(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2021506882.tif 000556の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患を治療するのに有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用が提供される。
2021506882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021506882.tif 000546
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化２】
2021506882.tif 000547
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３】
2021506882.tif 000548
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化４】
2021506882.tif 000549
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化５】
2021506882.tif 000550
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化６】
2021506882.tif 000551
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化７】
2021506882.tif 000552
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化８】
2021506882.tif 000553
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化９】
2021506882.tif 000554
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素であり、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化１０】
2021506882.tif 000555
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ３は、ＮＨを表し、
Ｘ４は、Ｎを表し、
Ｘ５は、ＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢからなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択され、特に、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、Ｒ１１’’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、−ＮＲ５Ｒ５’からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体と、治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含むプロセス。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の予防又は治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項１２】
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項１３】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記障害は、癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬剤、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患を治療するのに有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
混合型白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再配列は、全ての年齢群にわたって侵攻性の急性白血病をもたらし、依然として治癒がほぼ不可能な疾患であり、新規な治療方法に対する緊急の必要性が強調されている。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系又は混合型の疾患であり、成人の急性白血病の５〜１０％、乳児の急性白血病の約７０％を構成している（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１１．１５２（２），１４１−５４；Ｔｏｍｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７．４９（２）：１２７−３２）。
【０００３】
ＭＬＬは、リシン４上のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４）をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用により、Ｍｌｌ１のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は、造血に不要であるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）の維持及びＢ細胞の発達においてＭｌｌ１が必須の役割を果たすことが実証された（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１１．７（４），１２３９−４７）。
【０００４】
６０を超える異なるパートナーとのＭＬＬの融合がこれまでに報告されており、それらは、白血病の形成／進行と関連している（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１３．２７，２１６５−２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー及びトリソラックス）ドメインは、キメラタンパク質において保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４，７７１−８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌ及び／又はｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の動員は、ＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）及び最も顕著なものとしてのＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写及び転写伸長の増強をもたらす。これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。
【０００５】
多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現し、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用することが示されており、したがって種々の細胞プロセスに関与する。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としての役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端フラグメント内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）及びＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２３４，７７１−８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮細胞由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬは、ＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンは、ＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用及びＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的なクロマチンへの動員のために必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４．１５，５１３９−５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ＆Ｃｌｅａｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８．８，３６−４６）。さらに、多くの遺伝子研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要であることを示しており、これは、メニン／ＭＬＬ相互作用が魅力的な治療標的であることを示唆する。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合体を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血病誘発を妨げる（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６．１０３，１０１８−２３）。同様に、機能喪失型変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を無効にし、インビボでの白血病の発生をブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病性芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることも示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００５．１２３，２０７−１８）。さらに、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発され、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティを示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルでも有効性が実証されている（Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１５．２７，５８９−６０２；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４．６，４４７−４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察と共に（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３．１２２，２０３９−２０４６）、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、ＭＬＬ再構成白血病及び活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子特性を有する他の癌の治療の有望な新しい治療方法として確証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の内部部分縦列重複（ＰＴＤ）は、骨髄異形成症候群だけでなく、初発及び二次性ＡＭＬでも主に見出される別の主要な異常を示す。ＭＬＬ−ＰＴＤの分子機構及び生物学的機能は、十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的戦略もＭＬＬ−ＰＴＤ関連白血病の治療に有効であることが証明され得る。さらに、去勢抵抗性前立腺癌がメニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１５．２１，３４４−５２）。
【０００６】
いくつかの参考文献は、メニン−ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１０２９０５４号パンフレット、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１６，５９，８９２−９１３は、チエノピリミジン誘導体及びベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載し；国際公開第２０１４１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン誘導体及びチエノピリジン誘導体を記載し；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｃｈ  ２０１２，８，２７７−２８４及びＲｅｎ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２０１６），２６（１８），４４７２−４４７６は、チエノピリミジン誘導体を記載し；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，５７，１５４３−１５５６は、ヒドロキシ及びアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，６，４４７−４６２は、小分子及びペプチド模倣体化合物を概説し；国際公開第２０１６／１９５７７６号パンフレットは、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、９Ｈ−プリン、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン及びチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を記載し；並びに国際公開第２０１６／１９７０２７号パンフレットは、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン及びキノリン誘導体を記載し；国際公開第２０１６０４０３３０号パンフレットは、チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を記載する。国際公開第２０１７１９２５４３号パンフレットは、メニン阻害剤としてのピペリジンを記載する。国際公開第２０１７１１２７６８号パンフレット、国際公開第２０１７２０７３８７号パンフレット、国際公開第２０１７２１４３６７号パンフレット、国際公開第２０１８０５３２６７号パンフレット及び国際公開第２０１８０２４６０２号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載する。国際公開第２０１７１６１００２号パンフレット及び国際公開第２０１７１６１０２８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬの阻害剤を記載する。国際公開第２０１８０５０６８６号パンフレット、国際公開第２０１８０５０６８４号パンフレット及び国際公開第２０１８１０９０８８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021506882.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化２】
2021506882.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３】
2021506882.tif 000005
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化４】
2021506882.tif 000006
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化５】
2021506882.tif 000007
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【０００８】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
加えて、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【００１１】
特定の実施形態において、前記癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【００１２】
本発明は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における使用のための、追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。
【００１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と密に混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００１４】
本発明は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。
【００１５】
さらに、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、本明細書で定義されるとおりの有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物若しくは組み合わせを前記動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、前置「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）は、所与の基の炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個などの炭素原子を含有する。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００１９】
「Ｃ２〜４アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばＣ１〜４アルキルで定義された基及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００２１】
「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばＣ２〜４アルキルで定義される基及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００２２】
「Ｃ３〜５シクロアルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルなどの３〜５個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。
【００２３】
Ｓ（＝Ｏ）２、（ＳＯ２）又はＳＯ２がスルホニル部分を示すことは、当業者に明らかであろう。
【００２４】
ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を示すことは、当業者に明らかであろう。
【００２５】
−Ｎ（ＲＢ）−又は−（ＮＲＢ）−は、
【化６】
2021506882.tif 000008
を示すことは、当業者に明らかであろう。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「スピロ炭素二環」系は、２つの環が単一の原子で連結されている環状炭素系である。７〜１０員飽和スピロ炭素二環系の例としては、以下に限定されないが、
【化７】
2021506882.tif 000009
などが挙げられる。
【００２７】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用する場合には常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、より特定すると１〜３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２８】
（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子が１つ又は可能な場合には２つの置換基で置換される場合には常に、それらの置換基は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義におけるＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２基を含む炭素原子又は窒素原子に結合された任意の水素原子を置き換え得る。
【００２９】
例えば、Ｌが−−Ｌ−Ｒ３の選択肢（ｂ）において−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であるとき、これが、ＲＢで置換された窒素原子が可変要素Ａに結合されることを意味することは、当業者に明らかであろう。これは、例えば、−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−（可変要素Ａに結合されたＲＢで置換された窒素原子）、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−（可変要素Ａに結合されたＲＤで置換された窒素原子）、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−（可変要素Ａに結合されたＲＤで置換された窒素原子）又はその範囲におけるＬの他の同様の定義などのＬの他の定義についても同様である。
【００３０】
Ａが共有結合であるとき、式（Ｉ）が式（Ｉ−ｘ）に限定されることは、当業者に明らかであり、ここで、全ての可変要素は、本明細書で定義されるとおりである。
【化８】
2021506882.tif 000010
【００３１】
置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、このような組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐える十分に堅牢な化合物を示すものとする。
【００３２】
当業者は、原子又は基が「置換基」で置換される場合、言及される原子又は基が、示された群から選択される１つの置換基で置換されることを意味することを理解するであろう。
【００３３】
当業者であれば、用語「任意選択的に置換された」は、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示される原子又は基が置換されていても置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。
【００３４】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素を置換することもある。
【００３５】
特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者に明らかであろう。
【００３６】
本発明に関連して、「飽和した」は、特に明記しない限り、「完全に飽和した」を意味する。
【００３７】
「非芳香族基」は、芳香族性のない不飽和環系、部分的に飽和した及び完全に飽和した炭素環系及び複素環系を包含する。「部分的に飽和した」という用語は、環構造が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む環を指す。「完全に飽和した」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。したがって、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、非芳香族の単環系又は二環系であり、例えば３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する。単環式基の例は、４〜７個の環員、より一般的には５又は６個の環員を含有する基である。二環式基の例は、７〜１２個の環員、８〜１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含有する基である。
【００３８】
当業者は、特記しない場合又は文脈から明らかでない場合、「非芳香族ヘテロシクリル」がＮ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有することを理解するであろう。
【００３９】
窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシドなどの４〜７員ヘテロシクリル系、特にアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００４０】
窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、
【化９】
2021506882.tif 000011
が挙げられる。
【００４１】
特に明記しない限り、各々は、任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合することができ、可能な場合、実施形態による炭素原子及び／又は窒素原子上で任意選択的に置換され得る。例えば、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ４は、式（Ｉ）の分子の残部に対してＣ結合又はＮ結合であり得る。
【００４２】
「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和環状炭化水素基を定義する。「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリル」という同様の用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜６個の環員を有する１つの酸素原子を含有する飽和環状炭化水素基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルなど）を定義することは、明らかであろう。
【００４３】
同様に、「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル」という用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する非芳香族環状炭化水素基を定義することは、明らかであろう。「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員非芳香族ヘテロシクリル」という同様の用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜６個の環員を有する１つの酸素原子を含有する非芳香族環状炭化水素基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルなど）を定義することは、明らかであろう。
【００４４】
同様に、「少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル」という用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能なＮ原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有する非芳香族環状炭化水素基を定義することは、明らかであろう。５員単環式ヘテロアリール基（Ｒ１４の定義など）は、特に明記されていない限り、芳香族であり、且つ任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜式（Ｉ）の分子の残部に結合され得ることが理解されるべきである。好ましくは、炭素原子を介する。少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
置換基が化学構造により示される場合には常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部に結合している結合手を示す。環系内に描かれる線（「−−−」など）は、その結合が好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００４６】
例えば、Ｈｅｔ３が、環Ｂがフェニルである（ｂ−１）
【化１０】
2021506882.tif 000012
であるとき、これは、以下の環系
【化１１】
2021506882.tif 000013
のいずれか１つを包含する。
【００４７】
例えば、Ｈｅｔ３が、環Ｂがフェニルである（ｂ−２）
【化１２】
2021506882.tif 000014
であるとき、これは、以下の環系
【化１３】
2021506882.tif 000015
のいずれか１つを包含する。
【００４８】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ４は、特に明記されていない限り、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜結合され得る。
【００４９】
特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能な場合、炭素原子及び窒素原子の両方に置換基を有し得ることが明らかであろう。
【００５０】
任意の可変要素が任意の構成要素に２回以上出現する場合、各定義は、独立している。
【００５１】
任意の可変要素が任意の式（例えば、式（Ｉ））に２回以上出現する場合、各定義は、独立している。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５４】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物並びに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５５】
本明細書で使用するとき、用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００５６】
「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むものとする。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式又は別の方法で１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００５８】
上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性形態を含むものとする。
【００５９】
上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。
【００６０】
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００６１】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００６２】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６３】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。
【００６４】
二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
【００６５】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。
【００６６】
これらの全ての用語、すなわちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００６７】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００６８】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６９】
式（Ｉ）による化合物の一部は、それらの互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が立体異性形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。
【００７０】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段、例えば遊離酸又は遊離塩基形態と１当量以上の適切な塩基又は酸との任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって形成され得る。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００７１】
上記又は下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基性塩の形態を含むものとする。
【００７２】
適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００７３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機及び無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性の金属又はアミン塩形態にも変換され得る。
【００７４】
適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。逆に、これらの塩形態は、酸で処理することによって遊離酸形態に変換することができる。
【００７５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００７６】
下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００７７】
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されているという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【００７８】
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかで本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７９】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布のアッセイにおいて有用であり得る。三重水素化（３Ｈ）及び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。したがって、本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は重水素、特に重水素から選択される。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴ画像法は腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定することを促進するうえで有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法及び標的放射性核種療法に大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９−４１２７）。さらに、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療効果を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
【００８０】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化１４】
2021506882.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１５】
2021506882.tif 000017
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化１６】
2021506882.tif 000018
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化１７】
2021506882.tif 000019
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８１】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢからなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択され、特に、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、Ｒ１１’’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化１８】
2021506882.tif 000020
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、−ＮＲ５Ｒ５’からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８２】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化１９】
