(57)【要約】【課題】  アポモルヒネ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態に関する。【解決手段】  固体結晶形態のアポモルヒネ（ＡＰＯ）を含む医薬組成物であって、固体結晶形態が、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）を含み、固体結晶形態のアポモルヒネ（ＡＰＯ）を含む医薬組成物であって、前記固体結晶形態がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、医薬組成物。
【請求項２】
前記共結晶がイオン性共結晶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物のＡＰＯの少なくとも２０％（好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最もは少なくとも９０％）（ＡＰＯ自体のｗ／ｗ）が、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態の平均粒子径が、レーザー回折による測定で、１００ｎｍ〜１０μｍの平均粒子径である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態が、ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：２〜１：１５の比率（例えば、１：２〜１：８の比率など）である形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：２の比率である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＡＰＯ・パルミチン酸の固体粒子結晶形態が、本明細書の図１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図に対応するＸＲＰＤ回折図を有する形態Ｏであり、特徴的なピークが、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで、５．８、８．６、および１１．５±０．３°２θの特徴的なピークを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、錠剤、ゲル剤、懸濁液剤、溶液剤、リポソーム剤であるか、またはポリマーにカプセル化されている、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が懸濁液剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記懸濁液剤は、前記ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態が水性媒体中に懸濁されている懸濁液剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記懸濁液剤が皮下注射用の懸濁液剤である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＡＰＯ・パルミチン酸の固体形態のアスコルビン酸（０．０５ｗ／ｗ％）の存在下、３７℃での水への動的溶解度が同じ条件下で試験されたＡＰＯ  ＨＣｌの場合よりも遅く、前記溶解度試験が本明細書の実施例５に記載のように行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬物として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトにおける、
−白血病（好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
−パーキンソン病、
−性的機能不全（好ましくは、抗うつ薬を服用している患者における）、
−神経機能（好ましくは、脳損傷を負った個人の機能）、または
−固形腫瘍、の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を作製する方法であって、
（ｉ）アポモルヒネ遊離塩基（ＡＰＯ  ＦＢ）とパルミチン酸とを適切な媒体（好ましくはトルエン）中に懸濁させて、懸濁液を得るステップと、
（ｉｉ）加熱して溶液を得るステップと、
（ｉｉｉ）冷却して沈殿を得るステップと、
（ｉｖ）前記ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ（例えば、濾過を含む）と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポモルヒネ（ＡＰＯ）を固体結晶形態で含み、固体結晶形態がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポモルヒネ（ＡＰＯ）は、化学式Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２および以下の構造を有する市販の医薬品である。
【化１】
2021510687.tif 000002
【０００３】
アポモルヒネ（ＡＰＯ）は、さまざまな医療適応症の治療の目的で記載されており、例えば、
−ＷＯ２０１５／１９７８３９Ａ１：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病、
−ＷＯ２０１６／１０３２６２Ａ２：パーキンソン病、
−ＷＯ０２／３９８７９Ａ２：抗うつ薬を服用している患者の性機能障害、
−ＷＯ２００４／０８２６３０Ａ２：脳損傷を負った個人の神経機能がある。
【０００４】
アポモルヒネ塩酸塩（ＨＣｌ）は、市販の医薬製品（例えば、ＡＰＯ−Ｇｏ（登録商標）ＰＦＳまたはＡｐｏｋｙｎ（登録商標））に含まれる塩である。
【０００５】
例えば、皮下注射によるアポモルヒネ塩酸塩の投与の一般的な副作用は、例えば、注射部位での皮下結節の発生であり、これは感染する可能性があり、治療または外科的関与を必要とする。
【０００６】
この問題に関連して、上記のＷＯ２０１６／１０３２６２Ａ２は、アポモルヒネ遊離塩基のアルコール溶媒和物結晶である、アポモルヒネの代替固体形態を記載しており、溶媒和物形成溶媒は（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、好ましくはイソプロパノール（ＩＰＡ、すなわち、アポモルヒネ・ＩＰＡの固体結晶形態である。
【０００７】
パルミチン酸（ＩＵＰＡＣ命名法でのヘキサデカン酸）は、化学式ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＯＨで見つかった脂肪酸である。
【０００８】
パルミチン酸塩はパルミチン酸の塩およびエステルである。
【０００９】
本明細書に関連する同義語名は、例えばパルミトエートであり得る。
【００１０】
アポモルヒネ塩酸塩の他に、上記のＷＯ２０１５／１９７８３９Ａ１およびＷＯ２００４／０８２６３０Ａ２は、他の可能な適切な薬学的に許容される塩のリストを提供しているが、パルミチン酸（またはパルミチン酸塩もしくはパルミトエートのような同義語）は、これらの２つのＷＯ文献のリストには記載されていない。
