(57)【要約】  本発明は、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体の塩及びその使用を提供する。本発明は更に、そうした塩を含む薬学的に許容される組成物、及びその塩及び薬学的に許容される組成物を使用して患者における増殖性疾患又は肺線維症を予防又は治療する方法に関する。
2021506926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021506926.tif 000010
の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩であって、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、コリン塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アミン塩、リシナート塩、アルギニン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩、N-メチルグルコサミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、tert-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はそれらの組合せである、塩基付加塩。
【請求項２】
前記ナトリウム塩が、式(I)の化合物の一ナトリウム塩である、請求項1に記載の塩基付加塩。
【請求項３】
前記一ナトリウム塩が、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°及び24.87°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、20.46°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°及び25.89°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°及び24.68°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2に記載の塩基付加塩。
【請求項４】
前記一ナトリウム塩が、10.71°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.87°±0.2°、28.36°±0.2°及び30.18°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、15.62°±0.2°、20.46°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、32.95°±0.2°及び36.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、21.16°±0.2°、23.94°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°及び29.03°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2又は3に記載の塩基付加塩。
【請求項５】
前記一ナトリウム塩が、5.59°±0.2°、9.33°±0.2°、10.71°±0.2°、11.21°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、15.39°±0.2°、16.55°±0.2°、17.36°±0.2°、17.64°±0.2°、18.42°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、19.66°±0.2°、19.84°±0.2°、20.26°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.34°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.15°±0.2°、24.87°±0.2°、25.59°±0.2°、26.26°±0.2°、26.75°±0.2°、27.32°±0.2°、27.87°±0.2°、28.36°±0.2°、28.71°±0.2°、29.08°±0.2°、29.59°±0.2°、30.18°±0.2°、30.56°±0.2°、31.01°±0.2°、31.61°±0.2°、31.81°±0.2°、32.14°±0.2°、32.72°±0.2°、33.26°±0.2°、34.14°±0.2°、35.97°±0.2°、36.46°±0.2°、38.40°±0.2°、38.83°±0.2°、39.49°±0.2°、40.04°±0.2°、41.32°±0.2°、42.80°±0.2°、43.89°±0.2°及び45.77°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、7.23°±0.2°、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、12.88°±0.2°、13.94°±0.2°、14.42°±0.2°、14.87°±0.2°、15.62°±0.2°、17.85°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.33°±0.2°、19.79°±0.2°、20.46°±0.2°、21.50°±0.2°、22.23°±0.2°、22.79°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、24.67°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、28.54°±0.2°、29.02°±0.2°、29.48°±0.2°、29.96°±0.2°、30.74°±0.2°、31.56°±0.2°、32.95°±0.2°、33.50°±0.2°、35.86°±0.2°、36.47°±0.2°、37.32°±0.2°、39.11°±0.2°、39.84°±0.2°、42.23°±0.2°、42.93°±0.2°及び44.44°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、5.24°±0.2°、5.61°±0.2°、8.88°±0.2°、9.54°±0.2°、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、14.78°±0.2°、15.86°±0.2°、16.46°±0.2°、16.95°±0.2°、17.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、20.74°±0.2°、21.16°±0.2°、22.09°±0.2°、22.61°±0.2°、23.94°±0.2°、24.29°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°、27.03°±0.2°、27.60°±0.2°、28.32°±0.2°、29.03°±0.2°、30.10°±0.2°、31.73°±0.2°、31.94°±0.2°、33.86°±0.2°、34.33°±0.2°、35.60°±0.2°、36.01°±0.2°、36.95°±0.2°、38.02°±0.2°、38.86°±0.2°、40.32°±0.2°、41.00°±0.2°、42.08°±0.2°及び44.21°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2から4のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項６】
前記一ナトリウム塩が、図1に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、図2に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、図3に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2から5のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項７】
前記一ナトリウム塩が、図4に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の非晶形である、請求項2に記載の塩基付加塩。
【請求項８】
前記リチウム塩が、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、21.74°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.82°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、11.04°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°及び23.33°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、8.31°±0.2°、16.94°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°及び22.85°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1に記載の塩基付加塩。
【請求項９】
前記リチウム塩が、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、30.27°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.87°±0.2°、27.83°±0.2°及び32.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、5.65°±0.2°、8.31°±0.2°、10.31°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.97°±0.2°、24.81°±0.2°及び29.07°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1又は8に記載の塩基付加塩。
【請求項１０】
前記リチウム塩が、3.60°±0.2°、8.33°±0.2°、8.97°±0.2°、9.58°±0.2°、9.98°±0.2°、11.25°±0.2°、12.24°±0.2°、13.26°±0.2°、13.82°±0.2°、15.34°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、16.61°±0.2°、17.31°±0.2°、18.06°±0.2°、18.90°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.02°±0.2°、21.28°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、24.37°±0.2°、25.03°±0.2°、25.52°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、27.59°±0.2°、28.15°±0.2°、28.74°±0.2°、29.30°±0.2°、29.69°±0.2°、30.27°±0.2°、30.82°±0.2°、31.45°±0.2°、32.60°±0.2°、32.96°±0.2°、33.96°±0.2°、36.26°±0.2°、37.86°±0.2°、38.76°±0.2°、39.40°±0.2°、41.02°±0.2°、41.98°±0.2°、42.73°±0.2°及び43.64°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、5.53°±0.2°、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、14.67°±0.2°、16.29°±0.2°、17.19°±0.2°、19.18°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、21.61°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.47°±0.2°、25.87°±0.2°、26.46°±0.2°、27.07°±0.2°、27.83°±0.2°、28.76°±0.2°、29.49°±0.2°、30.37°±0.2°、31.01°±0.2°、32.47°±0.2°、32.96°±0.2°、33.64°±0.2°、33.98°±0.2°、36.27°±0.2°、38.87°±0.2°、39.22°±0.2°、40.59°±0.2°、41.36°±0.2°、41.77°±0.2°、43.03°±0.2°、44.51°±0.2°、46.39°±0.2°、47.48°±0.2°、48.26°±0.2°、50.58°±0.2°、51.71°±0.2°及び54.23°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、5.65°±0.2°、7.12°±0.2°、7.52°±0.2°、8.31°±0.2°、9.40°±0.2°、10.31°±0.2°、11.29°±0.2°、13.51°±0.2°、14.92°±0.2°、15.29°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、17.50°±0.2°、18.80°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.42°±0.2°、23.97°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.11°±0.2°、25.45°±0.2°、26.19°±0.2°、26.95°±0.2°、27.70°±0.2°、28.52°±0.2°、29.07°±0.2°、30.15°±0.2°、31.21°±0.2°、32.12°±0.2°、32.95°±0.2°、33.33°±0.2°、34.15°±0.2°、35.49°±0.2°、36.11°±0.2°、38.57°±0.2°、40.18°±0.2°、41.92°±0.2°及び42.99°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1、8及び9のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項１１】
