(57)【要約】  本発明は、価値ある薬理特性を有する、特に、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）と結合し、その活性を変調する、一般式Ｉの化合物に関する。2021512113.tif 000370                  I［式中、基Ｒ1およびＲ2は、請求項１の通りに定義される］化合物は、代謝性疾患、特に肥満等、この受容体によって影響され得る疾患の治療および予防に好適である。
2021512113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021512113.tif 000359
(I),
の化合物、またはその塩。
［式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ここで、前記ＣＨ3基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2ならびにヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【化２】
2021512113.tif 000360
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
上述したアルキル基のそれぞれは、１個または複数のＦで置換されていてよい］
【請求項２】
前記基Ｒ2が、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル−）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル基；
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ３から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；あるいは
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【化３】
2021512113.tif 000361
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記基Ｒ2が、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ＣＨ3、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2からなる群Ｒ3−Ｇ４から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリール、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2の置換基内、ＲN1内およびＲN2内の各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ2の置換基内およびＲN1内の各シクロプロピル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ここで、１個のＣＨ2−基は、Ｃ＝Ｏによって置きかえられていてもよく、かつ／または各ヘテロシクリル基は、１個のＣＨ3基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基；あるいは
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3で置換されていてよい、
【化４】
2021512113.tif 000362
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これは、それぞれ１個のＣＮまたはＣＨ3で置換されていてよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ3から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、
【化５】
2021512113.tif 000363
からなる群から選択されるアリール基からなる群から独立して選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、
【化６】
2021512113.tif 000364
、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、
【化７】
2021512113.tif 000365
、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化８−１】
2021512113.tif 000366
【化８−２】
2021512113.tif 000367
からなる群から互いに独立して選択される］
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＣＨ3である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
【化９−１】
2021512113.tif 000368
【化９−２】
2021512113.tif 000369
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
肥満、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、および／またはプラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を治療する方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
１つまたは複数の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１４】
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を含む肥満、２型真性糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するための医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤である新規オキサジアゾロピリジン誘導体、それらの調製のためのプロセス、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の機能の変調によって影響され得る疾患の防護および／または治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）に罹患している患者における肥満を含むがこれに限定されない肥満、インスリン抵抗性および糖尿病、特に２型糖尿病等の代謝性疾患の防護および／または療法に好適である。
【背景技術】
【０００２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）は、膜結合Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ペプチドホルモングレリンに対するアシル化反応を促進することができる、ヒトにおける唯一の酵素である。中鎖脂肪酸を２８アミノ酸ペプチドのセリン−３位と連結させることにより、ＧＯＡＴは、非アシル化グレリン（ＵＡＧ）を、グレリン受容体ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体１ａ）の天然リガンドであるアシル化グレリン（ＡＧ）に変換する。グレリン受容体は、エネルギー恒常性に関与する脳の種々の領域において発現される。ＡＧによる受容体の活性化は、食物摂取の増大、脂肪沈着および体重増加につながるニューロンの経路の刺激をもたらし、故に、グレリン系を肥満と関連付けている。ヒトにおいて、血漿中のＡＧは、食事の直前にピークに達し、食物摂取に応答して降下する（D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719）。ＡＧの注入は、痩せたおよび肥満の対象において食物摂取を増大させることが示されている（M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136）。これまでのところ、ＵＡＧに対する受容体は同定されていないが、少なくともその代謝特性に関してＡＧに対する機能的拮抗作用を有することが示されている（W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716）。ＧＯＡＴの阻害剤は、ＧＨＳＲ１ａリガンドＡＧのレベルを実質的に低下させ、機能的アンタゴニストＵＡＧを付随して増大させると予想されることから、慢性的な体重管理のための低カロリー食および身体活動度の増大への付加物として、肥満の治療に有用となると予想される。
【０００３】
飽くなき飢餓および重度の肥満は、複雑な病理を持つ遺伝的に引き起こされた希少疾患である、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の特徴的特色である。ＰＷＳ対象の血漿中におけるＡＧレベルは上昇し、ＡＧ／ＵＡＧ比は増大し、因果関係を示唆している（N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63- 69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642）。したがって、ＧＯＡＴ阻害剤は、患者およびその家族に影響する１つの大きな負担を改善しているＰＷＳ患者において、食物渇望挙動および体重を低減させる際に有効となり得る。
さらに、グレリン系は、グルコース恒常性において主要な役割を果たすと思われる。ヒト対象へのＡＧの投与は、グルコース誘発性インスリン分泌の抑制および血漿グルコースの増大につながる。ＵＡＧの注入は、ＡＧの高血糖効果に対抗することができる（F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065）。ヒト膵島におけるＧＯＡＴ、グレリンおよびＧＨＳＲ１ａの発現は、インスリン分泌におけるパラクリン役割を示唆している（A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464）。加えて、ＵＡＧは、膵臓のβ細胞およびヒト島細胞生存をインビトロで促進し（R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529）、ストレプトゾトシン処置ラットにおける糖尿病を予防する（R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596）。故に、ＧＯＡＴ阻害剤による治療は、２型糖尿病または耐糖能異常を伴う肥満を持つ患者において、グルコース恒常性を改善することが期待される。
【０００４】
発明の目的
本発明の目的は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に関して活性な、式Ｉの化合物、特に、新たなオキサジアゾロピリジン誘導体として以後記述される、新たな化合物を提供することであり、顕著には、それらはグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤である。
本発明のさらなる目的は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に対してインビトロおよび／またはインビボで阻害効果を有し、それらを医薬として使用するために好適な薬理および薬物動態学的特性を保有する、新たな化合物、特にオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、代謝障害の治療のための、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）に罹患している患者における肥満を含むがこれに限定されない肥満、インスリン抵抗性および糖尿病、特に２型真性糖尿病のための、有効なグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤を提供することである。
【０００５】
本発明のさらなる目的は、患者におけるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明に従う化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明に従う化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記または以下における記述により、ならびに実施例により、当業者に明らかとなる。
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤は、当技術分野において公知であり、例えば、国際公開第２０１３／１２５７３２号および国際公開第２０１５／０７３２８１号において開示されている化合物を参照されたい。本発明のオキサジアゾロピリジン誘導体は、構造的に全く異なり、効力の増強、高い代謝および／または化学的安定性、高い選択性および忍容性、溶解度の増強、血液脳関門を横断する能力ならびに好適な塩を形成する可能性等のいくつかの利点を提供し得る。
【発明の概要】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、式
【化１】
2021512113.tif 000003
(I)
の化合物、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に、無機または有機酸または塩基との生理学的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
［式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
ここで、ＣＨ3基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2ならびにヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ１から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ１から選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ１から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【０００７】
【化２】
2021512113.tif 000004
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され；
上述したアルキル基のそれぞれは、１個または複数のＦで置換されていてよい］
【０００８】
定義内で使用される拡張子−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを同定することになっている。例えば、Ｒ−Ｇ１は、置換基Ｒの種数１を定義する。
表現「１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい」は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子と結合している０または１個〜連続してすべてのＨ原子が、Ｆ原子、好ましくは１〜５個のＨ原子によって置きかえられていてもよいこと、または、より好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置きかえられていてもよいことを意味する。
さらなる態様において、本発明は、１つもしくは複数の本発明に従う一般式Ｉの化合物または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者における、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を含むがこれに限定されない肥満、インスリン抵抗性および糖尿病、特に２型真性糖尿病等の代謝性疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法が提供される。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、上記および以下で記述される通りの治療方法のための医薬の製造のための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記および以下で記述される通りの治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、本発明は、患者におけるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態の治療のための、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉに従う化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、上記および以下で記述される通りの明細書および実験の部から、当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
別段の記載がない限り、基、残基および置換基、特にＲ1およびＲ2は、上記および以下の通りに定義される。残基、置換基または基が、化合物中に数回出現するならば、それらは、同じまたは異なる意味を有してよい。本発明に従う化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味を、以下で記載する。これらの定義の任意のそれぞれを、互いに組み合わせてよい。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは、上記で定義される通りの群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
【００１１】
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態において、基Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態において、基Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2およびＣＦ3からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態において、基Ｒ1は、−ＣＨ3およびＣｌからなる群Ｒ1−Ｇ４から選択される。
【００１２】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態において、基Ｒ1は、ＣＨ3からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態において、基Ｒ1は、Ｃｌからなる群Ｒ1−Ｇ６から選択される。
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、上記で定義される通りの群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
【００１３】
Ｒ2−Ｇ１ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2ならびにヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ１から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ１から選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ１から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【００１４】
【化３】
2021512113.tif 000005
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ2−Ｇ１ａから互いに独立して選択される。
【００１５】
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル−）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ２から選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル基、
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ３から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；あるいは
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【００１６】
【化４】
2021512113.tif 000006
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ2−Ｇ２から互いに独立して選択される。
【００１７】
Ｒ2−Ｇ２ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル−）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ２から選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル基；
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ３から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；あるいは
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【００１８】
【化５】
2021512113.tif 000007
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ2−Ｇ２ａから互いに独立して選択される。
【００１９】
Ｒ2−Ｇ３ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ＣＨ3、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2からなる群Ｒ3−Ｇ４から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリール、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ３ａから選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣＨ3からなる群ＲN2−Ｇ３ａから選択され、
Ｒ2の置換基内、ＲN1内およびＲN2内の各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ2の置換基内およびＲN1内の各シクロプロピル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ここで、１個のＣＨ2−基は、Ｃ＝Ｏによって置きかえられていてもよく、かつ／または各ヘテロシクリル基は、１個のＣＨ3基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基
からなる群Ｒ2−Ｇ３ａから互いに独立して選択される。
【００２０】
Ｒ2のフェニル基は、好ましくは、上述したＲ3基の１または２個によって置換されている。
好ましくは、Ｒ2のフェニル基は、３および／または４位で置換されている。
Ｒ2−Ｇ３ｂ
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル（ｃｙｃｌｐｒｏｐｙｌ）、−Ｏ−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ５から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3で置換されていてよい、
【化６】
2021512113.tif 000008
からなる群Ｒ2−Ｇ３ｂから互いに独立して選択される。
［式中、各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ１個のＣＮまたはＣＨ3で置換されていてよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ3から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
【００２１】
Ｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロシクリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2からなる群Ｒ3−Ｇ６から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、ＨおよびＣ1-5−アルキルからなる群ＲN1−Ｇ４ａから選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣＨ3からなる群ＲN2−Ｇ４ａから選択され、
Ｒ2の置換基内、ＲN1内およびＲN2内の各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各シクロプロピル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3もしくはＣＦ3で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、１個のＣＨ2−基は、Ｃ＝Ｏによって置きかえられていてもよく、かつ／または各ヘテロシクリル基は、１個のＣＨ3基で置換されていてもよい、フェニル基
からなる群Ｒ2−Ｇ４ａから互いに独立して選択される。
【００２２】
好ましくは、Ｒ2のフェニル基は、３および／または４位で置換されている。
【００２３】
Ｒ2−Ｇ４ｂ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ７から選択される１個の置換基Ｒ3で置換されていてよい、
【化７】
2021512113.tif 000009
からなる群Ｒ2−Ｇ４ｂから互いに独立して選択される。
［式中、各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これは、それぞれ１個のＣＮまたはＣＨ3で置換されていてよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ3から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
【００２４】
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
ａ）
【化８】
2021512113.tif 000010
からなる群から選択されるアリール基
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、
【００２５】
【化９】
2021512113.tif 000011
、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、
【化１０】
2021512113.tif 000012
、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化１１−１】
2021512113.tif 000013
【化１１−２】
2021512113.tif 000014
からなる群から互いに独立して選択される］
；ならびに
ｂ）
【化１２】
2021512113.tif 000015
からなる群から選択される二環式基
からなる群Ｒ2−Ｇ５から独立して選択される。
【００２６】
Ｒ2−Ｇ５ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
ａ）
【００２７】
【化１３】
2021512113.tif 000016
からなる群から選択されるアリール基
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、
【００２８】
【化１４】
2021512113.tif 000017
、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、
【化１５】
2021512113.tif 000018
、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化１６−１】
2021512113.tif 000019
【化１６−２】
2021512113.tif 000020
からなる群から互いに独立して選択される］
；ならびに
ｂ）
【化１７】
2021512113.tif 000021
からなる群から選択される二環式基
からなる群Ｒ2−Ｇ５ａから独立して選択される。
【００２９】
Ｒ2−Ｇ６：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＯ−ＮＨ2からなる群Ｒ3−Ｇ８から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、フェニルまたはピリジン−３−イル基
からなる群Ｒ2−Ｇ６から互いに独立して選択される。
好ましくは、Ｒ2のフェニルまたはピリジン−３−イル基は、３および／または４位で置換されている。
【００３０】
Ｒ2−Ｇ６ａ：
別の実施形態において、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＯ−ＮＨ2からなる群Ｒ3−Ｇ９から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、フェニル基
からなる群Ｒ2−Ｇ６ａから互いに独立して選択される。
好ましくは、Ｒ2のフェニル基は、３および／または４位で置換されている。
【００３１】
ｎ
指数ｎは、１、２および３から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、２または３である。
別の実施形態において、ｎは、１または２である。
より好ましくは、ｎは、２である。
最も好ましくは、ｎは、１である。
式Ｉの化合物の下記の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．１４）を使用して記述され、ここで、その任意の互変異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。Ｒ3は、本出願において、Ｒ3、Ｒ3aまたはＲ3bについて定義されている通りである。Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ、本出願において、Ｒ3、Ｒ3aまたはＲ3bについて定義されている通りである。
【化１８−１】
2021512113.tif 000022
【化１８−２】
2021512113.tif 000023
【００３２】
本発明に従う好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例が下記の表１において明記されており、ここで、各実施形態の各置換基群は、上記で明記されている定義に従って定義され、式Ｉ、Ｉ．１およびＩ．７のすべての他の置換基は、上記で明記されている定義に従って定義される。例えば、Ｒ−下の列およびＥ１の行における項目−Ｇ１は、実施形態Ｅ１において、置換基Ｒが、Ｒ−Ｇ１に指定された定義から選択されることを意味する。一般式に組み込まれる他の変数にも同じことが同様に当てはまる。
【００３３】
【表１】
2021512113.tif 000024
2021512113.tif 000025
【００３４】
別の実施形態は、式
【化１９】
2021512113.tif 000026
(I.2)
の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩に関係する。
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル−）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から互いに独立して選択され；
ここで、ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群ＲN1−Ｇ２から選択され；
ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい］
【００３５】
好ましくは、ｎは、１または２であり、Ｒ3は、フェニル環の３および／または４位に位置している。より好ましくは、Ｒ3は、群Ｒ3−Ｇ３ａ、Ｒ3−Ｇ４ａまたはＧ3−Ｇ６ａから選択される。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、
【化２０−１】
2021512113.tif 000027
【化２０−２】
2021512113.tif 000028
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３７】
それらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を含む、特に好ましい化合物を、実験の項において以下で記述する。
本発明に従う化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知であり、例えば有機合成の文献に記述されている合成方法を使用して、取得され得る。
その上、本発明は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスを提供する。
【００３８】
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供される。典型的には、反応進行は、所望ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによっておよび／または再結晶によって、精製され得る。この後の例は、例証的なものであり、当業者が認識していると予想される通り、特定の試薬または条件は、必要以上の実験をすることなく、個々の化合物に必要とされる通りに修飾され得る。以下の方法において使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または市販の材料から当業者によって簡単に調製されるかのいずれかである。
式Ｉの化合物は、スキーム１、２、３、４または５で概説されている方法によって作製され得る。
【００３９】
スキーム１
【化２１】
2021512113.tif 000029
スキーム１で例証されている通り、アセチルアセトンを、式ＩＩのアルキル化剤（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）と、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウム等の好適な塩基の存在下、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒中で反応させることにより、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物を４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611）と、塩化スズ（ＩＶ）等の好適なルイス酸の存在下、トルエンまたはベンゼン等の好適な溶媒中で反応させることにより、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
スキーム２
【化２２】
2021512113.tif 000030
スキーム２で例証されている通り、アセト酢酸エチルを、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611）と、塩化スズ（ＩＶ）等の好適なルイス酸の存在下、トルエンまたはベンゼン等の好適な溶媒中で反応させることにより、エステルＩＶを提供する。
【００４２】
エステル（ｅｓｔｈｅｒ）ＩＶを、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））またはリチウムアルミニウム水素化物等の還元剤により、トルエン／テトラヒドロフラン混合物等の好適な溶媒中で還元することにより、アルコールＶを提供する。ジメチルホルムアミド中塩化チオニル（ＶＩａを調製するため）、ジクロロメタン中三臭化リン（ＶＩｂを調製するため）、氷酢酸（ＶＩｃを調製するため）等の好適な試薬および溶媒を使用して、アルコールＶを対応する誘導体ＶＩに変換することができる。
イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体等の好適な試薬を、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で使用して、式ＶＩＩのヨウ化物を、式ＶＩＩＩの対応するマグネシウム試薬に変換することができる。式ＶＩＩＩのマグネシウム試薬を、式ＶＩの化合物と、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体の存在下、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で反応させることにより、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
スキーム３
【化２３】
2021512113.tif 000031
スキーム３で例証されている通り、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム等の好適な試薬を、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒中で使用して、式ＩＶのエステルを鹸化することにより、式ＩＸの酸を提供する。式ＩＸの酸を、Ｎ−ヨードスクシンイミドと、炭酸水素ナトリウム等の好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル等の好適な溶媒中で反応させることにより、式Ｘの化合物を提供する。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、式Ｘのアミンの保護のために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で使用して、式ＸＩの化合物を提供してよい。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適な触媒を、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で使用する、（遷移）金属触媒反応において、ホウ素試薬ＸＩＩをカップリングすることにより、式ＸＩＩＩの化合物を提供する。濃塩酸水溶液により、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒中で式ＸＩＩＩの化合物を脱保護することにより、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
スキーム４
【化２４】
2021512113.tif 000032
