(57)【要約】  本発明は、経口送達用の固形医薬錠剤に関し、錠剤は、錠剤の３０重量％を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含む。ここで、錠剤は、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を放出するように適合されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の３０重量％を超える量の炭酸カルシウム及び前記錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を放出するように適合されている、錠剤。
【請求項２】
前記錠剤の３０〜６０重量％の量の炭酸カルシウムを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記錠剤の３５〜５５重量％の量の炭酸カルシウムを含む、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記錠剤の４０〜５０重量％の量の炭酸カルシウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記錠剤の咀嚼から５分以内に８５％を超える炭酸カルシウムを放出するように適合されている、請求項１〜４及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記錠剤の咀嚼から５分以内に炭酸カルシウムの９０％超を放出するように適合されている、請求項１〜５及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記錠剤の咀嚼から３分以内に炭酸カルシウムの６０％超を放出するように適合されている、請求項１〜６及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
粒子及び／又は顆粒の圧縮混合物から構成されている、請求項１〜７及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分は、打錠前は別々の粒子及び／又は顆粒に含まれている、請求項１〜８及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
炭酸カルシウムの８０％超が、打錠前の有機水不溶性成分を含む粒子及び／又は顆粒とは異なる粒子及び／又は顆粒に含まれている、請求項１〜９及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤の２０〜５０重量％の量の有機水不溶性成分を含む、請求項１〜１０及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記錠剤の少なくとも２重量％、例えば前記錠剤の少なくとも４重量％の量のエラストマーを含む、請求項１〜１１及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記錠剤の３５重量％未満の量、例えば前記錠剤の約２５重量％未満、例えば前記錠剤の２０重量％未満、１５重量％未満又は１０重量％未満のエラストマーを含む、請求項１〜１２及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記錠剤の１〜１５重量％の量のエラストマーを含む、請求項１〜１３及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記錠剤の０．１〜５０重量％、例えば前記錠剤の２〜４０重量％の量の樹脂を含む、請求項１〜１４及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％又は５〜２５重量％の量の天然樹脂を含む、請求項１〜１５及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
天然樹脂を含まない、請求項１〜１４及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％又は５〜２５重量％の量の合成樹脂を含む、請求項１〜１７及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
単層錠剤として提供される、請求項１〜１８及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
２層錠剤や３層錠剤などの多層錠剤として提供される、請求項１〜１８及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２１】
２層錠剤として提供される、請求項１〜１８及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記錠剤は第１の層及び第２の層を含み、エラストマー及び樹脂は第１の層に含まれ、第２の層は、前記炭酸カルシウムの少なくとも７０重量％、例えば前記炭酸カルシウムの少なくとも８０重量％を含む、請求項２０又は２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
少なくとも７０Ｎの硬度を有する、請求項１〜２２及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２４】
炭酸カルシウムは、少なくとも７５マイクロメートル、例えば少なくとも１５０マイクロメートルの平均粒子径を有する、請求項１〜２３及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２５】
炭酸カルシウムの５％未満が７４マイクロメートル未満の粒子径を有し、例えば炭酸カルシウムの５％未満が５３マイクロメートル未満の粒子径を有する、請求項１〜２４及び請求項３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記錠剤は、１．０％未満、例えば０．７％未満の破砕性を有し、破砕性は、欧州薬局方９．１、試験方法２．９．７に従って測定される、請求項１〜２５及び請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２７】
経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の３０重量％を超える量の活性医薬成分及び前記錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の５分以内に有効医薬成分の８０％超を放出するように適合されている、錠剤。
【請求項２８】
前記活性医薬成分は、口腔及び／又は胃腸に利益を提供する成分である、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記活性医薬成分は酸中和作用を提供する、請求項２７又は２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
前記活性医薬成分は、経口投与後に補助成分と複合体を形成する、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３１】
経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の１５重量％を超える量の炭酸カルシウムと、前記錠剤の２５重量％を超える量の有機水不溶性成分とを含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を放出するように適合されている、錠剤。
【請求項３２】
固形医薬錠剤から炭酸カルシウムを放出する方法であって、
ａ）錠剤の３０重量％を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含む錠剤を提供する工程、
ｂ）錠剤を咀嚼して、有機水不溶性成分を含むまとまった残留物にする工程、
ｃ）口腔内に流体を発生させる工程、
ｄ）咀嚼から５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を口腔内の流体に放出する工程
を含む方法。
【請求項３３】
錠剤の咀嚼は歯の清浄化の利益を提供する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
錠剤の咀嚼はチョークのような味をもたらさない、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
１５％未満の炭酸カルシウムが、５分間の咀嚼後の有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物中に存在する、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
５分間の咀嚼後、１５％未満の炭酸カルシウムが、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に入る、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
炭酸カルシウムの放出が口腔及び／又は胃腸に利益を提供する、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口送達用の固形医薬錠剤、及び炭酸カルシウムなどの活性医薬成分を固形医薬錠剤から放出する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸カルシウムを含む錠剤はよく知られている。そのような錠剤は、例えば胃腸に効くように設計され、使用されている。こうした既知の錠剤の課題は、そのような錠剤はかなりの量の炭酸カルシウムを含むため、こうした錠剤は一般に嚥下に最も適していることである。錠剤がチュアブル錠として投与される場合、このようなかなりの量の炭酸カルシウムは、食感や口当たりの点で経口不快感をもたらすと予想される。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、経口送達用の固形医薬錠剤に関し、錠剤は、錠剤の３０重量％を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含む。ここで、錠剤は、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を放出するように適合されている。
【０００４】
