(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に指し示された意味を有する、式Ｉａおよび式Ｉｂで表される化合物は、ＡＴＲのインヒビターであり、およびがんなどの疾患の処置のために採用され得る。
2021536473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2021536473.tif 000197
式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｃｙｃ、ＯＡまたはＣＨ（Ａ）ＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和ヘテロ環を示し、それは、非置換であるか、またはＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、＝ＮＨおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
Ａｒ１は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和ヘテロ環を示し、それは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換、もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、ならびに／または、ここで、１もしくは２の非隣接ＣＨ２は、Ｏおよび／もしくはＮＨ基によって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項２】
Ｈｅｔが、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたはヘキサヒドロ−チオピラニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されている、
請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、およびその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｈｅｔ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｃｙｃ、ＯＡまたはＣＨ（Ａ）ＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｈｅｔが、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたはヘキサヒドロ−チオピラニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
Ａｒが、フェニルを示し、それが、非置換であるか、またはＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、ならびに／または、ここで、１もしくは２の非隣接ＣＨ２基が、Ｏおよび／もしくはＮＨ基によって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃが、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項５】
以下の群：
【表１−１】
2021536473.tif 000198
【表１−２】
2021536473.tif 000199
【表１−３】
2021536473.tif 000200
【表１−４】
2021536473.tif 000201
【表１−５】
2021536473.tif 000202
【表１−６】
2021536473.tif 000203
【表１−７】
2021536473.tif 000204
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１に記載の記載の式ＩａまたはIｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む、医薬。
【請求項７】
がん、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、進行性骨化性線維異形成症、炎症、血管新生関連障害および細菌感染症の処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の式Ｉａまたは式Ｉｂで表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項８】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の処置および/または予防のための使用のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の記載の式ＩａまたはIｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む、医薬。
【請求項１０】
（ａ）有効量の、請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、貴重な特性、とりわけ医薬の調製のために使用され得るものを有する新規化合物を見出す目的を有した。
本発明は、ＡＴＲ（Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related kinase；毛細血管拡張性運動失調症変異およびＲａｄ３に関するキナーゼ）を阻害する５−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、がんなどの疾患を処置することにおいて有用である。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患を処置する方法を提供する。
本発明の化学物質は、ＡＴＲのインヒビターであり、および数多の、具体的にがんの処置における、治療的用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、多種多様の異なる組織の制御されない細胞成長の結果である。多くの場合において、新しい細胞は存在する組織中に侵入するか、またはそれらは離れた器官中に転移する。がんは、多種多様の器官において生じ、およびしばしば組織に特定のやり方で進行する。したがって、一般用語としての用語「がん」は、異なる器官、組織および細胞型の定義された疾患の大きな群を説明するものである。
【０００４】
２００８年に、世界中で１２００万人を超える人々ががんと診断された。同じ年に、概ね７５０万人の死が、これらの疾患の結果であると推測された（Globocan 2008 Report）。ＵＳＡ単独において、２０１２年に、１６０万人より多い新しいケースおよび５００，０００人の死ががんから予測された。これらの新しいケースの大多数が結腸（〜１００，０００）、肺（〜２３０，０００）、乳房（〜２３０，０００）および前立腺（〜２４０，０００）のがんに関する(American Cancer Society、Cancer Facts and Figures 2012)。
【０００５】
化学治療剤および電離放射線を包含する多くの現在のがん処置は、ＤＮＡ損傷および複製フォークの進行阻害を誘導し、それによって細胞周期チェックポイント経路を活性化し、および細胞周期停止につながる。様々な研究が、この応答ががん細胞が処置から生き残ることを助ける重要な機構であることを示してきた。これらの知見は、ＤＮＡ損傷応答シグナル経路を標的とする剤の開発を促進してきた。
【０００６】
ＡＴＲは、ホスファチジルイノシトールキナーゼに関するキナーゼ（ＰＩＫＫ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、および多種多様のＤＮＡ損傷事象によって活性化される。とりわけＡＴＲは、複製ストレス（ＲＳ）への応答を統合するのに不可欠であり、それは一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の病的な蓄積を表す。ｓｓＤＮＡの組み換えの性質は、がんの特徴である染色体再配列につながる。ＲＳに応答して、ＡＴＲは、ＣＨＫ１のリン酸化によってＳ期およびＧ２／Ｍ期における細胞周期の停止を引き起こす。
【０００７】
ＡＴＲは、ＡＴＲチェックポイント応答ががん遺伝子活性化の結果としてＲＳを受ける前がん性の細胞の拡大を制限し得るため、がん発症を防ぐことができる。その上、ＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイント経路はＲＳ後の細胞生存を保証する役割を果たすため、正常なかつ安定したＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイントは、化学治療への耐性機構となり得、およびがん細胞がＲＳの高い内在性レベルで生き残ることを可能にさせ得る。
【０００８】
ＡＴＲ−ＣＨＫ１経路構成要素の阻害は、複製インヒビターの有効性を潜在的に強化することができる。加えて、ＡＴＲ阻害は、ＲＳの高いレベルを有する細胞、例えばがん遺伝子を発現するかまたは腫瘍サプレッサーが欠如しているものなどに具体的に有毒であり得る。これらの細胞において、ＡＴＲ活性の強い制限（例えば、ＡＴＲインヒビターの使用による）は、細胞死につながる致死的な量のＲＳを生成するだろう。
【０００９】
このように細胞を感作することの潜在的な利点は、複製インヒビターの用量を低下させる能力であるだろう。これは、正常な細胞が同じ程度感作されていない場合、数ある中でも血液および胃腸器官システムへの低減された毒性をもたらすだろう。がん細胞死を引き起こすための複製インヒビターの特異性は、形質転換されていない細胞が腫瘍細胞よりもより安定したＳおよびＧ２チェックポイントを有するという事実によって支援され得る。例えば、多くのがんは、細胞周期を停止し、ならびに修復および生存を提供するＳおよびＧ２チェックポイントへの依存につながる、ｐ５３またはｐ５３経路の他の構成要素における突然変異を有する。次いで、ＳおよびＧ２チェックポイントの阻害は、これらのｐ５３を欠損した腫瘍細胞を優先的に殺し得る。
【００１０】
本明細書中の一見前に公開された文献の一覧または議論は、文献が技術水準の一部であるか一般常識であるという認識として必ずしも解釈されるべきではない。
【００１１】
ＡＴＲの強力なインヒビターの欠如がある。したがって、臨床使用のための、または、ＡＴＲ応答のさらなる研究のためのＡＴＲを選択的に阻害する化学物質への需要が存在する。
【００１２】
本発明に従う化合物およびそれらの塩が、十分に忍容性が認められながら、極めて貴重な薬理学的な特性を有することが見出された。
宿主または患者は、任意の哺乳類の動物種、例えば霊長目の動物種、具体的にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類の動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、等々に属し得る。動物モデルは、ヒトの疾患の処置についてのモデルを提供する実験的調査に関心がある。
【００１３】
本発明に従う化合物を用いた処置に対する具体的な細胞の感受性は、in vitro試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養は、本発明に従う化合物と、抗ＩｇＭなどの活性剤が表面マーカーの発現などの細胞応答を誘導するのを可能にするのに充分である期間、大抵約１時間および１週の間、様々な濃度で合わせられる。in vitro試験は、血液からのまたは生検試料からの培養された細胞を使用して実行され得る。発現された表面マーカーの量は、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価される。
【００１４】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態、等々に応じて変化する。治療的用量は、典型的には、患者の生存率を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に低減させるのに充分である。処置は、一般に、相当な低減が生じる、例えば細胞負担における少なくとも約５０％低減まで継続され、および望ましくない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続されてもよい。
【００１５】
先行技術
がんの処置のための他の二環式複素環式化合物が、WO 2013/130660 A1に、およびWO 2017/121684 A1に記載されている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の概要
本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【化１】
2021536473.tif 000003
式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｃｙｃ、ＯＡまたはＣＨ（Ａ）ＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
【００１７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和ヘテロ環を示し、それは、非置換であるか、またはＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＮ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、＝ＮＨおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
【００１８】
Ａｒ１は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和ヘテロ環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換、もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、ならびに／または、ここで、１もしくは２の非隣接ＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮＨ基によって置き換えられていてもよく、
【００１９】
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００２０】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物にも関する。
その上、本発明は、式ＩａおよびＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る 誘導体に関する。
【００２１】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力に起因して形成する、不活性な溶媒分子の化合物上への付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関すると理解される。
【００２２】
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩、およびまた所謂プロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
本明細書に使用されるとき、および他に指示されない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、具体的には式Ｉで表される化合物を提供するために、加水分解、酸化、またはそうでなければ生物学的条件下（in vitroまたはin vivo）で反応することができる、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生物加水分解性部分、例えば生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスファート類似体などを包含する式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝体を包含する。
【００２３】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th 編 (Donald J. Abraham編, 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard編, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されたものなどの周知の方法を使用して調製され得る。
【００２４】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医者によって求められるかまたは所望される生物学的応答または医学的応答を引き起こす、医薬の量または医薬活性成分の量を示す。
加えて、「治療的に有効な量」という表現は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防もしくは解消、またはまた、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増加させるために有効である量も網羅する。
【００２５】
本発明はまた、式ＩａおよびＩｂで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における使用にも関する。
これらは、具体的に好ましくは、立体異性の化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存するだろうし、および例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水性溶液中にあるかに依存して異なってもよい。
【００２６】
上記および下記で、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明確に記述されない限り、式Ｉに指し示された意味を有する。
Ａはアルキルを示し、これは、非分枝（線状）または分枝であり、および１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、また、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらにより好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００２７】
Ａは、極めて具体的に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
その上、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
【００２８】
Ｒ３は、好ましくは、ＨまたはＣＨ３、最も好ましくは、Ｈを示す。
Ｃｙｃは、シクロプロリル（cycloprolyl）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルを示す。
複素環式置換基ピリジル＝ピリジニル。
【００２９】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００３０】
さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ピロロピリジニル、プリニル、
【００３１】
さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］−オクチルあるいはジベンゾフラニルを示す。
複素環式ラジカルはまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００３２】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、よってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００３３】
さらにより好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルあるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、
【００３４】
さらにより好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示し得る。
【００３５】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００３６】
さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ピロロピリジニル、プリニル、
【００３７】
さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］−オクチルあるいはジベンゾフラニルを示す。
複素環式ラジカルはまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００３８】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、よってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００３９】
さらにより好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルあるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、
【００４０】
さらにより好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示し得る。
【００４１】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ベンジルアミノ）フェニル
【００４２】
さらにより好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−デメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルあるいは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４３】
Ｈｅｔは、好ましくは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたはヘキサヒドロ−チオピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されている。
【００４４】
Ａｒは、好ましくは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されている。
【００４５】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であってもまたは異なっていてもよく、すなわち相互に独立している。
式ＩａおよびＩｂで表される化合物は、１以上のキラル中心を有してもよく、およびしたがって、様々な立体異性体の形態で出現し得る。式ＩａおよびＩｂは、すべてのこれらの形態を網羅する。
【００４６】
結果的に、本発明は、とりわけ、該ラジカルの少なくとも１が上記に指し示された好ましい意味の１つを有する式ＩａおよびＩｂで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の従属式ＩａａおよびＩｂａ〜ＩａｄおよびＩｂｄによって表されてもよく、それは式ＩａおよびＩｂに適合し、およびここで、より詳細に指定されないラジカルは、式ＩａおよびＩｂについて指し示される意味を有するが、ここで、
【００４７】
ＩａａおよびＩｂａにおいて、Ｈｅｔは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたはヘキサヒドロ−チオピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されており；
【００４８】
ＩａｂおよびＩｂｂにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されており；
ＩａｃおよびＩｂｃにおいて、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを示し；
ＩａｄおよびＩｂｄにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１−メチルスルホニル−シクロプロパ−１−イル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｃｙｃ、ＯＡまたはＣＨ（Ａ）ＳＯ２Ａを示し；
【００４９】
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｈｅｔは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたはヘキサヒドロ−チオピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｈａｌおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＳＯＡ、Ｓ（＝Ｏ、＝ＮＨ）Ａ、ＳＯ２Ａ、Ａ、ＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＨによって単置換、二置換、もしくは三置換されており、
【００５０】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、ならびに／または、１もしくは２の非隣接ＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮＨ基によって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【００５１】
本発明に従う最も好ましい化合物は、例１、２６、４２および６１である。
式ＩａおよびＩｂで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの、標準的な著作物）に記載されるとおり、それ自体公知の方法によって、正確には公知でありおよび該反応に好適な反応条件下で、調製される。本明細書でより詳細には言及されない、それ自体公知の変化形の使用もまた本明細書でなされ得る。
【００５２】
薬学的塩および他の形態
本発明に従う該化合物は、それらの最終的な非塩形態において使用され得る。他方、本発明はまた、これらの化合物の、当該技術分野における公知の手順によって様々な有機酸および無機酸ならびに塩基から導き出され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用を網羅する。式ＩａおよびＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分は、従来の方法によって調製される。式ＩａおよびＩｂで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1種は、化合物と好適な塩基とを反応させて、対応する塩基付加塩を与えることによって形成され得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなど；ならびに、様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどである。式ＩａおよびＩｂで表される化合物のアルミニウム塩も同じく包含される。
【００５３】
式ＩａおよびＩｂで表されるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など、他の鉱酸、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等および対応するその塩、および、アルキルアリールスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩など；ならびに、他の有機酸および対応するその塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等などで処理することによって形成され得る。
【００５４】
結果的に、式ＩａおよびＩｂで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかし、これは限定を表すものではない。
【００５５】
さらにまた、本発明に従う化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を包含するが、これは限定を表すことを意図するものではない。上述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。
【００５６】
薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から導き出される式ＩａおよびＩｂで表される化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンもまた包含する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を包含するが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【００５７】
塩基性の窒素を含有する基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化され得る。本発明に従う水溶性および油溶性の両方の化合物は、かかる塩を使用して調製され得る。
【００５８】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを包含するが、これは限定を表すことを意図するものではない。
具体的に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００５９】
式ＩａおよびＩｂで表される塩基性化合物の酸付加塩は、従来のやり方で、遊離塩基形態を充分な量の所望される酸と接触させ、塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、従来のやり方で、塩形態を塩基と接触させ、および遊離塩基を単離することによって再生され得る。遊離塩基は、ある観点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒中の可溶性などに関して、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、その他の点ではその夫々の遊離塩基形態に相当する。
【００６０】
言及されたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６１】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、従来のやり方で、遊離酸形態を充分な量の所望される塩基と接触させ、塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、従来のやり方で、塩形態を酸と接触させ、および遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸形態は、ある観点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒中の可溶性などに関して、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、その他の点ではその夫々の遊離酸形態に相当する。
【００６２】
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１より多くの基を含有する場合、本発明はまた複塩（multiple salts）を網羅する。典型的な複塩は、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を包含するが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【００６３】
上記に述べたことに関して、本文脈における「薬学的に許容し得る塩」という表現が式ＩａおよびＩｂで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味すると解釈されることは、とりわけこの塩形態が活性成分の遊離形態または前から使用されていた活性成分のいずれの他の塩形態と比較して活性成分に改善された薬物動態特性を付与する場合、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望される薬物動態特性を初めて提供し得、およびこの活性成分の体内におけるその治療的有効性に関する薬理学への肯定的な影響をも有し得る。
【００６４】
同位体
式ＩａおよびＩｂで表される化合物がその同位体標識された形態を包含することが、さらにまた意図される。式ＩａおよびＩｂで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１以上の原子が通常天然に存在する原子質量または原子の質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、および周知の方法によって式ＩａおよびＩｂで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、夫々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを包含する。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有する式ＩａおよびＩｂで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。
【００６５】
式ＩａおよびＩｂで表される同位体標識された化合物は、数多の有益な手法において使用され得る。例えば、式ＩａおよびＩｂで表される同位体標識された化合物であって、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた該化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能に起因して具体的に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式ＩａおよびＩｂで表される化合物への組み込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性に起因して治療的利点を有する。より高い代謝安定性は増大したin vivo半減期またはより低い投薬量に直接的に変わり、それはほとんどの状況下で本発明の好ましい態様を表すだろう。
【００６６】
式ＩａおよびＩｂで表される同位体標識された化合物は、大抵、本テキスト中の合成スキームおよび関連記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示される手順を実行し、非同位体標識された反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物に置き換えることによって調製され得る。
【００６７】
重水素（２Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果（primary kinetic isotope effect）を通じて化合物の酸化的代謝を操作するための目的で、式ＩａおよびＩｂで表される化合物中へ組み込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体の核の交換からもたらされる化学反応の速度の変化であり、それはこの同位体の交換後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換は、大抵、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、およびよって律速的な結合破壊において速度の低減を引き起こす。結合破壊が多生成物反応の座標に沿った鞍点領域でまたはその近傍で生じる場合、生成物分布比率が実質的に変化され得る。説明のために：重水素が炭素原子に交換不可能な位置で結合される場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が酸化を起こしやすい式ＩａおよびＩｂで表される化合物に首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは劇的に改変され得、および改善された薬物動態特性をもたらし得る。
【００６８】
治療剤を探し当てるかまたは開発する場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を起こしやすいと仮定することは、合理的である。目下入手可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、それは順に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通じて改善された安定性を有する式Iで表される重水素化された化合物の論理的な設計を可能にする。式Iで表される化合物の薬物動態プロファイルにおける有意な改善は、それによって得られ、およびin vivo半減期（ｔ１／２）、最大治療的効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増加の観点から；ならびに低減されたクリアランス、用量および材料コストの観点から定量的に表現され得る。
【００６９】
以下は、上記を説明することが意図される：酸化的代謝のための複数の潜在的な攻撃の部位、例えば、ベンジルの水素原子および窒素原子に結合される水素原子を有する式ＩａおよびＩｂで表される化合物は、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、それによってこれらの水素原子のいくつか、ほどんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、および正確な決定を可能にする。このように、親化合物の半減期が、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【００７０】
式ＩａおよびＩｂで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝体を減少または除去するために、出発化合物の代謝体範囲の好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝体が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断を通じて現れる場合、重水素化された類似体が、具体的な酸化が律速ステップではない場合でさえも、不要な代謝体の産生を大幅に減少または除去するだろうことが、合理的に仮定され得る。重水素−水素交換に関する技術水準のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００７１】
本発明はさらにまた、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬にも関する。
【００７２】
医薬製剤は、投薬単位あたり予め決められた量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、具体的に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含み得、または医薬製剤は、投薬単位あたり予め決められた量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、上記に指し示されたとおりの日用量もしくは部分用量、または活性成分のその対応する画分を含むものである。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、薬学分野において一般に公知であるプロセスを使用して調製され得る。
【００７３】
医薬製剤は、任意の所望される好適な方法を介する、例えば、経口（口腔内もしくは舌下を包含する）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下もしくは経皮を包含する）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を包含する）の方法による投与に適合し得る。かかる製剤は、薬学分野において公知のすべてのプロセスを使用して、例えば、活性成分と賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）とを合わせることによって調製され得る。
【００７４】
経口投与に適合する医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；溶液もしくは水性もしくは非水性液体中の懸濁液；可食性泡体もしくは泡体食品;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの個別の単位として投与され得る。
【００７５】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分構成要素は、経口の非毒性および薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕し、および、それと、同様のやり方で粉砕された医薬賦形剤、例えば可食性炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することによって調製される。フレーバー、防腐剤、分散剤および色素も、同じく存在してもよい。
【００７６】
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製し、および成形されたゼラチンシェルをそれで充填することによって生成される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、固体形態での、高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどが、充填操作の前に粉末混合物に添加され得る。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどが、カプセルが服用された後の医薬の有効性を改善するために、同じく添加されてもよい。
