(57)【要約】  医療用インプラントであって、  医療用インプラントとして使用するように構成されたインプラント本体と、  インプラント本体上の表面と、を備え、  表面は、複数の突起部（４０）を含み、それぞれの突起部は、インプラント本体の近位にある基部と、インプラント本体の遠位にあるピークと、基部からピークまで延びる側壁と、を有し、  表面は、１１ｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、  突起部は、それぞれの突起部のピークにおける幅が、それぞれの突起部の基部における幅未満であるように、テーパ状である、医療用インプラント。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用インプラントであって、
医療用インプラントとして使用するように構成されたインプラント本体と、
前記インプラント本体上の表面と、を備え、
前記表面は、複数の突起部を含み、それぞれの突起部は、前記インプラント本体の近位にある基部と、前記インプラント本体の遠位にあるピークと、前記基部から前記ピークまで延びる側壁と、を有し、
前記表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、
前記突起部は、それぞれの突起部の前記ピークにおける幅が、それぞれの突起部の前記基部における幅未満であるように、テーパ状である、医療用インプラント。
【請求項２】
前記ピーク密度は、１μｍ２あたり１００、１５０、又は２００ピークよりも大きい、請求項１に記載の医療用インプラント。
【請求項３】
前記ピーク密度は、１μｍ２あたり４００、３００、又は２５０ピーク未満である、請求項１又は２に記載の医療用インプラント。
【請求項４】
前記表面は、２．５０〜４．００の範囲の尖度を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項５】
前記表面の前記尖度は、２．６、２．７、２．８、又は２．９よりも大きい、請求項４に記載の医療用インプラント。
【請求項６】
前記表面の前記尖度は、３．８、３．６、３．４、又は３．２未満である、請求項４又は５に記載の医療用インプラント。
【請求項７】
前記表面は、−０．２０〜＋０．３０の範囲の歪度を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項８】
前記表面の前記歪度は、−０．１０、−０．０５、０．００、又は０．０５よりも大きい、請求項７に記載の医療用インプラント。
【請求項９】
前記表面の前記歪度は、０．２５、０．２０、０．１５、又は０．１０未満である、請求項７又は８に記載の医療用インプラント。
【請求項１０】
前記表面は、５ｎｍよりも大きく１８ｎｍまでの範囲の表面粗さ（Ｒａ）を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項１１】
前記表面の前記表面粗さ（Ｒａ）は、６ｎｍ、７ｎｍ、又は７．５ｎｍよりも大きい、請求項１０に記載の医療用インプラント。
【請求項１２】
前記表面の前記表面粗さ（Ｒａ）は、１４ｎｍ、１２ｎｍ、１０ｎｍ、又は９ｎｍ未満である、請求項１０又は１１に記載の医療用インプラント。
【請求項１３】
前記表面は、２５ｎｍ〜６５ｎｍの範囲の平均フィーチャサイズを有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項１４】
前記表面の前記平均フィーチャサイズは、３０ｎｍよりも大きい、請求項１３に記載の医療用インプラント。
【請求項１５】
前記表面の前記平均フィーチャサイズは、５５ｎｍ、４５ｎｍ、又は４０ｎｍ未満である、請求項１３又は１４に記載の医療用インプラント。
【請求項１６】
それぞれの突起部の前記基部における前記幅は、それぞれの突起部の高さの４／５におけるそれぞれの突起部の前記幅の少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８又は２倍である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項１７】
それぞれの突起部の前記ピークは、丸みを帯びている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項１８】
それぞれの突起部の丸みを帯びた前記ピークは、５ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の曲率半径を有する、請求項１７に記載の医療用インプラント。
【請求項１９】
