(57)【要約】  本開示は、１つ以上の免疫抑制剤を含む経口医薬製剤のための製剤、方法、キット、および剤形に関する。本開示の医薬製剤は、臓器または幹細胞移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療に有用であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤と、
（ｃ）任意に、香味料、甘味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、担体、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と、
を含み、
非水溶液である、
経口液体投与製剤。
【請求項２】
前記１つ以上の免疫抑制剤が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１に記載の経口液体投与製剤。
【請求項３】
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１に記載の経口液体投与製剤。
【請求項４】
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項３に記載の経口液体投与製剤。
【請求項５】
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、室温で液体である、請求項１に記載の経口液体投与製剤。
【請求項６】
界面活性剤、湿潤剤、または乳化剤が実質的にない、請求項１に記載の経口液体投与製剤。
【請求項７】
低分子量モノアルコールが実質的にない、請求項１に記載の経口液体投与製剤。
【請求項８】
（ａ）タクロリムスと、
（ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤と、
（ｃ）任意に、香味料、甘味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と、
を含み、
非水溶液であり、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、および低分子量モノアルコールが実質的にない、
経口液体投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／６４４，７８２号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示の実施形態は、臓器と幹細胞の移植患者の治療、および特定のＴ細胞媒介性疾患を含む他の適応症の治療のために使用することができる医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の製剤、方法、キット、および剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
タクロリムス（ＦＫ−５０６またはＦｕｊｉｍｙｃｉｎとしてまた知られている）は、患者の免疫系の活動を減らし、以て臓器の拒絶反応の危険を減らすために、臓器または幹細胞の移植の後に使用することができる免疫抑制剤である。Ｔ細胞によるインターロイキン２（ＩＬ−２）の生成を減らすことができる。タクロリムスはまた、重いアトピー性皮膚炎（湿疹）、骨髄移植の後の重い難治のブドウ膜炎、および皮膚状態白斑症の治療の局部的な医薬製剤に用いることができる。タクロリムスは、細菌ストレプトマイセスツクバエンシスを含んだ土壌サンプルの発酵ブロスから１９８７年に発見された２３員環マクロライドラクトンである。薬は、１日２回（経口）または継続的な注入（静脈注射）により投与されるＰｒｏｇｒａｆ（登録商標）、一日量（経口）を許容する持続放出性製剤であるＡｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、一日量の持続放出性経口用錠剤であるＥｎｖａｒｓｕｓ（登録商標）、および局所製剤であるＰｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）の商品名で売られる。
【０００４】
タクロリムスの溶解度プロファイルは低く、若い患者に投与することができる溶液剤形の開発に対して課題を突きつける。現在、市場に入手可能なタクロリムスの経口溶液はない。Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）において、経口カプセルのオプションは、０．５、１および５ｍｇの投与（ｄｏｓａｇｅ）または静脈内投与を含んでいる。米国食品医薬品局は最近、タクロリムスを０．２ｍｇか、もしくは１ｍｇ含む固形顆粒を含む単位用量パケットの内容物が投与前に水中に懸濁される、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）という経口懸濁剤を承認した。タクロリムスが小さい治療係数を有するので、現在の経口剤形によって患者を治療することは難しいかもしれない。正確な服用は、現在の経口剤形では達成しづらく、より精密な滴定が必要とされる場合、現在の剤形は静脈注射である。さらに、移植手術の合併症のため、患者は、しばしばカプセルを飲み込むことができない。これが起こるとき、患者は、静脈内にタクロリムスを受け入れるために入院するかもしれないが入院するための患者の理由が他に無い場合に困難があり、または、患者が薬局から調合された懸濁剤を受け取るかもしれないが適切に振られない場合に不正確な服用量が提供されるかもしれない。経口懸濁剤にはまた、懸濁粒子と関連して潜在的に口当たりが悪く、経口懸濁剤が作られ投与された投薬（ｄｏｓｉｎｇ）カップまたは投薬注射器に懸濁されたタクロリムスの一部が残っている（付着している）場合に不正確な服用量となる可能性があるため、問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の製剤は、現在利用可能な経口懸濁剤形のための固体経口および粉末より利点がある。投薬、用量滴定の柔軟性を考慮し、小児患者と高齢患者を含めた患者への経口投与を容易にすることができる製剤、剤形、および方法を提供することが望ましい。臓器と幹細胞の移植患者の治療のために、そして他のＴ細胞媒介性疾患の治療のために使用することができ、可溶性、安定性の向上、および一貫した生物学的利用能を供給することができる経口医薬製剤用の製剤、方法、キット、および剤形を提供することが望ましい。投与前に再構成、混合、および／または希釈を必要としない、許容できる味と口当たりの経口液体製剤を提供することもまた望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患を治療するための、経口医薬製剤の製剤、方法、キット、および剤形に関する。第１の例示的な実施形態において、本開示は、１つ以上の免疫抑制物質と１つ以上の可溶化剤を含む医薬製剤を提供する。実施形態において、医薬製剤は、１つ以上の分散剤と１つ以上のスパージング剤をさらに含む。
【０００７】
さらに例示的な実施形態において、本開示は、必要とする対象に投与するための１つ以上の剤形および説明書を含むキットを提供し、剤形は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患を治療するための、１つ以上の免疫抑制剤と１つ以上の可溶化剤を含む製剤を含んでいる。実施形態において、製剤は１つ以上の分散剤と１つ以上のスパージング剤をさらに含んでいる。
【０００８】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、臓器または幹細胞の移植患者を治療するための方法、臓器の拒絶反応のリスクを防止または低下させるための方法、またはＴ細胞媒介性疾患を治療するための方法を提供する。方法は、本開示に係る医薬製剤を、必要としている対象に投与することを含むことができる。
【０００９】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療のための経口医薬製剤を製造または安定化させる方法を提供する。方法は、透明な溶液を得るために、連続的にスパージングしながら１つ以上の可溶化剤を１つ以上の分散剤と混合し、連続的にスパージングしながら１つ以上の免疫抑制剤を追加することを含むことができる。
【００１０】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療のため医薬製剤を含む剤形を提供する。剤形は、本開示に係る医薬製剤を含むことができる。
【００１１】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療のため経口液体投与製剤（ｏｒａｌ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供し、経口液体投与製剤は、（ａ）１つ以上の免疫抑制剤、および（ｂ）免疫抑制剤のための１つ以上の可溶化剤を含んでいる。ある実施形態において、経口液体投与製剤は、香味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、担体、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれた１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含んでいる。ある実施形態において、経口液体投与製剤は、（ｉ）溶液、（ｉｉ）非水または実質的に水分がない、（ｉｉｉ）低分子量モノアルコールがない、または実質的にない、（ｉｖ）界面活性剤または湿潤剤などの分散剤がない、または実質的にない、（ｖ）乳化剤がない、または実質的にない、そして（ｖｉ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）の任意の組み合わせである。
【００１２】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、懸濁すること、希釈すること、または追加の成分を組み合わせることなどのさらなる操作なく、カップ、スプーン、または注射器などの投薬装置に入れるのに適切な、経口液体の容量を単に計測して「すぐに使用できる」臓器または幹細胞の移植患者を治療するための経口液体投与製剤を提供する。経口液体投与製剤をすぐに使用できるさらなる実施形態において、経口液体は、使用前に、振盪する、混合する、および／または攪拌することを必要としないかもしれない。
【００１３】
さらに別の例示的な実施形態において、本開示は、少なくとも３ヶ月以上、冷蔵条件下（すなわち、０℃から１０℃の間）で貯蔵することができる、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療のための、経口液体投与製剤を提供する。あるいは、経口液体投与製剤は、周囲条件または室温で、すなわち３ヶ月以上の間冷蔵の必要性なく、貯蔵することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的であり、本明細書に記載される本開示のさらなる説明を提供することを意図している。他の利点、および新規の特徴は、本開示の以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかとなる。
