(57)【要約】  本開示は、とりわけ、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの微細化薬物粒子を含む薬学的組成物、および薬学的組成物を使用して癌を治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）の前記化合物が、以下である、薬学的組成物。
【化１】
2021512860.tif 000030
【請求項２】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ポリオールが、マンニトールである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
約１重量％〜約５０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
約５重量％〜約４５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
約１０重量％〜約４０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
約１５重量％〜約３５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
約２５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．５重量％〜約４重量％の潤滑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
約０．５重量％〜約２．３重量％の潤滑剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
約２．２５重量％の潤滑剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2021512860.tif 000031
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2021512860.tif 000032
【請求項３５】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、経口製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、粉末である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、カプセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、カプセルシェル内に封入される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療有効量が、１日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒であって、前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）の前記化合物が、以下である、顆粒。
【化４】
2021512860.tif 000033
【請求項５１】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項５２】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項５１に記載の顆粒。
【請求項５３】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項５２に記載の顆粒。
【請求項５４】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項５３に記載の顆粒。
【請求項５５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項５６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項５７】
（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５６に記載の顆粒。
【請求項５８】
約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５７に記載の顆粒。
【請求項５９】
約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５７に記載の顆粒。
【請求項６０】
約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５７に記載の顆粒。
【請求項６１】
約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５７に記載の顆粒。
【請求項６２】
約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項５７に記載の顆粒。
【請求項６３】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項６４】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項６５】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項６４に記載の顆粒。
【請求項６６】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６５に記載の顆粒。
【請求項６７】
前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項６４に記載の顆粒。
【請求項６８】
前記ポリオールが、マンニトールである、請求項６７に記載の顆粒。
【請求項６９】
約１重量％〜約５０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項７０】
約５重量％〜約４５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項６９に記載の顆粒。
【請求項７１】
約１０重量％〜約４０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項７０に記載の顆粒。
【請求項７２】
約１５重量％〜約３５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項７１に記載の顆粒。
【請求項７３】
約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項７２に記載の顆粒。
【請求項７４】
約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項７３に記載の顆粒。
【請求項７５】
約２５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項７４に記載の顆粒。
【請求項７６】
約０．５重量％〜約４重量％の潤滑剤をさらに含む、請求項５０に記載の顆粒。
【請求項７７】
約０．５重量％〜約２．３重量％の潤滑剤を含む、請求項７６に記載の顆粒。
【請求項７８】
約２．２５重量％の潤滑剤を含む、請求項７７に記載の顆粒。
【請求項７９】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２に記載の顆粒。
【化５】
2021512860.tif 000034
【請求項８０】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２に記載の顆粒。
【化６】
2021512860.tif 000035
【請求項８１】
請求項５０に記載の顆粒および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８２】
請求項５０に記載の顆粒を含む、錠剤。
【請求項８３】
コーティング内に封入される、請求項８２に記載の錠剤。
【請求項８４】
カプセルシェル内に封入される請求項５０に記載の顆粒を含む、カプセル。
【請求項８５】
コーティング内に封入される、請求項８４に記載のカプセル。
【請求項８６】
請求項５０に記載の顆粒を含む、サシェまたはスティックパック。
【請求項８７】
約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項８７に記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、請求項９２に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、請求項８１に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
癌を治療することを必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために治療有効量の請求項５０に記載の顆粒を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９６】
前記癌が、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記治療有効量が、１日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
不活性コアおよび薬物層を含む、ビーズであって、前記薬物層が、薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ビーズ。
【化７】
2021512860.tif 000036
【請求項１０１】
前記コアが、５０ミクロンより大きい粒子サイズを有する、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１０２】
前記コアが、約１００ミクロン〜約２．５ｍｍの粒子サイズを有する、請求項１０１に記載のビーズ。
【請求項１０３】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１０４】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１０３に記載のビーズ。
【請求項１０５】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１０４に記載のビーズ。
【請求項１０６】
前記薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、請求項１０５に記載のビーズ。
【請求項１０７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１０８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１０９】
（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０８に記載のビーズ。
【請求項１１０】
約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０９に記載のビーズ。
【請求項１１１】
約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０９に記載のビーズ。
【請求項１１２】
約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０９に記載のビーズ。
【請求項１１３】
約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０９に記載のビーズ。
【請求項１１４】
約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１０９に記載のビーズ。
【請求項１１５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１１６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１１７】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１１６に記載のビーズ。
【請求項１１８】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１１７に記載のビーズ。
【請求項１１９】
前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１１６に記載のビーズ。
【請求項１２０】
前記ポリオールが、マンニトールである、請求項１１９に記載のビーズ。
【請求項１２１】
約１重量％〜約５０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１２２】
約５重量％〜約４５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２１に記載のビーズ。
【請求項１２３】
約１０重量％〜約４０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２２に記載のビーズ。
【請求項１２４】
約１５重量％〜約３５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２３に記載のビーズ。
【請求項１２５】
約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２４に記載のビーズ。
【請求項１２６】
約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２５に記載のビーズ。
【請求項１２７】
約２５重量％の式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１２６に記載のビーズ。
【請求項１２８】
約０．５重量％〜約４重量％の潤滑剤をさらに含む、請求項１００に記載のビーズ。
【請求項１２９】
約０．５重量％〜約２．３重量％の潤滑剤を含む、請求項１２８に記載のビーズ。
【請求項１３０】
約２．２５重量％の潤滑剤を含む、請求項１２９に記載のビーズ。
【請求項１３１】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１００に記載のビーズ。
【化８】
2021512860.tif 000037
【請求項１３２】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１００に記載のビーズ。
【化９】
2021512860.tif 000038
【請求項１３３】
請求項１００に記載のビーズを含む、薬学的組成物。
【請求項１３４】
請求項１００に記載のビーズを含む、錠剤。
【請求項１３５】
コーティング内に封入される、請求項１３４に記載の錠剤。
【請求項１３６】
カプセルシェル内に封入される請求項１００に記載のビーズを含む、カプセル。
【請求項１３７】
コーティング内に封入される、請求項１３６に記載のカプセル。
【請求項１３８】
約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１３３に記載の薬学的組成物。
【請求項１３９】
約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１３８に記載の薬学的組成物。
【請求項１４０】
約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４１】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、請求項１００に記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、請求項１４１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４３】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、請求項１００に記載の薬学的組成物。
【請求項１４４】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、請求項１４３に記載の薬学的組成物。
【請求項１４５】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、請求項１００に記載の薬学的組成物。
【請求項１４６】
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項１００に記載のビーズを投与することを含む、方法。
【請求項１４７】
前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記治療有効量が、１日あたり約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
（ｉ）レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３５重量％〜約４０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約１５重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約４重量％〜約１２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｖ）約１重量％〜約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５２】
前記マンニトールが、約１：１〜約１：３の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１５３】
（ｉ）レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３７重量％〜約４０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約２０重量％〜約２５重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約４重量％〜約１２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｖ）約２重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５４】
前記マンニトールが、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、請求項１５３に記載の組成物。
【請求項１５５】
薬学的組成物番号１またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５６】
薬学的組成物番号２またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５７】
薬学的組成物番号３またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５８】
薬学的組成物番号４またはその生物学的同等製剤。
【請求項１５９】
薬学的組成物番号５またはその生物学的同等製剤。
【請求項１６０】
薬学的組成物番号６またはその生物学的同等製剤。
【請求項１６１】
約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１６２】
約１０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６３】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６４】
約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物を含む、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６５】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１６６】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、請求項１６５に記載の組成物。
【請求項１６７】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１６８】
米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、請求項１６７に記載の組成物。
【請求項１６９】
請求項１５１に記載の薬学的組成物を含む、錠剤。
【請求項１７０】
コーティング内に封入される、請求項１６９に記載の錠剤。
【請求項１７１】
カプセルシェル内に封入される請求項１５１に記載の組成物を含む、カプセル。
【請求項１７２】
コーティング内に封入される、請求項１７１に記載のカプセル。
【請求項１７３】
請求項１５１に記載の組成物を含む、粉末。
【請求項１７４】
請求項１５１に記載の粉末を含む、サシェまたはスティックパック。
【請求項１７５】
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために前記対象に治療有効量の請求項１５１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７６】
前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７８】
前記治療有効量が、１日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記治療有効量が、１日あたり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の前記化合物である、請求項１７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年２月１日に提出された米国出願第６２／６２５，１６３号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法の目標は、癌を根絶するために細胞傷害性Ｔ細胞応答を駆動することである。自己抗原に対する応答を防止するために、複数の阻害性チェックポイント信号が存在する。細胞外アデノシンは、複数の組織タイプの細胞表面に発現したエクトヌクレオチダーゼＣＤ７３およびＣＤ３９を通したアデノシン三リン酸からの変換によって急性、炎症性プロセス中に産生される。アデノシンは、通常、標的細胞上のその細胞外Ｇタンパク質共役型受容体に結合することによって感染または虚血などの刺激に応答した過剰損傷から宿主を保護し、治癒を開始するために、上方制御される。しかしながら、複数の腫瘍タイプは、急性期反応をはるかに超えた細胞外アデノシンレベルを積極的に維持して、複数のメカニズムを通して宿主の免疫応答を弱めることができる。悪性細胞による微小環境におけるアデノシンの増加は、領域に調節性Ｔ細胞を動員し、アデノシンレベルをさらに押し上げる。
【０００３】
癌細胞は、アデノシンを直接利用するようにみえる。その結果、アデノシンは、適応システムへの腫瘍抗原の非効率的な提示を引き起こし、腫瘍成長を促進する。よって、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、癌を治療するために、設計され、臨床開発中である。したがって、市販薬学的生成物に必要な曝露、安全性、および／または安定性属性の理想的な組み合わせを提供するであろうアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの製剤の当該技術分野における必要性がある。その目的のために、本明細書に記載されるように、例えば、改善されたバイオアベイラビリティを有し、室温で安定であり、胃の刺激の可能性を最小限にするような製剤を開発するために、研究が行われている。本開示は、これらの、および他の、重要な目的に向けられている。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または粉末の形態である。態様では、薬学的組成物は、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、組成物は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、組成物は、外側コーティングを有する。
【０００５】
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、顆粒は、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、潤滑剤、流動促進剤、または界面活性剤が、顆粒の内部または外部のいずれかに含まれ得る。態様では、顆粒は、外側コーティングを有する。態様では、任意に外側コーティングを有する、顆粒は、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。
【０００６】
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、錠剤は、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、錠剤は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、錠剤は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの組み合わせを含む。態様では、錠剤は、外側コーティングを有する。
【０００７】
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む粉末であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、粉末は、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、粉末は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。粉末は、単回用量または複数回用量として使用することができ、これは、より一般的には、意図された数の用量または剤形によって乗じることができる。態様では、粉末は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、粉末は、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。態様では、粉末は、測定され、直接投与されるか、または食品もしくは液体と混合される。
【０００８】
本明細書で提供されるのは、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む経口製剤であり、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、経口製剤は、錠剤、カプセル、または粉末の形態である。態様では、経口製剤は、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、経口製剤は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、経口製剤は、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、経口製剤は、外側コーティングを有する。
【０００９】
本明細書で提供されるのは、不活性コアおよび薬物層を含むビーズであり、外側層は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、微細化薬物粒子は、アデノシン受容体アンタゴニストを含む。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩＡ）の化合物、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のうちの１つの薬学的に許容される塩である。態様では、微細化薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、（ｉ）充填剤、例えば、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）結合剤、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、または（ｉｖ）充填剤、崩壊剤、および結合剤のうちの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、ビーズは、約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、約４０重量％〜約８０重量％の充填剤、約１重量％〜約２０重量％の崩壊剤、および約１重量％〜約２０重量％の結合剤を含む。態様では、ビーズは、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。態様では、ビーズは、外側コーティングを有する。態様では、任意に外側コーティングを有する、ビーズは、錠剤に圧縮されるか、カプセルシェル内に配置されるか、またはサシェもしくはスティックパック内に配置される。
【００１０】
本明細書で提供されるのは、ヒプロメロースカプセルシェルなどのカプセルシェル内に封入された、本明細書に記載される薬学的組成物、顆粒、粉末、またはビーズを有するカプセルである。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。態様では、カプセルは、外側コーティングを有する。態様では、カプセルは、約１ｍｇ〜約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。
【００１１】
本明細書で提供されるのは、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）を含む薬学的組成物であり、組成物中のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定されるように、６０分で少なくとも７０％の溶解を有する。態様では、溶解は、６０分で少なくとも７５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８０％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも９０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも７０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも６０％である。
【００１２】
本明細書で提供されるのは、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験によって測定されるようにレーザー回折分光法によって測定される、１５分以下の崩壊時間を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）を含む薬学的組成物である。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約１５分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約１０分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、レーザー回折分光法によって測定される、約５分以下の崩壊時間を有する。
【００１３】
本明細書で提供されるのは、癌を治療するために、治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズを投与することによって、患者における癌を治療する方法である。態様では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、腎細胞癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズは、患者に１日１回（ＱＤ）投与される。態様では、１日１回の投与は、１、２、または３つの経口製剤（例えば、１、２、または３つの錠剤またはカプセル）の投与を含み得る。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはビーズは、患者に１日２回（ＢＩＤ）投与される。態様では、１日２回の投与は、１、２、または３つの経口製剤（例えば、１、２、または３つの錠剤またはカプセル）の１日２回の投与を含み得る。態様では、癌治療の治療有効量は、１日あたり約１ｍｇ〜１日あたり約１，０００ｍｇである。態様では、成人ヒトにおける癌治療のための治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである。態様では、ヒト小児科または獣医学的用途における癌治療のための治療有効量は、１日あたり約５ｍｇ〜約４００ｍｇであり得る。
【００１４】
本開示は、微細化アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合して顆粒を形成することと、顆粒を乾燥させ、粉砕するか、またはふるいにかけることと、顆粒をカプセルに充填するか、または顆粒を圧縮して錠剤を形成することと、任意にカプセルまたは錠剤にコーティングを施すことと、によって、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、および顆粒を調製するためのプロセスを提供する。
【００１５】
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れた特性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れたバイオアベイラビリティを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れた安定性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れた溶解プロファイルを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れた崩壊プロファイルを有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れた薬物動態特性を有する。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、ビーズ）は、予想外に優れたＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎの比、Ｔｍａｘ、またはＡＵＣを有する。