本発明の一実施形態によれば、使用者の口腔内への炭酸カルシウムの有利な放出を可能にする固形医薬錠剤が提供される。有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に咀嚼され得る有機水不溶性成分を使用することにより得られる放出は重要であり、本発明の錠剤は、使用者が錠剤を飲み込むことを避けつつ、十分な量の炭酸カルシウムを得ることの両方の解決策を提供する。同時に、チュアブル製品によってそのような多量の炭酸カルシウムを使用者の口に放出するときに通常予想される、使用者による食感の悪さを予測することなく、所望の放出を得ることも可能である。
【０００５】
したがって、得られる食感は、意外にも、炭酸カルシウムを多く含む錠剤を咀嚼したときや、粉末状の炭酸カルシウムを口腔内に導入したときのチョーク感とはかけ離れたものになる。
【０００６】
言い換えれば、本発明の錠剤は、特に炭酸カルシウムの送達及び錠剤からの放出に関する課題に向けられた、炭酸カルシウムの魅力的な送達媒体である。
したがって、本発明の錠剤は、炭酸カルシウムの新しい送達媒体と見なすことができ、これは、炭酸カルシウムを活性医薬成分として、すなわち特定の薬学的効果を意図した成分として使用する場合に特に有利である。
【０００７】
本発明の規定に従って得ることができるさらなる利点は、過剰摂取のリスクの低減である。したがって、本発明の錠剤を咀嚼する使用者は、典型的には、まとまった残留物の存在により錠剤の咀嚼を延長し、それにより、新しい錠剤が適用されるまでの時間を少なくとも延長することができる。炭酸カルシウムの過剰摂取が長時間続くと高カルシウム血症を引き起こす可能性があるため、これは重要なことである。高カルシウム血症の症状には、食欲不振、喉の渇き、吐き気、嘔吐、便秘、腹痛、筋力低下、疲労、精神障害、多飲症、多尿症、骨痛、腎石灰沈着症、腎結石症、及び重症の場合は不整脈などがある。極端な高カルシウム血症は、昏睡と死につながる可能性がある。持続的に高いカルシウム濃度は、不可逆的な腎障害と軟部組織の石灰化を引き起こす可能性がある。
【０００８】
適用される炭酸カルシウムは、有利には、炭酸カルシウムの市販のＤＣグレード（ＤＣ：直打可能（Ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ））であり得る。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の３０〜６０重量％の量の炭酸カルシウムを含む。
【０００９】
有利な実施形態によれば、錠剤はかなりの量の炭酸カルシウムを含み得る。つまり、本発明の錠剤は、錠剤の３０〜６０重量％の量の炭酸カルシウムを含み得る。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の３５〜５５重量％の量の炭酸カルシウムを含む。
【００１０】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の４０〜５０重量％の量の炭酸カルシウムを含む。
有利な実施形態によれば、錠剤はかなりの量の炭酸カルシウムを含み得る。本発明の錠剤は、有利には錠剤の約４５重量％を含むことができ、それにより、放出を誘発する使用者の能力又は欲求を損なうことなく、薬学的活性成分、すなわち炭酸カルシウムの有効量の放出を促進する。
【００１１】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の咀嚼から５分以内に８５％を超える炭酸カルシウムを放出するように適合されている。
したがって、錠剤は、かなりの量の炭酸カルシウムを、例えば、錠剤製品中に含まれる炭酸塩の８５％を、非常に短い時間で放出するように設計することができる。咀嚼中の食感が悪いことは、典型的には使用者の継続的に咀嚼しようとする意欲を失わせ、それにより放出された炭酸カルシウムから得られるべき望ましい薬学的効果を低下させるので、素早いが遅延した放出は、望ましい薬学的効果を得るための鍵と見なすことができる。
【００１２】
言及した炭酸カルシウムの放出は、本発明の範囲内の２つの異なる方法、インビボ放出又はインビトロ放出で測定され得る。
インビボ放出：６人の評価者に、３〜１０分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分６０回咀嚼するように指示した。
【００１３】
評価者には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。試験開始前に、評価者は口を水ですすいだ。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を３分間、別の錠剤を５分間、さらに別の錠剤を１０分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを１回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
【００１４】
インビトロ放出：この実施例における炭酸カルシウムの放出は、インビトロで測定された。測定は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、２．９．２５に記載された手順に従って、ｐＨ＝７．４のリン酸緩衝液中で、咀嚼速度を毎分６０回、媒体の温度を３７℃に設定して行った。咀嚼プロセスを毎分中断してリン酸緩衝液を交換することにより緩衝液の飽和を防止し、インビボでの咀嚼過程における嚥下をシミュレートした。
【００１５】
各サンプルについて、３、５、及び１０分の特定の時間間隔で１つの錠剤を咀嚼し、各時点での錠剤残留物を生成した。これを６回繰り返して、試験の各時点で６つのレプリケートを得た。
【００１６】
咀嚼後の残留物の炭酸カルシウム含有量は、インビトロのものもインビボのものも、標準的な原子吸光分光法（ＡＡＳ）で測定できる。分析のために、錠剤残留物を塩酸（ＨＣｌ）及びトルエンの混合物に溶解した。適切な希釈と濾過の後、酸性相をＣａを分析するＡＡＳ装置に通した（波長４４２．７ｎｍ）。
【００１７】
次に、咀嚼後の残留物のＣａ含有量を非咀嚼錠剤のＣａ含有量と比較することにより、放出を計算した。
別法として、標準的な滴定技術を用いて、咀嚼前後の炭酸カルシウム含有量を測定することもできる。
【００１８】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の咀嚼から５分以内に炭酸カルシウムの９０％超を放出するように適合されている。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の咀嚼から３分以内に炭酸カルシウムの６０％超を放出するように適合されている。
【００１９】
本発明の一実施形態では、錠剤は、粒子及び／又は顆粒の圧縮混合物から構成される。
本発明の有利な実施形態によれば、錠剤は、粒子及び／又は顆粒の圧縮混合物から形成されてもよい。これは、粒子及び顆粒が含有量及び例えば大きさに関して異なる性質のものである場合に特に関係する。これらは両方とも、機械的に安定した錠剤を形成する目的で一緒に圧縮され、さらに重要なことに、炭酸カルシウムの相互作用する放出体として使用され得るためである。
【００２０】
本文脈における顆粒は、粉末／粒子の凝集体として理解される。したがって、顆粒は、造粒によって生成される構造である。この造粒プロセス自体は、当技術分野でよく知られている。
【００２１】
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分は、打錠前は別々の粒子及び／又は顆粒に含まれる。
炭酸カルシウムに関して相互作用する放出体の上記の効果は、錠剤の炭酸カルシウムが、有機水不溶性成分を含む粒子とは別の粒子に含まれる場合に有利に得ることができる。咀嚼の間、放出錠剤マトリックスのそのような構成は、炭酸カルシウムが直ちに放出されるだけでなく、直ちに放出された炭酸カルシウムの一部が機械的に咀嚼されてまとまった残留物に入り、その後再びまとまった残留物から少なくとも部分的に放出されることを引き起こす。
【００２２】
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムの８０％超が、打錠前の有機水不溶性成分を含む粒子及び／又は顆粒とは異なる粒子及び／又は顆粒に含まれる。
したがって、炭酸カルシウムは、異なる種類の粒子及び／又は顆粒に含まれてもよく、それにより、全体的には炭酸カルシウムの非常に速い放出及び比較的完全な放出を維持しながら、ハイブリッド型の放出を得ることができる。本文脈における炭酸カルシウムの比較的完全な放出とは、最初に含まれていた炭酸カルシウムのごく一部のみが、咀嚼の開始後の所与の時点でまとまった残留物にまだ含まれていることを指す。
【００２３】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の２０〜５０重量％の量の有機水不溶性成分を含む。
有機水不溶性成分は、炭酸カルシウムの望ましい迅速な放出を維持しつつ、魅力的な口当たりを維持しながら、錠剤のかなりの量を構成することができる。
【００２４】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも２重量％、例えば錠剤の少なくとも４重量％の量のエラストマーを含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の３５重量％未満の量、例えば錠剤の約２５重量％未満、例えば、錠剤の２０重量％未満、１５重量％未満又は１０重量％未満のエラストマーを含む。
【００２５】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の１〜１５重量％の量のエラストマーを含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の０．１〜５０重量％、例えば錠剤の２〜４０重量％の量の樹脂を含む。
【００２６】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％又は５〜２５重量％の量の天然樹脂を含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は天然樹脂を含まない。
【００２７】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％又は５〜２５重量％の量の合成樹脂を含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、単層錠剤として提供される。
【００２８】
本発明の一実施形態では、錠剤は、２層錠剤や３層錠剤などの多層錠剤として提供される。
