(57)【要約】少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの賦形剤と、少なくとも１つの緩衝剤と、少なくとも１つのｐＨ調整剤と、少なくとも１つの医薬品有効成分とを含む、医薬組成物。医薬品有効成分が、一工程粉砕法を使用して、粒径分布を形成するために粉砕される、医薬組成物を調製する方法。前記方法は、微粉化パリペリドンエステルを形成するために、複数のポリマービーズの存在下で、固体パリペリドンエステル、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの湿潤剤を含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、そこで複数のポリマービーズは、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、微粉化パリペリドンエステルは約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化パリペリドンエステルの調製方法であって、前記方法が、微粉化パリペリドンエステルを形成するために、複数のポリマービーズの存在下で、固体パリペリドンエステルと、少なくとも１つの懸濁化剤と、少なくとも１つの湿潤剤と、を含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、前記複数のポリマービーズが、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、前記微粉化パリペリドンエステルが、約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する、前記方法。
【請求項２】
前記固体パリペリドンエステルが、約１０μｍ〜約２００μｍの平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記固体パリペリドンエステルが、パルミチン酸パリペリドンである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの懸濁化剤が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはこれらの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの湿潤剤が、ラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール、オレイン酸グリセロール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはこれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記固体パリペリドンエステルがパルミチン酸パリペリドンであり、前記少なくとも１つの懸濁化剤がポリエチレングリコール４０００であり、前記少なくとも１つの湿潤剤がポリソルベート２０である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記懸濁液が、約３％〜約６０％（ｗ／ｖ）の前記固体パリペリドンエステル、約２％〜約３０％（ｗ／ｖ）の前記少なくとも１つの懸濁化剤、及び約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の前記少なくとも１つの湿潤剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記複数のポリマービーズが、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンビーズからなり、前記複数のポリマービーズが、約４０％〜約８５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記複数のポリスチレンビーズが、約０．６ｍｍ〜約０．８ｍｍの平均直径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記懸濁液が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、フタル酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの緩衝剤を更に含み、前記少なくとも１つの緩衝剤が、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記懸濁液が、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムまたはこれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つのｐＨ調整剤を更に含み、前記少なくとも１つのｐＨ調整剤が、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記微粉化パリペリドンエステルが、ｄ１０が約２μｍ〜約３μｍであり、ｄ５０が約６μｍ〜約８μｍであり、及びｄ９０が約１５μｍ〜約２０μｍである、粒径分布を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、連続一工程法で実施される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が無菌で実施される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記微粉化パリペリドンエステルを注射用投与形態に調製することを更に含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は概ね、微粉化パリペリドンエステルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パルミチン酸パリペリドンは、ベンズイソオキサゾール誘導体の化学的分類に属する非定型抗精神病薬である。パルミチン酸パリペリドンの化学名は、３−（２−（４−（６−フルオロ−３ａ,７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルパルミテートであり、以下の式により表される。
