(57)【要約】  本開示は、重水素化Ｄ−セリン、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021504326.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ３がＤ−Ｄ−セリン残基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩの化合物
【化２】
2021504326.tif 000048
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｙ１がＤである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｙ２ａおよびＹ２ｂがそれぞれＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙ２ａおよびＹ２ｂがそれぞれＤである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、化合物１００および化合物１０３から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化３】
2021504326.tif 000049
【請求項８】
前記化合物が、化合物１００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化４】
2021504326.tif 000050
【請求項９】
重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みが、少なくとも９０％である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与に適している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物０．１ｇ〜６０ｇを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗精神病薬をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、またはレビー小体型認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
うつ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるステップを含む方法。
【請求項１９】
統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
抗精神病治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体またはＮＭＤＡＲ）は、神経細胞におけるグルタミン酸受容体およびイオンチャネルである。ＮＭＤＡＲの活性化により、正に帯電したイオンが膜を通ることができる。ＮＭＤＡ受容体は、記憶および気分に影響する生理的過程において役割を果たす。例えば、Nicholls et al., Neuron, 2008, 58(1):104-17を参照のこと。アゴニスト（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートまたはグルタメート（glutamate）など）と共アゴニスト（グリシンまたはＤ−セリンなど）との結合が、ＮＭＤＡＲ活性化のために必要とされる。
【０００２】
ＮＭＤＡ受容体をモジュレートする作用剤が、様々な治療的応用において有用であると報告されてきた。例えば、メマンチンがアルツハイマー病およびレビー小体型認知症を処置するために使用される。しかし、ＮＭＤＡモジュレーターでの処置は、鎮静や幻覚などの副作用を有することがありうる。
【０００３】
抗ＮＭＤＡＲ脳炎は、シナプスＮＭＤＡＲに対する抗体の存在によって特徴づけられる自己免疫性脳炎である。抗ＮＭＤＡＲ脳炎（ＮＭＤＡ受容体抗体脳炎またはＮＭＤＡＲ脳炎としても知られている）は、最も一般的で最もよく特徴がわかっている、抗体によって規定される自己免疫性ニューロン障害になった。ＮＭＤＡＲに対する抗体に関連する脳炎は、小児および若年成人を主として冒し、腫瘍合併を伴ってまたは伴わずに起こり、処置に応答するが、再燃することがありうる。抗ＮＭＤＡＲ脳炎の正確な発生率は不明である。症候群の珍しさおよび様々な臨床症状のために、抗ＮＭＤＡＲ症候群は誤診され、見過ごされやすいことがある。
【０００４】
統合失調症は、世界的に能力障害の主因として位置づけられている慢性の壊滅的な神経精神障害である。この疾患は、世界人口のほぼ１％を苦しめ、男女ともに同等に影響し、すべての民族および社会経済的集団を同様の有病率レベルで襲っている。この病気は、陽性症状（幻覚および妄想行為）、陰性症状（快感消失、社会性欠落および意欲低下）、および認知機能不全（学習、記憶、および実行機能の能力の低下）として知られている３群に分類される複数の症状によって特徴づけられる。現在利用可能な抗精神病薬は、陽性症状について効能を示すが、陰性症状および認知欠損を処置する能力に限りがあった。
【０００５】
Ｄ−セリンは、人体において自然発生するものの、その量は、Ｌ−セリンよりはるかに少ない。タンパク質には、Ｌ−セリンのみ見られる。
【０００６】
【化１】
2021504326.tif 000002
Ｄ−セリンは、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストである。学術研究は、Ｄ−セリンの経口投与によって、Ｄ２抗精神病薬（ドーパミンＤ２受容体に結合し、ドーパミンＤ２受容体の活性化を阻害または遮断する抗精神病薬）に加えられると、統合失調症患者における陽性、陰性および認知症状が用量依存的に改善されることを実証した。しかし、前臨床試験は、Ｄ−セリンの投与は、ラットにおいて腎毒性を引き起こすおそれがあることを実証した。さらに、高用量のＤ−セリンを投与された一部の患者において、腎機能障害を示唆する臨床所見が観察された。その結果、Ｄ−セリンの臨床展開は、これまで限定されたものであった。
【０００７】
統合失調症を含めて、ＮＭＤＡＲによって媒介されるＮＭＤＡＲ脳炎および神経学的病態に対する処置の改良が求められている状態のままである。
【０００８】
発明の概要
今回、Ｄ−セリンの重水素化形（Ｄ−Ｄ−セリン）は、Ｄ−セリンに比べて低減された腎毒性を含めて、有利な特性を有することができることが見出された。さらに、重水素化Ｄ−セリンは、脳の重要な疾患関連領域においてＮＭＤＡ受容体活性を回復させる可能性を有する。
【０００９】
一態様において、本発明は、Ｄ−セリンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化２】
2021504326.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ−Ｄ−セリン残基（重水素化Ｄ−セリンの残基）である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【００１４】
【化３】
2021504326.tif 000004
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１００および化合物１０３から選択される。
【００１６】
【化４】
2021504326.tif 000005
【００１７】
本発明は、そのような化合物および組成物の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能のモジュレーターを投与することによって有益に処置される疾患および病態の処置方法における使用も提供する。一部の例示的実施形態としては、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症から選択される疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が挙げられる。
【００１８】
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状を含む）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
【００１９】
発明の別の態様および実施形態も本明細書に開示する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】３０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度を示すグラフである。
【図２】３００ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の非重水素化Ｄ−セリンの濃度を示すグラフである。
【図３】１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラット血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度を示すグラフである。
【図４】化合物１００または非重水素化Ｄ−セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットの尿素窒素レベルを示すグラフである。
【図５】化合物１００または非重水素化Ｄ−セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図６】化合物１００または非重水素化Ｄ−セリンの１５０ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した後のラットのＧＧＡＴレベルを示すグラフである。
【図７】非重水素化Ｄ−セリンおよび重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図８】非重水素化Ｄ−セリンおよび重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの平均クレアチニンレベルを示すグラフである。
【図９】非重水素化Ｄ−セリンおよび重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示すグラフである。
【図１０】非重水素化Ｄ−セリンおよび重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）をＰＯ（経口）投与した後のラットの平均尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示すグラフである。
【図１１】非重水素化Ｄ−セリンの様々な投与量を投与した後のラットの尿素窒素レベルを示すグラフである。
【図１２】非重水素化Ｄ−セリンの様々な投与量を投与した後のラットのクレアチニンレベルを示すグラフである。
【図１３】非重水素化Ｄ−セリンの様々な投与量を投与した後のラットのＧＧＡＴレベルを示すグラフである。
【図１４】自動化パッチクランプシステムによる非重水素化（「プロチオ」）Ｄ−セリンおよび化合物１００のＮＭＤＡ受容体活性を示す折れ線グラフである。
【図１５】Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳における化合物１００の蓄積を示す棒グラフである。
【図１６】４日間投与した後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳中の化合物１００の濃度を示すプロットである。
【００２１】
発明の詳細な記載
一態様において、本発明は、Ｄ−セリンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【００２２】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００２３】
【化５】
2021504326.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ−Ｄ−セリン残基（重水素化Ｄ−セリンの残基）である。Ｒ１またはＲ３がＤ−Ｄ−セリン残基であるとき、式Ｉの化合物はジペプチドである。Ｒ１およびＲ３が共にＤ−Ｄ−セリン残基であるとき、式Ｉの化合物はトリペプチドである。
【００２６】
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの一方はＨであり、他方はＤである。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００２８】
【化６】
2021504326.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ−Ｄ−セリン残基（重水素化Ｄ−セリンの残基）である。
【００３１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【００３２】
【化７】
2021504326.tif 000008
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＤである。式ＩＩの他の実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの一方はＨであり、他方はＤである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１０３から選択される。
【００３８】
【化８】
2021504326.tif 000009
【００３９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９７％である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【００４２】
一態様において、本発明は、式Ｉａの化合物
【００４３】
【化９】
2021504326.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、もしくは−Ｏ−ＰＧ１、−Ｏ−Ｃ１〜６シクロアルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
ａ）Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはＰＧ２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である、
あるいは