スキーム４で例証されている通り、カルボン酸ＸＩＶを、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611）と、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等のカップリング試薬の存在下で反応させることにより、式ＸＶのアミドを提供する。式ＸＶのアミドを、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基と、ジメチルスルホキシド等の好適な溶媒中で反応させることにより、式ＸＶＩの化合物を提供する。未希釈のオキシ塩化リン（ＸＶＩＩａを調製するため）、未希釈のオキシ臭化リン（ＸＶＩＩｂを調製するため）等の好適な試薬を使用して、化合物ＸＶＩを対応する誘導体ＸＶＩＩに変換することができる。ジメチルスルホキシド中ブロンズ粉の存在下のエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（ＸＶＩＩＩａを調製するため）、Ｎ−メチルピロリジン中シアン化カリウム（ＸＶＩＩＩｂを調製するため）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下のシアン化亜鉛（ＸＶＩＩＩｂを調製するため）、Ｎ−メチルピロリジン中シアン化カリウム（ＸＶＩＩＩｃを調製するため）、一酸化炭素（ｃａｒｂｏｎｅ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ）雰囲気下、メタノール中ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた酢酸ナトリウム（ＸＶＩＩＩｄを調製するため）等の好適な試薬および溶媒を使用して、化合物ＸＶＩＩｂを対応する誘導体ＸＶＩＩＩに変換することができる。
【００４５】
スキーム５
【化２５】
2021512113.tif 000033
スキーム５で例証されている通り、式ＸＩの化合物を、式ＸＩＸのボロン酸試薬と、モリブデンヘキサカルボニル、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）触媒および炭酸カリウム等の試薬混合物の存在下、アニソール等の溶媒中で反応させることにより、式ＸＸの化合物を提供する。濃塩酸水溶液により、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒中で式ＸＸの化合物を脱保護することにより、式ＸＸＩの化合物を提供する。
【００４６】
代替として、式ＸＸＩＩの試薬を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611）と、塩化スズ（ＩＶ）等の好適なルイス酸の存在下、トルエンまたはベンゼン等の好適な溶媒中で反応させることにより、式ＸＸＩの化合物を調製することができる。
当業者に公知のおよび以下の実施例において例証される方法による式Ｉの化合物のさらなる修飾を使用して、本発明の追加の化合物を調製してよい。
【００４７】
提示されている合成経路は、保護基の使用に依拠し得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ等の、存在する潜在的反応基は、反応後に再度開裂される従来の保護基によって、反応中、保護され得る。それぞれの官能基およびそれらの除去に好適な保護基は、当業者に周知であり、有機合成の文献において、例えば、“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005または“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007において記述されている。
一般式Ｉの化合物を、以下で言及する通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割してよい。故に、例えば、シス／トランス混合物を、それらのシスおよびトランス異性体に分割してよく、ラセミ化合物を、それらの鏡像異性体に分離してよい。
【００４８】
シス／トランス混合物を、例えば、クロマトグラフィーによってそのシスおよびトランス異性体に分割してよい。ラセミ体として出現する一般式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離してよく、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物を、それ自体が公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶を使用し、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それらのジアステレオマーに分割してよく、その後取得された化合物がラセミ体であれば、それらを以下で言及する通りの鏡像異性体に分割してよい。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーによって、あるいは光学活性溶媒からの結晶化によって、あるいはラセミ化合物と塩またはエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応することによって、分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と、形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、またはアルコールと形成される。このようにして取得された塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差異を活用することによって達成され得、遊離対掌体は、好適な作用物質の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出され得る。そのような目的のために一般に使用される光学活性酸および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
【００４９】
上記で言及した通り、式Ｉの化合物は、塩、特に薬学的使用のために薬学的に許容される塩に変換され得る。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含むがこれらに限定されない。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸由来の塩を含む。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リジン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン由来のカチオンと形成され得る。
本発明に従う化合物は、有利なことに、この後の例において記述されている方法を使用しても取得可能であり、この目的のために、文献から当業者に公知である方法と組み合わせてもよい。
【００５０】
用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者によって与えられると予想される意味を与えられるものとする。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む、本発明に従う式（Ｉ）の化合物、ならびに、そのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を表示する。
【００５１】
用語「治療」および「治療すること」は、予防的、すなわち防護的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的治療の両方を内包する。故に、用語「治療」および「治療すること」は、前記状態を、特に顕在形態で既に発病した患者の治療的治療を含む。治療的治療は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるためまたは疾患の進行を停止するもしくは減速させるための原因治療であってよい。故に、本発明の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたって治療的治療として、および慢性療法のために使用されてよい。加えて、用語「治療」および「治療すること」は、防護的治療、すなわち、以上で言及した状態を発病するリスクがあり、故に前記リスクを低減させる、患者の治療を含む。
本発明が、治療を要する患者に言及する場合、哺乳動物、特にヒトにおける治療に主として関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患または状態を治療するまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を減衰させる、寛解するまたは排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発症を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００５２】
用語「変調された」または「変調すること」または「変調する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、１つまたは複数の本発明の化合物によるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害を指す。
用語「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の減衰、寛解または排除、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発症の予防または遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択肢で置きかえられており、ただし、原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が許容可能に安定な化合物をもたらすことを意味する。
【００５３】
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、２個以上のサブ基を含む基について、最後に挙げられているサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基と結合しているアリール基を意味し、後者は、コアと、またはこの置換基が結合している基と結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で描写されている場合および式として何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
置換基の原子の記数は、コアまたはその置換基が結合している基に最も近い原子から始める。
【００５４】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基：
【化２６】
2021512113.tif 000034
を表し、式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。
用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、下記の基：
【化２７】
2021512113.tif 000035
を表す。
アスタリスクは、部分式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
基の定義において、用語「ここで、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基としてまたはそれぞれ複合基の一部としてのいずれかで、定義されている通りに置換されていてよいことを表示する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表示し、ここで、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい。」等は、アルキルという用語を含む前述した基のそれぞれにおいて、すなわち、基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りのＬexで置換されていてよいことを意味する。
【００５５】
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）ならびにそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物を精製するまたは単離するために有用な、上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表示する。
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが１〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表示する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
【００５７】
用語「Ｃ1-n−アルキレン」は、ｎが整数１〜ｎである場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを表示する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を持つ「Ｃ1-n−アルキル」についての定義において定義される通りの基について、前記基の炭素原子のうちの少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を含む。
【００５８】
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を持つ「Ｃ1-n−アルキル」についての定義において定義される通りの基について、前記基の炭素原子のうちの少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば、Ｃ2-3−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを含む。
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが整数４〜ｎである場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表示する。環式基は、単、二、三またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等を含む。
上記に記載されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立して、上記に記載されている意味の１つを有する。
薬理活性
試験化合物とのインキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞におけるｈＧＯＡＴ活性の決定
原理：
１つはプレプログレリンｃＤＮＡをコードしており、２つ目はヒトＧＯＡＴｃＤＮＡの発現をコードしている、２つの発現ベクターを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、細胞モデルとして使用する。細胞にオクタン酸を５時間にわたって送給した後、細胞培養培地中のアシル−グレリンをＥＬＩＳＡ手順によって測定する。
【００５９】
材料：
細胞株：Ｈｅｋ２９３  ｈＧＯＡＴ／ＰＰＧｈｒｌクローン番号１Ｂ８オクタン酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ５０３８
ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ８８０６
Ｂｅｒｔｉｎ  Ｐｈａｒｍａｎから購入した、ＢＤポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレート、黒色透明ポリスチレンＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号３５６６９７３４８ウェルＥＬＩＳＡヒトアシル化グレリンキット（緩衝液、例えば洗浄緩衝液、ＥＬＩＳＡ緩衝液の詳細な組成は不明）
使用したすべてのさらなる試薬は、利用可能な最高の分析グレードのものであった。
【００６０】
方法：
細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンプレート中、５０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＣＳ、１×ＮＥＡＡ、ピューロマイシン（０，５μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）中、３７℃、５％ＣＯ２で１日にわたってインキュベートする。次いで、培地を、ＦＣＳを含まずオクタノエート−ＢＳＡ（それぞれ最終濃度１００μＭ）およびＤＭＳＯ中化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０，３％）を含有する同一の培地に変更する。５時間にわたるインキュベーションの後、培地中のアシルグレリンをＥＬＩＳＡによって測定する。
培地試料をＥｌｉｓａ緩衝液中で１：２５に希釈し、２５μｌのアリコートを、１００μＬの洗浄緩衝液で予め４回洗浄した３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、２５μｌのトレーサー溶液を添加する。４℃の温度で終夜（約２０時間）インキュベーション後、プレートを、ウェルごとに１００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄する。最後に、５０μｌのエルマン試薬を各ウェルに添加し、プレートを暗所で２０分間にわたってインキュベートする。エンビジョンマルチラベルリーダーで４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、同じプレートにおいて提供されたアシル化グレリン標準曲線に従って、アシル化グレリンの量を算出する。
【００６１】
各アッセイプレートは、阻害されなかった転移反応の測定のためのビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル（＝１００％対照）および完全に阻害されたＧＯＡＴ酵素のための対照として１０μＭ（［Ｄａｐ３］−グレリン）を加えたウェルを含有している。
データの分析は、ビヒクル対照試料において生成されたアシル−グレリンの量と比較した、試験化合物の存在下で生成されたアシル−グレリンのパーセンテージの算出によって実施する。ＧＯＡＴ酵素の阻害剤は、１００％ＣＴＬ（阻害なし）〜０％ＣＴＬ（完全阻害）の間の値を与えると予想される。
ＩＣ５０値は、８つの異なる化合物濃度の結果の曲線当てはめに基づき、アッセイエクスプローラーまたは他の適したソフトウェアで算出する。
【００６２】
結果：
【表２】
2021512113.tif 000036
2021512113.tif 000037
【００６３】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性、特に阻害活性を変調するそれらの能力を考慮すると、その対応する塩を含む本発明に従う一般式Ｉの化合物は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって影響され得るまたは媒介されるすべての疾患または状態の治療に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
さらに、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態の治療および／または予防のための、本発明に従う一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。
また別の態様において、本発明は、哺乳動物における、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【００６５】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤によって媒介される疾患および状態は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）に罹患している患者における肥満を含むがこれに限定されない肥満、体重再増加、糖尿病、特に２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、ＰＷＳにおける過食症、むちゃ食い障害、夜間摂食症候群ならびにアルコールおよび／または麻酔薬依存を内包する。
好ましくは、本発明の化合物は、肥満、体重再増加、２型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにＰＷＳにおける過食症および肥満を治療するために使用される。
より好ましくは、本発明の化合物は、肥満、体重再増加、２型糖尿病およびインスリン抵抗性を治療するために使用される。
【００６６】
特に、本発明に従う化合物および医薬組成物は、プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を含むがこれに限定されない肥満、体重再増加、糖尿病、特に２型真性糖尿病、およびインスリン抵抗性の治療に好適である。
本発明に従う化合物は、最も特定すれば、肥満を治療するために好適である。
本発明は、医学的治療の方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤をさらに提供する。
ＧＯＡＴ阻害剤は、とりわけ、食物摂取の低減、体重減少の促進、および体重増加の阻害または低減において有用である。結果として、これらは、対象における、肥満および糖尿病（例えば、２型糖尿病）等の種々の肥満関連状態、疾患または障害を含むがこれらに限定されない、様々な状態、疾患または障害の治療に使用され得る。故に、ＧＯＡＴ阻害剤は、むちゃ食い障害およびプラダー・ウィリー症候群等の食欲の不十分な制御またはそうでなければ過食を特徴とする状態に冒されている対象に投与されてよいことが理解されると予想される。
【００６７】
故に、本発明は、体重増加を治療する、阻害するもしくは低減させる、体重減少を促進する、および／または過剰な体重を低減させる方法において使用するための、本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。治療は、例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取および／またはエネルギー消費の制御によって達成され得る。
本発明は、肥満、ならびに、病的肥満、手術前の肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患および肥満誘発性睡眠時無呼吸および呼吸困難、軟骨の変性、変形性関節症、ならびに不妊症等の肥満または過体重の生殖健康合併症を含むがこれらに限定されない関連疾患、障害および健康状態を治療する方法において使用するための、本発明のＧＯＡＴ阻害剤も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、血糖レベルの上昇に関連する病状、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム形成性脂質異常症、肝臓脂肪症（それ自体が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む「脂肪肝」）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、細小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症および糖尿病性合併症としての心不全を含む）冠状動脈性心疾患、末梢動脈疾患または卒中の予防または治療の方法において使用するための、本発明のＧＯＡＴ阻害剤も提供する。
【００６８】
本発明は、循環ＬＤＬレベルを低下させるおよび／またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を増大させる方法において使用するための、本発明のＧＯＡＴ阻害剤も提供する。
これらの状態に対するＧＯＡＴ阻害剤の作用は、全体的にもしくは部分的に体重に対する作用を介して媒介されてもよく、または独立していてもよい。
本発明は、体重増加を治療する、阻害するもしくは低減させる、体重減少を促進する、および／または過剰な体重を低減させるための医薬の製造における、本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用をさらに提供する。
本発明は、肥満、ならびに、病的肥満、手術前の肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患および肥満誘発性睡眠時無呼吸および呼吸困難、軟骨の変性、変形性関節症、ならびに不妊症等の肥満または過体重の生殖健康合併症を含むがこれらに限定されない関連疾患、障害および健康状態を治療するための医薬の製造における、本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、血糖レベルの上昇に関連する病状、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム形成性脂質異常症、肝臓脂肪症（それ自体が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む「脂肪肝」）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、細小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症および糖尿病性合併症としての心不全を含む）冠状動脈性心疾患、末梢動脈疾患または卒中の予防または治療のための医薬の製造における、本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用も提供する。
【００６９】
本発明は、循環ＬＤＬレベルを低下させるおよび／またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を増大させるための医薬の製造における、本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用も提供する。
本発明は、対象における、体重増加を治療する、阻害するもしくは低減させる、体重減少を促進する、および／または過剰な体重を低減させる方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を対象に投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、対象における、肥満、ならびに、病的肥満、手術前の肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患および肥満誘発性睡眠時無呼吸および呼吸困難、軟骨の変性、変形性関節症、ならびに不妊症等の肥満または過体重の生殖健康合併症を含むがこれらに限定されない関連疾患、障害および健康状態を治療する方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を対象に投与するステップを含む、方法も提供する。
本発明は、対象における、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、血糖レベルの上昇に関連する病状、代謝症候群を含む代謝性疾患、高血糖症、高血圧症、アテローム形成性脂質異常症、肝臓脂肪症（それ自体が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む「脂肪肝」）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、細小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症および糖尿病性合併症としての心不全を含む）冠状動脈性心疾患、末梢動脈疾患または卒中の予防または治療の方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を対象に投与するステップを含む、方法も提供する。
【００７０】
本発明は、対象における循環ＬＤＬレベルを低減させるおよび／またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を増大させる方法であって、治療有効量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を対象に投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、美容的（すなわち、非治療的）体重減少の方法における、上述した通りのＧＯＡＴ阻害剤の使用をさらに提供する。ＧＯＡＴ阻害剤の治療的使用およびＧＯＡＴ阻害剤の投与を含む方法への言及は、そのような組成物の使用および投与を包含すると等しく受け止められ得ることが理解されると予想される。
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下の開示から明らかとなると予想される。
１日当たり適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常は、体重１ｋｇにつき０．００１〜１０ｍｇ、例えば、患者の体重１ｋｇにつき０．０１〜８ｍｇである。各投薬量単位は、好都合なことに、０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０．５〜５００ｍｇを含有してよい。
実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの場合にも、化合物または組成物は、治療有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
【００７１】
１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む、本発明に従う化合物、組成物は、経口、経皮、吸入剤、非経口または舌下経路によって投与されてよい。考えられる投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するために好適な調製物は、当業者に明らかとなり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、キャンディー剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射液、吸入剤および散剤等を含む。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤等の固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利なことに、全体として組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲内である。
【００７２】
好適な錠剤は、例えば、１つまたは複数の式Ｉに従う化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって、取得され得る。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に好適な特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者には、その専門知識に基づいて、よく知られていると予想される。好ましいものは、所望される特定の製剤および投与方法に好適であるものである。本発明に従う調製物または製剤は、例えば、少なくとも１つの本発明に従う式Ｉの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤とを、混合するまたは組み合わせることによって等、当業者によく知られている、それ自体が公知の方法を使用して調製され得る。
【００７３】
併用療法
本発明の化合物を、問題の疾患または障害の治療のための別の活性剤、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、代謝症候群の治療のための作用物質、抗脂質異常症剤、抗高血圧剤、プロトンポンプ阻害剤または抗炎症剤と一緒に、併用療法の一部として投与してよい。そのような場合、２つの活性剤を、一緒にまたは別個に、例えば、同じ医薬組成物もしくは製剤中の構成要素として、または別個の製剤として、与えてよい。
【００７４】
故に、本発明の化合物は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、国際公開第２００８／１０１０１７号、国際公開第２００８／１５２４０３号、国際公開第２０１０／０７０２５２号、国際公開第２０１０／０７０２５３号、国際公開第２０１０／０７０２５５号、国際公開第２０１０／０７０２５１号、国際公開第２０１１／００６４９７号、国際公開第２０１１／１６０６３０号、国際公開第２０１１／１６０６３３号、国際公開第２０１３／０９２７０３号、国際公開第２０１４／０４１１９５号において記述されている通り、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４またはエキセンディン−４類似体、リラグルチド（Ｓａｘｅｎｄａ（商標）、Ｖｉｃｔｏｚａ（商標））、デュラグルチドもしくはアルビグルチドを含む任意の他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはグルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニストを含む）、ＳＧＬＴ２阻害剤（すなわち、ナトリウム−グルコース輸送体の阻害剤、例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジンまたはイプラグリフロジン等のグリフロジン）、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を含むがこれらに限定されない、公知の種類の抗糖尿病剤と組み合わせて投与された場合、若干の利益を有し得る。適切なインスリン類似体の例は、Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）、Ｎｏｖｏｍｉｘ（商標）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ、Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標）Ｄｅｇｌｕｄｅｃ（商標）およびＡｐｉｄｒａ（商標）を含むがこれらに限定されない。これに関係して他の関連抗糖尿病剤は、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標）およびＢｙｄｕｒｅｏｎ（商標）エキセンディン−４）およびＢｙｅｔｔａ  ＬＡＲ（商標）、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（商標））およびリラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（商標））等のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む。
その上、本発明の化合物は、ペプチドＹＹまたはその類似体、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）またはその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ヒト膵島促進ペプチド（Ｈｕｍａｎ  ｐｒｏＩｓｌｅｔ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、国際公開第２００８／１０１０１７号、国際公開第２００８／１５２４０３号、国際公開第２０１０／０７０２５２号、国際公開第２０１０／０７０２５３号、国際公開第２０１０／０７０２５５号、国際公開第２０１０／０７０２５１号、国際公開第２０１１／００６４９７号、国際公開第２０１１／１６０６３０号、国際公開第２０１１／１６０６３３号、国際公開第２０１３／０９２７０３号、国際公開第２０１４／０４１１９５号において記述されている通り、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４もしくはエキセンディン−４類似体、リラグルチド（Ｓａｘｅｎｄａ（商標）、Ｖｉｃｔｏｚａ（商標））、デュラグルチドもしくはアルビグルチドを含む任意の他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはグルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニストを含む）、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（商標）、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（商標）、フェンテルミン、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＫ、アミリン、プラムリンチドおよびレプチン、ならびにそれらの類似体を含むがこれらに限定されない、公知の種類の抗肥満剤と組み合わせて使用されてよい。
【００７５】
本発明の化合物は、さらに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、ベータ−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬を含むがこれらに限定されない、公知の種類の抗高血圧剤と組み合わせて使用されてよい。
本発明の化合物は、またさらに、スタチン、フィブラート、ナイアシン、ＰＳＣＫ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤を含むがこれらに限定されない、公知の種類の抗脂質異常症剤と組み合わせて使用されてよい。
【００７６】
本発明の化合物は、Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ（商標）、Ｚｏｌｐｉｄｅｍ（商標）、Ａｌｐｉｄｅｍ（商標）、Ｓａｒｉｐｉｄｅｍ（商標）またはＮｅｃｏｐｉｄｅｍ（商標）等のベンズイミダゾール誘導体型のまたはイミダゾピリジン誘導体型の作用物質を含むがこれらに限定されない、公知の種類のプロトンポンプ阻害剤（すなわち、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの阻害剤としての薬理活性を保有する医薬作用物質）と組み合わせて使用されてもよい。
【００７７】
加えて、抗炎症治療に関して、本発明の化合物は、
ステロイドおよびコルチコステロイド、例を挙げると、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例を挙げると、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）；フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサールおよびフルフェニサール）；オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）；サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）；およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；
ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤、例を挙げると、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；インターフェロンベータの調製物（例えば、インターフェロンベータ−１ａまたはインターフェロンベータ−１ｂ）；
ならびにある特定の他の化合物、例を挙げると、５−アミノサリチル酸ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩
を含むがこれらに限定されない、公知の種類の抗炎症剤と組み合わせて投与された場合に、有益となり得る。
【００７８】
メトホルミンは、抗炎症特性を有することも実証されており（例えば、Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)を参照）、そのため、本発明の化合物と組み合わせても有用となり得る。
通常、上記で言及した組合せパートナーの投薬量は、通例推奨される最低用量の１／５から通例推奨される用量の最大１／１である。