【化１】
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【０００３】
現時点で、パルミチン酸パリペリドンは、統合失調症または統合失調感情障害の治療用として米国食品医薬品局及び欧州医薬品庁に承認されている。そのうえ、パルミチン酸パリペリドンは、躁病を治療し、双極性障害の管理として低用量で使用することができる。
【０００４】
パルミチン酸パリペリドンは、非経口投与用に調製されることができる。パルミチン酸パリペリドンの粒径分布が製剤の徐放性動態を決定するということは、以前に発見された。現在では、パルミチン酸パリペリドンは、エアジェットミルまたは多工程湿式粉砕法を使用して微粉化される。通常、無菌のエアジェット粉砕は、アイソレータで、またはアクセス制限バリアシステムを使用して行われる。
【０００５】
パルミチン酸パリペリドンは、筋肉注射用の徐放性懸濁液のためこれまで調製されてきた。徐放製剤は、パルミチン酸パリペリドンの粒径の範囲を有する懸濁液の結果である。パルミチン酸パリペリドンの粒径の範囲は、多工程湿式粉砕法による。多工程湿式粉砕法は、少なくとも２つの異なる大きさの粉砕媒体の使用を必要とし、そこで濾過または分離工程は、第２の粉砕媒体の追加前に第１の粉砕媒体を取り除くために必要である。
【０００６】
したがって、従来の方法より制御される製造工程を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、微粉化パリペリドンエステルを調製する方法を提供する。前記方法は、微粉化パリペリドンエステルを形成するために、複数のポリマービーズの存在下で、固体パリペリドンエステル、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの湿潤剤を含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、そこで複数のポリマービーズは、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、微粉化パリペリドンエステルは約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する。
【０００８】
本開示の他の態様及び繰り返しは、以下でより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】異なる粉砕時点のポリスチレン粉砕したパルミチン酸パリペリドン粒子の粒径分布を表す。
【図２】ＵＳＰ２型装置を使用して、異なる粉砕時点のポリスチレン粉砕したパルミチン酸パリペリドン粒子の溶解特性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、医薬品有効成分の徐放を提供する、注射用の医薬組成物を提供する。徐放医薬組成物を製造する方法も提供する。前記方法は、徐放製剤を得るために医薬品有効成分の粒径分布を提供する、一工程湿式粉砕法を含む。本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの医薬品有効成分を含む。医薬組成物は、少なくとも１つの緩衝剤及び少なくとも１つのｐＨ調整剤を更に含むことができる。本発明の出願人は、他の構成成分、具体的には湿潤剤及び懸濁化剤と共に医薬品有効成分を粉砕することが、粉砕工程の良好な制御を提供し、それにより、医薬品有効成分の粒径分布の良好な制御を提供し、微粒子の生成を防止することを発見した。本明細書に開示する医薬組成物は、ポリマービーズを使用して一工程法で粉砕される。得られる医薬組成物は、徐放特性の良好な制御を提供する。
【００１１】
（Ｉ）微粉化パリペリドンエステルの調製方法
本開示の一態様は、微粉化パリペリドンエステルの調製方法を含む。前記方法は、微粉化パリペリドンエステルを形成するために、ポリマービーズの存在下で、固体パリペリドンエステル、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの湿潤剤を含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、そこでポリマービーズは、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、微粉化パリペリドンエステルは約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する。
【００１２】
（ａ）懸濁液の形成
方法の第１工程は、固体パリペリドンエステル、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの湿潤剤を含む、懸濁液を形成することを含む。懸濁液を形成する方法は、一般的に無菌条件下で行う。このような方法は一般的に、当技術分野で周知である。
【００１３】
（ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）
