(57)【要約】     本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開し、前記のような化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びに、ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。2021513555.tif 000658
2021513555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【化１】
2021513555.tif 000575
［式中、Ｚ１及びＺ２は同時にＣＨであり、或いは、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり、もう一方はＣＨであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、或いは、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；  或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
或いは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基はそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル、又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、−ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは独立して水素、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ２及びＲ１ａ３は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、又は、置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；前記置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してＲ１ａ１、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個又は複数個の置換基により置換されることであり；前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で表される。］
【請求項２】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【化２】
2021513555.tif 000576
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルは
【化３】
2021513555.tif 000577
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【化４】
2021513555.tif 000578
であり；ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化５】
2021513555.tif 000579
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール
は
【化６】
2021513555.tif 000580
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化７】
2021513555.tif 000581
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
【化８】
2021513555.tif 000582
であり；ここで、Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯヘテロ原子又は基団であり、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化９】
2021513555.tif 000583
は前記ベンゾヘテロ環基であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【化１０】
2021513555.tif 000584
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化１１】
2021513555.tif 000585
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
【化１２】
2021513555.tif 000586
は１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり、
【化１３】
2021513555.tif 000587
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【化１４】
2021513555.tif 000588
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【化１５】
2021513555.tif 000589
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル及びＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルにおけるＣ１−８アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル又はイソヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８ハロアルキルにおけるハロゲンの置換個数は１、２、３、４、５又は６であり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルにおいて、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルコキシである場合、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて，前記３〜７員のシクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜２個であり；
及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキルは
【化１６】
2021513555.tif 000590
であり；
及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ａ１及びＲ４ａのうちの１個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシにおいて、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであり；
及び／又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルにおいて、前記Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり；
及び／又は、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３及びＲ１ａ４うちの１個又は複数個が独立してＣ１−４アルキルである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；
及び／又は、Ｒ４ａがＣ１−４アルキルアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
及び／又は、置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
及び／又は、前記アミドは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈであり；
及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は１〜４個である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項３】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルにおいて、前記ナフチルは
【化１７】
2021513555.tif 000591
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールにおいて、前記１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基において、前記ベンゾヘテロ環基は２，３−ジヒドロベンゾフラニル又はインドリニルであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基において、前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールにおいて、前記１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
及び／又は、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはフェニル又はナフチルであり；
及び／又は、Ｒ４及びＲ５における前記Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、Ｒ４ａにおける前記Ｃ１−４アルキルアミノはＮＨ（ＣＨ３）であり；
及び／又は、前記Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化１８】
2021513555.tif 000592
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化１９】
2021513555.tif 000593
であり；
及び／又は、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはビニル、１−プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル又はペント−１，４−ジエニルであり；
及び／又は、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり；
及び／又は、前記ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３は−ＮＨ２又はＮ（ＣＨ３）２であり；
及び／又は、前記２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
及び／又は、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が１〜２個である、
ことを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物
【請求項４】
前記置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は
【化２０】
2021513555.tif 000594
であり；
及び／又は、前記ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は
【化２１】
2021513555.tif 000595
であり；
及び／又は、
【化２２】
2021513555.tif 000596
は、
【化２３】
2021513555.tif 000597
の構造のいずれかであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２４】
2021513555.tif 000598
であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化２５】
2021513555.tif 000599
であり；ここで、ｐは０、１、２又は３であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２６】
2021513555.tif 000600
である、
ことを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【化２７】
2021513555.tif 000601
であり；或いは、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化２８】
2021513555.tif 000602
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
【化２９】
2021513555.tif 000603
は
【化３０】
2021513555.tif 000604
である、
ことを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項６】
前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【化３１】
2021513555.tif 000605
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【化３２】
2021513555.tif 000606
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
【化３３】
2021513555.tif 000607
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
【化３４】
2021513555.tif 000608
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【化３５】
2021513555.tif 000609
であり；
及び／又は、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【化３６】
2021513555.tif 000610
であり；
及び／又は、前記Ｒ１ｃにより置換されたＣ１−８アルキルは
【化３７】
2021513555.tif 000611
であり；
及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、
【化３８】
2021513555.tif 000612
は
【化３９】
2021513555.tif 000613
であり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルの場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【化４０】
2021513555.tif 000614
であり；
及び／又は、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルの場合、前記
【化４１】
2021513555.tif 000615
は
【化４２】
2021513555.tif 000616
である、
ことを特徴とする請求項５に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項７】
Ｙ＝Ｃである場合、前記
【化４３】
2021513555.tif 000617
は、
【化４４】
2021513555.tif 000618
のいずれかの構造であってもよい、
ことを特徴とする請求項６に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１、Ｚ２は同時にＣであり、又はそのうちの１つがＮであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍなどから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯなどから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである、
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、又は式（Ｉ−Ｃ）の通りであり、
【化４５】
2021513555.tif 000619
式（Ｉ−Ｂ）において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造から選択され、
【化４６】
2021513555.tif 000620
ここで、ｐは０、１、２又は３である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１は以下の構造から選択され、
【化４７】
2021513555.tif 000621
ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり；環Ａは１〜４個のＮ原子を含むヘテロアリールであり；環Ｂは１〜４個のＮ、Ｓ、Ｏなどのヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯなどから選択されるヘテロ原子又は基団であり；Ｒ１ａａ、Ｒ１ａｂは独立して請求項１で定義したＲ１ａであり；Ｒ１ａｃは独立してＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；
及び／又は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はメチルであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素又はメチルであり；Ｒ５は存在しなく；
及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノであり；
及び／又は、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択され：
【化４８】
2021513555.tif 000622
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１で定義した通りである、
ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって形成する環は、以下の配置であり、
【化４９】
2021513555.tif 000623
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは請求項１で定義した通りである、
ことを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物は、以下の化合物のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物。
【化５０−１】
2021513555.tif 000624
【化５０−２】
2021513555.tif 000625
【化５０−３】
2021513555.tif 000626
【化５０−４】
2021513555.tif 000627
【化５０−５】
2021513555.tif 000628
【化５０−６】
2021513555.tif 000629
【化５０−７】
2021513555.tif 000630
【請求項１３】
同位体が２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物。
【請求項１４】
以下の技術案のいずれかを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法。
技術案１：以下の工程を含み、式Ａで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Ｆとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよく、反応式は次のとおりである。
【化５１】
2021513555.tif 000631
ここで、Ｘが存在しない場合、化合物ＦはＲ１のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、ＸがＳである場合、化合物Ｆはチオール又は硫化ナトリウムであり、
Ｗ１はハロゲンを表し；
技術案２：以下の工程を含み、式Ｂで表される中間体と式Ｃで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は次のとおりであり、
【化５２】
2021513555.tif 000632
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し；
技術案３：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、酸性又は塩基性条件下で、式Ｉ−Ｂ１で表される中間体のアミノ基保護基Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下のとおりであり、
【化５３】
2021513555.tif 000633
ここで、Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
【化５４】
2021513555.tif 000634
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され：
【化５５】
2021513555.tif 000635
Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、又はＳ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｐは０、１、２又は３である。
技術案４：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｉ−Ｃ１で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下の通りであり、
【化５６】
2021513555.tif 000636
技術案５：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Ｄで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物Ｒ１−Ｗ１とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができ、反応式は以下の通りである。
【化５７】
2021513555.tif 000637
【請求項１５】
【化５８】
2021513555.tif 000638
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、Ｗ２はハロゲンを表し、Ｕは独立してＣ又はＯを表し；ｑは０、１又は２から選択され；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ６は独立してＣ１−８アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のアルケニルであり；Ｖは独立してＣ又はＮであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１〜１２のいずれか１項で定義した通りである、
ことを特徴とする式Ａで表される化合物、式Ｂで表される化合物、式Ｄで表される化合物、式Ｂ−ＩＩで表される化合物、式Ｅで表される化合物、式Ｃ−１で表される化合物、式Ｃ−２で表される化合物、式Ｃ−３で表される化合物、式Ｃ−４で表される化合、式Ｆ−１で表される化合物、式Ｆ−１ｃで表される化合物。
【請求項１６】
前記式Ａで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化５９−１】
2021513555.tif 000639
【化５９−２】
2021513555.tif 000640
【化５９−３】
2021513555.tif 000641
【化５９−４】
2021513555.tif 000642
【化５９−５】
2021513555.tif 000643
【化５９−６】
2021513555.tif 000644
前記式Ｃ−１で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６０−１】
2021513555.tif 000645
【化６０−２】
2021513555.tif 000646
前記式Ｃ−２で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６１】
2021513555.tif 000647
前記式Ｃ−３で表される化合物は
【化６２】
2021513555.tif 000648
であり；
前記式Ｃ−４で表される化合物は
【化６３】
2021513555.tif 000649
であり；
前記式Ｅで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６４】
2021513555.tif 000650
前記式Ｂで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６５】
2021513555.tif 000651
前記式Ｄで表される化合物は
【化６６】
2021513555.tif 000652
であり；
前記式Ｆ−１で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択され：
【化６７】
2021513555.tif 000653
前記式Ｆ−１ｃで表される化合物は以下の構造のいずれかから選択される：
【化６８】
2021513555.tif 000654
ことを特徴とする請求項１５に記載の式Ａで表される化合物、式Ｂで表される化合物、式Ｄで表される化合物、式Ｅで表される化合物、式Ｃ−１で表される化合物、式Ｃ−２で表される化合物、式Ｃ−３で表される化合物、式Ｃ−４で表される化合、式Ｆ−１で表される化合物、式Ｆ−１ｃで表される化合物。
【請求項１７】
以下の工程：ハロゲン化中間体Ｅを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａを得、反応式は以下の通りであり、
【化６９】
2021513555.tif 000655
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し；Ｗ２はハロゲンを表す、
を含むことを特徴とする式Ａで表される化合物の製造方法。
【請求項１８】
以下の工程：ジクロロピリミジン化合物Ｂ−１をアミンで置換して中間体Ｂ−２を得、中間体Ｂ−２を強酸条件下で縮合、環化、加水分解してハロゲン化中間体Ｂ−３を得；ハロゲン化中間体Ｂ−３は、触媒カップリング条件下で中間体Ｂ−４を得、その後に中間体Ｂに変換され、反応式は以下の通りであり、
【化７０】
2021513555.tif 000656
ここで、Ｘ、Ｒ１の定義は請求項１で定義した通りであり；Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである、
を含むことを特徴とする中間化合物Ｂの製造方法。
【請求項１９】
以下の工程：中間化合物Ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄを得、反応式は以下の通りであり、
【化７１】
2021513555.tif 000657
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は請求項１で定義した通りであり；Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉである、
を含むことを特徴とする中間化合物Ｄの製造方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
ＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、請求項１３に記載の同位体標識化合物、或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫から選択される、ことを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物を含む医薬製剤。
【請求項２４】
前記医薬製剤の投与方式は、経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、経鼻投与、局所表面投与、又は直腸投与から選択され；
及び／又は、前記医薬製剤は、１日１回で投与するか、または複数回で投与する、
ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは請求項１３に記載の同位体標識化合物と、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬から選択される他の医薬とを併用する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開する。本発明は、さらに前記のような化合物及びその中間化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びにＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンホスファターゼＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）と１つのタンパク質チロシンホスファターゼ触媒ドメイン（ＰＴＰ）で構成されている。基本状態では、Ｎ−ＳＨ２はＰＴＰと結合してリング構造を形成し、基質へのＰＴＰの結合を妨げ、酵素の触媒活性が阻害される。上流の受容体タンパク質のチロシンがリン酸化されると、それにＮ−ＳＨ２が結合し、ＰＴＰ触媒ドメインが解放されてホスファターゼ活性を発揮する。
【０００３】
細胞レベルでは、ＳＨＰ２は、ＲＴＫ／Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのような多くの受容体チロシンキナーゼの細胞質下流での機能的役割により、複数の腫瘍細胞シグナル伝達経路に関与する。ＳＨＰ２は、これらのキナーゼとシグナル伝達経路の調節効果により、細胞増殖、移動、分化、死、サイトカイン調節、腫瘍形成など、多くの重要な細胞生命活動と密接に関連している。
【０００４】
同時に、ＳＨＰ２はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ１）を介した免疫系抑制にも関与している。Ｔ細胞のＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１を組み合わせた後、大量のＳＨＰ２を細胞内に補充できる。ＳＨＰ２はＴ細胞内の抗原受容体経路タンパク質を脱リン酸化するこで、Ｔ細胞の活性化を阻害することができる。従って、ＳＨＰ２の活性を阻害することで、腫瘍の微小環境における免疫抑制を逆転させることができる。
【０００５】
ＳＨＰ２は、タンパク質チロシンホスファターゼのファミリーの重要なメンバーであり、ヌーナン症候群（Ｎｏｏｎａｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レオパード症候群（Ｌｅｏｐａｒｄ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫及び神経膠芽腫などの多くのヒトの疾患に関連している。
【０００６】
最近公開された一連の特許、例えば、ＷＯ２０１８／０１３５９７Ａ１、ＷＯ２０１７／２１０１３４Ａ１、ＷＯ２０１７／２１１３０３Ａ１、ＷＯ２０１７／２１６７０６Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０６Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０５Ａ１、ＷＯ２０１６／２０３４０４Ａ１、ＷＯ２０１５／１０７４９５Ａ１、ＷＯ２０１５／１０７４９４Ａ１及びＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１などは、ＳＨＰ２が新薬になり得るターゲットであることを示し、ますます注目を集めている。
【０００７】
ＳＨＰ２阻害剤の開発に関して、ＳＨＰ２のＰＴＰ触媒領域での阻害剤の開発と非触媒領域でのアロステリック阻害剤の開発という２つの戦略がある。ＰＴＰ触媒領域阻害剤の選択性及び成薬性（Ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）が劣れるとの問題により、現在、より多くの研究がアロステリック阻害剤の開発に向かう傾向がある。上記の特許はいずれもアロステリック阻害剤を開示しているが、腫瘍細胞に対する阻害活性が高くない場合が多く、例えば、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１に開示されている化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）がある。従って、新規構造、良好な生物活性及び高い成薬性を有するＳＨＰ２阻害剤をさらに開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、腫瘍細胞に対する阻害活性が高く、成薬性が高く、医薬品として開発の見通しが広範で、新規なＳＨＰ２阻害剤であるピリミジン縮合環式化合物を提供する。さらに、そのような化合物の製造方法は簡単であり、工業生産に有利である。
第１局面では、本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物を提供する。
【０００９】
【化１】
2021513555.tif 000003
【００１０】
式中、Ｚ１及びＺ２は同時にＣＨであり、或いは、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり、もう一方はＣＨであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、或いは、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ここで、ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し；
或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
或いは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基はそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキル、又は０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜３個であり；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、−ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、又はＲ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは独立して水素、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、又は、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ２及びＲ１ａ３は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、１個又は２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基、又は、置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；前記置換のＣ３−１２単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してＲ１ａ１、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個又は複数個の置換基により置換されることであり；前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよい。
【００１１】
本発明では、前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物における幾つかの置換基の定義は以下の通りであり、言及されていない置換基の定義は上述した方案のいずれかに記載の通りである。
【００１２】
本発明のある方案では、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１、Ｚ２は同時にＣであり、又はそのうちの１つがＮであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍなどから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯなどから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである。
【００１３】
本発明のある方案では、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Ｚ１はＣ、Ｚ２はＮであり、或いは、Ｚ１はＮ、Ｚ２はＣであり；
Ｘは独立してＳであり、又は存在しなく；
Ｙは独立してＣ又はＮであり；
ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒ１は独立して０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチル、０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、０〜４個のＲ１ａにより置換されたＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルであり；ｍは０、１及び２から選択され；
Ｒ１ａは独立してハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ１ａ１は独立してハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１ａ４は独立してＣ１−４アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基であり；
Ｒ１ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ｃは独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；
Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は存在しなく；
Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してＮ、Ｃ（＝Ｏ）及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく；
Ｒ４ａは独立して水素、ハロゲン、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシ、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノである。
【００１４】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩ）で表された通りである。
【００１５】
【化２】
2021513555.tif 000004
【００１６】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造では、Ｚ１はＣ、Ｚ２はＮであり、或いは、Ｚ１はＮ、Ｚ２はＣである。
【００１７】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩＩ）で表された通りである。
【００１８】
【化３】
2021513555.tif 000005
【００１９】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ａ）で表された通りである。
【００２０】
【化４】
2021513555.tif 000006
【００２１】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（ＩＩ−Ａ）で表された通りである。
【００２２】
【化５】
2021513555.tif 000007
【００２３】
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ｂ）で表された通りである。
【００２４】
【化６】
2021513555.tif 000008
【００２５】
ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し：
【００２６】
【化７】
2021513555.tif 000009
【００２７】
ここで、ｐは０、１、２または３である。
【００２８】
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式Ｉ−Ｂで表された通りである。
【００２９】
【化８】
2021513555.tif 000010
【００３０】
，ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し：
【００３１】
【化９】
2021513555.tif 000011
【００３２】
ここで、ｐは０、１、２又は３である。
【００３３】
そのうちの好ましい一例において、Ｙ＝Ｃである場合、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩ−Ｂで表された通りである。
【００３４】
【化１０】
2021513555.tif 000012
【００３５】
，ここで、Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成する：
【００３６】
【化１１】
2021513555.tif 000013
【００３７】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式（Ｉ−Ｃ）で表された通りである。
【００３８】
【化１２】
2021513555.tif 000014
【００３９】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩＩ−Ｃで表された通りである。
【００４０】
【化１３】
2021513555.tif 000015
【００４１】
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式ＩＩ−Ｃで表された通りである。
【００４２】
【化１４】
2021513555.tif 000016
【００４３】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【００４４】
【化１５】
2021513555.tif 000017
【００４５】
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一である。
【００４６】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたナフチルは
【００４７】
【化１６】
2021513555.tif 000018
【００４８】
であり、ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；前記ナフチルは
【００４９】
【化１７】
2021513555.tif 000019
【００５０】
であることが好ましい。
【００５１】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【００５２】
【化１８】
2021513555.tif 000020