好ましくは、本発明の化合物、および／または本発明の化合物を含み、１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様において、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に、上記および以下で記述される通りの疾患または状態の治療のための、上記および以下で記述される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明に従う化合物の使用に関する。
【００７９】
また別の態様において、本発明は、患者における、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の上記および以下で記述される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明に従う化合物の使用は、同時にまたは時間差で起こり得る。
本発明に従う化合物および１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤またはカプセル剤中に一緒に、あるいは２つの同一のまたは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してよい。
その結果として、別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物と、上記および以下で記述される１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の特色および利点は、例として本発明の原理を例証する、下記のより詳細な実施例から明らかとなると予想される。
【実施例】
【００８０】
下記の実施例は、本発明を制限することなくさらに説明するのに役立つ。
以後記述される化合物を、質量分析計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量および／または分析用ＨＰＬＣにおけるそれらの保持時間を通して特徴付けた。
ＨＰＬＣ方法：
方法１：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ3）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ３            ２．２            ６０
０．２０            ３            ２．２            ６０
１．２０        １００            ２．２            ６０
１．２５        １００            ３．０            ６０
１．４０        １００            ３．０            ６０
方法２：カラム：Ｗａｔｅｒｓサンファイア、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００
溶離液Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ３            ２．２            ６０
０．２０            ３            ２．２            ６０
１．２０        １００            ２．２            ６０
１．２５        １００            ３．０            ６０
１．４０        １００            ３．０            ６０
【００８１】
方法３：カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ３            ２．２            ６０
０．２０            ３            ２．２            ６０
１．２０        １００            ２．２            ６０
１．２５        １００            ３．０            ６０
１．４０        １００            ３．０            ６０
方法４：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００
溶離液Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ３            ２．２            ６０
０．２０            ３            ２．２            ６０
１．２０        １００            ２．２            ６０
１．２５        １００            ３．０            ６０
１．４０        １００            ３．０            ６０
【００８２】
方法５：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡＤ、ＣＴＣオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ  ＭＳ検出器を用いるアジレント１１００
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ２            ２．０            ６０
１．２０        １００            ２．０            ６０
１．４０        １００            ２．０            ６０
方法６：カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡＤ；ＷａｔｅｒｓオートサンプラーおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１１００
溶離液Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ２            ２．０            ６０
１．２０        １００            ２．０            ６０
１．４０        １００            ２．０            ６０
【００８３】
方法７：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器ならびにＣＴＣオートサンプラーを用いるＷａｔｅｒｓアクイティ
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ２            ２．０            ６０
１．２０        １００            ２．０            ６０
１．４０        １００            ２．０            ６０
【００８４】
方法８：カラム：ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡＤ、ＧｉｌｓｏｎオートサンプラーおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１１００
溶離液Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            １            ２．０            ６０
０．９０        １００            ２．０            ６０
１．１０        １００            ２．０            ６０
方法９：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３．０×３０ｍｍ、１．７μｍ
検出：３１００ＭＳを用いるＷａｔｅｒｓアクイティ
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ５            １．５            ６０
０．７０      ９９．９            １．５            ６０
０．８０      ９９．９            １．５            ６０
【００８５】
方法１０：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：３１００ＭＳを用いるＷａｔｅｒｓアクイティ
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ５            １．５            ６０
１．３０      ９９．０            １．５            ６０
１．５０      ９９．０            １．５            ６０
方法１１：カラム：エクステラＴＭ  ＭＳ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ９９６検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００
溶離液Ａ：水（０．１％ＨＣＯＯＨ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ５            １．０            室温
０．１０            ５            １．０            室温
３．１０      ９８．０            １．０            室温
４．５０      ９８．０            １．０            室温
５．００            ５            １．０            室温
【００８６】
方法１２：クロスブリッジＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００
溶離液Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ３            ２．２            ６０
０．２０            ３            ２．２            ６０
１．２０            ０            ２．２            ６０
１．２５            ０            ２．２            ６０
１．４０            ０            ２．２            ６０
方法１３：サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：Ｗａｔｅｒｓアクイティ、ＱＤａ検出器
溶離液Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．０８％ＴＦＡ）
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ５            １．５            ４０
１．３０        １００            １．５            ４０
１．５０        １００            １．５            ４０
１．６０            ５            １．５            ４０
【００８７】
方法１４：クロスブリッジＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：Ｗａｔｅｒｓアクイティ、ＱＤａ検出器
溶離液Ａ：水（０．１％ＮＨ３）；溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）  溶離液Ｂパーセント  流量［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００            ５            １．５            ４０
１．３０        １００            １．５            ４０
１．５０        １００            １．５            ４０
１．６０            ５            １．５            ４０
【００８８】
中間体の調製：
手順１
中間体１．１ａ
【化２８】
2021512113.tif 000038
３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１０ｍＬのジクロロメタン中の３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌する。トリエチルアミン（４４０μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間にわたって撹拌した後、有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）、水およびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：５６０ｍｇ（理論の９４％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０２６分。
【００８９】
中間体１．１ｂ
【化２９】
2021512113.tif 000039
４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタン−２−オン
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。中間体１．１ａ  ３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（５６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却する。メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液、１．０３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で１８時間にわたって撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を添加する。水性層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：４６４ｍｇ（理論の９９％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０５７分。
【００９０】
中間体１．２ａ
【化３０】
2021512113.tif 000040
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパンアミド
中間体１．１ａと同様に、下記の化合物を、４−（トリフルオロメトキシ）ヒドロ桂皮酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０７２分。
【００９１】
中間体１．２ｂ
【化３１】
2021512113.tif 000041
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体１．１ｂと同様に、下記の化合物を、中間体１．２ａ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパンアミドおよびメチルマグネシウムクロリドから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．１０１分。
【００９２】
中間体１．３ａ
【化３２】
2021512113.tif 000042
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパンアミド
中間体１．１ａと同様に、下記の化合物を、４−（トリフルオロメチル）ヒドロ桂皮酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０５４分。
中間体１．３ｂ
【化３３】
2021512113.tif 000043
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体１．１ｂと同様に、下記の化合物を、中間体１．３ａ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパンアミドおよびメチルマグネシウムクロリドから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０７３分。
【００９３】
中間体１．４ａ
【化３４】
2021512113.tif 000044
３−（４−ヨード−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
中間体１．１ａと同様に、下記の化合物を、３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０５５分。
【００９４】
中間体１．４ｂ
【化３５】
2021512113.tif 000045
４−（４−ヨード−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体１．１ｂと同様に、下記の化合物を、中間体１．４ａ  ３−（４−ヨード−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミドおよびメチルマグネシウムクロリドから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０９８分。
【００９５】
手順２
中間体２．１ａ
【化３６】
2021512113.tif 000046
４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オン
２０ｍＬのメタノール中の、２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（１２０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：２４０ｍｇ（理論の７７％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０９８分。
【００９６】
中間体２．２ａ
【化３７】
2021512113.tif 000047
４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、１−ブロモメチル−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１００分。
【００９７】
中間体２．３ａ
【化３８】
2021512113.tif 000048
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メトキシ−ベンゼン
１０ｍＬのジクロロメタン中の（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却する。三臭化リン（１３０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温まで加温させ、さらに１５分間にわたって撹拌する。混合物を、冷却したＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させる。
収量：７２０ｍｇ（理論の１００％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１３３分。
【００９８】
中間体２．３ｂ
【化３９】
2021512113.tif 000049
４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体２．３ａ  ［４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メトキシ−ベンゼン］およびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０７３分。
中間体２．４ａ
【化４０】
2021512113.tif 000050
３−メトキシ−４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリル
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリルおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９３１分。
【００９９】
中間体２．５ａ
【化４１】
2021512113.tif 000051
２−メトキシ−４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリル
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモメチル−２−メトキシ−ベンゾニトリルおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９０４分。
【０１００】
中間体２．６ａ
【化４２】
2021512113.tif 000052
４−（３−ブロモ−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、３−ブロモベンジルブロミドおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０３８分。
【０１０１】
中間体２．７ａ
【化４３】
2021512113.tif 000053
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、２，４−ジフルオロベンジルブロミドおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９３３分。
【０１０２】
中間体２．８ａ
【化４４】
2021512113.tif 000054
４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリル
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８７５分。
【０１０３】
中間体２．９ａ
【化４５】
2021512113.tif 000055
２−フルオロ−５−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリル
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９４６分。
【０１０４】
中間体２．１０ａ
【化４６】
2021512113.tif 000056
メチル４−（３−オキソブチル）ベンゾエート
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９１６分。
中間体２．１１ａ
【化４７】
2021512113.tif 000057
４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０→１５％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８３８分。
【０１０５】
中間体２．１２ａ
【化４８】
2021512113.tif 000058
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７７１分。
【０１０６】
中間体２．１３ａ
【化４９】
2021512113.tif 000059
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８５７分。
【０１０７】
中間体２．１４ａ
【化５０】
2021512113.tif 000060
２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
１０ｍＬのジクロロメタン中の３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコール（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却する。三臭化リン（２０８μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温まで加温させる。１５分間にわたって撹拌した後、混合物を、冷却したＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：９１６ｍｇ（理論の７４％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１９９分。
【０１０８】
中間体２．１４ｂ
【化５１】
2021512113.tif 000061
４−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オン
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体２．１４ａ  ［２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン］およびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ*］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１３１分。
【０１０９】
中間体２．１５ａ
【化５２】
2021512113.tif 000062
２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトニトリル
４−シアノメチル−安息香酸（５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、ＣＤＩを小分けにして添加する。反応は発熱性であり、７０℃の温度に到達する。反応物を、少なくとも６０℃の温度で少なくとも１時間にわたって維持する。次いで、混合物を、氷水中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液にゆっくりと注ぎ入れる。内部温度を１０℃未満に維持する。反応物を室温で終夜撹拌する。３７％ＨＣｌ水溶液を使用して反応物をクエンチし、３０分間にわたって撹拌する。ＥｔＯＡｃおよび固体塩化ナトリウムを添加した後、混合物を抽出する。有機層を水酸化ナトリウムの水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をジクロロメタンに溶解し、これに、活性炭を添加する。混合物を濾過し、濃縮する。
収量：３６．２ｇ（理論の７９％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１４７［Ｍ*］+
【０１１０】
中間体２．１５ｂ
【化５３】
2021512113.tif 000063
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−アセトニトリル
中間体２．１４ａと同様に、下記の化合物を、中間体２．１５ａ  ［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトニトリル］および三臭化リンから出発し、ジクロロメタンの代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを溶媒として使用することによって取得する。
収量：１８．２ｇ（理論の７１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１０／２１２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１１】
中間体２．１５ｃ
【化５４】
2021512113.tif 000064
２−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェニル］−アセトニトリル
中間体２．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体２．１５ｂ  ［２−（４−ブロモメチル−フェニル）−アセトニトリル］およびアセチルアセトンから出発することによって取得する。
収量：６０ｍｇ（理論の１４％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ*］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８５２分。
【０１１２】
手順３
中間体３ａ
【化５５】
2021512113.tif 000065
エチル−７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１．１５ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解する。塩化スズ（ＩＶ）（２．１３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間にわたって撹拌還流する。混合物を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：２．４７ｇ（理論の９８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５３分。
【０１１３】
中間体３ｂ
【化５６】
2021512113.tif 000066
（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体３ａ  ［エチル−７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート］（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃に冷却する。ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（トルエン中６５％、１．１３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温まで加温させる。室温で終夜撹拌した後、追加のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（トルエン中６５％、１．１３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１．５時間にわたって撹拌した後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和水溶液）で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：５３０ｍｇ（理論の８１％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．２３９分。
【０１１４】
中間体３ｃ
【化５７】
2021512113.tif 000067
６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体３ｂ  （７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール（３０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かす。塩化チオニル（２４．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、室温で２０分間にわたって撹拌する。混合物を蒸発させ、粗生成物としてさらに使用する。
収量：３３．０ｍｇ（理論の１００％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．２８１分。
【０１１５】
中間体３ｄ
【化５８】
2021512113.tif 000068
｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝酢酸メチル
７０ｍＬの濃酢酸中の中間体３ｂ  （７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール（１１ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で終夜撹拌する。反応物を２−メトキシ−２−メチルプロパンで溶解する。発生した固体を濾過し、２−メトキシ−２−メチルプロパンで洗浄する。固体を、真空下、５０℃で乾燥させる。
収量：１０．３ｇ（理論の７６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６７７分。
【０１１６】
中間体３ｅ
【化５９】
2021512113.tif 000069
７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
中間体３ａ  エチル−７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５．０００ｇ、２２．５０２ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（３３．７５３ｍＬ、３３．７５３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。塩酸（４Ｍ水溶液）（８．４３８ｍＬ、３３．７５３ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフランを蒸発させる。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。
収量：３．４０ｇ（理論の７７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１２）：保持時間＝０．２０３分。
【０１１７】
中間体３ｆ
【化６０】
2021512113.tif 000070
６−ヨード−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体３ｅ  ７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３．４００ｇ、１７．５１２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、重炭酸ナトリウム（１．７６５ｇ、２１．０１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（４．７２８ｇ、２１．０１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、水で希釈する。１０分間にわたって撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：４．６５ｇ（理論の９６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１２）：保持時間＝０．６７３分。
【０１１８】
中間体３ｇ
【化６１】
2021512113.tif 000071
（Ｅ）−Ｎ’−（６−ヨード−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド
中間体３ｆ  ６−ヨード−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（３．５００ｇ、１２．６８０ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ａｃｅｔａｌｅ）（２．０３７ｍＬ、１５．２１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間にわたって撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過する。
収量：２．５７ｇ（理論の６１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１２）：保持時間＝０．９４６分。
【０１１９】
手順４
中間体４．１ａ
【化６２】
2021512113.tif 000072
３，４−ジクロロフェニルマグネシウムクロリド
３，４−ジクロロヨードベンゼン（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−４５℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液、２．２５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。−４５℃で３０分間にわたって撹拌した後、混合物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：６００ｍｇ（理論の１００％）
【０１２０】
中間体４．２ａ
【化６３】
2021512113.tif 000073
（３−フルオロフェニル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、３−フルオロヨードベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
【０１２１】
中間体４．３ａ
【化６４】
2021512113.tif 000074
（６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ヨード−２−メトキシピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
【０１２２】
中間体４．４ａ
【化６５】
2021512113.tif 000075
（６−フルオロピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−フルオロ−５−ヨードピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４０℃で取得する。
【０１２３】
中間体４．５ａ
【化６６】
2021512113.tif 000076
（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１２４】
中間体４．６ａ
【化６７】
2021512113.tif 000077
（６−シアノピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−シアノ−５−ヨードピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５５℃で取得する。
【０１２５】
中間体４．７ａ
【化６８】
2021512113.tif 000078
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨードピリジン
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解する。ヨウ化銅（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に置く。ヨウ化ナトリウムを添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、数分間にわたって撹拌する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１００μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で終夜撹拌する。混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：６１０ｍｇ（理論の９５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１７６分。
【０１２６】
中間体４．７ｂ
【化６９】
2021512113.tif 000079
（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．７ａ  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨードピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１２７】