【００７７】
加えて、所望されるかまたは必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素が、同じく混合物中に組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシアなど、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を包含する。これらの投薬形態に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【００７８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、ならびに混合物全体を圧縮して、錠剤を得ることによって形成される。粉末混合物は、好適なやり方で粉砕された化合物と、上に記載のとおりの希釈剤もしくは塩基と、ならびに任意に結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、四級塩など、および／または、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムとを、混合することによって調製される。粉末混合物は、それを、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などで湿潤化し、およびそれをふるいを通じて圧縮することによって造粒され得る。造粒の代替として、粉末混合物を、打錠機にかけて、不均一形状の塊を得て、それを破壊して顆粒を形成し得る。
【００７９】
顆粒は、錠剤流延型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑化され得る。次いで、潤滑化された混合物は圧縮され、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動の不活性賦形剤と合わせられ、次いで直接圧縮され、顆粒化または乾式プレスステップを行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層および蝋の光沢層からなる透明なまたは不透明な保護層が、存在してもよい。色素が、異なる投薬単位間を区別することができるように、これらのコーティングに添加され得る。
【００８０】
所与の分量が化合物の予め特定された量を含むように、経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などが、投薬単位の形態で調製され得る。シロップは、化合物を好適なフレーバーと共に水性溶液中に溶解することによって調製され得るが、一方でエリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製され得る。懸濁液は、化合物の非毒性ビヒクル中での分散によって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料等々が、同じく添加され得る。
【００８１】
経口投与用の投薬単位製剤は、所望される場合、マイクロカプセル中にカプセル化され得る。製剤はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば微粒子材料をポリマー、蝋等の中にコーティングするか、または包埋することなどによって調製され得る。
式ＩａおよびＩｂで表される化合物、およびその薬学的塩、互変異性体および立体異性体はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多重膜ベシクルなどの形態で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成され得る。
【００８２】
式ＩａおよびＩｂで表される化合物、およびその塩、互変異性体および立体異性体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達され得る。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合し得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅してもよい。化合物はさらにまた、医薬の制御放出を達成するのに好適である生分解性ポリマーの類、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００８３】
経皮的投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与され得る。よって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般に記載されるとおりの、イオン泳動によって硬膏剤から送達され得る。
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方され得る。
【００８４】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に採用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースと共にクリームを得るために処方され得る。
目への局所適用に適合した医薬製剤は、点眼剤を包含し、ここで活性成分は、好適な担体、とりわけ水性溶媒中に溶解されるか、または懸濁される。
口における局所適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を網羅する。
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤の形態で投与され得る。
【００８５】
担体物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、粒子サイズが、例えば２０〜５００ミクロンの範囲を有する粗粉末を含み、これが、嗅ぎタバコが服用されるやり方で、すなわち鼻に近接して保持された粉末を収容する容器からの鼻道を介した迅速な吸入によって投与される。担体物質としての液体と共に経鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のための好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を網羅する。
【００８６】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微粒子細粉またはミストを網羅し、それは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサによって生成され得る。
膣内投与に適合した医薬製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー製剤として投与され得る。
【００８７】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の滅菌注射溶液であって、それを用いて製剤が処置されるレシピエントの血液と等張にされる該溶液；ならびに、水性および非水性の滅菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい該懸濁液を包含する。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで投与され得、ならびに使用の直前に滅菌された担体液体、例えば注射用水の添加のみを要するように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得る。レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００８８】
上記で具体的に言及された構成物質に加えて、製剤が製剤の具体的なタイプに関して当該分野において通常である他の剤もまた含んでもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適である製剤は、フレーバーを含んでもよい。
【００８９】
式ＩａおよびＩｂで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、ならびに最終的には、処置する医師または獣医によって決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲、および具体的に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲にある。よって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、大抵は７０および７００ｍｇの間であり、ここで、合計の毎日の用量が同じであるように、この量が、１日あたりの単回用量として、または大抵は１日あたり一連の部分用量（例えば２回、３回、４回、５回もしくは６回など）で投与され得る。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に官能性の誘導体の有効量は、本発明に従う化合物自体の有効量の画分として決定され得る。同様の用量が、上に言及された他の状態の処置に好適であると仮定され得る。
【００９０】
このタイプの併用処置は、処置の個々の構成要素の同時の、連続的な、または個別の分配を活用して達成され得る。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明に従う化合物を採用する。
【００９１】
本発明はさらにまた、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む医薬にも関する。
【００９２】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。
【００９３】
セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が、有効量の、式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、
ならびに、有効量の溶解形態または凍結乾燥形態でのさらなる医薬活性成分
を含有する個別のアンプルを含んでもよい。
【００９４】
本明細書に使用されるとき、「処置」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全体的もしくは部分的な緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を意味する。
【００９５】
式ＩａおよびＩｂで表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害もしくは疾患に関連する症状を全体的もしくは部分的に緩和するか、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化もしくは停止するか、または本明細書中に開示された疾患、例えば炎症性状態、免疫学的状態、例えばがんもしくは代謝的状態などを有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を提供することができる量を意味し得る。
【００９６】
一態様において、式ＩａおよびＩｂで表される化合物の有効量は、細胞におけるＡＴＲを、例えばin vitroまたはin vivoなどで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処置されてない細胞におけるＡＴＲの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。有効量の式ＩａおよびＩｂで表される化合物、例えば医薬組成物中のものは、所望される効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００９７】
使用
本化合物は、がんの処置における、哺乳動物のための、とくにヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がんの処置または予防のための医薬の調製のための使用を網羅する。
その上、本発明は、がんの処置または予防のための使用のための、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体を網羅する。
【００９８】
また網羅されるのは、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＡＴＲ誘導疾患またはＡＴＲ誘導状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明に従う治療的に有効な量の化合物が、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療的量は特定の疾患に従って変動し、および当業者によって過度の労力を伴わずに決定され得る。
【００９９】
本発明は、具体的に言うと、ＡＴＲの阻害、調節および／またはモジュレーション阻害が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
本発明は、具体的に言うと、ＡＴＲの阻害のための使用のための、式ＩａおよびＩｂで表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【０１００】
式ＩａおよびＩｂで表される化合物が処置または予防に有用である代表的ながんは、これらに限定されないが、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を包含する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
【０１０１】
具体的に好ましい本発明は、疾患ががんである方法に関し、ここで、投与は少なくとも１種の他の活性薬剤の投与と同時、逐次的、または交互である。
開示された式ＩａおよびＩｂで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の公知の治療剤と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的でがんを患う患者に投与される任意の剤に関する。
上記に定義された抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示された式Iで表される化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線治療もしくは薬物治療を含んでもよい。かかる薬物治療、例として化学治療または標的治療は、１以上の、好ましくは１の以下の抗腫瘍剤を包含してもよい。
【０１０２】
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；
アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４など；
【０１０３】
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
【０１０４】
ＤＮＡ変化剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン１、３など；
【０１０５】
トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；
アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
【０１０６】
微小管修飾因子
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；
フォスブレタブリン、テセタキセルなど；
【０１０７】
代謝拮抗薬
アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；
ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール２、３、トリメトレキサートなど；
【０１０８】
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
【０１０９】
ホルモン／アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド１，３など；
【０１１０】
アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；
ホルメスタンなど；
【０１１１】
小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；
アファチニブ、アリサーチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、テポチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ４、ブパルリシブ２、シパチニブ４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７４など；
【０１１２】
光感作物質
メトキサレン３；
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
【０１１３】
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；
カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ１，２，３、オナルツズマブ１，３、ラコツモマブ１、タバルマブ１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、アベルマブ、ニボルマブ１，３など；
【０１１４】
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；
セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４など；
【０１１５】
薬物抱合体
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；
シントレデキンベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３など；
【０１１６】
ワクチン
シプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４など；
【０１１７】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル、ゲンジシン４、ピシバニール４、レオリシン４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ２，３、ビルリジン４、カルフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル４、ベリノスタット３、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１１８】
ＰＡＲＰインヒビター
オラパリブ、ベリパリブ。
１Prop. INN（提唱された国際一般名（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般名（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
4 no INN.
【０１１９】
以下の略語は、夫々下記の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、
【０１２０】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１２１】
上記および下記のすべての温度は、℃で指し示される。以下の例において、「従来のワークアップ（work-up）」は、以下を意味する：水は必要ならば添加され、ｐＨは必要ならば最終生成物の構成に依存して２および１０の間の値に調整され、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、相は分離され、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発され、ならびに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製される。シリカゲルのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲは、内部標準としての重水素化された溶媒の残余シグナルを使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400上で、または５００ＭＨｚ分光計上で記録された。化学シフト（δ）は、残余溶媒シグナルと比べてのｐｐｍで報告される（ＤＭＳＯにおける１Ｈ ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）。１Ｈ ＮＭＲデータは、次のとおり報告される：化学シフト（多重度、カップリング定数、および水素の数）。多重度は、次のとおり略される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１２３】
ＬＣ−ＭＳ
例において提供されるＬＣＭＳデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚにおける質量と共に与えられる。結果は、次のとおり得られた：マススペクトル: LC/MS Waters ZMD (ESI)またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System (イオン源: Electrospray (ポジティブモード)またはWaters Acquity H Class SQD；スキャン：１００−１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。流速：２．４ｍｌ／Ｍｉｎ。使用されたスプリッターはＭＳのＤＡＤ後の流速を０．７５ｍｌ／Ｍiｎまで低減させた；カラム: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒: Merck KgaA社からのLiChrosolv-qualityまたは方法において言及されるとおりのもの。
【０１２４】
方法Ａ：Shimadzu LCMS-2020カラム:Poroshell HPH-C18、３．０＊５ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１２５】
方法Ｂ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Shim-packXR-ODS、３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３．８ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、１．０ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１２６】
方法Ｃ：Waters AcquityH-Class-SQD；カラム：BEHC-182.1-50 １．７μｍ；カラム温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＨＣＯＯＨ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ ４％Ｂ、１ｍｉｎで最大１００％Ｂ、１．３ｍｉｎまで１００％Ｂ、１．４ｍｉｎまで〜４％Ｂ、２ｍｉｎまで４％Ｂ
【０１２７】
方法Ｄ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Ascentis Express C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．７ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１２８】
方法Ｅ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Shim-packXR-ODS、３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．０ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．７ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１２９】
方法Ｆ：Agilent 1200-6120B；Chromolith Performance RP18e、１００ｍｍ長、内径３ｍｍ；波長２２０ｎｍ；勾配：４．２ｍｉｎ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ９９：０１〜０：１００；水＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；０．０〜０．２ｍｉｎ：９９：０１；０．２〜３．８ｍｉｎ：９９：０１〜０：１００；３．８〜４．２ｍｉｎ：０：１００
【０１３０】
方法Ｇ：Shimadzu LCMS-2020、LC20ADXR、カラム：Kinetex EVOC 18、３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３１】
方法Ｈ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Poroshell HPH-C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３２】
方法Ｉ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Poroshell HPH-C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：４．０ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．８ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３３】
方法Ｊ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Shim-pack XR-ODS、３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１．１ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３４】
方法Ｋ：Waters AcquityH-Class-SQD；カラム：kinetex EVO C182.1-50 １．７μｍ；カラム温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＨＣＯＯＨ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ ４％Ｂ、１ｍｉｎで最大１００％Ｂ、１．３ｍｉｎまで１００％Ｂ、１．４ｍｉｎまで〜４％Ｂ、２ｍｉｎまで４％Ｂ
【０１３５】
方法Ｌ：Shimadzu LCMS-2020カラム：CORTECS C18+ 100A、２．１＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＦＡ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜１００％Ｂ、０．５ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３６】
方法Ｍ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Ascentis Express C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．０ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．７ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３７】
方法Ｎ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Shim-pack XR-ODS、３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：０．８２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：６．２ｍｉｎで３０％Ｂ〜１００％Ｂ、１．１ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３８】
方法Ｏ：Shimadzu LCMS-2020カラム：kinetex EVO C18 3.0-50 ２．６μｍ；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１３９】
方法Ｐ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Ascentis Express C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１．２ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．５ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４０】
方法Ｑ：Waters AcquityH-Class-SQD；カラム：CORTECS C18 2.1-50 １．６μｍ；カラム温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ＨＣＯＯＨ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：１．０ｍｉｎで２％Ｂ〜１００％Ｂ、０．３ｍｉｎ保持
【０１４１】
方法Ｒ：Waters Acquity H-Class-SQD；カラム：kinetex EVO C18 2.1-50 １．７μｍ；カラム温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ＨＣＯＯＨ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：１．０ｍｉｎで１％Ｂ〜９９％Ｂ、０．３ｍｉｎ保持
【０１４２】
方法Ｓ：Shimadzu LCMS-2020カラム：kinetex EVO C18 3.0-50 ２．６μｍ；移動相Ａ：水／０．０４％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４３】
方法Ｔ：Shimadzu LCMS-2020カラム：kinetex EVO C18 3.0-50 ２．６μｍ；移動相Ａ：水／０．０４％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１．２ｍｉｎで１０％Ｂ〜９５％Ｂ、０．５ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４４】
方法Ｕ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Shim-pack XR-ODS、３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：４．２ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、０．８ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４５】
方法Ｖ：Agilent 1200-6120B；カラム：waters sunfire C18、３＊１００ｍｍ、５μｍ；勾配：４．３ｍｉｎ；流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ ９９：０１〜０：１００；水＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；０．０〜０．２ｍｉｎ：９９：０１；０．２〜３．８ｍｉｎ：９９：０１〜０：１００；３．８〜４．３ｍｉｎ：０：１００
【０１４６】
方法Ｗ：Shimadzu LCMS-2020カラム：CORTECS C18+ １００Ａ、２．１＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＦＡ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．０ｍｉｎで１０％Ｂ〜１００％Ｂ、０．６ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４７】
方法Ｘ：Shimadzu LCMS-2020カラム：Ascentis Express C18、３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３．０ｍｉｎで５％Ｂ〜１００％Ｂ、１．５ｍｉｎ保持；２５４ｎｍ
【０１４８】
分取カラムクロマトグラフィーを、以下の溶媒系の１を有するTeledyne Isco Combi Flash Rf、シリカゲルカートリッジによって行った
方法Ａ：ジクロロメタン／メタノール １０：１
方法Ｂ：酢酸エチル／石油エーテル ２：３）
方法Ｃ：（酢酸エチル／石油エーテル ３：７）
方法Ｄ：（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。
方法Ｅ：酢酸エチル／石油エーテル １：１
方法Ｆ：酢酸エチル／ＰＥ １：１０
方法Ｇ：酢酸エチル／石油エーテル １：５
方法Ｈ：ジクロロメタン／メタノール ２：３
【０１４９】
方法Ｉ：酢酸エチル／ＰＥ ４：１
方法Ｊ：ＥＡ／ＰＥ １０：１
方法Ｋ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ３：７
方法Ｌ：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−勾配
方法Ｍ：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配
方法Ｎ：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配
方法Ｏ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配
方法Ｐ：酢酸エチル／石油エーテル勾配
【０１５０】
分取ＨＰＬＣを、Agilent 1200上で実行した。カラム: Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。代替的な方法は、以下であった：
【０１５１】
方法Ａ：１ｍｉｎ ９９％Ａ。２．５ｍｉｎで９９％Ａ〜１００％Ｂ。これに続き１．５ｍｉｎ １００％Ｂおよび１ｍｉｎ ９９％Ａ。カラム Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出 ２２０ｎＭ（溶媒Ａ：Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
【０１５２】
方法Ｂ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大３９％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ
【０１５３】
方法Ｃ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９？？１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２５．０％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大で４６．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１５４】
方法Ｄ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（３１％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大５３％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ
【０１５５】
方法Ｅ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２２％ＡＣＮ ９ｍｉｎで最大５８％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
【０１５６】
方法Ｆ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９？？１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（４５．０％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大６５．０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
【０１５７】
方法Ｇ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ １０ｍｉｎで最大３５．０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
【０１５８】
方法Ｈ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９？？１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、および（６０％ １０ｍｉｎで最大６２％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。
【０１５９】
方法Ｉ：キラル−分取ＨＰＬＣ（）：カラム、移動相、検出器、２０ｍｇの生成物が得られた アルファＣ度
【０１６０】
方法Ｊ：2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０％ＡＣＮ ７ｍｉｎで最大３３％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
【０１６１】
方法Ｋ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大３５％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ
【０１６２】
方法Ｌ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１８．０％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大５３．０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
【０１６３】
方法Ｍ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１８．０％ＡＣＮ ９ｍｉｎで最大６０．０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ．
【０１６４】
方法Ｎ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２５％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大４１％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１６５】
方法Ｏ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep OBD C１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１８％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大４１％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１６６】
方法Ｐ：(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、１９＊１５０ｍｍ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１８％ＡＣＮ ８ｍｉｎで最大３８％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１６７】
方法Ｑ：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０％相Ｂ ９ｍｉｎで最大６０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。
【０１６８】
方法Ｒ：Watetrs Acquity H-Class-SQD；カラム：BEHC-182,1-50 １，７μｍ；カラム温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＨＣＯＯＨ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ ４％Ｂ、１ｍｉｎで最大１００％Ｂ、１．３ｍｉｎまで１００％Ｂ、１．４ｍｉｎまで〜４％Ｂ ２ｍｉｎまで４％Ｂ。
【０１６９】
マイクロ波化学は、Personal Chemistryからのシングルモードマイクロ波反応器Emrys（商標）Optimiser上で実行される。
【０１７０】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰキナーゼアッセイ−ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ阻害の測定