【００１１】
Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓらのレビュー論文（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”；Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．６，２００９，ｐ．２９５０〜２９６７）で論じられているように、固体化学者は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の化学的および物理的な固体物性、すなわち、塩、多形、水和物、溶媒和物、および共結晶の形成を変えようとするとき、さまざまな戦略を求めている。
【００１２】
塩の形成は、ＡＰＩの物理的特性を修正するために使用される主要な固体アプローチの１つであり、市場に出回っている薬の半分以上が塩として投与されると推定される。しかし、このアプローチの限定は、ＡＰＩが適切な（塩基性または酸性）イオン化部位を所有している必要があることである。
対照的に、共結晶（自由に可逆的な非共有結合相互作用によって結合されている多成分アセンブリ）は、酸性基、塩基性基、またはイオン化基に関係なく、任意のＡＰＩが共結晶化する可能性がある異なる経路を提供する。
【００１３】
上記のＷＯ０２／３９８７９Ａ２はまた、適切な薬学的に許容される塩の長いリストを提供し、パルミトエートをあげている（５ページ、１６行を参照）。
しかし、このＷＯ文献の本明細書に関連するすべての実験研究では、アポモルヒネ塩酸塩が使用され、パルミチン酸ベースの塩はリストに簡単に記載されており、換言すれば、パルミチン酸ベースの塩は好ましい塩ではない。
【００１４】
別の表現で言えば、このＷＯ文献を読むことによって、当業者は実行する上で、アポモルヒネ・ＨＣｌ以外の固体形態を使用することに興味を起こさない。その理由としては、アポモルヒネ・ＨＣｌがこのＷＯ文献の関連するすべての実験研究で使用されているからである。
「共結晶」という用語は、このＷＯ文献では言及されていない。換言すれば、この文献がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を開示していないことは明らかである。
【００１５】
要約すると、上記の先行技術文献のいずれも、アポモルヒネ（ＡＰＯ）パルミチン酸（ＡＰＯ・パルミチン酸）が好ましい薬学的に許容される固体形態であり得ることを記載または示唆していない。
【００１６】
さらに、ＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、本明細書に関連する先行技術文献のいずれの実験研究でも使用されてないため、上記の先行技術文献のいずれも、薬学的に関連するＡＰＯ・パルミチン酸結晶固体形態を実際に作製する実験方法を記載していない。
【発明の概要】
【００１７】
本発明によって解決されるべき問題は、関連する改善された薬理学的特性を有するアポモルヒネ（ＡＰＯ）の新規組成物を提供することである。
【００１８】
本発明は、本発明者らがＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態がいくつかの商業関連の驚くほど良好で有利な薬理学的特性を有することを確認したことに基づくと見ることができる。
【００１９】
本明細書に論じるように、本願の技術情報に基づいて、当業者は、本明細書に記載のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態を使用して、さまざまな医療適応症、例えば急性骨髄性白血病などの治療のための関連する医薬組成物（例えば、注射皮下注射用の例えば徐放性懸濁液剤）を作製できることを理解する。
【００２０】
本明細書の実施例５のデータは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が、他の試験された固体形態のいずれと比較しても、水性媒体への溶解速度が驚くほど著しく遅いことを示している。
【００２１】
本明細書の図５に示すように、他の試験されたＡＰＯ固体形態（例えば、安息香酸塩、アジピン酸塩、硫酸塩）は、アポモルヒネ塩酸塩（アポモルヒネ・ＨＣｌ）塩と比較して、比較的わずかに遅い溶解速度を有する、換言すれば、著しく遅い溶解速度を有するのはＡＰＯ・パルミチン酸固体形態だけである。
【００２２】
本明細書に関連する市販の医薬品の観点から、他の試験されたＡＰＯ固体形態（例えば安息香酸塩、アジピン酸塩、硫酸塩）の比較的わずかに遅い溶解速度は、水性媒体（例えば水それ自体、または、例えばＴｗｅｅｎ（ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０）を含む、例えば、標準的に使用される緩衝水性媒体）中でＡＰＯ固体形態の比較的単純な臨床関連の徐放性懸濁液を例えば、作製するためには、十分ではないと言え得る。
【００２３】
本発明者らは、最初に他のＡＰＯ固体形態（例えば、安息香酸塩、アジピン酸塩、硫酸塩、これらは一応、標準的な薬学的に許容される塩とみなされ得る）を試験し、原理上は諦めることができた。当業者が一応、客観的に信じ得ること、換言すれば、他の試験された塩の溶解度は十分に著しく遅くなかったことをデータが示していたからである。
【００２４】
しかし、本発明者らは継続して、本明細書に記載のＡＰＯ・パルミチン酸固体結晶形態が、水性媒体への、本明細書の市販医薬品関連の溶解速度が著しく遅いことを意外にも特定した。
【００２５】
本明細書に論じるように、ＡＰＯ・パルミチン酸固体結晶形態が水性媒体への溶解速度がそのように著しく遅いという事実により、低い頻度で（例えば、２日ごとに１回、またはおそらくさらに低い頻度で）、患者に投与でき得る（例えば、皮下注射によって）水性媒体中でＡＰＯ固体形態の比較的単純な徐放性懸濁液剤を作製することが可能になる。
【００２６】
本明細書の実施例４のデータは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が、加速条件下で１週間にわたって安定であるため、安定であることを示している。
【００２７】
本明細書に関連するさらなる利点は、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が低い毒性を有すると考えられることであり、この理由は、パルミチン酸それ自体の非常に低い毒性に関連する。
【００２８】
本出願の技術情報に基づいて、当業者は、本明細書に記載のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が、例えば錠剤、ゲル剤、懸濁液剤などの関心のある多数の異なる医薬組成物を作製するために有利に使用できることを理解する。
【００２９】
したがって、本発明の第１の態様は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）を含み、固体結晶形態でのアポモルヒネ（ＡＰＯ）を含み、その固体結晶形態がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である医薬組成物に関する。
【００３０】
