(57)【要約】本発明はＦｍｓ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ；ＦＬＴ３）阻害剤に関するものである。本発明はＦＬＴ３阻害剤として用いる、及び腫瘍の治療及び／又は防止に用いる新規４−キノロン誘導体を提供する。【選択図】なし
2021517160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）、あるいは、その溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体または医薬的に許容される塩を有し、
【化１】
2021517160.tif 000045
または、
【化２】
2021517160.tif 000046
式中、Ｙは［Ｐ］ｎであり、その中、Ｐは−ＣＨ−、−Ｎ−またはＯ−を示し、
Ｘは［Ｑ］ｎであり、その中、Ｑは−ＣＨ-２−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２−またはＮ−アルキル基を示し、
ｎは０または１を示し、
Ｒ１は一置換、二置換、三置換または四置換を示し、且つハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、−ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＲａ、３−員シクロアルキル基、４−員シクロアルキル基、５−員シクロアルキル基または６−員シクロアルキル基、一つまたは二つのＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子の３−、４−、５−または６−ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル基、−ＯＨ、−ＮＯ２−またはフェニル基を示し、
Ｒｂは、アルキル基、アルケニル基またはハロゲンを示し、
Ｒ２は、−ＮＲｄＲｅ−、−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−５または６員アリール基、またはＣ（＝Ｏ）−５または６員ヘテロアリール基を示し、
Ｒｄは、ＯＨ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアルケニル基、−アルキレン基−ＮＲａＲｅ、−アルキレン基−Ｎ（Ｒｂ）２、−アルキレン基−ＯＲｃ、−アルキレン基−５または６員アリール基、−アルキレン基−５または６員ヘテロアリール基または少なくとも一つのＮを含む５または６員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を示し、
Ｒｅは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を示し、あるいは、
ＲｄＲｅは、Ｎと一緒に３〜８員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環に形成され、場合によってＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基−フェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基により置換され、またはＮにより置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはフェニル基を示し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはＣＮ、ＮＨ２またはＮＯ２を示し、
その中、当該アルキル基またはアルケニル基は、分枝鎖を有しないまたは有する、置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基またはニトロ基に置換されており、且つ、
その中、当該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、置換されていないまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、−ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒｂ）２またはＯＲａに置換されており、
Ｐが−ＣＨ−且つｎが１である場合、Ｒ１はＣｌではない
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｑは−Ｓ−を示し、且つｎは１を示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｐは−Ｃ−またはＮ−を示し、且つｎは１を示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン基Ｃ１−４アルキル基を示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨＣ１−４アルキル基ＯＨ、−Ｃ１−３アルキレン基−５または６員アリール基、−Ｃ１−３アルキレン基−５または６員ヘテロアリール基を示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３はＨを示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化３】
2021517160.tif 000047
【化４】
2021517160.tif 000048
【化５】
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【化６】
2021517160.tif 000050
【化７】
2021517160.tif 000051
【化８】
2021517160.tif 000052
あるいは、その溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体または医薬的に許容される塩からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容されるキャリアを含む
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
細胞を請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む
ことを特徴とするＦＬＴ３を阻害する方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む
ことを特徴とする個体においてＦＬＴ３の阻害に関連する疾患を治療または予防する方法。
【請求項１１】
ＦＬＴ３の阻害に関連する疾患はがんである
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんは浸潤性乳がん、腺がん、肺がん（非小細胞、扁平上皮細胞がん、腺がん及び大細胞肺がん）、肝臓がん、大腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん（例えば神経／膠芽細胞腫）、乳がん、卵巣がん、膀胱移行上皮がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、骨肉腫、副腎皮質がん、大腸がんを含む消化管腫瘍、例えば胆嚢がん（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＧＢＣ））などの胆管がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、子宮頸がん、唾液腺がん、下痢、良性腫瘍、非浸潤性乳管がん、爪囲炎、胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、髄芽腫、膠芽細胞腫、乳管型ＨＥＲ２陽性及びトリプルネガティブ乳がん、血液悪性腫瘍または白血病（急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ））、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＬＬ））、Ｔ細胞ＡＬＬのごく一部及び慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＭＬ）））である
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんは白血病である
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＦｍｓ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ；ＦＬＴ３）阻害剤に関するものである。本発明はＦＬＴ３阻害剤として用いる、及び腫瘍の治療及び／又は防止に用いる新規４−キノロン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＬＴ３は血小板由来増殖成長因子（ＰＤＧＦ）と、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）と、Ｋｉｔライガンド（ＫＬ）との受容体と構造的に関連するクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。当該ＲＴＫは、細胞外領域における五つの免疫グロブリン様ドメイン、及び細胞内のチロシンキナーゼドメインを含み、特定的親水性挿入部（キナーゼ挿入部）によって二つに分割される。ＦＬＴ３は、造血において重要な役割を果たす。このファミリーのサブグループのメンバーは、ＦＬＴ３、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ−α及びＰＤＧＦＲ−β）を含み、且つ五つの免疫グロブリン様（Ｉｇ様）ドメインにより細胞外のドメイン、単一の傍膜貫通領域（ＪＭ）、及び細胞質チロシンキナーゼドメインを構成することを特徴しており、これらはキナーゼ不活性ドメイン（ＫＩＤ）によって間隔が空けられる。二つのグループは個別にＦＬＴ３の遺伝子に係るクローニングをレポートする。ＦＬＴ３は胎盤、生殖腺、及び脳の中にも発見され、且つ様々な造血悪性疾患（７０〜１００％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病を含む）において高度に表現される。
【０００３】
いくつかのＦＬＴ３阻害剤（例えばＰＫＣ４１２（Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン）（Ｂｌｏｏｄ．２００６年１月１日；１０７（１）：２９３−３００．Ｅｐｕｂ  ２００５年９月））及びＳＵ５６１４（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．  ２００５年１１月；９０（１１）：１５７７−８））が抗腫瘍活性を有することが記載されている。しかし、当業界では抗腫瘍薬を研究開発し続ける必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＦＬＴ３阻害剤として用いる、且つ治療及び／又は腫瘍防止に用いる置換された４−キノロン誘導体に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特に定義されない限り、当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。また、この用語は、本明細書の文脈において本発明を説明するために用いられる。本明細書において使用される用語は、特定の実施例を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０００６】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間におけるそれぞれの介在する値（文脈が別途明確に指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで）（例えば複数の炭素官能基が含まれる場合、その場合において、その範囲内の各炭素原子の数が提示される）及びいずれかの他の言及された範囲における言及された値または介在する値は、本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、そのより小さい範囲内に独立に含まれることができ、本発明にも包含され、その言及された範囲でいずれかの特に除外される限界値に従う。その言及される範囲が限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値の両方を含まない範囲も本発明に含まれる。
【０００７】
文脈が別途明確に指示しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられているように、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法的な目的語が一つまたは一つ以上（即ち、少なくとも一つ）であることを指す。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は一つの要素または一つ以上の要素を意味する。
【０００８】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、「及び／又は」という語句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、即ち場合によっては結合的に存在し、他の場合は分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」を用いて列挙される複数の要素も同じように、即ち、そのように結合された要素のうちの「１つまたは複数」と見なされるべきである。「及び／又は」の節によって具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関連していても関連していなくても、任意選択的に存在してよい。
【０００９】
本明細書に使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００１０】
「アルキル基」という用語は、直鎖状または分岐状の炭化水素基を指し、炭素と水素のみで構成され、不飽和を含まず、１〜１５個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜１３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１〜２個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は１個の炭素原子（例えば、Ｃ１アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は５〜１５個の炭素原子（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は５〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は３〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル基）を含有する。ある実施例では、アルキル基は、メチル基、エチル基、１−プロピル（ｎ−プロピル）基、１−メチルエチル（イソプロピル）基、１−ブチル（ｎ−ブチル）基、１−メチルプロピル基（第二ブチル基）、２−メチルプロピル基（イソブチル基）、１，１−ジメチルエチル基（第三ブチル基）、１−ペンチル基（ｎ−ペンチル基）からなる群から選択される。アルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で別段に明記しない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。「アルケニル基」という用語は、ある実施例において２〜６個または２〜８個の炭素原子を含有し、且つ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。二重結合は別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基には、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基、ヘプテニル基、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルコキシ基」という用語は、式−Ｏ−アルキル基の酸素原子を介して結合した基を指し、その中、アルキル基は上記で定義したアルキル鎖である。
【００１２】
「アルケニル基」という用語は、直鎖状または分岐状の炭化水素基を指し、炭素と水素のみで構成され、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、且つ２〜１２個の炭素原子を含有する。ある実施例では、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。他の実施例では、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。例えば、ビニル基（ｅｔｈｅｎｙｌ）（即ち、ビニル基（ｖｉｎｙｌ））、プロプ−１−エニル基（即ち、アリル基）、ブト−１−エニル基、ペント−１−エニル基、ペント−１，４−ジエニル基など。本明細書で別段に明記しない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００１３】
