(57)【要約】  本発明は、医療機器をコーティングするための近赤外線光で可視される蛍光ポリマーコーティングフィルム、および当該ＮＩＲ可視ポリマーコーティングフィルムを調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療機器をコーティングするための、近赤外線光で可視される蛍光ポリマーコーティングフィルムであって、前記コーティングフィルムが、単層または複層の疎水性ポリマーであり、蛍光色素と、対イオンと、を含む、少なくとも１種のポリマー層であり、
前記蛍光色素が、式Ｉ：
【化１】
2021512748.tif 000049
（式Ｉ）
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、
−水素または
−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリールもしくは（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択された基であって、前記基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換され、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基または、
−式
【化２】
2021512748.tif 000050
（式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択され、Ｒ１０は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個〜３個の置換基により置換され、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである）で表される基、
からなる群から独立して選択され、
Ａ１は
【化３】
2021512748.tif 000051
であり、そしてＡ２は
【化４】
2021512748.tif 000052
であるか、
またはＡ１は
【化５】
2021512748.tif 000053
であり、そしてＡ２は
【化６】
2021512748.tif 000054
であり、
（式中、
−Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
−Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルへテロアリールからなる群から独立して選択され、前記疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択される））によって表され、
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸プロピル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、三酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレンおよびポリ（エチレングリコール）を伴うそれらのコポリマーから選択される、蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項２】
前記最も外側のポリマー層が、生体適合性疎水性ポリマーに基づく、請求項１に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項３】
前記対イオンが、
−無機対イオン、
−有機対イオンまたは
−テトラフェニルボラート、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、テトラキス（４−フルオロフェニル）ボラート、テトラフェニルボラート、テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート、テトラキス［３，５−ビス−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシ−２−プロピル）フェニル］ボラートおよびテトラキス［ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ］アルミネートから選択される嵩高い有機対イオン、
から選択される、請求項１又は２に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項４】
前記蛍光色素が、前記式ＩＩ：
【化７】
2021512748.tif 000055
（式ＩＩ）
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ｒ９およびＥは、請求項１にて定義された通りであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっており、水素、アリール、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−ＣＯＯＲ１１から独立して選択され、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである）によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項５】
前記蛍光色素が、前記式ＩＩ（ａ）：
【化８】
2021512748.tif 000056
（式ＩＩａ）
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ｒ９およびＥは、請求項１にて定義された通りであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっており、アリールから独立して選択される）によって表され、
前記蛍光色素のための前記対イオンが、無機対イオンである、請求項４に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項６】
疎水性ポリマー、特には生体適合性疎水性ポリマーと、イオン性蛍光色素と、対イオンと、によって形成され、
前記蛍光色素が、式Ｉ：
【化９】
2021512748.tif 000057
（式Ｉ）
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ａ１は
【化１０】
2021512748.tif 000058
であり、そしてＡ２は
【化１１】
2021512748.tif 000059
であり、
またはＡ１は
【化１２】
2021512748.tif 000060
であり、そしてＡ２は
【化１３】
2021512748.tif 000061
であり、
（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルへテロアリールからなる群から独立して選択され、前記疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択される））によって表され、
前記対イオンは、無機対イオンであるか、有機対イオンであるか、または嵩高い有機対イオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項７】
Ａ１は、
【化１４】
2021512748.tif 000062
であり、Ａ２は、
【化１５】
2021512748.tif 000063
であり、
Ｒ１およびＲ３が請求項１にて定義された通りである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ３が、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ３が、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキルの群、特には非置換（Ｃ１２−Ｃ１８）アルキルの群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項１０】
前記蛍光色素が、式Ｉａ
【化１６】
2021512748.tif 000064
（式Ｉａ）
であるか、
または式Ｉｂ
【化１７】
2021512748.tif 000065
（式Ｉｂ）
であるか、または
【化１８】
2021512748.tif 000066
（式ＩＩｂ）
であり、
Ｒ１およびＲ３が、請求項８にて定義された通りである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項１１】
前記蛍光色素が、
【化１９】
2021512748.tif 000067
または、
【化２０】
2021512748.tif 000068
、
【化２１】
2021512748.tif 000069
、
【化２２】
2021512748.tif 000070
、
【化２３】
2021512748.tif 000071
である、請求項１〜１０に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項１２】
ポリマー層中の蛍光色素の重量が、前記ポリマー層中の前記疎水性ポリマーの、０．１〜５０重量％であり、特には０．５〜１０重量％、更により特には１重量％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の蛍光ポリマーコーティングフィルム。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載され、定義されているような近赤外線光で可視される蛍光ポリマーコーティングフィルムにより医療機器をコーティングするための方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記医療機器を、１種以上の溶媒、疎水性ポリマー、イオン性蛍光色素および対イオンを含む溶液と接触させる工程であって、
前記疎水性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸プロピル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、三酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレンおよびポリ（エチレングリコール）を伴うそれらのコポリマーから選択され、
前記蛍光色素が、式Ｉ：
【化２４】
2021512748.tif 000072
（式Ｉ）
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、
−水素または
−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリールもしくは（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択され、前記基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換され、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基または、
−式
【化２５】
2021512748.tif 000073
