(57)【要約】  本発明は、物理学的特性の改善を示すＬＸＲβアゴニストの新規多形に関する。本発明は、ＬＸＲβアゴニストの薬学的有効量を含む医薬組成物並びに、癌の処置を必要とする対象へのＬＸＲβアゴニストを含む処方物の投与を含む、癌を処置する方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2021504315.tif 000019
を有する化合物の塩酸塩の結晶性無溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）であって、
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．７°±０．５、１１．４°±０．５、１５．０°±０．５、１７．３°±０．５、１８．８°±０．５及び／又は１９．３°±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピークを有する、結晶性無溶媒和物。
【請求項２】
実質的に前記化合物の溶媒和多形不含である、請求項１に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項３】
熱重量分析により測定した場合、１％未満の２５℃〜１４０℃の重量喪失を有する、請求項１又は２に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにおいて約９０℃で吸熱開始する、請求項１〜３の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１１．４°±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピークを有する、請求項１〜４の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１５．０±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピークを有する、請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１７．３°±０．５の少なくとも１つの回折角２θ（°）を有する、請求項１〜６の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１８．８°±０．５の少なくとも１つの回折角２θ（°）を有する、請求項１〜７の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１９．３°±０．５の少なくとも１つの回折角２θ（°）を有する、請求項１〜８の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．７°±０．５、１１．４°±０．５、１５．０°±０．５、１７．３°±０．５、１８．８°±０．５及び１９．３°±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピークを有する、請求項１〜９の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物。
【請求項１１】
構造：
【化２】
2021504315.tif 000020
を有する化合物の塩酸塩の結晶性溶媒和物であって、
（ｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１５．９±０．５、１６．８±０．５、１８．１±０．５、１８．２±０．５、１８．８±０．５、１９．３±０．５及び／又は２０．１±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１６．４±０．５及び／又は１８．４±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１４．０±０．５、１８．５±０．５及び／又は２１．３±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｖ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１２．２±０．５、１５．９±０．５、１６．８±０．５、１８．０±０．５及び／又は２０．４±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１２．１±０．５、１５．０±０．５、１８．４±０．５、２０．４±０．５及び／又は２０．５±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１６．９±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１７．９±０．５及び／又は２０．３±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；又は
（ｖｉｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、５．０±０．５、１３．９±０．５、１６．４±０．５及び／又は１９．１±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク
を有する、結晶性溶媒和物。
【請求項１２】
構造
【化３】
2021504315.tif 000021
を有する化合物の塩酸塩の結晶性無溶媒和物を作製するための方法であって、
（ａ）テトラヒドロフラン及びアンチソルベント中で非晶質化合物１を混合し、次いで前記化合物の第１の結晶性溶媒和物を形成させるために十分な条件下で前記混合物を冷却し；
（ｂ）トルエン中の前記第１の結晶性溶媒和物を混合し、前記化合物の第２の結晶性溶媒和物を形成させるために十分な条件下でスラリーを冷却し；
（ｃ）前記化合物の結晶性無溶媒和物を作製するために十分な条件下で、真空下で前記第２の結晶性溶媒和物を乾燥させ、
それにより前記化合物の結晶性無溶媒和物を作製すること
を含む、方法。
【請求項１３】
段階（ａ）が、１０℃未満でテトラヒドロフラン及びアンチソルベント中の非晶質化合物の前記混合物を冷却することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
段階（ａ）の前記アンチソルベントがジイソプロピルエーテルである、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｂ）が、１０℃未満でトルエン中の前記第１の結晶性溶媒和物の前記スラリーを冷却することを含む、請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
段階（ｃ）が、２２℃を超える温度にて真空下で前記第２の結晶性溶媒和物を加熱することを含む、請求項１２〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法により作製される、結晶性無溶媒和物。
【請求項１８】
構造：
【化４】
2021504315.tif 000022
を有する化合物を含む医薬組成物を作製する方法であって、
脂質賦形剤及び／又は界面活性剤を含む脂溶性ビヒクル及び請求項１〜１０又は１７の何れか１項に記載の結晶性無溶媒和物を混合することを含む、方法。
【請求項１９】
前記脂溶性ビヒクル中で前記結晶性無溶媒和物を溶解させることを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
脂肪酸のナトリウム塩を添加することをさらに含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記脂肪酸のナトリウム塩が、前記結晶性無溶媒和物の前に前記脂溶性ビヒクルに添加される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記脂肪酸のナトリウム塩の添加時に塩化ナトリウムが沈殿する、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂溶性ビヒクルが少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む、請求項１８〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記脂溶性ビヒクルが、少なくとも１つのラウロイルマクロゴール−３２グリセリドを含む、請求項１８〜２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記安定化剤が、ＥＤＴＡ及び／又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項１８〜２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１８〜２５の何れか１項に記載の方法により作製される医薬組成物及び薬学的に許容可能な賦形剤。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項２８】
前記癌が、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、白血病又はメラノーマである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が転移性癌である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は核内受容体転写因子である。ＬＸＲ修飾因子は、癌を含む様々な疾患の処置において有用であることが分かっている。物理学的特性が向上したこのような化合物の結晶形態を提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、ＬＸＲβアゴニストの結晶性無溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）及びＬＸＲβアゴニストのいくつかの結晶性溶媒和物を提供する。本発明はまた、ＬＸＲβアゴニストの結晶形態、ＬＸＲβアゴニストを含む医薬組成物を調製する方法及びこのような組成物で癌を処置する方法も提供する。
【０００３】
したがって、一態様において、本発明は、構造：
【化１】
2021504315.tif 000002
を有する化合物１の塩酸塩の結晶性無溶媒和物を特徴とし、
この結晶性無溶媒和物は、Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．７°±０．５、１１．４°±０．５、１５．０°±０．５、１７．３°±０．５、１８．８°±０．５及び／又は１９．３°±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピークを有する。
【０００４】
いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表１で列挙される１個以上（例えば２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表１で列挙されるピーク全てを有する。
【０００５】
【表１】
2021504315.tif 000003
【０００６】
いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物は、実質的に化合物１の溶媒和多形不含である。いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物は、熱重量分析により測定する場合、１％未満の、２５℃から１４０℃までの重量減少を有する。いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにおいて約９０℃で吸熱開始となる。
【０００７】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２】
2021504315.tif 000004
を有する化合物１の塩酸塩の結晶性溶媒和物を特徴とし、この結晶性溶媒和物は、
（ｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１５．９±０．５、１６．８±０．５、１８．１±０．５、１８．２±０．５、１８．８±０．５、１９．３±０．５及び／又は２０．１±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１６．４±０．５及び／又は１８．４±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１４．０±０．５、１８．５±０．５及び／又は２１．３±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｉｖ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１２．２±０．５、１５．９±０．５、１６．８±０．５、１８．０±０．５及び／又は２０．４±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、９．６±０．５、１２．１±０．５、１５．０±０．５、１８．４±０．５、２０．４±０．５及び／又は２０．５±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖｉ）Ｘ線回折測定法により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１６．９±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；
（ｖｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、１７．９±０．５及び／又は２０．３±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク；又は
（ｖｉｉｉ）Ｘ線回折測定により測定するか、又はＸ線回折測定から計算する場合、５．０±０．５、１３．９±０．５、１６．４±０．５及び／又は１９．１±０．５の回折角２θ（°）で少なくとも１つのピーク
を有する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、構造：
【化３】
2021504315.tif 000005
を有する化合物１の塩酸塩の結晶性無溶媒和物を作製する方法を特徴とし、この方法は、
（ａ）テトラヒドロフラン及びアンチソルベント（例えばジイソプロピルエーテル）中で非晶質化合物１を混合し、次にこの化合物の第１の結晶性溶媒和物を形成させるために十分な条件下で混合物を冷却し；
（ｂ）トルエン中で第１の結晶性溶媒和物を混合し、この化合物の第２の結晶性溶媒和物を形成させるために十分な条件下でスラリーを冷却し；
（ｃ）この化合物の結晶性無溶媒和物を作製するために十分な条件下で、真空下にて第２の結晶性溶媒和物を乾燥させ、
それによりこの化合物の結晶性無溶媒和物を作製すること
を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、段階（ａ）のテトラヒドロフラン及びアンチソルベント中での非晶質化合物１の混合は、テトラヒドロフラン中で非晶質化合物１を溶解させ、アンチソルベントを添加することを含む。本方法のいくつかの実施形態において、段階（ａ）は、１０℃未満でテトラヒドロフラン及びアンチソルベント（例えばジイソプロピルエーテル）中で非晶質化合物１の混合物を冷却することを含む。本方法のいくつかの実施形態において、段階（ｂ）は、１０℃未満でトルエン中の第１の結晶性溶媒和物のスラリーを冷却することを含む。本方法のいくつかの実施形態において、段階（ｃ）は、２２℃を超える温度にて真空下で第２の結晶性溶媒和物を加熱することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、前述の方法の何れかにより作製される結晶性無溶媒和物を特徴とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、構造：
【化４】
2021504315.tif 000006
を有する化合物１を含む医薬組成物を作製する方法を特徴とする。
