(57)【要約】装薬式埋め込み医療デバイスおよびその準備方法。装薬式埋め込み医療デバイスは、デバイス本体と、デバイス本体の表面に配置される溝（２）とを備える。少なくとも１つの溝（２）に固体薬剤（１１）が装填される。固体薬剤は、結晶であるか、または、結晶がアモルファス体と共存する形態を有する。準備方法は、溶液結晶化により、固体薬剤（１１）を少なくとも１つの溝（２）に装填することによって実施される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体と、前記本体の表面に配置される溝とを備える、装薬式埋め込み可能医療デバイスであって、
前記溝の少なくとも１つには、固体薬剤が装填され、
前記固体薬剤は結晶であるか、または、前記固体薬剤は結晶およびアモルファス体が共存する形態を有する、
装薬式埋め込み可能医療デバイス。
【請求項２】
前記固体薬剤は、パクリタキセル、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載の装薬式埋め込み可能医療デバイス。
【請求項３】
前記溝はそれぞれ深さが５μｍ〜１００μｍであり、好ましくは１５μｍ〜７５μｍである、請求項１に記載の装薬式埋め込み可能医療デバイス。
【請求項４】
前記溝はそれぞれ開口面積が２００μｍ２〜７５，０００μｍ２であり、好ましくは２，０００μｍ２〜１５，０００μｍ２であり、より好ましくは４，０００μｍ２〜８，０００μｍ２である、請求項１に記載の装薬式埋め込み可能医療デバイス。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の装薬式埋め込み可能医療デバイスの準備方法であって、
前記固体薬剤は、前記溝の前記少なくとも１つに、溶液結晶化処理を用いて装填される、方法。
【請求項６】
前記溶液結晶化処理は、
活性薬剤の混合溶剤への溶解を介して薬剤溶液を取得することと、
前記溝の前記少なくとも１つに前記薬剤溶液を配置することと、
前記混合溶剤の揮発または蒸発の後に、前記溝の前記少なくとも１つに前記固体薬剤が全体にまたは部分的に結晶化された埋め込み可能医療デバイスを取得することと、
によって実行される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記混合溶剤は溶剤Ａおよび溶剤Ｂを含み、
前記溶剤Ａは、アセトン、イソプロパノール、メタノールまたはエタノールから選択され、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールから選択され、
前記溶剤Ｂは、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、酢酸−ｎ−プロピル、または酢酸エチルから選択され、好ましくはｎ−ヘプタンまたは酢酸−ｎ−プロピルから選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶剤Ａの前記溶剤Ｂに対する体積比は２：１〜１：９９である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記活性薬剤は、前記薬剤溶液中に、０．１％〜２０％の、好ましくは２％〜１０％の、質量パーセンテージで存在する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤溶液には、スプレーイングおよび溶剤の揮発または蒸発の２以上の処理が施され、これによって、バッチで前記溝内に装填される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記スプレーイングは、２０℃〜４０℃の、好ましくは２５℃〜３０℃の、周囲温度で実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤溶液は、溝ごとに２〜２５回スプレーされ、各スプレーは３００ｐＬ〜６００ｐＬの量の前記薬剤溶液を提供する、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療デバイスの分野に関し、とくに装薬式埋め込み可能医療デバイスおよびその準備方法に関する。
【０００２】
［背景］
心血管疾患は、健康を非常に強く脅かす疾患の１つである。米国企業ジョンソン・アンド・ジョンソンによって開発された世界初の薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）であるサイファー（Ｃｙｐｈｅｒ）の商業化が２００３年に米国ＦＤＡによって承認されて以降、様々なそのようなＤＥＳが開発され広く使用されてきた。ＤＥＳの成功は、ベアメタルステントに続くインターベンショナル心臓学の新たなマイルストーンとして称賛され、本分野に新時代を開いた。大規模なダブルブラインド臨床研究により、ＤＥＳはステント内再狭窄（ＲＳ）および重大心臓有害事象（ＭＡＣＥ）の発生を大きく低減できることが示された。
【０００３】