ＩＣ５０値を、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイによって決定した。アッセイは、２つのステップを含む：酵素反応および検出ステップ。第一に、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰタンパク質（毛細血管拡張性運動失調症変異およびＲａｄ３に関するキナーゼ／ＡＴＲ相互タンパク質）の混合物、異なる濃度での本件の化合物、基質タンパク質としてのｐ５３およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、アッセイ緩衝液中でインキュベートする。ＡＴＲによって、Ｓｅｒ１５でのｐ５３および他の残基はリン酸化される。次いで、リン酸化されたｐ５３の量を、特定の抗体およびＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ技術を使用して検出する。
【０１７１】
詳細に：ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイを、TR-FRET-（HTRF（商標）、Cisbio Bioassays）ベースの３８４−ウェルアッセイとして実行する。第一のステップにおいて、精製されたヒト組換えＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ヒトＡＴＲ、完全長、GenBank ID：NM_001184.3、およびヒトＡＴＲＩＰ、完全長、GenBank ID AF451323.1、哺乳動物の細胞株中で共発現した）を、異なる濃度での試験化合物を用いて、または、試験化合物なしで（陰性対照として）、２２℃で１５分間、アッセイ緩衝液中でインキュベートする。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１０ｍＭＭｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０１％Brij（登録商標）35、および５ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有する。Echo 555（Labcyte)を、化合物溶液の分注のために使用する。
【０１７２】
次いで、第二のステップにおいて、精製されたヒト組換えｃｍｙｃ−タグ付けされたｐ５３（ヒトｐ５３、完全長、GenBank ID：BC003596、Ｓｆ２１昆虫細胞中で発現した）およびＡＴＰを添加し、反応混合物を、２２℃で、２５〜３５分間、典型的には２５分間インキュベートする。薬理学的に関係のあるアッセイ体積は、５μｌである。反応混合物のインキュベーションの間のアッセイにおける最終的な濃度は、０．３〜０．５ｎＭ、典型的には０．３ｎＭ、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ、５０ｎＭ ｐ５３、および０．５μＭ ＡＴＰである。酵素反応を、ＥＤＴＡの添加によって停止させる。ＡＴＰ存在下のＡＴＲ媒介反応の結果としてリン酸化されたｐ５３の生成を、ＦＲＥＴを可能にする特定の抗体（ドナーとして蛍光ユウロピウム（Ｅｕ）およびアクセプターとしてｄ２（Cisbio Bioassays）を用いて標識した）を使用して検出する。この目的のために、２μｌの抗体を含有する停止溶液（１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ、３０ｍＭ 塩化ナトリウム、３００ｍＭ フッ化カリウム、０．００６％Tween-20、０．００５％Brij（登録商標）35、０．２１ｎＭ 抗ホスホ−ｐ５３（Ser15）−Ｅｕ抗体、１５ｎＭ 抗ｃｍｙｃ−ｄ２抗体）を、反応混合物に添加する。
【０１７３】
２ｈのシグナル発生が続き、プレートを、レーザー励起を用いるＴＲＦモードを使用して、EnVision（PerkinElmer）マイクロプレートリーダーにおいて分析する。ドナーユウロピウムの３４０ｎｍでの励起に際して、アクセプターｄ２の６６５ｎｍでの、ならびにドナーＥｕからの６１５ｎｍでの発光蛍光を測定する。リン酸化されたｐ５３の量は、放射光の量の比率、すなわち６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの相対的な蛍光ユニットの比率（ｒｆｕ）に直接的に比例する。データを、Genedata Screenerソフトウェアを採用して加工する。とりわけ、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析を使用して用量応答曲線をデータ点に適合させることによって、通常のやり方において決定する。
【０１７４】
ＩＣ５０＝半数阻害濃度
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝均一時間分解蛍光
ＨＥＰＥＳ＝２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタンスルホン酸
Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２＝酢酸マグネシウム
ＭｎＣｌ２＝塩化マンガン（ＩＩ）
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラアセタート
ＴＲＦ＝時間分解蛍光
【０１７５】
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ
Ｃｈｋ１キナーゼは、ＡＴＲの下流として作用し、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御において中心的役割を有する。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５（ＡＴＲによるリン酸化／活性化のための優先的な標的とみなされる）に関与し、阻止されたＤＮＡ複製および遺伝毒性ストレスのある形態に応じて生じる。Ｓｅｒ３４５でのリン酸化は、チェックポイント活性化に伴い、Ｃｈｋ１を核に局在化させる役割を果たす。
このアッセイは、化合物およびヒドロキシ尿素（ｄＮＴＰ欠乏のためフォーク複製進行阻害を促進する）を用いる処置に伴い、ならびに免疫化学細胞的な手順およびハイコンテントイメージングを使用して、ＨＴ２９結腸腺癌細胞中のＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化における減少を測定する。
【０１７６】
アッセイのために、ＨＴ２９細胞を培養培地（Greiner 384 ウェルプレート、黒色、μclear＃７８１０９０（２５００細胞／ウェル／３０μｌ）中へＤＭＥＭ高グルコース（フェノールレッドなし）、２ｍＭ Glutamax、１ｍＭ ピルビン酸、１０％ＦＣＳ）中に置き、少なくとも２０時間、３７℃、１０％ＣＯ２および９０％ｒＨでインキュベートする。希釈された試験化合物（１ｎＭ〜３０μＭ 最終）およびヒドロキシ尿素（３ｍＭ 最終）を同時に添加し、細胞を３７℃で４ｈインキュベートする。１００％ ＭｅＯＨ（−２０℃ 氷点下）を用いた固定化／透過化および0.2％ Triton X-100を用いた透過化の後、完全な免疫細胞化学的手順を、特定の抗ｐＣｈｋ１抗体(Cell Signaling、#2348BF)および蛍光標識二次抗体(Alexa Fluor(登録商標) 488 ヤギ抗ウサギF(ab’)2フラグメント、Invitrogen A11070)および細胞計数のための並列の核染色を使用して実行する。
核に局在化したｐＣｈｋ１シグナルを、ImageXpress Ultra confocalハイコンテントリーダー上で検出し、％陽性細胞（核）として報告する。
【０１７７】
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性
このアッセイにおいて、急速活性型遅延整流性カリウム電流（ＩＫｒ）を媒介するＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル電流に対する試験化合物の潜在的なin vitro効果を調査する。このアッセイを、安定したＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）をトランスフェクトしたヒト胚性腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３）を用いて、室温で行われる全細胞パッチクランプ法によって実行する。
【０１７８】
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル遮断剤キニジンを、参照化合物として使用する。試験化合物およびキニジンの効果を、対応するビヒクル対照に対して正規化する。全細胞記録を、自動パッチクランプ装置Patchliner（商標）Nanion Technologies, Munich）を用いて行う。パッチクランプ測定を、所定の直径の穴を有するシリコン被覆チップ上で行う。溶液、細胞懸濁液および化合物を、テフロンラミネートピペット針によって、マイクロ流路シリコンラミネートチャネルを介して適用する。市販のパッチクランプ増幅器（EPC10，HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH,ドイツ）を、パッチクランプの記録のために使用する。ｈＥＲＧ遺伝子を安定的に発現させるＨＥＫ２９３細胞を、−８０ｍＶで保持する。試験／参照化合物の適用に起因するＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）カリウム電流の定常状態阻害を、固定された振幅を有するパルスパターンを使用して測定する。５１ｍｓ／−８０ｍＶ、５００ｍｓ／＋４０ｍＶ、５００ｍｓ／−４０ｍＶ、２００ｍｓ／−８０ｍＶ。
【０１７９】
ｈＥＲＧの特異的な電圧プロトコルを、１０ｓ間隔で繰り返す。リーク電流を、Ｐ４リークサブトラクションによって取り除く。細胞を、細胞外パッチクランプ液（ＥＣ）中で再懸濁させ、およびチップ中に適用する。細胞を捕捉後、ＥＣをシールエンハンサー溶液（ＳＥ）によって交換し、シール手順を改善する。細胞全体の配置を完了したとき、シールエンハンサーをＥＣの適用によって洗浄する。記録を、１．５ｍiｎ、ＥＣにおいて開始する。その後、ＤＭＳＯ（ビヒクル対照、０．１％ ＤＭＳＯ）を適用し、対照電流を３ｍiｎ測定する。対照の定常状態電流に続いて、試験化合物を同じ濃度で２回適用し、およびテール電流を各３．５ｍiｎ測定する。
【０１８０】
濃度関係性の決定のために、試験化合物を累積濃度−応答曲線として適用し、および各濃度を５ｍiｎ測定する。参照化合物キニジンを、同様に処置する。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性に対する効果を、−４０ｍＶ（関心のある電流、ＣＯＩ）でモニターされたテール電流振幅から判断する。結果を、最後に記録された電流トレースから算出する。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性を１００％と定義した対照値、試験化合物の適用およびキニジンの適用の間のＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性の変化を、ＣＯＩの対照値のパーセント変化として報告する。試験化合物のアリコートを、記録中に濃度検証のために回収する。試料を即時にＨＰＬＣによって測定し、およびアッセイ内の最終的な化合物濃度を検量線に従って算出する。
【０１８１】
]
薬理学的データ 
表１
ＡＴＲ−ＡＴＲＩＰの阻害（ＩＣ５０）；
ｐＣＨＫ１細胞のアッセイ；
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性
【表１−１】
2021536473.tif 000004
【０１８２】
【表１−２】
2021536473.tif 000005
【０１８３】
【表１−３】
2021536473.tif 000006
【０１８４】
【表１−４】
2021536473.tif 000007
【０１８５】
【表１−５】
2021536473.tif 000008
表１に示される化合物は、本発明に従う具体的に好ましい化合物である。
【０１８６】
合成スキームの説明および化合物例
以下の式において、「ａｂｓ」は、指し示されるとおりの絶対立体化学を意味する。アザインダゾール誘導体は、合成スキーム１に従って合成され得る。
スキーム１：アザインダゾール１０への合成ルート
【化２】
2021536473.tif 000009
【０１８７】
１’置換ニトロピラゾール１は、Ｈ２／ＰｄＣまたはＦｅまたはＳｎＣｌ２を用いてアミン２へ還元され得る。イミン３の形成は、アセチルモルホリンおよび塩化ホスホリルとの反応によって行われ得る。アザインダゾール４への環化は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基性条件下で実行可能である。その後、ヒドロキシ基は脱離基、ＴｆまたはＣｌなどへ変換され得、５（Ｒ４＝脱離基）へ至る。Suzukiタイプ反応は、アザインダゾール６を生産する。化合物７へのハロゲン化は、ＮＩＳまたはＮＢＳを用いて実行可能である。保護ピラゾールを用いるSuzukiタイプ反応は、１’または２’保護誘導体８または９につながる。脱保護後、アザインダゾール１０は単離され得る。
【０１８８】
非置換アザインダゾール誘導体は、スキーム２に従って合成され得る。
【化３】
2021536473.tif 000010
【０１８９】
スキーム２：非置換アザインダゾール１３への合成ルート
３（Ｒ２＝Ｈ）から開始し、保護基は、アザインダゾールコアに導入され得、１１へ至る。以下のステップは、スキーム１のとおり記載されるとおりである。保護基は最後のステップにおいて１２から除去され得、非置換アザインダゾール１３を生産する。
【０１９０】
ピリジン誘導体から開始するアザインダゾール誘導体への代替的なルートは、スキーム３に記載される。
【化４】
2021536473.tif 000011
【０１９１】
スキーム３：アザインダゾール１０への代替的な合成ルート
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン１４は、Sandmeyer条件下で１５へ臭素化され得る。Suzukiタイプ反応は、１６へつながる。メチルモルホリンは、Buchwald条件下で、または、塩基性条件下で求核芳香族置換を介して、１７へ導入され得る。ニトロ基は、Ｈ２／ＰｄＣまたはＦｅまたはＳｎＣｌ２を用いてアミン１８へ還元され得る。１９への環化は、酢酸中亜硝酸ナトリウムを用いて実行可能である。化合物は、ＮＢＳ、ＮＩＳ、Ｂｒ２またはＩ２を用いて２０へハロゲン化され得、および７へアルキル化され得る。代替的に、７は１９から２１へのアルキル化、およびＮＢＳまたはＮＩＳを用いたハロゲン化によって調製され得る。ステップ７〜１０は、スキーム１に記載されるとおりである。
【０１９２】
アザインダゾール誘導体はまた、スキーム４に従っても合成され得る。
【化５】
2021536473.tif 000012
【０１９３】
スキーム４：アザインダゾール６への、および続いて１０への代替的なSuzukiタイプ反応
アザインダゾール５は、ボロン酸２２へ変換され得る。Suzukiタイプ反応は、スキーム１に記載されるとおり、６を生産し、１０へ反応され得る。
【０１９４】
Ｒ１（Ｒ１＝Ｈ）での置換なしのアザインダゾール誘導体は、スキーム５に従って合成され得る。
【化６】
2021536473.tif 000013
【０１９５】
スキーム５：アザインダゾール２４への合成ルート
アザインダゾール５からＰｄＣｌ２およびｄｐｐｆなどのホスフィンリガンドを用いて開始し、アザインダゾール２３が調製され得る。代替的に、アザインダゾール２５は、Buchwald条件下でアザインダゾール２３へ反応され得る。２４への反応ステップは、アザインダゾール１０の合成について記載されるスキーム１のとおりである。
【０１９６】
アザインダゾール３４への代替的な合成ルートは、スキーム６に記載される。
【化７】
2021536473.tif 000014
【０１９７】
スキーム６：シクロプロピルアザインダゾール３５への合成ルート
アザインダゾール５は、２６へカルボニル化され得、ＮＢＳまたはＮＩＳを用いて２７へハロゲン化され得る。Suzukiタイプ反応は、アザインダゾール２８を生産する。エステルの、例としてＬｉＢＨ４を用いた還元は、アルコール２９をもたらし、脱離基、ＴｆまたはＣｌなどへ、３０（Ｒ４＝脱離基）へ転換され得る。Ｒ４は、スルフィナートを用いてスルホン３１へ交換され得る。（ジメチルアミノ）メチルジメチルアミンを用いて、アルケン３２は合成され得る。ヨウ化メタンスルホニルとの反応は、シクロプロピルスルホン３３を生産する。ピラゾール脱保護に続き、アザインダゾール３４が単離され得る。
【０１９８】
シクロプロピルアザインダゾール誘導体３４は、スキーム７に記載されるとおり代替的に合成され得る。
【化８】
2021536473.tif 000015
【０１９９】
スキーム７：シクロプロピルアザインダゾール誘導体への代替的な合成ルート
アザインダゾール２７は、例としてＬｉＢＨ４を用いて、アルコール３４へ還元され、脱離基、ＴｆまたはＣｌなどへ、３５（Ｒ４＝脱離基）へ転換され得る。R４は、スルフィナートを用いてスルホン３６へ交換され得る。ジブロメタン（dibromethane）またはジクロロエタンとの反応は、シクロプロピル３７をもたらし、上の反応スキームに記載されるとおりのアザインダゾール３４へ合成され得る。
【０２００】
ビルディングブロック
メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化９】
2021536473.tif 000016
【０２０１】
メチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１０ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）およびパラジウム炭素（１１．５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させた。その結果得られる溶液を、２５℃で、１６ｈ、Ｈ２雰囲気下で攪拌した。固体を濾過した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ａ）。メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートを、桃色固体として単離した、（９ｇ、ｑｕａｎｔ）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ ０．６４１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ １５６．１ｍ／ｚ。
【０２０２】
１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エタン−１−オン
【化１０】
2021536473.tif 000017
【０２０３】
（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１２ｇ、１１２．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６．０８ｇ、５９１．７０ｍｍｏｌ、５．２５ｅｑ）をジクロロメタン（２８０ｍＬ）中に溶解し、０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。これへ、塩化アセチル（３２．６０ｇ、３９５ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、２５℃で１６ｈ攪拌した。固体を、濾過して取り除いた。その結果得られる混合物を真空下で濃縮することで、１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エタン−１−オンが黄色油として得られた（１５ｇ、８８％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ １．１５１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ １４４．０ｍ／ｚ。
【０２０４】
メチル１−メチル−４−［（Ｅ）−｛１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エチリデン｝アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化１１】
2021536473.tif 000018
【０２０５】
メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）および１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エタン−１−オン（１５ｇ、９４．２８ｍｍｏｌ、１．８１ｅｑ．）をＤＣＥ（２００ｍＬ、２．４０ｍｏｌ）中に溶解し、０．５ｈ、０℃で攪拌した。これへ、塩化ホスホリル（４０ｇ、２４７．９５ｍｍｏｌ、４．７５ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、４０℃で１６ｈ攪拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ｂ）。メチル１−メチル−４−［（Ｅ）−［１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エチリデン］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（１１ｇ、６８％）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｊ）Ｒｔ：０．６６４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２８１．２。
【０２０６】
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール
【化１２】
2021536473.tif 000019
【０２０７】
メチル１−メチル−４−［（Ｅ）−［１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］エチリデン］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１１ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、０℃で３０ｍiｎ攪拌した。これへ、ＬｉＨＭＤＳ（１００ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる溶液を、水/氷浴中、０℃で１ｈ攪拌した。次いで、反応物を、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（方法Ａ）、酢酸エチルによって再結晶化させた。１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オールを、無色固体として得た（６ｇ、６８％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．４５８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２４９．２。
【０２０８】
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化１３】
2021536473.tif 000020
【０２０９】
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール（６ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＭ（７００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２０．２６ｇ、１４８．９２ｍｍｏｌ、３．１６ｅｑ．）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（３７．３９ｇ、９９．４３ｍｍｏｌ、２．１１ｅｑ．）を合わせ、室温で１６ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｃ）。１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルトリフルオロメタンスルホナートを、黄色固体として単離した（１８ｇ、９０％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ）：Ｒｔ ０．９７８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３８１．０。
【０２１０】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−イソプロピル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル  エステル
【化１４】
2021536473.tif 000021
【０２１１】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−イソプロピル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステルビルディングブロックを、上のビルディングブロックに類似して調製した。トリフルオロ−メタンスルホン酸１−イソプロピル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステルを、褐色固体として単離した（１０５ｍｇ、８６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．７８１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４０９．１ｍ／ｚ。
【０２１２】
４−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2021536473.tif 000022
【０２１３】
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ５％（０．７５ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させ、ＲＴで、１４ｈ、水素下で攪拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。４−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、薄桃色固体として単離した（２．４ｇ、ｑｕａｎｔ）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ ０．３６３ｍｉｎ；［ＭＮａ］＋ １６４．１ｍ／ｚ。
【０２１４】
４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１６】
2021536473.tif 000023
【０２１５】
１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタノン（３．４０９ｇ；２３．８０８ｍｍｏｌ；１．４０ｅｑ．）を１，２−ジクロロエタン（２４ｍｌ）中に溶解し、塩化ホスホリル（４．６８４ｍｌ；５１．０１８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を滴加した。褐色溶液をＲＴで３０分間攪拌し、次いで４−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．４００ｇ；１７．００６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加し、２時間、８０℃で攪拌した。反応溶液を、蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ｐＨをａｑ ＮａＯＨ（３２％）を用いて１２まで調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、黄色固体として単離した（５ｇ、ｑｕａｎｔ）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ０．９６８ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ２６７ｍ／ｚ。
【０２１６】
４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2021536473.tif 000024
【０２１７】
４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ；３．７５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（７８１μｌ；５．６３３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）および２−（トリメチルシリル）塩化エトキシメチル（７３１．０８４μｌ；４．１３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、ＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｄ）。４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、無色固体として単離した（５８０ｍｇ、３８％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．２５１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９７．２ｍ／ｚ。
【０２１８】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール
【化１８】
2021536473.tif 000025
【０２１９】
４−［１−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデンアミノ］−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ；０．４９４ｍｍｏｌ；１、ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１．９７７ｍｌ；１．９７７ｍｍｏｌ；４、ｅｑ．）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１Ｍを添加し、２時間、ＲＴで攪拌した。反応溶液へ水（０．２ｍｌ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２ｍｌ）中に懸濁させ、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌおよび飽和塩化アンモニウム溶液を用いて７まで調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オールを、黄色固体として単離した（１８２ｍｇ、９５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．２８ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３６５．２ｍ／ｚ。
【０２２０】
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル
【化１９】
2021536473.tif 000026
【０２２１】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール（５０ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３４．２２６μｌ；０．２４７ｍｍｏｌ；１．８０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１μｌ；０．２４７ｍｍｏｌ；１．８０ｅｑ．）を添加し、１時間攪拌し、ＲＴまで温めるようにした。反応溶液をＤＣＭおよび水で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステルを、橙褐色固体として単離した（６１ｍｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ３．００６ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４９７．１ｍ／ｚ。
【０２２２】
例
例１：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１）
【化２０】
2021536473.tif 000027
【０２２３】
例１の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化２１】
2021536473.tif 000028
【０２２４】
メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（６８０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）および炭酸ナトリウム（７９０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ．）をＤＭＦ（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）中に懸濁させた。最終的な反応混合物を、マイクロ波中で１ｈ、１００℃まで加熱した。（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを黄色固体（６００ｍｇ、７０％）として単離した。
【０２２５】
例１の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−［３−ブロモ−１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化２２】
2021536473.tif 000029
【０２２６】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（１２ｇ、３３．４０ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）およびＮＢＳ（９．３９ｇ、５０．１２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（４８０ｍＬ）中に溶解し、２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−４−［３−ブロモ−１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを黄色固体として単離した（１５ｇ、１００％）。
【０２２７】
例１の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化２３】
2021536473.tif 000030
【０２２８】
（３Ｒ）−４−［３−ブロモ−１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（１．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（オキサン−２−イル）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．３６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（３４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）および炭酸ナトリウム（９００ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ、１５８．２０ｍｍｏｌ、５８．９３ｅｑ．）中に懸濁させた。その結果得られる溶液を、９０℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（７００ｍｇ、５０％）。
【０２２９】
例１：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１）
【化２４】
2021536473.tif 000031
【０２３０】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（１０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）を、メタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に溶解した。その結果得られる溶液を、２５℃で１ｈで攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（２ｇ、２８％）；融点：１１８〜１２０℃；
【０２３１】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 12.81 (s、1H)、8.63 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 7.9、2.4 Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.41 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.00 (s、1H)、6.89 - 6.81 (m、1H)、4.46 (s、1H)、4.07 - 3.90 (m、2H)、3.72 (s、1H)、3.62 - 3.48 (m、1H)、3.23 (td、J = 12.5、11.7、3.7 Hz、1H)、3.01 (s、1H)、2.58 (d、J = 2.8 Hz、4H)、2.02 (d、J = 2.7 Hz、0H)、1.21 (dd、J = 6.9、2.6 Hz、3H)；
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ） Ｒｔ １．３３８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．０。
【０２３２】
例２：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２）
【化２５】
2021536473.tif 000032
【０２３３】
例２の合成のためのビルディングブロック：６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
【化２６】
2021536473.tif 000033
【０２３４】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ．）およびＡｌＭｅ３（２．６４ｍＬ、２３．９４ｍｍｏｌ、５．５３ｅｑ．）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で３ｈ攪拌した。反応物を、５０ｍLの氷／塩の添加によってクエンチした。固体を濾過して取り除いた。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｂ）。６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミンを、黄色固体として単離した（５００ｍｇ、５５％）。
【０２３５】
例２の合成のためのビルディングブロック：４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン
【化２７】
2021536473.tif 000034
【０２３６】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、ＣｕＢｒ２（１６０１．７９ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ．）およびｔＢｕＯＮＯ（６９７．８６ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．３４ｅｑ．）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、６５℃で２ｈ攪拌した。溶液のｐＨを、塩化水素を用いて２まで調整した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｆ）。４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンを、黄色固体として単離した（１ｇ、７５％）。
【０２３７】
例２の合成のためのビルディングブロック：６−クロロ−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン
【化２８】
2021536473.tif 000035
【０２３８】
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３２６．７５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）および炭酸ナトリウム（６０４．６５ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、３．０３ｅｑ．）をジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）中に溶解し、８０℃で３ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｇ）。６−クロロ−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジンを、黄色固体として単離した（４００ｍｇ、７６％）。
【０２３９】
例２の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル］モルホリン
【化２９】
2021536473.tif 000036
【０２４０】
６−クロロ−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（２３０．１６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（６９６．５３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＤＭＡ（２５ｍＬ）中に溶解し、１１０℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル］モルホリンを粗生成物として単離し、さらなる精製はせずに次のステップにおいて使用した。