【００５３】
であり；ここで、ｏは独立して０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【００５４】
【化１９】
2021513555.tif 000021
【００５５】
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル（例えば
【００５６】
【化２０】
2021513555.tif 000022
【００５７】
）、ピリミジニル（例えば
【００５８】
【化２１】
2021513555.tif 000023
【００５９】
）、ピラジニル（例えば
【００６０】
【化２２】
2021513555.tif 000024
【００６１】
）又はピリダジニル（例えば
【００６２】
【化２３】
2021513555.tif 000025
【００６３】
）であることが好ましい。
【００６４】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
【００６５】
【化２４】
2021513555.tif 000026
【００６６】
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【００６７】
【化２５】
2021513555.tif 000027
【００６８】
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニル（例えば
【００６９】
【化２６】
2021513555.tif 000028
【００７０】
）であることが好ましい。
【００７１】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
【００７２】
【化２７】
2021513555.tif 000029
【００７３】
であり；ここで、Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯヘテロ原子又は基団であり、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【００７４】
【化２８】
2021513555.tif 000030
【００７５】
は前記ベンゾヘテロ環基であり；前記ベンゾヘテロ環基は２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば
【００７６】
【化２９】
2021513555.tif 000031
【００７７】
）又はインドリニル（例えば
【００７８】
【化３０】
2021513555.tif 000032
【００７９】
）であることが好ましい。
【００８０】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【００８１】
【化３１】
2021513555.tif 000033
【００８２】
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【００８３】
【化３２】
2021513555.tif 000034
【００８４】
は前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
【００８５】
【化３３】
2021513555.tif 000035
【００８６】
は１〜４個の窒素を含むヘテロアリールであり、
【００８７】
【化３４】
2021513555.tif 000036
【００８８】
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（例えば
【００８９】
【化３５】
2021513555.tif 000037
【００９０】
）であることが好ましい。
【００９１】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【００９２】
【化３６】
2021513555.tif 000038
【００９３】
であり；ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり、かつＲ１ａａとＲ１ａｂの合計数は０〜４個であり、Ｒ１ａａ及びＲ１ａｂの定義はＲ１ａの定義と同一であり；
【００９４】
【化３７】
2021513555.tif 000039
【００９５】
は１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；前記１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは１〜３個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールであることが好ましく、イミダゾリル（例えば
【００９６】
【化３８】
2021513555.tif 000040
【００９７】
）、チアゾリル（例えば
【００９８】
【化３９】
2021513555.tif 000041
【００９９】
）、オキサゾリル（例えば
【０１００】
【化４０】
2021513555.tif 000042
【０１０１】
）、チアジアゾリル（例えば
【０１０２】
【化４１】
2021513555.tif 000043
【０１０３】
）又はベンゾチアゾリル（例えば
【０１０４】
【化４２】
2021513555.tif 000044
【０１０５】
）であることがさらに好ましい。
【０１０６】
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル及びＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルにおけるＣ１−８アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、又はオクチル）は独立してＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−メチル−ブチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル又はイソヘキシル）であり、好ましくはエチルである。
【０１０７】
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよい。
【０１０８】
本発明のある方案では、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンの置換個数は１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１０９】
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルキルにおいて、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；好ましくはメチルである。
【０１１０】
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がアリールである場合、前記アリールはＣ６−Ｃ１０アリールであり、好ましくはフェニル又はナフチルである。
【０１１１】
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノ、又は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
【０１１２】
本発明のある方案では、Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１−４アルコキシである場合、前記Ｃ１−４アルコキシは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【０１１３】
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）はシクロブチル（例えば
【０１１４】
【化４３】
2021513555.tif 000045
【０１１５】
）、シクロペンチル（例えば
【０１１６】
【化４４】
2021513555.tif 000046
【０１１７】
）又はシクロヘキシル（例えば
【０１１８】
【化４５】
2021513555.tif 000047
【０１１９】
）であってもよい。
【０１２０】
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は１〜２個であり；好ましくは、テトラヒドロフラニル（例えば
【０１２１】
【化４６】
2021513555.tif 000048
【０１２２】
）又はピロリジニル（例えば
【０１２３】
【化４７】
2021513555.tif 000049
【０１２４】
）である。
【０１２５】
本発明のある方案では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記３〜７員のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）はシクロペンチル（例えば
【０１２６】
【化４８】
2021513555.tif 000050
【０１２７】
）であってもよい。
【０１２８】
本発明のある方案では、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ及びＲ１ａ１のうちの１個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；好ましくはフッ素又は塩素である。
【０１２９】
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ１−４アルコキシにおいて、前記Ｃ１−４アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキシであってもよく；好ましくはメチルオキシである。
【０１３０】
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１により置換された又は非置換のＣ３−８シクロアルキルにおいて、前記Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであってもよく；好ましくはシクロプロピルである。
【０１３１】
本発明のある方案では、Ｒ１ａ１、Ｒ１ａ２、Ｒ１ａ３及びＲ１ａ４うちの１個又は複数個が独立してＣ１−４アルキルである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく；好ましくはメチルである。
【０１３２】
本発明のある方案では、Ｒ４ａがＣ１−４アルキルアミノである場合、前記Ｃ１−４アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
【０１３３】
本発明のある方案では、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルであってもよく、好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル又はペント−１，４−ジエニルであり；好ましくはビニルである。
【０１３４】
本発明のある方案では、前記アミドは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈであってもよい。
【０１３５】
本発明のある方案では、前記Ｃ３−１２単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基におけるＣ３−１２単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は１〜４個であり；好ましくは単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が１〜２個であり；例えば
【０１３６】
【化４９】
2021513555.tif 000051
【０１３７】
である。
【０１３８】
本発明のある方案では、Ｒ４及びＲ５において、或いは、Ｒ４ａにおいて、前記Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノはＮＨ（ＣＨ３）である。
【０１３９】
本発明のある方案では、前記−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１４０】
本発明のある方案では、前記ＮＲ１ａ２Ｒ１ａ３は−ＮＨ２又はＮ（ＣＨ３）２である。
【０１４１】
本発明のある方案では、前記２個のＲ１ａ１により置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
本発明のある方案では、前記置換されたＣ３−１２単複素環基又は多複素環基は
【０１４２】
【化５０】
2021513555.tif 000052
【０１４３】
である。
【０１４４】
本発明のある方案では、前記ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ａ４は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は
【０１４５】
【化５１】
2021513555.tif 000053
【０１４６】
である。
【０１４７】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換されたフェニルは
【０１４８】
【化５２】
2021513555.tif 000054
【０１４９】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個の窒素を含むヘテロアリールは
【０１５０】
【化５３】
2021513555.tif 000055
【０１５１】
である。
【０１５２】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された又は非置換の１〜４個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
【０１５３】
【化５４】
2021513555.tif 000056
【０１５４】
である。
【０１５５】
本発明のある方案では、前記０〜４個のＲ１ａにより置換された１〜４個のＮ、ＮＲ１ｂ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍヘテロ原子を含むヘテロアリールは
【０１５６】
【化５５】
2021513555.tif 000057
【０１５７】
である。
【０１５８】
本発明のある方案では、前記Ｒ１ｃにより置換されたＣ１−８アルキルは
【０１５９】
【化５６】
2021513555.tif 000058
【０１６０】
である。
【０１６１】
本発明のある方案では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はメチルである。
【０１６２】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｎである場合、Ｒ４は独立して水素又はメチルであり；Ｒ５は存在しない。
【０１６３】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノである。
【０１６４】
好ましい一例では、Ｒ１は以下の構造から選択される：
【０１６５】
【化５７】
2021513555.tif 000059
【０１６６】
ここで、ｏは０、１、２、３又は４であり；環Ａは１〜４個のＮ原子を含むヘテロアリールであり；環Ｂは１〜４個のＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；Ｇは独立してＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子又は基団であり；Ｒ１ａａ、Ｒ１ａｂは独立してＲ１ａであり；Ｒ１ａｃは独立してＲ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８アルキル、又は、Ｒ１ｃにより置換された又は非置換のＣ１−８ハロアルキルである。
【０１６７】
本発明のある方案では、
【０１６８】
【化５８】
2021513555.tif 000060
【０１６９】
は以下のいずれかの構造であってもよい：
【０１７０】
【化５９】
2021513555.tif 000061
【０１７１】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【０１７２】
【化６０】
2021513555.tif 000062
【０１７３】
である。
【０１７４】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルは
【０１７５】
【化６１】
2021513555.tif 000063
【０１７６】
である。
【０１７７】
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
【０１７８】
【化６２】
2021513555.tif 000064
【０１７９】
ここで、ｐは０、１、２又は３であり；Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
【０１８０】
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
【０１８１】
【化６３】
2021513555.tif 000065
【０１８２】
ここで、ｐ、Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
【０１８３】
他の好ましい一例では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって形成する環は以下の立体配置から選択される。
【０１８４】
【化６４】
2021513555.tif 000066
【０１８５】
ここで、ｐ、Ｒ４ａは上記で定義したとおりである。
【０１８６】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０１８７】
【化６５】
2021513555.tif 000067
【０１８８】
を形成し、前記
【０１８９】
【化６６】
2021513555.tif 000068
【０１９０】
は
【０１９１】
【化６７】
2021513555.tif 000069
【０１９２】
であることが好ましい。
【０１９３】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０１９４】
【化６８】
2021513555.tif 000070
【０１９５】
を形成し、前記
【０１９６】
【化６９】
2021513555.tif 000071
【０１９７】
は
【０１９８】
【化７０】
2021513555.tif 000072
【０１９９】
であることが好ましい。
【０２００】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２０１】
【化７１】
2021513555.tif 000073
【０２０２】
を形成し、前記
【０２０３】
【化７２】
2021513555.tif 000074
【０２０４】
は
【０２０５】
【化７３】
2021513555.tif 000075
【０２０６】
であることが好ましい。
【０２０７】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２０８】
【化７４】
2021513555.tif 000076
【０２０９】
を形成し、前記
【０２１０】
【化７５】
2021513555.tif 000077
【０２１１】
は
【０２１２】
【化７６】
2021513555.tif 000078
【０２１３】
であることが好ましい。
【０２１４】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２１５】
【化７７】
2021513555.tif 000079
【０２１６】
を形成し、前記
【０２１７】
【化７８】
2021513555.tif 000080
【０２１８】
は
【０２１９】
【化７９】
2021513555.tif 000081
【０２２０】
であることが好ましい。
【０２２１】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２２２】
【化８０】
2021513555.tif 000082
【０２２３】
を形成し、前記
【０２２４】
【化８１】
2021513555.tif 000083
【０２２５】
は
【０２２６】
【化８２】
2021513555.tif 000084
【０２２７】
であることが好ましい。
【０２２８】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２２９】
【化８３】
2021513555.tif 000085
【０２３０】
を形成し、前記
【０２３１】
【化８４】
2021513555.tif 000086
【０２３２】
は
【０２３３】
【化８５】
2021513555.tif 000087
【０２３４】
であることが好ましい。
【０２３５】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２３６】
【化８６】
2021513555.tif 000088
【０２３７】
を形成し、前記
【０２３８】
【化８７】
2021513555.tif 000089
【０２３９】
は
【０２４０】
【化８８】
2021513555.tif 000090
【０２４１】
であることが好ましい。
【０２４２】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２４３】
【化８９】
2021513555.tif 000091
【０２４４】
を形成し、前記
【０２４５】
【化９０】
2021513555.tif 000092
【０２４６】
は
【０２４７】
【化９１】
2021513555.tif 000093
【０２４８】
であることが好ましい。
【０２４９】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、Ｒ４及びＲ５はＹと一緒になって
【０２５０】
【化９２】
2021513555.tif 000094
【０２５１】
を形成し、前記
【０２５２】
【化９３】
2021513555.tif 000095
【０２５３】
は
【０２５４】
【化９４】
2021513555.tif 000096
【０２５５】
であることが好ましい。
【０２５６】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｎである場合、
【０２５７】
【化９５】
2021513555.tif 000097
【０２５８】
は以下の構造のいずれかであってもよい：
【０２５９】
【化９６】
2021513555.tif 000098
【０２６０】
本発明のある方案では、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって形成する０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルにおいて、前記０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルは
【０２６１】
【化９７】
2021513555.tif 000099
【０２６２】
である。
【０２６３】
本発明のある方案では、前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のうちの隣接する２つの基がそれらが結合する炭素及びＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記
【０２６４】
【化９８】
2021513555.tif 000100
【０２６５】
は
【０２６６】
【化９９】
2021513555.tif 000101
【０２６７】
である。
【０２６８】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃである場合、
【０２６９】
【化１００】
2021513555.tif 000102
【０２７０】
は以下の構造のいずれかであってもよい：
【０２７１】
【化１０１】
2021513555.tif 000103
【０２７２】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のシクロアルキルを形成する場合、前記
【０２７３】
【化１０２】
2021513555.tif 000104
【０２７４】
は、以下の構造のいずれかであってもよい：
【０２７５】
【化１０３】
2021513555.tif 000105
【０２７６】
本発明のある方案では、Ｙ＝Ｃ、Ｒ４及びＲ５がＹと一緒になって０〜３個のＲ４ａにより置換された３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記
【０２７７】
【化１０４】
2021513555.tif 000106
【０２７８】
は以下の構造のいずれかであってもよい：
【０２７９】
【化１０５】
2021513555.tif 000107
【０２８０】
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される：
【０２８１】
【表１−１】
2021513555.tif 000108
【０２８２】
【表１−２】
2021513555.tif 000109
【０２８３】
【表１−３】
2021513555.tif 000110
【０２８４】
【表１−４】
2021513555.tif 000111
【０２８５】
【表１−５】
2021513555.tif 000112
【０２８６】
【表１−６】
2021513555.tif 000113
【０２８７】
【表１−７】
2021513555.tif 000114
【０２８８】
【表１−８】
2021513555.tif 000115
【０２８９】
【表１−９】
2021513555.tif 000116
【０２９０】
【表１−１０】
2021513555.tif 000117
【０２９１】
【表１−１１】
2021513555.tif 000118
【０２９２】
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される：
【０２９３】
【表２−１】
2021513555.tif 000119
【０２９４】
【表２−２】
2021513555.tif 000120
【０２９５】
【表２−３】
2021513555.tif 000121
【０２９６】
【表２−４】
2021513555.tif 000122
【０２９７】
【表２−５】
2021513555.tif 000123
【０２９８】
【表２−６】
2021513555.tif 000124
【０２９９】
【表２−７】
2021513555.tif 000125
【０３００】
【表２−８】
2021513555.tif 000126
【０３０１】
【表２−９】
2021513555.tif 000127
【０３０２】
第２局面では、本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物における同位体標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。これらは、同位体の２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどで置換することができる。
【０３０３】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物及びその中間化合物の製造方法を提供し、主に以下の局面を含む。
【０３０４】
本発明は、以下の技術案のいずれかを含む、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法を提供する。
【０３０５】
技術案１：以下の工程を含む。
【０３０６】
式Ａで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Ｆとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよい。反応式は次のとおりである。
【０３０７】
【化１０６】
2021513555.tif 000128
【０３０８】
ここで、Ｘが存在しない場合、化合物ＦはＲ１のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、ＸがＳである場合、化合物Ｆはチオール又は硫化ナトリウムである。
【０３０９】
Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上記で定義したとおりである。
【０３１０】
技術案２：以下の工程を含む。
【０３１１】
式Ｂで表される中間体と式Ｃで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は次のとおりである。
【０３１２】
【化１０７】
2021513555.tif 000129
【０３１３】
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉでありであり；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上記で定義したとおりである。
【０３１４】
技術案３：以下の工程を含む。式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、酸性又は塩基性条件下で、式Ｉ−Ｂ１で表される中間体のアミノ基保護基Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下のとおりである。
【０３１５】
【化１０８】
2021513555.tif 000130
【０３１６】
ここで、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３１７】
【化１０９】
2021513555.tif 000131
【０３１８】
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３１９】
【化１１０】
2021513555.tif 000132
【０３２０】
Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｐは０、１、２又は３である。
【０３２１】
技術案４：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
【０３２２】
式Ｉ−Ｃ１で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
【０３２３】
【化１１１】
2021513555.tif 000133
【０３２４】
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ及びＲ１ａ４の定義は上述した通りである。
【０３２５】
技術案５：式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
【０３２６】
式Ｄで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物Ｒ１−Ｗ１とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができる。反応式は以下の通りである。
【０３２７】
【化１１２】
2021513555.tif 000134
【０３２８】
ここで、Ｙ、ｎ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０３２９】
そのうちの好ましい一実施例において、式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が化合物Ｉ−Ｂである場合、前記化合物Ｉ−Ｂの製造方法は以下の工程を含む。
【０３３０】
酸性又は塩基性条件下で中間体Ｉ−Ｂ１のアミノ保護基を除去することにより、化合物Ｉ−Ｂを得る。反応式は以下の通りである。
【０３３１】
【化１１３】
2021513555.tif 000135
【０３３２】
ここで、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３３３】
【化１１４】
2021513555.tif 000136
【０３３４】
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３３５】
【化１１５】
2021513555.tif 000137
【０３３６】
そのうちの好ましい一実施例において、式（ＩＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法は、以下の技術案のいずれかを含む。
【０３３７】
技術案１：以下の工程を含む。
【０３３８】
ハロゲン化中間化合物
【０３３９】
【化１１６】
2021513555.tif 000138
【０３４０】
とＦとをカップリング反応に付すことにより、式（ＩＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
【０３４１】
【化１１７】
2021513555.tif 000139
【０３４２】
ここで、Ｆはホウ酸、チオール又は硫化ナトリウムであることができる。
【０３４３】
技術案２：以下の工程を含む。
【０３４４】
中間体ＩＩＩ−Ｃ１のアミノ基をアシル化することにより、化合物ＩＩＩ−Ｃを得る。反応式は以下の通りである。
【０３４５】
【化１１８】
2021513555.tif 000140
【０３４６】
そのうちの好ましい一実施例において、式（ＩＩ）の製造方法は以下の技術案のいずれかを含む。
【０３４７】
技術案１：以下の工程を含む。
【０３４８】
ハロゲン化中間化合物Ａ−ＩＩとＦとをカップリング反応に付すことにより、式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
【０３４９】
【化１１９】
2021513555.tif 000141
【０３５０】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｘ、Ｙ、Ｆ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０３５１】
技術案２：以下の工程を含む。
【０３５２】
ハロゲン化中間化合物Ｂ−ＩＩをアミンＣで置換することにより、式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
【０３５３】
【化１２０】
2021513555.tif 000142
【０３５４】
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉでありであり；Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０３５５】
技術案３：前記式（ＩＩ）で表されるピリミジン縮合環式化合物が式ＩＩ−Ａで表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
【０３５６】
硫化ナトリウム中間化合物Ｄとハロゲン化化合物をカップリングさせることにより、式（ＩＩ−Ａ）で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
【０３５７】
【化１２１】
2021513555.tif 000143
【０３５８】
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０３５９】
技術案４：以下の工程を含む。
【０３６０】
酸性又は塩基性条件下で、中間体ＩＩ−Ｂ１のアミノ保護基を除去することにより、化合物ＩＩ−Ｂを得る。反応式は以下の通りである。
【０３６１】
【化１２２】
2021513555.tif 000144
【０３６２】
ここで、Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；Ｒ４Ｐｇ、Ｒ５Ｐｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３６３】
【化１２３】
2021513555.tif 000145
【０３６４】
Ｒ４、Ｒ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
【０３６５】
【化１２４】
2021513555.tif 000146
【０３６６】
Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４ａは上記で定義したとおりであり；ｐは０、１、２又は３である。
【０３６７】
技術案５：以下の工程を含む。
【０３６８】
中間体ＩＩ−Ｃ１のアミノ基をアシル化することにより、化合物ＩＩ−Ｃを得る。反応式は以下の通りである。
【０３６９】
【化１２５】
2021513555.tif 000147
【０３７０】
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ及びＲ１ａ４の定義は上述した通りである。
【０３７１】
本発明は、さらに化合物Ａを提供する。
【０３７２】
【化１２６】
2021513555.tif 000148
【０３７３】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｎの定義は上述した通りである。
【０３７４】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａは化合物Ａ−ＩＩの通りである。
【０３７５】
【化１２７】
2021513555.tif 000149
【０３７６】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａは化合物Ａ−ＩＩの通りである。
【０３７７】
【化１２８】
2021513555.tif 000150
【０３７８】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
【０３７９】
【化１２９−１】
2021513555.tif 000151
【０３８０】
【化１２９−２】
2021513555.tif 000152
【０３８１】
【化１２９−３】
2021513555.tif 000153
【０３８２】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ａ−ＩＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
【０３８３】
【化１３０−１】
2021513555.tif 000154
【０３８４】
【化１３０−２】
2021513555.tif 000155
【０３８５】
【化１３０−３】
2021513555.tif 000156
【０３８６】
本発明は、さらに以下の工程を含む式Ａで表される化合物の製造方法を提供する。
【０３８７】
ハロゲン化中間体Ｅを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａを得る。反応式は以下の通りである。
【０３８８】
【化１３１】
2021513555.tif 000157
【０３８９】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０３９０】
そのうちの好ましい一実施例において、化合物Ａ−ＩＩの製造方法は以下の工程を含む。
【０３９１】
ハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
【０３９２】
【化１３２】
2021513555.tif 000158
【０３９３】
そのうちの好ましい一実施例において、化合物Ａ−ＩＩＩの製造方法は、以下の工程を含む。
【０３９４】
ハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩＩを、塩基性条件下で中間体アミンＣで置換することにより、化合物Ａ−ＩＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
【０３９５】
【化１３３】
2021513555.tif 000159
【０３９６】
本発明は、さらに式Ｃ−１で表される化合物を提供する。
【０３９７】
【化１３４】
2021513555.tif 000160
【０３９８】
ここで、Ｕは独立してＣ又はＯであり；ｑは０、１又は２から選択され；Ｐｇは保護基であるＢｏｃ、Ａｃ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕから選択され；ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
【０３９９】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−１は以下の構造のいずれかから選択される。
【０４００】
【化１３５−１】
2021513555.tif 000161
【０４０１】
【化１３５−２】
2021513555.tif 000162
【０４０２】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−１の製造方法を提供する。
【０４０３】
スピロ環ケトン化合物Ｃ−１ａを還元し、アミノ化することにより、中間体Ｃ−１ｂを得て、中間体Ｃ−１ｂを選択的に脱保護してＣ−１を得る。反応式は以下の通りである。
【０４０４】
【化１３６】
2021513555.tif 000163
【０４０５】
ここで、Ｐｇ１は保護基であるＢｏｃ、ベンゾイル、ベンジルから選択され；Ｐｇ、Ｕ、ｑ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
【０４０６】
本発明は、さらに式Ｃ−２で表される化合物を提供する。
【０４０７】
【化１３７】
2021513555.tif 000164
【０４０８】
ここで、Ｒ６は独立してＣ１−８アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルケニルであり；Ｕ、ｑ、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
【０４０９】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−２は以下の構造のいずれかから選択される。
【０４１０】
【化１３８】
2021513555.tif 000165
【０４１１】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−２の製造方法を提供する。
【０４１２】
スピロ環ケトン化合物Ｃ−１ａを、Ｒ６で置換された求核試薬と付加させて、ヒドロキシ化合物Ｃ−２ａを得て、化合物Ｃ−２ａをＲｉｔｔｅｒ反応によってアミノ化合物Ｃ−２ｂに変換され、その後にその保護基Ｐｇ１を選択的に除去することにより、Ｃ−２を得る。反応式は以下の通りである。
【０４１３】
【化１３９】
2021513555.tif 000166
【０４１４】
ここで、Ｒ６、Ｕ、ｑ、Ｐｇ１、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４ａの定義は上述した通りである。
【０４１５】
本発明は、さらに式Ｃ−３で表される化合物を提供する。
【０４１６】
【化１４０】
2021513555.tif 000167
【０４１７】
ここで、Ｒ６、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
【０４１８】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−３は、
【０４１９】
【化１４１】
2021513555.tif 000168
【０４２０】
である。
【０４２１】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−３の製造方法を提供する。
【０４２２】
化合物Ｃ−３ａをエステル基のオルト位で脱水素させ、Ｒ６で置換された求電子試薬で置換することにより、化合物Ｃ−３ｂを得る。化合物Ｃ−３ｂのエステル基を加水分解して、酸Ｃ−３ｃを得る。酸Ｃ−３ｃが転位することにより、アミンＣ−３ｄを得、次いで保護基Ｐｇ１を選択的に除去して、Ｃ−３を得る。反応式は以下の通りである。