ｂ）Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に、ヘテロ環式保護基を形成する、
ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、プロドラッグ基である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９７％である。
【００４５】
本明細書では「プロドラッグ基」という用語は、生理的条件下（例えば、インビボ）で切断されて、脱保護部分（例えば、カルボキシレート（carboxylate）またはアミノ基）を提供することができる基を指す。したがって、ＰＧ１は、生理的条件下で切断されて、脱保護カルボキシレート基（すなわち、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１はＯＨである）を提供する任意の基とすることができる。好適なＰＧ１基の例としては、−Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなど）、−Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロヘキシルを含む）、またはアミノ酸残基が挙げられる。ＰＧ２は、生理的条件下で切断されて、脱保護アミノ基を提供する任意の基とすることができる。好適なＰＧ２基の例としては、アミノ酸残基または式−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｚ１Ｚ２）ＯＲ５の基（式中、Ｚ１およびＺ２は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５炭素環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族基（Ｃ１〜６アルキルまたは部分もしくは全不飽和Ｃ２〜６脂肪族基を含む）、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ４〜６カルボシクリル（部分または全不飽和でありうる）であり、Ｒ５はそれぞれ、アリールまたはヘテロシクロアルキルで場合によってさらに置換されている）が挙げられる。Ｒ３およびＲ４で形成されるヘテロ環式保護基は、以下の構造
【００４６】
【化１０】
2021504326.tif 000011
を有し、Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である基とすることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物では、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ−Ｄ−セリン残基（重水素化Ｄ−セリンの残基）である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、少なくとも約９０％の立体異性的純度（stereomerically pure）を有する。例えば、式Ｉの化合物の場合、化合物は、少なくとも９０％の構造
【００４９】
【化１１】
2021504326.tif 000012
および１０％以下の
【００５０】
【化１２】
2021504326.tif 000013
を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する。例えば、式Ｉａの化合物の場合、化合物は、少なくとも９０％の構造を含む。
【００５２】
式ＩまたはＩＩの化合物は、双性イオンとして存在することができる（例えば、式ＩＩの化合物は、構造
【００５３】
【化１３】
2021504326.tif 000014
で表すことができる）。そのような双性イオンの形は本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００５４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与に適している。
【００５５】
一態様において、本発明は、式Ａの化合物
【００５６】
【化１４】
2021504326.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とし、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも５０．１％である］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物であって、Ｄ−アミノ酸立体配置を有する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９５％である。
【００５８】
Ｒ１またはＲ３がアミノ酸残基であるとき、式Ｉの化合物は、片方または両方のアミノ酸がＤ−Ｄ−セリンであるジペプチドである。
【００５９】
いくつかの態様において、本発明は、グリシンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにその使用方法に関する。
【００６０】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【００６１】
【化１５】
2021504326.tif 000016
［式中、
Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、およびＸ２のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ３はそれぞれ、ＨまたはＤである、
ただし、Ｘ１ａおよびＸ１ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａはＤであり、Ｘ１ｂはＨである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａはＨであり、Ｘ１ｂはＤである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ１ａおよびＸ１ｂはそれぞれＤである。
【００６５】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｃに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【００６６】
【表１】
2021504326.tif 000017
【００６７】
いくつかの態様において、本発明は、サルコシンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【００６８】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＶの化合物
【００６９】
【化１６】
2021504326.tif 000018
［式中、
Ｘ４ａ、Ｘ４ｂ、Ｘ５およびＸ６のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒａはそれぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＨまたはＣＤ３である、
ただし、Ｘ４ａ、Ｘ４ｂおよびＲａの少なくとも１つはＤを含むことを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａはＤであり、Ｘ４ｂはＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａはＨであり、Ｘ４ｂはＤである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、Ｘ４ａおよびＸ４ｂはそれぞれＤである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物では、ＲａはＣＤ３である。
【００７４】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｄに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【００７５】
【表２】
2021504326.tif 000019
【００７６】
いくつかの態様において、本発明は、Ｄ−アラニンの重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【００７７】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【００７８】
【化１７】
2021504326.tif 000020
［式中、
Ｘ７およびＸ８のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ９はそれぞれ、ＨまたはＤであり、
Ｒｂはそれぞれ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＤ２ＨまたはＣＤ３である、
ただし、Ｘ７およびＲｂの少なくとも１つはＤを含むことを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＨであり、ＲｂはＣＤ３である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＤであり、ＲｂはＣＤ３である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物では、Ｘ７はＤであり、ＲｂはＣＨ３である。
【００８２】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｅに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【００８３】
【表３】
2021504326.tif 000021
【００８４】
いくつかの態様において、本発明は、Ｄ−アスパラギン酸の重水素化形、その薬学的に許容される塩、その類似体およびプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに使用方法に関する。
【００８５】
いくつかの態様において、本発明は、式ＶＩの化合物
【００８６】
【化１８】
2021504326.tif 000022
［式中、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２ａ、Ｘ１２ｂ、およびＸ１３のそれぞれは独立して、ＨまたはＤであり、
Ｘ１４はそれぞれ、ＨまたはＤである、
ただし、Ｘ１０、Ｘ１２ａおよびＸ１２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＨであり、Ｘ１２ａはＨであり、Ｘ１２ｂはＤである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＨであり、Ｘ１２ａはＤであり、Ｘ１２ｂはＤである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＨであり、Ｘ１２ｂはＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＨであり、Ｘ１２ｂはＤである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物では、Ｘ１０はＤであり、Ｘ１２ａはＤであり、Ｘ１２ｂはＤである。
【００９２】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ｆに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【００９３】
【表４】
2021504326.tif 000023
【００９４】
一部の実施形態において、化合物は、（上記の）表Ｃ、表Ｄ、表Ｅもしくは表Ｆに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物では、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物では、重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式ＶまたはＶＩの化合物は、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ〜６０ｇを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物０．１ｇ〜６０ｇを含む。
【０１００】
本発明の別の態様は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む単位用量形態である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ〜１０ｇ、または１ｇ〜５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、もしくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ〜約１０ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５〜１０ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、単位用量形態は錠剤である。いくつかの実施形態において、単位用量形態はサシェである。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を容器またはパッケージと一緒に含む包装された医薬製剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ〜１０ｇ、または１ｇ〜５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、もしくは約５ｇ、約８ｇ、約１０ｇ、または約５ｇ〜約１０ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、８ｇ、１０ｇ、または５〜１０ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、包装された医薬製剤は錠剤を含む。いくつかの実施形態において、包装された医薬製剤はサシェを含む。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、治療方法を提供する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、ＮＭＤＡＲ脳炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与する方法を提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、失調、およびセリン欠乏障害を含めて、追加の疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、うつ病を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、ＮＭＤＡ受容体機能を増加させる方法であって、細胞と本発明の医薬組成物を、細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能が増加するように接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状を含む）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０９】