【０２４１】
例２の合成のためのビルディングブロック：２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化３０】
2021536473.tif 000037
【０２４２】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［６−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル］モルホリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、Ｆｅ（１７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５．２８ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（１７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５．５１ｅｑ．）を水（１０ｍＬ）およびｉ−プロパノール（１０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で５ｈ攪拌した。固体を濾過して取り除いた。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｈ）。２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミンを、黄色油として単離した（７０ｍｇ、３８％）。
【０２４３】
例２の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化３１】
2021536473.tif 000038
【０２４４】
２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、およびＮａＮＯ２（９５．６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．９１ｅｑ．）をＡｃＯＨ（９６ｍＬ）中に溶解し、２５℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｂ）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（１００ｍｇ、２０％）。
【０２４５】
例２の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−［３−ヨード−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化３２】
2021536473.tif 000039
【０２４６】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、水酸化カリウム（５９．９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．４９ｅｑ．）およびＩ２（１５０．０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９３ｅｑ．）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、２５℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｉ）。（３Ｒ）−４−［３−ヨード−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色固体として単離した（９０ｍｇ、６４％）。
【０２４７】
例２の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化３３】
2021536473.tif 000040
【０２４８】
（３Ｒ）−４−［３−ヨード−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（オキサン−２−イル）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．１３ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）、水（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．１３ｅｑ．）を合わせ、その結果得られる溶液を８０℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｂ）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（７５ｍｇ、７７％）。
【０２４９】
例２：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２）
【化３４】
2021536473.tif 000041
【０２５０】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）をメタノール（３ｍＬ）中塩化水素中に溶解し、２５℃で１ｈ攪拌した。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム（０．５ｍＬｍｏｌ／Ｌ）を用いて９まで調整した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（４ｍｇ、８％）；融点１８０〜１８２℃；
【０２５１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.31 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.12 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.46 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.14 (s、1H)、7.07 (s、1H)、4.54 (s、1H)、4.08 (d、J = 13.1 Hz、1H)、3.99 (dd、J = 11.3、3.4 Hz、1H)、3.80- 3.66 (m、2H)、3.54 (m、1H)、3.25 -3.13 (m、1H)、2.57 (s、3H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ １．５４４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３７６．０。
【０２５２】
例３：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３）
【化３５】
2021536473.tif 000042
【０２５３】
例３の合成のためのビルディングブロック：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３６】
2021536473.tif 000043
【０２５４】
（３Ｒ）−４−［３−ヨード−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（５６ｍｇ；０．１１４ｍｍｏｌ；０．７８９ｅｑ．）および（３Ｒ）−４−［３−ヨード−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（１５ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ；０．２１１ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（１．４２ｍｌ）および水（１４２，００μｌ）中に溶解した。１−ＢＯＣ−３−メチルピラゾール−５−ボロン酸（４９ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（０．０２ｍｌ；０．４３４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２０ｍｇ；０．０１７ｍｍｏｌ；０．１２０ｅｑ．）を添加した。反応懸濁液を、１時間、８０℃で攪拌した。３−メチル−１−（オキサン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６．６７ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２０．０４ｍｇ；０．０１７ｍｍｏｌ；０．１２０ｅｑ．）を添加し、それを１時間、８０℃で攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾過物を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製することで、３５ｍｇ（４７．９％）が褐色固体として産出された；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９４６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４７４．２。
【０２５５】
例３：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３）
【化３７】
2021536473.tif 000044
【０２５６】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３５ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ジオキサン（０．８６ｍｌ）中塩化水素溶液中に溶解した。懸濁液を、４８ｈに亘り室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（方法О）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、３７％）；
【０２５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6/90℃) δ 9.09 - 9.04 (m、1H)、8.37 - 8.32 (m、1H)、7.53 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、6.78 (s、1H)、4.56 - 4.49 (m、1H)、4.10 - 4.03 (m、1H)、4.01 - 3.96 (m、1H)、3.76 - 3.71 (m、2H)、3.58 (td、J = 11.5、3.1 Hz、1H)、3.32 - 3.23 (m、1H)、2.62 (s、3H)、2.30 (s、3H)、1.23 (d、J = 6.7 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８２１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３９０．２。
【０２５８】
例４：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４）
【化３８】
2021536473.tif 000045
【０２５９】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１６０ｍｇ、３６％）、融点２２８−２３０℃；
【０２６０】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.24 (s、1H)、8.64 (dd、J = 4.9、1.7 Hz、1H)、7.83 (dt、J = 7.6、2.1 Hz、1H)、7.69 (s、1H)、7.43 (dd、J = 7.6、4.9 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、6.97 (s、1H)、4.46 (s、1H)、4.13- 3.94 (m、2H)、3.82- 3.62 (m、2H)、3.62 -3.49 (m、1H),3.46 (s,3H)、3.18 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、2.33 (d、J = 1.4 Hz、3H)、1.20 (dd、J = 6.7、3.0 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ０．７８２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．２。
【０２６１】
例５：７−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５）
【化３９】
2021536473.tif 000046
【０２６２】
７−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（９０ｍｇ、２３％）；１５５〜１５７℃の融点。
【０２６３】
1H NMR (メタノール-d4): δ 7.89 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.68 (s、1H)、7.12 (s、1H)、6.89 (s、1H)、4.47 (t、J = 6.8 Hz、1H)、4.04 (dd、J = 11.3、3.2 Hz、2H)、3.82 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.73 - 3.62 (m、4H)、3.38 - 3.32 (m、1H)、 2.65 (s、1H)、1.29 (d、J = 6.7 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．９９３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４３７．１。
【０２６４】
例６：イミノ（メチル）（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）−ラムダ６−スルファノン（６）
【化４０】
2021536473.tif 000047
【０２６５】
例６の合成のためのビルディングブロック：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［メタン（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ベンゼン）スルフィニリデン］アセトアミド
【化４１】
2021536473.tif 000048
【０２６６】
（３Ｒ）−４−［７−（４−メタンスルフィニルフェニル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、ＭｇＯ（２５．６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５．ｅｑ．）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（５．６３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびヨウ化フェニルジアセタート（８２．０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．ｅｑ．）を合わせ、溶液を２５℃で１２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［メタン（４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゼン）スルフィニリデン］アセトアミドを黄色固体として単離し（７０ｍｇ、７４％）、さらなる精製はせずに次のステップにおいて使用した。
【０２６７】
例６の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−（７−｛４−［イミノ（メタン）スルフィニル］フェニル｝−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリン
【化４２】
2021536473.tif 000049
【０２６８】
メタノール（５ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［メタン（４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゼン）スルフィニリデン］アセトアミド（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．７０％）および炭酸カリウム（３３．８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を合わせ、溶液を２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。（３Ｒ）−４−（７−［４−［イミノ（メタン）スルフィニル］フェニル］−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリンを黄色固体として単離し（７０ｍｇ、ｑｕａｎｔ）、さらなる精製はせずに次のステップにおいて使用した。
【０２６９】
例６：イミノ（メチル）（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）−ラムダ６−スルファノン（６）
【化４３】
2021536473.tif 000050
【０２７０】
（３Ｒ）−４−（７−［４−［イミノ（メタン）スルフィニル］フェニル］−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．７０％）をジオキサン（５ｍＬ）中塩化水素中に溶解し、２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｂ）。イミノ（メチル）（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）−ラムダ６−スルファノンを、黄色固体として単離した（１４ｍｇ、３４％）；１８０℃の融点；
【０２７１】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.17(br、1H) 8.10 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.84 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.67 (s、1H)、7.07 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.93 (s、1H)、4.56-4.41 (m、1H)、4.37 (s、1H)、4.02 (ddd、J = 24.4、11.9、3.1 Hz、2H)、3.80-3.64 (m、2H)、3.61 (s、3H)、3.58-3.44 (m、1H)、3.34-3.16 (m、4H)、1.18 (d、J = 6.5 Hz、3H)。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．８５７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４５２．１。
【０２７２】
例７：７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７）
【化４４】
2021536473.tif 000051
【０２７３】
７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１８ｍｇ、３１％）；＞３００℃の融点；
【０２７４】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.09 (d、J = 90.7 Hz、1H)、8.28-7.99 (m、2H)、7.71 (d、J = 67.8 Hz、1H)、7.04 (s、1H)、6.96 (s、1H)、4.46 (d、J = 11.2 Hz、1H)、4.18-3.92 (m、2H)、3.81- 3.64 (m、2H)、3.64- 3.44 (m、4H)、3.32 (s、4H)、3.24-3.04 (m、1H)、1.18 (d、J = 6.5 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．２９８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４５３．１。
【０２７５】
例８：７−（６−メタンスルフィニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８）
【化４５】
2021536473.tif 000052
【０２７６】
例８の合成のためのビルディングブロック：３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）ピリジン
【化４６】
2021536473.tif 000053
【０２７７】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＭＦ（３００ｍＬ）および（メチルスルファニル）ナトリウム（１．４４ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）を合わせ、０℃で４ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）ピリジンを、黄色油として単離した（２．５ｇ、６９％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ １．３２４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２２０．０。
【０２７８】
例８のためのビルディングブロック：３−ブロモ−６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン
【化４７】
2021536473.tif 000054
【０２７９】
３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）ピリジン（２．５０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１．８７ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を合わせ、２５℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｊ）。黄色油としての３−ブロモ−６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン（１．８ｇ、６７％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ ０．９３７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２３３．９。
【０２８０】
例８のためのビルディングブロック：６−メタンスルフィニル−２−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４８】
2021536473.tif 000055
【０２８１】
３−ブロモ−６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン（１．８０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．７７ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、４．２０ｅｑ．）、ジオキサン（１２０ｍＬ、１．３５ｍｏｌ、１９４．４７ｅｑ．）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（３ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、４．１９ｅｑ．）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ．）を、２５℃で３ｈ合わせた。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｊ）。黄色油としての６−メタンスルフィニル−２−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ １．１３１ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ２８２．１．
【０２８２】
例８：７−（６−メタンスルフィニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８）
【化４９】
2021536473.tif 000056
【０２８３】
７−（６−メタンスルフィニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１５０ｍｇ、４１％）；融点１７４〜１７６℃；
【０２８４】
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 8.05 (dd、J = 7.9、1.8 Hz、1H)、7.94 (dd、J = 7.9、3.0 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.08 (s、1H)、6.90 (s、1H)、4.44 (d、J = 7.0 Hz、1H)、4.09 -3.96 (m、2H)、3.80 (d、J = 1.9 Hz、2H)、3.64 (td、J = 11.8、3.1 Hz、1H)、3.51 (s、3H)、3.38 -3.30 (m、0H)、2.93 (d、J = 6.0 Hz、3H)、2.40 (d、J = 2.6 Hz、3H)、1.27 (dd、J = 6.7、4.4 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．１９９ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４５２．０。
【０２８５】
例９：（３Ｒ）−４−（７−｛６−［（Ｓ）−メタンスルフィニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリン（９）
【化５０】
2021536473.tif 000057
【０２８６】
（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンのジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィー（溶媒系ＣＯ２：２−プロパノール＋０．５％ＤＥＡ６０：４０を有するChiralPak AS-H）によって分離することで、（３Ｒ）−４−（７−｛６−［（Ｓ）−メタンスルフィニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリンが黄色固体として単離された（３０ｍｇ、４０％）。
【０２８７】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.26 - 12.90 (m、1H)、8.15 - 8.12 (m、1H)、7.94 - 7.89 (m、1H)、7.86 - 7.56 (m、1H)、7.14 - 6.96 (m、2H)、4.50 - 4.38 (m、1H)、4.15 - 4.02 (m、1H)、3.99 (dd、J = 11.4、3.6 Hz、1H)、3.77 - 3.72 (m、1H)、3.71 - 3.67 (m、1H)、3.54 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.49 - 3.44 (m、3H)、3.21 - 3.14 (m、1H)、2.90 - 2.86 (m、3H)、2.39 - 2.36 (m、3H)、1.21 - 1.16 (m、3H)、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．０１７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４５２．２。
【０２８８】
例１０：（３Ｒ）−４−（７−｛６−［（Ｒ）−メタンスルフィニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリン（１０）
【化５１】
2021536473.tif 000058
【０２８９】
（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンのジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィー（溶媒系ＣＯ２：２−プロパノール＋０．５％ＤＥＡ６０：４０を有するChiralPak AS-H）によって分離することで、（３Ｒ）−４−（７−｛６−［（Ｒ）−メタンスルフィニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルモルホリンが黄色固体として単離された（３３ｍｇ、４４％）；
【０２９０】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.25 - 12.90 (m、1H)、8.16 - 8.11 (m、1H)、7.93 - 7.89 (m、1H)、7.86 - 7.55 (m、1H)、7.14 - 6.97 (m、2H)、4.51 - 4.38 (m、1H)、4.13 - 4.02 (m、1H)、3.98 (dd、J = 11.4、3.5 Hz、1H)、3.77 - 3.72 (m、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.49 - 3.43 (m、3H)、3.22 - 3.13 (m、1H)、2.90 - 2.86 (m、3H)、2.39 - 2.36 (m、3H)、1.21 - 1.16 (m、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ２．０２４ ｍｉｎ；［ＭＨ］＋４５２。
【０２９１】
例１１：（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（１１）
【化５２】
2021536473.tif 000059
【０２９２】
（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルフィニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、メタノール（０．１ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびオキソン（７．６９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ．）を合わせ、２５℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｃ）。黄色固体としての（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（３ｍｇ、１６％）；融点２７６〜２７８℃；
【０２９３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.12 (d、J = 1.4 Hz、2H)、7.71 (s、1H)、7.16 (s、1H)、6.95 (s、1H)、4.49 (q、J = 6.8、6.2 Hz、1H)、4.08 (dq、J = 11.1、3.9、3.3 Hz、2H)、3.90 - 3.82 (m、2H)、3.69 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.56 (d、J = 1.2 Hz、3H)、3.41 - 3.36 (m、1H)、2.50 (d、J = 3.8 Hz、3H)、1.31 (d、J = 4.9 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．２１３ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４６８．２。
【０２９４】
例１２：７−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２）
【化５３】
2021536473.tif 000060
【０２９５】
７−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、薄黄色固体として単離した（５８ｍｇ、７２％）；
【０２９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.09 (s、1H)、8.17 (d、J = 7.8 Hz、1H)、8.05 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.73-7.65 (m、1H)、7.09 (d、J = 2.2 Hz、2H)、4.46 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.14-4.06 (m、1H)、4.00 (dd、J = 11.3、3.5 Hz、1H)、3.81-3.66 (m、2H)、3.56 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.32 (s、3H)、3.20 (td、J = 12.8、3.8 Hz、1H)、2.49 (s、3H)、1.21 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．１９１；［ＭＨ］＋ ４５４．０。
【０２９７】
例１３：（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（１３）
【化５４】
2021536473.tif 000061
【０２９８】
（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２ｍｇ、１５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．０４９ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４６８．２。
【０２９９】
例１４：２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４）
【化５５】
2021536473.tif 000062
【０３００】
例１４のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化５６】
2021536473.tif 000063
【０３０１】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（７５．０００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水素化ナトリウム（８．８１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を合わせ、溶液を０〜５℃で０．５ｈ攪拌した。これへ、ＣＨ３Ｉ（３２．９１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、２５℃で２ｈ攪拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌａｑの添加によってクエンチした。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（２０ｍｇ、２５％）。
【０３０２】
例１４：２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４）
【化５７】
2021536473.tif 000064
【０３０３】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［２−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（５ｍＬ）中ＨＣｌ中に溶解し、２５℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｄ）。２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（６ｍｇ、３８％）；融点１４０〜１４２℃；
【０３０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)；δ 13.19 (s、1H)、9.32 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.51 (dd、J = 8.0、2.5 Hz、1H)、7.93 (s、1H)、7.43 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.35 (s、1H)、7.32 (s、1H)、4.57 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.46 (s、3H)、4.10 (d、J = 13.2 Hz、1H)、4.00 (dd、J = 11.7、3.6 Hz、1H)、3.75 (q、J = 11.0 Hz、2H)、3.56 (t、J = 10.9 Hz、1H)、3.23 (dt、J = 14.5、7.2 Hz、1H)、2.57 (s、3H)、1.21 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．３０３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．２。
【０３０５】
例１５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１５）
【化５８】
2021536473.tif 000065
【０３０６】
例１５のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチル−７−｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン
【化５９】
2021536473.tif 000066
【０３０７】
（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチル−７−［１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１００ｍｇ、８３％）。
【０３０８】
例１５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１５）
【化６０】
2021536473.tif 000067
【０３０９】
（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチル−７−［１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン（５０．０００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（９．９９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、セ氏２５度で６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｅ）。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（４ｍｇ、１２％）；融点２００℃；
【０３１０】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.09 (d、J = 86.7 Hz、1H)、11.97 (s、1H)、8.39 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.57 (t、J = 2.9 Hz、2H)、7.25 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.04 (d、J = 29.0 Hz、2H)、6.18 (dd、J = 3.4、1.6 Hz、1H)、4.44 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.21-3.86 (m、2H)、3.85-3.63 (m、2H)、3.54 (td、J = 11.7、2.9 Hz、1H)、3.42 (s、3H)、3.18 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.19 (d、J = 6.5 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ １．２５８ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４１５．３。
【０３１１】
例１６：２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１６）
【化６１】
2021536473.tif 000068
【０３１２】
２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上と類似して調製し、黄色固体として単離した（７４ｍｇ、９９％）；融点２８０℃；
【０３１３】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.16 (s、1H)、11.83 (s、1H)、8.33 (d、J = 4.9 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.67 (d、J = 4.9 Hz、1H)、7.58 ? 7.44 (m、1H)、7.30 (d、J = 3.7 Hz、2H)、6.55 (dd、J = 3.5、1.7 Hz、1H)、4.39 (s、4H)、4.10-3.83 (m、2H)、3.73 (t、J = 9.4 Hz、2H)、3.54 (t、J = 11.2 Hz、1H)、3.19 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.21 (d、J = 6.5 Hz、4H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ）：２．４１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４１５．３．
