(57)【要約】パクリタキセルまたは他のタキサンのナノ粒子を含む組成物を用いる、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および/または子宮頸癌の局所治療処置のために有用な方法が、開示される。2021518362.tif 000030
2021518362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌の処置法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む組成物を対象の患部に局所投与し、それによりCINまたは子宮頸癌を処置する段階を含む、前記方法。
【請求項２】
タキサンナノ粒子が組成物内に懸濁されている、請求項1記載の方法。
【請求項３】
タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積（SSA）を有する、請求項6記載の方法。
【請求項８】
パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
タキサンナノ粒子の濃度がCINまたは子宮頸癌の治療改善を提供するのに有効な濃度である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
パクリタキセルナノ粒子の濃度が0.1〜5重量％である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
組成物が無水である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
組成物が疎水性組成物である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
疎水性組成物が疎水性担体を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
疎水性担体が不揮発性である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
疎水性担体が非極性である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
疎水性担体が炭化水素を含む、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
鉱油が重鉱油である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
疎水性担体が組成物の50重量％を超える、請求項13記載の方法。
【請求項２０】
疎水性組成物が1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含む、請求項13記載の方法。
【請求項２１】
1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量％である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
組成物が半固体組成物である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
半固体組成物が軟膏である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
組成物が界面活性剤を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
組成物がポリマーもコポリマーも含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
対象がCINを有し、CINが処置される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
CINがCIN1である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
対象が子宮頸癌を有し、子宮頸癌が処置される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含む、前記方法。
【請求項３８】
タキサンナノ粒子が疎水性組成物内に懸濁されている、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積（SSA）を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量％である、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
組成物が無水である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
疎水性担体が不揮発性である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
疎水性担体が非極性である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
疎水性担体が炭化水素を含む、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
鉱油が重鉱油である、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
疎水性担体が組成物の50重量％を超える、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量％である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
組成物が半固体組成物である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
半固体組成物が軟膏である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計により、10RPM、室温で45秒間測定して、組成物の粘度が25,000cps〜500,000cpsである、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
組成物が界面活性剤を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
組成物がポリマーもコポリマーも含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
対象がCINを有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
CINがCIN1である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、請求項65記載の方法。
【請求項６８】
対象が子宮頸癌を有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
患部への疎水性組成物の適用後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年3月16日提出の米国特許仮出願第62/643,861号の恩典を主張する。参照出願の内容は参照により本出願に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および子宮頸癌の局所治療処置の分野に関する。特に、本発明は、CINおよび子宮頸癌の処置のためのタキサンナノ粒子を含む局所組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）は、子宮頸部異形成としても公知で、子宮頸膣部、子宮頸部の扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む、子宮頸部の表面（子宮頸部上皮）上の異常な細胞/細胞増殖（病変）によって特徴づけられる、前悪性（前癌性）状態である。通常はヒトパピローマウイルス（HPV）がCINの原因である。CIN病変は、細胞診（例えば、Pap塗抹）、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出することができる。異常なPap塗抹などの細胞診による初期検出後、CINのさらなる診断および悪性度分類を、コルポスコピーおよび/または子宮頸部生検の組織学的評価によって行う。CINは一般に、CIN1、CIN2、およびCIN3の3つの組織学的分類に分類される。CIN1は低悪性度CINと考えられる。CIN2およびCIN3は高悪性度CINと考えられる。さらなる組織学的分類はCIN2/3であり、これはCIN2とCIN3との組み合わせで、CIN2とCIN3の両方の特徴を有する。CIN2/3は高悪性度CINと考えられる。CINの組織学的分類の基準は次のとおりである：
CIN1：軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸分裂像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸分裂像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2：中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸分裂像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3：重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸分裂像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸分裂像は異常な形態を有する。
【０００４】
CINの組織学的分類は、以下の2つの細胞学的分類に対応する：CIN1は低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）に対応し；CIN2およびCIN3、ならびにCIN2/3は、高悪性度扁平上皮内病変（HSIL）に対応する。
【０００５】
処置せずに放置すると、CINは浸潤性子宮頸癌に進行する可能性がある。低悪性度CIN（CIN1）のほとんどは、医学的介入なしに2年未満で回復し；CIN2の約20％はCIN3に進行し；CIN3の4〜5％は浸潤癌に進行する（Petry, Management options for cervical intraepithelial neoplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Oct;25(5):641-51；およびInsinga et. al., Epidemiologic natural history and clinical management of human papillomavirus (HPV) disease: A critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infectious Disease. 2009;9:119）。
【０００６】
CINと子宮頸癌との間の関連、および子宮頸癌による転移および死亡の可能性を考慮して、高悪性度CIN（CIN2および/またはCIN3）および場合によっては持続性低悪性度CIN（CIN1）を有するほとんどの女性が処置を受ける。抗悪性度CINは、凍結療法、ループ式電気焼灼切除法（LEEP）、またはコールドナイフ円錐切除術（CKC）のいずれかで処置することが最も多い（Santesso et. al., Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Obstet. 2016;132:266-271）。これらの処置はCINの高い治癒率を有するが；これらは出血または疼痛などの即時の有害事象、ならびに不妊、流産および早期分娩などの長期的な懸念に関連する（Santesso et al., 2016；およびde Witte et. al., Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: A review. Gynecol Oncol. 2015;139:377-384）。子宮頸膣部（extocervix）に局所的に適用したイミキモドは、高悪性度CINの処置においていくらかの有効性を示し、膣分泌物、外陰痛、発熱、頭痛、および疲労などの高頻度の有害作用にもかかわらず、一般によく耐容された。また、イミキモドは皮膚および他の上皮組織への局所刺激および反応を引き起こし得る。米国特許出願公開第2013/0211384号は、子宮頸部に接触する薬物送達部分を有する多成分埋め込み型医療デバイスを用いたCINの処置のための、子宮頸部へのタキソールの局所送達法を開示している。しかし、埋め込み型デバイスは長期間子宮頸部に留まらせなければならず、不快感をもたらすであろう。CINの処置のための局所製剤が、米国特許第9,056,137号に開示されている。製剤は、室温では固体であり、生理的温度に反応して流動性の組成物に融解するように設計されている。例えば、実施例において固体棒状製剤をマウスの子宮頸管に挿入し、これは次いでその位置でゲル様製剤に変形した。'137号特許における固相製剤は、化学療法剤、プロピレングリコール、浸透増強剤のラウロカプラム（AZONE）、およびポロキサマーを含み得る。組成物は、化学療法剤の経皮および経粘膜送達のために設計されている。ドレーズウサギ皮膚試験モデルにおいてラウロカプラムによる浮腫および紅斑が観察されているため、ラウロカプラムで局所刺激が起こり得る（Okabe et. al., Percutaneous absorption enhancing effect and skin irritation of monocyclic monoterpenes, Drug Des Deliv, 1990 Sep;6(3)229-38）。したがって、痛みがなく、局所刺激または反応が低い〜無視できる、CINの有効な処置に対する重要なアンメットニーズがある。
【０００７】
ほとんどの子宮頸癌は扁平上皮癌または腺癌であるが、珍しい種類の子宮頸癌には黒色腫、肉腫、およびリンパ腫が含まれる。子宮頸癌はTNMシステムを用いて病期分類される。TNMスコアが決定されると、全体の子宮頸癌病期が次のとおりに割り当てられる：I期（1期子宮頸癌）：IA1、IA2、IB1、IB2期；II期（2期子宮頸癌）：IIA、IIB期；III期（3期子宮頸癌）：IIIA、IIIB期；IV期（4期子宮頸癌）：IVA、IVB期。現在の子宮頸癌処置には、手術（凍結手術、レーザー手術、円錐切除術、子宮摘出術、子宮頸部切除術、骨盤内臓器摘出術）、放射線療法、免疫療法、IV化学療法、およびベバシズマブによる標的療法が含まれる。外科的および放射線処置は、疼痛および出血などの望ましくない副作用を有し得る。免疫療法、IV化学療法および標的療法の副作用は、悪心、嘔吐、食欲不振、脱毛、口の痛み、および疲労などの全身毒性であり得る。
【０００８】
皮膚および他の上皮組織の病変への治療薬の送達は、皮膚の角質層のバリア特性ならびに上皮組織の病変における肥厚上皮および線維性成長のために難題となり得る。これらの組織への水難溶性薬物の送達は、さらに難題であり得る。ラウロカプラム（AZONE）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（DGMEまたはTRANSCUTOL）、およびミリスチン酸イソプロピルなどの皮膚浸透増強剤が、皮膚への薬物の浸透を増加させるために局所薬物製剤で用いられており、膣/子宮頸部上皮組織はいくらかの成功を収めている。しかし、溶媒および界面活性剤などのいくつかの浸透増強剤は、皮膚および膣/子宮頸部上皮に対して刺激性でありうる。揮発性シリコーン油が、皮膚への薬物の浸透を増加させるために局所製剤で用いられているが；高濃度、すなわち25％以上の揮発性シリコーン油、および/または揮発性シリコーン油と、アルコール、例えば、C1〜C4脂肪族アルコール、界面活性剤、他の浸透増強剤、および他の揮発性溶媒などの、他の皮膚刺激性の可能性がある化合物との組み合わせが、浸透増強効果を生じるために必要とされてきた。加えて、いくつかの浸透増強剤は、薬物を経皮的に浸透させるか、または他の上皮組織を通して輸送させて、全身吸収させることになり、これは病変などの皮膚または他の上皮組織の状態のみを処置する場合には望ましくない。薬物が界面活性剤、ポリマー、および他の物質で化学的に修飾されている、他の局所送達系が用いられているが、これらの材料も皮膚および膣/子宮頸部上皮組織に対して刺激性であり得る。
【０００９】
パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサンは、長年にわたり癌の処置に使用されてきた。これらの化合物は、典型的には、水難溶性であると特徴づけられる。当初静脈内（IV）注入用に開発された癌処置製剤、タキソール(登録商標)（BMS）は、ポリエトキシル化ヒマシ油（CREMOPHOR(登録商標)EL）と無水エタノールとの50：50 v/v混合物中に溶解されたパクリタキセルである。しかし、この製剤の全身使用は、重大な臨床毒性を引き起こす（Rowinsky et al. 1993）。全身使用のためのパクリタキセルのCREMOPHOR ELを含まない製剤の開発に多大な努力が捧げられた（Ma and Mumper, 2013）。1つのそのような製剤は、米国特許第8,221,779号に開示され、参照により本明細書に組み入れられるが、これは組成物の腹腔内および静脈内（IV）注射による癌の処置のために有用な、パクリタキセルを含む抗有糸分裂剤微粒子の注射用水性組成物を開示している。現在、米国にはCINまたは子宮頸癌の処置のためのFDAが承認した局所タキサン製剤はない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および/または子宮頸癌の処置に関する、当技術分野における前述の制限および欠陥に対する解決策を提供する。CINおよび/または子宮頸癌にタキサンナノ粒子を送達するための、局所皮膚刺激が低い〜無視できる、浸透が増強された局所組成物を用いて有効な処置を提供する局所療法を開示する。一定の場合に、本発明の処置法は、前述のものなどの他の公知の療法とそれらを組み合わせる必要なしに用いることができる。
【００１１】
本発明の1つの局面において、処置を必要とする対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および/または子宮頸癌の処置法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む組成物を対象の患部に局所投与（局所適用）し、それによりCINおよび/または子宮頸癌を処置する段階を含む、前記方法を開示する。CINまたは子宮頸癌の「患部」としては、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮の領域が挙げられ、ここで、1つまたは複数のCIN病変または子宮頸癌腫瘍が細胞診（例えば、Pap塗抹）、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出可能である。患部は、検出不可能な前臨床病変を含む可能性が高い、1つまたは複数の病変または腫瘍の近くの子宮頸部上皮の領域を含み得る。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は組成物内に懸濁されている。他の態様において、タキサンナノ粒子は、0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する。様々な態様において、タキサンナノ粒子は、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、もしくはカバジタキセルナノ粒子、またはそのようなナノ粒子の任意の組み合わせである。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18m2/g、または18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する。組成物中のタキサンナノ粒子の濃度は、CINおよび/または子宮頸癌の治療的改善（処置）を提供するのに有効な濃度である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子またはパクリタキセルナノ粒子の有効濃度は、約0.15〜約5重量％である。いくつかの態様において、組成物は無水である。いくつかの態様において、組成物は疎水性組成物であり、疎水性担体を含むことができる。さらに他の態様において、疎水性担体は不揮発性および/または非極性である。様々な態様において、疎水性担体は、ワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物であり得る炭化水素を含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、疎水性担体は組成物の50重量％を超える。疎水性組成物は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油をさらに含み得る。いくつかの態様において、揮発性シリコーン油は、組成物の5〜24重量％の濃度で、かつシクロメチコンであり得る。いくつかの態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。様々な態様において、組成物は半固体組成物であり、かつ軟膏であり得る。様々な態様において、組成物は揮発性C1-C4脂肪族アルコールもしくはC1-C5脂肪族アルコールを含まず、かつ/またはさらなる浸透増強剤を含まず、かつ/またはラウロカプラムを含まず、かつ/またはジエチレングリコールモノエチルエーテルを含まず、かつ/またはミリスチン酸イソプロピルを含まず、かつ/またはアルファトコフェロールを含まず、かつ/またはさらなる揮発性溶媒を含まず、かつ/または界面活性剤を含まず、かつ/またはタンパク質もアルブミンも含まず、かつ/またはヒアルロン酸を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とタキサンとの結合体を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とパクリタキセルとの結合体を含まず、かつ/またはポリマーも��ポリマーも含まない。
【００１２】
いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、子宮頸癌は扁平上皮癌または腺癌である。いくつかの態様において、子宮頸癌はI、II、III、またはIV期子宮頸癌である。
【００１３】
いくつかの態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む。他の態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階を含まない。
【００１４】
本発明のもう1つの局面において、対象のCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含む、前記方法を開示する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は組成物内に懸濁されている。他の態様において、タキサンナノ粒子は、0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する。様々な態様において、タキサンナノ粒子は、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、もしくはカバジタキセルナノ粒子、またはそのようなナノ粒子の任意の組み合わせである。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18m2/g、または18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子またはパクリタキセルナノ粒子の濃度は、約0.15〜約2重量％である。いくつかの態様において、組成物は無水である。いくつかの態様において、組成物は疎水性組成物であり、疎水性担体を含むことができる。さらに他の態様において、疎水性担体は不揮発性および/または非極性である。様々な態様において、疎水性担体は、ワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物であり得る炭化水素を含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、疎水性担体は組成物の50重量％を超える。疎水性組成物は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油をさらに含み得る。いくつかの態様において、揮発性シリコーン油は、組成物の5〜24重量％の濃度で、かつシクロメチコンであり得る。いくつかの態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。様々な態様において、組成物は患部に適用されると、流動性または展着性であり得る。いくつかの局面において、組成物は半固体組成物であり得、かつ/または軟膏であり得、かつT-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計により、10RPM、室温で45秒間測定した、25,000cps〜500,000cpsの粘度を有し得る。様々な態様において、組成物は揮発性C1-C4脂肪族アルコールもしくはC1-C5脂肪族アルコールを含まず、かつ/またはさらなる浸透増強剤を含まず、かつ/またはラウロカプラムを含まず、かつ/またはジエチレングリコールモノエチルエーテルを含まず、かつ/またはミリスチン酸イソプロピルを含まず、かつ/またはアルファトコフェロールを含まず、かつ/またはさらなる揮発性溶媒を含まず、かつ/または界面活性剤を含まず、かつ/またはタンパク質もアルブミンも含まず、かつ/またはヒアルロン酸を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とタキサンとの結合体を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とパクリタキセルとの結合体を含まず、かつ/またはポリマーもコポリマーも含まない。
