(57)【要約】本発明は、プロテインチロシンキナーゼに対して阻害活性を有するアリールホスフィンオキシド、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。具体的に、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を開示し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ＲＰ１、ＲＰ２、Ｒ２、Ｗおよびｍは、明細書で定義した通りである。本発明の化合物は、例えば、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病のようなＡＬＫに媒介される癌に関連する病症を治療することができる。2021506937.tif 000086
2021506937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体であって、
【化１】
2021506937.tif 000076
ただし、
Ｘは、ＣＲＸまたはＮＲＸ１から選択され；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮＲＹ１から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、ＲＸおよびＲＹは、独立して、以下の１）〜３）から選択され、
１）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＨ２；
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリル；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
３）ＲＸ１およびＲＹ１は、存在しなく；或いは、ＲＸ、ＲＸ１、ＲＹおよびＲＹ１から選択される２つの隣接する置換基、または２つの隣接するＲ１基は、それらが結合している原子とともに５〜７員の縮合環を形成していてもよく、該縮合環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含み、且つ１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３−ＮＲ３Ｒ４、または
【化２】
2021506937.tif 000077
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい、
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（ＩＩ）で表れる化合物であって、
【化３】
2021506937.tif 000078
ただし、
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、或いはＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員縮合芳香環を形成していてもよく；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化４】
2021506937.tif 000079
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項３】
前記の化合物は、
【化５】
2021506937.tif 000080
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、ＲＰ１、ＲＰ２、Ｒ２、Ｗおよびｍは、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項４】
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化６】
2021506937.tif 000081
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、または−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｒ、−ＮＲＲ、または−ＯＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、または置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリルを形成していてもよい
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記のＷは、
【化７】
2021506937.tif 000082
からなる群から選択される；
好ましくは、Ｗは、
【化８】
2021506937.tif 000083
からなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化９】
2021506937.tif 000084
【化１０】
2021506937.tif 000085
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＬＫに媒介される癌の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記の非小細胞肺癌はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属する。具体的には、本発明は、プロテインチロシンキナーゼに対して阻害活性を有するアリールホスフィンオキシド、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
退形成性リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体型プロテインチロシンキナーゼである。それは、１９９４年、ＭｏｒｒｉｓとＳｈｉｏｔａらによって、分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＬＣＬ）における染色体再構成の産物として発見された。最もよく見られる融合方式は、第５染色体のＮＰＭ（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）遺伝子が第２染色体のＡＬＫ遺伝子と融合する。ＡＬＫ陽性のＡＬＣＬ患者のほぼ７５％は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質が検出された。その後の研究より、炎症性筋線維芽細胞腫やびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのさまざまな癌に、異なるＡＬＫ融合方式が存在することが分かった。それにもかかわらず、抗腫瘍薬の有効な標的としてのＡＬＫキナーゼの重要性は、完全に認識されていなかった。２００７年にＳｏｄａらは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）におけるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質の発生率が５％であることを判明することまでに、ＡＬＫキナーゼは、抗腫瘍薬のターゲットとしての重要性が強調された。これは、世界中の癌患者の中で、肺癌が第１位にランクされているためである。米国では毎年８，０００件を超える新しいＡＬＫ陽性肺癌の症例があり、中国では毎年新しい症例が６５，０００件を超え、且つ世界中の肺癌の５年生存率はわずか１５％である。
【０００３】
ＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子陽性の患者が一般に上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）またはＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス（Ｋｉｒｓｔｅｎ  ｒａｔ  ｓａｒｃｏｍａ  ｖｉｒｕｓ，ＫＲＡＳ）変異を持たないため、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子が非小細胞肺癌のユニークな分子標的になることは、注目されている。そのほか、ＡＬＫ遺伝子の増幅または点突然変異は、神経芽細胞腫（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）、未分化甲状腺癌（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）および卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）で発見された。
【０００４】
ＡＬＫ融合遺伝子を標的とする世界初の小分子阻害剤クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，Ｘａｌｋｏｒｉ）は、ファイザーによって開発された第一世代のＡＬＫ阻害剤である。しかしながら、クリゾチニブはＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣの患者で６０〜７４％の客観的応答率および良好な無増悪生存期間の中央値（８−１１ヶ月）を達成したが、ほとんどの患者は治療の１年後に再発し、つまり、獲得耐性が生じた。ＡＬＫ融合遺伝子の強化、シグナル伝達バイパスの活性化、ＡＬＫキナーゼ領域の二次変異、およびその他のメカニズムを含む、クリゾチニブに対する獲得耐性のメカニズムは特定されている。ＡＬＫ陽性患者の約４０％は、クリゾチニブ治療を受けた当初、客観的な応答がなく、クリゾチニブ耐性患者の３分の１は、二次変異が発生し、二次耐性（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を誘発する。
【０００５】
セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ，Ｚｙｋａｄｉａ，ノバルティス社）やアレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ，Ａｌｅｃｅｎｓａ，ロシュ社）などの複数の第２世代のＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ治療に対する薬剤耐性の欠点を効果的に克服できる。しかし、これらの第２世代の阻害剤は、ほとんどのクリゾチニブ耐性変異を効果的に克服できるが、一部の変異にはまだ効果がない。例えば、セリチニブはＦ１１７４Ｃ／Ｖに治療効果がなく、アレクチニブはＩ１１７１Ｎ／Ｔ／Ｓに治療効果がなく、またどちらもＧ１２０２Ｒに治療効果がない。したがって、より効果的で安全な新規ＡＬＫ阻害剤の開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、より良好なＡＬＫキナーゼ阻害活性、および薬剤耐性変異Ｌ１１９６Ｍに対する高い選択性を有し、ＡＬＫキナーゼによる疾患の治療、予防および緩和に用いられる新規アリールホスフィンオキシド、ならびにそれらを含む医薬組成物、調製方法及び使用を提供する。
【０００７】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【０００８】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を提供する。
【化１】
2021506937.tif 000003
ただし、
Ｘは、ＣＲＸまたはＮＲＸ１から選択され；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮＲＹ１から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、ＲＸおよびＲＹは、独立して、以下の１）〜３）から選択され、
１）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＨ２；
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリル；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
３）ＲＸ１およびＲＹ１は存在しなく；或いは、ＲＸ、ＲＸ１、ＲＹおよびＲＹ１から選択される２つの隣接する置換基、または２つの隣接するＲ１基は、それらが結合している原子とともに５〜７員の縮合環を形成していてもよく、該縮合環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含み、且つ１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３−ＮＲ３Ｒ４、または
【化２】
2021506937.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい。
【０００９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤を本発明の化合物と混合して医薬組成物を形成することを含む上記の医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含み、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする被験者におけるＡＬＫ変異による癌関連病症を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫瘍（例えば、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫）；食道癌、軟部組織癌（例えば、横紋筋肉腫など）；未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られている非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のようなさまざまな形態のリンパ腫；さまざまな形態の白血病からなる群から選択される。好ましい実施形態において、非小細胞肺癌は、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である。特定の実施形態において、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記の化合物を投与される。特定の実施形態において、前記の化合物は長期間投与される。
【００１３】
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるである
【００１４】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６のアルキル基を含む。
【００１５】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される基のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された基を含むことが、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルキル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。一部の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【００１７】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルケニル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル基」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−６アルケニル基である。一部の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２−６アルケニル基である。