【０３１４】
例１７：７−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１７）
【化６２】
2021536473.tif 000069
【０３１５】
７−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３０ｍｇ、２２％）；融点１８９〜１９０℃；
【０３１６】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.24 (m、1H)、8.79 (s、1H)、8.17 (s、1H)、7.61 (m、1H)、7.04 (d、J = 11.1 Hz、2H)、4.44 (s、1H)、4.08-3.99 (m、2H)、3.81- 3.63 (m、2H)、3.62 - 3.51 (m、1H)、3.47 (s、3H)、3.36 (s、3H)、3.18 (m、1H)、2.29 (s、3H)、1.19 (t、J = 6.4 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．２１２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４６８．３。
【０３１７】
例１８：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１８）
【化６３】
2021536473.tif 000070
【０３１８】
７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、白色固体として単離した（５０ｍｇ、４１％）；融点１１４〜１１５℃；
【０３１９】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.22 - 13.14 (m、1H)、8.27 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.01 (s、1H)、6.87 (d、J = 11.2 Hz、1H)、4.70 - 4.56 (m、1H)、4.56 -4.44 (m、1H)、4.09-3.93 (m、2H)、3.80 -3.65 (m、2H)、3.88 (s、3H),3.53 (td、J = 11.6、2.9 Hz、1H)、3.17 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.50 (d、J = 6.6 Hz、6H)、1.17 (d、J = 6.5 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．２９５ｍｉｎ ［ＭＨ］＋４０７．３。
【０３２０】
例１９：７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１９）
【化６４】
2021536473.tif 000071
【０３２１】
７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（３５ｍｇ、２８％）；融点１３９〜１４０℃；
【０３２２】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.17 -12.90 (m,1H)、7.95 (s、1H)、7.79-7.61 (m、1H)、7.02 (s、1H)、6.80 (s、1H)、4.42 (s、1H)、4.09- 3.95 (m、2H)、3.89(s、3H),3.77-3.70 (m,5H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.14 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、2.12 (s、3H)、1.16 (d、J = 6.5 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．１５８ｍｉｎ ［ＭＨ］＋３９３．３。
【０３２３】
例２０：７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０）
【化６５】
2021536473.tif 000072
【０３２４】
７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３３ｍｇ、４０％）；融点１４５〜１４７℃；
【０３２５】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.05 (s、1H)、8.78 (d、J = 1.4 Hz、1H)、8.62 (dd、J = 4.8、1.2 Hz、1H)、7.77-7.61 (m、2H)、7.07-6.99 (m、2H)、4.43 (q、J = 7.0 Hz、1H)、4.07-3.89 (m、2H)、3.78-3.42 (m、6H)、3.15 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.15 (d、J = 6.5 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２８５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋３９４．０。
【０３２６】
例２１：７−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２１）
【化６６】
2021536473.tif 000073
【０３２７】
７−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２ｍｇ、４％）；融点１８８〜１９０℃；
【０３２８】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.67 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.72 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.79 (d、J = 14.0 Hz、2H)、4.32 (s、3H)、4.15- 3.94 (m、2H)、3.84 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.68 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.40 (td、J = 12.6、3.7 Hz、1H)、3.25 (s、3H)、2.43 (s、3H)、1.34 (d、J = 6.7 Hz、3H)、1.23 (s、1H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．２６５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４６８．０。
【０３２９】
例２２：７−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２２）
【化６７】
2021536473.tif 000074
【０３３０】
７−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１１ｍｇ、１８％）；融点１２８〜１３０℃；
【０３３１】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 8.48 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.69 (s、1H)、7.32 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.08 (s、1H)、6.95 (s、1H)、4.42 (d、J = 7.5 Hz、1H)、4.16-3.95 (m、2H)、3.73 (d、J = 4.6 Hz、2H)、3.64-3.49 (m、1H)、3.33 (s、3H)、3.17 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、2.23 (d、J = 1.7 Hz、3H)、2.06 (d、J = 2.1 Hz、3H)、1.28-1.14 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０９５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４０４．０。
【０３３２】
例２３：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２３）
【化６８】
2021536473.tif 000075
【０３３３】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３２ｍｇ、４４％）；融点１４５℃；
【０３３４】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.15 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.57 (d、J = 4.9 Hz、1H)、7.67 (s、1H)、7.44 (dd、J = 5.0、2.0 Hz、1H)、7.06 (s、1H)、6.90 (s、1H)、4.55-4.33 (m、1H)、4.02 (ddd、J = 23.6、11.5、4.7 Hz、2H)、3.83- 3.61 (m、2H)、3.53 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.44 (d、J = 1.1 Hz、3H)、3.16 (td、J = 12.6、3.7 Hz、1H)、2.11 (s、3H)、1.17 (dd、J = 6.6、4.0 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ １．０２１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．１。
【０３３５】
例２４：［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−メタノール（２４）
【化６９】
2021536473.tif 000076
【０３３６】
例２４のためのビルディングブロック：メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化７０】
2021536473.tif 000077
【０３３７】
７−クロロ−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．９５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）、１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１８４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を合わせ、６．３バールでＣＯ雰囲気下、１００℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（３．１ｇ、９６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：ＲＴ ０．８７２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２９１．１。
【０３３８】
例２４のためのビルディングブロック：メチル３−ブロモ−１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【０３３９】
【化７１】
2021536473.tif 000078
【０３４０】
メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＮＢＳ（１４７．１３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を合わせ、２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。メチル３−ブロモ−１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（１２０ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：ＲＴ １．２３８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３６９．０。
【０３４１】
例２４のためのビルディングブロック：メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化７２】
2021536473.tif 000079
【０３４２】
メチル３−ブロモ−１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（オキサン−２−イル）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３５．５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（３４．４３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（８９．７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（１７．６０ｍＬ）および水（４．４０ｍＬ）を合わせ、マイクロ波中で、８０℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（８０ｍｇ、６１％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：ＲＴ １．２４２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４４１．０。
【０３４３】
例２４のためのビルディングブロック：｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタノール
【化７３】
2021536473.tif 000080
【０３４４】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（１６ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、ＬｉＢＨ４（１１１７ｍｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．９５％）を、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。その結果得られる混合物を、窒素雰囲気下、室温で２ｈ攪拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）を用いてクエンチした。その結果得られる混合物を、減圧下で濃縮した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その結果得られる混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製することで（方法Ｏ）、［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（１３ｇ、８７％）が黄色固体として供与された。
【０３４５】
例２４：［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−メタノール
【化７４】
2021536473.tif 000081
【０３４６】
［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、メタノール（３．０００ｍＬ）中ＨＣｌ中に溶解した。その結果得られる溶液を、２５℃で１ｈ攪拌した。溶液のｐＨを、重炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）を用いて９まで調整した。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｆ）。［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールを、無色固体として単離した（３０ｍｇ、８２％）；融点１９５〜１９７℃；
【０３４７】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.09 (s、1H)、7.55 (s、1H)、6.99 (d、J = 14.7 Hz、2H)、5.59 (t、J = 5.5 Hz、1H)、4.90 (d、J = 4.4 Hz、2H)、4.36 (d、J = 10.8 Hz、1H)、3.96 (dd、J = 11.1、3.6 Hz、2H)、3.79- 3.60 (m、2H)、3.50 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.28 (s、2H)、3.12 (td、J = 12.8、3.8 Hz、1H)、1.12 (d、J = 6.6 Hz、3H)。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ ０，９３２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３２９．１。
【０３４８】
例２５：２−［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オール（２５）
【化７５】
2021536473.tif 000082
【０３４９】
例２５の合成のためのビルディングブロック：２−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
【化７６】
2021536473.tif 000083
【０３５０】
メチル１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中ＣＨ３ＭｇＢｒ（５７５．１１ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を合わせ、２５℃で２ｈ攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。２−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールを、黄色固体として単離した（６００ｍｇ、８６％）。
【０３５１】
例２５：２−［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オール
【化７７】
2021536473.tif 000084
【０３５２】
２−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（８０ｍｇ、１８％）；融点１２３〜１２５℃；
【０３５３】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.11 (s、1H)、12.85 (s、0H)、7.75 (s、0H)、7.53 (s、1H)、7.08 (s、0H)、6.96 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.70 (s、1H)、4.38 (s、4H)、3.95 (dd、J = 11.1、3.5 Hz、2H)、3.79 - 3.60 (m、2H)、3.50 (td、J = 11.7、2.9 Hz、1H)、3.12 (td、J = 12.6、3.8 Hz、1H)、2.04 (s、0H)、1.62 (d、J = 3.5 Hz、5H)、1.12 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ０．８６７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５７．２。
【０３５４】
例２６：７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２６）
【化７８】
2021536473.tif 000085
【０３５５】
例２６の合成のためのビルディングブロック：｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチルメタンスルホナート
【化７９】
2021536473.tif 000086
【０３５６】
［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（３４．４８ｍＬ）中に溶解し、０℃で０．５ｈ攪拌した。これへ、トリエチルアミン（７００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、ＭｓＣｌ（３４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、２５℃で１ｈ攪拌した。次いで、反応物を、２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メチルメタンスルホナートを、黄色固体として単離した（１ｇ、ｑｕａｎｔ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：ＲＴ １．１６５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４９１．０。
【０３５７】
例２６の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−［７−（メタンスルホニルメチル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化８０】
2021536473.tif 000087
【０３５８】
［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メチルメタンスルホナート（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ナトリウムメタンスルフィナート（２３０．６６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）、トリエチルアミン（５２７．６１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（９ｍＬ）を合わせ、１２０℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−４−［７−（メタンスルホニルメチル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色固体として単離した（７００ｍｇ、８０％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ）：ＲＴ ０．７８８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４１３．１。
【０３５９】
例２６の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエテニル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化８１】
2021536473.tif 000088
【０３６０】
（３Ｒ）−４−［７−（メタンスルホニルメチル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、［（ジメチルアミノ）メチル］ジメチルアミン（４４．８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ．）、無水酢酸（４４．８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ．）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を合わせ、６０℃で１６ｈ攪拌した。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエテニル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色固体として単離した（６０ｍｇ、５８％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ １．１１９ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４８７．２。
【０３６１】
例２６の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化８２】
2021536473.tif 000089
【０３６２】
ヨウ化メタンスルホニル（２４．０６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を合わせ、０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。これへ、水素化ナトリウム（４．４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１９当量、６０％）および（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエテニル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、２５℃で１ｈ攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色固体として単離した（４０ｍｇ、８０％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ）：ＲＴ：０．８８７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ５０１．０。
【０３６３】
例２６：７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８３】
2021536473.tif 000090
【０３６４】
（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）を、メタノール（３ｍＬ）中塩化水素中に溶解した。その結果得られる溶液を、２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｇ）。（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、薄黄色固体として単離した（５ｍｇ、２４％）；融点１８０〜１８２℃；
【０３６５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.64 (s、1H)、7.25 (s、2H)、7.06 (s、1H)、4.51 (d、J = 7.1 Hz、2H)、4.38 (s、5H)、4.07 (d、J = 12.5 Hz、4H)、3.86 (s、3H)、3.76-3.65 (m、2H)、3.05 (s、4H)、2.28 (dd、J = 10.7、5.6 Hz、2H)、1.82 (p、J = 5.1 Hz、2H)、1.70 (q、J = 6.7、5.9 Hz、4H)、1.30 (t、J = 6.0 Hz、7H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２３５ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４１７．０。
【０３６６】
例２６を、代替的な合成ルートを介して合成できる：
例２６に代替する合成ルートのためのビルディングブロック：３−ブロモ−７−クロロメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８４】
2021536473.tif 000091
【０３６７】
［３−ブロモ−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−メタノール（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．７２ｍｌ）および塩化チオニル（０．３２ｍｌ；４．３７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を合わせ、１４ｈ、室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。３−ブロモ−７−クロロメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、褐色固体として単離した（５１９ｍｇ、９９％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．７９８ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３５９．０。
【０３６８】
例２６に代替する合成ルートのためのビルディングブロック：３−ブロモ−７−メタンスルホニルメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８５】
2021536473.tif 000092
【０３６９】
３−ブロモ−７−クロロメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５１８．７０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−プロパノール（３．８６ｍｌ）およびナトリウムメタンスルフィナート（２５０ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ；１．７０ｅｑ．）を合わせ、１４ｈ、８０℃で攪拌した。反応懸濁液を、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、その結果得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５日間乾燥させた。３−ブロモ−７−メタンスルホニルメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（４８４ｍｇ、８３％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．３３９ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４０３．１。
【０３７０】
例２６に代替する合成ルートのためのビルディングブロック：３−ブロモ−７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８６】
2021536473.tif 000093
【０３７１】
３−ブロモ−７−メタンスルホニルメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（１２．６３ｇ；３８．８ｍｍｏｌ；２０ｅｑ．）および臭化テトラブチルアンモニウム（１２６ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ．）を合わせた。窒素雰囲気下、乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）および１，２−ジブロメタン（dibromethane）（５０６μｌ；５．８ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を添加し、反応懸濁液を２日間６０℃で攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、固体を濾過して取り除き、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３−ブロモ−７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、褐色固体として単離した（３１１ｍｇ、３７．４％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）、ＲＴ：０．９６７ｍｉｎ ［ＭＨ］＋４２９．１。
【０３７２】
例２６に代替する合成ルートのためのビルディングブロック：７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８７】
2021536473.tif 000094
【０３７３】
１−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチルピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（４２１ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（２６４ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１６ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。次いで、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中３−ブロモ−７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３５７ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）および水を、窒素で流しながら添加した。反応懸濁液を、３ｈ、９０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、カラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ｍ）。７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（３６４；８０．１％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ １．１７６ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ５４７．２。
【０３７４】
例２６に代替する合成ルートのためのビルディングブロック：１−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化８８】
2021536473.tif 000095
【０３７５】
７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３６４ｍｇ；０．６６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ中に溶解した（１０．７ｍｌ、１．２５Ｍ）。溶液を、１４ｈ、室温で攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨで希釈し、その結果得られる沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄し、１４ｈ、減圧下、５０℃で乾燥させた。７−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（２３０ｍｇ、８３％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）、ＲＴ：０．８４３ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４１７．２。
【０３７６】
例２７：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ジメチルアミド（２７）
【化８９】
2021536473.tif 000096
【０３７７】
例２７の合成のためのビルディングブロック：メチル５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化９０】
2021536473.tif 000097
【０３７８】
５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、９０％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量、９０％）、メタノール（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ、３．９ｅｑ．）を合わせ、２ｍｉｎ、窒素でパージし、次いで１４ｈ、８０℃で、一酸化炭素を用いて１０ａｔｍまで加圧した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｐ）。メチル５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（１．５ｇ、９２％）。
【０３７９】
例２７の合成のためのビルディングブロック：メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化９１】
2021536473.tif 000098
【０３８０】
メチル５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、メタノール（４ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）およびＩ２（４８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を合わせた。その結果得られる溶液を２５℃で１ｈ攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（１３０ｍｇ、２６％）。
【０３８１】
例２７の合成のためのビルディングブロック：メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化９２】
2021536473.tif 000099
【０３８２】
メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水素化ナトリウム（８．０６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、６０％）を合わせ、水／氷浴中で、０〜５℃で０．５ｈ攪拌した。これへ、ＳＥＭＣｌ（３２．３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、２５℃で１ｈ攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌａｑの添加によってクエンチした。その結果得られる混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（９０ｍｇ、９１％）。
【０３８３】
例２７の合成のためのビルディングブロック：メチル５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化９３】
2021536473.tif 000100
【０３８４】
メチル３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（オキサン−２−イル）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（５０．９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）および水（４．５０ｍＬ）を合わせ、８０℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ｏ）。メチル５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートを、黄色固体として単離した（９０ｍｇ、９６％）。
【０３８５】
例２７の合成のためのビルディングブロック：５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化９４】
2021536473.tif 000101
【０３８６】
５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、水（４．２５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１７．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を合わせた。その結果得られる溶液を、２５℃で１４ｈ攪拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素を用いて５まで調整した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸を、黄色固体として単離した（６０ｍｇ、７２％）。
【０３８７】
例２７の合成のためのビルディングブロック：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化９５】
2021536473.tif 000102
【０３８８】
５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（７．９６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ジメチルアミン塩酸塩（２．８４７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．７６８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。その結果得られる溶液を、２５℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を真空下で濃縮することで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドが黄色固体として得られた（５ｍｇ、４８％）。