2021506882.tif 000021
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２０】
2021506882.tif 000022
である（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化２１】
2021506882.tif 000023
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化２２】
2021506882.tif 000024
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８３】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化２３】
2021506882.tif 000025
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２４】
2021506882.tif 000026
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化２５】
2021506882.tif 000027
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化２６】
2021506882.tif 000028
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８４】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化２７】
2021506882.tif 000029
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８５】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３がＲ１７であるとき、ＲＢは、水素であることを条件とし、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｒ１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化２８】
2021506882.tif 000030
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８６】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ４、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、フルオロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＲ１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化２９】
2021506882.tif 000031
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、１つ以上の−ＮＲ５Ｒ５’置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８７】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、Ｒ１４、ＣＦ３及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１６置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化３０】
2021506882.tif 000032
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ３は、ＮＨを表し、
Ｘ４は、Ｎを表し、
Ｘ５は、ＣＨを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのシアノ置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、１つ以上の−ＮＲ５Ｒ５’置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８８】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＲ１７からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、Ｒ１４、ＣＦ３及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）：
【化３１】
2021506882.tif 000033
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＮ原子は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、１つ以上の−ＮＲ５Ｒ５’置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００８９】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素からなる群から選択される）
であり、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、Ｒ１４及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）：
【化３２】
2021506882.tif 000034
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＮ原子は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で置換され、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９０】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化３３】
2021506882.tif 000035
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３４】
2021506882.tif 000036
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化３５】
2021506882.tif 000037
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’、Ｒ１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化３６】
2021506882.tif 000038
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９１】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化３７】
2021506882.tif 000039
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３８】
2021506882.tif 000040
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化３９】
2021506882.tif 000041
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化４０】
2021506882.tif 000042
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９２】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化４１】
2021506882.tif 000043
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化４２】
2021506882.tif 000044
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化４３】
2021506882.tif 000045
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化４４】
2021506882.tif 000046
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９３】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲｙであり、
Ｙ１がＮを表すとき、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｙ１がＣＲｙを表すとき、Ｒ２は、水素であり、
Ｒｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２又はＯであり、
Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、特に、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ３ａ及び−ＮＲ４ａＲ４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ａａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−及び−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｂ及び−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２Ｂは、水素、−ＯＲ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ、ＣＦ３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ及び−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ及びＲ７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０Ｂ及び−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｃ及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−及び−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択されること（ここで、
ＲＤは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１ｄ及び−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２Ｄ及びＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ３は、
【化４５】
2021506882.tif 000047
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ及びＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル又は−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化４６】
2021506882.tif 000048
であること（ここで、
ＲＥは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１Ｅ及びＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ４Ｅ及び−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５Ｅ及びＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、−ＯＲ７Ｅ及び−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８Ｅ及びＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、基
【化４７】
2021506882.tif 000049
であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化４８】
2021506882.tif 000050
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９４】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３及び−ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素であり、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１Ｂ及びＲ１ＢＢは、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化４９】
2021506882.tif 000051
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９５】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＲＡＲ１Ａであること（ここで、
ＲＡは、水素であり、
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ及び−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−Ｒ１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
ＲＣは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ｃ及びＲ１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ３及びＨｅｔ２で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｒ１４、ＣＦ３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：
【化５０】
2021506882.tif 000052
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ３は、ＮＨを表し、
Ｘ４は、Ｎを表し、
Ｘ５は、ＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９６】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素である）
であり、
Ａｒは、−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ３は、（ｂ−１）：
【化５１】
2021506882.tif 000053
であり、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
ｎ１は、１であり、
ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９７】
本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｙ１は、ＣＲｙであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒｙは、水素であり、
Ｙ２は、ＣＨ２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−及び−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ３からなる群から選択されること（ここで、
ＲＢは、水素であり、
Ｒ１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ１ＢＢは、水素である）
であり、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１つ、２つ又は３つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’置換基で任意選択的に置換され得るピリジルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、Ｒ１６置換基で置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）：
【化５２】
2021506882.tif 000054
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのシアノ置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｙ１は、Ｎであり、
Ｙ２は、ＣＨ２である。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｙ１は、Ｎである。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、共有結合である。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−である。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素である。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素である。
【０１０４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）から選択される。
【０１０５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）である。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）である。
【０１０７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｃ）である。
【０１０８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｄ）である。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｅ）である。
【０１１０】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｆ）である。
【０１１１】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員の飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）：
【化５３】
2021506882.tif 000055
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＮ原子は、１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１１２】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員の飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、Ｈｅｔ４、−Ｏ−Ｈｅｔ４、−ＮＲ５−Ｈｅｔ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈｅｔ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１’及びＲ１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ３は、式（ｂ−１）：
【化５４】
2021506882.tif 000056
からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＮ原子は、１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で置換され、
Ｒ１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１１３】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、Ｒ３は、Ａｒ及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１１４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、Ｒ３は、Ａｒである。
【０１１５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
【０１１６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル並びに−ＯＲ１０及び−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＲ１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【０１１７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、ｎ１は、２であり、ｎ２は、１であり、ｍ１は、１であり、且つｍ２は、０である。
【０１１８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、ｎ１は、１であり、ｎ２は、１であり、ｍ１は、１であり、且つｍ２は、１である。
【０１１９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリニル、特に１−モルホリニルである。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリニル、特に１−モルホリニルであり、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換される。
【０１２１】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１２２】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換された単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１２３】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、二環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換された二環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１２５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化５５】
2021506882.tif 000057
から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
【０１２６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化５６】
2021506882.tif 000058
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得る。
【０１２７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化５７】
2021506882.tif 000059
から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化５８】
2021506882.tif 000060
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ１及びＸ２の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得る。
【０１２９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化５９】
2021506882.tif 000061
から選択され、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
【０１３０】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ３は、
【化６０】
2021506882.tif 000062
から選択され、
Ｘ３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’及びＨｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ１〜４アルキル基で置換され得る。
【０１３１】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ４は、必ず置換される。
【０１３２】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ１〜４アルキル置換基で置換される。
【０１３３】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルである。
【０１３４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルであり、その各々は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換され得る。
【０１３５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換される。
【０１３６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１３７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｑは、水素である。
【０１３８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａが−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であるとき、Ｑは、水素であり、
Ａが共有結合であるとき、Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１３９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｈｅｔ２ａ、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ２ａ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｈｅｔ１ａは、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ２ａは、非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１４０】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、Ｒ１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１４１】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがＣ１〜４アルキルであるとき、Ｑは、水素である。
【０１４２】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３が（ｂ）であるとき、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４３】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３が（ｂ）であるとき、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３が（ｂ）であるとき、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３が（ｂ）であるとき、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３が（ｂ）であるとき、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３、Ｒ１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１４９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）であり、且つＲ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。
【０１５０】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールである。
【０１５１】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ２は、ＮＨを表し、
Ｘ３は、ＮＨを表し、
Ｘ４は、Ｎを表し、
Ｘ５は、ＣＨを表す。
【０１５２】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｘ１は、Ｏ又はＮＨを表す。
【０１５３】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａは、共有結合であり、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される。
【０１５５】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、共有結合に限定され、本明細書で式（Ｉ−ｘ）：
【化６１】
2021506882.tif 000063
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物と称される。
【０１５６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−に限定され、本明細書で式（Ｉ−ｘｘ）：
【化６２】
2021506882.tif 000064
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物と称される。
【０１５７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｙ）：
【化６３】
2021506882.tif 000065
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物に限定される。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｚ）：
【化６４】
2021506882.tif 000066
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物に限定される。
【０１５９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物のいずれか、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１６０】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節では、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群及びその例も含む。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を以下及び具体例において記載するが、それらは、市販されているか、又は当業者に一般に用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは、単に本発明の例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。
【０１６３】
代わりに、本発明の化合物は、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成プロセスと組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによっても調製され得る。
【０１６４】
当業者は、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物に所望される場合、これらが不必要に反応に関与するのを回避するためにこれらを保護する必要があり得ることを認識するであろう。例えば、スキーム１において、中間体（ＩＩＩ）上のＮＨ部分は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護され得る。一般に、従来の保護基を標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当該技術分野で知られる方法を使用して、都合のよい後段で除去することができる。これを具体例において説明する。
【０１６５】
当業者は、スキームに記載される反応では、反応を例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいか又は必要であり得ることを理解するであろう。
【０１６６】
反応後処理（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作を指す）前に反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者に明らかであろう。
【０１６７】
反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応では、全体の反応時間を短縮するために通常加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用し得る。
【０１６８】
以下のスキームに示される化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを当業者は理解するであろう。
【０１６９】
以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によく知られる方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態において又は塩として単離することができる。
【０１７０】
スキーム１〜１６は、特に、可変要素「Ａ」が共有結合である化合物／中間体に関する。
【０１７１】
スキーム１
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅ（メチル）に限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ０〜５アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム１において、ＬＧ１及びＬＧ２は、例えばハロ（好適なハロゲン）又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、Ｒ１Ａ−ＰＧ２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基を有する式（Ｉ）において定義されるとおりのＲ１Ａを表し、スキーム１における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化６５】
2021506882.tif 000067
【０１７２】
スキーム１において、以下の反応条件が適用される：
１：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中；
２：ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
３：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中；
４：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯなどの好適な溶媒中；
５：ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な反応温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。
６：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
８：例えば９０℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。工程８において、式（ＸＩ）の試薬は、市販されているか、市販の出発物質から当業者に知られる方法、例えば２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸、８−アミノ−，１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ［１３６３３８１−６１−６］）などの出発物質から適切な保護／脱保護工程及び官能基相互変換により、スキーム３に従って調製される。
