(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２のいずれかは、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆから選択される放射性核種で標識される）の放射性標識化合物、及び哺乳動物におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物を画像化するためのその使用に関する。
2021506921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３０７】
2021506921.tif 000312
（式中、
Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、両方とも場合によりＣ１−７アルキル又はハロゲンによって置換され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、及びＣ２−７アルキニルによって置換され、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、ヒドロキシル−ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１−７アルコキシ）ｎ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキノキシ、Ｃ２−７アルキノキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ１−７アルキル）２−Ｃ１−７アルキルによって置換されているハロ−Ｃ１−７アルコキシ、及び場合によりＣ１−７アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルによって置換され、
ｎは１又は２であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、又はＲ２のいずれかは、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆから選択される放射性核種で標識されている）
の放射性標識化合物。
【請求項２】
Ａがピペラジニル及びヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルから選択される、請求項１記載の放射性標識化合物。
【請求項３】
Ｂが５員のアリール、６員のアリール、５員のヘテロアリール、及び６員のヘテロアリールから選択され、好ましくはフェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される、請求項１又は２記載の放射性標識化合物。
【請求項４】
Ａがピペラジニルであり、Ｂがフェニルである、請求項１から３記載の放射性標識化合物。
【請求項５】
Ａがピペラジニルであり、Ｂがピリジニルである、請求項１から３記載の放射性標識化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、５員のアリール、６員のアリール、５員のヘテロアリール、及び６員のヘテロアリール基から選択される、請求項１〜５項記載の放射性標識化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニル及びピリジニルから選択される、請求項６記載の放射性標識化合物。
【請求項８】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎによって置換され、ここで、ｎは１又は２である、請求項１〜７記載の放射性標識化合物。
【請求項９】
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−（２−（ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
６−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１、３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−カルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
５−メチル−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−［４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
５−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ピリジン−２−カルボキサミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン−７−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
５−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
３−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（１,３,５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
３−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
５−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピコリンアミド
５−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド
５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド
５−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピコリンアミド
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［５−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
酢酸；４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（３−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
５−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシピコリンアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−モルホリノベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシピコリンアミド
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−（５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（２−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−Ｎ−［４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］ベンズアミド
ｒａｃ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（フルオロメトキシ）ベンズアミド
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−（シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−クロロピロリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド
メチル ６−（４−（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピペラジン−１−イル）ニコチナート
Ｎ−（４−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−プロパ−２−インオキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−プロパ−２−インオキシ−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド、及び
４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１〜８記載の放射性標識化合物。
【請求項１０】
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド、及び
Ｎ−［４−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（フルオロメトキシ）ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１〜９記載の放射性標識化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、３Ｈ、１８Ｆ及び１１Ｃから選択される放射性核種で標識されている、請求項１〜１０記載の放射性標識化合物。
【請求項１２】
【化３０８】
2021506921.tif 000313
からなる群から選択される、請求項１〜１１記載の放射性標識化合物。
【請求項１３】
αシヌクレイン及び／又はＡβ結合研究において使用するための請求項１〜１２記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物の脳におけるαシヌクレイン又はＡβ凝集体の画像診断において使用するための請求項１〜１２記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
検出可能な量の請求項１５記載の医薬組成物を哺乳動物に導入すること；及び
αシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物に会合した化合物を検出すること
を含む、哺乳動物の脳におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物を画像化する方法。
【請求項１７】
哺乳動物の脳におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物の画像診断のための、請求項１〜１２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2021506921.tif 000003
（式中、
Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、両方とも場合によりＣ１−７アルキル又はハロゲンによって置換され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキニルによって置換され、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、ヒドロキシル−ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１−７アルコキシ）ｎ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキノキシ、Ｃ２−７アルキノキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ１−７アルキル）２−Ｃ１−７アルキルによって置換されているハロ−Ｃ１−７アルコキシ、及び場合によりＣ１−７アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルによって置換され、
ｎは１、２であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２のいずれかは、３Ｈ、１１Ｃ又は１８Ｆから選択される放射性核種で標識されている）
の放射性標識化合物に関する。
【０００２】
式Ｉの放射性標識化合物は、α−シヌクレイン（ａＳｙｎ）の凝集体の標識化及び診断分子の画像化（Imaging）のためのＰＥＴ（Positron Emission Tomography）及び／又はオートラジオグラフィー放射性トレーサとして使用され得ることがわかっている。分子画像化は、分子プローブ（例えば、放射性トレーサ）と生物学的標的（例えば、受容体、酵素、イオンチャネル、誤って折りたたまれたタンパク質、又は分子プローブと結合若しくはそれを保持することが出来るその他の細胞又は細胞外成分）との選択的かつ特異的な相互作用に基づいており、それはＰＥＴ、核磁気共鳴、近赤外、又はその他の方法で可視化される。核医学的画像化モダリティーであるＰＥＴは、所与の臓器における生物学的標的の分布、又はそのような臓器もしくは細胞の代謝活性、又は薬物がそのような臓器に入り込み、生物学的標的に結合し、及び／又は生物学的プロセスを変更する能力に関する重要な情報を提供する３次元画像を生成するのに理想的に適合する。ＰＥＴは非侵襲的な画像化技術であるため、疾患の病態生理、並びにヒトや動物における所与の分子標的又は細胞プロセスに対する薬物の作用を調べるために使用し得る。所与の分子標的に特異的なＰＥＴ放射性トレーサが利用可能であることにより、疾患の結果として起こる病態生理学的変化を実証及び定量化することにより、疾患の進行の診断及びモニタリングを容易にすることができる。また、ＰＥＴ放射性トレーサは、患者の層別化や薬剤の作用機序の理解を支援することにより、薬剤開発を促進し得る。
【０００３】
ヒトの脳は、何百万もの相互に交信している神経細胞からなる複雑な臓器である。疾患に関連する異常を理解することは、効果的な診断及び新しい治療法の将来の開発のための鍵である。ヒトの生化学的異常の研究は、急速に創薬及び開発プロセスに必要且つ不可欠な要素となりつつある。近年では、病理、疾患プロセス、及び薬物作用を評価するためのヒトの医学的画像化の利用が増加している。これらの画像化モダリティーは、ＰＥＴ、ＭＲＩ、ＣＴ、超音波、ＥＥＧ、ＳＰＥＣＴ及びその他を含む（British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177）。したがって、非侵襲的な画像化モダリティ、例えばＰＥＴの使用は、将来の薬剤開発のための貴重なツールである。非侵襲的核画像化技術は、様々な生きている被験体の生理学及び生化学に関する基本的及び診断的情報を得るために使用することが出来る。これらの技術は、そのような生きている被験体に投与された放射性トレーサから放出される放射線を検出することが出来る高度な画像化装置の使用に依存している。得られた情報は、時間の関数としての放射性トレーサの分布を明らかにする平面及び断層画像を提供するために再構成することが出来る。放射性トレーサを使用することで、被験体の構造、機能、ならびに最も重要な生理学及び生化学に関する情報を含む画像を得ることが出来る。この情報の多くは、他の方法では得ることが出来ない。これらの研究に使用される放射性トレーサは、インビボで挙動を定義するように設計されており、これにより、被験体の物理学又は生化学に関する特定の情報を決定することが出来る。現在、放射性トレーサは、心機能、心筋血流、肺血流、肝臓機能、脳血流、局所脳グルコース及び酸素代謝、いくつかの脳受容体及び酵素の機能、ならびにアルツハイマー病におけるアミロイドβプラーク及びタウ沈着物の可視化に関する有用な情報を得るために利用可能である（PET Molecular Imaging and Its Biological Applications, Eds. Michael E. Phelps, Springer, New York, 2004.  Ametamy S. et al., Chem. Rev., 2008, 108, 1501-1516.  Nordberg A. et al. Nat. Rev. Neurol., 2010, 6, 78-87）。
更に、
−  ＰＥＴ画像化は、治療法の効率的かつ効果的な発見を強化するための医薬品開発の初期段階において、ヒトの正常及び異常な神経化学の非侵襲的且つ定量的なアッセイを提供する。
−  非侵襲的な手法を用いてヒトの疾患のメカニズムを理解することは、疾患の診断及び管理並びに新しい治療法における今後の開発に密接に関係している。
【０００４】
ＰＥＴで一般的に使用される放射性核種は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ又は１８Ｆを含む。原則として、親化合物の原子の一つをＰＥＴ核種に置き換えることにより、すべての薬剤を標識することが可能であるが、ヒトにおいてインビボで画像化剤として使用できるものはごく僅かである。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆの放射性半減期はそれぞれ２０分、１０分、２分及び１１０分である。これらの短い半減期は、ＰＥＴを用いインビボの生物学的プロセスをプローブするトレーサとしてのそれらの使用に複数の利点をもたらす。同日内に同一の被験体における繰り返し研究が可能になる。
【０００５】
トリチウム標識化合物は、高分解能オートラジオグラフィーを用いた研究にとって特に価値があり且つ広く使用されている。トリチウムの物理的（核的）特性、放射線の低い最大ベータエネルギー（１８keV）、高い最大比放射能（２９Ci／mg水素原子）は、トリチウムを、例えば、生物学的な検体中の化合物、薬物、ホルモンの正確な局在を測定するための理想的な同位体としている。
【０００６】
パーキンソン病（ＰＤ）は最も一般的な神経変性性運動障害であり、典型的には、黒質のニューロンの欠損、ならびに生き残ったニューロンの細胞体と突起にそれぞれレビー小体（ＬＢ）及びレビー神経突起（ＬＮ）として知られるシナプスタンパク質α−シヌクレインの凝集体を含む含有物と関係がある。また、ＰＤ脳切片の死後剖検においても、皮質領域に豊富なＬＢとＬＮが認められた。
【０００７】
現在のところ、ａＳｙｎ凝集体の検出は剖検材料の組織学的分析によってのみ可能である。ａＳｙｎ病理のインビボにおける画像化は、ヒトの脳におけるａＳｙｎ凝集体の沈着についての新たな洞察を提供し、ＰＤの病期分類及び他の神経変性障害とＰＤとの鑑別のために、非侵襲的にａＳｙｎ病理の程度を調べることを可能にするであろう。さらに、このような画像化ツールを用いることで、経時的なａＳｙｎ沈着の変化を定量化し、神経変性及び認知とのその相関性を評価し、そしてメカニズム実証研究において抗ａＳｙｎ療法の有効性を分析することが可能になる。
【０００８】
ａＳｙｎの凝集体は、オリゴマー類及びより大きなフィブリル類に組み立てられるβシート単位に基づく共通のアミロイド構造を有している。アルツハイマー病（ＡＤ）及びＰＤの両方で見られ、ＰＥＴトレーサが利用可能な、Ａβ又はタウのような神経変性過程に関与する他のアミロイド類と比較して、ａＳｙｎ凝集体のＰＥＴトレーサの開発は特に困難である。特に、ａＳｙｎのためのトレーサは、ＡＤに見られるプラークやＮＦＴと比べてＬＢが低い密度で存在するため、ａＳｙｎに対して高い親和性を有する必要がある（＜２０ｎＭ、又はそれより高い）。さらに、ＰＤは混合病変であり得る故に、ａＳｙｎ  ＰＥＴトレーサは、構造的に関連するＡβとタウよりも理想的には高い選択性を持つ必要がある。さらに、好結果を得るＰＥＴトレーサは、血液脳関門を容易に通過し、適切な親油性（ｌｏｇＤ  １−３）を有し、血液からの迅速なクリアランスを示す必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の１つの目的は、パーキンソン病を発症する可能性のある、脳内に過剰なａＳｙｎ凝集体を有する潜在的な患者を同定することにより、診断を改善する画像化ツールを見出すことである。また、それは疾患の進行をモニターするのにも有用であろう。抗ａＳｙｎ凝集薬が利用可能になると、脳内のａＳｙｎ病理を画像化することは、処置をモニタリングするための不可欠なツールを提供する可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図の簡単な説明
【図１】抗ａＳｙｎ  ｍＡｂ  ｐＳ１２９（下）との良好な共局在を示す、放射性リガンド［３Ｈ］実施例３結合（３ｎＭ）のＡ３０Ｐトランスジェニックマウス脳切片（左上）及びヒトＰＤ皮質組織切片（上中央）との結合。より高倍率では、オートラジオグラムのホットスポットは、ａＳｙｎ  ｍＡｂ  ｐＳ１２９で染色されたＬＢとの良好な共局在を示す（右図、矢印）。
【図２】スクリーニング放射性リガンド［３Ｈ］実施例３のＡ３０Ｐトランスジェニックマウス脳切片への特異的な結合を使用し、新規化合物の置換有効性を評価する、インビトロ置換スクリーニングアッセイの原理。最大置換（１００％）は、３μＭのコールド化合物実施例３との共培養によって定義される。
【図３】Ａ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳切片におけるａＳｙｎ凝集体に対する高い親和性を示す６つの新規化合物のインビトロ置換スクリーニング結果。
【図４】スクリーニングアッセイにおいて高親和性の置換剤と同定されたトリチウム化化合物のインビトロオートラジオグラフィー。すべてのリガンド（１０ｎＭで）は、Ａ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳切片中のａＳｙｎに対する強い結合を示す。
【図５】Ａ３０Ｐマウスに静脈注射し、３０分ｐ．ｉ．でその動物を殺処分した後のトリチウム化化合物のエクスビボオートラジオグラフィー。
【図６】スクリーニング放射性リガンド［３Ｈ］実施例３のヒトＡＤ脳切片への特異的な結合を用いたインビトロ置換アッセイに基づくＡβカウンタースクリーンの原理、及び新規化合物の置換有効性の評価。最大置換（１００％）は、３μＭの冷間化合物の実施例３との共培養によって定義される。
【図７】Ａ３０Ｐスクリーニングアッセイにおいて高親和性の置換剤と同定されたトリチウム化化合物を使用したＡＤ組織切片のインビトロオートラジオグラフィー。すべてのリガンド（１０ｎＭで）は、ヒトＡＤ脳切片中のＡβへの強い結合を示す。
【図８】抗ＡβｍＡｂの染色パターン（中央）に対応するオートラジオグラフィー分布パターン（左）を示すヒトＡＤ皮質組織切片への放射性リガンド［３Ｈ］実施例１３４（３ｎＭ）の結合。オートラジオグラフィーと免疫組織化学のマージ画像は、ＡβｍＡｂによって染色されたＡβプラーク（右）とオートラジオグラムのホットスポットとの共局在を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
【００１２】
別段の指示がない限り、以下の定義は、本明細書において、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示且つ定義するために定められている。
【００１３】
用語「該式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「この発明の化合物」又は「本発明の化合物」は、それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を含む、式（Ｉ）で定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す。
【００１４】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、文脈が明確に指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。
【００１５】
「又は」又は「及び」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／又は」を意味する。
【００１６】
数を示す場合、用語「１つ又はそれ以上」は、１つの置換基から最高の化学的に可能な複数の置換、すなわち、置換基による１つの水素の置き換えから全水素の置き換えまでを意味する。
【００１７】
用語「場合による」又は「場合によっては」は、その後に記載される事象又は状況が発生してもよいが、発生する必要はなく、その記載が事象又は状況が発生する事例及び発生しない事例を含むことを表す。
【００１８】
本明細書で与えられるいずれの式も、その化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物類は、１つ又はそれ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられた式によって描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのような、其々水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含む。重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加又は必要用量の減少などを与え得る。２Ｈによる置換は、特に、望ましくない放射性代謝物の生成を防ぐため、又は放射性フッ素化を妨げるために使用され得る。この発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、スキーム又は実施例に開示された方法、若しくは以下に記載された調製を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより一般に製造することができる。さらに、１１Ｃ（Peter J. H. Scott, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6001-6004)又は18F (Sean Preshlock et al., Chem. Rev. 2016, 116, 719-766.  Frederic Dolle (2008) Fluorine-18 chemistry for molecular imaging with positron emission tomography. In Fluorine and Health: Molecular Imaging, Biomedical Materials and Pharmaceuticals (Tressaud, A. and Haufe, G., eds), pp. 3-66, Elsevier）を化合物に組み込むための幾つかの方法がある。
【００１９】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子に置き換わっている原子又は原子群を表す。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、いくつかの実施態様では、より具体的にはフッ素、塩素及び臭素を指す。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はアルキル基である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２２】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。特定の実施態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００２３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。特定の実施態様では、アルキニルは、２〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様では、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は、エチニル及びプロピニルを含む。
【００２４】
用語「アルキノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はアルキニル基である。
【００２５】
用語「芳香族」は、文献、特に IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, O×ford (1997)で定義されている芳香族性の従来の概念を表す。
【００２６】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む１価の芳香族炭素環式単環式又は二環式環系を表す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００２７】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を表す。
【００２８】
用語「ヒドロキシル−ハロアルコキシ」は、ハロアルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシル基で置き換えられているハロアルコキシ基を表す。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環単環式又は二環式系を表す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜１２個の環原子の１価の飽和又は部分不飽和の単環式又は２環式環系を表す。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環状原子が炭素である４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、９〜１２個の環原子のベンゾ縮合複素環基である。例は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００３１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００３２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を表す。例示的なアルコキシアルキル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００３３】
用語「５０％阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は対数的にｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に変換され得、この値が高いほど指数関数的により大きな有効性を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、使用する濃度などの実験条件に依存する。ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ等式（Cheng-Prusoff equation) (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を用いて、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換される。
【００３４】
用語「被験体」は脊椎動物を表す。ある特定の実施態様では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿並びにサルなどの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの農場動物、ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜、ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物を含む。ある特定の実施態様では、哺乳動物はヒトである。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を表すものではない。
【００３５】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的に又は他の点でも望ましくなくはない塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００３６】
用語「薬学的に許容され得る賦形剤」及び「治療的に不活性な賦形剤」は交換可能に使用され得、医薬品の処方に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤などの、治療活性を有さず、投与される被験体に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容され得る成分を表す。
【００３７】
本発明は、式Ｉ
【化２】
2021506921.tif 000004
（式中、
Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、両方とも場合によりＣ１−７アルキル又はハロゲンによって置換されており、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキニルによって置換され、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、ヒドロキシル−ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１−７アルコキシ）ｎ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキノキシ、Ｃ２−７アルキノキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ１−７アルキル）２−Ｃ１−７アルキルによって置換されているハロ−Ｃ１−７アルコキシ、及び場合によりＣ１−７アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルによって置換され、
ｎは１、２であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２のいずれかは、３Ｈ、１１Ｃ又は１８Ｆから選択される放射性核種で標識されている）
の放射性標識化合物に関する。
【００３８】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、式中
Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、両方とも場合によりＣ１〜７アルキル又はハロゲンによって置換され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−７アルキルによって置換され、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールから選択され、場合によりハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎ、Ｃ１−７アルキル−Ｓｉ−Ｏ−ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル−ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１−７アルコキシ）ｎ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、場合によりＣ１−７アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルによって置換されている。
【００３９】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ａは、ピペラジニル及びヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルから選択される。
【００４０】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ｂは、５若しくは６員のアリール又は５若しくは６員のヘテロアリールから選択され、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルから選択される。
【００４１】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ａはピペラジニルであり、Ｂはフェニルである。
【００４２】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ａはピペラジニルであり、Ｂはピリジニルである。
【００４３】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ｒ２は、５若しくは６員のアリール又は５員若しくは６員のヘテロアリール基から選択される。
【００４４】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ｒ２はフェニル、ピリジニルから選択される。
【００４５】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシル、６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−（Ｃ１−７−アルコキシ）ｎによって置換され、ここで、ｎは１、２である。
【００４６】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉの放射性標識化合物に関し、ここで、Ｒ２は、３Ｈ、１８Ｆ及び１１Ｃから選択される放射性核種で標識されている。
【００４７】
特定の実施態様では、本発明は、
【化３】
2021506921.tif 000005
からなる群から選択される式Ｉの放射性標識化合物に関する。
【００４８】
別の実施態様では、本発明は、αシヌクレイン及び／又はＡβ結合研究における本発明の放射性標識化合物の使用に関する。
【００４９】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物の脳におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ凝集体の画像診断における本発明の放射性標識化合物の使用に関する。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は、本発明の放射性標識化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
更なる実施態様では、本発明は、
検出可能な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に導入すること；及び
αシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物に会合した化合物を検出すること
を含む、哺乳動物におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物を画像化する方法に関する。
【００５２】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物の脳におけるαシヌクレイン及び／又はＡβ沈着物の画像診断のための本発明の化合物の使用に関する。
【００５３】
本開示の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成ルートで実施し得る。本開示の合成は、以下の一般的なスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製の実施に必要な技術は、当業者に既知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法、又は例えば（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化などの当業者に既知の方法によって分離され得る。プロセスの以下の説明で使用される置換基及び指標は、本明細書で与えられた意義を有する。
【００５４】
一般構造（Ａ１）の化合物を調製する方法をスキーム１に例示する。
一般構造（Ａ１）の化合物は、構造（Ｂ）の中間体から、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ又はＴ３Ｐなどのアミドカップリング試薬の存在下で、（Ｂ）のアミノ基を一般構造Ｒ２ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させることにより調製することができる。ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎなどの塩基を添加してもよく、反応はＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中で行うことができる。あるいは、構造（Ａ１）の化合物は、ＤＣＭなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で、（Ｂ）を一般構造Ｒ２ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させることにより調製することができる。中間体（Ｂ）は、一般構造（Ｃ）のピペラジン及びニトロ化合物（Ｄ）から２工程で調製することができる。最初の工程では、ピペラジン（Ｃ）をニトロ化合物（Ｄ）と求核性芳香族置換条件下で反応させて中間体（Ｅ）を得る。これらは、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３又はＤＩＰＥＡなどの塩基を利用する。ニトロ中間体（Ｅ）の化合物（Ｂ）への還元は、ＥｔＯＨなどの溶媒中でのＰｄ／Ｃの存在下におけるＨ２の使用、又はＥｔＯＨ若しくはＥｔＯＨ／ＴＨＦからなる溶媒混合物等の溶媒中でのラネーＮｉと一緒のヒドラジン一水和物の使用、又はＥｔＯＨ中でのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏの使用、又はベシャンプ還元条件下を含むがこれらに限定されない様々な反応条件によって達成され得る。
【００５５】
一般構造（Ｂ）の中間体がピリダジン環を含む場合、該化合物を構造（Ｃ）のピペラジン及び６−ヨードピリダジン−３−アミンから出発する１工程で調製することができる。この反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中でＬ−ヒドロキシプロリン及びＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下でＣｕＩを用いることによる触媒作用を受けることが出来る。
【００５６】
一般構造（Ｂ）の中間体がピラジン環を含む場合、該化合物を２，５−ジクロロピラジンから３工程で調製することができる。例として、例えばＤＭＦのような溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、２，５−ジクロロピラジンを１−（２−ピリジル）ピペラジンと反応させると、２−クロロ−５−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピラジンが得られる。この化合物を、トルエン中の［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕなどの触媒系の存在下でＨＮＣＰｈ２と反応させてから、例えば、ＭｅＯＨ中のＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏを用いてアミノ基を脱保護することにより、一般構造（Ｂ）のピラジンを得ることができる。
【００５７】
【化４】
2021506921.tif 000006
