(57)【要約】本発明は、固体凍結乾燥形態の２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ｉ）及び固体凍結乾燥形態を生成するプロセスを含む。さらに、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物ならびに組成物の治療的使用を提供する。【選択図】図１９Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、化合物Ｉ：
【化１６】
2021513986.tif 000115
またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含み、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、凍結乾燥化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む固体組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が０．５％未満の不純物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が、１つ以上の炭化水素で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．１％未満の
【化１７】
2021513986.tif 000116
（化合物１０）
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が室温で１４日間保存された後に、前記組成物が、０．２％未満の
【化１８】
2021513986.tif 000117
（化合物９）
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する１％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が、１つ以上の炭化水素で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が、１つ以上の炭化水素で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．１％未満の
【化１９】
2021513986.tif 000118
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．２％未満の
【化２０】
2021513986.tif 000119
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で約３６か月間保存された後に、前記組成物が約１．０％未満の不純物を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が０．３％未満の化合物１０を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が０．２％未満の化合物９を含む、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が室温で約３６か月間保存された後に、前記組成物が約１．２％未満の不純物を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が０．６％未満の化合物１０を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が０．３％未満の化合物９を含む、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で約２４か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で約１２か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で約６か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で約３か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が増量剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記増量剤がスクロースである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記増量剤がマンニトールである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、化合物ＩのＮ−オキシド不純物を実質的に含まない、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
組成物を凍結乾燥させるための溶液が、１５ｍｇ／ｍｌ超の濃度で化合物Ｉを含む、請求項２〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物Ｉの濃度が２５ｍｇ／ｍｌ超である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が抗酸化剤を実質的に含まない、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物がアスコルビン酸を実質的に含まない、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、薬学的に許容される希釈剤で再構成すると、約４〜約６の範囲のｐＨを提供する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、水で再構成すると約４〜約５．５の範囲のｐＨを提供する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約−１８．２３±２．０℃及び約−２７．２６±２．０℃に発熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
１％未満の含水量を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、約１５０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が０．５％未満の不純物を含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が０．３％未満の不純物を含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が室温で６か月間保存された後に、前記組成物が０．７％未満の不純物を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が室温で６か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．５％未満の不純物を含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物が室温で３か月間保存された後に、前記組成物が０．５％未満の不純物を含む、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、０．１％未満の
【化２１】
2021513986.tif 000120
を含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、０．２％未満の
【化２２】
2021513986.tif 000121
を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で３６か月間保存された後に、前記組成物が１．２％未満の不純物を含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で２４か月間保存された後に、前記組成物が１．０％未満の不純物を含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で６か月間保存された後に、前記組成物が１．０％未満の不純物を含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で３か月間保存された後に、前記組成物が０．７％未満の不純物を含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で２か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．５％未満の不純物を含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記組成物が、０．１％未満の
【化２３】
2021513986.tif 000122
を含む、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、０．２％未満の
【化２４】
2021513986.tif 000123
を含む、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記組成物が増量剤を含む、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記増量剤がスクロースである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記増量剤がマンニトールである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記不純物の試験が、実施例５または実施例１０と同様のパラメータを使用して約−２０℃で、約２℃〜約８℃の範囲で、約５℃で、室温、約２５℃で、約３０℃で、約４０℃で、または約５０℃で凍結乾燥の１４日後、凍結乾燥の２８日後、凍結乾燥の４２日後、凍結乾燥の９６日後、凍結乾燥の６か月後、凍結乾燥の１２か月後、凍結乾燥の２４か月後、及び／または凍結乾燥の３６か月後に実施される、請求項２〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記組成物が室温で３か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約０．５％未満の化合物７を含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記組成物が室温で３か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約０．３５％未満の化合物７を含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む水性組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記組成物が１ｐｐｍ以下の溶存酸素を含む、請求項６３または６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記組成物が１ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物が増量剤を含む、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記増量剤がスクロースである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記増量剤がマンニトールである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記組成物が４．５±１のｐＨを有する、請求項６３〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記組成物が４．５±０．５のｐＨを有する、請求項６３〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記組成物が４．５±０．１のｐＨを有する、請求項６３〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項６３〜７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が約０．７％未満の不純物を含む、請求項６３〜７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で２か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項６３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で３か月間保存された後に、前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記組成物が約２５℃の範囲の温度／６０％ＲＨで１か月間保存された後に、前記組成物が約０．１％未満の
【化２５】
2021513986.tif 000124
を含む、請求項６３〜７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記組成物が約２５℃の前記範囲の温度／６０％ＲＨで２か月間保存された後に、前記組成物が約０．２％未満の
【化２６】
2021513986.tif 000125
を含む、請求項６３〜７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記組成物が、調製時に１ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む、請求項６３〜７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記組成物が増量剤を含む、請求項６３〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記増量剤がスクロースである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記増量剤がスクロース、またはマンニトールである、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記組成物が４．５±１のｐＨを有する、請求項６３〜８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記増量剤がスクロースであり、前記組成物が４．５±０．５のｐＨを有する、請求項６３〜８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記組成物が４．０±０．５のｐＨを有する、請求項６３〜８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記組成物が３か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約０．５％未満の化合物７を含む、請求項６３〜８７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記保存温度が約５℃、２５℃、３０℃または４０℃である、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記組成物が３か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約０．４％未満の化合物７を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記保存温度が約５℃、２５℃、３０℃または４０℃である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記組成物が３か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約０．５％未満の化合物１０を含む、請求項６３〜９１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記組成物が３か月以下の期間で室温で保存された後に、前記組成物が約０．２％未満の化合物１０を含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記組成物が３か月以下の期間で約３０℃で保存された後に、前記組成物が約０．２５％未満の化合物１０を含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記組成物が１か月以下の期間で約４０℃で保存された後に、前記組成物が約０．２５％未満の化合物１０を含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記組成物が２か月以下の期間で約４０℃で保存された後に、前記組成物が約０．３５％未満の化合物１０を含む、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記組成物が約１％未満の不純物を含む、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記組成物が約０．５％未満の不純物を含む、請求項９７または９８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が０．５％未満の不純物を含む、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が、１つ以上の炭化水素で行われる、請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．１％未満の
【化２７】
2021513986.tif 000126
を含む、請求項９７〜１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項９７〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．２％未満の前記化合物
【化２８】
2021513986.tif 000127
を含む、請求項９７〜１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む、請求項９７〜１０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む、請求項９７〜１０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が０．５％未満の不純物を含む、請求項９７〜１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が、１つ以上の炭化水素で行われる、請求項９７〜１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．１％未満の
【化２９】
2021513986.tif 000128
を含む、請求項９７〜１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、
前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項９７〜１１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の前記範囲の温度で１か月間保存された後に、前記組成物が、０．２％未満の前記化合物
【化３０】
2021513986.tif 000129
を含む、請求項９７〜１１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記組成物が０．３％未満の不純物を含む、請求項９７〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記組成物が、０．１％未満の
【化３１】
2021513986.tif 000130
を含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記組成物が化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、前記化合物Ｉの酸化が化合物ＩのＮ−オキシドである、請求項９７〜１１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記組成物が、０．２％未満の
【化３２】
2021513986.tif 000131
を含む、請求項９７〜１１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記組成物が、約≧１５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む、請求項９７〜１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記組成物が、約≧２５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む、請求項９７〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記組成物が増量剤を含む、請求項９７〜１１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記増量剤がスクロースである、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記増量剤がマンニトールである、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記組成物が、化合物ＩのＮ−オキシド分解物を実質的に含まない、請求項９７〜１２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記組成物が抗酸化剤を実質的に含まない、請求項９７〜１２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記組成物が約４〜約６の範囲のｐＨを提供する、請求項９７〜１２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記組成物が約４〜約５．５の範囲のｐＨを提供する、請求項９７〜１２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記組成物が、約１５０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項９７〜１２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記組成物がバイアル中にある、請求項９７〜１２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記組成物が、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．溶液系でさらに希釈される、請求項９７〜１２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、化合物１、化合物７、化合物８、化合物９及び化合物１０からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３１】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物１をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３２】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物７をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３３】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物８をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３４】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物９をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３５】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物１０をさらに含む、前記医薬組成物。
【請求項１３６】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物９及び化合物１０を含む、請求項１３０に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、化合物１、化合物７、化合物８、化合物９ならびに化合物１０を含む、請求項１３０に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
前記組成物が、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物１１、及び化合物１２からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項１３０〜１３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記組成物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物１〜１２を含む、請求項１３０に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
【化３３】
2021513986.tif 000132
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４１】
前記化合物が単離されている、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
前記化合物が精製されている、請求項１４０または１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物が実質的に純粋である、請求項１４０〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
前記化合物が少なくとも約９５％の純度である、請求項１４０〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤と
【化３４−１】
2021513986.tif 000133
【化３４−２】
2021513986.tif 000134
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、前記医薬組成物。
【請求項１４６】
前記化合物が
【化３５】
2021513986.tif 000135
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４５に記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
前記化合物が実質的に純粋である、請求項１４５または１４６に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
前記化合物が少なくとも約９５％の純度である、請求項１４５〜１４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
前記化合物が少なくとも約９７％の純度である、請求項１４５〜１４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５０】
前記化合物が少なくとも９５％の純度である、請求項１４５〜１４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５１】
前記化合物が少なくとも９７％の純度である、請求項１４５〜１４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
医薬組成物であって、
（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、
（ｂ）構造
【化３６】
2021513986.tif 000136
を有する実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、前記医薬組成物。
【請求項１５３】
前記化合物が約９５％の純度である、請求項１５２に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
前記化合物が９５％の純度である、請求項１５２または１５３に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
前記化合物が、ＢＲＣＡ２野生型細胞株と比較して前記ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株に対して感度を示す、請求項１５２〜１５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
前記ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株の前記感度が、前記ＢＲＣＡ２野生型細胞株よりも少なくとも２倍高い、請求項１５５に記載の医薬組成物。
【請求項１５７】
前記ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株の前記感度が、前記ＢＲＣＡ２野生型細胞株よりも少なくとも２０倍高い、請求項１５５に記載の医薬組成物。
【請求項１５８】
前記ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株の前記感度が、前記ＢＲＣＡ２野生型細胞株よりも少なくとも２００倍高い、請求項１５５に記載の医薬組成物。
【請求項１５９】
少なくとも１つの医薬活性剤をさらに含む、請求項１５２〜１５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６０】
前記少なくとも１つの医薬活性剤が、ＰＡＲＰ阻害剤またはＣＤＫ阻害剤である、請求項１５９に記載の医薬組成物。
【請求項１６１】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、または４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ２４６１）である、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項１６２】
前記ＣＤＫ阻害剤が、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９  ＡＴ７５１９Ｍ、Ｐ２７６−００、ＳＣＨ７２７９６５、ＡＧ−０２４３２２、ＬＥＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＢＡＹ１０００３９４、ＳＮＳ−０３２、または５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸である、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項１６３】
対象における細胞増殖性障害の処置方法または改善方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１６２のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６４】
対象における細胞増殖性障害の処置方法または改善方法であって、それを必要とする対象に、請求項６３〜１２９のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６５】
前記組成物が前記対象に直接注入される、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記組成物が、前記対象に投与されるＩ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．系で希釈される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記細胞増殖性障害ががんである、請求項１６３〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記がんが、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記がんが、ヘム癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、及び心臓の癌からなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
前記がんは、前記がんが乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択されるものからなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ヘム癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１６８または１６９に記載の方法。
【請求項１７２】
前記対象がＤＮＡ修復遺伝子中に変異を有する、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＤＮＡ修復遺伝子が、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＤＮＡ修復遺伝子が、前記相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）依存的デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路の遺伝子である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
前記がんが、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７６】
がんがＢＲＣＡ変異体癌である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７７】
がんがＢＲＣＡ２変異型癌である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌が、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７９】
前記ＢＲＣＡ変異体癌が、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８０】
前記ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８１】
前記ＢＲＣＡ変異体癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８２】
前記がんが、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ１欠損癌である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１８３】
前記がんがＢＲＣＡ２欠損癌である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１８４】
前記対象がヒトである、請求項１６３〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記対象が、ＢＲＣＡ変異またはＢＲＣＡ様変異を保有する、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記ＢＲＣＡ変異またはＢＲＣＡ様変異が、ＢＲＣＡ２変異である、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記対象がＢＲＣＡ変異を保有する、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ＢＲＣＡ変異またはＢＲＣＡ様変異が、ＢＲＣＡ２変異である、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約８５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約３７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９４】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５０ｍｇ〜約１７０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９５】
請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、約１５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９６】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約８５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９７】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約３７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５０ｍｇ〜約１７０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０２】
請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、約１５０ｍｇの前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む、請求項１６３〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記方法が、１つ以上の追加の治療剤及び／または放射線療法を共投与することをさらに含む、請求項１６３〜２０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記１つ以上の追加の治療剤が、抗がん剤または免疫療法剤である、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
対象におけるＰｏｌ  Ｉ転写の阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０６】
対象におけるＰｏｌ  Ｉ転写の阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項６３〜９６のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０７】
前記Ｐｏｌ  Ｉ転写の阻害が、末梢血単核細胞中で行われる、請求項２０５または２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
約１５％以上の平均阻害レベルが、治療有効量の前記組成物を投与してから１時間後に観察可能である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
請求項６３〜１２９のいずれか１項に記載の前記組成物が、前記対象に直接注入される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１０】
請求項６３〜１２９のいずれか１項に記載の前記組成物が、前記対象に投与されるＩ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．系で希釈される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２１１】
対象におけるＧ四重鎖（Ｇ４）の安定化方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１３９のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１２】
対象におけるＧ四重鎖（Ｇ４）の安定化方法であって、それを必要とする対象に、請求項６３〜１２９のいずれか１項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１３】
前記Ｇ４の安定化が、末梢血単核細胞中で行われる、請求項２１１または２１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／６３１，１７１号及び２０１８年２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／６３１，１７４号の優先権の利益を主張し、それらの開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して縮合ナフチリジノンまたはキノロン類似体、それらを含有する医薬組成物、及びそれらを使用する方法ならびに四環式キノロン化合物または四環式キノロン化合物の塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥組成物、それらを含有する医薬組成物、及びそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な四環式キノロン化合物またはナフチリジノン縮合四環式化合物は、核酸の四重鎖形成領域と相互作用し、リボソームＲＮＡ転写を調節することによって機能することが示唆されている。例えば、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号を参照のこと。具体的には、四環式キノロン化合物は、がん細胞中でＤＮＡのＧ四重鎖（Ｇ４）を安定化することによって、がん細胞に合成致死性を誘導し得る。Ｇ４安定化剤による細胞の処理は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の形成をもたらし得るため、Ｇ４安定化リガンド／剤（四環式キノロンなど）の処理によって誘導されるＤＳＢ形成は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）及び相同組換え（ＨＲ）修復の両方を含む修復経路に遺伝的に欠陥がある、または化学的に阻害されている細胞ではさらに顕著となる。さらに、四環式キノロン化合物は、核小体におけるＲＮＡポリメラーゼＩ（Ｐｏｌ  Ｉ）によるｒＲＮＡ合成を選択的に阻害するが、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）によるｍＲＮＡ合成を阻害せず、ＤＮＡ複製またはタンパク質合成も阻害しない。ＲＮＡポリメラーゼＩ（Ｐｏｌ  Ｉ）を標的とし、核小体ストレス経路を介してｐ５３を活性化することで、腫瘍細胞中のｐ５３の選択的活性化をもたらす可能性があることが示唆されている。ｐ５３タンパク質は通常、がん細胞を自己破壊させることによって腫瘍抑制因子として機能する。ｐ５３を活性化してがん細胞を死滅させることは、十分に検証された抗がん戦略であり、この経路を利用するために多くのアプローチが用いられている。腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的活性化は、正常な健康細胞に影響を及ぼすことなく、腫瘍細胞を処置、制御、改善する魅力的な方法となる。上述した四環式キノロンは、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号に開示され、この刊行物の内容は、意図される全ての目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
