(57)【要約】ドネペジルなどの活性剤を経皮投与するための方法、組成物、およびデバイスが提供される。一態様では、この方法は、被験体において活性剤のデポを作成するように設計された経皮デバイスに皮膚を接触させるステップ、経皮デバイスを除去するステップ、デバイスが除去された後の期間に活性剤の投与を継続するステップを含む。本明細書に記載される主題は、経皮送達とデポ送達を組み合わせたアプローチによる、治療薬の経皮投与のための組成物、デバイスおよび方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジルの長期放出のための方法であって、
約５〜５０重量％のドネペジルと約５〜４０重量％のジカルボン酸のエステルを含む粘着性マトリックスを被験体の第１の皮膚部位に付与するステップと；
前記被験体において第１のドネペジルデポを作成するために、前記粘着性マトリックスを約２４時間前記皮膚に留まらせるステップと；
前記粘着性マトリックスを前記皮膚から除去するステップと；
前記除去するステップの後に前記ドネペジルデポからのドネペジルの投与を継続するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記被験体の皮膚を、約５〜５０重量％のドネペジル塩基と約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む第２の経皮デバイスに接触させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記皮膚を第２の経皮デバイスに接触させるステップが、前記第１の皮膚部位で接触させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記皮膚を第２の経皮デバイスに接触させるステップが、前記第１の皮膚部位とは異なる第２の皮膚部位で接触させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の皮膚部位で接触させることが、第２のドネペジルデポを作成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２のドネペジルデポが、前記第１のドネペジルデポが枯渇する前に作成される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のドネペジルデポが、前記被験体の前記皮膚に作成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の経皮デバイスに接触させることが、前記第１のドネペジルデポからのドネペジル投与の期間の間に実行される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ジカルボン酸のエステルが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記粘着性マトリックスが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される約１〜２０重量％の透過促進剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記透過促進剤が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される脂肪酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ドネペジルを投与するための方法であって、
被験体の皮膚を、約５〜５０重量％のドネペジル塩基と約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む経皮デバイスに接触させるステップと；
前記粘着性マトリックスを、前記皮膚においてドネペジルデポを作成するに十分な時間、前記皮膚に留まらせるステップと；
前記経皮デバイスを前記皮膚から除去するステップと；
少なくとも約６時間の前記除去するステップの後に、前記ドネペジルデポからのドネペジルの投与を継続するステップと
を含む方法。
【請求項１３】
前記被験体の皮膚を、約５〜５０重量％のドネペジル塩基と約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む第２の経皮デバイスに接触させるステップをさらに含み、前記第２の経皮デバイスが前記皮膚の同じまたは異なる部位で接触している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の経皮デバイスに接触させるステップが、前記ドネペジルデポからのドネペジル投与の期間の間に実行される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記除去するステップの後に、ドネペジルデポからのドネペジルの投与を継続するステップが、約６〜４８時間の期間である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与を継続するステップが、前記期間の少なくとも約半分の間治療有効量のドネペジルを被験体に提供する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚においてドネペジルデポを作成するに十分な時間、前記粘着性マトリックスを皮膚に留まらせるステップが、少なくとも約１２時間の時間を含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ドネペジルデポを作成するに十分な時間が、約１２〜４８時間である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月１３日付で出願された米国仮出願第６２／５９８，２５６号の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書に記載される主題は、経皮送達とデポ送達を組み合わせたアプローチによる、治療薬の経皮投与のための組成物、デバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ドネペジルは、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン：
【化１】
2021506783.tif 000002
の化学構造をもつアセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。
ドネペジルは、分子量が３７９．５であり、親油性である（ＬｏｇＰ値３．０８〜４３１１）。エーザイ株式会社への米国特許第４，８９５，８４１号明細書は、アルツハイマー型老人性認知症、ハンチントン舞踏病、ピック病および運動失調をはじめとする認知症を処置する際に使用するための、ドネペジルを含む環状アミン化合物を記載している。ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標））の経口錠剤（ｏｒａｌ  ｔａｂｌｅ）は、アルツハイマー型認知症を処置する際の使用が米国で承認されている。経口ドネペジルは、悪心、嘔吐および下痢ならびに睡眠障害をはじめとする胃腸系に関連する有害なコリン作動性作用に関連している可能性がある。さらに、ドネペジルの経口投与は、頻繁な血漿の変動を伴う。経口ドネペジルは急速に吸収され、ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）には約３時間で到達する（Ｔｉｓｅｏら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９８、４６（Ｓｕｐｐｌ  １）：１３−１８）。認知障害の性質のために、経口薬は、特に一日中服用する必要がある製剤の場合、患者のコンプライアンスの問題の影響を受ける可能性がある。
【０００４】
認知障害に罹患している患者への経皮経路、注射経路、または直腸（坐剤）経路による薬物の送達は調査されている。米国特許第７，８５８，１１４号明細書は、抗認知症薬の長期送達のためのプラスターとして使用するためのドネペジルの経皮吸収製剤を記載している。米国特許第２０１４／０３７００７６号明細書は、ｎ−ヘキサンを使用しないプロセスによって調製されるアクリレート−ゴムハイブリッド粘着剤を使用する、ドネペジルまたはその塩を含む経皮薬物送達システムを記載している。提案される他の経皮送達システムは、経皮デバイスからの薬物の送達を制御するために、オーバーレイまたは他の律速膜を使用する。例えば、第１および第２のオーバーレイの使用を記載する米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号明細書を参照されたい。これらの教示にもかかわらず、米国で利用可能なドネペジルの経皮パッチまたはデバイスはない。
【０００５】
抗認知症薬を長時間（例えば数日またはそれを超える時間）にわたって送達することは困難である。ドネペジルをはじめとする基本的な薬剤の経皮送達は、不十分な皮膚透過性のために特に困難であり得る。さらに、一部の活性剤は、典型的な経皮製剤で使用される粘着剤および／または他の成分への溶解度が不十分であるかまたは低い。さらに、投与期間にわたって薬剤の安定した効果的な放出をもたらし、長期投与に適した粘着性を有する、抗認知症薬の安定した長期投与（例えば、１〜１０日またはそれを超える期間）が必要とされている。
【０００６】
デポ注射製剤は、遅延放出と緩徐吸収を提供することができる。公開済みの国際公開第２０１３／０７８６０８号明細書は、ドネペジルのパモ酸塩を含む筋肉内製剤を記載している。
【０００７】
ドネペジルの着実かつ長期の送達を提供する経皮組成物、デバイスおよび方法が必要とされている。