（式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択され、Ｒ１０は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換され、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである）で表される基、
からなる群から独立して選択され、
Ａ１は
【化２６】
2021512748.tif 000074
であり、そしてＡ２は
【化２７】
2021512748.tif 000075
であるか、
またはＡ１は
【化２８】
2021512748.tif 000076
であり、そしてＡ２は
【化２９】
2021512748.tif 000077
であり、
（式中、
Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルへテロアリールからなる群から独立して選択され、前記疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択される））によって表され、
前記対イオンは、無機対イオン、または有機対イオン、または嵩高い有機対イオンである、工程と、
（ｉｉ）前記溶液中の前記溶媒を蒸発させ、前記医療機器上に蛍光色素と対イオンを含む、１種のポリマー層を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項１４】
前記コーティングフィルムが複層である場合、前記方法が、工程（ｉｉ）の後に下記の工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）を含む、請求項１３に記載の方法：
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた、コーティングされた医療機器と、１種以上の溶媒および疎水性ポリマーを含み、最終的に任意の蛍光色素を欠如している溶液とを、接触させる工程と、
（ｉｖ）前記溶液中の前記溶媒を蒸発させ、前記医療機器上にポリマー層を作製する工程。
【請求項１５】
前記溶液が、有機溶媒を含有し、特には、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、石油エーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンから選択される有機溶媒を含有する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疎水性ポリマーが、１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｍｇ／ｍｌの溶液であり、ポリマー層中の蛍光色素の重量が、前記ポリマー層中の前記疎水性ポリマーの、０．１〜５０重量％、特には０．５〜１０重量％、更により特には１％である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記医療機器が、手術用パッキング、フィデューシャルマーカ、外科用タップ、針、外科手術用開創器、クリップ、外科用糸、ステープル、ナイフ、安全ピン、はさみ、クランプ、メス、止血鉗子、ピンセット、鉗子、吸引チップ、ガーゼ、コットノイド、スポンジ、カテーテル、ステンレス鋼ワイヤ、外科用位置マーカ、ステント、ペースメーカ、神経刺激装置、ドラッグデリバリーシステム、ポート・ア・カス（Ｐｏｒｔ−ａ−Ｃａｔｈ）、磁気自動吻合器、血管内塞栓デバイス、機械式リニアステープラ、機械式環状ステープラ、ドラッグデリバリーインプラント、圧電性インプラント、診断用ビデオカプセル、磁気追跡カプセルから選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程（ｉ）および（ｉｉ）が、１〜５０回、好ましくは１〜２０回繰り返される、請求項１３〜１７のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１〜２０回繰り返される、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器用蛍光ポリマーコーティングフィルムおよび当該蛍光ポリマーフィルムにより医療機器をコーティングするための方法に関する。
【０００２】
外科手術中、重要な解剖学上構造または病変の位置を突き止めることは大方の場合難しい。これは、他の構造の裏側に隠れているか、器官の外に暴露されていないからである。腹腔鏡手術においては、外科用器具の位置を正確に捉えることも必要となる。組織への深い浸透性と高い信号対雑音比を有するため、近赤外線蛍光は外科手術にて広く使用され、隠れた器官または組織を可視化する。近赤外線蛍光（ＮＩＲ）を使用する画像誘導手術により、器官の損傷が減少し、手術の正確性が向上し、アクセスが難しい領域の外科手術が実施可能となる。
【０００３】
したがって、ＮＩＲを使用した画像誘導手術中、手術用蛍光イメージングシステムにより可視状態とするために、フィデューシャルなどの特別な医療用工具が蛍光色素により標識される必要がある。
【０００４】
しかしながら、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）のような大半の蛍光色素は、外科手術で直接使用されることができない。体全体に容易に色素が拡散することで、腹腔内空隙への局所的な色素拡散および色素漏出の制御が難しくなるためである。更には、ＩＣＧは他の分子に容易に結合することができない。
【０００５】
過去１０年間、ポリマーの近赤外線蛍光材料は外科的器具および医療器具をコーティングするために開発されてきた。現在、コーティングはほぼ全てがインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を基にしている。これは、ＦＤＡにより人間への使用が承認されている、最も頻繁に使用されている近赤外線蛍光色素である。
【０００６】
例えば国際公開第２０１７／１５１６３４号明細書は、医療機器をコーティングするための、ポリマーマトリックスおよびローダミン、インドシアニングリーンまたは塩化ダンシルといった蛍光体色素を含む組成物を記載している。
【０００７】
ただし、ＩＣＧをベースとするポリマーコーティングは、滑らかな表面上で均一にコーティングを生成することができず、安定性にも限界があることがわかっている。これは、イメージングのコントラストが不十分であり、体内へと挿入した後に迅速に失われることを意味している。
【０００８】
事実、フィデューシャルをコーティングするための現存する技術は、次の欠点に見舞われている。すなわち、
１）組織に色素漏出をもたらす、コーティングの低い安定性
２）低輝度
３）急速な化学的および光化学的分解（漂白）である。
【０００９】
ＩＣＧをベースとするコーティング材料と比較すると、医療機器および外科用機器をコーティングするのに適切であり、輝度および生体内での安定性が向上した新規ＮＩＲ蛍光材料を提供することが必要である。
【００１０】
大きな困難にも関わらず、本発明の発明者たちは、適切な対イオンに促進された近赤外線蛍光色素の特定のファミリーは、非常に薄いポリマー層中で安定しかつ均一に固定化され得ることを観測した。当該ポリマーフィルムは、滑らかな表面に対して高い接着特性を示し、医療機器上でコーティングフィルムとして機能するのに適している。ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムと比較すると、本発明の新規コーティングフィルムは、向上したＮＩＲ蛍光輝度および生体内でのより良好な安定性を示す。
【００１１】
更には、本発明者たちは、生体内でのコーティングフィルムの安定性を更に向上させることができるコーティング医療機器向けの、単純かつ迅速な実施方法を開発した。
【００１２】
本発明の第１の態様は、疎水性ポリマー、詳細には生体適合性疎水性ポリマーを基にしたコーティングフィルムに関する。このポリマーは、対イオンおよび長鎖シアニン７．５誘導体およびその類似物のファミリーに属する近赤外線色素を含む。
【００１３】
より詳細には、本発明のこの態様は、医療機器をコーティングするため、近赤外線光で可視される蛍光ポリマーのコーティングフィルムを提供する。当該コーティングフィルムは、疎水性ポリマーの単層または複層であり、イオン性蛍光色素およびその対イオンを含む少なくとも１種のポリマー層である。
【００１４】
当該蛍光色素は、式Ｉによって表されており、
【化１】
2021512748.tif 000002
（式Ｉ）
式中、
−Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、
−水素または
−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリールもしくは（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択された基であって、当該基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換されたものであり、Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基または、
−式
【化２】
2021512748.tif 000003
の基であって、式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択され、Ｒ１０は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個〜３個の置換基により置換され、Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基からなる群から独立して選択され、
−Ａ１は
【化３】
2021512748.tif 000004
であり、Ａ２は
【化４】
2021512748.tif 000005
であるか、
−またはＡ１は
【化５】
2021512748.tif 000006
であり、Ａ２は
【化６】
2021512748.tif 000007
であり、
式中、
−Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
−Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択される。
【００１５】
特定の実施形態によれば、当該疎水性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸プロピル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、三酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレンおよびポリ（エチレングリコール）を伴うそれらのコポリマーから選択される。
【００１６】
ＩＣＧをベースとするポリマーコーティングフィルムと比較すると、本発明のコーティングフィルムは、向上したＮＩＲ蛍光輝度を示す。更には、当該コーティングフィルムは更に均一で安定しており、滑らかな表面上で著しく良好な接着性を有する。
【００１７】
本明細書にて使用する場合、用語「コーティングフィルム」は、これまでに定義されている式Ｉの蛍光色素およびこの後言及された対イオンを含むポリマー溶液を加えた後に成形されている、単層または複層の乾燥した１つまたは複数の薄層を指す。
【００１８】
理論に縛られるものではないが、こうした利点は、上にて定義されている式Ｉの疎水性シアニン７．５誘導体および対イオンを使用することによるものであり得る。