【０１７３】
スキーム２
Ｒ２がメチルであり、且つＹ１がＮである、本明細書で式（ＸＩＩＩ）の中間体と称される式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム２に従って調製することができ、式中、ＬＧ１は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム２における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１７４】
スキーム２において、以下の反応条件が適用される：
【化６６】
2021506882.tif 000068
１：例えば還流温度などの好適な温度で無水酢酸及び例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
２：例えば還流温度などの好適な温度で水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中；
３：例えば１１０℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下。
【０１７５】
スキーム３
ＰＧ３が、例えばベンゾイルオキシカルボニルなどのＰＧ１に対して直交性の好適な保護基である式（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）の中間体は、以下の反応スキーム３に従って調製され得る。スキーム３の全ての他の可変要素は、上記のとおり又は本発明の範囲に従って定義される。
【化６７】
2021506882.tif 000069
【０１７６】
スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば８０℃の好適な温度でＥｔＯＨ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中；
２：Ｑが水素と異なる場合、例えば０℃などの好適な温度において、市販されているか又は当業者に知られる方法によって調製され得る好適な有機リチウム（Ｑ−Ｌｉ）又はグリニャール（Ｑ−Ｍｇ−ハロ）の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中；代わりに、Ｑが水素である場合、例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばＴＨＦ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；
Ｑが水素である場合、工程１及び２は、同時に実施され得る；
３ａ：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
３：室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばＥｔＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中。
【０１７７】
スキーム４
代わりに、Ｑが水素に限定される場合、本明細書で式（ＩＩＩａ）及び（ＸＩａ）の中間体と称される式（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）の中間体は、スキーム４に従っても調製され得る。
【化６８】
2021506882.tif 000070
【０１７８】
スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
２：室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばＰｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばＥｔＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中。
【０１７９】
スキーム５
Ｒ２がＨであり、且つＹ１がＣ−ＣＮである、本明細書で式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と称される式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム５に従って調製され得る。
【化６９】
2021506882.tif 000071
【０１８０】
スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１３５℃などの好適な温度において；
２：例えば４０℃などの好適な温度で例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦと水の混合物などの好適な溶媒中；
３：例えば１３５％などの好適な温度でポリリン酸（ＰＰＡ）などの好適な酸中；
４：例えば４０℃などの好適な温度で例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨと水の混合物などの好適な溶媒中；
５：ａ）例えば７０℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中；
ｂ）例えば２５℃などの好適な温度でアンモニアクムの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
６：例えば０℃などの好適な温度で例えば無水トリフルオロ酢酸などの好適な試薬、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０１８１】
スキーム６
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ０〜５アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｂ）、（Ｉｃａ）及び（Ｉｃｂ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム６において、ＬＧ２は、例えばハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、スキーム１における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化７０】
2021506882.tif 000072
【０１８２】
スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば７０℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中；
２：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
５：例えば−７８℃などの好適な温度で例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
６：例えば０℃などの好適な温度で例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばＴＨＦ又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中。
【０１８３】
スキーム７
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製され得る。スキーム７において、ＬＧ２は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。
【化７１】
2021506882.tif 000073
【０１８４】
当業者は、中間体（Ｖｃ）が、中間体（Ｖ）の調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。
【０１８５】
スキーム７において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
２：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯなどの好適な溶媒中。
【０１８６】
スキーム８
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｑが水素に限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム８に従って調製され得る。スキーム８において、ＬＧ１は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。
【０１８７】
スキーム８において、以下の反応条件が適用される：
１：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
【０１８８】
スキーム９
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、Ｙ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ３ａａがＡｒ、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ３に限定され、Ｒ３ｂがＨｅｔ２及びＲ１７に限定され、且つＲ３ｃがＨｅｔ１に限定される、本明細書で式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）及び（Ｉｋａ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に従って調製され得る。スキーム９において、ハロは、例えばクロロ、ブロモ又はヨードなどの好適なハロゲン原子を表し、ハロ１は、例えばクロロ又はフルオロなどの好適なハロゲン原子を表し、且つ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化７２】
2021506882.tif 000074
【０１８９】
スキーム９において、以下の反応条件が適用される：
１：マイクロ波照射下、例えば１３０℃などの好適な温度で例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
３：例えば１００℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中。
【０１９０】
スキーム１０
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、Ｙ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つＱが水素に限定される、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１０に従って調製され得る。スキーム１０において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７３】
2021506882.tif 000075
【０１９１】
スキーム１０において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
２：例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
３：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
【０１９２】
スキーム１１
一般に、Ｒ２がＮＨ２に限定され、且つＹ１がＮに限定される、本明細書で式（Ｉｎ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製され得る。スキーム１１において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７４】
2021506882.tif 000076
【０１９３】
スキーム１１において、以下の反応条件が適用される：
１：マイクロ波照射下、例えば１６０℃などの好適な温度で例えばジグリムなどの好適な溶媒中；
２：例えば４０℃などの好適な温度で例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などの好適なカップリング剤、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中；
３：ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
４：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
【０１９４】
スキーム１２
一般に、Ｒ２がＮＨＭｅに限定され、且つＹ１がＮに限定される、本明細書で式（Ｉｏ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１２に従って調製され得る。スキーム１２において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７５】
2021506882.tif 000077
【０１９５】
スキーム１２において、以下の反応条件が適用される：
１：−６０℃〜１８０℃の範囲の好適な温度で例えばイソシアン酸クロロスルフリル又は尿素などの好適な試薬の存在下；
２：１１５℃などの好適な温度で例えばホスホニルトリクロリドなどの好適な塩素化試薬中；
３：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：マイクロ波照射又は非照射下、例えば１００℃などの好適な温度で例えばＴＨＦ又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中；
５：ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
６：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
【０１９６】
スキーム１３
一般に、Ｒ２がＯＭｅに限定され、且つＹ１がＮに限定され、Ｒ１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ０〜５アルキル並びに−ＯＲ１ａ及び−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から選択される、本明細書で式（Ｉｐ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１３に従って調製され得る。スキーム１３において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７６】
2021506882.tif 000078
【０１９７】
スキーム１３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１００℃又は１１０℃などの好適な温度で例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
２：ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
３：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
【０１９８】
スキーム１４
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つＲ３が、
【化７７】
2021506882.tif 000079
に限定される、本明細書で式（Ｉｑ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１４に従って調製され得る。スキーム１４において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【０１９９】
当業者は、中間体（Ｖａ）が、中間体Ｖの調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。
【化７８】
2021506882.tif 000080
【０２００】
スキーム１４において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中。
【０２０１】
スキーム１５
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｒ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１５に従って調製され得る。スキーム１５において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化７９】
2021506882.tif 000081
【０２０２】
スキーム１５において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０２０３】
当業者は、中間体（Ｖｂ）が、中間体Ｖの調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。
【０２０４】
スキーム１６
一般に、Ｒ２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｓ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１６に従って調製され得る。スキーム１６において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８０】
2021506882.tif 000082
【０２０５】
スキーム１６において、以下の反応条件が適用される：
１：（ＬＸａ）の場合、好適な温度で例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
（ＬＸｂ）の場合、例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、任意選択的に、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。
【０２０６】
当業者は、スキーム１５及び１６において示される変換が、例えばスキーム１３に示される中間体（ＬＶＩＩ）のような他の中間体に適用され得ることを認識するであろう。
【０２０７】
スキーム１７〜１９は、特に、可変要素「Ａ」が−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−である化合物／中間体に関する。
【０２０８】
スキーム１７
一般に、Ｑ、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがＨに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｔ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１７に従って調製され得る。スキーム１７において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８１】
2021506882.tif 000083
【０２０９】
スキーム１７において、以下の反応条件が適用される：
１：０℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
２：例えば−７８℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
５：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。
【０２１０】
スキーム１８
一般に、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがＨに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｕ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１８に従って調製され得る。スキーム１８において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８２】
2021506882.tif 000084
【０２１１】
スキーム１８において、以下の反応条件が適用される：
１：−７８℃〜室温の範囲の好適な温度で例えば水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
２：０℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
３：例えば−７８℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
５：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
６：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。
【０２１２】
スキーム１９
一般に、ＱがＨに限定され、且つＹ１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１９に従って調製され得る。スキーム１９において、ハロは、好適なハロゲンであり、ＬＧ３は、例えば、メタンスルホニル又は４−トルエンスルホニルなどの好適な脱離基であり、且つ他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
【化８３】
2021506882.tif 000085
【０２１３】
スキーム１９において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温〜６０℃の範囲の好適な温度で例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下；例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中；
３：例えば−７８℃、０℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
４：例えば−７８℃、０℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
５：例えば室温などの好適な温度で例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
６：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
７：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
８：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。
【０２１４】
当業者は、スキーム１〜１６の化学反応がスキーム１７〜１９に示される中間体にも適用され得ることを認識するであろう。
【０２１５】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用する任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は開裂反応を用いる、１つ以上の標準的な合成法によってさらに誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られる分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的又は分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こるものとする。
【０２１７】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）を保護することが必要であり得る。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０２１８】
薬効薬理
本発明の化合物は、ＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することが見出されている。したがって、本発明の化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用であり得る。
【０２１９】
特に、本発明の化合物及びその医薬組成物は、癌の治療又は予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から利益を得ることができる癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などを含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【０２２０】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【０２２１】
本発明は、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物の使用にも関する。
【０２２２】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。
【０２２３】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はそのリスクの低減のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物の使用にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。
【０２２４】
本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。
【０２２５】
本発明は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防することに使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。
【０２２６】
本発明は、前述の病態のいずれか１つの治療又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。
【０２２７】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法が提供される。
【０２２９】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２３０】
したがって、本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法にも関する。
【０２３１】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量は、十分な治療活性を有するだけの量であること、及びこの量は、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、本明細書中で言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０２３２】
そのような疾患の治療における当業者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特定の有効治療１日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重又は８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を得るのに必要である、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療されている特定の障害又は疾患に応じて変化し得る。治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下に記載されるとおり、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順によって調製される。
【０２３３】
本発明は、本明細書で言及した障害を予防又は治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
【０２３４】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２３５】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を用いて調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態又は塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で例えば経皮パッチ、スポットオン又は軟膏として投与され得る。
【０２３６】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【０２３７】
本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は、経口投与されるのが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは、明らかである。
【０２３８】
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１つ以上の追加の治療薬とを含有する単一医薬製剤の投与及び本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤との投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬とを、錠剤若しくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与し得るか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤として投与し得る。
【０２３９】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患している患者の治療において、同時の、個別の又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として、第１の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２４０】
１種以上の他の薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得るか、又は連続的にいずれの順序でも投与され得る。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内並びに量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍並びに治療されている個々の宿主によって異なることが理解されるであろう。最適な投与方法及び投与順序並びに投与量及び投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。
【０２４１】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な用量及び投与頻度は、当業者によく知られるとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。さらに、有効１日量は、治療された対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加させ得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、より一層特定すると１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２４２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【０２４３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例で説明する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用されたか、又は代わりによく知られる方法を使用することにより当業者によって合成され得る。
【０２４４】
以下、用語：「ＡＣＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＡｃＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＥＡ」又は「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ」は分取ＨＰＬＣを意味し、「Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取ＴＬＣを意味し、「ｉＰｒＯＨ」、「ＩＰＡ」、「ｉＰＡ」、「ｉ−ＰｒＯＨ」又は「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｅＮＨ２」はメチルアミンを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｒｔ」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＢＯＣ」又は「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＥＤＣＩ」又は「ＥＤＣｉ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ＨＯＢＴ」又は「ＨＯＢｔ」はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＦＡ」はギ酸を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＦＡＡ」は無水トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「ｔＢｕＯＮａ」又は「ｔ−ＢｕＯＮａ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取ＴＬＣを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「（Ｂｏｃ）２Ｏ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を意味し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＢＩＮＡＰ」は、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ）を意味し、「Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４」はチタンイソプロポキシドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「１８−Ｃｒｏｗｎ−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロオスフェートを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波又は分子量（文脈から明らか）を意味し、「Ｔ３Ｐ」はプロピルホスホン酸無水物を意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「デス−マーチンペルヨージナン」又は「ＤＭＰ」は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味し、「ＢＰＲ」は背圧を意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」はジ−イソブチルアルミニウムヒドリドを意味し、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを意味し、「ｖ／ｖ」は体積あたりの体積を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたことを意味し、「Ｐｈ３Ｐ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＤＥＧＤＭＥ」はジ−エチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＢＯＰ」はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムを意味し、「Ｈｅｐ」はｎ−ヘプタンを意味し、「ＭｓＣｌ」は塩化メシルを意味し、「Ｚｎ（ＯＡｃ）２．２Ｈ２Ｏ」は酢酸亜鉛二水和物を意味し、「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドを意味し、「ハンチュエステル」は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルを意味する。
【０２４５】
当業者に理解されるように、示されたようなプロトコルを用いて合成された化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、且つ／又は残留溶媒若しくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、化学量論的な整数、すなわち単塩若しくは複塩であり得るか、又は中間の化学量論であり得る。下記の実験部分における中間体又は化合物が、ＨＣｌ、ギ酸塩又はＴＦＡの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」、「ギ酸塩」又は「ＴＦＡ塩」として示される場合、これは、ＨＣｌ、ギ酸塩又はＴＦＡの当量数が決定されなかったことを意味する。
