(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）による化合物に関し、2021506964.tif 000071（Ｉ）これは、グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして作用し、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用することができる。
2021506964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2021506964.tif 000067
（Ｉ）
式中、
Ｒ１が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ３が、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５員または６員ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、及び−Ｃ１−６−アルキレン−が、各実例において互いに独立して、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和であり、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
ここで、アリール及び５員または６員ヘテロアリールが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、前記化合物。
【請求項２】
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
任意選択で存在するＲ５が、−Ｈを表し、任意選択で存在するＲ６が、−Ｈを表し、及び／または、任意選択で存在するＲ７が、−Ｈを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールまたは−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｈを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロプロピル（非置換）、
−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており、フェニルは、任意選択で、置換基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−によってジオキサン環にアニーリングされている）、または
ピリジル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−２−テトラヒドロフラニル（非置換）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（５員〜６員ヘテロアリール）（前記５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル（非置換）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル（非置換）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、または
−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員〜６員ヘテロアリール）（前記５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換であるまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで置換されているピペリジニル、
ピラゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群から選択された５員〜６員ヘテロアリールであって、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、前記５員〜６員ヘテロアリールあるいは、
−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジル及び−ＣＨ２−ピリミジニルからなる群から選択される−ＣＨ２−（５員〜６員ヘテロアリール）であって、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールが、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、前記−ＣＨ２−５員〜６員ヘテロアリールを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ３が、Ｎ−メチル−２−オキソ−ピリジルを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
下記からなる群から選択され、
2021506964.tif 000068
2021506964.tif 000069
2021506964.tif 000070
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬品剤形。
【請求項１４】
疼痛及び／または炎症の治療及び／または予防において使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の前記治療及び／または予防において使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物に関し、
【化１】
2021506964.tif 000003
これは、グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして作用し、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用することができる。
【０００２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によって媒介される強力な抗炎症性、免疫抑制性、及び疾患修飾性の治療効果を発揮する。それらは、炎症性疾患及び免疫疾患を治療するために何十年も広く使用されており、依然としてこれらの病態における最も有効な療法を表す。しかしながら、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、及び巨細胞動脈炎等の炎症性疾患のＧＣによる慢性治療は、ＧＣに関連する有害作用によって妨げられる。これらの望まれない副作用には、インスリン耐性、糖尿病、高血圧症、緑内障、うつ病、骨粗鬆症、副腎抑制、及び筋消耗が含まれ、このうち骨粗鬆症及び糖尿病が、医師の見解から最も重度の副作用である（Ｈａｐｇｏｏｄ  ＪＰ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１６  Ｓｅｐ；１６５：９３−１１３、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．ｅｌ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３３（４  Ｓｕｐｐｌ  ９２）：Ｓ２９−３３、Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．２０１６  Ａｐｒ；９６（２）：４０９−４７）。
【０００３】
経口グルココルチコイドの一例は、プレドニゾンであり、これはいくつかの炎症性障害の治療のために頻繁に処方される（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１６；３１５（２２）：２４４２−２４５８）。ＧＣは副腎抑制を引き起こすため、疾患の全ての徴候が消失したときにこの薬物を突然中止する場合、プレドニゾロン離脱症状が重度であり得る。故に、再発及び他の離脱症状のリスクを低減するために、ＧＣを生理学的用量に徐々に漸減することが、治療プロトコルの一部であることが多い（Ｌｉｕ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ａｕｇ  １５；９（１）：３０）。したがって、有害作用のより少ない新規の強力な抗炎症薬に対する高い医療ニーズが存在する。
【０００４】
最近の研究は、炎症の阻害のための経路を活性化するが、ＧＣに関連する有害作用につながる経路の標的化は回避する、部分的アゴニストまたは選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターの開発に焦点を当ててきた。これらの作用のうちのほとんどが、トランス活性化及びトランス抑制と呼ばれる異なるＧＲ依存性ゲノム機構によって媒介されることが実証されている。ＧＣの抗炎症作用は、主に炎症性遺伝子のトランス抑制に起因する一方で、ある特定の副作用は、主としていくつかの遺伝子のトランス活性化を介して媒介される。リガンドの性質に応じて、トランス活性化よりもトランス抑制に有利な特定の立体構造においてＧＲを選択的に調節して、改善された治療上の有益性をもたらすことができる（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６）。かかる解離性リガンド（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ）の概念は、約２０年前にすでに定義されており、いくつかの化合物が特定され、前臨床及び臨床試験において評価されたが、それらのうちのどれも未だ臨床用途で承認されていない。
【０００５】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして活性な化合物はまた、例えば、ＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０７６０４８及びＷＯ２００８／０４３７８９、ＷＯ２００９／０３５０６７、ＷＯ２００９／１４２５７１、ＷＯ２０１６／０４６２６０、ならびにＷＯ２０１７／０３４００６から知られている。
【０００６】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターであり、好ましくは先行技術の化合物に勝る利点を有する、新規の化合物を提供することが、本発明の目的であった。新規の化合物は、特に、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療及び／または予防において使用するのに好適であるべきである。
【０００７】
この目的は、特許請求の主題によって達成された。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による化合物がグルココルチコイド受容体の非常に強力なモジュレーターであることが見出された。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化２】
2021506964.tif 000004
式中、
Ｒ１が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ３が、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５員または６員ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、及び−Ｃ１−６−アルキレン−が、各実例において互いに独立して、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和であり、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
ここで、アリール及び５員または６員ヘテロアリールが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、該化合物に関する。
【００１０】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、遊離化合物の形態で存在する。詳述の目的で、「遊離化合物」は、好ましくは、本発明による化合物が塩の形態では存在しないことを意味する。化学物質が遊離化合物として存在するか、または塩として存在するかを決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、ＩＲ、ラマン、ＸＰＳである。プロトン化の存在を考慮するために、溶液中で記録される１Ｈ−ＮＭＲをまた用いてもよい。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的で、「生理学的に許容される塩」という用語は、好ましくは、本発明による化合物と、生理学的に許容される酸または塩基とから得られた塩を指す。
【００１２】
本発明によれば、本発明による化合物は、溶媒和物、共結晶、及び多形体を含めた任意の可能な形態で存在してもよい。本明細書の目的で、「溶媒和物」という用語は、好ましくは、（ｉ）本発明による化合物及び／またはその生理学的に許容される塩の、（ｉｉ）モル当量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の１つまたは複数の明確に異なる溶媒との付加物を指す。
【００１３】
さらに、本発明による化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、またはそれらの任意の混合物の形態で存在してもよい。
【００１４】
本発明はまた、化合物の少なくとも１個の原子が、天然に主として存在する同位体とは異なるそれぞれ対応する原子の同位体によって置き換えられている、本発明の化合物の同位体異性体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）、ならびにかかる化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は全般的に、当業者に既知の従来の手順によって調製することができる。
【００１５】
本発明によれば、「−Ｃ１−１０−アルキル」、「−Ｃ１−８−アルキル」、「−Ｃ１−６−アルキル」、及び「−Ｃ１−４−アルキル」という用語は、好ましくは、非環式の飽和または不飽和脂肪族（すなわち非芳香族）炭化水素残基を意味し、これは直鎖状（すなわち非分岐状）または分岐状であり得、非置換または一置換もしくは多置換（例えば、二置換または三置換）であり得、それぞれ１〜１０個（すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）、１〜８個（すなわち１、２、３、４、５、６、７、または８個）、１〜６個（すなわち１、２、３、４、５、または６個）、及び１〜４個（すなわち１、２、３、または４個）の炭素原子を含有する。好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、飽和である。別の好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、飽和でない。この実施形態によれば、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）または少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。依然として別の好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、（ｉ）飽和であるか、または（ｉｉ）飽和でなく、飽和でない場合、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、少なくとも１つの、好ましくは１つの、Ｃ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。
【００１６】
好ましい−Ｃ１−１０−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルから選択される。
【００１７】
好ましい−Ｃ１−８−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルから選択される。
【００１８】
好ましい−Ｃ１−６−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルから選択される。特に好ましい−Ｃ１−６−アルキル基は、Ｃ１−４−アルキル基から選択される。
【００１９】
好ましい−Ｃ１−４−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び３−メチルブタ−１−イニルから選択される。
【００２０】
さらに本発明によれば、「−Ｃ１−６−アルキレン−」、「−Ｃ１−４−アルキレン−」、及び「−Ｃ１−２−アルキレン−」という用語は、好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から選択される、より好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）及びエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から選択される、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）から選択される、直鎖状または分岐状、好ましくは直鎖状、好ましくは飽和脂肪族の残基に関する。好ましくは、−Ｃ１−６−アルキレン−は、−Ｃ１−４−アルキレン−から、より好ましくは−Ｃ１−２−アルキレン−から選択される。
【００２１】
依然としてさらに本発明によれば、「−Ｃ３−１０−シクロアルキル」及び「−Ｃ３−６−シクロアルキル」という用語は、好ましくは、それぞれ３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子及び３、４、５、または６個の炭素原子を含有する、環状脂肪族炭化水素を意味し、各実例における炭化水素は、飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。
【００２２】
好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、飽和である。−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロアルキル基の任意の所望かつ可能な環員を介してそれぞれ対応する上位の一般構造に結合し得る。−Ｃ３−１０−シクロアルキル基及び−Ｃ３−６−シクロアルキル基はまた、さらなる飽和、（部分的に）不飽和の、（複素）環、芳香環、または複素芳香環系と、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合し得、各実例においてこれらが今度は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。さらに、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチルの実例では、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルのように、単架橋（ｓｉｎｇｌｙ  ｂｒｉｄｇｅｄ）または多重架橋され得る。しかしながら、好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合することも、架橋されることもない。より好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合することも、架橋されることもなく、かつ飽和である。好ましい−Ｃ３−１０−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択される。特に好ましい−Ｃ３−１０−シクロアルキル基は、−Ｃ３−６−シクロアルキル基から選択される。
【００２３】
好ましい−Ｃ３−６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましい−Ｃ３−６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、最も好ましくはシクロプロピルから選択される。
【００２４】
本発明によれば、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」及び「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは、それぞれ、３〜７環員、すなわち３、４、５、６、または７環員及び３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員を有する、ヘテロシクロ脂肪族飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）残基を意味し、各実例において、少なくとも１個、適切であればまた２個または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（ＣＨ３）等のＮ（Ｃ１−４−アルキル）からなる群から選択される、ヘテロ原子またはヘテロ原子団によって置き換えられており、環の炭素原子は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。
