(57)【要約】  本発明は、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法。
【請求項２】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する方法。
【請求項３】
方法が、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する方法。
【請求項４】
方法が、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるクローン病を処置する方法。
【請求項５】
方法が、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する方法。
【請求項６】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を各々の患者に投与することを含む、以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する方法。
【請求項７】
患者の各々が６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する方法であって、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を該患者の各々に投与することを含む、方法。
【請求項８】
患者の各々が６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の症状を低下又は阻害するための方法であって、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を該患者の各々に投与することを含む、方法。
【請求項９】
患者の各々が６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）及びｍＥＳＳ（修正された内視鏡的スコア）≧２を有し、かつ以前の治療で失敗している、請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記以前の療法が生物製剤治療若しくは小分子治療又はその両方を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
生物製剤治療が抗ＴＮＦ抗体を用いた処置を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
生物製剤治療が、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、又はベドリズマブの１つ又は複数を用いた処置を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
小分子療法がトファシチニブを用いた処置を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＩＬ−３６Ｒを、静脈内、皮下、腹腔内、又は鼻腔内を含む投与の経路により投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の哺乳動物又は患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の哺乳動物又は患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の哺乳動物又は患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が：ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法：
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
【請求項２１】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法：
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は  
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は  
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は  
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【請求項２２】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法：
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖。
【請求項２３】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量として投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
導入用量が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１２００mgの前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
１つ、２つ、又は３つの導入用量を投与する、請求項２３〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
２つ又は３つの導入用量を４週間間隔で投与する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
維持用量が１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
１つ、２つ、又は３つの維持用量を患者に投与し、第１の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する、請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２〜８週間、４〜６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、第２の維持用量を、該第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
導入用量を静脈内投与し、維持用量を静脈内又は皮下投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法であって、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１つ又は複数の導入用量において及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量において投与する、方法。
【請求項３２】
導入用量が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１，２００mgの前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
１つ、２つ、又は３つの導入用量を投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
２又は３つの導入用量を４週間間隔で投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
維持用量が、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
１つ、２つ、又は３つの維持用量を患者に投与し、第１の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２〜８週間、４〜６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、第２の維持用量を、該第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
導入用量を静脈内投与し、維持用量を静脈内又は皮下投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
哺乳動物又は患者が、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＬ−３６Ｒ抗体が、本明細書中に開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物又は患者が、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）を維持するか；或いは１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を維持するか；或いは１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を維持する；或いは１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善されたＩＢＤＱスコアを維持するか；或いは１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を維持する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
改善された効果が、プラセボを用いるよりも、前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
改善された効果が、最後の維持用量の投与後の４〜１２週間にわたり維持される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
改善された症状が、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む、請求項４４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
【０００２】
本願は、米国仮特許出願第６２／６４２，６４１号（２０１８年３月１４日出願）、第６２／７２９，５１１号（２０１８年９月１１日出願）、及び第６２／７４３，７７８号（２０１８年１０月１０日出願）への優先権を主張し、その各々の内容全体を、本明細書において十分に記載されているかのように、本明細書により、参照により本明細書に援用する。
【０００３】
配列リスト
【０００４】
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式において提出された配列リストを含み、その全体において、本明細書により、参照により援用する。前記ＡＳＣＩＩの複写（２０１９年３月５日に作成）を０９−０６８１−ＵＳ−４−２０１９−０３−０８−ＳＬ．ｔｘｔと名付け、１４６，０５５バイトのサイズである。
【０００５】
発明の技術分野
【０００６】
本発明は、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた炎症性腸疾患の処置に関する。本発明は更に、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた、中等度から重度の炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）の処置に関する。本発明は更に、以前の治療で失敗している患者における、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた、中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）の処置に関する。
【背景技術】
【０００７】
背景
【０００８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管の慢性炎症を含む障害を記載するために使用される包括的な用語である。ＩＢＤの種類は潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、例えば、慢性下痢、血便、及び腹痛の主要な症状により特徴付けられる慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。それは、ヨーロッパ及びアメリカにおいてそれぞれ２４．３及び１９．２症例／１０万人／年の推定発生率を有し、継続的に上昇する有病率を招く。ＵＣは、臨床的には腹痛、発熱、及び血液又は粘膜を含む下痢により、並びに病理学的には胃腸粘膜における炎症性病変により特徴付けられる。炎症性病変は、特徴的には回腸末端より遠位に、経壁性炎症を伴わず、粘膜及び粘膜下への病変の限局により生じる。ＵＣは典型的には、再発及び寛解の経過が続き、実質的な急性及び長期の罹患率及び増加した死亡率に関連付けられる。ＵＣのための薬物治療の主力は、経口投与されるアミノサリチル酸、グルココルチコイド、経口免疫抑制薬剤のアザチオプリン及び６−メルカプトプリン、並びにＴＮＦアンタゴニストである。軽度のＵＣを伴う患者において、５−ＡＳＡは導入及び維持処置のために安全で有効である。グルココルチコイド、免疫抑制剤、ＴＮＦアンタゴニスト、及びより最近ではベドリズマブが、中等度から重度の疾患を伴う患者のために確保されており、患者らにおいて、薬物治療の主要な目標は、活動性疾患の徴候及び症状からの寛解を誘導し、その後に維持することである。
【０００９】
中等度／重度ＵＣの生物学的処置は、患者の約３分の１に関連付けられ、各々が一次又は二次の無応答を伴い失敗する。また、処置は、安全性及び忍容性の問題に起因して限定されうる。従って、治療上の進歩にもかかわらず、現在の治療標準と比較し、改善された安全性及び有効性プロファイルを伴う新たな処置選択肢についての重要で、満たされていない医学的ニーズが残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
【００１１】
本発明は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病を含む）を処置するための、第一、第二、第三、又は後続選択治療としてＩＬ−３６Ｒに結合するバイオ医薬、特に抗体を提供することにより、上のニーズに対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法に関する。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する方法に関する。
【００１４】
第３の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する方法に関する。
【００１５】
第４の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるクローン病を処置する方法に関する。別の関連する態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する方法に関する。
【００１６】
第５の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法であって、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量において投与する、方法に関する。
【００１７】
第６の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与することを含む、以前の治療で失敗している成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関する。
【００１８】
第７の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含む、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法であって、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、方法に関する。
【００１９】
第８の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含む、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）の症状を低下又は阻害するための方法であって、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、方法に関する。
【００２０】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）及びｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、かつ以前の治療で失敗している。
【００２１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。
【００２２】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、以前の治療は、生物製剤治療若しくは小分子治療又はその両方を含む。関連する実施形態では、生物製剤治療は、ＴＮＦアンタゴニストを用いた処置を含む。関連する実施形態では、生物製剤治療は、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、又はベドリズマブの１つ又は複数を含む。別の関連する実施形態では、小分子治療は、トファシチニブを用いた処置を含む。
【００２３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒを、静脈内、皮下、腹腔内、又は鼻腔内を含む投与の経路により投与する。
【００２４】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００２５】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義）を処置の１２週目に達成する。
【００２６】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００２７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は：ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【００２８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
【００２９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【００３０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖。
【００３１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量において投与する。関連する実施形態では、導入用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１２００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。別の関連する実施形態では、１つ、２つ、又は３つの導入用量を投与する。別の関連する実施形態では、２つ又は３つの導入用量を４週間間隔で投与する。別の関連する実施形態では、維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。別の関連する実施形態では、１つ、２つ、又は３つの維持用量を患者に投与し；ここで、第１の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する。別の関連する実施形態では、第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２〜８週間、４〜６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、及び第２の維持用量を、前記の第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する。別の関連する実施形態では、導入用量を静脈内に投与し、並びに維持用量を静脈内及び／又は皮下に投与する。
【００３２】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、（ａ）０週目、４週目、及び８週目に静脈内注射又は注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量を哺乳動物又は患者に投与することを含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、１５０mg、２００mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１，２００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｂ）例えば、１４週目、１８週目、及び２２週目に静脈内注射又は注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の３つの用量を哺乳動物又は患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、６００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｃ）８週間間隔で皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量を、例えば、８週間間隔で、例えば、２６週目、３４週目、４２週目、及び５０週目に皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の４つの用量を哺乳動物又は患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量は、１５０mgの抗体を含む。
【００３３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書中に開示する）は、本発明の態様のいずれか１つに従った哺乳動物又は患者への投与のために、安定な医薬製剤中に存在する（同時係属中の米国仮出願第６２／８１５，４０５号において記載されるとおり。２０１９年３月８日に出願され、その内容全体を、その全体において、本明細書により、参照により本明細書中に援用する）。
【００３４】
一実施形態では、本明細書中に記載する態様のいずれかに従った処置の方法は、約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（本明細書中に開示する）、約２０mM〜約８０mMの医薬的に許容可能な緩衝液（例、酢酸緩衝液）、約１００mM〜約２５０mMの医薬的に許容可能な等張化剤（例、スクロース）、約０mM〜約８０mMの医薬的に許容可能な安定化剤（例、アルギニン）又はその医薬的に許容可能な塩、約０〜約１５０mMの医薬的に許容可能な塩（例、塩化ナトリウム）、及び医薬的に許容可能な界面活性剤（例、ポリソルベート２０）（約０g/L〜約１．５g/Lの量中）を含む治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与することを含み、ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する、又は哺乳動物におけるクローン病を処置する、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下若しくは阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、水性医薬製剤のｐＨは約５〜約７である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【００３５】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、哺乳動物又は患者を、例えば、臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳ≦４）に達するとして定義される、深い寛解について評価する。一実施形態では、最初の孤発性回腸炎を伴う患者について、内視鏡的寛解をＣＤＥＩＳ≦２により定義する。
【００３６】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコア及び７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。
【００３７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、哺乳動物又は患者を、臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）について評価する。
【００３８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する。関連する実施形態では、臨床的寛解は、最後の維持用量の投与後の４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、又は２０週間まで維持される。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善されたＩＢＤＱスコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を維持する。関連する実施形態では、改善された効果をプラセボと比較する。関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。
【００３９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のパーセンテージは、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。関連する実施形態では、改善された症状は、１つ又は複数の維持用量の投与後の４０、４４、４８、又は５２週間まで維持される。関連する実施形態では、改善された症状は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。
【００４０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。上の態様のいずれかに関連する実施形態では、改善された効果は、最後の維持用量の投与後の４〜１２週間にわたり維持される。
【００４１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
【００４６】
本発明は、従って、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）の処置に関する。本発明は更に、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた、中等度から重度の炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）の処置に関する。本発明は更に、以前の治療で失敗している患者における、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を用いた中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）の処置に関する。
【００４７】
この理論により制約されることを望まないが、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−３６Ｒに結合し、このように、ＩＬ−３６アゴニストの結合を妨げ、そのようにする際、ＩＬ−３６Ｒから炎症性メディエーターへのシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断すると考えられている。本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号明細書又は国際公開第２０１３／０７４５６９号において開示されており、それらの各々の内容全体を、参照により本明細書中に援用する。
【００４８】
ＩＬ−３６Ｒはまた、ＩＬ−１ＲＬ２及びＩＬ−１Ｒｒｐ２として公知である。アゴニストのＩＬ−３６リガンド（α、β、又はγ）は、ＩＬ−３６受容体と会合することによりシグナル伝達カスケードを開始し、それは次に、ＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）とヘテロ二量体を形成することが報告されている。ＩＬ−３６アンタゴニストリガンド（ＩＬ−３６ＲＡ／ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ−３８／ＩＬＦ１０）は、シグナル伝達カスケードを阻害する。
【００４９】
定義
【００５０】
