(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤及び少なくとも１つのアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤を含む水性溶液、及び少なくとも１つの増粘剤を含む化学組成物に関し、この組成物は、性行為中に使用する殺生物剤及び殺精子剤として適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤及び少なくとも１つのアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤又は局所麻酔薬を含む水性溶液、及び少なくとも１つの増粘剤、を含む化学組成物。
【請求項２】
前記高分子グアニジン殺生物剤が、ポリアルキレングアニジン、好ましくはポリオキシアルキレングアニジンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記高分子グアニジン殺生物剤が、ポリヘキサメチレングアニジン； ポリ［２−（２−エトキシ）エトキシエチルグアニジン； ポリトリエチレングリコールグアニジン； ポリエチレングリコールグアニジン；ポリオキシプロピレングアニジン；ポリオキシエチレングアニジン、から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記グアニジンが、好ましくは、ハライド、特に塩化物； リン酸、好ましくはリン酸二水素； 炭酸塩； 硝酸塩； ソルベート； 酢酸塩、好ましくはヒドロ酢酸塩；グルコン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩から選択される、グアニジウム塩であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記グアニジン殺生物剤の平均分子量が、２００Ｄａ〜１００００Ｄａ、好ましくは５００Ｄａ〜３０００Ｄａであることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤が、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール（ノノキシノール−９）であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記増粘剤が、好ましくはヒドロキシアルキルセルロース、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるゲル形成剤；又は好ましくは硬脂肪、グリセロール−ゼラチン混合物又は可溶性ＰＥＧ、例えばＰＥＧ４００／４０００から選択される坐剤ベースであることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、０．０５重量％〜１０重量％の高分子グアニジン殺生物剤を含むことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、０．０５重量％〜８重量％のアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤を含むことを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、１重量％〜９５重量％の増粘剤を含むことを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１ｍＬ〜５ｍＬの量で、好ましくは使い捨てピペットで、単回投与形態であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、保湿剤、好ましくはプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、以下：
高分子グアニジン殺生物剤：０．０５重量％〜１０重量％、
保湿剤：５重量％〜１５重量％、
アルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤：０．０５重量％〜１０重量％、
増粘剤：１重量％〜１０重量％、
を含み、好ましくはさらに以下：
アシダムアスコルビカム：０重量％〜３重量％、
水酸化ナトリウム：０重量％〜２重量％、
クエン酸：０重量％〜４重量％、
精製水：残り〜１００重量％に、
を含むことを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
性行為中の少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤を含む水性溶液、及び膣内の抗菌、抗真菌及び／又は抗ウイルス消毒のための少なくとも１つの増粘剤を含む化学組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の組成物を性行為のために膣管に導入することを含む、性感染症による感染を予防するための方法又は性行為中に避妊するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なゲル製剤における殺精子剤の緊密な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
殺精子剤を含む緊密な製剤は、文献に記載されている。従って、ＵＳ５５１２２８９は、例えば、通常の殺精子剤ノノキシノール−９等のアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤、及び非イオン性ポリエトキシル化化合物、主にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）によって形成される群からの可溶性剤を含む製剤を記載する。このような可溶化剤、特にＰＥＧのような大量の可溶化剤が不可欠であり、それを用いないと殺精子剤が沈殿し、乳白色の沈殿が形成される。ＰＥＧ及びポリソルベートは、皮膚のバリア機能を低下させる有害物質である。これは、感染症のリスクをさらに軽減すると考えられている緊密な製剤には特に不適切である。