【００２５】
好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、飽和である。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はまた、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香環または複素芳香環系と縮合し得る。しかしながら、より好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合していない。依然としてより好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合しておらず、かつ飽和である。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別途指定されない限り、ヘテロシクロ脂肪族残基の任意の所望かつ可能な環員を介して上位の一般構造に結合し得る。好ましい実施形態では、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。
【００２６】
好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル；テトラヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００２７】
好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【００２８】
本発明によれば、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを含めた、好ましくは、６〜１４環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する、好ましくは６〜１０環員、すなわち６、７、８、９、または１０環員を有する、芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。アリールは、アリール残基の任意の所望かつ可能な環員を介して上位の一般構造に結合し得る。アリール残基はまた、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香環または複素芳香環系と縮合し得、これらが今度は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。好ましい実施形態では、アリールは、さらなる環系と縮合している。縮合アリール残基の例は、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、及びベンゾジオキサニルである。
【００２９】
好ましくは、アリールは、フェニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルからなる群から選択され、これらの各々が、それぞれ非置換または一置換もしくは多置換であり得る。別の好ましい実施形態では、アリールは、いずれのさらなる環系とも縮合していない。特に好ましいアリールは、フェニル（非置換または一置換もしくは多置換）である。
【００３０】
本発明によれば、「５員〜６員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、少なくとも１個、適切であればまた２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の環状芳香族残基を意味し、これらのヘテロ原子は各々、互いに独立してＳ、Ｎ、及びＯの群から選択され、ヘテロアリール残基は、別途指定されない限り、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。ヘテロアリール上での置換の実例において、置換基は、同じであるか、または異なり得、ヘテロアリールの任意の所望かつ可能な位置にあり得る。上位の一般構造への結合は、別途指定されない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望かつ可能な環員を介して実施され得る。好ましくは、５員〜６員ヘテロアリールは、複素環の炭素原子を介して上位の（ｓｕｐｒｏｒｄｉｎａｔｅ）一般構造に結合している。ヘテロアリールはまた、最大１４環員を有する二環または多環系の一部であり得、この環系は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香環または複素芳香環系と共に形成され得、これらが今度は、別途指定されない限り、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。好ましい実施形態では、５員〜６員ヘテロアリールは、二環または多環系、好ましくは二環系の一部である。別の好ましい実施形態では、５員〜６員ヘテロアリールは、二環または多環系の一部ではない。
【００３１】
好ましくは、５員〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリドン（ピリジノン）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される。特に好ましい５員〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）からなる群から選択される。ピリドンは、＝Ｏで置換されたピリジンと見なされ得るため、本明細書の目的で、任意選択で＝Ｏで置換され得るピリジンの定義は、ピリドンを包含する。
【００３２】
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４（第１世代（１ｓｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）によって、定義され、これらの置換基は、任意選択で、それら自体が置換され得る（第２世代（２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）。定義に応じて、当該置換基のこれらの置換基は、任意選択で、それら自体が再置換され（ｒｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）得る（第３世代（３ｒｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）。例えば、Ｒ１＝−Ｃ１−１０−アルキル（第１世代置換基）の場合、−Ｃ１−１０−アルキルは、それ自体が、例えば−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）（第２世代置換基）で、置換され得る。これは、官能基Ｒ１＝（−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル）を生成する。次いで、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルは、それ自体が、例えば−Ｃｌ（第３世代置換基）で、再置換され得る。全体として、これは、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルの−Ｃ１−６−アルキルが−Ｃｌによって置換される、官能基Ｒ１＝−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルを生成する。
【００３３】
しかしながら、好ましい実施形態では、第３世代置換基は、再置換されていない場合があり、すなわち、次いで第４世代置換基は何ら存在しない。より好ましくは、第２世代置換基は、再置換されていない場合があり、すなわち、第３世代置換基は何ら存在しない。
【００３４】
ある残基が分子内に複数存在する場合、この残基は、種々の置換基についてそれぞれ異なる意味を有し得る。例えば、Ｒ２及びＲ３の両方が−Ｃ１−６−アルキルを表す場合、−Ｃ１−６−アルキルは、例えば、Ｒ２についてはエチルを表し得、Ｒ３についてはメチルを表し得る。
【００３５】
「−Ｃ１−１０−アルキル」、「−Ｃ１−６−アルキル」、「−Ｃ１−４−アルキル」、「−Ｃ３−１０−シクロアルキル」、「−Ｃ３−６−シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「−Ｃ１−６−アルキレン−」、「−Ｃ１−４−アルキレン−」、及び「−Ｃ１−２−アルキレン−」という用語に関連して、「置換される」という用語は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、各々互いに独立した１個または複数の水素原子の、少なくとも１つの置換基による、単一置換（一置換）または多重置換（多置換）、例えば、二置換または三置換、より好ましくは一置換または二置換を指す。多重置換の実例において、すなわち、二置換または三置換残基等の多置換残基の実例において、これらの残基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３の実例にあるように同じ炭素原子上で三置換されるか、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの実例にあるように二置換されるか、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの実例にあるように種々の点で、異なる原子上または同じ原子上のいずれかで多置換されてもよい。多重置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて実施することができる。
【００３６】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、及び「５員〜６員ヘテロアリール」という用語に関連して、「置換される」という用語は、本発明の意味において、各々互いに独立した１個または複数の水素原子の、少なくとも１つの置換基による、単一置換（一置換）または多重置換（多置換）、例えば、二置換または三置換を指す。多重置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて実施することができる。
【００３７】
本発明によれば、好ましくは、−Ｃ１−１０−アルキル−、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ１−４−アルキレン−、及び−Ｃ１−２−アルキレン−は、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００３８】
−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、及び−Ｃ１−４−アルキレン−の好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特に好ましくは−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３；−ＣＦ２Ｈ；−ＣＦＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、及びオキセタニルからなる群から選択される。この実施形態によれば、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、各々互いに独立して、非置換、一置換、二置換、または三置換であり、より好ましくは、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている。好ましくは、−Ｃ１−６−アルキレン−基及び−Ｃ１−４−アルキレン−基は、非置換である。
【００３９】
本発明によれば、好ましくは、アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００４０】
アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールの好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され、特に好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。この実施形態によれば、アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、好ましくは、各々互いに独立して、非置換、一置換、二置換、または三置換であり、より好ましくは、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている。特に好ましい置換５員または６員ヘテロアリールは、Ｎ−メチル−２−オキソ−ピリジルである。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）による立体化学構造を有する。
【化３】
2021506964.tif 000005
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基−Ｒ１及び−ＮＨ−Ｒ２がトランスで配向されるような、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩＩ）による立体化学構造を有する。一般式（ＩＩ）による立体化学構造が特に好ましい。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基−Ｒ１及び−ＮＨ−Ｒ２がシスで配向されるような、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＶ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（Ｖ）による立体化学構造を有する。
【００４４】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ１は、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールを表す。
【００４６】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、下記を表す。
（ｉ）シクロプロピル（非置換）、
（ｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
（ｉｉｉ）フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており、フェニルは、任意選択で、置換基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−によってジオキサン環にアニーリングされている）、または
（ｉｖ）ピリジル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）。
【００４７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４８】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、下記を表す。
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−２−テトラヒドロフラニル（非置換）、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−（５員〜６員ヘテロアリール）（該５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、該５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｖｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル（非置換）、
（ｖｉｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル（非置換）、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、または
（ｉｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員〜６員ヘテロアリール）（該５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、該５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）。
【００５０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ３は、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５員または６員ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員〜６員ヘテロアリール）を表す。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｒ３は３〜７員のヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリールまたは−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００５２】
特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、
（ｉ）非置換であるまたは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで置換されているピペリジニル、
（ｉｉ）ピラゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群から選択された５員〜６員ヘテロアリールであって、各実例において、この５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、５員〜６員ヘテロアリールあるいは、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジル及び−ＣＨ２−ピリミジニルからなる群から選択される−ＣＨ２−（５員〜６員ヘテロアリール）であって、各実例において、この５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、−ＣＨ２−（５員〜６員ヘテロアリール）を表す。
【００５３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表す。
【００５４】
好ましい実施形態では、Ｒ４は、−Ｈを表す。
【００５５】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｘは、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ｘは、ＮまたはＣＨを表す。
【００５７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｙは、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００５８】
好ましい実施形態では、Ｙは、ＮまたはＣＨを表す。
【００５９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｚは、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｚは、ＮまたはＣＨを表す。
【００６１】
特に好ましい実施形態では、
（ｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｉｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｖ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｖｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖｉｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖｉｉｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表す。
【００６２】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１は、フェニル、（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ３は、Ｎ−メチル−２−オキソ−ピリジルを表す。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、下記からなる群から選択され、
2021506964.tif 000006
2021506964.tif 000007
2021506964.tif 000008
各実例において遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である。
