(57)【要約】テストステロン製剤を一日あたり複数回投与することにより、テストステロン補充療法(TRT)の副作用を予防又は低減させる、方法及び手順が開示されている。本発明の方法は、例えば、妊娠を試みたいと望んでいたり、又は心血管系の副作用を発症する危険性があることを理由に、従来のTRTの処方計画に耐えることができなかった男性が、TRTによる治療を受けることを可能にする。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロン補充療法(TRT)に関連する少なくとも一つの副作用のリスクがある若しくは回避する必要がある患者、又は下垂体ゴナドトロピン欠損症患者に対するテストステロンの投与方法であって、前記副作用が無精子症、精子欠乏症、性欲の減退、女性化乳房、心血管疾患、及び心血管発作からなる群から選択される、前記患者に対するテストステロンのパルス投与を含む、方法。
【請求項２】
前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に各回分が投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与方法が経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与方法が経粘膜パルス投与である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
テストステロンがテストステロンゲルの剤形で前記患者の鼻粘膜に投与される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
テストステロンが前記患者に一日あたり少なくとも二回投与される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
テストステロンが前記患者に一日あたり少なくとも三回投与される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
テストステロンが前記患者に一日あたり少なくとも四回投与される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、各回分に約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記各回分が約11 mgのテストステロンを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの前記総量が約20 mgから約40 mgである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含まない請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
男性において性的障害を治療する方法であって、前記性的障害が無精子症、精子欠乏症、性欲の減退、及び女性化乳房を含む、前記男性に対するテストステロンのパルス投与を含む、方法。
【請求項１５】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に各回分が投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
投与方法が経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与方法が経粘膜パルス投与である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
テストステロンがテストステロンゲルの剤形で前記患者の鼻粘膜に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたり少なくとも二回投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたり少なくとも三回投与される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたり少なくとも四回投与される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、各回分に約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記各回分が約11 mgのテストステロンを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgである請求項14に記載の方法。
【請求項２５】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの前記総量が約20 mgから約40 mgである請求項２4に記載の方法。
【請求項２６】
クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含まない請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
患者におけるテストステロン補充療法(TRT)に関連する副作用又は下垂体性ゴナドトロピン欠損症を予防する若しくは緩和する方法であって、前記副作用が無精子症、精子欠乏症、性欲の減退、心血管疾患、及び心血管発作からなる群から選択される、前記患者に対するテストステロンのパルス投与を含む、方法。
【請求項２８】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に各回分が投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
投与方法が経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与方法が経粘膜パルス投与である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
テストステロンがテストステロンゲルの剤形で前記患者の鼻粘膜に投与される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたりに少なくとも二回投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたり少なくとも三回投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたり少なくとも四回投与される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、各回分が約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記各投与分が約11 mgのテストステロンを含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgである請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの前記総量が約20 mgから約40 mgである請求項3７に記載の方法。
【請求項３９】