本文脈において、第１の態様の「共結晶」という用語は、当業者に周知であり、当業者の一般的な知識および本明細書の技術情報に基づいて、固体形態が第１の態様の共結晶であるかどうかを当業者は日常的に決定できる。
【００３１】
上記のＳｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓらのレビュー論文（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”；Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．６，２００９，ｐ．２９５０〜２９６７）は、当技術分野の定義による「共結晶」という用語を提供し、第１の態様の「共結晶」という用語は、Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓらのレビュー論文の定義に従って理解される。
【００３２】
「共結晶」という用語の定義に関連して、Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓらの論文を解釈する：
「多成分アセンブリは、自由に可逆的な非共有結合相互作用によって結合している」、
「（１）ＡＰＩ、中性型（実施例１、図２）、またはイオン型（実施例２、図２、または両性イオン）は、中性コフォーマーとともに、非共有結合で自由に可逆的な相互作用によって結合している」。
【００３３】
関心のある医薬組成物に応じて、当業者は多くの可能な適切な薬学的に許容される賦形剤を理解しており、換言すれば、本明細書ではこれを極めて詳細に論ずる必要はないと考えられる。
【００３４】
例えば、医薬組成物が懸濁液剤である場合、適切な薬学的に許容される賦形剤は、例えばポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０＝Ｔｗｅｅｎ２０）であり得、これは、例えば、水性媒体中に適切なパーセンテージで存在する適切な賦形剤であり得る。
【００３５】
医薬組成物が錠剤である場合、適切な薬学的に許容される賦形剤は、例えば、希釈剤、結合剤（例えば、メチルセルロース）、潤滑剤などであり得る。
【００３６】
例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤も、薬学的に許容される賦形剤の一例である。
【００３７】
さらに、場合によっては、水も薬学的に許容される賦形剤とみなすことができる。
【００３８】
本明細書に記載される医薬組成物を得ることは、当業者にとって日常的な作業であり、換言すれば、本明細書では、これを極めて詳細に論ずる必要はないと考えられる。
【００３９】
例えば、医薬組成物が懸濁液剤である場合、懸濁液剤を得るために、本明細書に記載のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を適切な媒体（例えば水性媒体）中に懸濁させることにより得ることができる。
【００４０】
医薬組成物が錠剤である場合、適切な薬学的に許容される賦形剤（例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤など）を本明細書に記載のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態と混合し、標準的な成形技術および／または圧縮技術を用いて、調製することができる。
【００４１】
例えばゲル剤などの他の可能な適切な医薬組成物を作製することもまた、日常的な作業である。
【００４２】
本発明の第２の態様は、薬物として使用するための第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明の第３の態様は、ヒトにおける、
−白血病（好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、
−パーキンソン病、
−性的機能不全（好ましくは、抗うつ薬を服用している患者における）、
−神経機能（好ましくは、脳損傷を負った個人の機能）、または
−固形腫瘍、の治療において使用するための第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物に関する。
【００４４】
本開示はまた、上記の疾患の症状を治療する、予防する、または寛解させる方法を提供する。
【００４５】
本発明の第４の態様は、以下のステップを含む、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を作製する方法に関する：
（ｉ）アポモルヒネ遊離塩基（ＡＰＯ  ＦＢ）とパルミチン酸を適切な媒体（好ましくはトルエン）中に懸濁させて、懸濁液を得るステップ、
（ｉｉ）加熱して溶液を得るステップ、
（ｉｉｉ）冷却して沈殿を得るステップ、および
（ｉｖ）ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ（例えば、濾過を含む）。
【００４６】
本発明の実施形態は、例としてのみ以下に記載する。
【００４７】
本文脈において当業者によって理解されるように、好ましい一実施形態と別の好ましい実施形態との組み合わせは、さらにより好ましい実施形態とみなされ得る。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】形態ＯのＡＰＯ・パルミチン酸のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の回折図を示す。さらなる詳細については、本明細書の実施例２を参照されたい。
【図２】形態Ｏの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図２）を、ＡＰＯ  ＦＢ・パルミチン酸を比率１：２で示す。詳細については、本書の例２を参照されたい。
【図３】形態ＰのＡＰＯ・パルミチン酸のＸＲＰＤ回折図良好な結晶化度を示している。詳細については、本明細書の実施例３を参照されたい。
【図４】形態Ｐの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、約１：７のモル比（ＡＰＯ  ＦＢ：パルミチン酸）で示す。
【図５】調査した異なる結晶性ＡＰＯ塩の動的溶解度プロファイルの比較結果を示す。これは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が、他の試験された塩のいずれと比較しても、水性媒体への溶解速度が驚くほど著しく遅いことを示している。図で言及した「ＡＰＯ溶媒和物」は、ごく微量（ｗ／ｗ）の不純物であった。
【図６】ラットに皮下投与されたアポモルヒネＨＣｌおよびＡＰＯ・パルミチンのｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態プロファイルの比較結果を示す。これは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が、アポモルヒネＨＣｌよりも驚くほど著しく高い持続放出を有することを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
