(57)【要約】  静脈ステントを使用して、血管の開存性を維持または増進することができる。バルーン拡張可能な複数の別個のステント要素を使用することによって、多要素ステントは、従来の自己拡張型ステントよりも強くなる可能性があるが、その多要素構成に起因して、従来のバルーン拡張可能なステントよりも可撓性が高くなる可能性もある。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成される。ステント要素は、厚いおよび／または幅広い支柱を有することができ、静脈弾性反跳および解剖学的圧迫を克服するように特大のサイズで展開することができる。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈を通る血流を維持または増進するために前記静脈内に配置するためのデバイスであって、
多要素ステントとして前記静脈内に移植されるように構成された複数のバルーン拡張可能な生体吸収性静脈ステント要素を備え、前記ステント要素が、ステント要素が互いに接触しないように離間され、
前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成され、
前記ステント要素が、バルーン血管形成術後に前記静脈に一時的な剛性の径方向の支持を提供するように構成され、
前記ステント要素が、約２５０ミクロン以上の厚さを有し、
前記ステント要素が、約２５０ミクロン以上の幅を有する支柱によって形成されている、デバイス。
【請求項２】
治療薬をさらに含み、前記治療薬が、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防または軽減する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記生体吸収性ポリマー材料が、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ステントの前記径方向の剛性は、その構造ポリマーの結合が切れて前記構造ポリマーが代謝されるにつれて、ゆっくりと弱まり、そのため、前記ステントがゆっくりとより可撓性になり、前記静脈の適応およびリモデリングならびに前記静脈の弾性の回復を引き起こす、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ステント要素が、円形の鍵穴形の角を有するダイヤモンド形のクローズドセルを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
静脈を通る血流を維持または増進するための方法であって、
バルーン拡張可能な多要素静脈ステントを静脈内の標的位置に移植することを含み、前記静脈ステントが、前記ステント要素が互いに接触しないように離間された複数の生体吸収性静脈ステント要素を含み、
前記静脈ステントが、バルーンを使用して、前記標的位置の前記静脈の直径よりも大きい直径に拡張され、
前記ステント要素が、生体吸収性ポリマー材料から形成され、
前記ステント要素が、移植後に前記静脈に一時的な剛性の径方向の支持を提供するように構成され、
前記ステント要素が、約２５０ミクロン以上の厚さを有し、
前記ステント要素が、約２５０ミクロン以上の幅を有する支柱によって形成されている、方法。
【請求項７】
前記静脈ステントが、治療薬をさらに含み、前記治療薬が、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防または軽減する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記生体吸収性ポリマー材料が、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ステントの前記径方向の剛性が、その構造ポリマーの結合が切れて前記構造ポリマーが代謝されるにつれて、ゆっくりと弱まり、そのため、前記ステントがゆっくりとより可撓性になり、前記静脈の適応およびリモデリングならびに前記静脈の弾性の回復を引き起こす、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステント要素が、円形の鍵穴形の角を有するダイヤモンド形のクローズドセルを含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年２月２３日に提出された、「ＡＢＳＯＲＢＡＢＬＥ  ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＶＥＮＯＵＳ  ＯＣＣＬＵＳＩＶＥ  ＤＩＳＥＡＳＥ」と題された、米国仮特許出願第６２／６３４６９７号の利益および優先権を主張し、上記の参照出願の完全な開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、概して、医療デバイスの分野に関する。より具体的には、本出願は、静脈の開存性（血流）を維持することを意図した血管内ステントの設計および製造に関する。
【背景技術】
【０００３】
静脈チャネルの障害、圧迫、機能不全、狭窄、および／または血栓症は、人口の大部分に影響を与える無数の病的な人間の疾患につながる。これらの疾患には、下肢静脈瘤および皮膚潰瘍（ＣＶＩ）を伴う下肢の慢性静脈不全、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、血液透析アクセスの動静脈瘻および移植片の静脈流出不全、上大静脈症候群（中心静脈閉塞症）、パジェット・シュレッター症候群（上肢労作性血栓症）、メイ・ターナー症候群（左腸骨静脈圧迫）、ならびにナットクラッカー症候群（左腎静脈圧迫）が含まれる。
【０００４】
慢性静脈不全（ＣＶＩ）：慢性静脈不全（ＣＶＩ）は、下肢からの静脈血液還流障害の現象を説明するために使用される用語である。通常の静脈還流は、周囲の骨格筋の間欠的な収縮によって駆動される一方向弁の複雑な系の使用を通して、重力に逆らって血液を排出する一連の大きく柔軟な相互接続された静脈の開存性および機能性に依存する。弁の主要な機能不全、狭窄、および／または凝固（深部静脈血栓症）によって引き起こされる系の欠陥は、歩行静脈圧を増加させ、症状（圧力、疲労、痛み）、皮下組織へのタンパク性血清の漏出（浮腫）、皮膚の肥厚および黒ずみ（湿疹および脂肪皮膚硬化症）、ならびに末期の明らかな潰瘍につながる。
【０００５】
ＣＶＩは、非常に一般的である。異常な静脈トラブルは、人口の８０％を超え、明らかに拡張した静脈および静脈瘤が、１０〜３５％で見られる。静脈性高血圧およびＣＶＩへの進行も、非常に一般的であり、活動性または治癒した下肢潰瘍が、成人人口の１〜４％に存在している。ＣＶＩは、唯一の最も一般的な血管疾患である。
【０００６】
ＣＶＩについての治療の中心は、１日を通して悪化する静脈拡張を機械的に制限し、歩行性静脈高血圧症および浮腫を制御する働きをする圧迫靴下である。当然のことながら、これらの窮屈で扱いにくい衣服に対する患者のコンプライアンスは、不十分である。再発は、一般的であり、慢性的な障害および生活の質の大幅かつ一貫した減少をもたらす。
【０００７】
表在性静脈アブレーション（レーザー療法）は、伏在性および／または穿孔性の弁膜機能不全の患者に一般的な治療形態である。これは、表在系に限局する静脈瘤を有する患者に特に効果的である（残念ながら、かなり珍しい疾患パターンである）。ＣＶＩ患者の大多数は、深部静脈系の関与を示し、ＤＶＴ後の原発性弁機能不全または静脈炎後症候群のいずれかを伴う。ＣＶＩ患者の深部静脈系の機能の回復には、問題があることが判明している。直接的な弁の修復または置換の数回の試みは、技術的な不十分さおよび手術操作または補綴デバイスの移植後の引き続きの血栓症のリスクに起因して、一貫した成功には至らなかった。
【０００８】
