(57)【要約】アセチル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス及び、特に、Ｄ−アンフェタミン塩からＬ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを調製するためのプロセス。プロセスは、（ａ）溶媒及び式（Ｉ）の化合物を含む反応混合物を形成することであって、その溶媒は、アルキルテトラヒドロフランである、形成すること；（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に添加し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を形成すること；（ｃ）工程（ｂ）後の反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物ならびに反応副生成物を除去し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び（ｄ）式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物を調製するためのワンポットプロセスであって：
（ａ）溶媒及び式（Ｉ）の化合物を含む反応混合物を形成することであって、前記溶媒は、アルキルテトラヒドロフランである、前記形成すること；
【化７】
2021504324.tif 000008
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を前記反応混合物に添加し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を形成すること；
【化８】
2021504324.tif 000009
（ｃ）工程（ｂ）後の前記反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して式（Ｉ）及び（ＩＩ）の前記化合物ならびに反応副生成物を除去し、式（ＩＩＩ）の前記中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び
（ｄ）式（ＩＩＩ）の前記中間化合物を含む前記精製された混合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成すること；
【化９】
2021504324.tif 000010
（式中：
Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ＬＧは、脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ａは、アニオンである）
を含む、前記ワンポットプロセス。
【請求項２】
Ｒは、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択されるアミノ酸側鎖であり；ＬＧは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルまたはハロであり；ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、または４−メチルトリフェニメチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記アルキルテトラヒドロフラン及び式（Ｉ）の前記化合物は、約５：１〜約１５：１の重量比で前記反応混合物中に存在する、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＩ）の前記化合物は、アンフェタミン塩から、塩基との接触、続いてアルキルテトラヒドロフランでの１回以上の抽出によって調製される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アンフェタミン塩は、酒石酸水素アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、アスパラギン酸アンフェタミン、サッカリンアンフェタミン、水酸化アンフェタミン、またはリン酸アンフェタミンであり；前記塩基は、水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記アルキルテトラヒドロフランは、２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｂ）及び（ｃ）は、室温で行われ；工程（ｃ）は、水溶液、約３未満のｐＨを有する酸溶液、約１２を超えるｐＨを有するアルカリ性溶液、及び１つ以上の追加の水溶液での順次の接触を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の前記中間化合物は、工程（ｂ）または工程（ｃ）の後に単離されない、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程（ｄ）での前記酸は、メタンスルホン酸、塩酸、またはシュウ酸であり；工程（ｄ）は、約４０℃〜約７０℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程（ｃ）後の式（ＩＩＩ）の前記中間化合物を含む前記精製された混合物を、それが約２重量％未満の水含有量を有するまで共沸乾燥させることをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｄ）の後に式（ＩＶ）の前記化合物を濾過によって単離することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の前記化合物を再結晶化することをさらに含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記再結晶化は、イソプロパノール及び水の混合物の存在下で行われる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の前記結晶化された化合物をイソプロパノールで洗浄することをさらに含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【化１０】