【００１５】
いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、子宮頸癌は扁平上皮癌または腺癌である。いくつかの態様において、子宮頸癌はI、II、III、またはIV期子宮頸癌である。
【００１６】
いくつかの態様において、方法は、患部への疎水性組成物の適用後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む。他の態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階を含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透は、複数のタキサンナノ粒子を含みかつ1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含まない疎水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている。
【００１７】
本発明のもう1つの局面において、対象のCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含み、ここで疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透は、複数のタキサンナノ粒子を含む水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、前記方法を開示する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は、0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、もしくはカバジタキセルナノ粒子、またはそのようなナノ粒子の任意の組み合わせである。いくつかの態様において、疎水性組成物は疎水性担体をさらに含む。いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、子宮頸癌は扁平上皮癌または腺癌である。いくつかの態様において、子宮頸癌はI、II、III、またはIV期子宮頸癌である。
【００１８】
参照により本明細書に組み入れられる国際出願PCT/US16/52133に開示されているとおり、25重量％未満の濃度の揮発性シリコーン油を無水疎水性担体との組み合わせで有する本発明の疎水性組成物は、疎水性担体だけからのタキサンナノ粒子の皮膚浸透に比べて、タキサンナノ粒子の高い皮膚浸透（すなわち、皮膚の表皮および真皮部分中への浸透）を示すことが判明した。驚くことに、少量の揮発性シリコーン油（25重量％未満）の他に疎水性組成物に他の皮膚浸透増強剤を加えることは、組成物の皮膚浸透にほとんどまたはまったく効果がないことも発見された。したがって、本発明の組成物は、これらのさらなる皮膚浸透増強剤（例えば、界面活性剤、揮発性溶媒、アルコール、C1-C4脂肪族アルコールまたはC1-C5脂肪族アルコール）なしでもよく（含まなくてもよく）、これは本発明の組成物を皮膚または膣/子宮頸部上皮組織に適用する際に、皮膚または局所刺激を低減するのに役立ち得る。さらに驚くことに、浸透の増強は、低濃度のシクロメチコン、すなわち25重量％未満で達成された。加えて、タキサンナノ粒子は、投与後、最初は、これらの組成物により経皮送達されず、または膣/子宮頸部上皮組織を通して輸送されず、これは、皮膚（表皮および真皮）または他の上皮組織を処置する際に経皮送達または上皮組織を通しての送達（全身吸収）は望ましくないため、有利な特徴である。さらに、本発明の組成物からのタキサンナノ粒子の皮膚浸透（すなわち、皮膚の真皮または表皮部分中への浸透）は、水性組成物からのタキサンナノ粒子の皮膚浸透よりも（水性組成物は皮膚浸透増強剤を含んでいたにもかかわらず）はるかに優れていた。加えて、本発明の疎水性組成物中で、タキサンナノ粒子は安定であり、経時的に結晶が成長しないことが判明した。
【００１９】
タキサン、例えばパクリタキセルのナノ粒子と、疎水性担体と組み合わせての揮発性シリコーン油とを含む、疎水性組成物は、前述のこれらの組成物の増強された浸透特性ゆえに、CINおよび/または子宮頸癌の局所処置に特に適している。疎水性担体は、その中に懸濁されたナノ粒子を有する組成物の連続相であり得る。
【００２０】
本発明の文脈において、以下の態様1〜80も同様に開示する：
態様1は、処置を必要とする対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌の処置法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む組成物を対象の患部に局所投与し、それによりCINおよび/または子宮頸癌を処置する段階を含む、前記方法である。
態様2は、タキサンナノ粒子が組成物内に懸濁されている、態様1の方法である。
態様3は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する、態様1〜2のいずれか1つの方法である。
態様4は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する、態様3の方法である。
態様5は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様1〜4のいずれか1つの方法である。
態様6は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、態様5の方法である。
態様7は、パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積（SSA）を有する、態様6の方法である。
態様8は、パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する、態様7の方法である。
態様9は、タキサンナノ粒子の濃度がCINまたは子宮頸癌の治療改善を提供するのに有効な濃度である、態様1〜8のいずれか1つの方法である。
態様10は、パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量％である、態様9の方法である。
態様11は、組成物が無水である、態様1〜10のいずれか1つの方法である。
態様12は、組成物が疎水性組成物である、態様1〜11のいずれか1つの方法である。
態様13は、疎水性組成物が疎水性担体を含む、態様12の方法である。
態様14は、疎水性担体が不揮発性である、態様13の方法である。
態様15は、疎水性担体が非極性である、態様13〜14のいずれか1つの方法である。
態様16は、疎水性担体が炭化水素を含む、態様13〜15のいずれか1つの方法である。
態様17は、炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、態様16の方法である。
態様18は、鉱油が重鉱油である、態様17の方法である。
態様19は、疎水性担体が組成物の50重量％を超える、態様13〜18のいずれか1つの方法である。
態様20は、疎水性組成物が1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含む、態様13〜19のいずれか1つの方法である。
態様21は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量％である、態様20の方法である。
態様22は、揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、態様21の方法である。
態様23は、シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、態様22の方法である。
態様24は、組成物が半固体組成物である、態様1〜23のいずれか1つの方法である。
態様25は、半固体組成物が軟膏である、態様24の方法である。
態様26は、組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、態様1〜25のいずれか1つの方法である。
態様27は、組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、態様1〜26のいずれか1つの方法である。
態様28は、組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、態様1〜27のいずれか1つの方法である。
態様29は、組成物が界面活性剤を含まない、態様1〜28のいずれか1つの方法である。
態様30は、組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、態様1〜29のいずれか1つの方法である。
態様31は、組成物がポリマーもコポリマーも含まない、態様1〜30のいずれか1つの方法である。
態様32は、対象がCINを有し、CINが処置される、態様1〜31のいずれか1つの方法である。
態様33は、CINがCIN1である、態様32の方法である。
態様34は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様32の方法である。
態様35は、対象が子宮頸癌を有し、子宮頸癌が処置される、態様1〜34のいずれか1つの方法である。
態様36は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、態様1〜35のいずれか1つの方法である。
態様37は、対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含む、前記方法である。
態様38は、タキサンナノ粒子が疎水性組成物内に懸濁されている、態様37の方法である。
態様39は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する、態様37〜38のいずれか1つの方法である。
態様40は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する、態様39の方法である。
態様41は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様37〜40のいずれか1つの方法である。
態様42は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、態様41の方法である。
態様43は、パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積（SSA）を有する、態様42の方法である。
態様44は、パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積（SSA）を有する、態様43の方法である。
態様45は、パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量％である、態様42〜44のいずれか1つの方法である。
態様46は、組成物が無水である、態様37〜45のいずれか1つの方法である。
態様47は、疎水性担体が不揮発性である、態様37〜46のいずれか1つの方法である。
態様48は、疎水性担体が非極性である、態様37〜47のいずれか1つの方法である。
態様49は、疎水性担体が炭化水素を含む、態様37〜48のいずれか1つの方法である。
態様50は、炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、態様49の方法である。
態様51は、鉱油が重鉱油である、態様50の方法である。
態様52は、疎水性担体が組成物の50重量％を超える、態様37〜51のいずれか1つの方法である。
態様53は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量％である、態様37〜52のいずれか1つの方法である。
態様54は、揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、態様53の方法である。
態様55は、シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、態様54の方法である。
態様56は、組成物が半固体組成物である、態様37〜55のいずれか1つの方法である。
態様57は、半固体組成物が軟膏である、態様56の方法である。
態様58は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計により、10RPM、室温で45秒間測定して、組成物の粘度が25,000cps〜500,000cpsである、態様56〜57のいずれか1つの方法である。
態様59は、組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、態様37〜58のいずれか1つの方法である。
態様60は、組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、態様37〜59のいずれか1つの方法である。
態様61は、組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、態様37〜60のいずれか1つの方法である。
態様62は、組成物が界面活性剤を含まない、態様37〜61のいずれか1つの方法である。
態様63は、組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、態様37〜62のいずれか1つの方法である。
態様64は、組成物がポリマーもコポリマーも含まない、態様37〜62のいずれか1つの方法である。
態様65は、対象がCINを有する、態様37〜64のいずれか1つの方法である。
態様66は、CINがCIN1である、態様65の方法である。
態様67は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様65の方法である。
態様68は、対象が子宮頸癌を有する、態様37〜67のいずれか1つの方法である。
態様69は、患部への疎水性組成物の適用後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、態様37〜68のいずれか1つの方法である。
態様70は、疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透が、複数のタキサンナノ粒子を含みかつ1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含まない疎水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、態様37〜69のいずれか1つの方法である。
態様71は、対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含み、ここで疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透は、複数のタキサンナノ粒子を含む水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、前記方法である。
態様72は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する、態様71の方法である。
態様73は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する、態様72の方法である。
態様74は、タキサンナノ粒子が、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様71〜73のいずれか1つの方法である。
態様75は、疎水性組成物が疎水性担体をさらに含む、態様71〜74のいずれか1つの方法である。
態様76は、対象がCINを有する、態様71〜75のいずれか1つの方法である。
態様77は、CINがCIN1である、態様76の方法である。
態様78は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様76の方法である。
態様79は、対象が子宮頸癌を有する、態様71〜78のいずれか1つの方法である。
態様80は、疎水性組成物が、その中に懸濁された複数のタキサンナノ粒子を有する連続疎水性相を含む、態様71〜79のいずれか1つの方法である。
【００２１】
タキサン粒子に関して本明細書において用いられる、「ナノ粒子」および「ナノ微粒子」なる用語は、0.01ミクロン〜1.5ミクロン（10nm〜1500nm）、または好ましくは0.1ミクロン〜1.5ミクロン（100nm〜1500nm）、またはより好ましくは0.1ミクロン〜1ミクロン未満（100nm〜1000nm未満）である、タキサン粒子の平均粒径（「数」と示す、数加重特異的分布に基づく）を意味する。
【００２２】
本明細書において用いられる「水溶性」なる用語は、室温で10mg/mLよりも大きい水中での溶解性を有する化合物を記載する。
【００２３】
本明細書において用いられる「水難溶性」なる用語は、室温で10mg/mL以下の水中での溶解性を有する化合物を記載する。
【００２４】
本明細書において用いられる「疎水性」なる用語は、室温で10mg/mL以下の水中での溶解性を有する化合物、組成物、または担体を記載する。
【００２５】
本明細書において用いられる「揮発性」なる用語は、室温で10Pa以上の蒸気圧を有する化合物、組成物、または担体を記載する。
【００２６】
本明細書において用いられる「不揮発性」なる用語は、室温で10Pa未満の蒸気圧を有する化合物、組成物、または担体を記載する。
【００２７】
本発明の組成物または担体に関して本明細書において用いられる「無水」なる用語は、組成物または担体中に3重量％未満、好ましくは2重量％未満、より好ましくは1重量％未満、または最も好ましくは0重量％の水が存在することを意味する。これは存在している少量の水（例えば、組成物または担体の任意の成分中に本質的に含まれる水、大気から濃縮された水など）に相当しうる。
【００２８】
本明細書において用いられる「皮膚」なる用語は、表皮および/または真皮を意味する。
【００２９】
子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌の「患部」なる用語は、1つまたは複数のCIN病変または子宮頸癌腫瘍が細胞診（例えば、Pap塗抹）、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出することができる、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮の領域を含む。患部は、検出不可能な前臨床病変を含む可能性が高い、1つまたは複数の病変または腫瘍の近くの子宮頸部上皮の領域を含み得る。
【００３０】
本明細書において用いられる「対象」または「患者」なる用語は脊椎動物を意味する。いくつかの態様において、脊椎動物は哺乳動物であり得る。いくつかの態様において、哺乳動物は、ヒトを含む霊長類であり得る。
【００３１】
本明細書において用いられる「室温」（RT）なる用語は、20〜25℃を意味する。
【００３２】
本明細書において用いられる「浸透増強剤」または「皮膚浸透増強剤」なる用語は、皮膚（表皮および真皮）中への薬物吸収を促進する化合物または材料または物質を意味する。
【００３３】
本明細書において用いられる「界面活性剤」または「表面活性剤」なる用語は、水の表面張力を低下させる、または2つの非混和性物質間の界面張力を低減させる能力を示す、化合物または材料または物質を意味する。
【００３４】
特に記載がないかぎり、本明細書において表すパーセント値は重量％であり、全組成物の重量に対するものである。
【００３５】
「約」または「およそ」なる用語は、当業者によって理解されるとおり、近いと定義される。1つの非限定的態様において、この用語は10％以内、好ましくは5％以内、より好ましくは1％以内、および最も好ましくは0.5％以内であると定義される。
【００３６】
本出願のために、1つまたは複数の小数位を有する数値は、標準の丸め指針を用いて、すなわち、丸める数が5、6、7、8、または9であれば切り上げ；かつ丸める数が0、1、2、3、または4であれば切り捨てて、最も近い整数に丸めることができる。例えば、3.7は4に丸めることができる。
【００３７】
「含む」（ならびに「含み）」および「含んで」などの、含むの任意の形態）、「有する」（ならびに「有し」および「有して」などの、有するの任意の形態）、「含有する」（ならびに「含有し」および「含有して」などの、含有するの任意の形態）、または「包含する」（ならびに「包含し」および「包含して」などの、包含するの任意の形態）なる用語は、包括的または制限なしで、さらなる、挙げられていない要素または方法段階を除外しない。
【００３８】
「a」または「an」なる用語の使用は、「含む」、「有する」、「含有する」、または「包含する」なる用語（またはこれらの用語の任意の変形）と共に用いられる場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは1つを上回る」の意味とも一致する。
【００３９】
組成物およびそれらの使用法は、本明細書の全体を通して開示される任意の成分または段階を「含む」、それら「から本質的になる」、またはそれら「からなる」ことができる。「から本質的になる」なる語句に関して、本発明の組成物の基本的かつ新規特性は、CINおよび/または子宮頸癌を局所的に処置するそれらの能力である。本発明の疎水性組成物に関して、基本的かつ新規な特性には、CINまたは子宮頸癌を処置する能力、および、上皮組織を通じた血流への浸透無しに制限しながら子宮頸部上皮組織に浸透する能力が含まれる。これは、C1〜C4脂肪族アルコールまたはC1〜C5脂肪族アルコール、界面活性剤、およびさらなる皮膚浸透増強剤ならびに揮発性シリコーン油（例えば、シクロメチコンもしくはシクロペンタシロキサン、またはその組み合わせ）以外のさらなる揮発性溶媒を使用せずに達成することができる。
【００４０】
「経皮的浸透」なる語句を修飾する場合の「限られた」、「低い」、または「最小限の」とは、組成物をヒト死体皮膚に適用した場合に、インビトロでのフランツ拡散セルシステムにより判定して、0.01μg/cm2未満の薬物ナノ粒子がヒト死体皮膚を通して浸透することを意味する。
【００４１】
本明細書において論じる任意の態様は、本発明の任意の方法または組成物に関して実行し得ることが企図され、逆もまた同様である。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために用いることができる。
【００４２】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は、本発明の具体的態様を示しているが、当業者であれば、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変が明らかになると思われるため、これらは例示のために提供するにすぎないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図1は、製剤F1〜F7について、インビトロで表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。