前記突起部は、３０ｎｍ〜９０ｎｍの範囲の基部からピークまでの高さを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２０】
前記突起部の前記高さは、４０ｎｍよりも大きい、請求項１９に記載の医療用インプラント。
【請求項２１】
前記突起部の前記高さは、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、又は４５ｎｍ未満である、請求項１９又は２０に記載の医療用インプラント。
【請求項２２】
前記表面は、前記インプラント本体上のコーティングによって形成されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２３】
前記表面は、チタン又はチタン合金で形成されている、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２４】
前記表面は、チタン・アルミニウム・バナジウム合金で形成されている、請求項２３に記載の医療用インプラント。
【請求項２５】
前記インプラント本体は、人工関節又はその構成要素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗感染性表面を備える医療用インプラントに関する。特定の実施形態は、股関節、膝関節、肩関節などを含む人工関節及びそれらの構成要素などの医療用インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用インプラントに伴う１つの問題は、医療用インプラントの表面上でのバイオフィルムの形成が感染につながることである。バクテリア細胞は、医療用インプラントの表面に付着し得る。バクテリア細胞は、増殖して、バクテリア細胞が取り込まれるマトリックスを形成する細胞外多糖スライム（ＥＰＳ）を産生し得る。これは、マトリックスが浮遊細胞を放出させて、感染をもたらすまで継続し得る。このようなバイオフィルムの形成及び結果として生じる感染に対する最良の防御は、医療用インプラントの宿主組織被覆である。
【０００３】
上記を考慮すれば、宿主細胞の接着を促進する又は少なくともそれに悪影響を及ぼさない一方で、バクテリアの接着が少ない表面を有する医療用インプラントを提供することが望ましい。表面の化学的性質の影響を調べるために相当量の研究が行われてきたが、最近の傾向としては、表面トポグラフィが細胞付着プロセスにおいて担う役割を解明してきた。インプラントの良好な設計は、宿主細胞（骨芽細胞）接着に対する正の属性を考慮しなければならず、同様に、バクテリアコロニー形成の悪影響を制限すべきである。先行技術では、これら２つのターゲットは分けて考えられており、それがこれらの研究の利用可能な文献及び重点に大いに反映されている。骨芽細胞及びバクテリアの接着もまた同じ表面上で比較されてきたが、これらは直接競合で行われていないため、一方の種類の細胞の存在が他の細胞の接着にどのように影響し得るかは不明である。
【０００４】
そのような先行技術の文献の１つに、Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ−ＢａｒｂａらによるＡｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，１５，２０１５，２０−２８がある。Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ−Ｂａｒｂａらは、骨芽細胞及び黄色ブドウ球菌の増殖に対して選択的に作用するナノ柱状コーティングを開示している。このようなコーティングは、バクテリアの接着を阻害する高密度のナノ柱状構造を含む。このような表面に対する骨芽細胞の接着もまた低減されるが、同程度ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが考慮した１つの問題は、骨芽細胞の接着（比較的大きな変形可能な細胞）も低減することなく、バクテリアの接着（小さい強固な細胞）を阻害するナノ構造化表面を提供する方法である。
【０００６】
本発明者らが考慮した別の問題は、そのようなナノ柱状表面の機械的堅牢性である。ナノ柱状構造は、弱いものであり、使用時に細分化を起こしやすい可能性があり、それによりナノ粒子が患者の系内に放出される。このようなナノ粒子は、臓器、組織及び細胞に悪影響を及ぼす可能性がある。加えて、インプラントの保管中又は使用中の表面のトポグラフィへの物理ダメージは、バクテリアの接着を低減させるという点で表面の機能性能に悪影響を及ぼすであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、医療用インプラントが記載され、この医療用インプラントは、
