(57)【要約】本発明は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）活性を阻害する化合物に関する。詳細には、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに本発明の化合物および医薬組成物を使用してがんを治療する方法などの使用方法に関する。2021512092.tif 000267細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で定義されるその医薬組成物を接触させるステップを含む方法も本明細書において提供される。
2021512092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１６５】
2021512092.tif 000245
またはその薬学的に許容される塩［式中、
【化１６６】
2021512092.tif 000246
は、単結合または二重結合を表し、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５ＯＨまたはＣ（Ｒ５）２であり、
Ｘが、Ｏである場合、
【化１６７】
2021512092.tif 000247
は、単結合であり、
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２である場合、
【化１６８】
2021512092.tif 000248
は、単結合であり、
Ｘが、ＣＲ５ＯＨである場合、
【化１６９】
2021512092.tif 000249
は、単結合であり、または
Ｘが、ＣＲ５である場合、
【化１７０】
2021512092.tif 000250
は、二重結合であり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｌ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルまたはＬ−ヘテロシクリルであり、前記アリール、前記ヘテロアリール、または前記Ｌ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルもしくはＬ−ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＲ５もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、各Ｒ５ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された、５〜８員の複素環式環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
各Ｒ４は、独立に、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＰＯ３（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−Ｙ２−ハロアルキル、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｌ−シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクリル、−Ｙ１−ヘテロシクリル、−Ｙ２−ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＣＦ３）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記アラルキル、−Ｌ−シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルの環部分は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｙ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｙ２は、結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ５ＳＯ２−であり、
各Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルであり、−Ｙ１−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
ｎは、１または２である］。
【請求項２】
Ｚが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、シアノである、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＣＯＯＲ５である、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２である、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項２から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記ハロゲンが、フッ素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２であり、
【化１７１】
2021512092.tif 000251
が、単結合である、請求項２から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＲ５であり、
【化１７２】
2021512092.tif 000252
が、二重結合である、請求項２から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｏであり、
【化１７３】
2021512092.tif 000253
が、単結合である、請求項２から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたアリールある、請求項２から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
前記アリールが、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記フェニルが、１つ、２つまたは３つのＲ４で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記１つ、２つまたは３つのＲ４が、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＣＦ３）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２、Ｙ２−ハロアルキル、−Ｌ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルであり、前記−Ｌ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ１が、結合であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ２が、−ＳＯ２−であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、−Ｙ２−ハロアルキルであり、Ｙ２が、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、前記ハロアルキルがトリフルオロメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｌが、結合であり、各Ｒ５が、水素であるか、各Ｒ５が、メチルであるか、または１つのＲ５がメチルであり、１つのＲ５が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｌが、メチレンまたはエチレンであり、各Ｒ５が、水素であるか、各Ｒ５が、メチルであるか、または１つのＲ５がメチルであり、１つのＲ５が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−であり、各Ｒ５が、独立に、水素であるか、各Ｒ５が、独立に、メチルであるか、または１つのＲ５がメチルであり、１つのＲ５が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｙ２が、−ＳＯ２−あり、各Ｒ５が、独立に、水素であるか、各Ｒ５が、メチルであるか、または１つのＲ５がメチルであり、１つのＲ５が独立に水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、−Ｙ１−ヘテロシクリルであり、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−であり、前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌが、結合であり、前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは３λ２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、それぞれが、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンから選択される１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌが、メチレンであり、前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル  ピペリジニルであり、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンから選択される１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、−Ｙ１−ヘテロシクリルであり、Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−であり、前記Ｙ１−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されたモルホリニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記−Ｌ−ヘテロアリールが、テトラゾリルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、−ＰＯ３（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、−ＣＯＯＲ５である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、ヒドロキシアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、アラルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたヘテロアリールある、請求項２から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル−２−オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルまたは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリルであり、それぞれが、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲ４で置換されており、各Ｒ４は、独立に、シアノ、ハロゲン、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｌ−シクロアルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルであり、前記−Ｌ−ヘテロアリールのヘテロアリール、または前記Ｌ−ヘテロシクリルもしくはＹ１−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ヘテロアリールが、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＬ−ヘテロアリールから独立に選択される１つのＲ４で必要に応じて置換されたピラゾリルであり、前記Ｌ−ヘテロアリールのヘテロアリールまたは前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌが、メチレンであり、前記ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されたピリジルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌが、結合であり、前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌが、メチレンであり、前記Ｌ−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｌが、メチレンであり、各Ｒ５が、独立に、水素であるか、各Ｒ５が、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または１つのＲ５がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、１つのＲ５が水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ１が、結合であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
前記ヘテロアリールが、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルおよび−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される２つのＲ４基で必要に応じて置換されたピラゾリルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
前記ヘテロアリールが、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｌ−シクロアルキル、または１つもしくは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロシクリルから独立に選択される、１つのＲ４で必要に応じて置換されたピリジルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された−Ｌ−シクロアルキルある、請求項２から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロシクリルある、請求項２から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌが、結合であり、前記ヘテロシクリルが、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎが２である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、
【化１７４】
2021512092.tif 000254
【化１７５】
2021512092.tif 000255
【化１７６】
2021512092.tif 000256
【化１７７】
2021512092.tif 000257
【化１７８】
2021512092.tif 000258
【化１７９】
2021512092.tif 000259
【化１８０】
2021512092.tif 000260
【化１８１】
2021512092.tif 000261
【化１８２】
2021512092.tif 000262
【化１８３】
2021512092.tif 000263
【化１８４】
2021512092.tif 000264
【化１８５】
2021512092.tif 000265
【化１８６】
2021512092.tif 000266
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
治療有効量の、請求項１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５２】
細胞におけるＰＲＣ２活性を阻害する方法であって、ＰＲＣ２活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項５１に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項５３】
がんを処置する方法であって、がんを有する患者に、治療有効量の、請求項１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ  異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが、ＰＲＣ２関連がんである、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、皮膚がん、膀胱がん、肝臓がん、膵臓がんまたは頭頸部がんである、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１月３１日出願の米国仮出願第６２／６２４，１７６号、２０１８年５月１７日出願の米国仮出願第６２／６７２，７０１号、および２０１８年１０月１９日出願の米国仮出願第６２／７４７，７３６号の利益を主張するものであり、各出願の全内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
本発明は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）を阻害する化合物に関する。詳細には、本発明は、化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、発達およびホメオスタシスを調節する標的遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングに寄与する多タンパク質複合体である。ＰＲＣ２複合体は、３つのコアサブユニット：ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、胚性外胚葉発生タンパク質（ＥＥＤ）およびｚｅｓｔｅ１２の抑制因子（ＳＵＺ１２）で構成される。２つのさらなる非必須サブユニットである、ＡＥＢＰ２およびＲｂＡｐ４８は、ＲＰＣ２複合体の酵素活性を促進するよう機能する（例えば、Cao  et  al.,  (2002)  Science  298:  1039-1043を参照のこと）。
【０００４】
ＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるＥＺＨ２は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）することによって、標的遺伝子をサイレンシングするよう機能するヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＥＥＤは、トリメチル化されたヒストンＨ３リシン２７の認識を一部担い、ＰＲＣ２複合体の集合のための足場タンパク質として働く。ＰＲＣ２複合体ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性および機能にとって、ＥＺＨ２とＥＥＤサブユニットとの間の相互作用が必須である（例えば、Denisenko  et  al.,  (1998)  Mol.  Cell  Biol.  18:5634-5642を参照のこと）。
【０００５】
いくつかのがんにおいて、異常なＰＲＣ２発現が報告されている。ＥＺＨ２は、前立腺、乳、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓および頭頸部がんを含む、侵襲性固形腫瘍において過剰発現する。例えば、ＥＺＨ２転写およびタンパク質は、正常な乳上皮と比べると、浸潤性乳癌では一貫して上昇することが示され、乳がんの侵襲性と強く関連した。不死化ヒト乳房上皮細胞株におけるＥＺＨ２の過剰発現により、足場非依存性成長および細胞浸潤が促進される。ＥＺＨ２媒介性細胞浸潤は、無傷ＳＥＴドメインおよびヒストンデアセチラーゼ活性を必要とした（Kleer  et  al.,  (2003)  Proc.  Natl  Acad.  Sci  USA  100(20):11606-11611）。高いレベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では、前立腺切除後に、より高い再発リスクもある（Varambally  et  al,  (2008)  Science  322:1695-1699）。
過剰発現に加えて、ＥＺＨ２サブユニットの体細胞活性化および不活性化突然変異が報告されている。ＥＺＨ２の体細胞活性化突然変異は、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫において特定されており、それらはＨ３Ｋ２７ｍｅ３のレベルの上昇をもたらす（総説に関しては、Helin  and  Dhanak  (2013)  Nature  502:480-488；Pasqualucci  et  al.,  (2011)  Nature  Genet.  43(9):830-837を参照のこと）。これらの突然変異は、様々な固形腫瘍におけるＥＺＨ２の過剰発現と共に、ＥＺＨ２の誤った調節により、腫瘍成長および生存に重要な、ＰＲＣ２複合体による遺伝子のサイレンシングがもたらされうることを示唆する。しかし、興味深いことに、非触媒サブユニット、例えばＥＥＤを標的とするＰＲＣ２複合体の阻害剤は、ＥＺＨ２活性化突然変異を有する細胞株に対して強力な活性を保持する（例えば、He  et  al.,  (2017)  Nat  Chem  Biol.:13(8):922.  doi:  10.1038/nchembio0817-922b）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Cao  et  al.,  (2002)  Science  298:  1039-1043
【非特許文献２】Denisenko  et  al.,  (1998)  Mol.  Cell  Biol.  18:5634-5642
【非特許文献３】Kleer  et  al.,  (2003)  Proc.  Natl  Acad.  Sci  USA  100(20):11606-11611
【非特許文献４】Varambally  et  al,  (2008)  Science  322:1695-1699
【非特許文献５】Helin  and  Dhanak  (2013)  Nature  502:480-488
【非特許文献６】Pasqualucci  et  al.,  (2011)  Nature  Genet.  43(9):830-837
【非特許文献７】He  et  al.,  (2017)  Nat  Chem  Biol.:13(8):922.  doi:  10.1038/nchembio0817-922b
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＰＲＣ２活性の増強は、一部、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化によって、腫瘍細胞の望ましくない細胞増殖および浸潤性に寄与することを認識している。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの上昇は、多数の腫瘍型におけるがんの侵襲性の一因となるように思われるので、ＰＲＣ２活性の阻害は、広範囲のがんにとって治療利益をもたらすことができる。本発明の化合物は、細胞におけるＰＲＣ２の活性を負に調節するか様々な形態のがんを処置するのに有用でありうるＥＥＤサブユニットに結合する阻害剤として、潜在的な治療利益をもたらす。
【０００８】
本発明者らは、ＥＺＨ２活性化突然変異に対する効力を保持し、かつＥＺＨ２のＳＥＴドメインを標的とする阻害剤と比べて、細胞での効力、有効性、安定性および安全性の改善を実証する、新たなＰＲＣ２阻害剤を開発する必要があると認識した。本発明の化合物および組成物は有利なことに、ＥＺＨ２突然変異状態または発現レベルに関わりなく、ＥＥＤに結合し、ＰＲＣ２活性を阻害する強力で、選択的かつ経口で活性な化合物を提供することによって、これらの欠点の１つまたは複数を克服する。
【０００９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2021512092.tif 000003
[００１０]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
【００１０】
（式中、
【００１１】
【化２】
2021512092.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、
【００１２】
Ｚは、ＯまたはＳであり、
【００１３】
Ｘは、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５ＯＨ、Ｃ（Ｒ５）２であり、
【００１４】
Ｘが、Ｏである場合、
【化３】
2021512092.tif 000005
は、単結合であり、
【００１５】
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２である場合、
【化４】
2021512092.tif 000006
は、単結合であり、
【００１６】
Ｘが、ＣＲ５ＯＨである場合、
【化５】
2021512092.tif 000007
は、単結合であり、または
【００１７】
Ｘが、ＣＲ５である場合、
【化６】
2021512092.tif 000008
は、二重結合であり、
【００１８】
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｌ−シクロアルキルまたはＬ−ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、またはＬ−シクロアルキルもしくはＬ−ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されており、
【００１９】
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＲ５もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、各Ｒ５ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された、５〜８員の複素環式環を形成し、
【００２０】
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
【００２１】
各Ｒ４は、独立に、アシル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、Ｙ２−ハロアルキル；Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリル、Ｙ１−ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＹ１−ヘテロシクリルの環は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
【００２２】
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
【００２３】
Ｙ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
【００２４】
Ｙ２は、結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ５ＳＯ２−であり、
【００２５】
各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
【００２６】
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
【００２７】
各Ｒ７は、独立に、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＹ１−ヘテロシクリルであり、Ｙ１−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
【００２８】
ｎは、１または２である）
が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＰＲＣ２活性を阻害する方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法が提供される。一実施形態では、接触させるステップは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。一実施形態では、接触させるステップは、ｉｎ  ｖｉｖｏである。
【００３１】
細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で定義されるその医薬組成物を接触させるステップを含む方法も本明細書において提供される。
【００３２】
患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物もしくは医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法も提供される。
【００３３】
がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、（ａ）がんが、ＰＲＣ２突然変異に関連している（例えば、ＰＲＣ２関連がん）ことを決定するステップ、および（ｂ）患者に治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法も本明細書において提供される。
【００３４】
ＰＲＣ２の活性の阻害のための医薬の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。
【００３５】
ＰＲＣ２関連疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＲＣ２阻害剤に関する。詳細には、本発明は、ＥＥＤに結合してＰＲＣ２活性を阻害する化合物、治療有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
定義
【００３７】
別途定義されない限り、本明細書で使用される用語および範囲は全て、別途明示的に定義されない限り、本発明が属する技術分野の技術者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示と一致する程度まで参照により組み込まれる。
【００３８】
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通して、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリールなど）と主に定義されかつ呼ばれる。しかし、このような用語は、当業者にとって明らかな、適切な構造上の状況では、対応する多価の部分について伝えるために使用することもできる。例えば、「アルキル」部分は一般的に一価の遊離基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある特定の状況では、当業者がアルキルを、「アルキレン」という用語と同等である二価の遊離基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）と理解する場合、二価の連結部分も「アルキル」となりうる（同様に、二価の部分が必要であり「アリール」と明記される状況では、「アリール」という用語が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを当業者は理解するものである）。原子は全て、結合を形成するための通常の原子価数（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）を有するものと理解される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ポリコーム抑制複合体２」または「ＰＲＣ２複合体」は、３つのコアサブユニット：ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、胚性外胚葉発生タンパク質（ＥＥＤ）およびｚｅｓｔｅ１２の抑制因子（ＳＵＺ１２）、ならびに２つのさらなる非必須サブユニットである、ＡＥＢＰ２およびＲｂＡｐ４８を含む哺乳動物の多タンパク質複合体を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＥＥＤ」は、ＰＲＣ２複合体の胚性外胚葉発生タンパク質サブユニットを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＥＺＨ２」または「ＥＺＨ２酵素」は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットであり、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）することによって、標的遺伝子をサイレンシングするよう機能する哺乳動物のヒストンメチルトランスフェラーゼを指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ＰＲＣ２阻害剤」は、本明細書に記載される式（Ｉ）で表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＰＲＣ２複合体の酵素活性の全てまたは一部を負に調節するか阻害することができる。いかなる理論に拘泥することも望むものではないが、本発明者らは、本発明の阻害剤は、ＥＥＤに結合してヒストンＨ３尾部へのＰＲＣ２複合体の集合を防止し、それによってその活性を阻害することによって、ＰＲＣ２酵素活性を阻害しうるとする理論を立てる。
【００４３】
「ＰＲＣ２関連疾患または障害」は、本明細書で使用される場合、活性化ＥＺＨ２突然変異および／またはＰＲＣ２の発現異常に関連するもしくはこれらによって媒介される、またはこれらを有する疾患または障害を指す。ＰＲＣ２関連疾患または障害の非限定例は、ＰＲＣ２関連がんである。
【００４４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００４５】
「アセチル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルキルおよびアリール部分が本明細書で定義される通りである、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。
【００４７】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子１〜１２個を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を指す。したがって、「アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、炭素原子２〜１２個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルケニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。
【００４９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子２〜１２個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルキニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。
【００５０】
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。例示的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが含まれる。例示的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが含まれる。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【００５２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素３〜１２個を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基である。したがって、「シクロアルキル」には、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【００５３】
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖中の１つまたは複数の炭素原子が、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲｘ（Ｒｘは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）で置き換えられた、上文に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびメトキシプロピルが含まれる。
【００５４】
「アリール」基は、芳香環１〜３個を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分である。したがって、「アリール」にはＣ６、Ｃ１０、Ｃ１３、およびＣ１４の環状炭化水素基が含まれる。例示的なアリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。特定のアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。
【００５５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキレン基に共有結合したアリール基を含み、この部分はアルキル部分を介して別の基に連結される。例示的なアラルキル基は、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００５６】
「ヘテロシクリル」または「複素環」基は、原子３〜１２個（原子３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）、例えば原子４〜８個を有し、１つまたは複数の環原子が独立に−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、環原子の残りが四級である、単環または二環（縮合もしくはスピロ）環構造である。複素環基の例には、これらに限定されないが、エポキシ、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チアタニル、ジチアニル、トリチアニル、アザチアニル、オキサチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル−モルホリニル、およびモルホリニルが含まれる。隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物はこの用語の範囲から特に除外される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「Ｌ−ヘテロシクリル」は、アルキレンリンカーＬ（Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである）を介して、別の基に共有結合したヘテロシクリル基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環原子５〜１４個、好ましくは環原子５、６、１０、１３または１４個を有し、環状アレイにおいて共有されるπ電子６、１０、または１４個を有し、炭素原子に加えて、それぞれ独立にＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子１〜３個を有する基を指す。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含むという条件で、縮合した環のうちの１つまたは複数が非芳香族である、縮合多環（例えば二環）環系も含む。
【００５９】
ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【００６０】
「Ｌ−ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレンリンカーを介して別の基に共有結合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および環原子５、６、９、または１０個を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル  キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル  イソキノリニルメチル、イソインドリルメチル（isoinodylmethyl）、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが含まれる。隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
【００６１】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、または「ヘテロシクリレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文に定義されるそれぞれ二価アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００６２】
本明細書で使用される場合、部分（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素など）が、置換基を明記せずに「必要に応じて置換された」と記載される場合、その部分が、置換基を有さない基、および１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有する基を含むことを意味する。
【００６３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
【００６４】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられたアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル（flurochloromethyl）、クロロメチルおよびフルオロメチルである。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル鎖の少なくとも１つの水素がヒドロキシルで置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル鎖を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、ＰＲＣ２複合体の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。
【００６７】
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか何らかの様式で低減させる、または状態の進行を停止させるか反転させる、またはＰＲＣ２複合体の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。このような量は、単回の投与量として投与されても、それが有効となるレジメンに従って投与されてもよい。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「治療」は、患者の状態、障害または疾患の症状または病理が改善するかそれ以外の場合は有益に変化する、任意の様式を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の改善は、永続的であれ一時的であれ、持続性であれ一過性であれ、組成物の投与に起因または関連しうる減少を指す。
化合物
【００７０】
本発明の一態様では、式（Ｉ）：
【化７】
2021512092.tif 000009
【００７１】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
【００７２】
（式中、
【００７３】
【化８】
2021512092.tif 000010
は、単結合または二重結合を表し、
【００７４】
Ｚは、ＯまたはＳであり、
【００７５】
Ｘは、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５ＯＨ、Ｃ（Ｒ５）２であり、
【００７６】
Ｘが、Ｏである場合、
【化９】
2021512092.tif 000011
は、単結合であり、
【００７７】
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２である場合、
【化１０】
2021512092.tif 000012
は、単結合であり、
【００７８】
Ｘが、ＣＲ５ＯＨである場合、
【化１１】
2021512092.tif 000013
は、単結合であり、または
【００７９】
Ｘが、ＣＲ５である場合、
【化１２】
2021512092.tif 000014
は、二重結合であり、
【００８０】
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｌ−シクロアルキルまたはＬ−ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、またはＬ−シクロアルキルもしくはＬ−ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されており、
【００８１】
Ｒ２は、シアノ、−ＣＯＯＲ５もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、各Ｒ５ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された、５〜８員の複素環式環を形成し、
【００８２】
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
【００８３】
各Ｒ４は、独立に、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、Ｙ２−ハロアルキル；Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリル、Ｙ１−ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＹ１−ヘテロシクリルの環は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