【００６４】
本発明による化合物は、当業者に既知の有機化学の分野における標準的な反応によって、または本明細書に記載されるような様態で（下記の反応スキームを参照されたい）もしくは類似の様態で、合成することができる。本明細書に記載される合成経路における反応条件は、当業者に既知であり、いくつかの実例に関してはまた、本明細書に記載される実施例にも例示される。
【００６５】
反応スキーム１：
【化４】
2021506964.tif 000009
【００６６】
式（Ｄ）及び式（Ｆ）の化合物における置換インダゾール部分は、ラクタム（Ｂ）またはラクタム（Ｅ）を、対応するハロゲン化インダゾール（Ｃ）との、好ましくは対応するヨウ化インダゾールとの、金属触媒による位置選択的Ｃ−Ｎカップリング反応に供することによって、導入される。金属触媒によるＣ−Ｎカップリング反応は、全般的に当該技術分野で既知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８，５３）。好ましいＣ−Ｎカップリング反応は、パラジウム及び銅触媒によるクロスカップリング反応である（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ２０１６，  １１６，  １２５６４；Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．，  ２０１４，  ４３，  ３５２５；Ｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，  ２０１０，  １，  １３）。ハロゲン化アリールとの位置選択的Ｃ−Ｎカップリングは、当該技術分野で既知である（Ｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，  ２０１１，  ２，  ２７；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００１，  １２３，  ７７２７）
【００６７】
一級アミン（Ａ）及び（Ｇ）は、標準的なアミドカップリング反応条件下で、市販の酸（例えばＨＡＴＵを用いた、酸の活性化）または酸塩化物を用いて、対応するアミド及びスルホンアミド（アシル化及びスルホンアミド形成）（Ｂ）及び（Ｄ）に変換される（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １４２７−１４７４）。
【００６８】
（Ａ）を（Ｅ）に変換するための異なる直交性の保護基ＰＧ（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）の導入ならびに式（Ｅ）から（Ａ）への化合物の脱保護は、文献に十分に記載されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【００６９】
反応スキーム１．１：
【００７０】
化合物（Ａ）及び（Ｅ）は、同文献に記載される手順に従って合成することができる。
【化５】
2021506964.tif 000010
【００７１】
経路１  式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、式（Ｈ）の化合物から出発して合成することができる（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ７６，  ９４８）。
【００７２】
経路２  式（Ｍ）及び（Ｌ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ７２，  ５０１６；Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  ９，  ４０７７；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ７７，  １６０）。式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、カルボン酸（Ｌ）を対応する一級アミン（Ａ）または（Ｅ）に変換するための主要なステップとしてクルチウス転位を用いて合成することができる。クルチウス転位は、当該技術分野で周知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，３８５）。
【００７３】
経路３  式（Ｊ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００９，  １１，  ４５１２；ＡＣＳ  Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．，  ２０１５，  ３，  １８７３）。高度に官能化されたラクタム（Ｊ）の還元により、式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物の合成のための代替経路が得られる。ニトロ基の還元は、当該技術分野で周知である（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １８１５ｆ）。
【００７４】
経路４  式（Ｋ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２０１４，５１，Ｅ２５）。高度に官能化されたラクタム（Ｋ）の還元により、式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物の合成のための代替経路が得られる。エナミド／イミンの還元は、当該技術分野で周知である（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １０５３ｆ  ａｎｄ  ｐａｇｅ  １８１１ｆ）。
【００７５】
反応スキーム２：
【化６】
2021506964.tif 000011
【００７６】
式（Ｄ）の化合物は、化合物（Ｏ）の位置選択的Ｃ−Ｎカップリングを介して合成することができる。Ｎ−Ｈ含有複素環のための好適なＣ−Ｎカップリング反応は、当該技術分野で既知である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２０１１，  ８２９；Ｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，  ２０１１，  ２，  ２７；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ７，  ５９；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ６９，  ５５７８）。式（Ｏ）の化合物は、酸性条件下での化合物（Ｎ）の脱保護を介して合成される。
【００７７】
本発明による化合物は、本明細書に記載される様態で、または類似の様態で生成することができる。
【００７８】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーターである。本発明の意味において、「グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーター（グルココルチコイド受容体モジュレーター）」という用語は、好ましくは、それぞれ対応する化合物が、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイ（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ  ａｓｓａｙ）において、グルココルチコイド受容体に対して、最大でも１５μＭ（１０・１０−６ｍｏｌ／Ｌ）または最大でも１０μＭ、より好ましくは最大でも１μＭ、依然としてより好ましくは最大でも５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおもより好ましくは最大でも３００ｎＭ、さらにより好ましくは最大でも１００ｎＭ、最も好ましくは最大でも１０ｎＭ、特に最大でも１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈することを意味する。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ〜１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００７９】
当業者は、グルココルチコイド受容体の活性の調節（アゴニスト性またはアンタゴニスト性）に関して化合物を試験する方法について知っている。化合物を、グルココルチコイド受容体に対するそれらのアゴニストまたはアンタゴニスト効力（ＥＣ５０、ＩＣ５０）に関して試験するための好ましい標的結合アッセイは、本明細書で下記に記載される。
【００８０】
ヒトグルココルチコイド受容体（ｈＧＲ）リガンド結合アッセイ
【００８１】
本介入のグルココルチコイド受容体の有望な選択的モジュレーターは、以下に記載する結合アッセイを用いて、グルココルチコイド受容体の結合親和性に関して試験することができる。
【００８２】
好ましくは、ＩＭ９細胞のサイトゾルから抽出したグルココルチコイド受容体は、本発明による化合物のＩＣ５０値及び結合親和性（Ｋｉ値）を算出するための競合放射性リガンド結合アッセイに用いられる。好ましくは、固定濃度である放射性リガンド３Ｈ−デキサメタゾン及びある範囲の濃度である本発明の化合物（デキサメタゾンの非標識競合物質として）を、効力／親和性を測定するために、抽出されたグルココルチコイド受容体と混合させ、それで放射性リガンドの結合を競う。好ましくは、競合曲線を使用することにより、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置換する競合リガンドの濃度ＩＣ５０が決定される。最後に、このＩＣ５０値をＫｉ値に変換する。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、最大１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）、依然としてより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおもより好ましくは最大３００ｎＭ、さらにより好ましくは最大１００ｎＭ、最も好ましくは最大でも５０ｎＭ、特に最大１０ｎＭまたは最大１ｎＭであるグルココルチコイド受容体のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ〜１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、０．１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ、依然としてより好ましくは１ｎＭ〜８００ｎＭ、なおもより好ましくは１ｎＭ〜５００ｎＭ、さらにより好ましくは１ｎＭ〜３００ｎＭ、最も好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ、特に１ｎＭ〜８０ｎＭの範囲のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、１μＭの少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも８５％の阻害を呈する。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、１μＭの４０％から６０％の範囲、より好ましくは６０％から８５％の範囲、最も好ましくは８５％以上の範囲の阻害を呈する。
【００８６】
好ましくは、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして有用である。
【００８７】
したがって、本発明による化合物は、好ましくは、グルココルチコイド受容体の関与が関わっているとされる疾患の生体内治療または予防に有用である。
【００８８】
したがって、本発明は、さらに、グルココルチコイド受容体の活性の調節において使用するための本発明による化合物に関する。
【００８９】
したがって、本発明の別の態様は、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。本発明の依然として別の態様は、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療を必要とする対象、好ましくはヒトに、治療上有効量の本発明による化合物を投与することを含む、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療方法に関する。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物の薬としての使用に関する。
【００９１】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む医薬品剤形に関する。好ましくは、医薬品剤形は、本発明による化合物と、生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質等の１つまたは複数の医薬品賦形剤とを含み、任意選択で１つまたは複数のさらなる薬理活性成分を含む。生理学的に許容される好適な担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に既知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
【００９２】
本発明による医薬品剤形は、好ましくは全身、外用、または局所投与用、好ましくは経口投与用である。したがって、医薬品剤形は、液剤、半固形剤もしくは固形剤の形態、例えば、注射液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁剤、錠剤、貼付剤、フィルム、カプセル剤、膏薬、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアロゾルの形態で、または多粒子形態で、例えば、ペレットもしくは顆粒剤の形態であり得、それらは適切であれば錠剤へと圧縮、カプセル中にデカントされるか、もしくは液体中に懸濁され、またそのように投与することもできる。
【００９３】
本発明による医薬品剤形は、好ましくは、当該技術分野で既知の従来の手段、デバイス、方法、及びプロセスの補助により調製される。患者に投与されるべき本発明による化合物の量は、様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、ならびにまた投与の種類、障害の兆候及び重症度に左右される。患者の体重１ｋｇ当たり、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明による化合物が投与される。
【００９４】
グルココルチコイド受容体は、ヒト等の哺乳動物において様々な疾患または障害を修飾する可能性を有すると考えられる。これらには、特に、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病が含まれる。
【００９５】
グルココルチコイド受容体によって調節されると考えられるさらなる疾患及び障害には、好ましくは原発性または続発性副腎皮質機能不全、先天性副腎過形成、がんに関連する高カルシウム血症、及び非化濃性甲状腺炎から選択される、内分泌障害；好ましくは乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎及び上顆炎の滑膜炎から選択される、リウマチ性障害；好ましくは全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、及び急性リウマチ性心筋炎から選択される、膠原病；好ましくは天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬、及び脂漏性皮膚炎から選択される、皮膚病；好ましくは季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、及び薬物過敏反応から選択される、アレルギー状態；好ましくはアレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状疱疹、前眼部炎症、びまん性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎、ならびに虹彩毛様体炎から選択される、眼科疾患；好ましくは症候性サルコイドーシス、レフレル症候群、ベリリウム症、抗結核化学療法と併用される場合の劇症型または播種性肺結核（ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）、嚥下性肺臓炎から選択される、呼吸器疾患；好ましくは特発性血小板減少性紫斑病、続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、先天性（赤血球）再生不良性貧血から選択される、血液障害；好ましくは白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病から選択される、新生物疾患；好ましくは潰瘍性大腸炎、及び限局性腸炎から選択される、胃腸疾患が含まれる。
【００９６】
本発明の別の態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９７】
本発明の別の態様は、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９８】
本発明の依然として別の態様は、好ましくは原発性または続発性副腎皮質機能不全、先天性副腎過形成、がんに関連する高カルシウム血症、及び非化濃性甲状腺炎から選択される、内分泌障害；好ましくは乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎及び上顆炎の滑膜炎から選択される、リウマチ性障害；好ましくは全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、及び急性リウマチ性心筋炎から選択される、膠原病；好ましくは天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬、及び脂漏性皮膚炎から選択される、皮膚病；好ましくは季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、及び薬物過敏反応から選択される、アレルギー状態；好ましくはアレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状疱疹、前眼部炎症、びまん性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎、ならびに虹彩毛様体炎から選択される、眼科疾患；好ましくは症候性サルコイドーシス、レフレル症候群、ベリリウム症、抗結核化学療法と併用される場合の劇症型または播種性肺結核（ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）、嚥下性肺臓炎から選択される、呼吸器疾患；好ましくは特発性血小板減少性紫斑病、続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、先天性（赤血球）再生不良性貧血から選択される、血液障害；好ましくは白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病から選択される、新生物疾患；好ましくは潰瘍性大腸炎、及び限局性腸炎から選択される、胃腸疾患の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛の治療方法に関する。本発明の依然としてさらなる態様は、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の治療方法に関する。
【０１００】
以下の実施例は、本発明をさらに例示説明するが、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０１】
以下の略号が実験の説明において使用される。ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｔｔａｐｈｏｓ＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄ）、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ｄｐｐｆ＝１，１’、ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ｈ＝時間、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分間、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｓａｔ．＝飽和、ＲＴ＝室温、Ｒｔ＝保持時間、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｐ−ＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。
【０１０２】