【０００３】
アルキルフェノキシポリエトキシエタノール、特にノノキシノール−９は、それ自体が強い界面活性物質であり（ＵＳ6028115）、従って、製剤中にエマルション等のミクロ層分離が発生すると、製剤に微小不均一性が生じ、著しく低下した活性を含む異なる活性のゾーンが形成されるため、それらの作用に悪影響を及ぼす。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の１つの目的は、ＰＥＧ又はポリソルベート等の高分子化合物の添加を省くことができる、アルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤を含む代替製剤を提供することである。さらなる目的は、性感染症による感染のリスクを減らすために、潤滑剤に殺生物性物質を提供することである。
【０００５】
両方の目的は、本発明に従って、殺生物性物質として高分子グアニジンを使用することにより達成され、さらに、驚くべきことに、潤滑剤ゲル中で安定した増粘溶液を形成することができる。本明細書で使用される「安定した」は、ＵＳ５５１２２８９の比較例で見られるような相分離が起こらないことを意味する。
【０００６】
ＷＯ２００８／０３１１０５Ａ１は、動物の皮膚の局所的処置のための高分子グアニジン殺菌剤を記載する。
【０００７】
ＵＡ６４４０６Ａ（要約）は、壊死性潰瘍性歯肉口内炎の知慮のためのポリヘキサメチレングアニジンリン酸及び様々なオイルを含む軟膏を記載する。
【０００８】
驚くべきことに、ＰＥＧ、ポリソルベート又は非イオン性ポリエトキシル化化合物からなる群からの他の可溶化剤は、高分子グアニジン群からの抗菌物質が、製剤に少量添加される場合、省くことができることが示されている。
【０００９】
従って、本発明は、水性溶液中に少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤及び少なくとも１つのアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤、並びに少なくとも１つの増粘剤を含む化学組成物に関する。
【００１０】
当該組成物は、性行為中の性感染症の伝染を防止することを可能にし、同時に機械的防具を使用せずに避妊効果を提供する。ゲル製剤の使用は、無痛でスムーズな性交を可能にするために、潤滑剤ゲルの有利な点を提供する。これにより、感染へのリスクがさらに高まる潤滑剤無しでの性行為中に起こる微小病変の発生がなくなる。これに関して、驚くべきことに、高分子グアニジン殺生物剤の殺生物作用が本発明による組成物によって強化されることが示された。
【００１１】
「予防」又は実際には「抑制」は、絶対的な効果、つまり１００％成功した予防として理解されるべきではなく、性感染症及び／又は妊娠のリスク又は確率の低下として理解されるべきである。
【００１２】
殺菌剤の専門分野において、高分子グアニジン殺生物剤は、公知のものである。それらの製造は、ＷＯ０１／８５６７６ＡＩ並びに特許ＡＴ４０８３０２Ｂ及びＡＴ４１１０６０Ｂに記載される。高分子グアニジン殺生物剤は、アカシド（Ａｋａｃｉｄ）、又はＸ−Ｃｉｄとしても知られており、以下に記載されている：Ｋｒａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａ Ｍｏｎｉｔｏｒ １／２／２００６；  Ｂｕｘｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ （２００６） ５８， １９３−１９７；  ＵＳ ２ ３２５ ５８６；  ＧＢ １ ０９５ ９０２ Ａ；  ＷＯ １９９９／０５４２９１ Ａｌ；  ＷＯ ０１／８５６７６ Ａｌ；  ＷＯ ２００２／０３０８７７ Ａｌ；  ＷＯ ２００６／０４７８００ Ａｌ；  ＷＯ ２００８／０８０１８４ Ａ２；  ＷＯ ２００９／０９２１２３ Ａ２；  ＥＰ ２ ５２０ ６０５ Ａｌ；  ＷＯ ２０１３／０６４１６１ Ａｌ；  ＷＯ ２０１４／１１３８３５ Ａｌ；  ＷＯ ２０１６／０１５０８１ Ａｌ （参照することによってすべてが本明細書に組み込まれる）。高分子グアニジン殺生物剤は、例えばゼラチン又は多糖との複合体の形態であってもよい（例えば、ＷＯ２０１０／１０６００７Ａ１に記載される）。ＷＯ２００８／０８０１８４は、例えば、空間消毒用の噴霧による非治療的用途の微生物をコントロールするための高分子グアニジンを記載する。これに関して言及される組成物は、アカシド、ポリ−［２−（２−エトキシ）エトキシエチル］グアニジウムクロライド及びアカシドプラス、ポリ（ヘキサメチレングアニジウムクロライド）とポリ［２−（２−エトキシ）エトキシエチル］グアニジウムクロライド］の３：１混合物である。
【００１３】
これに関して、「高分子グアニジン」という用語は、特に、「アルキレンジアミン及び／又はオキシアルキレンジアミンに基づく高分子グアニジン誘導体」を表すために使用され（ＷＯ２００９／００９８１５Ａ１）、特に、「２つのアミノ基の間のアルキル鎖又はオキシアルキル鎖を含むジアミンに基づく殺生物高分子グアニジン誘導体であって、ここで、前記グアニジン誘導体が、グアニジン酸付加塩と２つのアミノ基の間のポリアルキレン鎖又はポリオキシアルキレン鎖を含むジアミンとの重縮合産物である（ＥＰ１２８０７６６Ｂ１、請求項１）」を表すために使用される。ポリ（ヘキサメチレングアニジウム）塩及び／又はポリ２−（２−エトキシ）エトキシエチル］グアニジウム塩が、特に好ましい。アカシド及びアカシドプラスは、本発明における好ましい高分子グアニジン殺生物剤である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明による組成物の好ましい実施形態は、アルキレンジアミンとオキシアルキレンジアミンを４：１〜１：４のモル比で含有する高分子グアニジン殺生物剤が提供されることを特徴とする。アルキレンジアミン及び／又はオキシアルキレンジアミンのアミノ基は、好ましくは末端であり、ここで、高分子グアニジン殺生物剤を産生するために、最初に、アルキレンジアミンとして、一般式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＮＨ２を有する化合物が提供され、ここで、ｎは、２〜１０、特に６の整数である。高分子グアニジン殺生物剤を産生するために、オキシアルキレンジアミンとして、一般式ＮＨ２［（ＣＨ２）２Ｏ）］ｍ（ＣＨ２）２ＮＨ２を有する化合物が提供され、ｎは、２〜５、特に２の整数である。
