(57)【要約】  本発明は、ＡＴＲ阻害剤としての一群の化合物、及びＡＴＲ阻害剤としての薬物の製造におけるその応用を開示する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
2021512908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512908.tif 000203
（ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリールは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｏ−ＣＨ３から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
【化２】
2021512908.tif 000204
から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＣＨ２−ＯＨから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａは、
【化３】
2021512908.tif 000205
から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化４】
2021512908.tif 000206
は、
【化５】
2021512908.tif 000207
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化６】
2021512908.tif 000208
は、
【化７】
2021512908.tif 000209
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位
【化８】
2021512908.tif 000210
は、
【化９】
2021512908.tif 000211
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１０】
2021512908.tif 000212
は、
【化１１】
2021512908.tif 000213
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１２】
2021512908.tif 000214
（ただし、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、請求項１の通り定義され、
Ｒ１は、請求項１、２、３又は４のいずれか一項の通り定義され、
Ｒ２は、請求項１又は５で定義された通りである）
から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【化１３】
2021512908.tif 000215
（ただし、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、請求項１の通り定義され、
Ｒ１は、請求項１、２、３又は４のいずれか一項の通り定義され、
Ｒ２は、請求項１又は５で定義された通りである）
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１４−１】
2021512908.tif 000216
【化１４−２】
2021512908.tif 000217
【化１４−３】
2021512908.tif 000218
【化１４−４】
2021512908.tif 000219
で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＡＴＲ関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記薬物は、固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１８年２月７日出願の第ＣＮ２０１８１０１２４４９４．２号、及び２０１８年１１月１５日出願の第ＣＮ２０１８１１３６１５１２．５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＡＴＲ阻害剤としての一群の化合物、及びＡＴＲ阻害剤としての薬物の製造におけるその応用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調及びＲＡＤ−３関連プロテインキナーゼ）は、ＰＩＫＫｓ（ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ−関連キナーゼ）ファミリーに属し、ＤＮＡの損傷修復に関与して遺伝子の安定性を維持する。ＡＴＲプロテインキナーゼは、ＤＮＡの損傷、複製ストレス及び細胞周期の妨害に対して相乗的応答を生じる。ＡＴＲ及びＡＴＭは、いずれもセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＰＩＫＫファミリーに属し、それらは、細胞周期及びＤＮＡの損傷修復の共通組成部分であり、それら以外、Ｃｈｋｌ、ＢＲＣＡｌ、ｐ５３をさらに含む。ＡＴＲは、主にＤＮＡ複製ストレス（複製フォーク停止）、一本鎖切断の修復を担当する。
【０００４】
ＤＮＡ二本鎖切断において切除又は複製フォーク停止が発生すると、ＡＴＲは、ＤＮＡ一本鎖構造によって活性化される。ＤＮＡポリメラーゼがＤＮＡ複製過程に留まり、複製ヘリカーゼがＤＮＡ複製フォークの先端で巻き戻し続けて、長い一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の生成を招き、その後、一本鎖ＤＮＡがＲＰＡ（複製プロテインＡ）と結合する。複製ストレス又はＤＮＡ損傷の場合に、ＲＰＡによってリクルートされたＡＴＲ／ＡＴＲは、タンパク質の複合体を損傷部位に作用させ、ＲＰＡ−一本鎖ＤＮＡ複合体は、ＲＡＤ１７／ｒｆｃ２−５複合体を活性化して損傷部位に結合させ、ＤＮＡ−ｓｓＤＮＡ接合部でＲａｄ９−ＨＵＳ１−ＲＡＤ１（９−１−１）ヘテロ三量体を活性化し、逆に９−１−１は、ＡＴＲを活性化するためにＴｏｐＢＰ１をリクルートする。ＡＴＲが活性化されると、ＡＴＲは、下流標的によってＤＮＡの修復、安定化を促進し、そして停止した複製フォークを再開し、一時的な細胞周期停止を再活性化する。これらの機能は、ＡＴＲが下流標的Ｃｈｋ１を媒介することで実現されている。ＡＴＲは、Ｓ期にＤＮＡ損傷細胞周期チェックポイントの役割を果たしている。それは、Ｃｈｋ１によりＣＤＣ２５Ａの分解を媒介することにより、ＤＮＡの複製過程を遅延させ、複製フォークの修復に時間を提供する。ＡＴＲもＧ２／Ｍ細胞周期チェックポイントの主要な調節者であり、ＤＮＡ複製が完了するか又はＤＮＡが損傷される前に、細胞が有糸分裂に早期に入ることを阻止する。このようなＡＴＲに依存するＧ２／Ｍ細胞周期停止は、主に以下の２つのメカニズムによって媒介される。１．ＣＤＣ２５Ａの分解。２．Ｃｈｋ１によりＣｄｃ２５Ｃをリン酸化して１４−３−タンパク質に結合させること。Ｃｄｃ２５Ｃと１４−３−３タンパク質との結合は、細胞核からのＣｄｃ２５Ｃの輸送及び細胞質の隔離を促進することにより、Ｃｄｃ２５Ｃが核Ｃｄｃ２を脱リン酸化して活性化する能力を抑制し、さらに有糸分裂に入ることを阻止する。
【０００５】
ＡＴＲ遺伝子の突然変異は、極めてまれであり、少数のＳｅｃｋｅｌ症候群患者のみにＡＴＲ遺伝子の突然変異があり、その特徴は発育遅延と小頭症である。ＡＴＲ関連経路の中断は、ゲノムの不安定を招く一方、ＡＴＲタンパク質は多くの癌化学療法によって活性化される。また、ＡＴＲ遺伝子の重複は、横紋筋肉腫の危険因子として記述されている。
【０００６】
ＡＴＲは、細胞の自己複製に不可欠であり、そして複製開始点を調節し、損傷した複製フォークを修復するためにＳ期に活性化される。複製フォークが損傷すると、プラチナ系とヒドロキシウレア系抗癌剤に対する癌細胞の感度を増加させ、癌細胞の薬剤耐性を低下させることができる。したがって、ＡＴＲの阻害は、将来の癌治療において有効な方法となる可能性がある。
【０００７】
ＷＯ２０１１１５４７３７号の特許には、ＡＺＤ６７３８が開示されており、ＡＴＲ阻害剤としては、具体的構造は、次のとおりである。
【化１】
2021512908.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１１１５４７３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
【化２】
2021512908.tif 000004
ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１１】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｏ−ＣＨ３から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１２】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
【化３】
2021512908.tif 000005
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＣＨ２−ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１４】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化４】
2021512908.tif 000006
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１６】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化５】
2021512908.tif 000007
は、
【化６】
2021512908.tif 000008
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１７】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化７】
2021512908.tif 000009
は、
【化８】
2021512908.tif 000010
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１８】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化９】
2021512908.tif 000011
は、
【化１０】
2021512908.tif 000012
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００１９】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化１１】
2021512908.tif 000013
は、
【化１２】
2021512908.tif 000014
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化１３】
2021512908.tif 000015
ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００２１】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−Ｏ−ＣＨ３から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２２】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びシクロプロピル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
【化１４】
2021512908.tif 000016
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２４】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び−ＣＨ２−ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２５】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びピリジル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２６】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化１５】
2021512908.tif 000017
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２７】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化１６】
2021512908.tif 000018
は、
【化１７】
2021512908.tif 000019
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２８】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化１８】
2021512908.tif 000020
は、
【化１９】
2021512908.tif 000021
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００２９】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化２０】
2021512908.tif 000022
は、
【化２１】
2021512908.tif 000023
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３０】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化２２】
2021512908.tif 000024
は、
【化２３】
2021512908.tif 000025
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化２４】
2021512908.tif 000026
ただし、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立に、ＣＨ及びＮから選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及び任意に１、２又は３個のＲ’で置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００３２】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ及び−ＣＨ２ＯＨから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３４】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３５】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基及びイミダゾリル基から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３６】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化２５】
2021512908.tif 000027
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３７】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化２６】
2021512908.tif 000028
は、
【化２７】
2021512908.tif 000029
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３８】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化２８】
2021512908.tif 000030
は、
【化２９】
2021512908.tif 000031
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００３９】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化３０】
2021512908.tif 000032
は、
【化３１】
2021512908.tif 000033
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００４０】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化３２】
2021512908.tif 000034
は、
【化３３】
2021512908.tif 000035
から選ばれ、その他の変量は、本明細書で定義された通りである。
【００４１】
本発明の更なるいくつかの態様は、上記各変量の任意の組み合わせからなる。
【００４２】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【化３４】
2021512908.tif 000036
から選ばれ、
ただし、
Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ２）及びＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、本明細書で定義された通りである。
【００４３】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【化３５】
2021512908.tif 000037
から選ばれ、
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、本明細書で定義された通りである。
【００４４】
本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化３６−１】
2021512908.tif 000038
【化３６−２】
2021512908.tif 000039
【化３６−３】
2021512908.tif 000040
【００４５】
本発明は、ＡＴＲ関連疾患を治療する薬物の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
【００４６】
本発明のいくつかの態様では、上記応用は、前記薬物が、固形腫瘍又は血液腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００４７】
新たなＡＴＲ阻害剤として、本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼに対して優れた阻害活性を有すると共に、動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示し、新たな抗腫瘍薬物になる潜在力がある。
【００４８】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。１つの特定の用語又は連語は、特に定義されない場合に、不確定的又は不明確であると考えられるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させるのに好適であり、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形をいうとして定義する。
【００４９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を意味し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基により調製されたものを指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似する酸を含む有機酸塩と、その他、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩とを含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００５０】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物から通常の化学的方法で合成することができる。通常の場合に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００５１】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シスとトランス異性体、（−）−と（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体混合物、及び他の混合物を含み、例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物であり、これらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
別途に説明しない限り、用語「鏡像異性体」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
【００５３】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じされるものを指す。
【００５４】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子が２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像体の関係にある立体異性体を指す。
【００５５】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を表し、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を表す。
【００５６】
別途に説明しない限り、
【化３７】
2021512908.tif 000041
【００５７】
本発明の化合物は、特定の形態で存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、異なる官能基異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを指す。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による相互変換、例えば、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの２つの互変異性体の間の相互変換である。
【００５８】
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」又は「鏡像異性体に富む」とは、１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又は鏡像異性体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
【００５９】
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「鏡像異性体過剰率」とは、２つの異性体又は２つの鏡像異性体の間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が９０％で、もう１つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像異性体の過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【００６０】
光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体及びＤとＬ異性体を、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常技術により製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得ようとする場合には、不斉合成又はキラル補助剤による誘導作用によって製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて所望の純粋な鏡像異性体が提供される。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に本分野で公知の通常の方法でジアステレオマーの分割を行い、回収して純粋な鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体とジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然比率の原子同位元素を含有してもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は、通常の水素と炭素からなる結合よりも強く、重水素化されない薬物と比べ、重水素化薬物は、毒性と副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生物半減期を延長させるなどの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素で構成された変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
「任意」又は「任意に」とは、後記の事件又は状況が出現する可能性があるが、必ずしも出現するわけではないことを意味し、かつ当該記述は、前記事件又は状況が発生する場合及び前記事項又は状況が発生しない場合を含む。