【００８４】
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
【００８５】
Ｙ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
【００８６】
Ｙ２は、結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ５ＳＯ２−であり、
【００８７】
各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
【００８８】
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
【００８９】
各Ｒ７は、独立に、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＹ１−ヘテロシクリルであり、Ｙ１−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されており、
【００９０】
ｎは、１または２である）
が提供される。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳである。一実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５ＯＨまたはＣ（Ｒ５）２であり、Ｘが、Ｏである場合、
【化１３】
2021512092.tif 000015
は、単結合であり、Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２である場合、
【化１４】
2021512092.tif 000016
は、単結合であり、Ｘが、ＣＲ５ＯＨである場合、
【化１５】
2021512092.tif 000017
は単結合であり、またはＸが、ＣＲ５である場合、
【化１６】
2021512092.tif 000018
は、二重結合である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＯであり、ｎは１であり、
【化１７】
2021512092.tif 000019
は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ５であり、
【化１８】
2021512092.tif 000020
は二重結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ５）２であり、ｎは１であり、
【化１９】
2021512092.tif 000021
は単結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ５ＯＨであり、ｎは１であり、
【化２０】
2021512092.tif 000022
は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ５）２であり、ｎは２であり、
【化２１】
2021512092.tif 000023
は単結合である。さらに別の実施形態では、ＺはＳであり、ＸはＣ（Ｒ５）２であり、ｎは１であり、
【化２２】
2021512092.tif 000024
は単結合である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、アリールは、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、アリールは、単一のＲ４基で置換されている。一実施形態では、アリールは、２つのＲ４基で置換されている。一実施形態では、アリールは、３つのＲ４基で置換されている。例示的なアリールＲ４基には、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ５）２、Ｙ２−ハロアルキル、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＹ１−ヘテロシクリルが含まれ、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＹ１−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｙは、結合であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルであり、Ｙ２は、−ＳＯ２−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチルおよびＹ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで二置換されたフェニルであり、Ｙ２は、−ＳＯ２−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、シアノ基である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、Ｌ−ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｌ−ヘテロアリールは、テトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、ＰＯ３(Ｃ１〜Ｃ３アルキル)２である。一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ５である。一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、アラルキルである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、Ｌは、結合である。一実施形態では、Ｌは、メチレンである。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のＲ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、１つのＣ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２で置換され、１つまたは複数のハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されたフェニルである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、各Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、各Ｒ５は、水素である。一実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、一方のＲ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、他方は水素である。一実施形態では、１つのＣ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２で置換され、１つまたは複数のハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されたフェニルである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、Ｙ２−ハロアルキルで置換されたフェニルであり、Ｙ２は、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つの−Ｌ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ１−ヘテロシクリルで置換されたフェニルであり、各ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｙ１−ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで必要に応じて置換されたピペラジニルである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４基は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されたＬ−ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル（piperdinyl）、ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル（azetindyl）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザパニルであり、それぞれは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている。例示的なＲ７基には、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルが含まれる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されたＹ１−ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルであり、それぞれは、１つまたは複数のハロゲンで必要に応じてさらに置換されている。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されたＬ−ヘテロアリールで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｌ−ヘテロアリールは、テトラゾリルである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ＰＯ３（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２で置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ５で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２またはアラルキルで置換されたフェニルである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル−２−オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリルであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは、単一のＲ４基で置換されている。一実施形態では、ヘテロリールは、２つのＲ４基で置換されている。一実施形態では、ヘテロアリールは、３つのＲ４基で置換されている。例示的なヘテロアリールＲ４基には、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、Ｙ２−ハロアルキル  Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリル、Ｙ１−ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｙ１−Ｎ（Ｒ５）２が含まれ、Ｌ−シクロアルキル、Ｌ−ヘテロアリール、Ｌ−ヘテロシクリルまたはＹ１−ヘテロシクリルの環は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ７は、アルコキシであり、アルコキシは、メトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロアルキルであり、シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは２−メチル，２−ヒドロキシプロピルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。ある特定の実施形態では、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ４は、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ１は、結合であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｙ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、メチルである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ４は、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ２は、−ＳＯ２−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｙ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙ２は、−Ｓ−であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ４は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｙ１−ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ１は、結合である。別の実施形態では、Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｙ１は、結合であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換された−Ｌ−ヘテロシクリルである、少なくとも１つのＲ４で置換されている。一実施形態では、Ｌは、エチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザパニルであり、それぞれは、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されている。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、独立に、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ７は、アルコキシであり、アルコキシは、メトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロアルキルであり、シクロアルキルは、シクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、Ｌは、結合である。一実施形態では、Ｌは、メチレンである。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のＲ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、１つのＣ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ４は、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、Ｌは、結合である。一実施形態では、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のＲ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、１つのＣ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、水素である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ４は、１つまたは複数のＲ７で必要に応じて置換されたＬ−ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｌは、結合である。一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは、メチレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ−ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリルまたはピリダジニルである。一実施形態では、Ｌ−ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピリジルである。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、２つの−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとアルコキシ；−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとシクロアルキル；−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとハロアルキル；−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとアミノ；２つのアルコキシ基；アルコキシとハロゲン；アルコキシとシアノおよびアミノとハロアルキルから独立に選択される、２つのＲ４基で置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｙ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｙ１は、結合であり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。一実施形態では、アルコキシは、メトキシである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されたＬ−ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌは、結合であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。一実施形態では、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニルまたは３λ２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシルおよびＹ１−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数のＲ４で置換されており、Ｙは、結合または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、シアノである。一実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＲ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５基は、水素である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のＲ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、他方は、水素である。ある特定の実施形態では、１つのＣ１〜Ｃ３アルキルは、メチルである。一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換された、５〜８員の複素環式環を形成する。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ｎは、０である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。他の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４基のシクリル部分は、１つのＲ７基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−Ｌ−Ｎ（Ｒ５）２またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、オキソである。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４基のシクリル部分は、２つのＲ７基で置換されている。ある特定の実施形態では、２つのＲ７基は、それぞれハロゲンであり、各ハロゲンは、フッ素である。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は：
【化２３】
2021512092.tif 000025
【化２４】
2021512092.tif 000026
【化２５】
2021512092.tif 000027
【化２６】
2021512092.tif 000028
【化２７】
2021512092.tif 000029
【化２８】
2021512092.tif 000030
【化２９】
2021512092.tif 000031
【化３０】
2021512092.tif 000032
【化３１】
2021512092.tif 000033
【化３２】
2021512092.tif 000034
【化３３】
2021512092.tif 000035
【化３４】
2021512092.tif 000036
【化３５】
2021512092.tif 000037
である。
医薬組成物
【０１２６】
別の態様では、本発明は、本発明によるＰＲＣ２阻害剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で周知の任意の方法で製剤化することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない、任意の経路による投与用に調製することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。ある特定の他の実施形態では、投与は好ましくは経口経路によって行うことができる。
【０１２７】
担体の特徴は投与経路によって決まることとなる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生物系に適合し、活性成分（単数または複数）の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知のその他の物質を含んでいてよい。薬学的に許容される製剤の調製については、例えば、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、１８版、A.  Gennaro編、Mack  Publishing  Co.、Easton、Pa.、１９９０年に記載されている。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で特定される化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果を最小限しか示さないか全く示さない塩を指す。このような塩の例には、これらに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸と形成される塩が含まれる。化合物は、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩として投与されてもよく、これには特に、式−ＮＲ＋Ｚ−の四級アンモニウム塩が含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、またはカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸（cinnamoate）、マンデル酸（mandeloate）、ベンジル酸（benzyloate）、およびジフェニル酢酸など）を含む対イオンである。
【０１２９】
活性化合物は、治療を受ける患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。上記の条件全てのための活性化合物の用量は、レシピエントの体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲となるはずである。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算出することができる。誘導体自体が活性を示す場合、有効な投与量は、誘導体の重量を使用して上記の通り、または当業者に公知のその他の手段により推定することができる。
【０１３０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載される方法に使用することができる。
使用方法
【０１３１】
さらに別の態様では、本発明は、細胞におけるＰＲＣ２活性を阻害する方法であって、ＰＲＣ２活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１３２】
本明細書で提供される組成物および方法は、細胞におけるＰＲＣ２活性を阻害するのに有用であると特に見なされる。一実施形態では、ＰＲＣ２活性の阻害が望ましい細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内にあり、その体にＰＲＣ２の活性を負に調節するため、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が投与される。他の実施形態では、治療有効量の薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が使用可能である。
【０１３３】
ＰＲＣ２の活性を負に調節することにより、特に、ＥＺＨ２酵素を過剰発現する細胞、またはＥＺＨ２酵素を活性化する体細胞突然変異の場合、例えばＨ３Ｋ２７のメチル化パターンを変化させて、細胞内のＰＲＣ２活性の増強により生じる望ましくない細胞の増殖を阻害することにより、正常な細胞の転写発現パターンを回復させるように方法が設計される。ＰＲＣ２の望ましい負の調節を引き起こすための特定の治療レジメンに従って、細胞を単回用量または複数回用量で接触させることができる。以下の実施例Ａに記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンＨ３Ｋ２７のモノおよびジメチル化の程度を細胞においてモニタリングして治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、がんを有する患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを治療する方法を含む。
【０１３５】
本明細書で提供される組成物および方法は、前立腺、乳、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多様ながんの治療に使用することができる。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療されうるがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍型が含まれる。より具体的には、これらの化合物を使用して、以下のものを治療することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫（glioblastoma  multiform）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ  異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫。ある特定の実施形態では、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１３６】
患者への投与濃度および経路は、治療を行うがんに応じて変動するものである。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにこのような化合物および塩を含む医薬組成物は、その他の抗腫瘍化合物、例えば、化学療法と同時に投与してもよく、放射線または外科的介入などのその他の治療と組み合わせて、外科手術前のアジュバントとして、または術後に使用してもよい。以下の実施例Aに記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンＨ３Ｋ２７のモノおよびジメチル化の程度を患者においてモニタリングして、その他の予後因子または生物学的因子とともに治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
一般的反応スキーム、中間体および実施例
一般的反応スキーム
【０１３７】
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法および反応スキームにおいて、市販されている試薬および中間体を使用して調製することができるか、または当業者に周知の他の試薬および従来の方法を使用して調製することができる。
【０１３８】
例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物および化合物のための中間体は、一般的反応スキームＩまたはＩＩに従って調製することができる。
一般的反応スキームＩ
【化３６】
2021512092.tif 000038
【０１３９】
一般的反応スキームＩでは、Ｒ２−エステル置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＡを、Ｒ３で必要に応じて置換された中間体アミンＢと、求核置換によってカップリングして、中間体Ｃを得る。Ｓｕｚｕｋｉ反応により、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、ボロン酸誘導体（Ｙ）−Ｒ１であるＤをハロゲン置換された中間体Ｃとカップリングし、ＮａＯＨでけん化することによって、Ｒ２エステルを酸に変換して、中間体の酸Ｅを生成する。この酸を対応するアミドに変換し、これを脱水して、標題化合物であるニトリルＧを形成する。
一般的反応スキームＩＩ
【化３７】
2021512092.tif 000039
【０１４０】
好適なＲ２反応物、例えばエステルを含有するハロゲン化中間体Ｃを、好適な塩基の存在下でけん化することによって酸中間体へと変換し、次いで、ＨＡＴＵの存在下でＮＨ４Ｃｌで処理してアミドを形成して、引き続きこれを脱水して、ニトリル中間体Ｈを形成する。Ｒ１を、塩基の存在下、ボロン酸誘導体（Ｙ）を使用して、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、中間体Ｈにカップリングする。Ｒ１含有中間体Ｇのニトリル基を、酸および水の存在下で加水分解して、標題化合物であるアミドＦを得る。
中間体Ａ−１
【化３８】
2021512092.tif 000040
【０１４１】
例示的な中間体Ａである中間体Ａ−１を使用して、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。６−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸エチル（３．１２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１．５２当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物に水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮した。粗製物質をメタノール（５．００ｍＬ）中で加熱し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色固体として得た。
【０１４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.09  (br  s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  4.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１４３】
エチル８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７６０ｕＬ、２．５０当量）のＰＯＣｌ３（８．００ｍＬ）中混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１〜１／１）により精製して、エチル８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固体として得た。
【０１４４】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  =  8.61  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  4.46  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
中間体Ａ−２
【化３９】
2021512092.tif 000041
【０１４５】
第２の例示的な中間体Ａである中間体Ａ−２を使用しても、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３０．５ｍＬ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、ｐＨを１ＭＨＣｌ水溶液で４に調整し、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過し、真空下で乾燥して、８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を褐色固体として得た。
【０１４６】
８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１１．７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ、９．００当量）およびＨＡＴＵ（５．７５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、続いて、真空で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１．７８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２５７．０。
【０１４７】
８−ブロモ−５−オキソ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１．７０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４．２７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、５．７６ｍＬ、５．００当量）を滴下添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して減圧で濃縮して、粗製物質を得た。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）により精製して、８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２５８．９。
【０１４８】
代替として、中間体Ａ−２は、以下の通り、大規模に調製することができる：
【０１４９】
シトシン（３００ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中溶液に、ＮＢＳ（４８０ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、この時点で、粗製物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１Ｌ×４）で洗浄した。固体を集め、減圧下で乾燥して、５−ブロモシトシン（４８０ｇ、２．５３ｍｏｌ、収率９３．６％）を白色固体として得た。
【０１５０】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  10.80  (br  s,  1H),  11.36  -  10.16  (m,  1H),  7.74  (s,  1H),  6.83  (br  s,  2H).
【０１５１】
化合物５−ブロモシトシン（１５０ｇ、７８９ｍｍｏｌ、１．００当量）および３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸エチル（３８５ｇ、１．９７ｍｏｌ、２４７ｍＬ、２．５０当量）のＡｃＯＨ（１．５Ｌ）中混合物を１２０℃で２時間撹拌した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、反応が完了したことが示された。３つの回分を濃縮して残留物を得、これをＭＴＢＥ（３Ｌ）で摩砕して濾過した。濾過ケーキを水（１Ｌ×４）で洗浄し、乾燥して、エチル８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３００ｇ、１．０５ｍｏｌ、収率４４．３％）を褐色固体として得た。
【０１５２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  12.47  -  11.64  (m,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.06  (s,  2H),  7.73  (s,  1H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１５３】
エチル８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１５０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、７８６ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して残留物を得、これをＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝２〜３に酸性化した。固体を濾過し、濾過ケーキを水（８００ｍＬ×４）で洗浄した。固体を集め、真空下で乾燥して、８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１４０ｇ、５４３ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．９。
【０１５４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  12.86  -  11.28  (m,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.73  (s,  1H).
【０１５５】
８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１２０ｇ、４６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＳＯＣｌ２（７８７ｇ、６．６２ｍｏｌ、４８０ｍＬ、１４．２当量）中懸濁液に、ＤＭＦ（３４０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３５８μＬ、０．０１当量）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濃水酸化アンモニウム（１．０９ｋｇ、９．３５ｍｏｌ、１．２０Ｌ、２０．１当量）に０℃で滴下添加し、続いて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥して、８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１２０ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．０／２５９．０。
【０１５６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  8.05  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.56  (br  s,  1H),  7.41  (br  s,  1H).
【０１５７】
８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２０．０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（３８８ｇ、２．５３ｍｏｌ、２３５ｍＬ、３２．５当量）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（５０．３ｇ、３８９ｍｍｏｌ、６７．８ｍＬ、５．００当量）を滴下添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物（４つの同じ回分を合わせた）を室温に冷却し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１９．９ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、収率２４．５％、純度９８．６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３８８．０／３９０．０。
【０１５８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (s,  1H),  8.36  (s,  1H).
中間体Ｂ−１
【化４０】
2021512092.tif 000042
【０１５９】
例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−１を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化４１】
2021512092.tif 000043
が単結合である、式Ｉの化合物を合成することができる。３−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１３．７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１７．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率８３．４％、純度８２．０％）を薄黄色油状物として得た。
【０１６０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.17  -  7.07  (m,  3H),  6.88  -  6.84  (m,  1H),  4.82  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  3.99  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  3.80  -  3.74  (m,  1H),  3.80  -  3.73  (m,  2H),  3.68  -  3.61  (m,  2H),  1.25  (t,  J=7.2  Hz,  6H).
【０１６１】
ポリリン酸（２１．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（８０．０ｍＬ）中溶液に、９０℃で１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１５．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４−ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率３１．０％、純度５０．０％）を黄色油状物として得た。
【０１６２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.70  (s,  1H),  7.67  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.47  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.41  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J=1.6,  8.4  Hz,  1H),  7.21  -  7.15  (m,  1H),  6.85  -  6.80  (m,  1H),  6.78  -  6.73  (m,  1H).
【０１６３】
４−ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（５０．０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（６．８５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、４．４２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜０／１）により精製して、ベンゾフラン−４−カルボニトリル（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率７６．２％、純度９０．０％）を薄黄色油状物として得た。
【０１６４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.80  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.75  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.38  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  7.03  -  7.00  (m,  1H).
【０１６５】
ベンゾフラン−４−カルボニトリル（７５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．０９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ／Ｃ（４．７２ｍｍｏｌ、１０．０重量％、１．００当量）を加えた。混合物を、水素下（５０．０ｐｓｉ）、３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、収率１１．９％）を無色油状物として得た。
【０１６６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.10  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.74  (dd,  J=8.0,  14.0  Hz,  2H),  4.75  (br  s,  1H),  4.59  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.28  (br  d,  J=5.6  Hz,  2H),  3.20  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H).
