適用することができる。
【０１８５】
他の態様において、本発明は、SGLT1の活性を阻害するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の適用に関する。
【０１８６】
他の態様において、本発明は、腸内環境を改善するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の適用に関する。
【０１８７】
他の態様において、本発明は、以下の疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させるための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の適用であって、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、又は高血圧症である、適用に関する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩を指す。「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物が、配合物を含む他の成分及び/又はそれで処置される哺乳動物と化学的にかつ/又は毒物学的に適合性がなければならないことを意味する。
【０１８９】
本発明の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩とは限らず、本発明の化合物を調製及び/若しくは精製するのに使用され、かつ/又は本発明の化合物のエナンチオマーの中間体を分離するのに使用されうる、そのような化合物の他の塩も含む。
【０１９０】
薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド/塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、サブサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。
【０１９１】
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【０１９２】
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等が挙げられる。
【０１９３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。
【０１９４】
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表の第I族〜第XII族の金属が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される。特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。
【０１９５】
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。いくつかの有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミン等が挙げられる。
【０１９６】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって親化合物、塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を適切な塩基(Na、Ca、Mg、又はK水酸化物、カーボネート、炭酸水素塩等)の化学量論量と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基を適切な酸の化学量論量と反応させることによって調製されうる。そのような反応は、典型的には水若しくは有機溶媒中、又は両方の混合物中で実施される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が実施可能な場合には望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20版、Mack Publishing Company社、Easton, Pa.、(1985年);並びにStahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH社、Weinheim, Germany、2002年)で見ることができる。
【０１９７】
更に、本発明の化合物はその塩を含めて、その水和物の形態で得ることもでき、又はそれらの結晶化のための他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本来又は計画的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)を用いて溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明の化合物は、溶媒和物と非溶媒和の両方の形態を含む。
【０１９８】
本明細書に記載される式はいずれも、化合物の同位体非濃縮形態及び同位体濃縮形態を表すためのものである。同位体濃縮化合物は、1つ又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載される一般式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、36S、37Cl及び125I等水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。
【０１９９】
他の態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義される同位体濃縮化合物、例えば、3H、14C及び18F等の放射性同位体が存在するもの、又は2Hや13C等の非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体濃縮化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いる)、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含めて、陽電子放射型断層撮影法(PET)若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)等の検出若しくは画像処理技法、又は患者の放射線処置において有用である。特に、18Fに富んだ化合物は、PET又はSPECTの研究に特に望ましいことがある。式(I)の同位体濃縮化合物は、一般的に、当業者に公知の通常の技法によって、又は以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例及び調製に記載されているものと類似している方法によって調製することができる。
【０２００】
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増加若しくは必要投与量の低減又は治療指数の改善に起因するいくつかの治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素は式(I)の化合物の置換基とみなされることが理解されよう。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と指定された同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素として指定されている場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも3500(指定された各重水素原子における重水素取り込み52.5%)、少なくとも4000(重水素取り込み60%)、少なくとも4500(重水素取り込み67.5%)、少なくとも5000(重水素取り込み75%)、少なくとも5500(重水素取り込み82.5%)、少なくとも6000(重水素取り込み90%)、少なくとも6333.3(重水素取り込み95%)、少なくとも6466.7(重水素取り込み97%)、少なくとも6600(重水素取り込み99%)、又は少なくとも6633.3(重水素取り込み99.5%)である。本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、D2O、d6-アセトン、DMSO-d6等結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいものを含む。
【０２０１】
上述は、本明細書に開示されるいくつかの態様をまとめているにすぎず、これらの態様に限定されない。他の態様を以下に更に深く説明する。
【０２０２】
医薬組成物及び配合物並びに本発明の化合物の投与
本発明は、本発明の化合物又は実施例に示す構造の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、二量体、三量体、及び薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、又はそれらの組合せを更に含み、他の治療及び/又は予防成分を場合によって更に含む。本明細書に開示される医薬組成物中の化合物の量は、生体試料又は患者においてナトリウム依存性グルコース輸送体1(SGLT1)の活性を阻害するのに有効及び検出可能な量である。
【０２０３】
本明細書に開示される化合物が薬学的に許容される誘導体として遊離形態、又は適切な形態をとることも認識される。薬学的に許容される誘導体のいくつかの非限定例としては、必要とする患者に投与すると本明細書に別に記載される化合物、又はその代謝物若しくは残渣を直接又は間接に提供することができる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又はいずれか他の付加物若しくは誘導体が挙げられる。
【０２０４】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含むことができる。薬学的に許容される担体は、患者に投与されると非毒性、非炎症性、非免疫原性、又はそうでなくても他の有害作用若しくは副作用を含まない等の生体適合性であるべきである。標準製薬技術を使用することができる。
【０２０５】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物又は薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤を更に含み、本明細書で使用されるように、それらとしては、所望の特定の剤形に適している、すべての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が挙げられる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia、並びにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New York(これらのそれぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる)は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体及びその公知調製技法を開示している。いずれかの望ましくない生物学的効果を生じること又はそうでなくても薬学的に許容される組成物のいずれか他の成分と有害な様式で相互作用すること等によって本明細書に開示される化合物と非適合であるいずれか通常の担体媒体を除いて、いずれか他の通常の担体媒体及びその使用は、本発明の範囲内であると考察される。
【０２０６】
薬学的に許容される担体として使用することができる物質のいくつかの非限定例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、ツイーン80、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム)、植物性飽和脂肪酸、水、塩又は電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム又は亜鉛塩)のメタグリセリド混合物、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリプロピレンオキシド-ブロックコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノリン、糖(例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース)、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース)、粉末ガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤(例えば、ココア油及び坐薬ワックス)、油(例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油)、エチレングリコール(例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール)、エステル(例えば、オレイン酸エチル及びドデカン酸エチル)、寒天、緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム)、アルギン酸、無発熱性水、等張ブライン、リンゲル液、エタノール、及びリン酸緩衝液、及び他の非毒性の適合性滑沢剤(ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム等)、並びに着色剤、固着防止剤、コーティング剤、甘味剤、及びフレーバリング強化剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられ、これらも、製剤化業者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０２０７】
本発明の化合物又は組成物は、いずれか適当な様式で投与することができ、ヒト又は他の動物に感染症の重症度に従って経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、(散剤、軟膏剤又はドロップ剤による)局所投与、口腔又は鼻スプレー剤として経口投与等を行うことができる。
【０２０８】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野においてよく使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化又は懸濁化剤、甘味剤、香味剤及びフレーバー強化剤等のアジュバントも含むことができる。
【０２０９】
滅菌注射用水又は油懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知技法に従って調製されうる。滅菌注射用調製物は、1,3-ブタンジオール溶液等、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又は乳濁液とすることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として通常採用されている。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めていずれかの無臭不揮発油が採用されうる。更に、注射液を調製するのにオレイン酸等の脂肪酸が使用される。
【０２１０】
例えば、滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に事前に溶解している又は分散可能な注射用調製物は、細菌保持フィルターに通す濾過又は滅菌固体組成物の添加によって滅菌することができる。
【０２１１】
本発明の化合物又は組成物の作用を引き延ばすために、皮下又は筋肉内注射による化合物の吸収を減速することが望ましいことが多い。これは、水溶性が不十分な結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することがある。或いは、非経口投与される化合物の遅延吸収は、化合物を油媒体に溶解又は懸濁することによって達成することができる。注射用デポー剤形は、ポリラクチド-ポリグリコール酸等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比及び採用される特定のポリマーの性質に基づいて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル及びポリ無水物が挙げられる。注射用デポー製剤は、体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルションに化合物を封入することによっても調製される。
【０２１２】
直腸又は腟内投与用の組成物は、特に本発明の化合物とカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤又は担体を混和することによって調製されうる坐薬である。賦形剤又は担体は、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔において溶融し、活性化合物を放出する。
【０２１３】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。これらの剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸カルシウム等の少なくとも1種の薬学的に許容される不活性な賦形剤若しくは担体並びに/又はa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤若しくは増量剤、b)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア等の結合剤、c)グリセロール等の保水剤、d)寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのシリケート及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、e)パラフィン等のブロッカー溶液、f)第四級アミン等の吸収促進薬、g)セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤、h)カオリンやベントナイト等の吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【０２１４】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する軟及び硬ゲルカプセルの充填剤としても採用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製されうる。それらは、乳化剤を場合によって含むことができ、活性成分だけを遅延した様式で又は好ましくは腸の一部分において場合によって放出することができるように組成物の特性を有することもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する軟及び硬ゲルカプセルの充填剤としても採用されうる。
【０２１５】
活性化合物は、上記の賦形剤の1種又は複数を用いたマイクロカプセル化剤形でも提示されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、製薬技術分野において周知である腸溶性コーティング、制御放出コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製されうる。これらの固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも1種の不活性希釈剤と混合されうる。一般に、そのような剤形は、ステアリン酸マグネシウムや結晶セルロース等の打錠用滑沢剤や他の打錠用アジュバント等、不活性希釈剤を除く追加の材料も含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。それらは、乳化剤を場合によって含むことができ、活性成分だけを遅延した様式で又は好ましくは腸の一部分において場合によって放出することができるように組成物の特性を有することもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０２１６】
