(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の６，５複素二環式環誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれだけに限らないが、ＳＬＥ及び地図状萎縮などのＳＴＩＮＧの活性化によって引き起こされる炎症状態を処置するためのそれらの使用に関する。
2021513976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体、
【化１】
2021513976.tif 000237
（式中、
−６，５複素二環式環である中心コアＡは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＣ原子の少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよく、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−Ｒ１は（Ｃ１〜３）アミノアルキル、（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキルを含む、場合により置換された縮合及びスピロシクロアルキルアミンを含むアルキル又はシクロアルキルアミンを表し；
−Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、複素二環式、（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜８）ジアミノシクロアルキル、モルホリノ、（Ｃ４〜７）シクロアルキルメチル、ピペルジニル、ピペルジニルを表し、Ｒ２は場合によりヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、アセチル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい）。
【請求項２】
中心コアＡが以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021513976.tif 000238
【請求項３】
中心コアＡが、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【化３】
2021513976.tif 000239
【請求項４】
中心コアＡが以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2021513976.tif 000240
（式中、
Ｌ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ又はＮであり；
Ｘ、ＴはＣ、Ｎ又はＯであり；
ＹはＣ、Ｎ又はＳであり；
−Ｒ１は（Ｃ４〜７）シクロアルキル；（４〜９員）ヘテロシクロアルキル；縮合シクロアルキルアミン；縮合ヘテロシクロアルキルアミン；スピロシクロアルキルアミン；スピロヘテロシクロアルキルアミン；（Ｃ１〜３）アミノアルキル；（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル；（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール；（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン；（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン；（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン；（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン；（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル；（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルキル、（４〜９員）ヘテロシクロアルキル、縮合シクロアルキルアミン、縮合ヘテロシクロアルキルアミン、スピロシクロアルキルアミン、スピロヘテロシクロアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ３）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ４〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ４〜Ｃ７）アミノジシクロアルキルの中で選択される１つ又は複数の基で置換された（Ｃ１〜３）アルキル基を表し；
Ｒ１は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで置換された（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロアリール、ハロゲン、アリールで置換された（Ｃ３〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミン、アリールオキシで置換されており；
−Ｒ２はＨ；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；複素二環式；（Ｃ４〜Ｃ７）アミノシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ８）ジアミノシクロアルキル；モルホリノ；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルメチル；ピペルジニル；ピペルジニルを表し；
Ｒ２は場合によりアリール；ヘテロアリール；ヒドロキシル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アセチル；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロエトキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ；Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；ホルミル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニル；カルボキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており；これらの基のいずれかは場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、スルホニル、（Ｃ１〜３）カルボニル、（Ｃ１〜４）アルキルカルボキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）カルボニル、スルホニル、メチルスルホニル、ピリジニルの中で選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−Ｒ３は互いに独立に、Ｈ；ハロゲン；シアノ；場合により（メチルスルホニル）アリール、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルで置換された（Ｃ４〜７）ヘテロシクロアルキルから選択され；
−Ｒ４はＨ；ハロゲン；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；フェニル；シアノ；（Ｃ１〜３）アルキル；アミノ（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール（式中、ヘテロアリール基は場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されている）；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、ヘテロアリール基は場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されている）；場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ−カルボニルで置換された（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール基；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアルキル−カルボニル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−カルボニル；ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−カルボニルの中で選択され；
Ｒ５はＨ；オキソ；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；メトキシカルボニルの中で選択され；
ＴがＯであり、ＸがＮである場合、Ｌ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣであり；
Ｗ及びＴがＮである場合、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
Ｗ及びＹがＮである場合、Ｌ、Ｔ、Ｘ、Ｖ、ＵはＣであり；
Ｗ、Ｔ、ＸがＮである場合、Ｙ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
Ｗ、Ｔ、ＹがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｖ、ＵはＣであり；
Ｖ、Ｗ、ＴがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ＵはＣであり；
Ｕ、ＴがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷはＣであり；
Ｌ、Ｔ、ＸがＮである場合、Ｙ、Ｖ、ＵはＣであり；
ＷがＮであり、ＹがＮ又はＳである場合、Ｔ、Ｘ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
ＴがＮであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＵがＣである場合、Ｒ４は６員炭素環を形成し；Ｒ１、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５はＨであり；
ＹがＮであり、Ｌ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＴがＣである場合、Ｒ１とＲ５は一緒になって６員複素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４は水素である）
【請求項５】
コアＡが以下の中で選択される請求項１又は４に記載の化合物：
【化５】
2021513976.tif 000241
（式中、
ＸはＯ、Ｃ、又はＮであり、Ｃは場合によりオキソ部分で置換されており、
ＹはＣ、Ｓ又はＮであり、
Ａは、場合によりアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペリジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペリジンで置換された、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１はＨ、エチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４］オクタン；又は場合により１つもしくは複数の（Ｃ１〜３）アルキルで置換されたエチル−２−ピロリジン、又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４〜７）シクロアルキルアミンの中で選択され；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペリジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペリジンの中で選択され；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルの中で選択され；
Ｒ５はＨ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルの中で選択される）。
【請求項６】
中心コアＡが以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【化６】
2021513976.tif 000242
【請求項７】
Ｒ１が、エチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン；又はエチル−２−メチル−ピロリジン、又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４−７）シクロアルキルアミンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４〜７）シクロアルキルアミンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−置換−アリール）ピペラジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−置換−アリール）ピペリジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペリジンであり、アリール、ヘテロアリール、ピペラジンもしくはピペリジン基上に任意に置換を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン、１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペリジンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の請求項１に記載の化合物
−中心コアＡが
【化７】
2021513976.tif 000243
であり；
−Ｒ１がエチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン；又はエチル−２−メチル−ピロリジン又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４〜７）シクロアルキルアミンであり；
−Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−置換−アリール）ピペラジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−置換−アリール）ピペリジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペリジンである。
【請求項１４】
以下の請求項１３に記載の化合物
−中心コアＡが
【化８】
2021513976.tif 000244
であり；
−Ｒ１が２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン又は４−置換ピペリジンであり；
−Ｒ２が１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン、１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペリジンである。
【請求項１５】
以下を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
エチル４−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾアート；
５−（４−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛６−［４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エタンアミン；
６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（ピロリジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−３−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
トランス−３−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［シス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［シス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−（４−｛５−フルオロ−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］エテノン；
トランス−３−（５−フルオロ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
１−（４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）エテノン；
４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−オール；
６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
６−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）キノリン；
１−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イソキノリン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）エテノン；
（１−メチルピペリジン−３−イル）（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）メタノン；
（１−メチルピペリジン−２−イル）（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）メタノン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）プロパン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−３−アミン；
１−｛２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−メチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
６−メチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−［２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
５−（４−｛１−［２−（６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（５−アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ−ベンジル−２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−３−フェニルアゼチジン−３−オール；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−メチルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル；
３−メチル−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−（３−ブロモ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−３−（４−クロロ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
シス−Ｎ−メチル−３−［６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エタンアミン；
４−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール；
６−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（４−｛１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）エテノン；
６−ピペラジン−１−イル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（３−チエニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
シス−メチル１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート；
トランス−６−［４−（６−アセチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−Ｎ−メチル−３−［３−メチルスルホニル−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［７−［４−（４−（メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−６−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−オキソクロマン−７−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（２−メチル−４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（２−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソインドール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−メチル５−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシラート；
トランス−メチル２−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート；
トランス−メチル５−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキシラート；
トランス−４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（５−メチルスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロリロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピロリジン−２−オン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−［４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（３Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（３Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（２Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（２Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
１−［４−［４−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−２−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２−（メチルプロパノイル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−オキソテトラリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−４−［４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−オキソブタン酸；
トランス−６−［４−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−４−［４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−メチル−４−オキソブタン酸；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−オキソインダン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（６−アセチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
シス−Ｎ−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
トランス−３−［６−クロロ−４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−［４−（４−（メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］シクロブタンアミン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
トランス−１−［４−［４−［２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−４−ピペリジル）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンアミン；
１−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−４−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンアミン；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−キヌクリジン−３−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチル−３−ピペリジル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチル−４−ピペリジル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−（３−イミダゾール−１−イルピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［１−［２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−［２−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−［４−（オキセタン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
シクロペンチル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
２−（２−ピリジル）−１−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
シクロブチル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
フェニル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
４−ピリジル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
４−ピペリジル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
６−［４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール；
５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール；
トランス−６−［６−（４−アセチルフェニル）−３−ピリジル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−［４−［（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
Ｎ−メチル−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−１−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［４−［３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−１−［４−［４−［３−ブロモ−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
トランス−６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
トランス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノントリフルオロアセタート；
７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
６−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−［４−［５−［１−（メチルピラゾール−４−イル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−４−ピペリジル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチル−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−メチル４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアート；
６−［４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−［４−［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペラジン−１−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペリジン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン。
【請求項１６】
以下を含む群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
１−［４−［４−［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
１−［４−［４−［３−［２−（２−メチル−３−ピリジル）−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４−（４−アセチルフェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、
６−［４−（４−アセチルフェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
【請求項１７】
医薬品として用いるための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を医薬的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＳＴＩＮＧの活性化によって引き起こされる炎症状態の処置に用いるための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６，５複素二環式環誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれだけに限らないが、ＳＬＥ及び地図状萎縮などのＳＴＩＮＧの活性化によって引き起こされる炎症状態を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
６，５複素二環式環誘導体は、ＳＴＩＮＧ経路を阻害するＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ））アンタゴニストとして有用である可能性がある。
【０００３】
組織損傷に対する身体の反応は、炎症反応を開始することである。通常、これは自己制御的であり、損傷組織を除去し、感染性微生物に対抗し、組織を正常な機能に戻すよう機能する。この自然免疫応答は、特定の微生物産物を認識するもの（病原体関連分子パターン；ＰＡＭＰ）と宿主分子を認識するもの（損傷関連分子パターン；ＤＡＭＰ）に分けることができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）を利用する。ＰＡＭＰに応答することの価値は明らかであるが、ＤＡＭＰに応答することも、炎症反応を増幅し、宿主を圧倒する機会を有する前に感染症を早期に制御することを可能にするため、等しく重要である。
【０００４】
ウイルス及び細菌のＤＮＡならびに自己ＤＮＡ（核又はミトコンドリア）は、それぞれＰＡＭＰ及びＤＡＭＰとして機能し得る（Ｐａｌｕｄａｎ  ＳＲ＆Ｂｏｗｉｅ  ＡＧ（２０１３）．Ｉｍｍｕｎｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３８：８７０〜８８０）。細胞質画分にサイクリックＧＭＰ  ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）を含むいくつかのＤＮＡ  ＰＲＲが認識されている。活性化の程度はＤＮＡの長さ、その構造及びそれが酸化されているかどうかに依存するが、ｃＧＡＳは微生物ＤＮＡと自己ＤＮＡの区別をほとんど示さないようである（Ａｎｄｒｅｅｖａ  Ｌら（２０１７）．ｃＧＡＳ  Ｓｅｎｓｅｓ  Ｌｏｎｇ  ａｎｄ  ＨＭＧＢ／ＴＦＡＭ−ｂｏｕｎｄ  Ｕ−Ｔｕｒｎ  ＤＮＡ  ｂｙ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−ＤＮＡ  Ｌａｄｄｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ５４９：３９４〜３９８）。とくに自己ＤＮＡが核とミトコンドリアに区画化されているため、ならびにとくに細胞及びオルガネラからの生理学的低レベルのＤＮＡ漏出を処理するＤＮａｓｅ酵素の活性のために、感染又は組織損傷がない場合、ｃＧＡＳはサイレントである。
【０００５】
ｃＧＡＳがＤＮＡに結合すると、コンフォメーション変化を受け、ＡＴＰ及びＧＴＰを基質として利用し、環状ジヌクレオチド２’，３’−ｃＧＡＭＰを産物として産生する酵素活性を獲得する。２’，３’−ｃＧＡＭＰは、小胞体上に二量体として存在するアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに会合する。ＳＴＩＮＧへのコンフォメーション変化により、トランスゴルジネットワークへのトランスロケーション、タンク結合キナーゼ、ＴＢＫ１の動員、ならびに基質ＩＲＦ３、ＩＫＫ及びＳＴＡＴ  ６のリン酸化を含む一連のイベントが誘因され、Ｉ型インターフェロン応答、炎症性サイトカイン及びケモカインがもたらされる（Ｌｉ，Ｙ（２０１７）Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＳＴＩＮＧ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １４：１１）。活性化はまた、例えばインフラマソーム活性化を通した細胞死経路にも関連している（Ｇａｉｄｔ  ＭＭら（２０１７）．Ｔｈｅ  ＤＮＡ  Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｓ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＳＴＩＮＧ−Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｕｐｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  ＮＬＲＰ３．Ｃｅｌｌ  １７１：１１１０〜１１２４）。
【０００６】
ｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路を人工的に刺激することが価値を有し得る場合がある。例えば、感染に対する宿主免疫応答を強化すること、又は腫瘍細胞に対する免疫応答を高めることである。ＳＴＩＮＧアゴニストはこれらの目的のために開発されている（Ｍｕｌｌａｒｄ  Ａ（２０１８）Ｃａｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｔｕｒｎ  ｕｐ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｏｎ  “ｃｏｌｄ”  ｔｕｍｏｕｒｓ？  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １７：３〜５）。
【０００７】
逆もまた真である。ｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路の活性化は組織損傷及び感染に対する重要な反応であるが、経路の過剰な活性化によって誘導される炎症性変化は有害となり得る。タンパク質の構成的活性化を引き起こすヒトＳＴＩＮＧの突然変異は、ＳＡＶＩ（乳児のＳＴＩＮＧ関連血管炎）を引き起こし（Ｌｉｕ，Ｙ（２０１４）Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＳＴＩＮＧ  ｉｎ  ａ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３７１：５０７〜５１８）、罹患した小児は皮膚発疹、皮膚潰瘍及び間質性肺疾患（重度ＳＬＥで見ることができる全ての症状）を有する。また、ＳＬＥでは、末梢血単核球の２’，３’−ｃＧＡＭＰの測定が、疾患スコアが高い患者と関連しており（Ａｎ  Ｊら（２０１７）．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ−ＡＭＰ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６９：８００〜８０７）、より重度のＳＬＥを有する患者でｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路が活性であることを示し、ＳＴＩＮＧ阻害剤の処置可能性を示唆していた。
【０００８】
ＤＮＡ感知経路及びとくにｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路が病理学的変化を引き起こす可能性があり、ＳＴＩＮＧ阻害剤が有用となり得る他の状態がある。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び救命救急患者に見られるような広範囲の組織損傷は、組織損傷に由来するＤＮＡによる自然免疫受容体の広範な関与によって説明され得る敗血症に類似した症状に関連している（Ｂｏｙａｐａｔｉ，ＲＫら（２０１７）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  ａｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６：１６９）。また、心臓及び脳などの修復過程が限られている組織では、組織傷害に対する炎症反応が組織損傷に寄与し得る。実験的証拠は、心筋梗塞におけるｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路の有害な役割を示唆しており（Ｋｉｎｇ，ＫＲら（２０１７）．ＩＲＦ３  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｆｕｅｌ  ａ  ｆａｔａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２３：１４８１〜１４８７）、ＣＮＳ細胞におけるｃＧＡＳ及びＳＴＩＮＧの発現（Ｊｅｆｆｒｉｅｓ  ＡＭ及びＭａｒｒｉｏｔｔ  Ｉ（２０１７）．Ｈｕｍａｎ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ  ｖｉｒａｌ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ６５８：５３−５６）は、同様の機序が脳卒中で活性である可能性があることを示唆している。
【０００９】
炎症反応は宿主防御に必須であるが、感染性微生物に対する宿主反応の活力自体が問題となる場合がある。例えば、Ｎ５Ｎ１感染（鳥インフルエンザ）の高い死亡率は、患者自身の免疫反応によって攻撃された損傷細胞からの滲出液の肺への局所的蓄積によって引き起こされる（Ｓｈｏｒｔ  ＫＲら（２０１６）．Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｄａｍａｇｅｓ  ｔｈｅ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｂｙ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ４７：９５４〜６６）。このような状況では、自然免疫応答の程度を制限する必要があり、ＳＴＩＮＧ阻害剤を含み得る阻害剤は、これらの状況で価値を有する可能性がある。
【００１０】
注目されている別の領域は、組織変性に関連する。多くの疾患はミトコンドリアストレスに関連しており、これはｃＧＡＳ  ＳＴＩＮＧ経路を活性化することができるミトコンドリアＤＮＡの細胞質への放出に関連付けられている。この機序は、網膜色素上皮細胞の死をもたらし、地図状萎縮の失明を引き起こす（Ｋｅｒｕｒ  Ｎら（２０１８）．ｃＧＡＳ  ｄｒｉｖｅｓ  ｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌ−ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２４：５０〜６１）。この機序は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及び末梢変性疾患、例えば骨関節炎の軟骨細胞死、膵島細胞の喪失等などの他の神経変性疾患でも活性であり得る。
【００１１】
したがって、満たされていない高い医学的必要性を伴う一連のヒト状態におけるそれらの処置可能性を探求するために、ＳＴＩＮＧアンタゴニストを開発する明確な必要性がある。
【００１２】
本発明は、６，５複素二環式環誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれだけに限らないが、ＳＬＥ及び地図状萎縮などのＳＴＩＮＧの活性化によって引き起こされる炎症状態を処置するためのそれらの使用に関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、ＳＴＩＮＧの活性化に機能的に拮抗する能力を示す新規な化合物からなる。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１５】
一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体、
【化１】
2021513976.tif 000003
（式中、
−６，５複素二環式環である中心コアＡは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＣ原子の少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよく、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−Ｒ１は（Ｃ１〜３）アミノアルキル、（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキルを含む、場合により置換された縮合及びスピロシクロアルキルアミンを含むアルキル又はシクロアルキルアミンを表し；
−Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、複素二環式、（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜８）ジアミノシクロアルキル、モルホリノ、（Ｃ４〜７）シクロアルキルメチル、ピペルジニル、ピペルジニルを表し、Ｒ２は場合によりヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、アセチル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
−中心コアＡの例は
【化２】
2021513976.tif 000004
からなる群から選択される）に関する。
【００１６】
好ましくは、中心コアＡが
【化３】
2021513976.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の別の実施形態によると、中心コアＡが
【化４】
2021513976.tif 000006
（式中、
Ｌ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ又はＮであり；
Ｘ、ＴはＣ、Ｎ又はＯであり；
ＹはＣ、Ｎ又はＳであり；
−Ｒ１は（Ｃ４〜７）シクロアルキル；（４〜９員）ヘテロシクロアルキル；縮合シクロアルキルアミン；縮合ヘテロシクロアルキルアミン；スピロシクロアルキルアミン；スピロヘテロシクロアルキルアミン；（Ｃ１〜３）アミノアルキル；（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル；（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール；（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン；（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン；（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン；（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン；（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル；（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルキル、（４〜９員）ヘテロシクロアルキル、縮合シクロアルキルアミン、縮合ヘテロシクロアルキルアミン、スピロシクロアルキルアミン、スピロヘテロシクロアルキルアミン、（Ｃ１〜Ｃ３）アミノアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ４〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ４〜Ｃ７）アミノジシクロアルキルの中で選択される１つ又は複数の基で置換された（Ｃ１〜３）アルキル基を表し；
Ｒ１は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで置換された（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロアリール、ハロゲン、アリールで置換された（Ｃ３〜Ｃ７）アミノシクロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミン、アリールオキシで置換されており；
−Ｒ２はＨ；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；複素二環式；（Ｃ４〜Ｃ７）アミノシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ８）ジアミノシクロアルキル；モルホリノ；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルメチル；ピペルジニル；ピペルジニルを表し；
Ｒ２は場合によりアリール；ヘテロアリール；ヒドロキシル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アセチル；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロエトキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ；Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；ホルミル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニル；カルボキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており；これらの基のいずれかは場合によりヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、スルホニル、（Ｃ１〜３）カルボニル、（Ｃ１〜４）アルキルカルボキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ１〜３）カルボニル、スルホニル、メチルスルホニル、ピリジニルの中で選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−Ｒ３は互いに独立に、Ｈ；ハロゲン；シアノ；場合により（メチルスルホニル）アリール、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルで置換された（Ｃ４〜７）ヘテロシクロアルキルから選択され；
−Ｒ４はＨ；ハロゲン；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；フェニル；シアノ；（Ｃ１〜３）アルキル；アミノ（Ｃ１〜３）アルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール（式中、ヘテロアリール基は場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されている）；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、ヘテロアリール基は場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されている）；場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ−カルボニルで置換された（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアリール基；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロアルキル−カルボニル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−カルボニル；ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−カルボニルの中で選択され；
Ｒ５はＨ；オキソ；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；メトキシカルボニルの中で選択され；
ＴがＯであり、ＸがＮである場合、Ｌ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣであり；
Ｗ及びＴがＮである場合、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
Ｗ及びＹがＮである場合、Ｌ、Ｔ、Ｘ、Ｖ、ＵはＣであり；
Ｗ、Ｔ、ＸがＮである場合、Ｙ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
Ｗ、Ｔ、ＹがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｖ、ＵはＣであり；
Ｖ、Ｗ、ＴがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ＵはＣであり；
Ｕ、ＴがＮである場合、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷはＣであり；
Ｌ、Ｔ、ＸがＮである場合、Ｙ、Ｖ、ＵはＣであり；
ＷがＮであり、ＹがＮ又はＳである場合、Ｔ、Ｘ、Ｖ、Ｕ、ＬはＣであり；
ＴがＮであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＵがＣである場合、Ｒ４は６員炭素環を形成し；Ｒ１、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５はＨであり；
ＹがＮであり、Ｌ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＴがＣである場合、Ｒ１とＲ５は一緒になって６員複素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４は水素である）
の中で選択される。
【００１８】
さらなる実施形態によると、中心コアＡが以下の中で選択される：
【化５】
2021513976.tif 000007
（式中、
ＸはＯ、Ｃ、又はＮであり、Ｃは場合によりオキソ部分で置換されており、
ＹはＣ、Ｓ又はＮであり、
Ａは、場合によりアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペリジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペリジンで置換された、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１はＨ、エチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４］オクタン；又は場合により１つもしくは複数の（Ｃ１〜３）アルキルで置換されたエチル−２−ピロリジン、又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４〜７）シクロアルキルアミンの中で選択され；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペラジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−アリール−ピペリジン又は１−Ｃ（１〜４）−４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−アリール）ピペリジン又は１−（４−Ｃ（１〜４）−ヘテロアリール）ピペリジンの中で選択され；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルの中で選択され；
Ｒ５はＨ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルの中で選択される）。
【００１９】
さらなる実施形態によると、コアＡが以下の中で選択される：
【化６】
2021513976.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書に定義される通りである）。
【００２０】
具体的な実施形態では、中心コアＡが
【化７】
2021513976.tif 000009
である。
【００２１】
通常、Ｒ１がエチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン；又はエチル−２−メチル−ピロリジン、又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４−７）シクロアルキルアミンである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１が３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミンである。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタンである。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４〜７）シクロアルキルアミンである。
【００２５】
通常、Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−置換−アリール）ピペラジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−置換−アリール）ピペリジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペリジンである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ２が１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン、１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペリジンである。
さらなる具体的な実施形態では、式Ｉの化合物が、
−中心コアＡが
【化８】
2021513976.tif 000010
であり；
−Ｒ１がエチル−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；又は２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン；又はエチル−２−メチル−ピロリジン、又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン及びピペリジンを含む（Ｃ４−７）シクロアルキルアミンであり；
−Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、ピペラジン又はピペリジン基上の任意の置換を有する１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン又は１−（４−置換−アリール）ピペラジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペラジン又は１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換４−ヘテロアリール−ピペリジン又は１−（４−置換−アリール）ピペリジン又は１−（４−置換−ヘテロアリール）ピペリジンである。
さらなる実施形態では、式の化合物が、
−中心コアＡが
【化９】
2021513976.tif 000011
である。
【００２７】
さらに好ましい具体的な実施形態では、式Ｉの化合物が、
−中心コアＡが
【化１０】
2021513976.tif 000012
であり；
−Ｒ１が２−置換−５−アザスピロ［３．４．］オクタン又は３−置換−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン又は４−置換ピペリジンであり；
−Ｒ２が１−置換−４−アリール−ピペラジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペラジン、１−置換−４−アリール−ピペリジン又は１−置換−４−ヘテロアリール−ピペリジンである。
【００２８】
さらなる実施形態によると、本発明の化合物が、コアＡが上に定義される通りであり、
Ｒ１が
２−（ピロリジン−１−イル）エチル、
１−（メチル）ピロリジン−３−イル、
３−（メチルアミノ）−シクロブタ−１−イル、
ピペリド−３−イル（ｐｉｐｅｒｉｄ−３−ｙｌ）、
２−［（４−メチル）ピペラジン−１−イル］エチル、
Ｎ−（イソプロピル）−エト−２−イル（Ｎ−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）−ｅｔｈ−２−ｙｌ）、
２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ピロリジン−３−イル、
２−（２−メチルメトキシ−ピロリジン−１−イル）エチル、
３−メトキシ−ピロリジン−１−イル−エチル、
２−（アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）エチル、
２−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−１−イル）エチル（２−（ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｃ］ｐｙｒｉｄ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）、
２−［（６−メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリド−１−イル］エチル（２−［（６−ｍｅｔｈｙｌ）−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄ−１−ｙｌ］ｅｔｈｙｌ）、
２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）エチル、
２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル、
２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル、
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］エチル、
２−（６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）エチル、
２−アミノ［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル］エチル、
２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）エチル、
２−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル、
２−［（フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル、
２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル、
２−［（３−ヒドロキシ，３−フェニル）アゼチジン−１−イル］エチル、
３−（メチルアミノ）シクロブタ−１−イル、
２−［１−（メチル）ピロリジン−３−イル］エチル、
３−ジメチルアミノ−シクロブタ−１−イル、
（３Ｓ）−１−（メチル）ピロリジン−３−イル、
（３Ｒ）−１−（メチル）ピロリジン−３−イル、
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ−シクロブタ−３−イル、
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ−シクロブタ−３−イル、
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エチル、
（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル、
（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、
２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エチル、
２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エチル
２−（ピロリジン−３−イル）エチル
トランス−（３−メチルアミノ）−ブタ−１−イル、
３−ピペラジン−１−イル、
２−（オキソラン−３−イル）エチル、
２−［（ｔｅｒｔ−ブチル−アセタート）ピロリジン−３−イル］−エチル、
２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）エチル、
（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル、
（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル、
２−（５−アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル）エチル、
ピペリジン−４−イル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、
１−（メチル）ピペリジン−４−イル、
トランス−３−アミノ−シクロブタ−１−イル、
トランス−Ｎ−メチル−３アミノ−シクロブタ−１−イル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル
シス−１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキサ−４−イル
トランス−１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキサ−４−イル
キヌクリジン−３−イル、
１−メチル−ピペリド−３−イル
１−メチル−ピペリド−４−イル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボキサミド）アゼチジン−１−イル、
２−（３−イミダゾール−１−イルピロリジン−１−イル）エチル、
３−（メタンスルホンアミド）アゼチジン−１−イル、
２−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル、
２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）−ピペリド−１−イル］エチル、
２−［４−（オキセタン−３−イル）−ピペリド−１−イル］エチル、
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ−１−イル）エチル、
Ｎ−メチルアミノシクロブタ−３−イル、
５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル
４−（メチル）ピペリド−４−イル、
ピペリジン−４−イル、
ピペラジン−３−イル
の中で選択され；
Ｒ２が
Ｈ、
塩素、
（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−フェニルピペラジン−１−イル、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（エチルベンゾアート）ピペラジン−１−イル、
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、
ピロリジン−１−イル、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル、
４−フェニルピペリジン−１−イル
４−フェニル−４−シアノ−ピペリジン−１−イル、
４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（３−ベンゾニトリル）ピペラジン−１−イル、
４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−ベンゾニトリル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、
４−イソキノリ−１−イル−ピペラジン−１−イル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−５−イル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（１−アセチル）ピペラジン−１−イル、
４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）−１−アセチル］ピペラジン−１−イル、
４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）−１−アセチル］ピペラジン−１−イル、
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−メチルピペラジン−１−イル、
４−（１−オキソエチル
４−（フェニルエタノン）、
ピペラジン−１−イル、
４−（３−チエニル）ピペラジン−１−イル、
４−（６−アセチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル、
４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−オキソクロマン−７−イル）ピペラジン−１−イル、
４−［４−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（２−メチル−４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（２−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソインドール−５−イル）ピペラジン−１−イル、
５−（メチル−アセチル）−ピリド−３−イル−ピペラジン−１−イル、
４−（メチル−アセチル）−ピラジン−５−イル−ピペラジン−１−イル、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミド）ピペラジン−１−イル、
４−［４−（２−（オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（５−メチルスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチル−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
（３Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル、
（２Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル、
（２Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル、
（３Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル、
（２Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル、
４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル、
４−［４−（２−メチルプロパノイル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（１−オキソテトラリン−６−イル）ピペラジン−１−イル、
４−［４−（１，４−ジオキソブタ−１−イル）フェニル］−ピペラジン−１−イル、
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアセチル）フェニル］−ピペラジン−１−イル、
４−［４−（１，４−ジオキソエチル）フェニル］−ピペラジン−１−イル、
４−［４−（３−（メチル）１，４−ジオキソブタ−１−イル）フェニル］−ピペラジン−１−イル、
４−（１−オキソインダン−５−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（５−アセチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（５−アセチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（６−アセチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（４−メチルスルホニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル、
４−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル、
４−エチルピペラジン−１−イル、
４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル、
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル
４−（シクロペンタン−カルボニル）ピペラジン−１−イル、
４−［２−（ピリジニル）−エタノイル］ピペラジン−１−イル、
４−［（アゼチジニル）−カルボニル］ピペラジン−１−イル、
４−［（フェニル）−カルボニル］ピペラジン−１−イル
４−［（ピリジル）−カルボニル］ピペラジン−１−イル、
４−［（ピペリジル）−カルボニル］ピペラジン−１−イル、
４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル、
６−（４−アセチルフェニル）−３−ピリジル、
４−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル、
４−［４−［（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］フェニル］ピペラジン−１−イル
メチルカルボニルピペラジン−１−イル、
４−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−（４−アセチルフェニル）フェニル、
