(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩。【化１】2021528454.tif 000171
2021528454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2021528454.tif 000169
［式中、
（ｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｉｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｉｉ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｖ）Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｖ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ
のいずれかであり、
ＲＣは、Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣｌであり、
ＲＮは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１からＲ５は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）、
（ｖｉ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜３アルキルエステル、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎ２−フェニル（式中、ｎ２＝０〜２である）、および
（ｖｉｉｉ）メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）
から独立して選択され、
ＲＹは、
（ｉ）（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、
（ｉｉ）ピリジル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜４アルキル、
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）、
（ｖ）Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリル、および
（ｖｉ）ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）
から選択される］。
【請求項２】
Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏであるか、または
Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＯかつＸ２＝Ｎであり、ＲＣが、Ｈである、請求項１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項３】
ＲＮが、Ｈである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のための化合物または塩。
【請求項４】
Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｘ４が、ＣＲ４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ５が、Ｈではなく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
ハロ、
（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ、
Ｃ１〜３アルキルエステル、および
メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール
から選択される、請求項５に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、メトキシおよびＣＯ２ＣＨ３から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２が、それぞれメチルによって置換されていてもよい、
ピラゾール−１−イル、
ピラゾール−３−イル、および
ピラゾール−４イル
から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシから選択される、請求項５から８のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、エチル、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、イソプロポキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３およびＯＣＦ３から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１１】
ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）であり、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１２】
ＲＹ中のフェニル基が、非置換である、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１３】
ＲＹ中のフェニル基が、１つの置換基によって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１４】
ＲＹ中のフェニル基が、２つの置換基によって置換されている、請求項１１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１５】
ＲＹが、ピリジルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１６】
ＲＹが、Ｃ３〜４アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１７】
ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１８】
ＲＹが、Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項１９】
ＲＹが、ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２０】
ＲＹが、
ａ）２，６−ジメトキシフェニル、
ｂ）２，６−ジメトキシまたは４−フェニルフェニル、
ｃ）２−メトキシフェニル、
ｄ）２−メトキシまたは５−エチルフェニル、
ｅ）ＣＨ２−フェニル、および
ｆ）ＣＨ２ＣＨ２−フェニル
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２１】
（ａ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＣおよびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない、
（ｂ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない、
（ｃ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がメチルまたはクロロである場合、
ＲＹは、３−クロロフェニルでも３−メチルフェニルでもない、
（ｄ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
ＲＹは、フェニルではない、
（ｅ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＮかつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニルのいずれでもない
ことを条件とする、請求項１に記載の使用のための化合物または塩。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
がんの処置において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記処置が、放射線療法および／または化学療法との同時または順次投与のためのものである、請求項２３に記載の化合物もしくは塩、または医薬組成物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
2021528454.tif 000170
［式中、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮおよびＲＹは、請求項１から２１のいずれか一項に記載の通りである］。
【請求項２６】
Ｒ１からＲ５の少なくとも１つが、Ｈではない、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ５が、Ｈではない、請求項２５または請求項２６のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２８】
ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ３−フェニルではなく、前記フェニルは、Ｃｌ、ＦまたはＮＯ２である単一の基によって置換されている、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ３−フェニルではなく、前記フェニルは、ＮＯ２によって置換されている、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
（ａ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＨまたはメチルである場合、
ＲＹは、フェニルでも４−メチルフェニルでもない、
（ｂ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニルでも４−ニトロフェニルでもない、
（ｃ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＣおよびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない、
（ｄ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない、
（ｅ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がメチルまたはクロロである場合、
ＲＹは、３−クロロフェニルでも３−メチルフェニルでもない、
（ｆ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
ＲＹは、フェニルではない、ならびに
（ｇ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＮかつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニルのいずれでもない
ことを条件とする、請求項２５に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＹＳＴファミリーのリジンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）阻害剤として作用する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＹＳＴファミリーは、ＫＡＴの最大のファミリーであり、酵母および哺乳動物における創設メンバー：ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２およびＴＩＰ６０に因んで命名されている（Ｄｅｋｋｅｒ  ２０１４）。ＭＹＳＴタンパク質は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、細胞周期調節および発生を含む多くの生物学的機能を媒介する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７；Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質は、ヒストンの翻訳後修飾において中心的な役割を果たし、故に、真核生物の核におけるクロマチン構造に対して深刻な影響を有する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。該ファミリーは、現在、５つの哺乳動物のＫＡＴ：ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５、ＨＴＡＴＩＰ、ＭＩＭ６０１４０９）、ＭＯＺ（ＫＡＴ６Ａ、ＭＩＭ６０１４０８、ＭＹＳＴ３）、ＭＯＲＦ（ＫＡＴ６ｂ、ＱＫＦ、ＭＹＳＴ４）、ＨＢＯ（ＫＡＴ８、ＨＢＯ１、ＭＹＳＴ２）およびＭＯＦ（ＫＡＴ８、ＭＹＳＴ１）を含む（Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーのこれらの５つのメンバーは、ヒトにおいて存在し、ＭＹＳＴタンパク質の機能不良は、がんに関連することが公知である（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。ＭＹＳＴファミリーのメンバーについて最も頻繁に使用される名称は、
【０００３】
【表１】
2021528454.tif 000003
である。
【０００４】
ＭＹＳＴ機能的ドメイン
ＭＹＳＴタンパク質は、ＤＮＡ結合を媒介するＩＮＧタンパク質等のアダプターを含むマルチサブユニットタンパク質複合体において機能する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。例えば、ＴＩＰ６０は、ＮｕＡ４多タンパク質複合体（１６を超えるメンバーを内包する）に属している（Ｚｈａｎｇ  ２０１７）。しかしながら、ＭＯＺタンパク質自体の構造内のヘリックスターンヘリックスＤＮＡ結合モチーフについてのいくつかの報告もあり（Ｈｏｌｂｅｒｔ  ２００７）、これは、ＤＮＡと直接結合する能力を示唆するものである。
【０００５】
ＭＹＳＴタンパク質のアセチルトランスフェラーゼ活性は、ＭＹＳＴドメイン（触媒ドメイン）によって達成される。ＭＹＳＴドメインは、アセチル補酵素Ａ結合モチーフを含有し、これは、他のＨＡＴおよび稀なＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーで構造的に保存されている（Ｖｏｓｓ  ２００９）。アセチルＣｏＡ結合モチーフおよびジンクフィンガーを含む高度に保存されたＭＹＳＴドメインは、酵素のこのファミリーを定義付ける特色であるとみなされる（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。
【０００６】
ＭＹＳＴタンパク質の役割
ヒストン残基のアセチル化は、概して、転写活性化に関連する。しかしながら、いくつかの場合において、転写抑制はＭＹＳＴタンパク質に起因するともされてきた（Ｖｏｓｓ  ２００９）。ＭＹＳＴファミリーの個々のメンバーは、広範囲の重要な生化学的相互作用に関与することが公知である。
【０００７】
ＨＢＯ１は、ヒストン基質のアセチル化を介してＤＮＡ複製の開始を正に調節し（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ａｇｇａｒｗａｌ  ２００４、Ｄｏｙｏｎ  ２００６、Ｉｉｚｕｋａ  ２００６）、これはおそらく、よりアクセスしやすいクロマチン立体配座につながる（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ｉｉｚｕｋａ  ２００６）。ＨＢＯ１は、がん幹様細胞の富化を促進することによって（Ｄｕｏｎｇ  ２０１３）、およびＨＢＯ１のヒストンアセチル化活性を介して進む、ユビキチン化を経由してエストロゲン受容体α（ＥＲα）を不安定化することによって（Ｉｉｚｕｋａ  ２０１３）、乳がんの病因において役割を果たすことも公知である。ＨＢＯ１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）にも関係するとされてきた（Ｓｈｉ  ２０１５）。
【０００８】
ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５）は、ＭＹＳＴファミリーの最も研究されたメンバーである。ＴＩＰ６０は、転写の調節においてだけでなく、特にＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）におけるＤＮＡ損傷修復の過程においても、重要な役割を果たす（Ｇｉｌ  ２０１７）。ＴＩＰ６０は、ｐ５３、ＡＴＭおよびｃ−Ｍｙｃをアセチル化することができる。ＴＩＰ６０およびＭＯＦは、ＤＮＡ損傷時に、ｐ５３のリジン１２０（Ｋ１２０）を特異的にアセチル化する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７）。ＴＩＰ６０は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）生物学のために重要であることにも関係するとされてきた。ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇの発生および機能におけるマスターレギュレーターであり、ＴＩＰ６０によるＦＯＸＰ３のアセチル化が、ＦＯＸＰ３活性のために必須であることを示している（Ｌｉ  ２００７、Ｘｉａｏ  ２０１４）。これを強調すると、マウスにおける条件付きＴＩＰ６０欠失は、ＦＯＸＰ３ノックアウトマウスにおいて見られる表現型を模倣するｓｃｕｒｆｙ様致死的自己免疫疾患につながる（Ｘｉａｏ  ２０１４）。がんにおいて、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍に対する適応免疫を抑制することにより、腫瘍進行を容易にすることができる。
【０００９】
ＭＯＦ（「ｍａｌｅｓ  ａｂｓｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ」）は、当初、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）における遺伝子量補正の構成要素の１つとして同定され、機能研究および配列解析に基づき、ＭＹＳＴファミリーのメンバーとして分類された（Ｓｕ  ２０１６）。ヒトオルソログは、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）ＭＯＦとの有意な類似点を呈し、アセチルＣｏＡ結合部位、クロモドメイン（ヒストンを結合する）およびＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーを含有する（Ｓｕ  ２０１６）。ＭＯＦは、ヒストンＨ４Ｋ１６をアセチル化するための中心的酵素であり、ＭＯＦ含有複合体は、がんとつながりのある種々の必須細胞機能に関係する（Ｓｕ  ２０１６）。哺乳動物の細胞におけるＭＯＦの枯渇は、ヒストンアセチル化の全体的な低減の他に、異常な遺伝子転写をもたらすことができ、特に、ある特定の腫瘍抑制遺伝子または癌遺伝子の異常な発現を引き起こし、腫瘍形成におけるＭＯＦの重大な役割を示唆している（Ｓｕ  ２０１６）。例えば、ＭＯＦのＫＡＴ活性は、ＭＬＬ−ＡＦ９白血病を持続するために必要とされることが示されており、複数のＡＭＬサブタイプにとって重要となり得る（Ｖａｌｅｒｉｏ  ２０１７）。
【００１０】
ＫＡＴ６Ｂ（Ｑｕｅｒｋｏｐｆ）は、胚発生中に増殖と分化との間のバランスを調節する遺伝子についての突然変異スクリーニングにおいて最初に同定された（Ｔｈｏｍａｓ  ２０００）。ＫＡＴ６Ｂ突然変異対立遺伝子についてホモ接合性のマウスは、胚発生中に、具体的には皮質前駆細胞集団の増殖および分化の両方の重度の低減から生じる、大脳皮質発生における重度の欠陥を有する。ＫＡＴ６Ｂは、成人神経幹細胞集団の維持のために必要とされ、幹細胞のニューロンへの分化を調節するシステムの一部である（Ｍｅｒｓｏｎ  ２００６）。ＫＡＴ６Ｂは、珍しい形態の白血病においても突然変異する（Ｖｉｚｍａｎｏｓ  ２００３）。
【００１１】
ＭＯＺ遺伝子座は、すべてのがん型にわたって１２番目によく増幅される領域として位置付けられている（Ｚａｃｋ  ２０１３）。ＭＯＺは、８ｐ１１−ｐ１２アンプリコン内にあり、種々のがん、とりわけ乳がんおよび卵巣がんにおいて、１０〜１５％前後の頻度で見られる（Ｔｕｒｎｅｒ−Ｉｖｅｙ  ２０１４）。ＭＯＺは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における特異的な染色体転座の調査中に、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の融合パートナーとして最初に同定された（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ  ２００７、Ｂｏｒｒｏｗ  １９９６）。ＭＯＺ  ＫＡＴ活性は、いくつかのリンパ腫および白血病において典型的には過剰発現が見られるタンパク質であるＭＥＩＳ１およびＨＯＸａ９の発現を促進するために必要である。Ｂ細胞リンパ腫のＥμ−ＭｙｃトランスジェニックモデルにおいてＭＯＺ＋／−ヘテロ接合性マウスの生存の増大が見られ、単一のＭＯＺ対立遺伝子の喪失が、前駆Ｂ細胞におけるＭｅｉｓ１およびＨｏｘａ９レベルの生物学的に関連する低減につながる（Ｓｈｅｉｋｈ  ２０１５）。
【００１２】
いくつかのＭＹＳＴの阻害剤が公知である。例えば、ＴＩＰ６０（ＩＣ５０＝７４μＭ）およびＭＯＦ（ＩＣ５０＝４７μＭ）を阻害するとして、下記のアナカルジン酸誘導体が報告されている（Ｇｈｉｚｚｏｎｉ  ２０１２）：
【００１３】
【化１】
2021528454.tif 000004
【００１４】
他の公知の阻害剤は、（Ｚｈａｎｇ  ２０１７）：
【００１５】
【化２】
2021528454.tif 000005
を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
がん等の疾患における、概してＫＡＴの、特にＭＹＳＴの確立された役割を踏まえて、これらのタンパク質の新たな阻害剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害する化合物を提供する。
【００１８】
本発明の第１の態様は、治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
【００１９】
【化３】
2021528454.tif 000006
［式中、
（ｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｉｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｉｉ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｖ）Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｖ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ
であり、
ＲＣは、Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣｌであり、
ＲＮは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１からＲ５は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）、
（ｖｉ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜３アルキルエステル、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎ２−フェニル（式中、ｎ２＝０〜２である）、および
（ｖｉｉｉ）メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）
から独立して選択され、
ＲＹは、
（ｉ）（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、
（ｉｉ）ピリジル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜４アルキル、
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）、
（ｖ）Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリル、および
（ｖｉ）ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）
から選択される］
を提供する。
【００２０】
第１の態様は、定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
【００２１】
本発明の第２の態様は、がんの処置の方法であって、処置を必要とする患者に、本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または本発明の第１の態様の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の第２の態様は、がんを処置するための医薬の製造における本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、および、がんの処置において使用するための、本発明の第１の態様で定義されている通りの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩またはその医薬組成物も提供する。
【００２２】
後述する通り、第１の態様で定義されている通りの化合物は、がんの処置において、放射線療法および／または化学療法と同時にまたは順次に投与されてよい。
【００２３】
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【００２４】
【化４】
2021528454.tif 000007
［式中、
（ｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｉｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｉｉ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｖ）Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｖ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ
のいずれかであり、
ＲＣは、Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣｌであり、
ＲＮは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１からＲ５は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）、
（ｖｉ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜３アルキルエステル、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎ２−フェニル（式中、ｎ２＝０〜２である）、および
（ｖｉｉｉ）メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）
から独立して選択され、
ＲＹは、
（ｉ）（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、
（ｉｉ）ピリジル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜４アルキル、
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）、
（ｖ）Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリル、および
（ｖｉ）ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）
から選択され、
ただし、
（ａ）Ｒ１からＲ５の少なくとも１つは、Ｈではなく、
（ｂ）Ｒ２およびＲ５は、Ｈではなく、
（ｃ）ＲＹは、（ＣＨ２）ｎ３−フェニルではなく、フェニルは、Ｃｌ、ＦまたはＮＯ２である単一の基によって置換されており、
（ｄ）ＲＹは、（ＣＨ２）ｎ３−フェニルではなく、フェニルは、ＮＯ２によって置換されている］
を提供する。
【００２５】
本発明の第４の態様は、後述する通り、本発明の第１または第３の態様で定義されている通りの化合物の合成を提供する。
【００２６】
本発明の上記の態様において、Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏならば、化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【００２７】
【化５】
2021528454.tif 000008
のものである。
【００２８】
本発明の上記の態様において、Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎならば、化合物は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【００２９】
【化６】
2021528454.tif 000009
のものである。
【００３０】
本発明の上記の態様において、Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎならば、化合物は、式（Ｉ−ｉｉｉｉ）：
【００３１】
【化７】
2021528454.tif 000010
のものである。
【００３２】
本発明の上記の態様において、Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏならば、化合物は、式（Ｉ−ｉｖ）：
【００３３】
【化８】
2021528454.tif 000011
のものである。
【００３４】
本発明の上記の態様において、Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎならば、化合物は、式（Ｉ−ｖ）：
【００３５】
【化９】
2021528454.tif 000012
のものである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
別段の定めがない限り、用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数の置換基を担持する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書において従来の意味で使用され、親基と共有結合している、または適切な場合、縮合している、化学部分を指す。語句「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、非置換であってよいまたは置換されていてよい、親基に関する。
【００３７】
Ｃ５ヘテロアリール：用語「Ｃ５ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、５個の環原子を有し、このうち１から３個までが環ヘテロ原子である芳香族構造から水素原子を除去することによって取得された一価部分に関する。用語「芳香族構造」は、芳香族特性を有する単環または縮合環系を表すために使用され、用語「環ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
【００３８】
この文脈において、接頭辞は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであるかにかかわらず、芳香族構造を構成している原子数、または芳香族構造を構成している原子数の範囲を表す。
【００３９】
Ｃ５ヘテロアリール構造の例は、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）、
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）、
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）、
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）、
Ｎ２Ｓ１：チアジアゾール（Ｃ５）
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）
に由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００４０】
ハロ：用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される基を指す。
【００４１】
シアノ：用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ≡Ｎを指す。
【００４２】
ニトロ：用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、基−ＮＯ２を指す。
【００４３】
アミド：用語「アミド」は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００４４】
Ｃ１〜４アルキル：用語「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から４個までの炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。同様に、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって取得される一価部分に関する。同様に、用語「Ｃ３〜４アルキル」は、本明細書において使用される場合、３から４個までの炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって取得される一価部分に関する。
【００４５】
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）およびブチル（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）およびｎ−ブチル（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。
【００４７】
飽和分枝鎖アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）を含む。
【００４８】
Ｃ３〜６シクロアルキル：用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から６個までの炭素原子を有する飽和環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）を含むがこれらに限定されない。
【００４９】
Ｃ１〜４アルコキシ：用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、１から４個までの炭素原子を有する飽和アルコール化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。これは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルとして表され得る。Ｃ１〜４アルコキシ基の例は、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、プロピルオキシ（Ｃ３）およびブチルオキシ（Ｃ４）を含むがこれらに限定されない。同様に、用語「Ｃ１〜３アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を有する飽和アルコール化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって取得される一価部分に関する。
【００５０】
Ｃ１〜４アルキルエステル：用語「Ｃ１〜４アルキルエステル」は、本明細書において使用される場合、１から５個までの炭素原子を有する飽和カルボン酸化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって取得される一価部分に関する。これは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルとして表され得る。Ｃ１〜４アルキルエステル基の例は、アセトキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、プロパノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３）、ブタノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ペンタノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３）を含むがこれらに限定されない。同様に、用語「Ｃ１〜３アルキルエステル」は、本明細書において使用される場合、１から５個までの炭素原子を有する飽和カルボン酸化合物の酸素原子から水素原子を除去することによって取得される一価部分に関する。これは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルとして表され得る。
【００５１】
フェニル：用語「フェニル」は、本明細書において使用される場合、６個の炭素環原子を有する単一の芳香族環構造から水素原子を除去することによって得られる一価部分（−Ｃ６Ｈ５）に関する。
【００５２】
Ｃ６ヘテロシクリル：用語「Ｃ６ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、一価部分が６個の環原子を有し、このうち１から３個までが環ヘテロ原子であるヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって取得される該部分に関する。この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ６）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであるかにかかわらず、環原子の数を表す。例えば、用語「Ｃ６ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【００５３】
他の形態を含む
別段の定めがない限り、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和物および保護形態が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、塩または溶媒和物、および従来の保護形態も含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩または溶媒和物、例えば、アミノ基の塩酸塩および従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン性形態（−Ｏ−）、塩または溶媒和物、および従来の保護形態も含む。
【００５４】
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を、調製する、精製する、および／または扱うことが、好都合であるまたは望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  １９７７において論じられている。
【００５５】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であってよい）、塩は、好適なカチオンと形成されてよい。好適な無機カチオンの例は、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ＋３等の他のカチオンを含むがこれらに限定されない。好適な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）を含むがこれらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００５６】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であってよい）、塩は、好適なアニオンと形成されてよい。好適な無機アニオンの例は、下記の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸に由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００５７】
好適な有機アニオンの例は、下記の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および吉草酸に由来するものを含むがこれらに限定されない。好適なポリマー性有機アニオンの例は、下記のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシルメチルセルロースに由来するものを含むがこれらに限定されない。
【００５８】
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を、調製する、精製する、および／または扱うことが、好都合であるまたは望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体を指すために、従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と称されてよい。
【００５９】
異性体
本発明のある特定の化合物は、以後、「異性体」（または「異性形態」）と総称される、シスおよびトランス形態；ＥおよびＺ形態；ｃ、ｔおよびｒ形態；エンドおよびエキソ形態；Ｒ、Ｓおよびメソ形態；ＤおよびＬ形態；ｄおよびｌ形態；（＋）および（−）形態；ケト、エノールおよびエノラート形態；シンおよびアンチ形態；シンクリナルおよびアンチクリナル形態；αおよびβ形態；アキシアルおよびエクアトリアル形態；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子形態；ならびにそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座またはアノマー形態で存在してよい。
【００６０】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００６１】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる、化合物を指す。
【００６２】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子が互いの鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離してよい。
【００６３】
「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６４】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に準拠する。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在してよい。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記述する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために用いられ、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除き、同一である。特異的な立体異性体は、鏡像異性体と称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または過程において立体選択も立体特異性もなかった場合に出現し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない、２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００６５】
本発明において、Ｒ１およびＣｙが結合している炭素原子は、立体化学中心であってよい、すなわち、Ｒ１がＨではない場合、Ｒ１およびＣｙは異なる。本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよく、または鏡像体過剰率もしくは実質的に鏡像異性的に純粋なものであってよい。
【００６６】