トランス−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１）の合成
【化７】
2021506964.tif 000012
【０１０３】
ステップ１：無水マレイン酸（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロベンズアルデヒド（１１．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びトルエン（１００ｍＬ）を封管に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ）を得た。
【０１０４】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７．０ｍＬ、１１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（４．０ｇ、３８％）として得た。
【０１０５】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、２：１）中のメチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（２．５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、次いでセライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（６．０ｇ、８９％）（シン：アンチ、１：１混合物）として得た。
【０１０６】
ステップ４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで粗生成物を３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、トランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、８８％）を得た。
【０１０７】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（１００ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．３５ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．３５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−２，４−ジメトキシベンジル（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、４４％）を得た。
【０１０８】
ステップ６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトランス−２，４−ジメトキシベンジル（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを白色の固体（０．２５ｇ、９６％）として得た。
【０１０９】
トランス−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）の合成
【化８】
2021506964.tif 000013
【０１１０】
ステップ１：無水マレイン酸（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びベンズアルデヒド（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、１００ｍｌのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、粗製）を得た。
【０１１１】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７．６ｍｌ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、３８％）を灰白色の固体として得た。
【０１１２】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、２：１）中のメチル５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、８８％、シン：アンチ、１：１混合物）を灰白色の固体として得た。
【０１１３】
ステップ４：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（０．８ｇ、８５％）を得た。
【０１１４】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（２５ｍＬ、４：１）中のトランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６８ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（０．６８ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（０．３８ｇ、５０％）を得た。
【０１１５】
ステップ６：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（１．７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オンを茶色のゴム（０．９ｇ、９３％）として得た。
【０１１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２−鏡像異性体２）の合成
【化９】
2021506964.tif 000014
【０１１７】
ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）及びアセトニトリル（２００ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）（１０．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ−酒石酸（８．５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。この還流懸濁液に水（１１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた反応混合物を９０℃に維持し、４時間撹拌した。結果として得られた明澄な溶液を室温までゆっくりと冷却し、室温で２４時間静置した。こうして沈殿した固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、対応するＬ−酒石酸塩として７．５ｇのキラル（鏡像異性体−２）を得た。この固体物質を１ＮのＮａＯＨ水溶液で、室温で処理した。次に、得られた塩基性水溶液をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬで５〜６回）で抽出して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（３ｇ、６０％）を白色の固体（中間体Ａ２−鏡像異性体２）として得た。
キラルＨＰＬＣ（カラム名：キラルパックＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰアミン：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝２５．０分）によって決定した鏡像体過剰率（ｅｅ）：ｅｅ＝９９．７％
【０１１８】
比旋光度：［＋２９．９°］：２５℃、ＥｔＯＨ中Ｃ＝１％。
【０１１９】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２−鏡像異性体１）の合成
【化１０】
2021506964.tif 000015
【０１２０】
ＥｔＯＨ（１２６ｍＬ）及びアセトニトリル（１４０ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）（７．０ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄ−酒石酸（５．９６ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。この還流懸濁液に水（７７ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた反応混合物を４時間９０℃に維持した。結果として得られた明澄な溶液を室温までゆっくりと冷却し、室温で２４時間静置した。こうして沈殿した固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄して、対応するＤ−酒石酸塩として５．２ｇのキラル（鏡像異性体−１）を灰白色の固体として得た。（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（５．２ｇ）を１ＮのＮａＯＨ溶液で、室温で処理した。次いで結果として得られた塩基性水溶液をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で抽出して、（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（２．４ｇ、３４％）を白色の固体として得た。
【０１２１】
キラルＨＰＬＣ（カラム名：キラルパックＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰアミン：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝１７．６５分）によって決定した鏡像体過剰率（ｅｅ）：ｅｅ＝９９．１％
【０１２２】
比旋光度：［−３４．５°］、２５℃、Ｃ＝ＥｔＯＨ中１．０％。
【０１２３】
トランス−４−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ３）の合成
【化１１】
2021506964.tif 000016
【０１２４】
ステップ１：無水マレイン酸（２８．９ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（３６．６ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（２２．７ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４２．０ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、１００ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（１２０．０ｇ）を得た。
【０１２５】
ステップ２：アセトン（６００ｍＬ）中の粗製３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（１０７．０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６２．７ｇ、１１７０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７３．３ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（６．０ｇ、５％）として得た。
【０１２６】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２２５ｍＬ、２：１）中のメチル３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（６．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（６０．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（２．８ｇ、６９％、シン：アンチ１：１）を灰白色の固体として得た。
【０１２７】
ステップ４：ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中のメチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ、９５％）を得た。
【０１２８】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（６０ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．０７ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度（ｔｅｍｐｅａｔｕｒｅ）で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．０ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、４６％）を灰白色の固体として得た。
【０１２９】
ステップ６：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．１２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．８５ｇ）を灰白色の固体として得た。
【０１３０】
トランス−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ４）の合成
【化１２】
2021506964.tif 000017
【０１３１】
ステップ１：無水マレイン酸（５．９７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（７．５５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（４．６８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、続いて８０ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（２．２０ｇ）を得た。
【０１３２】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（２．２ｇ、５．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．８３１ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（１．４２ｍＬ、２２．８３１ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（０．９ｇ、４１％）として得た。
【０１３３】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（６０ｍＬ、２：１）中のメチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、９６％、シン：アンチ、１：１）を灰白色の固体として得た。
【０１３４】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．５２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、７５％）を得た。
【０１３５】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（１５ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（０．３２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２ｇ、４７％）を得た。
【０１３６】
ステップ６：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．３２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、９８％）を茶色のゴムとして得た。
【０１３７】
トランス−４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ５）の合成
【化１３】
2021506964.tif 000018
【０１３８】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を丸底フラスコに入れ、続いて２５０ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（８９．０ｇ、８９％）をゴム状の液体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１３９】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９９．７ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５１．０ｍＬ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７９．０ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た。
【０１４０】
ステップ３：アセトニトリル（５００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７８．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中に溶解させたＣＡＮ（２５１．９ｇ、４５９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４７．０ｇ、８５％）を灰白色の固体として得た。
【０１４１】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（５００ｍＬ：５００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（３０．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（２０．０ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１５．２ｇ、７７％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１４２】
ステップ５：ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１６．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、トランス−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（９．３ｇ、６２％）を得た。
【０１４３】
ステップ６：トルエン（１３０ｍＬ）中のトランス−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１９．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１２．６ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７．０ｇ、３７％）を得た。
【０１４４】
ステップ７：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ−Ｃ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．７当量）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、９２％）を茶色のゴムとして得た。
【０１４５】
トランス−４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ６）の合成
【化１４】
2021506964.tif 000019
【０１４６】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（９５．０ｇ、９５％）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４７】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９５．０ｇ、１９１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．０ｍｍｏｌ、４．２当量）及びヨウ化メチル（５０．０ｍＬ、８０５．０ｍｍｏｌ、４．２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視；ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（５５．０ｇ、５６％）として得た。
【０１４８】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（５５．０ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（１７８．０ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（１５．０ｇ、３９％）として得た。
