(57)【要約】  本発明は、スガマデクスまたはその塩の合成のための改善された方法と、当該方法によって得られる高い純度を有するスガマデクスまたはその塩と、当該高純度スガマデクスまたはその塩を含む医薬組成物とに関する。
2021504505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸を
【化１】
2021504505.tif 000018
イオン性塩基と反応させて、式（ＩＶ）のモノ塩を得る工程と、
【化２】
2021504505.tif 000019
（式中、Ｍはアルカリ金属である）
ｂ）前記式（ＩＶ）のモノ塩を単離する工程と、
ｃ）イオン性塩基の存在下で、前記式（ＩＶ）のモノ塩を式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物と反応させる工程と
【化３】
2021504505.tif 000020
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳＯ２Ｒであり、Ｒは、場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニルである）
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記式（ＩＶ）のモノ塩は、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【化４】
2021504505.tif 000021
【請求項３】
前記式（ＩＶ−Ａ）のモノ塩は、２シータ（２θ）：６．１および２４．９±０．２°においてピークを含み、好ましくは２シータ（２θ）：６．１、６．６、２４．９、２７．６、３０．２、３０．７および３７．７±０．２°においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）および工程ｃ）の前記イオン性塩基は、ナトリウムイオン性塩基、好ましくは、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択されるものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）および工程ｃ）の前記イオン性塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）およびｃ）で使用される前記水酸化ナトリウムは、固体形態で使用される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはそれらの混合物中で、好ましくはイソプロパノール中で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合物中で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）は９５℃〜１１０℃の温度で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）は、９５〜１００℃で４〜８時間、続いて１０５〜１１０℃で８〜１２時間行われる、請求項９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン、および６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択されるものである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン
【化５】
2021504505.tif 000022
またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン、および６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される前記式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、
ａ）ハロゲン化スルホニルを第三級アミド化合物と反応させてビルスマイヤー試薬を形成する工程と；
ｂ）前記ビルスマイヤー試薬をγ−シクロデキストリンと反応させる工程と
を含む方法によって調製される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物であり、前記ハロゲン化スルホニルはスルホニルクロリドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、アリルスルホニルクロリド、１−プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−キシレン−４−スルホニルクロリド、ｐ−キシレン−２−スルホニルクロリド、４−ドデシルベンゼンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、２，３，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ヘプタデカフルオロオクタンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、１，３，６−ナフタレントリスルホニルクロリド、２，６−ナフタレンジスルホニルクロリド、１，５−ナフタレンジスルホニルクロリド、１−ピレンスルホニルクロリド、および／またはそれらの混合物を含む群から選択されるものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記スルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第三級アミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および／またはそれらの混合物を含む群から選択されるものである、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第三級アミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の前記ビルスマイヤー試薬とγ−シクロデキストリンとの反応は、ハロゲン化塩の存在下で行われる、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロゲン化塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、第四級塩化アンモニウム、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される塩化物塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ハロゲン化塩は塩化リチウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
水、有機溶媒またはそれらの混合物中での再結晶化または懸濁化による、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの精製をさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、水と、メタノールまたはエタノールと、場合によりヘプタンとの混合物中での再結晶化または懸濁化により精製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法によって製造される、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウム。
【請求項２５】
請求項２４に記載のスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムから製造される医薬組成物。
【請求項２６】
単離された式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩。
【化６】
2021504505.tif 000023
【請求項２７】
２シータ（２θ）：６．１および２４．９±０．２°においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項２６に記載の式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩。
【請求項２８】
２シータ（２θ）：６．１、６．６、２４．９、２７．６、３０．２、３０．７および３７．７±０．２°においてピークをさらに含む、請求項２７に記載の式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩。
【請求項２９】
スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを調製するための、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンまたはその塩の合成のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スガマデクス（Ｓｕｇａｍｍａｄｅｘ）は、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリンの国際的に一般に受け入れられている非専売名（ＩＮＮ）であり、Ｃ７２Ｈ１１２Ｏ４８Ｓ８の実験式および２００２．１８ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０００３】
スガマデクスのオクタナトリウム塩（化合物Ｉ）（以下、スガマデクスナトリウムと呼ぶ）は、ロクロニウムまたはベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の逆転において治療的に有用であることが知られている。欧州および米国では、スガマデクスナトリウムはＢｒｉｄｉｏｎ（商標）という名前で販売されている。
【化１】
2021504505.tif 000003
【０００４】
スガマデクスは、米国特許第ＲＥ４４，７３３号に最初に記述された。具体的には、この特許の実施例４は、溶媒として乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する水素化ナトリウムの存在下での３−メルカプトプロピオン酸と６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンとの反応を開示している。後処理後、スガマデクスナトリウムは４３％の収率で単離された。６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンの調製は、この特許の実施例３に開示されており、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でのγ−シクロデキストリンとヨウ素との反応が関与する。この方法は、副生成物としてのトリフェニルホスフィンオキシドの生成を伴う。トリフェニルホスフィンオキシドはほとんどの有機溶媒に容易に溶解し、最終生成物から分離するのが非常に困難であるため、水およびアセトンで繰り返し洗浄する必要があり、最終生成物の収率のばらつきにつながるため、トリフェニルホスフィンオキシドの除去は非常に困難である。
【０００５】
米国特許第９，１２０，８７６号の実施例２は、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンをメルカプトプロピオン酸と反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。純粋なスガマデクスナトリウムを得るために、クロマトグラフィ精製について説明する（収率６０％）。この場合、中間体である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの調製には、五塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用を伴う（実施例１参照）。五塩化リンの使用は、その毒性故に望ましくない。
【０００６】