【０４２３】
【化１４２】
2021513555.tif 000169
【０４２４】
ここで、Ｒ６、Ｐｇ１、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
【０４２５】
本発明は、さらに式Ｃ−４で表される化合物を提供する。
【０４２６】
【化１４３】
2021513555.tif 000170
【０４２７】
ここで、Ｒ６、Ｐｇ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
【０４２８】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｃ−４は以下の構造のいずれかから選択される。
【０４２９】
【化１４４】
2021513555.tif 000171
【０４３０】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｃ−４の製造方法を提供する。
【０４３１】
シアノ化合物Ｃ−４ａを還元し、アミノ基を保護することにより、中間体Ｃ−４ｂを得、次いで保護基Ｐｇ１を選択的に除去して、Ｃ−４を得る。反応式は以下の通りである。
【０４３２】
【化１４５】
2021513555.tif 000172
【０４３３】
ここで、Ｐｇ１、Ｐｇ、Ｒ６、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの定義は上述した通りである。
【０４３４】
本発明は、さらに式式Ｅで表される化合物を提供する。
【０４３５】
【化１４６】
2021513555.tif 000173
【０４３６】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【０４３７】
そのうちの好ましい技術案において、化合物Ｅは下記式Ｅ−ＩＩで示された通りである。
【０４３８】
【化１４７】
2021513555.tif 000174
【０４３９】
そのうちの好ましい技術案において、化合物Ｅは下記式Ｅ−ＩＩＩで示された通りである。
【０４４０】
【化１４８】
2021513555.tif 000175
【０４４１】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｅ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
【０４４２】
【化１４９】
2021513555.tif 000176
【０４４３】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｅ−ＩＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
【０４４４】
【化１５０】
2021513555.tif 000177
【０４４５】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｅ−ＩＩの製造方法を提供する。
【０４４６】
ヒドロキシ中間体Ｂ−３をハロゲン化した後に、ジハロゲン化化合物Ｅ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
【０４４７】
【化１５１】
2021513555.tif 000178
【０４４８】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【０４４９】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｅ−ＩＩＩの製造方法を提供する。
【０４５０】
４−クロロピリミジン化合物Ｅ−１−ＩＩＩをヒドラジンで置換して中間体Ｅ−２−ＩＩＩを得て、中間体Ｅ−２−ＩＩＩを縮合環化してハロゲン化中間体Ｅ−ＩＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
【０４５１】
【化１５２】
2021513555.tif 000179
【０４５２】
ここで、Ｗ１、Ｗ２の定義は上述した通りである。
【０４５３】
本発明は、さらに式Ｆ−１で表される化合物、例えばＦ−１ｃで表される化合物を提供する。
【０４５４】
【化１５３】
2021513555.tif 000180
【０４５５】
ここで、Ｖは独立してＣ又はＮであり；Ｒ１ａの定義は上述した通りである。
【０４５６】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｆ−１は以下の構造のいずれかから選択される。
【０４５７】
【化１５４】
2021513555.tif 000181
【０４５８】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｆ−１Ｃは以下の構造のいずれかから選択される。
【０４５９】
【化１５５】
2021513555.tif 000182
【０４６０】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｆ−１の製造方法を提供する。
【０４６１】
ハロゲン化化合物Ｆ−１ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒の存在下でカップリングさせて、中間体Ｆ−１ｂ−１を得た後に、アルカリ条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｆ−１ｃを得、その後に酸性条件下でＦ−１を得る。或いは、ハロゲン化化合物Ｆ−１ａと硫化ｔ−ブチル塩（ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルスルフィドなど）とを置換反応させ、中間体Ｆ−１ｂ−２を得、その後に酸性条件下でＦ−１を得る。
【０４６２】
【化１５６】
2021513555.tif 000183
【０４６３】
ここで、Ｗ３はハロゲンであり、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｖ、Ｒ１ａの定義は上述した通りである。
【０４６４】
本発明は、さらに式Ｂで表される化合物を提供する。
【０４６５】
【化１５７】
2021513555.tif 000184
【０４６６】
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上記で定義したとおりである。
【０４６７】
本発明は、さらに式Ｂ−ＩＩで表される化合物を提供する。
【０４６８】
【化１５８】
2021513555.tif 000185
【０４６９】
ここで、Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上記で定義したとおりである。
【０４７０】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｂ−ＩＩは以下の構造のいずれかから選択される。
【０４７１】
【化１５９】
2021513555.tif 000186
【０４７２】
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物Ｂ−ＩＩの製造方法を提供する。
【０４７３】
ジクロロピリミジン化合物Ｂ−１−ＩＩをアミンで置換して中間体Ｂ−２−ＩＩを得、中間体Ｂ−２−ＩＩを強酸条件下で縮合、環化、加水分解してハロゲン化中間体Ｂ−３−ＩＩを得る。ハロゲン化中間体Ｂ−３−ＩＩは、触媒カップリング条件下で中間体Ｂ−４−ＩＩを得、その後に中間体Ｂ−ＩＩに変換される。反応式は以下の通りである。
【０４７４】
【化１６０】
2021513555.tif 000187
【０４７５】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｗ２はハロゲンを表し、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ１及びＸの定義は上述した通りである。
【０４７６】
本発明は、さらに式Ｄで表される化合物を提供する。
【０４７７】
【化１６１】
2021513555.tif 000188
【０４７８】
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０４７９】
本発明は、さらに式Ｄ−ＩＩで表される化合物を提供する。
【０４８０】
【化１６２】
2021513555.tif 000189
【０４８１】
ここで、Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０４８２】
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Ｄは、
【０４８３】
【化１６３】
2021513555.tif 000190
【０４８４】
である。
【０４８５】
本発明は、さらに以下の工程を含む式Ｄで表される化合物の製造方法を提供する。
【０４８６】
中間化合物Ａとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄを得る。反応式は以下の通りである。
【０４８７】
【化１６４】
2021513555.tif 000191
【０４８８】
ここで、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０４８９】
そのうちの好ましい一実施例において、前記式Ｄ−ＩＩで表される化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
【０４９０】
中間化合物Ａ−ＩＩとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体Ｄ−１−ＩＩを得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Ｄ−ＩＩを得る。反応式は以下の通りである。
【０４９１】
【化１６５】
2021513555.tif 000192
【０４９２】
そのうち、Ｗ１はハロゲンを表し、好ましくはＢｒ、Ｉであり；Ｙ、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５の定義は上述した通りである。
【０４９３】
本発明に係わる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はそれらの組み合わせから選択される不活性溶媒であることが好ましい。
【０４９４】
本発明に係わる塩基には、有機塩基及び無機塩基が含まれる。
【０４９５】
本発明に係わる有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はその組合であることが好ましい。
【０４９６】
本発明に係わる無機塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせであることが好ましい。
【０４９７】
本発明の式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物の同位体標識化合物は、非標識化合物と類似している合成方法によって製造することができ、異なるところは、非標識の出発原料及び／又は試薬を、同位体で標識の出発原料及び／又は試薬に置き換えることである。
【０４９８】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤から選択されることが好ましい。
【０４９９】
本発明は、さらにＳＨＰ２活性異常関連疾患又は病症を治療するための医薬品の製造における前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０５００】
本発明は、さらに前記式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を含む医薬製剤を提供する。当該医薬製剤は、適切な方法で投与され、例えば、錠剤、カプセル（徐放性カプセル又は時限放出型カプセルなど）、丸薬、粉末、顆粒（小粒子など）、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液など）、及び噴霧乾燥の分散体などの形態の懸濁液、シロップ、乳濁液、溶液などの形態として、経口投与、舌下投与、注射（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、注入などを含む）、経鼻投与（鼻粘膜吸入など）、局所表面（クリーム及び軟膏など）、直腸投与（座薬など）などの方式で投与できる。本発明で公開される化合物は、単独で、又は適切な医薬担体と一緒に投与することができる。
【０５０１】
本発明は、さらに、医薬の投与量を容易にし管理するために、前記の局面に記載の医薬製剤を適切な医薬投与量に処方することができる。本発明で公開される化合物の投与計画は、薬力学及び投与方法、投与対象、性別、年齢、健康状態、及び投与対象の体重、疾患の特徴、他の同時投与状態、投与の頻度、肝腎機能、及び所望の効果などの特定の要因によって異なる。本発明で開示される化合物は、１日１回用量で投与することができ、または総用量を複数回（例えば、１日２回から４回）に分けて投与することもできる。
【０５０２】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する製品を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
【０５０３】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式（Ｉ）で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する方法を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
【０５０４】
本発明の範囲内に、本発明の上記各技術特徴と、以下のテキスト（例えば実施例）に具体的に記述する各技術特徴とが互いに組み合わせて新しい又は好ましい技術案を構成することができると理解すべきである。文章の長さの制限により、ここで省略する。
【０５０５】
本発明は、以下の利点がある。
【０５０６】
１．本発明に公開されているピリミジン縮合環式化合物は、新規なアロステリック阻害剤であり、ＳＨＰ２の非触媒領域に結合し、ＳＨＰ２活性が弱い基本状態を「ロック」することで、その活性を阻害する目的を達成する。本発明に公開のピリミジン縮合環式化合物はＰＴＰ触媒領域阻害剤の一般的な選択性及び成薬性が悪いなどの欠点を克服し、優れた生物活性と薬物形成特性を示し、優れた薬物開発の見通しを有する。
【０５０７】
２．条件が同じであるＳＨＰ２酵素活性阻害実験、リン酸化プロテインキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）細胞実験、ＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験などの評価システムにおいて、本発明は、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１及び文献（Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３５，１４８−１５２）に公開された化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）と比べて、より優れた活性を示す。
【０５０８】
用語の説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で使用されるように、具体的に列挙された値で使用される場合、「約」という用語は、当該値が列挙された値から１％以下だけ変動できることを意味する。例えば、本明細書で使用されるように、「約１００」という表現は、９９と１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【０５０９】
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む（包含する）」という用語は、開放式、半開放式、又は封閉式であってもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に…からなる」又は「からなる」も含む。
【０５１０】
基団の定義
標準的な化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”Ｖｏｌｓ．  Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む）に記載されている。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及びＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法などの当技術分野の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬物及び薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤及び送達、並びに患者の治療に使用できる。例えば、反応及び精製は、キットに関する製造業者の説明書を使用することができ、或いは当技術分野で既知の方法で、または本発明の説明に従って実施することができる。一般に、上述の技術及び方法は、本明細書で引用及び議論された多くの概略的及び具体的な文献の説明に基づき、当技術分野で周知の従来の方法に従って実施することができる。本明細書において、当業者は、安定な構造部分及び化合物を提供するために基及びその置換基を選択することができる。左から右に書かれた一般的な化学式で置換基を記述する場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、−ＣＨ２Ｏ−はＯＣＨ２−と同等である。
【０５１１】
本公開で使用されている章節の見出しは、文章を整理するためのものであり、主題への制限として解釈されるべきではない。本願で引用される全ての文献又は文献の部分は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル、及び論文を含むが、これらに限定されなく、いずれも全体として参照により本公開に組み込まれる。
【０５１２】
本公開で定義されているいくつかの化学基の前には、当該基団に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、Ｃ１−６アルキルは炭素原子の合計数が１、２、３、４、５又は６個である、以下のように定義されるアルキルである。簡略化された記号における炭素原子の合計数は、前記基団に存在し得る置換基の炭素を含まない。
【０５１３】
本公開で、置換基で定義されている０〜４、１〜４、１〜３、１〜６などの数値範囲は、０、１、２、３、４、５、６などの上記範囲内の整数を示す。
【０５１４】
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。
【０５１５】
当業者は、当分野での使用慣例に従い、本願に記載されている基の構造式で使用されている「
【０５１６】
【化１６６】
2021513555.tif 000193
【０５１７】
」が、対応する基が当該部位を介して化合物の他のフラグメント、基に接続されていることを意味することを理解できる。
【０５１８】
本出願において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０５１９】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。「アルコキシ」はヒドロキシル（−ＯＨ）に置換された下記のように定義されるアルキルを指す。
【０５２０】
「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。「シアノ」は−ＣＮを指す。
【０５２１】
「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【０５２２】
「置換されたアミノ」は、下記のように定義されているアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルのうちの１個又は２個の基に置換されたアミノを指し、例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノである。
【０５２３】
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを指す。
【０５２４】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈを指す。
【０５２５】
本願において、基又は他の基の一部（例えば、ハロゲンに置換されたアルキルなどの基に使用されるもの）として、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、例えば１〜１２個（好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている完全に飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明にとって、用語「アルキル」は１−６個の炭素原子を有するアルキルを指す。
【０５２６】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば２〜１４個（好ましくは２〜１０個、より好ましくは２−６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−１，４−ジエニルなどが含まれるがこれに限定されない。
【０５２７】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「環式炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指し、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含み、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。本明細書において別段の記載がない限り、環状炭化水素基の炭素原子は、任意に酸化されていてもよい。環状炭化水素基の実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５２８】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる飽和の単環式又は多環式炭化水素基であり、架橋環系又はスピロ環系を含み、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜７個の炭素原子を有し、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５２９】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」は、２〜１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜２０員の非芳香族環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができ、かつ複素環基は部分的又は完全に飽和させることができる。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。縮合環を含む複素環基において、１つ以上の環は、分子の残りへの結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下に定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本発明の目的から言うと、複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜１１員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜８員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、アゼチル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサジニル、ジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キナジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、フタルイミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５３０】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜２０員の飽和環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。本発明の目的から言うと、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜１１員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、安定な４〜７員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、アゼチジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピラゾリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５３１】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール」は、６〜１８個の炭素原子を有する（好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する）共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的から言うと、アリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、アリール基が芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。アリールの実例には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈイソインドリル、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５３２】
本願において、用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
【０５３３】
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール」は、環内に１〜１５個の炭素原子（好ましくは１〜１０個の炭素原子）と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する５〜１６員の共役環系基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、ヘテロアリールが芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。ヘテロアリールにおける窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。本発明の目的から言うと、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員の芳香族基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ基を含む安定な５〜１０員の芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ基を含む５〜６員の芳香族基であることがより好ましい。ヘテロアリールの実例には、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアゾナフチル、ナフチリジル、キノキサリニル、プテリジル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、ｏ−フェナントロリニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０５３４】
本願において、用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義ヘテロアリール基で置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。本願において、「任意」又は「任意に」とは、後に記述する事情又は状態が発生する場合と発生しない場合があり、かつ当該記述には当該事情又は状態の発生と非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールが置換されているか、又は置換されていないことを意味し、かつ当該記述には、置換のアリール及び非置換のアリールの両方が含まれる。
【０５３５】
本公開で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」は、分子内の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）と見なされる。
【０５３６】
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、Ｅ−及びＺ−幾何異性体を含むことが意図される。
【０５３７】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動によって形成される異性体を指す。
【０５３８】
本発明の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。本発明の化合物の調製のために、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを出発物質又は中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分離することができる。
【０５３９】
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はキラル高速液体クロマトグラフィーなどによるラセミ化合物（或いは塩又は誘導体ラセミ化合物）の分離が含まれる。例えば、Ｇｅｒａｌｄ  Ｇuｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．  Ｓｃｈｍｉｄ  （Ｅｄｓ．），  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ２４３，  ２００４；Ａ．Ｍ．  Ｓｔａｌｃｕｐ，  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ３：３４１−６３，  ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８を参照できる。
【０５４０】
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
【０５４１】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸又は有機酸と形成される塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【０５４２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸の生物学的利用能を保持することができる、無機塩基又は有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが含まれる。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【０５４３】
本願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
【０５４４】
本公開で使用される用語「薬学的に許容される」は、本発明の化合物の生物活性又は特性に影響を及ぼさず、比較的非毒性である物質（例えば、担体又は希釈剤）を指す。すなわち、当該物質は、個体に投与すると、有害な生物反応を引き起こすことなく、または望ましくない方式で組成物に含まれる任意の成分と反応又は相互作用しない。本願において、「薬学的に許容される賦形剤」には、関連政府規制機関によってヒト又は家畜の使用に許容されることが承認されているアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯正薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０５４５】
本発明に記載の「腫瘍」には、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽腫及び星状細胞腫を含む脳腫瘍、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管癌、白血病、消化管間質腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫などのリンパ腫、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、黒色腫、腎臓癌、口腔癌、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫などの疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０５４６】
本公開で使用される用語「予防の」、「予防」及び「防止」は、疾患や病症の発生又は悪化の可能性を低減することを含む。
【０５４７】
本公開で使用される用語「治療」及び他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
【０５４８】
（ｉ）哺乳動物に出現する疾患又は病症を予防する。特に、そのような哺乳動物が当該疾患又は病症にかかりやすいが、当該疾患又は病症があると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害すること、すなわちその発生を抑制すること；
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和すること、即ち、当該疾病又は病症の状態を消去させること；或いは、
（ｉｖ）疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減すること。
【０５４９】
本公開で使用される用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、投与後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度で緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状又は病因の減少及び／又は緩和、あるい生物学的システムにおける他の望ましい変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に有意な病症緩和効果を提供するために必要とされる、本公開に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個々の症例に適する有効量を決定できる。本公開で使用される「服用」、「施用」、「投与」などの用語は、生物学的作用のために所望の部位に化合物又は組成物を送達することができる方法を指す。これらの方法には、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び経直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本公開に記載される化合物及び方法に使用される投与技術に熟知しており、例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａに記載されているものがある。好ましい実施形態では、本公開で論じられる化合物及び組成物は、経口投与される。
【０５５０】
本公開で使用される「薬剤の組み合わせ」、「薬剤の併用」、「併用薬」、「他の治療の施用」、「他の治療薬の施用」などの用語は、複数種の活性成分を混合又は組み合わせることによって得られる薬剤治療を指し、有効成分の固定及び非固定の組み合わせが含まれる。用語「固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗薬剤を、単一の実体又は単一の剤形の形態で患者に対して同時に投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗製剤を、単一の実体の形態で患者に対して同時に投与し、併用し、又は可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３種類又はそれ以上の種類の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。当業者はさらに、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解するはずである。そのような官能基には、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。適合なアミノ、アミジノ及びグアニジノの保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なチオール保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリール又はアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に既知されている、及び本公開に記載されている標準的な技術に従って導入及び除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．とＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （１９９９），  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【０５５１】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲内に限定されるものではない。以下の実施例で具体的な条件を表明しない実験方法については、通常の方法及び条件に従い、或いは商品の説明書に従って選択する。
【０５５２】
下記の実施例で使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、安耐吉などの化学品販売業者から購入するか、既知の方法で合成することができる。
【０５５３】
以下の実施例では、氷浴は摂氏−５度から摂氏０度を指し、室温は摂氏１０度から摂氏３０度を指し、そして還流温度は一般に溶媒の常圧下での溶媒の還流温度を指す。一晩反応とは、反応時間が８〜１５時間であることを指す。以下の実施例では、具体的な操作温度を限定しない場合、すべてが室温で行う。
【０５５４】
以下の実施例では、中間体と最終生成物の分離精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーカラム分離或いは他の適切な方法によって行われる。順相フラッシュクロマトグラフィーカラムは、酢酸エチルとｎ−ヘキサン又はメタノールと塩化メチレンなどを移動相として使用する。
【０５５５】
逆相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラムを使用し、ＵＶ  ２１４  ｎｍ及び２５４  ｎｍで検出し、その移動相はＡ（水と０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル）或いはＡ（水と０．１％重炭酸アンモニウム）、Ｂ（アセトニトリル）である。
【０５５６】
各実施例で、ＬＣＭＳ  機器：Ｐｕｍｐ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＵＶ、検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＤＡＤ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ＡＰＩ  ３０００を使用した。
【０５５７】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，  ４．６×５０ｍｍ，  ５ｕｍ。
【０５５８】
移動相：Ａ−Ｈ２Ｏ  （０．１％  ＨＣＯＯＨ）；Ｂ−アセトニトリル  ＮＭＲ。
【０５５９】
機器：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ４００Ｍ  （１Ｈ  ＮＭＲ：  ４００ＭＨｚ；  １３Ｃ  ＮＭＲ：  １００  ＭＨｚ）。
【０５６０】
実施例１
中間体５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｂ１）の調製
工程１：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン
【０５６１】
【化１６７】
2021513555.tif 000194
【０５６２】
乾燥された２Ｌフラスコに２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（１１０ｇ，４００ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエチルアミン（８４ｇ，８００ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１．２Ｌ）を順に添加した。０℃、窒素条件下で、これにトリエチルアミン（１０９ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に混合物を室温で１０時間撹拌し反応させた。反応終了後、真空濃縮し、得られた濃縮物に１Ｌの水を添加し、塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、得られたオフブラック固体を無水エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄して、茶褐色固体である２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン（１１０ｇ，収率：７８％）を得た。
【０５６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
工程２：８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【０５６５】
【化１６８】
2021513555.tif 000195
【０５６６】
乾燥された２Ｌフラスコに２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨードピリミジン−４−アミン（１１０ｇ，３１７ｍｍｏｌ）及び８００ｍＬ濃硫酸を順に添加した。窒素条件下で、混合物を６５℃に加熱し２時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、その後に４ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨが約６．０になるように調節し、さらに酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して、８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（７０ｇ，収率８４．５％）を得た。
【０５６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
工程３：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
【０５６９】
【化１６９】