医薬技術分野の当業者は、固体形態の医薬品有効成分が、重要な生理化学的品質、例えば、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、粒径、嵩密度、流動性、多形含量、及び他の特性などを制御する最良の方法を提供することを理解している。したがって、優れた保存期間を有し、四環式キノロン化合物の最適な製剤を得るのに有利であるそのような固体形態を作製するためのプロセスが必要である。これらの固体形態は、医薬用途に好適なはずである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，９２８，１００号明細書
【特許文献２】米国特許第８，８５３，２３４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一実施形態では、化合物Ｉ：
【化１】
2021513986.tif 000003
（化合物Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は、約１％未満の不純物を含む。
【０００６】
一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む固体組成物である。
【０００７】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２８日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に約１％未満の不純物を含む。
【０００８】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で４２日間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。
【０００９】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に０．１％未満の化合物１０を含む。
【００１０】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に０．２％未満の化合物９を含む。
【００１１】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間保存された後に、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００１２】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１４日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１４日間保存された後に、０．２％未満の化合物９を含む。
【００１３】
別の実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも１か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に約１％未満の不純物を含む。
【００１４】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。
【００１５】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に０．１％未満の化合物１０を含む。
【００１６】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に０．２％未満の化合物９を含む。
【００１７】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００１８】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、０．２％未満の化合物９を含む。
【００１９】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で約３６か月間保存された後に、約１．０％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で約３６か月間保存された後に、０．３％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で約３６か月間保存された後に、０．２％未満の化合物９を含む。
【００２０】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で約３６か月間保存された後に約１．２％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で約３６か月間保存された後に０．６％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で約３６か月間保存された後に０．３％未満の化合物９を含む。
【００２１】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約１２か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約６か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約３か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【００２２】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物ＩのＮ−オキシド不純物を実質的に含まない。
【００２３】
凍結乾燥化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む固体組成物である医薬組成物の一実施形態では、組成物を凍結乾燥させるための溶液は、１５ｍｇ／ｍｌ超の濃度で化合物Ｉを含む。一実施形態では、組成物を凍結乾燥させるための溶液は、２５ｍｇ／ｍｌ超の濃度で化合物Ｉを含む。
【００２４】
一実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を実質的に含まない。一実施形態では、医薬組成物は、アスコルビン酸を実質的に含まない。
【００２５】
医薬組成物の一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される希釈剤で再構成すると、約４〜約６の範囲のｐＨを提供する。医薬組成物の一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される希釈剤で再構成すると、約４〜約５．５の範囲のｐＨを提供する。
【００２６】
一実施形態では、医薬組成物は、約−１８．２３±２．０℃及び約−２７．２６±２．０℃に発熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２７】
一実施形態では、医薬組成物は、１％未満の含水量を有する。
【００２８】
一実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。
【００２９】
一実施形態では、医薬組成物は、０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、０．３％未満の不純物を含む。
【００３０】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で６か月間保存された後に０．７％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で６か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で３か月間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。
【００３１】
一実施形態では、医薬組成物は、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００３２】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、０．２％未満の化合物９を含む。
【００３３】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で３６か月間保存された後に、１．２％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２４か月間保存された後に、１．０％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で６か月間保存された後に、１．０％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で３か月間保存された後に、０．７％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．５％未満の不純物を含む。
【００３４】
一実施形態では、医薬組成物は、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００３５】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、０．２％未満の化合物９を含む。
【００３６】
本明細書に開示されるような医薬組成物の一実施形態では、上記の不純物の試験は、実施例５と同様のパラメータを使用して室温で、または５０℃で凍結乾燥の１４日後、凍結乾燥の２８日後、凍結乾燥の４２日後、凍結乾燥の９６日後、凍結乾燥の６か月後、凍結乾燥の１２か月後、凍結乾燥の２４か月後、及び／または凍結乾燥の３６か月後に実施される。本明細書に開示されるような医薬組成物の一実施形態では、上記の不純物の試験は、実施例５または実施例１０と同様のパラメータを使用して約−２０℃で、約２℃〜約８℃の範囲で、約５℃で、室温、約２５℃で、約３０℃で、約４０℃で、または約５０℃で凍結乾燥の１４日後、凍結乾燥の２８日後、凍結乾燥の１か月後、凍結乾燥の４２日後、凍結乾燥の９６日後、凍結乾燥の６か月後、凍結乾燥の１２か月後、凍結乾燥の２４か月後、及び／または凍結乾燥の３６か月後に実施される。一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で３か月以下の期間で保存された後に、約０．５％未満の化合物７を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で３か月以下の期間で保存された後に、約０．３５％未満の化合物７を含む。
【００３７】
一実施形態では、医薬組成物は増量剤を含む。一実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、増量剤はスクロースである。他の実施形態では、増量剤はマンニトールである。
【００３８】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む水性組成物である。
【００３９】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、１ｐｐｍ以下の溶存酸素を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、１ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。
【００４０】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、増量剤を含む。一実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、増量剤はスクロースである。他の実施形態では、増量剤はマンニトールである。
【００４１】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、４．５±１のｐＨを有する。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、４．５±０．５のｐＨを有する。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、４．５±０．１のｐＨを有する。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、４．０±０．５のｐＨを有する。
【００４２】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２８日間保存された後に、約０．７％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で３か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【００４３】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２５℃の範囲の温度／６０％ＲＨで２８日間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が約２５℃の範囲の温度／６０％ＲＨで２か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。
【００４４】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、調製時に１ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。
【００４５】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で保存された後に、約０．５％未満の化合物７を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で、約５℃、２５℃、３０℃または４０℃の保存温度で保存された後に、約０．５％未満の化合物７を含む。
【００４６】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で保存された後に、約０．４％未満の化合物７を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で、約５℃、２５℃、３０℃または４０℃の保存温度で保存された後に、約０．４％未満の化合物７を含む。
【００４７】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で、室温で保存された後に約０．２％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が３か月以下の期間で、約３０℃で保存された後に約０．２５％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が１か月以下の期間で、約４０℃で保存された後に約０．２５％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、組成物が２か月以下の期間で、約４０℃で保存された後に約０．３５％未満の化合物１０を含む。
【００４８】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、バイアル中にある。
【００４９】
一実施形態では、液体または水性医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．溶液系でさらに希釈される。
【００５０】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物からの再構成溶液である液体組成物である。
【００５１】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で４２日間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。
【００５２】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に０．１％未満の化合物１０を含む。
【００５３】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。
【００５４】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１４日間保存された後に０．２％未満の化合物９を含む。
【００５５】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。
【００５６】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で４２日間保存された後に、０．５％未満の不純物を含む。
【００５７】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で２８日間保存された後に、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００５８】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１４日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１４日間保存された後に、０．２％未満の化合物９を含む。
【００５９】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、０．３％未満の不純物を含む。
【００６０】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００６１】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、０．２％未満の化合物９を含む。
【００６２】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約≧１５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約≧２５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む。
【００６３】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、増量剤を含む。一実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、増量剤はスクロースである。他の実施形態では、増量剤はマンニトールである。
【００６４】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、化合物ＩのＮ−オキシド分解物を実質的に含まない。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、抗酸化剤を実質的に含まない。
【００６５】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約４〜約６の範囲のｐＨを提供する。一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約４〜約５．５の範囲のｐＨを提供する。
【００６６】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。
【００６７】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、バイアル中にある。
【００６８】
一実施形態では、液体再構成医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．溶液系でさらに希釈される。
【００６９】
別の実施形態では、液体再構成医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が１か月間、約２℃〜約３０℃で保存された後に上述した特徴のいずれかを有する。
【００７０】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物である。
【００７１】
一実施形態では、医薬組成物は、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、約０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。
【００７２】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に０．１％未満の化合物１０を含む。
【００７３】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。
【００７４】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に０．２％未満の化合物９を含む。
【００７５】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。
【００７６】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、０．５％未満の不純物を含む。
【００７７】
一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００７８】
一実施形態では、医薬組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で１か月間保存された後に、０．２％未満の化合物９を含む。
【００７９】
一実施形態では、医薬組成物は、０．３％未満の不純物を含む。
【００８０】
一実施形態では、医薬組成物は、０．１％未満の化合物１０を含む。
【００８１】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。一実施形態では、医薬組成物は、０．２％未満の化合物９を含む。
【００８２】
一実施形態では、医薬組成物は、約≧１５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約≧２５ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物Ｉを含む。
【００８３】
一実施形態では、医薬組成物は増量剤を含む。一実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、増量剤はスクロースである。他の実施形態では、増量剤はマンニトールである。
【００８４】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物ＩのＮ−オキシド分解物を実質的に含まない。一実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を実質的に含まない。
【００８５】
一実施形態では、医薬組成物は、約４〜約６の範囲のｐＨを提供する。一実施形態では、医薬組成物は、約４〜約５．５の範囲のｐＨを提供する。
【００８６】
一実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。
【００８７】
一実施形態では、医薬組成物はバイアル中にある。
【００８８】
一実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．溶液系でさらに希釈される。
【００８９】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は、化合物１、化合物７、化合物８、化合物９及び化合物１０からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む。
【００９０】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物１をさらに含む。
【００９１】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物７をさらに含む。
【００９２】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物８をさらに含む。
【００９３】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物９をさらに含む。
【００９４】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物１０をさらに含む。
【００９５】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物９及び化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、化合物１、化合物７、化合物８、化合物９ならびに化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物１１、及び化合物１２からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物１〜１２を含む。
【００９６】
一実施形態では、本開示は、化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、単離される。別の実施形態では、化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、精製される。いくつかの実施形態では、化合物は
【００９７】
他の実施形態では、本開示は、実質的に純粋である化合物１〜６及び８〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、化合物１〜６及び８〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約９５％の純度である。別の実施形態では、化合物７またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも９５％の純度である。
【００９８】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤ならびに化合物１〜６及び８〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤ならびに化合物１及び８〜１０のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００９９】
一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約９５％の純度である。他の実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも約９７％の純度である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも９５％の純度である。他の実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜６及び８〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも９７％の純度である。
【０１００】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤及び実質的に純粋な化合物７、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物７、またはその薬学的に許容される塩は、約９５％の純度である。一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物７、またはその薬学的に許容される塩は、９５％の純度である。
【０１０１】
本開示の一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物のうちいずれか１つにおける化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩は、親細胞株と比較してＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株に対して感度を示し、ＢＲＣＡ２は野生型である。一実施形態では、感度は少なくとも２倍高い。他の実施形態では、感度は少なくとも２０倍高い。いくつかの実施形態では、感度は少なくとも２００倍高い。
【０１０２】
一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物は、少なくとも１つの医薬活性剤をさらに含む。一実施形態では、少なくとも１つの医薬活性剤は、ＰＡＲＰ阻害剤またはＣＤＫ阻害剤である。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物は、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、または４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ２４６１）から選択される少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤をさらに含む。
【０１０４】
一実施形態では、本明細書に開示されるような医薬組成物は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９  ＡＴ７５１９Ｍ、Ｐ２７６−００、ＳＣＨ７２７９６５、ＡＧ−０２４３２２、ＬＥＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＢＡＹ１０００３９４、ＳＮＳ−０３２、または５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸から選択される少なくとも１つのＣＤＫ阻害剤をさらに含む。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含む。本明細書に記載されるような方法の一実施形態では、医薬組成物は、対象に直接注入される。他の実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．系で希釈され、次いで対象に投与される。
【０１０６】
一実施形態では、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されるような方法ではがんである。別の実施形態では、がんは、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。一実施形態では、ヘム癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本明細書に記載されるような方法によって処置または改善されるがんは、相同組換え（ＨＲ）依存的二本鎖切断（ＤＳＢ）修復欠損癌または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復欠損癌である。一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、がんは、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌は、乳癌または前立腺癌である。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、がんは、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。
【０１０９】
一実施形態では、本開示は、ヒト対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。
【０１１０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、抗がん剤または免疫療法剤である。一実施形態では、１つ以上の治療的活性剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫療法剤としては、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物の投与前、投与中、または投与後に、放射線療法を患者に施すことをさらに含む。
【０１１２】
本明細書に開示される方法のうちいずれか１つの一実施形態では、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つが、静脈内に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約８５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約１５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約３７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、対象の体表面積（ｍ２）あたり、約５０ｍｇ〜約１７０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。
【０１１３】
本明細書に開示されるようながんを処置する方法の一実施形態では、方法は、１つ以上の追加の治療剤及び／または放射線療法を共投与することをさらに含む。一実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、抗がん剤または免疫療法剤である。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、対象のＰｏｌ  Ｉ転写を阻害する方法を提供し、本方法は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｐｏｌ  Ｉ転写の阻害は、末梢血単核細胞中で行われる。他の実施形態では、約１５％以上の平均阻害レベルが、治療有効量の医薬組成物を投与してから１時間後に観察可能である。一実施形態では、本明細書に記載されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む治療有効量の医薬組成物が、静脈内に投与される。本明細書に記載されるような方法の一実施形態では、医薬組成物は、対象に直接注入される。他の実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．系で希釈され、次いで対象に投与される。
【０１１５】
一実施形態では、本開示は、対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含む。一実施形態では、細胞増殖性障害はがんである。
【０１１６】
一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含み、がんは、ヘム癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、及び心臓の癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、がんが乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択されるものからなる群から選択される。一実施形態では、ヘム癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０１１７】
一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含み、がんはＢＲＣＡ変異体癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、乳癌または前立腺癌である。
【０１１８】
一実施形態では、本開示は、対象のがんを処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含み、がんはＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。
【０１１９】
一実施形態では、本開示は、ヒト対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される治療有効量の医薬組成物のうちいずれか１つを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】実施例４に記載されるような実行１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図２】実施例４に記載されるような実行１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図３】実施例４に記載されるような実行１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図４】実施例４に記載されるような実行２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図５】実施例４に記載されるような実行２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図６】実施例４に記載されるような実行２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図７】実施例４に記載されるような実行２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図８】実施例４に記載されるような実行３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図９】実施例４に記載されるような実行３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図１０】実施例４に記載されるような実行４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図１１】実施例４に記載されるような実行４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの拡大図である。
【図１２Ａ】化合物Ｉを含有する溶液（増量剤または他の賦形剤なし）の加熱曲線のＤＳＣサーモグラムである。
【図１２Ｂ】化合物Ｉの凍結乾燥溶液（表１９の溶液）に関する加熱曲線のＤＳＣサーモグラムである。
【図１３】ＤＬＤ１及び同質遺伝子ＢＲＣＡ２−／−細胞株における化合物Ｉの細胞増殖アッセイ結果を示す。
【図１４Ａ】２８日間の処置経過にわたって化合物Ｉを施したマウス（ＢＲＣＡ  ＷＴ）における腫瘍体積の変化を示す。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【図１４Ｂ】２８日間の処置経過にわたって化合物Ｉを施したマウス（ＢＲＣＡ１  Ｍｕｔ）における腫瘍体積の変化を示す。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【図１４Ｃ】２８日間の処置経過にわたって化合物Ｉを施したマウス（ＢＲＣＡ２  Ｍｕｔ）における腫瘍体積の変化を示す。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【図１５Ａ】実施例１６の試験１〜４におけるＩＶ投与の用量レジメンにわたる、マウスの化合物Ｉ濃度−時間データの複合表示を示す。
【図１５Ｂ】実施例１６の試験１、２、及び４における経口投与の用量レジメンにわたる、マウスの化合物Ｉ濃度−時間データの複合表示を示す。
【図１６Ａ】患者由来の異種移植モデルＣＴＧ−００１２でさらに分類された、無胸腺ヌードマウスへの化合物Ｉ投薬後に観察された腫瘍体積の時間経過を示す。
【図１６Ｂ】患者由来の異種移植モデルＣＴＧ−０８８８でさらに分類された、無胸腺ヌードマウスへの化合物Ｉ投薬後に観察された腫瘍体積の時間経過を示す。
【図１６Ｃ】患者由来の異種移植モデルＨＢＣｘ−１０でさらに分類された、無胸腺ヌードマウスへの化合物Ｉ投薬後に観察された腫瘍体積の時間経過を示す。
【図１６Ｄ】患者由来の異種移植モデルＨＢＣｘ−１４でさらに分類された、無胸腺ヌードマウスへの化合物Ｉ投薬後に観察された腫瘍体積の時間経過を示す。
【図１６Ｅ】患者由来の異種移植モデルＨＢＣｘ−１５でさらに分類された、無胸腺ヌードマウスへの化合物Ｉ投薬後に観察された腫瘍体積の時間経過を示す。
【図１７Ａ】実施例１６で述べられているＩＶ投与後のマウスの化合物Ｉ濃度−時間に関する視覚的予測チェック評価を示す。
【図１７Ｂ】実施例１６で述べられている経口投与後のマウスの化合物Ｉ濃度−時間に関する視覚的予測チェック評価を示す。
【図１８】化合物Ｉ（Ａ＝化合物Ｉ）製剤生成物で実施されたＵＶクロマトグラム（上）及び抽出イオンクロマトグラム（下）。
【図１９Ａ】細胞増殖アッセイにおける化合物Ｉの用量反応曲線を示す。
【図１９Ｂ】細胞増殖アッセイにおける化合物１の用量反応曲線を示す。
【図１９Ｃ】細胞増殖アッセイにおける化合物７の用量反応曲線を示す。
【図１９Ｄ】細胞増殖アッセイにおける化合物８の用量反応曲線を示す。
【図１９Ｅ】細胞増殖アッセイにおける化合物９の用量反応曲線を示す。
【図１９Ｆ】細胞増殖アッセイにおける化合物１０の用量反応曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
本発明は、四環式キノロン化合物の固体凍結乾燥形態に関し、これらはＧ四重鎖（Ｇ４）を安定化させ、及び／またはＰｏｌ  Ｉを阻害し、それに加えて四環式キノロン化合物の塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態にも関する。これらの固体材料は、医薬組成物へと製剤化され、細胞の増殖を特徴とする障害を処置するために使用され得る。
【０１２２】
定義
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的とし、限定することを意図するものではないと理解されるべきである。
【０１２３】
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本出願が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等のいずれかの方法及び材料が、本出願の実施または試験に使用され得るが、代表的な方法及び材料が本明細書に記載されている。
【０１２４】
長年にわたる特許法の慣例に従って、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含む、本出願で使用される場合に「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「担体」への言及は、１つ以上の担体、２つ以上の担体などの混合物を含む。
【０１２５】
「本発明の化合物（複数可）」または「本化合物（複数可）」という用語は、２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（化合物Ｉ）またはその異性体、塩、Ｎ−オキシド、スルホキシド、スルホン、もしくは溶媒和物、あるいは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを指す。
【０１２６】
本出願全体を通して記載される化合物Ｉの固体凍結乾燥形態は、化合物Ｉの任意の単一異性体の固体凍結乾燥形態、または化合物Ｉの任意数の異性体の混合物を含む。
【化２】
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化合物Ｉ
【０１２７】
化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、本明細書に記載されるような化合物Ｉに関する。
【０１２８】
本明細書で使用される化合物の「分解物」という用語は、経時的な化合物の化学変化を意味する。化合物の一般的な分解物は、多くの場合に化合物の加水分解、酸化、脱炭酸及び異性化の生成物であるが、これらに限定されない。
【０１２９】