【００６２】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことを指し、特定の原子の原子価状態が正常で、かつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキシ基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキシ基置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は、化学的に安定して実現できれば任意であってよい。
【００６３】
任意の変量（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造中に１回以上現れる場合、いずれの場合において独立に定義される。したがって、例えば、１つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は、多くとも２個のＲで任意に置換されてよく、かついずれの場合においてもＲが独立に選択される。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生じる場合に限り許容される。
【００６４】
１つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００６５】
そのうちの１つの変量が単結合から選ばれる場合、これが連結している２つの基が直接連結していることを意味し、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造が実際にＡ−Ｚであることを表す。
【００６６】
１つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸが空いている場合、当該構造が実際にＡ−であることを表す。挙げられた置換基において、どの原子を介して置換された基に連結しているかを明記しない場合、このような置換基は、その任意の原子によって結合してもよく、例えば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換された基に連結してもよい。
【００６７】
挙げられた連結基に対して、その連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
【化３８】
2021512908.tif 000042
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−であり、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読み取り順序と
同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３９】
2021512908.tif 000043
を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化４０】
2021512908.tif 000044
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生じる場合に限り許容される。
【００６８】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００６９】
別途に定義しない限り、「環」は、置換されるか又は置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環又は架橋環などの二環又は多環系も含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」とは、環状に並ぶ５〜７個の原子を指す。別途に定義しない限り、当該環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基を含み、一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、さらに少なくとも１つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００７０】
別途に定義しない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、いくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１−１２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１−６アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ１−３アルキル基である。それは、単置換（例えば−ＣＨ２Ｆ）又は多置換されたもの（例えば−ＣＦ３）であってもよく、１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１〜６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、また１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１−６アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１〜３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ１−２及びＣ２−３アルキル基などを含み、また１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価のもの（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１−３アルキル基の実例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、「アルケニル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合は、当該基の任意の位置に位置してもよい。いくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２−８アルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２−６アルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ２−４アルケニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。アルケニル基の実例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
別途に定義しない限り、「アルキニル基」は、直鎖又は分岐鎖の、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素三重結合は、当該基の任意の位置に位置してもよい。いくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２−８アルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２−６アルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ２−４アルキニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。アルキニル基の実例としては、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１−６ヘテロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１−３ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の実例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続することができ、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３がある。
【００７５】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルケニル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニル基はＣ２−６ヘテロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニル基はＣ２−４ヘテロアルケニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルケニル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルケニル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルケニルオキシ基」、「アルケニルアミノ基」及び「アルケニルチオ基」は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルケニル基を指す。ヘテロアルケニル基の実例としては、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ３である。
【００７６】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロアルキニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキニル基又はその組成物を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化される。別のいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニル基はＣ２−６ヘテロアルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニル基はＣ２−４ヘテロアルキニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキニル基が分子の残りの部分に結合した位置を含む、ヘテロアルキニル基の任意の内部位置に位置してもよいが、用語「アルキニルオキシ基」、「アルキニルアミノ基」及び「アルキニルチオ基」は、慣習的な表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結しているアルキニル基を指す。ヘテロアルキニル基の実例としては、
【化４１】
2021512908.tif 000045
を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子が連続することができ、例えば、
【化４２】
2021512908.tif 000046
がある。
【００７７】
別途に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルキル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ５−６シクロアルキル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。このようなシクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、単環及び二環系の３〜６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ３−５、Ｃ４−５及びＣ５−６シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価のものであってもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、「シクロアルケニル基」は、任意の位置に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合が含まれる、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルケニル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、このような系の任意の環はいずれも非芳香性である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ３−８シクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ３−６シクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ５−６シクロアルケニル基である。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルケニル基の実例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
別途に定義しない限り、「シクロアルキニル基」は、任意の位置に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合が含まれる、単環、二環又は三環系の任意の安定した環状アルキニル基を含み、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよい。
【００８０】
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルキル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラン基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジン基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジン基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基又はオキサシクロヘプタン基を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルケニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルケニル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、このような系の任意の環はいずれも非芳香性である。また、当該「ヘテロシクロアルケニル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルケニル基は４〜６員ヘテロシクロアルケニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルケニル基は５〜６員ヘテロシクロアルケニル基である。ヘテロシクロアルケニル基の実例としては、
【化４３】
2021512908.tif 000047
を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
別途に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキニル基」は、その自身又は別の用語と組み合わせて、それぞれ単環、二環及び三環系の環化された「ヘテロアルキニル基」を表し、二環系及び三環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキニル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキニル基が分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は４〜６員ヘテロシクロアルキニル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は５〜６員ヘテロシクロアルキニル基である。別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、その自身又はもう１つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されないことを意味する。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
「アルコキシ基」は、酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。いくつかの実施形態では、前記アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基であるアルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−６アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結している、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１−６アルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含む）、ペンチルオキシ基（ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシロキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結している、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−３アルコキシ基は、Ｃ１−２、Ｃ２−３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１−３アルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
別途に定義しない限り、本発明の用語「芳香環」と「アリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「芳香環」又は「アリール基」は、多不飽和炭素環系を表し、単環、二環又は多環系であってもよく、少なくとも１つの環が芳香族性であり、前記二環及び多環系における各環が縮環している。それは、単置換又は多置換されたものであってもよく、１価、２価又は多価のものであってもよく、いくつかの実施形態では、前記アリール基はＣ６−１２アリール基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基の実例としては、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。上記いずれかのアリール基環系の置換基は、本発明の前記許容される置換基から選ばれる。
【００８７】
別途に定義しない限り、本発明の用語「ヘテロ芳香環」と「ヘテロアリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「ヘテロアリール基」とは、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は芳香環）を指し、単環、二環又は三環系であってもよく、窒素原子は、置換でも非置換でもよく（即ちＮ又はＮＲで、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）、かつ任意に第四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５−１０員ヘテロアリール基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５−６員ヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基及び３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基及び３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基及び５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基及び５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基及び５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基及び３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基及び４−ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾール基（５−ベンゾチアゾール基などを含む）、プリニル基、ベンズイミダゾリル基（２−ベンズイミダゾリル基などを含む）、インドリル基（５−インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１−イソキノリニル基及び５−イソキノリニル基などを含む）、キノキサリン基（２−キノキサリン基及び５−キノキサリン基などを含む）、キノリル基（３−キノリル基及び６−キノリル基などを含む）、ピラジニル基、プリニル基、ベンゾオキサゾール基を含むが、これらに限定されない。上記いずれかのヘテロアリール基の環系の置換基は、本発明の前記許容される置換基から選ばれる。
【００８８】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５−６員ヘテロ芳香環」と「５−６員ヘテロアリール基」とは、交換して使用されてもよく、用語「５〜６員ヘテロアリール基」は、５〜６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。窒素原子は、任意に第四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。５−６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。前記５−６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５−６員ヘテロアリール基の実例としては、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基及び３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基及び３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基及び５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基及び５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基及び５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基及び３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２−ピリミジニル基及び４−ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
別途に定義しない限り、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基を含むことを意味し、いくつかの実施形態では、前記アラルキル基はＣ６−１０アリール基−Ｃ１−４アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アラルキル基はＣ６−１０アリール基−Ｃ１−２アルキル基である。アラルキル基の実例としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ基」及び「アリールチオ基」は、アラルキル基における炭素原子（例えばメチル）が既に酸素又は硫黄原子によって置換された基をそれぞれ表し、いくつかの実施形態では、前記アリールオキシ基はＣ６−１０アリール基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリールオキシ基はＣ６−１０アリール基−Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオ基はＣ６−１０アリール基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記アリールチオ基はＣ６−１０アリール基−Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−である。アリールオキシ基及び「アリールチオ基の実例としては、フェノキシメチル基、３−（１−ナフトキシ）プロピル基、フェニルチオメチル基などを含むが、これらに限定さらない。