【００１９】
実際、上記式Ｉの蛍光色素はＩＣＧよりも疎水性が高く、ＩＣＧをベースとするポリマーコーティングフィルムにより発生する溶解度の課題を回避する一助となり得る。
【００２０】
式Ｉの蛍光色素は、６５０ｎｍ〜１４００ｎｍ、詳細には７００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長を有する光により可視できる。
【００２１】
当該コーティングフィルムが複数のポリマー層を含む場合、一部ポリマー層は蛍光色素およびその対イオンを欠如し得る。本発明のコーティングフィルム中、こうしたポリマー層は保護または機械的支持機能を提供することができる。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、最も外側の層は、生体適合性疎水性ポリマーを基にしている。
【００２３】
上にて言及されている疎水性ポリマーは、生体適合性ポリマーのいずれかであり、例えばポリ（エチレングリコール）と組み合わせるといったような従来の方法により生体適合するように作製され得る。
【００２４】
本明細書にて使用する場合、用語「生体適合性疎水性ポリマー」は生体の動物またはヒト組織または系に使用されるのに適切な疎水性ポリマーを意味する。これは、手術といった医療手術に必要な時間の間、動物またはヒトの体の中で危害、炎症、免疫反応および／または発ガン性を引き起こすことがなく、無毒性であり、炎症性がなく、アレルギーもなく、ガン性がないものである。
【００２５】
生体適合性ポリマーを採用することで、医療機器または外科用機器をコーティングすることなどを目的として、本発明のコーティングフィルムが生体内で適用されるのに適合させることができる。
【００２６】
本発明の特定の実施形態では、蛍光色素は式ＩＩによって表されており、
【化７】
2021512748.tif 000008
（式ＩＩ）
式中、
−Ａ１、Ａ２、Ｒ９およびＥは、これまでに定義されている通りであり、
−Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっており、水素、アリール、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−ＣＯＯＲ１１から独立して選択され、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである。
【００２７】
本発明の更に特定の実施形態では、蛍光色素は式ＩＩ（ａ）によって表されており、
【化８】
2021512748.tif 000009
（式ＩＩａ）
式中、
−Ａ１、Ａ２、Ｒ９およびＥは、これまでに定義されている通りであり、
−Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっており、アリールから独立して選択され、
対イオンは無機対イオンである。
【００２８】
本発明の別の特定の実施形態では、医療機器をコーティングするための、近赤外線光で可視される蛍光ポリマーコーティングフィルムを提供することである。当該コーティングフィルムは疎水性ポリマーにより形成されており、詳細には生体適合性疎水性ポリマー、蛍光色素および対イオンにより形成されている。
当該蛍光色素は、式Ｉによって表されており、
【化９】
2021512748.tif 000010
（式Ｉ）
式中、
−Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
−Ａ１は
【化１０】
2021512748.tif 000011
であり、Ａ２は
【化１１】
2021512748.tif 000012
であり、
−またはＡ１は
【化１２】
2021512748.tif 000013
であり、Ａ２は
【化１３】
2021512748.tif 000014
であり、
式中、
−Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
−Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該疎水基は、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択され、
−当該対イオンは、無機対イオンまたは嵩高い有機対イオンである。
【００２９】
対イオンの存在は、本発明のコーティングフィルム中で、蛍光色素の凝集および自己消失の減少に寄与することがある。
【００３０】
本発明に関して、対イオンは、
−無機対イオン、
−有機対イオンまたは
−テトラフェニルボラート、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、テトラキス（４−フルオロフェニル）ボラート、テトラフェニルボラート、テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート、テトラキス［３，５−ビス−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシ−２−プロピル）フェニル］ボラートおよびテトラキス［ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ］アルミネートから選択される、嵩高い有機対イオンから選択される。
【００３１】
本明細書にて使用する場合、用語「嵩高い有機対イオン」は、芳香族および／または脂肪族残基を有している大きな有機アニオンを意味する。
【００３２】
無機対イオンの例としては、クロリド、ペルクロレート、スルホネート、ナイトレート、テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３３】
有機対イオンの例としては、アセテート、ホルメート、プロピオネート、脂肪酸アニオン、ベンゾエート、トシレートが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３４】
適切な対イオンの使用に加え、蛍光色素の凝集および自己消失を避けるため、ポリマー層中のポリマーと比較すると、適切な蛍光色素の重量範囲内で制御することもまた必要となる。好ましくは、ポリマー層中の蛍光色素の重量は、当該ポリマー層中の疎水性ポリマーの０．１〜５０重量％であり、詳細には０．５〜１０重量％、更により詳細には１％重量である。
【００３５】
本明細書では、用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、指示数の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素基を指す。本明細書にて使用する場合、式中、ｘおよびｙがそれぞれ異なる正の整数である用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」は、ｘ〜ｙの数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、本明細書にて使用する場合、用語「（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」、「（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル」、「（Ｃ１２−Ｃ１８）アルキル」はそれぞれ、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、８〜２０個の炭素原子を有するアルキル基または１２〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００３６】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドセニル（ｎ−ｄｏｃｅｎｙｌ）、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシルを挙げることができるが、これに限定されない。
【００３７】
用語「ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」、「ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル」および「ヘテロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル」はそれぞれ、これまでに定義されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基または（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル基を指す。これらは、酸素、窒素、リンまたは硫黄によって１個以上の炭素原子が置き換えられている。ヘテロアルキルの例としては、アルキルオキシ（メトキシ、エトキシなど）、アルキルメルカプト（メチルメルカプト、エチルメルカプトなど）またはアルキルオキシエチル（メトキシエチルなど）などであり得る。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成されている、環式飽和炭素をベースとする環を指す。用語「シクロ（３−２０）アルキル」、「シクロ（３−１０）アルキル」または「シクロ（８−２０）アルキル」はそれぞれ、３〜２０個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子または８〜２０個の炭素原子から構成されているシクロアルキルを指す。
【００３９】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロテトラデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、シクロノナデシル、シクロイコシルが挙げられるが、これに限定されない。
【００４０】
本明細書にて使用する場合、用語「アルケニル」は、単独または組み合わせで、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、指示数の炭素原子の分枝または非分枝の炭化水素基を指す。用語「（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル」、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」または「（Ｃ８−Ｃ２０）アルケニル」は、それぞれ２〜２０個の原子のアルケニル基、２〜１０個の炭素原子のアルケニル基または８〜２０個の炭素原子のアルケニル基を表している。
【００４１】
アルケニル基の例は、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、イソプロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−へプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−テトラデセニル、１−ペンタデセニル、１−ヘキサデセニル、１−ヘプタデセニル、１−オクタデセニル、１−ノナデセニル、１−エイコセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニルである。