【００１８】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、３−メチルブト−１−イニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルキニル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル基」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−６アルキニル基である。一部の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２−６アルキニル基である。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、−ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、および１，２−ジメチルブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」とは、−（＝Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基は特に好ましい。例示的な前記のＣ１−Ｃ６アルカノイル基として、−（＝Ｏ）ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、−ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【００２４】
したがって、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基はより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基はより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−エチル−エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「Ｃ３−Ｃ８炭素環基」または「３〜８員炭素環基」とは、３〜８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、５〜８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ５−Ｃ８炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、３〜６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ３−Ｃ６炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、５個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基である５員炭素環基は好ましい。炭素環基は、上記の炭素環基環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基とともに縮合した環系も含み、ここで、結合点は、炭素環基環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を示す。例示的な前記の炭素環基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各炭素環基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換炭素環基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換炭素環基」）。一部の実施形態において、炭素環基は非置換Ｃ３−Ｃ８炭素環基である。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ３−Ｃ８炭素環基である。
【００２６】
「３〜８員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜８員の非芳香環系を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。その中には、炭素、窒素、硫黄およびリン原子もそれらの酸化状態で存在してもよく、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）などである。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜７員非芳香環系である４〜７員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香環系である５〜８員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員非芳香環系である４〜６員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系である５〜６員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子和１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員非芳香環系である５員ヘテロシクリルはより好ましい。一部の実施形態において、上述した３〜８員ヘテロシクリル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロシクリル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、および５員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）から選択される環ヘテロ原子を１〜３個（より好ましくは１個または２個）含む。別段特定されない限り、各ヘテロシクリルは、独立して、置換されていてもよい、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換３〜８員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換３〜８員ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルには、結合点が炭素環基の環上に存在する上記のヘテロシクリル環が１つ以上の炭素環基とともに縮合した環系、或いは、結合点がヘテロシクリルの環上に存在する上記のヘテロシクリルが１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基とともに縮合した環系も含み、このような場合、環の員数は、引き続き複素環系内の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルとして、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルとして、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサチオラニル（ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ）（１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ジヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、トリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルとして、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員のアリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書中で５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、インドリニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員のヘテロシクリル（本明細書中で６，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」または「６〜１４員アリール基」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６−１４アリール基」）を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」は、上記のアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合した環系も含み、ここで、原子団または結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、引き続き上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン（ａｃｅｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌｅｎｅ）、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、各アリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ６−１４アリール基である。一部の実施形態において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリール基である。
【００２８】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４个環ヘテロ原子を有する５員の単環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６個のπ電子を有する）の基である５員ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。別段特定されない限り、各ヘテロアリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５〜１０員ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５〜１０員ヘテロアリール基である。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル��ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基などは、置換されていてもよい。一般に、用語「置換される」は、用語「されていてもよい」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所定の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基（安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基）による置換を含む。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、且つ安定した部分を形成する、本明細書中に記載される水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００３０】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３１】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
【００３２】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３３】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３４】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；
【００３５】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【００３６】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【００３７】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ペルハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０炭素環基、Ｃ６−１０アリール基、３〜１０員複素環基、５〜１０員ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００３８】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００３９】
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機と有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、アミノ基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩であるか、あるいはイオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【００４０】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
【００４１】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４２】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００４３】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。
【００４４】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００４５】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００４６】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表れる化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を指す。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化３】
2021506937.tif 000005
ただし、
Ｘは、ＣＲＸまたはＮＲＸ１から選択され；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮＲＹ１から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、ＲＸおよびＲＹは、独立して、以下の１）〜３）から選択され、
１）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＨ２；
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリル；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
３）ＲＸ１およびＲＹ１は、存在しなく；或いは、ＲＸ、ＲＸ１、ＲＹおよびＲＹ１から選択される２つの隣接する置換基、または２つの隣接するＲ１基は、それらが結合している原子とともに５〜７員の縮合環を形成していてもよく、該縮合環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含み、且つ１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３−ＮＲ３Ｒ４、または