【００１５】
本開示は、少なくとも１つの免疫抑制剤または非免疫抑制ＦＫ結合蛋白質リガンドを含む１つ以上の経口医薬製剤を提供する。医薬製剤は、追加の成分、例えば１つ以上の分散剤、可溶化剤、および／またはスパージング剤をさらに含むことができる。１つの実施形態において、本開示は、有効成分として免疫抑制化合物を含む新規製剤を含んでいる。本明細書に記載の製剤は、１つ以上の製剤の投与を必要とする患者に１つ以上の製剤を投与することにより、臓器と幹細胞の移植患者と患者の他のＴ細胞媒介性疾患に有用である。本明細書に記載された製剤は、所定時間の間のそれらの予期しない優れた可溶性と安定性プロファイルのため、およびそれらの効力のため、特に望ましい。
【００１６】
カルシニューリン抑制剤、（例えばサイクロスポリン（ＣｓＡ）およびその類似体、ＩＳＡ（ＴＸ）２４７、およびタクロリムス）、アザチオプリン（ＡＺ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミゾリビン（ＭＺ）、レフルノミド（ＬＥＦ）、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンなどの副腎皮質性ステロイド類（副腎皮質ホルモン、コルチコステロイド、またはコルチコイドとしても知られている。）、シロリムス（ラパマイシンとしても知られている）、エベロリムス、ＦＫ７７８、ＴＡＦＡ−９３、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）、そして２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３―プロパンジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を含む適切な免疫抑制剤を、本の医薬製剤で使用することができる
【００１７】
他の適切な免疫抑制剤には、シクロホスファミド、１５−デオキシスペルグアリン（グスペリムス）、インターフェロン、スルファサラジン、ミモリビン、ミソプロストール、抗ＩＬ−２受容体抗体、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子抗体、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体および抗胸腺細胞グロブリン抗体、ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ（登録商標）（ニュージャージー州ラリタンのＯｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手可能なＯＫＴ３としても知られる）、例えばニュージャージー州ハノーバーのＳａｎｄｏｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）  ＯＲＡＬ（シクロスポリン）、例えばイリノイ州ディアフィールドのフジサワファーマシューティカルズから入手可能なタクロリムスとしても知られるプログラフ（登録商標）、例えば、ニュージャージー州ナットリーのロシュファーマシューティカルズから入手可能であるミコフェノール酸エステルとしても知られるセルセプト（登録商標）、および例えばペンシルベニア州カレッジビルのファイザー社から入手可能なシロリムスとしても知られるラパムネ（登録商標）が含まれる。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤は、ラパマイシン、タクロリムス、ミコフェノール酸、アザチオプリンまたはシクロホスファミドである。さらに他の適切な免疫抑制剤は、インターロイキン−２アルファ鎖遮断剤（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブ）、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）、またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤（例えば、メトトレキサート）が含まれる。本開示の１つの実施形態では、免疫抑制剤はタクロリムスである。
【００１８】
本開示の医薬製剤は、少なくとも１つのＦＫ結合蛋白質リガンドを含むことができる。実施例は、５０６ＢＤおよびＬ０６８５，８１８を含むＦＫ−５０６（タクロリムス）およびその誘導体／類似体、Ｗａｙ−１２４４６６、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、およびＡＰ２３５７３を含むラパマイシンおよびその誘導体／類似体、ピメクロリムスを含むアスコマイシンおよびその誘導体／類似体を含んでいる。例えば、Ｌｉｕなど、２３（１１）  ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮ．  ＴＨＥＲ．  ＰＡＴＥＮＴＳ  １４３５−４９  （２０１３）を参照し、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、免疫抑制剤タクロリムス／ＦＫ−５０６は、ＦＫ結合蛋白質リガンドであるけれども、ある実施形態において、ＦＫ結合蛋白質リガンドは非免疫抑制性ＦＫ結合蛋白質リガンドを含むことができる。非免疫抑制性リガンドの例は、メリダマイシン、アンタスコマイシン、およびＦＫＢＰの合成リガンド（ＳＬＦ）を含んでいる。
【００１９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、排他的ではなく包括的に解釈される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、およびその変形の言葉は、包括的ではなく排他的に解釈される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特に明記しない限り、与えられた参照からの１０％の変動性を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ない（ｆｒｅｅ）」という用語は、組成物、製剤、または素材が「ｆｒｅｅ」という用語によって修飾された成分を含んでいないということを意味している。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「実質的に〜ない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」という用語は、「実質的に〜ない」という用語によって修飾された少量の成分を含む組成物、製剤または素材を意味する。例えば、実質的にエタノールがない製剤は、５．０％、４．７５％、４．５％、４．２５％、４．０％、３．７５％、３．５％、３．２５％、３．０％、２．７５％、２．５％、２．２５％、２．０％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１．０％、０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２５％、０．２０％、０．１５％、または０．１０％未満の重量％のエタノールを含むことができる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「非水」という用語は、組成物、製剤、または素材が当該組成物、製剤、または素材に存在する、非水成分と一般的に会合した水量以外に追加または追加の水を含まないという、通常の意味と一致する。例えば、米国薬局方が、最大５．０％までの水を含むグリセリンおよび最大０．２％までの水を含むプロピレングリコールを許容するので、グリセリンまたはプロピレングリコールなどの溶媒を含む非水組成物は、微量の水を含んでいる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「低分子量」という用語は、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１２、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ８、および最も好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６を含んでいる。
【００２５】
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば人、または獣医の患者または対象、例えばマウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、牛、ブタ、または猿、チンパンジー、ヒヒ、またはゴリラなどの人以外の霊長類である。本開示のある実施形態において、本開示の医薬製剤は、成人患者または小児患者に投与することができる。１つの実施形態において、小児患者は６ヶ月から１０年歳の間であるかもしれない。
【００２６】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、対症療法を含む疾患または障害の１つ以上の症状の改善のために、本開示の化合物を対象に投与することを包含することを意図されている。本明細書で使用される場合、「効果的な量」または「治療上効果的な量」は、区別なく使用され、対象の所望する治療を提供する本開示の医薬製剤の量を指す。当業者に理解されるように、所与の疾患、症状、または状態を治療するための本医薬製剤の治療上効果的な量は、年齢、対象の全身状態、治療される状態の重症度、特定の化合物および／または投与された製剤などの要因に依存して、対象によって異なる。個々の対象に適切な本医薬製剤の適切な治療上効果的な量は、本明細書に提供された情報から当業者により容易に決定することができる。
【００２７】
本開示の医薬製剤は、対象、例えば人への投与に適切な生物学的に適合した形である。医薬製剤は、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。「薬学的に許容可能な」という用語は、例えば、政府の規制当局（米国食品医薬品局など）によって承認されるか、または米国薬局方（ＵＳＰ）または他の一般的に認められた薬局方に記載された、または一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）、人または動物への使用に適していることを意味する。
【００２８】
実施形態において、本開示の医薬製剤は、１つ以上の分散剤を含んでいる。１つ以上の分散剤は、適切な分散剤、例えば、ポリソルベート８０でもあるかもしれない。分散剤は、界面活性剤と湿潤剤などの添加剤を含んでもよい。
【００２９】
