(57)【要約】  本発明は新規のイミダゾピロロン構造を有するＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤の化合物を開示し、具体的に、式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】2021517570.tif 000146
2021517570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021517570.tif 000115
（ここで、
【化２】
2021517570.tif 000116
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、独立的に１個又は２個のＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
かつ、環Ａが５員ヘテロアリールから選択される場合、環Ａのヘテロ原子は同時にＮ及び−Ｏ−を含まなく；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記６員ヘテロアリール、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個の独立してＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
式（Ｉ−２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2021517570.tif 000117
（ここで、
【化４】
2021517570.tif 000118
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、独立的に１、２又は３個のＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｏ及びシクロプロピルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化５】
2021517570.tif 000119
ＣＨ２Ｏ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はそれぞれ独立してチエニル、チアゾリル、及びフェニルから選択され、前記チエニル、チアゾリル、及びフェニルは任意に１、２又は３個のＲｂで置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２はそれぞれ独立して
【化６】
2021517570.tif 000120
から選択される、請求項３又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化７】
2021517570.tif 000121
から選択され、前記ＣＨ３、
【化８】
2021517570.tif 000122
は任意に１、２又は３個のＲｃで置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化９】
2021517570.tif 000123
から選択される、請求項３又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化１０】
2021517570.tif 000124
から選択され、前記ＣＨ３、
【化１１】
2021517570.tif 000125
は任意に１、２又は３個のＲｄで置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化１２】
2021517570.tif 000126
から選択され、請求項３又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６はそれぞれ独立してＣ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｅで置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６はそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化１３】
2021517570.tif 000127
及びシクロプロピルから選択される、請求項３又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＯ、ＣＨ２ＦＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ及びＣＨ３ＣＨ２Ｏから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル及び３Ｈ−ピロリルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造単位
【化１４】
2021517570.tif 000128
は
【化１５】
2021517570.tif 000129
から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
【化１６】
2021517570.tif 000130
は
【化１７】
2021517570.tif 000131
から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化１８】
2021517570.tif 000132
は
【化１９】
2021517570.tif 000133
から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
構造単位
【化２０】
2021517570.tif 000134
は
【化２１】
2021517570.tif 000135
から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構造単位
【化２２】
2021517570.tif 000136
は
【化２３】
2021517570.tif 000137
から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構造単位
【化２４】
2021517570.tif 000138
は
【化２５】
2021517570.tif 000139
から選択される、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
【化２６】
2021517570.tif 000140
は
【化２７】
2021517570.tif 000141
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
以下から選択される請求項１、３〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２８】
2021517570.tif 000142
（ここで、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１、３〜１５に定義された通りである。）
【請求項２４】
以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２９】
2021517570.tif 000143
。
【請求項２５】
以下から選択される請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３０】
2021517570.tif 000144
2021517570.tif 000145
。
【請求項２６】
癌、細菌感染、ウイルス感染を治療する医薬の製造における請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１０２０１６５３．４、出願日：２０１８年３月１２日；
ＣＮ２０１８１１１５７８２４．４、出願日：２０１８年９月３０日。
［発明の詳細な説明］
［技術分野］
本発明は、新規のＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての化合物に関し、具体的に、式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。本発明はさらに、癌、細菌感染及びウイルス感染を治療するための医薬の製造におけるＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての化合物又はその医薬組成物の使用に関する。
［背景技術］
ｐ５３は、細胞周期の停止、アポトーシス、老化、及びＤＮＡ修復に関与する多くの遺伝子の転写を活性化することによって、細胞ストレスに応答する腫瘍阻害剤及び転写因子である。ｐ５３の活性化は、珍しい原因によって引き起こされる正常な細胞であることは異なり、腫瘍細胞は低酸素及びアポトーシス促進性の癌遺伝子の活性化を含むさまざまな損傷による一定の細胞ストレス下にある。したがって、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化には強い選択的メリットがあり、ｐ５３機能の排除は腫瘍生存の前提条件である可能性があることはすでに提案された。この見解をサポートするために、３つの調査研究グループはマウスモデルを使用して、ｐ５３機能の欠如は確立された腫瘍の維持のための継続的な要件であることを証明した。研究者がｐ５３不活性化腫瘍のｐ５３機能を回復させたところ、当該腫瘍は消散した。
【０００２】
５０％の固形腫瘍及び１０％液体腫瘍において、ｐ５３は突然変異及び／又は欠失によって不活化を行う。癌では、ｐ５３経路の他の主要なメンバーもジェネティック又はエピジェネティック変化が発生する。ＭＤＭ２は腫瘍性タンパク質の一種であり、ｐ５３機能を阻害し、かつ、発生率の１０％が遺伝子増幅によって活性化されると報告された。ＭＤＭ２はさらに、もう１種の腫瘍阻害剤であるｐ１４ＡＲＦによって阻害される。ｐ５３の下流の変化は、ｐ５３ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）におけるｐ５３経路を少なくとも部分的に不活性化できると考えられる。この概念をサポートするために、一部のｐ５３ＷＴ腫瘍はアポトーシス機能の低下を示しているようだが、これらの細胞周期の停止に耐える能力はまだ完全なものである。一種の癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、それとｐ５３の相互作用を打ち消す小分子の使用に関する。ＭＤＭ２は３つのメカニズムを通じてｐ５３活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして使用され、ｐ５３分解を促進する；２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合し、かつｐ５３転写活性化ドメインをブロックする；及び３）核から細胞質にｐ５３をエクスポートする。この三つのメカニズムはいずれもＭＤＭ２−ｐ５３の相互作用を打ち消すことによりブロックを行う。特に、この治療戦略はｐ５３ＷＴ腫瘍に適用でき、かつ、小分子ＭＤＭ２阻害剤を使用した研究により、生体内及び体外での腫瘍の増殖が減少できることを示した。さらに、ｐ５３不活化に苦しんでいる腫瘍の患者では、ＭＤＭ２阻害によって引き起こされる正常組織における野生型ｐ５３の安定化は、有糸分裂毒による損傷から正常組織を選択的に保護することができる可能性がある。
【０００３】
例えば、本明細書で使用する、ＭＤＭ２はヒトＭＤＭ２タンパク質を指し、かつ、ｐ５３はヒトｐ５３タンパク質を指す。注意すべきものは、人間のＭＤＭ２は、ＨＤＭ２又はｈＭＤＭ２とも呼ばれる。
【０００４】
ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用を阻害することで腫瘍などの疾患を治療する研究は長年行われ、現在、そのような標的薬物は市場に出ていないが、すでに複数の分子が異なる臨床段階に入った。ノバルティス社が開発した小分子ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤であるＮＶＰ−ＨＤＭ２０１は、現在、脂肪肉腫の治療のために臨床第ＩＩ相に入り、それは特許ＷＯ２０１３１１１１０５で開示され、構造は下記のようである。
【０００５】
【化１】
2021517570.tif 000003
【０００６】
ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１
既報告されたＮＶＰ−ＨＤＭ２０１分子のデータは、その体外活性が優れていたが、ＰＫ特性はさらに改善する必要がることを示した。特に、マウス肝ミクロソームにおける薬物の安定性は低く、マウスにおける半減期は短く、薬物のプラズマ曝露は低い。本発明は、当該薬物分子に基づき、ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１の一部の容易に代謝される部位を変形してより長い半減期、より高いマウスプラズマ曝露及びマウス経口バイオアベイラビリティーを備えた新規の化合物を設計し、かつ、マウスモデルでより良い腫瘍阻害効果を示した。
［発明の開示］
本発明は式（Ｉ−１）又は式（Ｉ−２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【０００７】
【化２】
2021517570.tif 000004
【０００８】
ここで、
【０００９】
【化３】
2021517570.tif 000005
【００１０】
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルは任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立してフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールは任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルは任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個の独立してＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１１】
本発明は式（Ｉ−１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【００１２】
【化４】
2021517570.tif 000006
【００１３】
ここで、
【００１４】
【化５】
2021517570.tif 000007
【００１５】
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、独立的に１個又は２個のＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
かつ、環Ａが５員ヘテロアリールから選択される場合、環Ａのヘテロ原子は同時にＮ及び−Ｏ−を含まなく；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記６員ヘテロアリール、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１、２又は３個の独立してＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１６】
本発明は式（Ｉ−２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【００１７】
【化６】
2021517570.tif 000008
【００１８】
ここで、
【００１９】
【化７】
2021517570.tif 000009
【００２０】
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立的に、１、２又は３個の独立してＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｏ及びシクロプロピルから選択される。
【００２１】
本発明の幾つかの方案において、前記はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【００２２】
【化８】
2021517570.tif 000010
【００２３】
ＣＨ２Ｏ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２４】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してチエニル、チアゾリル、及びフェニルから選択され、前記チエニル、チアゾリル、及びフェニルは任意に１、２又は３個のＲｂで置換される。
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ２はそれぞれ独立して
【００２５】
【化９】
2021517570.tif 000011
【００２６】
から選択される。
【００２７】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【００２８】
【化１０】
2021517570.tif 000012
【００２９】
から選択され、前記ＣＨ３、
【００３０】
【化１１】
2021517570.tif 000013
【００３１】
は任意に１、２又は３個のＲｃで置換される。
【００３２】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【００３３】
【化１２】
2021517570.tif 000014
【００３４】
から選択される。
【００３５】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【００３６】
【化１３】
2021517570.tif 000015
【００３７】
から選択され、前記ＣＨ３、
【００３８】
【化１４】
2021517570.tif 000016
【００３９】
は任意に１、２又は３個のＲｄで置換される。
【００４０】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【００４１】
【化１５】
2021517570.tif 000017
【００４２】
から選択され。
【００４３】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ６はそれぞれ独立してＣ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｅで置換される。