本明細に使用される「シクロアルキル基」という用語は、単環式または多環式の飽和または一部不飽和の炭素環化合物から誘導される一価の基を表す。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの実例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書に使用される「アリール基」という用語は、一つまたは複数の縮合または非縮合芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を指し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロインデニル基、インデニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書に使用される「ヘテロアリール基」という用語は、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式またはそれ以上）の縮合または非縮合基または環系を指し、少なくとも一つが５〜１０個の環原子を有する芳香環を有する。その中、環原子の一つはＳ、ＯおよびＮから選択され、０、１または２個の環原子はそれぞれＳ、ＯおよびＮの追加のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピラジン基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基、チエニル基、フリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、キノリン基などを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、非芳香族の３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環、あるいは二環式または三環式基縮合または非縮合系を指す。その中、（ｉ）少なくとも１つの環はそれぞれ酸素、硫黄及び窒素から選択された１〜３個の間のヘテロ原子を含む。（ｉｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有する。（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよい。（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、必要に応じて第四級アンモニウム化されてもよい。（ｉｖ）上記いずれか一つの環はベンゼン環に縮合されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、［１，３］ジオキソラン基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジン基、ヘキサヒドロピラジン基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリノ基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、およびテトラヒドロフランを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に明らかにされる非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下の塩が含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、ｄ−カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ，ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、パラ−α−ヒドロキシルグリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン酸塩（ｈｙｄｒａｂａｍａｔｅ）、臭化物、塩化物、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、イソチオ硫酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、メタンスルホン酸塩、 ムケート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（パモン酸塩）、パルミチン酸塩 、パントテン酸、ペクチン酸、過硫酸、リン酸/リン酸水素、ピメリン酸、フェニルプロピオン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸塩、硫酸塩、次亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、ヨウ化トリエチル、トリフルオロ酢酸、ウンデカン酸及び吉草酸など。なお、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン���リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ヘキサヒドロピラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。更に、以下のような試薬を用いて第四級化された塩基性窒素含有基を含むこともでき、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジペンチル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化物アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルなど。
【００１８】
「個体」という用語は、ヒト、サル、雌牛、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、培養細胞およびそれらの遺伝子組み換え種などの生命体を含む。好ましい実施例では、個体は人間である。
【００１９】
「投与」という用語は、本発明の活性成分がその意図された機能を実行することを可能にする投与経路を含む。
【００２０】
「治療（ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患または病気の影響を低減する方法を指す。治療は、症状だけでなく、疾患または病気自身の根本的な病因を軽減する方法を指すこともできる。治療は自然なレベルからの減少であり、これに限られないが、疾病、病気または疾患もしくは病気の症状の完全な除去でありうる。
【００２１】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、標的疾患に関連する症状を抑制または防止することを意味する。
【００２２】
「治療有効量」という用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。
【００２３】
一つの実施例において、本発明は下記式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）、あるいは、その溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体または医薬的に許容される塩を有する化合物を提供する。
【００２４】
【化１】
2021517160.tif 000003
【００２５】
または、
【化２】
2021517160.tif 000004
【００２６】
式中、Ｙは［Ｐ］ｎであり、その中、Ｐは−ＣＨ−、−Ｎ−またはＯ−を示し、
Ｘは［Ｑ］ｎであり、その中、Ｑは−ＣＨ-２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２−またはＮ−アルキル基を示し、
ｎは０または１を示し、
Ｒ１は一置換、二置換、三置換または四置換を示し、且つハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、−ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＲａ、３−員シクロアルキル基、４−員シクロアルキル基、５−員シクロアルキル基または６−員シクロアルキル基、一つまたは二つのＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子の３−、４−、５−または６−ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル基、−ＯＨ、−ＮＯ２−またはフェニル基を示し、
Ｒｂは、アルキル基、アルケニル基またはハロゲンを示し、
Ｒ２は、−ＮＲｄＲｅ−、−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−５または６員アリール基、またはＣ（＝Ｏ）−５または６員ヘテロアリール基を示し、
Ｒｄは、ＯＨ、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアルケニル基、−アルキレン基−ＮＲａＲｅ、−アルキレン基−Ｎ（Ｒｂ）２、−アルキレン基−ＯＲｃ、−アルキレン基−５または６員アリール基、−アルキレン基−５または６員ヘテロアリール基または少なくとも一つのＮを含む５または６員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を示し、
Ｒｅは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を示し、あるいは、
ＲｄＲｅは、Ｎと一緒に３〜８員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環に形成され、場合によってＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基−フェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基により置換され、またはＮにより置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはフェニル基を示し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはＣＮ、ＮＨ２またはＮＯ２を示す。
その中、アルキル基またはアルケニル基は、分枝鎖を有しないまたは有する、置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基またはニトロ基に置換されており、且つ
その中、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、置換されていないまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、−ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒｂ）２またはＯＲａに置換されており、
Ｐが−ＣＨ−且つｎが１である場合、位置８におけるＲ１はＣｌではない。
【００２７】
一つの実施例において、Ｑは−Ｓ−を示し、且つｎは１を示す。
【００２８】
一つの実施例において、Ｐは−Ｃ−またはＮ−を示し、且つｎは１を示す。
【００２９】
一つの実施例において、Ｒ１はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン基Ｃ１−４アルキル基を示す。また、もう一つの実施例において、Ｐが−Ｃ−である場合、ＣｌはＣ１１、Ｃ１０、Ｃ９またはＣ８に結合し、且つＰが−Ｃ−である場合、−ＯＣ１−４アルキル基、Ｆ、ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン基Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１０に結合する。
【００３０】
一つの実施例において、Ｒ２は−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基−ＮＨＣ１−４アルキル基ＯＨ、−Ｃ１−３アルキレン基−５または６員アリール基、−Ｃ１−３アルキレン基−５または６員ヘテロアリール基を示す。また、もう一つの実施例において、ＲａはＨを示し、Ｒｃはヒドロキシル基Ｃ１−４アルキル基を示す。
【００３１】
一つの実施例において、Ｒ３はＨを示す。
【００３２】
いくつかの実施例において、本発明に係る化合物は下記からなる群から選択される。
【００３３】
【化３】
2021517160.tif 000005
【００３４】
【化４】
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【００３５】
【化５】
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【００３６】
【化６】
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【００３７】
【化７】
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【００３８】
【化８】
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【００３９】
【化９】
2021517160.tif 000011
【００４０】
本発明は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）に係る化合物の全ての立体異性体を含む。式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）の化合物に存在する非対称中心はすべてが互いに独立して、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置を有することができる。キラルな炭素への結合が本発明の上記構造式において直線として描かれているときには、当該キラルな炭素の（Ｒ）立体配置及び（Ｓ）立体配置の両方が従って両方の鏡像異性体及びその混合物が当該式の範囲内に含まれることが理解される。特定の立体配置が描かれているときには、その鏡像異性体（その中心における（Ｒ）または（Ｓ）のどちらか）が意図される。同様に、化合物名が、キラルな炭素についてのキラル表示を伴うことなく列挙されているときには、当該キラルな炭素の（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置の両方が、したがって、個々の鏡像異性体およびそれらの混合物がその名称によって含まれることが理解される。
【００４１】
本発明は、２種以上の立体異性体の可能な全ての鏡像異性体、位置異性体及び非鏡像異性体、例えば、全ての比率における鏡像異性体及び／又は非鏡像異性体の混合物を含む。従って、本発明は、鏡像異性体の純粋な形態（左旋性及び右旋性鏡像体のいずれとしても）、ラセミ体の形態及び全ての比率における二種類の鏡像異性体の混合物の形態での鏡像異性体は、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合において、本発明は、シス形態及びトランス形態の両者、並びに全ての比率におけるそれらの形態の混合物を含む。所望であれば、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）による混合物の分離により、立体化学的に均一な出発原料を用いる合成により、又は立体選択的合成により、個々の立体異性体の調製を実施することができる。場合によって、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）の化合物を合成する間の中間工程において実施することができ、又は最終ラセミ生成物において実施することができる。必要であれば、既知の立体配置の立体中心を含む試薬を用いて、誘導体化した結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶測定により絶対立体化学を決定してもよい。本発明の化合物が互変異性し得る化合物である場合、個々の全ての互変異性体、並びにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、このような全ての異性体、並びに、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体、及びそれらの混合物のような塩、溶媒和物（水和物を含む）及び溶媒化塩を含む。
【００４２】
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。具体的には、限定するものではないが、以下の略語を、実施例中及び本明細書全体で使用することができる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモラー）；μΜ（マイクロモラー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒ又はｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析法）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；及びＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー））。以下の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な処理及び精製方法を利用することができる。別途示されない限り、温度は全て、℃(摂氏度)で表す。別途注記されない限り、反応は全て室温で実施する。本明細書に示される合成方法は、具体例の使用によって適用可能な化学反応を例示することを意図するものであり、本開示内容の範囲を示すものではない。
【００４３】
本発明に係る式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）の化合物は、一般的な化学合成手順に従って調製される。本発明の化合物の実施例の調製を以下に記載する。本発明の化合物の適切な合成は、以下の実施例を参照することができる。
【００４４】