【００９０】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアラルキル基」は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合している基を含むことを意味し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキル基は５−８員ヘテロアリール基−Ｃ１−４アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキル基は５−６員ヘテロアリール基−Ｃ１−２アルキル基である。ヘテロアラルキル基の実例としては、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基などを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ基」及び「ヘテロアリールチオ基」は、ヘテロアラルキル基における炭素原子（例えばメチル）が既に酸素又は硫黄原子によって置換された基をそれぞれ表し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシ基は５−８ヘテロアリール基−Ｏ−Ｃ１−２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシ基は５−６ヘテロアリール基−Ｃ１−２アルキル基−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオ基は５−８ヘテロアリール基−Ｓ−Ｃ１−２アルキル基であり、別のいくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオ基は５−６ヘテロアリール基−Ｃ１−２アルキル基−Ｓ−である。ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリールチオ基の実例としては、ピロリルオキシメチル基、ピラゾリルオキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、ピロリルチオメチル基、ピラゾリルチオメチル基、２−ピリジルチオメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍは、ｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素のいずれか１種の状況を含み、例えばＣ１−１２がＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２を含み、またｎ〜ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えばＣ１−１２がＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２及びＣ9−１２を含み、同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば３〜１２員環が３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、またｎ〜ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、３−１２員環が３−６員環、３−９員環、５−６員環、５−７員環、６−７員環、６−８員環及び６−１０員環などを含む。
【００９２】
用語「脱離基」とは、別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのようなスルホン酸エステル基、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのようなアシルオキシ基を含む。
【００９３】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基としては、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなようアシル基、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価な置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造でき、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の化合物は、本明細書に列挙された特定の用途又は適応疾患を含むが、これらに限定されない様々な用途又は適応疾患を有することができる。
【００９６】
本発明で使用される溶媒は、市販品として入手可能である。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量又は等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔ−ブトキシカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。ＢｏＣ２Ｏは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドを表す。ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
【００９７】
化合物は、人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアで命名され、市販の化合物は、サプライヤーによるカタログ名称を採用する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】ヒト結腸直腸癌ＬｏＶｏ細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスに本発明の化合物を投与した後の腫瘍増殖曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を不利に限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態をも開示しているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の実施形態に対して様々な変更及び改良を行うのは当業者にとって自明である。
【０１００】
【化４４】
2021512908.tif 000048
【０１０１】
合成経路：
【化４５】
2021512908.tif 000049
【０１０２】
工程１、化合物Ａ１の合成
化合物Ａ１−１（６５ｇ、３３１．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１Ｌ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１２６．２９ｇ、４９７．３４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１２．１３ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１３．８９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル１Ｌ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ａ１を得た。
【０１０３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．４２（ｓ，１３Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
【化４６】
2021512908.tif 000050
【０１０５】
合成経路：
【化４７】
2021512908.tif 000051
【０１０６】
工程１、化合物Ｂ１−２の合成
化合物Ｂ１−１（９０ｇ、４５６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、６８５．１７ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７．７５ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）を加え、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７４．１７ｇ、９１３．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を２５℃で１５時間撹拌した。反応液をジクロロメタン５００ｍＬ（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、１：０）で精製して化合物Ｂ１−２を得た。
【０１０７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程２、化合物Ｂ１の合成
化合物Ｂ１−２（２５ｇ、７１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３６．１５ｇ、１４２．３６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（５．２１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０．９６ｇ、２１３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル１Ｌ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水３Ｌ（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｂ１を得た。
【０１０９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｓ，１０Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１０】
【化４８】
2021512908.tif 000052
【０１１１】
合成経路：
【化４９】
2021512908.tif 000053
【０１１２】
工程１、化合物Ｃ１−３の合成
化合物Ｃ１−１（３．００ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．００ｍＬ）溶液にＣ１−２（７．６５ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ、８．５０ｍＬ）を室温で加え、１６０℃で窒素雰囲気下で８時間撹拌した。反応系を冷却してジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ×５）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸（５ｍｌ）で溶解させ、沸騰した鉄粉（７．１６ｇ、１２８．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）溶液に滴下した。その後に反応液を４０分間還流させた。反応液を室温になるまで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを塩基性に調節し、その後にジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）で精製して化合物Ｃ１−３を得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ６．５０（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
工程２、化合物Ｃ１の合成
化合物Ｃ１−３（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１．７８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３４１．７１ｍｇ、４６７．００μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気で９０℃で１２時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その後に有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）で精製して化合物Ｃ１を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，１２Ｈ）６．７４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）１１．１８（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
【化５０】
2021512908.tif 000054
【０１１７】
合成経路：
【化５１】
2021512908.tif 000055
【０１１８】
工程１、化合物Ｄ１−２の合成
化合物Ｄ１−１（２．００ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．１５ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ）を加え、−５℃で（Ｒ）−３−メチルモルホリンをゆっくりと滴下し、反応液を１５℃までゆっくりと昇温させて１５時間撹拌した。化合物を濃縮乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、５：１）で精製して化合物Ｄ１−２を得た。
【０１１９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
工程２、化合物Ｄ１の合成
化合物Ｄ１−２（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液にＡ１（１．６２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４２４．３５ｍｇ、６０４．５７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、９．０７ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、１：１）で精製して化合物Ｄ１を得た。
【０１２１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
【化５２】
2021512908.tif 000056
【０１２３】
合成経路：
【化５３】
2021512908.tif 000057
【０１２４】
工程１、化合物Ｅ１の合成
化合物Ｄ１−２（９．０３ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にＢ１（１４．５ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２．５５５ｇ、３．６４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、５４．６１ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６００ｍＬ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６００ｍＬ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１、４：３）で精製して化合物Ｅ１を得た。
【０１２５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
【化５４】
2021512908.tif 000058
【０１２７】
合成経路：
【化５５】
2021512908.tif 000059
【０１２８】
工程１、化合物Ｆ１の合成
化合物Ｄ１−２（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＣ１（５７８．８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７０．７３ｍｇ、１００．７６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．０２ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１、１：１）で精製して化合物Ｆ１を得た。
【０１２９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
【化５６】
2021512908.tif 000060
【０１３１】
合成経路：
【化５７】
2021512908.tif 000061
【０１３２】
工程１、化合物Ｇ１−２の合成
化合物Ｇ１−１（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液にＡ１（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（３５９．８２ｍｇ、５１２．６４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、７．６９ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｇ１−２を得た。
【０１３３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程２、化合物Ｇ１の合成
化合物Ｇ１−２（１．０９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５．９３ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６７１．３６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を２５℃で１５時間撹拌し、反応液をジクロロメタン９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、４：１）で精製して化合物Ｇ１を得た。
【０１３５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
【化５８】
2021512908.tif 000062
【０１３７】
合成経路：
【化５９】
2021512908.tif 000063
【０１３８】
工程１、化合物Ｈ１の合成
化合物Ｇ１−１（４８７．０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＢ１（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８７．６３ｍｇ、１２４．８５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．７５ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、５：１）で精製して化合物Ｈ１を得た。
【０１３９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
【化６０】
2021512908.tif 000064
【０１４１】
合成経路：
【化６１】
2021512908.tif 000065
【０１４２】
工程１、化合物Ｉ１の合成
化合物Ｇ１−１（４９３．０９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＣ１（０．６６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８８．７１ｍｇ、１２６．３９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．７９ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、５：１）で精製して化合物Ｉ１を得た。
【０１４３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
【化６２】
2021512908.tif 000066
【０１４５】
合成経路：
【化６３】
2021512908.tif 000067
【０１４６】
工程１、化合物ＸＸ１−２の合成
化合物ＸＸ１−１（５００．００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）−３−メチルモルホリン（３０４．８７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４６．７４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）で精製して化合物ＸＸ１−２を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｂＲｄｄ，Ｊ＝６．５２，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
工程２、化合物ＸＸ１の合成
化合物ＸＸ１−２（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に化合物Ｂ１（１．６９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９８．２３ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、６．３７ｍＬ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で９時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、１／１）で精製して化合物ＸＸ１を得た。
【０１４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
【化６４】
2021512908.tif 000068
【０１５２】
合成経路：
【化６５】
2021512908.tif 000069
【０１５３】
工程１、化合物ＸＸ２−１の合成
４−メトキシベンジルアルコール（１．１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３８６．８９ｍｇ、９．６７  ｍｍｏｌ、６０％）を摂氏零度で加え、０．５時間撹拌し、反応液にＤ１−２（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加えて窒素ガスで３回置換し、２０℃で１２時間加熱撹拌した後、水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ２−１を得た。
【０１５４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程２、化合物ＸＸ２−２の合成
化合物ＸＸ２−１（４．５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に１，４−ジメチルトリアゾール（１．８７ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（４５１．４６ｍｇ、６４３．２μｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムアセテート（２．０６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を封管中で１３０℃で１２時間加熱撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ２−２を得た。
【０１５６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程３、化合物ＸＸ２−３の合成
化合物ＸＸ２−２（０．８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（０．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を３０℃で１２時間加熱撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ２−３を得た。
【０１５８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
工程４、化合物ＸＸ２の合成
塩化ホスホリル（２０．３５ｇ、１３２．７２ｍｍｏｌ）に化合物ＸＸ２−３（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１時間撹拌し、反応液を摂氏零度で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ｐＨを９に調節し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ２を得た。
【０１６０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
【化６６】
2021512908.tif 000070
【０１６２】
合成経路：
【化６７】
2021512908.tif 000071
【０１６３】
工程１、化合物ＸＸ３の合成
化合物ＸＸ３−１（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．００ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）及び（１４．７２  ｍｇ，  １２．７４  μｍｏｌ）１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．３ｇ、４１０．００μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で８時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ３を得た。
【０１６４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
【化６８】
2021512908.tif 000072
【０１６６】
合成経路：
【化６９】
2021512908.tif 000073
【０１６７】
工程１：化合物１の合成
化合物Ｄ１−２（３．７０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３．３１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（５２３．３６ｍｇ、７４５．６４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２２．３７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１１０℃で１５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ４を得た。
【０１６８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
【化７０】
2021512908.tif 000074
【０１７０】
合成経路：
【化７１】
