(57)【要約】本開示は、ＬＲＲＫ２を阻害する式Ｉ及びＩＶのピリミジニル−４−アミノピラゾール化合物及び中間体の作製方法に関する：2021506892.tif 000027これらの化合物は、ＬＲＲＫ２が媒介する疾患の治療におけるＬＲＲＫ２阻害剤として、及びそれらの製造のための中間体として有用である。【選択図】なし
2021506892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２０】
2021506892.tif 000022
またはその塩の調製方法であって、式中、
Ｘは、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、−ＯＡｒ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択され、Ｒ２の前記アルキルは、任意に、１つ以上のハロまたはＣ１−３アルコキシで置換され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ３の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ４もしくはＲ５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換される前記方法であり、
式ＩＩの化合物：
【化２１】
2021506892.tif 000023
またはその塩を、式ＩＩＩの化合物：
【化２２】
2021506892.tif 000024
またはその塩、ただしＬは脱離基である、と、
式Ｉの化合物またはその塩を形成するのに十分な条件下で接触させること、及び任意に、
（ｂ）式Ｉの前記化合物またはその塩を精製することを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｘがハロであり、Ｌがハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがクロロであり、Ｌがクロロである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが−ＯＡｒであり、Ｌがハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが−ＯＡｒまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＬがＯＡｒまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、任意に置換されるＣ１−１２アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、任意に置換されるメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩのＲ３が、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩのＲ３が、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を、ＺｎＣｌ２、ＣｕＩ／ＢＦ３．エーテレート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＴｉＣｌ４、ＢｉＣｌ３、ＩｎＣｌ３、ＢＣｌ３、Ｅｔ２Ｚｎ、及びＺｎＢｒ２から選択されるルイス酸と接触させることを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ルイス酸が塩化亜鉛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物及び塩化亜鉛を溶媒中で混合し、前記混合物を前記式ＩＩＩの化合物に加える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、式Ｉの化合物を、前記式ＮＨＲ７Ｒ８の化合物またはその塩と接触させ、式ＩＶの化合物：
【化２３】
2021506892.tif 000025
またはその塩を形成することを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法であって、式中、
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ７もしくはＲ８の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成する、前記方法。
【請求項１６】
Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロ、アミノもしくはヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−１２アルキルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７がメチルまたはエチルであり、Ｒ８が水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩのＲ３が、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩのＲ３が、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、式ＩＶの化合物を脱水剤と接触させ、Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである式ＩＶの化合物またはその塩を形成することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記脱水剤が、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）、または無水トリフルオロ酢酸（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、形成された前記化合物またはその塩を精製することを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記化合物を賦形剤と接触させること、及び得られた組成物をカプセルまたは錠剤に加工することを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘがハロであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｌがハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ及びＬがクロロである、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｖの化合物：
【化２４】
2021506892.tif 000026
またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素アナログであって、式中、
Ｘは、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、−ＯＡｒ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択され、Ｒ２の前記アルキルは、任意に、１つ以上のハロまたはＣ１−３アルコキシで置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ４もしくはＲ５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−１２アルキルである、前記化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素アナログ。
【請求項２７】
Ｘがハロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘがクロロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘがクロロであり、Ｒ１がＣ１−１２アルキルであり、Ｒ２が、１つ以上のＦで置換されたＣ１−１２アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、任意に置換されるアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘがクロロであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ９及びＲ１０がＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／６０８，３９８号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することにより本明細書に組み込まれているものとする。
【０００２】
本開示は、ピリミジニル−４−アミノピラゾール化合物及びそれらの中間体の作製方法に関する。該化合物は、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤であり、パーキンソン病等のＬＲＲＫ２が媒介する疾患の治療に用いられる。
【背景技術】
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、複雑なシグナル伝達タンパク質であり、特にパーキンソン病（ＰＤ）の重要な治療標的である。遺伝学的及び生化学的証拠を組み合わせると、ＬＲＲＫ２キナーゼの機能は、散発型及び家族型のＰＤの病因に因果的に関与しているため、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤が治療に有用であり得るという仮説が裏付けられる（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：３７−８０）。ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性の阻害は、パーキンソン病の考え得る治療法として研究段階にある（Ｆｕｊｉ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（２７３）：ｒａ１５、Ｔａｙｍａｎｓ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４（３）：２１４−２２５）。一群のＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤が調べられた（Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１７）：６７３３−６７４６、Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：９２１−９３６、Ｃｈｅｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：５５３６−５５４５、Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：６７３３−６７４６、ＵＳ８３５４４２０、ＵＳ８５６９２８１、ＵＳ８７９１１３０、ＵＳ８７９６２９６、ＵＳ８８０２６７４、ＵＳ８８０９３３１、ＵＳ８８１５８８２、ＵＳ９１４５４０２、ＵＳ９２１２１７３、ＵＳ９２１２１８６、ＷＯ２０１１／１５１３６０、ＷＯ２０１２／０６２７８３、及びＷＯ２０１３／０７９４９３。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，３５４，４２０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５６９，２８１号明細書
【特許文献３】米国特許第８，７９１，１３０号明細書
【特許文献４】米国特許第８，７９６，２９６号明細書
【特許文献５】米国特許第８，８０２，６７４号明細書
【特許文献６】米国特許第８，８０９，３３１号明細書
【特許文献７】米国特許第８，８１５，８８２号明細書
【特許文献８】米国特許第９，１４５，４０２号明細書
【特許文献９】米国特許第９，２１２，１７３号明細書
【特許文献１０】米国特許第９，２１２，１８６号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１１／１５１３６０号
【特許文献１２】国際公開第２０１２／０６２７８３号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／０７９４９３号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：３７−８０
【非特許文献２】Ｆｕｊｉ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（２７３）：ｒａ１５
【非特許文献３】Ｔａｙｍａｎｓ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４（３）：２１４−２２５
【非特許文献４】Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１７）：６７３３−６７４６
【非特許文献５】Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：９２１−９３６
【非特許文献６】Ｃｈｅｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：５５３６−５５４５
【非特許文献７】Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：６７３３−６７４６
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本開示は、式Ｉ及びＩＶのピリミジニル−４−アミノピラゾール化合物の作製方法に関する：
【化１】
2021506892.tif 000003
置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、及び他は、該化合物を調製するために使用される試薬及び中間体とともに本明細書に記載される。
【０００７】
定義
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、該アルキルラジカルは、任意に、下記の１つ以上の置換基で独立して置換されてもよい。別の実施形態では、アルキルラジカルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−へプチル、及び１−オクチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２）の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、該アルケニルラジカルは、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換されてもよく、「シス」及び「トランス」配置、または代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１２）の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、該アルキニルラジカルは、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１０】