４−（４−アセチル−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル、
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル
の中で選択され；
Ｒ３が
Ｈ、
塩素、
フッ素、
４−［（４−メチルスルホニルフェニル）］ピペラジン−１−イル
ピペラジン−１−イル、
シアノ、
４−アセチルピペラジン−１−イル
の中で選択され；
Ｒ４が
Ｈ、
メチル、
臭素、
トリフルオロメチル、
シアノ、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル、
１−メチルピラゾール−４−イル、
４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル
３−ピペラジン−１−イル、
フェニル、
ジメチルアミノカルボニル、
メトキシカルボニル、
メチルスルホニル、
２−メチルピリジン−３−イル
１−メチルピラゾール−３−イル、
１−メチルピラゾール−４−イル、
２−メチルピリミジン−５−イル、
モルホリノ−カルボニル、
メチルアミノカルボニル、
４−ピペリジル
１−メチルピラゾール−５−イル
１Ｈ−ピラゾール−５−イル
ピリド−３−イル、
オキセタン−３−イル
の中で選択され；
Ｒ５が
Ｈ、
オキソ、
メチル、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル、
メトキシカルボニル
の中で選択される、
化合物である。
【００２９】
本発明の具体的な化合物は、とくに以下からなる群から選択されるものである：
６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
エチル４−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾアート；
５−（４−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛６−［４−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エタンアミン；
６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（ピロリジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−３−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
トランス−３−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
【００３０】
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［シス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［シス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−（４−｛５−フルオロ−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］エテノン；
トランス−３−（５−フルオロ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
１−（４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）エテノン；
４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−オール；
６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−フェニル−１−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
６−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
【００３１】
２−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）キノリン；
１−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イソキノリン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）エテノン；
（１−メチルピペリジン−３−イル）（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）メタノン；
（１−メチルピペリジン−２−イル）（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）メタノン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）プロパン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−３−アミン；
１−｛２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−メチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
６−メチル−１−（２−｛６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−［２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
【００３２】
１−（２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
５−（４−｛１−［２−（６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（５−アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ−ベンジル−２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−［４−（１−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エチル）−３−フェニルアゼチジン−３−オール；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
【００３３】
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−メチルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
５−（４−｛１−［２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル；
【００３４】
３−メチル−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−（３−ブロモ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
シス−３−（４−クロロ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン；
シス−Ｎ−メチル−３−［６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エタンアミン；
４−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール；
６−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（４−｛１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）エテノン；
６−ピペラジン−１−イル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
【００３５】
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（３−チエニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
シス−メチル１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート；
トランス−６−［４−（６−アセチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−Ｎ−メチル−３−［３−メチルスルホニル−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［７−［４−（４−（メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−６−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−オキソクロマン−７−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（２−メチル−４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（２−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソインドール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−メチル５−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシラート；
トランス−メチル２−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート；
【００３６】
トランス−メチル５−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキシラート；
トランス−４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（５−メチルスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（オキソラン−３−イル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピロリジン−２−オン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−Ｎ−メチル−３−［６−［４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（１−（メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（３Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
【００３７】
トランス−６−［（３Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（２Ｒ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［（２Ｓ）−４−（４−アセチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタン−１−アミン；
１−［４−［４−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−２−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
【００３８】
トランス−６−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２−（メチルプロパノイル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−オキソテトラリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−４−［４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−４−オキソブタン酸；
トランス−６−［４−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−４−［４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−メチル−４−オキソブタン酸；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−オキソインダン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（５−アセチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（６−アセチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
シス−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
シス−Ｎ−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
トランス−３−［６−クロロ−４−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタンアミン；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
【００３９】
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］シクロブタンアミン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
トランス−１−［４−［４−［２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−４−ピペリジル）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
【００４０】
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンアミン；
１−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンアミン；
シス−Ｎ−メチル−４−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンアミン；
トランス−Ｎ−メチル−４−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンアミン；
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−キヌクリジン−３−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチル−３−ピペリジル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチル−４−ピペリジル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［２−（３−イミダゾール−１−イルピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［１−［２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−［２−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−［４−（オキセタン−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
シクロペンチル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
２−（２−ピリジル）−１−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
シクロブチル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
フェニル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
４−ピリジル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００４１】
４−ピペリジル−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
６−［４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−Ｎ−メチル−３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール；
５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール；
トランス−６−［６−（４−アセチルフェニル）−３−ピリジル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−６−［４−［４−［（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
Ｎ−メチル−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン；
トランス−１−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−１−［４−［３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−１−［４−［４−［３−ブロモ−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
トランス−６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
【００４２】
トランス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノントリフルオロアセタート；
７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
６−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−［４−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート；
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−４−ピペリジル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［４−（４−アセチル−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
トランス−メチル４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアート；
６−［４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−［４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペラジン−１−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン；
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペリジン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン。
【００４３】
本発明の具体的な化合物は、とくに以下からなる群から選択されるものである：
１−［４−［４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
１−［４−［４−［３−（２−メチル−３−ピリジル）−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４−（４−アセチルフェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、
６−［４−（４−アセチルフェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［４−（５−アセチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
【００４４】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を提供し、とくに明示的に述べられる定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の全体を通して均一に適用されることを意図している。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭素鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００４６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｒ’が上に定義されるＣ１〜Ｃ６アルキルである−Ｏ−Ｒ’基を指す。
【００４７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００４８】
「ハロゲン又はヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換えられた上に定義されるアルキル基を指す。
【００４９】
「ハロゲン又はヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換えられた上に定義されるアルコキシ基を指す。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という用語は、１〜３個のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含有する飽和環、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニル又はアゼチジニルを指す。
【００５１】
ヘテロアリールという用語は、１〜３個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含有する不飽和芳香環、例えばピロール、イミダゾリル、ピリミジニルを指す。
【００５２】
本発明による「医薬的に許容される塩」又は「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、式Ｉの化合物が形成することができる処置活性で非毒性の酸又は塩基の塩形態を包含する。
【００５３】
塩基として遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸塩などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸などの適切な酸で処理することによって得ることができる。
【００５４】
本発明はまた、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体形態又はこれらの混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）などの全ての立体異性体形態に関する。
【００５５】
本発明に関して、１つ又は複数の化合物への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態の各々の化合物及びその混合物を包含することを意図している。
【００５６】
式Ｉの化合物のいくつかは、互変異性体形態で存在することもできる。上記式では明示的に示されていないが、このような形態は本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５７】
式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する各個々の原子は、実際、天然同位体のいずれかの形態で存在することができ、１つ又は複数の最も豊富な同位体が好ましいことが理解されるべきである。例えば、例として、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として用いるための上に列挙される化合物に関する。
【００６０】
ある具体的な実施形態では、本発明は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）及び地図状萎縮などの、ＳＴＩＮＧによって引き起こされる炎症状態の処置に医薬品として用いるための上に列挙される化合物に関する。
【００６１】
本発明は、ＳＴＩＮＧの活性化によって引き起こされる炎症状態の処置に用いるための化合物に関する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、上に列記される化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、中間体、酸付加塩、ラセミ混合物もしくはその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体の合成に関する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＩＩの合成中間体
【化１１】
2021513976.tif 000013
（式中、Ｒ４は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ又はオキソを表し、Ｒ３は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールを表す）
に関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＩＩＩの合成中間体
【化１２】
2021513976.tif 000014
（式中、
−Ｘは式（ＩＩ）の中間体とのクロスカップリング又はアリールもしくはヘテロアリールボロン酸誘導体とのクロスカップリングに適したハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）を表し；
−Ｒ１は、（Ｃ１〜３）アミノアルキル、（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキルを含む、場合により置換されたアルキル又はシクロアルキルアミンを表す）
に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＩＶの合成中間体
【化１３】
2021513976.tif 000015
（式中、Ｒ５はＸ又はＲ２のいずれかであり得る）
に関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、一般式Ｖの合成中間体
【化１４】
2021513976.tif 000016
（式中、
−Ｒ４は（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ又はオキソを表し；
−Ｒ１は、（Ｃ１〜３）アミノアルキル、（Ｃ３〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾール、（Ｃ１〜３）アルキルイソインドリン、（Ｃ１〜３）アルキルピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキルピペリジン、（Ｃ１〜３）アルキルイミダゾピペラジン、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、（Ｃ１〜３）アルキル（Ｃ４〜７）アミノジシクロアルキルを含む、場合により置換されたアルキル又はシクロアルキルアミンを表す）
に関する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＶＩの合成中間体
【化１５】
2021513976.tif 000017
（式中、
−Ｒ６はアミンによる置き換えに適した官能基を有するアルキル又はシクロアルキル置換基、例えば４−メチルベンゼンスルホナートを表し；
−Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、複素二環式、（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜８）ジアミノシクロアルキル、モルホリノ、（Ｃ４〜７）シクロアルキルメチル、ピペルジニル、ピペルジニルを表し、Ｒ２は場合によりヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、アセチル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい）
に関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、一般式ＶＩＩの合成中間体
【化１６】
2021513976.tif 000018
（式中、
−Ｒ７は第一級又は第二級アミンを表し；
−Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、複素二環式、（Ｃ４〜７）アミノシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜８）ジアミノシクロアルキル、モルホリノ、（Ｃ４〜７）シクロアルキルメチル、ピペルジニル、ピペルジニルを表し、Ｒ２は場合によりヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、アセチル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ３〜７）スピロヘテロシクロアルキルを含む基で置換されており、これらの基のいずれかは場合により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい）
に関する。
【００７０】
合成方法
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者によって理解される従来の方法と同様に調製することができる。
【００７１】
一実施形態によると、一般式Ｉのいくつかの化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング条件下で、適切な遷移金属触媒及び塩基を用いて、中間体（ＩＩ）を中間体（ＩＩＩ）と反応させることによって調製され得る。一般式（Ｉ）の化合物はまた、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング条件下で、中間体（ＩＩＩ）を適切なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることによっても調製され得る。あるいは、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物は、中間体（ＩＶ）を直接アルキル化のためのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は光延カップリングのためのアルコールのいずれかを有する適切なＲ１基と反応させることによって調製され得る。この例では、Ｒ５が中間体（ＩＶ）のハロゲンである場合、アミン、ボロン酸、又はボロン酸エステルのいずれかを有する適切なＲ２基とのＢｕｃｈｗａｌｄ又はＳｕｚｕｋｉクロスカップリングも式（Ｉ）の化合物を生成するために必要となる。
【００７２】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、適切なハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリングによって中間体（Ｖ）からも調製され得る。
【００７３】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、適切なカップリング条件下での適切な酸、酸塩化物又はイソシアナートとの反応によるアミド結合形成又は尿素形成によって中間体（Ｖ）からも調製され得る。
【００７４】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ６置換基上の脱離基のアミン置換によって中間体（ＶＩ）からも調製され得る。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、アルデヒド又はケトンとの縮合、引き続いて得られたイミンの還元を含む還元的アミノ化によって中間体（ＶＩＩ）からも調製され得る。
【００７６】
例
以下の例は、式Ｉ及びＩＩによって網羅される化合物をどのように合成できるかを示す。これらは、例示の目的のためだけに提供されており、いかなる形でも本発明を限定するものとして意図されておらず、また解釈されるべきではない。当業者は、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の例の日常的な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
【００７７】
特記しない限り、空気又は水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で実施した。
【００７８】
略語
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル  ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン  ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｈ２Ｏ：水  ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮＨ３：アンモニア  Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｍｇＳＯ４：硫酸マグネシウム  Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム  ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド  ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｅｑ．：当量  ＳＭ：出発物質
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸  ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸  ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ｍｉｎ．：分  ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温  ＲＴ：保持時間
ｂｒ：ブロード  Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定  ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＳＣＸ：固相カチオン交換  Ｎ２：窒素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ブライン（ｂｒｉｎｅ）：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ−Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ３：（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］  −１Ｈ−  １，２，３−トリアゾロ［４，５−  ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＣＭＢＰ：（シアノメチレン）トリメチルホスホラン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
【００７９】
命名
ＡＣＤ−ＣｏｎｓｏｌｅＶｅｒｓｉｏｎ  １４．０３及び／又はＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６を用いて化合物を命名した。
【００８０】
分析条件
特記しない限り、空気又は水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で実施した。
【００８１】
とくに明記しない限り、以下の方法を使用して分析ＬＣＭＳデータを取得した。
【００８２】
