(57)【要約】改善された溶解性および化学安定性を有するガンマ-ヒドロキシブチラートのパッケージされた製剤、前記安定性を補助するためのパッケージングおよびその治療上の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッケージ内に医薬組成物を含むパッケージされた医薬組成物であって、医薬組成物は：
a.ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出成分；および
b.ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含む修飾放出成分；
を含み、
パッケージは、29%〜54%相対湿度を有する内部容積を有し、および医薬組成物は、経時的に安定な溶解プロフィールを有する、医薬組成物。
【請求項２】
パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに少なくとも2月の期間の間29%〜54%である、請求項1のパッケージされた医薬組成物。
【請求項３】
パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り、および2月にて54%未満である、請求項1または2のパッケージされた医薬組成物。
【請求項４】
パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り且つ44%未満、および2月にて54%未満である、請求項1または2のパッケージされた医薬組成物。
【請求項５】
パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週後に35%〜39%および2月後に39%〜48%である、請求項1または2のパッケージされた医薬組成物。
【請求項６】
40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵されたときに、医薬組成物における0.4%を上回るガンマ-ヒドロキシブチラートがガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換されない、請求項1〜5のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項７】
パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに7mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有する、請求項1〜6のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項８】
2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間後に、医薬組成物は、貯蔵期間の開始時の遅延時間とは70分未満異なる遅延時間を示し、遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2における試験から決定される、請求項1〜7のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物
【請求項９】
2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間後に、医薬組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において少なくとも4回の連続した1時間ごとの時点にて試験したときに、貯蔵期間前のガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解とは10%未満まで異なるガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解を有する、請求項1〜8のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１０】
修飾放出成分は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア、並びに疎水性化合物およびメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含む、請求項1〜9のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１１】
疎水性化合物は、トリステアリン酸グリセリンまたは水素付加した植物油であり、およびメタクリル酸共重合体の混合物は、メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含む。請求項10のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１２】
コーティングは、40〜70重量部の疎水性化合物および30〜60重量部のメタクリル酸共重合体の混合物を含む、請求項10または11のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１３】
コーティングは、修飾放出成分の重量の10%〜50%である、請求項10〜12のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１４】
疎水性化合物は、40℃以上の融点を有し、およびメタクリル酸共重合体の混合物は、5.6を上回るpHトリガーを有する、請求項10〜13のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１５】
修飾放出成分は、コアとコーティングとの間にバリアコートがない、請求項10〜15のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１６】
修飾放出成分は、200〜800マイクロメートルの平均直径を有する粒子を含む、請求項1〜15のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物は、酸性化剤および懸濁剤または増粘剤をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１８】
酸性化剤は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、安息香酸またはその混合物から選択され；および懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、中間粘性カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、微結晶性セルロースおよびグアーガムの混合物、中間粘性ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムの混合物、ゲランゴム、カラギナンガム等級イオタ、カッパまたはラムダ、中間粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物から選択される、請求項17のパッケージされた医薬組成物。
【請求項１９】
酸性化剤は、リンゴ酸または酒石酸であり、および1.2%〜15重量%の量で存在し；および懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、カラギナンガムおよびヒドロキシエチルセルロースの混合物またはキサンタンガムおよびカラギナンガムの混合物であり、および1%〜15%重量の量で存在する。請求項17または18のパッケージされた医薬組成物
【請求項２０】
ガンマ-ヒドロキシブチラートは、即時放出および修飾放出成分において10/90〜65/35の重量比で存在する、請求項1〜19のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項２１】
パッケージは、0.5グラム〜12.0グラムのガンマ-ヒドロキシブチラートのナトリウム塩を含む、請求項1〜20のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項２２】
パッケージは、少なくとも6マイクロメートルのアルミ箔厚を有するアルミ箔ポーチまたはサッシェである、請求項1〜21のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物。
【請求項２３】
ナルコレプシー1型または2型を治療するための、請求項1〜22のいずれか1項のパッケージされた医薬組成物の使用であって、使用はパッケージを開けること、医薬組成物を液体と混合して混合物を形成すること、およびその必要がある個体に混合物を経口投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された溶解性および化学安定性を有するガンマ-ヒドロキシブチラートのパッケージされた修飾放出製剤に、前記安定性を補助するためのパッケージングおよびその治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは、悲惨な機能障害性の状態である。主症状は、過剰日中睡眠性（EDS）、脱力発作（強い感情よって引き起こされる筋緊張の突然の喪失、患者のおよそ60%において見られる）、入眠幻覚（HH）、睡眠麻痺（SP）および夜間睡眠妨害（DNS）である。EDS以外に、DNSは、ナルコレプシー患者の中で見られる最も一般的な症候である。
【０００３】
ナルコレプシーのための主要な治療の一つは、ガンマ-ヒドロキシブチラート、またそのナトリウム形態においてナトリウム4-ヒドロキシブタノアートとしても知られる、ナトリウムオキシバート、ガンマ-ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩またはNaGHBである。ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはGHBは、多様な中枢神経系（CNS）薬理特性をもつ向神経活性薬である。多くの組織において内因的に種が存在し、これはガンマ-ヒドロキシブチラート（GHB）受容体（GHBR）に対する神経伝達物質として作用し、および神経調節特性を有してドーパミンおよびガンマ‐アミノ酪酸（GABA）に対して有意な効果をもつ。
【０００４】
ガンマ-ヒドロキシブチラートは、XYREM（登録商標）として米国において市販されている。この製品は、即時放出液体溶液として製剤化され、就寝直前に一度および2.5〜4時間後二度目を同用量で摂取される。それぞれの用量について、経口溶液の測定した量を一次容器から取り出して別の容器へ移されなければならず、これを投与前に水で希釈させる。二度目の用量は、就寝時刻に調製し、および夜中の投与のために保存される。睡眠発症は、劇的かつ迅速であり得るし、患者は用量を消費するときにベッドに座っているように勧められる。
【０００５】
ガンマ-ヒドロキシブチラートで治療を開始するときに、陽性結果を得る、および有害作用を回避するの両者のためには、適切なレベルまでの慎重な用量設定が必須である。推奨される開始量は、4.5gで、2.25gの2つの同用量に分けられ、および一回目が就寝時刻に摂取され、二回目が2.5〜4時間後に摂取される。開始薬用量は、3.0g/日まで減少すること、または9.0g/日程度まで1.5g/日（用量あたり0.75g）の増分で増加することができる。昼間の症候の減少を最適化し、および副作用を最小限にするために、薬用量調整の間は2週が推奨される。理想的な用量は、有効な8時間の睡眠をもたらすであろうが、8時間の最後には薬物のごくわずかだけが患者の血流に残って患者の覚醒に影響を及ぼさないだろう。
【０００６】
XYREM（登録商標）を毎晩2回摂取する必要性は、ナルコレプシー患者にとって相当不便である。患者は、二回目の用量を摂取するために典型的にはアラームをセットしなければならず、これが継続している生産的睡眠を中断し得る。この処方計画は、わずらわしく、および個々の用量の調製において誤りを起こしやすい。これらの理由のため、より便利な薬物の単位剤形が臨床的に有益であろう。
【０００７】
いくつかの成果により、毎夜一回のガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出薬用量形態が提供されるようになったが、いずれもまだ米国食品医薬品局（「FDA」）から承認を受けていないか、またはクリニックにおいて有効であることが判明していない。これらの毎夜一回の製剤で最も大きな欠点の一つは、血中濃度/時間曲線下面積（「AUC」）よって測定した際に、ガンマ-ヒドロキシブチラートが修飾放出剤形において製剤化されたときに生じる生物学的利用能の減少である。米国特許公報2012/0076865および米国特許第8,193,211号は、わずかな即時放出用量のこれらの毎夜一回の製剤による相対的生物学的利用能を報告する。1日あたり9gまでの高量の1日量のため、現在の治療に匹敵する生物学的利用能を提供することができ、その結果合計の1日量を増加するが必要がないガンマ-ヒドロキシブチラートの1日に一度の製剤に対する需要がある。
ガンマ-ヒドロキシブチラートは、適切な臨床応答を達成するために必要とされるであろう大量の薬物のためだけでなく、高度に水溶性で、吸湿性で、かつ強アルカリ性であるので、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出固体薬用量形態を製剤化することが要求されている。ガンマ-ヒドロキシブチラートは、環境から水を引き寄せやすく、これが続いて高い局所的pH、ガンマ-ヒドロキシブチラートの移動および賦形剤との相互作用を促進し、これが分解物としてGBL（ガンマ-ブチロラクトン）の形成を促進し、または溶解不安定性を誘導し得る。これらの特性により、特に貯蔵の間の溶解および／または化学的安定性に関して、経時的に安定なままである製品を製剤化することが困難になる。したがって、これらの溶解プロフィールを経時的に保持する、すなわちこれらが安定な溶解プロフィールを有し、および経時的に不活性であり、化学的分解生成物が減少された、ガンマ-ヒドロキシブチラートの固体修飾放出製剤に対する需要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第2012/0076865号明細書
【特許文献２】米国特許第8,193,211号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
経時的に安定な溶解プロフィールを有するガンマ-ヒドロキシブチラートのパッケージされた修飾放出製剤の供給は、本発明の種々の側面の一つである。本明細書において開示されるパッケージされたガンマ-ヒドロキシブチラート組成物は、特に定義された相対湿度値の範囲内に維持されたときに、化学および溶解安定性を維持する。
【００１０】
したがって、本発明は、パッケージ内に修飾放出ガンマ-ヒドロキシブチラート医薬組成物を含むパッケージされた医薬組成物を提供する。医薬組成物は、（a）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出成分；および（b）ガンマ-ヒドロキシブチラートを含む修飾放出成分またはその薬学的に許容される塩を含み、パッケージは、29%〜54%の相対湿度を有する内部容積を有し、および医薬組成物は、経時的に安定な溶解プロフィールを有する。
【００１１】
いくつかの側面において、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに少なくとも2月の期間の間29%〜54%である。その他の側面において、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り、および2月にて54%未満である。さらに他の側面において、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに29%を上回り、1週にて44%未満であり、および2月にて54%未満である。さらなる側面において、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週後に35%〜39%まで、および2月後に39%〜48%である。
【００１２】
その他の繰り返しにおいて、パッケージングは、40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵されたときに、医薬組成物における0.4%を上回らないガンマ-ヒドロキシブチラートがガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換されることを防止する。さらなる側面において、パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに、7mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有する。
【００１３】
さらなる側面において、医薬組成物は、パッケージされた組成物が40℃および75%の相対湿度にて2月間貯蔵されているときに、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において少なくとも4つの連続した1時間ごとの時点にて試験したときに、貯蔵期間前のガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解よりも10%未満まで異なるガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解を有する。さらに他の繰り返しにおいて、医薬組成物は、パッケージされた組成物が40℃および75%の相対湿度にて2月間貯蔵されているときに、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において少なくとも4つの連続した1時間ごとの時点にて試験したときに、貯蔵期間前のガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解よりも10%未満まで異なるガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解を有する。
【００１４】