【００４２】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、環式不飽和炭素をベースとする環を指す。用語「シクロ（３−２０）アルケニル」、「シクロ（３−１０）アルケニル」および「シクロ（８−２０）アルケニル」はそれぞれ、３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルまたは８〜２０個の炭素原子を有するシクロアルケニルを表している。
【００４３】
シクロアルケニル基の例には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００４４】
本明細書にて使用する場合、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および酸素、窒素、リンまたは硫黄から選択される、少なくとも１種のヘテロ原子を含む、複素環式不飽和炭素をベースとする環を指す。用語「ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル」、「ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」および「ヘテロシクロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルケニル」はそれぞれ、２〜２０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニル、２〜１０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニルまたは８〜２０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニルを指す。
【００４５】
本明細書にて使用する場合、用語「アルキニル」は、単独または組み合わせで、２個の炭素原子間の三重結合を少なくとも１つ含む指示数の原子である、分枝または非分枝炭化水素基を意味する。用語「（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル」、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」または「（Ｃ８−Ｃ２０）アルキニル」はそれぞれ、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子または８〜２０個の炭素原子を有するアルキニル基を表している。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書にて単独で使用されるか、または別の基の一部としての用語「アリール」は、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する、単環式および二環式の芳香族基を指す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４７】
用語「（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール」および「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール」はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基によって置換されている、定義されるようなアリール基を指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、１個以上の炭素原子が酸素、窒素、リンまたは硫黄によって置き換えられているアリール基、例えば４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基およびイソキノリニル基を指す。
【００４９】
用語「アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、アリールによって置換されている、これまでに定義されているような（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを指す。
【００５０】
用語「（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリール」および「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリール」はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基によって置換されている、これまでに定義されているようなヘテロアリール基を意味する。
【００５１】
用語「複素環式基」は、１個以上の炭素原子が酸素、窒素、リンまたは硫黄原子によって置き換えられている炭素環式基を指す。複素環式基は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどであり得る。複素環式基の例としては、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルが挙げられる。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書にて使用する場合、用語「機器」および「工具」は、互換可能である。
【００５４】
好ましい実施形態では、上で記載された式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ２および／またはＲ４は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、式中、Ｒ５およびＲ６は、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、非置換アリール、非置換アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリールから独立して選択される。
【００５５】
本発明の蛍光ポリマーコーティングフィルムに関連している特定の実施形態では、これまでに定義されている式Ｉの置換基Ａ１は、
【化１４】
2021512748.tif 000015
であり、
式Ｉの置換基Ａ２は、
【化１５】
2021512748.tif 000016
であり、
Ｒ１およびＲ３はこれまでに定義された通りである。
【００５６】
本発明の一実施形態によれば、これまでに定義されている式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３は、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、上で記載された式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３のそれぞれは、疎水基によって置換されている前述の置換基から独立して選択され得る。
【００５８】
当該疎水基は、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択され得る。
【００５９】
本発明の更に特定の実施形態によれば、これまでに定義されているような式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３は、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキニル、非置換シクロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルケニルおよびヘテロ（Ｃ８−Ｃ２０）アルキルの群から独立して選択される。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態では、上で記載されているような式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３は、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキル、詳細には非置換（Ｃ１２−Ｃ１８）アルキルの群から独立して選択される。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態では、上で記載されているような式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３は、非置換（Ｃ１２−Ｃ１９）アルキル、（Ｃ１２−Ｃ１７）アルキル、または（Ｃ１２−Ｃ１６）アルキル、または（Ｃ１２−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ１１−Ｃ１９）アルキル、（Ｃ１１−Ｃ１８）アルキル、または（Ｃ１１−Ｃ１７）アルキル、または（Ｃ１１−Ｃ１６）アルキル、または（Ｃ１１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ１１−Ｃ１４）アルキル、または（Ｃ１３−Ｃ１９）アルキル、または（Ｃ１３−Ｃ１８）アルキル、または（Ｃ１３−Ｃ１７）アルキル、または（Ｃ１３−Ｃ１６）アルキル、または（Ｃ１４−Ｃ１９）アルキル、または（Ｃ１４−Ｃ１８）アルキル、または（Ｃ１４−Ｃ１７）アルキル、または（Ｃ１５−Ｃ１９）アルキル、または（Ｃ１５−Ｃ１８）アルキルの群から独立して選択される。
【００６２】
より好ましくは、上で記載されているような式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａのＲ１およびＲ３は、ｎ−ドセニル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−イコシルから独立して選択される。
【００６３】
本発明の特定の実施形態は、蛍光ポリマーコーティングフィルムに関し、蛍光色素は、式Ｉａの蛍光色素、
【化１６】
2021512748.tif 000017
（式Ｉａ）
であるか、または
式Ｉｂの蛍光色素、
【化１７】
2021512748.tif 000018
（式Ｉｂ）
、もしくは
【化１８】
2021512748.tif 000019
（式ＩＩｂ）
である。
Ｒ１およびＲ３は、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキルの群から独立して選択され、詳細には非置換（Ｃ１２−Ｃ１８）アルキルの群から独立して選択される。
【００６４】
本発明のより詳細な実施形態は、蛍光コーティングフィルムに関しており、蛍光色素は、
【化１９】
2021512748.tif 000020
、または
【化２０】
2021512748.tif 000021
、
【化２１】
2021512748.tif 000022
、
【化２２】
2021512748.tif 000023
、
【化２３】
2021512748.tif 000024
である。
【００６５】
本発明のコーティングフィルム中に含有されているポリマーはまた、好ましくは生分解性ではなく、組織内での蛍光色素の拡散を防止する。
【００６６】
本明細書にて使用する場合、用語「生分解性」は、動物またはヒト体内での代謝中、加水分解反応または酵素反応といった分解プロセスを通じ、低分子量の物質へと分解可能であるようなポリマーの適当さを指す。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態では、当該ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メタクリル酸メチル）およびポリカプロラクトンから選択される。