「酸化生成物」または「酸化副生成物」という用語は、本明細書で使用される場合、上記の生成物の酸化誘導体（構造体への酸素の付加）を指し、アルコール、アルデヒド、ケトン、Ｎ−オキシド、スルホキシド、及びスルホン誘導体を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、酸化は炭化水素上で行われ、新規のアルコール、アルデヒド、またはケトン部分を形成し得る。別の実施形態では、酸化は窒素を発生させてＮ−オキシド部分を形成し得る。いくつかの実施形態では、酸化は硫黄上で行われ、スルホキシドまたはスルホン部分を形成し得る。一実施形態では、酸化生成物は、質量分析によって同定される場合があり、１６原子質量単位の付加（例えば、Ｎ−オキシド及びヒドロキシル様酸化）または１４原子質量単位の追加（例えば、ケト基へのメチレンの酸化）が観察される。
【０１３０】
化合物の「不純物」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物以外の化学物質、例えば、安定性試験、化合物の製剤開発または化合物の保管中などに、不完全な精製に起因して化合物と共に残存する、または経時的に発生する化合物の誘導体、または化合物の分解物を含むものを意味する。
【０１３１】
「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、（ａ）化合物Ｉの固体凍結乾燥形態、あるいは化合物Ｉの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／またはプロドラッグの固体凍結乾燥形態、ならびに（ｂ）組み合わされる、すなわち、共に連携する１つ以上の追加の治療剤及び／または放射線療法から再構成される製剤または組成物の投与を指す。
【０１３２】
「異性体」という用語は、同じ化学式を有するが、異なる立体化学式、構造式、または原子の特有の配置を有する可能性がある化合物を指す。異性体の例としては、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が挙げられる。
【０１３３】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる「Ｎ−オキシド」は、本発明の化合物のアミン基酸化によって本発明の化合物から誘導する化合物を意味する。Ｎ−オキシドは通常、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（Ｒ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと記載される時もある）を含有する。
【０１３４】
「エステル」という用語は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基で置き換えられている本発明の化合物のいずれかのエステルを指し、その場合にエステルのＲ部分が、安定したエステル部分を形成するいずれかの炭素含有基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びこれらの置換誘導体を含むが、これらに限定されない基である。「エステル」という用語は、その薬学的に許容されるエステルを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸を含むが、これらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
「スルホキシド」は、硫黄（Ｓ）原子の酸化によって本発明の化合物から誘導された化合物を指す。スルホキシドは、一般に−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−（Ｓ→Ｏ）−と記載される。「スルホン」は、硫黄原子のさらなる酸化によって本発明の化合物から誘導された化合物を指す。スルホンは、一般に−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−（Ｓ（→Ｏ）２）−と記載される。
【０１３６】
「ケトン不純物」は、メチレン基（−ＣＨ２−）が酸化されてケト基（−Ｃ（＝Ｏ）−）になる化合物の副生成物を指す。
【０１３７】
「室温」という用語は、本明細書で使用される場合、摂氏２１度〜摂氏２７度を意味する。
【０１３８】
「組成物」という用語は、固体、液体、気体、またはそれらの混合物などの物理的形態のうち１つ以上の物質を意味する。組成物の一例は、医薬組成物、すなわち、医学的処置に関連する、そのために調製される、またはそれに使用される組成物である。「製剤」という用語は、固体、液体、気体、またはそれらの混合物などの物理的形態のうち１つ以上の物質を示すためにも使用される。
【０１３９】
「カルボン酸」という用語は、酢酸及びシュウ酸などの、１つ以上のカルボキシル基を特徴とする有機酸を指す。「スルホン酸」は、Ｒ−（Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ）ｎの一般式を有する有機酸を指し、式中、Ｒは有機部分であり、ｎは１、２、及び３などのゼロを超える整数である。「ポリヒドロキシ酸」という用語は、２つ以上のヒドロキシル基を含有するカルボン酸を指す。ポリヒドロキシ酸の例としては、ラクトビオン酸、グルコン酸、及びガラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内におけるそれらの使用目的に効果的な、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適であることを意味する。
【０１４１】
「塩」は、活性剤の誘導体を含み、活性剤は、その酸または塩基付加塩を作製することによって修飾される。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。そのような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩は、無機酸に加えて有機酸の塩を含む。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩などが挙げられる。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩及びそれらの製剤の調製を目的とした標準的な方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む、様々な参考文献に開示されている。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」とは、溶媒和によって形成される複合体（溶媒分子と本発明の化合物の分子もしくはイオンとの組合せ）、または１つ以上の溶媒分子と溶質イオンもしくは分子（本発明の化合物）からなる凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。本化合物の薬学的に許容される塩も、溶媒和物形態で存在する場合があると当業者によって理解されるべきである。溶媒和物は通常、本化合物の調製の一部である、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収のいずれかによる水和によって形成される。水和物を含む溶媒和物は、例えば、溶媒和物分子あたり、または水和物分子あたり２つ、３つ、４つの塩分子を有する化学量論比で構成されている場合がある。別の可能性として、例えば、２つの塩分子が３つ、５つ、７つの溶媒分子または水和物分子と化学量論的に関連する。結晶化に使用される溶媒、例えば、アルコール、特にメタノール及びエタノール、アルデヒド、ケトン、特にアセトン、エステル、例えば、酢酸エチルなどは、結晶格子内に埋め込まれる場合がある。薬学的に許容される溶媒が好ましい。
【０１４３】
薬物動態のバイオアベイラビリティに関して本明細書で使用される「実質的に類似した」という用語は、２つ以上の治療的活性剤または薬物が、対象中で同じ治療効果を提供することを意味する。
【０１４４】
「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、示唆される用量で投与される場合に治療有効量の化合物を含まないことを意味するが、非治療有効量の微量の化合物を含む場合がある。
【０１４５】
「賦形剤」、「担体」、及び「ビヒクル」という用語は、本出願全体を通して同じ意味として使用され、本発明の化合物と共に投与される物質を意味する。
【０１４６】
「治療有効量」とは、疾患または他の望ましくない医学的状態を処置するために患者に投与される場合に、その疾患または状態に関して有益な効果を有するのに十分である、組成物にさらに製剤化または再構成される固体凍結乾燥形態の量を意味する。治療有効量は、固体凍結乾燥形態、疾患または状態及びその重症度、ならびに処置される患者の年齢、体重などに応じて変動することになる。所与の固体凍結乾燥形態の治療有効量を決定することは、当業者の技能範囲内であり、日常的な実験しか必要としない。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物に関して「追加の医薬品」または「追加の治療剤」または「追加の治療的活性剤」という用語は、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル以外の活性剤を指し、これは治療効果を誘発するために投与される。医薬品（複数可）は、本開示の化合物が処置または改善することを目的とする状態（例えば、がん）に関連する治療効果を対象とする場合がある、あるいは医薬品は、基礎状態の症状（例えば、腫瘍成長、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症など）を処置もしくは改善すること、または本開示の化合物に関する副作用の出現もしくは重症度をさらに減少させることを目的とする場合がある。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖を特徴とする障害」または「細胞増殖を特徴とする状態」という語句は、がん、良性及び悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。がん及び腫瘍の例としては、結腸直腸、乳房（炎症性乳癌を含む）、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）のがんまたは腫瘍成長が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
「処置する」という用語は、対象の状態に関する少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、減少、改善、または管理することのうち１つ以上を意味する。「処置する」という用語はまた、発症の阻止、遅延（すなわち、状態の臨床症状前の期間）または状態を発症もしくは悪化させるリスクの減少のうち１つ以上を意味する場合がある。
【０１５０】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物、好ましくは哺乳動物を含む。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、細胞増殖を「阻害する」または「減少させる」という用語は、本出願の方法及び組成物に供されていない増殖細胞と比較した場合、当業者に既知の方法を使用して測定される場合に細胞増殖の量を、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％鈍化させる、低減させる、または例えば、停止させることを意味する。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、内因性細胞自己破壊または自殺プログラムを指す。誘導刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成ならびにクロマチン凝縮及び断片化を含む、一連の事象を受ける。これらの事象は、結果的に細胞を膜結合粒子のクラスター（アポトーシス小体）へと変換し、これらはその後マクロファージによって貪食される。
【０１５３】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、「約」という用語によって全ての場合に変更されるものとして理解されるべきである。したがって、特に反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本出願によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【０１５４】
化合物Ｉ
化合物Ｉは、合成的に誘導した小分子であり、これはＤＮＡ  Ｇ四重鎖（Ｇ４）構造と選択的に結合して安定化させ得る。化合物Ｉの主要な特質は、分割を目的としたインタクトなＢＲＣＡ１／２及び他の相同組換え媒介経路に依存するＧ４安定化によるＤＮＡ損傷の誘導を含む。ＢＲＣＡ１／２及び相同組換え（ＨＲ）欠損腫瘍細胞に影響を及ぼす累積変異は、合成致死性をもたらす。
【０１５５】
化合物Ｉは、異なる遺伝的背景（結腸、乳房及び卵巣）ならびに異なる特定の起源（マウス及びヒト）の多数の細胞株中においてＢＲＣＡ１／２欠損細胞に対して特有の毒性を示した。化合物Ｉは、同質遺伝子野生型対照細胞と比較した場合に、異種移植モデルのＢＲＣＡ２ノックアウト腫瘍細胞中で活性の幅広い治療指数を示した。いかなる理論にも束縛されることなく、これまでのデータは、化合物ＩがＧ４  ＤＮＡ構造と結合して安定化させ、ＤＮＡ複製複合体の進行を妨げて一本鎖ＤＮＡギャップまたは切断を誘導するという抗腫瘍活性に帰する。ＢＲＣＡ経路は、化合物Ｉ誘導ＤＮＡ損傷の修復に必要であり、ＢＲＣＡ遺伝子が存在しない場合、その損なわれたＤＮＡ損傷の修復が致死性をもたらすことになる。ＢＲＣＡ欠損細胞は、ｒＤＮＡ転写の阻害に効果的ではない低薬物濃度で化合物Ｉによって死滅させることができるため、いかなる理論にも束縛されることなく、ＢＲＣＡ欠損癌の処置に使用される用量は、ＲＮＡポリメラーゼＩの阻害及び核子機能の破壊に必要な用量よりも低いことを示唆している。
【０１５６】
化合物Ｉは、様々ながん細胞株に対して抗増殖活性を示した。実施例１１を参照のこと。
【０１５７】
化合物Ｉの凍結乾燥固体形態及びその組成物
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ（遊離塩基）の固体凍結乾燥形態を提供する。別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供する。
【０１５８】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、組成物は、希釈剤で再構成すると、約４〜約６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の再構成溶液は、約４〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、再構成に利用される希釈剤は、５％デキストロース水溶液または５％グルコース水溶液である。
【０１５９】
すぐに使用できる溶液として製剤化される非凍結乾燥化合物Ｉ（５０ｍＭリン酸一ナトリウム中に２５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．０）は、安定性に限界があることが示され、結果として、供給を維持するために頻繁に（例えば、６か月ごとに）繰り返し製造する必要がある。実施例１を参照のこと。２５℃／６０％ＲＨで３か月間及び６か月間保存されたすぐに使用できる溶液は、ＨＰＬＣによって１％超の不純物を示した。さらに、４０℃／７５％ＲＨで３か月間保存されたすぐに使用できる溶液は、ＨＰＬＣによって２％超の不純物を示し、４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存された場合には３％超の不純物を示した（表１及び表２）。
【０１６０】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、固体凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む従来のすぐに使用できる製剤と比較した場合、優れた保存期間を有する。別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、固体凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む従来のすぐに使用できる製剤と比較した場合、保管中により安定している。発明者らは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を調製するプロセス中に溶解酸素含有量を≦１．０ｐｐｍに維持することが、安定性を改善する上で重要であることを発見した。
【０１６１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む固体凍結乾燥組成物であって、組成物は０．５％未満の不純物を含む。別の実施形態では、組成物は、０．３％未満の不純物を含む。
【０１６２】
一実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、組成物が室温で６か月間保存された後に０．７％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、組成物が室温で３か月間保存された後に０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、組成物が室温で６か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．５％未満の不純物を含む。
【０１６３】
一実施形態では、本開示は、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は約３％未満の不純物を含む。一実施形態では、本開示は、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は約２％未満の不純物を含む。一実施形態では、本開示は、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、本開示は、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は約０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの純物質及び不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって面積％として測定される。別の実施形態では、ＨＰＬＣは逆相ＨＰＬＣである。別の実施形態では、化合物Ｉの不純物の決定は、以下のパラメータを使用し、再構成組成物を逆相ＨＰＬＣ上で実行することによる：
ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーパラメータ（塩基性移動相）
【表Ａ】
2021513986.tif 000005
ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーパラメータ（塩基性移動相）
【表Ｂ】
2021513986.tif 000006
【０１６４】
一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物及び組成物のいずれか１つの純物質及び不純物は、酸性移動相を用いる上記ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件を使用して決定される。一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物及び組成物のいずれか１つの純物質及び不純物は、実施例５に従って決定される。
【０１６５】
一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物及び組成物のいずれか１つの純物質及び不純物は、塩基性移動相を用いる上記ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件を使用して決定される。一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物及び組成物のいずれか１つの純物質及び不純物は、実施例１０に従って決定される。
【０１６６】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に約０．５％未満の不純物を含む。
【０１６７】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に約０．５％未満の不純物を含む。
【０１６８】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に約０．５％未満の不純物を含む。
【０１６９】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が、室温で少なくとも２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満、約２％未満、約１％未満の不純物、または約０．５％未満を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の不純物を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、または少なくとも約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０１７２】
他の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約７か月間、少なくとも約８か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１３か月間、少なくとも約１４か月間、少なくとも約１５か月間、少なくとも約１６か月間、少なくとも約１７か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約１９か月間、少なくとも約２０か月間、少なくとも約２１か月間、少なくとも約２２か月間、少なくとも約２３か月間、または少なくとも約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０１７３】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約−２０℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約−２０℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約−２０℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、もしくは約２４か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存される。
【０１７４】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、もしくは約２４か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存される。
【０１７５】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２〜約８℃の範囲の温度で少なくとも３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１．５％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、約２４か月間、約２５か月間、約２６か月間、約２７か月間、約２８か月間、約２９か月間、約３０か月間、約３１か月間、約３２か月間、もしくは約３３か月間、約３４か月間、約３５か月間、または約３６か月間保存される。一実施形態では、組成物が約２〜約８℃で保存される場合、それは周囲相対湿度下にある。一実施形態では、組成物は、約２℃で、約３℃で、約４℃で、約５℃で、約６℃で、約７℃で、または約８℃で周囲相対湿度下において保存される。一実施形態では、組成物は、約５℃で周囲相対湿度下において保存される。
【０１７６】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で少なくとも３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１．５％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５℃／６０％ＲＨで最大２４か月間保存される。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、約２４か月間、約２５か月間、約２６か月間、約２７か月間、約２８か月間、約２９か月間、約３０か月間、約３１か月間、約３２か月間、もしくは約３３か月間、約３４か月間、約３５か月間、または約３６か月間保存される。
【０１７７】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約３０℃／６５％ＲＨで少なくとも３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約３０℃／６５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約３０℃／６５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約３０℃／６５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１．５％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約３０℃／６５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、または約３か月間保存される。
【０１７８】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約４０℃／７５％ＲＨで少なくとも３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約４０℃／７５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約４０℃／７５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約４０℃／７５％ＲＨで最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１．５％未満の不純物を含む。一実施形態では、組成物は、約１か月間、約２か月間、または約３か月間保存される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５０℃で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５０℃で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５０℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５０℃で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０１８１】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０１８２】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０１８３】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。
【０１８４】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を調製するプロセス中に溶解酸素を≦１．０ｐｐｍに維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない組成物を提供する上で重要である。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を調製するプロセス中に溶解酸素を１ｐｐｍ未満に維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない組成物を提供する上で重要である。
【０１８５】
一実施形態では、化合物Ｉの酸化生成物は、以下から選択される：
【化３】
2021513986.tif 000007
一実施形態では、酸化生成物はケトン生成物である。いくつかの実施形態では、酸化生成物は、Ｎ−オキシド生成物である。一実施形態では、ケトン生成物は、化合物１０である。一実施形態では、Ｎ−オキシド生成物は、化合物９である。
【０１８６】
一実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、０．１％未満の
【化４】
2021513986.tif 000008
を含む。別の実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。他の実施形態では、固体凍結乾燥組成物は、０．２％未満の
【化５】
2021513986.tif 000009
を含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間保存された後に、約０．１％未満の
【化６】
2021513986.tif 000010
を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月以下の期間で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月以下の期間で保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで１２か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで１２か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで１２か月以下の期間で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．４％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．４％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０１９６】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１４日間保存される。
【０１９７】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０１９８】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２℃〜約３０℃の範囲の温度で、及びその間の任意の部分範囲で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２℃〜約３０℃の範囲の温度で、及びその間の任意の部分範囲で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、もしくは約２４か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０１９９】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．０５％未満の不純物を含む。
【０２００】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０２０１】
別の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＮ−オキシドを実質的に含まない。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で１４日間保存された後に、約０．２％未満の
【化７】
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を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１２か月間保存される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．４％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．１５％未満の化合物９を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１２か月間保存される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．４％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で、及びその間の任意の部分範囲で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で、及びその間の任意の部分範囲で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、抗酸化剤を実質的に含まない。
【０２１２】
他の実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、アスコルビン酸を実質的に含まない。
【０２１３】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、薬物動態特性及びバイオアベイラビリティは、異なる経路によって生成される化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物と著しく異なることはない。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、ＩＶ注入液または溶液として再構成される場合、異なる経路によって生成される化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物と比較して、実質的に類似した、または同一のバイオアベイラビリティを有する。
【０２１４】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、固体凍結乾燥形態は増量剤を含む。いくつかの実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、またはトレハロースであり得る。一実施形態では、増量剤はマンニトールである。別の実施形態では、増量剤はスクロースである。
【０２１５】
本開示の一実施形態では、組成物は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態ならびに増量剤を、約６：１、約３：１、約３：２、約１：１、約３：４、約３：５、約１：２、約３：７、約３：８、約１：３、約３：１０、約３：１１、もしくは約１：４の重量比で、または任意の他の値もしくはその値の範囲内で含む。一実施形態では、組成物は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態ならびに増量剤を約３：２で含む。一実施形態では、組成物は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態ならびに増量剤を約３：１０で含む。
【０２１６】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、固体凍結乾燥形態の含水量は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供し、固体凍結乾燥形態の含水量は１％未満である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の含水量は、約０．２％未満または約０．１％未満である。他の実施形態では、本開示の固体凍結乾燥形態の含水量は、約５％、約４．５％、約４％、約３．５％、約３％、約２．５％、約２％、約１．５％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、もしくは約０．０１％未満、または任意の他の値もしくはその値の範囲内である。
【０２１７】
一実施形態では、化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を調製するために使用される化合物Ｉ試料は、化合物Ｉ多形体Ａ及び／またはＥ、あるいは化合物Ｉの非多形形態を含む。一実施形態では、化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を調製するために使用される化合物Ｉ試料は、化合物Ｉ多形体Ａ及びＥを含む。ＷＯ２０１７／１０５３８２を参照し、その内容全体が、意図される全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
一実施形態では、固体凍結乾燥形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは通常、測定された摂氏の試料温度に対してワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で正規化した熱流をプロットする略図で表される。ＤＳＣサーモグラムは通常、外挿された開始及び終了（開始）温度、ピーク温度、ならびに融解熱について評価される。ＤＳＣサーモグラムのピーク特性値は、構造の一形態を他の形態と区別するための特徴的なピークとして多くの場合に使用される。
【０２１９】
当業者は、同じ化合物の所与の固体形態に関するＤＳＣサーモグラムの測定値が、誤差の範囲内で変動することになると認識する。摂氏で表される単一ピーク特性値の値により、適切な誤差範囲が得られる。通常、誤差範囲は「±」で表される。例えば、約「５３．０９±２．０」の単一ピーク特性値は、約５３．０９＋２、すなわち、約５５．０９〜約５３．０９−２、すなわち、約５１．０９の範囲を意味する。試料調製手法、機器に適用される校正手法、人の操作による変動などに応じて、当業者は、単一ピーク特性値の適切な誤差範囲が、±２．５、±２．０、±１．５、±１．０、±０．５、またはそれ未満であり得ることを認識する。
【０２２０】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ試料の保管は、約−２０℃で、約２℃〜約８℃の範囲で、約５℃で、室温、約２５℃で、約３０℃で、約４０℃で、または約５０℃で行われ得る。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ試料の保管は、凍結乾燥後の少なくとも約１４日間、凍結乾燥後の少なくとも約２８日間、凍結乾燥後の少なくとも約４２日間、凍結乾燥後の少なくとも約９６日間、凍結乾燥後の少なくとも約６か月間、凍結乾燥後の少なくとも約１２か月間、凍結乾燥後の少なくとも約２４か月間、及び／または少なくとも約３６か月間の期間であり得る。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ試料の保管は、凍結乾燥後の少なくとも約１か月間、凍結乾燥後の少なくとも約２か月間、または凍結乾燥後の少なくとも約３か月間の期間であり得る。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ試料の保管は、凍結乾燥後の約１４日間、凍結乾燥後の約２８日間、凍結乾燥後の約４２日間、凍結乾燥後の約９６日間、凍結乾燥後の約６か月間、凍結乾燥後の約１２か月間、凍結乾燥後の約２４か月間、及び／または約３６か月間の期間であり得る。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ試料の保管は、凍結乾燥後の約１か月間、凍結乾燥後の約２か月間、または凍結乾燥後の約３か月間の期間であり得る。
【０２２１】
固体凍結乾燥形態を生成するプロセス
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を生成するプロセスを提供する。
【０２２２】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を生成するプロセスを提供し、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液は、凍結乾燥前に窒素でスパージされる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液を調製するために使用される全ての試薬及び溶液は、窒素でスパージされる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液を調製するために使用される全ての試薬及び溶液は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態の調製プロセスに関する全てのステップで、凍結乾燥ステップに応じて窒素でスパージされる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液を調製するために使用される全ての試薬及び溶液中の溶解酸素（溶存酸素含有量）は、１．０ｐｐｍ以下（≦１．０ｐｐｍ）である。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液中の溶解酸素は、凍結乾燥前に１．０ｐｐｍ以下である。一実施形態では、溶解酸素は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態を調製するプロセス中において１ｐｐｍよりも高くない。一実施形態では、溶解酸素は、溶存酸素プローブを備えた溶存酸素計（例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍ４００、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＩｎＰｒｏ６８６０ｉ）を使用して測定される。
【０２２３】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を生成するプロセスは、以下のステップ：
ａ）化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約５％〜約１５％の増量剤溶液に添加すること、
ｂ）ステップａ）の溶液のｐＨを、酸性水溶液、塩基性水溶液、及び／または緩衝塩もしくは緩衝液で約４〜約５の間で調整すること、
ｃ）ステップｂ）の溶液を約−２０℃〜約−６０℃の間で凍結させること、
ｄ）場合により、約−５℃〜約−５０℃の間でアニーリングし、次いで温度を約−３０℃〜約−６０℃の間まで下げること、
ｅ）ステップｃ）またはステップｄ）について約−３０℃〜約−５０℃の間で真空状態を開始すること、
ｆ）減圧下において、−１０℃〜約−４０℃の間の第１温度で乾燥させること、ならびに
ｇ）減圧下において、０℃〜約３０℃の間の第２温度で乾燥させること
を含み、酸性水溶液は、場合によりステップａ）に添加されて溶解を促進し、ステップｃ）は場合により複数の段階で、異なる温度で実施され、ステップｆ）は、場合によりステップｇ）の前に−１０℃〜約−４０℃の間の同じまたは異なる温度で最大５回反復される。
【０２２４】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される水は、窒素で脱気またはスパージされる。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、攪拌しながら行われる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される水中の溶解酸素は、≦１．０ｐｐｍである。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される水中の溶解酸素は、１ｐｐｍ未満である。一実施形態では、水は注射用水（ＷＦＩ）である。
【０２２５】