さらなる側面において、修飾放出成分は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア、並びに疎水性化合物およびメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含む。いくつかの側面において、疎水性化合物は、トリステアリン酸グリセリンまたは水素付加した植物油であり、並びにメタクリル酸共重合体の混合物は、メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含む。その他の側面において、コーティングは、40〜70重量部の疎水性化合物および30〜60重量部のメタクリル酸共重合体を含み、およびコーティングは、修飾放出成分の重量の10%から50%である。さらなる側面において、疎水性化合物は、40℃以上の融点を有し、およびメタクリル酸共重合体の混合物は、5.6を上回るpHトリガーを有する。いくつかの態様において、即時放出成分は、95〜600マイクロメートルの平均直径を有する粒子を含み、および／または修飾放出成分は、200〜800マイクロメートルの平均直径を有する粒子を含む。
【００１５】
いくつかの側面において、即時放出および修飾放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの重量比は、10/90〜65/35または40/60〜60/40である。一定の側面において、パッケージは、たとえば0.5グラムから12.0グラムのガンマ-ヒドロキシブチラートのナトリウム塩、3.0  4.5、6.0、7.5または9.0gのナトリウムオキシバートを含む。具体的側面において、パッケージは、ポーチまたはサッシェ、たとえば少なくとも6マイクロメートルのアルミ箔厚を有するアルミ箔ポーチまたはサッシェである。
【００１６】
さらなる態様および下位の態様は、続く記述において部分的に記載されるであろうし、および一部は、記述から明らかであろうし、または本発明の実施よって習得され得る。本発明の態様および利点は、特に添付の特許請求の範囲において示した要素および組み合わせによって現実され、および達成されるであろう。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述は、例示的および説明的なだけであり、および特許請求の範囲のとおり、本発明の限定ではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例1のガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出（IR）および修飾放出（MR）微小粒子（第1の製剤）の定性的および定量的構造を示す。
【図２】40℃および75%の相対湿度にて1月間の貯蔵の前および後にパッケージされた製剤の溶解プロフィールをプロットし、実施例2に記載されているように本発明にしたがった遅延時間の計算を図示する。
【図３】実施例3に記載されているように、Bischof  &  Klein（Lengerich  Germany）からのPET/ALU/PEアルミニウムポーチ（9μmアルミ箔）において40℃/75%RHにて6月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図４】実施例3に記載されているように、CONSTANTIA（商標）スティック-パック（PET/接着剤層/ALU/12μmアルミ箔との共重合体）において40℃/75%RHにて6月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【００１８】
【図５】実施例3に記載されているように、LOG（商標）H2OO2瓶において40℃/75%RHにて6月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図６】実施例4に記載されているように、LOG（商標）H2OO2瓶において40℃/75%RHにて5月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図７】実施例4に記載されているように、乾燥剤を伴わずにDUMA（商標）瓶（30ml）において40℃/75%RHにて3月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図８】実施例4に記載されているように、2gのシリカゲル乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶（30ml）において40℃/75%RHにて1月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図９】実施例4に記載されているように、2gのIntelisorb（商標）乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶（30ml）において40℃/75%RHにて1月にわたってパッケージされた製剤の溶解プロフィールを示す。
【図１０】実施例4に記載されているように、40℃および75%のRHにて気候室において維持したときの、アルミ箔を伴ったサッシェ、Duma瓶、シリカゲル乾燥剤を伴うDuma瓶、INTELLISORB（商標）乾燥剤を伴うDuma瓶およびLOG（商標）H2OO2瓶内の経時的相対湿度をプロットする。
【図１１】RH値を示すように重ねた点を伴う図10であり、その値にてパッケージされた製剤は、実施例3および4に記載されているように、安定（透明な丸）、溶解プロフィールの減速により不安定（網掛け丸）または溶解プロフィールの加速により不安定（黒丸）と考えられた。
【図１２】40℃/75%RHにて3月にわたってパッケージされた修飾放出製剤の溶解プロフィールを示し、修飾放出粒子は、コーティングにおいて40%  LUBRITAB（商標）を有し、および製剤は、実施例6に記載されているように、Bischof  &  Klein（Lengerich  Germany）からのPET/ALU/PEアルミニウムポーチ（9μmアルミ箔）にパッケージされる。
【図１３】40℃/75%RHにて2月にわたってパッケージされた修飾放出製剤の溶解プロフィールを示し、修飾放出粒子は、コーティングにおいて40%のLUBRITAB（商標）を有し、および製剤は、実施例6に記載されているように、2gのシリカゲル乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶（30ml）にパッケージされる。
【図１４】実施例7に記載されているように、乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶において30℃および65%の相対湿度にて0および18月間の貯蔵の前および後にパッケージされた製剤の溶解プロフィールをプロットする。
【図１５】実施例7に記載されているように、キャップにおける2gのシリカゲル乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶において30℃および65%の相対湿度にて0および18月間の貯蔵の前および後にパッケージされた製剤の溶解プロフィールをプロットする。
【図１６】実施例7に記載されているように、乾燥剤を伴わずにヒートシールしたREXAM（商標）瓶において30℃および65%の相対湿度にて0および18月間の貯蔵の前および後にパッケージされた製剤の溶解プロフィールをプロットする。
【図１７】実施例7に記載されているように、9μm  ALU箔を伴うBischof  &  Klein  PET/ALU/PEサッシェにおいて30℃および65%の相対湿度にて0および18月間の貯蔵の前および後にパッケージされた製剤の溶解プロフィールをプロットする。
【図１８】実施例8の方法にしたがってインビボにおいて試験したガンマ-ヒドロキシブチラートの2つの異なる製剤について平均+  SD（標準偏差）血漿ガンマ-ヒドロキシブチラート濃度（マイクログラム/mL）対時間をプロットする。時間プロフィールは、一回投与した実施例1の第2の製剤の4.5gの用量（●記号）（N=26）および2回に分けた用量で投与したXYREM（登録商標）の4.5gの用量（-記号）について示してある。
【図１９】実施例8の方法にしたがってインビボにおいて試験した同じ7人の被験者における実施例1の第2の製剤の4.5g（●記号）および6g（▲記号）の単回経口投与後の平均+  SD（標準偏差）血漿ガンマ-ヒドロキシブチラート濃度（マイクログラム/mL）対時間をプロットする。
【図２０】実施例8の方法にしたがってインビボにおいて試験した実施例1にしたがって調製した第2の製剤の3つの別々の用量の平均+  SD（標準的な偏差）血漿ガンマ-ヒドロキシブチラート濃度（マイクログラム/mL）対時間をプロットする。平均時間プロフィールは、4.5g（N=26）（●）、6.0g（N=19）（▲）または7.5g（■）の用量（N=11）の単回経口投与について示してある。
【図２１】2×4.5gのXYREM（登録商標）接触後（供与源NDA21-196概説）と比較した実施例1にしたがって調製した第2の製剤の7.5g（■）の単回用量の平均血漿ガンマ-ヒドロキシブチラート濃度（マイクログラム/mL）をプロットする。
【図２２】図22Aおよび22Bは、本発明における使用のためのサッシェ-タイプパッケージングの平面図を示す。パッケージングは、薬物製品がパッケージされている中空内部を定義するように図22Aにおいてそれらの周縁部に互いに封着された同じ寸法の2枚の平たいシートを含む。図22Bにおいて、パッケージングは、薬物製品を投薬することができるように、一端から端まで切断される。
【図２３】図22Bにおいて示したサッシェを開いたまま保持している個人の左手を示し、薬物内容物は、曝露されており、かつ水のカップに注ぐ準備ができており、またこれも示してある。
【図２４】本発明の薬物製品のためのパッケージングの代わりのタイプを示す。パッケージングは、耐湿材料で構築された瓶であり、および取り外されるネジ蓋キャップを有し、これにより瓶内の薬物製品を曝露する。
【図２５】実施例9において報告されているように、2つの異なる規模にて製造した製剤のヒト比較試験の設計を示す。
【図２６】実施例9において報告されたヒト比較試験の間に製造した表9bにおいて報告した製剤についてガンマ-ヒドロキシブチラート血漿濃度に対する濃度曲線をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、本明細書において記述した本発明の特定の非限定的な態様の以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【００２０】
用語の定義および使用
本明細書に詳述された所与の特性または特徴を理解するために解析または試験が必要とされるかをとわず、解析または試験は、特に明記しない限り2017年10月1日に施行された米国における薬物製品に適用すべき米国食料医薬品局（「FDA」）および米国薬局方（「USP」）/国民医薬品集（「NF」）の適用すべき指針、草案指針、規制およびモノグラフにしたがって行われることが理解されよう。
【００２１】
本明細書において、および続く請求項において使用されるときは、単数形「ある（a）」「ある（an）」および「該」は、文脈が別途指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、たとえば、「成分」に対する言及は、成分の混合物を含み、「活性な薬学的薬剤」に対する言及は、一つ以上の活性な医薬品および同様のものを含む。
【００２２】
範囲が、範囲の上限とは別に範囲の下限を特定することよって示されるとき、範囲は、数学的および物理的に可能である下限変数のいずれか一つを上限変数のいずれか一つと選択的に組み合わせることよって定義することができることが理解されよう。したがって、たとえば、製剤が1〜10重量部の特定の成分または2〜8部の特定の成分を含んでいてもよい場合、製剤は、2〜10部の成分を含んでいてもよいことも理解されよう。同様に、製剤が1または2重量部を上回る成分および10または9重量部の成分を含んでいてもよい場合、製剤は、特に明記しない限り1〜10重量部の成分、2〜9重量部の成分等を含んでいてもよく、範囲の境界（範囲の下限および上限）は、特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。
【００２３】
同様に、主要な態様の種々の下位態様が本明細書において記述されるとき、主要な態様についての下位態様を組み合わせてもう一つの下位態様を定義することができることが理解されよう。したがって、たとえば、主要な態様が下位態様1、2および3を含むとき、主要な態様は、下位態様1、2および3のいずれか一つまたは数学的および物理的に可能である下位態様1、2および3の任意の組み合わせによってさらに限定することができることが理解されよう。同様に、本明細書において記述した主要な態様は、数学的および物理的に可能である任意の様式で組み合わせることができること、および本発明は、このような組み合わせに拡張することが理解されよう。
【００２４】
本明細書において使用されるとき、用語「約」または「実質的に」または「およそ」は、製造変動および時間で誘導される製品分解による製品強度における差異など、医薬品工業において許容され、および医薬製品において固有のばらつきを補うであろう。本用語は、BIOAVAILABILITY  AND  BIOEQUIVALENCE  STUDIES  FOR  ORALLY  ADMINISTERED  DRUG  PRODUCTS  GENERAL  CONSIDERATIONSにおいて産業のためのFDAの2003年3月の手引に記載されているように、医薬品の実務における製品が詳述された強度と生物学的に同等であるとみなされると評価される任意のバリエーションを許容する。
【００２５】
「生物学的利用能」は、活性成分または活性部分が薬物製品から吸収されて、作用点にて利用できるようになる割合および程度を意味する。
【００２６】
「相対的生物学的利用能」または「Rel  BA」もしくは「RBA」は、参照製品の平均AUCinfに対する試験した製品の平均AUCinfの割合を意味する。特に明記しない限り、相対的生物学的利用能は、4時間離して投与される2回の1/2用量が即時放出液体溶液の用量について観察される平均AUCinfに対する試験製品の全用量について観察される平均AUCinfの割合をいう。
【００２７】
本明細書において記述される全ての薬物動態学的試験において、特に明記しない限り、剤形、または用量処方計画が一回を上回る投与を必要とする場合の初回剤形は、25.5%の脂肪、19.6%のタンパク質および54.9%の炭水化物からなる標準化された夕食の消費のおよそ2時間後に投与される。
【００２８】
用語「化学的に安定」は、検討している製剤におけるGHBが貯蔵の間に容認できない化学的分解を示さないことを意味する。したがって、たとえば40℃および75%の相対湿度にて6月の貯蔵の後、製剤が3%を上回るGHB分解生成物を含まない場合、製剤は化学的に安定であるとみなされるであろう。一つの特定の態様において、パッケージされた製剤は、パッケージが40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵されたときに組成物において0.4%を上回らないガンマ-ヒドロキシブチラートがガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換するのを防止する場合、化学的に安定である。
【００２９】
「溶解安定性」は、製剤が経時的にその安定性プロフィールを維持する能力をいう。溶解安定性を測定する方法の例および溶解安定性を評価するために使用することができる基準は、本願明細書に実施例2において示してある。一つの態様において、製剤は、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に組成物が貯蔵期間の開始時の遅延時間とは70、60または50分未満異なる遅延時間を示す場合、安定な溶解プロフィールを有するとみなされ、この場合に遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験することにより決定される。もう一つの態様において、製剤は、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間後に溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が全ての試験した時点にて、または4、6もしくは8回の連続した1時間ごとの時点にて、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに貯蔵期間前に同じ時点を溶解したガンマ-ヒドロキシブチラートの割合とは10%未満異なる場合、安定な溶解プロフィールを有するとみなされる。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、用語「ガンマ-ヒドロキシブチラート」またはGHBは、水和物、溶媒和物、複合体および互変異性体を含む。ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩は、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（すなわち、ナトリウムオキシバート）、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のリチウム塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸のテトラアンモニウム塩または任意のその他の薬学的に許容される塩の形態から選択することができる。
【００３１】
「遅延時間」は、本明細書に実施例2において記述される方法にしたがって決定される所与の製剤からのガンマ-ヒドロキシブチラートの放出のための潜在期をいう。
【００３２】
「パッケージング」または「パッケージする」は、バルク医薬品製品のいずれかの単位用量をパッケージするための適切な任意のパッケージング材料をいう。したがって、本用語は、瓶（ガラスおよびプラスチック）、バレル、バッグ、バイアル、アンプル、ブリスター包装、サッシェ、スティック-パックおよびその他容器を含む。パッケージングまたはパッケージのサイズ、タイプおよび物理的な特徴は、その中に含まれる医薬品製品とパッケージングの適合性およびパッケージングのための流通要件によってのみ限定される。
【００３３】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で、無毒性で、および生物学的またはその他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製する際に有用であるものを意味し、かつ獣医学的使用、並びにヒト医薬品使用のために許容されるものを含む。用語「製剤」または「組成物」は、本発明にしたがって調製された薬物製品または剤形の定量的および定性的な特徴をいう。
【００３４】