これら２つの方法には、水素化ナトリウムの使用およびスガマデクスナトリウムのクロマトグラフィ精製が関与するが、どちらも工業的操作には不便である。水素化ナトリウムは空気中で発火し、特に水と接触して水素を放出し、これは可燃性も高いため、取り扱いが困難である。したがって、実際問題として、水素化ナトリウムは油中分散液として、通常は、鉱油中６０％水素化ナトリウム（ｗ／ｗ）の混合物として供給される。この油中分散液を使用すると、反応完了後の方法の後処理が複雑になる。
【０００７】
国際公開第２０１４／１２５５０１Ａ１号の実施例２は、粗スガマデクスナトリウムを得るためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在下での６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との反応を開示している。この粗物質をクロマトグラフィによって精製する代わりに、活性炭（２０％ｗ／ｗ）で処理し、水およびメタノールの混合物から結晶化させる。ナトリウムメトキシドは水素化ナトリウムよりも取り扱いが簡単であるにもかかわらず、ナトリウムメトキシドは腐食性が高く、加水分解しやすいため、その取り扱いには特別な慎重さおよび注意が必要である。さらに、大量の飽和炭素が残渣として生成されるため、大量の活性炭を使用することは、環境上の理由から工業的規模では望ましくない。
【０００８】
国際公開第２０１６／１９４００１Ａ１号の実施例４は、粗スガマデクスナトリウムを得るためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムアミドの存在下での６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との反応を開示している。この粗物質は、分取ＨＰＬＣ法により精製される。国際公開第２０１６／１９４００１Ａ１号の実施例５は、粗スガマデクスナトリウムを得るためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムアミドの存在下での６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との反応を開示している。この粗物質は炭で処理し、水およびメタノールの混合物から結晶化させる。国際公開第２０１６／１９４００１Ａ１号の実施例６は、粗スガマデクスナトリウムを得るためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水酸化ナトリウムの存在下での６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との反応を開示している。この粗物質を水中にて活性炭で処理し、メタノールおよび水の混合物から再結晶化させる。この場合、中間体である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンをホスゲン（実施例１を参照）または塩化オキサリル（実施例２および３を参照）と反応させることによって生成される。国際公開第２０１６／１９４００１Ａ１号は、この特許出願に開示されている方法に従って、より高純度のスガマデクスナトリウムを得るために、分取ＨＰＬＣ法が必要であることを教示している。この分取ＨＰＬＣ法は、工業的規模では適用できないであろう。
【０００９】
中国特許出願公開第１０６７４９７７１Ａ号は、中間体である６−ペル−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリンが、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で３−メルカプトプロピオン酸と反応する、スガマデクスナトリウムのいくつかの調製を開示している。中国特許出願公開第１０６７４９７７１Ａ号の実施例１は、中間体である６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンが、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水酸化ナトリウムの存在下で３−メルカプトプロピオン酸と反応するスガマデクスナトリウムの調製を開示している。提供される収率は６２％〜８３％である。得られた粗スガマデクスナトリウムについての純度は記載されていない。
【００１０】
国際公開第２０１７／０８４４０１Ａ１号の実施例５〜１０は、溶媒として乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用した、水素化ナトリウムの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。実施例１１〜２１では、粗スガマデクスナトリウムを、大量の、すなわち少なくとも２０％ｗ／ｗの炭および／またはアルミナで処理し、水とメタノールまたはエタノールとの混合物から再結晶化させる。
【００１１】
国際公開第２０１７／０８９９６６Ａ１号の実施例７は、溶媒としてジメチルスルホキシドを使用した、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。粗スガマデクスナトリウムは限外濾過によって精製されるが、これは工業的規模では不便な精製技術である。国際公開第２０１７／０８９９６６Ａ１号の実施例８は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用した、水素化ナトリウムの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。粗スガマデクスナトリウムは、シリカゲル上で、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用したサイズ排除クロマトグラフィで精製する。使用される両方の精製方法は、工業的規模では不便である。
【００１２】
国際公開第２０１７／１４４７３４Ａ２号は、溶媒としてジメチルスルホキシドを使用した、水酸化ナトリウムの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。実施例３は、得られたスガマデクスナトリウムが８８．４％の純度を有する（ＨＰＬＣ）ことを記載している。
【００１３】
国際公開第２０１７／１６３１６５Ａ１号は、塩基の非存在下でジメチルスルホキシド中で６−ペルデオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩と反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している（実施例４〜６）。３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩は、テトラヒドロフラン中で３−メルカプトプロピオン酸を水酸化ナトリウムと反応させることにより調製される（実施例３）。次に、得られた３−メルカプトプロピオンのジナトリウム塩を単離し、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中で懸濁化することによりさらに精製する（実施例３）。得られた３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩は、ＨＰＬＣ面積％にて９７％の純度を有する。国際公開第２０１７／１６３１６５Ａ１号は、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との置換反応中に過剰な塩基が存在すると、反応混合物から除去するのが非常に困難な不要な不純物を生成すると記述している。実施例６は、６−ペルデオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩と反応させることによる、ＨＰＬＣ面積％にて９８．０％の純度を持つスガマデクスナトリウムの調製を開示している。粗スガマデクスナトリウムは、水中で活性炭を用いて処理する。最終的なスガマデクスナトリウムは凍結乾燥により得られる。収率は約４０％である。
【００１４】
国際公開第２０１８／１３６０１３Ａ１号は、水酸化ナトリウム（実施例２〜３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（実施例４）またはナトリウムメトキシド（実施例５）の存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している。国際公開第２０１８／１３６０１３Ａ１号は、スガマデクスナトリウムをスガマデクス酸に変換し（実施例６）、次いで、ＲＰ−１８シリカゲルまたは活性炭（実施例７）によって精製することを含む粗スガマデクスナトリウムを精製する方法を開示している。次に、スガマデクス酸を精製スガマデクスナトリウムに変換する（実施例８）。最終的な精製スガマデクスナトリウムについての純度は記載されていない。
【００１５】
国際公開第２０１８／１８５７８４Ａ１号は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用した、メタノール中のナトリウムメトキシドの存在下で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸を反応させることによるスガマデクスナトリウムの調製を開示している（実施例３）。国際公開第２０１８／１８５７８４Ａ１号はまた、スガマデクスナトリウムをスガマデクス酸に変換し、これを分取ＨＰＬＣ、さらにスガマデクスナトリウムの凍結乾燥により精製して最終的なスガマデクスナトリウムを得ることを含む粗スガマデクスナトリウムの精製の多段階方法を開示している。分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥は、工業的規模で実施される効率的な方法ではない。
【００１６】
先行技術で開示されている方法はいずれも、アルカリ金属を用いた３−メルカプトプロピオン酸のモノ塩の調製および単離を含まない。
【００１７】
欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のＢｒｉｄｉｏｎ（商標）用の公開医薬品審査報告書では、スガマデクスの合成は、１分子あたり８個の同一官能基の完全な変換が必要であり、γ−シクロデキストリンに構造的に関連し、したがって除去が非常に困難な不純物が高レベルで発生することにより複雑であると記載さている。
【００１８】
具体的には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の化学レビューデータシートには、Ｂｒｉｄｉｏｎ（商標）がＯｒｇ４８３０２と呼ばれるスガマデクスナトリウムのモノＯＨ誘導体を最大７％含有する可能性があると記載されている。
【化２】
2021504505.tif 000004
【００１９】
したがって、スガマデクスまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを高収率かつ高純度で調製するための、改善された工業的に適用可能な方法を提供する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、実施例１に従って得られた６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（化合物ＩＩ−Ａ）の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２】図２は、実施例４に従って得られた３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【図３】図３は、実施例７に従って得られたスガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【図４】図４は、乾燥直後に起こる８０±２％の相対湿度（ＲＨ）、２５℃における水和過程中の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）および３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩（化合物Ｖ−Ａ）の重量増加率を示す。