【００４４】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ６はそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【００４５】
【化１６】
2021517570.tif 000018
及びシクロプロピルから選択される。
【００４６】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＯ、ＣＨ２ＦＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ及びＣＨ３ＣＨ２Ｏから選択されす。
【００４７】
本発明の幾つかの方案において、前記環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル及び３Ｈ−ピロリル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルから選択される。
【００４８】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００４９】
【化１７】
2021517570.tif 000019
【００５０】
は
【００５１】
【化１８】
2021517570.tif 000020
【００５２】
から選択される。
【００５３】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００５４】
【化１９】
2021517570.tif 000021
【００５５】
は
【００５６】
【化２０】
2021517570.tif 000022
【００５７】
から選択される。
【００５８】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００５９】
【化２１】
2021517570.tif 000023
【００６０】
は
【００６１】
【化２２】
2021517570.tif 000024
【００６２】
から選択される。
【００６３】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル及び３Ｈ−ピロリルから選択される。
【００６４】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【００６５】
【化２３】
2021517570.tif 000025
【００６６】
は
【００６７】
【化２４】
2021517570.tif 000026
【００６８】
から選択される。
【００６９】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【００７０】
【化２５】
2021517570.tif 000027
【００７１】
は
【００７２】
【化２６】
2021517570.tif 000028
【００７３】
から選択される。
【００７４】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【００７５】
【化２７】
2021517570.tif 000029
【００７６】
は
【００７７】
【化２８】
2021517570.tif 000030
【００７８】
から選択される。
【００７９】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００８０】
【化２９】
2021517570.tif 000031
【００８１】
は
【００８２】
【化３０】
2021517570.tif 000032
【００８３】
から選択される。
【００８４】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００８５】
【化３１】
2021517570.tif 000033
【００８６】
は
【００８７】
【化３２】
2021517570.tif 000034
【００８８】
から選択される。
【００８９】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【００９０】
【化３３】
2021517570.tif 000035
【００９１】
は
【００９２】
【化３４】
2021517570.tif 000036
【００９３】
から選択される。
【００９４】
本発明の幾つかの方案において、前記
【００９５】
【化３５】
2021517570.tif 000037
【００９６】
は
【００９７】
【化３６】
2021517570.tif 000038
【００９８】
から選択される。
【００９９】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される。
【０１００】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０１０１】
【化３７】
2021517570.tif 000039
【０１０２】
は
【０１０３】
【化３８】
2021517570.tif 000040
【０１０４】
から選択される。
【０１０５】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０１０６】
【化３９】
2021517570.tif 000041
【０１０７】
は
【０１０８】
【化４０】
2021517570.tif 000042
【０１０９】
から選択される。
【０１１０】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０１１１】
【化４１】
2021517570.tif 000043
【０１１２】
は
【０１１３】
【化４２】
2021517570.tif 000044
【０１１４】
から選択される。
【０１１５】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｏ及びシクロプロピルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１１６】
本発明の幾つかの方案において、前記はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【０１１７】
【化４３】
2021517570.tif 000045
【０１１８】
ＣＨ２Ｏ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１１９】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してチエニル、チアゾリル、及びフェニルから選択され、前記チエニル、チアゾリル、及びフェニルは任意に１、２又は３個のＲｂで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１２０】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ２はそれぞれ独立して
【０１２１】
【化４４】
2021517570.tif 000046
【０１２２】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１２３】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【０１２４】
【化４５】
2021517570.tif 000047
【０１２５】
から選択され、前記ＣＨ３、
【０１２６】
【化４６】
2021517570.tif 000048
【０１２７】
は任意に１、２又は３個のＲｃで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１２８】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【０１２９】
【化４７】
2021517570.tif 000049
【０１３０】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１３１】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【０１３２】
【化４８】
2021517570.tif 000050
【０１３３】
から選択され、前記ＣＨ３、
【０１３４】
【化４９】
2021517570.tif 000051
【０１３５】
は任意に１、２又は３個のＲｄで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１３６】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【０１３７】
【化５０】
2021517570.tif 000052
【０１３８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１３９】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ６はそれぞれ独立してＣ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｅで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１４０】
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ６はそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【０１４１】
【化５１】
2021517570.tif 000053
【０１４２】
及びシクロプロピルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明の幾つかの方案において、前記Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＯ、ＣＨ２ＦＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ及びＣＨ３ＣＨ２Ｏから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１４３】
本発明の幾つかの方案において、前記環Ａはそれぞれ独立してチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１４４】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【０１４５】
【化５２】
2021517570.tif 000054
【０１４６】
は
【０１４７】
【化５３】
2021517570.tif 000055
【０１４８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１４９】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【０１５０】
【化５４】
2021517570.tif 000056
【０１５１】
は
【０１５２】
【化５５】
2021517570.tif 000057
【０１５３】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１５４】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【０１５５】
【化５６】
2021517570.tif 000058
【０１５６】
は
【０１５７】
【化５７】
2021517570.tif 000059
【０１５８】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１５９】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル及び３Ｈ−ピロリルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１６０】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【０１６１】
【化５８】
2021517570.tif 000060
【０１６２】
は
【０１６３】
【化５９】
2021517570.tif 000061
【０１６４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１６５】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【０１６６】
【化６０】
2021517570.tif 000062
【０１６７】
は
【０１６８】
【化６１】
2021517570.tif 000063
【０１６９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１７０】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【０１７１】
【化６２】
2021517570.tif 000064
【０１７２】
は
【０１７３】
【化６３】
2021517570.tif 000065
【０１７４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１７５】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−１）において、構造単位
【０１７６】
【化６４】
2021517570.tif 000066
【０１７７】
は
【０１７８】
【化６５】
2021517570.tif 000067
【０１７９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１８０】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【０１８１】
【化６６】
2021517570.tif 000068
【０１８２】
は
【０１８３】
【化６７】
2021517570.tif 000069
【０１８４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１８５】
本発明の幾つかの方案において、前記構造単位
【０１８６】
【化６８】
2021517570.tif 000070
【０１８７】
は
【０１８８】
【化６９】
2021517570.tif 000071
【０１８９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１９０】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０１９１】
【化７０】
2021517570.tif 000072
【０１９２】
は
【０１９３】
【化７１】
2021517570.tif 000073
【０１９４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０１９５】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０１９６】
【化７２】
2021517570.tif 000074
【０１９７】
は
【０１９８】
【化７３】
2021517570.tif 000075
【０１９９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０２００】
本発明の幾つかの方案において、前記式（Ｉ−２）において、構造単位
【０２０１】
【化７４】
2021517570.tif 000076
【０２０２】
は
【０２０３】
【化７５】
2021517570.tif 000077
【０２０４】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０２０５】
本発明の幾つかの方案において、前記
【０２０６】
【化７６】
2021517570.tif 000078
【０２０７】
は
【０２０８】
【化７７】
2021517570.tif 000079
【０２０９】
から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
【０２１０】
本発明の幾つかの方案において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩において、化合物は、
【０２１１】
【化７８】
2021517570.tif 000080
【０２１２】
から選択され、
ここで、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義されるとおりである。本発明はさらに、
【０２１３】
【化７９】
2021517570.tif 000081
【０２１４】
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１５】
本発明の幾つかの方案において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【０２１６】
【化８０】
2021517570.tif 000082
2021517570.tif 000083
【０２１７】
から選択される。
【０２１８】
本発明はさらに、癌、細菌感染、ウイルス感染を治療する医薬の製造における前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の幾つかの方案はさらに前記各変数の任意の組み合わせからなる。
［技術効果］
本発明に関するイミダゾピロロン構造を有する薬物分子は、以前の特許で開示されたＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤とは明らかに異なり、このタイプの薬物分子はｐ５３とＭＤＭ２間の相互作用を阻害すると同時にｐ５３の下流のエフェクターグループを活性化できる。体外実験では、イミダゾピロロン構造を有する薬物分子は、ＭＤＭ２タンパク質標的への結合及びＳＪＳＡ−１腫瘍細胞の成長の阻害において優れた活性を示した。また、マウスの生体内実験では、当該薬物分子は参照分子よりも優れたＰＫプロパティと優れた抗腫瘍効果を示した。これに基づいて、本発明に関するイミダゾピロロン構造を有する薬物分子は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、食道腫瘍及び前立腺腫瘍などの固形腫瘍、ならびにリンパ腫及び白血病などの液体腫瘍、細菌感染、ウイルス感染、潰瘍及び炎症を治療するために使用できる。