第１の態様−ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を含む組成物。
上記のように、本発明の第１の態様は、薬学的に許容される賦形剤を含み、固体結晶形態のアポモルヒネ（ＡＰＯ）を含み、固体結晶形態がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である医薬組成物に関する。
【００５０】
共結晶は、好ましくはイオン性共結晶であり得る。
【００５１】
好ましくは、医薬組成物は、組成物のＡＰＯの少なくとも２０％（好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最もは少なくとも９０％）（ＡＰＯ自体のＷ／Ｗ）である組成物は、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である。
【００５２】
該組成物は、組成物のＡＰＯの少なくとも９７％（ＡＰＯ自体のｗ／ｗ）がＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である組成物であることが最も好ましい場合がある。
【００５３】
本文脈における当業者によって理解されるように、用語「ＡＰＯ自体のｗ／ｗ」とは、重量／重量百分率がＡＰＯ自体に基づいて算出されることに関し、換言すれば、パルミチン酸の重量、または組成物が、例えばある程度のアポモルヒネ・ＨＣｌを含んでいる場合は、例えばＨＣｌの重量を含まない。
【００５４】
関心のある組成物が、例えば、「組成物の固体結晶形態中のＡＰＯの少なくとも２０％（ＡＰＯ自体のｗ／ｗ）がＡＰＯ・パルミチン酸固体結晶形態である」組成物であるかどうかを決定することは当業者にとって日常的な作業である。
【００５５】
好ましい実施形態では、第１の態様のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態の平均粒子径は、１００ｎｍ〜１０μｍの平均粒子径である。
【００５６】
平均粒子径を測定することは、当業者にとって日常的な作業であり、測定はレーザー回折によって行われるのが好ましい。
【００５７】
当技術分野で知られているように、レーザー回折は、レーザー光が、分散した粒子状試料を通過するときに散乱光の強度の角度変動を測定することにより、粒子径分布を測定する。大粒子は、レーザー光に対して小角で光を散乱し、小粒子は大角光を散乱する。次いで、角散乱強度データを分析して、例えば光散乱のＭｉｅ理論を使用して、散乱パターンの作成に関与する粒子径を算出する。粒子径は、体積の球相当直径として報告される。
【００５８】
本明細書の実施例では、２つの異なる固体粒子結晶形態で得られたＡＰＯ・パルミチン酸があり、１つは、形態Ｏ（ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が約１：２）と称され、もう一つは形態Ｐ（ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が約１：７）と称される。
【００５９】
理論に限定されることなく、本発明者らは、例えば動的溶解度などの本明細書に関連する有利な特性に関して、形態Ｏと形態Ｐとの間に有意差があるとは思わない（例えば実施例５を参照）。
【００６０】
したがって、ＡＰＯ・パルミチン酸は、ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が異なる比率を有するさまざまな固体形態で得ることができる。本明細書での教示に基づいて、本明細書で例示されたものとは異なる比率でＡＰＯ・パルミチン酸を得ることは当然可能ではないと考える理由が一応ないと思われる。
【００６１】
好ましい実施形態では、第１の態様のＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態は、ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：１〜１：１５の比率、より好ましくは１：２〜１：１５の比率（例えば、１：１〜１：１０もしくは１：２〜１：１０もしくは１：１〜１：８もしくは１：２〜１：８の比率など）である形態である。
【００６２】
形態Ｐ（ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が約１：７）は、形態Ｏ（ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が約１：２）より多くのパルミチン酸を含み、パルミチン酸が少ない方が好ましい場合がある。
【００６３】
したがって、さらにより好ましい実施形態では、第１の態様のＡＰＯ・パルミチン酸塩固体粒子結晶形態は、ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：１〜１：３の比率、最も好ましくはＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：２の比率である形態である。
【００６４】
形態ＯのＡＰＯ・パルミチン酸のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図を図１に示す。以下で説明するように、本発明の共結晶形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで、５．８、８．６および１１．５±０．３°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。本発明の共結晶形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで、１６．２および１８．１±０．３°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。
【００６５】
本明細書に論じるように、形態ＰのＸＲＰＤ回折図（図３）は、形態Ｏの特徴的なピークとは異なる特徴的なピークを含む。
【００６６】
好ましい実施形態では、ＡＰＯ・パルミチン酸固体粒子結晶形態が、図１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の回折図に対応するＸＲＰＤ回折図を有する形態０であり、特徴的なピークは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで５．８、８．６、１１．５±０．３°２θに特徴的なピークを含む。
【００６７】
ＡＰＯ・パルミチン酸塩固体粒子結晶形態は、共結晶形態Ｐであり得、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで、４．１、６．２および１０．３±０．３°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。
【００６８】
当技術分野で知られているように、同じ結晶形態の異なるＸＲＰＤ回折図は、異なるピーク強度を有し得る、換言すれば、ピーク強度だけが異なる同じ特徴的なピークを有し得る。
【００６９】
したがって、「図１のＸＲＰＤ回折図」に関して「対応する」という用語は、当技術分野に従って理解されるべきであり、換言すれば、同じ特徴的なピークを有するＸＲＰＤ回折図として理解されるべきである。