引用されている全てのＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）値は分単位である。
【００８３】
方法１：
【表１】
2021513976.tif 000019
【００８４】
方法２：
【表２】
2021513976.tif 000020
【００８５】
方法３：
【表３】
2021513976.tif 000021
【００８６】
方法４：
【表４】
2021513976.tif 000022
【００８７】
方法５：
【表５】
2021513976.tif 000023
【００８８】
方法６：
【表６】
2021513976.tif 000024
【００８９】
方法７：
【表７】
2021513976.tif 000025
【００９０】
方法８：
【表８】
2021513976.tif 000026
【００９１】
方法９：
【表９】
2021513976.tif 000027
【００９２】
方法１０：
【表１０】
2021513976.tif 000028
【００９３】
方法１１：
【表１１】
2021513976.tif 000029
【００９４】
方法１２：
【表１２】
2021513976.tif 000030
【００９５】
方法１３：
【表１３】
2021513976.tif 000031
【００９６】
一般的手順１
【化１７】
2021513976.tif 000032
１−ＢＯＣ−ピペラジン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５〜３当量）、ハロゲン化アリール（１．２当量）及びＰｄ−Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ３（０．１当量）の混合物を予め脱気した１，４−ジオキサン（０．１５〜０．３Ｍ）に溶解した。次いで、反応混合物を完了するまで１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水性後処理又はｃｅｌｉｔｅを通した濾過のいずれかで処理した。溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４又は相分離器のいずれかを使用）、その後、真空下で除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た、又は次のステップに直接使用した。次いで、生成物をＤＣＭ（４〜５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５〜１ｍｌ）を（０℃又は室温で）添加した。反応混合物を完了するまで（ＬＣＭＳモニタリング）周囲温度で撹拌した。次いで、反応物を、最初にメタノール、次いでメタノール中アンモニア（２〜７Ｍ）で溶出するＳＣＸカートリッジを通して濾過した。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９７】
一般的手順２
【化１８】
2021513976.tif 000033
適切な複素環（１当量）をＤＭＦとＴＨＦの混合物（１：１又は１：１．５）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．２又は２．２当量）を少しずつ慎重に添加した。およそ５分後、ハロゲン化アルキル（１．２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃又は室温で１５分〜１時間撹拌し、次いで、８０℃で３０分〜６時間に及ぶ期間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を分離した。有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４又は相分離器のいずれかを使用）、その後、真空下で除去した。残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【００９８】
一般的手順３
【化１９】
2021513976.tif 000034
ヘテロアリール又はハロゲン化アリール（１当量〜１．５当量）及び第二級アミン、典型的には４置換ピペラジン（１当量）を予め脱気した無水ジオキサン（０．１〜０．２Ｍ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）、引き続いてＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１当量）を添加した。反応混合物を脱気し、密封管中８０〜１００℃で１〜１６時間撹拌した。小規模反応物（０．０５ｍｍｏｌ）を濾過し、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製して、所望の生成物を得た。大規模反応物（０．０５ｍｍｏｌ超）を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過及び／又は水性後処理で処理した。溶媒を乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をＦＣＣ又はＳＣＸカートリッジ、引き続いて逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９９】
一般的手順４
【化２０】
2021513976.tif 000035
６−ブロモ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量、９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ３（０．１当量、０．０３ｍｍｏｌ）及び対応するピペリジン（１．２当量、０．３４ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（０．０５Ｍ、７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、ｃｅｌｉｔｅカートリッジを通して濾過し、真空下で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーに供した。
【０１００】
一般的手順５
アミン（１．０〜１．５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量）、ハロゲン化アリール（１．０当量）及びＢＩＮＡＰ（０．１５当量）の混合物を１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）に溶解し、混合物を排気し、Ｎ２で３回バックフィルして、溶媒を脱気した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５当量）を添加し、反応混合物を完了するまで８０〜１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水性後処理又はＣｅｌｉｔｅを通した濾過のいずれかで処理した。溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４又は相分離器のいずれかを使用）、その後、真空下で除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た、又は次のステップに直接使用した。
【０１０１】
一般的手順６
【化２１】
2021513976.tif 000036
適切なカルボン酸（０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を、中間体７（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１０２】
一般的手順７
【化２２】
2021513976.tif 000037
１，４−ジオキサン中の適切なアミン（１．４当量）、炭酸カリウム（６当量）及び中間体１７（１．０当量）を１００℃で６〜１２時間にわたって攪拌した。小規模反応物（０．０５ｍｍｏｌ）を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。大規模反応物（０．０８ｍｍｏｌ超）を、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中およそ２Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸカートリッジに通過させた。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１０３】
一般的手順８
【化２３】
2021513976.tif 000038
アセトニトリル及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４当量）中の適切なアミン（１．５当量）と中間体１５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１０４】
一般的手順９
アルコール（１．５当量）と複素環（１当量）の混合物をトルエン（０．２５Ｍ）に溶解した。次いで、シアノメチレントリブチルホスホラン（１．５当量）を添加し、反応混合物を９０〜１１０℃で３〜１２時間加熱した。粗反応混合物をシリカカラムにロードし、ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の生成物を得た。
【０１０５】
一般的手順１０
対応する臭化アリール（１当量）、ボロン酸（１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）を１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１Ｍ）を添加し、混合物を脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．０１当量）を添加し、出発物質が消費されるまで９０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０１０６】
一般的手順１１
【化２４】
2021513976.tif 000039
中間体２３（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（２当量、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１Ｍ、１ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を１分間脱気した。混合物を１００℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ層に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭですすぎ、生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１０７】
一般的手順１２
アミン（１当量）をテトラヒドロフランとエタノール（２ｍｌ）又はＤＣＭ（２ｍｌ）又はＤＭＦ（０．１３Ｍ）の１：１混合物に溶解した。次いで、カルボニル化合物（１〜１０当量）、引き続いて酢酸（１〜１０当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３〜４当量）を添加した。反応混合物を完了するまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機溶媒を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。あるいは、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残渣を場合により逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を遊離塩基又はギ酸塩として得た。
【０１０８】
一般的手順１３
方法Ａ又は方法Ｂに従ってＢｏｃ保護アミン（１当量）を処理した。
方法Ａ：アミンをＤＣＭ（４〜５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５〜１ｍＬ又は２０当量）を添加した。反応混合物を完了するまで撹拌した。反応物をＤＣＭに希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。あるいは、粗反応混合物を、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中およそ２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジを通した濾過によって精製した。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。生成物を場合により分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０１０９】
方法Ｂ：ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０〜５０当量）を、Ｂｏｃ保護アミン（１当量）のＤＣＭ中の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１〜１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、所望の生成物をそのままＨＣｌ塩として次のステップに使用した、又は分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をギ酸塩もしくは遊離塩基として得た。
【０１１０】
一般的手順１４
【化２５】
2021513976.tif 000040
アミン（１当量）及び対応するハロゲン置換複素環（１当量）の溶液を、反応が完了するまで、ＤＭＳＯ中炭酸カリウム（１．４当量）を用いて又は用いないで加熱（８０〜１４０℃）した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（５回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を場合によりカラムクロマトグラフィーによって、又は適切な溶媒での研和を介してさらに精製した。
【０１１１】
一般的手順１５
【化２６】
2021513976.tif 000041
ニトロアレーンのＭｅＯＨ中の溶液に、０℃で亜鉛（６当量）及びギ酸アンモニウム（５当量）を添加した。完全に添加した後、得られた反応混合物を室温で撹拌した。出発物質が完全に消費された後（約１５分）、メタノールを減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチルで洗浄した。回収した濾液を水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を場合によりカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１２】
一般的手順１６
【化２７】
2021513976.tif 000042
ジアミンのトルエン中の攪拌溶液に、密封管中、室温でＣＤＩ（２当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗化合物を場合によりカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１３】
一般的手順１７
【化２８】
2021513976.tif 000043
アリールイミダゾール−２−オンのＭｅＣＮ中の撹拌溶液に、室温でヨウ化アリール（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５当量）を添加した。アルゴンガスを１５分間使用して混合物を脱気した。次いで、ＣｕＩ（１．５当量）を添加し、反応混合物を１５分間脱気した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を場合によりカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１４】
一般的手順１８
【化２９】
2021513976.tif 000044
カルボン酸（１当量）、アミン（１．５当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解した。次いで、混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、水及びブラインで希釈し、次いで、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を場合によりカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１５】
一般的手順１９
【化３０】
2021513976.tif 000045
１−置換−｛６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１当量）を無水ＤＭＦ（０．５Ｍ）及び無水ＭｅＣＮ（０．５Ｍ）に溶解し、窒素下０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアナート（１．１５当量）を添加し、反応混合物を窒素下０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水相がｐＨ１０になるまで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を滴加した。反応懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、勾配溶出１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、所望の３−シアノ生成物を得た。
【０１１６】
一般的手順２０
【化３１】
2021513976.tif 000046
ＮＩＳ又はＮＢＳ（１当量）を、１−置換−｛６−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１当量）の無水ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の溶液に室温で添加した。反応混合物を窒素下で２０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させて、所望の３−ハロゲン化生成物を得た。
【０１１７】
一般的手順２１
【化３２】
2021513976.tif 000047
ジオキサン（０．１２Ｍ）中ハロゲン化アリール（１当量）、アリールボロン酸（１当量）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）の混合物を、Ｎ２バブリングで１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１当量）を添加し、反応物をＣＥＭマイクロ波２００Ｗで、８０〜１００℃で３０分間、又は１〜１６時間熱的に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残渣をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、勾配溶出１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０１１８】
中間体１
【化３３】
2021513976.tif 000048
１−（ｏ−トリル）ピペラジン
１−（ｏ−トリル）ピペラジンを、１−ＢＯＣ−ピペラジン（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモトルエン（５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って調製して、中間体１（７．２ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５６分、１７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
中間体２
【化３４】
2021513976.tif 000049
（３Ｓ）−３−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン
（３Ｓ）−３−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジンを、２−ブロモトルエン（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２４０ｍｇ、１．２当量、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って調製して、中間体２（１１０ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１分、１９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
中間体３
【化３５】
2021513976.tif 000050
（３Ｒ）−３−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン
（３Ｒ）−３−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジンを、２−ブロモトルエン（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２４０ｍｇ、１．２当量、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って調製して、中間体３（１２２ｍｇ、収率５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１分、１９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
中間体４
【化３６】
2021513976.tif 000051
（２Ｓ）−２−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン
（２Ｓ）−２−メチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジンを、２−ブロモトルエン（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２４０ｍｇ、１．２当量、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って調製して、中間体４（１８０ｍｇ、収率７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．０８分、１９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
中間体５
【化３７】
2021513976.tif 000052
５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、５−ブロモイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って調製して、中間体５（１．１ｇ、収率５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）０．３５分、２０３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体６
【化３８】
2021513976.tif 000053
６−ブロモ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って調製した。反応物を８０℃に２時間加熱した。残渣を、ヘキサンから１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（１２ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．３０分、２９５及び２９７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
中間体７
【化３９】
2021513976.tif 000054
６−ピペラジン−１−イル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体６（７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１、引き続いて一般的手順１３に従って処理して、中間体７（４．５ｇ、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．０２分、３００ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
中間体８
【化４０】
2021513976.tif 000055
（６−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−トリイソプロピル−シラン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）、引き続いてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（６．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃で一晩加熱した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．２当量、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃの１：１混合物までの勾配溶出を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体８（５．２ｇ、収率７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．９６分、３５３及び３５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
中間体９
【化４１】
2021513976.tif 000056
（６−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−トリイソプロピル−シラン
６−クロロ−５−アザインドール（１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に部分的に懸濁した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、引き続いてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間３０分撹拌し、次いで、水性後処理で処理した。有機溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．６８ｇ、８４％）を得た。
【０１２７】
中間体１０
【化４２】
2021513976.tif 000057
６−ブロモ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエチル）ピペリジン臭化水素酸塩（１．２当量、２．３９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って調製した。生成物を、ヘキサンから１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１０（４２０ｍｇ、収率６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４５分、３０８及び３１０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
中間体１１
【化４３】
2021513976.tif 000058
２−（６−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミン
２−（６−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンを、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン臭化水素酸塩（１．２当量、２．４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って調製した。粗生成物を、ヘキサンからＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１１（３６０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４２分、２９６及び２９８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
中間体１２
【化４４】
2021513976.tif 000059
［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−トリイソプロピルシラン
［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−トリイソプロピルシランを、中間体８（１．２当量、１３ｍｍｏｌ）及び中間体５（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従って調製した。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２（３．２ｇ、収率６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．９０分、４７５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
中間体１３
【化４５】
2021513976.tif 000060
５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体１２（３．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５Ｍ、２６ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（８ｍＬ、１．２当量、７．９６ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して、中間体１３（１．０ｇ、４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１３分、３１９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
中間体１４
【化４６】
2021513976.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ］−ジメチル−シラン
中間体１３（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）とＤＭＦ（０．２５Ｍ）の混合物に溶解し、０℃で冷却した後、水素化ナトリウム（１．５当量、４００ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．２当量、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加温し、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃから１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃまでの勾配溶出によって精製して、中間体１４を白色固体（１ｇ、収率４４％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．７８分、４７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
中間体１５
【化４７】
2021513976.tif 000062
２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート
中間体１４（１ｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５Ｍ、１０２．３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（３．１ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）で溶出した。得られた残渣をＤＣＭ（０．２５Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５当量、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２当量、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭでクエンチし、層を分離した。溶媒を真空下で除去し、ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨまでの勾配溶出を使用するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、中間体１５（９００ｍｇ、収率６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５０分、５１７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
中間体１６
【化４８】
2021513976.tif 000063
トリイソプロピル−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シラン
トリイソプロピル−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シランを、中間体８（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．２当量、１７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従って調製した。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨまでの勾配溶出を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１６（５．３ｇ、収率７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．９８分、５１３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
中間体１７
【化４９】
2021513976.tif 000064
２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート
中間体２１（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、引き続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、第２の部分のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中の第２の部分の中間体２１（０．３g、０．８９ｍｍｏｌ）及び第２の部分のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水性後処理で処理した。有機溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．５１ｇ、定量的）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．６３分、４９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
中間体１８
【化５０】
2021513976.tif 000065
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体１６（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、ＴＢＡＦ（８．８ｍＬ、１．５当量、８．８ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を周囲温度で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いで１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ混合物までのフラッシュクロマトグラフィー勾配溶出によって精製して、中間体１８（９５０ｍｇ、収率４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．２０分、３５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