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６４０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、４１６μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０．０ｍＬ）に加えた。二相混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルメタンアミン（８０．０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、収率８５．９％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。
【０１６８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.13  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  6.72  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.82  (s,  2H),  3.20  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
中間体Ｂ−２
【化４２】
2021512092.tif 000044
【０１６９】
第２の例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−２を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣＲ５であり、
【化４３】
2021512092.tif 000045
が二重結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびラネーＮｉ（１２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（６．６０ｍＬ）中混合物に、水酸化アンモニウム（１．６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率８１．３％、純度９０．０％）を褐色油状物として得た。
【０１７０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.67  (s,  1H),  7.33  (br  d,  J=5.6  Hz,  1H),  7.04  (br  t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.90  (s,  1H),  4.54  -  3.78  (m,  2H).
中間体Ｂ−３
【化４４】
2021512092.tif 000046
【０１７１】
第３の例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−３を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化４５】
2021512092.tif 000047
が単結合であり、１つのＲ３が塩素である、式Ｉの化合物を合成することができる。ベンゾフラン−４−カルボン酸（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）中溶液に、窒素下、活性炭担持パラジウム（２０．０ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１０．０重量％、０．１０当量）を加えた。容器を排気して、水素で数回パージした。水素下（５０．０ｐｓｉ）、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率６５．９％、純度８０．０％）を白色固体として得た。
【０１７２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.38  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.20  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.97  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.45  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H).
【０１７３】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２．１ｍｇ、３６６μｍｏｌ、０．１０当量）およびＮＣＳ（５８６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。窒素雰囲気下、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１からジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］１９８．９。
【０１７４】
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２４２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９３．８％、純度８０．０％）を白色固体として得た。
【０１７５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =7.87  (br  s,  1H),  7.63  (br  s,  1H),  7.17  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.79  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  4.58  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.18  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
【０１７６】
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（１０．０Ｍ、６０７μＬ、５．００当量）を滴下添加した。反応物を７０℃で２．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物に水（２０．０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−１６］１６７．１。
中間体Ｂ−４
【化４６】
2021512092.tif 000048
【０１７７】
第４の例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−４を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化４７】
2021512092.tif 000049
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。３−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１００ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１２４ｇ、６２８ｍｍｏｌ、９４．５ｍＬ、１．２０当量）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２１７ｇ、１．５７ｍｏｌ、３．００当量）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍｌ×５）で洗浄し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１）により精製して、２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロ−ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、収率９５．７％、純度９０．０％）を薄黄色油状物として得た。
【０１７８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.12  (dd,  J=2.8,  5.6  Hz,  1H),  7.06  -  6.98  (m,  1H),  6.84  (td,  J=3.2,  9.2  Hz,  1H),  4.81  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  3.96  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  3.81  -  3.72  (m,  2H),  3.68  -  3.59  (m,  2H),  1.25  (t,  J=7.2  Hz,  6H).
【０１７９】
ＰＰＡ（２５４ｇ、７５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（１．３０Ｌ）中溶液に、９０℃で２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロ−ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を９５℃で２時間撹拌し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率４０．５％、純度５０．０％）を黄色油状物として得た。４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（１．５０Ｌ）中混合物に、シアン化亜鉛（３１．１ｇ、２６４ｍｍｏｌ、０．６７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．００Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（１．００Ｌ×３）で洗浄し、有機層を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１）により精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（７８ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
【０１８０】
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（６００ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（９４．６ｇ、８０５ｍｍｏｌ、３．９７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１）により精製して、５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（２０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率５８．１％、純度９５．０％）を白色固体として得た。
【０１８１】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.84  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.73  -  7.67  (m,  1H),  7.14  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  7.02  -  6.96  (m,  1H).
【０１８２】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（１９．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（１．００Ｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７５．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ、３．００当量）および１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（１．１６ｇ）を加えた。水素ガス（５０．０ｐｓｉ）雰囲気下、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、収率６７．７％、純度９５．０％）を白色固体として得た。
【０１８３】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  6.82  -  6.76  (m,  1H),  6.62  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.88  (br  s,  1H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.30  (br  d,  J=6.0  Hz,  2H),  3.30  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  1.44  (s,  9H).
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８９．２ｇ、７８２ｍｍｏｌ、５７．９ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、続いて、飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（１３．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ、収率９４．５％、純度９５．０％）を薄黄色油状物として得た。
【０１８５】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  6.85  -  6.76  (m,  1H),  6.60  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.61  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.82  (s,  2H),  3.24  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
【０１８６】
代替として、中間体Ａ−２は、以下の通り、大規模に調製することができる：
【０１８７】
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．００ｋｇ、５．２４ｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４１ｋｇ、１０．５ｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（５．００Ｌ）中溶液に、化合物２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．２４ｋｇ、６．２８ｍｏｌ、１．２０当量）を一度に加えた。懸濁液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、水（１５．０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（１．６１ｋｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
【０１８８】
２つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。ポリリン酸（１．３０ｋｇ）のトルエン（２．４０Ｌ）中混合物に、９０℃で２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（８００ｇ、２．６０ｍｏｌ、１．００当量）を一度に加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６）により、反応が完了したことが示された。２つの反応物を後処理前に合わせた。混合物を水（６．００Ｌ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（６．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１００／１）により精製して、４−ブロモ−５−フルオロベンゾフランおよび６−ブロモ−５−フルオロベンゾフランの約１：１混合物（８００ｇ、３．７２ｍｏｌ、収率７１．４％）を褐色油状物として得た。
【０１８９】
２つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（２．４０Ｌ）中混合物に、Ｎ２下、２５℃で、Ｚｎ（ＣＮ）２（４９．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ、０．６０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を一度に加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により、望ましくない異性体（６−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン）の消費が示された。２つの反応物を後処理前に合わせた。混合物をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液を水（８．００Ｌ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１）により精製して、化合物４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（３４０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１９０】
２つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。化合物４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（１７０ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（１．３０Ｌ）中混合物に、Ｎ２下、２５℃で、Ｚｎ（ＣＮ）２（９２．８ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９１．４ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を一度に加えた。得られた混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。２つの反応物を後処理前に合わせ、混合物を水（３．００Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．００Ｌ）に注ぎ入れ、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５０／１）により精製して、化合物５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（１２０ｇ、７４５ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を黄色油状物として得た。
【０１９１】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.06  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.82-7.86  (m,  1H),  7.23-7.28  (m,  1H),  7.02  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H).
【０１９２】
２つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。化合物５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（６０．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中溶液に、Ｎ２下、Ｂｏｃ２Ｏ（１２２ｇ、５５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を排気し、Ｈ２で数回パージし、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。２つの反応物を、後処理前に合わせ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを石油エーテル（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空下、４５℃で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を白色固体として得た。
【０１９３】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.76-6.81  (m,  1H),  6.60-6.63  (m,  1H),  4.60  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.29-4.31  (m,  2H),  3.30  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.44  (s,  9H).
【０１９４】
２つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（５０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、２５℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、４Ｍ）を一度に加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。２つの反応物を後処理前に合わせ、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケーキを水（２００ｍＬ）に溶解し、ｐＨを０℃で飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で９に調整した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（５０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を褐色油状物として得た。
【０１９５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (br.  s.,  3H),  6.97  (m,  1H),  6.77-6.80  (m,  1H),  4.55-4.59  (m,  2H),  3.94  (s,  2H),  3.37-3.42  (m,  2H).
中間体Ｂ−５
【化４８】
2021512092.tif 000050
【０１９６】
第５の例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−５を使用して、ＺがＳであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化４９】
2021512092.tif 000051
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンチオール（４．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（４．７１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、１．１０当量）および炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。窒素雰囲気下、混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１〜５／１）により精製して、２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−１−フルオロ−ベンゼン（６．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率８８．３％）を無色液体として得た。
【０１９７】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  7.63  (dd,  J  =  2.4,  6.4  Hz,  1H),  7.32  (ddd,  J  =  2.4,  4.4,  8.8  Hz,  1H),  7.03  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.63  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.72  -  3.65  (m,  2H),  3.57  -  3.51  (m,  2H),  3.08  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  1.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H).
【０１９８】
ポリリン酸（３９ｇ、７１０μＬ、１．００当量）のクロロベンゼン（７０．０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−１−フルオロ−ベンゼン（５．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチオフェン（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率２９．８％、純度５０％）を無色液体として得た。
【０１９９】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  7.75  (dd,  J  =  4.4,  8.8  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H).
【０２００】
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチオフェン（１．２５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（１２．０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（９５３ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、５１５μＬ、１．５０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３８ｍｇ、８１１μｍｏｌ、０．１５０当量）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、５−フルオロベンゾチオフェン−４−カルボニトリル（５３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を白色固体として得た。
【０２０１】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  8.05  (dd,  J  =  4.4,  8.8  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H).
【０２０２】
５−フルオロベンゾチオフェン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、６７７μＬ、４．００当量）を加え、混合物を７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、エタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチして、ｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で３に調整した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これに水（２０．０ｍＬ）を加えた。水性混合物を酢酸エチル（４０．０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、（５−フルオロベンゾチオフェン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ、収率４８．９％）を黄色固体として得た。
中間体Ｂ−６
【化５０】
2021512092.tif 000052
【０２０３】
第６の例示的な中間体Ｂである中間体Ｂ−６を使用して、ＺがＯであり、ｎが２であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化５１】
2021512092.tif 000053
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。
【０２０４】
２−ブロモ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−ジエトキシホスホリル酢酸エチル（６６９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５９２μＬ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＨ（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）により精製して、エチル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−フェニル）プロパ−２−エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９２．０％、純度９８．０％）を白色固体として得た。
【０２０５】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.02  (d,  J=16.0  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J=1.2,  8.0  Hz,  1H),  7.06  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.97  (d,  J=16.0  Hz,  1H),  6.86  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.56  (s,  1H),  4.25  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  1.33  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
【０２０６】
エチル（Ｅ）−３−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−フェニル）プロパ−２−エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（２２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）により精製して、エチル３−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−フェニル）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９６．２％、純度９５．０％）を薄黄色油状物として得た。
【０２０７】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.27  (s,  1H),  7.14  (dd,  J=1.2,  8.0  Hz,  1H),  6.99  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.93  -  6.88  (m,  1H),  4.17  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  3.50  (s,  1H),  3.10  -  3.03  (m,  2H),  2.87  -  2.79  (m,  2H),  1.28  -  1.24  (m,  3H).
【０２０８】
エチル３−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−フェニル）プロパノエート（０．１０ｇ、３４８μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬＡＨ（３９．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（０．５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（７０．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、収率８５．４％、純度９８．０％）を黄色油状物として得た。
【０２０９】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.66  (br  s,  1H),  7.14  (dd,  J=1.2,  8.0  Hz,  1H),  6.97  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J=1.2,  8.0  Hz,  1H),  3.64  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.03  -  2.94  (m,  2H),  2.01  -  1.90  (m,  2H).
【０２１０】
イミダゾール（２．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、４．５０当量）およびＰＰｈ３（３．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．８０当量）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でヨウ素（３．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、１．６５当量）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、３−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．８５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を光から保護し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０．０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１）により精製して、３−ブロモ−２−（３−ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を白色固体として得た。
【０２１１】
３−ブロモ−２−（３−ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、５−ブロモクロマン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率９１．５％、純度１００％）を薄黄色油状物として得た。
【０２１２】
５−ブロモクロマン（０．１０ｇ、４６９μｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１０ｍｇ、９３９μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１．４ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、０．１５当量）のＤＭＡＣ（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５．０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、クロマン−５−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率８０．３％）を薄黄色油状物として得た。
【０２１３】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.22  -  7.18  (m,  1H),  7.18  -  7.13  (m,  1H),  7.02  (dd,  J=1.2,  8.0  Hz,  1H),  4.28  -  4.19  (m,  2H),  2.97  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  2.16  -  2.02  (m,  2H).
【０２１４】
クロマン−５−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬＡＨ（５７．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、クロマン−５−イルメタンアミン（７０．０ｍｇ、粗製物）を薄黄色油状物として得た。
中間体Ｂ−７
【化５２】
2021512092.tif 000054
【０２１５】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）中溶液に、０℃で過酸化水素（７．０４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、純度３０％、５．００当量）および炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（５．００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、５−フルオロベンゾフラン−４−カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を白色固体として得た。
【０２１６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.11  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.81  (br  s,  1H),  7.73  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  2H),  7.23  (dd,  J=9.2,  10.4  Hz,  1H),  7.10  (d,  J=1.2  Hz,  1H).
【０２１７】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（４．００ｍＬ）中溶液に、水素（５０ｐｓｉ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度５０％）を投入した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１８２．２。
【０２１８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.82  -  7.55  (m,  2H),  6.96  (t,  J=8.8  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.25  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
【０２１９】
５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中溶液に、０℃で重水素化リチウムアルミニウム（６７０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９１１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１．６０ｍＬ）（１５分間撹拌）、次いで、水酸化ナトリウム（１．５０ｍＬ、１５％水溶液）（１５分間）および水（４．８０ｍＬ）（３０分間）でクエンチした。懸濁液を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタン−ｄ２−アミン（０．８０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５１．６％、純度９６．４％）を赤色油状物として得た。
【０２２０】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  =  6.82  -  6.76  (m,  1H),  6.59  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.59  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.23  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
中間体Ｂ−８
【化５３】
2021512092.tif 000055
【０２２１】
５−フルオロベンゾフラン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール−ｄ４（１．００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３５ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１４３μＬ、１．００当量）および炭素担持パラジウム（１００ｍｇ、１０．０重量％、０．０９当量）を加えた。重水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下、混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル−２，３−ｄ２）メチル−ｄ２）カルバメート（４５．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、収率２６．７％）を白色固体として得た。
【０２２２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  6.82  -  6.76  (m,  1H),  6.62  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.86  (br  s,  1H),  4.57  (br  d,  J=10.0  Hz,  1H),  3.27  (br  d,  J=6.8  Hz,  1H),  1.46  -  1.41  (s,  9H).
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル−２，３−ｄ２）メチル−ｄ２）カルバメート（４０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、ジジュウテリオ−（２，３−ジジュウテリオ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体Ｂ−９
【化５４】
2021512092.tif 000056
【０２２４】
５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．５７ｍＬ、１．１０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２３５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２４７μＬ、０．９０当量）を滴下添加し、−７８℃で０．５時間撹拌を継続した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６．００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固体として得た。
【０２２５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.07  (s,  1H),  7.12  (dd,  J=4.4,  8.4  Hz,  1H),  6.72  (dd,  J=8.8,  11.6  Hz,  1H),  6.17  (s,  2H).
【０２２６】
５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチルアルコール（６．００ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン−塩酸塩（２４８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリエチルアミン（８２７μＬ、５．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（３．００ｍＬ×２）で摩砕し、濾過し、濾過ケーキを集め、減圧下で乾燥して、５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を白色固体として得た。
【０２２７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  6.91  (br  dd,  J=4.0,  8.4  Hz,  1H),  6.77  -  6.65  (m,  1H),  6.12  (s,  2H).
【０２２８】
５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドオキシム（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０７ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９５３μＬ、２．００当量）を加えた。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５５］：２１４．１。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（５．００ｍＬ）で中和し、３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５．００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（５−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（４５．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、収率８４．３％）を黄色油状物として得た。
【０２３０】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  6.63  (dd,  J=4.4,  8.4  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J=8.4,  10.4  Hz,  1H),  6.00  (s,  2H),  3.89  (s,  2H).
中間体Ｃ−１
【化５５】
2021512092.tif 000057
【０２３１】
例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−１を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化５６】
2021512092.tif 000058
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（２５０．３４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４３４ｕＬ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、８５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に水（１０．０ｍＬ）および酢酸エチル（８．００ｍＬ）を加えた。二相混合物を濾過して、固体不純物を除去し、有機層を真空で濃縮して、エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（４４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８１．５％）を白色固体として得た。
【０２３２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.87  (s,  1H),  8.50  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  6.93  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.65  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.32  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.25  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
中間体Ｃ−２
【化５７】
2021512092.tif 000059
【０２３３】
第２の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−２を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣＲ５であり、
【化５８】
2021512092.tif 000060
が二重結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、５２５μｍｏｌ、１．００当量）、（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（１１６ｍｇ、６３０μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１８３ｕＬ、２．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１〜２／１）により精製して、エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率７８．２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．１。
【０２３４】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.63  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.80  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  7.13  -  7.07  (m,  1H),  7.06  (d,  J=1.2  Hz,  1H),  5.04  (s,  2H),  4.38  (q,  J=6.8  Hz,  2H),  1.38  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
中間体Ｃ−３
【化５９】
2021512092.tif 000061
【０２３５】
第３の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−３を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＯであり、
【化６０】
2021512092.tif 000062
が単結合である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１０３ｍｇ、３２８μｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメタンアミン（５４．６ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４２．４ｍｇ、３２８μｍｏｌ、５７．２ｕＬ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で１時間撹拌し、続いて濃縮して、粗製物質を得た。残留物を水（３．００ｍＬ×２）で洗浄して、エチル５−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）アミノ）−８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２８６．２４μｍｏｌ、収率８７．２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４２１．２。
【０２３６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.87  (s,  1H),  8.65  (br  s,  1H),  7.88  (s,  1H),  6.90  -  6.77  (m,  3H),  6.03  (s,  2H),  4.66  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.36  -  4.31(m,  2H),  1.33  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
中間体Ｃ−４
【化６１】
2021512092.tif 000063
【０２３７】
第４の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−４を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化６２】
2021512092.tif 000064
が単結合であり、１つのＲ３が塩素である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、７５５μｍｏｌ、１．００当量）、（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（１１８ｍｇ、６４２μｍｏｌ、０．８５０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２６３μＬ、２．００当量）を加え、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。溶液を真空で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル８−ブロモ−５−（（（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３２０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋３］４５３．１。
中間体Ｃ−４Ａ
【化６３】
2021512092.tif 000065
【０２３８】
別の中間体Ｃである中間体Ｃ−４Ａを使用して、ＺがＯであり、ｎが２であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化６４】
2021512092.tif 000066
が単結合である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、８０２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２７９μＬ、２．００当量）およびクロマン−５−イルメタンアミン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。混合物を８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を真空下で乾燥して、エチル８−ブロモ−５−（（クロマン−５−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３２０ｍｇ、７４２μｍｏｌ、収率９２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４３３．３。
中間体Ｃ−４Ｂ
【化６５】
2021512092.tif 000067
【０２３９】
さらに別の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−４Ｂを使用して、ＺがＳであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化６６】
2021512092.tif 000068
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。（５−フルオロベンゾチオフェン−４−イル）メタンアミン（３９．４ｍｇ、２１８μｍｏｌ、１．４０当量）および８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６０．２ｍｇ、４６６μｍｏｌ、８１．２μＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、８−ブロモ−５−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３５．０ｍｇ、８７．０μｍｏｌ、収率５６．０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０４．０。
中間体Ｃ−５
【化６７】
2021512092.tif 000069
【０２４０】
第５の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−５を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化６８】
2021512092.tif 000070
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、１．１０ｍＬ、３当量）のメタノール（３．３０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、５５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水（１．００ｍＬ）で希釈した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２に調整し、固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、収率８２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４０８．８。
【０２４１】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（４８．８ｍｇ、９１３μｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３１４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４ｕＬ、８当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。続いて、混合物を真空で濃縮した。粗製物質に水（１．００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾取した。固体を減圧下で乾燥して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４２】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４８４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、６６６ｕＬ、１９．４当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＦＡＡ（３０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５．８４当量）を加えた。続いて、混合物を窒素雰囲気下、０〜３０℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗製残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１〜０／１）により精製して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、収率９９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］３８７．８。
【０２４３】
代替として、中間体Ｃ−５は、以下の通り、調製することができる：
【化６９】
2021512092.tif 000071
【０２４４】
８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（２．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３．０１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．１。
中間体Ｃ−６
【化７０】
2021512092.tif 000072
【０２４５】
第６の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−６を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化７１】
2021512092.tif 000073
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素である、式Ｉの化合物を合成することができる。エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２０４ｍｇ、４６０μｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０１ｍｇ、９１９μｍｏｌ、２．００当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５６１ｕｇ、４．６０μｍｏｌ、０．０１当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、３／１）により精製して、エチル８−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、１９８μｍｏｌ、収率４３．０％、純度６６．２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５３７．２。
【０２４６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.11  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  6.67  -  6.61  (m,  1H),  6.59  -  6.54  (m,  1H),  5.08  (s,  2H),  4.58  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.47  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  3.32  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  1.43  (t,  J=7.2  Hz,  3H),  1.36  (s,  9H).
