(57)【要約】  本発明は、式(I)の置換二環式複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、及びPRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療するための医薬組成物に関する。本発明はまた、PRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。
2021506793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2021506793.tif 000287
(式中、
L1は、-CRaRb-、-NRa-、S、及びOから選択され;
Zは、CH及びNから選択され;
Ra及びRbは、各出現時、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
環Aは、
【化２】
2021506793.tif 000288
から選択され、
Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから選択されるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに結合を形成して、-C=C-を形成し;又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロパン環を形成し;
R2'及びR2aは、同じでも異なっていてもよく、水素及び置換又は非置換アルキルから独立して選択され;
R3は、各出現時、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換アルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから独立して選択され;
R4及びR5は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R6は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R7及びR8は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R9は、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R10は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキルから選択され;
「n」は、両端を含む0〜4の範囲の整数であり;
アルキル基が置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a、及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
複素環基が置換されている場合、環炭素原子又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換されており、複素環基が環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ペルハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a、及び-N(アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;複素環基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a、及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換されており;複素環基が環硫黄上で置換されている場合、複素環基は1つ又は2つのオキソ(=O)基で置換されており;
R7aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(II)
【化３】
2021506793.tif 000289
(式中、
環A、Z、L1、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(III)
【化４】
2021506793.tif 000290
(式中、
環A、Z、L1、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(IV)
【化５】
2021506793.tif 000291
(式中、
X2は、Br又はClであり;
L1、Ra、Rb、R1、R2'、R2、R、R2a、及びR10は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Aが、
【化６】
2021506793.tif 000292
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
L1が、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R3が、F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
【化７】
2021506793.tif 000293
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Rが、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
【化８】
2021506793.tif 000294
から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ra及びRbが、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2'及びR2aが、水素及びメチルから独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R10が、水素、-F、及びメチルから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Aが、
【化９】
2021506793.tif 000295
から選択され、
L1が、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択され;R3が、-F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
【化１０】
2021506793.tif 000296
から選択され;
Rが、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
【化１１】
2021506793.tif 000297
から選択され;Ra及びRbが、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択され;R2'及びR2aが、水素及びメチルから独立して選択され;R10が、水素、-F、及びメチルから選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
式(I)の化合物であって、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の
化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療を必要とする対象に対し、PRMT5酵素の阻害に関連する疾患、障害、症候群又は状態を治療するための方法であって、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
PRMT5酵素の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、多形性膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
PRMT5酵素の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、がんである、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
治療を必要とする対象においてPRMT5の阻害に関連する疾患、障害、症候群又は状態を治療するための医薬の調製における、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
PRMT5の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、多形性膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんからなる群から選択される、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
PRMT5の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、がんである、請求項19に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)の置換二環式複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、及びPRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療するための医薬組成物に関する。本発明はまた、PRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年12月13日出願のインド仮特許出願番号IN20172104844886、2018年10月23日出願のIN201821040029、及び2018年7月2日出願のIN201821024634の利益を主張し、これらの開示はすべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質のメチル化は、タンパク質の活性と他の生体分子とのその相互作用に影響を与える一般的な翻訳後修飾である。N-メチル化は典型的には、アルギニン、リジン、及びヒスチジン残基の窒素原子において発生し、メチル化反応を触媒するさまざまな酵素ファミリーがあり、それぞれメチル化されるアミノ酸残基に特異的である。
【０００４】
タンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ(PRMT)と呼ばれる9つの酵素のファミリーは、アルギニンのグアニジニウム基のメチル化を担っている。アルギニンのグアニジニウム基は、モノメチル化又はジメチル化を受ける2つの末端窒素原子を有する。ジメチル化の型に応じて、酵素は更にI型又はII型に分類される。I型のPRMTはモノメチル化又は非対称ジメチル化を触媒し、II型の酵素は対称ジメチル化を触媒する。メチル化を受ける基質のうちのいくつかは、ヒストン、Smリボ核タンパク質、MRE11及びp53結合タンパク質1である。
【０００５】
アルギニン側鎖のメチル化は、転写活性化だけでなく、転写抑制、mRNA翻訳、プレmRNAスプライシング、タンパク質輸送及びシグナル伝達を含む、種々の細胞機能において果たす重要な役割を有する。このメチル化はまた、無数の基質に発生する。したがって、PRMTの酵素活性は、細胞増殖、損傷DNAの修復、並びに細胞周期及び細胞死等の細胞プロセスに影響を与える。PRMT酵素媒介高メチル化は、がん等の特定の疾患状態を引き起こすことが示されている(Nature Reviews Cancer 2013年、13、37頁; Cellular and Molecular Life Sciences 2015年、72、2041頁; Trends in Biochemical Sciences 2011年、36、633頁)。
【０００６】
現在、最も研究されているII型酵素はPRMT5であり、これは真核生物全体で保存されている。PRMT5の過剰発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍における発癌及び患者生存率の低下と関連している(Cell Mol Life Sci.、2015年、72、2041頁)。PRMT5は、がんにおいて多くの場合調節不全又は変異しているタンパク質と直接相互作用し、したがって推定上のがん遺伝子である(Mol Cell Biol、2008年、28、6262頁)。p53、RB-1、ST7等の腫瘍抑制遺伝子のPRMT5媒介転写抑制、又はサイクリンD1、CDK4、CDK6、eLF4E、MITF、FGFR3のPRMT5媒介アップレギュレーションは、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方の発癌に関連する。PRMT5は核並びに細胞質に存在し、その過剰発現は、多形性膠芽腫(Oncogene、2017年、36、263頁)、前立腺がん(Oncogene、2017年、36、1223頁)、及び膵臓がん(Science、2016年、351、1214頁)、マントル細胞リンパ腫(Nature Chemical Biology、2015年、11、432頁)、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Journal of Biological Chemistry、2013年、288、35534頁)、急性骨髄性白血病(Leukemia、2018年、32、499頁)、急性リンパ芽球性白血病(AACR; Cancer Research 2017年;77(13 Suppl):Abstract nr 1128)、多発性骨髄腫(Leukemia、2018年、32、996頁)、非小細胞肺がん(The Biochemical Journal、2012年、446、235頁)、小細胞肺がん(AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04)、乳がん(Cell Reports、2017年、21、3498頁)、トリプルネガティブ乳がん(AACR; Cancer Res 2015年;75(15 Suppl):Abstract nr 4786)、胃がん(International Journal of Oncology、2016年、49、1195頁)、大腸がん(Oncotarget、2015年、6、22799頁)、卵巣がん(J Histochem Cytochem 2013年、61、206頁)、膀胱がん(Clinical Cancer Research、2018年、CCR-18-1270)、肝細胞がん(Oncology Reports、2018年、40、536頁)、黒色腫(PLoS One、2013年、8、e74710; J Clin Invest. 2018年、128、517頁)、肉腫(Oncology Letters、2018年、16、2161頁)、中咽頭扁平上皮癌(Oncotarget、2017年、8、14847頁)、慢性骨髄性白血病(J Clin Invest、2016年、126、3961頁)、皮膚表皮扁平上皮癌(Carcinogenesis、2017年、38、827頁)、鼻咽頭癌(Oncology Reports、2016年、35、1703頁),神経芽細胞腫(Molecular Oncology、2015年、9、617頁)、子宮内膜癌(Gynecol Oncol.、2016年、140、145頁)、子宮頸がん(Pharmazie、2018年、73、269頁)等を含むがこれらに限定されない広範囲のがんに関連している。これらの知見は、PRMT5の阻害により細胞増殖が低下することを示すさらなる研究につながった(Molecular and Cellular Biology 2008年、28、6262頁、The Journal of Biological Chemistry 2013年、288、35534頁)。
【０００７】
アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤は、2004年、Chengらによってthe Journal of Biological Chemistry - 第279巻(23)、23892頁にて最初に開示された。それ以来、I型又はII型アルギニンメチルトランスフェラーゼに対してより高い選択性を有する他の種々の化合物及び物質が開示されてきた。PRMT5に関連して阻害剤として小分子を開示している他の出版物は、WO2011077133、WO2011079236、WO2014100695、WO2014100716、WO2014100719、WO2014100730、WO2014100734、WO2014128465、WO2014145214、WO2015200677、WO2015200680、WO2015198229、WO2016022605、WO2016034671、WO2016034673、WO2016034675、WO2016038550、WO2016135582、WO2016145150、WO2016178870、WO2017032840及びACS Medicinal Chemistry Letters 2015年、6、408頁、である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2011077133
【特許文献２】WO2011079236
【特許文献３】WO2014100695
【特許文献４】WO2014100716
【特許文献５】WO2014100719
【特許文献６】WO2014100730
【特許文献７】WO2014100734
【特許文献８】WO2014128465
【特許文献９】WO2014145214
【特許文献１０】WO2015200677
【特許文献１１】WO2015200680
【特許文献１２】WO2015198229
【特許文献１３】WO2016022605
【特許文献１４】WO2016034671
【特許文献１５】WO2016034673
【特許文献１６】WO2016034675
【特許文献１７】WO2016038550
【特許文献１８】WO2016135582
【特許文献１９】WO2016145150
【特許文献２０】WO2016178870
【特許文献２１】WO2017032840
【特許文献２２】WO2012002577A1
【特許文献２３】WO2007/141473A1
【特許文献２４】WO2013/185103A1
【特許文献２５】WO2008/107478A1
【特許文献２６】WO2015/054572A1
【特許文献２７】米国特許出願公開第20120230951A1号
【特許文献２８】WO2013028447A1
【特許文献２９】WO2012/037108A1
【特許文献３０】WO2017/087528A1
【特許文献３１】WO2015/177110A1
【特許文献３２】WO2009/112679A1
【特許文献３３】WO2005/16878A2
【特許文献３４】WO2006/091905A1
【特許文献３５】WO2004/9574A1
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Nature Reviews Cancer 2013年、13、37頁
【非特許文献２】Cellular and Molecular Life Sciences 2015年、72、2041頁
【非特許文献３】Trends in Biochemical Sciences 2011年、36、633頁
【非特許文献４】Cell Mol Life Sci.、2015年、72、2041頁
【非特許文献５】Mol Cell Biol、2008年、28、6262頁
【非特許文献６】Oncogene、2017年、36、263頁
【非特許文献７】Oncogene、2017年、36、1223頁
【非特許文献８】Journal of Biological Chemistry、2013年、288、35534頁
【非特許文献９】Leukemia、2018年、32、499頁
【非特許文献１０】AACR;Cancer Research 2017年;77(13 Suppl):Abstract nr 1128
【非特許文献１１】Leukemia、2018年、32、996頁
【非特許文献１２】The Biochemical Journal、2012年、446、235頁
【非特許文献１３】AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04
【非特許文献１４】Cell Reports、2017年、21、3498頁
【非特許文献１５】AACR; Cancer Res 2015年;75(15 Suppl):Abstract nr 4786
【非特許文献１６】International Journal of Oncology、2016年、49、1195頁
【非特許文献１７】Oncotarget、2015年、6、22799頁
【非特許文献１８】J Histochem Cytochem 2013年、61、206頁
【非特許文献１９】Clinical Cancer Research、2018年、CCR-18-1270
【非特許文献２０】Oncology Reports、2018年、40、536頁
【非特許文献２１】PLoS One、2013年、8、e74710
【非特許文献２２】J Clin Invest. 2018年、128、517頁
【非特許文献２３】Oncology Letters、2018年、16、2161頁
【非特許文献２４】Oncotarget、2017年、8、14847頁
【非特許文献２５】J Clin Invest、2016年、126、3961頁
【非特許文献２６】Carcinogenesis、2017年、38、827頁
【非特許文献２７】Oncology Reports、2016年、35、1703頁
【非特許文献２８】Molecular Oncology、2015年、9、617頁
【非特許文献２９】Gynecol Oncol.、2016年、140、145頁
【非特許文献３０】Pharmazie、2018年、73、269頁
【非特許文献３１】Molecular and Cellular Biology 2008年、28、6262頁
【非特許文献３２】The Journal of Biological Chemistry 2013年、288、35534頁
【非特許文献３３】2004年、Chengら、the Journal of Biological Chemistry - 第279巻(23)、23892頁
【非特許文献３４】ACS Medicinal Chemistry Letters 2015年、6、408頁
【非特許文献３５】Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371〜387
【非特許文献３６】Cinelli, Maris Aら、Journal of Medicinal Chemistry、2017年、第60巻、#9、3958〜3978頁
【非特許文献３７】Med. Chem. Comm.; 第4巻; nb.5; (2013); 822〜826頁
【非特許文献３８】J. Org. Chem. 2014年、79、8059〜8066頁
【非特許文献３９】Doherty, Elizabeth M.ら、Journal of Medicinal Chemistry、2007年、第50巻、#15、3515〜3527頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様によれば、本発明は、一般式(I)
【００１１】
【化１】
2021506793.tif 000003
【００１２】
(式中、
L1は、-CRaRb-、-NRa-、S、及びOから選択され;
Z=CH又はNであり;
Ra及びRbは、各出現時、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
環Aは、
【００１３】
【化２】
2021506793.tif 000004
【００１４】
から選択され、
Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから選択されるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに結合を形成して、-C=C-を形成し;又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロパン環を形成し;
R2'及びR2aは、同じでも異なっていてもよく、水素及び置換又は非置換アルキルから独立して選択され;
R3は、各出現時、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換アルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから独立して選択され;
R4及びR5は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R6は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R7及びR8は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R9は、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R10は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキルから選択され;
「n」は、両端を含む0〜4の範囲の整数であり;
アルキル基が置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a、及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
複素環基が置換されている場合、環炭素原子又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換されており;複素環基が環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ペルハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a、及び-N(アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;複素環基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a、及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換されており;複素環基が環硫黄上で置換されている場合、複素環基は1つ又は2つのオキソ(=O)基で置換されており;
R7aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
以下に示す本発明の1つ又は複数の実施形態の詳細は、本質的に例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１６】
一実施形態によれば、本発明は、式(II)
【００１７】
【化３】
2021506793.tif 000005
【００１８】
(式中、
環A、L1、Z、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態によれば、本発明は、式(III)
【００２０】
【化４】
2021506793.tif 000006
【００２１】
(式中、
環A、L1、Z、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
一実施形態によれば、本発明は、式(IV)
【００２３】
【化５】
2021506793.tif 000007
【００２４】
(式中、
X2は、Br又はClであり;
L1、Ra、Rb、R1、R2'、R2、R、R2a、及びR10は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
本発明の実施形態によれば、Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから独立して選択されるか、又はRc及びRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環を形成する。
【００２６】
特定の実施形態では、Rc及びRdは、メチルから独立して選択されるか、又はRc及びRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環を形成する。
【００２７】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ra及びRbは、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択される。
【００２８】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R3は、ハロゲン、シアノ、-OR6,-NR7R8、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アリールから選択される。
【００２９】
ある種の実施形態では、R3は、-F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、
【００３０】
【化６】
2021506793.tif 000008
【００３１】
から独立して選択される。
【００３２】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R2'及びR2aは、水素及びメチルから独立して選択される。
【００３３】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Rは、水素、ハロゲン、-NR4R5、並びに置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３４】
ある種の実施形態では、Rは、水素、-NH2、メチル、クロロ、シクロプロピル、及び
【００３５】
【化７】
2021506793.tif 000009
【００３６】
から選択される。
【００３７】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R4及びR5は、水素から独立して選択される。
【００３８】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R6は、置換又は非置換アルキルから選択される。
【００３９】
ある種の実施形態では、R6は、メチルから選択される。
【００４０】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R7及びR8は、水素、メチル、-CH(CH3)2、-CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、及びシクロブチルから独立して選択される。
【００４１】
上記の実施形態のいずれかにおいて、R10は、水素、-F、及びメチルから選択される。
【００４２】
上記の実施形態のいずれかにおいて、nは1〜3から選択される。
【００４３】
別の実施形態によれば、式(I)(式中、L1は-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-S、及びOから選択される)の構造を有する化合物が提供される。
【００４４】
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
【００４５】
【化８】
2021506793.tif 000010
【００４６】
である)の構造を有する化合物が提供される。
【００４７】
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
【００４８】
【化９】
2021506793.tif 000011
【００４９】
である)の構造を有する化合物が提供される。
【００５０】
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
【００５１】
【化１０】
2021506793.tif 000012
【００５２】
である)
の構造を有する化合物が提供される。
【００５３】
別の実施形態によれば、式(I)
(式中、環Aは
【００５４】
【化１１】
2021506793.tif 000013