一実施形態では、約５％〜約１５％の増量剤溶液は、窒素で脱気またはスパージされている水を使用して調製される。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、攪拌しながら行われる。一実施形態では、約５％〜約１５％の増量剤溶液中の溶解酸素は、≦１．０ｐｐｍである。一実施形態では、約５％〜約１５％の増量剤溶液中の溶解酸素は、１ｐｐｍ未満である。
【０２２６】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される酸性水溶液、塩基性水溶液、及び／または緩衝塩もしくは緩衝液は、窒素で脱気またはスパージされている水を使用して調製される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される酸性水溶液、塩基性水溶液、及び／または緩衝塩もしくは緩衝液は、窒素で脱気またはスパージされる。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、攪拌しながら行われる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される酸性水溶液、塩基性水溶液、及び／または緩衝塩もしくは緩衝液中の溶解酸素は、≦１．０ｐｐｍである。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態の調製に使用される酸性水溶液、塩基性水溶液、及び／または緩衝塩もしくは緩衝液中の溶解酸素は、１ｐｐｍ未満である。
【０２２７】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む約５％〜約１５％の増量剤溶液は、窒素で脱気またはスパージされる。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、攪拌しながら行われる。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物が溶液中に溶解された後に行われる。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む約５％〜約１５％の増量剤溶液中の溶解酸素は、≦１．０ｐｐｍである。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む約５％〜約１５％の増量剤溶液中の溶解酸素は、１ｐｐｍ未満である。
【０２２８】
一実施形態では、ステップａ）に添加される、及び／または化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液のｐＨを調整するために添加される酸性水溶液は、ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、ｐＨを調整するために使用されるＨＣｌの濃度は、約０．１Ｍ〜約５Ｍである。他の実施形態では、ｐＨを調整するために使用されるＨＣｌの濃度は、約０．１Ｍ〜約２Ｍである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液のｐＨを調整するために使用される塩基性水溶液は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、ｐＨを調整するために使用されるＮａＯＨの濃度は、約０．１Ｍ〜約５Ｍである。他の実施形態では、ｐＨを調整するために使用されるＮａＯＨの濃度は、約０．１Ｍ〜約２Ｍである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、緩衝液は、溶液のｐＨを調整するために使用される。当該技術分野において一般に既知の緩衝液が使用され得る。
【０２３１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液は、溶液のｐＨが調整された後に窒素で脱気またはスパージされる。いくつかの実施形態では、窒素による脱気またはスパージングは、攪拌しながら行われる。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液中の溶解酸素は、≦１．０ｐｐｍである。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液中の溶解酸素は、１ｐｐｍ未満である。
【０２３２】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液は、凍結乾燥バイアル中に移される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液は、約１ｍＬ〜約２０ｍＬの充填量で３０ｍＬの凍結乾燥バイアル中に（または本明細書で述べたような比例する量で異なるサイズの凍結乾燥バイアル中に）充填される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液は、約５ｍＬまたは約１０ｍＬの充填量で３０ｍＬの凍結乾燥バイアル中に充填される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液は、約５ｍＬの充填量で３０ｍＬの凍結乾燥バイアル中に充填される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むｐＨ調整溶液は、≦１．０ｐｐｍまたは１ｐｐｍ未満の溶解酸素含有量を有する。
【０２３３】
発明者らは、凍結乾燥バイアルの充填量を減少させることにより、凍結乾燥中におけるバイアル破損の発生が減少したことを発見した。例えば、約５ｍＬの充填量は、３０ｍＬの凍結乾燥バイアルを使用する場合の約１０ｍＬの充填量と比較して、凍結乾燥中におけるバイアル破損を減少させ得る。
【０２３４】
一実施形態では、凍結ステップｃ）は、少なくとも２つの段階で実施される。いくつかの実施形態では、第１凍結温度は、−２０〜約−４０℃の間である。一実施形態では、第１凍結温度は、−２５〜約−３５℃の間である。別の実施形態では、第１凍結温度は−３０℃である。第１凍結温度への傾斜率は、一実施形態では、約０．１〜０．５℃／分の間である。第１凍結温度での保持時間は、いくつかの実施形態では、約３０分〜約５００分の間である。一実施形態では、第１凍結温度での保持時間は、約９０分〜約２４０分の間である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、凍結は、第２温度で実施される。一実施形態では、第２凍結温度は、−３０〜約−５５℃の間である。一実施形態では、第２凍結温度は、−３５〜約−５０℃の間である。別の実施形態では、第２凍結温度は−４５℃である。第２凍結温度への傾斜率は、一実施形態では、約０．１〜０．５℃／分の間である。第２凍結温度での保持時間は、いくつかの実施形態では、約３０分〜約５００分の間である。一実施形態では、第２凍結温度での保持時間は、約９０分〜約２４０分の間である。
【０２３６】
一実施形態では、アニーリングプロセスは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む溶液の凍結後に行われる。一実施形態では、アニーリングプロセスは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物ならびに増量剤を含む溶液の凍結後に行われる。いくつかの実施形態では、アニーリング温度は、約−５℃〜約−５０℃の間である。すなわち、いくつかの実施形態では、アニーリング温度は、約−５、−１０、−１５、−２０、−２５、−３０、−３５、−４０、−４５、または−５０℃である。一実施形態では、アニーリング温度は、約−５℃〜約−２５℃の間である。一実施形態では、アニーリング温度は約−１０℃である。アニーリング温度への傾斜率は、一実施形態では、約０．１〜０．５℃／分の間である。アニーリング温度での保持時間は、いくつかの実施形態では、約３０分〜約５００分の間である。一実施形態では、アニーリング温度での保持時間は、約９０分〜約２４０分の間である。
【０２３７】
一実施形態では、増量剤は、１５０ｍｇの化合物Ｉあたり、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約１００ｍｇで使用される。別の実施形態では、増量剤は、１５０ｍｇの化合物Ｉあたり、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約５０ｍｇで使用される。一実施形態では、増量剤は、１５０ｍｇの化合物Ｉあたり約１００ｍｇ、または任意の他の値もしくはその値の範囲内で使用される。
【０２３８】
一実施形態では、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇの化合物Ｉ、または任意の他の値もしくはその値の範囲が、凍結乾燥バイアルごとにその中にある。一実施形態では、約１５０ｍｇの化合物Ｉが、凍結乾燥バイアルごとにその中にある。
【０２３９】
一実施形態では、増量剤はスクロースである。
【０２４０】
一実施形態では、増量剤はマンニトールである。一実施形態では、化合物Ｉ及びマンニトールを含む溶液の凍結後におけるアニーリングプロセスは、マンニトールの良好な結晶化を促進するのに有利である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ及びマンニトールを含む溶液の凍結後にアニーリングを行わない場合、マンニトールの部分的な結晶化をもたらす。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ及びマンニトールを含む溶液の凍結後における−１５℃〜−２０℃の温度でのアニーリングは、マンニトールの部分的な結晶化をもたらす。
【０２４１】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、あるいは化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物ならびに増量剤を含む凍結溶液の乾燥プロセスには、２つの別々の温度が必要である。一実施形態では、第１乾燥温度は、約−１０℃〜約−４０℃の間である。すなわち、第１乾燥温度は、約−１０、−１５、−２０、−２５、−３０、−３５、または−４０℃である。一実施形態では、第１乾燥温度は、約−１０℃〜約−２０℃の間である。第１乾燥温度への傾斜率は、一実施形態では、約０．１〜０．５℃／分の間である。
【０２４２】
一実施形態では、第１乾燥プロセスは、約１時間〜約１週間を必要とする。いくつかの実施形態では、第１乾燥プロセスは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約３６、約６０、約８４、約１０８、約１３２、または約１５６時間を必要とする。いくつかの実施形態では、第１乾燥プロセスは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間を必要とする。一実施形態では、第１乾燥プロセスは、約２〜約４日間を必要とする。
【０２４３】
一実施形態では、第１乾燥プロセスは、約３００ｍＴｏｒｒ〜約５００ｍＴｏｒｒの圧力を必要とする。すなわち、第１乾燥圧力は、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、または約５００ｍＴｏｒｒである。一実施形態では、第１乾燥プロセスは、約３００ｍＴｏｒｒ〜約４００ｍＴｏｒｒの圧力を必要とする。
【０２４４】
一実施形態では、約−１０℃〜約−４０℃の第１乾燥プロセスは、第２乾燥プロセス前に同じまたは異なる温度で反復され得る。
【０２４５】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を生成するプロセスは、第１乾燥ステップ後に第２乾燥ステップを必要とする。一実施形態では、第２乾燥温度は、約０℃〜約３０℃の間である。すなわち、第２乾燥温度は、約０、５、１０、１５、２０、２５、または３０℃である。一実施形態では、第２乾燥温度は、約２０℃〜約３０℃の間である。第２乾燥温度への傾斜率は、一実施形態では、約０．１〜０．５℃／分の間である。
【０２４６】
一実施形態では、第２乾燥プロセスは、約１時間〜約１週間を必要とする。いくつかの実施形態では、第２乾燥プロセスは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約３６、約６０、約８４、約１０８、約１３２、または約１５６時間を必要とする。いくつかの実施形態では、第２乾燥プロセスは、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間を必要とする。一実施形態では、第２乾燥プロセスは、約３〜約２４時間を必要とする。
【０２４７】
一実施形態では、第２乾燥プロセスは、約２５ｍＴｏｒｒ〜約１００ｍＴｏｒｒの圧力を必要とする。すなわち、第２乾燥圧力は、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００ｍＴｏｒｒである。一実施形態では、第１乾燥プロセスは、約３００ｍＴｏｒｒ〜約４００ｍＴｏｒｒの圧力を必要とする。
【０２４８】
一実施形態では、約０℃〜約３０℃の第２乾燥プロセスは、同じまたは異なる温度で反復され得る。
【０２４９】
化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を得る例示的なプロセスは、実施例２及び９に記載されている。実施例は、本発明をさらに例証するが、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５０】
一実施形態では、凍結乾燥溶液中の固形分（すなわち、化合物Ｉ及び増量剤）は、凍結乾燥溶液の約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、または約５重量％未満である。本明細書で使用される場合、「凍結乾燥溶液」は、溶液が凍結乾燥条件下に供される前の、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する溶液を指す。一実施形態では、固形分は、凍結乾燥溶液の約６．５重量％である。別の実施形態では、固形分は、凍結乾燥溶液の約５重量％である。例えば、凍結乾燥溶液は、１５０ｍｇの化合物Ｉ及び１００ｍｇのスクロースの合計で２５０ｍｇの固形分と５ｍＬの注射用水（５０００ｍｇ）を含むことができ、これは凍結乾燥溶液の６．５重量％の固形分を提供する。別の例では、凍結乾燥溶液は、１５０ｍｇの化合物Ｉ及び５００ｍｇのマンニトールの合計で６５０ｍｇの固形分と１０ｍＬの注射用水（１０，０００ｍｇ）を含むことができ、これは凍結乾燥溶液の６．１重量％の固形分を提供する。
【０２５１】
一実施形態では、凍結乾燥溶液は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約１１ｍｇ／ｍＬ超、約１２ｍｇ／ｍＬ超、約１３ｍｇ／ｍＬ超、約１４ｍｇ／ｍＬ超、約１５ｍｇ／ｍＬ超、約１６ｍｇ／ｍＬ超、約１７ｍｇ／ｍＬ超、約１８ｍｇ／ｍＬ超、約１９ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約２１ｍｇ／ｍＬ超、約２２ｍｇ／ｍＬ超、約２３ｍｇ／ｍＬ超、約２４ｍｇ／ｍＬ超、もしくは約２５ｍｇ／ｍＬ超、または任意の他の値もしくはその値の範囲内の濃度で含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥溶液は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約１５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で含む。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約２５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で含む。
【０２５２】
一実施形態では、凍結乾燥は、約５０ｃｃ、約４０ｃｃ、約３０ｃｃ、約２５ｃｃ、約２０ｃｃまたは約１５ｃｃの容量を有するバイアル中で実施される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、２０ｃｃバイアル中で実施される。一実施形態では、バイアルは、脱パイロジェン化したガラスバイアルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥溶液または固体凍結乾燥組成物は、化合物Ｉの酸化または分解を促進する可能性がある賦形剤を含まない。他の実施形態では、凍結乾燥溶液または固体凍結乾燥組成物は、化合物Ｉの酸化または分解を促進する可能性がある賦形剤を実質的に含まない。
【０２５４】
医薬製剤
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、または薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、固体形態または液体形態である。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は、組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２５５】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、または薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体組成物は水溶液である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、または薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物は、本明細書に開示されるように、凍結乾燥直前の組成物を含む。
【０２５６】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬製剤を提供し、製剤は約３％未満の不純物を含み、製剤は固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬製剤を提供し、製剤は約２％未満の不純物を含み、製剤は固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬製剤を提供し、製剤は約１％未満の不純物を含み、製剤は固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬製剤を提供し、製剤は約０．５％未満の不純物を含み、製剤は固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。
【０２５７】
一実施形態では、本明細書に記載されるような製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥組成物を、当該技術分野において既知のヒト投与に適している任意の滅菌希釈剤を用いて再構成することによって調製され得る。滅菌希釈剤の非限定的な例としては、水、グルコース溶液、デキストロース溶液、スクロース溶液、及び生理食塩水が挙げられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む製剤の純物質及び不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって面積％として測定される。
【０２５９】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬製剤に関し、製剤は約１％未満の不純物を含み、製剤は固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。一実施形態では、医薬製剤は、０．５％未満の不純物を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。別の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満の不純物を含む。一実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．１％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は１つ以上の炭化水素で行われる。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。
【０２６０】
別の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に０．１％未満の
【化８】
2021513986.tif 000012
を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。一実施形態では、医薬製剤は、組成物が室温で１４日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する０．２％未満の不純物を含み、化合物Ｉの酸化は化合物ＩのＮ−オキシドである。他の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１４日間保存された後に０．２％未満の
【化９】
2021513986.tif 000013
を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、０．３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１４日間、少なくとも２８日間、または少なくとも１か月間保存される。
【０２６１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．１％未満の不純物を含む。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．０５％未満の不純物を含む。
【０２６２】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で、約５℃で、または２５℃／６０％ＲＨで最大３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満または約０．１％未満の化合物１０を含む。一実施形態では、組成物は水溶液である。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大約２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満または約０．０５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで少なくとも約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物１０を含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約５℃で最大３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．３％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が４０℃／７５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が４０℃／７５％ＲＨで最大約２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．４％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が４０℃／７５％ＲＨで最大約１か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．０５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満または約０．１％未満の化合物９を含む。一実施形態では、組成物は水溶液である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．０５％未満の化合物９を含む。一実施形態では、組成物は水溶液である。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が室温で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０．５％未満の化合物９を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、最大約２か月間または最大約１か月間保存される。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２４か月以下の期間で保存された後に、約０．１５％未満の化合物９を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大３６か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大２４か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで最大１２か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．６％未満の化合物９を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が約２℃〜約８℃の範囲の温度で最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、最大約２か月間または最大約１か月間保存される。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が３０℃／６５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．０５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、最大約２か月間または最大約１か月間保存される。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が４０℃／７５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が４０℃／７５％ＲＨで最大約３か月間及びその間の任意の部分範囲で保存された後に、約０．１％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、最大約２か月間または最大約１か月間保存される。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１か月間保存される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で２８日間または１か月間保存された後に、０．１５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において２８日間または１か月間保存された後に、０．１５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で３か月間保存された後に、０．１５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、０．１５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、０．１３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で３か月間保存された後に、０．０５％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような１％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．２５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．１％未満の含水量を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような１％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．２５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が５℃で周囲相対湿度中において３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．１％未満の含水量を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、０．１５％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、０．１３％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、０．０５％未満の化合物１０を含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような１％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．２５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで２８日間または１か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．１％未満の含水量を含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような１％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．２５％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物は、組成物が２５℃／６０％ＲＨで３か月間保存された後に、ＵＳＰ＜９２１  Ｍｅｔｈｏｄ  １ｃ＞によって測定されるような０．１５％未満の含水量を含む。
【０２８６】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物または医薬組成物を提供し、組成物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２のうち少なくとも１つをさらに含む。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物または医薬組成物を提供し、組成物は、化合物１、７、８、９、及び１０のうち少なくとも１つをさらに含む。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物または医薬組成物を提供し、組成物は、化合物９及び１０のうち少なくとも１つをさらに含む。一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む組成物または医薬組成物を提供し、組成物は、化合物９及び１０をさらに含む。
【０２８７】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物１をさらに含む。一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物７をさらに含む。一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物８をさらに含む。一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物９をさらに含む。一実施形態では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む医薬組成物を提供し、組成物は化合物１０をさらに含む。
【０２８８】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物９及び化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、化合物１、化合物７、化合物８、化合物９ならびに化合物１０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物１１、及び化合物１２からなる群から選択される１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに化合物１〜１２を含む。
【０２８９】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、約０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間保存される。
【０２９０】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または１か月間保存される。
【０２９１】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日または１か月以下の期間で保存された後に、約０．５％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも２８日間または少なくとも１か月間保存される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、もしくは少なくとも約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、もしくは少なくとも約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約２％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５０℃で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５０℃で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５０℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５０℃で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５℃で少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、または少なくとも約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５℃で約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、または約９６日間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が５℃で約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、または約２４か月間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、もしくは少なくとも約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が５℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで少なくとも約７日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約４２日間、もしくは少なくとも約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで約７日間、約１４日間、約２８日間、約４２日間、もしくは約９６日間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約３％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が５℃で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満の不純物を含む。他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が４０℃／７５％ＲＨで約１か月間、約２か月間、もしくは約３か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満の不純物を含む。
【０３００】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３０１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３０２】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日以下の期間で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３０３】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。
【０３０４】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。
【０３０５】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３６か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。
【０３０６】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が約２℃〜約３０℃の範囲の温度で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。
【０３０７】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約３か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約３か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３０８】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約２４か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約２４か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３０９】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約３６か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で最大約３６か月間保存された後に、化合物Ｉの酸化に起因する約０．４％未満、約０．３％未満、または約０．２％未満の不純物を含む。
【０３１０】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を調製するプロセス中に溶解酸素を≦１．０ｐｐｍに維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない製剤を提供する上で重要である。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を調製するプロセス中に溶解酸素を１．０ｐｐｍ未満に維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない製剤を提供する上で重要である。
【０３１１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体製剤を調製する時に溶解酸素を≦１．０ｐｐｍに維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない製剤を提供する上で重要である。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体製剤を調製するプロセス中に溶解酸素を１．０ｐｐｍ未満に維持することは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化生成物を実質的に含まない製剤を提供する上で重要である。
【０３１２】
一実施形態では、化合物Ｉの酸化生成物は、以下から選択される：化合物２、３、４、９、または１０。一実施形態では、酸化生成物はケトン生成物である。いくつかの実施形態では、酸化生成物は、Ｎ−オキシド生成物である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で２８日間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で２８日間または１か月間保存された後に、約０．１％未満の化合物１０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、水性液体製剤である。
【０３１４】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１４日間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１４日間保存された後に、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３１５】
一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３１６】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で１４日間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で１４日間保存された後に、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３１７】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で１か月間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で１か月間保存された後に、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３１８】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３１９】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３２０】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、及び約３６か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３２１】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、もしくは約１５週間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、及び約３６か月間、またはその間の任意の部分範囲で保存された後に、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物ＩのＮ−オキシドを含む。
【０３２２】
別の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＮ−オキシドを実質的に含まない。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１４日間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、固体凍結乾燥組成物が室温で１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が室温で１４日間または１か月間保存された後に、約０．２％未満の化合物９を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、抗酸化剤を実質的に含まない。