中間体Ｃ−７
【化７２】
2021512092.tif 000074
【０２４７】
第７の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−７を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化７３】
2021512092.tif 000075
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素であり、Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で次いでさらに置換されうるヘテロアリールである式Ｉの化合物を合成することができる。ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）および重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。混合物を窒素でパージし、１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、収率２２．７％、純度９１％）を黄色固体として得た。
中間体Ｃ−８
【化７４】
2021512092.tif 000076
【０２４８】
第８の例示的な中間体Ｃである中間体Ｃ−８を使用して、ＺがＯであり、ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒ５）２であり、
【化７５】
2021512092.tif 000077
が単結合であり、１つのＲ３がフッ素であり、Ｒ１が、２つのＲ４基で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４基の一方は、様々なＲ４基、例えばＬ−Ｎ（Ｒ５）２を生成する中間体として働く、式Ｉの化合物を合成することができる。５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．５ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１８６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１６８μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、化合物３−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−ピリジン（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を黄色油状物として得た。
【０２４９】
３−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−ピリジン（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、７３７μＬ、１．５０当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（２．００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（１６０ｍｇ、７６６μｍｏｌ、収率６２．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２０９．９。
【０２５０】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、５１５μｍｏｌ、１．００当量）、［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（１６２ｍｇ、７７３μｍｏｌ、１．５０当量）、重炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．６ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、０．１５当量）の水（０．６０ｍＬ）およびジオキサン（１．８０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、８−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、３１７μｍｏｌ、収率６１．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４７３．３。
【０２５１】
８−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（５３．８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５．０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（６−ホルミル−２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ、収率９１．９％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４２９．１。
中間体Ｃ−９
【化７６】
2021512092.tif 000078
【０２５２】
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（２６．０ｍｇ、３０９μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３２．０ｍｇ、６７．７μｍｏｌ、収率４３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７３．２。
中間体Ｃ−１０
【化７７】
2021512092.tif 000079
【０２５３】
（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）ボロン酸（８０．０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．５０当量）、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２６ｍｇ、３２５μｍｏｌ、１．００当量）、重炭酸ナトリウム（５４．７ｍｇ、６５１μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．８ｍｇ、３２．５μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素で３回パージし、続いて、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（７４ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
【０２５４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  10.04  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.55  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.82  -  7.77  (m,  2H),  7.54  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.01  -  6.90  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.73  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.38  -  3.32  (m,  2H),  2.27  (s,  3H).
中間体Ｃ−１１
【化７８】
2021512092.tif 000080
【０２５５】
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタン−ｄ２−アミン（５０．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．００当量）、８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（７３．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、８５１μｍｏｌ、１４８μＬ、３．００当量）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル−ｄ２）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．０。
中間体Ｃ−１２
【化７９】
2021512092.tif 000081
【０２５６】
（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）ボロン酸（８０．０ｍｇ、４７６μｍｏｌ、１．５０当量）、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２３ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）、重炭酸ナトリウム（５３．４ｍｇ、６３５μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］−８−（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（８７．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
【０２５７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.24  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.81  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.44  (s,  1H),  8.22  -  8.16  (m,  2H),  7.95  -  7.91  (m,  1H),  6.99  -  6.93  (m,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.77  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.36  -  3.33  (m,  2H).
中間体Ｃ−１３
【化８０】
2021512092.tif 000082
【０２５８】
５−ホルミル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１．００当量）、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３１．７ｍｇ、８１．７μｍｏｌ、０．２１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．５ｍｇ、３８．９μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（９８．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−５−ホルミルベンズアミド（７０ｍｇ、収率３１．５％、純度８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５７．２。
【０２５９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.09  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.60  (br  s,  1H),  8.06  (s,  1H),  8.03  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.93  (br  s,  1H),  7.88  -  7.77  (m,  2H),  7.38  (br  s,  1H),  6.95  (br  t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.72  (br  s,  2H),  4.55  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.53  -  3.48  (m,  2H).
【０２６０】
２−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−５−ホルミルベンズアミド（７０．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４１μＬ、２０．０当量）、次いでＴＦＡＡ（２５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ、１０当量）を滴下添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層をブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して、８−（２−シアノ−４−ホルミルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、収率５０．２％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。
【０２６１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.09  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  8.86  (br  s,  1H),  8.50  (d,  J=1.2  Hz,  1H),  8.26  (dd,  J=1.6,  8.0  Hz,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.07  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.96  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.77  (br  s,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.39  -  3.35  (m,  2H).
中間体Ｃ−１４
【化８１】
2021512092.tif 000083
【０２６２】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（４１．２ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．３０当量）および８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．４２ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（２１．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を窒素でパージし、続いて、１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、８−（４−アセチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、収率５４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２８．０。
【０２６３】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.96  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.19  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  8.02  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.93  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.68  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.53  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  3.31  -  3.28  (m,  2H),  2.60  (s,  3H).
中間体Ｃ−１５
【化８２】
2021512092.tif 000084
【０２６４】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）、（４−ホルミル−３−メチル−フェニル）ボロン酸（３１．７ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．５０当量）、重炭酸ナトリウム（２１．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２５．０ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、収率４５．４％）を黄色固体として得た。
【０２６５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.25  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  8.69  (br  t,  J=4.8  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.12  (dd,  J=1.2,  8.4  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.91  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.96  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.4  Hz,  1H),  4.76  (br  d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.29  (m,  2H),  2.70  (s,  3H).
中間体Ｃ−１６
【化８３】
2021512092.tif 000085
【０２６６】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＮａＨＣＯ３（１．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３８ｍｇ、４１４μｍｏｌ、０．０６当量）のジオキサン（３５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．００ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メチルアルコール＝１００／１〜３０／１）により精製して、エチル８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．７０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１９．２。
【０２６７】
エチル８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．６０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１６．０ｍＬ）中溶液がｐＨ＞１２に調整されるまで、溶液にＮａＯＨ（水中の１Ｍ、９．２８ｍＬ、３．０１当量）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、続いて、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、粗生成物である８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９１．０。
【０２６８】
８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（５３６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．２１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を水（６０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１．１ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９０．３。
【０２６９】
８−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２．０７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、２０．０当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１．８２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、８．５０当量）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（５．００ｍＬ）で摩砕し、固体を濾取して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（７４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率８４．８％）を薄黄色固体として得た。
【０２７０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  10.04  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.55  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.55  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.03  -  6.88  (m,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.73  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.30  -  3.28  (m,  2H),  2.27  (s,  3H).
中間体Ｃ−１７
【化８４】
2021512092.tif 000086
【０２７１】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、７７３μｍｏｌ、１．００当量）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２７９ｍｇ、７７３μｍｏｌ、２６１μＬ、１．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．２ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。反応物を飽和フッ化カリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）により精製して、８−（１−エトキシビニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ、収率３４．１％）を褐色固体として得た。
【０２７２】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  8.21  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  6.87  -  6.80  (m,  1H),  6.66  (dd,  J=4.0,  8.4  Hz,  1H),  5.80  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  5.55  (br  t,  J=5.6  Hz,  1H),  4.81  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.63  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.59  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  4.03  -  3.95  (m,  2H),  3.41  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  1.44  (t,  J=6.8  Hz,  3H).
【０２７３】
８−（１−エトキシビニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、８−アセチル−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、収率９７．２％）を褐色固体として得た。
【０２７４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.16  (br  s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.44  (s,  2H),  6.98  -  6.91  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.4,  8.8  Hz,  1H),  4.78  (s,  2H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.28  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.72  (s,  3H).
【０２７５】
８−アセチル−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６２．１ｍｇ、２８５μｍｏｌ、２．００当量）およびＤＭＡＰ（１．７４ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−アセチル−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、８８．６μｍｏｌ、収率６２．３％）を白色固体として得た。
【０２７６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.87  (s,  1H),  8.60  (s,  1H),  6.83  -  6.77  (m,  1H),  6.64  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  5.09  (s,  2H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.30  -  3.25  (m,  2H),  2.86  (s,  3H),  1.33  (s,  9H).
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−アセチル−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、６６．５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２０９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２３３μＬ、２６．５当量）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−シアノ−８−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３９．５μｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色固体として得た。
【０２７８】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  8.71  (s,  1H),  8.01  (br  d,  J=12.8  Hz,  1H),  7.81  (s,  1H),  6.76  (br  d,  J=12.0  Hz,  1H),  6.70  -  6.63  (m,  1H),  6.56  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  5.12  (s,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  3H),  3.28  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  3.23  (s,  3H),  3.06  (s,  3H),  1.38  (s,  9H).
中間体Ｃ−１８
【化８５】
2021512092.tif 000087
【０２７９】
ジジュウテリオ−（２，３−ジジュウテリオ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン（３１．９ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．２０当量）および８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１０８ｕＬ、６２１μｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合物を８５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮して残留物を得、これを水（３．００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル−２，３−ｄ２）メチル−ｄ２）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２５．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、収率４１．０％）を白色固体として得た。
【０２８０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.30  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  6.83  -  6.76  (m,  1H),  6.64  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.59  (br  d,  J=10.0  Hz,  1H),  3.33  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H).
中間体Ｃ−１９
【化８６】
2021512092.tif 000088
【０２８１】
８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）および（５−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（３１．５ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５４．１μＬ、３１０μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（３．００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率８２．５％）を黄色固体として得た。
【０２８２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.92  (s,  1H),  8.567  (br  s,  1H),  7.95  (s,  1H),  6.88  (dd,  J=4.4,  8.4  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J=8.8,  10.4  Hz,  1H),  6.04  (s,  2H),  4.67  (br  d,  J=2.0  Hz,  2H).
中間体Ｄ−１
【化８７】
2021512092.tif 000089
【０２８３】
例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１を使用して、Ｒ１が二置換ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ヨードプロパン（９０７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、５３３ｕＬ、３．００当量）および炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、４．００当量）のアセトニトリル（７．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜３／１）により精製して、１−イソプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）と１−イソプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）の混合物を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２５１．４。
【０２８４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.73  (s,  0.6H),  7.65  (s,  1H),  4.50  -  4.36  (m,  2H),  2.45  (s,  2H),  2.40  (s,  3H),  1.50-1.44  (m,  12H),  1.31  (s,  22H).
中間体Ｄ−２
【化８８】
2021512092.tif 000090
【０２８５】
第２の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−２を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、３．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、９０℃で３時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１〜２０／１）により精製して、２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５０ｍｇ、５４６μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９０．６％）を白色固体として得た。
【０２８６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.47  (s,  1H),  6.51  (s,  1H),  3.93  (s,  3H),  2.45  (s,  3H),  1.33  (s,  12H).
中間体Ｄ−３
【化８９】
2021512092.tif 000091
【０２８７】
第３の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−３を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を合成することができる。シクロプロパンカルボキサミジン−ＨＣｌ（５．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−オキソブタン酸エチル（７．７４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ、１．００当量）、ナトリウムエトキシド（８．０９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２．００当量）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、２５℃で１２時間撹拌した。残留物を水（２５．０ｍＬ）に溶解し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で約４に調整した。５℃に冷却した後、固体を集め、減圧下で乾燥して、２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率４４．８％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：１５１．３。
【０２８８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.45  (s,  1H),  5.93(s,  1H),  2.07  (s,  3H),  1.90  -  1.85  (m,  1H),  1.00  -  0.97  (m,  4H).
【０２８９】
２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭素（４．３４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．００当量）、水酸化カリウム（１．４９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（３２．６ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−オール（２．７６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、収率３５．０％、純度７７．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋３］：２３１．０。
【０２９０】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−オール（２．５０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルホルムアミド（１．５４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、２．５０当量）のトルエン（３６．９ｍＬ）中混合物に、０℃で、オキシ塩化リン（１．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、９５１ｕＬ、１．２１当量）のトルエン（９．２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。続いて、混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（１．００Ｍ、５５．２ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、化合物５−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン（２．３１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率５３．５％、純度４８．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋３］：２４９．１。
【０２９１】
５−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン（２．３１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．９１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．４０当量）のクロロホルム（４．３０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）ですすいで、Ｎ’−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率４３．１％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋３］：３９９．２。
【０２９２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =10.08  (br  s,  1  H),  7.64  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  2.44  (br  s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.05  -  1.83  (m,  1  H),  1.05  -  0.90  (m,  2H),  0.87-0.75  (m,  2H).
【０２９３】
Ｎ’−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸ナトリウム水溶液（０．５７Ｍ、９０．６ｍＬ、１２．８当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、濃縮して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−ピリミジン（６２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率６４．６％、純度８９．２％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２１３．２。
【０２９４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.49  (s,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.25  -  2.08  (m,  1H),  1.19  -  0.99  (m,  4H).
【０２９５】
５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−ピリミジン（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．４０当量）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８．８ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。残留物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１〜１０／１）により精製して、２−シクロプロピル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７９．２％、純度５０．０％）を黄色油状物として得た。
【０２９６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.73  (s,  1H),  2.62  (s,  3H),  2.27  -  2.14  (m,  1H),  1.34  (s,  12H),  1.18  -  1.13  (m,  2H),  1.07  -  1.01  (m,  2H).
中間体Ｄ−４
【化９０】
2021512092.tif 000092
【０２９７】
第４の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−４を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。ナトリウム（１１１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（７７２ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９７５μＬ、５．００当量）中混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この溶液に５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］２０３．１。
【０２９８】
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８１３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）および酢酸カリウム（４８３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液に、窒素下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜１：１）により精製して、２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、５３９μｍｏｌ、収率２１．９％、純度９０．０％）を赤色油状物として得た。
【０２９９】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  =  8.69  (s,  1H),  4.03  (s,  3H),  2.65  (s,  3H),  1.38  (s,  12H).
中間体Ｄ−５
【化９１】
2021512092.tif 000093
【０３００】
第５の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−５を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。イソプロパノール（８６９ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５７８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、純度６０．０％、３．００当量）を小分けにして加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０．００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色油状物として得た。
【０３０１】
５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．３０当量）および酢酸カリウム（２５５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１からジクロロメタン：メタノール、１０／１）により精製して、２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６０．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、収率１６．６％）を白色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］２７９．３。
中間体Ｄ−６
【化９２】
2021512092.tif 000094
【０３０２】
第６の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−６を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（８６９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（４０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン（９００ｍｇ、粗製物）を薄黄色油状物として得た。
【０３０３】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  =  7.42  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.17  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  6.97  (dd,  J=2.0,  8.4  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.35  (s,  3H).
【０３０４】
１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（９．００ｍＬ）中溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１．４３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０．０ｍＬ×３）、ブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜３／１）により精製して、１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルホニル−ベンゼン（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率３４．０％、純度９５．０％）を白色固体として得た。
【０３０５】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  =  7.87  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.82  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J=2.0,  8.4  Hz,  1H),  3.12  (s,  3H),  2.50  (s,  3H).
【０３０６】
１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１７０ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．４ｍｇ、６４．８μｍｏｌ、０．１００当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４７ｍｇ、９７２μｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。得られた反応混合物を、１０５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５／１）により精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、収率５２．１％、純度９０．９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９６．９。
中間体Ｄ−７
【化９３】
2021512092.tif 000095
【０３０７】
第７の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−７を使用して、Ｒ１がＲ４置換基で置換されたアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（１．７９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、５．００当量）のメタノール（１６．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物に水（４．００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色油状物として得た。
【０３０８】
１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）および酢酸カリウム（３０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５ｍｇ、１５７μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜１／１）により精製して、１−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］ピロリジン（１１０ｍｇ）を赤色油状物として得た。
中間体Ｄ−８
【化９４】
2021512092.tif 000096
【０３０９】
第８の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−８を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．００当量）に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．００Ｍ、１．１２ｍＬ、０．５００当量）を１分間かけて滴下添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この後、混合物を０℃で４５分間撹拌した。この溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８３６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、９１７ｕＬ、１．００当量）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した後、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を灰色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０３１０】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  8.47  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  3.97  (s,  3H),  1.38  (s,  12H).
中間体Ｄ−９
【化９５】
2021512092.tif 000097
【０３１１】
第９の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−９を使用して、Ｒ１が３つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化イソプロピル（３０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、４．００当量）および炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、６５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、１−イソプロピル−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１００ｍｇ、３６８μｍｏｌ、収率８１．８％、純度９７．３％）を緑色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２６５。
中間体Ｄ−１０
【化９６】
2021512092.tif 000098
【０３１２】
第１０の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１０を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−メチルピペラジン（６８５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、７５９μＬ、１．３０当量）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（１．１０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７２．１。
【０３１３】
１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−４−メチル−ピペラジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）および酢酸カリウム（２９１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、１４８μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。窒素雰囲気下、反応物を１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物１−メチル−４−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（２１０ｍｇ、６６２μｍｏｌ、収率４４．７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１８．３。
中間体Ｄ−１１
【化９７】
2021512092.tif 000099
【０３１４】
第１１の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１１を使用して、Ｒ１が３つのＲ４置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ）−２−メチルオキシラン（３９２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、４７３μＬ、１５．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２９．３ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮して、残留物を得た。粗製残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（２Ｓ）−１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（５６．０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２８１．３。
中間体Ｄ−１２
【化９８】
2021512092.tif 000100
【０３１５】
第１２の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１２を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、６６０μＬ、３．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．００Ｍ、１．２７ｍＬ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７２７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、水（１５．０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製混合物を得た。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１）により精製して、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４３０ｍｇ、９８３μｍｏｌ、収率７７．０％、純度６０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２６４．０。
【０３１６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.67  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.53  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J=2.0,  8.4  Hz,  1H),  3.11  (s,  3H),  2.99  (s,  3H).