【００１６】
本開示のこれらおよび他の実施形態および態様は、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験における薬学的組成物番号５の溶解を示し、組成物は、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置される。
【図２】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号１〜３の溶解を示すグラフであり、組成物は、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。図２を参照すると、Ｐ１６Ｋ１０８００３Ａは、薬学的組成物番号１であり、Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｂは、薬学的組成物番号２であり、Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｃは、薬学的組成物番号３である。
【図３Ａ】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号１〜３の溶解を示すグラフであり、組成物は、４０℃および７５％相対湿度での保存時間の関数として、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。図３Ａは、薬学的組成物番号１（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ａ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｂは、薬学的組成物番号２（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｂ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｃは、薬学的組成物番号３（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｃ）の溶解プロファイルを示す。
【図３Ｂ】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号１〜３の溶解を示すグラフであり、組成物は、４０℃および７５％相対湿度での保存時間の関数として、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。図３Ａは、薬学的組成物番号１（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ａ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｂは、薬学的組成物番号２（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｂ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｃは、薬学的組成物番号３（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｃ）の溶解プロファイルを示す。
【図３Ｃ】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号１〜３の溶解を示すグラフであり、組成物は、４０℃および７５％相対湿度での保存時間の関数として、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。図３Ａは、薬学的組成物番号１（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ａ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｂは、薬学的組成物番号２（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｂ）の溶解プロファイルを示す。図３Ｃは、薬学的組成物番号３（Ｐ１６Ｋ１０８００３Ｃ）の溶解プロファイルを示す。
【図４】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号１の溶解を示し、組成物は、促進条件（ＡＣＣ）または制御室温条件（ＣＲＴ）での保存時間の関数として、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃、および１．０のｐＨの溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。
【図５】ＵＳＰ、＜７１１＞章、溶解試験による薬学的組成物番号５の溶解を示し、組成物は、促進条件（ＡＣＣ）または制御室温条件（ＣＲＴ）での保存時間の関数として、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃、および１．０のｐＨの溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で使用される「薬物粒子（複数可）」という用語は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩からなる粒子（複数可）を意味する。態様では、薬物粒子は、固体である。態様では、薬物粒子は、半固体である。態様では、薬物粒子は、１つ以上のＡ２Ａ受容体アンタゴニスト以外の他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含む。態様では、薬物粒子は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含み、他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含み、任意に水分子を含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。態様では、薬物粒子は、結晶性である。態様では、薬物粒子は、非晶質である。態様では、薬物粒子（複数可）は、組成物中の全ての薬物粒子を指す。
【００１９】
「微細化薬物粒子」は、レーザー回折分光法によって測定される、約５０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する薬物粒子を指す。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約４０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、薬物粒子は、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、組成物中の全ての薬物粒子を指す。
【００２０】
「粒子サイズ分布」または「ＰＳＤ」または「サイズ分布」は、レーザー回折分光法によって測定される、試料中にそれらの相対割合で存在する粒子のサイズを指す。態様では、粒子サイズ分布は、組成物中の全ての薬物粒子の粒子サイズ分布を指す。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬｔｄからＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００として、およびＨｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡからＨＯＲＩＢＡ（登録商標）ＬＡ−９５０として市販されている。レーザー回折分光法について、粒子サイズ分布は、一般的には、Ｄ９０などのＤ値によって記載される。態様では、レーザー回折分光法は、フラウンホーファー理論によって分析することができる。態様では、レーザー回折分光法は、ミー散乱理論によって分析することができる。態様では、レーザー回折分光法は、フラウンホーファー理論とミー散乱理論との組み合わせによって分析することができる。
【００２１】
「Ｄ９０」は、レーザー回折分光法によって測定される、試料における材料（例えば、薬物粒子）の総体積の９０％がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、Ｄ９０は、試料における薬物粒子の材料の総体積の９０％が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、Ｄ９０が２０ミクロンである場合、これは、試料における材料の９０％が２０ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「Ｄ９０」は、Ｄｖ（９０）またはＤ９０としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬｔｄからＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００として、およびＨｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡからＨＯＲＩＢＡ（登録商標）ＬＡ−９５０として市販されている。
【００２２】
「Ｄ５０」は、試料における材料（例えば、薬物粒子）の総体積の５０％がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、Ｄ５０は、試料における薬物粒子の材料の総体積の５０％が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、Ｄ５０が６ミクロンである場合、これは、試料における材料の５０％が６ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「Ｄ５０」は、Ｄｖ（５０）またはＤ５０としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬｔｄからＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００として、およびＨｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡからＨＯＲＩＢＡ（登録商標）ＬＡ−９５０として市販されている。
【００２３】
「Ｄ１０」は、試料における材料（例えば、薬物粒子）の総体積の１０％がその指定されたサイズを下回る、粒子サイズ分布における点である。すなわち、Ｄ１０は、試料における薬物粒子の材料の総体積の１０％が指定されたサイズを下回る粒子サイズ分布を指す。例えば、Ｄ１０が１．８ミクロンである場合、これは、試料における材料の１０％が１．８ミクロン以下の粒子サイズを有することを意味する。「Ｄ１０」は、Ｄｖ（１０）またはＤ１０としても知られる。試料の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。レーザー回折分光計は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬｔｄからＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００として、およびＨｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡからＨＯＲＩＢＡ（登録商標）ＬＡ−９５０として市販されている。
【００２４】
「結晶性」とは、Ｘ線粉末回折、ＩＲ分光法、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、固体状態ＮＭＲ、偏光顕微鏡法のような、当該技術分野で知られる方法によって、またはその融点によって決定される、原子および／または分子の秩序だった３次元格子を有する化合物を指す。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ  Ｅｄ．，（１９９５）を参照されたい。明確にするために、化合物が結晶性であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む結晶性固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。
【００２５】
「非晶質」とは、長距離結晶秩序を有さない固体化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または固体組成物を指す。態様では、非晶質は、結晶形態を実質的に含まない化合物または組成物を指す。すなわち、非晶質は、化合物（例えば、複数の薬学的に活性な薬剤または薬物）を含む固体を指し、固体は、結晶形態を実質的に含まない。態様では、非晶質化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または組成物は、結晶形態の化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または組成物の１０％未満、または５％未満、または結晶形態の化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または組成物の２％未満を有する。態様では、非晶質化合物または組成物は、結晶形態の化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または組成物の１％未満を有する。態様では、非晶質化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）または組成物は、Ｘ線粉末回折、ＩＲ分光法、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、固体状態ＮＭＲ、偏光顕微鏡法によって、またはその融点によって決定される、結晶化度を有さない。態様では、本明細書に記載されるように、非晶質化合物（すなわち、複数の化合物を含む固体）、非晶質固体分散物、非晶質組成物（すなわち、複数の組成物を含む固体）、または非晶質押出物は、１８か月超、２年超、３年超、４年超、または５年超の期間にわたって非晶質のままである。明確にするために、化合物（例えば、薬物または活性剤）が非晶質であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む非晶質固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。同様に、化合物が固体（例えば、「固体化合物」）であるとして本明細書に開示される場合、当業者であれば、化合物が複数のその化合物を含む固体の一部を形成することを直ちに認識するであろう。
【００２６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの患者への投与および患者による吸収を補助する物質、または本明細書に記載される顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、組成物、および製剤の製造を補助する物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、不活性である。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、薬学的に許容されるポリマー、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、コーティング、甘味料、香料、塩溶液、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、着色料などが含まれる。そのような調製物は、滅菌し、望ましい場合、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香族物質などのような助剤と混合することができる。薬学的に許容される賦形剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１７年）によって発行された、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第８版、および米国食品医薬品局不活性成分データベース（２０１７年７月）に記載され、その開示は、本明細書に参照によって組み込まれる。本明細書に記載される薬学的組成物（顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、カプセル、および経口製剤を含む）は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。当業者であれば、他の薬学的に許容される賦形剤が、本明細書に記載される組成物において有用であることを認識するであろう。
【００２７】
「充填剤」は、低用量の活性成分に体積を追加するために薬学的組成物に使用される薬学的に許容される賦形剤である。例示的な充填剤には、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。他の充填剤は、当業者に知られているであろう。
【００２８】
「崩壊剤」は、水または体液（例えば、胃酸、唾液）に曝露されると膨張および／または溶解し、（一般的には、胃、小腸、または大腸のような、消化管において）薬学的組成物を分解させ、活性成分を放出する薬学的に許容される賦形剤である。態様では、崩壊剤は、超崩壊剤である。例示的な崩壊剤には、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマーなどが含まれる。他の崩壊剤および超崩壊剤は、当業者に知られているであろう。
【００２９】
「結合剤」は、１つ以上の他の化合物または活性成分を一緒に保持する薬学的に許容される賦形剤である。結合剤は、錠剤、顆粒、ビーズ、またはカプセルに機械的強度を提供する。例示的な結合剤には、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。他の結合剤は、当業者に知られているであろう。
【００３０】
「潤滑剤」は、他の化合物もしくは活性成分が凝集するのを防止し、および／または化合物もしくは活性成分が製造プロセス中にデバイスもしくは機器に付着するのを防止する、薬学的に許容される賦形剤である。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルカム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリルなどが含まれる。他の潤滑剤は、当業者に知られているであろう。
【００３１】
「流動促進剤」は、化合物または組成物の流動性を改善するために使用される薬学的に許容される賦形剤である。例示的な流動促進剤には、リン酸カルシウム、セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイドシリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクなどが含まれる。
【００３２】
「ポリオール」は、２つ以上のヒドロキシル基を有する有機アルコールである。態様では、ポリオールは、モノマーポリオールである。例示的なポリオールには、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトールなどが含まれる。
【００３３】
「マンニトール」は、化合物ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ（ＯＨ））４−ＣＨ２−ＯＨを指す。態様では、マンニトールは、Ｄ−マンニトールである。マンニトールは、例えば、フランスのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）として市販されている。
【００３４】
「セルロース」または「セルロース化合物」または「セルロースポリマー」は、式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｎを有するβ（１→４）結合Ｄ−グルコース単位の鎖を含む有機多糖化合物を指す。
【００３５】
「微結晶性セルロース」とは、ＵＳＰ基準を満たす精製木材パルプを指す。微結晶性セルロースは、天然または合成であり得、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｅｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、およびＦＭＣのような、多数の供給業者から市販されている。
【００３６】
「ヒドロキシアルキルセルロース」は、ヒドロキシアルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。ヒドロキシアルキルセルロースの例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。
【００３７】
「アルキルセルロース」は、アルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。アルキルセルロースの例には、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロースなどが含まれる。
【００３８】
「カルボキシアルキルセルロース」は、カルボキシルアルキル基を有するセルロース化合物のエーテル誘導体を指す。カルボキシアルキルセルロースの例としては、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
【００３９】
「ＨＰＣ」は、ヒドロキシプロピルセルロースを指す。ＨＰＣは、セルロースのエーテルであり、繰り返しグルコース単位におけるヒドロキシル基の一部がプロピレンオキシドを使用してヒドロキシプロピル化されている。ＨＰＣは、例示的な薬学的に許容されるポリマーである。
【００４０】
「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロースを指す。ＨＰＭＣは、エーテル結合によって無水グルコース環と組み合わされたメチルセルロース、ヒドロキシプロピル、およびメチルのプロピレングリコールエーテルである。各成分（例えば、メトキシル基、ヒドロキシプロピル基）の割合および分子量は変動し得る。
【００４１】
「薬学的に許容されるポリマー」は、薬学的に許容される賦形剤として使用することができる、当該技術分野で知られる任意のポリマーを指す。例示的な薬学的に許容されるポリマーには、ポリビニルピロリドポリマー、ポリビニルピロリドコポリマー、セルロース化合物、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、腸溶性コーティング材料、ポリエチレンオキシド、プルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ（α−エステル）、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（シアノアクリル酸アルキル）などが含まれる。
【００４２】
「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンまたはビニルピロリドンのポリマーを指す。ＰＶＰは、約１，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンの平均分子量を有することができるポリマーのクラスである。態様では、ＰＶＰは、架橋されたＰＶＰであり得る。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約１，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、または約１，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、または約１，０００ダルトン〜約２００，０００の平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約１，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約１０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約５０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンポリマーは、約６０，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。ＰＶＰは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＢＡＳＦ、Ａｓｈｌａｎｄのような、多くの供給元から市販されている。
【００４３】
「ポリビニルピロリドンコポリマー」または「ビニルピロリドンのコポリマー」は、ビニルピロリドンと、アクリルモノマー、スチレン、酢酸ビニルなどのような、１つ以上の他のモノマーとを含むコポリマーを指す。ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーおよびＰＶＰ−ＶＡは、例示的なポリビニルピロリドンコポリマーである。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約１，０００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン、または約１，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、または約１，０００ダルトン〜約２００，０００の平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約１，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約１０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。態様では、ポリビニルピロリドンコポリマーは、約５０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００４４】
「ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー」または「ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー」または「ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー」は全て、３０：７０、３５：６５、５０：５０、６０：４０、および７０：３０を含む、約３０：７０〜約７０：３０のような、ビニルピロリドン対酢酸ビニルの変動する重量％比を有する、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーのクラスを指す。ビニルピロリドン対酢酸ビニルの重量％比は、ガラス転移温度を含む、コポリマーの異なる特性を決定することができる。ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーは、ＢＡＳＦおよびＡｓｈｌａｎｄのような、多くの供給元から市販されている。
【００４５】
「コポビドン」は、約３：２の１−ビニル−２−ピロリドン対酢酸ビニルの重量比での１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーを指す。「コポビドン」は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪからＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４として市販されている。
【００４６】
「ポリエチレンオキシド」または「ポリオキシエチレン」または「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＯ」は、化学構造Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨを有するポリエーテル化合物を指す。ポリエチレンオキシドは、１００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。態様では、ポリエチレンオキシドは、約１，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する。本明細書に記載される組成物、顆粒、およびビーズの態様では、異なる平均分子量を有する２つ以上のポリエチレンオキシド化合物が使用され得る。ポリエチレンオキシドは、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている。
【００４７】
「界面活性剤」は、２つの液体間の表面張力または界面張力を低下させる湿潤剤を指す。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または双性イオン性であり得る。
【００４８】
「アニオン性界面活性剤」は、カルボキシレート基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸エステル基、またはそれらの２つ以上の組み合わせのような、負に帯電したヘッドグループ部分を有する界面活性剤を指す。態様では、アニオン性界面活性剤には、硫酸アルキル、硫酸アシル、胆汁酸の塩、および脂肪酸が含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、オレイン酸などが含まれる。態様では、アニオン性界面活性剤には、脂肪族スルホネート、第一級アルカン（例えば、Ｃ５−Ｃ２５）スルホネート、第一級アルカン（例えば、Ｃ５−Ｃ２５）ジスルホネート、（Ｃ５−Ｃ２５）アルケンスルホネート、Ｃ５−Ｃ２５ヒドロキシアルカンスルホネート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、芳香族スルホネート（例えば、アルキルベンゼンスルホネート）、ナトリウムＣ１０−Ｃ２０オレフィンスルホネート（例えば、ナトリウムＣ１４−Ｃ１６オレフィンスルホネート）、ホスホン酸（例えば、オクチルホスホン酸、ラウリルホスホン酸、オクチルホスホン酸の塩、ラウリルホスホン酸の塩）などが含まれる。
【００４９】
「カチオン性界面活性剤」は、正に帯電したヘッドグループ部分を有する界面活性剤を指す。例示的なカチオン性界面活性剤には、塩化セチルピリジニウムおよび臭化セチルトリメチルアンモニウムが含まれる。
【００５０】
「非イオン性界面活性剤」は、共有結合した酸素含有親水性基を有する界面活性剤を指す。例示的な非イオン性界面活性剤には、長鎖アルコール、脂肪酸エステル（例えば、モノラウレート、モノオレエート、モノパルミテート、モノステアレート）、ソルビタン（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノラウレート）、エトキシル化脂肪酸（例えば、ポリオキシセレン（４０）ステアレート、エトキシル化ラウリン酸）、エトキシル化アルコール（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、エトキシル化アルキルフェノール（例えば、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール）、およびポリグリコール化グリセリドが含まれる。
【００５１】
「双性イオン性界面活性剤」は、カチオン性部分およびアニオン性部分の両方を有する界面活性剤を指す。一般に、双性イオン性界面活性剤は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、または第四級アンモニウムカチオンに基づくカチオン部分を有する。アニオン性部分は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンなどのような、アミンまたはアンモニウムを有するリン酸アニオンを含み得る。
【００５２】
「カプセル」は、組成物を封入するシェルを指す。シェルは、ハードシェルまたはソフトシェルであり得、一般的には、ゼラチン、ポリマー（ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせなど）、またはそれらの組み合わせを含む。態様では、カプセルシェルは、ヒドロキシアルキルセルロースを含む。態様では、カプセルシェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。
【００５３】
「外層」は、組成物、錠剤、カプセル、ビーズ、または顆粒を完全に囲む層を指す。態様では、外層は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、またはそれらの２つ以上の組み合わせなどのポリマーである。態様では、外層は、保護コーティングまたは美的コーティングである。態様では、外層は、腸溶性コーティングである。態様では、外層は、保護コーティング、美的コーティング、腸溶性コーティング、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。
【００５４】
「腸溶性コーティング」とは、小腸で溶解または崩壊するが、胃または胃環境では溶解しない１つ以上の材料を含有するコーティングを指す。例示的な腸溶性コーティング材料には、腸溶性ポリマーが含まれる。
【００５５】
「腸溶性ポリマー」とは、約５〜約７．４のｐＨで溶解または崩壊するが、約１〜約４．５のｐＨで溶解または崩壊しないポリマーを指す。例示的な腸溶性ポリマーには、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマー、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに典型的には、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを有するアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および／またはメタクリル酸エチルから形成される、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ  ＧＭＢＨによりＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）が含まれる。
【００５６】