もう一つの形態において、本発明は、式（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれか一つを含む化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ又は複数の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合し、この担体は、投与に所望される製剤の形態（例えば経口または非経口（例えば筋肉））により多種多様な形態をとることができる。組成物の経口剤形への調製では、任意の通常の医薬媒質を用いることができる。従って、液状経口調製物（例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤）では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが挙げられ；固形経口調製物（例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ及び錠剤）では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さから最も都合のよい経口製剤の単位形態を表し、この場合では固形の医薬担体が用いられることは明らかである。所望により、錠剤には、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口のための担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入可能な懸濁剤も調製することもでき、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。本明細書における医薬組成物は、投薬単位（例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、茶さじ１杯など）当たり、上記のような有効用量を送達するために必要な量の有効成分を含有する。
【００４６】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油）を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤の適当な分散剤若しくは懸濁化剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、若しくはゼラチンが挙げられる。
【００４７】
経口投与の錠剤及びカプセル剤は通常単位用量形で提供され、且つ従来の賦形剤例えば結合剤、充填剤（セルロース、マンニトール、乳糖を含む）、希釈剤、粉薬錠剤、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムを含む）、洗剤、崩壊剤（例えばポリビニルピロリドン及びデンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、着色剤、香料、及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【００４８】
固形経口組成物は、混合、充填又は錠剤化の従来の方法により調製され得る。反復される混合操作が、多量の充填剤を用いるそれらの組成物全体に活性剤を分配するために使用され得る。そのような操作は、当業界においては従来のことである。
【００４９】
非経口投与のために、化合物及び無菌溶媒を含有する液体単位用量剤形を調製することができる。化合物は、溶媒と濃度に応じて、懸濁されることも溶解されることも可能である。非経口溶液は通常、化合物を溶媒に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルタ殺菌することにより調製される。有利には、局部麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントも溶媒に溶解される。安定性を増強するために、組成物はバイアルに充填した後に凍結され、真空下で水を取り除くことができる。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりに溶媒に懸濁され、無菌溶媒に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより殺菌されることを除いて実質的に同じ様式で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれて、本案に係る化合物の均一な分配を促進する。
【００５０】
吸入により投与される医薬製剤は、吸入器または噴霧器によって加圧パックから送達することができる。
【００５１】
もう一つの形態において、本発明は、細胞を本発明に係る化合物に接触させることを含むＦＬＴ３を阻害する方法を提供する。
【００５２】
もう一つの形態において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物を投与することを含む個体においてＦＬＴ３の阻害に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。
【００５３】
本発明に係る化合物は所望されるＦＬＴ３の阻害によるいずれの疾患及び/又は病気を治療又は予防するのに用いられることができる。キナーゼを抑制すると腫瘍の成長を低減させることができる。従って、本発明は、腫瘍またはがんを治療または予防する方法を提供する。本教示によって治療するがんの実例としては、浸潤性乳がん、腺がん、肺がん（非小細胞、扁平上皮細胞がん、腺がん及び大細胞肺がん）、肝臓がん、大腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん（例えば神経／膠芽細胞腫）、乳がん、卵巣がん、膀胱移行上皮がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、骨肉腫、副腎皮質がん、大腸がんを含む消化管腫瘍、例えば胆嚢がん（ＧＢＣ）などの胆管がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、子宮頸がん、唾液腺がん、下痢、良性腫瘍、非浸潤性乳管がん、爪囲炎、胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、髄芽腫、膠芽細胞腫、乳管型ＨＥＲ２陽性及びトリプルネガティブ乳がん、血液悪性腫瘍または白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞ＡＬＬのごく一部及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一部の実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【００５５】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【００５６】
本発明を書面の説明により説明してきたが、本発明は種々の実施例で実施することができ、且つ前記の説明及び下記の実例は、例示を目的としたものであって、以下の特許請求の範囲を制限することを目的としたものではないことを、当業者は理解するであろう。
【実施例】
【００５７】
全ての主要な原料は様々な供給元から購入し、且つ精製することなくそのまま使用された。いくつかの主要な原料及び試薬は内部で用いることができる。ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３またはＴＦＡ−ｄ１を重水素化溶媒として４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計に使用し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。下記方法Ａ〜Ｋのいずれか一つに従って、化合物のＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【００５８】
方法Ａ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００５９】
方法Ｂ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１０分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５、２／９５、７／９５、７．１／５、１０／５[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸０．１％、水中]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６０】
方法Ｃ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（１０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６１】
方法Ｄ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６２】
方法Ｅ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６３】
方法Ｆ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１０分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／１０、３／８０、７／８０、７．０１／１０、１０／１０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６４】
方法Ｇ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／２０、３／９０、１０／９０、１０．１／２０、１２／２０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６５】
方法Ｈ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１０分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５、２／９５、７／９５、７．１／５、１０／５[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸０．１％、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６６】
方法Ｉ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：８分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／２０、２／９０、６／９０、６．５／２０、８／２０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６７】
方法Ｊ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６×１００ｍｍ、２．７μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６８】
方法Ｋ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ、波長：２５４ｎｍ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、実行時間：１２分、時間及び移動相勾配（時間（ｍｉｎ）／Ｂ）：０／５０、３／９５、９／９５、１０／５０、１２／５０[Ｂ：アセトニトリル、Ａ：ギ酸アンモニウム（２０ミリモル濃度、水中）]、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩシリーズ、ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ−ＡＰＩ−ＥＳＩ。
【００６９】
準備の実施例
【００７０】
一般手順Ａ；工程−１：クロロ酢酸水溶液（１．１当量）とＮａＯＨ水溶液[３．０当量、約２倍体積の水に溶解した]とを同時に対応する置換されたチオフェノール（１．０当量）の水溶液に添加し、混合物を５０℃に加熱して４〜５時間保持した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、５ＮのＨＣｌ（約ｐＨ４〜５）を用いて徐々に希釈した。得られた懸濁液を濾過して、水を用いて洗浄し、真空乾燥を行った。従って、オフホワイトの固体のシリーズ２[化合物２ａ−２ｏ]を得た。
【００７１】
一般手順Ｂ；工程−２：インディゴ（０．９当量）と、シリーズ２（１．０当量）と、酢酸ナトリウム（０．２当量）とがＡｃＯＨ（４〜５倍体積）に添加された混合物を１５０℃で２４時間加熱した。冷却後、形成した固体を酢酸（１０倍体積）中に懸濁させ、濾過して、酢酸：水（１：９）を用いて洗浄して反応していないインディゴを除去した。再度水を用いて残りの固体を洗浄して、真空乾燥を行った。従って、シリーズ３[化合物３ａ−３ｏ]を得た。
【００７２】
一般手順Ｃ；工程−３：シリーズ３がＰＯＣｌ３（３〜４倍体積）に添加された溶液を１６０℃で４８時間加熱した。冷却後、０℃で混合物を氷に慎重に注いだ。分離して得られた沈殿物を濾過により収集した。濾過ケーキを１０％ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁させて1時間激しく攪拌した。得られた沈殿物を収集してＨ２Ｏを用いて洗浄した。ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ混合物（１：１）を用いて粗固体を洗浄して、真空乾燥を行った。従って、下記の骨格化合物を得た。
【００７３】
一般手順Ｄ：シリーズ４（１．０当量）と、アミン（５．０当量）とがＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された混合物を１２０℃においてフラスコフラスコ中で２〜３時間加熱した（注意：目標物がｂ．ｐ＜１２０℃のアミンの使用を伴う場合、反応を封管の中で行わせる）。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いて、得られた沈殿物を希釈して抽出した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。粗混合物を再結晶し、あるいはＭｅＯＨ／ＤＣＭ／水溶液ＮＨ３混合物を用いてＦＣＣにより精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７４】
一般手順Ｅ：１２０℃において、シリーズ４（１．０当量）がＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された懸濁液を一滴ずつアミン（５．０当量）がＤＭＳＯ（約５倍体積）に添加された攪拌溶液に添加して、同じの温度で混合物を２〜３時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いて、得られた沈殿物を希釈して抽出した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／水溶液ＮＨ３混合物を用いてＦＣＣにより粗混合物を精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７５】
一般手順Ｆ：シリーズ４（１．０当量）と、メトキシベンジルアミン（５．０当量）とがＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された混合物を１２０℃において２〜３時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過した。水を用いて洗浄して真空乾燥を行った。従って、粗生成物を得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いてＦＣＣにより混合物の精製を行った。従って、淡黄色から黄色の固体のシリーズ４を得た。ＴＦＡ（約１０倍体積）とシリーズ４（１．０当量）との混合物を室温で４〜５時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、ロータリーエバポレーターによって反応物質を濃縮した。得られた残留物を氷冷水でクエンチして、得られた固体を濾過した。濾過ケーキをＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨは約８）に懸濁させて３０分間攪拌した。懸濁液を濾過した。水を用いて洗浄して、真空乾燥を行った。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７６】
一般手順Ｇ：室温において、Ｎａ２Ｃ０３（３．０当量）と、エチレングリコール（５．０当量）とがＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された混合物に、シリーズ４（１．０当量）を添加して、混合物を１２０℃において反応フラスコ中で２〜３時間加熱させた。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いて、得られた沈殿物を希釈して抽出した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。粗混合物を再結晶し、あるいはＦＣＣによって精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７７】
一般手順Ｈ：室温において、シリーズ４（１．１当量）と、ＣＳ２ＣＯ３（１．６当量）と、ＢＩＮＡＰ（０．１当量）とがＮＭＰ（５ｍｌ）に添加された脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）及び適当なアミン（１．０当量）を順次に添加して、混合物を２時間還流した。反応が完了（例えばＴＬＣによって測定した）後、反応混合物を室温に冷却して、セライトを介して濾過した。濾過液を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）中で抽出した。融合した有機抽出物を水（２５ｍｌ）で、その後食塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、残留物に濃縮した。ＦＣＣによって残留物を精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７８】