前記パルス投与の段階の前にTRTの処方計画を中止することをさらに含む請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含まない請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)濃度、黄体形成ホルモン(LH)濃度、及び総運動精子数のうち、少なくとも一つを増加させる方法であって、前記患者に対するテストステロンのパルス投与を含む方法。
【請求項４２】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に各回分が投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
投与方法が経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与方法が経粘膜パルス投与である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
テストステロンがテストステロンゲルの剤形で前記患者の鼻粘膜に投与される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたりに少なくとも二回投与される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたりに少なくとも三回投与される請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記テストステロンゲルが前記患者に一日あたりに少なくとも四回投与される請求項４7に記載の方法。
【請求項４９】
前記パルス投与が複数回分を投与することを含み、各回分には約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記各回分が約11 mgのテストステロンを含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgである請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの前記総量が約20 mgから約40 mgである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含まない請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
テストステロン補充療法(TRT)を必要とする患者を治療する方法であって、テストステロンを前記患者に一日あたり少なくともN回パルス投与することを含む、前記N回が4回に等しい又はそれ以上の整数である、方法。
【請求項５５】
前記N回が5回に等しい又はそれ以上の整数である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記N回が6回に等しい又はそれ以上の整数である請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記N回が7回に等しい又はそれ以上の整数である請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記N回が8回に等しい又はそれ以上の整数である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
各回分が約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
各回分が約11 mgのテストステロンを含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgである請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
一日あたりに前記患者に投与されるテストステロンの前記総量が約20 mgから約40 mgである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
投与方法が経粘膜パルス投与である請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
テストステロンが鼻粘膜に投与される請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
少なくとも一回のサブ投与が患者の二つの鼻孔の各々に投与される、少なくとも一回の投与が少なくとも二回のサブ投与を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
各サブ投与がおよそ等量のテストステロンを含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも一回のサブ投与が、別のサブ投与におけるテストステロン量とは異なるテストステロン量を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
治療の少なくとも約二週間後に以下のうち少なくとも一つが該当する、請求項１、１４、２７、４１、及び５４のうち少なくともいずれか一つに記載の方法：
(i) 前記患者の卵胞刺激ホルモン(FSH)濃度が約1.5 IU/Lから約12.4 IU/Lである。
(ii) 前記患者の黄体形成ホルモン(LH)濃度が少なくとも約1.80 IU/Lである。
【請求項６９】
治療の少なくとも約二週間後に以下のうち少なくとも一つが該当する、請求項１、１４、２７、４１、及び５４のうち少なくともいずれか一つに記載の方法：
(i) 前記患者のヘマトクリット値が約60％未満である。
(ii) 前記患者のヘモグロビン濃度が約20.0 g/dL未満である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、アメリカ合衆国における仮特許出願である2018年2月2日に出願されたNo.62/625,653及び2018年11月7日に出願されたNo.62/756,976に対して、米国特許法第119条(e)の下で、優先権を主張する。上記にて参照した両方の仮出願の全体は、本明細書に組み入れられたものとする。
【０００２】
本開示は、テストステロン補充療法(TRT)を全体として対象としており、特に、テストステロン製剤を一日あたり複数回投与することにより、TRTの副作用を予防する又は低減するための方法及び手順を対象としている。
【背景技術】
【０００３】
テストステロンは、アナボリックステロイド及び主要な男性ホルモンであり、前立腺及び精巣といった男性の生殖組織の発達を促進している。テストステロンは、その不変型においてアンドロゲン受容体を活性化することができ、又は、アンドロゲン受容体に結合する前に、5α-レダクターゼという酵素により、5α-ジヒドロテストステロン(DHT)に変換されうる。テストステロンがアンドロゲン受容体に一度結合すると、受容体-ホルモン複合体が、細胞核へ移行し、テストステロン感受性組織を形成する蛋白質の合成を促進するために、細胞内DNA上の特定の遺伝子配列を変化させ、その転写を調節する。
【０００４】