「不活性コア」は、任意の形状の薬理学的に不活性な粒子を指す。不活性コアは、可溶性、不溶性、またはそれらの組み合わせであり得る。態様では、不活性コアは、球状である。態様では、不活性コアは、糖、微結晶性セルロース、カルナバワックス、マンニトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。不活性コアは、２５ミクロン超、または約５０ミクロン〜約３ｍｍ、または約１ｍｍ〜約２．５ｍｍのサイズを有する。不活性コアは、例えば、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイスから市販されている。ビーズに関して使用される場合、「不活性コア」は、「薬物層」によって囲まれ、これは、本明細書に記載されるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む任意の厚さの層である。薬物層は、単層または多層であり得る。
【００５７】
「治療有効量」または「有効量」は、疾患または症状を治療または予防する（例えば、それが投与される効果を達成し、疾患を治療し、酵素活性を低減し、酵素活性を増加し、タンパク質機能を低減し、疾患または状態の１つ以上の症状を低減する）ために十分な量を指す。態様では、治療有効量は、癌を治療するために十分な量である。正確な量は、治療の目的、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが癌を治療するために単独の治療剤として使用されているか、またはそれらが他の化学療法もしくは免疫調節化合物と組み合わせて使用されているかに依存するであろう。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、それが単独の治療剤として使用されている場合、またはそれが併用療法に使用されている場合、異なり得、当業者であれば、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの量が、患者、使用されている他の化学療法または免疫調節化合物、および治療されている癌のタイプに応じて、より高くまたはより低く調節され得ることが理解されるであろう。
【００５８】
「患者」または「対象」は、本明細書で提供されるように、化合物もしくは薬学的組成物の投与によって、または方法によって治療することができる疾患（例えば、癌）に罹患しているか、または罹患しやすい哺乳動物を指す。患者の非限定的な例には、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、ネコ、サル、ヤギ、ヒツジなどが含まれる。態様では、患者は、ヒトである。態様では、患者は、イヌまたはネコである。態様では、患者は、ヒト成人である。態様では、患者は、ヒト小児である。
【００５９】
「月」は、約２８日〜約３１日の期間を指す。態様では、１か月は、２８日である。態様では、１か月は、２９日である。態様では、１か月は、３０日である。態様では、１か月は、３１日である。
【００６０】
「急速崩壊性」という用語は、短時間内に崩壊することができる、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル）を指す。崩壊は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験によって測定される。簡潔には、組成物は、バスケット−ラックアセンブリに、１０００ｍＬの脱イオン水中、約３７℃、３０サイクル／分で配置される。態様では、短時間は、約３０分以下である。
【００６１】
「急速溶解性」という用語は、短時間での薬学的組成物からのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの溶解を提供する、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル）を指す。溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験によって測定される。簡潔には、組成物は、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置される。態様では、短時間は、６０分での組成物の少なくとも５０％の溶解である。態様では、短時間は、３０分での組成物の少なくとも５０％の溶解である。態様では、短時間は、１０分での組成物の少なくとも５０％の溶解である。
【００６２】
「総不純物」とは、一般的な薬学的命名法において、薬物物質からの全ての測定された不純物および分解生成物の総和を指し、総関連物質とも称される。総不純物は、溶媒以外のすべてのピークまたは賦形剤に関連するピークの積分によって、安定性を示すＨＰＬＣ法から得られる。勾配法は、第１の移動相として水、および第２としてアセトニトリル中の０．１％（体積／体積）メタンスルホン酸で使用された。２２５ｎｍでのＵＶ検出を備えたＣ１８カラムが使用された。試料の希釈には、アセトニトリル−水混合物が使用された。
【００６３】
「生物学的同等」または「生物学的同等製剤」または「生物学的同等生成物」という用語は、その参照列挙薬物（例えば、薬学的組成物番号５、薬学的組成物番号６）と薬学的に同等であり、すなわち、同じ使用条件下で同じ活性成分、剤形、強度、および投与経路を有する製剤である。生物学的同等製剤は、活性薬学的成分の吸収の速度および程度に有意差を示さず、
治療的に同等であり、すなわち、生物学的同等生成物がその参照列挙薬物（例えば、薬学的組成物番号５、薬学的組成物番号６）と同じ安全性および有効性を有するであろうという期待と共に参照列挙薬物について置換可能である。
【００６４】
「疾患」または「状態」という用語は、本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。態様では、疾患は、癌、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、腎細胞癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌）、膀胱癌、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗型前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌）、または頭頸部癌である。態様では、疾患は、転移性癌である。
【００６５】
「ＱＤ」は、本明細書に記載される化合物および組成物の１日１回の投与を指す。
【００６６】
「ＢＩＤ」は、本明細書に記載される化合物および組成物の１日２回（ＢＩＤ）の投与を指す。態様では、１日２回の投与は、患者が起床した後および患者が就寝する前である。態様では、１日２回の投与は、約８時間毎〜約１６時間毎である。態様では、１日２回の投与は、約９時間毎〜約１５時間毎である。態様では、１日２回の投与は、約１０時間毎〜約１４時間毎である。態様では、１日２回の投与は、約１１時間毎〜約１３時間毎である。態様では、１日２回の投与は、約１２時間毎である。
【００６７】
「癌」は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物に見られる全てのタイプの癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌には、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、肺癌、扁平上皮細胞癌（例えば、頭部、頸部、または食道）、結腸直腸癌、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫が含まれる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、頸部癌、結腸癌、頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」、「転移性腫瘍」、および「転移性癌」という用語は、互換的に使用することができ、１つの臓器もしくは別の隣接しない臓器または体の一部からの、増殖性疾患または障害、例えば、癌の広がりを指す。癌は、由来部位、例えば、乳房で発生し、その部位は、原発腫瘍、例えば、原発乳癌と称される。原発腫瘍または由来部位における一部の癌細胞は、局所領域において周囲の正常組織に浸透および浸潤する能力、ならびに／または系を通して体における他の部位および組織に循環するリンパ系もしくは血管系の壁に浸透する能力を獲得する。原発腫瘍の癌細胞から形成される第２の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移性または続発性腫瘍と称される。
【００６９】
「アデノシンＡ２Ａ受容体」または「Ａ２Ａ受容体」は、アデノシンＡ２Ａ受容体活性（例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体と比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以内の活性）を維持するＡＤＯＲＡ２Ａまたはそのアイソフォームもしくはバリアントもしくは相同体としても知られるアデノシンＡ２Ａ受容体の組換え形態または自然発生形態のいずれかを指し、これを含む。いくつかの態様では、アイソフォーム、バリアント、または相同体は、自然発生アデノシンＡ２Ａ受容体と比較して、全配列または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０、または２００の連続したアミノ酸部分）にわたる少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ２９２７４によって識別されるタンパク質、またはそれと実質的な同一性を有するアイソフォーム、バリアント、もしくは相同体と実質的に同一である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ６０６１３によって識別されるタンパク質、またはそれと実質的な同一性を有するアイソフォーム、バリアント、もしくは相同体と実質的に同一である。
【００７０】
「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト」は、例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体活性を結合すること、部分的もしくは完全に遮断すること、低下させること、防止すること、遅延させること、不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することによって、アデノシンＡ２Ａ受容体を阻害する化合物である。アデノシンＡ２Ａ受容体相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害剤（例えば、Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト）の不在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与えること（例えば、低下させること）（例えば、Ａ２Ａ受容体の活性を低下させること）を意味する。態様では、阻害とは、疾患または疾患の症状（例えば、癌）の低減を指す。よって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にもしくは完全に遮断すること、活性化を低下させること、防止すること、もしくは遅延させること、またはアデノシンＡ２Ａ受容体のシグナル伝達もしくは酵素活性を不活性化すること、脱感作させること、もしくは下方調節することを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩である。
【００７１】
実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2021512860.tif 000003
【００７２】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、
−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００７３】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、
−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００７４】
式（Ｉ）中、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、
−ＳＯｎ３Ｒ１３、−ＳＯｖ３ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００７５】
式（Ｉ）中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００７６】
式（Ｉ）中、Ｘａ、Ｘｂ、およびＸｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【００７７】
式（Ｉ）中、記号ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、独立して、０〜４の整数である。態様では、ｎ１は、０である。態様では、ｎ１は、１である。態様では、ｎ１は、３である。態様では、ｎ１は、４である。態様では、ｎ２は、０である。態様では、ｎ２は、１である。態様では、ｎ２は、３である。態様では、ｎ２は、４である。態様では、ｎ３は、０である。態様では、ｎ３は、１である。態様では、ｎ３は、３である。態様では、ｎ３は、４である。
【００７８】
式（Ｉ）中、記号ｍ１、ｍ２、およびｍ３は、独立して、１〜２の整数である。態様では、ｍ１は、０である。態様では、ｍ１は、１である。態様では、ｍ１は、２である。態様では、ｍ２は、０である。態様では、ｍ２は、１である。態様では、ｍ２は、２である。態様では、ｍ３は、０である。態様では、ｍ３は、１である。態様では、ｍ２は、２である。
【００７９】
式（Ｉ）中、記号ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、独立して、１〜２の整数である。態様では、ｖ１は、０である。態様では、ｖ１は、１である。態様では、ｖ１は、２である。態様では、ｖ２は、０である。態様では、ｖ２は、１である。態様では、ｖ２は、２である。態様では、ｖ３は、０である。態様では、ｖ３は、１である。態様では、ｖ３は、２である。
【００８０】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、
−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８１】
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８２】
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ｂは、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８３】
実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ｃは、独立して、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、または非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８４】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換または非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、非置換５〜６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５〜６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、非置換５員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。
【００８５】
実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換または非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ１Ａは、メチルである。
【００８６】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、
−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＯＲ１１である。本明細書で提供される方法の態様では、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、
−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ２は、−ＮＲ１１Ｒ１２である。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素または置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素である。
【００８７】
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、
−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ４置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換アリール、またはＲ４置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ４置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８８】
実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ５置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換アリール、またはＲ５置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ５置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００８９】
実施形態では、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換アリール、またはＲ６置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ６置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００９０】
実施形態では、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換アリール、またはＲ７置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【００９１】
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｒ４置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換アリール、またはＲ４置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ３は、Ｒ４置換Ｃ１アルキルである。
【００９２】
実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ５置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールである。態様では、Ｒ４は、Ｒ５置換または非置換５〜６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ４は、Ｒ５置換または非置換６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ４は、非置換６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ４は、Ｒ５置換６員ヘテロアリールである。態様では、Ｒ４は、Ｒ５置換ピリジニルである。
【００９３】
実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ６置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換または非置換２〜６員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換または非置換２〜５員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換または非置換２〜３員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換または非置換２員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、非置換２〜５員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、非置換２〜３員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、非置換２員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜６員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜５員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜４員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜３員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２員ヘテロアルキルである。
【００９４】
実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールである。態様では、Ｒ６は、Ｒ７置換または非置換３〜６員ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ６は、Ｒ７置換または非置換５員ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ６は、Ｒ７置換５員ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ６は、非置換５員ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルである。
【００９５】
実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、
−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【００９６】
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。態様では、Ｒ１Ａは、メチルである。態様では、Ｒ２は、−ＮＲ１１Ｒ１２である。態様では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素である。態様では、Ｒ３は、Ｒ４置換Ｃ１アルキルである。態様では、Ｒ４は、Ｒ５置換ピリジニルである。態様では、Ｒ５は、Ｒ６置換２員ヘテロアルキルである。態様では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルである。
【００９７】
実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2021512860.tif 000004
【００９８】
式（ＩＩ）中、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、
−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、非置換ヘテロシクロアルキルである。態様では、Ｒ１は、（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルでの）置換または非置換ヘテロアリールである。態様では、Ｒ１は、（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルでの）置換または非置換フラニルである。態様では、Ｒ１は、メチル置換フラニルである。
【００９９】
式（ＩＩ）中、Ｒ１およびＲ６は、上記の通りである（例えば、Ｒ６は、Ｒ７置換または非置換３〜６員ヘテロシクロアルキルであり得、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５〜６員ヘテロアリールであり得る）。態様では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルであり、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。
【０１００】
式（ＩＩ）中、Ｒ６．１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７．１置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換アリール、またはＲ７．１置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７．１置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．１は、非置換メチルである。
【０１０１】
式（ＩＩ）中、Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＮ、
−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７．２置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換アリール、またはＲ７．２置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７．２置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。態様では、Ｒ６．２は、非置換メチルである。
【０１０２】
式（ＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ７．１、およびＲ７．２は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。Ｒ７、Ｒ７．１、およびＲ７．２は、独立して、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、非置換（例えば、２〜２０員もしくは２〜６員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員もしくは３〜６員）ヘテロシクロアルキル、非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、または非置換（例えば、５〜１０員もしくは５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
【０１０３】
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化３】
2021512860.tif 000005
【０１０４】
「式（ＩＩＩ）の化合物」はまた、本明細書では「式（ＩＩＩ）」またはＣＰＩ−４４４と称され得る。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物の混合物である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）の化合物のラセミ混合物である。
【０１０５】
実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化４】
2021512860.tif 000006
【０１０６】
実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化５】
2021512860.tif 000007
【０１０７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、および式（ＩＩＩＢ）のものを含む、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを作製するための方法は、当該技術分野で知られており、例えば、ＷＯ２０１７／１１２９１７、米国特許第８，４５０，３２８号、米国特許第８，９８７，２７９号、米国特許第９，３７６，４４３号、および米国特許第９，７６５，０８０号に記載され、これらの開示は、それらの全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
【０１０８】
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および化学式は、化学的分野で既知の化学原子価の標準規則に従って構築される。置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい。
【０１０９】
「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状非環式炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定された炭素原子の数を有する、二価および多価ラジカルを含むことができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルのような基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つを超える二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つを超える三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
【０１１０】
「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるが、これに限定されない、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましく、６個以下の炭素原子または４個以下の炭素原子がより好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
【０１１１】
「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む、安定な直鎖状もしくは分岐状非環式鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置され得る。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つを超える二重結合および／または１つ以上の三重結合を任意に含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つを超える三重結合および／または１つ以上の二重結合を任意に含み得る。
【０１１２】
「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’のような、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ”などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ”という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ”などを除外するものと解釈されるべきではない。
【０１１３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香族環式バージョンを意味し、環（複数可）を構成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素原子価のために、必ずしも水素に結合する必要はない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エニル−１，２，ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、２個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、３個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、４個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、５個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、最大８個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
【０１１４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
「アシル」は、別途明記されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１１６】
「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一の環、または一緒に縮合している（すなわち、縮合環アリール）か、もしくは共有結合している複数の環（好ましくは１〜３つの環）であり得る。縮合環アリールとは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合している複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であり得、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、２個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、３個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、４個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、５個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意に異なる環を有し得る。