【化４】
2021506937.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい。
【００４９】
該実施形態において、好ましくは、ＸはＣＲＸまたはＮＲＸ１から選択され、ＹはＣＲＹまたはＮＲＹ１から選択され；好ましくは、ＸはＣＲＸから選択され、且つＹはＣＲＹから選択される。
【００５０】
Ｘの上記の実施形態において、好ましくは、ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、３〜６員カルボシクリル、または３〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ＲＸは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；より好ましくは、ＲＸはハロゲンから選択され；より好ましくは、ＲＸは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒから選択され；最も好ましくは、ＲＸは−Ｃｌであり；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；Ｒａは、上記で定義した通りである。
【００５１】
Ｙの上記の実施形態において、好ましくは、ＲＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ＲＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜６員カルボシクリル、または３〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ＲＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＨ２からなる群から選択され；より好ましくは、ＲＹはＨであり；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；Ｒａは、上記で定義した通りである。
【００５２】
ＸおよびＹの上記の実施形態において、好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含む５〜７員縮合環を形成していてもよく；好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員縮合芳香環を形成していてもよく；好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５員縮合芳香環を形成していてもよく；より好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、またはフラン環を形成していてもよく；最も好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ピロール環又はチオフェン環を形成していてもよい。
【００５３】
該実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２は、独立してＨである。
【００５４】
該実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、或いは、２つの隣接するＲ１基は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含む５〜７員の縮合環を形成していてもよく；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜６員カルボシクリル、または３〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１はＨであり；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；Ｒａは、上記で定義した通りである。
【００５５】
該実施形態において、好ましくは、ｍは、０、１または２から選択され、好ましくは、ｍは、０または１から選択される。
【００５６】
該実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；Ｒａは、上記で定義した通りである。
【００５７】
該実施形態において、好ましくは、Ｗは、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３−ＮＲ３Ｒ４、または
【化５】
2021506937.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｗの上記の実施形態において、好ましくは、Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｗの上記の実施形態において、好ましくは、Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４または−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｗの上記の実施形態において、好ましくは、Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；好ましくは、Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３から選択され；
Ｗの上記の実施形態において、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；Ｒａは、上記で定義した通りである。
【００５８】
Ｗの上記の実施形態において、好ましくは、Ｗは、
【化６】
2021506937.tif 000008
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｗは、
【化７】
2021506937.tif 000009
からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表れる化合物に関する。
【化８】
2021506937.tif 000010
ここで、ＲＸ、ＲＹ、Ｒ１、ＲＰ１、ＲＰ２、Ｒ２、Ｗおよびｍは、上記で定義した通りである。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化９】
2021506937.tif 000011
ただし、
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員縮合芳香環を形成していてもよく；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化１０】
2021506937.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい。
【００６１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；好ましくは、ＲＸはＨであり；好ましくは、ＲＸはメチルであり；好ましくは、ＲＸは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；より好ましくは、ＲＸはＣｌである。
【００６２】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、ＲＹは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；より好ましくは、ＲＹはＨである。
【００６３】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５員縮合芳香環を形成していてもよく；より好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、またはフラン環を形成していてもよく；最も好ましくは、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、ピロール環又はチオフェン環を形成していてもよく；原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく、Ｒａは、本明細書で定義した通りである。
【００６４】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１はＨである。
【００６５】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、ｍは０または１から選択される。
【００６６】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく、Ｒａは、本明細書で定義した通りである。
【００６７】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、好ましくは、Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化１１】
2021506937.tif 000013
からなる群から選択され；
ここで、
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４または−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｗは、
【化１２】
2021506937.tif 000014
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｗは、
【化１３】
2021506937.tif 000015
からなる群から選択され；
原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；ここで、各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｒ、−ＮＲＲまたは−ＯＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、または置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリルを形成していてもよい。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）で表れる化合物に関する。
【化１４】
2021506937.tif 000016
ここで、Ｒ１、ＲＰ１、ＲＰ２、Ｒ２、Ｗおよびｍは、上記で定義した通りである。
【００６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化１５】
2021506937.tif 000017
ここで、
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化１６】
2021506937.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい。
【００７０】
一部の式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）の実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１はＨである。
【００７１】
一部の式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）の実施形態において、好ましくは、ｍは０または１から選択される。
【００７２】
一部の式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）の実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく、Ｒａは、本明細書で定義した通りである。
【００７３】
一部の式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｍ）の実施形態において、好ましくは、Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化１７】
2021506937.tif 000019
からなる群から選択され；
ここで、
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４または−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｗは、
【化１８】
2021506937.tif 000020
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｗは、
【化１９】
2021506937.tif 000021
からなる群から選択され；
原子価が許容される限り、前述の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；ここで、各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｒ、−ＮＲＲ、または−ＯＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、または置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリルを形成していてもよい。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、式(IIIa)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化２０】
2021506937.tif 000022
ただし、
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｗは、
【化２１】
2021506937.tif 000023
からなる群から選択される。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化２２】
2021506937.tif 000024
ただし、
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｗは、
【化２３】
2021506937.tif 000025
からなる群から選択される。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｂ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する
【化２４】
2021506937.tif 000026
ただし、
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｗは、
【化２５】
2021506937.tif 000027
からなる群から選択される。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｂ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化２６】
2021506937.tif 000028
ただし、
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；
Ｗは、
【化２７】
2021506937.tif 000029
からなる群から選択される。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｈ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【化２８】
2021506937.tif 000030
ただし、