本発明の化合物の局所又は経皮投与剤形としては、軟膏剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体及びいずれかの必要保存剤又は必要とされうる緩衝剤と滅菌条件下で混和される。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤も本発明の範囲内であるとみなされる。更に、本発明は、身体への化合物の送達を制御する追加の利点を提供する皮膚貼付剤の使用を考察する。剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製されうる。吸収促進薬は、皮膚を通した化合物の流動を増加させるためにも使用されうる。その速度は、速度制御膜を提供すること又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御されうる。
【０２１７】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、局所、直腸、経鼻、経口、膣内吸入スプレーによる投与、又はキットの埋め込みによる投与も行うことができる。本発明において使用される「非経口」という用語としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は輸注技法が挙げられるが、これらに限定されない。特に、組成物は経口、腹腔内又は静脈内投与される。
【０２１８】
本発明の組成物の滅菌注射剤形は、水性又は油性懸濁液とすることができる。これらの懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当技術分野において公知である技法で調製されうる。滅菌注射用調製物は、1,3-ブタンジオール溶液等、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液とすることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として通常採用されている。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めていずれかの無臭不揮発油が採用されうる。更に、オリーブ油又はヒマシ油等、薬学的に許容される天然油、特にポリオキシエチレン化された形態の薬学的に許容される天然油と同様に、オレイン酸等の脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において使用される。これらの油溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロース等の長鎖アルコール希釈剤若しくは分散化剤、又は乳濁液及び懸濁液を含めて薬学的に許容される製剤の製剤化において通常採用されている同様の分散化剤も含むことができる。Tweens、Spans等他のよく使用される界面活性剤、及び他の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造においてよく使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーは、製剤化のために使用されうる。
【０２１９】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない経口投与に許容される剤形のいずれかで経口投与されうる。経口錠剤の場合、通常の担体としては、ラクトース及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も、通常添加されている。カプセル剤形で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口で必要とされるとき、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。いくつかの甘味剤、フレーバー強化剤又は着色剤も望むなら添加されうる。
【０２２０】
或いは、本発明の医薬組成物は、直腸使用の坐薬の形態で投与されうる。医薬組成物は、作用剤と室温で固体であるが、直腸温で液体である非刺激性賦形剤を混合することによって調製することができ、したがって直腸で溶融して、薬物を放出する。そのような物質としては、カカオバター、ビーズワックス、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
本発明の医薬組成物は、特に眼球、皮膚又は下部腸疾患を含めて、治療標的が局所投与によって容易に到達可能な領域又は器官を含むとき、局所投与もされうる。領域又は器官のそれぞれに好適な局所製剤を調製することは容易である。
【０２２２】
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記を参照のこと)又は好適な浣腸製剤で達成されうる。局所皮膚貼付剤も使用されうる。
【０２２３】
局所投与では、医薬組成物は、1種又は複数の担体に懸濁又は溶解している活性の成分を含む好適な軟膏剤として製剤化されうる。局所投与に適している本発明の化合物の担体としては、鉱油、ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解している活性の成分を含む好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化されうる。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
眼科使用では、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウム等の保存剤を用いて又は用いずに、等張pH調節滅菌食塩水中、又は特に等張pH調節滅菌食塩溶液中の微粒子化懸濁液に製剤化されうる。或いは、眼科使用では、医薬組成物は、ワセリン等のクリーム剤として製剤化されうる。
【０２２５】
医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によっても投与されうる。組成物は、医薬技術分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール、並びに他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティ吸収促進薬、フルオロカーボン及び/又は他の通常の可溶化剤若しくは分散化剤を使用して、ブライン溶液に調製される。
【０２２６】
本発明の方法において使用される化合物は、単位剤形に製剤化されうる。「単位剤形」という用語は、対象の単位用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療的効果を生じるように算出された所定量の活性物質を、場合によって好適な医薬用担体と一緒に含む。単位剤形は、単一の1日用量又は複数の1日用量(例えば、1日当たり約1〜4回又はそれ以上)の1回として投与されうる。複数の1日用量が使用されるとき、各用量の単位剤形は、同じでも異なってもよい。
【０２２７】
本明細書に開示される化合物は、単独薬剤として又は1種若しくは複数の他の追加の治療(薬)剤と組み合わせて投与されうるが、この組合せにより、許容できない有害作用は引き起こされない。これは、糖尿病、糖尿病合併症及び他の関連疾患の処置に特に関連がありうる。これらの疾患のいくつかの非限定例としては、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、血中脂肪酸又はグリセロールレベルの上昇、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、及び高血圧症が挙げられる。本明細書で使用されるように、追加の治療剤としては、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、食欲抑制薬、脂質低下薬、又はそれらの組合せが挙げられる。
【０２２８】
ここで、本発明の抗糖尿病剤としては、SGLT-2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン)、ビグアニド(例えば、フェンホルミン、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、トラザミド及びトルブタミド)、メグリチニド、グリニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害剤(エステラーゼ、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン、サルボスタチン)、PPARアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γデュアルアゴニスト(CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994等)、DPP-IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アゴニスト(例えば、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害剤(例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物、及びZhang, S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381頁、2007年によって開示されている化合物)、インスリン、インスリン模倣物、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤又はグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、αP2阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2(ACC-2)阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)-10阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)制御因子、及びグルタミン-フルクトース-6-ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
ここで、抗高血糖剤としては、SGLT-2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン)、ビグアニド(例えば、フェンホルミン、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、トラザミド及びトルブタミド)、メグリチニド、グリニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害剤(エステラーゼ、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン、サルボスタチン)、PPARアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γデュアルアゴニスト(CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994等)、DPP-IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アゴニスト(例えば、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害剤(例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサールエキス、及びZhang, S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381頁、2007年によって開示されている化合物)、インスリン、インスリン模倣物、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤又はグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、αP2阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2(ACC-2)阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)-10阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)制御因子、及びグルタミン-フルクトース-6-ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
ここで、抗肥満薬としては、中枢作用型抗肥満薬(例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、d-アンフェタミン、マジドル、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、MCH受容体アゴニスト(例えば、国際公開第06035967号に記載されている化合物、SB-568849; SNAP-7941、T-226296)、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト(例えば、CP-422935)、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバント)、SR-147778)、脳腸ペプチドアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット、ATL-962)、β3アゴニスト(例えば、AJ-9677、AZ40140)、11β-HSD1阻害剤(例えば、BVT-3498、INCB13739)、DGAT-1阻害剤、ペプチド食欲抑制薬(例えば、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例えば、リンチトリプト))、摂食阻害剤(例えば、P-57)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
ここで、脂質低下剤としては、MTP阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na(+)/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸捕捉剤又はナイアシン脂質低下薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、脂質低下剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、又はロスバスタチンから選択される。ここで、抗肥満剤としては、CB-1アンタゴニスト(例えば、リモナバント、タラナバント、スリナバント、オテナバント、SLV319及びAVE1625)、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、ミトラタピド及びインプリタピド)、CCKaアゴニスト、5-HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタット)、PYY3-36、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル-エストロン、オビネピタイド、プラムリンタイド、テソフェンシン、レパコニン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、AOD-9604、及びシブトラミドが挙げられる。
【０２３２】
ここで、好適な抗炎症剤としては、オオミツルコケモモ(Vaccinium macrocarpon)やその誘導体等、性器/尿道感染症の予防薬及び処置薬、例えばクランベリージュース、クランベリーエキス、又はクランベリーのフラボノールが挙げられる。更に、他の好適な抗炎症剤としては、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコステロイド、スルファサラジン及びシクロオキシゲナーゼII選択的阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
本発明の化合物及び医薬組成物の使用
本明細書に開示される組成物中の化合物の量又は化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)活性の阻害、特にSGLT1活性の著しい阻害に有効であり、検出可能である。したがって、本発明の化合物は、糖尿病及び関連疾患を予防及び処置し、又はこれらの疾患の症状を改善するのに使用される。
【０２３４】
本発明の化合物は、患者に本明細書に開示される化合物又は組成物の有効量を投与することによって、患者における糖尿病若しくは関連疾患を予防若しくは処置し、又は糖尿病若しくは関連疾患を和らげ、又は糖尿病若しくは関連疾患の進行若しくは発症を遅延させ、又はHDLレベルを上昇させるのに有用であるが、これらに限定されない。疾患としては、糖尿病、特にII型糖尿病、及びインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症等の高脂質血症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー又は糖尿病性腎症等の糖尿病合併症、肥満症、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症、又は高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
本発明の化合物は、優れた腸内環境改善効果を有し、ビフィズス菌(bifidobacteria)や乳酸桿菌(lactobacilli)等の有益な細菌を増加し、腸における有機酸を増加させ、腸における腐敗生成物を低減させることができる。腸内環境を覆うことによって、腸内環境の変化に伴う疾患は改善されうる。ここで、「腸内環境の変化に伴う疾患」としては、慢性腎疾患、偽膜性大腸炎/出血性腸炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、肥満症、動脈硬化症、高血圧症、ギラン・バレー症候群、アレルギー性疾患、糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、アルコール性肝機能障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、非ステロイド系抗炎症薬によって引き起こされる腸炎、ストレス、うつ病、インフルエンザ、歯周病、がん、枯草熱、機能性ディスペプシア、掻痒症等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
更に、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、腎症等後期糖尿病の損傷、網膜症、ニューロパシー、心筋梗塞、末梢動脈閉塞性疾患、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、AIDS等の自己免疫疾患、喘息、骨粗鬆症、がん、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症、及び感染症を予防又は処置するのにも適している。化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」又は「有効用量」は、上記の障害の1つ又は複数の重症度を処置する又は和らげる際に有効な量である。化合物又は薬学的に許容される組成物は、かなり広範な用量範囲で投与して有効である。例えば、1日用量は、1人当たり約0.1mg〜1000mgであり、単一用量又はいくつかの分割用量で投与することができる。化合物及び組成物は、本明細書に開示される方法に従って、障害又は疾患の重症度を処置する又は和らげるのに有効ないずれかの量及びいずれかの投与経路で投与されうる。必要とされる正確な量は、種、年齢、及び対象の全身状態、感染症の重症度、特定の作用剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに異なる。化合物又は組成物は、以上に論じた1種又は複数の他の治療剤と共に投与されうる。
【０２３７】
一般合成及び検出方法
本発明を説明するために、実施例を以下に挙げる。本発明は、実施形態に限定されず、本発明を実施する方法を提供するにすぎないことを理解すべきである。
【０２３８】
本発明において、化合物の化学名が対応する構造に一致しない場合、化合物は、対応する構造によって特徴づけられる。
【０２３９】
一般的に、本明細書に開示される化合物は、別段の記載のない限り、本明細書に記載される方法によって調製されうる。ここで、置換基は、以上の式(I)、式(II)、式(III)又は式(IV)について定義されている通りである。本発明を更に例示するために、以下のスキーム及び例を提示する。
【０２４０】