【０１１７】
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、または本明細書に記載される置換基の１つ以上で置換され得る。
【０１１８】
「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【０１１９】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上記で定義される置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、指定された数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【０１２０】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されるラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含む。各々の種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
【０１２１】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されるものを含む）の置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのようなラジカルにおける炭素原子の総数である）までの範囲の数で、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ”Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ’’’Ｒ’’’’、
−ＣＮ、−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のうちの２つ以上が存在する場合、Ｒ基の各々は、独立して、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、４、５、６、または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”には、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
【０１２２】
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、様々であり、ゼロから芳香族環系上の開いた原子価の総数までの範囲の数で、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、
−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ”Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ’’’Ｒ’’’’、
−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のうちの２つ以上が存在する場合、Ｒ基の各々は、独立して、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。
【０１２３】
２つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状基礎構造に結合した形で認められるが、必ずしもそうとは限らない。一態様では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の態様では、環形成置換基は、基礎構造の単一の員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の態様では、環形成置換基は、基礎構造の隣接しない員に結合している。
【０１２４】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を任意に形成し得、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意に置き換えられ得、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”Ｒ’’’）ｄ−の置換基で任意に置き換えられ得、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１２５】
「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【０１２６】
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）  ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、
−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｂ）（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、
−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに（ｉｉ）（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、
−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【０１２７】
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１２８】
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。
【０１２９】
実施形態では、本明細書の化合物に記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの態様では、本明細書の化合物に記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換される。他の態様では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の態様では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【０１３０】
本明細書における化合物の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。態様では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【０１３１】
実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。態様では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。
【０１３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に記載される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性の有機酸に由来するものが挙げられる。アルギニン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸のような有機酸の塩なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本明細書に記載される特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
【０１３３】
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での可溶性のような、特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む、溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等である。
【０１３５】
本明細書に記載される化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸に関して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、および個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するＲおよびＳ配置を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
【０１３６】
本明細書で使用される「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、かつ１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。特定の化合物が互変異性体形態で存在し得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１３７】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、化合物は、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有し得る。本明細書に記載される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識され得る。
【０１３８】
「−」という記号は、分子または化学式の残部への化学部分の結合点を示す。
【０１３９】
実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｒ２および／または他の変数の複数の例を含み得る。態様では、各変数は、任意に異なり、より明確に各基を区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各Ｒ２が異なる場合、それらは、それぞれ、例えば、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４と称され得、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４によって想定される。Ｒ２の定義内で使用される変数および／または複数の例で表れ、かつ異なる他の変数は、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。態様では、化合物は、本明細書に（例えば、一態様、実施形態、例、特許請求の範囲、表、スキーム、図面、または図において）記載される化合物である。
【０１４０】
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される「ａｎで置換される」という句は、特定の基が、指定された置換基のうちのいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基のような基が、「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含み得る。
【０１４１】
部分がＲ置換基で置換される場合、基は、「Ｒ置換」と称され得る。部分がＲ置換である場合、部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。例えば、本明細書における部分がＲ１２置換または非置換アルキルである場合、複数のＲ１２置換基は、アルキル部分に結合され得、各Ｒ１２置換基は、任意に異なる。Ｒ置換部分が複数のＲ置換基で置換される場合、Ｒ置換基の各々は、Ｒ’、Ｒ”などのプライム記号（’）を使用して、本明細書で区別でされ得る。例えば、部分がＲ１２置換または非置換アルキルであり、部分が複数のＲ１２置換基で置換される場合、複数のＲ１２置換基は、Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１２’’’などとして区別され得る。態様では、複数のＲ置換基は、３である。態様では、複数のＲ置換基は、２である。
【０１４２】
実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、および／または他の変数の複数の例を含み得る。そのような態様では、各変数は、任意に異なり、より明確に各基を区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／またはＲ１４が異なる場合、それらは、それぞれ、例えば、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、および／またはＲ１４．４と称され得、Ｒ１の定義は、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、および／またはＲ１．４によって想定され、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４によって想定され、Ｒ３の定義は、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、および／またはＲ３．４によって想定され、Ｒ４の定義は、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、および／またはＲ４．４によって想定され、Ｒ５の定義は、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、および／またはＲ５．４によって想定され、Ｒ６の定義は、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、および／またはＲ６．４によって想定され、Ｒ７の定義は、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、および／またはＲ７．４によって想定され、Ｒ９の定義は、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、および／またはＲ９．４によって想定され、Ｒ１０の定義は、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、および／またはＲ１０．４によって想定され、Ｒ１１の定義は、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、および／またはＲ１１．４によって想定され、Ｒ１２の定義は、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、および／またはＲ１２．４によって想定され、Ｒ１３の定義は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、および／またはＲ１３．４によって想定され、Ｒ１４の定義は、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、および／またはＲ１４．４によって想定される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／もしくはＲ１４の定義内で使用される変数、ならび／または複数の例で表れ、かつ異なる他の変数は、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。
【０１４３】
本明細書における化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限されている。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、および本質的に不安定ではない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
【０１４４】
薬学的製剤
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【０１４５】
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【０１４６】
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む経口製剤を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【０１４７】
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【０１４８】
態様では、本開示は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む粉末を提供し、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。
【０１４９】
態様では、本開示は、不活性コアおよび薬物層を含むビーズを提供し、薬物層は、微細化薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、微細化薬物粒子は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、結晶性である。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む。薬物層は、不活性コアを囲む。
【０１５０】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式（ＩＩ）の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。態様では、式（ＩＩＩＢ）の化合物は、遊離塩基形態である。態様では、式（ＩＩＩＢ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。態様では、式（ＩＩＩＢ）の化合物は、結晶性である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩との混合物である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とのラセミ混合物である。
【０１５１】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、有効量で存在する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約５０重量％の量で存在する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約４０重量％の量で存在する。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約３０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約２５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約２０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約１５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１重量％〜約１０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２重量％〜約４８重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３重量％〜約４７重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約４重量％〜約４６重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約５重量％〜約４５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約６重量％〜約４４重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約７重量％〜約４３重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約８重量％〜約４２重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約９重量％〜約４１重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０重量％〜約４０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１１重量％〜約３９重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１２重量％〜約３８重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１３重量％〜約３７重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１４重量％〜約３６重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１５重量％〜約３５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１６重量％〜約３４重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１７重量％〜約３３重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１８重量％〜約３２重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１９重量％〜約３１重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２０重量％〜約３０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２１重量％〜約２９重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２２重量％〜約２８重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２３重量％〜約２７重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２４重量％〜約２６重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１６重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１７重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１８重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１９重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２１重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２２重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２３重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２４重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２５重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２６重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２７重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２８重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２９重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３０重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３１重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３２重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３３重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３４重量％の量である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３５重量％の量である。
【０１５２】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約５０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約４５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約４０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約３５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２９ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２８ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２７ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２６ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２４ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２３ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２２ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２１ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１９ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１８ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１７ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１６ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１４ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１３ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１２ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１１ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約９ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約８ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約７ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約６ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
【０１５３】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約１５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１４ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１３ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１２ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１１ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１０ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約９．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約９ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約８．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約８ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約７．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約７ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約６．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約６ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約５．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約４．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約４ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約３．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約３ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．５ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２ミクロン以下のＤ５０でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
【０１５４】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、約１０ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約９ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約８ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約７ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約６ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約５ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約４ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約３ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．９ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．８ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．７ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．６ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．５ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．４ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．３ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．２ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２．１ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約２ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．９ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．８ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．７ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．６ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．５ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．４ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．３ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．２ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１．１ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約１ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約０．９ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約０．８ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約０．７ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約０．６ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、約０．５ミクロン以下のＤ１０でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
