(57)【要約】  本明細書においては、ビスホスホネートとオキサゾリジノン（またはオキサゾリジノンの抗菌剤または抗生物質、置換体または誘導体）とを含み得るビスホスホネートオキサゾリジノン化合物、その化合物及び医薬製剤が提供される。ここで、オキサゾリジノンはビスホスホネートに放出可能に結合し得る。また、本明細書では、骨疾患を治療するため、又は骨疾患を治療するための製剤を調製するための、ビスホスホネートオキサゾリジノン化合物、結合体、およびそれらの医薬製剤の製造方法および使用方法も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤とを結合させることを含む、ビスホスホネート抗菌剤結合体の製造方法。
【請求項２】
抗菌剤が、オキサゾリジノンの置換体若しくは誘導体又は２−オキサゾリジノンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビスホスホネートが下記式を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【化１】
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式（１）中、Ｒ１又はＲ２は、アルキル（ヒドロキシフェニル）基、アルキルヒドロキシ基、アルキルフェニルアミノ基、アルキルアミノ基、アルキル（ヒドロキシヘテロ環）基、又はアルキルアミノヘテロ環基を含む。
【請求項４】
ビスホスホネートがメチリデンビスホスホネートであり、メチリデンビスホスホネート部分のα位がヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基で置換されている、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ビスホスホネートがエチリデンビスホスホネートであり、エチリデンビスホスホネート分子のα位がヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基で置換されている、請求項１〜請求項３のいずれか１項以上に記載の方法。
【請求項６】
抗菌剤が、第一級アミン基、第二級アミン基又はヒドロキシル基を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ビスホスホネートと抗菌剤との結合がインビボで可逆的であり、標的部位においてオキサゾリジノン抗菌剤を治療に有効な速度及び用量で放出する、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にカルバメートリンカー、好ましくはアリールカルバメートリンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にカルボネートリンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にエステルリンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にウレア（カルバミド）リンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にＳ−チオカルバメートリンカー又はＯ−チオカルバメートリンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にジチオカルバメートリンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合にチオウレア（チオカルバミド）リンカーが用いられる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記オキサゾリジノン抗菌剤が、オキサゾリジノンヘテロ環基にヒドロキシメチル置換基を含む、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
オキサゾリジノン抗菌剤がテジゾリドである、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
キサゾリジノン抗菌剤がリネゾリド又はその脱アセチル類似体である、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
オキサゾリジノン抗菌剤がエペレゾリド、ステゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド若しくはこれらの脱アセチル類似体、又はポシゾリドである、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ビスホスホネートが、４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートである、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ビスホスホネートが、４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートである、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
先行する請求項のいずれか１項に記載の方法で製造されたビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２２】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、テジゾリド（ＴＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＴＤがテジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２３】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、テジゾリド（ＴＤ）がカルボネートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＴＤがテジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２４】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、テチゾリド（ＴＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−であり、ＴＤがテジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２５】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルリネゾリド（ｄＬＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＬＤが脱アセチルリネゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２６】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルリネゾリド（ｄＬＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＬＤが脱アセチルリネゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２７】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルリネゾリド（ｄＬＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＬＤが脱アセチルリネゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２８】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、エペレゾリド（ＥＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＥＤがエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項２９】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、エペレゾリド（ＥＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−であり、ＥＤがエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３０】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、エペレゾリド（ＥＤ）がカルボネートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＥＤがエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３１】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルエペレゾリド（ｄＥＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＥＤが脱アセチルエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３２】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルエペレゾリド（ｄＥＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＥＤが脱アセチルエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３３】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルエペレゾリド（ｄＥＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＥＤが脱アセチルエペレゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３４】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルステゾリド（ｄＳＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＳＤが脱アセチルステゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３５】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルステゾリド（ｄＳＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＳＤが脱アセチルステゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３６】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルステゾリド（ｄＳＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＳＤが脱アセチルステゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３７】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、ラデゾリド（ｄＲＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ＲＤがラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３８】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、ラデゾリド（ｄＲＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ＲＤがラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項３９】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ＲＤがラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４０】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＲＤが脱アセチルラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４１】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲＤが脱アセチルラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４２】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲＤが脱アセチルラデゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４３】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤが脱アセチルランベゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４４】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−、又は−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤが脱アセチルランベゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４５】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）がウレアを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又は−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤが脱アセチルランベゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４６】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、ポジゾリド（ＰＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＰＤがポジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４７】
４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートに、ポジゾリド（ＰＤ）がカルバメートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−であり、ＰＤがポジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４８】
４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートに、ポジゾリド（ＰＤ）がカルボネートを介して結合されてなる一般式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）のビスホスホネート抗菌剤であって、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＰＤがポジゾリドである、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項４９】
図７の結合体のいずれか１つとして実質的に記載される、ビスホスホネート抗菌剤。
【請求項５０】
骨疾患の治療に有用な、先行する請求項のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤。
【請求項５１】
感染性骨疾患が、骨髄炎、骨溶解性感染症、骨壊死、糖尿病性慢性骨髄炎、糖尿病性足病変、歯周炎及び他の顎感染症からなる群より選択される、請求項５０に記載のビスホスホネート抗菌剤。
【請求項５２】
末梢（非骨感染）関連、かつ、骨関連感染症に関連しない治療に有用な、先行する請求項のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤。
【請求項５３】
骨部位での標的分子の送達及び放出のために構成された、請求項２１〜請求項５０のいずれか１項以上に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤化合物。
【請求項５４】
オーラルリンス液、静脈注射若しくは非経口用途の緩衝液、又は経口投与用の粉／錠剤の剤形、手術中に骨感染部位に直接配置するためのマイクロスフィアの剤形で提供される、請求項２１〜請求項５０のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤を含む製剤。
【請求項５５】
請求項２１〜請求項５０のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤を含む製剤であって、感染性骨疾患の治療のための有効量のビスホスホネート抗菌剤を含む、製剤。
【請求項５６】
骨感染性疾患の治療のために、有効量の請求項２１〜請求項５０のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤を送達することを含む、骨感染症の治療方法。
【請求項５７】
請求項２１〜請求項５０のいずれか１項に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の製剤の製造方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤の、骨疾患の治療のための製剤の製造のための使用。
【請求項５８】
感染性骨疾患が、骨髄炎、骨溶解性感染症、骨壊死、糖尿病性慢性骨髄炎、糖尿病性足病変、歯周炎及び他の顎感染症からなる群より選択される、請求項５７に記載のビスホスホネート抗菌剤の使用。
【請求項５９】
製剤が、末梢（非骨感染）関連、かつ、骨関連感染症に関連しない治療に有用な、請求項５７に記載のビスホスホネート抗菌剤の使用。
【請求項６０】
請求項２１〜請求項５０のいずれか１項以上に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の製剤の製造方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤の骨部位での標的抗菌分子の送達及び放出のために構成された製剤の製造のための使用。
【請求項６１】
骨移植材料と、請求項２１〜請求項５０のいずれか１項以上に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤と、を含む骨移植組成物であって、前記ビスホスホネート抗菌剤は、骨移植材料に付着しているか、骨移植材料と一体化しているか、骨移植材料に化学吸着しているか、骨移植材料と混合されている、骨移植組成物。
【請求項６２】
骨移植材料が、自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項６１に記載の骨移植組成物。
【請求項６３】
請求項６１〜請求項６２のいずれか１項に記載の骨移植組成物を、それを必要とする対象に移植することを含む方法。
【請求項６４】
請求項２１〜請求項５０のいずれか１項以上に記載のビスホスホネート抗菌剤又は請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の方法により製造されたビスホスホネート抗菌剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、骨部位若しくは移植手術部位、又は骨移植が行われる手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法。
【請求項６５】
請求項６１〜請求項６２のいずれか１項に記載の骨移植組成物を、それを必要とする対象に移植することを含む、骨部位若しくは移植手術部位、又は骨移植が行われる手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法。