上述の化合物、組成物または方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本発明の化合物（例えば、化合物１００）の投与によって、腎毒性が（非重水素化）Ｄ−セリンの等価用量の投与と比べて低減される。
【０１１０】
定義
「処置する」という用語は、疾患（例えば、本明細書に描かれる疾患または障害）の発生もしくは進行を低減し、抑制し、減弱し、減少させ、停止し、もしくは安定化し、疾患の重症度を減らし、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【０１１１】
「疾患」は、細胞、組織、または器官の正常な機能を損傷または妨害するいずれかの病態または障害を意味する。
【０１１２】
本明細書では「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を包含する。非ヒト哺乳類は限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、類人猿、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、統合失調症に苦しむヒトである。
【０１１３】
「アルキル」という用語は、１価の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。一部の実施形態において、アルキルは直鎖状または分枝状とすることができる。一部の実施形態において、アルキルは、第一級、第二級、または第三級とすることができる。アルキル基は限定されるものではないが、例えば、メチル；エチル；ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めて、プロピル；ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを含めて、ブチル；例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルを含めて、ペンチル；ならびに、例えばｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含めて、ヘキシルが挙げられる。第一級アルキル基は限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。第二級アルキル基は限定されるものではないが、例えば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、および２−メチルペンチルが挙げられる。第三級アルキル基は限定されるものではないが、例えば、ｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」基は、１〜３つのヒドロキシル基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１１４】
合成化合物においては、天然同位体存在度の若干の変動が合成において使用される化学材料の起源に応じて生ずると認識されている。したがって、化合物１の調製物は、少量の重水素化アイソトポログを本来含有する。天然に豊富に存在する水素および炭素の安定同位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定同位体置換の程度と比べてわずかであり、問題にならない。例えば、Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15；Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725を参照のこと。
【０１１５】
「Ｄ−Ｄ−セリン」という用語は、（Ｄ）−立体配置のアミノ酸セリンの重水素化類似体を指す。Ｄ−Ｄ−セリンは、式ＩＩの構造
【０１１６】
【化１９】
2021504326.tif 000024
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
で表すことができる。
【０１１７】
「アミノ酸残基」という用語は、一般式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ２またはＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−の基、およびそのＮ−アルキル化誘導体（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−Ｎ（アルキル）−）（式中、Ｒはアミノ酸側鎖である）を指し、（Ｄ）−、（Ｌ）−またはラセミの（Ｄ，Ｌ）立体配置の天然および合成アミノ酸を包含する。本明細書における式Ｉの可変要素Ｒ１またはＲ２がアミノ酸残基であるとき、アミノ酸残基は、アミド結合を経て分子の残りに連結することが理解されよう。例示的なアミノ酸としては、任意の天然アミノ酸の残基が、その重水素化形を含めて挙げられる。例えば、アミノ酸残基は、重水素化Ｄ−セリン（Ｄ−Ｄ−セリン）の残基とすることができる。
【０１１８】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていないどの原子も、その原子の任意の安定同位体を表すことになっている。別段の記載がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は水素をその天然存在度の同位体組成で有すると理解される。しかし、具体的に記載されているいくつかの実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の水素を有する。具体的に記載されている一部の実施形態において、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、≦２０％の重水素、≦１０％の重水素、≦５％の重水素、≦４％の重水素、≦３％の重水素、≦２％の重水素、または≦１％の重水素を取り込んでいる。さらに、別段の記載がない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、重水素を、重水素の天然存在度での０．０１５％より少なくとも３３４０倍高い存在度で有する（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の取り込み）と理解される。
【０１１９】
本明細書では「同位体濃縮係数」という用語は、明記された同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。
【０１２０】
他の実施形態において、本発明の化合物は、指定された重水素原子それぞれの同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された重水素原子それぞれにおいて５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。
【０１２１】
一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも５２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも６０％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも６７．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも７５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも８２．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９０％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９７．５％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９９％である。一部の実施形態において、本発明の化合物では、指定された重水素原子それぞれの重水素取り込みが少なくとも９９．５％である。
【０１２２】
本発明の化合物における重水素取り込みは、様々な技法を使用して測定することができる。その様々な技法の一部は当技術分野において公知である。例えば、１Ｈ  ＮＭＲを使用して、（例えば、（単数または複数の）非重水素化位置に対して、例えば重水素化位置に対応するプロトンシグナルの非存在または減少を測定することによって）、重水素取り込みを測定することができる。
【０１２３】
「アイソトポログ」という用語は、化学構造が本発明の特定化合物とその同位体組成においてのみ異なる種を指す。
【０１２４】
「化合物」という用語は、本発明の化合物を言及するとき、分子の構成原子の間に同位体変種がありうることを除いて同一の化学構造を有する分子群を指す。したがって、特定の化学構造で表される化合物が、化学構造において重水素として指定された位置のそれぞれに重水素を有する分子を含み、その構造における指定された重水素位置の１つまたは複数において水素原子を有するアイソトポログを含むことができることは当業者に明瞭である。本発明の化合物におけるそのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するのに使用される様々な合成ステップにおける重水素の取り込みの効率を含めて、いくつかの因子に依存する。
【０１２５】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
【０１２６】
本発明の化合物の塩は、酸と化合物のアミノ官能基などの塩基性基との間、または塩基と化合物のカルボキシル官能基などの酸性基との間で形成される。一実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。一実施形態において、酸付加塩は、重水素化酸付加塩とすることができる。
【０１２７】
本明細書では「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応した成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与した後に本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の無毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントに投与した後に塩から放出されるとき無毒性である塩のイオン性部分である。
【０１２８】
薬学的に許容される塩を形成するためによく使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連無機および有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−ｌ，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸や臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成されるもの、特にマレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される塩を形成するためによく使用される酸としては、少なくとも１個の水素が重水素で置き換えられている上記の無機酸が挙げられる。
【０１２９】
薬学的に許容される塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本発明の化合物と塩基との塩とすることもできる。例示的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含めてアルカリ金属の水酸化物；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムや亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、非置換またはヒドロキシル置換のモノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジンなどの有機アミン、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明のいくつかの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＶまたはＶＩの化合物）は、不斉炭素原子（すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物において−ＮＨ２またはＮＲ３Ｒ４およびＹ１基を有する炭素）を含み、１個または複数の追加の不斉炭素原子を含むことがある。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、他の考えうる立体異性体を実質的に含まない重水素化Ｄ−セリン類似体である。例えば、式Ｉの化合物は、構造の化合物
【０１３１】
【化２０】
2021504326.tif 000025
を実質的に含まず、式ＩＩの化合物は、構造の化合物
【０１３２】
【化２１】
2021504326.tif 000026