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｗは、
【化２９】
2021506937.tif 000031
からなる群から選択される。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｊ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。
【化３０】
2021506937.tif 000032
ただし、
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｗは、
【化３１】
2021506937.tif 000033
からなる群から選択される。
【００８０】
一部の実施形態において、本発明は、
【化３２】
2021506937.tif 000034
【化３３】
2021506937.tif 000035
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００８１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００８２】
本発明には、本発明の化合物のすべての適切な同位体誘導体も含む。本発明化合物の同位体誘導体は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量において天然に典型的に見られる原子質量と異なる原子によって置換されていると定義される。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび３６Ｃｌが挙げる。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を導入したものなどの本発明の化合物の一部の同位体誘導体は、薬物および／または基質の組織分布に関する研究に用いることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。また、同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）で置換されることは、体内の半減期の増加または投与量の減少など、代謝の安定性が高くなることにより得られる治療上の利点を提供することができるため、好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体誘導体は、通常、通常のプロセス、例えば例示した方法や、以下の実施例で説明するような、同位体を含む適切な試薬を用いる方法により調製することができる。
【００８３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質または結晶質のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶形」という用語は、特定の結晶が積み重なって配列する化合物の結晶形（またはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての結晶形は同じ元素組成を持つ。通常、異なる結晶形は、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、およびその他の要因により、１つの結晶形が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００８４】
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体を「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００８５】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．  １４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．  ＲａｍｏｎとＨ．  Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００８６】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで式（Ｉ）で表れる化合物を放出する任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作、或いはインビボで切断させて母体化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミンまたはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表れる化合物のアルコール、メルカプト基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００８７】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００８８】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００９０】
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【００９１】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９２】
例示的な製剤２−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９３】
例示的な製剤３−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９４】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９５】
例示的な製剤５−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９６】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９７】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９８】
例示的な製剤８−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【００９９】
例示的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【０１００】
例示的な製剤１０−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【０１０１】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【０１０２】
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【０１０３】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０１０４】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体を通過する活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【０１０６】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１０７】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１０８】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１０９】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【０１１０】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１１１】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１１２】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１１４】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１１６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１１７】
治療法
本発明は、癌の治療に使用するための、治療を必要とする対象への本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の前記の医薬組成物の投与を提供する。一部の実施形態において、癌は、ＡＬＫによる癌である。一部の実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。
【０１１８】
「治療有効量」は、癌細胞の増殖または拡散、腫瘍のサイズまたは数、或いは癌のレベル、病期、進行または重症度などの他の尺度の検出可能な死滅または阻害に有効な量である。必要とされる正確な量は、対象に応じて異なり、対象の種族、年齢、および全体的な健康状態、疾患の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法、他の治療法との併用治療などによって確定される。
【０１１９】
本明細書は、キナーゼ関連疾患、このような疾患の症状、またはキナーゼによって媒介される他の生理学的事象の影響を治療または調節するための生物学的特性を有する化合物が開示される。例えば、本明細書に開示される多くの化合物は、ＡＬＫ、ｆａｋおよびｃ−ｍｅｔのチロシンキナーゼ活性を阻害することができ、特に、癌の成長、進行および／または転移を媒介すると考えられるチロシンキナーゼを阻害することができる。また、本明細書に開示される多くの化合物は、癌細胞株に対して有効なインビトロ活性を有することが見出された。したがって、このような化合物は、癌（固形腫瘍およびリンパ腫ならびに他の治療法に耐性のある癌を含む）を治療する目的で使用される。
【０１２０】
一部の実施形態において、癌は、ＡＬＫ駆動の癌である。一部の実施形態において、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態において、癌はＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、癌は局所進行性または転移性のＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、癌／患者は、以前にクリゾチニブまたは別のチロシンキナーゼ阻害剤で治療されたことがある。一部の実施形態において、癌／患者は、以前にＡＬＫ阻害剤で治療されたことがない。
【０１２１】
このような癌には、乳癌、非小細胞肺癌、神経腫瘍（例えば、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫）；食道癌、軟部組織癌（例えば、横紋筋肉腫など）；未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られる非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのさまざまな形態のリンパ腫；さまざまな形態の白血病；およびＡＬＫまたはｃ−ｍｅｔに媒介される癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体サブファミリーに属する細胞膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られているヒト非ホジキンリンパ腫サブタイプに関与することにより、最初に同定された。通常、ＡＬＫは、哺乳類細胞での分布が制限されており、胚発生時の神経系のみに顕著なレベルで見られ、脳発生におけるＡＬＫの役割の可能性を示す。
【０１２３】
正常発生におけるその役割に加えて、神経芽細胞腫、神経外胚葉腫瘍および膠芽細胞腫ならびに乳癌および黒色腫などの様々な腫瘍に由来する細胞株で全長の正常ＡＬＫの発現を検出した。
【０１２４】
他のＲＴＫと同様に、転座はＡＬＫ遺伝子に影響を及ぼし、その結果、発癌性融合キナーゼの発現をもたらし、最も一般的に見られるのはＮＰＭ−ＡＬＫである。例えば、未分化大型細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の約６０％は、ヌクレオホスミン（ＮＭＰ）とＡＬＫの細胞内ドメインからなる融合タンパク質を生成する染色体変異に関連する。このような変異タンパク質、ＮＰＭ−ＡＬＫは、下流のエフェクターの活性化を介してその発癌特性を発揮する恒常的活性チロシンキナーゼドメインを有する。実験データは、恒常的活性ＡＬＫの異常な発現がＡＬＣＬの発病に直接関係すること、およびこのようなＡＬＫの阻害がＡＬＫ陽性リンパ腫細胞の増殖を著しく阻害する可能性があることを示した。また、恒常的に活性化されたキメラＡＬＫは、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）（主に子供および若い成人に影響を与えるゆっくりと成長する肉腫である）の約６０％に存在することが実証された。さらに、最近の報告では、食道の扁平上皮癌（ＳＣＣ）の症例の場合、バリアントＡＬＫ融合体ＴＰＭ４−ＡＬＫが発生したことを記載した。したがって、ＡＬＫは、非造血系および造血系の両方の悪性腫瘍における発癌に関係するＲＴＫの数少ない例の１つである。最近、染色体２ｐ内の反転により、非小細胞肺癌細胞において棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の一部を含む融合遺伝子を形成することが報告された。
【０１２５】
一部の実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、単一の治療剤として、または現在の化学療法と組み合わせて、ＡＬＣＬ、ＩＭＴ、増殖性病症、膠芽細胞腫および本明細書で引用される他の可能性のある固形腫瘍に用いられる場合、耐久性のある治療法を作り出すことができ、または単一の治療剤としてそのような治療を必要とする患者の再発を予防する維持作用に使用することができる。
【０１２６】
本明細書に開示される化合物は、化合物が唯一の活性薬剤である治療レジメンの一部として投与するか、または併用療法の一部として１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。併用療法の１つの成分として投与される場合、投与される治療薬は、異なる時点（例えば、互いに７２時間、４８時間、または２４時間以内に）で同時または順次に投与される別個の組成物として調製され、或いは、治療剤は、一緒に単一の医薬組成物として調製され、同時に投与される。
【０１２７】
したがって、本発明の化合物の投与は、癌を予防または治療する少なくとも１つ当業者に知られている別の治療剤（例えば、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤、およびほかの薬物）と併用して、癌の症状またはいずれかの薬物の副作用を改善することができる。別の治療剤の例としては、免疫療法用薬剤（例えば、ＰＤ−１またはＰＤＬ−１阻害剤）、抗血管新生薬剤（例えば、ベバシズマブ）、および／または化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
固定用量として調製される場合、このような組み合わせ製品は、許容される用量範囲内で本明細書に開示される化合物を使用することができる。また、組み合わせ製剤が適切である場合、本明細書に開示される化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤と順次に投与することができる。本明細書に開示される化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前に、同時に、または後に投与することができる。