【０３８９】
例２７：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ジメチルアミド
【化９６】
2021536473.tif 000103
【０３９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、メタノール（５ｍＬ）中ＨＣｌ中に溶解した。その結果得られる溶液を、２５℃で５ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで（方法Ｋ）、５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ジメチルアミドが黄色固体として得られた（５ｍｇ、１７％）；融点１６８〜１７０℃。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ  7.70 (m、1H)、7.06 (m、2H)、4.46 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.05 (dd、J = 11.8、4.8 Hz、2H)、3.83 (d、J = 2.3 Hz、2H)、3.67 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.34 (dd、J = 12.8、3.2 Hz、1H)、3.01 (s、3H)、1.28 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ２．０７５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５６．０。
【０３９２】
例２８：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミド（２８）
【化９７】
2021536473.tif 000104
【０３９３】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミドを上の例と類似して調製し、薄黄色固体として単離した（８ｍｇ、３８％）；融点１８６〜１８８℃；
【０３９４】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.68 (d、J = 2.1 Hz、1H)、7.39 (s、1H)、7.09 (d、J = 2.1 Hz、1H)、4.47 (d、J = 6.9 Hz、1H)、4.03 (dd、J = 11.4、3.3 Hz、2H)、3.82 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.66 (td、J = 11.4、2.9 Hz、1H)、3.36 (dd、J = 13.1、3.8 Hz、1H)、2.99 (s、3H)、1.27 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｍ）：Ｒｔ ０．８２４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３４２．１。
【０３９５】
例２９：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（２９）
【化９８】
2021536473.tif 000105
【０３９６】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸アミドを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２ｍｇ、１０％）；融点＞２８０℃；
【０３９７】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.68 (s、1H)、7.48 (s、1H)、7.11 (s、1H)、4.52 (d、J = 7.1 Hz、1H)、4.14 - 3.99 (m、2H)、3.85 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.69 (t、J = 10.4 Hz、1H)、3.44 - 3.35 (m、1H)、1.30 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ）Ｒｔ ２．６９４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３２７．９。
【０３９８】
例３０：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ジメチルアミド（３０）
【化９９】
2021536473.tif 000106
【０３９９】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ジメチルアミドを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、２９％）；融点１２８〜１３０℃。
【０４００】
H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.23 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.14 - 6.88 (m、2H)、4.44 (s、1H)、4.12 - 3.94 (m、2H)、3.88 (d、J = 9.3 Hz、3H)、3.80 - 3.66 (m、2H)、3.54 (td、J = 11.9、3.0 Hz、1H)、3.11 (m、4H)、2.90 (d、J = 2.1 Hz、3H)、1.16 (d、J = 6.5 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：Ｒｔ １．０４５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３７０．３。
【０４０１】
例３１：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミド（３１）
【化１００】
2021536473.tif 000107
【０４０２】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミドを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、３１％）；融点１４６〜１４８℃；
【０４０３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.22 (s、1H)、8.82 (d、J = 5.8 Hz、1H)、7.57 (s、1H)、7.20 - 6.91 (m、2H)、4.46 (s、1H)、3.99 (d、J = 10.3 Hz、5H)、3.82 - 3.64 (m、2H)、3.53 (td、J = 11.9、3.0 Hz、1H)、3.18 (t、J = 11.6 Hz、1H)、2.86 (d、J = 4.6 Hz、3H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：Ｒｔ ０．９８３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５６．３。
【０４０４】
例３２：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３２）
【化１０１】
2021536473.tif 000108
【０４０５】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸アミドを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（５ｍｇ、１５％）；融点２２８〜２３０℃；
【０４０６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.23 (s、1H)、8.34 (m、J = 10.1 Hz、1H)、8.09 - 7.53 (m、2H)、7.21 - 6.89 (m、2H)、4.48 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.15 - 3.92 (m、4H)、3.84 - 3.66 (m、2H)、3.54 (td、J = 11.7、2.9 Hz、1H)、3.26 - 3.12 (m、1H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：Ｒｔ ０．９２０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３４２．３。
【０４０７】
例３３：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３３）
【化１０２】
2021536473.tif 000109
【０４０８】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１４ｍｇ、３３％）；融点１１５℃；
【０４０９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.21 (s、1H)、7.92 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.06 (d、J = 11.8 Hz、2H)、4.50 (s、1H)、4.11- 3.94 (m、2H)、3.73 (s、5H)、3.56 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.20 (td、J = 12.9、3.7 Hz、1H)、2.60 (s、3H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ １．１９０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．１。
【０４１０】
例３４：７−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３４）
【化１０３】
2021536473.tif 000110
【０４１１】
例３４の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１０４】
2021536473.tif 000111
【０４１２】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．９５％）をメタノール（１０ｍＬ）中塩化水素の溶液中に溶解し、室温で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウムを用いて７〜８まで調整した。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色油として単離した（２５０ｍｇ、９６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：Ｒｔ ０．５６６ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２９９．２。
【０４１３】
例３４の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−｛７−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリン
【化１０５】
2021536473.tif 000112
【０４１４】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．９６％）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（８０．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４．２当量、６０％）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（１７４．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．９８ｅｑ．）を合わせ、室温で２ｈ攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ｋ）。（３Ｒ）−４−［７−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色油として単離した（１１０ｍｇ、６６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：Ｒｔ ０．６６７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３４５．３。
【０４１５】
例３４：７−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１０６】
2021536473.tif 000113
【０４１６】
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、薄黄色固体として単離した（８ｍｇ、２１％）；融点１０６〜１０７℃；薄黄色固体；
【０４１７】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.86 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.04 (s、2H)、6.71 (d、J = 2.3 Hz、1H)、4.91 (t、J = 4.7 Hz、2H)、4.75 (t、J = 4.7 Hz、1H)、4.62 (t、J = 4.7 Hz、1H)、4.53 (t、J = 4.7 Hz、1H)、4.04 (d、J = 11.9 Hz、2H)、3.95 (s、3H)、3.83 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.68 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、1.29 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２３８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４１１．２。
【０４１８】
例３５：（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３５）
【化１０７】
2021536473.tif 000114
【０４１９】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１７ｍｇ、６４％）；
【０４２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ d 7.74 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.47 - 7.34 (m、5H)、7.08 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.91 (s、1H)、4.49 - 4.42 (m、1H)、4.10 - 4.04 (m、1H)、4.02 - 3.96 (m、1H)、3.77 - 3.73 (m、1H)、3.70 (dd、J = 11.1、2.9 Hz、1H)、3.56 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.21 (td、J = 12.5、3.6 Hz、1H)、2.20 (s、3H)、1.20 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．１０２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７５．２。
【０４２１】
例３６：７−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３６）
【化１０８】
2021536473.tif 000115
【０４２２】
例３６の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−４−｛７−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリン
【化１０９】
2021536473.tif 000116
【０４２３】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（４５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．９９％）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（２４０．８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、４．０３当量、６０％）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（５２３．７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．９２ｅｑ．）を合わせ、室温で２ｈ攪拌した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｈ）。（３Ｒ）−４−［７−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを、黄色油として単離した（６０ｍｇ、１２％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：Ｒｔ ０．６６８ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３４５．３
【０４２４】
例３６：７−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１１０】
2021536473.tif 000117
【０４２５】
７−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、薄黄色固体として単離した（１５ｍｇ、３０％）；融点１２０〜１２１℃；
【０４２６】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 12.93-13.24 (m,1H)、7.89 - 7.59 (m、2H)、7.13 -6.94 (m、2H)、6.66 (s、1H)、4.77 (s、1H)、4.61 (s、1H)、4.39 (dd、J = 27.7、16.9 Hz、3H)、4.04 (dd、J = 29.2、12.1 Hz、2H)、3.79- 3.64 (m、2H)、3.62-3.42 (m、4H)、3.17 (t、J = 13.0 Hz、1H)、1.18 (d、J = 6.5 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ２．２９４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４１１．２。
【０４２７】
例３７：２−｛３−［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール（３７）
【化１１１】
2021536473.tif 000118
【０４２８】
２−｛３−［１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールを上の例と類似して調製し、薄黄色固体として単離した（６０ｍｇ、３３％）；融点１１０〜１１１℃；
【０４２９】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.18 (s、1H)、7.91 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.65 (s、1H)、7.04 (d、J = 11.3 Hz、2H)、6.78 (d、J = 2.3 Hz、1H)、4.95 (t、J = 5.4 Hz、1H)、4.54 -4.41 (m、1H)、4.28 (t、J = 5.6 Hz、2H)、4.05-3.97 (m、5H),3.88-3.64 (m、4H)、3.55 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.18 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.17 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．０７３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４０９．２。
【０４３０】
例３８：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３８）
【化１１２】
2021536473.tif 000119
【０４３１】
例３８の合成のためのビルディングブロック：［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ボロン酸
【化１１３】
2021536473.tif 000120
【０４３２】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル（５０ｍｇ；０．１０１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、酢酸カリウム（１９．７６４ｍｇ；０．２０１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８．３５３ｍｇ；０．１５１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０６７ｍｇ；０．０１０ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加し、４ｈ、１１０℃で攪拌した。反応溶液を、さらなる精製はせずに次の反応ステップにおいて使用した。
【０４３３】
例３８の合成のためのビルディングブロック：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−ピリジン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１１４】
2021536473.tif 000121
【０４３４】
［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ボロン酸の反応混合物へ、２−ブロモピリジン（１９．１４９ｍｇ；０．１２１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、炭酸カリウム（４２．０３８ｍｇ；０．３０４ｍｍｏｌ；３．０１ｅｑ．）、水（０．３００ｍｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム−（ＩＩ）＊ＤＣＭ（８．２４８ｍｇ；０．０１０ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加し、２時間、１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｌ）。５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−ピリジン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、褐色樹脂として単離した（６４ｍｇ、７９％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．４６４ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４２６．２。
【０４３５】
例３８：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１１５】
2021536473.tif 000122
【０４３６】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（７ｍｇ、３８％）；
【０４３７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.86 - 8.83 (m、1H)、8.49 - 8.44 (m、1H)、8.03 (td、J = 7.8、1.9 Hz、1H)、7.69 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.66 (s、1H)、7.55 - 7.51 (m、1H)、7.09 (d、J = 1.9 Hz、1H)、4.65 - 4.57 (m、1H)、4.15 - 4.10 (m、1H)、4.03 (dd、J = 11.3、3.5 Hz、1H)、3.83 - 3.78 (m、1H)、3.75 (dd、J = 11.2、3.0 Hz、1H)、3.63 - 3.55 (m、1H)、3.28 - 3.20 (m、1H)、1.21 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．０２６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３６２．２。
【０４３８】
例３９：（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（３９）
【化１１６】
2021536473.tif 000123
【０４３９】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１１ｍｇ、５０％）；
【０４４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 13.28 - 13.10 (m、1H)、12.99 - 12.78 (m、1H)、8.63 - 8.58 (m、1H)、7.88 - 7.83 (m、1H)、7.68 - 7.53 (m、1H)、7.45 (dd、J = 7.7、4.7 Hz、1H)、7.11 - 7.03 (m、2H)、4.48 - 4.42 (m、1H)、4.11 - 4.03 (m、1H)、4.00 (dd、J = 11.4、3.5 Hz、1H)、3.79 - 3.74 (m、1H)、3.71 (dd、J = 11.4、2.9 Hz、1H)、3.57 (td、J = 11.7、2.9 Hz、1H)、3.19 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、2.34 (s、3H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．８３６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７６。
【０４４１】
例４０：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（４０）
【化１１７】
2021536473.tif 000124
【０４４２】
例４０の合成のためのビルディングブロック：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１１８】
2021536473.tif 000125
【０４４３】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル（３５０ｍｇ；０．８１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ジオキサン（７．００ｍｌ）、トリエチルアミン（３５４．４８μｌ；２．４２９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１８．１８ｍｇ；０．０８１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４７．１２ｍｇ；０．０８１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）およびギ酸（６１．１０μｌ；１．６２０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を合わせ、４５ｍｉｎ、８０℃で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｍ）。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（１０４ｍｇ、５５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．６６２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋２３３．１。
【０４４４】
例４０：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１１９】
2021536473.tif 000126
【０４４５】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（５２ｍｇ、８２％）；
【０４４６】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 7.99 (d、J = 9.3 Hz、1H)、7.66 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.12 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.01 (d、J = 1.9 Hz、1H)、4.60 - 4.27 (m、1H)、4.07 - 3.95 (m、5H)、3.76 (d、J = 11.1 Hz、1H)、3.70 (dd、J = 11.2、3.1 Hz、1H)、3.54 (td、J = 11.8、3.1 Hz、1H)、3.15 (td、J = 12.8、3.9 Hz、1H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８３２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ２９９．１。
【０４４７】
例４１：（３Ｒ）−４−［７−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（４１）
【化１２０】
2021536473.tif 000127
【０４４８】
（３Ｒ）−４−［７−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２１ｍｇ、３４％）；
【０４４９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.13 - 8.09 (m、2H)、7.91 - 7.86 (m、2H)、7.70 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.08 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.87 (s、1H)、4.50 - 4.43 (m、1H)、4.12 - 4.01 (m、2H)、3.98 (dd、J = 11.3、3.5 Hz、1H)、3.75 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.68 (dd、J = 11.3、3.1 Hz、1H)、3.57 - 3.53 (m、1H)、3.33 (s、3H)、3.18 (td、J = 12.6、3.6 Hz、1H)、1.30 - 1.25 (m、6H)、1.19 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．２７３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４８１．２。
【０４５０】
例４２：１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４２）
【化１２１】
2021536473.tif 000128
【０４５１】
例４２の合成のためのビルディングブロック：１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１２２】
2021536473.tif 000129
【０４５２】
３−ブロモ−１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ；０．１６１ｍｍｏｌ；０．６９４ｅｑ．）、１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５８．４５ｍｇ；０．４６４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（７３．８０ｍｇ；０．６９６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３２．５１ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ；０．１２０ｅｑ．）を合わせ、ＴＨＦ（１．９０ｍｌ）および水（１９０．００μｌ．）を添加し、１．５ｈ、９０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクトマトグラフィーによって精製した（方法Ｎ）。１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、褐色固体として単離した（６１．５０ｍｇ；５２．１％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｑ）：Ｒｔ ０．９４６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ５０９．８。
【０４５３】
例４２：１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１２３】
2021536473.tif 000130
【０４５４】
１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６１．５０ｍｇ；０．１２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加し、ＭｅＯＨ（１．９３ｍｌ）中ＨＣｌ中に溶解し、２１ｈ、室温で攪拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｏ）。１−メチル−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（３５ｍｇ；７５．０％）；
【０４５５】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.27 - 12.88 (m、1H)、7.93 - 7.53 (m、2H)、7.30 - 6.94 (m、3H)、4.47 (s、1H)、4.08 (d、J = 13.7 Hz、1H)、3.99 (dd、J = 11.3、3.6 Hz、1H)、3.75 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.1 Hz、1H)、3.61 (s、3H)、3.56 - 3.50 (m、4H)、3.17 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｒ）：Ｒｔ ０．３９９ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７９．２。
【０４５６】
例４３：７−シクロプロピル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４３）
【化１２４】
2021536473.tif 000131
【０４５７】
７−シクロプロピル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（５ｍｇ、２６％）；融点２３４〜２３５℃；
【０４５８】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.88 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.95 -6.84 (m、2H)、4.46 (s、4H)、4.12 (d、J = 9.3 Hz、1H)、3.96- 3.84 (m、3H)、3.73 (q、J = 12.5、12.0 Hz、2H)、2.65 (p、J = 5.9、4.8 Hz、1H)、1.45 (d、J = 6.5 Hz、3H)、1.40 -1.31 (m、2H)、1.19 (q、J = 4.5、3.8 Hz、2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｓ）：Ｒｔ １．３４０ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ３３９．３。
【０４５９】
例４４：７−イソプロポキシ−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４４）
【化１２５】
2021536473.tif 000132
【０４６０】
例４４の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１２６】
2021536473.tif 000133
【０４６１】
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（５４５．１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．０７ｅｑ．）および２−ヨードプロパン（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ．）を合わせ、室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色油として単離した（５００ｍｇ（８９％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｔ）：Ｒｔ ０．９９７ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２９１．３。
【０４６２】
例４４：７−イソプロポキシ−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１２７】
2021536473.tif 000134
【０４６３】
７−イソプロポキシ−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、白色固体として単離した（１０ｍｇ、３１％）；融点１３４〜１３５℃；
【０４６４】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 12.72 (s、1H)、7.54 (s、1H)、6.90 (s、1H)、6.41 (s、1H)、4.96 (h、J = 6.0 Hz、1H)、4.39 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.12 (s、3H)、3.97 (d、J = 3.4 Hz、1H)、3.93 (d、J = 3.3 Hz、1H)、3.71 (t、J = 2.2 Hz、2H)、3.54 (td、J = 11.4、3.0 Hz、1H)、3.26 -3.10 (m、1H)、1.42 (d、J = 6.0 Hz,6H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２１９ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５７．２。
【０４６５】
例４５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール（４５）
【化１２８】
2021536473.tif 000135
【０４６６】
例４５の合成のためのビルディングブロック：１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル  アセタート
【化１２９】
2021536473.tif 000136
【０４６７】
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＮＥｔ３（３６６．８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、３．１７ｅｑ．）および塩化アセチル（１８９．７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．１１ｅｑ．）を合わせ、室温で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウムを用いて７〜８まで調整した。その結果得られる溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イルアセタートを、黄色油として単離した（３１０ｍｇ、８８％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：Ｒｔ ０．６２１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ２９１．３。
【０４６８】
例４５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オール
【化１３０】
2021536473.tif 000137
【０４６９】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−オールを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（２０ｍｇ、７０％）；融点１９０〜１９１℃；