【請求項６６】
式（５）に係る化合物。
【化２】
2021528499.tif 000031
式（５）中、Ｒ１は、オキサゾリジノン系抗生物質の置換体又はオキサゾリジノン誘導体抗菌性化合物又は抗生物質化合物の公知の部分であり得、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、ポリペプチド基を含み得、
Ｒ２は、明細書に記載された通り、ビスホスホネートへの結合に関与する、明細書に記載の通り放出可能なリンカーを含む置換基であり得、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、ポリペプチド基を含み得る。
【請求項６７】
リンカーが、カルバメートリンカー又はカルボネートリンカーである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
リンカーが、アリールカルバメートリンカー、Ｏ−チオアリールカルバメートリンカー、Ｓ−チオアリールカルバメートリンカー、フェニルカルバメートリンカー、チオカルバメートリンカー、Ｏ−チオカルバメートリンカー、Ｓ−チオカルバメートリンカー、エステルリンカー、又はジチオカルバメートである、請求項６６又は請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ビスホスホネートが、ヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイミダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、全ての化合物は任意に更に置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい、請求項６６〜請求項６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記ビスホスホネートが、エチドロネート、メチレンヒドロキシルビスホスホネート酸（ＭＨＤＰ）、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６６〜請求項６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
オキサゾリジノンが、オキサゾリジノン抗菌性又は抗生性の化合物又は剤である、請求項６６〜請求項７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
オキサゾリジノン化合物が、２−オキサゾリジノンである、請求項６６〜請求項７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
オキサゾリジノン化合物が、リネゾリド、テジゾリド、エペレゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリド、これらの抗菌又は構成物質、又はこれらの誘導体及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６６〜請求項７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
オキサゾリジノン化合物が、テジゾリド又はその置換体若しくはその誘導体である、請求項６６〜請求項７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
ビスホスホネートが不活性型ビスホスホネートである、請求項６６〜請求項７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
リンカーがアリールカルバメートリンカーである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ビスホスホネートが活性型ビスホスホネートである、請求項６６〜請求項７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
ビスホスホネートが、ジェミナルなヒドロキシ基を有し、リンカーがビスホスホネートの前記ヒドロキシ基に結合している、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
式（４）の化合物。
【化３】
2021528499.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１８年６月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６９００５３号の優先権を主張するものであり、その内容の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
合衆国政府の助成による研究又は開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨによって支給された研究助成番号第１Ｒ４３ＡＩ１２５６０−０１号の政府支援によって行われた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
骨及び感染の感染症には世界中で何百万人もの成人及び小児が罹患する。米国における発生の総計は、異なるリスクを有する特定の階層で３〜６００万人である。糖尿病では足部潰瘍の年間の発症は３０人に１人であり、潜在的な骨髄炎が最大で３分の２を占めている。小児では、最近報告された年間発症率は１／４０００から１／１５０００の範囲である。しかし、米国の承認病院の小児健康情報システム（ＰＨＩＳ）データベースの業務データから、２００９〜２０１３年の５年間で、骨髄炎と診断された２２４７８８９例のうち１０２４５（０．５％）が発症し、大まかな年間の発生率は入院患者の約１／１０００であることを見出した。
【０００４】
いくつかのグラム陽性菌、グラム陰性菌、菌類及びマイコバクテリアが骨及び関節の感染症を起こし得る。骨及び関節の感染症と関連する最もありふれた微生物は、メチシリン感受性（ＭＳＳＡ）及びメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）のStaphylococcus aureusの両方である。
【０００５】
骨及び関節の感染症の標準的な治療は、通常、抗生物質の全身投与を要する。急性感染症では、抗生物質の静脈内投与が一般的に２〜６週間処方される。慢性的感染症、又は保持される移植されたハードウェアに関連した感染症には、抗生物質の経口投与が長期間続くことがある。急性感染症と慢性感染症の両方において、このような長期間の治療は、高いパーセンテージの患者で薬剤関連の有害事象を引き起こす可能性があり、治療されたＭＳＳＡ感染症のコホートでは１５％と推定されている。また、ＭＲＳＡ感染症に対する最も一般的な治療法であるバンコマイシンによる腎毒性は、４３％の患者で発生し、治療期間が長くなるにつれて増加することが知られている。顎骨髄炎、他の骨格部位の骨髄炎、骨壊死などの持続的な骨感染症は、著しい骨吸収と骨及びハイドロキシアパタイト（ＨＡ）ミネラルの破壊において最高点に達する可能性がある。骨及びＨＡの吸収は、骨細胞すなわち破骨細胞だけではなく、宿主の炎症反応と破骨細胞活性との組み合わせにおいて、微生物バイオフィルム病原体によっても誘導され媒介されると考えられている。感染性骨疾患の治療は、臨床病理学的要因に応じて、外科的介入と共に、あるいは外科的介入なしに、主に抗菌薬による治療が行われる。手術には、保存的に感染骨を除去する方法又は切除のようなより積極的な方法がある。
【０００６】
骨感染症の治療に関連する多くの課題を克服するために、臨床家は、骨においてより高い治療のための抗菌剤濃度を達成するために局所送達システムを使用することが一般的になってきた。例えば、ポリメチルメタクリレートビーズは、整形外科の感染症に抗生物質を送達するために使用される非生分解性キャリアシステムの大部分を占めているが、薬物放出の完了時に外科的除去を必要とする。これらは最初の放出パターンで抗生物質を放出する傾向があり、キャリアビーズから薬剤の大部分がすぐに枯渇し、その後、低濃度でゆっくりと放出するため、感染を制御するために十分ではなく、抵抗性の進展を助長する可能性がある。 このような懸念から、大多数の骨及び関節の感染症では、このアプローチの有用性には限界がある。
【０００７】
歯科医師は、歯周骨欠損、顎骨骨髄炎及び骨壊死のような症状に関連した顎骨の感染を治療するために、薬剤の高局所濃度に到達するために抗菌薬の局所送達を使用してきたが、これらのモダリティは、外科的介入なしでは効果がないことが多く、抗生物質の骨でのバイオアベイラビリティは不良である。抗生物質を含浸させたセメントは、感染制御の向上のために感染したインプラントの最初のデブリード時に主として使用されるが、移植されたハードウェアがない生来の骨及び関節の感染の治療には一般的には使用されていない。治療域以下の抗生物質濃度の長期間化や耐性菌の選抜についての懸念はセメントにも当てはまる。
【０００８】
抗菌剤の骨への局所的な送達は、感染性骨疾患の治療において重要な一歩を進めたが、浸透性に限界及び真核細胞の細胞毒性の可能性のため、より効果的で生理的に標的化された送達システムの研究開発への要求は高い。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書で提供されるのは、様々な態様において、前述のニーズに対応するためのＢＰオキサゾリジノン（又はオキサゾリドン）抗生物質化合物、結合体及び製剤である。ＢＰオキサゾリジノン系抗生物質化合物、結合体及び製剤は、テジゾリドなどのオキサゾリジノン系抗生物質に再放出可能に結合することができるビスホスホネート（ＢＰ）を含むことができる。いずれか１以上の実施形態において、ＢＰオキサゾリジノン結合体は、オキサゾリジノンを骨格、特に感染した骨部位に選択的に送達するために全身的に投与することができ、又は骨移植片又は骨移植片代替物と組み合わせた場合に局所的に投与することができる（すなわち、骨、骨感染症、又は他の骨代謝の高い部位を標的とすることができる）。いずれか１以上の実施形態において、ＢＰオキサゾリジノン化合物又はコンジュゲートは、オキサゾリジノン、特にオキサゾリジノン抗生物質化合物、置換体又はその誘導体を放出することができる。また、本明細書に提供されるＢＰオキサゾリジノン化合物、コンジュゲート、及び／又は製剤のうちの１つ又は複数を用いて、骨髄炎又は他の骨感染症を治療又は予防する方法もまた、本明細書で提供される。
【００１０】
いずれか１以上の態様において、化合物又は結合体は、下記の一般式（１）の化合物であり得る。
【００１１】
【化１】
2021528499.tif 000003
【００１２】
いずれか１以上の態様において、化合物又は結合体は、下記の式を持ち得る。
【００１３】
【化２】
2021528499.tif 000004
【００１４】
特定の実施形態では、化合物又は結合体は、下記の式（３）又は（４）のいずれかのビスホスホネートに結合されたテジゾリド類似体であり得る。
【００１５】
【化３】
2021528499.tif 000005
【００１６】
また、本明細書では、式（１）、特に式（２）、式（３）、又は式（４）の化合物又は結合体、及び薬理的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
また、本明細書で提供される方法は、それを必要とする対象において骨感染症を治療する方法であって、方法は、式（１）、特に式（２）、式（３）又は式（４）の化合物又は結合体、又は式（１）、特に式（２）、式（３）又は式（４）の化合物を含む医薬製剤のある量を、それを必要とする対象に投与するステップを含み得る。
【００１８】
また、本明細書では、ビスホスホネート（ＢＰ）及びオキサゾリジノン化合物ｗｐ含む化合物、結合体、及び抗菌性及び抗生性の剤も提供され、ここで、オキサゾリジノン化合物は、本明細書に記載されている通り、リンカーを介してビスホスホネートに放出可能に、又は可逆的に結合されている。好ましい放出可能なリンカーは、投与後まもなく血流中でおおよそ安定であり、そして体内の骨／骨格コンパートメントで多少ゆっくりと切断されて、オキサゾリジノン系抗生物質化合物、置換体又は誘導体を局所的にゆっくりと放出する。
【００１９】
本明細書のいずれか１以上の態様において、ＢＰは、以下の群から選択され得る。ヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイマダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得、ここで、すべての化合物は任意にさらに置換されているか、又は不置換である。 特に、ＢＰは、エチドロネート、メチレンヒドロキシルビスホスホネート酸（ＭＨＤＰ）、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレンドロネート、ミノドロネート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００２０】
本明細書のいずれか１以上の態様において、オキサゾリジノン（又はオキサゾリドン）は、オキサゾリジノン系抗菌性又は抗生性の化合物又は薬剤である。オキサゾリジノン化合物は、２−オキサゾリジノン（２−オキサゾリドンともいう）を含む化合物であり得る。オキサゾリジノン化合物は、リネゾリド、テジゾリド、エペリゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。オキサゾリジノンは、特に、抗菌性又は抗生性の置換体（例えば、適した置換体）又は前記のいずれかの誘導体であり得る。
【００２１】
いくつかの態様において、ＢＰはエチドロネートである。いくつかの態様において、オキサゾリジノンはテジゾリドである。他の態様では、オキサゾリジノンはテジゾリドであり、ＢＰは本明細書に記載の別のＢＰ、例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシルメチレンビスホスホネート、及びこれらの組み合わせであり得る。
【００２２】
本開示のオキサゾリジノン化合物の類似体は、式（５）の構造を有し得る。
【００２３】
【化４】
2021528499.tif 000006
【００２４】
式中、Ｒ１は、オキサゾリジノン系抗生性置換体又はオキサゾリジノン誘導体抗菌性化合物又は抗生性化合物の既知の部分であり得、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、ポリペプチド基からなる群から選択され得る。
また、Ｒ２は、本明細書に記載されているように、ビスホスホネートとの結合に関与する、本明細書に記載されているような放出性リンカーを含む置換体であり得、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、ポリペプチド基からなる群から選択される。
【００２５】
リンカーは、オキサゾリジノン系抗菌性又は抗生性の化合物、特にオキサゾリジノン系抗菌性又は抗生性の置換体又はその誘導体を可逆的にＢＰに結合させることを意味する開裂性化合物であり得る。本明細書で使用されるように、「開裂可能」という用語は、生理学的条件下で化学的又は生化学的に不安定な基を意味し得る。いずれか１以上の態様において、リンカーは、以下の構造又は式（６）を有するカルバメートであり得る。
【００２６】
【化５】
2021528499.tif 000007
【００２７】
オキサゾリジノン、Ｒ１とＢＰとの結合のために、本明細書に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は、置換及び無置換の、アルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニル、好ましくはＨであり得る。
【００２８】
いずれか１以上の態様において、リンカーは以下の構造又は式（７）を有するカルボネートであり得る。
【００２９】
【化６】
2021528499.tif 000008
【００３０】
式（７）は、本明細書に記載されているように、オキサゾリジノン、Ｒ１とＢＰ、Ｒ２とカップリングする。
【００３１】
いずれか１以上の態様において、リンカーは、アリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーは、Ｏ-チオアリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーは、Ｓ-チオアリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。リンカーはチオカルバメートリンカーであり得る。リンカーは、Ｏ-チオカルバメートリンカーであり得る。リンカーは、Ｓ-チオカルバメートリンカーであり得る。リンカーはエステルリンカーであり得る。リンカーはジチオカルバメートであり得る。リンカーはウレアリンカーであり得る。リンカーは、本明細書に記載されている通り、式（５）のＲ２基に結合し、ＢＰに結合することができる。いずれか１以上の態様において、リンカーは、下記の式（８）〜式（１２）のいずれか１つによって例示され得、Ｒ１は、オキサゾリジノン又はオキサゾリジノンの置換体又は誘導体であり得、Ｒ２はＢＰであり得、両方とも本明細書に記載の通りである；Ｒ３は、置換及び無置換の、アルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニルであり得、好ましくはＨである。
【００３２】
【化７】
2021528499.tif 000009
【００３３】
いずれか１以上の態様において、メチリデンビスホスホネート部位のα位は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよい。いくつかの態様において、ビスホスホネートは、パラヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含むことができる。いくつかの態様において、エチリデンビスホスホネートは、α位にα−ヒドロキシを含まない。
【００３４】
いずれか１以上の態様において、化合物又は結合体は、上記の式（１）、特に式（２）、式（３）、式（４）、又は式（５）の式を有する。
【００３５】
本明細書では、ビスホスホネートとオキサゾリジノン系抗生物質化合物とを含み得、オキサゾリジノン系抗生物質化合物はリンカーを介してビスホスホネートに放出可能に結合されている；及び薬理的に許容される担体、を含み得る医薬製剤が提供される。好ましい放出可能なリンカーは、投与後まもなく血流中でおおよそ安定であり、体内の骨／骨格コンパートメントで多少ゆっくりと切断されて、オキサゾリジノン系抗生物質化合物、置換体又は誘導体を局所的にゆっくりと放出する。
【００３６】
いずれか１以上の態様において、ビスホスホネートは、以下の群から選択され得る。ヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイミダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート及びこれらの組み合わせからなる群より選択され得、すべての化合物は任意にさらに置換されているか、無置換である。 特に、ＢＰは、エチドロネート、メチレンヒドロキシルビスホスホネート酸（ＭＨＤＰ）、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００３７】
本明細書のいずれか１以上の態様において、オキサゾリジノン（又はオキサゾリドン）は、オキサゾリジノン系抗菌性又は抗生性の化合物又は薬剤である。オキサゾリジノン化合物は、２−オキサゾリジノンを含む化合物であり得る。オキサゾリジノン化合物は、リネゾリド、テジゾリド、エペリゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。 オキサゾリジノンは、特に、抗菌性又は抗生物質の置換体（例えば、適した置換体）又は前記のいずれかの誘導体であり得る。
【００３８】
いくつかの態様において、ＢＰはエチドロネートである。いくつかの態様において、オキサゾリジノンはテジゾリドである。他の態様では、オキサゾリジノンはテジゾリドであり、ＢＰは、本明細書に記載の別のＢＰ、例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びれらの組み合わせであり得る。
【００３９】
オキサゾリジノン系抗生物質化合物の類似体は、式（５）の構造を有し得る。
【００４０】
【化８】
2021528499.tif 000010
【００４１】
Ｒ１は、オキサゾリジノン系抗生物質置換体又はオキサゾリジノン誘導体抗菌性化合物又は抗生性化合物の既知の部分であり、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、又はポリペプチド基を含み得る。