【０１２９】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、手術切除、その後の適切な時期の放射線療法または化学療法からなり、一般的に静脈内投与される。典型的な化学療法レジメンは、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管阻害薬からなる。使用される化学療法剤の用量は、最大許容用量をわずかに下回るので、用量制限毒性には、通常、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症などが含まれる。
【０１３０】
商業的使用、臨床評価、および前臨床開発において利用可能な抗腫瘍剤は多く存在し、それらを選択して併用薬物の化学療法によって癌の治療に用いられる。また、このような抗腫瘍剤として、数種類の主要な抗腫瘍薬、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤、および混合薬剤がある。
【０１３１】
他の治療剤の例としは、抗癌性アルキル化剤または挿入剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、およびイホスファミド）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）；プリン拮抗薬またはピリミジン拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビール、およびゲムシタビン）；紡錘体阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびパクリタキセル）；ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）；無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはオキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ））；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドまたはメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７３、または米国特許第７０９１２１３号に開示されている他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（（例えば、ベルケイド）、他のプロテアソーム阻害剤（例えば、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、ａｕｒｏｒａ−２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、ＥＧＦＲキナーゼ（例えば、イレッサ、タルセバなど）、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼなどの阻害剤）；抗体、可溶性受容体、癌に関する受容体またはホルモンに対する他の受容体拮抗薬（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびＩＧＦ−Ｒなどの受容体；およびハーセプチン、アバスチン、アービタックスなどの薬剤を含む）などの１つまたは複数の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療剤の例としては、ジロプリム、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原に対する抗体（例えば、ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬおよびＭＬＮ２７０４）、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェファー（Ｇｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーム、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓＢ溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブ−オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イリノテカン（または、ＭＬＮ５７６（ＸＲｌ１５７６）などの抗体を含む他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミゾール、リポソームダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８またはＭＬＮ６０８（または、ｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼ、ＰＤＦＧ−���またはｃ−ｋｉｔの他の阻害剤）、イトキサントロン（ｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、リツキシマブ、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テニポシド、ＶＭ−２６、トポテカン、トレミフェン、２Ｃ４（または、ＨＥＲ２を介したシグナル伝達を妨害する他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロネート、ゾレドロネートまたは他のビスホスホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【０１３３】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１３４】
実施例１  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１）の調製。
【化３４】
2021506937.tif 000036
以下の経路によって合成された。
【化３５】
2021506937.tif 000037
【０１３５】
工程１    化合物３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物２の塩酸塩（１．３１ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８７．５％の収率で黄色固体１．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１３６】
工程２    化合物４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３（１．３ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を加え、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３．６％の収率で褐色固体９７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．３（Ｍ＋１）＋．
【０１３７】
工程３    化合物Ｔ−１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６３．０％の収率で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
実施例２  （２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−２）の調製。
【化３６】
2021506937.tif 000038
以下の経路によって合成された。
【化３７】
2021506937.tif 000039
【０１３９】
工程１    化合物７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、Ｎ−メチルピペラジン（化合物６，０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８２．４％の収率で黄色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４０】
工程２    化合物８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物７（１．１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９．１％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．３（Ｍ＋１）＋．
【０１４１】
工程３    化合物Ｔ−２の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物８（１３３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５０．１％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４２】
実施例３  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−３）の調製。
【化３８】
2021506937.tif 000040
以下の経路によって合成された。
【化３９】
2021506937.tif 000041
【０１４３】
工程１    化合物１０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物９（０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８２．４％の収率で黄色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４４】
工程２    化合物１１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１０（１．１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９．１％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．３（Ｍ＋１）＋．
【０１４５】
工程３    化合物Ｔ−３の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１１（１３３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５０．１％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，  １Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４６】
実施例４  （２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−４）の調製。
【化４０】
2021506937.tif 000042
以下の経路によって合成された。
【化４１】
2021506937.tif 000043
【０１４７】
工程１    化合物１３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物１２（０．９７ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６７．６％の収率で黄色固体１．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４８】
工程２    化合物１４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１３（１．２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７１．３％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．３（Ｍ＋１）＋．
【０１４９】
工程３    化合物Ｔ−４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１４（１８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、４５．６％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３５−２．８９（ｍ，７Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
実施例５  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−５）の調製。
【化４２】
2021506937.tif 000044
以下の経路によって合成された。
【化４３】
2021506937.tif 000045
【０１５１】
合成工程１    化合物１６の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１５（５．７９ｇ，３０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、イソプロパノール（２．１６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．５６ｇ，３９ｍｍｏｌ，６０％）を加え、窒素雰囲気下で３０分撹拌し、氷浴を取り外し、室温で攪拌しながら一晩反応させた。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、４８．２％の収率で白色固体３．１１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５２】
工程２    化合物１７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１６（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物２の塩酸塩（１．３１ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６７．４％の収率で黄色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５３】
工程３    化合物１８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１７（１．１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８０．６％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．３（Ｍ＋１）＋．
【０１５４】
工程４    化合物Ｔ−５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１８（１６６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５９．８％の収率で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５５】
実施例６  （２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロポキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド  （化合物Ｔ−６）の調製。
【化４４】
2021506937.tif 000046
以下の経路によって合成された。
【化４５】
2021506937.tif 000047
【０１５６】