【０１４９】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１５ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（９．０ｇ、９１％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１５０】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、トランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、８３％）を得た。
【０１５１】
ステップ６：トルエン（８０ｍＬ）中のトランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（６．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．７ｇ、４６％）を得た。
【０１５２】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％湿潤）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（２．５ｇ、９０％）として得た。
【０１５３】
トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ７）の合成
【化１５】
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【０１５４】
ステップ１：無水マレイン酸（１４．６ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１８．５ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジ−メトキシベンジルアミン（２５．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ディーン・スターク・トラップ及び冷却器を装着した２口丸底フラスコ中、５００ｍＬのトルエン中に溶解させた。次いで反応混合物を１５０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸を得、それをさらに精製することなく次のステップに進めた。
【０１５５】
ステップ２：アセトン（５００ｍＬ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（最大１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８２．０ｇ、５９８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（３７．５ｍＬ、５９８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７２．０ｇ、８８％）を灰白色の固体として得た。
【０１５６】
ステップ３：アセトニトリル：水（５００ｍＬ１：１）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７０．０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＣＡＮを０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０％）を灰白色の固体として得た。
【０１５７】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００ｍＬ、２：１）中のメチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（５．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、９８％、シン：アンチ、１：１混合物）を灰白色の固体として得た。
【０１５８】
ステップ５：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（８．０ｇ、８４％）を得た。
【０１５９】
ステップ６：ベンゼン：ＴＨＦ（１００ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．２ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．０ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．４ｇ、５０％）を得た。
【０１６０】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＰｄ−Ｃ（０．７ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（４ｇ、９１％）を茶色のゴムとして得た。
【０１６１】
トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ８）の合成
【化１６】
2021506964.tif 000021
【０１６２】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５０ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９２．０ｇ、９２％）をゴム状の液体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６３】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９２．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５０．０ｍＬ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７９．０ｇ、８４％）を灰白色の固体として得た。
【０１６４】
ステップ３：アセトニトリル中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（９２．０ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中のＣＡＮ（２９７．０ｇ、５４２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４１．０ｇ、６３％）を灰白色の固体として得た。
【０１６５】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２６０：１３０ｍＬ、２：１）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１３．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（６．７ｇ、７８％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１６６】
ステップ５：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（４８ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、トランス２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（６．４ｇ、６８％）を得た。
【０１６７】
ステップ６：トルエン（５０ｍＬ）中のトランス２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（７．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃に３０分間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（４．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．１ｇ、５６％）を得た。
【０１６８】
ステップ７：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、９３％）を茶色のゴムとして得た。
【０１６９】
トランス−４−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ９）の合成
【化１７】
2021506964.tif 000022
【０１７０】
ステップ１：無水マレイン酸（１７．２ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２１．７ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２９．２ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−メトキシピリジン−４−カルバルデヒド（２４．０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（８０．０ｇ）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７１】
ステップ２：アセトン（３００ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（５７．０ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６１．９ｇ、４４８．３ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（２８．０ｍＬ、４４８．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（３５．０ｇ、６０％）として得た。
【０１７２】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（６０．０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（１８８．８ｇ、３４４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（１２．０ｇ、２８％）として得た。
【０１７３】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（５０：１００ｍＬ、１：２）中のメチル２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１８ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（７．１ｇ、９３％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１７４】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させた後、トランス−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．４ｇ、６１％）を得た。
【０１７５】
ステップ６：トルエン（２０ｍＬ）中のトランス−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．３７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（０．４０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（０．４０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に添加し、１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、３７％）を得た。
【０１７６】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％湿潤）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、トランス−４−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（０．１ｇ、８２％）として得た。
【０１７７】
トランス−４−アミノ−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１０）の合成
【化１８】
2021506964.tif 000023
【０１７８】
ステップ１：無水マレイン酸（２０．３ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．８ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３４．７ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（１０１．０ｇ）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７９】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０１．０ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１５．０ｇ、８３２．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５２．０ｍＬ、８３２．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（８０．０ｇ、７６％）として得た。
【０１８０】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（８０．０ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（２６０．０ｇ、４７５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に、添加漏斗を介して０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（２１．５ｇ、３８％）として得た。
【０１８１】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２１．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（約１８ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（１１．５ｇ、８２％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１８２】
ステップ５：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のメチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させることにより、次いでトランス−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ、７９％）を得た。
【０１８３】
ステップ６：トルエン（１１０ｍＬ）中のトランス−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。３０分後、ベンジルアルコール（８．４ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（８．０ｇ、６５％）を得た。
【０１８４】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（８．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％湿潤）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（４．５ｇ、９９％）として得た。
【０１８５】
トランス−４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１１）の合成
【化１９】
2021506964.tif 000024
【０１８６】
ステップ１：無水マレイン酸（１４．６ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１８．５ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２５．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をゴム状の液体（７５．０ｇ、９６％）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１８７】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（７５．０ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７８．９ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（３５．０ｍＬ、５７１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、５８％）を灰白色の固体として得た。
【０１８８】
ステップ３：アセトニトリル中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中のＣＡＮ（１３７．３ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して反応混合物に０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１７．０ｇ、５２％）を灰白色の固体として得た。
【０１８９】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１７．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１７ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、７７％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１９０】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させることにより、トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．９ｇ、９３％）を得た。
【０１９１】
ステップ６：トルエン（８０ｍＬ）中のトランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．３ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。３０分後、ベンジルアルコール（６．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、１３％）を得た。
【０１９２】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のベンジル（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９ｇ、９６％）を茶色のゴムとして得た。
【０１９３】
トランス−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（中間体Ｂ１）の合成
【化２０】
2021506964.tif 000025
【０１９４】
ステップ１：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２（１．２ｇ、４．４７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、５．３７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（１．９ｇ、８．９５５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いでトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．２ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．５）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．５ｇ、７２％）を得た。
【０１９５】
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、トランス−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（１．１ｇ、８９％）を固体として得た。
【０１９６】