当業者は、記載された化学反応を、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するように容易に適合させることができ、本明細書に開示される化合物を調製する代替方法は本明細書に開示される範囲内であるとみなされることを認識する。例えば、例示されていない本発明による化合物は、当業者に明らかである修正によって、例えば、妨害基を適切に保護すること、記載されているものを除いて当技術分野において公知である他の好適な試薬を利用すること、及び/又は反応条件のルーチンの修正を行うことによって、うまく合成することができる。或いは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知である他の反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するのに適用されると認識される。
【０２４１】
化合物の構造は、核磁気共鳴(例えば、1H-NMR、13C-NMR及び/又は19F-NMR)によって同定した。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR化学シフト(δ)をppm(10-6)として記録した。1H-NMR、13C-NMR及び19F-NMRは、Bruker Ultrashield-400NMR分光計及びBruker Avance III HD 600 NMR分光計によって決定した。溶媒は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD又はMeOH-d4)又は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)であった。TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準物質として使用した。ピーク多重度を報告するとき、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、td(二重線の三重線)、brs(ブロードな一重線)。結合定数Jをヘルツ(Hz)で報告した。
【０２４２】
Novasepポンプ250高速液体クロマトグラフィーが、精製の準備又はスプリットの準備によく使用される。
【０２４３】
Agilen-6120 Quadrupole LC/MS質量分析計が、LC-MSの決定に使用される。
【０２４４】
カラムクロマトグラフィーにおいて使用されるシリカゲルは一般的に、Qingdao Ocean Chemical Factory 300〜400メッシュシリカゲルであった。
【０２４５】
本発明の出発材料は公知であり、又はShanghai Accela Company社、Energy Company社、J&K社、Tianjin Alfa Company社等から購入し、或いは先行技術において通常の合成方法によって調製することができる。
【０２４６】
別段の記載のない限り、本明細書に開示される反応を窒素雰囲気中で実施した。
【０２４７】
「窒素雰囲気」という用語は、反応フラスコが約1Lの窒素で満たされているバルーン又はステンレス鋼製オートクレーブを装備したような雰囲気を指す。
【０２４８】
「水素雰囲気」という用語は、反応フラスコが約1Lの水素で満たされているバルーン又はステンレス鋼製オートクレーブを装備したような雰囲気を指す。
【０２４９】
別段の記載のない限り、本明細書に開示される実施例において使用される溶液は、水性溶液であった。
【０２５０】
別段の記載のない限り、反応温度は室温であった。
【０２５１】
別段の記載のない限り、室温は20℃〜30℃であった。
【０２５２】
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって監視した。TLCプレートの展開用溶媒系は、ジクロロメタン及びメタノール、ジクロロメタン及び酢酸エチル、石油エーテル及び酢酸エチルを含むものであった。溶媒系中の溶媒の体積比は、化合物の極性に従って調整した。
【０２５３】
カラムクロマトグラフィーの溶離系は、A:石油エーテル及び酢酸エチル;B:ジクロロメタン及び酢酸エチル;C:ジクロロメタン及びメタノールを含むものであった。溶離系中の溶媒の体積比を、化合物の極性に従って調整し、時にはアンモニア水等の塩基性剤又は酢酸等の酸性剤を添加することによっても調整した。
【０２５４】
以下の略語は、本明細書全体にわたって使用される。
DMSO-d6   重水素化ジメチルスルホキシド
CDC13     重水素化クロロホルム
CD3OD    重水素化メタノール
Br         臭素
Mg        マグネシウム
Cbz        カルボキシベンジル
Ac         アセチル
Bn         ベンジル
Et         エチル
Me        メチル
Ms        メタンスルホニル
Boc        tert-ブトキシカルボニル
PMB       p-メトキシベンジル
HBTU      O-ベンゾトリアゾール-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
DBU       1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン
DCM       ジクロロメタン
HCl        塩化水素
mL        ミリリットル
μL        マイクロリットル
M、mol/L   モル/リットル
mol        モル
mmol       ミリモル
g           グラム
h           時間
H2          水素
min         分
N2               窒素
MPa        メガパスカル
atm         標準気圧
【０２５５】
一般合成手順
本明細書に開示される化合物の調製に典型的な合成手順を、以下の合成スキーム1〜11に示す。別段の記載のない限り、R2、R3、R7及びR8は、本明細書に記載される定義を有する。
【０２５６】
【化１１】
2021512066.tif 000016
【０２５７】
式(6)の中間体は、合成スキーム1で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(1)をクロロギ酸ベンジルと反応させて、化合物(2)を得る。化合物(2)と化合物(3)の縮合反応により、化合物(4)を得ることができる。化合物(4)を接触水素化に供して、アミノ基の保護基を除去して、化合物(5)を得ることができる。最後に、塩化水素を用いて、化合物(5)の塩を形成して、化合物(6)を得る。
【０２５８】
【化１２】
2021512066.tif 000017
【０２５９】
式(10)の中間体は、合成スキーム2で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(7)を還元剤によって還元して、化合物(8)を得る。次いで、塩基性条件下における化合物(8)と臭化アリルの置換反応により、化合物(9)が得られる。最後に、化合物(9)とMgの反応により、化合物(10)が得られる。
【０２６０】
【化１３】
2021512066.tif 000018
【０２６１】
式(15)の中間体は、合成スキーム3で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(11)と塩化オキサリルの反応により、化合物(12)が得られる。次いで、塩基性条件下における化合物(12)とジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の反応により、化合物(13)が得られる。化合物(13)と化合物(10)のグリニャール反応により、化合物(14)を得ることができる。最後に、酸及びトリエチルシランの作用により、化合物(14)を還元して、化合物(15)を得る。
【０２６２】
【化１４】
2021512066.tif 000019
【０２６３】
式(24)の中間体又は式(25)の中間体は、合成スキーム4で開示された方法によって合成されうる。まず、イソプロピル塩化マグネシウムと反応する化合物(15)を化合物(16)と共にグリニャール反応に供して、化合物(17)を得る。化合物(17)を、三フッ化ホウ素エーテレートの条件下でトリエチルシランと共に還元反応に供して、化合物(18)を得る。化合物(18)はヒドロキシ保護基Acの脱保護を受けて、化合物(19)を生じることができる。次いで、化合物(19)とデス-マーチンペルヨージナンの酸化反応により、化合物(20)を得ることができる。酸性条件下における化合物(20)とメタノールの反応により、化合物(21)を得ることができる。次いで、低温条件下における化合物(21)とグリニャール試薬の反応により、化合物(22)を得ることができる。化合物(22)は、触媒条件下においてヒドロキシ保護基アリルの脱保護を受けて、化合物(23)を生じることができる。最後に、触媒2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシドの条件における化合物(23)とヨードベンゼンジアセテートの酸化反応により、化合物(24)が得られる。化合物(24)はヒドロキシ保護基Bnの脱保護を経て、化合物(25)を生じることができる。
【０２６４】
【化１５】
2021512066.tif 000020
【０２６５】
式(35)で示した中間体又は式(36)で示した中間体は、合成スキーム5で開示された方法によって合成されうる。酸性条件下における化合物(17)とメタノールの反応により、化合物(26)を得ることができる。化合物(26)を酸化剤により酸化して、化合物(27)を得る。DBUの条件下における化合物(27)とホルムアルデヒドの反応により、化合物(28)を得ることができる。化合物(28)と水素化ホウ素ナトリウムの還元反応により、化合物(29)を得ることができる。化合物(29)を酸性条件下で閉環反応に供して、化合物(30)を得る。化合物(30)とデス-マーチンペルヨージナンの酸化反応により、化合物(31)を得ることができる。酸性条件下における化合物(31)とメタノールの反応により、化合物(32)を得ることができる。次いで、低温条件下における化合物(32)とグリニャール試薬の反応により、化合物(33)を得ることができる。化合物(33)は、触媒条件下においてヒドロキシ保護基アリルの脱保護を受けて、化合物(34)を生じることができる。最後に、触媒2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシドの条件における化合物(34)とヨードベンゼンジアセテートの酸化反応により、化合物(35)が得られる。化合物(35)を接触水素化に供して、ヒドロキシ保護基Bnを除去して、化合物(36)を得ることができる。
【０２６６】
【化１６】
2021512066.tif 000021
【０２６７】
式(38)で示した中間体は、合成スキーム6で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(24)と化合物(6)の縮合反応により、化合物(37)を得ることができる。化合物(37)を接触水素化に供して、ヒドロキシ保護基Bnを除去して、化合物(38)を得ることができる。
【０２６８】
【化１７】
2021512066.tif 000022
【０２６９】
式(38)で示した中間体は、合成スキーム7で開示された方法によっても合成されうる。化合物(25)と化合物(6)の縮合反応により、化合物(38)を得ることができる。
【０２７０】
【化１８】
2021512066.tif 000023
【０２７１】
式(40)で示した中間体は、合成スキーム8で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(35)と化合物(6)の縮合反応により、化合物(39)を得ることができる。次いで、化合物(39)を接触水素化に供して、ヒドロキシ保護基Bnを除去して、化合物(40)を得ることができる。
【０２７２】
【化１９】
2021512066.tif 000024
【０２７３】
式(40)で示した中間体は、合成スキーム9で開示された方法によっても合成されうる。化合物(36)と化合物(6)の縮合反応により、化合物(40)を得ることができる。
【０２７４】
【化２０】
2021512066.tif 000025
【０２７５】
式(45)で示した中間体は、合成スキーム10で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(41)とモルホリンの反応により、化合物(42)を得ることができる。次いで、化合物(42)を酸化して、化合物(43)を得る。次いで、化合物(43)と臭化メチルマグネシウムのメチル化反応により、化合物(44)を得る。最後に、化合物(44)のヒドロキシルを保護して、式(45)で示した中間体を得る。
【０２７６】
【化２１】
2021512066.tif 000026
【０２７７】
式(51)で示した化合物は、合成スキーム11で開示された方法によって合成されうる。まず、化合物(45)と化合物(46)のグリニャール反応により、化合物(47)を得ることができる。化合物(47)を酸性条件下で水素化及び還元して、化合物(48)を得る。次いで、塩基性条件下における化合物(48)と4-ブロモ酪酸エチルの反応により、化合物(49)を得ることができる。次いで、化合物(49)を加水分解して、化合物(50)を得る。最後に、化合物(50)と化合物(6)の縮合反応により、化合物(51)を得ることができる。
【実施例】
【０２７８】
(実施例1)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０２７９】
【化２２】
2021512066.tif 000027
【０２８０】
ステップ1 4-(4-ブロモフェニル)ブチル-1-オール
【０２８１】
【化２３】
2021512066.tif 000028
【０２８２】
4-(4-ブロモフェニル)ブタン酸(50.0g、150mmol)を室温でテトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、混合物を窒素下-10℃に冷却した。次いでテトラヒドロフラン中ボラン(1.0M、300mL、300mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を飽和塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過及び濃縮に供して、表題化合物を無色油状物として得た(47.0g、98%)。
ステップ2 1-(4-アリルオキシブチル)-4-ブロモ-ベンゼン
【０２８３】
【化２４】
2021512066.tif 000029
【０２８４】
4-(4-ブロモフェニル)ブチル-1-オール(47.0g、205mmol)を室温でテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、混合物を窒素下-10℃に冷却した。水素化ナトリウム(11.0g、275mmol)を数回に分けて加え、30分間撹拌した。混合物に臭化アリル(33.6g、288mmol)を滴下添加した。次いで混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を氷水(1.0L)中に注ぎ入れてクエンチし、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を飽和塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過及び濃縮に供した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/40)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(33.0g、60%)。
ステップ3 [4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]-マグネシウムブロミド
【０２８５】
【化２５】
2021512066.tif 000030
【０２８６】
反応フラスコに室温でマグネシウムストリップ(6.4g、0.26mol)及びヨウ素(0.6g、2mmol)を順に加えた。1-(4-アリルオキシブチル)-4-ブロモ-ベンゼン(59.0g、219mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、溶液10mlを窒素下で加えた。混合物を加熱して反応を開始し(ヨウ素の色が消失した)、次いで残った溶液を滴下添加し、65℃で20分間撹拌して、表題化合物を茶褐色溶液として得た(65g、100%)。次のステップに直接進めた。
ステップ4 5-ヨード-2-メチル-ベンゾイルクロリド
【０２８７】
【化２６】
2021512066.tif 000031
【０２８８】
5-ヨード-2-メチル-安息香酸(50.0g、191mmol)を室温でジクロロメタン(500mL)に溶解し、混合物を窒素下-10℃に冷却した。次いで塩化オキサリル(25mL、0.29mol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL、19mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(53g、100%)。
ステップ5 5-ヨード-N-メトキシ-N,2-ジメチル-ベンズアミド
【０２８９】
【化２７】
2021512066.tif 000032
【０２９０】
反応フラスコに室温で5-ヨード-2-メチル-ベンゾイルクロリド(53.0g、189mmol)、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(37.0g、379mmol)及びジクロロメタン(500mL)を順に加え、混合物を窒素下-10℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(106mL、761mmol)を滴下添加し、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を飽和ブライン(500mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過及び濃縮に供して、表題化合物を黄色油状物として得た(54g、93%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:306.0[M+H]+。
ステップ6 [4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]-5-ヨード-2-メチル-フェニル)メチルケトン
【０２９１】
【化２８】
2021512066.tif 000033
【０２９２】
テトラヒドロフラン(200mL)中の5-ヨード-N-メトキシ-N,2-ジメチル-ベンズアミド(50.0g、164mmol)を室温で-20℃に冷却した。ステップ3にて合成した[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]-マグネシウムブロミド(63.0g、215mmol)を、窒素下滴下添加した。混合物を-20℃で1時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を滴下してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/30)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(59.0g、83%)。
ステップ7 2-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-ヨード-1-メチル-ベンゼン
【０２９３】
【化２９】
2021512066.tif 000034
【０２９４】
反応フラスコに室温で[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]-5-ヨード-2-メチル-フェニル)メチルケトン(59.0g、136mmol)及びトリフルオロ酢酸(150mL)を順に加えた。反応混合物を窒素下0℃に冷却した。次いでトリエチルシラン(174mL、1.09mol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(12.5mL、141mmol)を順に滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(600mL)に溶解した。合わせた有機層を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)及び飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(57g、99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H).
