(57)【要約】  メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートの新規な塩、すなわちシュウ酸塩（Ｉ）およびジベンゾイル酒石酸塩（ＩＩ）が、本明細書において提供される。    【化１】2021536471.tif 000031
2021536471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021536471.tif 000027
の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルのシュウ酸塩。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2021536471.tif 000028
の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルのジベンゾイル酒石酸塩。
【請求項３】
エステル型溶媒、エーテル型溶媒、およびトルエンから選択される溶媒中で、式
【化３】
2021536471.tif 000029
の化合物（２）にシュウ酸を添加する工程を含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
【請求項４】
エステル型溶媒は、酢酸エステル溶媒、特に酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
エーテル型溶媒は、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
エステル型溶媒は、酢酸イソプロピルである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
酢酸イソプロピル中、加熱下で、特に６０℃から８０℃の間で、より特定すると７０℃で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トルエンとヘプタンとの混合物中で、式
【化４】
2021536471.tif 000030
の化合物（２）にジベンゾイル酒石酸を添加する工程を含む、請求項２に記載の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートの新規な塩が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートは、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸メチルエステルとも称され、本明細書において以降、「化合物（２）」と称するが、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸（以降、「化合物（１）」とする）の合成におけるＮ−１中間体である。実際、化合物（１）は、化合物（２）の鹸化によって得ることができる。
【０００３】
以下に示す化合物（１）は、エストロゲン受容体アンタゴニスト特性を有する選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）であり、エストロゲン受容体のプロテアソーム分解を促進する。それは、特に抗癌剤として用いることができる。この化合物は、特許文献１に開示されている。
【０００４】
【化１】
2021536471.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品中の活性成分およびそれらの合成中間体に対して、工業的実行により適合した新規な合成経路を見出すことが常に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、化合物（２）の新規な塩形態、すなわち、前記化合物のシュウ酸塩：
【化２】
2021536471.tif 000004
およびジベンゾイル酒石酸塩：
【化３】
2021536471.tif 000005
が提供される。
【０００８】
本明細書において、化合物（２）の上述の塩形態の製造方法、すなわち：
−  エステル型溶媒、エーテル型溶媒、およびトルエンから選択される溶媒中で、化合物（２）にシュウ酸を添加する工程を含む、前記化合物（２）のシュウ酸塩の製造方法；ならびに
−  トルエンとヘプタンとの混合物中で、化合物（２）にジベンゾイル酒石酸を添加する工程を含む、前記化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩の製造方法、
がさらに提供される。
【０００９】
本発明による前記塩は、上記で定める化合物（１）の製造のフレームワークにおいて特に有用である。前記塩の利点は、前記方法の詳細な記述から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明による塩は、本明細書において以降で詳細に述べる製造方法に従って得ることができる。
【００１１】
国際公開第２０１７／１４０６６９号の経路
特に、本発明による塩は、本明細書において以降でスキーム３および４に表される特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載の合成経路に従って得ることができる。塩を得る前の工程は、以下のスキームによって表される。
【００１２】
【化４】
2021536471.tif 000006
【００１３】
前記工程に続いて、本明細書において以降で詳細に述べる塩化工程が行われる。
【００１４】
本出願の実施例５は、中間体（Ｄ５）から出発し、鈴木カップリングを介して、本明細書において上記で定める化合物（２）を形成し、この化合物自体を用いて、化合物（２）の塩を形成するものである。
【００１５】
別の選択肢として、本発明による塩は、以降で詳細に述べる改善された方法として、化合物（２）の製造のフレームワーク中で、鈴木カップリングに続く塩化工程によって得ることができる。
【００１６】
改善された方法
本明細書では、上記で述べる塩形態：
【化５】
2021536471.tif 000007
を実現する化合物（２）（化合物（１）のメチルエステル）の製造方法が記載され、塩形態において、化合物（２）が、ＬＧが脱離基を表す化合物（３）：
【化６】
2021536471.tif 000008
と有機ホウ素試薬との鈴木カップリング、および続いての塩化反応によって得ることができることを特徴とする。
【００１７】
上記で述べる化合物（３）は、脱離基ＬＧによる化合物（４）の活性化によって得ることができる：
【化７】
2021536471.tif 000009
【００１８】
上記で述べる化合物（４）は、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレート（以下の化合物（５）として表される）の、本明細書において以降で定められる１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンによるアルファ−アリール化によって得ることができる：
【化８】
2021536471.tif 000010
【００１９】
ＬＧ’は、任意の脱離基を表す。
【００２０】
ＬＧ’は、
ｎ＝１〜４である式−Ｏ−ＳＯ２−ＣｎＦ（２ｎ＋１）の脱離基、より特定すると、トリフレート（ｎ＝１の場合）またはノナフレート（ｎ＝４の場合）、または
臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を表すことができる。
【００２１】
１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンは、１−Ｈａｌ−２，４−ジクロロベンゼンであってよく、ここで、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す。
【００２２】
脱離基ＬＧおよびＬＧ’は、脱離基特性を呈し、その後の化学反応においてさらなる置換を可能にする化学部分として定義される。
【００２３】
より詳細には、化合物（３）の脱離基ＬＧは、化合物（４）のカルボニル官能基の活性化によって得ることができる。当業者に公知であるように、化合物（４）のカルボニル官能基の従来の活性化反応が用いられる。
【００２４】
例えば、化合物（３）の脱離基ＬＧは、ハロゲン原子、またはアルキルもしくはアリールスルファメート、アルキルもしくはアリールホスフェート、またはアルキルもしくはアリールスルホネートであってよく、特に、ハロゲン原子、またはアルキルもしくはアリールスルホネートであってよい。
【００２５】
脱離基ＬＧは、ハロゲン原子、またはメシレート、トシレート、スルファメート、ホスフェート、トリフレート、もしくはノナフレート基であってよい。
【００２６】
化合物（３）の脱離基は、ハロゲン原子、またはメシレート、トシレート、スルファメート、ホスフェート、もしくはトリフレート基であってよい。
【００２７】
脱離基ＬＧは、トリフレートまたはノナフレート基であってよい。
【００２８】
有利には、脱離基ＬＧは、トリフレート基である（トリフルオロメタンスルホニル、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３に相当）。
【００２９】
本明細書の文脈において、以下の用語は、特に断りのない限り、本明細書全体を通して以下の定義を有する：
−  アルキル基：直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ベースの脂肪族基で、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を含む（「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」と記載）。例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル基などが言及される。前記基は、フッ素原子によって部分的にまたは完全に置換することができ、限定されないが、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、ペルフルオロブチルなどが挙げられる；
−  アリール基：フェニル、ナフチル、または置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、水素の１つまたはそれ以上が：ハロゲン原子、アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびトリフルオロメチル基などが挙げられるがこれらに限定されない同じまたは異なる置換基によって置き換えられたフェニル基として定義される。
【００３０】
化合物（４）は、化合物（３’）に活性化することができ、ここで、化合物（３’）は、ＬＧがトリフレート基を表す化合物（３）として定義される。化合物（４）の化合物（３’）への活性化は、トリフレート化反応である：
【化９】
2021536471.tif 000011
【００３１】
そのような反応では、Ｎ−フェニルビストリフルイミドまたは無水トリフリン酸などのトリフレート化試薬が用いられる。
【００３２】
有利には、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンとしても知られるＮ−フェニルビストリフルイミドが、トリフレート化試薬として用いられる。この試薬は、有利には、約１．３当量（ｅｑ）など、化合物（４）よりも僅かに過剰な量で用いられる。
【００３３】
適切なトリフレート化媒体は、当業者に公知であるように、用いられるトリフレート化試薬に応じて異なる。
【００３４】
トリフレート化反応は、適切な有機溶媒中で行われ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（メチル−テトラヒドロフラン）、アセトニトリル、ジオキサン、またはトルエンとＭｅ−ＴＨＦとの混合物などである。有利には、Ｍｅ−ＴＨＦが、有機溶媒として用いられる。
【００３５】
トリフレート化反応は、有利には、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビストリフルイミドを用いて、有機溶媒としてのＭｅ−ＴＨＦ中で行われる。トリフレート化反応のための温度は、有利には、０℃から室温の間で選択される。
【００３６】
トリフレート化反応は、強塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、またはＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）もしくはＢＴＰＰ（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン）などのホスファゼン塩基を用いて行われる。有利には、水素化ナトリウムが、強塩基として用いられる。
【００３７】
ＮａＨが強塩基として用いられる場合、トリフレート化反応は、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）またはＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン）などの触媒を用いて行われる。有利には、ＤＢＵが、触媒として用いられる。
【００３８】
有利には、トリフレート化反応は、強塩基として水素化ナトリウムを、触媒としてＤＢＵを用いて行われる。有利には、トリフレート化反応において、触媒量のＤＢＵ（約０．２当量など）および化学量論量のＮａＨ（約１．０〜１．１当量など）、または準化学量論量のＮａＨ（約０．７〜０．８当量）および化学量論量のＤＢＵ（約１．０〜１．２当量）が用いられる。
【００３９】
トリフレート化反応に続いて、方法の次の工程を行う前に９９％以上の純度レベルなどの高純度の化合物（３）が得られるように、有利には、当業者に公知の結晶化技術によって、得られた生成物の結晶化が行われる。そのような結晶化工程は、例えば、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ヘプタン、またはジイソプロピルエーテル中で行うことができる。有利には、結晶化は、アセトニトリル中で行われる。アセトニトリル中での結晶化は、有利には、０℃で行われ、続いて約４５℃で乾燥することができる。
【００４０】
化合物（４）を製造するための化合物（５）のアルファ−アリール化は、１−ヨード−２，４−ジクロロベンゼンを用いて、または１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンを用いて行うことができ、これらはいずれも市販の反応体である。有利には、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンが、アルファ−アリール化試薬として用いられる。