用語「約」は、一般的に、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量についての許容可能な誤差又は変動の程度を意味するものとする。典型的な、例示的な誤差又は変動の程度は、所与の値又は値の範囲の５%以内又は３%以内又は１%以内である。例えば、「約１００」という表現は、１０５及び９５又は１０３及び９７又は１０１及び９９、並びにその間の全ての値（例、９５〜１０５の範囲については９５．１、９５．２など；又は９７〜１０３の範囲については９７．１、９７．２など；９９〜１０１の範囲については９９．１、９９．２など）を含む。本明細書中に与える数値は、他に記述しない限り概算値であり、明示的に記述していない場合、用語「約」を推論することができることを意味する。
【００５１】
「医薬製剤」又は「製剤」は、プロセス、しかし、また、活性薬物又は薬剤を化学物質と組み合わせて最終的な医薬品産物又は薬物産物を産生するプロセスの産物を指し、最終的な製剤は、従って、医薬品産物、例えば液体、粉末、又は組成物などを指す。従って、一実施形態では、医薬製剤は医薬組成物である。
【００５２】
「医薬組成物」は、この文脈において、活性成分の生物学的活性が明解に有効であることを可能にするような形態であり、及び、それは、組成物が投与されうる被験者に有意に毒性である追加の成分を含まない液体又は粉末調製物を指す。そのような組成物は無菌である。「粉末」は、非経口使用のためのフリーズドライ又は凍結乾燥又は噴霧乾燥された医薬組成物を指す。粉末は、典型的には水中で再構成又は溶解させる。凍結乾燥は、産物を凍結し、圧力を下げて、次に昇華により氷を除去することを含む低温脱水プロセスである。フリーズドライは、加工において使用される低い温度のため、高品質の産物をもたらす。十分に開発された凍結乾燥製剤については、産物の形状及び外観は長期間にわたり維持され、再水和産物の品質は優れている。噴霧乾燥は、高温ガスを用いて急速に乾燥することにより、液体又はスラリーから乾燥粉末を産生する別の方法であり、一貫した粒子サイズ分布を達成する目標を伴う。
【００５３】
本明細書中で使用するように、用語「導入用量」、「維持用量」は、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与の時間的な順序を指す。このように、「導入用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（また、「ベースライン用量」として言及する）である；それはまた、「初回用量」として言及しうる。「維持用量」は、導入用量の後に投与される用量であって、それはまた、「後続用量」として言及しうる。用語「導入用量」はまた、静脈内投与される最初の処置用量を指す。このように、用語「導入用量」はまた、「静脈内用量」として言及しうる。導入用量、維持用量は全て、同じ量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含みうるが、しかし、一般的に、投与される抗体の量、投与の様式、又は投与の頻度の点で互いに異なりうる。一実施形態では、導入用量は維持用量と等しい、又はそれより大きい。「初回用量」又は「静脈内用量」として互換的に言及されうる「導入用量」は、単回用量又は、或いは、一連の用量でありうる。維持用量はまた、それが導入用量の後に皮下投与される場合、「後続用量」又は単に「皮下用量」として言及しうる。維持用量は、単回用量又は、或いは、患者又は哺乳動物に皮下又は静脈内投与される一連の用量でありうる。
【００５４】
特定の実施形態では、導入／初回／静脈内用量及び維持／後続／皮下用量中に含まれる抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の量は、処置の過程の間に互いに変動する。特定の実施形態では、１つ又は複数の初回／導入／静脈内用量は各々、抗体又はその抗原結合断片の第１の量を含み、１つ又は複数の維持／後続／皮下用量は各々、抗体又はその抗原結合断片の第２の量を含む。一部の実施形態では、抗体又はその断片の第１の量は、抗体又はその抗原結合断片の第２の又はその後続の量の１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、又は５×である。特定の実施形態では、１つ又は複数（例、１、２、３、４、若しくは５つ又はそれ以上）の初回用量を、処置レジメンの開始時に「負荷用量」又は「先行用量」として投与し、その後により少ない頻度で投与される後続用量（例、「維持用量」）が続く。一実施形態では、導入用量、初回用量、又は静脈内用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体である。一実施形態では、維持用量、後続用量、又は皮下用量は、約１５０mg、１８０mg、２２５mg、２７０mg、又は３００mgである。別の実施形態では、維持用量又は後続用量は、導入用量又は初回用量の後の少なくとも４週目に投与する。
【００５５】
本明細書中で使用するように、「緩衝液」は、その酸−塩基共役成分の作用によるｐＨにおける変化に抵抗する緩衝溶液を指す。本明細書中の「ｐＨ」は、室温での組成物の酸性度又は塩基性度を指す。組成物のｐＨを測定するための標準的な方法は、当業者に公知である。典型的には、ｐＨの測定は、機器を較正すること、十分に混合された試料中に電極を配置すること、及び次にｐＨメーターから直接的にｐＨを読み取ることからなる。本発明の例示的な緩衝液は、酢酸、クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、リン酸、及びＴｒｉｓを含む。
【００５６】
本明細書中で使用するように、用語「等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」又は「等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）」又は「等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｅｒ）」は、塩（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム）又は糖（  例、スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール、又はデキストロース）を含む、身体において血清の浸透圧と等価の浸透圧を提供する物質を指す。また、溶液中に存在する糖は、タンパク質のための抗凍結剤として作用し、それによって原薬を、損傷を伴わずに凍結することができる。これによって、薬物産物の充填前での原薬の凍結形態での輸送及び長期保存が可能になる。本発明の例示的な等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム（塩）及び／又はスクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール、又はデキストロース（糖）を含む。
【００５７】
本明細書中で使用するように、用語「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）」又は「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、医薬製剤中の有効成分の安定性に寄与する物質を指す。本発明の例示的な安定化剤は、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５８】
本明細書中で使用するように、用語「界面活性剤」は、それらが溶解している液体の表面張力を低下させる傾向がある物質を指す。本発明の例示的な界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む。
【００５９】
第１の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法に関する。
【００６０】
第２の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する方法に関する。
【００６１】
第３の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する方法に関する。
【００６２】
第４の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるクローン病を処置する方法に関する。
【００６３】
第５の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法であって、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量において投与する、方法に関する。
【００６４】
第６の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与することを含む、以前の治療で失敗している成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関する。
【００６５】
第７の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含む、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法であって、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、方法に関する。
【００６６】
第８の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含む、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）の症状を低下又は阻害するための方法であって、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、かつ以前の治療で失敗している、方法に関する。
【００６７】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）及びｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、かつ以前の治療で失敗している。
【００６８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。
【００６９】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、以前の治療は、生物製剤治療若しくは小分子治療又はその両方を含む。関連する実施形態では、生物製剤治療は、ＴＮＦアンタゴニストを用いた処置を含む。関連する実施形態では、生物製剤治療は、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、又はベドリズマブの１つ又は複数を用いた処置を含む。別の関連する実施形態では、小分子治療は、トファシチニブを用いた処置を含む。
【００７０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒは、静脈内、皮下、腹腔内、又は鼻腔内を含む投与の経路により投与する。
【００７１】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００７２】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００７３】
第６〜８の態様に関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００７４】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量において投与する。関連する実施形態では、導入用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１２００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。別の関連する実施形態では、１つ、２つ、又は３つの導入用量を投与する。別の関連する実施形態では、２つ又は３つの導入用量を４週間間隔で投与する。別の関連する実施形態では、維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。別の関連する実施形態では、１つ、２つ、又は３つの維持用量を患者に投与し；ここで、第１の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する。別の関連する実施形態では、第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２〜８週間、４〜６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、及び第２の維持用量を、前記の第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する。別の関連する実施形態では、導入用量を静脈内に投与し、並びに維持用量を静脈内及び／又は皮下に投与する。
【００７５】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、（ａ）０週目、４週目、及び８週目に静脈内注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量を哺乳動物又は患者に投与することを含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、１５０mg、２００mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１，２００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｂ）例えば、１４週目、１８週目、及び２２週目に静脈内注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の３つの用量を哺乳動物又は患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、６００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｃ）８週間間隔で皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量を、例えば、８週間間隔で、例えば、２６週目、３４週目、４２週目、及び５０週目に皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の４つの用量を哺乳動物又は患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量は、１５０mgの抗体を含む。
【００７６】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、哺乳動物又は患者を、例えば、臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳ≦４）に達するとして定義される、深い寛解について評価する。一実施形態では、最初の孤発性回腸炎を伴う患者について、内視鏡的寛解をＣＤＥＩＳ≦２により定義する。
【００７７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコア及び７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。
【００７８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、哺乳動物又は患者を、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）について評価する。
【００７９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を維持する維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善されたＩＢＤＱスコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を維持する。関連する実施形態では、改善された効果をプラセボと比較する。関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。
【００８０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のパーセンテージは、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。関連する実施形態では、改善された症状は、１つ又は複数の維持用量の投与後の４０、４４、４８、又は５２週間まで維持される。関連する実施形態では、改善された症状は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。
【００８１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、改善された効果は、ププラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。
【００８２】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、改善された効果（寛解又は改善された症状を含む）は、ＢＩ６５５１３０の最後の維持用量の投与後の４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間にわたり持続する。
【００８３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【００８７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、（ａ）０週目、４週目、及び８週目に静脈内注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量を患者に投与することを含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、１５０mg、２００mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１，２００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｂ）例えば、１４週目、１８週目、及び２２週目に静脈内注入により患者に抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の３つの用量を投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、６００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｃ）８週間間隔で皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量を、例えば、８週間間隔で、例えば、２６週目、３４週目、４２週目、及び５０週目に皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の４つの用量を患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量は、１５０mgの抗体を含む。
【００８８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、患者を、例えば、臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳ≦４）に達するとして定義される、深い寛解について評価する。一実施形態では、最初の孤発性回腸炎を伴う患者について、内視鏡的寛解をＣＤＥＩＳ≦２により定義する。
【００８９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、（ａ）０週目、４週目、及び８週目に静脈内注入により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量を患者に投与することを含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の用量は、２２５mg又は６００mgの抗体を含む。一実施形態では、方法は、（ｂ）８週間間隔で皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量を、例えば、８週間間隔で、例えば、２６週目、３４週目、４２週目、及び５０週目に皮下注射により抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の４つの用量を患者に投与することを更に含み、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１つ又は複数の用量は、１５０mgの抗体を含む。
【００９０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、８週間間隔で１５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を皮下注射により患者に投与することを含む。
【００９１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の少なくとも１つの導入用量を患者に投与することを含み、ここで、前記の導入用量は、２２５〜１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、例えば、３００〜１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。別の実施形態では、導入用量は、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、１つ、２つ、又は３つの導入用量を患者に投与する。一実施形態では、２つ又は３つの導入用量を、例えば、４週間間隔で投与する。一実施形態では、導入用量を静脈内注入により投与する。
【００９２】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は２２５mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９４】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は４５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９５】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９６】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は７５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は９００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、導入用量は１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、３つの導入用量を４週間間隔で患者に投与する。
【００９９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の少なくとも１つの追加の導入用量を、上の最後の導入用量の後に患者に投与する。一実施形態では、追加の導入用量は、２２５〜１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、例えば、３００〜１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、追加の導入用量は、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１，２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、１つ、２つ、又は３つの追加の導入用量を患者に投与する。一実施形態では、２つ又は３つの追加の導入用量を、例えば、４週間間隔で投与する。一実施形態では、追加の導入用量を静脈内注入により投与する。
【０１００】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを有する。
【０１０１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、患者は、１つ又は複数の導入用量の投与後に臨床的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、１つ又は複数の導入用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。一実施態様では、患者は、１つ又は複数の導入用量の投与後に７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成する。一実施形態では、患者は、１つ又は複数の導入用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコア及び７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成する。
【０１０２】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明は、上に又は本明細書中に記載する抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与することを含む、患者における潰瘍性大腸炎又はクローン病の臨床的寛解を誘導するための方法を更に提供する。
【０１０３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明は、上に又は本明細書中に記載する抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与することを含む、患者における潰瘍性大腸炎又はクローン病への臨床応答を誘導するための方法を提供する。
【０１０４】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、方法は、最後の導入用量を投与した後に、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の第１の維持用量を患者に投与し、前記の第１の維持用量を投与した後の４〜１２週間に、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することを更に含む。一実施形態では、第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２〜８週間、例えば、４〜６週間、例えば、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与する。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量を、第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に患者に投与する。
【０１０５】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、第１の維持用量は、１５０〜３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、第１の維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、第１の維持用量は、１８０mg又は２７０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１０６】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５０〜３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１８０mg又は２７０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１０７】
一実施形態では、第１の維持用量及び少なくとも１つの追加の維持用量は、１５０〜３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、第１の維持用量及び少なくとも１つの追加の維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、第１の維持用量及び少なくとも１つの追加の維持用量は、１８０mg又は２７０mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１０８】