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【０２１９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【０２２０】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【０２２１】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【０２２２】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【０２２３】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、例えば鏡像異性体又は非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０２２４】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【０２２５】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、
【０２２６】
【化８１】
2021517570.tif 000084
【０２２７】
で一つの立体中心の絶対配置を、
【０２２８】
【化８２】
2021517570.tif 000085
【０２２９】
で一つの立体中心の相対配置を、
【０２３０】
【化８３】
2021517570.tif 000086
【０２３１】
を、或いは
【０２３２】
【化８４】
2021517570.tif 000087
【０２３３】
を表す。
【０２３４】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換することを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【０２３５】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【０２３６】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などのメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【０２３７】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０２３８】
連結基の数が０の場合、例えば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【０２３９】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０２４０】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造は実際にＡとなることを表す。置換基の結合が一つのリング上の２つを超える原子にクロスコネクトできる場合、当該置換基は当該リング上の任意の原子に結合でき、例えば、構造単位
【０２４１】
【化８５】
2021517570.tif 000088
【０２４２】
は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを意味する。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
【０２４３】
【化８６】
2021517570.tif 000089
【０２４４】
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０２４５】
【化８７】
2021517570.tif 000090
【０２４６】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０２４７】
【化８８】
2021517570.tif 000091
【０２４８】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０２４９】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０２５０】
別途に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基或いはヘテロアリール基を表す。前記の環は単環も、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環又は多環系も含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば「５〜７員環」とは５〜７個の原子が環状に並んでいることを表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は例えばフェニルピリジン及びピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」はピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【０２５１】
別途に定義しない限り、用語「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和の炭化水素基を表し、一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−１２アルキルで、もう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−６アルキルで、またもう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１−３アルキルである。それは単置換のもの（例えば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（例えば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（例えばメチル）、２価のもの（例えばメチレン）又は多価のもの（例えばメチン）でもよい。アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「アルケニル」は直鎖又は分岐鎖の１個又は複数個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−８アルケニルで、もう一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−６アルケニルで、またもう一部の実施形態において、前記アルケニルはＣ２−４アルケニルである。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の実例は、ビニール、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
別途に定義しない限り、「アルキニル基」は直鎖又は分岐鎖の１個又は複数個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を表し、炭素−炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。一部の実施形態において、前記アルキニルはＣ２−８アルキニルで、もう一部の実施形態において、前記アルキニルはＣ２−６アルキニルで、またもう一部の実施形態において、前記アルキニルはＣ２−４アルキニルである。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニルの実例は、エチニル、プロピ二ル、ブチニル、ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル」自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分枝鎖のアルキル原子団或いはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１−６ヘテロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１−３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロアルキルの内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキルの分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続可能で、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０２５４】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子団からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルケニル原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニルはＣ２−６ヘテロアルケニルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルケニルはＣ２−４ヘテロアルケニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロアルケニルの内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルケニルの分子の他の部分と連結する箇所を含むが、用語「アルケニルオキシ」、「アルケニルアミノ」及び「アルケニルチオ」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を通して分子の他の部分と連結するアルケニル基を指す。ヘテロアルケニルの実例は、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続可能で、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０２５５】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキニル」自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分枝鎖のアルキニル原子団或いはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニルはＣ２−６ヘテロアルキニルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキニルはＣ２−４ヘテロアルキニルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロアルキニルの内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキニルの分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルキニルオキシ」、「アルキニルアミノ」及び「アルキニルチオ」は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキニルを指す。ヘテロアルキニルの実例は、
【０２５６】
【化８９】
2021517570.tif 000092
【０２５７】
を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続可能で、例えば、
【０２５８】
【化９０】
2021517570.tif 000093
【０２５９】
が挙げられる。
【０２６０】
別途に定義しない限り、「シクロアルキル」は任意の安定した環状アルキルを含み、それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ３−８シクロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ３−６シクロアルキルで、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ５−６シクロアルキルである。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【０２６１】
別途に定義しない限り、「シクロアルケニル」は任意の安定した環状アルケニルを含み、当該基の任意の位置に１個又は複数個の炭素−炭素二重結合が含まれ、それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。一部の実施形態において、前記シクロアルケニルはＣ３−８シクロアルケニルで、もう一部の実施形態において、前記シクロアルケニルはＣ３−６シクロアルケニルで、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルケニルはＣ５−６シクロアルケニルである。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニルの実例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「シクロアルキニル」は任意の安定した環状アルキニルを含み、当該基の任意の位置に１個又は複数個の炭素−炭素三重結合が含まれ、それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。
【０２６２】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」自身或いはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキル」を表し、それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは４〜６員ヘテロシクロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イル及びテトラヒドロチエン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１−ピペリジル、２−ピペリジル及び３−ピペリジルなどを含む）、ピペラジル（１−ピペラジル及び２−ピペラジルなどを含む）、モルホリル（３−モルホリル及び４−モルホリルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニルやオキセパニルを含むが、これらに限定されない。
【０２６３】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルケニル」自身或いはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルケニル」を表し、それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含むが、この系の環はいずれも非芳香性のものである。また、当該「ヘテロシクロアルケニル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニルの分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニルは４〜６員ヘテロシクロアルケニルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルケニルは５〜６員ヘテロシクロアルケニルである。ヘテロシクロアルケニルの実例は、
【０２６４】
【化９１】
2021517570.tif 000094
【０２６５】
を含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキニル」自身或いはほかの用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキニル」を表し、それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキニル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキニル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニルは４〜６員ヘテロシクロアルキニルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキニルは５〜６員ヘテロシクロアルキニルである。別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル」とは、モノハロアルキルとポリハロアルキルを含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキルの実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。一部の実施形態において、前記アルコキシはＣ１−３アルコキシである。アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びＳ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
別途に定義しない限り、本発明において用語「芳香環」と「アリール」は入れ替えて使用してもよく、用語「芳香環」又は「アリール」は多不飽和の炭素環系を表し、それは単環、二環又は多環系でもよく、ここで、そのうちの少なくとも一つの環が芳香性のもので、前記二環及び多環系における各環が縮合している。それは単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、一部の実施形態において、前記アリールはＣ６−１２アリールで、もう一部の実施形態において、前記アリールはＣ６−１０アリールである。アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル及び２−ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのアリールの環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。
【０２６８】