最近、難治性ＣＶＩを有する多くの患者が、これまで認識されていなかった静脈流出に対する慢性閉塞を起こした可能性があると理論付けられている。高度な静脈撮像の出現により、より正確で非侵襲的な形態学的評価が可能になり、利用される基準に応じて、一部または多くの患者に、解剖学的または生理学的のいずれかの静脈閉塞があることが見出される場合がある。そのような潜在的な静脈狭窄は、多くの場合、静脈ステント留置により効果的に治療することができ、好ましい結果を伴う大規模なシリーズが報告されている。今日まで、この目的のために利用可能な唯一のデバイスは、動脈の血管内治療用に開発された大型の金属ステントであり、最も一般的なのは、ニチノール、ステンレス鋼、またはエルジロイ製の自己拡張型ステントである。静脈系において保険適応外で使用されている動脈ステントは、一般的に不十分な機械的寸法（動脈系でのみ設計および試験されている）、再狭窄および血栓症のリスクが高く開存性が低い、静脈環境における未知の長期疲労抵抗、慢性的な機械的圧迫に耐える能力が不十分、穿孔のリスク、ならびに最も重要なことには、右心房への近位への移動に対する不穏な傾向を含むいくつかの理由のために問題がある。
【０００９】
静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）：静脈血栓塞栓症は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症（ＰＥ）の臨床症候群に適用されるすべてを包含する用語である。ＤＶＴは、血流の停滞、血液凝固亢進、および／または構造的血管障害の病態生理学的三徴のうちの１つ以上が、骨盤および大腿の深部静脈に血栓を形成するときに発生する。一部の血栓は、理由は不明であるが、深部静脈から抜け出し、全身静脈系を通過して肺動脈に留まり、即時死亡のリスクが高い状態である肺塞栓症（ＰＥ）を引き起こす。
【００１０】
静脈血栓症は、至る所に見られる問題であり、毎年開発途上国の３千万〜６千万人が罹患している。男性の場合、静脈血栓塞栓性事象（ＶＴＥ）に罹患する累積確率は、８０歳までに１０．７％であると推定されている。下肢の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）は、脳卒中、選択的人工股関節置換、複数の外傷、人工膝関節全置換、および股関節骨折の約４０〜５０％、ならびに心筋梗塞、前立腺切除、脊髄損傷、および脳神経外科手術の２０〜３０％を複雑にする。ＤＶＴから発生する肺塞栓症（ＰＥ）は、米国で毎年最大２００，０００人の死亡の原因となっており、依然として院内死亡の最も一般的な予防可能な原因である。ＰＥは、乳癌よりも年間の死亡率が高く、出産時に最も頻繁な死亡原因となっている。
【００１１】
抗凝固療法による医学的治療は、依然としてＶＴＥ患者の治療の中心である。抗凝固療法は、症候性ＰＥの発生率を低下させるのに非常に効果的であり、適切に投与された患者の発症は、わずか１〜２％である。ヘパリンを投与されている患者において進行中の無症状血栓症の発生率が２０％にも到達する可能性があることを示唆するいくつかの報告もあるが、抗凝固療法は、新しい静脈セグメントの有意な血栓の拡大および／または症候性血栓症を予防すると一般的に考えられている。また、医学的治療だけでも、閉塞性血栓が無期限にその場に留まり、静脈炎後症候群によるＣＶＩの長期リスクが付随する。何らかの形態のＣＶＩは、腸骨大腿ＤＶＴ後の患者の５０〜８０％で発生し、症状は、最大３０％において重度になるであろう。静脈性潰瘍の全患者の約４０％は、血栓症の病歴を有し、最大７０％が、過去に潰瘍を有した。
【００１２】
急性ＤＶＴに最も広く適用されている一次療法は、血栓溶解である。歴史的には、ＤＶＴに対する化学的血栓溶解は、動脈適用より前から存在した。初期の臨床試験では、線維素溶解の促進、静脈機能の改善、症状の緩和、ＰＴＳの発生率の低減において、ストレプトキナーゼが抗凝固療法よりも優れていることが見出された。
【００１３】
血栓溶解剤の効率的な血栓指向送達の必要性およびカテーテルベースのテクノロジーの急速な進化により、ＤＶＴの戦略としてカテーテル血栓溶解療法（ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）（ＣＤＴ）が開発された。ＣＤＴは、血栓へのワイヤアクセスを経皮的に取得し、その長さ全体にわたって多穴カテーテルを位置付けて、血栓溶解剤をゆっくりと注入することによって行われる。単純なＤＶＴにおけるＣＤＴの役割は、依然としてこの分野での主要な議論であるが、結果はおおむね良好である。ＣＤＴが成功すると、血栓が溶解し、静脈の開存性が回復し、弁機能が回復する。これは、血栓溶解が、血管内再疎通により治療され得る、問題のある閉塞性静脈病変を明らかにする場合に最もよく機能する。残念ながら、この用途のために利用可能なステントは、動脈の血管内治療用に開発された大型の金属ステントのみである。平均余命が長い患者における静脈開存性を維持するための効果的な戦略の欠如は、重要な満たされていない臨床的必要性を表している。
【００１４】
血液透析アクセス瘻および移植片の静脈流出障害：腎臓の濾過能力は、人の生活に不可欠であり、それがなければ、約１週間で確実に死亡する。腎不全は、最初の血液透析機械、つまり尿素または他の毒素を排出するように設計されたセロハン袋に患者の血液を通すことによって一時的に腎臓の機能を引き継ぐことができる濾過装置が登場するまで、一様に致命的であった。
【００１５】
今日、血液透析は、至る所に見られる。米国だけでも、７０万人を超える患者が透析を受けており、年間総支出は３００億ドルを超える（ＣＭＳ予算全体の５％を超える）。世界的には、１５０万人以上が、生存するために透析を必要としていると推定されている。
【００１６】
血液透析を受けている患者の約７０％は、末梢動静脈瘻（ＡＶＦ）または動静脈移植片（ＡＶＧ）を介して血管系へのアクセスを維持している。これらの血管再建手術は、経皮的に繰り返しアクセスすることができる高血流導管を作成し、患者の血液が濾過されるべき透析機を通って迅速に流れることを可能にする。残念ながら、これらの血管デバイスは、維持するのが非常に難しいことが判明している。ＡＶＦの約６０％のみが機能性において成熟し７１、ＡＶＦの約５０％およびＡＶＧの３０％のみが、少なくとも６か月間、主要な開存性を維持するであろう。静脈流出狭窄、明らかな血栓症、偽動脈瘤、感染症、および動脈盗血を含む合併症は、一般的であり、平均して、患者は、アクセスデバイスを通して確実に血液を流し続けるために、２年ごとに少なくとも１つの手順を必要とするであろう。
【００１７】
血液透析アクセス瘻および移植片の失敗の最も一般的な原因は、静脈流出狭窄である。流出狭窄は、脆弱な全身静脈が最大１０００倍の血流の大幅な増加にさらされるときに発生し、予測できない一貫性のない速度パターンを生成し、境界壁の障害、せん断応力異常、炎症、低酸素症、内膜過形成、および線維症を引き起こす。修復療法の中心は、バルーン血管形成術または金属ステント留置のいずれかによる経皮的介入であり、残念ながら、どちらも疾患の病理学にはあまり適していない。バルーン血管形成術は、至る所に見られるが、手順の直後に線維化した静脈が元の直径に反跳するため、持続的な開存性をもたらすことはまれである。１つの研究では、透析アクセス瘻／移植片の静脈流出狭窄のバルーン血管形成術の１年間の主要な開存率は、１４％と不良であった。反跳を克服し、より広い流路を提供し、血管形成術の結果を改善するために、金属ステントが頻繁に移植される。しかしながら、動脈適応症のために設計された血管内金属ステントは、一般的に不十分な直径、不十分な径方向強度、内膜過形成および再狭窄の傾向、上肢の運動の領域における機能不良、ならびにこの目的を意図していない金属デバイスを通した経皮的アクセスの阻止を考慮すると、保険適応外の静脈用途において問題がある。使用可能なアクセスの維持が持続されるのはまれであり、臨床研究では、すべての経皮的介入の半数未満が、１年を超える間、導管に機能性を戻すと示唆されている。