【００１５】
好ましい高分子グアニジン殺生物剤は、ポリ（ヘキサメチレングアニジン；  ポリ［２−（２−エトキシ）−エトキシエチル］グアニジン；  ポリトリエチレングリコールグアニジン；  ポリエチレングリコールグアニジン；  ポリオキシプロピレングアニジン；  ポリオキシエチレングアニジンから選択され得る。
【００１６】
特に好ましくは、高分子グアニジン殺生物剤は、ポリアルキレングアニジン、特にポリオキシアルキレングアニジンである。「アルキレン」は、分岐していても分岐していなくてもよい、エチル、プロピル、ブチル、メチルプロピル、ペンチル等のＣ１−Ｃ８アルキル、最も好ましくはＣ２−Ｃ６アルキルであり得る。これは、本明細書における「アルキレン」又は「アルキル」という用語の全てに用いられることが好ましい。
【００１７】
本発明に非常に適したさらに好ましい高分子グアニジンは、ＷＯ２０１４／１１３８３５Ａ１及びＷＯ２０１６／０１５０８１Ａ１に記載されている（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）。このタイプの高分子グアニジン（「ポリグアニジン」とも呼ばれる）は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に対応し得る：
【化１】
2021513569.tif 000002
【化２】
2021513569.tif 000003
【化３】
2021513569.tif 000004
（式中、
Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、任意に１つ以上のビニル基で置換される少なくとも１つの芳香環を含む芳香環系の何れかを表し、又はエチレンを表し、又はグアニジンを排除した閉環によって得られる環状構造を有する。）
Ｒ１の例は、ベンゼン（好ましくはパラ位又はメタ位に結合）、ピリジン（好ましくはＮに隣接するＣ原子に結合）、ジビニルベンゼン、ビフェニル（好ましくはそれぞれのパラ位に結合した両方のベンゼン）、１，３−ビス（（Ｅ）−２−ビニル）ベンゼン、フラン、ピロール、チオフェン、フルオレン、エチレン（好ましくはシス配座）である。このタイプの高分子グアニジンは、ＷＯ２０１６／０１５０８１Ａ１に記載される。
【００１８】
高分子グアニジンは、以下の式（ＩＶ）又はその塩も含み得る：
【化４】
2021513569.tif 000005
（式中、
Ｘが、−ＮＨ２、アミノグアニジン及び１，３−ジアミノグアニジンから選択され；
Ｙが、−Ｈ及び−Ｒ１−ＮＨ２から選択され；又はＸ及びＹが共に、環状構造を形成するために化学結合を表し；
Ｒ１が、２〜２０個の炭素原子を含む二価の有機残基から選択され、任意に１つ以上の炭素原子が、Ｏ又はＮで置換されており；
ａ及びｂは、それぞれ０又は１であり；
ここで、１，３−ジアミノグアニジンユニットが存在しない場合、ａ＋ｂは、２に等しくなく；
Ｒ２が、−Ｈ及び−ＮＨ２から選択され；
ここで、Ｒ２が、ａ＋ｂ＝０の場合、−ＮＨ２であり；
Ｒ２が、ａ＋ｂ＝１の場合、−Ｈ又は−ＮＨ２であり；及び
Ｒ２が、ａ＋ｂ＝２の場合、−Ｈであり；及びｎは２より大きい）。
このタイプの高分子グアニジンは、ＷＯ２０１４／１１３８３５Ａ１に記載されている。
【００１９】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）において、ｎは、例えば、上記で定義されたポリマーのモル質量に到達するために、倍数に相当する。一例として、ｎは、３〜２００であり得る。
【００２０】
ＷＯ２０１４／１１３８３５Ａ１及びＷＯ２０１６／０１５０８１の例にある高分子グアニジンが特に好ましい（両方の引例からの例は、参照により本明細書に組み込まれる）。高分子グアニジンポリメタキシリデンアミノグアニジン（ＰＭＡＧ）は、本発明の全ての態様において特に好ましい。
【００２１】
ＷＯ２０１４／１１３８３５Ａｌ及びＷＯ２０１６／０１５０８１Ａｌの高分子グアニジン、特にＰＭＡＧは、少量の残留モノマー（ＨＭＤＡ−ヘキサメチレンジアミン−多くの場合存在する）で製造できるという利点を有し、従って、毒性が低く、これは本発明との関係において特に有利である。ゲル形成剤（又は他の増粘剤）、ノノキシノール（又は他の殺精子剤）、ＰＭＡＧ（又は他の高分子グアニジン、特にＷＯ２０１４／１１３８３５Ａｌ又はＷＯ２０１６／０１５０８１Ａｌに由来するもの）及び任意にリドカイン（又は他の局所麻酔薬）によって形成される組成物が、特に好ましい。
【００２２】
好ましくは、グアニジンは、好ましくはハライド（ｈａｌｉｄｅ）、好ましくはクロライド； リン酸、好ましくはリン酸二水素； 炭酸塩； 硝酸塩； ソルベート； 酢酸塩、好ましくはヒドロ酢酸塩； グルコン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩等から選択されるグアニジウム塩である。これは、高分子グアニジンの場合も当てはまる。本発明による高分子グアニジンは、ポリグアニジン塩であってもよい。例えば、ハライド、リン酸塩等の塩形成パートナー（カウンターイオン）を含むこれらの化合物は、例えば、ＡＴ４１１０６０Ｂに記載される。
【００２３】
好ましくは、高分子グアニジン殺生物剤の平均分子量は、２００Ｄａ〜１００００Ｄａ、好ましくは５００Ｄａ〜３０００Ｄａである。一例として、高分子グアニジン殺生物剤は、少なくとも３個のグアニジン残基を備え得る。これらのサイズのポリマーは、膜を介したナノ濾過によって得ることができる。ナノ濾過の場合、目的のモル質量が通過できるように適切な細孔サイズのフィルターが使用される。濾液（大きなポリマーを除去するため）又は残渣（小さなポリマーを除去するため）は、所望のポリマーを得るためにリサイクルされ得る。望ましく好ましい高分子グアニジン殺生物剤は、毒性が改善されている。特に、短鎖オリゴマー及びモノマーの除去、並びに合成により付随するジアミンの残渣の除去は、大きな利点である。そうでなければ、これらは膣の内膜によって吸収される可能性があり、望ましくない薬理効果をもたらす可能性がある。本願での製剤の大きな利点は、局所的適用及び不要な副作用を有さない３倍の作用である。同様に、分子量２５０Ｄａ以下、又は４００Ｄａ以下の分子量を有するモノマー出発物質（グアニジン）及びグアニジン殺生物剤のオリゴマー又はポリマーが除去される。