関連技術の前述の例およびそれに関連する制限は、例示を意図するものであって、他を除外するものではない。関連技術の他の制限は、明細書を読むことおよび図面の検討によって、当業者には明らかとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，８９５，８４１号明細書
【特許文献２】米国特許第７，８５８，１１４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０３７００７６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１３／０７８６０８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｉｓｅｏら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９８、４６（Ｓｕｐｐｌ  １）：１３−１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下に説明および例示される以下の実施態様およびその実施形態は、範囲を限定するものではなく、模範的および例示的であることを意味する。
ドネペジルなどの活性剤の経皮送達を達成する方法および組成物が提供される。
【００１１】
第一の実施態様では、経皮送達システムに有用な組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル；少なくとも約５〜８０重量％の粘着性ポリマー；および少なくとも約５〜２０重量％の溶解度向上剤を含む粘着性マトリックスを含む。
【００１２】
実施形態では、溶解度向上剤は、二塩基性エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される。他の実施形態では、溶解度向上剤は、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される。
【００１３】
一実施形態では、粘着性マトリックスは、少なくとも約１〜２０重量％の、カルボキシル基を含む透過促進剤をさらに含む。実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される。
【００１４】
一実施形態では、脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、脂肪酸は、１６〜２０個の炭素原子をもつ飽和脂肪酸、または１６〜２０個の炭素原子をもつ不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、脂肪酸は、オレイン酸（Ｃ１８）、リノール酸（Ｃ１８）およびリノレン酸（Ｃ１８）から選択される。
【００１５】
他の実施形態では、透過促進剤は、ケト酸（カルボン酸とケトン基をもつ化合物）である。一実施形態では、透過促進剤はレブリン酸である。
【００１６】
実施形態では、粘着性ポリマーは、アクリル系ポリマー、アクリレートポリマー、アクリルエステルポリマー、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、アセテート基を含むポリマー、それらの誘導体およびコポリマーから選択される。一部の実施形態では、粘着性ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、およびそれらのコポリマーから選択される。一部の実施形態では、粘着性ポリマーは、ポリイソブチレンとポリブテンのポリマーの混合物であり、混合物は組成物中に約３５〜８０重量％で存在する。
【００１７】
実施形態では、粘着性マトリックスは、少なくとも約１〜１０重量％のマトリックス改質剤をさらに含む。一部の実施形態では、マトリックス改質剤は、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイトおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１８】
実施形態では、粘着性マトリックスは、第２の透過促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の透過促進剤は、ラウリン酸メチル、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、乳酸ラウリル、ラウリドン、および乳酸ミリスチルから選択される。
【００１９】
別の実施態様では、ドネペジルの経皮送達用のパッチを調製するための組成物が提供される。実施形態では、組成物は、少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル；少なくとも約５〜８０重量％の粘着性ポリマー；および少なくとも約５〜２０重量％のコハク酸ジメチルを含む粘着性マトリックスを含む。
【００２０】
一部の実施形態では、組成物は、約５〜５０重量％のドネペジル；約２〜６重量％の乳酸ラウリルまたはラウリルピロリドンカルボキシレート；約５〜３０重量％のコハク酸ジメチル；約０〜１５％のジメチルスルホキシド；約１〜１０重量％のレブリン酸または乳酸；約３〜２０重量％のヒュームドシリカおよび／または架橋ポリビニルピロリドン；および約３５〜８０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンの混合物または水素化ポリブテンを含む粘着剤を含む粘着性マトリックスを含む。
【００２１】
さらなる実施態様では、経皮送達デバイスが提供される。実施形態では、経皮送達デバイスは、バッキング層；少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル、少なくとも約５〜８０重量％の少なくとも１つの粘着性ポリマー、および少なくとも約５〜２０重量％の溶解度向上剤を含む粘着性層；および剥離ライナーを含む。実施形態では、経皮送達パッチは、ドネペジルをデポ形態で提供する。
【００２２】
実施形態では、溶解度向上剤は、二塩基性エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される。一部の実施形態では、ジカルボン酸のエステルは、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される。一部の実施形態では、溶解度向上剤はコハク酸ジメチルである。
【００２３】
実施形態では、粘着性層は、少なくとも約１〜２０重量％の透過促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される。一部の実施形態では、脂肪酸は、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸から選択される。
【００２４】
実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆材料である。一部の実施形態では、剥離ライナーはシリコーン被覆ＰＥＴ、フルオロカーボン、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴである。
【００２５】
実施形態では、粘着性層は、第２の透過促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の透過促進剤は、ラウリン酸メチル、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、乳酸ラウリル、ラウリドン、乳酸ミリスチルおよびラウリルピロリドンカルボキシレートから選択される。
【００２６】
実施形態では、粘着性層は、マトリックス改質剤をさらに含む。一部の実施形態では、マトリックス改質剤は、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、架橋された  ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイトおよびそれらの組合せからなる群から選択される。実施形態では、粘着性ポリマーは、ポリアクリレート、ポリメタクリレート誘導体、ポリイソブチレンとポリブテンポリマーの混合物、およびそれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む。
【００２７】
さらにもう一つの態様では、ドネペジルの長期連続放出のための方法が提供される。ドネペジルは、塩基形態または塩形態であり得る。この方法は、被験体の第１の皮膚部位に約５〜５０重量％のドネペジルと約５〜４０重量％のジカルボン酸のエステルを含む粘着性マトリックスを付与するステップ；被験体において第１のドネペジルデポを作成するために、粘着性マトリックスを約２４時間皮膚に留まらせるステップ；粘着性マトリックスを皮膚から除去するステップ；および、粘着性マトリックスが除去された後に、ドネペジルデポからのドネペジルの投与を継続するステップを含む。
【００２８】
一実施形態では、この方法は、約５〜５０重量％のドネペジルと約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む第２の経皮デバイスと被験体の皮膚を接触させるステップをさらに含む。
【００２９】
一実施形態では、皮膚を第２の経皮デバイスに接触させるステップは、第１の皮膚部位で接触させることを含む。他の実施形態では、皮膚を第２の経皮デバイスに接触させるステップは、第１の皮膚部位とは異なる第２の皮膚部位で接触させることを含む。
【００３０】
一実施形態では、第２の皮膚部位で接触させることは、第２のドネペジルデポを作成する。
【００３１】
さらに別の実施形態では、第２のドネペジルデポは、第１のドネペジルデポの枯渇の前に作成される。
【００３２】
もう一つの実施形態では、第１のドネペジルデポは、被験体の皮膚に作製される。