【００５５】
から選択され;
L1は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択され;R3は、F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
【００５６】
【化１２】
2021506793.tif 000014
【００５７】
から独立して選択され、
Rは、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
【００５８】
【化１３】
2021506793.tif 000015
【００５９】
から選択され;
Ra及びRbは、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択され;R2'及びR2aは、水素及びメチルから独立して選択され;R10は、水素、-F、及びメチルから選択される)
の構造を有する化合物が提供される。
【００６０】
本明細書に示されている実施例1〜84は、本質的に例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない代表的な化合物である。
【００６１】
式(I)は、本明細書に一般的に記載された化学構造から企図され得るすべての互変異性体、立体異性体、及び該当する場合は同位体、及び薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解されたい。
【００６２】
一実施形態によれば、化合物が遊離塩基の形態であるか、又はその薬学的に許容される塩である式(I)〜(IV)の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様では、PRMT5酵素に関連する疾患、障害、症候群又は状態を治療するための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
本発明の一実施形態では、PRMT5酵素の阻害により疾患、障害、症候群又は状態を治療するための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６５】
本発明の別の態様では、医薬として使用するための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
本発明の別の態様では、PRMT5に関連する疾患、障害、症候群又は状態の治療に使用するための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６７】
本発明の一実施形態では、PRMT5酵素の阻害により疾患、障害、症候群又は状態を治療する際に使用するための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様では、式(I)〜(IV)から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することによってPRMT5を阻害する方法が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様では、式(I)〜(IV)から選択される化合物を使用することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様では、多形性膠芽腫、前立腺がん、及び膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんから選択される疾患、障害又は状態を、式(I)〜(IV)から選択される化合物を使用することにより治療する方法が提供される。
【００７１】
本発明の別の態様では、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造のための、式(I)から(IV)から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７２】
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に投与することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態の治療に使用するための、式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様では、PRMT5の阻害に関連する疾患、障害、症候群又は状態のための式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用は、多形性膠芽腫、前立腺がん、及び膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんからなる群から選択される。
【００７５】
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に投与することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療するための、式(I)〜(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物2);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物3);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物4);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物5);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物6);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(1-((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物8a及び8b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物10);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物11);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物12);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール塩酸塩(化合物14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物15);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物16);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物17);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物19);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物22);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物27);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物28);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(2-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物30);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物35a及び35b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物36a及び36b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物39);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物49);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(イソプロピルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物50);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物51);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物52);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物53);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-イソプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物55);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物56);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-シクロプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物57);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メトキシキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物58);
2-アミノ-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)エチル)キノリン-3-カルボニトリル(化合物59);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物60);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物63);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物65);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物66);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物67);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物68);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物69);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物70);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物71);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物74);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキナゾリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物75);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物76a及び76b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)-1-シクロプロピルエチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物77a及び77b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物78a及び78b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)プロピル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物79a及び79b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物80);
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物81);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物82);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物83);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物84)
である。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物2);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール塩酸塩(化合物14);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73)
から選択される。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64)
から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
定義及び略称
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００８０】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、適切な場合は、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００８１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００８２】
「アルキル」という用語は、主鎖に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、1〜6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合しているアルカン由来の炭化水素基を指し、例えば、(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C4)アルキルの代表的な基として、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００８３】
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C4)アルケニル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００８４】
「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C4)アルキニル、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００８５】
「ハロアルキル」という用語は、上記のような1つ又は複数のハロゲン原子によって置換された、上記のようなアルキル基を指す。例えば、(C1〜C6)ハロアルキル又は(C1〜C4)ハロアルキル。好適には、ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキル又はポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、1つのヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を有することができる。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、2つ以上の同じハロゲン原子又は異なるハロゲン原子の組合せで置換することができる。好適には、ポリハロアルキルは、最大12個のハロゲン原子で置換されている。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル等が挙げられる。ペルハロアルキルとは、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを指す。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのハロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００８６】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して残りの分子に結合しているアルキル基を意味する。そのような基の代表的な例は、-OCH3及び-OC2H5である。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００８７】
「アルコキシアルキル」という用語は、上記のようなアルキル基に直接結合した、上記のようなアルコキシ基、例えば、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3等を指す。
【００８８】
「シクロアルキル」という用語は、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の、3〜12個の炭素原子を有する非芳香族単環系又は多環式系を指す。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基(perhydronaphththyl)、アダマンチル基及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式基、例えば、スピロ(4,4)ノン-2-イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル等の単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基を指す。
【００９０】
「複素環式環」又は「ヘテロシクリル環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、炭素原子からなり、N、O、Sから独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む、置換又は非置換非芳香族3〜15員環を指す。複素環式環は、単環式、二環式又は三環式環系であってもよく、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよく、複素環式環中の窒素、炭素、酸素又は硫黄原子は、種々の酸化状態に任意に酸化されてもよい。更に、窒素原子は任意に四級化されてもよく、複素環式環又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のオレフィン結合(S)を任意に含んでもよく、複素環式環又はヘテロシクリルの1つ又は2つの炭素原子(S)は、-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2等で中断されていてもよい。更に、複素環式環はまた、芳香環と縮合していてもよい。複素環式環の非限定的な例としては、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンインドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピラン等が挙げられる。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす複素環式環の任意の原子によって結合され得る。
【００９１】
「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、N、O、又はSから独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子(S)を含む、置換又は非置換5〜14員芳香族複素環式環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式環系であってもよい。ヘテロアリール環は、安定な構造の生成をもたらすヘテロアリールの任意の原子によって結合され得る。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル等が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、1つ又は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心の絶対立体化学は、「R」又は「S」であり得る。本発明の化合物は、すべてのジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの混合物を含む。特に他の言及がない限り、1つの立体異性体への言及は、可能な立体異性体のいずれにも適用される。立体異性体組成が特定されていない場合は常に、すべての可能な立体異性体が含まれることを理解されたい。
【００９３】
「立体異性体」という用語は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本発明で使用する場合、「エナンチオマー」という用語は、2つの立体異性体であって、その2つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書で使用する場合、「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。
【００９４】
「互変異性体」とは、化合物の1つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン交換を受ける化合物を指す。本明細書に記載された化合物のうちのいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式(I)の化合物に包含される。
【００９５】
容態、障害又は状態を「治療すること」又はその「治療」という用語には、(a)容態、障害又は状態に罹患しているか、又はその素因を有する可能性があるが、まだ容態、障害又は状態の臨床的又は潜在性症状を経験又は示していない対象において発症する容態、障害又は状態の臨床的症状の出現を防止又は遅延させること;(b)容態、障害又は状態を阻害すること、すなわち、疾患又はその少なくとも1つの臨床的若しくは潜在性症状の発症を阻止又は低減すること;c)疾患、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは潜在性症状のうちの少なくとも1つを軽減すること、又は(d)疾患を緩和すること、すなわち、容態、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは潜在性症状のうちの少なくとも1つを後退させることが含まれる。
【００９６】
「阻害剤」という用語は、酵素に結合して、酵素の活性を部分的又は完全に阻害する分子を指す。
【００９７】
「対象」という用語は、哺乳動物(特にヒト)及び他の動物、例えば家畜(例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット)及び非家畜(野生動物等)を含む。
【００９８】
「治療有効量」とは、疾患、障害又は状態を治療するために対象に投与された場合、投与の目的である対象における効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける対象の年齢、体重、身体状態及び応答性に応じて変わるであろう。
【００９９】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、酸又は塩基により塩を形成し得る。本発明の化合物は、安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成するのに十分な程度に塩基性又は酸性であり得、薬学的に許容される塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、塩酸塩を含む、酸の添加によって形成される無機、有機酸付加塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、塩基の付加によって形成される無機、有機塩基付加塩である。本発明の化合物は、アミノ酸により塩を形成し得る。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させることによって得ることができる。
【０１００】
本発明の化合物のPRMT5阻害活性についてのスクリーニングは、本明細書中において以下に述べる種々のインビトロ及びインビボプロトコル又は当該技術分野で既知の方法を使用することにより達成することができる。
【０１０１】
医薬組成物
本発明は、本明細書にて開示された式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。特に、本明細書に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物の治療有効量と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤(担体又は希釈剤等)を含む医薬組成物。好ましくは、企図される医薬組成物は、対象に投与された場合に、PRMT5を阻害して本明細書に記載の疾患を治療するのに十分な量で、本明細書に記載の化合物を含む。
【０１０２】
企図される対象は、例えば、生細胞及びヒトを含む哺乳動物を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体又は希釈剤等)を伴っていてもよく、又は担体で希釈してもよく、又はカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態であり得る担体内に封入してもよい。薬学的に許容される賦形剤には、それ自体が組成物の投与を受ける個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度の毒性なしに投与され得る医薬品が含まれる。
【０１０３】
好適な担体又は賦形剤の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、サリチル酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール(pentaerytritol)脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
医薬組成物としてはまた、1つ若しくは複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、又は前述のものの任意の組合せを挙げてもよい。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において既知の手順を使用することにより、対象への投与後に有効成分の迅速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように処方してもよい。
【０１０５】
本明細書に記載の医薬組成物は、当技術分野において既知の従来の技術によって調製することができる。例えば、活性化合物は、担体と混合するか、担体で希釈するか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入することができる。担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体の物質であり得る。活性化合物は、例えばサシェ中の粒状固体容器に吸着させることができる。
【０１０６】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔内崩壊錠、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用のための製品であってもよい。
【０１０７】
投与経路は、本発明の活性化合物を適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってもよい。好適な投与経路としては、経口、経口吸入、経鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科系(点眼液等による)、又は局所(局所軟膏等による)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
固体経口製剤としては、錠剤、カプレット、カプセル剤(軟質又は硬質ゼラチン)、口腔内崩壊錠、糖衣錠(粉末又はペレット形態の有効成分を含む)、トローチ剤及びロゼンジが挙げられるが、これらに限定されない。タルク及び/又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤は、経口適用に特に好適である。液体製剤としては、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液、軟質ゼラチン、及び水性又は非水性液体懸濁液又は溶液等の無菌注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与のために、特に好適なのは、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含む水溶液である。
【０１０９】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、ポケット錠剤(pocketed tablet)、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末等の、個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カプレット、カシェ剤、又はロゼンジ自体であるか、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であり得る。
【０１１０】
対象患者への投与について、本発明の化合物の総1日用量は、もちろん、投与方法に依存する。例えば、経口投与は、静脈内投与(血中への直接投与)よりも、より高い総1日用量を必要とする場合がある。単位用量製剤中の活性成分の量は、活性成分の効力又は投与方法に応じて、経口投与により0.1mg〜1000mg及び吸入により1μg〜5000μgで変動してもよく又は調整してもよい。
【０１１１】
当業者は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療に使用するための化合物の好適な用量を決定することができる。治療用量は、一般に、動物試験から得られた予備的証拠に基づいて、対象における用量範囲試験を通じて特定される。用量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。例えば、PRMT5阻害剤の1日投与量は、経口投与により約0.1〜約30.0mg/kgの範囲であり得る。投与方法、剤形、好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体もまた、当業者により十分に使用されかつ調整され得る。想定されるすべての変更及び修正は、本開示の範囲内にある。
【０１１２】
治療方法
本発明は、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療するためのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤としての式(I)の化合物及びその医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるPRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法を提供する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。この方法では、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する。