一般手順Ｉ：室温において、化合物（１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１当量）とがＤＭＦ（約４〜５倍体積）に添加された混合物に、ヨードエタンまたは塩化ベンジル（１．５当量）を添加し、室温で混合物を攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を水の中でクエンチさせた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いて、得られた懸濁液を希釈して抽出した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。ＦＣＣによって粗混合物を精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００７９】
一般手順Ｊ：室温において、ＴＥＡ（１０．０当量）と、エチルアミンＨＣｌ（１０．０当量）とがＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された攪拌混合物に、シリーズ４（１．０当量）を添加し、混合物を１２０℃において封管中で２〜３時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。ＥｔＯＡｃを用いて、得られた沈殿物を希釈して抽出した。ＥｔＯＡｃを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。ＦＣＣによって粗混合物を精製した。従って、淡黄色から黄色の固体の目的化合物を得た。
【００８０】
一般手順Ｋ：７０℃において、ＣＤＩ（１．５当量）と、安息香酸アナログ（１．２当量）とがＤＭＳＯ（約４〜５倍体積）に添加された攪拌混合物に、６−アミノ誘導体（１．０当量）を添加し、同じの温度で３０分間続いて攪拌した。温度を１４０℃に上昇させ、反応混合物を同じの温度でさらに１６時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、反応物質を室温に冷却して、水の中でクエンチさせた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物を用いて、得られた沈殿物を希釈して抽出した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分離された水層を改めて抽出した。食塩水溶液を用いて融合した有機抽出物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮することにより、粗化合物が生成した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／水溶液ＮＨ３混合物を用いてＦＣＣにより粗混合物を精製した。従って、黄色の固体の目的化合物を得た。
【００８１】
一般手順Ｌ：室温において、シリーズ４（１．０当量）がクロロホルム（約２００倍体積）に添加された攪拌混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．０当量）を添加し、混合物を室温で１６〜２０時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。ＦＣＣによって粗生成物を精製した。従って、淡黄色の固体の目的化合物５ａを得た。
【００８２】
方案１
【化１０】
2021517160.tif 000012
【００８３】
実施例１
６−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キシレン−１２−オン（４ａ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−クロロチオフェノールから合成された。収率：４６％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３１．８、ｔＲ：６．９５分（方法Ａ）。
【００８４】
実施例２
１０−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７００）：一般手順Ｅに従って合成された。収率：３００ｍｇ（９２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３２．９、ｔＲ：６．３１分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３９、７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０  （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
実施例３
６−アミノ−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０２）：一般手順Ｆに従って合成された。収率：１９５ｍｇ（８１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．９、ｔＲ：４．２９分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．８５（ｍ，５Ｈ）。
【００８６】
実施例４
１０−クロロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０３）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１２０ｍｇ（７５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５５．０、ｔＲ：６．８４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝  ８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８７】
実施例５
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０４）：一般手順Ｅに従って合成された。収率：２９５ｍｇ（８８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７０．０、ｔＲ：２．５２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝  ８．０，７．２，１Ｈ）、６．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８８】
実施例６
１０−クロロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０１）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：３２８ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１３．９、ｔＲ：２．８９分（方法Ｂ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８９】
実施例７
１０−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１７）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２１３ｍｇ（５８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５６．９、ｔＲ：４．２１分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）。
【００９０】
実施例８
１０−クロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１８）：一般手順Ｇに従って合成された。収率：１５０ｍｇ（５６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５７．９、ｔＲ：４．７３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ  ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９１】
実施例９
１０−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１９）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２１８ｍｇ（７８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７０．９、ｔＲ：４．４３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ  ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９２】
実施例１０
１０−クロロ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２０）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１６０ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８４．９、ｔＲ：６．１２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、  ７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９３】
実施例１１
１０−クロロ−６−（３−（メチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２１）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１６２ｍｇ（５６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８４．０、ｔＲ：４．１２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９４】
実施例１２
１０−クロロ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２２）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２７５ｍｇ（９２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９８．０、ｔＲ：５．７６分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９５】
実施例１３
１０−クロロ−６−（エチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３６）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２００ｍｇ（４９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４０．９、ｔＲ：６．０９分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ  ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、  ７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３  （ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
実施例１４
６−（ベンジルアミノ）−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３７）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２０５ｍｇ（６８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３．０、ｔＲ：６．５１分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９７】
実施例１５
６−（２−アミノエチルアミノ）−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６７）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ａから合成された。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５６．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００９８】
実施例１６
Ｎ−（１０−クロロ−１２−ペンダントオキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−６−イル）ピリジンアミド（７８０１）：一般手順Ｋに従って７７０２を用いて合成された。収率：１２０ｍｇ（３６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１７．９、ｔＲ：４．７７分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９９】
方案２
【化１１】
2021517160.tif 000013
【０１００】
実施例１７
６−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｂ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−クロロチオフェノールから合成された。収率：５４％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１５．９、ｔＲ：５．８４分（方法Ａ）。
【０１０１】
実施例１８
６−アミノ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０５）：一般手順Ｆに従って合成された。収率：１６５ｍｇ（９２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９７．０、ｔＲ：３．５３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８  （ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１０２】
実施例１９
１０−フルオロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０６）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１９０ｍｇ（７１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３９．０、ｔＲ：５．８７分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例２０
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０７）：一般手順Ｅに従って合成された。収率：２１０ｍｇ（７５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５４．０、ｔＲ：２．３５分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０４】
実施例２１
１０−フルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０８）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２６０ｍｇ（６９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９８．０、ｔＲ：２．４２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０５】
実施例２２
１０−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２７）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１８０ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４０．９、ｔＲ：３．５５分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１０６】
実施例２３
１０−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２８）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１８０ｍｇ（３３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４２．０、ｔＲ：４．０９分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０７】
実施例２４
１０−フルオロ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２９）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２４７ｍｇ（７３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５５．０、ｔＲ：３．７９分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
実施例２５
１０−フルオロ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３０）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１５０ｍｇ（５１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６９．０、ｔＲ：５．４９分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０９】
実施例２６