【０３１７】
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１０．０当量）および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８３μｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。容器を窒素でフラッシュし、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２２８．０。
中間体Ｄ−１３
【化９９】
2021512092.tif 000101
【０３１８】
第１３の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１３を使用して、Ｒ１が２つのＲ４置換基で置換されたアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。４−ブロモ−３−メチル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５．００当量）のメタノール（１０．０ｍＬ）中混合物を、４０℃で３０分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）により精製して、１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（５７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０３１９】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.61  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.38  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J=1.6,  8.0  Hz,  1H),  3.96  (s,  2H),  2.63  (s,  6H),  2.42  (s,  3H).
【０３２０】
１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（４７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７８５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、２０６μｍｏｌ、０．１００当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７０．０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、収率８．９９％、純度７２．８％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７５．６。
中間体Ｄ−１４
【化１００】
2021512092.tif 000102
【０３２１】
第１４の例示的な中間体Ｄである中間体Ｄ−１４を使用して、Ｒ１が１つのＲ４置換基で置換されたアリールである、式Ｉの化合物を合成することができる。塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中の７Ｎ、２２４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを水（１０．０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、７６２μｍｏｌ、収率９７．４％）を白色固体として得た。
【０３２２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.82  -  7.72  (m,  4H),  7.46  (s,  2H).
【０３２３】
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、酢酸カリウム（８３．１ｍｇ、８４７μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９５．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、収率７９．２％）を赤色固体として得た。
【０３２４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.96  -  7.88  (m,  4H),  7.26  (s,  2H),  1.35  (s,  12H).
中間体Ｄ−１５
【化１０１】
2021512092.tif 000103
【０３２５】
２−メトキシエタノール（２３６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９９．３ｍｇ、６０．０％、２．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を小分けにして加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌した後、室温で５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率３１．１％）を白色固体として得た。
【０３２６】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.54  (s,  2H),  4.42  -  4.37  (m,  2H),  3.68  -  3.62  (m,  2H),  3.30  (s,  3H).
【０３２７】
５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．１ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１３０ｍｇ、４６４μｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色油状物として得た。
【０３２８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.83  -  8.79  (m,  2H),  4.61  -  4.54  (m,  2H),  3.82  -  3.76  (m,  2H),  3.44  (s,  3H),  1.36  (s,  12H).
中間体Ｄ−１６
【化１０２】
2021512092.tif 000104
【０３２９】
エチレングリコール（３１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２８０μＬ、２．００当量）、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４７．６ｍｇ、２５０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５：１）により精製して、５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルピリジン（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を無色油状物として得た。
【０３３０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.64  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  5.80  (s,  1H),  4.19  -  4.14  (m,  2H),  4.10  -  4.05  (m,  2H),  2.42  (s,  3H).
【０３３１】
５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルピリジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７３７μＬ、１．５０当量）を加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃に加温し、さらに１．５時間撹拌した。混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９２．１５。
中間体Ｄ−１７
【化１０３】
2021512092.tif 000105
【０３３２】
パラホルムアルデヒド（３５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．２０当量）のメタノール（１．００ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、４０℃に冷却した。混合物に、ＡｃＯＨ（１滴）および６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、次いでＮａＣＮＢＨ３（１１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率９６．５％）を黄色油状物として得た。
【０３３３】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.32  (s,  1H),  7.28  (dd,  J=2.0,  8.4  Hz,  1H),  7.00  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  3.57  (s,  2H),  2.94  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.75  -  2.72  (m,  2H),  2.46  (s,  3H).
【０３３４】
６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２２０ｍｇ、９７３μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．２ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。
中間体Ｄ−１８
【化１０４】
2021512092.tif 000106
【０３３５】
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびジメチルアミノピリジン（４６．１ｍｇ、３７７μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４８０μｍｏｌ、収率２５．５％）を白色固体として得た。
【０３３６】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.38  -  7.32  (m,  2H),  7.07  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.52  (br  s,  2H),  3.64  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.84  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  1.51  (s,  9H).
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２８ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１０当量）、酢酸カリウム（８８．０ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、２７８μｍｏｌ、収率６２．１％）を黄色油状物として得た。
【０３３８】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.58  -  7.54  (m,  2H),  7.13  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.58  (br  s,  2H),  3.65  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.84  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  1.35  (s,  12H),  1.19  (br  s,  1H),  1.22  (s,  9H).
中間体Ｄ−１９
【化１０５】
2021512092.tif 000107
【０３３９】
パラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１２２μＬ、１０．０当量）およびメチルアルコール（１．００ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。混合物に酢酸（５２．５ｍｇ、８７４μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、１．９８当量）および２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、さらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピロリジン（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ、収率９３．３％、純度９９．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２４０．１。
【０３４０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.48  -  7.41  (m,  2H),  7.26  -  7.21  (m,  2H),  3.33  -  3.14  (m,  1H),  3.02  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  2.29  (q,  J=9.2  Hz,  1H),  2.16  (s,  3H),  2.06  -  1.89  (m,  1H),  1.86  -  1.77  (m,  1H),  1.76  -  1.69  (m,  2H).
【０３４１】
２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピロリジン（４８．０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６．１ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（５８．９ｍｇ、６００μｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、１−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（２３．０ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９１．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２８８．０。
中間体Ｄ−２０
【化１０６】
2021512092.tif 000108
【０３４２】
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（５０．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５７．９ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．２０当量）およびジメチルアミノピリジン（２．７０ｍｇ、２２．１μｍｏｌ、０．１０当量）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、収率７３．６％、純度９６．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−５５］：２７２．１。
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０．６ｍｇ、４１４μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、収率７４．３％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−５５］：３１８．２。
【０３４４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.75  (br  d,  J=7.6  Hz,  2H),  7.17  (br  d,  J=7.6  Hz,  2H),  4.80  (br  s,  1H),  3.63  (br  s,  2H),  2.32  (br  s,  1H),  1.98  -  1.75  (m,  3H),  1.58  (s,  9H),  1.35  (br  s,  12H).
中間体Ｄ−２１
【化１０７】
2021512092.tif 000109
【０３４５】
１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−ブタン−１−オン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１３．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２．０７当量）を小分けにして加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、水（１０．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−ブタン−１−オール（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を薄黄色油状物として得た。
【０３４６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3) δ  =  7.49  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.24  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  4.71  (br  t,  J=6.0  Hz,  1H),  3.54  (s,  2H),  2.01  -  1.72  (m,  4H).
【０３４７】
１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−ブタン−１−オール（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．９０ｍＬ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテル（２×２０．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を白色固体として得た。
【０３４８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.49  -  7.42  (m,  2H),  7.24  -  7.18  (m,  2H),  4.85  (t,  J=7.2  Hz,  1H),  4.13  -  4.05  (m,  1H),  3.97  -  3.90  (m,  1H),  2.38  -  2.27  (m,  1H),  2.06  -  1.95  (m,  2H),  1.80  -  1.70  (m,  1H).
【０３４９】
２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（１５０ｍｇ、６６１μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、９９２μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０１当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．３ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−テトラヒドロフラン−２−イルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４０ｍｇ、６３９μｍｏｌ、収率９６．８％、純度７３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７５．１。
【０３５０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.78  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  4.92  (t,  J=7.2  Hz,  1H),  4.17  -  4.06  (m,  1H),  4.00  -  3.90  (m,  1H),  2.41  -  2.27  (m,  1H),  2.09  -  1.91  (m,  2H),  1.85  -  1.73  (m,  1H),  1.35  (s,  12H).
中間体Ｄ−２２
【化１０８】
2021512092.tif 000110
【０３５１】
２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１５５μＬ、１．００当量）の冷却したホルマリン（３００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２７５μＬ、１０．０当量）中溶液に、ＨＣＯＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、溶液を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物にＨＣｌ（３Ｎ、１．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＯＨ（１０Ｎ、１．００ｍＬ）でｐＨ＝１４へと塩基性にし、次いで、酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（２００ｍｇ、８７７μｍｏｌ、収率８７．７％）を無色油状物として得た。
【０３５２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.40  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.09  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  2.73  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  2.56  -  2.48  (m,  2H),  2.29  (s,  6H).
【０３５３】
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１６０ｍｇ、７０１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．２ｍｇ、７０．０μｍｏｌ、０．１０当量）、酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン（３５０ｍｇ、粗製物）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７６．２。
中間体Ｄ−２３
【化１０９】
2021512092.tif 000111
【０３５４】
１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（２００ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．００当量）、ジエチルホスファイト（９７．６ｍｇ、７０７μｍｏｌ、９１．２μＬ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７６ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０３当量）、酢酸カリウム（９．０２ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、０．１３当量）、ＤＰＰＦ（２３．５ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．０６当量）およびトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．５０当量）を加えた。容器を窒素でフラッシュし、６８℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、１−ブロモ−４−ジエトキシホスホリル−ベンゼン（１１０ｍｇ、３４１μｍｏｌ、収率４８．２％、純度９０．８％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋３］：２９４．９。
【０３５５】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.73  -  7.57  (m,  4H),  4.22  -  3.99  (m,  4H),  1.32  (t,  J=7.2  Hz,  6H).
【０３５６】
１−ブロモ−４−ジエトキシホスホリル−ベンゼン（１００ｍｇ、３４１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．２０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．９ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、０．１０当量）および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−（４−ジエトキシホスホリルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、収率４７．４％）を赤色油状物として得た。
【０３５７】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.93  -  7.87  (m,  2H),  7.85  -  7.76  (m,  2H),  4.21  -  4.01  (m,  4H),  1.36  (s,  12H),  1.32  (t,  J=7.2  Hz,  6H).
中間体Ｄ−２４
【化１１０】
2021512092.tif 000112
【０３５８】
２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）ピロリジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、２．３０当量）およびジメチルアミノピリジン（２５．４ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、収率８４．７％）を黄色油状物として得た。
【０３５９】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.46  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.10  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  6.92  (dd,  J=1.6,  8.0  Hz,  1H),  4.73  (br  s,  1H),  3.65  -  3.51  (m,  2H),  2.37  (s,  3H),  2.34  -  2.27  (m,  1H),  1.93  -  1.82  (m,  2H),  1.82  -  1.73  (m,  1H),  1.45  (br  s,  3H),  1.24  -  1.13  (m,  6H).
【０３６０】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．１ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、０．１０当量）および酢酸カリウム（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。
【０３６１】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.68  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.0  -  6.94  (m,  2H),  4.98  -  4.66  (m,  1H),  3.61  (br  s,  2H),  2.52  (s,  3H),  2.36  (br  s,  1H),  1.93  -  1.76  (m,  3H),  1.35  (br  s,  12H),  1.29  -  1.25  (m  3H),  1.21  (br  s,  6H).
中間体Ｄ−２５
【化１１１】
2021512092.tif 000113
【０３６２】
４−ブロモ−３−メチル−ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１．２５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。ｐＨをＤＭＡＰで９に調整し、次いで、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１）により精製して、２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１，３−ジオキソラン（２．３０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を黄色油状物として得た。
【０３６３】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =7.54  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J=2.4,  8.0  Hz,  1H),  5.76  (s,  1H),  4.15  -  4.08  (m,  2H),  4.08  -  4.00  (m,  2H),  2.42  (s,  3H).
【０３６４】
２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１，３−ジオキソラン（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＫＯＡｃ（２．０２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７６ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（３０．０ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１）により精製して、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率８７．１％）を緑色油状物として得た。
【０３６５】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  7.78  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.29  -  7.25  (m,  2H),  5.81  (s,  1H),  4.15  -  4.08  (m,  2H),  4.07  -  4.01  (m,  2H),  2.56  (s,  3H),  1.35  (s,  12H).
中間体Ｄ−２６
【化１１２】
2021512092.tif 000114
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１７６ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（６８．１ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．４ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン−５−イル］ボロン酸（１００ｍｇ、粗製物）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５５］：１９８．１。
中間体Ｄ−２７
【化１１３】
2021512092.tif 000115
【０３６７】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ、６６４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５３ｍｇ、９９６μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．５５ｍｇ、６６．３５μｍｏｌ、０．１０当量）、酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８０ｍｇ、６５９μｍｏｌ、収率９９．３２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７４．１。
【０３６８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.07  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.80  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  6.04  (s,  1H),  3.57  (dt,  J=2.8,  6.4  Hz,  2H),  3.02  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  1.37  (s,  12H).
中間体Ｄ−２８
【化１１４】
2021512092.tif 000116
【０３６９】
ＮａＨ（７９．１ｍｇ、６０％、１．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７０ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ中溶液を滴下添加した。混合物をこの温度で、さらに３０分間撹拌した後、０℃でＣＨ３Ｉ（１．４０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、６１５μＬ、１０．０当量）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を２０．０ｍＬの水を添加してクエンチした後、ジエチルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３００ｍｇ、粗製物）を黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２８８．１。
【０３７０】
1H  NMR  (400MHz,  CHCl3-d)  δ  =  8.07  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.77  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  3.56  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  3.16  (s,  3H),  3.01  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  1.36  (s,  12H).
中間体Ｄ−２９
【化１１５】
2021512092.tif 000117
【０３７１】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．００当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０μＬ、３．００当量）およびジメチルアミン（２．００Ｍ、１．８２ｍＬ、１０．０当量）のジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、５−ブロモ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、収率５７．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：２３９．２。
【０３７２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.77  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J=2.0,  8.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  3.59  (s,  2H),  1.59  (br  s,  6H).
【０３７３】
５−ブロモ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３．７ｍｇ、２５１μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（３６．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．０７ｍｇ、３．７６μｍｏｌ、０．０３当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ）を黒色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体Ｄ−３０
【化１１６】
2021512092.tif 000118
【０３７４】
Ｉｒ（ＣＯＤ）２（ＯＭｅ）２（５．００ｍｇ、７．５４μｍｏｌ、０．０２当量）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８．５ｍｇ、５３５μｍｏｌ、７７．７μＬ、１．５０当量）のｎ−ペンタン（０．５０ｍＬ）中溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（５．００ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この混合物に、メチル１−メチルピラゾール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００当量）のｎ−ペンタン（０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物メチル１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、収率３１．６％、純度６０．０％）を黒色油状物として得た。
【０３７５】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.28  (s,  1H),  4.15  (s,  3H),  3.93  (s,  3H),  1.35  (s,  12H).
中間体Ｄ−３１
【化１１７】
2021512092.tif 000119
【０３７６】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−ベンズアミド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、リチウムテトラジュウテリオアルマニド（２３５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を０℃で、１．５時間撹拌し、続いて、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈した。反応を、０℃で、重水（０．２４ｍＬ）、１５％ＮａＯＤの重水中溶液（０．２４ｍＬ）、および最後に重水（０．７２ｍＬ）を滴下添加してクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜２０／１）により精製して、１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１，１−ジジュウテリオ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（２２０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２３２．１。
中間体Ｄ−３２
【化１１８】
2021512092.tif 000120
【０３７７】
４−ブロモ−３−メチル−アニリン（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の濃硫酸（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）中溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を加え、混合物を９０分間撹拌した。次いで、続いて、５℃で水（１６．０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（２．８２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、１．３５当量）およびチオシアナト銅（６．８０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、２．６０当量）を懸濁液に加えた。混合物を５℃で２時間撹拌した後、室温で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）チオシアネート（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を黄色油状物として得た。
【０３７８】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.52  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.33  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.14  (dd,  J=2.4,  8.4  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H).
【０３７９】
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）チオシアネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３．２１当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１．００Ｍ、７０１μＬ、０．３２当量）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を無色油状物として得た。
【０３８０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.59  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.52  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J=2.4,  8.0  Hz,  1H),  2.44  (s,  3H).
【０３８１】
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍ−クロロ過安息香酸（２．０２ｇ、８５．０％、９．９６ｍｍｏｌ、６．００当量）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を６０℃に加熱し、さらに１０時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム（５．００ｍＬ）、ブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を白色固体として得た。
【０３８２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.88  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.86  (d,  J=8.4  Hz  1H),  7.71  (dd,  J=2.4,  8.4  Hz,  1H),  2.55  (s,  3H).
【０３８３】
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６８ｍｇ、６６０μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（９７．１ｍｇ、９９０μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．１ｍｇ、３３．０μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、粗製物）を黒色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体Ｄ−３３
【化１１９】
2021512092.tif 000121
【０３８４】
ジイソプロピルアミン（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３３９μＬ、１．３０当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、９６１ｕＬ、１．３０当量）を滴下添加し、次いで、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−シクロプロピルピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（６０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４９８ｕＬ、１．００当量）を滴下添加し、反応物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（５．００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリブチル−（２−シクロプロピルピラゾール−３−イル）スタンナン（１．００ｇ、粗製物）を無色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０３８５】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  =  7.51  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  6.32  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  3.54  -  3.49  (m,  1H),  1.61  -  1.50  (m,  6H),  1.37  -  1.31  (m,  6H),  1.21  -  1.13  (m,  6H),  0.97  -  0.89  (m,  13H).
中間体Ｄ−３４
【化１２０】
2021512092.tif 000122
【０３８６】
４−クロロピリダジン−３−オール（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヨウ化メチル（３．２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１０．０当量）のジオキサン（６．００ｍＬ）中溶液に、酸化銀（５３３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、４−クロロ−２−メチル−ピリダジン−３−オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、収率３３．１％）を黄色固体として得た。
【０３８７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.87  (d,  J=4.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J=4.4  Hz,  1H),  3.72  (s,  3H).
【０３８８】
４−クロロ−２−メチル−ピリダジン−３−オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、１．００当量）およびヘキサメチル二スズ（９９８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６３１μＬ、４．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、窒素下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７．９３ｍｇ、７６．０９μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２−メチル−４−トリメチルスタンニル−ピリダジン−３−オン（１３０ｍｇ、４７６μｍｏｌ、収率６２．６％）を白色固体として得た。
【０３８９】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.79  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  7.51  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  0.32  (s,  9H).
中間体Ｄ−３５
【化１２１】
2021512092.tif 000123
【０３９０】
２，５−ジブロモ−３−フルオロ−ピリジン（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．１８ｍＬ、１．５０当量）を滴下添加した。混合物を−６５℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、５５４μＬ、２．００当量）を一度に加え、この温度で、さらに３０分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチル（３３４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製して、２，５−ジブロモ−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２６９．７。
【０３９１】
２，５−ジブロモ−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン（０．８０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１９ｍＬ、１．００当量）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（３２６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３４３μＬ、１．５０当量）を滴下添加した。−６５℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１）により精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を黄色固体として得た。
【０３９２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  10.20  (d,  J=0.8  Hz,  1H),  8.69  (s,  1H),  2.48  (d,  J=2.4  Hz,  3H).
【０３９３】
５−ブロモ−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６．２ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１７１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１４μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１）により精製して、５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン（２５０ｍｇ、９５４μｍｏｌ、収率６９．３％）を無色油状物として得た。
【０３９４】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.49  (s,  1H),  6.13  (s,  1H),  4.32  -  4.20  (m,  2H),  4.14  -  4.04  (m,  2H),  2.39  (d,  J=2.4  Hz,  3H).