「シクロアルキル」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「炭素環」という用語は、単環式環として３〜１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価非芳香族、飽和または部分不飽和環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式シクロアルキルは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置される場合があり、９個または１０個の環原子を有する二環式シクロアルキルは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される場合もあれば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配置される場合もある。スピロシクロアルキル部分もまた、本定義の範囲に含まれる。スピロシクロアルキル部分の例としては、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル、及び［２．４］ヘプタニルが挙げられる。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００１１】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環式環」という用語は、本明細書では同義で使用され、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜約２０個の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指し、１つ以上の環原子は、任意に、下記の１つ以上の置換基で独立して置換される。ヘテロ環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環である場合もあれば、７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系である場合もある。ヘテロ環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にチャプター１、３、４、６、７、及び９、“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、第１３、１４、１６、１９、及び２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロ環ラジカルが飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環式もしくはヘテロ環式環と縮合したラジカルも含む。ヘテロ環式環の例としては、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が挙げられるがこれらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、本定義の範囲に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例としては、アザスピロ［２．５］オクタニル���びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが挙げられる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されたヘテロ環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書におけるヘテロ環基は、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００１２】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから誘導されるラジカルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００１３】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、該用語には、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
【００１４】
「キラル」という用語は、重ね合わせることができない性質の鏡像の相手を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【００１５】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間での原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００１６】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を備えた立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順で分離され得る。
【００１７】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００１８】
本明細書で使用される立体化学の定義及び伝統的表現法は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に倣っている。本開示の化合物は、不斉またはキラル中心（立体中心）を含む場合があり、それ故、様々な立体異性体で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体が挙げられるがこれらに限定されない本開示の化合物のすべての立体異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物は、本開示の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭語Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳを使用して、当該分子のキラル中心（複数可）の周りの該分子の絶対配置を示す。接頭語ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、該化合物による平面偏光の回転の兆候を示すために使用され、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで始まる化合物は右旋性である。所与の化学構造に関しては、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれることがあり、かかる異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠いた２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００１９】
「脱離基」という用語は、求核試薬との反応により置換され得る電子求引基を指す。脱離基の例としては、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、スルホン、及びスルフェート（例えば、アルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されたトリフレートまたはスルホンまたはスルフェート、この場合、各アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）から選択される１つ以上の基で置換される）が挙げられる。脱離基の例としてはまた、アリールオキシ（−ＯＡｒ）例えば、フェノキシ、及びアルコキシ（−Ｏ−アルキル）、例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルも挙げられ、この場合、各アリール及びアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）から選択される１つ以上の基で置換される。
【００２０】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００２１】
ピリミジニル−４−アミノピラゾール化合物の調製
本開示は、式Ｉ及びＩＶのピリミジニル−４−アミノピラゾール化合物の合成のためのプロセス、方法、試薬、及び中間体を含む：
【化２】
2021506892.tif 000004
【００２２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から調製され、式Ｉの位置選択的形成をもたらす。かかる実施形態では、式ＩＩとＩＩＩとの間のカップリングは、式ＩＩＩのＸ基の置換よりＬ基の置換が優先される。
【化３】
2021506892.tif 000005
【００２３】
本開示の１つの態様は、式Ｉの化合物：
【化４】
2021506892.tif 000006
またはその塩の調製方法である。式中、