本明細書に使用される、ガンマ-ヒドロキシブチラートの用量および強度は、それとは反対に明白に記述がない限りナトリウムオキシバートの等量-グラム（g）重量において表される。したがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートのナトリウム塩以外のガンマ-ヒドロキシブチラートの用量を考えるときは、挙げられた用量または強度を評価段階でナトリウムオキシバートからガンマ-ヒドロキシブチラートに変換しなければならない。したがって、態様が4.5g用量のガンマ-ヒドロキシブチラートを提供することを言及する場合、ガンマ-ヒドロキシブチラートの形態は特定されていないので、用量は、4.5g用量のナトリウムオキシバート、5.1g用量のカリウムガンマ-ヒドロキシブチラート（ナトリウムオキシバートについて126.09g/mol  MWおよびカリウムガンマ-ヒドロキシブチラートについて142.20g/mol  MWと推定する）および3.7g用量の遊離塩基（ナトリウムオキシバートについて126.09g/mol  MWおよびガンマ-ヒドロキシブチラートの遊離塩基について104.1g/mol  MWと推定する）または4.5gのナトリウムオキシバートと同じGHBの量を提供するガンマ-ヒドロキシ酪酸の塩の任意の混合物の重量によるものを包含することが理解されよう。
【００３５】
本明細書に使用される「微小粒子」は、固体物質の任意の離散（discreet）粒子を意味する。粒子は、単一材料でできていること、またはコアおよびシェルと共に複合体構造を有し、且ついくつかの材料でできていることができる。用語「微小粒子」、「粒子」、「マイクロスフェア」または「ペレット」は、交換可能であり、および同じ意味を有する。特に明記しない限り、微小粒子は、特定の粒径または直径を有さず、および1mm以下の容積平均直径D（4,3）をもつ粒子に限定されない。
【００３６】
本明細書に使用される、「容積平均直径D（4,3）」は、以下の式にしたがって算出される：
【数１】
2021506752.tif 000002
式中、所与の粒子の直径dは、その粒子の容積と同じ容積を有する剛体球の直径である。
【００３７】
本明細書に使用される、用語「RH」および「相対湿度」は、交換可能に使用される。
【００３８】
本明細書に使用される、用語「最終組成物」、「最終製剤」または「製剤」は、交換可能であり、および好ましくはガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出微小粒子、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出微小粒子および任意のその他の賦形剤を含むガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出製剤である。「組成物」は、常に「最終組成物」であることができる。
【００３９】
本明細書に使用され、および続く特許請求の範囲において、製剤の「即時放出（IR）成分」は、製剤の物理的に分離した（discreet）部分、製剤の力学的に分離した（discreet）部分および定義されたIR溶解特徴を与える、または支持する製剤の分離した（discreet）部分を含む。したがって、たとえば、本発明の製剤の即時放出成分の必要とされる速度および程度にて活性成分を放出する任意の製剤は、即時放出成分がこれ以外の場合には持続放出製剤とみなされるかもしれないものに物理的に組み込まれる場合であっても、「即時放出成分」を含む。したがって、IR成分は、MR成分から構造的に分離すること（discreet）、または構造的に分離しないこと（discreet）（すなわち、組み込まれること）ができる。特定の態様において、IR成分およびMR成分は、粒子として提供され、およびより詳細な下位態様においてさえ、IR成分およびMR成分は、互いから分離した（discreet）粒子として提供される。
【００４０】
本明細書に使用される、「即時放出製剤」または「即時放出成分」は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて0.1N  HCl溶出溶媒においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間において少なくとも80%のガンマ-ヒドロキシブチラートを放出する組成物をいう。
【００４１】
同様に、修飾-放出（MR）成分」は、MR成分が組み込まれる物理的な製剤に関係なく、特定のMR特性を与える、または支持する製剤または剤形のその部分を含む。修飾放出薬物送達システムは、特定時間にて、または投与後の時間にわたって、または体の特異的位置に薬物を送達するようにデザインされる。USPは、時間経過もしくは薬物放出の位置または両方が、従来のIR剤型によって成し遂げられない治療有効性または利便性の目的を達成するように選ばれるものとして修飾放出システムを定義する。より具体的には、MR固体経口剤形は、持続放出（ER）および遅延放出（DR）製品を含む。DR製品は、投与の直後以外の時間にて一度に薬物を全て放出するものである。典型的には、コーティング（たとえば、腸溶コーティング）は、剤形が胃の酸性媒質を通過するまで薬剤物質の放出を遅延させるために使用される。ER製品は、薬物を摂取後に長期間にわたって利用できるようにし、したがって従来の剤形、たとえば溶液または即時放出剤形として提示される薬物と比較して投薬頻度を減少させるために製剤化される。経口適用については、用語「徐放」は、通常「持効性」、「持続放出」または「徐放性」と交換可能である。
【００４２】
伝統的に、徐放システムは、一定の薬物放出を提供して薬物の安定した濃度を維持した。しかし、いくつかの薬物については、ゼロ次送達は、最適でないであろうし、およびより複雑かつ精巧なシステムが多段階送達を提供するために開発されてきた。経口MR送達系の四つのカテゴリー間で区別することができる：（1）腸溶コーティングを使用する遅延放出、（2）部位特異的または時限放出（たとえば、結腸送達について）、（3）徐放（たとえば、ゼロ次、一次、二相性放出その他）および（4）プログラムされた放出（たとえば、パルス状、遅延持続放出その他）、Gibaldi’s  DRUG  DELIVERY  SYSTEMS  IN  PHARMACEUTICAL  CARE,  AMERICAN  SOCIETY  OF  HEALTH-SYSTEM  PHARMACISTS,  2007の34ページにおけるModified  Oral  Drug  Delivery  SystemsおよびDEVELOPING  SOLID  ORAL  DOSAGE  FORMS:  PHARMACEUTICAL  THEORY  AND  PRACTICE,  Academic  Press,  Elsevier,  2009の469ページにおけるRational  Design  of  Oral  Modified-release  Drug  Delivery  Systemsを参照。本明細書に使用される、「修飾放出製剤」または「修飾放出成分」は、一つの態様においてMR製品の四つの分類に含まれる多段階送達、たとえば遅延持続放出にしたがってそのガンマ-ヒドロキシブチラートを放出する組成物をいう。したがって、これは、MR製品の第1の分類に分類される遅延放出製品とは異なる。
【００４３】
本明細書に使用される、用語「コーティング」、「コーティング層」、「コーティングフィルム」、「フィルムコーティング」および同様の用語は、交換可能であり、および同じ意味を有する。本用語は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出を制御するガンマ-ヒドロキシブチラートを含む粒子に適用されるコーティングをいう。
【００４４】
1型ナルコレプシー（NT1）は、過剰日中睡眠性（「EDS」）および脱力発作よって特徴づけられるナルコレプシーをいう。2型ナルコレプシー（NT2）は、脱力発作を伴わない過剰日中睡眠性よって特徴づけられるナルコレプシーをいう。ナルコレプシー（脱力発作を伴う、または伴わない）の診断は、（i）この2年以内に行われた終夜睡眠ポリグラフ（PSG）、反復睡眠潜時検査（MSLT）、（ii）利用できるようにしなければならない睡眠研究室からのPSGおよびMSLTによる診断を確認する全ての証拠書類、（iii）以下を含むナルコレプシーの現在の症候：過去3月間のEDSに対する現在の病状（10を上回るエプワース眠気指数（ESS））、（iv）8分未満の平均覚醒維持検査（MWT）、（v）基礎睡眠/脱力発作ダイアリーで週当たり8回の脱力発作イベントの平均数、および／または（vi）過去3月間の脱力発作の存在およびスクリーニング期間の間に週あたり2イベント8の一つまたは組み合わせよって確認することができる。
【００４５】
本明細書において特定されない限り、本明細書において詳述される割合、比率および数値は、重量に基づいており;平均値および平均は、算術平均である。
【００４６】
本明細書において組成物をその溶解特性よって定義するとき、製剤は、別の方法では、挙げられた溶解特性を達成する「ための手段」として定義されることが理解されるであろう。したがって、修飾放出成分が1時間にそのガンマ-ヒドロキシブチラートの20%未満を放出する製剤は、代わりに1時間にそのガンマ-ヒドロキシブチラートの20%未満を放出する「ための手段」または「ための修飾放出手段」を含む製剤として定義することができる。挙げられた溶解特性を達成するための好ましい構造は、挙げられた溶解特性を達成する本明細書の実施例において記述された構造であることがさらに十分に理解されているであろう。
【００４７】
主要な態様の解説
本発明は、主要な態様に関して記述することができ、次いで組み合わせてその他の主要な態様を作製すること、および下位態様によって限定してその他の主要な態様を作製することができる。
【００４８】
一つの主体態様において、本発明は、安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた医薬組成物であって、医薬組成物は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含む、医薬組成物を提供する。
【００４９】
もう一つの主要な態様において、本発明は、パッケージ内に修飾放出ガンマ-ヒドロキシブチラート医薬組成物を含むパッケージされた医薬組成物であって、医薬組成物は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み、およびパッケージは、29%〜54%の相対湿度を有する内部容積を有する、医薬組成物を提供する。いくつかの繰り返しにおいて、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに少なくとも2月の期間の間29%〜54%である。その他の繰り返しにおいて、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り、および2月にて54%未満である。さらなる繰り返しにおいて、パッケージの相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週後に35%〜39%および2月後に39%〜48%である。さらに他の繰り返しにおいて、医薬組成物における0.4%を上回るガンマ-ヒドロキシブチラートが、40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵したときにガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換されない。その他の繰り返しにおいて、パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに7mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有する。いくつかの繰り返しにおいて、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に、医薬組成物は、貯蔵期間の開始時における遅延時間とは70分未満異なる遅延時間を示し、遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2における試験から決定される。その他の繰り返しにおいて、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に、医薬組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において少なくとも4回の連続した1時間ごとの時点にて試験したときに、貯蔵期間前のガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解とは10%未満まで異なるガンマ-ヒドロキシブチラートの溶解を有する。
【００５０】
さらにもう一つの主要な態様において、本発明は、安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた医薬組成物であって、パッケージ内に医薬組成物を含み、医薬組成物は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み、および修飾放出成分は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコアと疎水性化合物およびメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングとを含む。いくつかの繰り返しにおいて、疎水性化合物は、トリステアリン酸グリセリンまたは水素付加した植物油であり、およびメタクリル酸共重合体の混合物は、メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含む。一定の繰り返しにおいて、コーティングは、40〜70重量部の疎水性化合物および30〜60重量部のメタクリル酸共重合体の混合物を含む。その他の繰り返しにおいて、疎水性化合物対メタクリル酸共重合体の混合物の重量比は、約1.5：1である。さらに他の繰り返しにおいて、疎水性化合物およびメタクリル酸重合体の混合物は、コーティングの重量の90%を上回る。さらに他の繰り返しにおいて、コーティングは、修飾放出成分の重量の10〜50%である。その他の繰り返しにおいて、メタクリル酸共重合体の混合物は、pH  7.5にて実質的にイオン化される。代わりの繰り返しにおいて、疎水性化合物は、水素付加した植物油を含む。さらに他の繰り返しにおいて、疎水性化合物は、40℃以上の融点を有し、およびメタクリル酸共重合体の混合物は、5.6を上回るpHトリガーを有する。さらなる繰り返しにおいて、修飾放出成分は、ガンマヒドロキシブチラートを含むコアとコーティングとの間にバリアコートを含まない。詳細な態様において、および修飾放出成分は、200〜800ミクロンの平均直径を有する粒子を含む。一定の繰り返しにおいて、即時放出成分は、粒子を含む。たとえば、即時放出成分は、95〜600ミクロンの平均直径を有する粒子を含む。さらなる繰り返しにおいて、医薬組成物は、以下に詳説されるように、酸性化剤および懸濁剤または増粘薬剤をさらに含むことができる。
【００５１】
さらなる主要な態様において、本発明は、経時的に安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた固体粒子医薬組成物であって、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；並びに（b）パッケージング内の相対湿度は、40℃および75%の相対湿度にて1週後に29%〜54%の範囲にあり、かつパッケージは、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに少なくとも2月の期間の間29%〜54%の範囲内の相対湿度をまで維持する、医薬組成物を提供する。
【００５２】
もう一つの主要な態様において、本発明は、経時的に安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた固体粒子医薬組成物であって、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；並びに（b）2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に、組成物は、貯蔵期間の開始時の遅延時間とは70、60または50分未満異なる遅延時間を示し、遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験することにより決定される、医薬組成物を提供する。
【００５３】
さらにもう一つの主要な態様において、本発明は、経時的に安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた固体粒子医薬組成物であって、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；並びに（b）2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に溶解されるガンマ-ヒドロキシブチラートの割合は、試験した全ての時点または4、6または8回の連続した1時間ごとの時点にて、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに同じ4、6または8回の連続した1時間ごとの時点にて貯蔵期間前に溶解したガンマ-ヒドロキシブチラートの割合とは10%未満異なる医薬組成物を提供する。
【００５４】