【００４１】
このアルファ−アリール化工程は、触媒としてのパラジウム誘導体、アルファ−アリール化反応のための適切なリガンド、および無機塩基の存在下で有機溶媒中で行うことができる。
【００４２】
有利には、アルファ−アリール化工程は、有機溶媒としてのキシレン、トルエン、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦ中、触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、およびリガンドとしてキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを用いて行うことができる。別の選択肢として、Ｐｄ２ｄｂａ３が触媒として用いられる場合、ＤＰＥＰｈｏｓ（ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル）をリガンドとして用いることができる。アルファ−アリール化工程での使用が考えられる別のパラジウム誘導体は、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））である。有利には、アルファ−アリール化工程は、有機溶媒としてのトルエン中、触媒としてＰｄ２ｄｂａ３を用いて行うことができる。これらの条件下では、加熱還流が適用される。
【００４３】
有利には、アルファ−アリール化工程は、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、およびｔＢｕＯＮａなどの無機塩基の存在下で行うことができる。無機塩基は、有利には、化合物（５）に対して１．５〜４当量（ｅｑ）、より特定すると２．５〜４当量のように過剰に存在する。
【００４４】
化合物（２）を製造するために化合物（３）に適用される鈴木反応は、有機ホウ素試薬、および遷移金属系触媒、有利にはパラジウム系触媒を用いたカップリング反応として定義することができる。
【００４５】
有利には、本明細書で述べる方法の鈴木カップリング工程で用いるための有機ホウ素試薬は、試薬（１）、すなわち特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載されている（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン、または試薬（１）のエステル部分の加水分解によって得られる対応する酸（以下に示されるように、試薬（２）と称する）、または試薬（２）または（１）のボロン酸またはエステル部分を二フッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）によって塩化することによって得られるトリフルオロホウ酸カリウム塩（以下に示されるように、試薬（３）と称する）などのその塩であってよい：
【化１０】
2021536471.tif 000012
【００４６】
（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン（試薬（１））の製造に関する特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号の記載内容は、参照によって本明細書に組み入れる。
【００４７】
本明細書で述べる方法の鈴木カップリング工程で用いるための有機ホウ素試薬は、有利には、化合物（３）に対して等モル量（すなわち、約１当量）で用いることができる。
【００４８】
本明細書で述べる方法の鈴木カップリング工程で用いるためのパラジウム系触媒は、有利には、式ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のパラジウム錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであってよい。
【００４９】
それは、触媒量で、例えば約０．０５当量の量で用いられる。
【００５０】
本明細書で述べる方法の鈴木カップリング工程のための適切な反応媒体は、当業者に公知であるように、用いられる具体的な試薬に応じて異なる。
【００５１】
触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが用いられる場合、反応は、有利には、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの無機塩基を用いて、水／アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）混合物などの有機溶媒中で行うことができる。
【００５２】
塩化工程
本明細書において以降で述べる塩化工程は、両方の合成経路（国際公開第２０１７／１４０６６９号経路および改善された経路）において実行することができる。
【００５３】
両経路共に、そのような塩化工程の前に鈴木カップリング工程を含む。
【００５４】
化合物（２）の製造のフレームワーク内のままで、化合物（２）が本発明による塩形態で、有利にはシュウ酸塩またはジベンゾイル酒石酸塩の形態で得られるように、鈴木カップリング工程の後に塩化反応を行うことができる。
【００５５】
したがって、鈴木カップリングに続いて、例えば化合物（２）のシュウ酸塩または化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩を得るために、塩化反応を行うことができる。
【００５６】
本明細書で提供される化合物（２）のシュウ酸塩は、酢酸エステル溶媒（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）などのエステル型溶媒、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル）またはジイソプロピルエーテルなどのエーテル型溶媒、およびトルエンから選択される溶媒中でシュウ酸を用いて得ることができる。
【００５７】
有利には、化合物（２）のシュウ酸塩は、加熱下、例えば６０℃から８０℃の間、好ましくは約７０℃で、酢酸イソプロピル中でシュウ酸を用いて得ることができる。
【００５８】
前記方法は、本発明の一部を形成する。
【００５９】
したがって、本発明はさらに、エステル型溶媒、エーテル型溶媒、およびトルエンから選択される溶媒中で、化合物（２）にシュウ酸を添加する工程を含む、化合物（２）のシュウ酸塩の製造方法を提供する。
【００６０】
特定の実施形態では、エステル型溶媒は、酢酸エステル溶媒であり、特に酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、より特定すると酢酸イソプロピルである。
【００６１】
別の実施形態では、エーテル型溶媒は、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルから選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、化合物（２）のシュウ酸塩の製造方法は、酢酸イソプロピル中、加熱下で、特に６０℃から８０℃の間、より特定すると７０℃で行われる。
【００６３】
本明細書で提供される化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩は、トルエンとヘプタンとの混合物中でジベンゾイル酒石酸（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジベンゾイルオキシブタン二酸とも称する）を用いて得ることができる。