【００２４】
ＨＭＤＡ等の２５０Ｄａ以下の分子量を有するグアニジンのモノマー及び短鎖オリゴマーの割合は、好ましくは、組成物の０．１重量％未満、特に好ましくは０．０５重量％未満、特に好ましくは０．０１重量％未満、０．００５重量％未満、０．００１重量％未満、又はさらに０．０００１重量％未満である（全て重量％として）。特に好ましくは、組成物は、それらを含まないか、又は例えばナノ濾過によって上記のように除去される。
【００２５】
高分子グアニジン殺生物剤は、性交中に発生する病原菌（グラム陰性及び／又はグラム陽性）の成長を阻害するために十分な量又は濃度で提供される。本発明によって阻害される細菌のタイプの例は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、大腸菌（Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、緑膿菌（Ｐ．エルギノーザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））である。
【００２６】
代替として、又は組み合わせにおいて、高分子グアニジン殺生物剤は、性交中に発生する病原菌の成長を阻害するために十分な量又は濃度で提供され得る。本発明によって阻害される真菌の例は、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、出芽酵母（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））である。
【００２７】
代替として、又は組み合わせにおいて、高分子グアニジン殺生物剤は、性交中に発生するウイルスによる受容性性的パートナーの伝染及び感染を阻害するために十分な量又は濃度で提供され得る。高分子グアニジン殺生物剤の殺生物作用は、これらの病原体、主に細菌に対するものである。可能な限り、宿主又は性的パートナー（特にヒト）は、高分子グアニジン殺生物剤によって危険に曝されるべきではない。ヒトは、治療されるべき本発明による組成物の好ましい使用者である。
【００２８】
本発明による組成物は、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール（ノノキシノール−９）等のアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤をさらに含有し得る。これは、「液体コンドーム」、すなわち、避妊のため、さらには疾患の感染を防ぐために、使用時に液体、流体又は流動化可能（すなわち、「液体」）である薬剤としての使用に特に好ましい。本発明によって使用され得る好ましい殺精子剤は、ノノキシノール−９、オクトキシノール−９、ドデカエチレングリコールモノラウレート、ラウレス１０Ｓ及びメトキシポリオキシエチレングリコール５５０ラウレートである。
【００２９】
特定の用途、すなわち同性愛者が使用する場合、この殺精子剤は必要ない。代わりに、この場合において、特に男性間の性交中の早すぎるオルガズムを遅らせるために、リドカイン等の局所麻酔薬が使用される。このタイプの局所麻酔薬は、異性間の性交中にも使用可能であるが、女性への影響が好ましくなく、この場合でも局所麻酔薬を除くことができる。好ましい他の局所麻酔薬は、限定されないが、ベンゾカイン、シブカイン、ベンジルアルコール、カンファー、レゾルシノール、メントール及びジフェニルヒドラミン塩酸塩及び同様のものが含まれ得る。
【００３０】
ノノキシノール−９等のアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤は公知であり、例えば、ＵＳ５５１２２８９に記載される。冒頭で述べたように、アルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤と水性高分子ゲルマトリックスの組み合わせは、溶解に問題があるため、ＵＳ５５１２２８９は、ポリソルベート又は大量のＰＥＧ等の界面活性物質の使用を提案している。本発明によれば、驚くべきことに、アルキルフェノキシポリエトキシエタノールと高分子グアニジン殺生物剤が、反対する可溶化の役割を有することが示されており、この相乗作用のために性交用組成物に特に適している。本発明によれば、両方の物質（高分子グアニジン殺生物及びアルキルフェノキシポリエトキシエタノール）は、溶液中に存在するか、又は溶解され得、実際には、この化学的相互作用のために、相分離又は濁ったエマルションの形成が全く行われない。
【００３１】
特に、本発明による組成物は、性交用の潤滑ゲル又は潤滑剤である。
【００３２】
これらの潤滑ゲル又は潤滑剤は、増粘剤によって得られる増強された粘度を有する。粘度は、１Ｐａ−ｓ以上、特に好ましくは、１Ｐｓ−ｓ〜９００Ｐａ−ｓ、特に好ましくは、７Ｐｓ−ｓ〜５００Ｐａ−ｓ、特に好ましくは、３５Ｐｓ−ｓ〜１５０Ｐａ−ｓであり得る。粘度は、３６℃、大気圧下（１ｂａｒ）で測定される。
【００３３】
好ましくは、増粘剤は、ゲル形成剤である。それは、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択され得る。
【００３４】
坐剤中の増粘剤は、好ましくは硬脂肪（Ａｄｅｐｓ Ｎｅｕｔｒａｌｉｓ）、グリセロール−ゼラチン混合物又は可溶性ＰＥＧ、例えばＰＥＧ４００／４０００から選択される坐剤基剤であり得、ここで、ＰＥＧは、膜への影響及びそれらの透過性の増加のために、あまり好ましくはない、又は本発明の組成物中に存在しない。
【００３５】