一実施形態では、維持用量を皮下注射により投与する。
【０１０９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、維持用量は１５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、４週間間隔で患者に投与する。一実施形態では、維持用量は１５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、８週間間隔で患者に投与する。一実施形態では、維持用量は２２５mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、８週間間隔で患者に投与する。一実施形態では、維持用量は２２５mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、１２週間間隔で患者に投与する。一実施形態では、維持用量は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、８週間間隔で患者に投与する。一実施形態では、維持用量は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、１２週間間隔で患者に投与する。
【０１１０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する。一実施形態では、患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。一実施態様では、患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。一実施形態では、患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に１５０未満のＣＤＡＩスコア及び７５と等しい又はそれ未満のＰＲＯ−２スコアを維持する。
【０１１１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１１２】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１１３】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１１４】
本発明に従った用量及び用量レジメンの代表的な例を表１中に開示する。
【表１】
2021517577.tif 000002
2021517577.tif 000003
2021517577.tif 000004
【０１１５】
一実施形態では、１つ、２つ、又は３つの導入用量を、表１中に記載する用量レジメンにおいて患者に投与する。
【０１１６】
本発明に従った用量及び用量レジメンの追加の代表的な例を以下に記載する。これらの例では、第１の維持用量を、最後の導入用量後の４週間に患者に投与する投与する。第１の維持用量を、最後の導入用量後の２週間、６週間、又は８週間に投与することも本発明において熟慮する。
【０１１７】
例えば、本発明の文脈において、導入用量を、第０週、第４週、及び第８週目に患者に投与し、その後に、第１２週目での第１の維持用量、第１６週目での第２の維持用量、２０週目での第３の維持用量など、維持用量間の４週間の投薬間隔で続く。一実施形態では、導入用量は、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、維持用量は、１５０mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１１８】
例えば、本発明の文脈において、導入用量を、第０週、第４週、及び第８週目に患者に投与し、その後に、第１２週目での第１の維持用量、第２０週目での第２の維持用量、２８週目での第３の維持用量など、維持用量間の８週間の投薬間隔で続く。一実施形態では、導入用量は、２００mg、４５０mg、６００mg、９００mg、又は１２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１１９】
例えば、本発明の文脈において、導入用量を、第０週、第４週、及び第８週目に患者に投与し、その後に、第１２週目での第１の維持用量、第２４週目での第２の維持用量、３６週目での第３の維持用量など、維持用量間の１２週間の投薬間隔で続く。一実施形態では、導入用量は、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０mg、９００mg、又は１２００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。一実施形態では、維持用量は、２２５mg又は３００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１２０】
一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書中で開示する）は、本明細書中に記載する態様のいずれか１つに従った哺乳動物又は患者への投与のために適切である医薬製剤中に存在している（同時係属中の米国仮出願第６２／８１５，４０５号、２０１９年３月８日出願、その内容全体を、その全体において、本明細書により、参照により本明細書中に援用する）。
【０１２１】
別の実施形態では、製剤は、治療量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（本明細書中に開示する）及び以下を含む：
ｉ）医薬的に許容可能な緩衝液；又は
ｉｉ）医薬的に許容可能な等張化剤；又は
ｉｉｉ）医薬的に許容可能な安定化剤；又は
ｉｖ）医薬的に許容可能な塩；又は
ｖ）医薬的に許容可能な界面活性剤；又は
ｖｉ）医薬的に許容可能な緩衝液及び医薬的に許容可能な等張化剤；又は
ｖｉｉ）医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、及び医薬的に許容可能な安定化剤；又は
ｖｉｉｉ）医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、医薬的に許容可能な安定化剤、及び医薬的に許容可能な塩；又は
ｉｘ）医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、医薬的に許容可能な安定化剤、医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な界面活性剤；
各々が、医薬的に許容可能な量中にあり、及び医薬的に許容可能なｐＨである。
【０１２２】
別の実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、約１５mg/mL、約２０mg/mL、約２５mg/mL、約３０mg/mL、６０mg/mL、約７５mg/mL、約８０mg/mL、約１００mg/mL、又は約１５０mg/mLの濃度で製剤中に存在している。別の関連する実施形態では、医薬的に許容可能な緩衝液は、約２０mMから約８０mMの範囲内の濃度で、又は約２０mM、約２５mM、約３５mM、約４０mM、約４５mM、約５０mM、約６０mMの濃度で製剤中に存在している。別の関連する実施形態では、医薬的に許容可能な等張化剤は、約１００mMから約２５０mMの範囲内の濃度で、又は約１００mM、約１２０mM、約１５０mM、約１８０mM、約２００mMの濃度で製剤中に存在している。別の関連する実施形態では、医薬的に許容可能な安定化剤は、約０mMから約８０mMの範囲内の濃度で、又は約２５mM若しくは約５０mMの濃度で製剤中に存在している。別の関連する実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、約０から約１５０mMの範囲内の濃度で、又は約３mM、５mM、１０mM、２５mM、若しくは５０mMの濃度で製剤中に存在している。別の関連する実施形態では、医薬的に許容可能な界面活性剤は、約０g/Lから約１．５g/Lの範囲内の濃度で、又は約０．１g/L、０．２g/L、０．４g/L、０．５g/L、若しくは１g/Lの濃度で製剤中に存在している。第１の態様に関連する実施形態では、製剤は、約５から約８の範囲内のｐＨにより特徴付けられる。別の関連する実施形態では、ｐＨは、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、又は約８である。
【０１２３】
別の実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン、リン酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、又はＴＲＩＳを含む；等張化剤は、１つ又は複数の糖及び／又はポリオール（スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール、又はデキストロースを含む）である；安定化剤は、アミノ酸（アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）を含む；塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩、又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含む；及び界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む。
【０１２４】
一実施形態では、本明細書中に記載する態様のいずれかに従った処置の方法は、約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMから約８０mMの医薬的に許容可能な緩衝液（例、酢酸緩衝液）、約１００mMから約２５０mMの医薬的に許容可能な等張化剤（例、スクロース）、約０mMから約８０mMの医薬的に許容可能な安定化剤（例、アルギニン）又はその医薬的に許容可能な塩、約０から約１５０mMの医薬的に許容可能な塩（例、塩化ナトリウム）、及び医薬的に許容可能な界面活性剤（例えばポリソルベート２０）（０g/Lから約１．５g/Lの量中）を含む治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与することを含み、ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置し、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置し、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置し、哺乳動物におけるクローン病を処置し、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置し、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置し、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置し、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下又は阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、水性医薬製剤のｐＨは約５から約７である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：（ｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【０１２５】
一実施形態では、前述の態様のいずれかに従った処置の方法は、以下からなるからなる群より選択される治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与することを含む：
Ｉ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）、
ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する、又は哺乳動物におけるクローン病を処置する、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下又は阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：（ｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【０１２６】
一実施形態では、前述の態様のいずれかに従った処置の方法は、以下からなる群より選択される治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与することを含む：
Ｉ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）;
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）、
ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する、又は哺乳動物におけるクローン病を処置する、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下又は阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：（ｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖。関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の方法において、患者を、例えば、臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳ≦４）に達するとして定義される、深い寛解について評価する。一実施形態では、最初の孤発性回腸炎を伴う患者について、内視鏡的寛解をＣＤＥＩＳ≦２により定義する。一実施形態では、患者のＰＲＯ応答を評価し、例えば、＜８のＰＲＯ−２スコア又はベースラインからの少なくとも８ポイントの低下のいずれかにより定義される（ＰＲＯ−２：Ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ−２）。
【０１２８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、１２週目に、哺乳動物又は患者を、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）について評価する。
【０１２９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、臨床的寛解を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善されたＩＢＤＱスコアを維持する。一実施形態では、哺乳動物又は患者は、１つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を維持する。関連する実施形態では、改善された効果をプラセボと比較する。関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。関連する実施形態では、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%，６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の哺乳動物又は患者が、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、改善された効果を維持する。
【０１３０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のパーセンテージは、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。関連する実施形態では、改善された症状は、１つ又は複数の維持用量の投与後の４０、４４、４８、又は５２週間まで維持される。関連する実施形態では、改善された症状は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。関連する実施形態では、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の哺乳動物又は患者が、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。
【０１３１】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。関連する実施形態では、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の哺乳動物又は患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明の方法において、患者を、例えば、本明細書中で定義するように、臨床的寛解、臨床応答、内視鏡的寛解、内視鏡的応答、又は粘膜治癒について評価する。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎又はクローン病）を処置する方法に関し、ここで、前記患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、及び／又はｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗しており、前記方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を前記の各々の患者に投与することを含み；ここで、少なくとも、少なくとも少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０１３６】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
【０１３７】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
【０１３８】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
（ｉ） 配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
【０１３９】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は以下を含む：
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖。
【０１４０】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体はＢＩ６５５１３０である。一実施形態では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号明細書又は国際公開第２０１３／０７４５６９号において開示されている。上の態様のいずれかに関連する実施形態では、改善された効果（寛解又は改善された症状を含む）は、ＢＩ６５５１３０の最後の維持用量の投与後、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間にわたり持続する。
【０１４１】
エピトープは、最も一般には、タンパク質、短いオリゴペプチド、オリゴペプチド模倣物（即ち、ＩＬ−３６Ｒ抗原の抗体結合特性を模倣する有機化合物）、又はそれらの組み合わせである。抗体についてのペプチド又はポリペプチドエピトープの最小サイズは、約４〜５アミノ酸であると考えられている。ペプチド又はポリペプチドエピトープは、例えば、少なくとも７つのアミノ酸又は、例えば、少なくとも９つのアミノ酸又は、例えば、約１５〜約２０の間のアミノ酸を含む。抗体は、その三次形態における抗原ペプチド又はポリペプチドを認識することができるため、エピトープを含むアミノ酸は隣接している必要はなく、一部の場合においては、同じペプチド鎖上になくてもよい。エピトープは、当技術分野において公知の種々の技術、例えばＸ線結晶学、水素／重水素交換質量分析（ＨＸＭＳ）、部位特異的変異誘発、アラニンスキャニング変異誘発、及びペプチドスクリーニング方法などにより決定しうる。
【０１４２】
抗体又は免疫グロブリンの一般化された構造は、当業者に周知である。これらの分子は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される、典型的には約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質であり、典型的には全長抗体として言及する。各々の軽鎖は、１つのジスルフィド結合により重鎖に共有結合的に連結されてヘテロ二量体を形成し、ヘテロ四量体（heterotrameric）分子は、ヘテロ二量体の２つの同一の重鎖間での共有結合的なジスルフィド連結を通じて形成される。軽鎖及び重鎖は１つのジスルフィド結合により一緒に連結されているが、２つの重鎖間のジスルフィド連結の数は、免疫グロブリンアイソタイプにより変動する。各々の重鎖及び軽鎖はまた、規則的に間隔のあいた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各々の重鎖は、アミノ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に３つ又は４つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４）、並びにＣＨ１とＣＨ２の間のヒンジ領域が続く。各々の軽鎖は、２つのドメイン、アミノ末端可変ドメイン（ＶＬ）及びカルボキシ末端定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬドメインはＶＨドメインと非共有結合的に会合するのに対し、ＣＬドメインは一般に、ジスルフィド結合を介してＣＨ１ドメインに共有結合的に連結される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの間に界面を形成すると考えられている（Chothia et al., 1985, J. Mol. Biol. 186:651-663）。可変ドメインはまた、本明細書において可変領域として言及する。
【０１４３】
可変ドメイン内の特定のドメインは、異なる抗体間で広範に異なり、即ち、「超可変」である。これらの超可変ドメインは、その特定の抗原決定基についての各々の特定の抗体の結合及び特異性において直接的に含まれる残基を含む。超可変性は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変ループ（ＨＶＬ）として公知である３つのセグメント中に集中している。ＣＤＲは、Kabat et al., 1991, In: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.における配列比較により定義されるのに対し、ＨＶＬ（また、本明細書中でＣＤＲとして言及する）は、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917により記載されているように、可変ドメインの３次元構造に従って構造的に定義される。これらの２つの方法は、ＣＤＲのわずかに異なる同定をもたらす。Ｋａｂａｔにより定義されているように、ＣＤＲ−Ｌ１は、軽鎖可変ドメインにおいて、約２４〜３４残基で、ＣＤＲ−Ｌ２は約５０〜５６残基で、及びＣＤＲ−Ｌ３は約８９〜９７残基で位置付けられる；ＣＤＲ−Ｈ１は、重鎖可変ドメインにおいて、約３１〜３５残基で、ＣＤＲ−Ｈ２は約５０〜６５残基で、及びＣＤＲ−Ｈ３は約９５〜１０２残基で位置付けられる。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズに依存して変動しうる。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を仮定し、いずれの残基が特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、従って、所与の抗体について特異的な、固有の機能的な特性を定義する。
【０１４４】
重鎖及び軽鎖の各々の内の３つのＣＤＲは、フレームワーク領域（ＦＲ）により分離されており、それらは、より変動が少ない傾向がある配列を含む。重鎖及び軽鎖可変ドメインのアミノ末端からカルボキシ末端まで、ＦＲ及びＣＤＲは以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。ＦＲの大部分のβシート配置によって、鎖の各々の内のＣＤＲが、互いに、並びに他の鎖からのＣＤＲに近接する。結果として生じる立体構造は、抗原結合部位に寄与するが（Kabat et al., 1991, NIH Publ. No. 91-3242, Vol. I, pages 647-669を参照のこと）、全てのＣＤＲ残基が抗原結合において必ずしも直接的に含まれるわけではない。
【０１４５】
ＦＲ残基及びＩｇ定常ドメインは、抗原結合において直接的には含まれないが、しかし、抗原結合に寄与し、及び／又は抗体エフェクター機能を媒介する。一部のＦＲ残基が、少なくとも３つの方法で抗原結合に有意な効果を有すると考えられる：エピトープに直接的に非共有結合することによる、１つ又は複数のＣＤＲ残基と相互作用することによる、及び重鎖と軽鎖の間での界面に影響を及ぼすことによる。定常ドメインは、抗原結合において直接的には含まれないが、しかし、種々のＩｇエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）における抗体の関与などを媒介する。
【０１４６】
脊椎動物の免疫グロブリンの軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、２つの明確に異なるクラス、カッパ（κ）及びラムダ（λ）の１つに割り当てられる。比較により、哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖は、定常ドメインの配列に従って、５つの主要なクラスの１つに割り当てられる：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ。ＩｇＧ及びＩｇＡは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２中に更に分類される。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインを、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ぶ。天然免疫グロブリンのクラスのサブユニット構造及び三次元配置は周知である。
【０１４７】
用語「抗体」、「抗ＩＬ−３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体」、及び「変異型ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体」は、具体的には、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例、二重特異性抗体）、及び抗体断片（例えば可変ドメインなど）、及び所望の生物学的活性（例、ＩＬ−３６Ｒ結合）を示す抗体の他の部分を包含する。用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、高度に特異的である抗体を指し、単一の抗原決定基「エピトープ」に対して向けられている。従って、修飾語句「モノクローナル」は、同一のエピトープに向けられた抗体を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を要求するとして解釈すべきではない。モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の任意の技術又は方法論により作製することができることを理解すべきである；例えば、ハイブリドーマ方法（Kohler et al., 1975, Nature 256:495）、又は当技術分野において公知の組換えＤＮＡ方法（例、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照のこと）、又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628、及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597において記載されている技術を使用し、ファージ抗体ライブラリを使用して組換え的に産生されたモノクローナルの単離の方法を含む。
【０１４８】
用語「単量体」は、抗体の均一な形態を指す。例えば、全長抗体については、単量体は、２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖を有する単量体抗体を意味する。