別途に定義しない限り、本発明において用語「ヘテロ芳香環」と「ヘテロアリール」は入れ替えて使用してもよく、用語「ヘテロアリール」とは１、２、３又は４個の独立にＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有するアリール（又は芳香環）で、それは単環、二環又は三環系でもよく、ここで、窒素原子は置換されたものでも無置換のものでもよく（即ち、Ｎ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で既に定義したほかの置換基である）、かつ任意に第四級アンモニウム化され、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。ヘテロアリールはヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロアリールは５〜１０員ヘテロアリールで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアリールは５〜６員ヘテロアリールである。前記ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリル及び３−ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリル及び３−ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル及び５−イソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルなどを含む）、フリル（２−フリル及び３−フリルなどを含む）、チエニル（２−チエニル及び３−チエニルなどを含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミジニル及び４−ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５−ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２−ベンゾイミダゾリルなどを含む）、インドリル（５−インドリルなどを含む）、イソキノリル（１−イソキノリル及び５−イソキノリルなどを含む）、キノキサリニル（２−キノキサリニル及び５−キノキサリニルなどを含む）、キノリル（３−キノリル及び６−キノリルなどを含む）、ピラジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリルを含むが、これらに限定されない。上記任意の一つのヘテロアリールの環系の置換基はいずれも本発明に記載の許容される置換基から選ばれる。
【０２６９】
別途に定義しない限り、用語「アラルキル」はアリールがアルキルに結合している基を含むことを指し、一部の実施形態において、前記アラルキルはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで、もう一部の実施形態において、前記アラルキルはＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキルである。アラルキルの実例はベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、それぞれ、アラルキルの炭素原子（例えばメチル）が既に酸素または硫黄原子で置換された基を指し、一部の実施形態において、前記アリールオキシはＣ６−１０アリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキルで、もう一部の実施形態において、アリールオキシはＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−である。一部の実施形態において、前記アリールチオはＣ６−１０アリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキルで、もう一部の実施形態において、アリールチオはＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−である。アリールオキシ及びアリールチオの実例は、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、フェニルチオメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７０】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールがアルキルに結合している基を含むこと指し、一部の実施形態において、前記ヘテロアラルキルは、５〜８員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアラルキルは、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルである。ヘテロアラルキルの実例は、ピロリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」及び「ヘテロアリールチオ」は、それぞれ、ヘテロアラルキルの炭素原子（例えばメチル）が酸素または硫黄原子で置換された基を指し、一部の実施形態において、前記ヘテロアリールオキシは、５〜８員のヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキルで、もう一部の実施形態において、ヘテロアリールオキシは、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−である。一部の実施形態において、前記ヘテロアリールチオは、５〜８員のヘテロアリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキルで、もう一部の実施形態において、ヘテロアリールチオは、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−である。ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールチオの実例は、ピロリルオキシメチル、ピラゾールオキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、ピロリルチオメチル、ピラゾールチオメチル、２−ピリジルチオメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７１】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍまたはＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環などを含む。
【０２７２】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【０２７３】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ−ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２７５】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは等量を表し；ｍｏｌはモールを表し；ｍｍｏｌはミリモールを表し；ｋｇはキログラムを表し；ｇはグラムを表し；ｍｇはミリグラムを表し；Ｌはリットルを表し；ｍｌはミリリットルを表し；ｍｍはミリメートルを表し；μｍはミクロメートルを表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＤＣＥは１，２−ジクロロエタンを表し；ＡｌＣｌ３は三塩化アルミニウムを表し；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを表し；Ｎａ２ＳＯ３は亜硫酸ナトリウムを表し；ＮａＣｌは塩化ナトリウムを表し；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを表し；ＬｉＯＨは水酸化リチウムを表し；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し；ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを表し；Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムを表し；ＣｕＩはヨウ化銅を表し；ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを表し；ＳｎＣｌ２は二塩化スズを表し；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸ストロンチウムを表し；Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを表し；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３はチオ硫酸ナトリウムを表し；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し；ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表し；ＮａＨは水素ナトリウムを表し；ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを表し；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＤＭＥＤＡはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを表し；ＮＨ３．Ｈ２Ｏはアンモニア水を表し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを表し；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃ又はＥＡは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを表し；ＦＡはギ酸を表し；ＣＡＮはアセトニトリルを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＢｏＣ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＣＨ３Ｉ又はＭｅＩはヨウ化メチルを表し；ＣＨ２Ｂｒ２はジブロモメタンを表し；ＣＨ２Ｉ２はジヨードメタンを表し；ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを表し；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを表し；ＬＤＡはリチウムジイソプ���ピルアミドを表し；Ｔ３Ｐは１−プロピルホスホン酸無水物を表し；ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３はメタンスルホン酸（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を表し；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテンを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体を表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラトリフェニルホスフィンパラジウムを表し；ＸＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２はクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ｓＰＨＯＳ−ＰＤ−Ｇ２はクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表す。
【０２７６】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
［発明を実施するための形態］
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
（実施例１）
【０２７７】
【化９２】
2021517570.tif 000095
【０２７８】
ステップＡ：２５℃下で、化合物１−１（２．００ｋｇ、１７．６８ｍｏｌ、１．９４Ｌ、１．００ｅｑ）のＥｔＯＨ（２５．００Ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７４ｋｇ、２２．９８ｍｏｌ、３．０４Ｌ、１．３０ｅｑ）を滴下し、反応溶液を１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２．５：１）で精製・分離して化合物１−ａ（２．５ｋｇ、収率：８４．０７％）を得た。
【０２７９】
ステップＢ：２５℃下で、化合物１−ａ（２．５０ｋｇ、１４．８６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）に２−プロピルアミン（２．６４ｋｇ、４４．５８ｍｏｌ、３．８２Ｌ、３．００ｅｑ）を添加し、反応液を８５℃昇温させ、１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮して化合物１−ｂ（２．４ｋｇ、収率：８８．６３％）を得た。
【０２８０】
ステップＣ：２５℃下で、化合物１−ｂ（１．２０ｋｇ、６．５９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（３０．００Ｌ）溶液にＫ３ＰＯ４（３．７０ｋｇ、１７．４３ｍｏｌ、２．６５ｅｑ）とＮＢＳ（２．５０ｋｇ、１４．０５ｍｏｌ、２．１３ｅｑ）を添加し、１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液に２０Ｌの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、ＥＡ（１０Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）で精製・分離して化合物１−ｃ（１．０３ｋｇ、収率：５９．８５％）を得た。
【０２８１】
ステップＤ：−７０℃、窒素ガスの保護下で、化合物１−ｃ（５０ｇ、１９１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にゆっくりとＬＤＡ（２Ｍ、１５０ｍＬ、１．５７ｅｑ）を滴下し、０．５時間攪拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（３２．３０ｇ、２２９．７８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を反応液にゆっくりと添加し、滴下完了後、−７０℃で１．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を反応液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製・分離して化合物１−ｄ（１２ｇ、収率：１５．６２％）を得た。
【０２８２】
ステップＥ：２５℃下で、化合物１−ｄ（１２ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２１．３２ｇ、１７９．２５ｍｍｏｌ、１３．００ｍＬ、６ｅｑ）を添加し、１時間攪拌した。水（８０ｍＬ）をゆっくりと反応液に添加し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濾液を減圧濃縮して化合物１−ｅ（９ｇ、収率：７１．６６％）を得た。
【０２８３】
ステップＦ：２５℃下で、化合物１−ｅ（９．００ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（３０．００ｍＬ）溶液にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１２．８５ｇ、１２８．３１ｍｍｏｌ、６６１．１４μＬ、純度：３５％、５．９９ｅｑ）を添加し、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液を反応液にゆっくりと添加し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ／ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製・分離して化合物１−ｆ（８．８６ｇ、粗生成物は直接的に次のステップに使用する）を得た。
【０２８４】
ステップＧ：２５℃下で、化合物１−ｆ（８．８６ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０．００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（２．０１ｇ、８４．０４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を添加し、１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出し、水相をＨＣｌ（３Ｍ）でＰＨ＝３に調整して固体が析出し、濾過した後ケーキをトルエンで溶解させ、減圧濃縮して化合物１−ｇ（６．４３ｇ、収率：７８％）を得た。
【０２８５】
ステップＨ：２５℃下で、化合物１−ｇ（６．４３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（６０．００ｍＬ）溶液にそれぞれＨＡＴＵ（８．８５ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（４．０１ｇ、３１．０４ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、２．００ｅｑ）を添加し、反応液を６０℃で１２時間攪拌した。反応溶液が室温まで冷却した後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物１−ｈ（２．５ｇ、収率：４０．８５％）を得た。
【０２８６】
ステップＩ：２５℃下で、化合物１−ｈ（２．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（３５．００ｍＬ）と水（７．００ｍＬ）の溶液にそれぞれ２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１．９５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２８７．８５ｍｇ、３５２．４８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、反応系を窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温させ、窒素ガスの雰囲気で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと反応液に添加し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜３：１、ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１〜４：１）で精製・分離して化合物１−ｉ（１．９ｇ、収率：６０．５６％）を得た。