条件：ｉ）（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、９０℃；又は（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；又は（ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ。ｉｉ）（ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ１０％、ＥｔＯＨ、室温；又は（ｂ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ又はＥｔＯＨ、室温；又は（ｃ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、７０℃；又は（ｄ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ。ｉｉｉ）（ａ）Ｒ２ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温；又は（ｂ）Ｒ２ＣＯＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温；又は（ｃ）Ｒ２ＣＯＯＨ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；又は（ｄ）Ｒ２ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ又はＤＣＭ、０℃〜室温；又は（ｅ）Ｒ２ＣＯＯＨ、Ｔ３Ｐ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温。ｉｖ）ＣｕＩ、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ、１００℃。ｖ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５５℃。ｖｉ）ＨＮＣＰｈ２、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ、トルエン、還流。ｖｉｉ）ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温。
【００５８】
一般構造（Ａ１）の化合物が、例えばスキーム２の構造（Ａ２）のように、フェノール置換基からなるＲ２を含む場合、この化合物は、エステル結合の鹸化による一般構造（Ｆ）の酢酸エステルから出発する１工程で調製することができる。広範囲の他のエステル基を使用してもよい。エステルの鹸化は、例えば、ＭｅＯＨなどの溶媒中の水性ＮａＯＨを使用して達成することができる。一般構造（Ｆ）の化合物は、上記のスキーム１に記載された方法に従って調製することができる。
【００５９】
構造（Ａ２）のフェノール類は、アルキル化によりさらに精緻化して、例えば一般構造（Ａ３）の化合物を得ることができる。これは、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＭＦの溶媒中で、ＴｓＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨなどのアルキル化試薬と反応させることによって達成することができる。
【００６０】
【化５】
2021506921.tif 000007
条件：ｉ）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、室温。ｉｉ）ＴｓＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温。
【００６１】
本発明のある特定の実施態様では、スキーム１で使用される試薬Ｒ２ＣＯＯＨは、４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］安息香酸（Ｋ）（スキーム３）からなる。化合物（Ｋ）は、例えば０℃におけるＤＣＭ中でのＴｓＣｌ、Ａｇ２Ｏ及びＫＩとの反応により、最初にジエチレングリコール（Ｇ）に１つのトシル基を導入することによって、４工程で調製することができる。（Ｈ）のフッ素化は、例えばＤＣＭ中でＤＡＳＴを用いて行って（Ｉ）を得ることができる。中間体（Ｉ）はＤＭＦのような溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをアルキル化するのに使用される。次いで、得られた化合物（Ｊ）は、例えばＭｅＯＨ中の水性ＮａＯＨを使用する、エステルの鹸化によって、（Ｋ）に変換される。
【００６２】
【化６】
2021506921.tif 000008
条件：ｉ）ＴｓＣｌ、Ａｇ２Ｏ、ＫＩ、ＤＣＭ、０℃から室温。ｉｉ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ、０℃から室温。ｉｉｉ）４−ＯＨ−ＢｚＯＭｅ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃。ｉｖ）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、室温。
【００６３】
本発明のさらなる実施態様では、本化合物は、スキーム４に示されているような一般構造（Ａ４）又は（Ａ５）を有する。一般構造（Ａ４）の化合物は、例えば、一般構造（Ｂ２）のアニリン（スキーム１に記載されているように調製されたもの）を、ジオキサンなどの溶媒中で、（Ｎ）などのエステルとＭｅ３Ａｌとの反応により得られた試薬と反応させることにより調製することができる。化合物（Ｎ）は、エポキシド（Ｌ）から出発して、トルエンなどの溶媒中でＴＢＡＦなどのフッ化物源と反応させることにより中間体（Ｍ）を得て、調製することができる。アルコール（Ｍ）は、例えば、ＤＣＭ中でＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール及びＤＭＡＰの使用によりシリルエーテル（Ｎ）に変換することができる。
【００６４】
例えばＴＨＦなどの溶媒中で、ＴＢＡＦなどの試薬を用いてケイ素保護基を除去することにより、一般構造（Ａ４）をさらに精緻化すると、一般構造（Ａ５）の化合物が得られる。
【００６５】
【化７】
2021506921.tif 000009
条件：ｉ）ＴＢＡＦ、トルエン、８０℃。ｉｉ）ＴＢＤＭＳＣｌ、Ｉｍｉｄ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温。ｉｉｉ）Ｍｅ３Ａｌ、ジオキサン、９０℃  。ｉｖ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、室温。
【００６６】
本発明のさらなる実施態様では、スキーム１で使用される試薬Ｒ２ＣＯＣｌは、４−（フルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（Ｑ）（スキーム５）からなる。化合物（Ｑ）は、エステル（Ｏ）から、例えばＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合物中の水性ＮａＯＨを用いて（Ｐ）に鹸化し、その後の塩素化、例えばＤＣＭのような溶媒中、ＤＭＦの存在下で塩化オキサリルを用いて塩素化し、調製することができる。
【００６７】
【化８】
2021506921.tif 000010
条件：  ｉ）  ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ、室温。ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＤＣＭ、室温。
【００６８】
本発明の特定の実施態様では、本化合物は、一般構造（Ａ６）（スキーム６）の４−メトキシベンズアミドである。このような化合物は、スキーム１に例示された方法に従って、又はその代わりに４−メトキシベンゾイルクロリドから出発して調製することができる。ＤＣＭのような溶媒中で、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、４−メトキシベンゾイルクロリドと４−ブロモアニリンとを反応させると、中間体（Ｒ）が得られる。ジオキサン中で、例えば［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ＸＰｈｏｓ及びｔＢｕＯＮａを用いて、バックワルドクロスカップリング条件下で（Ｒ）を１−Ｃｂｚ−ピペラジンと反応させると、中間体（Ｓ）が得られる。アミン基の脱保護は、例えば、ＥｔＯＨ中で１−メチル−１，４−シクロヘキサジエンとＰｄ／Ｃを使用するなどの還元条件下で達成することができる。これは、ＮＭＰのような溶媒中でＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、一般構造Ｒ１Ｂｒのアリールの芳香族求核置換により、一般構造（Ａ６）の様々な最終化合物に誘導することができる中間体（Ｔ）を産する。
【００６９】
【化９】
2021506921.tif 000011
条件：ｉ）４−ブロモアニリン、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ。ｉｉ）１−Ｃｂｚ−ピペラジン、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＯＮａ、ジオキサン。ｉｉｉ）１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。ｉｖ）（ａ）Ｒ１Ｂｒ、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ＲｕＰｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン；又は（ｂ）Ｒ１Ｂｒ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、１２０℃。
【００７０】
スキーム７は、具体的な構造（Ａ７）を有するタイプ（Ａ１）の化合物を調製するためのさらなる方法を例示する。本発明のこの実施態様では、合成は、バックワルドクロスカップリング（Buchwald cross coupling）条件下で構造Ｒ１Ｂｒのアリールブロミドと反応させる１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｕ）から開始される。この変換は、例えば、ジオキサン中で、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ＲｕＰｈｏｓ及びＣｓ２ＣＯ３を用いて行うことができる。続く還元及びアミド結合生成工程は、上述したいくつかの方法の一つを用いて行うことができる。例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中でのＦｅ及びＮＨ４Ｃｌの使用は、一般構造（Ｖ）の化合物をタイプ（Ｂ２）のアニリンに還元する。このようなアニリンは、ＤＭＦ中でＲ２ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡと反応して最終生成物（Ａ７）に至る。
【００７１】
【化１０】
2021506921.tif 000012
条件：  ｉ）［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ＲｕＰｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン。ｉｉ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ。ｉｉｉ）Ｒ２ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
【００７２】
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、構造（ＡＣ）又は（ＡＨ）を有する（スキーム８）。そのような化合物は、共通の中間体（Ｗ）から調製することができる（ＷＯ２０１４／１３９９７８ Ａ１、ＷＯ２０１５／１４４６０５ Ａ１）。（Ｓ，Ｓ−エナンチオマー（ＡＣ）の調製は、例えばＤＭＡ又はＮＭＰのような溶媒中でＥｔ３Ｎの存在下で加熱するような求核性芳香族置換条件下で、（Ｗ）を２−クロロピリジンと、反応させることから開始して行うことができる。このようにして得られた中間体（Ｘ）は、次に、Ｂｏｃ脱保護によって対応するアミン（Ｙ）に変換される。この工程には、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡとの反応のような、いくつかの条件を使用することができる。中間体（Ｙ）の最終化合物（ＡＣ）への転換は、上述したいくつかの方法に類似した方法で達成することができる。例えば、（Ｙ）を９０℃、ＤＭＳＯ中で４−フルオロニトロベンゼン及びＫ２ＣＯ３と反応させて（Ｚ）を産する。ニトロ化合物（Ｚ）のアニリン（ＡＢ）への還元は、例えば、ＥｔＯＨ中でＨ２、Ｐｄ／Ｃ及びＡｃＯＨを用いて行うことができる。次いで、（ＡＢ）は、化合物（ＡＣ）を得るために、例えば、ジオキサン中のＭｅ３Ａｌ及び４−メトキシ安息香酸メチルエステルとの反応による、アミドカップリング条件に付すことができる。（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー（ＡＨ）の調製は、中間体（Ｗ）をＤＭＳＯ中で４−フルオロニトロベンゼン及びＫ２ＣＯ３と反応させて生成物（ＡＤ）を得ることによって達成され得る。（ＡＤ）からのＢｏｃ保護基の除去は、例えばＤＣＭ中でＴＦＡを用いて達成することができる。このようにして得られたアミン中間体（ＡＥ）は、ＤＭＡ又はＮＭＰ中で２−クロロピリジン及びＥｔ３Ｎと加熱することにより反応させて、化合物（ＡＦ）へとさらに精緻化することができる。ニトロ中間体（ＡＦ）は、例えば、ＥｔＯＨ中でＨ２、Ｐｄ／Ｃ及びＡｃＯＨのような上記の条件のいくつかを用いて、アニリン（ＡＧ）に還元することができる。アニリン（ＡＧ）は、最終的に、例えばＤＭＦ中の４−メトキシ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡとの反応のようなアミドカップリング条件を使用して、所望の生成物（ＡＨ）に変換することができる。
【００７３】
【化１１】
2021506921.tif 000013
条件：ｉ）２−Ｃｌ−ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡ又はＮＭＰ、μｗ  １６０〜１７０℃。  ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温。ｉｉｉ）４−フルオロニトロベンゼン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、９０℃。ｉｖ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、室温。ｖ）Ｍｅ３Ａｌ、４−ＭｅＯ−ＢｚＯＭｅ、ジオキサン、９０℃。ｖｉ）４−ＭｅＯ−ＢｚＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温。
【００７４】
本発明の化合物は、様々な異なる方法を用いてトリチウムを用いて標識することができる。スキーム９は、２つのアプローチを例示している。最初のアプローチでは、一般構造（ＡＩ）又は（ＡＪ）の化合物を、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はクロロベンゼンなどの溶媒中で、［３Ｈ］Ｈ２の雰囲気下で、クラブトリー（Crabtree）又はカー（Kerr）触媒によって触媒される直接同位体交換反応によってトリチウム化する。Ｒ１の位置に２−ピリジル置換基を有する一般構造（ＡＪ）の化合物は、典型的にはトリチウムの組み込み性がより高く、その結果、より高い比活性が得られる。
あるいは、本化合物が一般構造（ＡＬ）におけるようなメトキシ基を有する場合、標識は、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、［３Ｈ］ノシル酸メチルなどの試薬を用いてフェノール前駆体（ＡＫ）をアルキル化することによって達成され得る。
【００７５】
【化１２】
2021506921.tif 000014
条件：ｉ）［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］ＰＦ６又は［Ｉｒ（ＩmＭｅｓ）（ＰＰｈＭｅ２）（ＣＯＤ）］ＰＦ６、ＤＭＦ又はＤＣＭ又はＰｈＣｌ、室温〜９０℃。ｉｉ）［３Ｈ］ＭｅＯＮｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ、４５〜７０℃。
【００７６】
材料と方法
ヒト組織サンプル
ヒトＰＤ脳組織ブロックは、Banner Sun Health Research In-stitute(Sun City, AZ, USA)から入手した。ＰＤの病理診断は、神経病理学的データに基づく標準的な基準に従って行った。
【００７７】
動物類
トランスジェニックマウス系Ａ３０Ｐは、家族型ＰＤの発症に関連するヒトａＳｙｎ遺伝子の変異型を保有している。マウス系統Ｂ６．Ｄ２−Ｔｇ（Ｔｈｙ１−ＳＮＣＡ＊３０Ｐ）３１Ｐｊｋは社内で作製され、この研究のための動物は、典型的には１２〜１６ヶ月齢で発生する後肢の運動障害及び安静時振戦の表現型で使用された。
【００７８】
放射性リガンド
スクリーニング放射性リガンド［３Ｈ］実施例−３、［３Ｈ］実施例−１２、［３Ｈ］実施例−１２１、［３Ｈ］実施例−１２２、［３Ｈ］実施例−１３４、［３Ｈ］実施例−１３５及び［３Ｈ］実施例−１３６を社内で合成した（比活性７７Ci/mmol、放射化学的純度９９．５％）。他のすべての［３Ｈ］放射性リガンドもロシュでトリチウム化し、比活性は＞７１  Ci/mmolであった。放射化学的純度はすべてのリガンドについて＞９５％であった。
【００７９】
オートラジオグラフィー
厚さ１０μmのＡ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳切片とヒトＰＤの脳切片は、クライオスタット（LeicaCM3050）を使用して−１７℃のチャンバー温度と−１５℃の物体温度で生成する。切片は、Ｈｉｓｔｏｂｏｎｄ＋顕微鏡スライド（Marienfeld Laboratory Glasware）に移送する。室温で３時間乾燥させた後、切片は−２０℃で保存する。この切片は、室温で３０分間、５０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．４の中で、放射性リガンド（０．３−３０ｎＭ）及びそれぞれのコールド化合物（様々な濃度で）と一緒にインキュベートする。４℃においてｐＨ７．４の５０mMトリス緩衝液中で３×１０分洗浄し、４℃で蒸留水に素早く３回浸漬した後、切片を４℃で３時間乾燥する。その切片をＦｕｊｉＦｉｌｍ  カセットに配置し、５日間イメージングプレート（BAS-IP TR 2025）に暴露し、その後、ピクセルあたり２５μMの分解能で富士フイルムＩＰリーダー（BAS-5000）でスキャンする。
【００８０】
データ解析
オートラジオグラムの関心領域（ＲＯＩ）における信号強度（Ｄｅｎｓ−ＰＳＬ／mm２）は、ソフトウェアＭＣＩＤ分析（バージョン7.0、Imaging Research Inc）を用いて定量化される。放射性リガンド［３Ｈ］実施例−３の結合の特異的結合（ＳＢ）は、放射性リガンドのみで得られた中脳及び脳橋における総結合（ＴＢ）から、３μmのコールド実施例−３の存在下で測定した中脳及び脳橋における非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引くことによって計算された。様々な化合物による置換率（％）は以下のように計算した。  置換率（％）＝１００−（ＳＢ化合物／ＳＢ実施例−３のみ）＊１００。
【００８１】
免疫組織化学
切片の抗体染色は、古典的なオートラジオグラフィー分析を受けた組織切片の曝露及び走査後に行う。脳切片をＰＢＳ中で水和し、ＰＢＳ中１％ウシ血清アルブミン、１％オボアルブミン及び１％正常ヤギ血清中で２０分間ブロックした。これに続いて、ブロッキング緩衝液中の抗ａＳｙｎ  ｐＳ１２９モノクローナル抗体（社内で生成されたもの、１μg／mL）の混合物と一緒に４℃で一晩インキュベーションした。ＰＢＳ  ＋  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、蛍光色素で標識された二次抗体と一緒にインキュベートした後、リポフスチンの自家蛍光は、７０％ＥｔＯＨ中の０．３％Ｓｕ−ｄａｎ  Ｂｌａｃｋで３分間インキュベートすることによって消光することにより抑制される。７０％ＥｔＯＨ及び２回の蒸留水でスライドを洗浄した後、スライドは、Aquapolymount封入材で包埋し、室温で少なくとも３時間乾燥させ、MetaSystemmetafer画像解析システム（又はPannoramic p250）でスキャンされる。
【００８２】
エクスビボオートラジオグラフィー
放射線トレーサをＡ３０Ｐマウス（１mCi／kg）に静脈内注射し、血液脳関門を通過する浸透及びａＳｙｎを発現する脳領域における標的関連の保持を分析する。動物は、トレーサの投与後１５分又は３０分で殺処分し、脳のサンプルを採取し、冷凍する。脳切片は、クライオスタット（ライカCM3050）を用いて、−１７℃のチャンバー温度と−１５℃の物体温度で生成され、切片は、５日間イメージングプレート（BAS-IP TR 2025）に暴露し、その後、ピクセルあたり２５μMの分解能を持つ富士フイルムIPリーダー（BAS-5000）でスキャンする。
【００８３】
結果
ａＳｙｎインビトロ結合アッセイ
このインビトロ結合アッセイは、オートラジオグラフィーにより、組織切片中の生来のａＳｙｎの凝集体に対する化合物の親和性を評価する。トリチウム化した化合物を、Ａ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳及びヒトＰＤ脳組織からの組織切片と共にインビトロでインキュベートする。［３Ｈ］実施例−３は、ａＳｙｎ特異的抗体ｐＳ１２９を用いて、組織学的に中脳と脳橋に高いａＳｙｎ負荷が確認されたＡ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳組織におけるａＳｙｎ凝集体への強い結合を示している（図１、右の画像）。放射性リガンド結合及び抗体染色は、中脳、脳橋、及び視床下領域での強いシグナルと皮質領域での弱いシグナルとの優れた共局在性を示している。ＰＤ患者由来のヒト脳組織サンプルは、トランスジェニックマウスの過剰発現モデルＡ３０Ｐと比較して、ａＳｙｎ凝集体の密度が遥かに低いことを特徴とする。結果として、ヒトＰＤ組織切片上での放射性リガンド結合とａＳｙｎ  ｍＡｂシグナルの巨視的な共局在化は困難であるが（図１、中央の画像）、より高い倍率で明確に示すことができる（図１、右の画像）。オートラジオグラムのホットスポットは、ａＳｙｎ  ｍＡｂ  ｐＳ１２９によって染色されたＬＢとの良好な共局在化を示している。
【００８４】
ＡＳｙｎインビトロ置換アッセイ
このインビトロ置換結合アッセイは、生来のａＳｙｎ凝集体に対する新規化合物の親和性を評価する。本化合物をスクリーニング放射性リガンド［３Ｈ］実施例−３と共インキュベートし、Ａ３０Ｐトランスジェニックマウスの脳切片を用いてインビトロオートラジオグラフィーによって、この化合物の［３Ｈ］実施例−３結合の置換有効性を測定する（図２）。非特異的結合（ＮＳＢ）が３μＭの非標識例−３との共インキュベーションによって決定される一方、全結合（ＴＢ）は３ｎＭの［３Ｈ］実施例−３で決定される。ＮＳＢレベルは１００％の置換として定義される。いくつかの高親和性置換体が同定され（図３）、トリチウム化及びオートラジオグラフィーを使用した直接結合テストのために選択される（図４）。
【００８５】
インビボ結合／エクスビボオートラジオグラフィー
Ａ３０Ｐマウスに静脈内投与すると、エクスビボオートラジオグラフィーで可視化されたとおり、すべての放射性トレーサは血液脳関門を通過する良好な浸透性を示し、中脳、脳橋、及び視床下領域における明確な標的関連の保持を示す（図５）。ａＳｙｎ病変のない脳領域では、有意なオフターゲット結合は観察されない。
【００８６】
Ａβインビトロ置換アッセイ
このインビトロ置換結合アッセイは、ヒトＡＤ脳組織サンプル中の生来のＡβ凝集体に対する新規化合物の親和性を評価する。本化合物をスクリーニング放射性リガンド［３Ｈ］実施例３と共インキュベートし、化合物の［３Ｈ］実施例３結合の置換有効性をＡＤ脳組織切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーによって決定する（図６）。ＮＳＢが３μＭの非標識実施例３との共インキュベーションによって決定される一方で、ＴＢは３ｎＭ  ［３Ｈ］実施例３で決定される。ＮＳＢレベルは、１００％の置換として定義される。
【００８７】
Ａβインビトロ結合アッセイ
この直接的インビトロ結合アッセイは、オートラジオグラフィーにより、組織切片中の生来のＡβ凝集体に対する放射性トレーサの親和性を評価する。トリチウム化した化合物をヒトＡＤ脳サンプルの切片とインビトロでインキュベートすると、Ａβ凝集体への強力な結合を示す（図７）。放射性リガンド結合及びＡβｍＡｂ染色は、［３Ｈ］実施例−１３４で例示されているように、優れた共局在化を示す（図８）。オートラジオグラムのホットスポットは、Ａβ  ｍＡｂ  ＭＯＡＢ−２によって染色されたＡβプラークとの良好な共局在を示している。
【００８８】
実施例
実施例１
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１３】
2021506921.tif 000015
ａ）１−（４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化１４】
2021506921.tif 000016
１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（４．９０ｇ、３０mmol）を、不活性雰囲気下、２２℃でＤＭＳＯ（１０mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６．２２ｇ、４５mmol）を２２℃で加え、続いて１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．６６ｇ、３．５mL、３３mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３５ｇ）上で乾燥し、ガラスフリットで濾過し、ＤＣＭ（２×１００mL）で洗浄した。濾液を４０℃で蒸発させ、最後にＨＶで乾燥して、主にＤＭＳＯを除去した。残留物（９．１８ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（６０mL）に部分的に溶解し、３２ｇのIsolute HM-N 9800に吸着させ、蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０％〜５％）により精製した。生成物に対応する純粋な画分を収集し、４０℃で蒸発させた後、標題化合物（６．８９ｇ、８１％）を橙色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
ｂ）４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン
【化１５】
2021506921.tif 000017
１−（４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（６．７７ｇ、２３．８mmol）をＥｔＯＨ（２９０mL）に懸濁し、２２℃の不活性雰囲気下に置き、ＥｔＯＨ（５０mL）中のＰｄ／Ｃ １０％（２．５３ｇ、２．３８mmol）のスラリーを加えた。反応容器を再び不活性化し、次いでＨ２下に置き、２２℃で１５時間反応させた。触媒を膜フィルターで濾過し、ＥｔＯＨ（２×５０mL）で洗浄して、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（２０mL）に溶解し、１２．５ｇのIsolute HM-N 9800に吸着させ、蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １％〜５％）により精製した。純粋な生成物を含む画分を収集し、４０℃で蒸発させた後、標題化合物（５．０２ｇ、８３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
ｃ）  ２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８５４mg、５．０２mmol）をＤＭＦ（１５mL）に溶解して、淡黄色の溶液を与えた。ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、１．５９mL、９．１２mmol）及びＨＡＴＵ（２．０８ｇ、５．４７mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．１６ｇ、４．５６mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生成物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗物質をＤＣＭに懸濁し、濾過して、標題化合物１．２９ｇ（７０％）を淡灰色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例２
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１６】
2021506921.tif 000018
ａ）  ［４−［［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバモイル］フェニル］アセタート
【化１７】
2021506921.tif 000019
４−アセトキシ安息香酸（１．５９ｇ、８．８mmol）を、不活性雰囲気下、２２℃でＤＣＭ（６５mL）に溶解した。塩化オキサリル（１．６８ｇ、１．１６mL、１３．２mmol）を２２℃で加え、続いてＤＭＦ（３２．２mg、３４．１μL、４４０μmol）を加え、反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。混合物を４０℃で蒸発させ、得られた酸塩化物をＤＣＭ（３２．３mL）に溶解し、内部温度を２０℃未満（氷浴）に保持して、ＤＣＭ（８０mL）中の４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（２．２４ｇ、８．８mmol）及びＤＩＰＥＡ（４．５５ｇ、６．１５mL、３５．２mmol）の溶液に２２℃で滴下（５分間）した。攪拌を２２℃で３０分間続けた。ＭｅＯＨ（５．６４ｇ、７．１２mL、１７６mmol）を２２℃で加えることにより反応を停止した。撹拌を１時間続けた後、膜フィルターで濾過した。固体をＤＣＭ（２×３５mL）で洗浄し、ケーキを２分間乾燥した（吸引によって空気乾燥）。次いで、ケーキを、Ｈ２Ｏ（２×３５mL）で洗浄し、ＨＶで乾燥して、標題化合物（３．２０ｇ、８７％）を白色の個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
ｂ）  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニルアセタート（３．０６ｇ、７．３４mmol）を、不活性雰囲気下、２２℃で、ＭｅＯＨ（１００mL）に懸濁した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２９．４mL、２９．４mmol）を加えた。混合物を２２℃で６時間撹拌して、清澄な溶液を与えた。溶液を塩酸（１Ｍ水溶液、２９．４mL、２９．４mmol）で処理して、生成物の沈殿に至った。混合物をさらに６０分間撹拌し、ガラスフリット上で濾過し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １：１（１×６０mL）、Ｈ２Ｏ（２×６０mL）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、標題化合物（２．５７ｇ、９４％）を白色の個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例３
４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１８】
2021506921.tif 000020
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（５００mg、１．９７mmol）及び４−メトキシ安息香酸（３２９mg、２．１６mmol）から、標題化合物を調製した。収量４７４mg（６１％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例４
６−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９】
2021506921.tif 000021
ａ）  １−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化２０】
2021506921.tif 000022
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（３．１ｇ、１７．５mmol）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン（３．８４ｇ、２４mmol）及びＤＩＰＥＡ（４．６mL、３．３８ｇ、２６mmol）をＮＭＰ（３mL）中で室温で合わせ、その後撹拌し、１２５℃に４．５時間加熱した。冷却した混合物をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、シリカ上に濃縮した。粗個体をシリカカラム上に乾燥装填（dry-load）し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＨ １：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．７ｇ（５２％）を与えた。この物質を、更なる特性評価なしで次の工程で用いた。
【００９５】
ｂ）  ４−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン
【化２１】
2021506921.tif 000023
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．７ｇ、９．０５mmol）、鉄粉（２．３ｇ、４１mmol）、酢酸（５mL）及びＨ２Ｏ（５mL）を合わせ、２時間還流した。その後、別の部分の鉄粉（２．３ｇ、４１mmol）及び酢酸（５mL）を加え、混合物を撹拌し、さらに２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間で分配し、ＤＣＭ（３×）に抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、そしてシリカ上に蒸発させた。シリカ上に吸着した粗固体をシリカカラム上に乾燥装填し、イソヘキサン  １００％〜ＥｔＯＡｃ  １００％〜ＭｅＯＨ  ５０％で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ベージュ色の固体１．８９ｇ（７８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.16 - 3.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
【００９６】
ｃ）  ６−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２２】
2021506921.tif 000024
この化合物を、一般手順Ｂに従って合成した。
収量：１２０mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 - 3.63 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９分、ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例５
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２３】
2021506921.tif 000025
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び４−メチル安息香酸（５８．９mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。収量９６mg（６６％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例６
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２４】
2021506921.tif 000026
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（９５．３mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。収量３８mg（２１％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００９９】
実施例７
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２５】
2021506921.tif 000027
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（５０mg、３０３μmol）から、標題化合物を調製した。収量２７mg（２４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１００】
実施例８
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２６】
2021506921.tif 000028
４−モルホリノ安息香酸（１２２mg、５９０μmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解した。４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）、ＨＯＢｔ（１１７mg、８６５μmol）、ＥＤＣｌ（１８８mg、９８３μmol）及びＥｔ３Ｎ（３９．８mg、５４．５μL、３９３μmol）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。次いで、さらに３０mgの４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）を加え、混合物を１６．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生成物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。この粗物質をＤＣＭに懸濁し、濾過して、標題化合物２５mg（１４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１０１】
実施例９
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２７】
2021506921.tif 000029
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び２−フルオロ安息香酸（６０．６mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物７８mg（５３％）を白色の個体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例１０
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２８】
2021506921.tif 000030
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６６．７mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２７mg（１８％）を白色の個体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１１
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２９】
2021506921.tif 000031
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸（７１．９mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を白色の個体として単離した。収量７８mg（４９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１０４】
実施例１２
４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化３０】
2021506921.tif 000032
ａ）  メチル ４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］ベンゾアート
【化３１】
2021506921.tif 000033
２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＣＡＳ番号１１１８５６７−１１−５）（８９２mg、３．４mmol）を、不活性雰囲気下、２２℃でＤＭＦ（１７mL）に溶解した。４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５１７mg、３．４mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、６．８mmol）を加え、次に混合物を５０℃に温め、５０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４（５ｇ）上で乾燥し、ガラスフリット（Ｄ３）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％）により精製した。対応する純粋な画分を収集して、蒸発後に無色の油状物を与えた。この物質のＬＣ−ＭＳ分析は、２％のフェノール性出発物質の存在を示した。従って、固体をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×２０mL）及びＨ２Ｏ（１×２０mL）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１×２０mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥し、ガラスフリット（Ｄ３）上で濾過し、ＤＣＭ（２×１０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、ＨＶ中で乾燥した後、標題化合物（７１５mg、８７％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ｂ）  ４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］安息香酸
【化３２】
2021506921.tif 000034