【０２４６】
化合物によっては、混合物が分離されたときに中心の立体化学的配置を「Ｒ」又は「Ｓ」と呼ぶことがあり；化合物によっては、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）、示された中心の立体化学的配置は「＊Ｒ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか又は示される場合、カラムから最初に溶出する）又は「＊Ｓ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか示される場合にカラムから２番目に溶出する）と呼ばれている。例えば、化合物４６
【化８４】
2021506882.tif 000086
は、
【化８５】
2021506882.tif 000087
であることが明らかであろう。
【０２４７】
２つの立体中心の立体化学配置が＊（例えば、＊Ｒ又は＊Ｓ）で示される化合物である場合、化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、且つエナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、立体中心の絶対立体化学は、未決定である（たとえ結合が立体特異的に描かれている場合でも）。この場合、同じ化合物において、第１の立体中心の配置は、第２の立体中心の配置に依存しない。
【０２４８】
例えば、化合物３
【化８６】
2021506882.tif 000088
の場合、これは、化合物が、
【化８７】
2021506882.tif 000089
であることを意味する。
【０２４９】
上記のとおり、二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
【０２５０】
式（Ｉ）のいくつかの化合物の場合、Ｙ２を含有する環は、シクロブチル（Ｙ２がＣＨ２であり、ｍ１が１であり、ｍ２が０である）又はシクロヘキシル（Ｙ２がＣＨ２であり、ｍ１が２であり、ｍ２が１である）である。そのような化合物のスピロ部分の立体化学配置は、「シス又はトランス」又は「トランス又はシス」と示され得る。これは、その化合物自体が単一の異性体として単離されているにもかかわらず、スピロ部分の絶対立体化学配置が未決定であることを意味する。
【０２５１】
例えば、下記の化合物
【化８８】
2021506882.tif 000090
は、
【化８９】
2021506882.tif 000091
である。
【０２５２】
立体化学的配置に関する上記の段落は、中間体にも当てはまる。「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本明細書で使用されるとき、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下含有することを意味する。
【０２５３】
当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィー精製後に所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることを理解するであろう。
【０２５４】
Ｌ１で表されるスピロ環に立体化学が示されていない場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、これは、それが立体異性体の混合物であることを意味する。
【０２５５】
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、他に示されない限り、ラセミ混合物（又はラセミ体）が、示された中心で得られたことを意味する。この実験部分に関連して、「ラセミ混合物」（又は「ラセミ体」）は、本明細書に記載される分析的キラル−ＨＰＬＣ法を介して決定されるとおりの比率、通常、４０／６０〜６０／４０の比率の範囲、好ましくは４５／５５〜５５／４５の比率の範囲、より好ましくは４８／５２〜５２／４８の比率の範囲、最も好ましくは５０／５０の比率の混合物を意味する。
【０２５６】
下記の実験部分において言及される純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ又は２１４ｎｍ）の結果に基づく。
【０２５７】
Ａ．中間体の調製
粗製の中間体又は部分的に精製された中間体として次の反応工程において使用された中間体に関して、場合により、次の反応工程でそのような中間体のモル量が記載されていないか、又は代わりにそのような中間体の推定モル量又は理論モル量が下記の反応プロトコルに示される。
【０２５８】
実施例Ａ１
中間体１の調製
【化９０】
2021506882.tif 000092
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の（２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１を得た（４．３０ｇ）。
【０２５９】
中間体２の調製
【化９１】
2021506882.tif 000093
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１（４．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩として中間体２（３．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接的に使用した。
【０２６０】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体２の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０２６１】
【表１】
2021506882.tif 000094
【０２６２】
実施例Ａ２
中間体４の調製
【化９２】
2021506882.tif 000095
トリフルオロ酢酸２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（中間体１６ｂ）（１８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４８６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）で処理した後、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、黄色油として中間体４を得た（１４０ｍｇ、収率４９．１％）。
【０２６３】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体４の調製に関して上に記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０２６４】
【表２】
2021506882.tif 000096
【０２６５】
中間体４の代替的な調製
中間体１６（２１５ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２６９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１６．５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中で希釈した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して黄色固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜１０：１）により精製して、黄色固体として２００ｍｇ（４３％）の中間体４を得た。
【０２６６】
中間体５も、各々の出発物質から開始して、中間体４の代替的な調製と類似した反応プロトコルによって代替的に調製された。
【０２６７】
【表３】
2021506882.tif 000097
【０２６８】
中間体１６の調製
【化９３】
2021506882.tif 000098
２−Ｂｏｃ−６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２８０ｍｇの中間体１６のＨＣｌ塩を得た。
【０２６９】
当業者は、中間体１６のＴＦＡ塩も類似した方法において得ることができることを理解するであろう（ＴＦＡ塩は中間体１６ｂである）。
【０２７０】
実施例Ａ３
中間体６の調製
【化９４】
2021506882.tif 000099
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８−アミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して、中間体６（３６０ｍｇ、収率８８．６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２７１】
中間体７の調製
【化９５】
2021506882.tif 000100
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体６（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、抽出物を合わせ、濃縮して、ＨＣｌ塩として中間体７を得て（２１６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２７２】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０２７３】
【表４】
2021506882.tif 000101
【０２７４】
実施例Ａ４
中間体９の調製
【化９６】
2021506882.tif 000102
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及びアニリン（７８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、中間体９を得た（２３０ｍｇ、収率７６％）。
【０２７５】
中間体１０の調製
【化９７】
2021506882.tif 000103
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体９（２３０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、続いて混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として中間体１０を得て（１５７ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２７６】
下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体１０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。中間体１１−１２−１３に関して、ＨＣｌを使用してＢｏｃ基を脱保護した。中間体１１、１２及び１３の出発物質は、中間体９に関して使用されたものと類似した反応プロトコルを介して調製された。
【０２７７】
【表５】
2021506882.tif 000104
【０２７８】
実施例Ａ５
中間体１４の調製
【化９８】
2021506882.tif 000105
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−アミノ−２−［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６３．０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（４８．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体１４を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２７９】
中間体１５の調製
【化９９】
2021506882.tif 000106
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製の中間体１４（６０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して中間体１５を得て（３５ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２８０】
実施例Ａ６
中間体１７の調製
【化１００】
2021506882.tif 000107
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、淡橙色固体として中間体１７を得た（４．７ｇ、収率１００％）。
【０２８１】
中間体１８の調製
【化１０１】
2021506882.tif 000108
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１７（９５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（３８４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ下において１１０℃で一晩撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、黄色固体として中間体１８を得た（８１０ｍｇ、収率８６％）。
【０２８２】
中間体１９の調製
【化１０２】
2021506882.tif 000109
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１８（（６−（２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換レジンで１０分間処理し、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体１９を得て（３００ｍｇ、収率９６％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２８３】
中間体２０の調製
【化１０３】
2021506882.tif 000110
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１７（（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、イオン交換レジン（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１）で後処理して、中間体２０を得て（１５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２８４】
中間体２１の調製
【化１０４】
2021506882.tif 000111
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体２０（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（１６９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（１２７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色固体として中間体２１を得た（２５０ｍｇ）。
【０２８５】
実施例Ａ７
中間体２２の調製
【化１０５】
2021506882.tif 000112
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４２．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体２２を得て（３５０ｍｇ、粗製、収率９５％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２８６】
中間体２３の調製
【化１０６】
2021506882.tif 000113
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２２（２−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３５０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体２３を得て（２５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、収率９８％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２８７】
中間体２４の調製
【化１０７】
2021506882.tif 000114
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び中間体２３（２５０ｍｇ、粗製）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、中間体２４を得た（２００ｍｇ、３工程で収率３９％）。
【０２８８】
実施例Ａ８
中間体２５の調製
【化１０８】
2021506882.tif 000115
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（４４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、白色固体として中間体２５を得た（４００ｍｇ、収率８９％）。
【０２８９】
中間体２６の調製
【化１０９】
2021506882.tif 000116
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２５（２−（（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、油として中間体２６を得た（２００ｍｇ、収率６８％）。
【０２９０】
実施例Ａ９
中間体２７の調製
【化１１０】
2021506882.tif 000117
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８５ｍｇ、２．６３５ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９２ｍｇ、２．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（１１２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗製の中間体２７を得た。
【０２９１】
中間体２８の調製
【化１１１】
2021506882.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体２７（２−（（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、中間体２８を得て（２６０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２９２】
実施例Ａ１０
中間体２９の調製
【化１１２】
2021506882.tif 000119
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び６−フルオロニコチン酸メチル（１７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、中間体２９を得た（２２０ｍｇ、収率６９％）。
【０２９３】
中間体３０の調製
【化１１３】
2021506882.tif 000120
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体２９（２−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体３０を得た（１５０ｍｇ、収率７８％）。
【０２９４】
中間体３１の調製
【化１１４】
2021506882.tif 000121
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３０（６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）ニコチン酸）（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、中間体３１を得た（１００ｍｇ、収率９７％）。
【０２９５】
中間体３２の調製
【化１１５】
2021506882.tif 000122
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体３１（２−（（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、中間体３２を得て（１００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２９６】
実施例Ａ１１
中間体３３の調製
【化１１６】
2021506882.tif 000123
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ安息香酸（１．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及びデカボラン（３８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、無色油として中間体３３を得て（３．１０ｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
【０２９７】
中間体３４の調製
【化１１７】
2021506882.tif 000124
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３３（４−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３．１０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体３４を得て（２．２０ｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
【０２９８】
中間体３５の調製
【化１１８】
2021506882.tif 000125
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３４（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸ＴＦＡ塩）（２．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．７０ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色油を、一晩撹拌しながらＮＨ４Ｃｌ水溶液中で希釈した。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１〜２０／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として中間体３５を得た（２．３０ｇ、収率５６％）。
【０２９９】
実施例Ａ１２
中間体３６の調製
【化１１９】
2021506882.tif 000126
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸（４５０ｍｇ、粗製）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びデカボラン（７５．５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体３６を得て（８００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３００】
中間体３７の調製
【化１２０】
2021506882.tif 000127
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体３６（４−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸）（８００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ、４Ｍ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体３７を得て（７００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３０１】
中間体３８の調製
【化１２１】
2021506882.tif 000128
ｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３７（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸ＨＣｌ塩）（７００ｍｇ、粗製）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体として中間体３８を得た（２５０ｍｇ、４工程で収率２３％）。
【０３０２】
実施例Ａ１３
中間体３９の調製
【化１２２】
2021506882.tif 000129
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、白色固体として中間体３９を得た（４０６ｍｇ、収率４５％）。
【０３０３】
中間体４０の調製
【化１２３】
2021506882.tif 000130
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体３９（２−（（３−ブロモ−４−シアノフェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、茶色固体として中間体４０を得た（３８０ｍｇ、収率９０％）。
【０３０４】
中間体４１の調製
【化１２４】
2021506882.tif 000131
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４０  ２−（（４−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下において５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油として中間体４１を得た（３４０ｍｇ、粗製）。
【０３０５】
中間体４２の調製
【化１２５】
2021506882.tif 000132
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４１（２−（（４−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３４０ｍｇ、粗製）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を圧力下で濃縮して、橙色油として中間体４２を得て（２８０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３０６】
実施例Ａ１４
中間体４３の調製
【化１２６】
2021506882.tif 000133
５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−メチルピペリジン（２．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して中間体４３を得て（４００ｍｇ；粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３０７】
中間体４４の調製
【化１２７】
2021506882.tif 000134
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体４３（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−ニトロベンゾニトリル）（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下において５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して中間体４４を得て（５００ｍｇ、２工程で収率７０％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３０８】
中間体４５の調製
【化１２８】
2021506882.tif 000135
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４４（４−アミノ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）（５００ｍｇ、粗製、およそ９０％の純度）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、中間体４５を得た（５００ｍｇ）。
【０３０９】
中間体４６の調製
【化１２９】
2021506882.tif 000136
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４５（２−（（４−シアノ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（５００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、油として中間体４６を得た（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。
【０３１０】
実施例Ａ１５
中間体４７の調製
【化１３０】
2021506882.tif 000137
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６１−７１−６）（６７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びデカボラン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、白色固体として中間体４７を得た（５００ｍｇ、収率４８％）。
【０３１１】
中間体４８の調製
【化１３１】
2021506882.tif 000138
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４７（２−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において密閉チューブ中において１２０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色油として中間体４８を得た（５０ｍｇ、収率１１％）。
【０３１２】
中間体４９の調製
【化１３２】
2021506882.tif 000139
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体４８（２−（（４−シアノ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して中間体４９を得て（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３１３】
実施例Ａ１６
中間体５０の調製
【化１３３】
2021506882.tif 000140
３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（４０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）及びグリシンアミド塩酸塩（２．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、混合物を濾過して黄色固体を得て、これを水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。黄色固体を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として粗製の中間体５０を得た（４．３０ｇ、収率９２％）。
【０３１４】
中間体５１の調製
【化１３４】
2021506882.tif 000141
中間体５０（２−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）アセトアミド）（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２４ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の溶液に、ＦｅＣｌ３（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１７．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体５１を得た（３．００ｇ、収率８２％）。
【０３１５】
中間体５２の調製
【化１３５】
2021506882.tif 000142
中間体５１（２−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）アセトアミド）（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３．８３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：８％〜３８％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色固体として中間体５２を得た（４００ｍｇ、収率３５％）。
【０３１６】
中間体５３の調製
【化１３６】
2021506882.tif 000143
中間体５２（２−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）、アンモニア（２．６ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（４０〜５０ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶色固体として中間体５３を得た（２００ｍｇ、収率９３％）。
【０３１７】
実施例Ａ１７
中間体５４の調製
【化１３７】
2021506882.tif 000144
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５３（２−（２−オキソ−５−（（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（７０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３９．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５６．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を加熱し、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して中間体５４を得て（７０ｍｇ、粗製）、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０３１８】
中間体５５の調製
【化１３８】
2021506882.tif 000145
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体５４（（（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（７０．０ｍｇ、粗製）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、その溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡＡ（４６．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応物を１０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体として中間体５５を得て（６０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３１９】
実施例Ａ１９
中間体５８の調製
【化１３９】
2021506882.tif 000146
中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（１０００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２８．０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の酢酸（３６５ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４０℃で１４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、続いて水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製の残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  １００：０〜５０：５０）により精製して、橙色固体として中間体５８を得た（６８０ｍｇ、収率４３％）。
【０３２０】
中間体５９（中間体３５のＴＦＡ塩）の調製
【化１４０】
2021506882.tif 000147
中間体５８（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として粗製の中間体５９を得た（１８０ｍｇ、収率９７％）。