【０１５５】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、微細化薬物粒子は、２０ミクロン未満のＤ９０、１０ミクロン未満のＤ５０、および５ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、２０ミクロン未満のＤ９０、６ミクロン未満のＤ５０、および２ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、１５ミクロン未満のＤ９０、８ミクロン未満のＤ５０、および３ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、１２ミクロン未満のＤ９０、５ミクロン未満のＤ５０、および１．５ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、１１ミクロン未満のＤ９０、４．５ミクロン未満のＤ５０、および１．２ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、１０ミクロン未満のＤ９０、４ミクロン未満のＤ５０、および１．１ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。態様では、微細化薬物粒子は、９ミクロン未満のＤ９０、３．５ミクロン未満のＤ５０、および１ミクロン未満のＤ１０でのサイズ分布を有する。本明細書に記載される微細化薬物粒子の粒子サイズ分布は、レーザー回折分光法によって測定される。
【０１５６】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、当該技術分野で知られる任意の薬学的に許容される賦形剤を使用することができる。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および崩壊剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、および結合剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。態様では、薬学的に許容される賦形剤は、本明細書に記載される薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの製造、粉末流動、化学的特性（例えば、安定性）、または生物学的特性（例えば、吸収）を向上させるために、１つ以上の追加の化合物をさらに含み得る。
【０１５７】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、充填剤は、当該技術分野で知られる任意の充填剤であり得る。態様では、充填剤は、ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、ポリオールである。態様では、充填剤は、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、マンニトールである。態様では、充填剤は、マルチトールである。態様では、充填剤は、ラクトースである。態様では、充填剤は、マルトデキストリンである。態様では、充填剤は、微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、ポリオールおよびマルトデキストリンである。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリンおよび（ｉｉ）マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリンおよび（ｉｉ）マンニトールを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリンおよび（ｉｉ）ラクトースを含む。態様では、充填剤は、ポリオールおよび微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、（ｉ）微結晶性セルロースおよび（ｉｉ）マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）微結晶性セルロースおよび（ｉｉ）マンニトールを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）微結晶性セルロースおよび（ｉｉ）ラクトースを含む。態様では、充填剤は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースである。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリン、（ｉｉ）微結晶性セルロース、および（ｉｉｉ）マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリン、（ｉｉ）微結晶性セルロース、および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。態様では、充填剤は、（ｉ）マルトデキストリン、（ｉｉ）微結晶性セルロース、および（ｉｉｉ）ラクトースを含む。
【０１５８】
本明細書に記載される組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズ中の充填剤がマンニトールを含む場合、マンニトールは、結晶性マンニトール、噴霧乾燥マンニトール、またはそれらの組み合わせである。態様では、マンニトールは、結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、結晶性マンニトールおよび噴霧乾燥マンニトールを含み、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約２５：１〜約１：２５、または約２０：１〜約１：２０、または約１５：１〜約１：１５、または約１０：１〜約１：１０、または約８：１〜約１：８である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約５：１〜約１：５である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約３：１〜約１：３である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約３：１〜約１：１である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約２．５：１〜約１．５：１である。態様では、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約２：１である。態様では、マンニトールは、約１０ミクロン〜約６００ミクロンの粒子サイズ（レーザー回折によって測定される、平均直径）を有する。態様では、マンニトールは、約２５ミクロン〜約２５０ミクロンの粒子サイズ（レーザー回折によって測定される、平均直径）を有する。態様では、マンニトールは、約２５ミクロン〜約１６０ミクロンの粒子サイズ（レーザー回折によって測定される、平均直径）を有する結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、約４０ミクロン〜約６０ミクロンの粒子サイズ（レーザー回折によって測定される、平均直径）を有する結晶性マンニトールである。態様では、マンニトールは、約５０ミクロンの粒子サイズ（レーザー回折によって測定される、平均直径）を有する結晶性マンニトールである（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃとして市販される）。態様では、マンニトールは、約１００ミクロン〜約５００ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、約１００ミクロン〜約２００ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである。態様では、マンニトールは、約１８０ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールである（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００  ＳＤとして市販される）。態様では、マンニトールは、約２５ミクロン〜約１６０ミクロンの粒子サイズを有する結晶性マンニトール、および約８０ミクロン〜約２００ミクロンの粒子サイズを有する噴霧乾燥マンニトールを含み、結晶性マンニトール対噴霧乾燥マンニトールの比は、約１０：１〜約１：１０、もしくは約５：１〜約１：５であるか、または比は、約３：１〜約１：３であるか、または比は、約３：１〜約１：１であるか、または比は、約２．５：１〜約１．５：１であるか、または比は、約２：１であるか、または比は、約１．９：１であるか、または比は、約２：１〜約１．９：１である。
【０１５９】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、充填剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、充填剤は、約１０重量％〜約９５重量％、または約１５重量％〜約９０重量％、または約２０重量％〜約８０重量％、または約２０重量％〜約７５重量％、または約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する。態様では、充填剤は、約３０重量％〜約８０重量％の量で存在する。態様では、充填剤は、約３０重量％〜約７５重量％の量で存在する。態様では、充填剤は、約３０重量％〜約７０重量％の量である。態様では、充填剤は、約３０重量％〜約６５重量％の量である。態様では、充填剤は、約４０重量％〜約８０重量％の量である。態様では、充填剤は、約４０重量％〜約７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約４０重量％〜約７０重量％の量である。態様では、充填剤は、約４０重量％〜約６５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５０重量％〜約８０重量％の量である。態様では、充填剤は、約５０重量％〜約７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５０重量％〜約７０重量％の量である。態様では、充填剤は、約５０重量％〜約６５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５５重量％〜約８０重量％の量である。態様では、充填剤は、約５５重量％〜約７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５５重量％〜約７０重量％の量である。態様では、充填剤は、約５１重量％〜約６９重量％の量である。態様では、充填剤は、約５２重量％〜約６８重量％の量である。態様では、充填剤は、約５３重量％〜約６７重量％の量である。態様では、充填剤は、約５４重量％〜約６６重量％の量である。態様では、充填剤は、約５５重量％〜約６５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５６重量％〜約６４重量％の量である。態様では、充填剤は、約５７重量％〜約６３重量％の量である。態様では、充填剤は、約５８重量％〜約６２重量％の量である。態様では、充填剤は、約５９重量％〜約６１重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０重量％〜約６１重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０重量％〜約６２重量％の量である。態様では、充填剤は、約５０重量％の量である。態様では、充填剤は、約５１重量％の量である。態様では、充填剤は、約５２重量％の量である。態様では、充填剤は、約５３重量％の量である。態様では、充填剤は、約５４重量％の量である。態様では、充填剤は、約５５重量％の量である。態様では、充填剤は、約５６重量％の量である。態様では、充填剤は、約５７重量％の量である。態様では、充填剤は、約５８重量％の量である。態様では、充填剤は、約５９重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０．２５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０．５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６０．７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６１重量％の量である。態様では、充填剤は、約６１．２５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６１．５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６１．７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６２重量％の量である。態様では、充填剤は、約６２．２５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６２．５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６２．７５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６３重量％の量である。態様では、充填剤は、約６４重量％の量である。態様では、充填剤は、約６５重量％の量である。態様では、充填剤は、約６６重量％の量である。態様では、充填剤は、約６７重量％の量である。態様では、充填剤は、約６８重量％の量である。態様では、充填剤は、約６９重量％の量である。態様では、充填剤は、約７０重量％の量である。
【０１６０】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、崩壊剤は、当該技術分野で知られる任意の崩壊剤であり得る。態様では、崩壊剤は、超崩壊剤である。態様では、崩壊剤は、薬学的に許容されるポリマーである。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースを含む。態様では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、カルボキシアルキルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、架橋カルボキシアルキルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。態様では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンポリマーを含む。
【０１６１】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、崩壊剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、崩壊剤は、約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約２５重量％の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１５重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１４重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１３重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１２重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１１重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１重量％〜約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１５重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１４重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１３重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１２重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１１重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約２重量％〜約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約３重量％〜約１１重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約４重量％〜約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約５重量％〜約９重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約６重量％〜約８重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約７重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約５重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約６重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約４重量％〜約１２重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約５重量％〜約１１重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約６重量％〜約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約７重量％〜約９重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約８重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約５重量％〜約１３重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約６重量％〜約１２重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約７重量％〜約１１重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約８重量％〜約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約９重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１０重量％の量である。態様では、崩壊剤は、約１１重量％の量である。
【０１６２】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、結合剤は、当該技術分野で知られる任意の結合剤であり得る。態様では、結合剤は、薬学的に許容されるポリマーである。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、アルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、トウモロコシデンプンを含む。態様では、結合剤は、ポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ポリエチレンオキシドを含む。態様では、結合剤は、ポリビニルピロリドンを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、およびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、アルキルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、結合剤は、ヒドロキシエチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、アルキルセルロースは、メチルセルロースである。態様では、結合剤は、エチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、エチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、およびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロースおよびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、エチルセルロースおよびエチルメチルセルロースを含む。態様では、結合剤は、メチルセルロースおよびエチルセルロースを含む。
【０１６３】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、結合剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、結合剤は、約０．１重量％〜約５０重量％、または約０．１重量％〜約４５重量％、または約０．１重量％〜約４０重量％、または約０．１重量％〜約３５重量％、または約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在する。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約２０重量％の量で存在する。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約１５重量％の量である。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約１０重量％の量である。態様では、結合剤は、約１重量％〜約１０重量％の量である。態様では、結合剤は、約２重量％〜約１０重量％の量である。態様では、結合剤は、約０．１重量％〜約８重量％の量である。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約７重量％の量である。態様では、結合剤は、約１重量％〜約６重量％の量である。態様では、結合剤は、約２重量％〜約５重量％の量である。態様では、結合剤は、約１重量％〜約９重量％の量である。態様では、結合剤は、約２重量％〜約８重量％の量である。態様では、結合剤は、約３重量％〜約７重量％の量である。態様では、結合剤は、約４重量％〜約６重量％の量である。態様では、結合剤は、約０．５重量％〜約８重量％の量である。態様では、結合剤は、約１重量％〜約７重量％の量である。態様では、結合剤は、約２重量％〜約６重量％の量である。態様では、結合剤は、約３重量％〜約５重量％の量である。態様では、結合剤は、約１重量％の量である。態様では、結合剤は、約２重量％の量である。態様では、結合剤は、約３重量％の量である。態様では、結合剤は、約４重量％の量である。態様では、結合剤は、約５重量％の量である。態様では、結合剤は、約６重量％の量である。態様では、結合剤は、約７重量％の量である。態様では、結合剤は、約８重量％の量である。
【０１６４】
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズは、潤滑剤をさらに含む。潤滑剤は、当該技術分野で知られる任意の潤滑剤であり得る。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルカム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸を含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。
【０１６５】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、潤滑剤は、薬学的組成物、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズに適切な量で存在する。態様では、潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。態様では、潤滑剤は、約１重量％〜約４重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約１．５重量％〜約３．５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２重量％〜約３重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２重量％〜約２．５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約０．５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約１重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約１．２５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約１．５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約１．７５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２．２５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２．５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約２．７５重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約３重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約４重量％の量である。態様では、潤滑剤は、約５重量％の量である。
【０１６６】
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズは、界面活性剤をさらに含む。態様では、界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのように、アニオン性である。態様では、界面活性剤は、リン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリンなどのように、双性イオン性である。態様では、界面活性剤は、第四級アンモニウムおよびピリジニウムカチオン性界面活性剤のように、カチオン性である。態様では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポロキサマーなどのように、非イオン性である。
【０１６７】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、カプセル、粉末、およびビーズの態様では、流動促進剤をさらに含む。態様では、流動促進剤は、コロイドシリカ、二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの組み合わせである。態様では、流動促進剤は、コロイドシリカである。態様では、流動促進剤は、タルクである。
【０１６８】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンである。態様では、（ｉｉ）は、微結晶性セルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよびマルトデキストリンである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよび微結晶性セルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよびマルトデキストリンである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよび微結晶性セルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含む。
【０１６９】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。態様では、（ｉｉ）は、ポリビニルピロリドンポリマーである。態様では、（ｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンポリマーを含む。
【０１７０】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、アルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースを含む。
【０１７１】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、（ｉｉｉ）カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、微結晶性セルロースであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースである。
【０１７２】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールであり、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンであり、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールであり、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１７３】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースである。態様では、カルボキシメチルセルロースは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。態様では、（ｉｉ）は、ポリビニルピロリドンポリマーであり、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンポリマーを含み、（ｉｉｉ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１７４】
態様では、本開示は、（ｉ）約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、（ｉｉｉ）カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、（ｉｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、またはそれらの２つ以上の組み合わせと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、微結晶性セルロースであり、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、ポリオール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシアルキルセルロースである。態様では、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロース、リビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。態様では、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールであり、（ｉｉｉ）は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよびマルトデキストリンを含み、（ｉｉｉ）は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。態様では、（ｉｉ）は、マンニトール、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含み、（ｉｉｉ）は、架橋カルボキシメチルセルロースであり、（ｉｖ）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１７５】
態様では、本開示は、（ｉ）約２５重量％〜約３５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約５０重量％〜約７０重量％の充填剤と、（ｉｉｉ）約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤と、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約１重量％〜約１０重量％の結合剤をさらに含む。
【０１７６】
態様では、本開示は、（ｉ）約２５重量％〜約３５重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約４０重量％〜約６０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約５重量％〜約２０重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約１重量％〜約１０重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約１重量％〜約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
【０１７７】