【００３３】
もう一つの実施形態では、第２の経皮デバイスに接触することは、第１のドネペジルデポからのドネペジル投与の期間の間に実施される。
【００３４】
さらにもう一つの実施形態では、ジカルボン酸のエステルは、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される。
【００３５】
他の実施形態の粘着性マトリックスは、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、約１〜２０重量％の透過促進剤をさらに含む。
【００３６】
一実施形態では、透過促進剤は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される脂肪酸である。
【００３７】
さらにもう一つの実施態様では、ドネペジルを投与するための方法が提供される。この方法は、被験体の皮膚を、約５〜５０重量％のドネペジル塩基と約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む経皮デバイスに接触させるステップ；粘着性マトリックスを、皮膚においてドネペジルデポを作成するに十分な時間、皮膚に留まらせるステップ；経皮デバイスを前記皮膚から除去するステップ；および、少なくとも約６時間の前記除去の後に、ドネペジルデポからのドネペジルの投与を継続するステップを含む。
【００３８】
一実施形態では、この方法は、被験体の皮膚を、約５〜５０重量％のドネペジル塩基と約５〜４０重量％のコハク酸ジメチルで構成される粘着性マトリックスを含む第２の経皮デバイスに接触させるステップをさらに含み、第２の経皮デバイスは、皮膚の同じまたは異なる部位で接触している。
【００３９】
一実施形態では、第２の経皮デバイスに接触させるステップは、ドネペジルデポからのドネペジル投与の期間の間に実施される。
【００４０】
もう一つの実施形態では、この方法は、経皮デバイスの除去の後に、ドネペジルデポからのドネペジルの投与を約６〜４８時間の間継続するステップを含む。
【００４１】
一実施形態では、投与を継続するステップは、上記期間の少なくとも２５％、５０％、６５％または７５％の間、治療有効量のドネペジルを被験体に提供する。
【００４２】
もう一つの実施形態では、皮膚においてドネペジルデポを作成するに十分な時間、粘着性マトリックスを皮膚に留まらせるステップは、少なくとも約１２時間の時間を含む。
【００４３】
さらにもう一つの実施形態では、上記ドネペジルデポを作成するに十分な時間は、約１２〜４８時間である。
【００４４】
別の実施態様では、ドネペジルの経皮送達用のパッチを作成する方法が提供される。実施形態では、この方法は、ドネペジル塩基を、１またはそれを超える溶解度向上剤と適した溶媒との混合物に溶解することによってドネペジル溶液を調製するステップ；（ｉ）１またはそれを超える親水性ポリマーを（ａ）のドネペジル溶液に溶解または分散させるこて、かつ／または１またはそれを超える疎水性ポリマーを、適した溶媒に溶解させること、そして均一または分散した混合物を形成するために、この疎水性ポリマー溶液を（ａ）のドネペジル溶液と混合することによって、粘着性ポリマー溶液を調製するステップ；粘着製剤を、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレートフィルムにコーティングするステップ；コーティングしたフィルムを乾燥させるステップを含む。
【００４５】
実施形態では、溶解度向上剤はコハク酸ジメチルである。
【００４６】
実施形態では、親水性ポリマーは、約４〜３５％ｗ／ｗの濃度で溶媒に溶解または分散している。実施形態では、疎水性ポリマーは、ポリイソブチレンポリマーとポリブテンポリマーの混合物、およびアクリル酸エステルポリマーから選択される。
【００４７】
実施形態では、この方法は、シリコーン被覆ＰＥＴフィルム層の反対側の粘着性層の上にバッキング層を付与することをさらに含む。
【００４８】
さらなる実施態様では、認知を改善する方法が提供される。実施形態では、この方法は、経皮パッチを、それを必要とする患者の皮膚に付与するステップを含み、該パッチは、（ａ）少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル；（ｂ）少なくとも約５〜８０重量％の粘着性ポリマー；および（ｃ）少なくとも約５〜２０重量％のコハク酸ジメチルを含む粘着性マトリックスを含み、該パッチはドネペジルをデポとして患者に送達する。実施形態では、デポはパッチが除去された後、少なくとも６時間の間ドネペジルを送達する。
【００４９】
本方法および組成物などのさらなる実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。前述および以下の説明からわかるように、本明細書に記載されるありとあらゆる特徴、およびそのような特徴の２またはそれを超える特徴のありとあらゆる組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しない限り、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の特徴または特徴の組合せが、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されることもある。本発明のさらなる態様および利点は、特に添付の実施例および図面と併せて考慮した場合に、以下の説明および特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１Ａ〜図１Ｂは、一部の実施形態における経皮パッチの構成の図である。
【００５１】
【図２】図２は、インビトロでのドネペジル経皮送達デバイスの平均皮膚フラックスμｇ／ｃｍ２・時の時間の関数としてのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
Ｉ．定義
次に、様々な実施態様を以下でより完全に説明する。しかし、そのような実施態様は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、その範囲を当業者に完全に伝えるために提供される。
【００５３】
本組成物、デバイス、および方法は、本明細書に記載される特定のポリマー、賦形剤、架橋剤、添加剤、製造プロセス、または粘着製品に限定されない。本明細書で使用される特定の用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことが理解されよう。
【００５４】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、およびその定められた範囲内の他の任意の定められた値または介在する値は、本開示内に含まれるものとする。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が述べられている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍも明示的に開示されており、同様に１μｍよりも大きいかまたはそれに等しい値の範囲および８μｍよりも小さいかまたはそれに等しい値の範囲も、明示的に開示されているものとする。
【００５５】
単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに示されている場合を除き、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーならびに２またはそれを超える同じまたは異なるポリマーを含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤ならびに２またはそれを超える同じまたは異なる賦形剤などを含む。
【００５６】
「第１」および「第２」を含む順序または重要度の用語の使用は、個々の要素を区別および識別するためであり、文脈で明確に示されていない限り、特定の順序または重要度を示したり暗示したりするものではない。
【００５７】
本明細書に記載される「粘着性マトリックス」は、ワンピースで作製されたマトリックス、例えば、溶媒キャスティングまたは押出により作製されたマトリックスと、その後にプレスまたは接合される２またはそれを超える部分で形成されたマトリックスを含む。
【００５８】
本明細書において使用される用語「皮膚」は、皮膚または粘膜組織を指し、それには、粘膜内壁を有する体腔の内部表面が含まれる。用語「皮膚」は、「粘膜組織」を含むと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。
【００５９】
本明細書において使用される「ドネペジル」は、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンを指す。
【００６０】
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、無毒であるが、所望の治療効果をもたらすのに十分な活性剤の量を指す。「有効」な量は、当業者に公知のように、個体の年齢および一般的な症状、１または複数の特定の活性剤などに応じて、被験体ごとに異なることがある。
【００６１】
本明細書において使用される用語「経皮」または「経皮送達」は、個体の体表面への活性剤の投与を指し、その結果、薬剤は体表面、例えば皮膚を通過して個体の血流に入る。用語「経皮」は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過して個体の血流に入るように個体の粘膜（例えば、舌下、頬側、膣、直腸）表面に薬物を投与することを含むことを意図する。
ＩＩ．組成物および経皮送達デバイス
【００６２】