実施形態において、本開示の医薬製剤は、１つ以上の可溶化剤を含んでいる。潜在的な可溶化剤の記載は、参照によって本明細書に組み込まれるＵＳＰ  ２９の３２５８頁および３２６１頁（２００６年）に提供される。可溶化剤のいくつかの例は、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、有機溶媒、油、およびそれらの組み合わせなどの添加剤を含んでもよい。可溶化剤として使用できる乳化剤、界面活性剤、および湿潤剤の例は、以下で詳細に示すが、いくつかのより好ましい例は、ポリソルベート２０、４０、６０、または８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタンエステル、ホスファチジルコリン、シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限られない。使用できる有機溶媒の例は、それだけに限られないが、エタノールなどの低分子量モノアルコール、例えばグリセリンを含む低分子量脂肪族トリオールおよび例えばプロピレングリコールを含む低分子量脂肪族ジオールなどのポリオール、および例えばポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を含むポリオキシアルキレンなどのポリエーテルを含むことができ、好ましくは１０００未満の分子量、８００未満の分子量、６００未満の分子量を有する。使用できる油の例は、鉱油、ヒマシ油、ヒマワリ油、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、キャノーラ油、アーモンド油、サフラワー油、大豆油、および前述の組み合わせなどの植物油およびナッツ油を含む。トリアセチンはまた、本発明の剤形の可溶化剤として使用することができる。ある実施形態において、可溶化剤は、室温で液体でなければならない。ある実施形態において、可溶化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれてもよい。
【００３０】
実施形態において、本開示の医薬製剤は、１つ以上のスパージング剤を含んでいる。１つ以上のスパージング剤は、任意の適切なスパージング剤、例えば、窒素、アルゴン、二酸化炭素などを含む不活性ガスであってもよい。１つの実施形態において、１つ以上の分散剤は、適切な分散剤、例えば（限定されない）、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマーなどであってもよい。１つの実施形態において、１つ以上の可溶化剤は、適切な可溶化剤、例えば（限定されない）、シクロデキストリン、グリセリド、リン脂質などであってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「添加剤」という用語は、免疫抑制剤と共に投与される不活性成分を指す。薬学的に許容可能な添加剤は、ＵＳＰ  ２９（２００８年）およびＲｏｗｅなど編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１２などの様々な参考資料の中で説明される。適切な薬学的に許容可能な添加剤のいくつかの例は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む、水および油などの無菌液体であってもよい。医薬製剤が経口または非経口的に投与されるとき、水は、薬学的に許容可能な添加剤であるかもしれない。他の適切な薬学的に許容可能な添加剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スリムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。医薬製剤はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
【００３２】
本開示の医薬製剤は、例えば溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤など、人の対象などの対象に経口投与するための適切な形をとることができる。本開示の経口医薬製剤は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードの医添加剤として標準的な担体を含むことができる。具体的な実施形態において、例えば溶液、懸濁液、カプセル、錠剤、粉末、または丸薬を介した経口投与にり患者に適切な投与のための形を提供するように、本開示の医薬製剤は、適当量の１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤とともに効果的な量の免疫抑制剤を含んでいる。本医薬製剤の使用に適している固体および液体の薬学的に許容可能な添加剤の特性の議論については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｏｗｅなど編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０１２に記載されている添加剤を参照する。
【００３３】
代わりの実施形態において、本開示の医薬製剤は、臓器または幹細胞の移植患者またはＴ細胞媒介性疾患の治療のための経口液体投与製剤であり、経口液体投与製剤は、
（ａ）免疫抑制剤と、
（ｂ）前述した少なくとも１つの薬学的に許容可能な可溶化剤と、
を含む。
【００３４】
ある実施形態において、可溶化剤は室温で液体である。代わりの実施形態において、可溶化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれます。
【００３５】
経口液体投与製剤は、約０．００１ｗｔ％から約２５ｗｔ％の免疫抑制剤または複数の免疫抑制剤、好ましくは約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％の免疫抑制剤または複数の免疫抑制剤、そして最も好ましくは約０．０５ｗｔ％から約１５ｗｔ％の免疫抑制剤または複数の免疫抑制剤を含むことができる。
【００３６】
経口液体投与製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤を含んでもよい。好ましくは、前述したように、経口液体は、少なくとも０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のｗ／ｖの前述の１つ以上の可溶化剤を含む。ある実施形態において、経口液体投与製剤で用いられた１つ以上の可溶化剤の総量は、液体投与製剤の全重量の約０．５％ｗ／ｖから約９９．９９９％ｗ／ｖ、液体投与製剤の全重量の約１％ｗ／ｖから約９９．９９％のｗ／ｖ、液体投与製剤の全重量の約５％ｗ／ｖから約９９．９９９％ｗ／ｖ、好ましくは、液体投与製剤の全重量の約１５％ｗ／ｖから約９９．９９９％のｗ／ｖ、そして最も好ましくは、液体投与製剤の全重量の約３０％ｗ／ｖから約９９．９９９％のｗ／ｖである。
【００３７】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、香味料、防腐剤、甘味料、緩衝剤、ｐＨの調整剤、分散剤、担体、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれた１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む。
【００３８】
本発明の固体剤型で用いることができる香味料の例は、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、グリチルリチン酸２カリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味剤、およびクエン酸、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、メントール、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、チェリー、およびバニラエッセンスなどの香味材料、および前述の組み合わせを含む。追加の香味料は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２７，７４６号に記載される。香味料または複数の香味料の総量は、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％、好ましくは、液体投与製剤の約０．０５ｗｔ％から約１５ｗｔ％、および最も好ましくは、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の範囲である。
【００３９】
液体投与製剤に使用できる防腐剤は、酸化防止剤、抗菌剤、キレート剤、およびそれらの組み合わせを含む。
【００４０】
使用できる酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重硫酸カリウム、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化ナトリウム、トコフェロール、およびそれらの混合物を含む。酸化防止剤または複数の酸化防止剤は、本発明の液体投与製剤中に、液体投与製剤の約０．００１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、好ましくは、液体投与製剤の約０．００５ｗｔ％から約５ｗｔ％、および最も好ましくは、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から約２．５ｗｔ％の量で存在できる。
【００４１】
使用できる抗菌剤の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソル、チモール、およびそれらの組み合わせを含む。抗菌剤または複数の抗菌剤は、本発明の液体投与製剤中に、液体投与製剤の約０．００１ｗｔ％から約５ｗｔ％、好ましくは、液体投与製剤の約０．００５ｗｔ％から約２．５ｗｔ％、および最も好ましくは、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から約１．０ｗｔ％の量で存在できる。
【００４２】
使用できるキレート剤の例は、クエン酸及びその塩、ポリリン酸塩（例えば、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸４ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム）、アミノカルボン酸（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，２−ｂｉｓ（２−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＢＡＰＴＡ））およびそれらの塩を含む。キレート剤または複数のキレート剤は、本発明の液体投与製剤中に、液体投与製剤の約０．００１ｗｔ％から約５ｗｔ％、好ましくは、液体投与製剤の約０．００５ｗｔ％から約２．５ｗｔ％、および最も好ましくは、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から約１．０ｗｔ％の量で存在できる。
【００４３】
使用できる緩衝剤の例は、酢酸、アジピン酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸、およびそれらの組み合わせを含む。典型的には、緩衝液は、クエン酸とクエン酸ナトリウムまたは酢酸と酢酸ナトリウムなどの緩衝系を作り出すための前述の組み合わせを含む。緩衝剤または複数の緩衝剤は、本発明の液体投与製剤中に、液体投与製剤の約０．０１ｗｔ％から液約１０ｗｔ％、好ましく、は液体投与製剤の約０．０５ｗｔ％から約５ｗｔ％、および最も好ましくは、液体投与製剤の約０．１ｗｔ％から約２．５ｗｔ％の量で存在できる。