【０２８７】
ステップＪ：２５℃下で、化合物１−ｉ（３００ｍｇ、６７４．１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）と４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン（２７１．０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１６１．３３μＬ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にそれぞれＣｓ２ＣＯ３（４３９．３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（６４．２０ｍｇ、３３７．０７μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）及びＤＭＥＤＡ（５９．４３ｍｇ、６７４．１５μｍｏｌ、７２．５６μＬ、１．００ｅｑ）を添加し、反応系を窒素ガスで３回置換し、７０℃に昇温させ、窒素ガスの雰囲気で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却させた後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取プレート（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）とＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水、メタノール］；［０．１％アンモニア水、メタノール］％：５５％〜５５％）で精製・分離して化合物１−Ｉ（保持時間：２．９７４ｍｉｎ、３８ｍｇ、収率：１０．５％）と化合物１−ＩＩ（保持時間：３．４８７ｍｉｎ、４０ｍｇ、収率：１０．８１％）を得た。
１−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
【０２８８】
【化９３】
2021517570.tif 000096
【０２８９】
ステップＡ：室温、窒素ガスの保護下で、化合物１−ｉ（１５０ｍｇ、３３７．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）と５−ブロモベンゾチアゾール（１４４．３２ｍｇ、６７４．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液にそれぞれＣｓ２ＣＯ３（２１９．６５ｍｇ、６７４．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９．０１ｍｇ、６７．４１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６１．７３ｍｇ、６７．４１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。反応系を窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。冷却させた後反応液を濾過、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４３％〜７３％）で精製・分離して化合物２（７ｍｇ、収率：３．７５％）を得た。
２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
【０２９０】
【化９４】
2021517570.tif 000097
【０２９１】
ステップＡ：実施例２のステップＡに従い、５−ブロモベンゾチアゾールの代わりに６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾールを使用した。分取ＴＬＣ（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３５％〜６５％）で精製・分離して化合物３（２１ｍｇ、収率：１１．２４％）を得た。
３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例４）
【０２９２】
【化９５】
2021517570.tif 000098
【０２９３】
ステップＡ：酸素ガスの保護下で、化合物１−ｉ（１０ｍｇ，２４．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物４−１（７．３２ｍｇ、３６．２４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に、それぞれ酢酸銅（８．７８ｍｇ、４８．３３μｍｏｌ、２ｅｑ）、トリエチルアミン（９．７８ｍｇ、９６．６５μｍｏｌ、１３．４５μＬ、４ｅｑ）、ピリジン（７．６５ｍｇ、９６．６５μｍｏｌ、７．８０μＬ、４ｅｑ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（２４．１６ｍｇ、２４１．６３μｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、反応液を５０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液を濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製・分離して化合物４（４．６ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
【０２９４】
【化９６】
2021517570.tif 000099
【０２９５】
ステップＡ：室温下で、化合物５−１（０．９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にそれぞれＣＨ２Ｉ２（２．３３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、７０１．５０μＬ、２ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１６ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１６ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：１）で精製・分離して化合物５−ａ（０．３ｇ、収率：３１．５１％）を得た。
【０２９６】
ステップＢ：実施例１のステップＡに従い、４−ブロモ−１、２−メチレンジオキシベンゼンの代わりに化合物５−ａを使用した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製・分離して化合物５（１６ｍｇ、収率：８２．０％）を得た。
５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．９０−５．８９（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
【０２９７】
【化９７】
2021517570.tif 000100
【０２９８】
ステップＡ：−７０℃、窒素ガスの保護下で、化合物１−ｃ（２０ｇ、７６．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、７６．５９ｍＬ、２．００ｅｑ）溶液を滴下し、滴下完了後、−７０℃で続いて０．５時間攪拌した。次に、反応液に４−フルオロベンズアルデヒド（９．５１ｇ、７６．５９ｍｍｏｌ、８．０６ｍＬ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、−７０℃で続いて２．５時間攪拌した。反応液を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２Ｌ）でクエンチングさせ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）で精製・分離して化合物６−ａ（１０．０ｇ、収率：３３．９％）を得た。
【０２９９】
ステップＢ：０℃下で、化合物６−ａ（１０ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（１８．５３ｇ、１５５．７５ｍｍｏｌ、１１．３０ｍＬ、６．００ｅｑ）を添加した。２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈した後減圧濃縮して化合物６−ｂ（１０．０ｇ、収率：９５．４３％）を得た。
【０３００】
ステップＣ：室温下で、化合物６−ｂ（１０ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（３．７４ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（９．６１ｇ、７４．３２ｍｍｏｌ、１２．９４ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、反応液を７０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）で精製・分離して化合物６−ｃ（８．０ｇ、収率：６４．１％）を得た。
【０３０１】
ステップＤ：室温下で、化合物６−ｃ（８ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６６ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液に添加し、２５℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮してエタノールとテトラヒドロフランを除去し、残留物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物６−ｄ（５．０ｇ、収率：６６．１８％）を得た。
【０３０２】
ステップＥ：室温下で、化合物６−ｄ（５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にそれぞれＨＡＴＵ（５．９９ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４．０７ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ、５．４９ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、反応液を６０℃に昇温させ、１０分間攪拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製・分離して化合物６−ｅ（２．５ｇ、収率：５１．９８％）を得た。
【０３０３】
ステップＦ：室温、窒素ガスの保護下で、化合物６−ｅ（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合液にそれぞれ２，４−ジメトキシピリミジンボロン酸（３０１．０６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（６９４．７８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７８．６２ｍｇ、１０９．１０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、反応液を８０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（０．１４ｇ、収率：２０．１２％）を得た。粗生成物をそれぞれシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）及びＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水、メタノール］；［０．１％アンモニア水、メタノール］％：４０％〜４０％）で精製して化合物６−Ｉ（保持時間：１．８６３ｍｉｎ、６７ｍｇ、収率：４５．４６％）と化合物６−ＩＩ（保持時間：２．８６４ｍｉｎ、５０ｍｇ、収率：３３．９３％）を得た。
６−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．９２−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．９２−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
【０３０４】
【化９８】
2021517570.tif 000101
【０３０５】
ステップＡ：室温下で、化合物１−ｅ（１０．１ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（３．３０ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１２．４３ｇ、９６．１６ｍｍｏｌ、１６．７５ｍＬ、４ｅｑ）を添加し、反応液を８０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。冷却させた後反応液に塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製・分離して化合物７−ａ（１１ｇ、収率：８７．８６％）を得た。
【０３０６】
ステップＢ：室温下で、化合物７−ａ（１５ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１１０ｍＬ）の混合溶液にＮａＯＨ（５．７６ｇ、１４４．０１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）水溶液でｐＨを約５に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、化合物７−ｂ（１４ｇ、収率：９８．６５％）を得た。
【０３０７】
ステップＣ：室温下で、化合物７−ｂ（１４ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（３６．１６ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ、３３．７９ｍＬ、純度：５０％、２ｅｑ）及びピリジン（１１．２４ｇ、１４２．０６ｍｍｏｌ、１１．４７ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応液にＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を添加し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物は（Ｖ／Ｖ）（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、４０ｍＬ）でスラリー化して化合物７−ｃ（１２ｇ、収率：８８．９７％）を得た。
【０３０８】
ステップＤ：−７０℃、窒素ガスの保護下で、化合物７−ｃ（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にゆっくりとＫＨＭＤＳ（１Ｍ、４．５０ｍＬ、２．１４ｅｑ）溶液を添加した。添加完了後、−７０℃で１時間攪拌し、次に、ＣＨ３Ｉ（３．０２０ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、１０．１０ｅｑ）を添加し、反応液を続いて１．５時間攪拌した。反応液に２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）水溶液を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１〜１：１）で精製・分離して化合物７−ｄ（４５０ｍｇ、収率：４２．５８％）を得た。
【０３０９】
ステップＥ：室温、窒素ガスの保護下で、化合物７−ｄ（３００ｍｇ、６１３．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）と２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（１８０．００ｍｇ、９７８．４８μｍｏｌ、１．５９ｅｑ）のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒にそれぞれＫ３ＰＯ４（２７０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．０７ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０２．００ｍｇ、１２４．９０μｍｏｌ、２．０３ｅ〜１ｅｑ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液が冷却した後濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１〜１：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５７％〜６７％）で精製・分離して化合物７−Ｉ（保持時間：０．７２１ｍｉｎ、６６ｍｇ、収率：１９．０９％）と化合物７−ＩＩ（保持時間：１．２９１ｍｉｎ、６０ｍｇ、収率：１７．５４％）を得た。
７−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
【０３１０】
【化９９】
2021517570.tif 000102
【０３１１】
ステップＡ：−７０℃、窒素ガスの保護下で、化合物１−ｅ（５０ｇ、１９１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）的ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にＬＤＡ（１Ｍ、２８７．２３ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、反応系を−７０℃で０．５時間攪拌した。−７０℃、窒素ガスの保護下で、続いて反応液に５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２８．０７ｇ、１９１．４９ｍｍｏｌ、２０．３４ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、反応系を続いて１．５時間攪拌した。反応液を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．６Ｌ）でクエンチングさせ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して化合物８−ａ（３０ｇ、収率：３８．４３％）を得た。