2021512908.tif 000075
【０１７１】
工程１、化合物ＸＸ５の合成
対応する原料を使用する以外、中間体Ｄ１の実施例で化合物Ｄ１を合成する方法と同様である。化合物ＸＸ５を得た。
【０１７２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
【化７２】
2021512908.tif 000076
【０１７４】
合成経路：
【化７３】
2021512908.tif 000077
【０１７５】
工程１、化合物ＸＸ６−２の合成
化合物ＸＸ６−１（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（８５６．０７ｍｇ、２１．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した後、０度まで冷却してヨウ化メチル（１１．４ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて（７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ６−２を得た。
【０１７６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程２、化合物ＸＸ６の合成
化合物ＸＸ６−２（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．７６ｍＬ）を０℃で加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した後に−７８℃まで冷却し、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（８１８．５２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した後、０度まで昇温させて１時間撹拌した。反応液を０〜５℃で飽和食塩水でクエンチし、１モル濃度の塩酸でｐＨ＝６〜７に調節し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ６を得た。
【０１７８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
【化７４】
2021512908.tif 000078
【０１８０】
合成経路：
【化７５】
2021512908.tif 000079
【０１８１】
工程１、化合物ＸＸ７−２の合成
化合物ＸＸ７−１（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２３３．３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．０６ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、９０３．５１μＬ）及び濃度３０％の水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液を０℃でそれぞれ順次加え、反応液を０℃で３時間撹拌し、その後に２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（１３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７−２を得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
工程２、化合物ＸＸ７−４の合成
化合物ＸＸ７−３（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２．６１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で８時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７−４を得た。
【０１８４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
工程３、化合物ＸＸ７−５の合成
化合物ＸＸ７−４（０．５１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（７１２．４１ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．１４ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（４．５０ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１３時間撹拌し、有機溶媒を濾過して濃縮して粗生成物の化合物ＸＸ７−５を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０８（ｂＲｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
工程４、化合物ＸＸ７の合成
化合物ＸＸ７−５（０．５３５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＸＸ７−２（４３９．５４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７２５．７１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で４８時間撹拌した後に７０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応液を濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ７を得た。
【０１８９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
【化７６】
2021512908.tif 000080
【０１９１】
合成経路：
【化７７】
2021512908.tif 000081
【０１９２】
工程１、化合物ＸＸ８−２の合成
化合物ＸＸ８−１（１０ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７４４．９６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２９．２８ｇ、１３４．１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応液を３０℃で３６時間撹拌した後に、氷水（１２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ８−２を得た。
【０１９３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程２、化合物ＸＸ８の合成
化合物ＸＸ８−２（６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．８３ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１０時間撹拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ８を得た。
【０１９５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂＲｓ，１Ｈ），３．９９（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１８Ｈ），１．３１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
【化７８】
2021512908.tif 000082
【０１９８】
合成経路：
【化７９】
2021512908.tif 000083
【０１９９】
工程１、化合物ＸＸ９−２の合成
化合物ＸＸ９−１（６．２ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（１０ｍＬ）溶液に１，１−ジクロロアセトン（４．５７ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１４時間撹拌した後、濾過し、濾過ケーキをシクロヘキサン１００（ｍＬ）で洗浄し、固体を回転させて溶媒を除去して粗生成物の化合物ＸＸ９−２を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．８８（ｂＲｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程２、化合物ＸＸ９の合成
化合物シクロプロピルアミン（１．２５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１．０８ｇ、１０９．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した後、ＸＸ９−２（７．１１ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加え、反応液を３０℃まで昇温させて１６時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ９を得た。
【０２０２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
【化８０】
2021512908.tif 000084
【０２０５】
合成経路：
【化８１】
2021512908.tif 000085
【０２０６】
工程１、化合物ＸＸ１０−２の合成
化合物ＸＸ１０−１（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．６１ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波で１８０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ１０−２を得た。
【０２０７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２２８．０Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程２、化合物ＸＸ１０の合成
化合物ＸＸ１０−２（１．４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと加え、反応液を３０℃で５時間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＸＸ１０を得た。
【０２０９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２８．６Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１、化合物ＷＸ０１
【化８２】
2021512908.tif 000086
【０２１１】
合成経路：
【化８３】
2021512908.tif 000087
【０２１２】
工程１、化合物ＷＸ０１−２の合成
化合物Ａ１（３００．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に化合物ＸＸ１−１（３９８．７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５．１１ｍｇ、１６４．００μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２．４６ｍＬ）を室温で加え、その後に９０℃で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、６／１）で精製して化合物ＷＸ０１−２を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．０３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）１１．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
工程２、化合物ＷＸ０１−３の合成
化合物ＷＸ０１−２（１００．００ｍｇ、３８０．０５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ホウ酸（４７．８６ｍｇ、３８０．０５μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．６８ｍｇ、３８．００μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、５７０．０８μＬ）を室温で加え、その後に９０℃で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物の化合物をシリカゲルプレートで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）化合物ＷＸ０１−３を得た。
【０２１５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程３、化合物ＷＸ０１の合成
化合物ＷＸ０１−３（７０．００ｍｇ、２２６．７１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）−３−メチルモルホリン（４５．８６ｍｇ、４５３．４３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６．６８ｍｇ、３８．００μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（２１．６２ｍｇ、４５．３４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２１．６０ｍｇ、６８０．１４μｍｏｌ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）で分離して化合物ＷＸ０１を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｂＲｓ，１Ｈ）３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂＲｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２、化合物ＷＸ０２
【化８４】
2021512908.tif 000088
【０２１９】
合成経路：
【化８５】
2021512908.tif 000089
【０２２０】
工程１、化合物ＷＸ０２の合成
化合物Ｄ１（０．０８ｇ、２４３．３１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（７５．９４ｍｇ、３６４．９７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１７．０８ｍｇ、２４．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３６４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０２を得た。
【０２２１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｓ，４Ｈ）４．６８（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２２−１１．３４（ｍ，１Ｈ）１１．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例３、化合物ＷＸ０３
【化８６】
2021512908.tif 000090
【０２２４】
合成経路：
【化８７】
2021512908.tif 000091
【０２２５】
工程１、化合物ＷＸ０３の合成
化合物Ｄ１（０．０８ｇ、２４３．３１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（５４．０４ｍｇ、２４３．３１μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１７．０８ｍｇ、２４．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３６４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０３を得た。
【０２２６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｓ，１Ｈ）２．２６−２．２７（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．５４−４．８０（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６４−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．６９−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例４、化合物ＷＸ０４
【化８８】
2021512908.tif 000092
【０２２９】
合成経路：
【化８９】
2021512908.tif 000093
【０２３０】
工程１、化合物ＷＸ０４−１の合成
化合物Ｇ１（０．３ｇ、６９７．７７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８８．７４ｍｇ、９０７．１０μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４８．９８ｍｇ、６９．７８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．０５ｍＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０４−１を得た。
【０２３１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程２、化合物ＷＸ０４−２の合成
化合物ＷＸ０４−１（０．２０５ｇ、４３１．０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８７．５１ｍｇ、４３１．０５μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０４−２を得た。
【０２３３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
工程３、化合物ＷＸ０４−３の合成
化合物ＷＸ０４−２（２１３．９０ｍｇ、４３５．１２μｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（２２０．０６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（５６２．３６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０４−３を得た。
【０２３５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程４、化合物ＷＸ０４の合成
化合物ＷＸ０４−３（０．３５ｇ、６６２．１０μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、９９３．１４μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌し、反応液を酢酸エチル４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０４を得た。
【０２３７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９９，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例５、化合物ＷＸ０５
【化９０】
2021512908.tif 000094
【０２４０】
合成経路：
【化９１】
2021512908.tif 000095
【０２４１】
工程１、化合物ＷＸ０５−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４−１を合成する方法と同様である。ＷＸ０５−１を得た。
【０２４２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
工程２、化合物ＷＸ０５−２の合成
化合物ＷＸ０５−１（０．１９３ｇ、３９４．１９μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８０．０３ｍｇ、３９４．１９μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０５−２を得た。
【０２４４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程３、化合物ＷＸ０５−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４−３を合成する方法と同様である。ＷＸ０５−３粗生成物を得た。
【０２４６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程４、化合物ＷＸ０５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ０５を得た。
【０２４８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．０４，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｂＲｓ，１Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例６、化合物ＷＸ０６
【化９２】
2021512908.tif 000096
【０２５１】
合成経路：
【化９３】
2021512908.tif 000097
【０２５２】
工程１、化合物ＷＸ０６−１の合成
化合物Ｈ１（２００．４６ｍｇ、４６５．１８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２５．８２ｍｇ、６０４．７３μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１６．３３ｍｇ、２３．２６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、６９７．７７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０６−１を得た。
【０２５３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程２、化合物ＷＸ０６−２の合成
化合物ＷＸ０６−１（０．２１ｇ、４４０．６５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（８９．４６ｍｇ、４４０．６５μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０６−２を得た。
【０２５５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程３、化合物ＷＸ０６−３の合成
化合物ＷＸ０６−２（２２６．４５ｍｇ、４５９．７４μｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（２３２．５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（５９４．１７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０６−３を得た。
【０２５７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程４、化合物ＷＸ０６の合成
化合物ＷＸ０６−３（０．３３０ｇ、６２３．１０μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、９３４．６５μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌し、反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０６を得た。
【０２５９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂＲｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８８（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９８−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．８４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
実施例７、化合物ＷＸ０７
【化９４】
2021512908.tif 000098
【０２６２】
合成経路：
【化９５】
2021512908.tif 000099
【０２６３】
工程１、化合物ＷＸ０７−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−１を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７−１を得た。
【０２６４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程２、化合物ＷＸ０７−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−２を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７−２粗生成物を得た。