前記リチウム塩が、図5に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、図6に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターン有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、図7に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターン有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1、8、9及び10のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はそれらの組合せとを含む医薬組成物。
【請求項１３】
化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、又はそれらの組合せから選択される追加の治療剤を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、又はそれらの組合せである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減をする方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することによる、方法。
【請求項１６】
前記増殖性疾患が、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減のための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記増殖性疾患が、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記増殖性疾患が、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項19に記載の塩基付加塩又は前記医薬組成物。
【請求項２１】
生体試料中のタンパク質キナーゼの活性を阻害又は調整する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物を生体試料に接触させる工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記タンパク質キナーゼが、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
タンパク質キナーゼの活性を阻害又は調整するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
前記タンパク質キナーゼが、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである、請求項23の使用。
【請求項２５】
タンパク質キナーゼの活性の阻害又は調整に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記タンパク質キナーゼが、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである、請求項25に記載の塩基付加塩又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれている、2017年12月20日に出願した米国仮出願第62/608,330号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体の塩及びその使用に関し、詳細には、N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(式(I)の化合物)の塩及びその使用に関し、更に、上記の前記塩を含有する組成物に関する。塩又は組成物は、タンパク質キナーゼを阻害/調整し、更に患者における増殖性疾患又は肺線維症の予防、管理又は治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
脂質キナーゼのファミリーであるホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3キナーゼ又はPI3K)は、細胞の生存、増殖及び分化を含む多くの細胞過程において重要な調節的役割を果たすことが見出されている。PI3K酵素は、一次構造、機能及び基質特異性が可変の3つのクラスからなる。クラスIのPI3Kは、調節サブユニットと触媒サブユニットのヘテロ二量体からなり、活性化機序に基づき1Aと1Bに細分される。クラス1AのPI3Kは、様々な細胞表面チロシンキナーゼによって活性化され、触媒p110サブユニットと調節p85サブユニットからなる。クラス1Aのp110の3種の既知のアイソフォームは、p110α、p110β、及びp110δであり、これらは全てアミノ端末調節相互作用領域(p85と相互作用する)、Ras結合ドメイン、及びカルボキシ端末触媒ドメインを含有する。クラス1BのPI3Kは、触媒(p110γ)サブユニットと調節(p101)サブユニットからなり、Gタンパク質共役受容体によって活性化される(「Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network」、Future Med. Chem.、2011,3,5、549〜565頁)。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)とGタンパク質共役受容体(GPCR)の下流の主要なエフェクターとして、PI3Kは、リン脂質を生成することによって様々な成長因子及びサイトカインからのシグナルを細胞内メッセージに変換し、それは、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼAKT(タンパク質キナーゼB(PKB)としても既知である)及び他の下流エフェクター経路を活性化する。腫瘍抑制因子又はPTEN(ホスファターゼ・テンシン・ホモログ)は、PI3Kシグナル伝達経路の最も重要な負の調節因子である(「Status of PI3K/Akt/mTOR Pathway Inhibitors in Lymphoma.」、Clin Lymphoma, Myeloma Leuk、2014、14(5)、335〜342頁)。
【０００５】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)、AKT及びラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)によって規定されるシグナル伝達ネットワークは、細胞の周期、生存、代謝、運動性及びゲノム不安定性を含む、がんのほとんどの特徴を制御する。経路は、腫瘍環境のがんを促進する側面、例えば血管新生及び炎症性細胞動員にも寄与する。PI3K酵素によって生成される脂質セカンドメッセンジャー、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PtdIns(3,4,5)P3;PIP3としても既知である)は、ほとんどのがん細胞において構成的に上昇し、膜局在型「オンコ」シグナロソームへと細胞質タンパク質を動員する。
【０００６】
がんの遺伝学的研究は、PI3K経路がヒト腫瘍において最も頻繁に変更される経路であり:PIK3CA遺伝子(PI3K触媒アイソフォームp110αをコードする)が、二番目に頻繁に変異するがん遺伝子であり、PTEN(主要なPtdIns(3,4,5)P3ホスファターゼであるホスファターゼ・テンシン・ホモログをコードする)が、最も頻繁に変異する腫瘍抑制遺伝子の1つであることを示唆する。これを踏まえ、頭頸部がんに関する最近のゲノム研究は、PI3K経路が最も頻繁に変異することを見出した。実際、正常なPI3K及びPTEN遺伝子を発現しているがん細胞であっても、PI3Kシグナル伝達ネットワーク(即ち、活性化されたチロシンキナーゼ、RAS及びAKT等)を活性化する他の病変が存在する。これらの異常の最終結果として、PI3K経路は、卵巣がん(Campbellら、Cancer Res.、2004、64、7678〜7681頁;Levineら、Clin. Cancer Res.、2005、11、2875〜2878頁;Wangら、Hum. Mutat.、2005、25、322頁;Leeら、Gynecol. Oncol.、2005、97、26〜34頁)、子宮頸がん、乳がん(Bachmanら、Cancer Biol.、Ther.、2004、3、772〜775頁;Levineら、上記参照;Liら、Breast Cancer Res. Treat.、2006、96、91〜95頁;Saalら、Cancer Res.、2005、65、2554〜2559頁;Samuels及びVelculescu、Cell Cycle、2004、3、1221〜1224頁)、大腸がん(Samuelsら、Science、2004、304、554頁;Velhoら、Eur. J. Cancer、2005、41、1649〜1654頁)、子宮内膜がん(Odaら、Cancer Res.、2005、65、10669〜10673頁)、胃がん(Byunら、M. J. Cancer、2003、104、318〜327頁;Liら、上記参照;Velhoら、上記参照;Leeら、Oncogene、2005、24、1477〜1480頁)、肝細胞がん(Leeら、同上)、小細胞及び非小細胞肺がん(Tangら、Lung Cancer 2006、1l、181〜191頁;Massionら、Am. J. Respir. Crit. Care Med.、2004、170、1088〜1094頁)、甲状腺がん(Wuら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、2005、90、4688〜4693頁)、急性骨髄性白血病(AML)(Sujobertら、Blood、1997、106、1063〜1066頁)、慢性骨髄性白血病(CML)(Hickeyら、J. Biol. Chem.、2006、281、2441〜2450頁)、膠芽腫(Hartmannら、Acta Neuropathol (Berl)、2005、109、639〜642頁;Samuelsら、上記参照)、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫(「PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities」、Nature Reviews Drug Discovery.、2014、13、140頁)を含む多くの悪性腫瘍において活性化、変異又は増幅される。
【０００７】
PI3K経路は、ほとんどのがんにおいて過剰活性化されるが、PI3K阻害剤が腫瘍細胞死を誘導する能力は限定されている。PI3K阻害の有効性は、B細胞悪性腫瘍において承認されたPI3Kδ阻害剤イデラリシブによって示されるように、がん細胞が間質シグナルに応答する能力に対する干渉からも導出することができる。白血球に富むPI3Kδ又はPI3Kγの阻害は、制御性T細胞及び免疫抑制性骨髄細胞を阻害することにより、抗腫瘍T細胞応答を引き起こし得る。更に、腫瘍血管新生は、PI3K阻害剤の標的となって、がん療法を強化し得る(「Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy」、Cancer Discov.、2016、6(10)、1090〜1105頁)。
【０００８】
mTORは、脂質キナーゼ活性を持つ高度に保存されたセリン-トレオニンキナーゼであり、エフェクターとしてPI3K/AKT経路に関与する。mTORは、2種の異なる複合体mTORC1及びmTORC2に存在し、栄養素の利用可能性と細胞のエネルギーレベルを監視することにより、細胞増殖において重要な役割を果たす。mTORC1の下流の標的は、リボソームタンパク質S6キナーゼ1と真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1であり、どちらもタンパク質合成の調節に不可欠である(「Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: perspectives and limitations」、Current Med. Chem.、2011、18、2647〜2685頁)。
【０００９】
腫瘍形成に対する調節不全のmTORシグナル伝達の結果に関する知識は、ラパマイシンとその類似体、例えばテムシロリムス(CCI-779)及びエベロリムス(RAD001)によるmTORの薬理学的破壊に関する研究に主に由来する。ラパマイシンは、mTORを阻害し、それによりG1停止及びアポトーシスを誘導することが見出された。ラパマイシンの成長阻害のメカニズムは、ラパマイシンとFK結合タンパク質12(FKBP-12)との複合体の形成に関連していることが見出された。これらの複合体は次いで、高い親和性でmTORに結合し、活性化を抑制してタンパク質翻訳及び細胞成長の阻害をもたらす。mTOR阻害の細胞効果は、PTENが付随不活性化された細胞においてはより一層顕著となる。ラパマイシンの抗腫瘍活性は、その後特定され、多くのラパマイシン類似体、例えばテムシロリムス及びエベロリムスが、ある特定のタイプのがんの治療用に米国食品医薬品局によって承認された。
【００１０】
線維症は、修復又は反応過程での臓器又は組織における過剰な線維性結合組織の形成である。線維症の例としては、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、及び腎線維症が挙げられるが、これに限定されない。肺線維症は、特発性肺線維症(IPF)、間質性びまん性肺線維症、炎症性肺線維症、又は線維化性肺胞炎とも呼ばれ、肺疾患であり、肺胞炎によって引き起こされる肺胞間の線維組織の異常形成を特徴とする異種疾患群であって、肺胞中隔への細胞浸潤を含み、その結果線維症となる。IPFの影響は慢性的かつ進行性であり、多くの場合致命的である。