【発明の概要】
【００２１】
本発明の目的は、先行技術で開示されている方法の欠点を克服し、スガマデクスまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはスガマデクスナトリウムをより高純度かつより高収率で得ることを可能にする、商業的な大規模でスガマデクスまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの改善された調製方法を提供することである。
【００２２】
本発明の方法は、工業的規模では不便な精製方法を行う必要なしに、高収率で高純度のスガマデクスまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の第１の態様は、
ａ）式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸を、
【化３】
2021504505.tif 000005
イオン性塩基と反応させて、式（ＩＶ）のモノ塩を得る工程と、
【化４】
2021504505.tif 000006
（式中、Ｍはアルカリ金属である）
ｂ）式（ＩＶ）のモノ塩を単離する工程と、
ｃ）イオン性塩基の存在下で、式（ＩＶ）のモノ塩を式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物と反応させる工程と
【化５】
2021504505.tif 000007
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳＯ２Ｒであり、Ｒは、場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニルである）
を含む、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの調製方法を提供する。
【００２４】
本発明の著者は、式（ＩＶ）の単離されたモノ塩を使用して、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムが、より良好な収率かつより高純度で得られることを見出した。この方法は、工業的規模では不便な精製方法を行う必要なしに、高純度のスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを高収率でもたらす。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸と工程ａ）のイオン性塩基との反応は、好ましくは有機溶媒中で行われる。使用される有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等；炭化水素系溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサン；エーテル溶媒、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されてよい。好ましくは、式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸と工程ａ）のイオン性塩基との反応は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはそれらの混合物中で、より好ましくはイソプロパノール中で行われる。
【００２６】
本明細書で使用される「イオン性塩基」という用語は、アルカリ金属カチオンおよび適切な塩基性アニオンを含むイオン性化合物を意味する。
【００２７】
本発明の方法の工程ａ）で使用される塩基性アニオンは、アミド、水素化物、アルコキシド、水酸化物およびそれらの混合物を含むリストから選択できる。
【００２８】
好ましくは、本発明の方法の工程ａ）で使用されるイオン性塩基は、アルカリ性イオン性塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはセシウムイオン性塩基、より好ましくはナトリウムイオン性塩基である。
【００２９】
本発明の方法の工程ａ）で使用されるナトリウムイオン性塩基は、好ましくは、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択されるものである。より好ましくは、工程ａ）で使用されるイオン性塩基は水酸化ナトリウムである。工程ａ）で使用される水酸化ナトリウムは、固体形態または溶液であってよい。好ましくは、水酸化ナトリウムは固体形態で使用される。
【００３０】
本発明の式（ＩＶ）のモノ塩はまた、その任意の水和物または溶媒和物を含む。好ましくは、本発明の式（ＩＶ）のモノ塩は、非水和形態である。
【００３１】
式（ＩＶ）のモノ塩は、好ましくは、式（ＩＶ−Ａ）の化合物である３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩である。
【化６】
2021504505.tif 000008
【００３２】
本発明の著者は、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩は、単離されると、さらなる精製方法を必要とすることなく、スガマデクスナトリウムの調製に直接使用できることを見出した。
【００３３】
３−メルカプトプロピオン酸の単離された塩の使用により、出発物質である３−メルカプトプロピオン酸を、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの調製に使用する前に精製することができる。
【００３４】
本発明の著者は、驚くべきことに、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩の単離は、対応するジ塩（式Ｖ）の単離よりも良好な３−メルカプトプロピオン酸の精製が関与することを見出した。
【化７】
2021504505.tif 000009
式中、Ｍはアルカリ金属である。
【００３５】
本発明の著者は、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩が、式（Ｖ−Ａ）のジナトリウム塩よりも吸湿性が低く、より安定性が高いため、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩は、式（Ｖ−Ａ）の対応するジナトリウム塩よりも取り扱いが簡単であることを見出した。例えば、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩は、スガマデクスナトリウムの調製に使用する前に、特別な保管条件を必要とせずにより長期間保管できるが、式（Ｖ−Ａ）のジナトリウム塩は、より高い吸湿性およびより低い安定性を考慮してより注意を必要とする。
【化８】
2021504505.tif 000010
【００３６】
非常に高い吸湿性は、材料が十分な水分を吸収して水溶液を形成することに関わる潮解を引き起こす可能性があり、これは、その使用前に取り扱いおよび／または保管する必要のある製品には非常に望ましくない。同時に、吸湿性の高い物質ほど、その使用前に乾燥状態を保つことが困難になる。
【００３７】
さらに、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩等の吸湿性の低い塩を使用すると、式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩と式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物との反応における望ましくない水分の存在が減少する。この反応における過剰な水分の存在は、最終的なスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの品質には有害であるが、これは、水分の存在により、Ｏｒｇ４８３０２等のさまざまな加水分解不純物が生じる可能性があるためである。
【００３８】
本発明の方法の工程ａ）におけるイオン性塩基、好ましくはナトリウムイオン性塩基、より好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムは、式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸に対して、好ましくは０．５〜１のモル比で、より好ましくは０．９〜１．０のモル比で、さらにより好ましくは０．９５のモル比で使用される。
【００３９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の３−メルカプトプロピオン酸と、工程ａ）のイオン性塩基、好ましくはナトリウムイオン性塩基、より好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムとの反応は、０℃〜５０℃、より好ましくは２０℃〜３０℃、さらにより好ましくは２０℃〜２５℃の温度で行われる。
【００４０】
式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩の単離は、好ましくは、反応混合物からの濾過により行われる。好ましくは、炭化水素系溶媒、より好ましくはヘプタンを反応混合物の濾過前に添加し、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩を単離する。
【００４１】
本発明の式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩は、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９７％（％面積）を超える純度であり、好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９７．５％（％面積）を超える純度であり、より好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９８．０％（％面積）を超える純度であり、さらにより好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９８．５％（％面積）を超える純度である。
【００４２】
工程ｃ）において、イオン性塩基の存在下での式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩と式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物との反応は、好ましくは有機溶媒中で行われる。使用される有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等；炭化水素系溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサン；エーテル溶媒、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタン、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されてよい。好ましくは、工程ｃ）において、イオン性塩基の存在下での式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩と式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物との反応は、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、およびアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等との混合物中で、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合物中で行われる。
【００４３】
本発明の方法の工程ｃ）で使用される塩基性アニオンは、アミド、水素化物、アルコキシド、水酸化物およびそれらの混合物を含むリストから選択できる。
【００４４】