【００６４】
前記方法は、本発明の一部を形成する。
【００６５】
したがって、本発明はさらに、トルエンとヘプタンとの混合物中で、化合物（２）にジベンゾイル酒石酸を添加する工程を含む、化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩の製造方法を提供する。
【００６６】
上記で述べる化合物（２）の「塩化」という用語は、化合物（２）を析出させる塩の形成を意味する。
【００６７】
シュウ酸塩の場合は特に、そのような塩化工程は、反応混合物から高い純度で化合物（２）を回収することを可能にする。また、それによって、反応混合物から高い純度で化合物（２）を回収するためにカラムクロマトグラフィを使用することを回避することもできる。
【００６８】
塩形成を含むそのような合成経路は、工業的スケールにおいて、および化合物（２）の保存において、特に都合が良い。
【００６９】
本出願の実施例６は、請求される塩を得る様々な方法に適切な溶媒を示すものである。
【００７０】
化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩は、約９３％の純度で析出し、化合物（２）のシュウ酸塩は、９８％以上の純度レベルで析出する。
【００７１】
上記の記述を考慮して、化合物（２）を製造するための本明細書で述べる方法は、以下のスキーム１で表され、ここで、ＬＧ’およびＬＧは、上記で定める通りである：
【００７２】
【化１１】
2021536471.tif 000013
【００７３】
化合物（２）を製造するための本明細書で述べる方法は、以下のスキーム２でも表され、ここで、ＬＧ’は、上記で定める通りである：
【００７４】
【化１２】
2021536471.tif 000014
【００７５】
化合物（２）は、鹸化反応を受け、それによって、エステル官能基の加水分解から、対応する酸官能基を有する化合物（１）が得られる。そのような鹸化反応は、当業者に公知の条件下、すなわち、塩基性媒体中、有利には塩基として水酸化ナトリウムを用い、有機溶媒中、有利にはメタノールなどのアルコール系溶媒中で行うことができる。エステル部分の加水分解を促進するために、鹸化反応中に、例えば約６０℃で熱が適用される。そのような鹸化反応は、特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載されている。
【００７６】
化合物（２）の塩形態が用いられる場合、鹸化反応を行う前に、例えば炭酸カリウムの水溶液を用いて、化合物（２）の遊離塩基が製造される。
【００７７】
本明細書ではまた、化合物（１）：
【化１３】
2021536471.tif 000015
の、化合物（２）：
【化１４】
2021536471.tif 000016
の鹸化による製造方法も記載され、ここで、化合物（２）は、上記で述べた方法によって得られる。
【００７８】
本明細書において、化合物（４）、（３）、および（３’）も開示され、ここで、ＬＧは、上記で述べた脱離基を表す：
【化１５】
2021536471.tif 000017
【００７９】
化合物（４）、（３）、および（３’）は、化合物（２）の製造における新規な中間体として有用である。
【００８０】
本明細書で述べる化合物（２）の製造方法は、特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載されている現時点までに知られている化合物（２）の他の合成方法よりも少ない反応工程数を含むことから、工業的実行において特に有利である。
【００８１】
以下のスキーム３は、国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載されている化合物（２）の最も短い合成方法を示す。スキーム３において、各中間体は、前記国際特許出願で与えられているものと同じ名称で示す。スキーム３に示し、市販の中間体２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オンから出発するこの方法は、以降「経路Ａ」と称する。
【００８２】
【化１６】
2021536471.tif 000018
【００８３】
スキーム３に示す経路Ａでは、化合物（２）は、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレート（本明細書において「化合物（５）」と称し、および国際公開第２０１７／１４０６６９号で「中間体（Ａ５）」と称するものと同じ化合物）から出発する４つの工程で得られる。本明細書で述べる化合物（２）の製造方法では、したがって、経路Ａと比較して、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートから出発して３つの工程のみでこの化合物を得ることができる。
【００８４】
化合物（２）の合成の第２の方法が国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載されており、上記スキーム３と同じ中間体、２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オンおよび中間体（Ａ２）から出発している。化合物（２）のこの第２の合成方法を、以下のスキーム４に示し、ここで、各中間体は、特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号で与えられているものと同じ名称で示す。スキーム４によるこの方法は、以降「経路Ｂ」と称する。
【００８５】
【化１７】
2021536471.tif 000019
【００８６】
したがって、スキーム４による化合物（２）の製造方法は、スキーム３の場合よりもより多くの反応工程を伴っていることが明らかである。
【００８７】
したがって、本明細書で述べる化合物（２）の合成方法は、国際公開第２０１７／１４０６６９号に記載される経路ＡおよびＢの両方と比較して、工程数という点で短い。
【００８８】
以下では、本明細書で述べる合成方法に従って化合物（２）の塩を合成するためのプロトコルの例について述べる。
【実施例１】
【００８９】
有機ホウ素誘導体「試薬（１）」の製造
本明細書で述べる化合物（２）の合成方法の鈴木カップリング工程で有用である試薬（１）の製造を、特許出願国際公開第２０１７／１４０６６９号から再現して以下のスキーム５に示す。
【００９０】
【化１８】
2021536471.tif 000020
【００９１】
スキーム５によると、市販の化合物（ａ）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール）を、カップリング剤としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン上に縮合させる。
【００９２】
工程２によると、こうして得た化合物（ｃ）を酸性剤、例えばジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて、メタノール（ＭｅＯＨ）中、室温でＮ−脱保護する。
【００９３】