医療用インプラントとして使用するように構成されたインプラント本体と、
インプラント本体上の表面と、を備え、
表面は、複数の突起部を含み、それぞれの突起部は、インプラント本体の近位にある基部と、インプラント本体の遠位にあるピークと、基部からピークまで延びる側壁と、を有し、
表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、
突起部は、それぞれの突起部のピークにおける幅が、それぞれの突起部の基部における幅未満であるように、テーパ状である。
【０００８】
本発明者らは、適度に高いピーク密度を有するが、テーパ状の突起部も有する表面を提供する、先行技術のナノ柱状表面から離れた。高いピーク密度は、依然として、小さい強固なバクテリア細胞に対する接着性が低下した表面を提供する。しかしながら、そのような表面はまた、より大きな変形可能な宿主細胞にアクセス可能な表面積を増加させるため、そのような宿主細胞の接着は、ナノ柱状表面構造と同程度に低減されない。
【０００９】
更に、テーパ状の突起部は、柱状構造よりも機械的に堅牢であるため、使用中に突起部が細分化される可能性が低減される。このように、ナノ粒子が有害な局所的又は全身的な組織反応を引き起こす可能性が低減される。更に、機械的堅牢性の増加は、損傷される可能性が低いインプラント表面トポロジーを提供し、それによりバクテリアの接着に抵抗するという点で表面の機能性能が低下する。
【００１０】
１μｍ２あたり５０〜５００ピークのピーク密度範囲内で、ピーク密度は、１μｍ２あたり１００、１５０、又は２００ピークより大きくてもよいか、１μｍ２あたり４００、３００、若しくは２５０ピーク未満であってもよいか、又はこれらの下限及び上限の任意の組み合わせによって画定される範囲であってもよい。例えば、バクテリア細胞及び宿主細胞の二重インキュベーション中にバクテリア細胞の増殖に抵抗するのに特に有効であることが見出されている１つのそのような表面は、１μｍ２あたり２００〜２５０ピークのピーク密度を有する。ピーク密度が低すぎると、バクテリア細胞の接着が増加し得る。ピーク密度が高すぎると、個々の突起部が狭くなりすぎて脆くなる。更に、より大きな変形可能な宿主細胞にアクセス可能な表面積が減少し、それゆえ、宿主細胞の接着を低減し得る。
【００１１】
突起部のテーパリングは、それぞれの突起部の基部における幅が、それぞれの突起部の高さの４／５におけるそれぞれの突起部の幅の少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８又は２倍となるように画定され得る。これは、基部から先端までほぼ一定の直径を有する柱状の突起部とは異なる。典型的な先行技術の柱径は、３０〜１００ｎｍの範囲内にある。本発明のテーパリングは、この範囲外にあるより小さい先端及び／又はより大きい基部を提供して、より良好な機械的堅牢性をより良好な接着特性と組み合わせることを可能にする。
【００１２】
更に、それぞれの突起部のピークは、例えば、エッチングによって丸みを帯び得る。例えば、それぞれの突起部の丸みを帯びたピークは、５ｎｍ〜２００ｎｍ、任意選択的に１５〜１００ｎｍの範囲の曲率半径を有してもよい。一見したところ、丸みを帯びたピークは、増加した表面積によってバクテリアの接着を増加させることが予測され得る。しかしながら、比較的高いピーク密度と丸みを帯びたピークとの組み合わせ、及びバクテリア体が比較的強固であり、球状又は棒状であり得るという事実は、実際には低いバクテリアの接着性をもたらす。更に、表面は、性能の全体的な改善をもたらし得る、より大きな変形可能な宿主細胞の接着により適している。
【００１３】
突起部は、３０ｎｍ〜９０ｎｍの範囲の、基部からピークまでの高さを有してもよい。３０ｎｍ〜９０ｎｍの高さ範囲内で、突起部の高さは、４０ｎｍより大きくてもよいか、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、若しくは４５ｎｍ未満であってもよいか、又はこれらの下限及び上限の任意の組み合わせによって画定される範囲であってもよい。先行技術の柱状構造は、典型的には、１００ｎｍ〜３００ｎｍの高さを有する。対照的に、本明細書に記載されるより低い高さのテーパ状の突起部は、より機械的に堅牢であり、バクテリアの接着に抵抗しつつ、宿主細胞のより良好な接着を可能にし得る。更に、表面のエッチングは、ピーク高さを同時に低減することができ、また、バクテリアの接着に抵抗しつつ、宿主細胞の接着を促進するための特徴の有利な組み合わせを提供するように、丸みを帯びたピークを提供することができる。