態様では、本開示は、（ｉ）約２５重量％〜約３５重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約４５重量％〜約５５重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約１０重量％〜約１５重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約４重量％〜約８重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約１重量％〜約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。
【０１７８】
態様では、本開示は、（ｉ）約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３０重量％〜約５０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約１５重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約１重量％〜約１５重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約１重量％〜約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
【０１７９】
態様では、本開示は、（ｉ）約２３重量％〜約２７重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３７重量％〜約４０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約２１重量％〜約２４重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約５重量％〜約１０重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約２重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
【０１８０】
態様では、本開示は、（ｉ）約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３８重量％〜約３９重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約２２重量％〜約２３重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約７重量％〜約９重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約３重量％〜約５重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
【０１８１】
態様では、本開示は、（ｉ）約２５重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３８．２５重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約２２．５重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約８重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む、薬学的組成物、経口製剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを提供する。態様では、薬学的組成物は、約４重量％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。態様では、マンニトールは、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む。
【０１８２】
態様では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、錠剤、粉末、経口製剤、およびビーズの生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号６を提供する。態様では、本開示は、表１１Ａに示される薬学的組成物番号６またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、表１１Ｂに示される薬学的組成物番号６またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号５を提供する。態様では、本開示は、表９Ａに示される薬学的組成物番号５またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、表９Ｂに示される薬学的組成物番号５またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号４を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号３またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号２またはその生物学的同等製剤を提供する。態様では、本開示は、薬学的組成物番号１またはその生物学的同等製剤を提供する。
【０１８３】
薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ）を含む、本明細書で提供される組成物の実施形態では、組成物は、１つ以上のＡ２Ａ受容体アンタゴニスト以外の他の活性薬学的成分を含まない。薬学的組成物、経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ）を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含む。薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ）を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含み、他の活性薬学的成分を含まない。薬学的組成物および経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズ）を含む、本明細書で提供される組成物の態様では、組成物は、単一タイプのＡ２Ａ受容体アンタゴニストのみを含み、薬学的賦形剤または他の活性薬学的成分を含まない。
【０１８４】
経口製剤
態様では、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口製剤である。経口製剤には、患者による服用に適した、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、スティックパック、フィルム、ドラジェ、カプセル、ウエハース、フィルム、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが含まれる。固体経口製剤には、粉末、錠剤、顆粒、ビーズ、カプセル、フィルム、ウエハース、チュアブル製剤、および分散性顆粒が含まれる。液体経口製剤には、溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。他の経口投与製剤には、舌下製剤またはバッカル製剤などの口腔粘膜製剤、例えば、錠剤、フィルム、またはウエハースが含まれる。
【０１８５】
態様では、経口製剤は、本明細書に記載される錠剤である。態様では、錠剤は、圧縮錠剤である。態様では、錠剤は、外層内に封入される。態様では、錠剤は、腸溶性外層内に封入される。態様では、錠剤は、急速崩壊性錠剤である。態様では、錠剤は、舌下錠である。態様では、錠剤は、バッカル錠である。態様では、錠剤は、急速崩壊性舌下錠である。態様では、錠剤は、急速崩壊性バッカル錠である。態様では、錠剤は、本明細書に記載される薬学的組成物を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される顆粒を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される顆粒を圧縮することによって形成され、顆粒は、外側コーティング層を有し、錠剤は、任意に外側コーティング層をさらに含む。態様では、錠剤は、本明細書に記載される薬学的組成物を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載される粉末を圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載されるビーズを圧縮することによって形成される。態様では、錠剤は、本明細書に記載されるビーズを圧縮することによって形成され、ビーズは、外側コーティング層を有し、錠剤は、任意に外側コーティング層をさらに含む。態様では、外側コーティング層は、腸溶コーティングを含む。
【０１８６】
態様では、経口製剤は、カプセルである。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される薬学的組成物を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される顆粒を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される顆粒を含み、顆粒は、外側コーティング層を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載されるビーズを含み、ビーズは、外側コーティング層を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、カプセルは、カプセルシェル内に封入された本明細書に記載される粉末を含み、カプセルシェルは、任意に外側コーティング層内にさらに封入される。態様では、経口製剤は、固体カプセルである。態様では、カプセルは、急速崩壊性カプセルである。態様では、外側コーティング層は、腸溶性コーティングを含む。態様では、カプセルシェルは、腸溶性ポリマーを含む。
【０１８７】
態様では、経口製剤は、顆粒であり、顆粒は、本明細書に記載される薬学的組成物を含む。態様では、顆粒は、コーティング層を含む。態様では、複数の顆粒は、コーティング層を含み、複数の顆粒は、コーティング層を含まない。態様では、顆粒は、経口投与のために食品もしくは液体上もしくは中にふりかけられるか、または直接与えられる。
【０１８８】
態様では、経口製剤は、粉末であり、粉末は、本明細書に記載される薬学的組成物を含む。態様では、経口製剤は、再構成可能粉末である。再構成可能粉末は、服用のために液体に添加することができ、粉末は液体に溶解するか、または粉末は液体中で懸濁液を形成する。態様では、粉末は、経口投与のために食品上または食品中にふりかけられる。
【０１８９】
態様では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される顆粒を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される粉末を含有するサシェを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載されるビーズを含有するサシェを提供する。サシェは、有用な包装材料であり、内容物を食品にふりかけるか、または液体に添加することが意図される。
【０１９０】
実施形態では、本開示は、本明細書に記載される薬学的組成物を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される顆粒を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載される粉末を含有するスティックパックを提供する。態様では、本開示は、本明細書に記載されるビーズを含有するスティックパックを提供する。スティックパックは、有用な包装材料であり、内容物を食品にふりかけるか、または液体に添加することが意図される。
【０１９１】
実施形態では、錠剤、カプセル、顆粒、およびビーズを含む、本明細書に記載される経口製剤は、コーティングを含む。態様では、コーティングは、製剤を囲み、すなわち、コーティングは、製剤が層内に封入される（囲まれる）層を形成する。態様では、コーティングは、製剤を部分的に囲む。態様では、経口製剤は、コーティングを含む錠剤である。態様では、経口製剤は、コーティングを含む圧縮錠剤である。態様では、経口製剤は、コーティングを含むカプセルである。態様では、経口製剤は、コーティングによって囲まれた顆粒を含む。態様では、経口製剤は、コーティングによって囲まれたビーズを含む。態様では、コーティングは、腸溶性コーティングである。
【０１９２】
態様では、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、およびビーズを含む、本明細書に記載される経口製剤は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約９００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約７００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１９３】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９４】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９５】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約８５ｍｇ〜約１１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９６】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９７】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１８５ｍｇ〜約２１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９８】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２１０ｍｇ〜約２９０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２３０ｍｇ〜約２７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２４０ｍｇ〜約２６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０１９９】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２７０ｍｇ〜約３３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２８５ｍｇ〜約３１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２９０ｍｇ〜約３１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約２９５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２００】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３１０ｍｇ〜約３９０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３２０ｍｇ〜約３８０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３３０ｍｇ〜約３７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３４０ｍｇ〜約３６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０１】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３７０ｍｇ〜約４３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３８０ｍｇ〜約４２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３８５ｍｇ〜約４１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３９０ｍｇ〜約４１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約３９５ｍｇ〜約４０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０２】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４１０ｍｇ〜約４９０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４２０ｍｇ〜約４８０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４３０ｍｇ〜約４７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４４０ｍｇ〜約４６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０３】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４７０ｍｇ〜約５３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４８０ｍｇ〜約５２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４８５ｍｇ〜約５１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４９０ｍｇ〜約５１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約４９５ｍｇ〜約５０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０４】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５１０ｍｇ〜約５９０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５２０ｍｇ〜約５８０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５３０ｍｇ〜約５７０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５４０ｍｇ〜約５６０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０５】
態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５７０ｍｇ〜約６３０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５８０ｍｇ〜約６２０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５８５ｍｇ〜約６１５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５９０ｍｇ〜約６１０ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約５９５ｍｇ〜約６０５ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。態様では、錠剤およびカプセルなどの経口製剤は、約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの用量を含む。
【０２０６】
特性
本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末）は、優れた化学的特性（例えば、安定性、溶解、崩壊）および生物学的特性（例えば、薬物動態的特性）を有する。
【０２０７】
実施形態では、薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒）は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定されるように、急速溶解性である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも５５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも６０％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも６５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも７０％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも７５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８０％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８１％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８２％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８３％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８４％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８５％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８６％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８７％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも８８％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも９０％である。態様では、溶解は、６０分で少なくとも９５％である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定される。
【０２０８】
実施形態では、溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定されるように、３０分で少なくとも５５％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも６０％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも６５％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも７０％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも７５％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも８０％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも８５％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも９０％である。態様では、溶解は、３０分で少なくとも９５％である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定される。
【０２０９】
実施形態では、溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定されるように、１０分で少なくとも５０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも５５％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも６０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも６５％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも７０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも７５％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも８０％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも８５％である。態様では、溶解は、１０分で少なくとも９０％である。本明細書に記載される「溶解」または「溶解速度」は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置によって測定される。
【０２１０】
実施形態では、薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒）は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験によって測定されるように、急速崩壊性である。態様では、薬学的組成物は、約３０分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約２５分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約２０分以下の崩壊時間を有する。態様では、薬学的組成物は、約１９分以下の崩壊時間を有する。態様では、崩壊時間は、約１８分以下である。態様では、崩壊時間は、約１７分以下である。態様では、崩壊時間は、約１６分以下である。態様では、崩壊時間は、約１５分以下である。態様では、崩壊時間は、約１４分以下である。態様では、崩壊時間は、約１３分以下である。態様では、崩壊時間は、約１２分以下である。態様では、崩壊時間は、約１１分以下である。態様では、崩壊時間は、約１０分以下である。態様では、崩壊時間は、約９分以下である。態様では、崩壊時間は、約８分以下である。態様では、崩壊時間は、約７分以下である。態様では、崩壊時間は、約６分以下である。態様では、崩壊時間は、約５分以下である。態様では、崩壊時間は、約４分以下である。態様では、崩壊時間は、約３分以下である。態様では、崩壊時間は、約２分以下である。態様では、崩壊時間は、約１分以下である。「崩壊」または「崩壊時間」または「崩壊速度」は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験によって測定される。
【０２１１】
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒）は、高速液体クロマトグラフィー、続いて紫外線分光法（ＨＰＬＣ−ＵＶ）によって測定されるように、次の条件：４０℃、７５％相対湿度で４週間の密閉保存下で、３％未満の総不純物レベルを有する。態様では、不純物レベルは、２．５％未満である。態様では、不純物レベルは、２％未満である。態様では、不純物レベルは、１．９％未満である。態様では、不純物レベルは、１．８％未満である。態様では、不純物レベルは、１．７％未満である。態様では、不純物レベルは、１．６％未満である。態様では、不純物レベルは、１．５％未満である。態様では、不純物レベルは、１．４％未満である。態様では、不純物レベルは、１．３％未満である。態様では、不純物レベルは、１．２％未満である。態様では、不純物レベルは、１．１％未満である。態様では、不純物レベルは、１％未満である。態様では、不純物レベルは、０．９％未満である。態様では、不純物レベルは、０．８％未満である。態様では、不純物レベルは、０．７％未満である。態様では、不純物レベルは、０．６％未満である。態様では、不純物レベルは、０．５％未満である。態様では、不純物レベルは、０．４％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜２．０％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．５％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．４％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．３％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．２％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．１％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．０％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜０．９％未満である。
【０２１２】
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒）は、次の条件：（ｉ）高速液体クロマトグラフィー、続いて紫外線分光法（ＨＰＬＣ−ＵＶ）によって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、４０℃、７５％相対湿度で６週間の密閉保存、（ｉｉ）ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、２５℃、６０％相対湿度で６か月間の密閉保存、（ｉｉｉ）ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、４０℃、７５％相対湿度で３か月間の密閉保存、または（ｉｖ）ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定される、乾燥剤あり、もしくはなしでの、２５℃、６０％相対湿度で３か月間の密閉保存のいずれかの下で、３％未満の総不純物レベルを有する。態様では、不純物レベルは、２．５％未満である。態様では、不純物レベルは、２％未満である。態様では、不純物レベルは、１．９％未満である。態様では、不純物レベルは、１．８％未満である。態様では、不純物レベルは、１．７％未満である。態様では、不純物レベルは、１．６％未満である。態様では、不純物レベルは、１．５％未満である。態様では、不純物レベルは、１．４％未満である。態様では、不純物レベルは、１．３％未満である。態様では、不純物レベルは、１．２％未満である。態様では、不純物レベルは、１．１％未満である。態様では、不純物レベルは、１％未満である。態様では、不純物レベルは、０．９％未満である。態様では、不純物レベルは、０．８％未満である。態様では、不純物レベルは、０．７％未満である。態様では、不純物レベルは、０．６％未満である。態様では、不純物レベルは、０．５％未満である。態様では、不純物レベルは、０．４％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜２．０％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．５％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．４％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．３％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．２％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．１％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜１．０％未満である。態様では、総不純物レベルは、約０．５％〜０．９％未満である。
【０２１３】
実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、経口製剤、錠剤、ビーズ、カプセル、顆粒）は、約９０％〜約１１０％のアッセイラベルクレーム（ＬＣ）％を有する。態様では、ＬＣ％は、約９１％〜約１０９％である。態様では、ＬＣ％は、約９２％〜約１０８％である。態様では、ＬＣ％は、約９３％〜約１０７％である。態様では、ＬＣ％は、約９４％〜約１０６％である。態様では、ＬＣ％は、約９５％〜約１０５％である。態様では、ＬＣ％は、約９６％〜約１０４％である。態様では、ＬＣ％は、約９７％〜約１０３％である。態様では、ＬＣ％は、約９７％〜約１０３％である。態様では、ＬＣ％は、約９８％〜約１０２％である。態様では、ＬＣ％は、約９９％〜約１０１％である。
【０２１４】
治療の方法
実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末、または経口製剤を投与することによって、患者における癌を治療する方法を提供する。方法は、任意の癌、特にアデノシンＡ２Ａ受容体によって調節される癌を治療するために有効である。態様では、薬学的組成物、顆粒、ビーズ、または経口製剤は、転移性癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌、または膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、非小細胞肺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、悪性黒色腫を治療するためのものである。態様では、方法は、腎細胞癌を治療するためのものである。態様では、方法は、乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、トリプルネガティブ乳癌を治療するためのものである。態様では、方法は、結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌を治療するためのものである。態様では、方法は、膀胱癌を治療するためのものである。態様では、方法は、頭頸部癌を治療するためのものである。態様では、方法は、前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。態様では、方法は、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのものである。癌を治療する方法は、転移性癌を治療する方法、癌腫瘍を治療する方法、および転移性癌腫瘍を治療する方法を包含する。