次に、化合物（ｄ）を、対応する１，１−二置換１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば１−ヨード−３−フルオロプロパンと、アセトニトリル中、約４０℃で炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で反応させることによって、工程３でのピロリジン窒素のアルキル化を行う。
【００９４】
スキーム５の工程１〜３を、以下の詳細なプロトコルによって示す。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００分光計上、溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄＤＭＳＯ−ｄ６）中の２．５０ｐｐｍを基準としたケミカルシフト（δ、単位ｐｐｍ）で、３０３Ｋの温度で行った。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツで示した。
【００９６】
液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）データは、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓ装置、光散乱検出器Ｓｅｄｅｒｅ、およびＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計上で、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２１０＜ｌ＜４００ｎｍ、およびカラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、寸法２．１×３０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ、を用いて得た。
【００９７】
化合物（ｃ）．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９】
2021536471.tif 000021
【００９８】
ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ａ）（８２．７ｇ、３６４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（ｂ）（８４．４３ｇ、４３７．４１ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（９９．１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。透明の反応混合物が橙色に変化し、トリフェニルホスフィン（１４３．４１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、その間に、トリフェニルホスフィンオキシドの析出物が形成された（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）。反応混合物を、水（１．５Ｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で抽出した（３×１．５Ｌ）。１つにまとめた有機相を、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）中に取り出し、形成した固体（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）をろ過した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタンとＡｃＯＥｔとの混合物（９０／１０；体積／体積）で溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）１４５ｇ（１００％）を無色オイルとして得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s, 12H); 1.39 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 3.37 (3H); 3,55 (m, 1H); 5.05 (s, 1H); 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【００９９】
化合物（ｄ）．（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）フェノキシ］ピロリジン，塩酸塩
【化２０】
2021536471.tif 000022
【０１００】
ＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）（８０ｇ、１９５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）をゆっくり添加した。
【０１０１】
１．５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を撹拌しながらＥｔ２Ｏ中に取り出して固体を得、次にこれをろ過し、真空乾燥して、化合物（ｄ）６１．８ｇ（９５％）を白色粉末として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (s : 12H);  2.10 (m : 1H); 2.21 (m : 1H); 3.31 (3H); 3.48 (m, : 1H); 5.19 (m : 1H); 6.97 (d , J = 8.4 Hz : 2H); 7.63 (d , J = 8.4 Hz : 2H); 9.48 (s  : 1H); 9.71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH+): 290
【０１０２】
試薬（１）．（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン
【化２１】
2021536471.tif 000023
【０１０３】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩（ｄ）（２０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（２１．２２ｇ、１５３．５４ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フルオロプロパン（１２．１５ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り出し、形成した固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、試薬（１）２１．５ｇ（１００％）を黄色フォームとして得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s, 12H); 1.77 (m, 2H); 1.84 (m, 1H);  2.27 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.49 (2H); 2.62 (dd, J = 2,6 and 10,4Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.83 (dd, J = 6.2 and 1.4Hz, 1H); 4.47 (td, J = 6.2 and 47Hz, 2H); 4.99 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 350