【００１４】
表面は、５ｎｍよりも大きく１８ｎｍまでの範囲の表面粗さ（Ｒａ）を有してもよい。この表面粗さの範囲内で、表面粗さ（Ｒａ）は、６ｎｍ、７ｎｍ、又は７．５ｎｍより大きくてもよいか、１４ｎｍ、１２ｎｍ、１０ｎｍ、若しくは９ｎｍ未満であってもよいか、又はこれらの下限及び上限の任意の組み合わせによって画定される範囲内であってもよい。これは、典型的には５ｎｍ未満の表面粗さを有する先行技術の柱状表面とは対照的である。この点に関して言えば、表面パラメータ特徴は互いに関連付けられており、したがって、突起部の形状の変化（柱状からテーパ状）もまた、小さい強固なバクテリア細胞の接着に抵抗しつつ、大きな変形可能な宿主細胞の接着を促進するのに必要な最適な表面粗さへの変化をもたらし得ることに留意されたい。
【００１５】
柱状の先行技術の表面と本明細書に記載される表面のテーパ状の突起部との更なる違いは、突起部の向きである。柱状構造は、一般に、最大３０°の傾斜角を有する柱状の突起部をもたらす視射角堆積法によって形成される。対照的に、本発明のテーパ状構造は、インプラント本体の表面から垂直方向に延びる突起部をもたらす、コーティング技術及びエッチング技術によって形成することができる。これは、特に非平面の表面を有する三次元のインプラント本体構造上に、より容易かつ再現可能に作製される、より対称な表面構造をもたらし得る。
【００１６】
バクテリア及び骨芽細胞の接着を考慮すると、表面秩序も重要であり得、したがって、歪度及び尖度などの空間的パラメータを含むことの重要性が明らかになることが見出されている。例えば、表面は、同様の平均粗さを有することができるが、それらの空間的パラメータに関しては著しく異なる。歪度は、突出高さ分布のヒストグラムにおける非対称性の尺度であるのに対し、尖度は、表面が平均に対してピーク又は平坦であるかどうかの尺度である。両方とも、十分に定義された数学的パラメータである。また、両方とも、本明細書に記載される表面の特定のテーパ状の突起構造に応じて大幅に変化し得る。例えば、表面は、２．５０〜４．００の範囲の尖度を有してもよい。この範囲内で、表面の尖度は、２．６、２．７、２．８、又は２．９より大きくてもよいか、３．８、３．６、３．４、若しくは３．２未満であってもよいか、又はこれらの下限及び上限の任意の組み合わせによって画定される範囲内であってもよい。加えて、表面は、−０．２０〜＋０．３０の範囲の歪度を有してもよい。この範囲内で、表面の歪度は、−０．１０、−０．０５、０．００、又は０．０５より大きくてもよいか、０．２５、０．２０、０．１５、若しくは０．１０未満であってもよいか、又はこれらの下限及び上限の任意の組み合わせによって画定される範囲内であってもよい。これらの尖度及び歪度の値は、テーパ状の突起部の形態に関連し、したがって、バクテリア細胞及び宿主細胞の表面の機械的堅牢性及び接着特性の両方に関連する。
【００１７】
本明細書に記載される表面は、インプラント本体上のコーティングによって形成され得る。しかしながら、このような表面は、例えば、エッチングによってインプラント本体内に直接形成され得ることも想定される。表面は、チタン又はチタン・アルミニウム・バナジウム合金などのチタン合金で形成され得る。このような材料は、人工関節及びその構成要素などのインプラント本体に現在使用されているものと一致する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の実施形態を例示のみを目的として以下の添付図面を参照しながら説明する。
【図１（ａ）】小さい強固なバクテリア細胞及び大きい変形可能な宿主（哺乳類）細胞が、先行技術のナノ柱状表面とどのように相互作用するかを示す概略図である。
【図１（ｂ）】先行技術のナノ柱状コーティングのサンプルを示す。
【図２（ａ）】小さい強固なバクテリア細胞及び大きい変形可能な宿主（哺乳類）細胞が、本明細書に記載されるテーパ状の突起部の表面とどのように相互作用するかを示す概略図である。
【図２（ｂ）】本明細書に記載されるコーティングのサンプルを示す。
【図３】本明細書に記載される表面の４つの例（それぞれ、実験１８〜実験２１と呼ばれる）を示す。
【図４】本明細書に記載される表面の４つの例（それぞれ、実験１８〜実験２１と呼ばれる）を示す。
【図５】本明細書に記載される表面の４つの例（それぞれ、実験１８〜実験２１と呼ばれる）を示す。
【図６】本明細書に記載される表面の４つの例（それぞれ、実験１８〜実験２１と呼ばれる）を示す。