工程１    化合物１９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１６（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物６（０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７３．９％の収率で黄色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５７】
工程２    化合物２０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１９（１．１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８１．４％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．３（Ｍ＋１）＋．
【０１５８】
工程３    化合物Ｔ−６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２０（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５０．１％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５９】
実施例７  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−７）の調製。
【化４６】
2021506937.tif 000048
以下の経路によって合成された。
【化４７】
2021506937.tif 000049
【０１６０】
工程１    化合物２１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１６（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物９（０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７３．９％の収率で黄色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６１】
工程２    化合物２２の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２１（１．１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８１．４％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．３（Ｍ＋１）＋．
【０１６２】
工程３    化合物Ｔ−７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２２（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５０．１％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６３】
実施例８  （２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロポキシ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−８）の調製。
【化４８】
2021506937.tif 000050
以下の経路によって合成された。
【化４９】
2021506937.tif 000051
【０１６４】
工程１    化合物２３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１６（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物１２（１．４ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６７．４％の収率で黄色固体１．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６５】
工程２    化合物２４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２３（１．４ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７４．９％の収率で褐色固体９８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．３（Ｍ＋１）＋．
【０１６６】
工程３    化合物Ｔ−８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２４（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５０．１％の収率で白色固体１６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−２．８９（ｍ，７Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６７】
実施例９  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−９）の調製。
【化５０】
2021506937.tif 000052
以下の経路によって合成された。
【化５１】
2021506937.tif 000053
【０１６８】
合成工程１    化合物２５の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物１５（５．７９ｇ，３０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、トリフルオロエタノール（３．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．５６ｇ，３９ｍｍｏｌ，６０％）を加え、窒素雰囲気下で３０分撹拌し、氷浴を取り外し、室温で攪拌しながら一晩反応させた。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、４４．２％の収率で白色固体３．４１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，ｔ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６９】
工程２    化合物２６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２５（１．３６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物２の塩酸塩（１．３１ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８１．３％の収率で黄色固体１．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１７０】
工程３    化合物２７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２６（１．２４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９．０％の収率で褐色固体９００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．３（Ｍ＋１）＋．
【０１７１】
工程４    化合物Ｔ−９の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２７（１９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５５．８％の収率で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７２】
実施例１０  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド  （化合物Ｔ−１０）の調製。
【化５２】
2021506937.tif 000054
以下の経路によって合成された。
【化５３】
2021506937.tif 000055
【０１７３】
工程１    化合物２８の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２５（１．３６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物６（０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８８．４％の収率で黄色固体１．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７４】
工程２    化合物２９の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２８（１．１４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８２．１％の収率で褐色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７５】
工程３    化合物Ｔ−１０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２９（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．６％の収率で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９              （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
実施例１１  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１１）の調製。
【化５４】
2021506937.tif 000056
以下の経路によって合成された。
【化５５】
2021506937.tif 000057
【０１７７】
工程１    化合物３０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２５（１．３６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物９（０．８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８８．４％の収率で黄色固体１．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７８】
工程２    化合物３１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３０（１．１４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８２．１％の収率で褐色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７９】
工程３    化合物Ｔ−１１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３１（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．６％の収率で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
実施例１２  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１２）の調製。
【化５６】
2021506937.tif 000058
以下の経路によって合成された。
【化５７】
2021506937.tif 000059
【０１８１】
工程１    化合物３２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２５（１．３６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物１２（１．４６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、無機塩を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７４．９％の収率で黄色固体１．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０１８２】
工程２    化合物３３の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３２（１．４４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２３．２ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）および塩化アンモニウム（２３．２ｍｍｏｌ，１．２４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８２．４％の収率で褐色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋１）＋．
【０１８３】
工程３    化合物Ｔ−１２の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３３（２２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、化合物５（１８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．９ｍｍｏｌ，０．１８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５６．２％の収率で白色固体２２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５３．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．５４（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
実施例１３  （２−（（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１３）の調製。
【化５８】
2021506937.tif 000060
以下の経路によって合成された。
【化５９】
2021506937.tif 000061
【０１８５】
工程１    化合物３５の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３４（３．０ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ，３．１８ｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２４ｇ，３２．２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、窒素雰囲気下、室温で反応混合液を攪拌しながら一晩反応させた。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機層を分離し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８９．１％の収率で白色固体４．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０１８６】