１０−フルオロ−６−（３−（メチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３１）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１３７ｍｇ（４７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６８．０、ｔＲ：３．２９分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ  ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例２７
６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３２）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２４０ｍｇ（６６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８２．０、ｔＲ：３．８６分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１１】
実施例２８
１０−フルオロ−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４１）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２９７ｍｇ（７２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２４．０、ｔＲ：５．１３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，６Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例２９
１０−フルオロ−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４５）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１７０ｍｇ（５０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５５．０、ｔＲ：２．８分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１３】
実施例３０
１０−フルオロ−６−（ヘキサヒドロピリジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４６）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１１８ｍｇ（３４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６５．０、ｔＲ：４．５７分（方法Ｄ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６５  （ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
実施例３１
１０−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４７）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１６６ｍｇ（４９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５０．９、ｔＲ：６．７６分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１１５】
実施例３２
１０−フルオロ−６−モルホリノ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３８）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１６０ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６７．０、ｔＲ：５．４３分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，４Ｈ；Ｈ−Ｏ−Ｄの信号と融合したことを発見した）。
【０１１６】
実施例３３
１０−フルオロ−６−（ヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３９）：第１ステージにおいて４−メトキシベンジルを１−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピラジンと置換して修正された一般手順Ｆに従って合成された。収率：３１０ｍｇ（５６％、二つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６６．０、ｔＲ：３．６分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０１１７】
実施例３４
１０−フルオロ−６−（４−メチルヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４０）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１７５ｍｇ（４８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８０．０、ｔＲ：３．６９分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−Ｏ−Ｄの信号と融合した）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例３５
１０−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル−メチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４８）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２００ｍｇ（５４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８７．９、ｔＲ：４．３３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。 
【０１１９】
実施例３６
６−（ベンジルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４９）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１２７ｍｇ（４１，５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８６．９、ｔＲ：５．７２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２０】
実施例３７
６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４４）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２１０ｍｇ（６０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６７．９、ｔＲ：３．９４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０１２１】
実施例３８
１０−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５０）：一般手順Ｈに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：９６ｍｇ（２７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４６．９、ｔＲ：７．２１分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
実施例３９
１０−フルオロ−６−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５２）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１６５ｍｇ（４９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５３．９、ｔＲ：４．１２分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
実施例４０
１０−フルオロ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５３）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１２５ｍｇ（３２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０８．０、ｔＲ：３．３９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０１２４】
実施例４１
６−（２−アミノエチルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５４）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１１５ｍｇ（３６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４０．０、ｔＲ：４．６９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例４２
１０−フルオロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５５）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：８２ｍｇ（２２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９４．１、ｔＲ：３．３４分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、  ３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２６】
実施例４３
１０−フルオロ−６−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１９４ｍｇ（５０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０９．９、ｔＲ：４．０８分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ；残りのＤＭＳＯの信号と融合した）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２７】
実施例４４
４−（１０−フルオロ−１２−ペンダントオキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−６−イル）ヘキサヒドロピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７６４）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：２３０ｍｇ（５３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４６５．９、ｔＲ：７．５７分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１  （ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２８】
実施例４５
６−（４−エチルヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５７）：一般手順Ｉに従ってヨードエタンの存在下に合成された。収率：１６０ｍｇ（４９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９４．０、ｔＲ：４．３７分（方法Ｆ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【０１２９】
実施例４６
６−（４−ベンジルヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５８）：一般手順Ｉに従って塩化ベンジルの存在下に合成された。収率：１５２ｍｇ（６１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５６．０、ｔＲ：４．５９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３  （ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０１３０】
実施例４７
１０−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７５９）：修正された一般手順Ｈに従って合成され、その中、Ｋ２ＣＯ３、Ｌ−プロリン、及びＣｕＩをそれぞれ塩基、リガンド、及び触媒とした。収率：１６８ｍｇ（５１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４７．９、ｔＲ：６．９６分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例４８
１０−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル−アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６０）：一般手順Ｈに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：２００ｍｇ（２５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７３．９、ｔＲ：５．９８分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ）、  ７．８７−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例４９
１０−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル−アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６１）：一般手順Ｈに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：８２ｍｇ（２３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７３．９、ｔＲ：４．１９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３３】
実施例５０
１０−フルオロ−６−（フェニルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６２）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：８５ｍｇ（２３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７２．９、ｔＲ：３．５９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例５１
１０−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル−アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６３）：一般手順Ｈに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１８９ｍｇ（５３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７３．９、ｔＲ：５．５７分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例５１
１０−フルオロ−６−（（（２−（ピリジン−２−イル−アミノ）エチル）アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６５）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１１５ｍｇ（２７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１７．０、ｔＲ：６．６７分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例５２
１０−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７６６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｂから合成された。収率：１０５ｍｇ（３１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４８．０、ｔＲ：５．２９分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３１−８．１９（ｍ，４Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
方案３
【化１２】
2021517160.tif 000014
【０１３８】
実施例５３