中間体４．８ａ
【化７０】
2021512113.tif 000080
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−１−カルボニトリル
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を氷浴中で冷却した後、水素化ナトリウム（０．９３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、続いて、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：２．２ｇ（理論の９７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２３／２２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９３４分。
【０１２８】
中間体４．８ｂ
【化７１】
2021512113.tif 000081
１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−１−カルボニトリル
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．８ａ  １−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−１−カルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：２．５ｇ（理論の９４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９７４分
【０１２９】
中間体４．８ｃ
【化７２】
2021512113.tif 000082
（６−（１−シクロプロパンカルボニトリル）−ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−１−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１３０】
中間体４．９ａ
【化７３】
2021512113.tif 000083
３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン
中間体４．１２ａと同様に、下記の化合物を、３−ブロモ−２−クロロ−ピリジンから出発することによって取得する。
収量：２．６４ｇ（理論の９０．２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６３９分。
【０１３１】
中間体４．９ｂ
【化７４】
2021512113.tif 000084
８−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．９ａ  ３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸に溶解する。混合物を終夜還流まで加熱する。混合物を濃縮する。混合物を濾過した後、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。生成物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相を相分離カートリッジに通すことによって乾燥させ、濃縮する。
収量：３４０ｇ（理論の８５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．５９１分。
【０１３２】
中間体４．９ｃ
【化７５】
2021512113.tif 000085
（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．９ｂ  ８−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１３３】
中間体４．１０ａ
【化７６】
2021512113.tif 000086
８−ブロモ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．９ｂと同様に、下記の化合物を、中間体４．９ａ  ３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンおよび酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸から出発することによって取得する。生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製しないで、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間に分配する。
収量：４２０ｍｇ（理論の８６％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７８２分。
【０１３４】
中間体４．１０ｂ
【化７７】
2021512113.tif 000087
（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１０ａ  ８−ブロモ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１３５】
中間体４．１１ａ
【化７８】
2021512113.tif 000088
（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
収量：０．２７ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１２０［Ｍ＋Ｈ］+水でクエンチ
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．２１２分。
【０１３６】
中間体４．１２ａ
【化７９】
2021512113.tif 000089
３−ブロモ−２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（０．９７５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールに溶解する。ヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎ）一水和物（０．７６５ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。混合物を室温に冷却させる。沈殿物を濾過し、５５℃で乾燥させる。
収量：０．７６ｇ（理論の８０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６９４分。
【０１３７】
中間体４．１２ｂ
【化８０】
2021512113.tif 000090
８−ブロモ−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．９ｂと同様に、下記の化合物を、中間体４．１２ａ  ３−ブロモ−２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび酢酸の代わりにギ酸から出発することによって取得する。
収量：２２０ｍｇ（理論の５４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７６４分
【０１３８】
中間体４．１２ｃ
【化８１】
2021512113.tif 000091
（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１２ｂ  ８−ブロモ−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−３５℃で取得する。
【０１３９】
中間体４．１３ａ
【化８２】
2021512113.tif 000092
Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボヒドラジド
中間体４．９ａ  ３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（０．５０ｇ、２．６５９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２４１ｍＬ、２．６５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２０ｍＬ、５．３１８ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジクロロメタンを、０℃で２．５時間にわたって撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。
収量：０．７５ｇ（理論の１１０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６３５分。
【０１４０】
中間体４．１３ｂ
【化８３】
2021512113.tif 000093
８−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．９ｂと同様に、下記の化合物を、中間体４．１３ａ  Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボヒドラジドおよび酢酸の代わりにオキシ塩化リンから出発することによって取得する。残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：０．７４ｇ（理論の１０６％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８／２４０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６７１分。
【０１４１】
中間体４．１３ｃ
【化８４】
2021512113.tif 000094
（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１３ｂ  ８−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１４２】
中間体４．１４ａ
【化８５】
2021512113.tif 000095
３−ブロモ−６−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン
中間体４．１２ａと同様に、下記の化合物を、３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロ−ピリジンから出発することによって取得する。
収量：０．０８ｇ（理論の７２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．５２６分。
【０１４３】
中間体４．１４ｂ
【化８６】
2021512113.tif 000096
８−ブロモ−５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．１４ａ  ３−ブロモ−６−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（２．６３７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。オルトギ酸トリメチル（５．１８７ｍＬ、４７．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１．２５時間にわたって撹拌する。トリフルオロ酢酸（０．９１４ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル０→３５％）によって精製する。
収量：１．９４ｇ（理論の６３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６５９分。
【０１４４】
中間体４．１４ｃ
【化８７】
2021512113.tif 000097
（５−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１４ｂ  ８−ブロモ−５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１４５】
中間体４．１５ａ
【化８８】
2021512113.tif 000098
３−ブロモ−２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−オール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムクロロ−ジフルオロ−アセテート（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、水／ＤＭＦ（２．０ｍＬ：２０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を１００℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥させ、濃縮した。
収量：１．２１ｇ（理論の９７％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ*］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０６９分。
【０１４６】
中間体４．１５ｂ
【化８９】
2021512113.tif 000099
３−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドラジニルピリジン
中間体４．１２ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１５ａ  ３−ブロモ−２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ピリジンから出発することによって取得する。
収量：０．６１ｇ（理論の５１％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．６９２分。
【０１４７】
中間体４．１５ｃ
【化９０】
2021512113.tif 000100
８−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体４．１４ｂと同様に、下記の化合物を、中間体４．１５ｂ  ３−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−ヒドラジニルピリジンから出発することによって取得する。混合物を濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。残留物をメタノールに溶解し、交換樹脂を添加し、１５分間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮する。
収量：０．３９ｇ（理論の４５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６４／２６６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７３４分。
【０１４８】
中間体４．１５ｄ
【化９１】
2021512113.tif 000101
［５−（ジフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１５ｃ  ８−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１４９】
中間体４．１６ａ
【化９２】
2021512113.tif 000102
２−ジフルオロメトキシ−５−ヨードピリジン
５−ヨード−ピリジン−２−オール（６．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。水素化ナトリウム（３．４７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数分間にわたって撹拌する。ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸（５．１７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌する。反応物を水でクエンチし、濃縮する。反応混合物を水に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を膜フィルターで乾燥させ、濃縮する。
収量：７．９６ｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝観測されない［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５１分。
中間体４．１６ｂ
【化９３】
2021512113.tif 000103
（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．１６ａ  ２−ジフルオロメトキシ−５−ヨードピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１５０】
中間体４．１７ａ
【化９４】
2021512113.tif 000104
（２−シクロブトキシ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−３５℃で取得する。
【０１５１】
中間体４．１８ａ
【化９５】
2021512113.tif 000105
（２−クロロ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−３５℃で取得する。
【０１５２】
中間体４．１９ａ
【化９６】
2021512113.tif 000106
（４−メチルスルファニルフェニル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、４−ヨードチオアニソールおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１４％）から出発することによって−５０℃で取得する。
中間体４．２０ａ
【化９７】
2021512113.tif 000107
６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−ヨードピリジン（６．３５ｇ、２８．８５８ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（水中５０％）（４．２１５ｍＬ、３３．１８６ｍｍｏｌ）および７０ｍＬのエタノールを終夜還流する。混合物を濃縮し、水およびジクロロメタンに溶解する。炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパンおよび石油エーテル（１／２）から結晶化させる。
収量：６．６９ｇ（理論の９５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５３】
中間体４．２０ｂ
【化９８】
2021512113.tif 000108
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２０ａ  ６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１５４】
中間体４．２１ａ
【化９９】
2021512113.tif 000109
７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、７−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから出発することによって取得する。
収量：０．３９ｇ（理論の６３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７００分。
【０１５５】
中間体４．２１ｂ
【化１００】
2021512113.tif 000110
（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２１ａ  ７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１５６】
中間体４．２２ａ
【化１０１】
2021512113.tif 000111
５−ブロモ−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン
反応は、窒素雰囲気下で行う。５００ｍＬのアセトニトリル中のヨードベンゼンジアセテート（４０．２５０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３７．５００ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間にわたって撹拌する。次いで、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２５．０００ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間にわたって撹拌する。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２．０ｇ（理論の７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３９／２４１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５７】
中間体４．２２ｂ
【化１０２】
2021512113.tif 000112
５−ヨード−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−ピリジン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジンから出発することによって取得する。
収量：０．５３ｇ（理論の８８％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７２分。
【０１５８】
中間体４．２２ｃ
【化１０３】
2021512113.tif 000113
［２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−５−イル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２２ｂ  ５−ヨード−２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１５９】
中間体４．２３ａ
【化１０４】
2021512113.tif 000114
エチル−６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、エチル−６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートから出発することによって取得する。
収量：０．３５ｇ（理論の５９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８３５分。
【０１６０】
中間体４．２３ｂ
【化１０５】
2021512113.tif 000115
（２−エトキシカルボニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２３ａ  エチル−６−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１６１】
中間体４．２４ａ
【化１０６】
2021512113.tif 000116
２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパンニトリル
２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（１．００ｇ、３．５２２ｍｍｏｌ）およびイソブチロニトリル（０．３１７ｍＬ、３．５２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルオールに溶解する。テトラヒドロフラン中ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍ溶液（３．５２２ｍＬ、３．５２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を室温で終夜、次いで、１００℃で３０分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。
収量：０．９０ｇ（理論の９４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０１３分。
【０１６２】
中間体４．２４ｂ
【化１０７】
2021512113.tif 000117
２−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２４ａ  ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパンニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１６３】
中間体４．２５ａ
【化１０８】
2021512113.tif 000118
２−エチル−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ブタンニトリル
中間体４．２４ａと同様に、下記の化合物を、トルオールの代わりにテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−５−ヨード−ピリジンおよび２−エチル−ブチロニトリルから出発することによって取得する。
収量：０．５１ｇ（理論の９５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．１２１分。
【０１６４】
中間体４．２５ｂ
【化１０９】
2021512113.tif 000119
２−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２５ａ  ２−エチル−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ブタンニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１６５】
中間体４．２６ａ
【化１１０】
2021512113.tif 000120
１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロペンタン−１−カルボニトリル
中間体４．２４ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−５−ヨード−ピリジンおよびシクロペンタンカルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：０．４６ｇ（理論の８６％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０８６分。
【０１６６】
中間体４．２６ｂ
【化１１１】
2021512113.tif 000121
１−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２６ａ  １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロペンタン−１−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１６７】
中間体４．２７ａ
【化１１２】
2021512113.tif 000122
４−（５−ヨードピリジン−２−イル）オキサン−４−カルボニトリル
中間体４．２４ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−５−ヨード−ピリジンおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：０．４０ｇ（理論の７３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９５９分。
【０１６８】
中間体４．２７ｂ
【化１１３】
2021512113.tif 000123
４−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］オキサン−４−カルボニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２７ａ  ４−（５−ヨードピリジン−２−イル）オキサン−４−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１６９】
中間体４．２８ａ
【化１１４】
2021512113.tif 000124
３，３−ジフルオロ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロブタン−１−カルボニトリル
中間体４．２４ａと同様に、下記の化合物を、トルオールの代わりにテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−５−ヨード−ピリジンおよび３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：０．５８ｇ（理論の９３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０５６分。
中間体４．２８ｂ
【化１１５】
2021512113.tif 000125
１−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．２８ａ  ３，３−ジフルオロ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロブタン−１−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−４５℃で取得する。
【０１７０】
中間体４．２９ａ
【化１１６】
2021512113.tif 000126
２−ブロモ−５−（クロロマグネシオ）ピリジン
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−５−ヨードピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１７１】
中間体４．３０ａ
【化１１７】
2021512113.tif 000127
２−ジフルオロメチル−５−ヨード−ピリジン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ピリジンから出発することによって取得する。
収量：０．６１ｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９３１分。
【０１７２】
中間体４．３０ｂ
【化１１８】
2021512113.tif 000128
５−（クロロマグネシオ）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．３０ａ  ２−ジフルオロメチル−５−ヨード−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１７３】
中間体４．３１ａ
【化１１９】
2021512113.tif 000129
４−（クロロマグネシオ）−２−フルオロベンゾニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１，３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
【０１７４】
中間体４．３２ａ
【化１２０】
2021512113.tif 000130
［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、４−［（トリフルオロメチル）チオ］ヨードベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５０℃で取得する。
【０１７５】
中間体４．３３ａ
【化１２１】
2021512113.tif 000131
［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、４−（ジフルオロメトキシ）ヨードベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５５℃で取得する。
中間体４．３４ａ
【化１２２】
2021512113.tif 000132
５−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから出発することによって取得する。
収量：０．５３ｇ（理論の８７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９２６分。
【０１７６】
中間体４．３４ｂ
【化１２３】
2021512113.tif 000133
５−（クロロマグネシオ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、５−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾールおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１，３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１７７】
中間体４．３５ａ
【化１２４】
2021512113.tif 000134
４−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリル
中間体４．１５ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリルおよびナトリウムクロロ−ジフルオロ−アセテートから出発することによって取得する。
収量：１．００ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ*］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０２５分。
【０１７８】
中間体４．３５ｂ
【化１２５】
2021512113.tif 000135
２−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゾニトリル
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．３５ａ  ４−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリルから出発することによって取得する。
収量：１．０４ｇ（理論の８７％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００１分。
中間体４．３５ｃ
【化１２６】
2021512113.tif 000136
［４−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．３５ｂ  ２−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゾニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
【０１７９】
中間体４．３６ａ
【化１２７】
2021512113.tif 000137
（３−シアノフェニル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、３−ヨード−ベンゾニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−７０℃で取得する。
【０１８０】
中間体４．３７ａ
【化１２８】
2021512113.tif 000138
２，４−ジヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．５００ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解する。ヨウ化ナトリウム（０．８６７ｇ、５．７８７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１９７ｍＬ、２．７７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈する。相を分離する。有機相を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：９００ｍｇ（理論の９７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．０４８分。
【０１８１】
中間体４．３７ｂ
【化１２９】
2021512113.tif 000139
４−（クロロマグネシオ）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．３７ａ  ２，４−ジヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５５℃で取得する。
【０１８２】
中間体４．３８ａ
【化１３０】
2021512113.tif 000140
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、３−ヨードベンゾトリフルオリド（ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）およびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１８３】
中間体４．３９ａ
【化１３１】
2021512113.tif 000141
４−ヨード−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモピリジン−２−カルボニトリルから出発することによって取得する。１１０℃で２０時間にわたって撹拌する。アンモニア３２％を添加し、次いで、反応物を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：２．５０ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８３４分。
【０１８４】
中間体４．３９ｂ
【化１３２】
2021512113.tif 000142
４−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．３９ａ  ４−ヨード−ピリジン−２−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−７０℃で取得する。
【０１８５】
中間体４．４０ａ
【化１３３】
2021512113.tif 000143
４−（クロロマグネシオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、４−ヨード−３−トリフルオロメチル−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−７０℃で取得する。
【０１８６】
中間体４．４１ａ
【化１３４】
2021512113.tif 000144
１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、３−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼンから出発することによって取得する。１１０℃で２０時間にわたって撹拌する。アンモニア３２％を添加し、次いで、反応物を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：１．２０ｇ（理論の１００％）
【０１８７】
中間体４．４１ｂ
【化１３５】
2021512113.tif 000145
［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４１ａ  １−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
中間体４．４２ａ
【化１３６】
2021512113.tif 000146