また、Ｒ２は、本明細書に記載される通り、ビスホスホネートとの結合に関与する放出可能なリンカーを含む置換基であり得、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０の環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０の環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、又はポリペプチド基を含み得る。
【００４２】
リンカーは、オキサゾリジノン抗菌性化合物をＢＰに可逆的に結合することを意味する、開裂可能な化合物であり得る。いずれか１以上の態様において、リンカーは、Ｒ３は本明細書に記載の通り、オキサゾリジノン、Ｒ１、とＢＰ、Ｒ２を結合するため、上記構造又は式（６）を有するカルバメートであり得、Ｒ３は、置換及び無置換の、アルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニルであり得、好ましくはＨである。
【００４３】
本明細書に記載される通り、いずれか１以上の態様において、リンカーはオキサゾリジノン、Ｒ１とＢＰ、Ｒ２とを結合するための上記構造又は式（７）を有するカルボネートであり得る。
【００４４】
いずれか１以上の態様において、リンカーはカルバメートリンカーであり得る。リンカーはアリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーはＯ−チオアリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーはＳ−チオアリールカルバメートリンカーであり得る。リンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。リンカーはチオカルバメートリンカーであり得る。リンカーはＯ−チオカルバメートリンカーであり得る。リンカーはＳ−チオカルバメートリンカーであり得る。リンカーはエステルリンカーであり得る。リンカーはジチオカルバメートであり得る。リンカーはウレアリンカーであり得る。リンカーは、式（５）のＲ２基に結合して、本明細書に記載されているように、ＢＰに結合され得る。いずれか１以上の態様において、リンカーは、上記式（８）〜式（１２）のいずれか１つによって例示され得、Ｒ１は、オキサゾリジノン又はオキサゾリジノンの置換体又は誘導体であり得、Ｒ２は、ＢＰであり得、両方とも本明細書に記載の通りである；Ｒ３は、置換及び無置換の、アルキル、アセチル、ベンゾイル又は他のアミド、フェニル及び置換フェニルであり得、好ましくはＨである。
【００４５】
いずれか１つ以上の態様において、メチリデンビスホスホネート部分のα位は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよい。いくつかの態様において、ビスホスホネートは、パラヒドロキシフェニルエチリデン基又はパラヒドロキシフェニルアルキリデン基又はその誘導体を含み得る。いくつかの態様において、ヒドロキシエチリデンビスホスホネート／ヒドロキシフェニルアルキリデンは、α位にα−ヒドロキシを含まない。
【００４６】
いくつかの態様において、製剤は、上記の式（１）、特に式（２）、式（３）、式（４）又は式（５）の式を有する化合物又は結合体を含むことができる。
【００４７】
医薬製剤中の化合物又は結合体の量は、細菌の死滅又は抑制に有効な量とし得る。医薬製剤中の化合物又は結合体の量は、骨疾患の治療、抑制又は予防に有効な量とし得る。 医薬製剤中の化合物又は結合体の量は、骨髄炎、骨壊死症、インプラント周囲炎及び／又は歯周炎の治療、抑制又は予防に有効な量とし得る。 また、製剤中の化合物又は結合体の量は、前記のいずれかの予防的治療に有効な量とすることができる。
【００４８】
本明細書で提供される方法は、若年性骨髄炎を含む血行性又は局所性骨髄炎、及び補綴関節置換又は骨壊死に関連する感染症などの骨疾患を治療する方法であり、本明細書に記載の化合物又はその医薬製剤のある量を、それを必要とする対象に投与するステップを含み得る。
【００４９】
本明細書で提供される方法は、インプラント周囲炎又は歯周炎を、それを必要とする対象において治療する方法であって、前記方法は、本明細書に記載の化合物又はその医薬製剤のある量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００５０】
本明細書で提供される方法は、それを必要とする対象において、糖尿病性足病変を含む糖尿病患者における骨感染症を治療する方法であって、前記方法は、本明細書の化合物又はその医薬製剤のある量を、それを必要とする対象に投与することを含む。抗生物質治療のより強力な局所化された方法によって、関連する四肢の切断、デブリードマン、及び骨格部位感染の減少が生じるであろう。
【００５１】
本明細書は、骨移植材料と本明細書に記載される化合物又はその医薬製剤を含み得る骨移植組成物であって、前記化合物又はその医薬製剤が前記骨移植材料に付着している、前記骨移植材料と一体化している、前記骨移植材料に化学吸着されている、又は前記骨移植材料と混合されている前記骨移植組成物も提供する。前記骨移植材料は自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はそれらのあらゆる組合せであり得る。
【００５２】
本明細書は、必要とする対象において本明細書に記載される骨移植組成物を移植する工程を含み得る方法も提供する。
【００５３】
本明細書は、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防又は予防的治療の方法であって、バイオフィルム感染の予防を必要とする対象に本明細書に記載される化合物を投与する工程を含み得る前記方法も提供する。
【００５４】
本明細書は、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法であって、必要とする対象に本明細書に記載される骨移植組成物を移植する工程を含み得る方法も提供する。
【００５５】
さらに、一実施形態では、ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤とを結合することを含む、ビスホスホネート抗菌剤結合体を製造する方法が提供される。そのいずれか１以上の態様において、抗菌剤はオキサゾリジノンの置換体又は誘導体、又は２−オキサゾリジノンを含み得る。ビスホスホネートは下記式を有し得る。
【００５６】
【化９】
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【００５７】
式中、Ｒ１又はＲ２のいずれかが、アルキル（ヒドロキシフェニル）基、アルキルヒドロキシ基、アルキルフェニルアミノ基、アルキルアミノ基、アルキル（ヒドロキシヘテロ環）基、又はアルキルアミノヘテロ環基を含む。ビスホスホネートは、メチリデンビスホスホネートであってもよく、メチリデンビスホスホネート部分のα位は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されている。 前記ビスホスホネートは、エチリデンビスホスホネートであってもよく、前記エチリデンビスホスホネートのα位は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されている。 本発明の抗菌剤は、第一級アミン基、又は第二級アミン基、又は水酸基を含み得る。ビスホスホネートと抗菌剤との結合はインビボで可逆的であり、オキサゾリジノン系抗菌剤を標的部位において治療に有効な速度及び用量で放出する。ビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合には、カルバメートリンカー、好ましくはアリールカルバメートリンカーが用いられる。カルボネートリンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。エステルリンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。ビウレア（カルバミド）リンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。Ｓ−チオカルバメート又はＯ−チオカルバメートリンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。ジチオカルバメートリンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。チオウレア（チオカルバミド）リンカーはビスホスホネートとオキサゾリジノン抗菌剤との結合に用いられる。オキサゾリジノン抗菌剤は、オキサゾリジノンヘテロ環基にヒドロキシメチル置換基を含んでいてもよい。オキサゾリジノン抗菌剤は、テジゾリドであってもよい。オキサゾリジノン抗菌剤は、リネゾリド又はその脱アセチル化類似体であり得る。オキサゾリジノン抗菌剤は、エペレゾリド、ステゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、それらの脱アセチル化類似体、又はポジゾリドであり得る。ビスホスホネートは、４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり得る。
【００５８】
本明細書のいずれか１以上の実施形態では、前記方法のいずれか１以上の態様によって製造されたビスホスホネート−抗菌剤が提供される。
【００５９】
本明細書のいずれか１以上の実施形態では、ビスホスホネート抗菌剤が提供される。  ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）のテディゾリド（ＴＤ）にカルバメートを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＴＤはテジゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）の、テジゾリド（ＴＤ）にカルボネートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ＢＰが４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＴＤがテジゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ）の、テジゾリド（ＴＤ）にカルバメートを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−、ＴＤはテジゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）の、脱アセチルリネゾリド（ｄＬＤ）にカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＬＤは脱アセチルリネゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）の、脱アセチル化リネゾリド（ｄＬＤ）にカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＬＤは脱アセチル化リネゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ）の、脱アセチル化リネゾリド（ｄＬＤ）にウレアを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＬＤは脱アセチルリネゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）のエペレゾリド（ＥＤ）にカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＥＤはエペレゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）の、エペレゾリド（ＥＤ）にカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−、ＥＤはエペレゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＥＤ）の、エペレゾリド（ＥＤ）にカルボネートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＥＤはエペ���ゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）の、脱アセチル−エペレゾリド（ｄＥＤ）をカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＥＤは脱アセチル−エペレゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）の、脱アセチル−エペレゾリド（ｄＥＤ）にカルバメートを介して結合された４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＥＤは脱アセチル−エペレゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＥＤ）の、脱アセチル−エペレゾリド（ｄＥＤ）にウレアを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＥＤは脱アセチル−エペレゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）の、脱アセチルステゾリドにカルバメートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり得、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−、ｄＳＤは脱アセチルステゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）の、脱アセチルステゾリド（ｄＳＤ）にカルバメートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌが−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＳＤが脱アセチルステゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＳＤ）の、脱アセチルステゾリド（ｄＳＤ）にウレアを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＳＤは脱アセチルステゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）の、ラデゾリド（ｄＲＤ）にカルバメートを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−、ＲＤはラデゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）の、ラデゾリド（ｄＲＤ）にカルバメートを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ＲＤはラデゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＲＤ）の、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）にウレアを介して結合された４−アミノフェニルエチリデ���ビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ＲＤはラデゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）の、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）にカルバメートを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−、ｄＲＤは脱アセチルラデゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）の、脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）にカルバメートを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲＤは脱アセチルラデゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲＤ）の脱アセチルラデゾリド（ｄＲＤ）にウレアを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲＤは脱アセチルラデゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）の、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）にカルバメートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤは脱アセチルランベゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）の、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）にカルバメートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−又はＳＣ（Ｏ）Ｎ−又はＳＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤは脱アセチルランベゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ｄＲｂＤ）の、脱アセチルランベゾリド（ｄＲｂＤ）にウレアを介して結合された４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−又はＮＣ（Ｓ）Ｎ−であり、ｄＲｂＤは脱アセチルランベゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）のポジゾリド（ＰＤ）にカルバメートを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここでＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネート、Ｌは−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ＰＤはポジゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、一般式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）の、ポジゾリド（ＰＤ）にカルバメートを介して結合した４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−アミノフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＮＣ（Ｓ）Ｏ−であり、ＰＤはポジゾリドである。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、一���式（ＢＰ−Ｌ−ＰＤ）の、ポジゾリド（ＰＤ）にカルボネートを介して結合した４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートからなり得、ここで、ＢＰは４−ヒドロキシフェニルエチリデンビスホスホネートであり、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＰＤはポジゾリドである。ビスホスホネート−抗菌剤は、本明細書の図７の結合体のいずれか１つによって実質的に記載されている通りであり得る。
【００６０】
本明細書のいずれか１以上の実施形態において、本明細書のいずれか１以上の態様のビスホスホネート−抗菌剤は、骨疾患の治療のために有用であるか、又は製剤の調製に使用することができる。骨感染症は、骨髄炎、溶骨性骨感染症、骨壊死症、糖尿病性慢性骨髄炎、糖尿病性足病変、歯周炎及び他の顎感染症からなる群から選択することができる。本発明のビスホスホネート−抗菌剤は、骨関連感染症に関連した末梢性（非骨関連感染症）の治療に有用であり、また、骨関連感染症に関連していない末梢性（非骨関連感染症）の治療に有用である。
【００６１】