Ｘは、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、−ＯＡｒ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択され、Ｒ２のアルキルは、任意に、１つ以上のハロまたはＣ１−３アルコキシで置換され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−１２アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ３の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ４もしくはＲ５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換され、
該方法は、
式ＩＩの化合物：
【化５】
2021506892.tif 000007
またはその塩を、式ＩＩＩの化合物
【化６】
2021506892.tif 000008
またはその塩、ただしＬは脱離基である、と、
式Ｉの化合物またはその塩を形成するのに十分な条件下で接触させること、及び任意に、
（ｂ）式Ｉの化合物またはその塩を精製することを含む。
【００２４】
例示的な実施形態では、Ｘはハロであり、Ｌはハロである。
【００２５】
例示的な実施形態では、Ｘはクロロであり、Ｌはクロロである。
【００２６】
例示的な実施形態では、Ｘは−ＯＡｒであり、Ｌはハロである。
【００２７】
例示的な実施形態では、Ｘは−ＯＡｒまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｌは−ＯＡｒまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００２８】
例示的な実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ１−１２アルキルである。
【００２９】
例示的な実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００３０】
例示的な実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されるメチルである。
【００３１】
例示的な実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。
【００３２】
例示的な実施形態では、式ＩのＲ３は、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
【００３３】
例示的な実施形態では、式ＩのＲ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００３４】
該方法は、さらに、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を、ＺｎＣｌ２、ＣｕＩ／ＢＦ３．エーテレート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＴｉＣｌ４、ＢｉＣｌ３、ＩｎＣｌ３、ＢＣｌ３、Ｅｔ２Ｚｎ、及びＺｎＢｒ２から選択されるルイス酸と接触させることを含み得る。
【００３５】
例示的な実施形態では、該ルイス酸は塩化亜鉛である。
【００３６】
例示的な実施形態では、式ＩＩの化合物及び塩化亜鉛を溶媒中で混合し、該混合物を式ＩＩＩの化合物に加える。
【００３７】
該方法は、さらに、式Ｉの化合物を、式ＮＨＲ７Ｒ８の化合物またはその塩と接触させ、式ＩＶの化合物：
【化７】
2021506892.tif 000009
またはその塩を形成することを含み得る。式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式Ｉに関して先に定義した通りであり、
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ７もしくはＲ８の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成する。
【００３８】
例示的な実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロ、アミノもしくはヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−１２アルキルである。
【００３９】
例示的な実施形態では、Ｒ７はメチルまたはエチルであり、Ｒ８は水素である。
【００４０】
例示的な実施形態では、式ＩのＲ３は、−（Ｃ１−１２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
【００４１】
例示的な実施形態では、式ＩのＲ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４２】
該方法は、さらに、式ＩＶの化合物を脱水剤と接触させ、Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである式ＩＶの化合物またはその塩を形成することを含み得る。
【００４３】
例示的な実施形態では、該脱水剤は、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）、または無水トリフルオロ酢酸（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）である。
【００４４】
該方法は、さらに、形成された化合物またはその塩を精製することを含み得る。
【００４５】
該方法は、さらに、該化合物を賦形剤と接触させること、及び得られた組成物をカプセルまたは錠剤に加工することを含み得る。
【００４６】
例示的な実施形態では、Ｘはハロであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｒ３は−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｌはハロである。
【００４７】
例示的な実施形態では、Ｘ及びＬはクロロである。
【００４８】
別の態様では、式Ｖの化合物：
【化８】
2021506892.tif 000010
またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素アナログを提供する。式中、
Ｘは、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、−ＯＡｒ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に及び独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択され、Ｒ２のアルキルは、任意に、１つ以上のハロまたはＣ１−３アルコキシで置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ４もしくはＲ５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して及び任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で置換されるか、または、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、各々は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−１２アルキルである。
【００４９】
例示的な実施形態では、Ｘはハロである。
【００５０】
例示的な実施形態では、Ｘはクロロである。
【００５１】
例示的な実施形態では、Ｘはクロロであり、Ｒ１はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ２は、１つ以上のＦで置換されたＣ１−１２アルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、任意に置換されるアルキルである。
【００５２】
例示的な実施形態では、Ｒ９及びＲ１０はアルキルである。
【００５３】
例示的な実施形態では、Ｘはクロロであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＣＦ３であり、Ｒ９及びＲ１０はＣＨ３である。
【００５４】
例示的な実施形態では、ＸはＯＡｒまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５５】