テストステロンに依存している様々な男性の生殖過程のうちの一つが精子形成であり、該過程では精原細胞として知られる原始胚細胞が精母細胞を産生するために分化する。精母細胞は精子細胞として知られる幼若な精子細胞を形成し、当該精子細胞が精子として知られる完全に成長した精子細胞に成熟する。十分なテストステロン濃度が、精子細胞の最終的な成熟段階において、及び正常な精液の質(すなわち、ミリリットルあたりの精液に少なくとも2000万の精子を含む精子数)を保つために、特に重要となる。
【０００５】
低テストステロン又は性腺機能低下症としても知られる低テストステロン症は、精巣が不十分なテストステロンを産生する症状であり、血清の総テストステロン濃度がデシリットルあたり300ナノグラム(ng/dL)未満であると定義されている。低テストステロン症は、世界中の男性の10%以上に影響を及ぼしており、高齢者、慢性疾患の患者、及び肥満や糖尿病といった様々な他の変動しうる危険因子を有する患者において、より高確率で生じうる。テストステロン欠乏症は、筋肉量、骨塩密度、ヘマトクリット値、及びヘモグロビン濃度の低下、並びに、正常なテストステロン濃度である男性と比べて、前立腺が縮小したり、エネルギーや性的機能が消失することを含む、男性における広範囲な他の健康転帰への悪影響と関連している。特に、テストステロン濃度が低いと、(精液中の正常な精子数よりも少なくなる)精子欠乏症又は(精液中に精子が全くない)無精子症さえも、結果的に生じうる。
【０００６】
近年、テストステロン又はその塩、エステル、若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、様々な既知の方法のうちいずれかの方法により投与する、テストステロン補充療法(TRT)が、低テストステロン症の標準的な治療方法になってきている。TRTの最近の薬物送達システムには、経皮的なゲルやパッチ、注入可能な組成物、及び長時間作用する皮下錠剤が含まれる。
【０００７】
TRTは、血清テストステロン濃度を正常範囲まで増加させ、患者の骨塩密度、前立腺の容量、エネルギー、及び性的機能を改善すると示されているが、一方で、当該療法は下垂体ゴナドトロピン、特に卵胞刺激ホルモン(FSH)や黄体形成ホルモン(LH)を抑制する可能性があり、結果として、精巣容量の減少、並びに、精子形成、精液の質(すなわち、精子欠乏症又は無精子症)、及び生殖能力の付随した障害が生じうる。クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)を含む様々な薬剤が、これらの効果を中和するために時折投与されるが、これらの薬剤は性欲の減退や女性化乳房を含む様々な望ましくない副作用も有している。
【０００８】
さらにTRTの安全性は今なお一番の関心事である。多くのTRT送達方法は、特にテストステロンエステルの注入は、患者のヘモグロビンやヘマトクリットの値を増加させる可能性があり、結果として二次性多血症として知られる症状が生じうる。治療を施さないと、多血症は黄疸、掻痒、脳血管障害、血栓形成、及び出血といった合併症を引き起こす可能性がある。加えて、ヘマトクリット値の上昇は心血管疾患による死亡の危険性の増大と関連している。
【０００９】
これらや他の障害により、低テストステロン症を患う男性に対して、特にTRTの悪影響のある副作用の一つ又はそれ以上の危険性が既にある男性に対して、安全で効果的な治療選択は制限されている。その結果として、当該技術分野においては、FSHやLHの抑制並びにヘモグロビンやヘマトクリットの増加から生じる危険で望ましくない効果を緩和させる又は消失させるが、一方で血清テストステロン濃度や患者の精子数を正常値まで増加させる低テストステロン症の治療方法に対して、重要であり長年にわたる切実な必要性が存在していた。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、テストステロン補充療法(TRT)に関連する少なくとも一つの副作用の危険性のある若しくは回避する必要のある患者、又は下垂体ゴナドトロピン欠損症患者に対するテストステロンの投与方法であって、当該副作用が精子欠乏症、無精子症、性欲の減退、女性化乳房、心血管疾患、及び心血管発作からなる群から選択される、該患者に対するテストステロンのパルス投与を含む方法、を提供することにある。
【００１１】
実施形態において、各回分は前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に投与されうる。
【００１２】
実施形態において、投与方法は経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択されうる。当該投与方法は、経粘膜パルス投与でありうるが、必須ではない。テストステロンはテストステロンゲルの剤形で該患者の鼻粘膜に投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００１３】
実施形態において、テストステロンは該患者に一日あたり少なくとも二回投与されうる。テストステロンは該患者に一日あたり少なくとも三回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。テストステロンは該患者に一日当たり少なくとも四回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００１４】
実施形態において、パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、各回分は約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む。各回分は約11 mgのテストステロンを含みうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００１５】
実施形態において、一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの総量は約10 mgから約120 mgでありうる。一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの該総量は約20 mgから約40 mgでありうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００１６】
実施形態において、該方法はクエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含むことがなくてもよい。
【００１７】
本発明の他の態様は、男性における性的障害を治療する方法であって、当該性的障害が精子欠乏症、無精子症、性欲の減退、及び女性化乳房からなる群から選択される、男性に対するテストステロンのパルス投与を含む方法を、提供することにある。
【００１８】
実施形態において、当該パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後に、各回分が投与される。
【００１９】