中間体１９
【化５１】
2021513976.tif 000066
３−ブロモ−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体１６（７３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ添加した。反応物をその温度でさらに１０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離した。次いで、水相をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に直接溶解した。ＴＢＡＦ（１．６ｍＬ、１．２当量、１．６ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。粗反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨまでのクロマトグラフィー勾配溶出によって精製して、中間体１９（５００ｍｇ、収率３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．３４分、４３４及び４３６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
中間体２０
【化５２】
2021513976.tif 000067
２−（６−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
２−（６−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って調製して、中間体２０（３．１３ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．７８分、３５５及び３５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
中間体２１
【化５３】
2021513976.tif 000068
２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エタノール
一般的手順３を使用して、中間体１（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、中間体２０（２．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）により、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エトキシ］シランを得て、次いで、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＢＡＦ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍ（およそ）アンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジにロードした。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．３７g、収率６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４７分、３３７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
中間体２２
【化５４】
2021513976.tif 000069
６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
一般的手順３を使用して、中間体９（４５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び中間体１（２３６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）により、トリイソプロピル−［６−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］シランを得て、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＢＡＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水性後処理で処理し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中およそ２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させた。溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物（４６ｍｇ、２ステップで収率１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．３１分、２９３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
中間体２３
【化５５】
2021513976.tif 000070
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−ブロモ−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
中間体１９（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．５当量、１．７ｍｍｏｌ）を一般的手順９に従って反応させ、ヘキサンからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃまでで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２３（４１０ｍｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．７３分、６１８及び６２０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
中間体２４
【化５６】
2021513976.tif 000071
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−ブロモ−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１００質量％）及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．５当量、１．６２ｍｍｏｌ）を一般的手順９に従って反応させて、中間体２４（４３０ｍｇ、収率９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．８４分、４１４及び４１６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
中間体２５
【化５７】
2021513976.tif 000072
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．５当量、０．６ｍｍｏｌ）を一般的手順９に従って反応させて、中間体２５（１６０ｍｇ、収率８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．８４分、４４８及び４５０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
中間体２６
【化５８】
2021513976.tif 000073
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］カルバマート
６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体１８、６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．５当量、２．７ｍｍｏｌ）を一般的手順９に従って反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンからＥｔＯＡｃまでのフラッシュクロマトグラフィー勾配溶出によって直接精製して、中間体２６（６１０ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．６１分、６４０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
中間体２７
【化５９】
2021513976.tif 000074
６−クロロ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−クロロ−５−アザインドール（７５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、一般的手順２を使用して反応させて、標記化合物（８６０ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．０６分、２５０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
中間体２８
【化６０】
2021513976.tif 000075
６−ピペラジン−１−イル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
一般的手順１及び中間体２７（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物（２５０ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）０．９４分、３００ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
中間体２９〜３２
【化６１】
2021513976.tif 000076
中間体２９〜３２を、一般的手順２を使用して、市販の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び適切なハロゲン化アルキルから合成することができる。中間体２９〜３２をＬＣＭＳ方法２によって分析した。
【表１４】
2021513976.tif 000077
【０１４７】
中間体３３
【化６２】
2021513976.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］カルバマート
一般的手順３により、中間体３０（３８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び中間体５（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物（２５２ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４１分、４６２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
中間体３４〜４２
【化６３】
2021513976.tif 000079
中間体３４〜４２を、以下で表にされる適切な複素環及びアルコールから一般的手順９に従って合成した。
【０１４９】
中間体３３を、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中およそ２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジを通した濾過によって精製した。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１５０】
中間体３４〜４２をＬＣＭＳ方法２によって分析した。
【表１５−１】
2021513976.tif 000080
【表１５−２】
2021513976.tif 000081
【０１５１】
中間体４３
【化６４】
2021513976.tif 000082
６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−カルボニトリル
中間体４３を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から一般手順１を、引き続いて一般手順１３を使用して調製して、逆相クロマトグラフィー後に標記化合物（１２０ｍｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）０．５１分、１８９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
中間体４４
【化６５】
2021513976.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
一般的手順５により、３−ブロモ−５−クロロチエノ［３，２−Ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を８０℃で使用して、標記化合物（２４ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５３分、３５４及び３５６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
中間体４５
【化６６】
2021513976.tif 000084
メチル６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１g、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（３．５当量、１７．８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌した後、トリクロロアセチルクロリド（１当量、５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを添加し、層を分離した。溶媒を真空下で除去した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（２Ｍ）水溶液を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨまでの勾配溶出を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体４５（４２０ｍｇ、収率２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．０１分、２５５及び２５７ｍ／ｚ。
【０１５４】
中間体４６
【化６７】
2021513976.tif 000085
シス−メチル６−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
中間体４５（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、一般的手順９に従って、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチルカルバマート（１．５当量、２．３ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、ヘキサンからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃまでのフラッシュカラムクロマトグラフィー勾配溶出により精製して、中間体４６（５５０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．６６分、４３８及び４４０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
中間体４７
【化６８】
2021513976.tif 000086
シス−メチル１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−［４−（４−（メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
中間体４６（３１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１−［４−メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンを一般的手順３に従って６０℃で反応させた。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨまでの勾配溶出を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４７（１４０ｍｇ、収率１９％）及び中間体４８を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５４分、５９８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
中間体４８
【化６９】
2021513976.tif 000087
シス−６−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体４８を中間体４７の合成の副産物として得た（１８０ｍｇ、収率３４％）。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１４分、４２４及び４２６ｍ／ｚ
【０１５７】
中間体４９
【化７０】
2021513976.tif 000088
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
中間体５０（３．４g、９．３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（４．０g、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）、２−プロパノール（５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び５０％飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油を得て、これを放置すると固化して、生成物を黄色固体（３．４g、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．２３分、４１１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
中間体５０
【化７１】
2021513976.tif 000089
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．０g、１０．７ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（２．６g、１３．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順９で使用して、生成物（３．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４６分、３０５及び３０７ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【０１５９】
中間体５１
【化７２】
2021513976.tif 000090
トランス−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体４６及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンを用いた一般的手順３により、生成物を１５％の収率で得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１９分、５８４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
中間体５２
【化７３】
2021513976.tif 000091
６−ブロモ−３−メチルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１g、５．１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（０．０５Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２６ｍｇ、１．１当量、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌した後、トリエチルボラン（５．６ｍＬ、１．１当量、５．６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応物をその温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、１．２当量、５．８ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加し、週末にわたって室温で撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃを添加してクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をヘキサンから１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃまでで精製して、中間体５２を白色固体（１８０ｍｇ、収率１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）０．８６分、２７５及び２７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
中間体５３
【化７４】
2021513976.tif 000092
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−ブロモ−３−メチルスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
中間体５２（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、一般的手順９に従って、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−カルバマート（２０８ｍｇ、１．５当量、１ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体５３を黄色がかった油（２２０ｍｇ、収率６９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５０分、４５８及び４６０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
中間体５４
【化７５】
2021513976.tif 000093
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（７−ブロモピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチルカルバマート（３０６ｍｇ、１．５当量、１．４５ｍｍｏｌ）を、一般的手順９に従って反応させて、中間体５４を黄色シロップ（３３０ｍｇ、収率９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．４５分、３８０及び３８２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体５５
【化７６】
2021513976.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−トリイソプロピルシリルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体８（８．５g、２４ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．８当量、４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量、７２ｍｍｏｌ）及び（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（０．１当量、２．４ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）に溶解した。混合物を８０℃に一晩加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加し、層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨまでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５５を黄色がかった固体（１１ｇ、収率９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）２．１２分、４５９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体５６
【化７７】
2021513976.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体５５（４g、８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１．１ｇ、０．７５当量）を３０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を冷却浴の存在下でさらに１０分間撹拌した後、飽和重炭酸塩（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンからＥｔＯＡｃまでで精製して、シロップ（４．１ｇ、収率８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）２．２７分、５３７及び５３９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体５７
【化７８】
2021513976.tif 000096
（３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−トリイソプロピル−シラン
中間体５６（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に従って反応させて、中間体５７（４２０ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．６３分、４３７及び４３９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
中間体５８
【化７９】
2021513976.tif 000097
１−［４−（３−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］エテノン
中間体５７（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、一般的手順６と同様に酢酸（１．５当量、１ｍｍｏｌ）と反応させた。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相を再度ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を真空下で乾燥させ、残渣をヘキサンからＥｔＯＡｃまでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体５８を白色固体（２２０ｍｇ、収率６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．８８分、４７９及び４８１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
中間体５９
【化８０】
2021513976.tif 000098
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
中間体５８（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．３当量、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。出発物質が消費されるまで、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを反応混合物に添加し、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を、一般的手順９に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマートと反応させて、中間体５９を褐色がかった固体（１００ｍｇ、２ステップで収率４７％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５４分、５０６及び５０８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体６０
【化８１】
2021513976.tif 000099
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−３−シアノ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、一般的手順９を使用して、シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマートと反応させた。得られたトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマートを１：１  ＭｅＣＮ／ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却し、次いで、クロロスルホニルイソシアナート（５当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物（２ステップで３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７、ＥＳ＋）２．３４分、３１９及び３２１ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【０１６９】
中間体６１
【化８２】
2021513976.tif 000100
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（３．００g、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．０２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．５０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間維持した。完全に添加した後、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）によってクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗シス−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］メタンスルホナート（粗重量：４．２g）を得た。
【０１７０】
シス−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］メタンスルホナート（４．２０g、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＮａＮ３（４．６１g、７０．９ｍｍｏｌ）を添加した。完全に添加した後、得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アジドシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（粗重量：４．３g）を得た。
【０１７１】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アジドシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（４．３０g、１７．６ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０％パラジウム炭素（１g）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）によって精製して、生成物（２．０g、９．５７ｍｍｏｌ、３ステップで６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７、ＥＳ＋）１．３６分、２０１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
中間体６２
【化８３】
2021513976.tif 000101
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１．００g、５．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体６１（１．３０g、６．２２ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸ナトリウム（１．６３g、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。回収した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１．３０g、３．６１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１７３】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１．３０g、３．６１ｍｍｏｌ）を一般的手順１５、引き続いて一般的手順１６に供して、生成物トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（０．６５g、１．８４ｍｍｏｌ、２ステップで５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法８、ＥＳ＋）１．８７分、２９７及び２９９ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【０１７４】
中間体６３
【化８４】
2021513976.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（５．００g、２５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（７．７８g、３８．９ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸ナトリウム（８．１６g、７７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（６．５０g、１８．２ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を一般的手順１５、引き続いて一般的手順１６に供して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０g、２．７１ｍｍｏｌ、２ステップで２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７、ＥＳ＋）１．８５分、２９７及び２９９  ［５５％］ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋、２５３及び２５５  ［１００％］ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕＣＯ２＋Ｈ）＋
【０１７６】
中間体６４
【化８５】
2021513976.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
炭酸ナトリウム（３．２６g、３１．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２g、１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン下室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５０g、５．７６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を一般的手順１５、次いで一般的手順１６に供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７０g、１．８４ｍｍｏｌ、２ステップで３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７、ＥＳ＋）２．０７分、３１１及び３１３ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