【０１１４】
本発明の一実施態様では、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害、又は状態はがんである。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、がん、特に、多形性膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がん、を治療する方法を提供する。
【０１１６】
本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害の治療に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を包含することを理解すべきである。
【０１１７】
本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を包含することを理解すべきである。
【０１１８】
一般的な調製方法
本明細書に記載された式の化合物は、当技術分野において既知の技術によって調製することができる。本明細書に記載された式の化合物は、スキーム-1〜スキーム-27に示されている反応順序に従って調製することができる。更に、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等について言及する以下のスキームでは、当技術分野において既知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等もまた使用され、したがって、それらは本発明の範囲内に含まれることが理解される。当技術分野で知られているように使用することができる反応条件、例えば、温度及び/又は反応時間の変動もまた、本発明の範囲内にある。これらのスキームに記載された式の化合物のすべての異性体も、特に明記しない限り、本発明の範囲内に包含される。
【０１１９】
【化１４】
2021506793.tif 000016
【０１２０】
スキーム-1は、式10(式中、Q1がN、CH又はCXであり、XはCl又はBrであり得る)の化合物の合成を示す。式1(式中、PG=保護基)の化合物を、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371〜387に報告されている手順に従って調製する。式1の化合物と式2(X=-Cl、-Br)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DEAD又はDIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式3の化合物を形成する。式4の化合物を、式3の化合物をTBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式4の化合物を酸化させることにより、式5の化合物を提供することができる。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を式5の化合物で処理して、式6の化合物を得る。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を式6の化合物で処理することにより、式7の化合物を得る。式9の化合物は、式7の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958〜3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式9の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式10の化合物を得る。
【０１２１】
【化１５】
2021506793.tif 000017
【０１２２】
スキーム-2は、式16の化合物の合成を示す。これは、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371〜387で報告されている以下の手順に従って調製された式1aの化合物と、式2の化合物との光延反応によって達成することができ、この光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式11の化合物を形成し、これを更に、TBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して、式12の化合物に変換することができる。式12の化合物と式13(市販されているか、又は既知の文献に従って合成され、式中、Q1=C又はNであり、R3、R7及びR8は上記で定義されている)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式14の化合物を得る。式6aの化合物を式14の化合物で処理することにより、式15の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式15の化合物のアセトニド脱保護を行うことにより、式16の化合物を得る。
【０１２３】
【化１６】
2021506793.tif 000018
【０１２４】
スキーム-3は、式21の化合物の合成を示す。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式12の化合物を処理して、式17の化合物を形成する。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を、式17の化合物で処理することにより、式18の化合物を得る。式19の化合物は、式18の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び、WO2012002577A1で報告されている手順に従い、N-オキシド形成、ホスホロキシクロリドによる塩素化、及びPMB-NH2による求核置換に従い、又はJ. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958〜3978頁で報告されている手順に従って合成された式8(Y=-Br、-I)の化合物を加えることによって、合成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式19の化合物で処理することにより、式20の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式20の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式21の化合物を得る。
【０１２５】
【化１７】
2021506793.tif 000019
【０１２６】
スキーム-4は、式27の化合物の合成を示す。式22の化合物を、式5の化合物を臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム等であるがこれらに限定されないグリニャール試薬で処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式22の化合物を酸化させて、式23の化合物を与える。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を、式23の化合物で処理することにより、式24の化合物を得る。式25の化合物は、式24の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び、WO2012002577A1で報告されている手順に従い、N-オキシド形成、ホスホロキシクロリドによる塩素化、及びPMB-NH2による求核置換に従い、又はJ. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958〜3978頁で報告されている手順に従って合成された式8(Y=-Br、-I)の化合物を加えることによって、達成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式25の化合物で処理することにより、式26の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式26の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式27の化合物を得る。
【０１２７】
【化１８】
2021506793.tif 000020
【０１２８】
スキーム-5は、式32の化合物の合成を示す。式28の化合物を、式5の化合物を(1-ヨードエチル)臭化トリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されないウィッティヒ試薬で処理して形成する。式29の化合物は、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない好適な無機塩基及び式8a(Y=-Br、-I)の化合物と、式28の化合物との鈴木カップリングによって達成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式29の化合物で処理することにより、式30の化合物を得る。式30の化合物の水素化により、式31の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式31の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式32の化合物を得る。
【０１２９】
【化１９】
2021506793.tif 000021
【０１３０】
式-33の化合物(Med. Chem. Comm.; 第4巻; nb. 5; (2013); 822〜826頁に記載されているプロトコルに従って合成することができる)を、ピリジンの存在下でヨウ素で処理して、式-34の化合物を得て、これを塩化セリウム及び水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、式-35の化合物を得ることができる。式-2の化合物を使用して式-35の化合物との光延反応により、式-36の化合物を得る。式-36の化合物のハロゲンをPMBアミンで置換し、続いて鈴木反応により、式-38の化合物を得る。式-38の化合物のTBDMS脱保護、続いて式-39の化合物のトシル化により、式-40の化合物を提供する。式-40の化合物のトシルを式-13の化合物で置き換えて、式-41の化合物を与え、これを酸性条件で更に脱保護して式-42の最終化合物を得る。
【０１３１】
【化２０】
2021506793.tif 000022
【０１３２】
式-43の化合物[J. Org. Chem. 2014年、79、8059〜8066頁で報告されている方法により調製することができる]を臭化メチルマグネシウムと反応させて、式-44の化合物を得、ここで、立体異性体は1つだけで収率が高い。これをアセトニドシャッフリングに供して、式-46の化合物を得る。式-2の化合物を使用して式-46の化合物との光延反応により、式-47の化合物が得られ、これをTBAFで処理して、式-48の化合物に変換することができる。式-48の化合物をDMPで酸化させて式-49の化合物を得、これはウィッティヒ(Witting)反応を経て、式-50の化合物を与えることができる。式-51の化合物を、式-50の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び式-8の化合物を加えることによって、達成することができる。式-51の化合物をアンモニア水で処理し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、式-53の化合物を得る。
【０１３３】
【化２１】
2021506793.tif 000023
【０１３４】
式-48の化合物(式48aの化合物は、酸化及びグリニャール反応により48から合成することができる)を光延反応を使用して式-13の化合物と縮合させて、式-54の化合物を得、これをアンモニアと反応させた後、トリフルオロ酢酸で処理して、式56の化合物を提供する。
【０１３５】
【化２２】
2021506793.tif 000024
【０１３６】
6-ハロオキシインドールを、塩基、及びヨウ化メチル又はジヨードプロパン又は適切に置換されたジハライドで処理して、式-57の化合物を提供する。式57の化合物を、トルエン等であるがこれに限定されない炭化水素溶媒中のローソン試薬により100℃にて3時間処理して、式-58の化合物を与え、次にこれを水素化ナトリウムで処理した後、THF中のヨウ化メチルで処理して式59の化合物を得た。式59の化合物を、メタノール中の7Nアンモニアで100℃にて16時間処理して、式-60の化合物を提供する。
【０１３７】
【化２３】
2021506793.tif 000025
【０１３８】
式-18の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-59の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-61の化合物を提供し、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式63の化合物を与える。
【０１３９】
【化２４】
2021506793.tif 000026
【０１４０】
式-7の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-59の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-64の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式66の化合物を得る。
【０１４１】
【化２５】
2021506793.tif 000027
【０１４２】
式-18の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118の存在下で、THF/H2O中で50℃にて5〜16時間、式-67の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-68の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-70の化合物を得る。式-7の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-67の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-71の化合物を得て、これをTFAで処理して、式-72の化合物を得る。
【０１４３】
【化２６】
2021506793.tif 000028
【０１４４】
式-6の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式73の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式75の化合物を得る。
【０１４５】
【化２７】
2021506793.tif 000029
【０１４６】
式-17の化合物をTHF中の臭化メチルマグネシウムで処理して、式-76の化合物を与え、これを、0℃にて塩化メチレン中のDMPによって酸化させて、式-77の化合物を得ることができる。式-77の化合物に臭化メチルマグネシウムを加えて、式-78の化合物を提供する。マーチンスルフランで式-78の化合物を脱水して、式-79の化合物を与え、次にこれを、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-80の化合物を得る。式-80の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-82の化合物を得る。
【０１４７】
【化２８】
2021506793.tif 000030
【０１４８】
式-11の化合物を、リン酸三カリウム、及びPd-118又はPdCl2dppfの存在下でトリメチルボロキシンで処理して、式-83の化合物と式-84の化合物との混合物を与える。式-83の化合物のPGを脱保護して式-85の化合物を得ることができ、これをDMPで酸化させて式-86の化合物を与える。式-86の化合物のウィッティヒ反応により、式-87の化合物を提供する。式-87の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-88の化合物を得て、これをTFAで処理して、式-89の化合物を得る。
【０１４９】
【化２９】
2021506793.tif 000031
【０１５０】
式-84の化合物の保護基を脱保護して式-90の化合物を得ることができ、これをDMPで酸化させて式-91の化合物を与える。式-91の化合物のウィッティヒ反応により、式-92の化合物を提供する。式-92の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-93の化合物を得て、次にこれをTFAで処理して、式94の化合物を得る。
【０１５１】
【化３０】
2021506793.tif 000032
【０１５２】
式-17の化合物を式-95の化合物で還元アミノ化して、式-98の化合物を得、次にこれを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-98の化合物を得る。
【０１５３】
【化３１】
2021506793.tif 000033
【０１５４】
式-12の化合物を、塩基の存在下でTsCl/MsClで処理して式-99の化合物を与え、これを次に式-100の化合物と反応させて式-101の化合物を得る。式-101の化合物を式-6aの化合物と反応させ、続いてTFAで処理して、式-103の化合物を得る。
【０１５５】
【化３２】
2021506793.tif 000034
【０１５６】
式-99の化合物を、炭酸セシウム等であるがこれに限定されない塩基の存在下で式-104の化合物と反応させて、式-105の化合物を得る。式-105の化合物を式-6aの化合物と置換反応させ、続いてTFAで処理して、式-107の化合物を得る。
【０１５７】
【化３３】
2021506793.tif 000035
【０１５８】
PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式1aの化合物と式108の化合物との光延反応により、式-109の化合物を合成することができる。式-109の化合物を更に、TBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して、式110の化合物に変換することができる。式110の化合物を酸化させ、それに続いてウィッティヒ反応を行うことにより、式112の化合物を与える。式112の化合物の芳香族ハロゲンを、Pd-118又はPdCl2dppfを使用し、トリメチルボロキシンを用いて、メチル基等のアルキル基に変換し、式113の化合物を得ることができる。式-113の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-114の化合物を得て、これをTFA又はHCl/MeOHで処理して、式-115の化合物を得る。
【０１５９】
【化３４】
2021506793.tif 000036
【０１６０】
式4の化合物(スキーム1に記載されている式1の化合物から調製することができる)と式13の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれらに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式116の化合物を提供する。式-116の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、式-118の化合物を得る。
【０１６１】
【化３５】
2021506793.tif 000037
【０１６２】
スキーム-22は、式126の化合物の合成を示す。式119の化合物(式中、PG=保護基)を、シモンズ・スミス反応によって調製する。式119の化合物と式2(X=-Cl、-Br)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DEAD又はDIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式120の化合物を形成する。式121の化合物を、式120の化合物をTBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式121の化合物を酸化させることにより、式122の化合物を提供することができる。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれらに限定されない試薬を、式122の化合物で処理することにより、式123の化合物を得る。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)のアミンを、式123の化合物で処理することにより、式124の化合物を得る。式125の化合物は、式124の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958〜3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式125の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式126の化合物を得る。
【０１６３】
【化３６】
2021506793.tif 000038
【０１６４】
式10の化合物を、Pd(PPh3)4、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、ジオキサン中で80〜100℃にて5〜16時間、アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングを行うことにより、式-127の化合物を得る。
【０１６５】
【化３７】
2021506793.tif 000039
【０１６６】
式-18の化合物を、鈴木カップリングを使用して式-128の化合物で処理し、式-129の化合物を与える。式130の化合物は、式129の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958〜3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式130の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式131の化合物を得る。
【０１６７】
【化３８】
2021506793.tif 000040
【０１６８】
式-76の化合物を、光延反応を使用して式-13の化合物と縮合させて、式-132の化合物を得、これを式-6aの化合物と反応させた後、トリフルオロ酢酸で処理して、式-134の化合物を提供する。
【０１６９】
【化３９】
2021506793.tif 000041
【０１７０】
式-48aの化合物を、0℃にて塩化メチレン中のDMPで処理して、式-135の化合物を得る、これをTHF中の臭化メチルマグネシウムで処理して、式-136の化合物を与える。マーチンスルフランで式-136の化合物を脱水して、式-137の化合物を与え、次にこれを、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50〜70℃にて5〜16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-138の化合物を得る。式-138の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-140の化合物を得る。
【０１７１】
【化４０】
2021506793.tif 000042
【０１７２】
式-4の化合物を、塩基の存在下でTsCl/MsClで処理して式141の化合物を与える。式-141の化合物を、炭酸セシウム等であるがこれに限定されない塩基の存在下で式-104の化合物と反応させて、式-142の化合物を得る。式-142の化合物を式-6aの化合物と置換反応させ、続いてTFAで処理して、式-144の化合物を得る。
【０１７３】
略語
以下の略語を本明細書で使用し得る、すなわち、
AcOH=酢酸
Aq.=水溶液
ca=約又はおよそ
NH4Cl=塩化アンモニウム
9-BBN=9-ボラビシクロノナン
BINAP=2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc=tert-ブトキシカルボニル
t-Bu又はtBu=tert-ブチル
Cs2CO3=炭酸セシウム
CHCl3=クロロホルム
CDCl3=重水素化クロロホルム
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
dba=ジベンジリデンアセトン
CH2Cl2又はDCM=ジクロロメタン
DMP=デスマーチンペルヨージナン
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMSO-d6=重水素化ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
H2O2=過酸化水素
H2SO4=硫酸
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KOtBu=カリウムtert-ブトキシド
K3PO4=リン酸カリウム
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析法
m-CPBA=meta-クロロペルオキシ安息香酸
mg=ミリグラム
Me=メチル
MeOH=メタノール
MeOD=重水素化メタノール
MS=モレキュラーシーブ
MsCl=メタンスルホニルクロリド
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaH=水素化ナトリウム
NaOtBu=ナトリウムtert-ブトキシド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム
Na2SO3=亜硫酸ナトリウム
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP=N-メチル-2-ピロリドン
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NIS=N-ヨードスクシンイミド
NMO=N-メチルモルホリン-N-オキシド
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PDC=ピリジニウムジクロロクロメート
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
Pd-118=[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3=オキシ塩化リン
PdCl2(dppf)=[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PCC=ピリジニウムクロロクロメート
PMB=p-メトキシベンジル
PTSA=p-トルエンスルホン酸
Rt=保持時間
rt=室温
Sat.=飽和
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー
TLC=薄層クロマトグラフィー
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
TsCl=p-トルエンスルホニルクロリド
TBDMS=tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS=tert-ブチルジフェニルシリル
Et3N又はNEt3又はTEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Ts=p-トルエンスルホニル
p-TsOH=p-トルエンスルホン酸
【０１７４】
中間体
7-ブロモキノリン-2-アミン
【０１７５】
【化４１】
2021506793.tif 000043
【０１７６】
表題化合物を、Cinelli, Maris Aら、Journal of Medicinal Chemistry、2017年、第60巻、#9、3958〜3978頁に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０１７７】
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０１７８】
【化４２】
2021506793.tif 000044
【０１７９】
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０１８０】
7-ブロモ-N-メチルキノリン-2-アミン
【０１８１】
【化４３】
2021506793.tif 000045
【０１８２】
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
【０１８３】
7-ブロモ-N-イソプロピルキノリン-2-アミン
【０１８４】
【化４４】
2021506793.tif 000046
【０１８５】
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０１８６】
7-ブロモ-N-シクロブチルキノリン-2-アミン
【０１８７】
【化４５】
2021506793.tif 000047
【０１８８】
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０１８９】
7-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)キノリン-2-アミン
【０１９０】
【化４６】
2021506793.tif 000048
【０１９１】
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０１９２】
7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキノリン
【０１９３】
【化４７】
2021506793.tif 000049
【０１９４】
表題化合物を、Aciro, Carolineら、WO2013/185103A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
【０１９５】
7-ブロモ-2-クロロ-3-イソプロピルキノリン
【０１９６】
【化４８】
2021506793.tif 000050
【０１９７】
表題化合物を、Vialard, Jorge Eduardoら、WO2008/107478A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。LCMS m/z=284.1, 286.1 (M+, M+2; 100%)。
【０１９８】
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド
【０１９９】
【化４９】
2021506793.tif 000051
【０２００】
エタノール(20mL)及び酢酸(20mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロベンズアルデヒド(Li, Lianshengら、WO2015/054572A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した;4.15g、16.73mmol)の撹拌溶液に、0℃にて鉄粉(2.80g、50.2mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)水溶液で中和した(netralized)。得られた乳濁液を、セライトで濾過した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、薄緑色固体として得(3.36g、92%)、これを精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H).