本発明の一実施形態では、錠剤は２層錠剤として提供される。
【００２９】
上記の実施形態の利点は、炭酸カルシウムのより速い放出が得られるのと同時に、例えば有機水不溶性成分と炭酸カルシウムとを別々の層に保持することにより、成分の分離が可能であるということである。
【００３０】
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、第１の層及び第２の層を含み、エラストマー及び樹脂は第１の層に含まれ、第２の層は、前記炭酸カルシウムの少なくとも７０重量％、例えば前記炭酸カルシウムの少なくとも８０重量％を含む。
【００３１】
本発明の一実施形態では、錠剤は、第１の層及び第２の層を含み、エラストマー及び樹脂は第１の層に含まれ、第２の層は、前記炭酸カルシウムの少なくとも７０重量％、例えば前記炭酸カルシウムの少なくとも８０重量％を含む。
【００３２】
本発明の一実施形態では、錠剤は、第１の層及び第２の層を含み、エラストマー及び樹脂は第１の層に含まれ、第２の層は、前記炭酸カルシウムの７０〜１００重量％、例えば前記炭酸カルシウムの８０〜１００重量％を含む。
【００３３】
本発明の一実施形態では、錠剤は、第１の層及び第２の層を含む２層錠剤であり、エラストマー及び樹脂は第１の層に含まれ、第２の層は前記炭酸カルシウムの少なくとも７０重量％、例えば、前記炭酸カルシウムの少なくとも８０重量％を含む。
【００３４】
本発明の一実施形態では、錠剤は少なくとも７０Ｎの硬度を有する。
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、７０〜１３０Ｎ、例えば７５〜１２０、例えば８０〜１１５Ｎの硬度を有する。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、錠剤は７０〜１１５Ｎの硬度を有する。
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０重量％を超え１００重量％までを放出するように適合されている。
【００３６】
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０〜９８重量％、例えば８０〜９５重量％を放出するように適合されている。
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムは、少なくとも７５マイクロメートル、例えば少なくとも１５０マイクロメートルの平均粒子径を有する。
【００３７】
本発明の一実施形態によれば、炭酸カルシウムは、７５〜４００マイクロメートル、例えば１５０〜３００マイクロメートルの平均粒子径を有する。
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムの５％未満が７４マイクロメートル未満の粒子径を有し、例えば炭酸カルシウムの５％未満が５３マイクロメートル未満の粒子径を有する。
【００３８】
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムの０〜５％は７４マイクロメートル未満の粒子径を有し、例えば、炭酸カルシウムの０〜５％は５３マイクロメートル未満の粒子径を有する。
【００３９】
本発明の一実施形態では、錠剤は、１．０％未満、例えば０．７％未満の破砕性を有し、破砕性は、欧州薬局方９．１、試験方法２．９．７に従って測定される。
例えば、破砕性を測定する場合、Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ社の製薬破砕性試験機ＰＴＦ  １０Ｅを使用することができる。
【００４０】
本発明の一実施形態では、錠剤は、０〜１．０％、例えば０〜０．７％の破砕性を有し、ここで、破砕性は欧州薬局方９．１、試験方法２．９．７に従って測定される。
本発明の一実施形態では、錠剤は、０．０１〜１．０％、例えば０．０１〜０．７％の破砕性を有し、ここで、破砕性は欧州薬局方９．１、試験方法２．９．７に従って測定される。
【００４１】
本発明はさらに、経口送達用の固形医薬錠剤に関し、錠剤は、錠剤の３０重量％を超える量の活性医薬成分及び錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含む。錠剤は、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、錠剤は、咀嚼の５分以内に有効医薬成分の８０％超を放出するように適合されている。
【００４２】
本発明の有利な実施形態によれば、固形医薬錠剤は、炭酸カルシウムなどの活性医薬成分を送達する。活性医薬成分は、口内不快感がほとんど又はまったくない状態で錠剤から放出され得、したがって、錠剤の使用者が錠剤を咀嚼するように動機付けられるという単純な事実のために、医薬成分は、意図された結果又は治療に関してより大きな成功の可能性を有し得る。もっとも、使用者が錠剤の使用を控える傾向にあるか、又は例えば不快感や味の悪さのために錠剤を咀嚼するのを控える傾向にある場合、所望の医薬効果は低下するであろう。
【００４３】
使用可能な活性医薬成分の例には、例えば、鎮痛剤及び制酸剤が挙げられる。使用可能な鎮痛剤の例には、例えば、イブプロフェン、パラセタモール（アセトアミノフェン）、ケトプロフェン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ナプロキセン、及びそれらの混合物が挙げられる。使用可能な制酸剤の例には、例えば、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、アルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は食物繊維を含む。食物繊維は広義の用語であり、本願で使用する場合、食物繊維という用語は、３〜６０単位（平均分子量５４０〜１０８００）、好ましくは３〜５０糖単位、さらに好ましくは５〜４０糖単位の多糖を指す。他の典型的な食物繊維成分は、３〜３０糖単位、２０〜４０糖単位、及び１０〜３０糖単位を含む。短鎖食物繊維は、典型的には、２０未満の糖単位、好ましくは１５までの糖単位、好ましくは６を超える糖単位、通常は１０＋／−の糖単位を含む。長鎖食物繊維は、通常、少なくとも２０糖単位を含む。
【００４５】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は、イヌリン、ポリデキストロース、デキストリン、マルトデキストリン、又はそれらの組合せから選択される食物繊維などの水溶性食物繊維を含む。
【００４６】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は、口腔及び／又は胃腸に利益を提供する成分である。
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は酸中和作用を提供する。
【００４７】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は、経口投与後に補助成分と複合体を形成する。
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は制酸剤を含む。
【００４８】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は鎮痛剤を含む。
本文脈における投与は、生理学的変化を引き起こすために、例えば病状を治療又は予防するために医師が処方したとおりに、薬物を使用するプロセスとして理解される。
【００４９】
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の１５重量％を超える量の炭酸カルシウムと、錠剤の２５重量％を超える量の有機水不溶性成分とを含み、錠剤は、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、錠剤は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を放出するように適合されている。
【００５０】
本発明はさらに、固形医薬錠剤から炭酸カルシウムを放出する方法に関し、この方法は：
ａ）錠剤の３０重量％を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の２０重量％を超える量の有機水不溶性成分を含む錠剤を提供する工程、
ｂ）錠剤を咀嚼して、有機水不溶性成分を含むまとまった残留物にする工程、
ｃ）口腔内に流体を発生させる工程、
ｄ）咀嚼から５分以内に炭酸カルシウムの８０％超を口腔内の流体に放出する工程
を含む。
【００５１】
本発明の一実施形態では、錠剤の咀嚼は歯の清浄化の利益を提供する。
したがって、錠剤は、放出された炭酸カルシウムからだけでなく、咀嚼中の歯とまとまった残留物との間の摩擦の両方から、歯の清浄化の利益を提供することができる。
【００５２】
本発明の一実施形態では、錠剤を咀嚼しても、チョークのような味はもたらされない。
炭酸カルシウムの優れた経口放出体である本発明の錠剤は、炭酸カルシウムを錠剤から放出し、同時に咀嚼中に炭酸カルシウムを放出してまとまった残留物に組み込む「双方向」送達系として有利に使用することができる。これにより、製品の使用時の食感に有利な促進剤と見なすことができる物理的な「放出バッファー」を提供する。
【００５３】
本発明の発明者にとって、咀嚼中にチョークのような味をもたらすことなく本発明による炭酸カルシウムの放出を得ることが可能であったことは驚きであった。本発明による炭酸カルシウムの比較的高い放出により、咀嚼中に、より顕著なチョーク感をもたらすと予想されていた。これは、従来の考え方からすると非常に驚くべきことである。実際、本発明による製剤中の有機水不溶性成分の含有量を考えると、本発明による炭酸カルシウムの高放出は、それ自体が非常に驚くべきことである。
【００５４】
粒子／顆粒を錠剤に打錠する際に加えられる押圧力は、チョーク感に影響を与える可能性があり、２５ｋＮよりも大きい圧縮力を加えると、望ましくないチョーク感が低減され得る。
【００５５】
本発明の一実施形態では、１５％未満の炭酸カルシウムが、５分間の咀嚼後の有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物中に存在する。
本発明の一実施形態では、０．１〜１５％、例えば１〜１５％の炭酸カルシウムが、５分間の咀嚼後の有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物中に存在する。