【０３９５】
５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中溶液に、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５６μＬ、１．１０当量）を滴下添加した。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、続いて、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６３９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製固体を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（２２０ｍｇ、９４０μｍｏｌ、収率５４．８％、純度９７．０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２２８．０。
中間体Ｄ−３６
【化１２２】
2021512092.tif 000124
【０３９６】
３−フェニルモルホリン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５１２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、７０４μＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物（１．３０ｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（５８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６．００ｍＬ）中溶液に、フェニル−λ３−ヨーダンジイルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびヨウ素（５５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４４４ｕＬ、１．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、収率３０．３％）を白色油状物として得た。
【０３９８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.73  (br  d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.16  (br  d,  J=8.0  Hz,  2H),  4.92  (br  s,  1H),  4.20  (br  d,  J=12.0  Hz,  1H),  3.84  -  3.78  (m,  1H),  3.76  -  3.65  (m,  2H),  3.50  -  3.40  (m,  1H),  3.04  -  2.93  (m,  1H),  1.39  (s,  9H).
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１３１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．９ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中混合物をパージし、続いて、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ、収率３８．５％）を白色油状物として得た。
【０４００】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  7.67  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.37  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  4.98  (br  s,  1H),  4.29  -  4.23  (m,  1H),  3.86  -  3.66  (m,  3H),  3.51  -  3.42  (m,  1H),  3.07  -  2.96  (m,  1H),  1.41  -  1.38  (m,  9H),  1.30  (s,  12H).
中間体Ｄ−３７〜Ｄ−３８
中間体Ｄ３６〜Ｄ３８の特徴付け
【化１２３】
2021512092.tif 000125
【化１２４】
2021512092.tif 000126
【０４０１】
以下の実施例は、本発明のさらなるある特定の実施形態を説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０４０２】
（実施例１）
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１２５】
2021512092.tif 000127
【０４０３】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．１００ｇ、２３０μｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（８１．６ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１．６０当量）、重炭酸ナトリウム（７７．２ｍｇ、９１９μｍｏｌ、４．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００当量）のジオキサン（２．１０ｍＬ）および水（０．７００ｍＬ）中混合物を窒素で３回パージした。続いて、混合物を、窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、エチル８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、収率４７．９％、純度８２．６％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４５０．９。
【０４０４】
エチル８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２．００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．００Ｍ、３０３μＬ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールの大部分を真空で除去した。残留物を２．００Ｍの塩酸水溶液でｐＨ４に調整し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。粗生成物をメタノール（２．００ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥して、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１９．７ｍｇ、収率４４．２％、純度９５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４２３．０。
【０４０５】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  =  8.63  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  6.92  -  6.82  (m,  1H),  6.65  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.27  (s,  1H),  4.83  (s,  2H),  4.59  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.39  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.28  (s,  3H).
（実施例２）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１２６】
2021512092.tif 000128
【０４０６】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３７．８ｍｇ、１７２μｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中溶液に、水（１．００ｍＬ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．４１ｍｇ、１１．５μｍｏｌ、０．１００当量）および重炭酸ナトリウム（２９．０ｍｇ、３４５μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、窒素下、１０５℃で１時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、収率７５．０％、純度９６．４％）を褐色固体として得た。
【０４０７】
エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、８６．２μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１０．３ｍｇ、２５８μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を５５℃で２０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮してメタノールの大部分を除去し、ｐＨを塩酸水溶液（１．００Ｍ、０．５００ｍＬ）で約６に調整した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１８．１ｍｇ、収率４８．０％、純度９５．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４２０．２。
【０４０８】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.74  (dd,  J=1.2,  6.0  Hz,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.50  (dd,  J=1.2,  7.6  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J=6.4,  8.0  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  6.91  -  6.83  (m,  1H),  6.66  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.86  (s,  2H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.43  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.68  (s,  3H).
（実施例３）
５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１２７】
2021512092.tif 000129
【０４０９】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、２．００当量）、重炭酸ナトリウム（６９．０ｍｇ、８２２μｍｏｌ、３２．０μＬ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．４ｍｇ、２７．４μｍｏｌ、０．１００当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メチルアルコール＝２０／１）により精製して、エチル５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率７８．９％、純度９６．３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４６．２。
【０４１０】
エチル５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１．００当量）のメチルアルコール（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１７．３ｍｇ、４３２μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、水（２ｍｌ）を加え、ｐＨを塩酸水溶液（１．００Ｍ）で５に調整した。沈殿物を濾過して、粗製物質（８０ｍｇ）を褐色固体として得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％〜４２％、１０分）により精製して、５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、純度９９．７％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１８．１。
【０４１１】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.74  (dd,  J=1.6,  5.6  Hz,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.56  (dd,  J=1.6,  8.0  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J=6.0,  7.6  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.82  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  7.15  -  7.08  (m,  2H),  5.13  (s,  2H),  2.67  (s,  3H).
（実施例４）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１２８】
2021512092.tif 000130
【０４１２】
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．４０当量）、エチル８−ブロモ−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル］アミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．９ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、０．１０当量）、ジｔｅｒｔ−ブチル−［２，３，４，５−テトラメチル−６−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２７．２ｍｇ、５６．５μｍｏｌ、０．２０当量）およびリン酸カリウム（１５５ｍｇ、７３４μｍｏｌ、２．６０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
【０４１３】
エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（３３．０ｍｇ、８２５μｍｏｌ、３．００当量）のメチルアルコール（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。混合物を６０℃で１時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（３７．１ｍｇ、９０．０μｍｏｌ、収率３２．７％、純度９９．１％）を青みがかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４０９．３。
【０４１４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.68  (s,  1H),  8.54  (br  s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  6.97  -  6.88  (m,  1H),  6.68  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  4.70  (br  s,  2H),  4.53  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  (br  d,  J=8.8  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H).
【０４１５】
実施例５〜１０を、実施例４に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表１−１】
2021512092.tif 000131
【表１−２】
2021512092.tif 000132
（実施例１１）
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2021512092.tif 000133
【０４１６】
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２４．９ｍｇ、５２．７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（８．４５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＰＥＡ（４７．７ｍｇ、３６９μｍｏｌ、６４．２μＬ、７．００当量）およびＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、１０５μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をメタノール（１．００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥して、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１２．３ｍｇ、収率５３．８％、純度９７．５％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４２２．１。
【０４１７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.64  (s,  1H),  8.51  (br  s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.62  (br  s,  1H),  7.45  (br  s,  1H),  6.93  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.25  (s,  1H),  4.71  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.54  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.31  -  3.27  (m,  2H),  2.18  (s,  3H).
（実施例１２）
５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2021512092.tif 000134
【０４１８】
５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（８０．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（７４．３ｍｇ、５７５μｍｏｌ、１００μＬ、３．００当量）および塩化アンモニウム（３０．８ｍｇ、５７５μｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（６１．０ｍｇ、収率７４．０％、純度９６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．２。
【０４１９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.64  (s,  1H),  8.59  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.48  (dd,  J=1.6,  4.8  Hz,  1H),  8.06  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J=1.6,  7.6  Hz,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.59  (dd,  J=3.6,  9.0  Hz,  1H),  7.50  (br  s,  1H),  7.39  (br  s,  1H),  7.29  (dd,  J=5.2,  7.6  Hz,  1H),  7.25-7.18(m,  2  H),  5.00  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  2.39  (s,  3H).
【０４２０】
実施例１３〜２１を、実施例１２に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表２−１】
2021512092.tif 000135
【表２−２】
2021512092.tif 000136
【表２−３】
2021512092.tif 000137
（実施例２２）
５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１３１】
2021512092.tif 000138
【０４２１】
５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４５．０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３０１μＬ、２０．０当量）のＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１３６ｍｇ、６４８μｍｏｌ、９０．２μＬ、６．００当量）を加えた。続いて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ＝アセトニトリル］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）により精製して、５−（（（５−フルオロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３．０ｍｇ、収率２９．９％、純度９９．１％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９９．３。
【０４２２】
1H  NMR  (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.75  (dd,  J=1.6,  6.0  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.54  (dd,  J=1.6,  7.6  Hz,  1H),  8.0  -  7.95  (m,  2H),  7.83  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.53  -  7.44  (m,  1H),  7.18  -  7.11  (m,  2H),  5.15  (d,  J=0.4  Hz,  2H),  2.68  (s,  3H).
（実施例２３）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１３２】
2021512092.tif 000139
【０４２３】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４９．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２９６μＬ、２０．０当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１３４ｍｇ、６３７μｍｏｌ、８８．７μＬ、６．００当量）を加えた。続いて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＴＦＡで約７に調整し、有機層をブライン（５．００ｍＬ×３）で洗浄した。真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗製残留物をメチルアルコール（２．００ｍＬ）で摩砕し、濾過して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４３．０ｍｇ、収率９２．７％、純度９８．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３２．３。
【０４２４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.90  (s,  1H),  8.32  (br  s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  6.94  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.70  (br  s,  2H),  4.58  -  4.44  (m,  3H),  3.30  -  3.24  (m,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.43  (d,  J=6.8  Hz,  6H).
【０４２５】
実施例２４〜８５を、実施例２３に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表３−１】
2021512092.tif 000140
【表３−２】
2021512092.tif 000141
【表３−３】
2021512092.tif 000142
【表３−４】
2021512092.tif 000143
【表３−５】
2021512092.tif 000144
【表３−６】
2021512092.tif 000145
【表３−７】
2021512092.tif 000146
【表３−８】
2021512092.tif 000147
【表３−９】
2021512092.tif 000148
【表３−１０】
2021512092.tif 000149
【表３−１１】
2021512092.tif 000150
【表３−１２】
2021512092.tif 000151
【表３−１３】
2021512092.tif 000152
【表３−１４】
2021512092.tif 000153
【表３−１５】
2021512092.tif 000154
【表３−１６】
2021512092.tif 000155
【表３−１７】
2021512092.tif 000156
【表３−１８】
2021512092.tif 000157
【表３−１９】
2021512092.tif 000158
【表３−２０】
2021512092.tif 000159
【表３−２１】
2021512092.tif 000160
（実施例８６）
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１３３】
2021512092.tif 000161
【０４２６】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、２３１μｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１０３ｍｇ、４６３μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、２３．１μｍｏｌ、０．１００当量）、重炭酸ナトリウム（５８．４ｍｇ、６９５μｍｏｌ、２７．０μＬ、３当量）のジオキサン（６．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。水（８．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、１３分）により精製して、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５１．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率５２．０％、純度９５．４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４０４。
【０４２７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.92  (s,  1H),  8.64  (br  t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  6.99  -  6.91  (m,  1H),  6.71  (dd,  J  =  4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.23  (s,  1H),  4.72  (br  d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  4.55  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.31  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H).
（実施例８７）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１３４】
2021512092.tif 000162
【０４２８】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、２３１μｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１０３ｍｇ、４６３μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、２３．１μｍｏｌ、０．１００当量）、重炭酸ナトリウム（５８．４ｍｇ、６９５μｍｏｌ、２７．０μＬ、３当量）のジオキサン（６．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。水（８．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、１３分）により精製して、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５１．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率５２．０％、純度９５．４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４０４。
【０４２９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.92  (s,  1H),  8.64  (br  t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  6.99  -  6.91  (m,  1H),  6.71  (dd,  J  =  4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.23  (s,  1H),  4.72  (br  d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  4.55  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.31  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H).
【０４３０】
実施例８８〜１３６を、実施例８７に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表４−１】
2021512092.tif 000163
【表４−２】
2021512092.tif 000164
【表４−３】
2021512092.tif 000165
【表４−４】
2021512092.tif 000166
【表４−５】
2021512092.tif 000167
【表４−６】
2021512092.tif 000168
【表４−７】
2021512092.tif 000169
【表４−８】
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【表４−９】
2021512092.tif 000171
【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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（実施例１３７）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2021512092.tif 000177
【０４３１】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３８．０ｍｇ、９２．５μｍｏｌ、１．００当量）の濃塩酸（１．００ｍＬ）中混合物を２６℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、この時点で沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、減圧で乾燥した。粗生成物をメタノール（２．００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２４．０ｍｇ、収率６０．４％、純度９７．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］４１９．１。
【０４３２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.65  (s,  1H),  8.48  (m,  1H),  8.42  (br  t,  J=4.8  Hz,  1H),  7.72  (m,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.50  (br  s,  1H),  7.40  (br  s,  1H),  7.30  (dd,  J=4.8,  7.6  Hz,  1H),  6.94  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.72  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.33  -  3.29  (m,  2H),  2.40  (s,  3H).
（実施例１３８）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2021512092.tif 000178
【０４３３】
ＨＣｌ（０．５００ｍＬ）中の５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２５．０ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で０．５時間撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、濾過した。沈殿物をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）で摩砕して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（６．００ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、収率２２．４％、純度９６．０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１７．５。
【０４３４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.62  (s,  1H),  8.30  (br  s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.51  -  7.45  (m,  2H),  7.39  (br  s,  1H),  6.94  (br  t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.75  -  6.67  (m,  2H),  4.71  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.55  (br  t,  J=8.4  Hz,  2H),  3.53  (br  s,  4H),  3.32  -  3.25  (m,  6H),  2.25  (s,  6H).
（実施例１３９）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１３７】
2021512092.tif 000179
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、１．００当量）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０．２ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ、４．４０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．７ｍｇ、１３．９μｍｏｌ、０．１００当量）、ジｔｅｒｔ−ブチル−［２，３，４，５−テトラメチル−６−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１３．４ｍｇ、２７．８μｍｏｌ、０．２０当量）およびリン酸カリウム（７６．７ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２．６０当量）のジオキサン（０．５０ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。窒素雰囲気下、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物をメタノール（２．００ｍＬ）で摩砕し、濾過して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９．８９ｍｇ、２４．８μｍｏｌ、収率１７．８％、純度９７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．４。
【０４３６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.97  (s,  1H),  8.63  (br  t,  J=4.8  Hz,  1H),  8.13  -  8.06  (m,  2H),  7.42  (s,  1H),  6.95  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.71  (br  d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.23  (m,  2H),  2.18  (s,  3H).
（実施例１４０）
【化１３８】
2021512092.tif 000180
【０４３７】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、４６０μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１．６０当量）、ＮａＨＣＯ３（１１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．６ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、０．１００当量）のジオキサン（２．１０ｍＬ）および水（０．７００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。混合物を、窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）により精製して、エチル８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、収率８９．８％、純度９６．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５３８．３。
【０４３８】
メタノール（５．００ｍＬ）中のエチル８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、３９５μｍｏｌ、１．００当量）および１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素ガス（１５．０ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、エチル８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５４０．２。
【０４３９】
エチル８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２６０ｍｇ、４７６μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．００Ｍ、１．４３ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、続いて、真空で濃縮した。混合物を酢酸でｐＨ＝６に調整し、得られた沈殿物を濾過した。固体を減圧で乾燥して、８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、収率９４．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５１２．３。
【０４４０】
８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．２２０ｇ、４３０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１８４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、８．００当量）、ＤＩＥＡ（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、１８．０当量）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、８６０μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて水（１０．０ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、減圧で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバモイル−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率９５．６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］５１１．２。
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバモイル−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（５９５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８１８μＬ、２０．０当量）、次いでＴＦＡＡ（３７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４５μＬ、６．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ、１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、収率８９．４％、純度９９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］５１５．３。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃で２，６−ルチジン（１７３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１８８μＬ、８．００当量）、次いでＴＭＳＯＴｆ（１１２ｍｇ、５０５μｍｏｌ、９１．３ｕＬ、２．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、沈殿物を減圧で乾燥した。粗製物質を熱メタノール（２ｍＬ）で摩砕し、濾過した。固体を減圧で乾燥して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４４．４ｍｇ、１１１μｍｏｌ、収率５５．１％、純度９８．５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］３９３．３。
【０４４３】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.94  (s,  1H),  8.44  (br  s,  1H),  7.60  (br  s,  1H),  6.93  (br  t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.69  (br  d,  J=4.8  Hz,  1H),  4.65  (br  s,  2H),  4.54  (br  t,  J=8.0  Hz,  2H),  3.21  -  3.06  (m,  4H),  2.99  (br  s,  3H),  2.01  (br  s,  4H).
（実施例１４１）
【化１３９】
2021512092.tif 000181
【０４４４】
エチル８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００当量）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８．３ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。容器を窒素でパージし、１０５℃で１時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１／１）により精製して、エチル８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（８１．０ｍｇ、収率７７．７％、純度９６．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３９．２。
【０４４５】
エチル８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、２５℃で１０重量％の炭素担持パラジウム（１７２ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を水素でパージし、水素ガス（１５．０ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を５ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（２／１）ですすいで、エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、収率６４．６、純度９０．９％）を白色固体として得た。
【０４４６】
エチル５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（４．１３ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、真空で濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去した。水溶液を塩酸水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）でｐＨ＝６に調整し、得られた沈殿物を濾過した。固体を３ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で摩砕し、減圧で乾燥して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（４１．０ｍｇ、収率９５．０％、純度９８．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１３．２。
【０４４７】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.08  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  6.85  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.76  (s,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.06  (dd,  J=3.2,  11.2  Hz,  2H),  3.73  -  3.64  (m,  2H),  3.44  -  3.37  (m,  1H),  3.32  -  3.28  (m,  2H),  2.00  (dd,  J=2.0,  12.8  Hz,  2H),  1.91  -  1.77  (m,  2H).
【０４４８】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（３４．０ｍｇ、８１．３μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４６．４ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８４．１ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ、１１３μＬ、８．００当量）および塩化アンモニウム（１３．０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。混合物を３０℃で１時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、粗製固体を得た。固体を水（１．００ｍＬ）ですすぎ、濾過し、減圧で乾燥した。固体を２ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で摩砕して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、４６．６μｍｏｌ、収率５７．３％、純度９５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１２．１７。
【０４４９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.54  (s,  1H),  8.11  (br  t,  J=4.8  Hz,  1H),  7.57  (br  s,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.47  (br  s,  1H),  6.92  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.68  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  4.65  (br  d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.53  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.97  (br  d,  J=10.8  Hz,  2H),  3.53  -  3.40  (m,  3H),  3.30  -  3.24  (m,  2H),  3.18  -  3.10  (m,  1H),  1.93  -  1.82  (m,  4H).
【０４５０】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２８．０ｍｇ、６８．１μｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１８９μＬ、２０．０当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＦＡＡ（４２．９ｍｇ、２０４μｍｏｌ、２８．４μＬ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を０〜３０℃で１時間撹拌し、続いて、濾過し、濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５．０％〜６５．０％、１０分）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２６．０ｍｇ、６３．１μｍｏｌ、収率９２．７％、純度９５．５％）を黄色固体として得た。
【０４５１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.84  (s,  1H),  8.24  (br  s,  1H),  7.63  (s,  1H),  6.93  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.65  (br  d,  J=3.2  Hz,  2H),  4.54  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.01  -  3.90  (m,  2H),  3.53  -  3.42  (m,  1H),  3.29  -  3.27  (m,  3H),  3.16  -  3.05  (m,  1H),  1.94  -  1.74  (m,  4H).  LCMS:  [M+1]  394.1.