【０２６６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程３、化合物ＷＸ０７−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−３を合成する方法と同様であり、ＷＸ０７−３粗生成物を得た。
【０２６８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程４、化合物ＷＸ０７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ０７を得た。
【０２７０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）９．０９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
実施例８、化合物ＷＸ０８
【化９６】
2021512908.tif 000100
【０２７３】
合成経路：
【化９７】
2021512908.tif 000101
【０２７４】
工程１、化合物ＷＸ０８−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−１を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８−１を得た。
【０２７５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程２、化合物ＷＸ０８−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−２を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８−２粗生成物を得た。
【０２７７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程３、化合物ＷＸ０８−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６−３を合成する方法と同様であり、ＷＸ０８−３粗生成物を得た。
【０２７９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程４、化合物ＷＸ０８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例６で化合物ＷＸ０６を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ０８を得た。
【０２８１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．２９（ｂＲｓ，３Ｈ）１．３９（ｂＲｓ，３Ｈ）３．３２（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．５９−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｂＲｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｂＲｓ，３Ｈ）６．６６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３２−７．７４（ｍ，３Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）９．８３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例９、化合物ＷＸ０９
【化９８】
2021512908.tif 000102
【０２８３】
合成経路：
【化９９】
2021512908.tif 000103
【０２８４】
工程１、化合物ＷＸ０９−１の合成
化合物Ｉ１（０．１ｇ、３４０．４３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（９２．０８ｍｇ、４４２．５６μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１．９５ｍｇ、１７．０２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、５１０．６４μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０、３：１）で精製して化合物ＷＸ０９−１を得た。
【０２８５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程２、化合物ＷＸ０９−２の合成
化合物ＷＸ０９−１（１０２ｍｇ、３００．５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（６１．０２ｍｇ、３００．５４μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液を２０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬでクエンチし、その後にジクロロメタン４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物ＷＸ０９−２を得た。
【０２８７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程３、化合物ＷＸ０９の合成
化合物ＷＸ０９−２（２０６ｍｇ、５７９．６５μｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（２９３．１５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（７４９．１４ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で６５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ０９を得た。
【０２８９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例１０、化合物ＷＸ１０
【化１００】
2021512908.tif 000104
【０２９２】
合成経路：
【化１０１】
2021512908.tif 000105
【０２９３】
工程１、化合物ＷＸ１０−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９−１を合成する方法と同様である。ＷＸ１０−１を得た。
【０２９４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程２、化合物ＷＸ１０−２の合成
【０２９６】
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９−２を合成する方法と同様である。ＷＸ１０−２粗生成物を得た。
【０２９７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程３、化合物ＷＸ１０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１０を得た。
【０２９９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例１１、化合物ＷＸ１１
【化１０２】
2021512908.tif 000106
【０３０２】
合成経路：
【化１０３】
2021512908.tif 000107
【０３０３】
工程１、化合物ＷＸ１１−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９−１を合成する方法と同様である。ＷＸ１１−１を得た。
【０３０４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程２、化合物ＷＸ１１−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９−２を合成する方法と同様である。ＷＸ１１−２粗生成物を得た。
【０３０６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程３、化合物ＷＸ１１の合成
【０３０８】
対応する原料を使用する以外、実施例９で化合物ＷＸ０９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１１を得た。
【０３０９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７３−４．９０（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例１２、化合物ＷＸ１２
【化１０４】
2021512908.tif 000108
【０３１２】
合成経路：
【化１０５】
2021512908.tif 000109
【０３１３】
工程１、化合物ＷＸ１２−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４−１を合成する方法と同様である。ＷＸ１２−１を得た。
【０３１４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程２、化合物ＷＸ１２−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４−２を合成する方法と同様である。黄色いＷＸ１２−２を得た。
【０３１６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程３、化合物ＷＸ１２−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４−３を合成する方法と同様である。ＷＸ１２−３粗生成物を得た。
【０３１８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程４、化合物ＷＸ１２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例４で化合物ＷＸ０４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１２を得た。
【０３２０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４１−１．４５（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９２，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．７４−４．８６（ｍ，２Ｈ）４．８８（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｓ，２Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１３、化合物ＷＸ１３
【化１０６】
2021512908.tif 000110
【０３２３】
合成経路：
【化１０７】
2021512908.tif 000111
【０３２４】
工程１、化合物ＷＸ１３の合成
化合物Ｄ１（０．０７５ｇ、２２８．１１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１，４−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（７５．９９ｍｇ、３４２．１７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８．０１ｍｇ、１１．４１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３４２．１７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１３を得た。
【０３２５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．３４（ｓ，１Ｈ）４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４１−６．５６（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．２５−８．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
実施例１４、化合物ＷＸ１４
【化１０８】
2021512908.tif 000112
【０３２８】
合成経路：
【化１０９】
2021512908.tif 000113
【０３２９】
工程１、化合物ＷＸ１４の合成
化合物Ｄ１（０．０７５ｇ、２２８．１１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−エチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（７５．９９ｍｇ、３４２．１７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（８．０１ｍｇ、１１．４１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、３４２．１７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１４を得た。
【０３３０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例１５、化合物ＷＸ１５
【化１１０】
2021512908.tif 000114
【０３３３】
合成経路：
【化１１１】
2021512908.tif 000115
【０３３４】
工程１、化合物ＷＸ１５−１の合成
化合物Ｅ１（０．０５ｇ、１０３．３１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２５．７９ｍｇ、１２３．９７μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７．２５ｍｇ、１０．３３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、１５４．９７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物ＷＸ１５−１を得た。
【０３３５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程２、化合物ＷＸ１５の合成
化合物ＷＸ１５−１（１０３ｍｇ、１９４．４８μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、２９１．７２μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１５時間撹拌し、反応液を酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１５を得た。
【０３３７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１６、化合物ＷＸ１６
【化１１２】
2021512908.tif 000116
【０３４０】
合成経路：
【化１１３】
2021512908.tif 000117
【０３４１】
工程１、化合物ＷＸ１６−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。粗生成物ＷＸ１６−１を得た。
【０３４２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程２、化合物ＷＸ１６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ１６を得た。
【０３４４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．３。
【０３４６】
実施例１７、化合物ＷＸ１７
【化１１４】
2021512908.tif 000118
【０３４７】
工程１、化合物ＷＸ１７−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様であり、粗生成物ＷＸ１７−１を得た。
【０３４８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程２、化合物ＷＸ１７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ１７を得た。
【０３５０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．１７（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）８．１５（ｂＲｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）９．６７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１８、化合物ＷＸ１８
【化１１５】
2021512908.tif 000119
【０３５３】
合成経路：
【化１１６】
2021512908.tif 000120
【０３５４】
工程１、化合物ＷＸ１８−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。白色固体の粗生成物ＷＸ１８−１を得た。
【０３５５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
工程２、化合物ＷＸ１８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ１８を得た。
【０３５７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４６（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｂＲｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｂＲｓ，１Ｈ）４．６９−４．８２（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｂＲｄ，Ｊ＝１８．３２Ｈｚ，２Ｈ）１２．４２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
実施例１９、化合物ＷＸ１９
【化１１７】
2021512908.tif 000121
【０３６０】
合成経路：
【化１１８】
2021512908.tif 000122
【０３６１】
工程１、化合物ＷＸ１９の合成
化合物Ｆ１（５０ｍｇ、１４４．１８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６．００ｍｇ、１７３．０２μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１０．１２ｍｇ、１４．４２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、２１６．２７μＬ）を加え、反応液を窒素ガスで保護し、９℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、濾液を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物の化合物を得て、粗化合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して化合物ＷＸ１９を得た。
【０３６２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．６２−６．６５（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
実施例２０、化合物ＷＸ２０
【化１１９】
2021512908.tif 000123
【０３６５】
合成経路：
【化１２０】
2021512908.tif 000124
【０３６６】
工程１、化合物ＷＸ２０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ２０を得た。
【０３６７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
実施例２１、化合物ＷＸ２１
【化１２１】
2021512908.tif 000125
【０３７０】
合成経路：
【化１２２】
2021512908.tif 000126
【０３７１】
工程１、化合物ＷＸ２１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ２１を得た。
【０３７２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．０１（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．９０（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３７４】
実施例２２、化合物ＷＸ２２
【化１２３】
2021512908.tif 000127
【０３７５】
合成経路：
【化１２４】
2021512908.tif 000128
【０３７６】
工程１、化合物ＷＸ２２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１９で化合物ＷＸ１９を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ２２を得た。
【０３７７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８０，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂＲｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３７９】
実施例２３、化合物ＷＸ２３
【化１２５】
2021512908.tif 000129
【０３８０】
合成経路：
【化１２６】
2021512908.tif 000130
【０３８１】
工程１、化合物ＷＸ２３−１の合成
化合物Ｅ１（０．１６ｇ、３３０．６０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１０．１３ｍｇ、４９５．９０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（３０．２７ｍｇ、３３．０６μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３８．２６ｍｇ、６６．１２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１０．５３ｍｇ、９９１．８０μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２３−１を得た。
【０３８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程２、化合物ＷＸ２３の合成
化合物ＷＸ２３−１（０．０４５ｇ、８２．７８μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２０６．９４μＬ）を室温で加え、その後に３０℃で１６時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ２３を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．４３−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５８（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７７（ｂＲｓ，１Ｈ）１２．５４（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例２４、化合物ＷＸ２４
【化１２７】
2021512908.tif 000131
【０３８７】
合成経路：
【化１２８】
2021512908.tif 000132
【０３８８】
工程１、化合物ＷＸ２４−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製してＷＸ２４−１を得た。
【０３８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程２、化合物ＷＸ２４の合成
化合物ＷＸ２４−１（０．１０５ｇ、１８８．２８μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、９４１．４２μＬ）を室温で加え、その後に３０℃で１５時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１２／１）で精製して化合物ＷＸ２４を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｂＲｓ，３Ｈ）３．３０（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｂＲｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂＲｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例２５、化合物ＷＸ２５
【化１２９】
2021512908.tif 000133
【０３９４】
合成経路：
【化１３０】
2021512908.tif 000134
【０３９５】
工程１、化合物ＷＸ２５−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２５−１を得た。
【０３９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