【０３１２】
ステップＢ：２５℃下で、化合物８−ａ（３０ｇ、７３．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２６．２６ｇ、２２０．７５ｍｍｏｌ、１６．０１ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をトルエンに溶解させ、濃縮して化合物８−ｂ（３０ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３１３】
ステップＣ：室温下で、化合物８−ｂ（２０ｇ、４６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にそれぞれ３，４−メチレンジオキシアニリン（６．４４ｇ、４６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１２．１３ｇ、９３．８６ｍｍｏｌ、１６．３５ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、反応液を８０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応液が冷却した後、水（４００ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物８−ｃ（１８ｇ、収率：７２．８％）を得た。
【０３１４】
ステップＤ：室温下で、化合物８−ｃ（１６．８５ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６８ｇ、６３．９６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物８−ｄ（４ｇ、収率：２５．０８％）を得た。
【０３１５】
ステップＥ：室温下で、化合物８−ｄ（４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にそれぞれＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．０７ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、反応液を６５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応系が冷却した後、水（２００ｍＬ）でクエンチングさせ、固体が析出し、濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製・分離して化合物８−ｅ（１．８ｇ、収率：４６．６９％）を得た。
【０３１６】
ステップＦ：室温、窒素ガスの保護下で、化合物８−ｅ（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２，４−ジメトキシピリミジンボロン酸（２８６．９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液にそれぞれＫ３ＰＯ４（６６２．２８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６７．９５ｍｇ、８３．２０μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を添加し、反応系を窒素ガスで３回置換し、８０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が冷却した後、水（１５ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）及びＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水、メタノール］；Ｂ％：５５％〜５５％）で精製・分離して化合物８−Ｉ（保持時間：１．８０９ｍｉｎ、４６ｍｇ、収率：７．８９％）及び化合物８−ＩＩ（保持時間：２．２８６ｍｉｎ、５２ｍｇ、収率：８．９２％）を得た。
８−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
【０３１７】
【化１００】
2021517570.tif 000103
【０３１８】
ステップＡ：室温下で、化合物９−１（３ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にそれぞれＣＨ２Ｉ２（９．４１ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２．８９ｇ、７０．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応液を１００℃に昇温させ、２４時間攪拌した。反応液が冷却した後、水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１６ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１６ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（石油エーテル）で精製・分離して化合物９−ａ（１．５ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３１９】
ステップＢ：−３０℃下で、化合物９−ａ（１．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に硝酸（５．７８ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、純度：３５％、３ｅｑ）を添加した。反応液を２０℃に昇温させ、０．５時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）に注ぎ、固体を析出させ、濾過して得られたケーキは化合物９−ｂ（１ｇ、収率：５０．４６％）であった。
【０３２０】
ステップＣ：室温下で、化合物９−ｂ（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７．３１ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃で１時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物９−ｃ（０．５ｇ、収率：５９．６６％）を得た。
【０３２１】
ステップＤ：実施例１１のステップＣ、Ｄ、Ｅ及びＦに従い、３，４−メチレンジオキシアニリンの代わりに化合物９−ｃを使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）及びＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［中性、ＭｅＯＨ］；ＭｅＯＨ％：３０％〜３０％）で精製・分離して化合物９−Ｉ（保持時間：１．３９１ｍｉｎ、４６ｍｇ、収率：２５．８２％）及び化合物９−ＩＩ（保持時間：１．９１８ｍｉｎ、５２ｍｇ、収率：２９．１９％）を得た。
９−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９０−５．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
９−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９０−５．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
【０３２２】
【化１０１】
2021517570.tif 000104
【０３２３】
ステップＡ：室温下で、化合物１０−１（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、５９．５２μＬ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２．１４ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製・分離して化合物１０−ａ（１．５ｇ、収率：５９．９４％）を得た。
【０３２４】
ステップＢ：実施例１１のステップＣ、Ｄ、Ｅ及びＦの順に従い、３，４−メチレンジオキシアニリンの代わりに化合物１０−ｃを使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）及びＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［中性、ＭｅＯＨ］；ＭｅＯＨ％：４０％〜４０％）で精製・分離して化合物１０−Ｉ（保持時間：２．７４０ｍｉｎ、３０ｍｇ、収率：４２．０９％）及び化合物１０−ＩＩ（保持時間：３．０７７ｍｉｎ、３３ｍｇ、収率：４６．１１％）を得た。
１０−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．９２−５．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１０−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．９２−５．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
【０３２５】
【化１０２】
2021517570.tif 000105
【０３２６】
ステップＡ：２５℃の条件下で、化合物１１−１（２０ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１９．５２ｇ、１４４．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応液を２０℃で１２時間攪拌した。反応液を濾過し、ケーキを収集して化合物１５−ａ（１５ｇ、収率：６１．１５％）を得た。
【０３２７】
ステップＢ：−４０℃の条件下で、化合物１５−ａ（１５ｇ、８０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（４０．２８ｇ、１６０．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、反応系を−４０℃で３時間攪拌した後、２５℃に昇温させ、続いて９時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、濾過し、ケーキを収集して化合物１１−ｂ（１３ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３２８】
ステップＣ：２５℃の条件下で、化合物１１−ｂ（１３ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にそれぞれジヨードメタン（４０．３５ｇ、１５０．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（７３．６４ｇ、２２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応系を１００℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が室温に冷却した後、反応液に水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（６００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物ををカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製・分離して化合物１１−ｃ（４ｇ、収率：２８．７７％）を得た。
【０３２９】
ステップＤ：２５℃の条件下で、化合物１１−ｄ（２ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合溶液に次亜塩素酸ナトリウム（２．９３ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応系を５０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌを添加してＰＨ＝４に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して化合物１１−ｄ（１．１ｇ、収率：５０．６１％）を得た。
【０３３０】
ステップＥ：２５℃の条件下で、化合物１１−ｄ（１．６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にそれぞれＥｔ３Ｎ（１．２１ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＰＰＡ（３．２９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応系を２時間攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製・分離して化合物１１−ｅ（０．４ｇ、収率：２９．２２％）を得た。
【０３３１】
ステップＦ：２５℃の条件下で、化合物１１−ｅ（１４７１．７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び化合物１−ｅ（１．０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７５８．６９ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応系を７０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が室温に冷却し後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１１−ｆ（１．６ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３３２】
ステップＧ：２０℃の条件下で、化合物１１−ｆ（１．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８３．６９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、反応系を１２時間攪拌した。反応液に１ＮのＨＣｌを添加してＰＨ＝３に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１１−ｇ（１．６ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３３３】
ステップＨ：２５℃の条件下で、化合物１１−ｇ（１．６０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にそれぞれＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応系を６０℃に昇温させ、１０分間攪拌した。反応系が室温に冷却した後、反応液に水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製・分離して化合物１１−ｈ（０．５ｇ、収率：３２．３６％）を得た。
【０３３４】
ステップＩ：２５℃、窒素ガスの雰囲気下で、化合物１１−ｈ（０．５ｇ、９８１．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液にそれぞれ２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（２７０．９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（６２５．３３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８０．１９ｍｇ、９８．２０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、反応系を窒素ガスで３回置換し、８０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が室温に冷却した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で分離し、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％〜６０％）で精製し、及びＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［中性−ＭｅＯＨ］；ＭｅＯＨ％：５０％〜５０％）分割して化合物１１−Ｉ（保持時間：１．９４７ｍｉｎ、４４ｍｇ、収率：７．７７％）及び化合物１１−ＩＩ（保持時間：２．３８８ｍｉｎ、３７ｍｇ、収率：６．５％）を得た。
１１−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、６．８２−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．０１−６．００（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．４４（ｍ、３Ｈ）、０．６５−０．６２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１１−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、６．８２−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．０１−６．００（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．４４（ｍ、３Ｈ）、０．６５−０．６２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
【０３３５】
【化１０３】
2021517570.tif 000106
【０３３６】