【図７】図３〜図６に示される表面についての黄色ブドウ球菌による表面共培養試験に対する競争後の表面被覆率（ｈＭＳＣ）を示す。
【図８】図３〜図６に示される４つの表面のピークの密度を示す。
【図９】図３〜図６に示される４つの表面の平均フィーチャサイズ（ｎｍ）を示す。
【図１０】図３〜図６に示される４つの表面の表面粗さＲａ（ｎｍ）を示す。
【図１１】（ａ）及び（ｂ）は歪度及び尖度の表面パラメータをそれぞれ示す。
【図１２】図３〜図６に示される４つの表面の尖度データを示す。
【図１３】図３〜図６に示される４つの表面の歪度データを示す。
【図１４】スパッタリングコーティング技術を示す図である。
【図１５】エッチング及びコーティングを含む表面処理工程を示す。
【図１６】本明細書に記載される表面処理が施された人工股関節のステムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１（ａ）は、小さい強固なバクテリア細胞１０及び大きい変形可能な宿主（哺乳類）細胞２０が、先行技術のナノ柱状表面３０とどのように相互作用するかを示す概略図である。ナノ柱状表面は、複数の柱状突起部３０を含む。典型的な先行技術のナノ柱状コーティングは、１００ｎｍ〜３００ｎｍのカラム高さ、３０〜１００ｎｍの範囲のカラム直径、及び５ｎｍ未満の表面粗さＲａを有する。柱状構造は、一般的に、垂直方向に対して最大３０°の傾斜角を有する柱状の突起部をもたらす視射角堆積法によって形成される。傾斜角は、図１の概略図には示されていないが、図１（ｂ）に示される実際の先行技術のナノ柱状コーティングの画像に見ることができる。
【００２０】
図１（ａ）に見られるように、バクテリア細胞は、小さく、強固な細胞壁を有し、そのようなナノ柱状コーティングとの接触表面積は低い。したがって、バクテリア細胞の接着性は低い。対照的に、ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）などの宿主細胞は、大きく変形可能であり、柱状の突起部の側壁を下方に部分的に延びているため、より大きな接触表面積及びより高い関連接着性を有する。ただし、平面と比較して、そのようなナノ柱状表面への宿主細胞の接着性は、依然として低減されている。更に、「背景技術」及び「発明の概要」の項に記載されるように、薄い柱状の突起部は、比較的脆弱であり、保管中又は使用中に損傷かつ細分化され得る。これにより、ナノ粒子が患者の身体内に放出され、臓器、組織及び細胞に悪影響を及ぼし得る。加えて、インプラントの保管中又は使用中の表面のトポグラフィへの物理ダメージは、バクテリアの接着を低減させるという点で表面の機能性能に悪影響を及ぼし得る。
【００２１】
図２（ａ）は、小さい強固なバクテリア細胞１０及び大きい変形可能な宿主（哺乳類）細胞２０が、本明細書に記載されるテーパ状の突起部の表面４０とどのように相互作用するかを示す概略図である。表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、突起部は、それぞれの突起部のピークにおける幅が、それぞれの突起部の基部における幅未満であるように、テーパ状である。このような表面構造を含む実際のサンプルを図２（ｂ）に示す。
【００２２】
先行技術のナノ柱状構造と同様に、バクテリア細胞は、小さく強固であり、そのような表面との接触表面積が小さくなり、それによりバクテリア細胞の接着性は低くなる。ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）などの宿主細胞は、大きく変形可能であり、柱状の突起部の側壁を下方に部分的に延びているため、より大きな接触表面積及びより高い関連接着性を有する。しかしながら、図１のナノ柱状構造とは対照的に、テーパ状の突起部は、平面からあまり離れていないレベルまで接触表面積を増加させ、それにより、宿主細胞の接着は著しく低減されない。このように、ナノ柱状構造と比較して、バクテリア細胞の接着に対する宿主細胞の接着の比率が改善される。更に、より小さいテーパ状の突起部は、より機械的に堅牢であり、損傷及び細分化を生じにくい。これにより、使用中の機能性能の信頼性が向上し、細分化されたナノ粒子が有害な局所的又は全身的な組織反応を引き起こす危険性が低下する。
【００２３】
図３〜図６は、本明細書に記載される表面の４つの例（それぞれ、実験１８〜実験２１と呼ばれる）を示す。全ての表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有するという共通の特徴を共有し、突起部は、それぞれの突起部のピークにおける幅が、それぞれの突起部の基部における幅未満であるように、テーパ状である。表面は、本明細書において更に後述するように、それらのより詳細な構造の観点から異なる。