【０４７０】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 7.67 - 7.59 (m、1H)、6.80 (s、1H)、5.94 (s、1H)、4.16 (m、4H)、3.93 (d、J = 7.9 Hz、1H)、3.70 (d、J = 2.4 Hz、2H)、3.65 -3.47 (m、3H)、3.20 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．０３５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３１５．１。
【０４７１】
例４６：１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４６）
【化１３１】
2021536473.tif 000138
【０４７２】
（３Ｒ）−４−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）をメタノール（１０ｍＬ）中塩化水素中に溶解し、２５℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｉ）。１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（２０ｍｇ、１３％）；融点１５５〜１５７℃；
【０４７３】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.22 (s、1H)、8.37 (d、J = 9.5 Hz、1H)、8.22-8.07 (m、4H)、7.80 (s、1H)、7.29-7.19 (m、2H)、4.54-4.43 (m、1H)、4.15-3.97 (m、2H)、3.86-3.66 (m、2H)、3.57 (td、J = 11.8、2.8 Hz、1H)、3.37-3.12 (m、3H)、1.21 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．３９６ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ４３９．１。
【０４７４】
例４７：１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４７）
【化１３２】
2021536473.tif 000139
【０４７５】
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（４ｍｇ、１０％）；融点１３３〜１３５℃；
【０４７６】
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 8.46 (s、2H)、8.22 (t、J = 8.5 Hz、4H)、8.00-7.80 (m、4H)、7.71 (s、1H)、7.37 (s、1H)、7.28 (s、1H)、7.18 (d、J = 9.5 Hz、2H)、4.52 (d、J = 7.1 Hz、2H)、4.09 (dd、J = 12.4、6.1 Hz、4H)、3.86 (d、J = 2.6 Hz、3H)、3.70 (td、J = 11.8、3.2 Hz、2H)、3.38 (dd、J = 12.7、3.9 Hz、2H)、3.26 (s、5H)、1.33 (d、J = 6.7 Hz、7H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．３９５ｍｉｎ ［ＭＨ］＋４３９．２。
【０４７７】
例４８：３−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ベンゾニトリル（４８）
【化１３３】
2021536473.tif 000140
【０４７８】
３−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ベンゾニトリルを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３４ｍｇ、２５％）；
【０４７９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.16 - 8.14 (m、1H)、8.03 - 8.00 (m、1H)、7.98 - 7.94 (m、1H)、7.79 - 7.73 (m、1H)、7.68 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.07 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.96 (s、1H)、4.53 - 4.46 (m、1H)、4.09 - 4.03 (m、1H)、4.01 - 3.96 (m、1H)、3.78 - 3.74 (m、1H)、3.68 (dd、J = 11.4、3.0 Hz、1H)、3.60 (s、3H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.18 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．２２６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４００．２。
【０４８０】
例４９：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（４９）
【化１３４】
2021536473.tif 000141
【０４８１】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、ベージュ色固体として単離した（２７ｍｇ；１８％）；
【０４８２】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 7.68 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.48 - 7.32 (m、4H)、7.06 (dd、J = 1.9、0.9 Hz、1H)、6.84 (s、1H)、4.43 (t、J = 7.6 Hz、1H)、4.12 - 3.94 (m、2H)、3.77 - 3.66 (m、2H)、3.54 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.40 (d、J = 0.8 Hz、3H)、3.17 (td、J = 12.6、3.8 Hz、1H)、2.10 (s、3H)、1.99 (s、1H)、1.91 (s、0H)、1.20-1.15 (m、3H).ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１１６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３８９．２。
【０４８３】
例５０：（３Ｒ）−４−［７−（４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（５０）
【化１３５】
2021536473.tif 000142
【０４８４】
（３Ｒ）−４−［７−（４−メタンスルホニル−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上のの例と類似して調製し、黄色固体として単離した（４１ｍｇ、３１％）；
【０４８５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.01 - 7.99 (m、1H)、7.93 - 7.89 (m、1H)、7.70 - 7.65 (m、2H)、7.08 - 7.06 (m、1H)、6.91 (s、1H)、4.47 - 4.39 (m、1H)、4.12 - 4.03 (m、1H)、4.01 - 3.95 (m、1H)、3.77 - 3.66 (m、2H)、3.58 - 3.50 (m、1H)、3.43 - 3.40 (m、3H)、3.30 (s、3H)、3.17 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、2.21 (s、3H)、1.21 - 1.16 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．１３６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４６７．１。
【０４８６】
例５１：（３Ｒ）−４−｛７−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリン（５１）
【化１３６】
2021536473.tif 000143
【０４８７】
（３Ｒ）−４−｛７−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０４ｍｇ、７４％）；
【０４８８】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 7.68 - 7.67 (m、1H)、7.59 - 7.56 (m、2H)、7.51 - 7.48 (m、2H)、7.06 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.87 (s、1H)、4.53 (s、2H)、4.50 - 4.44 (m、1H)、4.07 - 4.02 (m、1H)、3.98 (dd、J = 11.4、3.6 Hz、1H)、3.77 - 3.73 (m、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.60 (s、3H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.36 (s、3H)、3.18 (td、J = 12.7、3.7 Hz、1H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．２５９ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４１９．２。
【０４８９】
例５２：（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）メタノール（５２）
【化１３７】
2021536473.tif 000144
【０４９０】
（４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）メタノールを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１１２ｍｇ、６５％）；
【０４９１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.69 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.56 - 7.53 (m、2H)、7.51 - 7.48 (m、2H)、7.07 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.85 (s、1H)、4.61 (s、2H)、4.51 - 4.43 (m、1H)、4.07 - 4.01 (m、1H)、4.01 - 3.95 (m、1H)、3.78 - 3.66 (m、2H)、3.61 (s、3H)、3.54 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.19 (td、J = 12.6、3.7 Hz、1H)、1.19 - 1.18 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．９９７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４０５．２。
【０４９２】
例５３：３−［５−（（３Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５３）
【化１３８】
2021536473.tif 000145
【０４９３】
３−［５−（（３Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリルを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（８ｍｇ、２６％）；融点１１５〜１１７℃；
【０４９４】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.50 (s、1H)、13.15 (s、1H)、8.37 (s、4H)、8.24 (s、3H)、7.84 (s、5H)、7.68 (s、1H)、7.22 (d、J = 16.2 Hz、4H)、4.50 (s、2H)、4.03 (d、J = 9.7 Hz、3H)、3.86-3.67 (m、4H)、3.65-3.50 (m、2H)、3.29-3.14 (m、2H)、1.21 (d、J = 6.5 Hz、7H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｕ）：Ｒｔ ２．９５２ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ３８６．２。
【０４９５】
例５４：（３Ｒ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（５４）
【化１３９】
2021536473.tif 000146
【０４９６】
（３Ｒ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３５ｍｇ、６５％）；
【０４９７】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.19 - 12.86 (m、1H)、7.82 - 7.53 (m、1H)、7.11 - 6.95 (m、1H)、6.86 - 6.77 (m、1H)、6.01 - 5.96 (m、1H)、4.50 - 4.39 (m、1H)、4.29 - 4.25 (m、2H)、4.04 - 3.95 (m、5H)、3.90 (t、J = 5.4 Hz、2H)、3.75 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.68 (dd、J = 11.2、3.0 Hz、1H)、3.52 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.14 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、2.50 - 2.45 (m、2H)、1.16 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．９４１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３８１．２。
【０４９８】
例５５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５５）
【化１４０】
2021536473.tif 000147
【０４９９】
例５５の合成のためのビルディングブロック：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１４１】
2021536473.tif 000148
【０５００】
（３Ｒ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、メタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２４３７．２４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．１０％）を合わせ、セ氏２５度で５ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（３００ｍｇ ７４％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ ０．７５２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３１７．２。
【０５０１】
例５５：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１４２】
2021536473.tif 000149
【０５０２】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（２０ｍｇ ２７％）；融点２４０〜２４２℃；
【０５０３】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.62 (s、1H)、7.01 (s、1H)、6.84 (s、1H)、4.43 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.25 (s、3H)、4.15 -4.03 (m、2H)、4.07 -3.91 (m、2H)、3.80 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.64 (dtd、J = 14.3、11.1、6.6 Hz、2H)、3.32 (d、J = 4.0 Hz、0H)、3.23 (d、J = 3.7 Hz、0H)、2.04 -1.85 (m、4H)、1.23 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．１５０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３８３．２。
【０５０４】
例５６：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（５６）
【化１４３】
2021536473.tif 000150
【０５０５】
例５６の合成のためのビルディングブロック：３−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１４４】
2021536473.tif 000151
【０５０６】
３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−モルホリン（９５７ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（３３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス−ｃｙ−ｘＰｈｏｓ（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を合わせ、６０℃で３時間攪拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ−勾配）。３−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（２８０ｍｇ、６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｖ）：Ｒｔ ２．８０２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ２９７。
【０５０７】
例５６の合成のためのビルディングブロック：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１４５】
2021536473.tif 000152
【０５０８】
３−ブロモ−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ；０．５１８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（８ｍｌ）および水（０．８００ｍｌ）中に溶解した。１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９４．１９４ｍｇ；１，０３７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（１６４．７８６ｍｇ；１．５５５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７２．５９１ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ．）を合わせ、３ｈ、９０℃で攪拌した。１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９４．１９４ｍｇ；１．０３７ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７２．５９１ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ．）を添加し、１４ｈ、９０℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ−勾配）。５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（１３１ｍｇ、６１％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．９０３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３６９．２。
【０５０９】
例５６：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン
【化１４６】
2021536473.tif 000153
【０５１０】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１３１ｍｇ；０．３１６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をメタノール（３．５００ｍｌ）中およびジオキサン（３．１６４ｍｌ；４．０Ｍ）中塩化水素溶液中に溶解した。反応溶液を、２時間、ｒｔで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−勾配）。（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを、黄色固体として単離した（９０ｍｇ、９９％）；
【０５１１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.21 - 12.76 (m、2H)、7.89 - 7.53 (m、2H)、7.11 - 6.96 (m、2H)、4.45 - 4.36 (m、1H)、4.06 - 3.93 (m、2H)、3.76 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.70 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.15 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、1.16 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．５８６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ２８５．１。
【０５１２】
例５７：（３Ｒ）−４−｛１−［（３−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリン（５７）
【化１４７】
2021536473.tif 000154
【０５１３】
５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５６ｍｇ；０．１９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、アセトニトリル（２．８ｍｌ）、炭酸カリウム（４２．９８１ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）および１−ブロモメチル−３−メタンスルホニル−ベンゼン（５１．６５１ｍｇ；０．１９７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を合わせ、２時間、８０℃で攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。（３Ｒ）−４−｛１−［（３−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリンを、黄色固体として単離した（２７ｍｇ、２８％）；
【０５１４】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 8.14 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.90 - 7.88 (m、1H)、7.87 - 7.84 (m、1H)、7.81 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.61 (t、J = 7.8 Hz、1H)、7.53 - 7.50 (m、1H)、7.18 (d、J = 9.5 Hz、1H)、7.11 (d、J = 1.9 Hz、1H)、5.80 (s、2H)、4.44 - 4.40 (m、1H)、4.04 - 4.01 (m、1H)、3.99 (dd、J = 11.3、3.7 Hz、1H)、3.78 - 3.75 (m、1H)、3.69 (dd、J = 11.2、3.1 Hz、1H)、3.53 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.20 (s、3H)、3.19 - 3.15 (m、1H)、1.16 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．９８１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４５３．１。
【０５１５】
例５８：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（５８）
【化１４８】
2021536473.tif 000155
【０５１６】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、橙色固体として単離した（４０ｍｇ、７２．９％）；
【０５１７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.82 - 8.79 (m、1H)、8.07 (td、J = 7.7、1.8 Hz、1H)、7.90 - 7.86 (m、1H)、7.74 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.62 - 7.57 (m、1H)、7.09 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.08 (s、1H)、4.54 - 4.47 (m、1H)、4.09 - 4.03 (m、1H)、3.99 (dd、J = 11.2、3.5 Hz、1H)、3.77 (d、J = 11.3 Hz、1H)、3.71 (s、3H)、3.73 - 3.68 (m、1H)、3.55 (td、J = 11.8、3.0 Hz、1H)、3.26 - 3.17 (m、1H)、1.20 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９４７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７６．２。
【０５１８】
例５９：（３Ｒ）−４−［１−ベンジル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（５９）
【化１４９】
2021536473.tif 000156
【０５１９】
（３Ｒ）−４−［１−ベンジル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン塩酸塩を上の例と類似して調製し、ベージュ色固体として単離した（１２０ｍｇ；５２．３％）；
【０５２０】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 8.04 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.73 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.34 - 7.30 (m、2H)、7.28 - 7.22 (m、3H)、7.12 (d、J = 9.5 Hz、1H)、7.07 (d、J = 2.0 Hz、1H)、5.65 (s、2H)、4.44 - 4.38 (m、1H)、4.03 - 3.97 (m、2H)、3.76 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.68 (dd、J = 11.2、3.1 Hz、1H)、3.54 - 3.50 (m、1H)、3.16 (td、J = 12.8、3.9 Hz、1H)、1.16 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０７５ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７５．２。
【０５２１】
例６０：４−［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ベンゾニトリル（６０）
【化１５０】
2021536473.tif 000157
【０５２２】
４−［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ベンゾニトリルを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、２６％）；融点１４０〜１４２℃；
【０５２３】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.20 (s、1H)、8.33 (d、J = 9.5 Hz、1H)、8.05 (q、J = 8.9 Hz、4H)、7.76 (s、1H)、7.23-7.14 (m、2H)、4.53-4.40 (m、1H)、4.11-3.94 (m、2H)、3.83-3.63 (m、2H)、3.53 (td、J = 11.8、2.9 Hz、1H)、3.26-3.09 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.5 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ １．２９５ｍｉｎ ［ＭＨ］＋ ３８６．０。
【０５２４】
例６１：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（６１）
【化１５１】
2021536473.tif 000158
【０５２５】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３０ｍｇ、１６％）；
【０５２６】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.11 (s、1H)、7.85 -7.51 (m、2H)、7.06 (d、J = 1.7 Hz、2H)、6.61 (d、J = 1.9 Hz、1H)、4.47 (d、J = 7.4 Hz、1H)、4.22- 3.88 (m、2H)、3.72 (d、J = 6.5 Hz、5H)、3.32 (s、4H)、3.25- 3.01 (m、1H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ １．１７７ｍｉｎ ［ＭＨ］＋３７９．３。
【０５２７】
例６２：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（６２）
【化１５２】
2021536473.tif 000159
【０５２８】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１５．７０ｍｇ、１８．２％）；
【０５２９】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.24 - 12.88 (m、1H)、8.59 - 8.57 (m、1H)、7.89 - 7.86 (m、1H)、7.84 - 7.56 (m、1H)、7.49 (dd、J = 7.7、4.8 Hz、1H)、7.15 - 6.92 (m、2H)、4.49 - 4.40 (m、1H)、4.13 - 4.01 (m、1H)、3.99 (dd、J = 11.4、3.6 Hz、1H)、3.76 - 3.72 (m、1H)、3.70 (dd、J = 11.4、3.0 Hz、1H)、3.55 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.42 - 3.36 (m、3H)、3.17 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、2.20 (s、3H)、1.17 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９５３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３９０．２。
【０５３０】
例６３：（３Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（６３）
【化１５３】
2021536473.tif 000160
【０５３１】
（３Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（２０ｍｇ、４３％）；融点８０℃；
【０５３２】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.07 (s、1H)、8.05 (d、J = 9.3 Hz、1H)、7.67 (s、1H)、7.11 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.04 (d、J = 1.9 Hz、1H)、4.43 (d、J = 7.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 6.9 Hz、2H)、4.10- 3.90 (m、2H)、3.83-3.62 (m、2H)、3.62 -3.47 (m、1H)、3.23- 3.08 (m、1H)、1.29 (q、J = 5.6 Hz、1H)、1.17 (d、J = 6.6 Hz、3H)、0.58- 0.45 (m、2H)、0.4- 0.33 (m、2H)；
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ １．４７５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３３９．３。
【０５３３】
例６４：５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１−フェネチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６４）
【化１５４】
2021536473.tif 000161
【０５３４】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−（２−フェニルエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して、無色固体として調製した（２７ｍｇ、５２％）；融点８３℃；
【０５３５】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.04 (d、J = 86.7 Hz、1H)、7.95-7.45 (m、2H)、7.38- 6.82 (m、7H)、4.60 (s、2H)、4.36 (s、1H)、3.96 (d、J = 10.0 Hz、2H)、3.86 -3.62 (m、2H)、3.59 -3.39 (m、1H)、3.22-3.01 (m、3H)、1.11 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：ＲＴ １．０３０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３８９．１。
【０５３６】
例６５：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（６５）
【化１５５】
2021536473.tif 000162
【０５３７】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２６ｍｇ、９３％）；
【０５３８】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.29 - 12.89 (m、1H)、9.05 - 9.03 (m、1H)、8.41 - 8.37 (m、1H)、8.12 - 8.09 (m、1H)、7.85 - 7.54 (m、1H)、7.13 - 7.00 (m、2H)、4.55 - 4.45 (m、1H)、4.08 (q、J = 5.3 Hz、1H)、3.99 (dd、J = 11.4、3.6 Hz、1H)、3.76 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.63 (s、3H)、3.54 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.23 - 3.16 (m、1H)、1.19 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．３５１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４４４．１。
【０５３９】
例６６：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（６６）
【化１５６】
2021536473.tif 000163
【０５４０】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン塩酸塩を上の例と類似して調製し、橙色固体として単離した（９０ｍｇ、ｑｕａｎｔ）；
【０５４１】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 8.95 - 8.93 (m、1H)、8.24 - 8.21 (m、1H)、7.93 - 7.91 (m、1H)、7.71 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.08 - 7.06 (m、1H)、7.03 (d、J = 10.1 Hz、1H)、4.41 - 4.35 (m、1H)、4.08 - 4.03 (m、1H)、4.01 - 3.96 (m、1H)、3.75 - 3.66 (m、2H)、3.54 (tt、J = 11.7、2.8 Hz、1H)、3.41 - 3.39 (m、3H)、3.16 (td、J = 12.8、3.9 Hz、1H)、1.19 - 1.13 (m、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．０５８ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４４４．２。
【０５４２】
例６７：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６７）（ジアステレオマーの混合物）
【化１５７】
2021536473.tif 000164
【０５４３】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（３０ｍｇ、４１％）；融点１９８〜２００℃；
【０５４４】
11H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.60 (s、1H)、6.99 (s、1H)、6.90 (d、J = 5.7 Hz、1H)、4.42 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.25 (s、3H)、4.08 (dd、J = 10.1、2.6 Hz、1H)、4.07 - 3.90 (m、3H)、3.80 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.71 - 3.50 (m、4H)、3.32 (s、0H)、3.23 (d、J = 3.7 Hz、0H)、2.16 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.04 - 1.71 (m、2H)、1.27 - 1.18 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｗ）：Ｒｔ ０．９７０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３８３．１。
【０５４５】
例６８：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６８）
【化１５８】
2021536473.tif 000165
【０５４６】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンのジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣ（ChiralCel OJ-H；ＣＯ２：メタノール＋０．５％ＤＥＡ８８：１２）によって分離した。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、無色固体として単離した（１４ｍｇ；４１．５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９３２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３８３．３；カラムから最初に溶出したＲｔ。
【０５４７】
例６９：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６９）
【化１５９】
2021536473.tif 000166
