(57)【要約】  本発明は、ポルマコキシブ及びプレガバリンを含む複合剤に関するものである。本発明は、ポルマコキシブ及びプレガバリンの２種の活性成分に対する薬学的組成物及び薬剤または鎮痛剤、さらに具体的には、炎症性及び多様な要素に起因した中等度の急性・慢性または神経病性疼痛を治療するための薬剤または鎮痛剤であって、それらの効果及び用途に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポルマコキシブ及びプレガバリンを含む疼痛治療用薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記組成物が、炎症性または神経病症性で誘発された急性または慢性疼痛治療用である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記組成物が、糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、全般性不安障害による疼痛、線維筋痛症、痛覚過敏症、異質痛、癌疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎炎、五十肩、腰痛または坐骨神経痛を適応症とする、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
ポルマコキシブ対プレガバリンの比率が、１〜３００：１〜６００重量比である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
ポルマコキシブ対プレガバリンの比率が、１：１〜１：３００重量比である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
ポルマコキシブ対プレガバリンの比率が、２：１〜２：３００重量比である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
組成物総重量に対して、ポルマコキシブ０．１〜１０重量％及びプレガバリン１０〜５０重量％含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
前記賦形剤が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上を含む、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤または懸濁剤の形態である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
ポルマコキシブ及びプレガバリンが混合された錠剤、カプセルまたは懸濁剤の形態であり、
前記錠剤は、二重錠、多層錠または単一錠の形態を含む、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
ポルマコキシブ、プレガバリンまたはこれらの混合物が、それぞれ他の層に区分された状態である二重層構造の二重錠または多層構造の多層錠で形成された、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
徐放層及び速放層に区分されている二重層で形成された、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１４】
前記徐放層がプレガバリンを含み、前記速放層がポルマコキシブを含む、請求項１３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
薬剤学的に許容されるコーティング基剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポルマコキシブ（ｐｏｌｍａｃｏｘｉｂ）とプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）とを含む組成物に係り、より詳細には、優れた安定性及び低含量で優れた効果を示す非ステロイド性抗炎症剤として有用に使われるポルマコキシブと広範囲抗痙攣剤、神経病理学的疼痛治療に使われるプレガバリンとを含有する疼痛治療用薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実在的または潜在的な組織損傷と関連するか、または、そのような損傷で記述された不快な感覚的であり、感情的な経験として定義されている。痛覚受容器と神経繊維とで構成された神経路を通じて大脳皮質と大脳近縁系領域との当接部位を刺激することで起こる痛覚及び感覚障害を言う場合もある。これは、身体を保護するための防御手段として身体の内や外で異常を伝達する警告反応とも言える。疼痛それ自体は、疾病ではないために、それを除去するとしても、原因となる疾病が治療されるものではない。
【０００３】
原因は、大きく体性組織または内臓組織の損傷や炎症による知覚的な場合、神経損傷後、生じる神経病症性である場合に分けることができる。知覚的な場合、疼痛としては、皮膚痛覚、内臓痛、体性痛、知覚的神経痛、神経筋関連痛、体性関連痛などが挙げられ、神経病症性である場合には、末梢神経または中枢神経機能異常による疼痛がある。疼痛が長期間持続するか、その刺激が過度に激しい場合には、日常生活に差し支えが生じ、不安と恐怖とを感じることもある。このために、慢性疼痛を有したヒトは、うつ病を有した場合が多いので、治療する時にも、このような特性を考慮しなければならない。
【０００４】