【０３２５】
他の実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、アスコルビン酸を実質的に含まない。
【０３２６】
一実施形態では、本発明の化合物またはその組成物もしくは製剤のいずれかの純物質または不純物は、ＨＰＬＣによって決定される。一実施形態では、ＨＰＬＣ法は、本明細書に開示される方法のうちいずれか１つである。一実施形態では、ＨＰＬＣパラメータは、本明細書に開示されるようなパラメータのうちいずれか１つである。一実施形態では、ＨＰＬＣ条件は、本明細書に記載されるような塩基性法である。一実施形態では、ＨＰＬＣ条件は、本明細書に記載されるような酸性法である。
【０３２７】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤の保管は、約−２０℃で、約２℃〜約８℃の範囲で、約５℃で、室温、約２５℃で、約３０℃で、約４０℃で、または約５０℃で行われ得る。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤の保管は、凍結乾燥後の少なくとも約１４日間、凍結乾燥後の少なくとも約２８日間、凍結乾燥後の少なくとも約４２日間、凍結乾燥後の少なくとも約９６日間、凍結乾燥後の少なくとも約６か月間、凍結乾燥後の少なくとも約１２か月間、凍結乾燥後の少なくとも約２４か月間、及び／または少なくとも約３６か月間の期間であり得る。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤の保管は、凍結乾燥後の約１４日間、凍結乾燥後の約２８日間、凍結乾燥後の約４２日間、凍結乾燥後の約９６日間、凍結乾燥後の約６か月間、凍結乾燥後の約１２か月間、凍結乾燥後の約２４か月間、及び／または約３６か月間の期間であり得る。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤の保管は、凍結乾燥後の少なくとも約１か月間、凍結乾燥後の少なくとも約２か月間、または凍結乾燥後の少なくとも約３か月間の期間であり得る。
【０３２８】
一実施形態では、製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約１１ｍｇ／ｍＬ超、約１２ｍｇ／ｍＬ超、約１３ｍｇ／ｍＬ超、約１４ｍｇ／ｍＬ超、約１５ｍｇ／ｍＬ超、約１６ｍｇ／ｍＬ超、約１７ｍｇ／ｍＬ超、約１８ｍｇ／ｍＬ超、約１９ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約２１ｍｇ／ｍＬ超、約２２ｍｇ／ｍＬ超、約２３ｍｇ／ｍＬ超、約２４ｍｇ／ｍＬ超、もしくは約２５ｍｇ／ｍＬ超、または任意の他の値もしくはその値の範囲内の濃度で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約１５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で含む。他の実施形態では、製剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約２５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で含む。
【０３２９】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である場合、増量剤を含む。いくつかの実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、またはトレハロースであり得る。一実施形態では、増量剤はマンニトールである。一実施形態では、増量剤はスクロースである。
【０３３０】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、その製剤が増量剤を含む。いくつかの実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、またはトレハロースであり得る。一実施形態では、増量剤はマンニトールである。一実施形態では、増量剤はスクロースである。
【０３３１】
一実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体組成物を提供し、組成物は約４〜約６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、約４．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、４．５±０．１のｐＨを有する。
【０３３２】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である場合、約４〜約６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約４〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、再構成に利用される溶液は、５％デキストロース水溶液または５％グルコース水溶液である。
【０３３３】
一実施形態では、製剤は、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含み、製剤は、化合物Ｉの固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である。一実施形態では、製剤は、約１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０３３４】
一実施形態では、製剤は、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、製剤は、約１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０３３５】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が化合物Ｉの固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である場合、バイアル中にある。
【０３３６】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、その製剤がバイアル中にある。
【０３３７】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、製剤が化合物Ｉの固体凍結乾燥組成物からの再構成溶液である場合、Ｉ．Ｖ．（静脈内）溶液もしくはＩ．Ｖ．流体バッグ中で、またはＩ．Ｖ．溶液系中でさらに希釈される。
【０３３８】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む製剤は、その製剤がＩ．Ｖ．（静脈内）溶液もしくはＩ．Ｖ．流体バッグ中で、またはＩ．Ｖ．溶液系中でさらに希釈される。
【０３３９】
一実施形態では、以下の番号付けされた実施形態は、固体凍結乾燥化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物から調製される再構成溶液について提供される。
【０３４０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、治療有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を活性成分として、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、治療有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を活性成分として、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、様々な目的で製剤に添加される。
【０３４１】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む水性組成物に関し、組成物は１ｐｐｍ以下の溶存酸素を含む。一実施形態では、水性組成物は、１ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。
【０３４２】
一実施形態では、水性組成物は増量剤を含む。いくつかの実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち１つ以上から選択される。一実施形態では、増量剤はマンニトールである。一実施形態では、増量剤はスクロースである。
【０３４３】
一実施形態では、水性組成物は、４．５±１のｐＨを有する。別の実施形態では、水性組成物は、４．５±０．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、水性組成物は、４．５±０．１のｐＨを有する。
【０３４４】
一実施形態では、水性組成物は、本明細書に開示されるような凍結乾燥組成物を調製するための、凍結乾燥前の組成物である。
【０３４５】
薬学的に許容される希釈剤は、本発明の製剤（本発明の化合物を含むいずれかの製剤）に添加されてよい。本明細書で使用される場合、「希釈剤」としては、水、糖類及び／または糖アルコールの水溶液（例えば、グルコース溶液、デキストロース溶液、ラクトース溶液、マルトース溶液、フルクトース溶液）、生理食塩水、ならびに他の水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４６】
増量剤は、本発明の製剤に添加されてよい。増量剤は、固体医薬組成物の嵩を増加させることで、患者及び介護者が、組成物を含有する医薬剤形を扱いやすくする場合がある。固体組成物用の増量剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【０３４７】
錠剤などの剤形に圧縮される固体医薬組成物は賦形剤を含む場合があり、その機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを互いに結合させるのを助けることを含む。固形医薬組成物用の結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
【０３４８】
患者の胃中における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって上昇する場合がある。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＢＴＡＢ）、ジャガイモデンプン、ならびにデンプンが挙げられる。
【０３４９】
流動化剤は、非圧縮固体組成物の流動性を改善し、かつ投薬の精度を改善するために添加され得る。流動化剤として機能する場合がある賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【０３５０】
錠剤などの剤形が粉末組成物の圧縮によって作製される場合、組成物は、パンチ及び染料からの圧力に供される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及び染料の表面に付着する傾向を有し、これにより生成物に孔食及び他の表面の不規則性を引き起こし得る。潤滑剤は、付着を減少させ、染料からの生成物の放出を容易にするために組成物に添加され得る。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０３５１】
香味剤及び風味増強剤は、患者にとって剤形をより口当たりの良いものにする。本発明の組成物（本発明の化合物を含むいずれかの組成物）中に含まれる場合がある医薬製品用の一般的な香味剤及び風味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【０３５２】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改善するために、及び／または生成物及び単位投与量レベルの患者の識別を容易にするために、いずれかの薬学的に許容される着色剤を使用して着色されてよい。
【０３５３】
液体医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物、ならびに任意の他の固体賦形剤を使用して調製されてよく、成分は液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁される。
【０３５４】
液体医薬組成物は、本発明の固体凍結乾燥形態（本発明の化合物のうち１つ以上を凍結乾燥形態で）及び任意の他の固体賦形剤を使用して調製されてよく、成分は液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁される。
【０３５５】
液体医薬組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を、組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含有してよい。本発明の液体組成物（本発明の化合物を含むいずれかの液体組成物）に有用な場合がある乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【０３５６】
液体医薬組成物はまた、生成物の口当たりを改善するため、及び／または胃腸管の内側をコーティングするために粘度増強剤を含有してよい。そのような剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
【０３５７】
甘味剤、例えば、アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などが、味を改善するために添加されてよい。
【０３５８】
防腐剤、キレート剤、及び抗酸化剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などが、保存安定性を改善するために、摂取しても安全なレベルで添加されてよい。薬学的に許容される抗酸化剤の非限定的な例としては、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ゲンチジン酸モノエタノールアミン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム及び重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、防腐剤、キレート剤、及び／または抗酸化剤は、少なくとも約１８か月間または少なくとも約２４か月間の保存安定性の改善を達成するために添加される。一実施形態では、防腐剤、キレート剤、及び／または抗酸化剤は、少なくとも約３６か月間の保存安定性の改善を達成するために添加される。一実施形態では、防腐剤、キレート剤、及び／または抗酸化剤は、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、または約３６か月間の保存安定性の改善を達成するために添加される。
【０３５９】
液体組成物はまた、緩衝液、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸もしくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどを含有してよい。賦形剤の選択及び使用される量は、当該技術分野における標準的な手順及び参考文献に関する経験及び考察に基づいて製剤科学者によって容易に決定されてよい。
【０３６０】
本発明の固体組成物（本発明の化合物を含むいずれかの固体組成物）としては、粉末、顆粒物、凝集体及び圧縮組成物が挙げられる。投与量としては、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入剤ならびに経眼投与に好適な投与量が挙げられる。任意の所与の場合において最も好適な投与は、処置される状態の性質及び重症度に依存することになるが、本発明の化合物を投与する１つの好ましい経路は、経口投与によるものである。投与量は単位剤形で簡便に提示され、医薬技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてよい。
【０３６１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥固体組成物を提供し、これは適切な注射液で再構成して静脈内投与に使用される。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥固体組成物、ならびに注射液を含むキットを提供する。
【０３６２】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体製剤を提供し、これは静脈内投与に使用される。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の液体製剤、ならびに注射液を含むキットを提供する。
【０３６３】
剤形としては、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ剤、トローチ剤及びロゼンジ剤のような固体剤形に加えて、液体シロップ、懸濁剤、エアロゾル剤及びエリキシル剤が挙げられる。
【０３６４】
本発明の剤形（本発明の化合物を含むいずれかの剤形）は、本発明の組成物、好ましくは粉末または粒状の固体組成物を、ハードまたはソフトシェル内のいずれかに含有するカプセルであってよい。シェルはゼラチンから作製され、場合により可塑剤、例えば、グリセリン及びソルビトールなど、ならびに乳白剤または着色剤を含有してよい。
【０３６５】
錠剤化またはカプセル充填用の組成物は、湿式造粒法によって調製されてよい。湿式造粒法では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部または全てを混合し、次いで液体、通常は水の存在下でさらに混合して、粉末を凝集させて顆粒にする。顆粒物をスクリーニングして、及び／または粉砕して乾燥させ、次いで所望の粒径までスクリーニングする、及び／または粉砕する。顆粒物は錠剤化されてよい、または他の賦形剤、例えば、流動化剤及び／または潤滑剤などが、錠剤化前に添加されてよい。
【０３６６】
錠剤化組成物は、乾式混合によって従来通りに調製されてよい。例えば、活性物質及び賦形剤の混合組成物は、スラグまたはシートに圧縮され、次いで圧縮顆粒へと粉砕されてよい。続いて、圧縮顆粒は錠剤へと圧縮されてよい。
【０３６７】
乾式造粒法の代用として、混合組成物は、直接圧縮技術を使用して圧縮剤形へと直接圧縮されてよい。直接圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を作製する。直接圧縮錠剤化に特に適している賦形剤としては、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮錠剤化におけるこれらの及び他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化の特定の製剤化課題において経験及び技能を有する当業者に知られている。
【０３６８】
本発明のカプセル充填物（本発明の化合物を含むいずれかのカプセル）は、錠剤化に関して記載された上述の混合物及び顆粒物のいずれかを含んでよいが、それらは最終的な錠剤化ステップに供されることはない。
【０３６９】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと製剤化されてよい。
【０３７０】
一実施形態では、剤形は、化合物Ｉの固体凍結乾燥形態ならびに薬学的に許容される賦形剤及び担体を別個の成分として含むキットとして提供されてよい。いくつかの実施形態では、剤形キットにより、医師及び患者は、化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を薬学的に許容される賦形剤及び担体と溶解、懸濁、または混合させることによって、使用前に経口溶液または注射液を製剤化することができる。一実施形態では、化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を提供する剤形キットは、事前に製剤化された化合物Ｉの液体製剤と比較して、化合物Ｉの安定性を改善させる。
【０３７１】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、滅菌ガラスバイアル中に約５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬで入れられ、これは、薬学的に許容される希釈剤をバイアル中に添加することによって液体製剤を再構成するために容易に使用される。一実施形態では、滅菌バイアルは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｍＬを含有する。一実施形態では、１０ｍＬの滅菌バイアルは、約１０、１５、２０、または２５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する。
【０３７２】
一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体製剤は、滅菌ガラスバイアル中に約５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬで入れられ得、これは静脈内投与によって容易に使用され得る。一実施形態では、滅菌バイアルは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｍＬを含有する。一実施形態では、１０ｍＬの滅菌バイアルは、約１０、１５、２０、または２５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する。
【０３７３】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、投与前に薬学的に許容される担体または溶媒中で再構成される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む再構成溶液製剤は、ＩＶによって投与される。
【０３７４】
一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む液体製剤は、投与前に希釈される。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む希釈液体製剤は、ＩＶによって投与される。
【０３７５】
本明細書に記載されるような、本発明の固体凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の他の形態と共に単一成分または混合物として医薬製剤または組成物に使用されてよい。一実施形態では、本発明の医薬製剤または組成物は、製剤または組成物中に、本明細書に記載されるような化合物Ｉの固体凍結乾燥形態のうち少なくとも１つを２５〜１００重量％または５０〜１００重量％含有する。
【０３７６】
本発明の様々な製剤は、本明細書に記載されるような、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約２５〜１００重量％または５０〜１００重量％含み得る。
【０３７７】
本発明の化合物１〜１２
本発明はまた、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、単離化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。別の実施形態では、本発明は、精製化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。一実施形態では、本発明は、単離及び精製化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【化１０】
2021513986.tif 000014
2021513986.tif 000015
【０３７８】
一実施形態では、「精製された」という用語は、反応混合物の他の成分から分離されていて、ＨＰＬＣで少なくとも９０％（面積で）と測定される化合物を指す。本開示の化合物は、クロマトグラフィー及び再結晶を含むが、これらに限定されない任意の既知の精製技術によって精製され得る。例えば、精製化合物１は、ＨＰＬＣで分析される場合、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％（面積で）である。他の実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、精製され得る。別の実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、単離かつ精製され得る。
【０３７９】
一実施形態では、「実質的に純粋な」という用語は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも約９５％の純度（面積で）である化合物を指す。例えば、実質的に純粋な化合物１は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも約９５％、少なくとも約９５．５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９６．５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、または少なくとも約９９．５％の純度（面積で）である。いくつかの実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、実質的に純粋であり得る。
【０３８０】
一実施形態では、化合物１、７、８、９、及び１０は、本明細書に開示されるような逆相ＨＰＬＣ法を使用する時に以下の相対的保持時間を有する。
【表Ｃ】
2021513986.tif 000016
【０３８１】
一実施形態では、本発明は、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関し、これは化合物Ｉを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の化合物Ｉを含む。
【０３８２】
一実施形態では、本開示は、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関し、これは親細胞株と比較してＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株に対して感度を示す。一実施形態では、ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株の感度は、ＢＲＣＡ２野生型細胞株よりも少なくとも２００倍高い。
【０３８３】
他の実施形態では、感度は少なくとも２０倍高い。いくつかの実施形態では、感度は少なくとも２００倍高い。他の実施形態では、感度は、少なくとも２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００または４００倍高い。
【０３８４】
一実施形態では、ＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ細胞株に対する感度は、実施例２４で述べられているようにＤＬＤ−１親及びＢＲＣＡ２−／−同質遺伝子細胞株上での増殖アッセイによって決定され得る。
【０３８５】
一実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、分解によって化合物Ｉから、または化合物Ｉの合成中に不純物として形成され得る。
【０３８６】
化合物１〜１２を含む組成物
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを活性成分として、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、様々な目的で製剤に添加される。
【０３８７】
希釈剤は、本明細書に記載されるいずれかの製剤に添加されてよい。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増加させることで、患者及び介護者が、組成物を含有する医薬剤形を扱いやすくする場合がある。固体組成物用の希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【０３８８】
錠剤などの剤形に圧縮される固体医薬組成物は賦形剤を含む場合があり、その機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを互いに結合させるのを助けることを含む。固形医薬組成物用の結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
【０３８９】
患者の胃中における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって上昇する場合がある。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＢＴＡＢ）、ジャガイモデンプン、ならびにデンプンが挙げられる。
【０３９０】
流動化剤は、非圧縮固体組成物の流動性を改善し、かつ投薬の精度を改善するために添加され得る。流動化剤として機能する場合がある賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【０３９１】
錠剤などの剤形が粉末組成物の圧縮によって作製される場合、組成物は、パンチ及び染料からの圧力に供される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及び染料の表面に付着する傾向を有し、これにより生成物に孔食及び他の表面の不規則性を引き起こし得る。潤滑剤は、付着を減少させ、染料からの生成物の放出を容易にするために組成物に添加され得る。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０３９２】
香味剤及び風味増強剤は、患者にとって剤形をより口当たりの良いものにする。本発明の組成物（本発明の化合物を含むいずれかの組成物）中に含まれる場合がある医薬製品用の一般的な香味剤及び風味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【０３９３】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改善するために、及び／または生成物及び単位投与量レベルの患者の識別を容易にするために、いずれかの薬学的に許容される着色剤を使用して着色されてよい。
【０３９４】
液体医薬組成物では、本発明の結晶形（本発明の化合物のうちいずれかの結晶形）及び任意の他の固体賦形剤を使用して調製されてよく、成分は液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁される。
【０３９５】
液体医薬組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を、組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含有してよい。本明細書に記載されるいずれかの液体組成物に有用な場合がある乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【０３９６】
液体医薬組成物はまた、生成物の口当たりを改善するため、及び／または胃腸管の内側をコーティングするために粘度増強剤を含有してよい。そのような剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
【０３９７】
甘味剤、例えば、アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などが、味を改善するために添加されてよい。
【０３９８】
増量剤は、医薬組成物中に含まれ得る。非限定的な例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０３９９】
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などが、保存安定性を改善するために、摂取しても安全なレベルで添加されてよい。
【０４００】
液体組成物はまた、緩衝液、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸もしくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどを含有してよい。賦形剤の選択及び使用される量は、当該技術分野における標準的な手順及び参考文献に関する経験及び考察に基づいて製剤科学者によって容易に決定されてよい。
【０４０１】
本発明の固体組成物（本発明の化合物を含むいずれかの固体組成物）としては、粉末、顆粒物、凝集体及び圧縮組成物が挙げられる。投与量としては、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入剤ならびに経眼投与に好適な投与量が挙げられる。任意の所与の場合において最も好適な投与は、処置される状態の性質及び重症度に依存することになるが、本発明の化合物に関する好ましい投与経路の１つは、経口である。投与量は単位剤形で簡便に提示され、医薬技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてよい。
【０４０２】
剤形としては、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ剤、トローチ剤及びロゼンジ剤のような固体剤形に加えて、液体シロップ、懸濁剤、エアロゾル剤及びエリキシル剤が挙げられる。
【０４０３】
本発明の剤形（本発明の化合物を含むいずれかの剤形）は、本発明の組成物、好ましくは粉末または粒状の固体組成物を、ハードまたはソフトシェル内のいずれかに含有するカプセルであってよい。シェルはゼラチンから作製され、場合により可塑剤、例えば、グリセリン及びソルビトールなど、ならびに乳白剤または着色剤を含有してよい。
【０４０４】
錠剤化またはカプセル充填用の組成物は、湿式造粒法によって調製されてよい。湿式造粒法では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部または全てを混合し、次いで液体、通常は水の存在下でさらに混合して、粉末を凝集させて顆粒にする。顆粒物をスクリーニングして、及び／または粉砕して乾燥させ、次いで所望の粒径までスクリーニングする、及び／または粉砕する。顆粒物は錠剤化されてよい、または他の賦形剤、例えば、流動化剤及び／または潤滑剤などが、錠剤化前に添加されてよい。
【０４０５】
錠剤化組成物は、乾式混合によって従来通りに調製されてよい。例えば、活性物質及び賦形剤の混合組成物は、スラグまたはシートに圧縮され、次いで圧縮顆粒へと粉砕されてよい。続いて、圧縮顆粒は錠剤へと圧縮されてよい。
【０４０６】
乾式造粒法の代用として、混合組成物は、直接圧縮技術を使用して圧縮剤形へと直接圧縮されてよい。直接圧縮は、顆粒を含まないより均一な錠剤を作製する。直接圧縮錠剤化に特に適している賦形剤としては、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮錠剤化におけるこれらの及び他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化の特定の製剤化課題において経験及び技能を有する当業者に知られている。
【０４０７】
本発明のカプセル充填物（本発明の化合物を含むいずれかのカプセル）は、錠剤化に関して記載された上述の混合物及び顆粒物のいずれかを含んでよいが、それらは最終的な錠剤化ステップに供されることはない。
【０４０８】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと製剤化されてよい。
【０４０９】
一実施形態では、剤形は、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される賦形剤及び担体を別個の成分として含むキットとして提供されてよい。いくつかの実施形態では、剤形キットにより、医師及び患者は、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの結晶形を、薬学的に許容される賦形剤及び担体と溶解、懸濁、再構成、または混合させることによって、使用前に経口溶液または注射液を製剤化することができる。
【０４１０】
本発明の製剤が、化合物１〜１２のうち１つのみ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含有する必要はない。化合物１〜１２から選択される２つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、単一成分または混合物として医薬製剤または組成物に使用されてよい。一実施形態では、本発明の医薬製剤または組成物は、製剤または組成物中に、本明細書に記載されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを２５〜１００重量％または５０〜１００重量％含有する。
【０４１１】
一実施形態では、化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む本開示の医薬組成物は、１つ以上の医薬活性剤をさらに含む。一実施形態では、１つ以上の治療的活性剤は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療的に活性な抗がん剤としては、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシ）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシン、Ｃブレオマイシン、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つ以上の治療的に活性な抗がん剤としては、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤及びＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
好適なＰＡＲＰ阻害剤としては、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ２４６１）などが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つ以上の治療的活性剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫療法剤としては、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチン、サイトカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１３】
好適なＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９  ＡＴ７５１９Ｍ、Ｐ２７６−００、ＳＣＨ７２７９６５、ＡＧ−０２４３２２、ＬＥＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＢＡＹ１０００３９４、ＳＮＳ−０３２、５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸（ＣＸ−４９４５）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１４】
治療的使用
本発明はまた、細胞の増殖に関連する障害の処置を提供する。一態様では、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物と接触させることを含む、ｐ５３タンパク質を選択的に活性化する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態と接触させることを含む。別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態と接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導する、または障害の進行を緩和もしくは遅延させる場合がある。
【０４１５】
一態様では、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を、本明細書に開示されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと接触させることを含む、ｐ５３タンパク質を選択的に活性化する方法が提供される。一態様では、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を、本明細書に開示されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと接触させることを含む、Ｇ四重鎖（Ｇ４）を安定化させる方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと接触させることを含む。別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導する、または障害の進行を緩和もしくは遅延させる場合がある。
【０４１６】
さらに、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞を処置する方法が開示される。本開示の方法によって処置される可能性のあるがんの非限定的な例としては、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、卵巣、子宮頸部、甲状腺、膀胱、腎臓、骨肉腫、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）、子宮の癌または癌細胞、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌が挙げられる。本開示の方法によって処置される可能性のある腫瘍の非限定的な例としては、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）、子宮、胃腸、喉頭、及び口腔の腫瘍及び腫瘍細胞が挙げられる。
【０４１７】
本発明はまた、対象における細胞増殖を特徴とする障害または状態の進行を処置、遅延、改善及び／または緩和する方法を提供する。より具体的には、本明細書に記載されるような本発明の方法は、細胞増殖を特徴とする障害または状態を処置するために、対象に本明細書に記載されるキノロン化合物の有効量の固体凍結乾燥形態を投与することを含み得る。一実施形態では、本明細書に記載されるような本発明の方法は、細胞増殖を特徴とする障害または状態を処置するために、対象に有効量の本発明の化合物のうちいずれか１つを投与することを含み得る。固形凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物は、がん及び／または腫瘍細胞においてｐ５３タンパク質を選択的に活性化するのに有効な量で投与され得、これは細胞死またはアポトーシスをもたらす場合がある。「対象」及び「患者」という用語は、本出願全体を通して同じ意味として使用される。
【０４１８】
本明細書に開示されるような化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、がん及び／または腫瘍細胞においてＧ４を安定化させるのに有効な量で投与され得、これは細胞死またはアポトーシスをもたらす場合がある。
【０４１９】
一実施形態では、細胞増殖を特徴とする障害または状態は、がんである。別の実施形態では、本発明は、がんを処置または改善する方法を提供し、本方法は、本明細書に開示されるような固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルからの再構成溶液である治療有効量の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、がんを処置または改善する方法を提供し、本方法は、治療有効量の化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０４２０】