懸濁液は、少なくとも１つのＡＰＩ及びその塩を含む。好適なＡＰＩは、非定型抗精神病薬（例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、パリペリドンエステル（例えば、パルミチン酸パリペリドン）、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド及びジプラシドン）を含むが、これに限定されない。特定の実施形態で、ＡＰＩはパリペリドンエステルである。更なる実施形態で、パリペリドンエステルはパルミチン酸パリペリドンである。
【００１４】
上述のＡＰＩのいずれかは、任意の好適な形態で（例えば、薬学的に許容される塩、非帯電もしくは帯電分子、分子複合体、溶媒和物もしくは水和物、プロドラッグ、ならびに必要に応じて異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物及び／またはこれらの混合物として）、本明細書に記載の懸濁液に取り込まれることができる。更にＡＰＩは、その結晶形、半結晶形、非結晶形、または多形体のいずれかでもよい。代表的な実施形態で、ＡＰＩは結晶形であり得る。
【００１５】
結晶形、半結晶形、非結晶形または多形体は、約１０〜約２００μｍの粒径を有することができる。いくつかの実施形態で、結晶形、半結晶形、非結晶形または多形体は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、または約２００μｍの粒径を有し得る。
【００１６】
懸濁液中のＡＰＩの量は、活性剤に応じて変化することができ、実際に変化する。特定の実施形態で、懸濁液中のＡＰＩはパルミチン酸パリペリドンである。特定の実施形態で、粉砕前のパルミチン酸パリペリドンの量は、懸濁液の約３ｗ／ｖ％〜約６０ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％〜約４０ｗ／ｖ％、約６ｗ／ｖ％〜約３５ｗ／ｖ％、約７ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％、約８ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％、または約１０ｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｖ％の範囲であり得る。特定の実施形態で、懸濁液中のパルミチン酸パリペリドンの量は、懸濁液の約５ｗ／ｖ％、約８ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％、約１２ｗ／ｖ％、約１４ｗ／ｖ％、約１６ｗ／ｖ％、約１８ｗ／ｖ％、約２０ｗ／ｖ％、約２５ｗ／ｖ％、約３０ｗ／ｖ％または約３５ｗ／ｖ％でもよい。
【００１７】
（ｉｉ）懸濁化剤
懸濁液は、少なくとも１つの懸濁化剤を含む。一般に、少なくとも１つの懸濁化剤は、長期の安定化を提供する、薬物の吸着を容易にする、粘性を変える、または可溶性を高める。
【００１８】
好適な懸濁化剤は、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びそのコポリマー）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ８４００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１２，０００、ＰＥＧ１４６００、ＰＥＧ１７，０００など）、及びポリプロピレングリコールに隣接するポリエチレングリコールの三元ブロックポリマー（例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー４０７など）を含むが、これらに限定されない。代表的な実施形態にて、懸濁化剤は、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）でもよい。
【００１９】
懸濁液中に存在する少なくとも１つの懸濁化剤の量は、懸濁化剤の特性、ならびに懸濁液中の他の構成成分の特性及び／または量に応じて変化することができ、実際に変化する。原則として、懸濁液中の少なくとも１つの懸濁化剤の量は、懸濁液の約２ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％、約３ｗ／ｖ％〜約２７ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％〜約２３ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％、約７ｗ／ｖ％〜約１７ｗ／ｖ％、または約１０ｗ／ｖ％〜約１４ｗ／ｖ％の範囲であり得る。いくつかの実施形態で、懸濁液中の少なくとも１つの懸濁化剤の量は、懸濁液の約５ｗ／ｖ％、約６ｗ／ｖ％、約７ｗ／ｖ％、約８ｗ／ｖ％、約９ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％、約１１ｗ／ｖ％、約１２ｗ／ｖ％、約１３ｗ／ｖ％、約１４ｗ／ｖ％、約１５ｗ／ｖ％、約１６ｗ／ｖ％、約１７ｗ／ｖ％、約１８ｗ／ｖ％、約１９ｗ／ｖ％または約２０ｗ／ｖ％でもよい。
【００２０】
（ｉｉｉ）   湿潤剤
懸濁液は、少なくとも１つの湿潤剤も含む。少なくとも１つの湿潤剤は、極性、親水性部分及び非極性疎水性部分を含む、両親媒性化合物を含むことができる。湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、双性または非イオン性湿潤剤であり得る。
【００２１】