【００２４】
修飾原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）プローブを使用して、調整された表面上のバクテリアの接着を分析するための試験が開発された。この技術は、ＡＦＭプローブ上での単一のバクテリアの接着を必要とし、次いでプローブを表面コーティングと接触させて、バクテリアが表面への付着を形成することを可能にして、そしてプローブを除去する。バクテリアを除去するために必要な力を測定し、記録した。研磨表面仕上げ又は導電管スパッタコーティングプロセス（実験１８及び実験２１）のいずれかに続いて、表皮ブドウ球菌及び緑膿菌のチタン合金（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）表面への接着を調査する研究を実施した。結果を以下の表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
結果は、実験１８が、バクテリアのいずれかの株のＡＦＭプローブによる、強い接着の最小数に達したことを示している。
【００２７】
「表面への競争」試験を実施かつ使用して、導入されたバクテリア株がヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）と競合して表面をコロニー形成及びエンベロープする速度を判定した。これは、バクテリア及びｈＭＳＣの２４時間の二重インキュベーション後のｈＭＳＣの表面被覆率を定量化することによって測定される。この試験では、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ表面を、黄色ブドウ球菌懸濁液（５×１０２バクテリア／ｍｌ）に６０分間、１００％湿度下で暴露した。サンプルを懸濁液から取り出して、任意の非付着バクテリアを除去した。ｈＭＳＣをバクテリア被覆サンプル（３×１０４細胞／ｍｌ）上に播種し、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気中で２４時間３７℃に維持した。２４時間時点でのｈＭＳＣ表面被覆率を、対照サンプル（ｓｍ．ｃｏｎｔｒ．）と共に図７に示す。
【００２８】
結果の分析から、実験１８は、２４時間での黄色ブドウ球菌株の増殖への抵抗において最も成功していると思われる。これらの試験において、十分な時間を与えた場合、バクテリア株は、表面を被覆するためにｈＭＳＣを必然的に打ち負かすであろうことを念頭に置いておくことが重要である。これは、バクテリア株の活力と、表面バイオフィルムの形成に抵抗するために利用可能な免疫応答の欠如と、に起因する。
【００２９】
図８は、図３〜図６に示される４つの表面のピークの密度（１μｍ２あたり）を示す。全ての表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、最も成功したサンプルであるサンプル１８は、少なくともこの研究の文脈において、このパラメータのより好ましい値を表す１μｍ２あたり約２２５ピークのピークの密度を有する。
【００３０】
図８のデータは、表面高さデータのピークから頂点を導出する分析ソフトウェアを使用して生成した。分析ソフトウェアは、全ての８つの最近傍隣接点の上の任意の点としてピークを定義する。頂点は、３Ｄ測定領域を含む最小「Ｘ」又は「Ｙ」寸法の少なくとも１％だけ離間されるように制約される。更に、頂点は、平均平面の上の最低点における深さの５％である閾値を上回ることのみが見出されている。
【００３１】
図９は、図３〜図６に示される４つの表面の平均フィーチャサイズ（ｎｍ）を示す。全ての表面は、２５ｎｍ〜６５ｎｍの範囲の平均フィーチャサイズを有し、最も成功したサンプルであるサンプル１８は、少なくともこの研究の文脈において、このパラメータのより好ましい値を表す約３５ｎｍの平均フィーチャサイズを有する。この点に関して言えば、平均フィーチャ（又はグレイン）サイズは、代表的なグレインを識別し、非常に小さい特徴を除外し、次いで、識別されたグレインの同等の正方形サイズを平均化することによって平均フィーチャサイズを計算するために画像を分割する画像処理閾値操作に続いて、市販のソフトウェア（Ｇｗｙｄｄｉｏｎソフトウェア）を使用して計算される。
【００３２】
図１０は、図３〜図６に示される４つの表面の表面粗さＲａ（ｎｍ）を示す。全ての表面は、５ｎｍよりも大きく１８ｎｍまでの範囲の表面粗さ（Ｒａ）を有し、最も成功したサンプルであるサンプル１８は、少なくともこの研究の文脈において、このパラメータのより好ましい値を表す約８ｎｍの表面粗さを有する。