プレガバリンは、化合物名称（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（（Ｓ）−（＋）−３−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−ｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）及び次の化学式１の構造を有する。
【化１】
2021517115.tif 000003
【０００５】
プレガバリンは、カルシウムチャネルのアルファ２デルタ（α２δ）サブユニット（ｓｕｂｕｎｉｔ）に結合し、これにより、神経細胞末端のカルシウムイオン流入が減少して、グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）とノルアドレナリン（ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎ）とを含む多様な興奮性神経伝達物質の分泌が減少することにより、神経細胞の機能を正常レベルに回復させると知られている。プレガバリンは、脳ニューロン活性の調節に関与する内因性神経伝達物質として神経処理に関与するγ−アミノ酪酸（γ−ａｍｉｎｏ  ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ、ＧＡＢＡ）の類似物である。
【０００６】
プレガバリンは、Ｌ−グルタミン酸脱炭酸酵素（Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ、ＧＡＤ）を活性化させると明らかになり、発作に対して投与量依存的な保護効果を有し、ＣＮＳ（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）活性化合物である。また、プレガバリンは、ＧＡＤの活性化によって抗痙攣療法で有用に使われるが、これは、３０％の脳シナプス（ｓｙｎａｐｓｅ）に放出される脳の主な抑制神経伝達物質の１つであるＧＡＢＡ（ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）のアミノ酸神経伝達物質として抑制性シナプス後電位を起こすためである。
【０００７】
このようなプレガバリン薬物は、癲癇、神経病理学的疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、全般性不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｃｏｒｄｅｒｓ）、線維筋痛症などの治療に使われる。
【０００８】
そのうち、神経病理学的疼痛を誘発する原因としては、糖尿病性多発性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腫瘍、化学用法、三叉神経痛、アルコール乱用、ビタミンＢ欠乏症、幻覚痛、ボレリア感染、複合性局所疼痛症候群、手首骨症候群、腰痛及び後天性免疫欠乏症などがある。
【０００９】
プレガバリン薬物は、白色または薄い黄色を帯びる結晶性粉末であって、水によく溶解される特性がある。この薬物は、体内では迅速かつ高い吸収を示して、約１．３時間に最大血中濃度を示し、生体利用率は約９０％を示す。また、ほとんど腎臓を通じて尿として排泄され、半減期は、約５〜６．５時間である。プレガバリンは、Ｌ−アミノ酸輸送システムによって吸収されるので、胃腸管で吸収が均一ではなく、Ｌ−アミノ酸輸送体（Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）が密集された小腸上部で最も多くの吸収が起こるために、平均吸収時間帯は、６時間以下である。このような理由によって、現在多くの製薬会社で生産性が低いカプセル型を外れてプレガバリン徐放錠、胃滞留錠のような錠剤の剤型を開発中にある。
【００１０】
ポルマコキシブは、現在アクセレックスカプセルという製品で販売がなされている薬物であって、その構造は、下記化学式２のようである。
【化２】
2021517115.tif 000004
【００１１】
本発明の薬学的組成物に使われた有効成分であるポルマコキシブの化合物名称は、５−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンである。ＣＯＸ−２の選択的阻害剤として、通常のＮＳＡＩＤｓと比較して軽減された胃腸管毒性を有し、炎症性疾病、炎症関連疾病、疼痛、固形癌、血管新生関連疾患、アルツハイマー病、発作及び痙攣、脳卒中、癲癇などに効果があると知られている（大韓民国登録特許第１０−０４９５３８９号）。
【００１２】
ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ）は、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）の生成を担当する。２種の同型タンパク質（ｉｓｏｆｏｒｍ）、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２が確認され、ＣＯＸ−２は、プロ炎症刺激によって誘導されると見られ、疼痛、炎症及び熱と関連したプロスタノイド（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ）調節者の合成に主な担当を行うと仮定されている酵素の同型タンパク質である。
【００１３】
このような作用を行うＣＯＸ−２阻害剤であるポルマコキシブとプレガバリンとの組み合わせで疼痛治療に起因しようとする。
【００１４】