【００１２】
この方法は、脂質賦形剤及び／又は界面活性剤及び前述の結晶性無溶媒和物の何れかを含む脂溶性ビヒクルを混合することを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本方法は、脂溶性ビヒクル中で結晶性無溶媒和物を溶解させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、脂肪酸のナトリウム塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、結晶性無溶媒和物の前に脂肪酸のナトリウム塩を脂溶性ビヒクルに添加する。いくつかの実施形態において、脂肪酸のナトリウム塩の添加時に塩化ナトリウムが沈殿する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、脂溶性ビヒクルは、少なくとも１つのリノール酸グリセロールを含む。いくつかの実施形態において、脂溶性ビヒクルは、少なくとも１つのラウロイルマクロゴール−３２グリセリドを含む。いくつかの実施形態において、安定化剤は、ＥＤＴＡ及び／又はクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸カルボキシラートは、長鎖脂肪酸カルボキシラート、例えばカプリラート、カプラート、ラウラート及び／又はステアラートから選択される飽和脂肪酸カルボキシラート、又はミリストエラート（ｍｙｒｉｓｔｏｅｌａｔｅ）、パルミトレアート、サピエナート、オレアート、エライダート及び／又はバクセナートから選択される不飽和脂肪酸カルボキシラートである。いくつかの実施形態において、脂肪酸カルボキシラートはオレアートである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、有効量の前述の医薬組成物の何れかを投与することを含む、癌を処置する方法を特徴とする。
【００１６】
前述の方法の何れかの一実施形態において、対象は、以前に投与された免疫療法に応答しなかった（例えば対象の癌が免疫療法での処置にもかかわらず進行している）癌を有する。
【００１７】
前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は免疫療法に対して耐性がある（例えば、癌は、試料中の遺伝学的マーカー又はＭＤＳＣ（例えば単球及び／又は顆粒球ＭＤＳＣ）のレベルなどによる免疫療法に耐性があると判断されているか、又は免疫療法に耐性があると思われる、免疫療法に応答しなかった癌など）。
【００１８】
別の態様において、本発明は、対象において免疫療法に応答しなかった癌を処置する方法を特徴とし、この方法は、免疫療法と組み合わせて対象に有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む。
【００１９】
別の態様において、本発明は、対象において免疫療法に耐性がある癌を処置する方法を特徴とし、この方法は免疫療法と組み合わせて対象に有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、神経膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、白血病又はメラノーマである。いくつかの実施形態において、癌は転移性癌である。
【００２１】
前述の方法の何れかのある一定の実施形態において、癌は、薬物耐性癌であるか、又は先行治療に応答しなかった（例えばベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ−Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、白金剤、例えばカルボプラチンなど、タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセルなど、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラヴェン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体アンタゴニスト、デムシズマブ、フォスブレタブリン又はＰＤＬ１阻害剤に耐性である癌又はこれらでの以前の処置に応答しなかった癌）。
【００２２】
前述の方法の何れかの一実施形態において、免疫療法は、存在する場合、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤又は養子Ｔ細胞移植療法である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−１阻害剤、例えばＰＤ−１抗体など、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えばＰＤ−Ｌ１抗体など、ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えばＣＴＬＡ−４抗体など、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ１アデノシン阻害剤、Ａ２Ａアデノシン阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤、Ａ３Ａアデノシン阻害剤、アルギナーゼ阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ  ９３６５５９及びＭＰＤＬ３２８ＯＡ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えばイピリムマブ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（例えばペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法はＩＤＯ阻害剤（例えばノルハルマン、ロスマリン酸及びアルファ−メチル−トリプトファン）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ１アデノシン阻害剤（例えば、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＦＫ−４５３、ＦＫ−８３８、ロロフィリン又はＮ−０８６１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ２Ａアデノシン阻害剤（例えばＡＴＬ−４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２、３４８、ＳＣＨ−４４２、４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）又はＺＭ−２４１、３８５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ−８０１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＯＳＩＰ−３３９、３９１、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８又はＰＳＢ−１１１５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ａ３Ａアデノシン阻害剤（例えばＫＦ−２６７７７、ＭＲＳ−５４５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ−３００５−Ｆ２０、ＭＲＥ−３００８−Ｆ２０、ＰＳＢ−１１、ＯＴ−７９９９、ＶＵＦ−５５７４及びＳＳＲ１６１４２１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法はアルギナーゼ阻害剤（例えばアルギナーゼ抗体、（２ｓ）−（＋）−アミノ−５−ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、（２Ｓ）−（＋）−アミノ−６−ヨードアセトアミドヘキサン酸又は（Ｒ）−２−アミノ−６−ボロノ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヘキサン酸である。いくつかの実施形態において、免疫療法はＨＤＡＣ阻害剤（例えばバルプロ酸、ＳＡＨＡ又はロミデプシン）���ある。
【００２３】
前述の方法の何れかの別の実施形態において、本方法は、さらなる抗癌治療剤（例えば抗増殖剤）を対象に投与することをさらに含む。
【００２４】
特定の実施形態において、抗増殖剤は、化学療法又は細胞毒性剤、分化誘導剤（例えばレチノイン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）、ホルモン剤、免疫剤又は抗血管形成剤である。化学療法及び細胞毒性剤としては、アルキル化剤、細胞毒性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、エトポシドなど（例えばパクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、タキソテール、シスプラチン）が挙げられるが限定されない。抗増殖活性を有するさらなる化合物の一覧は、Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｋｎｏｌｌｍａｎ（ｅｄｓ）．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹで見ることができる。
【００２５】
ある一定の実施形態において、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ベムラフェニブ、ダカルバジン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＭＥＤＩ−４７３６、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法、アビラテロン、エンザルタミン、ＡＲＮ−５０９、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン、ゼローダ、ＰＤ１抗体（例えばペムブロリズマブ又はニボルマブ）、ＰＤＬ−１抗体、ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）、ラムシルマブ、リンドペピムト、グレムバツムマブ、ベドチン、ＡＮＧ１００５及び／又はＡＮＧ４０４３である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌であり、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ−１阻害剤又はｍＴＯＲ阻害剤である。他の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、抗増殖剤はＣＡＲ−Ｔ療法である。ある一定の実施形態において、癌は前立腺癌であり、抗増殖剤は、アビラテロン、エンザルタミド又はＡＲＮ−５０９である。いくつかの実施形態において、癌は肝細胞癌、胃癌又は食道癌であり、抗増殖剤は、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン又はゼローダである。いくつかの実施形態において、癌は肉腫であり、抗増殖剤はゲムシタビンである。他の実施形態において、癌は膵臓癌であり、抗増殖剤は、イリノテカン、シスプラチン、アブラキサン、タキサン（例えばパクリタキセル又はドセタキセル）又はカペシタビンである。
【００２７】
本方法は、アルキル化剤、白金剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害薬、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、ＴＮＦアルファアゴニスト／アンタゴニスト、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫調整因子、ホルモン及び抗ホルモン剤、光力学剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、コルチコステロイド、ＨＳＰ９０阻害剤、プロテオソーム阻害剤（例えばＮＰＩ−００５２）、ＣＤ４０阻害剤、抗ＣＳＩ抗体、ＦＧＦＲ３阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、ＮＦ−ｋＢ阻害剤、アンスラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ、キネシン阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、カルシニューリンアンタゴニスト、ＩＭｉＤ又は増殖性疾患を処置するために使用される他の薬剤からなる群から選択される抗増殖剤を投与することをさらに含み得る。
【００２８】
前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は、乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌など、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、神経膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、白血病（例えば急性骨髄性白血病）又はメラノーマである。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌はメラノーマである。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は乳癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は膵臓癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は結腸癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は卵巣癌である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は白血病（例えば急性骨髄性白血病）である。
【００２９】
特定の実施形態において、癌は、ベムラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロン療法、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ−１阻害剤及び／又はＣＡＲ−Ｔ療法に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかったメラノーマ（例えば転移性メラノーマ）である。いくつかの実施形態において、癌は、テモゾリミド、放射線療法、アバスチン、イリノテカン、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法及び／又はｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、癌は、ＥＧＦＲ阻害剤、白金剤（例えばカルボプラチン）、アバスチン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、タキサン（例えばパクリタキセル及び／又はドセルタキセル（ｄｏｃｅｌｔａｘｅｌ））、ジェムザール、アリムタ、放射線療法、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤及び／又はＣＡＲ−Ｔ療法に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった、非小細胞肺癌、例えば転移性非小細胞肺癌（例えばＥＧＦＲ野生型非小細胞肺癌及び／又は扁平非小細胞肺癌）などである。いくつかの実施形態において、癌は、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、アブラキサン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラヴェン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法、ＡＲＮ８１０及び／又はｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＡＲＰ阻害剤、アバスチン、白金剤、例えばカルボプラチンなど、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＲ２阻害剤、葉酸受容体アンタゴニスト、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法、デムシズマブ及び／又はフォスブレタブリンに耐性であるか、又はこれらでの以前の処置に応答しなかった卵巣癌（例えば転移性卵巣癌）である。