【００３３】
図１１（ａ）及び図１１（ｂ）は、歪度及び尖度の表面パラメータをそれぞれ示す。「発明の概要」の項で前述したように、歪度は、突出高さ分布のヒストグラムにおける非対称性の尺度であるのに対し、尖度は、表面が平均に対してピーク又は平坦であるかどうかの尺度である。
【００３４】
図１２は、図３〜図６に示される４つの表面の尖度データを示す。全ての表面は、２．５０〜４．００の範囲の尖度を有し、最も成功したサンプルは、少なくともこの研究の文脈において、このパラメータのより好ましい値を表す約３．００の値を有する。
【００３５】
図１３は、図３〜図６に示される４つの表面の歪度データを示す。全ての表面は、−０．２０〜＋０．３０の範囲内の歪度を有し、最も成功したサンプルであるサンプル１８は、少なくともこの研究の文脈において、このパラメータのより好ましい値を表す約０．０７５の値を有する。
【００３６】
上記に加えて、サンプル１８は、特に、丸みを帯びたピークを呈することにも留意されたい。前述したように、比較的高いピーク密度と丸みを帯びたピークとの組み合わせ、及びブドウ球菌細菌体が概ね球状で比較的強固であるという事実は、実際には低いバクテリアの接着性をもたらす。更に、表面は、性能の全体的な改善をもたらし得る、より大きな変形可能な宿主細胞の接着により適している。
【００３７】
「発明の概要」の項に記載されるように、本明細書に記載される表面は、インプラント本体上のコーティングによって形成され得る。しかしながら、このような表面は、例えば、エッチングによってインプラント本体内に直接形成され得ることも想定される。表面は、チタン又はチタン・アルミニウム・バナジウム合金などのチタン合金で形成され得る。このような材料は、人工関節及びその構成要素などのインプラント本体に現在使用されているものと一致する。
【００３８】
１つのそのような方法は、スパッタリングコーティング技術を利用している。図１４は、スパッタリングコーティング技術を示す図である。イオン源は、チタン又はチタン合金で形成され得、かつスパッタリング源として機能するターゲットに、アルゴンイオンを指向する。原子は、ターゲットから放出され、適切に配置された基質（ここでは、人工関節又はその構成要素などのインプラント本体）上にコーティングされる。この方法は、エッチング（例えば、化学エッチング及び／又はイオンエッチング）、不動態化、及びコーティング工程を利用することができる。図１５は、エッチング及びコーティングを含む表面処理工程を示す。以下の表は、前述したサンプル１８〜サンプル２１を作製するために使用される多数の異なるプロセスを列挙する。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
それぞれの工程の特定の条件は、所望の最終表面仕上げを達成するように調整され得る。特定の作動パラメータ値は、使用される装置に従って変化する。しかしながら、当業者は、本明細書で提供される教示並びにエッチング及び堆積装置に関する共通の一般的な知識を考慮すれば、作動パラメータを調整して、所望の最終表面仕上げを比較的容易に達成することができるであろう。重要な特徴は、どの表面構造が特定の用途に望ましいかを知ることである。
【００４１】
図１６は、表面処理が施された人工股関節のステムを示す図である。部品は、表面構造のより良好な特徴付けを可能にするように分割されている。ステムは、非多孔質領域と、骨接着及び内殖を促進するための多孔質コーティングで形成された領域と、の両方を含む。本明細書に記載されるコーティングは、医療用インプラントの多孔質領域及び非多孔質領域の両方に適用することができる。更に、視射角堆積法を使用してナノ柱状表面を作製する先行技術の方法と比較して、比較的複雑な三次元のインプラント構成要素を確実にコーティングすることができる。
【００４２】
したがって、本明細書は、バクテリア細胞及び哺乳類細胞の接着の二重制御のために、制御されたナノトポグラフィを有する高度なチタンインプラントを提供することができる。本発明は、特定の実施形態に関連して記載されているが、添付の「特許請求の範囲」によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な代替的な実施形態が提供され得ることが理解されよう。
【００４３】
〔実施の態様〕
（１）  医療用インプラントであって、
医療用インプラントとして使用するように構成されたインプラント本体と、
前記インプラント本体上の表面と、を備え、