【実施例２】
【０１０４】
カルボキシメトキシ−ベンゾスベロン（５）からの化合物（２）の合成
中間体および最終化合物（２）、（３’）、（４）、および（５）のナンバリングは、上記で述べたスキーム２を参照する。
【０１０５】
第１の工程Ｓ１では、化合物（５）の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［７］アンヌレンコア（カルボキシメトキシベンゾスベロン）を、還流トルエン中、パラジウム触媒による１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンのカップリングを介して６位でアリール化して、シリカゲルろ過後にＭｅ−ＴＨＦ溶液として単離される２，４−ジクロロフェニル前駆体（４）を得る。
【０１０６】
第２の工程Ｓ２では、化合物（４）の粗Ｍｅ−ＴＨＦ溶液を、触媒量のＤＢＵおよび過剰量の水素化ナトリウムの存在下、Ｎ−フェニル−ビス−トリフルイミドと反応させる。水で洗浄し、アセトニトリルに溶媒交換した後、所望されるトリフレート化化合物（３’）を、結晶化によって白色固体として単離する。
【０１０７】
第３の工程Ｓ３では、環状エノールトリフレート（３’）を、上記で述べたキラルボロン酸エステル「試薬（１）」と、塩基として炭酸セシウムを用い、アセトニトリル／水混合物中、４０±３℃で行うパラジウム触媒鈴木反応を介してカップリングする。水性ワークアップ、および酢酸イソプロピルによる溶媒交換の後、残留パラジウムを、エチレンジアミン、チャコール、およびジメルカプトトリアジンをグラフトしたシリカ、で順に処理することによって除去する。化合物（２）の粗シュウ酸塩を、酢酸イソプロピル中での結晶化によって単離する。
【０１０８】
これらの工程を、以下の詳細なプロトコルによって示す。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計上、溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄＤＭＳＯ−ｄ６）中の２．５０ｐｐｍを基準としたケミカルシフト（δ、単位ｐｐｍ）で、３０３Ｋの温度で行った。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツで示した。
【０１１０】
液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）データは、ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ装置、蒸発光散乱検出器Ｓｅｄｅｒｅ、およびＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計上で、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２１０＜ｌ＜４００ｎｍ、およびカラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、寸法２．１×５０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ、を用いて得た。
【０１１１】
２．１：連結した工程Ｓ１およびＳ２
メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレート（５）（４０ｇ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４０〜１０１ｇ、すなわち、１．５〜４当量）、ブロモ−ジクロロベンゼン（６２．１ｇ）、キサントホス（２１．２ｇ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（８．３９ｇ）の脱気した混合物を、窒素下、激しく撹拌しながら、反応が完了するまでトルエン（３２０ｍｌ）中で還流した。
【０１１２】
室温まで冷却した後、不溶物を、シリカのパッド（８０ｇ）上でろ過することによって除去し、続いてフィルターをトルエン（６００ｍｌ）で洗浄した。ろ液からトルエンを留去し、Ｍｅ−ＴＨＦで交換して、ＭｅＴＨＦ（４００ｍｌ）中のα−アリール化生成物（４）（メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレート）の溶液が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１１３】
純粋な生成物（４）のサンプルを、アリコートのシリカゲルクロマトグラフィによって単離した（溶出液：クロロメタン−ヘプタン）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm) of the isolated compound (4): 1.77 (m, 1 H) 2.00 (m, 1 H); 2.18 (m, 2 H); 3.08 (m, 1 H); 3.20 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.46 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H); 7.46 (m, 2 H); 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H); 7.94 (s, 1 H).
LC/MS ([M+H]+): 363
【０１１４】
工程Ｓ１で得た化合物（４）のＭｅ−ＴＨＦ溶液（スケール：４０ｇの化合物（４））に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８０ｇ）を添加した。得られた溶液を、ＤＢＵ（５ｍｌ）を含有するＮａＨ（１０ｇ、オイル中の６０％分散体）のＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、撹拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を、反応完了まで室温で撹拌した。
【０１１５】
０℃まで冷却した後、酢酸（４ｍｌ）を、続いて水（４００ｍｌ）を滴下した。水相を室温で分離し、有機相を、希塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、０．６Ｍ；３×４００ｍｌ）で洗浄した。Ｍｅ−ＴＨＦを留去し、アセトニトリルで交換した。熱アセトニトリル中でのろ過によって不溶物を除去した後、化合物（３’）（メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレート）を、アセトニトリル２５０ｍｌで結晶化し、ろ過によって単離し、冷アセトニトリルとヘプタンとで洗浄して、純トリフレート６１．２ｇを白色固体として得た。
【０１１６】
収率：６７．４％（Ｓ１およびＳ２の２工程で）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.41 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=8 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.01 (m, 2 H).