メチル ４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゾアート（５９７．６mg、２．４７mmol）を、不活性雰囲気下、２２℃でＭｅＯＨ（１２mL）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、９．８７mL、９．８７mmol）を加えた。反応混合物を２２℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残りの混合物をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０mL）で洗浄して、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、９．８７mL、９．８７mmol）で処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１０mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥し、ガラスフリット（Ｄ３）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で洗浄し、濾液を４０℃で蒸発させて、標題化合物（５４０．４mg、９６％）を白色の個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ｃ）  ４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（１００mg、３９３μmol）及び４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）安息香酸（９８．７mg、４３３μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を白色の個体として単離した。１２２mg（６７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１０７】
実施例１３
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化３３】
2021506921.tif 000035
ａ）  ２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール
【化３４】
2021506921.tif 000036
２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール（５９６mg、３．５２mmol）をＤＭＳＯ（２．５mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（７３４mg、７．４１mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５００mg、３．５４mmol）を加え、溶液を９０℃で２０分間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０〜５％）により精製して、２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール（９６６mg、９４％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ｂ）  ４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化３５】
2021506921.tif 000037
２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール（９６５mg、３．３２mmol）をＥｔＯＨ（２．８mL）及びＴＨＦ（５．６mL）と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。ヒドラジン一水和物（６６６mg、６４５μL、１３．３mmol）とラネーＮｉ（Ｈ２Ｏ中５０％スラリー、１４．２mg、１６６μmol）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してＮ２下で濾過した。濾液を蒸発乾固して、所望の生成物４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（８１８．５mg、９０％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５３mg、２０４μmol）及び４−メトキシ安息香酸（３４．１mg、２２４μmol）から、標題化合物を調製した。収量１２．５mg（１５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例１４
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
【化３６】
2021506921.tif 000038
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４９.６mg、２７５μmol）から、標題化合物を調製した。収量６５mg（５７％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１５
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド  
【化３７】
2021506921.tif 000039
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４５．７mg、２７５μmol）から、標題化合物を調製した。収量７１mg（６４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１６
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化３８】
2021506921.tif 000040
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４４．６mg、２７５μmol）から標題化合物を調製した。収量４７mg（４３％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１３】
実施例１７
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３９】
2021506921.tif 000041
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４４．６mg、２７５μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．５mg（７．７％）の標題化合物を白色の個体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２００．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１１４】
実施例１８
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド  
【化４０】
2021506921.tif 000042
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（３５．９mg、２１１μmol）をＤＭＦ（０．６mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（８７．６mg、２３０μmol）及びＤＩＰＥＡ（４９．６mg、６７．１μL、３８４μmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０．１mLのＤＭＦに溶解した４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ、５０mg、１９２μmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え（１０mL）、この褐色の溶液をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残りの褐色の油状物をＤＣＭ（約２mL）で希釈して、４℃で一晩放置した。固体を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥して、２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（１２．４mg、収率１５％）を白色の個体として与えた。濾液を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の第２の部分（８．５mg、７．７％）を白色の個体として生成した。合わせた収量２０．９mg（２３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１９
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化４１】
2021506921.tif 000043
ａ）  １−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
【化４２】
2021506921.tif 000044
Ｎ２下、２５℃でＤＭＦ（１５０mL）中の１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（５．００ｇ、３０．６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．４６ｇ、６１．３mmol）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．３２ｇ、３３．７mmol）を２５℃で加え、攪拌を２５℃で４時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２５０mL）で抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ３０〜８０％）により精製して、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（８．０ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ｂ）  ６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン
【化４３】
2021506921.tif 000045
ＥｔＯＨ（１５０mL）中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（２．５ｇ、８．７６mmol）の溶液に、２５℃でラネーＮｉ（Ｈ２Ｏ中５０％）（６mL）を加えた。ヒドラジン―水和物（２．９mL、５９．６mmol）を１５分間かけて加えた。得られた反応混合物を４５℃に１時間加熱した。出発物質が全て消費された（ＴＬＣでモニターした）後、ラネーＮｉを濾過し、ＥｔＯＨ（２×１００mL）で洗浄して、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ６０％）により精製して、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（１．７ｇ、７６％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ｃ）  ４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド  
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１００mg、０．６５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３mL、１．９５mmol）、ＨＡＴＵ（３７０mg、０．９７mmol）、及び６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（１６６mg、０．６５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された（ＴＬＣでモニターした）後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６０mg、２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２０
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化４４】
2021506921.tif 000046
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ、５０mg、１９２μmol）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（３４．９mg、２１１μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１１．７mg（１４％）を白色の個体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２０４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１１９】
実施例２１
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化４５】
2021506921.tif 000047
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１,３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ、５０mg、１９２μmol）及び２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３２．６mg、２１１μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物３０．４mg（３８％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例２２
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化４６】
2021506921.tif 000048
ＤＭＦ（３mL）中の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１００mg、０．４５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３mL、１．３６mmol）、ＨＡＴＵ（２５９mg、０．６８mmol）及び６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１１６mg、０．４５mmol）を加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発物質が全て消費された（ＴＬＣでモニターした）後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４mg、１２％）を黄色の個体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例２３
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化４７】
2021506921.tif 000049
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１１６mg、０．４５mmol）及び２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１００mg、０．６５mmol）から、標題化合物を調製した。収量７７mg（３０％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例２４
４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化４８】
2021506921.tif 000050
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１０１mg、０．３９mmol）及び４−メトキシ安息香酸（５０mg、０．３３mmol）から、標題化合物を調製した。収量１７mg（１３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例２５
５−メチル−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2021506921.tif 000051
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ）（１００mg、３８４μmol）及び５−メチルピコリン酸（５７．９mg、４２２μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２１．８mg（１４％）を淡緑色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例２６
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化５０】
2021506921.tif 000052
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ）（１００mg、３８４μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（８７．６mg、４２２μmol）から、標題化合物を調製した。収量７８mg（４３％）。淡黄色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２５】
実施例２７
４−メチル−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化５１】
2021506921.tif 000053
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ）（５５．８mg、２１４μmol）及び４−メチル安息香酸（３２．１mg、２３６μmol）から、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物５０．２mg（５９％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２８
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化５２】
2021506921.tif 000054
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ）（７９mg、３０３μmol）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（７３．５mg、３３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量２４．９mg（１４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２９
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化５３】
2021506921.tif 000055
標題化合物を、Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド（実施例１５７）及びサブシリーズ２の一般合成と同様にして調製した。手順Ｂによる最終アミドカップリング工程。収量：４mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=4.9, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.23 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例３０
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化５４】
2021506921.tif 000056
標題化合物を、Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド（実施例１５７）及びサブシリーズ２の一般合成と同様にして調製した。手順Ｂによる最終アミドカップリング工程。収量：７０mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.26 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．７２分、ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例３１
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化５５】
2021506921.tif 000057
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１５５mg、０．６１mmol）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（１００mg、０．６１mmol）から、標題化合物を調製した。収量３６mg（１５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例３２
４−モルホリノ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化５６】
2021506921.tif 000058
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１２３mg、０．４８mmol）及び４−（モルホリン−４−イル）安息香酸（１００mg、０．４８mmol）から、標題化合物を調製した。収量２８mg（１３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例３３
５−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2021506921.tif 000059
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ、１８６mg、０．７３mmol）及び５−メチルピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．７３mmol）から、標題化合物を調製した。収量２８mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例３４
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化５８】
2021506921.tif 000060
氷／Ｈ２Ｏ浴で冷却したＴＨＦ（２．５mL）中の６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ）（１００mg、０．３９mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１mL、０．７８mmol）及び２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（７４mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０mL）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５６mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例３５
４−メチル−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
【化５９】
2021506921.tif 000061
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド（実施例２２）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（中間体１９．ｂ、１８８mg、０．７３mmol）及び４−メチル安息香酸（１００mg、０．７３mmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（２０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例３６
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
【化６０】
2021506921.tif 000062
ａ）  ６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン
【化６１】
2021506921.tif 000063
ＤＭＳＯ（１０mL）中の１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（６００mg、３．６８mmol）の溶液に、６−ヨードピリダジン−３−アミン（８１３mg、３．６８mmol）を加え、反応混合物をＮ２に通して１５分間脱気した。Ｋ３ＰＯ４（１．１７ｇ、５．５１mmol）、Ｌ−ヒドロキシプロリン（１９３mg、１．４８mmol）、及びＣｕＩ（１４０mg、０．７４mmol）を、反応混合物に加えた。Ｎ２蒸気（steam）で１５分間脱気した後、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、１５％  ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×１００mL）の混合物で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミン修飾シリカ、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン（１６０mg、２６％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｂ）  ４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（ジメチルアミノ）安息香酸（７５mg、０．４６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３mL、１．３６mmol）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３０mg、０．６mmol）、ＨＯＢｔ（７３mg、０．５５mmol）及び６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン（１１７mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３６mg、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３７
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化６２】
2021506921.tif 000064
ａ）  １−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペラジン
【化６３】
2021506921.tif 000065
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５００mg、３．５４mmol）をＤＭＳＯ（３．５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。Ｋ２ＣＯ３（７３５mg、５．３２mmol）及び１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン（８６８mg、５．３２mmol）を加え、黄色の反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈して、ＤＣＭ（３×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルカートリッジ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５、２０分で０〜１０％）により精製して、１−（４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン（７４７mg、７０％）を橙色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ｂ）  ４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）アニリン
【化６４】
2021506921.tif 000066
１−（４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン（７２０mg、２．５３mmol）をＥｔＯＨ（１００mL）と合わせて、橙色のスラリーを与えた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（２７０mg、２５３μmol）を加え、反応混合物をＨ２下、室温で８０分間撹拌した。触媒をジカライト上で濾過し、揮発物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇシリカゲルカートリッジ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５、２５分間で０〜４０％）により精製した。収量８１５mg（１００％）。淡黄色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｃ）  ４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（７０mg、２７５μmol）及び４−メチル安息香酸（４１．２mg、３０３μmol）から、標題化合物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：２）により精製した。残留ＤＩＰＥＡを０．１Ｍクエン酸で洗浄し、ＤＣＭで抽出することにより除去した。収量４９mg（４６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１３９】
実施例３８
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化６５】
2021506921.tif 000067
４−メトキシ安息香酸（４６．１mg、３０３μmol）をＤＭＦ（０．６mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。ＨＡＴＵ（１２６mg、３３０μmol）及びＤＩＰＥＡ（７１．１mg、９６．１μL、５５０μmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体３７．ｂ）（７０mg、２７５mmol）を加え、続いて更にＤＭＦ（０．３mL）を加えた。得られたスラリーを室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５mL）を加え、次いで０．１Ｍクエン酸を加えた。ＤＣＭ（５mL）を加えた後、固体を形成し、これを濾過により収集し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。この物質を真空下で乾燥して、４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（３５mg、３１％）を生成した。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１４０】
実施例３９
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化６６】
2021506921.tif 000068
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例３８）と同様にして、４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体３７．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（６２．７mg、３０３μmol）から、標題化合物を調製した。１０１mg（７９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１４１】
実施例４０
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
【化６７】
2021506921.tif 000069
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド（実施例３６、工程ｂ）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン（中間体３６．ａ）（８３mg、０．４４mmol）及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（７５mg、０．４４mmol）から、標題化合物を調製した。１８mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例４１
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化６８】
2021506921.tif 000070
ａ）  ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化６９】
2021506921.tif 000071
２５℃で、密封管中で、ＤＭＳＯ（５mL）中の１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（３００mg、１．８１mmol）の溶液に、４−ヨードアニリン（４７７mg、２．１８mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．１６ｇ、５．４５mmol）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。Ｌ−ヒドロキシプロリン（９５mg、０．７３mmol）及びＣｕＩ（６９mg、０．３６mmol）を反応混合物に加え、再び１５分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＣＨＣｌ３中ＩＰＡ １５％（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミン修飾シリカ；ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）により精製して、４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（２４mg、５２％）を灰色の粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
ＤＭＦ（３mL）中の４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３mL、１．９７mmol）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６８mg、０．９９mmol）、ＨＯＢｔ（１０７mg、０．７９mmol）及び４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１６７mg、０．６６mmol）を加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（１７mg、７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例４２
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【化７０】
2021506921.tif 000072
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（７０mg、２７５μmol）及び４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５８．５mg、３０３μmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（４４％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例４３
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化７１】
2021506921.tif 000073
ａ）  １−（６−ニトロピリジン−３−イル）−４−ピリジン−２−イルピペラジン
【化７２】
2021506921.tif 000074
５−フルオロ−２−ニトロピリジン（５００mg、３．５２mmol）をＤＭＳＯ（５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。Ｋ２ＣＯ３（７３０mg、５．２８mmol）及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（８６２mg、８０４μL）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を橙色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｂ）  ５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン  
【化７３】
2021506921.tif 000075
１−（６−ニトロピリジン−３−イル）−４−ピリジン−２−イルピペラジン（１．３３ｇ、４．６７mmol）をＥｔＯＨ（５０mL）に溶解し、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ  １０％（２００mg、４．６７mmol）を加えた。反応混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌し、続いて固体をセライト上での濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３水溶液  ２０：１：０．１）により精製して、標題化合物（８７８mg、７０％）を淡褐色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１４７】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（７０mg、２７４μmol）及び４−メトキシ安息香酸（４５．９mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量１０７mg（５６％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１４８】
実施例４４
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化７４】
2021506921.tif 000076
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（５１．３mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量８５mg（７５％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１４９】
実施例４５
４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化７５】
2021506921.tif 000077
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３．ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び４−メチル安息香酸（４１．１mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量６１mg（５９％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１５０】
実施例４６
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化７６】
2021506921.tif 000078
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３．ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（４９．８mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量４０mg（３５％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１５１】
実施例４７
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化７７】
2021506921.tif 000079
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３．ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び２−フルオロ安息香酸（４２．３mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量７１mg（６７％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１５２】
実施例４８
４−モルホリノ−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド
【化７８】
2021506921.tif 000080
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド（実施例３６、工程ｂ）と同様にして、６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン（中間体３６．ａ）（９３mg、０．３６mmol）及び４−モルホリノ安息香酸（７５mg、０．３６mmol）から、標題化合物を調製した。収量１６mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例４９
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化７９】
2021506921.tif 000081
ａ）  ４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化８０】
2021506921.tif 000082
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（３００mg、１．８３mmol）から、標題化合物を調製した。収量２５５mg（５５％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１６８mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量４５mg（１８％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例５０