好ましくは、本発明の方法の工程ｃ）で使用されるイオン性塩基は、アルカリ性イオン性塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはセシウムイオン性塩基、より好ましくはナトリウムイオン性塩基である。
【００４５】
工程ｃ）で使用されるナトリウムイオン性塩基は、好ましくは、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウムおよび／またはそれらの混合物を含む群から選択されるものである。より好ましくは、工程ｃ）で使用されるイオン性塩基は水酸化ナトリウムである。工程ｃ）で使用される水酸化ナトリウムは、固体形態または溶液であってよい。好ましくは、水酸化ナトリウムは、反応媒体中の過剰な水分の存在を回避するため、固体形態で使用される。
【００４６】
本発明の方法の工程ｃ）におけるイオン性塩基、好ましくはナトリウムイオン性塩基、より好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムは、好ましくは、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩に対して、０．５〜１のモル比で、好ましくは１のモル比で使用される。
【００４７】
工程ｃ）において、イオン性塩基、好ましくはナトリウムイオン性塩基、より好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムの存在下での、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩と式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物との反応は、２０℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１３０℃、より好ましくは９０℃〜１２０℃、さらにより好ましくは９５℃〜１１０℃の温度で行われる。
【００４８】
工程ｃ）において、イオン性塩基、好ましくはナトリウムイオン性塩基、より好ましくは固体形態の水酸化ナトリウムの存在下での、式（ＩＶ）のモノ塩、好ましくは式（ＩＶ−Ａ）のモノナトリウム塩と式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物との反応は、９５℃〜１００℃で４〜８時間、好ましくは約６時間、その後１０５℃〜１１０℃で８〜１２時間、好ましくは約１０時間行われる。
【００４９】
好ましくは、本発明の全方法、すなわち工程ａ）、工程ｂ）、および工程ｃ）は、不活性雰囲気の存在下で行われる。不活性雰囲気は、真空または不活性ガスを提供することによって提供できる。不活性ガスは、窒素またはアルゴン、好ましくは窒素であってよい。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、好ましくは、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン、および６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択されるものである。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン
【化９】
2021504505.tif 000011
またはその水和物もしくは溶媒和物
である。
【００５１】
好ましい実施形態において、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物は、好ましくは、
ａ）ハロゲン化スルホニルを第三級アミド化合物と反応させてビルスマイヤー試薬を形成する工程と；
ｂ）ビルスマイヤー試薬をγ−シクロデキストリンと反応させる工程と
を含む方法によって調製される。
【００５２】
γ−シクロデキストリンは市販されているか、または先行技術の教示により合成することができる。
【００５３】
本発明の方法で使用されるγ−シクロデキストリンは、好ましくは乾燥γ−シクロデキストリンであり、より好ましくは５重量％未満の水、より好ましくは２重量％未満の水、より好ましくは１重量％未満の水、最も好ましくは０．５重量％未満の水を含有する乾燥γ−シクロデキストリンである。例えば、γ−シクロデキストリンは、真空オーブンで、所望により加熱して乾燥できる。
【００５４】
本発明の特に好ましい実施形態において、ＸはＣｌであり、ハロゲン化スルホニルはスルホニルクロリドである。好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を調製するために使用される工程ａ）のスルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、アリルスルホニルクロリド、１−プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−キシレン−４−スルホニルクロリド、ｐ−キシレン−２−スルホニルクロリド、４−ドデシルベンゼンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、２，３，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ヘプタデカフルオロオクタンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、１，３，６−ナフタレントリスルホニルクロリド、２，６−ナフタレンジスルホニルクロリド、１，５−ナフタレンジスルホニルクロリド、１−ピレンスルホニルクロリド、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される。より好ましくは、スルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドである。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態において、工程ａ）の第三級アミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される。より好ましくは、第三級アミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５６】
本発明の式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである）を調製するための方法で形成されるビルスマイヤー試薬は、式（ＶＩ）の化合物に対応し、
【化１０】
2021504505.tif 000012
式中、Ｘは上記に開示されているようにＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒはハロゲン化スルホニル試薬（ＲＳＯ２Ｘ）のアルキルまたはアリール基に対応し、Ｗ、ＹおよびＺは第三級アミド化合物（ＷＣ（Ｏ）ＮＹＺ）の異なる置換基に対応する。好ましくは、Ｘは塩素であり、Ｗは水素であり、Ｒ、ＹおよびＺはメチルであり、その結果、式（ＶＩ）の化合物はＮ−メチル−Ｎ−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチリデン｝メタンアミニウムクロリド（化合物ＶＩ−Ａ）である。
【化１１】
2021504505.tif 000013
【００５７】
形成されるビルスマイヤー試薬は、単離することができるか、または単離工程を行うことなく、γ−シクロデキストリンと直接反応させることができる。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、ハロゲン化スルホニルは、γ−シクロデキストリンおよび第三級アミド化合物を含む混合物に添加される。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態において、メタンスルホニルクロリドは、溶媒としても作用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むγ−シクロデキストリンの溶液に添加される。
【００６０】
所望により、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである）の調製は、アセトン、アニソール、ブチルアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，１−ジエトキシプロパン、１，２−ジメトキシエタン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、エチルエーテル、エチルホルメート、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルアセテート、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ニトロメタン、ペンタン、石油エーテル、プロピルアセテート、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、およびそれらの混合物を含む群から選択された溶媒の存在下で実行される。工程ａ）で使用できる第三級アミドであるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンも溶媒として作用でき、この場合、追加の溶媒を使用する必要はない。
【００６１】
好ましくは、工程ｂ）のビルスマイヤー試薬とγ−シクロデキストリンとの反応は、ハロゲン化塩の存在下で行われる。ハロゲン化塩は、ハロゲン化アニオンを含む任意の無機塩または任意の有機塩であってよい。好ましくは、ハロゲン化塩は塩化物塩である。より具体的には、塩化物塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、第四級塩化アンモニウム、および／またはそれらの混合物を含む群から選択することができる。最も好ましい実施形態において、塩化物塩は塩化リチウムである。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態において、ビルスマイヤー試薬を形成するためのハロゲン化スルホニルと第三級アミド化合物との反応は、５０℃〜８０℃の温度、好ましくは６０℃〜７０℃の温度で行われる。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチリデン｝メタンアミニウムクロリド（化合物ＶＩ−Ａ）を得るためのメタンスルホニルクロリドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応は、５０℃〜８０℃の温度、好ましくは６０℃〜７０℃の温度で行われる。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施形態において、ビルスマイヤー試薬とγ−シクロデキストリンとの反応は、５０℃〜８０℃の間の温度、好ましくは６０℃〜７０℃の間の温度で行われる。
【００６５】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチリデン｝メタンアミニウムクロリド（化合物ＶＩ−Ａ）とγ−シクロデキストリンとの反応は、５０℃〜８０℃の温度、好ましくは６０℃〜７０℃の温度で行われる。
【００６６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
【化１２】
2021504505.tif 000014
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである）
ａ）ハロゲン化スルホニルを第三級アミド化合物と反応させてビルスマイヤー試薬を形成する工程と；
ｂ）ビルスマイヤー試薬をγ−シクロデキストリンと反応させる工程と
を含み、工程ｂ）は、ハロゲン化塩の存在下で行われる、方法を提供する。
【００６７】
形成されるビルスマイヤー試薬は、単離することができるか、または単離工程を行うことなく、γ−シクロデキストリンと直接反応させることができる。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態において、ハロゲン化スルホニルは、γ−シクロデキストリン、第三級アミド化合物およびハロゲン化塩を含む混合物に添加される。