互変異性形態について以下で論じるものを除き、用語「異性体」から具体的に除外されるのは、本明細書において使用される場合、構造的（または構成的）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置によってではなく、原子間の接続が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造的異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造のクラスへの言及は、当該クラス内に収まる構造的異性形態をおそらく含むであろう（例えば、Ｃ１〜７アルキルは、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【００６７】
上記の除外は、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（以下に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロソ／アシ−ニトロのように、互変異性形態、例えば、ケト、エノールおよびエノラート形態に関するものではない。
【００６８】
【化１０】
2021528454.tif 000013
【００６９】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造的異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００７０】
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、１つまたは複数の同位体置換を持つ化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい等である。
【００７１】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の種々の同位体標識化合物には、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている。そのような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の代謝研究、反応速度論研究、検出もしくは撮像技術において、または患者の放射性処置において、有用となり得る。本発明の重水素標識または置換治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改良されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有してよい。重水素等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせてよい。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用となり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、スキームにおいてまたは例において開示されている手順および後述する調製を行うことによって、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数の改良を生じさせてよい。この文脈における重水素は置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義されてよい。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、当該原子の任意の好適な同位体を表すようになっている。
【００７２】
別段の定めがない限り、特定の化合物への言及は、それらの（全または部分）ラセミおよび他の混合物を含むすべてのそのような異性形態を含む。そのような異性形態の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフ的手段）のための方法は、当技術分野において公知であるか、または本明細書において教示される方法もしくは公知の方法を公知の方式で適応させることによって容易に得られるかのいずれかである。
【００７３】
阻害
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害する。
【００７４】
本発明の化合物の阻害活性は、ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴ間で変動する可能性がある。
【００７５】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの１つまたは複数のＫＡＴの活性を、ＭＹＳＴファミリーの他のＫＡＴよりも選択的に阻害する場合がある、すなわち、化合物の阻害活性は、ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴの１つまたは複数について、ＭＹＳＴファミリーの他のＫＡＴの１つまたは複数よりも高い場合がある。
【００７６】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの単一のＫＡＴの活性を（選択的に）阻害し得る。故に、本発明の化合物は、ＴＩＰ６０、ＭＯＲＦ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１またはＭＯＦの活性を阻害し得る。
【００７７】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの２つのＫＡＴ、例えばＭＯＺおよびＭＯＲＦの活性を阻害し得る。
【００７８】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの３つのＫＡＴ、例えばＭＯＺ、ＭＯＲＦおよびＨＢＯ１の活性を阻害し得る。
【００７９】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの４つのＫＡＴ、例えばＭＯＺ、ＭＯＲＦ、ＨＢＯ１およびＴＩＰ６０の活性を阻害し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、ＭＹＳＴファミリーの５つすべてのＫＡＴの活性を阻害してよく、故に、化合物は、ＴＩＰ６０、ＭＯＲＦ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦの活性を阻害し得る。
【００８１】
本発明の化合物は、特に、ＭＯＺおよび／またはＫＡＴ６Ｂおよび／またはＨＢＯ１の活性を阻害し得る。
【００８２】
治療適応症
本明細書において開示される化合物は、いくつかの障害において、特に、がんの処置または予防において、治療的利益を提供し得る。
【００８３】
がん
ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴによって媒介される翻訳後リジンアセチル化の阻害剤は、有望な抗新生物剤であるとみなされており、したがって、例えばがんの処置において使用するための有用な治療剤となり得る。そのような作用物質は、ＭＹＳＴタンパク質の過剰発現を呈するがんの処置のための治療剤としても有用となり得る。
【００８４】
「がん」は、がんの任意の形態であってよい。特に、がんは、下記：白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、前立腺がん、肺がん、黒色腫、乳がん、結腸および直腸がん、結腸がん、扁平上皮細胞癌ならびに胃がんのいずれか１つまたは複数を含むことができる。
【００８５】
代替として、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳腫瘍、女性生殖器系のがん、男性生殖器系のがん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児横紋筋肉腫、小児肉腫、子宮内膜がん、子宮内膜肉腫、食道がん、目のがん、胆嚢がん、消化管がん、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、下咽頭がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、悪性線維性組織球、悪性胸腺腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経系がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、直腸がん、呼吸器系、網膜芽腫、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、泌尿器系がん、子宮肉腫、膣がん、血管系、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症ならびに／またはウィルムス腫瘍を含み得る。
【００８６】
がんは、特定の種類のものであってよい。がんの種類の例は、リンパ腫、黒色腫、癌腫（例えば、腺癌、肝細胞癌、髄様癌、乳頭癌、扁平上皮細胞癌）、星状細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、骨髄腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫）を含む。
【００８７】
がんは、ＭＹＳＴ過剰発現がんであってよい。がんは、非がん性組織と比べてＭＹＳＴタンパク質を過剰発現し得る。いくつかの場合において、がんは、非がん性組織と比べてＭＹＳＴ  ｍＲＮＡを過剰生成する。過剰発現されたＭＹＳＴタンパク質またはＭＹＳＴ  ｍＲＮＡは、ＭＹＳＴファミリーのいずれか１つのＫＡＴ、すなわち、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦのいずれか１つであってよい。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＹＳＴファミリーの１つを超えるＫＡＴ、例えば、ＴＩＰ６０、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＺ、ＨＢＯ１およびＭＯＦからなる群から選択される２つ以上を過剰発現してよい。がんは、例えば腫瘍関連Ｔｒｅｇ細胞を介して免疫認識を逃れるがんであってよい。
【００８８】
代替としてまたは追加で、がんは、ブロモドメイン過剰発現がんであってよい。がん細胞は、非がん性組織と比べて１つまたは複数のブロモドメイン含有タンパク質（本明細書においては「ブロモドメインタンパク質」と称される）を過剰発現し得る。これは、非がん性組織と比較して１つまたは複数のブロモドメインｍＲＮＡを過剰生成し得る。いくつかの場合において、細胞中におけるブロモドメインタンパク質および／またはｍＲＮＡのレベルは、非がん性細胞のものとほぼ同等のレベルである。がんは、ブロモドメインタンパク質（すなわち、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９およびＢＲＤＴ）、ＴＡＦ１／ＴＡＦ１Ｌ、ＴＦＩＩＤ、ＳＭＡＲＣ２（ＢＲＭとも呼ばれる）およびＳＭＡＲＣ４（ＢＲＧ１とも呼ばれる）からなる群から選択される１つまたは複数のブロモドメインタンパク質を過剰発現し得る。例えば、いくつかの結腸がんは、ＢＲＤ８を過剰発現する。いくつかの急性骨髄性白血病細胞は、ＢＲＤ４を過剰発現する。
【００８９】
がん標的としてのＴｒｅｇ細胞
Ｔｒｅｇ細胞は、健康な哺乳動物の免疫系において自己免疫を予防するように作用する、免疫抑制細胞である。しかしながら、いくつかのがんは、Ｔｒｅｇ活性を上方調節して宿主免疫系を逃れるように作用する。多くの腫瘍型におけるＴｒｅｇの浸潤は、患者の予後不良と相関しており、腫瘍モデルにおけるＴｒｅｇ細胞枯渇は、抗腫瘍免疫応答の増大を実証するものである（Ｍｅｌｅｒｏ  ２０１５）。宿主免疫系の腫瘍関連Ｔｒｅｇ抑制は、肺（Ｊｏｓｈｉ  ２０１５）、（Ｔｓｏ  ２０１２）、乳（Ｇｏｂｅｒｔ  ２００９、Ｙａｎ  ２０１１）、前立腺（Ｍｉｌｌｅｒ  ２００６）および膵臓（Ｗａｎｇ  Ｘ  ２０１６）がんにおいて報告されている。ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇ細胞のＴｒｅｇ分化、発生および機能のマスターレギュレーターであるとみなされる。
【００９０】
数種の研究が、ＦＯＸＰ３のアセチル化はＦＯＸＰ３タンパク質の安定性においておよびＤＮＡにアクセスするその能力を調節する際に重大な役割を果たし、ＦＯＸＰ３アセチル化はＫＡＴによって媒介されることを実証している（Ｄｈｕｂａｎ  ２０１７）。ＴＩＰ６０媒介性ＦＯＸＰ３アセチル化の減少は、Ｔｒｅｇ発生を減衰させることが示されており、ＭＹＳＴタンパク質のアセチル化活性の阻害ががん等の疾患に干渉するために使用され得るさらなる機構を示唆している。
【００９１】
併用療法
本明細書において記述されている作用物質は、他の抗がん療法と組み合わせて有用となり得る。これらは、化学もしくは放射線療法と、ならびに／またはＦＧＦＲ１阻害剤および核ホルモン受容体を標的とする療法を含むがこれらに限定されない標的療法と相乗的に作用し得る。例えば、本明細書において記述されている作用物質は、ＢＥＴ阻害剤を含むブロモドメイン標的薬物と組み合わせて有用となり得る。ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのブロモドメインと可逆的に結合する。
【００９２】
ヒストンのリジンアセチル化の程度を低減させるためのＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質（および本明細書において記述されている他の核タンパク質）の阻害は、ＤＮＡ損傷修復、例えばＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復の過程を減衰させることによって、腫瘍細胞を化学および放射線療法に対して感作し、故に、化学および放射線療法誘発性がん細胞死の頻度を増大させる可能性がある。したがって、おそらくＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質の阻害は、低用量化学または放射線療法とよく相乗作用するであろう。
【００９３】
故に、いくつかの場合において、本明細書において開示されるＭＹＳＴタンパク質アンタゴニストは、放射線療法または化学療法レジームと併せて投与されてよい。これは、放射線および／または化学療法と同時にまたは順次に投与されてよい。好適な化学療法剤および放射線療法プロトコールは、当業者に容易に明らかとなるであろう。特に、本明細書において記述されている化合物は、低用量化学または放射線療法と組み合わせられてよい。「低用量」化学または放射線療法のための適切な投薬量は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００９４】
特に、本出願の化合物がＴｒｅｇ抑制を抑止するために使用される場合、これらは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせられてよい（Ｍｅｌｅｒｏ  ２０１５、Ｗａｎｇ  Ｌ  ２０１６）。さらに、Ｔｒｅｇ抑制を抑止する本発明の化合物は、腫瘍におけるＴｒｅｇ機能の枯渇を低減させるために、放射線療法と組み合わせて使用されてよい（Ｐｅｒｓａ  ２０１５、Ｊｅｏｎｇ  ２０１６）。
【００９５】
処置の方法
本発明の化合物は、治療方法において使用されてよい。処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、処置の方法も提供される。用語「治療有効量」は、患者に利益を示すために十分な量である。そのような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。投与される実際の量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されているものの性質および重症度によって決まることになる。処置の処方、例えば投薬量の決定は、一般開業医および他の医師の責務内である。
【００９６】
上述した通り、本明細書で定義されている抗がん処置は、単独療法として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を含んでよい：
（ｉ）腫瘍内科において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ、例を挙げると、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンならびに葉酸拮抗薬、例を挙げると、５フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびドセタキセル（タキソテール）のようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例を挙げると、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタンのような）、ならびにフィナステリド等の５＊−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１および４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６；Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）、６３（２）、３７５〜８１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎ  ２００５によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体）を含み；そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例を挙げると、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ等の血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例を挙げると、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを経由する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む；
（ｖ）抗血管新生および抗リンパ管新生剤、例を挙げると、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、［例えば、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴ）、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ラニビズマブ、抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）抗体ＩＭＣ−３Ｃ５、抗血管内皮細胞成長因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）抗体ＶＧＸ−１００、抗血管内皮細胞成長因子Ｄ（ＶＥＧＦＤ）抗体ＶＧＸ−２００、血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）ＶＧＸ−３００の可溶形態、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例を挙げると、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（バンデタニブ；ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（セジラニブ；ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、アクシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ソラフェニブおよびスニチニブ（ＳＵ１１２４８；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号および同第ＷＯ９８／１３３５４号において開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例を挙げると、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号および同第ＷＯ０２／０８２１３号において開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、上記に挙げた標的に向けられるもの、例を挙げると、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置きかえるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む；ならびに
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例を挙げると、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球単球コロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞等のトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む。
【００９７】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身に／末梢にであるか、または経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下を含む）；経肺（例えば、口または鼻を経由する、例えば、エアゾールを使用する、例えば、吸入または吹送療法による）；直腸；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内および胸骨内を含む注射による；デポー剤のインプラントによる、例えば、皮下に、硝子体内または筋肉内を含むがこれらに限定されない所望の作用部位におけるものであるかにかかわらず、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、真猿（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【００９８】
製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、上記で定義されている通りの少なくとも１つの活性化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知である他の材料と一緒に含み、他の治療または防護剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【００９９】
故に、本発明は、上記で定義されている通りの医薬組成物、および医薬組成物を作製する方法であって、上記で定義されている通りの少なくとも１つの活性化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書において記述されている通りの他の材料と一緒に、混和するステップを含む、方法をさらに提供する。
【０１００】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために好適な、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形に関する。各担体、賦形剤等はまた、製剤の他の原料に適合するという意味で、「許容できる」ものでなくてはならない。
【０１０１】
好適な担体、賦形剤等は、標準的な薬学テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０において見ることができる。
【０１０２】
製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてよく、調剤分野において周知である任意の方法によって調製されてよい。そのような方法は、活性化合物を、１つまたは複数の副原料を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方と、均一にかつ密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。
【０１０３】
製剤は、液体剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、キャンディー剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤またはエアゾール剤の形態であってよい。
【０１０４】
経口投与（例えば、摂取による）に好適な製剤は、所定量の活性化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の不連続な単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として；ボーラス剤として；舐剤として；またはペースト剤として、提示されてよい。
【０１０５】
錠剤は、従来の手段、例えば、圧縮または成型によって作製されてよく、１つまたは複数の副原料を用いてもよい。圧縮錠は、好適な機械内、活性化合物を、１つまたは複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性または分散または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；ならびに保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合されていてもよい、散剤または顆粒剤等の自由流動形態に圧縮することによって調製されてよい。成型錠剤は、好適な機械内、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって作製されてよい。錠剤は、コーティングされるかまたは切れ目を入れられていてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを可変割合で使用して、その中の活性化合物の緩徐または制御放出を提供するように製剤化されてよい。錠剤は、胃以外の消化管一部において放出を提供するために、腸溶コーティングが提供されていてもよい。
【０１０６】
局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側および舌下）に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化されてよい。代替として、製剤は、活性化合物を含侵させ、１つまたは複数の賦形剤または希釈剤を含浸させていてもよい、包帯または絆創膏等のパッチ剤または包帯剤を含んでよい。
【０１０７】
口中への局所投与に好適な製剤は、活性化合物を、香味基剤、通例はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含む、キャンディー剤；活性化合物を、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に含む、トローチ剤；ならびに、活性化合物を、好適な液体担体中に含む、口内洗浄剤を含む。
【０１０８】
目への局所投与に好適な製剤は、活性化合物が、好適な担体、とりわけ活性化合物のための水性溶媒に溶解または懸濁されている、点眼剤も含む。
【０１０９】
担体が固体である、鼻腔内投与に好適な製剤は、鼻から吸い込まれる方式で、すなわち、鼻の付近に保持された粉末の容器から鼻腔を経由する急速吸入によって投与される、例えば、約２０から約５００ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含む。担体が、例えば、鼻スプレー、点鼻薬としての、またはネブライザーによるエアゾール投与による投与のための液体である好適な製剤は、活性化合物の水性または油性溶液を含む。
【０１１０】
吸入による投与に好適な製剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等の好適な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提示されるものを含む。
【０１１１】
皮膚を介する局所投与に好適な製剤は、軟膏剤、クリーム剤および乳剤を含む。軟膏剤に製剤化される場合、活性化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられていてもよい。代替として、活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化されてよい。所望ならば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例を挙げると、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物を含んでよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を経由する活性化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含んでよい。そのような皮膚浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体を含む。
【０１１２】
局所乳剤として製剤化される場合、油相は、乳化剤（別様にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知である）だけを含んでいてもよいし、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤を加えたまたは加えない乳化剤は、一緒にいわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油および／または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１１３】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性の実現に基づき、何故なら、医薬乳化製剤において使用される可能性が高いほとんどの油への活性化合物の溶解度は、非常に低い場合があるためである。故に、クリーム剤は、好ましくは、管または他の容器からの漏出を回避するために好適な粘度を持つ、べたつかない、非染色性の洗い落とせる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基酸アルキルエステル、例を挙げると、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはクロダモルＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンドが使用されてよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、単独で、または必要とされる特性に応じて組み合わせて、使用されてよい。
【０１１４】
代替として、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油等の高融点脂質が使用され得る。
【０１１５】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤を用いる坐剤として提示されてよい。
【０１１６】
経膣投与に好適な製剤は、活性化合物に加えて、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示されてよい。
【０１１７】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む注射による）に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性等張、パイロジェンフリー、滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤、ならびにリポソーム、または化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に標的化するように設計された他の微小粒子系を含んでよい、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。そのような製剤において使用するための好適な等張ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンガー溶液または乳酸加リンガー液を含む。典型的には、溶液中における活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍＬまでである。製剤は、単位用量または複数回用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中で提示されてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてよい。製剤は、リポソーム、または活性化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に標的化するように設計された他の微小粒子系の形態であってよい。
【０１１８】
投薬量
化合物および化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変動し得ることが、当業者には分かるであろう。最適な投薬量を決定することは、概して、あらゆるリスクまたは悪影響のある副作用に対する治療的利益のレベルの平衡を伴うことになる。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与ルート、投与時間、化合物の排泄速度、処置の持続時間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全身の健康状態および既往歴を含むがこれらに限定されない様々な要因によって決まることになる。概して、投薬量は、作用部位において、実質的に有害なまたは悪影響のある副作用を引き起こすことなく所望の効果を実現する局部的濃度を実現するように選択されることになるが、化合物の量および投与ルートは、最終的には、内科医、獣医または臨床医の裁量となる。
【０１１９】
投与は、処置経過全体を通して継続的にまたは断続的に（例えば、適切な間隔の分割用量で）、１用量で達成され得る。最も有効な投与の手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞および治療されている対象とともに変動することになる。単回または複数回投与は、処置をする内科医、獣医または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンで行われ得る。
【０１２０】
概して、活性化合物の好適な用量は、１日当たり対象の体重１キログラムにつき、約１００ｎｇから約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇから約１０ｍｇ）の範囲内である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は、親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量は、比例して増大する。
【０１２１】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１００ｍｇ、１日３回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１２２】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１５０ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１２３】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約２００ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１２４】
しかしながら、一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約５０または約７５ｍｇ、１日３または４回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１２５】
一実施形態において、活性化合物は、下記の投薬量レジーム：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回に従って、ヒト患者に投与される。
【０１２６】
処置
用語「処置」は、状態を処置する文脈で本明細書において使用される場合、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学適用において）のいずれであるかにかかわらず、いくらかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が実現される、処置および療法に関し、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善および状態の治癒を含む。防護策としての処置（すなわち、防護、予防）も含まれる。
【０１２７】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくらかの所望の治療効果を生成するために有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０１２８】
同様に、用語「防護有効量」は、本明細書において使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくらかの所望の防護効果を生成するために有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０１２９】
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、豚（例えば、ブタ）、羊（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、雌ウシ）、霊長類、真猿（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【０１３０】
さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば、胎児であってよい。１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
【０１３１】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の一般的な方法を用い、例において詳細に記述されている手順を使用することによって、調製され得る。言及される反応条件は、例証的かつ非限定的なものであり、例えば、当業者は、文献（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版またはＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓであるがこれらに限定されない）において記述されている方法等であるがこれらに限定されない、所望の化合物を合成するための多様な範囲の合成方法を使用してよい。
【０１３２】
上述した通りの式ｌの化合物は、以下で概説する合成戦略によって調製することができ、上記の定義が当てはまる。
【０１３３】
一般的な合成１−スルホニルクロリドおよびスルホンアミドの合成
【０１３４】
【化１１】
2021528454.tif 000014
スキーム１Ａは、（Ｇ１）等の関連するスルホニルクロリドを、ヘテロ環式アミン（Ｇ２）等の第一級または第二級アミンとカップリングすることによる、スルホンアミド結合の形成を例証するものである。そのようなスルホンアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ピリジン、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨ等であるがこれらに限定されない好適な塩基の使用および対応するハロゲン化スルホニルＧ１等のスルホン酸の活性化形態の使用を含む。対応する酸Ｇ４からのスルホニルクロリドＧ１の形成は、例えば、塩化チオニルまたはシアヌル酸クロリドの使用によって実現することができる（スキーム１Ｂ）。ＲＹ＝アルキルである場合の化合物について、スルホン酸Ｇ４の形成は、ハロゲン化アルキルまたはメシル酸アルキルＧ５０の、例えば亜硫酸ナトリウムによる処理によって実現することができる。
【０１３５】
【化１２】
2021528454.tif 000015
【０１３６】
代替として、スルホン酸ペンタフルオロフェニルエステルまたはスルホン酸トリクロロフェニルエステル等であるがこれらに限定されない活性化スルホン酸エステルＧ６を、ヘテロ環式アミンＧ２等の関連する第一級または第二級アミンとカップリングすることができる（スキーム１Ｃ）。スルホンアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ＬｉＨＭＤＳ等であるがこれに限定されない好適な塩基の使用を含む。対応するスルホニルクロリドＧ１からの活性化スルホン酸エステルＧ６の形成は、好適なフェノールＧ５およびピリジンまたはトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基を使用することによって実現することができる。
【０１３７】
【化１３】
2021528454.tif 000016
【０１３８】
スルホン酸を活性化するために使用され得るＡの例は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１３９】
【化１４】
2021528454.tif 000017
【０１４０】
スキーム１Ｄは、ＲＹ＝Ａｒであるスルホニルクロリドの形成を例証するものである。これは、構造（Ｇ７）を持つ関連するアリール化合物を、これに限定されないが例えばクロロスルホン酸と反応させることによって、実現することができる。代替として、アリールＧ７を、ｎ−ＢｕＬｉおよび二酸化硫黄等であるがこれらに限定されない塩基で順次に処置して、リチウムアリールスルフィネート（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｒｙｌｓｕｌｆｉｎａｔｅ）を得てよく、これを例えば塩化スルフリルによってさらに酸化して、Ｇ８の所望のスルホニルクロリドを得る。生成物Ｇ８を単離してもよいし、またはインサイチュで形成し、単離することなくその後のステップで直ちに使用してもよい。
【０１４１】
【化１５】
2021528454.tif 000018
【０１４２】
代替として、スキーム１Ｅに示される通り、Ｇ７等のアリール化合物のスルホニル化により、対応するスルホン酸Ｇ９を得てよい。これは、当業者に公知である任意の好適な試薬、例えば三酸化硫黄または硫酸によって実現することができる。スルホン酸Ｇ９は、一般的な合成１、スキーム１Ｂで概説されている方法によって、スルホニルクロリドＧ８に変換されてよい。
【０１４３】
【化１６】
2021528454.tif 000019
【０１４４】
加えて、スキーム１Ｆに示される通り、スルホニルクロリドＧ８は、アリールチオールＧ１１から形成されてよい。Ｇ８を形成するための方法は、例えば、クロロトリメチルシランまたは塩化チオニル等であるがこれらに限定されない塩化物源の存在下、過酸化水素および硝酸カリウム等であるがこれらに限定されない好適な酸化剤の使用を含む。構造Ｇ１１のチオールは、構造Ｇ１０の化合物（式中、（Ｘ）は、ハロゲンであってよい）から、遷移金属の存在または非存在下、求核置換を含むがこれに限定されない当業者に公知である方法によって、合成されてよい。
【０１４５】
【化１７】
2021528454.tif 000020
【０１４６】
一般的な合成２−３および５アミノイソオキサゾール中間体の合成
【０１４７】
【化１８】
2021528454.tif 000021
スキーム２Ａは、ＲＮ＝Ｈであり、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、Ｘ０＝ＣＨまたはＸ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ０＝ＣＨである中間体アミノイソオキサゾールＧ１５の合成を例証するものである。最初に、Ｇ３９のＸの、カルボニル化反応を介するＧ１３のエステルへの変換は、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ等であるがこれに限定されない遷移金属触媒、およびメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等であるがこれらに限定されないアルコール性溶媒の存在下、一酸化炭素の使用によって実現することができる。Ｘによって表される基は、反応に好適であるように選択され、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよい。代替として、Ｇ１２のエステルＧ１３への変換は、Ｈ２ＳＯ４等であるがこれに限定されない酸の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ等であるがこれらに限定されないアルコール性溶媒、Ａｌｋ−ＯＨを用いて実施することができる。構造Ｇ１４のベータ−ケトニトリルを得るための、構造Ｇ１３のエステルのアセトニトリルとの縮合は、当業者には明らかであろうし、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫ等であるがこれらに限定されない塩基の使用を含む。アミノイソオキサゾールＧ１５を形成するための閉環は、ベータ−ケトニトリルＧ１４を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩と、ＮａＯＨ等であるがこれに限定されない塩基の存在下で反応させること、続いて、ＨＣｌ等であるがこれに限定されない酸による処理によって、実現される。