2021513555.tif 000196
【０５７０】
乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（２．１５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのジオキサン溶剤を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加した。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．３ｇ，収率：７４％）を得た。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｂ１）
【０５７２】
【化１７０】
2021513555.tif 000197
【０５７３】
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（２．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素条件下で、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後に混合物を１２０℃に加熱し４時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、さらに混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して、白色固体である５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＢ１（６６０ｍｇ，収率：２７．４％）を得た。
【０５７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：中間体５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｅ１）の調製
【０５７５】
【化１７１】
2021513555.tif 000198
【０５７６】
乾燥された２５０ｍＬ一口フラスコに８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５０ｍＬ）を順に添加し、窒素保護下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後に混合物を１２０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して真空濃縮し、その後に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール：酢酸エチル）によって精製して５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（１．６ｇ，収率：２９．８％）を得た。
【０５７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）の調製
工程１：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７８】
【化１７２】
2021513555.tif 000199
【０５７９】
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６．８４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら４時間撹拌反応させた。室温に冷却した後に、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、その後に水素化ホウ素リチウム（０．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し３時間反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰の水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含んでいる混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して白色固体である（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，収率：８０％）を得た。
【０５８０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）
【０５８１】
【化１７３】
2021513555.tif 000200
【０５８２】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し２時間反応させた。ｐＨが１１になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、水を含んでいる混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ａ（１．８６ｇ，収率：９０％）を得た。
【０５８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．１４（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３の合成方法に従い、類似している開始原料で反応して以下の中間体Ｃ−１Ｂ、Ｃ−１Ｃ、Ｃ−１Ｄ、Ｃ−１Ｅ、Ｃ−１Ｆ、Ｃ−１Ｇ、Ｃ−１Ｈを得た。
【０５８４】
【表３−１】
2021513555.tif 000201
【０５８５】
【表３−２】
2021513555.tif 000202
【０５８６】
実施例４：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｈ）の調製
工程１：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
【０５８７】
【化１７４】
2021513555.tif 000203
【０５８８】
窒素保護下で、乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を順に添加し、その後に溶液を−７８ｏＣに冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２６１ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で３時間撹拌した。その後に再度−７８℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（４６ｇ，３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温して２．５時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５２ｇ，収率：７３．３％）を得た。
【０５８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９０】
【化１７５】
2021513555.tif 000204
【０５９１】
乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５１．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を順に添加し、その後に溶液にＬｉＢＨ４（１１．４４ｇ，５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，収率：５７％）を得た。
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９３】
【化１７６】
2021513555.tif 000205
【０５９４】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，７４ｍｍｏｌ）、メタノール（２７０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｇ）を順に添加し、その後に水素バルーンで３回置換し、室温で１２時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，収率：９３％）を得た。
【０５９５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９６】
【化１７７】
2021513555.tif 000206
【０５９７】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．２ｇ，８６．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を順に添加し、反応液を０℃でに冷却し、ＤＥＡＤ（１２．４６ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を添加した。その後に室温に昇温して５時間撹拌した。反応終了後、飽和水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％勾配のメタノール／塩化メチレン）によって精製して４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，収率：７４％）を得た。
【０５９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程５：４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５９９】
【化１７８】
2021513555.tif 000207
【０６００】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２８０ｍＬ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３２．２ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、氷浴で５時間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色固体である４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：９２．１％）を得た。
【０６０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０６０２】
工程６：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０３】
【化１７９】
2021513555.tif 000208
【０６０４】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程１と同様な合成方法を使用し、４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ−１００］＋。
【０６０６】
工程７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｈ）
【０６０７】
【化１８０】
2021513555.tif 000209
【０６０８】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａ工程２と同様な合成方法を使用し、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｈを得た。
【０６０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｉ）の調製
工程１：３−メトキシプロパ−１−イン
【０６１０】
【化１８１】
2021513555.tif 000210
【０６１１】
撹拌されているプロパ−２−イン−１−オール（５０ｇ，８９２．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（９８．２ｇ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱した。７０℃より低い温度で硫酸ジメチル（６７．４ｇ，５３５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。生成物を６０℃で反応マスから蒸留して−７０℃に冷却された受器フラスコに集めた。当該留出物を塩化カルシウムで一晩乾燥させ、さらに蒸留して、無色液体である３−メトキシプロパ−１−イン（３０ｇ，収率：４８％）を得た。
【０６１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：１−メトキシ−１，２−プロパジエン
【０６１３】
【化１８２】
2021513555.tif 000211
【０６１４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）及び３−メトキシプロパ−１−イン（５０ｇ，７１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。生成物を５０℃で反応マスから蒸留して−７０℃に冷却された受器フラスコに集め、無色液体である１−メトキシプロパン−１，２−ジエン（３５ｇ，収率：７０％）を得た。当該化合物をＫＯＨで乾燥して０℃で保管した。
【０６１５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６１６】
工程３：４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６１７】
【化１８３】
2021513555.tif 000212
【０６１８】
−７８℃で、撹拌されている１−メトキシプロパン−１，２−ジエン（０．５２７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５ＭのＴＨＦ溶液）（２．８ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに３０分間撹拌した。その後に４−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、さらに−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、かつ酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，収率：９０％）を得た。
【０６１９】
工程４：４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２０】
【化１８４】
2021513555.tif 000213
【０６２１】
撹拌されている４−ヒドロキシル−４−（１−メトキシプロパン−１，２−ジエン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．５ｇ，１１１．５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル−１８−クラウン−６（０．４２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させ９時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、５％ＨＣｌ（ｐＨ＝７．０）で中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）を得た。当該化合物は、精製することなく次の反応に直接に使用した。
【０６２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１４［Ｍ−５５］＋．
工程５：４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２３】
【化１８５】
2021513555.tif 000214
【０６２４】
４−メトキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｇ，１４１．３ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（２９．６ｇ，１５５．４ｍｍｏｌ）、アセトン（４００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ）を得た。当該化合物は、そのまま次の反応に使用した。
【０６２５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｉ）
【０６２６】
【化１８６】
2021513555.tif 000215
【０６２７】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル
【０６２８】
【化１８７】
2021513555.tif 000216
【０６２９】
（Ｓ）−２−ヒドロキシルプロピオン酸エチル（３０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液にイミダゾール（２．７５ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。当該溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６．０ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を分割添加して、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（５０ｇ，収率８４％）を得た。
【０６３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド
【０６３１】
【化１８８】
2021513555.tif 000217
【０６３２】
−７８℃で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（２５ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）（１２９ｍＬ，１２９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を確認した後に、反応混合物を−４０℃に昇温し、反応をロッシェル塩（１Ｌ）の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（１９ｇ，収率：９４％）を得た。
【０６３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
【０６３４】
【化１８９】
2021513555.tif 000218
【０６３５】
０℃で、撹拌されている４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル溶剤に溶解されている２５％酢酸エチルの勾配混合物を溶離剤として、淡紅色の油状物である４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
【０６３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ−１００］＋．
工程４：（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６３７】
【化１９０】
2021513555.tif 000219
【０６３８】
撹拌されている４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配混合を溶離剤とし、（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
【０６３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
工程５：４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４１】
【化１９１】
2021513555.tif 000220
【０６４２】
（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，６１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（９３ｍＬ，９２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製して、粗生成物を得、石油エーテル中の７０−９０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：６７％）を得た。
【０６４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
工程６：（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４５】
【化１９２】
2021513555.tif 000221
【０６４６】
０℃で撹拌されているＮａＨ（６０％、鉱物油に分散）（１．４５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．２９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、さらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製して、石油エーテル中の４０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，収率：４４％）を得た。
【０６４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８３−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．２［Ｍ−１００］＋。
【０６４８】
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０６４９】
【化１９３】
2021513555.tif 000222
【０６５０】
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
【０６５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ−５５］＋。
【０６５２】
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５３】
【化１９４】
2021513555.tif 000223
【０６５４】
撹拌されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、さらに室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得て、粗生成物を０．１％ギ酸及びアセトニトリル溶離剤とするＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
【０６５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
工程９：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ）
【０６５７】
【化１９５】
2021513555.tif 000224
【０６５８】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｊ（８５０ｍｇ，収率：７２％）を得た。
【０６５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例７：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）の調製
工程１：２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６１】
【化１９６】
2021513555.tif 000225
【０６６２】
０℃で、窒素ガス保護下、１００ｍＬの乾燥された一口フラスコに１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を順に添加し、その後にＬｉＨＭＤＳ（３．９５ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、当該温度で１時間撹拌した後に、これにヨウ化メチル（０．２５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２及び３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ）
【０６６３】
【化１９７】
2021513555.tif 000226
【０６６４】
実施例３の中間体Ｃ−１Ａと同様な合成方法に従い、ケトン中間体２−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｋを得た。
【０６６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ）の調製
工程１：３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６６】
【化１９８】
2021513555.tif 000227
【０６６７】
窒素保護下で、−７８ｏＣの４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，ＴＨＦ溶液；１９．６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８ｏＣで２時間撹拌した。その後に反応混合物を室温に昇温し、これにヨウ化メチル（１．２２ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、その後に酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３，３−ジメチル−４−カルボニル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，収率：１８％）及び３−メチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，収率：１４％）を得た。
【０６６８】
３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−メチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，１３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６９】
【化１９９】
2021513555.tif 000228
【０６７０】
撹拌されている３，３−ジメチル−４−カルボニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（８．０５ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後に珪藻土でろ過し、濃縮して粗品を得た。粗品を、０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とする逆相フラッシュクロマトグラフィーによって分離し、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率：５５％）を得た。
【０６７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０−３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１４Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ−５５］＋．
工程３：（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０６７２】
【化２００】
2021513555.tif 000229
【０６７３】
（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：１；３０ｍＬ）の混合溶剤にＮａＢＨ４（８８６ｍｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に加熱還流し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で溶剤部分を１０ｍＬに濃縮し、その後に混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。濾過し、生成した固体沈殿を除去した後に、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し濃縮した。得られた粗品を精製、分離して、（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：２３％）及び（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：２３％）並びに上記両者の混合物（４００ｍｇ，収率：２８％）を得た。
【０６７４】
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；［α］２５Ｄ＝＋１９．６２（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ：１．８３５ｍｉｎ
（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，ｍｅｒｇｅｄｉｎＤＭＳＯ，２Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；［α］２５Ｄ＝−４３．５６（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ：２．００９ｍｉｎ．
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ）
【０６７５】
【化２０１】
2021513555.tif 000230
【０６７６】
合成実施例６の中間体Ｃ−１Ｊ工程９と同様な合成方法に従い、（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｌを得た。
【０６７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９２（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ）の調製
【０６７９】
【化２０２】
2021513555.tif 000231
【０６８０】
合成実施例６の中間体Ｃ−１Ｊ工程９と同様な合成方法に従い、（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｍを得た。
【０６８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ）の調製
工程１：４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８２】
【化２０３】
2021513555.tif 000232
【０６８３】
乾燥された１Ｌフラスコに４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．７７ｇ，１９７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１１．５４ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３２８ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：Ｈ２Ｏ（１：１，５００ｍＬ）を含む分離漏斗に注ぎ、これをＥｔ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，収率：４８％）を得た。
【０６８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ°９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｎ−ｃ）
【０６８５】
【化２０４】
2021513555.tif 000233
【０６８６】
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，９５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−７８℃に冷却し、窒素ガス保護下で臭化ビニルマグネシウム（１ＭＴＨＦ溶液，１１８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１時間以内に、得られた溶液を室温にゆっくりと昇温した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ）を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８８】
【化２０５】
2021513555.tif 000234
【０６８９】
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アリル−４−（１−ヒドロキシルヒドロキシアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ，９５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４４．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（３８０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、含有ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１：１，３００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２０分間の超音波処理を行った。白色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過して、ろ液を減圧下で濃縮て、黄色の油状物である４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，２つの工程の収率：９４％）を得た。
【０６９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
【０６９１】
工程４：１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９２】
【化２０６】
2021513555.tif 000235
【０６９３】
乾燥された１Ｌ三口フラスコに４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（脱気、８５０ｍＬ）及びＧｒｕｂｂｓの第二世代触媒（２．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（脱気，１００ｍＬ）溶液を順に添加した。得られた混合物を８５℃で窒素保護下で４５分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、茶褐色固体である１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を得た。当該化合物とＤＤＱ（５６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。炭（１００ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、白色固体である１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：５３．３％）を得た。
【０６９４】
工程５：３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９５】
【化２０７】
2021513555.tif 000236
【０６９６】
窒素ガス保護下で、２５０ｍＬの乾燥三口フラスコにＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−２０℃でに冷却し、溶液にＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を−２０℃でで、溶液が透明になるまで反応させた。その後に当該温度で１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，収率：６０％）を得た。
【０６９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ）
【０６９８】
【化２０８】
2021513555.tif 000237
【０６９９】
合成中間体Ｃ−１Ｊ工程８及び９と同様な合成方法に従い、ケトン中間体３−メチル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去した後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｎを得た。
【０７００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：中間体：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｏ）の調製
工程１：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７０１】
【化２０９】
2021513555.tif 000238
【０７０２】
乾燥された１００ｍＬ三口フラスコにＣｕＣｌ（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、（ｓ）−ＴｏｌＢｌＮＡＰ（１２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を順に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂ２Ｐｉｎ２（１．７８ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。その後に１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加し、その後にＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ，１２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その後に過ホウ酸ナトリウム（４．８４ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でｌ時間激しく撹拌した。得られた緑色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）をふく分離漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７０３】
１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−３−ヒドロキシル−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（理論量，６．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６５０ｍｇ，９．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．２０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１６ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１６時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ，収率：５１．６％）を得た。
【０７０４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７０５】
【化２１０】
2021513555.tif 000239
【０７０６】
合成中間体Ｃ−１Ｊの工程８と同様な合成方法に従い、ケトン中間体（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化した後に、白色固体である（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ，収率：７７％）を得た。
【０７０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，１２．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｏ）
【０７０８】
【化２１１】
2021513555.tif 000240
【０７０９】
氷浴下で、（１Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．０２３ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム溶液でＰＨ＝１２に調節し、その後にＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発物を除去し、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｏ（２０ｍｇ，収率：７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例１２：中間体（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｐ）の調製
工程１：（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン
【０７１１】
【化２１２】
2021513555.tif 000241
【０７１２】
室温で（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，２ｍｍｏｌ，０．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を４０℃で加熱し、１時間反応させた。減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカンを得、そのまま次の反応に使用した。
【０７１３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７１．０
工程２：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｐ−ｂ）
【０７１４】
【化２１３】
2021513555.tif 000242
【０７１５】
上記（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、その後に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムクで反応をエンチし、その後にジエチルエーテル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＣ−１Ｐ−ｂ（６０ｍｇ，２つの工程の収率：８０％）を得た。
【０７１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１７】
【化２１４】
2021513555.tif 000243
【０７１８】
０℃で、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、その後に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を０℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、水（４ｍＬ）でクエンチし、その後に塩化メチレン（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０７１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１８Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２０】