【０１４９】
キメラ抗体は、１つの種（例：非ヒト哺乳動物、例えばマウスなど）からの抗体の重鎖及び軽鎖可変領域並びに別の種（例：ヒト）の抗体の重鎖及び軽鎖定常領域から成り、第１の種（例、マウス）からの抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を、第２の（例、ヒト）種からの抗体の定常領域についてのＤＮＡ配列に連結し、連結された配列を含む発現ベクターを用いて宿主を形質転換し、それがキメラ抗体を産生することを可能にするにより得ることができる。或いは、キメラ抗体はまた、重鎖及び／又は軽鎖の１つ又は複数の領域又はドメインが、別の免疫グロブリンクラス又はアイソタイプからのモノクローナル抗体における対応する配列と同一である、それと相同である、又はその変異体である、或いはコンセンサス配列又は生殖系列配列からであるキメラ抗体でありうる。キメラ抗体は、抗体断片が、その親抗体の所望の生物学的活性（例えば、同じエピトープへの結合）を示すことを条件として、そのような抗体の断片を含むことができる（例、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855を参照のこと）。
【０１５０】
用語「抗体断片」、「抗ＩＬ−３６Ｒ抗体断片」、「抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体断片」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」、「変異型ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」は、可変領域又は機能的能力（例えば、特異的なＩＬ−３６Ｒエピトープ結合）が保持されている全長抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の一部を指す。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びｓｃＦｖ−Ｆｃ断片、ダイアボディ、線形抗体、一本鎖抗体、ミニボディ、抗体断片から形成されるダイアボディ、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体を含むが、これらに限定しない。
【０１５１】
全長抗体は、酵素（例えばパパイン又はペプシンなど）を用いて処理し、有用な抗体断片を生成することができる。パパイン消化を使用し、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合抗体断片を産生し、各々が単一の抗原結合部位、及び残りの「Ｆｃ」断片を伴う。Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨ１ドメインを含む。ペプシン処理によって、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することが可能であるＦ（ａｂ’）２断片がもたらされる。
【０１５２】
Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのＣ末端での、抗体ヒンジ領域からの１つ又は複数のシステインを含む追加の残基の存在によりＦａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、ヒンジ領域中のシステイン残基により連結されたＦａｂ’断片の対である。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【０１５３】
「Ｆｖ」断片は、強固な非共有結合的な会合において、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる完全な抗原認識及び結合部位を含む。この配置では、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用し、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上での抗原結合部位を定義する。まとめると、６つのＣＤＲが、抗体への抗原結合特異性を付与する。
【０１５４】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、ドメインが単一のポリペプチド鎖中に存在している抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む一本鎖Ｆｖ変異体である。一本鎖Ｆｖは、抗原を認識し、結合することが可能である。ｓｃＦｖポリペプチドは、場合により、ｓｃＦｖによる抗原結合のための所望の３次元構造の形成を促進するために、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に位置付けられるポリペプチドリンカーも含みうる（例、Pluckthun, 1994, In The Pharmacology of monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315を参照のこと）。
【０１５５】
「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を伴う小さな抗体断片を指し、それらの断片は、同じポリペプチド鎖において、軽鎖可変ドメイン（Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ）に接続された重鎖可変ドメイン（Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ）を含む（Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ−Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ又はＶ．ｓｕｂ．Ｌ−Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ）。ダイアボディは、例えば、Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448においてより十分に記載されている。
【０１５６】
他の認識された抗体断片は、タンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含み、抗原結合領域の対を形成する抗体断片を含む。これらの「線形抗体」は、例えば、Zapata et al. 1995, Protein Eng. 8(10):1057-1062において記載されているように、二重特異性又は単一特異性でありうる。
【０１５７】
「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体断片」は、免疫グロブリンのアミノ酸配列変異体又はその断片を含む特定の型のキメラ抗体であって、それは、所定の抗原に結合することが可能であり、及びそれは、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する１つ又は複数のＦＲ及び非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する１つ又は複数のＣＤＲを含む。「インポート」配列としてしばしば言及されるこの非ヒトアミノ酸配列は、典型的には、「インポート」抗体ドメイン、特に可変ドメインから取られる。一般的に、ヒト化抗体は、ヒト重鎖又は軽鎖可変ドメインのＦＲの間に挿入された、非ヒト抗体の少なくともＣＤＲ又はＨＶＬを含む。本発明は、ヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖可変ドメインのＦＲの間に挿入された、マウスモノクローナル抗体又はヒト化ＣＤＲから由来するＣＤＲを含む特定のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を記載する。特定のマウスＦＲ残基が、ヒト化抗体の機能に重要でありうるが、従って、特定のヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖可変ドメイン残基が、対応するマウス配列のものと同じになるように改変されることが理解されるであろう。
【０１５８】
別の態様では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメイン（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂｃ断片、及び  Ｆｖ断片中に含まれるものなど）の実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲの全て、又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、及び具体的には本明細書において、ＣＤＲの全てが、本明細書中で以下に詳述するようなマウス又はヒト化配列であり、及びＦＲの全て、又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス又は生殖系列配列のものである。別の態様では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体はまた、免疫グロブリンＦｃ領域の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含む。通常、抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含みうる。抗体はまた、適当な場合、重鎖のＣＨ１領域、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、ＣＨ３領域、及び／又はＣＨ４領域の１つ又は複数を含みうる。
【０１５９】
ヒト化抗ＩＬ−３６ｒ抗体は、免疫グロブリンの任意のクラス（ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含む）、及び任意のアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を含む）より選択することができる。例えば、定常ドメインは、ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが望ましい補体固定定常ドメインでありうるが、アイソタイプは典型的にはＩｇＧ１である。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合、定常ドメインは、別のアイソタイプ（例、ＩｇＧ２）でありうる。代替のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１を上回る免疫グロブリンクラス又はアイソタイプからの配列を含むことができ、特定の定常ドメインを選択して所望のエフェクター機能を最適化することは、当技術における通常の技能の範囲内である。特定の実施形態では、本発明は、ＩｇＧ１抗体である、特に、エフェクター機能のノックアウトがあるＩｇＧ１抗体である抗体を提供する。
【０１６０】
ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＦＲ及びＣＤＲ、又はＨＶＬは、親配列に正確に対応する必要はない。例えば、インポートＣＤＲ、又はＨＶＬ、又はコンセンサス若しくは生殖系列ＦＲ配列中の１つ又は複数の残基は、置換、挿入、又は欠失により変化（例、変異誘発）されうるが、結果として生じるアミノ酸残基が、いずれかの親配列中の対応する位置における本来の残基ともはや同一ではないが、しかし、抗体は、それにもかかわらず、ＩＬ−３６Ｒへの結合の機能を保持するようにする。そのような変化は、典型的には、広範ではなく、保存的な変化になりうる。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも７５%は、親コンセンサス又は生殖系列ＦＲ配列及びインポートＣＤＲ配列のものに、よりしばしば少なくとも９０%、及び最も頻繁には９５%を上回り、又は９８%を上回り、又は  ９９%を上回り対応しうる。
【０１６１】
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の界面（「ＶＬ−ＶＨ界面」）に影響を及ぼす免疫グロブリン残基は、２つの鎖の近接性又は方向性に互いに関して影響を及ぼす残基である。鎖間相互作用において含まれうる特定の残基には、ＶＬ残基３４、３６、３８、４４、４６、８７、８９、９１、９６、及び９８並びにＶＨ残基３５、３７、３９、４５、４７、９１、９３、９５、１００、及び１０３（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987）において示されているナンバリングシステムを利用）を含む。米国特許第６，４０７，２１３号明細書はまた、残基、例えばＶＬ残基４３及び８５、並びにＶＨ残基４３及び６０などがまた、この相互作用において含まれうることを考察している。これらの残基はヒトＩｇＧだけについて示されているが、それらは種間で適用可能である。鎖間相互作用において含まれると合理的に予想される重要な抗体残基を、コンセンサス配列中への置換のために選択する。
【０１６２】
用語「コンセンサス配列」及び「コンセンサス抗体」は、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造（例、ヒト免疫グロブリン可変ドメイン）の全ての免疫グロブリンにおける各々の位置で最も頻繁に生じるアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を指す。コンセンサス配列は、特定の種の又は多くの種の免疫グロブリンに基づきうる。「コンセンサス」配列、構造、又は抗体は、特定の実施形態において記載されるようなコンセンサスヒト配列を包含し、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全てのヒト免疫グロブリンにおける各々の位置で最も頻繁に生じるアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を指すと理解される。このように、コンセンサス配列は、１つ又は複数の公知の免疫グロブリン中に存在しているが、しかし、それは、任意の単一の免疫グロブリンのアミノ酸配列全体を正確に複製しないであろうアミノ酸を各々の位置で有するアミノ酸配列を含む。可変領域コンセンサス配列は、任意の天然で産生された抗体又は免疫グロブリンからは得られない。Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.、及びそれらの変異体。
【０１６３】
ヒト生殖系列はヒト集団において天然で見出される。それらの生殖系列遺伝子の組み合わせによって、抗体多様性が生成される。抗体の軽鎖についての生殖系列抗体配列は、保存されたヒト生殖系列カッパ又はラムダｖ遺伝子及びｊ遺伝子から起こる。同様に、重鎖配列は、生殖系列ｖ、ｄ、及びｊ遺伝子から起こる（LeFranc, M-P, and LeFranc, G, “The Immunoglobulin Facts Book” Academic Press, 2001）。
【０１６４】
本明細書中で使用するように、「変異体」、「抗ＩＬ−３６Ｒ変異体」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ変異体」、又は「変異型ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ」は各々、少なくとも軽鎖可変マウスＣＤＲを有するヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を指す。変異体は、アミノ酸変化がＩＬ−３６Ｒへの抗体の結合を実質的に損なわないという条件で、軽鎖又は重鎖可変ドメインの１つ又は両方において１つ又は複数のアミノ酸変化を有する変異体を含む。
【０１６５】
「単離」抗体は、その天然環境の成分から同定並びに分離及び／又は回収されたものである。抗体の天然環境での混入成分は、抗体の診断的又は治療的な使用を妨げうるそのような物質であり、酵素、ホルモン、又は他のタンパク質性若しくは非タンパク質性溶質でありうる。一態様では、抗体を、抗体の少なくとも９５重量%を上回る単離まで精製しうる。
【０１６６】
単離抗体は、それが産生される組換え細胞内で、インサイツで抗体を含む。なぜなら、抗体の天然環境での少なくとも１つの成分が存在していないからである。通常、しかし、単離抗体は、組換え細胞物質が除去される少なくとも１つの精製工程により調製されるであろう。
【０１６７】
用語「抗体性能」は、抗原の抗体認識又はインビボでの抗体の有効性に寄与する因子を指す。抗体のアミノ酸配列における変化は、抗体特性、例えばフォールディングなどに影響を及ぼしうるが、物理的因子、例えば抗原への抗体結合の初速度（ｋａ）、抗原からの抗体の解離定数（ｋｄ）、抗原についての抗体の親和性定数（Ｋｄ）、抗体の立体構造、タンパク質の安定性、及び抗体の半減期などに影響しうる。
【０１６８】
本明細書中で使用する場合の用語「エピトープタグ付き」は、「エピトープタグ」に融合された抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を指す。「エピトープタグ」は、抗体産生のためのエピトープを提供するための十分な数のアミノ酸を有するポリペプチドであるが、しかし、それがヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の所望の活性を妨げないように設計されている。エピトープタグは通常、エピトープタグに対して産生された抗体が、他のエピトープと実質的に交差反応しないように十分に固有である。適切なタグポリペプチドは一般的に、少なくとも６つのアミノ酸残基を含み、通常、約８〜５０のアミノ酸残基、又は約９〜３０の残基を含む。エピトープタグ及びエピトープに結合する抗体の例は、ｆｌｕ  ＨＡタグポリペプチド及びその抗体１２ＣＡ５を含む（Field et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8: 2159-2165；ｃ−ｍｙｃタグ並びにそれへの８Ｆ９、３Ｃ７、６Ｅ１０、Ｇ４、Ｂ７、及び９Ｅ１０抗体（Evan et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5(12):3610-3616）；並びに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びその抗体（Paborsky et al. 1990, Protein Engineering 3(6): 547-553）を含む。特定の実施形態では、エピトープタグは「サルベージ受容体結合エピトープ」である。本明細書中で使用するように、用語「サルベージ受容体結合エピトープ」は、ＩｇＧ分子のインビボでの血清半減期を増加することに関与している、ＩｇＧ分子（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４など）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０１６９】
一部の実施形態では、本発明の抗体を細胞傷害性薬剤に共役してもよい。これは、細胞の機能を阻害若しくは防止する、及び／又は細胞の破壊を起こす任意の物質である。この用語は、放射性同位元素（例えばＩ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、及びＲｅ１８６など）、化学療法剤、並びに毒素、例えば細菌、真菌、植物、又は動物起源の酵素活性毒素など、及びそれらの断片を含むことを意図する。そのような細胞傷害性薬剤を、標準的な手順を使用して本発明のヒト化抗体にカップリングさせて、例えば、抗体を用いた治療について適応のある患者を処置するために使用することができる。
【０１７０】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合的化合物である。本発明の治療用抗体と共役させることができうる化学療法剤の多数の例がある。そのような化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、及びウレドパなど；エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；  ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン、オーリスタチン（類似体モノメチル−オーリスタチンＥ及びモノメチル−オーリスタチンＦを含む）；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチンなど；トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンｐｈｉＩ１、例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186を参照のこと）；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（Adriamycin（商標））（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルブシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似���、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなど；抗アドレナル（ａｎｔｉ−ａｄｒａｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤、例えばフロリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デモコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン、ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；  マンノムスチン；ミタブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タクソイド、例、パクリタキセル（TAXOL（登録商標）、Bristol-Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン）及びドセタキセル（TAXOTERE（登録商標）、Rhone-Poulenc Rorer、フランス、アントニー）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Gemzar（商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビンNavelbine（商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；及び上のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、又は誘導体を含む。また、この定義において含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など（例えば、タモキシフェン（Nolvadex（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Fareston（商標））を含む）；酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（副腎におけるエストロゲン産生を調節する）、例えば、例、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（Megace（商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Rivisor（商標））、レトロゾール（Femara（商標））、及びアナストロゾール（Arimidex（商標））など；並びに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなど；並びに上のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、又は誘導体である。これらの薬剤のいずれか１つ又は複数を、本発明のヒト化抗体に共役させて、種々の障害の処置のための有用な治療用薬剤を提供しうる。
【０１７１】
抗体はまた、プロドラッグに共役されてもよい。「プロドラッグ」は、親薬物と比較して腫瘍細胞への細胞傷害性が低く、酵素的に活性化させる、又はより活性な形態中に変換することが可能である医薬的に活性な物質の前駆体又は誘導体の形態である。例えば、Wilman, 1986, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy”, In Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast and Stella et al., 1985, “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, In: “Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Pressを参照のこと。有用なプロドラッグは、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、及び場合により置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン、及びより活性な細胞傷害性のない薬物中に変換することができる他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定しない。プロドラッグ形態中に誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例は、上に記載するそれらの化学療法剤を含むが、これらに限定しない。
【０１７２】
診断的並びに治療的モニタリングの目的のために、本発明の抗体はまた、標識、標識単独又は標識及び追加の第２の薬剤（プロドラッグ、化学療法剤など）のいずれかに共役されうる。標識は、他の第２の薬剤から区別されるように、検出可能な化合物又は組成物である薬剤を指し、それは、本発明のヒト化抗体に直接的又は間接的に共役されうる。標識は、それ自体が検出可能でありうる（例、放射性同位元素標識又は蛍光標識）、又は酵素標識の場合では、検出可能である基質化合物又は組成物の化学的変化を触媒しうる。標識されたヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、インビトロ及びインビボ診断を含む種々の適用において調製及び使用することができる。
【０１７３】
本発明の抗体は、インビボでのその送達に影響を及ぼすために、リポソーム調製物の一部として製剤化されうる。「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質、及び／又は界面活性剤で構成される小さな小胞である。リポソームは、化合物又は製剤、例えば本明細書中に開示するヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体などの哺乳動物への送達のために有用であり、場合により、１つ又は複数の医薬的に活性な薬剤及び／又は標識とカップリングさせる又は組み合わせる。リポソームの成分は一般に、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層形成において配置される。
【０１７４】
本発明の特定の態様は、本発明のヒト化抗体の１つ又は複数のドメインをコードする単離核酸に関する。「単離」核酸分子は、それが抗体核酸の天然供給源において通常会合している少なくとも１つの混入核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。単離核酸分子は、それが天然細胞中に存在する際、核酸分子から区別される。
【０１７５】
本発明の種々の態様では、ヒト化抗体の１つ又は複数のドメインを組換え発現させうる。そのような組換え発現は、１つ又は複数の制御配列、即ち、特定の宿主生物において作動可能に連結されたコード配列の発現のために必要なポリヌクレオチド配列を用いうる。原核細胞中での使用のために適切な制御配列は、例えば、プロモーター、オペレーター、及びリボソーム結合部位配列を含む。真核生物の制御配列は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを含むが、これらに限定しない。これらの制御配列は、原核生物及び真核生物の宿主細胞におけるヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の発現及び産生のために利用することができる。
【０１７６】