【００６９】
特に好ましい実施形態において、ＸはＣｌであり、ハロゲン化スルホニルはスルホニルクロリドであり、ハロゲン化塩は塩化物塩であり、その結果、式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物が得られる。
【００７０】
好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を調製するために使用される工程ａ）のスルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、アリルスルホニルクロリド、１−プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−キシレン−４−スルホニルクロリド、ｐ−キシレン−２−スルホニルクロリド、４−ドデシルベンゼンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、２，３，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ヘプタデカフルオロオクタンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、１，３，６−ナフタレントリスルホニルクロリド、２，６−ナフタレンジスルホニルクロリド、１，５−ナフタレンジスルホニルクロリド、１−ピレンスルホニルクロリド、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される。より好ましくは、スルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドである。
【００７１】
好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を調製する工程ｂ）の塩化物塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、第四級塩化アンモニウム、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される。より好ましくは、塩化物塩は塩化リチウムである。
【００７２】
Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９５，１３２，８５７−８６６は、γ−シクロデキストリンとメタンスルホニルクロリドを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で６５℃で反応させることによる、収率９７％の６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの調製を開示している（化合物２γ）。得られた６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの純度は報告されていない。
【００７３】
本発明の著者は、工程ｂ）のビルスマイヤー試薬とγ−シクロデキストリンとの間の反応がハロゲン化塩、好ましくは塩化物塩の存在下で行われたときに、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである式（ＩＩ）の化合物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の収率および純度の両方が高くなることを見出した。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態において、メタンスルホニルクロリドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のγ−シクロデキストリンおよび塩化リチウムの溶液に添加される。
【００７５】
本発明の方法に従って製造された式（ＩＩ）の化合物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、より高い純度のものである。
【００７６】
好ましくは、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである式（ＩＩ）の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物を調製するための工程ａ）の第三級アミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および／またはそれらの混合物を含む群から選択される。より好ましくは、第三級アミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物は、水、有機溶媒またはそれらの混合物中での再結晶化または懸濁化によって精製することができる。式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物の精製に使用される有機溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等；ケトン溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン、ならびにそれらの混合物である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンおよび水を含む溶媒の混合物中で、またはメタノールおよび水を含む溶媒の混合物中で、例えばメタノール、アセトンおよび水の混合物中での再結晶化または懸濁化により精製することができる。好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物の再結晶化または懸濁化は、−３０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃の温度で行われる。
【００７８】
さらに、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物は、前述の水および有機溶媒を含む混合物中での再結晶化または懸濁化によって精製することができ、混合物のｐＨは、水酸化ナトリウム水溶液または塩酸を使用して、０．５〜１３．５、好ましくは８．０〜１３．０に調整される。
【００７９】
さらに、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ−Ａ）の化合物である６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンまたはその水和物もしくは溶媒和物は、前述の水および有機溶媒を含む混合物中での再結晶化または懸濁化によって精製することができ、混合物のｐＨは、水酸化ナトリウム水溶液または塩酸を使用して、０．５〜１３．５、好ましくは０．５〜１．５に調整される。
【００８０】
本発明の別の態様は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは本発明で開示される方法に従って得られる６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（ＩＩ−Ａ）またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００８１】
本発明の別の態様は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである式（ＩＩ）の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは本発明で開示される方法に従って製造される６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（ＩＩ−Ａ）またはその水和物もしくは溶媒和物からスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを調製する方法を提供する。
【００８２】
有利には、本発明の方法のいずれかに従って得られたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、水、有機溶媒またはそれらの混合物中での再結晶化または懸濁化によって精製することができる。スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの精製に使用される有機溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等；炭化水素系溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサン；エーテル溶媒、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタン、ならびにそれらの混合物である。好ましくは、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、水およびアルコール溶媒の混合物中での再結晶化または懸濁化により、より好ましくは水と、メタノールおよび／またはエタノールと、場合によりヘプタンとの混合物中での再結晶化または懸濁化により精製される。
【００８３】
所望により、本発明の方法のいずれかに従って得られたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、Ｉｍｐ１２００の量を低減するために、得られたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムをアクリル酸またはその塩もしくはエステルと、好ましくはメチルアクリレートと反応させることによりさらに精製することができる。Ｉｍｐ１２００を含有するスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムをメチルアクリレート等のアクリル酸のエステルと反応させると、得られたスガマデクスモノエステル誘導体は、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを回収するために、好ましくは塩基性条件下でさらに加水分解される。
【化１３】
2021504505.tif 000015
【００８４】
本発明の方法は、工業的規模では不便な精製技術を使用する必要なしに、高純度のスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムをもたらす。
【００８５】
本明細書において使用される「工業的規模では不便な精製技術」という用語は、濾過、抽出、結晶化、再結晶化または懸濁化等の工業的規模で行われる一般的な操作とは異なるすべての精製技術を意味する。クロマトグラフィ、吸着、透析または限外濾過等の精製技術は、「工業的規模では不便な精製技術」という用語に含まれる。
【００８６】
本発明の別の態様は、高純度のスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを提供する。
【００８７】
本明細書で使用される「高純度の」と言う用語は、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９５％（％面積）を超える純度であり、好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９６．５％（％面積）を超える純度であり、より好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９８．０％（％面積）を超える純度であり、さらにより好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９９．０％（％面積）を超える純度であるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを意味する。
【００８８】