を実質的に含まない。本明細書では「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体が２５％未満、好ましくは他の立体異性体が１０％未満、より好ましくは他の立体異性体が５％未満、最も好ましくは他の立体異性体が２％未満しか存在しないことを意味する。所与の化合物について個々の立体異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を得るまたは合成する方法は、当技術分野において公知であり、最終化合物または出発物質もしくは中間体に実施可能であるとして適用することができる。
【０１３３】
別段の指示がない限り、開示化合物が、立体化学を明記していないキラル中心を１つまたは複数有する構造によって名付けられまたは描かれるとき、化合物のすべての考えうる立体異性体を表すと理解される。
【０１３４】
本明細書では「安定な化合物」という用語は、化合物の製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ化合物の完全性を、本明細書に詳述されている目的（例えば、治療剤に応答する疾患または病態を処置する治療化合物、単離可能または貯蔵可能な中間化合物の生産において使用するための治療製品、中間体への製剤化）のために有用であるのに十分な時間維持する、化合物を指す。
【０１３５】
「立体異性体」は、エナンチオマーとジアステレオマーを両方指す。「ｔｅｒｔ」および「ｔ−」はそれぞれ、第三級を指す。「ｓｅｃ」または「ｓ−」はそれぞれ、第二級を指す。「ｎ−」は、ノルマルを指す。「ｉ−」は、イソを指す。「ＵＳ」は、米国を指す。
【０１３６】
「重水素で置換されている」は、１個または複数の水素原子が対応する数の重水素原子で置き換えられていることを指す。
【０１３７】
本明細書を通して、可変要素は総体的に称されることがあり（例えば、「それぞれのＲ」）、または具体的に称されることがある（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）。別段の指示がない限り、可変要素が総体的に称されるとき、その特定の可変要素の具体的な実施形態をすべて包含することになっている。
【０１３８】
本明細書では「統合失調症」という用語は、以下のうちの少なくとも２つを含む精神障害を指す：妄想、幻覚、まとまりのない会話、ひどくまとまりのない行動もしくは緊張病性の行動、または陰性症状。ＤＳＭ−ＩＶ基準を使用して、患者を統合失調性と診断することができる（APA, 2013, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition), Washington, D.C.）。
【０１３９】
統合失調症の「陰性」症状は、感情鈍麻、アネルギー、アロギーおよび引きこもりを含み、ＳＡＮＳ（陰性症状評価尺度；Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowaを参照のこと）を使用して測定することができる。
【０１４０】
統合失調症の「陽性」症状は、妄想および幻覚を含み、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度；Kay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参照のこと）を使用して測定することができる。
【０１４１】
統合失調症の「認知」症状は、知的知識の取得、整理、使用の障害を含み、陽性・陰性症状評価尺度−認知下位尺度（ＰＡＮＳＳ−認知下位尺度）（Lindenmayer et al., 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638）によってまたはＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｅｓｔなどの認知タスクを用いて測定することができる。
【０１４２】
治療組成物
いくつかの態様または実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【０１４３】
【化２２】
2021504326.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＤ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＤであり、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ３は、Ｄ−Ｄ−セリン残基である（化合物はジペプチドである）。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩの化合物
【０１４７】
【化２３】
2021504326.tif 000028
［式中、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂのそれぞれは独立して、ＨまたはＤである、ただし、Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの少なくとも１つはＤであることを条件とする］
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１はＤである。
【０１４９】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨである。
【０１５０】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＤである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１０３から選択される。
【０１５２】
【化２４】
2021504326.tif 000029
【０１５３】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、重水素として具体的に指定された各位置の重水素の取り込みは、少なくとも９０％である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物では、Ｙ１はＤであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂはそれぞれＨであり、Ｙ１の重水素の取り込みは、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％である。
【０１５５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【０１５６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも約９０％の立体異性的純度を有する。
【０１５７】
一部の実施形態において、化合物は、（下記の）表Ａに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【０１５８】
【表５】
2021504326.tif 000030
【０１５９】
具体的な実施形態において、化合物は化合物１００である。
【０１６０】
【化２５】
2021504326.tif 000031
【０１６１】
別の具体的な実施形態において、化合物は化合物１０３である。
【０１６２】
【化２６】
2021504326.tif 000032
【０１６３】
一部の実施形態において、化合物は、（以下の）表Ｂに記述される化合物（Ｃｍｐｄ）またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つから選択される。
【０１６４】
【表６】
2021504326.tif 000033
【０１６５】
一部の実施形態において、化合物は、（上記の）表Ａもしくは表Ｂに記述される化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する）のいずれか１つから選択される。
【０１６６】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ１が重水素であるとき、Ｙ１における重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６７】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ２ａまたはＹ２ｂが重水素であるとき、重水素として指定されたＹ２ａまたはＹ２ｂのそれぞれにおける重水素取り込みのレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１６８】
別の実施形態群において、本明細書に記述される実施形態のいずれにおいても重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する。
【０１６９】
本発明の化合物の一部の実施形態において、指定された重水素原子それぞれにおける重水素取り込みは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【０１７０】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂの少なくとも１つは水素である。
【０１７１】
本発明は、例えば式Ｉの化合物の調製において有用であり、例示的スキームに記載されている重水素化中間体も提供する。
【０１７２】
式Ｉの化合物の合成は、通常の技能を有する合成化学者が本明細書に開示される例示的合成および実施例を参照することによって容易に達成することができる。式Ｉの化合物およびその中間体の調製に有用な手順と類似している関連手順が、例えば米国特許第４，５８２，９３１号明細書に開示されている。
【０１７３】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の合成は、通常の技能を有する合成化学者が適切な出発物質および試薬を使用して、本明細書に開示される例示的合成および実施例を参照することによって容易に達成することができる。
【０１７４】
そのような方法は、対応する重水素化試薬および／または中間体ならびに場合によって他の同位体含有試薬および／または中間体を利用して、本明細書に描かれる化合物を合成して、あるいは当技術分野において公知である標準合成プロトコルを実行して、同位体原子を化学構造に導入して、実施することができる。
【０１７５】
例示的合成
式ＩまたはＩＩの化合物を合成する簡便な方法をスキーム１に示す。
【０１７６】
【化２７】
2021504326.tif 000034
【０１７７】
スキーム１に示し、米国特許第４，５８２，９３１号明細書にさらに詳述されているように、ｄｌ−セリン（１）のエステル化によって、セリンエステル（２）が形成され、ベンゾイミデート（benzoimidate）を使用して、環化して、オキサゾリン（３）を形成することができる。次いで、オキサゾリン（３）を、強塩基（ブチルリチウムなど）で脱プロトン化することによって重水素化し、重水素源（酢酸Ｏ−Ｄなど）を用いてクエンチして、重水素化中間体（４）を生成し、（例えば、ｄ−α−ブロモカンファースルホン酸などのキラルな塩を使用して、またはＳＭＢ（疑似移動床式）クロマトグラフィーを使用してエナンチオマーを分別して）分割して、中間体（５）を（塩として）提供する。塩を中和した後、次いでオキサゾリン（５）を加水分解して、式ＩＩの化合物を提供する（スキーム１は化合物１００の調製を示す）。
【０１７８】
適切に重水素化された試薬の使用により、式ＩまたはＩＩの化合物のＹ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂの位置における重水素取り込み、例えば、Ｙ１、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂにおいて約９０％、約９５％、約９７％、または約９９％の重水素取り込みが可能になる。例えば、スキーム１の一般手順において、２−アミノ−２，３，３−トリジュウテリオ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）を出発物質として使用することによって、化合物１０３を調製することができる。この場合、スキーム１の重水素化ステップは必要でなく、省略される。
【０１７９】
式ＩＩＩおよびＩＶのいくつかの化合物は公知であり、場合によっては市販されていることがある。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。
【０１８０】
式ＶおよびＶＩのいくつかの化合物は、高エナンチオマー純度で市販されており、またはエナンチオマーの混合物として購入し、以上に示したようにもしくは当技術分野において周知である分割方法を使用することによって分割することができ、あるいは当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。
【０１８１】
以上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図したものではない。本明細書におけるスキーム中の化学構造は、同じ可変要素名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）によって特定されようとされまいと、本明細書における化合物式中の対応する位置の化学基の定義（部分、原子など）に呼応して本明細書によって定義される可変要素を示す。別の化合物の合成において使用する場合の化合物構造中の化学基の適性は、当業者の知識範囲内である。
【０１８２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその合成前駆体を本明細書におけるスキームに明示されていない経路内のものを含めて合成する追加の方法は、当技術分野の通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えばLarock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；Greene, TW et al.,  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；Fieser, L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびPaquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載されているものを含む。
【０１８３】
本発明によって考えられる置換基および可変要素の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。