本明細書のいずれか１以上の実施形態において、本明細書のいずれか１以上の態様のビスホスホネート−抗菌剤は、骨組織部位における標的分子の送達及び放出のために構成することができる。本明細書のいずれか１以上の態様に記載のビスホスホネート−抗菌剤を含む製剤は、オーラルリンス液、静脈内もしくは非経口使用のための緩衝液、又は腸内投与のための粉末／錠剤の形態、又は手術中の骨感染部位への直接配置のためのマイクロスフェアの形態で提供することができる。ビスホスホネート−抗菌剤を含む製剤は、骨感染症の治療に有効な量のビスホスホネート系抗菌剤を含有することができる。
【００６２】
本明細書のいずれか１以上の実施形態において、骨移植組成物は、骨移植材料とビスホスホネート−抗菌剤を含み、ビスホスホネート−抗菌剤は、骨移植材料に付着しているか、骨移植材料と一体化しているか、骨移植材料に化学吸着されているか、又は骨移植片材料と混合されている。 骨移植材料は、自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はそれらのいずれの組み合わせであり得る。
【００６３】
本明細書のいずれか１以上の実施形態において、骨移植組成物を、必要とする対象に移植することを含む方法が提供される。
【００６４】
本明細書のいずれか１以上の実施形態では、骨移植が実施されている手術部位又はインプラント手術部位でバイオフィルム感染を防止する方法が提供され、前記方法は、本明細書のいずれか１以上の態様に記載のビスホスホネート−抗菌剤を必要とする対象に投与することを含み、又は、前記方法は、骨移植組成物を必要とする対象に移植することを含む。
【００６５】
本開示の他の化合物、組成物、結合体、製剤、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び発明の詳細な説明を検討すれば、当技術分野の当業者であれば明らかであるか、又は明らかになるであろう。そのような追加のシステム、方法、特徴、及び利点はすべて、本明細書中に含まれ、本開示の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。
【発明の詳細な説明】
【００６６】
添付図面と併せて本開示の様々な実施形態の詳細な説明を検討すれば、本開示のその他の態様が容易に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、例示的なＢＰ−ＴＤ結合体及び本明細書のテジゾリドの放出機序を示す。
【図２】図２は、結合体に用いられる薬理学的に不活性なＢＰの例を示す：中親和性ＢＰ（Ａ/Ｅ）、高親和性ＢＰ（Ｂ/Ｆ）、及び低親和性ＢＰ（Ｃ/Ｇ）、及びより長鎖のフェニルアルキル鎖ＢＰ（Ｄ/Ｈ）。
【図３】図３は、本発明の結合体に用いることができる薬理学的に活性なＢＰの例を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、α−ヒドロキシ修飾リセドロネート及びゾレドロネートを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、（１）α−ヒドロキシを置換又は除去することにより修飾されたＢＰ（ｐ−ＰｙｒＥＢＰ）、（２）ピリジン環のパラ位において置換を行うことにより改変されたＢＰ（ｐ−ＲＩＳ）を示す図である。円で囲まれたＨは前記ビスホスホネート置換炭素鎖のα炭素に結合している。
【図５】図５は、ビスホスホネートとの結合に用いることができるオキサゾリジノン抗菌剤の例を示す。
【図６】図６は、本発明のビスホスホネートキサゾリジノン結合体の例を示す。
【図７】図７は、ＢＰ−Ｌ−ＴＤ（Ｌ：−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図８】図８は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図９】図９は、ＢＰ−Ｌ−ＴＤ（Ｌ：−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１０】図１０は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１１】図１１は、ＢＰ−Ｌ−ＴＤ（Ｌ：−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１２】図１２は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１３】図１３は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１４】図１４は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１５】図１５は、ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ（Ｌ：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の例示的な合成を示す。
【図１６】図１６は、試験化合物のＳ．ａｕｒｅｕｓに対する予防的ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）試験の結果を示す。
【図１７】図１７は、試験化合物のＨＡ上のＳ．ａｕｒｅｕｓのバイオフィルムに対する滅菌試験の結果を示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、ラットの大腿骨を抗生物質又は結合体で飽和させ、我々のｅｘ  ｖｉｖｏ予防試験の設定でＳ．ａｕｒｅｕｓの溶液に導入した後の写真である。骨が赤く見えるほど、その領域の表面にはより多くのブドウ球菌のバイオフィルムが付着している。大腿骨１−陰性対照サンプル（抗菌剤なし、ブドウ球菌なし）；２−陽性対照サンプル（抗菌剤なし、ブドウ球菌溶液を添加）；３−テジゾリドで飽和され、ブドウ球菌溶液に導入された骨；４−シプロフロキサシンで飽和され、ブドウ球菌溶液に導入された骨；５−ＢＥＴコンジュゲート（ＢＰ-Ｌ-ＴＤ、Ｌ：-Ｃ（Ｏ）Ｏ-、図７に例示されているように）で飽和された骨；５-ＢＥＴ結合体（ＢＰ-Ｌ-ＴＤ、Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、図７（１９）に例示されている通り）で飽和され、ブドウ球菌溶液に導入された骨。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのバイオフィルムの抑制及び殺滅の設定の結果を示しており、ＢＥＴ結合体は、テジゾリド単独の場合と同様に、ｅｘ  ｖｉｖｏで大腿骨上のバイオフィルムの成長を有意に抑制又は殺滅したことを示しており、どちらの設定でもＢＥＴ結合体で最大の効果が見られた（Ｋ−Ｗテスト、＊ｐ＜０．０１；比較対象＝対照）。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本開示をさらに詳細に説明する前に、本開示は説明される特定の実施形態に限定されず、したがって当然変化し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【００６９】
数値の範囲が提供されている場合、文脈によって別途明確に指示されない限り下限値の単位の１０分の１まで、その範囲の上限値と下限値の間にある各介在値、及びその記載範囲内の他の任意の記載値又は介在値が本開示に包含されると理解される。これらの小範囲の上限値と下限値は独立してそれらの小範囲に含まれてよく、また本開示に包含されるが、その記載範囲中の特に除外される任意の限界値が優先される。記載範囲が前記限度の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方又は両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
【００７０】
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用途は本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同等又は均等であるどんな方法及び材料も本開示の実施又は検討において使用可能であるが、好ましい方法及び材料をこれより説明する。
【００７１】
本明細書の中で引用される全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物又は特許が参照により援用されると具体的、且つ、個別に示されたかのように参照により本明細書に援用され、且つ、引用されたそれらの刊行物が関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために参照により本明細書に援用される。どの刊行物の特記も本願の出願日よりも前のその刊行物の開示のためのものであり、先行開示のために本開示がその刊行に先行するという資格が無いと認めたと解釈されてはならない。さらに、提示される刊行日は独立して確認される必要があり得る実際の刊行日とは異なる可能性がある。
【００７２】
本開示を読めば当業者には明らかになるように、本明細書において記載及び例示される個々の実施形態のそれぞれが、本開示の範囲又は主旨から逸脱することなく他の幾つかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分けられる、又はいずれかの特徴と組み合わせられる別個の要素及び特徴を有する。列挙されるあらゆる方法を列挙された順序で実施することも論理的に可能である他のあらゆる順序で実施することも可能である。
【００７３】
本開示の実施形態は別途指示されない限り分子生物学、微生物学、ナノテクノロジー、薬理学、有機化学、生化学、植物学等の技術であって当分野の技術内にある技術を使用する。そのような技術は文献中に充分に説明されている。
【００７４】
定義
本明細書において別途明示されない限り、以下の定義が提供される。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「約」、「およそ」等が数値変数と共に使用されるとその言葉はその変数の値、及び表示されている値の実験誤差内（例えば平均値の９５％信頼区間内）か、又は±１０％の範囲内のどちらか大きい方の範囲内にあるその変数の全ての値を指すことが一般的である。
【００７６】
本明細書において互換的に使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」は脊椎動物、好ましくは哺乳類動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳類動物にはネズミ、類人猿、ヒト、家畜、競技動物、及び愛玩動物が含まれるがこれらに限定されない。「愛玩動物」という用語にはイヌ、ネコ、モルモット、マウス、ラット、ウサギ、フェレット等が含まれる。「家畜」という用語にはウマ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ブタ、ウシ、ロバ、リャマ、アルパカ、七面鳥等が含まれる。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「対照」は比較目的のために実験に使用され、且つ、独立変数以外の変数の効果を最小限にする、又は区別するために含まれる代わりの対象又は試料を指すことができる。
【００７８】
本明細書において使用される場合、本明細書に記載されるビスホスホネートの類似体などの「相似物」又は「類似体」はその親分子の構造的に近縁のメンバー又はビスホスホネートなどの別記された親分子を指すことができる。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「結合体化」は１又は複数の共有結合又は非共有結合を介した２又は複数の化合物の相互直接結合を指すことができる。本明細書において使用される「結合体化」という用語はリンカーなどの介在性化合物を介した２又は複数の化合物の相互間接結合も指すことができる。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「医薬製剤」は組成物を試験管内、生体内、又は生体外での診断用使用、治療用使用、又は予防用使用に適切なものにする活性薬剤、化合物、又は成分と医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤との組合せを指す。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤」は全般的に安全であり、非毒性であり、且つ、生物学的にも他の点でも有害ではない医薬製剤の調製に有用であるキャリア又は賦形剤を指し、ヒト用の製薬用途と同様に獣医向け用途にも許容可能なキャリア又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤」には１つのそのようなキャリア又は賦形剤と１つより多くのそのようなキャリア又は賦形剤の両方が含まれる。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」は、それらの塩を医薬品としての用量で投与する対象にとって非毒性である対イオンを有するあらゆる酸付加塩又は塩基付加塩を指す。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「活性薬剤」又は「活性成分」は効果の全体又は一部の原因であると考えられる組成物の一成分又は複数の成分を指す。
【００８４】
本明細書において使用される場合、「用量」、「単位用量」、又は「投与量」は対象における使用に適切な物理的に別個の単位を指しており、それぞれの単位はその投与に関連して所望の応答又は所望の複数の応答を生じるように計算された所定の量の本明細書に記載されるＢＰキノロン結合体などのＢＰ結合体、組成物、又は製剤を含有する。
【００８５】
本明細書において使用される場合、「誘導体」は、ある化合物と同じ、又は類似のコア構造を有するが、１又は複数の原子又は官能基の置換、欠失、及び／又は付加を含む少なくとも１つの構造上の差を有するあらゆる化合物を指す。「誘導体」という用語は出発物質又は中間体のどちらかとしての親化合物から誘導体が合成されるように思えるが、そのような意味ではない。「誘導体」という用語は親化合物のプロドラッグ又は代謝物を含み得る。誘導体には親化合物中の遊離アミノ基が誘導体化されてアミン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンズオキシカルボアミド、ｔ−ブチルオキシカルボアミド、チオウレタン型誘導体、トリフルオロアセチルアミド、クロロアセチルアミド、又はホルムアミドを形成する化合物が含まれる。誘導体には親化合物中のカルボキシル基が誘導体化されてメチル及びエチルエステル、又は他のタイプのエステル、アミド、ヒドロキサム酸、又はヒドラジドを形成する化合物が含まれる。誘導体には親化合物中のヒドロキシル基が誘導体化されてＯ−アシル誘導体、Ｏ−カルバモイル誘導体、又はＯ−アルキル誘導体を形成する化合物が含まれる。誘導体には供与基親化合物中の水素結合供与基がＯＨ、ＮＨ、又はＳＨなどの別の水素結合供与基によって置き換えられている化合物が含まれる。誘導体は親化合物中の水素結合受容基をエステル、エーテル、ケトン、カーボネート、第三級アミン、イミン、チオン、スルホン、三級アミド、及びスルフィドなどの別の水素結合受容基で置き換えることを含む。「誘導体」には一例として飽和若しくは不飽和シクロヘキサン又は他のより複雑な環、例えば窒素含有環によるシクロペンタン環の置換による拡大部分、及び様々な基によるこれらの環の拡大部分も含まれる。
【００８６】
本明細書において使用される場合、「投与すること」は経口投与、局所投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、経皮投与、筋肉内投与、関節内投与、非経口投与、細動脈内投与、皮内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、傷害内投与、鼻腔内投与、直腸投与、膣内投与、吸入による投与、又は移植貯留槽を介した投与を指す。「非経口」という用語には皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、傷害内、及び頭蓋内の注射又は注入技法が含まれる。
【００８７】
本明細書において使用される「置換された」という用語は本明細書に記載される化合物の全ての許容可能な置換基に当てはまる。広義では許容可能な置換基には有機化合物の非環式置換基及び環式置換基、分岐型置換基及び非分岐型置換基、炭素環置換基及びヘテロ環置換基、芳香族置換基及び非芳香族置換基が含まれる。例となる置換基はハロゲン、ヒドロキシル基、又はあらゆる数の炭素原子、例えば１〜１４個の炭素原子を含有する他のあらゆる有機基を含むがこれらに限定されず、所望により直鎖状、分岐型、又は環状の構造形式で酸素、硫黄、又は窒素などの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。代表的な置換基にはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基が挙げられる。
【００８８】
本明細書において使用される場合、「置換基」又は「適切な置換基」は化学的及び医薬的に許容可能な基、すなわち本発明の化合物の調製をあまり妨害しない、又は本発明の化合物の効力を大きく損なわない部分を意味する。そのような適切な置換基は当業者によって日常的に選択され得る。適切な置換基には次のもの、すなわちハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、及びアリールスルホニルが含まれるがこれらに限定されない。適切な置換基として上に挙げられた基は以下に定義される通りであるが、適切な置換基はさらに所望により置換されなくてもよいことを例外とする。
【００８９】
「アルキル」という用語は飽和脂肪族基のラジカル（すなわち、１個の水素原子が取り除かれたアルカン）を指し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。
【００９０】
幾つかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルはその骨格中に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、及び分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）を有し得る。他の実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルはその骨格中に２０個以下、１５個以下、又は１０個以下の炭素原子を含み得る。同様に、幾つかの実施形態では、シクロアルキルはそれらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し得る。これらの実施形態のうちの幾つかでは、シクロアルキルは環構造中に５個、６個、又は７個の炭素を有し得る。
【００９１】
本明細書において使用される「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むものとされ、後者は炭化水素骨格の１又は複数の炭素上の水素を置換する１又は複数の置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基にはハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルマート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分が含まれるがこれらに限定されない。
【００９２】
炭素数が別途明示されない限り、本明細書において使用される「低級アルキル」は、その骨格構造中に１〜１０個の炭素を有することを除いて上で定義された通りのアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００９３】
炭化水素鎖上の置換された部分はそれ自体が適切な場合に置換され得ることを当業者は理解する。例えば、置換アルキルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオール基、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィナートを含む）、スルホニル基（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステル）、−ＣＦ３、−ＣＮ等を含み得る。シクロアルキルは同様に置換され得る。