【００７０】
図１のＸＲＰＤ回折図に基づいて、関心のあるＡＰＯ・パルミチン結晶形態が本明細書に論じる形態Ｏであるかどうかを決定することは当業者にとって日常的な作業である。
【００７１】
医薬組成物は、例えば、錠剤、ゲル剤、懸濁液剤、溶液剤、リポソーム剤であり得る、またはポリマーにカプセル化され得る。
【００７２】
好ましい実施形態では、医薬組成物は懸濁液剤であり、好ましくは、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態が水性媒体中に懸濁されている。
【００７３】
水性媒体は、例えば水、またはより好ましくは、例えばＴｗｅｅｎ（ポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ２０）を含む緩衝水性媒体であり得る。
【００７４】
好ましくは、懸濁液剤は皮下注射用の懸濁液剤である。
【００７５】
本明細書の実施例５で論じるように、選択したＡＰＯ形態の動的溶解度の調査は、アスコルビン酸（０．０５ｗ／ｗ％）の存在下、分解を避けるために３７℃の水中で行ない、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）と比較した。皮下注射をシミュレートするために、固体を透析バッグに導入した。試験したすべてのＡＰＯ形態の動的プロファイルは、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）のそれよりも媒体中で遅いＡＰＯ放出を示している。しかし、最良のプロファイルは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態で得られた。
【００７６】
したがって、好ましい実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＡＰＯ・パルミチン酸固体形態のアスコルビン酸（０．０５ｗ／ｗ％）の存在下、３７℃での水中への動的溶解度が同じ条件下で試験されたＡＰＯ  ＨＣｌの場合よりも遅い、医薬組成物である。
【００７７】
好ましくは、３日後のＡＰＯ・パルミチン形態の動的溶解度は、ＡＰＯ  ＨＣｌの場合よりも少なくとも２０％（より好ましくは少なくとも３０％、さらにより好ましくは少なくとも４０％、さらにより好ましくは少なくとも５０％）遅い。
【００７８】
溶解度試験は、好ましくは実施例５に記載するように行う。
【００７９】
第２の態様−薬物としての使用。
上記のように、本発明の第２の態様は、薬物として使用するための第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物に関する。
【００８０】
本明細書に関連する関心のある薬物を調製することは、当業者にとって日常的な作業であり、換言すれば、本明細書では、これを極めて詳細に論ずる必要はないと考えられる。
【００８１】
第３の態様−さまざまな疾患の治療における使用。
上記のように、本発明の第３の態様は、ヒトにおける、
−白血病（好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
−パーキンソン病、
−性的機能不全（好ましくは、抗うつ薬を服用している患者における）、
−神経機能（好ましくは、脳損傷を負った個人の機能）、または
−固形腫瘍、の治療で使用するための第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物に関する。
【００８２】
好ましくは、医薬組成物は以下の治療で使用される：
−白血病（好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または
−パーキンソン病。
【００８３】
あるいは、本発明は、上記の疾患を治療するための薬物の調製のための第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物の使用に関する。
【００８４】
あるいは、本発明は、第１の態様および／またはその実施形態の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、上記の疾患を治療する方法に関する。
【００８５】
本明細書に論じるように、ＡＰＯ・パルミチン酸固体結晶形態が水性媒体への溶解速度が著しく遅いという事実により、低い頻度で（例えば２日ごとに１回、またはおそらくさらに１年に１回）患者に投与でき得る（例えば、皮下注射を介して）水性媒体中で、例えば比較的単純なＡＰＯの徐放性懸濁液剤を作製することが可能になる。
【００８６】
当技術分野で知られているように、徐放剤形は、例えば、持続放出剤形と呼ばれる場合があり、いわゆる即時放出剤形ではない。
【００８７】
したがって、第３の態様の治療は、医薬組成物が２日ごと〜毎年までの範囲内の期間（例えば、２日ごと〜２週間ごとの範囲内の期間、または４日ごと〜９日ごとの範囲内の期間）にわたってヒトに投与される治療であることが好ましい場合がある。
【００８８】
当業者に理解されるように、２日ごと〜毎年までの範囲内の期間は、医薬組成物が例えば毎日投与されないことを意味する。
【００８９】
好ましい実施形態では、医薬組成物は白血病（好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用され、医薬組成物は懸濁液剤（懸濁液剤は皮下注射用の懸濁液剤であることが好ましい）であることが好ましく、医薬組成物は、２日ごと〜毎年の範囲内の期間（例えば、２日ごと〜２週間ごとの範囲内の期間、または４日ごと〜９日ごとの範囲内の期間）にわたり、ヒトに投与されることが好ましい。
【００９０】
第４の態様−ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶を作製する方法。
上記のように、本発明の第４の態様は、以下のステップを含む、ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を作製する方法に関する：
（ｉ）アポモルヒネ遊離塩基（ＡＰＯ  ＦＢ）とパルミチン酸とを適切な媒体（好ましくはトルエン）中に懸濁させて、懸濁液を得るステップ、
（ｉｉ）加熱して溶液を得るステップ、
（ｉｉｉ）冷却して沈殿を得るステップ、および
（ｉｖ）ＡＰＯ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ（例えば、濾過を含む）。
【００９１】
本明細書の実施例で論じるように、トルエンを使用すると、特に良好な結果が得られた。したがって、ステップ（ｉ）における適切な媒体はトルエンであることが好ましい。
【００９２】
本明細書の技術的教示に基づいて（例えば、実施例を参照）、方法を最適化すること、例えば、加熱および／または冷却ステップを最適化することは、当業者にとって日常的な作業である。
【００９３】
ステップ（ｉｉ）における加熱は、４０℃〜６０℃の温度で行われることが好ましい場合がある。
冷却は、ゆっくりと行われることが好ましい。
【実施例】
【００９４】
実施例１：アポモルヒネ遊離塩基（ＡＰＯ  ＦＢ）の調製