【０１８４】
組成物
本発明は、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意のものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容される」ものであり、薬学的に許容される担体の場合は、医薬品において使用される量でそのレシピエントに有害でない。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意のものを含む）または前記化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１８７】
本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意のものを含む）から選択される２つ以上の化合物または前記化合物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１８８】
本発明は、有効量の（ｉ）式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに（ｉｉ）グリシン、サルコシン、（非重水素化）Ｄ−アラニンおよび（非重水素化）Ｄ−アスパラギン酸から選択される１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１８９】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意のものを含む）および（非重水素化）Ｄ−セリンから選択される２つ以上の化合物または前記化合物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１９０】
本発明は、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物（例えば、本明細書における式の任意のものを含む）およびＤ−セリンから選択される２つ以上の化合物または前記化合物それぞれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１９１】
特定の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量の化合物１００とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１９２】
本発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート（phosphate）などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質液、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート（polyacrylate）、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
必要に応じて、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティーを、当技術分野において周知である方法によって増強することができる。一方法は、製剤における脂質賦形剤の使用を含む。“Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007；および“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,”Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照のこと。
【０１９４】
バイオアベイラビリティーを増強する別の公知方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）やＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）などのポロキサマーまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて場合によって製剤化される本発明の化合物の非晶形の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００７９５０２号明細書を参照のこと。
【０１９５】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適しているものが挙げられる。いくつかの実施形態において、（例えば、経皮貼付剤またはイオン泳動的技法を使用して）本明細書における式の化合物が経皮投与される。好都合なことには、他の製剤を単位剤形、例えば錠剤、徐放性カプセル剤で、またリポソーム中に提示することができ、薬学技術分野において周知であるいずれかの方法によって調製することができる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)を参照のこと。単位剤形は、式ＩまたはＩＩの化合物を例えば１００ｍｇ〜１ｇ、または５００ｍｇ〜２ｇ含むことができる。単位剤形は、１種または複数の第２の治療剤、例えば抗精神病剤または統合失調症の他の処置剤をさらに含むことができる。単位剤形を、１日当たり１回、または１日当たり複数回（例えば、１日当たり２回、１日当たり３回、または１日当たり４回）投与することができる。いくつかの実施形態において、単位剤形は、１日当たり１回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、１日当たり２回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、１日当たり３回投与される。他の実施形態において、単位剤形は、１日当たり４回投与される。
【０１９６】
そのような調製方法は、１種または複数の副成分を構成する担体などの成分を投与される分子と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と液体担体、リポソームもしくは微細化固体担体または両方を均一にかつ密接に会合させ、次いで必要なら、製品を造形することによって調製される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適している本発明の組成物は、活性成分の所定量をそれぞれ含むカプセル、サシェ、もしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；水中油型液体乳濁液；油中水型液体乳濁液；リポソームに内包して；またはボーラスなどの別個の単位として提示することができる。そのような懸濁液を含むのに軟ゼラチンカプセルが有用であることがあり、有益なことには、化合物の吸収速度を増加させることができる。
【０１９８】
経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添加される。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望むなら、いくつかの甘味剤および／または矯味剤および／または着色剤を添加することができる。
【０１９９】
経口投与に適している組成物としては、成分を矯味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むロゼンジ、ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に含む香錠が挙げられる。
【０２００】
非経口投与に適している組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提示することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけですむ。即時注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２０１】
そのような注射溶液は、例えば水性または油性の無菌注射懸濁液の形をとることができる。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知である技法に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、非経口投与に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌不揮発油が溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製において、薬学的に許容されるオリーブ油またはヒマシ油などの天然油が特にポリオキシエチル化された形で有用であるように有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数の追加の治療剤をさらに含む。追加の治療剤は、Ｄ−セリンと同じ作用機序を有する化合物と共に投与されるとき有利な特性を有することが知られているまたは明示するいずれかの化合物または治療剤から選択することができる。そのような作用剤には、Ｄ−セリンと組み合わせて有用であると示されるものが含まれ、米国特許第９，０４０，５８１号明細書および同第９，６８７，４６０号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される疾患または病態の治療において有用な作用剤である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、統合失調症に苦しむ患者に、Ｄ−セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、統合失調症を処置するための当技術分野で公知の追加の治療剤（例えば、オランザピン、クロザピン、ハロペリドールなど）と一緒に、または連続して投与することができる。そのような医薬組成物は、本発明の範囲内に含まれる。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５〜５０００ｍｇ／日（例えば、５〜１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、統合失調症の症状のある患者に、Ｄ−セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、１種または複数の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロルプロマジンなどを含む）と一緒に、または連続して投与することができる。特定の実施形態において、医薬組成物は、統合失調症のＤＳＭ−Ｖ診断がある患者に少なくとも１年間投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコアが７０〜１１０の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満たす患者に投与するためのものである。
ａ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｂ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なしと定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリドン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５〜５０００ｍｇ／日（例えば、５〜１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、別個の剤形の本発明の化合物および上記の追加の治療剤のいずれか１種または複数であって、互いに関連付けられている化合物および追加の治療剤を提供する。本明細書では「互いに関連付けられている」という用語は、別個の剤形が一緒に包装され、またはその他の方法で、別個の剤形が一緒に販売かつ（互いに２４時間未満のうちに、連続してまたは同時に）投与されるように意図されていることは容易に明らかであるように互いに取り付けられていることを意味する。
【０２０７】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物が有効量で存在する。本明細書では「有効量」という用語は、適切な用法で投与されたとき、標的の障害を処置するのに十分な量を指す。上記のように、用法は、１種または複数の追加の治療剤を含むことができる（例えば、本発明の化合物または組成物が組合せで使用される場合（例えば、本発明の化合物または組成物が補助的治療として使用されるとき））。
【０２０８】
「それを必要とする対象」という用語は、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などから選択される疾患または病態の診断を受けたまたは受ける対象を指す。
【０２０９】
動物およびヒトに対する投与量の（体表面１平方メートル当たりのミリグラム数に基づく）相互関係は、例えばFreireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219に記載されている。体表面積は、対象の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537を参照のこと。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、０．１ｇ〜６０ｇの範囲である有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍｇ〜１ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１〜１０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１〜８ｇ／日の範囲である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、有効量の化合物１００は、１ｇ／日〜１０ｇ／日の範囲、または１ｇ／日〜５ｇ／日の範囲、または２ｇ／日〜４ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１００を１ｇ、化合物１００を２ｇ、化合物１００を３ｇ、化合物１００を５ｇ、化合物１００を８ｇ、または化合物１００を１０ｇ含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、体重１キログラムにつき１日当たり３０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２１５】