さらにもう一つ主要な態様において、本発明は、経時的に安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた固体粒子医薬組成物であって、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；並びに（b）パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに7mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有する、医薬組成物を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、経時的に安定な溶解プロフィールを有するパッケージされた固体粒子医薬組成物であって、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含み：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；（b）パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに7mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有し；並びに（c）パッケージは、40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵したときに0.4%を上回らないガンマ-ヒドロキシブチラートが40℃および75%の相対湿度にて2月格納したときにガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換されるのを防止する、医薬組成物を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含む経時的に安定な溶解プロフィールを有する固体粒子医薬組成物であって、修飾放出成分は：（a）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；並びに（b）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、並びにメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含む、固体粒子医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらにもう一つ態様において、本発明は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含む経時的に安定な溶解プロフィールを有する固体粒子医薬組成物であって：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；並びに（b）2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に、組成物は、貯蔵期間の開始時の遅延時間とは70、60または50分未満異なる遅延時間を示し、遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験することにより決定される、固体粒子医薬組成物を提供する。
【００５８】
さらにもう一つの態様において、本発明は、ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩の即時放出および修飾放出成分を含む経時的に安定な溶解プロフィールを有する固体粒子医薬組成物であって：（a）修飾放出成分は：（i）ガンマ-ヒドロキシブチラートまたはその薬学的に許容される塩を含むコア；および（ii）トリステアリン酸グリセリンおよび水素付加した植物油から選択される疎水性化合物、およびメタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NFおよびメタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NFを含むメタクリル酸共重合体の混合物を含むコーティングを含み；および（b）2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に溶解されるガンマ-ヒドロキシブチラートの割合は、4、6または8回の連続した1時間ごとの時点にて、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに同じ4、6または8回の連続した1時間ごとの時点にて貯蔵期間前に溶解したガンマ-ヒドロキシブチラートの割合とは10%未満異なる、固体粒子医薬組成物を提供する。
【００５９】
さらに他の態様において、本発明は、パッケージされた医薬組成物を使用してナルコレプシー1型または2型を治療する方法を提供する。また、組成物は、連続した6〜8、最も好ましくは8時間の間睡眠を誘導するために有効である。本方法は、その必要がある個体に医薬組成物を投与することを含む。一般に、本方法は、ガンマ-ヒドロキシブチラート組成物を含むパッケージを開くこと、固体医薬組成物を液体（たとえば、水）と混合して（たとえば、振盪すること、撹拌すること、またはそれ以外では掻き混ぜることを介して）混合物を形成すること、および個体に経口的に混合物を投与することを含む。
【００６０】
下位態様
この文書の定義の節で述べたとおり、それぞれの下位態様は、さらにそれぞれの前述の主要な態様を特徴づけ、および限定するために使用することができる。加えて、以下の下位態様の二個以上を組み合わせることができ、さらに、数学的および物理的に可能である任意の様式において、それぞれの前述の主要な態様を特徴づけ、および限定するために使用することができる。
【００６１】
種々の下位態様において、組成物は、その溶解安定性に基づいて定義される。したがって、いくつかの下位態様において、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後に、組成物は、貯蔵期間の開始時の遅延時間とは70、60または50分未満異なる遅延時間を示し、遅延時間は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験することにより決定される。
【００６２】
その他の下位態様において、2月の40℃/75%の相対湿度貯蔵期間の後溶解されるガンマ-ヒドロキシブチラートの量は、37℃の温度および4、6または8回の連続した1時間ごとの時点にて75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに貯蔵期間前に溶解したガンマ-ヒドロキシブチラートの量とは10%未満異なる。
【００６３】
その他の下位態様において、パッケージされた組成物は、その化学安定性に基づいて定義される。したがって、もう一つの下位態様において、パッケージは、0.4%を上回らないガンマ-ヒドロキシブチラートが40℃および75%の相対湿度にて2月貯蔵したときにガンマ-ブチロラクトン（GBL）に変換されるのを防止する。
【００６４】
パッケージング
主要な態様のいずれかに適用できる、一つの特定の下位態様において、組成物は、パッケージの内部容積内に収容される。内部容積の内部の雰囲気は、好ましくは経時的にその湿度またはその湿度によって定義される。一つの下位態様において、内部容積の内部の雰囲気は、29%〜54%の範囲の相対湿度を有し、およびパッケージは、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに少なくとも2月の期間の間該範囲において相対湿度を維持する。もう一つの下位態様において、内部容積は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り、かつ2月にて54%を下回る相対湿度を有する。もう一つの下位態様において、内部容積は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週にて29%を上回り、かつ44%を下回り、かつ2月にて54%を下回る相対湿度を有する。さらにもう一つの下位態様において、内部容積は、40℃および75%の相対湿度にて貯蔵されたときに1週後に35〜39%および2月後に39〜48%の相対湿度を有する。
【００６５】
一つの下位態様において、溶解プロフィールは、不安定であり、および次の場合に、パッケージングは、適切でない：
・40℃/75%RHにて1週後に、RHは、29%未満である；または
・40℃/75%RHにて2月前に、RHは、54%より高い。
【００６６】
パッケージは、その水蒸気透過速度に基づいてさらに定義することができる。種々の下位態様において、パッケージは、USP  38  <671>にしたがって測定したときに7、3.5または1mg/日/リットル未満の水蒸気透過速度を有する。特定のパッケージング材料は、アルミ箔ポーチまたはサッシェまたはスティック-パック、並びにLOG  Pharma  Packaging（イスラエル）よって製造されるH2OO2（商標）瓶などの減少した透水性を持つ修飾HDPE瓶を含む。
【００６７】
アルミ箔ポーチまたはサッシェまたはスティック-パックが使用されるとき、さらなる下位態様は、アルミニウムフィルムの厚みに基づいて定義することができる。これは、種々のその他の下位態様において、パッケージングにおいて使用されるアルミニウムフィルムは、6μm、9μmまたは12μm以上の厚みを有する。
【００６８】
ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出製剤は、典型的には粒子製剤を含むサッシェまたはスティック-パックにおいて供給される。サッシェまたはスティック-パックは、典型的には0.5g、1.0g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g、10.5gおよび／または12gのナトリウムオキシバートと同等量のガンマ-ヒドロキシブチラートを含むいくつかの異なる用量で利用できる。必要とされる用量に応じて、これらのサッシェまたはスティック-パックの一つまたは複数を開き、その内容物を水道水または飲料水と混合してガンマ-ヒドロキシブチラートの毎夜の用量を提供することができる。
【００６９】
図22〜24に移って、本発明の例示的なパッケージングおよびパッケージングの使用の種々の態様を参照することができる。図22Aおよび22Bは、本発明における使用のためのサッシェ-タイプパッケージングの平面図を示す。パッケージングは、薬物製品がパッケージされる中空内部（3）を定義するように図22Aにおいてそれらの周縁部（2）に互いに封着された同じ寸法の2枚の平たいシート（1）を含む。図22Bにおいて、パッケージングは、薬物製品を投薬することができるように、一端（4）から端まで切断される。
【００７０】
図23は、図22Bにおいて示したサッシェを開いたまま保持している個人の左手（5）を示し、中空内部（3）に薬物内容物（6）は、曝露されており、かつ水（8）のカップ（7）に注ぐ準備ができており、またこれも示してある。薬物内容物（6）がカップ（7）に注がれ、および水（8）と混合された後、内容物を均一な懸濁液に振盪することができるように、キャップ（9）をカップ（7）の上部にネジでとめる。
【００７１】
図24は、本発明の薬物製品のためのパッケージングの代わりのタイプを示す。パッケージングは、耐湿材料で構築された瓶（10）であり、および取り外されるネジ蓋キャップ（11）を有し、これにより瓶内部の薬物製品（6）を曝露する。
【００７２】
組成物下位態様
本発明のガンマ-ヒドロキシブチラート組成物は、錠剤、カプセル、液体、経口溶解錠剤および同様のものを含む、経口投与のために適した任意の剤形において提供することができるが、これらは、サッシェまたはその他の適切な分離した（discreet）パッケージング単位において、乾燥粒子製剤（すなわち、顆粒、粉末、被覆粒子、微小粒子、ペレット、マイクロスフェアその他）として典型的には提供される。好ましい粒子製剤は、投与の直前に水、好ましくは50mと混合されるであろう。
【００７３】
種々の下位態様において、組成物が粒子製剤であるとき、製剤は、水と粒子製剤の混合物の粘性および注型適性を改善するために賦形剤を含むであろう。したがって、粒子製剤は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出および修飾放出粒子の他に、一つまたは複数の懸濁剤もしくは増粘剤または滑沢剤を含む。
【００７４】
特定の懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、中間粘性カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、微結晶性セルロースおよびグアーガムの混合物、中間粘性ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムの混合物、ゲランゴム、カラギナンガム等級イオタ、カッパまたはラムダ、並びに中間粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。
【００７５】
中間粘性カルボキシメチルセルロースナトリウムは、粘性が25℃における水中の2%の溶液について200mPa・sを上回り、かつ3100mPa・sより低いカルボキシメチルセルロースナトリウムの等級に対応する。
【００７６】
中間粘性ヒドロキシエチルセルロースは、粘性が25℃における水中の2%の溶液について250mPa・sを上回り、かつ6500mPa・sより低いヒドロキシエチルセルロースの等級に対応する。中間粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘性が20℃における水中の2%の溶液について80mPa・sを上回り、かつ3800mPa・sより低いヒドロキシプロピルメチルセルロースの等級に対応する。
【００７７】
特定の懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、特にKelcoからのXantural（商標）、ヒドロキシエチルセルロース、特にAshlandからのNatrosol  250M（商標）、カッパカラギナンガム、特にFMC  BiopolymerからのGelcarin  PH812（商標）およびラムダカラギナンガム、特にFMC  BiopolymerからのViscarin  PH209（商標）である。
【００７８】
特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラート製剤は、製剤の1〜15%の増粘剤または懸濁剤、典型的には2〜10%、より典型的には2〜5%および最も好ましくは2〜3%を含む。
【００７９】
特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、投与前に水に分散することを意図する粉末の形態であり、かつさらに1〜15%のキサンタンガム、カラギナンガムおよびヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムおよびカラギナンガムの混合物から選択される懸濁剤または増粘剤を含む。
【００８０】
特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、投与前に水に分散することを意図する粉末の形態であり、かつさらにリンゴ酸および酒石酸から選択される1.2〜15%の酸性化剤；およびキサンタンガム、カラギナンガムおよびヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムおよびカラギナンガムの混合物から選択される1〜15%の懸濁剤または増粘剤含む。
【００８１】
最も好ましい態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、約1%のラムダカラギナンガムまたはViscarin  PH209（商標）、約1%の中間粘性等級のヒドロキシエチルセルロースまたはNatrosol  250M（商標）および約0.7%のキサンタンガムまたはXantural  75（商標）を含む。4.5gの用量単位については、これらの割合は、典型的には約50mgのキサンタンガム（Xantural  75（商標））、約75mgのカラギナンガム（Viscarin  PH209（商標））および75mgのヒドロキシエチルセルロース（Natrasol  250M（商標））と同等であろう。
【００８２】
増粘剤または懸濁剤の代わりのパッケージは、4.5gの用量について、約50mgのキサンタンガム（Xantural  75（商標））および約100mgのカラギナンガム（Gelcarin  PH812（商標））または約50mgのキサンタンガム（Xantural  75（商標））約75mgのヒドロキシエチルセルロース（Natrasol  250M（商標））および約75mgのカラギナンガム（Viscarin  PH109（商標））を含む。
【００８３】
特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出および修飾放出粒子の他に、滑沢剤または流動促進剤（glidant）をさらに含む。特定の滑沢剤および流動促進剤（glidant）は、ステアリン酸の塩、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸のエステル、特にモノステアリン酸グリセリンまたはパルミトレイン酸グリセリン、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン、フマル酸ナトリウムステアリル、タルクおよびコロイド性ケイ素ジオキシドからなる群から選択される。好ましい滑沢剤または流動促進剤（glidant）は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００８４】
滑沢剤または流動促進剤（glidant）は、0.1〜5%の量で微粒子製剤において使用することができる。好ましい量は、約0.5%である。最も好ましくは、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出製剤は、約0.5%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００８５】
ガンマ-ヒドロキシブチラートの特定の製剤は、酸性化剤をさらに含む。酸性化剤は、0.1N  HClにおける製剤の溶解プロフィールが混合して少なくとも15分後、さらに混合して30分後にさえ実質的に不変のままであろうことを保証するのを補助し、これは、患者が水道水で製剤を混合した後に用量を消費する前に必要とするかもしれないほぼ最大の延べ時間である。
【００８６】
一つの特定の下位態様において、製剤は、粉末であり、かつ典型的には本明細書に詳述される重量パーセントで酸性化剤および懸濁剤または増粘剤をさらに含む。
【００８７】
特定の酸性化剤は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸および安息香酸からなる群から選択される。特定の態様において、酸性化剤は、典型的には製剤において1.2〜15%、1.2〜10%または1.2〜5%存在する。好ましい酸性化剤は、酒石酸およびリンゴ酸であり、リンゴ酸が最も好ましい。
【００８８】
酒石酸が使用されるとき、典型的には1〜10%に、2.5〜7.5%または約5%にの量で使用される。最も好ましい態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出製剤におけるリンゴ酸の量は、1.2〜15%、典型的には1.2〜10%、典型的には1.2〜5%および最も好ましくは1.6%または3.2%である。
【００８９】
最も特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出製剤におけるリンゴ酸の量は1.6%ある。
【００９０】