出願の焦点は、ポルマコキシブとプレガバリンとの組み合わせが深刻な疼痛ないし中等度の疼痛、特に、炎症性要素がある疼痛において、付加的な効果が得られる薬学的組成物に関するものであり、その組み合わせを実証することにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者は、ポルマコキシブとプレガバリン組み合わせの疼痛に対するシナジー効果及び既存の製品に備えた薬物の服用便宜性をより増進させるために、互いに異なる２種の活性成分を単一剤型に製剤化しようとした。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ポルマコキシブ及びプレガバリンを含む疼痛治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００１７】
一具現例によれば、前記組成物は、炎症性または神経病症性で誘発された急性または慢性疼痛治療用として使用することができる。具体的に、糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｐａｉｎ）、全般性不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）による疼痛、線維筋痛症（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、痛覚過敏症（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、異質痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、癌疼痛（ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ）、骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、リウマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、五十肩（ｆｒｏｚｅｎ  ｓｈｏｕｌｄｅｒ）、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）または坐骨神経痛（ｓｃｉａｔｉｃａ）を適応症として適用することができる。
【００１８】
一具現例によれば、ポルマコキシブ対プレガバリンの比率は、１：１〜１：６００重量比である。
【００１９】
また、ポルマコキシブ対プレガバリンの比率は、１：１〜３００：１重量比であり、２：１〜２：３００重量比を有しうる。
【００２０】
一具現例によれば、組成物総重量に対して、ポルマコキシブ０．１〜１０重量％及びプレガバリン１０〜５０重量％を含みうる。
【００２１】
一具現例によれば、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含みうる。具体的に、前記賦形剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上を含みうる。
【００２２】
一具現例によれば、前記組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤の形態で提供されうる。具体的に、ポルマコキシブ及びプレガバリンが混合された錠剤、カプセルまたは懸濁剤の形態であり、前記錠剤は、二重錠、多層錠または単一錠の形態を含みうる。
【００２３】
また、ポルマコキシブ、プレガバリンまたはこれらの混合物が、それぞれ他の層に区分された状態である二重層構造の二重錠または多層構造の多層錠で形成されうる。
【００２４】
一具現例によれば、徐放層及び速放層に区分されている二重層で形成されうる。具体的に、前記徐放層は、プレガバリンを含み、前記速放層は、ポルマコキシブを含みうる。
【００２５】
一具現例によれば、薬剤学的に許容されるコーティング基剤をさらに含みうる。
【００２６】
また、薬剤学的に許容される担体をさらに含みうる。
【００２７】
その他の本発明の具現例の具体的な事項は、以下の詳細な説明に含まれている。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のポルマコキシブ及びプレガバリンを含む疼痛治療用薬剤学的組成物によれば、前記組成物は、市販中であるプレガバリンを含有する経口剤型であるリリカカプセル及びアクセレックス錠剤とそれぞれの薬物放出パターンが類似している。具体的に、ポルマコキシブとプレガバリンとを１つの単一剤型に製剤化させることによって、剤型内でそれぞれの薬物相互作用は最小化しながら、１日１回または２回服用のみでそれぞれの薬物効果が相互補完的に持続可能に発揮される。
【００２９】
本発明による組成物は、外部からの物理的な要因に対する安定性を有し、粒子の流動性に優れて、均一性を向上させうるので、取り扱いが容易であって、生産性を向上させうる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実験例１のポルマコキシブ比較溶出パターンを示すグラフである。
【図２】実験例１のプレガバリン比較溶出パターンを示すグラフである。
【図３】実験例２のポルマコキシブ比較溶出パターンを示すグラフである。
【図４】実験例２のプレガバリン比較溶出パターンを示すグラフである。
【図５】実験例３のポルマコキシブ比較溶出パターンを示すグラフである。
【図６】実験例４のポルマコキシブ比較溶出パターンを示すグラフである。