【００１１】
IPFの臨床経過は変わりやすく、ほとんど予測不能である。IPFは、最終的には致命的であり、病歴データは、診断から2〜3年の生存期間中央値を示唆している。強制肺活量(FVC)の低下がIPF患者における疾患の進行を示し、FVCの変化が治験において最も一般的に用いられるエンドポイントである。6〜12カ月にわたる予測値の5%又は10%のFVCの低下は、IPF患者の致死率の上昇と関連している。
【００１２】
IPFの病因に関する本発明者らの理解は、主に炎症性疾患によるものから、線維芽細胞の動員、増殖及び分化を伴い、最終的に細胞外マトリクスの過剰沈着に至る、繰り返される上皮細胞損傷と異常な創傷治癒との複雑な相互作用によって誘発されるものへと変化してきた。この知識のシフトは、潜在的療法として調査されている化合物のタイプの変化を引き起こし、線維症の発症と進行における特定の経路を標的としたものに注目が集まっている。
【００１３】
IPF患者において、PI3K/mTOR阻害剤が作用するメカニズムは、キナーゼ、例えばPI3K及びmTORの阻害を伴い得る。これは、肺線維症の発症に関与するメディエーターのための細胞受容体の不活性化をもたらす。結果として、線維芽細胞の増殖が阻害され、細胞外マトリクスの沈着が低減される(「Update on diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis」、J Bras Pneumol.2015、41(5)、454〜466頁)。
【００１４】
したがって、特に上記のようなPI3K及びmTORを含むキナーゼのシグナル変換を特に阻害、調節及び/又は調整する小分子化合物は、患者における増殖性疾患及び線維症、特に特発性肺線維症を予防、管理、又は治療する手段として望ましい。こうした小分子の1種は、N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドであり、これは、下記に示すような化学構造を有する:
【００１５】
【化１】
2021506926.tif 000003
【００１６】
WO2014130375A1は、N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの合成(実施例3)を記載し、タンパク質キナーゼのシグナル変換の阻害、調節及び調整におけるこの分子の治療活性も開示した。
【００１７】
活性医薬成分の異なる塩及び固体形態は、異なる特質を有し得る。異なる塩及び固体形態の特質のこうした差異は、例えば、より良好な加工又は取扱特性を促進し、溶解プロファイル、安定性(多形体及び化学的安定性)及び保存可能期間を改善することによって、製剤を改善するための基礎を提供し得る。異なる塩及び固体形態の特質におけるこれらの差異は、例えば、それらが生物学的利用能を向上させるように機能する場合、最終的な剤形に対する改善も実現し得る。活性医薬成分の異なる塩及び固体形態は、様々な多形体又は結晶形を生じさせる可能性もあり、それらは次いで、固体活性医薬成分の特質及び特性における差異を評価するための更なる機会を提供し得る。
【００１８】
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの様々な塩及び固体形態が、本明細書に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】WO2014130375A1
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】「Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network」、Future Med. Chem.、2011,3,5、549〜565頁
【非特許文献２】「Status of PI3K/Akt/mTOR Pathway Inhibitors in Lymphoma.」、Clin Lymphoma, Myeloma Leuk、2014、14(5)、335〜342頁
【非特許文献３】Campbellら、Cancer Res.、2004、64、7678〜7681頁
【非特許文献４】Levineら、Clin. Cancer Res.、2005、11、2875〜2878頁
【非特許文献５】Wangら、Hum. Mutat.、2005、25、322頁
【非特許文献６】Leeら、Gynecol. Oncol.、2005、97、26〜34頁
【非特許文献７】Bachmanら、Cancer Biol.、Ther.、2004、3、772〜775頁
【非特許文献８】Liら、Breast Cancer Res. Treat.、2006、96、91〜95頁
【非特許文献９】Saalら、Cancer Res.、2005、65、2554〜2559頁
【非特許文献１０】Samuels及びVelculescu、Cell Cycle、2004、3、1221〜1224頁
【非特許文献１１】Samuelsら、Science、2004、304、554頁
【非特許文献１２】Velhoら、Eur. J. Cancer、2005、41、1649〜1654頁
【非特許文献１３】Odaら、Cancer Res.、2005、65、10669〜10673頁
【非特許文献１４】Byunら、M. J. Cancer、2003、104、318〜327頁
【非特許文献１５】Leeら、Oncogene、2005、24、1477〜1480頁
【非特許文献１６】Tangら、Lung Cancer 2006、1l、181〜191頁
【非特許文献１７】Massionら、Am. J. Respir. Crit. Care Med.、2004、170、1088〜1094頁
【非特許文献１８】Wuら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、2005、90、4688〜4693頁
【非特許文献１９】Sujobertら、Blood、1997、106、1063〜1066頁
【非特許文献２０】Hickeyら、J. Biol. Chem.、2006、281、2441〜2450頁
【非特許文献２１】Hartmannら、Acta Neuropathol (Berl)、2005、109、639〜642頁
【非特許文献２２】「PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities」、Nature Reviews Drug Discovery.、2014、13、140頁
【非特許文献２３】「Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy」、Cancer Discov.、2016、6(10)、1090〜1105頁
【非特許文献２４】「Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: perspectives and limitations」、Current Med. Chem.、2011、18、2647〜2685頁
【非特許文献２５】「Update on diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis」、J Bras Pneumol.2015、41(5)、454〜466頁
【非特許文献２６】Solid-State Chemistry of Drugs、S. R. Byrn、R. R. Pfeiffer、及びJ. G. Stowell、第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana(1999)
【非特許文献２７】「Programmed Cooling Batch Crystallizers」、J. W. Mullin及びJ. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971、26、369〜377頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、PI3K及び/又はmTORを阻害、調節及び/又は調整し、ヒトにおける過剰増殖性疾患、例えばがんの治療に有用な式(I)の化合物の塩基付加塩を提供する。本発明は、その塩を調製する方法も提供する。本発明における塩基付加塩は、結晶形、部分的結晶形、多形体又は非晶形であることができる。本発明の塩基付加塩は、溶媒和物、例えば水和物であることもできる。
【００２２】
一態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)
【００２３】
【化２】
2021506926.tif 000004
【００２４】
の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩であって、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、コリン塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アミン塩、リシナート塩(lysinate)、アルギニン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩、N-メチルグルコサミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、tert-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はそれらの組合せである、塩基付加塩である。
【００２５】
他の実施形態において、ナトリウム塩は、式(I)の化合物の一ナトリウム塩である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°及び24.87°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである。
【００２７】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、10.71°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.87°±0.2°、28.36°±0.2°及び30.18°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、5.59°±0.2°、9.33°±0.2°、10.71°±0.2°、11.21°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、15.39°±0.2°、16.55°±0.2°、17.36°±0.2°、17.64°±0.2°、18.42°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、19.66°±0.2°、19.84°±0.2°、20.26°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.34°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.15°±0.2°、24.87°±0.2°、25.59°±0.2°、26.26°±0.2°、26.75°±0.2°、27.32°±0.2°、27.87°±0.2°、28.36°±0.2°、28.71°±0.2°、29.08°±0.2°、29.59°±0.2°、30.18°±0.2°、30.56°±0.2°、31.01°±0.2°、31.61°±0.2°、31.81°±0.2°、32.14°±0.2°、32.72°±0.2°、33.26°±0.2°、34.14°±0.2°、35.97°±0.2°、36.46°±0.2°、38.40°±0.2°、38.83°±0.2°、39.49°±0.2°、40.04°±0.2°、41.32°±0.2°、42.80°±0.2°、43.89°±0.2°及び45.77°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、図1に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、20.46°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°及び25.89°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである。
【００３１】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、15.62°±0.2°、20.46°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、32.95°±0.2°及び36.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、7.23°±0.2°、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、12.88°±0.2°、13.94°±0.2°、14.42°±0.2°、14.87°±0.2°、15.62°±0.2°、17.85°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.33°±0.2°、19.79°±0.2°、20.46°±0.2°、21.50°±0.2°、22.23°±0.2°、22.79°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、24.67°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、28.54°±0.2°、29.02°±0.2°、29.48°±0.2°、29.96°±0.2°、30.74°±0.2°、31.56°±0.2°、32.95°±0.2°、33.50°±0.2°、35.86°±0.2°、36.47°±0.2°、37.32°±0.2°、39.11°±0.2°、39.84°±0.2°、42.23°±0.2°、42.93°±0.2°及び44.44°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである。