１−ヨード−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン
３−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．０００ｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）を塩酸（２Ｍ水溶液）（８．８８１ｍＬ、１７．７６３ｍｍｏｌ）に懸濁し、０℃に冷却する。７．５ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０．３３７ｇ、４．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０〜５℃で２０分間にわたって撹拌する。７．５ｍＬの水中のヨウ化ナトリウム（１．３３１ｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌する。塩化アンモニウムの半飽和水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→２０％）によって精製する。
収量：１．２４ｇ（理論の８３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１３５分。
【０１８８】
中間体４．４２ｂ
【化１３７】
2021512113.tif 000147
［３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４２ａ  １−ヨード−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
【０１８９】
中間体４．４３ａ
【化１３８】
2021512113.tif 000148
４−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルから出発することによって取得し、１１０℃で終夜撹拌する。アンモニア水（３２％）を添加し、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：２０３ｍｇ（理論の６９％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ］＋
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０５５分。
【０１９０】
中間体４．４３ｂ
【化１３９】
2021512113.tif 000149
４−（クロロマグネシオ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４３ａ  ４−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５５℃で取得する。
【０１９１】
中間体４．４４ａ
【化１４０】
2021512113.tif 000150
（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（ｉｏｄｂｅｎｚｅｎｅ）およびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６０℃で取得する。
【０１９２】
中間体４．４５ａ
【化１４１】
2021512113.tif 000151
（３−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−４−ヨードベンゾニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
【０１９３】
中間体４．４６ａ
【化１４２】
2021512113.tif 000152
２−フルオロ−１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから出発することによって取得し、１１０℃で終夜撹拌する。水中アンモニア３２％溶液および水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：１．３０ｇ（理論の５２％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ*］＋
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．１９６分。
【０１９４】
中間体４．４６ｂ
【化１４３】
2021512113.tif 000153
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４６ａ  ２−フルオロ−１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５０℃で取得する。
【０１９５】
中間体４．４７ａ
【化１４４】
2021512113.tif 000154
３−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ピリジン
中間体４．１６ａと同様に、下記の化合物を、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンおよびジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸から出発することによって取得する。
収量：４５０ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．００９分。
【０１９６】
中間体４．４７ｂ
【化１４５】
2021512113.tif 000155
２−ジフルオロメトキシ−３−ヨード−ピリジン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４７ａ  ３−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ピリジンから出発することによって取得する。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３７０ｍｇ（理論の７１％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．０３１分。
中間体４．４７ｃ
【化１４６】
2021512113.tif 000156
［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４７ｂ  ２−ジフルオロメトキシ−３−ヨード−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５６℃で取得する。
【０１９７】
中間体４．４８ａ
【化１４７】
2021512113.tif 000157
２−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ピリジン
中間体４．７ａと同様に、下記の化合物を、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジンから出発することによって取得し、１１０℃で２０時間にわたって撹拌する。アンモニア水（３２％）を添加し、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：１．２０ｇ（理論の９９％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５９分。
【０１９８】
中間体４．４８ｂ
【化１４８】
2021512113.tif 000158
［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４８ａ  ２−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ピリジンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−７０℃で取得する。
【０１９９】
中間体４．４９ａ
【化１４９】
2021512113.tif 000159
２−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリル
中間体４．１６ａと同様に、下記の化合物を、２−ヒドロキシ−５−ヨード−ニコチノニトリルおよびジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸から出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２７１ｍｇ（理論の５６％）
質量分析（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５４分。
【０２００】
中間体４．４９ｂ
【化１５０】
2021512113.tif 000160
［５−シアノ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、中間体４．４９ａ  ２−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリルおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−６５℃で取得する。
【０２０１】
中間体４．６４ａ
【化１５１】
2021512113.tif 000161
（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−１−クロロ−４−ヨードベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５０℃で取得する。
中間体４．６５ａ
【化１５２】
2021512113.tif 000162
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−マグネシウムクロリド
中間体４．１ａと同様に、下記の化合物を、２−ブロモ−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよびイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液）から出発することによって−５０℃で取得する。
【０２０２】
最終化合物の調製：
手順５
化合物１．１
【化１５３】
2021512113.tif 000163
６−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
この反応は、窒素雰囲気下で行う。１０ｍＬのトルエン中の４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２２５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および中間体１．１ｂ  ４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタン−２−オン（４６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スズ（ＩＶ）（４７８μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、２時間にわたって撹拌還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）および酢酸エチルに溶かし、濾過除去する。水性層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）によって精製する。
収量：８．２ｍｇ（理論の１．３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９７８分。
【０２０３】
化合物１．２
【化１５４】
2021512113.tif 000164
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体１．２ｂ  ４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０１９分。
【０２０４】
化合物１．３
【化１５５】
2021512113.tif 000165
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体１．３ｂ  ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９９３分。
【０２０５】
化合物１．４
【化１５６】
2021512113.tif 000166
６−［（４−ヨードフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体１．４ｂ  ４−（４−ヨード−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８９１分。
【０２０６】
化合物２．１
【化１５７】
2021512113.tif 000167
６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１ａ  ４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）によって、および２回目はアキラルカラム（カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ２エチルピリジン  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ2／メタノール  ５％→４０％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２７分。
【０２０７】
化合物２．２
【化１５８】
2021512113.tif 000168
６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．２ａ  ４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって、および２回目はアキラルカラム（カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ２エチルピリジン  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ2／メタノール  ５％→４０％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０４８分。
【０２０８】
化合物２．３
【化１５９】
2021512113.tif 000169
６−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．３ｂ  ４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって、および２回目はアキラルカラム（カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ２エチルピリジン  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ2／メタノール  ５％→４０％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９／３５１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００１分。
【０２０９】
化合物２．４
【化１６０】
2021512113.tif 000170
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−３−メトキシベンゾニトリル
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．４ａ  ３−メトキシ−４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって、および２回目はアキラルカラム（カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ２エチルピリジン  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ2／メタノール  ５％→４０％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９分。
【０２１０】
化合物２．５
【化１６１】
2021512113.tif 000171
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．５ａ  ２−メトキシ−４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって、および２回目はアキラルカラム（カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ２エチルピリジン  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ2／メタノール  ５％→４０％）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８６４分。
【０２１１】
化合物２．６
【化１６２】
2021512113.tif 000172
６−［（３−ブロモフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．６ａ  ４−（３−ブロモ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９７８分。
【０２１２】
化合物２．７
【化１６３】
2021512113.tif 000173
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．７ａ  ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８０９分。
【０２１３】
化合物２．８
【化１６４】
2021512113.tif 000174
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンゾニトリル
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．８ａ  ４−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７２１分。
【０２１４】
化合物２．９
【化１６５】
2021512113.tif 000175
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．９ａ  ２−フルオロ−５−（３−オキソ−ブチル）−ベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８６４分。
【０２１５】
化合物２．１０
【化１６６】
2021512113.tif 000176
メチル４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンゾエート
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１０ａ  メチル４−（３−オキソブチル）ベンゾエートから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７７２分。
【０２１６】
化合物２．１１
【化１６７】
2021512113.tif 000177
６−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１１ａ  ４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．６７７分。
【０２１７】
化合物２．１２
【化１６８】
2021512113.tif 000178
６−［（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１２ａ  ４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７１９分。
【０２１８】
化合物２．１３
【化１６９】
2021512113.tif 000179
５−メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１３ａ  ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８２２分。
【０２１９】
化合物２．１４
【化１７０】
2021512113.tif 000180
６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１４ｂ  ４−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０８１分。
【０２２０】
化合物２．１５
【化１７１】
2021512113.tif 000181
２−［４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）フェニル］アセトニトリル
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび中間体２．１５ｃ  ２−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェニル］−アセトニトリル（acetonitril）から出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８０３分。
【０２２１】
化合物２．１６
【化１７２】
2021512113.tif 000182
６−ベンジル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび４−フェニル−２−ブタノンから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９１分
【０２２２】
手順６
中間体３．１ａ
【化１７３】
2021512113.tif 000183
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１，３−ジオン
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム分散液（６０％、１．２７５ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間にわたって撹拌する。０℃で、酢酸エチル（無水１０．３８ｍＬ、１０６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。反応物を濃縮し、次いで、水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。
【０２２３】
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０→３０％）によって精製する。
収量：２．２４ｇ（理論の９２％）
質量分析（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６７９分。
【０２２４】
化合物３．１
【化１７４】
2021512113.tif 000184
５−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
この反応は、窒素雰囲気下で行う。１０ｍＬのトルエン中の４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（７００ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）および中間体３．１ａ  １−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（２．２９５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スズ（ＩＶ）（１．４９４ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、終夜撹拌還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→５０％）によって精製する。得られた生成物を若干のジオキサンに溶解し、水を添加する。発生した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：３３０ｍｇ（理論の１６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５９分。
【０２２５】
手順７
化合物４．０
【化１７５】
2021512113.tif 000185
６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
混合は、アルゴン雰囲気下で行う。１ｍＬのテトラヒドロフラン中のブロモ−（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウム（３．６３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却し、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加する。不完全な変換のため、１ｍＬのテトラヒドロフラン中の追加のブロモ−（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウム（３当量）を−２０℃で添加する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：１回目はトリフルオロ酢酸および２回目はＮＨ4ＯＨ）によって精製する。
収量：１４．０ｍｇ（理論の１１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９２３分。
【０２２６】
化合物４．１
【化１７６】
2021512113.tif 000186
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１ａ  ３，４−ジクロロフェニルマグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０１０分。
【０２２７】
化合物４．２
【化１７７】
2021512113.tif 000187
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル（ｄｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２ａ  （３−フルオロフェニル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９００分。
【０２２８】
化合物４．３
【化１７８】
2021512113.tif 000188
６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３ａ  （６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７６４分。
【０２２９】
化合物４．４
【化１７９】
2021512113.tif 000189
６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４ａ  （６−フルオロピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６０℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％）によって精製する。
収量：７７０ｍｇ（理論の６７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６４分。
【０２３０】
化合物４．５
【化１８０】
2021512113.tif 000190
５−メチル−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．５ａ  （６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７０℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１８ｍｇ（理論の１２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８６２分。
【０２３１】
化合物４．６
【化１８１】
2021512113.tif 000191
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．６ａ  （６−シアノピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３１ｍｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７３４分。
【０２３２】
化合物４．７
【化１８２】
2021512113.tif 000192
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．７ｂ  （６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２８ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９２０分。
【０２３３】
化合物４．８
【化１８３】
2021512113.tif 000193
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．８ｃ  （６−（１−シクロプロパンカルボニトリル）−ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％）によって精製する。
収量：２６０ｍｇ（理論の３４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２８分。
【０２３４】
化合物４．９
【化１８４】
2021512113.tif 000194
５−メチル−６−（｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．９ｃ  （３−メチル（ｃｅｔｈｙｌ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３０ｍｇ（理論の２５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６７７分。
【０２３５】
化合物４．１０
【化１８５】
2021512113.tif 000195
５−メチル−６−（｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１０ｂ  （３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。次いで、生成物をＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルのショートパッドで濾過して、アンモニウム塩を除去する。
収量：４５ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２１分。
【０２３６】
化合物４．１１
【化１８６】
2021512113.tif 000196
５−メチル−６−（｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１１ａ  （［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１５ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６３９分。
【０２３７】
化合物４．１２
【化１８７】
2021512113.tif 000197
５−メチル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１２ｃ  （５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：６０ｍｇ（理論の３６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７９９分。
【０２３８】
化合物４．１３
【化１８８】
2021512113.tif 000198
６−（｛３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１３ｃ  （３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１０ｍｇ（理論の６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７５９分。
【０２３９】
化合物４．１４
【化１８９】
2021512113.tif 000199
６−（｛５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１４ｃ  （５−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を相分離カートリッジに通すことによって乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１６ｍｇ（理論の９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７１７分。
【０２４０】
化合物４．１５
【化１９０】
2021512113.tif 000200
６−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１５ｄ  ［５−（ジフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を相分離カートリッジに通すことによって乾燥させ、濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→３０％；溶離液：ジクロロメタン／メタノール  １／１でフラッシュ）によって精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１０ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７４３分。
【０２４１】
化合物４．１６
【化１９１】
2021512113.tif 000201
６−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１６ｂ  （２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−２５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。次いで、生成物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間に分配する。混合物中に存在する固体を濾過し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→４５％）によってさらに精製する。
収量：２．１９ｇ（理論の４１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８８２分。
【０２４２】
化合物４．１７
【化１９２】
2021512113.tif 000202
６−［（６−シクロブトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１７ａ  （２−シクロブトキシ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６０℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１８ｍｇ（理論の１２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７４分。
【０２４３】
化合物４．１８
【化１９３】
2021512113.tif 000203
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１８ａ  （２−クロロ−ピリジン−５−イル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％）によって精製する。
収量：１．１５ｇ（理論の８３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８００分。
【０２４４】
化合物４．１９
【化１９４】
2021512113.tif 000204
５−メチル−６−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．１９ａ  （４−メチルスルファニルフェニル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−５５℃に冷却する。生成物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタンと塩化アンモニウムの半飽和水溶液との間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：７０ｍｇ（理論の２２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９４６分。
【０２４５】
化合物４．２０
【化１９５】
2021512113.tif 000205
６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２０ｂ  （イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３４ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７３１分。
【０２４６】
化合物４．２１
【化１９６】
2021512113.tif 000206
５−メチル−６−（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２１ｂ  （［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２９ｍｇ（理論の２０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６５２分。
【０２４７】
化合物４．２２
【化１９７】
2021512113.tif 000207
５−メチル−６−｛［６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２２ｃ  ［２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−５−イル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：４１ｍｇ（理論の２５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７５８分。
【０２４８】
化合物４．２３
【化１９８】
2021512113.tif 000208
メチル６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２３ｂ  （２−エトキシカルボニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２５ｍｇ（理論の１４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７１８分。
【０２４９】
化合物４．２４
【化１９９】
2021512113.tif 000209
２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２４ｂ  ２−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５５ｍｇ（理論の１８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８１６分。
【０２５０】
化合物４．２５
【化２００】
2021512113.tif 000210