【００５６】
本発明の一実施形態では、５分間の咀嚼後、１５％未満の炭酸カルシウムが、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に入る。
本発明の一実施形態では、５分間の咀嚼後に、０．１〜１５％、例えば１〜１５％の炭酸カルシウムが、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に入る。
【００５７】
炭酸カルシウムの優れた経口放出体である本発明の錠剤は、炭酸カルシウムを錠剤から放出し、同時に咀嚼中に炭酸カルシウムを放出してまとまった残留物に組み込む「双方向」送達系として有利に使用することができる。これにより、製品の使用時の食感に有利な促進剤と見なすことができる物理的な「放出バッファー」を提供する。
【００５８】
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムの放出は、口腔及び／又は胃腸に利益を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
詳細な説明
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分を含む。本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、炭酸カルシウムなどの活性医薬成分及び有機水不溶性成分を含む。様々な実施形態による有機水不溶性成分を以下に記載する。
【００６０】
本文脈における水不溶性有機成分は、典型的には、エラストマー、天然又は合成樹脂、又は水不溶性軟化剤などの他の水不溶性成分を指す。
「有機」という用語は、化学における通常の意味で、特に無機化学ではなく、有機化学における化合物及び物質の対象として使用される。
【００６１】
本願で使用される場合、「錠剤」という語句は、錠剤材料をプレスして錠剤を形成することにより、打錠機で打錠することにより製造された錠剤を指す。例えば、錠剤材料は、例えば顆粒及び／又は粉末を被圧縮材料の集合塊にプレスする打錠機の打抜き手段に供されてもよい。
【００６２】
錠剤化は、例えば、典型的には圧縮力として定義される特定の圧力で実施される。Ｆｅｔｔｅ社から入手可能な回転プレス装置などの、様々な種類の打錠機が当技術分野で知られている。
【００６３】
本願で使用する場合、「％」又は「パーセント」は、別段の指示がない限り、重量／重量パーセントを指す。
本明細書で使用される場合、語句「顆粒」は、例えば、造粒により形成された実体を指し、典型的には、互いに接着した複数の粒子を含み得る。
【００６４】
「食感」という語句は、錠剤の粘弾性特性及び咀嚼プロセス中に使用者が経験する全体的な口当たりの定性的尺度を意味する。したがって、「食感」という用語は、硬度及び弾性などの測定可能な量、ならびに使用者が経験する噛み心地に関連する、より主観的なパラメータを包含する。
【００６５】
本文脈における「炭酸カルシウム」は、直打可能な（ＤＣ）炭酸カルシウムを主に指すが、少量の直打不能な（非ＤＣ）炭酸カルシウムが本発明の範囲内で適用されてもよい。典型的には、そのような非ＤＣは、適用される場合、しばしば水不溶性有機化合物に混合されるフィラーとして使用される。そのような非ＤＣ炭酸カルシウムは、大抵は咀嚼中に放出されにくい。したがって、放出される炭酸カルシウムに言及する場合、これは通常、フィラーとして適用される非ＤＣ炭酸カルシウム（存在する場合）ではなく、任意の量のＤＣ炭酸カルシウムを指す。
【００６６】
したがって、炭酸カルシウムは粒子として適用されてもよいが、本実施形態では、炭酸カルシウムは、典型的には顆粒として適用され得る。したがって、炭酸カルシウムは、通常、デンプン、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アラビアガム／アカシアガム、又は他の適切なバインダーで顆粒化して、炭酸カルシウムを直打可能にすることができる。
【００６７】
本願で炭酸カルシウムの放出について言及する場合、特に明記しない限り、インビボ放出を意味するものとし、インビボ放出は以下のように評価される。少なくとも５人の訓練された評価者に、各サンプルを３〜１０分の合計咀嚼時間の間、毎分６０回咀嚼するように指示した。評価者には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。試験開始前に、評価者は口を水ですすいだ。各試験サンプルについて、評価者は錠剤を３分間、別の錠剤を５分間、さらに別の錠剤を１０分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを１回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。咀嚼後の残留物の炭酸カルシウム含有量は、標準的な原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって決定した。次に、咀嚼後の残留物のＣａ含有量を非咀嚼錠剤のＣａ含有量と比較することにより、放出を計算した。
【００６８】
したがって、好ましい炭酸カルシウムは、例えばＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社のＣＳ９０及びＣＭ９０を含むＤＣグレードである。他の市販のＤＣグレードの炭酸カルシウム、例えばＳｃｏｒａ  Ｓ．Ａ．Ｓ社のＳｃｏｒａｌｉｔｅ  ＬＬ２５０  ＤＣ  ９７ＰＶＰ、Ｌｏｈｍａｎｎ社の炭酸カルシウムＤＣ  ９０Ｓ、又はＳｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ社のＤｉＣＯＭ  Ｌ１００などが本発明の範囲内で適用され得る。他のブランドのＤＣグレードの炭酸カルシウムも使用できる。
【００６９】
咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％以上を放出するように適合されている錠剤を得るために、パラメータの範囲を調整することができる。
錠剤は、モジュール化又は層状のデザインであってもよいし、単層錠剤であってもよい。層状デザインの典型的な例には、２層デザインと３層デザインがある。錠剤が、例えば２層又は３層の錠剤か、あるいは単一の錠剤かによって、いくつかの重要な考慮事項がある。これについては以下で詳しく説明する。第１に、２つ以上の層を用いる場合、炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分は、１つ以上の層に一緒にまとめられてもよいし、部分的に又は完全に別々の層に分離されてもよい。有機水不溶性成分のない層に炭酸カルシウムを含むように錠剤を設計する場合、放出は典型的にはより速く、すなわち、５分後により高い放出が得られる場合がある。また、これは、錠剤や個々の層の硬度にも影響される。
【００７０】
さらに、放出速度は、得られた錠剤の硬度にも依存し得る。この場合も、錠剤の硬度はいくつかのパラメータに依存する可能性があり、重要なパラメータには、打錠時に使用される圧縮力及び成分の圧縮性の程度が含まれる。硬度は、錠剤のデザインに応じて異なる態様で放出に影響を与える可能性があることを指摘しておく。１層（単層）錠剤の場合、硬度の上昇により放出が遅くなること、つまり、５分間の咀嚼後の放出が減少することが観察された。しかしながら、炭酸カルシウムが有機水不溶性成分のない層に含まれている多層錠剤の場合、硬度の上昇は、５分間の咀嚼後の放出の増加、すなわちより速い放出につながることが観察された。
【００７１】
放出速度に影響を与える別のパラメータは、破砕性である。通常、破砕性は圧縮力の増加（つまりは硬度の上昇）とともに減少し、したがって、破砕性が高いと、単層錠剤では放出が速くなり得る。２層錠剤などの多層錠剤の場合、より低い破砕性に対応するより高い硬度の炭酸カルシウム含有層が、炭酸カルシウムのより速い放出をもたらすことが観察された。いずれの場合でも、大抵は比較的低い破砕性を有することが望ましいと考えられる。
【００７２】
さらに、異なる糖アルコールの使用は、炭酸カルシウムの放出速度に影響を与える可能性がある。多層錠剤の場合、特に放出速度に影響を与えるのは、炭酸カルシウムを含む層に含まれる糖アルコールである。例えば、ソルビトールは通常、例えばイソマルトよりも圧縮性が高く、したがってイソマルトをソルビトールで置き換えると、より硬い錠剤（又は錠剤層）になる。説明したように、錠剤の設計によっては、ソルビトールを製剤に適用すると、単層錠剤では放出速度が低下し、多層錠剤では炭酸カルシウム含有層において使用すると、放出速度が上昇する。考慮すべきさらなる側面は、糖アルコールが異なれば、水への、つまりは唾液への溶解度も異なることである。より速く溶解する糖アルコールの利用は、炭酸カルシウムの放出を促進する。例えば、マンニトールは、他の糖アルコールと比較して水溶性が低い糖アルコールの例である。考慮すべきなおさらなる側面は、糖アルコールが異なれば、誘発される唾液分泌レベルも異なることである。例えば、キシリトールとエリスリトールは、概して唾液の生成に優れていると考えられる。
【００７３】
錠剤に１種以上のバインダーを含めることも、放出速度に影響を与える可能性がある。例えば、炭酸カルシウムは通常、任意選択でデンプン、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アラビアガム／アカシアガム、又はその他の適切なバインダーのうちの１種以上と共に顆粒化され、直打可能にされる。したがって、バインダーの種類及び量を変化させることは、炭酸カルシウムの圧縮性にも影響を及ぼし、これもまた、錠剤又は炭酸カルシウム含有層の硬度に影響を与え得る。
【００７４】
有機水不溶性成分の組成を変えることも、炭酸カルシウムの放出速度に影響する。例えば、炭酸カルシウムの放出速度に影響を与えるために、エラストマー及び／又は樹脂の量及び種類を変更することができる。
【００７５】
炭酸カルシウムの放出に影響を与えるさらなるパラメータは、含まれる樹脂及びエラストマーの量である。例えば有機水不溶性成分の含有量を減らすことにより、樹脂やエラストマーの量を減らすと、炭酸カルシウムの放出が増加する。一方、エラストマー及び樹脂の量を減らしすぎると、凝集性に関して錠剤の性能が低下する可能性があり、また、チョーク感の増加など、許容できない食感及び口当たりをもたらし得る。
【００７６】