工程２、化合物ＷＸ２５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ２５を得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｂＲｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０３９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例２６、化合物ＷＸ２６
【化１３１】
2021512908.tif 000135
【０４０１】
合成経路：
【化１３２】
2021512908.tif 000136
【０４０２】
工程１、化合物ＷＸ２６−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２６−１を得た。
【０４０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程２、化合物ＷＸ２６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、１２／１）で精製して化合物ＷＸ２６を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，４Ｈ）３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例２７、化合物ＷＸ２７
【化１３３】
2021512908.tif 000137
【０４０８】
合成経路：
【化１３４】
2021512908.tif 000138
【０４０９】
工程１、化合物ＷＸ２７−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２７−１を得た。
【０４１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程２、化合物ＷＸ２７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、２０／１）で精製して化合物ＷＸ２７を得た。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８４，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．９８−４．０６（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．４０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１１．７７（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例２８、化合物ＷＸ２８
【化１３５】
2021512908.tif 000139
【０４１５】
合成経路：
【化１３６】
2021512908.tif 000140
【０４１６】
工程１、化合物ＷＸ２８−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１、２／１）で精製して化合物ＷＸ２８−１を得た。
【０４１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程２、化合物ＷＸ２８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例２３で化合物ＷＸ２３を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、９／１）で精製して化合物ＷＸ２８を得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，３Ｈ）２．３１−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．７０（ｂＲｓ，３Ｈ）３．５６（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｂＲｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｂＲｓ，１Ｈ）６．８４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２２（ｂＲｓ，１Ｈ）７．６０（ｂＲｓ，１Ｈ）８．０２（ｂＲｓ，１Ｈ）８．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例２９、化合物ＷＸ２９
【化１３７】
2021512908.tif 000141
【０４２２】
合成経路：
【化１３８】
2021512908.tif 000142
【０４２３】
工程１、化合物ＷＸ２９−２の合成
化合物ＷＸ２９−１（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（９０．１６ｍｇ、４６４．９１μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（６４．８１ｍｇ、７９．３６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６７．３２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波装置中で１００度で１時間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）で精製して化合物ＷＸ２９−２を得た。
【０４２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
工程２、化合物ＷＸ２９−３の合成
化合物Ｅ１（０．１５、３０９．９４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）溶液にＷＸ２９−２（８７．８０ｍｇ、３７１．９３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（２８．３８ｍｇ、３０．９９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５．８７ｍｇ、６１．９９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９７．３７ｍｇ、９２９．８２μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製して化合物ＷＸ２９−３を得た。
【０４２６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程３、化合物ＷＸ２９−４の合成
化合物ＷＸ２９−３（０．１２ｇ、２１５．２０μｍｏｌ）のメタノール（８．００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６．２８ｍｇ，４３０．４０μｍｏｌ）を室温で加え、その後に３０℃で４時間撹拌した。反応系を４５度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して化合物ＷＸ２９−４の粗生成物を得た。
【０４２８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程４、化合物ＷＸ２９の合成
化合物ＷＸ２９−４（０．０９ｇ、１５０．６０μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、７５３．００μＬ）を室温で加え、その後に３０度で１５時間撹拌した。反応系を４５度で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１、１５／１）で精製して化合物ＷＸ２９を得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，３Ｈ）３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂＲｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）５．０５（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例３０、化合物ＷＸ３０
【化１３９】
2021512908.tif 000143
【０４３３】
合成経路：
【化１４０】
2021512908.tif 000144
【０４３４】
工程１、化合物ＷＸ３０−１の合成
化合物ＸＸ１（０．１ｇ、２０７．０５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５５．４２ｍｇ、２４８．４６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（１８．９６ｍｇ、２０．７０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３．９６ｍｇ、４１．４１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３１．８５ｍｇ、６２１．１４μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）を室温で加え、その後にマイクロ波装置中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応系を冷却して酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製して化合物ＷＸ３０−１を得た。
【０４３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３６】
工程２、化合物ＷＸ３０の合成
化合物ＷＸ３０−１（０．０６ｇ、１１０．３７μｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５５１．８４μＬ）を室温で加え、その後に４０℃で１５時間撹拌した。反応系を４５℃で減圧濃縮して混合物を得て、その後に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、２０／１）で精製して化合物ＷＸ３０を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｂＲｓ，３Ｈ）３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例３１、化合物ＷＸ３１
【化１４１】
2021512908.tif 000145
【０４４０】
合成経路：
【化１４２】
2021512908.tif 000146
【０４４１】
工程１、化合物ＷＸ３１−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３１−１を得た。
【０４４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程２、化合物ＷＸ３１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３１を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例３２、化合物ＷＸ３２
【化１４３】
2021512908.tif 000147
【０４４７】
合成経路：
【化１４４】
2021512908.tif 000148
【０４４８】
工程１、化合物ＷＸ３２−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３２−１を得た。
【０４４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
工程２、化合物ＷＸ３２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３２を得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．２７−２．３９（ｍ，６Ｈ）３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂＲｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７６（ｂＲｓ，１Ｈ）１２．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例３３、化合物ＷＸ３３
【化１４５】
2021512908.tif 000149
【０４５４】
合成経路：
【化１４６】
2021512908.tif 000150
【０４５５】
工程１、化合物ＷＸ３３−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３３−１を得た。
【０４５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
工程２、化合物ＷＸ３３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ３３を得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６１，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｓ，４Ｈ）４．１１（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．７９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例３４
【化１４７】
2021512908.tif 000151
【０４６１】
合成経路：
【化１４８】
2021512908.tif 000152
【０４６２】
工程１、化合物ＷＸ３４−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。粗生成物を得た後にカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３４−１を得た。
【０４６３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程２、化合物３４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様であり、化合物ＷＸ３４を得た。
【０４６５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｂＲｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．３７（ｍ，４Ｈ）４．６５（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
実施例３５
【化１４９】
2021512908.tif 000153
【０４６８】
合成経路：
【化１５０】
2021512908.tif 000154
【０４６９】
工程１、化合物ＷＸ３５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３５を得た。
【０４７０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２８（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｂＲｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，１Ｈ）３．７３（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｂＲｓ，２Ｈ）４．１４（ｂＲｓ，１Ｈ）４．２９（ｓ，１Ｈ）４．３９（ｂＲｓ，３Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例３６
【化１５１】
2021512908.tif 000155
【０４７３】
合成経路：
【化１５２】
2021512908.tif 000156
【０４７４】
工程１、化合物ＷＸ３６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３６を得た。
【０４７５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｂＲｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂＲｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｂＲｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）１１．３６（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例３７
【化１５３】
2021512908.tif 000157
【０４７８】
合成経路：
【化１５４】
2021512908.tif 000158
【０４７９】
工程１、化合物ＷＸ３７−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３７−１を得た。
【０４８０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
工程２、化合物ＷＸ３７の合成
化合物ＷＸ３７−１（０．１５ｇ、３３５．２０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２５．４４ｍｇ、６７０．４１μｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを０℃で加え、その後に水（１ｍｌ）を加えてクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗品をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３７を得た。
【０４８２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．３４−１．３４（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｂＲｓ，１Ｈ）３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｂＲｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）１１．２３（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４８４】
実施例３８
【化１５５】
2021512908.tif 000159
【０４８５】
合成経路：
【化１５６】
2021512908.tif 000160
【０４８６】
工程１、化合物ＷＸ３８−１の合成
化合物ＸＸ５（０．２８ｇ、７２５．６８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１４０．９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（５０．９４ｍｇ、７２．５７μｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムアセテート（１１５．９８ｍｇ、８７０．８２μｍｏｌ）を加え、反応液を封管中で１４０℃で４時間加熱撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ３８−１を得た。
【０４８７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程２、化合物ＷＸ３８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３８を得た。
【０４８９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ）４．００（ｂＲｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｂＲｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｂＲｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ）１１．２１（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４９１】
実施例３９
【化１５７】
2021512908.tif 000161
【０４９２】
合成経路：
【化１５８】
2021512908.tif 000162
【０４９３】
工程１、化合物ＷＸ３９−１の合成
対応する原料を使用する以外、中間体ＷＸ３８−１の実施例で化合物ＷＸ３８−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３９−１を得た。
【０４９４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
工程２、化合物ＷＸ３９の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ３９を得た。
【０４９６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
実施例４０
【化１５９】
2021512908.tif 000163
【０４９９】
合成経路：
【化１６０】
2021512908.tif 000164
【０５００】
工程１、化合物ＷＸ４０−１の合成
対応する原料を使用する以外、中間体ＷＸ１５−１の実施例で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４０−１を得た。
【０５０１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
工程２：化合物ＷＸ４０の合成
化合物ＷＸ４０−１（０．０９５ｇ、１７０．０６μｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２モルの水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応は１５〜２０℃で７２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をス回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４０を得た。
【０５０３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０５】
実施例４１
【化１６１】
2021512908.tif 000165
【０５０６】
合成経路：
【化１６２】
2021512908.tif 000166
【０５０７】
工程１、化合物ＷＸ４１−１の合成
化合物Ｅ１（２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に２モル濃度の水酸化ナトリウム（１０．３３ｍＬ）を加え、反応液を１５〜２０℃で１４時間撹拌し、さらに６０度まで昇温させて５時間撹拌した。反応液に対して２モル濃度の塩酸でｐＨを６〜７まで調節し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥させて粗生成物の化合物ＷＸ４１−１を得た。
【０５０８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程２、化合物ＷＸ４１の合成
化合物ＷＸ４１−１（０．０６ｇ、１８１．９４μｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メチルピリジン−５−ボロン酸（４２．２８ｍｇ、２７２．９１μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．７２ｍｇ、１２．７４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、２７２．９１μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９５℃で５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４１を得た。
【０５１０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２７（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１２】
実施例ＷＸ４２
【化１６３】
2021512908.tif 000167
【０５１３】
合成経路：
【化１６４】
2021512908.tif 000168
【０５１４】
工程１、化合物ＷＸ４２−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例ＷＸ３７で化合物ＷＸ３７−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４２−１を得た。
【０５１５】
化合物ＸＸ４（０．１１ｇ、３５７．４０μｍｏｌ）、ＸＸ３（１６１．４４ｍｇ、５３６．１０μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、２５．９６μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（５３４．１μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２０〜５５％）で分離して化合物ＷＸ４２−１を得た。
【０５１６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程２、化合物ＷＸ４２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４２を得た。
【０５１８】