【図２】図2は、製剤F6*（反復分析）およびF8〜F13について、インビトロで表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。
【図３】図3は、製剤F1〜F7について、インビトロで真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。
【図４】図4は、製剤F6*（反復分析）およびF8〜F13について、インビトロで真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
いくつかの局面において、本発明は、タキサンを含む組成物を患部に局所適用し（局所療法）、それにより子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および/または子宮頸癌を処置することによる、患者のCINおよび/または子宮頸癌の処置法に関する。いくつかの態様において、タキサンはパクリタキセルである。他の態様において、タキサンはドセタキセルまたはカバジタキセルである。さらなる態様において、タキサンの組み合わせを用いることができる（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはパクリタキセルおよびカバジタキセル、またはドセタキセルおよびカバジタキセル、またはパクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル）。いくつかの態様において、組成物は担体を含む。いくつかの態様において、担体は無水および/または疎水性である。他の局面において、担体は水性である。いくつかの態様において、タキサンは、タキサンの複数のナノ粒子である。他の態様において、タキサンを可溶化されている。本発明の方法において使用するのに適した組成物は、国際特許出願番号PCT/US16/52133に開示され、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい態様において、組成物は、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物であり、ここでタキサンナノ粒子は組成物中で懸濁されており、かつタキサンナノ粒子の平均粒径（個数基準）は0.1ミクロン〜1.5ミクロンまたは0.1ミクロン〜1ミクロン未満である。いくつかの態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は5〜24重量％である。いくつかの態様において、組成物は揮発性C1〜C4脂肪族アルコールまたはC1〜C5脂肪族アルコールを含まない。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子の濃度は、CINおよび/または子宮頸癌における治療的改善（処置）を提供するのに有効な濃度である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子の濃度は、0.1〜5重量％、約0.1〜約2重量％、または約0.15〜約2重量％の濃度である。
【００４５】
子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）には、低悪性度CIN（CIN1）および高悪性度CIN（CIN2、CIN3、および/またはCIN2/3）を含むがそれらに限定されない、CINの全ての組織学的分類/悪性度分類；ならびに低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）、および高悪性度扁平上皮内病変（HSIL）を含む、CINの全ての細胞学的分類が含まれる。子宮頸癌には、扁平上皮癌、腺癌、黒色腫、肉腫、およびリンパ腫を含むがそれらに限定されない、全ての種類の子宮頸癌；ならびにI期（1期子宮頸癌）：IA1、IA2、IB1、IB2期；II期（2期子宮頸癌）：IIA、IIB期；III期（3期子宮頸癌）：IIIA、IIIB期；IV期（4期子宮頸癌）：IVA、IVB期を含むがそれらに限定されない、全ての病期の子宮頸癌が含まれる。
【００４６】
I. 組成物
本発明の1つの局面において、本発明の組成物は疎水性であり、かつ連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油（シクロメチコンなどの）、および複数のタキサンナノ粒子を含む。組成物は患部に適用されると、流動性または展着性であり得る。組成物は、疎水性担体および揮発性シリコーン油の混合物中の、複数のタキサンナノ粒子の懸濁液であり得る。タキサンナノ粒子は、組成物中に完全に分散してもよく、または部分的に分散し、部分的に溶解してもよい。様々な態様において、タキサンナノ粒子は組成物中に完全に溶解することはない。疎水性組成物は無水であり得る。疎水性組成物は、組成物中の疎水性成分の合計量が組成物中の非疎水性成分の合計量よりも多い組成物である。疎水性担体は疎水性組成物の連続相であり得る。したがって、本発明の組成物は、少なくとも2つの相、すなわち連続疎水性担体相および懸濁したタキサンナノ粒子相を含み得る。揮発性シリコーン油は連続相中で可溶化および/または分散されていてもよい。
【００４７】
驚くことに、低濃度、すなわち25重量％未満の揮発性シリコーン油を、連続、無水疎水性担体との組み合わせで含む、本発明の疎水性組成物は、疎水性担体だけからのタキサンナノ粒子の皮膚浸透に比べて、タキサンナノ粒子の高い皮膚浸透（すなわち、皮膚の表皮および/または真皮部分中への浸透）を示した。事実、またさらに驚くことに、他の皮膚浸透増強剤を加えても、これらの組成物の皮膚浸透にほとんど、またはまったく効果がなかった。しかし、特に、タキサンナノ粒子は皮膚を通して浸透（すなわち、経皮浸透）しないか、または無視できる量、すなわち0.01μg/cm2未満が皮膚を通して経皮的に浸透した。さらに、無水疎水性組成物からのタキサンナノ粒子の皮膚浸透（すなわち、表皮または真皮浸透）は、水性組成物が皮膚浸透増強剤を含んでいたとしても、水性組成物からのタキサンナノ粒子の皮膚浸透よりはるかにすぐれていた。加えて、またこれも驚くことに、25％未満の揮発性シリコーン油を疎水性担体との組み合わせで含む本発明の疎水性組成物は、皮膚浸透の増強を提供するためにアルコール、さらなる揮発性溶媒、さらなる浸透増強剤、ポリマー/コポリマー、または界面活性剤を含む必要が無く、それにより、局所適用した場合に低い刺激性を有し得る最も費用効率が高く単純な組成物を可能にする。しかし、望まれる場合には、本発明の組成物中にそのような構成要素が含まれてもよい。いくつかの態様において、疎水性組成物は、さらなる浸透増強剤なしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、ラウロカプラムなしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（DGME）なしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、ミリスチン酸イソプロピルなしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、アルファトコフェロールなしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、さらなる揮発性溶媒または化合物なしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、いかなるアルコールまたはC1〜C4脂肪族アルコールもなしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、アルコールまたはC1〜C5脂肪族アルコールなしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、界面活性剤なしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、ポリマー/コポリマー（または生物分解性ポリマー/コポリマー）なしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、ポロキサマー、スチレン-イソブチレン-スチレン（SIBS）、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/またはポリ(D,L乳酸-グリコール酸（PLGA）なしである/含まない。様々な態様において、揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。いくつかの態様において、疎水性組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含むが、さらなるシリコーン材料を含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は半固体組成物である。他の態様において、疎水性組成物は軟膏である。いくつかの態様において、疎水性組成物は噴霧剤���はなく、噴霧可能ではない。
【００４８】
いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつSC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、Brookfield RV粘度計により、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定して、12,500cps〜247,500cps、または25,000cps〜150,000cpsの粘度を有する。疎水性、半固体組成物の粘度測定を実施するための代替法は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いることである。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつT-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いて、25,000cps〜500,000cps、または25,000cps〜400,000cps、または25,000cps〜350,000cps、または25,000cps〜300,000cps、または50,000cps〜500,000cps、または50,000cps〜400,000cps、または50,000cps〜350,000cps、または50,000cps〜300,000cps、または75,000cps〜500,000cps、または75,000cps〜400,000cps、または75,000cps〜350,000cps、または75,000cps〜300,000cps、または100,000cps〜500,000cps、または100,000cps〜400,000cps、または100,000cps〜350,000cps、または100,000cps〜300,000cpsの粘度を有する。
【００４９】
もう1つの局面において、本発明は、担体中のタキサンナノ粒子の結晶成長を阻害する組成物に関する。いくつかの態様において、担体中のタキサンナノ粒子の結晶成長の阻害は、疎水性担体中のナノ粒子の包含によって達成される。いくつかの態様において、疎水性担体は炭化水素を含む。いくつかの態様において、疎水性担体はワセリン、鉱油、および/またはパラフィンを含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。他の態様において、疎水性担体は1つまたは複数の揮発性シリコーン油をさらに含む。さらに他の態様において、揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。他の態様において、水性担体中のタキサンナノ粒子の結晶成長の阻害は、ポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物を含む水性担体中のナノ粒子の包含によって達成される。
【００５０】
本発明の組成物は、薬学的および局所送達に適した様々な形で製剤化することができる。非限定例には、半固体組成物、ローション、液体懸濁液、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、エアロゾル噴霧剤、エアロゾルフォーム、非エアロゾル噴霧剤、非エアロゾルフォーム、フィルム、およびシートが含まれる。半固体組成物には、軟膏、ペースト、およびクリームが含まれる。本発明の目的のために、半固体組成物は噴霧可能ではない。組成物はガーゼ、包帯、または他の皮膚ドレッシング材料に含浸させることができる。いくつかの態様において、組成物は半固体組成物である。いくつかの態様において、組成物は軟膏である。他の態様において、組成物ゲルである。さらに他の態様において、組成物は液体懸濁液である。いくつかの態様において、組成物は噴霧剤ではなく、かつ噴霧可能ではない。いくつかの態様において、組成物は乾燥粉末ではない。いくつかの態様において、組成物はタキサンナノ粒子だけを含むものではない。
【００５１】
本発明の組成物は、局所製品に適した任意の包装形状で包装することができる。非限定例には、瓶、ポンプ付きの瓶、トトル（tottle）、チューブ（アルミニウム、プラスティックまたはラミネート加工）、ジャー、非エアロゾルポンプ噴霧器、エアロゾル容器、ポーチ、およびパケットが含まれる。包装は単一用量または多用量投与用に形成することができる。
【００５２】
様々な態様において、本発明の組成物は疎水性である。他の態様において、疎水性組成物は無水である。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。さらに他の態様において、組成物は水性である。他の態様において、本発明の組成物は無菌である。他の態様において、疎水性組成物は非滅菌である。他の態様において、疎水性組成物は低い生物汚染度を有する。様々な態様において、本発明の疎水性組成物は追加の皮膚浸透増強剤を含まない。他の態様において、本発明の疎水性組成物は追加の揮発性溶媒を含まない。さらに他の態様において、本発明の疎水性組成物は界面活性剤を含まない。他の態様において、本発明の疎水性組成物はアルコール、C1〜C4脂肪族アルコール、またはC1〜C5脂肪族アルコールを含まない。他の態様において、疎水性組成物はポリマーまたはコポリマーを含まない。
【００５３】
A. タキサンナノ粒子
タキサンは、室温で水に10mg/mL以下の溶解性を有する、水難溶性薬物である。タキサンは化学療法剤として広く用いられている。本明細書において用いられる「タキサン」なる用語は、パクリタキセル（I）、ドセタキセル（II）、カバジタキセル（III）、および/または任意の他のタキサン誘導体を含む。
（I）パクリタキセル
2021518362.tif 000003
（II）ドセタキセル
2021518362.tif 000004
（III）カバジタキセル
2021518362.tif 000005
【００５４】
タキサンナノ粒子は、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、もしくはカバジタキセルナノ粒子、または他のタキサン誘導体のナノ粒子であり得る。パクリタキセルおよびドセタキセル有効活性成分（API）はPhyton Biotech LLC, Vancouver, Canadaから市販されている。ドセタキセルAPIおよびナノ粒子は、無水、無溶媒として計算して、90％以上、または95％以上、または97.5％以上のドセタキセルを含む。パクリタキセルAPIおよびナノ粒子は、無水、無溶媒として計算して、90％以上、または95％以上、または97％以上のパクリタキセルを含む。パクリタキセルAPIおよびナノ粒子は、半合成化学的プロセスから、または植物細胞培養もしくは抽出などの天然源から調製することができる。パクリタキセルは時に商標タキソールでも呼ばれるが、タキソールは静脈内注入前に適切な非経口液で希釈するための、ポリオキシエチル化ヒマシ油およびエタノール中のパクリタキセルの溶液の商標であるため、これは誤称である。パクリタキセルは水難溶性薬物である。パクリタキセルの水中の溶解度は、実施例1に記載の溶解度法により実験的に判定して0.05ppm未満である。タキサンナノ粒子は結晶形もしくは非晶形または両方の組み合わせであり得る。
【００５５】
本発明の様々な態様において、タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はコーティングなし（ニート）の個々の粒子であり；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はいかなる物質にも結合もしくは結合体形成しておらず；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子の表面上に吸収もしくは吸着された物質はなく；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はいかなる物質中にもカプセル化されておらず；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はいかなる物質でもコーティングされておらず；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はタキサンもしくはパクリタキセルのマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ミクロスフェア、もしくはリポソームではなく；タキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子はモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤、もしくはアルブミンに結合、付着、その中にカプセル化、もしくはそれらでコーティングされておらず；かつ/またはモノマー、ポリマー（または生体適合性ポリマー）、タンパク質、界面活性剤、もしくはアルブミンはタキサンもしくはパクリタキセルナノ粒子の表面上に吸収もしくは吸着されていない。いくつかの態様において、組成物はポリマー/コポリマーまたは生体適合性ポリマー/コポリマーなしである/含まない。いくつかの態様において、組成物はタンパク質なしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物はアルブミンなしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物はヒアルロン酸なしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物はヒアルロン酸およびタキサンの結合体なしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物はヒアルロン酸およびパクリタキセルの結合体なしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物はポロキサマー、スチレン-イソブチレン-スチレン（SIBS）、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/またはポリ(D,L乳酸-グリコール酸（PLGA）なしである/含まない。
【００５６】
パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子を含むタキサンナノ粒子は、0.01ミクロン〜1.5ミクロン、または0.01ミクロン〜1.2ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン未満、または0.01ミクロン〜0.9ミクロン、または0.01ミクロン〜0.8ミクロン、または0.01ミクロン〜0.7ミクロン、または0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1.2ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満、または0.1ミクロン〜0.9ミクロン、または0.1ミクロン〜0.8ミクロン、または0.1〜0.7ミクロン、または0.2ミクロン〜1.5ミクロン、または0.2ミクロン〜1.2ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン未満、または0.2ミクロン〜0.9ミクロン、または0.2ミクロン〜0.8ミクロン、または0.2ミクロン〜0.7ミクロン、または0.3ミクロン〜1.5ミクロン、または0.3ミクロン〜1.2ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン未満、または0.3ミクロン〜0.9ミクロン、または0.3ミクロン〜0.8ミクロン、または0.3ミクロン〜0.7ミクロン、または0.4ミクロン〜1.5ミクロン、または0.4ミクロン〜1.2ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン未満、または0.4ミクロン〜0.9ミクロン、または0.4ミクロン〜0.8ミクロン、または0.4ミクロン〜0.7ミクロン、または0.5ミクロン〜1.5ミクロン、または0.5ミクロン〜1.2ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン未満、または0.5ミクロン〜0.9ミクロン、または0.5ミクロン〜0.8ミクロン、または0.5ミクロン〜0.7ミクロン、または0.6ミクロン〜1.5ミクロン、または0.6ミクロン〜1.2ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン未満、または0.6ミクロン〜0.9ミクロン、または0.6ミクロン〜0.8ミクロン、または0.6ミクロン〜0.7ミクロンの平均粒径（個数基準）を有し得る。
【００５７】
組成物に組み込まれた場合のタキサンの粒径は、粒径分析装置によって判定し、測定値は個数分布に基づく平均直径として表す。適切な粒径分析装置は、フォトゾーン（photozone）または単一粒子光学検知（SPOS）とも呼ばれる、光遮蔽の分析技術を用いるものである。適切な光遮蔽粒径分析装置は、Particle Sizing Systems, Port Richey, Floridaから入手可能なACCUSIZERである。
【００５８】
様々な態様において、組成物に組み込まれたタキサンナノ粒子の平均粒径は、組成物を室温で少なくとも1ヶ月間、または少なくとも3ヶ月間、または少なくとも6ヶ月間または少なくとも12ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはない。タキサンナノ粒子の粒径に関して本明細書において用いられる「初期平均粒径」なる用語は、組成物の製造完了（製造日）後45日以内に粒径分析装置によって測定した場合の、組成物に組み込まれたタキサンの平均粒径であり、初期平均粒径は0.1ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）または0.01ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）である。
【００５９】
タキサンのナノ粒子は、当技術分野において公知の様々な粒径減少法および機器を用いて製造することができる。そのような方法には、湿式および乾式製粉、微粒化、粉砕、微粉砕、および超臨界二酸化炭素粒径減少法が含まれるが、それらに限定されない。様々な態様において、タキサンまたはパクリタキセルナノ粒子は、そのすべてが参照により本明細書に組み入れられる米国特許US 5874029、US 5833891、US 6113795、US 7744923、US 8778181、米国公開公報2014/0296140、米国公開公報2016/0354336、米国公開公報2016/0374953、および国際特許出願公開公報WO2016/197091（出願番号PCT/US16/35993）に開示される、超臨界二酸化炭素粒径減少法（「圧縮貧溶媒による析出法」または「PCA」としても公知）によって作製する。
【００６０】
超臨界二酸化炭素粒径減少法において、超臨界二酸化炭素（貧溶媒）および溶媒、例えば、アセトンまたはエタノールを用いて、十分に特徴付けられた粒径分布内でコーティングなしのタキサンナノ粒子を生成する。二酸化炭素およびアセトンを処理中に除去し（最大0.5％の残存溶媒が残りうる）、概して約200nm〜約800nmの範囲のサイズのタキサンナノ粒子粉末を得る。安定性試験は、粉末が制御された室温（25℃/60％相対湿度）で最大59ヶ月まで、および促進条件下（40℃/75％相対湿度）で最大6ヶ月まで保存した場合に、バイアル剤形で安定であることを示す。
【００６１】