ステップ8  ベンジルN-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０２９５】
【化３０】
2021512066.tif 000035
【０２９６】
反応フラスコに室温で2-(ベンジルオキシカルボキサミド)-2-メチル-プロピオン酸(10.0g、42.1mmol)、カルボニルジイミダゾール(10.5g、64.8mmol)及びクロロホルム(100mL)を順に加えた。混合物を窒素下45分間撹拌した。混合物にN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(5.6g、64mmol)を加えた。反応混合物を終夜継続的に撹拌した。反応混合物を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過及び濃縮に供して、表題化合物を黄色油状物として得た(13g、100%)。
ステップ9 2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロパンアミド
【０２９７】
【化３１】
2021512066.tif 000036
【０２９８】
反応フラスコに室温でベンジルN-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル]カルバメート(13.0g、42.3mmol)、10%パラジウム/炭素(0.60g、0.57mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)及び無水メタノール(70mL)を順に加えた。混合物を水素下2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(7.0g、96%)。
ステップ10 2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロパンアミド二塩酸塩
【０２９９】
【化３２】
2021512066.tif 000037
【０３００】
2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロパンアミド(8.0g、46mmol)を室温で酢酸エチル(80mL)に溶解した。混合物にHClのイソプロピルアルコール中溶液(20mL、5M)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(10.5g、92%)。
ステップ11 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン
【０３０１】
【化３３】
2021512066.tif 000038
【０３０２】
反応フラスコに室温で(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オール(130g、240mmol)、重炭酸ナトリウム(80.0g、952mmol)、ジクロロメタン(1000mL)及び水(800mL)を順に加えた。混合物を0℃に冷却した。混合物に臭化カリウム(18.0g、151mmol)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(5.6g、36mmol)を加え、次いで次亜塩素酸ナトリウム溶液(360g、有効塩素6.2%、有効塩素629mmol)を混合物中に一度で加えた。混合物を20分間撹拌した。反応混合物を分離した。有機相を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(129g、100%)。
ステップ12  アセテート[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-オキソ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル
【０３０３】
【化３４】
2021512066.tif 000039
【０３０４】
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン(130g、241mmol)の無水酢酸(200mL、2.12mol)中混合物に、室温で氷酢酸(350mL)を加えた。反応混合物を窒素下-15℃に冷却し、次いで濃硫酸(14.0mL、263mmol)を滴下添加し、得られた混合物を-15〜-10℃で2.5時間撹拌した。混合物を氷水(1.5L)中に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル(1.0L)で抽出した。有機相を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム(1.0L)及び飽和ブライン(500mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/4)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(85g、71%)。
ステップ13  アセテート[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル
【０３０５】
【化３５】
2021512066.tif 000040
【０３０６】
2-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-ヨード-1-メチル-ベンゼン(30.0g、71.4mmol)を室温でテトラヒドロフラン(150mL)に溶解した。混合物を窒素下-10℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン中イソプロピルマグネシウムクロリド(39mL、78mmol、2.0M)を加え、混合物を1.5時間撹拌し、次いでこれを窒素下-10℃のテトラヒドロフラン(150mL)中のアセテート[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-オキソ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル(25.0g、50.9mmol)中に滴下添加した。得られた混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/4)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(32.1g、80%)。
ステップ14  アセテート[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル
【０３０７】
【化３６】
2021512066.tif 000041
【０３０８】
[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-ベンゼン]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテート(32.0g、40.7mmol)を、アセトニトリル(100mL)及びジクロロメタン(100mL)の混合溶媒に溶解し、次いでトリエチルシラン(23.0mL、144mmol)を加えた。混合物を窒素下-10℃に冷却し、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル中溶液(13mL、0.10mol)を滴下添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(29g、92%)。
ステップ15 [(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
【０３０９】
【化３７】
2021512066.tif 000042
【０３１０】
アセテート[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-ベンゼン]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル(28.0g、36.4mmol)を無水メタノール(120mL)に溶解し、次いで30%ナトリウムメトキシド溶液(6.0mL)を滴下添加した。混合物を20分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチル(300mL)を加えた。得られた混合物を水(100mL)、塩酸溶液(1M、100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/8)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(8.0g、30%)。
ステップ16 (2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-ギ酸
【０３１１】
【化３８】
2021512066.tif 000043
【０３１２】
[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール(13.5g、18.6mmol)をジクロロメタン(140mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。デス-マーチンペルヨージナン(58.0g、136mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(11.5g、84%)。
ステップ17  メチル(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-ホルメート
【０３１３】
【化３９】
2021512066.tif 000044
【０３１４】
(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-ギ酸(11.5g、15.5mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解し、次いで濃硫酸(1.0mL、19mmol)を加えた。混合物を40℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/10)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(8.8g、75%)。
ステップ18 2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]プロパン-2-オール
【０３１５】
【化４０】
2021512066.tif 000045
【０３１６】
メチル(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-ホルメート(8.8g、12mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次いで窒素下0℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド溶液(25mL、75mmol、3.0M)を滴下添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、吸引濾過及び濃縮に供して、表題化合物を無色油状物として得た(8.8g、100%)。
ステップ19 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-[4-メチル-3-[[4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]メチル]フェニル]-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-オール
【０３１７】
【化４１】
2021512066.tif 000046
【０３１８】
2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]プロパン-2-オール(8.3g、11mmol)を無水メタノール(80mL)に溶解し、次いで塩化パラジウム(1.0g、5.6mmol)を加えた。混合物を窒素下室温で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(6.0g、76%)。
ステップ20 4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０３１９】
【化４２】
2021512066.tif 000047
【０３２０】
(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-[4-メチル-3-[[4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]メチル]フェニル]-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-オール(2.0g、2.8mmol)を、室温でジクロロメタン(20mL)に溶解した。水(4mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(0.14g、0.85mmol)及びヨードベンゼン二酢酸(2.3g、7.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.6g、78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.04 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 16H), 7.00 (s, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 4H), 4.32 (d, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.03 - 3.64 (m, 5H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.16 (d, 6H).
ステップ21 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０３２１】
【化４３】
2021512066.tif 000048
【０３２２】
4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(1.6g、2.2mmol)を、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。HBTU(1.0g、2.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオニル二塩酸塩(0.70g、2.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.5g、77%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 8H), 7.22 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (m, 6H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.79 (t, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.59 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
ステップ22 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０３２３】
【化４４】
2021512066.tif 000049
【０３２４】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミドを、無水メタノール(20mL)に溶解した。10%パラジウム/炭素触媒(0.40g、0.38mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.6g、50%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 614.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.17 - 7.05 (m, 7H), 4.08 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.51 (t, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
【０３２５】
(実施例2)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S))-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド
【０３２６】
【化４５】
2021512066.tif 000050
【０３２７】
ステップ1 [(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
【０３２８】
【化４６】
2021512066.tif 000051
【０３２９】
アセテート[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチル(28.0g、35.6mmol)を無水メタノール(300mL)に溶解し、次いで濃塩酸(9.0mL、0.11mol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。次いで酢酸エチル(500mL)を加えた。混合物を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及び飽和ブライン(200mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/4)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(23.0g、85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 - 7.27 (m, 15H), 7.20-7.05 (m, 7H), 5.99 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.02 (dt, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.14 - 3.75 (m, 10H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 4H)
ステップ2 [(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]ホルムアルデヒド
【０３３０】
【化４７】
2021512066.tif 000052
【０３３１】
反応フラスコに[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール(23.0g、30.4mmol)、重炭酸ナトリウム(16.0g、190mmol)、ジクロロメタン(250mL)及び水(160mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。臭化カリウム(2.4g、20mmol)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(0.75g、4.8mmol)及び次亜塩素酸ナトリウム溶液(52g、有効塩素5.53%、有効塩素81mmol)を順に加え、15分間撹拌した。反応混合物を分離した。有機相を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(22g、96%)。
ステップ3 (2R,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-ホルムアルデヒド
【０３３２】
【化４８】
2021512066.tif 000053
【０３３３】
[(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]ホルムアルデヒド(23.0g、30.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで37%ホルムアルデヒド溶液(62.0g、764mmol)及びDBU(3.1g、20mmol)を加えた。混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。酢酸エチル(300mL)を加えた。反応混合物を水(400mL)及び飽和ブライン(200mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(23.0g、96%)。
ステップ4 [(3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
【０３３４】
【化４９】
2021512066.tif 000054
【０３３５】
(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-ホルムアルデヒド(23.0g、29.3mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.8g、74mmol)を数回に分けて加え、混合物を10分間継続的に撹拌した。酢酸エチル(500mL)を加えた。反応混合物を水(500mL)及び飽和ブライン(200mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(23.0g、100%)。
ステップ5 [(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
【０３３６】
【化５０】
2021512066.tif 000055
【０３３７】
[(3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール(23.0g、29.2mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物(7.0g、37mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/8)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(12.5g、57%)。
ステップ6 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-ギ酸
【０３３８】
【化５１】
2021512066.tif 000056
【０３３９】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール(12.5g、16.6mmol)を室温でジクロロメタン(130mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。デス-マーチンペルヨージナン(50.0g、117mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(10g、78%)。
ステップ7  メチル(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-ホルメート
【０３４０】
【化５２】
2021512066.tif 000057
【０３４１】
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-ギ酸(10.0g、13.0mmol)を室温で無水メタノール(100mL)に溶解し、次いで濃硫酸(1.0mL、19mmol)を加えた。混合物を40℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで酢酸エチル(200mL)を加えた。混合物を水(300mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/10)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(7.5g、74%)。
ステップ8 2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]プロパン-2-オール
【０３４２】
【化５３】
2021512066.tif 000058
【０３４３】
メチル(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-ホルメート(7.5g、9.6mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次いで窒素下0℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド溶液(20mL、60mmol、3.0M)を滴下添加した。混合物を室温に加熱し、4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(7.5g、99%)。
ステップ9 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-)-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０３４４】
【化５４】
2021512066.tif 000059
【０３４５】
2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]プロパン-2-オール(7.0g、8.9mmol)を室温で無水メタノール(80mL)に溶解し、次いで塩化パラジウム(1.0g、5.6mmol)を加えた。混合物を窒素下室温で2時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(5.1g、77%)。
ステップ10 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０３４６】
【化５５】
2021512066.tif 000060
【０３４７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(2.0g、2.7mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解した。水(4mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(0.13g、0.79mmol)及びヨードベンゼン二酢酸(2.2g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.7g、83%)。
ステップ11 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド
【０３４８】
【化５６】
2021512066.tif 000061
【０３４９】
4-[4-[[2-メチル5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(1.7g、2.2mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(1.0g、2.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオニル二塩酸塩(0.72g、2.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.8g、88%)。
ステップ12 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド
【０３５０】
【化５７】
2021512066.tif 000062
【０３５１】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド(1.7g、1.9mmol)を室温で無水メタノール(20mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(1.6g、1.1mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.56g、47%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 642.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 5H), 5.50 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 5H), 3.10 (t, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０３５２】
(実施例3)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロプロピルホルムアミド
【０３５３】
【化５８】
2021512066.tif 000063
【０３５４】
ステップ1 tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバメート
【０３５５】
【化５９】
2021512066.tif 000064
【０３５６】
1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピルギ酸(6.0g、30mmol)を室温でクロロホルム(50mL)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(7.3g、45mmol)を加え、混合物を45分間撹拌した。N,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(4.0g、45mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(8.0g、99%)。
ステップ2 1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロプロピルホルムアミド二塩酸塩
【０３５７】
【化６０】
2021512066.tif 000065
【０３５８】
tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバメート(8.0g、29mmol)を室温で酢酸エチル(80mL)に溶解した。HClのイソプロピルアルコール中溶液(20mL、5M)を加えた。反応混合物を3.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。酢酸エチル(50mL)を加え、終夜撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(6.5g、90%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.64 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.68 (t, 2H), 1.49 (t, 2H).
ステップ3 4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０３５９】
【化６１】
2021512066.tif 000066
【０３６０】
4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸を、テトラヒドロフラン(2mL)及び無水メタノール(20mL)の混合物に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(1.2g、0.84mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.52g、64%)。
ステップ4 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロプロピルホルムアミド
【０３６１】
【化６２】
2021512066.tif 000067
【０３６２】
4-[4-[[2-メチル-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)テトラヒドロピラン-2-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.37g、0.81mmol)を室温でアセトニトリル(20mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。HBTU(0.37g、0.97mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、4mmol)を順に加えた。反応混合物を室温に加熱し、20分間撹拌した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロプロピルホルムアミド二塩酸塩(0.28g、1.1mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(150mg、30%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 612.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 7H), 4.08 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.49 (dd, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (dd, 2H).