好適な湿潤剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル（例えば、ラウリン酸ポリエチレングリコールまたはステアリン酸ポリエチレングリコールなど）、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル（例えば、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコールまたはジオレイン酸ポリエチレングリコールなど）、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル（例えば、ラウリン酸ポリエチレングリコールグリセロール、ステアリン酸ポリエチレングリコールグリセロール、オレイン酸ポリエチレングリコールグリセロールなど）、ポリグリセリル化脂肪酸（例えば、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸ポリグリセリルまたはステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル及びジオレイン酸ポリグリセリルなど）、ステロール誘導体（例えば、ポリエチレングリコールコレステロールエーテル、ポリエチレングリコールコレスタノール、ポリエチレングリコールフィトステロールなど）、及びポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＥＧ−１０ラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−２０モノラウリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンなど）を含むが、これらに限定されない。代表的な実施形態にて、湿潤剤はポリソルベート２０でもよい。
【００２２】
懸濁液中に存在する少なくとも１つの湿潤剤の量は、湿潤剤の特性、ならびに懸濁液中で利用する他の構成成分の特性及び／または量に応じて変化することができ、実際に変化する。一般的に、懸濁液中の少なくとも１つの湿潤剤の量は、懸濁液の約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％〜約８ｗ／ｖ％、約０．７ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％、または約１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の範囲であり得る。いくつかの実施形態で、懸濁液中の少なくとも１つの湿潤剤の量は、懸濁液の約０．５ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％、約１．５ｗ／ｖ％、約２ｗ／ｖ％、約２．５ｗ／ｖ％、約３．０ｗ／ｖ％、約３．５ｗ／ｖ％、約４．０ｗ／ｖ％、約４．５ｗ／ｖ％または約５ｗ／ｖ％でもよい。
【００２３】
（ｂ）追加の成分
（ｉ）緩衝剤
懸濁液は、少なくとも１つの緩衝剤を含むことができる。緩衝剤の特性は、懸濁液のｐＨに応じて変化することができ、実際に変化する。緩衝剤の非限定的な例は、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、またはフタル酸カリウム、リン酸カリウム、ホウ酸カリウム及び酢酸カリウムを含む。代表的な実施形態にて、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウム及び／またはリン酸一水素二ナトリウムを含むことができる。
【００２４】
原則として、懸濁液中の少なくとも１つの緩衝剤の量は、懸濁液の約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％〜約８ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％、約０．４ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％、または約０．５ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の範囲であり得る。特定の実施形態で、懸濁液中の緩衝剤の量は、懸濁液の約０．５ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％、約１．５ｗ／ｖ％、約２．０ｗ／ｖ％、約２．５ｗ／ｖ％または約３．０ｗ／ｖ％でもよい。
【００２５】
（ｉｉ）ｐＨ調整剤
懸濁液は、少なくとも１つのｐＨ調整剤を含んで、懸濁液のｐＨを調整できる。ｐＨ調整剤の非限定的な例は、有機また無機の酸及び塩基（例えば、酢酸、クエン酸、安息香酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、リン酸、ソルビン酸、硫酸、酒石酸、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウム）を含む。特定の実施形態で、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム及びクエン酸を含むことができる。特定の実施形態で、ｐＨ調整剤はクエン酸でもよい。
【００２６】
一般的に、懸濁液中の少なくとも１つのｐＨ調整剤の量は、懸濁液の約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％〜約８ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％〜約６ｗ／ｖ％、約０．４ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％、または約０．５ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の範囲であり得る。特定の実施形態で、懸濁液中のｐＨ調整剤の量は、懸濁液の約０．５ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％、約１．５ｗ／ｖ％、約２．０ｗ／ｖ％、約２．５ｗ／ｖ％または約３．０ｗ／ｖ％でもよい。