【００３３】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、図2に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°及び24.68°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである。
【００３５】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、21.16°±0.2°、23.94°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°及び29.03°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである。
【００３６】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、5.24°±0.2°、5.61°±0.2°、8.88°±0.2°、9.54°±0.2°、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、14.78°±0.2°、15.86°±0.2°、16.46°±0.2°、16.95°±0.2°、17.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、20.74°±0.2°、21.16°±0.2°、22.09°±0.2°、22.61°±0.2°、23.94°±0.2°、24.29°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°、27.03°±0.2°、27.60°±0.2°、28.32°±0.2°、29.03°±0.2°、30.10°±0.2°、31.73°±0.2°、31.94°±0.2°、33.86°±0.2°、34.33°±0.2°、35.60°±0.2°、36.01°±0.2°、36.95°±0.2°、38.02°±0.2°、38.86°±0.2°、40.32°±0.2°、41.00°±0.2°、42.08°±0.2°及び44.21°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである。
【００３７】
他の実施形態において、一ナトリウム塩は、図3に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、一ナトリウム塩は、図4に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の非晶形である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、リチウム塩は、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、21.74°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.82°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aである。
【００４０】
他の実施形態において、リチウム塩は、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、30.27°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aである。
【００４１】
他の実施形態において、リチウム塩は、3.60°±0.2°、8.33°±0.2°、8.97°±0.2°、9.58°±0.2°、9.98°±0.2°、11.25°±0.2°、12.24°±0.2°、13.26°±0.2°、13.82°±0.2°、15.34°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、16.61°±0.2°、17.31°±0.2°、18.06°±0.2°、18.90°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.02°±0.2°、21.28°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、24.37°±0.2°、25.03°±0.2°、25.52°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、27.59°±0.2°、28.15°±0.2°、28.74°±0.2°、29.30°±0.2°、29.69°±0.2°、30.27°±0.2°、30.82°±0.2°、31.45°±0.2°、32.60°±0.2°、32.96°±0.2°、33.96°±0.2°、36.26°±0.2°、37.86°±0.2°、38.76°±0.2°、39.40°±0.2°、41.02°±0.2°、41.98°±0.2°、42.73°±0.2°及び43.64°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aである。
【００４２】
他の実施形態において、リチウム塩は、図5に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、カリウム塩は、11.04°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°及び23.33°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aである。
【００４４】
他の実施形態において、カリウム塩は、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.87°±0.2°、27.83°±0.2°及び32.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aである。
【００４５】
他の実施形態において、カリウム塩は、5.53°±0.2°、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、14.67°±0.2°、16.29°±0.2°、17.19°±0.2°、19.18°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、21.61°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.47°±0.2°、25.87°±0.2°、26.46°±0.2°、27.07°±0.2°、27.83°±0.2°、28.76°±0.2°、29.49°±0.2°、30.37°±0.2°、31.01°±0.2°、32.47°±0.2°、32.96°±0.2°、33.64°±0.2°、33.98°±0.2°、36.27°±0.2°、38.87°±0.2°、39.22°±0.2°、40.59°±0.2°、41.36°±0.2°、41.77°±0.2°、43.03°±0.2°、44.51°±0.2°、46.39°±0.2°、47.48°±0.2°、48.26°±0.2°、50.58°±0.2°、51.71°±0.2°及び54.23°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aである。
【００４６】
他の実施形態において、カリウム塩は、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであって、一カリウム塩の前記結晶形Aは、図6に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
【００４７】
いくつかの実施形態において、コリン塩は、8.31°±0.2°、16.94°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°及び22.85°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである。
【００４８】
他の実施形態において、コリン塩は、5.65°±0.2°、8.31°±0.2°、10.31°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.97°±0.2°、24.81°±0.2°及び29.07°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである。
【００４９】
他の実施形態において、コリン塩は、5.65°±0.2°、7.12°±0.2°、7.52°±0.2°、8.31°±0.2°、9.40°±0.2°、10.31°±0.2°、11.29°±0.2°、13.51°±0.2°、14.92°±0.2°、15.29°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、17.50°±0.2°、18.80°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.42°±0.2°、23.97°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.11°±0.2°、25.45°±0.2°、26.19°±0.2°、26.95°±0.2°、27.70°±0.2°、28.52°±0.2°、29.07°±0.2°、30.15°±0.2°、31.21°±0.2°、32.12°±0.2°、32.95°±0.2°、33.33°±0.2°、34.15°±0.2°、35.49°±0.2°、36.11°±0.2°、38.57°±0.2°、40.18°±0.2°、41.92°±0.2°及び42.99°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである。
【００５０】
他の実施形態において、コリン塩は、図7に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである。
【００５１】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示の塩基付加塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はそれらの組合せとを含む医薬組成物である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、又はそれらの組合せから選択される追加の治療剤を更に含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物中の塩基付加塩は、任意の固体形態の1種、具体的には、任意の結晶形、非晶形又はそれらの組合せの1種とすることができる。
【００５４】
更なる実施形態において、追加の治療剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、又はそれらの組合せである。
【００５５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、増殖性疾患に罹病した患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減のための方法であって、本明細書に開示の塩基付加塩又は本明細書に開示の医薬組成物の薬学的有効量を患者に投与する工程を含む、方法である。
【００５６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減のための医薬の製造における、本明細書に開示の塩基付加塩及びその医薬組成物の使用である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である。
【００５８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、タンパク質キナーゼを阻害又は調整するための医薬の製造における、本明細書に開示の塩基付加塩及びその医薬組成物の使用である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、タンパク質キナーゼは、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである。
【００６０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減に使用するための塩基付加塩又はその医薬組成物である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である。
【００６２】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、タンパク質キナーゼの活性の阻害又は調整に使用するための塩基付加塩又はその医薬組成物である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、タンパク質キナーゼは、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、PI3K又はmTORを阻害又は調整する方法であって、本発明による塩基付加塩、又は本発明による組成物をキナーゼに接触させる工程を含む、方法である。いくつかの実施形態において、本発明は、PI3K又はmTORシグナル伝達を阻害又は調整する方法であって、本発明による塩基付加塩、又は本発明による組成物を受容体に接触させる工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、PI3K又はmTOR活性の阻害又は調整は、細胞又は多細胞生物内とすることができる。多細胞生物内である場合、本発明のこの態様による方法は、本発明による塩基付加塩、又は本発明による組成物を生命体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、生命体は、哺乳動物である。他の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。更に他の実施形態において、方法は、追加の治療剤をキナーゼに接触させる工程を更に含む。