【０３２１】
実施例Ａ２０
中間体６０、６１及び６２の調製
【化１４１】
2021506882.tif 000148
中間体６０、中間体６１及び中間体６２は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１７、中間体１８及び中間体２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３２２】
実施例Ａ２１
中間体６３、６４及び６５の調製
【化１４２】
2021506882.tif 000149
中間体６３、中間体６４及び中間体６５は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体７９、中間体８０及び中間体１７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３２３】
【表６】
2021506882.tif 000150
【０３２４】
実施例Ａ２３
【化１４３】
2021506882.tif 000151
中間体６６の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１８５６２９−３１−６）（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１．２０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体６６を得て（３．２０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３２５】
中間体６７の調製
ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体６６（３．２０ｇ、約１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した後、混合物をＳｉＯ２のパッドに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して中間体６７を得て（２．７０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３２６】
中間体６８の調製
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の中間体６７（２．７０ｇ、約１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．６０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で一晩撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過し、濾塊をＴＨＦ及び石油エーテルで洗浄した。濾塊を真空下で乾燥させて中間体６８を得て（１．８０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３２７】
中間体６９の調製
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の中間体６８（１．８０ｇ、約８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ）（３５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）をＡｒ下において−７８℃で滴下して加えた。添加の後、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで滴下してクエンチした。室温でさらに１５分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体６９を得て（１．１０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３２８】
中間体７０の調製
乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の中間体６９（１．１０ｇ、約６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体７０を得た（４００ｍｇ、収率約３７％）。
【０３２９】
実施例Ａ２４
【化１４４】
2021506882.tif 000152
中間体７１の調製
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の中間体６０（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ＃：８２３−９６−１）（１．２６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応物をＡｒ下において１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１を得た（３９０ｍｇ、収率６８％）。
【０３３０】
中間体７２の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体７１（３９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイオン交換レジンで処理して標題の化合物中間体７２を得て（３０４ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３３１】
実施例Ａ２５
【化１４５】
2021506882.tif 000153
中間体７３の調製
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体６０（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。所望の中間体のＴＦＡ塩をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体７３を得て（４００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３３２】
中間体７４の調製
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体７３（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃：１７９０５７−２６−２）（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られたものをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜３０：１、ｖ／ｖ）で溶出されるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体７４を得た（３８０ｍｇ、収率：６８％）。
【０３３３】
実施例Ａ２６
【化１４６】
2021506882.tif 000154
中間体７５の調製
オートクレーブ内のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０ｍＬ）中の中間体６０（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮して、粗製の所望の中間体７５を得て（８００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３３４】
中間体７６の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体７５（８００ｍｇ、粗生成物、約１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として所望の中間体７６を得て（７００ｍｇ、粗生成物）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３３５】
実施例Ａ２７
【化１４７】
2021506882.tif 000155
中間体７７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパン−１−アミン（ＣＡＳ＃：４１０４９−５３−０）（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３６３３８２−３９−１）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色のゴムとして中間体７７を得た（２４０ｍｇ、収率２３％）。
【０３３６】
中間体７８の調製
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の中間体７７（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）（１０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色のゴムとして中間体７８を得て（３３０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３３７】
実施例Ａ２８
【化１４８】
2021506882.tif 000156
中間体７９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３６３３８２−３９−１）（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（ＣＡＳ＃：１７７０２−４１−９）（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体７９を得た（３４０ｍｇ、収率９９％）。
【０３３８】
中間体８０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７９（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して中間体８０を得て（３００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３３９】
実施例Ａ３０
【化１４９】
2021506882.tif 000157
中間体８１の調製
氷浴で冷却された２０ｗｔ％のＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を氷浴中で２時間冷却しながら撹拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。氷浴で冷却したＡｃＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＳＯ２（１．１６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をバブリングさせた。得られた撹拌溶液に、ＣｕＣｌ（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジアゾニウム塩溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、氷浴で１時間及び室温でさらに１時間冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体８１を得て（７０ｍｇ、収率１４％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４０】
中間体８２の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体８１（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体８２を得て（１３０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４１】
中間体８３の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体８２（１３０ｍｇ、粗生成物、約０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体８３を得て（１５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４２】
実施例Ａ３１
中間体８４及び８５の調製
【化１５０】
2021506882.tif 000158
中間体８４及び中間体８５（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体８２及び中間体８３の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。中間体８５の調製のために、ＨＣｌをＴＦＡの代わりの酸として使用した。
【０３４３】
実施例Ａ３２
【化１５１】
2021506882.tif 000159
中間体８６の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（ＣＡＳ＃：５０６８５−２６−２）（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体８６を得て（７０ｍｇ、収率８６％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４４】
中間体８７の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体８６（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体８７を得て（９０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４５】
実施例Ａ３３
中間体８８及び８９の調製
【化１５２】
2021506882.tif 000160
中間体８８及び中間体８９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体８６及び中間体８７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３４６】
実施例Ａ３４
【化１５３】
2021506882.tif 000161
中間体９０の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体９０を得て（７０ｍｇ、粗生成物、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３４７】
中間体９１の調製
中間体９１（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体８７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０３４８】
実施例Ａ３５
【化１５４】
2021506882.tif 000162
中間体９２の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３１９７１６−４２−１）（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：１８０１４６−７８−５）（３８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体９２を得た（５６ｍｇ、収率６０％）。
【０３４９】
中間体９３の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９２（５６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体９３を得て（４０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３５０】
実施例Ａ３６
中間体９４、９５、９６、９７、９８及び９９の調製
中間体９４、９５、９６、９７、９８及び９９は、７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３１９７１６−４２−１）及び対応するアミンから開始して、中間体９３（中間体９２を介する）の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。
【０３５１】
【表７】
2021506882.tif 000163
【０３５２】
【表８】
2021506882.tif 000164
【０３５３】
実施例Ａ３７
【化１５５】
2021506882.tif 000165
中間体１００の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１４４２２２−２２−０）（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体１００を得た（２３８ｍｇ、収率８４％）。
【０３５４】
中間体１０１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１００（２３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体１０１を得て（２１８ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３５５】
実施例Ａ３８
中間体１０２の調製
【化１５６】
2021506882.tif 000166
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３５（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：５７２６０−７１−６）（１４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油として中間体１０２を得た（２７９ｍｇ、収率６８％）。
【０３５６】
実施例Ａ３９
【化１５７】
2021506882.tif 000167
中間体１０３の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１９２１３０−３４−０）（２９７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び中間体３５（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＯＢＴ（３５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、固体が沈殿した。得られた混合物を濾過した。濾塊を回収し、乾燥させて中間体１０３を得た（６００ｍｇ、収率６８％）。
【０３５７】
中間体１０４の調製
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体１０３（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体１０４を得て（６００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３５８】
実施例Ａ４０
中間体１０５及び１０６の調製
【化１５８】
2021506882.tif 000168
中間体１０５及び中間体１０６（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１００及び中間体１０４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３５９】
実施例Ａ４１
中間体１０７及び１０８の調製
【化１５９】
2021506882.tif 000169
中間体１０７及び中間体１０８（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、Ｂｏｃ脱保護のためにＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）の代わりにＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ）を使用して、それぞれ中間体１００及び中間体１０４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３６０】
実施例Ａ４２
中間体１０９及び１１０の調製
【化１６０】
2021506882.tif 000170
中間体１０９の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）アゼチジン（ＣＡＳ＃：９１１８８−１５−７）（３００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４８８ｍｇ、４．８３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１０９を得た（３５７ｍｇ、収率８４％）。
【０３６１】
中間体１１０の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１０９（３５７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて濃縮して中間体１１０を得て（２２０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３６２】
実施例Ａ４３
中間体１１１及び１１２の調製
【化１６１】
2021506882.tif 000171
中間体１１１の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ）（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の中間体１１１を得て（１２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３６３】
中間体１１２の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製の中間体１１１（１２０ｍｇ、約０．６２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて中間体１１２を得て（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３６４】
実施例Ａ４４
中間体１１３及び１１４の調製
【化１６２】
2021506882.tif 000172
中間体１１３の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＣＡＳ＃：９４８５７２−９４−９）（５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の中間体１１３を得て（１５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３６５】
中間体１１４の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１１３（１５０ｍｇ、粗生成物、約０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体１１４を得て（１６０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３６６】
実施例Ａ４５
中間体１１５及び１１６の調製
【化１６３】
2021506882.tif 000173
中間体１１５の調製
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１２０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９５−２３−８）（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びデカボラン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗製の中間体１１５を得て（２２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３６７】
中間体１１６の調製
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の中間体１１５（２２０ｍｇ、粗生成物、約０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の中間体１１６を得て（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３６８】
実施例Ａ４６
中間体１１７及び１１８の調製
【化１６４】
2021506882.tif 000174
中間体１１７の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：１８０１４６−７８−５）（２２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１１７を得た（３８０ｍｇ、収率７２％）。
【０３６９】
中間体１１８の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１７（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮させて、白色固体として中間体１１８を得た（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、収率９１％）。
【０３７０】
実施例Ａ４７
中間体１１９及び１２０の調製
【化１６５】
2021506882.tif 000175
中間体１１９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１１９を得た（３４０ｍｇ、収率９９％）。
【０３７１】
中間体１２０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１９（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体１２０を得て（４００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３７２】
実施例Ａ４８
中間体１２１及び１２２の調製
【化１６６】
2021506882.tif 000176
中間体１２１及び中間体１２２は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。中間体１２２は遊離塩基として得られた（反応混合物は、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化された）。
【０３７３】
実施例Ａ４９
中間体１２３及び１２４の調製
【化１６７】
2021506882.tif 000177
中間体１２３及び中間体１２４（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３７４】
実施例Ａ５０
中間体１２５及び１２６の調製
【化１６８】
2021506882.tif 000178
中間体１２５及び中間体１２６（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１２の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３７５】
実施例Ａ５１
中間体１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３及び１３４の調製
中間体１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３及び１３４は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０又は中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程（還元的アミノ化に続く脱保護）においてそれらの各々の出発物質から調製された。
【０３７６】
【表９】
2021506882.tif 000179
【０３７７】
【表１０】
2021506882.tif 000180
【０３７８】
実施例Ａ５２
中間体１３５、１３６、１３７及び１３８の調製
【化１６９】
2021506882.tif 000181
中間体１３５の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９３−８４−５）（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（ＣＡＳ：７２３８８−１３−７）（１．１６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（２．９３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１．９４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下において０℃で加えた。反応物をＡｒ雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製して、不純な所望の生成物を得て（５００ｍｇ）、これをさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。得られた画分をＮａＨＣＯ３（固体）により塩基性化し、ＥｒＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（２つの異性体の混合物、約１８０ｍｇ）。次に、生成物を、ＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＡ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００／０．１）；Ａ：Ｂ＝６７／３３；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として中間体１３５を得た（８６ｍｇ、収率４％、ピーク２）。
【０３７９】
中間体１３６の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３５（８６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を室温で加えた。反応物をＨ２雰囲気下において室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体として中間体１３６を得た（６５ｍｇ）。中間体１３７及び中間体１３８（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３８０】
実施例Ａ５３
中間体１３９、１４０、１４１及び１４２の調製
【化１７０】
2021506882.tif 000182
中間体１３９の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：４３８２００−９５−４）（６３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジニル−１−イル）エタノール（ＣＡＳ＃：７２３８８−１３−７）（９４０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１１１８６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（９８４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下において０℃で加えた。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下において５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製した。画分を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（３／１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中で溶解させ、室温で１６時間撹拌し、その間、白色沈殿が形成された。混合物を濾過し、濾塊を回収して、白色固体として中間体１３９を得た（１．３６ｇ、収率５９％）。
【０３８１】
中間体１４０の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３９（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４１０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（４９８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色固体として中間体１４０を得た（２３０ｍｇ、収率４０％）。
【０３８２】
中間体１４１及び中間体１４２（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３８３】
実施例Ａ５５
中間体１４６、１４７、１４８及び１４９の調製
【化１７１】
2021506882.tif 000183
中間体１４６の調製
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：８５２２０３−０１−１）（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、モルホリン（３３６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１、ｖ／ｖ）で溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１４６を得た（３００ｍｇ、収率９４％）。
【０３８４】
中間体１４７の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１４６（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下において３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体１４７を得て（２５０ｍｇ、収率：９５％）、これを次の工程のために直接的に使用した。
【０３８５】
中間体１４８及び中間体１４９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３８６】
実施例Ａ５６
中間体１５０、１５１、１５２及び１５３の調製
【化１７２】
2021506882.tif 000184
中間体１５０、中間体１５１、中間体１５２及び中間体１５３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１４６、中間体１４７、中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３８７】
実施例Ａ５７
中間体１５４、１５５及び１５６の調製
【化１７３】
2021506882.tif 000185
中間体１５４の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸（ＣＡＳ＃：１９４８０４−８５−８）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（５８５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（ＭｅＮＨ２  ＨＣｌ）（３９０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として中間体１５４を得た（３６０ｍｇ、収率６７％）。
【０３８８】
中間体１５５及び中間体１５６（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３８９】
実施例Ａ５８
中間体１５７、１５８及び１５９の調製
【化１７４】
2021506882.tif 000186
中間体１５７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（ＣＡＳ＃：５００５７７−９９−１）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３９３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８７５ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１５７を得た（４００ｍｇ、収率７４％）。
【０３９０】
中間体１５８及び中間体１５９（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３９１】
実施例Ａ５９
中間体１６０、１６１、１６２、１６３、１６４及び１６５の調製
【化１７５】
2021506882.tif 000187
中間体１６０の調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１００９５９−２２−６）（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．００ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＣＡＳ＃：４５４４８２−１１−２）（２．６０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒ下において９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、茶色油として中間体１６０を得た（２．１ｇ、収率９９％）。
【０３９２】
中間体１６１の調製