【化２１５】
2021513555.tif 000244
【０７２１】
（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−カルボニル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、その後にＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１６２μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で加熱し、さらに４８時間撹拌した。反応終了後、０℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【０７２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝１７．７，１６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｒ）−１−アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｃ−１Ｐ）
【０７２３】
【化２１６】
2021513555.tif 000245
【０７２４】
室温で（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１．２ｍｍｏｌ，０．３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を室温で１時間反応させた。減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−アミノ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｃ−１Ｐ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：中間体１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−２Ａ）の調製
工程１：１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２５】
【化２１７】
2021513555.tif 000246
【０７２６】
０℃で１−カルボニル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．２ｍｍｏｌ，２．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
【０７２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド
【０７２８】
【化２１８】
2021513555.tif 000247
【０７２９】
１−ヒドロキシル−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８２ｍＬ）に溶解させ、その後に０℃で濃硫酸（１．５６ｍＬ）を添加し、その後に反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、その後にＮａＯＨ（５０％）水溶液でｐＨ＝１２に調節し、その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、粗品Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド（２６０ｍｇ，収率：８１％）を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
【０７３０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（Ｃ−２Ａ）
【０７３１】
【化２１９】
2021513555.tif 000248
【０７３２】
室温で粗品Ｎ−（１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）アセトアミド（２６０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）に溶解させ、反応液をマイクロ波による加熱の条件下、１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に冷凍乾燥して、粗品１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンＣ−２Ａ（２００ｍｇ，収率：９７％）を得た。粗品は精製することなく、次の反応に使用した。
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｃ−３Ａ）の調製
工程１：１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０７３４】
【化２２０】
2021513555.tif 000249
【０７３５】
窒素保護下、−７８℃で１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，５．１ｍｍｏｌ，５．１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後にヨウ化エチル（７９５ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応液を−７８℃でさらに４時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ，収率：７１％）を得た。
【０７３６】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸
【０７３７】
【化２２１】
2021513555.tif 000250
【０７３８】
１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）をエタノールの水溶液（エタノール：水＝４：１，２０ｍＬ）に溶解させ、その後にＮａＯＨ（５１７ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に１Ｎの塩酸でｐＨ＝３に調節し、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、生成品である１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（７２０ｍｇ，収率：９０％）を得た。当該は生成品はそのまま次の反応に使用できる。
【０７３９】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０７４０】
【化２２２】
2021513555.tif 000251
【０７４１】
室温で１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解させ、その後にトリエチルアミン（３０６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びジフェニルアジドホスフェート（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に反応液を８時間加熱還流させた。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して粗品を得、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１６０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０７４２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０７４３】
【化２２３】
2021513555.tif 000252
【０７４４】
室温で１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ，１０％）を添加し、反応液を水素雰囲気下で１６時間反応させた。珪藻土でろ過し、その後に酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１１０ｍｇ，収率：９５％）を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用できる。
【０７４５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｃ−３Ａ）
【０７４６】
【化２２４】
2021513555.tif 000253
【０７４７】
室温で（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後に塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ，５ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、生成品である（４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−３Ａ）（５０ｍｇ，収率：９５％）を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用した。
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ａ）の調製
工程１：１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０７４９】
【化２２５】
2021513555.tif 000254
【０７５０】
窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥一口フラスコに４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル（６７０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。１ＮＨＣｌ溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，収率：７０．７２％）を得た。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０７５２】
【化２２６】
2021513555.tif 000255
【０７５３】
０℃、窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥されたフラスコに１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（１３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８６ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２ｍＬ）を順に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（７５４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後に反応液を室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６２０ｍｇ，収率：６５．５０％）を得た。
【０７５４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ａ）
【０７５５】
【化２２７】
2021513555.tif 000256
【０７５６】
１００ｍＬの一口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）及び７ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を９０℃に加熱し８時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートＣ−４Ａ（３００ｍｇ，収率：７０．５％）を得た。
【０７５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（Ｃ−４Ｂ）の調製
工程１：４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７５８】
【化２２８】
2021513555.tif 000257
【０７５９】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメート（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトニトリル（９６８ｍｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％鉱物油に分散，１．６ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応終了後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後に３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，収率：２１％）を得た。
【０７６０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８７．２［Ｍ−１００］＋．
工程２：４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６１】
【化２２９】
2021513555.tif 000258
【０７６２】
４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を添加し、反応液を水素ガスで１６時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，収率：８０％）を得た。
【０７６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−１００］＋．
工程２：（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｃ−４Ｂ）
【０７６４】
【化２３０】
2021513555.tif 000259
【０７６５】
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミンＣ−４Ｂ（０．２５ｇ，収率：９５％）を得た。粗品は、そのまま次の反応に使用した。
【０７６６】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
【０７６７】
【化２３１】
2021513555.tif 000260
【０７６８】
窒素保護下で乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに６−クロロピリジン−２−アミン（８ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後にＮａＨＤＭＳ（１２４．４ｍＬ，１．０ＭＴＨＦ溶液）を添加し、その後に体系を０℃に保持しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．３ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、さらに０℃で４時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（７ｇ，収率：４９％）を得た。
【０７６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート
【０７７０】
【化２３２】
2021513555.tif 000261
【０７７１】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にＮ−クロロスクシンイミド（４．５０ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液の温度を室温に冷却した後にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（５．３ｇ，収率：６５．８％）を得た。
【０７７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ−５５］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート
【０７７３】
【化２３３】
2021513555.tif 000262
【０７７４】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（５．３ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、−７８ｏＣでｎ−ブチルリチウム（４４．３ｍｍｏｌ，２．５ＭｉｎＴＨＦ）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度で１時間撹拌した。その後にヨード（３．０７ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、当該反応は−７８ｏＣでさらに３時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（４．３ｇ，収率：５５％）を得た。
【０７７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ−５５］＋．
工程４：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
【０７７６】
【化２３４】
2021513555.tif 000263
【０７７７】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（３．２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を１００℃で加熱し２時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３ｇ，収率：９６％）を得た。
【０７７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６．３［Ｍ−５５］＋．
工程５：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ）
【０７７９】
【化２３５】
2021513555.tif 000264
【０７８０】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ａ（２．１ｇ，収率：８４％）を得た。
【０７８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ−５５］＋．
実施例１７の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−１Ｄ、Ｆ−１Ｅ、Ｆ−１Ｆ、Ｆ−１Ｇ、Ｆ−１Ｈ、Ｆ−１Ｉ、Ｆ−１Ｊ、Ｆ−１Ｋ、Ｆ−１Ｌ、Ｆ−１Ｍ、Ｆ−１Ｎ、Ｆ−１Ｏ、Ｆ−１Ｐを得た。
【０７８２】
【表４−１】
2021513555.tif 000265
【０７８３】
【表４−２】
2021513555.tif 000266
【０７８４】
【表４−３】
2021513555.tif 000267
【０７８５】
実施例１８：中間体３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｑ）の調製
工程１：３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ｇの合成過程で得られた中間体３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
【０７８６】
【化２３６】
2021513555.tif 000268
【０７８７】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３５４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で１００ｏＣに加熱し、６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【０７８８】
工程２：３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｑ）
【０７８９】
【化２３７】
2021513555.tif 000269
【０７９０】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ｑ（２００ｍｇ，収率：８５％）を得た。
【０７９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｒを得た。
【０７９２】
【表５】
2021513555.tif 000270
【０７９３】
実施例１９：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｓ）の調製
工程１：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ａの合成過程で得られた中間体３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
【０７９４】
【化２３８】
2021513555.tif 000271
【０７９５】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（６００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３０１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で１００℃で加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
【０７９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｓ）
【０７９７】
【化２３９】
2021513555.tif 000272
【０７９８】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムＦ−１Ｓ（３２０ｍｇ，収率：９２％）を得た。
【０７９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：中間体３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−２Ａ）の調製
工程１：２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８００】
【化２４０】
2021513555.tif 000273
【０８０１】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−フルオロアニリン（５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）を順に添加し、その後に２−メチルプロパン−２−チオール（８．６６ｇ，９６．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．３６ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を６０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，収率：８２％）を得た。
【０８０２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−２Ａ）
【０８０３】
【化２４１】
2021513555.tif 000274
【０８０４】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，２８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４５℃で８時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに０℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄し、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩Ｆ−２Ａ（４．９ｇ，収率：９０％）を得た。
【０８０５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０８０６】
【化２４２】
2021513555.tif 000275
【０８０７】
窒素保護下で、乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ，収率：４３％）を得た。
【０８０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０８０９】
【化２４３】
2021513555.tif 000276
【０８１０】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
【０８１１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【０８１２】
【化２４４】
2021513555.tif 000277
【０８１３】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１５ｍｇ，収率：６２％）を得た。
【０８１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１の合成方法に従い、市販又は自己合成で得られるアミンを使用して以下の化合物を合成できる。
【０８１５】
実施例２２：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【０８１６】
【化２４５】
2021513555.tif 000278
【０８１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：化合物８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製
【０８１８】
【化２４６】
2021513555.tif 000279
【０８１９】
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＢ１（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
【０８２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例２４：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【０８２１】
【化２４７】
2021513555.tif 000280
【０８２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【０８２３】
【化２４８】
2021513555.tif 000281
【０８２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン
【０８２５】
【化２４９】
2021513555.tif 000282
【０８２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８２７】
【化２５０】
2021513555.tif 000283
【０８２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．２５２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
【０８２９】
【化２５１】
2021513555.tif 000284
【０８３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２９．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．１２（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−エチルピペリジン−４−アミン
【０８３１】
【化２５２】
2021513555.tif 000285
【０８３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８３３】
【化２５３】
2021513555.tif 000286
【０８３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【０８３５】
【化２５４】
2021513555.tif 000287
【０８３６】
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１は、対応するアミンで置換されて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０８３７】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン
【０８３８】
【化２５５】
2021513555.tif 000288
【０８３９】
実施例２１の工程３と同様な方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートからＢｏｃ保護基を除去して、化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンを得た。
【０８４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン
【０８４１】
【化２５６】
2021513555.tif 000289
【０８４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミン
【０８４３】
【化２５７】
2021513555.tif 000290
【０８４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミン
【０８４５】
【化２５８】
2021513555.tif 000291
【０８４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン
【０８４７】
【化２５９】
2021513555.tif 000292
【０８４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：２−（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン
【０８４９】
【化２６０】
2021513555.tif 000293
【０８５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：化合物（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８５１】
【化２６１】
2021513555.tif 000294
【０８５２】
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１は、対応するアミンで置換されて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０８５３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８５４】
【化２６２】
2021513555.tif 000295
【０８５５】
窒素ガス保護下で、５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
【０８５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３８：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼパン−４−アミン
【０８５７】
【化２６３】
2021513555.tif 000296
【０８５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８５９】
【化２６４】
2021513555.tif 000297
【０８６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８６１】
【化２６５】
2021513555.tif 000298
【０８６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８６３】
【化２６６】
2021513555.tif 000299
【０８６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８６５】
【化２６７】
2021513555.tif 000300
【０８６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．２７−１．１４（ｍ，９Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：（４Ｒ）−４−アミノ−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール
【０８６７】
【化２６８】
2021513555.tif 000301
【０８６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８６９】
【化２６９】
2021513555.tif 000302
【０８７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝３９．６，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８７１】
【化２７０】
2021513555.tif 000303
【０８７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：化合物（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８７３】
【化２７１】
2021513555.tif 000304
【０８７４】
実施例２３と同様な方法に従い、Ｂ１はアミンで置換されて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
【０８７５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８７６】
【化２７２】
2021513555.tif 000305
【０８７７】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を順に添加した。その後に０℃で、ＮａＨ（１０．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合液を当該温度で１０分間撹拌し、その後に０℃に保持しＣＨ３Ｉ（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後に室温で２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【０８７８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８７９】
【化２７３】
2021513555.tif 000306
【０８８０】
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミドからスルフィニルを除去して、（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
【０８８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．１，１６．７，７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２−１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【０８８２】
【化２７４】
2021513555.tif 000307
【０８８３】
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
【０８８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８８５】
【化２７５】
2021513555.tif 000308
【０８８６】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ的ジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【０８８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８８８】
【化２７６】
2021513555.tif 000309
【０８８９】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７−２）（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２５ｍｇ，収率：５１％）を得た。
【０８９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７の合成方法に従い、市販されている原料又は自己合成で得られる中間体を使用して以下の化合物を合成できる：
実施例４８：（Ｒ）−７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミン
【０８９１】
【化２７７】
2021513555.tif 000310
【０８９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９：７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
【０８９３】
【化２７８】
2021513555.tif 000311
【０８９４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：（７Ｒ）−２−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルアミン
【０８９５】
【化２７９】
2021513555.tif 000312
【０８９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０８９７】
【化２８０】
2021513555.tif 000313
【０８９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０８９９】
【化２８１】
2021513555.tif 000314
【０９００】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｔ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．５９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９０１】
【化２８２】
2021513555.tif 000315
【０９０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．６，７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．３５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９０３】
【化２８３】
2021513555.tif 000316
【０９０４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５４−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：（Ｒ）−８−（８−（（４−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９０５】
【化２８４】
2021513555.tif 000317
【０９０６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．３４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：（Ｒ）−８−（８−（（２，６−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９０７】
【化２８５】
2021513555.tif 000318
【０９０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７：（Ｒ）−８−（８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９０９】
【化２８６】
2021513555.tif 000319
【０９１０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔｄ，Ｊ＝２７．０，２６．１，１２．９Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：（Ｒ）−８−（８−（（２，５−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９１１】
【化２８７】
2021513555.tif 000320
【０９１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５４−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９：（Ｒ）−８−（８−（（２−イソプロピルフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９１３】
【化２８８】
2021513555.tif 000321
【０９１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９１５】
【化２８９】
2021513555.tif 000322
【０９１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７７−１．３０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１：（Ｒ）−甲基２−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ベンゾエート
【０９１７】
【化２９０】
2021513555.tif 000323
【０９１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．４０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９１９】
【化２９１】
2021513555.tif 000324
【０９２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９２１】
【化２９２】
2021513555.tif 000325
【０９２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．３７（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９２３】
【化２９３】
2021513555.tif 000326