実施形態において、投与方法は経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択されうる。当該投与方法は経粘膜パルス投与でありうるが、必ずしもそうである必要はない。テストステロンはテストステロンゲルの剤形で該患者の鼻粘膜に投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも二回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも三回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも四回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００２０】
実施形態において、パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、各回分は約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む。各回分は約11 mgのテストステロンを含みうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００２１】
実施形態において、一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの総量は約10 mgから約120 mgでありうる。一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの該総量は約20 mgから約40 mgでありうる。
【００２２】
実施形態において、該方法はクエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含むことがなくてもよい。
【００２３】
本発明の他の態様は、患者におけるテストステロン補充療法(TRT)に関連する副作用又は下垂体ゴナドトロピン欠損症を予防する若しくは緩和する方法であって、当該副作用が精子欠乏症、無精子症、性欲の減退、女性化乳房、心血管疾患、及び心血管発作からなる群から選択される、該患者に対するテストステロンのパルス投与を含む方法を、提供することにある。
【００２４】
実施形態において、当該パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後、各回分を投与する。
【００２５】
実施形態において、投与方法は経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択されうる。当該投与方法は経粘膜パルス投与でありうるが、必ずしもそうである必要はない。テストステロンはテストステロンゲルの剤形で該患者の鼻粘膜に投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日当たり少なくとも二回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日当たり少なくとも三回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日当たり少なくとも四回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００２６】
実施形態において、当該パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、各回分は約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む。当該各回分は約11 mgのテストステロンを含みうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００２７】
実施形態において、一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの総量は約10 mgから約120 mgでありうる。一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの該総量は約20 mgから約40 mgでありうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００２８】
実施形態において、該方法は、投与段階の前に、TRTの処方計画を中止することをさらに含むことがありうる。
【００２９】
実施形態において、該方法はクエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含むことがなくてもよい。
【００３０】
本発明の他の態様は、患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)濃度、黄体形成ホルモン(LH)、及び総運動精子数(TMSC)のうち、少なくとも一つを増加させる方法であって、該患者に対するテストステロンのパルス投与を含む方法を、提供することにある。
【００３１】
実施形態において、当該パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、前回投与直後から3時間以上24時間未満の後、各回分が投与される。
【００３２】
実施形態において、投与方法は経口パルス投与、経皮パルス投与、経粘膜パルス投与、及びパルス注入からなる群から選択されうる。当該投与方法は経粘膜パルス投与でありうるが、必ずしもそうである必要はない。テストステロンはテストステロンゲルの剤形で該患者の鼻粘膜に投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも二回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも三回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。当該テストステロンゲルは該患者に一日あたり少なくとも四回投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００３３】
実施形態において、当該パルス投与は複数回投与することを含むことがあり、各回分は約5 mgから約15 mgのテストステロンを含む。当該各回分は約11 mgのテストステロンを含むことがあるが、必ずしもそうである必要はない。
【００３４】
実施形態において、一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの総量は約10 mgから約120 mgでありうる。一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの該総量は約20 mgから約40 mgでありうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００３５】
実施形態において、該方法はクエン酸クロミフェン、アナストロゾール、及びヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)からなる群から選択される薬剤の投与を全く含むことがなくてもよい。
【００３６】
本発明の他の態様は、テストステロン補充療法(TRT)を必要とする患者を治療する方法であって、テストステロンを該患者に一日あたり少なくともN回投与することを含む、該N回が4回に等しい又はそれ以上の整数である方法を、提供することにある。
【００３７】