【００４４】
使用できるｐＨ調整剤の例は、それだけに限られないが、医薬組成物のｐＨを調整するために使用される、薬学的に許容可能な酸または塩基のいずれかが含まれる。医薬組成物のｐＨを調整するために典型的に使用される化合物の例は、塩酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、リジンメグラミン、トリエタノールアミン、またはそれらの組み合わせを含む。ｐＨ調整剤の量は、典型的には３〜８の所望のｐＨを得るために、液体投与製剤中に存在してもよい。
【００４５】
経口液体製剤で使用できる分散剤および可溶化剤のいくつかの追加の例は、以前に特定されている。ある実施形態において、分散剤および可溶化剤は、乳化剤および界面活性剤を含む。界面活性剤はさらに、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む。非イオン性界面活性剤の例は、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリグリコール化グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルアリールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、または前述の混合物を含む。可能性のある非イオン性界面活性剤のさらなるリストは、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  第２９版の１２４３〜１２４９頁に見出すことができる。特定の非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ４０（登録商標））ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ６０（登録商標））、およびポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、ノノキシノール、ポロキサマー、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、チロキサポール、および前述の混合物などのポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体を含む。
【００４６】
イオン性界面活性剤は、それだけに限られないが、リン脂質、石けん、アシルラクチレート、アミノ酸のアシルアミドなどのカルボン酸塩、アルキル硫酸およびエトキシ化アルキル硫酸などの硫酸のエステル、アルキルベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、およびスルホコハク酸塩、リン酸塩、第四級アンモニウム塩、およびエトキシル化アミンを含む。
【００４７】
ある実施形態において、剤形はさらに、担体を含んでもよい。経口液体投与製剤において、担体は、薬学的に許容可能な溶媒と共溶媒、好ましくは経口で摂取できる溶媒と共溶媒などの液体添加剤および希釈剤を含んでもよい。液体の担体の例は、上に記載されており、ある実施形態において、水を含むかまたは除くことができる。担体はまた、免疫抑制剤を液体製剤に溶解または分散させるために必要な量を超える前述の可溶化剤および分散剤の量を含んでもよい。
【００４８】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、溶液、懸濁液、または分散液であり、最も好ましくは、溶液である。
【００４９】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、非水の溶液、または実質的に水がない溶液である。
【００５０】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、エタノールなどの低分子量モノアルコールがない、または実質的にない溶液である。
【００５１】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、界面活性剤がない、または実質的にない溶液である。
【００５２】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、乳化剤がない、または実質的にない溶液である。
【００５３】
ある実施形態において、経口液体投与製剤は、（ａ）免疫抑制剤、（ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれた１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤、（ｃ）香味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、担体、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれた任意の１以上の薬学的に許容可能な添加剤、を含む溶液であり、そして経口液体投与製剤が、非水であり、実質的にエタノールなどの低分子量モノアルコールがなく、実質的に界面活性剤がなく、実質的に乳化剤がない。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬製剤は、例えば、他の有効成分がない免疫抑制剤のような単独で使用できる免疫抑制剤、または、例えば、潜在毒性を最小化しつつ最適の効果を得るための規定通りの試験により定義されるような、所望の治療を達成するために当業界で周知の少なくとも一つの他の有効成分の適切な投与量において少なくとも一つの他の有効成分とともに使用できる免疫抑制剤を含む。
【００５５】
本開示の医薬製剤を利用した適切な治療上効果的な量および投与計画は、患者の人種、年齢、体重、性別、および全体の健康状態、治療される状態とその重症度または浸食度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、そして、使用された特定の医薬製剤を含む、様々な要因に従って通常の熟練した臨床医によって選ばれることができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、免疫抑制剤の投薬は、体重に基づき、患者の血中レベルに基づいて滴定できる。ある実施形態において、本開示の医薬製剤を含む免疫抑制剤は、低投与量で投与することができる。本開示の文脈における免疫抑制剤の「低用量（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）」または「低投与量（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ａｍｏｕｎｔ）」というフレーズは、人間の免疫抑制のために、免疫抑制のために通常使用されるより少ない、例えば通常使用される、または市販されているよりも少ない特定の量の免疫抑制剤の使用を指す。１つの実施形態において、低投与量は、拒絶反応を防ぐために計算されたヒト臓器移植患者の免疫抑制のために、通常使用される、または市販されているよりも少ない特定の量の使用を指す。
【００５７】
ある実施形態において、免疫抑制剤、例えば、タクロリムスの低用量は、人間の免疫抑制のために使用される通常の用量の約１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０、１／１１、１／１２、１／１３、１／１４未満、または約１／１５未満である。ある実施形態において、免疫抑制剤、例えばタクロリムスの低用量は、人間の免疫抑制のために使用される量の約１／１０以下である。
【００５８】
他の実施形態において、免疫抑制剤、例えば、タクロリムスの低用量は、人間の免疫抑制のために使用される通常の用量の約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８以下、または約１／９以下である。さらなる実施形態において、免疫抑制剤、例えば、タクロリムスの低用量は、免疫抑制を発生ための特定の人の状況のために使用される典型的な量の約０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．０８、または０．０７倍以下である。
【００５９】
他の実施形態において、免疫抑制剤、例えばタクロリムスの１日の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、１日の総用量が１日に２、３、４回などに分割した用量で投与される。以下の表は、望ましい投薬のいくつかの例を示す。
【００６０】
【表１】
2021518444.tif 000002
【００６１】
上記の用量は、腎臓または肝臓の機能・形態障害などの他の条件に基づいて、調整することができる。
【００６２】
ある実施形態において、本開示の医薬製剤は、約０．０１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから０．９０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．８０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．７０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．６０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．５０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．４０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．３０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．２０％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖから約０．１０％ｗ／ｖ、および約の０．０１％ｗ／ｖから約０．０５％ｗ／ｖの低用量の免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）を人において含む。１つの実施形態において、人間における低用量のタクロリムスは、約０．０５％ｗ／ｖから０．１％のｗ／ｖである。しかし、免疫抑制剤の治療上効果的な量は、主治医によって決定することができ、毒性を誘発することなく免疫抑制を達成するための標的の治療血中濃度、ならびに治療される状態、投与される化合物、送達経路、年齢、体重、患者の症状の重症度、および患者の反応パターンに依存する。１つの実施形態において、免疫抑制剤は、低い治療血中レベル（例えば臓器の拒絶反応）または高い治療血中レベル（例えば毒性）の負の効果を誘発することなく、免疫抑制を達成する量で投与することができる。
【００６３】