【００３０】
定義
本明細書中で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系に対する組成物（例えば、化合物又は本明細書中で記載のような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えばヒトへの）投与は、何らかの適切な経路であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支滴下注入によるものを含む）、頬側、腸内、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、クモ膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内滴下注入によるものを含む）、経皮、膣及び硝子体であり得る。
【００３１】
「生体試料」又は「試料」は、対象からの流体又は固形試料を意味する。生体試料は、細胞；細胞の、核酸、タンパク質若しくは膜抽出物；又は血液若しくは（例えば血漿、血清、唾液、尿、胆汁）を含む体液を含み得る。固形生体試料としては、糞便、直腸、中枢神経系、骨、乳房組織、腎臓組織、子宮頸部、子宮内膜、頭頸部、胆嚢、耳下腺組織、前立腺、脳、脳下垂体、腎臓組織、筋肉、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺組織、心臓組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、リンパ節組織、子宮、卵巣組織、副腎組織、精巣組織、扁桃腺及び胸腺から採取される試料が挙げられる。液体の生体試料としては、血液、血清、血漿、膵液、ＣＳＦ、精液、前立腺液、精漿、尿、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパ及び涙から採取される試料が挙げられる。試料は、例えば静脈穿刺及び外科的生検を含め、標準的な方法により得られ得る。ある一定の実施形態において、生体試料は血液、血漿又は血清試料である。いくつかの実施形態において、生体試料は生検からの腫瘍試料である。
【００３２】
「癌」という用語は、腫瘍、新生物、細胞腫、肉腫、白血病及びリンパ腫など、悪性新生物細胞の増殖により引き起こされる何らかの癌を指す。
【００３３】
本願で使用される場合、「細胞遊走」は、癌細胞の遠隔臓器における脈管構造を出るための、周囲組織への癌細胞による浸潤及び血管壁の横断を含む。
【００３４】
「細胞遊走癌」は、癌細胞の遠隔臓器において脈管構造を出るための、周囲組織への癌細胞による浸潤及び血管壁の横断により遊走する癌を意味する。
【００３５】
「細胞型のレベルを決定する」とは、直接的又は間接的の何れかでの、当技術分野で公知の方法による細胞型の検出を意味する。「直接的に決定する」とは、物理学的実体又は値を得るために、ある過程を実施すること（例えば試料に対してアッセイ又は試験を実施すること、又は本明細書中で用語が定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定する」とは、別の団体又はソース（例えば物理学的実体又は値を直接獲得した第三者の研究室）から物理学的実体又は値を受け取ることを指す。細胞レベルを測定するための方法としては、一般に、フローサイトメトリー及び免疫組織化学が挙げられるが限定されない。代表的な方法は本明細書中で提供される。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｉｃｌｏｚａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２（５）：９０９−９１８に記載のように決定され得る。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／又は活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｋｉｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１４，２（８）；８１２−８２１に記載のように決定され得る。
【００３６】
「薬物耐性であると判断される」癌は、本明細書中で使用される場合、化学療法剤への無応答性又は応答性低下に基づき、薬物耐性である癌、又は予後アッセイ（例えば遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物耐性であることが予想される癌を指す。
【００３７】
「薬物耐性」癌は、１つ以上の化学療法剤（例えば本明細書中に記載の何らかの薬剤）に対して応答しないか又は応答低下を呈する癌を意味する。
【００３８】
「有効量」という用語は、疾患、障害及び／又は状態を処置するために、治療剤投与計画に従い、その疾患、障害及び／又は状態に罹患しているか、又は罹患し易い集団に投与する場合、十分である量を意味する。いくつかの実施形態において、治療的有効量は、疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状の、発生率及び／又は重症度を低下させる及び／又はその発症を遅延させるものである。当業者は、「有効量」という用語が特定の個人において実際に成功する処置が達成されることを要求しないことを理解する。むしろ、有効量は、このような処置を必要とする患者への投与時に対象のかなりの数において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。特定の対象が実際に「有効量」に対して「不応性」であり得ることが具体的に理解される。一例に過ぎないが、不応性の対象は、臨床的有効性を得られないような、低いバイオアベイラビリティを有し得る。いくつかの実施形態において、有効量に対する言及は、１つ以上の特異的組織（例えば疾患、障害又は状態により影響される組織）又は体液（例えば血液、唾液、血清、汗、涙、尿）中で測定した場合の量に対する言及であり得る。当業者は、いくつかの実施形態において、有効量が単回投与で処方及び／又は投与され得ることを理解する。いくつかの実施形態において、有効量は、複数回投与で、例えば投与計画の一部として、処方及び／又は投与され得る。
【００３９】
「脂肪酸」は、飽和又は不飽和の何れかの長い脂肪族鎖を有するカルボン酸を意味する。短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、炭素が６個より少ない脂肪族尾部がある脂肪酸である（例えば酪酸）。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、中鎖トリグリセリドを形成し得る６〜１２個の炭素の脂肪族尾部がある脂肪酸である。長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、１３〜２１個の炭素の脂肪族尾部がある脂肪酸である。超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）は、２２個の炭素より長い脂肪族尾部がある脂肪酸である。脂肪酸の非限定例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「以前の治療に応答しなかった」又は「以前の治療が無効である」という用語は、その治療法での処置にもかかわらず進行した癌を指す。
【００４１】
「レベル」とは、参照値と比較した場合の、細胞型のレベルを意味する。参照値は、本明細書中で定義されるような何らかの有用な参照値であり得る。細胞型の「レベル低下」又は「レベル上昇」は、参照値と比較した場合の、細胞レベルの低下又は上昇を意味する（例えば参照値と比較した場合、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％又はそれを超える低下又は上昇；約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％又は約２００％を超える低下又は上昇；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満又はそれ未満の低下又は上昇；又は約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍又はそれを超える上昇）。細胞型のレベルは、試料中の細胞全体に対して質量／ｖｏｌ（例えばｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は％単位で表され得る。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、参照値は、癌がない対象などの健康な対象からの試料である。前述の方法の何れかのいくつかの実施形態において、参照物は、障害の処置において有益であることが示されるレベル（例えば単球及び／又は顆粒球ＭＤＳＣなどのＭＤＳＣ又は活性化Ｔ細胞のレベル）を有する人工的試料である。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「転移性小結節」は、元の腫瘍部位以外の部位での身体中での腫瘍細胞の凝集を指す。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「転移性腫瘍」は、腫瘍を形成する癌細胞が、リンパ系を介して、又は血行性の拡大を介して、対象内のある位置から別の位置へ転移又は拡大する、例えば対象内で二次腫瘍を生じさせる、可能性が高いか又はそれが始まっている腫瘍又は癌を指す。このような転移性挙動は、悪性腫瘍を示し得る。いくつかの場合において、転移性挙動は、腫瘍細胞の細胞遊走及び／又は浸潤挙動の向上と関連し得る。
【００４４】
転移性として定められ得る癌の例としては、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、胆管癌、膀胱癌、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝臓癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、メラノーマを含む皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣腫瘍、間質腫瘍、胚細胞癌、甲状腺癌及び腎臓癌が挙げられるが限定されない。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「遊走性の癌」は、腫瘍を形成する癌細胞が遊走し、続いて元の腫瘍の部位以外の部位で悪性移植物として成長する癌を指す。癌細胞は、腹腔、胸膜、心膜又はくも膜下腔の表面での播種を介して体腔内へ拡大し；リンパ細胞の浸潤を通じたリンパ系の浸潤及び、局所及び遠隔リンパ節へ、次いで身体の他の部分への輸送を介して；血液細胞の浸潤を通じた血行性拡大を介して；又は周囲組織の浸潤を介して遊走する。遊走する癌としては、転移性腫瘍及び細胞遊走癌、例えば卵巣癌、中皮腫及び原発肺癌が挙げられ、それらのそれぞれは細胞遊走を特徴とする。
【００４６】
「非転移性細胞遊走癌」は、本明細書中で使用される場合、リンパ系を介して又は血行性拡大を介して遊走しない癌を指す。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に処方される活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、活性化合物は、関連がある集団に投与した場合、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な可能性を示す治療計画での投与に適切な単位投与量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、次のものに適しているものを含め、固体又は液体形態での投与のために特に処方され得る：経口投与、例えば水薬（水性若しくは非水性溶液又は懸濁液）、例えば頬側、舌下及び全身性吸収に対して標的化される錠剤、ボーラス、粉末、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；例えば滅菌溶液若しくは懸濁液又は持続放出処方物としての、非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；例えばクリーム、軟膏又は制御放出パッチとしての局所適用、又は皮膚、肺若しくは口腔に対して適用される噴霧；例えばペッサリー、クリーム又はフォームとして膣内又は直腸内；舌下；眼；経皮；又は鼻腔、肺及び他の粘膜表面。
【００４８】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書中で使用される場合、対象において無毒性及び非炎症性である特性を有する何らかの不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解可能なビヒクル）を指す。典型的な賦形剤としては、例えば：抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（色）、皮膚軟化薬、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成又はコーティング剤、香料、芳香剤、流動促進剤（流動促進物）、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁又は分散剤、甘味剤又は水和の水が挙げられる。賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるが限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な薬剤及び物質に詳しい。
【００４９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中での使用の場合、健全な医学的判断の範囲内であり、不要な毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている、本明細書に記載の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載される。塩は、本明細書中に記載の化合物の最終単離及び精製中にインサイチューで、又は個別に、適切な有機酸と遊離塩基基を反応させることによって調製され得る。
【００５０】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩として調製可能となるようにイオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機若しくは有機酸を含む酸付加塩であり得るか、又はこの塩は、本発明の化合物の酸性形態である場合、無機又は有機塩基から調製され得る。化合物は、薬学的に許容可能な酸若しくは塩基のさらなる生成物として調製される薬学的に許容可能な塩として、調製されるか、又は使用されることが多い。適切な薬学的に許容可能な酸及び塩基は、当技術分野で周知であり、例えば酸付加塩を形成させるための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸又は酒石酸、及び塩基性塩を形成させるための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなどである。適切な塩の調製のための方法は当技術分野で十分に確立されている。