2021504324.tif 000011
であり、式（ＩＩ）の前記化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１１】
2021504324.tif 000012
であり、式（ＩＩＩ）の前記中間化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【化１２】
2021504324.tif 000013
であり、式（ＩＶ）の前記化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１３】
2021504324.tif 000014
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、アセチル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス及び、特に、Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレート（リスデキサンフェタミンジメシレートとも呼ばれる）は、６歳以上の成人及び小児の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び注意欠陥障害（ＡＤＤ）を治療するために使用される。この医薬品はまた、中等度から重度の過食障害（ＢＥＤ）を治療するために使用される。それは、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激剤と呼ばれる薬のグループに属している。Ｄ−アンフェタミンは、プロドラッグであるリスデキサンフェタミンジメシレートの活性代謝物である。Ｄ−アンフェタミンは、赤血球との接触後、酵素的にリスデキサンフェタミンから遊離する。転化は、酵素によって速度制限され、これは、Ｄ−アンフェタミンの高血中濃度を防止し、臨床用量でのリスデキサンフェタミンの乱用潜在性を低減する。
【化１】
2021504324.tif 000002
【０００３】
リスデキサンフェタミンジメシレートを実験室規模で調製するためのプロセスが存在する。後者を拡張可能なものにする（例えば、関与するクロマトグラフィもしくは回転蒸発または乾燥及び再結晶化に関して取り扱いが難しい特性を有する問題となる中間体の分離を伴わない）ための簡易で安価な工業的プロセスの必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の１つの態様は、アシル化アンフェタミン誘導体である式（ＩＶ）の化合物を調製するためのワンポットプロセスを包含する。プロセスは、（ａ）溶媒及び式（Ｉ）の化合物を含む反応混合物を形成することであって、その溶媒は、アルキルテトラヒドロフランである、形成すること；（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に添加し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を形成すること；（ｃ）工程（ｂ）後の反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物ならびに反応副生成物を除去し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び（ｄ）式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する：
【化２】
2021504324.tif 000003
（式中：
Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ＬＧは、脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ａは、アニオンである）。
【０００５】
本開示の別の態様は、Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを調製するためのワンポットプロセスを提供する。プロセスは、（ａ）Ｄ−アンフェタミン塩をＤ−アンフェタミンに転化すること；（ｂ）Ｄ−アンフェタミンを２−メチルテトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−リシンヒドロキシスクシンイミドエステルを含む反応混合物に添加して中間化合物を形成することであって、その中間化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンである、形成すること；（ｃ）工程（ｂ）後の反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して出発反応物及び反応副生成物を除去し、これにより中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び（ｄ）中間化合物を含む精製された混合物をメタンスルホン酸と接触させてＬ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを形成することを含む。
【０００６】
本開示の他の態様及び類型は、以下により詳細に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
本開示は、Ｄ−アンフェタミン塩から粗Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレート（リスデキサンフェタミンジメシレート）を調製するための簡略化されたワンポットプロセスを提供する。合成プロセス中に形成された保護された中間体は、一連の抽出によって精製され（それ故、高価な工業的クロマトグラフィ及び問題となる中間体の単離の必要性を排除する）、共沸蒸留によって乾燥される。粗リスデキサンフェタミンジメシレートが得られるまで単離は行われない。粗リスデキサンフェタミンジメシレートは、不溶性物質を除去するための研磨濾過を含む再結晶化によってさらに精製される。冷却及び分離は、非常に純粋な材料をもたらす。本明細書に記載のプロセスは、収率（例えば、最小限の単離）及び安全性（例えば、１，４−ジオキサンなどの毒性溶媒の除去）がさらに改善された工業的適用性を有する。