５−ヨード−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ１）の合成
【化２１】
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【０１９７】
ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（２．０ｇ、１４．３７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１．６３ｍＬ、１７．２４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応物をＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（２．８ｇ、９６％）を得た。
【０１９８】
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２．２ｇ、９．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＮａＨ（５０％）（０．４３２ｇ、９．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いて４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（２．７ｇ、１３．５２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて、反応混合物を１６時間にわたって室温まで加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、純粋な位置異性体として、５−ヨード−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、２１％）を得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
５−ヨード−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ２）の合成
【化２２】
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【０２０１】
ステップ１：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．２ｇ、１０．７０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＢｒ４（７．２ｇ、２１．４１７ｍｍｏｌ、２．０当量）とトリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２１．４１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、次いで反応物を１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２５ｇ、６７％）を得た。
【０２０２】
ステップ２：５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．３４ｇ、５．５１７ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５０％）（０．４０ｇ、８．２７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いて３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２０ｇ、６．８９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、５−ヨード−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、３０％）を得た。
【０２０３】
５−ヨード−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ３）の合成
【化２３】
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【０２０４】
ステップ１  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（０．６０ｇ、４．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（０．５０ｍＬ、５．１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、さらに反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理をし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して５−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（０．５５ｇ、６３％）を得た。
【０２０５】
ステップ２：５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．４９ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ、０．８当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（５０％、０．１４ｇ、２．９８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いて５−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（０．５０ｇ、２．４８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、５−ヨード−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．４０ｇ、４４％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍｃ，１Ｈ），７．５２（ｍｃ，１Ｈ），７．４３（ｍｃ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
５−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｃ４）の合成
【化２４】
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【０２０８】
ステップ１：５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．０ｇ、７．９９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＢｒ水溶液（４８％）を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をトルエンと共沸させて、５−（ブロモメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２．０ｇ、９３％）を得た。
【０２０９】
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．４６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、０．７５当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５０％、１．１５ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、続いて５−（ブロモメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン水素酸塩（２．１５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、５−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、７％）を得た。
【０２１０】
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（５０％、２４．６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、ヨウ化メチル（０．０４ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、５−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０９ｇ、９６％）を得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍｃ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
シクロプロピル（４−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（中間体Ｃ５）の合成
【化２５】
2021506964.tif 000030
【０２１３】
ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に０℃でＴＥＡ（１．０４ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．４６ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。次に反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ値：０．５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、９８％）を得た。
【０２１４】
ステップ２：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、さらにその反応混合物を１５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。次いで反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ値：０．５、異性体分離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５ーヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、４１％）を単一の位置異性体として得た。
【０２１５】
ステップ３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、粗製５−ヨード−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールをＴＦＡ塩として得た（０．１ｇ、粗製）。
【０２１６】
ステップ４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＴＦＡ塩、０．６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）及びシクロプロパンカルボン酸（０．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、シクロプロピル（４−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（０．３ｇ）を得た。
【０２１７】
４−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｃ６）の合成
【化２６】
2021506964.tif 000031
【０２１８】
ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．１ｍＬ、２９．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びクロロギ酸エチル（２．２４ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．７）、反応混合物を濃縮して、粗製（炭酸エチル）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸無水物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで用いた（３．０ｇ、６８％）。
【０２１９】
ステップ２：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ、３：１）中の粗製（炭酸エチル）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸無水物（３．０ｇ、１３．３２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６．６４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を氷冷水（７５ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに減圧下で濃縮して、粗製４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製せずに次のステップで用いた（１．７ｇ、９２％）。
【０２２０】
ステップ３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の粗製４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１．０ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（ブロモメチル）−１−メチルピリジンー２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５７％）を得た。
【０２２１】
ステップ４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．９７０ｇ、３．９８０ｍｍｏｌ、０．８当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５０％、０．２３８ｇ、４．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いて４−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、４−（（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３６０ｇ、２０％）を単一の位置異性体として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
５−（５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ１−鏡像異性体２）の合成
【化２７】
2021506964.tif 000032
【０２２４】
ステップ１  １，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中のベンジルＮ−［（トランス）−２−フェニル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体Ａ２−Ｃｂｚ、１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．０２ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、さらに反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間脱気し、次にＣｕＩ（６１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えて、反応物を封管中９０℃で１６時間加熱した（ＬＣＭＳで監視した）。反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、展開溶媒として３〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、ベンジルＮ−［（トランス）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（７５０ｍｇ、４４％）を得た。
【０２２５】
ステップ２：ＴＦＡ（８０ｍｌ）中のベンジルＮ−［（トランス）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（２２．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡを減圧下でトルエンとの共沸混合物として除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化（ｐＨ約８）し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの展開溶媒）で精製し、灰色固体の（トランス）−４−アミノ−５−（フェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（１１．０ｇ、６７％）を得た。
【０２２６】
ステップ３：キラル分離
【０２２７】
ラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラムＩＤ：キラルパックＩＢ（４．６×２５０ｎｍ）、５μｍ、移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．１）、流量１ｍｌ／分、温度２５℃）で分離し、中間体Ｄ１−鏡像異性体１（ピーク１、４．９１５ｇ、１００％ｅｅ）及び中間体Ｄ１−鏡像異性体２（ピーク２、２．７６３ｇ、９９．６０％ｅｅ）を得た。
【０２２８】
実施例１：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化２８】
2021506964.tif 000033
【０２２９】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．６８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２，２−ジフルオロプロパン酸（０．１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．１９ｇ、５３％）を得た。
【０２３０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次に、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値−０．５）でラセミ生成物を得て、鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣで行い、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０７ｇ、ＲＴ＝１５．９分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＥＡ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）及び［Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０６ｇ、ＲＴ＝１０．６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＥＡ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）］を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０２３２】
実施例２：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２９】
2021506964.tif 000034
【０２３３】
ステップ１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ３（０．８５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）存在下で２，２−ジフルオロプロパン酸（０．５７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）によって精製して、トランス−Ｎ−（−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．７ｇ、５８％）を灰白色の固体として得た。
【０２３４】