【０９２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．２Ｈｚ，５Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アセトアミド
【０９２５】
【化２９４】
2021513555.tif 000327
【０９２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝５３．１，２６．６Ｈｚ，５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：（Ｒ）−５−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０９２７】
【化２９５】
2021513555.tif 000328
【０９２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，９．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９２９】
【化２９６】
2021513555.tif 000329
【０９３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：（Ｒ）−８−（８−（ナフタレン−１−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９３１】
【化２９７】
2021513555.tif 000330
【０９３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３５−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：（Ｒ）−８−（８−（チアゾール−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９３３】
【化２９８】
2021513555.tif 000331
【０９３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：（Ｒ）−８−（８−（オキサゾール−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９３５】
【化２９９】
2021513555.tif 000332
【０９３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミドの合成
工程１：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド
【０９３７】
【化３００】
2021513555.tif 000333
【０９３８】
合成実施例６３の過程で、得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは以下の反応に使用した。
【０９３９】
０℃で１００ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）を順に添加し、その後に０℃で反応液に塩化アクリロイル（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を室温で２時間反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、粗生成物であるＮ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド
【０９４１】
【化３０１】
2021513555.tif 000334
【０９４２】
実施例３７工程２と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミドを得た。
【０９４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．３４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例７２：（Ｒ）−Ｎ１−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサラミド
【０９４４】
【化３０２】
2021513555.tif 000335
【０９４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１３．２Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０９４６】
【化３０３】
2021513555.tif 000336
【０９４７】
窒素保護下で、ピリジン−２−アミン（９４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液にメタントリカルボン酸トリエチル（４．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃でさらに４時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物をろ過して酢酸エチルで洗浄して２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．９５ｇ，収率：８３％）を得た。
【０９４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
実施例６３の合成過程で得られた中間体（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
【０９４９】
【化３０４】
2021513555.tif 000337
【０９５０】
窒素条件下で、２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波による１６０℃条件下で１時間反応させた。混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、Ｎ−（２−クロロ−３−（（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチリデン）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２ｄ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド（２０ｍｇ，収率２１．７％）を得た。
【０９５１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミド
【０９５２】
【化３０５】
2021513555.tif 000338
【０９５３】
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
【０９５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．３４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドの合成
工程１：２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０９５５】
【化３０６】
2021513555.tif 000339
【０９５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに２−ヒドロキシル−４−カルボニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（実施例６９の工程１で得られたもの）（１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８６２ｍｇ）を順に添加した。混合物を水素ガス（水素バルーン）の条件下、室温でさらに２．５時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物を珪藻土でろ過し、真空濃縮して、２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，収率：６９．４％）を得た。
【０９５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３の工程２及び工程３と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシル−４−カルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−ホルムアミドを得た。
【０９５８】
【化３０７】
2021513555.tif 000340
【０９５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，１６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６１（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０９６０】
【化３０８】
2021513555.tif 000341
【０９６１】
２０ｍＬの密封管に室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
【０９６２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９６３】
【化３０９】
2021513555.tif 000342
【０９６４】
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
【０９６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，５Ｈ），１．４６（ｓ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：化合物（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０９６６】
【化３１０】
2021513555.tif 000343
【０９６７】
窒素ガス保護下で、１００ｍＬの一口フラスコに粗品（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールナトリウム（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で６時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ，収率：３７％）を得た。
【０９６８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９６９】
【化３１１】
2021513555.tif 000344
【０９７０】
実施例３７の工程２と同様な方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
【０９７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例７７：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９７２】
【化３１２】
2021513555.tif 000345
【０９７３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９７４】
【化３１３】
2021513555.tif 000346
【０９７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．３２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０９７６】
【化３１４】
2021513555.tif 000347
【０９７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝８２．１，３３．６Ｈｚ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【０９７８】
【化３１５】
2021513555.tif 000348
【０９７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９８０】
【化３１６】
2021513555.tif 000349
【０９８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄｑ，Ｊ＝６．９，４．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９８２】
【化３１７】
2021513555.tif 000350
【０９８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．３８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９８４】
【化３１８】
2021513555.tif 000351
【０９８５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９８６】
【化３１９】
2021513555.tif 000352
【０９８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９８８】
【化３２０】
2021513555.tif 000353
【０９８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．２０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６：（Ｒ）−８−（８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９９０】
【化３２１】
2021513555.tif 000354
【０９９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９９２】
【化３２２】
2021513555.tif 000355
【０９９３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９９４】
【化３２３】
2021513555.tif 000356
【０９９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．３１（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：（Ｒ）−８−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９９６】
【化３２４】
2021513555.tif 000357
【０９９７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【０９９８】
【化３２５】
2021513555.tif 000358
【０９９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｑ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．２６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０００】
【化３２６】
2021513555.tif 000359
【１００１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．３９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，５Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．３３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１００２】
【化３２７】
2021513555.tif 000360
【１００３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝２９．５，１２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．３６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：（Ｒ）−８−（８−（キノリン−４−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１００４】
【化３２８】
2021513555.tif 000361
【１００５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１００６】
【化３２９】
2021513555.tif 000362
【１００７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４１．５，１４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，１８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：（１Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１００８】
【化３３０】
2021513555.tif 000363
【１００９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６：（１Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０１０】
【化３３１】
2021513555.tif 000364
【１０１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝３３．４，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１０．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０１２】
【化３３２】
2021513555.tif 000365
【１０１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０１４】
【化３３３】
2021513555.tif 000366
【１０１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０１６】
【化３３４】
2021513555.tif 000367
【１０１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝２７．９，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０１８】
【化３３５】
2021513555.tif 000368
【１０１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミン
【１０２０】
【化３３６】
2021513555.tif 000369
【１０２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０２２】
【化３３７】
2021513555.tif 000370
【１０２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝１１．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０２４】
【化３３８】
2021513555.tif 000371
【１０２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｓ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０２６】
【化３３９】
2021513555.tif 000372
【１０２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０２８】
【化３４０】
2021513555.tif 000373
【１０２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０３０】
【化３４１】
2021513555.tif 000374
【１０３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０３２】
【化３４２】
2021513555.tif 000375
【１０３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０３４】
【化３４３】
2021513555.tif 000376
【１０３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０３６】
【化３４４】
2021513555.tif 000377
【１０３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０３８】
【化３４５】
2021513555.tif 000378
【１０３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１０４０】
【化３４６】
2021513555.tif 000379
【１０４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８基）チオ）プロピオン酸メチル
【１０４２】
【化３４７】
2021513555.tif 000380
【１０４３】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メルカプトプロピオン酸メチル（１３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
【１０４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート
【１０４５】
【化３４８】
2021513555.tif 000381
【１０４６】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（４００ｍｇ）を得、精製する必要がない。
【１０４７】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）
【１０４８】
【化３４９】
2021513555.tif 000382
【１０４９】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジン（７１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し１００℃で４時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１ｍｇ，収率：４０％）を得た。
【１０５０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０５１】
【化３５０】
2021513555.tif 000383
【１０５２】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．３ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．２３ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１５ｍｇ，収率：３７％）を得た。
【１０５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１１３：（Ｒ）−３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル
【１０５４】
【化３５１】
2021513555.tif 000384
【１０５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．３７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０５６】
【化３５２】
2021513555.tif 000385
【１０５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０５８】
【化３５３】
2021513555.tif 000386
【１０５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：（Ｒ）−４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）インドリン−２，３−ジオン
【１０６０】
【化３５４】
2021513555.tif 000387
【１０６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９３．３Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：化合物（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１０６２】
【化３５５】
2021513555.tif 000388
【１０６３】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに粗品（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−チオラート（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロピリダジン（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を順に添加し、その後にＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，収率：１６％）を得た。
【１０６４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０６５】
【化３５６】
2021513555.tif 000389
【１０６６】
窒素ガス保護下で５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシルシクロブタン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を順に添加し、室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を室温で１時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリダジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２ｍｇ，収率：２４％）を得た。
【１０６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．３２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１１８：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリミジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０６８】
【化３５７】
2021513555.tif 000390
【１０６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：化合物（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【１０７０】
【化３５８】
2021513555.tif 000391
【１０７１】
窒素ガス保護下で１００ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−チオール（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＭ（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を順に添加し、その後に炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００ｏＣで加熱し１６時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デシペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
【１０７２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０７３】
【化３５９】
2021513555.tif 000392
【１０７４】
実施例３７の工程２と同様な方法で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカンピペラジン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１２０：（Ｒ）−８−（８−（ピリダジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０７５】
【化３６０】
2021513555.tif 000393
【１０７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：（Ｒ）−８−（８−（ピラジン−２−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０７７】
【化３６１】
2021513555.tif 000394
【１０７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．４６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：化合物８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１：８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０７９】
【化３６２】
2021513555.tif 000395
【１０８０】
０℃で、５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、当該反応液をそのまま次の反応に使用した。
【１０８１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１０８２】
【化３６３】
2021513555.tif 000396
【１０８３】
前の工程の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，上記２つの工程の収率：７％）を得た。
【１０８４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル。
【１０８５】
【化３６４】
2021513555.tif 000397
【１０８６】
実施例７６の工程１の合成方法に従い、（８−（８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルと６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムとをカップリングした後に、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（４ｍｇ，収率：１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−（（５−（１−アミノ−１−メチルスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン。
【１０８７】
【化３６５】
2021513555.tif 000398
【１０８８】
実施例２１の工程３の合成方法に従い、（８−（８−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチルスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、４−（（５−（１−アミノ−１−メチルスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（２ｍｇ，収率：６０％）を得た。
【１０８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９０】
実施例１２２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１２３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０９１】
【化３６６】
2021513555.tif 000399
【１０９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：化合物（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの調製
工程１及び工程２：５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミン
【１０９３】
【化３６７】
2021513555.tif 000400
【１０９４】
実施例１の工程３及び工程４の合成方法に従い、８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−フェノールと６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオラートナトリウムとをカップリングし、ハロゲン化した後に、５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミンを得た。
【１０９５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１０９６】
【化３６８】
2021513555.tif 000401
【１０９７】
実施例２３の合成方法に従い、５，６−ジクロロ−４−（（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）ピリジン−２−アミンは、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンによって置換された後に、（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
【１０９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１−２：中間体５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（Ｅ−１）の調製
工程１：２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン
【１０９９】
【化３６９】
2021513555.tif 000402
【１１００】
乾燥された１００ｍＬフラスコに２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２５ｇ，９１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。０℃条件下でヒドラジン水和物（１３．６６ｇ，２７２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌し反応させ、大量の固体を析出し、ろ過し、その後にエタノールで洗浄し、真空下乾燥して茶褐色の固体である２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン（２０ｇ，収率：８１％）を得た。
【１１０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０２】
工程２：５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
【１１０３】
【化３７０】
2021513555.tif 000403
【１１０４】
乾燥された５０ｍＬ密封管に２−クロロ−４−ヒドラジノ−５−ヨードピリミジン（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３．９２ｇ，３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。窒素条件下で、混合物を８０℃に加熱し５時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して生成品を得た後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離して、５−クロロ−８−ヨードイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５．７ｇ，収率５５％）を得た。
【１１０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０６】
実施例２−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ−２）の調製
工程１：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０７】
【化３７１】
2021513555.tif 000404
【１１０８】
乾燥された１００ｍＬ一口フラスコに１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６．８４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら４時間撹拌し反応させた。室温に冷却した後に、メタノール（１０ｍＬ）を添加した後に、水素化ホウ素リチウム（０．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰な水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含む混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製し、白色固体である（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，収率：８０％）を得た。
【１１０９】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ−２）
【１１１０】
【化３７２】
2021513555.tif 000405
【１１１１】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌し反応させた。ｐＨ°１１になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、水を含む混合物を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ａ−２（１．８６ｇ，収率：９０％）を得た。
【１１１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．１４（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２の合成方法に従い、類似している開始原料を使用し反応して、以下の中間体Ｃ−１Ｂ−２、Ｃ−１Ｃ−２、Ｃ−１Ｄ−２、Ｃ−１Ｅ−２、Ｃ−１Ｆ−２、Ｃ−１Ｇ−２、Ｃ−１Ｈ−２を得た。
【１１１３】
【表６−１】
2021513555.tif 000406
【１１１４】
【表６−２】
2021513555.tif 000407
【１１１５】
実施例３−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ−２）の調製
工程１：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
【１１１６】
【化３７３】
2021513555.tif 000408
【１１１７】
窒素保護下で、乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を順に添加し、その後に溶液を−７８ｏＣに冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２６１ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で３時間撹拌した。その後に改めて−７８℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（４６ｇ，３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温に徐々に昇温して２．５時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５２ｇ，収率：７３．３％）を得た。
【１１１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１１９】
【化３７４】
2021513555.tif 000409
【１１２０】
乾燥された５００ｍＬ三口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（５１．４ｇ，１３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を順に添加し、その後に溶液にＬｉＢＨ４（１１．４４ｇ，５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，収率：５７％）を得た。
【１１２１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２２】
【化３７５】
2021513555.tif 000410
【１１２３】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシルエチル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ，７４ｍｍｏｌ），メタノール（２７０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｇ）を順に添加し、その後に水素バルーンで３回置換し、室温で１２時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，収率：９３％）を得た。
【１１２４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２５】
【化３７６】
2021513555.tif 000411
【１１２６】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｇ，６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．２ｇ，８６．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を順に添加し、反応液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１２．４６ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を添加した。その後に室温に昇温して５時間撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％勾配のメタノール／塩化メチレン）によって精製して、４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，収率：７４％）を得た。
【１１２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
工程５：４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２８】