【０２０１】
1-クロロ-5-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼン
【０２０２】
【化５０】
2021506793.tif 000052
【０２０３】
濃H2SO4(51.4g、525mmol)中のヨウ素(10.43g、41.1mmol)、ヨウ素酸カリウム(1.247g、5.83mmol)の溶液を、25℃の濃H2SO4(51.4g、525mmol)中の1-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン(5g、29.1mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を、25℃で6時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷上にゆっくりと加え、生成物を酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(75mL)、飽和Na2S2O3水溶液(75mL)及びブライン(75mL)で連続して洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、9gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテルで溶出して精製し、表題化合物(8.5g、98%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【０２０４】
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼン
【０２０５】
【化５１】
2021506793.tif 000053
【０２０６】
CCl4(280mL)中の1-クロロ-5-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼン(27.5g、92mmol)の撹拌溶液に、25℃にてNBS(19.74g、111mmol)及び過酸化ベンゾイル(2.99g、9.24mmol)を加えた。得られた混合物を、80℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜1%)して精製し、表題化合物(12g、34.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.33 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
【０２０７】
2-クロロ-4-ヨード-6-ニトロベンズアルデヒド
【０２０８】
【化５２】
2021506793.tif 000054
【０２０９】
アセトニトリル(150mL)中の2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼン(12g、31.9mmol)の撹拌溶液に、25℃にて4-メチルモルホリン-N-オキシド(9.19g、78mmol)及びモレキュラーシーブ4Å(30g)を加えた。得られた混合物を、25℃で1.5時間撹拌した。水(75mL)を加え、1N HClを加えてpHを6に調整した。生成物を酢酸エチル(75mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、16.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜4%)して精製し、表題化合物(7g、70.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).
【０２１０】
2-アミノ-6-クロロ-4-ヨードベンズアルデヒド
【０２１１】
【化５３】
2021506793.tif 000055
【０２１２】
表題化合物を、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
【０２１３】
1-フルオロ-2-ヨード-5-メチル-4-ニトロベンゼン
【０２１４】
【化５４】
2021506793.tif 000056
【０２１５】
濃HCl(6.15mL、73.8mmol)中の2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロアニリン(2.0g、11.75mmol)の撹拌溶液に、水(4mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.884g、12.81mmol)を、0℃で滴加した。15分間撹拌した後、混合物を綿パッドに通して濾過し、水(25mL)中のヨウ化カリウム(6.83g、41.1mmol)の撹拌溶液に0℃でゆっくり注ぎ込んだ。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、10%NaOH水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で連続して洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で溶離液として石油エーテルで精製し、表題化合物(1.7g、51.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.62 (d, J = 0.7 Hz, 3H); GCMS  m/z= 281.03 (M+, 50%).
【０２１６】
1-(ブロモメチル)-5-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン
【０２１７】
【化５５】
2021506793.tif 000057
【０２１８】
表題化合物を、2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
【０２１９】
5-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンズアルデヒド
【０２２０】
【化５６】
2021506793.tif 000058
【０２２１】
表題化合物を、2-クロロ-4-ヨード-6-ニトロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０２２２】
2-アミノ-5-フルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド
【０２２３】
【化５７】
2021506793.tif 000059
【０２２４】
表題化合物を、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.98 (s, 2H).
【０２２５】
7-ブロモ-3-シクロプロピルキノリン
【０２２６】
【化５８】
2021506793.tif 000060
【０２２７】
無水エタノール(12mL)中の2-アミノ-4-ブロモベンズアルデヒド(2g、10.00mmol)及び2-シクロプロピルアセトアルデヒド(0.841g、10.00mmol)の撹拌混合物に、エタノール(12mL)中KOH(0.191g、3.40mmol)の溶液を、N2雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、95℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(60mL)中に溶解させ、水(40mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜6%)して精製し、7-ブロモ-3-シクロプロピルキノリン(1g、40.3%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.15 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H); LCMS m/z= 247.83, 249.83 (M+, M+2, 100%).
【０２２８】
7-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン
【０２２９】
【化５９】
2021506793.tif 000061
【０２３０】
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2.5mL、18.92mmol)中の1-(7-ブロモキノリン-3-イル)エタン-1-オン(Alam, Muzaffarら、US20120230951A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された;2.4g、9.60mmol)の混合物を、70℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、ゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)中に注ぎ込み、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(1.7g、65.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 19.2 Hz, 3H), LCMS m/z= 271.90, 273.90 (M+1; 100%).
【０２３１】
7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロキノリン
【０２３２】
【化６０】
2021506793.tif 000062
【０２３３】
DMF(10mL)中の7-ブロモ-8-フルオロキノリン(Ghergurovich, Jonathan Michaelら、WO2013028447A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された、3.4g、15.04mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(4.02g、30.1mmol)を、25℃で加えた。反応混合物を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、氷冷水(100mL)上に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、表題化合物(2g、51%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z= 261.71 (M+; 100%).
【０２３４】
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン
【０２３５】
【化６１】
2021506793.tif 000063
【０２３６】
トルエン(35mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド(3.36g、15.41mmol)の撹拌溶液に、25℃で2-クロロ-1,1-ジメトキシエタン(2.304g、18.49mmol)を加え、続いてp-トルエンスルホン酸一水和物(2.93g、15.41mmol)を加えた。得られた混合物を、ディーンスターク装置を使用してN2雰囲気下で4時間、110℃にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(75mL)で塩基性化した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜2%)して精製し、表題化合物(1.64g、40.9%)を淡緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.0, 3.5, 1.8 Hz, 1H); LCMS m/z=261.76 (M+1, 100%).
【０２３７】
table-1(表1)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０２３８】
【表１】
2021506793.tif 000064
【０２３９】
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシド
【０２４０】
【化６２】
2021506793.tif 000065
【０２４１】
CHCl3(30mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン(1.64g、6.30mmol)とm-CPBA(2.90g、12.59mmol)との混合物を、50℃で16時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(50mL)で、続いて飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.35gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(542mg、31.1%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H); LCMS m/z= 275.83, 277.83 (M+, M+2; 100%).
【０２４２】
table-2(表2)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシドの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０２４３】
【表２Ａ】
2021506793.tif 000066
【０２４４】
【表２Ｂ】
2021506793.tif 000067
【０２４５】
7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリン
【０２４６】
【化６３】
2021506793.tif 000068
【０２４７】
CHCl3(10mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシド(542mg、1.960mmol)の撹拌溶液に、25℃でPOCl3(1.867mL、20.03mmol)を加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下で、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)上に注ぎ、固体NaHCO3で注意深く塩基性化し、生成物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(410mg、70.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS m/z= 296.19 (M+1; 100%).
【０２４８】
table-3(表3)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０２４９】
【表３Ａ】
2021506793.tif 000069
【０２５０】
【表３Ｂ】
2021506793.tif 000070
【０２５１】
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン
【０２５２】
【化６４】
2021506793.tif 000071
【０２５３】
ジオキサン(10mL)中の7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリン(410mg、1.390mmol)、アンモニア水(9.74mL、250mmol)の混合物を、鋼製高圧容器中で120℃にて24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.15gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(297mg、78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H); LCMS m/z= 276.83 (M+1; 100%).
【０２５４】
table-4(表4)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０２５５】
【表４Ａ】
2021506793.tif 000072
【０２５６】
【表４Ｂ】
2021506793.tif 000073
【０２５７】
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０２５８】
【化６５】
2021506793.tif 000074
【０２５９】
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って、適切な出発物質を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H);  LCMS m/z= 397 (M+1; 100%).
【０２６０】
【化６６】
2021506793.tif 000075
【０２６１】
THF(25mL)中の3,7-ジブロモ-5-フルオロキノリン-2-アミン(2.05g、6.41mmol)、Et3N(2.68mL、19.22mmol)、DMAP(0.078g、0.641mmol)、及び無水Boc(3.12mL、13.45mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.9gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜5%)して精製し、ジ-boc化合物(2.5g、75%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).
【０２６２】
2-アミノ-7-ブロモキノリン-3-カルボニトリル。
【０２６３】
【化６７】
2021506793.tif 000076
【０２６４】
エタノール(10mL)中の2-アミノ-4-ブロモベンズアルデヒド(0.448g、2.240mmol)、マロノニトリル(0.222g、3.36mmol)及びピペリジン(0.111mL、1.120mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(0.343g、61.7%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H); LCMS m/z= 248, 250 (M+, M+2, 100%).
【０２６５】
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2-アミン
【０２６６】
【化６８】
2021506793.tif 000077
【０２６７】
表題化合物を、Li, Lianshengら、WO2017/087528A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した、LCMS m/z=344.1 (M+, 100%)。
【０２６８】
7-ブロモ-3-フルオロキノリン-2-アミン
【０２６９】
【化６９】
2021506793.tif 000078
【０２７０】
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０２７１】
7-ブロモ-3-クロロキノリン-2-アミン
【０２７２】
【化７０】
2021506793.tif 000079
【０２７３】
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０２７４】
7-ブロモ-3-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０２７５】
【化７１】
2021506793.tif 000080
【０２７６】
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０２７７】
7-ブロモ-3-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０２７８】
【化７２】
2021506793.tif 000081
【０２７９】
DMF(20mL)中の7-ブロモ-3-クロロキノリン-2-アミン(2.0g、7.77mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.932g、23.30mmol)を、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.65g、23.30mmol)を、N2雰囲気下で滴加した。次に、反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(150mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.87gの粗化合物を与えた。残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチル(0〜30%)で勾配溶離して精製し、表題化合物(2.2g、56.9%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 4.54 (s, 4H), 3.70 (s, 6H); LCMS m/z= 498.97 (M+1; 100%).
【０２８０】
3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０２８１】
【化７３】
2021506793.tif 000082
【０２８２】
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０２８３】
6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオン
【０２８４】
【化７４】
2021506793.tif 000083
【０２８５】
トルエン(15mL)中の、WO2015/177110A1で報告されたのと類似の反応プロトコルに従って合成された6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(3.5g、14.58mmol)とローソン試薬(7.66g、18.95mmol)との懸濁液を、N2雰囲気下で3時間、100℃にて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(3.3g、88%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H); LCMS m/z= 256.89 (M+1; 30%).
【０２８６】
6-ブロモ-3,3-ジメチル-2-(メチルチオ)-3H-インドール。
【０２８７】
【化７５】
2021506793.tif 000084
【０２８８】
THF(40mL)中の6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオン(3g、11.71mmol)の撹拌懸濁液に、NaH(0.703g、17.57mmol)を、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.098mL、17.57mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(3.1g、98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (s, 6H);  LCMS m/z= 269.90 (M+; 40%).
【０２８９】
6'-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-チオン。
【０２９０】
【化７６】
2021506793.tif 000085
【０２９１】
表題化合物を、6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。LCMS m/z=267.65 (M+; 20%)。
【０２９２】
6'-ブロモ-2'-(メチルチオ)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]
【０２９３】
【化７７】
2021506793.tif 000086
【０２９４】
表題化合物を、6-ブロモ-3,3-ジメチル-2-(メチルチオ)-3H-インドールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H); LCMS m/z= 281.78, 283.78 (M+, M+2; 100%).