LC/MS (EI m/z): 494 +
化合物（３’）の純度：９９．０％、ＨＰＬＣで測定：
−  移動相：水／アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ；
−  固定相：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８−３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）または同等物；
−  カラム長さ：１００ｍｍ；
−  カラム内径：４．６ｍｍ；
−  流量：１ｍＬ／分；
−  注入量：１０μＬ；
−  検出：２５４ｎｍ（ＵＶ）。
【０１１７】
２．２：工程Ｓ３
トリフレート（３’）（２０ｇ）、ボロン酸エステル「試薬（１）」（１４．１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．７ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ）、水（１００ｍｌ）、およびアセトニトリル（２６０ｍｌ）の脱気した混合物を、窒素下、４０℃で撹拌した。変換の完了後、反応媒体を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）を添加し、水相を分離した。有機相を、希ＮａＣｌ水溶液（０．３Ｍ；２×２００ｍｌ）で洗浄し、酢酸イソプロピルの共沸蒸留によって乾燥し、エチレンジアミン、チャコール、およびジメルカプトトリアジンをグラフトしたシリカ、で順に処理して、残留パラジウムを除去した。
【０１１８】
得られた化合物（２）、すなわち６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルの酢酸イソプロピル中の溶液を、２００ｍｌに調節し、７０℃に加熱し、酢酸イソプロピル（４３ｍｌ）中のシュウ酸（３．６ｇ）溶液を、撹拌しながら滴下した。シーディング（従来の結晶化法によって生成物の別のバッチで既に製造しておいたシードを用いた）および０℃への冷却後、以下に示す化合物（２）の所望されるシュウ酸塩が結晶化し、ろ過によって７０％の収率（１８．６ｇ、白色粉末）で単離した：
【化２２】
2021536471.tif 000024
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J=8.0 and 2.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H); 7.29 (dd, J=8.3 and 2.2 Hz, 1H); 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H); 6.73 (d, J=9.0 Hz, 2H); 4.98 (m, 1H); 4.50 (dt, J=47.2 and 5.7 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.49 (dd, J=12.8 and 5.8 Hz, 1H); from 3.38 to 3.08 (m, 5H); 2.94 (t, J=5.0 Hz, 2H); 2.34 (m, 1H); from 2.23 to 2.11 (m, 3H); from 2.07 to 1.93 (m, 2H).
LC/MS ([M+H]+): 568
【０１１９】
化合物（２）シュウ酸塩の純度：９８．２％、上記工程Ｓ２での記載と同じ条件下でＨＰＬＣによって測定。
【実施例３】
【０１２０】
工程Ｓ１の代替プロトコル
３．１：代替法１
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２Ｍ  ＴＨＦ溶液（１９．４８ｍｌ）を、化合物（５）（５ｇ）、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（７．７６ｇ）、酢酸パラジウム（２５７ｍｇ）、キサントホス（６６０ｍｇ）、およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を含有する脱気した混合物に６０℃で滴下した。この反応物を、反応完了まで６０℃で加熱し、室温まで冷却し、モルのＫＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチした。酢酸エチルによる抽出、水による洗浄、およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製の後、化合物（４）を、収率７０％、純度９２％で単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 1.78 (m, 1 H); 2.01 (m, 1 H); 2.19 (m, 2 H); 3.10 (m, 1 H); 3.22 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.47 (dd, J=11.3, 3.6 Hz, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H).
LC/MS ([M+H]+): 363
【０１２１】
３．２：代替法２
化合物（５）（０．５ｇ）、１−ヨード−２，４−ジクロロベンゼン（０．７６ｍｌ）、トルエン（９ｍｌ）、水（１ｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ）、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）、およびキサントホス（２５０ｍｇ）を含有する脱気した混合物を、約２２時間にわたって加熱還流した。室温まで冷却した後、有機相をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、シリカゲル上でのクロマトグラフィで精製して、白色固体７３０ｍｇ（８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 1.78 (m, 1 H); 2.01 (m, 1 H); 2.19 (m, 2 H); 3.09 (m, 1 H); 3.21 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.47 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.92 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H).
【実施例４】
【０１２２】
工程Ｓ２の代替プロトコル
３．１：代替法１
カリウムビス−トリメチルシリルアミドの０．５ＭのＴＨＦ溶液（７．７０ｍｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の化合物（４）（１ｇ）およびＮ−フェニルビス−トリフルイミド（１．２２ｇ）の混合物に、−５０℃で滴下した。室温まで加温後、反応媒体を０〜５℃の水でクエンチし、ジクロロメタンで、続いて酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン−ヘプタン）で精製して、所望される化合物（３’）を、収率８０％およびＬＣ／ＭＳで測定した純度９０％で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.41 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.01 (m, 2 H).
LC/MS ([M+H]+): 494
【０１２３】
３．２：代替法２
ＤＢＵ（２４７μｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中に化合物（４）（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（６３９ｍｇ）を含有する懸濁液に、０〜５℃で滴下した。室温で２２時間撹拌後の変換率は、約８０％であった。反応混合物を、０〜５℃まで冷却し、水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散体２７．５ｍｇ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、変換率は、約１００％であった。得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、ろ過し、予め冷却しておいたアセトニトリル（０．５ｍｌ）で、続いて水（２ｍｌ）で洗浄して、化合物（３’）４６０ｍｇを、ＬＣ／ＭＳで測定した純度９８％で、白色粉末として得た（収率：６７．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 in ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.42 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.82 (s, 1 H); 8.02 (m, 2 H).