【図７】実験例５の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図８】実験例５の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図９】実験例６の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１０】実験例６の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１１】実験例７の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１２】実験例８の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１３】実験例９の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１４】実験例１０の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１５】実験例１１の比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１６】実験例１１及び実験例１２のプレガバリン比較溶出パターンを示すグラフである。
【図１７】実験例１２のポルマコキシブ比較溶出パターンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、多様な変換を加え、さまざまな実施例を有することができるので、特定実施例を図面に例示し、詳細な説明で詳細に説明する。しかし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定するものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれる、あらゆる変換、均等物または代替物を含むものと理解しなければならない。本発明を説明するに当って、関連した公知技術についての具体的な説明が、本発明の要旨を不明にする恐れがあると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
【００３２】
以下、本発明の具現例による薬剤学的組成物についてより詳細に説明する。
【００３３】
本明細書に使われる用語、「薬剤学的組成物」は、「薬学的組成物」及び「薬学的に許容可能な組成物」と混用して記載し、投与対象に比較的非毒性であり、無害な有効作用ができる組成物であって、前記組成物から起因する副作用が薬物の効能を低下させず、化合物が投与される対象に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性とを損傷させない任意の有機または無機化合物の剤型を意味する。
【００３４】
本発明で使われる用語「投与対象」とは、「投与個体」及び「投与有機体」と混用して記載し、急性または慢性疼痛が誘発されたか、誘発されるヒトを含んだあらゆる動物を意味する。
【００３５】
本発明は、ポルマコキシブ及びプレガバリンを含む疼痛治療用薬剤学的組成物を提供する。ポルマコキシブとプレガバリン複合製剤は、他の薬剤学的に許容可能な添加剤と混合される場合、活性成分の変形を減少させて、軽視的変化に対する安定性を増加させる効果を示すことができる。
【００３６】
一具現例によれば、前記組成物は、液体または固体の形状であり、水または他の適当な液体媒質と共に再構成が適したタブレット、ペレット、顆粒、カプセル、懸濁液、エマルジョンまたは粉末の形態のような如何なる便利な形態で提供されうる。例えば、前記組成物は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などの形態に形成されうる。例えば、ポルマコキシブ及びプレガバリンが混合されたタブレット、錠剤、カプセルまたは懸濁剤の形態で製造することができ、前記タブレットは、単層、二重層または多層タブレットの形態を含み、前記錠剤は、二重錠、多層錠または単一錠の形態を含みうる。また、例えば、粒子、顆粒、ペレットの形態で充填されるカプセル剤型で形成されうる。
【００３７】
具体的に、例えば、プレガバリンは、原料特性上の理由で製造工程時に、外部の物理的な要因から影響が少ないカプセル剤型の形態で製造することができる。また、不安定性を改善させることができる打錠圧で製造して、柔軟物質の生成を最小化した錠剤の形態で製造することができる。また、プレガバリン成分の体内吸収機転の特性上の上で長期間とどまることが薬物の吸収に効果的に作用することができるので、胃滞留錠の剤型で製造することができる。
【００３８】
また、一具現例によれば、ポルマコキシブ、プレガバリンまたはこれらの混合物が、それぞれ他の層に区分された状態である二重層構造の二重錠または多層構造の多層錠で形成されうる。例えば、徐放層及び速放層構造からなる二重層または多重層で形成され、前記徐放層は、プレガバリンを含み、前記速放層は、ポルマコキシブを含みうる。具体的な具現例によれば、速放層にポルマコキシブ及びプレガバリン混合物顆粒で層を形成して固めた後、徐放層にプレガバリン顆粒で層を形成して、打錠機で製造することができる。また、例えば、速放層にポルマコキシブ含有層を形成し、徐放層にプレガバリン層を形成して、打錠機で製造することができる。
【００３９】
前記二重層の製造方法は、プレガバリン及びその混合物顆粒で下層を形成して固めた後、ポルマコキシブ及びその混合物顆粒で上層を形成し、打錠機を用いて製造可能であるが、これに限定するものではない。
【００４０】
一具現例によれば、内核のプレガバリン層に外核のポルマコキシブ層を含むか、内核のポルマコキシブ層に外核のプレガバリン層を含む核錠剤型で形成されうる。また、内層のプレガバリン層に外層のポルマコキシブコーティング層を含むか、内層のポルマコキシブ層に外層のプレガバリン層を含むマイクロコーティング二重放出剤型（ＤＲＭ）で形成されうる。
【００４１】