本明細書に記載される組成物およびデバイスは、ドネペジルなどの活性剤の経皮投与用に設計されている。この組成物は、薬剤の経皮送達に適したデバイス、パッチまたはシステムで使用され得る。活性剤は、下記でドネペジルに関して考察されている。しかし、その考察が他の適した活性剤に適用可能であることが理解されよう。
【００６３】
経皮送達の障害の１つは、ドネペジルなどの多くの活性剤の粘着性マトリックスへの溶解度が低いことである。実施形態では、本組成物は、溶解度の低い活性剤、つまり、ゴムまたはシリコーン粘着剤への溶解度が約３重量％未満である活性剤に適している。一部の実施形態では、活性剤の組成物への溶解度は、少なくとも約１０重量％である。組成物は、活性剤、親油性透過促進剤、および、粘着性マトリックス中の治療薬の溶解度を増加させ、かつ／または粘着性マトリックス中の治療薬の沈殿を防ぐための可溶化剤を含む、粘着剤または粘着性マトリックスを含む。好ましい実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態のドネペジルである。一部の実施形態では、ドネペジル遊離塩基は、非結晶形である。一部の実施形態では、組成物は、活性剤、１またはそれを超える粘着性ポリマー、二塩基性エステル、および酸を含む粘着性マトリックスを含む。一部の実施形態では、粘着性マトリックスは、約５〜５０重量％の活性剤を含む。一部の実施形態では、粘着性マトリックスは、約５〜４０重量％、５〜３０重量％、５〜２５重量％、５〜２０重量％、５〜１５重量％、５〜１０重量％、１０〜５０重量％、１０〜４０重量％、１０〜３０重量％、１０〜２５重量％、１０〜２０重量％、１０〜１５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４０重量％、２０〜３０重量％、２０〜２５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４０重量％、または４０〜５０重量％の活性剤を含む。
【００６４】
粘着性マトリックスは、１またはそれを超えるポリマーを含む。実施形態では、１またはそれを超えるポリマーは粘着性ポリマーである。実施形態では、粘着性マトリックスは、粘着性マトリックスの重量に対して少なくとも約２５〜８０重量％のポリマーを含む（下位範囲を含む）。実施形態では、マトリックスは、少なくとも約３５〜８０％、３０〜７５％、少なくとも約４０〜７５％、少なくとも約５０〜７５％、少なくとも約６０〜７５％、少なくとも約２５〜７０％、少なくとも約３０〜７０％、少なくとも約４０〜７０％、少なくとも約５０〜７０％、少なくとも約６０〜７０％、少なくとも約２５〜６０％、少なくとも約３０〜６０％、少なくとも約４０〜６０％、少なくとも約５０〜６０％、少なくとも約２５〜５０％、少なくとも約３０〜５０％、少なくとも約４０〜５０％、少なくとも約２５〜４０％、少なくとも約３０〜４０％、または少なくとも約２５〜３０％のポリマーを含む（すべてのパーセントは重量％）。粘着性マトリックスが、１またはそれを超えるあるいは少なくとも１つのポリマーを含み得ることは理解されよう。実施形態では、粘着性マトリックスは、マトリックス中のポリマーの総重量に対して少なくとも約５〜７５％の個々のポリマーを含む。実施形態では、粘着性マトリックスは、少なくとも約５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、５〜４０％、５〜５０％、５〜６０％、５〜７０％、５〜７５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２０％、１０〜２５％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１０〜６０％、１０〜７０％、１０〜７５％、１５〜２０％、１５〜２５％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜５０％、１５〜６０％、１５〜７０％、１５〜７５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜７５％、２５〜３０％、２５〜４０％、２５〜５０％、２５〜６０％、２５〜７０％、２５〜７５％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜７５％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜７５％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜７５％、６０〜７０％、６０〜７５％、または７０〜７５％の個々のポリマーを含む。
【００６５】
一実施形態では、マトリックスは、１またはそれを超える感圧粘着性ポリマーで構成される。実施形態では、粘着性ポリマーはアクリル系ポリマーである。一部の実施形態では、粘着性ポリマーは、アクリル系感圧粘着性ポリマーである。実施形態では、アクリル系ポリマーは、ポリアクリレート粘着性ポリマーである。アクリル系感圧粘着性ポリマーは、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選択される１または複数のモノマーのコポリマーのポリマーであるポリアクリレートである。アクリル酸および酢酸ビニルなどの他のモノマーが存在してもよい。実施形態では、アクリル系ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシル（２−ＥＨＡ）およびアクリル酸エチルなどのアクリル酸エステルに基づく。一部の実施形態では、ポリアクリレートポリマーは、アクリル酸および酢酸ビニルから選択される１または複数のモノマーのコポリマーのポリマーである。実施形態では、アクリル系ポリマー粘着剤には、ペンダントカルボキシル（−ＣＯＯＨ）またはヒドロキシル（−ＯＨ）官能基がある。実施形態では、アクリル系ポリマー粘着剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、それらの誘導体、およびそれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む。実施形態では、アクリル系粘着剤は、アクリル酸エステルモノマーまたは酢酸ビニルモノマーを含むアクリレートコポリマーで構成される。模範的なアクリレートコポリマーは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫの商品名で販売されており、それには、限定されるものではないが、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ３８７−２５１６、３８７−２０５１、および３８７−２０７４が含まれる。
【００６６】
一部の実施形態では、マトリックスは、ピロリドン基を含む１またはそれを超えるポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、それらの混合物およびコポリマーで構成される。実施形態では、粘着性マトリックスは、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーのブレンドまたは混合物を含む。ポリイソブチレンは、イソブチレンモノマーで構成されるビニルポリマーである。ポリブテンは、１−および２−ブテンと小量のイソブチレンの共重合によって調製された、粘稠な不乾性の液体ポリマーである。一部の実施形態では、一実施形態のポリブテンの分子量は、約７５０〜６０００ダルトン、好ましくは約９００〜４０００ダルトン、好ましくは約９００〜３０００ダルトンである。一部の実施形態では、混合物は、ポリイソブチレンブレンド中に約４０重量パーセントのポリブテンを含む。より一般的には、ポリブテンは、ポリイソブチレンブレンド中に２０〜５０重量パーセント、または２５〜４５重量パーセントの量で存在する。一部の実施形態では、粘着性マトリックスは、アクリレート−ゴム粘着剤を含まない。
【００６７】
実施形態では、コポリマーは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、および酢酸ビニル／酢酸エチレンコポリマーから選択される。一実施形態では、コポリマーは、酢酸ビニル／Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、例えばＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ６３０（Ａｓｈｌａｎｄ）として販売されているコポリマーなどである。もう一つの実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマーである。一実施形態では、コポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの６０：４０コポリマーである。模範的な実施形態では、アクリル系ポリマーは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）として販売されているポリマーおよびコポリマーなどの感圧粘着剤である。特定の、しかし限定しない実施形態では、マトリックスは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）番号３８７−２５１６、３８７−２０５１および３８７−２０７４から選択される少なくとも１つのアクリレートコポリマーを含む。実施形態では、粘着性マトリックスは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。ＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドンモノマーで構成される水溶性ポリマーである。
【００６８】