工程２    化合物３７の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３５（３．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、化合物３６（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６３．２％の収率で白色固体３．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１８７】
工程３    化合物３８の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物３７（３０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、化合物４（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３分間バブリングし、２−ジシクロヘキシルホスホノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（ｘｐｈｏｓ，３０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，３０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応チューブを窒素雰囲気下で密封し、マイクロ波反応装置に設置し、１６０℃に昇温し、この温度を保持して１時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５５．８％の収率で白色固体３０７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６８９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１８８】
工程４    化合物Ｔ−１３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３８（３００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールを加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，２Ｍ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６０．１％の収率で白色固体１４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０１８９】
実施例１４  （２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１４）の調製。
【化６０】
2021506937.tif 000062
以下の経路によって合成された。
【化６１】
2021506937.tif 000063
【０１９０】
工程１    化合物３９の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物３７（３０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、化合物８（１７７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３分間バブリングし、ｘｐｈｏｓ（３０ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応チューブを窒素雰囲気下で密封し、マイクロ波反応装置に設置し、１６０℃に昇温し、この温度を保持して１時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７１．０％の収率で白色固体３００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１９１】
工程２    化合物Ｔ−１４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物３９（２９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールを加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，２Ｍ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６２．７％の収率で白色固体１４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９２】
実施例１５  （２−（（２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１５）の調製。
【化６２】
2021506937.tif 000064
以下の経路によって合成された。
【化６３】
2021506937.tif 000065
【０１９３】
工程１    化合物４０の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物３７（３０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、化合物１１（１７７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３分間バブリングし、ｘｐｈｏｓ（３０ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応チューブを窒素雰囲気下で密封し、マイクロ波反応装置に設置し、１６０℃に昇温し、この温度を保持して１時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７１．０％の収率で白色固体３００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６３．１（Ｍ＋１）＋．
【０１９４】
工程２    化合物Ｔ−１５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４０（２９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールを加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，２Ｍ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６２．７％の収率で白色固体１４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９５】
実施例１６  （２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１６）の調製。
【化６４】
2021506937.tif 000066
以下の経路によって合成された。
【化６５】
2021506937.tif 000067
【０１９６】
工程１    化合物４１の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物３７（３０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、化合物１４（２４４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３分間バブリングし、ｘｐｈｏｓ（３０ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応チューブを窒素雰囲気下で密封し、マイクロ波反応装置に設置し、１６０℃に昇温し、この温度を保持して１時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７３．６％の収率で白色固体３５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝７４４．３（Ｍ＋１）＋．
【０１９７】
工程２    化合物Ｔ−１６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４１（３２７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールを加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，２Ｍ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５７．８％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，８Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９８】
実施例１７  （２−（（２−（（６−（２−アミノエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１７）の調製。
【化６６】
2021506937.tif 000068
以下の経路によって合成された。
【化６７】
2021506937.tif 000069
【０１９９】
工程１    化合物４３の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物２５（２．４３ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を順次に加え、窒素雰囲気下で攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（５１７ｍｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，６０％）をゆっくり添加し、０℃で攪拌して３０分間反応させ、化合物４２（１．５ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で攪拌しながら一晩反応させた。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって６６．９％の収率で白色固体２．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋１）＋．
【０２００】
工程２    化合物４４の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４３（２．５ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡを順次に加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌し、１０分間反応させた。減圧下で未反応のＴＦＡを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水液（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって９５．０％の収率で白色固体１．７７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋１）＋．
【０２０１】
工程３    化合物４５の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４４（１．７７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２２８ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、窒素雰囲気下で温度を保持して攪拌しながら１時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）で反応をクエンチし、５分間攪拌し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７７．７％の収率で白色固体１．２４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．１（Ｍ＋１）＋．
【０２０２】
工程４    化合物４６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４５（１．２４ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３０ｍＬ，３／１）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（２８ｍｍｏｌ，１．５７ｇ）および塩化アンモニウム（４．６６ｍｍｏｌ，２５１ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７２．４％の収率で褐色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋１）＋．
【０２０３】
工程５    化合物４７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４６（８００ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、化合物５（１．０１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（５．０ｍｍｏｌ，１．０ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６２．９％の収率で白色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋１）＋．
【０２０４】
工程６    化合物４８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４７（１．１ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ＣＢｒ４（３．２ｍｍｏｌ，１．０４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（０．８４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して１ｈ反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７３．１％の収率で白色固体９００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１，５８０．１（Ｍ＋１）＋．
【０２０５】
工程７    化合物Ｔ−１７の合成
【０２０６】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４８（１１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、アンモニア水（３ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．２％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２０７】
実施例１８  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（２−（メチルアミノ）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１８）の調製。
【化６８】
2021506937.tif 000070
以下の経路によって合成された。
【化６９】
2021506937.tif 000071
【０２０８】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４８（１１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５６．８％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２０９】