有効用量も、当業者によって認識されるように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の使用、他の作用剤の使用など他の治療的処置との共使用の可能性、ならびに処置医の判断に応じて変化する。例えば、有効用量を選択するための手引きは、化合物１の処方情報を参照することにより決定することができる。
【０２１６】
１種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物では、有効量の追加の治療剤は、その作用剤だけを使用する単剤治療レジメンにおいて普通利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、普通の単剤治療用量の約７０％〜１００％である。これら追加の治療剤の普通の単剤治療用量は、当技術分野において周知である。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照のこと。これら参考文献のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１７】
以上に示した追加の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に働くことができる。本発明の化合物と相乗的に働くと、追加の治療剤および／または本発明の化合物の有効投与量を、単剤治療において必要とされる有効投与量から低減することができる。これには、本発明の化合物の追加の治療剤の毒性副作用を最小限に抑え、効能を相乗的に改善し、投与もしくは使用の容易さを改善し、かつ／または化合物調製もしくは製剤の全体の経費を低減するという利点がある。
【０２１８】
処置方法
別の態様において、本発明は、細胞においてＮＭＤＡＲの活性をモジュレートする方法であって、細胞と本明細書における式ＩもしくはＩＩの１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、細胞をインビトロで接触させる。一部の実施形態において、細胞をインビボで接触させる。一部の実施形態において、細胞をエクスビボで接触させる。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、Ｄ−セリンによって有益に処置される疾患または病態の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処置されるように有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、Ｄ−セリンによって有益に処置される疾患または病態の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、疾患または病態が処置されるように有効量の式Ｉａの化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２０】
そのような疾患としては、癲癇、ＮＭＤＡＲ脳炎、パーキンソン病、パーキンソン病における認知欠損、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症（統合失調症の陽性、認知および／または陰性症状、ならびに前駆期統合失調症を含む）、双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病、うつ病における認知欠損、大うつ病性障害、全般不安障害、混合性の特徴を伴う大うつ病性障害、およびハンチントン病などの疾患または病態に関連する認知欠損、主観的認知機能低下、外傷性脳傷害、レビー小体型認知症などが挙げられるが、これらに限定されない。追加の疾患または病態としては、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、失調、およびセリン欠乏障害が挙げられる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法を使用して、癲癇およびＮＭＤＡＲ脳炎から選択される疾患または病態の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う。方法は、疾患または病態の処置を必要とする対象に、疾患または病態が処置されるように有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２２２】
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状を含む）を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物（例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物または式Ｉａの化合物；あるいは式ＩもしくはＩＩの化合物または式Ｉａの化合物を含む医薬組成物）を投与するステップを含む方法も提供する。いくつかの実施形態において、方法は、抗精神病治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、第２の治療剤を対象に投与するステップであって、第２の作用剤が抗精神病治療剤であるステップをさらに含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、統合失調症の陰性および／または陽性および／または認知症状を、対象または患者の処置の前後に測定することができる。そのような症状の低減は、患者の病態が改善したことを示す。陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）または陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を使用して、統合失調症の症状の改善を評価することができる（例えば、Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, IowaおよびKay et al., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276を参照のこと）。同様に、本発明の方法によって処置された患者において他の神経精神障害の改善を測定することができる。いくつかの実施形態において、統合失調症の陽性症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合失調症の陰性症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。いくつかの実施形態において、統合失調症の認知症状が、処置前症状に比べて処置後に改善される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、統合失調症に苦しむ患者に、Ｄ−セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、クロザピン、ハロペリドールなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含む。一部の実施形態において、統合失調症に苦しむ患者は、本明細書に記載される処置より前の抗精神病治療、すなわち既存の抗精神病治療時に安定である（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、補助的治療として追加の抗精神病治療剤と一緒に使用される）。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５〜５０００ｍｇ／日（例えば、５〜１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、統合失調症の症状のある患者に、Ｄ−セリンの重水素化類似体（または本明細書に記載される他の化合物）を含む医薬組成物を、１種または複数の当技術分野で公知の統合失調症処置薬（抗精神病剤、例えばオランザピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、リスペリドン、クロルプロマジンなどを含む）と一緒に、または連続して投与するステップを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、統合失調症のＤＳＭ−Ｖ診断がある患者に少なくとも１年間投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、ＰＡＮＳＳ総スコアが７０〜１１０の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、医薬組成物は、追加のＰＡＮＳＳ基準を満たす患者に投与するためのものである。
ｃ．概念の統合障害および敵意の陽性尺度項目に基づくＰＡＮＳＳスコアが≦５
ｄ．以下の項目の少なくとも２つに基づくＰＡＮＳＳスコアが≧４
ｉ．妄想
ｉｉ．幻覚
ｉｉｉ．猜疑心／迫害
ｉｖ．不自然な思考内容
別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも３か月間、入院せず、投薬の変更なしと定義される、臨床的安定期の疾患の患者に投与するためのものである。別の実施形態において、患者は、最大量の１種の一次非定型抗精神病薬および低用量の１種の非定型抗精神病薬（低用量の睡眠用Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）または低用量の気分安定剤など）で現在処置中であり、一次および二次抗精神病薬の合計はそれぞれ≦６ｍｇのリスペリドン等価物または６００ｍｇのクロルプロマジン等価物であり、抗精神病薬の用量は４週間安定なままである。一般に、抗精神病治療薬は、典型的には０．２５〜５０００ｍｇ／日（例えば、５〜１０００ｍｇ／日））の投与量で投与される。「定型」抗精神病薬は、フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、ジベンズオキサゼピン、ジヒドロインドロン、およびジフェニルブチルピペリジンなどの通常の抗精神病薬である。「非定型」抗精神病薬は、一般にドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に働き、高レベルの効能および良性錐体外路症状の副作用プロファイルを有するさらに新しい世代の抗精神病薬である。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、およびピモジドが挙げられる。非定型抗精神病薬の例としては、ブロナンセリン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、ブレクスピプラゾール、ルマテペロン、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、イロペリドン、パリペリドン、ジプラシドン、およびクエチアピンが挙げられる。デポー抗精神病薬、例えばハロペリドールデカン酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、およびフルフェナジンエナント酸エステルも使用することができる。追加の抗精神病薬としては、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、およびスルピリドが挙げられる。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、対象における腎毒性の程度または範囲が、等量のＤ−セリン（例えば、モル等量のＤ−セリン）での処置と比べて低減される。腎毒性は、血清クレアチニンレベルまたは血中尿素窒素（ＢＵＮ）などのマーカーのレベルを測定することによって監視することができる。ＢＵＮについて、約７〜２０ｍｇ／ｄＬ（２．５〜７．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲が正常とみなされる。血清クレアチニンについて、成人男性において１デシリットル（ｄＬ）当たり約０．６〜１．２ミリグラム（ｍｇ）および成人女性において１デシリットル当たり０．５〜１．１ミリグラムの範囲が正常とみなされる。いくつかの実施形態において、血清クレアチニンおよび／またはＢＵＮレベルが、処置中および後に正常範囲で維持される。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、統合失調症を処置する方法は、それを必要とする対象に、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップであって、１日当たり投与される式ＩまたはＩＩの化合物の量が、１０ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの範囲（すなわち、対象の体重１キログラム当たり１０ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり１２０ｍｇ）であり、対象の血清クレアチニンレベルまたはＢＵＮレベル（または両方）が、（上記のように）正常範囲で維持される、ステップを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり１回投与される。他の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり２回投与される。さらに他の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当たり３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり３回投与される。さらに他の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、１日当たり４回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１００または化合物１００を含む医薬組成物は、１日当たり４回投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１〜６０ｇ／日、または５〜３０ｇ／日、または１０〜２０ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１００ｍｇ〜１ｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１〜１０ｇ／日の範囲である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日〜９００ｍｇ／ｋｇ／日、または６０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１０ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２３１】