【０１４８】
【化１９】
2021528454.tif 000022
【０１４９】
スキーム２Ｂは、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、Ｘ０＝ＣＨである３−アミノイソオキサゾール中間体Ｇ１５の排他的な形成を例証する。環状アセタール等のＧ１６のケトン保護基の導入は、当業者には明らかであろう（例えばＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版）。構造Ｇ１５の３−アミノイソオキサゾールの形成は、スキーム２Ａにおいて記述されているものに類似の条件下、Ｇ１６を反応させることによって実現される。
【０１５０】
一般的な合成３−２−アミノ−５−置換１，３，４−チアジアゾールおよび２−アミノ−５−置換１，３，４−オキサジアゾール中間体の合成
【０１５１】
【化２０】
2021528454.tif 000023
スキーム３Ａは、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ０＝ＳまたはＯである構造Ｇ２０を持つ中間体の合成を例証する。カルバゾン／セミカルバゾンＧ１９の形成は、ＮａＯＡｃ等であるがこれに限定されない試薬の存在下、セミカルバジド／チオセミカルバジドＧ１８の、構造Ｇ１７のアルデヒドとの縮合によって実現することができる。アミノヘテロ環Ｇ２０の形成は、分子ヨウ素等であるがこれに限定されない試薬およびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等であるがこれらに限定されない塩基の存在下、Ｇ１９の酸化的環化によって実現される。
【０１５２】
【化２１】
2021528454.tif 000024
【０１５３】
スキーム３Ａに加えて、スキーム３Ｂは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応を使用して、例えば鈴木カップリングによって実現される、Ｇ２４の形成を例証する。ＸおよびＢ１によって表される基は、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。例えば、鈴木カップリング反応の場合、（Ｘ）は、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよく、Ｂ１は、ボロン酸またはボロン酸エステルを含むがこれらに限定されない好適なホウ素化合物を表す。
【０１５４】
鈴木カップリングにおいて使用され得るＢ１の例は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１５５】
【化２２】
2021528454.tif 000025
【０１５６】
保護基の除去は、当業者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版）し、中間体Ｇ２４が得られる。
【０１５７】
【化２３】
2021528454.tif 000026
【０１５８】
スキーム３Ｃは、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ０＝ＯまたはＳである構造Ｇ２７を持つ中間体の代替合成を例証する。Ｇ２５から始めて、アシルセミカルバジド／アシルチオセミカルバジドＧ２６を形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、セミカルバジド／チオセミカルバジドＧ１８または適切な塩形態の、対応するハロゲン化アシル等であるがこれに限定されないカルボン酸の活性化形態との反応を含む。アシルセミカルバジドＧ２６の、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールＧ２７への脱水環化は、ＳＯＣｌ２、Ｐｈ３Ｐ、ＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３等であるがこれらに限定されない脱水試薬の存在下での反応によって実現される。好適な場合、Ｇ２５のＧ２７への変換は、ワンポットで実施されてよい。
【０１５９】
【化２４】
2021528454.tif 000027
【０１６０】
スキーム３Ｄは、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ０＝Ｏである構造Ｇ３１を持つ２−アミノ−５−置換１，３，４−オキサジアゾール中間体の合成を例証する。ヒドラジドＧ２９の形成は、当業者には明らかであろうし、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の、適切な酸Ｇ２８との反応によって実施されてよい。構造Ｇ３１を持つ中間体の合成は、ヒドラジドＧ２９を、臭化シアンまたは塩化シアン等であるがこれらに限定されない構造Ｇ３０の試薬と反応させることによって実施される。
【０１６１】
一般的な合成４−３−アミノ−５−置換１，２，４−オキサジアゾール中間体の合成
【０１６２】
【化２５】
2021528454.tif 000028
スキーム４Ａは、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、Ｘ０＝Ｎである構造Ｇ３４を持つ３−アミノ−５−置換１，２，４−オキサジアゾール中間体の合成を例証する。関連するカルボン酸Ｇ３２から始めて、Ｇ３３の形成は、グアニジンまたはグアニジン塩とカップリングすることによって実現することができる。そのようなアミドを形成するための方法は、当業者には明らかであろうが、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、Ｔ３ＰおよびＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ等の試薬の使用、ならびに対応するハロゲン化アシル、混合無水物またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等のカルボン酸の活性化形態の使用を含む。Ｇ３４のヘテロ環式環の形成は、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２等であるがこれに限定されない好適な酸化剤による環化を介して実現されてよい。
【０１６３】
代替として、Ｇ３４は、３−アミノ−５−メチルオキサジアゾールＧ３５から出発して合成されることもできる。アミドＧ３７を形成するための方法は、当業者には明らかであろうし、既述の通りである。Ｇ３７の熱平衡は、Ｇ３８を産出することができ、ＥｔＯＨ等であるがこれに限定されないアルコール性溶媒中で加熱することによって実施されてよい。３−アミノ−５−置換１，２，４−オキサジアゾールＧ３４を得るためのＧ３８のアセチル基の最終加水分解は、当業者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版）。
【０１６４】
一般的な合成５−保護基を用いるまたは用いないスルホンアミドの合成後期多様化法
【０１６５】
【化２６】
2021528454.tif 000029
スキーム５Ａは、Ｄ基の、ＲＹの一部である置換基としての、スルホンアミドＧ３９への添加を例証する（式中、ＲＮは、Ｈ、または２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢを含むがこれらに限定されない好適な保護基を表す）。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応、例えば鈴木カップリングを使用して、実現することができる。基ＤＢ１およびＸは、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。例えば、鈴木カップリング反応の場合、（Ｘ）は、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよく、Ｂ１は、ボロン酸またはボロン酸エステルを含むがこれらに限定されない好適なホウ素化合物を表す。
【０１６６】
鈴木カップリングにおいて使用され得るＢ１の例は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１６７】
【化２７】
2021528454.tif 000030
【０１６８】
鈴木カップリングにおいて使用され得るＤＢ１化合物の種類は、以下の表に示されるものを含むがこれらに限定されない。
【０１６９】
【化２８】
2021528454.tif 000031
【０１７０】
保護基（用いられる場合）の除去のための方法は、当業者に公知であろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版）。
【０１７１】
スキーム５Ａに加えて、（Ｘ）および（Ｂ１）の位置をスキーム５Ｂにおいて以下に示す通りに反転させて、同じ最終化合物Ｇ４１を得ることができる。スキーム５Ａと同様に、ＤＸおよびＢ１によって表される基は、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。例えば、鈴木カップリング反応の場合、（Ｘ）は、ハロゲン、トリフレートまたは他の好適な基であってよく、Ｂ１は、ボロン酸またはボロン酸エステルを含むがこれらに限定されない好適なホウ素化合物を表す。
【０１７２】
【化２９】
2021528454.tif 000032
【０１７３】
様々なカップリング反応を使用して、例えばスズ（スティル型反応）および亜鉛（根岸型反応）化合物の例えば遷移金属触媒カップリング反応等、鈴木カップリング以外のＤ基を導入してよい。
【０１７４】
スキーム５Ａおよび５Ｂにおいて記述されている遷移は、以下のスキーム５Ｃによって表される、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５を用いて行われてもよい。
【０１７５】
【化３０】
2021528454.tif 000033
【０１７６】
代替として、エーテル連結化合物を合成するために、スキーム５Ｄに示されるものと同様の戦略を用いることができる。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応を使用して、例えばＳｎＡｒ置換またはウルマン型カップリングによって実現されて、構造Ｇ４７の化合物を得ることができる。（Ｘ）によって表されるＧ４６の基は、ハロゲンであってよいがこれに限定されず、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。
【０１７７】
【化３１】
2021528454.tif 000034
【０１７８】
追加される基がＲＺ−Ｘであるように、上記のカップリングを反転してもよい。
【０１７９】
スキーム５Ｅは、構造Ｇ４９の化合物を得るための、Ｒ１〜Ｒ５の一部である置換基としての、窒素連結Ｒ’’基の添加を例証する。これは、当業者に公知である任意の好適なカップリング反応を使用して、例えば、ＳｎＡｒ置換、バックワルドまたはウルマンカップリングによって、実現することができる。（Ｘ）によって表されるＧ４８の基は、ハロゲンであってよいがこれに限定されず、用いられるカップリング反応に好適であるように選択される。
【０１８０】
【化３２】
2021528454.tif 000035
【０１８１】
適切な場合、スキーム５Ｃ、５Ｄおよび５Ｅにおいて記述されている基Ｒ１〜Ｒ５の導入に使用される遷移は、所望の５員のアミノヘテロ環の形成の前に、スキーム２Ａ、３Ａ、３Ｃおよび４Ａにおいて表されている初期の中間体に対して実施されてもよい。
【０１８２】
一般的な合成６−スルファモイルクロリドおよびスルファミドの合成
スキーム６Ａは、ＲＹがＮＨＲＹＮである化合物の合成を例証する。アミノスルホン酸Ｇ５２の形成は、アミンＧ５１の、クロロスルホン酸、およびトリエチルアミン等であるがこれに限定されない塩基による処理によって実現されてよい。Ｇ５２のスルファモイルクロリドＧ５３への変換は、当業者に公知である任意の好適な塩素化剤、例えば、ＰＣｌ５、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３を使用して、実現することができる。スルファミドＧ５４への変換は、（Ｇ５３）等の関連するスルファモイルクロリドを、ヘテロ環式アミン（Ｇ２）等の第一級または第二級アミンとカップリングすることによって実現されてよく、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基の添加を必要としてよい。
【０１８３】
【化３３】
2021528454.tif 000036
【０１８４】
さらなる優先傾向
下記の優先傾向は、上述した通りの本発明のすべての態様に当てはまってもよいし、または単一の態様に関するものであってもよい。優先傾向は、任意の組合せで一緒に組み合わせてよい。
【０１８５】
Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２
本発明のいくつかの実施形態において、Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏである、すなわち、化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【０１８６】
【化３４】
2021528454.tif 000037
のものである。
【０１８７】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＣは、Ｈである。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＣは、ＣＯ２ＣＨ３である。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＣは、Ｃｌである。ＲＣはＨであることが好ましい場合がある。
【０１８８】
本発明の他の実施形態において、Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＯかつＸ２＝Ｎである、すなわち、化合物は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【０１８９】
【化３５】
2021528454.tif 000038
のものである。
【０１９０】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＣは、Ｈである。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＣは、ＣＯ２ＣＨ３である。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＣは、Ｃｌである。ＲＣはＨであることが好ましい場合がある。
【０１９１】
本発明の他の実施形態において、Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｎである、すなわち、化合物は、式（Ｉ−ｉｉｉｉ）：
【０１９２】
【化３６】
2021528454.tif 000039
のものである。
【０１９３】
本発明の他の実施形態において、Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏである、すなわち、化合物は、式（Ｉ−ｉｖ）：
【０１９４】
【化３７】
2021528454.tif 000040
のものである。
【０１９５】
本発明の他の実施形態において、Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｎである、すなわち、化合物は、式（Ｉ−ｖ）：
【０１９６】
【化３８】
2021528454.tif 000041
のものである。
【０１９７】
ＲＮ
いくつかの実施形態において、ＲＮは、Ｈである。
【０１９８】
他の実施形態において、ＲＮは、メチルである。
【０１９９】
ＲＮはＨであることが好ましい場合がある。
【０２００】
Ｘ３、Ｘ４
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ３である。他の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ＣＲ４である。他の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ４の一方のみが、Ｎである。
【０２０３】
Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４であることが好ましい場合がある。
【０２０４】
Ｒ１からＲ５
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、ハロである場合、これは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されてよい。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである場合、これは、フッ素によって置換されていなくてよく、すなわち、メチル、エチルおよびプロピルから選択されてよい。他の実施形態において、Ｃ１〜３アルキルは、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ１〜３アルキルは、ペルフルオロ化されている、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣ３Ｆ７である。これらの基は、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）である場合、ｎ０は、０であり、そのため、基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。他の実施形態において、ｎ０は、１であり、そのため、基は、−（ＣＨ２）−Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、−（ＣＨ２）−シクロプロピルまたは−（ＣＨ２）−シクロヘキシルである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）である場合、ｎ１は、０であり、そのため、基は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３である。他の実施形態において、ｎ１は、１であり、そのため、基は、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、−（ＣＨ２）−Ｃ１〜３アルコキシ、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦ３である。これらの基は、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、Ｃ１〜３アルキルエステルである場合、これは、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択されてよい。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、（ＣＨ２）ｎ２−フェニル（式中、ｎ２＝０〜２である）である場合、これは、フェニル、ＣＨ２−フェニルおよびＣ２Ｈ５−フェニルから選択されてよい。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１であり、ｎ３＝０である場合、メチルによって置換されていてもよい）である場合、これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択されてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、これは、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択されてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１からＲ５が、−（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１であり、ｎ３＝１である場合、メチルによって置換されていてもよい）である場合、これは、−（ＣＨ２）−オキサゾリル、−（ＣＨ２）−イソオキサゾリル、−（ＣＨ２）−チアゾリル、−（ＣＨ２）−イソチアゾリル、−（ＣＨ２）−イミダゾリルおよび−（ＣＨ２）−ピラゾリルから選択されてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、これは、−（ＣＨ２）−オキサゾリルおよび−（ＣＨ２）−ピラゾリルから選択されてよい。
【０２１１】
Ｒ２およびＲ５
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ５は、Ｈではなく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【０２１２】
これらの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（ＢｒまたはＣｌ等）、（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）（シクロプロピル等）、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）（メトキシ等）およびＣ１〜３アルキルエステル（ＣＯ２ＣＨ３等）から選択されてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、メトキシおよびＣＯ２ＣＨ３から選択されてよい。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、ピラゾール−１−イル、−（ＣＨ２）−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、ピラゾール−４イルおよび１−メチルピラゾール−４−イルから選択されてよい。
【０２１４】
これらの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル（エチル等）、および１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）（メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、イソプロポキシ、エトキシおよびＯＣＦ３等）から選択されてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５は、エチル、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、イソプロポキシ、エトキシおよびＯＣＦ３から選択されてよい。
【０２１５】
上記の実施形態のうち、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ５が、エチル、イソプロポキシおよびＣＨ２ＯＣＨ３である化合物は、ＨＢＯ１の選択的阻害を示す場合がある。
【０２１６】
上記の実施形態のうち、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ２が、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、Ｂｒ、ピラゾリル、Ｃｌおよびメトキシである化合物は、ＫＡＴ６Ａ／６Ｂの選択的阻害を示す場合がある。
【０２１７】
ＲＹ
いくつかの実施形態において、ＲＹは、（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）であり、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい。
【０２１８】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ｎ４は、０であり、そのため、ＲＹは、置換されていてもよいフェニルである。これらの実施形態の他のものにおいて、ｎ４は、１であり、そのため、ＲＹは、置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニルである。これらの実施形態の他のものにおいて、ｎ４は、２であり、そのため、ＲＹは、置換されていてもよい−Ｃ２Ｈ４−フェニルである。
【０２１９】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＹ中のフェニル基は、非置換である。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＹ中のフェニル基は、１つの置換基によって置換されている。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＹ中のフェニル基は、２つの置換基によって置換されている。
【０２２０】
ＲＹ中のフェニル基が置換されるならば、置換基は、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロまたはアミド、
（ｅ）フェニル、および
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
から選択される。
【０２２１】
ＲＹ中のフェニル基が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている実施形態において、Ｃ１〜４アルキルは、フッ素によって置換されていなくてもよく、すなわち、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択されてよい。他の実施形態において、Ｃ１〜４アルキルは、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ１〜４アルキルは、ペルフルオロ化されている、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣ３Ｆ７である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ１〜４アルキルは、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。
【０２２２】
ＲＹ中のフェニル基が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシによって置換されている実施形態において、Ｃ１〜４アルキルオキシは、フッ素によって置換されていなくてもよく、すなわち、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシおよびブチルオキシから選択されてよい。他の実施形態において、Ｃ１〜４アルキルオキシは、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ１〜４アルキルオキシは、ペルフルオロ化されている、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５またはＯＣ３Ｆ７で7ある。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｃ１〜４アルキルは、１、２、３、４または５つのフルオロ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、これらの基は、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つのフルオロ基によって置換されていてよい。
【０２２３】
ＲＹ中のフェニル基がハロによって置換されている実施形態において、ハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ハロ基は、Ｆである。これらの実施形態の他のものにおいて、ハロ基は、Ｃｌである。これらの実施形態の他のものにおいて、ハロ基は、Ｂｒである。これらの実施形態の他のものにおいて、ハロ基は、Ｉである。
【０２２４】
ＲＹ中のフェニル基が、シアノ、ニトロまたはアミドによって置換されているいくつかの実施形態において、置換基は、シアノである。他の実施形態において、置換基は、ニトロである。他の実施形態において、置換基は、アミドである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、ＲＹ中のフェニル基は、フェニルによって置換されている。
【０２２６】
ＲＹ中のフェニル基が、−（ＣＨ２）ｎ５−によって置換されている実施形態において、ｎ５は、３または４である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｎ５は、３である、すなわち、フェニル基は、シクロペンテンと縮合している。これらの実施形態の他のものにおいて、ｎ５は、４である、すなわち、フェニル基は、シクロヘキセンと縮合している。
【０２２７】
7
いくつかの実施形態において、ＲＹは、ピリジルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ３〜４アルキルである。いくつかのこれらの実施形態において、ＲＹは、プロピルである。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＹは、ブチルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）である。いくつかの実施形態において、ＲＹが−（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、ｎ６＝０である場合、ＲＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されてよい。いくつかの実施形態において、ＲＹが（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、ｎ６＝１である場合、ＲＹは、−（ＣＨ２）−シクロプロピル、−（ＣＨ２）−シクロブチル、（ＣＨ２）−シクロペンチルおよび（ＣＨ２）−シクロヘキシルから選択されてよい。いくつかの実施形態において、ＲＹが（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、ｎ６＝２である場合、ＲＹは、（ＣＨ２）２−シクロプロピル、（ＣＨ２）２−シクロブチル、（ＣＨ２）２−シクロペンチルおよび（ＣＨ２）２−シクロヘキシルから選択されてよい。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＹは、テトラヒドロピラン−４−イルである。これらの実施形態の他のものにおいて、ＲＹは、４−ピペリジルである。いくつかの実施形態において、ＲＹは、１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ピペリジルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＹは、−ＮＨ−フェニルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲＹは、−ＮＨ−シクロヘキシルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、２，６−ジメトキシフェニルである。
【０２３３】
他の実施形態において、ＲＹは、２，６ジメトキシ、４−フェニルフェニルである。
【０２３４】
他の実施形態において、ＲＹは、２−メトキシフェニルである。
【０２３５】
他の実施形態において、ＲＹは、２−メトキシ、５−エチルフェニルである。
【０２３６】
他の実施形態において、ＲＹは、ＣＨ２フェニルである。
【０２３７】
他の実施形態において、ＲＹは、ＣＨ２ＣＨ２フェニルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＣおよびＲＮがＨである場合の化合物について、ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合の化合物について、ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がメチルまたはクロロである場合の化合物について、ＲＹは、３−クロロフェニルでも３−メチルフェニルでもない。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合の化合物について、ＲＹは、フェニルではない。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＮかつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合の化合物について、ＲＹは、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニルのいずれでもない。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＨまたはメチルである場合の化合物について、ＲＹは、フェニルでも４−メチルフェニルでもない。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合の化合物について、ＲＹは、フェニルでも４−ニトロフェニルでもない。
【０２４５】
特に興味深い化合物は、例のものを含む。
【実施例】
【０２４６】
下記の例は、本発明を例証するためだけに提供されるものであり、本発明の範囲を本明細書において記述されている通りに限定することは意図されていない。
【０２４７】
頭字語
便宜上、多くの化学部分は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびアセチル（Ａｃ）を含むがこれらに限定されない周知の略語を使用して表される。
【０２４８】
便宜上、多くの化学化合物は、ｄ３−メタノール（ＭｅＯＨ）、重水素化メタノール（ｄ４−ＭｅＯＤ）エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ、ＢＯＣ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンジル（Ｂｎ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）を含むがこれらに限定されない周知の略語を使用して表される。
【０２４９】
加えて、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指し、分取ＨＰＬＣは、分取高速液体クロマトグラフィーを指し、分取ＴＬＣは、分取薄層クロマトグラフィーを指し、ｅｑは、当量を指し、Ｒｔは、保持時間を指し、ｃｏｎ．は、濃縮を指す。
【０２５０】
一般的な実験詳細
別段の定めがない限り、下記の一般化が当てはまる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒウルトラシールドプラス（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒアバンセＩＩＩ（４００ＭＨｚ）で記録した。シグナルの多重度は、下記の略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｂｒ、広域；ｍ、多重線によって指定される。観察されたすべてのカップリング定数Ｊは、ヘルツで報告される。
【０２５１】
交換可能なプロトンは、必ずしも観察されるとは限らない。
【０２５２】
分析的ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ６１００シリーズシングル四重極ＬＣＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティシリーズＵＰＬＣ／ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＧ６１１０Ａ四重極ＬＣＭＳのいずれかを含むがこれらに限定されない方法を使用して生成した。塩素同位体は、３５Ｃｌとして報告され、臭素同位体は、７９Ｂｒもしくは８１Ｂｒのいずれかまたは７９Ｂｒ／８１Ｂｒの両方として報告される。ＬＣ−ＭＳ装置および条件は、次の通りである：
【０２５３】
ＬＣＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）：
装置情報
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（ポンプ種類：バイナリポンプ、検出器種類：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１１０Ａ四重極
【０２５４】
ＬＣＭＳのパラメータ
ＬＣ：カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０  乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ  乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
【０２５５】
勾配表：
【０２５６】
【表２】
2021528454.tif 000042
【０２５７】
試料調製
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２５８】
ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）：
装置情報
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（ポンプ種類：バイナリポンプ、検出器種類：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１１０Ａ四重極
【０２５９】
ＬＣＭＳのパラメータ
ＬＣ：カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０  乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ  乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
【０２６０】
勾配表：
【０２６１】
【表３】
2021528454.tif 000043
【０２６２】
試料調製
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２６３】
ＬＣＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣ
ポンプ：１２００シリーズＧ１３１１Ａクォータナリポンプ
オートサンプラー：１２００シリーズＧ１３２９Ａサーモスタット付きオートサンプラー
検出器：１２００シリーズＧ１３１４Ｂ可変波長検出器
【０２６４】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ルナＣ８（２）  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍ  １００Å
カラム温度：３０℃
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
勾配：１０分間かけて５〜１００％溶媒Ｂ
検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
【０２６５】
ＭＳ条件：
イオン源：四重極
イオンモード：多重モード−ＥＳ
乾燥ガス温度：３００℃
気化器温度：２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：２０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
刻み幅：０．１秒
取得時間：１０分
【０２６６】
ＬＣＭＳ方法Ｄ（ＬＣＭＳ−Ｄ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティシリーズＵＰＬＣ／ＭＳ
ポンプ：１２６０インフィニティＧ１３１２Ｂバイナリポンプ
オートサンプラー：１２６０インフィニティＧ１３６７Ｅ  １２６０  ＨｉＰ  ＡＬＳ
検出器：１２９０インフィニティＧ４２１２Ａ  １２９０  ＤＡＤ
【０２６７】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ポロシェル１２０  ＥＣ−Ｃ１８  ２．７μｍ  ５０×３．０ｍｍ
カラム温度：３５℃
注入体積：１μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
勾配：３．８分間かけて５〜１００％溶媒Ｂ
検出：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニターした
【０２６８】
ＭＳ条件：
イオン源：四重極
イオンモード：ＡＰＩ−ＥＳ
乾燥ガス温度：３５０℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
刻み幅：０．１秒
取得時間：５分
【０２６９】
ＬＣＭＳ方法Ｅ（ＬＣＭＳ−Ｅ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５アライアンス
ポンプ：クォータナリポンプ
検出器：２９９６フォトダイオードアレイ検出器
ＭＳモデル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
【０２７０】
ＬＣ条件：
カラム：クロスブリッジ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長の取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０５％  ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
実行時間：５分
【０２７１】
ＭＳ条件：
イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）  ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ
キャピラリー：３．５ｋＶ  コーン：３５Ｖ  抽出器：３Ｖ
乾燥ガス流：３５０Ｌ／時  コーン：５０Ｌ／時
脱溶媒和温度：３００℃
供給源温度：１２０℃
実行時間：５分
【０２７２】
勾配表：
【０２７３】
【表４】
2021528454.tif 000044
【０２７４】
試料調製：
試料をメタノールに約０．１１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで、０．２２μｍのシリンジフィルターに通して濾過した。（注入体積：１〜１０μＬ）
【０２７５】
分取ＨＰＬＣ
機器種類：Ｖａｒｉａｎ  ９４０−ＬＣシリーズ、
ポンプ種類：クォータナリポンプ、
検出器種類：ダイオードアレイ検出器
【０２７６】
ＨＰＬＣ条件：０．０７％ＴＦＡを加えた水中ＭｅＯＨの勾配で、１５ｍＬ／分の流速にて溶離する、Ｗａｔｅｒｓサンファイア分取Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ  １９×１００ｍｍカラム。取得波長２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。
【０２７７】
分析的薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレート上で実施し、これを、ＵＶ光下での蛍光クエンチングまたは塩基性ＫＭｎＯ４浸漬もしくはニンヒドリン浸漬を使用して可視化した。
【０２７８】
分取薄層クロマトグラフィーは、Ｔｋｌｓｔ（中国）、グランドグレード：（ＨＰＴＬＣ）：８±２μｍ＞８０％；（ＴＬＣ）：１０〜４０μｍ、種類：ＧＦ２５４を使用して実施した。化合物をＵＶ（２５４ｎｍ）によって可視化した。
【０２７９】
フラッシュクロマトグラフィーは、ＧｒａｃｅまたはＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカートリッジのいずれかを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅアイソレラ精製システムを使用して実施した。
【０２８０】
カラムクロマトグラフィーは、Ｔｋｌｓｔ（中国）、グランドグレード、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用して実施した。
【０２８１】
マイクロ波照射は、ＣＥＭエクスプローラーＳＰマイクロ波反応器を使用して実現した。
【０２８２】
必要な場合、無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、従来の方法を使用して乾燥させた。
【０２８３】
分取質量指向ＨＰＬＣ
機器：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００−質量検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５−ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯシステム流体オーガナイザー