本発明で使用される特定の化合物の％面積は、以下のように計算される：本発明のクロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で定義されるように得られたＨＰＬＣクロマトグラムの特定の化合物の面積を、本発明のクロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で定義されるように得られたＨＰＬＣクロマトグラムの全ピーク面積の合計で除する。次に、得られた値に１００を乗じる。
【００８９】
本発明によるクロマトグラフィ純度のためのＨＰＬＣ法は、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムの純度を決定するために使用される任意のＨＰＬＣ法を含む。好ましくは、クロマトグラフィ純度のためのＨＰＬＣ法は、本発明で使用されるクロマトグラフィ純度のためのＨＰＬＣ法を含む。
【００９０】
本発明による方法は、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９５％（％面積）を超える純度であり、好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９６．５％（％面積）を超える純度であり、より好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９８．０％（％面積）を超える純度であり、さらにより好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９９．０％（％面積）を超える純度であるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムをもたらす。
【００９１】
本発明の別の態様は、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９５％（％面積）を超える純度であり、好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９６．５％（％面積）を超える純度であり、より好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９８．０％（％面積）を超える純度であり、さらにより好ましくは、クロマトグラフィ純度についてＨＰＬＣ法で分析した場合、９９．０％（％面積）を超える純度であるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを提供する。
【００９２】
本開示の別の態様は、式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩を提供する。特に、本発明は、式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸の単離されたモノナトリウム塩を提供する。
【００９３】
好ましくは、式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸の単離されたモノナトリウム塩は、２シータ（２θ）：６．１および２４．９±０．２°においてピークを含み、好ましくは２シータ（２θ）：６．１、６．６、２４．９、２７．６、３０．２、３０．７および３７．７±０．２°においてピークを含み、より好ましくは２シータ（２θ）：６．１、６．６、９．０、１２．３、１７．９、１８．６、２１．１、２２．８、２４．９、２５．２、２７．６、２８．２、３０．２、３０．７、３７．７および４６．２±０．２°においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。本発明のさらなる態様において、３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩は、図２に示される回折プロットと実質的に同等の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【００９４】
本発明の別の態様は、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを調製するための、本発明による式（ＩＶ−Ａ）の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩の使用を提供する。
【００９５】
本発明の方法に従って得られるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、薬物性神経筋遮断の逆転のための医薬品の調製に使用される。
【００９６】
本発明の方法に従って得られるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムは、好ましくは非経口投与される。注射経路は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、または動脈内であってよい。静脈内経路が好ましい経路である。使用される正確な用量は、医薬品が投与される個々の患者の必要性、回復すべき筋肉活動の程度、および麻酔科医／救命救急専門家の判断に必然的に依存する。
【００９７】
本発明の別の態様は、本発明の方法に従って得られるスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを含む医薬組成物と関連する。好ましくは、本発明による医薬組成物は、例えば注射製剤として使用するための、溶液形態で適用することができる。
【００９８】
好ましくは、本発明による医薬組成物、好ましくは注射製剤として使用するための医薬組成物は、スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを注射用の水と混合することにより調製される。好ましくは、注射用の水は、１００ｐｐｍ未満の酸素、好ましくは１０ｐｐｍ未満の酸素、より好ましくは１ｐｐｍ未満の酸素を含有する。１００ｐｐｍ未満の酸素、好ましくは１０ｐｐｍ未満の酸素、より好ましくは１ｐｐｍ未満の酸素を含有する注射用の水は、水を不活性ガスでバブリングすることによって調製することができる。不活性ガスは、窒素またはアルゴン、好ましくは窒素であってよい。
【００９９】
スガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを、１００ｐｐｍ未満の酸素、好ましくは１０ｐｐｍ未満の酸素、より好ましくは１ｐｐｍ未満の酸素を含む注射用の水と混合する方法中に形成される溶液は、好ましくは、不活性ガス、好ましくは窒素でバブリングする。次に、得られた溶液は、好ましくは濾過し、バイアル内に充填する。最後に、バイアルを、オートクレーブ内で、好ましくは１２１℃の温度で１５分間加熱すると、蒸気滅菌によって滅菌できるが、他の温度および時間条件を使用してもよい。
【０１００】
本発明による医薬組成物は、例えば標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，Ｐａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ；特に“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”についてのＣｈａｐｔｅｒ  ８４、ｐｐ．１５４５−１５６９；および“Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ”についてのＣｈａｐｔｅｒ  ８５，ｐｐ．１５７０−１５８０参照）に記載されているように、本発明の方法に従って得られたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを、薬学的に適切な液体および所望により薬学的に適切な助剤と混合することにより調製される。好ましくは、本発明による医薬組成物は、本発明の方法に従って得られたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを精製水と混合することによって調製される。
【０１０１】
あるいは、本発明の医薬組成物は、例えば、密封されたバイアルおよびアンプル等の単回用量または複数回用量の容器で提供されてもよく、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明は、（ａ）神経筋遮断薬、および（ｂ）本発明の方法に従って調製されたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムを含む、神経筋遮断およびその逆転を提供するためのキットに関する。
【０１０３】
本発明による好ましいキットは、本発明の方法に従って調製されたスガマデクスまたはその塩、好ましくはスガマデクスナトリウムと、ロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ツボクラリンおよびスキサメトニウムからなる群から選択される神経筋遮断薬とを含有する。
【０１０４】
本発明で使用されるときに、ある数値に先行し、かつそれに言及する、「約」という用語は、その値の±１０％の数値によって定義される範囲内、好ましくは±５％の数値によって定義される範囲内、より好ましくは±２％の数値によって定義される範囲内、さらにより好ましくは±１％の数値によって定義される範囲内にある任意の値を示すことを意味する。例えば、「約１０」は、９〜１１の範囲内、好ましくは９．５〜１０．５の範囲内、より好ましくは９．８〜１０．２の範囲内、さらにより好ましくは９．９〜１０．１の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、当然ながら決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０６】
一般的な実験条件：
６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（化合物ＩＩ−Ａ）に使用されるＨＰＬＣ法
クロマトグラフィ分離は、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３、５μｍ、４．６×２５０ｍｍを使用して、３０℃で実行した。
【０１０７】
移動相はグラジエントグレードの水／アセトニトリル（５０：５０）ｖ／ｖ中の０．０８％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸溶液であった。
【０１０８】
クロマトグラムを３０分間実行した。
【０１０９】
クロマトグラフはＥＬＳＤまたはＣＡＤ検出器を備えていた。流速は１．０ｍＬ／分であった。
【０１１０】
試験サンプルは１ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、例えば２０ｍｇのサンプルを２０ｍＬのメスフラスコ内のメタノールに溶解して調製した。
【０１１１】
３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（式ＩＶ−Ａ）に使用されるＨＰＬＣ法
クロマトグラフィ分離は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６×２５０ｍｍを使用して、２０〜２５℃で実行した。
【０１１２】
移動相Ａは、ｐＨ２．５の１０ｍＭリン酸緩衝液であった。
【０１１３】
移動相Ｂはグラジエントグレードのアセトニトリルであった。
【０１１４】
クロマトグラフは次のようにプログラムした：最初の１０分のアイソクラティック９５％移動相Ａ；８０％相Ａまで１０〜２５分の線形勾配；２５〜４５分のアイソクラティック８０％相Ａ；９５％相Ａまで４５〜５０分の線形勾配；５０〜６０分のアイソクラティック９５％相Ａ。
【０１１５】
クロマトグラフはＵＶ  Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７検出器（２１０ｎｍ）を備えていた。流速は１．０ｍＬ／分であった。
【０１１６】
サンプルは１５ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、例えば１５０ｍｇを１０ｍＬの希釈剤（希釈剤：水／アセトニトリル（６：４）ｖ／ｖ中の１．０％ｖ／ｖ  ＨＣｌ溶液）に溶解することにより調製した。