【００６５】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、細胞の増殖活性を阻害する方法であって、本発明による塩基付加塩又はその組成物の有効増殖阻害量を細胞に接触させる工程を含む、方法である。いくつかの実施形態において、方法は、追加の治療剤を細胞に接触させる工程を更に含む。
【００６６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、患者における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に本発明による塩基付加塩又はその組成物の有効治療量を投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態において、方法は、追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、患者における腫瘍成長を阻害する方法であって、必要とする患者に本発明による塩基付加塩又はその組成物の有効治療量を投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態において、方法は、追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
【００６８】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式(I)の化合物の塩基付加塩を調製する方法である。
【００６９】
本発明における塩基付加塩の結晶形は、従来の調製方法によって調製することができ、いくつかの結晶形は、結晶転移によって調製することができる。
【００７０】
本発明における非晶形は、噴霧乾燥によって調製することができる。本発明に記載されるような噴霧乾燥の生成率は、いくつかの要因、例えば噴霧プロセス中の空気入口温度、空気出口温度及びシステム圧力に影響される。噴霧プロセス中の空気入口温度、空気出口温度及びシステム圧力は、機器のタイプ及び使用する溶媒と関係する。
【００７１】
本発明における塩の調製に使用される溶媒は特に限定されず、出発物質を溶解させることができ、その性質に影響しない溶媒はいずれも、本発明に含まれる。加えて、本分野における同様の変更、同等の置き換え、又は本発明に記載の溶媒の同等物、溶媒の組合せ、及び異なる割合の溶媒の組合せは、本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明は、各反応工程で使用されるより良好な溶媒を提示する。
【００７２】
本発明における塩の調製は、実施例の部分において詳細に記載される。一方、本発明は、塩に関する生物学的試験実験(例えば薬物動態学的実験)、溶解度実験、安定性実験(高温、高湿及び照明実験を含む)並びに吸湿性実験等を提供する。結果は、塩が良好な生物活性、良好な溶解度及び高い安定性を有し、製薬学的用途に適していることを示している。
【００７３】
定義及び一般的用語
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に言及し、その例は、添付の構造及び式に示されている。本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る代替形態、修正形態、及び均等形態を全て網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施において使用可能な、本明細書に記載するものと同様又は同等の多くの方法及び材料を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に決して限定されるものではない。組み込まれた文献、特許、及び同様の資料の1つ又は複数が、定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがこれに限定されない本出願と異なる又は矛盾する場合、本出願が優先する。
【００７４】
他様に定義されない限り、本明細書において使用する技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書において言及される特許及び出版物は全て、その全体が参照により組み込まれる。
【００７５】
「含む(comprising)」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除せず、非限定的であることを意味する。
【００７６】
結晶形は、本発明において「説明される」グラフのグラフィック表現であると考えられる。これらには、例えば、X線単結晶回折パターン、X線粉末回折パターン、ラマン分光法、フーリエ変換-赤外スペクトル、DSC曲線及び固体NMRスペクトルが含まれる。技術者は理解することであるが、機器応答、試料濃度及び純度の変化により、この種のデータのグラフィック表現(例えば相対ピーク強度及びピーク位置)には、わずかな誤差が存在する可能性があり、それは本分野において周知である。それにもかかわらず、技術者は、本文献のグラフデータを未知の結晶形のグラフデータと比較し、2組のグラフデータが同じ結晶形を表しているか否かを確認することができる。
【００７７】
「XRD」は、X線回折を指す。
【００７８】
本発明において使用する「非晶質」又は「非晶形」という用語は、物質、組成物、又は生成物が、結晶形又は結晶構造の特性を欠いていることを表すことを意図している。それらは、XRPDにより判定した場合に結晶形ではなく、偏光顕微鏡下では複屈折若しくは立方晶ではなく、又は鋭いピークを持たない拡散X線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、物質の非晶形を含有する試料は、基本的に他の非晶形及び/又は結晶形を含まない可能性がある。
【００７９】
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋」な結晶形は、1又は複数種の他の結晶形を実質的に含まない結晶形を指し、即ち、結晶形は、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約93%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%、少なくとも約99.8%、若しくは少なくとも約99.9%の純度を有し;又は、結晶形は、結晶形と1又は複数種の他の結晶形及び/又は不純物との総体積又は質量に基づき、20%未満、10%未満、5%未満、3%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、若しくは0.01%未満の1又は複数種の他の結晶形及び/又は不純物を有する。
【００８０】
本明細書において使用する場合、図に「示すものと実質的に同じ」であるX線粉末回折(XRPD)パターン又は示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、図に示すピークの少なくとも50%、少なくとも60%,少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%を有するX線粉末回折(XRPD)パターン、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム又は熱重量分析曲線(TGA)を指す。
【００８１】
「2シータ値」又は「2θ」という用語は、X線回折実験の実験設定に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験設定は、入射光束がある特定の格子面と角度シータ(θ)を形成するときに反射光が回折される場合、反射された光束が角度2シータ(2θ)で記録されることを必要とする。理解すべきことであるが、特定の多形相に関する特定の2θ値に対する本明細書における言及は、本明細書に記載のX線回折実験条件を使用して測定されるような2θ値(度単位)を意味することを意図している。例えば、本発明に記載するように、放射源(Cu,kα,Kα1(Å):1.540598;Kα2(Å):1.544426;Kα2/Kα1強度比:0.50)を使用した。
【００８２】
「X線粉末回折パターン」又は「XPRDパターン」又は「XRDパターン」という用語は、実験的に観察されるディフラクトグラム又はそれから導出されるパラメーターを指す。粉末X線回折パターンは、ピーク位置(横座標)と強度(縦座標)によって特徴付けられる。X線粉末回折(XRD)の領域において、XRDパターンの相対的ピーク高さは、試料調製及び機器の幾何学的形状に関連する多くの要因に依存する一方、ピーク位置は、実験の詳細に比較的影響を受けない。したがって、いくつかの実施形態において、いくつかのピーク位置を有するXRDパターンによって特徴付けられる本明細書に記載の結晶性化合物は、本発明の添付の図面に示されるXRDパターンと本質的に同じ特性を有する。実験用機器の現状によると、回折ピークの散乱角(2θ)における誤差範囲は、±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°、又は±0.5°の範囲である。いくつかの実施形態において、誤差範囲は、±0.2°である。
【００８３】
示差走査熱量測定(DSC)の領域において、DSCトレースの相対的ピーク高さは、試料調製及び機器の幾何学的形状に関連する多くの要因に依存する一方、ピーク位置は、実験の詳細に比較的影響を受けない。したがって、いくつかの実施形態において、いくつかのピーク位置を有するDSCトレースによって特徴付けられる本明細書に開示の結晶性化合物は、本発明の添付の図面に示されるDSCトレースと本質的に同じ特性を有する。実験用機器の現状によると、溶融ピークにおける誤差範囲は、±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、又は±5℃の範囲である。いくつかの実施形態において、誤差範囲は、±3℃である。
【００８４】
「相対強度」という用語は、100%と考えられるX線粉末回折パターンにおける最も強いピークの強度に対するピークの強度を指す。
【００８５】
本明細書において使用する場合、スペクトル及び/又はグラフに提示されるデータに言及する際、「ピーク」という用語は、当業者であれば背景ノイズに起因するものではないと認識する特徴を指す。
【００８６】
本明細書において使用する場合、本明細書に開示の数は全て、それに関して「約」という単語が使用されているか否かに関わらず、近似値である。各数の値は、1%、2%、3%、4%、5%、6%,7%、8%,9%、10%、15%又は20%異なり得る。
【００８７】
結晶形の一般的調製方法
結晶形は、例えば、適切な溶媒混合物からの結晶化又は再結晶化;昇華;溶融物からの成長;別の相からの固体状態変換;超臨界流体からの結晶化;及びジェット噴霧が挙げられるが、これに限定されない様々な方法によって調製してもよい。溶媒混合物中での結晶形の結晶化又は再結晶化のための技法としては、例えば、溶媒の蒸発;溶媒混合物の温度低下;化合物及び/又はその塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種(crystal seeding);溶媒混合物の凍結乾燥;及び溶媒混合物への逆溶媒(カウンター溶媒)の添加が挙げられるが、これに限定されない。高スループット結晶化技法を利用して多形体を含む結晶形を調製してもよい。
【００８８】
多形体を含む薬物の結晶、調製方法、及び薬物結晶の特性評価は、Solid-State Chemistry of Drugs、S. R. Byrn、R. R. Pfeiffer、及びJ. G. Stowell、第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana(1999)において検討されている。
【００８９】
溶媒又は複数の溶媒を採用する結晶化技法において、溶媒は、典型的には、例えば、化合物の溶解度;利用する結晶化技法;及び溶媒の蒸気圧が挙げられるが、これに限定されない1つ又は複数の要因に基づき選ばれる。溶媒の組合せを採用してもよい。例えば、化合物を第1の溶媒に可溶化して溶液を得、次いでそれに逆溶媒を添加して溶液中の化合物の溶解度を低下させ、沈殿させて結晶を形成してもよい。逆溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【００９０】
種晶を任意の結晶化混合物に添加して結晶化を促進してもよい。特定の多形体の成長を制御するために、及び/又は結晶質生成物の粒径分布を制御するために播種を採用してもよい。従って、必要な種晶の量の計算は、例えば、「Programmed Cooling Batch Crystallizers」、J. W. Mullin及びJ. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971、26、369〜377頁に記載されているように、利用可能な種晶のサイズ及び平均生成粒子の所望のサイズに依存する。一般に、バッチ中の結晶の成長を効果的に制御するには、粒径が小さい種晶が必要である。粒径が小さい種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕若しくは微粉化によって、又は溶液の微結晶化によって生成してもよい。結晶の粉砕又は微粉化においては、所望の結晶形からの結晶化度の変化(即ち、非晶質又は他の多形相への変化)を回避するための注意が必要である。
【００９１】
冷却した結晶化混合物を真空下でろ過し、単離された固体生成物を例えば冷再結晶溶媒等の適切な溶媒で洗浄してもよい。洗浄後、生成物を窒素又は空気パージ下で乾燥させて、所望の結晶形を得てもよい。生成物は、例えば、示差走査熱量測定(DSC);X線粉末回折(XRD);及び熱重量分析(TGA)が挙げられるが、これに限定されない適切な分光又は分析技法によって分析して、化合物の結晶形が形成されていることを保証してもよい。生じる結晶形は、結晶化手順において最初に採用した化合物の質量に基づき約70wt.%の単離収率を超える、好ましくは約90wt.%の単離収率を超える量で得られる。
【００９２】