【００２７】
懸濁液のｐＨは、約６〜約９、約７〜約８、または約７〜約７．５の範囲であり得る。特定の実施形態で、懸濁液のｐＨは、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４または約７．５でもよい。
【００２８】
一実施形態にて、懸濁液を形成することは、バッチまたは連続プロセスで実施される。代表的な実施形態にて、懸濁液を形成することは、連続プロセスで実施される。
【００２９】
(ｃ)湿式粉砕
方法は、懸濁液を粉砕して、微粉化パリペリドンエステルを形成することを更に含む。方法は、懸濁液を粉砕して、粒径を低減して、微粉化パリペリドンエステル粒子のサイズ分布を作成することを含む。粉砕工程は、当技術分野で一般的に公知の技術により達成されることができる。更に、粉砕工程は一般的に、無菌条件下で行われる。
【００３０】
粉砕工程は一般的に、粉砕媒体を利用する。粉砕媒体は、ポリマービーズを含むことができる。ポリマービーズの非限定的な例は、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、アクリル、架橋ポリスチレン、架橋ポリアミド、または架橋ポリカーボネートを含む。代表的な実施形態にて、粉砕媒体は、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンビーズである。
【００３１】
ポリマービーズのサイズは、所望の粒子分布に応じて変化し得る。いくつかの実施形態で、ポリマービーズのサイズは、約０．２ｍｍ〜約２．０ｍｍの範囲であり得る。種々の実施形態で、ポリマービーズのサイズは、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約１．０ｍｍ、または約０．６〜約０．８ｍｍの範囲であり得る。
【００３２】
粉砕工程は、パリペリドンエステルのサイズを所望の粒径分布に低減する。製粉プロセスは好ましくは、粒径分布が、十分な投薬含有物の均一性、溶解性、及び徐放性を提供するように達成される。粒径分布は、約１μｍ〜約３０μｍまたは約２μｍ〜約２０μｍで変化できる。いくつかの実施形態で、ｄ１０は約２μｍ〜約３μｍであり、ｄ５０は約６μｍ〜約８μｍであり、及びｄ９０は約１５μｍ〜約２０μｍである。
【００３３】
粉砕工程の時間は、懸濁液の構成成分に応じて変化することができ、実際に変化する。そのうえ粉砕時間は、（Ｉ）項（ａ）で調製される懸濁液の総量に応じて変化し得る。原則として、粉砕工程は、約１分間〜約１２０分間、約５分間〜約６０分間、約１０分間〜約３０分間、続行され得る。
【００３４】
粉砕工程の温度も、ＡＰＩの特性に応じて変化できる。一般的に、粉砕工程は、約５℃〜約４０℃の範囲の温度で行われ得る。特定の実施形態で、粉砕工程は、室温または約２０〜２５℃で行われ得る。
【００３５】
粉砕工程の先端速度は、利用されるミル、媒体粉砕サイズ及び最終的な粒径分布に応じて、変化することができ、実際に変化する。原則として、粉砕速度は、約２ｍ／秒〜約８ｍ／秒で生じることができる。更なる実施形態で、粉砕速度は、約３ｍ／秒〜約６ｍ／秒で生じる場合がある。
【００３６】
粉砕プロセスの後、粉砕媒体は、当技術分野で公知の標準的な技術によって取り除かれて、微粉化パリペリドンエステル懸濁液は所望のＡＰＩ濃度に希釈される。
【００３７】
一実施形態にて、粉砕工程は、バッチまたは連続プロセスで実施される。代表的な実施形態にて、粉砕工程は、連続プロセスで実施される。
【００３８】
（ｄ）規模
微粉化パルミチン酸エステルの調製方法は、卓上（例えば、１ｇ〜１００ｇ）から商業規模（例えば、０．５〜１０００ｋｇ）で実施されることができる。
【００３９】
（ＩＩ）微粉化パルミチン酸エステル
本開示の一態様は、微粉化パルミチン酸エステルの徐放を提供するために調製されることができる、医薬組成物を提供する。医薬組成物の構成成分及び剤形を、以下で詳述する。
【００４０】
（ａ）医薬組成物の構成成分
本明細書で開示する医薬組成物は、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの懸濁化剤、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つのｐＨ調整剤、及び少なくとも１つの医薬品有効成分を含む。成分の添加の順番及び一工程粉砕法は、徐放製剤を作成する、所望のＡＰＩ粒子分布を提供する。
【００４１】
代表的な実施形態にて、医薬組成物は、パルミチン酸パリペリドン、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び注入用の水を含む。更なる代表的実施形態にて、医薬組成物は、組成物の約２５重量％〜約４０重量％の量のパルミチン酸パリペリドン、組成物の約５重量％〜約１０重量％の量のポリエチレングリコール４０００、組成物の約０．５重量％〜約２重量％の量のポリソルベート２０、組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量のクエン酸、組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量のリン酸二水素ナトリウム、組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の量の水酸化ナトリウムを含み、約７〜約７．５のｐＨを有する。
【００４２】