式Ｖの化合物は、ＬＲＲＫ２阻害剤の合成における中間体として有用である。
【００５６】
本開示の化合物は、不斉またはキラル中心を含む場合があり、それ故、様々な立体異性体で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体が挙げられるがこれらに限定されない本開示の化合物のすべての立体異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはエナンチオマー濃縮混合物は、本開示の一部を形成することが意図される。さらに、本開示は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。本明細書に示される構造において、特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、すべての立体異性体が本開示の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す中実のくさびまたは破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定及び定義される。
【００５７】
本開示の化合物は、非溶媒和形態で存在する場合もあれば、水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する場合もあり、本開示は、溶媒和及び非溶媒和の両形態を含むことが意図される。
【００５８】
本開示の化合物はまた、様々な互変異性型で存在する場合があり、かかるすべての型が本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００５９】
本開示の化合物はまた、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体標識化合物も包む。特定された任意の特定の原子または元素のすべての同位体が、本開示の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本開示の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。本開示のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び可検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等の重同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減）に由来するある特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、従って、状況次第で好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本開示の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、以下の本明細書における実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。
【００６０】
ＬＲＫＫ２活性を有する化合物は、既知のアッセイ、例えば、ＷＯ２０１１／１５１３６０、ＷＯ２０１２／０６２７８３、及びＷＯ２０１３／０７９４９３に開示のアッセイに従って容易に特定することができる。
【００６１】
本開示の化合物の調製用の出発物質及び試薬は、概して商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９  ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でも入手可能）に一般的に記載されている方法で調製される）。
【００６２】
以下のスキーム１〜４は、本開示の化合物、ならびにある特定の中間体及び試薬の合成のための化学反応、プロセス、方法を説明する。
【００６３】
スキーム１：
【化９】
2021506892.tif 000011
スキーム１は、３−置換−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール化合物１のＮ−１置換及びニトロ基還元を示す。１のアルキル化またはアシル化により、Ｒ１基及びアルキル化／アシル化試薬Ｒ３−Ｘに応じたＮ−１置換生成物２とともに、いくらかのＮ−２置換位置異性体が得られる。２のニトロ基の水素化を、プロトン性溶媒中で水素ガス及びパラジウム炭素等の触媒を用いて行い、１，３−二置換−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール化合物ＩＩを得ることができる。
【００６４】
スキーム２：
【化１０】
2021506892.tif 000012
スキーム２は、３−置換−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール化合物１のアルキル化剤２．１によるＮ−１アルキル化を示し、ここで、Ｌ２はハロまたはＯＨであり、ＱはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルコキシであり、該Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、任意に、１つ以上のハロで置換される。１つの実施形態では、化合物２．１は、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（Ｌ２＝Ｂｒ、Ｑ＝ＯＣＨ３）であり、これを炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で化合物１と反応させ、Ｒ１基に応じたＮ−１置換生成物３とともに、いくらかのＮ−２置換位置異性体を得る。３のメチルエステルのアンモノリシスにより、アミド４が得られる。アンモノリシスは、ガス状のＮＨ３等のアンモニアを使用して、あるいはメタノールもしくは水等のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中で行うことができる。４のニトロ基の水素化を、プロトン性溶媒中で水素ガス及びパラジウム炭素等の触媒を用いて行い、１，３−二置換−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール化合物５を得ることができる。
【００６５】
スキーム３：
【化１１】
2021506892.tif 000013
スキーム３は、Ｉを得るための４−アミノピラゾール中間体ＩＩと２，４−二置換ピリミジン中間体ＩＩＩとのカップリングを示す。特定の機構に限定されるものではないが、この反応は位置選択的なＳＮＡｒ芳香族求核置換反応機構によって進行し得る（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．（２００７），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。ＩのＸ（ハロ）をアミンＨＮＲ７Ｒ８で置換することにより、ＩＶが得られる。
【００６６】
スキーム４：
【化１２】
2021506892.tif 000014