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体１６０（２．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、７ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（５Ｍ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体１６１を得た（１．１０ｇ、収率５５％）。
【０３９３】
中間体１６２の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１６１（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（６４４ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体１６２を得て（５２４ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３９４】
中間体１６３の調製
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１６２（７１５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（７０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して中間体１６３を得て（６４２ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０３９５】
中間体１６４及び中間体１６５（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３９６】
実施例Ａ６０
中間体１６６、１６７、１６８及び１６９の調製
【化１７６】
2021506882.tif 000188
中間体１６６の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１６１（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６１ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させて中間体１６６を得た（４５０ｍｇ、純度７５％）。
【０３９７】
中間体１６７の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１６６（３００ｍｇ、粗生成物、約０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）及びＰｔＯ２（３０ｍｇ、１０％）を加えた。反応物をＨ２下において４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して中間体１６７を得て（４００ｍｇ、不純）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０３９８】
中間体１６８及び中間体１６９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０３９９】
実施例Ａ６１
中間体１７０、１７１及び１７２の調製
【化１７７】
2021506882.tif 000189
中間体１７０の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）マロノニトリル（ＣＡＳ＃：７０８７７−２７−９）（３５０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（９３２ｍｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．１ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の暗色の油を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体１７０を得た（１５０ｍｇ）。
【０４００】
中間体１７１及び中間体１７２（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４０１】
実施例Ａ６２
中間体１７３、１７４、１７５、１７６及び１７７の調製
【化１７８】
2021506882.tif 000190
中間体１７３の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ＃：１６４２６−６４−５）（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びメタンアミン塩酸塩（５０２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固体として中間体１７３を得た（１．１ｇ、収率８４％）。
【０４０２】
中間体１７４の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７３（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（ＣＡＳ＃：７２２３−３８−３）（５２７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１７４を得た（６００ｍｇ、収率５４％）。
【０４０３】
中間体１７５の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１７４（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において６０℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して中間体１７５を得た（４００ｍｇ、収率８５％）。
【０４０４】
中間体１７６及び中間体１７７（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４０５】
実施例Ａ６３
中間体１７８、１７９、１８０及び１８１の調製
【化１７９】
2021506882.tif 000191
中間体１７８は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４０６】
中間体１７９の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１７８（５６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨが２に等しくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体１７９を得た（４８０ｍｇ、収率８９％）。
【０４０７】
中間体１８０の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７９（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１７４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８４ｍｇ．１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として中間体１８０を得た（４１０ｍｇ、収率８４％）。
【０４０８】
各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載される。
【０４０９】
実施例Ａ６４
中間体１８２、１８３及び１８４の調製
【化１８０】
2021506882.tif 000192
中間体１８２は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４１０】
中間体１８３の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１８２（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３／１）で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体１８３を得た（３２８ｍｇ、収率９２％）。
【０４１１】
中間体１８４（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４１２】
実施例Ａ６５
中間体１８５、１８６及び１８７の調製
【化１８１】
2021506882.tif 000193
中間体１８５は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４１３】
中間体１８６の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８５（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下の密閉チューブ内において１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色油として中間体１８６を得た（６０ｍｇ、収率１４％）。
【０４１４】
中間体１８７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４１５】
実施例Ａ６６
中間体１８８、１８９、１９０、１９１、１９２及び１９３の調製
【化１８２】
2021506882.tif 000194
中間体１８８の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：３９８３５−１４−８）（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１５８４０７−０４−６）（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１〜３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１８８を得た（３６４ｍｇ、収率３３％）。
【０４１６】
中間体１８９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４１７】
中間体１９０の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１８９（３１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３７％、４８５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体１９０を得た（３２９ｍｇ、収率１００％）。
【０４１８】
中間体１９１、中間体１９２及び中間体１９３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体４４、中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４１９】
実施例Ａ６７
中間体１９４、１９５、１９６及び１９７の調製
【化１８３】
2021506882.tif 000195
中間体１９４、１９５、１９６及び１９７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９、１７９、１８０及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４２０】
実施例Ａ６８
中間体１９８、１９９、２００及び２０１の調製
【化１８４】
2021506882.tif 000196
中間体１９８は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４２１】
中間体１９９の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９８（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６．０ｍＬ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られたものを、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。得られた混合物を濾過し、濾塊を乾燥させて、白色固体として中間体１９９を得て（６００ｍｇ、収率７７％）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４２２】
中間体２００及び中間体２０１（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１６６及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４２３】
実施例Ａ６９
中間体２０２、２０３、２０４、２０５、２０６及び２０７の調製
【化１８５】
2021506882.tif 000197
中間体２０２の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のマロンニトリル（３．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．６ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下において０℃で少しずつ加えた。ガスが生成されなくなり、色が淡紅色から黄色に変化した後、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ＃：７０１−４５−１）（５．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（５〜６Ｍ）をゆっくりと加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色油として粗製の中間体２０２を得た（６．２ｇ）。生成物をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４２４】
中間体２０３の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２０２（６．２ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。０．５時間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（３．２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１００ｍＬ）で希釈した。得られたものをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色油として所望の生成物を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色油として中間体２０３を得た（４．１ｇ、２工程で収率６４％）。
【０４２５】
中間体２０４、２０５、２０６及び２０７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１７０、１１９、１６０及び１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４２６】
実施例Ａ７０
中間体２０８、２０９、２１０及び２１１の調製
【化１８６】
2021506882.tif 000198
中間体２０８、２０９、２１０（ＴＦＡ塩）及び２１１は、各々の出発物質から開始して、列「使用される方法」における以下の中間体の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４２７】
【表１１】
2021506882.tif 000199
【０４２８】
実施例Ａ７１
中間体２１２、２１３及び２１４の調製
【化１８７】
2021506882.tif 000200
中間体２１２、２１３及び２１４（ＨＣｌ塩）は、列「使用される方法」における以下の中間体の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４２９】
【表１２】
2021506882.tif 000201
【０４３０】
実施例Ａ７２
中間体２１５の調製
【化１８８】
2021506882.tif 000202
中間体２１５は、各々の出発物質から開始して、化合物２４９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４３１】
実施例Ａ７３
中間体２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０の調製
【化１８９】
2021506882.tif 000203
中間体２１６の調製
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパ−１−イン（ＣＡＳ＃：６２４−６５−７）（５００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（ＣＡＳ＃：５５２７６−４３−２）（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２１６を得た（１．１ｇ、収率８１％）。
【０４３２】
中間体２１７の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体２１６（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１００９５９−２２−６）（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ  ５：１〜１：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２１７を得た（２．６ｇ、収率８４％）。
【０４３３】
中間体２１８の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２１７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体２１８を得て（２００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０４３４】
中間体２１９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２１８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ水溶液（５Ｍ）（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｖ／ｖ％  Ｈ２Ｏ）により直接的に精製して、無色油として中間体２１９を得た（１００ｍｇ、不純）。
【０４３５】
中間体２２０の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２１９（１００ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体として中間体２２０を得た（３０ｍｇ）。
【０４３６】
実施例Ａ７５
中間体２２６、２２７、２２８及び２２９の調製
【化１９０】
2021506882.tif 000204
中間体２２６の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロニコチン酸メチル（ＣＡＳ＃：１４２７−０６−１）（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として中間体２２６を得た（４５３ｍｇ、収率８４％）。
【０４３７】
中間体２２７の調製
中間体２２６（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２２７を得た（１８８ｍｇ、収率９８％）。
【０４３８】
中間体２２８の調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２２７（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。室温で２０分間撹拌した後、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体２２８を得た（２００ｍｇ、収率８８％）。
【０４３９】
中間体２２９の調製
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２２８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空により除去して、ＨＣｌ塩として標題の化合物中間体２２９を得て（１６０ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４０】
実施例Ａ７７
中間体２３６、２３７、２３８及び２３９の調製
【化１９１】
2021506882.tif 000205
中間体２３６の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（ＣＡＳ＃：８９７９３−１２−４）（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、白色固体として中間体２３６を得た（１．２ｇ、４６．１０％）。
【０４４１】
中間体２３７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体２３６、２−（（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られたものを、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）により酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて白色固体として中間体２３７を得た（１．０ｇ、収率９０％）。
【０４４２】
中間体２３８の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２３７、２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（７２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体２３８を得た（５００ｍｇ、収率６９％）。
【０４４３】
中間体２３９の調製
ＨＣｌ／１．４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中の中間体２３８（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体として中間体２３９を得て（４００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４４】
実施例Ａ７８
中間体２４０及び２４１の調製
【化１９２】
2021506882.tif 000206
中間体２４０の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２３７（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ．１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として中間体２４０を得た（４１０ｍｇ、収率９８％）。
【０４４５】
中間体２４１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２４０、２−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して橙色油として中間体２４１を得て（４３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４６】
実施例Ａ８０
中間体２４３及び２４４の調製
【化１９３】
2021506882.tif 000207
中間体２４３の調製
トルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１７（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７９０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において１１０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２４３を得た（４００ｍｇ、収率７０％）。
【０４４７】
中間体２４４の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２４３（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換レジンで１０分間処理し、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２４４を得た（３００ｍｇ、収率９６％）。
【０４４８】
実施例Ａ８１
中間体２４５、２４６、２４７及び２４８の調製
【化１９４】
2021506882.tif 000208
中間体２４５の調製
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（ＣＡＳ＃：１０５−３４−０）（２２．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロブタナール（ＣＡＳ＃：４０６−８７−１）（２５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及び硫黄（７．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、淡黄色固体として中間体２４５を得た（３１．０ｇ、収率６４％）。
【０４４９】
中間体２４６の調製
ジ−エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＧＥＤＭＥ）（２ｍＬ）中の中間体２４５（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化カルバムイミド（ＣＡＳ＃：２９６７１−９２−９）（１０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射により１６０℃で３時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、濾過して白色固体として中間体２４６を得た（１１０ｍｇ）。
【０４５０】
中間体２４７の調製
ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体２４６（１１０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３８−６４−９）（２００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体２４７を得た（２００ｍｇ、収率６８％）。
【０４５１】
中間体２４８の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ）（４ｍＬ）中の中間体２４７（２００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体２４８を得て（１６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４５２】
実施例Ａ８２
中間体２４９、２５０及び２５１の調製
【化１９５】
2021506882.tif 000209
中間体２４９の調製
アニリン（１００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６１−７１−６）（２４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＥ（４ｍＬ）中で溶解させ、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗製の中間体２４９を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０４５３】
中間体２５０の調製
中間体２５０（ＴＦＡ塩）及び中間体２５１は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１２０及び中間体２４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４５４】
実施例Ａ８３
中間体２５２、２５３及び２５４の調製
【化１９６】
2021506882.tif 000210
中間体２５２の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロニコチン酸（ＣＡＳ＃：４０３−４５−２）（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：７５１７８−９６−０）（２４６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２５２を得て（２５０ｍｇ、収率６０％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４５５】
中間体２５３の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体３（４８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ；ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（５４６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体２５２（４１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾塊を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体２５３を得た（４４８ｍｇ、収率５１％）。
【０４５６】
中間体２５４（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
【０４５７】
実施例Ａ８４
中間体２５５の調製
中間体２５５は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化１９７】
2021506882.tif 000211
【０４５８】
実施例Ａ８５
中間体２５６は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化１９８】
2021506882.tif 000212
【０４５９】
実施例Ａ８５
中間体２５８の調製
【化１９９】
2021506882.tif 000213
中間体２５８は、ＣＡＳ＃：７３７７８−９２−４に相当する。
【０４６０】
実施例Ａ８６
中間体２５９及び２６０の調製
【化２００】
2021506882.tif 000214
中間体２５９は、ＣＡＳ＃：１１４４７４−２６−９に相当する。よく知られる方法によるニトロ基の水素化により中間体２６０を得た。
【０４６１】
実施例Ａ８７
中間体２６１の調製
【化２０１】
2021506882.tif 000215
中間体２６１は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，４６（７），２９１７−２９２９において記載される手順と類似のものによって調製された。
【０４６２】
実施例Ａ８８
中間体２６２の調製
中間体２６２は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２０２】
2021506882.tif 000216
【０４６３】
実施例Ａ８９
中間体２６３の調製
【化２０３】
2021506882.tif 000217
中間体２６３は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，１１７，１９７−２１１において記載される手順と類似のものによって調製された。
【０４６４】
実施例Ａ９０
中間体２６４の調製
【化２０４】
2021506882.tif 000218
中間体２６４は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１（２４），３２３２−３２３５において記載される手順と類似のものによって調製された。
【０４６５】
実施例Ａ９１
中間体２６５の調製
【化２０５】
2021506882.tif 000219
中間体２６５は、ＣＡＳ＃：９９０６８−３３−４に相当する。
【０４６６】
実施例Ａ９２
中間体２６６の調製
中間体２６６は、よく知られる合成手順を用いて下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２０６】
2021506882.tif 000220
【０４６７】
実施例Ａ９３
中間体２６７の調製
中間体２６７は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２０７】
2021506882.tif 000221
【０４６８】
実施例Ａ９４
中間体２６８の調製
中間体２６８は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２０８】
2021506882.tif 000222
【０４６９】
実施例Ａ９５
中間体２６９の調製
中間体２６９は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２０９】
2021506882.tif 000223
【０４７０】
実施例Ａ９６
中間体２７０の調製
中間体２７０は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２１０】
2021506882.tif 000224
【０４７１】
実施例Ａ９７
中間体２７１の調製
【化２１１】
2021506882.tif 000225
中間体２７１は、国際公開第２０１３１４１６２号パンフレットにおいて記載される手順と類似のものによって調製された。
【０４７２】
実施例Ａ９８
中間体３０１、３０２及び２７２の調製
中間体３０１は、下のスキームにおいて示される方法によって５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９８４−５）及びブロモアセトアミド（ＣＡＳ＃：６８３−５７−８）から調製された。
【化２１２】
2021506882.tif 000226
中間体２７２は、下のスキームにおいて示される方法によって中間体３０１から調製された。
【化２１３】
2021506882.tif 000227
中間体３０２は、下のスキームにおいて示される方法によって中間体３０１から調製された。
【化２１４】
2021506882.tif 000228
【０４７３】
実施例Ａ９９
中間体２７３の調製
中間体２７３は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２１５】
2021506882.tif 000229
【０４７４】
実施例Ａ１００
中間体２７４の調製
中間体２７４は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。
【化２１６】
2021506882.tif 000230
【０４７５】
実施例Ａ１０１
中間体２７５の調製
【化２１７】
2021506882.tif 000231
中間体２７５は、国際公開第２０１６５７８３４号パンフレットにおいて記載される手順と類似のものによって調製された。
【０４７６】
実施例Ａ１０２
中間体２７６及び２７７の調製
【化２１８】
2021506882.tif 000232
中間体２７６の調製
２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（５６３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（４２６ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を、４０ｍＬのガラスバイアルに加えた。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に注いだ後、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、黄色油として中間体２７６を得た（８００ｍｇ、収率６４．５％）。
【０４７７】
中間体２７７の調製
２−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル中間体２７６（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体２７７を得た（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。
【０４７８】
実施例Ａ１０３−ａ
中間体２７９の調製
【化２１９】
2021506882.tif 000233
中間体２７８及び中間体２７９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ化合物２７７及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４７９】
実施例Ａ１０３−ｂ
中間体２８０及び２８１の調製
【化２２０】
2021506882.tif 000234
中間体２８０（ＴＦＡ塩）及び中間体２８１は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１２０及び化合物３７７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４８０】
実施例Ａ１０４−ａ
中間体２８２及び２８３の調製
【化２２１】
2021506882.tif 000235