前記表面は、複数の突起部を含み、それぞれの突起部は、前記インプラント本体の近位にある基部と、前記インプラント本体の遠位にあるピークと、前記基部から前記ピークまで延びる側壁と、を有し、
前記表面は、１μｍ２あたり５０〜５００ピークの範囲のピーク密度を有し、
前記突起部は、それぞれの突起部の前記ピークにおける幅が、それぞれの突起部の前記基部における幅未満であるように、テーパ状である、医療用インプラント。
（２）  前記ピーク密度は、１μｍ２あたり１００、１５０、又は２００ピークよりも大きい、実施態様１に記載の医療用インプラント。
（３）  前記ピーク密度は、１μｍ２あたり４００、３００、又は２５０ピーク未満である、実施態様１又は２に記載の医療用インプラント。
（４）  前記表面は、２．５０〜４．００の範囲の尖度を有する、実施態様１から３のいずれかに記載の医療用インプラント。
（５）  前記表面の前記尖度は、２．６、２．７、２．８、又は２．９よりも大きい、実施態様４に記載の医療用インプラント。
【００４４】
（６）  前記表面の前記尖度は、３．８、３．６、３．４、又は３．２未満である、実施態様４又は５に記載の医療用インプラント。
（７）  前記表面は、−０．２０〜＋０．３０の範囲の歪度を有する、実施態様１から６のいずれかに記載の医療用インプラント。
（８）  前記表面の前記歪度は、−０．１０、−０．０５、０．００、又は０．０５よりも大きい、実施態様７に記載の医療用インプラント。
（９）  前記表面の前記歪度は、０．２５、０．２０、０．１５、又は０．１０未満である、実施態様７又は８に記載の医療用インプラント。
（１０）  前記表面は、５ｎｍよりも大きく１８ｎｍまでの範囲の表面粗さ（Ｒａ）を有する、実施態様１から９のいずれかに記載の医療用インプラント。
【００４５】
（１１）  前記表面の前記表面粗さ（Ｒａ）は、６ｎｍ、７ｎｍ、又は７．５ｎｍよりも大きい、実施態様１０に記載の医療用インプラント。
（１２）  前記表面の前記表面粗さ（Ｒａ）は、１４ｎｍ、１２ｎｍ、１０ｎｍ、又は９ｎｍ未満である、実施態様１０又は１１に記載の医療用インプラント。
（１３）  前記表面は、２５ｎｍ〜６５ｎｍの範囲の平均フィーチャサイズを有する、実施態様１から１２のいずれかに記載の医療用インプラント。
（１４）  前記表面の前記平均フィーチャサイズは、３０ｎｍよりも大きい、実施態様１３に記載の医療用インプラント。
（１５）  前記表面の前記平均フィーチャサイズは、５５ｎｍ、４５ｎｍ、又は４０ｎｍ未満である、実施態様１３又は１４に記載の医療用インプラント。
【００４６】
（１６）  それぞれの突起部の前記基部における前記幅は、それぞれの突起部の高さの４／５におけるそれぞれの突起部の前記幅の少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８又は２倍である、実施態様１から１５のいずれかに記載の医療用インプラント。
（１７）  それぞれの突起部の前記ピークは、丸みを帯びている、実施態様１から１６のいずれかに記載の医療用インプラント。
（１８）  それぞれの突起部の丸みを帯びた前記ピークは、５ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の曲率半径を有する、実施態様１７に記載の医療用インプラント。
（１９）  前記突起部は、３０ｎｍ〜９０ｎｍの範囲の基部からピークまでの高さを有する、実施態様１から１８のいずれかに記載の医療用インプラント。
（２０）  前記突起部の前記高さは、４０ｎｍよりも大きい、実施態様１９に記載の医療用インプラント。
【００４７】
（２１）  前記突起部の前記高さは、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、又は４５ｎｍ未満である、実施態様１９又は２０に記載の医療用インプラント。
（２２）  前記表面は、前記インプラント本体上のコーティングによって形成されている、実施態様１から２１のいずれかに記載の医療用インプラント。
（２３）  前記表面は、チタン又はチタン合金で形成されている、実施態様１から２２のいずれかに記載の医療用インプラント。
（２４）  前記表面は、チタン・アルミニウム・バナジウム合金で形成されている、実施態様２３に記載の医療用インプラント。
（２５）  前記インプラント本体は、人工関節又はその構成要素である、実施態様１から２４のいずれかに記載の医療用インプラント。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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