即時放出および修飾放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートのモル比は、典型的には0.11：1〜1.86：1、0.17：1〜1.5：1、0.25：1〜1.22：1，0.33：1〜1.22：1、0.42：1〜1.22：1，0.53：1〜1.22：1、0.66：1〜1.22：1、0.66：1〜1.5：1、0.8：1〜1.22：1の範囲であり、および好ましくは約1：1である。製剤におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの総量に対する即時放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの分子百分率は、典型的には10%〜65%、15〜60%20〜55%、25〜55%、30〜55%、35〜55%、40〜55%、40〜60%または45〜55%、好ましくは40%〜60%の範囲である。特定の態様において、製剤におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの総量に対する即時放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートのモル割合は、約50%である。製剤におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの総量に対する修飾放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの分子百分率は、典型的には90%〜35%、85〜45%、80〜45%、75〜45%、70〜45%、65〜45%、60〜45%、60〜40%または55〜40%、好ましくは60%〜40%の範囲である。特定の態様において、製剤におけるガンマ-ヒドロキシブチラートの総量に対する修飾放出成分におけるガンマ-ヒドロキシブチラートのモル比は、約50%である。IR微小粒子およびMR微小粒子の総重量に対するIR微小粒子の重量パーセントは、典型的には7.2%〜58.2%、11.0%〜52.9%、14.9%〜47.8%、18.9%〜47.8%、23.1%〜47.8%、27.4%〜47.8%、31.8%〜47.8%、31.8%〜52.9%または36.4%〜47.8%の範囲である。その他の態様において、IR微小粒子およびMR微小粒子の総重量に対するIR微小粒子の重量パーセントは、典型的には5.9%〜63.2%、9.1%〜53.1%、12.4%〜53.1%、19.9%〜53.1%、19.6%〜53.1%、23.4%〜58.1%、27.4%〜58.1、27.4%〜53.1%、好ましくは31,7%〜53.1%の範囲である。
【００９１】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのナトリウムオキシバート、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%と、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/wの微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%を含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９２】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのナトリウムオキシバート、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%と、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%とを含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９３】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのナトリウムオキシバート、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%と、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体のからなる修飾放出粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%とを含み、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９４】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのナトリウムオキシバート、4.25%w/wのPovidone（商標）K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%と、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのナトリウムオキシバート含量の50%とを含み、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９５】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%と、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体のからなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%とを含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９６】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%と、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%とを含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９７】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/wの微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%を含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９８】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体のからなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の16.7%、および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/wの微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%を含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【００９９】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体からなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%と、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%とを含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１００】
特定の態様において、最終製剤は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体のからなる即効性粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%と、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなる修飾放出粒子においてそのガンマ-ヒドロキシブチラート含量の50%とを含み、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１０１】
即時放出成分のその他の特徴
製剤の即時放出成分は、摂取したときにガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出を達成することができる任意の形態を採ることができる。たとえば、製剤が粒子製剤であるとき、製剤は、修飾されていない「未加工の」ガンマ-ヒドロキシブチラートを含むことができ、ポビドンなどの結合剤を含むガンマ-ヒドロキシブチラートが充填された層によって被覆されたコアからなるガンマ-ヒドロキシブチラート顆粒、粒子または微小粒子を迅速に溶解する。
【０１０２】
ガンマ-ヒドロキシブチラートのIR顆粒または粒子は、以下を含む、必要とされる粒子を製造するために適した任意の製造工程を使用して作製することができる：
・Glatt  ProCell（商標）技術などの、典型的には溶融状態で噴霧されたるガンマ-ヒドロキシブチラートの塊、
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、ガンマ-ヒドロキシブチラートの押出および球状化（spheronization）、
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、ガンマ-ヒドロキシブチラートの湿式顆粒化、
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、ガンマ-ヒドロキシブチラートを成形、
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、ガンマ-ヒドロキシブチラートの顆粒化および球状化（spheronization）、球状化（spheronization）は、特にGlatt  CPS（商標）技術を使用して、たとえばローターを備えた流動床装置で実施される、
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、特にGlatt  MicroPx（商標）技術を使用するする、たとえばジグザクのフィルタを備えた流動床タイプ装置における、ガンマ-ヒドロキシブチラートの噴霧、または
・任意に一つまたは複数の生理的に許容される賦形剤と共に、コア上での分散で、または水もしくは有機溶媒における溶液において、たとえば分割チューブまたはウースターチューブを任意に備えた流動床装置においてガンマ-ヒドロキシブチラートの噴霧。
【０１０３】
典型的には、製剤の即時放出成分は、即時放出ガンマ-ヒドロキシブチラートおよび随意の薬学的に許容される賦形剤を含む微小粒子形態である。特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出微小粒子は、10〜1000ミクロン、典型的には95〜600ミクロン、より典型的には150〜400ミクロンの容積平均直径D（4,3）を有する。最も好ましくは、これらの容積平均直径は、約270ミクロンである。
【０１０４】
本発明のガンマ-ヒドロキシブチラートの好ましい即時放出粒子は、コアおよびガンマ-ヒドロキシブチラートを含むコア上に堆積した層を含む。コアは、以下からなる群から選択される任意の粒子であることができる：
・ラクトースの結晶または球体、スクロース（TereosからのCompressuc（商標）PSなど）、微結晶性セルロース（FMC  BiopolymerからのAvicel（商標）、PharmatransからCellet（商標）またはAsahi  KaseiからのCelphere（商標）など）、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム（OmyaからのOmyapure（商標）35など）、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム（BudenheimからのDicafos（商標）AC  92-12など）またはリン酸カルシウム（BudenheimからTricafos（商標）SC93-15など）；
・複合物球体または顆粒、たとえばスクロースおよびデンプンを含む糖球体（NP  PharmからのSuglets（商標）など）、炭酸カルシウムおよびデンプンの球体（Particle  DynamicsからのDestab（商標）90  Sウルトラ250など）または炭酸カルシウムおよびマルトデキストリンの球体（HuberからのHubercal（商標）CCG4100など）。
【０１０５】
また、コアは、ヒドロキシプロピルセルロースの粒子（Aqualon  HerculesからのKlucel（商標）など）、グアーガム粒子（DaniscoからのGrinsted（商標）Guarなど）、キサンタン粒子（CP  KelcoからXantural（商標）180など）などの薬学的に許容される賦形剤のその他の粒子を含むことができる。
【０１０６】
本発明の特定の態様にしたがって、コアは、Pharmatransによって市販されるCellets（商標）90、Cellets（商標）100もしくはCellets（商標）127またはCelphere（商標）よってCP  203、Celphere（商標）CP305、Celpher（商標）SCP  100などの糖球体または微結晶性セルロース球体である。典型的には、コアは、微結晶性セルロース球体である。最も好ましくは、コアは、PharmatransからCellets（商標）127である。
【０１０７】
コアは、典型的には約95〜約450ミクロン、より典型的には約95〜約170ミクロン、最も好ましくは140ミクロンの平均容積径を有する。
【０１０８】
コア上へ堆積する層は、即時放出ガンマ-ヒドロキシブチラートを含む。典型的には、層は、また結合剤を含み、以下からなる群から選択することができる：
・低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（Aqualon-  HerculesからのKlucel（商標）EFなど）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはヒプロメロ−ス）（DowからのMethocel（商標）E3またはE5など）または低分子量メチルセルロース（DowからのMethocel（商標）A15など）；
・低分子重量ポリビニルピロリドン（またはPovidone  ）（ISPからのPlasdon（商標）K29/32またはBASFからのKollidon（商標）30など）、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル共重合体（またはコPovidone  ）（ISPからのPlasdon（商標）：S630またはBASFからのKollidon（商標）VA  64など）；
・デキストロース、アルファ化でんぷん、マルトデキストリン；およびその混合物。
【０１０９】
低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、800,000g/mol未満、典型的には400,000g/mol以下および特に100,000g/mol以下の分子重量を有するヒドロキシプロピルセルロースの等級に対応する。水中の2%の溶液および20℃について溶液粘度がヒドロキシプロピルメチルセルロース等級に対応する低分子重量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはヒプロメロ−ス）は、1,000mPa・s以下、典型的には100mPa・s以下および特に15mPa以下  sである。低分子量ポリビニルピロリドン（またはポビドン）は、1,000,000g/mol以下、典型的には800,000g/mol以下および特に100,000g/mol以下の分子重量を有するポリビニルピロリドンの等級に対応する。
【０１１０】
典型的には、結合剤は、低分子量ポリビニルピロリドンまたはポビドン（たとえば、ISPからのPlasdon（商標）K29/32）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、Aqualon-HerculesかのらKlucel（商標）EF）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロ−ス（たとえば、DowからのMethocel（商標）E3またはE5）およびその混合物から選択される。
【０１１１】
好ましい結合剤は、ポビドンK30またはK29/32（特に、ISPからのPlasdon（商標）K29/32）である。結合剤は、即時放出コーティングの総重量に基づいて0〜80%、0〜70%、0〜60%、0〜50%、0〜40%、0〜30%、0〜25%、0〜20%、0〜15%、0〜10%または1〜9%、最も好ましくは5%の結合剤の量で存在することができる。
【０１１２】
結合剤の好ましい量は、ガンマ-ヒドロキシブチラートおよび結合剤の総質量に対して5%の結合剤である。
【０１１３】
コア上に堆積する層は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出粒子の総重量の少なくとも10重量%およびさらに20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85または90を上回る重量％を示すことができる。最も好ましくは、コア上に堆積する層は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出粒子の重量の約85%である。
【０１１４】
特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラート、4.25%w/wのPovidone  K30および15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１１５】
特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラート  、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１１６】
特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラート  、4.25%w/wのPovidone  K30および約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１１７】
特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのナトリウムオキシバート、4.25%w/wのPovidone  K30および15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１１８】