【０５４８】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンのジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣ（ChiralCel OJ-H；ＣＯ２：メタノール＋０．５％ＤＥＡ８８：１２）によって分離した。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、無色固体として単離した（１７．８０ｍｇ；５２．７％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３８３．３；カラムから第二に溶出したＲｔ。
【０５４９】
例７０：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７０）（ジアステレオマーの混合物）
【化１６０】
2021536473.tif 000167
【０５５０】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（４０ｍｇ（５３％）；融点９８〜１００℃；
【０５５１】
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4): δ 7.59 (s、1H)、7.14 (s、0H)、6.98 (s、1H)、6.87 (s、1H)、4.25 (s、3H)、4.24 - 3.88 (m、7H)、3.79 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.78 - 3.54 (m、2H)、3.35 - 3.18 (m、1H)、2.52 (ddd、J = 13.1、8.1、6.6 Hz、1H)、2.19 - 2.05 (m、1H)、1.52 (s、0H)、1.22 (dd、J = 6.7、1.3 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｗ）：Ｒｔ ０．８７０ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３６９．０。
【０５５２】
例７１：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７１）
【化１６１】
2021536473.tif 000168
【０５５３】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンのジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣ（ChiralCel OJ-H；ＣＯ２：メタノール＋０．５％ＤＥＡ９０：１０）によって分離した。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、無色固体として単離した（７ｍｇ；４１．２％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８６７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３６９．３；カラムから最初に溶出したＲｔ。
【０５５４】
例７２：１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７２）
【化１６２】
2021536473.tif 000169
【０５５５】
１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンのジアステレオ異性体を、キラルＳＦＣ（ChiralCel OJ-H；ＣＯ２：メタノール＋０．５％ＤＥＡ９０：１０）によって分離した。１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、無色固体として単離した（７ｍｇ；４１．２％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８６７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３６９．２；カラムから第二に溶出したＲｔ。
【０５５６】
例７３：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（７３）
【化１６３】
2021536473.tif 000170
【０５５７】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して、無色固体として調製した（１８ｍｇ、２８％）；融点９４〜９５℃；
【０５５８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.99 (d、J = 89.2 Hz、1H)、8.05 (d、J = 9.1 Hz、1H)、7.68 (d、J = 89.7 Hz、1H)、7.03 (d、J = 49.1 Hz、2H)、4.98 - 4.89 (m、1H)、4.41 (s、1H)、3.99 (dd、J = 11.2、3.6 Hz、2H)、3.76 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.69 (dd、J = 11.2、3.0 Hz、1H)、3.54 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.14 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、1.51 (d、J = 6.5 Hz、6H)、1.15 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ １．２４１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３２７．４。
【０５５９】
例７４：（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（７４）
【化１６４】
2021536473.tif 000171
【０５６０】
（３Ｒ）−４−［７−（６−メタンスルホニル−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１９ｍｇ；６４％）；
【０５６１】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 14.14 (s、1H)、8.22 - 8.19 (m、1H)、8.07 - 8.04 (m、1H)、7.33 - 7.31 (m、1H)、7.12 - 7.10 (m、1H)、4.48 - 4.39 (m、1H)、4.15 - 4.07 (m、1H)、4.00 (dd、J = 11.4、3.6 Hz、1H)、3.76 (dd、J = 11.3、7.0 Hz、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.1 Hz、1H)、3.58 - 3.51 (m、1H)、3.52 - 3.50 (m、3H)、3.36 (s、3H)、3.19 (td、J = 12.8、3.8 Hz、1H)、2.46 - 2.43 (m、3H)、1.21 - 1.17 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ １．１４６ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ５３６．２。
【０５６２】
例７５：（３Ｒ）−４−［７−（５−メタンスルホニル−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（７５）
【化１６５】
2021536473.tif 000172
【０５６３】
（３Ｒ）−４−［７−（５−メタンスルホニル−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１４４ｍｇ；ｑｕａｎｔ）；
【０５６４】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 8.00 - 7.97 (m、1H)、7.92 - 7.90 (m、1H)、7.76 - 7.74 (m、1H)、7.72 - 7.70 (m、1H)、7.11 - 7.09 (m、1H)、6.98 - 6.96 (m、1H)、4.48 - 4.44 (m、1H)、4.09 - 4.04 (m、1H)、4.00 - 3.96 (m、1H)、3.77 - 3.73 (m、1H)、3.72 - 3.65 (m、1H)、3.54 (dd、J = 11.6、3.1 Hz、1H)、3.42 - 3.40 (m、3H)、3.29 - 3.27 (m、3H)、3.22 - 3.16 (m、1H)、2.22 - 2.20 (m、3H)、1.21 - 1.16 (m、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９９１ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４６７。
【０５６５】
例７６：（３Ｒ）−４−［７−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（７６）
【化１６６】
2021536473.tif 000173
【０５６６】
（３Ｒ）−４−［７−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（４７ｍｇ；３０％）；
【０５６７】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 8.15 - 8.13 (m、1H)、8.10 - 8.08 (m、1H)、8.00 - 7.98 (m、1H)、7.84 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.70 - 7.68 (m、1H)、7.09 - 7.07 (m、1H)、6.99 (s、1H)、4.53 - 4.49 (m、1H)、4.07 - 4.04 (m、1H)、3.99 (dd、J = 11.2、3.8 Hz、1H)、3.78 - 3.75 (m、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.1 Hz、1H)、3.59 (s、3H)、3.54 (td、J = 11.6、3.1 Hz、1H)、3.33 (s、3H)、3.19 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、1.19 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９９２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４５３．２。
【０５６８】
例７７：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（７７）
【化１６７】
2021536473.tif 000174
【０５６９】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、２０％）；融点１８０〜１８１℃；
【０５７０】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 13.18 (s、1H)、8.41-8.32 (m、2H)、7.84 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.23-7.14 (m、2H)、7.00 (d、J = 9.6 Hz、2H)、4.65 (t、J = 7.0 Hz、2H)、4.37 (s、1H)、4.02-3.91 (m、2H)、3.79-3.60 (m、2H)、3.57-3.42 (m、1H)、3.24-3.02 (m、3H)、1.11 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ ０．９２９ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９０．０。
【０５７１】
例７８：（３Ｒ）−４−｛７−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリン（７８）
【化１６８】
2021536473.tif 000175
【０５７２】
（３Ｒ）−４−｛７−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（４９ｍｇ；９４％）；
【０５７３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.27 - 12.85 (m、1H)、8.02 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.90 - 7.57 (m、1H)、7.16 - 6.98 (m、2H)、6.94 (d、J = 1.8 Hz、1H)、4.53 - 4.28 (m、1H)、4.12 - 3.95 (m、2H)、3.80 - 3.49 (m、6H)、3.24 - 3.10 (m、2H)、1.18 (dd、J = 6.8、5.3 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．９８９ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４１５．３。
【０５７４】
例７９：（３Ｒ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（７９）
【化１６９】
2021536473.tif 000176
【０５７５】
（３Ｒ）−４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、１８％）；融点２１５〜２１６℃；
【０５７６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 13.05 (d、J = 108.8 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、7.02 (s、1H)、6.79 (s、1H)、6.05 (d、J = 4.9 Hz、1H)、4.44 (s、1H)、4.01 (d、J = 9.5 Hz、5H)、3.75 (d、J = 11.2 Hz、1H)、3.68 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.52 (td、J = 11.6、3.1 Hz、1H)、3.36 (d、J = 3.7 Hz、2H)、3.14 (td、J = 12.6、3.8 Hz、1H)、2.92 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.61 (s、2H)、1.16 (d、J = 6.6 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ １．１２９ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９７．１。
【０５７７】
例８０：４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン（８０）
【化１７０】
2021536473.tif 000177
【０５７８】
例８０の合成のためのビルディングブロック：４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン
【化１７１】
2021536473.tif 000178
【０５７９】
４−［３−ブロモ−１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（オキサン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２３．９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９．２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）、Ｋ３ＰＯ４（１４１．８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を合わせ、マイクロ波中、１００℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｅ）。４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オンを、黄色油として単離した（７０ｍｇ、６０％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：Ｒｔ ０．８７５ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４２５．２。
【０５８０】
例８０：４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン
【化１７２】
2021536473.tif 000179
【０５８１】
４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を合わせ、室温で５ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｊ）。２０ｍｇ ４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オンを、赤色油として得た（２０ｍｇ、３２％）；
【０５８２】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.81 (s、1H)、7.06 (d、J = 14.8 Hz、2H)、5.95 (d、J = 4.6 Hz、1H)、4.44 (d、J = 7.6 Hz、1H)、4.11 (d、J = 26.7 Hz、4H)、4.00 (d、J = 13.0 Hz、1H)、3.92 -3.80 (m、2H)、3.77 - 3.66 (m、2H)、3.62 (dd、J = 18.3、5.1 Hz、1H)、3.47 (td、J = 12.5、3.7 Hz、1H)、3.39 (d、J = 12.8 Hz、1H)、3.19 -2.97 (m、2H)、2.79- 2.65 (m、1H)、1.37 (d、J = 6.7 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ）：Ｒｔ ０．９５３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４１３．１。
【０５８３】
例８１：４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオン（８１）
【化１７３】
2021536473.tif 000180
【０５８４】
例８１の合成のためのビルディングブロック：４−｛１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオン
【化１７４】
2021536473.tif 000181
【０５８５】
４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ４−チオピラン−１−オン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中オキソン（４８４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ．）の溶液を合わせ、室温で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトフラフィーによって精製した（方法Ａ）。４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオンを、黄色油として単離した（５００ｍｇ、９６％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｔ）：Ｒｔ ０．８３３ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３６３．２。
【０５８６】
例８１：４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオン
【化１７５】
2021536473.tif 000182
【０５８７】
４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１５ｍｇ、２５％）；融点１６７〜１６８℃；
【０５８８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.10 (s、1H)、7.04 (d、J = 2.3 Hz、1H)、6.00 - 5.92 (m、1H)、4.43 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.16 (s、3H)、4.09 (dd、J = 11.6、3.8 Hz、1H)、3.98 (d、J = 10.2 Hz、3H)、3.89 - 3.81 (m、2H)、3.73 -3.66 (m、1H)、3.53 (dd、J = 12.6、3.9 Hz、1H)、3.45 (d、J = 6.3 Hz、2H)、3.15 (s、2H)、1.38 (d、J = 6.8 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ０．８６９ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４２９．１。
【０５８９】
例８２：４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオン（８２）
【化１７６】
2021536473.tif 000183
【０５９０】
４−［１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２Ｈ−１ラムダ６−チオピラン−１，１−ジオンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１０ｍｇ、１６％）；融点１８９〜１９０℃；
【０５９１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 7.83 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、6.98 (d、J = 2.2 Hz、1H)、4.45 (d、J = 7.3 Hz、1H)、4.36 (s、3H)、4.10 (dd、J = 11.7、3.7 Hz、1H)、3.97 (d、J = 12.4 Hz、1H)、3.91- 3.67 (m、4H)、3.61 -3.47 (m、3H)、3.22 (d、J = 13.9 Hz、2H)、2.52- 2.38 (m、4H)、1.39 (d、J = 6.8 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ０．８３１ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ４３１．１。
【０５９２】
例８３：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（８３）
【化１７７】
2021536473.tif 000184
【０５９３】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン塩酸塩を上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（６ｍｇ；７５％）；
【０５９４】
1H NMR (700 MHz、DMSO-d6): δ 8.82 - 8.80 (m、1H)、8.76 - 8.74 (m、1H)、8.16 - 8.13 (m、2H)、7.82 (dd、J = 8.1、5.4 Hz、1H)、7.72 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.16 (d、J = 9.5 Hz、1H)、7.07 (d、J = 2.0 Hz、1H)、5.83 (s、2H)、4.44 - 4.40 (m、1H)、4.02 (dd、J = 13.4、2.8 Hz、1H)、3.99 (dd、J = 11.3、3.7 Hz、1H)、3.76 (d、J = 11.1 Hz、1H)、3.68 (dd、J = 11.2、3.1 Hz、1H)、3.53 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.15 (td、J = 12.7、3.8 Hz、1H)、1.16 (d、J = 6.7 Hz、3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｒ）：Ｒｔ ０．４８３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７６．２。
【０５９５】
例８４：（３Ｒ）−４−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（８４）
【化１７８】
2021536473.tif 000185
【０５９６】
（３Ｒ）−４−［７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（３４ｍｇ；８５％）；
【０５９７】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.23 - 12.90 (m、1H)、7.84 - 7.57 (m、1H)、7.14 - 7.01 (m、1H)、6.95 - 6.87 (m、1H)、4.48 - 4.37 (m、1H)、4.07 (s、3H)、4.10 - 4.05 (m、1H)、4.02 - 3.97 (m、1H)、3.82 - 3.74 (m、4H)、3.70 (dd、J = 11.3、3.0 Hz、1H)、3.55 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.21 - 3.13 (m、1H)、2.40 - 2.37 (m、3H)、1.18 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８７７ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３９４．３。
【０５９８】
例８５：２−メチル−１−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール（８５）
【化１７９】
2021536473.tif 000186
【０５９９】
例８５の合成のためのビルディングブロック：メチル２−｛３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝アセタート
【化１８０】
2021536473.tif 000187
【０６００】
（３Ｒ）−４−［３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．ｅｑ．）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、メチル２−ブロモアセタート（１２６．３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）およびＣｓ２ＣＯ３（３５８．７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を合わせ、２５℃で２ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｐ）。メチル２−［３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセタートを、黄色固体として単離した。
【０６０１】
例８５の合成のためのビルディングブロック：メチル２−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝アセタート
【化１８１】
2021536473.tif 000188
【０６０２】
メチル２−［３−ヨード−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセタート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（９６．５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．ｅｑ．）、水（０．２ｍＬ）、１−（オキサン−２−イル）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８９．９４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．５３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を合わせ、マイクロ波中、８０℃で１ｈ攪拌した。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｐ）。メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセタートを、黄色固体として単離した（１００ｍｇ；４８％）。
【０６０３】
例８５の合成のためのビルディングブロック：２−メチル−１−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
【化１８２】
2021536473.tif 000189
【０６０４】
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］アセタート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびブロモ（メチル）マグネシウム（４６１．６２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２０．ｅｑ．）を合わせ、２５℃で５ｈ攪拌した。次いで、反応物を、水の添加によってクエンチした。その結果得られる混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（方法Ｐ）。２−メチル−１−［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン−２−オールを、褐色固体として単離した（６０ｍｇ；６８％）。
【０６０５】
例８５：２−メチル−１−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール
【化１８３】
2021536473.tif 000190
【０６０６】
２−メチル−１−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オールを上の例と類似して調製し、無色固体として単離した（８ｍｇ、２２％）；融点２３５〜２３６℃；
【０６０７】
1H NMR (400 MHz、 メタノール-d4): δ 7.93 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.66 (s、1H)、7.07 (d、J = 9.4 Hz、2H)、4.46 (d、J = 7.0 Hz、1H)、4.35 (s、2H)、4.10-3.99 (m、2H)、3.84 (d,J = 2.2 Hz、2H)、3.68 (td、J = 11.7、3.1 Hz、1H)、3.29 (d、J = 3.7 Hz、1H)、1.27 (d、J = 10.4 Hz、9H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．０３４ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５７．２。
【０６０８】
例８６：２−メチル−２−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−オール（８６）
【化１８４】
2021536473.tif 000191
【０６０９】
２−メチル−２−｛５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−オールを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（５０ｍｇ、５２％）；融点２１０〜２１２℃；
【０６１０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.11 (d、J = 9.5 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.27-6.97 (m、2H)、4.45 (d、J = 13.1 Hz、1H)、4.09-3.97 (m、4H)、3.84 (d、J = 2.2 Hz、2H)、3.68 (td、J = 11.7、3.0 Hz、1H)、3.36-3.25 (m、1H)、1.75 (s、6H)、1.27 (d、J = 6.7 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．１０２ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３５７．２。
【０６１１】
例８７：（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（８７）
【化１８５】
2021536473.tif 000192
【０６１２】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［１−メチル−７−（４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（１５ｍｇ、２０％）；融点１４０〜１４２℃；
【０６１３】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.17 (s、1H)、8.76 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.01 (s、1H)、6.96 (s、1H)、4.44 (s、1H)、4.14 - 3.90 (m、2H)、3.72 (s、2H)、3.65 - 3.52 (m、1H)、3.50 (s、3H)、3.25 (d、J = 10.7 Hz、1H)、2.35 (s、3H)、1.22 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．１４６ｍｉｎ、［ＭＨ］＋ ３９１．２。
【０６１４】
例８８：（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン（８８）
【化１８６】
2021536473.tif 000193
【０６１５】
（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［（ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］モルホリン塩酸塩を上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（６２ｍｇ；９２％）；
【０６１６】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 8.60 - 8.57 (m、1H)、8.06 (d、J = 9.4 Hz、1H)、7.88 (td、J = 7.7、1.8 Hz、1H)、7.73 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.44 - 7.40 (m、1H)、7.17 - 7.13 (m、2H)、7.08 (d、J = 2.0 Hz、1H)、5.82 (s、2H)、4.45 - 4.39 (m、1H)、4.05 - 3.97 (m、2H)、3.79 - 3.75 (m、1H)、3.69 (dd、J = 11.3、3.1 Hz、1H)、3.54 (td、J = 11.4、2.8 Hz、1H)、3.17 (td、J = 12.9、3.8 Hz、1H)、1.17 (d、J = 6.6 Hz、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ０．８７５ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ３７６．２。
【０６１７】
例８９：（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエチル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン（８９）
【化１８７】
2021536473.tif 000194
【０６１８】
例８９の合成のためのビルディングブロック：３−ブロモ−７−（１−メタンスルホニル−エチル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１８８】
2021536473.tif 000195
【０６１９】
３−ブロモ−７−メタンスルホニルメチル−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ；０，２５ｍｍｏｌ；１、ｅｑ．）、トルエン（１５２３μｌ）、水（１７０μｌ）、水酸化ナトリウム（１９９ｍｇ；２０，０７ｅｑ．）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８，２４ｍｇ；０，０２ｍｍｏｌ；０，０９ｅｑ．）、ジクロロメタン（１７０μｌ）およびヨードメタン（３０，９９μｌ；０，５０ｍｍｏｌ；２、ｅｑ．）を合わせ、３ｈ、８０℃で攪拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。３−ブロモ−７−（１−メタンスルホニル−エチル）−１−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを、黄色固体として単離した（１３０ｍｇ、５５％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．４３３ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４１７．１。
【０６２０】
例８９：（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエチル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリン
【化１８９】
2021536473.tif 000196
【０６２１】
（３Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニルエチル）−１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルモルホリンを上の例と類似して調製し、黄色固体として単離した（２０ｍｇ、３０％）；
【０６２２】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ 13.42 - 12.64 (m、1H)、7.68 - 7.62 (m、1H)、7.04 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.02 - 6.99 (m、1H)、5.29 - 5.22 (m、1H)、4.45 - 4.38 (m、1H)、4.28 (s、3H)、4.04 - 3.97 (m、2H)、3.79 - 3.75 (m、1H)、3.73 - 3.69 (m、1H)、3.59 - 3.52 (m、1H)、3.20 - 3.12 (m、1H)、3.13 (d、J = 9.9 Hz、3H)、1.85 (d、J = 6.9 Hz、3H)、1.18 - 1.13 (m、3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ ２．０２２ｍｉｎ；［ＭＨ］＋ ４０５．２。
【０６２３】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５まで調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
【０６２４】
例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターの混合物を溶融し、型中に注ぎ、冷却するようにする。各坐薬は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０６２５】
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇのベンザルコニウムクロリドから調製する。ｐＨを６．８まで調整し、溶液を最大１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用され得る。
【０６２６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０６２７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤が与えられる。
【０６２８】
例Ｆ：ドラジェ（Dragees）
錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いて従来のやり方において、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガラントおよび色素のコーティングで被覆する。
【０６２９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、従来のやり方において、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０６３０】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの再蒸留水中１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2021536473.tif 000205
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