２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２５ｂ  ２−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−２−エチルブタンニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：８１ｍｇ（理論の４３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９４分。
【０２５１】
化合物４．２６
【化２０１】
2021512113.tif 000211
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２６ｂ  １−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：４５ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９０７分。
【０２５２】
化合物４．２７
【化２０２】
2021512113.tif 000212
４−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］オキサン−４−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２７ｂ  ４−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］オキサン−４−カルボニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５４ｍｇ（理論の２８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７７７分。
【０２５３】
化合物４．２８
【化２０３】
2021512113.tif 000213
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２８ｂ  １−［５−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−イル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６４ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７０分。
【０２５４】
化合物４．２９
【化２０４】
2021512113.tif 000214
６−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．２９ａ  ２−ブロモ−５−（クロロマグネシオ）ピリジンから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％）によって精製する。
収量：０．５１ｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８１分。
【０２５５】
化合物４．３０
【化２０５】
2021512113.tif 000215
６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３０ｂ  ５−（クロロマグネシオ）−２−（ジフルオロメチル）ピリジンから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−２５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：０．１２ｇ（理論の８４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６８５分。
【０２５６】
化合物４．３１
【化２０６】
2021512113.tif 000216
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３１ａ  ４−（クロロマグネシオ）−２−フルオロベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、クエンチした後、直接的に精製する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５２ｍｇ（理論の３３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２８分。
【０２５７】
化合物４．３２
【化２０７】
2021512113.tif 000217
５−メチル−６−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３２ａ  ［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却する。生成物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタンと水との間に分配する。有機相を乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：７２ｍｇ（理論の３３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０２３分。
【０２５８】
化合物４．３３
【化２０８】
2021512113.tif 000218
６−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３３ａ  ［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−５５℃に冷却する。生成物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタンと水との間に分配する。有機相を乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：４１ｍｇ（理論の２６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９００分。
【０２５９】
化合物４．３４
【化２０９】
2021512113.tif 000219
５−メチル−６−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３４ｂ  ５−（クロロマグネシオ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−２５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１４ｍｇ（理論の９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７５５分。
【０２６０】
化合物４．３５
【化２１０】
2021512113.tif 000220
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３５ｃ  ［４−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−２５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６７ｍｇ（理論の４０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７２分。
【０２６１】
化合物４．３６
【化２１１】
2021512113.tif 000221
３−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ベンゾニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３６ａ  （３−シアノフェニル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％）によって精製する。
収量：８５０ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２２分。
【０２６２】
化合物４．３７
【化２１２】
2021512113.tif 000222
６−｛［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３７ｂ  ４−（クロロマグネシオ）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７８℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチする。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１００ｍｇ（理論の２１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９４３分。
【０２６３】
化合物４．３８
【化２１３】
2021512113.tif 000223
５−メチル−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３８ａ  ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→７０％）によって精製する。残留物をジエチルエーテルで結晶化させ、濾過する。
収量：１２５ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００６分。
【０２６４】
化合物４．３９
【化２１４】
2021512113.tif 000224
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．３９ｂ  ４−（クロロマグネシオ）ピリジン−２−カルボニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→１００％）によって精製する。残留物を酢酸エチルで結晶化させ、濾過する。
収量：１２５ｍｇ（理論の２８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７３０分。
【０２６５】
化合物４．４０
【化２１５】
2021512113.tif 000225
５−メチル−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４０ａ  ４−（クロロマグネシオ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→８０％）によって精製する。残留物をジエチルエーテルで結晶化させ、濾過する。
収量：４２ｍｇ（理論の４９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．８６６分。
【０２６６】
化合物４．４１
【化２１６】
2021512113.tif 000226
５−メチル−６−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４１ｂ  ［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→８０％）によって精製する。残留物をジエチルエーテルで結晶化させ、濾過する。
収量：３４ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２６分。
【０２６７】
化合物４．４２
【化２１７】
2021512113.tif 000227
５−メチル−６−［（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４２ｂ  ［３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→４０％）によって精製する。残留物をジエチルエーテルで結晶化させ、濾過する。
収量：７４ｍｇ（理論の３６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９９０分。
【０２６８】
化合物４．４３
【化２１８】
2021512113.tif 000228
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４３ｂ  ４−（クロロマグネシオ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−８０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチし、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２５ｍｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９３６分。
【０２６９】
化合物４．４４
【化２１９】
2021512113.tif 000229
６−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４４ａ  （３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→４０％）によって精製する。
収量：８２ｍｇ（理論の４４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９５３分。
【０２７０】
化合物４．４５
【化２２０】
2021512113.tif 000230
４−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−２−ブロモ−ベンゾニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４５ａ  （３−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→４０％）によって精製する。
収量：３７ｍｇ（理論の３８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７３分。
【０２７１】
化合物４．４６
【化２２１】
2021512113.tif 000231
６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４６ｂ  ［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮する。混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１１５ｍｇ（理論の３３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０２８分。
【０２７２】
化合物４．４７
【化２２２】
2021512113.tif 000232
６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４７ｃ  ［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−５５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮する。混合物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウムの半飽和水溶液で、ならびに塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６ｍｇ（理論の２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９９分。
【０２７３】
化合物４．４８
【化２２３】
2021512113.tif 000233
６−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４８ｂ  ２−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ピリジンから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−７０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→８０％）によって精製する。
収量：１４ｍｇ（理論の１６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８８３分。
【０２７４】
化合物４．４９
【化２２４】
2021512113.tif 000234
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．４９ｂ  ［５−シアノ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を０℃ではなく−６５℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の代わりにメタノールでクエンチし、濃縮する。残留物を溶解し、混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３６ｍｇ（理論の４３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８６２分。
【０２７５】
化合物４．５０
【化２２５】
2021512113.tif 000235
６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を−１２℃に冷却する。０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中のシアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体（１２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、少しの間撹拌する。その後、１ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（９５．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。−１０℃で１時間にわたって撹拌した後、混合物を室温まで加温させる。混合物を水およびメタノールで希釈し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：３３．０ｍｇ（理論の２１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８８１分。
【０２７６】
化合物４．５１
【化２２６】
2021512113.tif 000236
６−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９８２分。
【０２７７】
化合物４．５２
【化２２７】
2021512113.tif 000237
５−メチル−６−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９４９分。
【０２７８】
化合物４．５３
【化２２８】
2021512113.tif 000238
６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドから出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８５７分。
【０２７９】
化合物４．５４
【化２２９】
2021512113.tif 000239
６−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼン（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−７０℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、０．９９７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。−７０℃で３０分間にわたって撹拌した後、混合物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：２６３ｍｇ（理論の１００％）
【０２８０】
９０ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却する。クロロ［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウム（２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．１１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間にわたって撹拌する。その後、混合物をメタノールでクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→５０％）によって精製する。
収量：５７．０ｍｇ（理論の６７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９３０分。
【０２８１】
化合物４．５５
【化２３０】
2021512113.tif 000240
６−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５４と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび２−クロロ−４−ヨードピリジンから出発することによって取得する。
収量：４４．０ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７８４分。
【０２８２】
化合物４．５６
【化２３１】
2021512113.tif 000241
５−メチル−６−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５４と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび４−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジンから出発することによって取得する。
収量：６０．０ｍｇ（理論の６７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９４分。
化合物４．５７
【化２３２】
2021512113.tif 000242
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−６５℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、０．８５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−６５℃で５分間にわたって撹拌する。
【０２８３】
４ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．２０１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃で添加する。反応物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３９ｍｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９２７分。
【０２８４】
化合物４．５８
【化２３３】
2021512113.tif 000243
５−メチル−６−｛［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５７と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび５−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジンから出発することによって取得する。
収量：１１．０ｍｇ（理論の２２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９０７分。
【０２８５】
化合物４．５９
【化２３４】
2021512113.tif 000244
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンゼン−１，２−ジカルボニトリル
化合物４．５７と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび４−ヨードベンゼン−１，２−ジカルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：３５．０ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７９５分
【０２８６】
化合物４．６０
【化２３５】
2021512113.tif 000245
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル
化合物４．５７と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：３４．０ｍｇ（理論の３１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７６分。
【０２８７】
化合物４．６１
【化２３６】
2021512113.tif 000246
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモベンゾニトリル
化合物４．５７と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび２−ブロモ−５−ヨードベンゾニトリルから出発することによって取得する。
収量：３１．０ｍｇ（理論の７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９０８分。
【０２８８】
手順８
中間体８．１ａ
【化２３７】
2021512113.tif 000247
１−（フルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼン
３−ヨードフェノール（２．２００ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。炭酸カリウム（１．６５９ｇ、１２．０００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１０分間にわたって撹拌する。ブロモ（フルオロ）メタン（５．５００ｍＬ、１１．０００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１０分間および室温で終夜撹拌する。次いで、これを８０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で１回、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液（ａｅｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ））で２回およびブラインで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：１．２５０ｇ（理論の５０％）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ*］＋
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．４６５分。
【０２８９】
化合物８．１
【化２３８】
2021512113.tif 000248
６−｛［３−（フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体８．１ａ  １−（フルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼン（１．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−６０℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、４．１４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−６５℃で５分間にわたって撹拌する。
中間体３ｄ  ｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝酢酸メチル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．５４０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を−６５℃に冷却する。この溶液に、グリニャール溶液を添加し、反応物を１０分間にわたって撹拌する。
【０２９０】
反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルを添加し、発生した（ｇｅｎｅｒａｔｅ）固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５１ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９２分。
【０２９１】
手順９
中間体９ａ
【化２３９】
2021512113.tif 000249
エチル７−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
２５ｍＬのトルエン中の４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２．５ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）およびエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４．１８ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スズ（ＩＶ）（３．９９ｍＬ、３４．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を３０分間にわたって撹拌還流する。反応物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：５．７８ｍｇ（理論の９２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６８８分。
【０２９２】
中間体９ｂ
【化２４０】
2021512113.tif 000250
［７−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］メタノール
中間体９ａ  ［エチル７−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート］（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、８℃に冷却する。リチウムアルミニウム水素化物（テトラヒドロフラン中１０％溶液）（５ｍＬ、６２．３４ｍｍｏｌ）を、８〜１０℃の間で滴下添加する。これを５分間にわたって撹拌し、次いで、反応物を４０ｍＬのＮａ2ＳＯ4（飽和水溶液）でクエンチし、激しく撹拌する。発生した固体をセライトで濾過した。濾液をＮａ2ＳＯ4（飽和水溶液）で３回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を粗生成物としてさらに使用する。
質量分析（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６７２分。
【０２９３】
中間体９ｃ
【化２４１】
2021512113.tif 000251
６−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体９ｂ  ［７−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］メタノール（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁する。塩化オキサリル（６０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。残留物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：１３５ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］+メチルエステル
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８３０分。
【０２９４】
中間体９ｄ
４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリド
【化２４２】
2021512113.tif 000252
１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−６０℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、２．１２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。−６０℃で１５分間にわたって撹拌した後、混合物を粗生成物としてさらに使用する。
収量：３７７ｍｇ（理論の１００％）
【０２９５】
化合物９．１
【化２４３】
2021512113.tif 000253
５−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
４ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体９ｃ  ６−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を−６５℃に冷却する。別個のフラスコ内、ＴＨＦ中の中間体９ｄ  ４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリド（３７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を−６５℃に冷却し、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．２１４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間にわたって撹拌する。次いで、この溶液を、先に調製した塩化物（中間体９Ｃ）に−６５℃で移し、５分間にわたって撹拌する。混合物を室温まで加温させ、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６１ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０７４分。
【０２９６】
手順１０
化合物１０．１
【化２４４】
2021512113.tif 000254
４−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−フェノール
−４０℃のＴＨＦ中の中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（４５７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に、（４−（トリメチルシリルオキシ）フェニル）臭化亜鉛（０．５ｍｏｌ／Ｌ溶液、１１．５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、−２５℃で２０分間にわたって撹拌する。生成物をメタノールでクエンチし、濃縮する。残留物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を最小限のメタノールに溶解し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２１０ｍｇ（理論の３５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７０２分。
【０２９７】
手順１１
中間体１１ａ
【化２４５】
2021512113.tif 000255
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（３．８ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−４０℃に冷却する。ブロモ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、９５．６ｍＬ、４７．８３ｍｍｏｌ）を、−４０℃〜−２０℃の間の温度で添加する。混合物を室温まで加温させ、２時間にわたって撹拌する。
【０２９８】
混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０→４０％）によって精製する。
収量：１．３５ｇ（理論の２２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０１５分
【０２９９】
中間体１１ｂ
【化２４６】
2021512113.tif 000256
５−（ブロモメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体１１ａ  ５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。アセトニトリルを除去し、ＮａＨＣＯ3を水性層に与えて、アルカリ性ｐＨに調整する。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：８７０ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０８６分
【０３００】
化合物１１．１
【化２４７】
2021512113.tif 000257
５−（フルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。中間体１１ｂ  ５−（ブロモメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１２−ＣＲＯＷＮ−４（１２０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。反応物を、マイクロ波中、１００℃で４５分間にわたって撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：８ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５０分
【０３０１】
手順１２
化合物１２．１
【化２４８】
2021512113.tif 000258
５−メチル−６−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
１．５ｍＬのジオキサン中の化合物２．６  ６−［（３−ブロモフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（２６．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．００ｍＬ）を添加する。その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間にわたって撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：４３．０ｍｇ（理論の９０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８１０分。
【０３０２】
化合物１２．２
【化２４９】
2021512113.tif 000259
５−メチル−６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物２．１４  ６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸から出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+
収量：１３．０ｍｇ（理論の３８％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９４３分。
【０３０３】
化合物１２．３
【化２５０】