【０３６３】
(実施例4)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロプロピルホルムアミド
【０３６４】
【化６３】
2021512066.tif 000068
【０３６５】
ステップ1 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル))-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０３６６】
【化６４】
2021512066.tif 000069
【０３６７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(1.3g、1.7mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及び無水メタノール(20mL)の混合物に溶解した。10%パラジウム/炭素触媒(1.2g、0.84mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.52g、53%)。
ステップ2 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[2-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブチルアミド]シクロプロピルホルムアミド
【０３６８】
【化６５】
2021512066.tif 000070
【０３６９】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.31g、0.64mmol)を室温でアセトニトリル(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.3g、0.8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3mmol)を順に加え、混合物を20分間撹拌した。次いで1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-シクロプロピルホルムアミド二塩酸塩(0.21g、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(180mg、44%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 640.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 4.22 (d, 1H), 4.00-3.98 (m, 3H), 3.93 (d, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (dd, 2H), 1.49 (dd, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.02 (dd, 2H).
【０３７０】
(実施例5)
N-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３７１】
【化６６】
2021512066.tif 000071
【０３７２】
ステップ1 (2R)-2-(tert-オキシカルボニルアミノ)プロピオン酸
【０３７３】
【化６７】
2021512066.tif 000072
【０３７４】
(2R)-2-アミノプロピオン酸(10g、0.11mol)を室温で水(100mL)に溶解した。テトラヒドロフラン(50mL)及び水酸化ナトリウム固体(4.9g、0.12mol)を加え、次いで0℃に冷却した。Boc無水物(27mL、0.12mol)を加えた。混合物を室温に加熱し、4.5時間撹拌した。有機溶媒を濃縮により除去し、水性相を1M塩酸でpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(21g、98%)。
ステップ2 tert-ブチルN-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０３７５】
【化６８】
2021512066.tif 000073
【０３７６】
(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(21g、0.11mol)を室温でジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(48g、0.12mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(58mL、0.33mol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(13g、0.15mol)を順に加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(27g、93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.66 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
ステップ3 (2R)-2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)プロパンアミド二塩酸塩
【０３７７】
【化６９】
2021512066.tif 000074
【０３７８】
tert-ブチルN-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバメート(27g、0.11mol)を室温で酢酸エチル(200mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(100mL、4M)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(200mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(18g、74%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:160.2[M+H]+。
ステップ4 N-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３７９】
【化７０】
2021512066.tif 000075
【０３８０】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.52g、0.69mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.31g、0.80mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.4mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで(2R)-2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)プロパンアミド二塩酸塩(0.20g、0.86mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.60g、97%)。
ステップ5 N-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３８１】
【化７１】
2021512066.tif 000076
【０３８２】
N-[(1R)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド(0.60g、0.67mmol)を室温で無水メタノール(10mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.30g、0.21mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(42mg、10%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 628.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 4.19 (dd, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
【０３８３】
(実施例6)
N-[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３８４】
【化７２】
2021512066.tif 000077
【０３８５】
ステップ1 (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸
【０３８６】
【化７３】
2021512066.tif 000078
【０３８７】
(2S)-2-アミノプロピオン酸(10g、0.11mol)を室温で水(100mL)に溶解した。テトラヒドロフラン(50mL)及び水酸化ナトリウム固体(4.9g、0.12mol)を加え、0℃に冷却した。Boc無水物(27mL、0.12mol)を加えた。混合物を室温に加熱し、4.5時間撹拌した。有機溶媒を濃縮により除去し、水性相を1M塩酸でpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(21.0g、98%)。
ステップ2 tert-ブチルN-[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０３８８】
【化７４】
2021512066.tif 000079
【０３８９】
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(21g、0.11mol)を室温でジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(48g、0.12mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(58mL、0.33mol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(13g、0.15mol)を順に加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(26g、90%)。
ステップ3 (2S)-2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)プロパンアミド二塩酸塩
【０３９０】
【化７５】
2021512066.tif 000080
【０３９１】
tert-ブチル[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル](26g、0.10mol)を室温で酢酸エチル(200mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(100mL、4M)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(200mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(12g、49%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 4.06 (q, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.89 (d, 6H), 1.49 (d, 3H).
ステップ4 N-[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S、2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３９２】
【化７６】
2021512066.tif 000081
【０３９３】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.52g、0.69mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.31g、0.80mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.4mmol)を加え、20分間撹拌した。次いで(2S)-2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)プロパンアミド二塩酸塩(0.20g、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温に加熱し、混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.50g、80%)。
ステップ5 N-[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０３９４】
【化７７】
2021512066.tif 000082
【０３９５】
N-[(1S)-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド(0.50g、0.56mmol)を室温で無水メタノール(10mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.30g、0.21mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(31mg、9%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 628.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 4.19 (dd, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
【０３９６】
(実施例7)
N-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニルメチル]フェニル]ブタンアミド
【０３９７】
【化７８】
2021512066.tif 000083
【０３９８】
ステップ1 tert-ブチルN-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０３９９】
【化７９】
2021512066.tif 000084
【０４００】
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(2.0g、11mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(5.0g、12mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、34mmol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.3g、15mmol)を順に加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.6g、93%)。
ステップ2 2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩
【０４０１】
【化８０】
2021512066.tif 000085
【０４０２】
tert-ブチルN-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(2.5g、10mmol)を室温で酢酸エチル(30mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(6mL、4M)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(1.8g、81%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 146.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3.78 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (s, 6H).
ステップ3 N-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４０３】
【化８１】
2021512066.tif 000086
【０４０４】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.80g、1.05mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.50g、1.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)を加え、20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩(0.30g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.46g、49%)。
ステップ4 N-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４０５】
【化８２】
2021512066.tif 000087
【０４０６】
N-[2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド(0.40g、0.45mmol)を室温でアニソール(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。無水三塩化アルミニウム(0.6g、4mmol)をゆっくり加え、5分間撹拌し、次いで室温にし、3時間撹拌した。得られた混合物を氷水(40mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×6)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(87mg、31%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 614.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (br.s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 5H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.80 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
【０４０７】
(実施例8)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブチルアミド]シクロペンチルホルムアミド
【０４０８】
【化８３】
2021512066.tif 000088
【０４０９】
ステップ1 tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロペンチル]カルバメート
【０４１０】
【化８４】
2021512066.tif 000089
【０４１１】
1-(tert-ブトキシホルムアミド)シクロペンチルギ酸(2.0g、8.7mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(3.8g、9.5mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.0g、11mmol)を順に加え、室温に加熱し、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.4g、92%)。
ステップ2 1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロペンチルホルムアミド二塩酸塩
【０４１２】
【化８５】
2021512066.tif 000090
【０４１３】
tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロペンチル]カルバメート(2.5g、8.8mmol)を室温で酢酸エチル(30mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(6mL、4M)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(2.2g、97%)。
ステップ3 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロペンチルホルムアミド
【０４１４】
【化８６】
2021512066.tif 000091
【０４１５】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.80g、1.05mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.50g、1.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロペンチルカルボキサミド二塩酸塩(0.38g、1.4mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.90g、90%)。
ステップ4 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロペンチルホルムアミド
【０４１６】
【化８７】
2021512066.tif 000092
【０４１７】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]ブタンアミド]シクロペンタニルホルムアミド](0.90g、0.96mmol)を室温でアニソール(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。無水三塩化アルミニウム(1.3g、9.7mmol)をゆっくり加え、5分間撹拌し、次いで室温にし、3時間撹拌した。得られた混合物を氷水(50mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×6)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(170mg、27%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 668.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.28 (br.s, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (m, 5H), 5.50 (br.s, 1H), 5.02 (br.s, 1H), 4.90 (br.s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.69 (dd, 4H), 3.11 (t, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
【０４１８】
(実施例9)
N-[(1R)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４１９】
【化８８】
2021512066.tif 000093
【０４２０】
ステップ1 tert-ブチルN-[(1R)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０４２１】
【化８９】
2021512066.tif 000094
【０４２２】
(2R)-2-(tert-ブトキシカルボキサミド)-2-シクロプロピル-酢酸(2.0g、9.3mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(4.1g、10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.1g、12mmol)を順に加え、次いで混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.5g、94%)。
ステップ2 (2R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩
【０４２３】
【化９０】
2021512066.tif 000095
【０４２４】
tert-ブチルN-[(1R)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(25.5g、8.8mmol)を室温で酢酸エチル(30mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(6mL、4M)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(1.3g、57%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:186.2[M+H]+。
ステップ3 N-[(1R)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４２５】
【化９１】
2021512066.tif 000096
【０４２６】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル))-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.40g、0.82mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.38g、0.98mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで(2R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩(0.28g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.10g、18%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 654.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.20 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 5H), 5.50 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.05 (br.s, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.85 (t, 1H), 0.44 (d, 2H), 0.40 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).
【０４２７】
(実施例10)
N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４２８】
【化９２】
2021512066.tif 000097
【０４２９】
ステップ1 tert-ブチルN-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート
【０４３０】
【化９３】
2021512066.tif 000098
【０４３１】
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボキサミド)-2-シクロプロピル-酢酸(2.0g、9.3mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(4.1g、10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.1g、12mmol)を順に加え、次いで混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.6g、98%)。
ステップ2 (2S)-2-アミノ-2-シクロプロピル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩
【０４３２】
【化９４】
2021512066.tif 000099
【０４３３】
tert-ブチルN-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(25.5g、8.8mmol)を室温で酢酸エチル(30mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(6mL、4M)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(1.1g、49%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:186.1[M+H]+。
ステップ3 N-[(1S)-1-シクロプロピル-2-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド
【０４３４】
【化９５】
2021512066.tif 000100
【０４３５】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル))-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.40g、0.82mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.38g、0.98mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。(2S)-2-アミノ-2-シクロプロピル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド二塩酸塩(0.28g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(60mg、11%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 654.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.20 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 5H), 5.50 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.05 (br.s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.45 (d, 2H), 0.40 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).
【０４３６】
(実施例11)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルホルムアミド
【０４３７】
【化９６】
2021512066.tif 000101
【０４３８】
ステップ1 tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロブチル]カルバメート
【０４３９】
【化９７】
2021512066.tif 000102
【０４４０】
1-(tert-ブトキシホルムアミド)シクロブチルギ酸(2.0g、9.3mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(4.1g、10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)及びN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.1g、12mmol)を順に加え、室温に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.5g、94%)。
ステップ2 1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロブチルホルムアミド二塩酸塩
【０４４１】
【化９８】
2021512066.tif 000103
【０４４２】
tert-ブチルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロブチル]カルバメート(2.5g、8.8mmol)を室温で酢酸エチル(30mL)に溶解した。HClの酢酸エチル中溶液(6mL、4M)を加え、終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(2.0g、88%)。
ステップ3 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルホルムアミド
【０４４３】
【化９９】
2021512066.tif 000104
【０４４４】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル))-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.40g、0.82mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.38g、0.98mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロブチルカルボキサミド二塩酸塩(0.28g、1.3mmol)を加えた。混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.13g、24%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 654.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.88 (br.s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 5H), 5.51 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.70 (t, 1H).
【０４４５】
(実施例12)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]ブタンアミド
【０４４６】
【化１００】
2021512066.tif 000105
【０４４７】
ステップ1 2-(ベンジルオキシカルボキサミド)-2-エチル-酪酸
【０４４８】
【化１０１】
2021512066.tif 000106
【０４４９】
2-アミノ-2-エチル-酪酸(2.0g、15mmol)を室温でジオキサン(20mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(4.8g、45mmol)及び水(50mL)を加え、0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(2.7mL、18mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。混合物を石油エーテル(100mL)で洗浄した。水性相を1M塩酸でpHを1に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.1g、52%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:266.3[M+H]+。
ステップ2  ベンジルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)-1-エチル-プロピル]カルバメート
【０４５０】
【化１０２】
2021512066.tif 000107
【０４５１】
2-(ベンジルオキシカルボキサミド)-2-エチル-酪酸(1.84g、6.94mmol)を室温でジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(3.1g、7.7mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、29mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。N,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.80g、9.1mmol)を加え、混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。次いで混合物を水で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.2g、95%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:336.4[M+H]+。
ステップ3 2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-ブタンアミド
【０４５２】
【化１０３】
2021512066.tif 000108
【０４５３】
ベンジルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)-1-エチル-プロピル]カルバメート(2.0g、6.0mmol)を、室温でテトラヒドロフラン(2mL)及び無水メタノール(20mL)の混合溶媒に溶解した。10%パラジウム/炭素触媒(0.20g、0.19mmol)を加えた。混合物を水素下終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.2g、99%)。
ステップ4 2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-ブタンアミド二塩酸塩
【０４５４】
【化１０４】
2021512066.tif 000109
【０４５５】
2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-ブタンアミド(1.2g、6.0mmol)を室温で酢酸エチル(20mL)に溶解した。HClのイソプロピルアルコール中溶液(4mL、5M)を加えた。混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、92%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 202.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3.58 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 1.89 (q, 4H), 0.85 (t, 6H).