ステップ２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．４当量）を窒素雰囲気下、室温で加えて、混合物を窒素流で５分間脱気した。得られた混合物を９０℃に１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）によって精製して、トランス−Ｎ−（−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．１６ｇ、３１％）を灰白色の固体として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７（ｄｄ，１Ｈ），１．７５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３６】
実施例３：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３０】
2021506964.tif 000035
【０２３７】
ステップ１  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ４（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えて、反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．２０ｇ、７１％）を得た。
【０２３８】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．２０ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次に、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０２５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．３）によって精製して、トランス−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−−ジフルオロプロパンアミド（０．１２ｇ、３６％）を得た。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０２４０】
実施例４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３１】
2021506964.tif 000036
【０２４１】
ステップ１  ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（０．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．４ｇ、９３％）を得た。
【０２４２】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（０．４７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次に、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値−０．５）でラセミ生成物を得て、鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣで行い、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１０ｇ、ＲＴ＝８．０６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）及び［２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１４ｇ、ＲＴ＝５．８８分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）］を得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３２】
2021506964.tif 000037
【０２４５】
ステップ１  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．６８ｇ、６．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．３０９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．７７３ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ５（１．００ｇ、５．１５４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．５６ｇ、３８％）を得た。
【０２４６】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．５５ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ、１当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．８２ｇ、３．８４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣによって行って、純粋な２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１３ｇ、ＲＴ＝５．４０分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１３ｇ、ＲＴ＝７．１４分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２４８】
実施例６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３３】
2021506964.tif 000038
【０２４９】
ステップ１  ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．６８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ６（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えて、次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．５１ｇ、３５％）を得た。
【０２５０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．２５ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３７ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）で精製し、ラセミ体のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得て、さらに鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣで行い、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０６ｇ、１３％、ＲＴ＝５．９０分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０７ｇ、１６％、ＲＴ＝９．５６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）を得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５−９．４３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例７：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３４】
2021506964.tif 000039
【０２５３】
中間体Ｂ１から出発して、実施例９に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７を合成した。収率：３４％
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２５５】
実施例９：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３５】
2021506964.tif 000040
【０２５６】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．２００ｇ、０．５２０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．１０９ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．２２０ｇ、１．０４１６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３０ｇ、０．２０８３ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０２０ｇ、０．１０４１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して化合物を得て、続いて分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０５７ｇ、２３％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例１３：５−メチル−Ｎ−（トランス−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化３６】
2021506964.tif 000041
【０２５９】
トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６２６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（≧５０ｗｔ％ＥｔＯＡｃ、Ｔ３Ｐ、０．１５ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（１．３ｍｌ）中の５−メチルチアゾール−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この撹拌された混合物に、５−［５−（３−アミノ−５−オキソ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）インダゾール−１−イル］−１−メチル−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．３ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下して、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、その層を疎水性フリットに通して分離した。減圧下で溶媒を除去した後、粗残渣をＨＰＬＣで精製して、５−（５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９ｍｇ、５９％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例１５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３７】
2021506964.tif 000042
【０２６２】
ステップ１  ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ７（３．１２ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．９０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６９．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２，２−ジフルオロプロパン酸（２．００ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（３．５０ｇ、８０％）を得た。
【０２６３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、ラセミ体のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１０ｇ、ＲＴ＝１０．３１分、キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ、流量：０．５ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１０ｇ、ＲＴ＝１３．００分、キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ、流量：０．５ｍｌ／分）を白色固体として得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３−９．４１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２６５】
実施例１７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３８】
2021506964.tif 000043
【０２６６】
ステップ１  ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．４４ｇ、４．０２０ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．５５ｇ、６．７０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．９５ｍＬ、６．７０１ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体８（０．６５ｇ、３．３５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えて、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．６０ｇ、６３％）を得た。
【０２６７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３０ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４４ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ体のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２ｇ、２３％、ＲＴ＝６．１７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２ｇ、２２％、ＲＴ＝８．４６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６−９．４４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．３３−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１８：１−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９】
2021506964.tif 000044
【０２７０】
ステップ１  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−フルオロシクロプロパン１−カルボン酸（０．７１ｇ、６．８１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．３２ｇ、１１．３６４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ２（１．００ｇ、５．６８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えて、次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−１−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６４ｇ、４３％）を得た。
【０２７１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−１−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．３２ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５１ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．５２ｇ、２．４４１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いでトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０５ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体のトランス−１−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、１−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１３ｇ、２２％、ＲＴ＝６．６８分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び１−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１１ｇ、１８％、ＲＴ＝８．９７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例２２：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４０】
2021506964.tif 000045
【０２７４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．２５０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．２００ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びピリジン（０．１ｍＬ、１．３０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１７７ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒ値：０．４）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１０５ｇ、３３％）を得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．３２−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例２３：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４１】
2021506964.tif 000046
【０２７７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモピリジン（０．１２０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．２７６ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをまずカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣで精製し、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０５２ｇ、２２％）を得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５２−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例２４：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４２】
2021506964.tif 000047
【０２８０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（０．１０６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．２２０ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して粗製化合物を得、続いて分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０４１ｇ、１７％）を得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例２５：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４３】