もう一方に特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１１９】
もう一方に特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および15%の微結晶性セルロース球体を含む。
もう一方に特定の態様にしたがって、即効性粒子は、80.75%w/wのガンマ-ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、4.25%w/wのPovidone  K30および15%の微結晶性セルロース球体を含む。
【０１２０】
もう一つの態様にしたがって、即効性粒子は、ガンマ-ヒドロキシブチラートおよPovidone  K30を水/エタノール40/60w/wの混合物に溶解すること、および生じた溶液を微結晶性セルロース球体の表面に噴霧することよって製造される。
【０１２１】
修飾放出成分のその他の特徴
修飾放出成分は、ガンマ-ヒドロキシブチラートのコーティング即時放出粒子をガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出を阻害するコーティング（またはコーティングフィルム）でコーティングすることによって得られた修飾放出粒子から典型的にはなる。特定の下位態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートと修飾放出コーティングとの間には、バリアコーティングがない。一つの下位態様において、修飾放出成分は、以下を含む粒子を含む：（a）不活性なコア；（b）コーティング；および（c）コアとコーティングとの間に介在したガンマ-ヒドロキシブチラートを含む層。
【０１２２】
特定の態様において、修飾放出成分は、時間依存放出機構およびpH依存的放出機構を含み、典型的には水素付加した植物油およびトリステアリン酸グリセリンおよびその混合物から選択される疎水性化合物およびメタクリル酸共重合体の混合物を含む。メタクリル酸共重合体の混合物は、好ましくはpH  7.5にて実質的にイオン化される。疎水性化合物は、典型的には40℃以上の融点を有する。疎水性化合物およびメタクリル酸重合体の混合物は、典型的にはコーティングの80%、90%、95%を上回るまたは全重量を構成する。
【０１２３】
特に適切なコーティングは、水素付加した植物油の混合物およびメタクリル酸共重合体の混合物で構成される。それぞれの成分の正確な構造および量、並びに粒子に適用されるコーティングの量は、放出割合および放出トリガーを制御する。Eudragit（商標）メタクリル酸共重合体、すなわちメタアクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体およびメタアクリル酸−アクリル酸エチル共重合体は、pH依存溶解性を有する：典型的には、微小粒子からの活性成分の放出をトリガーするpHは、選択および適切なEudragit（商標）重合体の混合物によって設定される。ガンマ-ヒドロキシブチラート修飾放出微小粒子の場合において、放出をトリガーする理論的pHは、典型的には、5.6〜6.97または6.9、より好ましくは6.5まで6.9である。「pHトリガー」とは、重合体の溶解が生じる最小pHを意味する。
【０１２４】
特定の下位態様において、疎水性化合物対メタクリル酸共重合体の混合物の重量比は、0.67〜2.33；最も好ましくは約1.5である。
【０１２５】
特に適切なコーティングは、水素付加した植物油およびメタクリル酸共重合体の混合物で構成され、6.5から6.97までの放出をトリガーする理論的pHを持ち、0.67〜2.33、最も好ましくは約1.5の重量比である。
【０１２６】
ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、典型的には100〜1200ミクロン、100〜500ミクロン、200〜800ミクロンおよび好ましくは約320ミクロンの容積平均直径を有する。
【０１２７】
コーティングは、典型的には被覆修飾放出粒子の総重量の10〜50重量%、15〜45重量%、20〜40重量%または25〜35重量%を示すことができる。好ましくは、コーティングは、修飾放出粒子の総重量の25〜30重量％のガンマ-ヒドロキシブチラートである。
【０１２８】
特定の態様において、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子のコーティング層は、特に流動床装置において以前に定義したようなコーティング組成物を含む溶液、懸濁液または分散液をガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出粒子、特に以前に記載したようにガンマ-ヒドロキシブチラートの即時放出粒子にスプレーすることによって得られる。典型的には、コーティングは、ウースターまたは分割チューブを備えた流動床において、および上方へのスプレー向きまたは底面スプレーによって、熱いイソプロピルアルコール中のコーティング賦形剤の溶液をスプレーすることによって形成される。
【０１２９】
特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/wの微結晶性セルロース球体からなり、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラートと共に層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全ての割合は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。
【０１３０】
特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなり、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全ての割合は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。
【０１３１】
特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からり、3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全ての割合は、ナトリウムオキシバートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。
【０１３２】
特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ10.5%w/w微結晶性セルロース球体からなり3%w/wのPovidone（商標）K30と混合された56.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に18%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、4%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および8%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全ての割合は、ナトリウムオキシバートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。
【０１３３】
もう一つの特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、は、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体からなり、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１３４】
もう一つの特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体からなり、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのガンマ-ヒドロキシブチラートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１３５】
もう一つの特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約450ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体からなり、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１３６】
もう一つの特定の態様にしたがって、ガンマ-ヒドロキシブチラートの修飾放出粒子は、約95ミクロン〜約170ミクロンの容積平均直径をもつ11.3%w/wの微結晶性セルロース球体からなり、3.2%w/wのPovidone（商標）K30と混合された60.5%w/wのナトリウムオキシバートで層化され、および最後に15%w/wの水素付加した植物油（Lubritab（商標）または同等物）、0.75%のEudragit（商標）L100-55（メタアクリル酸およびアクリル酸エチル共重合体NF）および9.25%のEudragit（商標）S100（メタアクリル酸およびメタクリル酸メチル共重合体（1：2）NF）からなるコーティング組成物でコーティングされる。
【０１３７】
溶解下位態様
さらなる下位態様は、製剤の溶解特性に基づいて定義される。したがって、一つの下位態様において（a）組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの少なくとも80%を放出する、（b）組成物は、37℃の温度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2および75rpmのパドル速度において試験したときに1時間および3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの10%〜65%を放出する、および（c）修飾放出成分放出は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１３８】
もう一つの下位態様において（a）即時放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する；（b）修飾放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの20%未満を放出する；（c）修飾放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する；および（d）修飾放出成分は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１３９】
もう一つの下位態様において、修飾放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１４０】
好ましい態様において、本発明にしたがったガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、以下のインビトロ溶解プロフィールを達成する：
（a）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて40%〜65%、
（ii）3時間にて40%〜65%、
（iii）8時間にて47%〜85%、
（iv）10時間にて60%以上、
（v）16時間にて80%以上
であることによって特徴づけられる、および
（b）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）0.25時間にて43%〜94%、
（ii）0.5時間にて65%以上、および
（iii）1時間にて88%以上
であることによって特徴づけられる。
【０１４１】
好ましい態様において、本発明にしたがったガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、以下のインビトロ溶解プロフィールを達成する：
（a）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて40%〜65%、
（ii）3時間にて40%〜65%、
（iii）8時間にて47%以上、
（iv）10時間にて60%以上、
（v）16時間にて80%以上、および
であることによって特徴づけられる、および：
（b）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）0.25時間にて43%〜94%、
（ii）0.5時間にて65%以上、および
（iii）1時間にて88%以上
であることによって特徴づけられる。
【０１４２】
もう一つの好ましい態様において、本発明にしたがったガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、以下のインビトロ溶解プロフィール達成する：
（a）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて40%〜65%、
（ii）3時間にて40%〜65%、
（iii）8時間にて47%〜85%、
（iv）10時間にて60%以上、
（v）16時間にて80%以上
であることによって特徴づけられる、および：
（b）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて45%〜67%、および
（ii）3時間にて65%以上
であることによって特徴づけられる。
【０１４３】
もう一つの好ましい態様において、本発明にしたがったガンマ-ヒドロキシブチラートの製剤は、以下のインビトロ溶解プロフィール達成する：
（a）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて40%〜65%、
（ii）3時間にて40%〜65%、
（iii）8時間にて47%以上、
（iv）10時間にて60%以上、
（v）16時間にて80%以上
であることによって特徴づけられる、および：
（b）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において測定され、溶解されたガンマ-ヒドロキシブチラートの割合が：
（i）1時間にて45%〜67%、および
（ii）3時間にて65%以上
であることによって特徴づけられる。
【０１４４】
さらにもう一つの下位態様において（a）修飾放出成分放出は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する；および（b）即時放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１４５】
もう一つの下位態様において、（a）7.5gの組成物の用量は、340hr・マイクログラム/mLを上回る平均AUCinf、並びに標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量によって提供される平均C8hの200%未満（任意に50%〜130%）である平均C8hを達成することが示され、および（b）組成物は、（i）37℃および75rpmのパドル速度の温度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの少なくとも80%を、および（ii）37℃の温度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2および75rpmのパドル速度において試験したときに1時間および3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの10%〜65%を、および（c）修飾放出成分放出は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１４６】
さらにもう一つの下位態様において、組成物は、即時放出および修飾放出成分を含み、（a）前記即時放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出し；（b）前記修飾放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの20%未満を放出し；（c）前記修飾放出成分は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出し；および（d）前記修飾放出成分放出は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１４７】
もう一つの下位態様において、組成物は、（a）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの少なくとも80%を、および（b）37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間および3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの10%〜65%を放出する。
【０１４８】
もう一つの下位態様において、組成物は、即時放出および修飾放出成分を含み：（a）組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.05Mのリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの少なくとも80%を放出し、（b）組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに1時間および3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの10%〜65%を放出し、（c）組成物は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに10時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの60%を上回って放出し、および（d）修飾放出成分は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する。
【０１４９】
薬物動態学的の態様および下位態様