一具現例によれば、ポルマコキシブ対プレガバリンの比率は、例えば、１〜３００：１〜６００重量比、例えば、１：１〜１：３００重量比、例えば、２：１〜２：３００である。
【００４２】
また、組成物総重量に対して、例えば、ポルマコキシブ０．１〜１０重量％及びプレガバリン１０〜５０重量％に含まれる。例えば、組成物総重量に対して、ポルマコキシブ０．３〜１．０重量％及びプレガバリン１０〜３０重量％に含まれる。また、例えば、組成物内にポルマコキシブ１〜５ｍｇ、例えば、１〜２ｍｇ及びプレガバリン７５〜３００ｍｇ、例えば、７５〜１５０ｍｇが含まれる。
【００４３】
一具現例によれば、薬剤学的に許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含みうる。例えば、賦形剤としては、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓ  ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、及びステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）からなる群から選択される１つ以上を含みうる。そのうちから、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上を含みうる。
【００４４】
具体的に、例えば、混合物状態の組成物内でポルマコキシブ活性成分の混合均一性及び打錠性を向上させるために、粒子が均一であり、水不溶性高分子であるマンニトール２００ＳＤを使用することができるが、これに限定されるものではない。
【００４５】
また、具体的に、例えば、組成物が徐放層及び速放層からなる二重層剤型である場合、徐放型マトリックス賦形剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどからなる群から選択される１つ以上を含み、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含みうる。また、例えば、薬物が一定時間胃腸内で浮遊して、胃で長期間滞在させるために、錠剤表面にガスの発生を誘発して、浮遊性を増加させ、この際、炭酸水素ナトリウムを含む賦形剤を使用することができる。
【００４６】
一具現例によれば、胃腸運動及びその他の徐放型薬物放出に影響を及ぼす要因を考慮して、前記賦形剤のように添加される徐放基剤は、徐放層全体重量に対して１０〜７０％、例えば、３０〜５０％に含まれる。また、錠剤の浮遊性を高める炭酸水素ナトリウムは、適量以上の含量で添加される場合に、むしろ錠剤の崩壊を増加させて、薬物の放出を妨害する恐れがあるので、例えば、組成物総重量に対して１〜１５％、例えば、８〜１２％に含まれる。
【００４７】
一具現例によれば、前記組成物は、光に敏感な特性を有するポルマコキシブと水分、温度など外部要因によって安定性に影響を受けるプレガバリンの長期的な安定性の確保のために、コーティング基剤を含みうる。コーティング基剤としては、例えば、水溶性コーティング基剤を使用し、通常使われるコーティング基剤を使用することができる。具体的に、例えば、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸誘導体及びポリアクリル酸誘導体を含むコーティング基剤を含み、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される１種または２種以上を利用し、例えば、水分及び光遮断の効果が比較的優れたポリビニルアルコール含有Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を利用できる。
【００４８】
一具現例によれば、薬剤学的に許容される担体をさらに含みうる。担体としては、通常製剤時に使われるものを利用し、例えば、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、デキストロース（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、アカシアゴム、リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、ケイ酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、水、シロップ（ｓｙｒｕｐ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ヒドロキシ安息香酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、滑石（ｔａｌｃ）、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル（ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）などを含みうるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
一具現例によれば、前記成分の以外に、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、吸湿剤、被膜剤、着色剤、水溶性添加剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤など通常使われる薬剤学的許容可能な物質を追加的な添加剤として含みうる。このような添加剤は、本発明による組成物の有効成分に影響を最小化する含量範囲内で含まれ、例えば、組成物総重量に対して、５〜９０重量％、例えば、４０〜９０重量％含まれる。