既存のＤＥＳの多くは、ベアステントの表面に薬剤含有コーティングが適用された装薬設計を採用している。薬剤をステントに接着するコーティングは、薬剤の制御された放出を可能にしており、薬剤キャリアとも呼ばれる。しかしながら、この設計では、薬剤はステント表面全体に分布するので、１つ以上の設計された方向への薬剤の制御された効率的な放出を達成することができず、薬剤の一部が血管壁に吸収されなくなる。通常はポリマーマトリクスとして実装される薬剤キャリアは、血管内で炎症反応を起こしやすい。さらに、ステントの、かなりの形状変化を受け得る部分に適用される薬剤コーティングは、ステントの送り込みまたは拡張の間に脱落しやすい。そのような脱落した粒子は、血液とともに流れ、これは血餅を形成しやすく、人間の健康を脅かす可能性がある。中国特許出願公開第１０１８７９１０２号は、ステント本体と、薬剤コーティングと、ステント本体の外表面に形成された装薬溝とを備える、装薬式溝キャリー型薬剤溶出ステントを開示する。薬剤コーティングが溝に装填される。薬剤コーティングは、生分解性ポリマーマトリクスおよび活性薬剤を備える。ポリマーマトリクスにより、薬剤は制御されて放出される。
【０００４】
上述の薬剤溶出ステントにより、コーティングをステントに接着でき、同時に標的血管壁に向かって薬剤が放出できるので、薬剤ステント使用中の効率および安全が改善される。しかしながら、依然として、薬剤をキャリーするためにポリマーを使用する必要がある。このポリマーは生分解性ではあるが、ステントが人体内に埋め込まれた後、ステント表面におけるポリマーの、長い存在期間または劣化により、継続的な炎症反応が起きる可能性があり、これは遅延血管内皮化または遅延血管再狭窄のリスクを発生させる。
【０００５】
［サマリー］
本出願は、医療デバイスの表面に薬剤を装填し、薬剤の制御された放出を行うために、既存の埋め込み可能医療デバイスが薬剤キャリアに依存せねばならなず、これが臨床リスクをもたらすという問題を解決するために、装薬式埋め込み可能医療デバイスおよびその準備方法を提供する。
【０００６】
上述の問題を解決するために、本出願は、本体と、前記ステントの表面に配置される溝とを備える、装薬式埋め込み可能医療デバイスであって、前記溝の少なくとも１つには、固体薬剤が装填され、前記固体薬剤は結晶であるか、または、前記固体薬剤は結晶およびアモルファス体が共存する形態を有する、装薬式埋め込み可能医療デバイスを提供する。
【０００７】
任意選択で、前記固体薬剤は、パクリタキセル、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群から選択される１つ以上である。
【０００８】
任意選択で、前記シロリムス誘導体はエベロリムスまたはゾタロリムスである。
【０００９】
任意選択で、前記溝はそれぞれ深さが５μｍ〜１００μｍであり、好ましくは１５μｍ〜７５μｍである。
【００１０】
任意選択で、前記溝はそれぞれ開口面積が２００μｍ２〜７５，０００μｍ２であり、好ましくは２，０００μｍ２〜１５，０００μｍ２であり、より好ましくは４，０００μｍ２〜８，０００μｍ２である。
【００１１】
任意選択で、前記溝の前記開口は、矩形、楕円形または円形である。前記溝は、連続的にまたは不連続に配置されてもよい。前記溝は、規則的な態様またはランダムな態様で配置されてもよい。前記溝は、前記ステント本体の表面全体にわたって配置されてもよく、その一部に配置されてもよい。前記溝は、均一の密度または領域依存の密度で配置されてもよい。
【００１２】
任意選択で、前記本体は、金属、セラミック、炭素および巨大高分子（macromolecular polymer）からなる群から選択される１つ以上の材料から製造される。好ましくは、前記本体は、コバルトベース合金、ステンレス鋼、チタニウム合金、活性化セラミック、炭素、およびポリ乳酸からなる群から選択される１つ以上の材料から製造される。
【００１３】
また、本出願は、上記に定義される装薬式埋め込み可能医療デバイスの準備方法であって、前記固体薬剤は、前記溝の前記少なくとも１つに、溶液結晶化処理を用いて装填される、方法を提供する。
【００１４】
任意選択で、前記溶液結晶化処理は、活性薬剤の混合溶剤への溶解を介して薬剤溶液を取得することと、前記溝の前記少なくとも１つに前記薬剤溶液を配置することと、前記混合溶剤の揮発または蒸発の後に、前記溝の前記少なくとも１つに前記固体薬剤が全体にまたは部分的に結晶化された埋め込み可能医療デバイスを取得することと、によって実行される。
【００１５】
任意選択で、前記混合溶剤は溶剤Ａおよび溶剤Ｂを含んでもよく、前記溶剤Ａは、アセトン、イソプロパノール、メタノールまたはエタノールから選択され、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールから選択され、前記溶剤Ｂは、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、酢酸−ｎ−プロピル、または酢酸エチルから選択され、好ましくはｎ−ヘプタンまたは酢酸−ｎ−プロピルから選択される。
【００１６】
任意選択で、前記溶剤Ａの前記溶剤Ｂに対する体積比は２：１〜１：９９である。
【００１７】
任意選択で、前記活性薬剤は、前記薬剤溶液中に、０．１％〜２０％の、好ましくは２％〜１０％の、質量パーセンテージで存在する。
【００１８】
任意選択で、前記薬剤溶液には、スプレーイングおよび溶剤の揮発または蒸発の２以上の処理が施され、これによって、バッチで前記溝内に装填される。
【００１９】
任意選択で、前記スプレーイングは、２０℃〜４０℃の、好ましくは２５℃〜３０℃の、周囲温度で実行される。
【００２０】