実施形態において、該N回は5回に等しい又はそれ以上の整数でありうる。該N回は6回に等しい又はそれ以上の整数でありうるが、必ずしもそうである必要はない。該N回は7回に等しい又はそれ以上の整数でありうるが、必ずしもそうである必要はない。該N回が8回に等しい又はそれ以上の整数でありうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００３８】
実施形態において、各回分が約5 mgから約15 mgのテストステロンを含みうる。各回分が約11 mgのテストステロンを含みうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００３９】
実施形態において、一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの総量が約10 mgから約120 mgでありうる。一日あたりに該患者に投与されるテストステロンの該総量が約20 mgから約40 mgでありうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００４０】
実施形態において、投与方法が経粘膜パルス投与でありうる。テストステロンは鼻粘膜に投与されうるが、必ずしもそうである必要はない。少なくとも一回の投与が少なくとも二回のサブ投与を含むことがあり、少なくとも一回のサブ投与が患者の二つの鼻孔の各々に投与されるが、必ずしもそうである必要はない。各サブ投与がおよそ等量のテストステロンを含みうるが、必ずしもそうである必要はない。少なくとも一回のサブ投与が、別のサブ投与におけるテストステロン量とは異なるテストステロン量を含みうるが、必ずしもそうである必要はない。
【００４１】
上記した全ての方法の実施形態において、治療の少なくとも約2週間後に、以下のうち少なくとも一つが該当しうる：
(i) 該患者の卵胞刺激ホルモン(FSH)濃度が約1.5 IU/Lから約12.4 IU/Lである。；
(ii) 該患者の黄体形成ホルモン(LH)濃度が少なくとも約1.80 IU/Lである。；
(iii) 該患者のヘマトクリットが約60％未満である。；
(iv) 該患者のヘモグロビン濃度が約20.0 g/dL未満である。
【００４２】
本発明の利点は本明細書に含まれる開示内容から明らかである。本明細書において記載された実施形態及び構成は完全なものでも徹底されたものでもない。上記の内容から分かるように、本発明の他の実施形態は、上記した又は詳細を下記した特徴のうち、一つ又はそれ以上を、単独で又は組み合わせて、使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は実施例１の実験結果を取得するために用いた実験計画の図である。
【図２】図２は実験の開始時点及び90日の時点における、経鼻投与用のテストステロン製剤を一日あたり二回(BID)受けた実施例１の実験の被検者の、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)の平均濃度のグラフである。
【図３】図３は90日目に経鼻投与用のテストステロン製剤をBIDの投与回数で受けた実施例１の実験の被検者の、血清テストステロンの平均濃度のグラフである。
【図４】図４は実験の開始時点及び90日の時点における、経鼻投与用のテストステロン製剤を一日あたり三回(TID)受けた実施例１の実験の被検者の、卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)の平均濃度のグラフである。
【図５】図５は90日目に経鼻投与用のテストステロン製剤をTIDの投与回数で受けた実施例１の実験の被検者の、血清テストステロンの平均濃度のグラフである。
【図６−１】図６A、図６Ｂ及び図６Ｃは90日、180日、及び360日の各々の時点において、実験前の基準値と比較した、実施例１の実験の被検者の血清テストステロンの平均濃度のグラフである。
【図６−２】同上。
【図７】図７A、図７Ｂ及び図７Ｃは実施例２の実験の被検者の、血清中のテストステロン濃度、FSH及びLHの濃度、並びに精液パラメーターの平均値のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「少なくとも一つ」、「一つ又はそれ以上」、「又は」、及び「及び/又は」という表現は、作用において接続的な非制限表現と離接的な非制限表現を兼ねている。例えば、「A、B、及びCのうち、少なくとも一つ」、「A、B、又はCのうち、少なくとも一つ」、「A、B、及びCのうち、一つ又はそれ以上」、「A、B、又はCのうち、一つ又はそれ以上」、「A、B、及び/又はC」、及び「A、B、又はC」という各表現は、Aのみ、Bのみ、Cのみ、A及びBが共に、A及びCが共に、B及びCが共に、又はA、B、及びCが共に、ということを意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「パルス投与」という用語及び関連する用語は、パルス状の投与形状となる、患者に対する薬剤の投与方法のことを指す。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「パルス状の投与形状」という用語及び関連する用語は、患者において薬剤濃度の相対的に低い期間と相対的に高い期間が交互に起きることを特徴とする投与形状のことを指す。
【００４７】
本発明の実施形態は、テストステロン補充療法(TRT)を、その必要のある患者に、特に無精子症、精子欠乏症、性欲の減退、女性化乳房、又は従来のTRTの処方計画に関連する他の副作用を回避する必要のある患者に、投与する方法であって、テストステロン製剤をパルス投与することを含む方法に関する。本発明の実施形態は、低テストステロン症を患う男性患者における、精巣機能、精液の質、及び/又は生殖能力を維持するための方法であって、テストステロン製剤をパルス投与することを含む方法にも関する。本発明の実施形態は、さらに、心血管疾患の危険因子が増大した患者に対してTRTを投与することを含む方法であって、テストステロン製剤をパルス投与することを含む方法に関する。本発明本発明の該方法はTRTに関連する既知の又は疑わしい危険性を低減し、結果として、無精子症、精子欠乏症、性欲の減退、女性化乳房、心血管疾患、又は従来のTRTの処方計画に関連する他の副作用に対して、危険性がありうる又は当該危険性を緩和したいと願う男性が、TRTの利点を受けることができる。非制限的な実施例の方法によって、無精子症、精子欠乏症、及び/又は性欲の減退を緩和したいと願う男性には、妊娠を試みたいと願う男性、及びそのために正常な精液の質及び生殖な能力を必要とする男性、が含まれうる。
【００４８】
本発明の実施形態のパルス投与の処方計画により、患者の血清テストステロン濃度が、約600 ng/dL未満、約550 ng/dL未満、約500 ng/dL未満、約450 ng/dL未満、約400 ng/dL未満、約350 ng/dL未満、約300 ng/dL未満、約250 ng/dL未満、約200 ng/dL未満、約150 ng/dL未満、約100 ng/dL未満、若しくは約50 ng/dL未満、又は、約600 ng/dL未満の代替的なあらゆる整数の値、である期間がもたらされうる。本発明の実施形態のパルス投与の処方計画により、患者の血清テストステロン濃度が正常範囲内、例えば約300 ng/dL以上、約350 ng/dL以上、約400 ng/dL以上、約450 ng/dL以上、約500 ng/dL以上、約550 ng/dL以上、約600 ng/dL以上、約650 ng/dL以上、約700 ng/dL以上、約750 ng/dL以上、若しくは約800 ng/dL以上、又は、約300 ng/dL以上の代替的なあらゆる整数の値、である期間ももたらされうる。