増粘剤はまた、フィルムを形成する特性を有し得る。従って、増粘剤と組み合わせて、又は独立して、組成物は、好ましくは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、ガム、キトサン、又は例えば水溶性セルロースに由来する同様なもの等を含み得る。好ましくは、セルロースに由来するそのようなポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマーである。より好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、以下の群から選択される：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及び同様のもの。最も好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。「アルキル」は、上記のようにポリマー（Ｃ１−Ｃ８アルキル、好ましい実施形態を含む）について定義され得る。
【００３６】
好ましくは、組成物は、０．０５％〜１重量％の高分子グアニジン殺生物剤、特に好ましくは、０．１〜２重量％、特に好ましくは、０．４〜３重量％（全て重量％）
【００３７】
好ましくは、組成物は、０．０５％〜８重量％、特に好ましくは０．１〜６重量％、特に好ましくは０．３〜２重量％（全て重量％）のアルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤を含む。
【００３８】
好ましくは、組成物は、１重量％〜９５重量％の増粘剤を含む。（粘性のある）液体及びゲルの場合、組成物は、好ましくは、ゲル形成剤であり得る１％〜３０％の増粘剤を含有する。好ましくは、この範囲は、１．５重量％〜２０重量％、特に好ましくは２重量％〜６重量％（全て重量％）である。坐剤の場合、増粘剤の量は、好ましくは５０％〜９５％、特に好ましくは８０％〜９３％である。
【００３９】
組成物は、例えば、１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜５ｍＬの量の単回投与形態で提供され得る。単回投与形態の例は、使い捨てピペットである。使い捨てピペットは、使用前に捩じり取られるプラスチック製ピペットであり得る。
【００４０】
さらに、組成物は、保湿剤、例えば、プロピレングリコール又はグリセリンを含み得る。保湿剤は、特に液体又はゲル組成物において、１重量％〜３０重量％、好ましくは３重量％〜１８重量％（全て重量％）の濃度で提供され得る。
【００４１】
好ましくは、組成物は、経腟的にそのまま投与できる均質な組成物（特徴的な相がない）である。特に、それはスポンジ等の固体支持体を必要とせず、使用中に個体のままである何れかそのような固体支持体なしで使用される（坐剤とは対照的に）。
【００４２】
さらに、組成物は、アシダムシトリカム（Ａｃｉｄｕｍ Ｃｉｔｒｉｃｕｍ）等の他の酸性化剤を含むか、又はアシダムアスコルビカム（Ａｃｉｄｕｍ Ａｓｃｏｒｂｉｃｕｍ）等の追加の抗酸化作用を有することができる。
【００４３】
好ましくは、組成物は、４．５〜８、特に好ましくは５〜７の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、従来の酸及び塩基を使用して調製され得、好ましくは緩衝されている、すなわち、酸又は塩基は、弱酸又は弱塩基であるべきである。好ましくは、酸は、炭酸、クエン酸、リン酸、酢酸、リンゴ酸、塩酸、ＨＥＰＳ等から選択される。
【００４４】
好ましくは、本明細書で引用された物質のみが使用され、特に、ＰＥＧ又はポリソルベート等の上皮層の通過を促進する（他の）物質は使用されない。ポリエトキシル化非イオン性化合物（これらにはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）も含まれる）によって形成される群からの可溶化剤も使用しないことが好ましい。これらの実施形態により保護された発明が容易に回避されることがないように、これらの望ましくない物質の少量又はわずかな量、例えば、最大１重量％又は最大０．５重量％（全て重量％）が存在する場合がある。
【００４５】
さらに望ましくない物質は、ポピドンヨード等の酸化物質である；これらは完全に存在しないか、又は少量でのみ、例えば最大０．５重量％又は最大０．１重量％（全て重量％）存在する。
【００４６】
同様に、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤は、病原菌に対する膣粘膜の浸透性を高める可能性があるため、望ましくない物質と見なされている。これらの物質は、好ましくは最大で１重量％、特に好ましくは、最大で０．１重量％（全て重量％）存在する。明確化の目的でのみ、高分子グアニジン殺生物剤又は殺精子剤又は局所麻酔薬などの本発明に伴う物質は、望ましくない物質として含まれない。
【００４７】
組成物はまた、医薬的支持物質、結合剤、好ましくはポリマー結合剤及び／又は添加剤を含み得る。「支持物質」という用語は、組成物と共に投与することができる増粘剤、例えば、水、生理食塩水、結合剤又は媒体を指す。固体又は液体の組成物では、医薬組成物中の支持物質又は添加剤は、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、例えば微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ポリビドン又はポビドン）、トラガカントガム、ゼラチン、デンプン、ラクトース又はラクトース一水和物、アルギン酸、コーンスターチ及び同様のもの等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤又は界面活性剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動調節剤であり得る。
【００４８】
本発明による特に好ましい組成物は、以下を含む：
高分子グアニジン殺生物剤：０．０５重量％〜１０重量％、
保湿剤：５重量％〜１５重量％、
アルキルフェノキシポリエトキシエタノール殺精子剤：０．０５重量％〜１０重量％、