【００６８】
本発明のより好ましい実施形態では、当該ポリマーはポリ（メタクリル酸メチル）およびポリカプロラクトンから選択される。
【００６９】
本発明のコーティングフィルムの生体適合性のために、例えば手術用パッキング、フィデューシャルマーカ、外科用タップ、針、外科手術用開創器、クリップ、外科用糸、ステープル、ナイフ、安全ピン、はさみ、クランプ、メス、止血鉗子、ピンセット、鉗子、吸引チップ、ガーゼ、コットノイド（ｃｏｔｔｏｎｏｉｄ）、スポンジ、カテーテル、ステンレス鋼ワイヤ、外科用位置マーカ、ステント、ペースメーカ、神経刺激装置、ドラッグデリバリーシステム、Ｐｏｒｔ−ａ−Ｃａｔｈ、磁気自動吻合器、血管内塞栓デバイス、機械式リニアステープラ、機械式環状ステープラ、ドラッグデリバリーインプラント、圧電性インプラント、診断用ビデオカプセル、磁気追跡カプセルといった医療機器または外科用機器へと適用されることが特に適している。
【００７０】
例えば、本発明のコーティングフィルムによってコーティングされた外科用マーカまたはカテーテルは、腫瘍または脆弱な解剖学上構造の識別に特に有用である。
【００７１】
本発明のコーティングフィルムによってコーティングされた腔内機器またはインプラントは、従来の手術用蛍光イメージングシステムによって、または近赤外線分光法によって可視化され得る。これにより、組織または器官の背後に隠れている場合であっても画像誘導手術中に当該機器またはインプラントの識別を容易にする。
【００７２】
本発明の蛍光ポリマーフィルムは、６５０ｎｍ〜１４００ｎｍ、詳細には７００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長を有する近赤外線光にて可視される。
【００７３】
本発明の蛍光ポリマーフィルムは、１つ以上のポリマー層中において、コーティングフィルムの機械的特性または生体適合性を向上させる機能を有する、ポリマー分子または小さな有機分子であり得る１つ以上の添加剤を更に含み得る。
【００７４】
近赤外線光にて可視される蛍光ポリマーコーティングフィルムはまた、手術中、生物学的組織、特に器官といったヒトまたは動物組織の蛍光マーカとして使用され得る。
【００７５】
当該コーティングフィルムは、疎水性ポリマーの単層または複層であり、上で記載されているような式Ｉ、式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）、式ＩＩ、式ＩＩ（ａ）または式ＩＩ（ｂ）の蛍光色素および上で記載されているようなイオン性対イオンを含む、少なくとも１種のポリマー層である。
【００７６】
好ましくは、コーティングフィルムの少なくとも最も外側のポリマー層は、生体適合性疎水性ポリマーに基づいている。
【００７７】
本発明の第２の態様は、これまでに記載されているような蛍光ポリマーコーティングフィルムによって医療機器をコーティングするための方法に関する。
【００７８】
当該方法は、前述の式Ｉのイオン性蛍光色素、対イオンおよび有機揮発性溶媒を含む疎水性ポリマー溶液を使用することで実施される。
【００７９】
当該方法は、次の工程を含む。すなわち、
（ｉ）当該医療機器を、１種以上の溶媒、疎水性ポリマー、蛍光色素および対イオンを含む溶液と接触させることであって、
当該疎水性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸プロピル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、三酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレンおよびポリ（エチレングリコール）を伴うそれらのコポリマーから選択され、
当該蛍光色素が、式Ｉ
【化２４】
2021512748.tif 000025
（式Ｉ）
によって表されており、
式中、
−Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、
−水素または
−（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリールもしくは（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択された基であって、当該基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換され、Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基または、
−式
【化２５】
2021512748.tif 000026
の基であって、式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールから選択され、Ｒ１０は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールもしくは−ＣＯＯＲ１１から選択された１個もしくは２個の置換基により置換され、Ｒ１１が（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである基からなる群から独立して選択され、
−Ａ１は
【化２６】
2021512748.tif 000027
であり、Ａ２は
【化２７】
2021512748.tif 000028
であるか、
−またはＡ１は
【化２８】
2021512748.tif 000029
であり、Ａ２は
【化２９】
2021512748.tif 000030
であり、
式中、
−Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
−Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルへテロアリールからなる群から独立して選択され、当該疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択され、
−当該対イオンは、無機対イオン、または有機対イオンまたは嵩高い有機対イオンである、工程と、
（ｉｉ）当該溶液中の溶媒を蒸発させ、当該医療機器上に蛍光色素と対イオンを含む１種のポリマー層を形成する工程と、を含む。
【００８０】
本発明のコーティングの方法の特定の実施形態によれば、蛍光色素は式Ｉによって表されており、
【化３０】
2021512748.tif 000031
（式Ｉ）
式中、
−Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、非置換複素環式基、非置換シクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、非置換ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、非置換（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
−Ａ１は
【化３１】
2021512748.tif 000032
であり、Ａ２は
【化３２】
2021512748.tif 000033
であり、
−またはＡ１は
【化３３】
2021512748.tif 000034
であり、Ａ２は
【化３４】
2021512748.tif 000035
であり、
式中、
−Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ５、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ５およびＲ６が、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、複素環式基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヘテロアリールから独立して選択され、
−Ｒ１およびＲ３は、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、疎水基によって最終的に置換された複素環式基、疎水基によって最終的に置換されたシクロ（Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、疎水基によって最終的に置換されたアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロアリール、疎水基によって最終的に置換されたヘテロ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアリール、疎水基によって最終的に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルへテロアリールからなる群から独立して選択され、当該疎水基が、メチル、エチル、メトキシ、エチルオキシから選択され、
−当該対イオンは、無機対イオンであるか、またはテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、テトラキス（４−フルオロフェニル）ボラート、テトラフェニルボラートから選択された嵩高い有機対イオンである。
【００８１】
工程（ｉ）の溶液に使用されている溶媒は、有機溶媒であり得、詳細には、アセトニトリル、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、石油エーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンから選択される。
【００８２】
詳細には、上記溶液中の疎水性ポリマーの濃度は、１〜１００ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは３０ｍｇ／ｍｌの溶液であり、ポリマー層中の蛍光色素の重量は、当該ポリマー層中の疎水性ポリマーの、０．１〜５０重量％であり、詳細には０．５〜１０重量％、更により詳細には１重量％である。
【００８３】
上記方法の工程（ｉ）は、溶液内部でコーティングされる工具を単純浸漬することにより行うことができる。上記方法の工程（ｉｉ）は、空気中で乾燥させる工程であり得る。溶媒を蒸発させるため乾燥させる時間は、例えば３０分間であり得る。この工程は好ましくは、暗所で実施される。
【００８４】
有利な実施形態によれば、当該コーティングフィルムが複層である場合、当該方法は、工程（ｉｉ）の後に、工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）を更に含む。すなわち、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた、コーティングされた医療機器と、１種以上の溶媒および疎水性ポリマーを含み、最終的には任意の蛍光色素を欠如している溶液とを、接触させる工程と、
（ｉｖ）当該溶液中の溶媒を蒸発させ、当該医療機器上にポリマー層を生じさせる工程である。
【００８５】
工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を適用することにより、蛍光色素を含有するコーティングフィルムの外表面に保護フィルムが生じ、更に、動物またはヒト体内に蛍光色素が拡散するというリスクを減少させることができる。工程（ｉｖ）は、２４時間にわたって暗所で実施され得る。
【００８６】
浸漬工程および乾燥工程は、工具の性能を向上させるために、複数回交互に繰り返してもよい。毎回、溶媒を完全に蒸発させ、形成するコーティングフィルムを完全に乾燥させる時には常に、工程（ｉ）が繰り返される。