【００５１】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが限定されないアミン陽イオンが挙げられる。
【００５２】
「所定レベル」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の特定の細胞型の予め指定される特定のレベル、例えばＭＤＳＣ、例えば単球及び／又は顆粒球ＭＤＳＣなど又は活性化Ｔ細胞など、を指す。いくつかの実施形態において、所定レベルは、絶対値又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは相対値である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、参照物、例えば参照腫瘍試料、における１つ以上の特定の細胞型のレベル又は医薬品の規格などの参照文書において指定されるレベルと同じ又は異なる（例えばより高いか又はより低い）。
【００５３】
いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の１つ以上の細胞型の絶対レベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の細胞の合計レベルと比較した、試料中の１つ以上の細胞型のレベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルは、試料中の細胞の合計レベルと比較した、試料中の１つ以上の細胞型のレベル又は範囲である。いくつかの実施形態において、所定レベルはパーセントとして表される。
【００５４】
「無増悪生存率」は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患（例えば癌）の悪化が起こらない、投薬若しくは処置中及び投薬若しくは処置後の時間の長さを指す。
【００５５】
「増殖」は、本願で使用される場合、構成（細胞）要素ゆえの同様の形態（細胞）の複製又は増殖を含む。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「転移拡大を遅らせる」とは、新しい部位の形成を減少若しくは停止させるか；又は腫瘍負荷を減少、停止若しくは反転させることを指す。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「遊走癌の拡大を遅らせる」とは、新しい部位の形成を減少若しくは停止させるか；又は腫瘍負荷を減少、停止若しくは反転させることを指す。
【００５８】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト又は非ヒト動物（例えば非ヒト霊長類、ウマ、ウシ又はイヌなどの哺乳動物）を指す。
【００５９】
「実質的に」という用語は、関心のある特徴又は特性の全体又はほぼ全体的な程度若しくは度合いを表す量的な状態を指す。生物学の技術分野における当業者は、生物学的及び化学的現象が、皆無ではないにせよ、完成に達する及び／又は完全性へ進行するか、又は絶対的な結果を達成若しくは回避するということが稀にしかないことを理解する。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象において固有の完全性の潜在的欠如を捕捉するために本明細書中で使用される。
【００６０】
「治療計画」は、関連集団にわたる投与が所望の、又は有益な治療転帰と相関する投与計画を指す。
【００６１】
「処置」という用語（「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」も）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の症状、特性及び／又は原因を、部分的又は完全に、軽減する、寛解させる、リライブする（ｒｅｌｉｖｅ）、阻害する、その発症を遅らせる、その重症度を軽減する、及び／又はその発症を減少させる物質（例えば提供される組成物）の何らかの投与を指す。いくつかの実施形態において、このような処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態の徴候を示さない対象、及び／又は疾患、障害及び／又は状態の初期の徴候しか示さない対象に投与され得る。或いは又はさらに、いくつかの実施形態において、処置は、関連疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態に罹患していると診断されている対象のものであり得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連する疾患、障害及び／又は状態の発症のリスク上昇と統計学的に相関させられる１つ以上の易罹患性因子を有することが知られる対象のものであり得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「腫瘍播種」は、腫瘍細胞クラスターの溢流及びそれらの続く、元の腫瘍の部位以外の部位での悪性移植物としての成長を指す。
【００６３】
「ＰＤ−１阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ−１阻害剤としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ  ９３６５５９及びＭＰＤＬ３２８ＯＡが挙げられる。
【００６４】
「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ−Ｌ１阻害剤としてはアテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。
【００６５】
「ＣＴＬＡ−４阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＴＬＡ４遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＣＴＬＡ−４阻害剤としてはイピリムマブが挙げられる。
【００６６】
「ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＣＳＦ１Ｒ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＣＳＦ−１Ｒ阻害剤としてはペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５が挙げられる。
【００６７】
「ＩＤＯ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＩＤＯ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＩＤＯ阻害剤としては、ノルハルマン、ロスマリン酸及びアルファ−メチル−トリプトファンが挙げられる。
【００６８】
「Ａ１アデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ１遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ１アデノシン阻害剤としては、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＦＫ−４５３、ＦＫ−８３８、ロロフィリン及びＮ−０８６１が挙げられる。
【００６９】
「Ａ２Ａアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ａ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ａアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ−４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２、３４８、ＳＣＨ−４４２、４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）及びＺＭ−２４１、３８５が挙げられる。
【００７０】
「Ａ２Ｂアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ｂアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ−８０１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＯＳＩＰ−３３９、３９１、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８及びＰＳＢ−１１１５が挙げられる。
【００７１】
「Ａ３Ａアデノシン阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ３遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＡ３Ａアデノシン阻害剤としては、ＫＦ−２６７７７、ＭＲＳ−５４５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ−３００５−Ｆ２０、ＭＲＥ−３００８−Ｆ２０、ＰＳＢ−１１、ＯＴ−７９９９、ＶＵＦ−５５７４及びＳＳＲ１６１４２１が挙げられる。
【００７２】
「アルギナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＡＲＧ１又はＡＲＧ２遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を阻害可能である化合物を指す。既知のアルギナーゼ阻害剤としては、（２ｓ）−（＋）−アミノ−５−ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、（２Ｓ）−（＋）−アミノ−６−ヨードアセトアミドヘキサン酸及び（Ｒ）−２−アミノ−６−ボロノ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヘキサン酸が挙げられる。
【００７３】
「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、酵素のヒストンデアセチラーゼクラスのメンバーであるタンパク質、例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６及びＳＩＲＴ７の活性を阻害可能である抗体などの化合物を指す。既知のＨＤＡＣ阻害剤としては、バルプロ酸、ＳＡＨＡ及びロミデプシンが挙げられる。
【００７４】
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書中に記載され；当技術分野で既知の他の適切な方法及び材料も使用され得る。材料、方法及び例は、単なる例示であり、限定するものではない。本明細書中で述べられる、全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及び他の参照物は、それらの全体において参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含め、本願が優先される。
【００７５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の記載で示す。本発明の他の特性、目的及び長所がその記載及び特許請求の範囲から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、非晶質化合物１塩酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２】図２は、非晶質化合物１塩酸塩のＰＬＭ画像である。
【図３】図３は、非晶質化合物１塩酸塩のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図４】図４は、非晶質化合物１塩酸塩のＤＳＣサーモグラムである。
【図５】図５は、非晶質化合物１塩酸塩のＤＶＳプロットである。
【図６】図６は、非晶質化合物１塩酸塩のＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、非晶質化合物１塩酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図８】図８は、形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図９】図９は、形態２のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１０】図１０は、形態３のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１１】図１１は、形態４のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１２】図１２は、形態４のＰＬＭ画像である。
【図１３】図１３は、形態４のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。
【図１４】図１４は、形態４のＤＳＣサーモグラムである。
【図１５】図１５は、形態４のＤＶＳプロットである。
【図１６】図１６は、形態５のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１７】図１７は、形態６のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１８】図１８は、形態７のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図１９】図１９は、形態８のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図２０】図２０は、形態９のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
多形を試験したＬＸＲアゴニストは化合物１の塩酸塩である：
【化５】
2021504315.tif 000007
【００７８】
化合物１の塩酸塩の結晶形態を同定するための最初の試験は不成功に終わった。アンチソルベント層形成、緩徐な蒸発（５℃及び５０℃で）、蒸気拡散、様々なアンチソルベントの組み合わせ、固相粉砕、温度サイクリング及び同時結晶化を含む古典的な技術を使用して、大規模な塩及び結晶化試験を行った。単離された安定な自由流動固形物のみが非晶質であった。
【００７９】
非晶質形態は最初の試験に対して適正な薬学的特性を有したが、一方で、物理学的特性の改善（例えば吸湿性低下及びより高い融点）及びその結晶化を介した、不純物を一掃するための能力がある結晶形態は、薬学的な製剤原料にとって非常に望ましい。
【００８０】
特性が改善したＬＸＲβアゴニストの結晶形態を同定するために、発明者らは、以前の試験で使用されたものよりも高い化学的純度を有する化合物１の塩酸塩のバッチを使用して、様々な条件下で多形スクリーニング実験を行った。結晶形態で９個の多形を調製し、それらの特性を評価した。最適な特性を有する好ましい多形の同定後、特徴を調べるためにより多い量を調製した。
【００８１】
本明細書中で記載のように、同定された９個の多形のうち１個のみが無溶媒和物であり、他の８個は有機溶媒の溶媒和物である。製剤処方物の調製において無溶媒和物結晶性物質を利用することは、最終製剤処方物中の許容不可能なレベルの有機溶媒を回避するために重要であり得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表１で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表１で列挙されるピーク全てを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表２で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表２で列挙されるピーク全てを有する。
【００８４】
【表２】