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化８１】
2021506921.tif 000083
ａ）  ６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2021506921.tif 000084
方法Ａ：
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３００mg、１．５９mmol）から、標題化合物を調製した。収量１８０mg（４０％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ｂ：
ｉ）  ６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８３】
2021506921.tif 000085
６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３．７６ｇ、２０mmol）を、不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（１５mL）中に２０〜２５℃で溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０mmol）を２０〜２５℃で加え、続いて１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．１ｇ、２．３３mL、２２mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。この混合物を２０〜２５℃まで放冷し、生成物の沈殿を導き、そして２２℃で一晩放置して攪拌不可能な固体となった。この混合物を、主にＨ２ＯとＤＣＭに溶解し、水層（いくらかの固体生成物を含む）をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラスフリット（Ｄ３）上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして濾液を減圧下、４０℃で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１（４０mL）に部分的に溶解し、Isolution HM-N 9800に吸着させ、蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  １％〜５％）により精製した。純粋な生成物の画分を合わせ、４０℃で蒸発させて、ＨＶ中で乾燥した後、標題化合物（５．５９ｇ、９０％）を、橙色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｉｉ）  ６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８４】
2021506921.tif 000086
６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１０．２ｇ、３３mmol）をＥｔＯＨ（４７０mL）に２０〜２５℃で懸濁し、２０〜２５℃の不活性雰囲気下で、ＥｔＯＨ（５０mL）中のＰｄ／Ｃ、１０％（３．５１ｇ、３．３mmol）のスラリーを加えた。反応混合物をＨ２下に置き、２０〜２５℃で２０時間反応させた。この触媒を膜フィルター上で濾取し、ＥｔＯＨそしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１で洗浄し、濾液を４０℃で蒸発させて、粗生成物を淡黄色の固体として与えた。この物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２：１に懸濁し、IsoluteHM-N9800に吸着させ、蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  １％〜５％）により精製した。対応する純粋な画分を収集して、４０℃で蒸発させた後、標題化合物（５．９２ｇ、６４％）を、オフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｂ）  Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１８４mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量２６mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例５１
４−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化８５】
2021506921.tif 000087
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（６２．５mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量５３mg（４３％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１５９】
実施例５２
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化８６】
2021506921.tif 000088
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（５５mg、２１５μmol）及び２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３６mg、２３７μmol）から、標題化合物を調製した。収量６２mg（７３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１６０】
実施例５３
５−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
【化８７】
2021506921.tif 000089
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（５５mg、２１５μmol）及び５−メチルピコリン酸（３２mg、２３７μmol）から、標題化合物を調製した。収量１２mg（１４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１６１】
実施例５４
３−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化８８】
2021506921.tif 000090
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（４０mg、１５７μmol）及び３−メチル安息香酸（３３mg、２４２μmol）から、標題化合物を調製した。収量４０mg（６７％）。灰色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１６２】
実施例５５
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化８９】
2021506921.tif 000091
ａ）  ４−［４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化９０】
2021506921.tif 000092
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、２−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン（３００mg、１．８４mmol）から、標題化合物を調製した。収量１７５mg（３７％）。灰色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１６８mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量２２mg（９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例５６
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化９１】
2021506921.tif 000093
ａ）  ４−［４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化９２】
2021506921.tif 000094
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様に、４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（３００mg、１．８３mmol）から、標題化合物を調製した。収量１８８mg（４０％）。黒色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１６８mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量４２mg（１６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例５７
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化９３】
2021506921.tif 000095
ａ）  ４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化９４】
2021506921.tif 000096
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３００mg、１．６０mmol）から、標題化合物を調製した。収量２１０mg（４７％）。黒色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（１８３mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量２６mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５８
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化９５】
2021506921.tif 000097
ａ）  ４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン
【化９６】
2021506921.tif 000098
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（８０mg、２５５μmol）（ＣＡＳ番号１５８３９９−７７−０）をＥｔＯＨ（５．０mL）と合わせて、黄色のスラリーを与えた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（２７．１mg、２５．５μmol）を加え、反応混合物をＨ２下、室温で８０分間撹拌した。触媒をジカライト上で濾取し、揮発物を蒸発させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２mm、９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（４４mg、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（４３．７mg、１５４μmol）及び４−メトキシ安息香酸（２５．７mg、１６９μmol）から、標題化合物を調製した。収量４．５mg（６．６％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例５９
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化９７】
2021506921.tif 000099
ａ）  ５−ニトロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
【化９８】
2021506921.tif 000100
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２．０ｇ、１２mmol）をＴＨＦ（６０mL）に溶解した。１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（２．２ｇ、２．１mL、１４mmol）を加えた。ＴＬＣによりモニターした反応の完了の後、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで、さらにＤＣＭで複数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜５％）により精製して、５−ニトロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０７ｇ、３０％）を橙色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ）  ２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
【化９９】
2021506921.tif 000101
５−ニトロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０７ｇ、３．７４mmol）をＥｔＯＨ（５０mL）に溶解した。この溶液をＡｒでパージし、Ｐｄ／Ｃ  １０％（３５０mg、３．７４mmol）を加えた。反応混合物をＨ２下、室温で、２．５時間撹拌した。溶液をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で濃縮して、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（８７０mg、収率８９％）を淡緑色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１６８】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（６０mg、２３４μmol）及び４−メトキシ安息香酸（３９．２mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量５８mg（６０％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例６０
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１００】
2021506921.tif 000102
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（４３．８mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量８２mg（８２％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例６１
２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１０１】
2021506921.tif 000103
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び２−フルオロ安息香酸（３６．１mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量５１mg（５６％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例６２
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１０２】
2021506921.tif 000104
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（４２．５mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量７５mg（７６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１７２】
実施例６３
４−モルホリノ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１０３】
2021506921.tif 000105
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（５３．４mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量７４mg（６８％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例６４
３−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１０４】
2021506921.tif 000106
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び３−メチル安息香酸（３５．１mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量７１mg（７７％）。淡褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例６５
Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１０５】
2021506921.tif 000107
ａ）  ２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【化１０６】
2021506921.tif 000108
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３００mg、１．５９mmol）から、標題化合物を調製した。収量１５０mg（３４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ｂ）  Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１８４mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量３２mg（１２％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例６６
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１０７】
2021506921.tif 000109
ａ）  ４−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１０８】
2021506921.tif 000110
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（チオフェン−２−イル）ピペラジン（３００mg、１．７８mmol）から、標題化合物を調製した。収量２２０mg（４８％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７１mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量１０mg（４％）。灰色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６７
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１０９】
2021506921.tif 000111
ａ）  ４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１１０】
2021506921.tif 000112
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン（２５０mg、１．０９mmol）から、標題化合物を調製した。収量１３０mg（４２％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１８７mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量１４mg（５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例６８
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１１１】
2021506921.tif 000113
ａ）  ４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１１２】
2021506921.tif 000114
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン（３００mg、１．５５mmol）から、標題化合物を調製した。収量１７２mg（３９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１８３mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量６２mg（２３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例６９
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
【化１１３】
2021506921.tif 000115
ａ）  ４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１１４】
2021506921.tif 000116
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３００mg、１．５６mmol）から、標題化合物を調製した。収量１９０mg（４３％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１８６mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量３０mg（１１％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例７０
Ｎ−｛４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
【化１１５】
2021506921.tif 000117
ａ）  ２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化１１６】
2021506921.tif 000118
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４００mg、２．１３mmol）から、標題化合物を調製した。収量１６０mg（２７％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  Ｎ−｛４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（１８４mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量４０mg（１５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例７１
Ｎ−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
【化１１７】
2021506921.tif 000119
ａ）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１１８】
2021506921.tif 000120
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（５００mg、２．７７mmol）から、標題化合物を調製した。収量２５０mg（３３％）。褐色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  Ｎ−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７９mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量２６mg（１０％）。灰色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例７２
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１１９】
2021506921.tif 000121
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸（４２．８mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量７７mg（７８％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例７３
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１２０】
2021506921.tif 000122
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（５６．７mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量７９mg（７０％）。淡赤色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０１８４】
実施例７４
４−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【化１２１】
2021506921.tif 000123
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び４−メチル安息香酸（３５．１mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量６３mg（６９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例７５
５−メチル−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピコリンアミド
【化１２２】
2021506921.tif 000124
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び５−メチルピコリン酸（３５．３mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量６mg（６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例７６
５−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
【化１２３】
2021506921.tif 000125
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（４０mg、１５７μmol）及び５−メトキシピコリン酸（３９．６mg、２５９μmol）から、標題化合物を調製した。収量４５mg（４７％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例７７
５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化１２４】
2021506921.tif 000126
４−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例３７、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体３７・ｂ）（６０mg、２３６μmol）及び５−メトキシピコリン酸（３９．７mg、２６０μmol）から、標題化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例７８
５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド
【化１２５】
2021506921.tif 000127
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（６０mg、２３６μmol）及び５−メトキシピコリン酸（３９．７mg、２６０μmol）から、標題化合物を調製した。収量５１mg（５３％）。淡褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例７９
５−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピコリンアミド
【化１２６】
2021506921.tif 000128
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例５９、工程ｃ）と同様にして、２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（実施例５９．ｂ）（６０mg、２３４μmol）及び５−メトキシピコリン酸（３９．４mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。収量４５mg（４７％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例８０
４−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［５−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化１２７】
2021506921.tif 000129
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸（５０．１mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量２１mg（１８％）。白色の個体。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 3.22 - 3.28 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 6.65 - 6.80 (m, 4 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.85 (br s, 1 H) 8.23 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 8.44 (br s, 1 H)。
【０１９１】
実施例８１
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化１２８】
2021506921.tif 000130
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例４３、工程ｃ）と同様にして、５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（中間体４３．ｂ）（７０mg、２７４μmol）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（６６．４mg、３０２μmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（４２％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例８２
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１２９】
2021506921.tif 000131
ａ）  ４−［４−（４−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１３０】
2021506921.tif 000132
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン（３００mg、１．５５mmol）から、標題化合物を調製した。収量２０８mg（４７％）。黒色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（４−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１８７mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。１５２mg（５５％）。灰色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例８３
酢酸；４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（３−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１３１】
2021506921.tif 000133
ａ）  ４−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１３２】
2021506921.tif 000134
４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体４１．ａ）と同様にして、１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン（３００mg、１．６９mmol）から、標題化合物を調製した。収量２２０mg（４８％）。褐色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）  酢酸；４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（３−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例４１、工程ｂ）と同様にして、４−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７６mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量６４mg（２４％）。褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例８４
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３３】
2021506921.tif 000135
ａ）  ２−クロロ−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン
【化１３４】
2021506921.tif 000136
１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．６４ｇ、１．５３mL、１０．１mmol）、２，５−ジクロロピラジン（１．５ｇ、１０．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５．２５ｇ、１６．１mmol）を、ＤＭＦ（４０mL）に溶解した。溶液を５５℃で１７時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、次いでＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／０．６％  ＭｅＯＨ）により精製して、２−クロロ−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン（１．５７ｇ、５５％）を生成した。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｂ）  Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【化１３５】
2021506921.tif 000137
２−クロロ−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン（１．５６ｇ、５．６６mmol）を、Ａｒ下でトルエン（３１mL）に溶解した。ジフェニルメタンイミン（１．１３ｇ、１．０４mL、６．２２mmol）、ＢＩＮＡＰ（３５２mg、５６６μmol）及びＮａＯｔＢｕ（７６１mg、７．９２mmol）を加えた。フラスコをＡｒで５分間パージした後、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（１５５mg、１７０μmol）を加えた。反応混合物をＡｒ下、１１５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／０．４％  ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（１．８７ｇ、収率７５％）を生成した。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｃ）  ５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【化１３６】
2021506921.tif 000138
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（１．８７ｇ、４．４４mmol）を、ＭｅＯＨ（８５mL）に溶解した。塩化ヒドロキシルアンモニウム（６１７mg、８．８７mmol）及びＮａＯＡｃ三水和物（１．２１ｇ、８．８７mmol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜９８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でベンゾフェノンオキシムを除去し、次いでＤＣＭ中１５％  ＭｅＯＨに）により精製した。５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（１．０８ｇ、９５％）を淡褐色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｄ）  ２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（３９．８mg、２３４μmol）を、ＤＭＦ（７０７μL）に溶解した。ＨＡＴＵ（１０７mg、２８１μmol）及びＤＩＰＥＡ（６０．５mg、８１．８μL、４６８μmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（６０mg、２３４μmol）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を０．１Ｍクエン酸で希釈し、次にＤＣＭで２回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２を０％〜２０％）により精製し、２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２mg、１２％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例８５
４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３７】
2021506921.tif 000139
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、４−メトキシ安息香酸（３５．６mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４．ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量６７mg（７０％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例８６
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３８】
2021506921.tif 000140
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、４−（ジメチルアミノ）安息香酸（３８．４mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量１５mg（１５％）。淡褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例８７
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３９】
2021506921.tif 000141
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（５１．６mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４．ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量４３mg（３８％）。褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例８８
４−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１４０】
2021506921.tif 000142
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、４−モルホリノ安息香酸（４８．５mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４．ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（５０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例８９
４−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１４１】
2021506921.tif 000143
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、４−メチル安息香酸（３１．９mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４．ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量７３mg（７９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例９０
５−メチル−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド
【化１４２】
2021506921.tif 000144