中間体２８２及び中間体２８３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体２７６及び中間体８０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４８１】
実施例Ａ１０４−ｂ
中間体２８４及び２８５の調製
【化２２２】
2021506882.tif 000236
中間体２８４の調製
２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：２０５５１０７−４３−０）（８５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン塩酸塩（４７９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加え、これを７５℃で５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜７０％）により精製して、白色粉末として中間体２８４を得た（１．２０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９０．０％、収率９７．０％）。
【０４８２】
中間体２８５の調製
中間体２８４（１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル２−ピロリドン（５ｍＬ）をマイクロ波チューブに加えた後、メタンアミン（１．９８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、エタノール中３０〜４０％）を混合物に加えた。密閉チューブを、マイクロ波照射下において１００℃で３０分間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜７０％）により精製して、淡黄色粉末として中間体２８５を得た（５００ｍｇ、収率４０．２％）。
【０４８３】
実施例Ａ１０５
中間体２８６及び２８７の調製
【化２２３】
2021506882.tif 000237
中間体２８６及び中間体２８７は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体２８４及び中間体２８５の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４８４】
実施例Ａ１０６
中間体２８８及び２８９の調製
【化２２４】
2021506882.tif 000238
中間体２８８の調製
中間体２４５（３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７５ｍｌ）中で溶解させた。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン）（７５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗製の中間体２８８を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
【０４８５】
中間体２８９の調製
中間体２８８（４．５ｇ、１８．１２９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。塩化ホスホリル（４０ｇ、２６０．８７２ｍｍｏｌ）を、フラスコに少しずつ加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解させた。ＥｔＯＡｃ層を氷に注ぎ、ｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で１０〜１１に調整した。有機層を水（１００ｍＬ×３）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝０〜５％）により精製して、黄色固体として中間体２８９を得た。
【０４８６】
実施例Ａ１０７
中間体２９０及び２９１の調製
【化２２５】
2021506882.tif 000239
中間体２９０の調製
２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加え、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に希釈した。有機物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、淡黄色粉末として中間体２９０を得た（１５０ｍｇ、純度９０．０％、収率７８．０％）。
【０４８７】
中間体２９１の調製
中間体２９０（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）及び塩酸／酢酸エチル（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、これを２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色粉末として中間体２９１を得た（１２０ｍｇ、ＨＣｌ塩、純度９０．０％、収率８６．０％）。
【０４８８】
実施例Ａ１０８
中間体２９２及び中間体２９３の調製
中間体２９２（ＨＣｌ塩）及び２９３（ＨＣｌ塩）は、２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）及び対応するスルホニルクロリドから開始して、中間体２９１（中間体２９０を介する）の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。
【０４８９】
【表１３】
2021506882.tif 000240
【０４９０】
実施例Ａ１０９
中間体２９４の調製
【化２２６】
2021506882.tif 000241
撹拌子、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４０９ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（３．２１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜４：６）により精製して、黄色固体として中間体２９４を得た。
【０４９１】
実施例Ａ１１０
中間体２９５の調製
【化２２７】
2021506882.tif 000242
中間体２９５は、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ＃：５０９６−７３−１）及びモルホリンから開始して、中間体２９４の調製に関して記載したものと類似の反応プロトコルを介して調製された。
【０４９２】
実施例Ａ１１１
中間体２９６の調製
【化２２８】
2021506882.tif 000243
撹拌子、６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン塩酸塩（中間体３ａ）（５００ｍｇ、ＨＣｌ塩、１．３２ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル（２８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコに加え、得られた混合物を加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０４％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、勾配条件４０％Ｂ〜７０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として中間体２９６を得た。
【０４９３】
実施例Ａ１１２
中間体２９７及び２９８の調製
【化２２９】
2021506882.tif 000244
中間体２９７の調製
６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１１８１８１６−１２−５）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体２９７を得た（３００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。
【０４９４】
中間体２９８の調製
中間体２９７（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に注いだ後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色固体として中間体２９８を得た（２５０ｍｇ、純度９１．１％、収率７８．３％）。
【０４９５】
実施例Ａ１１３
中間体２９９及び３００の調製
【化２３０】
2021506882.tif 000245
中間体２９９及び中間体３００（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体４及び中間体１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
【０４９６】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１及び２の調製
【化２３１】
2021506882.tif 000246
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７（２１６ｍｇ）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１（６１．９ｍｇ）及び白色固体として化合物２（９９．０ｍｇ）を得た。
化合物１  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）．
化合物２  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０４９７】
実施例Ｂ２
化合物３、４、５及び６の調製
【化２３２】
2021506882.tif 000247
イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体８（５５０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、２種のジアステレオ異性体を得た。２種のジアステレオ異性体をＳＦＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ、固定相：ＡＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（４０％  ＡＣＮ、０．２％  ＤＥＡ）＝６０／４０）条件２：Ｗａｔｅｒｓ、固定相：ＩＡ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（１５％  ＡＣＮ、０．２％  ＤＥＡ）＝５０／５０）により分離して、化合物３（５９．８ｍｇ）、化合物４（５４．９ｍｇ）、化合物５（１０５．９ｍｇ）及び化合物６（１０３．６ｍｇ）を得た。
化合物３  １Ｈ  ＮＭＲ：ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，４Ｈ）．
化合物４  １ＨＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
化合物５  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
化合物６  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０４９８】
実施例Ｂ３
化合物７の調製
【化２３３】
2021506882.tif 000248
ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２（１３０ｍｇ）の溶液に、ブロモベンゼン（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（８８．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波下において１３０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏにより洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物７を得た（２８．７ｍｇ）。
化合物７  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ）
【０４９９】
実施例Ｂ４
化合物８の調製
【化２３４】
2021506882.tif 000249
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、３−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物８を得た（１１０ｍｇ）。
化合物８  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ）．
【０５００】
実施例Ｂ５
化合物９の調製
【化２３５】
2021506882.tif 000250
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸（５５．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物９を得た（１０５ｍｇ）。
化合物９  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．
【０５０１】
実施例Ｂ６
化合物１０、１１及び１２の調製
【化２３６】
2021506882.tif 000251
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物１０を得て（６５ｍｇ）（ＴＦＡ塩として）、これをＳＦＣ（条件：ＵＰＣ２（商標）（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標））、固定相：ＡＳ、３ｕｍ、３＊１００、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％ＤＥＡ）＝７０／３０）により分離して、淡紅色固体として化合物１１（トランス又はシス）（１０．７ｍｇ）（遊離塩基）及び白色固体（遊離塩基）として化合物１２（シス又はトランス）（９．９ｍｇ）を得た。
化合物１０  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ  １Ｈ，），７．８８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ２Ｈ，），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，８Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０５０２】
実施例Ｂ８
化合物１４の調製
【化２３７】
2021506882.tif 000252
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ）の溶液に、２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸塩／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１４を得た（４９．１ｍｇ）（ギ酸塩）。
化合物１４  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０５０３】
実施例Ｂ９
化合物１５、５５及び５６の調製
【化２３８】
2021506882.tif 000253
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ、粗製）の溶液に、中間体２（２００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１１５．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥＡで２回抽出し、合わせた。有機層を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸塩／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１５を得た（１８４．６ｍｇ）（ギ酸塩）。化合物１５を、ＳＦＣ（ＯＪ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．０３％  ＤＥＡ）＝７０／３０、７０ｍｌ／分）により分離して、化合物５５（３６．５４ｍｇ、ＲＴ＝１．８３６分  収率１３％）及び化合物５６（５２．０５ｍｇ、０．２ギ酸塩、ＲＴ＝２．１７５分  収率１８％）を得た。
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
化合物５５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ）．
【０５０４】
実施例Ｂ１０
化合物１６、５７及び５８の調製
【化２３９】
2021506882.tif 000254
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（２００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（４１９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、続いて溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１１５．６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１６を得た（５５．９ｍｇ）。
【０５０５】
化合物１６の代替的な合成：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（５０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２滴）を室温で加えた。２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物１６を得た。
【０５０６】
化合物１６を、ＳＦＣ（ＩＥ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、６０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物５７（４１．８１ｍｇ、６．９７％、ＲＴ＝６．２４８）及び白色固体として化合物５８（３７．７１ｍｇ、６．２８％、ＲＴ＝６．６８３）を得た。
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）
化合物５８：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０５０７】
実施例Ｂ１１
化合物１７の調製
【化２４０】
2021506882.tif 000255
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（４１９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、続いて溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１７を得た（８４．０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。
化合物１７  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ９．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ）
【０５０８】
実施例Ｂ１２
化合物１８の調製
【化２４１】
2021506882.tif 000256
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、３−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色油として化合物１８を得た（１０６ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。
化合物１８  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．４０（ｍ，５Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０５０９】
実施例Ｂ１３
化合物１９の調製
【化２４２】
2021506882.tif 000257
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（５５．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物１９を得た（５０ｍｇ）。
化合物１９  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，５Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，７Ｈ）．
【０５１０】
実施例Ｂ１４
化合物２０の調製
【化２４３】
2021506882.tif 000258
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色油として化合物２０を得た（６５ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。
化合物２０  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，５Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０５１１】
実施例Ｂ１６
化合物２２、２３及び２４の調製
【化２４４】
2021506882.tif 000259
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（５２．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物２２を得た（５０ｍｇ、収率３５．４８％（ＴＦＡ塩））。化合物２２を、ＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ）＝７５／２５）により分離して、淡紅色固体として化合物２３（トランス又はシス）（遊離塩基）（３．９９ｍｇ）及び白色固体として化合物２４（シス又はトランス）（遊離塩基）（８．２６ｍｇ）を得た。
化合物２２  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．２９−１．９１（ｍ，６Ｈ）．
【０５１２】
実施例Ｂ１７
化合物２２の代替的な調製並びに化合物２５及び２６への変換
【化２４５】
2021506882.tif 000260
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ）及びＴＥＡ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して化合物２２を得た（２８０ｍｇ）。
【０５１３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２２（２８０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、１００ｍｇのラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＡＳ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％  ＤＥＡ）＝６０／４０）により分離して、白色固体として化合物２５（トランス又はシス）（４５．５０ｍｇ、純度９７．５％）及び白色固体として化合物２６（シス又はトランス）（４８．５２ｍｇ、純度９９．３％）を得た。
化合物２５  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物２６  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０５１４】
実施例Ｂ１８
化合物２７、２８及び２９の調製
【化２４６】
2021506882.tif 000261
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（メタンスルホンアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３（６３ｍｇ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物２７を得た（５５ｍｇ）。化合物２７（２６．４ｍｇ）の一部をＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％  ＤＥＡ）＝７０／３０）により分離して、淡紅色固体として化合物２８（トランス又はシス）（６．８８ｍｇ）及び白色固体として化合物２９（シス又はトランス）（９．９１ｍｇ）を得た。
化合物２７  １Ｈ  ＮＭＲ  ｍｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０５１５】
実施例Ｂ１９
化合物３０の調製
【化２４７】
2021506882.tif 000262
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（３４０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物３０を得た（５０．１ｍｇ）（ギ酸塩）。
化合物３０  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  １３．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０５１６】
実施例Ｂ２０
化合物３１、３２、３３及び３４の調製
【化２４８】
2021506882.tif 000263
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の中間体１１（５１７ｍｇ（粗製））の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３６９ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５３ｍｇ、５．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、非ラセミ生成物を得て（４１８ｍｇ）、これをＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＩＥ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１５％  ＡＣＮ）＝６５／３５）により分離して、化合物３１（８１．７ｍｇ）、化合物３２（５２．８ｍｇ）、化合物３３（６０．８ｍｇ）及び化合物３４（６０．８ｍｇ）を得た。
化合物３１  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３２  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３３  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３４  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
【０５１７】
実施例Ｂ２１
化合物３５の調製
【化２４９】
2021506882.tif 000264
ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（１３１ｍｇ）、ブロモベンゼン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、１０％）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５ｍｇ、１０％）及びｔＢｕＯＮａ（９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下において１３０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物３５を得た（４２．２６ｍｇ）。
化合物３５  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，３Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０５１８】
実施例Ｂ２２
化合物３６及び３７の調製
【化２５０】
2021506882.tif 000265
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ）及びＴＥＡ（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルクロリド（１６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、１２０ｍｇの残渣を得て、これをＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％  ＤＥＡ）＝６０／４０）により分離して、白色固体として化合物３６（３０．９２ｍｇ、純度９８．８％）及び白色固体として化合物３７（４３．８４ｍｇ、純度９９．５％）を得た。
化合物３６  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物３７  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０５１９】
実施例Ｂ２３
化合物３８の調製
【化２５１】
2021506882.tif 000266
イソプロパノール（５ｍＬ）中の中間体１０（１５７ｍｇ（粗製））の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８４ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて化合物３８を得た（１０９．５ｍｇ、純度９９．２％）。
化合物３８  １Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）
【０５２０】
実施例Ｂ２４
化合物３９の調製
【化２５２】
2021506882.tif 000267
イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１５（３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて化合物３９を得た（３５．１ｍｇ、純度９８．７０％）。
化合物３９  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
【０５２１】
実施例Ｂ２５
化合物４０の調製
【化２５３】
2021506882.tif 000268
イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１２（１２０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物４０を得た（６６．８ｍｇ）。
化合物４０  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１（ｍ，６Ｈ）．
【０５２２】
実施例Ｂ２６
化合物４１の調製
【化２５４】
2021506882.tif 000269
イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１３（５０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物４１を得た（５０ｍｇ、純度９８．７１％）。
化合物４１  １Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５２３】
実施例Ｂ２７
化合物４２の調製
【化２５５】
2021506882.tif 000270
中間体４（７０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−アルファ−メチルベンジルアミン（６２．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ、条件：（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、流速：２２ｍｌ／分、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２３〜５３％（％Ｂ））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去した。残渣を凍結乾燥させて化合物４２を得た（ギ酸塩）（３４．１ｍｇ、白色固体）。
化合物４１  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０５２４】
実施例Ｂ２８
化合物４３の調製
【化２５６】
2021506882.tif 000271
中間体４（７０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９．８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ、条件：（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、流速：２２ｍｌ／分、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１８〜４８％（％Ｂ））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去した。残渣を凍結乾燥させて化合物４３を得た（２８．６ｍｇ、収率３１．５％、白色固体）。
化合物４３  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０５２５】
実施例Ｂ２９
化合物４４の調製
【化２５７】
2021506882.tif 000272
撹拌子、中間体５（１１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（５１．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加え、これを４０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル）により精製して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、淡黄色粉末として化合物４４を得た（５４．２ｍｇ、収率３５．７％）。
化合物４４  １Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．６７（ｍ，７Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０５２６】
実施例Ｂ３０
化合物４５、４６及び４７の調製
【化２５８】
2021506882.tif 000273
中間体４（２００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（６２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して透明な油を得た。この油を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）／ＡＣＮ  ６０／４０〜３０／７０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて透明な油を得た。この油に１５ｍＬのＨＣｌ  １２Ｎ及び５ｍＬのＡＣＮを加えた。溶媒を凍結乾燥させて、７５ｍｇの化合物４５（ＨＣｌ塩）を得た。化合物４５（６０．５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａｄ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）：６０／４０）によるクロマトグラフィーによって分離した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、２０ｍｇのエナンチオマーＡ及び２４ｍｇのエナンチオマーＢ（十分に純粋ではない）を得た。エナンチオマーＡを２ｍＬのＡＣＮ中で溶解させ、３当量のＨＣｌ  ４Ｎ（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。次に、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させた。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１５ｍｇの化合物４６（ＨＣｌ塩）を得た。エナンチオマーＢ（２４ｍｇ）を、逆相によるシリカゲルのクロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％／ＡＣＮ：勾配６０／４０〜０／１００）により精製した。残渣をＥｔ２Ｏで溶解させ、乾燥するまで蒸発させて、１２ｍｇの化合物４７（遊離塩基）を得た。
化合物４７  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ，３Ｈ）１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ）