一実施形態では、本明細書に開示される方法は、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルからの再構成溶液である製剤を、対象に直接注入することを含む。一実施形態では、固体凍結乾燥化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルからの再構成溶液である製剤は、Ｉ．Ｖ．溶液／流体バッグまたはＩ．Ｖ．系でさらに希釈され、次いで対象に投与される。
【０４２１】
一実施形態では、本明細書に開示されるような方法によって処置または改善されるがんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、小児異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色種）、小児胆管癌、肝外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、胃腸の原発不明癌、心（心臓）腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球腫、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、慢性リンパ球性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口部癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色種、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色種）、原発不明小児扁平上皮頸部癌、転移癌、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、原発不明小児癌、小児には稀な癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに女性の癌からなる群のうち１つ以上から選択されてよい。
【０４２２】
一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択されてよい。いくつかの実施形態では、上記の本方法によって処置または改善されるがんは、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択される。一実施形態では、上記の本方法によって処置または改善されるがんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるヘム癌である。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、及び心臓の癌からなる群から選択されてよい。一実施形態では、上記の本方法によって処置または改善されるがんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるヘム癌である。
【０４２３】
一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、対象がＤＮＡ修復遺伝子中に変異を有するものであり得る。特定の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え遺伝子である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）依存的デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路の遺伝子である。特定の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）依存的デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路の遺伝子である。別の方法では、ＤＮＡ修復遺伝子は、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ｒａｄ５１、ＲＰＡ及びＸＲＣＣ３からなる群から選択される１つ以上の遺伝子である。
【０４２４】
別の実施形態では、上記の本方法によって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ１遺伝子（乳癌１型）、ＢＲＣＡ２（乳癌２型）、及び／または相同組換え経路の他のメンバーに欠陥を持つがん細胞を含む。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の変異についてホモ接合である。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２の変異についてヘテロ接合である。
【０４２５】
一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ２欠損型である。別の実施形態では、製剤中の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比較して、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞中でよりアポトーシス細胞死を誘導する。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞よりも、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞に対して選択的に毒性がある。他の実施形態では、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比較した場合に、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態に対してより高い感度を示す。別の実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比較して、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞中でよりアポトーシス細胞死を誘導する。一実施形態では、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞よりも、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞に対して選択的に毒性がある。他の実施形態では、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比較した場合に、化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対してより高い感度を示す。
【０４２６】
一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌は、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体癌は、乳癌または前立腺癌である。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ変異体癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体癌は、乳癌または前立腺癌である。
【０４２７】
一実施形態では、本開示は、ヒト対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態からの再構成溶液である治療有効量の製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２の変異についてホモ接合である。
【０４２８】
一実施形態では、本開示は、ヒト対象の細胞増殖性障害を処置または改善する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、化合物１〜１２のうちいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２の変異についてホモ接合である。
【０４２９】
さらに、本開示は、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞を処置する方法に関し、本方法は、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態からの再構成溶液である治療有効量の製剤を投与することを含む。本開示はまた、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞を処置する方法に関し、本方法は、治療有効量の化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、それを必要とする対象に投与することを含む。本開示の方法によって処置される可能性のあるがんの非限定的な例としては、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、骨（例えば、ユーイング肉腫）、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）、子宮の癌または癌細胞、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌が挙げられる。本開示の方法によって処置される可能性のある腫瘍の非限定的な例としては、結腸直腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、骨（例えば、ユーイング肉腫）、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）、子宮の腫瘍及び腫瘍細胞、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌が挙げられる。
【０４３０】
本発明はまた、Ｐｏｌ  Ｉ転写を減少させる方法を提供し、本方法は、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態からの再構成溶液である製剤を、必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｐｏｌ  Ｉ転写の阻害は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中で行われる。他の実施形態では、Ｐｏｌ  Ｉ転写の阻害は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含むある用量のＩＶ注入の１時間後にＰＢＭＣ中で観察され得る。一実施形態では、用量は、治療有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。
【０４３１】
一実施形態では、注入の１時間後におけるＰＢＭＣ中でのＰｏｌ  Ｉ転写の阻害は、約１５％以上の平均阻害レベルである。別の実施形態では、注入の１時間後におけるＰＢＭＣ中でのＰｏｌ  Ｉ転写は、平均で約５％以上の阻害、約１０％以上の阻害、約１５％以上の阻害、約２０％以上の阻害、約２５％以上の阻害、約３０％以上の阻害、約３５％以上の阻害、約４０％以上の阻害、約４５％以上の阻害、約５０％以上の阻害、約５５％以上の阻害、約６５％以上の阻害、または約７０％以上の阻害レベルである。
【０４３２】
本明細書に開示される本方法の一実施形態では、Ｐｏｌ  Ｉ転写の阻害は、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞選別）で選別した腫瘍細胞中で観察され得る。
【０４３３】
本明細書で使用される場合、投与することは、当業者に既知の様々な方法のいずれかを使用して行われ得る、または実施され得る。化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物は、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、経腸（例えば、経口的に）、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、吸入スプレーによって、薬物ポンプによって、または埋め込みリザーバを介して従来の非毒性の生理学的に許容される担体もしくはビヒクルを含有する投与製剤において投与され得る。固体凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物は、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、経腸（例えば、経口的に）、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、吸入スプレーによって、薬物ポンプによって、または埋め込みリザーバを介して従来の非毒性の生理学的に許容される担体もしくはビヒクルを含有する投与製剤において投与され得る。一実施形態では、本開示の組成物は、静脈内投与される。
【０４３４】
さらに、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物は、処置を必要とする局所的領域に投与され得る。例えば、本明細書に開示される凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物は、処置を必要とする局所的領域に投与され得る。局所的領域への投与は、例えば、限定する意図はないが、手術中の局所注入、局所適用、経皮パッチによって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、またはインプラント（インプラントは、場合により多孔質、非多孔質、もしくはゼラチン状の材料であり得る）、例えば、サイラスティック膜もしくは繊維などの膜を含むものによって達成され得る。
【０４３５】
化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、それらを含む組成物、あるいは固体凍結乾燥形態が投与される製剤または組成物の形態（例えば、シロップ、エリキシル剤、カプセル、錠剤、泡、エマルジョン、ゲルなど）は、それが投与される経路に部分的に依存することになる。例えば、粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸、腸粘膜、気管支粘膜）投与のために、点鼻薬、エアロゾル剤、吸入剤、ネブライザー、点眼剤または坐剤が使用され得る。化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物、及び固体凍結乾燥形態はまた、生体埋め込み型材料をコーティングするためにも使用され、神経突起伸長、神経生存、またはインプラント表面との細胞間相互作用を増強し得る。化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはそれらを含む組成物、または本明細書に開示される固体凍結乾燥形態は、細胞増殖を特徴とする障害または状態の１つ以上の症状または原因を制御し得る他の生物学的に活性な薬剤、例えば、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤及び他の剤などと共に投与され得る。
【０４３６】
一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、または化合物Ｉの薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、１つ以上の治療的活性剤と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、１つ以上の治療的活性剤は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療的に活性な抗がん剤としては、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシ）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシン、Ｃブレオマイシン、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つ以上の治療的に活性な抗がん剤としては、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。好適なＰＡＲＰ阻害剤としては、４−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ−００５９４３６）、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ−８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）−５−フルオロ−８−（４−フルオロフェニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３，２−ｄｅ］フタラジン−３（７Ｈ）−オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ６７３）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ−２０１）、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−���０６９）、４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ２４６１）、５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボン酸（ＣＸ−４９４５）などが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つ以上の治療的活性剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫療法剤としては、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチン、サイトカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３７】
一実施形態では、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物は、放射線療法と組み合わせて投与され得る。別の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、または化合物Ｉの薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の固体凍結乾燥形態は、放射線療法と組み合わせて投与され得る。
【０４３８】
さらに、投与は、好適な期間にわたって複数の投与量を対象に投与することを含み得る。そのような投与レジメンは、本開示を再確認する上で、日常的な方法に従って決定され得る。
【０４３９】
本発明の化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、一般に約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。代わりに、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量であり得る。持続放出調製物が用いられてもよいか、または用量は、簡便な程多くの分割用量で投与されてよい。他の方法が使用される場合（例えば、静脈内投与）、固体凍結乾燥形態は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代わりに、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で患部組織に投与される。そのような速度は、これらの固体凍結乾燥形態が本明細書で述べられるように静脈内投与される場合、容易に維持される。一般に、局所的に投与される製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量範囲の用量で投与される。代わりに、局所製剤は、約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／用量あるいは約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。
【０４４０】
本発明の凍結乾燥形態は、一般に約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。代わりに、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量であり得る。持続放出調製物が用いられてもよいか、または用量は、簡便な程多くの分割用量で投与されてよい。他の方法が使用される場合（例えば、静脈内投与）、固体凍結乾燥形態は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代わりに、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で患部組織に投与される。そのような速度は、これらの固体凍結乾燥形態が本明細書で述べられるように静脈内投与される場合、容易に維持される。一般に、局所的に投与される製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量範囲の用量で投与される。代わりに、局所製剤は、約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／用量あるいは約１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。
【０４４１】
約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が、単回用量に適している。連続投与は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で適している。
【０４４２】
薬物用量は、体重ではなく、体表面積１平方メートルあたりのミリグラムで示されることもあり得、この方法によって、ある特定の代謝及び排泄機能との良好な相関が得られるためである。さらに、体表面積は、成人及び子供に加えて異なる動物種における薬物投与量の共通項として使用され得る（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．５０，２１９−２４４）。簡潔に述べると、任意の所与の種においてｍｇ／ｋｇ用量を同等のｍｇ／ｓｑ  ｍ用量として表すためには、投与量に適切なｋｍ係数を乗じる。成人ヒトでは、１００ｍｇ／ｋｇは、１００ｍｇ／ｋｇ×３７ｋｇ／ｓｑ  ｍ＝３７００ｍｇ／ｍ２と同等である。
【０４４３】
本発明の剤形は、本明細書に開示されるような化合物Ｉもしくは化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。本発明の剤形は、本明細書に開示されるような化合物１〜１２のうち少なくとも１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。すなわち、本発明の剤形は、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量で含有してよい。一実施形態では、そのような投与量は、１日用量として単回用量で、または１日に複数回、例えば、１日に２回、３回、もしくは４回などが提供される分割用量のいずれかで患者に投与される。
【０４４４】
一実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、一般に本明細書に開示されるような化合物Ｉ、または化合物Ｉの薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約１ｍｇ／ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約２００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約２０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、用量は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物が投与されている疾患または状態（例えば、がんまたは固形腫瘍）の種類に応じて変動し得る。いくつかの実施形態では、用量は、患者の健康状態あるいは化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物に対する患者の感度に応じて変動し得る。
【０４４５】
一実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約２５ｍｇ／ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５１０ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２、約５２５ｍｇ／ｍ２、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５７０ｍｇ／ｍ２、約５７５ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約５９０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６１０ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２、約６３０ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２、約６７０ｍｇ／ｍ２、約６７５ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２、約６９０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７１０ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２、約７２５ｍｇ／ｍ２、約７３０ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２、約７７０ｍｇ／ｍ２、約７７５ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２、約７９０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８１０ｍｇ／ｍ２、約８２０ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８３０ｍｇ／ｍ２、約８４０ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約８６０ｍｇ／ｍ２、約８７０ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２、約８８０ｍｇ／ｍ２、約８９０ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９１０ｍｇ／ｍ２、約９２０ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２、約９３０ｍｇ／ｍ２、約９４０ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２、約９６０ｍｇ／ｍ２、約９７０ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２、約９８０ｍｇ／ｍ２、約９９０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０１０ｍｇ／ｍ２、約１０２０ｍｇ／ｍ２、約１０２５ｍｇ／ｍ２、約１０３０ｍｇ／ｍ２、約１０４０ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２、約１０６０ｍｇ／ｍ２、約１０７０ｍｇ／ｍ２、約１０７５ｍｇ／ｍ２、約１０８０ｍｇ／ｍ２、約１０９０ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１１１０ｍｇ／ｍ２、約１１２０ｍｇ／ｍ２、約１１２５ｍｇ／ｍ２、約１１３０ｍｇ／ｍ２、約１１４０ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２、約１１６０ｍｇ／ｍ２、約１１７０ｍｇ／ｍ２、約１１７５ｍｇ／ｍ２、約１１８０ｍｇ／ｍ２、約１１９０ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１２１０ｍｇ／ｍ２、約１２２０ｍｇ／ｍ２、約１２２５ｍｇ／ｍ２、約１２３０ｍｇ／ｍ２、約１２４０ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２、約１２６０ｍｇ／ｍ２、約１２７０ｍｇ／ｍ２、約１２７５ｍｇ／ｍ２、約１２８０ｍｇ／ｍ２、約１２９０ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１３１０ｍｇ／ｍ２、約１３２０ｍｇ／ｍ２、約１３２５ｍｇ／ｍ２、約１３３０ｍｇ／ｍ２、約１３４０ｍｇ／ｍ２、約１３５０ｍｇ／ｍ２、約１３６０ｍｇ／ｍ２、約１３７０ｍｇ／ｍ２、約１３７５ｍｇ／ｍ２、約１３８０ｍｇ／ｍ２、約１３９０ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１４１０ｍｇ／ｍ２、約１４２０ｍｇ／ｍ２、約１４２５ｍｇ／ｍ２、約１４３０ｍｇ／ｍ２、約１４４０ｍｇ／ｍ２、約１４５０ｍｇ／ｍ２、約１４６０ｍｇ／ｍ２、約１４７０ｍｇ／ｍ２、約１４７５ｍｇ／ｍ２、約１４８０ｍｇ／ｍ２、約１４９０ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５１０ｍｇ／ｍ２、約１５２０ｍｇ／ｍ２、約１５２５ｍｇ／ｍ２、約１５３０ｍｇ／ｍ２、約１５４０ｍｇ／ｍ２、約１５５０ｍｇ／ｍ２、約１５６０ｍｇ／ｍ２、約１５７０ｍｇ／ｍ２、約１５７５ｍｇ／ｍ２、約１５８０ｍｇ／ｍ２、約１５９０ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６１０ｍｇ／ｍ２、約１６２０ｍｇ／ｍ２、約１６２５ｍｇ／ｍ２、約１６３０ｍｇ／ｍ２、約１６４０ｍｇ／ｍ２、約１６５０ｍｇ／ｍ２、約１６６０ｍｇ／ｍ２、約１６７０ｍｇ／ｍ２、約１６７５ｍｇ／ｍ２、約１６８０ｍｇ／ｍ２、約１６９０ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１７１０ｍｇ／ｍ２、約１７２０ｍｇ／ｍ２、約１７２５ｍｇ／ｍ２、約１７３０ｍｇ／ｍ２、約１７４０ｍｇ／ｍ２、約１７５０ｍｇ／ｍ２、約１７６０ｍｇ／ｍ２、約１７７０ｍｇ／ｍ２、約１７７５ｍｇ／ｍ２、約１７８０ｍｇ／ｍ２、約１７９０ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１８１０ｍｇ／ｍ２、約１８２０ｍｇ／ｍ２、約１８２５ｍｇ／ｍ２、約１８３０ｍｇ／ｍ２、約１８４０ｍｇ／ｍ２、約１８５０ｍｇ／ｍ２、約１８６０ｍｇ／ｍ２、約１８７０ｍｇ／ｍ２、約１８７５ｍｇ／ｍ２、約１８８０ｍｇ／ｍ２、約１８９０ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、約１９１０ｍｇ／ｍ２、約１９２０ｍｇ／ｍ２、約１９２５ｍｇ／ｍ２、約１９３０ｍｇ／ｍ２、約１９４０ｍｇ／ｍ２、約１９５０ｍｇ／ｍ２、約１９６０ｍｇ／ｍ２、約１９７０ｍｇ／ｍ２、約１９７５ｍｇ／ｍ２、約１９８０ｍｇ／ｍ２、約１９９０ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【０４４６】
一実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、一般に化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約５００ｍｇ／ｍ２未満の用量で投与され得る。別の実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、一般に化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約５００ｍｇ／ｍ２未満、約４９０ｍｇ／ｍ２未満、約４８０ｍｇ／ｍ２未満、約４７５ｍｇ／ｍ２未満、約４７０ｍｇ／ｍ２未満、約４６０ｍｇ／ｍ２未満、約４５０ｍｇ／ｍ２未満、約４４０ｍｇ／ｍ２未満、約４３０ｍｇ／ｍ２未満、約４２０ｍｇ／ｍ２未満、約４１０ｍｇ／ｍ２未満、約４００ｍｇ／ｍ２未満、約３９０ｍｇ／ｍ２未満、約３８０ｍｇ／ｍ２未満、約３７５ｍｇ／ｍ２未満、約３７０ｍｇ／ｍ２未満、約３６０ｍｇ／ｍ２未満、約３５０ｍｇ／ｍ２未満、約３４０ｍｇ／ｍ２未満、約３３０ｍｇ／ｍ２未満、約３２０ｍｇ／ｍ２未満、約３１０ｍｇ／ｍ２未満、約３００ｍｇ／ｍ２未満、約２９０ｍｇ／ｍ２未満、約２８０ｍｇ／ｍ２未満、約２７５ｍｇ／ｍ２未満、約２７０ｍｇ／ｍ２未満、約２６０ｍｇ／ｍ２未満、約２５０ｍｇ／ｍ２未満、約２４０ｍｇ／ｍ２未満、約２３０ｍｇ／ｍ２未満、約２２０ｍｇ／ｍ２未満、約２１０ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１９０ｍｇ／ｍ２未満、約１８０ｍｇ／ｍ２未満、または約１７０ｍｇ／ｍ２未満の用量で投与される。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約７５０ｍｇ／ｍ２未満、約７００ｍｇ／ｍ２未満、約６００ｍｇ／ｍ２未満、約５００ｍｇ／ｍ２未満、約４７５ｍｇ／ｍ２未満、約４００ｍｇ／ｍ２未満、約３２５ｍｇ／ｍ２未満、約３００ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１７０ｍｇ／ｍ２未満、またはその間の任意の部分範囲の用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約１７０ｍｇ／ｍ２未満の用量で、３週間ごとにがん患者に投与され得る。一実施形態では、がん患者はヘム癌患者である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５５０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１０５０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約９５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２〜約８５０ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２〜約８５０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、もしくは約５００ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２、またはその間の任意の部分範囲でがん患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の約７５０ｍｇ／ｍ２未満の用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、本発明の凍結乾燥形態は、本明細書に記載される投薬頻度、投薬サイクルまたは投薬レジメンのいずれかでがん患者に投与され得る。一実施形態では、処置は、固形腫瘍のためのものである。
【０４４９】
一実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、または１か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、毎週１回の投与を含む４週間の処置サイクル（ＱＷ×４）で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、毎週１回の投与を２週間、続いて残りの２週間（処置なし）を含む４週間の処置サイクル（ＱＷ×２）で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、毎週１回の投与を２週間、続いて残りの１週間を含む３週間の処置サイクルで投与される。別の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、３週間ごとに１回投与される。他の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含有する本発明の剤形は、ＩＶ注入によって３週間ごとに１回投与される。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を用いた処置レジメンは、１サイクル〜２０サイクル以上の期間で継続され得る。処置の適切な長さは、医師によって決定され得る。
【０４５１】
一実施形態では、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態で、第１用量のＩＶ注入液投与を施したヒト対象に関する化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＴｍａｘは、約０．２５時間〜約１．２５時間である。別の実施形態では、Ｔｍａｘは、約０．５時間〜約１．０時間である。
【０４５２】
一実施形態では、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態で、第１用量のＩＶ注入液投与を施したヒト対象に関する化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の平均消失半減期（Ｔ１／２）は、約２０時間〜約９５時間である。一実施形態では、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態で、第１用量のＩＶ注入液投与を施したヒト対象に関する化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の平均消失半減期（Ｔ１／２）は、約２０時間〜約５０時間である。
【０４５３】
一実施形態では、定常状態曝露が達成された後の１６８時間ごとの各投薬間隔に関する濃度−時間曲線下面積中の非結合化合物Ｉ（ＡＵＣｓｓτ）は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１０５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約２５０ｍｇ／ｍ２〜約９５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約３５０ｍｇ／ｍ２〜約８５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約４５０ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約４５０ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、対象は、ＱＷ×４サイクルの投薬レジメンを受ける。
【０４５４】
一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１０５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約２５０ｍｇ／ｍ２〜約９５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約３５０ｍｇ／ｍ２〜約８５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約４５０ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣｓｓτは、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を約４５０ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２で施した対象では約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、対象は、ＱＷ×２の４週間サイクルの投薬レジメンを受ける。
【０４５５】
本発明の剤形は、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。すなわち、本発明の剤形は、化合物Ｉを約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量で含有してよい。本発明の剤形は、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含有してよい。すなわち、本発明の剤形は、化合物Ｉを約５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、６００ｍｇ、６１０ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇの量で含有してよい。一実施形態では、そのような投与量は、１日用量として単回用量で、または１日に複数回、例えば、１日に２回、３回、もしくは４回などが提供される分割用量のいずれかで患者に投与される。
【０４５６】
本発明の剤形は、毎時、毎日、毎週、または毎月投与されてよい。本発明の剤形は、１日２回または１日１回投与されてよい。本発明の剤形は、食べ物と共に、または食べ物なしで投与されてよい。
【０４５７】
本明細書に開示される結晶形または固体凍結乾燥形態が、模倣薬またはその断片の形態を取り得る限り、有効量の効力、したがって、投与量が変動し得ると理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本出願によって現在想定されている種類の結晶形または固体凍結乾燥形態の効力を容易に評価し得る。
【０４５８】
細胞増殖を特徴とする、徐々に進行する障害または状態の状況では、本出願の化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物は、一般に継続的に投与される。一実施形態では、細胞増殖を特徴とする、徐々に進行する障害または状態には、本出願の固体凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物が、一般に継続的に投与される。ある特定の状況では、本明細書に開示される凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物の投与は、疾患を遅延または処置するための戦略の一部として、疾患症状の発症前に開始され得る。他の状況では、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらを含む組成物は、疾患プロセスを鈍化もしくは逆転させる戦略の一部として、及び／または細胞機能を改善し、症状を減少させる戦略の一部として疾患症状の発症後に投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される固体凍結乾燥形態から再構成される製剤または組成物は、疾患プロセスを鈍化もしくは逆転させる戦略の一部として、及び／または細胞機能を改善し、症状を減少させる戦略の一部として疾患症状の発症後に投与される。
【０４５９】