【化３７７】
2021513555.tif 000412
【１１２９】
乾燥された５００ｍＬ一口フラスコに４−ヒドロキシル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２８０ｍＬ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３２．２ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加し、氷浴下で５時間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色固体である４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：９２．１％）を得た。
【１１３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【１１３１】
工程６：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３２】
【化３７８】
2021513555.tif 000413
【１１３３】
実施例２の中間体Ｃ−１Ａ−２工程１の合成方法に従い、４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【１１３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ−１００］＋。
【１１３５】
工程７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｉ−２）
【１１３６】
【化３７９】
2021513555.tif 000414
【１１３７】
実施例２の中間体Ｃ−１Ａ−２工程２の合成方法に従い、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−メチルエチルスルフィナミド）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢｏｃ保護基を除去した後に、白色固体である（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｉ−２を得た。
【１１３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ−２）の調製（実施例６−２と同様）
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル
【１１３９】
【化３８０】
2021513555.tif 000415
【１１４０】
（Ｓ）−２−ヒドロキシルプロピオン酸エチル（３０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液にイミダゾール（２．７５ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。当該溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６．０ｇ，３０４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（５０ｇ，収率８４％）を得た。
【１１４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド
【１１４２】
【化３８１】
2021513555.tif 000416
【１１４３】
−７８℃で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオン酸エチル（２５ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）（１２９ｍＬ，１２９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応終了を確認した後に、反応混合物の温度を−４０℃にゆっくりと昇温し、反応をロッシェル塩（１Ｌ）の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（１９ｇ，収率：９４％）を得た。
【１１４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
【１１４５】
【化３８２】
2021513555.tif 000417
【１１４６】
０℃で撹拌されている１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（３０ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）（９３．３ｍＬ，１８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに０℃で３０分間撹拌した。その後に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピオンアルデヒド（２２ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後に室温で１時間保持した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、薄赤の油状物である４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７ｇ，収率：３２％）を得た。
【１１４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ−１００］＋．
工程４：（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１４８】
【化３８３】
2021513555.tif 000418
【１１４９】
撹拌されている４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（０．７３ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の２５％酢酸エチルの溶液勾配混合物を溶離剤とし、（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，収率：６６％）を得た。
【１１５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５１】
工程５：４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５２】
【化３８４】
2021513555.tif 000419
【１１５３】
（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，６１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（９３ｍＬ，９２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。シリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって粗生成物を精製し、石油エーテル中の７０−９０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：６７％）を得た。
【１１５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５５】
工程６：（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５６】
【化３８５】
2021513555.tif 000420
【１１５７】
０℃で撹拌されているＮａＨ（６０％，鉱物油に分散）（１．４５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に４−（（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシルプロピル）−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．２９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の４０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，収率：４４％）を得た。
【１１５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８３−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．２［Ｍ−１００］＋。
【１１５９】
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【１１６０】
【化３８６】
2021513555.tif 000421
【１１６１】
（３Ｓ）−４−ヒドロキシル−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に添加し、その後にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４．２６ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ））を添加して１時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の３０％酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，収率：５７％）を得た。
【１１６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ−５５］＋。
【１１６３】
工程８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６４】
【化３８７】
2021513555.tif 000422
【１１６５】
撹拌されている（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（４．０７ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（２８２ｍｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，収率：７２％）を得た。
【１１６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６７】
工程９：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｊ−２）
【１１６８】
【化３８８】
2021513555.tif 000423
【１１６９】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ，１４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｊ−２（８５０ｍｇ，収率：７２％）を得た。
【１１７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製（Ｃ−１Ｋ−２）
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【１１７１】
【化３８９】
2021513555.tif 000424
【１１７２】
上記実施例４の方法に従い、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）プロピオンアルデヒドを原料とし、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを得た。
【１１７３】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【１１７４】
【化３９０】
2021513555.tif 000425
【１１７５】
撹拌されている（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−カルボニル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．９７ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（３．３６ｍｌ，１４．７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を−４℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その後にＬｉＢＨ４（８０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を分割添加し、同じ温度で１時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５ｇ，収率：３６％）を得た。
【１１７６】
工程３：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｋ−２）
【１１７７】
【化３９１】
2021513555.tif 000426
【１１７８】
実施例４−２の工程９の方法に従い、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド混合物及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド的混合物を得ることができる。その後に０．１％ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１１９ｍｇ，２４％収率）及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１５４ｍｇ，収率：３１％）を得た。
【１１７９】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｄ２ＯＥｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６−２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成（Ｃ−１Ｌ−２）
工程１：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１１８０】
【化３９２】
2021513555.tif 000427
【１１８１】
実施例３−２の方法に従い、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【１１８２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１１８３】
【化３９３】
2021513555.tif 000428
【１１８４】
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、その後に臭化メチルマグネシウム溶液（１．１ｍｌ，３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後に反応を室温で２．５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、粗品を分取プレート（石油エーテル中の２０％酢酸エチルの溶液）によって分離して、（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ，収率：１０％）を得た。
【１１８５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｌ−２）
【１１８６】
【化３９４】
2021513555.tif 000429
【１１８７】
（Ｒ）−Ｎ−（８−ベンゾイル−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、次に４ＮＮａＯＨ（０．６５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後に反応を室温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（５０ｍｇ，収率：７０％）を得、そのまま次の反応に使用した。
【１１８８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７−２：（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ−２）
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【１１８９】
【化３９５】
2021513555.tif 000430
【１１９０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、反応体系を０℃に降温させ、次にＮａＨ（５４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後にヨウ化メチル（３９６ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチし、その後に酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチルの溶液）によって分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４００ｍｇ，収率：８０％）を得た。
【１１９１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｍ−２）
【１１９２】
【化３９６】
2021513555.tif 000431
【１１９３】
実施例４−２の工程９の方法に従い、（Ｒ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【１１９４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８−２：中間体（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ−２）の調製
工程１：４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１９５】
【化３９７】
2021513555.tif 000432
【１１９６】
乾燥された１Ｌのフラスコに４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．７７ｇ，１９７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１１．５４ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３２８ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０％，５００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、無色油状物である４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，収率：４８％）を得た。
【１１９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１Ｎ−ｃ−２）
【１１９８】
【化３９８】
2021513555.tif 000433
【１１９９】
１Ｌの乾燥された三口フラスコに４−アリル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ，９５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−７８℃に冷却し、窒素保護下で臭化ビニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液，１１８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１時間内で、得られた溶液を室温に徐々に昇温した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ）を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【１２００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２０１】
【化３９９】
2021513555.tif 000434
【１２０２】
乾燥された三口フラスコに４−アリル−４−（１−ヒドロキシルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ，９５ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４４．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（３８０ｍＬ）を順に添加し、当該混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１：１，３００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２０分間のマイクロ波処理を行った。白色懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、減圧下で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色油状物である４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，２つの工程の収率：９４％）を得た。
【１２０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．５，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
【１２０４】
工程４：１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２０５】
【化４００】
2021513555.tif 000435
【１２０６】
１Ｌの乾燥された三口フラスコに４−アクリロイル−４−アリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（脱気後，８５０ｍＬ）及びＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒（２．０２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（脱气後，１００ｍＬ）溶液を順に添加した。得られた混合物を８５℃、窒素保護下で４５分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、茶褐色の固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を得た。当該化合物及びＤＤＱ（５６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５４０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。活性炭（１００ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、白色固体である１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，収率：５３．３％）を得た。
【１２０７】
工程５：３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２０８】
【化４０１】
2021513555.tif 000436
【１２０９】
窒素ガス保護下の２５０ｍＬ乾燥された三口フラスコにＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順に添加し、当該溶液を−２０℃に冷却し、溶液にＭｅＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、溶液が透明になるまで反応液を−２０℃で反応させた。その後に当該温度で１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，収率：６０％）を得た。
【１２１０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程６及び７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ｎ−２）
【１２１１】
【化４０２】
2021513555.tif 000437
【１２１２】
合成中間体Ｃ−１Ｊ−２の工程８及び９の合成方法に従い、ケトン中間体３−メチル−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元アミノ化し、Ｂｏｃ保護基を除去した後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドＣ−１Ｎ−２を得た。
【１２１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９−２：中間体（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ａ−２）の調製
工程１：１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【１２１４】
【化４０３】
2021513555.tif 000438
【１２１５】
窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥された一口フラスコに４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル（６７０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。１ＮＨＣｌ溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，収率：７０．７２％）を得た。
【１２１６】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２１７】
【化４０４】
2021513555.tif 000439
【１２１８】
０℃、窒素条件下で、１００ｍＬの乾燥されたフラスコに１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（６５０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（１３５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８６ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２ｍＬ）を順に添加し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（７５４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後に反応液を室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、１−ベンゾイル−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，収率：６５．５０％）を得た。
【１２１９】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ａ−２）
【１２２０】
【化４０５】
2021513555.tif 000440
【１２２１】
１００ｍＬの一口フラスコに（（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ），エタノール（８ｍＬ）及び７ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を９０℃に加熱し８時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルＣ−４Ａ−２（３００ｍｇ，収率：７０．５％）を得た。
【１２２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０−２：中間体（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４Ｂ−２）の調製
工程１：４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２２３】
【化４０６】
2021513555.tif 000441
【１２２４】
０℃で、（２−クロロエチル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトニトリル（９６８ｍｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％分散鉱物油に分散，１．６ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応終了後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後に３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，収率：２１％）を得た。
【１２２５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８７．２［Ｍ−１００］＋．
工程２：４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２２６】
【化４０７】
2021513555.tif 000442
【１２２７】
４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を添加し、反応液を水素ガスで１６時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，収率：８０％）を得た。
【１２２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ−１００］＋．
工程２：（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｃ−４Ｂ−２）
【１２２９】
【化４０８】
2021513555.tif 000443
【１２３０】
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミンＣ−４Ｂ−２（０．２５ｇ，収率：９５％）を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
【１２３１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１−２：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ａ−２）の調製
工程１：（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２３２】
【化４０９】
2021513555.tif 000444
【１２３３】
窒素保護下で乾燥された２５０ｍＬ三口フラスコに６−クロロピリジン−２−アミン（８ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後にＮａＨＤＭＳ（１２４．４ｍＬ，１．０ＭＴＨＦ溶液）を添加し、その後に体系を０℃に保持し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．３ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、さらに０℃で４時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，収率：４９％）を得た。
【１２３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２３５】
【化４１０】
2021513555.tif 000445
【１２３６】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にＮ−クロロスクシンイミド（４．５０ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に降温させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，収率：６５．８％）を得た。
【１２３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ−５５］＋．
工程３：（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２３８】
【化４１１】
2021513555.tif 000446
【１２３９】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、−７８ｏＣでｎ−ブチルリチウム（４４．３ｍｍｏｌ，２．５ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに１時間撹拌した。その後にヨード（３．０７ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、当該反応を−７８ｏＣでさらに３時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して，得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ，収率：５５％）を得た。
【１２４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ−５５］＋．
工程４：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
【１２４１】
【化４１２】
2021513555.tif 000447
【１２４２】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を１００℃で加熱し２時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３ｇ，収率：９６％）を得た。
【１２４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６．３［Ｍ−５５］＋．
工程５：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオール（Ｆ−１Ａ−２）
【１２４４】
【化４１３】
2021513555.tif 000448
【１２４５】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し後に６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、粗品Ｆ−１Ａ−２（２．１ｇ，）を得、そのまま次の反応に使用した。
【１２４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ−５５］＋．
実施例１１−２の合成方法に従い、類似している中間体原料を使用し反応して、以下の中間体Ｆ−１Ｂ−２、Ｆ−１Ｃ−２、Ｆ−１Ｄ−２、Ｆ−１Ｅ−２、Ｆ−１Ｆ−２、Ｆ−１Ｇ−２、Ｆ−１Ｈ−２、Ｆ−１Ｉ−２、Ｆ−１Ｊ−２、Ｆ−１Ｋ−２を得た。
【１２４７】
【表７−１】
2021513555.tif 000449
【１２４８】
【表７−２】
2021513555.tif 000450
【１２４９】
実施例１２−２：中間体３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｌ−２）の調製
工程１：３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ｇ−２の合成過程で得られた中間体３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
【１２５０】
【化４１４】
2021513555.tif 000451
【１２５１】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３５４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、１００ｏＣで加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【１２５２】
工程２：３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｌ−２）
【１２５３】
【化４１５】
2021513555.tif 000452
【１２５４】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３２０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に、３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品Ｆ−１Ｌ−２（２００ｍｇ）をそのまま次の反応に使用した。
【１２５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３−２：中間体６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｍ−２）の調製
工程１：３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル
中間体Ｆ−１Ａ−２の合成過程で得られた中間体３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチルは次の反応に使用した。
【１２５６】
【化４１６】
2021513555.tif 000453
【１２５７】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（６００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキサン（３０１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、１００℃で加熱し６時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
【１２５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウム（Ｆ−１Ｍ−２）
【１２５９】
【化４１７】
2021513555.tif 000454
【１２６０】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに３−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％，２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロ−２−メチルピリジン−４−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品Ｆ−１Ｍ−２（３２０ｍｇ）をそのまま次の反応に使用した。
【１２６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７５．０．
実施例１４−２：中間体３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−１Ｎ−２）の調製
工程１：２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２６２】
【化４１８】
2021513555.tif 000455
【１２６３】
窒素保護下で乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−フルオロアニリン（５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン（５０ｍＬ）を順に添加し、その後に２−メチルプロパン−２−チオール（８．６６ｇ，９６．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．３６ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を６０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，収率：８２％）を得た。
【１２６４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（Ｆ−１Ｎ−２）
【１２６５】
【化４１９】
2021513555.tif 000456
【１２６６】
乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに２−クロロ−３−アミノベンゼンチオールｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０４ｇ，２８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４５℃で８時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに０℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄して、３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩Ｆ−１Ｎ−２（４．９ｇ，収率：９０％）を得た。
【１２６７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５−２：化合物１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製
工程１：（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２６８】
【化４２０】
2021513555.tif 000457
【１２６９】
窒素保護下で、乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，収率：７３％）を得た。
【１２７０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１２７１】
【化４２１】
2021513555.tif 000458
【１２７２】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，収率：３８％）を得た。
【１２７３】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【１２７４】
【化４２２】
2021513555.tif 000459
【１２７５】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。その後に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（１０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
【１２７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３５．６，５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例１６−２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−アミン
【１２７７】
【化４２３】
2021513555.tif 000460