【０２１５】
本明細書に記載される薬学的組成物、経口製剤、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末、および経口製剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを治療有効量、すなわち、癌を治療するために有効な量で含有する。癌を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は、（ｉ）癌の進行を遅らせること、（ｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強すること、（ｉｉｉ）ＣＤ８＋細胞浸潤、Ｔ細胞活性化、インターフェロン−γ経路遺伝子発現、およびＴ細胞クローン増殖のうちの１つ以上をベースラインに対して増加させること、（ｉｖ）腫瘍のサイズまたは体積が経時的に成長するのを防止すること、（ｖ）癌性腫瘍のサイズまたは体積を経時的に減少させること、ならびに（ｖｉ）癌性腫瘍が転移するのを防止することのうちの１つ以上を含む、所望の結果を達成するために有効な量の活性成分を含有する。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量の決定は、特に本明細書における詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０２１６】
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末）で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約９００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約７００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０２１７】
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末）で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約８５０ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。態様では、治療有効量は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。態様では、治療有効量は、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇである。態様では、治療有効量は、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。態様では、この治療有効量の投与は、ＱＤである。態様では、この治療有効量の投与は、ＢＩＤである。
【０２１８】
本明細書に記載される薬学的組成物および経口製剤（例えば、顆粒、ビーズ、錠剤、カプセル、粉末）で癌を治療する方法の実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約２００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約２２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約２５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約２７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約３００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約３２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約３５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約３７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約４００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約４２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約４５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約４７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約５００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約５２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約５５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約５７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約６００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約６２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約６５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約６７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約７００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約７２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約７５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約７７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約８００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約８２５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約８５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約８７５ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約９００ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約９５０ｍｇである。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量は、約１，０００ｍｇである。態様では、この治療有効量の投与は、ＱＤである。態様では、この治療有効量の投与は、ＢＩＤである。
【０２１９】
本明細書に記載される薬学的組成物の投与の頻度（例えば、１日１回、１日２回、１日３回）および期間（例えば、１週間、２週間、１か月、２か月、６か月、１年、５〜１０年、または疾患進行まで）は、様々な因子、例えば、患者が別の疾患に罹患しているか、および投与経路；サイズ、年齢、性別、健康、体重；治療される疾患の症状の性質および程度；（例えば、化学療法剤、放射線、または免疫調節化合物での）同時治療、治療中の癌からの合併症、または他の健康関連の問題があるかに応じて変動し得る。治療の頻度および期間の調節および操作は、当業者の能力の範囲内である。態様では、本明細書に記載される薬学的組成物は、患者に１日１回（ＱＤ）投与される。態様では、薬学的組成物は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。態様では、薬学的組成物は、１日３回投与される。態様では、薬学的組成物は、約７日間にわたって１日１回投与される。態様では、薬学的組成物は、約１４日間にわたって１日１回投与される。態様では、薬学的組成物は、約２１日間にわたって１日１回投与される。態様では、薬学的組成物は、約１か月間にわたって１日１回投与される。態様では、薬学的組成物は、疾患進行まで１日１回投与される。態様では、薬学的組成物は、約７日間にわたって１日２回投与される。態様では、薬学的組成物は、約１４日間にわたって１日２回投与される。態様では、薬学的組成物は、約２１日間にわたって１日２回投与される。態様では、薬学的組成物は、１か月間にわたって１日２回投与される。態様では、薬学的組成物は、疾患進行まで１日２回投与される。１４日間の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または１４日間もしくは１か月間の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。１か月間の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または１４日間もしくは１か月間の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。よって、１サイクル（例えば、７日、１４日、２１日、１か月間にわたる１日１回／２回／３回）の投与後、別の投与サイクルが直ちに開始し得るか、または一定期間（例えば、７日、１４日、２１日、１か月）の治療の中止があり、続いて別の投与サイクルが行われ得る。投与および／または中止のサイクルは、同じ期間（例えば、１４日）または異なる期間（例えば、１つのサイクルは１４日であり、別のサイクルは２１日である）であり得る。
【０２２０】
製造のプロセス
実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）は、微細化される。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、当該技術分野で知られる任意のプロセスによって微細化することができる。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、乾式粉砕によって、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な乾式粉砕装置は、ジェット粉砕である。態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、湿式粉砕によって、単独で、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微細化される。例示的な湿式粉砕装置には、プラネタリーミル、ボールミル、撹拌ビーズミル、および噴霧乾燥が含まれる。
【０２２１】
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが微細化された後、それは選別され、本明細書に記載される薬学的に許容される賦形剤とブレンドされる。選別ステップは、当該技術分野で知られる任意の粉砕装置またはふるい分け装置で、例えば、旋回選別機、タンブラー選別機、振動選別機、タンブラー振動選別機、またはコミルで行うことができる。プロセスのこのステップでは、任意の適切なふるいサイズが使用され得る。態様では、ふるいサイズは、＃１６メッシュ米国標準ふるい、または＃１８メッシュ米国標準ふるい、または＃２０メッシュ米国標準ふるいである。態様では、ふるいサイズは、＃２０メッシュ米国標準ふるい、または＃３０メッシュ米国標準ふるい、または＃３５メッシュ米国標準ふるいである。
【０２２２】
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を選別およびブレンドした後、ブレンドされた製剤は造粒されて、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤の凝集物が形成される。造粒技法には、湿式造粒（例えば、低せん断、高せん断、流動床）、乾式造粒（例えば、ローラー圧縮）などが含まれる。その後、顆粒は、乾式プロセスから生成されない場合、乾燥されて（例えば、オーブントレー乾燥、流動床乾燥）、いかなる水分も除去される。
【０２２３】
造粒後、またはそれと連続して、製剤は、当該技術分野で知られる任意の粉砕装置で、例えば、旋回選別機、タンブラー選別機、振動選別機、またはタンブラー振動選別機で粉砕される。態様では、ＦｉｔｚＭｉｌｌ（登録商標）Ｃｏｍｍｉｎｕｔｏｒ（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が使用され得る。特定の乾式造粒プロセスについて、粉砕ステップは、造粒プロセスと連続し、その直後に行われ得る。その後、製剤は、薬学的に許容される賦形剤とさらにブレンドされ、錠剤に圧縮され、任意にＯＰＡＤＲＹ（登録商標）のようなコーティング層でコーティングされてもよい。
【０２２４】
本明細書に記載される組成物を形成するこれらの方法は、実施例においてより詳細に記載される。
【０２２５】
実施形態
実施形態１．薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【０２２６】
実施形態２．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物である、請求項１の薬学的組成物。
【０２２７】
実施形態３．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１の薬学的組成物。
【０２２８】
実施形態４．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１の薬学的組成物。
【０２２９】
実施形態５．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、請求項１の薬学的組成物。
【０２３０】
実施形態６．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＢ）の化合物である、請求項１の薬学的組成物。
【０２３１】
実施形態７．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態１〜６のいずれか１つの組成物。
【０２３２】
実施形態８．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態７の組成物。
【０２３３】
実施形態９．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態８の組成物。
【０２３４】
実施形態１０．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態９の組成物。
【０２３５】
実施形態１１．薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの組成物。
【０２３６】
実施形態１２．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの組成物。
【０２３７】
実施形態１３．（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１２の組成物。
【０２３８】
実施形態１４．約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１３の組成物。
【０２３９】
実施形態１５．約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１４の組成物。
【０２４０】
実施形態１６．約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１５の組成物。
【０２４１】
実施形態１７．約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１６の組成物。
【０２４２】
実施形態１８．約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１７の組成物。
【０２４３】
実施形態１９．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの組成物。
【０２４４】
実施形態２０．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの組成物。
【０２４５】
実施形態２１．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態７、１９、または２０の組成物。
【０２４６】
実施形態２２．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態２１の組成物。
【０２４７】
実施形態２３．ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１２、１９、２０、２１、または２２の組成物。
【０２４８】
実施形態２４．ポリオールが、マンニトールである、実施形態２３の組成物。
【０２４９】
実施形態２５．約１重量％〜約５０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１〜２４のいずれか１つの組成物。
【０２５０】
実施形態２６．約５重量％〜約４５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態２５の組成物。
【０２５１】
実施形態２７．約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態２６の組成物。
【０２５２】
実施形態２８．約１５重量％〜約３５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態２７の組成物。
【０２５３】
実施形態２９．約２０重量％〜約３０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態２８の組成物。
【０２５４】
実施形態３０．約２４重量％〜約２６重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態２９の組成物。
【０２５５】
実施形態３１．約２５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態３０の組成物。
【０２５６】
実施形態３２．約０．５重量％〜約４重量％の潤滑剤をさらに含む、実施形態１〜３１のいずれか１つの組成物。
【０２５７】
実施形態３３．約０．５重量％〜約２．３重量％の潤滑剤を含む、実施形態３２の組成物。
【０２５８】
実施形態３４．約２．２５重量％の潤滑剤を含む、実施形態３３の組成物。
【０２５９】
実施形態３５．約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１〜３４のいずれか１つの組成物。
【０２６０】
実施形態３６．約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態３５の組成物。
【０２６１】
実施形態３７．約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態３６の組成物。
【０２６２】
実施形態３８．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、実施形態１〜３７のいずれか１つの組成物。
【０２６３】
実施形態３９．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊を有する、実施形態３８の組成物。
【０２６４】
実施形態４０．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、実施形態１〜３９のいずれか１つの組成物。
【０２６５】
実施形態４１．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、実施形態４０の組成物。
【０２６６】
実施形態４２．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、実施形態４０の組成物。
【０２６７】
実施形態４３．組成物が、経口製剤である、実施形態１〜４２のいずれか１つの組成物。
【０２６８】
実施形態４４．組成物が、錠剤である、実施形態４３の組成物。
【０２６９】
実施形態４５．組成物が、粉末である、実施形態４３の組成物。
【０２７０】
実施形態４６．組成物が、カプセルである、実施形態４３の組成物。
【０２７１】
実施形態４７．癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態１〜４６のいずれか１つの組成物を投与することを含む、方法。
【０２７２】
実施形態４８．癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態４７の方法。
【０２７３】
実施形態４９．治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、実施形態４７または４８の方法。
【０２７４】
実施形態５０．治療有効量が、１日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇである、実施形態４９の方法。
【０２７５】
実施形態５１．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、実施形態５０の方法。
【０２７６】
実施形態５２．薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒であって、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、顆粒。
【０２７７】
実施形態５３．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物である、実施形態５２の顆粒。
【０２７８】
実施形態５４．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩ）の化合物である、実施形態５２の顆粒。
【０２７９】
実施形態５５．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態５２の顆粒。
【０２８０】
実施形態５６．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、実施形態５２の顆粒。
【０２８１】
実施形態５７．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＢ）の化合物である、実施形態５２の顆粒。
【０２８２】
実施形態５８．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態５２〜５７のいずれか１つの顆粒。
【０２８３】
実施形態５９．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態５８の顆粒。
【０２８４】
実施形態６０．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態５８の顆粒。
【０２８５】
実施形態６１．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態５８の顆粒。
【０２８６】
実施形態６２．薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態５２〜６１のいずれか１つの顆粒。
【０２８７】
実施形態６３．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態５２〜６１の顆粒。
【０２８８】
実施形態６４．（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６３の顆粒。
【０２８９】
実施形態６５．約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６４の顆粒。
【０２９０】
実施形態６６．約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６５の顆粒。
【０２９１】
実施形態６７．約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６６の顆粒。
【０２９２】
実施形態６８．約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６７の顆粒。
【０２９３】
実施形態６９．約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態６８の顆粒。
【０２９４】
実施形態７０．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態５２〜６１のいずれか１つの顆粒。
【０２９５】
実施形態７１．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態５２〜６１のいずれか１つの顆粒。
【０２９６】
実施形態７２．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態６３、７０、または７１の顆粒。
【０２９７】
実施形態７３．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態７２の顆粒。
【０２９８】
実施形態７４．ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態６３、７０、７１、７２、または７３の顆粒。
【０２９９】
実施形態７５．ポリオールが、マンニトールである、実施形態７４の顆粒。
【０３００】
実施形態７６．約１重量％〜約５０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態５２〜７５のいずれか１つの顆粒。
【０３０１】
実施形態７７．約５重量％〜約４５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態７６の顆粒。
【０３０２】
実施形態７８．約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態７７の顆粒。
【０３０３】
実施形態７９．約１５重量％〜約３５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態７８の顆粒。
【０３０４】
実施形態８０．約２０重量％〜約３０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態７９の顆粒。
【０３０５】
実施形態８１．約２４重量％〜約２６重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態８０の顆粒。
【０３０６】
実施形態８２．約２５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態８１の顆粒。
【０３０７】
実施形態８３．約０．５重量％〜約４重量％の潤滑剤をさらに含む、実施形態５２〜８２のいずれか１つの顆粒。
【０３０８】
実施形態８４．約０．５重量％〜約２．３重量％の潤滑剤を含む、実施形態８３の顆粒。
【０３０９】
実施形態８５．約２．２５重量％の潤滑剤を含む、実施形態８４の顆粒。
【０３１０】
実施形態８６．実施形態５２〜８５のいずれか１つの顆粒を含む、薬学的組成物。
【０３１１】
実施形態８７．実施形態５２〜８５のいずれか１つの顆粒を含む、錠剤。
【０３１２】
実施形態８８．カプセルシェル内に封入される実施形態５２〜８５のいずれか１つの顆粒を含む、カプセル。
【０３１３】
実施形態８９．実施形態５２〜８５のいずれか１つの顆粒を含む、サシェまたはスティックパック。
【０３１４】
実施形態９０．約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル、または実施形態８９のサシェもしくはスティックパック。
【０３１５】
実施形態９１．約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル、または実施形態８９のサシェもしくはスティックパック。
【０３１６】
実施形態９２．約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル、または実施形態８９のサシェもしくはスティックパック。
【０３１７】
実施形態９３．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル。
【０３１８】
実施形態９４．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル。
【０３１９】
実施形態９５．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル。
【０３２０】
実施形態９６．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル。
【０３２１】
実施形態９７．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、実施形態８６の薬学的組成物、実施形態８７の錠剤、実施形態８８のカプセル。
【０３２２】
実施形態９８．癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために治療有効量の実施形態５２〜８５のいずれか１つの顆粒、実施形態８６および９０〜９７のいずれか１つの組成物、実施形態８７および９０〜９７のいずれか１つの錠剤、実施形態８８および９０〜９７のいずれか１つのカプセル、または実施形態８９のサシェもしくはスティックパックを対象に投与することを含む、方法。
【０３２３】
実施形態９９．癌が、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態９８の方法。
【０３２４】
実施形態１００．治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、実施形態９８または９９の方法。
【０３２５】
実施形態１０１．治療有効量が、１日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇである、実施形態１００の方法。
【０３２６】
実施形態１０２．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、実施形態１０１の方法。
【０３２７】
実施形態１０３．不活性コアおよび薬物層を含む、ビーズであって、薬物層が、薬物粒子および薬学的に許容される賦形剤を含み、薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約３０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、ビーズ。
【０３２８】
実施形態１０４．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物である、実施形態１０３のビーズ。
【０３２９】
実施形態１０５．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩ）の化合物である、実施形態１０３のビーズ。
【０３３０】
実施形態１０６．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態１０３のビーズ。
【０３３１】
実施形態１０７．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＡ）の化合物である、実施形態１０３のビーズ。
【０３３２】
実施形態１０８．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＢ）の化合物である、実施形態１０３のビーズ。
【０３３３】
実施形態１０９．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態１０３〜１０８のいずれか１つのビーズ。
【０３３４】
実施形態１１０．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約２０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態１０９のビーズ。
【０３３５】
実施形態１１１．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１５ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態１１０のビーズ。
【０３３６】
実施形態１１２．薬物粒子が、レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０でのサイズ分布を有する、実施形態１１１のビーズ。
【０３３７】
実施形態１１３．コアが、５０ミクロンより大きい粒子サイズを有する、実施形態１０３〜１１２のいずれか１つのビーズ。
【０３３８】
実施形態１１４．コアが、約１００ミクロン〜約２．５ｍｍの粒子サイズを有する、実施形態１１３のビーズ。
【０３３９】
実施形態１１５．薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態１０３〜１１４のいずれか１つのビーズ。
【０３４０】
実施形態１１６．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、もしくはそれらの２つ以上の組み合わせ、（ｉｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉ）からの化合物、（ｖ）（ｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、（ｖｉ）（ｉｉ）からの化合物および（ｉｉｉ）からの化合物、または（ｖｉｉ）（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１０３〜１１４のいずれか１つのビーズ。
【０３４１】
実施形態１１７．（ｉ）からの化合物、（ｉｉ）からの化合物、および（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１１６のビーズ。