X線粉末回折研究(XRPD):X線粉末回折(XRPD)パターンを、自動透過反射型サンプルホルダー(3*15)を備えたX線粉末回折計(Empyrean、PANalytical社、Holland)上で収集した。X線管(Cu、kα、Kα1(Å):1.540598;Kα2(Å):1.544426;Kα2/Kα1=0.50)を、45kVの電圧及び40mAの電流、照射長=10.0mmに設定する。走査パラメーターは、連続スキャン;3°〜40°(2θ±0.2°)の範囲;ステップサイズ0.0168°;ステップ当たりの時間10秒であった。データを室温(約18〜約30℃)で収集した。試料(通常1〜2mg)をスライドガラス上でわずかにプレスして平坦な表面を得ることにより、平板標本として調製した。データは、Data collectorソフトウェアによって収集し、Data viewer and HighScore Plusソフトウェアによって分析した。
【００９３】
示差走査熱量測定(DSC)分析:DSC測定は全て、TA Instruments(商標)モデルQ2000示差走査熱量計上で遂行した。試料(約2〜6mg)をアルミニウム皿で計量し、100分の1ミリグラム単位で記録し、DSC機器へと移した。機器を50mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と300℃の間でデータを収集した。データをTA Universal Analysisソフトウェアによって分析した。
【００９４】
熱重量分析器(TGA):TGAスキャンは全て、TGA TAQ500熱重量分析計上で遂行した。試料(約10〜30mg)を予め風袋計量した白金皿に入れた。試料の質量を正確に測定し、この機器により1000分の1ミリグラムまで記録した。炉を60mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と300℃の間でデータを収集した。データを、TA Universal Analysisソフトウェアによって分析した。
【００９５】
1H NMRスペクトルを、Bruker社の400MHz又は600MHz分光計で室温で記録した。固体13C NMRスペクトルを、TMS(0ppm)を参照標準をとして用い、Bruker社の100MHz分光計で室温(約21℃〜約25℃)で記録した。1H NMRスペクトルを、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準として用い、CDCl3、DMSO-d6、CD3OD又はd6-アセトン溶液(ppm単位で報告)として取得した。ピーク多重度が報告される場合、下記の略語を使用する:s(一重項)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広幅)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。カップリング定数Jは、与えられる場合、ヘルツ(Hz)単位で報告される。
【００９６】
低解像度質量スペクトル(MS)データは一般に、210nm/254nmでのUV検出及びエレクトロスプレーイオン化モード(ESI)を用い、Agilent 6120四重極型HPLC-MS(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、3.5ミクロン、6分運転、流量0.6mL/分、(H2O中0.1%ギ酸)中5%〜95%(CH3CN中0.1%ギ酸))上で判定した。
【００９７】
誘導結合質量分析(ICP-MS)を用いて、式(I)の化合物と無機塩基の割合を分析し判定した。試験条件:Agilent 7800ICP-MSシステム、Heモデル、内部標準要素としてのSc45。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図２】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形BのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図３】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形CのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図４】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の非晶形のX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図５】式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図６】式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図７】式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを図示するグラフである。
【図８】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図９】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図１０】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図１１】式(I)の化合物の一ナトリウム塩の非晶形の示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図１２】式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図１３】式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【図１４】式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本発明を下記の実施例によって更に説明するが、それらは、本発明の範囲を限定するものとは解釈しない。
【０１００】
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、WO2014130375A1に開示された実施例3の合成方法に従い調製することができる。
【実施例】
【０１０１】
(実施例1)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一ナトリウム塩の結晶形A
一ナトリウム塩の結晶形Aを調製する方法I
アセトン(5400mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(600.00g,1359mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(59.81g、1495mmol、600mL)を室温で添加した。混合物を60±5℃に加熱して0.5時間撹拌し、次いで25±5℃に冷却してろ過した。ろ液を反応ケトルに添加した。温度を25±5℃に制御し、次いでイソプロパノール(12000mL)を添加した。混合物を0±5℃に冷却して1時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥させて粗ナトリウム塩を得た。無水エタノール(5500mL)中の粗ナトリウム塩の混合物を78±5℃に加熱して4時間撹拌し、次いで、0±5℃に冷却して1時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを60℃で24時間乾燥させて淡黄色固体(475g、86.4%)を得た。
【０１０２】
一ナトリウム塩の結晶形Aを調製する方法II
エタノール(8mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(500mg、1.13mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(50mg、1.25mmol)のエタノール(2mL)溶液を室温で添加した。混合物を80±5℃に加熱して0.5時間撹拌し、次いで25±5℃に冷却し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥さて黄色固体(446mg、84.97%)を得た。
【０１０３】
一ナトリウム塩の結晶形Aの同定
(1)塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一ナトリウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを、図1に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一ナトリウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを、図8に示し、これには、307.72℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１０４】
(実施例2)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一ナトリウム塩の結晶形B
一ナトリウム塩の結晶形Bの調製
アセトン(40mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.00g、4.53mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(190mg、4.75mmol、2mL)を室温で添加した。混合物を60±5℃に加熱して0.5時間撹拌し、次いで25±5℃に冷却してろ過した。ろ液の温度を25±5℃に制御し、次いでイソプロパノール(40mL)を添加した。混合物を1時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥させて黄色固体(1.27g、60.5%)を得た。
【０１０５】
一ナトリウム塩の結晶形Bの同定
(1)塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一ナトリウム塩の結晶形BのX線粉末回折パターンを、図2に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一ナトリウム塩の結晶形Bの示差走査熱量測定サーモグラムを、図9に示し、これには、181.60℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１０６】
(実施例3)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一ナトリウム塩の結晶形C
一ナトリウム塩の結晶形Cの調製
水(2mL)及び無水エタノール(8mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(1.00g,2.16mmol)の混合物を、固体が完全に溶解するまで加熱還流し、次いで44℃に冷却してろ過した。ろ過ケーキを60℃で24時間乾燥させて淡黄色固体(0.35g、35.0%)を得た。
【０１０７】
一ナトリウム塩の結晶形Cの同定
(1)塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一ナトリウム塩の結晶形CのX線粉末回折パターンを、図3に示す。
特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一ナトリウム塩の結晶形Cの示差走査熱量測定サーモグラムを、図10に示し、これには、215.76℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１０８】
(実施例4)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一ナトリウム塩の非晶形
一ナトリウム塩の非晶形の調製
ジクロロメタン(75mL)及びメタノール(20mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.00g、2.27mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(90mg、2.25mmol)のメタノール(5mL)溶液を室温で添加した。混合物を80±5℃に加熱して0.5時間撹拌し、次いで25±5℃に冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して固体を得、それを60℃で24時間乾燥させて淡黄色固体(1.05g、100%)を得た。
【０１０９】
一ナトリウム塩の非晶形の同定
(1)塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一ナトリウム塩の非晶形のX線粉末回折パターンを、図4に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一ナトリウム塩の非晶形の示差走査熱量測定サーモグラムを、図11に示し、これには、214.79℃の発熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１１０】
(実施例5)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一リチウム塩の結晶形A
一リチウム塩の結晶形Aの調製
エタノール(30mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.00g、4.53mmol)の混合物に、水酸化リチウム(141mg、5.89mmol)のエタノール(10mL)溶液を室温で添加した。混合物を加熱還流して1時間撹拌し、室温に冷却して0.5時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥させて淡黄色固体(1.84g、90.8%)を得た。
【０１１１】
一リチウム塩の結晶形Aの同定
(1)  塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一リチウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを、図5に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一リチウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを、図12に示し、これには、209.24℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１１２】