【００５０】
一具現例によれば、前記組成物は、炎症性または神経病症性で誘発される疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛に作用する。具体的に、例えば、糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、全般性不安障害による疼痛、線維筋痛症、痛覚過敏症、異質痛、癌疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、五十肩、腰痛または坐骨神経痛を治療するための鎮痛剤として有効な効果を示すことができる。また、例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、坐骨神経痛及び五十肩のような炎症性要素の深刻な疼痛ないし中等度の疼痛に対する治療の用途として使われる。
【００５１】
本発明による薬剤または薬学的組成物は、乳児、子供及び大人動物を含むヒトに適用が適した如何なる形態でも構わず、この分野の知識を有した者に知られた標準工程によって製造可能である。
【００５２】
以下、当業者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳しく説明する。しかし、本発明は、さまざまな異なる形態として具現可能であり、これら実施例は、単に本発明を例示するためのものなので、本発明の範囲が、これら実施例によって制限されるものと解釈されない。
【実施例】
【００５３】
実施例１
安定性が不足であるという特性を有するプレガバリン主成分と配合適合性試験を通じて薬物−賦形剤間の相互作用のない賦形剤を選別し、その種類を最小化した。ポルマコキシブとプレガバリンとを主成分として表１のような賦形剤を用いて湿式顆粒形態で連合、乾燥、定立及び混合し、カプセル充填した。メッシュ網は、３０メッシュ（ｍｅｓｈ）として使用した。
【００５４】
【表１】
2021517115.tif 000005
【００５５】
実験例１
大韓民国薬典溶出試験法の第２法（パドル法、装置２）の規格によって、実施例１の製剤に対する生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）比較溶出試験を進行した。対照薬としては、現在市販中であるものを使用し、具体的に、ポルマコキシブに対して、現在アサ製品であるアクセレックスカプセルを対照薬として比較溶出試験を進行し、プレガバリンに対して、リリカカプセル製品を対照薬として比較溶出試験を進行した。
【００５６】
ポルマコキシブ成分に対する溶出試験液としては、実施例１と対照薬との溶出差が最も大きな溶出液であるｐＨ１．２の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第１液を使用し、試験温度は、３７±０．５℃、回転速度は、５０ｒｐｍとし、その結果は、表２及び図１に示した。
【００５７】
また、プレガバリン成分に対する溶出試験液としては、ｐＨ１．２の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第１液、ｐＨ４．０の日本薬典第１７改正０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第２液または水の４種の溶出液でいずれも類似したパターンを示すので、基試溶出液である０．０６  Ｎ  ＨＣＬで試験を進行し、その結果は、表３及び図２に示した。
溶出率は、平均で示し、単位は、％である。
【００５８】
【表２】
2021517115.tif 000006
【００５９】
【表３】
2021517115.tif 000007
【００６０】
表及び図面に示されたように、実施例１の組成物と対照薬との初期溶出率で差が表われた。
【００６１】
実施例２
表４のように、崩壊剤を調節して、実施例１と同じ方法でカプセル充填した。
【００６２】
【表４】
2021517115.tif 000008
【００６３】
実験例２
実施例２の製剤に対して、実験例１と同じ方法で比較溶出試験を進行した。
【００６４】
ポルマコキシブに対する試験液は、ｐＨ１．２であり、結果は、表５及び図３に示し、プレガバリンに対する試験液は、０．０６Ｎ  ＨＣＬであり、表６及び図４に示した。
【００６５】
【表５】
2021517115.tif 000009
【００６６】
【表６】
2021517115.tif 000010
【００６７】
表及び図面に示されたように、崩壊剤によってプレガバリンと対照薬との溶出差が増加した。
【００６８】
実施例３
表７の組成で１６または２０メッシュのメッシュ網で処理したことを除き、実施例１と同じ方法でカプセル充填した。
【００６９】
【表７】
2021517115.tif 000011
【００７０】
実験例３
製造工程のうち、メッシュの変化と崩壊剤の有無による溶出変化とを確認するために、実施例３のポルマコキシブに対して、実験例１と同じ方法で比較溶出試験を進行した。溶出液としては、ｐＨ１．２を使用し、対照薬としては、アクセレックスカプセルを使用し、その結果は、表８及び図５に示した。
【００７１】
【表８】
2021517115.tif 000012
【００７２】
実施例４
表９の組成によって錠剤形態で製造したことを除き、実施例３と同じ方法で製造した。錠剤製造時に、プレガバリンの不安定性を考慮して、最適の打錠圧を選定して進行した。
【００７３】
【表９】
2021517115.tif 000013
【００７４】
実験例４