【００９４】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書において使用される場合に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する直鎖又は分岐鎖又は環状の炭素含有ラジカル、又はそれらの組合せを指す。適切なヘテロ原子にはＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ、及びＳが含まれるがこれらに限定されず、リン原子及び硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロアルキルはアルキル基について上で定義されたように置換され得る。
【００９５】
「アルキルチオ」という用語は上で定義された通りのアルキル基であって、それに硫黄ラジカルが結合したものを指す。好ましい実施形態では「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、及び−Ｓ−アルキニルのうちの１つによって表現される。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。「アルキルチオ」という用語はシクロアルキル基、アルケン及びシクロアルケン基、並びにアルキン基も包含する。「アリールチオ」はアリール基又はヘテロアリール基を指す。アルキルチオ基はアルキル基について上で定義されたように置換され得る。
【００９６】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び置換可能性の点で上記のアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００９７】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本明細書において使用される場合に上で定義された通りのアルキル基であって、それに酸素ラジカルが結合したものを指す。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルの置換基であって、そのアルキルをエーテルにする、又はアルコキシル様のものにする置換基は−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、及び−Ｏ−アルキニルのうちの１つによって表現可能である。「アロキシ」及び「アリールオキシ」という用語は本明細書において互換的に使用される場合に−Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールによって表現可能であり、アリール及びヘテロアリールは下で定義される通りである。アルコキシ基及びアロキシ基はアルキルについて上に記載されたように置換され得る。
【００９８】
「アミン」及び「アミノ」（及びそのプロトン化形）という用語が当技術分野において理解されており、且つ、非置換型と置換型の両方のアミン、例えば次の一般式によって表現可能な部分を指す。
【００９９】
【化１０】
2021528499.tif 000012
【０１００】
式中、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＲＣを表し、又はＲとＲ’が結合しているＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成し、ＲＣはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、又は多重環を表し、ｍは０又は１〜８の範囲の整数である。幾つかの実施形態ではＲ又はＲ’のうちの一方だけがカルボニルであり得、例えば、Ｒ、Ｒ’、及び窒素が一緒にイミドを形成することがない。他の実施形態では「アミン」という用語はアミドを包含せず、その場合に例えばＲ及びＲ’のうちの一方がカルボニルを表す。その他の実施形態ではＲ及びＲ’（及び所望によりＲ”）はそれぞれ独立して水素、アルキル若しくはシクロアルキル、アルケニル若しくはシクロアルケニル、又はアルキニルを表す。したがって、本明細書において使用される「アルキルアミン」という用語は上で定義された通りのアミン基であって、それに（アルキルについて上に記載されたような）置換アルキル又は非置換アルキルが結合したもの、すなわちＲ及びＲ’のうちの少なくとも一方がアルキル基であるものを意味する。
【０１０１】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当技術分野において理解されており、且つ、次の一般式によって表現可能である部分を含む。
【０１０２】
【化１１】
2021528499.tif 000013
【０１０３】
式中、Ｒ及びＲ’は上記で定義された通りである。
【０１０４】
本明細書において使用される場合、「アリール」はＣ５〜Ｃ１０員の芳香族環系、ヘテロ環系、融合芳香族環系、融合ヘテロ環系、二芳香族環系、又は二ヘテロ環系を指す。広く定義すると、「アリール」は本明細書において使用される場合に０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい５員、６員、７員、８員、９員、及び１０員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等を含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。芳香族環は環の１又は複数の位置においてハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ（又は四級化アミノ）、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びそれらの組合せを含むがこれらに限定されない１又は複数の置換基によって置換され得る。「アリール」という用語はフェニルを含む。
【０１０５】
「アリール」という用語は、２又は複数の炭素が２つの隣接する環の間で共通である２又は複数の環状環を有する多重環系（すなわち、「融合環」）であって、それらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である多重環系も含み、例えば他の環状環又は他の複数の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロ環であり得る。ヘテロ環の例にはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。それらの環のうちの１、又は複数が「アリール」について上で定義されたように置換され得る。
【０１０６】
「アラルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、アリール基（例えば芳香族基又はヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【０１０７】
「アラルキルオキシ」という用語は−Ｏ−アラルキルによって表現可能であり、その場合にアラルキルは上で定義された通りである。
【０１０８】
「炭素環」という用語は、本明細書において使用される場合、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を指す。
【０１０９】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の」という用語は、本明細書において使用される場合に、〜１０個の環原子、幾つかの実施形態では５〜６個の環原子を含有する単環式又は二環式の構造体であって、それらの環原子が炭素及び１〜４個のヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が非過酸化物性酸素、硫黄、及びＹが存在しないか、又はＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、フェニル若しくはベンジルであるＮ（Ｙ）からなる群より選択され、且つ、所望により１〜３個の二重結合を含んでよく、且つ、所望により１又は複数の置換基で置換されてもよい前記構造体を指す。ヘテロ環の例にはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが含まれるがこれらに限定されない。所望によりヘテロ環基はアルキル及びアリールについて上で定義されたように１又は複数の位置において１又は複数の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、又はそのようなもので置換され得る。「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の」という用語は、ヘテロサイクル又はヘテロ環を含み得る化合物を説明するために使用され得る。
【０１１０】
「カルボニル」という用語が当技術分野において理解されており、且つ、次の一般式によって表現可能であるような部分を含む。
【０１１１】
【化１２】
2021528499.tif 000014
【０１１２】
式中、Ｘは結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ及びＲ’は上で定義された通りである。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒ又はＲ’が水素ではない場合、前記式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒが上で定義された通りである場合、前記部分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にＲが水素であるときに前記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、且つ、Ｒ’が水素である場合、前記式は「ホルマート」を表す。上の式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合、一般的に前記式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒ又はＲ’が水素ではない場合、前記式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒが水素である場合、前記式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、且つ、Ｒ’が水素である場合、前記式は「チオホルマート」を表す。他方、Ｘが結合であり、且つ、Ｒが水素ではない場合、上の式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、且つ、Ｒが水素である場合、上の式は「アルデヒド」基を表す。
【０１１３】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。例となるヘテロ原子にはホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素、ヒ素、及びセレンが挙げられるがこれらに限定されない。窒素などのヘテロ原子はそれらのヘテロ原子の価数に当てはまる水素置換基、及び／又は本明細書に記載される有機化合物からなるあらゆる許容可能な置換基を有し得る。「置換」又は「置換された」という用語にはそのような置換が置換原子及び置換基の許された価数に合致すること、及びその置換によって安定な化合物、すなわち自然に再構成、環化、脱離等のような変質を起こすことがない化合物が生じるという暗黙の条件が含まれることが理解される。
【０１１４】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを意味する。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを指し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを指し、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を指す。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、カルバミン酸（ＮＨ２ＣＯＯＨ）に由来する化合物を指すために「カルバメート」という用語を使用することができ、その用語はカルバメートエステルを含むことができる。「カルバメート」は次の一般構造を有することができる。
【０１１７】
【化１３】
2021528499.tif 000015
【０１１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はあらゆる許容可能な置換基であり得る。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）に由来する化合物を指すために「カルボネート」という用語を使用することができ、その用語は炭酸エステルを含むことができる。「カルボネート」は次の一般構造を有することができる。
【０１２０】
【化１４】
2021528499.tif 000016
【０１２１】
本明細書において使用される場合、「有効量」は研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている組織、系、動物、植物、原生生物、細菌、酵母、又はヒトの望ましい生物学的応答又は医学的応答を誘発することになる本明細書に記載される組成物又は本明細書に記載される医薬製剤の量を指すことができる。その所望の生物学的応答は骨の形成及び／又は再構築の調整であり得、それには骨吸収の調整及び／又は本明細書に記載されるＢＰキノロン結合体などのＢＰ結合体の取り込みの調整が含まれるがこれらに限定されない。有効量は前記組成物又は医薬製剤の正確な化学構造、感染の原因因子及び／又は感染の重症度、治療又は予防される疾患、障害、症候群、又はそれらの症状、投与経路、投与期間、排出速度、薬品の組合せ、担当医師の判断、剤形、並びに治療を受ける対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び／又は食事に応じて変化する。「有効量」は細菌又は細菌集団を含むがこれらに限定されない微生物の増殖又は繁殖を抑制するのに有効である本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。「有効量」は細菌又は細菌集団を含むがこれらに限定されない微生物を殺菌する本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。「有効量」は必要とする対象において骨髄炎を治療及び／又は予防するのに有効である本明細書に記載される組成物の量を指すことができる。
【０１２２】
本明細書において詳細に記載される通り、「オキサゾリジノン抗菌分子」、「オキサゾリジノン抗菌剤」、又は「その置換体」もしくは「その誘導体」及び関連する語は、同じ意味を持ち、周知のクラスの一部である「オキサゾリドン」とも呼ばれる「オキサゾリジン類」の一種である抗菌剤を指す。
【０１２３】
本明細書において使用される場合、「治療的」という用語は通常、疾患、障害、体調、又は副作用の治療、治癒、及び／又は改善、又は疾患、障害、体調、若しくは副作用の進行速度の減少に関連し得る。前記用語は正常な生理的機能、一時緩和的治療、及び疾患、障害、体調、副作用、又はそれらの症状の部分的治療の強化もその範囲内に含む。
【０１２４】
「抗菌性」という用語は、細菌の増殖を阻害、停止又は逆にする化合物、細菌の酵素又は生化学的経路の活性を阻害、停止又は逆にする化合物、細菌を殺傷又は傷害する化合物、及び細菌感染症の進行を阻止又は遅延させる化合物が含まれる。
【０１２５】
本明細書において使用される場合、「治療すること」及び「治療」という用語は通常、所望の薬理学的及び／又は生理学的硬化を得ることに関連し得る。その効果は疾患、症状、又はそれらの状態の防止又は部分的防止の点で予防的であり得る。
そして、本明細書で使用される場合、少なくとも、ヒトのような哺乳類を含む対象において細菌感染に関連した病状の緩和を意味することが意図され、それは、グラム陽性菌等の全ての細菌の増殖、複製、及び／又は繁殖の減少によって緩和され、病状の全部又は一部を治癒、治癒、阻害、緩和、改善、及び／又は緩和することを含む。
【０１２６】
「予防」という用語は、細菌感染に関連する病状が哺乳動物、好ましくはヒトで発症する可能性を少なくとも減少させることを意味することが意図されている。用語「予防する」及び「予防」は、細菌感染に関連する疾患状態が哺乳動物、好ましくはヒトにおいて発症することを阻止又は停止することを意味することが意図される。特に、用語は、骨の修復又は置換を含む手術中又は手術後に起こり得る細菌感染症などの細菌感染症の発生の可能性を減少させる（「予防」）又は予防するための哺乳動物の治療に関連している。用語はまた、哺乳動物が疾患状態を有することが素因であることが判明したが、まだ疾患状態を有すると診断されていない場合に、細菌感染の可能性を減少させる（「予防」）、又は細菌感染の発生を予防することを含む。特に、用語は、骨の修復又は置換を含む手術中又は手術後に起こり得る細菌感染などの細菌感染の発生の可能性を減少させる（「予防」）か又は予防するための哺乳動物の処置に関連している。用語はまた、哺乳動物が疾患状態を有することが素因となっているが、まだ疾患状態を有すると診断されていないことが判明した場合に、細菌感染の可能性を減少させること（「予防」）、又は細菌感染の発生を防止することを含む。例えば、当業者は、式（１）及び／又は式（２）の化合物、又は薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、活性代謝物、又はそれらの溶媒和化合物を、感染症の発生前に投与することによって、哺乳動物における細菌感染の可能性を減少させるか、又は予防することができる。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、「相乗的効果」、「相乗作用」、又は「相乗」という用語は、２又は複数の分子、化合物、物質、因子、又は組成物の間で生じる効果であって、それらの個々の効果の合計よりも大きな効果、又はその合計とは異なる効果を指す。
【０１２８】
本明細書において使用される場合、「相加的効果」は２又は複数の分子、化合物、物質、因子、又は組成物の間で生じる効果であって、それらの個々の効果の合計に等しい効果、又はその合計と同一である効果を指す。
【０１２９】
本明細書において使用される場合に「生体適合性」という用語は、受容者にとって概ね非毒性であり、且つ、受容者に重大な悪性効果を引き起こさない材料とそのあらゆる代謝物又は分解産物に関連する。一般的に言うと生体適合性材料は患者に投与されたときに重大な炎症応答又は免疫応答を誘発しない材料である。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、骨髄炎という用語は、急性又は慢性の骨髄炎、及び／又は糖尿病足性骨髄炎、糖尿病性慢性骨髄炎、人工関節感染症、歯周炎、インプラント周囲炎、骨壊死、及び／又は血液原性骨髄炎及び／又は他の骨感染症を指すことができる。
【０１３１】
考察
メチレンビスホスホネート又は置換メチリジンビスホスホネート部分は、一般に「ビスホスホネート」（ＢＰ）と呼ばれ、多くの骨疾患の治療のための治療薬である。ビスホスホネートのＰ−Ｃ−Ｐ基は、天然に存在する骨代謝のメディエーターである無機ピロリン酸のＰ−Ｏ−Ｐ結合に擬態する。酸型のピロリン酸塩及びメチレンビスホスホネートの構造の関係を以下に示す。 個々のＢＰは、共有結合で結合された置換基Ｒ１、Ｒ２によって定義することができる。
【０１３２】
【化１５】
2021528499.tif 000017
【０１３３】
ビスホスホネートの結合炭素は、修飾基（Ｒ１、Ｒ２）で置換して、送達についての特定の生物学的特性を付与することができる。ＢＰは骨における主要な無機成分であるＨＡ、特に骨回転が高い部位に強い親和性を有しており、化学的及び生物学的な分解に対して非常に高い安定性を有している。ＢＰが身体の軟組織及び硬組織（例えば、内皮、骨膜、ＨＡ）を通過して骨及び骨内の管状ネットワーク及び血管網を標的とすることは、しばしば過小評価される。ＢＰの高度に特異的な骨標的特性は、薬物や高分子を骨表面に送達するための理想的なキャリアとなっている。
【０１３４】