ステップＡ：２０℃の条件下で、化合物１２−１（５ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にそれぞれ亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３１ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び水（７２５．６２ｍｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、反応系を続いて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）で精製・分離して化合物１２−ａ（１ｇ、収率：１４．６８％）を得た。
【０３３７】
ステップＢ：２５℃の条件下で、化合物１２−ａ（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にそれぞれジヨードメタン（３．１７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（５．７８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、反応系を１００℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応系が室温に冷却した後、反応液に水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（１６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集して減圧濃縮し、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製・分離して化合物１２−ｂ（０．７ｇ、粗生成物は次の工程で直接的に使用する）を得た。
【０３３８】
ステップＣ：２５℃の条件下で、化合物１２−ｂ（０．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（８１．１５ｍｇ、７７．２９μｍｏｌ、純度：１０％、０．０２ｅｑ）を添加し、反応系を水素ガスで３回置換し、水素ガスの雰囲気で１２時間攪拌した。反応液を濾過し、反応液を収集し、減圧濃縮して化合物１２−ｃ（０．５ｇ、収率：８５．６％）を得た。
【０３３９】
ステップＤ：実施例１５のステップＦ、Ｇ、Ｈ及びＩの順に従い、化合物１１−ｅの代わりに化合物１２−ｃを使用し、最終の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５２％〜７２％）、及びＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［中性−ＭｅＯＨ］；ＭｅＯＨ％：５０％〜５０％）精製して化合物１２−Ｉ（保持時間：１．８１３ｍｉｎ、１２ｍｇ、収率：１２．９１％）及び化合物１２−ＩＩ（保持時間：２．４３９ｍｉｎ、８ｍｇ、収率：８．２％）を得た。
１２−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、６．５９−６．５７（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、５．９２−５．９１（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ、３Ｈ）、０．６６−０．６４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１２−ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、６．５０−６．４８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、５．８３−５．８２（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）１．３５−１．３４（ｍ、３Ｈ）、０．５６−０．５２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
【０３４０】
【化１０４】
2021517570.tif 000107
【０３４１】
ステップＡ：０℃で窒素ガスの保護下で、１３−１（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１．２９ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、純度：８５％、６．００当量）を添加した。次に混合物を７０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去し、次に水（１０ｍｌ）を混合物に添加した。混合物に白色の固体が析出され、濾過した。固体を（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、１ｍＬ）で洗浄し、１３−ａ（０．２ｇ、収率：２０．３３％）を得た。
【０３４２】
ステップＢ：１３−ａ（２００．００ｍｇ、７４２．２０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジエトキシメトキシエタン（４．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ、１０．００当量）の酢酸（２．００ｍＬ）混合物を１１０℃下で１２時間反応させた。混合物を２５℃に冷却させ、次に水（２０ｍｌ）を添加し、固体を沈殿させ、濾過して１３−ｂ（１５０ｍｇ、収率：７２．３２％）を得た。
【０３４３】
ステップＣ：１−ｉ（７０．００ｍｇ、１５７．３０μｍｏｌ、１．００当量）及び１３−ｂ（６０．００ｍｇ、２１４．７０μｍｏｌ、１．３６当量）のジオキサン（２．５０ｍＬ）混合物にＸａｎｔｐｈｏｓ（９．１０ｍｇ、１５．７３μｍｏｌ、０．１０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４．３８ｍｇ、１５．７３μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を９０℃で１０時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。分取ＴＬＣプレート（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で残留物を精製し、得られた生成物をＳＦＣ（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ）で分割して化合物１３−Ｉ（保持時間：２．２６９ｍｉｎ、１４ｍｇ、収率：１５．７１％）及び化合物１３−ＩＩ（保持時間：４．０２６ｍｉｎ、１３．４ｍｇ、収率：１５．０４％）を得た。
１３−Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：：δ＝８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１３−ＩＩ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
【０３４４】
【化１０５】
2021517570.tif 000108
【０３４５】
ステップＡ：１−ｉ（４００．００ｍｇ、８９８．８５μｍｏｌ、１．００当量）及び１４−１（３１２．１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５８５．７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０４．０２ｍｇ、１７９．７７μｍｏｌ、０．２０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６４．６２ｍｇ、１７９．７７μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を窒素ガスの保護下で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜０：１）で残留物を精製し、次に残留物を分取ＴＬＣプレート（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製して生成物を得、さらにＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭＥＯＨ）で分割して化合物１４−Ｉ（保持時間：２．９６９ｍｉｎ、７５ｍｇ、収率：１１．９９％）及び化合物１４−ＩＩ（保持時間：３．２２３ｍｉｎ、９２ｍｇ、収率：１４．７６％）を得た。
１４−Ｉ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１４−ＩＩ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、４．２３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
【０３４６】
【化１０６】
2021517570.tif 000109
【０３４７】
ステップＡ：１５−１（３００．００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３７３．１７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）混合物にＳＥＭ−Ｃｌ（２３４．０７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２４９．０１μＬ、１．３０当量）を添加した。混合物を２５℃下で１時間攪拌した。水（６ｍＬ）で混合物をクエンチングさせ、ＥＡ（３ｍＬ×３）で混合物を抽出した。合わせた有機層を水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して１５−ａ（０．２ｇ、収率：４５．３１％）を得た。
【０３４８】
ステップＢ：１−ｉ（１００．００ｍｇ、１１８．５２μｍｏｌ、１．００当量）、１５−ａ（１１８．５２ｍｇ、２８９．９５μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．２５ｍｇ、４８．３３μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１．９４ｍｇ、７２．４９μｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８．０９ｍｇ、３６２．４４μｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）溶液を窒素ガスで３回置換した。混合物を窒素の保護下で１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥＡ（２ｍＬ×３）で混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＬＣ分取プレート（ＥＡ／ＰＥ＝２：１）で精製し、１５−ｂ（０．１ｇ、収率：５９．５８％）を得た。
【０３４９】
ステップＣ：１５−ｂ（１００．００ｍｇ、１４３．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（８２．０７ｍｇ、７１９．７５μｍｏｌ、５３．２９μＬ、５．００当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＴＬＣ分取プレート（ＥＡ）で精製して化合物１５（５５ｍｇ、収率：６６．３４％）を得た。
１５：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７−８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．３８（ｍ、６Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４６（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
効果実施例１：化合物の酵素レベルの活性測定
本発明では、ＭＤＭ２／ｐ５３タンパク質タンパク質結合実験で、ＴＲ−ＦＲＥＴ法を利用して検出した。具体的なステップは：試験化合物をエコーピペット（Ｌａｂｃｙｔｅ）で３．１６２倍に勾配希釈し、各化合物を１１の濃度に希釈し、それぞれ２５０ｎＬを３８４ウェルプレートに移し、各化合物濃度に対して２つの重複したウェルを設定した。陽性化合物（１００％阻害）を添加したウェルを陽性対照、ＤＭＳＯのみを添加したウェルを陰性対照と設定した。緩衝液（１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＧｅｌａｔｉｎ（動物ゼラチン）、０．１％のＰｌｕｒｏｎｉｃｆ−１２７（ポリエーテル）、１ＰＢＳ）でＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質（Ｒ＆Ｄ−Ｅ３−２０２−０５０）を０．６２５ｎＭに希釈し、２０μＬを３８４ウェルプレートに添加した。遠心分離し、振とうした後、３８４ウェルプレートを２３℃のインキュベーターに入れ、２０分間インキュベートした。Ｈｉｓ−ｐ５３タンパク質（Ｒ＆Ｄ−ＳＰ−４５０−０２０）を緩衝液で１２．５ｎＭに希釈し、２０μＬを３８４ウェルプレートに添加した。遠心分離し、振とうした後、３８４ウェルプレートを２３℃のインキュベーターに入れ、６０分間インキュベートした。緩衝液でＥｕ２＋ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ−６１ＧＳＴＫＬＢ）及びＸＬ６６５ａｎｔｉ−Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ−６１ＨＩＳＸＬＢ）を希釈し、希釈して得られた混合物は０．３ｎＭのＥｕ２＋ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体及び９ｎＭのＸＬ６６５ａｎｔｉ−Ｈｉｓ抗体を含有した。２つの抗体の混合物１０μＬを３８４ウェルプレートに添加した。遠心分離し、振とうした後、３８４ウェルプレートを２３℃のインキュベーターに入れ、２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でデータを読み取った（励起光：３４０ｎｍ、放出光：６６５ｎｍ、６１５ｎｍ）。Ｒａｔｉｏ（比率）＝６６５ｎｍでの信号強度／６１５ｎｍでの信号強度×１００００であり、Ｒａｔｉｏ値を利用して計算して阻害率を得、公式は：阻害率＝（化合物を添加したウェルのＲａｔｉｏ−陰性対照のＲａｔｉｏ）／（陽性対照のＲａｔｉｏ−陰性対照のＲａｔｉｏ）×１００％であり、各化合物のＩＣ５０値は以下の表１に示す通りであった。
【０３５１】
効果実施例２：化合物の細胞レベルの活性の測定
ＳＪＳＡ−１細胞の増殖実験は、ヨウ化プロピジウム染色により検出した。ヨウ化プロピジウムは生細胞の細胞膜は通過できないが、アポトーシス細胞の細胞膜を通過することで細胞を染色することがでる。具体的なステップは：細胞培養フラスコの対数増殖期にあるＳＪＳＡ−１細胞（ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ生物学部の細胞バンクから）を分離し、カウントした。ＳＪＳＡ−１細胞を、１０％ＦＢＳ、１％二重抗体、及び１％Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地で１Ｘ１０５細胞／ｍｌに希釈した。３８４ウェルプレートの最も外側のウェルに１００μＬのＰＢＳを添加し、２列目のウェルに２５μＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地を添加して陽性対照にし、ほかのウェルに２５μＬの細胞懸濁液（ウェルあたり２，５００細胞）を添加した。室温で２０分間静置させた後、細胞プレートを細胞のインキュベーターに入れ、一晩培養した。２日目に、エコーピペット（Ｌａｂｃｙｔｅ）で試験化合物を３．１６２倍に勾配希釈し、各化合物を１０個の濃度に希釈し、それぞれ３００ｎＬを化合物プレートに移し、各化合物濃度に対して２つの重複したウェルを設定した。２４列目に化合物を添加せず、陰性対照にした。３０μＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地を、最も外側のウェルを除いて、化合物プレートの全てのウェルに添加し、遠心分離し、振とうした。次に、化合物プレートから２５μＬの化合物を細胞プレートに移した。細胞プレートを細胞培養用インキュベーターに入れた。７２時間後、細胞プレートの最も外側のウェルを除く全てのウェルに１０μＬ１５μＭＹＯ−ＰＲＯ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｙ３６０３）染料を添加した。遠心分離し、室温で光を避けて２０分間振とうした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でデータを読み取った（励起光：４８５ｎｍ、放出光：５３５ｎｍ）。次に、最も外側のウェルを除く細胞プレートの全てのウェルに２０μＬの細胞溶解液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＴｒｉｓｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｄｄＨ２Ｏ）を添加した。遠心分離し、光を避けて２０分間室温で振とうした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダーでデータを読み取った。
【０３５２】
２番目で読み取ったシグナル値から１番目で読み取ったシグナル値を減算して生細胞のシグナル値を取得し、次の式を利用して腫瘍細胞の成長に対する薬物の阻害率を計算した：阻害率＝（化合物を添加したウェルのシグナル−陰性対照のシグナル）／（陽性対照のシグナル−陰性対照のシグナル）×１００％。ＳＪＳＡ−１細胞に対する各化合物の抗増殖活性（ＩＣ５０値）は以下の表１に示す通りであった。
【０３５３】
【表１】
2021517570.tif 000110
【０３５４】
「−」はまだテスト結果を取得していないことを指す。
結論：本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質標的への結合及びＳＪＳＡ−１腫瘍細胞の増殖の阻害において良好な活性を示した。
【０３５５】
効果実施例３：薬物動態研究
１．要約
メスＢａｌｂ／ｃマウスを試験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりマウスに尾静脈注射及び経口カセット投与法（ｃａｓｓｅｔｔｅ  ｄｏｓｉｎｇ）で陽性参照化合物ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１、実施例１−Ｉ及び７−ＩＩを投与した後、異なる時間における血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。