さらなる実施形態において、本開示の医薬製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）を含む。濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０９ｍｇ／ｍｌ、０．０８ｍｇ／ｍｌ、０．０７ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、または０．０１ｍｇ／ｍｌ未満であってもよい。１つの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）は、約０．１から約１．５ｍｇ／ｍｌ、または約０．５から約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。１つの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）は、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。別の実施形態において、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）は、約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。
【００６４】
ある実施形態において、１つ以上の分散剤（例えばポリソルベート８０）は、本明細書に開示された目的を達成するために任意の  適当量で提供することができる。１つの実施形態において、１つ以上の分散剤（例えば、ポリソルベート８０）は、約０．５％ｗ／ｖから約１．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖから約１．４％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖから約１．３％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖから約１．２％ｗ／ｖ、そして約０．９％ｗ／ｖから約１．１％ｗ／ｖの量で提供することができる。１つの実施形態において、１つ以上の分散剤（例えばポリソルベート８０）は約０．８、１．０、または１．２％ｗ／ｖの量で提供される。
【００６５】
ある実施形態において、１つ以上の可溶化剤（例えば、ホスファチジルコリン、またはシクロデキストリン）は、本明細書に開示される目的を達成するために任意の適当量で提供することができる。１つの実施形態において、１つ以上の可溶化剤（例えば、ホスファチジルコリン、またはシクロデキストリン）は、約９０％ｗ／ｖから約９９．９％ｗ／ｖ，約９５％ｗ／ｖから約９９．９％ｗ／ｖ，約９７％ｗ／ｖから約９９．９％ｗ／ｖ，約９９．０％ｗ／ｖから約９９．９％ｗ／ｖ，約９９．１％ｗ／ｖから約９９．８％ｗ／ｖ，約９９．２％ｗ／ｖから約９９．７％ｗ／ｖ、約９９．３％ｗ／ｖから約９９．６％ｗ／ｖ約９９．４％ｗ／ｖから約９９．５％ｗ／ｖ，そして約９９．４０％ｗ／ｖから約９９．４５％ｗ／ｖの量で提供することができる。１つの実施形態において、１つ以上の可溶化剤（例えば、ホスファチジルコリン、またはシクロデキストリン）は、約９９．４５％ｗ／ｖの量で提供される。別の実施形態において、１つ以上の可溶化剤（例えば、ホスファチジルコリン、またはシクロデキストリン）は、約９９．２０、９９．２５、９９．４０、９９．４５、９９．６０、または９９．６５、％ｗ／ｖの量で提供される。
【００６６】
１つ以上のスパージング剤（例えば不活性ガス、窒素）は、本明細書に記載の目的を達成するために、任意の適当量、例えば、所望の総体積を達成するための量で提供することができる。
【００６７】
上記のように、ＦＫ５０６（タクロリムス）は土壌細菌の一種であるストレプトマイセスツクバエンシから１９８７年に発見された。ＦＫ５０６は、イムノフィリンＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合蛋白質）との結合により、ペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を低下させて、新しい複合体を生成する。このＦＫＢＰ１２−ＦＫ５０６複合体は、カルシニューリンと相互作用して抑制して、Ｔリンパ球のシグナル変換とＩＬ−２転写の両方を抑制する。ＦＫ５０６は、肝臓移植での使用を食品医薬品局によって１９９４年に最初に認められ、その用途は現在では、腎臓、心臓、小腸、すい臓、肺、気管、皮膚、角膜、骨髄、および四肢の移植を含むように拡大されている。
【００６８】
治療上効果的な量は、定期的なスケジュール、すなわち、毎日、毎週、毎月、または毎年、または様々な投与日、週、月などで異なる不規則なスケジュールで提供されてもよい。あるいは、投与される治療上効果的な量は変わるかもしれない。１つの実施形態において、最初の用量の治療上効果的な量は、１つ以上のその後の用量の治療上効果的な量より大きい。別の実施形態において、最初の用量の治療上効果的な量は、１つ以上のその後の用量の治療上効果的な量より低い。等しい投与は、それだけに限られないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約毎週、約２週ごと、約３週ごと、約毎月、および約２ヶ月ごとを含む様々な時間間隔にわたって投与できる。あるいは、医療開業医の推奨した治療に従って、同量の用量は不均等な間隔で投与されるかもしれない。治療の完成したクール（ｃｏｕｒｓｅ）に対応する投薬の数および頻度は、医療開業医の判断に従って決定される。本明細書に記載の治療上効果的な量は、所与の期間に投与された総量を指し、すなわち、複数の免疫抑制剤が投与される場合、治療上効果的な量は、投与される総量に対応する。
【００６９】
ある実施形態において、本開示の医薬製剤は、数週間のクールにわたって、少なくとも１週間に１回に投与される。１つの実施形態において、医薬製剤は、数週間から数ヶ月にわたって、少なくとも１週間に１回に投与される。別の実施形態において、医薬製剤は、４〜８週間にわたって、１週間に１回投与される。また別の実施形態において、医薬製剤は、４週間にわたって１週間に１回投与される。
【００７０】
他の実施形態において、本医薬製剤は、少なくとも１日１回で約２日、少なくとも１日１回で約３日、少なくとも１日１回で約４日、少なくとも１日１回で約５日、少なくとも１日１回で約６日、少なくとも１日１回で約７日、少なくとも１日１回で約８日、少なくとも１日１回で約９日、少なくとも１日１回で約１０日、少なくとも１日１回で約１１日、少なくとも１日１回で約１２日、少なくとも１日１回で約１３日、少なくとも１日１回で約１４日、少なくとも１日１回で約１５日、少なくとも１日１回で約１６日、少なくとも１日１回で約１７日、少なくとも１日１回で約１８日、少なくとも１日１回で約１９日、少なくとも１日１回で約２０日、少なくとも１日１回で約２１日、少なくとも１日１回で約２２日、少なくとも１日１回で約２３日、少なくとも１日１回で約２４日、少なくとも１日１回で約２５日、少なくとも１日１回で約２６日、少なくとも１日１回で約２７日、少なくとも１日１回で約２８日、少なくとも１日１回で約２９日、少なくとも１日１回で約３０日、または少なくとも１日１回で約３１日、投与することができる。
【００７１】
他の実施形態において、本医薬製剤は、少なくとも１日２回で約２日、少なくとも１日２回で約３日、少なくとも１日２回で約４日、少なくとも１日２回で約５日、少なくとも１日２回で約６日、少なくとも１日２回で約７日、少なくとも１日２回で約８日、少なくとも１日２回で約９日、少なくとも１日２回で約１０日、少なくとも１日２回で約１１日、少なくとも１日２回で約１２日、少なくとも１日２回で約１３日、少なくとも１日２回で約１４日、少なくとも１日２回で約１５日、少なくとも１日２回で約１６日、少なくとも１日２回で約１７日、少なくとも１日２回で約１８日、少なくとも１日２回で約１９日、少なくとも１日２回で約２０日、少なくとも１日２回で約２１日、少なくとも１日２回で約２２日、少なくとも１日２回で約２３日、少なくとも１日２回で約２４日、少なくとも１日２回で約２５日、少なくとも１日２回で約２６日、少なくとも１日２回で約２７日、少なくとも１日２回で約２８日、少なくとも１日２回で約２９日、少なくとも１日２回で約３０日、少なくとも１日２回で約３１日、少なくとも１日２回で１ヶ月、少なくとも１日２回で２ヶ月、少なくとも１日２回で３ヶ月、少なくとも１日２回で４ヶ月、少なくとも１日２回で５ヶ月、少なくとも１日２回で６ヶ月以上、または、少なくとも１日２回で１年以上、投与することができる。
【００７２】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、１日おきに約２日、１日おきに約３日、１日おきに約４日、１日おきに約５日、１日おきに約６日、１日おきに約７日、１日おきに約８日、１日おきに約９日、１日おきに約１０日、１日おきに約１１日、１日おきに約１２日、１日おきに約１３日、１日おきに約１４日、１日おきに約１５日、１日おきに約１６日、１日おきに約１７日、１日おきに約１８日、１日おきに約１９日、１日おきに約２０日、１日おきに約２１日、１日おきに約２２日、１日おきに約２３日、１日おきに約２４日、１日おきに約２５日、１日おきに約２６日、１日おきに約２７日、１日おきに約２８日、１日おきに約２９日、１日おきに約３０日、または１日おきに約３１日以上、投与することができる。
【００７３】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、約毎日１回、約２日ごとに１回（また、本明細書では１日おきに１回と記載されることもある）、約３日ごとに１回、約４日ごとに１回、約５日ごとに１回、約６日ごとに１回、約７日ごとに１回、約８日ごとに１回、約９日ごとに１回、約１０日ごとに１回、約１１日ごとに１回、約１２日ごとに１回、約１３日ごとに１回、約１４日ごとに１回、約１５日ごとに１回、約１６日ごとに１回、約１７日ごとに１回、約１８日ごとに１回、約１９日ごとに１回、約２０日ごとに１回、約２１日ごとに１回、約２２日ごとに１回、約２３日ごとに１回、約２４日ごとに１回、約２５日ごとに１回、約２６日ごとに１回、約２７日ごとに１回、約２８日ごとに１回、約２９日ごとに１回、約３０日ごとに１回、または約３１日ごとに１回、投与することができる。ある実施形態において、本発明の医薬製剤は、１日おきに投与することができる。
【００７４】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、約毎週１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、約９週ごとに１回、約１０週ごとに１回、約１１週ごとに１回、約１２週ごとに１回、約１３週ごとに１回、約１４週ごとに１回、約１５週ごとに１回、約１６週ごとに１回、約１７週ごとに１回、約１８週ごとに１回、約１９週ごとに１回、または約２０週ごとに１回、投与することができる。
【００７５】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、約毎月１回、約２ヶ月ごとに１回、約３ヶ月ごとに１回、約４ヶ月ごとに１回、約５ヶ月ごとに１回、約６ヶ月ごとに１回、約７ヶ月ごとに１回、約８ヶ月ごとに１回、約９ヶ月ごとに１回、約１０ヶ月ごとに１回、約１１ヶ月ごとに１回、または約１２ヶ月ごとに１回、投与することができる。