核酸配列は、それが、別の核酸配列と機能的な関係中に置かれる場合、「作動可能に連結」されている。例えば、核酸プレ配列又は分泌リーダーは、それが、ポリペプチドの分泌において関与するプレタンパク質として発現される場合、ポリペプチドをコードする核酸に作動可能に連結されている；プロモーター又はエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されている；又は、リボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように位置付けられている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般的に、「作動可能に連結されている」は、連結されているＤＮＡ配列が隣接しており、及び分泌リーダーの場合では、隣接しており、リーディングフレーム中にあることを意味する。しかし、エンハンサーは、場合により、隣接している。連結は、便利な制限部位でのライゲーションにより達成することができる。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを使用することができる。
【０１７７】
本明細書中で使用するように、表現「細胞」、「細胞株」、及び「細胞培養物」を互換的に使用し、全てのそのような名称はそれらの子孫を含む。このように、「形質転換体」及び「形質転換細胞」は、移入の数に関係なく、初代対象細胞及びそれらから由来する培養物を含む。
【０１７８】
処置の目的のための用語「哺乳動物」は、哺乳動物（ヒトを含む）、飼育されている及び農場の動物、並びに動物園、スポーツ、又はペットの動物（例えば犬、馬、猫、牛など）として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒト又は患者である。
【０１７９】
ＩＬ−３６Ｒ関連障害は、免疫系の疾患及び障害（例えば自己免疫障害及び炎症性障害など）を含む。そのような状態は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、肺炎、喘息、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、上皮性炎症性障害、線維症、及び強直性脊椎炎を含むが、これらに限定しない。
【０１８０】
用語「静脈内注入」は、約１５分を上回る期間、一般的には約３０〜９０分の期間にわたる動物又はヒト患者の静脈中への薬剤の導入を指す。
【０１８１】
用語「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」は、動物又はヒトの静脈中への薬物投与を指し、身体が約１５分間又はそれ以下、一般的には５分間又はそれ以下で薬物を受けるようにする。
【０１８２】
用語「皮下投与」は、薬物容器からの比較的遅い、持続的な送達による、動物又はヒト患者の皮膚の下、好ましくは皮膚と下層組織の間のポケット内への薬剤の導入を指す。皮膚をつまむ、又は引っ張って下層組織から離すことによって、ポケットを作ってもよい。
【０１８３】
用語「皮下注入」は、一定時間（３０分間又はそれ以下、或いは９０分間又はそれ以下を含むが、これらに限定しない）にわたる薬物容器からの比較的遅い、持続的な送達による、動物又はヒト患者の皮膚の下、好ましくは皮膚と下層組織の間のポケット内での薬物の導入を指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚の下に埋め込まれた薬物送達ポンプの皮下移植により行われてもよく、ここで、ポンプは、所定量の薬物を所定の時間（例えば３０分間、９０分間、又は処置レジメンの長さにわたる時間など）にわたり送達する。
【０１８４】
用語「皮下ボーラス」は、動物又はヒト患者の皮膚の下への薬物投与を指し、ここで、ボーラス薬物送達は約１５分間未満；別の態様では５分間未満、及び更に別の態様では６０秒間未満である。更に別の態様では、投与は、皮膚と下層組織の間のポケット内であり、ここで、ポケットは、皮膚をつまむ、又は引っ張って下層組織から離すことにより作られうる。
【０１８５】
用語「治療有効量」は、処置されている障害の症状の１つ又は複数を軽減又は寛解する活性薬剤の量を指すために使用する。別の態様では、治療有効量は、例えば、疾患進行を遅らせる際に有効であることが示されている標的血清濃度を指す。有効性は、処置される状態に依存して、従来の方法において測定することができる。
【０１８６】
用語「処置」及び「治療」などは、本明細書中で使用するように、任意の臨床的に望ましい又は有益な効果（１つ又は複数の症状の緩和又は軽減、疾患又は障害の進行の退行、遅延、又は停止を含むが、これらに限定しない）に導く疾患又は障害のための治療的並びに予防的、又は抑制的措置を含むことを意味する。このように、例えば、用語「処置」は、疾患又は障害の症状の発症前又は後での薬剤の投与を含み、それにより、疾患又は障害の１つ又は複数の徴候を防止又は除去する。別の例として、この用語は、疾患の症状と戦うための、疾患の臨床的発現後での薬剤の投与を含む。更に、発症後及び臨床症状が発生した後での薬剤の投与（ここで、投与は、処置が疾患の寛解に導くか否かにかかわらず、疾患又は障害の臨床的パラメーター、例えば組織損傷の程度又は転移の量若しくは範囲などに影響を及ぼす）は、本明細書中で使用するような「処置」又は「治療」を含む。更に、本発明の組成物が、単独で又は別の治療用薬剤との組み合わせにおいて、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体組成物の使用の非存在におけるその症状と比較し、処置されている障害の少なくとも１つの症状を緩和又は寛解する限り、結果は、障害の全ての症状が緩和されるか否かにかかわらず、基礎障害の有効な処置と考えるべきである。
【０１８７】
用語「添付文書」は、治療用産物の市販包装中に習慣的に含まれる指示書を指すために使用し、それは、そのような治療用産物の使用に関する適応症、使用法、投与、禁忌、及び／又は警告に関する情報を含む。
【０１８８】
抗体
【０１８９】
一態様では、本明細書中に記載及び開示するのは、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、特にヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、並びに１つ又は複数の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、特に本発明の１つ又は複数のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む組成物及び製造品である。また、記載するのは、抗ＩＬ−３６抗体、特にヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の抗原結合断片を含む結合薬剤である。
【０１９０】
本発明の代表的な抗体の可変領域及びＣＤＲを以下に開示する：
【０１９１】
抗ＩＬ−３６Ｒマウス抗体配列
【０１９２】
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲを以下に示す：
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０１９３】
抗ＩＬ−３６Ｒヒト化抗体配列
【０１９４】
ヒトフレームワーク配列を、フレームワーク相同性、ＣＤＲ構造、保存されたカノニカル残基、保存された界面パッキング残基、及びヒト化可変領域を産生する他のパラメーターに基づき、マウスリードについて選択した（実施例５を参照のこと）。
【０１９５】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から由来する代表的なヒト化可変領域を以下に示す。
【表１１】
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【表１２】
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【０１９６】
上に示す抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から由来するヒト化可変領域からのＣＤＲ配列を以下に描写する。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【０１９７】
一態様では、本発明の可変領域を定常領域に連結させる。例えば、本発明の可変領域を、以下に示す定常領域と連結し、抗体の重鎖又は軽鎖を形成する。
【表１９】
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【０１９８】
本発明の代表的な軽鎖配列及び重鎖配列を以下に示す（定常領域に連結された抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から由来するヒト化可変領域）。
【表２０】
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【表２１】
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【０１９９】
上に列挙するＣＤＲを、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステムを使用して定義する（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）。
【０２００】
一態様では、本発明の抗体は、例えば、上に示すように、３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲを含む。
【０２０１】
一態様では、本発明の抗体は、上に示すような軽鎖及び重鎖可変領域を含む。一態様では、本発明の軽鎖可変領域を、軽鎖定常領域、例えば、カッパ又はラムダ定常領域に融合させる。一態様では、本発明の重鎖可変領域を、重鎖定常領域、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭ、特に、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に融合させる。
【０２０２】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ１）。
【０２０３】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ２）。
【０２０４】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ３）。
【０２０５】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ４）。
【０２０６】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ５）。
【０２０７】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｂ６）。
【０２０８】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｃ３）。
【０２０９】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｃ２）。
【０２１０】
本発明は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する（抗体Ｃ１）。
【０２１１】
本発明の代表的な抗体を以下に示す。
【表２２】
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【表２３】
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【０２１２】
本発明の抗体は、種々の疾患又は障害、例えば、ヒトにおける免疫学的疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患の処置のための方法において有用である。例えば、本発明の抗体は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、又は乾癬性関節炎の処置のための方法において有用である。例えば、本発明の抗体は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）又は喘息の処置のための方法において有用である。例えば、本発明の抗体は、強皮症、掌蹠膿疱症、全身性膿疱性乾癬、糖尿病性腎症、ループス腎炎、強皮症、強直性脊椎炎、ＩＬ−３６受容体拮抗因子欠損症（ＤＩＴＲＡ）、ＩＬ−１受容体拮抗因子欠損症（ＤＩＲＡ）、又はクリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）の処置のための方法において有用である。
【０２１３】
一部の態様では、ヒト化抗体は遮断活性を呈し、それにより、それは、ＩＬ−３６受容体へのＩＬ−３６リガンドの結合を少なくとも４５%だけ、少なくとも５０%だけ、少なくとも５５%だけ、少なくとも６０%だけ、少なくとも６５%だけ、少なくとも７０%だけ、少なくとも７５%だけ、少なくとも８０%だけ、少なくとも８５%だけ、少なくとも９０%だけ、又は少なくとも９５%だけ減少させる。ＩＬ−３６受容体へのＩＬ−３６リガンドの結合を遮断する抗体の能力は、当技術分野において公知の競合結合アッセイを使用して測定することができる。或いは、抗体の遮断活性を、ＩＬ−３６の生物学的効果、例えばＩＬ−８、ＩＬ−６、及びＧＭ−ＣＳＦの産生などを評価し、ＩＬ−３６受容体により媒介されるシグナル伝達が  阻害されるか否かを決定することにより測定することができる。
【０２１４】
更なる態様では、本発明は、好ましい生物物理学的特性を有するヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する。一態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、緩衝液中で少なくとも９０%の単量体形態中で、又は少なくとも９２%の単量体形態中で、又は少なくとも９５%の単量体形態中で存在している。更なる態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、緩衝液中で少なくとも９０%の単量体形態中で、又は少なくとも９２%の単量体形態中で、又は少なくとも９５%の単量体形態中で１ヶ月間にわたり又は４ヶ月間にわたり残存する。
【０２１５】
一態様では、本発明のヒト化抗体は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３である。したがって、一実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２５の重鎖配列を含む（抗体Ｂ１）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２６の重鎖配列を含む（抗体Ｂ２）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２７の重鎖配列を含む（抗体Ｂ３）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２５の重鎖配列を含む（抗体Ｂ４）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２６の重鎖配列を含む（抗体Ｂ５）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２７の重鎖配列を含む（抗体Ｂ６）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列及び配列番号１３８の重鎖配列を含む（抗体Ｃ１）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列及び配列番号１３９の重鎖配列を含む（抗体Ｃ２）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列及び配列番号１３８の重鎖配列を含む（抗体Ｃ３）。
【０２１６】
更なる実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ１）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ２）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列及び配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ３）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ４）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ５）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列及び配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ６）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列及び配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ１）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列及び配列番号１３９の重鎖配列からなる（抗体Ｃ２）。別の実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列及び配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ３）。
【０２１７】
一部の実施形態では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（その抗原結合断片、例えば重鎖及び軽鎖可変領域などを含む）は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３から由来する残基のアミノ酸配列を含む。
【０２１８】
更なる実施形態では、本発明は、本発明の抗体、例えば、本明細書中に記載する抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３とヒトＩＬ−３６Ｒに競合的に結合する抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。ＩＬ−３６Ｒに競合的に結合する抗体又は抗原結合断片の能力は、当技術分野において公知の競合的結合アッセイを使用して測定することができる。
【０２１９】
ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、場合により、コンセンサス又は生殖系列フレームワーク領域中に特定のアミノ酸置換を含む。これらのフレームワーク位置におけるアミノ酸残基の特定の置換によって、ヒト生殖系列フレームワーク領域中へのＣＤＲ又はＨＶＬの「直接スワップ」により形成されるヒト化抗体において実証されたものを上回り、抗体性能の種々の側面（結合親和性及び／又は安定性を含む）を改善することができる。
【０２２０】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号１〜１０のいずれか１つにおいて示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を伴う他のモノクローナル抗体を記載する。一部の実施形態では、本発明は、配列番号１１〜２０のいずれか１つにおいて示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を伴う他のモノクローナル抗体を記載する。そのようなＣＤＲをヒトコンセンサス重鎖及び軽鎖可変ドメインのＦＲ中に配置することによって、本発明の有用なヒト化抗体がもたらされるであろう。
【０２２１】
特に、本発明は、配列番号１／１１、２／１２、３／１３、４／１４、５／１５、６／１６、７／１７、８／１８、９／１９、１０／２０の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを伴うモノクローナル抗体を提供する。そのような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明は、配列番号７６〜８６のいずれか１つにおいて示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を伴う他のヒト化抗体を記載する。一部の実施形態では、本発明は、配列番号８７〜１０１のいずれか１つにおいて示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を伴う他のヒト化抗体を記載する。特に、本発明は、配列番号７７／８９、８０／８８、８０／８９、７７／８７、７７／８８、８０／８７、８６／１００、８５／１０１、８５／１００の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを伴うモノクローナル抗体を提供する。そのような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【０２２３】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８９のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８９の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２４】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８８のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２５】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８９のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８９の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２６】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８７のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８７の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２７】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８８のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２８】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号８７のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号８７の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２２９】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８６のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８６の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号１００のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号１００の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２３０】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８５の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号１０１のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号１０１の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２３１】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲを含むヒト化軽鎖可変ドメイン及び配列番号８５の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域並びに配列番号１００のＣＤＲを含むヒト化重鎖可変ドメイン及び配列番号１００の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一のアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０２３２】
一部の特定の実施形態では、本明細書中に開示するヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、本明細書中に開示するようなマウスモノクローナル抗体又はヒト化抗体のＣＤＲ又はＨＶＬ並びにヒト生殖系列重鎖及び軽鎖可変ドメインのＦＲを含む、少なくとも重鎖又は軽鎖可変ドメインを含む。
【０２３３】
１つの更なる態様では、本発明は、配列番号２１〜２９のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ−ＣＤＲ１）配列；配列番号３０〜３８のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ−ＣＤＲ２）配列；配列番号３９〜４７のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ−ＣＤＲ３）配列；配列番号４８〜５６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ１（Ｈ−ＣＤＲ１）配列；配列番号５７〜６６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ２（Ｈ−ＣＤＲ２）配列；及び配列番号６７〜７５のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ３（Ｈ−ＣＤＲ３）配列を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。一態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上に列挙するＬ−ＣＤＲ１、上に列挙するＬ−ＣＤＲ２、及び上に列挙するＬ−ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、並びに上に列挙するＨ−ＣＤＲ１、上に列挙するＨ−ＣＤＲ２、及び上に列挙するＨ−ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３４】
更なる態様では、本発明は、以下を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する：
ａ）それぞれ、配列番号２１、３０、３９、４８、５７、及び６７のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｂ）それぞれ、配列番号２２、３１、４０、４９、５８、及び６８のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｃ）それぞれ、配列番号２３、３２、４１、５０、５９、及び６９のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｄ）それぞれ、配列番号２４、３３、４２、５１、６０、及び７０のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｅ）それぞれ、配列番号２５、３４、４３、５２、６１、及び７１のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｆ）それぞれ、配列番号２６、３５、４４、５３、６２、及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｇ）それぞれ、配列番号２７、３６、４５、５４、６３、及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｈ）それぞれ、配列番号２７、３６、４５、５４、６４、及び７４のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｉ）それぞれ、配列番号２７、３６、４５、５４、６４、及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｊ）それぞれ、配列番号２８、３７、４６、５５、６５、及び７４のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｋ）それぞれ、配列番号２９、３８、４７、５６、６６、及び７５のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列。