２．試験方法
２．１実験医薬品：ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１、実施例１−Ｉ及び７−ＩＩの化合物。
２．２試験動物
健康な幼若メスＢａｌｂ／ｃマウス２０〜３０ｇ、合計６匹。
２．３医薬の調製
適切な量のサンプルを秤量し、ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１、本発明の化合物である実施例１−Ｉ及び７−ＩＩを５％のＤＭＳＯ／４０％のＰＥＧ４００／５５％の水で０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に調製して静脈内注射に使用し、０．５％のＭＣ水溶液で０．２ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製して、経口投与群に使用した。
２．４投与
メスＢａｌｂ／ｃマウス６匹を一晩絶食させた後、３匹のマウスに０．５ｍｇ／ｋｇの用量で尾側静脈注射を行い、他の３匹のマウスは２ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
３．操作
投与前及び投与後０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に採血し、ヘパリン添加抗凝固チューブに入れ、７０００ｒｐｍ（５２０４ｇ）、４℃で遠心分離して血漿を分離し、−８０℃で保存した。投与４時間後に食べさせた。
【０３５６】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、ｉｖ及び経口投与後のマウスの血漿中の試験化合物の含有量を測定した。血漿サンプルは、沈殿したタンパク質による前処理の後、分析した。
４．薬物動態パラメータの結果
【０３５７】
【表２】
2021517570.tif 000111
【０３５８】
５．結論
ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１と比較して、マウスの静脈内投与用量が０．５ｍｐｋのレベルである場合、本発明の化合物１−Ｉ及び７−ＩＩは、生体内での半減期がより長かった。経口投与量が２ｍｇ／ｋｇのレベルである場合、本発明の化合物１−Ｉ及び７−ＩＩは、有意に高い血漿中曝露量、より高い経口バイオアベイラビリティ、及びより良好な薬物動態特性を有した。
【０３５９】
効果実施例４：ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞の双方向透過性の評価実験
実験目的：ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞における試験化合物の透過性を測定した。
【０３６０】
実験操作：ヒトＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）を永久的に発現するＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルインサート細胞プレートに植え、４〜７日間培養して細胞の収束単層細胞を形成させた。試験化合物をＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で２μＭの濃度に希釈し、細胞の上部又は側底に添加し、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の相対湿度で２．５時間インキュベーションした後、投与ウェル（ｄｏｎｏｒ  ｗｅｌｌｓ）と受容ウェル（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｗｅｌｌｓ）のサンプル溶液を取り、内部標準を含む冷たいアセトニトリル溶液と直ちに混合させた。内部標準を含む冷たいアセトニトリル溶液で細胞を溶解させることで細胞内化合物の蓄積を測定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、全てのサンプル（初期の投薬溶液、投与ウェルの上清み、受容溶液、及び細胞溶解液を含む）における試験化合物の濃度を分析した。試験化合物の濃度は、内部標準のピーク面積に対する試験化合物のピーク面積の比率で表し、Ａ→Ｂ及びＢ→Ａの二つの方向の試験化合物の透過性を検出した。
【０３６１】
【表３】
2021517570.tif 000112
【０３６２】
実験結論：本発明の化合物は、良好な透過性を有する。
【０３６３】
効果実施例５：Ｃａｃｏ−２細胞の双方向透過性の評価実験
実験目的：Ｃａｃｏ−２細胞における試験化合物の透過性を測定した。
【０３６４】
実験操作：ヒト結腸癌Ｃａｃｏ−２細胞を９６ウェルインサート細胞プレートに１×１０５細胞／ｃｍ２の密度で播種し、４〜５日間培養して細胞の収束単層を形成させた。試験化合物をＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で２μＭの濃度に希釈し、細胞の上部又は側底に添加し、３７℃、５％のＣＯ２、飽和湿度で２．５時間インキュベーションした後、投与ウェル（ｄｏｎｏｒ  ｗｅｌｌｓ）と受容ウェル（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｗｅｌｌｓ）のサンプル溶液を取り、内部標準を含む冷たいアセトニトリル溶液と直ちに混合させた。内部標準を有する冷たいアセトニトリル溶液で細胞を溶解させ、細胞内化合物の蓄積量を測定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、全てのサンプル（初期の投薬溶液、投与ウェルの上澄み、受容溶液、及び細胞溶解液を含む）における試験化合物の濃度を分析した。試験化合物の濃度は、内部標準のピーク面積に対する試験化合物のピーク面積の比率で表し、Ａ→Ｂ及びＢ→Ａの二つの方向の試験化合物の透過性を検出した。
【０３６５】
【表４】
2021517570.tif 000113
【０３６６】
実験結論：本発明の化合物は良好な透過性を有する。
【０３６７】
効果実施例６：急性骨髄性白血病動物の体内における化合物の薬物有効性の評価
ＭＶ４−１１腫瘍細胞を各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１０ｘ１０６細胞、５０％マトリゲルを含む）で皮下接種して移植腫瘍を形成し、体積が１００〜２００ｍｍ３に達した時、動物を腫瘍体積に従って無作為でグループを分け、陰性対照群は８匹のマウス、陽性対照群は８匹のマウスで、実験グループの各グループあたり８匹にした。実験群には、１日１回で、それぞれ異なる用量の陽性薬物ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１（６ｍｇ／ｋｇ）と実施例７−ＩＩ（６ｍｇ／ｋｇと１２ｍｇ／ｋｇ）を経口胃内投与し、陰性対照群には、同時に同じ量の溶媒を投与した。週に２回ノギスで腫瘍の長さ（Ａ）と幅（Ｂ）を測定し、これに基づいて腫瘍体積Ｖ＝Ａ×Ｂ２／２を計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の計算は次の通りである：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、Ｖｔは投与終了時の腫瘍体積で、Ｖ０はケージを分けて投与する前に測定された腫瘍体積である。抗腫瘍活性の薬力学的評価指標は相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％である。ここで、ＴＲＴＶ：治療群をＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶを表す。有効性評価基準：Ｔ／Ｃ％＞６０％は効果なしで；Ｔ／Ｃ％≦６０％、かつ、統計学で処理してＰ＜０．０５を有効であるとした。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）の計算式は：
ＴＧＩ（％）＝｛［（ＣＶｔ−ＣＶ０）−（ＴＶｔ−ＴＶ０）］／（ＣＶｔ−ＣＶ０）｝×１００％
ＣＶｔは対照群の投与終了時の腫瘍体積で、ＣＶ０は対照群のケージを分けて投与する前の腫瘍体積で、ＴＶｔは投与群の投与終了時の腫瘍体積で、ＴＶ０は投与群のケージを分けて投与する前の腫瘍体積である。投与群と対照群の間の腫瘍体積の差は、ｔ検定によって試験された。同時に、週２回に各グループのヌードマウスの体重を測定して、薬物の副作用を予備的に評価した。このモデルにおける各化合物の薬物有効性の結果は、以下の表３に示す通りであった。
【０３６８】
【表５】
2021517570.tif 000114
【０３６９】
結論：本発明の化合物は、マウス移植ＭＶ４−１１１ヒト急性骨髄性白血病モデルにおいてより良好な抗腫瘍治療効果を有し、かつ、良好な用量効果関係を有することを示した。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月2日(2020.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021517570.tif 000147
（ここで、
【化２】
2021517570.tif 000148
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、独立的に１個又は２個のＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
かつ、環Ａが５員ヘテロアリールから選択される場合、環Ａのヘテロ原子は同時にＮ及び−Ｏ−を含まなく；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記６員ヘテロアリール、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個の独立してＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
式（Ｉ−２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2021517570.tif 000149
（ここで、
【化４】
2021517570.tif 000150
は二重結合及び単結合から選択され；
環Ａは５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは６員アリール及び６員ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから選択され；
Ｘ２はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ９）及びＮから選択され；
Ｘ３はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから選択され；
Ｘ４はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１１）及びＮから選択され；
Ｘ５はＣ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１２）及びＮから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され；
Ｒ２はフェニル及び５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｂで置換され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｃで置換され；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｄで置換され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲｅで置換され；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル−Ｏ−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は任意に１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲで置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ３Ｏから選択され；
前記５員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、独立的に１、２又は３個のＮ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｏ及びシクロプロピルから選択される、及び／又は、
Ｒ２はそれぞれ独立してチエニル、チアゾリル、及びフェニルから選択され、前記チエニル、チアゾリル、及びフェニルは任意に１、２又は３個のＲｂで置換される、及び／又は、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化５】
2021517570.tif 000151
から選択され、前記ＣＨ３、
【化６】
2021517570.tif 000152
は任意に１、２又は３個のＲｃで置換される、及び／又は、
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化７】
2021517570.tif 000153
から選択され、前記ＣＨ３、
【化８】
2021517570.tif 000154
は任意に１、２又は３個のＲｄで置換される、及び／又は、
Ｒ６はそれぞれ独立してＣ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは任意に１、２又は３個のＲｅで置換される、及び／又は、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＯ、ＣＨ２ＦＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ及びＣＨ３ＣＨ２Ｏから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化９】
2021517570.tif 000155
ＣＨ２Ｏ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はそれぞれ独立して
【化１０】
2021517570.tif 000156
から選択される、及び／又は、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化１１】
2021517570.tif 000157
から選択される、及び／又は、
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、
【化１２】
2021517570.tif 000158
から選択される、及び／又は、
Ｒ６はそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化１３】
2021517570.tif 000159
及びシクロプロピルから選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル及び３Ｈ−ピロリルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化１４】
2021517570.tif 000160
は
【化１５】
2021517570.tif 000161
から選択され、
構造単位
【化１６】
2021517570.tif 000162
は任意に
【化１７】
2021517570.tif 000163
から選択され、
構造単位
【化１８】
2021517570.tif 000164
はさらに任意に
【化１９】
2021517570.tif 000165
から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、１，３−ジオキソール、イミダゾリル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化２０】
2021517570.tif 000166
は
【化２１】
2021517570.tif 000167
から選択され、
構造単位
【化２２】
2021517570.tif 000168
は任意に
【化２３】
2021517570.tif 000169
から選択され、
構造単位
【化２４】
2021517570.tif 000170
はさらに任意に
【化２５】
2021517570.tif 000171
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２６】
2021517570.tif 000172
は
【化２７】
2021517570.tif 000173
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１、３〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２８】
2021517570.tif 000174
（ここで、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１、３〜７に定義された通りである。）
【請求項１２】
以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２９】
2021517570.tif 000175
。
【請求項１３】
以下から選択される請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３０】
2021517570.tif 000176
。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌、細菌感染、ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
【国際調査報告】
2021517570.tif 000177
2021517570.tif 000178
2021517570.tif 000179
2021517570.tif 000180
2021517570.tif 000181
2021517570.tif 000182
2021517570.tif 000183
2021517570.tif 000184