当業者であれば、投与量範囲が、化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む特定の組成物、及びその効力に依存することになると理解することになる。例えば、投与量範囲は、特定の凍結乾燥形態、及びその効力に依存することになる。投与量範囲は、神経変性もしくはその他の障害及びそれと関連する症状が改善される、及び／または細胞の生存が達成されるが、管理できない有害な副作用を引き起こすほど大きくはない所望の効果をもたらすのに十分広いと理解される。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、当業者には十分理解されるように様々な要因、例えば、用いられる化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む特定の組成物の活性、処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の時間及び経路、排出速度、これまでに投与された他の薬物、ならびに療法を受ける特定の疾患の重症度を含む要因に依存することになると理解されることになる。一実施形態では、特定の組成物は、化合物Ｉの凍結乾燥形態を含む。投与量はまた、いずれかの合併症の場合には個々の医師によって調整され得る。本明細書に開示されるような化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが本出願に従って使用される場合、許容できない毒物学的作用は一切生じないと予想される。さらに、本明細書に開示される固体凍結乾燥形態が本出願に従って使用される場合、許容できない毒物学的作用は一切生じないと予想される。
【０４６０】
有効量の本明細書に開示される化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、測定可能な生物学的応答をもたらすのに十分な量を含む。活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または適用に対して所望の治療応答を達成するのに効果的な化合物Ｉもしくは化合物１〜１２、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの量を投与するために変更され得る。例えば、本明細書に開示される固体凍結乾燥形態の有効量は、測定可能な生物学的応答をもたらすのに十分な量を含む。本出願の治療的固体凍結乾燥形態における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または適用に対して所望の治療応答を達成するのに効果的な固体凍結乾燥形態の量を投与するために変更され得る。好ましくは、最小用量が投与され、用量は、用量制限毒性がない場合には最小有効量まで段階的に増加させる。治療有効用量の決定及び調整に加えて、そのような調整を行う時期及び方法の評価は、当業者には既知である。
【０４６１】
さらに、本出願の方法に関して、好ましい対象は脊椎動物対象である。好ましい脊椎動物は温血動物であり、好ましい温血脊椎動物は、哺乳動物である。本明細書に開示される方法によって処置される対象は、望ましくはヒトであるが、本出願の原理が、「対象」という用語に含まれる全ての脊椎動物種に関して有効性を示すと理解されるべきである。この文脈において、脊椎動物は、神経変性障害の処置が望ましいいずれかの脊椎動物種であると理解される。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び動物対象の両方を含む。したがって、獣医学的な治療的使用は、本出願に従って提供される。
【０４６２】
そのため、本出願によって、哺乳動物、例えば、ヒトに加えてアムールトラなどの絶滅の危機に瀕しているために重要なそのような哺乳動物、ヒトによる消費のために農場で飼育されている動物などの経済的に重要なそのような哺乳動物、及び／またはペットとして、もしくは動物園もしくは農場で飼育されている動物などのヒトにとって社会的に重要な動物などの処置に提供される。そのような動物の例としては、ネコ及びイヌなどの肉食動物、ブタ（ｐｉｇ）、雄ブタ、及びイノシシを含むブタ（ｓｗｉｎｅ）、反芻動物及び／または有蹄動物、例えば、ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、及びラクダなど、ならびにウマが挙げられるが、これらに限定されない。鳥の処置も提供され、例えば、絶滅の危機に瀕している、及び／または動物園で飼育されているそのような種類の鳥に加えて家禽、より具体的には家畜化された家禽（ｆｏｗｌ）、すなわち、家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）、例えば、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウなどの処置を含み、それらはヒトにとって経済的に重要な動物でもある。したがって、さらに提供されるのは、家畜化されたブタ、反芻動物、有蹄動物、ウマ（競走馬を含む）、家禽などを含むが、これらに限定されない家畜の処置である。
【０４６３】
ＷＯ２０１７／０８７２３５の、様々な処置方法を含む開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４６４】
以下の実施例は本発明をさらに例証するが、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０４６５】
材料
【０４６６】
別段の注記がない限り、市販の材料を受領したままの状態で使用した。化合物Ｉ、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを、既知の合成経路によって、または当業者に既知の化学によって合成することができる（例えば、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号を参照のこと）。
【０４６７】
実施例１．非凍結乾燥化合物Ｉのすぐに使用できる製剤の安定性
【０４６８】
非凍結乾燥化合物Ｉを、以下の組成を有するすぐに使用できる溶液へと製剤化した：
【表Ｄ】
2021513986.tif 000017
【０４６９】
化合物Ｉをリン酸一ナトリウム緩衝液中に溶解させて、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで６に調整し、滅菌濾過を実施した。濾過した溶液を１０ｍＬのバイアル中に充填し、栓及びフリップオフシールで密封した。
【０４７０】
試料をＩＣＨ（医薬品規制調和国際会議）の安定性条件下で保存した：
【表Ｅ】
2021513986.tif 000018
【０４７１】
安定性条件に供したすぐに使用できる試料を、以下の条件を使用して、化合物Ｉ及び不純物の純度（ＨＰＬＣ面積％）についてＨＰＬＣによって分析した：
【０４７２】
機器：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ  ＴＭ５９４。
【０４７３】
水系移動相（Ａ）：水／ＡＣＮ／過塩素酸：（９５０／５０／２）。
【０４７４】
有機移動相（Ｂ）：メタノール／ＡＣＮ：（５０／５０）。
【０４７５】
本方法は、１０％（Ｂ）を５分間保持し、次いで１０〜７５％（Ｂ）の３０分間のグラジエント、３５．１分で１０％（Ｂ）に戻して、１０％（Ｂ）でさらに５分間平衡化することからなる（合計実行時間＝４０分）。本方法は、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、３μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×１５０ｍｍカラムを利用して３０℃で平衡化し、１．５ｍＬ／分で実行する。検出は２４０ｎｍで行う。試料を、水及びアセトニトリルの５０：５０の混合物で調製した。注入量は２０μＬであった。
【０４７６】
表１．４０℃／７５％ＲＨでの６か月間にわたる安定性データ
【表１−１】
2021513986.tif 000019
【表１−２】
2021513986.tif 000020
【０４７７】
表２．２５℃／６０％ＲＨでの６か月間にわたる安定性データ
【表２−１】
2021513986.tif 000021
【表２−２】
2021513986.tif 000022
【０４７８】
表１及び表２に示すように、非凍結乾燥化合物Ｉを用いて調製したすぐに使用できる製剤は、試験した保管条件下で１％超の不純物を示した。短期条件下（表１）において、不純物は１か月で約１．５％に、３か月で約２．５％に、６か月までに約４％に増加した。非凍結乾燥化合物Ｉを、２５℃及び４０℃では適切な安定性がないと決定した。
【０４７９】
実施例２．増量剤としてマンニトールを含むが、緩衝剤は含まない化合物Ｉの固体凍結乾燥形態の形成
【０４８０】
マグネチックスターラーを備え、アルミ箔で覆った風袋計量済みのボトルに、１５０ｇのマンニトール、１０００ｍＬの水、及び１５ｍＬの２Ｍ塩酸（ＨＣｌ）溶液を添加し、溶液をおよそ１０分間攪拌した。次いで、溶液を攪拌しながらおよそ１５分間または溶存酸素含有量が１ｐｐｍ未満となるまで窒素でスパージした。残りのプロセス全体を通して窒素スパージングを継続した。化合物Ｉ（遊離塩基）（４５．３４５ｇ）を、窒素でスパージした水（１０ｍＬ×５）と共にマンニトール及びＨＣｌを含有するビーカーに移した。ボトルのヘッドスペースを窒素で３分間覆い、蓋で密封した。溶液を攪拌して化合物Ｉを溶解させ、必要であれば２Ｍ  ＨＣｌ溶液及び／または水を添加し、溶解を促進して透明な溶液を得る。化合物Ｉが完全に溶解したら、溶液を攪拌しながらおよそ１５分間または溶存酸素が１ｐｐｍ未満となるまで窒素でスパージした。溶液のｐＨを測定し、次いで必要に応じて０．１〜２Ｍ  ＨＣｌまたは０．１〜２Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨ４．５±０．１に調整した。次いで、溶液量を脱気した水で５００ｍＬに調整し、攪拌しながらおよそ１５分間または溶存酸素が１ｐｐｍ未満となるまで窒素でスパージした。ボトルのヘッドスペースを窒素で３分間覆い、蓋で密封した。最終ｐＨを測定した（ｐＨ４．５２）。溶液をフィルターチェーン（直列で１×０．４５μｍ及び２×０．２μｍ）に通して濾過した。濾過した溶液を３０ｍＬのバイアルにポンプで注入し（およそ５ｇまたは５ｍＬずつ）、部分的に栓をして凍結乾燥機チャンバー内に置いた。使用した凍結乾燥サイクルを表３に示す。
【０４８１】
表３：凍結乾燥サイクル
【表３】
2021513986.tif 000023
【０４８２】
いくつかの実施形態では、一次乾燥プロセスは、４９００分後に完了する。いくつかの実施形態では、全サイクル時間は、約４．４日である。
【０４８３】
凍結乾燥サイクルの最後に、バイアル中で白色の均一なプラグを観察し、これは収縮または亀裂の徴候をほとんど示さなかった。
【０４８４】
実施例３．凍結乾燥顕微鏡によるアニーリングの効果
【０４８５】
凍結乾燥顕微鏡（ＦＤＭ）を使用して、実施例２に従って調製した場合の化合物Ｉの固体凍結乾燥形態に関する崩壊温度を決定した。分析を、アニーリングステップの有無にかかわらず実施した。各分析を、１０倍対物レンズを使用し、明視野透過光を用いて実施した。実施した各分析からの主要な観察結果の概要を表４に示す。２回の実行を実施し、実行１はアニーリングステップ（−１５℃）を含み、実行２はアニーリングステップを含まなかった。
【０４８６】
表４．実施例２に従って調製した場合の化合物Ｉの固体凍結乾燥形態に関する、ＦＤＭによる熱的観察結果
【表４】
2021513986.tif 000024
【０４８７】
試料構造のわずかな変化、例えば、不明瞭な乾燥前面を試料崩壊の最初の指標として注目し、続いて明るいスポットが出現した。これらの目視観察結果を崩壊の開始として解釈した。試料全体に広がったより大きな明るい領域が発現したため、さらなる構造の消失が明らかとなった。これらの領域は、その後裂け目を形成し、全体的な崩壊をもたらした。相互に関連した明るい領域／裂け目のこの発現を、生成物の崩壊と見なした。
【０４８８】
実施例４．示差走査熱量測定によるアニーリングの効果
【０４８９】
実施例２に従って調製した場合の化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を含有する溶液を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、アニーリングの有無にかかわらず、表５に示すパラメータを使用して分析した。
【０４９０】
表５．ＤＳＣパラメータ
【表５】
2021513986.tif 000025
【０４９１】
実行１：実行１をアニーリングステップなしで実施した。冷却時、大きく十分に明確な凍結発熱（−１５．５９℃）及び２番目の小さな発熱（−３１．７℃）を検出した。いかなる理論にも束縛されることなく、第２発熱はマンニトールの部分的な結晶化の結果であると考えられる。加熱時、およそ−２５℃で小さな発熱を観察してから、開始温度が−２．４３℃であった大きく幅広い融解吸熱に到達した。実行１のＤＳＣサーモグラムを図１〜３に示す。
【０４９２】
実行２：実行２を、−１５℃でのアニーリングステップを用いて実施し、これを１０分間保持した。ＤＳＣサーモグラムの観察結果は、実行１と類似していた。冷却時、大きく十分に明確な凍結発熱及び２番目の小さな発熱を、それぞれ−２０．４２℃及び−３１．５３℃で観察した。加熱時、マンニトールの結晶化を表すと考えられる小さな発熱を−２６℃で検出した。−１５℃でのアニーリング後、結晶化発熱を観察することはない。小さな吸熱を−１６℃で観察した。いかなる理論にも束縛されることなく、この吸熱は、小さな融解の結果であると考えられた。連続加熱しながら、開始温度が−２．６９℃であった大きく幅広い融解吸熱を観察した。実行２のＤＳＣサーモグラムを図４〜７に示す。
【０４９３】
実行３：実行３を、−２０℃でのアニーリングステップを用いて実施し、これを１０分間保持した。冷却時、大きく十分に明確な凍結発熱及び２番目の小さな発熱を、それぞれ−２１．３６℃及び−３５．３９℃で観察した。アニーリング後、小さな吸熱を−１７．２８℃で観察してから、−３．９１℃で主要な融解を観察した。実行３のＤＳＣサーモグラムを図８及び図９に示す。
【０４９４】
実行４：実行４を、−１０℃でのアニーリングステップを用いて実施し、これを１０分間保持した。冷却時、大きく十分に明確な凍結発熱及び２番目の小さな発熱を、それぞれ−１８．２３℃及び−２７．２６℃で観察した。アニーリング前におよそ−２８℃で観察した発熱は、アニーリングステップ後の加熱時にはもう観察できなかった。いかなる理論にも束縛されることなく、マンニトールのわずかな融解によるものと考えられていた、実行１〜３中における（およそ−１６℃で）これまでに見られた吸熱は、もう観察されなかった。このことは、−１０℃でのアニーリングがマンニトールの良好な結晶化を促進することにより、このわずかな融解事象を取り除くことができたことを示唆している。実行４のＤＳＣサーモグラムを図１０及び図１１に示す。
【０４９５】
上記の知見に基づいて、凍結乾燥プロセス中に化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を得るためには、製剤を凍結中に少なくとも−４０℃まで冷却すべきであり、温度を最初の乾燥ステップ中に−１６℃未満に維持しなければならないことを示唆している。一実施形態では、約−１０℃のアニーリング温度も、およそ−１６℃での吸熱を防止するために推奨される。
【０４９６】
実施例５．増量剤としてマンニトールを含み、緩衝液も含む化合物Ｉの固体凍結乾燥形態の形成
【０４９７】
化合物Ｉの凍結乾燥形態における緩衝液の効果を評価するために、凍結乾燥サイクル（保存サイクル、例えば、凍結乾燥の各段階をより長い期間で実施して、次の段階が開始される前にそれが完了することを保証した）を、表６に記載の通り、製剤ごとに反復した。
【０４９８】
マンニトール及び酢酸緩衝液を用いた凍結乾燥によって、崩壊またはメルトバックが一切生じることなく、許容されるケーキが得られた。バイアルの破損も実験室規模では観察されなかった。ケーキの再構成は急速であって、マンニトールを含有する全ての製剤について透明な均一溶液を得た。しかしながら、マンニトール（増量剤）を全く含まない製剤は、底に油層を有する二相溶液系を形成した。
【０４９９】
マンニトールの存在によって、凍結乾燥中に生成物中の酢酸を維持することができたと仮定し、少なくとも２％のマンニトールが、凍結乾燥及び再構成の成功に必要であったことを確認した。透明な均一溶液を、マンニトールは含有しなかったが、クエン酸緩衝液を含んだ製剤＃１（表６）の再構成時に得た。したがって、マンニトールを全く含まない場合、いかなる理論にも束縛されることなく、酢酸緩衝液が凍結乾燥中に揮発してｐＨの上昇をもたらし、再構成時に溶液中で薬物を維持できなくなるのに対して、クエン酸緩衝液は生成物にとって有害ではないと思われる。揮発による凍結乾燥中の酢酸緩衝液の予測不能な挙動により、後続の製剤化を、標的ｐＨ範囲のおよそ４．５に好適な緩衝液でもあるクエン酸緩衝液を使用して実施した。表６に従って調製したケーキの多くが、保管時に酸化を示す淡帯黄色に変化したことも観察した。
【０５００】
表６：化合物Ｉ溶液の凍結乾燥用緩衝液の選択
【表６】
2021513986.tif 000026
【０５０１】
表７：面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での安定性アッセイ結果
【表７−１】
2021513986.tif 000027
【表７−２】
2021513986.tif 000028
【表７−３】
2021513986.tif 000029
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５０２】
マンニトール製剤を、安定性試験において室温で凍結乾燥前（「ｌｙｏ前」）、凍結乾燥の７日後、及び凍結乾燥の１４日後にアッセイした（表７）。各製剤を、以下に示すパラメータを使用して逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣによって分析した。
ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーパラメータ（酸性移動相）
【表Ｆ】
2021513986.tif 000030
【０５０３】
化合物１、７、８、９、及び１０は、直前で述べたＲＰ−ＨＰＬＣ法を使用する場合、以下の相対的保持時間を有する。
【表Ｇ】
2021513986.tif 000031
【０５０４】
上で述べたＨＰＬＣ法によって決定した２つの主要な不純物を、相対的保持時間（ＲＲＴ）１．０５分（化合物９）及び１．０７分（化合物１０）を有すると同定する。決定したような化合物９及び１０のＲＲＴは、実施例５〜７に関連する。
【０５０５】
実施例６．化合物Ｉの固体凍結乾燥形態の抗酸化製剤
【０５０６】
ＥＤＴＡ二ナトリウムを０．１％ｗ／ｖで、アスコルビン酸を２％ｗ／ｖ及び５％ｗ／ｗで評価し、保存凍結乾燥サイクルによる酸化を制御した（化合物Ｉの凍結乾燥用抗酸化剤の選択）。試料を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して室温で、及び５０℃で３週間ランダムに分析した。結果を表８にまとめる。
【０５０７】
表８：化合物Ｉの凍結乾燥用抗酸化剤の選択
【表８】
2021513986.tif 000032
【０５０８】
ＥＤＴＡ含有製剤は、３週間以内にＲＴでいずれかのｐＨにおいて２％超の分解を示した。全ての製剤ケーキは、明らかに黄色であった。これらの製剤に関するＲＲＴ１．０７での不純物は、それに対応して高かった（０．５％超）。ｐＨは、ＥＤＴＡを含有する製剤の挙動に影響を与えるようには見えなかった。
【０５０９】
アスコルビン酸を含有する製剤の場合、ケーキの黄変はなかった。しかしながら、異なる時点でのいずれかのｐＨにおける、及び／またはアスコルビン酸の異なる濃度でのこれらの製剤安定性には、バイアルごとにかなりのばらつきがあった（主にＲＲＴ１．０５での不純物に）。
【０５１０】
概して、マンニトールを含むアスコルビン酸製剤（表９）は、ＥＤＴＡ製剤（表１０）と比較して、より優れた安定性を示した。各製剤を、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣによって実施例５で述べたようなパラメータを使用し、室温で凍結乾燥前（「ｌｙｏ前」）、凍結乾燥の１４日後、及び凍結乾燥の２１日後、ならびに５０℃で凍結乾燥の７日後に分析した。
【０５１１】
表９．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表９−１】
2021513986.tif 000033
【表９−２】
2021513986.tif 000034
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５１２】
表１０．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１０−１】
2021513986.tif 000035
【表１０−２】
2021513986.tif 000036
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５１３】
実施例７．増量剤試験
【０５１４】
スクロース及びトレハロースを、マンニトールの代替増量剤として評価した。これらの２つの糖は本質的に二糖類であり、マンニトールの製造中に存在する微量の還元官能基を含有する可能性があるマンニトールの場合のように、アミンと反応する可能性がある還元官能基を含有しない。最初に、トレハロースを、クエン酸緩衝液及び抗酸化剤としてアスコルビン酸の存在下において２％ｗ／ｖ及び５％ｗ／ｖで評価した。これらの製剤の安定性をＲＴ及び５０℃で評価し、結果を表１１にまとめる。
【０５１５】
表１１．化合物Ｉの凍結乾燥用トレハロースベースの製剤
【表１１】
2021513986.tif 000037
【０５１６】
トレハロース／アスコルビン酸製剤は、ＲＴで３週間安定することが分かった（表１２及び表１３）。各製剤を、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣによって実施例５で述べたようなパラメータを使用し、室温で凍結乾燥前（「ｌｙｏ前」）、凍結乾燥の４日後、凍結乾燥の１０日後、凍結乾燥の２１日後、及び凍結乾燥の２８日後、ならびに５０℃で凍結乾燥の２８日後に分析した。
【０５１７】
ＲＲＴ１．０５での不純物は０．１５未満であって、ＲＲＴ１．０７では無視できるほどであった。しかしながら、４週間後、これらの製剤の一部は５０℃で帯赤褐色に変化した。これらの製剤をＲＴ−ＨＰＬＣで分析したところ、ＲＲＴ１．０５でのＮ−オキシドピークは増加していたが、ＲＲＴ１．０７でのケトンピークは変化しなかった。バイアルの褐変はランダムであって、５０℃ではかなり高かった。５％アスコルビン酸を含むトレハロース製剤については、４週間以内に、Ｎ−オキシド不純物がＲＴ及び５０℃の両方で０．１３４％から０．６３１％へと著しく増加した。アスコルビン酸はより高い温度で薬物と反応し、その結果、製剤の安定性が低下すると思われる。さらに、バイアルごとのばらつきは、個々のバイアル内における水分のばらつきに起因している可能性がある。
【０５１８】
これらの効果をさらに調査するために、スクロース及びトレハロース製剤を、０、０．５、及び１％アスコルビン酸を含むが、緩衝液は一切含まない状態で凍結乾燥した（ｐＨはＨＣｌまたはＮａＯＨのいずれかで調整した）。さらに、増量剤、緩衝液または抗酸化剤を一切含まない製剤も凍結乾燥した（黄色の形成が賦形剤によるものかを確認するため）。これらの製剤を表１４にまとめる。
【０５１９】
表１２．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１２】
2021513986.tif 000038
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５２０】
表１３．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１３】
2021513986.tif 000039
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５２１】
表１４．注射用化合物Ｉの短期安定性を目的とした様々な賦形剤を含有する製剤
【表１４】
2021513986.tif 000040
【０５２２】
表１４で述べたような製剤ＳＣ０５、ＳＣ１、及びＴＣ１を、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣによって実施例５で述べたようなパラメータを使用して室温で、及び５０℃で凍結乾燥の４日後、凍結乾燥の１４日後、及び凍結乾燥の２８日後に分析した。
【０５２３】
表１５．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１５】
2021513986.tif 000041
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５２４】
表１４の組成物の凍結乾燥した乾燥バイアルを外観からケーキ品質について評価し、再構成溶液をＲＰ−ＨＰＬＣによって化合物Ｉについて試験した。これらの試験結果を表１６にまとめる。
【０５２５】
表１６．化合物Ｉの凍結乾燥製剤に関する短期安定性結果
【表１６】
2021513986.tif 000042
＊バイアルごとのばらつきは一貫性のない着色試料で見られ、これは過度の水分に起因している可能性がある。
【０５２６】
全ての試料は、２〜８℃で安定することが分かった。しかしながら、スクロース及びトレハロース製剤の両方でアスコルビン酸試料の挙動が、かなり変動することが分かった。０．５％アスコルビン酸を含む製剤でさえ、一貫性を示さなかった。いずれかの増量剤のいくつかのバイアルは、５０℃で淡褐色に変化した。しかし、ブランク製剤（すなわち、アスコルビン酸及び増量剤を含有するが、化合物Ｉを含まない製剤）は呈色反応を全く示さず、このことは、アスコルビン酸が高温で薬物と反応することを示していた。いかなる理論にも束縛されることなく、薬物それ自体中のＮ−オキシド不純物がアスコルビン酸の分解を触媒し、この反応の副生成物が薬物とさらに反応して製剤を不安定にし、黄色くしている可能性がある。
【０５２７】
興味深いことに、抗酸化剤を一切含まない製剤（すなわち、ＳＣ０及びＴＣ０試料、表１４、及び表１６〜１８）が最も安定していることが分かった。スクロース含有試料については、１．０５ＲＲＴでの不純物レベルが０．１４３〜０．２８１％の間で変動し、ＲＲＴ１．０７でのそれらは０．０２５〜０．０７８の間で変動した。トレハロース試料も、スクロース試料と同様の挙動であることが分かった。増量剤または抗酸化剤を一切含まない製剤（ＨＯＭ、表１６及び表１８）は、ＲＴ及び５０℃の両方で不安定であって、これらは経時的に淡黄色を発現し、対応してＲＲＴ１．０７で不純物レベルが増加した。
【０５２８】
表１４及び表１６で述べたような製剤ＨＯＭ、ＳＣ０、及びＴＣ０を、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣによって実施例５で述べたようなパラメータを使用して室温で、及び５０℃で凍結乾燥の１４日後、凍結乾燥の２８日後、凍結乾燥の４２日後、及び／または凍結乾燥の９６日後に分析した（表１７ａ及び表１７ｂ）。
【０５２９】
表１７ａ．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１７ａ】
2021513986.tif 000043
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５３０】
表１７ｂ．面積％（ＨＰＬＣ）を示す室温での、及び５０℃での安定性アッセイ結果
【表１７ｂ−１】
2021513986.tif 000044
【表１７ｂ−２】
2021513986.tif 000045
＊化合物Ｉの溶出時間、化合物Ｉの純度を示す。
＊＊ＨＰＬＣによる面積％での全不純物。
【０５３１】
スクロース及びトレハロースは、格子間凍結濃縮物中で非晶質のままであり、恐らくマトリックス希釈効果によって薬物に酸化に対する安定性を付与すると思われる。上記の試験は、アスコルビン酸を抗酸化剤として含有する安定した製剤を同定するために実行したが、その有効性は、特にアスコルビン酸の最低濃度０．５％であっても一貫性のない保護を考慮すると、全く明らかにならなかった。
【０５３２】
実施例８．マンニトールを含む化合物Ｉの凍結乾燥形態の安定性試験
【０５３３】
マンニトール（緩衝液または抗酸化剤は含まない）で調製した化合物Ｉの凍結乾燥形態を、−２０℃、５℃、及び２５℃／６０％ＲＨで６か月間の安定性試験に供した。２０ｍｍの凍結乾燥栓（Ｆｌｕｒｏｔｅｃｈ（商標）をコーティング）を備えた各３０ｍＬのＩ型透明ガラス試料バイアルに、１５０ｍｇの化合物Ｉを含有した。
【０５３４】
各時点でバイアルを保存状態から取り出し、１０ｍＬのＤ５Ｗで再構成して１か月目、２か月目、３か月目、及び／または６か月目に実施例５で述べたようなＨＰＬＣ法によって分析した。安定性結果を表１８ａ〜１８ｅに示す。表１８〜１８ｅでは、ＲＲＴは以下に示すような化合物と一致する。
【表Ｈ】
2021513986.tif 000046
【０５３５】
試料調製−方法Ａ：１０％マンニトール溶液を、２００ｇ±１．０ｇのマンニトールを計量してガラスビーカーに入れ、およそ１５００ｍＬのＷＦＩ（注射用水）をビーカーに添加し、マンニトールが溶解するまで攪拌することによって調製した。マンニトール溶液を２Ｌのメスフラスコに移してＷＦＩで量を調整し、次いで元のビーカーに注ぎ戻して攪拌し、さらに混合した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を、１６．４ｍＬのＨＣｌ（３７％）を、およそ１００ｍＬのＷＦＩを含有する２００ｍＬのメスフラスコに添加し、ＷＦＩを添加して２００ｍＬの体積にし、逆さまにして調製した溶液を混合させることによって調製した。
【０５３６】
マグネチックスターラーを備え、アルミ箔で包んだ風袋計量済みの２ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに、１０２０ｇ±１．０ｇの１０％マンニトール溶液を添加した。次いで、５８．４ｇ±０．０５ｇの１Ｍ  ＨＣｌ溶液を２ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに添加し、およそ１０分間攪拌した。２ＬのＳｃｈｏｔｔボトル中で調製した溶液を窒素でパージし、これを製造プロセス全体を通して継続した。３０．２２ｇの化合物Ｉ（遊離塩基）を計量し、次いで継続的に磁気攪拌しながら、１０％マンニトール溶液及び１Ｍ  ＨＣｌ溶液を含有する２ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに添加した。化合物Ｉの計量に使用した容器を３×１０ｍＬのＷＦＩですすぎ、Ｓｃｈｏｔｔボトルに添加した。化合物Ｉが溶解した（およそ４０分）後、追加の６５０ｇのＷＦＩをＳｃｈｏｔｔボトルに添加し、溶液をおよそ１０分間攪拌した。化合物Ｉ溶液（Ｓｃｈｏｔｔボトル中）のｐＨを測定し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ４．５±０．１に調整した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を各々添加した後、ｐＨを検証する前に溶液を数分間攪拌した。ｐＨを調整したら、窒素パージを停止した。ｐＨを調整した化合物Ｉ溶液をＷＦＩでさらに希釈し、目標重量の２０４０ｇ±１．０ｇとして攪拌した。最終溶液は無色透明で、目に見える粒子を一切含まなかった。
【０５３７】
最終溶液（ｐＨを調整及び希釈した）をＢｉｇｎｅａｔ中で濾過し（ＰＶＤＦメンブレンフィルター０．４５μｍ及び０．２２μｍを含むチェーン、Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗによる蠕動濾過ポンプ）、濾過した溶液を含有するボトルを密封した。濾過した溶液を、３０ｍＬのＳｃｈｏｔｔ透明ガラスバイアル（各々１０．０ｍＬの濾過した溶液）にポンプで注入した（Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  Ｆｌｅｘｉｃｏｎ  ＰＦ６−Ｂポンプ、１００ＲＰＭ）。ガラスバイアルを、ヒュームフード（Ｅｎｖａｉｒ  Ｂ１０１＋１．５Ｒ）内部において滅菌器具を用いて、２０ｍｍの凍結乾燥栓Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（Ｄａｉｋｙｏ  Ｓｅｉｋｏ）で一度に１バイアルずつ部分的に栓をし、凍結乾燥機のトレイ上に置いた。凍結乾燥機のトレイを凍結乾燥チャンバーに移し、バイアルプローブを配置した（Ｌｙｏｓｔａｒ  ＩＩ、ＦＴＳ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）。凍結乾燥を、以下に列挙した凍結乾燥サイクルを使用して実施した。凍結乾燥サイクルが終了した後、バイアルを再度Ｎ２で充填して栓をその場に置き、凍結乾燥機から取り出したらヒュームフード中においてイソプロパノールで拭き取り、調整して、次いで圧着した。凍結乾燥サイクル下に置いた１８６の試料バイアルの中から７つのバイアルが、凍結乾燥機中で粉々になっていた。方法Ａによって調製した試料の安定性データを、表１８ａ及び表１８ｂに示す。
【０５３８】
方法Ａの凍結乾燥サイクル
【表Ｉ】
2021513986.tif 000047
【０５３９】
試料調製−方法Ｂ（溶存酸素含有量≦１ｐｐｍ）：２ＬのＷＦＩをＳｃｈｏｔｔボトル中に注ぎ、溶存酸素含有量が≦１ｐｐｍとなるまで（溶存酸素計及びプローブ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）Ｎ２で３０分間脱気した。１０％マンニトール溶液を、１５０ｇ±１．０ｇのマンニトール及び１０００ｍＬの脱気ＷＦＩを、マグネチックスターラーを備え、アルミ箔で包んだ風袋計量済みの２ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに添加することによって調製した。マンニトールを含有するＳｃｈｏｔｔボトルに、１５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加し、およそ１０分間攪拌した。得られた溶液を、溶存酸素含有量が≦１ｐｐｍとなるまで（およそ３０分）攪拌しながらＮ２でスパージした。マンニトール及びＨＣｌを含有するＳｃｈｏｔｔボトルのヘッドスペースをＮ２で３分間パージし、ボトルを密封した。
【０５４０】
４５．３３５ｇの化合物Ｉ（遊離塩基）を計量し、次いでＢｉｇ  Ｎｅａｔ及びＣＴＳキャビネット内部で継続的に磁気攪拌しながら、マンニトール及びＨＣｌ溶液を含有する２ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに添加した。化合物Ｉを添加したら、約５５分の攪拌後に懸濁液を観察した。約３０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加して約２５分間攪拌したが、懸濁液のままであった。約５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加して約１５分間攪拌し、次いで約１００ｍＬの脱気ＷＦＩを添加して約５分間攪拌し、透明な溶液を得た。透明な溶液を得たら、溶液を溶存酸素含有量が≦１ｐｐｍとなるまで（およそ４０分）攪拌しながらＮ２でスパージした。
【０５４１】
化合物Ｉ溶液（Ｓｃｈｏｔｔボトル中）のｐＨを測定し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使用して段階的な手法でｐＨ４．５±０．１に調整した。ＨＣｌまたはＮａＯＨ溶液を各々添加した後、ｐＨを検証する前に溶液を数分間攪拌した。ｐＨを調整した化合物Ｉ溶液を１０００ｍＬのメスフラスコに、及び５００ｍＬのメスフラスコに移し、フラスコを水準に達するまで脱気ＷＦＩで充填した。希釈溶液を元の２Ｌ  Ｓｃｈｏｔｔボトルに戻し、溶存酸素含有量が≦１ｐｐｍとなるまで（およそ３０分）攪拌しながらＮ２でスパージした。ＳｃｈｏｔｔボトルのヘッドスペースをＮ２で３分間パージし、ボトルを密封した。
【０５４２】
最終溶液（ｐＨを調整及び希釈した）をＢｉｇ  Ｎｅａｔ及びＣＴＳキャビネット中で濾過し（ＰＶＤＦメンブレンフィルター１×０．４５μｍ及び２×０．２２μｍを直列で含むチェーン、蠕動濾過ポンプ）、濾過した溶液を含有するボトルを密封した（蠕動ポンプ濾過ステップをＮ２下で実施しなかった）。濾過した溶液を、３０ｍＬのＳｃｈｏｔｔ透明ガラスバイアル（各々５．０ｍＬの濾過した溶液）にポンプで注入した（Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  Ｆｌｅｘｉｃｏｎ  ＰＦ６−Ｂポンプ、１００ＲＰＭ）。ガラスバイアルを、ヒュームフード内部において滅菌器具を用いて、２０ｍｍの凍結乾燥栓Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ）で一度に１バイアルずつ部分的に栓をし、凍結乾燥機のトレイ上に置いた。凍結乾燥機のトレイを凍結乾燥チャンバーに移し、バイアルプローブを配置した。凍結乾燥を、実施例２の表３に従って凍結乾燥サイクルを使用して実施した。凍結乾燥サイクルが終了した後、バイアルを再度Ｎ２で充填して栓をその場に置き、凍結乾燥機から取り出したらヒュームフード中においてイソプロパノールで拭き取り、調整して、次いで圧着した。凍結乾燥サイクル中に失敗したバイアル（２５８の試料バイアルの中から）は存在しなかった（例えば、バイアルは凍結乾燥機中で粉々にならなかった）。
【０５４３】
表１８ａ．２〜８℃／周囲％ＲＨでの安定性アッセイ結果（試料−方法Ａ）。
【表１８ａ−１】
2021513986.tif 000048
【０５４４】
表１８ａ（続き）．２〜８℃／周囲％ＲＨでの安定性アッセイ結果（試料−方法Ａ）。
【表１８ａ−２】
2021513986.tif 000049
【０５４５】
表１８ｂ．２５℃／６０％ＲＨでの安定性アッセイ結果（試料−方法Ａ）。
【表１８ｂ−１】
2021513986.tif 000050
＊各測定の仕様については表１８ａを参照のこと
【０５４６】
表１８ｂ（続き）．２５℃／６０％ＲＨでの安定性アッセイ結果（試料−方法Ａ）。
【表１８ｂ−２】
2021513986.tif 000051
＊各測定の仕様については表１８ａを参照のこと
【０５４７】
表１８ｃ．−２０℃での安定性アッセイ結果（試料−方法Ｂ）。
【表１８ｃ−１】
2021513986.tif 000052
【０５４８】
表１８ｃ（続き）．−２０℃での安定性アッセイ結果（試料−方法Ｂ）。
【表１８ｃ−２】
2021513986.tif 000053
【０５４９】
表１８ｄ．５℃での安定性アッセイ結果（試料−方法Ｂ）。
【表１８ｄ−１】
2021513986.tif 000054
【０５５０】
表１８ｄ（続き）．５℃での安定性アッセイ結果（試料−方法Ｂ）。
【表１８ｄ−２】
2021513986.tif 000055
【０５５１】
表１８ｅ．２５℃／６０％ＲＨでの安定性アッセイ結果（試料−方法Ｂ）。
【表１８ｅ】
2021513986.tif 000056
＊各測定の仕様については表１８ｃ及び表１８ｄを参照のこと
【０５５２】
表１８ａ〜１８ｅで実証した通り、溶存酸素レベルを１．０ｐｐｍ未満に維持したプロセスを使用して調製した試料（表１８ｃ〜１８ｅ）は、溶存酸素レベルを確認するステップを行わずに調製した試料（表１８ａ〜１８ｂ）よりも安定し、それは安定性試験中に同定した全関連物質の違い（それぞれ０．１〜０．４％対０．４〜１．０％）によって明らかである。したがって、一実施形態では、化合物Ｉの凍結乾燥形態の調製中に試料中で溶存酸素を低レベルに維持することは、凍結乾燥形態の安定性に影響を与える。一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の凍結乾燥形態を調製するプロセス中で溶存酸素レベルを１．０ｐｐｍ未満に維持することは、凍結乾燥形態に安定性の改善をもたらす。
【０５５３】
実施例９．スクロースを含む化合物Ｉの凍結乾燥形態の組成及び組成の特性
【０５５４】
実施例６及び７からの知見に基づいて、表１９で概要を述べた製剤を、凍結乾燥試験のために化合物Ｉ溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）として使用した。
【０５５５】
表１９．化合物Ｉの凍結乾燥用の組成
【表１９】
2021513986.tif 000057
＊凍結乾燥中に除去
【０５５６】
ガラス転移温度：凍結溶液の熱的特性は、２つの主成分である化合物Ｉ及びスクロースの、それらの凍結状態における特性によって主に決定される。ガラス転移温度（Ｔｇ’）は、一次乾燥中の最大許容製品温度を表す。氷がまだ存在している間に製品温度がＴｇ’を超えると、液体状態から乾燥が生じ、製品が崩壊／メルトバックする。したがって、凍結溶液システムのＴｇ’を正確に決定することが、信頼できる凍結乾燥サイクルを開発するために重要である。化合物Ｉ溶液のＴｇ’（表１９に示す通り）を、示差走査熱量測定（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍｏｄｅｌ  ＤＳＣ  ４０００）を使用して決定し、溶液を１０℃／分の速度で−５０℃未満に凍結し、その温度で保持して確実に熱平衡の状態にして、その後に５℃／分の速度で室温まで加温した。データを図１２Ａ及び図１２Ｂに示す。加熱曲線に基づいて、化合物Ｉ溶液のＴｇ’をおよそ−２８．１６℃と決定した。
【０５５７】
凍結乾燥サイクルパラメータ：一次乾燥中の凍結乾燥パラメータを、製品温度が乾燥の昇華段階中に−３０℃未満のままとなるように選択した。凍結中に−１５℃でおよそ１時間の熱処理ステップを含み、確実にバイアル間での熱的挙動が変化しないようにした。一次（昇華）乾燥の完了時、棚温度を０℃に、次いで２５℃に上昇させて、残りの乾燥サイクル中では２５℃に維持することで、二次（脱着）乾燥段階が完了し、非常に低い残留水分レベルで乾燥生成物を得ることを確実にした。凍結乾燥プロセスパラメータを表２０に開示する。
【０５５８】
表２０．化合物Ｉの凍結乾燥プロセスパラメータ
【表２０】
2021513986.tif 000058
【０５５９】
表２０のサイクルパラメータに加えて、追加で指定した負荷時間及び延長した凍結時間を含む。凍結乾燥プロセスの完了時、乾燥させたバイアルを真空下において凍結乾燥チャンバー内部で完全に栓をし、アルミニウムクリンプで密封するために除荷した。次いで、圧着したバイアルを１００％目視検査及び品質試験に供した。
【０５６０】
棚温度及びチャンバー圧の組合せにより、製品温度は、昇華乾燥の初期段階中に約−３０℃のその臨界温度未満のままであった。一次乾燥の時間は、凍結乾燥する溶液の量が５ｍＬであるという事実に起因してより長くなる。これは、氷が昇華し、受け取った熱がケーキの温度を上昇させるために使用されると、熱電対を含有するバイアルの温度が上昇することで示される。一次乾燥温度での追加の保持は、棚温度が二次乾燥温度まで上昇する前に、ロット全体のバイアルが一次乾燥を完了していることを確実にするためであった。
【０５６１】
実施例１０．化合物Ｉ及びスクロースを含む液体製剤の調製ならびに注射用のスクロースを含む化合物Ｉの凍結乾燥形態の調製３０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍｇ／バイアル）
【０５６２】
組成：
【表Ｊ】
2021513986.tif 000059
【０５６３】