【００１８】
理論的には、高い径方向強度を有する薬物溶出生体吸収性ステントは、透析アクセス移植片の失敗の治療のために魅力的な選択肢である。それらは、潜在的に、流れを回復し、静脈の反跳に抵抗し、再狭窄を緩和し、長期にわたる開存性を可能にし、最も重要なことには、経時的に軟化して、静脈の動きを維持し、継続的な透析のために必要な反復的な経皮的アクセスを容易にすることができる堅い足場を提供する可能性がある。
【００１９】
上大静脈症候群（中心静脈閉塞症）：上大静脈および／または腕頭静脈を通した静脈還流の閉塞は、顔面、首、および腕の浮腫、呼吸困難、咳、ならびに皮下静脈の拡張を引き起こす、重篤で病的な臨床症状である。米国では毎年約１５，０００件の症例が発生している。最も一般的な原因は、悪性腫瘍であり、最も注目すべきは気管支原性癌であるが、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ腫、白血病も原因である。慢性留置静脈デバイスの合併症として最も頻繁に発生する良性ＳＶＣ症候群も、かなり一般的である。この症候群は、非常に病的で治療が困難であり、診断後の平均寿命は、２年未満である。
【００２０】
抗凝固療法が十分な緩和をもたらすことはめったになく、外科的静脈再建は侵襲的かつ危険であるため、血管内介入が最適な治療として浮上している。残念ながら、人間の大きな中心静脈を治療するために利用可能な血管内デバイスは、ほとんどなく、この目的のために承認されているものはない。バルーン血管形成術が最も一般的に採用されている技術であるが、過剰拡張による静脈破裂が報告されており、長期的な結果はむらがある。大きな自己拡張型ステントは、開存性を伸ばすために頻繁に移植されるが、長さが短く、短縮率が高くなる傾向があり、一般的に直径が不十分で、外部圧迫に対する耐性が低いため、最適な結果を達成するのは困難である。
【００２１】
中心静脈閉塞症およびＳＶＣ症候群の治療は、高い径方向の力でバルーン拡張可能な生体吸収性足場が利用可能になると、大幅に強化される可能性がある。十分に強力なデバイスのバルーン拡張可能な展開は、正確で永続的な配置を保証し、その吸収性の性質は、静脈内皮の本質的に血栓抵抗性の特性を維持するであろう。
【００２２】
パジェット・シュレッター症候群（上肢労作性血栓症）：腋窩鎖骨下静脈血栓症まで進行する静脈胸郭出口症候群は、パジェット・シュレッター症候群、「労作性血栓症」、または単に「上肢深部静脈血栓症」と様々に呼ばれることもある。その病態生理学は、腋窩鎖骨下静脈が肋鎖関節接合部で胸部に入るときの腋窩鎖骨下静脈の圧迫に関連している。これは、比較的珍しい疾患であり、米国では年間約３，０００〜６，０００件の症例しか発生していない。しかしながら、若くて活動的な成人における発生を考慮すると、この状態は、重大な罹患率と関連している。罹患した患者は、典型的には、激しい運動の病歴をしばしば伴う、青く腫れた重い四肢を呈する。
【００２３】
パジェット・シュレッター症候群の最適な治療は、かなりの論争の的となってきた。現在の時代では、最適な治療は、化学機械的血栓溶解と、その後の抗凝固療法と、回復のある間隔の後の、斜角筋切除術および最初の肋骨切除を介した外科的胸郭出口の解放と、からなる。問題の鎖骨下静脈狭窄の最適な治療は、依然として不明である。静脈はステント留置により安全かつ容易に治療することができるが、多くの臨床医は、若い患者の外因的に圧迫された血管に永久金属デバイスを配置することに消極的である。信頼性が高く、バルーン拡張可能な吸収性ステントが利用可能になれば、この懸念に対処することができ、デバイスがゆっくりと吸収されるので、患部の静脈を一時的に支持することができる。
【００２４】
メイ・ターナー症候群（左腸骨静脈圧迫）：上述のように、深部静脈血栓症は、血流の停滞、血液凝固亢進、および／または構造的血管障害の病態生理学的三徴のうちの１つ以上が、大きな深部静脈における血栓の形成を誘発する。左脚のＤＶＴを呈する多くの患者が、症候群の素因となる特定可能な解剖学的変異を持っていることがますます認識されている。正常な状態では、左総腸骨静脈は、下大静脈の合流部に合流するときに、右総腸骨動脈よりも下を通過する。一部の患者では、右総腸骨動脈と脊椎との間の空間が異常に狭く、左に流れる左腸骨静脈の圧迫の「ピンチポイント」を提供する。健康な人の最大２５％で、右総腸骨動脈と脊椎との間の左腸骨静脈圧迫がある程度見られるが、軽度の静脈異常、骨隆起、脊柱側弯症、および／または凝固亢進を有する人は、特にＤＶＴを起こしやすい傾向がある。有病率の推定は困難であったが、メイ・ターナー症候群が左下肢ＤＶＴ患者の１８〜４９％の原因である可能性があると一部報告されている。
【００２５】
メイ・ターナー症候群により左側ＤＶＴを呈する患者は、急性ＤＶＴ患者と一般的に同じ兆候および症状を示す。しかしながら、多くの患者は、血栓症の前に、浮腫、骨盤や太腿の痛み、静脈の跛行、および静脈瘤を引き起こす左腸骨静脈の慢性的な圧迫を呈する。これらの患者における圧迫を機械的に治療すると、症状が大幅に軽減し、ならびにＤＶＴの発症を予防することができる。第一選択の治療は、左腸骨バルーン血管形成術およびそれに続く自己拡張型ステント留置による血管内治療である。しかしながら、後腹膜出血を伴う静脈破裂、左腸骨デバイスを所定の位置に保持するために正常な対側の右腸骨静脈または大静脈にステント留置する必要性、デバイスの移動、脊椎および骨盤への圧力による術後の痛み、ステント移動の遅延、狭窄および／または血栓症の再発、ならびに静脈炎後症候群を含む、合併症が頻繁に起こる。重要なことに、プラークを含んだ非圧迫動脈を対象とした血管内デバイスが、比較的若い患者の脊椎に対する数十年にわたる動的圧迫に耐えることができるかどうかは不明である。
【００２６】
理論的には、メイ・ターナー症候群の外因性静脈圧迫は、径方向の強度が高いバルーン拡張可能な生体吸収性ステントを使用して効果的に治療することができる。デバイスは、ゆっくりと軟化して溶解するにつれて、右総腸骨動脈と脊椎との間の空間に固定され、左総腸骨静脈をリモデリングして開存性を維持するであろう。
【００２７】
ナットクラッカー症候群（左腎静脈圧迫）：骨盤静脈鬱血症候群（ＰＶＣＳ）は、慢性骨盤痛および骨盤静脈瘤の組み合わせである。ＰＣＶＳ、骨盤鬱血症候群、骨盤静脈機能不全、および骨盤静脈瘤として様々に知られている。その最初の臨床記載は１９世紀半ばに登場したが、ＰＶＣＳは、物議を醸し、今日まで理解が不十分である。ＰＣＶＳに関する意見は、懐疑論者および否定論者から、この症候群が出産可能年齢のすべての女性の１０％に影響を及ぼし、慢性骨盤痛の婦人科照会の主要なセグメントの原因であり得ると信じている信者まで、様々である。
【００２８】
男性も影響を受ける可能性があるが、それは、最も一般的には受胎可能な女性において発生する。痛みは一般的に鈍く、ズキズキする、痛みを伴う、および／または体が重いなどと様々に記載されており、通常、６か月以上存在する。典型的には、骨盤および鼠径部の奥深くに位置し、多くの場合、左側にやや偏っている。腹部内臓求心性神経線維によって発生する局在のはっきりしない痛みとは異なり、ＰＶＣＳ患者は、多くの場合、静脈拡張から生じるかなり特定の領域の不快感を指すことができる。外陰部、大腿上部、左側腹部、および／または下腹部四半部の関連する痛みも、一般的である。
【００２９】
ＰＣＶＳの症状は、骨盤静脈の流れを妨害することによって発生する。３つの特定の異常なフローパターンが特定されている：上腸間膜動脈と大動脈との間の左腎静脈の圧迫（ナットクラッカー症候群）、右総腸骨動脈と脊椎との間の左総腸骨静脈の圧迫（メイ・ターナー症候群）、および卵巣静脈の一次性心臓弁膜逆流（一次性性腺静脈逆流）。メイ・ターナー症候群は、上記に考察されており、卵巣静脈の一次性逆流は、ステント留置の影響を受けにくいため、これ以上考察しない。