オキサゾリジノン系抗生物質は、骨感染症に関連する主要な病原体に対して有効な理想的な低分子クラスの抗生物質である。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）に対して活性な最も最近認可された薬剤の一つであるテジゾリドが筆頭である。テジゾリドは第一世代のリネゾリドに続く第二世代のオキサゾリジノンである。テジゾリドは、急性細菌性皮膚及び皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の治療薬として２０１４年６月にＦＤＡより米国での販売承認を取得した。２つの第３相試験において、１日１回のテジゾリドの６日間の投与は、１日２回のリネゾリドの１０日間の投与と比較して遜色がなかった。テジゾリドはリネゾリドよりも消化器系の副作用や血液抑制が少ないように見受けられるが、６日以上の投与での過程はまだ発表されていないため、骨や関節の感染症に例示的な長期投与された場合の毒性の真の発生率は未だ不明である。にもかかわらず、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対する総合的な効果と明白な安全性は、望ましい化学的特性と共に、テジゾリドを感染性骨疾患の治療のための骨への特異的送達の魅力的な候補とする。
【０１３５】
前述の通り、骨感染症を治療するための抗菌薬の改良には重要なまだ満たされていない医学的ニーズがある。本明細書の開示の実施形態は、骨感染症を治療するための骨標的抗菌剤を提供し、いくつかの実施形態では、従来の治療組成物及び方法の欠陥を克服することができる。一般に、本明細書に記載される組成物は、抗菌剤、例えばオキサゾリジノン、特にテジゾリド（ＴＤ）のようなオキサゾリジノン抗菌剤又は抗生物質の置換体又は誘導体を含み、ビスホスホネートと結合したビスホスホネート抗菌剤（ＢＰ−Ａｂ）結合体を含み得る。
【０１３６】
本明細書で提供される組成物は、「標的及び放出リンカー」戦略を採ることができ、ここで、放出可能で骨特異的な標的化ビスホスホネート抗菌剤（ＢＰ−Ａｂ）結合体は、抗菌剤、例えば オキサゾリジノンを、カルバメート、ヒドラゾンなどのような開裂性又は可逆性リンカー、又は炭酸塩を使用して、薬理学的に不活性なＢＰ又は薬理学的に活性なＢＰに付着させることにより、抗菌剤が、骨吸収又は感染の活性部位で例示的に観察される減少したｐＨ及び／又は酵素環境によって骨表面への結合上で放出され得るようにすることができる。例示的なＢＰ−オキサゾリジノンの放出機序は、例示的なオキサゾリジノンとしてテジゾリド（ＴＤ）を使用して、図１に示されている。このＢＰ−Ａｂ結合体は、標的とされた感染性骨溶解部位に特異的に抗菌剤を送達及び放出する能力を有し得、従って、疾患部位での抗菌剤のより高い濃度及び比較的低い全身レベルをもたらすことによって、ユニークな治療オプションを提供することができる。本明細書に記載されるような他のオキサゾリジノン−ＢＰ化合物及び結合体は、同じ又は類似の活性を有し得る。
【０１３７】
また、本明細書は、明細書に記載された、ある量の化合物、結合体又は組成物、及びさらなる化合物（例えば、担体、希釈剤、又は他の活性剤又は成分などが挙げられるが、これらに限定されない）含み得る製剤を提供する。製剤は、薬理的に許容される担体を含み得る医薬製剤であり得る。組成物及び／又は製剤は、対象に投与され得る。対象は、骨感染症を有し得る。本明細書に記載の組成物及び製剤は、骨感染症の予防及び／又は治療に用いることができる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、いくつかの実施形態で、骨特異的な抗菌剤の送達を提供することができる。
【０１３８】
活性な薬剤の種類を骨コンパートメントにＢＰで標的にするという一般的なコンセプトは、多くのレポートで議論されてきた。しかし、初期の試みは、全身性に不安定なプロドラッグ又は非開裂の結合体のいずれかにつながり、結合体はファルマコフォアの要件に干渉することによって結合体のいずれかの成分をほとんど不活性化することが発見されたため、薬物は未だ開発されていない。これは、標的及び放出戦略は、生化学的標的依存性及び化学クラス依存性（各成分の官能基の相溶性を考慮して）であるらしいことを示唆し、特定の化学クラスのための設計は、その使用のためにカスタマイズされなければならない。したがって、本明細書では、適切な放出を促進するために、血流中では代謝的に安定であり、骨上では代謝的に不安定であることが可能な結合を有する骨標的抗菌剤を開発するための新規なアプローチの実施形態を提供する。
【０１３９】
特に、本明細書の１以上の態様において、本明細書で利用される結合は、より高い骨回転が存在する感染部位において最大の局所的な抗菌効果を可能しつつ、より低い骨回転の骨格部位、非骨格部位、及び全身の遠方のコンパートメントへの曝露を制限し、抗生物質又はビスホスホネート化合物又は結合体によるいかなる副作用からも制限するように設計されている。したがって、例えば、本明細書のアリールカルバメートリンカーは、酵素プロセス及びその環境のｐＨ特性に対する感度によって、細菌感染の骨格部位で化学的に開裂してオキサゾリジノン系抗生物質を放出する感度を有しつつ、血流中で最大の安定性を有するように特に選択される。さらに、本明細書の選択された、しかしすべてではない実施形態は、薬物結合体の標的化成分として有意な薬理学的活性を有さないビスホスホネートの使用を含む。これらの「非抗吸収性」又は弱い抗吸収性ビスホスホネートは、抗生物質を前述の骨コンパートメントのみ標的とするという特性を有し、骨代謝に直接影響を与える特性を他に有していない。例としては、置換及び無置換の、２−［４−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［４−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるアリールカルバメート及びアリールチオカルバメートが挙げられる。また、置換及び無置換の、２−［３−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［３−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネート、置換及び無置換の、２−［２−アミノフェニル］エタン１，１ビスホスホネート及び２−［２−ヒドロキシフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるカルバメートも挙げられる。さらに、置換及び無置換の、２−［４−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネート、２−［３−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネート、及び２−［２−チオフェニル］エタン１，１ビスホスホネートから誘導されるアリールジチオカルバメートが挙げられる。
【０１４０】
いずれか１以上の態様において、結合体のビスホスホネートのＢＰは薬理学的に不活性なＢＰであり得る。本明細書に記載するオキソゾリジノンと結合可能な薬理学的に不活性なＢＰの例は図２に示される。
【０１４１】
例として、結合のための不活性型ＢＰは、中程度のミネラル親和性を有する４−ヒドロキシフェニルエチリデンＢＰ（図２Ａ）又は４−アミノフェニルエチリデンＢＰ（図２Ｅ）であり得る。ヒドロキシＢＰ（図２Ｂ及び２Ｆ）（より高いミネラル親和性を有する）及びメチルＢＰ（図２Ｃ及び２Ｇ）（より低いミネラル親和性を有する）のようなさらなる類似体は、骨におけるＢＰ−Ａｂ結合体の濃度を調整するために使用することができる。図２Ｄ及び２Ｈ（プロピル又はブチルｖｓ．エチルフェニル）のような異なる鎖長を有するフェニルアルキルＢＰもまた、結合の化学収率及び結合体の安定性を最適化するために使用することができる。
【０１４２】
ビスホスホネート（ＢＰ）オキサゾリジノン結合体及びその製剤
ＢＰオキサゾリジノン結合体
本明細書は、ＢＰオキサゾリジノン化合物、結合体及びその製剤を提供する。ＢＰは、リンカーを介してオキサゾリジノンに結合し得る。複数の実施形態において、リンカーは放出可能なリンカーである。オキサゾリジノンは、リンカーを介して放出可能にBPに結合し得る。したがって、１以上の実施形態において、ＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体は、オキサゾリジノン、特にオキサゾリジノン抗菌剤又は抗菌性置換体又は誘導体を、骨、骨移植片、又は骨移植片置換体に、あるいはその近傍に、特異的に送達することができる（図１）。言い換えれば、ＢＰ結合体は、テジゾリド（ＴＤ）等のオキサゾリジノンの骨及び／又は骨に近接する領域を標的とした送達を提供することができる。
【０１４３】
本明細書において提供されるＢＰオキサゾリジノン結合体のＢＰはあらゆるＢＰであり得、限定されない。ＢＰには、ヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルビスホスホネート、アミノフェニル（又はアリール）アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート（前述の記載の全てであり、さらに置換されていてもむ置換でもよい）、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。ビスホスホネートはホスホノホスフィン酸又はホスホノカルボン酸で置換されていてもよい。複数の実施形態においてＢＰは、本明細書に記載されるように修飾されていても修飾されていなくてもよい、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、エチドロネートであり得る。
【０１４４】
ＢＰはα−ヒドロキシ基（例えばα−ヒドロキシ修飾リセドロネート及びゾレドロネート；図４Ａ）を含有するように修飾され得る。他のＢＰも同様に修飾可能である。幾つかの実施形態ではＢＰはα−ヒドロキシ基を置換又は除去することにより修飾され得る（図４Ｂ；例えばｐ−ＰｙｒＥＢＰ）。α−ヒドロキシル基の除去又は置換によって未修飾の同等のＢＰと比較してＢＰの骨吸収抑制効果を低減又は削減することができる。したがって、１以上の実施形態では本明細書において提供されるＢＰ結合体はα−ヒドロキシ基を有しないか、又は置換α−ヒドロキシ基を有するＢＰを含有し得る。α−ヒドロキシ基の適切な置換基にはＨ、アルキル、アリール、アルキルアリールが含まれ得るがこれらに限定されない。ＢＰに結合されるその他の追加的な分子も骨吸収抑制効果に影響し得る。例えば、オキサゾリジノン及び／又はリンカーがパラ位置換側鎖を有するＢＰに結合しているとき、骨吸収抑制効果が著名に低減又は削減され得る。１以上の実施形態ではＢＰはαヒドロキシル欠失又は置換とパラ位置換側鎖の両方を含むように修飾され得る。
【０１４５】
アリール又はフェニルを含有するＢＰではそのアリール又はフェニルは環上のあらゆる位置で適切な置換基によって置換され得る。１以上の実施形態では前記ＢＰのアリール環又はフェニル環は１又は複数の電子供与種（例えばＦ、Ｎ、及びＣｌ）によって置換される。
【０１４６】
薬理学的に不活性のＢＰバリアントは、ＢＰ作用を欠く送達の目的で使用してもよい。
【０１４７】
オキサゾリジノンは式（５）の一般構造を有することが可能であり、式中、Ｒ１はオキサゾリジノン系抗生物質の置換体又はオキサゾリジノン誘導体抗菌性化合物又は抗生物質の公知の部分であり得、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、Ｒ２は、明細書に記載された通り、ビスホスホネートへの結合に関与する放出可能なリンカーを含む置換体であり得、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、Ｒ３はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環基、ヘテロ環基、置換ヘテロ環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基を含み得る。
【０１４８】
【化１６】
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【０１４９】
本明細書に記載の通り、ＢＰは分離可能リンカーを介してオキサゾリジノン、特にオキサゾリジノン抗菌性又は抗生性の置換体又は誘導体に結合され得る。１以上の態様において、それぞれ式（６）又は式（７）のカルバメートリンカー又はカルボネートリンカーであり得る。幾つかの実施形態では放出可能なリンカーはフェニルカルバメートリンカーであり得る。放出可能リンカーはアリールカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではリンカーはアリールチオカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではリンカーはフェニルチオカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではチオカルバメートリンカーはＯ−チオカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではチオカルバメートリンカーはＳ−チオカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではリンカーはウレアリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではリンカーはアリールジチオカルバメートリンカーであり得る。幾つかの実施形態ではリンカーはエステルリンカーであり得る。
【０１５０】
いくつかの態様において、α-ヒドロキシを含むＢＰは、以下に示すように、ＢＰ上のジェミナルなＯＨ基において、テジゾリド（ＴＤ）等のオキサゾリジノン（又はオキサゾリドン）に結合し得る。これは、例えば、ヒドロキシ誘導カルバメートを用いて達成することができる。 これは、図３に示されるように、薬学的に活性なＢＰバリアントを結合するために特に有利であり得る。 いくつかの態様において、ＴＤ等のオキサゾリジノンは、ＢＰのジェミナルなＯＨ基に直接結合することができる（例えば、リンカーを使用しない）。いくつかの態様において、オキサゾリジノンは、ＢＰのジェミナルなＯＨ基において、リンカーを介して間接的に結合され得る。
【０１５１】
【化１７】
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【０１５２】
いくつかの態様では、図２に示される薬理学的に不活性なＢＰバリアントのいずれか１つ等のアミノフェニルを含むＢＰは、テジゾリド（ＴＤ）等のオキサゾリジノンに結合され得、好ましくは、以下に示される通りアリールカルバメートリンカーによって結合され得る。これは、例えば図３の活性なＢＰバリアントに結合されたオキサゾリジノン化合物と比較して、オキサゾリジノン抗菌性化合物の放出を制御するという利点を有することができる。不活性ＢＰバリアントは、活性ＢＰバリアントと比較して副作用をより少なくすることができる。活性ＢＰバリアントを含む化合物及び結合体と比較して、より高い濃度又は用量の不活性ＢＰバリアントを含む化合物及び結合体を使用することができる場合には、活性ＢＰバリアントより潜在的に低い毒性となる、等である。
【０１５３】
【化１８】
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【０１５４】
いくつかの態様では、化合物は式（２）、式（３）、式（４）、又は式（５）を有し得る。
【０１５５】
【化１９】
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【０１５６】
ＢＰオキサゾリジノン結合体医薬製剤
本明細書は本明細書中のいずれかに記載される量のＢＰオキサゾリジノン結合体又は化合物を含有し得る医薬製剤をはじめとする製剤も説明する。その量は有効量であり得る。その量は細菌の増殖及び／又は繁殖を抑制するのに有効であり得る。その量は細菌を殺菌するのに有効であり得る。その量は、骨疾患、特に感染性骨疾患の治療若しくは抑制に有効であるか、又は骨疾患に対する予防剤として使用することができる。 その量は、骨髄炎、溶骨性骨感染症、骨壊死症、糖尿病性慢性骨髄炎、糖尿病性足病変、歯周炎、その他の顎の感染症の治療又は抑制に有効である。
【０１５７】
医薬製剤を含む製剤は様々な経路を介した送達向けに製剤化能であり、且つ、医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る。全般的にＲｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州（第２０版、２０００年）の中に技術と製剤を見出すことができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。全身投与には筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、及び皮下注射を含む注射が有用である。注射用に本発明の治療組成物は溶液中に、例えばハンクス液又はリンゲル液などの生理学的に適合する緩衝液中に製剤可能である。さらに、ＢＰオキサゾリジノン結合体及び／又は本明細書の化合物は固形形態で製剤され、使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。前記ＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体の医薬製剤を含む製剤は少なくとも無菌であり、且つ、発熱性物質を含まないことを特徴とし得る。これらの製剤はヒト用及び獣医用に使用される製剤を含む。
【０１５８】
適切な医薬的に許容可能なキャリアには水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれるがこれらに限定されない。これらはＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体に対して有害な反応をしない。
【０１５９】
医薬製剤は滅菌することができ、所望により、ＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体に対して害となるように反応することがない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、及び／又は芳香物質等と混合可能である。
【０１６０】
別の製剤は骨髄炎、インプラント周囲炎又はプロテーゼ周囲感染症の予防又は治療のため、及び抜歯窩の維持のための骨移植材料又は骨間隙充填材に１以上のＢＰオキサゾリジノン化合物及び／又は結合体を添加することを含む。
【０１６１】
医薬製剤はその意図する投与経路と適合するように製剤可能である。投与経路の例には非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮（局所）投与、経粘膜投与、及び直腸内投与が挙げられる。非経口的適用、皮内適用、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は次の構成成分、すなわち注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの浸透圧調節剤を含み得る。ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基によって調節可能である。非経口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル瓶、使い捨て注射筒、又は複数回投与用バイアル瓶の中に封入可能である。
【０１６２】
注射用途に適切な医薬製剤を含む製剤は無菌水性溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉剤を含み得る。静脈内投与のため、適切なキャリアには生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー州）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれ得る。注射可能医薬製剤は無菌であり得、良好な注射針通過特性が存在する限り流体であり得る。注射可能医薬製剤は製造時及び保存時の状態で安定であり得、且つ、細菌及び真菌などの微生物の汚染混入活動に対抗して保存されなければならない。前記キャリアは、例えば水、エタノール、グリセロールのような医薬的に許容可能なポリオール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。適正な流動性が、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散剤の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の防止は様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。幾つかの実施形態では前記組成物の中に等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、及び塩化ナトリウムを含めることが有用であり得る。