【０１２４】
上記の実施例で示したように、本明細書で述べる化合物（２）の塩のための合成方法では、化合物（５）から化合物（２）までの全体の収率を、約３３〜４９％とすることができる。これは、スキーム３に示すこれまでに報告された合成方法で見られた収率よりも高く、その場合の化合物（２）を得る収率は、同じ化合物メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボキシレートから出発して、約２６％である。
【０１２５】
本明細書で述べる合成方法ではまた、鈴木カップリング工程の後に、化合物（２）の塩基形態が関与する既知の合成経路では必要であったが、工業レベルで適用可能な合成経路を必要とする場合には適さないカラムクロマトグラフィを行う必要なしに、良好な収率で新規な塩形態の化合物（２）を得ることもできる。
【実施例５】
【０１２６】
ジベンゾイル酒石酸塩の形態での化合物（２）の合成
メチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−カルボキシレート臭化水素酸塩（２５．０ｇ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（９．９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ）、水（７５ｍｌ）、および１，４−ジオキサン（２０６ｍｌ）の脱気した混合物を、窒素下、６０℃で撹拌した。次に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（９．９ｇ）を、水と１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）との混合物中に溶解し、添加した。変換の完了後、反応媒体を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）中のピロリジンジチオカルバメート（１．４ｇ）を添加した。混合物を２０℃で撹拌し、ろ過した。フィルターをトルエンで洗浄し、水相を分離した。有機相を、希ＮａＣｌ水溶液（２Ｍ、３×７５ｍｌ）で洗浄した。次に、チャコール（２．５ｇ）およびＡｌ２Ｏ３（５０．１ｇ）を２０℃で添加した。混合物をろ過し、フィルターをトルエンで洗浄した（３×５０ｍｌ）。有機相を、１，４−ジオキサンの一部を除去するために１．８容量に濃縮した。
【０１２７】
（−）ジベンゾイル酒石酸（１５．４ｇ）を、得られた化合物（２）、すなわち６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に添加した。２０℃で撹拌しながらＮ−ヘプタン（３００ｍｌ）を滴下した。化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩を、ろ過によって８５％の収率（４３．３ｇ）で単離した。
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6in ppm): 1,82-1,98 (m, 3 H); 2,09-2,30 (m, 5 H); 2,89-3,22 (m , 7 H); 3,39 (m, 1 H); 3,86 (s, 3 H); 4,39 (td, J=5,9 and 47,4 Hz, 2 H); 4,87 (m, 1 H); 5,76 (s, 2 H); 6,67 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,75 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J=2,0 and 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,68 (tt, J=1,3 and 7,9 Hz, 2 H); 7,79 (dd, J=1,8 and 8,1 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 7,98 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 10,70 (m spread, 1 H) ; 13,00 (m spread, 1 H).
【０１２８】
液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）データを、以下のようにして得た：
質量分析の分析データ
Ｍ＋＝５６８ｇ．ｍｏｌ−１
Ｍ’（塩）＝３５８ｇ．ｍｏｌ−１
質量分析器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィ条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）
カラム温度：４５℃
流量：０．８５ｍｌ／分
勾配（２．５分）：２．５分間で５％から１００％のＢ；２．４０分間の１００％Ｂ；０．０５分間で１００％から５％のＢ
ＵＶ：１９０〜３８０ｎｍ
結果：
・１．１２分（ＵＶ純度３１％）：［Ｍ’−Ｈ］−に相当するＥＳ−におけるｍ／ｚ＝３５７
・１．１７分（ＵＶ純度６７％）：［Ｍ］＋に相当するＥＳ＋におけるｍ／ｚ＝５６８
化合物（２）ジベンゾイル酒石酸塩の純度：９３．２％、ＨＰＬＣで測定
【実施例６】
【０１２９】
化合物（２）の塩化実験
化合物（２）のシュウ酸塩およびジベンゾイル酒石酸塩は、反応媒体から析出、結晶化して、反応媒体からの化合物（２）の塩の回収を可能とする点において、特に有利である。化合物（２）の塩基形態では、試験したいずれの溶媒および温度でも、生成物を反応媒体から単離することができなかった。以下の表１に示すように、化合物（２）で試験した様々な塩の中で、シュウ酸塩およびジベンゾイル酒石酸塩だけが、容易に析出可能であった。
【０１３０】
【表１】
2021536471.tif 000025
【表２】
2021536471.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021536471.tif 000032
の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルのシュウ酸塩。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2021536471.tif 000033
の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルのジベンゾイル酒石酸塩。
【請求項３】
メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、および酢酸エステル溶媒、特に酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される溶媒中で、式
【化３】
2021536471.tif 000034
の化合物（２）にシュウ酸を添加する工程を含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
【請求項４】
溶媒は、酢酸イソプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酢酸イソプロピル中、加熱下で、特に６０℃から８０℃の間で、より特定すると７０℃で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
トルエンとヘプタンとの混合物中で、式
【化４】
2021536471.tif 000035
の化合物（２）にジベンゾイル酒石酸を添加する工程を含む、請求項２に記載の塩の製造方法。
【国際調査報告】
2021536471.tif 000036
2021536471.tif 000037