【０２３５】
更なる態様では、本発明は、以下を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する：
ａ）それぞれ、配列番号２６、１０３、４４、５３、６２、及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列
ｂ）それぞれ、配列番号２６、１０４、４４、５３、６２、及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列
ｃ）それぞれ、配列番号２７、３６、４５、１０７、６３、及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列
ｄ）それぞれ、配列番号２７、３６、４５、１０７、６４、又は７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列。
【０２３６】
一態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上に列挙するＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、及びＬ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに上に列挙するＨ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
【０２３７】
特定の実施形態では、これらの例示的な免疫グロブリンの間のスイッチされたＣＤＲ領域（即ち、例えば、マウス抗体又はそれから由来するヒト化抗体の１つの１つ又は２つのＣＤＲを、別のマウス抗体又はそれから由来するヒト化抗体からの類似のＣＤＲを用いてスイッチする）を伴うキメラ抗体が、有用な抗体をもたらしうることを熟慮する。
【０２３８】
特定の実施形態では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は抗体断片である。種々の抗体断片が上で一般的に考察されており、抗体断片の産生のために開発されてきた技術がある。断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して誘導することができる（例、Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；及びBrennan et al., 1985, Science 229:81を参照のこと）。或いは、断片は、組換え宿主細胞において直接的に産生することができる。例えば、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、大腸菌から直接的に回収して、化学的にカップリングさせてＦ（ａｂ’）２断片を形成することができる（例、Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167を参照のこと）。別のアプローチにより、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。抗体断片の産生のための他の技術は、当業者には明らかであろう。したがって、一態様では、本発明は、本明細書中に記載するＣＤＲ、特に本明細書中に記載するＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３の組み合わせの１つを含む抗体断片を提供する。更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載する可変領域、例えば、本明細書中に記載する軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせの１つを含む抗体断片を提供する。
【０２３９】
特定の実施形態は、配列番号１２５、１２６、又は１２７の重鎖配列との組み合わせにおいて配列番号１１５又は１１８のいずれかの軽鎖配列を含むヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２断片を含む。そのような実施形態は、そのようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含むことができる。
【０２４０】
特定の実施形態は、配列番号１３８又は１３９の重鎖配列との組み合わせにおいて配列番号１２３又は１２４のいずれかの軽鎖配列を含むヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２断片を含む。そのような実施形態は、そのようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含むことができる。
【０２４１】
一部の実施形態では、抗体又は抗体断片は、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む。定常領域は、ＩＬ−３６Ｒ発現標的細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）応答、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）応答、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）応答を提供することができる。エフェクタードメインは、例えば、Ｉｇ分子のＦｃ領域でありうる。
【０２４２】
抗体のエフェクタードメインは、任意の適切な脊椎動物種及びアイソタイプから由来しうる。異なる動物種からのアイソタイプは、エフェクター機能を媒介する能力において異なる。例えば、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介するヒト免疫グロブリンの能力は、一般的に、それぞれＩｇＭ≒ＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２＞ＩｇＧ４及びＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２／ＩｇＭ／ＩｇＧ４の順序になる。マウス免疫グロブリンは、一般的に、それぞれマウスＩｇＭ≒ＩｇＧ３＞＞ＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞＞ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞ＩｇＧ１＞＞ＩｇＧ３の順序でＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介する。別の例では、マウスＩｇＧ２ａはＡＤＣＣを媒介し、マウスＩｇＧ２ａ及びＩｇＭの両方がＣＤＣを媒介する。
【０２４３】
医薬組成物及びその投与
【０２４４】
本発明の抗体は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせにおいて投与することができる。そのような医薬組成物中での使用のための抗体の例は、配列番号１〜１０のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する抗体又は抗体断片を含むものである。そのような医薬組成物中での使用のための抗体の例はまた、配列番号１１〜２０のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２４５】
そのような医薬組成物中での使用のための抗体の更なる例はまた、配列番号７６〜８６のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。そのような医薬組成物中での使用のための好ましい抗体はまた、配列番号８７〜１０１のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２４６】
そのような医薬組成物中での使用のための抗体の更なる例はまた、配列番号７７及び８９、配列番号８０及び８８、配列番号８０及び８９、配列番号７７及び８７、配列番号７７及び８８、配列番号８０及び８７、配列番号８６及び１００、配列番号８５及び１０１、又は配列番号８５及び１０のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２４７】
そのような医薬組成物中での使用のための抗体の更なる例はまた、配列番号１１５、１１８、１２３、又は１２４のいずれかの軽鎖領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。そのような医薬組成物中での使用のための好ましい抗体はまた、配列番号１２５、１２６、１２７、１３８、又は１３９のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。
【０２４８】
そのような医薬組成物中での使用のための抗体の更なる例はまた、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３を含むものである。
【０２４９】
種々の送達システムが公知であり、ＩＬ−３６Ｒ結合薬剤を投与するために使用することができる。導入の方法は、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、及び経口経路を含むが、これらに限定しない。ＩＬ−３６Ｒ結合薬剤は、例えば、注入、ボーラス、又は注射により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤（例えば化学療法剤など）と一緒に投与することができる。投与は全身的又は局所的でありうる。好ましい実施形態では、投与は皮下注射による。そのような注射用の製剤は、例えば、隔週で１回投与されうるプレフィルドシリンジ中で調製してもよい。
【０２５０】
特定の実施形態では、ＩＬ−３６Ｒ結合薬剤組成物は、注射により、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、又は植込錠を用いて投与し、植込錠は、多孔性、非多孔性、又はゼラチン状の材料（膜、例えば弾性膜など、又は繊維を含む）である。典型的には、組成物を投与する場合、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤が吸収しない材料を使用する。
【０２５１】
別の態様では、本発明は、皮下投与デバイスを含む製造品を提供し、それによって、本発明の抗体の固定用量を患者に送達する。一部の実施形態では、皮下投与デバイスは、プレフィルドシリンジ、自動注射器、又は大容量注入デバイスである。例えば、RocheからのMyDose（商標）産物（大容量の液体医薬の皮下投与を可能にする使い捨て注入デバイス）を投与デバイスとして使用してもよい。多数の再利用可能なペン及び自動注射器送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達における適用を有する。例は、AUTOPEN（商標）（Owen Mumford, Inc.，英国ウッドストック）、DISETRONIC（商標）ペン（Disetronic Medical Systems、スイス、バーグドルフ）、HUMALOG MIX 75/25（商標）ペン、HUMALOG（商標）ペン、HUMALIN 70/30（商標）ペン（Eli Lilly and Co.、インディアナ州インディアナポリス）、NOVOPEN（商標）Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ（Novo Nordisk、デンマーク、コペンハーゲン）、NOVOPEN JUNIOR（商標）（Novo Nordisk、デンマーク、コペンハーゲン）、BD（商標）ペン（Becton Dickinson、ニュージャージー州、フランクリンレイクス）、OPTIPEN（商標）、OPTIPEN PRO（商標）、OPTIPEN STARLET（商標）、及びOPTICLIK（商標）（Sanofi-Aventis、ドイツ、フランクフルト）を含むが、これらに限定しない。本発明の医薬組成物の皮下送達における適用を有するディスポーザブルのペン送達デバイスの例は、SOLOSTAR（商標）ペン（Sanofi-Aventis）、FLEXPEN（商標）（Novo Nordisk）、及びKWIKPEN（商標）（Eli Lilly)、SURECLICK（商標）オートインジェクター（Amgen、カリフォルニア州サウザンドオークス）、PENLET（商標）（Haselmeier、ドイツ、シュトゥットガルト）、EPIPEN（Dey、LP）、及びHUMIRA（商標）ペン（Abbott Labs、イリノイ州アボットパーク）、YPSOMATE（商標）、YPSOMATE 2.25（商標）、VAIROJECT（商標）（Ypsomed AG、スイス、ブルグドルフ）を含むが、これらに限定せず、数例にすぎない。本発明の抗体と使用することができうる例示的な送達デバイスに関連する追加情報は、例えば、スイス特許公開第７０５９９２号公報、国際公開第２００９／０４０６０２号、国際公開第２０１６／１６９７４８号、国際公開第２０１６／１７９７１３号において見出されるであろう。
【０２５２】
他の実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤を制御放出システムにおいて送達する。一実施形態では、ポンプを使用しうる（例、Langer, 1990, Science 249:1527-1533；Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201；Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照のこと）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（例、Medical Applications of Controlled Release（Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974）；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance（Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984）；Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照のこと。また、Levy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105を参照のこと）。他の制御放出システムは、例えば、Langer（上記）において考察されている。
【０２５３】
ＩＬ−３６Ｒ結合薬剤（例、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）は、治療有効量の結合薬剤及び１つ又は複数の医薬的に適合性のある成分を含む医薬組成物として投与することができる。
【０２５４】
一実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書中で開示する）は、本明細書中に記載する態様のいずれか１つに従った哺乳動物又は患者への投与のために適切である医薬製剤中に存在している（同時係属中の米国仮出願第６２／８１５，４０５号（２０１９年３月８日出願）において記載されているとおりであり、その内容全体を、その全体において、本明細書により、参照により本明細書中に援用する）。この実施形態の種々の例は、便宜のために、以下の番号を付けた節（１、２、３など）として記載する。これらは例として提供し、対象技術を限定しない。従属節のいずれかを任意の組み合わせにおいて組み合わせて、それぞれの独立節（例、第１節）中に配置しうることに注意する。他の節も同じ様式において提示することができる。
【０２５５】
１．ａ．約０．５mg/mL〜約２２０mg/mLの範囲内の濃度で存在する、本明細書中で開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；及び
ｂ．約２０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な緩衝液
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約５〜約８の範囲内のｐＨにより特徴付けられる、製剤。
２．液体形態又は粉末形態である、第１節の製剤。
３．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が約１０mg/mL〜約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する、第１節の製剤。
４．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が約２０mg/mLの濃度で存在する、第１節の製剤。
５．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が約６０mg/mLの濃度で存在する、第１節の製剤。
６．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が約１５０mg/mLの濃度で存在する、第１節の製剤。
７．緩衝液がヒスチジン、リン酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、又はＴＲＩＳを含む、第１節の製剤。
８．緩衝液がクエン酸又は酢酸を含む、第１節の製剤。
９．緩衝液がヒスチジンを含む、第１節の製剤。
１０．緩衝液が酢酸を含む、第１節の製剤。
１１．約１００mM〜約２５０mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な等張化剤を更に含む、第１節の製剤。
１２．等張化剤が１つ又は複数の糖及び／又はポリオールである、第１１節の製剤。
１３．等張化剤が、１つ又は複数の糖及び／又はポリオール（スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール、又はデキストロースを含む）である、第１１節の製剤。
１４．等張化剤がスクロース又はトレハロースを含む、第１１節の製剤。
１５．等張化剤がスクロースを含む、第１１節の製剤。
１６．等張化剤がトレハロースを含む、第１１節の製剤。
１７．約０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な安定化剤を更に含む、第１節の製剤。
１８．安定化剤が、アミノ酸（アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）を含む、第１７節の製剤。
１９．安定化剤がＬ−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩を含む、第１７節の製剤。
２０．約０〜約１５０mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な塩を更に含む、第１節の製剤。
２１．塩が塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩、又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含む、第２０節の製剤。
２２．塩が塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む、第２０節の製剤。
２３．約０g/L〜約１．５g/Lの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な界面活性剤を更に含む、第１節の製剤。
２４．界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む、第２３節の製剤。
２５．界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む、第２３節の製剤。
２６．界面活性剤がポリソルベート２０を含む、第２３節の製剤。
２７．界面活性剤がポリソルベート８０を含む、第２３節の製剤。
２８．ａ．約１０mg/mL〜約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する、本明細書中で開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約２０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する酢酸緩衝液及び／又はヒスチジン緩衝液；
ｃ．約１００mM〜約２５０mMの範囲内の濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロース；
ｄ．約０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在するＬ−アルギニン及び／又はその医薬的に許容可能な塩；
ｅ．約０〜約１５０mMの範囲内の濃度で存在する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；及び
ｆ．約０g/L〜約１．５g/Lの範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約５〜約７の範囲内のｐＨにより特徴付けられる、製剤。
２９．ａ．約２０mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約２５mMの濃度で濃度で存在するクエン酸緩衝液；
ｃ．約２００mMの濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロース；
ｄ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート８０
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約６〜約７の範囲内のｐＨにより特徴付けられる、製剤。
３０．ａ．約６０mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約４５mMの濃度で濃度で存在する酢酸緩衝液；
ｃ．約１５０mMの濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロース；
ｄ．約２５mMの濃度で存在するＬ−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩；及び
ｅ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート２０
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約５〜約６の範囲内のｐＨにより特徴付けられる、製剤。
３１．ａ．約１５０mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約４５mMの濃度で濃度で存在する酢酸緩衝液；
ｃ．約１５０mMの濃度で存在するスクロース又はトレハロース；
ｄ．約２５mMの濃度で存在するＬ−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩；及び
ｅ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート２０
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約５〜約６の範囲内のｐＨにより特徴付けられる、製剤。
３２．約２１０mOsmol/kg〜約３９０mOsm/kgの範囲内の浸透圧により特徴付けられる、第１〜３１節のいずれか１つの医薬製剤。
３３．約５%未満の前記抗体が製剤中に凝集形態において存在する、第１〜３２節のいずれか１つの医薬製剤。
３４．無菌である、第１〜３３節のいずれか１つの医薬製剤。
３５．凍結及び解凍時に安定である、第１〜３４節のいずれか１つの医薬製剤。
３６．水を含むか、又は水を用いて再構成される、第１〜３５節のいずれかの医薬製剤。
３７．液体形態において、又は水を用いて再構成された場合に、約５〜約６の間のｐＨを有する、第１〜３６節のいずれかの医薬製剤。
３８．液体において、又は水を用いて再構成された場合に、約６のｐＨを有する、第１〜３７節のいずれかの医薬製剤。
３９．以下からなる群より選択される少なくとも１つの特色を有する、第１〜３７節のいずれかの医薬製剤：
（ｉ）増加した保存期間
（ｉｉ）より良好な温度安定性、
（ｉｉｉ）凝集体の形成の減少、
（ｉｖ）より良好な化学的安定性、
（ｖ）粘度の減少、及び
（参照製剤と比較した場合）。
４０．  以下からなる群より選択される少なくとも１つの特色を有する、第１〜３７節のいずれかの医薬製剤：
（ａ）高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）により測定される、凝集体のパーセンテージの減少、
（ｂ）ＨＰ−ＳＥＣにより測定される、より高いパーセンテージの単量体、
（ｃ）ＣＥＸにより測定される、より高いパーセンテージの主ピーク（荷電変異体のより少ない分解）、
（ｄ）より低いパーセンテージの準可視粒子（例えば≧１０μm及び≧２５μm）、及び
（ｅ）参照製剤と比較した、約４０℃での保存後のホルマジン濁度単位（ＦＮＵ）におけるより低い濁度値。
【０２５６】
４１．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤：
Ｉ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）。
４２．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
４３．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
４４．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
４５．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
４６．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
４７．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
４８．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
４９．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
５０．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
５１．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
５２．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
【０２５７】
５３．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は  
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は  
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
５４．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
５５．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
５６．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
５７．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
５８．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
５９．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
６０．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
６１．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む（約５．５のｐＨを伴う）、製剤。
６２．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む（約６．０のｐＨを伴う）、製剤。
６３．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む（約６．５のｐＨを伴う）、製剤。