０〜５℃の条件下で化合物ＷＸ４２−１（０．１３ｇ、２９１．１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０〜５℃で１時間撹拌し、その後に２５℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応液に１滴の水、２滴の１０％水酸化ナトリウム、３滴の水を０〜５℃でゆっくりと順次加え、その後に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０〜１００％）で分離して化合物ＷＸ４２を得た。
【０５１９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１１（（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２１】
実施例４３
【化１６５】
2021512908.tif 000169
【０５２２】
合成経路：
【化１６６】
2021512908.tif 000170
【０５２３】
工程１、化合物ＷＸ４３−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。粗生成物ＷＸ４３−１を得た。
【０５２４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
工程２、化合物ＷＸ４３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４３を得た。
【０５２６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．７４（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４６（ｂＲｓ，１Ｈ），８．１６（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２８】
実施例４４
【化１６７】
2021512908.tif 000171
【０５２９】
合成経路：
【化１６８】
2021512908.tif 000172
【０５３０】
工程１、化合物ＷＸ４４−１の合成
化合物ＸＸ７（０．０５ｇ、１６２．４５μｍｏｌ）、Ｂ１（７７．６４ｍｇ、１９４．９５μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７７ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、２４３．６８μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で１４時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４４−１を得た。
【０５３１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
工程２、化合物ＷＸ４４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４４を得た。
【０５３３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０９（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３５】
実施例４５
【化１６９】
2021512908.tif 000173
【０５３６】
合成経路：
【化１７０】
2021512908.tif 000174
【０５３７】
工程１、化合物ＷＸ４５−１の合成
化合物ＸＸ８（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．１８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（１８３．２８ｍｇ、２６１．１３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、５．６ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９５℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４５−１を得た。
【０５３８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程２、化合物ＷＸ４５−２の合成
化合物ＷＸ４５−１（１．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１２７．５４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０〜５℃で加え、反応液を０〜５℃で１０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５６１．１７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０〜５℃で５０分間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４５−２を得た。
【０５４０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
工程３、化合物ＷＸ４５−３の合成
化合物ＷＸ４５−２（１．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モルの塩酸／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２５〜７５％）で分離して化合物ＷＸ４５−３を得た。
【０５４２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
工程４、化合物ＷＸ４５−４の合成
化合物ＷＸ４５−３（０．３ｇ、６４７．１８μｍｏｌ）、２，５−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール（１９０．４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（１１１．４５ｍｇ、６４７．１８μｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２００℃で１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせた後に、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０〜１０％）で分離して化合物ＷＸ４５−４を得た。
【０５４４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
工程５、化合物ＷＸ４５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４５を得た。
【０５４６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６０（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２５（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４８】
実施例４６
【化１７１】
2021512908.tif 000175
【０５４９】
合成経路：
【化１７２】
2021512908.tif 000176
【０５５０】
工程１、化合物ＷＸ４６−１の合成
化合物Ｃ１（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＸＸ８（８３０．９５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（１４８．９２ｍｇ、２１２．１７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４．５５ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を８５℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４６−１を得た。
【０５５１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程２、化合物ＷＸ４６−２の合成
化合物ＷＸ４６−１（１．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１３３．０６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、６０％純度）を０〜５℃で加え、反応液を０〜５℃で１０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５８５．４０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０〜５℃で３０分間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４６−２を得た。
【０５５３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
工程３、化合物ＷＸ４６−３の合成
化合物ＷＸ４６−２（１．７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モル濃度の塩酸／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で１２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８に調節し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４６−３を得た。
【０５５５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
工程４、化合物ＷＸ４６−４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４６−４を得た。
【０５５７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
工程５、化合物ＷＸ４６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４６を得た。
【０５５９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂＲｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂＲｓ，１Ｈ），４．１７（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．３７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６１】
実施例４７
【化１７３】
2021512908.tif 000177
【０５６２】
合成経路：
【化１７４】
2021512908.tif 000178
【０５６３】
工程１、化合物ＷＸ４７−１の合成
化合物ＸＸ９（０．３ｇ、８５７．６１μｍｏｌ）、ＸＸ２−１（１２６．７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７．０５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２６．７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリメチル酢酸（１７．５２ｍｇ、１７１．５２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の溶液に酢酸パラジウム（１９．２５ｍｇ、８５．７６μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガスで３回置換し、１３０〜１５０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４７−１を得た。
【０５６４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
工程２、化合物ＷＸ４７−２の合成
化合物ＷＸ４７−１（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、反応液を水素ガスで数回置換した後、水素（１５ｐｓｉ）の３０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物ＷＸ４７−２を得た。
【０５６６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３１７．２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
工程３、化合物ＷＸ４７−３の合成
塩化ホスホリル（１１．７５ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ）の溶媒にＷＸ４７−２（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中で反応液を１００℃で５時間加熱撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×８）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して化合物ＷＸ４７−３を得た。
【０５６８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３３５．２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
工程４、化合物ＷＸ４７−４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４７−４を得た。
【０５７０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５７１．４Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程５、化合物ＷＸ４７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４７を得た。
【０５７２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１７．３Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．４１（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０５７４】
実施例４８
【化１７５】
2021512908.tif 000179
【０５７５】
合成経路：
【化１７６】
2021512908.tif 000180
【０５７６】
工程１、化合物ＷＸ４８−１の合成
化合物ＸＸ１０（１．６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｂ１（２．２３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７７ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４．６７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で２０時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４８−１を得た。
【０５７７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６６４．５Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
工程２、化合物ＷＸ４８−２の合成
化合物ＷＸ４８−１（２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モル濃度の塩酸／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で３５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４８−２を得た。
【０５７９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４６４．７Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
工程３、化合物ＷＸ４８−３の合成
化合物ＷＸ４８−２（０．３ｇ、６４７．１８μｍｏｌ）、２，５−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール（１２４０．００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（１１１．４４ｍｇ、６４７．１８μｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２００℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４８−３を得た。
【０５８１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．１Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
工程４、化合物ＷＸ４８の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１５で化合物ＷＸ１５を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ４８を得た。
【０５８３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．３Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．７５（ｂＲｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８５】
実施例４９
【化１７７】
2021512908.tif 000181
【０５８６】
合成経路：
【化１７８】
2021512908.tif 000182
【０５８７】
工程１、化合物ＷＸ４９−１の合成
化合物ＷＸ４７−３（０．１ｇ、２９８．６８μｍｏｌ）、ＸＸ３（１２５．９３ｍｇ、４１８．１６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．１６ｍｇ、２０．９１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、４４８．０２μＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９０℃で１６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離してＷＸ４９−１を得た。
【０５８８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４７４．４Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
工程２、化合物ＷＸ４９の合成
０〜５℃の条件下で化合物ＷＸ４９−１（０．０６ｇ、１２６．７１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０℃まで昇温させて３時間撹拌した。反応液に１滴の水、２滴の濃度１０％水酸化ナトリウム、３滴の水を０〜５℃でゆっくりと順次加え、その後に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物ＷＸ４９を得た。
【０５９０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４６．１Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４３（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂＲｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
実施例５０
【化１７９】
2021512908.tif 000183
【０５９３】
合成経路：
【化１８０】
2021512908.tif 000184
【０５９４】
工程１、化合物ＷＸ５０−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０−１を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０〜６０％）で分離してＷＸ５０−１を得た。
【０５９５】
ＭＳ−ＥＳＩ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
工程２、化合物ＷＸ５０の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３０で化合物ＷＸ３０を合成する方法と同様の方法で製造し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０／１、１０／１）で精製して化合物ＷＸ５０を得た。
【０５９７】
ＭＳ−ＥＳＩ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂＲｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０５９９】
実施例５１
【化１８１】
2021512908.tif 000185
【０６００】
合成経路：
【化１８２】
2021512908.tif 000186
【０６０１】
工程１、化合物ＷＸ５１−１の合成
化合物Ｄ１−２（４．５１ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、ＸＸ３（４．９６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド（８９３．１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２７．２７ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を１１０℃で１５時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１５〜３５％）で分離してＷＸ５１−１を得た。
【０６０２】
ＭＳ−ＥＳＩ：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
工程２、化合物ＷＸ５１−２の合成
化合物ＷＸ５１−１（０．２１ｇ、５４２．８７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８１．６５ｍｇ、８１４．３１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２．７３ｍｇ、５４．２９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、８１４．３１μＬ）を室温で加え、その後に１００℃で窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応系を室温になるまで冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濾液から溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３３％〜５０％）で精製して化合物ＷＸ５１−２を得た。
【０６０４】
ＭＳ−ＥＳＩ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
工程３、化合物ＷＸ５１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例３７で化合物ＷＸ３７を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５０を得た。
【０６０６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｂＲｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂＲｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．２５  （ｂＲｓ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．２０（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０６０８】
実施例５２
【化１８３】
2021512908.tif 000187
【０６０９】
合成経路：
【化１８４】
2021512908.tif 000188
【０６１０】
工程１、化合物ＷＸ５２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例１３で化合物ＷＸ１３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５２を得た。
【０６１１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．１５（ｂＲｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂＲｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１３】
実施例５３
【化１８５】