一部の実施形態では、粘着性マトリックスは、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーを含む。当業者は、当技術分野で公知の手段によって、適した親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーを決定することができる。例として、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、親水性ポリマーであり、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンとポリブテンの混合物、およびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの各々は、疎水性である。実施形態では、ポリマーは、架橋剤を含み得る。
【００６９】
実施形態では、粘着性マトリックスは、親油性透過促進剤を含む。一部の実施形態では、透過促進剤は酸である。実施形態では、透過促進剤は、脂肪酸、脂肪アルコールエステル、α−ヒドロキシ酸、β−プロピオン酸、二塩基性エステル、およびジカルボン酸のエステルから選択される。粘着性マトリックスが、透過促進剤を含み得ることは理解されよう。一部の実施形態では、粘着性マトリックスは、少なくとも２つの透過促進剤を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、脂肪酸は、Ｃ５−Ｃ２０脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸は、Ｃ５−Ｃ８またはＣ８−Ｃ２０脂肪酸である。脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよいし不飽和脂肪酸であってもよい。一部の実施形態では、脂肪酸は、１またはそれを超える吉草酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、およびアラキジン酸から選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、脂肪アルコールエステルは、化学式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’またはＣＨ３（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨＲ１Ｒ２を有し、式中のｍは８〜１４の整数であり、Ｒ’は、非置換であるかまたは１、２または３個のヒドロキシル基で置換されている低級Ｃ１−Ｃ３アルキル残基であり、Ｒ１およびＲ２は、個々に水素、ヒドロキシル、または低級Ｃ１−Ｃ２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はヒドロキシルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はヒドロキシルであり、他方は低級Ｃ１−Ｃ２アルキルである。
【００７２】
一部の実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、乳酸およびグリコール酸から選択される。脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、および／またはβ−プロピオン酸が、室温で液体形態であり、当技術分野で公知の経皮投与に安全である任意の適した酸であり得ることは当然理解される。
【００７３】
親油性透過促進剤は、粘着性マトリックスに、少なくとも活性剤を皮膚全体に十分に輸送できる量で含まれている。親油性透過促進剤、ならびに追加の透過剤または透過促進剤の量は、活性剤の透過性に基づいて決定され得る。実施形態では、親油性透過促進剤は、粘着性マトリックスの重量に対して約１〜１５％の量で含まれている（下位範囲を含む）。実施形態では、親油性透過促進剤は、粘着性マトリックスの重量に対して約１〜５％、１〜１０％、２〜５％、２〜１０％、２〜１５％、３〜５％、３〜１０％、３〜１５％、４〜５％、４〜１０％、４〜１５％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％等の量で含まれている（下位範囲を含む）。
【００７４】
可溶化剤または溶解度増強剤は、粘着性マトリックス中の活性剤の溶解度を増強するため、かつ／または粘着性マトリックス中の薬剤の沈殿を防ぐために使用され得る。実施形態では、可溶化剤または溶解度増強剤は、二塩基性エステルである。一部の実施形態では、二塩基性エステルはジカルボン酸である。一部の実施形態では、二塩基性エステルはコハク酸のエステルである。一部の実施形態では、コハク酸のエステルは、コハク酸ジメチルまたはコハク酸ジエチルのうちの１つである。実施形態では、可溶化剤または溶解度増強剤は、粘着性マトリックス中に、約５〜５０％、約５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、５〜２０％、５〜１５％、５〜９．５％、６〜１６重量％、６〜１２重量％、６〜９．５重量％、７〜３０％、７〜２５％、７〜２０％、７〜１５％、７〜１２％、７〜９．５重量％、８〜３０％、８〜２５％、８〜２０％、８〜１５％、８〜１２％、９〜３０％、９〜２５％、９〜２０％、９〜１５％、９〜１２％、１０〜５０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２５％、１０〜２０％、１０〜１５％、１５〜５０％、１５〜４０％、１５〜３０％、１５〜２５％、１５〜２０％、２０〜５０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２０〜２５％、２５〜５０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３０〜５０％、３０〜４０％、または４０〜５０％の量（重量による）で存在する。一実施形態では、溶解度増強剤は、粘着性マトリックス中に１０重量％未満の量で存在する。他の実施形態では、溶解度増強剤は、粘着性マトリックス中に１重量％よりも多く、１０重量％よりも少ない量で存在する。一部の実施形態では、この量は、１〜９．８重量％、１〜９．５重量％、１．５〜９．８重量％、１．５〜９．５重量％、２〜９．８重量％、２〜９．５重量％、２．５〜９．８重量％、２．５〜９．５重量％、３〜９．８重量％、３〜９．５重量％、３．５〜９．８重量％、３．５〜９．５重量％、４〜９．８重量％、４．５〜９．５重量％、５〜９．８重量％、５〜９．５重量％、５．５〜９．８重量％、５．５〜９．５重量％、６〜９．８重量％、６〜９．５重量％、７〜９．８重量％、または７〜９．５重量％である。
【００７５】
一部の実施形態では、組成物は１またはそれを超える添加剤または賦形剤を含み、それには、限定されるものではないが、追加の透過剤または透過促進剤および／またはマトリックス改質剤が含まれる。
【００７６】
一部の実施形態では、（上記の親油性透過剤または透過促進剤に加えて）透過剤または透過促進剤は、粘着性マトリックスに含まれている。実施形態では、追加の透過剤または透過促進剤は、５員環ラクタムを含むピロリドン化合物である。一部の実施形態では、ピロリドン化合物は、１またはそれを超えるラウリドン、ピロリドンのラウリン酸エステル、および、少なくとも５〜８個の炭素の脂肪酸鎖または８個の炭素よりも長い脂肪酸鎖を有するピロリドン誘導体から選択される。
【００７７】
透過剤または透過促進剤は、当技術分野で公知の広範囲のそのような化合物から選択されてよい。一部の実施形態では、粘着性マトリックスで用いる透過促進剤としては、限定されるものではないが、ラウリン酸メチル、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および酢酸ドデシルが挙げられる。さらなる透過促進剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，８７４，８７９号明細書に記載されている。本明細書の組成物は、１またはそれを超えるあるいは少なくとも１つの透過促進剤を含み得ることが理解されよう。実施形態では、透過剤または透過促進剤は、粘着性マトリックスの重量に対して約１〜１０％、約２〜５％、約２〜１０％の量で含まれている（下位範囲を含む）。
【００７８】
透過促進剤を用いて、送達速度および／または投与される投与量を調整することができる。投与量は、パッチから血流への透過速度および／または経皮デバイスのサイズ（例えば、ｃｍ２）の影響を受ける場合がある。
【００７９】
粘着性マトリックスには、１またはそれを超えるマトリックス改質剤がさらに含まれてよい。理論に束縛されることを望むものではないが、マトリックス改質剤は粘着性マトリックスの均質化を促進すると考えられる。親水性部分の吸着は、このプロセスの潜在的な機構である。したがって、ある程度水吸着剤である既知のマトリックス改質剤が使用され得る。例えば、見込まれるマトリックス改質剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、可溶性ＰＶＰ、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、あるいはカオリンまたはベントナイトなどのクレイが含まれる。模範的な市販のヒュームドシリカ製品は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ボストン）である。米国特許出願公開第２００３／０１７０３０８号明細書に記載の親水性混合物、例えばＰＶＰとＰＥＧの混合物、またはＰＶＰ、ＰＥＧ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５などの水膨潤性ポリマーの混合物も用いてよい。実施形態では、マトリックス改質剤は、個別に、粘着性マトリックスの重量に対して約１〜２５％、約２〜２５％、約５〜２５％、約５〜７％、約７〜２０％、または約７〜２５％の量で含まれている（下位範囲を含む）。一部の実施形態では、マトリックス改質剤はエチルセルロースを含まない。