実施例１９  （２−（（５−クロロ−２−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ−１９）の調製。
【化７０】
2021506937.tif 000072
以下の経路によって合成された。
【化７１】
2021506937.tif 000073
【０２１０】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口つのフラスコに、化合物４８（１１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５５．１％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２１１】
化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、複数の試験で評価を行い、それらの生物学的活性を決定する。例えば、本発明の化合物は、注目されている様々なプロテインキナーゼを阻害する能力について試験される。試験された一部の化合物は、ＡＬＫキナーゼに対して強力な阻害活性を示す。
【０２１２】
（１）キナーゼ阻害効果の評価
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭの原液を調製した。使用前に化合物をＤＭＳＯで０．１ｍＭ（１００倍の最終濃度の希釈液）に希釈し、３倍の勾配で１１個の濃度に連続希釈した。投与時に緩衝液で希釈して４倍の最終濃度の希釈液を調製した。
【０２１３】
キナーゼアッセイ：緩衝液を調製した後、酵素を、異なる濃度で事前に希釈された化合物と混合し、各濃度２つのウェルで、室温下、３０分間置いた。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で６０分間反応させた（陰性対照および陽性対照を設置した）。反応完了後、抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎ検出を行い、データを収集した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアによってデータを分析し、プロットグした。ＩＣ５０値は次の式で算出した。（ＩＣ５０＝［（ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始）／（ＡＢＳ対照−ＡＢＳ開始）］×１００）。ここで、ＡはＩＣ５０≦５ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０が５〜１０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が１０〜５０ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０が５０〜１００ｎＭであることを表す。
【０２１４】
本発明の化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで測定された結果、ＡＬＫおよびＡＬＫ［Ｌ１１９６Ｍ］に対して強力な活性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2021506937.tif 000074
【０２１５】
（２）細胞毒性実験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ法により、本発明の化合物のインビトロで培養した３つの細胞に対するインビトロ抗増殖活性を検出した。実験結果は、本発明の化合物が、インビトロで培養したＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ変異細胞のインビトロ増殖に対して強力な阻害効果を有することを示す。
【０２１６】
細胞株：Ｂａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌ；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ］（ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ］（ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）；ここで、Ｂａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌは、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ］およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ］は、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０２１７】
試薬および材料：ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ａ１０４９１−０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号２５２００）；ペニシリン−ストレプトマイシン、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０−１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３３６５）。
【０２１８】
具体的な実験方法：
１．試験化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を作製し、勾配希釈を行い、１０倍の作業濃度の溶液を得た。
２．対数増殖期の細胞を培養液で希釈して特定の細胞濃度に調整し、９６ウェルプレートに９０μｌの細胞懸濁液を加えて、細胞密度を所定の濃度にした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで、一晩インキュベートした。
３．細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに１０μｌの薬物溶液を加えた。試験化合物は、最高濃度が２０μＭで、１０個の濃度で３倍勾配希釈し、２つのウェルで繰り返して測定した。
４．７２時間連続培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏで細胞生存率を検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量反応曲線を作成して、ＩＣ５０を算出した。
【０２１９】
本発明の化合物は、上記の細胞毒性実験で測定された。本発明の化合物が、Ｂａ／Ｆ３  ＡＬＫおよびＢａ／Ｆ３  ＡＬＫ［Ｌ１１９６Ｍ］に対して強力な活性を有し、且つＢａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌ細胞よりも優れた選択性を有することを見出した。インビトロでの癌細胞の増殖に対する本発明の代表的な実施例の化合物の阻害効果の結果を以下の表２に示す。ここで、ＡはＩＣ５０≦５０ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０が５０〜１００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が１００〜４００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０が４００〜１０００ｎＭであることを表し、ＥはＩＣ５０≧１０００ｎＭを表す。
【表２】
2021506937.tif 000075
【０２２０】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月31日(2020.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体であって、
【化１】
2021506937.tif 000087
ただし、
Ｘは、ＣＲＸまたはＮＲＸ１から選択され；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮＲＹ１から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、ＲＸおよびＲＹは、独立して、以下の１）〜３）から選択され、
１）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＨ２；
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または３〜８員ヘテロシクリル；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
３）ＲＸ１およびＲＹ１は、存在しなく；或いは、ＲＸ、ＲＸ１、ＲＹおよびＲＹ１から選択される２つの隣接する置換基、または２つの隣接するＲ１基は、それらが結合している原子とともに５〜７員の縮合環を形成していてもよく、該縮合環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含み、且つ１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３−ＮＲ３Ｒ４、または
【化２】
2021506937.tif 000088
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい、
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（ＩＩ）で表れる化合物であって、
【化３】
2021506937.tif 000089
ただし、
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、或いはＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員縮合芳香環を形成していてもよく；
ｍは、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
ＲＰ１およびＲＰ２は、それぞれ独立してＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、または３〜７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化４】
2021506937.tif 000090
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）、ＯまたはＳからなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３−、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１４員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよい６〜１４員アリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールを形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項３】
前記の化合物は、
【化５】
2021506937.tif 000091
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、ＲＰ１、ＲＰ２、Ｒ２、Ｗおよびｍは、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項４】
Ｗは、−Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、または
【化６】
2021506937.tif 000092
からなる群から選択され；
Ｔ１は、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｔ２は、−ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、または−ＣＲ３（ＮＲ３Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｄ１およびＤ２は、独立して、−（ＣＲ３Ｒ４）１−３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、３〜７員カルボシクリル、または５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む１つの３〜７員環を形成し；ここで、前記の基は、１つまたは複数のＲａで置換されていてもよく；
各Ｒａは、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｒ、−ＮＲＲ、または−ＯＲからなる群から選択され；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、３〜１０員カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；２つの隣接するＲは、ともに、置換されていてもよい３〜１０員カルボシクリル、または置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクリルを形成していてもよい
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項５】
前記のＷは、
【化７】
2021506937.tif 000093
からなる群から選択される；
好ましくは、Ｗは、
【化８】
2021506937.tif 000094
からなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化９】
2021506937.tif 000095
【化１０】
2021506937.tif 000096
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＬＫに媒介される癌の薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記の非小細胞肺癌はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項１１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
細胞株：Ｂａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌ；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ］（ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ］（ＷｕＸｉ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）；ここで、Ｂａ／Ｆ３  ｐａｒｅｎｔａｌは、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ］およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ］は、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【国際調査報告】
2021506937.tif 000097
2021506937.tif 000098
2021506937.tif 000099
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2021506937.tif 000104