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、工程ｄ）と同様にして、５−メチルピコリン酸（３２．１mg、２３４μmol）及び５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（中間体８４．ｃ）（６０mg、２３４μmol）から、標題化合物を調製した。収量２０mg（２２％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例９１
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシピコリンアミド
【化１４３】
2021506921.tif 000145
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（６０mg、２１５μmol）及び６−メトキシピコリン酸（３２．９mg、２１５μmol）から、標題化合物を調製した。収量３８mg（４１％）。淡褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例９２
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−モルホリノベンズアミド
【化１４４】
2021506921.tif 000146
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（６０mg、２１６μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（４４．７mg、２１６μmol）から、標題化合物を調製した。１９mg（１８％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例９３
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシピコリンアミド
【化１４５】
2021506921.tif 000147
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（６０mg、２１６μmol）及び６−メトキシピコリン酸（３３mg、２１６μmol）から、標題化合物を調製した。６１mg（６５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例９４
４−モルホリノ−Ｎ−（４−（４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化１４６】
2021506921.tif 000148
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体６６．ａ）（６０mg、２３１μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（４７．９mg、２３１μmol）から、標題化合物を調製した。６７mg（６１％）。淡褐色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例９５
Ｎ−（５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化１４７】
2021506921.tif 000149
ａ）  ６−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１４８】
2021506921.tif 000150
６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３３１mg、１．７６mmol）をＤＭＳＯ（１．２５mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３６５mg、２．６４mmol）及び５−フルオロ−２−ニトロピリジン（２５０mg、１．７６mmol）を加え、この溶液を９０℃で２５分間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏで希釈して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ）により精製して、６−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３５８mg、６２％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｂ）  ６−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１４９】
2021506921.tif 000151
６−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３５６mg、１．０９mmol）をＥｔＯＨ（１５mL）に溶解し、溶液をＡｒ下に置いた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１２７mg、１．０９mmol）を加え、反応混合物を、Ｈ２下、室温で８０分間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨ及び９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、次に真空下で濃縮して、６−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３１９mg、９９％）を黄色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｃ）  Ｎ−（５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
２−フルオロ−４メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、６−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（６０mg、２１４μmol）及び４−メトキシ安息香酸（３２．６mg、２１４μmol）から、標題化合物を調製した。５６mg（６０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例９６
Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化１５０】
2021506921.tif 000152
ａ）  ４−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１５１】
2021506921.tif 000153
４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３２９mg、１．７６mmol）をＤＭＳＯ（１．２５mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３６５mg、２．６４mmol）及び５−フルオロ−２−ニトロピリジン（２５０mg、１．７６mmol）を加え、この溶液を９０℃で１５分間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏで希釈して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４４８mg、７８．２％）を黄色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｂ）  ４−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１５２】
2021506921.tif 000154
４−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４４５mg、１．４４mmol）をＥｔＯＨ（２０mL）に溶解し、溶液をＡｒ下に置いた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１５９mg、１．４４mmol）を加え、反応物をＨ２下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨ及び４：１   ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空下で濃縮して、まだ出発物質を含んでいる４−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４１４mg、６２％；６０％純度）を生成した。この物質を、次の工程にそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｃ）  Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（６０mg、２１５μmol）及び４−メトキシ安息香酸（３２．７mg、２１５mol）から、標題化合物を調製した。収量２５mg（２７％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例９７
Ｎ−（２−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド  
【化１５３】
2021506921.tif 000155
ａ）  ４−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１５４】
2021506921.tif 000156
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２７０mg、１．６９mmol）をＴＨＦ（６０mL）に溶解し、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３１７mg、１．６９mmol）を加えた。この反応混合物は直ちに黄色になった。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜５％）により精製して、４−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１５０mg、収率２７％）を橙色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｂ）  ４−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１５５】
2021506921.tif 000157
４−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１５０mg、４８３μmol）をＥｔＯＨ（６mL）に溶解して、この溶液をＡｒ下に置いた。Ｐｄ／Ｃ   １０％（５３．５mg、４８３μmol）を加え、反応混合物を、Ｈ２下、室温で８０分間撹拌した。反応混合物をセライト上に濾過し、ＥｔＯＨ及び９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空下で濃縮して、４−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１１０mg、６９％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｃ）  Ｎ−（２−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド  
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（３５mg、１２５μmol）及び４−メトキシ安息香酸（１９mg、１２５μmol）から、標題化合物を調製した。収量２０mg（３７％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例９８
Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化１５６】
2021506921.tif 000158
ａ）  ６−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１５７】
2021506921.tif 000159
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２７０mg、１．６９mmol）をＴＨＦ（６０mL）に溶解し、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３１９mg、１．６９mmol）を加えた。反応混合物は直ちに黄色になった。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜５％）により精製して、６−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２４６mg、収率４４％）を橙色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ｂ）  ６−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１５８】
2021506921.tif 000160
６−（４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２７０mg、８６７μmol）をＥｔＯＨ（１１mL）に溶解して、この溶液をＡｒ下に置いた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（９６．３mg、８６７μmol）を加え、反応混合物をＨ２下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨ及び９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、次いで真空下で濃縮して、６−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１５７mg、５８％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｃ）  Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド
２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１、工程ｃ）と同様にして、６−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（５０mg、１７８μmol）及び４−メトキシ安息香酸（２７mg、１７８μmol）から、標題化合物を調製した。収量４５mg（５８％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例９９
Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノベンズアミド
【化１５９】
2021506921.tif 000161
Ｎ−（２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４−メトキシベンズアミド（実施例９８、工程ｃ）と同様にして、６−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（中間体９８．ｂ）（５０mg、１７８μmol）及び４−モルホリノ安息香酸（３６．８mg、１７８μmol）から、標題化合物を調製した。１５mg（１７％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１００
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１６０】
2021506921.tif 000162
ａ）  ６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１６１】
2021506921.tif 000163
Ｎ２下、ＤＭＦ（５mL）中の６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０mg、３．９８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８mg、４．３８mmol）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−フルオロニトロベンゼン（６１８mg、４．３８mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。出発物質が全て消費された（ＴＬＣでモニターした）後に、反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（７６０mg、６２％）を黄色の固体として得た。
【０２２２】
ｂ）  ６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１６２】
2021506921.tif 000164
ＥｔＯＨ（１０mL）中の６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（７５０mg、２．４３mmol）の溶液に、ラネーＮｉ（Ｈ２Ｏ中５０％）（２．５mL）を加えた。Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．１mL、２４．２mmol）を１５分間かけて加えた。次に、反応混合物を４５℃に１時間かけて加熱した。ラネーＮｉを濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン修飾シリカゲル、６０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（５８０mg、８６％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシベンズアミド
氷／Ｈ２Ｏ浴で冷却した、ＴＨＦ（２．５mL）中の６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２５０mg、０．７５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２mL、１．５mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．１mL、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３５mg、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１０１
４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１６３】
2021506921.tif 000165
ａ）  １−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペラジン
【化１６４】
2021506921.tif 000166
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、１−フェニルピペラジン（５００mg、３．０８mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４７８mg、３．３９mmol）から、標題化合物を調製した。粗収量５００mg。黄色の固体。この物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２２５】
ｂ）  ４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アニリン
【化１６５】
2021506921.tif 000167
６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ｂ）と同様にして、１−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピペラジン（５００mg、１．７７mmol）から、標題化合物を調製した。収量４０５mg（９０％）。灰色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００、工程ｃ）と同様にして、４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アニリン（１００mg、０．３９mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０５mL、０．３９mmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（３６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１０２
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１６６】
2021506921.tif 000168
ａ）  １−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１６７】
2021506921.tif 000169
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン（５００mg、２．８２mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４３８mg、３．１０mmol）から、標題化合物を調製した。収量３３０mg（３９％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）  ４−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１６８】
2021506921.tif 000170
６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ｂ）と同様にして、１−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５００mg、１．６８mmol）から、標題化合物を調製した。収量  ３６０mg（８０％）。褐色の粘着性固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
ＴＨＦ（５mL）中の４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３mL、２．６３mmol）、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液）（１mL、１．６４mmol）及び４−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７６mg、０．６６mmol）を加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（２６mg、１０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例  １０３
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１６９】
2021506921.tif 000171
ａ）  ３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化１７０】
2021506921.tif 000172
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４００mg、１．６６mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２５８mg、１．８３mmol）から、標題化合物を調製した。収量４１０mg（８０％）。黄色の固体。
【０２３１】
ｂ）  ３−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化１７１】
2021506921.tif 000173
３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（５０mg、０．１６mmol）及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３６６mg、１．６２mmol）をＥｔＯＨ（２．５mL）に懸濁して、７０℃に２０時間かけて加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残りの混合物をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、３−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（４０mg、８９％）を褐色固体として与えた。この物質を、さらに精製せずに次に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００．ｃ）と同様にして、３−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（４０mg、０．１４mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０２mL、０．１４mmol）から、標題化合物を調製した。収量４５mg（７６％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１０４
Ｎ−［４−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１７２】
2021506921.tif 000174
ａ）  １−（３−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１７３】
2021506921.tif 000175
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン（５００mg、２．７７mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４３０mg、３．０５mmol）から、標題化合物を調製した。収量４１０mg（８０％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｂ）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１７４】
2021506921.tif 000176
６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ｂ）と同様にして、１−（３−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５００mg、１．６８mmol）から、標題化合物を調製した。収量３６０mg（８０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例１０２、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７８mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量５５mg（２１％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１０５
Ｎ−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１７５】
2021506921.tif 000177
ａ）  １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１７６】
2021506921.tif 000178
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（５００mg、２．７７mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４３０mg、３．０５mmol）から、標題化合物を調製した。収量５４０mg（６５％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｂ）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１７７】
2021506921.tif 000179
６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ｂ）と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５００mg、１．６８mmol）から、標題化合物を調製した。収量３８０mg（８４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（実施例１０２．ｃ）と同様にして、４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１７８mg、０．６６mmol）及び４−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６６mmol）から、標題化合物を調製した。収量２７mg（１０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１０６
Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド  
【化１７８】
2021506921.tif 000180
Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（１０mL）中の３−フルオロ−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（ＣＡＳ番号２０２１３３−３１−１）（２００mg、０．７３０mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２mL、１．５１mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．１mL、０．７３mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（２７０mg、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１０７
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１７９】
2021506921.tif 000181
ａ）  ６−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１８０】
2021506921.tif 000182
６−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４００mg、１．２２mmol）及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．７６ｇ、１２．２mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に懸濁して、７０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２７０mg、７４％）をオフホワイトの固体として与えた。この物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ｂ）  Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル］−４−メトキシベンズアミド
Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１０６）と同様にして、６−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２００mg、０．６７mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０９mL、０．６７mmol）から、標題化合物を調製した。収量１８mg（６％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１０８
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド
【化１８１】
2021506921.tif 000183
ａ）  ［４−［［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバモイル］フェニル］アセタート
【化１８２】
2021506921.tif 000184
ＤＣＭ（６０mL）中の４−アセトキシ安息香酸（１．２９ｇ、７．１６mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１．３６ｇ、９４０μL、１０．７mmol）及びＤＭＦ（２６．２mg、２７．７μL、３５８μmol）を加え、混合物を２０〜２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３０mL）に溶解して、ＤＣＭ（６０mL）中の６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（２．０ｇ、７．１６mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．７ｇ、５．０mL、２８．６mmol）の溶液に加えた。淡褐色の懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（６mL）を加えて反応物をクエンチした。この懸濁液を１時間撹拌して、濾過した。ケーキをＤＣＭ（１０mL）で洗浄し、フィルター上で２分間乾燥した。次いで、このケーキをＨ２Ｏ（２５mL）で洗浄し、最後に真空下、４０℃で乾燥して、所望の生成物（２．９１ｇ、９２％）を無色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｂ）  Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（８４mL）中の４−（（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニルアセタート（２．８ｇ、６．３４mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＮａＯＨ（２５．４mL、２５．４mmol）を加え、この懸濁液を１時間撹拌して、ＭｅＯＨの大部分を真空下で除去した。次いで、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（２５．４mL、２５．４mmol）を加えてｐＨ４〜５にした。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＨ２Ｏ（２５mL）で洗浄し、次いで真空下で４０℃で乾燥して、所望の生成物（２．４８ｇ、９８％）を白色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１０９
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１８３】
2021506921.tif 000185
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル］アニリン（ＣＡＳ番号６８９４４−９９−０）（１００mg、０．３７０mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０６mL、０．４１mmol）から、標題化合物を調製した。収量４６mg（２９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１１０
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１８４】
2021506921.tif 000186
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（ＣＡＳ番号７４８５２−６２−３）（７５．０mg、０．２６０mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０４mL、０．２９０mmol）から、標題化合物を調製した。収量８０mg（６９％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１１１
４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１８５】
2021506921.tif 000187
ａ）  １−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１８６】
2021506921.tif 000188
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１００．ａ）と同様にして、１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン（７３０．０mg、３．０４mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４７１mg、３．３４mmol）から、標題化合物を調製した。収量５２０mg（４３％）。黄色の固体。
【０２４７】
ｂ）  ４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化１８７】
2021506921.tif 000189
１−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５００mg、１．３８mmol）及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．１２ｇ、１３．８mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に懸濁して、７０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４−［４−（４−メチルスルホニル−フェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（２２０mg、４６％）をオフホワイトの固体として与えた。この物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−［４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００．ｃ）と同様にして、４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アニリン（１００mg、０．３００mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０４mL、０．３３０mmol）から、標題化合物を調製した。収量５７mg（３９％）。白色の個体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１１２
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１８８】
2021506921.tif 000190
ａ）  ４−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化１８９】
2021506921.tif 000191
Ｎ２下、ＤＭＦ（１０mL）中の１−（４−シアノフェニル）ピペラジン（５４３mg、２．９mmol）の溶液にＫ２ＣＯ３（６７２mg、４．８３mmol）を加え、混合物を２５℃で５分間撹拌した。その後、２−フルオロ−５−ニトロトルエン（３００mg、１．９３mmol）を加えた。反応容器を密封して、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（４４０mg、６３％）を橙色の固体として得た。
【０２５０】
ｂ）  ４−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化１９０】
2021506921.tif 000192
４−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（４００mg、１．２４mmol）及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．８０ｇ、１２．４mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に懸濁して、７０℃に２０時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物（２００mg、５１％）をオフホワイトの固体として与えた。この物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２５１】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（２００mg、０．６８０mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．１mL、０．７５０mmol）から、標題化合物を調製した。収量７５mg（２３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１１３
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１９１】
2021506921.tif 000193
ａ）  ６−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１９２】
2021506921.tif 000194
４−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（中間体１１２．ａ）と同様にして、６−ピペラジノニコチノニトリル（５４６mg、２．９mmol）及び２−フルオロ−５−ニトロトルエン（３００mg、１．９３mmol）から、標題化合物を調製した。収量２２９mg（３２％）。黄色の固体。
【０２５３】
ｂ）  ６−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１９３】
2021506921.tif 000195
４−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（中間体１１２．ｂ）と同様にして、６−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２００mg、０．６２０mmol）から、標題化合物を調製した。収量１６０mg（８４％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０２５４】
ｃ）  Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［４−（６−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１００、工程ｃ）と同様にして、６−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１６０mg、０．５５０mmol）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０８mL、０．６０mmol）から、標題化合物を調製した。収量１２０mg（４８％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１１４