ＡＰＯ  ＦＢ（アポモルヒネ遊離塩基）は、ＷＯ２０１６／１０３２６２（実施例１、１８ページ）：水系法によるアポモルヒネ遊離塩基の調製、に記載されている手順に基づいて調製した。
【００９５】
実験手順
ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）（５．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および水溶液０．１ｗ／ｗ％のＮａ２Ｓ２Ｏ５（３８５ｍＬ、７０Ｖ）を丸底フラスコにＮ２雰囲気下で加え、透明な溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を使用して遊離ＡＰＯの酸化を避ける）を得る。続いて、前もってＮ２でパージした１ＮのＮａ２ＣＯ３（５５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて加えた。即時の沈殿が観察された。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で、０〜５℃で３０分間連続攪拌した。次いで、それをＮ２雰囲気下で、焼結漏斗（多孔度３）で濾過し、固体を冷水で洗浄した（２×１１ｍＬ、２×２Ｖ）。
【００９６】
一部の調製では、対応する塩を得るために湿潤固体が使用される。
【００９７】
必要になったときに、該固体を真空下で一晩乾燥させ（ＣａＣｌ２を使用して乾燥プロセスを補助した）、ＡＰＯ  ＦＢ（４．７ｇ；収率９９％、白色の固体）をもたらした。
【００９８】
実験手順−ＡＰＯ  ＦＢ（Ｅ８５−２−１２８）
１．ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）（７．５０ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（０．１ｗ／ｗ％、５３０ｍＬ、７０Ｖ）（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５は、化合物の酸化を避けるために使用した）を丸底フラスコにＮ２雰囲気下で、加えた。
透明な溶液
２．前もってＮ２でパージした１ＮのＮａ２ＣＯ３（７５ｍＬ、３５．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。
即時の沈殿が観察された。
３．０〜５℃で３０分間撹拌する。
４．Ｎ２雰囲気下で、焼結漏斗（多孔度３）で濾過する。
５．固体を冷水で洗浄する（２×１５ｍＬ、２×２Ｖ）。
６．ＣａＣｌ２（ＣａＣｌ２を使用して、乾燥プロセスを補助した）の存在下、真空下（約１ｍｂａｒ）で、４０℃で一晩乾燥させ、ＡＰＯ  ＦＢ（６．２０ｇ、収率９７％）を白緑色がかった固体として得た。
【００９９】
実施例２：「形態Ｏ」調製の実験手順：ＡＰＯ・パルミチン酸（１：２）
磁気攪拌しながら２ｇスケールでトルエン中での結晶化による形態Ｏの調製（Ｅ８５−２−１２５）
１００ｍＬの丸底フラスコで、ＡＰＯ  ＦＢ（１．９７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）とパルミチン酸（３．４６ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、１．８当量）とをトルエン（３０ｍＬ、１５Ｖ）中に懸濁させた。この混合物を
５０℃まで加熱し（透明な溶液）、この温度で１．５時間（濁りが観察されるまで）攪拌した。それをゆっくりと室温まで冷却し、不純物をシードした（Ｅ８５−２−０４６Ｂ）。スラリーを６０℃まで加熱し、次いで５０℃まで冷却した。透明な溶液には達せず、固体を焼結漏斗（多孔度３）で濾過した。母液（透明な溶液）をゆっくりと室温まで一晩冷却した。固体を焼結漏斗（多孔度３）で濾過し、トルエンで洗浄し（２×４ｍＬ、２×２Ｖ）、真空下（約１ｍｂａｒ、室温、５時間）で乾燥させて、白色の固体として形態Ｏ（４．０４ｇ、７７％）１を得た。
【０１００】
形態Ｏの調製プロセス（Ｅ８５−２−１３０）
１．ＡＰＯ  ＦＢ（６．２０ｇ、２３．１９１ｍｍｏｌ、Ｅ８５−２−１２８）、パルミチン酸（１０．７ｇ、４１．７４４ｍｍｏｌ、１．８当量）およびトルエン（９３ｍＬ、１５Ｖ）を、室温でメカニカルスターラーおよび温度計を備えた２５０ｍＬ反応器に加えた。
茶色がかった懸濁液
２．５０℃（内部温度）まで加熱し、１時間攪拌する。
わずかに混濁した暗色の溶液
３．ゆっくりと室温まで冷却する。
２７℃での沈殿
４．５０℃まで加熱し、１時間攪拌する。
わずかに混濁した暗色の溶液
５．混濁した溶液を焼結漏斗（多孔度３）で濾過する。
暗色の溶液が得られる。
６．ゆっくりと室温まで冷却する。
７．３９℃、３４℃、２９℃（内部温度）で、形態Ｏ（Ｅ８５−２−１２５）をシードする。
２９℃で濁りが観察される。
８．連続攪拌下で、室温で一晩攪拌する。
９．焼結漏斗（多孔度２）で固体を濾過し、トルエンで洗浄する（２×１２ｍＬ；２Ｖ）。
１０．生成物を室温で、真空下（約１ｍｂａｒ）で一晩乾燥させ、オフホワイト色の固体として形態Ｏ（１３．２ｇ、８１％）を得る。
【０１０１】
形態Ｏの特性評価（Ｅ８５−２−１３０）
Ｘ線パワー回折（ＸＲＰＤ）測定は、周囲条件下で、Ｃｕ−Ｋα放射線およびＰＩＸｃｅｌ検出器を備え、４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動する、反射配置において半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  θ−θ回折計で行なった。各試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーに載せ、データ収集中、０．２５ｒｅｖ／秒で回転させた。測定角度範囲は、形態Ｐについては、３．０〜４０．０°（２θ）で、ステップサイズが０．０１３°、スキャン速度が０．３２８°／秒（１０．２０秒／ステップ）であり、形態Ｏについては３．０〜４０．０°（２θ）、ステップサイズが０．０１３°、スキャン速度が０．０８２°／秒（４０．８０秒／ステップ）であった。
【０１０２】
形態Ｏ（Ｅ８５−２−１３０）のＸＲＰＤ回折図を図１に示す。図は良好な結晶化度を示している。
【０１０３】
本発明の共結晶形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで、５．８、８．６および１１．５±０．３°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。本発明の共結晶形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで１６．２および１８．１±０．３°２θにさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。
【０１０４】
形態Ｏ（Ｅ８５−２−１２５）のＸＲＰＤ回折図は、図１に対応し、換言すれば、ピーク強度だけが異なる同じ特徴的なピークを有する。
【０１０５】
形態Ｏ（図２）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、１：２の比率のＡＰＯ  ＦＢ・パルミチン酸を示す。
【０１０６】
形態Ｏ（Ｅ８５−２−１２５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、図２に対応した。