様々な超臨界二酸化炭素粒径減少法によって産生したタキサンナノ粒子は、物理的嵌入または粉砕、例えば、湿式もしくは乾式製粉、微粒化、粉砕、微細化、顕微溶液化、または微粉砕を用いる通常の粒径減少法によって産生したタキサンナノ粒子に比べて、特有の物理的特徴を有し得る。その全文が参照により本明細書に組み入れられる米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示されるとおり、そのような特有の特徴には、米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に記載され、以下に記載する、超臨界二酸化炭素粒径減少法によって産生されるタキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）ナノ粒子の0.05g/cm3〜0.15g/cm3の間の容積密度（タッピングなし）および少なくとも18m2/gの比表面積（SSA）が含まれる。この容積密度の範囲は通常の手段によって産生したタキサン粒子の容積密度よりも一般に低く、SSAは通常の手段によって産生したタキサン粒子のSSAよりも一般に高い。これらの特有の特徴は、通常の手段によって産生したタキサン類に比べて、水/メタノール媒質中の溶解率の有意な増大をもたらす。本明細書において用いられる「比表面積（SSA）」は、以下の方法によるブルナウアー-エメット-テラー（「BET」）吸着等温式により測定した、タキサン質量単位あたりのタキサンナノ粒子の全表面積である：分析物の200〜300mgの間の既知の質量を30mLの試料チューブに加える。次いで、充填したチューブをPorous Materials Inc. SORPTOMETER(登録商標)、モデルBET-202Aに固定する。次いで、自動試験をBETWIN(登録商標)ソフトウェアパッケージを用いて実施し、続いて各試料の表面積を計算する。容積密度測定は、タキサンナノ粒子をメスシリンダーにタッピングせずに室温で加え、質量および容積を測定し、容積密度を計算することによって実施することができる。
【００６２】
米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示されるとおり、5mmのボールサイズを用いるDeco-PBM-V-0.41ボールミル中、室温、600RPMで60分間、パクリタキセルを製粉することにより産生したパクリタキセルナノ粒子について、試験により15.0m2/gのSSAおよび0.31g/cm3の容積密度が示された。同様に米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示される、パクリタキセルナノ粒子の1つのロットは、以下の方法を用いて超臨界二酸化炭素法により産生した場合、37.7m2/gのSSAおよび0.085g/cm3の容積密度を有した：パクリタキセルの65mg/mlの溶液をアセトン中で調製した。BETE MicroWhirl(登録商標)噴霧ノズル（BETE Fog Nozzle, Inc.）および超音波プローブ（Qsonica、モデル番号Q700）を結晶化チャンバー内に約8mm離して設置した。約100nmの孔を有するステンレススチール製メッシュフィルターを結晶化チャンバーに取り付けて、析出したパクリタキセルナノ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造機器の結晶化チャンバー内に加え、約38℃、流速24kg/時間でおよそ1200psiとした。超音波プローブを20kHzの周波数で全出力電力の60％に調節した。パクリタキセルを含むアセトン溶液をノズルから流速4.5mL/分で約36時間ポンプにより噴霧した。前述の超臨界二酸化炭素法によって産生したパクリタキセルナノ粒子のさらなるロットは：22.27m2/g、23.90m2/g、26.19m2/g、30.02m2/g、31.16m2/g、31.70m2/g、32.59m2/g、33.82m2/g、35.90m2/g、38.22m2/g、および38.52m2/gのSSA値を有した。
【００６３】
米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示されるとおり、5mmのボールサイズを用いるDeco-PBM-V-0.41ボールミル中、室温、600RPMで60分間、ドセタキセルを製粉することにより産生したドセタキセルナノ粒子について、試験により15.2m2/gのSSAおよび0.44g/cm3の容積密度が示された。同様に米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示される、ドセタキセルナノ粒子は、以下の方法を用いて超臨界二酸化炭素法により産生した場合、44.2m2/gのSSAおよび0.079g/cm3の容積密度を有した：ドセタキセルの79.32mg/mlの溶液をエタノール中で調製した。ノズルおよび超音波プローブを加圧可能チャンバー内に約9mm離して設置した。約100nmの孔を有するステンレススチール製メッシュフィルターを加圧可能チャンバーに取り付けて、析出したドセタキセルナノ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造機器の加圧可能チャンバー内に加え、約38℃、流速68slpmでおよそ1200psiとした。超音波プローブを20kHzの周波数で全出力電力の60％に調節した。ドセタキセルを含むエタノール溶液をノズルから流速2mL/分で約95分間ポンプにより噴霧した。次いで、混合物をポンプによりステンレススチール製メッシュフィルターを通過させる間に、析出したドセタキセル凝集体および粒子を超臨界二酸化炭素から回収した。ドセタキセルのナノ粒子を含むフィルターを開け、得られた生成物をフィルターから回収した。
【００６４】
米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に開示されるとおり、溶解試験により、米国公開公報2016/0354336および国際特許出願公開公報WO2016/197091に記載の超臨界二酸化炭素法によって作製したパクリタキセルおよびドセタキセルナノ粒子では、5mmのボールサイズを用いるDeco-PBM-V-0.41ボールミルを用いて、室温、600RPMで60分間、パクリタキセルおよびドセタキセルを製粉することにより作製したパクリタキセルおよびドセタキセルナノ粒子に比べて、メタノール/水媒質中の溶解率増大が示された。溶解率を判定するために用いた手段は以下のとおりである。パクリタキセルについて、約50mgの材料を約1.5gの1mmガラスビーズ上に、バイアル中で材料およびビーズを約1時間回転させることにより被覆した。ビーズをステンレススチール製メッシュ容器に移し、37℃、pH7の体積比50/50のメタノール/水媒質を含む溶解浴、および75rpmで作動中のUSP装置II（パドル）に入れた。10、20、30、60、および90分の時点で、5mLの一定量を取り出し、0.22μmフィルターを通してろ過し、UV/VIS分光光度計により227nmで分析した。試料の吸光値を、溶解媒質中で調製した標準溶液の値と比較して、溶解した材料の量を求めた。ドセタキセルについて、約50mgの材料を、37℃、pH7の体積比15/85のメタノール/水媒質を含む溶解浴、および75rpmで作動中のUSP装置II（パドル）に直接入れた。5、15、30、60、120および225分の時点で、5mLの一定量を取り出し、0.22μmフィルターを通してろ過し、UV/VIS分光光度計により232nmで分析した。試料の吸光値を、溶解媒質中で調製した標準溶液の値と比較して、溶解した材料の量を求めた。パクリタキセルについて、超臨界二酸化炭素法により作製したナノ粒子の30分間に溶解した溶解率は47％であったのに対し、製粉により作製したナノ粒子の30分間に溶解した溶解率は32％であった。ドセタキセルについて、超臨界二酸化炭素法により作製したナノ粒子の30分間に溶解した溶解率は27％であったのに対し、製粉により作製したナノ粒子の30分間に溶解した溶解率は9％であった。
【００６５】
いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、または少なくとも35m2/gのSSAを有する。他の態様において、パクリタキセルナノ粒子は、18m2/g〜50m2/g、または20m2/g〜50m2/g、または22m2/g〜50m2/g、または25m2/g〜50m2/g、または30m2/g〜50m2/g、または18m2/g〜45m2/g、または20m2/g〜45m2/g、または22m2/g〜45m2/g、または25m2/g〜45m2/g、または30m2/g〜45m2/g、または18m2/g〜40m2/g、または20m2/g〜40m2/g、または22m2/g〜40m2/g、または25m2/g〜40m2/g、または30m2/g〜40m2/gのSSAを有する。
【００６６】
いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、0.05g/cm3〜0.15g/cm3、または0.05g/cm3〜0.20g/cm3の容積密度（タッピングなし）を有する。
【００６７】
いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、75RPM、37℃、およびpH7で作動中のUSP IIパドル装置中、体積比50％メタノール/50％水の溶液中、30分以下で溶解して少なくとも40重量％の溶解率を有する。
【００６８】
いくつかの態様において、ドセタキセルナノ粒子は、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、または少なくとも42m2/gのSSAを有する。他の態様において、ドセタキセルナノ粒子は、18m2/g〜60m2/g、または22m2/g〜60m2/g、または25m2/g〜60m2/g、または30m2/g〜60m2/g、または40m2/g〜60m2/g、または18m2/g〜50m2/g、または22m2/g〜50m2/g、または25m2/g〜50m2/g、または30m2/g〜50m2/g、または40m2/g〜50m2/gのSSAを有する。
【００６９】
いくつかの態様において、ドセタキセルナノ粒子は、0.05g/cm3〜0.15g/cm3の容積密度（タッピングなし）を有する。
【００７０】
いくつかの態様において、ドセタキセルナノ粒子は、75RPM、37℃、およびpH7で作動中のUSP IIパドル装置中、体積比15％メタノール/85％水の溶液中、30分以下で溶解して少なくとも20重量％の溶解率を有する。
【００７１】
パクリタキセルナノ粒子結晶は水または生理食塩溶液の懸濁液中で経時的に成長して大きい針状結晶を形成する傾向を有することが判明した。結晶成長試験を行い、結果を以下の実施例2の表2に示す。ナノ粒子結晶は疎水性材料中では成長しないことが判明した。同様に、かつ驚くことに、ナノ粒子結晶は塩化ベンザルコニウム、CARBOPOL ULTREZ 10、またはポロキサマー407の水性溶液中で成長しなかった。
【００７２】
B. 疎水性担体
本発明の疎水性担体は、植物、動物、パラフィン系、および/または合成由来原料からの物質を含むことができる。疎水性物質は一般に、水に対する親和性を欠き、水をはじく物質として公知である。疎水性担体は組成物の連続相である。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。非限定例には、脂肪、バター、グリース、ワックス、溶媒、および油；鉱油；植物油；ワセリン；水不溶性有機エステルおよびトリグリセリド；ならびにフッ化化合物が含まれる。疎水性担体はシリコーン材料も含み得る。シリコーン材料は、ポリジアルキルシロキサン系の化合物と定義され、ポリマー、エラストマー（架橋シリコーン）、および接着剤（分枝シリコーン）が含まれる。シリコーン材料の非限定例には、ジメチコン（ポリジメチルシロキサン）、ジメチコンコポリオール、シクロメチコン、シメチコン、ST-エラストマー10（DOW CORNING）などのシリコーンエラストマー、シリコーン油、シリコーンポリマー、揮発性シリコーン油、およびシリコーンワックスが含まれる。いくつかの態様において、疎水性担体はシリコーン材料を含まない。
【００７３】
植物由来材料には、ラッカセイ（ピーナッツ）油、バルサムペルー油、カルナウバロウ、カンデリラロウ、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ホホバ油、マカダミア種子油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジワックス、パーム核油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ種子油、シアバター、ダイズ油、ヒマワリ種子油、ティーツリー油、植物油、および硬化植物油が含まれるが、それらに限定されない。
【００７４】
動物由来材料の非限定例には、蜜蝋（黄蝋および白蝋）、タラ肝油、エミュー油、ラード、ミンク油、サメ肝油、スクアラン、スクアレン、および獣脂が含まれる。パラフィン系材料の非限定例には、イソパラフィン、微結晶ワックス、重鉱油、軽鉱油、オゾケライト、ワセリン、白色ワセリン、およびパラフィンワックスが含まれる。
【００７５】
有機エステルおよびトリグリセリドの非限定例には、安息香酸C12-15アルキル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、モノおよびジグリセリド、トリラウリン、ならびにトリヒドロキシステアリンが含まれる。
【００７６】
フッ化化合物の非限定例は、Solvay Specialty Polymersから市販されているFOMBLIN(登録商標)HC04などの、パーフルオロポリエーテル（PFPE）である。
【００７７】
本発明の疎水性担体は、薬剤等級の疎水性物質を含み得る。本発明の様々な態様において、疎水性担体はワセリン、鉱油、もしくはパラフィン、またはそれらの混合物を含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、疎水性担体はポリマーマトリックスではなく、かつ、スチレン-イソブチレン-スチレン（SIBS）、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/またはポリ(D,L乳酸-グリコール酸（PLGA）などのポリマーまたは生物分解性ポリマーを含まず、かつ/あるいは、ポロキサマーなどのコポリマーを含まない。
【００７８】
いくつかの態様において、組成物中の疎水性担体の濃度は、全組成物重量の10重量％よりも高い。他の態様において、組成物中の疎水性担体の濃度は、全組成物重量の15重量％よりも高い、または20重量％よりも高い、または25重量％よりも高い、または30重量％よりも高い、または35重量％よりも高い、または40重量％よりも高い、または45重量％よりも高い、または50重量％よりも高い、または55重量％よりも高い、または60重量％よりも高い、または65重量％よりも高い、または70重量％よりも高い、または75重量％よりも高い、または80重量％よりも高い、または82重量％よりも高い、または85重量％よりも高い、または87重量％よりも高い、または90重量％よりも高い。他の態様において、組成物中の疎水性担体の濃度は、全組成物重量の10重量％よりも高い〜95重量％である。他の態様において、組成物中の疎水性担体の濃度は、全組成物重量の11重量％〜95重量％、または12重量％〜95重量％、または13重量％〜95重量％、または14重量％〜95重量％、または15重量％〜95重量％、または16重量％〜95重量％、または17重量％〜95重量％、または18重量％〜95重量％、または19重量％〜95重量％、または20重量％〜95重量％である。
【００７９】
（i）ワセリン
ワセリンは、石油から得られる半固体飽和炭化水素の精製混合物で、濃い琥珀色〜淡黄色までばらつく。白色ワセリンは完全またはほぼ脱色され、クリーム色〜純白までばらつく。ワセリンは異なる融点、粘度、および稠度特性で入手可能である。ワセリンは抗酸化剤などの安定化剤を含んでもよい。ワセリンの薬剤等級にはワセリンUSPおよび白色ワセリンUSPが含まれる。
【００８０】
様々なワセリンが商標：ULTIMA、SUPER、SNOW、REGENT、LILY、CREAM、ROYAL、BLOND、およびAMBERとしてPenreco Corporationから市販されている。様々な等級のワセリンも商標：ALBA、SUPER WHITE PROTOPET、SUPER WHITE FONOLINE、WHITE PROTOPET 1S、WHITE PROTOPET 2L、WHITE PROTOPET 3C、WHITE FONOLINE、PERFECTA、YELLOW PROTOPET 2A、YELLOW FONOLINE、PROTOLINE、SONOJELL #4、SONOJELL #9、MINERAL JELLY #10、MINERAL JELLY #14、MINERAL JELLY #17、およびCARNATION TROUGH GREASEとしてSonneborn Corporationから市販されている。ワセリンはSpectrum Chemical Mfg. Corp.からも入手可能である。
【００８１】
（ii）鉱油
鉱油は、石油から得られる液体炭化水素の混合物である。鉱油は、軽鉱油、重鉱油、および超重鉱油などの、様々な粘性等級で入手可能である。軽鉱油は、40℃で33.5センチストーク以下の動粘度を有する。重鉱油は、40℃で34.5センチストーク以上の動粘度を有する。鉱油は適切な安定化剤を含んでもよい。鉱油の薬剤等級には、重鉱油である鉱油USP、および軽鉱油である軽鉱油NFが含まれる。鉱油はDRAKEOLなる商標でPenreco Corporationから、ならびにBENOL、BLANDOL、BRITOL、CARNATION、ERVOL、GLORIA、KAYDOL、KLEAROL、PROTOL、およびRUDOLなる商標でSonneborn Corporationから市販されている。鉱油はSpectrum Chemical Mfg. Corp.からも市販されている。
【００８２】
（iii）パラフィンワックス
パラフィンワックスは、石油から得られる固体炭化水素の精製混合物である。一酸化炭素および水素からフィッシャー・トロプシュ法によって合成的に誘導してもよく、これらはパラフィン炭化水素の混合物へと触媒的に変換される。パラフィンワックスは抗酸化剤を含んでもよい。パラフィンワックスの薬剤等級には、パラフィンNFおよび合成パラフィンNFが含まれる。パラフィンワックスはSpectrum Chemical Mfg. Corp、Koster Keunen, Inc.およびFrank B. Ross, Inc.から市販されている。
【００８３】
C. 揮発性シリコーン油
揮発性シリコーン油は、揮発性シリコーンオイルとしても公知で、環式または直鎖であり得る揮発性液体ポリシロキサンである。これらは室温で液体である。揮発性シリコーン油は疎水性材料である。直鎖揮発性シリコーン油には、ポリジメチルシロキサン、ヘキサメチルジシロキサンおよびオクタメチルトリシロキサンが含まれ、それぞれDOW CORNING Q7-9180 Silicone Fluid 0.65 cStおよびDOW CORNING Q7-9180 Silicone Fluid 1.0 cStなる商標でDow Corningから市販されている。環式揮発性シリコーン油は一般にはシクロメチコンとして公知である。
【００８４】
（i）シクロメチコン
シクロメチコンは、式（IV）の反復単位、またはそれらの混合物を含む、完全にメチル化された環式シロキサンである：
（IV）  [-(CH3)2SiO-]n
式中、nは3、4、5、6、または7である。シクロメチコンは澄明、無色の揮発性液体シリコーン油である。シクロメチコンは皮膚軟化特性を有し、皮膚上での脂っこい感触を減じることにより油性製品の触感を改善するのに役立つ。薬剤等級のシクロメチコンには、シクロメチコンNFが含まれる。シクロメチコンNFは式（IV）またはそれらの混合物で表され、式中nは4（シクロテトラシロキサン）、5（シクロペンタシロキサン）、または6（シクロヘキサシロキサン）である。シクロペンタシロキサンは、デカメチルシルコペンタシロキサン、シクロメチコンD5、またはシクロメチコン5としても公知で、nが5である（ペンタマー）式（IV）で表されるシクロメチコンであるが、少量（一般には1％未満）の1つまたは複数の他の環式鎖長シクロメチコンを含み得る。シクロペンタシロキサンはシクロメチコンNFとして薬剤等級で入手可能である。シクロメチコンはDOW CORNING ST-Cyclomethicone 5-NF、DOW CORNING ST-Cyclomethicone 56-NF、およびXIAMETER PMX-0245なる商標でDow Corningから市販されている。Spectrum Chemical Mfg. Corp.からも市販されている。シクロペンタシロキサンは25℃で約20〜約27Paの蒸気圧を有する。
【００８５】
シクロメチコンは、膣組織に対して非刺激性であることが判明している。Forbesらによる2011年の試験（Forbes et. al., Non-aqueous silicone elastomer gels as a vaginal microbicide delivery system for the HIV-1 entry inhibitor maraviroc, Journal of Controlled Release, 156 (2011), 161-169）は、マラビロク（HIV-1侵入阻害剤）の膣投与用媒体として、20％シクロメチコンおよび80％ST-Elastomer-10を含むシリコーンエラストマーゲルを、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）と比較した。アカゲザルでPK試験を行って、血漿、膣液および膣組織レベルを判定した。いずれも100mgのマラビロクを含むシリコーンエラストマーゲルまたはHEC 3ミリリットルを、12匹の非感染の雌マカクに膣投与した。膣液を、適用後3日までの時点で採取した。適用後24時間で、各マカクから単一の膣ピンチ生検を採取した。4時間以降の全ての時点で、シリコーンエラストマーゲルについてより高い濃度のマラビロクが見られた。膣生検試料のマラビロクレベルはHECよりもシリコーンエラストマーゲルの場合に7倍高いことを示した。エラストマー/シクロメチコンゲルを投与されているマカクで膣刺激または潰瘍についての言及はなかった。粘膜毒性/刺激を試験するために、本発明者らはナメクジ粘膜刺激試験を実施した。細胞損傷に反応してナメクジの足からLDHおよび他のタンパク質が放出され、粘膜毒性のマーカーとして役立つ。ナメクジを試料上に30分間置くことにより、試験を実施した。続いて、ナメクジをPBSを含むペトリ皿に移して60分間置き、次いで第2のPBSペトリ皿にさらに60分間置いた。PBS中に残されたLDHタンパク質および粘液の量を測定して、試料の刺激性を判定した。シリコーンエラストマーゲルおよびHECのLDHおよび粘液レベルはいずれも、陰性対照とほぼ同等であった。
【００８６】
1つの態様において、組成物中のシクロメチコンの濃度は25重量％未満である。もう1つの態様において、組成物中のシクロメチコンは5〜24重量％の濃度である。もう1つの態様において、シクロメチコンの濃度は5〜20重量％である。もう1つの態様において、シクロメチコンは5〜18重量％の濃度である。もう1つの態様において、シクロメチコンの濃度は13重量％である。様々な態様において、シクロメチコンの濃度は全組成物重量の5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、もしくは24重量％またはその中で誘導可能な任意のパーセンテージであり得る。1つの態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。
【００８７】
D. 水性組成物
本発明の水性組成物は、タキサンナノ粒子および水性担体を含む。水性製剤は水性担体中のタキサンナノ粒子の分散系（懸濁系）である。タキサンナノ粒子は水性担体中に完全に分散、部分的に分散、および部分的に溶解し得るが、完全に溶解することはない。水性組成物は、水が主要な成分である組成物である。水性担体には、単相水溶液、ならびに水中油および油中水乳濁液などの多層水性乳濁液が含まれる。
【００８８】
パクリタキセルナノ粒子などの、タキサンナノ粒子結晶は、水中および水性担体中で急速に成長することが観察された。多くの場合、成長は室温でわずか3日、いくつかの場合には24時間で観察された。結晶の多くは針状の形状で、長さが5μmよりも大きかった。実施例2において試験を実施し、結果を表2に示す。驚くことに、タキサンナノ粒子結晶の成長は、処理中にポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、または架橋アクリル酸ポリマーを水性担体に加えることにより阻害された。ポロキサマー188を加えても、ナノ粒子結晶の成長を阻害しなかった。
【００８９】