(実施例6)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一カリウム塩の結晶形A
一カリウム塩の結晶形Aの調製
エタノール(30mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.00g、4.53mmol)の混合物に、水酸化カリウム(280mg、4.99mmol)のエタノール(10mL)溶液を室温で添加した。混合物を加熱還流して1時間撹拌し、次いで室温に冷却して0.5時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥させて淡黄色固体(2.11g、97.1%)を得た。
【０１１３】
一カリウム塩の結晶形Aの同定
(1)塩形成比は、ICP-MSによる判定で1:1であった。
(2)一カリウム塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを、図6に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一カリウム塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを、図13に示し、これには、301.12℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった。
【０１１４】
(実施例7)
N-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの一コリン塩の結晶形A
一コリン塩の結晶形Aの調製
エタノール(40mL)中のN-(5-(3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(2.00g、4.53mmol)の混合物に、コリンの水溶液(1.56g、46%w/w、5.89mmol)を室温で添加した。混合物を加熱還流して1時間撹拌し、次いで室温に冷却して0.5時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを得、それを60℃で24時間乾燥させて黄色固体(1.91g、77.4%)を得た。
【０１１５】
一コリン塩の結晶形Aの同定
(1)塩形成比は、1H NMRによる判定で1:1であった。
(2)一コリン塩の結晶形AのX線粉末回折パターンを、図7に示す。特性ピークの2θにおける誤差範囲は、±0.2°であった。
(3)一コリン塩の結晶形Aの示差走査熱量測定サーモグラムを、図14に示し、これには、215.43℃の吸熱ピークが含まれている。誤差範囲は、±3℃であった
【０１１６】
(実施例8)
薬物動態試験
本明細書に開示の化合物(I)の塩基付加塩の非晶形又は結晶形の薬物動態学的特質を、ビーグル犬において評価した。分析に使用したLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空脱ガス器、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えたAgilent G6430三連四重極質量分析計からなる。MRMモードを使用して定量的な分析を行った。MRM変換のためのパラメーターをTable A(表1)に示す。
【０１１７】
【表１】
2021506926.tif 000005
【０１１８】
Agilent XDB-C18、2.1×30mm、3.5μMカラムを分析に使用した。5μLの試料を注入した。分析条件:移動相は、水中0.1%ギ酸(A)及びメタノール中0.1%ギ酸(B)であった。流量は、0.4mL/分であった。移動相の勾配は、Table B(表2)に示す。
【０１１９】
【表２】
2021506926.tif 000006
【０１２０】
或いは、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aオートサンプラー及びG1314C紫外線検出器を備えたAgilent 6330シリーズLC/MS/MS分光計を分析に使用した。ESI源をLC/MS/MS分光計上で使用した。分析は、必要に応じ陽イオンモード行い、各被検物質についてのMRM変換は、標準溶液を用いて最適化した。Capcell MP-C18 100×4.6mmI.D.、5μMカラム(Phenomenex社、Torrance、California、USA)を分析中に使用した。移動相は、5mM酢酸アンモニア、水中0.1%MeOH(A):5mM酢酸アンモニア、アセトニトリル中0.1%MeOH(B)(70/30、v/v)であった。流量は、0.6mL/分であった。カラムは室温に維持した。20μLの試料を注入した。
【０１２１】
補助剤と混合した化合物(I)の塩基付加塩の非晶形又は結晶形のカプセル剤をそれぞれ2.5mg/kg、5.0mg/kg、7mg/kg又は10mg/kgの用量で強制飼養によりビーグル犬に投与した。血液試料(0.3mL)を0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点又は0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間の時点で採取し、3,000又は4000rpmで2〜10分間遠心分離した。血漿溶液を収集し、上記のようにLC/MS/MSによって分析した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonlin手順を用いて非コンパートメントモデルに従い計算した。薬物動態学的パラメーターをTable 1(表3)に示す。
【０１２２】
【表３】
2021506926.tif 000007
【０１２３】
上記Table 1(表3)に列挙した結果は、一ナトリウム塩の結晶形A、一ナトリウム塩の結晶形B、一ナトリウム塩の結晶形C、一ナトリウム塩の非晶形、一リチウム塩の結晶形A、一カリウム塩の結晶形A及び一コリン塩の結晶形AのCmax及びAUC最終の値は、式(I)の化合物の値よりも遙かに大きいことを示しており、これは、一ナトリウム塩の結晶形A、一ナトリウム塩の結晶形B、一ナトリウム塩の結晶形C、一ナトリウム塩の非晶形、一リチウム塩の結晶形A、一カリウム塩の結晶形A及び一コリン塩の結晶形Aが、ビーグル犬においてin vivoで良好な曝露と生物学的利用能を有していることを示している。
【０１２４】
(実施例9)
安定性試験
適量の試料(100〜200mg)を薄層(厚さ5mm以下)の形態で観察ガラス上に置いた。試料は、それぞれ下記の条件に曝された:高温(60±2℃)に10日間;高湿度(25±2℃、相対湿度90%±5%)に10日間;照明条件(0.7W・h/m2以上の紫外線を含む可視光4500lx±500lx、25±2℃、相対湿度60%±5%)に10日間;及び室温(30±2℃、相対湿度65%±5%)に10日間。試料の不純物含有量を、異なる時点(0、5及び10日目)に高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により判定し、100%に設定された最高ピーク(化合物Iに対応)に対して吸収ピークを正規化した。HPLC用の機器及び条件をTable 2(表4)に示す。
【０１２５】
【表４】
2021506926.tif 000008
【０１２６】
結果は、式(I)の化合物の塩基付加塩の結晶形及び非晶形が、高温(60℃)及び高湿(25℃、RH90%±5%)の条件下で、外見及び純度の点で明らかな変化を示さなかったことを示した。これらは安定しており、医療用途に適していた。
【０１２７】
(実施例10)
吸湿性試験
栓を備えたガラス秤量瓶を風袋計量し、質量をm1として記録した。異なる結晶形又は非晶形の化合物(I)の塩基付加塩(約1.0g)を風袋計量した秤量瓶に入れ、栓で蓋をした。次いで全質量をm2として記録した。秤量瓶(栓を除く)を、25±1℃で塩化アンモニウム(80%±2%RH(相対湿度))の飽和溶液を含有するデシケーターに入れた。栓で蓋をした秤量瓶を5日目と10日目に計量し、質量をm3として記録した。吸湿容量を、下記式に従い計算した。
【０１２８】
【数１】
2021506926.tif 000009
【０１２９】
実験結果は、本発明における異なる結晶形及び非晶形の化合物(I)の塩基付加塩は、吸湿性がないことを示した。
【０１３０】
(実施例11)
溶解度試験
化合物(I)の塩基付加塩の結晶形を0.5mg計量し、30mLペニシリンボトルに入れ、次いで15mLの精製水を添加した。37℃の水槽中でボトルを振とうし、試料の溶解を観察した。ボトル内の試料が完全に溶解した場合、溶液が飽和しボトル内の試料がそれ以上溶解できなくなるまで少量の追加の試料を溶液に数回添加した。ボトルを更に24時間/48時間振とうした後、適量の37℃飽和溶液をペニシリンボトルから取り出し、膜ろ過(ポリエーテルスルホン、0.45m、13mm、JINTENG社)によってろ過し、2mLの一次ろ液を廃棄し、600μLのろ液と600μLのアセトニトリルをそれぞれ正確かつ迅速に測定し、次いで均一に混合して平衡状態の試験溶液を得た。試料の溶解度は、外部標準法により検出した。
【０１３１】
分析に使用したクロマトグラフィーカラムは、Agilent社のZORBAX SB-C18、4.6×50mm、5μM(又は他の適切なクロマトグラフィーカラム)、検出器は、検出波長が264nmの紫外線検出器、流量は1.0mL/分、カラム温度は35℃、注入容量は10μL、移動相は10mMリン酸二水素ナトリウム緩衝液(pH3.0)とアセトニトリル(V:V=50:50)、実行時間は7分であった。
【０１３２】
結論:実験結果は、化合物(I)の塩基付加塩の結晶形は全て、良好な溶解度を有していることを示した。
【０１３３】
前述の開示は、明確さと理解を目的とし、説明及び例示としてある程度詳細に記載された。様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して本発明を記載した。しかしながら、理解すべきことであるが、本発明の精神及び範囲内にとどまりながら、多くの変更及び修正を加えることができる。当業者には明らかなことであるが、添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施できる。したがって、上記の説明は、例示的であって限定的ではないことが意図されていることを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は上記の説明を参照して決定すべきではなく、代わりに下記の添付の特許請求の範囲及びこうした特許請求の範囲が権利を有する均等形態の全範囲を参照して決定すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月23日(2020.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
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の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩であって、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、コリン塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アミン塩、リシナート塩、アルギニン塩、エタノールアミン塩、トロメタミン塩、N-メチルグルコサミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、tert-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はそれらの組合せである、塩基付加塩。
【請求項２】
前記ナトリウム塩が、式(I)の化合物の一ナトリウム塩である、請求項1に記載の塩基付加塩。
【請求項３】
前記一ナトリウム塩が、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°及び24.87°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、20.46°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°及び25.89°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°及び24.68°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2に記載の塩基付加塩。
【請求項４】
前記一ナトリウム塩が、10.71°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.87°±0.2°、28.36°±0.2°及び30.18°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、14.42°±0.2°、15.62°±0.2°、20.46°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、32.95°±0.2°及び36.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、15.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、21.16°±0.2°、23.94°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°及び29.03°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2又は3に記載の塩基付加塩。
【請求項５】