スキーム４は、スキーム３のプロセスのより具体的な例を示す。２−（４−アミノ−３−置換−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド５と２，４−ジクロロ−５−置換ピリミジン６とのカップリング及び塩化亜鉛等のルイス酸により、２−（４−（（４−クロロ−５−置換ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−置換−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド中間体７が、位置選択的ＳＮＡｒ反応で得られる。メチルアンモニウムクロリドまたはメチルアミンの遊離塩基による塩化物の置換により、２−（４−（（５−置換−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−置換−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド８が得られる。かかる置換は、過剰のメチルアミンを使用して、または有機もしくは無機塩基の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態では、該置換は、テトラヒドロフラン中、過剰のメチルアミン遊離塩基を用いて行われる。他の実施形態では、該置換は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中、メチルアミン塩酸塩とともに有機アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて行われる。三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）またはプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等の脱水剤による８のアミドの脱水により、ニトリル化合物９が形成される。別の方法として、脱水は、無水メタンスルホン酸とピリジン等の塩基（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６，２０，１４０−１７７）、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．＆Ｙａｏ，Ｔ．“Ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”ｉｎ  ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（２０１８）に記載の代替的な方法を用いて行うことができる。
【００６７】
スキーム５：
【化１３】
2021506892.tif 000015
スキーム５は、スキーム３のプロセスの別の具体例を示す。ＱがＣ１−６アルコキシである３のニトロ基の接触水素化による還元で１０が形成される。１０と２，４−ジクロロ−５−置換ピリミジン６とのカップリングにより、エステル１１が位置選択的なＳＮＡｒ反応で得られる。このカップリングは、塩化亜鉛等のルイス酸の存在下で行うことができる。中間体１１を、スキーム及び実施例に従ってさらに変化させ、式ＩＶ及びＶの化合物を形成することができる。
【実施例】
【００６８】
化合物を特徴付け、構造をＮＭＲで確認した。ＮＭＲ分析用のサンプルは、適量の材料を重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＣＮ、またはＣＤＣｌ３）に完全に溶解して調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＡＴＢプローブを備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  ５ｍｍ  １Ｈ｛Ｃ１３／Ｎ１５｝三重共鳴コールドプローブを備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計のいずれかを使用し、２５℃で記録した。
【００６９】
実施例１  ２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド５ａの調製
【化１４】
2021506892.tif 000016
ジメチルホルムアミド（４．５Ｌ）を含む２０Ｌの反応器に、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１ａ（１．５ｋｇ、１．０当量）を投入した。この溶液を０℃に冷却し、細かく粉砕したＫ２ＣＯ３（２．４５ｋｇ、１．５当量）を約１時間にわたり、３回に分けて投入した。メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（３．２ｋｇ、１．５当量）をこの混合物に滴下し、次いで約２５℃に加温した。この反応混合物を１６時間維持し、次いで水（１５Ｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物を石油エーテル（１５Ｌ）での結晶化により精製し、濾過し、乾燥して、メチル２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート３ａ（２．２５ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９％、収率８４％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ，６Ｈ）．
【００７０】
メタノール（２３Ｌ）及び２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート３ａ（２．２５ｋｇ、１．０当量）を５０Ｌの反応器に投入し、約−２０℃に冷却した。アンモニアガスを５時間かけてパージした後、この反応混合物を２５℃に加温した。１６時間後、この反応混合物を減圧下（約５０℃）濃縮し、粗生成物を得た。酢酸エチル（２３Ｌ）を投入し、その溶液を炭（０．１ｗ／ｗ）及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（０．１ｗ／ｗ）の存在下、４５℃で攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下濃縮し、次いでその固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１１．３Ｌ）に室温で２時間スラリー化した。約４５℃での濾過及び乾燥により、２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド４ａを得た（１．９４ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９％、収率９２％）。
【００７１】
メタノール（５Ｌ）及び２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド４ａ（０．５ｋｇ）を窒素雰囲気下、１０Ｌのオートクレーブに投入し、続いてゆっくりと１０％（５０％湿潤）Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）を加えた。水素を投入し（圧力８．０ｋｇ／１１３ｐｓｉ）、その反応混合物を完了まで２５℃で撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下濃縮し、次いで２５℃で２時間、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）にスラリー化した。減圧下（４５℃）での濾過及び乾燥により、２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド５ａを得た（０．４３ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９％、収率９９％）。
【００７２】
実施例２  ２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド７ａの調製
【化１５】
2021506892.tif 000017
第一の反応器に、ｔ−ＢｕＯＨ（または２−プロパノール）（１５．５ｖｏｌ）及び２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド５ａ（１５ｋｇ）に続いて塩化亜鉛（１３．５ｋｇ、１．２当量）を室温で投入し、その懸濁液を約２時間攪拌した。第二の反応器に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２６．６ｖｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン６ａ（１９．６ｋｇ、１．１当量）を投入し、次いで０℃に冷却した。第一の反応器からの内容物を、第二の反応器に少しずつ加えた。添加後、反応混合物を０℃で約１時間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９．２ｋｇ、１．１当量）をゆっくりと投入した。１時間撹拌した後、温度を２５℃に上げ、出発物質の消費を観察した。この反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。ＤＣＭ層を除去し、水層をＤＣＭで逆抽出した（３ｘ）。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。メタノール（２．５ｖｏｌ）を投入し、その溶液を１時間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。１時間後、固体を濾過し、減圧下乾燥して、２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド７ａを得た（３１．２ｋｇ（湿重量））。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．０５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ａｐｐ． ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）．