追加の代表的実施形態で、医薬組成物は、約３１２ｍｇ／ｍＬの量のパルミチン酸パリペリドン、約１０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート２０、約７５ｍｇ／ｍＬの量のポリエチレングリコール４０００、約７．５ｍｇ／ｍＬの量のクエン酸、約６ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム、５．４ｍｇ／ｍＬの量の水酸化ナトリウムを含み、約７〜約７．５のｐＨを有する。
【００４３】
（ｂ）投与剤形
本明細書で開示する医薬組成物の物理的形態は、変化することができ、実際に変化する。一般的に、医薬組成物は、非経口投与用に調製され得る。
【００４４】
非経口投与用の調製は、懸濁液中でもよい。非経口投与（皮下、皮内、筋肉内及び腹腔内を含む）のために、調製物は水性または油系懸濁液でもよい。水性懸濁液は、無菌の希釈剤（例えば水、生理食塩液、薬学的に許容される多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール）または他の合成溶媒）、抗菌剤及び／または抗真菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサールなど）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸またはクエン酸亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）、及び／または張力調整剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロースまたは多価アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール））を含むことができる。油系懸濁液は、ゴマ、ピーナッツ、オリーブ油または鉱油を更に含むことができる。代表的な実施形態で、医薬組成物は懸濁注射液として調製される。
【００４５】
実施形態の列挙
以下に列挙する実施形態は、本発明の特定の態様を例示するために提示するものであり、その範囲を制限することを意図しない。
【００４６】
１．微粉化パリペリドンエステルの調製方法であって、前記方法が、微粉化パリペリドンエステルを形成するために、複数のポリマービーズの存在下で、固体パリペリドンエステル、少なくとも１つの懸濁化剤、及び少なくとも１つの湿潤剤を含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、そこで、前記ポリマービーズが、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、前記微粉化パリペリドンエステルが、約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する、前記方法。
【００４７】
２．前記固体パリペリドンエステルが、約１０μｍ〜約２００μｍの平均粒子サイズを有する、列挙１に記載の方法。
【００４８】
３．前記固体パリペリドンエステルが、パルミチン酸パリペリドンである、列挙１または２に記載の方法。
【００４９】
４．前記固体パルミチン酸パリペリドンが、約３ｗ／ｖ％〜約６０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３に記載の方法。
【００５０】
５．前記固体パルミチン酸パリペリドンが、約６ｗ／ｖ％〜約３５ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙４に記載の方法。
【００５１】
６．前記少なくとも１つの懸濁化剤が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、列挙１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【００５２】
７．前記少なくとも１つの懸濁化剤が、ポリエチレングリコール４０００である、列挙６に記載の方法。
【００５３】
８．前記ポリエチレングリコール４０００が、約２ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙７に記載の方法。
【００５４】
９．前記ポリエチレングリコール４０００が、約５ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙７または８に記載の方法。
【００５５】
１０．前記複数のポリマービーズが、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンビーズからなる、列挙１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
１１．前記ポリスチレンビーズが、約０．８ｍｍ〜約１．０ｍｍの平均直径を有する、列挙１０に記載の方法。
【００５７】
１２．前記ポリスチレンビーズが約０．５ｍｍの平均直径を有する、列挙１０または１１に記載の方法。
【００５８】
１３．前記ポリスチレンビーズが約０．６ｍｍの平均直径を有する、列挙１０または１１のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
１４．前記ポリスチレンビーズが約０．７ｍｍの平均直径を有する、列挙１０または１１のいずれか１つに記載の方法。
【００６０】
１５．前記少なくとも１つの湿潤剤が、ラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール、オレイン酸グリセロール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、列挙１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００６１】
１６．前記少なくとも１つの湿潤剤がポリソルベート２０である、列挙１５に記載の方法。
【００６２】