６−クロロ−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｃ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−メトキシチオフェノールから合成された。収率：５１％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２７．９、ｔＲ：５．９５分（方法Ａ）。
【０１３９】
実施例５４
６−アミノ−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７０９）：一般手順Ｆに従って合成された。収率：１９５ｍｇ（８４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０９．０、ｔＲ：３．２９分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例５５
１０−メトキシ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１０）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１２０ｍｇ（４５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５１．０、ｔＲ：５．７１分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例５６
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１１）：一般手順Ｅに従って合成された。収率：１３０ｍｇ（４６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６６．０、ｔＲ：２．１２分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
実施例５７
６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１２）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：３２０ｍｇ（７２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１０．０、ｔＲ：２．０４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例５８
６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３３）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２００ｍｇ（６２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５３．０、ｔＲ：３．２５分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
実施例５９
１０−メトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４２）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：２１０ｍｇ（７５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６６．９、ｔＲ：３．５０分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
実施例６０
１０−メトキシ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７４３）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１７０ｍｇ（５９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８１．０、ｔＲ：５．０８分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例６１
１０−メトキシ−６−（３−（メチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３４）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１６０ｍｇ（６９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８０．０、ｔＲ：３．０２分（方法Ｃ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
実施例６２
６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１０−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７３５）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：１００ｍｇ（３３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９４．０、ｔＲ：４．２４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
方案４
【化１３】
2021517160.tif 000015
【０１４９】
実施例６３
６，９−ジクロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンと６，１１−ジクロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンとの混合物（４ｄ／４ｄ２）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で３−クロロチオフェノールから合成された。形成された異性体混合物４ｄ／４ｄ２は更に精製することができないため、アナログの生成に用いられた。収率：４９％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３１．９及び３３１．９、ｔＲ：５．５２分及び７．０８分（方法Ａ）。
【０１５０】
実施例６４
６−アミノ−９−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２３）：一般手順Ｆに従って混合物４ｄ／４ｄ２から合成された。但し、ステージ１の後に得られた６ｑ１及び６ｑ２の粗混合物が個々の異性体に精製され、更に異性体１（異性体２と比較して無極性）から６ｑ１の生成が行われた。収率：１７０ｍｇ（ステージ２：７８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．９、ｔＲ：３．９９分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ９．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例６５
６−アミノ−１１−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２４）：一般手順Ｆに従って混合物４ｄ／４ｄ２から合成された。但し、ステージ１の後に得られた６ｑ１及び６ｑ２の粗混合物が個々の異性体に精製され、更に異性体２（異性体１と比較して極性）から６ｑ２の生成が行われた。収率：６０ｍｇ（ステージ２：４０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．９、ｔＲ：３．２４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ１）：δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．２０−８．１２（ｍ，５Ｈ）。
【０１５２】
実施例６６
９−クロロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２５）：一般手順Ｄに従って混合物４ｄ／４ｄ２から合成された。ＦＣＣにより粗混合物の中に存在している二種類の異性体の無極性生成物が分離され、且つ６ｒ１であることが確認された。収率：１９５ｍｇ。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５５．０、ｔＲ：６．６０分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例６７
１１−クロロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７２６）：一般手順Ｄに従って混合物４ｄ／４ｄ２から合成された。ＦＣＣにより粗混合物の中に存在している二種類の異性体の極性生成物が分離され、且つ６ｒ２であることが確認された。収率：１７６ｍｇ。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．９、ｔＲ：３．２４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５４】
方案５
【化１４】
2021517160.tif 000016
【０１５５】
実施例６８
６，８−ジクロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｅ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で２−クロロチオフェノールから合成された。収率：５０％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３１．９、ｔＲ：６．９０分（方法Ａ）。
【０１５６】
実施例６９
６−アミノ−８−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１３）：一般手順Ｆに従って合成された。収率：５５０ｍｇ（８５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．９、ｔＲ：３．９５分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
実施例７０
８−クロロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１４）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：６３０ｍｇ（８４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５５．０、ｔＲ：６．５７分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例７１
６−（３−アミノプロピルアミノ）−８−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１５）：一般手順Ｅに従って合成された。収率：４００ｍｇ（４７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７０．０、ｔＲ：２．３４分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
実施例７２
８−クロロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７７１６）：一般手順Ｄに従って合成された。収率：７００ｍｇ（７４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１４．０、ｔＲ：２．１１分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６０】
方案６
【化１５】
2021517160.tif 000017
【０１６１】
実施例７３
６−クロロ−１０−トリフルオロメチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｆ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−（トリフルオロメチル）チオフェノールから合成された。収率：２５％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６５．８、ｔＲ：３．８３分（方法Ｅ）。
【０１６２】
実施例７４
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−トリフルオロメチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２０１）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｆから合成された。収率：１２０ｍｇ（３６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３．９、ｔＲ：３．４０分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６３】
実施例７５
６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１０−トリフルオロメチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２１４）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｆから合成された。収率：６１０ｍｇ（８９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４４７．９、ｔＲ：４．３９分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６４】
方案７
【化１６】
2021517160.tif 000018
【０１６５】
実施例７６
６−クロロ−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｇ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−トリルメルカプタンから合成された。収率：４８％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１１．９、ｔＲ：８．６５分（方法Ｇ）。
【０１６６】
実施例７７
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２０２）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｇから合成された。収率：１３０ｍｇ（６３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５０．０、ｔＲ：２．２８分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ；残りのＤＭＳＯと融合した）、２．００（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例７８
６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２１５）：一般手順Ｄ従って骨格化合物４ｇから合成された。収率：２１０ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９４．０、ｔＲ：４．０８分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例７９
６−（２−アミノエチルアミノ）−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２３１）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｇから合成された。収率：１６３ｍｇ（５２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３５．９、ｔＲ：４．１５分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ；残りのＤＭＳＯと融合した）。
【０１６９】
実施例８０
６−（エチルアミノ）−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２３２）：一般手順Ｊに従って骨格化合物４ｆから合成された。収率：９５ｍｇ（３０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２１．０、ｔＲ：６．１０分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ；残りのＤＭＳＯと融合した）、１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７０】
実施例８１
６−（ベンジルアミノ）−１０−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２３３）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｇから合成された。収率：１７８ｍｇ（５５％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８２．９、ｔＲ：８．４１分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７１】
方案８
【化１７】
2021517160.tif 000019
【０１７２】
実施例８２
６−クロロ−１０−トリフルオロメトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｈ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で４−（トリフルオロメトキシ）チオフェノールから合成された。収率：２５％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８１．９、ｔＲ：５．９０分（方法Ｆ）。
【０１７３】
実施例８３