【０１１７】
スガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）に使用されるＨＰＬＣ法
クロマトグラフィ分離は、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、３μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムを使用して、４０℃で実行した。
【０１１８】
移動相Ａは、ｐＨ２の１０ｍＭリン酸緩衝液であった。
【０１１９】
移動相Ｂは、グラジエントグレードのメタノール／アセトニトリル（９５：５）ｖ／ｖ混合物であった。
【０１２０】
クロマトグラフは次のようにプログラムした：最初の４分のアイソクラティック６５％移動相Ａ；６０％相Ａまで４〜８分の線形勾配；８〜２７分のアイソクラティック６０％相Ａ；５０％相Ａまで２７〜８５分の線形勾配；８５〜９０分のアイソクラティック５０％相Ａ；６５％相Ａまで９０〜９５分の線形勾配；９５〜１０５分のアイソクラティック６５％相Ａ。
【０１２１】
クロマトグラフはＵＶ  Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７検出器（２１０ｎｍ）を備えていた。流速は０．９５ｍＬ／分であった。
【０１２２】
サンプルは８ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、例えば８０ｍｇを１０ｍＬの希釈剤（希釈剤：水／メタノール（９：１）ｖ／ｖ）に溶解することにより調製した。
【０１２３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
ＸＲＰＤパターンは、水平サンプル台、Ｘ線管、高圧発電機（４５ｋＶおよび３５ｍＡで動作）、および標準シンチレーション検出器を備えた、２つの対称に取り付けられた垂直ゴニオメータ（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ）を装備したＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で記録した。Ｎｉフィルタ付きＣｕアノード源を使用し、回折放射をグラファイト結晶でさらに単色化して、蛍光効果を回避した［λ（Ｋα）＝１．５４０５６Å］。回折パターンは、毎秒０．０２°のサンプリングレート、工程あたり１秒の工程時間にて２〜５０°の範囲の２θの値を含め記録した。粉末状のサンプルを２枚のガラス板の間でプレスし、フィルムを形成した。ＥＶＡ評価ソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ）を備えたＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓ測定ソフトウェアを使用して、データを記録し、回折パターンの一次分析を行った。機器は、石英およびケイ素を使用して定期的に校正した。
【０１２４】
実施例１：６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（化合物ＩＩ−Ａ）の調製
γ−シクロデキストリン（含水率０．５％未満）２４．０ｇおよび塩化リチウム１３．５ｇ（３１４．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、２０〜２５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８４０ｍＬに溶解させた。メタンスルホニルクロリド２４．４ｍＬを添加し、得られた混合物を６０〜７０℃まで加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物をアセトンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。固体を濾過により単離し、アセトンで洗浄した。ＨＰＬＣ純度：９８．１％。粗固体を、５０ｍＬのメタノール、１２５ｍＬのアセトンおよび１２５ｍＬの脱イオン水の混合物中で懸濁化した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥させて、２０ｇの６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを得た。収率：７５％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％。
【０１２５】
実施例２：６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（化合物ＩＩ−Ａ）の調製
乾燥γ−シクロデキストリン（含水率０．５％未満）２９．０ｋｇおよび塩化リチウム１６．２ｋｇを、窒素雰囲気下、２０〜２５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０１４Ｌに溶解させた。メタンスルホニルクロリド６０．５ｋｇを添加し、得られた混合物を６０〜７０℃まで加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物をアセトンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２を超えるまで塩基性化した。次に、混合物を−１０℃まで冷却し、ｐＨを塩酸水溶液で８．５にし、濾過した。混合物をメタノール５８Ｌおよび水１４５Ｌの混合物に懸濁させ、ｐＨを塩酸水溶液で１．０未満にした。混合物を５０℃で５時間加熱し、次に２０〜２５℃まで冷却し、アセトン１４５Ｌを添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、濾過した。固体をメタノール５８Ｌ中に懸濁させた。水１４５Ｌを添加し、ｐＨを水酸化ナトリウムで８．５に調整した。アセトン１４５Ｌを添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、濾過し、乾燥させた。収率：７０．９％。
【０１２６】
実施例３：６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（化合物ＩＩ−Ａ）の調製
乾燥γ−シクロデキストリン５．０ｇを、窒素下、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７５ｍＬに溶解させた。溶解後、メタンスルホニルクロリド５．０９ｍＬを添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、反応が完了するまで撹拌した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、アセトン１００ｍＬ、次いで水１００ｍＬを添加した。ＮａＯＨ  ５０％ｗ／ｖ  ８ｍＬを滴加し、次いで、ＨＣｌ  ５Ｍを上記の懸濁液にｐＨ＝８になるまで添加した。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体をアセトンで洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥させて、粗６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９４．０％。
【０１２７】
実施例４： ３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）の調製
３−メルカプトプロピオン酸５０ｇ（４７１．０８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２００ｍＬに溶解させた。得られた溶液を少なくとも１０分間２０〜２５℃で撹拌した。水酸化ナトリウム固体（顆粒）１９ｇを２０〜３０℃で添加した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。その後、２５ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、懸濁液を５〜１０℃まで冷却した。これを５〜１０℃になるまで１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で６０〜６５℃で最低４時間乾燥させて、４８．３ｇの表題化合物を得た。収率：８０％。純度（ＨＰＬＣ）：９８．６８％。
【０１２８】
実施例５：３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）の調製
３−メルカプトプロピオン酸９０ｇ（８４７．９４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３６０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を少なくとも１０分間２０〜２５℃で撹拌した。水酸化ナトリウム固体（顆粒）３２．５ｇを２０〜３０℃で添加した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。その後、４４ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、懸濁液を５〜１０℃まで冷却した。これを５〜１０℃になるまで１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で６０〜６５℃で最低４時間乾燥させて、８２．６ｇの表題化合物を得た。収率：７６％。純度（ＨＰＬＣ）：９７．６０％。
【０１２９】
実施例６：３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）を単離するスガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）の調製
丸底フラスコに、実施例４に従って調製された３−メルカプトプロピオン酸モノナトリウム塩１４．１９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬを充填した。８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、実施例１に従って調製した６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン１０ｇの溶液を、２０〜２５℃、窒素下にて上記の溶液を添加した。１５分間撹拌した後、ＮａＯＨ（顆粒）４．４３ｇを２０〜２５℃、窒素下にて少しずつ添加した。得られた混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を９５〜１００℃で６時間、続いて１０５〜１１０℃で１０時間撹拌した。２０〜２５℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよびメタノール１００ｍＬを添加し、塩酸４〜５Ｍを添加することによってｐＨを８±０．５に調整した。沈殿した固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。純度（ＨＰＬＣ）：９５．１４％。
【０１３０】
実施例７：スガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）の精製
実施例６で得られたスガマデクスナトリウムを脱イオン水３０ｍＬに溶解し、２０〜２５℃で窒素下にてメタノール２００ｍＬを添加することにより沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、湿潤固体を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．５７％。
【０１３１】
得られた固体を脱イオン水３０ｍＬに溶解し、２０〜２５℃で窒素下にてメタノール２００ｍＬを添加することにより沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、１３．５８ｇの湿潤固体を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７０％。