【０００８】
（Ｉ）アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス
本開示の１つの態様は、式（ＩＶ）を有するアシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのワンポットプロセスを提供する。プロセスは、以下の反応スキームで示されるように、（ａ）溶媒及び式（Ｉ）の化合物を含む反応混合物を形成することであって、その溶媒は、アルキルテトラヒドロフランである、形成すること；（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に添加し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を形成すること；（ｃ）工程（ｂ）後の反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物ならびに反応副生成物を除去し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び（ｄ）式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。
【化３】
2021504324.tif 000004
（式中：
Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
ＬＧは、脱離基であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ａは、アニオンである）。
プロセスの様々な工程を以下に詳述する。
【０００９】
（ａ）反応混合物を形成すること
プロセスの第１の工程は、式（Ｉ）の化合物及び溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。
【００１０】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、カルボニル基、脱離基（ＬＧ）、Ｒ基、及びアミノ基を含む。一般に、アミノ基は、保護基（ＰＧ）で保護されている。好適なアミノ保護基の非限定的な例には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、または４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）が含まれる。特定の実施形態では、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり得る。
【００１１】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるＲは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキルアミノ、置換アルキアミノ、アルキルヒドロキシ、置換アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、アミノ酸側鎖であり得る。例えば、Ｒは、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり得る。例示的な実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であり得る。
【００１２】
Ｒがアミノ酸側鎖である実施形態では、側鎖の末端基は、保護基で保護されていてもよい。好適なアミノ保護基は、上で列挙されている。好適なヒドロキシ保護基の非限定的な例には、ベンゾイル、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、またはピバロイルが含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物のアミドカップリングを容易にする脱離基を含む。特定の実施形態では、脱離基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルであり得る。他の実施形態では、脱離基は、ハロ、例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモであり得る。
【００１４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2021504324.tif 000005
である。
【００１５】
（ｉｉ）溶媒
一般に、溶媒は、水中での制限された混和性を有する溶媒である。好適な溶媒には、アルキルテトラヒドロフラン、ベンゼン、ｎ−ブタノール、酢酸ブチル、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジ−エチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、ペンタン、ジ−イソ−プロピルエーテル、トルエン、及びキシレンが含まれる。特定の実施形態では、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランまたは３−エチルテトラヒドロフランなどのアルキルテトラヒドロフランであり得る。例示的な実施形態では、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランであり得る。
【００１６】
反応混合物に添加される溶媒の量は、変化し得るし、変化する。一般に、溶媒の式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、約２：１〜約５０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒の式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、約３：１〜約２０：１、約４：１〜約２０：１、約５：１〜約１５：１、または約６：１〜約１０：１の範囲であり得る。
【００１７】