【０１７８】
中間体６５
【化８６】
2021513976.tif 000104
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチルカルバマート
３−ブロモ−６−クロロ−７−アザインドール（４．０g、１６．８ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（４．１g、２０．１ｍｍｏｌ）を一般的手順９に従って反応させて、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−ブロモ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（７．６g、定量的）を得た。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−ブロモ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（３．０g、７．２ｍｍｏｌ）及び１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（７．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一般的手順１４に従って反応させて、生成物０．６g（１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５２分、５８２＆５８４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
中間体６６
【化８７】
2021513976.tif 000105
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
５−ブロモ−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５g、１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液を脱気し（３×５分間排気し、次いで、Ｎ２でバックフィル）、次いで、氷／ブライン浴で冷却し、次いで、水素化ナトリウム（７６０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．０４ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、氷浴から取り出し、室温に加温させた。１時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−１−メチル−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５g、１１．３ｍｍｏｌ、８９％）をオレンジ色油として得て、これを放置すると結晶化した。
【０１８１】
５−ブロモ−１−メチル−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０g、４．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順５に従って１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．２g、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物（１．３g、３．６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１２分、３７１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体６７〜６９
中間体６７〜６９を、一般的手順２を使用して、市販の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び適切なハロゲン化アルキルから合成することができる。
【表１６】
2021513976.tif 000106
【０１８３】
中間体７０
【化８８】
2021513976.tif 000107
２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−イミダゾール
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。およそ５分後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物（懸濁液）を室温でおよそ３時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、水を添加した。清澄な溶液を冷却浴の存在下で１時間撹拌し、次いで、５０％飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標記中間体（２１５ｍｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．０２分、２３９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
中間体７１
【化８９】
2021513976.tif 000108
１−［４−（２−ピリジル）フェニル］ピペラジン
２−（４−ブロモフェニル）ピリジン（５２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を一般的手順３で使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ピリジル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７３６ｍｇ、定量的）を得た。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ピリジル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を手順１３で使用して、標記中間体（１３９ｍｇ、定量的）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）０．８４分、２４０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体７２〜７３
中間体７２〜７３を、以下で表にされる適切な複素環及びアルコールから一般的手順９に従って合成し、ＬＣＭＳ方法５によって分析した。
【表１７】
2021513976.tif 000109
【０１８６】
中間体７４〜７７
中間体７４〜７７を一般的手順１９及びＬＣＭＳ方法５に従って調製した。ＬＣＭＳ方法１０を使用して分析した中間体７６を除く。
【表１８】
2021513976.tif 000110
【０１８７】
中間体７８〜８１
中間体７８〜８１を、一般的手順１４、引き続いて一般的手順１３を介して、１−（４−フルオロフェニル）エタノン及び適切なＮ−Ｂｏｃピペラジンから調製した。中間体をＬＣＭＳ方法６によって分析した。
【表１９】
2021513976.tif 000111
【０１８８】
中間体８２〜８５
中間体８２〜８５を、以下で表にされる適切な複素環及びアルコールから一般的手順９に従って、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから合成し、ＬＣＭＳ方法１２によって分析した中間体８５を除いてＬＣＭＳ方法５によって分析した。
【表２０】
2021513976.tif 000112
【０１８９】
中間体８６〜８９
中間体８６〜８９を、一般的手順２０に従って適切なアザインドールから調製した。
中間体８６及び８７を、ＬＣＭＳ方法５を使用して分析した
中間体８８及び８９を、ＬＣＭＳ方法１０を使用して分析した
【表２１】
2021513976.tif 000113
【０１９０】
中間体９０〜９５
中間体９０〜９５を、一般的手順２１に従って、対応するヨードアリール中間体及び市販のボロン酸エステル／酸から調製した。
【０１９１】
中間体９０及び９３〜９５をＬＣＭＳ方法１０によって分析した。
【０１９２】
中間体９１〜９２をＬＣＭＳ方法５によって分析した。
【表２２−１】
2021513976.tif 000114
【表２２−２】
2021513976.tif 000115
【０１９３】
中間体９６
【化９０】
2021513976.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（６−｛４’−アセチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（中間体５０）（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［４−（４−アセチルフェニル）フェニル］ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸二ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２を流すことによって脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。固体をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １０ｇカートリッジに湿式ロードし、ヘプタン中５％〜４９％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、標記化合物１２０ｍｇ（８４％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．４９分、５２１ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
中間体９７
【化９１】
2021513976.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−ブロモ−１−［トリス（プロパン−２−イル）シリル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２g、４．０９ｍｍｏｌ）、中間体５６（９３６．５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（６．１４ｍＬ）の混合物をＮ２バブリングによって１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）による精製により、標記化合物４４０ｍｇ（２７．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１２、ＥＳ＋）１．３２分、３８３ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
中間体９８
【化９２】
2021513976.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、一般的手順９に従って、光延を介して、中間体９７及びベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．４１分、６００ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
中間体９９
【化９３】
2021513976.tif 000119
ベンジル４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を一般的手順１３に従って中間体９８から調製した。
ＬＣＭＳ（方法５、ＥＳ＋）１．６９分、５００ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
中間体１００
【化９４】
2021513976.tif 000120
ベンジル４−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を一般的手順１４に従って中間体９９及び１−（４−ブロモフェニル）エテノンから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．３８分、６１８ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
中間体１０１
【化９５】
2021513976.tif 000121
５−クロロ−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４８０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸二カリウム（４７６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によって精製して、標記化合物を灰白色固体（３２０ｍｇ、収率５６％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．０１分、２３３及び２３５ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
中間体１０２
【化９６】
2021513976.tif 000122
３−ブロモ−５−クロロ−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
中間体１０１（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたって少しずつ添加し、次いで、９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によって精製して、標記化合物を灰白色固体（４００ｍｇ、収率８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．０８分、３１１及び３１３ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
中間体１０３
【化９７】
2021513976.tif 000123
３−ブロモ−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−５−ピペラジン−１−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１０２（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）よびピペラジン（１．０８g、１２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２１ｍＬ）を添加し、次いで、マイクロ波照射下１３６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、フラッシュＮＨ−シリカカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１１％ＭｅＯＨまでの勾配溶出によって精製して、標記化合物を褐色ゴム（２３５ｍｇ、収率７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）０．８７分、３６１及び３６３ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
中間体１０４
【化９８】
2021513976.tif 000124
１−［４−［４−［３−［ブロモ−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１０３（純度９０％、２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸二カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１３０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、ベージュ色固体残渣を得た。この固体をヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で研和し、固体を濾過によって回収し、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（２＊３ｍＬ）で洗浄して、標記化合物をベージュ色固体（２５０ｍｇ、収率８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．２１分、４７９、４８１ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
中間体１０５
【化９９】
2021513976.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６０７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（１６７  μＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０時間還流で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中１２％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によって精製して、標記化合物を灰白色固体（５６０ｍｇ、収率６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．２８分、３７８及び３８０ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
中間体１０６
【化１００】
2021513976.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−ブロモ−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の中間体１０５（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３４２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１＋）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１１０℃で３６分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１０％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中１７％〜５９％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によって精製して、標記化合物を黄色固体（２６５ｍｇ、収率４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．３５分、４５８及び４６０ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
中間体１０７
【化１０１】
2021513976.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
この中間体を、中間体１０６及び１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを使用して、一般的手順２１に従って調製した。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．３７分、５８２ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
中間体１０８
【化１０２】
2021513976.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体１０７（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１５ｍＬ）中の溶液を、Ｈキューブシステム（２０℃、Ｈ２圧力５ｂａｒ）の１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに２サイクル通過させた。次いで、溶液を真空中で蒸発させ、粗残渣をフラッシュＮＨ−シリカカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中１８％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出によって精製して、標記化合物を褐色固体（４０ｍｇ、収率３１％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０、ＥＳ＋）１．２９分、５８４ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
中間体１０９
【化１０３】
2021513976.tif 000129
メチル４−［４−［１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアート
この中間体を、中間体４０及びメチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾアートを使用して、一般的手順３に従って調製した。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．５６及び１．６２分、５４５ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
中間体１１０
【化１０４】
2021513976.tif 000130
４−［４−［１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸
中間体１０９（１１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）の第２部分、引き続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃で約２時間加熱した。次いで、室温で２日間放置した。反応混合物をｐＨ４緩衝液及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１１０ｍｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２、ＥＳ＋）１．１２分、５３１ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
例１〜１６
以下の化合物を、以下の表に記載されるハロゲン化ヘテロアリール及び適切なアミンから一般的手順３を使用して合成した。
例１〜８、例１０及び例１５〜１６：ＬＣＭＳ方法１
例９：ＬＣＭＳ方法２
例１１〜１４：ＬＣＭＳ方法４
【表２３−１】
2021513976.tif 000131
【表２３−２】
2021513976.tif 000132
【表２３−３】
2021513976.tif 000133
【０２０９】
例１７〜２９
例１７〜２９を、一般的手順３、引き続いて一般的手順１３に従って２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表２４−１】
2021513976.tif 000134
【表２４−２】
2021513976.tif 000135
【０２１０】
例３０〜３３
【化１０５】
2021513976.tif 000136
以下の化合物を、一般的手順４に従って、中間体６及び適切なピペリジンから合成した。
【０２１１】
例をＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表２５】
2021513976.tif 000137
【０２１２】
例３４〜５１
以下の化合物を、一般的手順３に従って、中間体７及び適切な臭化アリールから合成した。
【０２１３】
例３４〜４５をＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【０２１４】
例４６〜５１をＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表２６−１】
2021513976.tif 000138
【表２６−２】
2021513976.tif 000139
【表２６−３】
2021513976.tif 000140
【０２１５】
例５２〜５４
【化１０６】
2021513976.tif 000141
例５２〜５４を、一般的手順６に従って中間体７及び適切なカルボン酸から合成し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表２７】
2021513976.tif 000142
【０２１６】
例５５〜６６
以下の化合物を、一般的手順７に従って、中間体１７及び適切なアミンから合成した。
例５５〜６５：ＬＣＭＳ方法３
例６６：ＬＣＭＳ方法１
【表２８−１】
2021513976.tif 000143
【表２８−２】
2021513976.tif 000144
【０２１７】
例６７〜８１
【化１０７】
2021513976.tif 000145
以下の化合物を、一般的手順８に従って、中間体１５及び適切なアミンから合成した。
【０２１８】
例６７〜８１をＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表２９−１】
2021513976.tif 000146
【表２９−２】
2021513976.tif 000147
【０２１９】
例８２〜８５
中間体２３（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（２当量、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ錯体（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１Ｍ、１ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、混合物を１分間脱気した。混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）で溶出するＳＣＸカラムを通して濾過した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２０】
例８２〜８５を、上記手順に従って、中間体２３及び適切な市販のボロン酸エステルから合成した。
【０２２１】
例をＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３０】
2021513976.tif 000148
【０２２２】
例８６〜９７
例８６〜９７を、一般的手順１２に従って、適切なアミン及びアルデヒドから合成した。
【０２２３】
例８６〜９７をＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３１−１】
2021513976.tif 000149
【表３１−２】
2021513976.tif 000150
【０２２４】
例９８
【化１０８】
2021513976.tif 000151
５−（４−｛１−［２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例９８を、中間体１５（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン（１７ｍｇ、１．５当量）を使用して、一般的手順８に従って調製した。次いで、反応混合物を密封バイアル中、８０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨまでのクロマトグラフィー勾配溶出によって精製して、例９８（５ｍｇ、収率１２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．０１分、４５８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
例９９
【化１０９】
2021513976.tif 000152
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）の混合物に溶解した。ピンク色溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．２当量、６０質量％）を３０分間にわたってゆっくり少しずつ添加した。次いで、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．５当量、１．４ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ添加し、出発物質が消費されるまで反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．５当量、０．９４ｍｍｏｌ）と共に一般的手順３で使用した。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨまでのカラムクロマトグラフィー勾配溶出によって精製し、次いで、逆相クロマトグラフィーによって再精製して、例９９（４ｍｇ、収率１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．６２分、４７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
例１００
【化１１０】
2021513976.tif 000153
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル
４−シアノ−６−ブロモ−７−アザインドール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、一般的手順２に従って１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．５当量、１．３５ｍｍｏｌ）と反応させた。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去し、１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．５当量、１．９７ｍｍｏｌ）を使用してさらに精製することなく、一般的手順３に従って残渣を使用した。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨまでのカラムクロマトグラフィー勾配溶出によって精製し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィーによって再精製して、例１００（５ｍｇ、収率７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．２６分、４７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
例１０１
【化１１１】
2021513976.tif 000154
３−メチル−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体１８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸コバルト六水和物（０．１ｍｍｏｌ）、トリス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］ホスフィン（０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。混合物を密封バイアル中で一晩１００℃に加熱した。粗反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．５当量）を使用して、一般的手順２に従ってアルキル化に供した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭですすいだ。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、例１０１（２ｍｇ、収率２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．８３分、４６８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
例１０２
【化１１２】
2021513976.tif 000155
トランス−３−（３−ブロモ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン
中間体２６（５５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を冷却浴中で１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ中ＤＣＭまでのフラッシュクロマトグラフィー勾配溶出によって精製して、臭素化生成物の混合物を得た。白色固体をＤＣＭ（０．２５Ｍ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、反応が完了するまで室温で攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３（４Ｍ）で溶出するＳＣＸカラムを通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、例１０２（７ｍｇ、収率１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．８９分、５１８及び５２０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
例１０３
【化１１３】
2021513976.tif 000156
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
中間体７（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−シアノ−６−フルオロピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水性後処理で処理し、有機溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣の３分の１を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１９．５ｍｇ、収率１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．５３分、４０２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
例１０４
【化１１４】
2021513976.tif 000157
２−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
中間体７（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と３−シアノ−２−フルオロピリジン（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を１００℃で一晩加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水性後処理で処理し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣の半分を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３１．２ｍｇ、収率２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．３９分、４０２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
例１０５
【化１１５】
2021513976.tif 000158
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
例１０５を、中間体２２（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って調製した。最終精製のための逆相カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（１６ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．６１分、３９０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
例１０６
【化１１６】
2021513976.tif 000159
シス−３−（４−クロロ−６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンアミン
中間体２４（３３０ｍｇ、１当量）及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．１当量、０．８８ｍｍｏｌ）を、一般的手順３に従って反応させた。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＳＣＸカラムを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすいだ。生成物をＭｅＯＨ中ＮＨ３（４Ｎ）で溶出した。揮発性物質を真空下で除去し、次いで、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体（１９ｍｇ、収率５％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．８１分、４７４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
例１０７
【化１１７】
2021513976.tif 000160
シス−Ｎ−メチル−３−［６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン
中間体２５（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．１当量、０．４ｍｍｏｌ）を一般的手順３に従って反応させた。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの勾配溶出を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、例１０７（２ｍｇ、収率８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．９２分、４０８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
例１０８
【化１１８】
2021513976.tif 000161
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．２当量、０．６１ｍｍｏｌ）を一般的手順２に従って反応させた。後処理後、混合物を一般的手順３に従って１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．５当量、０．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体（８ｍｇ、収率３％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．５９分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
例１０９
【化１１９】
2021513976.tif 000162
６−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
例１０９を、例１０８について記載される手順に従って調製し、精製中に代わりの位置異性体として単離した。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．８２分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
例１１０
【化１２０】
2021513976.tif 000163
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体２７（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体５（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、一般的手順３を使用して反応させて、標記化合物（６３ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．７９分、４１６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
例１１１
【化１２１】
2021513976.tif 000164
２−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と中間体５（１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１−ブタノール（３ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジを通して濾過した。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーを使用して部分的に精製した。次いで、粗混合物を、一般的手順２に従って、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（３８ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．９２分、４１７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
例１１２
【化１２２】
2021513976.tif 000165
６−（４−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
標記化合物を、中間体７の代わりに中間体２８（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従って調製した。粗反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して直接濾過し、引き続いてＳＣＸ濾過した。ＳＣＸカートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。逆相カラムクロマトグラフィーによる残渣の最終精製により、標記化合物（３ｍｇ、収率４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．５８分、４１６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
例１１３
【化１２３】
2021513976.tif 000166
５−（４−｛１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
一般的手順３を使用すると、中間体３１（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体５（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートをもたらした。次いで、これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させた。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１０ｍｇ、収率８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６９分、４３１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
例１１４
【化１２４】
2021513976.tif 000167
５−（４−｛１−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体２９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び中間体５（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を一般的手順３に従って処理して、標記化合物（１７ｍｇ、収率１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．８２分、４２７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
例１１５
【化１２５】
2021513976.tif 000168
５−（４−｛１−［２−（ピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体３２（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び中間体５（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を一般的手順３に従って処理して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルピペラジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］エチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを得て、これをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、最初にメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させた。メタノール中アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、残渣の一部（５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６２分、４１６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
例１１６
【化１２６】
2021513976.tif 000169
２−｛６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝エタンアミン
中間体３３（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させた。得られた残渣の２０％を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６ｍｇ、収率７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６０分、３６２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
例１１７〜１１８
以下の化合物を、一般的手順３に従って、中間体７及び適切な臭化アリールから合成した。
【０２４４】
例をＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表３２】
2021513976.tif 000170
【０２４５】
例１１９
【化１２７】
2021513976.tif 000171
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２４６】
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．２当量、０．８ｍｍｏｌ）を、一般的手順２に従って反応させた。水性後処理後、粗残渣を一般的手順３に従って１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．５当量）と反応させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、例１１９（２ｍｇ、収率１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．５２分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
例１２０
【化１２８】
2021513976.tif 000172
【０２４８】
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１２０を、例１１９について記載される手順に従って調製し、精製中に代わりの位置異性体として単離した。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６１分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
例１２１
【化１２９】
2021513976.tif 000173
１−（４−｛１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）エタノン
中間体３５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−アセチルフェニルボロン酸（１．５当量、０．４ｍｍｏｌ）を一般的手順１０に従って反応させた。残渣をＤＣＭ（０．０５Ｍ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。残渣をＳＣＸカラムで濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性ＮＨ３（４Ｍ）で溶出した。生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、例１２１（３５ｍｇ、収率４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．７１分、３２０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
例１２２
【化１３０】
2021513976.tif 000174
６−ピペラジン−１−イル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
例１２２は中間体７でもある。合成及び特性評価は上に記載される。
【０２５１】
例１２３〜１２４
例１２３〜１２４を、一般的手順３、引き続いて一般的手順１３に従って２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３３】
2021513976.tif 000175
【０２５２】
例１２５
【化１３１】
2021513976.tif 000176
１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６−［４−（３−チエニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
例１２５を、一般的手順３に従って中間体７及び３−ブロモチオフェンから調製し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
ＬＣＭＳ（方法３、ＥＳ＋）１．７３分、３８２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
例１２６
【化１３２】
2021513976.tif 000177
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
中間体４８（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、２ｍｍｏｌ／ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。次いで、反応が完了するまで（１時間）、混合物をＮ２下、室温で撹拌した。次いで、ＤＣＭ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を反応混合物に添加し、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、層を分離し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（０．０５Ｍ）に溶解し、一般的手順３に従って１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１．５当量、０．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
【０２５４】
残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。粗反応物をＳＣＸカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。生成物を、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（４Ｎ）で溶出した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取クロマトグラフィーによって精製して、例１２６（８ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．４４分、５１１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
例１２７
【化１３３】
2021513976.tif 000178
シス−メチル１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
中間体４７（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＳＣＸカラムを通して濾過し、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中４Ｎ  ＮＨ３で溶出した。揮発性物質を除去した後、残渣を分取カラムクロマトグラフィーによって精製して、例１２７（１１ｍｇ、収率１３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６７分、４９８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
例１２８〜１６９
例１２８〜１６９を、一般的手順３、次いで１３に従って２ステップで調製した。
【０２５７】
例１２８〜１５２をＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【０２５８】
例１５３〜１６５及び例１６８をＬＣＭＳ方法１１によって分析した。
【０２５９】
例１６６〜１６７及び例１６９をＬＣＭＳ方法１３によって分析した。
【表３４−１】
2021513976.tif 000179
【表３４−２】
2021513976.tif 000180
【表３４−３】
2021513976.tif 000181
【表３４−４】
2021513976.tif 000182
【表３４−５】
2021513976.tif 000183
【表３４−６】
2021513976.tif 000184
【表３４−７】
2021513976.tif 000185
【表３４−８】
2021513976.tif 000186
【０２６０】
例１７０〜１８６
例１７０〜１８６を、一般的手順１４、次いで１３に従って２ステップで調製した。
【０２６１】
例１７０〜１８２をＬＣＭＳ方法１によって分析した。例１８３〜１８６をＬＣＭＳ方法１１によって分析した。
【表３５−１】
2021513976.tif 000187
【表３５−２】
2021513976.tif 000188
【表３５−３】
2021513976.tif 000189
【０２６２】
例１８７〜１８８
例１８７〜１８８を、一般的手順１８、次いで１３に従って２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３６】
2021513976.tif 000190
【０２６３】
例１８９
例１８９を、一般的手順９、１４、次いで１３に従って２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３７】
2021513976.tif 000191
【０２６４】
例１９０〜１９３
例１９０〜１９３を、一般的手順１２、次いで１３に従って２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法１によって分析した。
【表３８】
2021513976.tif 000192
【０２６５】
例１９４
【化１３４】
2021513976.tif 000193
トランス−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
例１９４を、ＵＣＢ１７１１０１９  例１９２の合成における副産物として単離した。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．７１分、３３９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
例１９５〜１９９
例１９５〜１９９を、指定される出発物質例（ＳＭ例）から一般的手順１２に従って調製し、ＬＣＭＳ方法１１によって分析した。
【表３９】
2021513976.tif 000194
【０２６７】
例２００〜２０１
例２００〜２０１を、一般的手順５（例２００は、溶媒としてトルエンを用いる修正された手順を使用した）、次いで一般的手順１３に従って２ステップで調製した。
【０２６８】
例２００をＬＣＭＳ方法１によって分析した。例２０１をＬＣＭＳ方法９によって分析した。
【表４０】
2021513976.tif 000195
【０２６９】
例２０２〜２０５
例２０２〜２０５を、一般的手順９、５、次いで１３に従って３ステップで調製した。例２０２をＬＣＭＳ方法１によって分析した。例２０３〜２０５をＬＣＭＳ方法９によって分析した。
【表４１】
2021513976.tif 000196
【０２７０】
例２０６〜２１１
例２０６〜２１１を、一般的手順１７、５、次いで１３に従って３ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法９によって分析した。
【表４２】
2021513976.tif 000197
【０２７１】
例２１２〜２１７
例２１２〜２１７を、一般的手順９、次いで１３に従って、中間体１８及び第二級アルコールから２ステップで調製し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表４３】
2021513976.tif 000198
【０２７２】
例２１８〜２２０
例２１８〜２２０を、一般的手順９に従って中間体１８及び第二級アルコールから調製し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表４４】
2021513976.tif 000199
【０２７３】
例２２１〜２２７
以下の化合物を、中間体に応じて、一般的手順７又は一般的手順８に従って、言及される中間体及び適切なアミンから合成し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表４５−１】
2021513976.tif 000200
【表４５−２】
2021513976.tif 000201
【０２７４】
例２２８〜２３３
以下の化合物を、一般的手順７に従って中間体７及び適切なカルボン酸から合成し、ＬＣＭＳ方法３によって分析した。
【表４６】
2021513976.tif 000202
【０２７５】
例２３４
【化１３５】
2021513976.tif 000203
６−［４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
一般的手順３を使用して、中間体７及び２−クロロ−３−メトキシピリジンを使用して調製した。
ＬＣＭＳ（方法３、ＥＳ＋）１．３４分、４０７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
例２３５
【化１３６】
2021513976.tif 000204
トランス−Ｎ−メチル−３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブチルカルバマートを使用した一般的手順９、引き続いて１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンを使用した一般的手順５。
【０２７７】
中間体トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］カルバマート（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．００６ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間攪拌した。混合物をブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、残渣を一般的手順１３に供して、所望の生成物（７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．４５分、４４０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
例２３６
【化１３７】
2021513976.tif 000205
３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（２１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４．１ｍＬ）中の溶液を１００℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１０  ＣＶにわたるヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ブロモ−３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，２−ベンゾオキサゾール（１４０ｍｇ、４０％）を得た。１−ｂｏｃ−ピペラジンを使用した一般的手順５、引き続いて一般的手順１３により、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．３９分、４４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
例２３７
【化１３８】
2021513976.tif 000206
５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾオキサゾール
１−ｂｏｃ−ピペラジン（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４．１ｍＬ）中の溶液を１２０℃で５日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート１５２ｍｇを得た。
【０２８０】
中間体を、一般的手順５、引き続いて一般的手順１３を使用して、１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１１５ｍｇ）と反応させて、生成物２３ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．４３分、４４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
例２３８
【化１３９】
2021513976.tif 000207
トランス−６−［６−（４−アセチルフェニル）−３−ピリジル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中２−クロロピリジン−５−ボロン酸（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、中間体４０（１２４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）を室温で４０分間攪拌した。炭酸ナトリウム（４８．５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中脱気溶液を添加し、次いで、混合物をＮ２下、８０℃で２時間加熱した。４−アセチルフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃にさらに１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。ブライン洗浄液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、一般的手順１３に供して、生成物２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．０５分、４２２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
例２３９
【化１４０】
2021513976.tif 000208
トランス−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）フェニル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、４’−ブロモ−４−メタンスルホニル−ビフェニル（８５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６７ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を装入した後、乾燥１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を排気し、Ｎ２で３回バックフィルし、次いで、１００℃で撹拌した。１時間後、混合物を室温に冷却し、中間体４０（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の乾燥し、脱気した１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中新たに調製した溶液を添加し、引き続いて新たに調製した溶液及び第三リン酸カリウム（７９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中脱気溶液を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）の１：１混合物で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、一般的手順１３に供して、生成物４４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．２７分、４５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
例２４０
【化１４１】
2021513976.tif 000209
トランス−６−［４−［４−［（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
中間体４０及び１−（４−アセチルフェニル）ピペラジンを一般的手順３に供した。この後、得られたトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１０ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃で攪拌した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、一般的手順１３に供して、生成物１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．４７分、４５８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
例２４１
【化１４２】
2021513976.tif 000210
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで、氷／ブライン浴で冷却した。水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、氷浴から取り出し、４０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンを使用した一般的手順５、引き続いて一般的手順１３に供して、生成物１７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．４４分、４４１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
例２４２
【化１４３】
2021513976.tif 000211
Ｎ−メチル−３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルｎ−メチル−ｎ−（３−オキソシクロブチル）カルバマート（２６９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．００７ｍＬ）を、６−クロロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（４４０ｍｇ）を得た。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（２００ｍｇ）及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（１５７ｍｇ）を一般的手順３、引き続いて一般的手順１３に供して、生成物７４ｍｇを３：１比の異性体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６１分、４４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋［シス］；ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．６６分、４４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋［トランス］
【０２８７】
例２４３
【化１４４】
2021513976.tif 000212
トランス−１−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチルカルバマートを一般的手順９に供した。次いで、得られた生成物を、一般的手順１４、引き続いて１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンを使用する一般的手順３を使用してピペラジン（５当量）と反応させて、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］カルバマートを得た。
【０２８８】
塩化アセチル（０．００１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［３−［６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］カルバマート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中の溶液に室温で５分間添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を反応混合物に添加した。３０分後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３で中和し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物３ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．５６分、５６６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
例２４４
【化１４５】
2021513976.tif 000213
【０２９０】
３：１異性体
６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、５−ｂｏｃ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタン−２−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、次いで、これをＮ２下、室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、エタノールを真空中で除去した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（１６９ｍｇ、８６％）を得た。
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順９を使用して６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６６ｍｇ、５８％）を得た。
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を一般的手順１４、引き続いて一般的手順１３に供して、生成物３ｍｇを異性体の３：１混合物として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．２８分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
例２４５
【化１４６】
2021513976.tif 000214