【０１３２】
湿ったスガマデクスナトリウム１３．５８ｇを、２０〜２５℃で窒素下にて脱イオン水３０ｍＬに溶解させた。溶解後、水酸化ナトリウム１Ｍを添加することによってｐＨを９．７５±０．２５に調整した。メタノール５．５９ｍＬ中のメチルアクリレート２４．１ｍｇの溶液を上記溶液にゆっくりと添加し、温度を２０〜２５℃で維持した。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、ｎ−ヘプタン３０ｍＬを添加し、得られた二相性溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。その後、メタノール１７０ｍＬを添加した。得られた沈殿物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、湿ったスガマデクス固体１０．３６ｇを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．４２％。
【０１３３】
得られた湿った固体を、窒素下、２０−２５℃にて脱イオン水４５ｍＬに溶解させた。溶解後、水酸化ナトリウム１Ｍを添加することによって、ｐＨを１１．７５±０．２５に調整した。得られた溶液を２０〜２５℃で４時間撹拌し、濾過し、脱イオン水５ｍＬで洗浄し、透明な溶液を得た。濾液を２０〜２５℃で撹拌し、エタノール１０ｍＬを濾液に添加した。得られた溶液をエタノール５０ｍＬにゆっくりと添加し、続いて２０〜２５℃でエタノール１００ｍＬを添加した。内容物を同じ温度で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄し、７０〜７５℃で真空下で乾燥させ、７．３８ｇのスガマデクスナトリウムを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．２８％。粉末Ｘ線回折：表１および図３参照。
【０１３４】
【表１】
2021504505.tif 000016
【０１３５】
実施例８：３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）を単離するスガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）の調製
反応器に、実施例５に従って調製された３−メルカプトプロピオン酸モノナトリウム塩１．４２ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２Ｌおよびメタノール３Ｌを充填した。８ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、実施例１に従って調製した６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン１ｋｇの溶液を、２０〜２５℃、窒素下にて上記の溶液を添加した。１５分間撹拌した後、ＮａＯＨ（顆粒）４４０ｇを２０〜２５℃、窒素下にて少しずつ添加した。得られた混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を９５〜１００℃で６時間、続いて１０５〜１１０℃で１０時間撹拌した。２０〜２５℃まで冷却した後、水５Ｌおよびメタノール１０Ｌを添加し、塩酸５Ｍを添加することによってｐＨを８±０．５に調整した。沈殿した固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。純度（ＨＰＬＣ）：９５．９％。
【０１３６】
実施例９：スガマデクスナトリウム（化合物Ｉ）の精製
実施例８で得られたスガマデクスナトリウムを脱イオン水３Ｌに溶解し、２０〜２５℃で窒素下にてメタノール１９．８Ｌを添加することにより沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、湿潤固体を得た。
【０１３７】
得られた固体を脱イオン水３Ｌに溶解し、２０〜２５℃で窒素下にてメタノール１９．８Ｌを添加することにより沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、湿った固体を得た。
【０１３８】
得られた湿ったスガマデクスナトリウムを２０〜２５℃で窒素下にて脱イオン水３Ｌに溶解させた。溶解後、水酸化ナトリウム４Ｍを添加することによって、ｐＨを９．７５±０．２５に調整した。メタノール０．５６Ｌ中のメチルアクリレート２．４ｇの溶液を上記溶液にゆっくりと添加し、温度を２０〜２５℃で維持した。得られた溶液を２０〜２５℃で４時間撹拌した。反応完了後、ｎ−ヘプタン３Ｌを添加し、得られた混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。その後、メタノール１７Ｌをゆっくりと添加した。得られた沈殿物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、湿ったスガマデクスナトリウム固体を得た。
【０１３９】
得られた湿った固体を、窒素下、２５〜３０℃で脱イオン水４．５Ｌに溶解させた。溶解後、水酸化ナトリウムを添加することによって、ｐＨを１１．７５±０．２５に調整した。得られた溶液を２５〜３０℃で４時間撹拌した。次いで、塩酸を添加することによって、２５〜３０℃でｐＨを９．２５±０．２５に調整した。溶液を濾過し、脱イオン水０．５Ｌで洗浄し、透明な溶液を得た。濾液を２０〜２５℃で撹拌し、エタノール１Ｌを濾液に添加した。得られた溶液をエタノール５Ｌにゆっくりと添加し、続いて２０〜２５℃でエタノール１Ｌを添加した。内容物を同じ温度で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄し、７０〜７５℃で真空下で乾燥し、０．８６７ｋｇのスガマデクスナトリウムを得た。純度（ＨＰＬＣ）：９８．９０％。
【０１４０】
実施例１０：３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）と国際公開第２０１７／１６３１６５Ａ１号に従って得られた３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩（化合物Ｖ−Ａ）の吸湿性の比較研究
実施例４または５に開示されているように得られた３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム（化合物ＩＶ−Ａ）と、国際公開第２０１７／１６３１６５Ａ１号に従って得られた３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩（化合物（Ｖ−Ａ））の両方の吸湿性は、サンプルの吸湿性の程度の指標を提供するために使用されるヨーロッパ薬局方５．０の吸湿性法に従って測定した。
【０１４１】
外径５０ｍｍ、高さ１５ｍｍを有するガラス秤量容器とストッパとを秤量した（ｍ１）。試験するサンプルを容器に入れ、サンプルを含むストッパ付き容器を秤量した（ｍ２）。相対湿度８０±２％を維持するために、サンプルを含むストッパのない容器を塩化アンモニウムの飽和溶液を含む２５℃のデシケータに入れた。サンプルを含むストッパ付き秤量容器を、さまざまな時間で秤量した（ｍ３）。
【０１４２】
特定の時間における各サンプルの重量増加は、次の式を使用して計算した。
（ｍ３−ｍ２）／（ｍ２−ｍ１）×１００
【０１４３】
表２は、各塩について得られた結果を示す。
【０１４４】
【表２】
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【０１４５】
結果は、乾燥直後に起こる相対湿度８０±２％の湿度（ＲＨ）、２５℃における水和過程中の３−メルカプトプロピオン酸のモノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）および３−メルカプトプロピオン酸のジナトリウム塩（化合物Ｖ−Ａ）の重量増加率を示す図４に提示される。同じ相対湿度での重量増加が少ないということは、取り扱い中に制御されていない過剰な水の量を導入するリスクが低いことを意味する。したがって、この反応にはモノナトリウム塩が好ましい。
【０１４６】
データは、モノナトリウム塩（化合物ＩＶ−Ａ）の方がジナトリウム塩（化合物Ｖ−Ａ）よりも吸湿性が低いことを示す。
【０１４７】
本明細書にて引用される刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が個々に具体的に参照によって組み入れられることが示され、またその全文が本明細書で説明されるのと同程度に、本明細書に参照によって組み入れられる。
【０１４８】
本発明の説明との文脈で（特に以下の特許請求の範囲との文脈で）用語「ａ」および「ａｎ」ならびに「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書で特に示されない限り、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を対象にすると解釈されるべきである。「少なくとも１つ」という用語に続く１つまたは複数の品目のリスト（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書で特に示されない限り、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、列挙された品目（ＡまたはＢ）、または列挙された品目（ＡまたはＢ）の２つ以上の任意の組合せから選択される１つの品目を意味すると解釈される。「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「有する」、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）および「含有する」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンド用語（すなわち「含むが、これらに限定されない」を意味する）として解釈される。本明細書では、本明細書で特に示されない限り、数値範囲の列挙は、その範囲内のそれぞれ別々の数値を個別に参照する簡略な方法として使えることを単に意図しており、それぞれ別々の数値は、あたかも本明細書に個別に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれている。本明細書に説明されるすべての方法は、本明細書で特に示されない限り、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書で提供されるあらゆる例、または例を挙げるための言葉（例えば「〜等の」）の使用は、単に本発明を分かりやすく例示することを意図したものであって、別途記載がない限り本発明の範囲を制限するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、特許請求の範囲に記載されない何らかの要素を、本発明の実施の必須要件であることを示すものと解釈してはならない。
【０１４９】
本発明者らに公知の本発明を実行するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の説明を読むことで当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変形形態を用いることを予期し、本発明者らは、本明細書に詳細に記載されるのとは別様に実施される発明を意図している。したがって、本発明は、適用法によって許される限り、添付の特許請求の範囲に記載の主題のすべての変形および同等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形形態における上記要素の任意の組合せは、本明細書で特に示されない限り、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、本発明によって包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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