６−（３−アミノプロピルアミノ）−１０−（トリフルオロメトキシ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２０３）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｈから合成された。収率：７５ｍｇ（２３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１９．９、ｔＲ：４．５５分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
方案９
【化１８】
2021517160.tif 000020
【０１７５】
実施例８４
６−クロロ−８−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｉ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で２−フルオロチオフェノールから合成された。収率：５４％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１５．８、ｔＲ：７．８８分（方法Ｇ）。
【０１７６】
実施例８５
６−（３−アミノプロピルアミノ）−８−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２１１）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｉから合成された。収率：１４５ｍｇ（３７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５３．９、ｔＲ：４．０１分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７７】
実施例８６
８−フルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２２４）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｉから合成された。収率：１２５ｍｇ（２８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９８．０、ｔＲ：４．０３分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例８７
６−（２−アミノエチルアミノ）−８−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４０）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｉから合成された。収率：１０２ｍｇ（３１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４０．０、ｔＲ：３．９８分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例８８
６−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４１）：一般手順Ｊに従って骨格化合物４ｉから合成された。収率：１６４ｍｇ（５３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２４．９、ｔＲ：５．９７分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８０】
実施例８９
６−（ベンジルアミノ）−８−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４２）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｉから合成された。収率：２５５ｍｇ（６９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８６．９、ｔＲ：６．４１分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８１】
方案１０
【化１９】
2021517160.tif 000021
【０１８２】
実施例９０
６−クロロ−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｊ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で２−メトキシチオフェノールから合成された。収率：４６％（三つの工程が行われた）。
【０１８３】
実施例９１
６−（３−アミノプロピルアミノ）−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２１２）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：１２８ｍｇ（３３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６６．０、ｔＲ：３．５９分（方法Ｉ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例９２
６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２２５）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：２６６ｍｇ（７１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１０．０、ｔＲ：４．０２分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例９３
６−（２−アミノエチルアミノ）−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４４）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：１５１ｍｇ（４７％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５２．０、ｔＲ：４．０１分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８６】
実施例９４
６−（エチルアミノ）−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４５）：一般手順Ｊに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：１９６ｍｇ（６３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３６．９、ｔＲ：７．０４分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
実施例９５
６−（ベンジルアミノ）−８−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：１４４ｍｇ（３９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９９．０、ｔＲ：７．７６分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
実施例９６
４−（８−メトキシ−１２−ペンダントオキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−６−イル）ヘキサヒドロピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２９７）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｊから合成された。収率：２６０ｍｇ（６０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４７８．０、ｔＲ：７．１１分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
実施例９７
８−メトキシ−６−（ヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４７）：一般手順Ｆに従って、第１ステージにおいて４−メトキシベンジルアミンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピラジンを用いて合成された。収率：２０６ｍｇ（９８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７８．０、ｔＲ：４．３２分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
方案１１
【化２０】
2021517160.tif 000022
【０１９１】
実施例９８
６，８−ジクロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｋ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で２−クロロ−４−フルオロベンゼンメルカプタンから合成された。収率：４０％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５１．８、ｔＲ：９．４１分（方法Ｅ）。
【０１９２】
実施例９９
６−（３−アミノプロピルアミノ）−８−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２１３）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｋから合成された。収率：１０８ｍｇ（３３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８８．０、ｔＲ：４．４５分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ；Ｈ−Ｏ−Ｄの信号と融合した）、２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例１００
８−クロロ−１０−フルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２２６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｋから合成された。収率：１７２ｍｇ（４０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３１．９、ｔＲ：４．４２分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例１０１
６−（２−アミノエチルアミノ）−８−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４８）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｋから合成された。収率：１００ｍｇ（３１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７４．０、ｔＲ：４．３８分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１０２
８−クロロ−６−（エチルアミノ）−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２４９）：一般手順Ｊに従って骨格化合物４ｋから合成された。収率：８７ｍｇ（２８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５８．８、ｔＲ：６．８８分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，  ２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例１０３
６−（ベンジルアミノ）−８−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５０）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｋから合成された。収率：１７５ｍｇ（４８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２０．９、ｔＲ：７．１９分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９７】
方案１２
【化２１】
2021517160.tif 000023
【０１９８】
実施例１０４
６−クロロ−８，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｌ）：一般手順Ａ〜Ｃに従って三つの工程で２，４−ジフルオロベンゼンメルカプタンから合成された。収率：１３％（三つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３３．９、ｔＲ：８．２５分（方法Ｇ）。
【０１９９】
実施例１０５
６−（３−アミノプロピルアミノ）−８，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５２）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｌから合成された。収率：２５５ｍｇ（７６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７２．１、ｔＲ：４．２７分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９６−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
実施例１０６
８，１０−ジフルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５３）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｌから合成された。収率：１３０ｍｇ（４２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１６．１、ｔＲ：４．２３分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０３−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
実施例１０７
６−（２−アミノエチルアミノ）−８，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５４）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｌから合成された。収率：２５ｍｇ（８％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５８．０、ｔＲ：４．２６分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０２】
実施例１０８
６−（エチルアミノ）−８，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５５）：一般手順Ｊに従って骨格化合物４ｌから合成された。収率：１２８ｍｇ（４２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４３．０、ｔＲ：６．２７分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例１０９
６−（ベンジルアミノ）−８，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７２５６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｌから合成された。収率：９５ｍｇ（５２％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０５．０、ｔＲ：６．６２分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０４】
方案１３
【化２２】
2021517160.tif 000024
【０２０５】
実施例１１０
６−クロロ−１０−フルオロ−４−メチル−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｍ）：一般手順Ｂ〜Ｃを用いて二つの工程で７−メチルイサチン及び化合物２ａから合成された。収率：５１％（二つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２９．９、ｔＲ：４．１９分（方法Ｋ）。
【０２０６】
方案１４
【化２３】
2021517160.tif 000025
【０２０７】
実施例１１１
２，６−ジクロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｎ）：一般手順Ｂ〜Ｃを用いて二つの工程で５−クロロイサチン及び化合物２ａから合成された。収率：４０％（二つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４９．８、ｔＲ：９．３９分（方法Ｇ）。
【０２０８】
実施例１１２
６−（（３−アミノプロピル）アミノ）−２−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４０３）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｎから合成された。収率：１５０ｍｇ（４６％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８７．９、ｔＲ：３．４４分（方法Ｆ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例１１３