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１９４】
2021506921.tif 000196
氷／Ｈ２Ｏ浴で冷却した乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（２５０mg、０．９００mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９mL、２．２５mmol）及び２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（１８６mg、０．９９０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（２１６mg、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１１５
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１９５】
2021506921.tif 000197
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１１４）と同様にして、６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（２００mg、０．６７０mmol）及び２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（１８６mg、０．９８０mmol）から、標題化合物を調製した。収量７７mg（１９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１１６
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
【化１９６】
2021506921.tif 000198
ＤＭＦ（５mL）中の４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸［ＣＡＳ番号１４５３０４−３５−４］（１５０mg、０．８１０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２mL、２．４４mmol）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３４mg、１．２２mmol）、ＨＯＢｔ（１６５mg、１．２２mmol）及び６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（２２７mg、０．８１０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（１７０mg、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１１７
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
【化１９７】
2021506921.tif 000199
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（実施例１１６）と同様にして、４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（２２７mg、０．８１０mmol）及び４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１４５３０４−３５−４）（１５０mg、０．８１０mmol）から、標題化合物を調製した。収量７０mg（１９％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１１８
４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１９８】
2021506921.tif 000200
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（実施例１１６）と同様にして、４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１．ｂ）（２４９mg、０．９８０mmol）及び４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１４５３０４−３５−４）（１５０mg、０．８１０mmol）から、標題化合物を調製した。収量１０mg（３％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１１９
４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１９９】
2021506921.tif 000201
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（実施例１１６）と同様にして、４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１３．ｂ）（２５４mg、０．９８０mmol）及び４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１４５３０４−３５−４）（１５０mg、０．８１０mmol）から、標題化合物を調製した。収量７６mg（２０％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１２０
４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−Ｎ−［４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２００】
2021506921.tif 000202
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（実施例１１６）と同様にして、４−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１３．ｂ）（１１５mg、０．４４０mmol）及び４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸（ＣＡＳ番号１２６９７９７−１８−３）（１００mg、０．３７０mmol）から、標題化合物を調製した。収量１０５mg（５５％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１２１
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
【化２０１】
2021506921.tif 000203
ａ）  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化２０２】
2021506921.tif 000204
アルゴン下、ＤＣＭ（２００mL）中のジエチレングリコール（２０．０ｇ、１７．９mL、１８８mmol）の溶液に、塩化トシル（５３．９ｇ、２８３mmol）及び酸化銀（６５．５ｇ、２８３mmol）を加え、この懸濁液を０〜５℃に冷却した。次いで、ヨウ化カリウム（６．２６ｇ、３７．７mmol）を１０分かけて５回に分けて加えた。加え終わった後、反応混合物を、２０〜２５℃に温め、そして１．５時間撹拌した。この暗灰色の懸濁液を濾過し、ケーキをＤＣＭ（１００mL）で洗浄して、濾液を真空下で４０℃で濃縮した。黄色を帯びた不透過なエマルジョンを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ５％〜９０％）により精製して、所望の生成物（１１．６ｇ、２４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｂ）  ２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化２０３】
2021506921.tif 000205
Ａｒ下、ＤＣＭ（１１５mL）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７．６４ｇ、２９．３mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４．２ｇ、１１．６mL、８８mmol）を０〜５℃で加えた。この淡黄色の溶液を２０〜２５℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び５〜１０℃まで冷却し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２００mL）でクエンチし、固体のＮａＨＣＯ３（１１ｇ）を加えてｐＨ７〜８にした。有機層を真空下で濃縮した。転化不良のため、粗生成物を再びＡｒ下でＤＣＭ（１１５mL）に溶解し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．１ｇ、５．８２mL、４４mmol）を０〜５℃で加えた。この淡黄色の溶液を２０〜２５℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び５〜１０℃まで冷却し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２００mL）でクエンチし、固体のＮａＨＣＯ３（３ｇ）を加えてｐＨ７〜８にした。有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これをシリカ上のＭＰＬＣ（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（３．４ｇ、４４％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (s, 1 H) 1.90 (t, J=6.18 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６４】
ｃ）  メチル ４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］ベンゾアート
【化２０４】
2021506921.tif 000206
ＤＭＦ（３４mL）中の２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３．４ｇ、１３mmol）の溶液に、メチル ４−ヒドロキシベンゾアート（１．９７ｇ、１３  mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（８．４５ｇ、２５．９mmol）を加えた。この黄色の懸濁液を５０℃に２時間かけて加熱した。反応物を、Ｈ２Ｏ（２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。シリカ上のＭＰＬＣ（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（２．８６、９１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ｄ）  ４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］安息香酸
【化２０５】
2021506921.tif 000207
ＭｅＯＨ（２９mL）中のメチル ４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゾアート（２．８６ｇ、１１．８mmol）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２３．６mL、４７．２mmol）を加え、この無色の溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空下で除去した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２３．６mL、４７．２mmol）を１分間かけて加えてｐＨ１〜２にし、均質な懸濁液を形成した。この懸濁液を２０〜２５℃で１時間撹拌し、濾過し、ケーキをＨ２Ｏ（２×１mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（２．６４ｇ、９８％）を無色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ｅ）  Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ（３０mL）中の４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）安息香酸（８３３mg、３．６５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（６９５mg、４７９μL、５．４８mmol）及びＤＭＦ（１３．３mg、１４．１μL、１８３μmol）を加え、混合物を２０〜２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下、４０℃で濃縮した。この粗の酸塩化物をＤＣＭ（１５mL）に溶解して、ＤＣＭ（３０mL）中の６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（１．０２ｇ、３．６５mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．８９ｇ、２．５５mL）の溶液に加えた。この淡黄色の濃い懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（３mL）を加えて反応物をクエンチした。得られた懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、このケーキをＤＣＭ（１０mL）で洗浄し、そしてフィルター上で２分間乾燥した。次いで、ケーキをＨ２Ｏ（２５mL）で洗浄し、最後に真空下、４０℃で乾燥して、所望の生成物（１．３４ｇ、７５％）を無色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１２２
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
【化２０６】
2021506921.tif 000208
ＤＭＦ（２mL）中の４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）安息香酸（中間体１２１．ｄ）（７４．３mg、３２６μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２４mg、３２６μmol）を２２℃で加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．１mg、１０８μL、６２０μmol）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌した。次に、４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（８６．３mg、３１０μmol）を加えて、３０分後に褐色の懸濁液を与えた。２２℃で合計２時間撹拌した後、この混合物を半飽和のＮａＨＣＯ３（２０mL）でクエンチして、ＤＣＭ（４×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そしてさらにＨＶ中で５０℃で乾燥した。粗生成物をＤＣＭ（６mL）に３時間懸濁した。固体を濾取し、ＤＣＭ（２×１mL）で洗浄し、ＨＶ中で乾燥して、まだ清澄でない生成物の第１の部分を与えた。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、濾過した後に生成物の第２の部分を与えた。合わせた固体と清澄な濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜４％）により別々に精製して、純粋な生成物を与えた。合わせた収量９１mg（６０％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１２３
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］ベンズアミド
【化２０７】
2021506921.tif 000209
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド（実施例１１６）と同様にして、４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（１２３mg、０．４４０mmol）及び４−［２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸（ＣＡＳ番号１２６９７９７−１８−３）（１００mg、０．３７０mmol）から、標題化合物を調製した。収量４２mg（２１％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１２４
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２０８】
2021506921.tif 000210
ａ）  rac−メチル ４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾアート
【化２０９】
2021506921.tif 000211
トルエン（３mL）中のメチルrac−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾアート（ＣＡＳ番号５５３５−０３−５）（３１２mg、１．５mmol）の溶液に、２２℃で、ＴＨＦ中の１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３．３mL、３．３mmol）を加えた。この混合物を８０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（６mL）でクエンチして、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．３mL）を加えることにより酸性（ｐＨ＝１〜２）に設定した。この水性混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０mL）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ５％〜４０％〜１００％）により精製して、標題化合物（１２０mg、３５％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ｂ）  rac−メチル ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート
【化２１０】
2021506921.tif 000212
ＤＣＭ（１．５mL）中のメチル ４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾアート（１００mg、４３８μmol）の溶液に、イミダゾール（５９．７mg、８７６μmol）を２２℃で加え、続いてＤＭＡＰ（５．３５mg、４３．８μmol）を加えた。次に、ＤＣＭ（０．５mL）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７９．３mg、５２６μmol）の溶液を滴下し、混合物を２２℃で９０分間撹拌して、約６０％の転化率を与えた。３．５時間後、さらにイミダゾール（８９．５mg、１．３１mmol）を加え、続いてＤＣＭ（１mL）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１１９mg、７８９μmol）の溶液を加えた。反応混合物を２２℃で１５分間撹拌して、完全な転化を与えた。この固体を濾取し、ＤＣＭ（２×２mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、ＩsoluteHM-Nに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ５％〜２０％〜５０％）により直接精製して、標題化合物（１１３mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ｃ）  rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ジオキサン（２．３mL）中の４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（５８mg、２２８μmol）の溶液に、ヘプタン）中の２Ｍのトリメチルアルミニウム（１１４μL、２２８μmolを２２℃で加えた。得られた混合物を２２℃で１時間撹拌した。次いで、ジオキサン（０．６mL）中のメチル ４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート（７８．１mg、２２８μmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に加熱して、９０℃で１時間撹拌して完全な転化を与えた。この混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１mL）でクエンチし、酢酸エチル（３mL）で希釈し、そして蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで処理して、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物（１２０mg、９３％）を予備実験からの粗生成物（１４mg）と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭに溶解、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  １％〜２％〜５％）により精製して、標題化合物（８８mg、６８％；補正収率＝６１％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１２５
rac−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１１】
2021506921.tif 000213
ＴＨＦ（１．３mL）中の４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２４）（６７mg、１１９μmol）の溶液に、２２℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１３０μL、１３０μmol）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌して完全な転化を与えた。この清澄な淡黄色の溶液を、Ｈ２Ｏ（３mL）で滴下処理して生成物を沈殿させた。３０分間撹拌した後、固形の生成物を濾取した。この固体をＨ２Ｏ（２×２mL）及びＨ２Ｏ／ＡＣＮ  １：１（２×１mL）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標題化合物（４０mg、７５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１２６
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１２】
2021506921.tif 000214
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２４、工程ｃ）と同様にして、４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］アニリン（中間体１３．ｂ）（７８．１mg、３００μmol）及びrac−メチル ４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート（中間体１２４．ｂ）（１０３mg、３００μmol）から、標題化合物を調製した。淡黄色の固体として収量８１mg（４７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１２７
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１３】
2021506921.tif 000215
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２４、工程ｃ）と同様にして、４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体５７．ａ）（８３．５mg、３００μmol）及びrac−メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート（中間体１２４．ｂ）（１０３mg、３００μmol）から、標題化合物を調製した。収量１２０mg（６８％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１２８
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１４】
2021506921.tif 000216
ａ）  ２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【化２１５】
2021506921.tif 000217
２−（ピペラジン−１−イル）イソニコチノニトリル（５００mg、２．６６mmol）をＤＭＳＯ（１．９０mL）と合わせて、淡黄色の溶液を与えた。Ｋ２ＣＯ３（５５１mg、３．９８mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３７５mg、２．６６mmol）を加え、溶液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２カートリッジ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：０．２）により精製して、標題化合物（７５１mg、９１％）を黄色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ｂ）  ２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【化２１６】
2021506921.tif 000218
２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（７５０mg、２．４２mmol）をＥｔＯＨ（３０mL）に溶解して、アルゴン下に置いた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（２５８mg、２４２μmol）を加え、反応混合物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。固体を、ＥｔＯＨ及び４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を真空下で濃縮して、このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ  ＳｉＯ２カートリッジ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、標題化合物（４１３mg、５８％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ｃ）  rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ｒａｃ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２４、工程ｃ）と同様にして、２−［４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（８３．８mg、３００μmol）及びrac−メチル４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート（中間体１２４．ｂ）（１０３mg、３００μmol）から、標題化合物を調製した。収量１４９mg（８４％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１２９
rac−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
【化２１７】
2021506921.tif 000219
ａ）  ４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１８】
2021506921.tif 000220
rac−４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２４、工程ｃ）と同様にして、６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（８３．８mg、３００μmol）及びrac−メチル ４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）ベンゾアート（中間体１２４．ｂ）（１０３mg、３００μmol）から、標題化合物を調製した。収量１０９mg（６２％）。黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｂ）  rac−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
rac−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２５）と同様にして、４−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（９３mg、１５７μmol）から、標題化合物を調製した。収量６７mg（９０％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１３０
rac−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２１９】
2021506921.tif 000221
rac−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２５）と同様にして、rac−４−（２−（（tert−ブチジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２６）（７０．４mg、１２３μmol）から、標題化合物を調製した。収量４６mg（８２％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１３１
rac−Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
【化２２０】
2021506921.tif 000222
rac−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２５）と同様にして、rac−４−（２−（（tert−ブチジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロプロポキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２７）（１０１mg、１７２μmol）から、標題化合物を調製した。収量７３mg（９０％）。淡黄色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例  １３２
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２２１】
2021506921.tif 000223
ａ）  （３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２２２】
2021506921.tif 000224
ＤＭＡ（１０mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（遊離塩基調製：ＷＯ２０１４／１３９９７８  Ａ１、ＷＯ２０１５／１４４６０５  Ａ１）（９９５mg、４mmol）の溶液に、２−クロロピリジン（１．３６ｇ、１．１４mL、１２mmol）を２２℃で加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．６２ｇ、２．２３mL、１６mmol）を加えて、混合物をＡｒ下に置き、マイクロ波装置中、１６０℃で３０分間反応させた。沈殿したＴＥＡ・ＨＣｌを濾取し、ＤＭＡ（１×５mL）で洗浄して、この濾液を高真空下（Kugelrohr oven−０．８mbar）、７０℃で蒸発させた。赤色の油状物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ  ２０％〜４０％）で直接精製して、標題化合物（２６１mg、２３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｂ）  （３ａＳ，６ａＳ）−２−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２３】
2021506921.tif 000225
ＤＣＭ（７．２mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７３８mg、２．５５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．８２ｇ、３．９３mL、５１mmol）を２２℃で加えた。反応混合物を２２℃で３０分間撹拌した。清澄な黄色の溶液を蒸発させ、淡褐色の油状物をトルエン（２×４mL）と共蒸留して凝固させ、高真空下、５５℃で乾燥して、標題化合物（１．５６ｇ、定量、約６８％の純度）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製しないで、次の工程で用いた。
【０２８４】
ｃ）  （３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化２２４】
2021506921.tif 000226
ＤＭＳＯ（５．６mL）中の（３ａＳ，６ａＳ）−２−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール ビス（２,２,２−トリフルオロアセタート）（１．４ｇ、２．２８mmol）の溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３８６mg、２．７４mmol）を２２℃で加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱して、９０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００mL）とＤＣＭ（１００mL）の間で分配し、水層をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥して、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１０mL）に懸濁し、固体を濾取し、ＤＣＭ（２×５mL）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（５８４mg、８２％）を黄色の個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ｄ）  ４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アニリン
【化２２５】
2021506921.tif 000227
ＥｔＯＨ（２１mL）中の（３ａＳ,６ａＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５３０mg、１．７１mmol）の懸濁液に、不活性化後、Ｐｄ／Ｃ  １０％（９０．９mg、８５．４μmol）を２２℃で加えた。反応混合物をＨ２下に置き、２２℃で１５時間撹拌した。酢酸（２１mL）を加え、続いて新たな触媒（９０mg）を加えた。混合物をＨ２下で２時間攪拌した。触媒を濾取し、ＥｔＯＨ（２×２０mL）で洗浄し、濾液を蒸発させて、ＥｔＯＨ（１×２０mL）で共蒸留した。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液（１００mL）で処理して、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４０５mg、８５％）を淡灰色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ｅ）  ４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
ジオキサン（２mL）中の４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アニリン（５６．１mg、２００mol）の懸濁液に、ヘプタン中の２Ｍ  トリメチルアルミニウム（１００μL、２００μmol）を２２℃で加え、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（０．４mL）中のメチル ４−メトキシベンゾアート（３３．２mg、２００μmol）の溶液を加え、９０℃に加熱し、そして９０℃で６０分間撹拌した。９０℃で合計２時間後、この混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３mL）で希釈し、そして蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１０mL）で処理して、ＤＣＭ（４×１０mL）で抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。この残留物をＤＣＭ（１mL）中で摺り潰すこと（trituration）により精製し、固体を濾取し、ＤＣＭ（２×２mL）で洗浄し、ＨＶ中で乾燥して、標題化合物（７．８mg、９％）を淡黄色の固体として与えた。抽出後の乾燥剤（Ｎａ２ＳＯ４）を、２％トリエチルアミンを含む５０mLのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１で懸濁し、濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１で洗浄した。濾液を蒸発させ、ＨＶ中で乾燥して、標題化合物の第２部分（１６．８mg、２０％）を淡黄色の固体として与えた。合わせた収量２５mg（２９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１３３
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２２６】
2021506921.tif 000228
ａ）  （３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化２２７】
2021506921.tif 000229
ＤＭＳＯ（８mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート 塩酸塩（遊離塩基調製：ＷＯ２０１４／１３９９７８  Ａ１、ＷＯ２０１５／１４４６０５  Ａ１）（１．９９ｇ、８mmol）の溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２４ｇ、８．８mmol）を２２℃で加え、続いてＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加温し、９０℃で９０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００mL）とＤＣＭ（１００mL）の間で分配し、水層をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。有機層は乾燥して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０％〜２％）により精製して、標題化合物（１．９ｇ、７１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ｂ）  （３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール２，２，２−トリフルオロアセタート
【化２２８】
2021506921.tif 000230
ＤＣＭ（９mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル ５−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９００mg、  ２．７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、４．１６mL、５４mmol）を２２℃で加え、混合物を２２℃で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．１４ｇ、定量、純度約８２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらに精製をしないで次の工程で用いた。
【０２８９】
ｃ）  （３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化２２９】
2021506921.tif 000231
ＮＭＰ（５．５mL）中の（３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール ２，２，２−トリフルオロアセタート（５５０mg、１．５８mmol）の溶液に、２−クロロピリジン（８９９mg、７４９μL、７．９２mmol）を２２℃で加え、続いてトリエチルアミン（１．１２ｇ、１．５５mL、１１．１mmol）を加えた。この管を不活性化し、密封し、そしてマイクロ波装置中で、１７０℃で１．５時間反応させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（４×５０mL）で抽出した。有機層を乾燥して、蒸発させた（ＮＭＰを除去するために最後のＨＶで１００℃で）。粗生成物をＤＣＭに懸濁し、固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２６５mg、５４％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ｄ）  ４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アニリン
【化２３０】
2021506921.tif 000232