【００４９】
本発明の実施形態のパルス投与の処方計画によって、患者の血清テストステロン濃度の低濃度から高濃度への周期がもたらされうる；非制限的な実施例の方法によって、この周期は、一日あたり一回、一日あたり二回、一日あたり三回、一日当たり四回、一日あたり五回、一日あたり六回、一日あたり七回、一日あたり八回、又は一日あたり八回以上、繰り返されうる。すなわち、該患者は血清テストステロン濃度の高濃度及び/又は低濃度を、一日あたり、一回、二回、三回、四回、五回、六回、七回、八回、又は八回以上、示しうる。つまり、該患者の血清テストステロン濃度の低濃度から高濃度への周期は、約24時間未満、約12時間未満、約8時間未満、約6時間未満、約4.8時間みんな、約4時間未満、約3.4時間未満、又は3時間未満、の期間を有しうる。
【００５０】
本発明の実施形態のパルス投与の処方計画では、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、及び注入を含むが、これに限定はされない、あらゆる適切な投与ルートにより投与がなされうる。好ましい実施形態において、テストステロンは、パルス経粘膜投与により、特に鼻腔内パルス投与、すなわち、鼻粘膜へのパルス投与により、該患者に投与されうる。この実施形態におけるテストステロン送達の好ましい製剤としては、低テストステロン症を患う男性に対して鼻腔内に送達され、他のTRT送達方法と共通する当該副作用を回避する、TRT製剤の一種であるNATESTO(登録商標)がある。有害な副作用を緩和又は排除することに加えて、本発明の該方法と組み合わせてNATESTO(登録商標)を使用する利点には、送達が容易であること、針が不要であること、及び、経皮システムが特に敏感である該患者以外の患者に、すなわち女性又は子供に、偶発的に投与する危険性を特に減らすことができること、が含まれる。
【００５１】
本発明の実施形態において、ゲルの剤形のテストステロン製剤は、その必要性のある患者に対して、該患者の鼻粘膜にパルス投与することにより、投与されうる。該ゲルは、該患者の左側の鼻孔内の鼻粘膜に単独で、該患者の右側の鼻孔内の鼻粘膜に単独で、又は該患者の左右両側の鼻孔内の鼻粘膜に、投与されうる。
【００５２】
本発明の実施形態において、ゲルの剤形のテストステロン製剤は、その必要のある患者に対して、鼻粘膜以外の該患者の身体の一部にパルス投与によって、投与されうる。非制限的な実施例の方法によって、該ゲルは、経口的に、経皮的に、注入により、又は該患者の鼻粘膜以外の粘膜への塗布により、投与されうる。
【００５３】
本発明の実施形態において、ゲル以外の剤形のテストステロン製剤は、その必要のある患者に対して、該患者の鼻粘膜に対するパルス投与によって、投与されうる。非制限的な実施例の方法によって、これらの実施形態におけるテストステロン製剤は、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ペースト、及び/又はパウダー、といった剤形をとりうる。
【００５４】
本発明の実施形態において、ゲル以外の剤形のテストステロン製剤は、その必要のある患者に対して、該患者の鼻粘膜以外の身体の一部に対するパルス投与によって、投与されうる。非制限的な実施例の方法によって、これらの実施形態におけるテストステロン製剤は、錠剤、カプセル、持続放出製剤、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ペースト、及び/又はパウダー、といった剤形をとりうる。非制限的な実施例の方法によって、非ゲル性テストステロン製剤は、経口的に、経皮的に、注入によって、又は該患者の鼻粘膜以外の粘膜への塗布により、投与されうる。
【００５５】
本発明の実施形態において、テストステロン製剤は、その必要のある患者に対して、一日あたり一回、一日あたり二回、一日あたり三回、一日あたり四回、一日あたり五回、一日あたり六回、一日あたり七回、一日あたり八回、又は一日あたり八回以上、投与されうる。好ましい実施形態において、当該テストステロン製剤は、該患者に対して、一日あたり二回又は一日あたり三回、投与される。
【００５６】
本発明の実施形態において、TRTの必要ある患者は、一回投与あたり約1 mgから約31 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約2 mgから約29 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約3 mgから約27 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約4 mgから約25 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約5 mgから約23 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約6 mgから約21 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約7 mgから約19 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約8 mgから約17 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約9 mgから約15 mgのテストステロン、より好ましくは一回投与あたり約10 mgから約13 mgのテストステロン、及び最も好ましくは一回投与あたり約11 mgのテストステロン、を投与されうる。本発明のさらなる実施例において、TRTの必要のある患者は、一日あたりテストステロンを総投与量として、約2 mgから約53 mg、より好ましくは約7 mgから約48 mg、より好ましくは約12 mgから約43 mg、より好ましくは約17 mgから約38 mg、及び最も好ましくは約22 mgから約33 mg、を投与されうる。
【００５７】
本発明のパルス投与の処方計画において、一日あたりの総投与量は、均等に又は不均等に、一日あたり二回又はそれ以上の個別パルス投与に分配されうる；同様に、個別投与は、一段階で投与されうるか、二回又はそれ以上のサブ投与に、例えば、非制限的な実施例の方法によって、患者の左側の鼻孔及び右側の鼻孔の各々に投与する二回の均等なサブ投与に、均等に又は不均等に、分けられうる。
【００５８】
本発明の実施形態において、低テストステロン症を患う患者は、TRTを受けているが、クエン酸クロミフェン、アナストロゾール、又はヒト絨毛性ゴナトロピン(HCG)といった、TRTの当該副作用を改善するために一般的に用いられている薬剤は全く投与されておらず、それにも関わらず、TRTによる特定の副作用を低減又は排除することで利益を得ている。この利益は、下垂体ゴナドトロピン、特に卵胞刺激ホルモン(FSH)及び黄体形成ホルモン(LH)に対する、本発明の投与計画の効果による可能性がある。