【１２７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミン
【１２７９】
【化４２４】
2021513555.tif 000461
【１２８０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２２．１，７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミン
【１２８１】
【化４２５】
2021513555.tif 000462
【１２８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９−２：（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミン
【１２８３】
【化４２６】
2021513555.tif 000463
【１２８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０−２：２−（１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン
【１２８５】
【化４２７】
2021513555.tif 000464
【１２８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１−２：８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
【１２８７】
【化４２８】
2021513555.tif 000465
【１２８８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２−２：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【１２８９】
【化４２９】
2021513555.tif 000466
【１２９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３−２：４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミン
【１２９１】
【化４３０】
2021513555.tif 000467
【１２９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１２９３】
【化４３１】
2021513555.tif 000468
【１２９４】
乾燥された５０ｍＬ一口フラスコに５−クロロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンＥ１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−１Ａ）（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に添加し、その後に９０℃で２時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。その後に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
【１２９５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１２９６】
【化４３２】
2021513555.tif 000469
【１２９７】
乾燥された５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロチオフェノール（３４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し３時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【１２９８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１２９９】
【化４３３】
2021513555.tif 000470
【１３００】
乾燥された５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び塩酸の１，４−ジオキサン溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を順に添加し、室温で１時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
【１３０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．８４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例２５−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３０２】
【化４３４】
2021513555.tif 000471
【１３０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６−２：（Ｓ）−７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−アミン
【１３０４】
【化４３５】
2021513555.tif 000472
【１３０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７−２：７−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
【１３０６】
【化４３６】
2021513555.tif 000473
【１３０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２-３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８−２：（４Ｒ）−２−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
【１３０８】
【化４３７】
2021513555.tif 000474
【１３０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９−２：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
【１３１０】
【化４３８】
2021513555.tif 000475
【１３１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．１１（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０−２：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼパン−４−アミン
【１３１２】
【化４３９】
2021513555.tif 000476
【１３１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．８，１６．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝５６．３，３４．４Ｈｚ，５Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３１４】
【化４４０】
2021513555.tif 000477
【１３１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３１６】
【化４４１】
2021513555.tif 000478
【１３１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．１４（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３１８】
【化４４２】
2021513555.tif 000479
【１３１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４−２：８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３２０】
【化４４３】
2021513555.tif 000480
【１３２１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３２２】
【化４４４】
2021513555.tif 000481
【１３２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３２４】
【化４４５】
2021513555.tif 000482
【１３２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７−２：１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
工程１：（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
【１３２６】
【化４４６】
2021513555.tif 000483
【１３２７】
２０ｍＬの密封管に、室温で（１−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）ホウ酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，収率：５７％）を得た。
【１３２８】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【１３２９】
【化４４７】
2021513555.tif 000484
【１３３０】
実施例１５−２の工程３の方法に従い、（１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチルからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去した後に、１−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンを得た。
【１３３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８−２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１３３２】
【化４４８】
2021513555.tif 000485
【１３３３】
２０ｍＬの密封管に室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、純水（０．５ｍＬ）、（２，３−ジクロロフェニル）硼酸（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加した。１分間の窒素バブリングを行い、密封管を８０℃に加熱し、６時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、粗生成物として、淡黄色の固体である（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
【１３３４】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３３５】
【化４４９】
2021513555.tif 000486
【１３３６】
実施例２４−２の工程３の方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドからスルフィニルを除去した後に、（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンを得た。
【１３３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４−２の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる：
実施例３９−２：（Ｒ）−３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）プロピオン酸メチル
【１３３８】
【化４５０】
2021513555.tif 000487
【１３３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．３９（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０−２：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３４０】
【化４５１】
2021513555.tif 000488
【１３４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．３９（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３４２】
【化４５２】
2021513555.tif 000489
【１３４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝２１．０，７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，７．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３４４】
【化４５３】
2021513555.tif 000490
【１３４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３４６】
【化４５４】
2021513555.tif 000491
【１３４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，６−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３４８】
【化４５５】
2021513555.tif 000492
【１３４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１１．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１１．４，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−イソプロピルフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３５０】
【化４５６】
2021513555.tif 000493
【１３５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３５２】
【化４５７】
2021513555.tif 000494
【１３５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７−２：（Ｒ）−２−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）安息香酸メチル
【１３５４】
【化４５８】
2021513555.tif 000495
【１３５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．２９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８−２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）フェニル）アセトアミド
【１３５６】
【化４５９】
2021513555.tif 000496
【１３５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３５８】
【化４６０】
2021513555.tif 000497
【１３５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，２７．４Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３５．２，２２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．１９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３６０】
【化４６１】
2021513555.tif 000498
【１３６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．４４（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１−２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）チオ）−２−クロロフェニル）アクリルアミド
【１３６２】
【化４６２】
2021513555.tif 000499
【１３６３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２−２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−２−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３６４】
【化４６３】
2021513555.tif 000500
【１３６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．６，４．０Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３６６】
【化４６４】
2021513555.tif 000501
【１３６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．４３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３６８】
【化４６５】
2021513555.tif 000502
【１３６９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３７０】
【化４６６】
2021513555.tif 000503
【１３７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３７２】
【化４６７】
2021513555.tif 000504
【１３７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．３６（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３７４】
【化４６８】
2021513555.tif 000505
【１３７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３７６】
【化４６９】
2021513555.tif 000506
【１３７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３７８】
【化４７０】
2021513555.tif 000507
【１３７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．２５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３８０】
【化４７１】
2021513555.tif 000508
【１３８１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１−２：（Ｒ）−８−（８−（ナフタレン−１−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３８２】
【化４７２】
2021513555.tif 000509
【１３８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０７．３，３１．９Ｈｚ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２−２：（Ｒ）−８−（８−（キノリン−４−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３８４】
【化４７３】
2021513555.tif 000510
【１３８５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．３７（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３−２：（Ｒ）−８−（８−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３８６】
【化４７４】
2021513555.tif 000511
【１３８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３８８】
【化４７５】
2021513555.tif 000512
【１３８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４０．８，９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５−２：（１Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３９０】
【化４７６】
2021513555.tif 000513
【１３９１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６−２：（１Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１３９２】
【化４７７】
2021513555.tif 000514
【１３９３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．４５−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３９４】
【化４７８】
2021513555.tif 000515
【１３９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８−２：（Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３９６】
【化４７９】
2021513555.tif 000516
【１３９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，４．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９−２：（Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１３９８】
【化４８０】
2021513555.tif 000517
【１３９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４０．８，９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０−２：（Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４００】
【化４８１】
2021513555.tif 000518
【１４０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４０２】
【化４８２】
2021513555.tif 000519
【１４０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４０４】
【化４８３】
2021513555.tif 000520
【１４０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４０６】
【化４８４】
2021513555.tif 000521
【１４０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．０，５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４０８】
【化４８５】
2021513555.tif 000522
【１４０９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４１０】
【化４８６】
2021513555.tif 000523
【１４１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６−２：（３Ｒ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４１２】
【化４８７】
2021513555.tif 000524
【１４１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４１４】
【化４８８】
2021513555.tif 000525
【１４１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８−２：１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
【１４１６】
【化４８９】
2021513555.tif 000526
【１４１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９−２：（Ｒ）−１−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼピン−４−アミン
【１４１８】
【化４９０】
2021513555.tif 000527
【１４１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９０．０，４７．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，５Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０−２：（Ｒ）−３−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−７−アミン
【１４２０】
【化４９１】
2021513555.tif 000528
【１４２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．９，３７．６，６．９Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１−２：（３Ｒ，４Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４２２】
【化４９２】
2021513555.tif 000529
【１４２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝３７．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２−２：（Ｓ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４２４】
【化４９３】
2021513555.tif 000530
【１４２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３−２：（３Ｒ，４Ｒ）−８−（８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４２６】
【化４９４】
2021513555.tif 000531
【１４２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４−２：（Ｒ）−８−（８−（フェニルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４２８】
【化４９５】
2021513555.tif 000532
【１４２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．４１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メトキシフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４３０】
【化４９６】
2021513555.tif 000533
【１４３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．３７（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６−２：（Ｒ）−８−（８−（（４−アミノフェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４３２】
【化４９７】
2021513555.tif 000534
【１４３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４３４】
【化４９８】
2021513555.tif 000535
【１４３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．２６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８−２：（Ｒ）−８−（８−（ピリジン−３−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４３６】
【化４９９】
2021513555.tif 000536
【１４３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．３４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４３８】
【化５００】
2021513555.tif 000537
【１４３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．５０−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０−２：（Ｒ）−８−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４４０】
【化５０１】
2021513555.tif 000538
【１４４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．３５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４４２】
【化５０２】
2021513555.tif 000539
【１４４３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−メチルピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４４４】
【化５０３】
2021513555.tif 000540
【１４４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．３５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４４６】
【化５０４】
2021513555.tif 000541
【１４４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４−２：（Ｒ）−８−（８−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４４８】
【化５０５】
2021513555.tif 000542
【１４４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５−２：（Ｒ）−８−（８−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン
【１４５０】
【化５０６】
2021513555.tif 000543
【１４５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６−２：（Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４５２】
【化５０７】
2021513555.tif 000544
【１４５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７−２：（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン
【１４５４】
【化５０８】
2021513555.tif 000545
【１４５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，９．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５−１２７薬理学関連の実施例
実施例１２５：ＳＨＰ２酵素活性阻害実験
化合物粉末をＤＭＳＯに溶解して母液を調製した。実験の際に、化合物保存溶液をＤＭＳＯで３倍勾配希釈し、同一の化合物の１０種類の試験濃度を設定した。各濃度ポイントの１μＬの化合物を検出プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ３９１５）のウェルに入れ、各濃度ポイントに２つの平行複製を設定した。使用したタンパク質は７６位にアミノ酸変異がある活性タンパク質ＳＨＰ２Ｅ７６Ａであり、使用した基質はＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｅ１２０２０）であった。ＳＨＰ２Ｅ７６Ａタンパク質と基質をバッファー（０．１ＭＮａＡｃ（ｐＨ７．２），０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０，０．１％ＢＳＡ，１ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭＤＴＴ）でそれぞれ１．２ｎＭと２０μＭに希釈した。５０μＬの酵素溶液を検出ウェルに加え、続いて５０μＬの基質を加えた。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）機器で、蛍光シグナルを１分ごとに記録し（Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５ｎｍ）、これにより生成物の蓄積率を計算して、酵素活性を特徴付けた。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用し非線形回帰分析を行い、化合物濃度の変化を伴う酵素活性の曲線を、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））の式で適合した。各化合物のＩＣ５０値を計算した。
【１４５６】
結果
以下の表１．１及び１．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【１４５７】
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
【１４５８】
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４５９】
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４６０】
【表８−１】
2021513555.tif 000546
【１４６１】
【表８−２】
2021513555.tif 000547
【１４６２】
【表８−３】
2021513555.tif 000548
【１４６３】
【表８−４】
2021513555.tif 000549
【１４６４】
【表８−５】
2021513555.tif 000550
【１４６５】
【表９−１】
2021513555.tif 000551
【１４６６】
【表９−２】
2021513555.tif 000552
【１４６７】
【表９−３】
2021513555.tif 000553
【１４６８】
【表９−４】
2021513555.tif 000554
【１４６９】
【表９−５】
2021513555.tif 000555
【１４７０】
【表９−６】
2021513555.tif 000556
【１４７１】
実施例１２６：リン酸化タンパク質キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）の細胞実験
細胞内プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化に対する化合物の阻害レベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ法により検出した。
【１４７２】
第１のステップ：化合物で細胞を処理する。最初に試験化合物を１００％ＤＭＳＯで３倍希釈し、合計９つの異なる濃度勾配を設定し、次に、ＭＯＬＭ１３細胞を、ウェルあたり３００００細胞の密度で９６ウェルプレート（ウェルあたり１００μＬの容量）に播種し、次に０．５μＬのＤＭＳＯまたは異なる濃度の試験化合物を各ウェルに加え、各濃度には２つの平行複製が設定され、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に制御された。
【１４７３】
第２のステップ：細胞を溶解する。細胞を２時間処理した後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液５０μｌを各ウェルに加え、振とうし、室温で１０分間放置した。
【１４７４】
第３のステップ：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ１０Ｋ））で、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）を検出する。上記の溶解物１０μｌを３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５３５０）に取り、製品の説明書に従って、サンプルの細胞外シグナル調節キナーゼリン酸化レベルを検出した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出器を使用してシグナルを読み取った。阻害率（％）は次の式で計算される。
【１４７５】
阻害率（％）＝（１−化合物で処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル／ＤＭＳＯで処理した細胞のｐ−ＥＲＫシグナル）＊１００
結果
以下の表２．１及び２．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【１４７６】
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
【１４７７】
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４７８】
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４７９】
【表１０−１】
2021513555.tif 000557
【１４８０】
【表１０−２】
2021513555.tif 000558
【１４８１】
【表１０−３】
2021513555.tif 000559
【１４８２】
【表１０−４】
2021513555.tif 000560
【１４８３】
【表１１−１】
2021513555.tif 000561
【１４８４】
【表１１−２】
2021513555.tif 000562
【１４８５】
実施例１２７：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験
培地（ＲＰＭＩ−１６４０，１０％ＦＢＳ及び１％Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含む，Ｇｉｂｃｏ）に懸濁したＭＯＬＭ−１３細胞を、３８４ウェルプレートに８００細胞（４０μＬ／ウェル）で播種した。細胞を、５０、１６．６７、５．５６、１．８５、０．６１７、０．２０６、０．０６９、０．０２３、０．００７６μΜの化合物濃度の試験化合物で直ちに処理した。３日後、５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＺＧ７５７２）を各ウェルに加え、暗所で室温で１０分間放置した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘｉ３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）によって蛍光シグナル検出した。処理された細胞の相対的増殖速度を、ＤＭＳＯ対照と比較した。
【１４８６】
結果
以下の表３．１及び３．２は、本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を示している。
【１４８７】
文字Ａは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
【１４８８】
文字Ｂは１００ｎＭから１０００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４８９】
文字Ｃは、１０００ｎＭから１００００ｎＭのＩＣ５０を表す。
【１４９０】
【表１２−１】
2021513555.tif 000563
【１４９１】
【表１２−２】
2021513555.tif 000564
【１４９２】
【表１２−３】
2021513555.tif 000565
【１４９３】
【表１２−４】
2021513555.tif 000566
【１４９４】
【表１３−１】
2021513555.tif 000567
【１４９５】
【表１３−２】
2021513555.tif 000568
【１４９６】
【表１３−３】
2021513555.tif 000569
【１４９７】
【表１３−４】
2021513555.tif 000570
【１４９８】
実施例１２５に記載されたＳＨＰ２酵素活性阻害実験、実施例１２６に記載されたリン酸化プロテインキナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）細胞実験及び実施例１２７に記載されたＭＯＬＭ−１３細胞増殖実験と同じ試験方法に従って、出願人は、ＷＯ２０１５／１０７４９３Ａ１又は文献（Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３５，１４８−１５２）に公開された化合物ＳＨＰ０９９（６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン）に対して相応的な実験を行った。以下の表４に、本発明のいくつかの実施例で得られた化合物とＳＨＰ０９９との間の比較実験データを列挙している。比較することによって、本発明のピリミジン縮合環式化合物はより優れた活性を持っていることが分かる。
【１４９９】
【表１４−１】
2021513555.tif 000571
【１５００】
【表１４−２】
2021513555.tif 000572
【１５０１】
【表１４−３】
2021513555.tif 000573
【１５０２】
【表１４−４】
2021513555.tif 000574
【１５０３】
上記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記の実施形態に限定されない。本発明の精神及び原理から逸脱することなく行われる他の変更、修正、置換、組み合わせ、簡略化などは、すべて同等の置換形態であり、すべて本発明の保護範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2021513555.tif 000659
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