2021504315.tif 000008
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表３で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表３で列挙されるピーク全てを有する。
【００８６】
【表３】
2021504315.tif 000009
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表４で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表４で列挙されるピーク全てを有する。
【００８８】
【表４】
2021504315.tif 000010
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表５で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表５で列挙されるピーク全てを有する。
【００９０】
【表５】
2021504315.tif 000011
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表６で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表６で列挙されるピーク全てを有する。
【００９２】
【表６】
2021504315.tif 000012
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表７で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表７で列挙されるピーク全てを有する。
【００９４】
【表７】
2021504315.tif 000013
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表８で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表８で列挙されるピーク全てを有する。
【００９６】
【表８】
2021504315.tif 000014
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表９で列挙される１個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上）のピークを有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストの結晶形態は、Ｘ線粉末回折測定法により測定する場合、表９で列挙されるピーク全てを有する。
【００９８】
【表９】
2021504315.tif 000015
【００９９】
処方物
本明細書中に記載の組成物は、化合物：
【化６】
2021504315.tif 000016
又は薬学的に許容可能なその塩を含む処方物において使用され得るか、又はそれを作製するための方法において使用され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本処方物は脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は長鎖脂肪酸カルボキシラート、例えばカプリラート、カプラート、パルミタート、ラウラート及び／又はステアラートから選択される飽和脂肪酸カルボキシラート又はミリストエラート（ｍｙｒｉｓｔｏｅｌａｔｅ）、パルミトレアート、サピエナート、オレアート、リノレアート、エライダート及び／又はバクセナートから選択される不飽和脂肪酸カルボキシラートである。いくつかの実施形態において、脂肪酸はオレイン酸である。
【０１０１】
本発明の処方物において有用であり得る適切な脂質の非限定例としては、グリセロール脂肪酸エステル、例えばリノール酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール、オレイン酸グリセロール、エチルヘキサン酸グリセロール、カプリル酸グリセロール、ベヘン酸グリセロール及びラウリン酸グリセロールが挙げられる。当技術分野で公知のような脂肪酸のグリセロールエステルは、脂肪酸のエステル及びグリセロール又はポリグリセロール及びそれらの誘導体である。脂肪酸のグリセロールエステルとしては、グリセロール脂肪酸エステル、グリセロール酢酸脂肪酸エステル、グリセロール乳酸脂肪酸エステル、グリセロールクエン酸脂肪酸エステル、グリセロールコハク酸脂肪酸エステル、グリセロールジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、グリセロール酢酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル及びポリグリセロール縮合リシノール酸エステルが挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本処方物は、前出の薬学的に許容可能な塩の何れか；緩衝剤（例えば脂質可溶性カルボン酸、例えばオレイン酸ナトリウムなど）；及び脂溶性ビヒクルを含み、この脂溶性ビヒクルは、脂質賦形剤（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド及び／又はトリグリセリド、例えばリノール酸グリセロールなど、を含む脂質賦形剤）；及び／又は界面活性剤（例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリドなどの少なくとも１つのポリグリコール化グリセリドを含む界面活性剤）を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本処方物は、安定化剤、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、クエン酸ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及び／又はＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を含む安定化剤をさらに含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本処方物は半固形懸濁液である。いくつかの実施形態において、本処方物は自己乳化する。いくつかの実施形態において、本処方物は経口投与用に処方される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本処方物、脂溶性ビヒクルの脂質賦形剤含量は、約４０重量％〜約８０重量％であり；脂溶性ビヒクルの界面活性剤含量は、約２０重量％〜約６０重量％であり；本処方物の約０．２重量％〜約５重量％が脂溶性カルボン酸塩であり；薬学的に許容可能な塩の量は、本処方物の約２重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態において、本処方物は安定化剤約０．２％〜２重量％をさらに含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本処方物のｐＨは、約４〜約８、例えば約５〜約７である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本処方物は、
【化７】
2021504315.tif 000017
が無機塩、例えば塩化物塩である式Ｉの構造を含む処方物と比較して、経口投与時のバイオアベイラビリティが向上している。例えば、いくつかの実施形態において、本処方物は、
【化８】
2021504315.tif 000018
が塩酸塩であり、塩酸塩はＣｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：１９６３−１９６６に記載のように処方される式Ｉの構造を含む処方物と比較して、経口投与時のバイオアベイラビリティが向上しており、その処方方法は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本処方物中の薬学的許容可能物の量は、４０℃の温度で、７５％の相対湿度にて、１週間、３週間、３か月又は６か月にわたり保管した後、約２％未満減少する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本処方物はカプセル剤として処方される。いくつかの実施形態において、カプセルは、ゼラチンカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル又は非ゼラチン軟殻カプセルなどである。
【０１１０】
本発明の組成物は、前述の処方物の何れかを作製するための方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、脂溶性ビヒクル中で本化合物又は薬学的に許容可能なその塩を溶解させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、脂肪酸のナトリウム塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の前に、脂肪酸のナトリウム塩を脂溶性ビヒクルに添加する。いくつかの実施形態において、脂肪酸のナトリウム塩の添加時に塩化ナトリウムが沈殿する。いくつかの実施形態において、本方法は、安定化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、脂溶性ビヒクルは、少なくとも１つのグリセロール脂肪酸エステル、例えばリノール酸グリセロールを含む。いくつかの実施形態において、脂溶性ビヒクルは、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリドを含む。いくつかの実施形態において、安定化剤はＥＤＴＡ及び／又はクエン酸ナトリウムを含む。
【０１１１】
本処方物中で使用される化合物の形態が塩（例えば塩酸塩などのプロトン化形態）である場合、本化合物に対して少なくとも１．１モル当量の脂溶性カルボン酸塩が本処方物中に含まれ得る。例えば、約１．１モル当量〜約３モル当量、約１．１モル当量〜約２モル当量、約１．１モル当量〜約１．５モル当量、約１．５モル当量〜約３モル当量又は約１．５モル当量〜約２モル当量である。特定の理論に縛られることを望むものではないが、脂溶性カルボン酸塩の第１の当量は、プロトン化化合物とのイオン交換（例えばオレイン酸ナトリウム中のオレイン酸イオンなどの脂溶性カルボン酸塩のカルボキシラートとの、塩酸塩の塩化イオンの交換）をもたらし、他の量が本化合物のカルボン酸基と平衡化し、緩衝液系を形成させると考えられる。
【０１１２】
好ましくは、より良好な安定性を達成するために、本処方物のｐＨは少なくとも約４である。例えばｐＨは、約４〜約８、約４〜約７、約４〜約６、約５〜約８、約５〜約７、約５〜約６であり得る。このようなｐＨ値を達成することは、本処方物の保管中の式ＩＩの化合物の分解の減少につながり得ることが分かった。好ましくは、本処方物のｐＨは約５〜約７である。「ｐＨ」という用語は、本明細書中で使用される場合、次の手順に従うことにより、ｐＨ紙（例えばＭＣｏｌｏｒｐＨａｓｔ（商標）ｐＨ０〜６．０又はＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ０〜１４）を使用して測定されるｐＨである見かけのｐＨを指す：ｐＨ紙を水で濡らし、本処方物１滴（およそ２０μＬ）をｐＨ紙に適用し、ｐＨ紙製造者のｐＨ色チャートに対して色の変化を比較する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、界面活性剤はポリグリコール化グリセリドである。「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ポリエチレングリコールグリセリドジエステル、ポリエチレングリコールグリセリドトリエステル又はポリエチレングリコール−油トランスエステル化生成物などの遊離ポリエチレングリコールの可変量を含有するそれらの混合物を意味する。ポリグリコール化グリセリドは、所定サイズ又はサイズ範囲（例えばＰＥＧ２〜ＰＥＧ４０）の単分散（すなわち単一分子量）又は多分散ポリエチレングリコール部分の何れかを含み得る。ポリエチレングリコールグリセリドとしては、例えば：ＰＥＧカプリン酸グリセリル、ＰＥＧカプリル酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ＰＥＧ−１５ラウリン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌ  ｓｅｒｉｅｓ、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌ  ｓｅｒｉｅｓ、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＥＭＧ、ＡＢＩＴＥＣ）及びＡｌｄｏ（登録商標）ＭＳ−２０  ＫＦＧ、Ｌｏｎｚａ）、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）及びＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）が挙げられる。カプリロカプリルＰＥＧグリセリドとしては、例えばカプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−４グリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）及びカプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−６グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７、Ｈｕｌｓ）が挙げられる。オレイルＰＥＧグリセリドとしては、例えばオレイルＰＥＧ−６グリセリド、（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４  ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｅｅ）が挙げられる。ラウロイルＰＥＧグリセリドとしては、例えばラウロイルＰＥＧ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）ＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が挙げられる。ステアロイルＰＥＧグリセリドとしては、例えばステアロイルＰＥＧ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｒｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５３／１０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が挙げられる。