また、本発明の組成物は、薬物動態学に関して、任意に前述の溶解または構造的特徴のいずれかと組み合わせて定義することができる。したがって、一つの薬物動態学的の態様または下位態様において、本発明は、ガンマ-ヒドロキシブチラートの組成物であって、7.5gの組成物の用量は、340hr・マイクログラム/mLを上回る平均AUCinf、並びに標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量によって提供される平均C8hの200%未満である平均C8hを達成することが示された組成物を提供する。
【０１５０】
もう一つの薬物動態学的の態様または下位態様において、本発明は、即時放出および修飾放出部分を含む組成物であって、（a）7.5gの組成物の用量は、340hr・マイクログラム/mLを上回る平均AUCinf、並びに標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量によって提供される平均C8hの200%未満である平均C8hを達成することが示され、および（b）製剤は、（i）37℃および75rpmのパドル速度の温度にて900mLの0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液pH  6.8においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験したときに3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの少なくとも80%を、および（ii）37℃の温度にて900mLの0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2および75rpmのパドル速度において試験したときに1時間および3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの10%〜65%を放出し、並びに（c）修飾放出成分放出は、2時間の間750mLの0.1N塩酸において開始し、次いで37℃の温度および75rpmのパドル速度にてpH  6.8に調整した950mL  0.05Mリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶出試験において3時間にてそのガンマ-ヒドロキシブチラートの80%を上回って放出する、組成物を提供する。
【０１５１】
本発明の態様のいずれかにおいて、7.5gの製剤の用量は、標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量によって提供される平均C8hの100%、75%、50%、または45%である平均C8hを達成することが示された。あるいは、または加えて、4.5g、6g、7.5gまたは9gの製剤の用量は、標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量と比較したときに80%を上回る相対的生物学的利用能（RBA）を達成することが示された。
【０１５２】
もう一つの薬物動態学的の態様または下位態様において、7.5gの組成物の用量は、340hr・マイクログラム/mLを超える平均AUCinfを達成することが示された。さらにもう一つ薬物動態学的の態様または下位態様において、7.5gの組成物の用量は、340hr・マイクログラム/mLを超える平均AUCinf、並びに標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量によって提供される平均C8hの130%未満である平均C8hを達成することが示された。さらにもう一つの薬物動態学的態様または下位態様において、4.5gおよび9gの組成物の用量は、標準化された夕食のおよそ2時間後に均等に分けた用量においてt0およびt4hにて投与したナトリウムオキシバートの即時放出液体溶液の同用量と比較したときに80%を上回る相対的生物学的利用能（RBA）を達成することが示された。
【０１５３】
治療の方法
本発明は、ガンマ-ヒドロキシブチラートで治療可能な障害をその必要があるヒト被験者において治療する方法であって、前記ヒトに対する単回の就寝時1日用量を本発明の製剤において3.0〜12.0gのナトリウムオキシバートに相当するガンマ-ヒドロキシブチラートの量を経口投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明は、本発明の新規ガンマ-ヒドロキシブチラート溶解特性によって特徴づけられるガンマ-ヒドロキシブチラート製剤の治療上有効な量を就寝時に経口投与することよって、ナルコレプシー1型および／または2型を治療する方法をさらに提供する。本発明の製剤は、ナルコレプシー1型または2型を治療するのに有効であり、前記ナルコレプシーの治療は、過剰日中睡眠性を減少させる、または突発性攻撃の頻度を減少させると定義される。治療上有効な量は、典型的には等量の3.0〜12.0gのナトリウムオキシバート、より好ましくは9.0gのナトリウムオキシバートおよび最も好ましくは4.5、6.0、7.5または9.0gのナトリウムオキシバートを含む。
【０１５４】
一般に、本方法は、パッケージされた固体組成物を開けること、固体組成物を適切な液体と接触すること、固体組成物および液体を混合して混合物（たとえば、懸濁液）を形成すること、およびその必要がある個体に経口的に混合物を投与することを含む。固体組成物は、液体を含むグラスまたはその他の容器に添加してもよく、固体組成物は、グラスまたはその他の容器に添加してもよく、および次いで液体をグラスまたはその他の容器に添加してもよく、または液体を、固体組成物を含むパッケージに添加してもよい。次いで、固体組成物および液体を混合して混合物を形成するが、混合するこにとは、成分を混合するために撹拌すること、振盪すること、掻き混ぜること、混ぜること、反転すること、またはその他の適切な手段を含む。液体は、典型的には、水（すなわち、水道水または飲料水、これらは、静止または泡立ち、味付きまたは味なしであることができる）であるが、その他の液体（たとえば、果実ジュース、炭酸ガスを含むソーダその他）を使用することができる。固体組成物と混合される液体の量は、変動してもよい。たとえば、液体量は、約30mL〜約100mLの範囲またはたとえば約50mLでもよい。
【実施例】
【０１５５】
実施例1：次の実施例において使用される製剤を製造する方法。  
【０１５６】
次の実施例およびこれらの製造工程において使用される2つの製剤を下に示してある。これらの2つの異なる製剤からの試験結果は、実際に区別がつかなかった。
【０１５７】
第1の製剤
表1a-1dは、第1の製剤の中で、IRおよびMR微小粒子のナトリウムオキシバートIR微小粒子、MR微小粒子および混合物の定性的および定量的組成物を提供する。IRおよびMR微小粒子の定性的および定量的組成物を示す微小粒子の物理的な構造を図1に示してある。
【０１５８】
簡潔には、ナトリウムオキシバート即時放出（IR）微小粒子は、以下のとおりに調製した：1615.0gのナトリウムオキシバートおよび85.0gのポリビニルピロリドン（ISPからのPovidone  K30  Plasdone（商標）K29/32）を1894.3gの無水エチルアルコールおよび1262.9gの水に可溶化した。溶液は、流動床スプレーコーター装置において300gの微結晶性セルロース球体（Cellets（商標）127）上に完全に噴霧した。約270ミクロンの容積平均直径をもつIR微小粒子が得られた。
【０１５９】
ナトリウムオキシバート修飾放出（MR）微小粒子は、以下のとおりに調製した：22.8gのEudragit（商標）L100-55、45.8gのEudragit（商標）S100、102.9gの水素付加した綿実油（Lubritab（商標））を78℃にて1542.9gのイソプロパノールに溶解した。溶液を、48℃の入口温度、毎分約11gのスプレー速度および1.3barで流動床スプレーコーター装置において上で記述した400.0gナトリウムオキシバートIR微小粒子上に完全に噴霧した。MR微小粒子を56℃に設定した入口温度2時間乾燥した。約320ミクロンの平均容積径であるMR微小粒子が得られた。
【０１６０】
最終組成物は、これらのナトリウムオキシバート含量に対して算出した50：50のMRおよびIR微小粒子の混合物を含み、以下の通りに調製した：353.36gの上記のIR微小粒子、504.80gの上記のMR微小粒子、14.27gのリンゴ酸（D/Lリンゴ酸）、6.34gのキサンタンガム（KelcoからのXantural（商標）75）、9.51gのカラギナンガム（FMC  BiopolymerからのViscarin（商標）PH209）、9.51gのヒドロキシエチルセルロース（AshlandからのNatrosol（商標）250M）および4.51gのステアリン酸マグネシウムを混合した。7.11gの個体試料（即効性画分として用量の半分および修飾放出画分としての用量の半分である4.5g用量のナトリウムオキシバートに対応する）を計量した。
表1a：IR微小粒子の組成物
【表１ａ】
2021506752.tif 000003
【０１６１】
表1b：MR微小粒子の組成物
【表１ｂ】
2021506752.tif 000004
表1c：定性的な最終組成物
【表１ｃ】
2021506752.tif 000005
表1d：定量的最終組成物
【表１ｄ−１】
2021506752.tif 000006
【表１ｄ−２】
2021506752.tif 000007
【０１６２】
第2の製剤
第2の製剤およびその製造工程は、以下のとおりに記述される。簡潔には、ナトリウムオキシバート即時放出（IR）微小粒子は、第1の方法のIR微小粒子をトップコート層でコーティングすることよって調製した。微小粒子は、以下の通りに調製した：170.0のヒドロキシプロピルセルロース（HerculesからKlucel（商標）EF  Pharm）を4080.0gのアセトンに可溶した。溶液を1530.0gの流動床スプレーコーター装置において第1の方法のIR微小粒子に完全に噴霧した。約298ミクロンの容積平均直径をもつIR微小粒子が得られた（表1eを参照されたい）。
【０１６３】
ナトリウムオキシバート修飾放出（MR）微小粒子は、第1の方法（表1bを参照されたい）において記述したとおりに調製した。
【０１６４】
最終組成物は、これらのナトリウムオキシバート含量に基づいて50：50のMRおよびIR微小粒子の混合物を含み、以下の通りに調製した：412.22gの上記のIR微小粒子、530.00gの上記のMR微小粒子、29.96gのリンゴ酸（D/Lリンゴ酸）、4.96gのキサンタンガム（KelcoからのXantural（商標）75）、4.96gのコロイド性ケイ素ジオキシド（デグッサからのAerosil（商標）200）および9.92gのステアリン酸マグネシウムを混合した。7.45gの個体試料（即効性画分としての用量の半分および修飾放出画分としての用量の半分である4.5g用量のナトリウムオキシバートに対応する）を計量した（表1fおよび1eを参照されたい）。
表1e：IR微小粒子の組成物
【表１ｅ−１】
2021506752.tif 000008
【表１ｅ−２】
2021506752.tif 000009
表1f：定性的最終組成物
【表１ｆ】
2021506752.tif 000010
表1g：定量的最終組成物
【表１ｇ】
2021506752.tif 000011
【０１６５】
第1の製剤と比較して、第2の製剤は、以下特徴を有する：同じMR微小粒子、IR微小粒子、しかし同じトップコートを持つ、リンゴ酸の増加した量、唯一の懸濁剤（キサンタンガム）および流動促進剤（glidant）の存在。
【０１６６】
実施例2：例示的な製剤の溶解安定性を評価する方法。  
実施例1における第2の製剤に対応する、即時放出粒子においてナトリウムオキシバート用量の50%および修飾放出粒子においてナトリウムオキシバート用量の50%を含むパッケージされた製剤の溶解安定性を評価するために解析を行った。製剤は、2gのシリカゲル乾燥剤と共にDUMA（商標）瓶にパッケージした。製剤は、37℃の温度および75rpmのパドル速度にて0.1N塩酸においてUSP  38  <711>にしたがって溶解装置2において試験した。単回用量単位を50mLの水道水を含む容器に注ぎ、および振盪して懸濁液を形成した。5分後に、懸濁液を840mLの0.1N  HCl溶出溶媒を含む溶解容器に注いだ。次いで、10mLの水を注いで容器をリンスして、その後に溶解容器に添加した。製剤の試料を、それを調製した0月直後に試験し、および続いて40℃および75%の相対湿度における貯蔵の1月後に試験した。種々の時点にて溶解されるパーセントを表2A（0月）および2B（1月）において報告し、および図2において示した。
表2A
【表２Ａ】
2021506752.tif 000012
表2B
【表２Ｂ−１】
2021506752.tif 000013
【表２Ｂ−２】
2021506752.tif 000014
【０１６７】
この、および次の実施例については、製剤は、絶対値（t’-t0）が0.83時間（=50分）未満であったか、または全ての溶解サンプリング時間にて溶解されたAPIの相違が10%未満であった場合、溶出試験に対して安定であったとみなした。t0は、即時放出画分に存在するナトリウムオキシバート用量の割合に対応する50%溶解にてy軸を横切る水平線を引くことよって決定した。次いで、第1のタンジェントを、最大放出の割合に対応する2時間離れた2つの時点の間に月0放出プロフィール上に描いた。第1のタンジェントと水平との間の交差にt0を割り当てた。次いで、第2のタンジェントを、月1放出プロフィールでの最大放出の割合に対応する2時間で分けた2つの時点の間の月1放出プロフィールの上に描いた。第2のタンジェントと水平線間の交差にt’を割り当てた。
【０１６８】
この実施例において、ちょうど1月後、t’−t0は、0.9時間に等しく、これは、0.83時間（=50分）の事前に特定した基準より大きかった。加えて、t8hおよびt10hにて溶解したAPIにおける相違は、10%より大きかった。結果として、このパッケージングにおける製剤は、溶出試験に対して不安定であるとみなされた。
【０１６９】
この製剤は、ちょうど1月後に不安定性を示したが、より典型的には、2月後の溶解挙動の進展は、製剤の長時間安定性のさらなる証拠となるであろう。結果として、製剤はまた、40℃/75%RHにて少なくとも2月後に：絶対値（t’-t0）が0.83時間（=50）未満である、および／または任意の溶解サンプリング時間にて溶解される活性成分における相違が10%未満である場合、安定と定義することができる。
【０１７０】
しかし、最も好ましくは、製剤は、現実世界の貯蔵条件においてその全ての貯蔵寿命にわたって評価されるであろう。したがって、製剤は、最も好ましくは25℃/60%RHまたは30℃/65%RHにて少なくとも18または24月後に：絶対値（t’-t0）が0.83時間（=50分）である、および／または任意の溶解サンプリング時間にて溶解された活性成分における相違が10%未満である場合、安定と定義される。
【０１７１】
実施例3：溶解安定性に対するパッケージングタイプの効果の評価。
本発明の製剤の溶解安定性に対するパッケージングタイプの効果を決定するために、実施例1にしたがって製造した製剤（第1の製剤）を種々の容器にパッケージして、実施例2において記述した方法にしたがった溶出試験を経て評価した。試験の結果を表3に報告してある：
表3
【表３】
2021506752.tif 000015
*月0にて、および安定性の間の所与の溶解サンプリング時間にて溶解されたAPIの最大相違（%で）に対応する。
【０１７２】
Bischof  &  Klein（Lengerich  Germany）サッシェ、Constantiaスティック-パックおよびLOG瓶からのパッケージされた組成物の溶解プロフィールを図3、4および5にそれぞれ図示してある。実施例2に表した溶解基準および表3に収載されたデータにしたがって、3つのパッケージされた組成物は、安定である。乾燥剤を伴う、および伴わないGerresheimer  Duma瓶を含むパッケージされた組成物の溶解プロフィールは、実施例4におけるさらなる実験に基づいて図示してある。
【０１７３】
実施例4：安定させる湿度範囲の決定。
製剤による水の吸収が製剤の溶解プロフィールの安定性に影響を与えたことを示す早期研究に基づいて、製剤がパッケージされた湿度が溶解安定性に影響するであろうかどうかを決定するために、研究を行った。薬物単位は、乾燥にから湿った状態までの相対湿度の異なる状態において薬物単位を封止することよってサッシェにおいてパッケージした。封着時における相対湿度に関係なく、溶解プロフィールの修飾は、40℃/75%RHにて2月観察されなかった。
【０１７４】
これらの結果に基づいて、貯蔵の間の湿度の任意の進入または放出を含む、パッケージング内の湿度は、溶解プロフィールの安定性を示し、および溶解プロフィールの安定性に対するパッケージング内における湿度の効果を定量化するために試験を行った。小さな温度および湿度プローブ（BioMerieux（商標）からのTomprobe（商標））を使用してパッケージングの異なるタイプ内における相対湿度を評価した。
【０１７５】
5回の安定性研究を40℃/75%のRHにて開始して、すでに調査した異なるタイプのパッケージングにおけるRHデータを提供した：
・BK（Bischof  +  Klein）からの封をしたアルミニウムサッシェ（PET/Al/PE）
・子供安全キャップで閉じたLOG（商標）H2OO2瓶（低水蒸気透過性のためのバリア層をもつ）
・子供安全キャップで閉じたDUMA（商標）瓶
・2g乾燥剤（シリカゲル）と共に閉じたDUMA（商標）瓶
・および2g  INTELISORB（商標）乾燥剤と共にで閉じたDUMA（商標）瓶。  
【０１７６】
平行して、溶解プロフィールを安定性研究の間に決定して、実施例3に含まれるデータに対してさらなる、および補完的な溶解データを提供した。
【０１７７】
溶解プロフィール試験結果
溶出試験は、実施例2において記述した方法にしたがって評価した。試験の結果を表4において報告してある。
【０１７８】
LOG（商標）H2OO2瓶
40℃/75%RHにて3月後のこのパッケージングについて不変の溶解プロフィールが以前に観察され、および溶解プロフィールの加速が6月後に観察されたので、溶解プロフィールを決定し、および3、4、5および6月にてRHを測定してRH閾値上限を決定した（図5）。図6に示したように、溶解プロフィールの加速は、40℃/75%RHにて3月後に予想外に観察される。したがって、40℃/75%RHにて3月後の挙動は、不規則であり、および3月にてRHは、再現ある方法で製剤安定性を保証するにはあまりに高いと結論づけた。
【０１７９】
図7に図示したように、このパッケージングにおける溶解プロフィールは、40℃/75%RH  乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶
にて1月後に安定であり、および2月後に不安定である（溶解プロフィールの加速）。1月および2月後のパッケージングにおける相対湿度の比較は、RHについての上限を決定するのを補助するであろう。
【０１８０】
2gシリカゲルを伴うDUMA（商標）瓶（30ml）
図8に示したように、溶解プロフィールの減速が1週後にこのパッケージングにおいて観察され、1月までの間の溶解プロフィールのさらなる進展はなかった。溶解プロフィールは、1週後に実施例2における基準に基づいて不安定であると判断した。
【０１８１】
2g  Intelisorbを伴うDUMA（商標）瓶（30ml）  図9に示したように、溶解プロフィールの減速が1週後にこのパッケージングにおいて観察され、1月までの間の溶解プロフィールのさらなる進展はなかった。溶解プロフィールは、1週後に実施例2における基準に基づいて不安定であると判断した。
表4
【表４−１】
2021506752.tif 000016
【表４−２】
2021506752.tif 000017
【０１８２】
T/RHプローブによるRHの測定
図10に示したとおり：
・40℃/75%RHにおける相対湿度は、シリカゲル乾燥剤を伴う瓶において迅速にほんの数%に減少し、1月にわたって軽微な増大を伴う。  
・Intellisorb（商標）乾燥剤を伴う瓶において、相対湿度は、非常に高く、およびわずかに経時的に増加する。  
・サッシェにおいて、相対湿度は、6月にわたって40%の近くに値にて平衡化する。  
・乾燥剤を伴わない瓶において、相対湿度の徐々に進行する増大が経時的にある。
【０１８３】
相対湿度と溶解プロフィール安定性との間の相関
溶解プロフィール安定性に関する結論は、図11における図10からの相対湿度値に対してプロットしてある。
【０１８４】
・透明な丸は、実施例2における基準を使用して、薬物製品の溶解プロフィールが安定とみなされる時点を示す。  
・網掛け丸は、薬物製品の溶解プロフィールが溶解プロフィールの減速のため不安定であるとみなされる時点を示す。  
・黒丸は、薬物製品の溶解プロフィールが溶解プロフィールの加速のため不安定である時点を示す。  
LOG瓶については、溶解プロフィールの加速が3月後に生じると共に（図6）、このような加速は、最初の安定性研究の間に観察されなかった（図5）。
【０１８５】
この解析に基づいて、試験した状態下において、溶解プロフィールは、不安定であり、次の場合に、パッケージングが適していないと結論づけることができる。
・40℃/75%RHにて1週後に、RHが29%未満である；または
・40℃/75%RHにて二(2)月の前に、RHが54%より高い。
【０１８６】
実施例5：パッケージングの水蒸気透過性と溶解プロフィールの安定性間の相関。
いくつかのパッケージにおける溶解プロフィール安定性およびその他における不安定性を証明する以前の調査に基づいて、これらのパッケージングタイプの水蒸気透過性を調査し、および水蒸気透過性を薬物の溶解プロフィールの安定性と相関させる決定をした。我々は、以下を確認した：
・パッケージングが十分に透過しない場合、溶解プロフィールは、安定なままであり、および乾燥剤が必要でない。逆に、
・水蒸気透過速度があまりに高い場合、いくらかの水侵入が生じて溶解プロフィールの加速をまねく（乾燥剤の非存在下において）。
【０１８７】
調査した異なるパッケージタイプの水蒸気等加速度および実施例4において報告したとおりのこれらにおける溶解プロフィールの安定性を表5に要約する。データは、製造業者情報および出願人試験の混合、およびパッケージングタイプの比較に基づいたいくつかの限られた推定に基づいている。試験結果は、USP  38  <671>のもとで試験することに基づいているか、またはUSP  38  <671>のもとで試験することよって生成されると予想される。
表5
【表５】
2021506752.tif 000018
*パッケージされた製剤は、40℃/75%RHにて2月後に、絶対値（t’  t0）が0.83時間（=50分）または全ての溶解サンプリング時間にて溶解された活性成分における相違が実施例2で述べたように10%未満であった場合、安定と判断した。
【０１８８】
実施例6：コーティング組成物、パッケージング/RHおよび溶解プロフィールの安定性の間の相関。
代わりの製剤の安定性を、実施例2において報告した方法を使用して40℃/75%RHにてまた調査した：
・乾燥剤を伴うGerresheimer  DUMA（商標）瓶において、（瓶：035030-3000  30mlの瓶/キャップ（挿入した2gのシリカゲル乾燥剤を伴う）：02827T-300T溶解プロフィールの減速が生じるかどうかを決定するために2月にわたって；および、
・Bischof  &  Klein  (サッシェ)において3月にわたって溶解プロフィール安定性を調べるため。
【０１８９】
溶解プロフィールは、以下について評価した：
・pH依存的な重合体Eudragit（商標）L100-55/Eudragit（商標）S100を含むMR組成物を伴うが、しかし実施例1において記述した製剤と比較して異なる比率であるIR/MR  オキシバート製剤
・60%のLubritab（商標）以外のコーティングにおいてLubritab（商標）量を含むMR組成物を伴うIR/MR  オキシバート製剤；
・用量の50%を下回るIR  オキシバートの量を伴うIR/MR  オキシバート製剤。
【０１９０】
表6は、前述の試験の結果を報告する：
【表６−１】
2021506752.tif 000019
【表６−２】
2021506752.tif 000020
【０１９１】
コーティングにおいて40%のLubritabを伴うMR被覆微小粒子を含む組成物の溶解プロフィールを、乾燥剤を伴うサッシェおよび瓶においてパッケージされた組成物について図12および13においてそれぞれ図示してある。サッシェにおける全てのパッケージされた組成物は、実施例2における基準よって評価したときに安定であったが、いずれも乾燥剤を伴う瓶において安定でなかった。
【０１９２】
実施例7：パッケージングタイプに基づいた化学および溶解プロフィール安定性。
実施例1の第1の製剤についての化学的安定性および溶解プロフィール安定性を、30℃/65%RHにて行った3回の安定性研究の間に種々のパッケージングタイプを使用して調査した：
・乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶
・キャップに2gのシリカゲル乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶
・乾燥剤を伴わずにヒートシールしたREXAM（商標）瓶（REXAM  30410  HDPEブランク60ml/キャップ：REXAM  28/400  FG  PP  BLANC  Word  FS  M-1  Liner。
【０１９３】
それぞれの実験は、4.50gの製剤の用量の安定性を評価した。最初の製剤含水量は、1.2%であった。最初の分解物は、0.05%未満であった。化学的安定性試験の結果は、30℃/65%RH条件について表7aにおいて報告してある：
表7a
【表７ａ−１】
2021506752.tif 000021
【表７ａ−２】
2021506752.tif 000022
【０１９４】
見ることができるように、瓶内の相対湿度が最も低く保持されたときに、これらの実験において安定なままだったパッケージされた製剤のみが、乾燥剤を伴う瓶における製剤であった。
【０１９５】
溶出試験の結果を図14、15および16に示してあり、以下を観察することができる：
・乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶において溶解プロフィールの加速（図14）；
・キャップにおいて乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶についての溶解プロフィールの緩徐化（図15）；および
・乾燥剤を伴わないヒートシールしたREXAM（商標）瓶についての溶解プロフィールの加速（図16）。
【０１９６】
3つのパッケージされた組成物のいずれも、表7bにて図示したように、実施例2において記述した溶解安定性基準にしたがって30℃/65%RHにて18月後に安定な溶解プロフィールを有さない。
表7b
【表７ｂ】
2021506752.tif 000023
【０１９７】
実施例1の第1の製剤の安定性は、上記した3つパッケージのうちの2つにおいて40℃/75%RHにて行った2回の安定性研究の間に以前に調査した：
・乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶
・キャップにおいて乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶。実施例4においてすでに考察した2つのパッケージされた組成物の溶解プロフィール安定性（参照、乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶について図7およびキャップにおいて乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶について図8）。2つのパッケージされた組成物のいずれも、40℃/75%RHにて2月後に安定な溶解プロフィールを有さない。
【０１９８】
並行した溶解プロフィール評価において、パッケージされた製剤の化学安定性を、また評価した。乾燥剤を伴わないDUMA（商標）瓶において、40℃/75%RHにて2月後に形成された分解物の量は、0.4%であった。キャップにおいて乾燥剤を伴うDUMA（商標）瓶において、40℃/75%RHにて2月後の分解物の量は、0.05%未満だった。
【０１９９】
また、実施例1の第1の製剤についての化学的安定性および溶解プロフィール安定性は、4.50gの製剤の用量について9μm  ALU箔を伴うBischof  &  Klein  PET/ALU/PEサッシェにおいて調査した。最初の製剤含水量は、1.0%であった。最初の分解物は、0.05%未満であった。30℃/65%RHにて18月後、製剤含水量は、0.8%と同等であり、および分解生成物の量は、0.1%である。
【０２００】
溶出試験の結果を図17に示してあり、パッケージされた組成物が実施例2において記述した溶解基準にしたがって30℃/65%RHにて18月後に安定な溶解プロフィールを有することを観察することができる。
表7c
【表７ｃ】
2021506752.tif 000024
【０２０１】
実施例8。実施例1にしたがった第2の製剤のインビボにおける薬物動態学的研究
薬物動態学的試験は、BIOAVAILABILITY  AND  BIOEQUIVALENCE  STUDIES  FOR  ORALLY  ADMINISTERED  DRUG  PRODUCTS  GENERAL  CONSIDERATIONSに対する産業のためのFDAの2003年3月の手引において記述された原則にしたがって健康なヒトボランティアにおいてインビボにおいて行った。全ての試験は、標準化された夕食を取った2時間後に被験者において行った。XYREM（登録商標）用量は、4時間離して2回の均等な用量で投与した。全てのその他の試験した用量は、実施例1の第2の製剤に記載されているとおりに製造した。標準化された夕食は、25.5%の脂肪、19.6%のタンパク質および54.9%の炭水化物からなった。
【０２０２】
毎夜4時間離して標準的なXYREM（登録商標）用量を二回（2×2.25g）ではなく4.5gの毎夜一回の用量として与えた実施例1の第2の製剤は、図18に示したとおりXYREM（登録商標）とは劇的に異なる薬物動態学的プロフィールを生じた。下（表8aおよび8b）で要約されるように、XYREM（登録商標）（2×2.25g）の毎夜の二回用量と同等の本発明の最終組成物の4.5gの夜間用量は、最初のXYREM（登録商標）用量よりも後半の中央値Tmaxで、ナトリウムオキシバートに対していくらか少ない合計曝露をもたらした。相対的生物学的利用能は、約88%であった。本発明にしたがった組成物は、XYREM（登録商標）の高い第2の用量ピーク濃度を回避し、およびしたがって、濃度における実質的な用量間の変動を示さないが、一方で匹敵する平均C8hを達成する。
表8a第2の製剤対XYREM（登録商標）の最終組成物の薬物動態学的パラメーター
【表８ａ】
2021506752.tif 000025
表8b.平均血漿濃度
【表８ｂ】
2021506752.tif 000026
【０２０３】
また、第2の製剤の単回の6gの用量の薬物動態学的プロフィールを試験して、4.5gの用量と類似の薬物動態学的プロフィールを有することを見いだした。図19は、同じ7人の被験者における第2の製剤の単回の4.5gまたは6gの用量の薬物動態学的プロフィール比較を提供する。また、第2の製剤の7.5gの用量についての薬物動態学的プロフィールも得られた。図20および表8cは、単回の4.5g、6gおよび7.5gの用量でのデータを提供し、Tmax、Cmax、C8h、AUC8hおよびAUCinfに対する効果が用量強度に関連したことを示す。7.5gの用量は、約31マイクログラム/mLに相当する平均C8hを達成し、これは2×3.75g用量としたXYREM（登録商標）について得られたC8hのおよそ128.5%を示し、これは公開されたデータからおよそ24.07マイクログラム/mLであると推定された。7.5gの用量は、約0.89のAUC8h対AUCinfの比を達成したが、比は、それぞれ4.5gおよび6g用量について0.83および0.93であった。
表8c.4.5g、6gおよび7.5gの第2の製剤の薬物動態学的パラメーター
【表８ｃ】
2021506752.tif 000027
【０２０４】
図21および表8dは、7.5gの第2の製剤について得られた薬物動態学的パラメーターAUCinfおよびC8hを2×4.5、すなわち9gのXYREM（登録商標）の総用について算出した同じパラメーターと比較する。データは、毎夜一度与えられる本発明にしたがった製剤の7.5gの用量が、2つの別々の同用量で与えた9gのXYREM（登録商標）と類似のPKプロフィールを示すことを示す。
表8d。2×4.5gのXYREM（登録商標）と比較した7.5gの第2の製剤の薬物動態学的パラメーター
【表８ｄ】
2021506752.tif 000028
【０２０５】
実施例9。実施例1にしたがった第1の製剤の二つの異なるバッチサイズのインビボ比較
健康なボランティアにおいて、夕食の2時間後に投与した4.5gの用量にて、実施例1に記載されているように製造した第1の製剤の2つの異なるバッチサイズ（スケール1およびスケール2）を評価するために、比較、非盲検、ランダム化された、単回用量、クロスオーバー研究を行った。22人の被験者を1：1の比で治療順序にランダム化して、図25にて図示したように、以下の治療順序に割り当てた：
-4.5gのFT218バッチスケール1（期間1）、続く4.5gのFT218バッチスケール2（期間2）または
-4.5gのFT218バッチスケール2（期間2）、続く4.5gのFT218バッチスケール1（期間1）。
【０２０６】
薬物投与の間に少なくとも3日の洗い流しをした。22人および21人の健康なボランティアがそれぞれスケール1およびスケール2バッチを受けた（一人の被験者は、第一期の後研究を中止して、FT218スケール1のみを受けた）。血漿中のナトリウムオキシバートの薬物動態学のための血液サンプリングは、用量前、用量後10および20分後、並びに用量後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12および14時間にてそれぞれの期間採取した。PKパラメーターは、ナトリウムオキシバートについての血漿濃度-時間データから非区画解析を使用して算出した。
【０２０７】
表9aおよび9b（平均PKパラメーターおよび血漿濃度）、並びに図26において下で示したデータは、本発明にしたがったスケール1およびスケール2の製剤が類似のPKプロフィールを示すことを証明する。
表9a.平均PKパラメーター
【表９ａ】
2021506752.tif 000029
表9b.平均血漿濃度（マイクログラム/mL）
【表９ｂ−１】
2021506752.tif 000030
【表９ｂ−２】
2021506752.tif 000031
NC：算出されないていない。
【０２０８】
本出願の全体にわたって、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、より完全に本発明が属する技術水準を記述するために、これらの全体において、この出願により、参照により本明細書に援用される。種々の修飾およびバリエーションが本発明の範囲または精神を逸脱しない範囲で本発明に行うことができることは、当業者に明らかであろう。本発明のその他の態様が、明細書の考慮および本明細書に開示した本発明の実施により当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示のみとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
2021506752.tif 000032
【図２】
2021506752.tif 000033
【図３】
2021506752.tif 000034
【図４】
2021506752.tif 000035
【図５】
2021506752.tif 000036
【図６】
2021506752.tif 000037
【図７】
2021506752.tif 000038
【図８】
2021506752.tif 000039
【図９】
2021506752.tif 000040
【図１０】
2021506752.tif 000041
【図１１】
2021506752.tif 000042
【図１２】
2021506752.tif 000043
【図１３】
2021506752.tif 000044
【図１４】
2021506752.tif 000045
【図１５】
2021506752.tif 000046
【図１６】
2021506752.tif 000047
【図１７】
2021506752.tif 000048
【図１８】
2021506752.tif 000049
【図１９】
2021506752.tif 000050
【図２０】
2021506752.tif 000051
【図２１】
2021506752.tif 000052
【図２２】
2021506752.tif 000053
【図２３】
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【図２４】
2021506752.tif 000055
【図２５】
2021506752.tif 000056
【図２６】
2021506752.tif 000057
【国際調査報告】
2021506752.tif 000058
2021506752.tif 000059