2021512113.tif 000260
３−［５−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび２−シアノチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３１ｍｇ（理論の４９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８８５分。
【０３０４】
化合物１２．４
【化２５１】
2021512113.tif 000261
４−［５−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび４−シアノチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３ｍｇ（理論の４．７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５分。
【０３０５】
化合物１２．５
【化２５２】
2021512113.tif 000262
５−［５−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび５−シアノチオフェン−２−ボロン酸から出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：９ｍｇ（理論の１５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１０分。
【０３０６】
化合物１２．６
【化２５３】
2021512113.tif 000263
６−｛［６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸から出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２３ｍｇ（理論の３７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８１６分。
【０３０７】
化合物１２．７
【化２５４】
2021512113.tif 000264
５−メチル−６−（｛６−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−ボロン酸から出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２３ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８６９分。
【０３０８】
化合物１２．８
【化２５５】
2021512113.tif 000265
５−メチル−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステルから出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１１ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７２４分。
【０３０９】
化合物１２．９
【化２５６】
2021512113.tif 000266
６−｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび２−フランボロン酸から出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１５ｍｇ（理論の２７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５２分。
【０３１０】
化合物１２．１０
【化２５７】
2021512113.tif 000267
５−メチル−６−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発することによって取得する。炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムの使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３ｍｇ（理論の４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７９４分。
【０３１１】
化合物１２．１１
【化２５８】
2021512113.tif 000268
６−｛［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１４  ６−（｛５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールから出発することによって取得する。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／エタノール  ０％→１５％）によって精製する。
収量：７．００ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７９０分。
【０３１２】
化合物１２．１２
【化２５９】
2021512113.tif 000269
３−［８−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１４  ６−（｛５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリルから出発することによって取得する。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：４．００ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８１０分。
【０３１３】
化合物１２．１３
【化２６０】
2021512113.tif 000270
５−メチル−６−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物１２．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１４  ６−（｛５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発することによって取得する。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用。混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：３６．００ｍｇ（理論の５２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１２）：保持時間＝０．５９２分。
【０３１４】
手順１３
化合物１３．１
【化２６１】
2021512113.tif 000271
｛［３−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、化合物２．６  ６−［（３−ブロモフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（メチルスルホンイミドイル）メタン（１８．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９．３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌する。その後、混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１４．７ｍｇ（理論の２８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７００分。
【０３１５】
化合物１３．２
【化２６２】
2021512113.tif 000272
｛［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン
化合物１３．１と同様に、下記の化合物を、化合物２．１４  ６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（メチルスルホンイミドイル）メタンから出発することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）によって精製する。
収量：４ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９７２分。
【０３１６】
手順１４
中間体１４ａ
【化２６３】
2021512113.tif 000273
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸
中間体３ａと同様に、下記の化合物を、化合物２．１０  メチル４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンゾエートおよび水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）から出発することによって取得する。混合物をクエン酸と酢酸エチルとの間での抽出によって精製する。有機層を蒸発させ、残留物をメタノール／酢酸エチル中で撹拌し、濾過除去し、乾燥させる。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７３０分。
【０３１７】
化合物１４．１
【化２６４】
2021512113.tif 000274
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（７３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、５分後、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ溶液０．７０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３時間にわたって撹拌し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２０．４ｍｇ（理論の４１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝０．４６分。
【０３１８】
化合物１４．２
【化２６５】
2021512113.tif 000275
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
収量：１８．６ｍｇ（理論の３４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝０．５５分。
【０３１９】
化合物１４．３
【化２６６】
2021512113.tif 000276
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびＣ−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−メチルアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６分。
【０３２０】
化合物１４．４
【化２６７】
2021512113.tif 000277
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびＣ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４３８分。
【０３２１】
化合物１４．５
【化２６８】
2021512113.tif 000278
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および４−アミノテトラヒドロピランから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４４５分。
【０３２２】
化合物１４．６
【化２６９】
2021512113.tif 000279
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および１−アミノ−シクロプロパンメタノールから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３９９分。
【０３２３】
化合物１４．７
【化２７０】
2021512113.tif 000280
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．５９０分。
【０３２４】
化合物１４．８
【化２７１】
2021512113.tif 000281
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（ピラジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および２−アミノメチルピラジンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４１２分。
【０３２５】
化合物１４．９
【化２７２】
2021512113.tif 000282
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および３−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３３７分。
【０３２６】
化合物１４．１０
【化２７３】
2021512113.tif 000283
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および２−アミノ−１−プロパノールから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３３９分。
【０３２７】
化合物１４．１１
【化２７４】
2021512113.tif 000284
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３７６分。
【０３２８】
化合物１４．１２
【化２７５】
2021512113.tif 000285
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびテトラヒドロ−フラン−３−イルアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４２０分。
【０３２９】
化合物１４．１３
【化２７６】
2021512113.tif 000286
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびＣ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４４６分。
【０３３０】
化合物１４．１４
【化２７７】
2021512113.tif 000287
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−［（ピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および４−ピリダジンメタンアミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３６２分。
【０３３１】
化合物１４．１５
【化２７８】
2021512113.tif 000288
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および１−アミノ−２−プロパノールから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．３８６分。
【０３３２】
化合物１４．１６
【化２７９】
2021512113.tif 000289
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および２−アミノ−２−シクロプロピルエタン−１−オールから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．４５５分。
【０３３３】
化合物１４．１７
【化２８０】
2021512113.tif 000290
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸および１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンから出発することによって取得する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンの使用。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法７）：保持時間＝０．５８５分。
【０３３４】
化合物１４．１８
【化２８１】
2021512113.tif 000291
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝０．５１分。
【０３３５】
手順１５
中間体１５ａ
【化２８２】
2021512113.tif 000292
メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
化合物２．１４  ６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．１７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解する。トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｏ））−フェロセン（３５．０６５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、５バールの炭素酸化物（Ｃａｒｂｏｎｉｃ  ｏｘｉｄｅ）雰囲気下、８０℃で終夜撹拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：０．１０ｇ（理論の６２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９９６分。
【０３３６】
中間体１５ｂ
【化２８３】
2021512113.tif 000293
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
中間体３ａと同様に、下記の化合物を、中間体１５ａ  メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートおよび水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）から出発することによって取得する。混合物を２時間の代わりに終夜撹拌する。残留物を濃ＨＣｌで酸性化する。
収量：５５ｍｇ（理論の５７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８９６分。
【０３３７】
化合物１５．１
【化２８４】
2021512113.tif 000294
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｂ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
収量：５ｍｇ（理論の２１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７９５分。
【０３３８】
化合物１５．２
【化２８５】
2021512113.tif 000295
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｂ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸およびアンモニア（３２％）から出発することによって取得する。
収量：７０ｍｇ（理論の９１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７８２分。
【０３３９】
中間体１５ｃ
【化２８６】
2021512113.tif 000296
６−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．６４ａ  （３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を−４０℃ではなく−５５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、シリカゲル上に置く。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→７０％）によって精製する。
収量：２．５８７ｇ（理論の６６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．００４分。
【０３４０】
中間体１５ｄ
【化２８７】
2021512113.tif 000297
メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロベンゾエート
中間体１５ａと同様に、下記の化合物を、中間体１５ｃ  ６−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンから出発することによって取得する。混合物を濃縮するのみとし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣによって精製しない。
収量：１６０ｍｇ（理論の９４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９０８分。
【０３４１】
中間体１５ｅ
【化２８８】
2021512113.tif 000298
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ安息香酸
中間体３ａと同様に、下記の化合物を、中間体１５ｄ  メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロベンゾエートおよび水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）から出発することによって取得する。混合物を、室温で終夜および４０℃で２時間の代わりに４時間にわたって撹拌する。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：ＮＨ4ＯＨ）によって精製する。
収量：１００ｍｇ（理論の６５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．５１５分。
【０３４２】
化合物１５．３
【化２８９】
2021512113.tif 000299
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｅ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ安息香酸およびアンモニア（メタノール中７ｍｏｌ／Ｌ）から出発することによって取得する。
収量：２４ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７０３分。
【０３４３】
化合物１５．４
【化２９０】
2021512113.tif 000300
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｅ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ安息香酸およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
収量：１３ｍｇ（理論の２７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７５０分。
【０３４４】
化合物１５．５
【化２９１】
2021512113.tif 000301
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｅ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−クロロ安息香酸およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
収量：１０ｍｇ（理論の２０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２３分。
【０３４５】
中間体１５ｆ
【化２９２】
2021512113.tif 000302
６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．５０と同様に、下記の化合物を、中間体３ｃ  ６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび中間体４．６５ａ  ３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−マグネシウムクロリドから出発することによって取得する。混合物を−４０℃ではなく−５５℃に冷却し、メタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶かし、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：０．１０８ｇ（理論の１７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５２分。
【０３４６】
中間体１５ｇ
【化２９３】
2021512113.tif 000303
メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
中間体１５ａと同様に、下記の化合物を、中間体１５ｆ  ６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンから出発することによって取得する。
収量：２４ｍｇ（理論の２３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９８６分。
【０３４７】
中間体１５ｈ
【化２９４】
2021512113.tif 000304
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体３ａと同様に、下記の化合物を、中間体１５ｇ  メチル５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートおよび水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）から出発することによって取得する。ｐＨ値を６の代わりに１に調整する。
収量：１７ｍｇ（理論の７３％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８８５分。
【０３４８】
化合物１５．６
【化２９５】
2021512113.tif 000305
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
化合物１４．１と同様に、下記の化合物を、中間体１５ｈ  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）から出発することによって取得する。
収量：３ｍｇ（理論の１８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８６３分。
【０３４９】
手順１６
化合物１６．１
【化２９６】
2021512113.tif 000306
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
化合物２．１４  ６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴンで１０分間にわたってフラッシュする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで５分間にわたってフラッシュする。マイクロ波中、１１０℃で３０分間、１６０℃で４５分間および２００℃で４５分間にわたって撹拌した後、混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：９．００ｍｇ（理論の３５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９７２分。
【０３５０】
手順１７
化合物１７．１
【化２９７】
2021512113.tif 000307
［４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）フェニル］メタノール
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の中間体１４ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）安息香酸（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で１８時間にわたって撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（６３．９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１８時間の撹拌後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させる。残留物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１０５ｍｇ（理論の２８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．６０８分。
【０３５１】
中間体１７ａ
【化２９８】
2021512113.tif 000308
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンズアルデヒド
化合物１７．１  ［４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）フェニル］メタノール（５６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１８時間にわたって撹拌した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ガソリンエーテル／酢酸エチル  ０％→４０％）によって精製する。
収量：８０．０ｍｇ（理論の１４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７８５分。
【０３５２】
化合物１７．２
【化２９９】
2021512113.tif 000309
６−｛［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体１７ａ  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ベンズアルデヒド（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−６０℃に冷却する。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２３．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温させ、１８時間にわたって撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ3で塩基性化する。水性層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：２０．０ｍｇ（理論の４６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９３４分。
【０３５３】
手順１８
化合物１８．１
【化３００】
2021512113.tif 000310
６−［（４−メタンスルフィニルフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
１ｍＬのクロロホルム中の化合物４．１９  ５−メチル−６−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０．００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（３３．１５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮する。混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５ｍｇ（理論の１０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６９６分。
【０３５４】
手順１９
化合物１９．１
【化３０１】
2021512113.tif 000311
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
１ｍＬのエタノール中の化合物４．８  １−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（２１０．０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４Ｍ（６００μＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を、１００℃で２．５時間にわたって撹拌する。室温に冷却し、塩酸４Ｍ（４００μｌ、１．６００ｍｍｏｌ）を添加し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６３ｍｇ（理論の３５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６０５分。
【０３５５】
化合物１９．２
【化３０２】
2021512113.tif 000312
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸
化合物１９．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．８  １−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリルから出発することによって取得する。
収量：１３ｍｇ（理論の３０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．５１７分。
【０３５６】
化合物１９．３
【化３０３】
2021512113.tif 000313
２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド
化合物１９．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．２４  ２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルから出発することによって取得する。
収量：２４ｍｇ（理論の２２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７０６分。
【０３５７】
化合物１９．４
【化３０４】
2021512113.tif 000314
２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸
化合物１９．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．２４  ２−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルから出発することによって取得する。
収量：５ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．５４０分。
【０３５８】
化合物１９．５
【化３０５】
2021512113.tif 000315
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモベンズアミド
化合物４．６１  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのアセトニトリルに溶解する。水酸化ナトリウム（水中４Ｍ、０．１８２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜撹拌する。反応物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２２ｍｇ（理論の４２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７１７分。
【０３５９】
化合物１９．６
【化３０６】
2021512113.tif 000316
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンズアミド
化合物１９．５と同様に、下記の化合物を、化合物２．９  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルから出発することによって取得する。
収量：２０ｍｇ（理論の２４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６９７分。
【０３６０】
化合物１９．７
【化３０７】
2021512113.tif 000317
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
化合物４．５７  ５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５００μＬの硫酸に溶解し、室温で終夜および４０℃で６時間にわたって撹拌する。反応物を、冷却したＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：９ｍｇ（理論の３４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７７４分。
【０３６１】
手順２０
中間体２０ａ
【化３０８】
2021512113.tif 000318
６−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体４．１２ａと同様に、下記の化合物を、化合物４．４  ６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンから出発することによってエタノールなしで取得し、終夜激しく撹拌する。
収量：０．３６８ｇ（理論の８８％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６４４分。
【０３６２】
化合物２０．１
【化３０９】
2021512113.tif 000319
１−［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルトリフルオロ−酢酸塩
エタノール（１．０ｍＬ）中の中間体２０ａ  ６−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ジメチルアミノ−２−ホルミル−アクリロニトリル（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって直接的に精製した。
収量：１９ｍｇ（理論の７７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８７５分。
【０３６３】
化合物２０．２
【化３１０】
2021512113.tif 000320
５−メチル−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミントリフルオロ−酢酸塩
中間体２０ａ  ６−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび１，１，３，３−テトラメトキシプロパンから出発し、酢酸の代わりに塩酸を使用することによって取得する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：７４ｍｇ（理論の９５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８２９分。