タキサンナノ粒子結晶を含む水性担体中の四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物の存在は経時的なナノ粒子結晶の成長を防止することも観察された。実施例8において試験を実施して、結果を表11に示し、ポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物を含む水性組成物中の水難溶性タキサンナノ粒子（パクリタキセル）の平均粒径は、水性組成物を室温で6ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはないことを明らかにした。いくつかの態様において、水性担体；複数のタキサンナノ粒子；および四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物を含む水性組成物であって、タキサンナノ粒子の平均粒径が0.1ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）または0.01ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）であり、かつタキサンナノ粒子の平均粒径は、組成物を室温で少なくとも6ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはない、前記組成物を開示する。他の態様において、組成物はポロキサマー407をさらに含む。
【００９０】
本発明の1つの局面において、タキサンナノ粒子、水性担体、およびポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物を含む組成物を開示する。驚くことに、ポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、または架橋アクリル酸ポリマーを加えると、水性担体中のタキサンナノ粒子の結晶成長を阻害することが判明した。本発明の水性組成物は、局所、注射用、（IV）注入、または経口液体剤形に適している。1つの態様において、結晶成長を阻害するための添加剤はポロキサマー407である。様々な態様において、四級アンモニウム化合物は結晶成長を阻害するための添加剤であり、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムである。他の態様において、四級アンモニウム化合物は塩化ベンザルコニウムである。他の態様において、架橋アクリル酸ポリマーは結晶成長を阻害するための添加剤であり、カルボマーである。
【００９１】
本発明の1つの局面において、組成物は、（IV）注入を含む注射送達に適した水性担体中にポロキサマー407およびタキサンナノ粒子を含む。様々な態様において、タキサンナノ粒子はドセタキセルナノ粒子、パクリタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。
【００９２】
本発明のもう1つの局面において、組成物は、（IV）注入を含む注射送達に適した水性担体中に四級アンモニウム化合物およびタキサンナノ粒子を含む。様々な態様において、タキサンナノ粒子はドセタキセルナノ粒子、パクリタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。他の態様において、四級アンモニウム化合物は塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムである。
【００９３】
本発明の1つの局面において、水性担体中の結晶性タキサンナノ粒子の分散系の成長を阻害する方法であって、処理中にポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、もしくは架橋アクリル酸ポリマー、またはそれらの混合物を水性担体に加える段階を含み、タキサンナノ粒子の平均粒径が0.1ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）または0.01ミクロン〜1.5ミクロン（個数基準）である、前記方法を開示する。いくつかの態様において、四級アンモニウム化合物は塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムである。いくつかの態様において、架橋アクリル酸ポリマーはカルボマーである。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。さらに他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。
【００９４】
（i）ポロキサマー407
ポロキサマー407は、一般式（V）のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの固体、親水性、非イオン性、合成ブロックコポリマーである
（V）  HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
式中、aは101であり、かつbは56である。ポロキサマー407は9840〜14600の平均分子量を有する。「ポロキサマー」なる用語は、コポリマーの一般名である。ポロキサマーは、様々な物理的形状および様々な平均分子量を有するいくつかの型で入手可能である。それぞれ具体的なポロキサマーの型は、一般名「ポロキサマー」と、それに続く3桁の数字で特定され、その最初の2桁は100をかけるとコポリマーのポリオキシプロピレン部分のおおよその平均分子量に対応し；3桁目は10をかけるとポリオキシエチレン部分の重量パーセンテージに対応する。ポロキサマーは薬剤、化粧品、および工業等級で入手可能である。薬剤等級のポロキサマーは、USP/NFおよび欧州薬局方（PhEur）などの、認められた薬剤一覧に挙げられている。USP/NFおよびPhEurに従い、適切な抗酸化剤を加えてもよい。ポロキサマー407はPLURONIC(登録商標)F127なる商標でBASFから市販されている。ポロキサマー188を水性担体に加えても、タキサンナノ粒子の結晶成長を阻害しなかった。ポロキサマー407の適切な濃度は少なくとも2重量％、または0.1〜25重量％、または0.1〜20重量％、または0.1〜15重量％、または0.1〜10重量％、または1〜25重量％、または1〜20重量％、または1〜15重量％、または1〜10重量％、または2〜25重量％、または2〜20重量％、または2〜15重量％、または2〜10重量％である。
【００９５】
（ii）四級アンモニウム化合物
四級アンモニウム化合物（塩を含む）は式（VI）の正に荷電した四置換窒素誘導体である：
2021518362.tif 000006
ここでR1、R2、R3、およびR4は同じでも、異なっていてもよいが、水素ではあり得ない。X-は塩素イオンなどの典型的アニオンを表す。適切な四級アンモニウム化合物には塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが含まれる。塩化ベンザルコニウムは100％粉末または50％水溶液で市販されている。四級アンモニウム化合物の他の例は、参照により本明細書に組み入れられるInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 12th edition, 2008に開示されている。四級アンモニウム化合物の適切な濃度は少なくとも0.05重量％、または少なくとも0.1重量％、または少なくとも1重量％、または少なくとも2重量％、または0.05〜5重量％、または0.1〜5重量％、または1〜5重量％、または2〜5重量％である。
【００９６】
（iii）架橋アクリル酸ポリマー
架橋アクリル酸ポリマーは、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸の高分子量ホモおよびコポリマーである。適切な架橋アクリル酸ポリマーにはカルボマー（INCI名）、アクリレートコポリマー（INCI名）、アクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー（INCI名）、アクリレートクロスポリマー-4（INCI名）、およびポリアクリレート-1クロスポリマー（INCI名）が含まれる。前述のポリマーはすべてCARBOPOL(登録商標)なる商標でLubrizol Corporationから市販されている。Lubrizol Corporationから入手可能なカルボマーの例には、CARBOPOL 934、CARBOPOL 934P、CARBOPOL 940、CARBOPOL 941、CARBOPOL 980、CARBOPOL 981、CARBOPOL 2984、CARBOPOL 5984、CARBOPOL SILK 100、CARBOPOL ETD 2050、ULTREZ 10、およびULTREZ 30が含まれる。Lubrizol Corporationから入手可能なアクリレートコポリマーの例には、CARBOPOL AQUA SF-1、およびCARBOPOL AQUA SF-1 OSが含まれる。Lubrizol Corporationから入手可能なアクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマーには、CARBOPOL ULTREZ 20、CARBOPOL ULTREZ 21、CARBOPOL ETD 2020、CARBOPOL 1342、CARBOPOL1382、およびCARBOPOL SC-200が含まれる。アクリレートクロスポリマー-4の例はCARBOPOL AQUA SF-2である。ポリアクリレート-1クロスポリマーの例はCARBOPOL AQUA CCである。架橋アクリル酸ポリマーの適切な濃度は少なくとも0.1重量％、または0.5重量％、または0.1〜5重量％、または0.5〜5重量％である。
【００９７】
E. 追加の成分および補助剤
本発明の組成物は、薬学的組成物中での使用に適した機能的成分をさらに含むことができる。非限定例には、吸収剤、酸性化剤、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤、殺生物剤、緩衝化剤、充填剤、結晶成長阻害剤、キレート化剤、着色料、脱臭剤、乳濁液安定化剤、フィルム形成剤、香料、湿潤剤、溶菌剤、酵素薬剤、不透明化剤、酸化剤、pH調節剤、可塑剤、保存剤、還元剤、軟化皮膚調整剤、湿潤化皮膚調整剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、清浄剤、発泡剤、ヒドロトープ（hydrotope）、溶媒、懸濁化剤、粘性制御剤（レオロジー調節剤）、粘性増加剤（増粘剤）、および噴射剤が含まれる。本明細書に記載の機能的成分の例の一覧表およびモノグラフは、参照により本明細書に組み入れられるThe International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (INCI), 12th Edition, 2008に開示されている。
【００９８】
本発明の組成物は、局所使用に適したさらなる薬学的活性成分、美容的活性成分、および獣医学的作用物質をさらに含むことができる。
【００９９】
本発明の疎水性組成物は追加の浸透増強剤をさらに含み得るが、疎水性担体および1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含む疎水性組成物中のタキサンナノ粒子の皮膚浸透（すなわち、皮膚の表皮および真皮部分の中への）を増大させるために、追加の浸透増強剤を含む必要はないことが判明した。事実、皮膚浸透増強剤を加えても疎水性組成物の皮膚浸透にほとんど、またはまったく効果がなかった。
【０１００】
「浸透増強剤」なる用語は、皮膚を通しての薬物吸収を促進する化合物または材料または物質を記載するために用いられている。これらの化合物または材料または物質は、皮膚の透過性に対する直接の効果を有し得、または浸透物質の熱力学的活性を高めることにより経皮吸収を増大させ、それにより拡散種の有効な逃散傾向および濃度勾配を高め得る。これらの増強剤の主な効果は、角質層の水和度を高めるか、またはそのリポタンパク質マトリックスを破壊するかのいずれかであり、いずれの場合も正味の結果は薬物（浸透物質）拡散に対する抵抗性の低下である（Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.）。
【０１０１】
皮膚浸透増強剤の非限定例には、オレイルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ARLASOLVE DMIなる商標で入手可能なジメチルイソソルビド（DMI）、およびTRANSCUTOL Pなる商標で入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル（DGME）が含まれる。皮膚浸透増強剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられる''Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature'', Osborne, David W., and Henke, Jill J., Pharmaceutical Technology, November 1997において見出すことができる。そのような例には：脂肪アルコール、例えば、脂肪族アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、リノレニルアルコール、ネロリドール、1-ノナノール、n-オクタノール、オレイルアルコール、脂肪酸エステル、酢酸ブチル、乳酸セチル、N,N-ジメチルアミノ酢酸デシル、N,N-ジメチルアミノイソプロピオン酸デシル、オレイン酸ジエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、N,N-ジメチルアミノ酢酸ドデシル、(N,N-ジメチルアミノ)酪酸ドデシル、N,N-ジメチルアミノイソプロピオン酸ドデシル、2-(ジメチルアミノ)プロピオン酸ドデシル、EO-5-オレイルエステル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸エチル、グリセリンモノエーテル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノリノレート、イソステアリン酸イソプロピル、リノレン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル/脂肪酸モノグリセリド組み合わせ、ミリスチン酸イソプロピル/エタノール/L-乳酸（87：10：3）組み合わせ、パルミチン酸イソプロピル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、1-モノカプロイルグリセリン、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチンエステル（ベンジル）、酢酸オクチル、N,N-ジメチルアミノ酢酸オクチル、オレイン酸オレイル、n-ペンチルN-アセチルプロリネート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンジラウレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、スクロースヤシ脂肪エステル混合物、スクロースモノラウレート、スクロースモノオレエート、およびN,N-ジメチルアミノ酢酸テトラデシル；脂肪酸、例えば、アルカン酸、カプリン酸、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、イノエラジン酸、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、およびバクセン酸；脂肪アルコールエーテル、例えば、α-モノグリセリルエーテル、EO-2-オレイルエーテル、EO-5-オレイルエーテル、EO-10-オレイルエーテル、およびポリグリセリンとアルコールとのエーテル誘導体（1-O-ドデシル-3-O-メチル-2-O-(2',3'-ジヒドロキシプロピル)グリセリン）；生物製剤、例えば、L-α-アミノ酸、レシチン、リン脂質、サポニン/リン脂質、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、およびタウログリココール酸ナトリウム；酵素、例えば、酸性ホスファターゼ、カロナーゼ（Calonase）、オルゲラーゼ（Orgelase）、パパイン、ホスホリパーゼA-2、ホスホリパーゼC、およびトリアシルグリセロールヒドロラーゼ；アミンおよびアミド、例えば、アセトアミド誘導体、非環式アミド、N-アダマンチルn-アルカンアミド、クロフィブリン酸アミド、N,N-ジドデシルアセトアミド、ジ-2-エチルヘキシルアミン、ジエチルメチルベンズアミド、N,N-ジエチル-m-トルアミド、N,N-ジメチル-m-トルアルニド（toluarnide）、エトミーンS12［ビス-(2-ヒドロキシエチル)オレイルアミン］、ヘキサメチレンラウラミド、ラウリル-アミン（ドデシルアミン）、オクチルアミド、オレイルアミン、不飽和環式尿素、および尿素；錯化剤、例えば、β-およびγ-シクロデキストリン錯体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミド、ならびにナフタレンジエステルジイミド；大環状化合物、例えば、大環状ラクトン、ケトン、および無水物（最適には環-16）、ならびに不飽和環式尿素；伝統的界面活性剤、例えば、ブリッジ30、ブリッジ35、ブリッジ36T、ブリッジ52、ブリッジ56、ブリッジ58、ブリッジ72、ブリッジ76、ブリッジ78、ブリッジ92、ブリッジ96、ブリッジ98、臭化セチルトリメチルアンモニウム、エンピコール（Empicol）ML26/F、HCO-60界面活性剤、ヒドロキシポリエトキシドデカン、イオン性界面活性剤（ROONa、ROSO3Na、RNH3Cl、R＝8-16）、ラウロイルザルコシン、非イオン性表面活性剤、ノノキシノール、オクトキシノール、フェニルスルホネートCA、プルロニックF68、プルロニックF127、プルロニックL62、ポリオレエート（非イオン性界面活性剤）、レウォパルHV 10、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、オレイン酸ナトリウム、ソルビタンジラウレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、スパン20、スパン40、スパン85、シンペロニック（Synperonic）NP、トリトンX100、トゥイーン20、トゥイーン40、トゥイーン60、トゥイーン80、およびトゥイーン85；N-メチルピロリドンおよび関連化合物、例えば、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、l-ブチル-3-ドデシル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリキノン（imidazolikinone）、1,5ジメチル-2-ピロリドン、4,4-ジメチル-2-ウンデシル-2-オキサゾリン、1-エチル-2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、1-ヘキシル-4-メチルオキシカルボニル-2-ピロリドン、1-ヘキシル-2-ピロリドン、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジノン、3-ヒドロキシ-N-メチル-2-ピロリジノン、1-イソプロピル-2-ウンデシル-2-イミダゾリン、l-ラウリル-4-メチルオキシカルボニル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ピログルタミン酸エステル、および2-ピロリドン（2-ピロリジノン）；イオン化合物、例えば、アスコルベート、両性カチオンおよびアニオン、チオグリコール酸カルシウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、3,5-ジヨードサリチル酸ナトリウム、ヨウ化ラウロイルコリン、5-メトキシサリチル酸ナトリウム、モノアルキルリン酸、2-PAMクロリド、4-PAMクロリド（塩化N-メチルピコリニウムの誘導体）、カルボン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウム；ジメチルスルホキシドおよび関連化合物、例えば、環式スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、N-デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、および2-ヒドロキシウンデシルメチルスルホキシド���溶媒および関連化合物、例えば、アセトン、n-アルカン（7〜16の間の鎖長）、シクロヘキシル-1,1-ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール/d-リモネン組み合わせ、2-エチル-1,3-ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（TRANSCUTOL）、グリセリン、グリコール、ラウリルクロリド、リモネン、N-メチルホルムアミド、2-フェニルエタノール、3-フェニル-1-プロパノール、3-フェニル-2-プロペン-1-オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール、一級アルコール（トリデカノール）、プロピレングリコール、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコール、およびキシレン；アゾンおよび関連化合物、例えば、N-アシル-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン、N-アルキル-ジヒドロ-1,4-オキサゼピン-5,7-ジオン、N-アルキルモルホリン-2,3-ジオン、N-アルキルモルホリン-3,5-ジオン、アザシクロアルカン誘導体（-ケトン、-チオン）、アザシクロアルケノン誘導体、1-[2-(デシルチオ)エチル]アザシクロペンタン-2-オン（HPE-101）、N-(2,2-ジヒドロキシエチル)ドデシルアミン、1-ドデカノイルヘキサヒドロ-1-H-アゼピン、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン（アゾンまたはラウロカプラム）、N-ドデシルジエタノールアミン、N-ドデシル-ヘキサヒドロ-2-チオ-1H-アゼピン、N-ドデシル-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、N-ドデシル-N-(2-メトキシエチル)イソブチルアミド、N-ドデシル-ピペリジン-2-チオン、N-ドデシル-2-ピペリジノン、N-ドデシルピロリジン-3,5-ジオン、N-ドデシルピロリジン-2-チオン、N-ドデシル-2-ピロリドン、1-ファメシルアザシクロヘプタン-2-オン、1-ファメシルアザシクロペンタン-2-オン、1-ゲラニルアザシクロヘプタン-2-オン、l-ゲラニルアザシクロペンタン-2-オン、ヘキサヒドロ-2-オキソ-アゼピン-1-酢酸エステル、N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン、1-ラウリルアザシクロヘプタン、2-(1-ノニル)-1,3-ジオキソラン、1-N-オクチルアザシクロペンタン-2-オン、N-(1-オキソドデシル)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、N-(1-オキソドデシル)モルホリン、1-オキソヒドロカルビル-置換アザシクロヘキサン、N-(l-オキソテトラデシル)-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン、およびN-(1-チオドデシル)モルホリン；およびその他、例えば、脂肪族チオール、N,N-ジアルキル-置換アミノ酢酸アルキル、アニス油、抗コリン剤前処理、アスカリドール、二相性基誘導体、ビサボロール、カルダモン油、1-カルボン、アカザ（70％アスカリドール）、アカザ油、1,8シネオール（ユーカリプトール）、タラ肝油（脂肪酸抽出物）、4-デシルオキサゾリジン-2-オン、ジシクロヘキシルメチルアミンオキシド、ジエチルヘキサデシルホスホネート、ジエチルヘキサデシルホスホルアミデート、N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、4,4-ジメチル-2-ウンデシル-2-オキサゾリン、N-ドデカノイル-L-アミノ酸メチルエステル、1,3-ジオキサシクロアルカン（SEPA）、ジチオスレイトール、ユーカリプトール（シネオール）、ユーカリ油、オイゲノール、ハーブエキス、ラクタムN-酢酸エステル、N-ヒドロキシエタールアセトアミド、N-ヒドロキシエチルアセトアミド、2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシ-1-ピログルタミル���キシプロパン、メントール、メントン、モルホリン誘導体、N-オキシド、ネロリドール、オクチル-β-D-(チオ)グルコピラノシド、オキサゾリジノン、ピペラジン誘導体、極性脂質、ポリジメチルシロキサン、ポリ[2-(メチルスルフィニル)エチルアクリレート]、ポリロタキサン、ポリビニルベンジルジメチルアルキルアンモニウムクロリド、ポリ(N-ビニル-N-メチルアセトアミド)、ピログルタミン酸ナトリウム、テルペンおよびアザシクロ環化合物、ビタミンE（α-トコフェロール）、ビタミンE TPGS、ならびにイランイラン油が含まれる。上に示していない浸透増強剤のさらなる例は、''Handbook of Pharmaceutical Excipients'', Fifth editionにおいて見出すことができ、グリコフロール、ラノリン、軽鉱油、ミリスチン酸、ポリオキシエチレンアルキエーテル（alky ethers）、およびチモールが含まれる。浸透増強剤の他の例には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、クエン酸、コハク酸、ボリジオイル、テトラヒドロピペリン（THP）、メタノール、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０２】