【０５２７】
実施例Ｂ３１
化合物４８の調製
【化２５９】
2021506882.tif 000274
中間体５（４００ｍｇ、０．７９１）、ベンジルアミン（８５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して透明な油を得た。この油を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）／ＡＣＮ：勾配５０／５０〜４０／６０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をアセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、７５ｍｇの化合物４８を得た（収率２８％）。
【０５２８】
実施例Ｂ３２
化合物４９及び５０の調製
【化２６０】
2021506882.tif 000275
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体５（５５８ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１５１μＬ；１．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３．５μＬ；０．５８６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７２ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％  ＭｅＯＨ、１００％  ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ、９０％  ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて、異性体の６０／４０混合物として５５０ｍｇ（８４％）の化合物４９を得た。塩酸塩を、Ｅｔ２Ｏ中に５０ｍｇの化合物４９を溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎを加えることによって調製した。沈殿物の濾過により、異性体の６０／４０混合物として５６ｍｇの化合物５０（ＨＣｌ塩）を得た。
【０５２９】
化合物５１は、各々の出発物質から開始して、化合物５０の調製に関して記載したものと類似した方法を使用することによって調製された。
【０５３０】
【表１４】
2021506882.tif 000276
【０５３１】
実施例Ｂ３３
化合物５３の調製
【化２６１】
2021506882.tif 000277
中間体４（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン）（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、中間体５３（２−（５−（アミノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（１７０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０．６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＣＨ３ＣＯＯＨ（５７．９ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色粉末として化合物５３を得た（２００ｍｇ、収率８４．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０５３２】
実施例Ｂ３４
化合物５４の調製
【化２６２】
2021506882.tif 000278
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体２（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミンＨＣｌ塩）（２００ｍｇ）の溶液に、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（１３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３滴）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を残渣の下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ２０＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物５４を得た（７８．７１ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ）
【０５３３】
実施例Ｂ３５
化合物５９及び６０の調製
【化２６３】
2021506882.tif 000279
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１９（６−（２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（４８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、シス及びトランスの混合物を得た（１２０ｍｇ、収率６２％）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ、３＊１００ｃｍ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．０２％ＤＥＡ）＝８０／２０、１．８ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物５９（３５ｍｇ、ＲＴ＝１．１０７分、ＴＦＡ塩、トランス又はシス）及び化合物６０（４８ｍｇ、ＲＴ＝１．３７７分、シス又はトランス、収率４０．０％）を得た。
化合物５９：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−０３．６９（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０５３４】
実施例Ｂ３６
化合物６１及び６２の調製
【化２６４】
2021506882.tif 000280
密閉チューブ内のメタンアミン／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体２１（Ｎ−ベンジル−６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（２５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（１００ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）＝８０／２０、７０ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物６１（３２．２０ｍｇ、ＲＴ＝１．０８３分、収率１３％、トランス又はシス）及び化合物６２（３７．８ｍｇ、ＲＴ＝１．５５９分、収率１５％、シス又はトランス）を得た。
化合物６１：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．２５（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
化合物６２：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ７．３５−７．２４（ｍ，６Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０５３５】
実施例Ｂ３７
化合物６３の調製
【化２６５】
2021506882.tif 000281
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミンＴＦＡ塩）（２００ｍｇ）の溶液に、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、ｔ−ナトリウムｔｅｒブチレート（１６８ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＡｒでバブリングし、マイクロ波チューブ内に密封した。マイクロ波下において１４０℃で２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ２０＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体６３を得た（２３．４５ｍｇ）。
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，４Ｈ）．
【０５３６】
実施例Ｂ３８
化合物６４及び６５の調製
【化２６６】
2021506882.tif 000282
ＣＨ３ＮＨ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ）中の中間体２４（（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、トランス及びシスの混合物を得た（１５０ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物６４（５２．１６ｍｇ、２６％、トランス又はシス）及び白色固体として化合物６５（４５．７０ｍｇ、２３％、シス又はトランス）を得た。
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  ２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４４（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．６８（ｓ，７Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ）．
【０５３７】
実施例Ｂ３９
化合物６６及び６７の調製
【化２６７】
2021506882.tif 000283
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２６（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）（２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、イオン交換レジンで処理して、シス及びトランスの混合物を得た。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物６６（１４３ｍｇ、収率４０％、トランス又はシス）及び白色固体として化合物６７（４４ｍｇ、収率１２％、シス又はトランス）を得た。
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ）．
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０５３８】
実施例Ｂ４０
化合物６８及び６９の調製
【化２６８】
2021506882.tif 000284
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の中間体２８（２６０ｍｇ、粗製）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、シス及びトランス異性体の混合物を得た（２６０ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、化合物６８（９５．７５ｍｇ、トランス又はシス）及び化合物６９（４０．２７ｍｇ、シス又はトランス）を得た。
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，４Ｈ）．
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０５３９】
実施例Ｂ４１
化合物７０、７１及び７２の調製
【化２６９】
2021506882.tif 000285
イソプロパノール（５ｍＬ）中の中間体３２（６−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドＴＦＡ塩）（１００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、続いてイオン交換レジンで処理した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体として化合物７０を得た（１２３．８２ｍｇ、ＴＦＡ塩；トランス及びシスの混合物）。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０、６０ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物７１（１６．０２ｍｇ、トランス又はシス）及び化合物７２（２０．２ｍｇ、シス又はトランス）を得た。
化合物７０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，４Ｈ）．
化合物７１：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，４Ｈ）．
化合物７２：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０５４０】
実施例Ｂ４２
化合物７３、７４及び７５の調製
【化２７０】
2021506882.tif 000286
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、シス及びトランス異性体の混合物（１７０ｍｇ）として化合物７３を得て、これをＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、化合物７４（７０ｍｇ、収率１２％、トランス又はシス）及び化合物７５（３８ｍｇ、収率７％、シス又はトランス）を得た。
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物７５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０５４１】
実施例Ｂ４３
化合物７６及び７７の調製
【化２７１】
2021506882.tif 000287
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体３８（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（ＨＣｌ塩、３０．４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、続いてＳＦＣ（ＯＪ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）＝７０／３０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物７６（１３．０８ｍｇ；トランス又はシス）及び白色固体として化合物７７（１１．１７ｍｇ；シス又はトランス）を得た。
化合物７６：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）
化合物７７：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ）
【０５４２】
実施例Ｂ４４
化合物７８、７９及び８０の調製
【化２７２】
2021506882.tif 000288
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４２（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（２８０ｍｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１２０Ｂ  Ｇ１３１５Ｄ  ＤＡＤＶＬ検出器及びＧ４２６０Ｂ  ＥＬＳＤ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｍｍ  １５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ４ＯＨ  ０．１％、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中のＮＨ４ＯＨ  ０．１％）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてのシス及びトランス異性体の混合物として化合物７８を得た（８７ｍｇ）。化合物７８をＳＦＣ（ＩＡ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝７５／２５、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物７９（１６ｍｇ；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８０（２０ｍｇ；シス又はトランス）を得た。
化合物７９：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
化合物８０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【０５４３】
実施例Ｂ４５
化合物８１の調製
【化２７３】
2021506882.tif 000289
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４６（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（５００ｍｇ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。記載された画分を回収し、溶媒を蒸発させてＴＦＡ塩として（１４２ｍｇ）を得た。
化合物８１：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．２４−３．７４（ｍ，９Ｈ），３．５５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，８Ｈ）．
【０５４４】
実施例Ｂ４６
化合物８２の調製
【化２７４】
2021506882.tif 000290
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４９（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（６０ｍｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９＊２５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、黄色固体として化合物８２を得た（３４ｍｇ；ＴＦＡ塩）。
化合物８２：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０５４５】
実施例Ｂ４７
化合物８３及び８４の調製
【化２７５】
2021506882.tif 000291
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてシス及びトランス異性体の混合物を得た（１００ｍｇ、収率４０％）。シス及びトランス異性体のこの混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１５％ＡＣＮ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８３（４０ｍｇ、収率８０％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８４（３７ｍｇ、収率７４％；シス又はトランス）を得た。
化合物８３：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物８４：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０５４６】
実施例Ｂ４８
化合物８５及び８６の調製
【化２７６】
2021506882.tif 000292
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタン−１−アミン（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（１００ｍｇ、収率３０％）。シス及びトランス異性体のこの混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８５（３５ｍｇ、収率７０％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８６（３３．６７ｍｇ、収率６７％；シス又はトランス）を得た。
化合物８５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１０２−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物８６：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０５４７】
実施例Ｂ４９
化合物８７及び８８の調製
【化２７７】
2021506882.tif 000293
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタン−１−アミン（８５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９７ｍｇ、０．１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９＊１５０ｍｍ  １０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、イオン交換レジンで処理して、シス及びトランス異性体の混合物を得て（２００ｍｇ）、これをＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８７（６０ｍｇ、収率１６％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８８（６ｍｇ、収率２％；シス又はトランス）を得た。
化合物８７：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）
化合物８８：１Ｈ  ＮＭＲ  ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ）
【０５４８】
実施例Ｂ５０
化合物８９、９０及び９１の調製
【化２７８】
2021506882.tif 000294
中間体５（１６０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１２２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５６．３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色固体として化合物８９を得た（７３．２ｍｇ、収率３０％）。化合物８９をさらに、ＳＦＣ（Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ、３＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）＝４５／５５、７０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物９０（２１．６４ｍｇ、収率３５％；トランス又はシス）及び白色粉末として化合物９１（１９．６９ｍｇ、収率３２％；シス又はトランス）を得た。
化合物８９：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
化合物９０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）
化合物９１：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）
【０５４９】
実施例Ｂ５１
化合物９２の調製
【化２７９】
2021506882.tif 000295
中間体５（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（１０５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５５．２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ）中の酢酸（５２．８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより調整してｐＨ＝８を得て、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、淡黄色粉末として化合物９２を得た（９９．０ｍｇ、収率４６％）。
化合物９２：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  １２．９３（ｂｒ  ｓ．，０．５Ｈ），１２．５９（ｂｒ  ｓ．，０．５Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），６．１９−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，７Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，４Ｈ）．
【０５５０】
実施例Ｂ５２
化合物９３、９４及び９５の調製
【化２８０】
2021506882.tif 000296
中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡｃＯＨ（７０．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、シス及びトランス異性体の混合物として化合物９３を得た（１７３．９ｍｇ、収率６１％）。混合物をＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）＝５５／４５、４０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて白色固体として化合物９４（３６．８３ｍｇ、収率２３％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物９５（４８．２１ｍｇ、収率３０％；シス又はトランス）を得た。
化合物９３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｌ−ｄ４）δ  ８．６５−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）．
化合物９４：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
化合物９５：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．７６（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５５１】
実施例Ｂ５３
化合物９６、９７及び９８の調製
【化２８１】
2021506882.tif 000297
中間体４（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＣＨ３ＣＯＯＨ（７０．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３０％〜６０％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）裢ꆼ볯꺼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂鯥躏臣膀룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣议룦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂蟥邵매ꖇ臣鮁臣隌郥ꦉ볯隼苣鞾臣袼볯閼볯趽뷯覼볯붙觨몛뷤覼胣隌郥ꦉ볯隼苣閁苣ꮁ胣뎼볯ꎼ볯ꆼ뷯馽뷯辽뷯薽裢ꎼ胣鎼볯銼볯莽뷯膀볯邼뷯趽胣뮧该뢛볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯钽볯ꢼ볯邼볯醼볯₅꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鶼볯閼볯閼볯膀볯邼뷯貽볯蚈볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈苣麛迥鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣议룦銂뻥ꚁ胣骶臣ꚁ臣貂苣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ駧늉鯥鎽臣鞁臣隌郥ꦉ볯鞼볯鎼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯覼迥뎁駧늉鯥鎽臣鞁臣隌郥ꦉ볯颼볯钼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲隌郥ꦉ볯隼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯궼뷯钽뷯辽뷯銈뷯钼볯캉₴颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲隌郥ꦉ볯鞼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵袼볯邼볯궼볯骽볯骼듎†볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯㲎牢ਾ賥袐觧馼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯캚₴颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲔牢ਾ賥袐觧馼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㘰㠸⸲楴≦㈾㈰㔱㘰㠸⸲楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯閼볯钼볯躼볯趽뷯膀닧붣볯꺁뫦늶臣뒼볯ꆼ볯邼볯醼뷯겼胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼臣邽볯鶼볯鲀볯ꮁꫨ뒕臣龁뻥膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯覽뷯鎽뷯躽†볯颼볯膀苣ꦃ菣骼볯钽뷯趽뷯钽뷯₅ꎼ볯颼†볯閼볯誼볯閼뷯趽볯閼뷯趽胣뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯銼볯薼苣뢅볯膀볯骼볯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣뮔裥銂鯥躏臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ賥袐觧馼볯銂뻥龁볯颼볯鎼볯趽뷯鮼苣뢅ꇥ覼胣㲂牢ਾ賥袐觧馼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯캚₴醼볯躼볯颼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯隼戼㹲隌郥ꦉ볯邼볯誏臣醼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㠶㈸琮晩㸢〲ㄲ〵㠶㈸琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯袼볯銈볯隼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢銼裢ꪂ菣覼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢ꊂ菣躃苣꾂菣颃苣랂菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼볯馼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣蚃菣ꦃ苣붂菣궃菣궂苣膃苣뎃볯醼볯銼볯螽胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣閼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯醼볯邼뷯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ臣覂臣鎼駦鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣뒰볯醼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯ꎼ뷯袼볯궼볯ꞁ뷯袽볯鞼臣뾪闦鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇥ뒰볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣袼볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯릂菣궃菩蚈臣꺁볯랂苣誏臣袃菣뎃苣낕胦鎽臣랷郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼볯趽뷯膀臩ꊛꇥ몟볯芀럦袐觧銂볯ꚼ볯袼볯꒼裢ꢼ胣銼볯閼볯銼볯莽뷯膀볯邼뷯趽胣뮧该뢛볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯薽볯ꢼ볯邼볯邼볯薼볯ꖼ볯覼볯颼볯込볯邼胣閼볯趽뷯込裥覼臣袂苣蚈鯩鞁臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣隌郥ꦉ볯邼볯袼볯邼볯邼뷯螽볯誏臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ賥袐觧醼볯鎼볯醼볯躼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲隌郥ꦉ볯邼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯薽볯꒼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯캚₴颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ賥袐觧醼볯鎼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲궼뷯꾼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯궼볯骽볯骼듎†볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯醽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲗牢ਾ賥袐觧醼볯钼迥뎁볯邼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㘰㠸⸲楴≦㈾㈰㔱㘰㠸⸲楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯馼볯钼裢袼볯隼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢ꊂ苣릂菣궃볯鎼볯钼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯覮臦馦藩뒼볯ꆼꇥ覼볯醼볯邼뷯螽볯誏臣꒼볯ꚼ볯颼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯隼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯醼볯馼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯邽뷯覼迥뎁볯ꆼ볯떼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣骶臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥閁臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯覽뷯鎽뷯躽†볯颼볯膀苣ꦃ菣骼볯钽뷯趽뷯钽뷯₅ꎼ볯颼†볯閼볯쎐銼볯趽뷯쎍閼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯銼볯薼볯ꆼ볯膀볯骼볯ꎼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈苣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ苣릂迥뎁菣ꦃ菣릂臣랷郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣躏軧鞼볯薼볯膀臣貂苣뎼볯ꎼ볯ꆼ볯膀볯誼볯閼뷯趽胣醼볯閽뷯膀꟧開鯧骼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯袼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼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