【００７３】
実施例３  ２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド８ａの調製
【化１６】
2021506892.tif 000018
反応器に、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｖｏｌ）及び２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド７ａ（２１ｋｇ）を室温で攪拌しながら投入した。２ＭメチルアミンのＴＨＦ（３．６ｖｏｌ）溶液をこの反応器に２５℃でゆっくりと投入し、約３時間維持した。この反応混合物を、０．５ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し（１０ｗ／ｗ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４．５ｗ／ｗ）で抽出した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、その有機物を合わせ、その後Ｈ２Ｏで洗浄した（７ｗ／ｗ）。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。ｎ−ヘプタン（３ｗ／ｖ）をその残渣に加え、攪拌し、濾過し、減圧下乾燥して、２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド８ａを得た（１９．１５ｋｇ、収率９３％）。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ．ｓ．， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）．
【００７４】
実施例４  ２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル９ａの調製
【化１７】
2021506892.tif 000019
反応器に、２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド８ａ（１５ｋｇ、１当量）を室温で投入し、続いてＥｔＯＡｃ（２ｖｏｌ）及び６．７ｖｏｌのＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）を投入した。この反応混合物を１時間かけて７５℃に加熱し、その後出発物質が消費されるまで１６時間撹拌した。この反応混合物を−１０〜−１５℃に冷却し、その後５ＮのＮａＯＨ水溶液（７ｖｏｌ）を滴下し、ｐＨ８〜９にした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２ｘ４ｖｏｌ）。合わせた有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで蒸留して水を共沸除去した。その有機物をさらに濃縮し、ｎ−ヘプタン（２ｖｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（０．５ｖｏｌ）ですすぎ、その後真空下乾燥した（＜５０℃）。乾燥した固体を５５℃でＥｔＯＡｃ（１．５ｖｏｌ）に溶解し、その後ｎ−ヘプタン（３ｖｏｌ）をゆっくりと加え、続いて５〜１０％の９ａシードを加えた。その混合物に、５５℃でｎ−ヘプタン（７ｖｏｌ）をゆっくりと加え、１時間撹拌し、室温に冷却し、その後１６時間維持した。この懸濁液をさらに０〜５℃に冷却し、１時間攪拌し、濾過した後、そのフィルターを、冷却した１：６．５ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１ｖｏｌ）ですすいだ。その生成物を５０℃で真空下乾燥し、２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル９ａを得た（９．５ｋｇ、第一の産物）、収率６７％）。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
【００７５】
実施例５  メチル２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート１０ａの調製
【化１８】
2021506892.tif 000020
実施例１の手順に従って、メタノール及びメチル２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート３ａ（０．５ｋｇ）の混合物を、窒素雰囲気下オートクレーブに投入し、続いて１０％（５０％湿潤）Ｐｄ／Ｃをゆっくりと加えた。水素を加圧下で投入し、その反応混合物を２５℃で完了まで撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下濃縮し、次いで２５℃で２時間、ＭＴＢＥにスラリー化した。減圧下での濾過及び乾燥により、メチル２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート１０ａを得た（ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１＝１９８）。
【００７６】
実施例６  メチル２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート１１ａの調製
【化１９】
2021506892.tif 000021
実施例２の手順に従い、メチル２−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート１０ａとＤＩＰＥＡ（１．２当量）の混合物のｔ−ＢｕＯＨ溶液を８０℃に加温した。次に、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン６ａのｔ−ＢｕＯＨ溶液を８０℃でゆっくりと滴下した。１５分後、ＬＣＭＳは、反応が完了したこと、すなわち、後に溶出した５９．９％の生成物エステル１１ａ、先に溶出した３１．８％の望ましくない位置異性体（エステル）が含まれ、出発物質１０ａは含まれなかったことを示した。反応終了後、この混合物を室温まで冷却したところ、固体が沈殿した。この固体沈殿物を濾過し、乾燥して、メチル２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート１１ａを得た（ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１＝３７８）。
【００７７】
上記は、明確な理解のための実例及び例としてある程度詳細に記載したが、これらの説明及び例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。従って、すべての適切な修正及び均等物は、以下の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲内にあると見なされ得る。本明細書で引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、参照することにより全体として明示的に組み込まれる。
【国際調査報告】
2021506892.tif 000028
2021506892.tif 000029
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