４−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アニリン（中間体１３２．ｄ）と同様にして、（３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４６８mg、１．５１mmol）から、標題化合物を調製した。３５６mg（８４％）。淡褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ｅ）  ４−メトキシ−Ｎ−（４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．９mL）中の４−メトキシ安息香酸（２９．２mg、１９２μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３mg、１９２μmol）を２２℃で加え、続いてＤＩＰＥＡ（４１．４mg、５５．９μL、３２０μmol）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌した。次に、４−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アニリン（４４．９mg、１６０μmol）を加えて、５分後に濃い懸濁液を与え、ＤＭＦ（０．４５mL）の添加により希釈した。２２℃でさらに３時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（５×１０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物を５mLのＤＣＭで１時間懸濁した。固体を濾取し、ＤＣＭ（２×１mL）で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合物（５８mg、８８％）を淡灰色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１３４
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２３１】
2021506921.tif 000233
ａ）  ４−（フルオロメトキシ）安息香酸
【化２３２】
2021506921.tif 000234
ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中のメチル ４−（フルオロメトキシ）ベンゾアート（３６０mg、１．９５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＮａＯＨ（３．９１mL、３．９１mmol）を加え、この清澄で無色の溶液を室温で５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発によって除去して、水性の残留物をＨ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（３．９１mL、３．９１mmol）で滴下処理した。得られた白色の懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した。無色の固体（２８０mg、８４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９３】
ｂ）  ４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（８mL）中の４−（フルオロメトキシ）安息香酸（９３．６mg、０．５５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１０５mg、７２．２μL、８２５μmol）を２２℃で加え、続いてＤＭＦ（８．０４mg、８．５２μL、１１０μmol）を加え、そして混合物を２２℃で９０分間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去して、粗の酸塩化物を与え、さらに精製することなく用いた。ＤＣＭ（６mL）中の４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体３７．ｂ）（１４０mg、０．５５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８４mg、３８４μL、２．２mmol）を２２℃で加え、続いてＤＣＭ（２mL）中の酸塩化物の溶液を加え、混合物を２２℃で１５時間撹拌した。この濃い懸濁液を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３：１（４mL）に懸濁し、固体を濾取し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３：１（１×３mL）で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合物（１５０mg、６７％）をオフホワイトの個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１３５
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２３３】
2021506921.tif 000235
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１３４、工程ｂ）と同様にして、４−（フルオロメトキシ）安息香酸（中間体１３４ａ）（５５mg、３２３μmol）及び４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（８２．２mg、３２３μmol）から、標題化合物を調製した。収量９１mg（６９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１３６
Ｎ−［４−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（フルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２３４】
2021506921.tif 000236
４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１３４、工程ｂ）と同様にして、４−（フルオロメトキシ）安息香酸（中間体１３４ａ）（５５mg、３２３μmol）及び６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａ）（９０．３mg、３２３μmol）から、標題化合物を調製した。収量６９mg（４９％）。オフホワイトの固体。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９６】
実施例１３７
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２３５】
2021506921.tif 000237
ａ）  ４−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニルアセタート
【化２３６】
2021506921.tif 000238
４−アセトキシ安息香酸（１．５ｇ、８．３３mmol）をＤＣＭ（６０mL）に溶解した。塩化オキサリル（１．５８ｇ、１．０９mL、１２．５mmol）を加え、続いてＤＭＦ（３０．４mg、３２．２μL、４１６μmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌して、次に真空下で濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ（３５mL）に溶解し、室温で、ＤＣＭ（７０mL）中の４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体１．ｂ）（２．１２ｇ、  ８．３３mmol）及びＤＩＰＥＡ（４．３１ｇ、５．８２mL、３３．３mmol）の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。この淡褐色の懸濁液にＭｅＯＨ（６mL）とＨ２Ｏ（３０mL）の混合物を加え、反応混合物を１５分間撹拌した後、生成物を濾取した。フィルターケーキをＤＣＭ（２０mL）及びＨ２Ｏ（２×３０mL）で洗浄した。無色の固体（２．８９ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ｂ）  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２３７】
2021506921.tif 000239
ジオキサン（３４mL）及びＨ２Ｏ（１６．８mL）中の４−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニルアセタート（１．６８ｇ、４．０３mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＮａＯＨ（１６．８mL、１６．１mmol）を加え、素早く形成した溶液を６０℃で１．３時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、残留物にＨ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１４．５mL、１４．５mmol）を滴下して加えた。混合物を濾過した。フィルターケーキを十分なＨ２Ｏで洗浄し、乾燥した。淡灰色の固体（１．４９ｇ；９９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９８】
ｃ）  ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２．２mL）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（１１２mg、０．３mmol）の懸濁液に、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（ＣＡＳ番号１１８５９１−５８−５）（８５．９mg、３３０μmol）を２２℃で加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（１０８mg、３３０μmol）を加えて、混合物を２２℃で１時間撹拌した。次に、混合物を７０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．２mL）で滴下処理して、固体の沈殿物を与えた。この懸濁液を１０分間撹拌し、固体を濾取し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１（２×６mL）及びＨ２Ｏ（２×６mL）で洗浄し、そして乾燥した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（１０mL）に溶解し、濾過し、そしてフィルターをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（１×２mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物（６０mg、４３％）を白色の個体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１３８
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
【化２３８】
2021506921.tif 000240
ａ）  ［４−［［４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバモイル］フェニル］アセタート
【化２３９】
2021506921.tif 000241
４−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニルアセタート（中間体１３７．ａ）と同様にして、４−アセトキシ安息香酸（８１９mg、４．５５mmol）及び４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（中間体３７．ｂ）（１．１０ｇ、４．３３mmol）から、標題化合物を調製した。収量１．３９ｇ（７７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ｂ）  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド
ＭｅＯＨ（４１．５mL）中の４−［［４−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバモイル］フェニル］アセタート（１．３９ｇ、３．３３mmol）の懸濁液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１３．３mL、１３．３mmol）を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１３．３mL、１３．３mol）で処理して、生成物の沈殿を与えた。室温で１時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １：１（３０mL）及びＨ２Ｏ（２×３０mL）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、生成物（１．０１ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０１】
一般合成サブシリーズ
【化２４０】
2021506921.tif 000242
【０３０２】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４１】
2021506921.tif 000243
０℃で、ＤＣＭ（５０mL）中の４−ブロモアニリン（５ｇ、２９．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（１４．２mL、８１．４mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５０mL）中の４−メトキシベンゾイルクロリド（５ｇ、２９．３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して、標題化合物（７．５６ｇ、８５％）を白色の個体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.21 (s, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ベンジル ４−（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２４２】
2021506921.tif 000244
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシベンズアミド（２ｇ、６．５３mmol）、Ｃｂｚ−ピペラジン（１．３８ｇ、７．１８mmol）、ＸＰｈｏｓ（６２３mg、１．３１mmol）及びＮａＯｔＢｕ（１．３８ｇ、１４．４mmol）をジオキサン（２０mL）に懸濁して、窒素で３０分間脱気した。次に、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（５９８mg、０．６５mmol）を加え、反応混合物をＮ２下で９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏで希釈した。形成した沈殿物を濾過により収集して、Ｈ２Ｏで洗浄した。乾燥残留物（３．７ｇ）をジエチルエーテルで摺り潰して(triturate）、標題化合物（２．８５ｇ、９８％）を褐色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.5 Hz, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 3.09 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２４３】
2021506921.tif 000245
ＥｔＯＨ（３６mL）中のベンジル ４−（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２ｇ、４．４９mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を加え、続いて１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（５mL、４４．９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱して、この温度で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＨ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１．３３ｇ、９５％）を褐色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ d 9.88 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 4H), 2.83 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H)。  ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
一般手順Ａ：
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（Ｒ２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドの合成
【化２４４】
2021506921.tif 000246
４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（１２０mg、  ０．３９mmol）、Ｒ２−ハロゲン化（Ｈｅｔ）アリール（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２当量、２７６mg、０．８５mmol）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（０．１当量、９mg、０．０４mmol）及びＲｕＰｈｏｓ（０．２当量、３６mg、０．０８mmol）を、反応管中で合わせた。次に、脱気したジオキサン（３mL）を加え、この反応管を窒素でフラッシュし、密封して、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。転化が不完全な場合は、さらに試薬を適宜加えた。完了後、反応混合物を室温に冷却して、Ｈ２Ｏを加えた。形成した沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した。この残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し、HM-N beads（Biotage）上に吸着させ、そして蒸発させた。得られた物質をシリカカラム上に乾燥装填し、０．５〜３％  メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた。
【０３０６】
一般手順Ａを用いて調製した実施例
実施例１３９
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４５】
2021506921.tif 000247
収量：４７mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 3H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (s, 4H)  ＤＭＳＯピークの下に隠された４Ｈ−ピペラジン。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３６分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１４０
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４６】
2021506921.tif 000248
収量：３３mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.25 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１４１
Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４７】
2021506921.tif 000249
収量：５mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.25 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１４２
Ｎ−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４８】
2021506921.tif 000250
収量：２８mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=3.1, 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 3.21 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.80 (s, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．８７分、ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１４３
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２４９】
2021506921.tif 000251
収量：７６mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.21 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１４４
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５０】
2021506921.tif 000252
収量：３２mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.11 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４９分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１４５
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５１】
2021506921.tif 000253
収量：３９mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=2.0, 13.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.21 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１４６
Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５２】
2021506921.tif 000254
収量：１０mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 (q, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.25 (d, J=4.3 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１４７
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５３】
2021506921.tif 000255
収量：３９mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１４８
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５４】
2021506921.tif 000256
収量：４１mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.17 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３７分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１４９
Ｎ−（４−（４−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５５】
2021506921.tif 000257
収量：６mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.3 Hz, 3H), 6.79 (dd, J=1.5, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H), 3.24 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１５０
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５６】
2021506921.tif 000258
収量：３５mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.12 - 6.95 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.27 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．９分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１５１
Ｎ−（４−（４−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５７】
2021506921.tif 000259
収量：３８mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 3.25 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１５２
Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５８】
2021506921.tif 000260
収量：７mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H), 3.14 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１５３
Ｎ−（４−（４−（４−シアノ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２５９】
2021506921.tif 000261
収量：５１mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 5H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.24 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１５４
Ｎ−（４−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド
【化２６０】
2021506921.tif 000262
収量：１５mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６４分、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１５５
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２６１】
2021506921.tif 000263
収量：４４mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=2.3, 6.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J=21.0 Hz, 6H), 3.44 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．１５分、ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１５６
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２６２】
2021506921.tif 000264
収量：４３mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.27 (d, J=4.5 Hz, 8H), 2.37 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５０分、ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
一般合成サブシリーズ２
【化２６３】
2021506921.tif 000265
６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２６４】
2021506921.tif 000266
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、７．２４mmol）、６−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（１．４６ｇ、７．９６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１９ｇ、１５．９mmol）及びＲｕＰｈｏｓ（６７５mg、１．４５mmol）を、無水ジオキサン（５０mL）に懸濁して、窒素で５分間脱気した。次に［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（１６２mg、０．７２mmol）を加え、混合物をさらに脱気し（３分）、反応容器を密封して、９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加えて、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物をＨ２Ｏ（３×）及びジエチルエーテル（３×）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１．７５ｇ、８０％）を暗黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.95 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.71 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
４−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化２６５】
2021506921.tif 000267
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、７．２４mmol）、４−ブロモベンゾニトリル（１．４５ｇ、７．９６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１９ｇ、１５．９mmol）及びＲｕＰｈｏｓ（６７５mg、１．４５mmol）を、無水ジオキサン（５０mL）に懸濁して、窒素で５分間脱気した。次に、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（１６２mg、０．７２mmol）を加え、この混合物をさらに脱気し（３分間）、反応容器を密封して、９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物をＨ２Ｏ（３×）及びジエチルエーテル（３×）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１．７０ｇ、７７％）を暗黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.14 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.62 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２６】
６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５０．ａに対応）
【化２６６】
2021506921.tif 000268
６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２．２ｇ、７．１１mmol）を、ＥｔＯＨ（７１mL）及びＨ２Ｏ（１８mL）に懸濁し、ＮＨ４Ｃｌ（２２８mg、４．２７mmol）を加え、混合物を４０℃で加熱した。次に、鉄粉（２．３９ｇ、４２．７mmol）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をクロロホルムに再溶解し、蒸発させて（３×）、標題化合物（２．２ｇ、定量的）を暗色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 3.82 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H), 3.03 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（中間体５７．ａに対応）
【化２６７】
2021506921.tif 000269
４−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．２ｇ、７．１４mmol）を、ＥｔＯＨ（７１mL）及びＨ２Ｏ（１８mL）に懸濁し、ＮＨ４Ｃｌ（２２８mg、４．２７mmol）を加え、混合物を４０℃で加熱した。次に、鉄粉（２．３９ｇ、４２．７mmol）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をクロロホルムに再溶解し、蒸発させて（３×）、標題化合物（１．９８ｇ、９９％）を暗色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.47 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 4H), 3.04 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
一般手順Ｂ：
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｒ１−アミド及びＮ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｒ１−アミドの合成
【化２６８】
2021506921.tif 000270
無水ＤＭＦ（２mL）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量、１０３μＬ、０．５９mmol）中のＲ１−カルボン酸（１．１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量、１８０mg、０．４７mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にアミン類６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１１０mg、０．３９mmol）又は４−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１１０mg、０．４mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物をＨ２Ｏで洗浄して、乾燥した。粗の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し、HM-N beads（Biotage）に吸着させ、そして蒸発させた。得られた物質をシリカカラムに乾燥装填し、０．５〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体として与えた。
【０３２９】
一般手順Ｂを用いて調製した実施例
実施例１５７
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド
【化２６９】
2021506921.tif 000271
収量：１９mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 9.1 Hz, 4H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.26 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１５８
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２７０】
2021506921.tif 000272
収量：２４mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J=9.0, 17.9 Hz, 4H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.24 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．１６分、ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１５９
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３、４−ジメトキシベンズアミド
【化２７１】
2021506921.tif 000273
収量：６２mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 10H), 3.30 - 3.22 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２３分、ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１６０
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化２７２】
2021506921.tif 000274
収量：６６mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.27 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９分、ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１６１
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化２７３】
2021506921.tif 000275
収量：３２mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.34 (s, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 2H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 3H), 3.84 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.24 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．８９分、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１６２
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化２７４】
2021506921.tif 000276
収量：３６mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１６３
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド
【化２７５】
2021506921.tif 000277
収量：３３mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (dd, J=3.8, 9.0 Hz, 4H), 7.31 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.26 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４２分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１６４
４−シアノ−Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
【化２７６】
2021506921.tif 000278
収量：２７mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.32 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 3H), 3.84 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.24 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９分、ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１６５
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７７】
2021506921.tif 000279
収量：３４mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.69 (s, 1H), 9.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.13 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.52 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.29 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３４分、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１６６
Ｎ−（４−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化２７８】
2021506921.tif 000280
収量：２２mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.26 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１６７
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【化２７９】