さらに、適用される炭酸カルシウムの粒子径も放出速度に影響を与え得る。概して、粒子径の小さい炭酸カルシウムを使用すると、粒子の体積に対する表面積の比が大きくなるため、炭酸カルシウムの放出が増加する。一方、非ＤＣグレードの炭酸カルシウムは、ＤＣグレードの炭酸カルシウムよりも粒子径が小さく、炭酸カルシウムの粒子径が小さすぎると、炭酸カルシウムの圧縮性と流動特性が低下し、錠剤が破損しやすくなり、打錠機での加工が難しくなる。
【００７７】
さらに、炭酸カルシウムの放出に影響を与える他の任意の成分が、いくつかの実施形態には含まれ得る。これらには、咀嚼時の錠剤の崩壊を増加させることにより口腔唾液と崩壊した錠剤粒子、特に炭酸カルシウムとの間の接触を増加させて炭酸カルシウムの放出を増加させる崩壊剤が含まれる。
【００７８】
好ましい実施形態では、有機水不溶性成分は、エラストマー及び樹脂を、例えば有機水不溶性成分の少なくとも５０重量％の量で、例えば有機水不溶性成分の少なくとも７０重量％の量で含む。そのような実施形態では、有機水不溶性成分はガムベースと呼ばれることもある。
【００７９】
本発明の実施形態によっては、有機水不溶性成分は、錠剤の少なくとも６重量％、例えば錠剤の少なくとも１５重量％、又は例えば錠剤の６〜５０重量％、例えば錠剤の１５〜４５重量％の量のエラストマー及び樹脂を含む。
【００８０】
上記のように、本発明の実施形態によっては、有機水不溶性成分は樹脂を含む。樹脂は、天然樹脂又は合成樹脂であってもよいし、天然樹脂と合成樹脂の組合せであってもよい。
【００８１】
本発明のいくつかの実施形態では、有機水不溶性成分は、例えば、
・錠剤の１〜１５重量％の範囲のエラストマー、
・錠剤の５〜３５重量％の範囲の天然樹脂及び／又は合成樹脂、及び
・錠剤の５〜３０重量％の範囲のさらに他の有機水不溶性成分
を含む。
【００８２】
炭酸カルシウム、甘味料、香料などの錠剤含有量に関する必要条件に合うように、これら上記の有機水不溶性成分の総量を相互に調整する必要があることは明らかである。
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％、又は５〜２５重量％の量の天然樹脂を含む。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも１０重量％の量の天然樹脂を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の１０〜３０重量％の量の天然樹脂を含む。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は天然樹脂を含まない。
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の０．１〜３０重量％、例えば１〜２５重量％、例えば３〜２５重量％、又は５〜２５重量％の量の合成樹脂を含む。
【００８５】
上記のように、本発明の実施形態によっては、有機水不溶性成分はエラストマーを含む。
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の少なくとも２重量％、例えば錠剤の少なくとも４重量％の量のエラストマーを含む。
【００８６】
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の３５重量％未満、例えば錠剤の約２５重量％未満、例えば錠剤の２０重量％未満、１５重量％未満又は１０重量％未満などの量のエラストマーを含む。
【００８７】
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の２〜３５重量％、例えば錠剤の４〜２５重量％、例えば錠剤の４〜２０重量％の量のエラストマーを含む。
本発明の実施形態によっては、さらなる他の有機水不溶性成分は、ワックス、脂肪、及び／又は乳化剤などの軟化剤を含むか又はそれらからなる。
【００８８】
本発明の実施形態によっては、錠剤は、好ましくは粉末状の１種以上の香味剤を含み、香味剤は、エッセンシャルオイル、エッセンス、抽出物、粉末、酸、ココナッツ、コーヒー、チョコレート、バニラ、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、メントール、甘草、キャラメルアロマ、ハチミツアロマ、ピーナッツ、クルミ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、アーモンド、パイナップル、イチゴ、ラズベリー、リンゴ、ナシ、モモ、アプリコット、ブラックベリー、チェリー、パイナップル、プラムエッセンス、クローブオイル、ベイ油、アニス、タイム、スギ葉油、ナツメグ、シナモン、ペパーミント、ウィンターグリーン、スペアミント、ユーカリ、ミント、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００８９】
本発明の実施形態によっては、錠剤は、プロピレングリコールやグリセロールなどの１種以上の保湿剤を含む。
本発明の実施形態によっては、錠剤にはコーティングが施されている。
【００９０】
本発明の実施形態によっては、錠剤は、０．１〜１０グラムの範囲、例えば０．５〜４グラムの範囲、又は例えば１．５〜２．５グラムの範囲の重量を有する。
本発明の一実施形態によれば、錠剤はフィラーを含み得る。本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の０．１〜４０重量％の量の追加のフィラーを含む。
【００９１】
エラストマーは、ゴムのような、粘着性のある性質を錠剤に提供する。この性質は、この成分の化学構造、及び他の成分とどのように配合するかによって異なる。本発明の錠剤での使用に適したエラストマーは、天然型又は合成型を含み得る。
【００９２】
エラストマー可塑剤は、有機水不溶性成分の硬さを変化させる。エラストマーの分子間相互作用（可塑化）に対する特異性と様々な軟化点により、完成した錠剤の硬さと他の成分への親和性の度合いが異なる。これは、ワックスのアルカン鎖へのより多くのエラストマー鎖の露出を提供したいときに重要となり得る。エラストマー可塑剤は、典型的には、合成樹脂及び／又は天然樹脂などの樹脂であってよい。
【００９３】
錠剤に使用されるエラストマーは、まとまった残留物の所望の食感（すなわち、咀嚼後の錠剤）及び錠剤を製造するための処方に使用される他の成分などの種々の要因に応じて様々であり得る。エラストマーは、当技術分野で知られている任意の水不溶性ポリマーであってよい。錠剤中の適切なポリマーの例示的な例には、天然及び合成エラストマーの両方が含まれる。例えば、錠剤に適したこれらのポリマーには、限定するものではないが、チクルガム、天然ゴム、クラウンガム、ニスペロ、ロシディンハ（ｒｏｓｉｄｉｎｈａ）、ジェルトン、ペリロ、ニジェールグッタ（ｎｉｇｅｒ  ｇｕｔｔａ）、ツヌ（ｔｕｎｕ）、バラタ、ガッタパーチャ、レチカプシ（ｌｅｃｈｉ  ｃａｐｓｉ）、ソルバ（ｓｏｒｖａ）、グッタカイ（ｇｕｔｔａ  ｋａｙ）など、及びそれらの混合物などの（植物由来の）天然物質が含まれる。合成エラストマーの例には、限定するものではないが、スチレン−ブタジエンコポリマー（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン、イソブチレン−イソプレンコポリマー（すなわち、ブチルゴム）、ポリエチレンなど、及びそれらの混合物が含まれる。
【００９４】
天然樹脂は、本発明に従って使用され得、天然ロジンエステル、例えば、部分的に水素化されたロジンのグリセロールエステル、重合されたロジンのグリセロールエステル、部分的に二量化されたロジンのグリセロールエステル、タリーオイル（ｔａｌｌｙ  ｏｉｌ）ロジンのグリセロールエステル、部分的に水素化されたロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分水素化メチルエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、α−ピネン、β−ピネン、及び／又はｄ−リモネンに由来するテルペン樹脂などの合成樹脂、及び天然テルペン樹脂であってもよい。
【００９５】
本発明の一実施形態では、樹脂はテルペン樹脂、例えば、α−ピネン、β−ピネン、及び／又はｄ−リモネンに由来するもの、天然テルペン樹脂、ガムロジンのグリセロールエステル、トール油ロジン、ウッドロジン、又はそれらの他の誘導体、例えば、部分的に水素化されたロジンのグリセロールエステル、重合したロジンのグリセロールエステル、部分的に二量化されたロジンのグリセロールエステル、部分的に水素化されたロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分的に水素化されたメチルエステル、又はロジンのペンタエリスリトールエステル、及びそれらの組合せを含む。
【００９６】
本発明の一実施形態では、合成樹脂は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）及び／又は酢酸ビニル−ラウリン酸ビニル（ＶＡ−ＶＬ）コポリマーを含み得る。
本発明の一実施形態では、錠剤は、バルク甘味料、香味料、乾燥結合剤、打錠助剤、固結防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収促進剤、高強度甘味料、軟化剤、色素、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つ以上の成分を含み得る。
【００９７】
本発明の一実施形態では、錠剤は、バルク甘味料、糖甘味料、糖代替甘味料、人工甘味料、高強度甘味料、又はそれらの任意の組合せなどの甘味料を含む。
適切なバルク甘味料は、糖及び非糖甘味成分の両方を含む。バルク甘味料は、典型的には、錠剤の約５〜約９５重量％、より典型的には、約２０〜約８０重量％、例えば、錠剤の３０〜７０重量％又は３０〜６０重量％を構成する。
【００９８】
有用な糖甘味料は、スクロース、デキストロース、マルトース、ラクトース、デキストリン、トレハロース、Ｄ−タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ固形物などを含むがこれらに限定されない、錠剤業界で一般に知られている糖類含有成分であり、これらは単独でも組み合わせてもよい。
【００９９】
一例として、ソルビトールを非糖質甘味料として使用することができる。他の有用な非糖甘味料は、限定するものではないが、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、ラクチトールなどの他の糖アルコールを単独で又は組み合わせて含む。
【０１００】