実施例４の製剤を硬度別に錠剤で製造して、ポルマコキシブ成分に対して、実験例１と同じ方法で比較溶出試験を進行した。
【００７５】
溶出試験液としてｐＨ１．２の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第１液またはｐＨ４．０の日本薬典第１７改正０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を使用し、対照薬としては、アクセレックス錠剤を使用した。比較溶出試験結果は、表１０及び図６に示した。
【００７６】
【表１０】
2021517115.tif 000014
【００７７】
実験例５
実施例４の組成によって硬度別に錠剤を製造した後、プレガバリン成分に対して、ｐＨ１．２の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第１液、ｐＨ４．０の日本薬典第１７改正０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の大韓民国薬典第１１改正崩壊試験法の第２液または水で実験例１と同じ方法で比較溶出試験を進行した。対照薬としては、リリカカプセルを使用した。結果は、表１１、表１２、図７及び図８に示した。
【００７８】
【表１１】
2021517115.tif 000015
【００７９】
【表１２】
2021517115.tif 000016
【００８０】
実施例５
実施例４による製剤の製造単位増加時に、生産施設で錠剤の打錠性を向上させるために、表１３の組成にしたことを除き、実施例４と同じ方法で錠剤を製造した。結晶型のプレガバリン含有組成物打錠時に、キャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）現象が発生する恐れがあるので、それを改善するために、微粉の粒子度を有する微結晶セルロースを添加し、賦形剤の量を増加させ、後混合に添加されたクロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加した。
【００８１】
【表１３】
2021517115.tif 000017
【００８２】
実施例６
実施例５の製剤から打錠性をさらに改善させるために、表１４の組成にしたことを除き、実施例４と同じ方法で錠剤を製造した。具体的に、賦形剤の含量を増加させ、二酸化ケイ素を添加した。
【００８３】
【表１４】
2021517115.tif 000018
【００８４】
実験例６
実施例６の製剤に対して、実験例１と同じ方法で比較溶出試験を進行した。溶出試験液としてｐＨ１．２または水を使用し、ポルマコキシブに対する対照薬としては、アクセレックス錠剤を、プレガバリンに対する対照薬としては、リリカカプセルを使用した。
ポルマコキシブ成分に対する比較溶出試験結果は、表１５及び図９に示し、プレガバリン成分に対する比較溶出試験結果は、表１６及び図１０に示した。
【００８５】
【表１５】
2021517115.tif 000019
【００８６】
【表１６】
2021517115.tif 000020
【００８７】
実施例７
表１７によって徐放出性を示すプレガバリン層と速放出を示すプレガバリン、ポルマコキシブ層を含有する二重層複合錠剤を製造した。上層である速放層には、主成分ポルマコキシブとプレガバリン半分に該当する量を添加して、速放出性薬物放出を示すように組成物を製造し、下層である徐放層には、プレガバリンの残りの半分に該当する量を徐放出性基材を添加して、二重層複合剤を製造した。徐放出性基材としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー及びＰＥＯを使用した。
【００８８】
【表１７】
2021517115.tif 000021
【００８９】
実施例８
表１８の組成によることを除き、実施例７と同じ方法で複合錠剤を製造した。徐放出性基材としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを使用した。
【００９０】
【表１８】
2021517115.tif 000022
【００９１】
実験例７
実験例１と同じ方法で実施例７及び実施例８の錠剤溶出試験を進行し、その結果は、表１９及び図１１に示した。
【００９２】
【表１９】
2021517115.tif 000023
【００９３】
実験例８
実験例１と同じ方法で実施例７及び実施例８の溶出試験を進行し、胃腸管運動抵抗性の測定のために、溶出パドルｒｐｍを５０ｒｐｍから１００ｒｐｍに増加させて、溶出試験進行した。
【００９４】
その結果は、表２０及び図１２に示した。
【００９５】
【表２０】
2021517115.tif 000024
【００９６】
表に示されたように、回転速度の変更による溶出率の変化は、４〜８％以内の結果を示すので、胃腸管の運動による急激な薬物放出現象が発生する可能性が低いと考えられる。
【００９７】
実験例９
実施例７及び実施例８の組成のうち、徐放層部分の組成のみで錠剤を製造して、実験例１と同じ方法で溶出試験を進行した。二重層錠剤の全体的なプレガバリン溶出結果が、徐放出（ｓｕｓｔａｉｎ−ｒｅｌｅａｓｅ、ＳＲ）形態ではない遅効性（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ、ＣＲ）の放出形態を示して、下層部分である徐放層部分の溶出態様を確認するために、溶出試験を進行した。結果は、表２１及び図１３に示した。
【００９８】
【表２１】
2021517115.tif 000025
【００９９】
実施例９及び実施例１０