本発明の疎水性組成物はアルコールをさらに含み得るが、組成物はアルコール、C1〜C4脂肪族アルコール、またはC1〜C5脂肪族アルコールを含む必要はない。本発明のいくつかの局面において、組成物はC1〜C4脂肪族アルコールまたはC1〜C5脂肪族アルコールなしである/含まない。
【０１０３】
本発明の疎水性組成物は追加の揮発性溶媒をさらに含み得るが、疎水性組成物は追加の揮発性溶媒を含む必要はない。揮発性溶媒は「一時的（fugitive）」溶媒としても公知である。揮発性溶媒の非限定例には、C1〜C4脂肪族アルコールなどの揮発性アルコール；およびアセトンなどの揮発性C1〜C4脂肪族ケトンが含まれる。本発明のいくつかの局面において、組成物は揮発性C1〜C4脂肪族ケトンなしである/含まない。本発明のいくつかの局面において、組成物は揮発性C1〜C4脂肪族アルコールなしである/含まない。
【０１０４】
本発明の疎水性組成物は界面活性剤をさらに含み得るが、疎水性組成物は界面活性剤を含む必要はない。「界面活性剤」または「表面活性剤」なる用語は、水の表面張力を低下させる、または2つの非混和性物質間の界面張力を低減させる能力を示す、化合物または材料または物質を意味し、アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性、および/またはリン脂質界面活性剤が含まれる。界面活性剤の非限定例は、参照により本明細書に組み入れられるMcCutcheon's Emulsifiers & Detergents, 2001 North American Editionおよび参照により本明細書に組み入れられるInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (INCI), 12th Edition, 2008において見出すことができる。そのような例には、下記が含まれるが、それらに限定されない：ブロックポリマー、例えば、ポロキサマー124；エトキシル化アルコール、例えば、セテス-2、セテアレス-20、ラウレス-3；エトキシル化脂肪エステルおよび油、例えば、PEG-40硬化ヒマシ油、PEG-36ヒマシ油、PEG-150ジステアレート；グリセロールエステル、例えば、ポリグリセリル-3ジイソステアレート、グリセリルステアレート；グリコールエステル、PEG-12ジオレエート、LEXEMUL P；リン酸エステル、例えば、リン酸セチル；ポリマー界面活性剤、例えば、PVM/MAコポリマー、アクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー；四級界面活性剤、例えば、セトリモニウムクロリド；シリコーン系界面活性剤、例えば、PEG/PPG-20/6ジメチコン；ソルビタン誘導体、例えば、ソルビタンステアレート、ポリソルベート80；スクロースおよびグルコースエステルおよび誘導体、例えば、PEG-20メチルグルコースセスキステアレート；およびアルコールの硫酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。より一般的には、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性などの、それらのイオン型によって分類することができる。これらは、ブロックポリマー、エトキシル化アルコール、エトキシル化脂肪エステルおよび油、グリセロールエステル、グリコールエステル、リン酸エステル、ポリマー界面活性剤、四級界面活性剤、シリコーン系界面活性剤、ソルビタン誘導体、スクロースおよびグルコースエステルおよび誘導体、ならびにアルコールの硫酸塩などの、それらの化学構造によって分類することもできる。
【０１０５】
F. 製造
本発明の組成物は、局所、注射用、および経口液体製品を含む薬学的製品を製造するための、当技術分野において公知の方法および機器によって製造してもよい。そのような方法には、機械的混合機、溶解機、分散機、ホモジナイザー、および製粉機の使用が含まれるが、それらに限定されない。非限定例には、LIGHTNINプロペラミキサー、COWLES溶解機、IKA ULTRA TURRAX分散機、SILVERSONホモジナイザー、LEE逆回転サイドスクラッピング（side-scrapping）混合機、インラインおよびインタンク回転固定子ホモジナイザー、2-ロール製粉機、軟膏ミル、および回転固定子ミルが含まれる。回転サイドスクラッピング混合機およびインタンクホモジナイザーを有する「オールインワン」真空混合システムを用いてもよい。そのような混合機には、OLSA混合機、FRYMA-KORUMA混合機、およびLEE TRI-MIX TURBO-SHEARケトルが含まれるが、それらに限定されない。本発明の組成物は、研究用混合機器を用いての研究用小規模バッチから本格的生産バッチまでで製造することができる。
【０１０６】
II. 増強された局所送達法
本発明の1つの局面において、タキサンナノ粒子の、対象の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）または子宮頸癌中への浸透を増強する方法であって、CINまたは子宮頸癌の患部に本明細書において開示する局所組成物を適用する段階を含む、前記方法を開示する。好ましい態様において、方法は、CINまたは子宮頸癌の患部に、疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を適用する段階を含む。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子を含むタキサンナノ粒子は、0.01ミクロン〜1.5ミクロン、または0.01ミクロン〜1.2ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン未満、または0.01ミクロン〜0.9ミクロン、または0.01ミクロン〜0.8ミクロン、または0.01ミクロン〜0.7ミクロン、または0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1.2ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満、または0.1ミクロン〜0.9ミクロン、または0.1ミクロン〜0.8ミクロン、または0.1〜0.7ミクロン、または0.2ミクロン〜1.5ミクロン、または0.2ミクロン〜1.2ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン未満、または0.2ミクロン〜0.9ミクロン、または0.2ミクロン〜0.8ミクロン、または0.2ミクロン〜0.7ミクロン、または0.3ミクロン〜1.5ミクロン、または0.3ミクロン〜1.2ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン未満、または0.3ミクロン〜0.9ミクロン、または0.3ミクロン〜0.8ミクロン、または0.3ミクロン〜0.7ミクロン、または0.4ミクロン〜1.5ミクロン、または0.4ミクロン〜1.2ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン未満、または0.4ミクロン〜0.9ミクロン、または0.4ミクロン〜0.8ミクロン、または0.4ミクロン〜0.7ミクロン、または0.5ミクロン〜1.5ミクロン、または0.5ミクロン〜1.2ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン未満、または0.5ミクロン〜0.9ミクロン、または0.5ミクロン〜0.8ミクロン、または0.5ミクロン〜0.7ミクロン、または0.6ミクロン〜1.5ミクロン、または0.6ミクロン〜1.2ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン未満、または0.6ミクロン〜0.9ミクロン、または0.6ミクロン〜0.8ミクロン、または0.6ミクロン〜0.7ミクロンの平均粒径（個数基準）を有する。他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、または少なくとも35m2/gのSSAを有する。他の態様において、パクリタキセルナノ粒子は、18m2/g〜50m2/g、または20m2/g〜50m2/g、または22m2/g〜50m2/g、または25m2/g〜50m2/g、または30m2/g〜50m2/g、または18m2/g〜45m2/g、または20m2/g〜45m2/g、または22m2/g〜45m2/g、または25m2/g〜45m2/g、または30m2/g〜45m2/g、または18m2/g〜40m2/g、または20m2/g〜40m2/g、または22m2/g〜40m2/g、または25m2/g〜40m2/g、または30m2/g〜40m2/gのSSAを有する。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、0.05g/cm3〜0.15g/cm3、または0.05g/cm3〜0.20g/cm3の容積密度（タッピングなし）を有する。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。いくつかの態様において、疎水性担体は炭化水素を含む。他の態様において、疎水性担体はワセリン、鉱油、およびパラフィンを含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、組成物製剤中の揮発性シリコーン油の濃度は、揮発性シリコーン油なしの製剤に比べて、タキサンナノ粒子の皮膚浸透を増強するのに有効な量である。CINまたは子宮頸癌中への浸透を測定する適切な方法は、ヒト死体皮膚または他の適切なメンブレンを用いてのインビトロでのフランツ拡散セル（FDC）システムの使用によるものであり得る。適切なインビトロフランツ拡散セルシステムは、以下の実施例9に記載する。いくつかの態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油は、5〜24重量％の濃度である。他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は5〜20重量％である。他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油は、5〜18重量％の濃度である。さらに他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は13重量％である。様々な態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は、全組成物重量の5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、もしくは24重量％またはその中で誘導可能な任意のパーセンテージであり得る。様々な態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。いくつかの態様において、疎水性組成物はさらなる浸透増強剤を含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物はラウロカプラムおよび/またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（DGME）、および/またはミリスチン酸イソプロピル、および/またはアルファトコフェロールを含まない。他の態様において、疎水性組成物はさらなる揮発性溶媒を含まない。さらに他の態様において、疎水性組成物は界面活性剤を含まない。他の態様において、疎水性組成物はアルコール、またはC1〜C4脂肪族アルコール、またはC1〜C5脂肪族アルコールなしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含むが、さらなるシリコーン材料を含まない。いくつかの態様において、組成物はヒアルロン酸を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とタキサンの結合体を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とパクリタキセルの結合体を含まない。いくつかの態様において、組成物はポリマーまたは生分解性ポリマーを含まない。いくつかの態様において、組成物はポロキサマー、スチレン-イソブチレン-スチレン（SIBS）、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/またはポリ(D,L乳酸グリコール酸コポリマーを���まない。様々な態様において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、またはカバジタキセルであり得る。いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む。他の態様において、疎水性組成物は無菌である。他の態様において、疎水性組成物は非滅菌である。他の態様において、疎水性組成物は低い生物汚染度を有する。いくつかの態様において、疎水性組成物は半固体組成物である。さらに他の態様において、疎水性組成物は軟膏である。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつブルックフィールドRV粘度計により、SC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定して、12,500cps〜247,500cps、または25,000cps〜150,000cpsの粘度を有する。疎水性、半固体組成物の粘度測定を実施するための代替法は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いることである。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつT-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いて、25,000cps〜500,000cps、または25,000cps〜400,000cps、または25,000cps〜350,000cps、または25,000cps〜300,000cps、または50,000cps〜500,000cps、または50,000cps〜400,000cps、または50,000cps〜350,000cps、または50,000cps〜300,000cps、または75,000cps〜500,000cps、または75,000cps〜400,000cps、または75,000cps〜350,000cps、または75,000cps〜300,000cps、または100,000cps〜500,000cps、または100,000cps〜400,000cps、または100,000cps〜350,000cps、または100,000cps〜300,000cpsの粘度を有する。いくつかの態様において、疎水性組成物は噴霧剤ではなく、噴霧可能ではない。
【０１０７】
本発明のもう1つの局面において、対象のCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物をCINまたは子宮頸癌の患部に局所適用する段階を含み、ここで疎水性組成物からのタキサンナノ粒子の浸透は、水性組成物中のタキサンナノ粒子の懸濁液からのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、前記方法を開示する。CINまたは子宮頸癌中のタキサンナノ粒子の浸透を判定する適切な方法は、ヒト死体皮膚または他の適切な膜を用いてのインビトロでのフランツ拡散セル（FDC）システムによるものである。適切なインビトロフランツ拡散セルシステムは、以下の実施例9に記載する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径（数）を有する。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径（数）を有する。他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。他の態様において、疎水性組成物は疎水性担体をさらに含む。いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む。
【０１０８】
III. 製剤中の結晶成長を阻害する方法
本発明の1つの局面において、結晶性タキサンナノ粒子の成長を阻害する方法であって、タキサンナノ粒子を疎水性担体と接触させる段階を含む、前記方法が、開示される。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。他の態様において、組成物は無水である。他の態様において、組成物担体は炭化水素を含む。他の態様において、炭化水素はワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油をさらに含む。他の態様において、揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。
【０１０９】
本発明のもう1つの局面において、水性担体中の結晶性タキサンナノ粒子の分散系の成長を阻害する方法であって、製造時にポロキサマー407、四級アンモニウム化合物、または架橋アクリル酸ポリマーを水性担体に加える段階を含む、前記方法が、開示される。いくつかの態様において、添加剤はポロキサマー407である。様々な態様において、四級アンモニウム化合物は添加剤であり、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムである。いくつかの態様において、四級アンモニウム化合物は塩化ベンザルコニウムである。いくつかの態様において、架橋アクリル酸ポリマーは添加剤であり、カルボマーである。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。
【０１１０】
IV. 子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および子宮頸癌の局所処置
本発明の方法は、対象/患者の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および/または子宮頸癌の処置法であって、タキサンを含む本明細書において開示する組成物を患部に局所適用（局所療法）し、それによりCINおよび/または子宮頸癌を処置することによる、前記方法を含む。CINまたは子宮頸癌の「患部」としては、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮の領域が挙げられ、ここで、1つまたは複数のCIN病変または子宮頸癌腫瘍が細胞診（例えば、Pap塗抹）、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出可能である。患部は、検出不可能な前臨床病変を含む可能性が高い、1つまたは複数の病変の近くの子宮頸部上皮の領域を含み得る。組成物は、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮に直接局所適用することができる。いくつかの態様において、組成物を子宮頸膣部に適用する。いくつかの態様において、組成物を扁平円柱上皮接合部に適用する。いくつかの態様において、組成物を子宮頸管内膜に適用する。いくつかの態様において、組成物を子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、もしくは子宮頸管内膜、またはその組み合わせに適用する。組成物は、手袋をした手、スパチュラ、または子宮頸部投与の他の手段を用いて、医師または看護師が適用することができる。組成物の投与後に子宮頸部上に適切なサイズの子宮頸部キャップを配置して、処置期間中、製剤の子宮頸部への局在を維持することができる。子宮頸部キャップは、子宮頸部を調べるために処置期間中の任意の時点で除去することができ、次いでさらなる処置が必要であれば再適用することもでき、または永久に除去することもできる。
【０１１１】
組成物は、以下の基準を用いて、CIN1、CIN2、CIN3、もしくはCIN2/3、またはその組み合わせとして組織学的に評価（子宮頸部生検）されたCINに局所投与することができる：
CIN1：軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸分裂像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸分裂像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2：中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸分裂像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3：重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸分裂像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸分裂像は異常な形態を有する。
CIN2/3：CIN2とCIN3両方の特徴。
【０１１２】
組成物を、改変リードコルポスコピー指数（RCI）を用いてのコルポスコピー検査後に組織学的に分類されたCIN（すなわち、CIN1、CIN2、CIN3、および/またはCIN2/3）に局所投与することができる（以下の表21参照）。全体的RCIスコアは、以下のとおり、WHO国際がん研究機関からの指針（2017）に基づく組織学的診断に予測的に対応し得る：スコア0〜2はおそらくCIN1である。スコア3〜4はおそらくCIN1またはCIN2である。スコア5〜8はおそらくCIN2またはCIN3である。
【０１１３】
組成物を、低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）または高悪性度扁平上皮内病変（HSIL）として細胞学的に評価されたCINに局所投与することができる。
【０１１４】
組成物を、以下の病期のいずれかに分類された子宮頸癌腫瘍に局所投与することができる：
I期（1期子宮頸癌）：I期子宮頸癌において、癌は子宮頸部に限局されるが、それ以上に拡がっていない。この期は下位分類にさらに分けられる：
IA1期：深さ3mm（約1/8インチ）未満、幅7mm未満の非常に少量の癌があり、顕微鏡下でのみ見ることができる。
IA2期：癌は深さ3mm〜5mm（約1/5インチ）の間、幅7mm（約1/4インチ）未満である。
IB1期：癌は顕微鏡なしで見ることができるが、4cm（約8/5インチ）以下である。
IB2期：癌は顕微鏡なしで見ることができ、寸法は4cmを超える。
II期（2期子宮頸癌）：II期子宮頸癌は、癌が子宮頸部および子宮を超えて成長しているが、骨盤壁または膣の下部には達していないことを意味する。子宮頸癌のこの期において、疾患はリンパ節または遠隔部位に拡がっていない。II期には2つのさらなる下位分類がある：
IIA期：癌は子宮頸部に隣接する組織である子宮傍組織中に拡がっていないが、膣の上部内まで成長している可能性がある。
IIB期：癌は子宮頸部に隣接する組織である子宮傍組織中に拡がっている。
III期（3期子宮頸癌）：III期子宮頸癌は、癌が膣の下部または骨盤壁まで拡がっているが、遠隔部位までは拡がっていないことを意味する。この病期は2つの下位分類に分けられる：
IIIA期：癌は膣の下部または骨盤壁まで拡がっている。癌は尿管（尿を腎臓から膀胱へと運ぶ管）を遮断している可能性がある。癌はリンパ節まで拡がっている可能性がある。