増粘剤：１重量％〜１０重量％。
【００４９】
組成物は、以下をさらに含み得る：
アシダムアスコルビカム及び／又はアシダムシトリカム：０重量％〜３重量％、
水酸化ナトリウム：０重量％〜２重量％、
クエン酸：０重量％〜４重量％、
精製水：残り〜１００重量％。
【００５０】
水酸化ナトリウム及びクエン酸の代わりに、又はそれに加えて、組成物は、特に上記のようにｐＨを調製するために、上記のような緩衝成分を含み得る。
【００５１】
さらに、本発明は、膣の抗菌、抗真菌及び／又は抗ウイルス消毒のための何れかの本発明の実施形態による組成物の使用に関する。本発明はまた、性行為中の潤滑剤としての本発明の使用、並びに両方の機能の組み合わせに関する。ノノキシノールは任意であるため（例えば、避妊作用のない純粋な潤滑剤として）、本発明はまた、性行為中の膣の抗菌、抗真菌及び／又は抗ウイルス消毒のための少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤、及び少なくとも１つの増粘剤を含む化学組成物、又は水性溶液中に少なくとも１つの高分子グアニジン殺生物剤、並びに性行為中に性行為に関する性器、特に体の開口部に水性溶液中に少なくとも１つのグアニジン殺生物剤及び少なくとも１つの増粘剤を含む組成物を導入することによる性行為中の性感染症の伝染を防止するための方法に関する。好ましくは、組成物又はその成分の１つ又はその使用の１つは、上記及び下記に記す定義の通りである。
【００５２】
さらに、本発明は、本発明の何れかの実施形態による組成物を性行為のために膣管に導入することを含む、性感染症の感染を予防するための方法又は性行為中の避妊方法に関する。
【００５３】
膣内の固形物による例えばスポンジ又はバリア等の機械的保護は必要でなく、本発明での使用では省略され得る。
【００５４】
本発明による組成物は、好ましくは、活性物質が溶解している粘性のある液体の関係で潤滑ゲルである。潤滑ゲルは、痛みが無く、スムーズな性交を可能にするという利点がある。閉経後の女性で主に発生する膣の内層の乾燥は、本製剤のゲルの性質によって妨げられ、その結果、性行為中に痛みが発生しないか、又はそのリスクが低減される。
【００５５】
さらに、上記のような局所麻酔薬は、男性の早漏に対して使用されてもよい。
【００５６】
本発明による組成物は、異性愛者にも同性愛者にも使用することが可能である。膣内で病原菌の感染の代わりに、この感染を、他の体の開口部、例えば肛門の場合でも防ぐことが可能である。同性での性行為の場合、この利点は、適用形態のゲルの性質にあり、それにより、よりスムーズな性行為が可能になり、性感染症の伝達が防がれる。組成物のゲルの性質は、従来のコンドームの使用で頻繁に発生し、その後破裂する傾向があることが問題となる肛門の内層の微小病変が大幅に減少することを意味する。内層の微小病変を防ぐことにより、病原菌による感染のリスクが大幅に減少する。
【００５７】
本発明による組成物は、病原体の何れかの伝染を低減するために使用されてもよく、又は使用のために提供されてもよい。このタイプの病原体は、細菌、真菌又はウイルスである可能性がある。本発明によって伝染が阻害される最近の例は、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌である。本発明によって伝染が阻害される真菌の例は、カンジダ・アルビカンス、出芽酵母である。高分子グアニジン及びビグアニジンの抗ウイルス作用は、多くの場合、文献に記載されている（例えば、Klein et al., Journal of General Virology (2000), 81, 895-901を参照）。
【００５８】
高分子グアニジンは、特に裸のウイルスに対して強い殺ウイルス活性を示す。性行為中に伝染し、保護されるべきである従来のウイルスに対する抗ウイルス活性は、部分的に構造的に類似した高分子グアニジン誘導体ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を用いた試験により文献に記載される（Romanowski et al. (JAMA Ophthalmol. 2013 Apr; 131 (4): 495-8), Gentile et al. (BMC Clinical Pathology 201212: 17), Valluri et al. (Cornea. 1997; 16 (5): 556-559 ), Passic et al. (Biomed Pharmacother. 2010; 64 (10): 723-732 )参照）。本発明による組成物は、活性物質及びゲル／酸／ポリマー混合物によるウイルス担体から接触者の細胞へのウイルスの伝染を低減又は防止することが可能である。伝染が低減又は防止されるウイルスの例は、ＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）又はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）である。
【００５９】
本発明は、例えば、可能性のある伝染を防止するために、例えば性的パートナーが診断された後、これらの病原体による感染の伝染の特異的な防止、又は予防的使用を提供することが可能である。
【００６０】
次に、本発明を、以下の図及び実施例を用いて、例示として詳細に説明する。
【００６１】
これらの図は、様々病原体（すなわち、ＭＲＳＡ１（図１）、ＥＫ４（図２）、ストレプト８（図３）、大腸菌１３（図４）、ＫＬ３７（図５）、ＰＳ２３（図６）、Ａｓｐ．Ｆｕｍ．４５（図７）、Ａｓｐ．Ｆａｅｃ．４６（図８）、Ｃ．アルビカンス（図９）、Ｃ．クルセイ（図１０）、いずれの場合もポジティブコントロール（ＰＣ）及びネガティブコントロール（ＮＣ）と共に）に対する異なる物質濃度の本発明による組成物及び純粋なアカシドの阻害作用を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、ＭＲＳＡ１に対する結果を示す。
【図２】図２は、ＥＫ４に対する結果を示す。
【図３】図３は、ストレプト８に対する結果を示す。
【図４】図４は、大腸菌１３に対する結果を示す。