高強度人工甘味料もまた、単独で、又は上記の甘味料と組み合わせて使用することができる。例えば、高強度甘味料には、限定するものではないが、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンとその塩、サイクラミン酸とその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド（自然の甘味料）などの単独又は組合せが挙げられる。より長く持続する甘さ及び風味の知覚を提供するために、人工甘味料の少なくとも一部のカプセル化又は他の方法で放出を制御することが望ましい場合がある。湿式造粒、ワックス造粒、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動層コーティング、コンサベーション、酵母細胞へのカプセル化、及び繊維押出などの手法を使用して、目的の放出特性を実現することができる。甘味料のカプセル化も提供することができる。
【０１０１】
人工甘味料の使用量は非常に様々であり、甘味料の効力、放出速度、製品の望ましい甘さ、使用する香料の量と種類、及びコストの考慮事項などの要因に依存する。したがって、人工甘味料の活性レベルは、約０．００１〜約８重量％（例えば、約０．０２〜約８重量％）で変動し得る。カプセル化に使用される担体が含まれる場合、カプセル化された甘味料の使用量は比例して多くなる。糖及び／又は非糖甘味料の組合せを錠剤処方物に使用することができる。
【０１０２】
本発明による錠剤は、必要に応じて１種以上のフィラー／調質剤、例えば、マグネシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰岩、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウムなどのケイ酸塩化合物、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一、二及び三カルシウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム、木材又は微結晶セルロース（ＭＣＣ）などのセルロースポリマー、及びそれらの組合せを含むことができる。
【０１０３】
当技術分野で周知のいくつかのさらなる錠剤材料を、本発明の範囲内で適用することができる。そのような成分は、限定するものではないが、ワックス、脂肪、軟化剤、フィラー、香料、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤及び酸味料を含む。
【０１０４】
顆粒又は顆粒のいくつかは、例えば、有機水不溶性成分からなるか、又は大部分が有機水不溶性成分から構成されてもよく、そのような顆粒は、押出及び水中ペレット化によって製造することができる。
【０１０５】
有機水不溶性成分のそのような顆粒のサイズは、本発明によれば、ダイプレートが押出機で使用される場合、開口サイズ、組成、温度、及び圧力降下などのいくつかの要因によって制御され得る。ダイ装置の開口部における加圧された組成物、温度及び摩擦の間の相互作用により、生成される顆粒の平均直径は、通常、ダイ装置の開口部の直径よりも大きい。ダイ装置の開口部の直径と特定の組成物から製造された顆粒の平均直径との間の関係は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。
【０１０６】
本発明によれば、１つの直径を有する顆粒を作製し、続いて所望の比率で異なる平均直径を有する顆粒を混合することにより、異なる平均直径を有する顆粒を製造することも可能である。
【０１０７】
押出機装置のダイの開口部は、任意の所望の形状、例えば、円形、楕円形、正方形などの断面を有することができるが、いくつかの実施形態では、ダイ装置は、実質的に円形の断面及び０．１から１．３ｍｍの範囲の直径を有する開口部を備えることが好ましい。開口部の第１のセットは、０．０７〜０．７ｍｍの範囲、例えば、０．１５〜０．６ｍｍの範囲、適切には０．２〜０．５ｍｍの範囲の第１の直径を有することができる。第２のセットの開口部は、前記第１の直径よりも大きい第２の直径を有することができる。第２の直径は、好都合には０．４〜１．３ｍｍの範囲、例えば０．７〜１．２ｍｍの範囲である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、造粒システムは乾燥装置をさらに含む。粉末甘味料又はタルクを最終乾燥工程で顆粒に添加することができる。乾燥装置は、従来の遠心乾燥機又は別の適切な乾燥機、例えば、流動床乾燥機とすることができる。乾燥装置は、例えば、ミキサーを含むことができる。粉末甘味料は、一実施形態では、乾燥した、又は部分的に乾燥した顆粒に混合されるソルビトールであってもよい。顆粒の表面に少量の、例えば顆粒の総重量に基づいて２％重量の残留水分が、顆粒の表面へのソルビトール粉末の付着に寄与する場合がある。タルクなどの従来の抗凝集剤を使用することも可能であるが、ソルビトール粉末は抗凝集剤として機能することができ、同時に甘味料としても機能する。ソルビトールが最も適切であることが分かっているが、ポリオール系の他のバルク甘味料、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、及びラクチトールも適切であり得る。
【０１０９】
一実施形態では、本発明による錠剤造粒システムは、平均直径が１．３ｍｍ超などの顆粒を除去するように適合された１つ又は複数のふるいをさらに含む。より大きな顆粒の除去は、その後の打錠プロセスを改善する。
【０１１０】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも押出機及び／又はダイ装置は、組成物の温度を制御するための手段を含む。温度を制御するための手段は、冷却装置又は加熱装置であり得、押出機及びダイ装置を通る組成物の流れを促進するのに役立ち得る。一実施形態では、押出機は、甘味料及び／又は香料を押出機内の錠剤組成物に送達するための送達手段を含む。
【０１１１】
組成物の押出中、押出機内の組成物と液体充填チャンバー内の組成物との間の、すなわちダイ装置にわたる差圧は、適切には１．０ＭＰａ（１０バール）超、例えば１．８ＭＰａ（１８バール）超、例えば２．５〜９．０ＭＰａ（２５〜９０バール）の範囲である。押出機内の組成物の温度は、例えば４０〜１２５℃の範囲、適切には５０〜１１５℃の範囲であってよい。ダイ装置の温度は、例えば６０〜２５０℃の範囲であってよく、好適には８０〜１８０℃の範囲である。液体充填チャンバー内の液体の温度は、好都合には８〜４０℃の範囲である。しかしながら、本発明による方法における最適な圧力及び温度は、日常的な事項として当業者により決定されてもよい。もちろん、特定の組成物にとっての最適値は、組成物によって異なる。
【０１１２】
空気で満たされたチャンバー又は水で満たされたチャンバー内での急速な冷却は、組成物中に存在し得る壊れやすい成分を保持するように作用することができ、したがってその品質がそのまま維持され、最終製品に含まれる顆粒に運ばれ得る。有機水不溶性成分を含む顆粒中の組成のこの改善された品質は、錠剤の全体的な組成を改善する。
【０１１３】
平均重量が異なる顆粒画分を、それぞれが特定の平均重量の顆粒のバッチを生成する２つの異なる設定条件を用いて製造し、その後それらの画分を混合してもよい。少なくとも２つの異なるサイズのダイ開口部を有するダイ手段を設計して、異なる平均直径を有する顆粒を同時に得ることも可能である。したがって、異なる重量を有する顆粒を得ることが可能である。使用するダイ手段の設計に応じて、３つ以上の異なる平均重量が得られる場合がある。例えば、３つ、４つ、又はそれ以上の異なる平均重量を有する顆粒を得ることが可能である。
【０１１４】
顆粒は、非常に大きな液体充填チャンバー内で切断されてもよく、その中で顆粒は冷却もされる。いくつかの実施形態では、冷却は、顆粒をチャンバーから送り出すことと組み合わされる。これは、例えば、切断された顆粒を、液体充填チャンバーから脱水装置へ移送している間に水中で冷却することにより行うことができる。切断から脱水までの移行時間は６秒未満とすることができる。この利点は、組成物中の水溶性成分が不必要に顆粒から洗い流されないことである。必要に応じて、顆粒と冷却水との合計接触時間を４秒未満にさらに制限することができる。
【０１１５】
本発明の錠剤は、圧縮された粒子及び／又は顆粒によって形成され得る。これらが錠剤化されると、粒子又は顆粒間に結合が確立され、それにより、錠剤に特定の機械的強度が付与される。粒子／顆粒のうち、錠剤は、炭酸カルシウムを錠剤の３０重量％を超える量で含む。
【０１１６】
粒子／顆粒に圧力をかけると、体積が減少し、空気の量が減少する。このプロセスの間、エネルギーが消費される。体積減少プロセス中に粒子／顆粒が互いにより接近するようになると、粒子又は顆粒間に結合が確立され得る。結合の形成は、エネルギーが放出されるときの系のエネルギーの減少と関係している。
【０１１７】
体積減少は様々なメカニズムによって起こり、適用される圧力と粒子又は顆粒の特性に応じて、粒子又は顆粒の間に様々な種類の結合が確立される。
本発明の錠剤に適用可能な有機水不溶性成分の例は、ＰＣＴ／ＤＫ０２／００４６ｌ及びＰＣＴ／ＤＫ０２／００４６２に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
以下に定義されるように錠剤成分と混合される有機水不溶性成分の組成は、調製される特定の製品及び最終製品の所望の咀嚼性及び他の感覚特性に応じて実質的に変更され得る。しかしながら、上記の有機水不溶性成分の典型的な範囲（重量％）は以下のとおりである：
・錠剤の１〜１５重量％の範囲のエラストマー、
・錠剤の５〜３５重量％の範囲の天然及び／又は合成樹脂、及び
・錠剤の５〜３０重量％の範囲のさらに他の有機水不溶性成分。
【０１１９】
炭酸カルシウム、甘味料、香料などの錠剤含有量に関する条件に合わせるために、上記の有機水不溶性成分の総量を相互に調整する必要があることは明らかである。
有機水不溶性成分の顆粒は、従来の方法に従って、又は例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＤＫ０２／００４６１及びＰＣＴ／ＤＫ０２／００４６２に記載された方法に従って製造され得る。
【０１２０】
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々なバリエーションを例示する。実施例は、発明の概念を示すことを意図している。したがって、記載された実施例は、本発明を網羅するものとして理解されるべきではない。
【０１２１】
（実施例）
例１〜７