ＰＥＧヒマシ油としては、ＰＥＧ−３ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−３、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−５、９及び１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡ  ｓｅｒｉｅｓ、ＡＢＩＴＥＣ）、ＰＥＧ−２０ヒマシ油、（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ＰＥＧ−２３ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ２３）、ＰＥＧ−３０ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ  ３０、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−３８ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ  ６５、Ｃｏｎｄｅａ）、ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ５６、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）、ＰＥＧ−６０ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−６０ＴＸ、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−１００ヒマシ油、ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ２００、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）、ＰＥＧ−５水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−７水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＷＯ７、ＢＡＳＦ）、ＰＥＧ−１０水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−２０水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−２０、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−２５水素添加ヒマシ油（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）１２９２、Ｓｅｐｐｉｃ）、ＰＥＧ−３０水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３０、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ＢＡＳＦ）、ＰＥＧ−４５水素添加ヒマシ油（Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ  ４５０、Ａｕｓｃｈｅｍ  Ｓｐａ）、ＰＥＧ−５０水素添加ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ＰＥＧ−６０水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０、Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−８０水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−８０、Ｎｉｋｋｏ）及びＰＥＧ−１００水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１００、Ｎｉｋｋｏ）が挙げられる。さらなるポリエチレングリコール−油トランスエステル化生成物としては、例えばステアロイルＰＥＧグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が挙げられる。本発明の処方物において有用なポリグリコール化グリセリドとしては、ポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸又はネルボン酸のジエステル及び／又はトリエステル、又はそれらの混合物が挙げられ得る。ポリグリコール化グリセリド中のポリグリコール部分は、多分散化され得；すなわちそれらは様々な分子量を有し得る。適切な界面活性剤の例としては、脂肪酸マクロゴール−３２グリセリド、例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ラウロイルポリオキシルグリセリド）が挙げられる。ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドの市販ソースとしては、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからのＧｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４が挙げられる。界面活性剤（又は界面活性剤の混合物）は、胃腸液と本処方物との接触時にエマルションの形成を促進可能であり得る。ある実施形態において、界面活性剤は、脂溶性ビヒクルの約２０重量％〜約６０重量％である。他の実施形態において、界面活性剤は、脂溶性ビヒクルの約８０重量％〜約１００重量％であり得る。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、式ＩＩの���合物又はその薬学的に許容可能な塩を溶解させること及び界面活性剤として作用することの両方によって二重の役割を果たし得る。
【０１１４】
他の安定化剤としては、例えばＴＰＧＳ化合物及びＥＤＴＡが挙げられる。ＥＤＴＡはそのナトリウム塩、二ナトリウム−ＥＤＴＡとして使用され得る。これらの安定化剤は、酸化などの過程による保管中の式ＩＩの化合物の分解を減少させるのに役立ち得る。ＥＤＴＡなどのキレート剤もまた、式ＩＩの化合物の酸化を触媒し得る金属イオンを封鎖することにより分解を遅らせると考えられる。ＴＰＧＳ化合物は、本処方物の約５重量％〜約２５重量％で含まれ得る。ＥＤＴＡは、本処方物の約０．１重量％〜約２重量％又は本処方物の約０．１重量％〜約１重量％で含まれ得る。「ＴＰＧＳ化合物」は、リンカーを介して１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分に（例えばエステル、アミド又はチオエステル結合により）結合する１つ以上のビタミンＥ部分（例えばトコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール又はトコトリエノール）を含有する化合物又は化合物の混合物を意味する（例えばジカルボン酸又はトリカルボン酸）。ビタミンＥ部分は、α−、β−、γ−及びδ−アイソフォーム及びトコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール及びトコトリエノールの全ての立体異性体を含むビタミンＥの何らかの天然又は合成形態であり得る。リンカーとしては、例えばジカルボン酸（例えばコハク酸、セバシン酸、ドデカン二酸、スベリン酸又はアゼライン酸、シトラコン酸、メチルシトラコン酸、イタコン酸、マレイン酸、グルタル酸、グルタコン酸、フマル酸及びフタル酸）が挙げられる。代表的なトコフェロールポリエチレングリコールジエステルは、ＴＰＧＳ、トコフェロールセバカートポリエチレングリコール、トコフェロールドデカノジオアートポリエチレングリコール、トコフェロールスベラートポリエチレングリコール、トコフェロールアゼラアートポリエチレングリコール、トコフェロールシトラコナートポリエチレングリコール、トコフェロールメチルシトラコナートポリエチレングリコール、トコフェロールイタコナートポリエチレングリコール、トコフェロールマレアートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタラートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタコナートポリエチレングリコール及びトコフェロールフタラートポリエチレングリコールである。ＴＰＧＳ化合物のＰＥＧ部分のそれぞれは、何らかのポリエチレングリコール又は何らかのＰＥＧ誘導体であり得、２００〜６０００ｋＤａ（例えば４００〜４０００ｋＤａ、５００〜２０００ｋＤａ、７５０〜１５００ｋＤａ、８００〜１２００ｋＤａ、９００〜１１００ｋＤａ又は約１０００ｋＤａ）の分子量を有し得る。ＰＥＧ部分は、多分散性であり得；すなわち、それらは様々な分子量を有し得る。ＰＥＧ誘導体としては、例えば、メチル化ＰＥＧ、プロピレングリコール、ＰＥＧ−ＮＨＳ、ＰＥＧ−アルデヒド、ＰＥＧ−ＳＨ、ＰＥＧ−ＮＨ２、ＰＥＧ−ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ−ＯＭｅ及び他のエーテル、分岐状ＰＥＧ及びＰＥＧコポリマー（例えば、ＰＥＧ−ｂ−ＰＰＧ−ｂ−ＰＥＧ−１１００、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−１９００、ＰＰＧ−ＰＥＧ−ＭＢＥ−１７００及びＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧ−２０００）が挙げられる。ＴＰＧＳ化合物のあらゆる既知のソースを本発明において使用���得る。代表的なＴＰＧＳ化合物は、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート（ＴＰＧＳ−１０００）であり、これは１０００ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ部分を有する。例えば商品名Ｅａｓｔｍａｎ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）下で食品グレードのＴＰＧＳ−１０００が入手可能である。このＴＰＧＳは天然源ビタミンＥの水溶性形態であり、これは、ポリエチレングリコール１０００（ＰＥＧ１０００）での結晶性Ｄ−α−トコフェリル酸スクシナートのエステル化により調製され、２６０〜３００ｍｇ／ｇの総トコフェロールを含有する。別の代表的なＴＰＧＳ化合物は、水溶性天然ビタミンＥ（ＺＭＣ−ＵＳＡ，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘａｓ）である。ＴＰＧＳを調製する方法は、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第２，６８０，７４９号明細書及び同第３，１０２，０７８号明細書及び米国特許出願公開第２００７／０１８４１１７号明細書及び同第２００７／０１４１２０３号明細書に記載されている。ＴＰＧＳ化合物としては、１つ以上の原子、メチレン（ＣＨ２）ｎ単位又は官能基の置換、付加又は除去によりＴＰＧＳとは化学組成が異なるＴＰＧＳ類似体も挙げられる。ＴＰＧＳ類似体としてはまた、クロマノール誘導体（例えば６−クロマノールＰＥＧ−１０００スクシナート及び６−クロマノールＰＥＧ−４００スクシナート）、ステロイド誘導体（例えばコレステリルＰＥＧ−１０００スクシナート、コール酸ＰＥＧ−１０００、ジヒドロコール酸ＰＥＧ−１０００、リト−コール酸ＰＥＧ−１０００、ウルソデオキシコール酸ＰＥＧ−１０００、ケノデオキシコール酸ＰＥＧ−１０００）及び他のもの（例えばインドメタシンＰＥＧ−１０００、クロモン−２−カルボン酸ＰＥＧ−１０００、クロモン−２−カルボン酸ＰＥＧ−１１００−ＯＭｅ、クロモン−２−カルボン酸ＰＥＧ−１５００、クロモン−２−カルボン酸ＰＥＧ−２０００、ナプロキセンＰＥＧ−１０００、プロベネシドＰＥＧ−１０００、７−カルボキシメトキシ−４−メチル−クマリンＰＥＧ−１０００、５−（４−クロロフェニル）−２−フロ酸ＰＥＧ−１０００、プロベネシドトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート、リトコール酸ＰＥＧ−１０００及びクロモネ−３−カルボン酸ＰＥＧ−１０００、７−ヒドロキシ−クマリニル−４−酢酸ＰＥＧ−１０００）も挙げられる。
【０１１５】
処置の方法
本明細書中に記載の方法を使用して癌を処置し得る。
【０１１６】
癌の処置の結果、腫瘍のサイズ又は体積の減少が起こり得る。例えば処置後、腫瘍サイズが、処置前のそのサイズと比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）縮小する。腫瘍のサイズは、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として、又は何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。
【０１１７】
癌の処置の結果さらに、腫瘍数の減少が起こり得る。例えば処置後、腫瘍数が、処置前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）減少する。腫瘍数は、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍数は、裸眼で又は指定される拡大率（例えば、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×）により見える腫瘍を数えることによって測定され得る。
【０１１８】
癌の処置の結果、原発腫瘍部位から遠い他の組織又は臓器における転移性小結節の数が減少し得る。例えば処置後、転移性小結節の数は、処置前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれを超えて）減少する。転移性小結節の数は、何らかの再現可能な測定手段により測定され得る。転移性小結節の数は、裸眼で又は指定される拡大率（例えば、２×、１０×又は５０×）により見える転移性小結節を数えることによって、測定され得る。
【０１１９】
癌の処置の結果、未処置対照の集団と比較して、本発明に従い処置した対象の集団の平均生存時間が延長し得る。例えば、平均生存時間は３０日超（６０日、９０日又は１２０日超）延長する。集団の平均生存時間の延長は、何らかの再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存時間の延長は、例えば、本発明の化合物での処置の開始後の生存の平均の長さを集団に対して計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置の完了後の平均の生存の長さを集団に対して計算することによっても測定され得る。
【０１２０】
癌の処置の結果、また、未処置集団と比較して、処置対象の集団の死亡率が低下し得る。例えば、死亡率は２％超（例えば５％、１０％又は２５％超）低下した。処置対象の集団の死亡率の低下は、何らかの再現可能な手段により、例えば本発明の化合物での処置開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を集団に対して計算することにより、測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を集団に対して計算することによっても測定され得る。
【０１２１】
癌の処置の結果、また、未処置集団と比較して、処置対象の集団の平均無増悪生存時間も延長され得る。例えば平均無増悪生存時間が３０日超（６０日、９０日又は１２０日超）延長される。集団の平均無増悪生存時間の延長は、あらゆる再現可能な手段により測定され得る。集団の平均無増悪生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での処置開始後の無増悪生存率の平均の長さを集団に対して計算することにより測定され得る。集団の平均無増悪生存時間の延長は、例えば本発明の化合物での第１ラウンドの処置完了後の無増悪生存の平均の長さを集団に対して計算することによっても測定され得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、細菌感染、寄生生物感染又は真菌感染などの感染の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、感染に付随する疾患又は状態の処置又は予防処置のための何らかの適切な経路により投与され得る。これらは、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤とともに、ヒト、家庭のペット、家畜又は他の動物に投与され得る。投与は、局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐薬又は経口投与によるものであり得る。
【０１２３】
併用療法
本明細書中に記載の方法のいくつかの実施形態において、本医薬組成物は、抗増殖剤活性を有するさらなる化合物をさらに含み得る。
【０１２４】