【０２９５】
6'-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-アミン。
【０２９６】
【化７８】
2021506793.tif 000087
【０２９７】
メタノール中7Nアンモニア(15mL、371mmol)中の6'-ブロモ-2'-(メチルチオ)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール](1.2g、4.25mmol)の撹拌溶液を、100℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール(0〜10%)で勾配溶離して精製し、表題化合物(650mg、60.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (h, J = 1.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H); LCMS m/z= 250.87 (M+; 100%).
【０２９８】
7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０２９９】
【化７９】
2021506793.tif 000088
【０３００】
表題化合物を、Dubois., Laurentら、WO2009/112679A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０３０１】
2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール
【０３０２】
【化８０】
2021506793.tif 000089
【０３０３】
表題化合物を、Doherty, Elizabeth M.ら、Journal of Medicinal Chemistry、2007年、第50巻、#15、3515〜3527頁に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０３０４】
3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン
【０３０５】
【化８１】
2021506793.tif 000090
【０３０６】
DMSO(50mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(1.5g、3.20mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(bispinacolotodiboron)(0.974g、3.84mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.261g、0.320mmol)、及び酢酸カリウム(0.533g、5.44mmol)の混合物を、予熱した油浴中で80℃にて15分間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、氷冷水(100mL)上に注いだ。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜7%)して精製し、表題化合物(1.35g、90%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.99 - 6.74 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); LCMS m/z= 468.89 (M+; 100%).
【０３０７】
3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール
【０３０８】
【化８２】
2021506793.tif 000091
【０３０９】
THF(20mL)中の3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(0.35g、0.746mmol)に、AcOH(0.064mL、1.119mmol)を0℃で滴加し、1時間撹拌した。H2O2水溶液(0.5mL、1.492mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、25℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.41gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜25%)して精製し、表題化合物(0.13g、48.5%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=359.22 (M+; 100%)。
【０３１０】
3-クロロ-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン
【０３１１】
【化８３】
2021506793.tif 000092
【０３１２】
表題化合物を、3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 12H); LCMS m/z= 443.05 (M+; 100%).
【０３１３】
3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール
【０３１４】
【化８４】
2021506793.tif 000093
【０３１５】
表題化合物を、3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z= 333.15, 335.15 (M+, M+2; 30%).
【０３１６】
N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン。
【０３１７】
【化８５】
2021506793.tif 000094
【０３１８】
アンモニア(0.757mL、35.0mmol)及びDMSO(1mL)中の7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.6g、1.748mmol)、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.175mmol)、及びN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.171mL、1.748mmol)の混合物を、130℃で15時間(加熱した/撹拌した)。得られた懸濁液を25℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(0.18g、36.9%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS m/z= 280.2 (M+1, 100%).
【０３１９】
N2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミン。
【０３２０】
【化８６】
2021506793.tif 000095
【０３２１】
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.5g、1.457mmol)、メタンアミン(7.54mL、7.28mmol)及び銅(0.046g、0.728mmol)の混合物を、封管内で110℃にて12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(0.4g、94%)を褐色液体として得た。LCMS m/z=294.09(M+1; 100%)。
【０３２２】
S-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエート。
【０３２３】
【化８７】
2021506793.tif 000096
【０３２４】
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(2g、5.83mmol)、チオ酢酸カリウム(1.331g、11.65mmol)、DIEA(2.035mL、11.65mmol)及びキサントホス(0.337g、0.583mmol)に、Pd2(dba)3(0.534g、0.583mmol)を、N2雰囲気下で25℃にて加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下で110℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(0.67g、34%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS m/z= 339.22 (M+1; 100%).
【０３２５】
2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-チオール。
【０３２６】
【化８８】
2021506793.tif 000097
【０３２７】
エタノール20mL中のS-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエート(0.67g、1.98mmol)の撹拌溶液に、25℃でKOH(0.33g、5.94mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.56g、95%)を褐色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS m/z= 297.09 (M+; 100%).
【０３２８】
S-(2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-イル)エタンチオエート
【０３２９】
【化８９】
2021506793.tif 000098
【０３３０】
表題化合物を、S-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエートの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=493.30(M+; 100%)。
【０３３１】
2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-チオール
【０３３２】
【化９０】
2021506793.tif 000099
【０３３３】
エタノール(9mL)中のS-(2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-イル)エタンチオエート(300mg、0.608mmol)の溶液に、25℃でKOH(51.2mg、0.913mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した。反応溶液を25℃に冷却し、HCl(1N)でpHを4に調整し、減圧下で濃縮して0.4gの粗化合物を得、これをジエチルエーテル(20mL)で粉砕して、表題化合物(200mg、72.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=450.42(M+; 100%)。
【０３３４】
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０３３５】
【化９１】
2021506793.tif 000100
【０３３６】
表題化合物を、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371〜387に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
【０３３７】
((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
【０３３８】
【化９２】
2021506793.tif 000101
【０３３９】
ジクロロメタン(10mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(0.5g、1.554mmol)の撹拌溶液に、0℃でTEA(0.651mL、4.66mmol)、DMAP(0.038g、0.311mmol)を加え、続いてp-TsCl(0.355g、1.865mmol)をゆっくりと加え、10分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.71gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(0.282g、38.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (t, J =  2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (d, J =   3.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J =  12.4 Hz, 2H), 5.36 (d, J =  5.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 4.63 (t, J =  4.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z = 476.17 (M+; 100%).
【０３４０】
(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
【０３４１】
【化９３】
2021506793.tif 000102
【０３４２】
0℃のCH2Cl2(40mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(2.50g、7.77mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.95g、9.32mmol)を滴加し、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.71gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(2.32g、93%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 320.2 (M+1, 100%).
【０３４３】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３４４】
【化９４】
2021506793.tif 000103
【０３４５】
0℃のTHF(30mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(5.03g、14.07mmol)の冷却懸濁液に、THF(14.07mL、14.07mmol)中の1M KHMDSをゆっくりと加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃に温め、10分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(1mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-クロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(1.8g、5.63mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜7%)して精製し、表題化合物(0.81g、45.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z =318.09 (M+1, 100%).
【０３４６】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３４７】
【化９５】
2021506793.tif 000104
【０３４８】
THF(1mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、1.573mmol)の撹拌溶液に、25℃で鉄(III)アセチルアセトネート(55.6mg、0.157mmol)を加えた。THF中の2M塩化エチルマグネシウム(1.573mL、3.15mmol)を滴加し、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.6gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜90%)して精製し、表題化合物(0.28g、57.1%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.35 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J =  17.7, 10.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J =  2.7 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 2H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.67 (dd, J =  6.0, 1.1 Hz, 1H), 2.99 (q, J =  7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30(s, 6H); LCMS m/z =312.21 (M+1, 100%).
【０３４９】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３５０】
【化９６】
2021506793.tif 000105
【０３５１】
トルエン(10mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1g、3.15mmol)、THF中2M臭化イソプロピルマグネシウム(5.51mL、11.01mmol)、及びPdCl2(dppf)(0.230g、0.315mmol)の溶液を、100℃で30分間加熱した。反応の完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜2%)して精製し、表題化合物(150mg、14.65%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.48 (d, J =  4.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J =  1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J =  4.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J =  2.5, 1.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J =  2.4 Hz, 1H), 2.00 (dd, J =  7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.44 (dd, J =  6.9, 3.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H).
【０３５２】
4-シクロプロピル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０３５３】
【化９７】
2021506793.tif 000106
【０３５４】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=323.90 (M+; 100%)。
【０３５５】
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール。
【０３５６】
【化９８】
2021506793.tif 000107
【０３５７】
-78℃のTHF(120mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(2.30g、7.19mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(4.80mL、14.39mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(1.82g、75%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 6H), 1.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 1H); LCMS m/z = 336.2 (M+; 100%).
【０３５８】
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン。
【０３５９】
【化９９】
2021506793.tif 000108
【０３６０】
0℃のジクロロメタン(45mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン((4.75g、14.15mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.20g、16.97mmol)を少しずつ加え、30分間撹拌した。水(50mL)を加え、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ジクロロメタン(25mL×2)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.8gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜50%)して精製し、表題化合物(3.8g、80%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39(s, 3H); LCMS m/z = 334.09 (M+; 100%).
【０３６１】
2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール。
【０３６２】
【化１００】
2021506793.tif 000109
【０３６３】
-20℃のTHF(10mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(1.0g、3.00mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.498mL、4.49mmol)を滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(850mg、81%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.69 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 9H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 350.2 (M+; 100%).
【０３６４】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０３６５】
【化１０１】
2021506793.tif 000110
【０３６６】
0℃のジクロロメタン(80mL)中の2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール(8.2g、23.44mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(17.34g、25.8mmol)を加え、25℃で45分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物((4.2g、54.0%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 5.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 2H), 5.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 332.28 (M+; 100%).
【０３６７】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３６８】
【化１０２】
2021506793.tif 000111
【０３６９】
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.000g、3.01mmol)の脱気溶液に、25℃で、リン酸カリウム三塩基性(1.575g、9.04mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.196g、0.301mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(4.21mL、30.1mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下で100℃にて50分間撹拌した。溶媒を除去し、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜50%)して精製し、表題化合物(0.84g、90%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=312.28(M+1; 100%)。
【０３７０】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(A)。
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(B)。
【０３７１】
【化１０３】
2021506793.tif 000112
【０３７２】
ジオキサン(80mL)及び水(10mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(5g、8.93mmol)の脱気溶液に、25℃で、リン酸カリウム三塩基性(4.66g、26.8mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.582g、0.893mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(12.48mL、89mmol)を加えた。混合物を80℃で8時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.3gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物A(3.2g、66%)をオフホワイト固体として得た。Aの1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.71 (tt, J =  6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.91 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.25 (d, J =  5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J =  5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 540.4 (M+1; 100%); Bの1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (tt, J =  6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 6.98 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J =  14.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J =  5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J =  5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J =  9.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 526.44 (M+1; 100%).
【０３７３】
((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
【０３７４】
【化１０４】
2021506793.tif 000113
【０３７５】
THF(20mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.20g、5.93mmol)の撹拌溶液に、25℃でTBAF(8.89mL、8.89mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を25℃で15時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜100%)して精製し、表題化合物(1.5g、84%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.06 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.41 (ddd, J =  5.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J =  5.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 3.35 (d, J =  8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS m/z = 302.21 (M+1; 100%) .
【０３７６】
(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド。
【０３７７】
【化１０５】
2021506793.tif 000114
【０３７８】
0℃のジクロロメタン(100mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.50g、4.98mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.53g、5.97mmol)を滴加し、1時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(0.95g、63.8%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.63 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J =  2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J =  5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J =  5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 300.15 (M+1; 100%)
【０３７９】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０３８０】
【化１０６】
2021506793.tif 000115
【０３８１】
表題化合物を4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 298.5 (M+1; 100%).
【０３８２】
((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール。
【０３８３】
【化１０７】
2021506793.tif 000116
【０３８４】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=287.90(M+; 100%)。
【０３８５】
(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド。
【０３８６】
【化１０８】
2021506793.tif 000117
【０３８７】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.11 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J =  3.7 Hz, 1H), 6.03 (dt, J =  2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J =  5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J =  6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); LCMS m/z = 286.09 (M+; 100%).
【０３８８】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０３８９】
【化１０９】
2021506793.tif 000118
【０３９０】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J =  15.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J =  3.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 5.98 (d, J =  2.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.66 (dt, J =  5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS  m/z = 284.04 (M+1; 100%).
【０３９１】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３９２】
【化１１０】
2021506793.tif 000119
【０３９３】
THF(50mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(3.5g、8.24mmol)の撹拌溶液に、4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.54g、20.61mmol、これはWO2005/16878A2に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された)、トリフェニルホスフィン(5.40g、20.61mmol)、DIAD(4.01mL、20.61mmol)を0℃で加え、30分間撹拌した。得られた反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(2.7g、56.7%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=577.94(M+; 100%)。
【０３９４】
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０３９５】
【化１１１】
2021506793.tif 000120
【０３９６】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=340.03(M+; 100%)。
【０３９７】
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
【０３９８】
【化１１２】
2021506793.tif 000121
【０３９９】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.01 (dq, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 338.03 (M+; 100%).
【０４００】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４０１】
【化１１３】
2021506793.tif 000122
【０４０２】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.67 - 5.55 (m, 2H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LCMS m/z = 336.03 (M+; 100%).
【０４０３】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４０４】
【化１１４】
2021506793.tif 000123
【０４０５】
THF(15mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(1.2g、2.83mmol)の撹拌溶液に、2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.738g、4.80mmol)、トリフェニルホスフィン(2.59g、9.89mmol)、及びDIAD(1.923mL、9.89mmol)を0℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜15%)して精製し、表題化合物(1.1g、69.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (ddt, J =  6.6, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.84 (dt, J =  19.8, 2.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J =  5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J =  5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS m/z = 560.3 (M+; 100).
【０４０６】
((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０４０７】
【化１１５】
2021506793.tif 000124
【０４０８】
0℃のTHF(5mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、0.893mmol)の撹拌溶液に、TBAF(1.250mL、1.250mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜40%)して精製し、表題化合物(0.27g、94%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);  LCMS  m/z = 321.09 (M+; 100).
【０４０９】
(3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
【０４１０】
【化１１６】
2021506793.tif 000125
【０４１１】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.04 (d, J =  3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =  2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J =  3.7 Hz, 1H), 6.00 (dt, J =  2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J =  5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J =  5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 319.90 (M+; 100).
【０４１２】
2-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４１３】
【化１１７】
2021506793.tif 000126
【０４１４】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H); LCMS m/z = 318.15 (M+; 100).
【０４１５】
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
【０４１６】
【化１１８】
2021506793.tif 000127
【０４１７】
0℃のTHF(7mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(0.5g、1.178mmol)の撹拌溶液に、4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン(0.305g、2.002mmol)、トリフェニルホスフィン(1.081g、4.12mmol)、及びDIAD(0.801mL、4.12mmol)をゆっくりと加え、5分間撹拌した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(0.3g、45.6%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=559.23(M+; 100)。
【０４１８】
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０４１９】
【化１１９】
2021506793.tif 000128
【０４２０】
THF(13mL)中の1-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(1.3g、2.325mmol)の撹拌溶液に、TBAF(3.25mL、3.25mmol)を0℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜45%)して精製し、表題化合物(0.5g、67%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=319.71(M-1; 100)。
【０４２１】
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
【０４２２】
【化１２０】
2021506793.tif 000129
【０４２３】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 4.67 (dt, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LCMS m/z = 319.05 (M+; 100).