そのような処置を必要とする対象の特定は、対象または医療従事者の判断とすることができ、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定可能）でありうる。
【０２３２】
別の実施形態において、上記の処置方法のいずれも、それを必要とする対象に１種または複数の追加の治療剤を共投与する別のステップを含む。追加の治療剤は、ＮＭＤＡＲの共アゴニストと共に共投与するのに有用であることが知られている任意の追加の治療剤から選択することができる。追加の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または病態にも依存する。本発明の方法において使用することができる追加の治療剤の例は、本発明の化合物と追加の治療剤とを含む組合せ組成物において使用するための上述されたものである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明の組合せ治療は、それを必要とする対象に、式ＩまたはＩＩの化合物と式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物から選択される１種または複数の追加の治療剤とを共投与し、本明細書に記載される疾患または病態のいずれかを処置するステップを含む。特定の実施形態において、方法は、有効量の式Ｉの化合物とサルコシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１００とサルコシンとを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１０３とサルコシンとを組み合わせて投与するステップを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、方法は、抗精神病治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の組合せ治療は、抗精神病薬治療時に安定である統合失調症に苦しむ患者に式ＩまたはＩＩの化合物を共投与するステップを含む。特定の実施形態において、方法は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物と「定型」抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。別の特定の実施形態において、方法は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物と「非定型」抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１００と抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。別の実施形態において、方法は、有効量の化合物１０３と抗精神病剤とを組み合わせて投与するステップを含む。
【０２３６】
本明細書では「共投与された」または「組み合わせて投与する」という用語は、追加の治療剤を本発明の化合物と一緒に、単一の剤形の一部分（本発明の化合物と上記の追加の治療剤とを含む本発明の組成物など）としてまたは別個の複数の剤形として投与することができることを意味する。あるいは、追加の作用剤は、本発明の化合物の投与より前に、それに引き続いて、またはその後に投与することができる。そのような組合せ治療処置において、本発明の化合物も追加の治療剤も、通常の方法によって投与される。本発明の化合物と追加の治療剤を両方含む本発明の組成物の対象への投与は、その同じ治療剤、いずれか他の追加の治療剤または本発明のいずれかの化合物を前記対象に処置過程中の別の時点で別々に投与することを排除しない。
【０２３７】
有効量のこれらの追加の治療剤は、当業者に周知であり、投与するための手引きは、本明細書に示す特許および特許出願公開、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)、および他の医学書で見ることができる。しかし、追加の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは十分当業者の権限内にある。
【０２３８】
上述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本発明の化合物（例えば、化合物１００）の投与は、等価用量の（非重水素化）Ｄ−セリンの投与と比べて、腎毒性を低減する。
【０２３９】
本発明の一実施形態において、追加の治療剤が対象に投与される場合、有効量の本発明の化合物は、追加の治療剤が投与されない場合であればその有効量であるはずの値を下回る。別の実施形態において、有効量の追加の治療剤は、本発明の化合物が投与されない場合であればその有効量であるはずの値を下回る。このように、高用量のどちらの作用剤にしても関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的利点（用法の改良および／または薬物コストの低減を含むがこれらに限定されない）は当業者に明らかである。
【０２４０】
さらに別の態様において、本発明は、対象における上述された疾患、障害または症状を処置するための単一組成物または別個の剤形の医薬品の製造における、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物の単独使用または上記の追加の治療剤の１種もしくは複数との使用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に描かれたその疾患、障害または症状の処置において使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物である。
【０２４１】
[実施例１]
Ｄ−Ｄ−セリン（化合物１００）の薬物動態プロファイルの評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の薬物動態プロファイルの評価：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の海馬、皮質および血漿濃度（質量分析により、９２％Ｄ）を調査した。空腹状態のラットに、３０ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物１００を投与した。海馬、皮質および血漿を１時間および６時間目に収集し、化合物１００の濃度について分析した。投与後１時間および６時間目の平均血漿、海馬および皮質濃度を表１および図１に示す。１時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇであった。６時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１７８０ｎｇ／ｍＬ、１３８５ｎｇ／ｇ、および９３６ｎｇ／ｇであった。同様の化合物１００の濃度が、１時間および６時間目の海馬および皮質に見られた。血漿、海馬、および皮質中の化合物１００の濃度は、６時間目に互いの２倍以内であった。
【０２４２】
【表７】
2021504326.tif 000035
【０２４３】
[実施例２]
非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態および腎毒性の評価：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ−セリンの腎毒性を調査した。空腹状態のラットに、３００ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の非重水素化Ｄ−セリンを投与した。海馬、皮質および血漿を収集し、分析した。追加の血液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。尿も収集し、グルコースおよび総タンパク質量について試験した。平均内因性非重水素化Ｄ−セリンレベルは、対照群から、１５５ｎｇ／ラット血漿１ｍＬ、８９７０ｎｇ／ラット皮質１ｇ、および１３４５０ｎｇ／ラット海馬１ｇであった。報告された血漿濃度から内因性非重水素化Ｄ−セリンレベルを差し引いただけである。非重水素化Ｄ−セリンの血漿薬物動態（ＰＫ）パラメーターを表２に示す。非重水素化Ｄ−セリンの８時間目の海馬、皮質、および血漿濃度を表３および図２に示す。非重水素化Ｄ−セリンのＴｍａｘ、Ｔ１／２、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．５時間、３．６３時間、２６８０００ｎｇ／ｍＬ、および５０００００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。１時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１９２００ｎｇ／ｍＬ、６７４ｎｇ／ｇ、および７５４ｎｇ／ｇである。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、１１２５０ｎｇ／ｍＬ、１７７２５ｎｇ／ｇ、および１１８７５ｎｇ／ｇであった。非重水素化Ｄ−セリンの８時間目の血漿、海馬、および皮質濃度は、互いの２倍以内であった。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて３００ｍｇ／ｋｇの非重水素化Ｄ−セリンの腎毒性を評価した。血中尿素窒素およびクレアチニンレベルは上昇した。尿素窒素およびクレアチニンレベルの上昇は腎毒性を示唆する。グルコースの存在が尿中に認められた。
【０２４４】
【表８】
2021504326.tif 000036
【０２４５】
【表９】
2021504326.tif 000037
【０２４６】
[実施例３]
化合物１００および非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態プロファイルおよび腎毒性の評価  
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の薬物動態プロファイルを非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態プロファイルと比較して調査した。空腹状態のラットに、１５０ｍｇ／ｋｇの個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の化合物１００（質量分析により、９２％Ｄ）および非重水素化Ｄ−セリンを投与した。血漿を収集し、化合物１００および非重水素化Ｄ−セリンについて分析した。追加の血液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。化合物１００および非重水素化Ｄ−セリンのＰＫパラメーターを表４に示す。化合物１００の４時間、８時間、および２４時間目の海馬、皮質、および血漿濃度を表５および図３に示す。臨床病理データを図４、５および６に示す。
【０２４７】
１５０ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の各化合物を投与されたラットにおいて、化合物１００のＴｍａｘは、非重水素化Ｄ−セリンのＴｍａｘより２倍長かった。化合物１００のＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ−セリンと同様であった。非重水素化Ｄ−セリンのＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．３３３時間、１８００００ｎｇ／ｍＬ、および３４９０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。化合物１００のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、０．６６７時間、１８６０００ｎｇ／ｍＬ、および３８３０００時間＊ｎｇ／ｍＬであった。４時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、２３２８３ｎｇ／ｍＬ、６１５５ｎｇ／ｇ、および５０７０ｎｇ／ｇであった。８時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、２０３８ｎｇ／ｍＬ、４３３５ｎｇ／ｇ、および４０３５ｎｇ／ｇであった。２４時間目の平均血漿、海馬、および皮質濃度はそれぞれ、７１１ｎｇ／ｍＬ、４２００ｎｇ／ｇ、および２４２０ｎｇ／ｇであった。血漿および皮質中の化合物１００の濃度は、２４時間以内に低下した。しかし、海馬中の化合物１００の濃度は、２４時間目に一定に保たれていた。
【０２４８】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００および非重水素化Ｄ−セリンの腎毒性を評価した。ラットに１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１００または非重水素化Ｄ−セリンを与えた（ＰＯ投与）。非重水素化Ｄ−セリンでは、８時間および２４時間目の血清試料において血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの上昇が見られた。非重水素化Ｄ−セリンでは、２４時間目の血清試料においてクレアチニンおよびγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が見られた。血中尿素窒素、クレアチニンおよびＧＧＴレベルの上昇は腎毒性を示唆する。これとは対照的に、化合物１００では、４、８、および２４時間目の尿素窒素、クレアチニン、およびＧＧＴレベルは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照値と比べて同様であった。非重水素化Ｄ−セリンは、腎毒性のバイオマーカーレベルの増加を引き起こしたが、化合物１００を投与すると、腎毒性のバイオマーカーレベルが増加しなかった。