二重層複合剤組成物のうち、プレガバリンを上、下層の速放層、徐放層に区分して分けず、徐放層部分に添加して、表２２のような組成で錠剤を製造した。徐放性基材であるアルギン酸ナトリウムは、安定性試験進行時に、吸湿によって組成物の性状の変化に影響を及ぼすことがあるので、徐放基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー及びＰＥＯを使用した。
【０１００】
【表２２】
2021517115.tif 000026
【０１０１】
実験例１０
実施例９及び実施例１０による錠剤に対して、実験例１と同じ方法で溶出試験を進行した。結果は、表２３及び図１４に示した。
【０１０２】
【表２３】
2021517115.tif 000027
【０１０３】
実施例１１
実験例１０の結果を基にして最適の組成物を選定した。溶出率に影響を与えず、錠剤のサイズを減らすための組成物の製造のために、表２４の組成によって錠剤を製造した。表の組成のように、速放層の量を減少させると共に、徐放層に含有された賦形剤の量を減少させることにより、最終的な錠剤の重量を減少させた。また、プレガバリン主成分が有する打錠圧による不安定性を改善するために、錠剤の硬度別に製剤を製造した。具体的に、それぞれ５ｋｐ及び９ｋｐ硬度の錠剤を製造した。
【０１０４】
【表２４】
2021517115.tif 000028
【０１０５】
実験例１１
プレガバリン主成分は、打錠圧による不安定性を有するので、実施例１１の製剤を硬度別にして錠剤を製造して、溶出試験を進行した。結果は、表２５及び図１５に示した。
【０１０６】
【表２５】
2021517115.tif 000029
【０１０７】
表に示されたように、錠剤の硬度別の溶出結果、打錠圧による溶出率は、有効な程度の差がないことを確認することができる。また、実験例１０及び実験例１１の結果を見れば、錠剤のサイズを減少させるために、賦形剤を減少させることは、溶出率に大きな差を与えないということを確認することができる。
【０１０８】
実施例１２
製造スケールを高めて、生産施設で錠剤製造時に、ポルマコキシブが含有された上層組成物の含量が低くて、製造後に錠剤の質量偏差及び含量が均一ではない問題点を改善するために、上層の質量を適量増加させて、表２６のような組成で錠剤を製造した。
【０１０９】
【表２６】
2021517115.tif 000030
【０１１０】
実験例１２
実施例１１及び実施例１２の錠剤に対して、実験例１と同じ方法で溶出試験を進行した。プレガバリン成分に対する比較溶出試験結果は、表２７及び図１６に示し、ポルマコキシブ成分に対する比較溶出試験結果は、表２８及び図１７に示した。
【０１１１】
【表２７】
2021517115.tif 000031
【０１１２】
【表２８】
2021517115.tif 000032
【０１１３】
前記したように、本発明による組成物は、市販中であるプレガバリンを含有する経口剤型であるリリカカプセル及びアクセレックス錠剤と薬物放出パターンが類似したことを確認することができる。ポルマコキシブとプレガバリンとを１つの単一剤型に製剤化するに当って、単一剤型内で２つの薬物の相互作用がないことが分かり、１日１回または２回の服用回数でそれぞれの薬物効果が相互補完的に持続可能に発揮されるように設計することができることを確認した。また、プレガバリンは、打錠圧のような外部の物理的な要因によって柔軟物質が増加することによって、安定性に問題を発生させ得るという特性を有するので、それを補完するために、適正打錠圧力を適用し、カプセル剤型に比べて、錠剤形態が製剤の生産時に、安定性面で優れているということを確認した。また、カプセル剤型の場合、粒子の流動性に優れて、充填時に、質量の偏差なしに均一度が比較的優れていることを確認した。また、単一複合速放錠の以外にも、服用回数を減らしうるプレガバリン徐放錠とポルマコキシブ速放型二重層の剤型を有する複合剤に対する可能性を確認した。
【０１１４】
以上の説明は、本発明の技術思想を例示的に説明したものに過ぎないものであって、当業者ならば、本発明の本質的な特性から外れない範囲で多様な修正及び変形が可能である。また、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するためのものではなく、説明するためのものであり、このような実施例によって、本発明の技術思想の範囲が限定されるものではない。本発明の保護範囲は、下記の特許請求の範囲によって解釈されねばならず、それと同等な範囲内にあるあらゆる技術思想は、本発明の権利範囲に含まれると解釈されねばならない。
【図１】
2021517115.tif 000033
【図２】
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【図３】
2021517115.tif 000035
【図４】
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【図５】
2021517115.tif 000037
【図６】
2021517115.tif 000038
【図７】
2021517115.tif 000039
【図８】
2021517115.tif 000040
【図９】
2021517115.tif 000041
【図１０】
2021517115.tif 000042
【図１１】
2021517115.tif 000043
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2021517115.tif 000049
【国際調査報告】
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