【０４２４】
4-クロロ-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
【０４２５】
【化１２１】
2021506793.tif 000130
【０４２６】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 5.91 - 5.72 (m, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 3H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 317.15 (M+; 100).
【０４２７】
1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
【０４２８】
【化１２２】
2021506793.tif 000131
【０４２９】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
LCMS m/z=297.21(M+; 100)。デスクロロ化合物、すなわち、1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンもまた形成し、これを鈴木カップリング工程(表-6)の後に、逆相分取HPLCで分離した。
【０４３０】
(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン
【０４３１】
【化１２３】
2021506793.tif 000132
【０４３２】
ジクロロメタン(250mL)中の(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(20g、47.3mmol)及びヨウ素(14.41g、56.8mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(3.45mL、42.6mmol)を窒素雰囲気下で0℃にて加え、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、18gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(15g、57.8%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (ddt, J = 17.2, 6.5, 1.6 Hz, 4H), 7.58 - 7.36 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
【０４３３】
(3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
【０４３４】
【化１２４】
2021506793.tif 000133
【０４３５】
メタノール(130mL)中の(3aS,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(13.7g、24.98mmol)の撹拌溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(10.24g、27.5mmol)を0℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.992g、26.2mmol)を滴加し、得られた混合物を、N2雰囲気下で、0℃にて2時間撹拌した。反応塊を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(6g、43.6%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 2.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 - 1.33 (s, 3H), 1.08 (s 9H).
【０４３６】
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４３７】
【化１２５】
2021506793.tif 000134
【０４３８】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (ddt, J = 20.3, 6.8, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 6H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS m/z = 686.33 (M+; 100).
【０４３９】
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０４４０】
【化１２６】
2021506793.tif 000135
【０４４１】
エタノール(1.7mL)中の7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.7g、2.478mmol)と(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3.40g、24.78mmol)との混合物を、4時間還流させた。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜40%)して精製し、表題化合物(1.8g、92%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.4, 6.8, 1.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.32 (m, 8H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 3H), 4.60 - 4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z = 786.41 (M+; 100).
【０４４２】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０４４３】
【化１２７】
2021506793.tif 000136
【０４４４】
DMF(10mL)中の7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(3.2g、4.07mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(1.021g、8.13mmol)、及び炭酸カリウム(2.53g、18.30mmol)を、封管内で10分間窒素でパージした。Pd(PPh3)4(0.470g、0.407mmol)を反応混合物に加え、80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜40%)して精製し、表題化合物(2.7g、98%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=675.60(M+; 100)。
【０４４５】
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
【０４４６】
【化１２８】
2021506793.tif 000137
【０４４７】
0℃のTHF(40mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2.7g、4.00mmol)の撹拌溶液に、TBAF(4.80mL、4.80mmol)をゆっくりと加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜100%)して精製し、表題化合物(1.7g、97%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LCMS m/z = 437.17 (M+, 100%).
【０４４８】
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
【０４４９】
【化１２９】
2021506793.tif 000138
【０４５０】
0℃のCH2Cl2(10mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(100mg、0.229mmol)、DMAP(5.60mg、0.046mmol)及びTEA(0.096mL、0.687mmol)の混合物に、CH2Cl2(1mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(65.5mg、0.344mmol)の溶液を加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rffカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜40%)して精製し、表題化合物(0.08g、59.1%)を無色の油として得た。得られた生成物は、特性評価せずにそのまま次のステップに使用した。
【０４５１】
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
【０４５２】
【化１３０】
2021506793.tif 000139
【０４５３】
THF(100mL)中の(3aS,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(10.0g、23.66mmol)[J. Org. Chem. 2014年、79、8059〜8066頁に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された]の撹拌溶液に、THF(11.85mL、35.5mmol)中の3M臭化メチルマグネシウムを0℃で加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、9.8gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(8.50g、82%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 5.84 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【０４５４】
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
【０４５５】
【化１３１】
2021506793.tif 000140
【０４５６】
無水アセトン(80mL)中の(3aS,4S,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(8.0g、18.24mmol)の撹拌溶液に、p-TsOH・H2O(0.69g、3.65mmol)を25℃で加え、18時間撹拌した。TLCは50%の転化率を示した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(3.5g、43%)を油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 5.81 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
【０４５７】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０４５８】
【化１３２】
2021506793.tif 000141
【０４５９】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 5.80 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), LCMS m/z = 574.44 (M+; 100%).
【０４６０】
((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
【０４６１】
【化１３３】
2021506793.tif 000142
【０４６２】
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z = 336.15 (M+; 100%).
【０４６３】
(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
【０４６４】
【化１３４】
2021506793.tif 000143
【０４６５】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), LCMS m/z = 334.22 (M+1; 100%).
【０４６６】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４６７】
【化１３５】
2021506793.tif 000144
【０４６８】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), LCMS m/z = 332.22 (M+1; 100%).
【０４６９】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４７０】
【化１３６】
2021506793.tif 000145
【０４７１】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR1 (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.73 (ddt, J = 15.2, 6.7, 1.5 Hz, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z=554.32 (M+, 100%).
【０４７２】
((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
【０４７３】
【化１３７】
2021506793.tif 000146
【０４７４】
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
1H NMR   (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.78 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z=316.21 (M+, 100%).
【０４７５】
(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
【０４７６】
【化１３８】
2021506793.tif 000147
【０４７７】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS m/z=314.28 (M+, 100%).
【０４７８】
(4-メチル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４７９】
【化１３９】
2021506793.tif 000148
【０４８０】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR  (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.44 (m, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 3H), 5.45 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS m/z=312.28 (M+, 100%).
【０４８１】
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタノール
【０４８２】
【化１４０】
2021506793.tif 000149
【０４８３】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR   (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 31.8, 3.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.43 (d, J = 3.5 Hz, 3H); LCMS m/z=350.22 (M+, 100%).
【０４８４】
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタノン
【０４８５】
【化１４１】
2021506793.tif 000150
【０４８６】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR  (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); LCMS m/z=348.16 (M+, 100%).
【０４８７】
2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)プロパン-2-オール
【０４８８】
【化１４２】
2021506793.tif 000151
【０４８９】
表題化合物を、2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=364.22(M+, 100%)。
【０４９０】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４９１】
【化１４３】
2021506793.tif 000152
【０４９２】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR  (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 12.2, 2.4, 1.0 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS m/z= 346.02 (M+, 100%).
【０４９３】
4-メチル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４９４】
【化１４４】
2021506793.tif 000153
【０４９５】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 3H), 5.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H);  LCMS m/z=326.28 (M+, 100%).
【０４９６】
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４９７】
【化１４５】
2021506793.tif 000154
【０４９８】
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=364.22(M+, 100%)。
【０４９９】
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
【０５００】
【化１４６】
2021506793.tif 000155
【０５０１】
表題化合物を、(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 8H), 5.95 (d, J =  1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddt, J =  5.5, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J =  7.5 Hz, 3H).
【０５０２】
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6a-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
【０５０３】
【化１４７】
2021506793.tif 000156
【０５０４】
表題化合物を、(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.41 (dddt, J =  15.6, 7.9, 6.7, 2.1 Hz, 6H), 5.92 (p, J =  1.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (ddd, J =  15.6, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J =  7.6 Hz, 3H).
【０５０５】
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6a-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５０６】
【化１４８】
2021506793.tif 000157
【０５０７】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 6.99 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.78 (q, J =  2.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.25 (d, J =  0.9 Hz, 1H), 1.75 (q, J =  7.3 Hz, 1H), 1.55 (dq, J =  14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.68 (t, J =  7.4 Hz, 3H); LCMS m/z= 588.21 (M+, 100%).
【０５０８】
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a-エチル-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０５０９】
【化１４９】
2021506793.tif 000158
【０５１０】
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (dq, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.32 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.94 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z= 350.22 (M+, 100%).
【０５１１】
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a-エチル-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
【０５１２】
【化１５０】
2021506793.tif 000159
【０５１３】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z= 348.22 (M+, 100%).
【０５１４】
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-6a-エチル-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５１５】
【化１５１】
2021506793.tif 000160
【０５１６】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.36 (m, 1H), 5.99 - 5.69 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCLCMS m/z= 346.22 (M+, 100%).
【０５１７】
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)メタノール
【０５１８】
【化１５２】
2021506793.tif 000161
【０５１９】
表題化合物を、WO2006/091905A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
【０５２０】
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
【０５２１】
【化１５３】
2021506793.tif 000162
【０５２２】
0℃のCH2Cl2(40mL)中の((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール(2g、5.96mmol)に、TEA(2.494mL、17.87mmol)、DMAP(0.146g、1.191mmol)を加え、続いてp-TsCl(1.363g、7.15mmol)を、ゆっくりと加え、10分間撹拌した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、12gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜7%)して精製し、表題化合物(0.267g、9.15%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=490.17(M+, 100%)。
【０５２３】
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-カルバルデヒド
【０５２４】
【化１５４】
2021506793.tif 000163
【０５２５】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 9.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z =333.9 (M+, 100%).
【０５２６】
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０５２７】
【化１５５】
2021506793.tif 000164
【０５２８】
THF(200mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(24.62g、68.9mmol)の撹拌懸濁液に、25℃でTHF(68.9mL、68.9mmol)中の1M KHMDSを加え、10分間撹拌した。得られた黄色の懸濁液を0℃に冷却し、THF(80mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-カルバルデヒド(9.2g、27.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、11gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(7g、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 9.3, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.3, 5.6, 1.6 Hz, 1H); LCMS m/z =332.28 (M+, 50%).
【０５２９】
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
【０５３０】
【化１５６】
2021506793.tif 000165
【０５３１】
ジオキサン(6mL)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H--ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3g、9.04mmol)及びアンモニア水(19.57mL、904mmol)の混合物を、鋼製高圧容器中で130℃にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜3%)して精製し、表題化合物(2.45g、87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.4, 1.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (ddd, J = 9.1, 5.1, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100%).
【０５３２】
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５３３】
【化１５７】
2021506793.tif 000166
【０５３４】
マイクロ波バイアル中のジオキサン(8mL)と水(1mL)との脱気混合物に、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.00g、3.01mmol、リン酸カリウム三塩基性(1.575g、9.04mmol))、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.196g、0.301mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.107mL、15.07mmol)を、25℃で加えた。反応混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(0.66g、70.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.16 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J =  17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 3H), 5.17 (dd, J =  10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J =  7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (ddt, J =  9.3, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J =  1.8 Hz, 3H), 1.50 (td, J =  5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J =  2.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 1H); LCMS m/z =312.21 (M+1, 100%).
【０５３５】
デスクロロ化合物、すなわち、7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンもまた形成し、これを最終工程で逆相分取HPLCにより分離した。
【０５３６】
(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オール
【０５３７】
【化１５８】
2021506793.tif 000167
【０５３８】
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド(2.0g、5.99mmol)の溶液に、THF(3.00mL、8.99mmol)中の1M臭化メチルマグネシウムを0℃で加えた。次に、反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(1.85g、88%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=350.03(M+1; 100%)。
【０５３９】
1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オン
【０５４０】
【化１５９】
2021506793.tif 000168
【０５４１】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=348.03(M+; 100%)。
【０５４２】
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０５４３】
【化１６０】
2021506793.tif 000169
【０５４４】
THF(40mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3.85g、10.78mmol)の撹拌懸濁液に、0℃でTHF(10.78mL、10.78mmol)中の1M KHMDSを加え、10分間撹拌した。この黄色の懸濁液に、THF(20mL)中の1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オン(1.5g、4.31mmol)の溶液を、0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(0.7g、46.9%)を白色固体として得た。LCMS m/z=346.03(M+1; 100%)。
【０５４５】
(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)(シクロプロピル)メタノール
【０５４６】
【化１６１】
2021506793.tif 000170
【０５４７】
表題化合物を、(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=375.91(M+; 100%)。
【０５４８】
((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)(シクロプロピル)メタノン
【０５４９】
【化１６２】
2021506793.tif 000171
【０５５０】
表題化合物を、1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J =  3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J =  7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (dd, J =  7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (ddd, J =  9.5, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 1.51 (t, J =  5.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.96 - 0.74 (m, 4H); LCMS m/z = 373.97 (M+; 100%).
【０５５１】
4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-シクロプロピルビニル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５５２】
【化１６３】
2021506793.tif 000172
【０５５３】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.29 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J =  3.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 2H), 4.98 (d, J =  0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (dd, J =  7.5, 1.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J =  9.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.42 (t, J =  5.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H); LCMS m/z = 372.2 (M+; 100%).
【０５５４】
4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-ヨードプロパ-1-エン-1-イル)-2,2-ジメチルヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
【０５５５】
【化１６４】
2021506793.tif 000173
【０５５６】
THF(20mL)中の(1-ヨードエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(4.08g、7.49mmol、WO2004/9574A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成した)の懸濁液に、-25℃でNaHMDS(7.49mL、7.49mmol)を加えた。得られた赤色の溶液を、-25℃で10分間撹拌した。THF(20mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド(1.00g、3.00mmol)の溶液を、-30℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.04gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(0.79g、55.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=471.80(M+; 100%)。
【０５５７】
7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５５８】
【化１６５】
2021506793.tif 000174
【０５５９】
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=587.82(M+; 100%)。
【０５６０】
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール
【０５６１】
【化１６６】
2021506793.tif 000175
【０５６２】
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.48 (d, J =  1.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.90 (dt, J =  7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J =  5.7 Hz, 1H), 3.65 (q, J =  5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.92 (ddd, J =  9.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 0.85 (q, J =  4.7, 4.3 Hz, 1H); LCMS m/z = 350.03 (M+; 100%).