【０１０７】
純粋な形態Ｏの１Ｈ−ＮＭＲ（図２）は、ＡＰＯ・パルミチン酸の比率が１：２であることを示した。理論に限定されることなく、したがって、形態Ｏはイオン性共結晶であり、第１のパルミチン酸はＡＰＯと塩を形成し、第２のパルミチン酸はこの塩と共結晶を形成すると考えられる。
【０１０８】
実施例３：「形態Ｐ」調製の実験手順：ＡＰＯ・パルミチン酸（１：７）
形態Ｐの調製（Ｅ８５−２−０４９）
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＡＰＯ  ＦＢ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびパルミチン酸（２８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、１０Ｖ）中に懸濁させた。この混合物を加熱して還流させた後、ゆっくりと室温まで冷却した。次いで、得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで０〜５℃（氷浴）で２時間撹拌した。
【０１０９】
固体を焼結漏斗（多孔度３）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２×０．３ｍＬ、２×１Ｖ）、真空下（約１ｍｂａｒ、室温で一晩）で乾燥させて、薄茶色がかった固体として形態Ｐ（７９ｍｇ、１４％）を得た。
【０１１０】
形態Ｐの特性評価（Ｅ８５−２−０４９）
形態Ｐ（Ｅ８５−２−０４９）のＸＲＰＤ回折図を図３に示す。図は良好な結晶化度を示している。
特徴的なピークは６．２°２［１］である。
本発明の共結晶形態Ｐは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Ａで４．１、６．２および１０．３±０．３°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折図を有することを特徴とする。
【０１１１】
形態Ｐの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図４）は、約１：７のモル比（ＡＰＯ  ＦＢ・パルミチン酸）を示す。
【０１１２】
実施例４：本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態の評価
水への溶解度
完全に溶解するまで、水を室温でＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）に徐々に加えた。続いて、溶解度を比較するために、室温で他の塩に同量の水を加えた。混合物を１０〜１５分間攪拌して平衡化させた。塩は不溶のままだったので、懸濁液を元の量の２倍に希釈し、室温でさらに１０〜１５分間平衡化させた。
【０１１３】
ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）は、室温で５４Ｖの水を加えると溶解した。
【０１１４】
本発明のパルミチン酸形態は、形態Ｏ＋形態Ｐ（上記の実施例を参照）の混合物として、室温で１０８Ｖの水に溶解しない。
【０１１５】
したがって、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、本質的に水に不溶性であり、これは、水に可溶であるＡＰＯ  ＨＣｌとは対照的である。
【０１１６】
安定性
ＡＰＯ・パルミチン酸固体形態Ｏ（上記の実施例を参照）の安定性は、最初に４０±２℃／７５±５％相対湿度（ＩＣＨガイドラインに従って）の加速保存条件下で１週間調べた。
【０１１７】
結果は、形態Ｏが加速条件下で１週間にわたり安定していたことを示した。
【０１１８】
実施例５：動的溶解度の比較調査−本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が最良であった
本明細書に論じるように、本発明の目的は、アポモルヒネの徐放性製剤、換言すれば、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）よりも著しく低溶解度形態の製剤を開発することである。
【０１１９】
ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）の動的溶解度の比較調査を、選択した結晶形態を用いて３７℃の水中で行なった。
・形態Ｆ（安息香酸塩）で作られた基準塩
・形態Ｍ（アジピン酸塩）で作られた基準塩
・形態Ｊ（硫酸塩）で作られた参照塩
・形態Ｏ（本発明のパルミチン酸共結晶−上記の実施例を参照）
【０１２０】
注：本実施例のこの動的溶解度の調査では純粋な形態Ｏを使用できなかったので、形態Ｏ＋Ｐの混合物を使用して最初の近似値を得た。理論に限定されることなく、本発明者らは、この実施例の動的溶解度の調査に関して、形態Ｏと形態Ｐとの間に有意差があるとは思わない。
【０１２１】
皮下注射をシミュレートする目的で、結晶形態を透析膜により水性媒体（抗酸化剤：アスコルビン酸を含む）から分離した。ＡＰＯの比溶解度は、母液のＨＰＬＣ分析におけるＡＰＯピーク面積の比較によって得られた。
【０１２２】
実験手順
溶解度試験は、５００ｍＬの容器、温度センサー、および機械的攪拌を備えたミニ反応器ＨＭＥ−Ｒで行なった。ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）、形態Ｆ、形態Ｍ、形態Ｊ、および形態Ｏは、粒子径の影響を最小限にするために、前もって乳鉢で粉砕した（ＸＲＰＤで確認されたように結晶転移は起こらなかった）。
【０１２３】
各材料のＡＰＯ  ＦＢ２００ｍｇおよび２ｍＬの０．０５％アスコルビン酸水溶液に対応する重量を、浮揚を防ぐためのガラス玉入りの１７ｃｍの透析チューブに導入した（典型的な分画分子量＝１４，０００のセルロース膜、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｄ９７７７−１００ＦＴ）。透析チューブを３７℃で０．０５％アスコルビン酸水溶液（５００ｍＬ）中に攪拌せずにつるし（図２７）、ミニ反応器をアルミホイルで覆って光を遮断した。この溶液を１００ｒｐｍで１分間攪拌した（攪拌中、透析チューブは溶液から引き上げた）後、異なる時点で約１ｍＬの水溶液のアリコートを採取した。アリコートを０．２０μｍナイロンフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで直接分析した。
【０１２４】
以下のＨＰＬＣ条件を使用した。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＨＣＯＯＨ  ０．１％水溶液／ＡＣＮ（９５：５）−−−１０分−−−（５０：５０）−−−５分−−−（５０：５０）ポストタイム５分
温度：室温
流量：１ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
注入：５μＬ
実行時間：１５分
【０１２５】
結果