本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法で処方及び使用され得ることも理解され、すなわち、本化合物及び医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬又は医学的手順と一緒に処方され得るか、又は１つ以上の他の所望の治療薬又は医学的手順と同時に、その前に、若しくはそれに続いて投与され得る。併用レジメンで使用するための治療（治療薬又は手順）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は手順及び達成しようとする所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療が同じ障害に対する所望の効果を達成し得るか、又はそれらが異なる効果（例えば何らかの有害な影響の制御）を達成し得ることも理解されよう。
【０１２５】
「抗増殖剤」とは、本明細書中で列挙される医学的状態を処置するためにＬＸＲアゴニストと組み合わせて使用され得る何らかの抗増殖剤を意味する。抗増殖剤としては、有機プラチン（ｐｌａｔｉｎｅ）誘導体、ナフトキノン及びベンゾキノン誘導体、クリソファン酸及びそのアントラキノン誘導体も挙げられる。
【実施例】
【０１２６】
実施例１．方法
多形スクリーニング
冷却、温度サイクリング、蒸発、アンチソルベント添加及びシーディング技術を調べる、実験室規模の結晶化スクリーニング実験を行った。使用される手順の例には、次のものが含まれる：
【０１２７】
２１個の異なる溶媒系を用いて温度サイクリング結晶化を行った。非晶質化合物１ＨＣｌ、溶媒及びアンチソルベントの混合物に対して、４０℃〜５℃を０．２９℃／分で７２時間、４０℃及び５℃で２時間保持のサイクルを行った。
【０１２８】
温度サイクリング実験からの飽和溶液を実験室の周囲温度（約２２℃）及び気圧で蒸発させることにより蒸発結晶化を行った。アンチソルベント添加結晶化は、温度サイクリング実験からの飽和溶液及びアンチソルベントとしてヘプタン又はＭＴＢＥを使用した。
【０１２９】
１０種類の溶媒／アンチソルベント混合物を使用して、冷却とそれに続くアンチソルベント添加結晶化を行った。周囲温度（約２２℃）にて一連の溶媒で物質を溶解させた。透明な溶液を約５℃に冷却し、次いでアンチソルベント、ヘプタン及び水を個々の溶媒に添加した。結晶化の温度サイクリングは、０．１℃／分で約５℃〜約２２℃であった。
【０１３０】
２３種類の溶媒／アンチソルベント混合物を使用して、アンチソルベント添加とそれに続く冷却結晶化を行った。約２２℃にてエタノール、メタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ＭＥＫ及びＤＣＭ中で物質を溶解させた。アンチソルベント、水、ＭＴＢＥ、トルエン、ＤＩＰＥ及びヘプタンを約２２℃で添加し、そのとき、透明な溶液、混濁又は沈殿が観察された。結晶化物を約５℃に冷却した。
【０１３１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ'ｐｅｒｔ  ｐｒｏでＸＲＰＤ分析を行い、３〜３５°２θで試料を走査した。材料を穏やかに磨り潰して、集塊物を緩め、試料を支持するためのＭｙｌａｒポリマーフィルムとともにマルチウェルプレート上に載せた。次に、マルチウェルプレートを回折計に置き、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生装置設定を使用して、転送方式（段階サイズ０．０１３０°２θ）で運転してＣｕ  Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Ａ；α２＝１．５４４４３Ａ；β＝１．３９２２５Ａ；α１：α２比＝０．５）を使用して分析した。
【０１３２】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像捕捉ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して、複屈折の存在を判定した。２０×対物レンズを使用して全画像を記録した。
【０１３３】
熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
およそ５ｍｇの材料をオープン・アルミニウム・パンに量り取り、同時熱重量分析／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に載せ、室温で保持した。次に、窒素パージ下、２０℃〜３００℃で１０℃／ｍｉｎの速度で試料を加熱し、その間、あらゆる示差熱事象とともに試料重量の変化を記録した（ＤＴＡ）。
【０１３４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
およそ５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴の開いたアルミニウム蓋で密封した。次に、試料パンをＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００に載せ、２０℃で保持した。安定な熱フロー反応を得たら、次の温度プログラムを使用することによって、窒素パージ下で試料及び参照物を加熱／冷却し、得られた熱フロー反応を監視した。
【０１３５】
プログラム１
・１０℃／分で２０℃から１３０℃に加熱し、１３０℃で５分間保持、
・１００℃／分で１３０℃から−２０℃に冷却し、−２０℃で１０分間保持、
・１０℃／分で−２０℃から１３０℃に加熱し、１３０℃で１０分間保持。
プログラム２
・１０℃／分で２０℃から２５０℃に加熱。
【０１３６】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ電量滴定（ＫＦ）
およそ１０ｍｇの固形物質を正確にバイアルに量り取った。次に固形物を約１ｍＬ又は５ｍＬの予め滴定されたＨｙｄｒａｎａｌ溶液中で溶解し、約５〜１０分にわたり超音波処理した。Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに溶液を手作業で導入し、固形物の重量を機器に入力した。
【０１３７】
１Ｈ核磁気共鳴分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００（周波数：５００ＭＨｚ）上で１Ｈ−ＮＭＲ分光実験を行った。ＣＤＣｌ３中で実験を行い、各試料を約１０ｍＭ濃度に調製した。
【０１３８】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
およそ１０〜２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着バランスパンに置き、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓによってＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着バランスに載せた。１０％ずつ上昇させる４０から９０％の相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルに試料を供し、２５℃で（ｄｍ／ｄｔ  ０．００４％、最小段階長３０分、最大段階長５００分）安定した重量に到達するまで、各段階で試料を維持した。吸着サイクルの完了後、０％ＲＨまで同じ手順を使用して試料を乾燥させ、次いで第２の吸着サイクルを４０％ＲＨに戻した。２サイクルを行った。吸着／脱離サイクル中の重量変化をプロットし、これにより試料の吸湿性を測定することが可能となる。次に、保持されるあらゆる固体に対してＸＲＰＤ分析を行った。
【０１３９】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
ＨＰＬＣ法は、アセトニトリル／水／ＨＦＡ勾配とともにＣ１８カラムを使用する。
【０１４０】
実施例２．化合物１の非晶質ＨＣｌ塩の特徴決定
実施例１に記載の方法に従い、ＸＲＰＤ（図１）、ＰＬＭ（図２）、ＴＧ／ＤＴＡ（図３）、ＤＳＣ（図４）、ＤＶＳ（図５）、ＮＭＲ（図６）及びＨＰＬＣ−ＵＶ（図７）により、非晶質ＨＣｌ塩の特徴を調べた。非晶質物質の特徴決定から、次の情報が得られた：
・ＸＲＰＤ分析により、非晶質物質は非晶質であった。
・明らかに定められる形態なく、ＰＬＭ分析により、非晶質物質は非複屈折性であった。
・非晶質物質のＴＧ分析により、最初から約１０１℃までに約１．６％の重量喪失が示され、これは約６９℃〜約１０１℃のＤＴＡにおける吸熱事象に対応する。
・非晶質物質のＤＳＣ分析から、７０℃〜８０℃で小さな熱事象が示された。
・非晶質物質のＤＶＳ分析から、９０％ＲＨで約６．１７％の質量吸着となり、非常に吸湿性であると思われることが示された。ＤＶＳ分析中に固形物の変化は観察されなかった。ＤＶＳ後の試料は非晶質のままであった。
・非晶質物質の純度はＨＰＬＣ分析により９９．５８％であることが分かった。
【０１４１】
実施例３．結晶形態１の調製
およそ１ｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２０ｍＬガラスバイアルに添加した。２．５ｍＬの２−プロパノールを約２２℃で添加し、撹拌した。透明な溶液が観察された。固形物質の結晶化が観察された。６ｍＬのジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）をアンチソルベントとして添加した。物質のさらなる結晶化が観察された。約２２℃で１時間撹拌した後、混合物を０．２５℃／分で約５℃に冷却した。Ｗｈａｔｍａｎグレード１ろ紙を使用してブフナー漏斗（３ｃｍ直径）上で固形物をろ過した。単離物質を真空下、周囲温度（約２２℃）で約２０時間乾燥させた。次に、約６６時間後、この物質を４０℃にて真空下で乾燥させ、次いで約４５℃で約２４時間さらに乾燥させた。
【０１４２】
ＸＲＰＤ（図８）によって物質が結晶性であることが観察され、この形態を形態１と名付けた。形態１は、冷却とそれに続くアンチソルベント添加結晶化を介して、２−プロパノール／ヘプタン溶媒系からも単離された。２２℃、４０℃及び次いで４５℃での乾燥工程中に結晶性パターンの変化は観察されなかった。乾燥中、結晶性の幾分かの喪失も観察された。真空下、周囲温度（約２２℃）で２０時間にわたり乾燥させた物質のＴＧＡにより、最初から約１０８℃までに約６．３％の重量喪失が示された。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて８１℃（ピーク９３℃）の開始でこの重量喪失に付随することが観察された。次に物質のさらなる分解が観察された。真空下、約４０℃で約６６時間にわたり乾燥させた物質のＴＧＡにより、最初から約１０４℃までに約２．７％の重量喪失が示された。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて約８０℃（ピーク約９２℃）の開始でこの重量喪失に付随して観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。真空下で約４５℃にて約２４時間にわたり乾燥させた物質のＴＧＡにより、最初から約１０２℃までに約１．６％の重量喪失が示された。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて約８２℃（ピーク約９１℃）の開始でこの重量喪失に付随して観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。
【０１４３】
実施例４．結晶形態２の調製
およそ９９ｍｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２ｍＬガラスバイアルに添加し、約２２℃にて約２５０μＬの２−プロパノール中で溶解させた。この混合物に、約１．３ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を約２２℃で４時間撹拌した。混合物を０．１℃／分で約５℃に冷却し、約５℃で約１６時間撹拌した。０．２２μｍナイロンフィルターチューブを使用して遠心によって固形物を単離した。物質を真空下で約２２℃にて約６４時間乾燥させた。単離物質はＸＲＰＤによって結晶性であり、形態２と名付けた。乾燥後、ＴＧＡは、最初から約１２０℃までに約８．３％の重量喪失を示した。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて９２℃（ピーク９７℃）の開始でこの重量喪失に付随して観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。
【０１４４】
個別の調製において、およそ１ｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２０ｍＬガラスバイアルに添加した。１．５ｍＬのＴＨＦを約２２℃で添加した。透明な溶液が観察された。５ｍＬのジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）をアンチソルベントとして添加した。約２２℃で１時間撹拌した後、混合物を０．２５℃／分で約５℃に冷却した。混合物を５℃で約１６時間撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎグレード１ろ紙とともにブフナー漏斗を使用して、固形物を真空下で回収した。単離した物質を周囲温度（約２２℃）下で真空下にて約５時間乾燥させた。次いで、物質を真空下で４０℃にて約６６時間にわたりさらに乾燥させ、次に約４５℃で約２４時間にわたり乾燥させた。
【０１４５】
単離した湿潤物質は、ＸＲＰＤ（図９）により結晶性であり、形態２と名付けた。２２℃及び４０℃での乾燥工程中、固形物は形態２と一致した。４５℃で乾燥させた後、幾分かの余分なピークがある主に形態２がＸＲＰＤにより観察された。乾燥中、結晶性の幾分かの喪失も観察された。約４５℃にて真空下で約２４時間乾燥させた物質のＴＧＡにより、最初から約１００℃までに約０．５％の重量喪失が示された。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて約７６℃（ピーク約９６℃）の開始でこの重量喪失に付随して観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。
【０１４６】
実施例５．結晶形態４の調製
およそ２ｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２０ｍＬガラスバイアルに添加した。３ｍＬのＴＨＦを２２℃で添加し、８面体磁針を用いて混合した。透明な溶液を得た。アンチソルベントとしての１００μＬのＤＩＰＥの添加後、形態２の物質（約２％）を使用して、混合物をシーディングした。３０分間撹拌した。１００μＬアリコート中でＤＩＰＥをさらに添加し、全部で１０ｍＬのＤＩＰＥにし、混合物を約２２℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を０．１９℃／分で５℃に冷却した。５℃で１０分間撹拌した後、ブフナー漏斗及びＷｈａｔｍａｎろ紙ｎｏ．１を使用して、真空下でスラリーをろ過した。フィルター上で３０分間、湿潤物質を真空下で乾燥させた。ＸＲＰＤにより物質が結晶性であることが観察され、形態２と一致した。
【０１４７】
およそ１ｇの湿潤形態２の物質を２０ｍＬガラスバイアルに添加した。約６ｍＬのトルエンを周囲温度（約２２℃）で添加して、スラリーを生じさせた。約２２℃で約６４時間撹拌した後、スラリーを０．２℃／分で約５℃に冷却し、５℃で約１時間さらに撹拌した。ブフナー漏斗及びＷｈａｔｍａｎろ紙ｎｏ．１を使用して、真空下でスラリーをろ過した。ＸＲＰＤ分析により確認されるように、トルエン中でスラリー化することによって、形態２物質が形態３に変換された（図１０）。湿潤物質（形態３）上のＴＧ分析により、最初から約６６℃までに約１１．４６％の重量喪失が示された。この重量喪失に付随して、３９℃〜６６℃でＤＴＡにおいて広く／浅い吸熱が観察された。ＴＧＡにおいて２．０８％のさらなる重量喪失も観察され、６９℃〜１０８℃にてＤＴＡ中で広く浅い吸熱があった。
【０１４８】