【００３０】
述べたように、ナットクラッカー症候群は、上腸間膜動脈と大動脈との間の左腎静脈の圧迫から生じる。左腎静脈の圧力が上昇すると、左卵巣静脈の小孔が拡張し、脆弱な弁（存在する場合）が機能不全に陥る。腎臓から排出された血液は、左卵巣静脈を下って蔓状静脈叢に逆流するであろう。そこから、子宮の子宮外膜および子宮筋静脈に移動し、次に、子宮または内腸骨静脈を介して心臓に戻る。正中線を横切る流れは、常に病的である。診断は、超音波、コンピュータ断層撮影、および／または磁気共鳴静脈造影法によって示唆され、その後、超腸間膜動脈の下の左腎静脈の圧迫、１０ｍｍを超える卵巣静脈径、子宮静脈充血、卵巣動脈神経叢の鬱血、正中線を横切る骨盤静脈の充満、および／または外陰膣大腿静脈瘤の充満を実証する造影静脈造影法によって確認され得る。
【００３１】
症候性ナットクラッカー症候群に最適な治療は、圧迫され閉塞した左腎静脈の血管内再疎通である。いくつかの一連の好ましい結果が、報告されている。Ｃｈｅｎらによると、左腎静脈に直接ステント留置すると、影響を受けた患者の９０％超で症状が消散または改善する。７  ただし、手順後の血流の増加により、静脈拡張を刺激し、ステントの抜けおよび移動を引き起こす場合があるため、デバイスを適切にサイズ決めする慎重さが必要である。さらに、この症候群は、典型的には、若い女性に発生するため、この動的な解剖学的位置における金属ステントの耐久性は、疑問視されている。バルーン拡張可能な剛性の再吸収性足場の移植は、この臨床用途に理想的なデバイス設計を表している。
【００３２】
静脈系における血管内金属ステントの制限：述べたように、いくつかの種類の金属ステントが、人間の動脈への移植のために開発されてきた。広く適用された最初のステント型は、ステンレス鋼製のオープンメッシュチューブとして設計されたバルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）であった。血管形成術用バルーンに圧着すると、それは、動脈ツリーを通って同軸に前進し、バルーンを膨張させることによってプラーク内に展開され得る。現代では、バルーン拡張可能なステントは、経皮冠動脈介入（ＰＣＩ）の略すべての事例、およびすべての末梢介入手順の約半分において展開されている。
【００３３】
１９６９年には、血管内ステントは剛性よりも可撓性であるべきであることが理論化されていた。航空宇宙用途向けに最初に開発されたニチノールと呼ばれるニッケルチタン製の等原子合金は、展性のある血管の足場に理想的な機械的特性を示すと考えられていた。そのような特性の１つは、超弾性、すなわち大幅な変形後に金属が元の形状に戻る能力であった。これにより、人体内で運動している動脈内の可撓性が保証された。他の特性は、形状記憶、すなわち、ある温度でアニーリングし、低温で実質的に変形し、次に、再加熱すると元の形状に戻る合金の能力であった。これにより、ニチノールステントを低温で圧縮して送達システムに入れ、次に、移植時に温かい哺乳類環境内で解放して拡張することができる。
【００３４】
臨床使用が承認された最初の自己拡張型ニチノールステントは、ニチノールの単純なコイル状ワイヤであった。これは、１９９２年にアメリカ市場に導入された。レーザーカットの管状ニチノールステントの開発が可能になった直後に、ニチノールのシームレスチューブが利用可能になった。
【００３５】
バルーン拡張可能なステントも自己拡張型ステントも静脈用途のために開発されたものではなかったが、静脈バルーン血管形成術の補助として保険適用外で頻繁に利用されている。残念ながら、動脈用に設計されたステントは、静脈内に移植したときに性能が低下することが多い。動脈とは対照的に、静脈は、流れの方向にサイズが大きくなるため（「逆テーパー」）、激しい静脈流がステントを外し、右心房、右心室、または肺動脈に移動する傾向がある。静脈は、呼吸に伴う深部の直径変化を示し、サイズが小さすぎるステントは、容易に移動する。手順の直後に線維性静脈が元の直径に反跳するため、静脈ステント留置が持続的な開存性をもたらすことはほとんどない。利用可能なステントの直径および長さは、静脈にはほとんど適しておらず、径方向の強度が不十分であり、内膜過形成および再狭窄の傾向を有し、圧迫および／または体動の領域では機能が不十分である。最後に、静脈ステントを必要とする患者は、多くの場合、年齢が若く、彼らの留置金属デバイスは、何十年もそれらの形状および機能を維持する必要があるであろう。動脈用に設計された金属ステントは、一般に、高齢者に移植されるため、それらの長期疲労特性は不明であり、疑わしいものである。
【００３６】
吸収性血管内足場：永久金属インプラントに関連する無数の問題に対処するために、展開後にゆっくりと溶解するステントが、長い間想像されてきた。いわゆる「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）は、（１）金属インプラントの永続性のない効果的な足場、（２）再狭窄の減少および長期開存性の強化につながる炎症および慢性異物反応の減衰、（３）適応血管リモデリングの支援、（４）生理的血管作用機能の回復、および（５）経過観察中の撮像および監視の促進を含む、いくつかの重要な生物学的および生理学的利点を潜在的に提供する。
【００３７】
元の生体吸収性デバイスは、「腸線」外科用縫合糸であり、数千年前の歴史的記録において最初に明らかになった。腸線縫合糸は、乾燥したヒツジ、ヤギ、またはウシの腸に由来するが、「キット」と呼ばれることもある楽器の弦としても使用されたため、「腸線」という名前が付けられている。腸線縫合糸は、酵素的に分解され、生体内で再吸収されるため、生体吸収性として分類され得る。より現代的な生体吸収性外科用縫合糸は、合成である。他の最近開発された生体吸収性医療デバイスには、外傷性障害の治療のための生体吸収性ネジおよび骨折プレート、組織工学および再生医療の基礎として機能する留置足場、腫瘍治療のための化学療法負荷ポリマー、術後の腹膜癒着の予防のための不活性合成ラップ、上気道および耳管のステント留置用の生体吸収性足場、ならびに生体吸収性血管内足場（ステント）が含まれる。残念ながら、最近のより長期の結果により、第１世代の吸収性冠動脈ステントの安全性および有効性に関する疑問が生じている。
【００３８】
したがって、静脈を最大限に拡張して足場にするために、移植時に剛性であるが、剛性がゆっくりと低下して血管が元の健康で可撓性の状態に戻ることを可能にする、血管系において使用するためのステントがあると有利であろう。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、以下に記載する実施形態によって満たされるであろう。
【発明の概要】
【００３９】
本明細書の実施形態は、静脈を通る血流を維持または増進するために静脈内に配置するためのデバイスを記載する。デバイスは、多要素ステントとして静脈内に移植されるように構成された複数のバルーン拡張可能な生体吸収性静脈ステント要素を備え得る。ステント要素は、ステント要素が互いに接触しないように離間され得る。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成される。ステント要素は、バルーン血管形成術後に静脈に一時的な剛性の径方向の支持を提供するように構成され得る。ステント要素は、約２５０ミクロン以上の厚さを有し得る。ステント要素は、約２５０ミクロン以上の幅を有する支柱によって形成され得る。一実施形態では、ステント要素は、円形の鍵穴形の角を有するダイヤモンド形のクローズドセルを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、半結晶性ポリラクチド、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、サリチレート系ポリマー、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはそれらの組み合わせを含む材料から形成され得る。