【０２４９】
【表１０】
2021504326.tif 000038
【０２５０】
【表１１】
2021504326.tif 000039
【０２５１】
１５０ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１００（化合物１００）および非重水素化Ｄ−セリンの腎毒性を比較するために、追加の実験を行った。結果を図７〜１０に示す。図７〜１０から、化合物１００を投与された動物では、ＢＵＮまたはクレアチニンの微小変化が認められ、匹敵する用量の非重水素化Ｄ−セリンを与えた動物では、ＢＵＮおよびクレアチニンレベルがますます上昇したことがわかる。用量漸増時に、ＡＵＣおよびＣｍａｘによって測定される曝露は化合物１００の方が大きいが、腎毒性の全徴候は非重水素化Ｄ−セリンを与えたラットにおいてのみ認められた（化合物１００では認められなかった）。
【０２５２】
[実施例４]
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態および腎毒性用量応答の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態プロファイルを調査した。空腹状態のラットに、３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の０．５％メチルセルロース水溶液中の非重水素化Ｄ−セリンを投与した。血漿を収集し、非重水素化Ｄ−セリンについて分析した。追加の血液を収集し、全臨床化学プロファイルについて分析した。非重水素化Ｄ−セリンのＰＫパラメーターを表６に示す。臨床病理データを図１１、１２および１３に示す。
【０２５３】
３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇの単回個別ＰＯ用量の非重水素化Ｄ−セリンを投与したラットにおいて、Ｔｍａｘはすべての用量で０．３〜０．５であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆで表される曝露の増加は、用量が３０から３００ｍｇ／ｋｇに増加するにつれて見られた。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇのＣｍａｘはそれぞれ、２４３００、５４３００、９６１００、１８００００、および２１６０００ｎｇ／ｍＬである。３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇのＡＵＣｉｎｆはそれぞれ、５０６００、１４８０００、２４６０００、３４９０００、および９１１０００ｎｇ＊時／ｍＬである。
【０２５４】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、非重水素化Ｄ−セリンの腎毒性用量応答を３０、７５、１００、１５０、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯで評価した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって提供された対照値および参照値と比べて、（腎毒性を示唆するマーカーである）尿素窒素、クレアチン、およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの上昇が、１５０および３００ｍｇ／ｋｇの用量の２４時間目の試料において見られた。
【０２５５】
【表１２】
2021504326.tif 000040
【０２５６】
[実施例５]
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける重水素化および非重水素化Ｄ−セリンの薬物動態の評価
【０２５７】
【化２８】
2021504326.tif 000041
非重水素化Ｄ−セリンおよび重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに（静脈内（ＩＶ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中５ｍｇ／ｋｇ；および経口（ＰＯ）、１０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メチルセルロース水溶液）投与した。各群にラット３匹を用いた。血液を以下の時点で収集した。ＩＶ投与では、投与前、投与後０．０５、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８および１２時間後；ＰＯ投与では、投与前、ＰＯ投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および１２時間後。尿を、投与前（最小１２時間）、０〜６、６〜１２および１２〜２４時間目で収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、血漿試料を投与化合物について分析および定量した。
【０２５８】
結果を表７に示す。
【０２５９】
【表１３】
2021504326.tif 000042
【０２６０】
重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）は、半減期（Ｔ１／２）が非重水素化Ｄ−セリンの半減期より約１．５倍長いことが判明した。重水素化化合物と非重水素化化合物は、同様のＴｍａｘを有した。重水素化Ｄ−セリン（化合物１００）のＣｍａｘは、非重水素化Ｄ−セリンのＣｍａｘより約１．３倍高く、ＡＵＣｉｎｆは、非重水素化Ｄ−セリンのＡＵＣｉｎｆより約１．６倍大きかった。
【０２６１】
別の実験において、非重水素化Ｄ−セリンおよび２つの重水素化Ｄ−セリン類似体（化合物１００および化合物１０３（９６％Ｄ））を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。
【０２６２】
【化２９】
2021504326.tif 000043
【０２６３】
結果は、化合物１００および化合物１０３が同様のＰＫパラメーターを有することを示した。
【０２６４】
[実施例６]
Ｄ−Ｄ−セリンの例示的製剤
以下の表に示す材料を使用して、Ｄ−Ｄ−セリンの放出調節錠製剤を調製する。
錠剤含量：５００ｍｇ  Ｄ−Ｄ−セリン（例えば、化合物１００）
錠剤全重量：８５５ｍｇ
【０２６５】
【表１４】
2021504326.tif 000044
【０２６６】
[実施例７]
（２Ｒ）−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（化合物１００）
ラセミの２−アミノ−２−ジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸を合成し、次に分割を行って、（２Ｒ）−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（化合物１００）を高ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）および高Ｄ％で得る詳細を以下のスキーム２に示す。
【０２６７】
【化３０】
2021504326.tif 000045
【０２６８】
スキーム２に示すように、非重水素化Ｄ，Ｌ−セリンから、化合物１００を調製した。プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、化合物１００について以上に示した構造と一致した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０７．２；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：１０５．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）。重水素取り込みは、プロトンＮＭＲによって約９６％であると決定された。化合物１００のベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分析により、Ｓ−エナンチオマーの痕跡が見られないことが明らかになった。
【０２６９】
[実施例８]
（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（化合物１０３）
市販のラセミの２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸を分割して、（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリ−ジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸（化合物１０３）を高ｅ．ｅ．および高Ｄ％で得る詳細を以下のスキーム３に示す。
【０２７０】
【化３１】
2021504326.tif 000046
スキーム３に示すように、市販のラセミの２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−ヒドロキシ−プロパン酸を分割することによって、化合物１０３を得た。プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、化合物１０３について以上に示した構造と一致した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１０９．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：重水素取り込みは、前駆体および誘導体のプロトンＮＭＲによってメチニル位において約９６％であると決定された。メチレニル位における重水素取り込みは、（記載の前駆体の純度に基づいて）約９８％である。化合物１０３のベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分析により、Ｓ−エナンチオマーの痕跡が見られないことが明らかになった。
【０２７１】
[実施例９]
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））による化合物１００および非重水素化Ｄ−セリンの薬理の評価
自動パッチクランプシステム（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（著作権））により、ヒトＮＭＤＡＲサブユニットＧｌｕＮ１およびＧｌｕＮ２Ａを発現するＨＥＫ２９３細胞を使用して、化合物１００およびＤ−セリンによるＮＭＤＡ受容体の活性化を評価した。
【０２７２】
増大する濃度の化合物１００またはｄ−セリン（０．００３〜１０μＭ）で細胞を処理した。ピーク電流および定常電流を測定した。ＮＭＤＡ受容体における活性は、２つの化合物で区別がつかなかった。Ｄ−セリンおよび化合物１００による受容体の結合および活性化は、測定したどの場合も同様であった。非重水素化化合物と比べて、化合物１００は、ＮＭＤＡＲのグリシンモジュレーター部位に対してほぼ同一のインビトロ結合親和性を明示した。ラット脳皮質膜由来のＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に対する化合物１００の結合親和性については、化合物１００の平均Ｋｉが０．９１μＭであり、Ｄ−セリンの平均Ｋｉが０．９５μＭであった。
【０２７３】
代表的グラフを図１４に示す。
【０２７４】
[実施例１０]
ＰＯ投与後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１００の脳内分布の評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、化合物１００の分布プロファイルを調査した。ラット（４匹）に、１００ｍｇ／ｋｇで単回用量の化合物１００を（経口（ＰＯ））投与した。投与後２４時間目に、灌流脳および血漿由来の組織を収集し、ＬＣ−ＭＳによって分析した。皮質（目的の標的の位置）中の化合物１００の濃度は、血漿または他の脳位置中より高いことが判明した。
【０２７５】
化合物１００について、２４時間目の血漿、皮質、脳幹、および小脳濃度を図１５に示す。
【０２７６】
２４時間目の血漿、皮質、脳幹、および小脳中の平均濃度はそれぞれ、８８０ｎｇ／ｍＬ、４６６０ｎｇ／ｇ、７２１ｎｇ／ｇ、および２９０ｎｇ／ｇであった。
【０２７７】
[実施例１１]
４日間ＰＯ投与した後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット皮質対血漿中の化合物１００の濃度の評価
各群雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット４匹の３群に、１００ｍｇ／ｋｇで１日当たり単回用量の化合物１００を合計４日間（経口（ＰＯ））投与した。４日後、灌流脳および血漿由来の組織を、投与後２４時間目（第１群）、７２時間目（第２群）および１２０時間目（第３群）に収集し、ＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０２７８】
ラット皮質中の化合物１００の濃度対１００ｍｇ／ｋｇを４日間投与した後の時間を図１６に示す。
【０２７９】
濃度対時間のデータに基づいて、化合物１００の皮質（標的の位置）中半減期（Ｔ１／２）は、１２時間未満であることが示されたはるかに短い血漿Ｔ１／２とは対照的に約４８時間であることが示された。この結果は、全身ＰＫが脳内ＰＫから切り離され、化合物１００が、ＮＭＤＡＲ活性化（またはＤ−セリンの増加）から恩恵を被る疾患の処置に驚くほど価値ある化合物になることを説明する。
【０２８０】
さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および具体例を用いて、本発明の化合物を作製および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられる。上述の考察および実施例は、いくつかの好ましい実施形態の詳細な説明を提示するものにすぎないと理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正物および均等物を作製することができることは、当業者にとって明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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