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に転化すること
プロセスの工程（ｂ）は、式（ＩＩ）の化合物を反応混合物に添加することを含む。式（ＩＩ）の化合物は、アンフェタミンの遊離塩基である。特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−アンフェタミンであり、これは式（ＩＩａ）の化合物：
【化５】
2021504324.tif 000006
である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、アンフェタミン塩から調製され得る。好適なアンフェタミン塩の非限定的な例には、酒石酸水素アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、アスパラギン酸アンフェタミン、サッカリンアンフェタミン、水酸化アンフェタミン、及びリン酸アンフェタミンが含まれる。特定の実施形態では、アンフェタミン塩は、酒石酸水素アンフェタミンであり得る。アンフェタミン塩は、塩基との接触、続いてプロセスで使用される溶媒での抽出によって遊離塩基に転化され得る。好適な塩基には、限定されないが、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが含まれる。例示的な実施形態では、アンフェタミン塩は、水酸化物と接触され、続いて２−メチルテトラヒドロフランで何回か抽出され得る。２−メチルテトラヒドロフラン相（式（ＩＩ）の化合物を含む）は、工程（ａ）で形成された反応混合物に組み合わされ、添加され得る。
【００１９】
一般に、反応混合物に添加される式（ＩＩ）の化合物の量は、反応混合物中に存在する式（Ｉ）の量に対しておよそ等モルである。様々な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、約０．８：１．０〜約１．２：１．０、約０．９：１．０〜約１．１：１．０、または約０．９５：１．００〜約１．０５：１．００の範囲であり得る。
【００２０】
式（ＩＩ）の中間化合物を形成するための式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物間の反応は、周囲温度または室温で容易に進行する。重要なことに、反応は、有機塩基または無機塩基を添加することなく進行する。反応混合物は、周囲温度または室温で少なくとも約４５分間、少なくとも約２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、または少なくとも約２４時間撹拌され、維持され得る。
【００２１】
（ｃ）最終反応混合物を相抽出すること
プロセスの工程（ｃ）は、最終反応混合物を１つ以上の水性溶液で抽出して式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を除去し、反応副生成物（例えば、脱離基）、及び有機または無機塩を除去し、これにより式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を形成することを含む。重要なことに、式（ＩＩＩ）の中間化合物は、工程（ｂ）の後の最終反応混合物または工程（ｃ）の相抽出後の精製された混合物から単離されない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、相抽出は、水溶液、約３未満のｐＨを有する酸溶液、約１２を超えるｐＨを有するアルカリ性溶液、及び１つ以上の追加の水溶液での順次の接触を含む。各抽出後、水相は、除去され、廃棄される。一般に、相抽出は、周囲温度または室温で行われる。
【００２３】
アルキルテトラヒドロフラン溶媒及び式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む最終精製混合物は、混合物の水含有量が約２重量％未満、または約１重量％未満になるまで（カールフィッシャー）還流下で共沸乾燥され得る。最終混合物は、工程（ａ）で使用されるものと同じ溶媒で希釈され得る。例えば、最終混合物は、式（ＩＩＩ）の中間化合物の濃度が約８〜約１２重量％の範囲になるまで溶媒で希釈され得る。特定の実施形態では、最終混合物は、式（ＩＩＩ）の中間化合物の濃度が約１０重量％になるまで２−メチルテトラヒドロフランで希釈され得る。
【００２４】
（ｄ）中間化合物を酸と接触させること
プロセスの工程（ｄ）は、式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物を酸と接触させて式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。酸との接触により、式（ＩＩＩ）の中間化合物から保護基（複数可）が除去され、化合物の酸塩が形成される。好適な酸の非限定的な例には、メタンスルホン酸、塩酸、シュウ酸が含まれる。特定の実施形態では、酸は、メタンスルホン酸であり得る。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の中間化合物を含む精製された混合物に添加される酸の量は、変化し得るし、変化する。一般に、式（ＩＩＩ）の中間化合物に対する酸のモル比は、約１：１〜約１０：１の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の中間化合物に対する酸のモル比は、約２：１〜約６：１、または約３：１〜約４：１の範囲であり得る。
【００２６】
酸との接触は一般に、約４０℃〜約７０℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態では、温度は、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約７０℃の範囲であり得る。特定の実施形態では、酸との接触は、約５０℃〜約６０℃で行われ得る。高温での酸との接触の持続時間は、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１２時間進行し得る。
【００２７】