【００４１】
一実施形態では、ステントは、治療薬を含む。治療薬は、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、または血栓症を予防または軽減し得る。
【００４２】
一実施形態では、ステントの径方向の剛性は、その構造ポリマーの結合が切れて構造ポリマーが代謝されるにつれて、ゆっくりと弱まり、そのため、ステントは、ゆっくりとより可撓性になり、静脈の適応およびリモデリングならびに静脈の弾性の回復を引き起こす。
【００４３】
一実施形態では、静脈を通る血流を維持または増進するための方法は、バルーン拡張可能な多要素静脈ステントを静脈内の標的部位に移植することを含む。静脈ステントは、ステント要素が互いに接触しないように離間された複数の生体吸収性静脈ステント要素を含む。静脈ステントは、バルーンを使用して、標的位置の静脈の直径よりも大きい直径に拡張される。ステント要素は、生体吸収性ポリマー材料から形成され得る。ステント要素は、移植後に静脈に一時的な剛性の径方向の支持を提供するように構成され得る。ステント要素は、約２５０ミクロン以上の厚さを有し得る。ステント要素は、約２５０ミクロン以上の幅を有する支柱によって形成され得る。
【００４４】
本開示のこのおよび他の態様は、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
本発明の実施形態は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から、添付の図面と併せて解釈すると、より容易に明らかになる他の利点および特徴を有する。
【００４６】
【図１Ａ】多要素ステントの一実施形態を例示している。
【図１Ｂ】図１Ａのステント要素の拡大図である。
【図２Ａ】バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を図示している。
【図２Ｂ】バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を図示している。
【図２Ｃ】バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を図示している。
【図３Ａ】ステントパターンの要素を二次元的に図示したものである。
【図３Ｂ】図３Ａのセルの拡大図を示す。
【図３Ｃ】図３Ａのステント要素を円筒形で示す。
【図３Ｄ】図３Ａのセルの拡大図を示す。
【図３Ｅ】図３Ａのセルの拡大図を示す。
【図３Ｆ】図３Ａのステント要素を円筒形で示す。
【図４Ａ】角が丸いダイヤモンド形のセルを有するステントパターンの実施形態を示す。
【図４Ｂ】円形の鍵穴形の角を持つダイヤモンド形のセルを有するステントパターンの実施形態を示す。
【図４Ｃ】円形の鍵穴形の角を持つダイヤモンド形のセルを有するステントパターンの実施形態を示す。
【図４Ｄ】円形の鍵穴形の角を持つダイヤモンド形のセルを有するステントパターンの実施形態を示す。
【図５Ａ】ステントパターンの要素を二次元的に図示したものである。
【図５Ｂ】図５Ａのセルの拡大図を示す。
【図５Ｃ】図５Ａのステント要素を円筒形で示す。
【図５Ｄ】図５Ａのステント要素を円筒形で示す。
【図６Ａ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図６Ｂ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図６Ｃ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図６Ｄ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図６Ｅ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図６Ｆ】生体吸収性静脈ステントの有限要素解析を示す。
【図７Ａ】右のブタの腸骨大腿静脈における、セグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。
【図７Ｂ】右のブタの腸骨大腿静脈における、セグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。
【図７Ｃ】右のブタの腸骨大腿静脈における、セグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。
【図７Ｄ】右のブタの腸骨大腿静脈における、セグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。
【図７Ｅ】右のブタの腸骨大腿静脈における、セグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。
【図８】一実施形態による、ステントを作成するために使用されるマイクロステレオリソグラフの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明を特定の実施形態を参照して開示してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い、同等物を置換することができることが当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の教示に対する特定の状況または材料に適応するために、多くの改変を行うことができる。
【００４８】
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、以下の用語は、文脈が明らかに別段指示しない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味をとる。「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」の意味には、複数の参照が含まれる。「中」の意味には、「中」および「上」が含まれる。図面を参照すると、同様の番号は、図全体を通して同様の部分を示す。追加的に、単数形への言及は、別段明記しない限り、または本明細書の開示と矛盾しない限り、複数形への言及を含む。
【００４９】
「例示的」という単語は、本明細書では、「例、事例、または例示としての役割を果たす」ことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として記載されるいかなる実装も、他の実装よりも有利であると必ずしも解釈されるべきではない。
【００５０】
本明細書では、図を参照して様々な実施形態を記載する。図は、縮尺通りに描かれておらず、実施形態の記載を容易にすることのみを意図している。それらは、本発明の網羅的な記載として、または本発明の範囲に対する限定として意図されていない。加えて、例示される実施形態は、示されているすべての態様または利点を有する必要はない。特定の実施形態に関連して記載される態様または利点は、必ずしもその実施形態に限定されず、そのように例示されていなくても、任意の他の実施形態で実施することができる。
【００５１】
典型的な「生体吸収性血管足場」（ＢＶＳ）または吸収性ステントは、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。同様に、典型的な自己拡張型金属ステント（ＳＥＳ）は、２Ｎ／ｃｍ未満の径方向抵抗力を有する。典型的なバルーン拡張可能な金属ステント（ＢＥＳ）は、径方向の抵抗力がはるかに高く、１８Ｎ／ｃｍを超える場合がある。
【００５２】