【００７６】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、少なくとも週１回で約２週間、少なくとも週１回で約３週間、少なくとも週１回で約４週間、少なくとも週１回で約５週間、少なくとも週１回で約６週間、少なくとも週１回で約７週間、少なくとも週１回で約８週間、少なくとも週１回で約９週間、少なくとも週１回で約１０週間、少なくとも週１回で約１１週間、少なくとも週１回で約１２週間、少なくとも週１回で約１３週間、少なくとも週１回で約１４週間、少なくとも週１回で約１５週間、少なくとも週１回で約１６週間、少なくとも週１回で約１７週間、少なくとも週１回で約１８週間、少なくとも週１回で約１９週間、または少なくとも週１回で約２０週、投与することができる。
【００７７】
他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、少なくとも週１回で約１ヶ月、少なくとも週１回で約２ヶ月、少なくとも週１回で約３ヶ月、少なくとも週１回で約４ヶ月、少なくとも週１回で約５ヶ月、少なくとも週１回で約６ヶ月、少なくとも週１回で約７ヶ月、少なくとも週１回で約８ヶ月、少なくとも週１回で約９ヶ月、少なくとも週１回で約１０ヶ月、少なくとも週１回で約１１ヶ月、または少なくとも週１回で約１２ヶ月、投与することができる。
【００７８】
ある実施形態において、本開示の経口医薬製剤は、肝臓、腎臓、小腸、皮膚、心臓、肺、気管、角膜、骨髄、四肢、腸、およびすい臓を含むがこれに限られない臓器または幹細胞移植を受けた対象に経口医薬製剤を投与することを含む投与計画または治療法で投与することができる。治療計画はまた、複合組織移植に適用することができる。複合組織は、手、顔、または他の解剖的部位であってもよい。特定の実施例において、治療計画は、アセトアミノフェンまたは劇症肝炎などの中毒性肝障害に利用することができる。本開示の製剤は、虚血傷害、および／またはショック症の患者の治療に有用であるかもしれない。本開示の多くは、臓器または幹細胞移植の文脈でなされるけれども、上記のように、治療計画は広く適用可能であり、臓器または幹細胞移植に限定されると解釈されるべきではないと認識すべきである。任意の適切な投与経路は、例えば、経口溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、または丸薬を介して使用することができる。
【００７９】
本開示の治療計画は、臓器移植部位に制御性Ｔ細胞を補充することができる。制御性Ｔ細胞は、１型糖尿病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、および炎症性腸疾患を含むがこれに限られない自己免疫疾患の制御に関与しているため、幹細胞の動員は、移植よりもより幅広い臨床応用が可能である。したがって、特定の実施形態において、本開示の医薬製剤は、様々なＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するために使用することができる。１つの実施形態において、本開示の医薬製剤は、アトピー性皮膚炎または他の皮膚科学的状態を治療するために使用することができる。タクロリムスは、移植、例えば同種異系の肝臓、腎臓、または心臓移植を受けている患者の臓器の拒絶反応の予防に適応されるカルシニューリン阻害剤免疫抑制剤である。タクロリムスはまた、副腎コルチコステロイドと併用して、または腎臓および心臓移植に使用して、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と併用することができる。
【００８０】
本開示の医薬製剤は、投与のために、ストレートにまたは１つ以上の医薬添加剤とともに処方することができる。１または複数の医薬添加剤の量は、有効成分（例えば免疫抑制剤）の可溶性と化学的性質、選ばれた投与経路、および標準的な薬学的慣行を含む、多くの要因と考慮によって決定される。１または複数の医薬添加剤は、固体または液体であってもよく、固体のおよび液体の両方の添加剤を組み込んでもよい。様々な適切な液体添加剤が知られており、上記に記載されており、当業者によって容易に選択され得る。添加剤の例は、例えば、ＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびそれらの混合物を含む。同様に、様々な固体添加剤が当業者に知られている。
【００８１】
本明細書に開示された免疫抑制剤は、単独で投与することができるが、生理的に適合した１つ以上の医薬添加剤の存在下で投与することもできる。添加剤は、乾燥または液体の形にあるかもしれず、薬学的に許容可能でなければならない。液体の医薬製剤は、典型的には無菌溶液または懸濁液である。液体の添加剤が非経口投与に利用されるとき、それらは望ましくは無菌液体である。液体添加剤は、典型的には溶液、懸濁液、乳液、シロップ、およびエリキシル剤の調剤に利用される。１つの実施形態において、免疫抑制剤は、可溶化剤などの液体添加剤に溶解し、追加の可溶化剤、生理学的に許容可能な担体、溶媒、およびそれらの組み合わせなどの他の液体添加剤とさらに混合することができる。別の実施形態において、免疫抑制剤は、水などの液体添加剤に懸濁される。製剤の当業者は、投与経路に依存して、適切な液体添加剤を選ぶことができる。免疫抑制剤は、あるいは固体添加剤に処方されることができる。１つの実施形態において、製剤は、単位剤形、すなわち、タブレットまたはカプレットに圧縮することができる。別の実施形態において、製剤は、単位剤形、すなわちカプセルに添加することができる。さらなる実施形態において、製剤は、粉末として投与のために処方することができる。添加剤は、様々な機能を実行することができる、すなわち、以下に記載される添加剤の２つ以上の機能を実行することができる。例えば、固体添加剤はまた、香味料、潤滑油、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤、またはカプセル化素材として作用できる。
【００８２】
製剤はまた、適量の免疫抑制剤を含むようにさらに分割することができる。例えば、単位投与量は、パッケージ化された製剤、例えば、パッケージ化された粉末、バイアル、アンプル、薬剤充填済み注射器、液体を含むボトルまたは小袋であってもよい。ある実施形態では、製剤は、経口液体剤形であり、好ましくは、小児用安全封止機能付のアンバーガラスボトルなどの任意の適切な容器にパッケージされた、すぐに使用できる剤形である。アンバーガラスボトラーは、使用者が投与注射器の中へ適切な量の経口液体剤形を引き出すことを可能にする浸漬チューブの有無にかかわらない、プレスインボトルアダプターをさらに含んでもよい。パッケージされた製剤はさらに、剤形の使用および投与と、目盛り付きのボリュームマークの有無にかかわらない、１つ以上の投与カップまたは１つ以上の経口投与注射器などの投与素材を記述した印刷された説明書を含んでもよい。ある実施形態において、投与カップまたは経口投与注射器は、投与カップまたは経口投与注射器中の剤形の体積を示すしるしを含み、好ましくは、０．１のｍＬ、０．２５のｍＬ、０．５のｍＬきざみ、またはそれらの組み合わせである。
【００８３】
別の実施形態において、製剤は、エアロゾルとして、すなわち経口または鼻腔内で利用することができる。この投与経路のために、製剤は、気体または液化推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと共に加圧エアロゾル容器で使用するために処方される。また、１つ以上の作動で計量された用量の送達を提供される。
【００８４】
別の実施形態において、製剤は、徐放装置によって投与されてもよい。本明細書で使用される「徐放」は、遅延または他の方法で制御される免疫抑制剤の送達を指す。当業者は、適切な徐放装置を知っている。そのような徐放装置で使用するために、免疫抑制剤は、本明細書に記載されるように処方される。
【００８５】
本開示の治療方法において、本医薬製剤の最初の用量の投与を引き起こす損傷は、特定の治療が必要であることを合図するまたは示す任意の組織損傷であるかもしれない。例えば、組織損傷は、臓器移植（肝臓、腎臓、小腸、皮膚、心臓、肺、気管、角膜、骨髄、四肢、腸、およびすい臓を含む）、または、Ｔ細胞介在性疾患または他の自己免疫または炎症性疾患の診断、または、Ｔ細胞介在性疾患または他の自己免疫または炎症性疾患のエピソードの存在であってもよい。例えば、最初の用量の投与は、組織損傷の発生直後、実務的または医学的に実行可能であるその後すぐ、例えば、組織損傷が発生した後、約１分、５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、または１８時間以内など、組織損傷が発生したまたは観察されたのと同じ日である。いくつかの実施形態において、最初の用量の投与は、組織損傷の発生から、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日遅れるかもしれない。
【００８６】
本明細書に開示される医薬製剤は、可溶性および／または安定性プロファイルが改善した経口製剤を含んでもよい。製剤は、例えば、溶液または懸濁液を介して経口送達に適していてもよい。溶液または懸濁液を介する経口投与された製剤は、経口カプセルまたは他の投与経路を介して投与された製剤と生物学的に同等であるかもしれない。本明細書に開示される製剤は、標準的な保存条件下または促進条件下で安定している。製剤中の不純物の総量は、約０．１〜３％以下であるかもしれず、標準的な保存条件は、約２０〜２５℃（すなわち、室温）の温度および約４０％以下の相対湿度（ＲＨ）を含んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に開示される製剤は、１８から２４ヶ月以上室温で安定している。本開示に係る製剤の安定性は、例えば、ＡＰＩおよび関連化合物の効力（ａｓｓａｙ）を測定することによる、粘度と変色の存在と化学的安定性を含む製剤の物理的な状態を測定することによって、決定することができる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、所定の時間、所定の条件に供されるとき、安定している。例えば、本開示の医薬製剤は、例えば、開放または閉鎖容器内で、様々な所定の温度および定義された相対湿度または所定の期間で保存することができる。いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、摂氏約０、２、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、３７、４０または４５度、および約０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の相対湿度で少なくとも約０．５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、４８、５０、５１、５２、５３、５５または６０時間、１週間、２週間、３週間または４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の期間、保管時に安定である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、摂氏約３０度および相対湿度約９０パーセントで少なくとも約２０時間の期間、摂氏約４０度および相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１週間、２週間、または３週間の期間、摂氏約４０度および相対湿度約７５パーセントで少なくとも約１週間、２週間、または３週間の期間、摂氏約２５度および相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１カ月の期間、摂氏約４０度および相対湿度約７５パーセントで少なくとも約１ヶ月の期間、摂氏約２５度および相対湿度約６０パーセントで少なくとも約３ヶ月の期間、摂氏約５度および任意の相対湿度で少なくとも約３ヶ月の期間、開放または閉鎖容器内で保管時に安定である。いくつかの実施形態において、「開放容器内で保管」とは、容器を所与の期間、例えば、最大４週間、１日に２回開かれたが、それ以外は閉まったままにしておかれたということを意味している。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、所定の時間、所定の条件に供されるとき、安定している。例えば、本開示の医薬製剤は、例えば、開放または閉鎖容器内で、様々な所定の温度および定義された相対湿度または所定の期間で保存することができる。いくつかの実施形態（表６を参照）において、本開示の製剤は、約５℃±３℃で最高１２ヶ月の間保存時に安定であり、著しい劣化は観察されなかった。安定性の結果を表９に示す。組成物（表７を参照）はまた、制御された室温（ＣＲＴ）（２５°Ｃ／６０％ＲＨ）最高３ヶ月間保存され、良好な安定性を示し、それによって効力（ａｓｓａｙ）値は９９％を超えた。しかし、不純物の程度は、５℃±３℃で保存されたサンプルに比べて増大した（表１０を参照）。