【０２５８】
６４．ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤：
Ｉ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）。
６５．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤：
Ｉ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）。
【０２５９】
６６．本発明の態様のいずれか１つにおける使用のための、先行する節のいずれかに係る医薬製剤を含むバイアル又はシリンジを含む、医薬製品。
６７．予め組み立てられた注射デバイスを更に含む、第６６節に係る医薬製品。
６８．予め組み立てられた注射デバイスが、自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジである、第６７節の医薬製品。
６９．本発明の態様のいずれか１つにおける使用のための、先行する節のいずれかに係る医薬製剤を含む、予め組み立てられた注射デバイス。
７０．自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジである、第６９節に従った予め組み立てられた注射デバイス。
７１．静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与に適している、第６９節に係る予め組み立てられた注射デバイス。
７２．自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジが、
ｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２６として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖；
配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
以下からなる群より選択される、製剤を含む、第７０節に係る予め組み立てられた注射デバイス：
Ｉ．約２０mg/mlの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMヒスチジン、約１２０mMスクロース、約５０mM  Ｌ−アルギニン、約５mM  ＮａＣｌ、及び約１．０g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）。
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１８０mMスクロース、約２５mMグリシン、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約１５０mMトレハロース、約２５mMメチオニン、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMヒスチジン、約１８０mMスクロース、約２０mMマンニトール、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約２００mMスクロース、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mM酢酸、約１５０mMスクロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMヒスチジン、約１８０mMトレハロース、約２５mM  Ｌ−アルギニン、約３mM  ＮａＣｌ、約０．４g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mM酢酸、約１００mMマンニトール、約５０mM  ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約５．５のｐＨを伴う）；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMコハク酸、約２２０mMスクロース、約０．１g/Lポリソルベート８０を含む製剤（約６．０のｐＨを伴う）；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMクエン酸、約０．４g/Lポリソルベート２０を含む製剤（約６．５のｐＨを伴う）。
７３．自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴うシリンジが、以下を含む、第７０節に係る予め組み立てられた注射デバイス：
ａ．約２mLの製剤容量中の約３００mgの前記抗体；又は
ｂ．約１．５mLの製剤容量中の約２２５mgの前記抗体；又は
ｃ．約１mLの製剤容量中の約１５０mgの前記抗体；又は
ｄ．約０．５mLの製剤容量中の約７５mgの前記抗体；又は
ｅ．約０．４mLの製剤容量中の約６０mgの前記抗体。
７４．バイアルが以下を含む、第６６節に係るバイアル：
ａ．約２０mLの製剤容量中の約１２００mgの前記抗体；又は
ｂ．約１５mLの製剤容量中の約９００mgの前記抗体；又は
ｃ．約１０mLの製剤容量中の約６００mgの前記抗体；又は
ｄ．約１５０mLの製剤容量中の約３００mgの前記抗体；又は
ｅ．約２．５mLの製剤容量中の約１５００mgの前記抗体。
【０２６０】
以下を含む医薬産物：粉末形態における約１００mg〜１５００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含むバイアル；抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の再構成のための指示書；及び注入用の再構成された抗体を調製するための指示書であって、ここで、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が、配列番号１１８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１２５、１２６、又は１２７のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む；及び再構成の指示書によって、１〜５０mLの抽出可能な容量への、注射用の水を用いた再構成が要求される。更に、医薬組成物は、（ａ）凍結乾燥形態におけるＩＬ−３６Ｒ結合薬剤（例、抗−ＩＬ−３６Ｒ抗体）及び（ｂ）注射用の医薬的に許容可能な希釈剤（例、滅菌水）を含む第２の容器を含む医薬キットとして提供することができる。医薬的に許容可能な希釈剤は、凍結乾燥した抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤の再構成又は希釈のために使用することができる。場合により、そのような容器に関連付けられるのは、医薬品又は生物学的産物の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規定された形態での通知でありうるが、その通知によって、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認が反映される。
【０２６１】
そのような組み合わせ治療の投与は、疾患パラメーター（例、症状の重症度、症状の数、又は再発の頻度）に対して相加的又は相乗的な効果を有しうる。
【０２６２】
組み合わせ投与のための治療レジメンに関して、特定の実施形態では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合薬剤を、治療用薬剤と同時に投与する。別の特定の実施形態では、治療用薬剤を、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合薬剤の投与の前に又はそれに続いて、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合薬剤の投与の前に又はそれに続いて少なくとも１時間及び数ヶ月間まで、例えば、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月間、又は３ヶ月間まで投与する。
【０２６３】
本発明を以下の実施例において更に記載し、それらは、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０２６４】
実施例１：以前の生物製剤治療で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者における抗ＩＬ３６Ｒ抗体導入治療の安全性及び有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験。
【０２６５】
本発明の抗体（本明細書中で及びまた米国特許第９，０２３，９９５号明細書において開示されている）は、ヒトＩＬ３６Ｒシグナル伝達を遮断するヒト化アンタゴニストモノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＩＬ３６Ｒへの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の結合によって、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞媒介性炎症を低下させ、及び炎症性疾患（全身性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む）における病原性サイトカイン産生を駆動する炎症応答を妨げる目的を伴い、同種リガンド（ＩＬ３６α、β、及びγ）によるその後のＩＬ３６Ｒの活性化並びに炎症誘発性経路及び線維化促進経路の下流活性化が防止されると予想される。
【０２６６】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の前臨床プロファイル及び健常ボランティア治験からの臨床データは、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が安全で忍容性があり、二重の抗炎症性及び抗線維化の作用機構により、ＵＣ患者における満たされていない医学的ニーズに対処しうることを示唆する。
【０２６７】
この治験では、ＵＣ患者における１２週間の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体処置の薬物動態に関するデータを収集し、薬力学的な（ＰＤ）処置応答と相関されうる。これらのデータは、ＵＣにおける抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＰＫ特徴を理解するのに役立つであろうが、それは、健常ボランティア及び、結腸における粘膜炎症及び潰瘍に続く、予想される腸タンパク質の喪失に起因する他の疾患を伴う患者におけるものとは異なりうる。
【０２６８】
略語
ＡＤＡ          抗薬物抗体
ＡＤＣＣ        抗体依存性細胞傷害性
ＡＥ            有害事象
ＡＥＳＩ        特に興味深い有害事象
ＡＵＣ          曲線下面積
ｂ．ｉ．ｄ．    ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日２回投与）
ＢＬ            ベースライン
ＣＣＤＳ        企業中核データシート
ＢＩＯ          生物製剤
ＣＤ            クローン病
ＣＤＣ          補体依存性細胞傷害性
ＣＩ            信頼区間
ＣＭＬ          ローカルクリニカルモニター
ＣＲＡ          臨床開発モニター
ＣＲＦ          症例報告書、紙又は電子（時折「ｅＣＲＦ」として言及される）
ＣＴＣＡＥ      有害事象共通用語規準
ＣＴＰ          臨床試験プロトコル
ＣＴＲ          臨床試験報告書
ＤＩＬＩ        薬物性肝障害
ＤＭＣ          データモニタリング委員会
ＥＣＧ          心電図
ＥＤＣ          電子データキャプチャ
ＥＯＴ          処置の終了
ＥＯＳ          試験の終了
ｅＰＲＯ        電子患者報告アウトカム
ＥＱ−５Ｄ（−５Ｌ）ＥｕｒｏＱｏＬグループにより作成された質問票
ＥＳＳ  Ｍａｙｏ内視鏡所見スコア
ＥｕｄｒａＣＴ  欧州臨床試験データベース
ＦＡＣＩＴ      慢性疾患治療の機能的評価
ＦＡＳ          最大の解析対象集団
ＦＣ            フローチャート
ＦｃＲ          Ｆｃ受容体−特定細胞の表面上に見出されるタンパク質
ＦＩＨ          ファーストインヒューマン
ＧＣＰ          グッドクリニカルプラクティス
ＧＰＰ          全身性膿疱性乾癬
ＨＰＣ          ヒト薬理学センター
ＨＣＲＵ        ヘルスケアリソースの使用率
ＨＴ２９        上皮形態を伴うヒト結腸直腸腺癌細胞株
ＩＢ            治験薬概要書
ＩＢＤ          炎症性腸疾患
ＩＢＤＱ        炎症性腸疾患質問票
ＩＣ９０        阻害濃度９０（mg/mL）
ＩＥＣ          独立倫理委員会
ＩＦＮγ        インターフェロンガンマ
ＩｇＧ１        免疫グロブリンＧ１
ＩＨＣ          免疫組織化学
ＩＬ３６Ｒ      インターロイキン３６Ｒ
ＩＲＢ          治験審査委員会
ＩＲＴ          自動応答技術
ＩＳＦ          治験責任医師保管資料
ＩＴＥ          間接ターゲットエンゲージメント
ｉ．ｖ．        静脈内
ＬｏＥＥ        必須要素のリスト
ＭＣＳ          Ｍａｙｏ臨床スコア
ｍＭＣＳ        修正されたＭａｙｏ臨床スコア
ＭｅｄＤＲＡ    薬物規制活動のための医学辞典
ｍＥＳＳ        修正された内視鏡サブスコア
ＭＳＴ          医療サブチーム
ＮＦ−κＢ      活性化Ｂ細胞の核因子「カッパ軽鎖エンハンサー」
ＮＯＡＥＬ      無毒性量
ＯＰＵ          運用ユニット
ＰＢＯ          プラセボ
ＰＢＭＣ        末梢血単核細胞
ＰＤ            薬力学
ＰＫ            薬物動態
ｐ．ｏ．        ｐｅｒ  ｏｓ（経口）
ＰｏＣ          概念実証
ＰＰＰ          掌蹠膿疱症
ｑ．ｄ．        ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回）
ｑ．ｗ．        第４週（第４週毎）
ｅＤＣ          電子データキャプチャ
ＲＢＳ          直腸出血スコア
ＲＣＴＣ        リウマチ学共通毒性基準
ＲＥＰ          残存効果期間
ＲＳ            無作為化セット
ＳＡＥ          重篤な有害事象
ｓ．ｃ．        皮下
ＳＦ−３６      健康関連の生活の質を測定するための３６項目の質問機器
ＳＦＳ          排便頻度スコア
ＳＭＣ          安全監視委員会
ＳｍＰＣ        製品特性概要
ＳＵＳＡＲ      予期しない重篤な有害反応の疑い
ＴＭＤＤ        標的介在性の薬物動態
ＴＢ            結核（ＴＢ）を起こす細菌である結核菌の検出を助ける検査血液検査
ＴＣＭ          治験臨床モニター
ＴＤＭＡＰ      治験データ管理及び解析計画
ＴＧＦ−β      組織成長因子
ｔ．ｉ．ｄ．    ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日に３回）
ＴＭＦ          治験マスターファイル
ＴＮＦ          腫瘍壊死因子
ＴＮＦｉ        ＴＮＦα阻害剤
ＴＳＡＰ        治験統計解析計画
ＵＣ            潰瘍性大腸炎
ＷＨＯ          世界保健機関
ＷＯＣＢＰ      出産の可能性のある女性
ＷＰＡＩ−ＵＣ仕事の生産性及び活動障害に関する質問票、潰瘍性大腸炎−特定バージョン
【０２６９】
治験の目的及び評価項目
【０２７０】
この治験は、異なる目的を伴う２つの順次登録パートを有する。この治験の主な目的は、
・以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の潰瘍性大腸炎を伴う患者における抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の臨床活性の概念を証明し、パート１（第ＩＩ相）において効果的で安全な用量レジメンを特定すること。
・パート２（第ＩＩＩ相）において以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者における抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性及び安全性を確認すること。
【０２７１】
治験の両方のパートが、同じ評価項目及び定義を共有するが、主要評価項目、重要な副次的評価項目、及び副次的評価項目はパート２（第ＩＩＩ相）における統計的検査戦略においてだけ含まれうる。
【０２７２】
主要評価項目（パート１及びパート２）
・１２週目に臨床的寛解を伴う患者の割合
（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１として定義される）
重要な副次的評価項目（パート２／第ＩＩＩ相だけ）
・１２週に粘膜治癒を伴う患者の割合
（ｍＥＳＳ≦１として定義される）
・１２週目に臨床応答を伴う患者の割合
（ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイントとして定義される）
副次的評価項目（パート１及びパート２）
・１２週目でのベースラインからのＩＢＤＱスコアにおける変化
・１２週目に粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせを伴う患者の割合
（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）
副次的評価項目（パート１／第ＩＩ相だけ）
・１２週目に粘膜治癒を伴う患者の割合
・１２週目に臨床応答を伴う患者の割合
更なる目的及び更なる評価項目
更なる目的
・以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者における本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の安全性及び忍容性を決定すること。
更なる評価項目
以下の評価項目を、パート１及びパート２の両方において評価する。
・１２週目に症候性寛解を伴う患者の割合。
症候性寛解は、２ポイント又はそれより低い合計ＭＣＳにより定義し、１ポイントを超える個々のサブスコアを伴わず、並びに直腸出血及び排便頻度サブスコア０の両方を伴う。
・１２週目に組織学的寛解（ＲＨＩ≦６）を伴う患者の割合。
・１２週目でのＲｏｂａｒｔｓ組織学指数（ＲＨＩ）における変化。
・１２週目に全臨床的寛解（合計ＭＣＳ≦２及びサブスコア（ＳＦＳ；ＲＢＳ；ｍＥＳＳ；ＰＧＡ）＞１なしにより定義する）を伴う患者の割合。
・１２週目での合計Ｍａｙｏスコア。
・１２週目でのＢＬからの合計Ｍａｙｏスコアの変化。
・１２週目での修正Ｍａｙｏスコア。
・１２週目でのＢＬからの修正Ｍａｙｏスコアの変化。
・経時的な部分的Ｍａｙｏスコア（ＳＦＳ、ＲＢＳ、及びＰＧＡの合計（即ち、ｍＥＳＳを除く）として定義される）
・ＢＬからの経時的な部分的Ｍａｙｏスコアの変化
・ベースラインからの経時的なＩＢＤＱスコアにおける変化
・経時的なＣＲＰにおける変化
・経時的なＦＣＰにおける変化
・経時的なＩＢＤＱ応答を伴う患者の割合（応答は、ＢＬからの少なくとも１６ポイントの減少により定義する）
・経時的なＩＢＤＱ寛解を伴う患者の割合（寛解は、少なくとも１７０のＩＢＤＱスコアとして定義される）
・ＢＬからの経時的なＥＱ−５Ｄ（−５Ｌ）スコアにおける変化
以下の評価を、パート２においてだけ行いうる：
・８週目及び１２週目でのＢＬからのＦＡＣＩＴ−疲労スコアの変化
・８週目及び１２週目でのＦＡＣＩＴ−疲労応答者の割合（応答は、ＢＬからの少なくとも３ポイントの減少により定義する）
・８週目及び１２週目でのＢＬからのＳＦ−３６サブスケール、身体的、及び精神的な概要スコアの変化
・８週目及び１２週目でのＳＦ−３６身体的及び精神的な概要スコア応答者の割合（応答は、ＢＬからの少なくとも４ポイントの増加により定義する）
・８週目及び１２週目でのＢＬからのＷＰＡＩ−ＵＣスコアの変化
・１２週間を通した結腸切除術を伴う患者の割合
・１２週間を通したＵＣ関連入院を伴う患者の割合
・１２週間を通した全原因入院を伴う患者の割合
【表２４】
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【０２７３】
デザイン及び治験集団の記載
【０２７４】
異なる治験パートを以下のように定義する：
【０２７５】
パート１／概念実証
【０２７６】
治験のパート１は、最大５週間までのスクリーニング期間及び１２週間の並行群プラセボ対照二重盲検静脈内導入治療期間、並びに維持治験１３６８−００１７中にロールオーバーすることのない患者についての１２週間の安全性追跡調査期間からなる。
【０２７７】
過去において以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の潰瘍性大腸炎を伴う約１６０名の適格患者を、以下の４つの処置群の１つに１：１：１：１の比率において無作為化する：
群１：プラセボ静脈内、ｑ４ｗ（ｎ＝４０）
群２：抗ＩＬ−３６Ｒ抗体３００mg静脈内、単回用量（ＳＤ）（ｎ＝４０）
群３：抗ＩＬ−３６Ｒ抗体４５０mg静脈内、ｑ４ｗ（ｎ＝４０）
群４：抗ＩＬ−３６Ｒ抗体１２００mg静脈内、ｑ４ｗ（ｎ＝４０）
【０２７８】
パート１では、潰瘍性大腸炎における導入処置としてのプラセボと比較した、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の３つの異なる用量レジメンの有効性（臨床活動の概念実証）及び安全性が探索される；潰瘍性大腸炎におけるＰＫ／ＰＤ関係も確立され、パート２について２つの用量レジメンを選択するのに役立つ。合計１６０名の患者を無作為化し（１：１：１：１）、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体３００mg静脈内ＳＤ、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体４５０mg静脈内ｑ４ｗ；抗ＩＬ−３６Ｒ抗体１２００mg静脈内ｑ４ｗ、又は一致するプラセボを用いた１２週間の処置を受ける。１２週目に、患者を臨床的寛解の主要評価項目について評価する。試験薬物を早期に終了した患者は、最後の試験薬物の投与後１６週間まで、この試験において安全性の追跡調査を継続し、この試験のパート１において１２週間の主要評価項目の評価を完了した患者は、維持治験１３６８−００１７に入り、それによって、導入治験のパート１の転帰により導かれる、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた非盲検の積極的処置が提供される：
−１２週目に臨床応答評価項目（セクション５．１を参照のこと）を満たす患者は、７年間までにわたる、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＳＣ維持投与を伴う長期維持処置を受ける。
−治験のパート１の１２週目に臨床応答を達成しない患者（活性薬物又はプラセボを問わず）は、治験１３６８−００１７における抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の高用量静脈内レジメンを用いた更に１２週間の非盲検再導入を受け、その後、適格性を再評価する。患者がその後に臨床応答の定義を満たした場合、次に患者は皮下維持パート中に入り、非応答者は治験１３６８−００１７から中止される。
【０２７９】
パート２／確証的な有効性／安全性評価
【０２８０】
治験のパート２は、最大５週間までのスクリーニング期間、１２週間の並行群プラセボ対照二重盲検静脈内導入治療期間、及びその後の維持試験１３６８−００２０中にロールオーバーすることのない患者についての１２週間の安全性追跡調査期間からなる。
【０２８１】
過去において以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度のＵＣを伴う約３９０名の適格患者を、以下の３つの処置群の１つに１：１：１の比率において無作為化する：
群１：プラセボ静脈内ｑ４ｗ（ｎ＝１３０）
群２：抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の選択された低用量、静脈内ｑ４ｗ（ｎ＝１３０）
群３：抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の選択された高用量、静脈内ｑ４ｗ（ｎ＝１３０）
【０２８２】
試験薬物を早期に中止した患者を、最後の試験薬物の投与後１６週間まで、この試験において追跡調査し、この試験のパート２において１２週間の主要評価項目の評価を完了した患者は、中心的な維持治験１３６８−００２０に入り、それによって、導入治験のパート２の転帰により導かれる、無作為化された維持処置が提供される：
−１２週目に臨床応答の評価項目を満たしている、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体処置中の患者は、二重盲検プラセボ対照無作為化中止試験（１３６８−００２０）に入り、５２週目までに抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はプラセボを用いた皮下処置を受けるように無作為化する。
−１２週目に臨床応答の評価項目を満たしている、プラセボ処置中の患者は、二重盲検プラセボ対照無作為化治療中止試験（１３６８−００２０）に入り、５２週目までにプラセボを用いた皮下処置を受けるように偽無作為化する。
−臨床応答を達成していない患者（活性薬物又はプラセボを問わず）は、試験１３６８−００２０において、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた更に１２週間の非盲検静脈内再導入を受けて、その後、適格性を再評価する。その後に臨床応答の定義を満たす患者は、試験１３６８−００２０の無作為化された治療中止パート中に無作為化され、非応答者は治験１３６８−００２０から中止する。
【０２８３】
パート１及び２におけるプラセボ対照群では、このように、以前の生物学的処置で失敗した、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者において、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性及び安全性の両方を比較することが要求される。
【０２８４】
少なくとも１つの以前の生物学的処置で失敗した（ＴＮＦアンタゴニスト及び／又はベドリズマブへの不十分な応答又は応答の喪失として定義される）、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う標的患者の選択は、そのような患者における高い、満たされていない医学的ニーズに基づいており、そこで、持続的な粘膜炎症が、疾患進行、結腸癌、及び他の合併症の増加リスクと関連付けられる。用語「以前の治療で失敗した」若しくは「少なくとも１つの以前の生物学的処置で失敗した」又はその等価物は、毒性及び／又は不十分な有効性のため、ＴＮＦアンタゴニスト、ベドリズマブ、及び／又はトファシチニブを用いた以前の又は現在の処置への不十分な応答を指す。不十分な応答は、例えば、１２週目に臨床的寛解を伴う患者の割合を決定することにより（臨床的寛解は、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落の場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１として定義される）、又は１２週目に粘膜治癒を伴う患者の割合を決定することにより（粘膜治癒は、ｍＥＳＳ≦１として定義される）、又は１２週目に臨床応答を伴う患者の割合を決定することにより（臨床応答は、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイントとして定義される）、又は１２週目でのベースラインからのＩＢＤＱスコアにおける変化を決定すること、又は  １２週目に粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせを伴う患者の割合を決定すること（粘膜治癒の組み合わせは、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）により評価することができる。
【０２８５】