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７試料マネージャー
【０２８４】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：クロスブリッジ  ＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ
注入体積５００μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：１０分間かけて２５〜１００％  Ｂ
流速：１９ｍＬ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
【０２８５】
ＭＳ条件：
イオン源：シングル四重極
イオンモード：ＥＳ正
供給源温度：１５０℃
脱溶媒和温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）−３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
取得時間：１０分
ガス流量
脱溶媒和Ｌ／時−６５０
コーンＬ／時−１００
【０２８６】
マイクロ波照射は、ＣＥＭエクスプローラーＳＰマイクロ波反応器を使用して実現した。
【０２８７】
必要な場合、無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入するか、または従来の方法を使用して乾燥させた。
【０２８８】
別段の定めがない限り、無機酸または塩基の溶液は、水溶液として作製した。
【０２８９】
追加の試料抽出カートリッジを次の通りに使用する：
相分離器：
製造業者：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器（別段の定めがない限り３ｍＬ）
【０２９０】
Ｓｉ−アミンカートリッジ：
製造業者：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ
製品：Ｓｉ−アミン５００ｍｇまたは１ｇ
【０２９１】
中間体の合成
（ｉ）５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１
【０２９２】
【化３９】
2021528454.tif 000045
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに２時間にわたって加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１（６５０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 0.71分; m/z
191.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.04
- 6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
【０２９３】
（ｉｉ）５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２
【０２９４】
【化４０】
2021528454.tif 000046
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３７７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５５ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに３時間にわたって加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５００／１から２００／１から１００／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２（６２０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 0.73分; m/z
191.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J =
7.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
【０２９５】
（ｉｉｉ）５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ５
【０２９６】
【化４１】
2021528454.tif 000047
ａ）メチル２，５−ジメトキシベンゾエートＩ３
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ３（５．０ｇ、９３％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.24分; m/z
197.1 [M+H]+, 219.0 [M+Na]+.
【０２９７】
ｂ）３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４
０℃のトルエン（１５０ｍＬ）中のメチル２，５−ジメトキシベンゾエートＩ３（４．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．４１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ分散、１．３８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、１１０℃で終夜加熱した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ４（１．９ｇ  ４０％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.15分; m/z
206.1 [M+H]+.
【０２９８】
ｃ）５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ５
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４（１．８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７９３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ５（６００ｍｇ  ３２％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.88分; m/z
221.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H),
6.30 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０２９９】
（ｉｖ）５−（２−エトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ７
【０３００】
【化４２】
2021528454.tif 000048
ａ）３−（２−エトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６
０℃のトルエン（３０ｍＬ）中のエチル２−エトキシベンゾエート（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．０６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８９ｇ、２５．７ｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、層を分離した。有機層を水（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ６（８００ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.67分; m/z
190.1 [M+H]+
【０３０１】
ｂ）５−（２−エトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ７
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（２−エトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から１００／１）、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物Ｉ７（４０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.44分; m/z
205.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H).３−（２−エトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（８０ｍｇ、１０％）も白色固体として取得された。LCMS-A (ES-API): Rt 1.17分; m/z
205.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.07
(m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０３０２】
（ｖ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ８
【０３０３】
【化４３】
2021528454.tif 000049
水（７．５ｍＬ）およびエタノール（７．５ｍＬ）中の３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２２０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から２／１から１／１）によって精製して、表題化合物Ｉ８（５８０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 2.14分; m/z
221.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J =
8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
３−（２，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、２３％）も黄色油として取得された。LCMS-B (ES-API): Rt 1.70分; m/z
221.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０３０４】
（ｖｉ）５−（５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１１
【０３０５】
【化４４】
2021528454.tif 000050
ａ）メチル５−シクロプロピル−２−メトキシベンゾエートＩ９
メチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、トルエン（６０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、混合物を１００℃で３時間にわたって加熱した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１によって精製して、表題化合物Ｉ９（２．３ｇ、７０％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.09分; m/z
207.1 [M+H]+.
【０３０６】
ｂ）３−（５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１０
０℃のトルエン（４０ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−２−メトキシベンゾエートＩ９（２．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６５７ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ分散、６４０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、１１０℃で終夜加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１０（１．３ｇ、５７％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.14分; m/z
216.1 [M+H]+. 
【０３０７】
ｃ）５−（５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１１
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１０（１．３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３１４ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５４５．６ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１１（７００ｍｇ、５０％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.13分; m/z
231.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H),
6.26 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m,
2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
【０３０８】
（ｖｉｉ）５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１３
【０３０９】
【化４５】
2021528454.tif 000051
ａ）３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１２
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１０．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアセトニトリル（１．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ１２（５．０ｇ、９６％収率）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.00分; m/z
253.9/255.9 [M+H]+.
【０３１０】
ｂ）５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１３
水（７５ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１２（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１３（１．２ｇ、２２％収率）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.81分; m/z
268.9/270.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J =2.4 Hz 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 6.33 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（１．４ｇ、２６％収率）も黄色固体として取得された。LCMS-A (ES-API): Rt 2.0分; m/z 268.9/270.9
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０３１１】
（ｖｉｉｉ）５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１７
【０３１２】
【化４６】
2021528454.tif 000052
ａ）２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゼンＩ１４
０℃のＤＭＦ（１２９ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ分散、１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１４（２．３ｇ、７２％収率）を黄色油として得た。
LCMS-A (ES-API): Rt 2.01分; m/z 198.9/200.9 [M-CH3O]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88
(s, 3H), 3.35 (s, 3H).
【０３１３】
ｂ）メチル２−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゾエートＩ１５
メタノール（３０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メトキシメチル）ベンゼンＩ１４（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２６５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（０．２ＭＰａ）下、１００℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、８４％収率）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.79分; m/z
233.0 [M+Na]+.
【０３１４】
ｃ）３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１６
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８７０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトニトリル（３５０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゾエートＩ１５（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ１６（１．１ｇ、９１％収率）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 0.83分; m/z
220.0 [M+H]+ 242.0 [M+Na]+.
【０３１５】
ｄ）５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１７
エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１６（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５２２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によって精製して、５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンおよび３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−アミンの分離不可能な混合物を得、これはさらなる精製を必要とした。３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１６（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６２８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）を使用して手順を繰り返し、粗生成物を第１のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１から２００／１）によって精製して、５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンおよび３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−アミン（３．０ｇ、８６％）の混合物を橙色液体として得、これをエタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間にわたって加熱し、これは、３−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−アミンの分解をもたらした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１７（１．１ｇ、３１％）を橙色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.78分, m/z
235.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.29 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
【０３１６】
（ｉｘ）２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８
【０３１７】
【化４７】
2021528454.tif 000053
Ｎ２下、０℃のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中の１，３−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度を５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１６．０ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、ＳＯ２ガスを混合物に通して２０分間にわたって発泡させた。次いで、混合物を１０℃にゆっくりと加温させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥エーテルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、内部温度を３℃未満に保ちながら、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄した。次いで、固体をエーテルおよび水の間に分配し、層を分離し、水性層をエーテルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ１８（４．０ｇ、４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H).
【０３１８】
（ｘ）５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１９
【０３１９】
【化４８】
2021528454.tif 000054
１−エチル−４−メトキシベンゼン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（２０ｍＬ）に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ１９（４．６ｇ、５３％）を白色固体として得た。LCMS-B(ES-API): Rt 2.70分; m/z
256.9 [M+Na]+.
【０３２０】
（ｘｉ）２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ２１
【０３２１】
【化４９】
2021528454.tif 000055
ａ）２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ２０
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の、１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．３ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２０（２．８ｇ、５７％）を黄色油として得た。LCMS-B(ES--API): Rt 2.46分; m/z
215.0 [M+H]+.
【０３２２】
ｂ）２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ２１
Ｎ２下、０℃のｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ２０（１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（６０１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、内部反応温度を５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、−７０℃に冷却し、ＳＯ２ガスを混合物に通して２０分間にわたって発泡させた。次いで、混合物を１０℃にゆっくりと加温させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥エーテルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、内部温度を３℃未満に保ちながら、ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（６３４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄した。次いで、固体をエーテルおよび水の間に分配し、層を分離し、水性層をエーテルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ２１（５９０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 3.76
(s, 3H), 3.29 (s, 3H).
【０３２３】
（ｘｉｉ）３，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリドＩ４７
【０３２４】
【化５０】
2021528454.tif 000056
ａ）３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ２２
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５００／１から２００／１から１００／１）によって精製して、表題化合物３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ２２（５．２ｇ、１００％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.47分; m/z
215.0 [M+H]+.
【０３２５】
ｂ）３，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリドＩ４７
２，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリドＩ２１について記述された手順に従って、３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルＩ２２からＩ４７を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 6.81 (s, 2H), 4.04 (s,
6H).
【０３２６】
（ｘｉｉｉ）５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２６
【０３２７】
【化５１】
2021528454.tif 000057
ａ）エチル２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ２３
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（９．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３０滴）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２３（９．０ｇ、８６％）を無色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.13分; m/z
199.1 [M+H]+.
【０３２８】
ｂ）エチル２−エトキシ−５−メトキシベンゾエートＩ２４
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ２３（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２４（０．８ｇ、３５％）を淡黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.19分; m/z
225.1 [M+H]+.
【０３２９】
ｃ）３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ２５
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアセトニトリル（１４２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２−エトキシ−５−メトキシベンゾエートＩ２４（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２５（４２０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.96分; m/z
220.1 [M+H]+.
【０３３０】
ｄ）５−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２６
エタノール（３ｍＬ）中の３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ２５（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ２５（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／水（５ｍＬ／５ｍＬ）を使用して、反応を繰り返した。次いで、２つの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２６（１３０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 3.25分; m/z
235.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 1H),
6.66 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 3.70 (s, 3H), 1.34 (t, J =
6.8 Hz, 3H).
【０３３１】
（ｘｉｖ）５−（２−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２９
【０３３２】
【化５２】
2021528454.tif 000058
ａ）エチル２−イソプロポキシ−５−メトキシベンゾエートＩ２７
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ２３（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムプロパン−２−オレート（１．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間にわたって加熱した。エチル２−フルオロ−５−メトキシベンゾエートＩ２３（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に対して反応を繰り返し、反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２７（０．６ｇ、２５％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.3分; m/z
239.1 [M+H]+.
【０３３３】
ｂ）３−（２−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ２８
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアセトニトリル（１３５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２−イソプロポキシ−５−メトキシベンゾエートＩ２７（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２８（２００ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.09分; m/z
234.1 [M+H]+.
【０３３４】
ｃ）５−（２−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２９
エタノール（５ｍＬ）中の３−（２−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ２８（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ２９（８０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.99分; m/z
249.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H),
6.38 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 1H) 3.76 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0
Hz, 6H).
【０３３５】
（ｘｖ）５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３０
【０３３６】
【化５３】
2021528454.tif 000059
エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ（０．２７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を２ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０から１００／１）によって精製して、表題化合物Ｉ３０（２０５ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.90分; m/z
245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.78 (s,
2H).
【０３３７】
（ｘｖｉ）５−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３３および３−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＩ３４
【０３３８】
【化５４】
2021528454.tif 000060
ａ）メチル５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ３１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ３１（２８４ｍｇ、５３％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.71分; m/z
263.0 [M+H]+.
【０３３９】
ｂ）３−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３２
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７３２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（２９７ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ３１（１．４６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ３２（７０７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.72分; m/z
272.1 [M+H]+.
【０３４０】
ｃ）５−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３３および３−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＩ３４
水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３２（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１５２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、５−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３３（８５ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): 2.61分; m/z 287.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.26
(s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m,
5H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 2H).３−（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＩ３４（１９０ｍｇ、２６％）も黄色固体として取得された。LCMS-A (ES-API): Rt 2.53; m/z 287.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.59 (s, 2H),
5.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.48
- 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 2H).
【０３４１】
（ｘｖｉｉ）５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３６
【０３４２】
【化５５】
2021528454.tif 000061
ａ）３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３５
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６５６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．６ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（２６６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−クロロ−２−メトキシベンゾエート（１．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ｉ３５（７５０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.91分; m/z
210.0 [M+H]+.
【０３４３】
ｂ）５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３６
水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３５（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物Ｉ３６（１３０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.84分; m/z
225.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =
8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
【０３４４】
（ｘｖｉｉｉ）５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３８
【０３４５】
【化５６】
2021528454.tif 000062
ａ）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３７
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．２９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１３．０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアセトニトリル（１．３３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物Ｉ３７（４．９ｇ、９４％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 2.10分; m/z
209.9 [M+H]+, 231.9 [M+Na]+.
【０３４６】
ｂ）５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ３８
水（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ３７（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７３０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４００／１）によって精製して、表題化合物Ｉ３８（６６ｍｇ、３％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.59分; m/z
224.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H),
6.34 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（１５８ｍｇ、７％）も白色固体として取得された。LCMS-A (ES-API): Rt 1.43分; m/z
224.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０３４７】
（ｘｉｘ）５−（２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ４２
【０３４８】
【化５７】
2021528454.tif 000063
ａ）２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールＩ３９
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のオキサゾール（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．９ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、トリブチルクロロスタンナン（１．９６ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）に溶かした。得られた沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ３９（２．０ｇ、７７％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 6H), 1.31 - 1.26 (m,
6H), 1.16 - 1.10 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
【０３４９】
ｂ）メチル２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）ベンゾエートＩ４０
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールＩ３９（４．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ４０（５５０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.99分; m/z
234.0 [M+H]+.