2021506964.tif 000048
【０２８３】
中間体Ｂ１及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから出発して、実施例２４に関して記載した合成手順と同様にして、実施例２５を合成した。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５２−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２８５】
実施例２６：１−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化４４】
2021506964.tif 000049
【０２８６】
ステップ１  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．６８ｇ、６．８１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．３２ｇ、１１．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ２（１．００ｇ、５．６８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−１−メチル−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．７８ｇ、５３％）を得た。
【０２８７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のトランス−１−メチル−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．３１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体のトランス−１−メチル−Ｎ−（１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行い、１−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１２ｇ、２１％、ＲＴ＝６．４７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び１−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０９ｇ、１６％、ＲＴ＝８．２２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例２７：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４５】
2021506964.tif 000050
【０２９０】
中間体Ｂ１及び４−ブロモ−２−メトキシピリジンから出発して、実施例２４に関して記載した合成手順と同様にして、実施例２７を合成した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２９２】
実施例３１：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４６】
2021506964.tif 000051
【０２９３】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（合成に関しては、実施例４を参照のこと）（０．２００ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体Ｃ１（０．３２６ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３１６ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０４２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０２８ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１３０ｇ、３４％）を得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２９５】
実施例３２：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４７】
2021506964.tif 000052
【０２９６】
中間体Ｃ２及びトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３２を合成した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２−９．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
【０２９８】
実施例３３：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４８】
2021506964.tif 000053
【０２９９】
中間体Ｃ３及びトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３３を合成した。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５−９．４７（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例３４：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４９】
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【０３０２】
中間体Ｃ４及びトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３４を合成した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５−９．４７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０３０４】
実施例３５：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５０】
2021506964.tif 000055
【０３０５】
中間体Ｃ５及びトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３５を合成した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
実施例３８：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５１】
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【０３０８】
中間体Ｃ６及びトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３８を合成した。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３１０】
実施例３９：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
2021506964.tif 000057
【０３１１】
ステップ１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ６（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５６ｇ、４１％）を得た。
【０３１２】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４０１ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４０４ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０４２ｇ、９％、ＲＴ＝６．９６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０４２ｇ、９％、ＲＴ＝９．７７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｓ，４Ｈ）。
【０３１４】
実施例４０：トランス−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2021506964.tif 000058
【０３１５】
ステップ１：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（２．３５ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７．２２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１９．７５ｍＬ、１１３．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ２（４．００ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．１ｇ、３９％）を得た。
【０３１６】
ステップ２：中間体Ｃ７及びトランス−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから出発して、実施例３１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例４０を合成した。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），０．６９−０．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１８】
実施例４１：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
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【０３１９】
ステップ１：ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．９０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ１０（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−Ｎ−（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６０ｇ、４３％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．６６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いでトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）でラセミ生成物を得た。さらなる鏡像異性体の分離をキラル分取ＨＰＬＣで行い、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１４ｇ、１９％、ＲＴ＝６．７２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＥＡ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１０ｇ、１４％、ＲＴ＝８．１３分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＥＡ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量１．０ｍｌ／分）を得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．４１−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３２２】
実施例４２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５５】
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【０３２３】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．６４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び中間体Ａ９（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．７６ｇ、５２％）を得た。
【０３２４】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３７８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５３１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、純粋な２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０３５ｇ、５％、ＲＴ＝１１．９３分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０２７ｇ、４％、ＲＴ＝１４．７２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０３２６】
実施例４３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５６】
2021506964.tif 000061
【０３２７】
ステップ１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．７０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．９０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）及び中間体Ａ１０（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．６０ｇ、４０％）を得た。
【０３２８】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．２５ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１当量）、５−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３７ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣによって行って、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０８ｇ、１７％、ＲＴ＝５．５７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０７ｇ、１５％、ＲＴ＝７．９１分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６１−９．６０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例４６：Ｎ−（トランス−１−（１−（１−（メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５７】
2021506964.tif 000062
【０３３１】
中間体Ｂ１（８０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（７．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ヨウ化ナトリウム（９３．６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、３．０当量）、４−ブロモ−１−メチルピラゾール（６７．０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＫ３ＰＯ４（１３２．５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤量してバイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、続いてトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。混合物を疎水性フリットに通して濾過し、次いでカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｎ−（トランス−１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（７３．４ｍｇ、７６％）を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０３３３】
実施例４７：Ｎ−（トランス−１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５８】
2021506964.tif 000063
【０３３４】
中間体Ｂ１から出発して、実施例４７は、実施例４６に記載された合成手順と同様に合成され、２−ブロモ−５−フルオロピリミジンを４−ブロモ−１−メチルピラゾールに置き換え、反応時間を４０時間に延長した。実施例４７を収率５７％（５７．１ｍｇ）で得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４９（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｔ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），１．７７（ｔ，３Ｈ）。
【０３３６】
表１の実施例は、実施例１３と同様に合成した。
【表１】
2021506964.tif 000064
2021506964.tif 000065
【０３３７】
ヒトグルココルチコイド受容体（ｈＧＲ）リガンド結合アッセイ
【０３３８】
ヒトリンパ芽球細胞株ＩＭ９（ＡＴＣＣ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）は、３７℃、７％ＣＯ２で１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で、加湿インキュベーター中で培養した。細胞を１５００ｇで１０分間遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、再ペレット化した。次に、細胞を１０ｍＭ  ＴＥＳ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール及び１０％グリセロールからなるホモジナイゼーションバッファーに再懸濁した。細胞の破壊は、０℃のＮ２キャビテーター内で６００〜７５０ｐｓｉの窒素を２×１５分間使用する窒素キャビテーションで実施した。次に細胞調製物を２７，０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた上清を（ＩＭ９細胞のサイトゾル）を、４℃で６０分間、１０３，０００ｇで遠心分離した。上清画分中のタンパク質量を、ＢＣＡアッセイキットを使用して測定し、一定分量をドライアイス−アセトン浴で瞬間凍結し、−７０℃で保存した。競合結合測定は、総容量２００μｌのホモジナイゼーションバッファーで２回行った。この目的のために、１ｍｇのＩＭ９のサイトゾル、０．０５μＣｉ（１．５ｎＭ）の３Ｈ−デキサメタゾン（１μＭ）及び本発明による化合物（＝デキサメタゾンの非標識コンペティター、濃度範囲）を混合した。チャコール−デキストラン混合物（２％活性炭、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ中の０．５％デキストラン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を１００μｌ添加して、０℃で１６〜１８時間インキュベートした後、この反応を停止した。試料を８２００ｇで５分間遠心分離する前に、０℃で１０分間の別のインキュベーションステップを行った。最終的に１００μｌの上清の放射能を液体シンチレーション測定法で測定し、ＩＣ５０値をグラフで測定してＫｉ値に変換した。
【０３３９】
結果を以下の表２に示す（１μＭでのｈＧＲ阻害％、４０％＜Ａ＜６０％、６０％＜Ｂ＜８５％、８５％＜Ｃ）。
【表２】
2021506964.tif 000066
【国際調査報告】
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2021506964.tif 000074
2021506964.tif 000075
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