【０３４２】
実施形態１１８．約４０重量％〜約８０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約２０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１１７のビーズ。
【０３４３】
実施形態１１９．約５０重量％〜約７０重量％の（ｉ）からの化合物、約１重量％〜約１５重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１１８のビーズ。
【０３４４】
実施形態１２０．約５５重量％〜約６５重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１２重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約１重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、請求項１１９に記載のビーズ。
【０３４５】
実施形態１２１．約５８重量％〜約６３重量％の（ｉ）からの化合物、約２重量％〜約１０重量％の（ｉｉｉ）からの化合物、および約２重量％〜約８重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１２０のビーズ。
【０３４６】
実施形態１２２．約６１重量％の（ｉ）からの化合物、約８重量％の（ｉｉ）からの化合物、および約４重量％の（ｉｉｉ）からの化合物を含む、実施形態１２１のビーズ。
【０３４７】
実施形態１２３．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、および（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む、実施形態１０３〜１１４のいずれか１つのビーズ。
【０３４８】
実施形態１２４．薬学的に許容される賦形剤が、（ｉ）ポリオール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、（ｉｉｉ）マルトデキストリン、（ｉｖ）カルボキシメチルセルロース、（ｖ）ヒドロキシアルキルセルロース、（ｖｉ）アルキルセルロース、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを含む、実施形態１０３〜１１４のいずれか１つのビーズ。
【０３４９】
実施形態１２５．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１１６、１２３、または１２４のビーズ。
【０３５０】
実施形態１２６．ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態１２５のビーズ。
【０３５１】
実施形態１２７．ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース、マルチトール、ラクトース、スクロース、アミロース、グルコース、デキストロース、ラクチトール、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、トレハロースリビトール、イノシトール、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１１６、１２３、１２４、１２５、１２６、または１２７のビーズ。
【０３５２】
実施形態１２８．ポリオールが、マンニトールである、実施形態１２７のビーズ。
【０３５３】
実施形態１２９．約１重量％〜約５０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１０３〜１２８のいずれか１つのビーズ。
【０３５４】
実施形態１３０．約５重量％〜約４５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１２９のビーズ。
【０３５５】
実施形態１３１．約１０重量％〜約４０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３０のビーズ。
【０３５６】
実施形態１３２．約１５重量％〜約３５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３１のビーズ。
【０３５７】
実施形態１３３．約２０重量％〜約３０重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３２のビーズ。
【０３５８】
実施形態１３４．約２４重量％〜約２６重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３３のビーズ。
【０３５９】
実施形態１３５．約２５重量％のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３４のビーズ。
【０３６０】
実施形態１３６．実施形態１０３〜１３５のいずれか１つのビーズを含む、薬学的組成物。
【０３６１】
実施形態１３７．実施形態１０３〜１３５のいずれか１つのビーズを含む、錠剤。
【０３６２】
実施形態１３８．実施形態１０３〜１３５のいずれか１つのビーズを含む、カプセル。
【０３６３】
実施形態１３９．実施形態１０３〜１３５のいずれか１つのビーズを含む、スティックパックまたはサシェ。
【０３６４】
実施形態１４０．約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、実施形態１３８のカプセル、または実施形態１３９のスティックパックもしくはサシェ。
【０３６５】
実施形態１４１．約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、実施形態１３８のカプセル、または実施形態１３９のスティックパックもしくはサシェ。
【０３６６】
実施形態１４２．約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、実施形態１３８のカプセル、または実施形態１３９のスティックパックもしくはサシェ。
【０３６７】
実施形態１４３．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、または実施形態１３８のカプセル。
【０３６８】
実施形態１４４．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、または実施形態１３８のカプセル。
【０３６９】
実施形態１４５．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、または実施形態１３８のカプセル。
【０３７０】
実施形態１４６．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも９０％の溶解を有する、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、または実施形態１３８のカプセル。
【０３７１】
実施形態１４７．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、または実施形態１３８のカプセル。
【０３７２】
実施形態１４８．癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態１０３〜１３５のいずれか１つのビーズ、実施形態１３６の薬学的組成物、実施形態１３７の錠剤、実施形態１３８のカプセル、または実施形態１３９のスティックパックもしくはサシェを投与することを含む、方法。
【０３７３】
実施形態１４９．癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態１４８の方法。
【０３７４】
実施形態１５０．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、実施形態１４８または１４９の方法。
【０３７５】
実施形態１５１．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量が、１日あたり約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである、実施形態１５０の方法。
【０３７６】
実施形態１５２．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの治療有効量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇである、実施形態１５１の方法。
【０３７７】
実施形態１５３．（ｉ）レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する約２０重量％〜約３０重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３５重量％〜約４０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約１５重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約４重量％〜約１２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｖ）約１重量％〜約８重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
【０３７８】
実施形態１５４．マンニトールが、約１：１〜約１：３の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、実施形態１５３の組成物。
【０３７９】
実施形態１５５．（ｉ）レーザー回折分光法によって測定される、約１０ミクロン以下のＤ９０での粒子サイズ分布を有する約２４重量％〜約２６重量％の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約３７重量％〜約４０重量％のマンニトールと、（ｉｉｉ）約２０重量％〜約２５重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｖ）約４重量％〜約１２重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｖ）約２重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、組成物、またはその生物学的同等製剤。
【０３８０】
実施形態１５６．マンニトールが、約１：１．５〜約１：２．５の重量比で噴霧乾燥マンニトールおよび結晶性マンニトールを含む、実施形態１５５の組成物。
【０３８１】
実施形態１５７．薬学的組成物番号１またはその生物学的同等製剤。
【０３８２】
実施形態１５８．薬学的組成物番号２またはその生物学的同等製剤。
【０３８３】
実施形態１５９．薬学的組成物番号３またはその生物学的同等製剤。
【０３８４】
実施形態１６０．薬学的組成物番号４またはその生物学的同等製剤。
【０３８５】
実施形態１６１．薬学的組成物番号５またはその生物学的同等製剤。
【０３８６】
実施形態１６２．薬学的組成物番号６またはその生物学的同等製剤。
【０３８７】
実施形態１６３．約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態１５３〜１６２のいずれか１つの組成物。
【０３８８】
実施形態１６４．約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態１６３の組成物。
【０３８９】
実施形態１６５．約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態１６４の組成物。
【０３９０】
実施形態１６６．約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態１６３の組成物。
【０３９１】
実施形態１６７．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１５分以下の崩壊時間を有する、実施形態１５３〜１６６のいずれか１つの組成物。
【０３９２】
実施形態１６８．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法によって測定されるように、約１０分以下の崩壊時間を有する、実施形態１６７の組成物。
【０３９３】
実施形態１６９．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、実施形態１５３〜１６８のいずれか１つの組成物。
【０３９４】
実施形態１７０．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、６０分で少なくとも７５％の溶解を有する、実施形態１６９の組成物。
【０３９５】
実施形態１７１．米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置法によって測定されるように、１０分で少なくとも７０％の溶解を有する、実施形態１６９の組成物。
【０３９６】
実施形態１７２．実施形態１５３〜１７１のいずれか１つの組成物を含む、錠剤。
【０３９７】
実施形態１７３．実施形態１５３〜１７１のいずれか１つの組成物を含む、カプセル。
【０３９８】
実施形態１７４．実施形態１５３〜１７１のいずれか１つの組成物を含む、粉末。
【０３９９】
実施形態１７５．実施形態１５３〜１７１のいずれか１つの組成物を含む、サシェまたはスティックパック。
【０４００】
実施形態１７６．癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、癌を治療するために対象に治療有効量の実施形態１５３〜１７１のいずれか１つの組成物、実施形態１７２の錠剤、実施形態１７３のカプセル、実施形態１７４の粉末、または実施形態１７５のサシェもしくはスティックパックを投与することを含む、方法。
【０４０１】
実施形態１７７．癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、実施形態１７６の方法。
【０４０２】
実施形態１７８．治療有効量が、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである、実施形態１７６または１７７の方法。
【０４０３】
実施形態１７９．治療有効量が、１日あたり約５０ｍｇ〜約６００ｍｇである、実施形態１７８の方法。
【０４０４】
実施形態４８．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、実施形態１７９の方法。
【０４０５】
実施形態４９．治療有効量が、１日あたり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇである、実施形態１７８の方法。
【実施例】
【０４０６】
略語：ＡＰＩ：活性薬学的成分（式（ＩＩＩ））、ＡＳＤ：非晶質固体分散物、ＲＨ：相対湿度、ＲＴ：室温、ＲＲＴ：相対保持時間（ＨＰＬＣ中）、ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折、ＹＴＺ：イットリア安定化ジルコニア。
【０４０７】
実施例１
製剤（ＩＩＩ）は、直径２インチのループを備えたＳｔｕｒｔｅｖａｎｔ  ＳＤＭジェットミルを使用して微細化した。プロセスパラメータは、入口空気圧１２０ｐｓｉ、粉砕チャンバー１００ｐｓｉ、ノズル空気圧８０ｐｓｉ、マニュアルフィーレートであった。微細化前および後の式（ＩＩＩ）の粒子サイズを表１Ａに示す。
【表１】
2021512860.tif 000008
【０４０８】
製剤（ＩＩＩ）は、直径４インチのループを備えたＳｔｕｒｔｅｖａｎｔ  ＳＤＭジェットミルを使用して微細化した。プロセスパラメータは、入口空気圧１２０ｐｓｉ、粉砕チャンバー１００ｐｓｉ、ノズル空気圧８０ｐｓｉ、マニュアルフィーレートであった。微細化前および後の式（ＩＩＩ）の粒子サイズを表１Ｂに示す。
【表２】
2021512860.tif 000009
【０４０９】
実施例２
表２Ａおよび表２Ｂに示される薬学的組成物番号１（製剤００３Ａ）は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表２Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を（ｉ）噴霧乾燥ラクトース、（ｉｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）とブレンドした。ブレンドを、米国標準＃３０メッシュ（６００ミクロン）を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し（乳鉢および乳棒、２０重量／体積％造粒形成）、次いで６０℃で乾燥させ、次いで米国標準＃３０メッシュスクリーンを通して選別した。表２Ｂにおける超顆粒状部分の適切な比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号１を形成し、これを次いで単段Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ（８ｋＰ硬度を有する丸凹０．３１５０”直径（８ｍｍ））で圧縮した。
【表３】
2021512860.tif 000010
【表４】
2021512860.tif 000011
【０４１０】
実施例３
表３Ａおよび表３Ｂに示される薬学的組成物番号２（製剤００３Ｂ）は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表３Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を（ｉ）噴霧乾燥ラクトース、（ｉｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、（ｉｖ）顆粒状ドキュセートナトリウム、および（ｖ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）とブレンドした。ブレンドを、米国標準＃３０メッシュ（６００ミクロン）を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し（乳鉢および乳棒、２０重量／体積％造粒形成）、次いで６０℃で乾燥させ、次いで米国標準＃３０メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表３Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号２を形成し、これを次いで単段Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ（８ｋＰ硬度を有する丸凹０．３１５０”直径（８ｍｍ））で圧縮した。
【表５】
2021512860.tif 000012
【表６】
2021512860.tif 000013
【０４１１】
実施例４
表４Ａおよび表４Ｂに示される薬学的組成物番号３（製剤００３Ｃ）は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表４Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を（ｉ）マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００）、（ｉｉ）１ポロキサマーＦ６８、（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）とブレンドした。ブレンドを、米国標準＃３０メッシュ（６００ミクロン）を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを湿式造粒し（乳鉢および乳棒、２０重量／体積％造粒形成）、次いで６０℃で乾燥させ、次いで米国標準＃３０メッシュスクリーンを通して選別した。その後、表４Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を（ｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号３を形成し、これを次いで単段Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ（８ｋＰ硬度を有する丸凹０．３１５０”直径（８ｍｍ））で圧縮した。
【表７】
2021512860.tif 000014
【表８】
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【０４１２】
実施例５
薬学的組成物番号１〜３はまた、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験に供し、組成物を、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置した。結果を図２に示す。結果から分かるように、組成物番号１および２は、１０分以内に少なくとも８０％の溶解を示したが、組成物番号３は、３０分後に約８０％の溶解を示した。
【０４１３】
実施例６
薬学的組成物番号１〜３は、４０℃および７５％相対湿度の促進安定性条件下で保存安定性について試験し、ＨＰＬＣ−ＵＶを使用して監視した。安定性時点は、２週間密閉および開放キャップ条件、ならびに４週間密閉条件であった。組成物は、乾燥剤なしで４５ｃｃボトルに保存した。安定性条件下での不純物の量を表６Ａ〜６Ｃに示す。
【表９】
2021512860.tif 000016
【表１０】
2021512860.tif 000017
【表１１】
2021512860.tif 000018
【０４１４】
薬学的組成物番号１〜３はまた、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験に供し、組成物を、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置して、溶解が促進保存条件下で変化するかを決定した。薬学的組成物番号１〜３の結果をそれぞれ図３Ａ〜３Ｃに示す。
【０４１５】
実施例７
表２Ａおよび表２Ｂに示される、薬学的組成物番号１は、以下のように、わずかに改変された（製剤０２９Ｃを生成する）プロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表２Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を（ｉ）噴霧乾燥ラクトース、（ｉｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）とブレンドした。ブレンドを、米国標準＃３０メッシュ（６００ミクロン）を通して選別し、次いで再び混合した。ブレンドを２リットルＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄ  Ｍｉｘｅｒ（スピード４、最大１０）で造粒し、５０℃で１時間乾燥させ、次いで米国標準＃３０メッシュスクリーンを通して選別した。表２Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、および（ｉｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号１を形成し、これを次いで単段錠剤プレス（Ｆ−Ｐｒｅｓｓ）（平丸パンチ８．００ｍｍ直径）で圧縮した。１０個の試料錠剤の重量、厚さ、硬度、および崩壊時間を以下の表７Ａに示す。
【表１２】
2021512860.tif 000019
【０４１６】
錠剤は、１グラムの乾燥剤を含むか、または乾燥剤を含まない７５ｃｃのＨＤＰＥボトルにおいて、４０℃および７５％相対湿度の促進条件（ＡＣＣ）および２５℃および６０％相対湿度の制御室温条件（ＣＲＴ）で保存および監視した。結果を表７Ｂ（乾燥剤なしでの保存）および表７Ｃ（乾燥剤ありでの保存）に示す。各時点および各保存条件で、錠剤は、両方の保存条件についての溶解試験によって特徴付けた（図４）。溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験に従って試験され、組成物は、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。
【表１３】
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【表１４】
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【０４１７】
実施例８
表８Ａおよび表８Ｂに示される薬学的組成物番号４は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表８Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を選別し、次いで（ｉ）マンニトール、ＵＳＰ、（ｉｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、および（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）とブレンドして、ブレンドを形成した。ブレンドを、水に溶解したヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）での流動床造粒に供し、次いで乾燥した。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）によるＦｉｔｚＭｉｌｌ）での粉砕に供して、顆粒を形成した。表８Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０２）、（ｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、（ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素、および（ｉｖ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号４を形成し、これをその後錠剤に圧縮し、錠剤あたり１６ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ホワイトの標的でコーティングした。
【表１５】
2021512860.tif 000022
【表１６】
2021512860.tif 000023
【０４１８】
実施例９
表９Ａおよび表９Ｂに示される薬学的組成物番号５は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表９Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を選別し、次いで（ｉ）マンニトール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、ＮＦ、および（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約１．９：１の重量比でＰＥＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０ＣおよびＰＥＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００ＳＤで構成された。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）の５重量／重量％水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた（それにより、水が製剤から除去された）。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）によるＦｉｔｚＭｉｌｌ）での粉砕に供して、顆粒を形成した。表９Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）二酸化ケイ素、および（ｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号５を形成した。その後、組成物を錠剤に圧縮し、各錠剤を１２ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）オレンジの標的でコーティングした。
【表１７】
2021512860.tif 000024
【表１８】
2021512860.tif 000025
【０４１９】
錠剤は、７５ｃｃのＨＤＰＥボトルにおいて、４０℃および７５％相対湿度の促進条件（ＡＣＣ）および２５℃および６０％相対湿度の制御室温条件（ＣＲＴ）で保存および監視した。結果を表９Ｃに示す。各時点および各保存条件で、錠剤は、両方の保存条件についての溶解試験によって特徴付けた（図５）。溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、溶解試験に従って試験され、組成物は、ＵＳＰ装置２に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、約３７℃の溶解媒体中、５０ｒｐｍのパドル速度で配置された。
【表１９】
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【０４２０】
実施例１０
薬学的組成物番号５は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７０１＞章、崩壊試験法：バスケット−ラックアセンブリ、１０００ｍＬの脱イオン水、３０サイクル／分による崩壊試験に供した。組成物は、５分未満の崩壊時間を有した。
【０４２１】
薬学的組成物番号５は、米国薬局方（ＵＳＰ）、＜７１１＞章、ＩＩ型（パドル）溶解装置２、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、３７°の媒体中、パドル速度５０ｒｐｍを用いる溶解試験に供した。図１に示されるように、組成物中の薬物の８０％超が３０分で溶解した。
【０４２２】
実施例１１
表１１Ａおよび表１１Ｂに示される薬学的組成物番号６は、以下のプロセスによって調製した。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまでジェットミルにおいて微細化した。その後、表１１Ｂに示される顆粒状部分の比を使用して、式（ＩＩＩ）を選別し、次いで（ｉ）マンニトール、（ｉｉ）微結晶性セルロース、ＮＦ、および（ｉｉｉ）内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）とブレンドして、ブレンドを形成した。マンニトールは、約１．９４：１の重量比のＰＥＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０ＣおよびＰＥＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００ＳＤで構成されたことに留意されたい。ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ、Ａｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）の５重量／重量％水溶液での流動床造粒に供し、次いで乾燥させた（それにより、水が製剤から除去された）。造粒および乾燥したブレンドを、粉砕ハンマーミル（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）によるＦｉｔｚＭｉｌｌ）での粉砕に供して、顆粒を形成した。表１１Ｂに示される超顆粒状部分の比を使用して、顆粒を次いで（ｉ）二酸化ケイ素、および（ｉｉ）ステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドして、薬学的組成物番号６を形成した。組成物を次いで錠剤に圧縮し、各錠剤を６ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ベージュの標的でコーティングした。
【表２０】
2021512860.tif 000027
【表２１】
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【０４２３】
実施例１２
ビーズは、以下のプロセスによって調製されるであろう。式（ＩＩＩ）は、レーザー回折分光法によって測定されるように、１０ミクロンのＤ９０での粒子サイズ分布が存在するまで、乾式または湿式粉砕によって微細化されるであろう。その後、式（ＩＩＩ）は、本明細書に記載される賦形剤を有する懸濁液に入れられ、薬物懸濁液を形成するであろう。薬物／賦形剤懸濁液は、不活性コア（例えば、糖球、セルロース球）に噴霧されて、不活性コア上に薬物層を形成するであろう。態様では、不活性コアは、糖球＃３０−３５（５００−６００ミクロン）であろう。保護コーティング層は、任意に使用されて、ビーズをコーティングするであろう。態様では、保護コーティングは、ＨＰＣ（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ）およびタルクを含有するであろう。ビーズが互いに付着するのを防止するために、潤滑剤が任意に追加されるであろう。態様では、コーティングされたビーズは、カプセルシェルに充填されるであろう。カプセルに充填する前に、追加の賦形剤を任意にビーズとブレンドすることができる。態様では、ビーズを他の賦形剤と混合し、錠剤に圧縮することができる。態様では、プロセス条件は、表１２に示される通りである。
【表２２】
2021512860.tif 000029
【０４２４】
本明細書で使用されるセクション見出しは、整理のみを目的としたものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるものではない。本出願に引用されている、全ての文書、または文書の一部は、任意の目的のためにその全体が参照によって組み込まれる。
【０４２５】
本明細書では様々な実施形態および態様が示され、記載されるが、そのような実施形態および態様が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、ここで当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替が採用されてもよいことが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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