【０３５０】
ｃ）３−（２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４１
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（１２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）ベンゾエートＩ４０（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ｉ４１（５３０ｍｇ、９２％）を橙色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.86分; m/z
243.0 [M+H]+.
【０３５１】
ｄ）５−（２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ４２
エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４１（５３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１９８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ４２（１３０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.74分; m/z
258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz,
1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.01
(s, 3H).
【０３５２】
（ｘｘ）５−（２−エチル−５−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ４６
【０３５３】
【化５８】
2021528454.tif 000064
ａ）メチル５−メトキシ−２−ビニルベンゾエートＩ４３
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の、メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸（２．２６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で終夜加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、表題生成物Ｉ４３（１．９ｇ、８１％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.28分; m/z
193.0 [M+H]+.
【０３５４】
ｂ）メチル２−エチル−５−メトキシベンゾエートＩ４４
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のメチル５−メトキシ−２−ビニルベンゾエートＩ４３（１．９ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１）によって精製して、表題化合物Ｉ４４（１．３１ｇ、６３％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.45分; m/z
195.0 [M+H]+.
【０３５５】
ｃ）３−（２−エチル−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４５
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７９９ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液  ３．１６ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（３２４ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−エチル−５−メトキシベンゾエートＩ４４（１．１８ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から５／１）によって精製して、表題化合物Ｉ４５（８２９ｍｇ、６７％）を黄色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３５６】
ｄ）５−（２−エチル−５−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ４６
水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の３−（２−エチル−５−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ４５（８２９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３１２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から５／１）によって精製して、表題生成物Ｉ４６（２５０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.13分; m/z
219.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m,
1H), 6.08 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14
(t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３５７】
（ｘｘｉ）（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルクロリドＩ４８
【０３５８】
【化５９】
2021528454.tif 000065
ａ）（３−メトキシフェニル）メタンスルホン酸Ｉ４７ａ
水（４０ｍＬ）およびアセトン（１２ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 0.62分; m/z
200.9 [M-H]-.
【０３５９】
ｂ）（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルクロリドＩ４８
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）メタンスルホン酸Ｉ４７ａ（６３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５滴）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、６５％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 0.95分; m/z
237.8 [M+Na]+（ＬＣＭＳ試料をＭｅＮＨ２で処理して、１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た、精密質量：２１５．０６）。
【０３６０】
（ｘｘｉｉ）フェニルスルファモイルクロリドＩ５０
【０３６１】
【化６０】
2021528454.tif 000066
ａ）フェニルスルファミン酸Ｉ４９
０℃のクロロホルム（４０ｍＬ）中のアニリン（２．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。残留物を沸騰エタノールに懸濁し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（３．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.30分; m/z
172.1 [M-H]-.
【０３６２】
ｂ）フェニルスルファモイルクロリドＩ５０
トルエン（３０ｍＬ）中のフェニルスルファミン酸Ｉ４９（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（４．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、２時間にわたって加熱還流し、次いで、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、５９％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 3.05分; m/z
188.0 [M+MeOH-Cl]+.
【０３６３】
（ｘｘｉｉｉ）２−シクロヘキシルエタン−１−スルホニルクロリドＩ５２
【０３６４】
【化６１】
2021528454.tif 000067
ａ）２−シクロヘキシルエタン−１−スルホン酸Ｉ５１
水（６０ｍＬ）およびアセトン（１８ｍＬ）中の（２−ブロモエチル）シクロヘキサン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（２．１３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３６５】
ｂ）２−シクロヘキシルエタン−１−スルホニルクロリドＩ５２
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−シクロヘキシルエタン−１−スルホン酸Ｉ５１（６０５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５滴）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、４５％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３６６】
（ｘｘｉｖ）シクロヘキシルメタンスルホニルクロリドＩ５４
【０３６７】
【化６２】
2021528454.tif 000068
ａ）シクロヘキシルメタンスルホン酸Ｉ５３
水（８０ｍＬ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の（ブロモメチル）シクロヘキサン（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（３．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．９５ｇ、９９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-A (ES-API): Rt 0.36分; m/z
177.0 [M-H]-.
【０３６８】
ｂ）シクロヘキシルメタンスルホニルクロリドＩ５４
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のシクロヘキシルメタンスルホン酸Ｉ５３（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１２滴）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。塩化オキサリル（１０．７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、１９％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３６９】
（ｘｘｖ）５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ５７
【０３７０】
【化６３】
2021528454.tif 000069
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００）によって精製して、表題化合物（３．４ｇ、５５％）を薄黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.22分; m/z
279.9, 281.9 [M+H]+.
【０３７１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５６
ＤＭＥ（８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１６時間にわたって加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２００から１／１００）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（１９０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.63分; m/z
376.0 [M+H]+, 319.9 [M-t-Bu+2H]+.
【０３７２】
ｃ）５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ５７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５６（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.75分; m/z
275.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (br
s, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０３７３】
（ｘｘｖｉ）５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６２
【０３７４】
【化６４】
2021528454.tif 000070
ａ）メチル５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ５８
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−２−メトキシベンゾエート（４．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ＝１／２）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、６８％）を黄色油として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 0.77分; m/z
197.0 [M+H]+.
【０３７５】
ｂ）メチル５−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ５９
ＤＣＭ（１０８ｍＬ）中のメチル５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ５８（２．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（７．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で９０分間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.14分; m/z
258.9/260.9 [M+H]+.
【０３７６】
ｃ）メチル５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシベンゾエートＩ６０
ＤＭＦ（１７９ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（８６７ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のメチル５−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエートＩ５９（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物（８８７ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.70分; m/z 247.0
[M+H]+.
【０３７７】
ｄ）３−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６１
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（３３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４２８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアセトニトリル（１７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシベンゾエートＩ６０（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、８６％）を橙色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.74分; m/z
256.0 [M+H]+.
【０３７８】
ｅ）５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６２
エタノール（３．６ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中の３−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６１（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２０９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃でさらに２時間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製して、表題化合物（５７ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.62分; m/z
271.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s,
1H), 6.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
【０３７９】
（ｘｘｖｉｉ）５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６５
【０３８０】
【化６５】
2021528454.tif 000071
ａ）メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエートＩ６３
トルエン（４ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（２８２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で２時間にわたって加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、５６％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.07分; m/z
233.0 [M+H]+.
【０３８１】
ｂ）３−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６４
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．６８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトニトリル（０．２７５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエートＩ６３（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃にて１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（０．９６ｇ、７７％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 3.52分; m/z
242.0 [M+H]+.
【０３８２】
ｃ）５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６５
水（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６４（９６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.60分; m/z
256.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m,
1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.0 Hz,
1H), 6.38 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
３−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソオキサゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２５％）も黄色固体として取得された。LCMS-B (ES-API): Rt 3.15分; m/z
257.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =
9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s,
2H), 6.51 (t, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０３８３】
（ｘｘｖｉｉｉ）５−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６８
【０３８４】
【化６６】
2021528454.tif 000072
ａ）メチル２−ブロモ−６−メトキシベンゾエートＩ６６
メタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸（４．７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で３日間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．３６ｇ、４８％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.10分; m/z
244.9/246.9 [M+H]+.
【０３８５】
ｂ）３−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６７
Ｎ２下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５３６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（２１８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−メトキシベンゾエートＩ６６（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。混合物を、−７８℃で１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９９％）を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３８６】
ｃ）５−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ６８
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ６７（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１７４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３０２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１２％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.35分; m/z
268.9, 270.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.19 -
7.13 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
【０３８７】
（ｘｘｉｘ）５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ７０
【０３８８】
【化６７】
2021528454.tif 000073
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ６９
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および（３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（５２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 3.05分; m/z
338.2 [M+H]+.
【０３８９】
ｂ）５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ７０
ＴＦＡ（２０１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ６９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７２％）を無色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３９０】
（ｘｘｘ）５−（２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンＩ７４
【０３９１】
【化６８】
2021528454.tif 000074
ａ）２−（ヒドロキシメチル）安息香酸Ｉ７１
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．２５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間にわたって加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。濃ＨＣｌ水溶液を、沈殿物が形成されるまで混合物に添加し、これを濾過によって収集して、表題化合物（２．７ｇ、４８％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３９２】
ｂ）メチル２−（メトキシメチル）ベンゾエートＩ７２
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）安息香酸Ｉ７１（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ、９８４ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（８８０ｍｇ、３３％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.60分; m/z
181.0 [M+H]+.
【０３９３】
ｃ）２−（メトキシメチル）ベンゾヒドラジドＩ７３
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２−（メトキシメチル）ベンゾエートＩ７２（８５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封管中、１２０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.31分; m/z
181.0 [M+H]+.
【０３９４】
ｄ）５−（２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンＩ７４
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（メトキシメチル）ベンゾヒドラジドＩ７３（４５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（２９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封管中、８０℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 0.82分; m/z
205.96 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 -
7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
【０３９５】
（ｘｘｘｉ）５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ７６
【０３９６】
【化６９】
2021528454.tif 000075
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ７５
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（４２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、終夜加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.67分; m/z
370.0 [M+H]+.
【０３９７】
ｂ）５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ７６
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ７５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.19分; m/z
269.9 [M+H]+.
【０３９８】
（ｘｘｘｉｉ）５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８０
【０３９９】
【化７０】
2021528454.tif 000076
ａ）２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼンＩ７７
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール（１．８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ、３９８ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（１．３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、８４％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
【０４００】
ｂ）２−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＩ７８
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼンＩ７７（１．６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H),
3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
【０４０１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ７９
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＩ７８（４９８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、表題化合物への２０％変換を示した。
【０４０２】
１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、２−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランＩ７８（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、終夜加熱還流した。ＬＣＭＳ分析は、表題化合物への５０％変換を示した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用してこの反応を適宜スケールアップした。
【０４０３】
３つの反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.32分; m/z
352.0 [M+H]+.
【０４０４】
ｄ）５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８０
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ７９（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.39分; m/z
274.0 [M+Na]+.
【０４０５】
（ｘｘｘｉｉｉ）５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８２
【０４０６】
【化７１】
2021528454.tif 000077
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８１
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いてこの反応を適宜スケールアップし、２つの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 3.90分; m/z
341.7 [M+H]+.
【０４０７】
ｂ）５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８２
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８１（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 0.69分; m/z
241.9 [M+H]+.
【０４０８】
（ｘｘｘｉｖ）５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８７
【０４０９】
【化７２】
2021528454.tif 000078
ａ）２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼンＩ８３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
【０４１０】
ｂ）１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８４
０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（５８４ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ、３４２ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼンＩ８３（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、３時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 2.52分; m/z
267.0 [M+H]+.
【０４１１】
ｃ）１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８５
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８４（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用してこの反応を適宜スケールアップし、２つの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４９％）を黄色油として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 2.72分; m/z
315.2 [M+H]+.
【０４１２】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８６
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８５（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８５（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用してこの反応を適宜スケールアップし、２つの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.34分; m/z
388.0.
【０４１３】
ｅ）５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ８７
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 0.94分; m/z
288.1 [M+H]+.
【０４１４】
（ｘｘｘｖ）５−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ９０
【０４１５】
【化７３】
2021528454.tif 000079
ａ）（１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８８
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（５５０ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％  ｗ／ｗ分散、３２３ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。２−（２−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、３時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 3.25分; m/z
285.1 [M+H]+.
【０４１６】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８９
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＩ８８（２０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 2.85分; m/z
358.0 [M+H]+.
【０４１７】
ｃ）５−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ９０
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ８９（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 0.85分; m/z
258.1 [M+H]+.
【０４１８】
（ｘｘｘｖｉ）５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ９２
【０４１９】
【化７４】
2021528454.tif 000080
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ９１
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、終夜加熱還流した。
【０４２０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、終夜加熱還流した。
【０４２１】
２つの混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.23分; m/z
309.0 [M+H]+.
【０４２２】
ｂ）５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ９２
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ９１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.36分; m/z
209.0 [M+H]+.
【０４２３】
（ｘｘｘｖｉｉ）５−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンＩ１００
【０４２４】
【化７５】
2021528454.tif 000081
ａ）メチル２−エトキシ−５−メトキシベンゾエートＩ９３
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．５８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（３．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．２６ｇ、７４％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.79分; m/z
211.0 [M+H]+.
【０４２５】
ｂ）２−エトキシ−５−メトキシ安息香酸Ｉ９４
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−エトキシ−５−メトキシベンゾエートＩ９３（４．２６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．７７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去し、水性残留物をＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（３．４ｇ、８５％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.78分; m/z
197.0 [M+H]+.
【０４２６】
ｃ）２−エトキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドＩ９５
Ｎ２下、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−エトキシ−５−メトキシ安息香酸Ｉ９４（９５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（６１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９９５ｍｇ、９７％）を黄色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４２７】
ｄ）Ｎ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミドＩ９６
乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のシアナミド（９．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１４．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を、８時間にわたって加熱還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。酢酸カリウム（３０ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間にわたって加熱還流し、次いで、氷（３００ｇ）上に注いだ。混合物をＮａＯＨ（４５ｇ）で強塩基性にし、次いで、８０℃で４５分間にわたって加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×６）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（酢酸加水分解は起こらなかった）（５．２ｇ、１７％）を得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.274分; m/z
164.0 [M+Na]+.
【０４２８】
ｅ）５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンＩ９７
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミドＩ９６（５．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．７ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４５分間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５３ｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.36分; m/z
100.0 [M+H]+.
【０４２９】
ｆ）２−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドＩ９８
Ｎ２下、０℃のピリジン（２５ｍＬ）中の５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンＩ９７（４５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシ−５−メトキシベンゾイルクロリドＩ９５（９７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.56分; m/z 278.0
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 4.15
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０４３０】
ｇ）Ｎ−（５−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミドＩ９９
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドＩ９８（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４００／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.0分; m/z
278.0 [M+H]+.
【０４３１】
ｈ）５−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンＩ１００
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（５−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセトアミドＩ９９（１７０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の混合物を、終夜加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.05分; m/z
236.0 [M+H]+.
【０４３２】
（ｘｘｘｖｉｉｉ）５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ１０２
【０４３３】
【化７６】
2021528454.tif 000082
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ１０１
１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ５５（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（２−エチルフェニル）ボロン酸（４２９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製して、表題化合物（４３６ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.59分; m/z
306.2 [M+H]+.
【０４３４】
ｂ）５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ１０２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＩ１０１（４３６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.67分; m/z
206.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.31 -
7.26 (m, 1H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４３５】
（ｘｘｘｉｘ）５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１０５
【０４３６】
【化７７】
2021528454.tif 000083
ａ）メチル２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートＩ１０３
メタノール（１００ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、６２％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.26分; m/z
235.0 [M+H]+. 生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４３７】
ｂ）３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１０４
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７３０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトニトリル（３００ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートＩ１０３（１．３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、混合物を−７８℃で４０分間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、９０％）を黄色油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４３８】
ｃ）５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１０５
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＩ１０４（１．３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２３５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から５／１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.20分; m/z
259.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
【０４３９】
追加の中間体
【０４４０】
【表５】
2021528454.tif 000084
【０４４１】
（実施例１〜２３）
（表Ａ）：
一般的な方法ＡＡ：
【０４４２】
【化７８】
2021528454.tif 000085
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．８〜５．０当量）を滴下添加し、混合物を、別段の定めがない限り、−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（別段の定めがない限り、１．５当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。表Ａにおいて指定されている場合、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣおよび／または再結晶によって精製して、所望の化合物を得た。
【０４４３】
一般的な方法ＡＢ：
【０４４４】
【化７９】
2021528454.tif 000086
Ｎ２下、ピリジン（４ｍＬ）中のアミン（１．０当量）の溶液に、スルホニルクロリド（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４４５】
下記の例は、適切なアミンＲ１ＮＨ２およびスルホニルクロリドＲ２ＳＯ２Ｃｌ中間体を使用し、一般的な方法ＡＡまたはＡＢに従って合成した。
【０４４６】
【表６−１】
2021528454.tif 000087
【０４４７】
【表６−２】
2021528454.tif 000088
【０４４８】
【表６−３】
2021528454.tif 000089
【０４４９】
【表６−４】
2021528454.tif 000090
【０４５０】
【表６−５】
2021528454.tif 000091
【０４５１】
【表６−６】
2021528454.tif 000092
【０４５２】
【表６−７】
2021528454.tif 000093
【０４５３】
【表６−８】
2021528454.tif 000094
【０４５４】
（実施例２４〜４２）
（表Ｂ）：
【０４５５】
【化８０】
2021528454.tif 000095
一般的な手順ＢＡ：
ピリジン（０．１２５μＬ）中の５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および適切なスルホニルクロリド（１当量）を、マイクロ波反応器内、１１０℃で２時間にわたって照射した。反応物を冷却し、濃縮乾固した。材料を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間に分配し、次いで、層を分離した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗材料を最小限のＥｔＯＡｃに溶かし、０℃で２時間にわたって放置しておいた。得られた沈殿物を収集し、風乾させて、所望生成物を得た。
【０４５６】
一般的な手順ＢＢ：
５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、適切なスルホニルクロリド（２当量）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４５７】
一般的な方法ＢＣ：
スルホニルクロリド（０．６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。分取質量指向ＨＰＬＣを介する精製により、所望生成物を取得した。
【０４５８】
一般的な方法ＢＤ：
５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、適切なスルホニルクロリド（０．６２４ｍｍｏｌ、２当量）およびピリジン（１ｍＬ）を、室温で３日間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４５９】
一般的な方法ＢＥ：
５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、適切なスルホニルクロリド（０．６２４ｍｍｏｌ、２当量）およびピリジン（１ｍＬ）を合わせた。反応混合物を室温で１日間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。粗材料を、１００％ジクロロメタンから３０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０４６０】
一般的な方法ＢＦ：
化合物を一般的な方法ＢＥの通りに調製し、次いで、ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。
【０４６１】
表Ｂ中の下記の例は、適切なスルホニルクロリドＲＳＯ２Ｃｌ中間体を使用し、一般的な方法ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＥまたはＢＦに従って合成した。
【０４６２】
【表７−１】
2021528454.tif 000096
【０４６３】
【表７−２】
2021528454.tif 000097
【０４６４】
【表７−３】
2021528454.tif 000098
【０４６５】
表Ｃ中の化合物は、一般的な方法ＢＤに類似の方法に準拠して合成した。
【０４６６】
【表８】
2021528454.tif 000099
【０４６７】
一般的な方法Ｄ：
【０４６８】
【化８１】
2021528454.tif 000100
ピリジン（２ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドＩ１９（１５０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および適切なアミン（０．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じた固体を濾過によって除去し、風乾させて、生成物を産出した。
【０４６９】
表Ｄ中の化合物は、一般的な方法Ｄに類似の方法に準拠して合成した。
【０４７０】
【表９】
2021528454.tif 000101
【０４７１】
（実施例５４）
３−ブロモ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、５４
【０４７２】
【化８２】
2021528454.tif 000102
ピリジン（０．１２５ｍＬ）中の５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−スルホニルクロリド（０．０８０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器内、１１０℃で３時間にわたって照射した。反応物を冷却し、濃縮乾固した。材料を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間に分配し、次いで、層を分離した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、次いでブライン（１ｍＬ）で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗材料を最小限のＥｔＯＡｃに溶かし、ヘキサンを、沈殿が始まるまでゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間にわたって放置しておいた。得られた沈殿物を収集し、風乾させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの３回の沈殿により、所望生成物５４（０．０４２ｇ、３５％収率）を、ＬＣＭＳによって純度９８％超の白色固体として得た。LCMS: Rt 3.585分; m/z 380.7 [M+H]+.
【０４７３】
（実施例５５）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、５５
【０４７４】
【化８３】
2021528454.tif 000103
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド１１（０．０１７０ｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．００７４６ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、真空で蒸発させて、所望生成物（１５ｍｇ、８７％収率）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 -
7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.1 Hz,
1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 6H),
3.46 (s, 3H). 純度95 %. LCMS: Rt 6.417分, m/z 480.7 [M+H]+, 502.7 [M+Na]+.
【０４７５】
（実施例５６）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、５６
【０４７６】
【化８４】
2021528454.tif 000104
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８（０．０５９２ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−アミンＩ２（０．０４７６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させ、粗材料を固相抽出（５００ｍｇ、Ｓｉ−アミンカートリッジ、３空隙容積のＭｅＯＨ、続いて、３空隙容積のメタノール性ＨＣｌ）によって精製した。酸性溶出液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルに湿式装填し、カラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物５６（４．４０ｍｇ、４．５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 1.74, 7.79 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m,
2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.93 (s,
3H). LCMS: Rt 5.70分, m/z 390.8 [M+H]+,
412.7 [M+Na]+.
【０４７７】
（実施例５７）
２，４−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、５７
【０４７８】
【化８５】
2021528454.tif 000105
ピリジン（０．６００ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２時間にわたって照射した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させ、残留物をシリカゲルに湿式装填し、生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ＳｉＯ２カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物５７（０．１９２ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.03 - 6.96
(m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82
(s, 3H).１Ｈ−ＮＭＲによって判断された際、純度８５％超。LCMS: Rt
5.86分, m/z 390.8 [M+H]+. 