【０５６３】
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド
【０５６４】
【化１６７】
2021506793.tif 000176
【０５６５】
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=348.03(M+; 100%)。
【０５６６】
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０５６７】
【化１６８】
2021506793.tif 000177
【０５６８】
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 6.38 (q, J =  1.1 Hz, 1H), 5.88 (dd, J =  17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =  7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J =  10.6, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H); LCMS m/z = 346.03 (M+; 100%).
【０５６９】
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０５７０】
【化１６９】
2021506793.tif 000178
【０５７１】
表題化合物を、7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.29 (d, J =  1.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 2H), 5.44 (d, J =  7.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J =  17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J =  10.7, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J =  7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (dd, J =  9.0, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H); LCMS m/z = 327.1 (M+1; 100%).
【０５７２】
3-ブロモ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０５７３】
【化１７０】
2021506793.tif 000179
【０５７４】
9-BBN(0.5モーラー、6.29mL、3.15mmol)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.25g、0.787mmol)を、N2雰囲気下で、70℃にて2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.685g、3.93mmol)を加え、20分間撹拌した。THF(1mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.369g、0.787mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)(0.058g、0.079mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.35gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜15%)して精製し、表題化合物(0.25g、48.1%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s
, 3H).LCMS m/z= 658.89, 661.64 (M-2, M+1, 100%).
【０５７５】
table-5(表5)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-ブロモ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０５７６】
【表５Ａ】
2021506793.tif 000180
【０５７７】
【表５Ｂ】
2021506793.tif 000181
【０５７８】
【表５Ｃ】
2021506793.tif 000182
【０５７９】
【表５Ｄ】
2021506793.tif 000183
【０５８０】
3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミン
【０５８１】
【化１７１】
2021506793.tif 000184
【０５８２】
9-BBN(0.5モーラー、4.36mL、2.178mmol)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.242g、0.762mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.578g、2.72mmol)を加え、20分間撹拌した。THF(0.5mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(0.150g、0.544mmol)の溶液を加え、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.035g、0.054mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.345gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜35%)して精製し、表題化合物(0.16g、57.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 514.2 (M+, 100%).
【０５８３】
table-6(表6)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０５８４】
【表６Ａ】
2021506793.tif 000185
【０５８５】
【表６Ｂ】
2021506793.tif 000186
【０５８６】
【表６Ｃ】
2021506793.tif 000187
【０５８７】
【表６Ｄ】
2021506793.tif 000188
【０５８８】
【表６Ｅ】
2021506793.tif 000189
【０５８９】
【表６Ｆ】
2021506793.tif 000190
【０５９０】
【表６Ｇ】
2021506793.tif 000191
【０５９１】
【表６Ｈ】
2021506793.tif 000192
【０５９２】
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン
【０５９３】
【化１７２】
2021506793.tif 000193
【０５９４】
9-BBN(0.5モーラー、25.6mL、12.81mmol)中の7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1g、3.20mmol)を、N2雰囲気下で、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(2mL)中のリン酸カリウム三塩基性(3.40g、16.01mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(12mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(0.882g、3.20mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)(0.234g、0.320mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(1.3g、80%)を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.94 - 0.92 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 1H); 
LCMS m/z =509.06 (M+, 20%).
【０５９５】
table-7(表7)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０５９６】
【表７Ａ】
2021506793.tif 000194
【０５９７】
【表７Ｂ】
2021506793.tif 000195
【０５９８】
【表７Ｃ】
2021506793.tif 000196
【０５９９】
【表７Ｄ】
2021506793.tif 000197
【０６００】
【表７Ｅ】
2021506793.tif 000198
【０６０１】
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-N-イソプロピルキノリン-2-アミン
【０６０２】
【化１７３】
2021506793.tif 000199
【０６０３】
9-BBN(0.5モーラー、3.84mL、1.921mmol)中の7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.480mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(510mg、2.401mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(3mL)中の7-ブロモ-N-イソプロピルキノリン-2-アミン(0.127g、0.480mmol)の溶液を加え、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(6.26mg、9.60μmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中7N NH3/MeOHで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(0.12g、50.1%)を淡黄色の半固体として得た。LCMS m/z=499.2(M+1, 40%)。
【０６０４】
table-8(表8)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-N-イソプロピルキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０６０５】
【表８Ａ】
2021506793.tif 000200
【０６０６】
【表８Ｂ】
2021506793.tif 000201
【０６０７】
3-ブロモ-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル))-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６０８】
【化１７４】
2021506793.tif 000202
【０６０９】
9-BBN(0.5モーラー、87mL、43.7mmol)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.9g、8.74mmol)を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(45mL)中のリン酸カリウム三塩基性(5.57g、26.2mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(60mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(4.72g、10.05mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.357g、0.437mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜30%)して精製し、表題化合物(3.1g、52.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 
1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H); LCMS m/z =674.1 (M-1, 100%).
【０６１０】
table-9(表9)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-ブロモ-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル))-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０６１１】
【表９】
2021506793.tif 000203
【０６１２】
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-8-フルオロキノリン-2-アミン
【０６１３】
【化１７５】
2021506793.tif 000204
【０６１４】
9-BBN(0.5モーラー、9.16mL、4.58mmol)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.38g、1.145mmol)を、70℃で8時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(6mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.729g、3.44mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(30mL)中の7-ブロモ-8-フルオロキノリン-2-アミン(0.304g、1.26mmol)の溶液を加え、続いて[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.022g、0.034mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で7時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜50%)して精製し、表題化合物(0.12g、21.21%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m,  1H), 1.59 - 1.54  (m,  1H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.83 - 0.77  (m,  1H); LCMS m/z =494 (M+, 100%)
【０６１５】
table-10(表10)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-8-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０６１６】
【表１０Ａ】
2021506793.tif 000205
【０６１７】
【表１０Ｂ】
2021506793.tif 000206
【０６１８】
7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エトキシ)-N-メチルキノリン-2-アミン
【０６１９】
【化１７６】
2021506793.tif 000207
【０６２０】
0℃の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール(0.2g、0.596mmol)、2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール(0.145g、0.834mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.469g、1.787mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.283mL、1.787mmol)をゆっくりと加え、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(0.1g、34.1%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=492.2(M+, 100%)。
【０６２１】
7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-N-メチルキノリン-2-アミン
【０６２２】
【化１７７】
2021506793.tif 000208
【０６２３】
THF(20mL)中の((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(0.25g、0.777mmol)、2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール(0.338g、1.942mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.611g、2.331mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.369mL、2.331mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を、25℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜70%)して精製し、(表題化合物)(0.2g、53.9%)をオフホワイト固体として(得た。) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS m/z = 479.3 (M+1, 100%).
【０６２４】
3-ブロモ-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メトキシ)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６２５】
【化１７８】
2021506793.tif 000209
【０６２６】
THF(8mL)中の((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール(0.09g、0.268mmol)、3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(0.106g、0.295mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.176g、0.670mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.106mL、0.670mmol)を0℃で滴加し、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜60%)して精製し、(表題化合物)(0.12g、66.1%)をオフホワイト固体として(得た。)LCMS m/z=677.97(M+1, 100%)。
【０６２７】
3-ブロモ-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６２８】
【化１７９】
2021506793.tif 000210
【０６２９】
DMF(4mL)及び水(1mL)中の4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-ヨードプロパ-1-エン-1-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.12g、0.254mmol)、トリフェニルホスフィン(6.67mg、0.025mmol)、3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(0.179g、0.382mmol)、炭酸ナトリウム(0.054g、0.509mmol)、及びPd(OAc)2(2.86mg、0.013mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜15%)して精製し、表題化合物(0.13g、74.4%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=687.98 (M+1, 100%)。
【０６３０】
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)-N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン
【０６３１】
【化１８０】
2021506793.tif 000211
【０６３２】
メタノール(5mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(0.18g、0.563mmol)、及びN2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン(0.157g、0.563mmol)の撹拌溶液に、25℃で酢酸(0.1mL)を加え、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.106g、1.689mmol)を加え、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(15mL)を加えることにより反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を、水(30mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で連続して洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜15%)して精製し、表題化合物(0.15g、45.7%)を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 583.4 (M+,
100%).
【０６３３】
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)-N2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミン
【０６３４】
【化１８１】
2021506793.tif 000212
【０６３５】
DMF(2mL)中のN2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミンの撹拌溶液に、K2CO3(0.058g、0.420mmol)を0℃でゆっくりと加え、続いて((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.1g、0.210mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜7%)して精製し、表題化合物(0.025g、19.93%)を無色の油として得た。LCMS m/z=597.29(M+, 80%)。
【０６３６】
7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)チオ)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６３７】
【化１８２】
2021506793.tif 000213
【０６３８】
0℃のDMSO(3mL)中の2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-チオール(125mg、0.422mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(302mg、0.928mmol)及び((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(201mg、0.422mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜20%)して精製し、表題化合物(0.112g、44.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 600.21 (M+, 100%).
【０６３９】
3-クロロ-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６４０】
【化１８３】
2021506793.tif 000214
【０６４１】
THF(10mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール(0.7g、2.085mmol)、3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(0.416g、1.251mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.640g、6.25mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.990mL、6.25mmol)を0℃で滴加し、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜15%)して精製し、表題化合物(0.5g、収率36.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=650.3(M+, 100%)。
【０６４２】
3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６４３】
【化１８４】
2021506793.tif 000215
【０６４４】
炭酸セシウム(558mg、1.713mmol)を、0℃のDMF(4mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(272mg、0.571mmol)、及び3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(190mg、0.571mmol)の溶液に加え、25℃で1時間撹拌した。氷冷水(20mL)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(300mg、83%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z =636.34 (M+, 100%).
【０６４５】
table-11(表11)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０６４６】
【表１１Ａ】
2021506793.tif 000216
【０６４７】
【表１１Ｂ】
2021506793.tif 000217
【０６４８】
3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６４９】
【化１８５】
2021506793.tif 000218
【０６５０】
トルエン(2mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(250mg、0.745mmol)、及び3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(297mg、0.893mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(234mg、0.893mmol)を加え、5分間撹拌し、次に25℃でDEAD(0.118mL、0.745mmol)を滴加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0〜50%)して精製し、表題化合物(420mg、87%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z =650.34 (M+, 100%).
【０６５１】
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミン
【０６５２】
【化１８６】
2021506793.tif 000219
【０６５３】
ジオキサン(3mL)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミン(0.100g、0.210mmol)の混合物に、25℃でアンモニア水(0.227mL、10.50mmol)を加え、反応混合物を130℃で16時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.15gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(0.07g、73%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=457.2(M+1; 40%)。
【０６５４】
table-12(表12)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した(NH3水溶液の代わりに、MeOH中の7N NH3を使用することもできる)。
【０６５５】
【表１２Ａ】
2021506793.tif 000220
【０６５６】
【表１２Ｂ】
2021506793.tif 000221
【０６５７】
【表１２Ｃ】
2021506793.tif 000222
【０６５８】
【表１２Ｄ】
2021506793.tif 000223
【０６５９】
【表１２Ｅ】
2021506793.tif 000224
【０６６０】
【表１２Ｆ】
2021506793.tif 000225
【０６６１】
【表１２Ｇ】
2021506793.tif 000226
【０６６２】
【表１２Ｈ】
2021506793.tif 000227
【０６６３】
【表１２Ｉ】
2021506793.tif 000228
【０６６４】
【表１２Ｊ】
2021506793.tif 000229
【０６６５】
【表１２Ｋ】
2021506793.tif 000230
【０６６６】
【表１２Ｌ】
2021506793.tif 000231
【０６６７】
【表１２Ｍ】
2021506793.tif 000232
【０６６８】
【表１２Ｎ】
2021506793.tif 000233
【０６６９】
【表１２Ｏ】
2021506793.tif 000234
【０６７０】
【表１２Ｐ】
2021506793.tif 000235
【０６７１】
【表１２Ｑ】
2021506793.tif 000236
【０６７２】
7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
【０６７３】
【化１８７】
2021506793.tif 000237
【０６７４】
EtOH(15mL)中の7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.05g、0.075mmol)、ギ酸アンモニウム(0.331g、5.24mmol)、及びPd/C(0.024g、0.225mmol)の混合物を、75℃で8時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、0.06gの粗化合物を得た。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜5%)して精製し、表題化合物(0.042g、95%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=591.29(M+1, 100%)。
【実施例】
【０６７５】
(実施例1)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-1)
【０６７６】
【化１８８】
2021506793.tif 000238
【０６７７】
TFA(3.96mL、51.4mmol)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.220g、0.343mmol)の混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(5mL)に溶解させた。K2CO3(0.142g、1.029mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.27gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜7%)して精製し、表題化合物(0.03g、18%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z = 483.01 (M+2, 90%).
【０６７８】
table-13(表13)の例は、適切な出発材料を使用して、(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。(TFAの代わりに、3N HCl/MeOHを使用することもできる)。
【０６７９】
【表１３Ａ】
2021506793.tif 000239
【０６８０】
【表１３Ｂ】
2021506793.tif 000240
【０６８１】
【表１３Ｃ】
2021506793.tif 000241
【０６８２】
【表１３Ｄ】
2021506793.tif 000242
【０６８３】
【表１３Ｅ】
2021506793.tif 000243
【０６８４】
【表１３Ｆ】
2021506793.tif 000244
【０６８５】
【表１３Ｇ】
2021506793.tif 000245
【０６８６】
【表１３Ｈ】
2021506793.tif 000246
【０６８７】
【表１３Ｉ】
2021506793.tif 000247
【０６８８】
(実施例2)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-23)
【０６８９】
【化１８９】
2021506793.tif 000248
【０６９０】
TFA(1.004mL、13.03mmol)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-フルオロキノリン-2-アミン(0.060g、0.130mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、25℃にて6時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)の氷冷溶液で塩基性化し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.12gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(25mg、収率45.6%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z= 420.92 (M+, 100%).