【図５】図５は、ＫＬ３７に対する結果を示す。
【図６】図６は、ＰＳ２３に対する結果を示す。
【図７】図７は、Ａｓｐ．Ｆｕｍ．４５に対する結果を示す。
【図８】図８は、Ａｓｐ．Ｆａｅｃ．４６に対する結果を示す。
【図９】図９は、Ｃ．アルビカンスに対する結果を示す。
【図１０】図１０は、Ｃ．クルセイに対する結果を示す。
【実施例】
【００６３】
実施例１：ポリグアニジン製剤の製造
基本的な製剤は、ポリグアニジン群の殺生物性物質であり(Kratzer et al., Antibiotika Monitor 1/2/2006; Buxbaum et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 58, 193-197; WO 01/85676 Al; WO 2006/047800 Al; WO 2008/080184 A2; WO 2013/064161 Alに記載されるアカシド)、アカシドプラス（ポリヘキサメチレングアニジウムクロライドとポリ［２−（２−エトキシ）エトキシエチル］グアニジウムクロライド］の３：１混合物）等の様々な製剤であった。これらの殺生物性高分子グアニジン化合物は、優れた抗菌プロファイルを有し、さらに、ポリエトキシル化非イオン性化合物によって形成される群の可溶化剤なしでは混合が困難な物質を含む安定した製剤を提供することができる。
【００６４】
アカシドは、ヘキサメチレンジアミンと塩酸グアニジンを含む出発物質のトリエチレングリコールを１ステップ合成で反応させ、次に３つのＮＦメンブレンで濾過することにより低分子量及び高分子量のモノマーから遊離させ、より優れた薬理活性を有するモノマー精製アカシドプラス画分を生成した。このアカシドプラス（又は「Ｘ−Ｃｉｄ」）の質量平均分子量は、約１０００ダルトン（主に５００〜３０００ダルトン）であった。組成物は、さらなる製剤化のために水性溶液として調製された。
【００６５】
物質の量は、ｇ又は％で表される。別段の定めが無い限り、パーセンテージは、全て重量％として示されている。
【００６６】
実施例２：「女性用液体コンドーム」製剤
「女性用液体コンドーム」製剤は、ヒドロキシエチルセルロースを含むゲルから成る。低粘度のゲルが得られるまで、ヒドロキシエチルセルロースを精製水で５分間膨張させた。
【００６７】
クエン酸溶液をこのゲルベースに入れ込んだ；他の全ての物質を混合した後、水酸化ナトリウム溶液によって、ｐＨを５．５〜６．２に調整した。
【００６８】
２つの活性物質アカシドプラス１０００（濃度０．２〜１％）及び殺精子物質ノノキシノール−９（濃度５％）又は避妊を促進する他の物質（乳酸、クエン酸、キニーネ、ザクロ種子抽出物、ハチミツ又は粉砕したアカシアの芽）を調製したゲルベースに入れ込んだ。ゲルの投与は、使用前にヘッドを捩じって外す必要がある１．８ｍＬの使い捨てプラスチックピペットを使用して行った。全ての量を性行為の少なくとも１〜３分前に膣内に挿入する必要がある。ゲルは、性行為自体によって拡散する。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
実施例３：「男性用液体コンドーム」製剤
「男性用液体コンドーム」製剤は、ヒドロキシエチルセルロース含有ゲルである。シアリング（ｓｈｅａｒｉｎｇ）により低粘度のゲルが得られるまで、ヒドロキシエチルセルロースを精製水で５分間膨張させた。２つの活性物質、アカシドプラス１０００（例えば、０．２％の濃度）及び局所麻酔剤リドカイン塩酸（濃度０．４％）が、製造された軟膏ベースに入れ込まれた。局所麻酔は、早漏を改善するために脱感作の目的で加えられた。ｐＨは、中性〜わずかに塩基性であった。製剤は、避妊作用がなく、主に保護されていない性行為による男性の感染を防ぐために役立つ。
【００７１】
【表２】
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【００７２】
実施例４：「液体コンドーム坐剤」製剤
計量したアカシドプラス１０００をノノキシノール−９と共に溶解させたＡｄｅｐｓ Ｎｅｕｔｒａｌｉｓ溶液に組み込み、約４０℃〜４５℃に冷却した後、２ｇの坐剤型に流し込み、冷却し固化させた。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
実施例５：純粋なアカシドと比較した「液体コンドーム」の抗菌効果の比較
以下の組成物を互いに比較することにより試験し、アカシド濃度のみを（実施例１に記載されるようにアカシドプラスとして）、様々な希釈にした。
【００７５】
組成物１：ノノキシノール−９を有する実施例２に記載される「液体コンドーム」（「女性用液体コンドーム」）
組成物２：ノノキシノール−９を有しない（代わりに水）実施例２に記載される「液体コンドーム」（「女性用液体コンドーム」）
組成物３：アカシドプラス、残り：水
【００７６】
試験した病原菌：
・ＭＲＳＡ１−黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）
・ＥＫ４−エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）
・Ｓｔｒｅｐｔｏ８−肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
・Ｅ．ｃｏｌｉ１３−大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）
・ＫＬ３７−クレブシラ肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）
・ＰＳ２３−緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
・Ａｓｐ．Ｆｕｍ．４５−アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
・Ａｓｐ．Ｆａｅｃ．４５−アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