次のように乾燥させることによって、形態３物質を形態４に変換した。湿った形態３物質を約４５℃にて真空下でおよそ２２時間乾燥させた。乾燥させた物質を周囲温度で約１６時間にわたり平衡化した。ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＫＦ及びＨＰＬＣ−ＵＶによって、乾燥させた物質の特徴を調べた。ＰＬＭ（図１２）から、はっきり定められる形態がない、小さな複屈折性の粒子が示された。結晶性物質は、形態４と一致するＸＲＰＤパターンを有した（図１１）。ＴＧ分析により、最初から約１１４℃までに約０．６％の重量喪失が示された。吸熱事象が、ＤＴＡにおいて約８８℃（ピーク約９９℃）の開始でこの重量喪失に付随して観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。ＤＳＣ分析（ＦＩＧ＞１４）により、約８９．９℃（ピーク約１０１℃）の開始で吸熱事象が示された。ＫＦ分析によって水分含量を測定し、０．８％水であった。
【０１４９】
形態４の物質（トルエン中でスラリー化された形態２から単離される）は、僅かに吸湿性であり、ＤＶＳ分析によって９０％ＲＨで約１．１６％の質量吸着があるが、ＤＶＳ分析により９０％ＲＨで約６．１７％の質量吸着があった非晶質化合物よりもかなり吸湿性が低いと思われる（図１５）。ＤＶＳ後の試料に対するＸＲＰＤ分析から、固形物の変化は示されず、形態４が観察された。乾燥した物質はＨＰＬＣにより９９．５％の純度を示し、ＧＣ分析から、それぞれ１８０ｐｐｍ、１７ｐｐｍ及び３０１０ｐｐｍＴＨＦ、ＤＩＰＥ及びトルエンが示された。
【０１５０】
湿った形態３の物質を生成させるために同等の手順を使用した２ｇｍの僅かにより大きい調製物を、異なる手順を用いて乾燥させた。この物質を約４５℃にて真空下でおよそ２４時間乾燥させた。ＴＧ分析により、最初から約１１５℃までに約１．７％の重量喪失が示された。この重量喪失に付随して２つの吸熱事象；ＤＴＡにおいて約７３℃開始の第１の吸熱及び約８８℃開始の第２の吸熱が観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。約４０℃で６５時間、物質をさらに乾燥させた。自由流動性固形物を得た。ＴＧ分析により、最初から約１１２℃までに約０．５ｗｔ．％の重量喪失が明らかになった。ＤＴＡにおいて約７０℃（ピーク約８７℃）の開始でこの重量喪失に付随して吸熱事象が観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。ＧＣ分析により４８８１ｐｐｍの残留トルエンが観察され、ＤＩＰＥ及びＴＨＦは検出されなかった。物質が、ＨＰＬＣ分析により９９．９面積％純度であることが観察された。約４５℃で１１２時間、得られた物質をさらに乾燥させた。乾燥後、物質をＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ及びＧＣにより分析した。物質の結晶性はインタクトなままであった。約１１５℃までのＴＧ分析によって重量喪失は観察されなかった。約１１５℃の後、物質の分解が観察された（図１３）。この物質は、ＴＧ／ＤＴＡにより無水であると思われる。ＧＣにより、残留トルエンが８４１ｐｐｍであることが観察された。形態４の物質を作製するために形態３の物質を乾燥させたところ、無溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）は良好であることが示された。
【０１５１】
実施例６．結晶形態５の調製
２ｍＬバイアル中、約２２℃にて２００μＬのアニソール中でおよそ５０ｍｇの形態４、化合物１の塩酸塩を溶解させた。得られた透明な溶液を約２２℃で４時間撹拌し、次いで０．１℃／分で約５℃に冷却した。約９０時間にわたり、０．１℃／分で約５℃〜約２２℃で混合物に対して温度サイクリングを行い、各サイクル中、約５℃及び約２２℃で１時間保持した。スラリーが観察され、０．２２μｍナイロンフィルターを使用して遠心によって物質を単離した。真空下で約４０〜約４５℃にて約２０時間、単離（湿潤）物質を乾燥させた。乾燥物質をＸＲＰＤにより分析し、形態５として確認した。
【０１５２】
およそ１ｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２０ｍＬバイアルに添加して、より大規模な調製を行った。４．０ｍＬのアニソールを約２２℃で添加した。バイアルを撹拌し、次いで１５分間超音波処理した。僅かに濁った溶液が観察された。形態５の物質を使用して、実験物をシーディングした。シードを持続させ、実験物を約２２℃で４時間撹拌し、次いで０．１℃／分で約５℃に冷却した。５℃〜２２℃にて０．１℃／分で実験物に対して温度サイクリングを行い、各サイクル中、５℃及び２２℃で１時間保持した。温度は１サイクル回した。ゲル様物質が観察された。全部で１ｍＬのヘプタンが添加されるまで、約２２℃にて１００μＬアリコートでヘプタンを添加した。実験物を約２２℃で４時間撹拌し、次いで０．１℃／分で約５℃に冷却した。５℃〜２２℃にて０．１℃／分で実験物に対して温度サイクリングを行い、各サイクル中、５℃及び２２℃で１時間保持した。温度は１サイクル回した。約５℃でろ過不能のゲル様物質が観察された。溶媒をデカントすることにより物質を単離し、窒素下で約５℃にて２時間物質を乾燥させたところ、白色固形物質が観察された。真空下で約３０〜３５℃にて６５時間、次いで真空下で約４０℃〜４５℃にて約１６８時間、湿潤物質を乾燥させた。
【０１５３】
ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＰＬＭ、ＨＰＬＣ−ＵＶ及びＧＣによって、最終物質を分析した。ＸＲＰＤ分析から、単離ろ過物質が形態５と一致することが示された（図１６）。ＴＧＡにより０．５％重量喪失が観察され、ＤＴＡにおいて約７２℃（ピーク約７６℃）の開始でこの重量喪失に付随して吸熱事象が観察された。より高い温度で物質の分解が観察された。ＸＲＰＤ分析によって、乾燥中、この物質の結晶性の顕著な喪失は観察されなかった。ＤＳＣサーモグラムから、約６９℃（ピーク約７４℃）の開始で吸熱事象が示された。乾燥した形態５の物質は、ＫＦ分析により約０．７ｗｔ．％水及びＨＰＬＣ分析により９９．９％の純度を示した。形態５の物質に対するＤＶＳ分析により、９０％ＲＨで約２．７％の質量吸着があり、僅かに吸湿性であることが示された。ＤＶＳ後の試料に対するＸＲＰＤ分析から、この固形物が部分的に非晶質の形態５の物質であることが示された。ＰＬＭから、形態５の粒子が、明確に定められる形態がなく複屈折性であることが示された。ＧＣ残留溶媒分析から、乾燥後でさえも、アニソール含量が８．２ｗｔ．％であることが示された。したがって、形態５の物質は溶媒和物であるとみなされる。
【０１５４】
実施例７．結晶形態６の調製
２ｍＬバイアルにおいて、およそ２５ｍｇの形態４、化合物１の塩酸塩を約２２℃にて９０μＬの１−ブタノール中で溶解させた。混合物を約５℃に置いたところ、スラリーが得られた。得られた固形物に対してＸＲＰＤ分析を行い、結晶形態を形態６とした。
【０１５５】
およそ１ｇの化合物１の非晶質の塩酸塩を２０ｍＬバイアルに添加して、より大規模な調製を行った。２ｍＬの１−ブタノールを約２２℃で添加し、得られた透明な溶液を撹拌した。この実験に０．５ｍＬのヘプタンを添加し、形態６の物質を使用して、実験物をシーディングした。実験物を約２２℃で４時間撹拌し、次いで０．１℃／分で約５℃に冷却した。実験物に対して５℃〜２２℃で０．１℃／分で温度サイクリングを行い、各サイクル中、５℃及び２２℃で１時間保持した。約１６時間にわたり温度サイクリングを行った。この実験物に１．５ｍＬヘプタンを約２２℃で添加し、この実験物を５時間にわたりさらに撹拌した。ブフナー漏斗上でろ過することによって固形物を単離した。この物質をフィルター上で１０分間乾燥させた。真空下で４０〜４５℃にて約２０時間湿潤物質を乾燥させ、続いて真空下で３０〜３５℃にて約６５時間乾燥させ、その後、真空下で４０〜４５℃にて約１９２時間乾燥させた。乾燥工程の完了後、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＰＬＭ、ＨＰＬＣ−ＵＶ及びＧＣによって最終試料を分析した。ＸＲＰＤ分析により、単離ろ過物質が形態６と一致することが示された（図１７）。ＴＧＡにより０．３％の重量喪失が測定された。ＤＴＡにおいて約７６℃（ピーク約８１℃）の開始でこの重量喪失に付随して吸熱事象が観察された。より高い温度で物質の分解が観察された。ＸＲＰＤ分析により、乾燥中、この物質の結晶性の顕著な喪失は観察されなかった。ＤＳＣサーモグラムは、約７１℃（ピーク約７６℃）の開始で吸熱事象を示した。乾燥した形態６の物質は、ＫＦ分析により約０．８ｗｔ．％水及びＨＰＬＣ分析により９８．６％の純度を示した。形態６の物質に対するＤＶＳ分析から、９０％ＲＨで約２．３％の質量吸着があり、僅かに吸湿性であることが示された。ＤＶＳ後の試料に対するＸＲＰＤ分析から、固形物の顕著な変化は示されず、形態６が観察された。ＰＬＭから、形態６粒子が明確に定められる形態がなく複屈折性であることが示された。ＧＣ残留溶媒分析から、乾燥後でさえも１−ブタノール含量が２．３ｗｔ．％であることが示された。
【０１５６】
実施例８．結晶形態７の調製
２ｍＬバイアル中で、およそ２６ｍｇの形態４、化合物１の塩酸塩を約２２℃で６０μＬのＴＨＦ中で溶解させた。混合物を約５℃に置いた。混合物に、約５℃で約３００μＬのヘプタンをアンチソルベントとして添加した。混合物を約５℃で約１６時間撹拌した。スラリーが観察され、０．２２μｍナイロンフィルターを使用して遠心により物質を単離した。この固形物をＸＲＰＤにより分析した（図１８）。結晶形態を形態７とした。
【０１５７】
実施例９．結晶形態８及び９の調製
競合的スラリー技術を使用して、多形の安定性を評価した。形態４及び５の物質又は形態４及び６の物質又は形態５及び６の物質のそれぞれの約８ｍｇを２ｍＬバイアル中で合わせた。温度制御ブロックにバイアルを置き、約２０又は約４０℃で撹拌した。２００〜５００μＬのヘプタン、シクロヘキサン、キシレン又はクメンを約２０又は約４０℃で実験物に添加して、スラリーにした。実験物を２０又は４０℃で約６４時間撹拌した。試料をボルテックスし、必要に応じて再スラリー固形物に混合した。０．２μｍフィルターチューブを使用して遠心によりスラリーをろ過した。単離した固形物をＸＲＰＤにより分析した。
【０１５８】
形態４、形態５及び形態６実験物の競合的スラリーから次のことが示された：
・ヘプタンスラリーは、部分的に結晶形態５及び形態６又は形態４及び５又は非晶質物質を生じさせた。
・シクロヘキサンスラリーは、形態８又は部分的に結晶性の形態８又は形態５の物質を生じさせた。
・キシレンスラリーは、形態９又は形態３又は非晶質物質を生じさせた。４０℃にて約６４時間にわたりクメン中で形態５及び形態６を一緒にスラリー化することにより得られる固形物からのＸＲＰＤディフラクトグラムを図２０で示す。
・クメンスラリーは、新しい形態９又は非晶質物質を生じさせた。
【０１５９】
冷却／アンチソルベント添加技術を介して、ＭＥＫ／ヘプタン、ＭＥＫ／シクロヘキサン及び１−プロパノール／シクロヘキサンを含め、いくつかの異なる溶媒系を使用して、形態８固形物も単離した。２ｍＬバイアル中で、ＭＥＫ／シクロヘキサンの場合、およそ５６ｍｇの形態４、化合物１の塩酸塩を約２２℃で８０μＬのＭＥＫ中で溶解させた。この溶液に、約２２℃で２０μＬアリコートで約４００μＬのシクロヘキサンを添加した。混合物を約２２℃で４時間撹拌し、次いで０．１℃／分で約５℃に冷却した。次に、混合物に対して０．１℃／分で約５℃〜２２℃にて温度サイクリングを行い、各サイクル中、５℃及び２２℃で１時間保持した。温度サイクリングを約９０時間行った。スラリーが観察され、０．２２μｍナイロンフィルターを使用して遠心により物質を単離した。単離固形物を真空下で約４０〜４５℃にて３８時間乾燥させた。ＭＥＫ／シクロヘキサン中で調製した固形物は、形態８と一致するＸＲＰＤディフラクトグラムを示した（図１９）。乾燥後、真空下で４０〜４５℃にて全部で３８時間、最初から約１１５℃までに約５．５％の重量喪失がＴＧＡにより検出された。ＤＴＡにおいて約９３℃（ピーク約１００℃）の開始でこの重量喪失に付随して吸熱事象が観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。ＧＣ残留溶媒分析から、この物質が約２．１ｗｔ．％ＭＥＫ及び７．７ｗｔ．％シクロヘキサンを含有することが示された。
【０１６０】
競合的スラリー実験からの形態９のいくつかの単離固形物を合わせ、ＸＲＰＤ分析により再試験して形態９を確認した。この合わせた試料のＴＧＡは、最初から約９４℃までに約２．９％の重量喪失を示した。ＤＴＡにおいて約８０℃（ピーク約８７℃）の開始で吸熱事象が観察された。次に、物質のさらなる分解が観察された。４０〜４５℃での乾燥後、ＸＲＰＤにより、結晶性の僅かな低下が示され、ＸＲＰＤパターンにおいて小さな変化が観察された。乾燥物質は、ＴＧＡにより１０２℃までに約１％の重量喪失を示した。ＤＴＡにより約６９℃（ピーク約７４℃）の開始で吸熱事象が検出された。次に、物質のさらなる分解が観察された。
【０１６１】
実施例１０−カプセルの製造
製造工程はＭａｉｓｉｎｅ３５−１の融解で開始する。次に、４０〜４５℃に加熱したステンレス鋼混合ケトルに液体Ｍａｉｓｉｎｅ３５−１を添加する。２０メッシュハンド篩を通じて予め篩にかけたオレイン酸ナトリウムを添加し、混合物を最低３０分間、４０〜４５℃で撹拌する。凝集を防ぐためにＥＤＴＡ二ナトリウム及びクエン酸ナトリウムをゆっくりと添加し、最低３０分間、混合物を４０〜４５℃で撹拌する。次に、塩酸塩の結晶性無溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）（形態４）を添加し、懸濁液を４０〜４５℃で一晩撹拌する。これもまた予め融解させたＧｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４を混合物に撹拌しながら添加する。得られたブレンド物を４０〜４５℃で少なくとも２０分間撹拌する。処方物は僅かに濁ったままである（細かく分散された塩化ナトリウムであると推定される）。混合物をカプセル封入する前に製造過程の試料を取る。
【０１６２】
１００メッシュ篩を通じたライン内ろ過付きの封入ホッパーに熱いバルクブレンド物を移す。標準的な不透明白色硬ゼラチンカプセルに４０〜４５℃で液体ブレンド物を充填する。次に、ゼラチン／ポリソルベート８０バンディング溶液を使用してカプセルを閉じ、周囲温度に冷却し、次に少なくとも１２時間乾燥させる。カプセルを重量により分類し、目視で検査し、ファイバードラムに移す前に金属検出器に通す。バルクカプセルをＨＤＰＥボトルに詰め、蓋をして、誘導シーリングし、次いでキャップを再トルクして、子供が開けられないようにする。最新の保管状態は２〜８℃である。
【０１６３】
他の実施形態
このような文献及び類似物の型式にかかわらず、特許、特許出願、記事、書籍、論文及びウェブページを含むが限定されない、本願で引用される全ての文献及び類似物は、それらの全体において参照により明らかに組み込まれる。定義される用語、用語使用、記載される技術などを含むが限定されない、組み込まれる文献及び類似物の１つ以上が本願と異なるか又は対立する場合、本願が優先される。
【０１６４】
様々な実施形態及び実施例と組み合わせて本方法を記載してきたが、本方法はこのような実施形態又は実施例に限定されるものではない。それどころか、本開示は、当業者により理解されるように、様々な代替物、変更及び同等物を包含する。
【０１６５】
本方法を具体的な代表的実施形態を参照して特に示し、記載してきたが、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において様々な改変がなされ得ることを理解されたい。したがって、本開示の範囲及び精神内に入る全ての実施形態及びそれに対する同等物が主張されるものとする。特許請求の範囲、本開示の方法、系及びアッセイの記載及び図表は、その効果に対して述べられない限り、記載される要素の順序に限定されるものとして読まれるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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2021504315.tif 000044