【００５９】
本願の発明者は、驚くべきことに及び意外なことに、患者がテストステロンを一日あたり少なくとも二回パルス投与を受ける本発明の実施形態により、該患者のFSH及びLHが正常な又は正常に近い濃度に維持されることを発見した。特定の理論により結びつける意図なしに、本発明の実施形態は、体内におけるテストステロンの半減期を短縮化することで、FSH及び/又はLHのあらゆる持続的な低下を防ぐ、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)のパルス放出を生じさせることにより、この利益に到達する、と考えられている。この利益は、FSH及びLHを含む下垂体ゴナトロピンを抑制すると知られている、特に局所的で経皮的な送達方法である、従来のTRTの方法とは、対照的な立場をとる。該患者においてFSH及びLHを正常な又は正常に近い濃度に維持することは、従来のTRTの選択に対する本発明の重要な利点を示しており、その理由として、正常濃度のFSH及びLHは患者にTRT中の無精子症及び/又は精子欠乏症を回避することを可能とするため、結果として、TRT中に妊娠を試みたいと願う男性が望んでいた通り、非制限的な実施例の方法により、正常な精子数、精液の質、及び生殖能力を保つことができる、という点が少なくとも挙げられる。
【００６０】
本発明の実施形態において、パルス投与によりテストステロンを投与されている患者のLH濃度は、少なくとも約二週間、少なくとも約一ヶ月間、少なくとも二ヶ月間、少なくとも約三ヶ月間、少なくとも約四ヶ月間、少なくとも約五ヶ月間、少なくとも約六ヶ月間、少なくとも約七ヶ月間、少なくとも約八ヶ月間、少なくとも約九ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十一ヶ月間、及び/又は少なくと約一年間、約1.80 IU/L又はそれ以上に維持されている。
【００６１】
さらに、本発明の実施形態において、パルス投与によりテストステロンを投与されている患者のFSH濃度は、少なくとも約二週間、少なくとも約一ヶ月間、少なくとも二ヶ月間、少なくとも約三ヶ月間、少なくとも約四ヶ月間、少なくとも約五ヶ月間、少なくとも約六ヶ月間、少なくとも約七ヶ月間、少なくとも約八ヶ月間、少なくとも約九ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十一ヶ月間、及び/又は少なくとも約一年間、約1.5から約12.4 IU/Lに維持されている。
【００６２】
本発明の実施形態において、パルス投与によりテストステロンを投与されている患者の精子数は、精液mLあたり少なくとも約500万精子、精液mLあたり少なくとも約1000万精子、精液mLあたり少なくとも約1500万精子、精液mLあたり少なくとも約2000万精子、精液mLあたり少なくとも約2500万精子、精液mLあたり少なくとも約3000万精子、精液mLあたり少なくとも約3500万精子、精液mLあたり少なくとも約4000万精子、精液mLあたり少なくとも約4500万精子、又は精液mLあたり少なくとも約5000万精子、である。さらなる実施形態において、これらの精子数は、少なくとも約二週間、少なくとも約一ヶ月間、少なくとも二ヶ月間、少なくとも約三ヶ月間(又は約90日間)、少なくとも約四ヶ月間、少なくとも約五ヶ月間、少なくとも約六ヶ月間(又は約180日間)、少なくとも約七ヶ月間、少なくとも約八ヶ月間、少なくとも約九ヶ月間(又は約270日間)、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十一ヶ月間、又は少なくとも約十二ヶ月間(又は約360日間)、維持されている。
【００６３】
本願の発明者は、驚くべきことに及び意外なことに、本発明の実施形態が患者のヘマトクリット及びヘモグロビンの値を正常な又は/及び許容しうる範囲内に維持することを、発見した。このように、本発明のその他の利点は、身体活動レベルが低い、タバコの使用、偏った食事、血中脂質濃度が高い、高血圧、肥満、家族歴、糖尿病、年齢、民族性、及び社会経済上の状態を含むが、これらに限定されるわけではない、一つ又はそれ以上の心血管危険因子を有する患者における使用に対するその適切性にある。この利点は、ヘモグロビン、ヘマトクリット、及び赤血球数のうち一つ又はそれ以上の増加を示しうる、多血症を生じさせうる赤血球増殖性を刺激する効果を有することが知られている、従来のTRT方法とは対照的な立場をとっている。実施形態において、本発明のTRTを受けている患者のヘマトクリットは、約60%未満、約55%未満、約50％未満、約45%未満、若しくは約40%未満、又は、約60%未満の代替的なあらゆる整数%、になりうる。さらに又は代案としては、本発明のTRTを受けている患者のヘモグロビン濃度は、約20.0 g/dL未満、約19.0 g/dL未満、約18.0 g/dL未満、約17.0 g/dL未満、約16.0 g/dL未満、約15.0 g/dL未満、約14.0 g/dL未満、約13.0 g/dL未満、若しくは約12.0 g/dL未満、又は、20.0 g/dL未満である整数の値の1/10となる代替的なあらゆる値、になりうる。
【００６４】
このようなヘマトクリット及び/又はヘモグロビンの濃度は、非制限的な実施例の方法により、少なくとも約二週間、少なくとも約一ヶ月間、少なくとも二ヶ月間、少なくとも約三ヶ月間、少なくとも約四ヶ月間、少なくとも約五ヶ月間、少なくとも約六ヶ月間、少なくとも約七ヶ月間、少なくとも約八ヶ月間、少なくとも約九ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十ヶ月間、少なくとも約十一ヶ月間、又は少なくとも約一年間、維持されうる。
【００６５】
以下の実験による実施例は、本明細書で公開された発明のさらなる開示及び説明を提供するのに役立つが、本発明の範囲がこの範疇に制限されるわけではない。
【００６６】
実施例１
この実施例は、経鼻用テストステロンゲル(NTG)を用いたテストステロンのパルス投与が、本発明の実施形態によれば、他の外因性テストステロン製剤では到達できない下垂体ゴナトロピン濃度に関連した利益を提供する、ということを説明している。
【００６７】
低テストステロン症を患う男性が90日間の非盲検用量範囲試験に無作為に抽出された。研究の各被検者は、商品名がNATESTO(登録商標)として販売されている4.5%NTGを、一日二回(「BID」、n = 122)又は一日三回(「TID」、n = 151)、複数回投与用のディスペンサーを用いて、自己投与した。各回分は11 mgのテストステロンを含む、すなわち、各被検者は一日あたり22 mg又は33 mgのテストステロンを投与された。タイトレーションは、正常な又は性腺機能が正常なテストステロン濃度の範囲(300から1050 ng/dL)に達する血中濃度に基づき、実施された。血清検体は、基準となるホルモン濃度を決定するために、図１に示すように、研究の実施前及び治療90日後に、採取した。研究検体を採取した被検者の平均的な特徴は、以下の表１において記載されている。
【００６８】
【表１】
2021512868.tif 000003
【００６９】