【０４７９】
（実施例５８）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、５８
【０４８０】
【化８６】
2021528454.tif 000106
ピリジン（２ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１９（１２３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過によって除去した。固体を、水（５０ｍＬ）、石油ベンジン４０〜６０℃（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾させて、生成物５８を白色固体（９７ｍｇ、４７％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.32 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7, 1H), 7.70 (d, J = 2.3,
1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.9, 1H), 7.14 (d, J = 8.5, 1H), 7.11 -
7.04 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6, 2H),
1.16 (t, J = 7.6, 3H). LCMS: Rt 6.554分, m/z
389.1 [M+H]+.
【０４８１】
（実施例５９）
５−エチル−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、５９
【０４８２】
【化８７】
2021528454.tif 000107
ピリジン（２．０ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドＩ１９（２６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、結果として生じた緑色固体を濾過によって除去し、固体を最小量のアセトン（約４ｍＬ）に溶解した後、石油スピリット４０〜６０℃（７０ｍＬ）を添加して、暗青色の油滴を形成させた。母液をデカントして除き、蒸発させて、黄褐色固体を産出した。固体をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、石油スピリット４０〜６０℃（５０ｍＬ）を添加して、沈殿物を形成させた。固体を濾過によって除去し、風乾させて、生成物を黄褐色固体（２３ｍｇ、５％）として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.7, 1H), 7.69 (d, J = 2.3,
1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.5, 1H), 6.65 (d,
J = 3.5, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6, 2H), 1.15 (t, J = 7.6, 3H). LCMS:
Rt 3.787分, m/z = 377.2 [M+H]+.
【０４８３】
（実施例６０）
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド、６０
【０４８４】
【化８８】
2021528454.tif 000108
ピリジン（２ｍＬ）中の５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド（３２４ｍｇ  １．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃で２時間にわたって照射した。冷却時に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、結果として生じた沈殿物を濾過によって除去し、石油ベンジン４０〜６０℃（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾させて、表題化合物を黄褐色固体（２２６ｍｇ、４３％）として産出した。LCMS: Rt 3.978分; m/z 371.1 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J =
8.0, 1H), 6.70 (d, J = 3.3, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 1.72 (s, 4H).
【０４８５】
（実施例６１）
Ｎ−（４−クロロ−５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、６１
【０４８６】
【化８９】
2021528454.tif 000109
ａ）４−クロロ−５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン、Ａ１
Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−フェニル−１，２−オキサゾール−３−アミン（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、室温で終夜撹拌した。アセトニトリル（３ｍＬ）を添加して、残りの固体を溶解させた。追加量のＮ−クロロコハク酸イミド（０．６０ｇ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで加温させ、２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、余分な量のＮ−クロロコハク酸イミド（０．６０ｇ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、４８時間にわたって撹拌した。水（２０ｍＬ）、続いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製により、所望生成物Ａ１（０．２１ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として取得した。LCMS: Rt 5.07分, m/z 195.5 [M+H]+.
【０４８７】
ｂ）Ｎ−（４−クロロ−５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、６１
３，４−ジメチルベンジルスルホニルクロリド（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中のＡ１（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製により、所望生成物６１（１５ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として取得した。LCMS: Rt 5.73分, m/z 363.7 [M+H]+.
【０４８８】
（実施例６２）
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、６２
【０４８９】
【化９０】
2021528454.tif 000110
ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０４０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗残留物を生じさせた。これをＤＣＭ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、相分離カートリッジに通して濾過した。粗材料を、１００％ジクロロメタンから２０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物６２（１３ｍｇ、１４％収率）を得た。LCMS: Rt 5.66分, m/z = 377.5 [M-H]-.
【０４９０】
（実施例６３）
Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、６３
【０４９１】
【化９１】
2021528454.tif 000111
３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール（０．０５１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）およびベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０９４ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗残留物を生じさせた。これをＤＣＭ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、相分離カートリッジに通して濾過した。すべての粗製物を、１００％ジクロロメタンから２０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６３（３８ｍｇ、４０％収率）を得た。LCMS: Rt 5.36分, m/z = 301.5 [M+H]+.
【０４９２】
（実施例６４）
２−フルオロ−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、６４
【０４９３】
【化９２】
2021528454.tif 000112
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）および５−フェニルイソオキサゾール−３−アミン（０．０３０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過によって収集した。生成物を再結晶して、所望生成物６４（５８ｍｇ、９７％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.74
- 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.21 (m, 2H),
6.62 (s, 1H).
【０４９４】
（実施例６５）
２−フェニル−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）エタン−１−スルホンアミド、６５
【０４９５】
【化９３】
2021528454.tif 000113
２−フェニルエタンスルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の５−フェニル−１，２−オキサゾール−３−アミン（０．０６５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製により、所望生成物６５（２ｍｇ、２％）をオフホワイトの固体として取得した。LCMS: Rt 5.54分, m/z 329.3 [M+H]+.
【０４９６】
（実施例６６）
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、６６
【０４９７】
【化９４】
2021528454.tif 000114
ａ）５−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、Ａ２
２−フルオロ−５−フェニル安息香酸（０．１００ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．４６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）中で撹拌し、７５℃に１時間にわたって加熱した。水（２ｍＬ）を反応物にゆっくりと添加し、混合物を２時間にわたって加熱還流した。冷却した後、反応物を氷／水で冷却し、１５Ｍ  ＫＯＨでｐＨを８に調整した。沈降した固体を濾過し、真空で乾燥させて、オフホワイトの固体（０．２００ｇ）を生じさせた。固体を熱エタノールから再結晶して、所望生成物Ａ２をオフホワイトの固体（０．１２５ｇ、９２％収率）として生じさせた。LCMS: Rt 5.21分, m/z = 272.3 [M+H]+.
【０４９８】
ｂ）２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、６６
０℃の乾燥ピリジン（１ｍＬ）中のＡ２（０．０３５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４日間にわたって撹拌した。別の１．２当量の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ）を添加し、混合物を、５０℃に加熱しながら、さらに１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去した。トルエン（１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空で除去して、粗残留物を橙色固体（０．０８５ｇ）として生じさせた。粗製物を、１％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、透明な油状物質（０．０２２ｇ）を生じさせた。これをＨＰＬＣによってさらに精製して、所望生成物６６を淡黄色固体（０．００５９ｇ、１１％収率）として収集した。LCMS: Rt 8.07分, m/z 430.14 [M+H]+.
【０４９９】
（実施例６７）
Ｎ−（５−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、６７
【０５００】
【化９５】
2021528454.tif 000115
０℃の乾燥ピリジン（１ｍＬ）中のＡ２（０．０５０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０２８ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。別の１．２当量のベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０２８ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去した。トルエン（１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空で除去して、粗残留物を橙色固体（０．０６５ｇ）として生じさせた。これを、１００％ジクロロメタンから１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離する、次いで、１００％ジクロロメタンから５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、表題生成物６７を白色ペースト（０．０１２ｇ、１６％収率）として生じさせた。LCMS: Rt 5.82分, m/z 412.0 [M+H]+.
【０５０１】
（実施例６８）
２−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、６８
【０５０２】
【化９６】
2021528454.tif 000116
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）、（０．０３０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過した。固体をＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物６８（９．０ｍｇ、１５％収率）を得た。LCMS Rt 6.73分, m/z = 320.20 [M+H]+.
【０５０３】
（実施例６９）
メチル３−（３−（（２，６−ジメトキシフェニル）スルホンアミド）イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシベンゾエート、６９
【０５０４】
【化９７】
2021528454.tif 000117
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、３．９ｕｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（１気圧）下、１００℃で終夜加熱した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物６９（２０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.08分; m/z
448.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s,
1H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H).
【０５０５】
（実施例７０）
Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、７０
【０５０６】
【化９８】
2021528454.tif 000118
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメート、Ａ３
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物Ａ３（０．８ｇ、５０％）を黄色固体として得た。LCMS (ES-API): Rt 2.10分; m/z
279.9/281.8 [M+H]+.
【０５０７】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメート、Ａ４
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＡ３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＡ３（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の第２の溶液に、（２，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（４２８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。２つの反応混合物を合わせ、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製して、表題化合物Ａ４（３５０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。LCMS (ES-API): Rt 2.39分; m/z
338.0 [M+H]+.
【０５０８】
ｃ）５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、Ａ５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートＡ４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物Ａ５（８０ｍｇ、１００％超）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS (ES-API): Rt 0.54分; m/z
238.0 [M+H]+.
【０５０９】
ｄ）Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、７０
ピリジン（３ｍＬ）中の５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＡ５（８０ｍｇ、推定０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物７０（２ステップにわたり２０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。Rt 2.02分; m/z 437.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m,
1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.83 (s, 3H).
【０５１０】
（実施例７１）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、７１
【０５１１】
【化９９】
2021528454.tif 000119
ａ）（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール、Ａ６
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物Ａ６（４．２ｇ、８４％）を無色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.85分; m/z
238.9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m,
1H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０５１２】
ｂ）２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼン、Ａ７
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールＡ６（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散、４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（１４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。下記の手順を２回実施した：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールＡ６（２．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散、４００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌した。３つの反応混合物を合わせ、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物Ａ７（１．８ｇ、４３％収率）を薄黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.18分; m/z
231.1 [M+H]+.
【０５１３】
ｃ）メチル５−メトキシ−２−（メトキシメチル）ベンゾエート、Ａ８
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼンＡ７（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７８９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＣＯ雰囲気（１気圧）下、９０℃で４８時間にわたって加熱した。反応を次の通りにさらに２回実施した：
１．  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼンＡ７（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＣＯ雰囲気（１気圧）下、９０℃で終夜加熱した。
２．  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−１−（メトキシメチル）ベンゼンＡ７（１．３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＣＯ雰囲気（１気圧）下、９０℃で４８時間にわたって加熱した。３つの反応混合物を合わせ、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物Ａ８（６００ｍｇ、２２％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.18分; m/z
233.0 [M+Na]+.
【０５１４】
ｄ）３−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリル、Ａ９
Ｎ２下、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で０．５時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアセトニトリル（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル５−メトキシ−２−（メトキシメチル）ベンゾエートＡ８（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。メチル５−メトキシ−２−（メトキシメチル）ベンゾエートＡ８（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して手順を繰り返し、２つの反応混合物を合わせ、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、表題化合物Ａ９（４８０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.04分; m/z
220.1 [M+H]+.
【０５１５】
ｅ）５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミン、Ａ１０
エタノール（５ｍＬ）中の３−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＡ９（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。手順を次の通りに繰り返した：エタノール（５ｍＬ）中の３−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルＡ９（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。２つの反応混合物を合わせ、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物Ａ１０（６０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 0.70分; m/z
235.0 [M+H]+.
【０５１６】
ｆ）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、７１
ピリジン（３ｍＬ）中の５−（５−メトキシ−２−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＡ１０（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８（９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物７１（１５ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.19分; m/z
435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98
(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (s,
2H), 3.96 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
【０５１７】
（実施例７２）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、７２
【０５１８】
【化１００】
2021528454.tif 000120
ａ）Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、Ａ１１
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１（３００ｍｇ、６３９ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（４３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨですすいで、表題化合物Ａ１１（７０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.53分; m/z
619.0 [M+H]+.
【０５１９】
ｂ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、Ａ１２
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミドＡ１１（６５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１７．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物Ａ１２（３５ｍｇ、５５％収率）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.43分; m/z
607.0 [M+H]+.
【０５２０】
ｃ）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、７２
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドＡ１２（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、表題化合物７２（８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.63分; m/z
457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (br s, 1H), 11.0 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 6H).
【０５２１】
（実施例７３）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、７３
【０５２２】
【化１０１】
2021528454.tif 000121
Ｎ２下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−（２−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ１７（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８（１．５２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によって精製して、表題化合物７３（８００ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.15分; m/z,
435.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H),
7.41 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.26 (s, 3H).
【０５２３】
（実施例７４）
Ｎ−（３−（２−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、７４
【０５２４】
【化１０２】
2021528454.tif 000122
５−エチル−２−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドＩ１９（０．０９８ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）および３−（２−ブロモフェニル）−１，２−オキサゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物７４（１２ｍｇ、１３％収率）を得た。LCMS Rt 5.75分, m/z = 436.9/438.8
[M+H]+.
【０５２５】
（実施例７５）
Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、７５
【０５２６】
【化１０３】
2021528454.tif 000123
５−エチル−２−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドＩ１９（０．０９８ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）および３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１３％収率）を得た。LCMS Rt 5.91分, m/z = 438.8 [M+H]+.
【０５２７】
（実施例７７）
Ｎ−（３−（３−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、７７
【０５２８】
【化１０４】
2021528454.tif 000124
ａ）３−（３−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−５−アミン、Ａ１３
ベンジル亜鉛ブロミド（０．５０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、３−（３−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。追加のベンジル亜鉛ブロミド（０．５０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．００９ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌し続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で希釈した。有機層を単離し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空で低減させて、Ａ１３を褐色油（０．０５２ｇ、９９％粗収率）として生じさせた。生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS Rt 5.42分, m/z = 251.5 [M+H]+.
【０５２９】
ｂ）Ｎ−（３−（３−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、７７
３−（３−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＡ１３（０．１６９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１０４ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物７７（１．３ｍｇ、１％）を得た。LCMS Rt 6.36分, m/z = 419.8 [M+H]+.
【０５３０】
（実施例７８）
３，４−ジメチル−Ｎ−（３−（３−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、７８
【０５３１】
【化１０５】
2021528454.tif 000125
ａ）３−（３−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−５−アミン、Ａ１４
フェネチル亜鉛ブロミド（０．５０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、３−（３−ブロモフェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．００２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。フェネチル亜鉛ブロミド（０．５０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．００９ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をもう１６時間にわたって撹拌し続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で希釈した。有機層を単離し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空で低減させて、Ａ１４を褐色油（０．０４６ｇ、８３％粗収率）として生じさせた。Ａ１４をさらに精製することなく使用した。LCMS Rt 5.60分, m/z = 265.7 [M+H]+.
【０５３２】
ｂ）３，４−ジメチル−Ｎ−（３−（３−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、７８
３−（３−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＡ１４（０．０９２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）（０．０５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０９６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水性層を除去し、有機層を乾燥させて、粗残留物を得た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物７８（１７ｍｇ、１１％収率）を得た。LCMS Rt 6.51分, m/z = 433.4 [M+H]+.
【０５３３】
（実施例７９）
Ｎ−（３−（２−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、７９
【０５３４】
【化１０６】
2021528454.tif 000126
３−（２−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０４０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗残留物を生じさせた。これをＤＣＭ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、相分離カートリッジに通して濾過した。粗製物を、１００％ジクロロメタンから２０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７９（２１ｍｇ、２７％収率）を得た。LCMS Rt 5.85分, m/z = 378.9 [M+H]+.
【０５３５】
（実施例８０）
Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８０
【０５３６】
【化１０７】
2021528454.tif 000127
３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリドＩ１０７（０．０４０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗残留物を生じさせた。これをＤＣＭ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、相分離カートリッジに通して濾過した。粗生成物を、１００％ジクロロメタンから２０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６６ｍｇ、８４％収率）を得た。LCMS Rt 6.13分, m/z = 381.4 [M+H]+.
【０５３７】
（実施例８１）
１−フェニル−Ｎ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド、８１
【０５３８】
【化１０８】
2021528454.tif 000128
３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール（０．０５１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）およびフェニルメタンスルホニルクロリドＩ１０６（０．１４０ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗残留物を生じさせた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、相分離カートリッジに通して濾過した。粗製物を、１００％ジクロロメタンから２０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８１（８６ｍｇ、８６％収率）を得た。LCMS: Rt 5.38分, m/z = 315.4 [M+H]+.
【０５３９】
（実施例８２）
２−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８２
【０５４０】
【化１０９】
2021528454.tif 000129
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、３−フェニルイソオキサゾール−５−アミン（０．０３０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を、室温で混合し、１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、結果として生じた沈殿物を濾過して、表題化合物８２（３２ｍｇ、５３％収率）を得た。LCMS: Rt 6.88分, m/z = 318.0 [M+H]+.
【０５４１】
（実施例８３）
メチル５−（（３，４−ジメチルフェニル）スルホンアミド）−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート、８３
【０５４２】
【化１１０】
2021528454.tif 000130
０℃の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．０５７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１１ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温に加温しながら、１０分間にわたって撹拌した。温度を再度０℃に冷却し、３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０９４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温に加温しながら、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、低減させて、橙色／白色固体（０．２０１ｇ）を得た。固体の一部をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物８３を透明油（０．００４ｇ、４％収率）として得た。LCMS: Rt 6.60分, m/z = 417.22
[M+H]+.
【０５４３】
（実施例８４）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、８４
【０５４４】
【化１１１】
2021528454.tif 000131
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。LCMS (ES-API): Rt 2.41分; m/z
467.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.67
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.79 - 6.74 (m,
3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 6H).
【０５４５】
（実施例８５）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８５
【０５４６】
【化１１２】
2021528454.tif 000132
ａ）３−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミン、Ａ１５
水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４５２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７８７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに２時間にわたって加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から６０／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 0.26分; m/z
162.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.63 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.52 (s,
1H).
【０５４７】
ｂ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８５
ピリジン（２ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミンＡ１５（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１９（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 2.11分; m/z
360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (s,
1H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５４８】
（実施例８６）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８６
【０５４９】
【化１１３】
2021528454.tif 000133
ａ）２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オンオキシム、Ａ１６
０℃のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．２ｇ、９８％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、オキシム異性体の割り当てられていない約３：７混合物を示した。LCMS-B (ES-API): Rt 2.41分; m/z
243.9/245.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (br s, 0.3 H), 12.0 (br s, 0.7H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H),
7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.71 (s, 1.4H), 4.55 (s, 0.6H), 3.79
(s, 3H).
【０５５０】
ｂ）３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミン、Ａ１７
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＫＣＮ（９６０ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のオキシムＡ１６（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１０／１から６／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、４７％）を黄色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 1.78分; m/z
191.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H),
7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０５５１】
ｃ）５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、８６
ピリジン（２０ｍＬ）中の３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−アミンＡ１７（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１９（４６１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から６／１から３／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 2.82分; m/z
389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.40 -
7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m,
1H), 6.28 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (t,
J = 7.5 Hz, 3H).
【０５５２】
（実施例８７）
Ｎ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、８７
【０５５３】
【化１１４】
2021528454.tif 000134
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 1.90分; m/z
416.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 6H).
【０５５４】
（実施例８８）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、８８
【０５５５】
【化１１５】
2021528454.tif 000135
ａ）５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミン、Ａ１８
Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃でさらに２．５時間にわたって加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、３２％）を黄色油として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 1.33分; m/z
229.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.72
(s, 2H).
【０５５６】
ｂ）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、８８
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−アミンＡ１８（６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドＩ１８（９４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.27分; m/z
428.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).
【０５５７】
他の化合物
下記の化合物は商業的に取得した。
【０５５８】
【表１０】
2021528454.tif 000136
【０５５９】
（実施例９３〜１１５）
（表Ｅ）
一般的な方法ＥＡ
【０５６０】
【化１１６】
2021528454.tif 000137
Ｎ２下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．０当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１．５当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣまたは再結晶によって精製して、所望の化合物を得た。
【０５６１】
一般的な方法ＥＢ：
【０５６２】
【化１１７】
2021528454.tif 000138
Ｎ２下、ピリジン（４ｍＬ）中のアミン（１．０当量）の溶液に、スルホニルクロリド（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０５６３】
一般的な方法ＥＣ：
【０５６４】
【化１１８】
2021528454.tif 000139
ピリジン（２ｍＬ）中のアミン（１．０当量）の溶液に、スルホニルクロリド（２．０当量）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間にわたって加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
【０５６５】
下記の例は、適切なアミンＲ１ＮＨ２およびスルホニルクロリドＲ２ＳＯ２Ｃｌ中間体を使用し、一般的な方法ＥＡ、ＥＢまたはＥＣに従って合成した。
【０５６６】
【表１１−１】
2021528454.tif 000140
【０５６７】
【表１１−２】
2021528454.tif 000141
【０５６８】
【表１１−３】
2021528454.tif 000142
【０５６９】
【表１１−４】
2021528454.tif 000143
【０５７０】
【表１１−５】
2021528454.tif 000144
【０５７１】
【表１１−６】
2021528454.tif 000145
【０５７２】
【表１１−７】
2021528454.tif 000146
【０５７３】
【表１１−８】
2021528454.tif 000147
【０５７４】
【表１１−９】
2021528454.tif 000148
【０５７５】
（実施例１１６）
Ｎ−フェニル（（５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ）スルホンアミド、１１６
【０５７６】
【化１１９】
2021528454.tif 000149
トルエン（６ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびフェニルスルファモイルクロリドＩ５０（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 3.79分; m/z
346.0 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (br s, 1H), 10.5 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49
(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 5H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1H),
3.94 (s, 3H).
【０５７７】
（実施例１１７）
Ｎ−シクロヘキシル（（５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ）スルホンアミド、１１７
【０５７８】
【化１２０】
2021528454.tif 000150
ピリジン（１ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−アミンＩ２（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルスルファモイルクロリド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、出発材料が消費されたことをＬＣＭＳ分析が示すまで、室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS-E (ES-API): Rt 3.04分; m/z
351.9 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.79
(s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60
(m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 1H).
【０５７９】
（実施例１１８）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、１１８
【０５８０】
【化１２１】
2021528454.tif 000151
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.19分; m/z
471.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),
3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H).
【０５８１】
下記の実施例（１１９〜１２１）は、実施例１１８について記述された手順に従って、Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１および適切なボロン酸またはエステルから合成した。
【０５８２】
【表１２】
2021528454.tif 000152
【０５８３】
（実施例１２２）
２，６−ジメトキシ−Ｎ−（５−（３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、１２２
【０５８４】
【化１２２】
2021528454.tif 000153
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＮ−（５−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１０８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、１００℃で終夜加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.41分; m/z
467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (br s, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 4H), 7.00 -
6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s,
6H).