【００９０】
いくつかの実施形態および特に上記の段落［００３３］〜［００５３］に記載の経口液体投与製剤は、浸漬チューブを有するオリフィスリデューサー／プレスインボトルアダプターの有無にかかわらない、従来の小児用安全スクリューキャップ付の単回または複数回投与のアンバーガラスボトルにパッケージ化されたとき、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上の間、冷蔵条件、好ましくは、約０℃から約１０℃の間の温度で、そしてさらに好ましくは、約２℃から約８℃の間の温度で保存することができる。ある実施形態において、経口液体投与製剤は、従来の小児用安全スクリューキャップ付のアンバーガラスボトル中に冷蔵条件下で保存されたとき、高速液体クロマトグラフィー分析によって決定された以下の不純物プロファイルを示す。
【表２】
2021518444.tif 000003
【００９１】
タクロリムスを含むある経口液体投与製剤では、安定性プロファイルは次のようになる。
【表３】
2021518444.tif 000004
【００９２】
いくつかの実施形態および特に上記の段落［００３３］〜［００５３］に記載の経口液体投与製剤液体投与製剤は、上記のように従来の小児用安全スクリューキャップ付の単回または複数回投与のアンバーガラスボトルにパッケージ化されたとき、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上の間、周囲条件または室温、すなわち、冷蔵する必要なく、またはＣＲＴ条件下で保存することができる。ある実施形態において、経口液体投与製剤は、従来の小児用安全スクリューキャップのアンバーガラスボトル中に周囲条件下で保存されたとき、高速液体クロマトグラフィー分析によって決定された以下の不純物プロファイルを示す。
【表４】
2021518444.tif 000005
【００９３】
タクロリムスを含むある経口液体投与製剤では、安定性プロファイルは次のようになる。
【表５】
2021518444.tif 000006
【００９４】
適切なパッケージまたは容器は、経口投与のために本開示の医薬製剤を保持及び分配するように使用することができる。１つの実施形態において、パッケージは、ラベルを貼られたラベル付ブリスター包装、アンプル、ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルを含む。ボトルは、前述のようなアンバーガラスボトルにすることができる。パッケージは、単回投与パッケージまたは複数回投与の医薬製剤を含むことができる。本開示のキットはまた、商業的販売のために緊密に閉じ込められた状態で、単位剤形を収納する任意のタイプのパッケージ、例えば、ボトルまたはバイアルを（例えば）保持することができる収容手段、例えば、ボトルまたはバイアルを保持するインジェクション成型またはブロー成型プラスチック容器、を含むことができる。
【００９５】
実施形態において、本開示は、１つ以上の可溶化剤を清潔な製造タンクに加え、スパージング剤と共に１つ以上の可溶化剤を、例えば窒素でパージングし、１つ以上の分散剤を製造タンクに加え、１つ以上の可溶化剤を使って１つ以上の分散剤をすすぐ、ことを含む、経口医薬製剤を製造する方法または経口医薬製剤を安定させる方法を含んでいる。リンセートは、製造タンクに転送されて、不活性ガス（例えば窒素）で連続的にパージングおよび／またはスパージングされながら混合されることができる。免疫抑制剤（例えばタクロリムス）は、メッシュスクリーンを通してふるいにかけられ、重量測定され、製造タンクに追加され、透明な溶液を得るために連続的に不活性ガス（窒素など）でパージングされながら分散剤および可溶化剤と混合される。結果として得られた溶液は、メッシュスクリーンを通して保持タンクに移され、連続的に不活性ガス（例えば、窒素）でパージングおよび／またはスパージングされながら混合されることができる。溶液は、脱イオン化されたボトル、好ましくは、連続的に窒素でパージングおよびスパージングされながらフレキシブルチューブを使用するアンバーガラスボトルに充填されることができ、キャップによって密封されることができる。
【００９６】
別の実施形態において、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容される可溶化剤を清浄な製造タンクに添加し、１つ以上の不活性ガス、例えば窒素でパージングおよび／またはスパージングし、タクロリムスなどの免疫抑制剤、および、香味料、甘味料、保存剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、担体またはそれらの組み合わせなどの任意の追加の薬学的に許容される添加剤を、連続的に不活性ガス（例えば、窒素）でパージングおよび／またはスパージングしながら製造タンクに追加することを含む、上記の段落［００３３］〜［００５３］に記載の経口液体投与製剤、好ましくは、非水溶液を製造する方法を含む。追加の可溶化剤、液体担体、または生理学的に許容される溶媒は、所望の最終的な容量および経口液体投与製剤、好ましくは溶液を得るために追加することができ、連続的に窒素でパージングおよび／またはスパージングされながら脱イオン化されたアンバーガラスボトルなどの単回または複数回投与容器に充填され、スクリューキャップで密封されることができる。
【００９７】
ある実施形態において、経口液体投与製剤、好ましくは上記の段落［００３３］〜［００５３］に記載された溶液を含む単回または複数回投与のアンバーガラスは、「すぐに使用できる」。具体的には、患者または医療供給者は、さらに懸濁、希釈、または追加の成分との組み合わせなどの経口液体投与製剤の操作をすることなく、カップ、スプーン、または注射器などの投与装置中に経口液体投与製剤の適切な容量を測定して入れる。適切な量の経口液体剤形が投与装置に入ると、患者または医療供給者は、経口液体投与製剤を投与することができる。単回投与ボトルの場合、患者または医療供給者は、投与装置中の適切な容量を測定する必要はないが、経口液体投与製剤を単回投与ボトルから患者に直接経口投与することができる。ある実施形態において、経口液体剤形は、使用または投与の前に、振ること、混合、または攪拌を必要としない。
【００９８】
本明細書にさらに含まれるのは、本明細書に記載の医薬製剤の実施形態を製造または安定化する方法を含む実施形態である。また、本開示の医薬製剤を必要とする対象に投与することを含む、臓器または幹細胞の移植患者を治療する方法、臓器の拒絶反応のリスクを防止または低下させる方法、またはＴ細胞媒介性疾患を治療する方法が含まれる。また、本開示の医薬製剤を必要とする対象に投与することを含む、インターロイキン−２の効果を阻害するための方法（移植患者／対象における臓器拒絶のリスクを低下させる）が含まれる。
【００９９】
本明細書にさらに含まれるのは、剤形、または、１つ以上の剤形および必要とする対象に剤形を投与するための説明書を含むキットを含む実施形態であり、剤形は、臓器または幹細胞の移植患者、またはＴ細胞媒介性疾患を治療するための、本開示に係る医薬製剤を含む。
【０１００】
本明細書にさらに含まれるのは、本開示に係る経口医薬製剤を必要とする対象に投与する治療方法であり、製剤の投与は、他の製剤と比較して有害事象の低減を達成する。１つの実施形態において、低減される有害事象は、心臓損害、高血圧症、かすみ目、肝臓の問題、タクロリムス腎毒性、高カリウム血症、食欲不振、不眠症、発作、および（とりわけ）緊張病を含むことができる。１つの実施形態において、有害事象の減少は、対象の疼痛、不快感、炎症、および／または（とりわけ）弱さの継続期間の減少を含む。さらに含まれるのは、本開示に係る経口医薬製剤を必要とする患者／対象に投与することを含む対象の服薬遵守を向上するための方法である。
【０１０１】
本明細書にさらに含まれるのは、カルシニューリンを阻害するための、本開示に係る医薬製剤である。１つの実施形態において、カルシニューリンを阻害するための医薬製剤は、タクロリムスを含む。本明細書にさらに含まれるのは、ＦＫＢＰ１２を標的とするための、本開示に係る医薬製剤である。１つの実施形態において、ＦＫＢＰ１２を標的とするための医薬製剤は、タクロリムスを含む。
【０１０２】
本明細書にさらに含まれるのは、カルシニューリンを阻害する治療方法である。１つの実施形態において、カルシニューリンを阻害する治療方法は、本開示に係る医薬製剤を必要とする対象に投与することを含む。本明細書にさらに含まれるのは、ＦＫＢＰ１２を標的とする治療方法である。１つの実施形態において、ＦＫＢＰ１２を標的とする治療方法は、本開示に係る医薬製剤を必要とする対象に投与することを含んでいる。本明細書にさらに含まれるのは、患者における免疫抑制剤の生物学的利用能を高める方法である。１つの実施形態において、免疫抑制剤は、タクロリムスである。
【０１０３】
（実施例）
以下は、本開示の実施形態に係るタクロリムス経口溶液の製剤の例である。本開示に係る溶液剤形およびカプセル剤形のタクロリムスの生物学的利用能および薬物動態パラメータの相対評価を実施することができる。
【０１０４】
（実施例１）
タクロリムス経口溶液の製剤組成、０．５ｍｇ／ｍＬおよび１．０ｍｇ／ｍＬ
【表６】
2021518444.tif 000007
【０１０５】
実施例１の組成物は、以下の手順に従って、完全な製造を通して黄色光の下で調製された。
１．フォーサル５０ＰＧを清潔な製造タンクに追加し、プロペラミキサーを使用して攪拌した。
２．フォーサル５０ＰＧは、窒素供給チューブの先端をフォーサル５０ＰＧに浸した状態で、窒素シリンダーから供給される窒素ＮＦで少なくとも１０分間スパージされた。