ステップ5 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]ブタンアミド
【０４５６】
【化１０５】
2021512066.tif 000110
【０４５７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-)エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.80g、1.05mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、0℃に冷却した。HBTU(0.50g、1.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)を順に加えた。反応混合物を室温に加熱し、20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-ブタンアミド二塩酸塩(0.38g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.99g、99%)。
ステップ5 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]ブタンアミド
【０４５８】
【化１０６】
2021512066.tif 000111
【０４５９】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-エチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]ブタンアミド(0.90g、0.45mmol)を室温でアニソール(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。無水三塩化アルミニウム(1.3g、9.7mmol)をゆっくり加え、5分間撹拌した。混合物を室温に加熱し、3時間撹拌した。得られた混合物を氷水(50mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×6)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(160mg、25%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 670.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 5H), 5.51 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.81 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (d, 2H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.68 (t, 6H).
【０４６０】
(実施例13)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S))-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０４６１】
【化１０７】
2021512066.tif 000112
【０４６２】
ステップ1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ヨードメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン
【０４６３】
【化１０８】
2021512066.tif 000113
【０４６４】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール(2.0g、2.6mmol)を室温でトルエン(20mL)に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)、イミダゾール(0.90g、13mmol)及びヨウ素シード(1.7g、6.6mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、窒素下3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、5%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.6g、70%)。
ステップ2 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ヨードメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０４６５】
【化１０９】
2021512066.tif 000114
【０４６６】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ヨードメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン(1.6g、1.9mmol)を室温でメタノール(20mL)に溶解し、次いで塩化パラジウム(0.20g、1.1mmol)を加え、6時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.0g、66%)。
ステップ3 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０４６７】
【化１１０】
2021512066.tif 000115
【０４６８】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ヨードメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(1.0g、1.2mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム/炭素(0.10g、0.094mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加えた。混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.59g、70%)。
ステップ4 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０４６９】
【化１１１】
2021512066.tif 000116
【０４７０】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(0.59g、0.84mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。水(1.5mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(42mg、0.25mmol)及びヨードベンゼン二酢酸(0.69g、2.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.44g、73%)。
ステップ11 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド
【０４７１】
【化１１２】
2021512066.tif 000117
【０４７２】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.44g、0.62mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。HBTU(0.30g、0.75mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.1mmol)を加え、20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオンアミド二塩酸塩(0.23g、0.93mmol)を加え、終夜撹拌した。反応を停止した。得られた混合物を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.38g、71%)。
ステップ5 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S))-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０４７３】
【化１１３】
2021512066.tif 000118
【０４７４】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド(0.38g、0.44mmol)を、室温でメタノール(6mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.32g、0.22mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.11g、42%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 598.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.66 (br.s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 5H), 5.50 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 1H),1.29 (s, 6H), 1.28 (s, 3H).
【０４７５】
(実施例14)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-[4-[4-[[5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-1-エチル-2,3,4-トリヒドロキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]-2-メチル-プロピオンアミド
【０４７６】
【化１１４】
2021512066.tif 000119
【０４７７】
ステップ1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-ホルムアルデヒド
【０４７８】
【化１１５】
2021512066.tif 000120
【０４７９】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール(2.5g、3.3mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。臭化カリウム(0.26g、2.2mmol)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(78mg、0.50mmol)を加え、混合物を1分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム溶液(2.6mL、8.9mmol、有効塩素9.70%)を一度に加え、混合物を10分間継続的に撹拌した。反応混合物を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.5g、100%)。
ステップ2 1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]エタノール
【０４８０】
【化１１６】
2021512066.tif 000121
【０４８１】
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルバルデヒド(2.5g、3.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、次いで窒素下-5℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液(7.0mL、7.0mmol、1.0mmol/L)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を滴下してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/10)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(2.2g、86%)。
ステップ3 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヨードエチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン
【０４８２】
【化１１７】
2021512066.tif 000122
【０４８３】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]エタノール(2.0g、2.6mmol)を室温でトルエン(20mL)に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)、イミダゾール(0.90g、13mmol)及びヨウ素シード(1.7g、6.6mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、窒素下3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、5%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/10)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.4g、61%)。
ステップ4 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヨードエチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０４８４】
【化１１８】
2021512066.tif 000123
【０４８５】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(1-ヨードエチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン(1.4g、1.6mmol)を室温でメタノール(20mL)に溶解し、次いで塩化パラジウム(0.15g、0.85mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.80g、60%)。
ステップ5 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-エチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０４８６】
【化１１９】
2021512066.tif 000124
【０４８７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ヨードメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(0.78g、0.93mmol)を室温でメタノール(6mL)に溶解した。10%パラジウム/炭素(80mg、0.075mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.9mmol)を加えた。混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.40g、60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 - 7.26 (m, 12H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 7.05 - 6.92 (m, 6H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.81 (dd, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 7H), 1.29 (q, 2H), 0.99 (t, 1H).
ステップ6 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-エチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０４８８】
【化１２０】
2021512066.tif 000125
【０４８９】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-エチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(0.37g、0.52mmol)を室温でジクロロメタン(5mL)に溶解した。水(1mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(26mg、0.16mmol)及びヨードベンゼン二酢酸(0.43g、1.3mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.30g、80%)。
ステップ7 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S))-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-エチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０４９０】
【化１２１】
2021512066.tif 000126
【０４９１】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.30g、0.41mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。HATU(0.20g、0.50mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.3mmol)を加え、20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオンアミド二塩酸塩(0.23g、0.93mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。撹拌を停止した。得られた混合物を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.30g、82%)。
ステップ8 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-[4-[4-[[5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-1-エチル-2,3,4-トリヒドロキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]-2-メチル-プロピオンアミド
【０４９２】
【化１２２】
2021512066.tif 000127
【０４９３】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-エチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド(0.30g、0.34mmol)を室温でメタノール(6mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.25g、0.17mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(76mg、37%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 612.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.80 (br.s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 5H), 4.03 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０４９４】
(実施例15)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S))-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０４９５】
【化１２３】
2021512066.tif 000128
【０４９６】
ステップ1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン
【０４９７】
【化１２４】
2021512066.tif 000129
【０４９８】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール(2.0g、2.6mmol)を室温でテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.21g、5.3mmol、60%)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(10mg、0.03mmol)を加え、30分間撹拌した。臭化ベンジル(0.63mL、5.3mmol)を滴下添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20mL)を滴下してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/6)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.2g、98%)。
ステップ2 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール
【０４９９】
【化１２５】
2021512066.tif 000130
【０５００】
[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-アリルオキシブチル)フェニル]メチル]-4-メチル-フェニル]-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン(2.2g、2.6mmol)を、室温でメタノール(20mL)及びジクロロメタン(4mL)に溶解し、次いで塩化パラジウム(0.23g、1.3mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.5g、72%)。
ステップ3 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸
【０５０１】
【化１２６】
2021512066.tif 000131
【０５０２】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタン-1-オール(1.4g、1.7mmol)を室温でジクロロメタン(20mL)に溶解した。水(3mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(92mg、0.56mmol)及びヨードベンゼン二酢酸(1.5g、4.6mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/2)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.0g、70%)。
ステップ4 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０５０３】
【化１２７】
2021512066.tif 000132
【０５０４】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(1.0g、1.2mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。HATU(0.57g、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.3mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)2-メチル-プロピオンアミド二塩酸塩(0.40g、1.6mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応を停止した。得られた混合物を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.0g、84%)。
ステップ5 N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロパンアミド
【０５０５】
【化１２８】
2021512066.tif 000133
【０５０６】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-2-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]プロピオンアミド(1.0g、1.0mmol)を室温でメタノール(10mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.73g、0.50mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=7/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.24g、39%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 614.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.66 (br.s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 5H), 3.98 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (d, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 2.05- 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
【０５０７】
(実施例16)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブチルアミド]シクロヘキシルカルボキサミド
【０５０８】
【化１２９】
2021512066.tif 000134
【０５０９】
ステップ1  ベンジルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロヘキシル]カルバメート
【０５１０】
【化１３０】
2021512066.tif 000135
【０５１１】
1-(ベンジルオキシカルボキサミド)-シクロヘキシルギ酸(2.5g、9.0mmol)を室温でジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。HATU(4.0g、10mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。N,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(1.0g、11mmol)を加え、混合物を室温に加熱し、終夜撹拌した。撹拌を停止した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=30/1)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.8g、57%)。
ステップ2 1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルホルムアミド
【０５１２】
【化１３１】
2021512066.tif 000136
【０５１３】
反応フラスコに室温でベンジルN-[1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)シクロヘキシル]カルバメート(1.8g、5.2mmol)、10%パラジウム/炭素(0.20g、0.19mmol)及びメタノール(20mL)を順に加えた。混合物を水素下3時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.1g、100%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:214.1[M+H]+。
ステップ3 1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルホルムアミド二塩酸塩
【０５１４】
【化１３２】
2021512066.tif 000137
【０５１５】
アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルホルムアミド(1.0g、4.7mmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解した。HClのイソプロピルアルコール中溶液(3mL、5M)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(0.92g、65%)。
ステップ4 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブチルアミド]シクロブチルホルムアミド
【０５１６】
【化１３３】
2021512066.tif 000138
【０５１７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.30g、0.62mmol)を、室温でDMF(0.5mL)及びジクロロメタン(4mL)に溶解した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルカルボキサミド二塩酸塩(0.28g、0.93mmol)、HATU(0.28g、0.74mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.1mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.12g、28%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 682.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (br.s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13-7.03 (m, 5H), 4.04 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.40 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０５１８】
(実施例17)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５１９】
【化１３４】
2021512066.tif 000139
【０５２０】
ステップ1 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５２１】
【化１３５】
2021512066.tif 000140
【０５２２】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.35g、0.49mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルカルボキサミド二塩酸塩(0.19g、0.74mmol)、HATU(0.23g、0.60mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.26g、60%)。