例１〜７において、水不溶性有機化合物の複合体のサンプル番号１０１〜１０７とする７つの異なるサンプルを提供する。組成を表１に示し、サンプルは以下の方法で調製した。
【０１２２】
エラストマーと樹脂の約１／３を、水平に配置された混合用Ｚ型アームを備えた予熱ミキサーで、フィラーとともに１２０℃で混合する。フィラーはタルク又は非ＤＣ炭酸カルシウムである。ミキサーの機械的作用により、剪断と粉砕が起こり、エラストマーが軟化する。
【０１２３】
エラストマーが軟化したら、混合物が均質になるまで、エラストマー、樹脂、及びフィラーに、樹脂をゆっくりと追加する。次に、残りの樹脂をミキサーに加え、１０〜２０分間混合する。次に、軟化剤、すなわち乳化剤、ワックス及び植物性脂肪を添加し、混合物全体が均質になるまで２０〜４０分間混合する。
【０１２４】
約４５〜６０分の合計混合時間の後、標準的な水中ペレット化（ＵＷＰ）ユニットで混合物をペレット化し、平均直径が約１ｍｍのまとまった顆粒を生成する。適用可能であれば、香料をペレット化の直前に組成物に加えることができる。
【０１２５】
適用されるポリイソブチレンは例えばＯｐｐａｎｏｌ  Ｂ１２であり、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）は例えばＶｉｎｎａｐａｓ  Ｂ  １．５  ｓｐであり、ＶＡ−ＶＬコポリマー（酢酸ビニル−ラウリン酸ビニルコポリマー）は例えばＶｉｎｎａｐａｓ  Ｂ  ５００／２０  ＶＬであり、天然樹脂は例えばＳｔａｙｂｅｌｉｔｅ  ５Ｅ又はＰｉｃｃｏｌｙｔｅ  Ｃ８５であり、軟化剤は例えば水素化ヒマワリ油などの水素化植物性脂肪である。使用する炭酸カルシウムフィラーは、平均粒子径が２０μｍ未満の標準的な非ＤＣ材料である。バルク甘味料は例えばソルビトールであり、香料は例えばメントール結晶である。特に言及した構成成分は、もちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。
【０１２６】
例７（サンプル番号１０７）の場合、均質な混合物はペレット化に供されず、単に受け皿に排出され、室温まで冷却される。
次に、混合物を、約４０℃の温度で動作する水平に配置された混合用のＺ型アームを有する別のミキサーに加える。バルク甘味料を加え、均質な塊が得られるまで混合する。
【０１２７】
塊を取り出し、液体窒素によって冷却してから粉砕装置に導入し、そこで塊を粉砕して、錠剤化できる状態の粒子状物質を得る。
【０１２８】
【表１】
2021518412.tif 000002
【０１２９】
例８〜１４
錠剤の調製
サンプル番号１００１〜１００７が付与され、それぞれ例１〜７で提供される化合物を使用する錠剤を、以下のように調製した：
例１〜７の化合物は、粒子／顆粒の形態で存在する。
【０１３０】
例１〜７の粒子状化合物、さらなる錠剤化合物及びＤＣ−炭酸カルシウム（分析結果は約１００％）を、表２Ａの例示された組成に従って適切な量に秤量する。
次に、秤量した量をステンレス鋼容器内のＴｕｒｂｕｌａミキサーに加え、５０ｒｐｍで４分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに１分間混和する。
【０１３１】
次に、混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ  ＲＩＶＡ  ＤＣ−ＳＣ−０４１−２を用いて錠剤化する。Ｆｅｔｔｅ３０９０ｉも使用できる。
次に、得られた例８〜１４に従う錠剤を、主圧縮力として約２８〜３０ｋＮの適切な圧力で打錠することにより得る。錠剤の重量はすべてのサンプルで１．８ｇである。
【０１３２】
適用されるバルク甘味料は、例えばイソマルトであってもよく、高強度甘味料は、例えばスクラロースであってもよく、香料は、例えば粉末状のスペアミントであってもよい。ここでも、特に言及した構成成分はもちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。
【０１３３】
【表２Ａ】
2021518412.tif 000003
【０１３４】
例１５−錠剤からの炭酸カルシウムのインビトロ放出
この例における炭酸カルシウムの放出を、インビトロで決定した。測定は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、２．９．２５に記載された手順に従って、ｐＨ＝７．４のリン酸緩衝液中で、咀嚼速度を毎分６０回、媒体の温度を３７℃に設定して行った。咀嚼プロセスを毎分中断してリン酸緩衝液を交換することにより緩衝液の飽和を防止し、インビボでの咀嚼過程における嚥下をシミュレートした。各サンプルについて、３、５、及び１０分の特定の時間間隔で１つの錠剤を咀嚼し、各時点での錠剤残留物を生成した。これを６回繰り返して、試験の各時点で６つのレプリケートを得た。
【０１３５】
咀嚼後の残留物の炭酸カルシウム含有量は、標準的な原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって決定した。分析のために、錠剤残留物を塩酸（ＨＣｌ）及びトルエンの混合物に溶解した。適切な希釈と濾過の後、酸性相をＣａを分析するＡＡＳ装置に通した（波長４４２．７ｎｍ）。
【０１３６】
次に、咀嚼後の残留物のＣａ含有量を非咀嚼錠剤のＣａ含有量と比較することにより、放出を計算した。
別法として、標準的な滴定技術を用いて、咀嚼前後の炭酸カルシウム含有量を測定することもできる。
【０１３７】
結果（レプリケート結果の平均）を表２Ｂに示す。
【０１３８】
【表２Ｂ】
2021518412.tif 000004
【０１３９】
例１６−サンプル１００１（例８）及び１００２（例９）の歯の清浄化能力の評価
官能評価の訓練を受けた８人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを１０分の合計咀嚼時間の間、毎分６０回の速度で咀嚼するように指示した。
【０１４０】
柔らかさや味の強さなどの標準的な感覚属性の評価に加えて、訓練を受けた人々に、咀嚼プロセス中の異なる時点で、「歯に残った錠剤の残留物はあるか？」という質問に対し（あり／なし）で回答することによって、サンプルの歯の清浄化能力を評価するように指示した。
【０１４１】
この評価の結果を以下の表３及び４に示す。
【０１４２】
【表３】
2021518412.tif 000005
【０１４３】
【表４】
2021518412.tif 000006
【０１４４】
例１７−サンプル１００１（例８）及び１００２（例９）のチョーク感、すなわち炭酸カルシウム残留物の評価
官能評価の訓練を受けた８人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを５分の合計咀嚼時間の間、毎分６０回の速度で咀嚼するように指示した。
【０１４５】
柔らかさや味の強さなどの標準的な感覚属性の評価に加えて、訓練を受けた人々に、咀嚼プロセス中の異なる時点で、「炭酸カルシウムの残留物を口の中に感じるか、すなわちチョーク感があるか？」という質問に対し（あり／なし）で回答することによって、サンプルのチョーク感、すなわち口腔内の炭酸カルシウムの残留感を評価するように指示した。
【０１４６】
この評価の結果を以下の表５及び６に示す。
【０１４７】
【表５】
2021518412.tif 000007
【０１４８】
【表６】
2021518412.tif 000008
【０１４９】
例１８〜２１
例１８〜２１において、水不溶性有機化合物の複合体のサンプル番号１０１〜１０７とする４つの異なるサンプルを提供する。組成を表７に示し、サンプルは以下の方法で調製した。
【０１５０】
エラストマーと樹脂の約１／３を、水平に配置された混合用Ｚ型アームを備えた予熱ミキサーで、フィラーとともに１２０℃で混合する。フィラーはタルクである。ミキサーの機械的作用により、剪断と粉砕が起こり、エラストマーが軟化する。
【０１５１】
エラストマーが軟化したら、混合物が均質になるまで、エラストマー、樹脂、及びフィラーに、樹脂をゆっくりと追加する。次に、残りの樹脂をミキサーに加え、１０〜２０分間混合する。次に、軟化剤、すなわち乳化剤、ワックス及び植物性脂肪を添加し、混合物全体が均質になるまで２０〜４０分間混合する。
【０１５２】
約４５〜６０分の合計混合時間の後、標準的な水中ペレット化（ＵＷＰ）ユニットで混合物をペレット化し、平均直径が約１ｍｍのまとまった顆粒を生成する。適用可能であれば、香料をペレット化の直前に組成物に加えることができる。
【０１５３】
適用されるポリイソブチレンは例えばＯｐｐａｎｏｌ  Ｂ１２であり、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）は例えばＶｉｎｎａｐａｓ  Ｂ  １．５  ｓｐであり、ＶＡ−ＶＬコポリマー（酢酸ビニル−ラウリン酸ビニルコポリマー）は例えばＶｉｎｎａｐａｓ  Ｂ  ５００／２０  ＶＬであり、天然樹脂は例えばＳｔａｙｂｅｌｉｔｅ  ５Ｅ又はＰｉｃｃｏｌｙｔｅ  Ｃ８５であり、軟化剤は例えば水素化ヒマワリ油などの水素化植物性脂肪である。香料は例えばメントール結晶である。特に言及した構成成分は、もちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。
【０１５４】
【表７】
2021518412.tif 000009
【０１５５】
例２２〜２４
単層錠剤の調製
サンプル番号１００８〜１１１０が付与され、それぞれ例１８〜２１で提供される化合物を使用する単層錠剤を、以下のように調製した：
例１８〜２１の化合物は、粒子／顆粒の形態で存在する。
【０１５６】
例１８〜２１の粒子状化合物、さらなる錠剤化合物及びＤＣ−炭酸カルシウム（分析結果は約１００％）を、表８Ａの例示された組成に従って適切な量に秤量する。
次に、使用する錠剤成分の混合物を得るために、秤量した量をステンレス鋼容器内のＴｕｒｂｕｌａミキサーに加え、５０ｒｐｍで４分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに１分間混和する。
【０１５７】
次に、混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ  ＲＩＶＡ  ＤＣ−ＳＣ−０４１−２を用いて錠剤化する。Ｆｅｔｔｅ３０９０ｉも使用できる。
次に、得られた例２２〜２４に従う錠剤を、主圧縮力として約２８〜３０ｋＮの適切な圧力で打錠することにより得る。単層錠剤の重量はすべてのサンプルで１．８ｇである。
【０１５８】
【表８Ａ】
2021518412.tif 000010
【０１５９】
例２５〜２８
２層錠剤の調製