【００８７】
本発明の一実施形態によれば、これまでに記載されているような工程（ｉ）および（ｉｉ）は、１〜５０回、好ましくは１〜２０回繰り返される。
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、これまでに記載されているような工程（ｉｉｉ）と（ｉｖ）は、１〜２０回繰り返される。
【００８９】
本発明の方法の好ましい実施形態では、工程（ｉ）と（ｉｉ）の繰り返しを最初に実施し、これまでに記載されているコーティングフィルムにより医療機器をコーティングし、当該コーティングフィルムを完全に乾燥させた後、次いで工程（ｉｉｉ）と工程（ｉｖ）の繰り返しを用いて保護外装フィルムを得る。
【００９０】
前述の方法は手術用パッキング、フィデューシャルマーカ、外科用タップ、針、外科手術用開創器、クリップ、外科用糸、ステープル、ナイフ、安全ピン、はさみ、クランプ、メス、止血鉗子、ピンセット、鉗子、吸引チップ、ガーゼ、コットノイド（ｃｏｔｔｏｎｏｉｄ）、スポンジ、カテーテル、ステンレス鋼ワイヤ、外科用位置マーカ、ステント、ペースメーカ、神経刺激装置、ドラッグデリバリーシステム、Ｐｏｒｔ−ａ−Ｃａｔｈ、磁気自動吻合器、血管内塞栓デバイス、機械式リニアステープラ、機械式環状ステープラ、ドラッグデリバリーインプラント、圧電性インプラント、診断用ビデオカプセル、磁気追跡カプセルから選択された医療機器をコーティングするのに適している。
【００９１】
特定の実施形態によれば、本発明の方法は、式Ｉの蛍光色素を使用する。式中、
−Ａ１は
【化３５】
2021512748.tif 000036
であり、Ａ２は
【化３６】
2021512748.tif 000037
であり、
Ｒ１およびＲ３はこれまでに定義された通りである。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明の方法は式Ｉの蛍光色素を用い、式中、Ｒ１およびＲ３は、非置換（Ｃ８−Ｃ２０）アルキルの群から独立して選択され、詳細には非置換（Ｃ１２−Ｃ１８）アルキルの群から独立して選択される。
【００９３】
より好ましくは、本発明の方法で使用された蛍光色素は、
【化３７】
2021512748.tif 000038
であるか、
【化３８】
2021512748.tif 000039
であり、
該方法にて使用された対イオンは、テトラフェニルボラートである。
【００９４】
本発明の別の態様は、画像誘導手術中、医療機器を可視化するための方法を提供し、当該方法は、
−前述のコーティングフィルムによって当該医療機器をコーティングすることと、
−近赤外線蛍光を検出する蛍光画像システムによって当該医療機器を可視化することと、を含む。
【００９５】
本発明は、この後、図および実施例によってより詳細に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】蛍光画像システムにより撮影された、コーティングされたステンレス鋼ワイヤの写真に関する。これらのワイヤは、本発明のコーティングフィルム（新規、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティング）によってまたは３種の異なるＩＣＧをベースとするコーティングフィルム（ＩＣＧ、テトラフェニルホスホニウム対イオン（ＩＣＧ−Ｐ）を有するＩＣＧ塩、テトラブチルアンモニウム対イオン（ＩＣＧ−Ｎ）を有するＩＣＧ塩）を用いて、それぞれ１回、２回、３回または５回、コーティングされている。
【図２】コーティング処置（最初、乾燥前）の直後、乾燥の３０秒後、６０秒後または９０秒後に撮影された、コーティングされたシリコン片の蛍光画像システムによる写真を示す。これらの部分はそれぞれ、本発明のコーティングフィルム（新規、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティング）により１回コーティングされ、または３種の異なるＩＣＧをベースとするコーティングフィルム（ＩＣＧ、ＩＣＧ−Ｐ、ＩＣＧ−Ｎ）により５回コーティングされた。
【図３】コーティング処置（基本）直後またはコーティングされた１週間後に蛍光画像システムにより撮影された、コーティングされた外科用糸の写真を示す。これらの外科用糸はそれぞれ、本発明のコーティングフィルム（新規、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティング）またはＩＣＧをベースとするコーティングフィルム（ＩＣＧ、ＩＣＧ−Ｐ、ＩＣＧ−Ｎ）によりコーティングされた。
【図４】画像誘導手術中の輸尿管（２本の矢印により示されている）を、挿入されたカテーテルにより識別することを示す。これは、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによりコーティングされており、蛍光イメージングシステムを介して可視される。
【図５】Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによりコーティングされた経鼻胃チューブの先端部が、外科手術中に可視化され得ること（２本の矢印により示されている）を示す。
【図６】腹腔の病理学的病変の４カ所の角が、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルム（４本の矢印により示されている）によりコーティングされたマーカを挿入することで標識されていることを示す。
【図７】Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによりコーティングされ、外科手術中に血液を吸収したガーゼ片が、蛍光イメージングシステムを介してＮＩＲで識別されていることを示す。
【図８】式ＩのＣＹ７．５色素とその誘導体用の合成プロトコルを示している。
【図９】ガラス表面上に積層した、本発明の別個の色素を含有するコーティングフィルムの蛍光画像を示す。
【図１０（Ａ）】蛍光色素であるＣＹ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ、ＨＡ−０６−Ｉ、ＨＡ−６０−ＴＰＢおよび別個の疎水性ポリマーであるＰＭＭＡ、ＰＬＧＡまたはＰＬＣをベースとする本発明のコーティングフィルムの蛍光画像を示す。ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムは、対照として調製されている。
【図１０（Ｂ）】異なる種類の蛍光色素とポリマーを含有する薄層の画像から得られた、発光強度値を示す。
【図１１】ＰＭＭＡ中、別個の色素（１％の使用量）にてコーティングされた鋼フィデューシャルを伴う組織画像を示す。すなわち、（ａ）通常光下のニワトリ組織、（ｂ）組織の蛍光画像、（ｃ）ニワトリ組織へと挿入されたコーティングされたフィデューシャルの蛍光画像（１はＨＡ−０６−Ｉ、２はＨＡ−６０−ＴＰＢ、３はＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ）である。
【実施例】
【００９７】
１．材料および方法
１．１  Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢの合成
これまでの構造の蛍光色素であるＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ
【化３９】
2021512748.tif 000040
は、以下のプロトコルに従って合成され、図８のスキーム１（ａ）にてその概要がまとめられている。
【００９８】
１，１，２−トリメチル−３−オクタデシル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イウムヨウ化物。
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，２−トリメチルベンゾ［ｅ］インドール（１当量、６．８８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）と１−ヨードオクタデカン（２当量、２５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を充填し、１００ｍＬの２−ブタノンをその後加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを加え、形成した固体部分を濾過して取り除き、１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗生成物の結晶をＤＣＭ中に再び溶解し、同時にジエチルエーテルを加えることで再び沈殿させ、その後濾過してジエチルエーテルで洗浄した。生成物を、わずかに緑色の結晶として７６％の収率で（１４．７３ｇ）得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，２６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９５．２５，１３８．３４，１３７．２９，１３３．８２，１３１．５６，１３０．１７，１２８．７７，１２７．９７，１２７．７４，１２２．９６，１１２．５９，５６．０４，５０．５６，３２．００，２９．７７，２９．７６，２９．７３，２９．７０，２９．６５，２９．５５，２９．４３，２９．４１，２９．２４，２８．２６，２６．９２，２２．８５，２２．７６，１７．０３，１４．１８）。
【０１０１】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ５２Ｎ  ４６２．４０９４３、ｆｏｕｎｄ  ４６２．４０８５４。
【０１０２】
ジオクタデシルシアニン７．５塩化物：
１，１，２−トリメチル−３−オクタデシル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イウムヨウ化物（１）（２．２当量、１０２９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とグルタコンアルデヒドジアニル塩酸塩（１当量、２２６ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）とを１０ｍｌのピリジン中に混合し、その後Ａｃ２Ｏ（１３．４当量、１０８７ｍｇ、１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し、３時間置いた。反応終了後、溶媒を真空状態で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、ブラインおよび水で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）によって精製した。生成物を緑色の固体として得た（９２６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、５２％）。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｓ，４Ｈ），２．０４（ｓ，１２Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｂｓ，５２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．０７，１５７．０４，１５１．０２，１３９．７４，１３３．９８，１３１．８３，１３０．５９，１３０．０９，１２８．４１，１２７．８７，１２６．２７，１２５．０６，１２２．４７，１１０．５６，１０３．３９，５１．１５５，４４．７６，３２．０６，２９．８４２，２９．８０７，２９．７６，２９．７２，２９．６０，２９．５３，２９．５０，２７．８６，２７．１４，２２．８２，１４．２６。