任意選択で、前記薬剤溶液は、溝ごとに２〜２５回スプレーされ、各スプレーは３００ｐＬ〜６００ｐＬの量の前記薬剤溶液を提供する。
【００２１】
本出願の技術的解決策は、従来技術において薬剤を装填するためにポリマーコーティングの一般的な使用によってもたらされる臨床リスクを除去し、ポリマーフリーの装薬式埋め込み可能医療デバイス（薬剤ステント等）の設計を達成する。そのような設計により、薬剤の制御された放出を大きく改善された安全性で提供でき、また、ポリマーコーティングを有する従来の装薬式埋め込み可能医療デバイスに比肩し得る薬剤放出性能を達成する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】従来技術のステントの構造概略。
【図２】図１のステント表面の装薬溝と、そこに装填された固体薬剤とを概略的に示す図。
【図３】実施形態１の装薬式ステントの電子顕微鏡写真。
【図４】実施形態１の装薬溝内の固体薬剤の電子顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
理解を容易にするために、以下、提供される装薬式埋め込み可能医療デバイスが、特定の実施形態と組み合わせて記載される。これらの実施形態は、本出願の範囲をいかなる意味においても限定するためではなく、単に本出願を例示するために提供される。
【００２４】
説明の便宜上、特定のステントを単に１つ用いて実装される本出願の技術的解決策が以下に記載されるが、他の種類の装薬式埋め込み可能医療デバイスの実装も参照することができる。
【００２５】
本出願に関与する医療デバイスは、埋め込み可能デバイスまたは体外使用のためのデバイスであってもよい。短期に一時的に用いてもよく、長期のために恒久的に埋め込まれてもよい。いくつかの実施形態では、適切なデバイスは、心拍異常、心不全、弁疾患、血管疾患、糖尿病、神経疾患および異常、整形外科、神経外科、腫瘍学、眼科、およびＥＮＴ外科のための薬物療法および／または診断を提供するために典型的に用いられるものである。本出願に関与する医療デバイスは、ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、合成パッチ、リード、電極、針、ガイドワイヤ、カテーテル、センサ、手術器具、血管形成術用バルーン、創傷ドレナージチューブ、シャント、パイプ、注入スリーブ、尿道内カニューレ、ペレット、インプラント、血液酸素供給装置 、ポンプ、血管グラフト、血管アクセスポート、心臓弁、弁形成リング、縫合糸、外科用クリップ、外科用釘、ペースメーカー、埋め込み可能除細動器、神経刺激装置、整形外科用デバイス、脳脊髄液シャント、埋め込み可能薬剤ポンプ、脊椎ケージ、人工椎間板、髄核用、外耳道用、眼内レンズ用の置換装置、およびインターベンション手術で使用される任意のチューブ、を含み得るが、これらに限定されない。
【００２６】
図１に示すように、ステントはコバルトクロム合金から作製され、複数の主支持リング１，８と、各リングを互いに接続する接続ロッド４，６とから構成される。主支持リングはそれぞれ複数の波形要素から構成される。各波形要素は、円弧形状の補強セクション９と、支柱からなる直線セクション１０と、補強セクション９および直線セクション１０を接続する中間セクション（たとえば３，５，７）とからなる。各直線セクションの外表面には、薬剤を装填可能な溝２が設けられる。主支持リングの波形要素において、各直線セクション１０の幅は９６μｍであり、各補強セクション９の幅は９１μｍである。さらに、中間セクションは、直線セクション１０および補強セクション９を滑らかに結合し、ステント本体の厚さは１００μｍである。
【００２７】
実質的に矩形の開口を有する溝２を形成するためにに、レーザーカッティング技術が用いられる。溝２の深さは、５μｍ〜１００μｍであり、好ましくは１５μｍ〜７５μｍであり、たとえば３０μｍであり、溝開口の面積は２００μｍ２〜７５，０００μｍ２であり、好ましくは２，０００μｍ２〜１５，０００μｍ２であり、より好ましくは４，０００μｍ２〜８，０００μｍ２である。溝２は使用のために処理されている。溝２の開口は、正方形、楕円形、円形または不定形であってもよい。ステント本体での溝２の配置は、規則的であってもよく、ランダムであってもよく、連続的であってもよく、不連続であってもよく、ステント本体の表面全体にわたってもよく、いくつかの部分のみに存在してもよく、均一の密度を有してもよく、領域依存の密度を有してもよい。
【００２８】
概して、固体薬剤が、下記の手法を用いて溝２に装填されてもよい。
【００２９】
活性薬剤を混合溶剤に溶解させることによって得られる薬剤溶液がフィルタリングされ、ステント本体の溝内に正確にスプレーされる。混合溶剤の揮発または蒸発および乾燥の後、各溝に固体薬剤が完全にまたは部分的に結晶化した薬剤ステントが得られる。
【００３０】
図２は、金属ステント支柱の表面に形成された溝２内に固体薬剤１１が装填されていることを示す。
【００３１】
任意の変形例として、混合溶剤に活性薬剤を溶解させることによって得られる薬剤溶液に、スプレーイングおよび溶剤の揮発または蒸発の２以上の処理を施し、バッチで溝内に配置するようにしてもよい。このようにすると、溝ごとに薬剤装填量が異なる装薬式ステント、または、特定の所望の薬剤放出プロファイルを満たす装薬式ステントを得ることができる。
【００３２】
以下の各実施形態において、セットアップおよび結晶化がより詳細に説明される。