【００８０】
組成物はまた、当技術分野で公知の他の従来の添加剤、例えば粘着剤、抗酸化剤、架橋剤または硬化剤、ｐＨ調整剤、顔料、染料、屈折粒子、導電性種、抗菌剤、乳白剤、ゲル化剤、粘度調整剤または増粘剤、安定化剤なども含んでよい。粘着性を低減または除去する必要がある実施形態では、従来の粘着防止剤も使用されてよい。他の薬剤、例えば、保存時の腐敗を防止するための、すなわち、酵母およびカビなどの微生物の増殖を阻害するための抗菌剤などを添加することもできる。適した抗菌剤は、一般に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、およびそれらの組合せからなる群から選択される。これらの添加剤およびその量は、それらが粘着剤および／または活性剤の所望の化学的特性および物理的特性を著しく妨害しないように選択される。
【００８１】
組成物はまた、組成物の薬物、エンハンサー、または他の成分に起因する皮膚刺激および／または皮膚損傷の可能性を最小化または除去するための刺激軽減添加剤を含んでもよい。適した刺激軽減添加剤としては、例えば：α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール；グリセリン；サリチル酸およびサリチル酸塩；アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；シス−ウロカニン酸；カプサイシン；およびクロロキンが挙げられる。コルチコステロイド（Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ）も、当技術分野で刺激軽減添加剤として公知である。
【００８２】
粘着性マトリックスを調製または製造するための方法も提供される。実施例１に関して、実施形態では、この方法は、（ｉ）１またはそれを超えるポリマーを、適した１または複数の溶媒中に可溶化すること、（ｉｉ）（ｉ）と、少なくとも１つの溶解度向上剤および少なくとも１つの親油性透過促進剤を混合すること、（ｉｉｉ）少なくとも約５％ｗ／ｗの、ドネペジル遊離塩基の活性剤を（ｉｉ）に溶解させ、少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１つの粘着性ポリマー、少なくとも約５〜５０重量％、５〜４０重量％、５〜３５重量％、または１０〜３０％重量％の溶解度向上剤、および約１〜２０重量％、１〜１５重量％、１〜１０重量％、２〜１５重量％、２〜１０重量％、３〜１５重量％または４〜１０重量％の親油性透過促進剤を含む粘着性マトリックスを粘着剤溶液から形成することを含む。
【００８３】
粘着性マトリックスは、経皮デバイス、装置、またはパッチの粘着性層として使用されてよい。いくつかの模範的なデバイスが図１Ａ〜１Ｂに示される。図１Ａに示されるように、経皮デバイス１０には、バッキング層１２、粘着性マトリックス層１４、およびオプションの剥離ライナー１６が含まれている。図１Ｂは、結合層または速度制御膜層１８によって分離された２つの粘着性マトリックス層を含む別の模範的なデバイスの概略図である。この実施形態では、粘着性マトリックス層１４の一方または両方が薬剤を含有してよく、一実施形態では、バッキング層に隣接する粘着性マトリックス層が薬物を含有する粘着性マトリックスであり、剥離層に隣接する粘着性マトリックス層は、薬物を含まない組成物から製造されている。
【００８４】
一部の実施形態では、バッキング層は、粘着性層を保持または支持するための構造要素を提供する。バッキング層は、当技術分野で公知の任意の適した材料で形成されてよい。一部の実施形態では、バッキング層は閉塞性である。一部の実施形態では、バッキング層（ｔｈｅ  ｂａｃｋｉｎｇ）は、水分に対して好ましくは不透過性または実質的に不透過性である。模範的な一実施形態では、バリア層は、約５０ｇ／ｍ２・日未満のＭＶＴＲ（水蒸気透過率）を有する。一部の実施形態では、バッキング層は、好ましくは不活性であり、かつ／または活性剤をはじめとする粘着性層の成分を吸収しない。一部の実施形態では、バッキング層は、好ましくはバッキング層を通り抜ける粘着性層の成分の放出を防止する。バッキング層は、可撓性であってもよいし、可撓性でなくてもよい。バッキング層は、パッチが付与される皮膚の形状にバッキング層を少なくとも部分的に適合させることができるように、少なくとも部分的に可撓性であることが好ましい。一部の実施形態では、パッチが付与される皮膚の形状にバッキング層が適合するように、バッキング層は可撓性である。一部の実施形態では、バッキング層は、付与部位での接触を動き、例えば皮膚の動きとともに維持するに十分に柔軟である。一般に、バッキング層に使用される材料は、皮膚またはその他の付与部位の輪郭に従うことができ、皮膚とデバイスの可撓性または弾力性の違いに起因してデバイスが皮膚から外れる可能性がほとんどまたは全くなく、通常は機械的ひずみにさらされる関節またはその他の屈曲点などの皮膚の領域で快適に貼付されることができるようにする必要がある。
【００８５】
一部の実施形態では、バッキング層は、１またはそれを超えるフィルム、不織布、織布、ラミネート、およびそれらの組合せから形成される。一部の実施形態では、フィルムは、１またはそれを超えるポリマーで構成されるポリマーフィルムである。適したポリマーは、当技術分野で公知であり、それには、エラストマー、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタンおよびポリエーテルアミドが含まれる。一部の実施形態では、バッキング層は、１またはそれを超えるポリ（エチレンテレフタレート）、各種ナイロン、ポリプロピレン、メタライズドポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、およびアルミホイルから形成される。一部の実施形態では、バッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデンおよびポリエチレンなどの１またはそれを超えるポリエステルで形成された布である。特定の限定されない一実施形態では、バッキング層は、ポリエステルフィルムラミネートから形成される。特定のポリエステルフィルムラミネートの１つは、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）＃９７２３の名称で販売されているラミネートなどのポリエチレンおよびポリエステルラミネートである。
【００８６】
デバイスには、バッキング層に隣接する少なくとも１つの粘着性層が含まれる。実施形態では、粘着性層は、上記のような活性剤を含む粘着性マトリックスである。粘着性層は、投与部位でバッキング層および／または皮膚に付着する。粘着性層マトリックスは、活性剤を皮膚へ放出する働きもする。
【００８７】
実施形態では、デバイスには、付与前に接着層を保護するために、少なくとも接着層と少なくとも部分的に接触する剥離ライナーが含まれる。剥離ライナーは、一般に、デバイスを処置部位に付与する前に除去される、使い捨ての層である。一部の実施形態では、剥離ライナーは、好ましくは活性剤をはじめとする粘着性層の成分を吸収しない。一部の実施形態では、剥離ライナーは、好ましくは粘着性層の成分（活性剤を含む）に不透過性であり、剥離ライナーを通り抜ける粘着性層の成分の放出を防ぐ。一部の実施形態では、剥離ライナーは、１またはそれを超えるフィルム、不織布、織布、ラミネート、およびそれらの組合せから形成される。一部の実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリマーフィルムまたは紙である。一部の限定されない実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）フィルム、フルオロカーボンフィルム、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴフィルムである。
【００８８】
一部の実施形態では、デバイスは、粘着性マトリックス内に布または結合層１８をさらに含む。結合層は、任意の適した材料で形成されてよく、それには、限定されるものではないが、ポリエステル、酢酸ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリエチレン、およびそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、結合層は、Ｒｅｅｍａｙ（登録商標）（Ｋａｖｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．）の名称で販売されているフィルムなどのポリエステル繊維の不織布層である。実施形態では、結合層は、接着剤層からの活性剤の放出速度に影響を及ぼさない。
【００８９】
デバイスおよび／または粘着性マトリックスの厚さおよび／またはサイズは、少なくとも、装着性および／または必要な用量を考慮して、当業者によって決定され得る。デバイスの投与部位は、利用可能な投与部位のサイズおよび投与部位の用途（例えば、動きを支持する可撓性の必要性）のために、装着性の考慮に影響を及ぼすことが理解されよう。一部の実施形態では、デバイスおよび／または粘着性マトリックスの厚さは約２５〜５００μｍである。一部の実施形態では、デバイスおよび／または粘着性マトリックスの厚さは約５０〜５００μｍである。一部の実施形態では、パッチのサイズは約１６ｃｍ２〜２２５ｃｍ２の範囲である。本明細書で提供される厚さおよびサイズは、単なる例であり、実際の厚さおよびまたはサイズは、特定の製剤の必要に応じて、より薄く／より小さく、またはより厚く／より大きくなり得る。