本明細書の実施形態は、典型的な吸収性または金属の自己拡張型ステント（ＳＥＳ）によって提供されるものよりもはるかに大きく、金属バルーン拡張可能なステント（ＢＥＳ）によって提供されるものに相当する、一時的な剛性の径方向の支持を提供することによって血管の流路（開存性）を維持する、新規の血管内吸収性デバイスの設計を記載する。移植されると、吸収性デバイスは、高度の径方向の力を与えて患部の静脈を開けたままにし、その力は、大径の末梢バルーン拡張可能な金属ステントと略同等である。
【００５３】
径方向の力および長手方向の可撓性の両方を組み合わせるように設計されたほとんどのステントパターンとは対照的に、本明細書に記載のパターンは、径方向の力および剛性を最大化し、長手方向および軸方向の可撓性を排除するように特別に調整されている。
【００５４】
本明細書に記載のデバイスは、多要素血管ステント（または「血管足場」）である。これらのステントは、互いに分離しているが、まとめて多要素ステントと呼ばれることもある、複数の短い剛性の円筒形ステントセグメントまたは要素から構成されている。
【００５５】
概して、本明細書に記載の多要素ステントの各要素は、蛇行性の末梢血管など、それらが配置される血管の応力に耐える所望のレベルの強度を提供するのに十分な剛性があるだろう。同時に、多要素ステントはまた、複数の別個の要素から構成されているため、可撓性であり、湾曲した蛇行性の血管内に配置することができる。
【００５６】
追加的に、バルーン拡張可能なステントは、典型的には、自己拡張型ステントよりも強力であるため、本明細書に記載の多要素ステントは、通常、自己拡張型ではなくバルーン拡張可能であるだろう。ステントの各バルーン拡張可能な要素は、記載される構造および材料に起因して、比較的高い径方向の力（剛性）を有し得る。ステント要素は、鋼製またはコバルトクロム製などの、従来の金属バルーン拡張可能なステントと同様またはそれ以上の大きさの自己拡張型ステントよりも径方向の強度が大幅に高い場合、径方向に剛性があると定義される。
【００５７】
膨張可能なバルーンに連続して装着すると、長い血管に同時に並べて移植することができる。生物の運動中、要素は、独立して移動し、個々の形状および強度を維持しながら、ステントのない介在血管要素が、邪魔されずにねじれ、曲がり、かつ回転することができる。その結果、剛性に維持された流路を有する処理済みの血管が得られ、生物の動きの際にも無制限の可撓性が得られる。
【００５８】
記載される実施形態は、（１）バルーン拡張を介して展開される剛性デバイスは、静脈壁に対する一時的な影響および正確な移植の比較的容易さを考慮した血管内ステントの最適設計を表す、（２）長い剛体デバイスは、骨格の運動で曲がったりねじれたりする静脈に安全に移植することができない、（３）曲がったりねじれたりする長い静脈は、ステントのない介在静脈要素が邪魔されずに動くことを可能にする複数の短いＢＥＳで効果的に治療することができる、（４）ステント要素の長さ、数、および間隔は、標的の静脈の既知の予測可能な曲げ特性によって決定することができる、および（５）静脈は、ほんの一時的だけ足場を必要とし、ステントが遅れて溶解しても、治療の長期的な効果にはほとんど影響しない、という原理を利用している。
【００５９】
曲げ可能な人間の静脈における長い閉塞性の病変の治療のために示されているこのデバイスは、単一の長いバルーン上に等間隔に配置された一連の同一または略同一の剛性要素として形成され得る。
【００６０】
完全に組み立てられたデバイスの一実施形態を図１Ａに示す。単一のバルーンの膨張およびデバイスの展開により、罹患した静脈の長いセグメントを治療しながら、座るか、または歩行するなどの骨格の運動で静脈が曲がるという静脈の重要な能力を維持することができる。多要素ステント１００は、複数のステント要素１０１を含む。個々のバルーン拡張可能なステント要素１０１は、送達を容易にするために、膨張可能なバルーン１０３上に圧着される。図１Ｂは、図１Ａのステント要素１０１の拡大図である。個々の要素１０１は、バルーン１０３の長手方向の長さに沿って連続的に位置付けられ、ステント要素１０１が互いに接触しないように離間される。さらに、その間隔は、展開後、骨格が動く間にステント要素１０１が接触または重複しないような間隔である。要素１０１の数、要素１０１の長さ、および要素１０１間の間隙１０２は、標的血管の位置に応じて変化し得る。一実施形態では、多要素ステント１００における各要素１０１は、同じ長さを有する。３つ以上の要素１０１、よって２つ以上の間隙１０２を有する多要素ステントでは、間隙は、同じ長さであり得る。
【００６１】
図２Ａ〜２Ｃは、バルーン拡張可能な多要素ステントの展開を示す。図２Ａでは、バルーンに装着された多要素ステントが、病変まで前進されている。図２Ｂでは、バルーンおよびステントが、拡張されている。図２Ｃでは、バルーンは引き抜かれ、多要素ステントは、まだ静脈内にある。
【００６２】
本明細書に記載のステントは、様々な異なる材料から形成され得る。一実施形態では、ステントは、ポリマーで形成され得る。様々な代替的な実施形態では、ステントまたはステント要素は、例えば、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネートなどであるがこれらに限定されない、人体に非毒性で溶解するような任意の好適な生体吸収性材料から作製され得る。
【００６３】
代替的な実施形態では、任意の好適なポリマーを使用して、ステントを構築することができる。「ポリマー」という用語は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、混合物、混合物の組成物、およびそれらの変形物を含む、天然または合成にかかわらない、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む、重合反応の生成物を含むことを意図している。ポリマーは、真溶液中にあるか、粒子として飽和もしくは懸濁されているか、または有益な薬剤中で過飽和であり得る。ポリマーは、生体適合性または生分解性であり得る。限定ではなく例示の目的で、ポリマー材料には、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（ヨウ素化デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）カーボネート、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、サリチレート系ポリマー、半結晶性ポリラクチド、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＣＬ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ならびにそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。他の好適なポリマーの非限定的な例には、概して、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、およびポリアミドエラストマー、ならびにアクリルポリマーおよびそれらの誘導体、ナイロン、ポリエステル、およびエポキシを含む生体安定性プラスチック材料が含まれる。いくつかの実施形態では、ステントは、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）のような材料により、１つ以上のコーティングを含み得る。しかしながら、これらの材料は、単なる例であり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００６４】