３．ポリソルベート８０、ＮＦをステップ＃２の製造タンクに追加し、ポリソルベート８０容器をフォーサル５０ＰＧですすぎ、リンセートを製造タンクに移した。結果として得られた組成物を、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら２０分間混合した。
４．タクロリムスを８０メッシュのステンレス鋼スクリーンでふるいにかけ、ステップ＃３の製造タンクに追加し、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら１０分間混合した。１０分後、プロペラミキサーを停止し、製造タンクの蓋を開け、ステンレス鋼のスクラッパーで側壁を解体した。解体した後、蓋を閉め、プロペラミキサーを「オン」にし、組成物をさらに１７０分間、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら混合して、透明な溶液を得た。
５．ステップ＃４の製造タンクからの溶液は、１００メッシュのステンレス鋼スクリーンを介して保持タンクに移され、続いてプラチナ硬化シリコンチューブを使用した移送ポンプを使用して工業用金属探知機に移した。
６．保持タンクのプロペラミキサーを「オン」にし、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら溶液を２０分間混合した。
７．工程内サンプルが採取された。
８．工程内サンプルを採取した後、保持タンクの蓋をしっかりと閉め、バルク溶液が充填されて包装されるまで、溶液を窒素で連続的にスパージング／パージングした。
９．充填および包装工程
９ａ．保持タンクは、フレキシブルチューブ（白金硬化シリコーン）を使用して、充填機に接続され、バルク溶液は窒素で連続的にスパージング／パージングされた。
９ｂ．ＩＰＳ充填機は、必要な充填重量（ボトルあたり２オンス）に設定された。
９ｃ．シリンダーからの窒素供給は、充填機の充填ノズルの１つにも窒素を供給するように設定する必要がある。
９ｄ．空気で脱イオン化されたアンバーガラスボトルに、設定された量の溶液、１ボトルあたり約２オンス（目標充填重量）を充填した。
９ｅ．ボトルが目標充填重量まで充填されたら、Ｋａｐｓ  Ａｌｌ  Ｃａｐｐｅｒを使用してキャップをしっかりとした。
【０１０６】
（実施例２）
タクロリムス経口溶液の製剤組成、０．５ｍｇ／ｍＬおよび１．０ｍｇ／ｍＬ
【表７】
2021518444.tif 000008
【０１０７】
実施例２の組成物は、実施例１に記載された手順と同様に製造および包装された。
【０１０８】
（実施例３）
タクロリムス経口溶液の製剤組成、０．５ｍｇ／ｍＬおよび１．０ｍｇ／ｍＬ
【表８】
2021518444.tif 000009
【０１０９】
実施例３の組成物は、実施例１に記載された手順と同様に製造および包装された。
【０１１０】
表９および１０は、上記の実施例１および２で提供された組成物の安定性特性を示す。
【表９】
2021518444.tif 000010
【表１０】
2021518444.tif 000011
【表１１】
2021518444.tif 000012
【０１１１】
（実施例４）
次の表は、実施例１に記載されたものと同様の手順によって調製された経口液体タクロリムス剤形を例示している。
【表１２】
2021518444.tif 000013
【０１１２】
次の表１４〜１５は、表１３のバッチの説明に基づいて、１ｍｇ／ｍｌのタクロリムス経口溶液の純度をパーセント効力（ａｓｓａｙ）として示している。
【表１３】
2021518444.tif 000014
【表１４】
2021518444.tif 000015
【表１５】
2021518444.tif 000016
【０１１３】
表１４〜１５は、室温（ＣＲＴ）および冷蔵条件（２〜８°Ｃ）で、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を表１３に示すバッチ組成と比較した純度効力（ａｓｓａｙ）の結果を示す。
【０１１４】
（実施例５）
以下の組成のタクロリムス経口液剤を調製した。
【表１６】
2021518444.tif 000017
【０１１５】
実施例５の組成物は、以下の手順に従って、完全な製造を通して黄色光の下で調製された。
１．プロピレングリコールを清潔な製造タンクに追加し、プロペラミキサーを使用して攪拌した。
２．プロピレングリコールは、窒素供給チューブの先端をプロピレングリコールに浸した状態で、窒素シリンダーから供給される窒素ＮＦで少なくとも１０分間スパージされた。
３．タクロリムスをステップ＃２の製造タンクに追加し、得られた組成物を連続的に窒素でスパージング／パージングしながら１５分間混合した。
４．サッカリンナトリウムをステップ＃３の製造タンクに追加し、得られた組成物を連続的に窒素でスパージング／パージングしながら４０分間混合した。
５．ＵＢ  １４５６オレンジエキスをステップ＃４の製造タンクに追加し、得られた組成物を連続的に窒素でスパージング／パージングしながら５分間混合した。
６．ステップ＃５の製造タンクからの溶液は、１００メッシュのステンレス鋼スクリーンを介して保持タンクに移され、続いてプラチナ硬化シリコンチューブを使用した移送ポンプを使用して工業用金属探知機に移した。
７．保持タンクのプロペラミキサーを「オン」にし、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら溶液を２０分間混合した。
８．工程内サンプルが採取された。
９．工程内サンプルを採取した後、保持タンクの蓋をしっかりと閉め、バルク溶液が充填されて包装されるまで、溶液を窒素で連続的にスパージング／パージングした。
１０．充填および包装工程
１０ａ．保持タンクは、フレキシブルチューブ（白金硬化シリコーン）を使用して、充填機に接続され、バルク溶液は窒素で連続的にスパージング／パージングされた。
１０ｂ．ＩＰＳ充填機は、必要な充填重量（ボトルあたり２オンス）に設定された。
１０ｃ．シリンダーからの窒素供給は、充填機の充填ノズルの１つにも窒素を供給するように設定する必要がある。
１０ｄ．空気で脱イオン化されたアンバーガラスボトルに、設定された量の溶液、１ボトルあたり約２オンス（目標充填重量）を充填した。
１０ｅ．ボトルが目標充填重量まで充填されたら、Ｋａｐｓ  Ａｌｌ  Ｃａｐｐｅｒを使用してキャップをしっかりとした。
【０１１６】
しっかりと密封された小児用安全封止機能付の６０ｍＬのアンバーガラスボトルにパッケージ化された実施例５の組成物は、安定性に置かれ、以下の安定性プロファイルを示した。
【表１７】
2021518444.tif 000018
＊ＣＲＴ＝２５°Ｃ／相対湿度６０％
【表１８】
2021518444.tif 000019
【０１１７】
（実施例６）
以下の組成のタクロリムス経口液剤を調製した。
【表１９】
2021518444.tif 000020
【０１１８】
上記の溶液は、実施例５に記載の一般的な手順に従って、以下の逸脱を伴って調製およびパッケージ化された。
１．プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００を最初に製造タンクに追加し、連続的に窒素でスパージング／パージングしながら１５分間混合した。
２．タクロリムスをステップ１の溶液に加え、３０分間混合した。
３．サッカリンナトリウムをステップ２の溶液に加え、４０分間混合した。
４．ＵＢ  １４５６オレンジエキスをステップ３の溶液に加え、５分間混合した。
５．プロピレングリコールをステップ４の溶液に加えて最終的な容量を作り、１０分間混合した。
【０１１９】
本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない１つまたは複数の要素、制限または複数の制限がない状態で実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各場合において、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ，」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」という用語のいずれかを、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。使用された用語および表現は、説明の用語として使用され、限定ではなく、このような用語や表現を使用して、示され、説明された特徴またはその一部の同等物を除外する意図はないが、本発明の特許請求の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の修正および変形は当業者によって訴えられ得、そのような修正および変形は添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると見なされる。
【０１２０】
（付記１）
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤と、
（ｃ）任意に、香味料、甘味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、担体、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と、
を含み、
非水溶液である、
経口液体投与製剤。
【０１２１】
（付記２）
前記１つ以上の免疫抑制剤が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、付記１に記載の経口液体投与製剤。
【０１２２】
（付記３）
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、付記１に記載の経口液体投与製剤。
【０１２３】
（付記４）
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、付記３に記載の経口液体投与製剤。
【０１２４】
（付記５）
前記１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤が、室温で液体である、付記１に記載の経口液体投与製剤。
【０１２５】
（付記６）
界面活性剤、湿潤剤、または乳化剤が実質的にない、付記１に記載の経口液体投与製剤。
【０１２６】
（付記７）
低分子量モノアルコールが実質的にない、付記１に記載の経口液体投与製剤。
【０１２７】
（付記８）
（ａ）タクロリムスと、
（ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、エタノール、ポリソルベート、油、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な可溶化剤と、
（ｃ）任意に、香味料、甘味料、防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と、
を含み、
非水溶液であり、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、および低分子量モノアルコールが実質的にない、
経口液体投与製剤。
【国際調査報告】
2021518444.tif 000021