【００９０】
粘着製剤は、キャストされるかまたは別の場合には剥離ライナーなどの適したフィルムに塗布され、乾燥されて、すべての溶媒および／または揮発性化合物を除去する。一部の実施形態では、製剤は、約５〜１００℃の間の温度で乾燥される。次に、粘着性マトリックスは、バッキング層またはフィルムなどの適したフィルムに積層される。
【００９１】
本明細書に記載される実施形態を例示するために、粘着製剤および粘着性マトリックスを調製した。実施例１および２〜７は、遊離塩基形態のドネペジルを使用する模範的な製剤および得られる粘着性マトリックスを示す。
【００９２】
実施例１では、活性剤を１０．０重量％、粘着性ポリマーを約４０重量％、溶解度向上剤を約１０〜３０重量％で；そして酸性親油性透過促進剤を約３重量％で含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーであった。粘着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚透過促進剤をさらに含んでいた。ドネペジルなどの活性剤をその遊離塩基形態で使用できる能力により、薬物の塩形態と同様の送達で粘着性マトリックス中の薬物負荷を低くできる。実施例１の製剤は、活性剤がポリマーに沈殿することを防ぐために効果的なジカルボン酸のエステル（コハク酸ジメチル）を含む。溶解度向上剤は、薬物が溶解して溶液に留まるためのマトリックスも提供する。粘着性マトリックス中の活性剤の溶解度の増加は、より優れた安定性と、結果として得られる保存期間の増加をもたらす。実施例１の製剤は、酸透過促進剤（レブリン酸）も含む。透過促進剤は、活性剤と複合体を形成し、それにより皮膚への活性剤の溶解度を増加させ、その結果、皮膚を通じて活性剤の透過が促進される。
【００９３】
実施例３では、活性剤を１０重量％、粘着性ポリマーを約４５〜５５重量％、溶解度向上剤を約１０〜３０重量％で；そして酸性親油性透過促進剤を約３重量％で含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーとポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーの均一なブレンドで構成された。粘着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚透過促進剤をさらに含んでいた。
【００９４】
実施例４では、活性剤を約１０重量％、粘着性ポリマーを約５０〜６０重量％、溶解度向上剤を約１０〜３０重量％で；そして酸性親油性透過促進剤を約３重量％で含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびアクリル酸コポリマーの均一なブレンドで構成された。粘着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚透過促進剤をさらに含んでいた。
【００９５】
実施例５では、１０．０重量％の活性剤および約５６．０重量％の粘着性ポリマーを含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。この粘着製剤には、溶解度向上剤または酸性親油性透過促進剤が含まれなかった。
【００９６】
実施例６では、活性剤を１０．０重量％、粘着性ポリマーを約５６重量％、溶解度向上剤を１０〜３０重量％で；そして酸性親油性透過促進剤を３．０重量％で含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。粘着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚透過促進剤をさらに含んでいた。
【００９７】
実施例７では、活性剤を１０．０重量％、粘着性ポリマーを約５６重量％、溶解度向上剤を１０〜３０重量％で；そして酸性親油性透過促進剤を３．０重量％で含む粘着製剤。粘着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。粘着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚透過促進剤をさらに含んでいた。
ＩＩＩ．処置方法
【００９８】
本明細書に記載される模範的な組成物およびデバイス、ならびに粘着性の皮膚接触層からのドネペジルの放出を示すデータに基づいて、ドネペジルを必要とする対象に投与する方法が提供される。
【００９９】
粘着性マトリックス中にドネペジルおよび溶解度向上剤を含む経皮送達デバイスを使用して、研究を行った。実施例８に記載されるように、粘着性ポリマー、ドネペジル、および溶解度向上剤としてのコハク酸ジメチルで構成される経皮デバイスを調製した。受け入れ流体中のドネペジルの濃度が時間の関数として測定される標準的な皮膚透過試験装置を使用し、ヒト死体の皮膚を使用して、このデバイスを試験管内で試験した。経皮パッチを死体の皮膚に付与し、それを４８時間、皮膚に残した。その後、経皮パッチを皮膚から除去し、ドネペジル濃度をさらに７２時間測定した。データを図２に示す。
【０１００】
図２に示されるように、ドネペジルの皮膚フラックスは、経皮パッチが皮膚に接触している４８時間の間に約６．０μｇ／ｃｍ２・時に増加した。４８時間の時点でパッチを除去した後、ドネペジルは２４〜７２時間の間、皮膚全体に送達され続けた。したがって、パッチの装着期間中に、パッチが皮膚に接触している期間よりも長い期間、ドネペジルの持続的かつ連続的な送達を提供するための、ドネペジルのデポが作成された。一実施形態では、持続的な連続送達は、パッチが皮膚に接触していた時間の少なくとも少なくとも約５０％の間である。例えば、パッチが皮膚に４８時間接触している場合、ドネペジルの送達は少なくとも約２４時間続く。一実施形態では、デポからの送達期間は、被験体に治療有効量の薬物を提供するに十分である。
【０１０１】
他の実施形態では、持続的な連続送達は、パッチが皮膚に接触していた時間の少なくとも少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）約２５％、７５％または等しい間である。さらにもう一つの実施形態では、持続的な連続送達は、パッチが皮膚に接触していた時間よりも２５％、５０％、または７５％長い時間の間である。一実施形態では、治療有効量の薬物は、デポからの送達期間の全部または一部に対して提供される。
【０１０２】
図２を引き続き参照すると、皮膚を通過するドネペジルのフラックスは、７２時間強で約２．０μｇ／ｃｍ２・時に減少した。したがって、薬物は経皮パッチから皮膚に送達されて、第１の期間にわたってデポを作成した。一実施形態では、第１の期間中、薬物は、定常状態の治療用血中濃度に到達し、デポを作成する量で被験体に投与される。その後、パッチは第１の期間の後に皮膚から除去され、薬物は第２の期間の間、被験体に送達され続ける。一実施形態では、第２の期間は少なくとも約６時間であり、他の実施形態は６〜４８時間、６〜２４時間、６〜１８時間、６〜１２時間、１２〜４８時間、１２〜２４時間または１２〜１８時間である。一実施形態では、本明細書に記載される経皮デバイスは、パッチが除去された後、少なくとも約６時間の間、持続的、連続的、かつ／または増加する皮膚フラックスを提供する。皮膚で作成されたドネペジルのデポは、経皮パッチの除去の後にドネペジルの持続的および／または連続的送達を提供する。
【０１０３】
したがって、ドネペジルの長期および／または連続放出のための方法、またはドネペジルの投与のための方法が提供される。ドネペジルは、塩基形態または塩形態であり得る。この方法は、ドネペジルおよびジカルボン酸のエステルを含む粘着性マトリックスを被験体の第１の皮膚部位に付与すること；粘着性マトリックスを第１の期間の間、皮膚に留まらせることを含む。第１の期間の間、ドネペジルは被験体に投与され、デポが作成される。粘着性マトリックスは皮膚から除去され、除去の後もドネペジルは被験体に投与され続ける。粘着性マトリックスは、この文書の前項と実施例に記載されている成分の量を含むように配合され得ること、そして、この文書の他の場所で言及される粘着性マトリックスの摩耗の期間および薬物送達の期間は、この方法の一部として企図されることが理解されよう。
【０１０４】
この方法は、被験者の皮膚を第２の粘着性マトリックス（または経皮デバイスまたはパッチ）と接触させることをさらに含み、第２の粘着性マトリックスは、一実施形態で、皮膚に付与された第１の粘着性マトリックスと同じ組成を有する。第２の粘着性マトリックス（または経皮デバイスまたはパッチ）は、皮膚の同じまたは異なる部位に付与されて、第１のデポと同じまたは異なる部位に第２のデポを作成することができる。当業者は、第２の粘着性マトリックス（または経皮デバイスまたはパッチ）が、第１のドネペジルデポが枯渇する前に、または、治療有効量の薬物がデポから供給されなくなるようなレベルまで第１のドネペジルデポが枯渇する前に付与され得ることを理解するであろう。一実施形態では、第１または第２の粘着性マトリックス（または経皮デバイスまたはパッチ）の除去の後、ドネペジルは、薬物がデポから送達される期間の少なくとも２５％、５０％、６５％または７５％の間、治療有効量のドネペジルを被験体に提供する量および／または割合で投与され続ける。
【０１０５】
もう一つの実施形態では、皮膚においてドネペジルデポを作成するに十分な時間、粘着性マトリックスを皮膚に留まらせることは、少なくとも約１２時間の時間を含む。さらにもう一つの実施形態では、ドネペジルデポを作成するに十分な時間は、約１２〜４８時間である。
【０１０６】