【０１０５】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．ｆｏｒ  Ｃ７１Ｈ１０５Ｎ２＋９８５．８２７２；ｆｏｕｎｄ  ９８５．８２９０。
【０１０６】
ジオクタデシルシアニン７．５テトラフェニルボラート（Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ）：
ジオクタデシルシアニン７．５塩化物（１当量、２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、テトラフェニルホウ酸ナトリウム（３当量、１８４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、分散液を５分間超音波処理した。ＴＬＣコントロールは完全に変換したことを示した。その後、混合物をシリカカラム上で、溶離液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５（生成物はほぼフロントに達する）で精製した。ジオクタデシルシアニン７．５テトラフェニルボラート（２１８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、９３％）を、緑色の粘性のある油として得て、更なる特性決定を行うことなく使用した。
【０１０７】
ＣＹ７．５−Ｃ８−Ｉの合成：
【化４０】
2021512748.tif 000041
ＣＹ７．５Ｃ８を、次に挙げる本発明者らの従前の方法により合成した。１，１，２−トリメチル−３−オクチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イウムヨウ化物（２当量）、グルタコンアルデヒドジアニル塩酸塩（１当量）をピリジン中で混合した。無水酢酸（１３．４当量）を加え、６０℃で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣにより観察した。
【０１０８】
完了時、溶媒を真空下にて蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。有機物質を更に水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＤＣＭおよびメタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ０．８５−０．８９（ｔ，６Ｈ），１．２６−１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．３７＊１．４９（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，７Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ），６．５６−６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ），７．０５−７．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｔ，５Ｈ，Ｊ＝８．５３），７．４３−７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．５２−７．５４（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ），７．５９−７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］７０５．５２１０。
【０１０９】
他のシアニン７．５誘導体向け合成ルート。
シアニン７．５色素の置換された環式類似物（図８のスキーム１ｂ）を、５段階で合成した。Ｃ８またはＣ１８アルキル鎖を有するインドリニウム塩を、アルキルヨウ化物を有するトリメチルベンゾインドールの縮合により合成した。シクロヘキサノンのホルミル化に続き、ＨＣｌの存在下にてアニリンを縮合することで環式の分子内塩（ｂ）を生じた。分子内塩（ｂ）とインドリニウム塩を酢酸ナトリウムの存在下にて縮合させることで、重要な中間環式クロロ−シアニンを生じた。別のフェノール誘導体を−クロロで置換することに続き、テトラフェニルボラートで対イオンの交換を行うことで、系列のシアニン誘導体を生じた。
【０１１０】
中央環式環（ＨＡ−０４−Ｉ）上にメチル基を有する環式シアニン色素を、次の別ルート（図８のスキーム１ｃ）によって調製した。分子内塩を、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドとＰＯＣｌ３の存在下にて１−メチルシクロヘキサンから調製した。ピリジンの存在下にてインドリニウム塩で分子内塩を縮合することで、最終化合物を生じた。
【０１１１】
分子内塩（ｂ）の合成：
【化４１】
2021512748.tif 000042
（ｂ）
この化合物を次の文献の方法（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９９７，８，７５１−７５６；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５０，１５４３９−１５４４２）によって調製した。収率５７％１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．８４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．７０−７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），８．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
図８のスキーム１ｂに示されているように、クロロ−シアニン（１０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。別の丸底フラスコ中に、２，６−ジフェニルフェノール（１０．３４ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ、５当量）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ、２当量）をそれに加え、溶液を１０〜１５分間撹拌させた。この溶液を注意深く濾過し、未反応のＫ２ＣＯ３を除去し、濾液をクロロ−シアニン溶液にゆっくりと加えた。反応物を２５℃で３０分間撹拌させた。該反応を、約８２０ｎｍ（クロロ−シアニンに対応）にて吸光帯が消失することおよびより短い波長領域にて新規吸光帯を形成することにより特性づけられたＵＶ−Ｖｉｓ分光法で観察した。完了時、反応を固体ＣＯ２で停止させ、真空下にて濃縮させ、ＤＭＦを除去した。反応物をジクロロメタン中に溶解し、これをジクロロメタン／メタノールを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１３】
置換シアニン７．５色素の特性決定
本発明の式（Ｉ）による６種類のシアニン７．５色素の誘導体であるＨＡ−０６、ＨＡ−０４，ＨＡ−０５、ＨＡ−６０、ＨＡ−６３、ＨＡ−６９であって、ヨウ化物またはテトラフェニルボラート（ＴＢ）塩であるような誘導体を、上に記載されているようなプロトコルに従って合成した。
【０１１４】
ＨＡ−０６−Ｉ：
【化４２】
2021512748.tif 000043
一般的なプロトコルＳ１に従って、表題化合物（６８％、緑色の固体）を２，６−ジフェニルフェノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．８４−０．８７（ｔ，６Ｈ），１．２４（ｓ，５９Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．７１（ｓ，１０Ｈ），１．８４−１．８８（ｔ，３Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．１８（ｔ，４Ｈ），４．１６−４．２０（ｔ，４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．９９（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝１４．０５Ｈｚ），７．３０−７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．３７−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，８Ｈ），７．９５−７．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈ）。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１２７０．９５２２。
【０１１５】
ＨＡ−０４−Ｉ：
【化４３】
2021512748.tif 000044
ＨＡ−０４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．８５−０．８８（ｔ，６Ｈ），１．２６（ｓ，５１Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６７（ｔ，４Ｈ），４．２５−４．２８（ｔ，４Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３），７．４７−７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）７．５８−７．６０（２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），７．６３−７．６６（２Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ），７．９９−８．０３（ｑ，４Ｈ），８．２５−８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），８．２９−８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２９Ｈｚ）。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１０３９．８７３４。
【０１１６】
ＨＡ−０５−Ｉ：
【化４４】
2021512748.tif 000045