治療（例えばＴＮＦアンタゴニスト、ベドリズマブ、及び／又はトファシチニブなど）を用いた以前の又は現在の処置から「毒性」を経験した患者は、それに関連付けられる１つ又は複数の負の副作用、例えば感染症（特に重篤な感染症）、うっ血性心不全、脱髄（多発性硬化症に導く）、過敏症、神経学的事象、自己免疫、非ホジキンリンパ腫、結核（ＴＢ）、自己抗体などを経験する。
【０２８６】
「不十分な有効性」を経験する患者は、ＴＮＦアンタゴニスト、ベドリズマブ、及び／又はトファシチニブを用いた以前の又は現在の処置後に活動性疾患を有し続ける。例えば、患者は、ＴＮＦアンタゴニスト、ベドリズマブ、及び／又はトファシチニブを用いた１ヶ月間又は３ヶ月間の治療後に活動性疾患活性を有しうる。
包含基準
各々の患者は、治験中に含まれるために、以下の包含基準の全てを満たさなければならない：
１．１８〜７５歳（インフォームドコンセントに署名した日付で）、男性又は女性
２．組織病理学報告書により確証された臨床的及び内視鏡的証拠によるスクリーニングの前の≧３ヶ月間での潰瘍性大腸炎の診断
３．中等度から重度の活性（最初の用量前の７〜２８日間以内での合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）６〜１２及びｍＥＳＳ（修正内視鏡サブスコア）≧２）
４．直腸の近位（肛門縁から≧１５cm）に広がる内視鏡活性
５．過去において不十分な応答又は応答の喪失が実証されている、或いは承認された用量のＴＮＦαアンタゴニスト（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ）及び／又はベドリズマブを用いて許容可能ではない副作用を有していた。
６．以下の治療的用量を受けている可能性がある：
−経口５−ＡＳＡ化合物（用量が、無作為化の直前の少なくとも４週間にわたり安定であったという条件で）、及び／又は
−経口コルチコステロイド（１日当たり≦２０mgのプレドニゾン又は等価物）（用量が、無作為化の直前の２週間にわたり安定であったという条件で）、及び／又は
−経口ブデソニド（１日当たり≦９mg）（用量が、無作為化の直前の２週間にわたり安定であったという条件で）、及び／又は
−アザチオプリン、６−ＭＰ、又はメトトレキサート（用量が、無作為化の直前の８週間にわたり安定であったという条件で）。
−プロバイオティクス（例、Ｓブラウディ）（用量が、無作為化の直前の４週間にわたり安定であったという条件で）。
７．＞１０年間の持続期間の広範な大腸炎若しくは全大腸炎又は結腸直腸癌の家族歴又は増加した大腸癌リスクの個人歴を伴う患者は、登録前の＜１年間以内に陰性の結腸直腸癌スクリーニングを有していなければならない（他では、スクリーニングの大腸内視鏡検査の間に行われる）。
８．出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）及び子供の父親になることができる男性は、一貫して及び正確に使用された場合、１年間当たり１%未満の低い失敗率をもたらす、ＩＣＨ  Ｍ３（Ｒ２）に従った高度に有効な避妊の方法を使用する準備ができていなければならない。
９．治験中への参加前でのＧＣＰ及び現地の法律に従った、１３６８．５について署名し、及び日付を入れた、書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
これらの除外基準のいずれかを満たす患者を治験中に登録してはならない：
１．スクリーニングでの腹部膿瘍の証拠。
２．スクリーニングでの劇症大腸炎又は有毒な巨大結腸の証拠。
３．回腸瘻造設術、人工肛門造設術、又は腸の公知の固定された症候性狭窄。
４．以下を用いた処置：
・無作為化前の３０日間以内の、包含基準に従って許可されたもの以外の、任意の非生物学的医薬（例、シクロスポリン、タクロリムス又はミコフェノール酸モフェチル、静脈内コルチコステロイド、トファシチニブ）
・無作為化前の８週間以内のＴＮＦαアンタゴニスト（アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ）又はベドリズマブを用いた任意の生物学的処置
・スクリーニング前の２週間以内の直腸５−ＡＳＡ、非経口又は直腸コルチコステロイド（ブデソニドを含む）
・無作為化前の３０日間以内のＵＣのための任意の非生物学的治験薬物（ＪＡＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ修飾薬を含むが、これらに限定しない）
・無作為化前の１２週間以内のＵＣのための任意の治験生物製剤（ウステキヌマブ及び他のＩＬ−２３阻害剤を含むが、これらに限定しない）（エトロリズマブを除く：無作為化前の８週間以内）
・抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、ナタリズマブ、又はリツキシマブへの任意の以前の曝露
５．スクリーニング前の＞３０日間でのＣディフィシル又は他の腸内病原菌についての陽性の便検査。
６．以前の手術を受けていた、又はＵＣのための外科的介入が要求されると予想される。
７．適切に除去されていない場合での結腸の中等度／重度の粘膜異形成又は結腸腺腫の証拠。
８．原発性硬化性胆管炎
９．スクリーニング前の≦６ヶ月間での糞便移植。
処置
テスト産物、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の説明：
【表２５】
2021517577.tif 000044
【０２８７】
有効性の評価
【０２８８】
治験の間でのＵＣ活性における変化を、修正Ｍａｙｏスコア（疾患活動性スコア、ＰＧＡ（医師総合評価）項目を含まない）を使用した内視鏡検査を含め、来院時に評価するが、しかし、修正ＥＳＳ（任意の程度の脆弱性は、少なくとも２のスコアを定義する）、及びＲｏｂａｒｔｓ組織病理学指数（ＲＨＩ）を含む。また、合計Ｍａｙｏスコア（修正Ｍａｙｏスコアに加えてＰＧＡを含む）を、現在承認されている薬物又は治験薬物に対する間接的な比較を促進するための副次的評価項目として探索する。
【０２８９】
全ての来院時に、部分的なＭＣＳ（ｐＭＣＳ；ｍＥＳＳを除く全てのサブスコア）を記録し、臨床疾患の活動性を評価する。
【０２９０】
粘膜治癒を、盲検化された中央読影を使用した内視鏡検査により評価し、ｍＥＳＳ≦１として定義される。局所的な読影を探索的な理由のために記録し、中央読影を技術的な理由のため利用できない場合、評価項目の評価のために使用する。
【０２９１】
潰瘍性大腸炎の活動性の評価のためのＭＡＹＯスコアリングシステム
【０２９２】
Ｍａｙｏスコア（Schroeder et al., N Engl J Med, 1987）は、以下の４つの項目又はサブスコアからなる複合疾患活動性スコアである：排便頻度（正常と比べて）、直腸出血、医師総合評価、及び内視鏡での外観。ＦＤＡガイダンス草案により提示されているように、内視鏡サブスコアが、値１が脆弱性を含まれないように変更されている。Ｍａｙｏスコアの全体的な範囲は０〜１２（より高いスコアほど悪くなる）であり、各々のサブスコアは０〜３の範囲を有する（表１０．１：１）。Ｓ状結腸鏡検査を伴わない来院では、内視鏡サブスコアを伴わない部分的Ｍａｙｏスコアを評価する。この部分的Ｍａｙｏスコアの全体的な範囲は０〜９である。
【０２９３】
また、ＦＤＡの推奨に基づき、修正Ｍａｙｏスコアを評価し、それによって、医師の評価を除外する。修正Ｍａｙｏスコアの全体的な範囲は０〜９である。
【０２９４】
排便頻度及び直腸出血についてのスコアを、患者の日記から収集された、各々の適用可能な来院前の７日間からの最後の３つの非欠落スコアに基づき、平均として算出する。患者が来院前の日のいずれかに大腸内視鏡検査のために腸の準備を受ける場合、その日についての排便頻度及び直腸出血サブスコアは欠落していると考えるべきである。
【０２９５】
内視鏡での外観スコアは、治験場所及び中央読影（治験責任医師から独立している）の両方により評価される。
【０２９６】
【表２６】
2021517577.tif 000045
【０２９７】
組織活動性スコア
【０２９８】
Ｒｏｂａｒｔｓ組織病理学指数は、組織学的活動性スコアである（Mosli et al, Gut2015）。合計スコアは０（疾患活動性なし）から３３（重度の疾患活動性）までの範囲である。
【０２９９】
【表２７】
2021517577.tif 000046
【０３００】
患者の報告された転帰
【０３０１】
炎症性腸疾患の質問票（ＩＢＤＱ）
【０３０２】
ＩＢＤＱは、患者の報告された転帰を以下の４つの側面にわたり評価するための、ＩＢＤを伴う患者についての３２項目の自己報告式質問票である：腸の症状（軟便、腹痛）、全身症状（疲労、変化した睡眠パターン）、社会的機能（就業、社交行事を取りやめる必要性）、及び感情的機能（怒り、抑うつ、易怒性）。スコアは３２から２２４までの範囲に及び、より高いスコアはより良好な転帰を示す。
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ
【０３０３】
ＥＱ−５Ｄ（−５Ｌ）は、健康転帰の包括的な優先度に基づく測定としての使用のための、ＥｕｒｏＱｏＬグループにより開発された標準化された機器である。ＥＱ−５Ｄ（−５Ｌ）質問票は、２つの基本的な型の情報、視覚的アナログスケールを使用した全体的な健康評価及び記述的な「プロファイル」又は「健康状態」を収集する。健康状態を、検証済みの値のセットからの係数を適用することにより、単一の加重された指数スコアに変換する。指数スコアを、医療の臨床的評価及び経済的評価の両方において使用する。これら２つの基本的な型の情報を組み合わせることはできず、別々に報告する。
【０３０４】
健康状態の指数では、５つの健康の側面を測定する。各々の応答者についての健康状態を、国別の加重の特定セットを使用し、単一の指数番号中に変換する。より高いスコアは、より好ましい健康状態を示し、１．０は完全な健康を表し、０は死亡を表す。任意の１つの質問に関する欠落した回答にとって、欠落した全体的なスコアに導かれる。
【０３０５】
この試験についての解析の目的のために、全ての患者のＥＱ−５Ｄ（−５Ｌ）指数スコアを、ＵＫ加重を使用して算出する。
【０３０６】
ＶＡＳによって、応答者が、彼らの現在の健康状態を０〜１００の視覚的アナログスケールで評価するように求められ、０を「最悪な、想像できる健康状態」として標識し、１００を「最良の、想像できる健康状態」として標識する。ＶＡＳスコアを、被験者の手描きの線がスケールと交わる点を観察することにより決定する。
【０３０７】
実施例２：ＩＢＤを伴う患者の処置。
【０３０８】
この実施例では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体を使用し、活動性炎症性腸疾患を伴う患者を処置する。最初に、これらの患者の各々は、例えば、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有する。或いは、又は加えて、これらの患者の各々は、例えば、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）及びｍＥＳＳ（修正された内視鏡サブスコア）≧２を有する。治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体をこれらの患者の各々に投与する。
【０３０９】
治療有効量の抗ＩＬ３６Ｒ抗体抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量として各々の患者に投与する。導入用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１，２００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。１、２、若しくは３又はそれ以上の導入用量を各々の患者に投与し、その最後には、１、２、若しくは３又はそれ以上の維持用量が続く。導入用量を４週間間隔で投与する。第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２から８週間、４から６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、及び第２の維持用量を、前記の第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する。導入用量を静脈内投与し、並びに維持用量を静脈内及び／又は皮下投与する。
【０３１０】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：少なくとも  １０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%，６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%，６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０３１１】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳ≦４）を達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、ＣＤＥＩＳ≦２により定義される初期の孤発性回腸炎の内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、患者のＰＲＯ応答を評価する。例えば、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、＜８のＰＲＯ−２スコア又はベースラインから少なくとも８ポイントの低下のいずれかを達成する（ＰＲＯ−２：患者の報告された転帰２）。
【０３１２】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０若しくは１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及ｍＥＳＳ≦１）を１２週目までに達成する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%，６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を１２週目までに達成する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を１２週目までに達成する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%���８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善されたＩＢＤＱスコアを１２週目までに達成する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を１２週目までに達成する。
【０３１３】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０若しくは１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及ｍＥＳＳ≦１）を１つ又は複数の維持用量の投与後に維持する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）を１つ又は複数の維持用量の投与後に維持する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）を１つ又は複数の維持用量の投与後に維持する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善されたＩＢＤＱスコアを１つ又は複数の維持用量の投与後に維持する。或いは、又は加えて、少なくとも、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の患者が、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を１つ又は複数の維持用量の投与後に維持する。改善された効果をプラセボと比較する。改善された効果は、プラセボを用いるよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４%、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４%、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の哺乳動物又は患者が、プラセボを用いるよりも、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、改善された効果を維持する。
【０３１４】
上の態様のいずれかに関連する実施形態では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のパーセンテージは、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。関連する実施形態では、改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。関連する実施形態では、改善された症状は、１つ又は複数の維持用量の投与後の４０、４４、４８、又は５２週間まで維持される。関連する実施形態では、改善された症状は、プラセボを用いるよりも、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。関連する実施形態では、改善された効果は、プラセボを用いるよりも、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される。関連する実施形態では、少なくとも１０%、１１%、１２%、１３%、１４%、１５%、１６%、１７%、１８%、１９%、２０%、２１%、２２%、２３%、２４  %、２５%、２６%、２７%、２８%、２９%、３０%、３１%、３２%、３３%、３４%、３５%、３６%、３７%、３８%、３９%、４０%、４１%、４２%、４３%、４４%、４５%、４６%、４７%、４８%、４９%、５０%、５１%、５２%、５３%、５４%、５５%、５６%、５７%  、５８%、５９%、６０%、６１%、６２%、６３%、６４%、６５%、６６%、６７%、６８%、６９%、７０%、７１%、７２%、７３%、７４  %、７５%、７６%、７７%、７８%、７９%、８０%、８１%、８２%、８３%、８４%、８５%、８６%、８７%、８８%、８９%、又は９０%の哺乳動物又は患者が、プラセボでの哺乳動物又は患者のパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。
【０３１５】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、１２週間の処置後に改善された症状を示す。改善された症状は、改善された臨床的寛解（即ち、ｍＭＣＳ  ＳＦＳ＝０又は１、ＢＬから≧１下落した場合；及びＲＢＳ＝０；及びｍＥＳＳ≦１）、改善された粘膜治癒（即ち、ｍＥＳＳ≦１）、改善された臨床応答（即ち、ＢＬからの合計ＭＣＳ低下≧３ポイント及び≧３０%；及びベースラインから≧１ポイントだけのＲＢＳ下落、又は絶対ＲＢＳ≦１ポイント）、改善されたＩＢＤＱスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（即ち、ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６）を含む。
【０３１６】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価によって以下が明らかになる：改善された効果（寛解又は改善された症状を含む）が、抗ＩＬ３６Ｒ抗体の最後の維持用量の投与後４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間にわたり持続する。
【０３１７】
実施例３：以前の生物製剤治療で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者の処置。
【０３１８】
この実施例では、本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体を、中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を伴う成人患者を処置するために使用する。これらの患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）を有し、以前の生物製剤（例、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、又はベドリズマブ）及び／又は小分子（例、トファシチニブ）治療で失敗している。或いは、又は加えて、これらの患者の各々は、６から１２の合計ＭＣＳ（Ｍａｙｏ臨床スコア）及びｍＥＳＳ（修正された内視鏡サブスコア）≧２を有し、及び以前の治療で失敗している。治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、これらの患者の各々に投与する。
【０３１９】
治療有効量の抗ＩＬ３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量として各々の患者に投与する。導入用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１，２００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。１、２、若しくは３又はそれ以上の導入用量を各々の患者に投与し、その最後に１、２、若しくは３又はそれ以上の維持用量が続く。導入用量は４週間間隔で投与する。第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２から８週間、４から６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、及び第２の維持用量を、前記の第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する。導入用量を静脈内投与し、並びに維持用量を静脈内及び／又は皮下投与する。
【０３２０】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価（実施例１において記載する）によって、以下のことが明らかになる：少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は  ８０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０３２１】
実施例４：瘻孔形成クローン病を伴う患者の処置。
【０３２２】
この実施例では、本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体を使用して瘻孔形成クローン病（瘻孔形成ＣＤ）を伴う成人患者を処置する。スクリーニングコホート及び試験コホートの各々の患者は、治験中に含まれるために、以下の包含基準の全てを満たさなければならない：１．インフォームドコンセントに署名した日付で１８〜７５歳。２．男性又は女性の患者。出産の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）１は、一貫して及び正確に使用された場合、１年間当たり１%未満の低い失敗率をもたらす、ＩＣＨ  Ｍ３（Ｒ２）に従った高度に有効な避妊の方法を使用する準備ができている、及び使用できなければならない。女性患者についての避妊に関する制限は、スクリーニングコホートについては適用可能ではない。３．臨床的及び内視鏡的証拠によるスクリーニングの前の≧４ヶ月間での、組織病理学的報告書により確証された臨床的なクローン病の診断。４．＞１の排液のある肛門周囲瘻（スクリーニング時でのＭＲＩにより確認された、ＣＤの合併症として登録前に＞４週間の持続期間）及びシートン法ドレナージを挿入するための臨床的適応を有する。スクリーニングコホートについては、過去のＭＲＩで十分である。５．追加の腸管皮膚瘻又は腹部瘻が許される（直腸腟瘻を除く）。６．ＣＤＡＩ＜２５０を伴う軽度から中等度の臨床活動性の非存在。ＣＤＡＩはスクリーニングコホートについては適用可能ではない。７．過去の不十分な応答若しくは応答の喪失において実証される、又は以下の化合物の少なくとも１つの承認された用量を用いて許容可能ではない副作用を有していた：免疫抑制薬剤（例、チオプリン、メトトレキサート）、ＴＮＦαアンタゴニスト（例、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、又はそれぞれのバイオシミラー）、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、アザチオプリン、及び／又は抗生物質。８．結腸直腸癌の家族歴又は増加した結腸直腸癌リスクの個人歴を伴う患者は、現地のガイダンスに従ったスクリーニングの前の＜１年間以内に陰性の回腸結腸直腸癌スクリーニングを有していなければならない（他には、スクリーニングの回腸結腸鏡検査の間に行うべきである）。９．治験への参加前に、ＩＣＨ−ＧＣＰ及び現地の法律に従った、署名し、及び日付を入れた、書面によるインフォームドコンセント。治療有効量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体をこれらの患者の各々に投与する。
【０３２３】
治療有効量の抗ＩＬ３６Ｒ抗体を、１つ又は複数の導入用量及び／又は場合により１つ又は複数の維持用量として各々の患者に投与する。導入用量は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、６００mg、７５０、９００mg、又は１，２００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。維持用量は、１５０mg、２２５mg、又は３００mgの前記の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。１、２、若しくは３又はそれ以上の導入用量を各々の患者に投与し、その最後には、１、２、若しくは３又はそれ以上の維持用量が続く。導入用量を４週間間隔で投与する。第１の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の２から８週間、４から６週間、２週間、４週間、６週間、又は８週間に投与し、及び第２の維持用量を、前記の第１の維持用量を投与した後の４、６、８、又は１２週間に投与する。導入用量を静脈内投与し、並びに維持用量を静脈内及び／又は皮下投与する。
【０３２４】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価（実施例１において記載する）によって以下のことが明らかになる：４週目での調節解除された遺伝子の合計数が増加又は減少する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、会陰瘻の寛解を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、肛門周囲瘻の寛解を処置の１２週目に達成する。
【０３２５】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、安全性及び有効性の評価（実施例１において記載する）によって以下のことが明らかになる：少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、臨床的寛解（ｍＭＣＳ  ＳＦＳ（修正Ｍａｙｏ臨床スコア  排便頻度スコア）＝０若しくは１、ＢＬ（ベースライン）から≧１下落した場合；及び／又はＲＢＳ（直腸出血スコア）＝０；及び／又はｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒（ｍＥＳＳ≦１として定義される）を処置の１２週目に達成する。或いは、又は加えて、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、又は８０%の患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ（ｍＥＳＳ≦１及びＲｏｂａｒｔｓ組織学指数≦６として定義される）を処置の１２週目に達成する。
【０３２６】
本発明の特定の態様及び実施形態を記載してきたが、これらは例としてだけ提示しており、本発明の範囲を限定することを意図しない。実際に、本明細書中に記載する新規の方法及びシステムは、その精神から逸脱することなく、種々の他の形態において具体化してもよい。添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物は、本発明の範囲及び精神内に該当しうるような形態又は修正を対象とすることを意図する。
【０３２７】
この開示において引用した学術誌論文を含む全ての特許及び／又は出版物は、参照により本明細書に明示的に援用される。
【配列表】
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【国際調査報告】
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