混合物は次いで、周囲温度または室温に冷却され得る。式（ＩＶ）の化合物は、濾過、遠心分離、または他の好適な手段によって溶媒／酸混合物から単離され得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、濾過によって単離され得る。濾過は、ブーフナー漏斗、フィルター漏斗、または他の濾過助剤を使用して達成され得る。濾過は、重力濾過または真空濾過であり得る。濾過された生成物は、プロセスで使用される溶媒で洗浄され得る。最終生成物は、真空オーブンまたは乾燥オーブンにおいて、約５０℃〜約７０℃の範囲の温度で約０．５〜約２時間乾燥され得る。
【００２８】
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物を再結晶化すること
いくつかの実施形態では、プロセスはさらに、式（ＩＶ）の化合物を再結晶化することを含む。一般に、式（ＩＶ）の単離された化合物は、飽和溶液を形成するために好適な溶媒と混合される。好適な溶媒の非限定的な例には、イソプロパノール、ベンゼン、ブタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、メタノール、メチル−ｔ−ブチルエーテル、オクタン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの組み合わせ、及び前述のいずれかと水との混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノールと水との混合物であり得る。他の実施形態では、溶媒は、（１００％）エタノールであり得る。飽和溶液の温度は、研磨濾過が不溶性物質を除去することができるように約７０℃に上昇され、次いで所定期間にわたって約４℃に冷却され得る。結晶化した式（ＩＶ）の化合物は、濾過によって単離され得る。濾過された化合物は、再結晶化プロセス中に使用される溶媒で洗浄され得る。研磨された結晶化した式（ＩＶ）の化合物は、真空オーブンまたは乾燥オーブンにおいて約５０℃〜約７０℃の範囲の温度で乾燥され得る。乾燥は、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間進行し得る。
【００２９】
一般に、本明細書に開示されるプロセスによって調製された式（ＩＶ）の化合物の収率は、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％であり得る。
【００３０】
（ｆ）例示的な実施形態
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、以下の反応スキームで示されるように、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、及び（ＩＶ）の化合物である。
【化６】
2021504324.tif 000007
【００３１】
（ＩＩ）Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを調製するためのプロセス
本開示の別の態様は、Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレート（すなわち、式（ＩＶａ）の化合物）を調製するためのワンポットプロセスを包含する。プロセスは、（ａ）Ｄ−アンフェタミン塩をＤ−アンフェタミンに転化すること；（ｂ）Ｄ−アンフェタミンを２−メチルテトラヒドロフラン（すなわち、２−ＭｅＴＨＦ）及びＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−リシンヒドロキシスクシンイミドエステル（すなわち、保護されたリシン）を含む反応混合物に添加して中間化合物を形成することであって、その中間化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンである、形成すること；（ｃ）工程（ｂ）後の反応混合物を１つ以上の水性溶液で相抽出して出発反応物及び反応副生成物を除去し、これにより中間化合物を含む精製された混合物を形成すること；及び（ｄ）中間化合物を含む精製された混合物をメタンスルホン酸と接触させてＬ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを形成することを含む。
【００３２】
工程（ａ）は、Ｄ−アンフェタミン塩を水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属と接触させ、続いて２−メチルテトラヒドロフランで１回以上抽出することを含む。工程（ｂ）の反応混合物は、保護されたリシンを２−ＭｅＴＨＦと混合することによって形成される。保護されたリシンに対する２−ＭｅＴＨＦの重量比は、約６：１〜約１０：１、または約７：１の範囲であり得る。工程（ｂ）は、およそ等モル量のＤ−アンフェタミンを保護されたリシンに添加することを含む。工程（ｂ）は、中間化合物が形成される間、周囲温度または室温で進行させる。
【００３３】
中間化合物は単離されない。むしろ、中間化合物を含む最終反応混合物は、工程（ｃ）の間に一連の相抽出を介して精製される。特に、抽出は、水溶液（カップリング反応中に保護されたリシンから放出されたヒドロキシスクシンイミド残渣を除去する）、約３未満のｐＨを有する酸溶液（未反応のＤ−アンフェタミン及びヒドロキシスクシンイミド残渣を除去する）、約１２を超えるｐＨを有するアルカリ性溶液（未反応の保護されたリシンを除去する）、及び１つ以上の追加の水溶液（有機及び無機塩を除去する）との順次の接触を含む。各抽出後、水相は除去され、廃棄される。最終精製混合物は、出発材料も反応副生成物もほとんど含まないか含まない中間化合物を含む。
【００３４】
中間化合物を含む精製された混合物は、水分含有量が約１重量％未満になるまで（カールフィッシャー）、還流下で共沸乾燥される（例えば、約８０〜８５℃）。得られた蒸留物は、約５０〜６０℃に冷却され、中間化合物の濃度は、２−ＭｅＴＨＦの添加によって約１０％に調整される。工程（ｄ）は、約３〜４当量のメタンスルホン酸を添加しながら温度を約５０〜６０℃に維持することを含む。温度は、中間化合物の完全な脱保護及びＬ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートの形成を確保にするために、約５０〜６０℃で少なくとも６〜８時間維持される。