【０３６４】
手順２１
化合物２１．１
【化３１１】
2021512113.tif 000321
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２５．００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．５００ｍＬ、６．９４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７１．８９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。混合物を１００℃で３０分間にわたって撹拌する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２０ｍｇ（理論の６２％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５９分。
【０３６５】
化合物２１．２
【化３１２】
2021512113.tif 000322
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび２，２−ジフルオロ−エタノールから出発することによって取得する。
収量：１８ｍｇ（理論の５９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１８分。
【０３６６】
化合物２１．３
【化３１３】
2021512113.tif 000323
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−｛［（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンから出発することによって取得する。
収量：１７ｍｇ（理論の５３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６１分。
【０３６７】
化合物２１．４
【化３１４】
2021512113.tif 000324
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノールから出発することによって取得する。
収量：１１ｍｇ（理論の３３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９２０分。
【０３６８】
化合物２１．５
【化３１５】
2021512113.tif 000325
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールから出発することによって取得する。
収量：１８ｍｇ（理論の５６％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１８分。
【０３６９】
化合物２１．６
【化３１６】
2021512113.tif 000326
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび２−メチル−プロパン−１，２−ジオールから出発することによって取得する。
収量：１１ｍｇ（理論の３５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２９分。
【０３７０】
化合物２１．７
【化３１７】
2021512113.tif 000327
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールから出発することによって取得する。
収量：１５ｍｇ（理論の４３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９７７分。
【０３７１】
化合物２１．８
【化３１８】
2021512113.tif 000328
４−（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび１−メチル−ピロリジン−３−オールから出発することによって取得する。ジメチルスルホキシドをテトラヒドロフランの代わりに使用し、カリウムブチレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｕｔｙｌａｔｅ）を炭酸セシウムの代わりに使用した。
収量：１２ｍｇ（理論の３７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８２８分。
【０３７２】
化合物２１．９
【化３１９】
2021512113.tif 000329
４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−｛［（３Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．３１  ４−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび（Ｓ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オンから出発することによって取得する。
収量：６ｍｇ（理論の１８％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７５９分。
【０３７３】
化合物２１．１０
【化３２０】
2021512113.tif 000330
５−メチル−６−｛［６−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．４  ６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび３−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発することによって取得する。
収量：４ｍｇ（理論の１０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝０．６１分。
【０３７４】
化合物２１．１１
【化３２１】
2021512113.tif 000331
５−メチル−６−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．４  ６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン、３−メチル−３−オキセタンメタノールおよび炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウム（sodium hydrade）から出発することによって取得する。
収量：３８ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１４）：保持時間＝０．６３分。
【０３７５】
化合物２１．１２
【化３２２】
2021512113.tif 000332
５−メチル−６−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．４  ６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールおよび炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウム（sodium hydrade）から出発することによって取得する。室温で終夜、次いで、９０℃で４．５時間にわたって撹拌する。冷却し、メタノールで希釈し、濾過する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１７ｍｇ（理論の２７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１３）：保持時間＝０．３９分。
【０３７６】
化合物２１．１３
【化３２３】
2021512113.tif 000333
６−［（６−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２１．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．４  ６−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン、［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノールおよび炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムから出発することによって取得する。９０℃で５時間にわたって撹拌し、冷却し、メタノールで希釈する。混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：２１ｍｇ（理論の３１％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１０）：保持時間＝０．７８分。
【０３７７】
手順２２
中間体２２ａ
【化３２４】
2021512113.tif 000334
（Ｅ）−Ｎ’−｛６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド
中間体３ｇ  （Ｅ）−Ｎ’−（６−ヨード−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−ベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．０７６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのテトラヒドロフラン／水（９／１）に溶解する。アルゴンを混合物に吹き込んで発泡させ、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間にわたって撹拌する。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→８０％）によって精製する。
収量：１８ｍｇ（理論の３７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．１０１分。
【０３７８】
化合物２２．１
【化３２５】
2021512113.tif 000335
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体２２ａ  （Ｅ）−Ｎ’−｛６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（１８．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬの濃塩酸を添加し、混合物を５０℃で１８時間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：１３ｍｇ（理論の８６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９３７分。
【０３７９】
中間体２２ｂ
【化３２６】
2021512113.tif 000336
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛５−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンイミドアミド
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。４．５ｍＬのアニソール中の、中間体３ｇ  （Ｅ）−Ｎ’−（６−ヨード−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１２４．３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７．７７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１２２．０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）触媒［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中、１４０℃で４５分間にわたって撹拌する。アニソールを除去し、残留物をＡｌｏｘに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：６．０ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０８３分
【０３８０】
化合物２２．２
【化３２７】
2021512113.tif 000337
５−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体２２ｂ  （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛５−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンイミドアミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣＬを添加する。これを６０℃で２時間にわたって撹拌する。反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５．２ｍｇ（理論の６０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９６３分
【０３８１】
手順２３
中間体２３．１ａ
【化３２８】
2021512113.tif 000338
３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのテトラヒドロフランおよびトリエチルアミン（５０５μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）に溶かす。３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（０．４１６、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で数分間にわたって撹拌する。１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中ＰＰＡ５０％）（１．８９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、これを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥する。
収量：１７４ｍｇ（理論の３０％）
質量分析（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５９分。
【０３８２】
中間体２３．１ｂ
【化３２９】
2021512113.tif 000339
７−アミノ−６−［（４−ブロモフェニル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール
３ｍＬのジメチルスルホキシド中の中間体２３．１ａ  ［３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド］（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で終夜撹拌する。混合物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：５０ｍｇ（理論の４２％）
質量分析（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９１６分。
【０３８３】
化合物２３．１
【化３３０】
2021512113.tif 000340
６−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体２３．１ｂ  ［７−アミノ−６−［（４−ブロモフェニル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール］（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのオキシ塩化リンを１００℃で１時間にわたって撹拌する。残留物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：０．２１ｇ（理論の４０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０８９分。
【０３８４】
化合物２３．２
【化３３１】
2021512113.tif 000341
５−クロロ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：２４ｍｇ（理論の７６％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１００分。
【０３８５】
化合物２３．３
【化３３２】
2021512113.tif 000342
５−クロロ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：２６ｍｇ（理論の７４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１１７分。
【０３８６】
化合物２３．４
【化３３３】
2021512113.tif 000343
５−クロロ−６−｛［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：４．７ｍｇ（理論の４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０４８分。
【０３８７】
化合物２３．５
【化３３４】
2021512113.tif 000344
５−クロロ−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：１９．８ｍｇ（理論の３５％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００６分。
【０３８８】
化合物２３．６
【化３３５】
2021512113.tif 000345
６−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メチル］−５−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：１２．６ｍｇ（理論の８０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０６３分。
【０３８９】
化合物２３．７
【化３３６】
2021512113.tif 000346
４−（｛７−アミノ−５−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
化合物２３．１と同様に、下記の化合物を、４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルおよび３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸から出発することによって取得する。
収量：３．５ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８５１分。
【０３９０】
手順２４
中間体２４ａ
【化３３７】
2021512113.tif 000347
Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中ＰＰＡ５０％）（２３．６６ｍＬ、３９．７５ｍｍｏｌ）および３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（４．９５５ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）を室温で１５分間撹拌する。４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（２．５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）を添加する。酢酸エチルを減圧下で除去し、残留物を９０℃で２時間撹拌する。反応物を氷水でクエンチし、沈殿物を濾過し、乾燥させる。
収量：６．９７ｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０７１分。
【０３９１】
中間体２４ｂ
【化３３８】
2021512113.tif 000348
７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール
２００ｍＬのジメチルスルホキシド中の中間体２４ａ  Ｎ−（４−シアノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（６．９７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８．４０ｍＬ、５６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間にわたって撹拌する。反応物を氷水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→５０％）によって精製する。
収量：３．４ｇ（理論の４９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９５４分。
【０３９２】
化合物２４．１
【化３３９】
2021512113.tif 000349
５−ブロモ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
中間体２４ｂ  ７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール（１．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および５ｍＬのオキシ臭化リンを９０℃で４５分間にわたって撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→５０％）によって精製する。
収量：１．４０ｇ（理論の７７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１０６分。
【０３９３】
中間体２４ｃ
【化３４０】
2021512113.tif 000350
メチル７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
化合物２４．１  ５−ブロモ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールに溶解する。反応物を、５バールのＣＯ雰囲気下、室温で２日間にわたって撹拌する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→４０％）によって精製する。
収量：２００ｍｇ（理論の５３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２３分。
【０３９４】
化合物２４．２
【化３４１】
2021512113.tif 000351
（７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール
中間体２４ｃ  メチル７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのトルオールおよび４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。０℃で、ナトリウム２，５，７，１０−テトラオキサ−６−アルミナウンデカン−６−ウイド（トルオール中（Ｒｅｄ−Ａｌ）６５％ｉｇ、０．４３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間にわたって撹拌する。酒石酸カリウムナトリウム溶液を反応物中に滴下し、水性層を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によっておよび逆相クロマトグラフィー（修飾剤：水酸化アンモニウム）によって精製する。
収量：３１ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９４５分。
【０３９５】
化合物２４．３
【化３４２】
2021512113.tif 000352
Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジアミントリフルオロ酢酸塩
化合物２４．１  ５−ブロモ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン］（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３１．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．５６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し、１５０℃で１．５時間にわたっておよび１８０℃で１．５時間にわたって撹拌する。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→５００％）によっておよび逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１７ｍｇ（理論の１４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０７１分。
【０３９６】
化合物２４．４
【化３４３】
2021512113.tif 000353
７−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
化合物２４．１  ５−ブロモ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＮ−メチルピロリジンに溶解し、１３０℃で３０分間にわたって撹拌する。反応物を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：１２．７ｍｇ（理論の３０％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０６２分。
【０３９７】
化合物２４．５
【化３４４】
2021512113.tif 000354
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２４．１  ５−ブロモ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、ブロンズ粉（６７．９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５０℃で５時間にわたって撹拌する。これを濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。生成物を４ｍＬのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（５２８μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で５時間にわたって撹拌する。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤：トリフルオロ酢酸）によって精製する。
収量：３７ｍｇ（理論の４１％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０９０分。
【０３９８】
手順２５
化合物２５．１
【化３４５】
2021512113.tif 000355
６−｛［６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、９ｍＬのジクロロメタンおよび３ｍＬの水に溶解する。（ジフルオロメタンスルホニルオキシ）ジンシオジフルオロメタンスルホネート（１．１２３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−ペルオキソール（５１７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル  ０→４０％）によって精製する。
収量：５３ｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１４分。
【０３９９】
化合物２５．２
【化３４６】
2021512113.tif 000356
６−｛［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２５．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（ジフルオロメタンスルホニルオキシ）ジンシオジフルオロメタンスルホネートから出発することによって取得する。
収量：３０ｍｇ（理論の７％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９２分。
【０４００】
化合物２５．３
【化３４７】
2021512113.tif 000357
６−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２５．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（トリフルオロメタンスルフィニルオキシ）ジンシオトリフルオロメタンスルフィネートから出発することによって取得する。
収量：３９．５ｍｇ（理論の９％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１３分。
【０４０１】
化合物２５．４
【化３４８】
2021512113.tif 000358
６−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
化合物２５．１と同様に、下記の化合物を、化合物４．１８  ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび（トリフルオロメタンスルフィニルオキシ）ジンシオトリフルオロメタンスルフィネートから出発することによって取得する。
収量：１６．０ｍｇ（理論の４％）
質量分析（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９４２分。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021512113.tif 000371
(I),
の化合物、またはその塩。
［式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ここで、前記ＣＨ3基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2ならびにヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【化２】
2021512113.tif 000372
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され；
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
上述したアルキル基のそれぞれは、１個または複数のＦで置換されていてよい］
【請求項２】
前記基Ｒ2が、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル−）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環からまたは１もしくは２個のＮを含有する６員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、フェニル基；
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群Ｒ3−Ｇ３から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であって、
各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2もしくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２または３個のＣＨ2−基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏによって互いに独立して置きかえられている、単環またはスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、ＣＮおよびＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、これは、１個または複数のＦで置換されていてもよい、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基；あるいは
ｂ）Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル−）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）およびヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、
【化３】
2021512113.tif 000373
からなる群から選択される二環式ヘテロアリール
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環から選択され、
各ヘテロアリール基は、１もしくは２個のＣＨ3基でまたは１個のＣＮ基で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項３】
前記基Ｒ2が、
ａ１）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）−シクロプロピル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ＣＨ3、−ＳＯ−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3および−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2からなる群Ｒ3−Ｇ４から互いに独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ3によって置換されていてもよいフェニル基であって、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-5−アルキル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリール、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲN2は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2の置換基内、ＲN1内およびＲN2内の各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨもしくはＣＮで置換されていてもよく；
Ｒ2の置換基内およびＲN1内の各シクロプロピル基は、１もしくは２個のＦでまたは１個の−ＣＨ3で置換されていてもよく、これは、１〜３個のＦでまたは１個のＯＨで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ここで、１個のＣＨ2−基は、Ｃ＝Ｏによって置きかえられていてもよく、かつ／または各ヘテロシクリル基は、１個のＣＨ3基で置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基；あるいは
ａ２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基Ｒ3で置換されていてよい、
【化４】
2021512113.tif 000374
（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦでまたは１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１もしくは２個のＦでおよび／または１個のＣＮ、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これは、それぞれ１個のＣＮまたはＣＨ3で置換されていてよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基は、ＣＮ、ＣＦ3およびＣＨ3から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、
【化５】
2021512113.tif 000375
からなる群から選択されるアリール基からなる群から独立して選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、
【化６】
2021512113.tif 000376
、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、
【化７】
2021512113.tif 000377
、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化８−１】
2021512113.tif 000378
【化８−２】
2021512113.tif 000379
からなる群から互いに独立して選択される］
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＣＨ3である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項７】
【化９−１】
2021512113.tif 000380
【化９−２】
2021512113.tif 000381
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１０】
2021512113.tif 000382
【請求項９】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１１】
2021512113.tif 000383
【請求項１０】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１２】
2021512113.tif 000384
【請求項１１】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１３】
2021512113.tif 000385
【請求項１２】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１４】
2021512113.tif 000386
【請求項１３】
前記化合物が、以下のものである、請求項７に記載の化合物。
【化１５】
2021512113.tif 000387
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１６】
１つまたは複数の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１７】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肥満、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、および／またはプラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を治療するための、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満を含む肥満、２型真性糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【国際調査報告】
2021512113.tif 000388
2021512113.tif 000389
2021512113.tif 000390
2021512113.tif 000391