IIIB期：癌は骨盤壁内まで成長し、かつ/または両方の尿管を遮断しているが、遠隔部位までは拡がっていない。
IV期（4期子宮頸癌）：この子宮頸癌の病期において、疾患は近隣の臓器または体の他の部分に拡がっている。IV期は2つの下位分類に分けられる：
IVA期：癌は膀胱または直腸まで拡がっているが、遠隔部位までは拡がっていない。
IVB期：癌は、肺または肝臓などの、骨盤以外の臓器に拡がっている。
【０１１５】
CINまたは子宮頸癌の患部に局所適用される疎水性組成物の量は、患部のサイズ/CIN病変または子宮頸癌腫瘍の数、および組成物中のパクリタキセルの濃度に応じて変動し得るが、一般には≦1mlの量を適用することができる。
【０１１６】
組成物の投薬は変動し得るが、一般には、CINまたは子宮頸癌の治療的改善または除去が達成されるまでの、毎日または週に1回の投与を含み得る。
【０１１７】
いくつかの態様において、タキサンはパクリタキセルである。他の態様において、タキサンはドセタキセルまたはカバジタキセルである。いくつかの局面において、組成物は疎水性であり、かつ疎水性担体を含み得る。他の局面において、組成物は水性組成物であり、かつ水性担体を含み得る。いくつかの態様において、担体は無水である。いくつかの態様において、タキサンは複数のタキサンナノ粒子である。いくつかの態様において、複数のタキサンナノ粒子は組成物内で懸濁されている。他の局面において、タキサンは組成物中に可溶化されている。
【０１１８】
処置を必要とする対象におけるCINまたは子宮頸癌の局所処置のための好ましい方法は、対象の患部に連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を局所投与する段階を含み、ここでタキサンナノ粒子は組成物内で懸濁されており、ここでタキサンナノ粒子の平均粒径（個数基準）は0.1ミクロン〜1.5ミクロンまたは0.1ミクロン〜1ミクロン未満であり、かつここでタキサンナノ粒子の濃度は、CINまたは子宮頸癌の状態における治療的改善（処置）を提供するのに有効な量である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子を含むタキサンナノ粒子は、0.01ミクロン〜1.5ミクロン、または0.01ミクロン〜1.2ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン未満、または0.01ミクロン〜0.9ミクロン、または0.01ミクロン〜0.8ミクロン、または0.01ミクロン〜0.7ミクロン、または0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1.2ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満、または0.1ミクロン〜0.9ミクロン、または0.1ミクロン〜0.8ミクロン、または0.1〜0.7ミクロン、または0.2ミクロン〜1.5ミクロン、または0.2ミクロン〜1.2ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン未満、または0.2ミクロン〜0.9ミクロン、または0.2ミクロン〜0.8ミクロン、または0.2ミクロン〜0.7ミクロン、または0.3ミクロン〜1.5ミクロン、または0.3ミクロン〜1.2ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン未満、または0.3ミクロン〜0.9ミクロン、または0.3ミクロン〜0.8ミクロン、または0.3ミクロン〜0.7ミクロン、または0.4ミクロン〜1.5ミクロン、または0.4ミクロン〜1.2ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン未満、または0.4ミクロン〜0.9ミクロン、または0.4ミクロン〜0.8ミクロン、または0.4ミクロン〜0.7ミクロン、または0.5ミクロン〜1.5ミクロン、または0.5ミクロン〜1.2ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン未満、または0.5ミクロン〜0.9ミクロン、または0.5ミクロン〜0.8ミクロン、または0.5ミクロン〜0.7ミクロン、または0.6ミクロン〜1.5ミクロン、または0.6ミクロン〜1.2ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン未満、または0.6ミクロン〜0.9ミクロン、または0.6ミクロン〜0.8ミクロン、または0.6ミクロン〜0.7ミクロンの平均粒径（個数基準）を有する。他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、または少なくとも35m2/gのSSAを有する。他の態様において、パクリタキセルナノ粒子は、18m2/g〜50m2/g、または20m2/g〜50m2/g、または22m2/g〜50m2/g、または25m2/g〜50m2/g、または30m2/g〜50m2/g、または18m2/g〜45m2/g、または20m2/g〜45m2/g、または22m2/g〜45m2/g、または25m2/g〜45m2/g、または30m2/g〜45m2/g、または18m2/g〜40m2/g、または20m2/g〜40m2/g、または22m2/g〜40m2/g、または25m2/g〜40m2/g、または30m2/g〜40m2/gのSSAを有する。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、0.05g/cm3〜0.15g/cm3、または0.05g/cm3〜0.20g/cm3の容積密度（タッピングなし）を有する。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。いくつかの態様において、疎水性担体は炭化水素を含む。他の態様において、疎水性担体はワセリン、鉱油、およびパラフィンを含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、揮発性シリコーン油は5〜24重量％の濃度である。他の態様において、揮発性シリコーン油は5〜20重量％の濃度である。他の態様において、揮発性シリコーン油は5〜18重量％の濃度である。他の態様において、揮発性シリコーン油の濃度は13重量％である。いくつかの態様において、揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。様々な態様において、疎水性組成物はさらなる浸透増強剤なしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は、ラウロカプラム、および/またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（DGME）、および/またはミリスチン酸イソプロピル、および/またはアルファトコフェロールなしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、さらなる揮発性溶媒なしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、界面活性剤なしである/含まない。他の態様において、疎水性組成物は、アルコール、C1〜C4脂肪族アルコール、またはC1〜C5脂肪族アルコールなしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含むが、さらなるシリコーン材料を含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物はヒアルロン酸なしである/含まず；かつ/またはヒアルロン酸およびタキサンの結合体なしである/含まず；かつ/またはヒアルロン酸およびパクリタキセルの結合体なしである/含まず；かつ/またはポリマーもしくは生物分解性ポリマーなしである/含まず；かつ/またはポロキサマー、スチレン-イソブチレン-スチレン（SIBS）、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/もしくはポリ(D,L乳酸-グリコール酸)（PLGA）なしである/含まない。
【０１１９】
タキサンナノ粒子の濃度は、CINまたは子宮頸癌を処置するのに有効な量である。CINの処置はCINの状態における治療的改善（処置）を提供する。この改善は以下のシナリオの1つまたは複数によって示すことができる：（a）子宮頸部生検の組織学的評価によって判定した組織学的悪性度の低下；（b）細胞診によって判定した細胞学的悪性度の低下；（c）コルポスコピー検査によって判定した改変リードコルポスコピー指数（RCI）スコアの低下；（d）病変の最長径、または病変の最長径の合計の低減として評価した、CIN病変のサイズの低減；（e）CIN病変の完全除去；（f）疼痛の低減または除去。子宮頸癌の処置は、以下の1つまたは複数を提供する：（a）子宮頸癌腫瘍サイズの低減；（b）子宮頸癌腫瘍の成長の低減；（c）転移の発生および/もしくは拡散の低減もしくは制限、または転移の除去；（d）子宮頸癌腫瘍の除去；（e）疼痛の低減または除去。
【０１２０】
タキサンナノ粒子の濃度は0.05〜10重量％であり得、またはタキサンナノ粒子の濃度は0.05〜5重量％であり得、またはタキサンナノ粒子の濃度は0.1〜5重量％であり得、またはタキサンナノ粒子の濃度は、全組成物重量の0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.25、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.75、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.75、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5、6、7、8、9、もしくは10重量％またはその中で誘導可能な任意のパーセンテージであり得る。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子は、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、組成物中約0.05〜3重量％未満、または約0.05〜約2重量％、または約0.05〜約1重量％、または約0.05〜約0.3重量％、または約0.05〜約0.2重量％、または約0.05〜約0.15重量％、または約0.1〜約2重量％、または約0.1〜約1重量％、または約0.1〜約0.3重量％、または約0.1〜約0.2重量％、または約0.15〜約2重量％、または約0.15〜約1重量％、または約0.15〜約0.3重量％、または約0.3〜約2重量％、または約0.3〜約1重量％、または約1〜約2重量％、または約0.2〜約0.4重量％、または約0.5〜約1.5重量％、または約1.5〜約2.5重量％の濃度である。他の態様において、パクリタキセルナノ粒子の濃度は、1重量％の80〜120％（すなわち、0.8〜1.2重量％）、または0.05重量％の80〜120％、または0.1重量％の80〜120％、または0.15重量％の80〜120％、または0.2重量％の80〜120％、または0.25重量％の80〜120％、または0.3重量％の80〜120％、または0.35重量％の80〜120％、または0.4重量％の80〜120％、または0.45重量％の80〜120％、または0.5重量％の80〜120％、または0.55重量％の80〜120％、または0.6重量％の80〜120％、または0.65重量％の80〜120％、または0.7重量％の80〜120％、または0.75重量％の80〜120％、または0.8重量％の80〜120％、または0.85重量％の80〜120％、または0.9重量％の80〜120％、または0.95重量％の80〜120％、または1.5重量％の80〜120％、または2重量％の80〜120％、または2.5重量％の80〜120％である。
【０１２１】
いくつかの態様において、疎水性組成物は無菌である。他の態様において、疎水性組成物は非滅菌である。他の態様において、疎水性組成物は低い生物汚染度を有する。他の態様において、疎水性組成物は無水である。いくつかの態様において、疎水性組成物は半固体組成物である。さらに他の態様において、疎水性組成物は軟膏である。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつブルックフィールドRV粘度計により、SC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定して、12,500cps〜247,500cps、または25,000cps〜150,000cpsの粘度を有する。組成物は患部に適用されると、展着性または流動性であり得る。疎水性、半固体組成物の粘度測定を実施するための代替法は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いることである。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつT-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いて、25,000cps〜500,000cps、または25,000cps〜400,000cps、または25,000cps〜350,000cps、または25,000cps〜300,000cps、または50,000cps〜500,000cps、または50,000cps〜400,000cps、または50,000cps〜350,000cps、または50,000cps〜300,000cps、または75,000cps〜500,000cps、または75,000cps〜400,000cps、または75,000cps〜350,000cps、または75,000cps〜300,000cps、または100,000cps〜500,000cps、または100,000cps〜400,000cps、または100,000cps〜350,000cps、または100,000cps〜300,000cpsの粘度を有する。いくつかの態様において、疎水性組成物は噴霧剤ではなく、噴霧可能ではない。いくつかの態様において、組成物は乾燥粉末ではない。いくつかの態様において、組成物はタキサンナノ粒子だけを含むものではない。
【実施例】
【０１２２】
本発明を具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は例示のために示すにすぎず、いかなる様式でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば、変更または改変して本質的に同じ結果を生じ得る、様々な重大ではないパラメーターを容易に認識するであろう。
【０１２３】
実施例1−様々な溶媒中のパクリタキセルの溶解度
パクリタキセルの溶解度を以下の方法により様々な溶媒中で判定した：(a) 各溶媒について、約2gの溶媒を透明ガラスバイアル中に秤量し、(b) 約0.1gのパクリタキセルを各バイアルに加え、(c) 各バイアルを磁気撹拌機上、室温で2時間、撹拌子により混合し、(d) 次いで、各バイアルを1〜2時間ごとに、溶液が透明になったかどうかを見るためにチェックした。透明であれば、さらに約0.1gのパクリタキセルをバイアルに加え、混合を続けた。段階「d」を各バイアルについて合計48時間続けた。
【０１２４】
各バイアルからの溶液を、パクリタキセル濃度について、Agilent Technical Application Note for Paclitaxel ''Analysis of Taxol by HPLC'', 2002に基づき、204nmではなく227nmの検出波長を用いるよう改変して（USPパクリタキセルモノグラフでは227nmの波長が用いられ、より低い波長で見られる溶媒効果を低減する）測定した。
【０１２５】
溶解度の値を表1に示す。
【０１２６】
（表１）
2021518362.tif 000007
【０１２７】
実施例2  様々な物質および物質の溶液中のパクリタキセルナノ粒子結晶の観察
パクリタキセルナノ粒子を様々な物質および物質の水溶液中に分散させ、結晶成長を観察した。結果を表2に示す。
【０１２８】
（表２）
2021518362.tif 000008
2021518362.tif 000009
【０１２９】
パクリタキセルナノ粒子結晶は、いかなる疎水性担体中でも成長しなかった。また、ナノ粒子は塩化ベンザルコニウム、CARBOPOL ULTREZ 10、またはポロキサマー407の水溶液中でも成長しなかった。
【０１３０】
実施例3  パクリタキセルナノ粒子の粒径、SSA、および容積密度分析
表3および表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットの粒径を、ACCUSIZER 780を用いて、以下の粒径法により分析した：
【０１３１】
器具パラメーター：最大濃度：9000粒子/mL、容器数：1、センサー範囲：合計、検出下限：0.5μm、流速：30mL/分、分析プル数：4、プル間の時間：1秒、プル量：10mL、風袋容量：1mL、プライム容量：1mL、最初のプルを含める：選択しない。
【０１３２】
試料調製：ひとすくいのパクリタキセルナノ粒子APIを清浄な20mLバイアル中に入れ、ろ過（0.22μm）したSDSの0.1重量％溶液約3mLを加えてAPIを湿らせ、次いでバイアルの残りをSDS溶液で充填した。5〜10分間ボルテックス処理し、水浴中で1分間超音波処理した。
【０１３３】
方法：プラスティック瓶にろ過（0.22μm）した0.1重量％SDS溶液を充填し、バックグラウンドを分析した。少量のパクリタキセルナノ粒子試料懸濁液、＜100μLを、0.1重量％SDS溶液の瓶中に、撹拌しながらピペットで加え；ACCUSIZER注入チューブを瓶中に入れ、器具に試料を通過させた。必要に応じて、さらにSDS溶液またはパクリタキセル試料懸濁液を加えて、6000〜8000粒子数の所望の運転濃度に到達させた。
【０１３４】
粒径結果（数加重特異分布に基づく）：表3に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロット：平均：0.861μm、モード：0.572μm、メジアン：0.710μm。表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロット：平均：0.83μm。
【０１３５】
表3および表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットの比表面積（SSA）を、前述のブルナウアー-エメット-テラー（「BET」）吸着等温式法により分析した。表3に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットは、41.24m2/gのSSAを有した。表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットは、26.72 m2/gのSSAを有した。
【０１３６】
表3に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットの容積密度（タッピングなし）は0.05g/cm3であった。表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットの容積密度（タッピングなし）は0.09g/cm3であった。
【０１３７】
実施例4  パクリタキセルナノ粒子の疎水性担体との無水疎水性組成物
パクリタキセルナノ粒子の疎水性担体との無水疎水性組成物を表3に挙げる。
【０１３８】
（表３）
2021518362.tif 000010
【０１３９】
F4〜F13のための手順：パクリタキセルナノ粒子およびシクロメチコン（または鉱油（F4）またはFOMBLIN（F7））の一部のスラリーを調製した。ワセリンを52±3℃まで加熱し、残りの成分を加え、融解して均質になるまで混合した。パクリタキセルスラリーを加え、均質になるまで混合した。バッチを混合し、35℃以下になるまで冷却した。軟膏が生成した。
【０１４０】
実施例5  パクリタキセルナノ粒子の疎水性担体との無水組成物の物理的および化学的安定性
無水疎水性組成物試料を20mLガラスシンチレーションバイアル中、25℃および30℃で保存した。パクリタキセルの定量をHPLCを用いて行った。定量および外観安定性試験の結果を以下の表4および表5に示す。粘度は、SC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、Brookfield RV粘度計により、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定した。粘度の結果を以下の表6に示す。
【０１４１】
（表４）25℃での安定性
2021518362.tif 000011
**反復バッチ
【０１４２】
（表５）30℃での安定性
2021518362.tif 000012
**反復バッチ
【０１４３】
（表６）粘度安定性
2021518362.tif 000013
【０１４４】
実施例6  疎水性担体との無水組成物中のパクリタキセルナノ粒子の粒径分析
ACCUSIZERモデル770/770Aを用いての粒径法。
器具パラメーター：センサー：LE 0.5μm〜400μm、センサー範囲：合計、検出下限：0.5μm、収集時間：60秒、チャンネル数：128、容器流量：100mL、流速：60mL/分、最大同時計数：8000粒子/mL、試料容器：Accusizer容器、試料計算：なし、電圧検出器：10Vよりも高い、粒子濃度計算：なし、濃度範囲：5000〜8000粒子/mL、自動データ保存：選択、バックグラウンド減算：はい、自動サイクル数：1。
【０１４５】
試料調製：一定量の試料製剤をシンチレーションバイアル中に加えた。スパチュラを用いて、試料をバイアルの内壁に塗りつけた。ISOPAR-G(商標)（C10-11イソパライン）中2％レシチン溶液約20mLをバイアルに加えた。バイアルを1分間超音波処理した。確実に試料を溶液中に十分分散させた。
【０１４６】
方法：試料容器にろ過（0.22μm）したISOPAR-G中2％レシチン溶液を充填し、バックグラウンドを分析した。ピペットを用いて、調製した試料の一部を容器に撹拌しながら移した。必要に応じて試料を容器に希釈または添加して、5000〜8000粒子/mLの間の同時計数レベルとした。器具を通じて分析を開始し、分析の同時計数レベルが5000〜8000粒子/mLであることを検証した。
【０１４７】
粒径分析の結果を以下の表7および表8に示す。
【０１４８】
（表７）25℃での粒径安定性
2021518362.tif 000014
**反復バッチ
【０１４９】
（表８）30℃での粒径安定性
2021518362.tif 000015
**反復バッチ
【０１５０】
データから明らかなとおり、試料F4〜F6におけるパクリタキセルナノ粒子の粒径は、室温（25℃）および30℃で1ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはなかった。試料F6におけるパクリタキセルナノ粒子の粒径は、室温（25℃）および30℃で6ヶ月間および12ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはなかった。試料F6**（F6と同じ製剤での反復バッチ）およびF8〜F13におけるパクリタキセルナノ粒子の粒径は、室温（25℃）および30℃で3ヶ月間保存した場合に、初期平均粒径の20％よりも大きく成長することはなかった。
【０１５１】
実施例7  パクリタキセルナノ粒子の水性組成物
パクリタキセルナノ粒子の水性組成物を表9に示す。
【０１５２】
（表９）
2021518362.tif 000016
【０１５３】
試料をパクリタキセルナノ粒子の結晶成長について観察した。結果を以下の表10に示す。
【０１５４】
（表１０）
2021518362.tif 000017
【０１５５】
データから明らかなとおり、塩化ベンザルコニウム、CARBOPOL 974P、またはCARBOPOL ULTREZ 10の存在は、水性組成物中の結晶の成長を阻害した。
【０１５６】
実施例8  水性組成物中のパクリタキセルナノ粒子の粒径分析
ACCUSIZERモデル770/770Aを用いての粒径法。
器具パラメーター：センサー：LE 0.5μm〜400μm、センサー範囲：合計、検出下限：0.5μm、収集時間：60秒、チャンネル数：128、容器流量：100mL、流速：60mL/分、最大同時計数：8000粒子/mL、試料容器：Accusizer容器、試料計算：なし、電圧検出器：10Vよりも高い、粒子濃度計算：なし、濃度範囲：5000〜8000粒子/mL、自動データ保存：選択、バックグラウンド減算：はい、自動サイクル数：1。
【０１５７】