【０６９１】
table-14(表14)の例は、適切な出発材料を使用して、(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した(TFAの代わりに、TFA水溶液又はFeCl3.DCMを適切な温度にて使用することもできる)。
【０６９２】
【表１４Ａ】
2021506793.tif 000249
【０６９３】
【表１４Ｂ】
2021506793.tif 000250
【０６９４】
【表１４Ｃ】
2021506793.tif 000251
【０６９５】
【表１４Ｄ】
2021506793.tif 000252
【０６９６】
【表１４Ｅ】
2021506793.tif 000253
【０６９７】
【表１４Ｆ】
2021506793.tif 000254
【０６９８】
【表１４Ｇ】
2021506793.tif 000255
【０６９９】
【表１４Ｈ】
2021506793.tif 000256
【０７００】
【表１４Ｉ】
2021506793.tif 000257
【０７０１】
【表１４Ｊ】
2021506793.tif 000258
【０７０２】
(実施例3)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-46)
【０７０３】
【化１９０】
2021506793.tif 000259
【０７０４】
エタノール(40mL)中の(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(311mg、0.684mmol)と水酸化パラジウム(168mg、0.239mmol)との混合物を、水素雰囲気下(60psi)、25℃で8時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.32gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール性アンモニアで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(7mg、収率2.4%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 2H).
LCMS m/z= 420.98 (M+, 50%).
【０７０５】
(実施例4)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-47)
【０７０６】
【化１９１】
2021506793.tif 000260
【０７０７】
MeOH(2mL)中の(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(30mg、0.066mmol),Pd-C(1.755mg、1.649μmol)、及びギ酸アンモニウム(16.63mg、0.264mmol)の混合物を、78℃で8時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.32gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール性アンモニアで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(9mg、収率32.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 3H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z= 420.98 (M+, 90%).
【０７０８】
(実施例5)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-48)
【０７０９】
【化１９２】
2021506793.tif 000261
【０７１０】
TFA(44.3mL、575mmol)を、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(4.5g、8.84mmol)に、0℃で加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下で、25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で30℃にて除去した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で溶解し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、5.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜10%)して精製し、表題化合物(2.8g、67.5%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 4H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 16.1, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.7, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 0.57 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS m/z= 469.23 (M+1, 50%).
【０７１１】
table-15(表15)の例は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０７１２】
【表１５Ａ】
2021506793.tif 000262
【０７１３】
【表１５Ｂ】
2021506793.tif 000263
【０７１４】
【表１５Ｃ】
2021506793.tif 000264
【０７１５】
【表１５Ｄ】
2021506793.tif 000265
【０７１６】
【表１５Ｅ】
2021506793.tif 000266
【０７１７】
【表１５Ｆ】
2021506793.tif 000267
【０７１８】
【表１５Ｇ】
2021506793.tif 000268
【０７１９】
【表１５Ｈ】
2021506793.tif 000269
【０７２０】
【表１５Ｉ】
2021506793.tif 000270
【０７２１】
【表１５Ｊ】
2021506793.tif 000271
【０７２２】
【表１５Ｋ】
2021506793.tif 000272
【０７２３】
(実施例6)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-73)
【０７２４】
【化１９３】
2021506793.tif 000273
【０７２５】
TFA(55.0mL、714mmol)中の7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)エチル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(2.6g、3.97mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(50mL)に溶解させた。K2CO3(0.982g、7.10mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2.7gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜9%)して精製し、表題化合物(1.35g、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.11 (dt, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.9, 11.5, 5.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 2H); 0.60 - 0.57 (m, 1H). LCMS m/z= 494.99, 496.99 (M+, M+2; 100%).
【０７２６】
table-16(表16)の中間体は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
【０７２７】
【表１６Ａ】
2021506793.tif 000274
【０７２８】
【表１６Ｂ】
2021506793.tif 000275
【０７２９】
【表１６Ｃ】
2021506793.tif 000276
【０７３０】
【表１６Ｄ】
2021506793.tif 000277
【０７３１】
【表１６Ｅ】
2021506793.tif 000278
【０７３２】
【表１６Ｆ】
2021506793.tif 000279
【０７３３】
(実施例7)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-yl)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-82)
【０７３４】
【化１９４】
2021506793.tif 000280
【０７３５】
封管内で、ジオキサン(10mL)中の(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(100mg、0.202mmol)、K2CO3(84mg、0.606mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(42.4mg、0.303mmol)の混合物を、25℃で10分間、窒素で脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加化合物(16.49mg、0.020mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.15gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0〜8%)して精製し、表題化合物(0.025g、93.81%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.72 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (td, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 1H); LCMS m/z= 511.09  (M+1; 90%).
【０７３６】
table-17(表17)の実施例は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した
【０７３７】
【表１７】
2021506793.tif 000281
【０７３８】
生物学的実施例
生化学アッセイプロトコル1
PRMT5に対する化合物の阻害効果を、生化学アッセイにおけるHTRF検出技術を使用して評価した。ビオチン化H4R3(残基1〜21)を基質として使用した。化合物を、20mMビシン、pH7.6、25mM NaCl、2mM DTT、0.01%チキンアルブミン、及び0.01% Tween-20を含むアッセイバッファー中で、384ウェルプレートのウェルあたり15〜25ng PRMT5:MEP50と共に室温で30分間プレインキュベートした。1μM SAM及び50nMビオチン化H4R3を加えることによって反応を開始した。総アッセイ体積は、15μLであった。反応を室温にて120分間続けた。次に、ストレプトアビジン-Euクリプテート、抗ウサギIgG-XL-665、ヒストンH4R3対称性ジメチル化(H4R3me2s)ポリクローナル抗体を含む検出溶液を、すべてHTRF検出バッファー中で調製して加え、更に室温で30分間インキュベートした。HTRFシグナルを、PHERAStarマイクロプレートリーダーで記録した。665nm及び620nmで得られたシグナルの比率を使用して、以下のように化合物のパーセント阻害を算出した。
%阻害=100-((試験比率-陰性対照比率)/(陽性対照比率-陰性対照比率)*100)(式中、
陽性対照=PRMT5+SAM+H4R3
陰性対照=PRMT5+H4R3)
【０７３９】
生化学アッセイプロトコル2
PRMT5に対する化合物の阻害効果を、生化学アッセイにおけるHTRF検出技術を使用して評価した。ビオチン化H4R3(残基1〜21)を基質として使用した。化合物を、20mMビシン、pH7.6、25mM NaCl、2mM DTT、0.01%チキンアルブミン、及び0.01%Tween-20を含むアッセイバッファー中で、384ウェルプレートのウェルあたり2.5ng PRMT5:MEP50と共に室温で30分間プレインキュベートした。1μM SAM及び50nMビオチン化H4R3を加えることによって反応を開始した。総アッセイ体積は、15μLであった。反応を室温にて4時間続けた。次に、ストレプトアビジン-Euクリプテート、抗ウサギIgG-XL-665、ヒストンH4R3対称性ジメチル化(H4R3me2s)ポリクローナル抗体を含む検出溶液を、すべてHTRF検出バッファー中で調製して加え、更に室温で30分間インキュベートした。HTRFシグナルを、PHERAStarマイクロプレートリーダーで記録した。665nm及び620nmで得られたシグナルの比率を使用して、以下のように化合物のパーセント阻害を算出した。
%阻害=100-((試験比率-陰性対照比率)/(陽性対照比率-陰性対照比率)*100)(式中、
陽性対照=PRMT5+SAM+H4R3
陰性対照=PRMT5+H4R3)
【０７４０】
【表１８】
2021506793.tif 000282
【０７４１】
SDMA阻害アッセイ
プロトコル
Z-138細胞(ATCC、CRL-3001(商標))を、細胞100万個/ウェルの密度で、透明な平底組織培養グレード48ウェルプレートに播種した。細胞を種々の濃度の試験化合物で48時間の期間処理した。細胞溶解液は1×CST溶解バッファー(Cell Signaling Technology社、USA)を使用して調製し、pH9.6炭酸バッファー中500ng/ウェル/50μLの溶解液を96ウェルMaxisorbプレート上にコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、0.05% Tween 20を含む1×PBSで2回洗浄し、1% BSAで周囲温度にて1時間ブロックした。更に、プレートをまず一次抗体(抗SDMA抗体;CST#13222s)で周囲温度にて2時間インキュベートし、次にHRPコンジュゲート二次抗体で周囲温度にて1時間インキュベートし、その間に2つの断続的な洗浄工程を伴った。
【０７４２】
発光ベースの検出では、HRP基質(1:1の比率で基質A+基質B)を追加し、続いてSynergy(商標)2リーダー(Biotek社、米国)で30分後に発光を読み取った。
【０７４３】
吸光度ベースの検出では、TMB基質を加え、続いて発色後STOP溶液(2N H2SO4)を加え、Synergy(商標)2リーダー(Biotek社、米国)で吸光度(励起450nm及び発光540nm)を測定した。
【０７４４】
SDMA%阻害は、以下の式に従って、0.1%DMSOのみを含む培地を含むビヒクル対照試料と比較して計算した。
【０７４５】
(未処理対照の平均-試験の平均)×100
未処理対照の平均
【０７４６】
個々の化合物のIC50値を、Graph Pad Prism(Graph Pad software, Inc社、USA)を使用して非線形回帰分析により計算した。
【０７４７】
【表１９】
2021506793.tif 000283
【０７４８】
抗がん活性アッセイ
Z-138細胞を、培養培地(IMDM+10%FBS)中にウェルあたり細胞2000〜3000個の密度で播種した。PANC-1(ATCC、CRL-1469(商標))及びMIA PaCa-2(ATCC、CRL-1420(商標))細胞を、培養培地(DMEM+10%FBS)中にウェルあたり細胞200〜300個の密度で播種した。細胞を、不透明な平底組織培養グレード96ウェルプレートに播種し、Z-138細胞(懸濁液)を播種し、種々の濃度の試験化合物で同じ日に処理した。付着しているPANC-1及びMIA PaCa-2細胞を、標準的細胞培養条件(37℃、5%CO2)で一晩静置した。翌日、細胞を種々の濃度の試験化合物で処理した。細胞を、Z-138細胞、PANC-1細胞、MIA PaCa-2細胞に対して、それぞれ96時間、7日、10日間の期間、試験化合物を用いて処理した。細胞生存率を、CellTiterGlo(商標)(Promega社、USA)を使用して、製造元の指示に従って評価した。相対発光量(Relative Light Units)(RLU)を、Synergy(商標)2リーダー(Biotek社、USA)で読み取った。このアッセイでは、細胞生存率の指標として細胞ATPを測定する。RLUは、各ウェルにおける生存細胞の数に比例する。
【０７４９】
細胞生存率の%阻害は、以下の式に従って、0.1%DMSOのみを含む培地を含むビヒクル対照試料と比較して計算した。
【０７５０】
(未処理対照の平均-試験の平均)×100
未処理対照の平均
【０７５１】
個々の化合物のIC50値を、Graph Pad Prism(Graph Pad software, Inc社、USA)を使用して非線形回帰分析により計算した。
抗がんアッセイ(Z-138)
【０７５２】
【表２０】
2021506793.tif 000284
【０７５３】
抗がんアッセイ(Panc-1)
【０７５４】
【表２１】
2021506793.tif 000285
【０７５５】
抗がんアッセイ(MiaPaCa-2)
【０７５６】
【表２２】
2021506793.tif 000286
【０７５７】
インビボ有効性実験
マントル細胞リンパ腫の腫瘍異種移植片を、Jackson Laboratory社、USAから購入した、7〜11週齢の間の雌NOD.CB17-Prkdcscid/Jマウスの右側腹部に細胞を注入することによって定着させた。動物試験の提案はすべて、実験開始前にthe Institutional Animal Ethics Committee(IAEC)によってレビュー及び承認された。
【０７５８】
Z-138異種移植
Z-138異種移植マウスモデルの場合、Z-138細胞(ATCC(登録商標)CRL-3001(商標))を、10%FBSを補充したIMDM培地中で培養した。細胞を37℃及び5%CO2の標準的条件下でインキュベートした。腫瘍を発生させるために、IMDM培地中のZ-138細胞を、マトリゲル(Corning(登録商標)Matrigel(登録商標)基底膜マトリックス)と1:1の比率で混合した。10x106個の細胞を200μLの体積で各マウスに皮下注射して、腫瘍を定着させた。腫瘍が100〜120mm3の平均体積に達したら、マウスを8〜10匹の処置群に無作為抽出した。無作為抽出の日に処置を開始し、試験終了まで続けた。ビヒクル及び試験化合物処置群には、強制経口投与管を使用して、1日2回マウスあたり10mL/kgの適用体積で、それぞれの処置を経口投与した。
【０７５９】
マウスを、個別換気ケージ(IVC)内で、室温22+3℃、湿度50+20%、及び12/12時間の明/暗サイクルにて飼育した。無菌性を確保するため、すべての実験活動を、バイオセーフティキャビネット内で実施した。
【０７６０】
腫瘍のサイズは、腫瘍が触知可能になったときにDigimatic Vernier caliper(Mitutoyo社、Japan)により測定した。腫瘍体積(T.V.)は、式
腫瘍体積(mm3)=(L×W2)/2
(式中、L:腫瘍の長さ、W:ミリメートル単位の腫瘍の幅)
を使用して計算される。
【０７６１】
パーセント腫瘍増殖阻害(%TGI)は、式
%TGI=[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]×100
(式中、Tf及びTiは、最終及び初期腫瘍体積(試験化合物)であり、Cf及びCiはそれぞれ最終及び初期平均腫瘍体積(ビヒクル群)である)
を使用して計算される。
【０７６２】
パーセント腫瘍退縮は、
%TR:(Ti-Tf)/(Ti)×100
(式中、Tf及びTiは、それぞれ最終及び初期腫瘍体積である)
のように計算する。
【０７６３】
化合物24、33b、及び13については、上記のアッセイ手順を使用して、Z-138異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害について試験した;1mg/kg用量で38日後の腫瘍成長阻害の%は100%であり、腫瘍退縮は67〜74%であった。化合物48については、5mg/kgの用量で試験して、100%の腫瘍増殖阻害及び63%の腫瘍退縮を示した。
【国際調査報告】
2021506793.tif 000298
2021506793.tif 000299