2021512908.tif 000189
【０６１４】
合成経路：
【化１８６】
2021512908.tif 000190
【０６１５】
工程１、化合物ＷＸ５３の合成
化合物ＷＸ４２−１（１００ｍｇ、１６６．４８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で１．５時間加熱撹拌した後、塩酸でｐＨ値を５まで調節し、その後にジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を飽和食塩水で一回洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（中性条件）で分離して化合物５３を得た。
【０６１６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６５（ｂＲｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂＲｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２９（ｂＲｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂＲｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１８】
実施例５４
【化１８７】
2021512908.tif 000191
【０６１９】
合成経路：
【化１８８】
2021512908.tif 000192
【０６２０】
工程１、化合物ＷＸ５４−１の合成
化合物ＸＸ１０（０．３５ｇ、８１７．９１μｍｏｌ）、Ｃ１（２５６．２７ｍｇ、９８１．４９μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６．１６ｍｇ、５７．２５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２モル濃度の炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．０２ｍＬ）水溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、反応液を９０℃で３６時間加熱撹拌した後、濾過し、溶液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１５〜４５％）で分離して化合物ＷＸ５４−１を得た。
【０６２１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
工程２、化合物ＷＸ５４−２の合成
化合物ＷＸ５４−１（０．４３ｇ、８１６．５６ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（３７．５６ｍｇ、９３９．０５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０〜５℃で加え、反応液を０〜５℃で１５分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８６．８１ｍｇ、９７９．８７μｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０〜５℃で２時間撹拌した後に、０〜５℃で水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮してＷＸ５４−２を得た。
【０６２３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
工程３、化合物ＷＸ５４−３の合成
化合物ＷＸ５４−２（０．５６ｇ、８２２．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に４モルの塩酸／１，４−ジオキサン（４Ｍ、４．６７ｍＬ）を加え、反応液を３０℃で３６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７〜８に調節し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２５〜５０％）で分離して化合物ＷＸ５４−３を得た。
【０６２５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
工程４、化合物ＷＸ５４−４の合成
化合物ＷＸ５４−３（０．１２ｇ、２４９．７１μｍｏｌ）、２，５−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール（９７．９９ｍｇ，９９８．８５μｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（４３．００ｍｇ、２４９．７１ｕｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で２２０℃で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：２〜８％）で分離して化合物ＷＸ５４−４を得た。
【０６２７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
工程５、化合物ＷＸ５４の合成
化合物ＷＸ５４−４（０．０５ｇ、８９．１８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に２モルの水酸化ナトリウム（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。１モルの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：１０：１）で分離して化合物ＷＸ５４を得た。
【０６２９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５０（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂＲｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂＲｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．３０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３１】
実施例５５
【化１８９】
2021512908.tif 000193
【０６３２】
合成経路：
【化１９０】
2021512908.tif 000194
【０６３３】
工程１、化合物ＷＸ５５−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５−１を得た。
【０６３４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
工程２、化合物ＷＸ５５−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５−２を得た。
【０６３６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
工程３、化合物ＷＸ５５−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５−３を得た。
【０６３８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
工程４、化合物ＷＸ５５−４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５−４を得た。
【０６４０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
工程５、化合物ＷＸ５５の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５５を得た。
【０６４２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８０（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂＲｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂＲｓ，１Ｈ），４．５４（ｂＲｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４４】
実施例５６
【化１９１】
2021512908.tif 000195
【０６４５】
合成経路：
【化１９２】
2021512908.tif 000196
【０６４６】
工程１、化合物ＷＸ５６−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６−１を得た。
【０６４７】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
工程２、化合物ＷＸ５６−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６−２を得た。
【０６４９】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
工程３、化合物ＷＸ５６−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６−３を得た。
【０６５１】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
工程４、化合物ＷＸ５６−４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６−４を得た。
【０６５３】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
工程５、化合物ＷＸ５６の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５６を得た。
【０６５５】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．４７（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４８（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂＲｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂＲｓ，１Ｈ），４．５１（ｂＲｓ，１Ｈ），４．０８（ｂＲｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂＲｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｂＲｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５７】
実施例５７
【化１９３】
2021512908.tif 000197
【０６５８】
合成経路：
【化１９４】
2021512908.tif 000198
【０６５９】
工程１、化合物ＷＸ５７−１の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−１を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７−１を得た。
【０６６０】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
工程２、化合物ＷＸ５７−２の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−２を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７−２を得た。
【０６６２】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：６６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
工程３、化合物ＷＸ５７−３の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−３を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７−３を得た。
【０６６４】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
工程４、化合物ＷＸ５７−４の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４−４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７−４を得た。
【０６６６】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
工程５、化合物ＷＸ５７の合成
対応する原料を使用する以外、実施例５４で化合物ＷＸ５４を合成する方法と同様である。化合物ＷＸ５７を得た。
【０６６８】
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，６Ｈ）３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６７，４．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｂＲｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂＲｓ，１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｂＲｓ，１Ｈ）。
【０６７０】
実験例１、インビトロ評価
ＩＣ５０を測定することによってヒトＡＴＲキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を評価した。
【０６７１】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）を、５０ｎＭのＧＳＴ−ｃＭｙｃ−ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要に応じた濃度）を含む測定緩衝液中でインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることにより反応を開始した。室温で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡを含む停止溶液を加えて反応を停止させた。最後に、ｄ２で標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体を含む検出緩衝液と、抗リン酸化ｐ５３のオスミウムで標識された抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を加えた。その後に時間分解蛍光モードでプレートを読み取り、かつ均一相時間分解を行った。
【０６７２】
公式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に基づいて蛍光（ＨＴＲＦ）信号を決定した。
【０６７３】
ＸＬＦｉｔバージョン５．３（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてＩＣ５０データを解析した。非線形回帰分析を用いてＳ形線量反応（可変勾配）曲線をフィッティングした。実験結果を表１に示す。
【０６７４】
【表１】
2021512908.tif 000199
【０６７５】
結論：本発明に係る化合物は、ＡＴＲに対して優れた阻害活性を有する。
【０６７６】
実験例２、インビトロ細胞活性実験
本実験では、腫瘍細胞系ＬｏＶｏにおける化合物のインビトロ細胞活性への影響を検出することにより化合物の細胞増殖に対する阻害作用を研究した。
【０６７７】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光法による細胞活性の検出
【０６７８】
以下の手順は、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光法による細胞活性の検出用キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ  ７５７３）の説明書に従って行った。
【０６７９】
（１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液を融解させ、かつ室温になるまで放置する。
（２）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質を室温になるまで放置する。
（３）、１本のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液を加えて基質を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ作動液を調製する。
（４）、ゆっくりとボルテックスして十分に溶解させる。
（５）、細胞培養プレートを取り出し３０分間放置して、室温になるまで平衡させる。
（６）、各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ作動液（各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい）を加える。光を避けるために細胞プレートをアルミ箔紙で被覆する。
（７）、培養プレートをオービタルシェーカー上で２分間振盪して細胞溶解を誘導する。
（８）、培養プレートを室温で１０分間放置して発光信号を安定させる。
（９）、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ  ３  ｘ  ｏＦＭｏｌｅｃｕｌａＲＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダー上で発光信号を検出する。
【０６８０】
データ分析
次式で検出された化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算する。ＩＲ（％）＝（１−（ＲＬＵ化合物−ＲＬＵ空白対照）／（ＲＬＵ溶媒対照−ＲＬＵ空白対照））＊１００％。Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて阻害折れ線グラフを作成し、かつ最小抑制率、最大抑制率及びＩＣ  ５０を含む相関パラメータを計算する。
【０６８１】
この実験結果を表２に示す。
【０６８２】
【表２】
2021512908.tif 000200
【０６８３】
実験結論：本発明の化合物は、ＡＴＭシグナル伝達経路が突然変異してなるＬｏＶｏ腫瘍細胞に対していずれも優れた阻害作用を有する。
【０６８４】
実験例３：インビボ薬物動態性質の研究
供試試料：上記実験に基づいて、その中のいくつかの高活性、構造の代表的な化合物を選択して更なる実験を行う。
【０６８５】
実験方法：本研究の目的は、当該化合物の薬物動態パラメータを測定し、かつ雌Ｂａｌｂ／ＣＮｕｄｅマウスにおける経口バイオアベイラビリティを計算することである。当該項目では、６匹の雌Ｂａｌｂ／ＣＮｕｄｅマウスを用い、３匹のマウスに対して静脈内投与を行い、投与量が１ｍｇ／ｋｇであり、０ｈ（投与前）と投与後０．０８３３、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈの血漿試料を収集し、他の３匹のマウスに対して経口胃内投与を行い、投与量が１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇであり、０ｈ（投与前）と投与後０．５、１、２、３、４、６、６、８、２４ｈの血漿試料を収集し、その後に収集された試料に対してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、かつデータを採取し、採取された分析データをＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．２．１ソフトウェアを用いて関連薬物動態パラメータを計算した。
【０６８６】
実験結果を、表３．１及び３．２に示す。
【０６８７】
３．１  静脈内注射投与の結果
【表３】
2021512908.tif 000201
【０６８８】
３．２  経口投与の結果
【表４】
2021512908.tif 000202
【０６８９】
実験結論：本発明の化合物は、経口にも優れた吸収と露出量を有し、経口投与に適する。
【０６９０】
実験例４：結腸直腸癌ＬｏＶｏ  ＣＤＸインビボ薬効研究
実験目的：
ＬｏＶｏは、ＭＲＥ１１Ａが突然変異してなる（ＭＲＥ１１Ａは、ＤＮＡ二本鎖切断修復においてＡＴＭシグナル伝達経路に関する重要な組成部分である）結腸直腸腺癌腫瘍細胞であり、ＡＴＲ阻害剤に敏感である。本実験では、直腸癌ＬｏＶｏ  ＣＤＸモデルによりＡＴＭシグナル伝達経路欠陥による腫瘍に対するＡＴＲ阻害剤の単剤の阻害作用を検証した。
【０６９１】
実験方法：
１、実験動物：
種：マウス
品種：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
サプライヤ：北京維通利華実験動物技術有限公司
週齢及び体重：６〜８週齢、体重１８〜２２グラム
性別：雌性
【０６９２】
２．細胞培養
ヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞（ＥＣＡＣＣ、品番：８７０６０１０１）を、インビトロで単層培養し、培養条件は、Ｈａｍ‘ｓ  Ｆ−１２培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンを加え、３７℃で５％ＣＯ２で培養することである。膵酵素−ＥＤＴＡで週２回通常消化処理して継代した。細胞飽和度が８０％〜９０％になると、細胞を受け取り、計数し、接種した。０．１ｍＬ（１０×１０６個）のＬｏＶｏ細胞を、各ヌードマウスの右背部に皮下接種し、腫瘍平均体積が１７３ｍｍ３に達すると、群分け投与を開始した。
【０６９３】
３、受験物の調製と投与量
１）化合物ＷＸ１５を調製する場合、２５．５１ｍｇのＷＸ１５を０．５００ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解させ、２．０００ｍＬのプロピレングリコール及び２．５００ｍＬ脱イオン水を加え、ボルテックス混合し、ＰＨ＝６．０に調節し、澄明溶液を得た。化合物ＷＸ４２、ＷＸ４５、ＷＸ４６の調製方法は、化合物ＷＸ１５の調製方法と同じである。
投与量：全ての試験化合物を、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、１日に８時間間隔で投与した。
【０６９４】
４、腫瘍測定及び実験指標
カーソルスケールで週２回腫瘍径を測定した。腫瘍の体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【０６９５】
化合物の腫瘍抑制効果を、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶは、治療群のＲＴＶ平均値であり、ＣＲＴＶは、陰性対照群のＲＴＶ平均値である）。腫瘍測定の結果から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏＲｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、Ｖ０は、群分け投与時（即ちＤ０）で測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは、ある測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶとは同じ日のデータである。
【０６９６】
ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映するものである。ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【０６９７】
実験終了後に、腫瘍重量を検出し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、ＴｗｅｉｇｈｔとＣｗｅｉｇｈｔは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
【０６９８】
５、実験結果
本実験では、ヒト結腸直腸癌異種移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効を評価し、溶媒対照群を参照した。各群の異なる時点での腫瘍体積を図１に示す。１７日間投与した場合、ＷＸ４２（２５ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ２７．８％と９０．７％であり、ＷＸ４５（２５  ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ３２．３％と７９．９％であり、ＷＸ４６（２５ｍｇ／ｋｇ）群と溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ４３．８％と７９．９％であり、ＷＸ１５（２５ｍｇ／ｋｇ）群はと溶媒対照群とを比較して、Ｔ／ＣとＴＧＩは、それぞれ４６．７％と６６．８％であった。
【０６９９】
６、結論
本実験では、本発明の化合物は、ヒト結腸直腸癌ＬｏＶｏ細胞の皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して一定の阻害作用がある。
【図１】
2021512908.tif 000220
【国際調査報告】
2021512908.tif 000221
2021512908.tif 000222
2021512908.tif 000223
2021512908.tif 000224
2021512908.tif 000225
2021512908.tif 000226