・Ｃ．Ａｌｂ．−カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）
・Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ２６−カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ Ｋｒｕｓｅｉ）
【００７７】
培地：
細菌用：ミュラーヒントンブロス（Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ）
真菌用：サブローブロス（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ Ｂｒｏｔｈ）
【００７８】
アッセイ：
ウェル当たり１００μＬの培地が添加されたコントロールウェルを除いて、５０μＬの各培地を９６ウェルプレートの全てのウェルに入れた。サンプルを調製し、１００μＬをウェルに加えた。
【００７９】
５０μＬの試験組成物をウェルに加え、ここで、試験組成物は、０．６％から始まる様々なＸ−Ｃｉｄ濃度と残りの組成物成分による各１：１の希釈、すなわち０．６％、０．３％、０．１５％、０．０７５％、０．０３７５％、０．０１８８％、０．００９３８％、０．００４６９％、０．００２３４％、０．００１１７％（四捨五入、全てのパーセンテージは重量％）であった。
【００８０】
病原体のサンプルを回答し、それぞれの培地で希釈した。５０μＬの病原体サンプルを全てのウェルに添加した（ネガティブコントロールを除く）。インキュベーションは、３５℃で一晩行った。翌日、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ１９０リーダーを使用してプレートを視覚的に評価及び測定した。
【００８１】
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ１９０リーダーでの測定結果を図１〜１０に示す。
【００８２】
明確に、ＭＲＳＡは、全ての濃度で「液体コンドーム」活性を有した。個々の外れ値は、ピペットで送達される材料の量が等しくない可能性があるためであると想定された。これは、物質自体の粘性が非常に高く、正確な量をピペットで採取することが困難な場合があった可能性があるためと考えられた。
【００８３】
これは、ノノキシノールを含む「液体コンドーム」にも当てはまる。
【００８４】
アカシド７（＝Ｘ−Ｃｉｄ試験物質）の場合、０．００９３７５％の濃度までの活性が確認された。この後、それ以上の阻害を示さなかった。
【００８５】
ＥＫ４では、「液体コンドーム」活性は、０．０８１７５％の濃度まで観察できたが、ノノキシノールと組み合わせた「液体コンドーム」活性は、０．００９３７５％の濃度まで活性が確認された。
【００８６】
アカシド７は、０．０３７５％の濃度まで活性を有した。驚くべきことに、これは、「液体コンドーム」が同じアカシド濃度で純粋なアカシドよりも効果的であったことを意味する。これは、組成物の相乗効果によるものであるとしか想定できない結果である。
【００８７】
ストレプトコッカス８では、活性の可視性に変化が見られたため、真の阻害は、最初の２つの濃度でのみ観察された。
【００８８】
アカシド７の場合、ストレプトコッカス８に対する活性は、０．００４６８７５％の濃度まで観察された。
【００８９】
大腸菌１３の場合、「液体コンドーム」並びにノノキシノールと組み合わせた「液体コンドーム」の活性の変動が再び観察された。アカシド７では、濃度が０．０１８７５％まで活性を有した。
【００９０】
ＫＬ３７の場合、「液体コンドーム」の活性は、０．００９３７５％の濃度まで観察されたが、ノノキシノールと組み合わせた「液体コンドーム」の活性は、０．００４６８７５％の濃度まで観察された。アカシド７の場合、最大０．０３７５％の濃度の活性が観察された。
【００９１】
ＰＳ２３の場合、アカシド７の活性は、最大０．０３７５％の濃度であった。「液体コンドーム」及び「液体コンドーム」とノノキシノールと組み合わせでは、０．０１８７５％の濃度まで苛性の阻害が観察された。
【００９２】
アスペルギルス・フミガーツス４５の場合、「液体コンドーム」及び「液体コンドーム」とノノキシノールと組み合わせの活性がほぼ全ての濃度で観察された（０．００１１８％まで、最少テスト濃度）。アカシド７の場合、活性は、０．００９％までしか観察されなかった。アスペルギルス・フミガーツス４６の場合、「液体コンドーム」及び「液体コンドーム」とノノキシノールと組み合わせに対する活性は、０．６％であった。アカシド７の場合、０．１５％の濃度での活性が観察された。カンジダ・アルビカンスの場合、「液体コンドーム」及びノノキシノールと組み合わせた「液体コンドーム」の活性は、０．３％であった。アカシド７の場合、０．０７５％の濃度まで阻害が観察された。
【００９３】
カンジダ・クルセイ２６の場合、アカシドの阻害は、「液体コンドーム」及び「液体コンドーム」とノノキシノールと組み合わせと比較して最も高く、実際には０．０８１７５％の濃度まで阻害が観察された。「液体コンドーム」の場合、０．０７５％の濃度まで阻害が観察された。ノノキシノールと組み合わせた「液体コンドーム」では、０．０３７５％の濃度まで阻害が観察された。
【００９４】
要約すると、「液体コンドーム」のみとノノキシノールを含む「液体コンドーム」の間では、ほとんど違いがないか、ごくわずかな違いしか観察されなかった。しかしながら、ほとんどの場合、アカシド７は、２つの「液体コンドーム」組成物と比較して阻害効果が低かった。
【図１】
2021513569.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2021513569.tif 000016
【図９】
2021513569.tif 000017
【図１０】
2021513569.tif 000018
【国際調査報告】
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2021513569.tif 000020
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