表題化合物（６５％）を、一般的なプロトコルＳ１に従って３，５−ジメチルフェノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．８４−０．８８（ｔ，６Ｈ），１．２５（ｓ，５５Ｈ），１．４４（ｂｒ，１２Ｈ），１．８４−１．８７（ｔ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１２（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ，４Ｈ），４．２０−４．２４（ｔ，４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），７．４３−７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），７．５３−７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．５７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５７Ｈｚ），７．９８−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１０（２Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１１４５．９１２７。
【０１１７】
ＨＡ−６０−Ｉ：
【化４５】
2021512748.tif 000046
収率（６８％）。この化合物を、一般的なプロトコルＳ１に従ってメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよびクロロ−シアニンＣ８から調製した。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］８９５．５８９８。
【０１１８】
ＨＡ−６３−Ｉ：
【化４６】
2021512748.tif 000047
収率（５０％）。この化合物を、一般的なプロトコルＳ１に従ってメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよびクロロ−シアニンＣ１８から調製した。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１１７５．８９８１。
【０１１９】
ＨＡ−６９−Ｉ：
【化４７】
2021512748.tif 000048
表題化合物（６３％、緑色の固体）を、一般的なプロトコルＳ１に従って３，５−ジメチルフェノールおよびクロロ−シアニンＣ８から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８７（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．４２（ｍ，２６Ｈ），１．６８（ｓ，７Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．２９（ｄ，４Ｈ），５．４９（ｓ，３Ｈ），５．９４−５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ），６．３０−６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ），７．３０−７．６２（ｍ，１５Ｈ），７．９４−８．１４（ｍ，７Ｈ），８．２４−８２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ）。ＢＲＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］９８９．６３６６。
【０１２０】
Ｃｙ７．５誘導体のテトラフェニルボラート塩を、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ用として同様のプロトコルにより調製した。
【０１２１】
１．２  コーティング溶液の化学組成物
市販のポリ（メタクリル酸メチル）、これまでに合成されたＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ、テトラフェニルボラートおよびアセトニトリルを、試験済コーティング溶液を調製するために使用する。
【０１２２】
ポリメタクリル酸メチルを、３０ｍｇ／ｍｌでアセトニトリル中に溶解した。テトラフェニルボラート対イオンを有するＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ色素を、ポリマーに対して１重量％で加えた。
【０１２３】
比較用コーティング溶液を同様のプロトコルに従って調製した。ＩＣＧ誘導体（ＩＣＧ、ＩＣＧ−ＮまたはＩＣＧ−Ｐ）をＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢの代わりに蛍光色素として使用することを除き、比較用コーティング溶液は試験済コーティング溶液と同様である。
【０１２４】
ＩＣＧ−Ｎは、対イオンとしてテトラブチルアンモニウムを有するＩＣＧ塩である。ＩＣＧ−Ｐは、対イオンとしてテトラフェニルホスホニウムを有するＩＣＧ塩である。
【０１２５】
これら２種類の参照色素は、ＩＣＧと組み合わせた対イオンが、特別に設計された疎水性色素と対イオンと同様の性能を生じることができないことを示すために使用される。
【０１２６】
１．３  コーティングのプロトコル
１．２節で調製されたコーティング溶液を、エッペンドルフ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）管に入れた。コーティングされることになる医療機器をこの溶液中に浸漬させ、次いでピンセットで速やかに取り出した。医療機器をアルミニウムホイル上に置き、暗所にて１５〜２０分間乾燥させた。次いでポリマー層の厚みを増大させ、それによりフィデューシャルの輝度を向上させるため、この手順を５〜１０回繰り返すことができる。コーティング後、残存するアセトニトリルを完全に乾燥させるため、フィデューシャルを暗所にて２４時間置いた。この工程にて、フィデューシャルは使用する準備ができた。
【０１２７】
このプロトコルに従って、ステンレス鋼ワイヤ、シリコン片、外科用糸、カテーテル、ナノ胃（ｎａｎｏ−ｇａｓｔｒｉｃ）チューブ、外科用マーカおよび医療用ガーゼを試験済コーティング溶液によってコーティングする。
【０１２８】
更に、ステンレス鋼ワイヤ、シリコン片、外科用糸は、比較用コーティング溶液によってコーティングされる。
【０１２９】
２．結果
輝度
ＩＣＧをベースとするポリマーコーティングフィルムと比較すると、本発明のコーティングフィルムは、ステンレス鋼ワイヤなどの滑らかな表面に接着する。
【０１３０】
実際、ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムは、５回のコーティング処置（図１）の後であってもワイヤの蛍光標識をわずかばかり生成することができた一方で、ステンレス鋼ワイヤにおけるＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーィングフィルムのＮＩＲ蛍光は、最初のコーティング後に可視状態となり、複数回のコーティングにより向上する。
【０１３１】
安定性
本発明のコーティングフィルムは、ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムよりも更に安定性が増している。
【０１３２】
図２は、ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムで観察された蛍光は均一ではなく迅速に消失してしまう一方で、本発明のコーティングフィルムで観察された蛍光は、より均一で、コーティング処置後９０秒間安定状態を維持することができたことを示す。
【０１３３】
図３は、ＩＣＧをベースとするコーティングフィルムの輝度が１週間の間に著しい低下を認めた一方、外科用糸における本発明のコーティングフィルムで観察された蛍光輝度は、コーティング処置後１週間は保持されたことを示す。
【０１３４】
ＩＣＧ誘導体色素中（ＩＣＧ−ＰまたはＩＣＧ−Ｎ）に、対イオンが存在することは、ＩＣＧをベースとするポリマーコーティングフィルムにおける輝度および安定性に対して、著しい効果を有さないことに注目すると興味深い。
【０１３５】
コーティングされた外科用機器の生体内適用
図４は、下腹部の手術中、損傷に脆弱な解剖学上構造である輸尿管は、蛍光イメージングシステムを通じたＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによってコーティングされたカテーテルの挿入により容易に識別可能であることを示す。
【０１３６】
図５は、外科手術中、識別が時として難しい経鼻胃チューブの先端部は、Ｃｙ７．５ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによってコーティングされた後に容易な配置が可能であることを示す。
【０１３７】
図６は、Ｃｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムによってコーティングされた外科用マーカが腸内器官外部から可視化され得ることで、外科医が腫瘍位置を発見する一助となり得、デジタル拡張現実技術の表示に有用となり得ることを示す。
【０１３８】
図７は、本発明のコーティングフィルムはまた、織布のコーティングに使用され得ることを示す。
【０１３９】
本発明のフィルムによるガラス表面のコーティング
ＰＭＭＡおよび蛍光色素としてそれぞれＣＹ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢ、ＣＹ７．５−Ｃ８−ＴＰＢ、ＨＡ−６０−ＴＰＢまたはＨＡ−０６−Ｉおよび対イオンを含有する本発明のコーティングフィルム、ならびにＩＣＧを有するＰＭＭＡまたはＰＭＭＡのみを含有する比較用コーティングフィルムを、２５ｍｍのガラス基材上に別個の色素（１％の使用量）を有するＰＭＭＡ（３０ｍｇ／ｍｌ）の混合物をスピンコーティングすることにより調製した。自家製のＮＩＲ画像化設定を用いて画像を撮影した。
【０１４０】
図９に示した結果は、本発明のコーティングフィルムがＩＣＧを含有するコーティングフィルムより高い輝度であることを示している。
【０１４１】
別個のポリマーから作製されたコーティングフィルムもまた試験した。研究されたポリマー全てに対し、蛍光色素であるＣｙ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢおよび誘導体であるＨＡ−０６−Ｉ、ＨＡ−６０−ＴＰＢをベースとするコーティングフィルムは、ＩＣＧをベースとするコーティングフィルム（図１０Ａ、図１０Ｂ）よりも良好な輝度を体系的に示す。
【０１４２】
更には、筋肉組織に挿入され、ＨＡ−０６−ＩまたはＨＡ−６０−ＴＰＢをベースとするＰＭＭＡフィルムでコーティングされた鋼フィデューシャルから検出されたＮＩＲ蛍光は、ＣＹ７．５−Ｃ１８−ＴＰＢをベースとするコーティングＰＭＭＡフィルム（図１１）から検出されたＮＩＲ蛍光と同等である。
【図１】
2021512748.tif 000078
【図２】
2021512748.tif 000079
【図３】
2021512748.tif 000080
【図４】
2021512748.tif 000081
【図５】
2021512748.tif 000082
【図６】
2021512748.tif 000083
【図７】
2021512748.tif 000084
【図８】
2021512748.tif 000085
【図９】
2021512748.tif 000086
【図１０（Ａ）】
2021512748.tif 000087
【図１０（Ｂ）】
2021512748.tif 000088
【図１１】
2021512748.tif 000089
【国際調査報告】
2021512748.tif 000090
2021512748.tif 000091
2021512748.tif 000092