（実施例１４２）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４０】
2021512092.tif 000182
【０４５２】
トリブチル（ピリダジン−３−イル）スタンナン（９０．７ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．２０当量）、８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（８０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．７ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、０．１０当量）のトルエン（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液（２．００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２．００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、標題化合物５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］−８−ピリダジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６．８４ｍｇ、収率８．５１％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８８．３。
【０４５３】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.95  (dd,  J=0.8,  2.0  Hz,  1H),  9.26  (dd,  J=0.8,  5.6  Hz,  1H),  8.99  (s,  1H),  8.95  (br  t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.62  (s,  1H),  8.46  (dd,  J=2.4,  5.6  Hz,  1H),  7.01  -  6.91  (m,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.78  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.32  -  3.28  (m,  2H).
【０４５４】
実施例１４３〜１４６を、実施例１４２に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表５−１】
2021512092.tif 000183
【表５−２】
2021512092.tif 000184
（実施例１４７）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４１】
2021512092.tif 000185
【０４５５】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メトキシ］シラン（２００ｍｇ、４５８μｍｏｌ、１．８２当量）、重炭酸ナトリウム（６５．０ｍｇ、７７４μｍｏｌ、３．１０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１．７０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中溶液を窒素でフラッシュした。混合物を９５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、８−［６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシメチル］−３−ピリジル］−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１４０ｍｇ、２２４μｍｏｌ、収率８９．１％、純度８５．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３１．２。
【０４５６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.05  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.59  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.41  (dd,  J=2.0,  8.0  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.53  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.01  -  6.89  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.4  Hz,  1H),  4.80  (s,  2H),  4.74  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.34  -  3.29  (m,  2H),  0.94  (s,  9H),  0.13  (s,  6H).
【０４５７】
８−［６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、粗生成物を得た。固体をメタノール（７．００ｍＬ）で摩砕し、濾取して、標題化合物５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］−８−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４５．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、収率７３．５％、純度９８．０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．０。
【０４５８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.04  (s,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.59  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  8.37  (dd,  J=2.0,  8.0  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.56  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.95  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  5.44  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  4.74  (br  d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.61  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  ,  3.29  -  3.33  (m,  2H).
（実施例１４８）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４２】
2021512092.tif 000186
【０４５９】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、１．００当量）、［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］ボロン酸（２０．０ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、０．１０当量）、重炭酸ナトリウム（１８．９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．５０ｍｇ、７．５０ｕｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液を窒素でパージし、９５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、８−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、収率５５．８％、純度７４．０％）を白色固体として得た。
【０４６０】
８−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１５．０ｍｇ、２０．９μｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１．１１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、７１７当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３．０５ｍｇ、７．０５μｍｏｌ、収率３３．７％、純度９６．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．３。
【０４６１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.95  (s,  1H),  8.65  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  8.61  (br  s,  1H),  8.00  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.60  -  7.54  (m,  1H),  7.00  -  6.92  (m,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.59  -  4.52  (m,  4H),  3.34  -  3.32  (m,  2H).
（実施例１４９）
８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４３】
2021512092.tif 000187
【０４６２】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）ボロン酸（２８．７ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．２０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．４２ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（２１．６ｍｇ、２５７μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１／１）により精製して、８−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。
【０４６３】
８−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、６７．６μＬ、１３３μｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（２．００ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．３ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１１．０ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、収率２６．７％、純度９６．０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７９．４。
【０４６４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.96  (br  s,  1H),  8.99  (s,  1H),  8.85  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  8.44  (s,  1H),  8.08  (d,  J=9.6  Hz,  2H),  7.00  -  6.92  (m,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.76  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.56  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  4.40  (br  s,  2H),  3.33  -  3.29  (m,  2H),  2.84  (s,  6H).
【０４６５】
実施例１５０〜１５２を、実施例１４９に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表６−１】
2021512092.tif 000188
【表６−２】
2021512092.tif 000189
（実施例１５３）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４４】
2021512092.tif 000190
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５７．４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．５９ｍｇ、１１５μｍｏｌ、純度６０．０％、２．００当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（１１．５ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、１．２１当量）を滴下添加した。混合物を３時間撹拌し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２．２ｍｇ、２６．５ｕｍｏｌ、収率４６．２％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６０．３。
【０４６７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =8.92  (s,  1H),  8.48  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.77  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.06  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  6.99  -  6.91  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.73  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.24  -  4.18  (m,  3H),  3.80  -  3.72  (m,  1H),  3.68  -  3.60  (m,  1H),  3.30  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  2.01  -  1.88  (m,  1H),  1.84  -  1.70  (m,  2H),  1.69  -  1.57  (m,  1H).
【０４６８】
実施例１５４を、実施例１５３に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表７】
2021512092.tif 000191
（実施例１５５）
８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４５】
2021512092.tif 000192
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（４．５０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸（３４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３４５μＬ、３．７０当量）および三酸化クロム（９０．１ｍｇ、９０１μｍｏｌ、２．２０当量）を加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を水（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）、ブライン（２．００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１１４ｍｇ、２２７μｍｏｌ、収率１８．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０３．８。
【０４７０】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3-d)  δ  =  8.09  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.24  (t,  J=9.4  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J=3.6,  9.2  Hz,  1H),  5.34  (s,  2H),  4.47  (s,  2H),  1.34  (s,  9H).
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１１４ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．００当量）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１０１ｍｇ、４５４μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．６ｍｇ、２２．７μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（３８．１ｍｇ、４５４μｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、収率３４．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１８．４。
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、１７．５当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１．００ｍＬ）およびブライン（１．００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、７１．９μｍｏｌ、収率９３．０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１８．１。
【０４７３】
８−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−５−［（５−フルオロ−３−オキソ−ベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、７１．９μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（０．５０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５．４４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（０．１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６．５２ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、収率２１．６％、純度９９．７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２０．２。
【０４７４】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD-d4)  δ  =  8.59  (br  s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.12  -  6.97  (m,  1H),  6.78  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  6.25  (s,  1H),  5.68  (br  d,  J=6.0  Hz,  1H),  5.05  (br  d,  J=14.6  Hz,  1H),  4.56  (br  dd,  J=6.0,  10.4  Hz,  2H),  4.44  (br  d,  J=10.4  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  2.27  (s,  3H).
（実施例１５６）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４６】
2021512092.tif 000193
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（４５．０ｍｇ、８９．６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（２４．８ｍｇ、１７９μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１５．３ｍｇ、１０７μｍｏｌ、６．６９μＬ、１．２０当量）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１．５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、収率６２．２％、純度９６．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１７．４。
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２４７μＬ、５９．８当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１６．８ｍｇ、収率７１．３％、純度９８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．３。
【０４７７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.90  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.49  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J=2.0,  7.2  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J=2.0,  6.4  Hz,  1H),  6.99  -  6.91  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.40  (t,  J=6.8  Hz,  1H),  4.73  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.53  (s,  3H),  3.33  -  3.28  (m,  2H).
（実施例１５７〜１８４）
【０４７８】
実施例１５７〜１８４を、実施例８７に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表８−１】
2021512092.tif 000194
【表８−２】
2021512092.tif 000195
【表８−３】
2021512092.tif 000196
【表８−４】
2021512092.tif 000197
【表８−５】
2021512092.tif 000198
【表８−６】
2021512092.tif 000199
【表８−７】
2021512092.tif 000200
【表８−８】
2021512092.tif 000201
【表８−９】
2021512092.tif 000202
【表８−１０】
2021512092.tif 000203
【表８−１１】
2021512092.tif 000204
【表８−１２】
2021512092.tif 000205
【表８−１３】
2021512092.tif 000206
（実施例１９３および１９４）
【０４７９】
実施例１９３および１９４を、実施例１４２に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表９】
2021512092.tif 000207
（実施例１９５〜２０２）
【０４８０】
実施例１９５〜２０２を、実施例１４９に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表１０−１】
2021512092.tif 000208
【表１０−２】
2021512092.tif 000209
【表１０−３】
2021512092.tif 000210
（実施例２０３）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４７】
2021512092.tif 000211
【０４８１】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（７０．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９７．２ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１．５０当量）、重炭酸ナトリウム（３０．３ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１４．０ｕＬ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．２ｍｇ、１８．０μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６７．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、収率６８．７％）を黄色固体として得た。
【０４８２】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.61  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.67  (br  d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.24  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.87  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.66  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.83  (br  s,  2H),  4.63  -  4.58  (m,  4H),  3.70  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.38  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.94  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  1.53  (s,  9H).
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９２．５μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．６ｍｇ、９２．５μｍｏｌ、６．８５μＬ、１．００当量）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩酸条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１２．４ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、収率２７．８％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４４１．１。
【０４８４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.43  (br  s,  2H),  9.08  (s,  1H),  8.77  (br  s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.86  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.84  (br  s,  1H),  7.31  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  6.94  (br  t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.70  (br  dd,  J=3.6,  8.4  Hz,  1H),  4.73  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.54  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.30  (br  s,  2H),  3.30  -  3.27  (m,  2H),  3.26  -  3.19  (m,  2H),  3.09  (br  d,  J=5.2  Hz,  2H).
【０４８５】
実施例２０４を、実施例１９３に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表１１】
2021512092.tif 000212
（実施例２０６）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４８】
2021512092.tif 000213
【０４８６】
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸（３０．５ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１．４０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（２４．１ｍｇ、２８６μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、収率９４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１６．１。
【０４８７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.64  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.17  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.82  -  6.74  (m,  2H),  6.72  (dd,  J=2.4,  8.4  Hz,  1H),  6.62  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  5.04  (s,  2H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.30  -  3.26  (m,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.34  (s,  9H).
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（５１．４ｍｇ、５４３μｍｏｌ、４９．４μＬ、４．００当量）のアセトニトリル（１．００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３７．５ｍｇ、２７２μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、粗製物）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７４．６。
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６．５０ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９９．９％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７４．４。
【０４９０】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.89  (s,  1H),  8.39  (br  s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.18  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.99  -  6.92  (m,  1H),  6.90  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J=2.8,  8.4  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.71  (br  d,  J=3.6  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.18  -  4.10  (m,  2H),  3.70  -3.66  (m,  2H),  2.12  (s,  3H).
（実施例２０７）
８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１４９】
2021512092.tif 000214
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１．００当量）、三酸化クロム（５３．９ｍｇ、５３９μｍｏｌ、２０．０μＬ、１．５０当量）および過ヨウ素酸（２２１ｍｇ、９７０μｍｏｌ、２２１μＬ、２．７０当量）のアセトニトリル（１．００ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸条件）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、収率１３．６％、純度９３．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７１．３。
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５２．６μｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、２５７当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸条件）により精製して、８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、３１．０μｍｏｌ、収率５９．０％、純度９０．６％、トリフルオロ酢酸塩）を紫色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４７１．１。
【０４９３】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.64  (br  s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.33  (t,  J=4.4  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.65  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  7.48  -  7.38  (m,  3H),  7.34  (dd,  J=3.2,  8.8  Hz,  1H),  5.05  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.91  (s,  2H),  4.30  (br  s,  2H),  2.79  (br  s,  6H),  2.21  (s,  3H).
【０４９４】
８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、１．００当量）および水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｍｇ、４２．５μｍｏｌ、２．００当量）のメチルアルコール（１．００ｍＬ）中混合物を０℃で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−５−（（（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３．６９ｍｇ、７．８０μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９９．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４７３．４。
（実施例２０８）
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５０】
2021512092.tif 000215
【０４９５】
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、３４６μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８２μＬ、３．０２当量）およびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、５１９．１６μＬ、３．００当量）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、５２６μｍｏｌ、１．５２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５．００ｍＬ）でクエンチし、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（５．００ｍＬ）で摩砕し、濾取して、５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、収率７４．０％、純度８８．０％）を黄色固体として得た。物質の一部（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．４ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、収率２２．２％、純度９３．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．２。
【０４９６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.92  (s,  1H),  8.12  (d,  J=4.8  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  6.95  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.73  (s,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.30  -  3.32  (m,  2H),  2.76  (d,  J=4.8  Hz,  3H).
（実施例２０９）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５１】
2021512092.tif 000216
【０４９７】
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１．００当量）およびモルホリン（２０．００ｍｇ、２２９μｍｏｌ、２０．２ｕＬ、１．９９当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８３．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（４５．０ｍｇ、３４８μｍｏｌ、６０．７μＬ、３．０２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６．１０ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、収率１０．０％、純度９５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０３．２。
【０４９８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.92  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  6.95  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.77  (s,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.73  (s,  2H),  4.55  (t,  J=  8.8  Hz,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.63  (s,  6H),  3.32  -  3.30  (m,  2H).
（実施例２１０）
８−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５２】
2021512092.tif 000217
【０４９９】
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６．９ｍｇ、２６１μｍｏｌ、５９．９ｕＬ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（２．６５ｍｇ、２１．７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（３−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、収率６５．７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５６１．６。
【０５００】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  8.07  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.74  -  6.65  (m,  1H),  6.64  -  6.56  (m,  1H),  5.14  (s,  2H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.95  (s,  3H),  3.42  (s,  3H),  3.34  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.14  (s,  3H),  1.43  (s,  9H).
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（３−（ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５３．５μｍｏｌ、１．００当量）を投入した、フレーム乾燥したＲＢＦに、ジクロロメタン（１．００ｍＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．２ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１７．７μＬ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次いで、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（５４．２ｍｇ、２１４μｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５４７．３。
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５４．９μｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．００ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、８−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２．５０ｍｇ、５．４６μｍｏｌ、収率９．９６％、純度９７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．２。
【０５０３】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.63  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  6.94  -  6.83  (m,  1H),  6.67  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.48  (s,  1H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.56  (s,  2H),  3.40  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.33  (s,  6H).
（実施例２１１）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５３】
2021512092.tif 000218
【０５０４】
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．３ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（２．０６ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ、収率５８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５４７．２。
【０５０５】
フレーム乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、４５．７μｍｏｌ、１．００当量）、次いでジクロロメタン（１．８０ｍＬ）および２−フルオロピリジン（９．８０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、８．６７μＬ、２．２１当量）を加えた。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、１０分間撹拌した。この溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２７．１ｍｇ、９６．１μｍｏｌ、１５．９μＬ、２．１０当量）を滴下添加し、反応物をさらに１０分間撹拌した。溶液を０℃で加温し、反応物を１０分間撹拌した。この溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１１．７ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１６．０７μＬ、２．２０当量）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌した。溶液を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物に、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（３４．８ｍｇ、１３７．２μｍｏｌ、３．００当量）を加え、黄色の懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、部分的に純粋な物質を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩（２．５０ｍｇ、５．７５ｕｍｏｌ、収率１２．６％、純度９９．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．２。
【０５０６】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.65  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  6.91  -  6.81  (m,  1H),  6.65  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.58  (s,  1H),  4.63  -  4.54  (m,  2H),  4.26  -  4.19  (m,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.42  -  3.35  (m,  2H),  3.32  (s,  2H),  2.77  (s,  3H).
（実施例２１２）
８−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５４】
2021512092.tif 000219
【０５０７】
５−［２−シアノ−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（３０．０ｍｇ、５６１μｍｏｌ、３．０４当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（７２．０ｍｇ、５５７μｍｏｌ、９７．０μＬ、３．０２当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（１０．０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４４ｍｇ）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．１。
【０５０８】
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４４．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２８３μＬ、２０．０当量）の無水ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中混合物に、撹拌しながら、０℃でＴＦＡＡ（１９２ｍｇ、９１６μｍｏｌ、１２７μＬ、９．００当量）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ（塩酸条件）により再度精製して、８−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６．１０ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、収率１４．４％、純度９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４１５．２。
【０５０９】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.63  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  6.97  (s,  1H),  6.85  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.65  (dd,  J=3.6,  8.8  Hz,  1H),  4.76  (  s,  2H),  4.58  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.39  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H).
（実施例２１３および２１４）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５５】
2021512092.tif 000220
【０５１０】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２５５ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、７２３μｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．１ｍｇ、６５．７μｍｏｌ、０．１０当量）および重炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７６．７μＬ、３．００当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、次いで、９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率３８．７％、純度９０．４％）を黄色固体として得た。
【０５１１】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.61  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.26  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.10  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  6.92  -  6.84  (m,  1H),  6.70  -  6.62  (m,  1H),  4.82  -  4.75  (m,  1H),  4.62  -  4.56  (m,  4H),  3.65  -  3.60  (m,  2H),  3.39  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.40  (br  s,  1H),  2.20  (s,  3H),  2.0  -  1.80  (m,  3H),  1.49  (br  s,  3H),  1.31  -  1.23  (m,  6H).
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートのキラルＳＦＣ分離により、鏡像異性体として純粋な中間体ＡおよびＢを得た。
【０５１３】
ＡまたはＢ（６０．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１９２当量）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリルを得た。
【０５１４】
（実施例２１３）  （１８．０６ｍｇ、収率３４．６％、純度９４．６％）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９．１、（Ａｍｙｃｏａｔ  ５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；３ｍＬ／分；ｔｒ＝１．３２分）。
【０５１５】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.60  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.28  (s,  2H),  6.85  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.81  (s,  2H),  4.57  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.20  (dd,  J=7.2,  8.8  Hz,  1H),  3.40  -  3.35  (m,  2H),  3.29  -  3.24  (m,  1H),  3.11  -  3.03  (m,  1H),  2.37  -  2.26  (m,  1H),  2.19  (s,  3H),  2.09  -  1.95  (m,  2H),  1.94  -  1.82  (m,  1H).
【０５１６】
（実施例２１４）  （１８．１ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、収率３３．８％、純度９２．４％）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９．１、（Ａｍｙｃｏａｔ  ５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；３ｍＬ／分；ｔｒ＝３．２２分）。
【０５１７】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.61  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.32  (d,  J=0.8  Hz,  2H),  6.89  -  6.82  (m,  1H),  6.64  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.81  (s,  2H),  4.58  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  4.42  -  4.36  (m,  1H),  3.40  -  3.35  (m,  2H),  3.27  -  3.20  (m,  1H),  2.45  -  2.35  (m,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.19  -  2.12  (m,  1H),  2.11  -  1.98  (m,  2H).
（実施例２１５）
５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピコリン酸
【化１５６】
2021512092.tif 000221
【０５１８】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３９．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（７３．６ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１．２０当量）、重炭酸ナトリウム（２５．３ｍｇ、３０１μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３５ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メチルアルコール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピコリネート（５０．０ｍｇ、６０．０μｍｏｌ、収率５９．８％、純度５８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４８７．４。
【０５１９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.30  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.77  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  8.63  (dd,  J=2.4,  8.0  Hz,  1H),  8.68  -  8.59  (m,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.09  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.99  -  6.92  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.77  (br  d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.55  (br  t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.29  (m,  2H),  1.59  (s,  9H).
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピコリネート（５０．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、３２９当量）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピコリン酸（６．７３ｍｇ、１５．４μｍｏｌ、収率１５．０％、純度９８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４３１．３。
【０５２１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.25  (br  s,  1H),  8.98  (s,  1H),  8.48  (br  d,  J=9.6  Hz,  1H),  8.27  (br  s,  1H),  8.05  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.01  -  6.92  (m,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.77  (s,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.26  -  3.24  (m,  2H).