【０１６３】
無菌注射溶液は必要に応じて本明細書において列挙された成分のうちの１つ、又はそれらの成分の組合せを含む適切な溶媒中に特定量の本明細書に記載される１以上のＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体のうちのいずれかを組み入れ、続いてフィルター滅菌することにより調製され得る。概して分散体は基礎分散媒体及び本明細書において列挙された成分に由来する必要な他の成分を含有する無菌ベヒクルの中に１以上のＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体を組み入れることにより調製され得る。無菌注射溶液調製用の無菌粉剤の場合では、前記活性成分とあらゆる望ましい追加成分の予め濾過滅菌された溶液からそれらの粉末を産出する真空乾燥及び凍結乾燥が有用な調製方法の例である。
【０１６４】
全身投与は経粘膜手段又は経皮手段による可能性もある。経粘膜投与又は経皮投与のため、透過される障壁にとって適切な浸透剤を前記製剤中に使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野において一般的に知られており、例えば経粘膜投与向けの浸透剤には界面活性剤、胆汁塩、及び流動性酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は点鼻スプレー剤又は坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のため、ＢＰオキサゾリジノン結合体は当技術分野において一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲル剤、又はクリーム剤に製剤され得る。幾つかの実施形態では、１以上のＢＰオキサゾリジノン化合物及び／又は結合体は経皮送達系を介して適用可能であり、それらの経皮送達系は前記ＢＰオキサゾリジノン結合体を経皮吸収のためにゆっくりと放出することができる。透過増強剤を使用して条件媒体中の活性因子の経皮浸透を促進することができる。経皮送達用パッチは例えば米国特許第５，４０７，７１３号、第５，３５２，４５６号、第５，３３２，２１３号、第５，３３６，１６８号、第５，２９０，５６１号、第５，２５４，３４６号、第５，１６４，１８９号、第５，１６３，８９９号、第５，０８８，９７７号、第５，０８７，２４０号、第５，００８，１１０号、第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０１６５】
経口投与のため、本明細書に記載される製剤はカプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、又は懸濁剤若しくは水剤として提供され得る。その製剤はラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプンなどの従来の添加物；結合剤、クリスタリンセルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、崩壊剤、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水第二リン酸カルシウム、又はデンプングリコール酸ナトリウム、滑沢剤、及び／又はステアリン酸マグネシウムを含有し得る。
【０１６６】
非経口投与（すなわち、消化管以外の経路を介した投与）のため、本明細書に記載される前記製剤は対象の血液と等張である無菌水性溶液と混合され得る。そのような製剤は、水溶液を作製するために塩化ナトリウム、グリシン等のような生理学的に適合可能な物質を含有し、且つ、生理的条件に適合可能である緩衝化されたｐＨを有する水の中に活性成分（例えばＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体）を溶解し、そしてその溶液を無菌にすることで調製され得る。その製剤は単位投与用容器又は複数回投与用容器、例えば密封アンプル瓶又はバイアル瓶の中に入れて提供され得る。その製剤は注射、点滴、又は当技術分野において知られている他の手段によって送達され得る。
【０１６７】
経皮投与のため、本明細書に記載される前記製剤をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン等のような皮膚浸透増強剤と組み合わせることが可能であり、それらの皮膚浸透増強剤によって本発明の核酸ベクターに対する皮膚の透過性が上昇し、且つ、それらの核酸ベクターが皮膚を通過して血流中に浸透する。本明細書に記載される前記製剤及び／又は組成物をエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／ビニル酢酸、ポリビニルピロリドン等のような高分子物質とさらに混合してゲル状の組成物を提供することが可能であり、そのゲル状の組成物を塩化メチレンなどの溶媒に溶解し、所望の粘度まで水分を抜き、そしてパッチ剤を提供するための下地材料に添加することが可能である。
【０１６８】
局所的術後感染症又は術後移植片生着不全を防止し、且つ、移植部位における抗生物質の持続性局所的放出を提供するための代替骨移植片又は骨間隙充填材の中に含めるため、本明細書に記載される製剤は異種移植材料（ウシ）、自己移植材料（自家）又は同種移植材料（人間の死体）又は合成代替骨、特に、ヒドロキシアパタイトを含む物質、材料又は表面と組み合わせ可能である。例えば、担当外科医又は臨床医は市販されているあらゆる既存の代替骨移植片、又は自己移植片と粉末製剤を予め混合することができる。この製剤をこれまでに説明されたあらゆる製剤とさらに組み合わせることができ、且つ、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、コラーゲン、脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、メタクリレート、ポリメチルメタクリレート、樹脂、モノマー、ポリマー、海綿骨同種移植片、ヒトフィブリン、高血小板血漿、高血小板フィブリン、焼き石膏、燐灰石、合成ハイドロキシアパタイト、サンゴ性ハイドロキシアパタイト、珪灰石（ケイ酸カルシウム）、硫酸カルシウム、生体活性ガラス、セラミック、チタン、失活骨マトリックス、非コラーゲン性タンパク質、コラーゲン、及び骨細胞自己融解済み抗原性低下人骨を含む製品と組み合わせることができる。この実施形態ではＢＰオキサゾリジノン結合体と組み合わせられる骨移植材料はペースト、粉末、パテ、ゲル、ヒドロゲル、マトリックス、顆粒、粒子、凍結乾燥粉末、凍結乾燥骨、脱ミネラル化凍結乾燥骨、生鮮又は生鮮凍結骨、皮質海綿骨ミックス、ペレット、ストリップ、プラグ、メンブレン、湿餅を形成するために水でもどされる凍結乾燥粉末、球状体、スポンジ、ブロック、モーセル、スティック、ウェッジ、セメント、又は非晶質粒子からなる製剤の状態であり得る。これらの多くは注射可能製剤の状態で存在してもよく、又は２又は複数の前述の製剤の組合せ（例えばスポンジと注射可能ペースト）として存在してもよい。
【０１６９】
別の実施形態では、１以上のＢＰ−オキサゾリジノン化合物又は結合体はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、及び／又は骨形成タンパク質（ＢＭＰ）などの天然型又は組換え型の増殖因子を含有する因子系骨移植片と組み合わせ可能である。別の実施形態では、本明細書に記載のＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体は胚性幹細胞及び／又は成体幹細胞、組織特異的幹細胞、造血性幹細胞、表皮性幹細胞、上皮性幹細胞、歯肉性幹細胞、歯根膜性幹細胞、脂肪幹細胞、骨髄幹細胞、及び血液幹細胞をはじめとする再生医療及び歯科医術において使用される細胞系骨移植片と組み合わせ可能である。したがって、骨伝導性、骨誘導性、骨促進性、骨形成性、又はそれらのあらゆる組合せを有する骨移植片は臨床用途又は治療用途の１以上のＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体と組み合わせ可能である。
【０１７０】
剤形
本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン化合物、結合体及び製剤は錠剤、カプセル剤、単回投与注射バイアル、又は単回投与注入バイアルなどの単位剤形で、又は上記製剤の場合のように骨移植材料と混合するための所定の用量として提供され得る。適切な場合、本明細書に記載される剤形はマイクロカプセル化され得る。いずれかの成分の放出を長期化するように、又は持続させるように前記剤形を調製することも可能である。幾つかの実施形態では放出が遅くなっている成分は前記複合型活性薬剤であり得る。他の実施形態では補助成分の放出が遅くなっている。成分の放出を遅くするための適切な方法には前記成分をポリマー、ワックス、ゲル等の材料で被覆すること、又はその材料の中に包埋することが含まれるがこれらに限定されない。遅延放出製剤は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅｔｓ，”  ｅｄｓ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００、及び“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）などの標準的な参照文献の中に記載されているように調製され得る。これらの参照文献は賦形剤、材料、装置、並びに錠剤及びカプセル剤の調製方法、並びに錠剤及びペレット剤、カプセル剤、及び顆粒剤の遅延放出剤形についての情報を提供する。その遅延放出はどこでも約１時間〜約３か月又はそれ以上の期間にわたり得る。
【０１７１】
所望の放出プロファイルを生成するために、異なる比率の水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、及び／又はｐＨ依存性ポリマーを使用して水不溶性／水溶性非ポリマー賦形剤と共に、又は水不溶性／水溶性非重合体賦形剤を使用せずに被覆を形成してもよい。どちらの被覆も（被覆ビーズと共に打錠されるか、又は被覆ビーズを使用せずに打錠された）錠剤、（被覆ビーズを含むか、又は含まない）カプセル剤、ビーズ、粒状組成物、限定されないが懸濁剤形又は散布剤形として製剤される「現状態の成分」を含むがこれらに限定されない剤形（マトリックス型又は簡易型）に対して実施され得る。
【０１７２】
適切な被覆材の例には酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース重合体；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸重合体及び共重合体、並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、ヴェスターシュタット、ドイツ）の商品名で市販されているメタクリル酸樹脂、ゼイン、シェラック、及び多糖類が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７３】
有効量
前記製剤は（細菌の抑制及び／又は殺菌に有効な）有効量の本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン結合体を含有し得る。幾つかの実施形態ではその有効量は本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体の約０．００１ｐｇ〜約１，０００ｇ又はそれ以上までの範囲にある。幾つかの実施形態では本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体の有効量は体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。さらに他の実施形態では前記ＢＰキノロン結合体の有効量は製剤全体の％（重量／重量）、％（重量／体積）、又は％（体積／体積）で約１％〜約９９％又はそれ以上までの範囲であり得る。幾つかの実施形態ではＢＰオキサゾリジノン化合物又は結合体の有効量は骨髄炎及びその全ての亜型（例えば糖尿病足骨髄炎）、顎骨壊死、及び歯周炎の原因因子であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎａｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ、及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａのあらゆる株又は種を含むがこれらに限定されない細菌を殺菌するのに有効である。
【０１７４】
ＢＰオキサゾリジノン化合物及び結合体の使用方法
有効量を含む特定量の本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン化合物、結合体及びその製剤はそれらを必要とする対象に投与可能である。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有する可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有することが疑われる可能性があるか、他の場合としてそのようなものを有する傾向を持つ可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨髄炎、骨壊死、プロテーゼ周囲感染症、及び／又はインプラント周囲炎を発症する危険性を有する場合がある。複数の実施形態において前記疾患又は障害は骨髄炎及びその全ての亜型、骨壊死、インプラント周囲炎、又は歯周炎であり得る。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は細菌などの微生物が感染している骨を有する。幾つかの実施形態では前記細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎａｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ、又はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａのあらゆる株又は種であり得る。幾つかの実施形態では前記細菌はバイオフィルムを形成し得る。幾つかの実施形態では必要とする対象に特定量、例えば有効量の本明細書に記載されるＢＰオキサゾリジノン化合物、結合体又は製剤を投与することにより前記対象において骨髄炎を治療することが可能である。幾つかの実施形態では本明細書において提供される組成物、化合物及び製剤は、骨壊死の治療及び／又は予防、骨延長法、口唇口蓋裂修復、重症の歯槽上欠損の修復、顎骨再構築、並びに骨及び／又は関節の他のあらゆる再構築又は修復に使用可能である。
【０１７５】
ＢＰオキサゾリジノン化合物及び結合体の投与は単一の経路に限定されず、複数の経路による投与を包含し得る。例えば、複数の経路による例となる投与には何よりも皮内投与と筋肉内投与の組合せ、又は皮内投与と皮下投与の組合せが挙げられる。複数回の投与は順次投与又は同時投与であり得る。複数の経路による他の適用モードが当業者に明らかになる。
【０１７６】
インビボで対象に対して医薬製剤がその効果を発揮することを可能にするあらゆる適切な方法によって対象に薬剤を投与することが可能である。例えば、経口投与、舌下又はバッカル投与、非経口投与、経皮投与、吸入、経鼻送達、膣内投与、直腸内投与、及び筋肉内投与を含むがこれらに限定されない公知の方法によって対象に本明細書に記載される製剤及び化合物及び組成物を投与することが可能である。本明細書に記載される製剤及び化合物及び組成物は、筋膜上送達、嚢内送達、皮内送達、皮下送達、皮内送達、髄腔内送達、筋肉内送達、腹腔内送達、胸骨内送達、血管内送達、静脈内送達、実質送達、及び／又は舌下送達によって非経口的に投与可能である。送達は注射、点滴、カテーテル送達、又は他の幾つかの手段、例えば錠剤又はスプレーによるものであり得る。送達はハイドロキシアパタイト、又は手術部位の抗感染性骨移植材料の場合は骨などのキャリアによるものでもあり得る。送達は骨移植材料との結合又は他の接触によるものであり得る。
【実施例】
【０１７７】
これまでに本開示の実施形態を述べてきたが、以下の実施例は概して幾つかの追加的な本開示の実施形態を説明する。以下の実施例及び対応する文章と図との関連で本開示の実施形態を説明するが、本開示の実施形態をこの説明に限定するつもりはない。反対に本開示の実施形態の主旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、改変物、及び均等物を包含するつもりである。
【０１７８】
１以上の態様において、結合体のＢＰは、薬理学的に不活性なＢＰであり得る。  本明細書に記載のオキサゾリジノンと結合可能な薬理学的に不活性なＢＰの例が、図２に示されている。  例として、結合のための一連の不活性型ＢＰ（図２）は、４−ヒドロキシフェニルチリデンＢＰ（図２Ａ）又は４−アミノフェニルチリデンＢＰ（図２Ｅ）であり得る。  ヒドロキシＢＰ（図２Ｂ及び図２Ｆ）（より高いミネラル親和性）及びメチルＢＰ（図２Ｃ及びず２Ｇ）（より低いミネラル親和性）等のさらなる類似体は、骨におけるＢＰ−Ａｂ結合体の濃度を調整するために使用することができる。図２Ｄ及び図２Ｈ（プロピル又はブチルｖｓ．エチル又はフェニル）に示されるような異なる鎖長を有するフェニルアルキルＢＰもまた、結合体の化学収率及び結合体の安定性を最適化するために利用することができる。
【０１７９】
感染部位で骨吸収が起こることが知られているので、例として、図３に描かれているような高程度又は中程度の薬理活性を有するＢＰ、例えば、エチドロネート、メチレンヒドロキシルビスホスホン酸（ＭＨＤＰ）、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネートなどもまた、骨損失及び骨感染症から保護する十分に研究されているビスホスホネート成分又は二重活性剤を提供する結合に使用することができる。
【０１８０】
例として、本発明の結合体及び化合物の抗菌剤は、本明細書の式（５）のオキサゾリジノン類似体又は図５に示すオキサゾリジノン系薬剤のいずれであってもよい。 本発明のオキサゾリジノン系抗菌剤又は抗生物質剤は、オキサゾリジノンの置換体又は誘導体であってもよい。 例えば、リネゾリドの場合、末端アミド基、又はアミノ置換カルボニル基をリンカーで置換して、活性剤としての脱アセチル（又は脱アセチル）リネゾリドの放出を提供することができる。 エクスペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドについても同様に適用することができる。 オキサゾリジノン系抗菌剤、テジゾリド（ＴＤ、図５）又はリネゾリド（ＬＤ、図５）は、成人の皮膚感染症の治療のための主力であり続けている。ＴＤ又はＬＤのような活性の抗菌性又は抗生物質化合物をＢＰ分子に導入することは、感染した骨（骨回転が高い部位はしばしば治療が困難である）に結合し、濃縮し、そして保持する能力を高めることができる。本開示のいくつかのビスホスホネートキサゾリジノン結合体は、図６に例示される。
【０１８１】
ＢＰ−リンカー−テディゾリド（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ，  Ｌ：  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ−）共役体の合成は、図７に示される合成スキームに例示される。この化学は、他のオキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ポシゾリドなどにも適用可能である。
【０１８２】
ＢＰ−リンカー−デアセチル−リンゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ，  Ｌ：−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−）コンジュゲートの合成は、図８に描かれた合成スキームに例示されている。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０１８３】
ＢＰ−リンカー−テジゾリド（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ，  Ｌ：  −ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）共役体の合成は、図９の合成スキームに例示されている。この化学は、他のオキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ポジゾリドなどにも適用可能である。