【０５８５】
（実施例１２３）
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、１２３
【０５８６】
【化１２３】
2021528454.tif 000154
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド９７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密封管中、１２０℃で終夜加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。LCMS-A (ES-API): Rt 2.84分; m/z
366.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (br s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.51 -
7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.92 (s,
3H), 3.84 (s, 3H).
【０５８７】
（実施例１２４）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（２−エチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−６−メトキシベンゼンスルホンアミド、１２４
【０５８８】
【化１２４】
2021528454.tif 000155
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１２３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、５０℃で終夜加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。LCMS-B (ES-API): Rt 4.19分; m/z
467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (br s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76
(s, 3H).
【０５８９】
（実施例１２５）
Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、１２５
【０５９０】
【化１２５】
2021528454.tif 000156
ピリジン（２ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドＩ１９（１５０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１４１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１０９ｍｇ、４０％）として得た。LCMS-C: Rt 6.167分; m/z 420.1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6
Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０５９１】
（実施例１２６）
５−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、１２６
【０５９２】
【化１２６】
2021528454.tif 000157
ピリジン（２ｍＬ）中の５−エチル−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドＩ１９（１５０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１０３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間にわたって照射した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１４２ｍｇ、６２％）として得た。LCMS-C: Rt 6.308分; m/z 360.1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H),
7.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.63
(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５９３】
（実施例１２７）
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、１２７
【０５９４】
【化１２７】
2021528454.tif 000158
ＴＨＦ中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．３８６ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（０．９６５ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ１０９（０．０４０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１５分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−スルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温に加温し、４時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中２０〜６０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS-D: rt 3.15分, m/z 355.9 [M+H]+
【０５９５】
（実施例１２８および１２９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート、１２８およびＮ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩、１２９
【０５９６】
【化１２８】
2021528454.tif 000159
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート１２８
ＴＨＦ中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．３８６ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、−１０℃のテトラヒドロフラン（１．９３ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ１０９（０．０４０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロスルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜９０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（０．０１３ｇ、１５％収率）を淡黄色油として得た。LCMS-C: rt 6.14分, m/z 453.2 [M-H]-,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07
(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J =
7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),
3.16 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz,
2H), 1.77 (qd, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０５９７】
ｂ）Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩１２９
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．０５５ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．０６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート１２８（０．０１０ｇ  ０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１８時間にわたって撹拌し、溶媒を除去して、表題化合物（６．０ｍｇ、７０％収率）を白色固体として得た。LCMS-D: rt 2.83分, m/z 354.9 [M-Cl]+.
【０５９８】
アッセイ
タンパク質調製
ＫＡＴ５
分子生物学：ヒトＫＡＴ５アイソフォームのアミノ酸残基２から４６１（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９２９９３−２）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）における発現のため）を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ５配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＡＥＶＧＥＩＩＥＧＣＲＬＰＶＬＲＲＮＱＤＮＥＤＥＷＰＬＡＥＩＬＳＶＫＤＩＳＧＲＫＬＦＹＶＨＹＩＤＦＮＫＲＬＤＥＷＶＴＨＥＲＬＤＬＫＫＩＱＦＰＫＫＥＡＫＴＰＴＫＮＧＬＰＧＳＲＰＧＳＰＥＲＥＶＫＲＫＶＥＶＶＳＰＡＴＰＶＰＳＥＴＡＰＡＳＶＦＰＱＮＧＡＡＲＲＡＶＡＡＱＰＧＲＫＲＫＳＮＣＬＧＴＤＥＤＳＱＤＳＳＤＧＩＰＳＡＰＲＭＴＧＳＬＶＳＤＲＳＨＤＤＩＶＴＲＭＫＮＩＥＣＩＥＬＧＲＨＲＬＫＰＷＹＦＳＰＹＰＱＥＬＴＴＬＰＶＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＧＲＳＬＫＣＬＱＲＨＬＴＫＣＤＬＲＨＰＰＧＮＥＩＹＲＫＧＴＩＳＦＦＥＩＤＧＲＫＮＫＳＹＳＱＮＬＣＬＬＡＫＣＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＴＤＰＦＬＦＹＶＭＴＥＹＤＣＫＧＦＨＩＶＧＹＦＳＫＥＫＥＳＴＥＤＹＮＶＡＣＩＬＴＬＰＰＹＱＲＲＧＹＧＫＬＬＩＥＦＳＹＥＬＳＫＶＥＧＫＴＧＴＰＥＫＰＬＳＤＬＧＬＬＳＹＲＳＹＷＳＱＴＩＬＥＩＬＭＧＬＫＳＥＳＧＥＲＰＱＩＴＩＮＥＩＳＥＩＴＳＩＫＫＥＤＶＩＳＴＬＱＹＬＮＬＩＮＹＹＫＧＱＹＩＬＴＬＳＥＤＩＶＤＧＨＥＲＡＭＬＫＲＬＬＲＩＤＳＫＣＬＨＦＴＰＫＤＷＳＫＲＧＫＷＡＳ＊
【０５９９】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ５タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０６００】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり６ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、０．１％［ｗ／ｖ］ＣＨＡＰＳ、２ｍＭの２−メルカプトエタノール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（２５ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、Ｍｉｓｏｎｉｘ液体プロセッサー（６×３０秒パルス、振幅６０［７０ワット］）を使用する超音波処理によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、Ｑ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１ＭのＮａＣｌ）で予め平衡化した２０ｍＬのＱ−セファロースＦＦ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と混合した。次いで、Ｑ−セファロースＦＦからの非結合画分を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのコンプリートＨｉｓタグ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。樹脂をＩＭＡＣ洗浄緩衝液で洗浄し、結合したＫＡＴ５をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５００ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を連続して使用して、貯蔵緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中に直ちに脱塩した。脱塩されたタンパク質を、貯蔵緩衝液中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス７５カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ５タンパク質を１．５ｍｇ／ｍＬに濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０６０１】
ＫＡＴ６Ａ
分子生物学：ヒトＫＡＴ６Ａのアミノ酸残基５０７から７７８（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９２７９４−１）をコードしているＤＮＡ配列を、ＰＣＲによって増幅させ、ＮｕｓＡ溶解度タグ、続いて、ヘキサヒスチジンタグおよびタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位ならびにＫＡＴ６Ａ配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＮＫＥＩＬＡＶＶＥＡＶＳＮＥＫＡＬＰＲＥＫＩＦＥＡＬＥＳＡＬＡＴＡＴＫＫＫＹＥＱＥＩＤＶＲＶＱＩＤＲＫＳＧＤＦＤＴＦＲＲＷＬＶＶＤＥＶＴＱＰＴＫＥＩＴＬＥＡＡＲＹＥＤＥＳＬＮＬＧＤＹＶＥＤＱＩＥＳＶＴＦＤＲＩＴＴＱＴＡＫＱＶＩＶＱＫＶＲＥＡＥＲＡＭＶＶＤＱＦＲＥＨＥＧＥＩＩＴＧＶＶＫＫＶＮＲＤＮＩＳＬＤＬＧＮＮＡＥＡＶＩＬＲＥＤＭＬＰＲＥＮＦＲＰＧＤＲＶＲＧＶＬＹＳＶＲＰＥＡＲＧＡＱＬＦＶＴＲＳＫＰＥＭＬＩＥＬＦＲＩＥＶＰＥＩＧＥＥＶＩＥＩＫＡＡＡＲＤＰＧＳＲＡＫＩＡＶＫＴＮＤＫＲＩＤＰＶＧＡＣＶＧＭＲＧＡＲＶＱＡＶＳＴＥＬＧＧＥＲＩＤＩＶＬＷＤＤＮＰＡＱＦＶＩＮＡＭＡＰＡＤＶＡＳＩＶＶＤＥＤＫＨＴＭＤＩＡＶＥＡＧＮＬＡＱＡＩＧＲＮＧＱＮＶＲＬＡＳＱＬＳＧＷＥＬＮＶＭＴＶＤＤＬＱＡＫＨＱＡＥＡＨＡＡＩＤＴＦＴＫＹＬＤＩＤＥＤＦＡＴＶＬＶＥＥＧＦＳＴＬＥＥＬＡＹＶＰＭＫＥＬＬＥＩＥＧＬＤＥＰＴＶＥＡＬＲＥＲＡＫＮＡＬＡＴＩＡＱＡＱＥＥＳＬＧＤＮＫＰＡＤＤＬＬＮＬＥＧＶＤＲＤＬＡＦＫＬＡＡＲＧＶＣＴＬＥＤＬＡＥＱＧＩＤＤＬＡＤＩＥＧＬＴＤＥＫＡＧＡＬＩＭＡＡＲＮＩＣＷＦＧＤＥＡＴＳＧＳＧＨＨＨＨＨＨＳＡＧＥＮＬＹＦＱＧＡＭＧＲＣＰＳＶＩＥＦＧＫＹＥＩＨＴＷＹＳＳＰＹＰＱＥＹＳＲＬＰＫＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＲＴＩＬＱＱＨＭＫＫＣＧＷＦＨＰＰＶＮＥＩＹＲＫＮＮＩＳＶＦＥＶＤＧＮＶＳＴＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＬＴＱＮＤＶＫＧＣＨＬＶＧＹＦＳＫＥＫＨＣＱＱＫＹＮＶＳＣＩＭＩＬＰＱＹＱＲＫＧＹＧＲＦＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＲＥＧＱＡＧＳＰＥＫＰＬＳＤＬＧＲＬＳＹＭＡＹＷＫＳＶＩＬＥＣＬＹＨＱＮＤＫＱＩＳＩＫＫＬＳＫＬＴＧＩＣＰＱＤＩＴＳＴＬＨＨＬＲＭＬＤＦＲＳＤＱＦＶＩＩＲＲＥＫＬＩＱＤＨＭＡＫＬＱＬＮＬＲＰＶＤＶＤＰＥＣＬＲＷＴＰ
【０６０２】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ６Ａタンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０６０３】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり５ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのイミダゾール、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（４０ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、氷冷したＡｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５細胞粉砕機の３回の通過（１５０００ｐｓｉで）によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を５μｍのフィルターに通して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａ親和性クロマトグラフィー精製システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２０ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのハイトラップＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用した。次いで、ＩＭＡＣカラムをＩＭＡＣ洗浄緩衝液で洗浄し、結合したＫＡＴ６Ａタンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２５０ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、貯蔵緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス２００カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ６Ａタンパク質を１ｍｇ／ｍＬ以下に濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０６０４】
ＫＡＴ６Ｂは、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログＩＤ：Ｋ３１５−３８１ＢＧから入手した。
【０６０５】
ＫＡＴ７
分子生物学：ヒトＫＡＴ７のアミノ酸残基３２５から６１１（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｏ９５２５１−１）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ７配列をコードするように設計されている、修飾ｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＲＬＱＧＱＩＴＥＧＳＮＭＩＫＴＩＡＦＧＲＹＥＬＤＴＷＹＨＳＰＹＰＥＥＹＡＲＬＧＲＬＹＭＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＱＴＩＬＲＲＨＭＡＫＣＶＷＫＨＰＰＧＤＥＩＹＲＫＧＳＩＳＶＦＥＶＤＧＫＫＮＫＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＭＴＥＡＤＮＴＧＣＨＬＩＧＹＦＳＫＥＫＮＳＦＬＮＹＮＶＳＣＩＬＴＭＰＱＹＭＲＱＧＹＧＫＭＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＶＥＥＫＶＧＳＰＥＲＰＬＳＤＬＧＬＩＳＹＲＳＹＷＫＥＶＬＬＲＹＬＨＮＦＱＧＫＥＩＳＩＫＥＩＳＱＥＴＡＶＮＰＶＤＩＶＳＴＬＱＡＬＱＭＬＫＹＷＫＧＫＨＬＶＬＫＲＱＤＬＩＤＥＷＩＡＫＥＡＫＲＳＮＳＮＫＴＭＤＰＳＣＬＫＷＴＰＰＫＧＴＡＳ
【０６０６】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ７タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３ＲＩＬ系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０６０７】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり１０ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのイミダゾール、０．０５％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（１０ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、Ｍｉｓｏｎｉｘ液体プロセッサー（６×３０秒パルス、振幅６０［７０ワット］）を使用する超音波処理によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、８００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で予め平衡化した１ｍＬのコンプリートＨｉｓタグ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。樹脂を、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１およびＩＭＡＣ洗浄緩衝液２（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で順次に洗浄した。結合したＫＡＴ７タンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ  ０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で溶離した。溶離タンパク質を、４体積の脱塩緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％［ｖ／ｖ］ブリッジ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中に直接収集して、最終イミダゾール濃度を１００ｍＭとした。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を連続して使用して、脱塩緩衝液中に直ちに脱塩した。脱塩されたタンパク質を、貯蔵緩衝液（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ  ｐＨ６．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス７５カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ７タンパク質を３．５ｍｇ／ｍＬに濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０６０８】
ＫＡＴ８
分子生物学：ヒトＫＡＴ８のアミノ酸残基１７７から４４７（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９Ｈ７Ｚ６−１）をコードしているコドン最適化ＤＮＡ配列（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における発現のため）を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧＥＮＥＡＲＴ  ＧｍｂＨ（Ｒｅｇｅｎｓｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって合成した。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いて、タバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）開裂部位およびＫＡＴ８配列をコードするように設計されている、ｐＰＲＯＥＸ  Ｈｔａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に収載する。
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＫＹＶＤＫＩＨＩＧＮＹＥＩＤＡＷＹＦＳＰＦＰＥＤＹＧＫＱＰＫＬＷＬＣＥＹＣＬＫＹＭＫＹＥＫＳＹＲＦＨＬＧＱＣＱＷＲＱＰＰＧＫＥＩＹＲＫＳＮＩＳＶＹＥＶＤＧＫＤＨＫＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＦＤＶＥＰＦＶＦＹＩＬＴＥＶＤＲＱＧＡＨＩＶＧＹＦＳＫＥＫＥＳＰＤＧＮＮＶＡＣＩＬＴＬＰＰＹＱＲＲＧＹＧＫＦＬＩＡＦＳＹＥＬＳＫＬＥＳＴＶＧＳＰＥＫＰＬＳＤＬＧＫＬＳＹＲＳＹＷＳＷＶＬＬＥＩＬＲＤＦＲＧＴＬＳＩＫＤＬＳＱＭＴＳＩＴＱＮＤＩＩＳＴＬＱＳＬＮＭＶＫＹＷＫＧＱＨＶＩＣＶＴＰＫＬＶＥＥＨＬＫＳＡＱＹＫＫＰＰＩＴＶＤＳＶＣＬＫＷＡＰ＊
【０６０９】
タンパク質発現：組換えＫＡＴ８タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３系統に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１Ｌ体積のテリフィックブロス（ＴＢ）中、３７℃で振とうしながら、０．８のＯＤ６００に到達するまで成長させた。培養物を１８℃に移し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘発し、培養物をさらに１６時間にわたって終夜振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間にわたって遠心分離し、細胞ペレットを−２０℃で凍結させて貯蔵した。
【０６１０】
タンパク質精製：細胞１ｇ当たり３ｍＬの緩衝液の比率を使用して、溶解緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、０．０１％［ｖ／ｖ］トリトン−Ｘ１００、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、コンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤ＥＤＴＡなし［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（３４ｇ湿重量）を解凍することによって、タンパク質精製を開始した。細胞を、氷冷したＡｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５細胞粉砕機の３回の通過（１５０００ｐｓｉで）によってさらに溶解させ、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を０．２μｍのフィルターに通して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａ親和性クロマトグラフィー精製システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄緩衝液１（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、５ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのハイトラップＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用した。次いで、ＩＭＡＣカラムをＩＭＡＣ洗浄緩衝液１およびＩＭＡＣ洗浄緩衝液２（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１０ｍＭのイミダゾール）で順次に洗浄し、結合したＫＡＴ８タンパク質をＩＭＡＣ溶離緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、５００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、貯蔵緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ）中で予め平衡化したハイロード２６／６０スーパーデックス２００カラムに通過させることによって、さらに精製した。最後に、アミコンウルトラ遠心フィルターユニット（ウルトラ−１５  ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ）を使用してＫＡＴ８タンパク質を０．２ｍｇ／ｍＬ以下に濃縮し、液体窒素中で急速冷凍させ、−７０℃の冷凍庫で貯蔵した。
【０６１１】
アセチルトランスフェラーゼ生化学的アッセイ
試験化合物によるＫＡＴ酵素活性の阻害を決定するために、アッセイ反応を、３８４ウェル低容量アッセイプレート中８μＬの体積で行った。反応は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのジチオトレイトールおよび０．０１％ｍ／ｖ鶏卵白アルブミン）中で実施した。
【０６１２】
反応は、１μＭのアセチル補酵素Ａ、限定されたビオチン化（ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＡＴ７：Ｈ３．１、ＫＡＴ５、ＫＡＴ８：Ｈ４）によって標識された１００ｎＭの完全長組換えヒストン、それぞれ１０／５／８／４０／２０ｎＭのＫＡＴ５／ＫＡＴ６Ａ／ＫＡＴ６Ｂ／ＫＡＴ７／ＫＡＴ８酵素、およびアセチル−リジン特異的抗体（Ｈ３．１：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｈ４：Ａｂｃａｍ）を用いて設定した。１１点希釈系列の試験化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１００ｎＬの体積を、ピンツールを使用して、基質を含有するアッセイプレートに移した後、酵素を添加して、反応を開始した。陽性（化合物なし、ＤＭＳＯのみ）および陰性（ＡｃＣｏＡ省略）対照の反応が同じプレートに含まれ、化合物処理ウェルと同じ量のＤＭＳＯを受けた。すべての試薬を添加した後、プレートを接着シールで密閉し、室温で９０分間にわたってインキュベートした。次いで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）タンパク質Ａアクセプタービーズおよびストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を含有する追加で４μＬのアッセイ緩衝液を、８μｇ／ｍＬの最終濃度まで添加した。２時間にわたるインキュベーション後、エンビジョン２１０３マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をＨＴＳ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）モードで使用して、プレートを読み取った。ＩＣ５０値は、生の読み取り値から、各反応についての阻害パーセント（％Ｉ）を同じプレート上の対照と比べて算出し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）、式中、ＣＮ／ＣＰは、それぞれ陰性／陽性反応の平均である）、次いで、％Ｉデータ対化合物濃度［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（式中、Ａは、下の漸近線であり、Ｂは、上の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ５０値であり、Ｄは、傾斜である）に当てはめることによって取得した。
【０６１３】
結果を以下の表１から５に示す：
【０６１４】
【表１３】
2021528454.tif 000160
【０６１５】
【表１４】
2021528454.tif 000161
【０６１６】
【表１５】
2021528454.tif 000162
【０６１７】
【表１６】
2021528454.tif 000163
【０６１８】
【表１７】
2021528454.tif 000164
【０６１９】
ヒストンＨ３リジン２３アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ３Ｋ２３マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験することができる。
【０６２０】
細胞株Ｕ２ＯＳを、ＲＰＭＩ培地および１０％ウシ胎児血清中、９６ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり９，０００細胞の密度で播種し、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、培地を吸引した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、１０μＭ濃度の強力な阻害剤化合物（例えば、ｃａｓ  ２０５５３９７−２８−７、安息香酸、３−フルオロ−５−（２−ピリジニル）−、２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジド）（Ｂａｅｌｌ，Ｊ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｎ．、Ｌｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｃｌｅａｒｙ，Ｂ．Ｌ．、Ｌａｇｉａｋｏｓ，Ｈ．Ｒ．、Ｓｈｅｉｋｈ，Ｂ．Ｎ．、Ｔｈｏｍａｓ．Ｔ．Ｊ．、Ａｒｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅｓ、ＷＯ２０１６１９８５０７Ａ１、２０１６）を受けさせ、２００μＬを細胞に移した。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒドにより、室温で２０分間にわたって固定し、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄（５×５分）し、０．１％トリトンＸ１００を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）でブロックした。０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中の抗Ｈ３Ｋ２３ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ  ａｂ１７７２７５）を添加し、摂氏４℃で１６時間にわたってインキュベートした。（上記の通りに）洗浄した後、アレクサ６４７色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で標識した二次抗体を、１時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを既述の通りに洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒフェニックスハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサ６４７に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに直接変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０６２１】
結果を以下の表６に示す：
【０６２２】
【表１８】
2021528454.tif 000165
【０６２３】
ヒストンＨ３リジン１４アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ３リジン１４マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験することができる。
【０６２４】
細胞株Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを補充したＲＰＭＩ培地中、３８４ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり３，０００細胞の密度で播種した。細胞を、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、１０μＭ濃度の強力な阻害剤化合物（例えば、（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボヒドラゾン酸）を受けさせた。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドにより、室温で１５分間にわたって固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、０．２％トリトンＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロッキング緩衝液でブロックした。ブロッキング緩衝液中の抗Ｈ３Ｋ１４ａｃ特異的抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、摂氏４℃で終夜インキュベートした。洗浄した後、アレクサフロール４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を、室温で２時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒオペラＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサフロール４８８に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０６２５】
結果を以下の表７に示す：
【０６２６】
【表１９】
2021528454.tif 000166
【０６２７】
Ｈ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、ヒストンＨ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化マーカーを阻害するそれらの能力について、下記のアッセイにおいて試験することができる。
【０６２８】
細胞株Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを補充したＲＰＭＩ培地中、３８４ウェル光学品質組織培養プレートにウェル当たり３，０００細胞の密度で播種した。細胞を、標準的な培養条件（摂氏３７℃、５％ＣＯ２）下で２４時間にわたって付着させた。この期間の終わりに、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルをＤＭＳＯのみによる処理のために確保しておき、１００％阻害陽性対照には、３０μＭ濃度の、２０１８年８月３１日に出願された同時係属出願ＧＢ１７１３９６２．７の化合物１４６である７−ヨード−Ｎ−（２−（オキサゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの強力な阻害剤化合物鏡像異性体１を受けさせた。２４時間にわたるインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドにより、室温で１５分間にわたって固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、０．２％トリトンＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロッキング緩衝液でブロックした。ブロッキング緩衝液中の抗Ｈ２Ａ．ＺＫ７ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ）を添加し、摂氏４℃で終夜インキュベートした。洗浄した後、アレクサフロール４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびヘキスト３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を、室温で２時間にわたるインキュベーションのために添加した。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒオペラＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核をヘキスト３３３４２染色によって位置付け、同じエリアにおけるアレクサフロール４８８に関連する強度からアセチル化レベルを算出した。得られた細胞当たりの平均強度を、同じプレート上の対照と比べた阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０６２９】
結果を以下の表８に示す：
【０６３０】
【表２０】
2021528454.tif 000167
【０６３１】