（実施例２１６）
８−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５７】
2021512092.tif 000222
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（９０．０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８９０ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ、５７８μＬ、５０．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、続いて、濾過して、８−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（７５．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、収率９３．９％、純度８１．４％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７．０。
【０５２３】
８−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６５．０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１１．５ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１０．５μＬ、３．００当量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１滴）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４．０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。１時間後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、８−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２．１６ｍｇ、４．１９μｍｏｌ、収率３．３％、純度８６．３％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４５．１。
【０５２４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  9.36  (s,  2H),  8.97  (s,  1H),  8.75  (br  s,  1H),  8.32  (s,  1H),  6.96  (t,  J=8.8  Hz,  1H),  6.71  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.76  (br  s,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.70  (s,  2H),  3.31  -  3.28  (m,  2H),  2.28  (s,  6H).
（実施例２１７）
８−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５８】
2021512092.tif 000223
【０５２５】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）、［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ボロン酸（３２．１ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．５０当量）、重炭酸ナトリウム（３２．５ｍｇ、３８６μｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．４２ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３８．０ｍｇ、８７．６μｍｏｌ、収率６８．０％、純度９９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４３０．２。
【０５２６】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  7.97  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.74  (br  s,  2H),  7.44  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  7.30  -  7.28  (m,  1H),  6.87  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J=4.0,  8.4  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  4.84  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.65  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.94  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  3.44  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  2.97  (t,  J=6.4  Hz,  2H).
【０５２７】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、６９．９μｍｏｌ、１．００当量）、塩化メシル（１６．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１０．８μＬ、２．００当量）およびトリエチルアミン（２８．３ｍｇ、２７９μｍｏｌ、３８．９μＬ、４．００当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中混合物を０℃で時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）フェネチルメタンスルホネート（２０．０ｍｇ、３９．４μｍｏｌ）を黄色油状物として得、これを精製せずに以下のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：５０８．３。
【０５２８】
３−（２−シアノ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）フェネチルメタンスルホネート（２０．０ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の１．００Ｍ、３９４μＬ、１０．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．３ｍｇ、１１８μｍｏｌ、２０．６ｕＬ、３．００当量）のジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、８−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５．９４ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、収率３２．８％、純度９９．２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］：４５７．１。
【０５２９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.93  (s,  1H),  8.49  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.82  -  7.76  (m,  2H),  7.36  (t,  J=7.6  Hz,  1H),  7.22  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.98  -  6.91  (m,  1H),  6.70  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.73  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.35  -  3.33  (m,  2H),  3.28  (br  s,  2H),  2.78  (br  t,  J=7.6  Hz,  2H),  2.22  (br  s,  6H).
（実施例２１８）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５９】
2021512092.tif 000224
【０５３０】
５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］−８−（２−メトキシ−４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（５５．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン塩酸塩（７１．５ｍｇ、６１９μｍｏｌ、４．９３当量）の混合物を１３０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物をメタノールで摩砕し、濾過して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１４．２ｍｇ、３３．９μｍｏｌ、収率２７．０％、純度９６．１％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０３．１。
【０５３１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.47  (s,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.39  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  7.25  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  6.95  (t,  J=9.6  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J=1.6,  7.2  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.54  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.27  (m,  2H).
【０５３２】
実施例２１９〜２２８を、実施例８７に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
【表１２−１】
2021512092.tif 000225
【表１２−２】
2021512092.tif 000226
【表１２−３】
2021512092.tif 000227
【表１２−４】
2021512092.tif 000228
（実施例２２９）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６０】
2021512092.tif 000229
【０５３３】
５−［２−シアノ−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、９２．３μｍｏｌ、１．００当量）および１−メチルピペラジン（２０．４μＬ、１８４μｍｏｌ、１．９９当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（４８．５μＬ、２７９μｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌し、続いて、２５℃での水（３０．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、この時点で白色沈殿物が形成された。固体を濾別し、減圧で乾燥して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２４．５ｍｇ、４５．８μｍｏｌ、収率４９．６％、純度９６．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１６．３。
【０５３４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.95  (s,  1H),  8.73  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.03  -  6.88  (m,  1H),  6.75  (s,  1H),  6.72  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.56  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.63  (  s,  2H),  3.35  -  3.32  (m,  2H),  2.53  -  2.50  (m,  2H),  2.35  -  2.33  (m,  2H),  2.21  (s,  3H).
（実施例２３０）
８−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６１】
2021512092.tif 000230
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−シアノ−８−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１３．０ｍｇ、２５．０μｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２．００ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン−ＨＣｌ（１４．０ｍｇ、９９．９μｍｏｌ、４．００当量）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−シアノ−８−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル］カルバメート（１５．０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］：５４７．６。
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１５．０ｍｇ、２７．４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、凍結乾燥して、８−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１１．０ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、収率８９．２％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．４。
【０５３７】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  8.62  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.60  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  6.90  -  6.80  (m,  1H),  6.64  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.43  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  4.83  (s,  2H),  4.58  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  4.22  -  4.15  (m,  2H),  3.38  (t,  J=8.4  Hz,  2H),  2.81  -  2.76  (m,  2H),  2.14  (s,  6H).
（実施例２３１）
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６２】
2021512092.tif 000231
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−シアノ−８−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１６．０ｍｇ、３１．６μｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジノエタノール（４．８１ｍｇ、６３．２μｍｏｌ、４．２９μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１３．０ｍｇ、２２．３μｍｏｌ、収率７０．５％、純度８９．０％）を褐色固体として得た。
【０５３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（１３．０ｍｇ、２２．３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２．９７ｍｇ、７．０２μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２０．２。
【０５４０】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  =8.64  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.64  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  6.92  -  6.84  (m,  1H),  6.66  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  6.47  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  4.84  (s,  2H),  4.63  -  4.56  (m,  2H),  4.22  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.85  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.40  (t,  J=8.8  Hz,  2H).
（実施例２３２）
８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６３】
2021512092.tif 000232
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（９５．０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．００当量）の乾燥クロロホルム（１．００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５３．５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５０当量）を小分けにして加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、２７．４μｍｏｌ、収率１３．７％、純度７６％）を白色固体として得た。
【０５４２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  =  9.23  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  6.72  -  6.64  (m,  1H),  6.59  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  5.13  (s,  2H),  4.60  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.34  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  1.41  (s,  9H).
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−シアノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（０．４０ｍＬ）およびＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。残留物をメタノールによって摩砕して濾過して、８−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３．１０ｍｇ、５．９８μｍｏｌ、収率１６．６％、純度８７．６％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５６．１。
【０５４４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  13.38  (  s,  1H),  8.96  (s,  0.5  H),  8.91  (s,  0.5  H),  8.75  (s,  0.5  H),  8.55  (s,  0.5  H),  8.14  -  8.06  (m,  1H),  7.84  (s,  0.5  H),  7.69  (s,  0.5  H),  7.01  -  6.90  (m,  1H),  6.75  -  6.67  (m,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.55  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.29  (m,  2H).
（実施例２３３）
８−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１６４】
2021512092.tif 000233
【０５４５】
８−ブロモ−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、７７３μｍｏｌ、１．００当量）、［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（２１７ｍｇ、９２７μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．６ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＨＣＯ３（１９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、９０．２μＬ、３．００当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、８−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１８０ｍｇ、３６７μｍｏｌ、収率４７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９１．２。
【０５４６】
８−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（３．００ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（７７．６ｍｇ、４０８μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（５−フルオロ−６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、収率６５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．２。
【０５４７】
５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）−８−（５−フルオロ−６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、２０２μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（２Ｍ、３０２μＬ、３．００当量）、ＡｃＯＨ（２４．２ｍｇ、４０３μｍｏｌ、２３．１μＬ、２．００当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１１５ｍｇ、４０３μｍｏｌ、１１９ｕＬ、２．００当量）のＤＣＥ（２．００ｍＬ）中混合物を４５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２８ｍｇ、６０５μｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。濾液を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により、次いで、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、８−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−（（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１０．３ｍｇ、２１．７μｍｏｌ、収率１０．７％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７６．５。
【０５４８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.90  (s,  1H),  8.59  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.01  -  6.89  (m,  1H),  6.69  (dd,  J=4.0,  8.8  Hz,  1H),  4.71  (s,  2H),  4.53  (t,  J=8.8  Hz,  2H),  3.58  (d,  J=2.4  Hz,  2H),  3.34  -  3.31  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  2.11  (d,  J=2.4  Hz,  3H).
【０５４９】
本発明の化合物は１つまたはそれよりも多くのキラル中心を有し得、その場合、空間中でその原子の配置が異なる同一構成の異性体である、立体異性体混合物として合成される。化合物を混合物として使用することができるか、または個々の成分／異性体を、製造元の指示ならびに本明細書、例えば、実施例２１３および２１４に記載される方法に従い、例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）もしくはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用する、当業者に周知である立体異性体およびエナンチオマーを単離するための市販されている試薬および従来方法を使用して分離することができる。代替として、本発明の化合物を光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成して、個々の異性体またはエナンチオマーを調製できる。他に示さない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）型ならびにラセミ型は、本発明の範囲内である。
【０５５０】
同様に、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられた本発明の化合物の変形体も、本発明の範囲内に企図される。本明細書において例示される通り、中間体Ｃ−１１およびＤ−３１は、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられており、それぞれ実施例１６５および１７３を生成するために使用した。中間体Ｂ−７、Ｂ−８およびＣ１８もまた、位置（単数または複数）を指定されて置換された重水素を含有する。さらに、実施例２０２は、Ｒ７が重水素化されている、本発明の重水素化化合物を例示している。本明細書において例示されている、中間体Ａ〜Ｄにおける１つまたは複数の水素を重水素に置換することにより、当技術分野で周知の方法を使用して、本発明の化合物の重水素型を容易に生成することができる。
（実施例Ａ）
【０５５１】
本実施例は、例示的な本発明の化合物がＰＲＣ２酵素活性を阻害することを示す。
【０５５２】
本発明の化合物についての１０ポイントの用量反応曲線を、Ｈｏｔ  Ｓｐｏｔ  ＨＭＴアッセイを使用して決定した（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ；Horiuchi  et  al.,  Assay  Drug  Dev  Technol.  (2013)  4:  227-236  doi:  10.1089/adt.2012.480を参照のこと）。アッセイは、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付きＥＺＨ２酵素、Ｎ末端Ｆｌａｇタグ付き胚性外胚葉発生タンパク質（ＥＥＤ）、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付きｚｅｓｔｅ１２の抑制因子（ＳＵＺ１２）、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付きＡＥＢＰ２およびＮ末端Ｈｉｓタグ付きＲｂＡｐ４８を含めた、精製済みのヒトＨｉｓタグ付きＰＲＣ２複合体を使用する。このアッセイでは、ＥＺＨ２による、放射標識したＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）から精製済みコアヒストンタンパク質へのトリチウム化メチル基の転移を濾過後に定量して、化合物の存在下および非存在下における、コアＰＲＣ２複合体の活性を決定する。
【０５５３】
簡潔に言えば、本発明の化合物をＤＭＳＯで可溶化させ、各化合物について、１５％ＤＭＳＯで３倍段階希釈物を１０連で作製した。各化合物の段階希釈物の最初の開始濃度は１．０μＭであった。化合物、ＥＺＨ２酵素または各種反応成分不含の対照試料も調製し、化合物試験試料と並行して処理した。アッセイのバリデーションのための陽性対照として、ＳＡＨ（Ｓ−（５−アデノシル）−Ｌ−ホモシステイン）を使用した。
【０５５４】
試験化合物の一定分量の各段階希釈物を、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ装置（Ｅｃｈｏ５５０、ＬａｂＣｙｔｅ）を使用し、５μｌの体積中の反応用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８））、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび１％ＤＭＳＯ）、１０ｎＭの精製済みＰＲＣ２複合体および０．０５ｍｇ／ｍｌのコアヒストンＨ３を含有するディープ３８４ウェルプレートに、加えた。反応物を穏やかに混合し、次いで、３０℃で２０分間あらかじめインキュベートした。１ｕＭのＳ−アデノシル−Ｌ−［メチル−３Ｈ］メチオニンを添加することにより酵素反応を開始し、３０℃で１時間インキュベートした。１時間後、フィルター結合法を使用して反応生成物を検出し、トリチル化Ｈ３コアヒストンの量を、シンチレーション計数器を使用して定量した。各化合物についてのＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して各１０ポイントの用量反応曲線から決定し、例示的な式（Ｉ）の化合物についての結果を表１３に示す。凡例：Ａ＝＜１００ｎＭ；Ｂ＝＞１００ｎＭ〜＜５００ｎＭ；およびＣ＝＞５００ｎＭ。
【表１３−１】
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【表１３−２】
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【表１３−３】
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【表１３−４】
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【表１３−５】
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（実施例Ｂ）
【０５５５】
この実施例は、例示的な本発明の化合物が、ＥＺＨ２活性化突然変異を含有するＰＲＣ２複合体を内在する腫瘍細胞の成長を阻害することを示す。
【０５５６】
ファイファー細胞株は、転移性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者から、胸膜注入から樹立した。この細胞株は、ヒストンＨ３  Ｌｙｓ２７のメチル化の増強をもたらすＥＺＨ２活性の増強をもたらす、ＥＺＨ２酵素（Ａ６７７Ｇ）の突然変異体を発現する。ヒストンＨ３  Ｌｙｓ２７のトリメチル化の増大は、リンパ腫では、腫瘍形成および臨床的予後の不良に関与すると考えられる（McCabe  et  al.,  (2012)  Nature  492:108-112）。
【０５５７】
式（Ｉ）の化合物によるＰＲＣ２媒介性ヒストンＨ３メチル化の阻害を、製造元の指示に従い、トリメチルヒストンＨ３（Ｌｙｓ２７）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈ  ＃７８６６Ｃ）を使用するＥＬＩＳＡによって測定した。簡潔に言えば、ファイファー細胞を、９６ウェル培養プレートにおいて、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリンおよび１％ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地中で、３７℃で密度８０００細胞／９０μｌ／ウェルに培養し、細胞を採取した。式（Ｉ）の各試験化合物の一連の３倍段階希釈物をＲＰＭＩ培地中で調製し、１μＭ〜０．１５ｎＭの範囲の最終濃度で細胞に加えた。プレートを３７℃で９６時間インキュベートした。
【０５５８】
インキュベーション後、細胞を、あらかじめ冷却した４℃の回転子で、１，１００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によりペレットにし、上清を吸引により除去した。細胞ペレットを５５μｌの溶解緩衝液（０．４Ｍ  ＨＣｌ）に再懸濁し、定期的に振盪しながら氷上で３０分間インキュベートした。溶解した細胞を、４℃で１０分間、４，２００ｒｐｍでの遠心分離に供し、酸可溶性タンパク質を含有する上清を集め、残りを廃棄した。２０μｌの中和用緩衝液（１Ｍリン酸水素二ナトリウム（ｐＨ１２．５）、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍＭ  ＰＭＳＦ）２０μｌの添加により、酸可溶性タンパク質を中性ｐＨにし、中和済み溶解物をＥＬＩＳＡにより分析した。
【０５５９】
各細胞溶解物の一定分量６５μｌをマイクロウェルストリップのウェルに加え、マイクロウェルをテープを使用して密封し、３７℃で２時間、または４℃で終夜インキュベートした。インキュベーション後、テープをマイクロウェルから除去し、１Ｘ洗浄用緩衝液２００μｌを使用して、４回洗浄した。洗浄した各マイクロウェルに、抗トリメチルヒストンＨ３  Ｌｙｓ２７検出抗体溶液の一定分量１００μｌを加え、マイクロウェルを３７℃で１時間インキュベートした。検出抗体溶液を吸引により除去し、それぞれ２００μｌの１Ｘ洗浄用緩衝液を使用してウェルを４回洗浄した。
【０５６０】
ＨＲＰ連結二次抗体の一定分量１００μｌを各ウェルに加え、ウェルをテープで密閉し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＨＲＰ連結二次抗体溶液を吸引により除去し、２００μｌの１Ｘ洗浄用緩衝液を使用して、ウェルを４回洗浄した。ＴＭＢ基質の一定分量１００μｌを各ウェルに加え、ウェルをテープで密閉し、３７℃で１０分間、または２５℃で３０分間インキュベートした。反応を一定分量のストップ溶液１００μｌの添加により停止させ、プレートを短時間振盪した。４５０ｎｍでの吸光度を測定することにより、分光光度法での読取り値を使用してヒストンＨ３トリメチル化の程度を決定し、次いで、トリメチル化ヒストンＨ３の量を算出した。結果を表１４に示す。Ａ＝≦１００ｎＭ；Ｂ＝＞１００ｎＭ〜≦５００ｎＭ；Ｃ＝＞５００ｎＭおよびＮ．Ｄ．＝未決定。
【表１４−１】
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【表１４−２】
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【表１４−３】
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（実施例Ｃ）
【０５６１】
本実施例は、例示的な本発明の化合物が、野生型ＥＺＨ２よりもＥＺＨ２酵素の活性化突然変異体を発現するＤＬＢＣＬ細胞株に対してより大きい効力を示すことを示す。
【０５６２】
カルパス４２２細胞株は、ＤＬＢＣＬを有する女性患者から樹立されたヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。このＥＺＨ２ヘテロ接合型細胞株は、ヒストンＨ３メチル化を増大させるＥＺＨ２酵素の突然変異体（Ｙ６４１Ｎ）を発現し、この突然変異は、ＤＬＢＣＬなどのリンパ腫の腫瘍形成に関与している。
【０５６３】
カルパス４２２細胞（ＰＨＥカタログ番号０６１０１７０２）を、２０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地中で培養し、９６ウェル白色アッセイ用プレートにおいて、密度１０００細胞／９０μｌ／ウェルでプレーティングした。本発明の化合物についての用量応答曲線を、１０μＭから３倍希釈を使用して１．５ｎＭの最終濃度までの濃度範囲にわたる様々な濃度の化合物の保存溶液の一定分量１０μｌを各ウェル中の同じ培地に加えることにより、決定した。プレートを所定の期間、４日目、７日目または１１日目に３７℃でインキュベートし、細胞の生存を製造元の指示に従い、４日目および７日目に、ＣＴＧアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ  Ｇｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を使用して測定した。
【０５６４】
１１日目のプレートについての生存アッセイの場合、７日目に、プレートを１１００ｒｐｍで５分間遠心分離に供し、上清を吸引により除去した。細胞を、化合物不含の適切な成長培地の一定分量９０μｌに再懸濁し、次いで、同じ濃度の同じ化合物の１０Ｘ保存溶液１０μｌを加えた。１１日目の細胞の生存を、製造元の指示に従い、上記のＣＴＧアッセイキットを使用して測定した。各所定の時間点の各化合物のＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して算出した。結果を表１５に示す。Ａ＝≦２５０ｎＭ；Ｂ＝＜２５０ｎＭ〜≦５００ｎＭ；およびＣ＝＞５００ｎＭ。
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【０５６５】
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されているが、さらなる変更が可能であること、および本出願が、概して本発明の原理に従い、かつ、本発明が関係する技術分野の範囲内で公知または慣例の実施の範囲内に入り、上文に示す本質的な特性に当てはまる可能性があり、添付の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形形態、使用、または改変を包含することを意図されることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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