【０１８４】
ＢＰ−リンカー−脱アセチル−リネゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ，  Ｌ：  −ＮＣ（Ｏ）Ｎ−）の合成は、図１０に示されている合成スキームに例示されている。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０１８５】
例として、放出可能なリンカーは、カルバメートリンカー、アリールカルバメートリンカー、フェニルカルバメートリンカー、チオカルバメートリンカー、ジチオカルバメートリンカー、又はヒドラゾンリンカーであり得る。これらのＢＰ−Ａｂ結合体は、インビボでの注射後、血流中で安定であるが、検出可能な抗菌活性を提供する有効な濃度で抗菌剤を放出するために、骨表面では不安定である。フェニルアルキルＢＰの鎖長を変えたり、骨親和性の異なるＢＰを使用することで、投与量に対する抗菌剤の放出速度や表面局在量を調整することができる。
【０１８６】
ＢＰ−リンカー−テジゾリド（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ，Ｌ：−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体と（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ，Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）結合体の合成の詳細は以下の通りである。
【０１８７】
【化２０】
2021528499.tif 000022
【０１８８】
メチル４−（２，２−ビス（ジイソプロポキシホスホリル）エチル）安息香酸塩（１）
窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコに、６０％のＮａＨミネラルオイル分散液（０．９７６ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３５ｍＬ）を加えた。攪拌しながら分散液を０℃まで冷却し、テトライソプロピルメチレンジホスホネート（６．４８０ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温になるまで反応を行い、反応混合物から水素ガスの気泡が止まったら、溶液を再び０℃まで冷却した。４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．６６０ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、滴下しながら加えた。ゆっくりと室温に戻しながら、得られた溶液をオーバーナイトで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷した。粗生成物溶液にＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）  （１Ｍ、８０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、結合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ：ＣＨＣｌ３の勾配（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１を無色透明のオイルとして得た（収率５８％）。
【０１８９】
【化２１】
2021528499.tif 000023
【０１９０】
４−（２，２−ビス（ジイソプロポキシホスホリル）エチル）安息香酸（２）
１００ｍＬ丸底フラスコ中の１（１．９６８ｇ、３．９９６  ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８３８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温でオーバーナイトで撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残渣を水（７０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ａｑ）（１Ｍ）をゆっくりと加えてｐＨ３とした。得られた混合物をＣＨＣｌ３（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃度が高い淡黄色のオイルが得られ、冷蔵庫ではオフホワイトの固体となった（収率１００％）。
【０１９１】
【化２２】
2021528499.tif 000024
【０１９２】
テトライソプロピル（２−（４−（アジドカルボニル）フェニル）エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホネート）（３）
化合物２（１．９１３ｇ、３．９９８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１９ｍＬ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．１００ｇ、３．９９８ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．４４５ｇ、４．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に超純脱イオン水（２０ｍｌ）を加え、生成物をヘキサン（４×４０ｍＬ）で抽出した。ヘキサン抽出物をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して４を得、これをさらに精製せずに使用した（収率９２％）。
【０１９３】
【化２３】
2021528499.tif 000025
【０１９４】
Ｎ２すすいだ８Ｄｒガラスバイアルに、化合物３（８４．００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びテジゾリド（６１．８０ｍｇ、０．１６７  ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰ（８．２００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルをホイルで覆い、８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１：１  ＡＣＮ／ＣＨＣｌ３）でモニターした。溶媒を減圧下で除去し、ＡＣＮ：ＣＨＣｌ３勾配（２５〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状の４を得た（収率８１％）。
【０１９５】
【化２４】
2021528499.tif 000026
【０１９６】
（Ｒ）−（２−（４−（４−（（（（  ３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホン酸）（５）。
８Ｄｒガラスバイアルで化合物４（０．１０４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＢＴＭＳ（３２４．５μＬ、２．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、ホイルで覆い、撹拌しながら３５℃でオーバーナイトで加熱した。翌日、真空下で溶媒を除去し、粗生成物溶液をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で急冷した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＭｅＯＨで沈殿させ、得られた懸濁液を中フリットガラス漏斗でろ過した。得られた固体をさらにＭｅＯＨで洗浄し、淡黄色の粉末を得た（収率８１％）。
【０１９７】
【化２５】
2021528499.tif 000027
【０１９８】
（Ｒ）−（３−（３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル４−（２，２−ビス（ジイソプロポキシホスホリル）エチル）安息香酸塩（６）
Ｎ２ですすいだ１．５Ｄｒガラスバイアルに、化合物２（１００ｍｇ、０．２０９）、テジゾリド（７７．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６４．９ｍｇ、4０．４１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２  ｍＬ）に溶解し、触媒量の４−ＤＭＡＰ（２８．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルをホイルで覆い、室温でオーバーナイトで撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１：１ＡＣＮ／ＣＨＣｌ３）でモニターした。溶媒を減圧下で除去し、１：１のＣＡＮ／ＣＨＣｌ３混合物を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６を淡黄色の粘性オイル（収率９５％）として得た。
【０１９９】
【化２６】
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【０２００】
（Ｒ）−（２−（４−（（３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メトキシ）カルボニル）フェニル）エタン−１，１−ジイル）ビス（ホスホン酸）（７）
１Ｄｒガラスバイアルで化合物６（０．０９６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ＢＴＭＳ（６１０μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップし、ホイルで覆い、撹拌しながら５５℃でオーバーナイトで加熱した。翌日、真空下で溶媒を除去し、粗生成物溶液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＭｅＯＨで沈殿させ、得られた懸濁液を中フリットガラス漏斗でろ過した。得られた固体をさらにＭｅＯＨで洗浄し、黄色の粉末を得た（収率７０％）。
【０２０１】
ＢＰ−リンカー−テジゾリド（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の合成は、図１１に示される合成スキームに例示される。この化学は、他のオキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ポシゾリドなどにも適用可能である。
【０２０２】
ＢＰ−リンカー−リネゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ、Ｌ：−ＯＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の合成は、図１２に示される合成スキームに例示される。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０２０３】
ＢＰ−リンカー−リネゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ、Ｌ：−ＳＣ（Ｏ）Ｎ−）結合体の合成は、図１３に示される合成スキームに例示される。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０２０４】
ＢＰ−リンカー−リネゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ、Ｌ：−ＳＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の合成は、図１４に示される合成スキームに例示されている。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０２０５】
ＢＰ−リンカー−リネゾリド（ＢＰ−Ｌ−ｄＬＤ、Ｌ：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−）結合体の合成は、図１５に示される合成スキームに例示される。この化学は、他の脱アセチル−オキサゾリジノン、例えば、エペレゾリド、ラデゾリド、ランベゾリド、ステゾリドなどにも適用可能である。
【０２０６】
以下の表１は、ポリスチレンウェルで実験的病原体の標準アッセイを用いた抗菌性の結果を示すものである。Ｍ−ミノサイクリン；Ｃ−シプロフロキサシン；Ｘ−モキシフロキサシン；Ｔ−テジゾリド；Ｖ−バンコマイシン；ＢＣＴ−ビスホスホネートカルバメート−テジゾリド結合体（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、図６に例示される通り）；ＢＥＴ−ビスホスホネートエステル−テジゾリド結合体（（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、図６に例示される通り））；（１９．６）；ＢＥＴ  −  ビスホスホネートエステル−テディゾリド結合体（（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ，  Ｌ：  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−，  図６（１９）に例示される通り）；＊抗菌活性のスペクトルは、この特定の病原体をカバーしておらず、特定の細菌に対する使用はサポートされていない。
【０２０７】
【表１】
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【０２０８】
図１６は、試験化合物を用いたＳ．ａｕｒｅｕｓに対する予防的ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）試験の結果を示している。ＢＥＴ結合体（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、図６（１９）に例示される通り）は、統計的に有意なブドウ球菌細胞の増殖防止効果を示した。（Ｋ−Ｗ検定、＊ｐ＜０．０１；比較対象＝対照）。結果は、標準アッセイを用いて得られた。
【０２０９】
図１７は、ＨＡ上の黄色ブドウ球菌のバイオフィルムに対する試験化合物の滅菌試験の結果を示す。バンコマイシンとミノサイクリンを除くすべての試験化合物は、ブドウ球菌細胞の殺滅に有意な効果を示した（Ｋ−Ｗ検定、＊ｐ＜０．０１；比較対象＝対照）。（Ｋ−Ｗ検定、＊  ｐ＜０．０１；比較対象＝対照）。ＢＥＴ結合体は、図７（１９）に例示される通り、ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）。結果は標準アッセイを用いて得られた。
【０２１０】
図１８Ａは、ラットの大腿骨を抗生物質又は結合体で飽和させ、我々のｅｘ  ｖｉｖｏ予防試験の設定でＳ．ａｕｒｅｕｓの溶液に導入した写真を示す。骨が赤く見えるほど、その部分の表面にはより多くのブドウ球菌のバイオフィルムが付着している。大腿骨１−陰性対照サンプル（抗菌剤なし、ブドウ球菌なし）；２−陽性対照サンプル（抗菌剤なし、ブドウ球菌溶液を添加）；３−テジゾリドで飽和された骨でブドウ球菌溶液に導入された；４−シプロフロキサシンで飽和された骨でブドウ球菌溶液に導入された；５−ＢＥＴ結合体（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、図７に例示されている通り）で飽和された骨；５−ＢＥＴ結合体（ＢＰ−Ｌ−ＴＤ、Ｌ：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、図７に例示されている通り）で飽和された骨。図１８Ｂは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのバイオフィルム予防と殺滅の設定を示しており、ＢＥＴ結合体は、テジゾリド単独の場合と同様に、ｅｘ  ｖｉｖｏで大腿骨上のバイオフィルム成長を有意に予防又は殺滅し、両方の設定でＢＥＴ結合体で最大の効果が見られた（Ｋ−Ｗテスト、＊ｐ＜０．０１；比較対象＝対照）。
【０２１１】
本明細書に記載されている比率、濃度、量、及びその他の数値データは、範囲の形式で表現されていてもよい。このような範囲の形式は、便宜上、簡潔にするために使用されるものであり、範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、各数値及びサブ範囲が明示的に記載されているのと同様に、その範囲内に包含されるすべての個々の数値又はサブ範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることが理解されるべきである。  例示すると、「約０．１％〜約５％」という濃度範囲は、明示的に暗唱された約０．１％〜約５％の濃度だけでなく、示された範囲内の個々の濃度（例えば、１％、２％、３％、及び４％）及びサブ範囲（例えば、０．５％、１．１％、２．２％、３．３％、及び４．４％）をも含むと解釈されるべきである。一実施形態では、「約」という語句は、数値の有効数字に応じた従来の丸めを含むことができる。さらに、「約’ｘ’から’ｙ’」という表現は、「約’ｘ’から約’ｙ’」を含む。
【０２１２】
上記実施形態は、あり得る実施形態の単なる例であることが強調されるべきである。多くの変形及び修正が、本開示の原理から逸脱することなく、上記実施形態になされ得る。そのようなすべての改変及び変形は、本開示の範囲内で本明細書に含まれることが意図されており、以下の請求項によって保護される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６（０）】
2021528499.tif 000039
【図６（１）】
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【図６（２）】
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【図６（３）】
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【図６（４）】
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【図６（５）】
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【図６（６）】
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【図６（７）】
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【図６（８）】
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【図６（９）】
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【図６（１０）】
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【図６（１１）】
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【図６（１２）】
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【図６（１３）】
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【図６（１４）】
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【図６（１５）】
2021528499.tif 000054
【図６（１６）】
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【図６（１７）】
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【図６（１８）】
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【図６（１９）】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【国際調査報告】
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