１７．前記ポリソルベート２０が、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙１５または１６に記載の方法。
【００６３】
１８．前記ポリソルベート２０が、約１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【００６４】
１９．前記懸濁液が少なくとも１つの緩衝剤を更に含む、列挙１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【００６５】
２０．前記少なくとも１つの緩衝剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、列挙１９に記載の方法。
【００６６】
２１．前記少なくとも１つの緩衝剤が、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸一水素二ナトリウムである、列挙２０に記載の方法。
【００６７】
２２．前記少なくとも１つの緩衝剤が、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙２０または２１に記載の方法。
【００６８】
２３．前記少なくとも１つの緩衝剤が、約０．５ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙２２に記載の方法。
【００６９】
２４．前記懸濁液が少なくとも１つのｐＨ調整剤を更に含む、列挙１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【００７０】
２５．前記少なくとも１つのｐＨ調整剤が、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム及びそれらの組み合わせから選択される、列挙２４に記載の方法。
【００７１】
２６．前記少なくとも１つのｐＨ調整剤が、クエン酸及び水酸化ナトリウムである、列挙２５に記載の方法。
【００７２】
２７．前記少なくとも１つのｐＨ調整剤が、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙２５または２６に記載の方法。
【００７３】
２８．前記少なくとも１つのｐＨ調整剤が、約０．５ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙２７に記載の方法。
【００７４】
２９．前記懸濁液の前記ｐＨが、約６〜約９である、列挙１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
３０．前記懸濁液の前記ｐＨが、約７〜約７．５である、列挙２９に記載の方法。
【００７６】
３１．前記微粉化パルミチン酸パリペリドンが、ｄ１０が約２μｍ〜約３μｍであり、ｄ５０が約６μｍ〜約８μｍであり、及びｄ９０が約１５μｍ〜約２０μｍである、粒径分布を有する、列挙１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【００７７】
３２．前記方法が無菌で実施される、列挙１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
３３．前記方法が、連続プロセスで実施される、列挙１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
３４．前記微粉化パリペリドンエステルを注射用投与形態として調製することを更に含む、列挙１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【００８０】
３５．微粉化パリペリドンエステルの調製方法であって、前記方法が、前記微粉化パリペリドンエステルを形成するために、ジビニルベンゼンと架橋した複数のポリマービーズの存在下で、固体パルミチン酸パリペリドン、ポリエチレングリコール４０００、ポリソルベート２０、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、クエン酸及び水酸化ナトリウムを含む、懸濁液を湿式粉砕することを含み、前記複数のポリスチレンビーズが、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均直径を有し、前記微粉化パリペリドンエステルが、約１μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する、前記方法。
【００８１】
３６．前記固体パルミチン酸パリペリドンが、約３ｗ／ｖ％〜約６０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３５に記載の方法。
【００８２】
３７．前記固体パルミチン酸パリペリドンが、約６ｗ／ｖ％〜約３５ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３６に記載の方法。
【００８３】
３８．前記ポリエチレングリコール４０００が、約２ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３５に記載の方法。
【００８４】
３９．前記ポリエチレングリコール４０００が、約５ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３８に記載の方法。
【００８５】
４０．前記複数のポリスチレンビーズが、約０．８ｍｍ〜約１．０ｍｍの平均直径を有する、列挙３５に記載の方法。
【００８６】
４１．前記複数のポリスチレンビーズが約０．５ｍｍの平均直径を有する、列挙４０に記載の方法。
【００８７】
４２．前記複数のポリスチレンビーズが約０．６ｍｍの平均直径を有する、列挙４０に記載の方法。