ステップ2 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５２３】
【化１３６】
2021512066.tif 000141
【０５２４】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド(0.26g、0.30mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.22g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(68mg、38%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 610.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.83 (br.s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 5H),4.03 (d, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 5H), 2.08 - 1.96 (m, 5H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.43 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０５２５】
(実施例18)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５２６】
【化１３７】
2021512066.tif 000142
【０５２７】
ステップ1 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５２８】
【化１３８】
2021512066.tif 000143
【０５２９】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]酪酸(0.35g、0.49mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルカルボキサミド二塩酸塩(0.21g、0.74mmol)、HATU(0.23g、0.60mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.29g、65%)。
ステップ2 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５３０】
【化１３９】
2021512066.tif 000144
【０５３１】
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェニル]ブタンアミド]シクロヘキシルカルボキサミド(0.29g、0.32mmol)を室温でメタノール(5mL)に溶解した。10%水酸化パラジウム/炭素(0.23g、0.16mmol)を加えた。反応混合物を水素下終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/無水メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(92mg、45%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 638.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (br.s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11-7.02 (m, 5H), 4.02 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 5H), 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.39 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０５３２】
(実施例19)
2-[4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブタンアミド]-N-(2-ジメチルアミノエチル-2-メチル-プロピオンアミド
【０５３３】
【化１４０】
2021512066.tif 000145
【０５３４】
ステップ1  エチル4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブチレート
【０５３５】
【化１４１】
2021512066.tif 000146
【０５３６】
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]フェニル]-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール(0.40g、0.92mmol)を室温でジメチルスルホキシド(10mL)に溶解した。水酸化カリウム(0.15g、2.7mmol)を粉体で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、エチル4-ブロモブチレート(0.20g、1.0mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に希釈のため酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×3)で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.37g、73%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:551.0[M+H]+。
ステップ2 4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]酪酸
【０５３７】
【化１４２】
2021512066.tif 000147
【０５３８】
エチル4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブチレート(0.37g、0.67mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解した。水酸化ナトリウム(0.12g、3.0mmol)の水(1mL)中溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。濃塩酸を混合物に滴下添加してpHを4に調整した。混合物を減圧下で濃縮した。水(5mL)を残渣に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(0.29g、83%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:523.0[M+H]+
ステップ3 2-[4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブタンアミド]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオンアミド
【０５３９】
【化１４３】
2021512066.tif 000148
【０５４０】
4-[4-[[2-クロロ-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル))-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]酪酸(0.29g、0.55mmol)を、室温でDMF(0.5mL)及びジクロロメタン(4mL)に溶解した。2-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-メチル-プロピオンアミド二塩酸塩(0.21g、0.83mmol)、HATU(0.25g、0.66mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、2.8mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(91mg、24%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 678.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.02-3.83 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 5H), 3.11 (t, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.15 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０５４１】
(実施例20)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５４２】
【化１４４】
2021512066.tif 000149
【０５４３】
ステップ1 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン
【０５４４】
【化１４５】
2021512066.tif 000150
【０５４５】
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オール(100g、185mmol)を室温でジクロロメタン(600mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.4L)を加え、混合物を0℃に冷却した。臭化カリウム(13.2g、111mmol)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(2.60g、16.6mmol)を加え、混合物を1分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム溶液(162mL、480mmol、有効塩素8.42%)を一度に加え、混合物を10分間継続的に撹拌した。反応混合物を分離した。有機相を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(100g、100%)。
ステップ2 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-1-モルホリン-ヘキサン-1-オン
【０５４６】
【化１４６】
2021512066.tif 000151
【０５４７】
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン(63g、120mmol)を室温でジクロロメタン(300mL)に溶解し、窒素下0℃に冷却した。モルホリン(20mL、230mmol)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(200mL)、1N希薄塩酸(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及び飽和塩化ナトリウム(100mL)で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=1/3〜2/3)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(45g、61%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:626.4[M+H]+。
ステップ3 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-1-モルホリン-ヘキサン-1,5-ジオン
【０５４８】
【化１４７】
2021512066.tif 000152
【０５４９】
(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-1-モルホリン-ヘキサン-1-オン(45g、72mmol)をトルエン(360mL)に溶解した。DMSO(200mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(83mL、0.50mol)を加え、0℃に冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体(40g、0.25mol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で4時間継続的に撹拌した。反応混合物を水(300mL×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(45g、100%)。
ステップ4 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-5-メチル-1-モルホリン-ヘキサン-1-オン
【０５５０】
【化１４８】
2021512066.tif 000153
【０５５１】
(2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-1-モルホリン-ヘキサン-1,5-ジオン(10.0g、16.0mmol)を室温で無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素下-20℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液(6.0mL、18mmol、3.0mol/L)を滴下添加した。添加完了後、混合物を-20℃で5分間継続的に撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色シロップとして得た(10.3g、100%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:640.3[M+H]+。
ステップ5 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-メチル-1-モルホリン-5-トリメチルシロキシ-ヘキサン-1-オン
【０５５２】
【化１４９】
2021512066.tif 000154
【０５５３】
(2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-5-メチル-1-モルホリン-ヘキサン-1-オン(10.3g、16.1mmol)を室温でジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(3.9g、57mmol)及びトリメチルクロロシラン(6.1mL、48mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を水(100mL×3)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色シロップとして得た(11.3g、99%)。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップ6 1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゼン
【０５５４】
【化１５０】
2021512066.tif 000155
【０５５５】
p-ブロモフェノール(120g、694mmol)を室温でアセトニトリル(500mL)に溶解した。炭酸カリウム(191g、1380mmol)及び臭化ベンジル(86mL、720mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで混合物を水(1.0L)中に注ぎ入れ、酢酸エチル/石油エーテル(容量/容量=1/10、800mL)で抽出した。有機相を水(500mL×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣に石油エーテル(500mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(100mL)で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(160g、88%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 - 7.30 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H).
ステップ7 (4-ベンジルオキシフェニル)マグネシウムブロミド
【０５５６】
【化１５１】
2021512066.tif 000156
【０５５７】
乾燥した500mLの2ツ口フラスコに、マグネシウムチップ(5.3g、220mmol)、ヨウ素(10mg、0.039mmol)を加え、窒素下無水テトラヒドロフラン(200mL)中の1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゼン10mL、1,2-ジブロモエタン(0.5mL)を加えた。反応が開始するまで混合物を加熱し(ヨウ素シードの色が消失した)、次いで残ったテトラヒドロフラン中の1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゼンを約5分間かけて素早く滴下添加した。混合物を10分間更に撹拌し、次いで加熱し、油浴中65℃で1時間撹拌して、表題化合物を灰色がかった黒色溶液として得た(52g)。得られたグリニャール試薬を-10℃に冷却し、次の反応に直接使用した。収率を90%として算出した。
ステップ8 5-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルクロリド
【０５５８】
【化１５２】
2021512066.tif 000157
【０５５９】
5-ブロモ-2-メチル-安息香酸(50.0g、233mmol)を室温でジクロロメタン(400mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)を加え、混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル(30mL、344mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色半固体として得た(55g、100%)。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップ9 5-ブロモ-N-メトキシ-N,2-ジメチル-ベンズアミド
【０５６０】
【化１５３】
2021512066.tif 000158
【０５６１】
5-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルクロリド(55g、236mmol)を室温でジクロロメタン(400mL)に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(35g、359mmol)を加えた。混合物を窒素下0℃に冷却し、トリエチルアミン(98mL、708mmol)を滴下添加した。添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(300mL×2)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(容量/容量=1/3、400mL)に溶解し、水(300mL×2)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で順に洗浄した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(60g、99%)。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップ10 (4-ベンジルオキシフェニル)-(5-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン
【０５６２】
【化１５４】
2021512066.tif 000159
【０５６３】
5-ブロモ-N-メトキシ-N,2-ジメチル-ベンズアミド(42g、163mmol)を室温で無水テトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、次いで-10℃でステップ7にて得られた(4-ベンジルオキシフェニル)マグネシウムブロミド(52g、181mmol)のテトラヒドロフラン中溶液に滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)中に注ぎ入れ、石油エーテル(200mL)でクエンチした。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(容量/容量=1/30、120mL)で摩砕することにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(50g、81%)。
ステップ11 2-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-5-ブロモ-1-メチル-ベンゼン
【０５６４】
【化１５５】
2021512066.tif 000160
【０５６５】
(4-ベンジルオキシフェニル)-(5-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン(40g、105mmol)を、室温でジクロロメタン(150mL)及びアセトニトリル(150mL)の混合溶媒に溶解した。トリエチルシラン(100mL、630mmol)を加えた。混合物を窒素下0℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(26mL、211mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(300mL)を滴下添加してクエンチし、酢酸エチル/石油エーテル(容量/容量=1/10、400mL)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン/石油エーテル(容量/容量)=1/15]により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。油状物に石油エーテル(100mL)を加え、混合物を10分間素早く撹拌した。次いで混合物を濾過し、真空乾固して、表題化合物を白色固体として得た(33.5g、87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
ステップ12 [3-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-マグネシウムブロミド
【０５６６】
【化１５６】
2021512066.tif 000161
【０５６７】
乾燥した250mLの2ツ口フラスコに、室温でマグネシウムチップ(0.19g、7.8mmol)、ヨウ素(10mg、0.039mmol)を加え、窒素下無水テトラヒドロフラン(15mL)中の2-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-5-ブロモ-1-メチル-ベンゼン2mL(2.8g、7.6mmol)を加えた。反応が開始するまで混合物を加熱し(ヨウ素の色が消失した)、次いで残った2-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-5-ブロモ-1-メチル-ベンゼンテトラヒドロフラン溶液を加えた。混合物を65℃の油浴中1時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、表題化合物を茶色がかった黒色溶液として得た(2.4g、80%)。
ステップ13 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-1-[3-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-5-メチル-5-トリメチルシロキシ-ヘキサン-1-オン
【０５６８】
【化１５７】
2021512066.tif 000162
【０５６９】
(2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-5-メチル-1-モルホリン-5-トリメチルシロキシ-ヘキサン-1-オン(3.3g、4.6mmol)を室温で無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素下-10℃に冷却した。ステップ11にて得られた[3-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-マグネシウムブロミド(2.4g、6.1mmol)の無水テトラヒドロフラン中溶液を完全に滴下添加した。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、石油エーテル(20mL)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[EtOAc/PE(容量/容量)=1/15]により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(3.6g、86%)。
ステップ14 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
【０５７０】
【化１５８】
2021512066.tif 000163
【０５７１】
(2R,3S,4S)-2,3,4,6-テトラベンジルオキシ-1-[3-[(4-ベンジルオキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-5-メチル-5-トリメチルシロキシ-ヘキサン-1-オン(3.6g、3.9mmol)を室温でアニソール(40mL)に溶解し、-10℃に冷却した。三塩化アルミニウム(6.6g、49mmol)を混合物に加え、次いでこれを室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)及び飽和塩化ナトリウム(100mL)で順に洗浄した。石油エーテル(100mL)を残渣に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(容量/容量)=3/1〜3/0)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.35g、24%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:373.0[M+H]+。
ステップ15  エチル4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブチレート
【０５７２】
【化１５９】
2021512066.tif 000164
【０５７３】
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-メチル-フェニル]-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール(0.35g、0.94mmol)を室温でジメチルスルホキシド(8mL)に溶解した。水酸化カリウム(0.16g、2.9mmol)を粉体で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、エチル4-ブロモブチレート(0.20g、1.0mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に希釈のため酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×3)で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.38g、83%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:487.1[M+H]+。
ステップ16 4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]酪酸
【０５７４】
【化１６０】
2021512066.tif 000165
【０５７５】
エチル4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブチレート(0.38g、0.78mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解した。水酸化ナトリウム(0.12g、3.0mmol)の水(1mL)中溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。濃塩酸を混合物に滴下添加してpHを4に調整した。残渣を水(5mL)及び酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(0.33g、92%)。
MS(ESI、陽イオン) m/z:459.1[M+H]+。
ステップ17 N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブタンアミド]シクロブチルカルボキサミド
【０５７６】
【化１６１】
2021512066.tif 000166
【０５７７】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]酪酸(0.20g、0.44mmol)を、室温でDMF(0.5mL)及びジクロロメタン(4mL)に溶解した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロブチルカルボキサミド二塩酸塩(0.17g、0.66mmol)、HATU(0.26g、0.65mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(116mg、42%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 626.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
【０５７８】
(実施例21)
N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-[4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]ブタンアミド]シクロヘキシルカルボキサミド
【０５７９】
【化１６２】
2021512066.tif 000167
【０５８０】
4-[4-[[2-メチル-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリヒドロキシ-1-メチル-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル]フェニル]メチル]フェノキシ]酪酸(0.20g、0.44mmol)を、室温でDMF(0.5mL)及びジクロロメタン(4mL)に溶解した。1-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)シクロヘキシルカルボキサミド二塩酸塩(0.19g、0.66mmol)、HATU(0.26g、0.65mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)を順に加えた。混合物を室温で終夜継続的に撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(容量/容量)=10/1〜5/1)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.10g、35%)。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 654.5[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (m, 1H).