発明の記載
【０６３２】
１．治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
【０６３３】
【化１２９】
2021528454.tif 000168
［式中、
（ｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｉｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｉｉ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｖ）Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｖ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ
のいずれかであり、
ＲＣは、Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣｌであり、
ＲＮは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１からＲ５は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）、
（ｖｉ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜３アルキルエステル、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎ２−フェニル（式中、ｎ２＝０〜２である）、および
（ｖｉｉｉ）メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）
から独立して選択され、
ＲＹは、
（ｉ）（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、
（ｉｉ）ピリジル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜４アルキル、
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）、
（ｖ）Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリル、および
（ｖｉ）ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）
から選択される］。
【０６３４】
２．Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏである、記載１に従う使用のための化合物。
【０６３５】
３．Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＯかつＸ２＝Ｎである、記載１に従う使用のための化合物。
【０６３６】
４．ＲＣが、Ｈである、記載１から３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６３７】
５．ＲＣが、ＣＯ２ＣＨ３である、記載１から３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６３８】
６．ＲＣが、Ｃｌである、記載１から３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６３９】
７．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｎである、記載１に従う使用のための化合物。
【０６４０】
８．Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏである、記載１に従う使用のための化合物。
【０６４１】
９．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｎである、記載１に従う使用のための化合物。
【０６４２】
１０．ＲＮが、Ｈである、記載１から９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４３】
１１．ＲＮが、メチルである、記載１から９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４４】
１２．Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｘ４が、ＣＲ４である、記載１から１１のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４５】
１３．Ｒ１からＲ５がハロである場合、これが、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、記載１から１２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４６】
１４．Ｒ１からＲ５が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである場合、これが、メチル、エチルおよびプロピルから選択される、記載１から１３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４７】
１５．Ｒ１からＲ５が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキルである場合、Ｃ１〜３アルキルが、ペルフルオロ化されている、記載１から１３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４８】
１６．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、ｎ０が、０である、記載１から１５のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６４９】
１７．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、ｎ０が、１である、記載１から１５のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５０】
１８．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシである場合、ｎ１が、０である、記載１から１７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５１】
１９．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシである場合、ｎ１が、１である、記載１から１７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５２】
２０．Ｒ１からＲ５がＣ１〜３アルキルエステルである場合、これが、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される、記載１から１９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５３】
２１．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ２−フェニルである場合、これが、フェニルである、記載１から２０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５４】
２２．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ２−フェニルである場合、これが、ＣＨ２−フェニルである、記載１から２０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５５】
２３．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ２−フェニルである場合、これが、Ｃ２Ｈ５−フェニルである、記載１から２０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５６】
２４．Ｒ１からＲ５が、メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）である場合、ｎ３が、０である、記載１から２３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５７】
２５．Ｒ１からＲ５が、メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール（式中、ｎ３＝０〜１である）である場合、ｎ３が、１である、記載１から２３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５８】
２６．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリールである場合、これが、（ＣＨ２）ｎ３−オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎ３−イソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎ３−チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ３−イソチアゾリル、（ＣＨ２）ｎ３−イミダゾリルおよび（ＣＨ２）ｎ３−ピラゾリルから選択される、記載１から２５のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６５９】
２７．Ｒ１からＲ５が（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリールである場合、これが、−（ＣＨ２）ｎ３−オキサゾリルおよび−（ＣＨ２）ｎ３−ピラゾリルから選択される、記載２６に従う使用のための化合物。
【０６６０】
２８．Ｒ２およびＲ５が、Ｈではなく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、記載１から１１のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６６１】
２９．Ｒ２が、
ハロ、
（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ、
Ｃ１〜３アルキルエステル、および
メチルによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ５ヘテロアリール
から選択される、記載２８に従う使用のための化合物。
【０６６２】
３０．Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、メトキシおよびＣＯ２ＣＨ３から選択される、記載２９に従う使用のための化合物。
【０６６３】
３１．Ｒ２が、それぞれメチルによって置換されていてもよい、
ピラゾール−１−イル、
ピラゾール−３−イル、および
ピラゾール−４イル
から選択される、記載２９に従う使用のための化合物。
【０６６４】
３２．Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシから選択される、記載２８から３０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６６５】
３３．Ｒ５が、エチル、メトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、イソプロポキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３およびＯＣＦ３から選択される、記載３２に従う使用のための化合物。
【０６６６】
３４．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４−フェニル（式中、ｎ４＝０〜２である）であり、フェニルは、
（ａ）１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）フェニル、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６６７】
３５．ｎ４が、０である、請求項３４に従う使用のための化合物。
【０６６８】
３６．ｎ４が、１である、請求項３４に従う使用のための化合物。
【０６６９】
３７．ｎ４が、２である、請求項３４に従う使用のための化合物。
【０６７０】
３８．ＲＹ中のフェニル基が、非置換である、請求項３４から３７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７１】
３９．ＲＹ中のフェニル基が、１つの置換基によって置換されている、請求項３４から３７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７２】
４０．ＲＹ中のフェニル基が、２つの置換基によって置換されている、請求項３４から３７のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７３】
４１．ＲＹが、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている場合、Ｃ１〜４アルキルが、フルオロによって置換されていない、請求項３４から３７および３９から４０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７４】
４２．ＲＹが、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキルによって置換されている場合、Ｃ１〜４アルキルが、ペルフルオロ化されている、請求項３４から３７および３９から４０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７５】
４３．ＲＹ中のフェニル基が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシによって置換されている場合、Ｃ１〜４アルキルオキシが、フルオロによって置換されていない、請求項３４から３７および３９から４２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７６】
４４．ＲＹ中のフェニル基が、１つまたは複数のフルオロ基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシによって置換されている場合、Ｃ１〜４アルキルオキシが、ペルフルオロ化されている、請求項３４から３７および３９から４２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７７】
４５．ＲＹ中のフェニル基が、ハロによって置換されている場合、ハロ基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される、請求項３４から３７および３９から４４のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６７８】
４６．ハロ基が、Ｆである、請求項４５に従う使用のための化合物。
【０６７９】
４７．ハロ基が、Ｃｌである、請求項４５に従う使用のための化合物。
【０６８０】
４８．ハロ基が、Ｂｒである、請求項４５に従う使用のための化合物。
【０６８１】
４９．ハロ基が、Ｉである、請求項４５に従う使用のための化合物。
【０６８２】
５０．ＲＹ中のフェニル基が、シアノによって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から４９のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８３】
５１．ＲＹ中のフェニル基が、ニトロによって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から５０のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８４】
５２．ＲＹ中のフェニル基が、アミドによって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から５１のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８５】
５３．ＲＹ中のフェニル基が、フェニルによって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から５２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８６】
５４．ＲＹ中のフェニル基が、−（ＣＨ２）ｎ５−（ｎ５は、３である）によって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から５３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８７】
５５．ＲＹ中のフェニル基が、−（ＣＨ２）ｎ５−（ｎ５は、４である）によって置換されている場合の、請求項３４から３７および３９から５３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８８】
５６．ＲＹが、ピリジルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６８９】
５７．ＲＹが、Ｃ３〜４アルキルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６９０】
５８．ＲＹが、プロピルである、記載５７に従う使用のための化合物。
【０６９１】
５９．ＲＹが、ブチルである、記載５７に従う使用のための化合物。
【０６９２】
６０．ＲＹが、−（ＣＨ２）ｎ６−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ６＝０〜２である）である、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６９３】
６１．ＲＹが、シクロプロピルである、記載６０に従う使用のための化合物。
【０６９４】
６２．ＲＹが、シクロブチルである、記載６０に従う使用のための化合物。
【０６９５】
６３．ＲＹが、シクロペンチルである、記載６０に従う使用のための化合物。
【０６９６】
６４．ＲＹが、シクロヘキシルである、記載６０に従う使用のための化合物。
【０６９７】
６５．ＲＹが、Ｃ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよい、Ｃ６ヘテロシクリルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０６９８】
６６．ＲＹが、テトラヒドロピラン−４−イルである、記載６５に従う使用のための化合物。
【０６９９】
６７．ＲＹが、４−ピペリジルである、記載６５に従う使用のための化合物。
【０７００】
６８．ＲＹが、ＮＨＲＹＮ（式中、ＲＹＮは、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される）である、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０１】
６９．ＲＹが、−ＮＨ−フェニルである、記載６８に従う使用のための化合物。
【０７０２】
７０．ＲＹが、−ＮＨ−シクロヘキシルである、記載６８に従う使用のための化合物。
【０７０３】
７１．ＲＹが、２，６−ジメトキシフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０４】
７２．ＲＹが、２，６−ジメトキシまたは４−フェニルフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０５】
７３．ＲＹが、２−メトキシフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０６】
７４．ＲＹが、２−メトキシまたは５−エチルフェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０７】
７５．ＲＹが、ＣＨ２フェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０８】
７６．ＲＹが、ＣＨ２ＣＨ２フェニルである、記載１から３３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７０９】
７７．Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＣおよびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない
ことを条件とする、記載１に従う使用のための化合物。
【０７１０】
７８．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない
ことを条件とする、記載１に従う使用のための化合物。
【０７１１】
７９．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がメチルまたはクロロである場合、
ＲＹは、３−クロロフェニルでも３−メチルフェニルでもない
ことを条件とする、記載１に従う使用のための化合物。
【０７１２】
８０．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
ＲＹは、フェニルではない
ことを条件とする、記載１に従う使用のための化合物。
【０７１３】
８１．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＮかつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニルのいずれでもない
ことを条件とする、記載１に従う使用のための化合物。
【０７１４】
８２．記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０７１５】
８３．がんの処置の方法であって、処置を必要とする患者に、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物、または記載８２に従う医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０７１６】
８４．化合物が、放射線療法および／または化学療法と同時にまたは順次に投与される、記載８３に従う方法。
【０７１７】
８５．がんを処置するための医薬の製造における、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物の使用。
【０７１８】
８６．がんの処置において使用するための、記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物または記載８２に従う医薬組成物。
【０７１９】
８７．処置が、放射線療法および／または化学療法との同時または順次投与のためのものである、記載８６に従う化合物または医薬組成物。
【０７２０】
８８．記載１から８１のいずれか１つで定義されている通りの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【０７２１】
８９．Ｒ１からＲ５の少なくとも１つが、Ｈではない、記載８８に従う化合物。
【０７２２】
９０．Ｒ２およびＲ５が、Ｈではない、記載８８または記載８９のいずれかに従う化合物。
【０７２３】
９１．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４−フェニルではなく、フェニルは、Ｃｌ、ＦまたはＮＯ２である単一の基によって置換されている、記載８８から９０のいずれか１つに従う化合物。
【０７２４】
９２．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４−フェニルではなく、フェニルは、ＮＯ２によって置換されている、記載８８から９１のいずれか１つに従う化合物。
【０７２５】
９３．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＨまたはメチルである場合、
ＲＹは、フェニルでも４−メチルフェニルでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７２６】
９４．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニルでも４−ニトロフェニルでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７２７】
９５．Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＣおよびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７２８】
９６．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、４−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７２９】
９７．Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がメチルまたはクロロである場合、
ＲＹは、３−クロロフェニルでも３−メチルフェニルでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７３０】
９８．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＲ３かつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨであり、Ｒ３がＣＦ３である場合、
ＲＹは、フェニルではない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７３１】
９９．Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＮかつＸ４＝ＣＲ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮがＨである場合、
ＲＹは、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニルのいずれでもない
ことを条件とする、記載８８に従う化合物。
【０７３２】
１００．
（ｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｉｉ）Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝Ｏ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｉｉ）Ｘ０＝Ｓ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、または
（ｉｖ）Ｘ０＝Ｎ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｏ、または
（ｖ）Ｘ０＝Ｏ、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ
のいずれかであり、
ＲＣは、Ｈ、ＣＯ２ＭｅまたはＣｌであり、
ＲＮが、ＨまたはＭｅであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１からＲ５が、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、
（ｖ）（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル（式中、ｎ０＝０または１である）、
（ｖｉ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシ（式中、ｎ１＝０または１である）、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜３アルキルエステル、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎ２−Ｐｈ（式中、ｎ２＝０〜２である）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ５ヘテロアリール
から独立して選択され、
ＲＹが、
（ｉ）（ＣＨ２）ｎ４Ｐｈ（式中、ｎ４＝０〜２である）、Ｐｈは、
（ａ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、
（ｉｉ）ピリジル、
（ｉｉｉ）Ｃ３〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ３〜６シクロアルキル
から選択される、記載１に従う使用のための化合物。
【０７３３】
１０１．Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＮかつＸ２＝Ｏであるか、または
Ｘ０＝ＣＲＣ、Ｘ１＝ＯかつＸ２＝Ｎであり、ＲＣが、Ｈである、記載１００に従う使用のための化合物。
【０７３４】
１０２．ＲＮが、Ｈである、記載１００または記載１０１のいずれかに従う使用のための化合物。
【０７３５】
１０３．Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｘ４が、ＣＲ４である、記載１００から１０２のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７３６】
１０４．Ｒ２およびＲ５が、Ｈではなく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、記載１００から１０３のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７３７】
１０５．Ｒ２が、ハロ、（ＣＨ２）ｎ０−Ｃ３〜６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アルキルエステルから選択される、記載１０４に従う使用のための化合物。
【０７３８】
１０６．Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、ＯＭｅおよびＣＯ２Ｍｅから選択される、記載１０５に従う使用のための化合物。
【０７３９】
１０７．Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ１〜３アルコキシから選択される、記載１０４から１０６のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４０】
１０８．Ｒ５が、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−ＥｔおよびＯＣＦ３から選択される、記載１０７に従う使用のための化合物。
【０７４１】
１０９．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４Ｐｈ（式中、ｎ４＝０〜２である）であり、Ｐｈは、
（ａ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）１つまたは複数のＦによって置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）シアノ、ニトロもしくはアミド、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）−（ＣＨ２）ｎ５−（式中、ｎ５は、３または４である）
によって置換されていてもよい、記載１００から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４２】
１１０．ＲＹ中のＰｈ基が、非置換である、記載１０９に従う使用のための化合物。
【０７４３】
１１１．ＲＹ中のＰｈ基が、単一の置換基を有する、記載１０９に従う使用のための化合物。
【０７４４】
１１２．ＲＹ中のＰｈ基が、２つの置換基を有する、記載１０９に従う使用のための化合物。
【０７４５】
１１３．ＲＹが、ピリジルである、記載１００から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４６】
１１４．ＲＹが、Ｃ３〜４アルキルである、記載１００から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４７】
１１５．ＲＹが、Ｃ３〜６シクロアルキルである、記載１００から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４８】
１１６．ＲＹが、
ａ）２，６−ジメトキシフェニル、
ｂ）２，６−ジメトキシ、４−フェニルフェニル、
ｃ）２−メトキシフェニル、
ｄ）２−メトキシ、５−エチルフェニル、
ｅ）ＣＨ２Ｐｈ、および
ｆ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
から選択される、記載１００から１０８のいずれか１つに従う使用のための化合物。
【０７４９】
１１７．記載１００から１１６のいずれか１つで定義されている通りの化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０７５０】
１１８．がんの処置において使用するための、記載１００から１１６のいずれか１つで定義されている通りの化合物または記載１１７に従う医薬組成物。
【０７５１】
１１９．処置が、放射線療法および／または化学療法との同時または順次投与のためのものである、記載１１８に従う化合物または医薬組成物。
【０７５２】
１２０．記載１００から１１６のいずれか１つで定義されている通りの化合物またはその薬学的な塩。
【０７５３】
１２１．Ｒ１からＲ５の少なくとも１つが、Ｈではない、記載１２０に従う化合物。
【０７５４】
１２２．Ｒ２およびＲ５が、Ｈではない、記載１２０または記載１２１のいずれかに従う化合物。
【０７５５】
１２３．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４Ｐｈではなく、Ｐｈは、Ｃｌ、ＦまたはＮＯ２である単一の基によって置換されている、記載１２０から１２２のいずれか１つに従う化合物。
【０７５６】
１２４．ＲＹが、（ＣＨ２）ｎ４Ｐｈではなく、Ｐｈは、ＮＯ２によって置換されている、記載１２０から１２３のいずれか１つに従う化合物。
【０７５７】
参考文献
AggarwalおよびCalvi,
Nature, 2004, 430, 372-376  doi:10.1038/nature02694
Avvakumovら,
Oncogene, 2007, 26, 5395-5407  doi:10.1038/sj.onc.1210608
Bergeら, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19  doi:10.1002/jps.2600660104
Borrowら, Nat.
Genet., 1996, 14, 33-41  doi:10.1038/ng0996-33
Dekkerら, Drug,
Discov. Today, 2014, 19, 654-660  doi:10.1016/j.drudis.2013.11.012
Doyonら, Mol. Cell.,
2006, 21, 51-64  doi:10.1016/j.molcel.2005.12.007
Dhubanら, Sci.
Immunol., 2017, 2, 9297 doi:10.1126/sciimmunol.aai9297
Duongら, Cancer
Res., 2013, 73, 5556-5568  doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0013
Ghizzoniら, Eur. J.
Med. Chem., 2012, 47, 337-344  doi:10.1016/j.ejmech.2011.11.001
Gilら, J.
Proteomics, 2017, 150, 297-309  doi:10.1016/j.jprot.2016.10.003
Gobert, M.ら, Cancer
Research, 2009, 69, 2000-2009  doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2360
Holbertら, J. Biol.
Chem., 2007, 282, 36603-36613 doi:10.1074/jbc.M705812200
Iizukaら, Mol. Cell.
Biol., 2006, 26, 1098-1108  doi:10.1128/MCB.26.3.1098-1108.2006
Iizukaら, Cancer
Sci., 2013, 104, 1647-1655  doi:10.1111/cas.12303
Jeongら, Blood Res
2016 51(3), 152-154  doi:10.5045/br.2016.51.3.152
Joshiら, Immunity
2015, 43, 579-590 doi:10.1016/j.immuni.2015.08.006
Li, B.ら, PNAS,
2007, 104, 4571-4576  doi:10.1073/pnas.0700298104 
Meleroら, Nature
Reviews Cancer, 2015, 15, 457-472  doi:10.1038/nrc3973
Mersonら, J.
Neurosci., 2006, 26, 11359-11370  doi:10.1523/JNEUROSCI.2247-06.2006
Miller, A.Mら, J.
Immunol., 2006, 177, 7398-7405  doi:10.4049/jimmunol.177.10.7398
Persa, E.ら, Cancer
Letters, 2015 368(2), 252-261  doi:10.1016/j.canlet.2015.03.003
Sheikhら, Blood,
2015, 125(12), 1910-21  doi:10.1182/blood-2014-08-594655
Shiら, Nature
Biotech, 2015, 33, 661-667  doi:10.1038/nbt.3235
Suら, Int. J. Mol.
Sci., 2016, 17, 1-18  doi:10.3390/ijms17101594
Sternら, Crit. Rev.
Oncol. Hematol., 2005, 54, 11-29  doi:10.1016/j.critrevonc.2004.10.011
Thomasら,
Development, 2000, 127, 2537-2548  PMID:10821753
Tao, H.ら, Lung
Cancer, 2012, 75, 95-101  doi:10.1016/j.lungcan.2011.06.002
Turner-Iveyら,
Neoplasia, 2014, 16(8): 644-655 doi:10.1016/j.neo.2014.07.007
Valerioら, Cancer
Research, 2017, 77(7), 1753-62  doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2374
Vizmanosら, Genes
Chromosomes Cancer, 2003, 36(4), 402-405  doi:10.1002/gcc.10174
Vossら, BioEssays,
2009, 31(10), 1050-1061  doi:10.1002/bies.200900051
Wang, L.ら,
EBioMedicine, 2016, 13, 99-112  doi:10.1016/j.ebiom.2016.10.018
Wang, X.ら,
Oncogene, 2017, 36, 3048-3058  doi:10.1038/onc.2016.458
Xiao, Y.ら, Cell
reports, 2014, 7, 1471-1480  doi:10.1016/j.celrep.2014.04.021
Yan, M.ら, Breast
Cancer Research, 2011, 13, R47  doi:10.1186/bcr2869
Zackら, Nature
Genetics 2013 45, 1134-1140 doi:10.1038/ng.2760
Zhangら, Mini. Rev.
Med. Chem., 2017, 17, 1-8 doi:10.2174/1389557516666160923125031
【国際調査報告】
2021528454.tif 000172
2021528454.tif 000173
2021528454.tif 000174
2021528454.tif 000175