前記一ナトリウム塩が、5.59°±0.2°、9.33°±0.2°、10.71°±0.2°、11.21°±0.2°、14.73°±0.2°、14.93°±0.2°、15.39°±0.2°、16.55°±0.2°、17.36°±0.2°、17.64°±0.2°、18.42°±0.2°、19.01°±0.2°、19.41°±0.2°、19.66°±0.2°、19.84°±0.2°、20.26°±0.2°、21.57°±0.2°、21.77°±0.2°、22.34°±0.2°、22.59°±0.2°、23.29°±0.2°、24.15°±0.2°、24.87°±0.2°、25.59°±0.2°、26.26°±0.2°、26.75°±0.2°、27.32°±0.2°、27.87°±0.2°、28.36°±0.2°、28.71°±0.2°、29.08°±0.2°、29.59°±0.2°、30.18°±0.2°、30.56°±0.2°、31.01°±0.2°、31.61°±0.2°、31.81°±0.2°、32.14°±0.2°、32.72°±0.2°、33.26°±0.2°、34.14°±0.2°、35.97°±0.2°、36.46°±0.2°、38.40°±0.2°、38.83°±0.2°、39.49°±0.2°、40.04°±0.2°、41.32°±0.2°、42.80°±0.2°、43.89°±0.2°及び45.77°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、7.23°±0.2°、8.75°±0.2°、12.27°±0.2°、12.88°±0.2°、13.94°±0.2°、14.42°±0.2°、14.87°±0.2°、15.62°±0.2°、17.85°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.33°±0.2°、19.79°±0.2°、20.46°±0.2°、21.50°±0.2°、22.23°±0.2°、22.79°±0.2°、23.32°±0.2°、23.64°±0.2°、24.67°±0.2°、25.14°±0.2°、25.89°±0.2°、26.87°±0.2°、27.43°±0.2°、28.09°±0.2°、28.54°±0.2°、29.02°±0.2°、29.48°±0.2°、29.96°±0.2°、30.74°±0.2°、31.56°±0.2°、32.95°±0.2°、33.50°±0.2°、35.86°±0.2°、36.47°±0.2°、37.32°±0.2°、39.11°±0.2°、39.84°±0.2°、42.23°±0.2°、42.93°±0.2°及び44.44°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、5.24°±0.2°、5.61°±0.2°、8.88°±0.2°、9.54°±0.2°、10.52°±0.2°、13.64°±0.2°、14.40°±0.2°、14.78°±0.2°、15.86°±0.2°、16.46°±0.2°、16.95°±0.2°、17.86°±0.2°、18.72°±0.2°、19.14°±0.2°、19.47°±0.2°、20.31°±0.2°、20.74°±0.2°、21.16°±0.2°、22.09°±0.2°、22.61°±0.2°、23.94°±0.2°、24.29°±0.2°、24.68°±0.2°、26.21°±0.2°、27.03°±0.2°、27.60°±0.2°、28.32°±0.2°、29.03°±0.2°、30.10°±0.2°、31.73°±0.2°、31.94°±0.2°、33.86°±0.2°、34.33°±0.2°、35.60°±0.2°、36.01°±0.2°、36.95°±0.2°、38.02°±0.2°、38.86°±0.2°、40.32°±0.2°、41.00°±0.2°、42.08°±0.2°及び44.21°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2から4のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項６】
前記一ナトリウム塩が、図1に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Aである;又は
前記一ナトリウム塩が、図2に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Bである;又は
前記一ナトリウム塩が、図3に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の結晶形Cである、
請求項2から5のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項７】
前記一ナトリウム塩が、図4に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一ナトリウム塩の非晶形である、請求項2に記載の塩基付加塩。
【請求項８】
前記リチウム塩が、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、21.74°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.82°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、11.04°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°及び23.33°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、8.31°±0.2°、16.94°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°及び22.85°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1に記載の塩基付加塩。
【請求項９】
前記リチウム塩が、9.98°±0.2°、13.82°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、25.03°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、30.27°±0.2°及び32.96°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、16.29°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.87°±0.2°、27.83°±0.2°及び32.47°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、5.65°±0.2°、8.31°±0.2°、10.31°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.97°±0.2°、24.81°±0.2°及び29.07°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1又は8に記載の塩基付加塩。
【請求項１０】
前記リチウム塩が、3.60°±0.2°、8.33°±0.2°、8.97°±0.2°、9.58°±0.2°、9.98°±0.2°、11.25°±0.2°、12.24°±0.2°、13.26°±0.2°、13.82°±0.2°、15.34°±0.2°、15.83°±0.2°、16.25°±0.2°、16.61°±0.2°、17.31°±0.2°、18.06°±0.2°、18.90°±0.2°、19.64°±0.2°、20.02°±0.2°、21.02°±0.2°、21.28°±0.2°、21.74°±0.2°、22.16°±0.2°、23.70°±0.2°、24.37°±0.2°、25.03°±0.2°、25.52°±0.2°、26.38°±0.2°、26.82°±0.2°、27.59°±0.2°、28.15°±0.2°、28.74°±0.2°、29.30°±0.2°、29.69°±0.2°、30.27°±0.2°、30.82°±0.2°、31.45°±0.2°、32.60°±0.2°、32.96°±0.2°、33.96°±0.2°、36.26°±0.2°、37.86°±0.2°、38.76°±0.2°、39.40°±0.2°、41.02°±0.2°、41.98°±0.2°、42.73°±0.2°及び43.64°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、5.53°±0.2°、11.04°±0.2°、14.28°±0.2°、14.67°±0.2°、16.29°±0.2°、17.19°±0.2°、19.18°±0.2°、19.75°±0.2°、20.01°±0.2°、21.26°±0.2°、21.61°±0.2°、22.22°±0.2°、23.33°±0.2°、24.02°±0.2°、25.47°±0.2°、25.87°±0.2°、26.46°±0.2°、27.07°±0.2°、27.83°±0.2°、28.76°±0.2°、29.49°±0.2°、30.37°±0.2°、31.01°±0.2°、32.47°±0.2°、32.96°±0.2°、33.64°±0.2°、33.98°±0.2°、36.27°±0.2°、38.87°±0.2°、39.22°±0.2°、40.59°±0.2°、41.36°±0.2°、41.77°±0.2°、43.03°±0.2°、44.51°±0.2°、46.39°±0.2°、47.48°±0.2°、48.26°±0.2°、50.58°±0.2°、51.71°±0.2°及び54.23°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、5.65°±0.2°、7.12°±0.2°、7.52°±0.2°、8.31°±0.2°、9.40°±0.2°、10.31°±0.2°、11.29°±0.2°、13.51°±0.2°、14.92°±0.2°、15.29°±0.2°、16.53°±0.2°、16.94°±0.2°、17.27°±0.2°、17.50°±0.2°、18.80°±0.2°、19.82°±0.2°、22.20°±0.2°、22.63°±0.2°、22.85°±0.2°、23.42°±0.2°、23.97°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.11°±0.2°、25.45°±0.2°、26.19°±0.2°、26.95°±0.2°、27.70°±0.2°、28.52°±0.2°、29.07°±0.2°、30.15°±0.2°、31.21°±0.2°、32.12°±0.2°、32.95°±0.2°、33.33°±0.2°、34.15°±0.2°、35.49°±0.2°、36.11°±0.2°、38.57°±0.2°、40.18°±0.2°、41.92°±0.2°及び42.99°±0.2°に2θ値を含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1、8及び9のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項１１】
前記リチウム塩が、図5に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、式(I)の化合物の一リチウム塩の結晶形Aであり;
前記カリウム塩が、図6に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターン有する、式(I)の化合物の一カリウム塩の結晶形Aであり;
前記コリン塩が、図7に示すパターンと実質的に一致するX線粉末回折(XRPD)パターン有する、式(I)の化合物の一コリン塩の結晶形Aである、
請求項1、8、9及び10のいずれか一項に記載の塩基付加塩。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はそれらの組合せとを含む医薬組成物。
【請求項１３】
化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤、又はそれらの組合せから選択される追加の治療剤を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記追加の治療剤が、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、又はそれらの組合せである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減のための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
前記増殖性疾患が、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
患者における増殖性疾患の予防、管理、治療又は重症度軽減に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記増殖性疾患が、転移性がん、結腸がん、胃腺がん、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、CNSのがん、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である、請求項17に記載の塩基付加塩又は前記医薬組成物。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼの活性を阻害又は調整するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
前記タンパク質キナーゼが、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである、請求項19の使用。
【請求項２１】
タンパク質キナーゼの活性の阻害又は調整に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の塩基付加塩又は請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記タンパク質キナーゼが、PI3K、mTOR又はそれらの組合せである、請求項21に記載の使用のための塩基付加塩又は医薬組成物。
【国際調査報告】
2021506926.tif 000026
2021506926.tif 000027