ドネペジルを投与するための方法は、認知障害または疾患の症状の処置、進行の遅延、発症の遅延、進行の緩徐化、予防、寛解の提供、および改善に有用であり、本明細書において提供される。実施形態では、ドネペジルを含む組成物およびデバイスは、限定されるものではないが、思考、記憶、発話のスキルの少なくとも１つの維持、ならびに認知障害または疾患の１またはそれを超える行動上の症状の管理または緩和をはじめとする精神機能を維持するために提供される。実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病である。実施形態では、認知障害は、アルツハイマー型認知症である。実施形態では、ドネペジルを含む組成物およびデバイスは、軽度、中等度、または重度のアルツハイマー病などを処置する際に使用するために提供される。
【０１０７】
アルツハイマー病は、老人性認知症の最も一般的な原因であり、コリン作動性ニューロンの変性に関連する認知障害を特徴とする。アルツハイマー病は、６５歳以上の６〜８％の人、８５歳以上の３０％近くの人に発症し（Ｓｏｚｉｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２０１２，８：３６１−３６８）、認知機能および行動能力の喪失を伴う。アルツハイマー病の原因はまだ完全には解明されていない。アルツハイマー病はアセチルコリン（Ａｃｈ）を含むいくつかの脳神経伝達物質のレベルの低下に関連しているため、現在の処置にはコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが含まれる。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼおよび／またはブチリルコリンエステラーゼを阻害することによって、シナプス間隙におけるアセチルコリンの加水分解を減少させる、これにより、アセチルコリンレベルが増加し、神経伝達が改善される（Ｓｏｚｉｏら）。
【０１０８】
本明細書に記載される経皮デバイスは、長期使用および／または活性剤の連続投与用に設計することができる。ＦＤＡは、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２３ｍｇのドネペジルの一日経口投与量を承認している。経皮デバイスあたりの活性剤の総用量は、デバイスのサイズおよび粘着性マトリックス内の活性剤の負荷量によって決定されることが理解されよう。一実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態のドネペジルである。ドネペジル塩基の薬物負荷量が低い方が、塩形態（例えば、ドネペジル塩酸塩）と比較して効果的である場合がある。効力を得るために低い薬物負荷量を含めることができることにより、デバイスのプロファイルをより低く（より薄く）し、かつ／またはサイズがより小さくなり、これらは両方とも、不快感を低減するために望ましい。一部の実施形態では、経皮デバイスの付与期間は、約１〜１０日間、１〜７日間、１〜５日間、１〜２日間、３〜１０日間、３〜７日間、３〜５日間、５〜１０日間、および５〜７日間である。一部の実施形態では、活性剤は、付与期間にわたる連続的かつ／または持続的放出として粘着性マトリックスから放出される。
【０１０９】
実施形態では、本明細書に記載される経皮デバイスは、活性剤の投与のための放出のためのデポを作成するように設計されている。実施形態では、本明細書に記載される経皮デバイスは、ドネペジルの持続的または連続的な送達を提供する。デポは、経皮送達デバイスが除去された後に活性剤の連続的または持続放出を提供する。一部の実施形態では、経皮送達デバイスが投与部位に付与された後、活性剤のデポが、１またはそれを超える表皮層に形成される。一部の実施形態では、デポは１またはそれを超える上部の表皮層に生じる。送達デバイスが投与部位から除去された後でも、活性剤は一定期間治療上利用可能である。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される経皮デバイスは、少なくとも約６時間〜４日間のドネペジルの持続的または連続的な送達を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載される経皮デバイスは、少なくとも約６〜７２時間、６〜４８時間、６〜２４時間、６〜１２時間、１２時間〜４日間、１２〜１８時間、１２〜２４時間、２４時間〜４日間、２４〜７２時間、２４〜４８時間、４８時間〜４日間、４８〜７２時間、または７２時間〜４日間のドネペジルの持続的または連続的な送達を提供する。持続的または連続的な送達は、経皮デバイスが皮膚と接触している期間中の送達と、デバイスが皮膚と接触している期間中に作成されたデポから薬物が送達される場合には皮膚からのデバイスの除去の後の期間中の送達との組合せから達成されることが理解されよう。本明細書に記載される経皮デバイス中の粘着性マトリックスの組成物は、被験体においてドネペジルデポを作成し、これは投薬頻度の低下および／または患者のコンプライアンスの増加の点で利益をもたらす。
【実施例】
【０１１１】
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、本質的に例示であり、決して限定することを意図するものではない。
実施例１
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１１２】
アクリレート系粘着剤溶液を、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤｕｒｏＴａｋ  ３８７−２５１６）を溶媒に溶解して溶液を得ることにより調製した。
【０１１３】
粘着製剤は、アクリレート系粘着剤溶液、レブリン酸、ジメチルスルホキシド、乳酸ラウリル、架橋ポリビニルピロリドン、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））を均一な溶液が形成されるまで混合することにより調製された。遊離塩基形態のドネペジルをこの溶液に添加し、溶解するまでボルテックスした。粘着製剤の最終組成は以下の通りであった。
粘着製剤Ｎｏ．１
【表１】
2021506783.tif 000003
実施例２
ドネペジルを含む経皮デバイスの調製
【０１１４】
粘着性マトリックスは、実施例１の粘着製剤をシリコン被覆ポリエチレンテレフタレート剥離ライナー上に２０ミルの湿潤厚さでコーティングし、次に約７０℃で約２０分間乾燥させることによって調製した。乾燥後、粘着製剤の乾燥厚さは約９０ｍｍである。
【０１１５】
バッキング層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３２）を粘着性マトリックスの上に積層し、積層物から１０ｃｍ２の経皮デバイスを打ち抜いた。
実施例３
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１１６】
粘着製剤を、実施例１に記載されるように実質的に調製して、以下の組成をもつ粘着製剤を得た。
粘着製剤Ｎｏ．２
【表２】
2021506783.tif 000004
実施例４
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１１７】
粘着製剤を、実施例１に記載されるように実質的に調製して、以下の組成をもつ粘着製剤を得た。
粘着製剤Ｎｏ．３
【表３】
2021506783.tif 000005
実施例５
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１１８】
粘着製剤を、実施例１に記載されるように実質的に調製して、以下の組成をもつ粘着製剤を得た。
粘着製剤Ｎｏ．４
【表４】
2021506783.tif 000006
実施例６
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１１９】
粘着製剤を、実施例１に記載されるように実質的に調製して、以下の組成をもつ粘着製剤を得た。
粘着製剤Ｎｏ．５
【表５】
2021506783.tif 000007
実施例７
ドネペジルを含む粘着製剤の調製
【０１２０】
粘着製剤を、実施例１に記載されるように実質的に調製して、粘着性マトリックスを得た。
粘着性マトリックス製剤Ｎｏ．６
【表６】
2021506783.tif 000008
実施例８
インビトロでの皮膚フラックスの評価
【０１２１】
有効面積５ｃｍ２の経皮パッチを、実施例７の粘着性マトリックスを使用して作製した。３２℃に維持されたインビトロ装置でヒトの死体の皮膚にパッチを付与し、装置の受け入れチャンバへのドネペジル塩基の透過を時間の関数として測定した。経皮パッチを４８時間後に皮膚から除去した。この調査の結果を図２に示す。
【０１２２】
いくつかの模範的な実施態様および実施形態が上で考察されてきたが、当業者であれば、それらの特定の修正、置換、追加および部分的組合せを認識するであろう。そのため、以下の添付の特許請求の範囲および今後導入される特許請求の範囲は、それらの真の精神および範囲内にあるすべてのそのような修正、置換、追加、および部分的組合せを含むと解釈されることが意図される。
【０１２３】
本明細書において言及されるすべての特許、特許出願、特許公報、およびその他の刊行物は、参照によりその全部が本明細書に組み込まれる。特許、出願、または刊行物に明確な定義が含まれている場合、それらの定義は、特に明記されない限り、それらの定義が見出される組み込まれた特許、出願、または刊行物に適用されるものであり、本出願には適用されないと理解される。
【図１】
2021506783.tif 000009
【図２】
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【国際調査報告】
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