試料調製：一定量の試料製剤をシンチレーションバイアル中に加えた。スパチュラを用いて、試料をバイアルの内壁に塗りつけた。0.2μmでろ過した蒸留水約20mLをバイアルに加えた。バイアルを1分間超音波処理した。確実に試料を溶液中に十分分散させた。
【０１５８】
方法：試料容器に0.2μmでろ過した蒸留水を充填し、バックグラウンドを分析した。ピペットを用いて、調製した試料の一部を容器に撹拌しながら移した。必要に応じて試料を容器に希釈または添加して、5000〜8000粒子/mLの間の同時計数レベルとした。器具を通じて分析を開始し、分析の同時計数レベルが5000〜8000粒子/mLであることを検証した。
【０１５９】
粒径分析の結果を以下の表11に示す。
【０１６０】
（表１１）水性組成物中の粒径
2021518362.tif 000018
【０１６１】
表11の製剤F1、F2、およびF3のデータから明らかなとおり、塩化ベンザルコニウム、CARBOPOL 974P、またはCARBOPOL ULTREZ 10の存在は、組成物を室温で6ヶ月間保存した場合に、薬物ナノ粒子の平均粒径が初期平均粒径の20％よりも大きく成長することのないように、水性組成物中の結晶の成長を阻害した。
【０１６２】
実施例9  インビトロ皮膚浸透拡散試験
フランツ拡散セルシステムを用いて、製剤F1〜F13の無傷のヒト死体皮膚の中への、およびそれを通過してのインビトロ皮膚浸透の速度および程度を判定するための試験を実施した。パクリタキセルの濃度を、様々な時点で、拡散セルのレセプターチャンバー中で測定した。拡散試験終了後、皮膚をテープ剥離し、表皮および真皮層に分けた。表皮および真皮層中のパクリタキセルを、抽出溶媒を用いて抽出し、分析もした。
【０１６３】
分析法：パクリタキセルを分析するための質量分析（MS）法を開発した。MS条件は以下の表12のとおりであった。
【０１６４】
（表１２）
2021518362.tif 000019
【０１６５】
フランツ拡散セル（FDC）試験−方法
皮膚調製：無傷のヒト死体皮膚はNew York Firefighters Tissue Bank（NFFTB）から購入した。組織バンクが皮膚を上背から採取し、約500μmの厚さにデルマトームで切断した。組織バンクから皮膚を受領後、実験日の朝まで-20℃で凍結保存した。使用前に、皮膚をフリーザーから取り出し、室温で完全に解凍させた。次いで、皮膚をPBS浴に短時間浸漬して、任意の残存する凍結保護物質および保存剤を除去した。実験中、目視により無傷の皮膚領域のみを用いた。各試験について、2名の別々の供与者を用い、各供与者は対応する3つの複製を有した。
【０１６６】
レセプター液調製：予備溶解度データの結果に基づき、pH7.4の96重量％リン酸緩衝生理食塩水（「PBS」）および4重量％ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン（HPBCD）のレセプター液を選択した。レセプター液中の活性物質の溶解度（約0.4μg/mL）は、試験中に皮膚の状態を維持するのに十分であることが判明した。レセプター液をZapCap CR 0.2μmメンブレンを通して減圧ろ過することにより、レセプター液を脱気した。ろ過したレセプター液を、減圧を維持しながらさらに20分間撹拌して、完全に脱気した。
【０１６７】
拡散セルアセンブリ：死体皮膚をフリーザーから取り出し、バイオセイフティーフード内で30分間解凍した。皮膚を完全に解凍した後、開封した。死体皮膚を包装から取り出し、バイオセイフティーフードの台上に角質層側を上にして置いた。皮膚をキムワイプで軽くたたいて水分を除去し、次いで新鮮PBSを噴霧し、再度水分を除去した。この工程をさらに3回繰り返して、皮膚上の任意の残渣を除去した。次いで、レセプターウェルに脱気したレセプター液を充填した。テフロンコーティングした撹拌子を各レセプターウェルに加えた。解凍した死体皮膚を検査し、厚さが均一で、表面に目に見える損傷のない領域だけを用いた。皮膚を約2cm×2cmの正方形に切断した。皮膚片をドナーウェルの中央に角質層（SC）側を上にして置いた。皮膚を中央に置き、端を平らにした。次いで、ドナーおよびレセプターウェルを並べ、クランプで一緒に固定した。適宜、レセプター液を追加した。気泡があれば、セルを傾けて試料ポートから空気を逃がして除去した。次いで、拡散セルを撹拌中のドライブロックヒーター中に置き、レセプター液から20分間再水和させた。ブロックヒーターは実験の間中持続的に撹拌しながら32℃に維持した。皮膚を20分間水和させ、各皮膚切片のバリア完全性を試験した。膜完全性チェック試験が完了した後、全レセプターチャンバー容積をレセプター液で置き換えた。
【０１６８】
製剤適用手順：製剤を皮膚の角質層に適用した。一回投与法をこの試験のために用いた。試験品を、ポジティブディスプレイスメント方式ニチリョーピペッターを用いて10μl用量で皮膚に適用した。次いで、製剤をガラス棒を用いて皮膚の表面全体に拡げた。実験中、セルは蓋をしないままにした。セルあたりのパクリタキセルの理論用量を、以下の表13に示す。
【０１６９】
（表１３）
2021518362.tif 000020
*反復分析
【０１７０】
レセプター液のサンプリング：3、6、12および24時間の時点で、試料の300μL一定量をレセプターウェルから目盛付きハミルトン型インジェクターシリンジを用いて引き出した。新鮮レセプター媒質を加えて、試料の300μL一定量を置き換えた。
【０１７１】
テープ剥離および熱分離：24時間の時点で、皮膚をPBS/エタノールに浸漬したキムワイプで拭いて清浄にした。残存製剤を拭き取り、皮膚をキムワイプで乾燥した後、角質層を3回テープ剥離し−各テープ剥離はセロハンテープを皮膚に均一な圧で適用すること、およびテープを剥がすことで構成された。テープ片を回収し、後日分析するために凍結した。最初の3つのテープ片は角質層の最も上の層を除去し、追加の皮膚清浄段階としてはたらく。活性物質は典型的にはこの領域に完全に吸収されるとは考えられない。これらのテープ片は通常は物質収支定量のために分析するにすぎない。皮膚をテープ剥離した後、各片の表皮を次いでピンセットまたはスパチュラを用いて下にある真皮組織から分離した。表皮および真皮組織を回収し、4mLホウケイ酸ガラスバイアルに入れた。すべての皮膚片を分離した後、抽出溶媒の一定量をガラスバイアルに加えた。この工程は、2mLのDMSOをバイアルに加えること、および32℃で24時間インキュベートすることで構成された。抽出時間がすぎた後、抽出液の試料一定量300μLを回収してろ過した。
【０１７２】
試料の分析：試料一定量を、前述の分析法を用いて、パクリタキセルについて分析した。
【０１７３】
結果：
以下の表14の結果は、製剤F1〜F13の様々な時点のレセプター液中のパクリタキセルの送達用量（μg/cm2）（経皮フラックス）および24時間経過後の表皮および真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）（浸透）を示す。図1は、製剤F1〜F7について、表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。図2は、製剤F6*（反復分析）およびF8〜F13について、表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。図3は、製剤F1〜F7について、真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。図4は、製剤F6*（反復分析）およびF8〜F13について、真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度（μg/cm2）をグラフで示す。
【０１７４】
注：製剤F1〜F6は1つのインビトロ試験で試験し、製剤F6*およびF8〜F13は、異なる死体皮膚ロットによる、第二の別のインビトロ試験で試験した。製剤F6の分析は、第二の試験で評価し、他の製剤と比較し得るように、第二の試験でくり返した（F6*と記録した）。
【０１７５】
（表１４）
2021518362.tif 000021
*反復分析
【０１７６】
表14の結果から明らかなとおり、パクリタキセルの皮膚（表皮および真皮）を通過しての経皮フラックスは、なし、または無視できる量、すなわち0.01μg/cm2未満にすぎなかった。表14および図1、2、3＆4の結果から明らかなとおり、パクリタキセルの皮膚（表皮および真皮）中への浸透は、水性製剤（F1〜F3）よりも（水性製剤は皮膚浸透増強剤DGME（TRANSCUTOL P）を含んでいたにもかかわらず）、無水疎水性製剤（F4〜F13）ではるかに高かった。結果から、シクロメチコンを含む無水疎水性製剤は、シクロメチコンなしの無水疎水性製剤よりも高い皮膚浸透（表皮および真皮）を示したことも明らかである。加えて、結果は、他の皮膚浸透増強剤をシクロメチコンを含む無水疎水性製剤に加えても、これらの組成物の皮膚浸透（表皮および真皮）にほとんど、またはまったく効果がなかったことも示している。
【０１７７】
実施例10−CINおよび子宮頸癌の試験のための製剤
表15に示す以下の軟膏製剤を、CINおよび子宮頸癌の試験で用いるために調製した。
【０１７８】
（表１５）
2021518362.tif 000022
【０１７９】
パクリタキセルナノ粒子を含む、表15に挙げる製剤を、それぞれ6Kgのバッチサイズで製造した。次いで、製剤を15gmのラミネートチューブに包装した。
【０１８０】
ロットF14、F15、およびF16の製造工程は以下のとおりであった：ワセリン、鉱油、パラフィンワックス、およびシクロメチコンの一部を容器に加え、プロペラミキサーで混合しながら融解し、均質になるまで、52±3℃に加熱した。パクリタキセルナノ粒子を、シクロメチコンの別の一部を含む容器に加え、まずスパチュラで混合してナノ粒子を湿らせ、次いで容器を氷/水浴中に維持しながら、S25-25G分散ツールを備えたIKA Ultra Turrax Homogenizerで均質なスラリーが得られるまで混合した。次いで、スラリーをワセリン/パラフィンワックス容器に、プロペラミキサーで混合しながら加え、続いてシクロメチコンの残りの部分ですすぎ、バッチが52±3℃で目視により均質になるまで混合した。次いで、バッチをSilversonホモジナイザーを用いてホモジナイズした。その後、バッチをプロペラミキサーで均質な軟膏が形成されるまで混合し、35℃以下に冷却した。
【０１８１】
ロットF17の製造工程は以下のとおりであった：ワセリンおよびパラフィンワックスを容器に加え、プロペラミキサーで混合しながら融解し、均質になるまで、52±3℃に加熱した。パクリタキセルナノ粒子を、シクロメチコンおよび鉱油の一部を含む容器に加え、まずスパチュラで混合してナノ粒子を湿らせ、次いで容器を氷/水浴中に維持しながら、S25-25G分散ツールを備えたIKA Ultra Turrax Homogenizerで均質なスラリーが得られるまで混合した。次いで、スラリーをワセリン/パラフィンワックス容器に、プロペラミキサーで混合しながら加え、続いて鉱油の残りの部分ですすぎ、バッチが52±3℃で目視により均質になるまで混合した。次いで、バッチをSilversonホモジナイザーを用いてホモジナイズした。その後、バッチをプロペラミキサーで均質な軟膏が形成されるまで混合し、35℃以下に冷却した。
【０１８２】
表15における各製剤の化学および物理分析結果を、表16〜19に25℃でT＝0、1ヶ月、および3ヶ月について示す。
【０１８３】
（表１６）
2021518362.tif 000023
注1：灰白色〜黄色の軟膏
注2：T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計により、10RPM、室温で45秒間。
【０１８４】
（表１７）
2021518362.tif 000024
注1：灰白色〜黄色の軟膏
注2：T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計により、10RPM、室温で45秒間。
【０１８５】
（表１８）
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注1：灰白色〜黄色の軟膏
注2：T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計により、10RPM、室温で45秒間。
【０１８６】
（表１９）
2021518362.tif 000026
注1：灰白色〜黄色の軟膏
注2：T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のBrookfield RV粘度計により、10RPM、室温で45秒間。
【０１８７】
実施例11−子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）の用量増加、有効性、安全性、および耐容性試験
表15の局所製剤を、ヒトの子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）に対する第II相用量増加、安全性試験において用いる。試験は表15からの4製剤：F14（0.15％）、F15（0.3％）、F16（1.0％）、およびF17（2.0％）をCINを有する対象の子宮頸膣部に局所適用して、安全性および有効性を比較するものである。製剤の子宮頸部への局在を少なくとも7日間、最大14日間まで維持するために、子宮頸部キャップを用いても用いなくてもよい。CINの除去が計画された、生検により証明されたCIN2または3を有する対象を、以下のとおりに連続的に割り付けた3名ずつの4つの用量漸増コホートに登録する：コホート1：F14（0.15％）による3名；コホート2：F15（0.3％）による3名；コホート3：F16（1.0％）による3名；コホート4：F17（2.0％）による3名。最大1mlの製剤を単回処置として第1日に子宮頸膣部に局所適用する。追跡期間中、対象は処置後8、15、および28日に来院し、その時点で試験を終了する。最後の試験来診（処置後28日）時に、対象に切除またはパンチ生検を行って、CINの病期を記録する。PK試料を第1日の注射の1、2、4、8、および24時間後と、その後の各来診時に採取する。メディカルモニターは、用量漸増前に、入手可能な全てのデータを審査する。製剤の用量漸増はメディカルモニターによって決定される。これを、すべての用量レベルが登録されるか、または用量が安全でないと判定されるまで、各漸増用量について繰り返す。
【０１８８】
安全性を継続的に評価し、正式な安全審査を、コホートごとに2回：コホートの最後の対象の第15日以降と第28日以降に行う。次の用量レベルコホートは、前のコホートの最初の安全審査で安全性および耐容性が確認された後に登録される。安全性および耐容性の問題がコホートで明らかになった場合、そのコホート内の最大6名の対象に対し、さらに3名の対象がその用量レベルで登録される。追加の3名の対象で1つ以上の同じ安全性および耐容性の問題が再発すれば、前の用量レベルが許容される安全性および耐容性の最高用量であると判定される。拡張されたコホートでこれ以上の安全性および耐容性の問題が特定されなければ、用量漸増を継続する。メディカルモニター、PI、およびスポンサーメディカルディレクターによって許容される安全性および耐容性の最高用量が決定されれば、対象数を増やすためにさらに3名の対象がその用量レベルに登録される。これらの最後の対象3名の後に、試験を停止する。
【０１８９】
有効性は、試験に登録する前に行った最初の診断生検と、製剤の単一適用の28日後に得た切除またはパンチ生検からのCIN状態との間のCIN状態の変化として評価する。
【０１９０】
本試験の第一の目的は、治療下で発現した有害事象（TEAE）、バイタルサイン、検査結果、および身体検査によって評価される、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）の対象の子宮頸膣部に適用した局所製剤の安全性および耐容性を評価することである。第二の目的は、（a）子宮頸膣部に適用した局所製剤の薬物動態を記述すること、および（b）CINの退縮または排除により、および改変リードコルポスコピー指数（RCI）によって規定されるコルポスコピーの変化により規定される、CINに適用した局所製剤の有効性に関する予備的な情報を得ることである。
【０１９１】
試験母集団は、組織学的検査によって確認されたCIN2または3を有する、2つの施設にまたがる最低15名から最大24名の適格対象である。
【０１９２】
第一のエンドポイントは、有害事象、バイタルサインの変化、検査結果、および身体検査によって評価される安全性および耐容性である。第二のエンドポイントは、（a）生検によって判定したCIN病変の悪性度の変化；（b）ベースライン（第1日）と第28日との間の改変リードコルポスコピー指数（RCI）の変化；（c）病変の最長径、または病変の最長径の合計の低減として評価した、CIN病変のサイズの低減；および（d）第28日の製剤に対する完全寛解例（CR）および部分寛解例（PR）として規定された対象の割合（以下の表20参照）によって規定される、子宮頸膣部に適用した局所製剤のPKパラメーターおよび予備的有効性である。CINの分類の基準は以下のとおりである：
CIN1：軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸分裂像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸分裂像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2：中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸分裂像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3：重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸分裂像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸分裂像は異常な形態を有する。
【０１９３】
臨床反応は、ベースラインと28日間との間のCINの変化によって規定される。ベースラインは、試験への登録前2週間以内、および製剤投与前4週間以内の生検によって得たCIN分類として規定される。組織学的反応によって規定される臨床反応を表20に示す。
【０１９４】
（表２０）
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【０１９５】
製剤に反応する対象の割合を非寛解例と比較する。「寛解例」はCRまたはPRと定義される。非寛解例はSDまたはPDと定義される。
【０１９６】
改変リードコルポスコピー指数（RCI）は、全ての試験来診で子宮頸部上皮を悪性度分類するために使用するコルポスコピー悪性度分類システムである。システムは次の4つのコルポスコピーによる徴候に0〜2点を適用する：色、病変周縁部および表面の形状、血管、ならびにヨード染色。第8、15、および28日の全RCIスコアの変化をベースラインと比較する。ベースラインは、スクリーニング来診および処置来診（第1日）時に判定したコルポスコピー所見の平均RCIスコアと定義される。改変リードコルポスコピー指数の基準を表21に示す。
【０１９７】
（表２１）
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【０１９８】
すべての標的CIN病変の写真を全来診時に撮る。これらの写真を試験終了時に、有効性および局所毒性について審査する。
【０１９９】
実施例12−子宮頸癌の用量増加、有効性、安全性、および耐容性試験
表15の局所製剤を、ヒトの子宮頸癌に対する第II相用量増加、安全性試験において用いる。試験は表15からの4製剤：F14（0.15％）、F15（0.3％）、F16（1.0％）、およびF17（2.0％）を子宮頸癌を有する対象の子宮頸膣部および子宮頸管に局所適用して、安全性および有効性を比較するものである。製剤の子宮頸部への局在を少なくとも7日間、最大14日間まで維持するために、子宮頸部キャップを用いても用いなくてもよい。腹式子宮全摘術および両側リンパ節切除術が計画された、生検により証明された子宮頸癌を有する対象を、以下のとおりに連続的に割り付けた3名ずつの4つの用量漸増コホートに登録する：コホート1：F14（0.15％）による3名；コホート2：F15（0.3％）による3名；コホート3：F16（1.0％）による3名；コホート4：F17（2.0％）による3名。最大1mlの製剤を単回処置として第1日に子宮頸膣部および子宮頸管に局所適用する。追跡期間中、対象は処置後8、15、および28日に来院し、その時点で腹式子宮全摘術および両側リンパ節切除術を受け、試験を終了する。PK試料を第1日の注射の1、2、4、8、および24時間後と、その後の各来診時に採取する。メディカルモニターは、用量漸増前に、入手可能な全てのデータを審査する。製剤の用量漸増はメディカルモニターによって決定される。これを、すべての用量レベルが登録されるか、または用量が安全でないと判定されるまで、各漸増用量について繰り返す。
【０２００】
安全性を継続的に評価し、正式な安全審査を、コホートごとに2回：コホートの最後の対象の第15日以降と第28日以降に行う。次の用量レベルコホートは、前のコホートの最初の安全審査で安全性および耐容性が確認された後に登録される。安全性および耐容性の問題がコホートで明らかになった場合、そのコホート内の最大6名の対象に対し、さらに3名の対象がその用量レベルで登録される。追加の3名の対象で1つ以上の同じ安全性および耐容性の問題が再発すれば、前の用量レベルが許容される安全性および耐容性の最高用量であると判定される。拡張されたコホートでこれ以上の安全性および耐容性の問題が特定されなければ、用量漸増を継続する。メディカルモニター、PI、およびスポンサーメディカルディレクターによって許容される安全性および耐容性の最高用量が決定されれば、対象数を増やすためにさらに3名の対象がその用量レベルに登録される。これらの最後の対象3名の後に、試験を停止する。
【０２０１】
有効性は、試験に登録する前に行った最初の診断生検と、子宮摘出後の子宮頸部の病理学的評価（製剤の単一適用の28日後）との間の子宮頸癌状態の変化として評価する。
【０２０２】
本試験の第一の目的は、治療下で発現した有害事象（TEAE）、バイタルサイン、検査結果、および身体検査によって評価される、子宮頸癌の対象の子宮頸膣部および子宮頸管に適用した局所製剤の安全性および耐容性を評価することである。第二の目的は、（a）子宮頸膣部および子宮頸管に適用した局所製剤の薬物動態を記述すること、（b）骨盤リンパ節に対する局所製剤の効果を判定すること、および（c）子宮頸癌に適用した局所製剤の有効性に関する予備的な情報を得ることである。
【０２０３】
試験母集団は、組織学的検査によって確認された子宮頸癌を有する、2つの施設にまたがる最低15名から最大24名の適格対象である。
【０２０４】
第一のエンドポイントは、有害事象、バイタルサインの変化、検査結果、および身体検査によって評価される安全性および耐容性である。第二のエンドポイントは、（a）PKパラメーター；（b）生検で見られる基底膜評価によって判定した癌の存在の変化；（c）子宮摘出の時点での骨盤リンパ節における腫瘍細胞の有無；（d）子宮摘出の時点での骨盤リンパ節におけるパクリタキセルの有無；および（d）第28日の製剤に対する完全寛解例（CR）および部分寛解例（PR）として規定された対象の割合（臨床反応は子宮摘出の時点での子宮頸癌の有無によって規定される）である。
【０２０５】
実施例13−皮膚毒性試験
皮膚毒性試験を、表22に示す製剤を用いて行った。
【０２０６】
（表２２）
2021518362.tif 000029
【０２０７】
GLP対応試験をゲッティンゲンミニブタで実施して、体表面積の10％に毎日、28日間、局所適用した製剤の毒性を特徴づけた。表22に示す4つの製剤を、0.0、0.3、1.0、および3％の用量濃度に相関する、2mL/kgの最大可能量で適用し、これはそれぞれ0、4.9、16.5、および49.9mg/kg/日の用量レベルに変換される。知見の可逆性も、2週間の回復期間後に評価した。評価したパラメーターには、臨床所見、死亡率および瀕死チェック、皮膚スコア、体重、摂食量、眼検査、試験部位の写真、心電図、臨床病理学、生体分析および毒物動態評価、臓器重量、巨視的病理学ならびに組織病理学が含まれた。生存率、臨床徴候、皮膚刺激、体重、体重増加、摂食量、眼科所見、または心臓学パラメーターに製剤関連の影響はなかった。投薬期間中、すべての群で最小限の皮膚刺激が観察され、所見の頻度および重症度はプラシーボ対照と活性製剤処置群との間で同等であったため、媒体または手順関連と考えられた。したがって、製剤中のパクリタキセルナノ粒子の存在は、皮膚刺激に対して無視できる影響しかなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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