【００３５】
最終化合物は、濾過によって単離され、２−ＭｅＴＨＦで洗浄され、乾燥される。Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートは、イソプロパノールと水との混合物から再結晶化され、結晶化された物質をイソプロパノールで洗浄することによって研磨される。結晶化工程は、望ましくないジアステレオマーを除去し、高純度のＬ−リシン−Ｄ−アンフェタミンジメシレートを提供する。
【００３６】
定義
本発明の要素またはその好ましい実施形態（複数可）を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「前記」は、要素の１つ以上が存在することを意味することが意図されている。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する」は、包括的であり、かつ列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味することが意図されている。
【００３７】
特に所定の量に関する用語「約」は、プラスまたはマイナス５％の偏差を包含することを意味する。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。実施例に開示された技術は、本発明の実施において良好に機能するために本発明者によって発見された技術を表すものであることが当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果を依然として得ることができることを理解するはずであり、そのため、記載されているすべての事項は、例示的なものとして解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではない。
【００３９】
実施例１：Ｄ−アンフェタミンストック溶液の調製
酒石酸水素Ｄ−アンフェタミン（２０．００ｇ、０．０７０１ｍｏｌ）を水（４０．００ｇ）に懸濁した。これに５０重量％の水酸化ナトリウム（約７．２５ｍＬ）及び２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して水相をｐＨ＞１３に調整した。水相の得られた実際のｐＨは、３４．９℃で１３．５９であった。有機相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（９０ｍＬ）でさらに抽出（分離漏斗）した。有機相を組み合わせ、次の実施例で直接使用し、乾燥は必要なかった。
【００４０】
実施例２：「ワンポット」手順による粗リスデキサンフェタミンジメシルレートの調製
ジ−Ｎ−Ｂｏｃ−ｌ−リシン−Ｏ−Ｓｕ（３１．０９ｇ、０．０７０１ｍｏｌ）を室温で２−ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ）中でスラリー化した。これに、実施例１からのＤ−アンフェタミンストック溶液を一度に反応に入れた。反応は、発熱性であった（例えば、温度が２０．７℃から２９．１℃に上昇した）。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水（４６ｍＬ）でクエンチし、下側相を除去した。２−ＭｅＴＨＦ相を水（４６ｍＬ）中の濃塩酸２ｍＬ（水性抽出物のｐＨは＜３．００であった）；５０重量％の水酸化ナトリウム２ｍＬ（抽出物のｐＨは＞１２．００であった）；及び水（４６ｍＬ）でさらに３回連続して洗浄して塩を除去した。フラスコに残存している２−ＭｅＴＨＦ相をディーン＆スターク装置を使用して共沸蒸留のためにセットアップして、この場合は８０〜８５℃のジャケット温度で１６時間水を除去した。これにより７．０ｍＬの水が除去され、残存している２−ＭｅＴＨＦは典型的には、残存している水の＜１．００重量％であった。次いで反応物を５０〜６０℃に冷却し、ジ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−リシン−Ｄ−アンフェタミンの濃度がリスデキサンフェタミンジメシレートの１００％収率を基準として１０重量％／ｖ（すなわち、この例では３２．５０ｇ）となるように２−ＭｅＴＨＦ（１６５ｍＬ）で希釈した。メタンスルホン酸（２０．２１ｇ、０．２１０３ｍｏｌ）を温度が５０〜６０℃で維持されるように添加し；次いで反応混合物を少なくとも６〜８時間完全な脱保護を確保するためにこの温度で維持した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ブーフナー漏斗で濾過し、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。１時間の空気乾燥の後、粗製物（３０．６９ｇ）を真空オーブンにおいて６０℃、２２’’Ｈｇで乾燥させた。これにより、粗リスデキサンフェタミンジメシレートが白色固体として得られた（典型的には９５重量％で測定して３０．２５ｇ、９４．７０％（そのまま）であり、過剰分はメタンスルホン酸及び溶媒などである）。
【００４１】
実施例３：純粋なリスデキサンフェタミンジメシレートの調製
実施例２からの粗リスデキサンフェタミンジメシレートのアリコート（２０．００ｇ）をイソプロパノール（１６０．００ｇ）及び水（５．００ｇ）から研磨濾過で再結晶化した。物質は６３．９℃で結晶化した。放置して室温に冷却し、氷冷を３２．５℃で適用した。＜５℃で３０分間撹拌した後、生成物を濾過し、イソプロパノール（１５．００ｇ）で洗浄した。これにより白色粉末の脆いフレーク１９．３１ｇ（９６．５５％の回収率）を得た。物質を６０〜６５℃で２２’’Ｈｇで一晩オーブン乾燥させて生成物（１７．４９ｇ、８７．４５％）を得た。材料を関連物質が存在しない９９．５７重量％でアッセイした。圧延スループット収率＝０．９４７０×０．８７５５×１００＝８２．９１％。
【国際調査報告】
2021504324.tif 000015
2021504324.tif 000016