より詳細な結果は、図２から５において、グラフを使って示されている。表１及び図１から５において示されているように、4.5%NTGによる治療は血清の総テストステロンを性腺機能が正常化する濃度まで一般的に回復させ、下垂体ゴナトロピンの濃度は幾分か低下するが、成人男性における基準的な及び/又は正常な範囲内に保たれる。特に下垂体ゴナトロピンに関連するデータは、NTGを用いたテストステロンのパルス投与は、本発明の実施形態によれば、他の外因性テストステロン製剤では達することができない利益を提供する、ということを示している。特に、他の外因性テストステロン製剤は、とりわけ注入による投与に適合化した方法は、下垂体ゴナトロピンをより強力に抑制する結果になる。対照的に、本発明は、患者におけるFSH及びLHの濃度のより小さい低下を提供し、その結果として、この利益を必要としている又は切望している患者に、例えば、生来的にFSH/LHの濃度が低い男性に又はTRT中に妊娠を試みたいと願う男性に、適切となりうる。当該データは、さらに、一日あたり少なくとも二回のテストステロンのパルス投与は、従来技術によるTRTの処方計画に対して、テストステロン欠損症患者における有益な生理的な効果に対する潜在的な可能性を併せ持つ、顕著に有利で生理的な効果を有しうる、ということを示している。NATESTO(登録商標)のパルス投与を含むが、これに限定されない新たな療法を選択することは、この点において優れた利点を有しうる。
【００７０】
さらに、ヘマトクリット及びヘモグロビンの値は、実施例１において分析した大部分の患者において、正常範囲の上限値に達しなかった。基準値をスクリーニングした後、BID群の被検者3名(2.1%)及びTID群の被検者5名(3.0%)は、ヘマトクリット及び/又はヘモグロビンの値が正常範囲の上限値以上であった。臨床的に顕著なヘモグロビン又はヘマトクリットの高値を有する被検者はおらず、治療後のヘマトクリット値が58%以上である被検者はいなかった。研究検体を採取した被検者の平均的な特徴は、以下の表2において記載されている。
【００７１】
【表２】
2021512868.tif 000004
【００７２】
これらのデータは、NATESTO(登録商標)を含むが、これに限定されないNTGsの一日あたり二回又はそれ以上のパルス投与が、血算値が臨床的に顕著な値まで増加せずに、好ましくは正常値を超えずに、低テストステロン症を患う男性に、正常な血清総テストステロン濃度に達することを可能にする、ということを示している。当該データは、NATESTO(登録商標)を含むが、これに限定されないNTGsの一日あたり二回又はそれ以上のパルス投与が、従来のTRTの処方計画の組み合わせに勝る、安全性及び有効性の優れた組み合わせを有する、という推測を結果として可能とする。
【００７３】
実施例２
この実施例は、経鼻用テストステロンゲル(NTG)を用いたテストステロンのパルス投与が、本発明の実施形態によれば、他の外因性テストステロン製剤によっては達することができない、精子数に関連する利益を提供する、ということを説明している。
【００７４】
テストステロン、FSH、LH、精液、IIEF-Q15、及びSF-36スコアの基準値は、血清の総テストステロン濃度が350 ng/dL未満であり、実験前にTRTを受けていない、18から55歳の男性6名から取得した。6名の各男性は、1回あたり11 mgのTIDで経鼻的にNATESTO(登録商標)(4.5%NTG)を自己投与した。
【００７５】
図７Ａにおいて示したように、治療一ヶ月後、男性6名の全員が、血清の総テストステロン濃度が少なくとも379 ng/dLであり、中央値は446.8 ng/dLであった。治療三ヶ月後、男性6名のうち4名が、血清の総テストステロン濃度が少なくとも300 ng/dLであり、中央値は334.5 ng/dLであった。図７Ｂにおいて示したとおり、治療三ヶ月後、男性6名が、LH濃度の中央値が1.6 IU/L、FSH濃度の中央値が1.5 IU/Lでもあった。さらに、図７Ｃにおいて示したとおり、総運動精子数の中央値は、基準値である3950万から治療三ヶ月後には5200万にまで増加した。
【００７６】
開示された実施形態には多くの変動や変更が採用されることがあり、他の点を提供することなしに、本明細書において記載された実施形態のいくつかの特徴を、提供することができる。このような変動、変更、及び不作為は、本明細書において明確には記載されていなくとも、本開示の範囲内にある。
【００７７】
本開示内容は、様々な実施形態、サブの組み合わせ、及びその一部を含む、構成要素、方法、過程、システム、及び/又は装置を、本明細書において描写される及び記載されるとおりに、様々な実施形態、構成、及び態様において、実質的に含む。当該技術分野における当業者は、本開示内容を理解すれば、本明細書で開示されたシステム及び方法の作製方法及び使用方法を理解する。本開示内容は、本明細書において描写及び/若しくは記載がされていない事柄がない場合において、装置及び過程を提供することを、又は、従来の装置若しくは過程において、例えば性能の改善、容易性の達成、及び/若しくは実施コストの低減のため、用いられることがあった事柄がない場合において、様々な実施形態、構成、若しくはその構成において、装置及び過程を含むことを、様々な実施形態、構成、及び態様において、含んでいる。
【００７８】
開示内容の上述の議論は説明する及び記載するために提示されている。上述の議論は、本明細書において開示された形式に、開示内容を限定することを意図されていない。例えば、上述の詳細な記載において、開示内容の様々な特徴は、当該開示内容を簡素化するために、ひとつ又はそれ以上の実施形態、構成、又は態様に、ともにグループ分けされる。開示内容の実施形態、構成、又は態様の特徴は、上記で議論した内容以外の代替的な実施形態、構成、又は態様に、組み込まれうる。この開示方法は、主張された開示内容が各請求項において明確に列挙された開示内容よりも多くの特徴を要求するという意図を反映するとは、解されるべきでない。むしろ、以下の請求項が反映するように、発明の態様は、単独に上記で開示した実施形態、構成、及び態様の全ての特徴よりも狭い範囲内にある。このように、以下の請求項は、開示内容の独立した好ましい実施形態として、請求項自体に基づく各請求項とともに、本明細書における、この発明の詳細な記載に組み込まれる。
【００７９】
さらに、開示内容の記載は、一つ又はそれ以上の実施形態、構成、又は態様の記載、並びに、特定の変動及び変更を含んでいるが、他の変動、組み合わせ、及び変更は、例えば、本開示内容を理解すれば、当業者の技術及び知識の範囲内でありうるような、開示内容の範囲内にある。このような代替的な、相互交換可能な、及び/又は同等な構造、機能、範囲、又は段階が、本明細書において開示されているか否かに関わらず、並びに、あらゆる特許性のある対象物を公開で献呈する意図なしに、主張内容に対する代替的な、相互交換可能な、及び/又は同等な構造、機能、範囲又は段階を含む許容範囲に対して、代替的な実施形態、構成、又は態様を含む権利を、取得することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【国際調査報告】
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