２−クロロ−１０−フルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４０６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｎから合成された。収率：１２６ｍｇ（３４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３１．９、ｔＲ：４．４８分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１１４
６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−１０−フルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４１６）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｎから合成された。収率：２５９ｍｇ（７１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２１．０、ｔＲ：７．４２分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１１】
方案１５
【化２４】
2021517160.tif 000026
【０２１２】
実施例１１５
６−クロロ−２，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｏ）：一般手順Ｂ〜Ｃを用いて二つの工程で５−フルオロイサチン及び化合物２ａから合成された。収率：５３％（二つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３３．８、ｔＲ：７．９０分（方法Ｇ）。
【０２１３】
実施例１１６
６−（３−アミノプロピルアミノ）−２，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４０２）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｏから合成された。収率：２００ｍｇ（６０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７２．０、ｔＲ：４．２１分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６４３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
実施例１１７
２，１０−ジフルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４０８）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｏから合成された。収率：１９０ｍｇ（５１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１６．０、ｔＲ：４．２０分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．０−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
実施例１１８
６−（２−アミノエチルアミノ）−２，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４２２）：一般手順Ｅに従って骨格化合物４ｏから合成された。収率：１０２ｍｇ（３１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５７．９、ｔＲ：４．１６分（方法Ｆ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例１１９
６−（ベンジルアミノ）−２，１０−ジフルオロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４２４）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｏから合成された。収率：１４９ｍｇ（４１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０４．９、ｔＲ：６．４９分（方法Ｊ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１７】
実施例１２０
４−（２，１０−ジフルオロ−１２−ペンダントオキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−６−イル）ヘキサヒドロピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４９５）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｏから合成された。収率：３００ｍｇ（６９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４８４．０、ｔＲ：７．７７分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ）、８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６Ｈｚ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２１８】
実施例１２１
２，１０−ジフルオロ−６−（ヘキサヒドロピラジン−１−イル）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４２５）：一般手順Ｆに従って、工程１において４−メトキシベンジルアミンの代わりに１−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロピラジンから合成された。収率：３００ｍｇ（６９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８３．９、ｔＲ：４．６６分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６Ｈｚ）、７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１９】
方案１６
【化２５】
2021517160.tif 000027
【０２２０】
実施例１２２
６−クロロ−１０−フルオロ−２−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（４ｐ）：一般手順Ｂ〜Ｃを用いて二つの工程で５−メトキシイサチン及び化合物２ａから合成された。収率：３０％（二つの工程が行われた）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４５．８、ｔＲ：８．０４分（方法Ｇ）。
【０２２１】
実施例１２３
１０−フルオロ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピルアミノ）−２−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４０７）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｐから合成された。収率：１３５ｍｇ（４４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２８．０、ｔＲ：４．０９分（方法Ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
実施例１２４
６−（ベンジルアミノ）−１０−フルオロ−２−メトキシ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン（７４２０）：一般手順Ｄに従って骨格化合物４ｐから合成された。収率：３７ｍｇ（１０％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１７．０、ｔＲ：７．８７分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
方案１７
【化２６】
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【０２２４】
方案１８
【化２７】
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【０２２５】
方案１９
【化２８】
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【０２２６】
方案２０
【化２９】
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【０２２７】
方案２１
【化３０】
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【０２２８】
方案２２
【化３１】
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【０２２９】
方案２３
【化３２】
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【０２３０】
方案２４
【化３３】
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【０２３１】
方案２５
【化３４】
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【０２３２】
方案２６
【化３５】
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【０２３３】
方案２７
【化３６】
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【０２３４】
方案２８
【化３７】
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【０２３５】
方案２９
【化３８】
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【０２３６】
方案３０
【化３９】
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【０２３７】
方案３１
【化４０】
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【０２３８】
実施例１２４
６，１０−ジクロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン７，７−ジオキシド（５ａ）：一般手順Ｌに従って骨格化合物４ａから合成された。収率：４８０ｍｇ（８３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６３．８、ｔＲ：４．２分（方法Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ９．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．３２−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２１．６６、１２５．３７、１２７．５９、１２８．５１、１２９．３３、１３０．８５、１３１．９１、１３２．２７、１３３．６２、１３５．２３、１３７．６３、１３８．４６、１４０．６１、１４３．０４、１４９．２２、１７９．８９。
【０２３９】
実施例１２５
６−アミノ−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン７，７−ジオキシド（７００１）：４０℃において一般手順Ｆに従って、溶媒としてＤＭＳＯの代わりにＣＨＣｌ３を用いて５ａから合成された。収率：３１０ｍｇ（６３％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４４．９、ｔＲ：３．６８分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２４０】
実施例１２６
１０−クロロ−６−（プロピルアミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン７，７−ジオキシド（７００２）：５ａ（１．０当量）と、プロピルアミン（５．０当量）とが添加されたＣＨＣｌ３（約４〜５倍の体積）の混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。ＦＣＣにより粗生成物を精製して、オレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率：１３０ｍｇ（６１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８７．０、ｔＲ：５．６３分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）。３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例１２７
６−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１０−クロロ−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン７，７−ジオキシド（７００３）：室温で７７０４（１．０当量）とＴＦＡ（約３０倍の体積）との攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ２溶液（約７倍の体積）を一滴ずつ添加して、同温で混合物を更に１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。得られた残留物を氷冷水でクエンチして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨは約８）でアルカリ化し、且つＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿した生成物を濾過し、水を用いて洗浄して、真空乾燥を行った。従って、ほとんど純粋な形のオレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率：８５ｍｇ（３１％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０１．９、ｔＲ：２．１６分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（ピーク分解能が低いことが観察され、二つのメチレン基に対応するプロトンが異なる四つの信号を生成した）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７−８．０８（ｂｒｍ，３Ｈ）、７．７２（ｂｒｍ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒｍ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒｍ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒｍ，１Ｈ）、６．８（ｂｒｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４２】
実施例１２８
１０−クロロ−６−（（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）アミノ）−１２Ｈ−ベンゾチオピラノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン７，７−ジオキシド（７００４）：５ａ（１．０当量）と、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）アミン（５．０当量）とが添加されたＣＨＣｌ３（約４〜５倍の体積）の混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。ＦＣＣにより粗生成物を精製して、オレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率：１０５ｍｇ（９％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４４６．０、ｔＲ：２．２６分（方法Ａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
生物学的分析
新たに調製した基礎反応緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）で指標基質を調製した。何れの必要な補因子を上記の基質溶液に供給した。指示されたキナーゼを基質溶液に供給し、緩やかに混合した。Ａｃｏｕｓｔｉｃ技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）により、ＤＭＳＯ中の試験化合物をキナーゼ反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートした。３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性度１０μＭ）を反応混合物に供給して、反応を開始させた。室温でキナーゼ反応物を２時間インキュベートした。反応物をＰ８１イオン交換紙にスポッティングした。フィルタ結合法によってキナーゼ活性を検出した。
【０２４４】
４−キノロン誘導体のＦＬＴ３の阻害
（Ａ：＜５１ｎＭ、Ｂ：５１〜２００ｎＭ、Ｃ：２０１〜５００ｎＭ、Ｄ：５０１〜１０００ｎＭ、Ｅ：＞１ｕＭ、Ｎ／Ａ：不適用）
【０２４５】
【表１】
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【０２４６】
【表２】
2021517160.tif 000044
【国際調査報告】
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