選択したＡＰＯ形態の動的溶解度の調査は、アスコルビン酸（０．０５ｗ／ｗ％）の存在下、分解を避けるために３７℃の水中で行ない、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）と比較した。皮下注射をシミュレートするために、固体を透析バッグに導入した。試験したすべてのＡＰＯ形態の動的プロファイルは、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）のそれよりも媒体中で遅いＡＰＯ放出を示している。しかし、最良のプロファイルは、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態で得られた。
【０１２６】
図５は、調査したさまざまな結晶性ＡＰＯ塩の動的溶解度プロファイルの比較結果を示す。図で言及した「ＡＰＯ溶媒和物」は、ごく微量（ｗ／ｗ）の不純物であった。
【０１２７】
図に示すように、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態Ｏは、他の試験した塩のいずれと比較しても、溶解速度が著しく遅い。
【０１２８】
本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体に関して、ここでも以下に注意されたい。
−媒体中の形態Ｏの溶解度は非常に低いため、パルミチン酸塩の完全溶解の４日後に溶解度が飽和に達した。
−開放系をシミュレートするために、０．０５％アスコルビン酸水溶液を３日ごとに交換して、形態Ｏの溶解または解離による媒体中のＡＰＯの完全放出を観察した。
−ＡＰＯ  ＦＢの完全放出は、約３週間後に観察されると思われる。この放出は、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）およびこの調査で用いた他のＡＰＯ塩よりも明らかに遅い。
【０１２９】
本発明者らは、本明細書に関連する他の可能な適切なＡＰＯも試験した。これらの他の試験した塩のいずれも、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態よりも溶解速度が遅くなかった。
【０１３０】
結論
上記のように、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、他の試験した塩のいずれと比較しても、水性媒体への溶解速度が著しく遅かった（例えば図５を参照）。
【０１３１】
したがって、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、その水への溶解速度が遅いため、徐放性製剤の最も有望な結晶形態と考えることができる。
【０１３２】
さらに、本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、毒性が低いと考えられる。この理由は、パルミチン酸自体の毒性が非常に低いことに関連する。
【０１３３】
実施例６：ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態の比較調査−本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態が最良であった
本明細書に論じるように、本発明の目的は、アポモルヒネの徐放性製剤、すなわち、ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）よりも溶解度が著しく低い製剤を開発することである。
【０１３４】
ＡＰＯ  ＨＣｌ（Ｉ）のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態の比較調査は、ラットにおいて選択した結晶形態の皮下投与により行った。
・形態Ｏ（本発明のパルミチン酸共結晶−上記の実施例を参照）
注：この調査では純粋な形態Ｏを使用した。
【０１３５】
実験手順
形態ＯをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに３回皮下投与した。
（隔日）６日間（合計３回の０．６ｍＬ投与）。アポモルヒネ
塩酸塩（Ａｐｏ−ＨＣｌ）を３匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与した。
６日間、１日３回（合計１８回の０．１ｍＬ投与）。両方の試験項目を、
耐性と全身曝露について比較し、主要動物のすべての群において、処置１日目と５日目に、すべての動物の尾の側静脈から血液試料を収集し、試料をアポモルヒネレベル決定について試料を分析した。
【表１】
2021510687.tif 000003
【０１３６】
結果
図６．ＣｍａｘおよびＰＫのプロファイルは、試験項目ごとに異なる。本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態は、Ａｐｏ−ＨＣｌよりも低いＣｍａｘ値およびＡｐｏ−ＨＣｌよりも高いＡＵＣ値を有する。
【０１３７】
本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに６日間３回（隔日）皮下投与した場合と、アポモルヒネ塩酸塩（Ａｐｏ−ＨＣｌ）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに６日間１日３回皮下投与した場合とを比較すると、同様の臨床兆候が観察された。
【０１３８】
結論
本発明のＡＰＯ・パルミチン酸固体形態について血中のアポモルヒネレベルの持続が観察されたのに対して、Ａｐｏ−ＨＣｌについてはアポモルヒネレベルが急速に減少した。
【０１３９】
参考文献
１：ＷＯ２０１５／１９７８３９Ａ１（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｄｅ  Ｒｅｃｅｒｃａ  Ｃｏｎｔｒａ  Ｌａ  Ｌｅｕｃｅｍｉａ  Ｊｏｓｅｐ  Ｃａｒｒｅｒａｓ）
２：ＷＯ２０１６／１０３２６２Ａ２（Ｎｅｕｒｏｄｅｒｍ  Ｌｔｄ）
３：ＷＯ０２／３９８７９Ａ２：（ＴＡＰ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）
４：ＷＯ２００４／０８２６３０Ａ２（Ｎｅｕｒｏｈｅａｌｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）
５：Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓら．（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”；Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．６，２００９，ｐ．２９５０〜２９６７）
【図１】
2021510687.tif 000004
【図２】
2021510687.tif 000005
【図３】
2021510687.tif 000006
【図４】
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【図５】
2021510687.tif 000008
【図６】
2021510687.tif 000009
【国際調査報告】
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2021510687.tif 000011