ステント要素は、様々な形状および構成を含み得る。ステント要素のうちのいくつかまたはすべてが、交差する支柱によって形成されたクローズドセル構造を含み得る。クローズドセル構造は、ダイヤモンド形、正方形、長方形、平行四辺形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、クローバー、小葉形、円形、楕円形、および／または卵形の形状を含み得る。クローズドセルは、Ｈ字型スロット、Ｉ字型スロット、Ｊ字型スロットなどのスロット付き形状も含み得る。追加的または代替的に、ステントは、螺旋構造、蛇行構造、ジグザグ構造などのオープンセル構造を含み得る。支柱の交差は、尖った、垂直な、丸い、先端の丸い、平らな、斜角の、および／または面取りされたセル角を形成し得る。一実施形態では、ステントは、異なるセルの形状、配向、および／またはサイズを有する複数の異なるセルを含み得る。一実施形態では、ステント要素は、非拡張状態にあるとき、径方向よりも長手方向に長い複数のダイヤモンド形のクローズドセルを含み得る。ステント要素はまた、拡張状態において、長手方向よりも径方向に長い、複数のダイヤモンド形のクローズドセルを含み得る。
【００６５】
ステントパターンの一実施形態を、図３Ａ〜３Ｆに示す。ステント要素３０１は、ダイヤモンド形のクローズドセルパターンを有する。要素３０１は、混合されたダイヤモンド形のクローズドセル３０４、３０５を含む。ダイヤモンド形のセル３０４は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。同様に、ダイヤモンド形のセル３０５は、繰り返しパターンで長手方向および／または円周方向に整列され得る。追加的または代替的に、ダイヤモンド形のセル３０４およびダイヤモンド形のセル３０５は、交互のパターンで螺旋状に整列され得る。一実施形態では、ダイヤモンド形のセル３０４およびダイヤモンド形のセル３０５は、円周方向にオフセットされている。追加的に、ダイヤモンド形のセル３０５は、４つの隣接するダイヤモンド形のセル３０４の間の中央位置に形成され得る。長手方向に整列されたダイヤモンド形のセル３０４の２つの角の間の支柱３０６の幅および／または高さは、長手方向に整列されたダイヤモンド形のセル３０５の２つの角の間の支柱３０７の幅および／または高さよりも大きくても小さくてもよい。
【００６６】
図４Ａ〜４Ｄは、ダイヤモンド形のクローズドセルパターンを有する様々な実施形態のステントパターンを示す。ダイヤモンド形のセル４０４は、丸い角４０５を有し得る。様々な実施形態では、ダイヤモンド形のセル４０４は、円形の鍵穴形の角４０６を含み得る。
【００６７】
足場パターンの固有の特性には、幅広および／または厚い支柱と、（金属製のステントとは異なり）軸方向または曲げの可撓性をあまり感じずに最大の強度が得られるように設計されたクローズドセル構造と、が含まれ得る。厚く剛性の足場は、静脈の弾性反跳および解剖学的圧迫を克服し、それらの静脈標的内に確実にしっかりと移植された状態を維持するように、特大に展開され得る。それらが移植されている静脈の圧縮力と組み合されて、それらの高い径方向の力は、抜けおよび移動に特に抵抗する働きをする。
【００６８】
ステントパターンの一実施形態は、図５Ａ〜５Ｄに示されている。ステント要素５０１は、ダイヤモンド形のクローズドセルパターンを有する。要素５０１は、ダイヤモンド形のクローズドセル５０４を含む。要素５０１は、２２５ミクロン以上の幅広い支柱５０６を含み得る。要素５０１は、同様に、２２５ミクロン以上の厚い支柱５０６を含み得る。一実施形態では、要素５０１は、約２５０ミクロンの幅および／または厚さを有する支柱５０６を含む。ダイヤモンド形セル３０４の２つの角の間の支柱５０６の幅および／または高さは、ダイヤモンド形セル３０４の側面を形成する支柱５０６の幅および／または高さよりも大きくても小さくてもよい。
【００６９】
図６Ａ〜６Ｆは、圧着の応力に耐えることができるよりも厚い支柱を示す生体吸収性静脈ステントの有限要素解析（ＦＥＡ）を示す。応力スケールは、左側に示される。図５Ａ〜５Ｆは、単一のセル６０４の漸進的な圧着を示す。完全に圧着された場合でも、１５６ミーゼスの最大応力があること（図６Ｆ）は、過度のひずみまたは破損なしにデバイスを効果的に圧着することができることを実証していることに留意されたい。
【００７０】
図７Ａ〜７Ｅは、右のブタの腸骨大腿静脈におけるセグメント化された剛性の吸収性足場の展開を示す。図７Ａは、右腸骨大腿静脈への直接注入を介した前手順静脈造影図を示す。デバイスの前進は、図７Ｂに見られる。デバイスの２つのセグメントは、バルーンマーカー７０１の間に位置する。図７Ｃは、バルーン膨張７０２を介したデバイス展開を示す。図７Ｄは、完全に展開されたデバイスを示し、２つの足場７０３によって提供される静脈壁のわずかな拡張に留意されたい。図７Ｅは、７Ｄの画像の拡大図である。
【００７１】
本明細書に記載のデバイスは、炎症、細胞機能障害、細胞活性化、細胞増殖、新生内膜形成、肥厚、後期アテローム硬化性変化、および／または血栓症などの管腔内介入の病理学的結果を予防または軽減することを意図とした治療薬の組み込みを含み得る。様々な実施形態において、任意の好適な治療剤（または「薬物」）を、ステントに組み込むか、ステント上にコーティングするか、または別様にステントに取り付けることができる。そのような治療剤の例には、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン、抗酸化剤、抗腫瘍剤、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球新生刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／逆流防止剤、および制嘔吐剤／制吐剤、フェノフィブラートなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどの選択されるＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ヘパリン二ナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組み換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、ベータ−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、フォテムシン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、およびイオトロラン、アンチセンス化合物、平滑筋細胞増殖抑制剤、脂質低下薬、放射線不透過剤、抗腫瘍薬、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンなどのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤の例には、ヘパリンナトリウム、未分画ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、レビパリン、アルドパリン、およびセルタパリンなどの低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン、およびプロスタシリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗抗体）、組み換えヒルジン、およびビバリルジン、トロンビン阻害剤などのトロンビン阻害剤、および血栓溶解剤、ならびにウロキナーゼ、組み換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、アテプラーゼ、およびテネクテプラーゼなどの血栓溶解剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