【００８８】
４３．前記複数のポリスチレンビーズが約０．７ｍｍの平均直径を有する、列挙４０に記載の方法。
【００８９】
４４．前記ポリソルベート２０が、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３５に記載の方法。
【００９０】
４５．前記ポリソルベート２０が、約１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙４４に記載の方法。
【００９１】
４６．前記リン酸二水素ナトリウムが、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３５に記載の方法。
【００９２】
４７．前記リン酸二水素ナトリウムが、約０．３ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙４６に記載の方法。
【００９３】
４８．前記クエン酸が、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙３５に記載の方法。
【００９４】
４９．前記クエン酸が、約０．５ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の量で前記懸濁液に添加される、列挙４８に記載の方法。
【００９５】
５０．前記懸濁液の前記ｐＨが、約６〜約９である、列挙３５に記載の方法。
【００９６】
５１．前記懸濁液の前記ｐＨが、約７〜約７．５である、列挙５０に記載の方法。
【００９７】
定義
組成物及び方法で有用な化合物は、該当する場合、本明細書に記載の化合物の異性体（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）、塩、溶媒和物ならびに多形体、ならびにラセミ混合物及び純粋な異性体を含む、それらの薬学的に許容される形態のいずれかで本明細書に記載のものを含む。
【００９８】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を導入するとき、冠詞「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」及び「前記」は、要素のうちの１つ以上があることを意味することを目的とする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という語句は、包括的であることが意図され、列挙される要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【００９９】
特に所与の量に言及する場合「約」という用語は、±５パーセントの偏差を包含することを意図する。
【０１００】
本明細書で使用する場合「無菌」という用語は、適正製造基準（ＧＭＰ）業界ガイドライン（例えば、米国保健福祉省食品医薬品局の無菌操作法で製造される無菌医薬品に関するガイダンと関連するもの）に適合する無菌処理または製造を指す。
【実施例】
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。実施例で開示する技術は、発明者らによって発見された技術を表し、本発明の実施に際して良好に機能することを、当業者であれば理解するだろう。しかし、当業者であれば本開示を考慮して、開示した特定の実施形態で多くの変更をすることができ、更に本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果を得ることができ、したがって、記載されるすべての事項は例示として解釈されるものであり、限定的な意味で解釈されるものではないことを理解するであろう。
【０１０２】
実施例１：懸濁液の調製
ポリソルベート２０（８．０６ｇ）、ＰＥＧ４０００（６０．６４ｇ）、クエン酸一水和物（６．０８ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（４．８５ｇ）及び水酸化ナトリウム（４．３９ｇ）を計量して、メスフラスコへ移した。注入用の水（５００ｍＬ）をメスフラスコ中の賦形剤混合物に加えて、完全に溶解するまで混合し、そして濾過した。
【０１０３】
パルミチン酸パリペリドン（６３ｇ）を計量して、ガラス瓶へ移した。濾過した賦形剤溶液を、パルミチン酸パリペリドンに加えて、目標の粉砕濃度（６〜３５ｗ／ｖ％）の懸濁液を作成するために混合した。混合物を１時間撹拌して、パルミチン酸パリペリドンを完全に湿潤させて、均質な懸濁液を作成した。
【０１０４】
実施例２：一工程製造法
実施例１の懸濁液（６〜３５ｗ／ｖ％）を、７００ミクロンのポリスチレン磨砕媒体（４０〜８５％の媒体荷重）を使用して、Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｍｉｎｉｃｅｒビーズミルで粉砕した。混合物を、２０分間、１５〜２５℃で、３．１〜５．５ｍ／秒の速度で粉砕した。
【０１０５】
粉砕後に、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００粒径分析器を使用して、粒径を脱イオン水中で測定した。懸濁液の粉砕されたパルミチン酸パリペリドン粒径分布の平均値は、Ｄ９０が２０ミクロン未満、Ｄ５０が１０ミクロン未満及びＤ１０が３ミクロン未満だった（図１）。
【０１０６】
実施例３：一工程で粉砕した粒子の溶解特性
実施例２で調製した粉砕粒子からパルミチン酸パリペリドンの放出を、ＵＳＰ２型装置を使用して調べた。放出特性を図２に示す。
【図１】
2021506757.tif 000004
【図２】
2021506757.tif 000005
【国際調査報告】
2021506757.tif 000006
2021506757.tif 000007