2021506921.tif 000281
収量：４５mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 4H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.25 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１６８
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド
【化２８０】
2021506921.tif 000282
収量：３９mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.23 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例１６９
Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
【化２８１】
2021506921.tif 000283
収量：５２mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 5H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.9, 11.9 Hz, 3H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J=3.1 Hz, 6H), 3.52 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.26 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１７０
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【化２８２】
2021506921.tif 000284
収量：３７mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例１７１
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシニコチンアミド
【化２８３】
2021506921.tif 000285
収量：３４mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=6.5, 9.0 Hz, 3H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.23 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２４分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１７２
メチル ６−（４−（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピペラジン−１−イル）ニコチナート
【化２８４】
2021506921.tif 000286
４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（９６mg、  ０．２５mmol）、メチル ６−ブロモピリジン−３−カルボキシラート（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量、１６１．３mg、１．２５mmol）を反応管中で合わせた。次に、ＮＭＰ（１mL）を加え、この反応管を窒素でフラッシュし、密封して、反応混合物を１２０℃で２．５時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏを加えた。形成した沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した。生成物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９５：５）で摺り潰した。得られた物質を、真空中で乾燥して、標題化合物を与えた。収量８１mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 9H), 3.29 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 2.81 (bs, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０分、ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
一般的合成サブシリーズ３
【化２８５】
2021506921.tif 000287
５−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル
【化２８６】
2021506921.tif 000288
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（６２２mg、３．０mmol）、５−ブロモピコリノニトリル（５００mg、２．７３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４６mmol）及びＲｕＰｈｏｓ（２５５mg、０．５５mmol）を、無水ジオキサン（１５mL）に懸濁して、窒素で５分間脱気した。次に、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（６１mg、０．２７mmol）を加え、混合物をさらに脱気し（３分間）、反応容器を密封して、９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物をＨ２Ｏ（３×）及びジエチルエーテル（３×）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（８００mg、９４％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.49 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=5.8, 13.4 Hz, 8H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
５−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル
【化２８７】
2021506921.tif 000289
５−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル（８３０mg、  ２．６８mmol）を、ＥｔＯＨ（３２mL）及びＨ２Ｏ（８mL）に懸濁し、ＮＨ４Ｃｌ（８６mg、１．６１mmol）を加え、混合物を４０℃で加熱した。次に、鉄粉（０．９ｇ、１６．１mmol）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。さらに鉄粉（４５０mg、８．０mmol）を加え、攪拌を９５℃で５時間続けた。室温まで冷却後、反応混合物を濾過して、ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＳＯ４の間で分配した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をクロロホルムに再溶解し、蒸発させて（３×）、標題化合物（７０５mg、９４％）を暗色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.58 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.09 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例１７３
Ｎ−（４−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化２８８】
2021506921.tif 000290
無水ＤＭＦ（２．５mL）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量、５６μＬ、３２２μmol）中の５−メトキシピコリン酸（１．１当量、３６mg、２３６μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量、９８mg、２５８μmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、５−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル（６０mg、２１５μmol）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、Ｈ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物をＨ２Ｏ（３×）及びジエチルエーテル（３×）で洗浄して、乾燥した。この粗の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し、HM-N beads（Biotage）に吸着させ、そして蒸発させた。得られた物質をシリカカラム上に乾燥装填し、０．５〜３％  メタノール／ジクロロメタンで溶出溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３１mg、３５％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.34 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.5, 8.7 Hz, 3H), 7.66 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 4H), 3.32 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．８０分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１７４
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−プロパ−２−インオキシ−ベンズアミド
【化２８９】
2021506921.tif 000291
ＤＭＦ（１０mL）中の６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例５０、工程ａ）（２５０mg、０．８９０mmol）、４−プロパ−２−インオキシ安息香酸（ＣＡＳ番号２１９２６−５５−６）（１５８mg、０．８９０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３７４mg、０．９８０mmol）及びトリエチルアミン（０．２５mL、１．７９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチした。この固体を濾過して、ＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄した。得られた固体をＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ（２５mL／８０mL）から結晶化して、Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−プロパ−２−インオキシ−ベンズアミド（２０９mg、５２％）をピンク色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１７５
Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）ベンズアミド
【化２９０】
2021506921.tif 000292
ＤＭＦ（１５mL）中の６−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例５０、工程ａ）（２５０mg、０．８９０mmol）、４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１１５３２４５−９８−７）（１９７mg、０．８９mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３７４mg、０．８９０mmol）及びトリエチルアミン（０．３１mL、２．２４mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３５mL）でクエンチした。得られた固体を濾過により収集して、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ（５mL／１０mL）から再結晶化した。固体を収集し、ＥｔＯＨ（５０mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−［４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）ベンズアミド（１４０mg、３２％）をピンク色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１７６
Ｎ−［４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化２９１】
2021506921.tif 000293
ａ）  tert−ブチル ４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２９２】
2021506921.tif 000294
ＭｅＣＮ（１０mL）中の５−エチニル−２−フルオロ−ピリジン（５００mg、４．１３mmol）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９２３mg、４．９５mmol）及びトリエチルアミン（１．１５mL、８．２６mmol）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜２：１）により精製して、tert−ブチル ４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６３０mg、７９％）を白色の個体として与えた。1H NMR (CHLOROFORM-d, 400 MHz) δ 8.24 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=2.3, 8.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.4-3.5 (m, 8H), 3.00 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
【０３５１】
ｂ）  １−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン 塩酸塩  
【化２９３】
2021506921.tif 000295
２５℃で、ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のtert−ブチル ４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００mg、２．０９mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０．４mL、４１．７６mmol）を滴下した。得られた混合物を１６時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、得られた固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で洗浄して、１−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（４２２mg、７０％）を白色の個体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ｃ）  １−（５−エチニル−２−ピリジル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化２９４】
2021506921.tif 000296
ＤＭＳＯ（８０mL）中の１−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン（４６０mg、２．４６mmol）、４−フルオロニトロベンゼン（３４７mg、２．４６mmol）、及び炭酸カリウム（８４９mg、６．１４mmol）の溶液を、９０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（３００mL）に注ぎ、固体を濾過により収集し、ＴＨＦ（２０mL）で洗浄して、１−（５−エチニル−２−ピリジル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（４６０mg、５０％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ｄ）  ４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン
【化２９５】
2021506921.tif 000297
ＭｅＯＨ（２０mL）中の１−（５−エチニル−２−ピリジル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（４３０mg、１．３９mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（１．４８ｇ、２７．９mmol）の溶液に、Ｚｎ（１．８２ｇ、２７．９mmol）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（５０mL）で洗浄し、固体を収集して、４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（２８２mg、６２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ｅ）  Ｎ−［４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
ＤＭＦ（９mL）中の４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（２００mg、０．７２０mmol）、４−メトキシ安息香酸（１０９mg、０．７２０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３２８mg、０．８６０mmol）及びトリエチルアミン（０．３mL、２．１６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を連続して２つの分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＨＣｌ水溶液、次いでＴＦＡ水溶液）により精製して、Ｎ−［４−［４−（５−エチニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−メトキシベンズアミド（４１mg、１３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１７７
４−プロパ−２−インオキシ−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２９６】
2021506921.tif 000298
ＤＭＦ（１０mL）中の４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（実施例１、工程ｂ）（２６０mg、１．０２mmol）、４−プロパ−２−インオキシ安息香酸（ＣＡＳ番号２１９２６−５５−６）（１８０mg、１．０２mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４２８mg、１．１２mmol）及びトリエチルアミン（０．２８mL、２．０４mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチした。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄した後、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−プロパ−２−インオキシ−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（６２mg、１５％）をピンク色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１７８
４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２９７】
2021506921.tif 000299
ＤＭＦ（１０mL）中の４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１１５３２４５−９８−７）（２６０mg、１．１８mmol）、４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アニリン（３００．０mg、１．１８mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４９３mg、１．３mmol）及びトリエチルアミン（０．３３mL、２．３６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチした。得られた固体を濾過により収集して、ＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄した。粗生成物をＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ（２５mL／８０mL）から再結晶化して、４−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）−Ｎ−［４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェニル］ベンズアミド（５２mg、９％）をピンク色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
トリチウム標識化手順（tritiation procedures）
一般的な方法
トリチウムガスとの反応を、RC Tritec AGから購入したステンレス鋼マニホールド上で行った。トリチウム化合物の液体シンチレーションカウンティングを、HIDEX 300SL及びULTIMATEGOLDカクテル（PerkinElmer Inc., Waltham,MA,USA）を用いて成し遂げた。プレコート薄層クロマトグラフィーシート（ＴＬＣ）を、Merck KGaA(Darmstadt,Germany)から入手した。展開されたプレートを、自動ＴＬＣリニアアナライザー(Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany)を用いて可視化した。放射化学的純度を、内部固体シンチレータを備えたβ放射能ＨＰＬＣ検出器ＲＡＭＯＮＡ(Raytest, Straubenhardt, Germany)を用いて測定した。モル活性を、４０００ＱＴＲＡＰシステム(AB Sciex GmbH, Zug, CH)、ＣＴＣ ＰＡＬを用いたフローインジェクションモード、及び任意に分離されないAgilent 1100マイクロＬＣポンプを用いて、質量分析同位体ピーク強度分布によって測定した。
【０３５８】
２−フルオロ−４−［３Ｈ３］メトキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１）
【化２９８】
2021506921.tif 000300
１mLのトルエンに溶解した［３Ｈ］ノシル酸メチル（１５２μg、１．８５GBq＝５０mCi、０．６８μmol）を、５mLの反応器に移して、Ａｒの気流下で濃縮乾固した。ＴＨＦ（０．４mL）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（７８５μg、２．０μmol）の溶液及びＣｓ２ＣＯ３（５４３μg、１．６７μmol）を加えた。反応器を密栓して、この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を０．２２μmの膜フィルターで濾過し、８mL／分の流速で、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０：３０）を溶離液（アイソクラチック、実行時間１５分）として用いる分取ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μm、１０mm×２５０mm）により精製した。４３３MBq（１１．７mCi）の量の所望の化合物を、９９％の放射化学的純度及び２．７TBq／mmol（７３Ci／mmol）のモル活性で得た。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性（コールド）標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．２  ［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（５％）、４０９．２［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（３％）、４１１．２［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（２４％）、４１３．２［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（６８％）。
【０３５９】
４−［３Ｈ３］メトキシ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド（［３Ｈ］実施例３）  
【化２９９】
2021506921.tif 000301
５mLのトルエン中の［３Ｈ］ノシル酸メチル（１４３μg、１．８５GBq＝５０mCi、０．６４μmol）の溶液を５mLの反応器に移し、Ａｒの気流下で濃縮乾固した。ＴＨＦ（０．５mL）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例２）（８１０μg、２．１６μmol）の溶液及びＣｓ２ＣＯ３（４６０μg、１．４１μmol）を加えた。反応器を密栓して、この反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１mLのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  １：１で希釈し、０．２２μmの膜フィルターで濾過した。６mL／分の流速で、溶離液として０．１Ｍのギ酸アンモニア緩衝液、ｐＨ９／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（アイソクラチック  ４分：１：１：８；勾配  １：１：８〜１：９：０ １６分で）を用いる分取ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μm、１０mm×２５０mm）により精製した。２９２MBq（７．９mCi）の量の所望の化合物を、９６％の放射化学的純度及び２．９TBq／mmol（７８Ci／mmol）のモル活性で得た。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３．４［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１３％）、３９５．４  ［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（８７％）。
【０３６０】
［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）
【化３００】
2021506921.tif 000302
４mLのトリチウム標識化フラスコ中で、４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２）（２．０mg、４．３１μmol）及びカー触媒（［Ｉｒ（ＩmＭｅｓ）（ＰＰｈＭｅ２）（ＣＯＤ）］ＰＦ６）（５．７３mg、６．４６μmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。このフラスコをRC Tritecトリチウムマニホールドに取り付け、３回の凍結融解サイクルで脱気した。トリチウムガスを導入し、淡橙色の溶液を５００mbarのトリチウム雰囲気中で４時間激しく撹拌した。この溶液を液体窒素で冷却し、反応容器内の過剰なトリチウムガスを廃トリチウム用のウラニウムトラップに再吸着させた。この溶媒を凍結乾燥により取り除き、不安定なトリチウムをＥｔＯＨとＨ２Ｏの９：１の混合物（３×１mL）及びトルエン（２×１mL）を用いて凍結乾燥により除去した。残りの黄色の油状物をＤＣＭ（０．３mL）に溶解し、５０mLのフラスコに移して、その溶液を９mLのＭｅＯＨで希釈した。金属スカベンジャーＭＰ−ＴＭＴ（マクロ多孔質ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、Biotage、Uppsala、Sweden、８９．４mg、ロード（load）：０．６５mmol／ｇ、５８．１μmol）を加え、混合物を室温で一晩振とうした。このスカベンジャーを、０．４５μmの膜フィルターを通して濾過することにより除去した。この粗生成物を、７mL／分の流速で、溶離液としてアセトニトリル＋０．０１％  ＴＦＡ／水＋０．０１％  ＴＦＡ（勾配  １〜１５分  １：９〜８：２、実行時間１７分）を用いる分取ＨＰＬＣ（XBridge Prep、５μm、１０mm×２５０mm）により精製した。１４８MBq（４mCi）の量の標題化合物を、質量分析法で測定して、９８％の放射化学的純度及び２．６TBq/mmol（７１．３Ci／mmol）のモル活性で得た。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．４［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（７％）、４６７．４［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（１９％）、４６９．４［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（２８％）、４７１．４［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（２４％）、４７３．４［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（１４％）、４７５．４［Ｍ（３Ｈ５）＋Ｈ］＋（５％）、４６７．４［Ｍ（３Ｈ６）＋Ｈ］＋（３％）。
【０３６１】
Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−［３Ｈ３］メトキシベンズアミド（［３Ｈ］実施例５０）
【化３０１】
2021506921.tif 000303
５mLトルエン中の［３Ｈ］ノシル酸メチル（１３７μg、１．８５GBq＝５０mCi、０．６２μmol）の溶液を、５mLの丸底フラスコに移し、Ａｒの気流下で濃縮乾固した。ＤＭＳＯ（０．５mL）中のＮ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（実施例１０８）（１mg、２．５０μmol）の溶液及びＣｓ２ＣＯ３（８００μg、２．４６μmol）を加えた。この反応器を密栓して、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２mLのＭｅＯＨで希釈し、５００mgのＳＰＥ−ＨＣＯ３カートリッジ（Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)で濾過し、１０mLのＭｅＯＨで洗浄して、６mL／分の流速で、溶離液としてＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ（アイソクラチック ３分：１：３； 勾配  １：３〜３：２ １５分で）を用いる分取ＨＰＬＣ（XBridgeC18、5μm、１０mm×２５０mm）により精製した。１６３MBq(４．４mCi）の量の所望の化合物を、９９％の放射化学的純度及び３．０TBq/mmol（８１Ci／mmol）のモル活性で得た。この標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．３［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（３％）、４１６．３［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（２％）、４１８．３［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（５％）、４２０．３［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（９０％）。
【０３６２】
［３Ｈ］Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２１）
【化３０２】
2021506921.tif 000304
４mLのトリチウム標識化フラスコ中で、Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド（実施例１２１）（２．０mg、４．０９μmol）及びクラブトリー触媒（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］ＰＦ６）（４．３２mg、５．３１μmol）をＤＣＭ（１．０mL）に溶解した。この反応及び精製を、［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）と同様に行なって、３．４８GBq（９４mCi）の所望の化合物を、９８％の放射化学的純度及び３．８１TBq／mmol（１０３Ci／mmol）のモル活性で与えた。標識された化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（２％）、４９２．２［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（３％）、４９４．２［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（８％）、４９６．２［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（２６％）、４９８．２［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（４６％）、５００．２  ［Ｍ（３Ｈ５）＋Ｈ］＋（１５％）。
【０３６３】
［３Ｈ］Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２２）
【化３０３】
2021506921.tif 000305
４mLのトリチウム標識化フラスコ中で、Ｎ−（４−（４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンズアミド（実施例１２２）（２．０mg、７．８μmol）及びカー触媒（［Ｉｒ（ＩmＭｅｓ）（ＰＰｈＭｅ２）（ＣＯＤ）］ＰＦ６）（４．８２mg、５．３２μmol）を、ＤＣＭ（１．０mL）に溶解した。この反応及び精製を、［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）と同様に行なって、７７７GBq（２１mCi）の所望の化合物を、９９％の放射化学的純度及び１．９６TBq／mmol（５２．９Ci／mmol）のモル活性で与えた。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．４［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（４％）、４９３．４［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１１％）、４９５．４［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（３４％）、４９７．４［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（５１％）。
【０３６４】
［３Ｈ］４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１３４）  
【化３０４】
2021506921.tif 000306
４mLのトリチウム標識化フラスコで、４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１３４）（４．６６mg、１１．５μmol）及びクラブトリー触媒（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］ＰＦ６）（１４．５１mg、１８．０μmol）を、クロロベンゼン（０．８mL）に溶解した。反応及び精製を、反応時間を３．５時間に、及び温度を９０℃に上げた以外は、［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）と同様にして、行った。９８％の放射化学的純度及び１．６６TBq／mmol（４４．９Ci／mmol）のモル活性で１．１８TBq（３２mCi）の所望の化合物を得た。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（４９％）、４０９．２［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（１１％）、４１１．２［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（７％）、４１３．２［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（１１％）、４１５．２［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（１３％）、４１７．２［Ｍ（３Ｈ５）＋Ｈ］＋（９％）。
【０３６５】
［３Ｈ］４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１３５）
【化３０５】
2021506921.tif 000307
４mLのトリチウム標識化フラスコ中で、４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド（実施例１３５）（２．０mg、４．９２μmol）とクラブトリー触媒（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］ＰＦ６）（５．２０mg、６．４０μmol）を、ＤＣＭ（１．０mL）に溶解した。反応及び精製を、［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）と同様にして行い、３．３３TBq（９０mCi）の所望の化合物を、９９％の放射化学的純度及び５．４４TBq／mmol（１４７Ci／mmol）のモル活性で与えた。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認された。 ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０７．２［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（２％）、４０９．２［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（１％）、４１１．２［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１％）、４１３．２［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（６％）、４１５．２  ［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（１５％）、４１７．２［Ｍ（３Ｈ５）＋Ｈ］＋（３７％）、４１９．２［Ｍ（３Ｈ６）＋Ｈ］＋（３１％）、４１７．２［Ｍ（３Ｈ７）＋Ｈ］＋（７％）。
【０３６６】
［３Ｈ］Ｎ−［４−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−（フルオロメトキシ）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１３６）
【化３０６】
2021506921.tif 000308
４mLのトリチウム標識化フラスコ中で、Ｎ−（４−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（フルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例１３６）（２．０mg、４．６４μmol）及びクラブトリー触媒（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］ＰＦ６）（４．９０mg、６．０３μmol）を、ＤＣＭ（１．０mL）に溶解した。この反応及び精製を、［３Ｈ］４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（［３Ｈ］実施例１２）と同様にして行い、１．４４TBq（３９mCi）の所望の化合物を、９９％の放射化学的純度及び３．５５TBq／mmol（９６Ci／mmol）のモル活性で与えた。標識化合物の同一性を、ＭＳにより及び放射性標識物質と非放射性の標準試料の共注入により確認された。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（２％）、４３４．２［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（３％）、４３６．２［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１６％）、４３８．２［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（３６％）、４４０．２［Ｍ（３Ｈ４）＋Ｈ］＋（３０％）、４４２．２［Ｍ（３Ｈ５）＋Ｈ］＋（９％）、４４４．２［Ｍ（３Ｈ６）＋Ｈ］＋（４％）。
【表１】
2021506921.tif 000309
2021506921.tif 000310
2021506921.tif 000311
【図１】
2021506921.tif 000314
【図２】
2021506921.tif 000315
【図３】
2021506921.tif 000316
【図４】
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【図５】
2021506921.tif 000318
【図６】
2021506921.tif 000319
【図７】
2021506921.tif 000320
【図８】
2021506921.tif 000321
【国際調査報告】
2021506921.tif 000322
2021506921.tif 000323