【００３３】
［実施形態１］
１０ｍｌのメタノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：７０）混合物に、シロリムスを４０℃において１時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、５重量％のシロリムスを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに５００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計５回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステント本体に放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。図３および４の電子顕微鏡写真に示すように、キャリアフリー薬剤ステント内に結晶性固体薬剤が存在していた。
【００３４】
［実施形態２］
１０ｍｌのエタノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：２）混合物に、シロリムスを４０℃において１時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１重量％のシロリムスを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに５００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２５回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００３５】
［実施形態３］
１０ｍｌのアセトン／ｎ−ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：５）混合物に、シロリムスを３５℃において１時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１重量％のシロリムスを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに５００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２５℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２５回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００３６】
［実施形態４］
１０ｍｌのイソプロパノール／ｎ−ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：１）混合物に、シロリムスを３５℃において１時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１重量％のシロリムスを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに５００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２５℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２５回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００３７】
［実施形態５］
１０ｍｌのアセトン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：２）混合物に、パクリタキセルを３５℃において２時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに６００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２５℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００３８】
［実施形態６］
１０ｍｌのアセトン／アセトニトリル（ｖ／ｖ＝２：１）混合物に、パクリタキセルを３５℃において２時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、６重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００３９】
［実施形態７］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：８０）混合物に、パクリタキセルを３５℃において２時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、３重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計２回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４０】
［実施形態８］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：１）混合物に、ゾタロリムスを３０℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計９回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４１】