細胞増殖抑制剤または抗増殖剤の例としては、エバロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ノボリムス、およびピメクロリムスを含む、ラパマイシンおよびその類似体、アンジオペプチン、カプトプリル、シラザプリル、またはリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼム、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
抗炎症剤の例には、コルヒチン、ならびにベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド系抗炎症剤には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラック、メクロフェナム酸、ピロキシカム、およびフェニルブタゾンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フォテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、およびトレオスルフィンを含むアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセルを含む有糸分裂阻害薬、メトトレキサート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、およびフルオロウラシルを含む代謝拮抗剤、塩酸ドキソルビシンおよびマイトマイシンなどの抗生物質、ならびにエストラジオールなどの内皮細胞の回復を促進する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
抗アレルギー剤には、ペミロラストニトロプルシドカリウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、および一酸化窒素が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
有益な薬剤は、溶媒を含み得る。溶媒は、任意の単一の溶媒または溶媒の組み合わせであり得る限定ではなく例示の目的で、好適な溶媒の例には、水、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセテート、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７８】
ステントは、加算または減算を使用して製造され得る。記載される実施形態のうちのいずれにおいても、ステントまたはステント要素は、シートとして製造される場合があり、円筒形に包装され得る。代替的に、ステントまたはステント要素は、追加的な製造プロセスを使用して、円筒形に製造され得る。一実施形態では、ステントは、材料を円筒形の配管に押し出すことによって形成され得る。いくつかの実施形態では、より長いステント要素が、製造プロセス中に形成される可能性があり、次に、より小さなステント要素／複数の要素に切断されて、多要素ステントを提供し得る。一実施形態では、ステント配管は、ステント要素を形成するためのパターンでレーザー切断され得る。
【００７９】
図８をこれより参照すると、一実施形態では、ステントは、マイクロステレオリソグラフィーシステム８００（または「３Ｄプリンティングシステム」）を使用して製造され得る。様々な実施形態において使用され得る、現在利用可能なシステムのいくつかの例には、ＭａｋｉＢｏｘ  Ａ６，Ｍａｋｉｂｌｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ、ＣｕｂｅＸ，３Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｒｃｌｅ  Ｒｏｃｋ  Ｈｉｌｌ，ＳＣ、および３Ｄ−Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ（ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＥＣ  ＧｍｂＨ，Ｇｌａｄｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
マイクロステレオリソグラフィーシステムは、照明器、動的パターン発生器、画像形成器、およびＺステージを含み得る。照明器は、光源、フィルター、電気シャッター、コリメートレンズ、および動的マスクを生成するデジタルミラーデバイス（ＤＭＤ）に均一に強い光を投射する反射鏡を含み得る。図８は、ＤＭＤボード、Ｚステージ、ランプ、プラットフォーム、樹脂バット、および対物レンズを含む、マイクロステレオリソグラフィーシステム８００の一実施形態のこれらの構成要素のうちのいくつかを示す。３Ｄプリンティング／マイクロステレオリソグラフィーシステムおよび他の追加的な製造システムの詳細は、当該技術分野でよく知られているため、ここでは記載しない。しかしながら、様々な実施形態によると、現在知られているか、または今後開発されるかに関わらず、本発明の範囲内でステントを製造するために、任意の追加的な製造システムまたはプロセスを潜在的に使用することができる。言い換えれば、本発明の範囲は、いかなる特定の追加的な製造システムまたはプロセスに限定されるものではない。
【００８１】
一実施形態では、システム８００は、動的マスク投影マイクロステレオリソグラフィーを使用してステントを製造するように構成され得る。一実施形態では、製造方法は、コンピュータプログラムで３Ｄモデルをスライスし、システム内で層ごとに画像を固化および積層することによって、３Ｄ微細構造足場を最初に生成することを含み得る。一実施形態では、システムの反射鏡を使用して、動的マスクを生成するＤＭＤ上に均一に強い光を投射する。動的パターン発生器は、マスクと同様の白黒領域を生成することによって、製造モデルのスライスされた区分の画像を作成する。最後に、画像を積層するために、解像度Ｚステージが上下に移動して、次の硬化のために樹脂表面をリフレッシュする。一実施形態では、Ｚステージ構築サブシステムは、約１００ｎｍの解像度を有し、基板を取り付けるためのプラットフォーム、ポリマー液体溶液を含有するためのバット、および溶液の温度を制御するためのホットプレートを含む。Ｚステージは、下方に深く移動し、所定の位置まで上方に移動し、次に溶液が均一に分散されるまで一定の時間待機することによって、所望の層厚で新しい溶液表面を作成する。
【００８２】
デバイスは完全に生体吸収性の材料から構成されているため、ゆっくりと弱まり、温かく生物学的活性の高い環境にさらされるとすぐに溶解し始める。デバイスは、その構造ポリマーの結合が切れて構造ポリマーが代謝されるにつれて、その剛性がゆっくりと減衰するように設計されている。デバイスが弱くなると、静脈壁への影響が、ゆっくりと解放される。最終的に、デバイスは、その宿主静脈に任意の径方向の影響を及ぼさなくなり、よって新生内膜過形成、進行中の肥厚および適応不全に対するいかなる病理学的刺激を完全に取り除く。血管内異物による継続的な刺激の欠如により、その宿主によってさらなるプラークが生成される可能性があるときまで、血管は再び休止状態の開存状態に入ることができる。
【００８３】
特定の実施形態を示し、記載してきたが、それらは、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変を実施形態のうちのいずれに対しても行うことができる。本発明は、代替例、改変例、および同等物をカバーすることを意図している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ−６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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