トランス−１−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、例２４４参照）及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一般的手順１４、引き続いて一般的手順１３に供して、生成物７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．１５分、４９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
例２４６
【化１４７】
2021513976.tif 000215
トランス−１−［４−［３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エテノン
中間体５９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に従って反応させて、生成物を白色固体（２２ｍｇ、収率９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．５９分、４０６及び４０８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
例２４７
【化１４８】
2021513976.tif 000216
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ベンズイミダゾール−２−オン
炭酸ナトリウム（３．５９g、３４．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２．７４g、１３．７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２．００g、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液にアルゴン下室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を氷冷水（２００ｍＬ×２）及びブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．８０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．８g、１０．７ｍｍｏｌ）を一般的手順１５、次いで一般的手順１６に供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５０g、７．１ｍｍｏｌ、２ステップで６６％）を得た。
【０２９７】
生成物を、４−ヨード−１−メチル−ピラゾールを使用する一般的手順１７、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを使用する一般的手順５、次いで一般的手順１３に従って、３つのさらなるステップで調製して、５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−（４−ピペリジル）ベンゾイミダゾール−２−オン（４１ｍｇ、３ステップで６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．０３分、５００ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
例２４８
【化１４９】
2021513976.tif 000217
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２９９】
炭酸セシウム（１．３５g、４．１４ｍｍｏｌ）を、中間体６３（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（５８５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で添加した。混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をＤＣＭ中２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノン（１４３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（２９２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８３．８ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３９．７ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンを使用して１５分間再度脱気した。１００℃で４時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に供して、生成物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）１．９９分、４７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
例２４９
【化１５０】
2021513976.tif 000218
トランス−１−［４−［４−［３−ブロモ−２−メチル−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノン
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（２６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順９を使用して反応させて、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０３０３】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（６−クロロ−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノン（２４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（５０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンを使用して１５分間再度脱気した。１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１３０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０３０４】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１３０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−５０℃でＮＢＳ（３７．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−５０〜−２０℃で１５分間攪拌した。出発物質が完全に消費された後、混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。回収した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、一般的手順１３に供して、生成物（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２ステップで１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．７６分、４９６及び４９８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
例２５０
【化１５１】
2021513976.tif 000219
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（４５９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、一般的手順９を使用して反応させて、トランス−メチル１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０３０６】
トランス−メチル１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノン（２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６４．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンを使用して１５分間再度脱気した。１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０３０７】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−５０℃でＮＢＳ（５３．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０３０８】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。内容物を１３０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０３０９】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−３−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（５０．０ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に供して、標記化合物（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．４１分、４８７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
例２５１
【化１５２】
2021513976.tif 000220
トランス−６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
中間体４２（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）とアセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴の存在下で３０分間、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、第２の部分のクロロスルホニルイソシアナート（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を１５分間撹拌した。氷浴を戻し、反応物を水（１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。二相性溶液を１０分間撹拌し、次いで、５０％飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣、１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（１８４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ３（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した１，４−ジオキサン（４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応混合物を９０℃で約３時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。反応混合物を、酢酸エチルで溶出するｃｅｌｉｔｅプラグに通過させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（２５３ｍｇ、６１％）を得た。
【０３１１】
次いで、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−シアノ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に従って処理して、標記化合物（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．１５分、４４７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
例２５２
【化１５３】
2021513976.tif 000221
【０３１３】
６−［４−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
例２５２を、例２５１の合成中に副産物として単離した（４２ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）２．５６分、４６１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
例２５３
【化１５４】
2021513976.tif 000222
【０３１５】
１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（４９１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、中間体６６（６４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、４０  ％）を得た。ヨウ素化生成物の画分（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ−ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と混合し、予め脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱し、室温で７２時間放置した。粗混合物を、ＭｅＯＨ及び酢酸エチルで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−５−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％）を得て、次いで、これを一般的手順１３に従って処理して、標記化合物（５ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．３６分、４５２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
例２５４
【化１５５】
2021513976.tif 000223
【０３１７】
トランス−１−［４−［４−［１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−３−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エテノントリフルオロアセタート
脱気した１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の中間体６５（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−ボロン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、ジオキサン中２Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波装置中、１４０℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（７／３）０．６ｍＬですすいだ後、分取ＨＰＬＣに注入し、塩基性モードを使用して精製した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体をＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）１ｍＬに溶解した。反応が完了するまで、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、白色固体（４．４ｍｇ、２ステップで収率２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３、ＥＳ＋）２．７８分、４８１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
例２５５及び２５６
【化１５６】
2021513976.tif 000224
【０３１９】
７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピペリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン及び７−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２６６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４０５．５２ｍｇ、２．０１４９ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４２８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで減圧した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル０〜１００％勾配溶出でカラムにかけ、次いで、位置異性体の９６：４混合物を１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（３１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と混合した。これを、１，４−ジオキサン（１２．４ｍＬ）中のＮａＯｔＢｕ（２９７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ３（１０２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、５０℃で２時間、次いで９０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧して褐色油にした。これをＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １０〜１００％でカラムにかけて、褐色油を得た。生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、次いで、３０分間撹拌した。溶液を減圧し、ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、減圧し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって単離した。
例２５５：ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．２９分、４４１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
例２５６：ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．３７分、４４１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
例２５７
【化１５７】
2021513976.tif 000225
【０３２１】
６−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−［トランス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
中間体５０（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニルボロン酸（７０．１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（０．４０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、脱気した。反応物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、次いで、分離し、有機層を減圧した。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。生成物をＳＣＸカラムに捕捉し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）で溶出した。溶液を減圧下で蒸発させ、油をＭｅＣＮで研和した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１、ＥＳ＋）１．９１分、４２９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
例２５８
【化１５８】
2021513976.tif 000226
【０３２３】
１−［４−［４−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＣ無水物（０．５３４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（１当量）を、４−ヨード−１−メチル−ピラゾール（１．５当量）を使用して、修正した一般的手順１７（アリールイミダゾール−２−オンの代わりに言及された中間体を使用）に供した。次いで、得られた生成物を、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エテノンを使用する一般的手順３、次いで一般的手順１３に供して、標記生成物（１２５ｍｇ、３ステップで２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）１．８３分、４５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
例２５９
【化１５９】
2021513976.tif 000227
【０３２６】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチル−カルバマート（４５９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、一般的手順９を使用して反応させて、トランス−メチル１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０３２７】
トランス−メチル１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノン（２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６４．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンを使用して１５分間再度脱気した。１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０３２８】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−５０℃でＮＢＳ（５３．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０３２９】
トランス−メチル６−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を一般的手順１３に供して、標記生成物（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．５２分、５４０及び５４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
例２６０
【化１６０】
2021513976.tif 000228
【０３３１】
５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−４−ピペリジル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
中間体６４（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（２１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（７７１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をＤＣＭ中２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを使用する一般的手順３、次いで一般的手順１３に供して、標記生成物（２ステップで２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．１９分、４９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
例２６１
【化１６１】
2021513976.tif 000229
【０３３４】
トランス−５−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
中間体６２（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（１９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（６７７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０３３５】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］シクロブチル］−Ｎ−メチル−カルバマートを、１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノンを使用する一般的手順３、次いで一般的手順１３に供して、標記生成物（２ステップで５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法９、ＥＳ＋）２．０３分、４７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
例２６２
【化１６２】
2021513976.tif 000230
【０３３７】
６−［４−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
標記化合物を一般的手順１３に従って中間体９６のｂｏｃ脱保護を介して調製した。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）２．４２分、４２１ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
例２６３
【化１６３】
2021513976.tif 000231
【０３３９】
６−［４−（４−アセチル−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
標記化合物を、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノンを使用して、中間体５０から一般的手順３及び一般的手順１３に従って、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化及び脱Ｂｏｃによって調製した。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）２．３０分、４４３ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
例２６４
【化１６４】
2021513976.tif 000232
【０３４１】
トランス−メチル４−［４−［３−シアノ−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアート
標記化合物を一般的手順１３に従って中間体１０９を使用して調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）２．１６分、４４５ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
例２６５
【化１６５】
2021513976.tif 000233
【０３４３】
６−［４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル］−１−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１１０（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（４６  ｕＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。次いで、アゼチジン（１８  ｕＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水（０．２ｍｌ）でクエンチした。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅによって精製した［ＳＮＡＰ  ＫＰ  ＮＨ  １１  ｇカートリッジに湿式ロード、ＤＣＭ中０％から５８％（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）の溶離液］。生成物画分を真空中で蒸発させて、標記化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）３．０８分、４７０ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
例２６６
【化１６６】
2021513976.tif 000234
【０３４５】
１−［４−［４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−ピペリジン−４−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（４１．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び中間体１００（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液を排気し、窒素で３回バックフィルし、次いで、排気し、水素で３回バックフィルした。懸濁液を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。
【０３４６】
反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッド及びガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗標記化合物（６５ｍｇ）を褐色ゴムとして得た。残渣を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標記化合物７ｍｇ（１２％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）２．０３分、４８４ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
例２６７
【化１６７】
2021513976.tif 000235
【０３４８】
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペラジン−１−イル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン
標記化合物を、一般的手順１に従って、中間体１０４及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）１．７０分、４８５ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
例２６８
【化１６８】
2021513976.tif 000236
【０３５０】
１−［４−［４−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピペリジン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノン
中間体１０８（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を真空中で蒸発させ、残渣を低ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で塩基性化し、真空中で蒸発乾固させた。次いで、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中のＳＣＸ２カートリッジ（１ｇ）にロードし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、カートリッジにＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中２Ｎ  ＮＨ３を流して、生成物を放出させた。所望の画分を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１３ｍｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１１、ＥＳ＋）１．５８分、４８４ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
−生物学的アッセイ
本発明に包含されるこれらの化合物が２’３’−ｃＧＡＭＰを調節する能力は、細胞アッセイで調査されるように刺激ＳＴＩＮＧシグナル伝達を刺激した。ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ透過処理細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間、化合物とプレインキュベートした。次いで、細胞を２’３’−ｃＧＡＭＰで刺激した。２’３’−ｃＧＡＭＰによって誘導されるＩ型インターフェロンの産生に対する化合物の効果を、ＩＳＧ５４レポーターアッセイによって間接的に決定する。細胞によって産生される１型インターフェロンを、ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ検出試薬を使用して測定した。化合物がＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞からの２’３’−ｃＧＡＭＰによって刺激されるＩ型インターフェロンの産生を阻害する能力を、ｐＩＣ５０  ＷＴ（野生型）として測定した。
【０３５２】
ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ  ＫＯ  ＳＴＩＮＧ細胞（カウンタースクリーン）を使用して、化合物活性をＳＴＩＮＧ依存性についてアッセイした。２’３’−ｃＧＡＭＰは、受容体ＳＴＩＮＧを欠く細胞からのＩ型インターフェロンの産生を誘導しない。
【０３５３】
カウンタースクリーンで、透過処理されたＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ  ＫＯ  ＳＴＩＮＧ細胞を化合物で、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間前処理し、次いで、インターフェロンで刺激することによって、Ｉ型インターフェロンの産生を調節する能力について化合物を試験した。インターフェロンによって誘導されるＩ型インターフェロンの産生に対する化合物の効果を、ＩＳＧ５４レポーターアッセイによって間接的に決定する。細胞によって産生される１型インターフェロンを、ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ検出試薬を使用して測定した。化合物がＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ  ＫＯ  ＳＴＩＮＧ細胞からのインターフェロンによって刺激されるＩ型インターフェロンの産生を阻害する能力を、ｐＩＣ５０  ＫＯとして測定した。
【０３５４】
本明細書に記載される全ての医薬的に活性な化合物は、ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞では４．５より優れたｐＩＣ５０を有し、ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ  ＫＯ  ＳＴＩＮＧアッセイでのｐＩＣ５０は相対的に劣る。
本発明の化合物は、ＨＥＫ  Ｂｌｕｅ  ＩＳＧ細胞において、とくに、約４．５〜８．５より大きい範囲のｐＩＣ５０を示し、好ましくは５〜８．５より大きい範囲のｐＩＣ５０を示す。
【０３５５】
ＩＣ５０は、約３０μＭ〜約１０ｎＭ未満の範囲である；とくに約３０μＭ〜１０ｎＭ未満の範囲である。
【国際調査報告】
2021513976.tif 000245
2021513976.tif 000246