［実施形態９］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝２：１）混合物に、ゾタロリムスを３０℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計９回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４２】
［実施形態１０］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝２：１）混合物に、ゾタロリムスを２０℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計９回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４３】
［実施形態１１］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：１０）混合物に、ゾタロリムスを２０℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、２０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３５０ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計４回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４４】
［実施形態１２］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：５０）混合物に、ゾタロリムスを２５℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、２０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに３５０ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計４回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４５】
［実施形態１３］
１０ｍｌのイソプロパノール／酢酸−ｎ−プロピル（ｖ／ｖ＝１：９９）混合物に、ゾタロリムスを３０℃において０．５時間配置し、その後溶液をフィルタリングすることによって、１０重量％のパクリタキセルを含む薬剤溶液を得た。得られた薬剤溶液は、ステント本体の溝２内に、溝２ごとに４００ｐＬの制御された量で正確にスプレーされる。その後、溶剤の自然な揮発または蒸発のために、ステント本体を２０℃にした。溶剤の自然な揮発または蒸発の後、各溝２が合計７回処置されるまでスプレー処理を繰り返した。その後、ステントに放射線滅菌が施され、結果としてキャリアフリー薬剤ステントとなった。
【００４６】
［比較実験］
比較例：中国特許出願公開第１０１８７９１０２号に開示される方法に従い、ポリマーコーティングを有するステントが準備される。
【００４７】
上述の各実施形態に従って準備されたキャリアフリー装薬式ステントと、比較例の装薬式ステントとの比較のために、インビトロ（in vitro）での薬剤放出実験を行う。
【００４８】
インビトロ放出は、中国薬局方で提供される小カップ法（the small cup method）を用いて、温度３７℃および速度１００ｒｐｍでの放出媒体としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の５％水溶液を用いて実行された。表１に、１ｈ，８ｈ，２４ｈ，３ｄ，７ｄ，１４ｄそれぞれにおいて取得されたサンプルの結果を示す。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
表１の結果からわかるように、本出願の技術的解決策は、薬剤装填および放出維持を達成するために、結晶化による従来の薬剤キャリアを完全に置き換えることができる。さらに、本出願は、薬剤キャリアを用いる解決策に比べ、薬剤キャリアによって起こされる臨床的炎症反応の問題を完全に解決することができ、したがって、結果としての遅延血管内皮化または遅延血管再狭窄のリスクを除去できる。
【００５１】
上記の各実施形態は、本出願を単に例示するためのものであり、いかなる意味でも本出願を限定することを意図するものではない。本出願は、上述の各実施形態を参照して詳細に説明されたが、当業者は、上記各実施形態において提供される技術的解決策に変更が適用可能であり、または、当該技術的解決策の一部または全部に等価的な置換が可能であるということを理解する。そのような変更または等価置換は、技術的解決策を本出願の様々な実施形態の範囲から逸脱させるものではない。
【図１】
2021506467.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2021506467.tif 000008
2021506467.tif 000009
2021506467.tif 000010
2021506467.tif 000011