サンプル番号１１１１〜１１１４が付与され、それぞれ例１８〜２１で提供される化合物を使用する２層錠剤を、以下のように調製した：
例１８〜２１の化合物は、粒子／顆粒の形態で存在する。
【０１６０】
最初に、層１の成分を表８Ｂの例示の組成に従って適切な量に秤量する。次に、層２の成分をやはり表８Ｂの例示の組成に従って適切な量に秤量する。
２つの組成物をそれぞれ、ステンレス鋼容器内のＴｕｒｂｕｌａミキサーによって混合し、さらに５０ｒｐｍで４分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに１分間混和する。
【０１６１】
次に、混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ  ＲＩＶＡ  ＤＣ−ＳＣ−０４１−２を用いて錠剤化する。Ｆｅｔｔｅ３０９０ｉも使用できる。
各２層錠剤１１１１〜１１１４について、層１の成分は最初に第１の比較的低い圧力でプレスされる。次に、層２の成分を型に供給し、最終的な２層錠剤を主圧縮力として約２８〜３０ｋＮの適切な高圧で圧縮して、最終的な２層錠剤１１１１〜１１１４を製造する。２層錠剤の重量はすべてのサンプルで１．８ｇである。
【０１６２】
例２２〜２８で使用される適用されるバルク甘味料は、例えばイソマルトであってもよく、高強度甘味料は、例えばスクラロースであってもよく、香料は、例えば粉末状のペパーミントであってもよい。ここでも、特に言及した構成成分はもちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。適用されたＤＣ−炭酸カルシウムは、約１００％の分析結果を有する。
【０１６３】
【表８Ｂ】
2021518412.tif 000011
【０１６４】
例３１〜３７
例３１〜３７の錠剤を、表９に特定された材料を用いて、例２２（単層錠剤）の方法に対応する方法によって作成し、１．８グラムの重量を有する錠剤を得た。
【０１６５】
例３１〜３７に示すように、様々な量と種類のバルク甘味料を含む単層錠剤が示されている。比較のために、例３７は例３２と同じ内容物で作成されているが、コーティングのない従来の押し出しチューインガムとして、つまり、シグマブレードミキサーで激しく混合した後、押出し、圧延し、切り込みを入れた組成物として作成されている。
【０１６６】
例３１〜３７で使用される適用された高強度甘味料はスクラロースであり、香料は粉末状のペパーミントである。ここでも、特に言及した構成成分はもちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。適用されたＤＣ−炭酸カルシウムは、約１００％の分析結果を有する。
【０１６７】
【表９】
2021518412.tif 000012
【０１６８】
例４１〜４８
例４１〜４８の錠剤を、表１０に特定された材料を用いて、例２５（２層錠剤）の方法に対応する方法によって作成し、１．８グラムの重量を有する錠剤を得た。
【０１６９】
例４１〜４８に示すように、様々な量と種類のバルク甘味料を含む２層錠剤が示されている。例４８は、２層錠剤の同じ層に炭酸カルシウムと有機水不溶性成分とを共に使用した例を示す。
【０１７０】
例４１〜４８で使用される適用された高強度甘味料はスクラロースであり、香料は粉末状のペパーミントである。ここでも、特に言及した構成成分はもちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。適用されたＤＣ−炭酸カルシウムは、約１００％の分析結果を有する。
【０１７１】
【表１０】
2021518412.tif 000013
【０１７２】
例５１〜５７
例５１〜５７の錠剤を、表１１に特定された材料を用いて、例２５（２層錠剤）の方法に対応する方法により作成し、１．８グラムの重量を有する錠剤を得た。
【０１７３】
例５１〜５７に示すように、様々な量と種類のバインダーを、適用された炭酸カルシウムと共に使用することができる。使用されるＤＣグレードの炭酸カルシウムのわずかな変動は、適用されるバインダーの量の変動によるものであることに留意されたい。したがって、炭酸カルシウムの量は、これらの例のすべてのサンプルで同等である。例５１〜５７で使用される適用されたバルク甘味料はイソマルトであり、高強度甘味料はスクラロースであり、香料は粉末状のスペアミントである。ここでも、特に言及した構成成分はもちろん、当業者が本発明を再現するのを助けることを意図した非限定的な開示であることを強調しておく。
【０１７４】
【表１１】
2021518412.tif 000014
【０１７５】
例６１〜６４
例６１〜６４の錠剤を、表１２に特定された材料を用いて、例２５（２層錠剤）の方法に対応する方法により作成し、１．８グラムの重量を有する錠剤を得た。
【０１７６】
例６１〜６４に示されるように、様々な量と種類の活性医薬成分を使用した。例６１〜６３はパラセタモール（アセトアミノフェン）を示し、例６４はイブプロフェンを使用している。また、様々な量と種類のバルク甘味料を例６１〜６４で使用した。高強甘味料はスクラロースであり、香料は粉末状のペパーミントである。
【０１７７】
使用したパラセタモール及びイブプロフェンは、約１０％のバインダーを含む標準のＤＣグレードであった。
【０１７８】
【表１２】
2021518412.tif 000015
【０１７９】
例７１−炭酸カルシウムのインビボ放出
インビボ放出：６人の評価者に、３〜１０分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分６０回咀嚼するように指示した。
【０１８０】
評価者には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。試験開始前に、評価者は口を水ですすいだ。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を３分間、別の錠剤を５分間、さらに別の錠剤を１０分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを１回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
【０１８１】
咀嚼後の残留物の炭酸カルシウム含有量は、標準的な原子吸光分光法（ＡＡＳ）で測定した。次に、咀嚼後の残留物のＣａ含有量を非咀嚼錠剤のＣａ含有量と比較することにより、放出を計算した。
【０１８２】
別法として、標準的な滴定技術を用いて、咀嚼前後の炭酸カルシウム含有量を測定することもできる。
結果（個々の評価者のレプリケート結果の平均）を表１３に示す。
【０１８３】
【表１３】
2021518412.tif 000016
【０１８４】
表１３からわかるように、例２５〜２７及び４４を含むいくつかの例の錠剤は、非常に高い放出を有する。他の例の錠剤は、より低い放出を示すが、それでも咀嚼５分後で８０％を超えている。例えば、例４４〜４６の間の違いは、異なるバルク甘味料の使用から生じていると考えられる。例えば、例４６は水溶性の低いマンニトールを使用している。また、例３２に見られるように、単層錠剤でソルビトールを使用すると、バルク甘味料としてイソマルトを使用した例２３と比べて放出が少し遅くなる。一方、第２層のソルビトール（例４４）は、より高い放出率に寄与しているようである。さらに、表１３は、２層の錠剤は１層の錠剤と比較して放出率が高い傾向にあることを示している。さらに、例３６と例３２とを比較して、エラストマーと樹脂の含有量が少ないほど、高い放出率に寄与する。また示されているように、例２４（比較）は、咀嚼の５分以内に炭酸カルシウムの８０％未満を放出する。例３７の比較押出ガムは、放出が著しく少なく、５分間の咀嚼後に放出されるのは３５％に過ぎない。
【０１８５】
例７２−サンプル１０４４（例４４）及び「Ｔｕｍｓ  Ｃｈｅｗｙ  Ｂｉｔｅｓ」チュアブル非ガム錠（比較）のチョーク感すなわち炭酸カルシウム残留物の評価、濃度：７５０ｍｇ炭酸カルシウム
官能評価の訓練を受けた８人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを５分の合計咀嚼時間の間、毎分６０回の速度で咀嚼するように指示した。
【０１８６】
柔らかさや味の強さなどの標準的な感覚属性の評価に加えて、訓練を受けた人々に、咀嚼プロセス中の異なる時点で、「炭酸カルシウムの残留物を口の中に感じるか、すなわちチョーク感があるか？」という質問に対し（あり／なし）で回答することによって、サンプルのチョーク感、すなわち口腔内の炭酸カルシウムの残留感を評価するように指示した。
【０１８７】
この評価の結果を以下の表１４及び１５に示す。
【０１８８】
【表１４】
2021518412.tif 000017
【０１８９】
【表１５】
2021518412.tif 000018
【０１９０】
表１４〜１５から分かるように、本発明の錠剤（例４４の錠剤１０４４）は、測定時間のいずれにおいても、評価者の口の中でチョークが感じられなかった。これは、特に投与後１分後及び２分後、ならびに一部の評価者にとっては投与後３分後でさえもチョーク感を誘発すると評価されたＴｕｍｓ  Ｃｈｅｗｙ  Ｂｉｔｅｓを超える大幅な改善である。
【０１９１】
例８１−パラセタモールの放出
インビボ放出：６人の評価者に、５分及び１０分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分６０回咀嚼するように指示した。
【０１９２】
評価者には、試験前の３０分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。試験開始前に、評価者は口を水ですすいだ。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を５分間、別の錠剤を１０分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを１回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
【０１９３】
咀嚼後の残留物のパラセタモール含有量は、標準的ＨＰＬＣ技術で決定した。次に、咀嚼後の残留物のパラセタモール含有量を非咀嚼錠剤のパラセタモール含有量と比較することにより、放出を計算した。
【０１９４】
結果（個々の評価者のレプリケート結果の平均）を表１６に示す。
【０１９５】
【表１６】
2021518412.tif 000019
【国際調査報告】
2021518412.tif 000020
2021518412.tif 000021
2021518412.tif 000022