【０５８１】
試験項目
1. SGLT1に対する阻害活性の試験
試験目的
以下の方法は、本発明の化合物のSGLT-1に対する阻害活性を決定するのに使用されうる。
【０５８２】
試験材料
14C-AMG溶液は、PerkinElmer社から購入した。カタログ番号NEZ080001MC。
α-メチルグルコシドは、Sigma社から購入した。カタログ番号M9376-100G。
N-メチル-D-グルコサミンは、Sigma社から購入した。カタログ番号M2004-100G。
フロリジンは、Sigma社から購入した。カタログ番号P3449-1G。
96ウェル細胞培養プレートは、Corning社から購入した。カタログ番号3903。
【０５８３】
試験方法
Mock-トランスフェクトFIP-in CHO細胞(3×104細胞)及び発現ヒトSGLT1 CHO細胞をそれぞれ、96ウェルプレートに播種した。細胞を12時間インキュベートした。96-ウェルプレートの各ウェルを150μLのナトリウム不含緩衝液で1回洗浄した。各ウェルに、異なる濃度の被験化合物及び0.5μM [14C]-AMGを含む50μLのナトリウム含有緩衝液を添加した。インキュベーション混合物を37℃で1時間インキュベートした。各ウェルに、150μLの予冷したナトリウム不含緩衝液を添加して、反応を終結した。細胞ペレットをナトリウム不含緩衝液で3回洗浄し、ウェル中の残留液体を除去した。各ウェルに、20μLの予冷した100mM NaOHを添加した。96ウェルプレートを900rpmで5分間振動させた。シンチレーション液(80μL)を各ウェルに添加し、次いで600rpmで5分間振動させた。液体シンチレーションを使用して、14C-AMGの量を定量的に検出した。結果をtable 1(表1)に示す。
【０５８４】
【表１】
2021512066.tif 000168
【０５８５】
試験結果は、本発明の化合物がSGLT1に対して有意な阻害効果をもつことを示す。
【０５８６】
2. 経口グルコース負荷試験及び尿グルコース排泄試験
試験目的
以下の方法を使用して、本発明の化合物の経口グルコース負荷及び糖尿排泄の改善に対する効果を評価した。
【０５８７】
試験材料
グルコースは、Cheng Du Kelong Chemical Reagent Company社から購入した。
Roche Biochemical Analyzer:尿糖検出用
Roche Excellence Blood Glucose Detector:血中グルコース検出用
【０５８８】
試験方法1:
終夜15時間絶食後に、C57BL/6マウスの質量及び空腹時血中グルコースレベルを測定した。マウスを、それらの質量及び空腹時血漿グルコースレベルによってグループ分けした。各試験群に、対応する試験化合物を1mg/Kgの用量で1回強制経口投与し、ブランク対照群には溶媒を投与した。15分後、各群の血中グルコースレベル(すなわち、0点血中グルコース)を測定し、各群に直ちにグルコース(2.5g/kg)を1回強制経口投与した。グルコース投与の15、30、60及び120分後に、血液をC57BL/6マウスの尾静脈から採取し、血中グルコースレベルを血中グルコース計器で連続測定した。糖負荷の120分後以内の血糖曲線下面積の減少率(AUCGlu 0〜120分)を計算した。
【０５８９】
120分時点における血中グルコースレベルを測定した後、各群を代謝ケージに入れ、薬物投与後の2.25時間〜6時間及び6時間〜24時間の期間に、代謝ケージを単位として尿を回収した。各点における各代謝ケージの尿量を記録した。マウスに、尿回収の期間中、食物及び水を自由摂取で与えた。尿を回収し、遠心して、上澄みを得た。各時点におけるC57BL/6マウスの尿グルコース濃度を自動生化学分析装置で決定した。
【０５９０】
試験方法2:
終夜15時間絶食後に、雄性SDラットの質量及び空腹時血中グルコースレベルを測定した。ラットを、それらの質量及び空腹時血漿グルコースレベルによってグループ分けした。各試験群に、対応する試験化合物を1mg/Kgの用量で1回強制経口投与し、ブランク対照群には溶媒を投与した。30分後、各群の血中グルコースレベル(すなわち、0点血中グルコース)を測定し、次いで、各群に直ちにグルコース(4.0g/kg)を1回強制経口投与した。グルコース投与の15、30、60分後に、血液をC57BL/6マウスの尾静脈から採取し、血中グルコースレベルを血中グルコース計器で連続測定した。糖負荷の120分後以内の血糖曲線下面積の減少率(AUCGlu 0〜60分)を計算した。
【０５９１】
60分時点における血中グルコースレベルを測定した後、各群を代謝ケージに入れ、薬物投与後の1.5時間〜24時間及び24時間〜48時間の期間に、代謝ケージを単位として尿を回収した。各点における各代謝ケージの尿量を記録した。尿を回収し、遠心して、上澄みを得た。マウスに、尿回収の期間中、食物及び水を自由摂取で与えた。各時点におけるSDラットの尿グルコース濃度を自動生化学分析装置で決定した。結果をtable 2(表2)に示す。
【０５９２】
【表２】
2021512066.tif 000169
【０５９３】
試験結果は、本発明の化合物が血糖レベルを低減させることに対して顕著な効果をもつことを示す。
【０５９４】
試験結果は、本発明の化合物が尿糖排泄を促進させることに対して顕著な効果をもつことを示す。
【０５９５】
3. 静脈内及び経口定量後の本発明の化合物の薬物動態評価
試験目的
以下の試験を使用して、動物における本発明の化合物の薬物動態特性を評価した。
【０５９６】
試験方法
終夜15時間絶食後に、SDラットの質量を測定した。ラットをそれらの質量によってグループ分けした。試験化合物を、5%DMSO及び5%Koliphor HS 15及び90%食塩水媒体に溶解することによって投与した。静脈内投与実験群では、試験動物に1mg/kg、2mg/kg又は5mg/kgの用量で投与した。経口投与実験群では、試験動物に5mg/kgの用量で投与した。次いで、静脈血(約0.2mL)を薬物投与の0.083時間前に採取し、薬物投与の0.083(静脈内投与群のみ)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、及び24時間後に採取し、EDTAK2抗凝血薬チューブに入れ、21,000rpmで2分間遠心した。血漿を回収し、LC/MS/MS分析するまで-20℃又は-70℃で貯蔵した。薬物血漿中濃度を各時点で測定した。薬物動態パラメーターをWinNonlin 6.3ソフトウェア非コンパートメントモデルの方法によって計算し、薬物-時間曲線を作製した。
【０５９７】
試験結果は、本発明によって提供された化合物が、静脈内投与又は経口投与のとき優れた薬物動態特性を示すことを明らかにする。
【０５９８】
本明細書の説明において、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「実施例」、「具体例」、又は「いくつかの実施例」等の指示用語は、実施形態又は実施例と関連させて記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性は、本開示の少なくとも1つの実施形態又は実施例に含まれることを意味する。本明細書において、上記の用語の概略図は、必ずしも同じ実施形態又は実施例に向けられているとは限らない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、いずれか適当な様式で1つ又は複数の実施形態又は実施例で組み合わされうる。更に、当業者は、異なる実施形態、実施例、又はそれらの特徴が互いに矛盾していない限り、それらを統合し、組み合わせることができる。
【０５９９】
説明に役立つ実施形態を示し、説明してきたが、上記の実施形態が本開示を限定するように解釈されることはあり得ず、実施形態において、変更、代替、及び修正を本開示の精神、原理及び範囲から逸脱することなく行うことができることは当業者によって理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月24日(2020.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグ
【化１】
2021512066.tif 000178
[式中、
Lは、C1〜8アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜8アルキレンであり、C1〜8アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R2は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1 -6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3は、H、D、CN、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は3〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオール、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、及び3〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3は結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は3〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び3〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R4は、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜8員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキレン、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R5及びR6のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜8員ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、3〜6員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜8員ヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR5及びR6はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、5員ヘテロシクリル環又は6員ヘテロシクリル環を形成し、5員ヘテロシクリル環及び6員ヘテロシクリル環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、若しくはC1〜6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9は、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、又はC1〜6アルコキシであり、
R7及びR8のそれぞれは独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール又は(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキレン、3〜8員ヘテロシクリル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、5〜8員ヘテロアリール、及び(5〜8員ヘテロアリール)-C1〜4アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8はそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環を形成し、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環、又は5〜8員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、若しくはC1〜6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
nは、0、1、2又は3である]。
【請求項２】
式(II)を有する、請求項1に記載の化合物。
【化２】
2021512066.tif 000179
【請求項３】
Lが、C1〜6アルキレン又は-Y-Z-であり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、C1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンは非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Lが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、又は-Y-Z-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-及び-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
Yは、-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり、
Zは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-であり、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、又は-CH2(CH2)4CH2-のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピル-メチレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R9が、H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、又はエトキシである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3が、H、D、CN、=O、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、C3〜6炭素環及び5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
R3が、H、D、CN、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は5〜6員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5〜6員ヘテロシクリルのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR2及びR3が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環を形成し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又は5〜6員ヘテロ環式環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、H、D又は-OR4aであり、
R4aは、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル-C1〜2アルキレン、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R7及びR8のそれぞれが独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロシクリル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜2アルキレン、5〜6員ヘテロアリール、又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、C3〜6炭素環、5〜6員ヘテロシクリル環、C6〜10芳香族環又は5〜6員ヘテロアリール環のそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、若しくはC1〜4ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7及びR8のそれぞれが独立して、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンであり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3〜6シクロアルキル-C1〜2アルキレン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(5〜6員ヘテロシクリル)-C1〜2アルキレン、フェニル、フェニル-C1〜2アルキレン、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜2アルキレンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されており、
或いはR7及びR8がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ベンゼン環、フラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、1,3,5-トリアジン、チアゾール、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンのそれぞれは独立して、非置換であり、又はD、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、トリフロオロメトキシ、若しくはジフルオロメトキシから独立して選択される1、2、3若しくは4つの置換基で置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)又は式(IV)を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2021512066.tif 000180
【請求項１２】
以下の構造の1つ
【化４−１】
2021512066.tif 000181
【化４−２】
2021512066.tif 000182
【化４−３】
2021512066.tif 000183
【化４−４】
2021512066.tif 000184
【化４−５】
2021512066.tif 000185
を有する請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、二量体、三量体、若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組合せを更に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
1種又は複数の追加の治療剤を更に含み、追加の治療剤は、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、食欲抑制薬、脂質低下剤、又はそれらの組合せから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病剤及び抗高血糖剤のそれぞれが独立して、SGLT2阻害剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト、αP2阻害剤、PPARα/γ二重活性化剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グリニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1阻害剤、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、又はそれらの組合せから選択され、抗肥満薬が、中枢作用型抗肥満剤、MCH受容体アンタゴニスト、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、脳-腸管ペプチドアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、β3アゴニスト、11β-HSD1阻害剤、DGAT-1阻害剤、ペプチド食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、摂食阻害剤、又はそれらの組合せから選択され、脂質低下薬が、MTP阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、β酪酸脂質低下薬、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸ナトリウムイオン/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、ナイアシン脂質低下薬、胆汁酸キレート剤、又はそれらの組合せから選択され、或いは脂質低下薬が、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、又はそれらの組合せから選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
SGLT1を阻害し、又は腸内環境を改善し、或いは疾患を予防若しくは処置し、疾患の症状を和らげ、又は疾患の進行若しくは発症を遅延させる際に使用するためのものであり、疾患は、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、うっ血性心不全、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、腎不全、血中濃度に伴う障害、便秘症又は高血圧症であり、糖尿病合併症は、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー又は糖尿病性腎症であり、高脂質血症は高トリグリセリド血症である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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