配合：３７．５ｋｇのＷＦＩを１５〜３０℃の範囲の温度で配合容器に添加した。圧力容器の底に窒素スパージング管を配置することによって、ＷＦＩを窒素で３０分以上激しくスパージする。溶存酸素含有量が≦１ｐｐｍとなるまで、容器中でスパージングを継続する。第２圧力容器に２０．０ｋｇの窒素でスパージしたＷＦＩ及びスクロースを添加し、窒素スパージングを継続しながら溶解するまで１５分以上混合した。溶存酸素含有量がスクロース溶液の≦１ｐｐｍとなるまで、必要に応じて窒素スパージングを継続した。スクロース溶液に、８１３．８ｇの２Ｍ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加し、添加が完了してから１０分以上混合した。化合物Ｉをスクロース溶液容器に添加し、窒素でスパージしたＷＦＩを含む化合物Ｉを含有する容器をすすぐ。溶解するまで溶液を混合する（１５分以上）。４３．５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加し、５分以上混合する。溶液が外観上溶解していない場合、もう一度４３．５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加して５分以上混合する。ｐＨを、窒素でスパージしたＷＦＩを使用して調製した２Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で、必要であれば４．４〜４．６に調整する。２Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨの各添加後に溶液を混合する。必要に応じて、窒素でスパージしたＷＦＩで量を調整する。１０ｍＬの試料を取り出し、ｐＨを測定する。必要であれば、窒素でスパージしたＷＦＩを使用して調製した２Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使用して、ｐＨを４．４〜４．６に再調整する。濾過及び充填からこのステップに直接進んだ。材料は一晩保存しなかった。
【０５６４】
０．２２μＭのメンブレンフィルターによる滅菌：標準的な滅菌濾過作業を、ポリカーボネートハウジング中に含有される２つの０．２２μＭ親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜による膜濾過によって、配合バルク溶液の滅菌を実施するように設計した。配合バルクは、滅菌濾過作業では一般的であるように、２つの滅菌膜を直列に通過して、付加的な滅菌能力を提供する。
【０５６５】
滅菌溶液の無菌充填：化合物Ｉの滅菌溶液を、２０ｃｃの清浄な脱パイロジェン化したガラスバイアル中に充填し、定期的な重量チェックを行って目的の充填量（５．０５ｇ／バイアル）の維持を保証し、バイアルを滅菌エラストマークロージャーで半分栓をして製剤Ａの試料を得た。次いで、充填したバイアルを、凍結乾燥用の凍結乾燥機チャンバーの棚上に移し、凍結乾燥製剤Ｂの試料を得た。製剤Ａ及び製剤Ｂの試料を、以下に示す通り、ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（塩基性移動相）を使用して分析した。
ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーパラメータ（塩基性移動相）
【表Ｋ】
2021513986.tif 000060
【０５６６】
製剤Ａ及びＢの安定性アッセイ結果を表２１ａ〜２１ｅに示す。表２１ａ〜２１ｅでは、ＲＲＴは以下に示すような化合物と一致する。
【表Ｌ】
2021513986.tif 000061
【０５６７】
表２１ａ．製剤Ａの５℃での安定性アッセイ結果
【表２１ａ】
2021513986.tif 000062
【０５６８】
表２１ｂ．製剤Ａの２５℃／６０％ＲＨでの安定性アッセイ結果
【表２１ｂ】
2021513986.tif 000063
【０５６９】
表２１ｃ．製剤Ａの３０℃／６５％ＲＨでの安定性アッセイ結果
【表２１ｃ】
2021513986.tif 000064
【０５７０】
表２１ｄ．製剤Ｂの５℃（周囲ＲＨ）での安定性アッセイ結果
【表２１ｄ】
2021513986.tif 000065
【０５７１】
表２１ｅ．製剤Ｂの２５℃／６０％ＲＨでの安定性アッセイ結果
【表２１ｅ】
2021513986.tif 000066
【０５７２】
凍結乾燥用の化合物Ｉバルク溶液の密度：凍結乾燥用の化合物Ｉバルク溶液の密度を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ密度計（Ｄｅｎｓｉｔｏ  ３０  ＰＸ）を使用して室温で決定し、密度が１．００５ｇ／ｍＬであることが分かった。
【０５７３】
凍結乾燥置換量の決定：凍結乾燥置換量は、ミリリットル単位の再構成溶液の量であり、１．０ｇの凍結乾燥した乾燥材料（乾燥させた化合物Ｉ及び賦形剤を含有する）で置換されるものである。置換量は、正確に１０．０ｍＬのＷＦＩ（注射用水）を用いた再構成時に１５ｍｇ／ｍＬの溶液を達成するために必要な過充填の決定に必要である。注射用の凍結乾燥化合物Ｉの置換量を、１０００ｍｇの凍結乾燥材料を１０ｍＬのメスフラスコ中に入れ、次いで１０．０ｍＬの水を添加することによって決定した。次いで、固形分による置換によって引き起こされる１０．０ｍＬ超の溶液量を測定した。１ｇｍの凍結乾燥材料を溶解させた場合、およそ０．７３ｍＬの水が置換されたことが分かった。
【０５７４】
この関係を使用して、凍結乾燥ケーキの置換値を以下の通りに算出した：１バイアルあたりの化合物Ｉ（１５０ｍｇ）と追加のスクロース（１００ｍｇ）の総重量は、２５０ｍｇである。したがって、１５．０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ濃度を達成するための１０．０ｍＬの再構成量では、乾燥材料の置換値は、０．１８ｍＬ（２５０ｍｇ×０．７３）であることになり、１０．１８ｍＬの総量または１４．７３ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉをもたらす。置換量によって引き起こされるこの不一致を説明するために、凍結乾燥する溶液を約５．１ｍＬ充填しなければならない。次いで、得られた乾燥生成物は、再構成溶液中に十分な量の化合物Ｉを含有し、１５ｍｇ／ｍＬの目標濃度をもたらすことになる。
【０５７５】
本開示の一態様では、スクロースで調製した凍結乾燥組成物は、固形分の量を（１５０ｍｇの化合物Ｉあたり）５００ｍｇのマンニトールから１００ｍｇのスクロースに大幅に減少させたため、マンニトールで調製した組成物と比較して有益であり得る。スクロースを使用した場合における固形分のこの大幅な減少は、凍結乾燥バイアル中における凍結乾燥溶液の充填量を減少させるのに有益であり得る。
【０５７６】
さらに、スクロースで調製した凍結乾燥組成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ  ＲＲＴ１．０５分及び１．０７分で観察可能な主な不純物の減少も実証した（実施例６を参照のこと）。したがって、一実施形態では、スクロースは、良好な安定性を有する化合物Ｉの固体凍結乾燥形態を調製するために有用な増量剤であり得る。
【０５７７】
加えて、スクロースで調製した凍結乾燥組成物はまた、凍結乾燥サイクル中にバイアル破損を減少または排除する点で、マンニトールで調製した組成物と比較して有益であり得、その理由としては、いかなる理論にも束縛されることなく、スクロースがマンニトールほど大きく膨張しなかったためであり、これがバイアル破損の１つの原因であった。
【０５７８】
生物学的アッセイ及び実施例
実施例１１．細胞生存能評価及び細胞増殖評価
【０５７９】
細胞生存能に対する化合物Ｉの効果を、様々ながん細胞株における代謝活性のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイによって評価した。表２２は、化合物Ｉが複数のがん細胞株で広範囲に抗増殖活性を実証する一方で、正常細胞では著しく活性が低いことを示している。
【０５８０】
表２２．細胞生存能アッセイにおける化合物ＩのＥＣ５０
【表２２−１】
2021513986.tif 000067
【表２２−２】
2021513986.tif 000068
＊ＩＢＣ＝浸潤性乳管癌（炎症性）
【０５８１】
実施例１２．ＢＲＣＡ２欠損トリプルネガティブ乳癌腫瘍の化合物Ｉの阻害に関するインビボ検証
【０５８２】
化合物Ｉが、ＢＲＣＡ２欠損トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルの腫瘍成長を著しく阻害した（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）のに対して、化合物ＩはＢＲＣＡ２機能正常細胞の腫瘍成長は阻害しない（図１４Ａ）。
【０５８３】
実施例１３．ＤＬＤ１及び同質遺伝子ＢＲＣＡ２−／−細胞株中における化合物Ｉ
【０５８４】
化合物Ｉを、Ｈｏｒｉｚｏｎ社の正確に操作された同質遺伝子細胞株ペアであるＤＬＤ１及び同質遺伝子ＢＲＣＡ２−／−細胞株を使用して、それらの抗増殖効果について異なる濃度で試験した。この試験をインビトロで実施した。化合物Ｉは、ＢＲＣＡ２欠損癌細胞株に対して選択的に毒性があることが分かっている（化合物Ｉは、ＢＲＣＡ２ノックアウト細胞に対して選択的に毒性があるが、ＢＲＣＡ２機能正常野生型細胞、例えば、ＢＲＣＡ２＋／＋及びＢＲＣＡ２＋／−に対してはない）。単剤としての化合物Ｉに対するＤＬＤ１親及びＢＲＣＡ２−／−同質遺伝子細胞株の感度も、合成致死性の証拠を探すために評価した。化合物Ｉの活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、短期（４８時間）及び長期（６日間）エンドポイントで評価した。インキュベーション時間は、化合物Ｉの存在下で６日間（１４４時間）であった。試験化合物をＮａＨ２ＰＯ４中に溶解させた。
【０５８５】
図１３及び表２３に示す通り、ＤＬＤ１  ＢＲＣＡ２−／−株は、親株と比較して６日間の増殖アッセイにおいて化合物Ｉに対する感度が有意に高く、これは合成致死効果を示している。
【０５８６】
相対的ＩＣ５０値を表２３で報告する。部分奏効及び／または曲線の底値がデータによって明確に定義されないことを理由としてＩＣ５０を決定できなかった場合、最高濃度での％阻害を報告する。
【０５８７】
表２３．ＤＬＤ１親及びＢＲＣＡ２−／−同質遺伝子細胞株におけるＩＣ５０値
【表２３】
2021513986.tif 000069
【０５８８】
実施例１４．ＢＲＣＡ欠損患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおける腫瘍成長阻害
【０５８９】
化合物Ｉを３名の乳癌患者のＰＤＸモデルに投与し、治療有効性を評価した。６０％を超える腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、臨床応答を予測すると考えられる（Ｗｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ，２０１２）。３名の患者全員を、腫瘍収集前にタキサン及び／またはアントラサイクリン系化学療法のいずれかで処置した。これらの３名の患者に関する病歴を以下に記載する（表２４）。
【０５９０】
表２４．トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）ＰＤＸモデルのＢＲＣＡステータス
【表２４−１】
2021513986.tif 000070
【表２４−２】
2021513986.tif 000071
【０５９１】
ＣＴＧ−１０１９モデル：ステージＩＶ  ＴＮＢＣ  ｇＢＲＣＡ１ｍ（非有害変異）、ｗｔＢＲＣＡ２
【０５９２】
この試験を実施し、Ｈａｒｌａｎヌードマウス（ｎ＝８）におけるインビボ有効性を評価した。ＣＴＧ−１０１９移植マウスに、１週間に１回（Ｑ７Ｄ）の化合物Ｉ（非凍結乾燥）（１２５ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与を３週間（３用量）施した。ＣＴＧ−１０１９の応答は、応答の規定した閾値に達しなかった（ビヒクル処置対照と比較して５３．４７％ＴＧＩ）。図１４Ａは、ＣＴＧ−１０１９異種移植片の成長曲線及び２８日間の処置経過にわたる体重の変化を示す。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【０５９３】
ＣＴＧ−００１２モデル：ステージＩＶ  ＴＮＢＣ  ｓＢＲＣＡ１ｍ（有害変異）
【０５９４】
この試験を実施し、Ｈａｒｌａｎヌードマウスにおけるインビボ有効性を評価した。２つの投薬レジメンを化合物Ｉ（非凍結乾燥）について実施し、１週間に１回を２週間、続いて２週間の回復レジメン（１週間に１回の１２５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ×２）及び１週間に１回のレジメンを４週間（１週間に１回の６２．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ×４）を行った。どちらの投薬レジメンも、臨床応答を予測するＴＧＩを実証した。６２．５ｍｇ／ｋｇ／用量及び１２５ｍｇ／ｋｇ／用量レジメンは、それぞれ１１４．４９％及び１１６．５３％ＴＧＩをもたらした。化合物Ｉで処置した動物も、１００％超のＴＧＩ値で示される通り、腫瘍退縮を示した（図１４Ｂ）。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【０５９５】
ＣＴＧ−０８８８モデル：ステージＩＩＩ  ＴＮＢＣ  ｓＢＲＣＡ２ｍ（有害変異）
【０５９６】
ＣＴＧ−０８８８移植Ｈａｒｌａｎマウス（ｎ＝８）に、１週間に１回の４週間の投薬レジメン（６２．５ｍｇ／ｋｇ）を施した。ＣＴＧ−０８８８移植マウスは、臨床応答を予測するビヒクル処置対照と比較して９９．８８％ＴＧＩを実証した（図１４Ｃ）。ビヒクル対照群（ｎ＝４）、処置群（ｎ＝８）。
【０５９７】
ＴＮＢＣは特に侵攻性乳癌であり、現時点では効果的な処置方法がない。ＰＤＸデータは、化合物Ｉが他の化学療法を受けた、有害なＢＲＣＡ変異を有するＴＮＢＣ患者において臨床応答を誘発する可能性を高めることを示唆した（図１４Ａ〜図１４Ｃ）。
【０５９８】
実施例１５．前臨床種の薬物動態パラメータ
【０５９９】
広範囲の定常状態分布容積（Ｖｓｓ）を前臨床（マウス、ラット、イヌ及びサル）種で観察し（０．１５〜２２Ｌ／ｋｇの間）、これは低い組織分布から高い組織分布までを示唆していた。表２５を参照のこと。
【０６００】
表２５．薬物動態パラメータ
【表２５】
2021513986.tif 000072
＊３匹の動物の平均を算出
【０６０１】
マウスの血漿濃度は、ラット、イヌ及びサルよりも桁違いに高い。これらの傾向は、血漿タンパク質結合アッセイで見られる傾向と定性的に同様である。化合物Ｉは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合し（９９％超）、この結合は薬物濃度に依存しない。血漿と比較した血液細胞への化合物Ｉ（１μＭ）の分配をヒト全血中で評価し、細胞コンパートメント（約３０％）よりも血漿（約６５％）を選択すると決定した。
【０６０２】
ラット：化合物Ｉの薬物動態特性を、すぐに使用できる製剤として投与した一連のＩＶ用量、すなわち、５、１０、及び２０ｍｇ／ｋｇ／用量に対してラット毒性試験中で評価した（実施例１を参照のこと）。化合物Ｉを１週間に１回、１日目、８日目、及び１５日目に１時間にわたって、外側尾静脈に入れたカテ−テルを介して静脈内注入により投与した。トキシコキネティクス（ＴＫ）分析用の血液試料を１日目の投薬前に、注入終了から３分以内に、ならびに注入終了から１、３、５、１１、２３、及び４７時間後に、ならびに１５日目の注入終了から３分以内に、及び注入終了から４７時間後に処置したＴＫ動物から収集した。ＴＫパラメータを、非コンパートメント法を使用して、性別及び群ごとの平均血漿濃度から化合物Ｉについて決定した。第１（１日目）用量で得られたＴＫパラメータを表２６の表にする。
【０６０３】
表２６．１日目（第１用量）の化合物Ｉ  ＴＫパラメータ
【表２６】
2021513986.tif 000073
【０６０４】
ＡＵＣ０−ｉｎｆは、用量範囲全体で用量にほぼ比例していることが分かり、用量全体で決定した終末相半減期は、およそ７〜１６．８時間の範囲であった。
【０６０５】
イヌ：化合物Ｉの薬物動態特性を、一連のＩＶ用量、すなわち、１５、３０、及び４５ｍｇ／ｋｇ／用量に対してイヌ毒性試験中で評価した。化合物Ｉのすぐに使用できる溶液（実施例１を参照のこと）を１週間に１回、１日目、８日目、及び１５日目に１時間にわたって、橈側皮静脈に入れたカテ−テルを介して静脈内注入により投与した。ＴＫ分析用の血液試料を、１日目の投薬前に、０．２５、０．５、及び１時間（注入の開始から）、次いで注入終了から０．５、１、２、３、５、７、９、１１、２３、３５、及び４７時間後に、ならびに１５日目の投薬前に、１時間（注入終了）、次いで注入終了から４７時間後に収集した。ＴＫパラメータを、化合物Ｉの個々の血漿濃度−時間データを使用して、各動物について算出した。第１（１日目）用量で得られたＴＫパラメータを表にし、用量群内の性別ごとにまとめた（表２７）。
【０６０６】
表２７．１日目（第１用量）の化合物Ｉの平均ＴＫパラメータ
【表２７】
2021513986.tif 000074
【０６０７】
表２７に示す通り、ＡＵＣｌａｓｔ（時間０から投薬後の最後の観察結果までの濃度−時間曲線下面積）は、投与量レベルと共に増加した。しかしながら、応答は用量範囲全体で用量に比例したわけではなく、ＡＵＣｌａｓｔ／用量の値は、３０ｍｇ／ｋｇ及び４５ｍｇ／ｋｇ用量レベルよりも１５ｍｇ／ｋｇ用量レベルで高くなった。用量全体で決定した終末相半減期は、およそ７〜１８．２時間の範囲であった。
【０６０８】
非臨床安全性プログラムは、ラット及びイヌにおける単回及び反復用量毒性学試験を含んだ。ラット及びイヌで実施したこれらの急性及び亜急性用量範囲探索試験によって、様々な投薬スケジュールを使用した化合物ＩのＩＶ投与の単回及び複数回用量に関する毒性を特徴付けることが可能となり、これらの種における２１日間の非投薬期間後に回復を伴う単回用量試験で試験した用量の選択に関する理論的根拠も提供した。
【０６０９】
ラット及びイヌにおける化合物ＩのＩＶ投与の単回及び複数回用量で観察した用量制限毒性は、白血球、赤血球及び巨核球細胞株中の血球数の減少であった。この毒性は、化合物ＩのＩＶ用量後３週間以内に自然に回復し、このことは３週間ごとに１回の臨床投薬スケジュールの選択に影響を与えた。より高用量の曝露では、肥満細胞脱顆粒と一致して過敏症のような反応も見られた。イヌでは、この反応によって耳、目及び鼻口部の周囲に蕁麻疹または蕁麻疹様発疹が生じ、これは抗ヒスタミン薬で消散した。この反応は一過性であることも認められ、抗ヒスタミン処置の有無にかかわらず、用量後３時間で完全に消散した。
【０６１０】
化合物ＩのＩＶ用量の観察した耐性に基づくと、ラットが、ｍｇ／ｋｇベースで最も感度が高い種であると思われ、このことは第１相試験におけるヒトの開始用量の推定において大きく影響した。この計算では、患者は２１日ごとに１回、１時間のＩＶ注入を介して２５ｍｇ／ｍ２（１用量あたりおよそ５０ｍｇ）を受けることから始めるべきであると結論付けた。
【０６１１】
実施例１６．マウスにおける母集団薬物動態（ＰＫ）及び腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）モデルの開発。
【０６１２】
現在の母集団分析は、非線形混合効果モデリングを利用して、化合物ＩのＰＫ及び薬力学（ＰＤ）を定量化した。このアプローチは、固定効果（平均）パラメータの推定を、開発したモデルの各々に関する個体間及び残差変動と共に含んだ。適切な場合には、共変量効果を組み込むと、ランダムな変動の原因を説明できる可能性があった。このモデリングアプローチの追加の利点は、特に実際の考慮事項により集中的サンプリングが禁止されている場合に、疎データまたは不均衡データを適切に処理する能力である。最後に、非線形混合効果モデリングは、ＰＫ−ＰＤの確率的シミュレーションを可能にし、対象となる目標母集団の推奨用量を支援する。
【０６１３】
この分析の２つの目的は、１）異なる投薬及びサンプリングレジメンからのデータを使用して非担腫瘍マウスにおける化合物ＩのＰＫについて記載する母集団モデル、ならびに２）患者由来のマウス異種移植モデルにおける化合物Ｉ曝露と抗腫瘍応答との間のＰＫ−ＰＤ関係を特徴付ける母集団モデルを開発することであった。
【０６１４】
合計で４つの非臨床試験を使用して、マウスにおける化合物ＩのＰＫを特徴付けた。投薬レジメンは、様々な投薬スケジュールでの静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与経路の両方を含んだ。評価した動物系統は、野生型ＩＣＲ及び無胸腺ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスを含んだ（表２８）。
【０６１５】
表２８．マウスＰＫ分析に含まれる試験の概要
【表２８−１】
2021513986.tif 000075
【表２８−２】
2021513986.tif 000076
ＩＶ＝静脈内、ｎｕ／ｎｕ＝無胸腺ヌード、ＰＫ＝薬物動態、ＰＯ＝経口、ＱＤ＝１日１回、ＳＤ＝単回用量。
【０６１６】
４つの追加の試験データ（表２９）を利用して、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を有するマウスにおける化合物Ｉ曝露と抗腫瘍活性との間の関係を明らかにした。これらの試験は、５つの異なるＰＤＸモデル（ＣＴＧ−００１２、ＣＴＧ０８８８、ＨＢＣｘ−１０、ＨＢＣｘ−１５、及びＨＢＣｘ−１４）のｎｕ／ｎｕ免疫不全マウスからのデータのみを含んだ。母集団ＰＫ−ＰＤ分析で使用した試験の概要を表２９に提供する。
【０６１７】
表２９．マウスＰＫ分析に含まれる試験の概要
【表２９−１】
2021513986.tif 000077
【表２９−２】
2021513986.tif 000078
ＩＶ＝静脈内、ｎｕ／ｎｕ＝無胸腺ヌード、ＱＷ×２＝１週間に１回を２週間、ＱＷ×４＝１週間に１回を４週間。
【０６１８】
用量レジメン及び投与経路にわたるマウス化合物Ｉ濃度−時間データの複合表示を、試験１〜４について図１５Ａ〜１５Ｂに提示する。図１５Ａ〜１５Ｂでは、投与経路は、ＩＣＲまたは無胸腺ヌードマウスに対する化合物Ｉの静脈内（ＩＶ、左パネル）及び経口（ＰＯ、右パネル）投薬を含んだ。パネルを、試験１〜４にわたって５、１０、２５、６２．５、６５、７５、１２５、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量でさらに分類した（表２８）。抗腫瘍ＰＫ−ＰＤ試験（試験５〜８、表２９）については、ＰＤＸモデルの各々にわたるデータを図１６Ａ〜１６Ｅに示す。図１６Ａ〜１６Ｅでは、対応する線はそれぞれのデータ中央値を表す。
【０６１９】
マウスＰ及びマウスＰＫ−ＰＤデータのアセンブリを、Ｒ（バージョン３．３．１）を使用して実施し、データ項目の一覧を表３０の表にする（Ｒ：Ａ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ．Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ，Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，２０１４，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）。
【０６２０】
表３０．ＮＯＮＭＥＭデータセットに含まれるデータ項目の概要
【表３０−１】
2021513986.tif 000079
【表３０−２】
2021513986.tif 000080
ＢＬＱ＝定量限界未満、ＩＶ＝静脈内、ｎｕ／ｎｕ＝無胸腺ヌード、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態、ＰＯ＝経口。
【０６２１】
マウスＰＫ及びマウスＰＫ−ＰＤ分析の目的ごとに、３つの独立したデータセットを作成した。組み立てたデータセットに関する共通または特定の記述子の識別を表３０に提供する。
【０６２２】
データの除外
【０６２３】
「Ｎ／Ａ」として報告した全ての投薬前濃度及び観察結果を分析から除外した。以下の外れ値を、マウスのＰＫ分析から除外した：
【０６２４】
１５０及び２００ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後のデータ（試験２、表２８）。
【０６２５】
３００及び１０００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投薬後のデータ（試験２、表２８）。
【０６２６】
明確な妥当性がないために非コンパートメント分析中に考慮されなかった対象（Ｎ＝２）。
【０６２７】
定量限界未満（ＢＬＱ）と報告した化合物Ｉの濃度を、全データに対してそれらのデータは比率が低いためにＰＫ分析から除外した（マウスにおいてＮ＝２の観察結果）。
【０６２８】
分析から除外した全ての観察結果をデータファイル中で保持し、「ＯＭＩＴ」列の対応する行に「＃」記号を挿入することによって「コメントアウト」した。
【０６２９】
母集団分析
【０６３０】
一般化した段階的アプローチを使用して全てのＰＫまたはＰＫ−ＰＤモデルを開発し、これは以下を含んだ：
【０６３１】
構造ベースモデルの初期の特徴付け。
【０６３２】
ランダムな変動を説明できる可能性がある共変量効果の組込み。
【０６３３】
構造モデル
【０６３４】
マウスＰＫモデル
【０６３５】
いくつかのＰＯ吸収及び動態モデルを調査し、マウスへのＩＶまたはＰＯ投薬後の化合物ＩのＰＫについて記載した。加えて、モデルは、化合物Ｉの既知の薬理学に基づいて腸肝再循環の経路を含んだ。
【０６３６】
全体重を事前に構造ベースモデルに組み込んで、マウスとヒトとの間のパラメータ比較を可能にした。このために、動態パラメータを、以下の式１を使用してアロメトリックに増減させた：
【数１】
2021513986.tif 000081
【０６３７】
式中、重量（ｋｇ）ｉは、対象ｉの全重量であり、ｐはアロメトリック指数であり、７０ｋｇは標準化したヒト成人の体重である。３／４及び１の指数を、それぞれ分布の全クリアランス及び容積と想定した。
【０６３８】
マウスの構造ベースＰＫモデルの構造をスキーム１に提示する。
【０６３９】
スキーム１．マウスにおける化合物IのＰＫモデルの構造
【表Ｍ】
2021513986.tif 000082
【０６４０】
ＰＯ投薬後の入力を一次吸収によって記載した。薬物動態を３コンパートメントモデルによって特徴付けし、追加の経路は既知の腸肝再循環を説明した。略語：ＣＬ＝中央コンパートメントからのクリアランス、ＣＬＤ１＝第１末梢分布クリアランス、ＣＬＤ２＝第２末梢分布クリアランス、Ｆｈｒｃ＝胆嚢への分別転換、ＩＶ＝静脈内、ｋａ＝ＰＯ吸収の一次速度定数、ｋｅｌ＝消失定数、ｋｈｒｃ＝胆嚢から腸への移動速度、ＰＯ＝経口。
【０６４１】
上記構造ＰＫモデルの微分方程式を式２〜６で記載する。
【数２】
2021513986.tif 000083
【数３】
2021513986.tif 000084
【数４】
2021513986.tif 000085
【数５】
2021513986.tif 000086
【数６】
2021513986.tif 000087
【０６４２】
式中、コンパートメント１〜５は、それぞれＰＯ投薬、中央（血漿）、第１末梢、第２末梢、及び胆嚢を表す。式２及び式６のＦＬＡＧ構成要素は、使用したモデリングソフトウェアの予約変数であり、これは腸肝再循環の開始時間及び終了時間の推定を可能にする。全てのパラメータを表３１に定義する。
【０６４３】
表３１．マウスにおける化合物Ｉ  ＰＫの母集団パラメータ推定値
【表３１−１】
2021513986.tif 000088
【表３１−２】
2021513986.tif 000089
【０６４４】
マウスＰＫ−ＰＫモデル
【０６４５】
母集団分析アプローチを使用して、ｎｕ／ｎｕマウスにおいて腫瘍成長（対照）及び薬物阻害効果（処置）の動態について同時に記載した。１１ＴＧＩモデルの微分方程式を式７で記載する：
【数７】
2021513986.tif 000090
【０６４６】
式中、ＸＥＮは異種移植コンパートメントを表し、ｋｇｒｏｗｔｈは腫瘍成長の速度定数であり、ｋｄｒｕｇは薬物誘発性抗腫瘍阻害の速度定数であり、ｆｃｐは血漿中における化合物Ｉの予測非結合濃度である。このモデルでは、開発したマウスＰＫモデルを使用して得られた化合物Ｉの遊離濃度（総濃度ではない）を使用してＰＤ効果を誘導した。０．２％の平均非結合画分（９９．８％結合）を、マウス血漿中におけるタンパク質結合の測定値に基づいて使用した。５つの異なる異種移植型（ＣＴＧ−００１２、ＣＴＧ−０８８８、ＨＢＣｘ−１０、ＨＢＣｘ−１４、及びＨＢＣｘ−１５）を、化合物Ｉ  ＴＧＩモデルの開発に使用した。
【０６４７】
モデリング仮定
【０６４８】
薬理学的妥当性に対応するために、及び／または簡素なモデルの開発を可能にするためにいくつかの仮定を要した。以下の仮定を組み込んだ：
【０６４９】
アロメトリックスケーリング（式１）を、ヒトマウスＰＫモデルにおける分布の全クリアランス及び容積に適用した。
【０６５０】
腸肝再循環を、化合物Ｉの既知の薬理学を支持するために含んだ。しかしながら、この速度論的経路に関する信頼性の高い推定を支持するために利用できたのは限られたデータのみであった。必要に応じて、腸肝再循環を説明するパラメータを固定してモデルの収束を可能にし、節減を保持した。
【０６５１】
ＰＫ−ＰＤモデルの開発では、マウス異種移植試験における同じ動物の化合物Ｉ濃度−時間データは利用できなかった。したがって、全てのマウスが化合物ＩのＰＫにおいて全く変動のない等しい曝露を共有していると想定した。これらの動物のパラメータを、マウスＰＫモデルの開発後に得られた母平均値に固定した。
【０６５２】
ＰＫ−ＰＤモデルで応答を誘導する非結合画分を、マウス、イヌ及びヒトの種からの血漿タンパク質結合データを使用して算出した。
【０６５３】
パラメータ推定
【０６５４】
化合物Ｉ濃度及び異種移植体積の動態を、非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）バージョン７．３、ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）を使用して分析した。ＰＫモデル開発では、化合物Ｉの総薬物濃度を対数的に変換し、広範囲な実測データの規模に効率的に対応した。対照的に、異種移植体積を未変換のスケールでモデル化した。全ての母集団分析を、相互作用を考慮した条件付一次近似を使用して実施し、ＡＤＶＡＮ１３サブルーチン（ＴＯＬ＝９）で微分方程式を解いた。マウスＰＫモデルでは、予約ＦＬＡＧ項を使用し、ＭＴＩＭＥを使用して腸肝再循環の開始時間及び終了時間を定義した。
【０６５５】
モデルの選択は、パラメータ推定の明確な妥当性、診断散布図、及び目的関数値（ＯＢＪ、−２×対数尤度を使用して算出）に基づいた。χ２分布をネストされたモデルの比較に使用し、３．８４単位のＯＢＪの減少（α＜０．０５）を統計的に有意として定義した。
【０６５６】
パラメータ変動
【０６５７】
パラメータ推定における対象間変動（ＢＳＶ）を、対数正規分布を想定した指数関数的分散モデルを使用して算出した（式１２）：
【数８】
2021513986.tif 000091
【０６５８】
式中、θｉは対象ｉのＰＫパラメータを表し、θｐｏｐは母平均推定値であり、ηθ，ｉは対象特有の変量効果である。最初に、対角分散共分散構造をＢＳＶパラメータについて想定した。部分的及び完全なブロック行列構造をモデル開発中にさらに試験した。
【０６５９】
実測データと予測データとの間の説明できない残差変動を、比例、加算、または複合誤差モデルを使用して調査した（式１３）：
【数９】
2021513986.tif 000092
【０６６０】
式中、Ｙｉｊはｉ番目の対象に関するｊ番目の実測値であり、Ｃｉｊは対応する予測であり、ε１，ｉｊ及びε２，ｉｊは、それぞれ比例及び加算残差誤差である。
【０６６１】
残差変動の有力な原因の例としては、アッセイ誤差、モデルの誤仕様、及び不正確な投薬またはサンプリングが挙げられる。
【０６６２】
共変量試験
【０６６３】
カテゴリー共変量（マウス系統、性別、または異種移植型）を、以下の一般式を使用して評価した：
【数１０】
2021513986.tif 000093
【０６６４】
式中、θｉは正比例定数である。このモデルでは、選択参照サブグループについてはθｉを１に固定し、他の試験サブグループについては推定した。上記カテゴリー共変量の参照群は、ＩＣＲマウス系統、性別雄、またはＣＴＧ−００１２異種移植型であった。
【０６６５】
連続スケール共変量は体重のみを含み、事前にアロメトリックスケーリングを使用してマウスＰＫモデルに適用した。
【０６６６】
打ち切りデータの取扱い
【０６６７】
ＢＬＱデータを適切に取り扱うための統計的手法を、全データに対してそれらのデータは比率が低いためにＰＫ分析に組み込まなかった（マウスにおいてＮ＝２の観察結果）。
【０６６８】
モデル評価
【０６６９】
視覚的予測チェック（ＶＰＣ）を使用して、化合物ＩのＰＫ及びＴＧＩモデルの予測性能を評価した。このために、最終パラメータ推定値及び元のデータをテンプレートとして使用し、５００のデータセットをシミュレーションした。次いで、得られた予測百分位数をプロットし、対応する実測データと図表で比較した。開発した全てのＰＫ及びＰＫ−ＰＤモデルの収束に成功し、パラメータ推定値の標準誤差が得られたため、ノンパラメトリックブートストラップは必要なかった。
【０６７０】
マウスＰＫモデルの概要
【０６７１】
合計で４３匹のＩＣＲ野生型及びｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＩＶ及びＰＯボーラス投与後の化合物Ｉの血漿ＰＫを特徴付けた。ＰＯ投薬後の化合物Ｉの吸収を、一次入力モデルで適切に記載した。薬物投与のＰＯ経路による絶対バイオアベイラビリティを２４．８％と推定した。化合物Ｉの動態を３コンパートメントモデルによって特徴付けし、追加の腸肝再循環経路はその既知の薬理学に対応した（スキーム１を参照のこと）。中央コンパートメントのクリアランス及び容積の推定平均値は、それぞれ０．３３０Ｌ／ｈ／７０ｋｇ及び２６．２Ｌ／ｋｇであった。母集団パラメータの概要を表３１に提供する。
【０６７２】
既知の腸肝循環を説明する経路を含めることは、母集団ＰＫ分析に利用可能なマウスの数が少ないために、特に困難であった。さらなる制限は、全てのマウスの濃度−時間プロファイルにおける明らかな「二重ピーク」の欠如であった。結果として、この経路の推定を支持するために、以下のことを想定した：
【０６７３】
再循環は投薬の直後に開始し、化合物Ｉの全てのクリアランスが腸肝再循環の推定期間中に胆嚢へと方向転換したこと、
【０６７４】
胆嚢から腸への移動の動態が急速であること。
【０６７５】
共変量分析によって、マウス系統が化合物ＩのＰＫを説明する上で重要な集団統計学的要因であると同定された。推定クリアランス及び中央容積は、ＩＣＲ野生型系統と比較してｎｕ／ｎｕ系統ではそれぞれおよそ４倍及び５倍高かった。系統の共変量を含めると、クリアランスについてはＢＳＶが２２％から２％に、容積については１０１％から４５％に減少した（ΔＯＢＪ＝−６０単位）。
【０６７６】
腸肝再循環を説明する母平均値の一部を想定した場合、パラメータ推定値及びモデル収束の精度が向上した。中央容積のＢＳＶのイータ収縮は低く、９．４％と推定した。
【０６７７】
最終マウス共変量ＰＫモデルの妥当な予測性能を、ＶＰＣによって評価した場合に実証した（図１７及び図１７Ｂ）。しかしながら、上位百分位数は、ＩＶ投薬後の最終サンプリング時間（１６８時間）でモデルの過大予測を示した。この不一致は、いかなる理論にも束縛されることなく、利用可能な動物データ数が少ないために、モデルが腸肝再循環及び薬物分布の両方を捕捉できないことを反映している可能性がある。化合物Ｉの再循環を表す明らかな「二重ピーク」が、ＩＶ投薬後に６匹のマウスでのみ観察されたため、この知見を予測する。
【０６７８】
図１７Ａでは、ＶＰＣを分類してＩＶ後の予測性能を実証し、図１７Ｂでは、ＶＰＣを分類してＰＯ後の予測性能を実証している。略語：ＩＶ＝静脈内、ＰＩ＝予測区間、ＰＯ＝経口、ＶＰＣ＝視覚的予測チェック。
【０６７９】
マウスＰＫ−ＰＤモデルの概要
【０６８０】
母集団分析アプローチを使用して、腫瘍成長（対照異種移植）及び薬物誘発性阻害（処置群）の動態を同時にモデル化した。ＰＤＸを移植した６７匹のｎｕ／ｎｕマウスのデータを、ＴＧＩモデルの開発に使用した。予測血漿濃度を、ｎｕ／ｎｕマウスで開発したＰＫモデルからの母平均値を固定することによって得た。腫瘍応答を測定した同じ動物から薬物濃度を入手できなかったため、この仮定が必要となった。５つの異なる異種移植型（ＣＴＧ−００１２、ＣＴＧ−０８８８、ＨＢＣｘ−１０、ＨＢＣｘ−１４、及びＨＢＣｘ−１５）を使用して、化合物ＩのＴＧＩを特徴付けた。
【０６８１】
対照マウスにおける異種移植成長の時間経過を、一次速度論的プロセスで記載した（ｋｇｒｏｗｔｈ＝０．００２ｈ−１）。薬物誘発性阻害を、マウス中で化合物Ｉの予測非結合濃度を使用して誘導すると、０．０００６の推定比例定数（ｋｄｒｕｇ）を有していた。推定初期腫瘍体積は２１０ｍｍ３であった。異種移植成長（対照）の飽和は、その推定を支持するデータが欠如していたため、構造的ＴＧＩモデルに含めなかった。
【０６８２】
共変量分析をＣＴＧ−００１２腫瘍と比較して実施し、全ての腫瘍型に関してｋｇｒｏｗｔｈ及びｋｄｒｕｇの両方について異種移植効果を同定した。異種移植共変量を含めると、ｋｇｒｏｗｔｈではＢＳＶが６４％から２％に、ｋｄｒｕｇについてはＢＳＶが８０％から６％に減少した。マウスＴＧＩモデルの母集団パラメータの概要を表３２に提供する。
【０６８３】
表３２．マウスにおける異種移植成長阻害の母集団パラメータ推定値
【表３２−１】
2021513986.tif 000094
【表３２−２】
2021513986.tif 000095
ＢＳＶ＝対象間変動、ＣＶ＝変動係数、ＲＳＥ＝相対標準誤差
【０６８４】
ＣＴＧ−００１２と比較して、他の全ての異種移植モデルに関する腫瘍成長の予測速度は、１．１４倍〜２．０４倍の範囲であった。同様に、薬物誘発性阻害の比例定数は、ＣＴＧ−００１２参照腫瘍と比較した場合に、０．５９倍〜３．９２倍の範囲であった。保持したＢＳＶパラメータのイータ収縮は許容範囲内であって、初期腫瘍体積では１３．８％、ｋｄｒｕｇでは３４．４％であった。
【０６８５】
最終マウスＴＧＩモデルの良好な予測性能を、異種移植群の各々でデータが不足していたにもかかわらず実証した。各腫瘍モデルでは、対照データは、一般に合計で４〜８匹のマウスでのみ利用可能であった。それにもかかわらず、ＶＰＣを各異種移植型について対照及び処置に分類した場合に、妥当なモデル予測を示した。
【０６８６】
化合物Ｉの阻害効果を、即時効果ＰＫ−ＰＤモデルを使用して説明し、このモデルはＨＢＣｘ−１０腫瘍の再成長を捕捉した。遅延効果（効果コンパートメントを使用）を調査したが、パラメータ推定値にモデルの安定性または明確な妥当性がなかった。
【０６８７】
本明細書で確立したマウスＰＫモデル及びＰＫ−ＰＤモデルをヒトＰＫモデルと組み合わせて、ヒト患者における化合物Ｉの効果をシミュレートすることができ、これは化合物Ｉの投薬、有効性、及び毒性限度の予測に有用であり得る。本実施例でマウスに移植した異種移植片はヒト患者の実際の乳癌腫瘍から得ているため、そのようなシミュレーションは妥当である。
【０６８８】
実施例１７．ヒトの薬物動態試験
【０６８９】
薬物動態試験及び用量漸増試験を、進行性血液癌を有する成人患者で、２５ｍｇ／ｍ２（すぐに使用できる製剤）、５０ｍｇ／ｍ２（すぐに使用できる製剤）、１００ｍｇ／ｍ２（すぐに使用できる製剤）、１７０ｍｇ／ｍ２（凍結乾燥製剤）、及び２５０ｍｇ／ｍ２（凍結乾燥製剤）の化合物Ｉの用量レベルで実施した。各患者に、３週間±２日ごとに１回、ＩＶ注入により１時間にわたって１用量を施した（コホート１）。
【０６９０】
用量漸増を７つのコホートで計画し（２５〜４５０ｍｇ／ｍ２）、短期設計では、予め規定した毒性基準に基づいて３＋３設計に変更した。１６名の患者（骨髄腫６名、ホジキンリンパ腫２名、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）６名、ＴＰＬＬ１名、ＣＬＬ１名）を５コホート（２５〜２５０ｍｇ／ｍ２）において中央値２（１〜１８）サイクルで処置した。
【０６９１】
２５０ｍｇ／ｍ２用量の化合物Ｉを実施例２に従って調製し（マンニトールを含む凍結乾燥組成物）、ＩＶ注入用の滅菌水中で５％グルコースを用いて再構成した。
【０６９２】
患者の血漿中における化合物Ｉのレベルを、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイによって分析した。検証した方法の実験手順を以下にまとめる。全ての投与量群の第１用量後における薬物動態パラメータを表３３に示す。
【０６９３】
表３３．第１用量（第１サイクル）からの化合物Ｉの薬物動態パラメータ
【表３３−１】
2021513986.tif 000096
【表３３−２】
2021513986.tif 000097
略語：ＡＵＣｌａｓｔ＝時間０から投薬後の最後の観察結果までの濃度−時間曲線下面積、Ｃｍａｘ＝最大実測濃度、Ｔ１／２＝消失半減期、Ｔｍａｘ＝最大実測濃度までの時間。ａデータを中央値（最小、最大）として提示する。
【０６９４】
表３２に示す通り、薬物動態予備データは、ＡＵＣｌａｓｔが化合物Ｉの用量増加と共に増加したことを示している。しかしながら、これらの増加は、用量範囲全体で用量に比例したわけではなく、ＡＵＣｌａｓｔ／用量の値は、より低い２５ｍｇ／ｍ２及び５０ｍｇ／ｍ２用量レベルよりも高用量（１００ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、及び２５０ｍｇ／ｍ２）で明らかに高くなった。これらの用量レベル全体で決定した平均消失半減期は、およそ２３．２〜８３．３時間の範囲であった。
【０６９５】
最大耐量を１７０ｍｇ／ｍ２であると決定した。
【０６９６】
Ｐｏｌ  Ｉ転写率の阻害を、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及び腫瘍組織中において４７Ｓ  ｒＲＮＡ前駆体レベルの存在量を定量化するＲＮＡ−ＦＩＳＨによって、サイクル１後の様々な時点で測定した。正常な皮膚及び発疹部分の皮膚生検を、コホート１の患者における光線過敏症の観察後に試験した。
【０６９７】
ＰＢＭＣでは、注入から１時間後にＰｏｌ  Ｉ転写の有意な減少を観察した。阻害の平均レベルは、コホート１〜５でそれぞれ４９．０％（２２．９〜６９．９％）、５１．１％（３４．４〜６４．４％）、１９．６％（−７２．０〜６９．７％）、４７．３％（４６．５〜４８．０％）及び３８．６％（６．８〜７０．４％）であった（図２２）。
【０６９８】
ヒト血漿中の化合物Ｉを測定するＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検証した方法
【０６９９】
試料調製
【０７００】
化合物Ｉの参照標準ストック溶液を、参照標準物を計量し、それをＡＣＮ：脱イオン水：ギ酸の５０：５０：０．１（ｖ／ｖ）混合物溶液中に溶解させ、続いてボルテックス混合及び超音波処理を行うことによって調製した。このストック溶液を校正標準物の調製に使用した。化合物Ｉの別のストック溶液を同じ手順に従って調製し、ＱＣ試料の調製に使用した。両方のストック溶液を前もって調製し、アッセイ日に使用するまで冷蔵（２℃〜８℃）で保存した。化合物Ｉストック溶液は、３８５日間のこの保管条件で安定していることが分かった。両方の溶液を確立した安定期間内に使用した。
【０７０１】
アッセイ日に、ストック溶液の各々を、ＡＣＮ：脱イオン水：ギ酸の５０：５０：０．１（ｖ／ｖ）混合物溶液でさらに希釈し、校正標準物及びＱＣ試料を添加するための一連のワーキング溶液を得た。
【０７０２】
内部標準ストック溶液を、化合物Ａ（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−７−チア−１，１１ｂ−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド）を計量し、それをＡＣＮ：脱イオン水：ギ酸の５０：５０：０．１（ｖ／ｖ）混合物溶液中に溶解させることによって前もって調製した。このストック溶液を、使用するまで冷蔵（２℃〜８℃）で保存した。化合物Ａストック溶液は、３８４日間のこの保管条件で安定していることが分かった。この溶液を確立した安定期間内に使用した。アッセイ日に、この溶液をＡＣＮ：脱イオン水：ギ酸の５０：５０：０．１（ｖ／ｖ）混合物溶液でさらに希釈し、添加するための溶液にした。
【０７０３】
校正標準物及びＱＣ試料を、適切なワーキング溶液及び内部標準スパイク溶液をブランクヒト血漿（ＮａＨｅｐ）に添加することによって調製した。各試料をＡＣＮで抽出し、次いで１３７００×ｇ（１２０００ｒｐｍ）で５分間遠心分離した。抽出した上層を別の使い捨てガラス管に移し、４０℃の水浴中で空気または窒素流下において完全に蒸発乾固した。乾燥試料をＡＣＮ：脱イオン水：ギ酸の５０：５０：０．１（ｖ／ｖ）混合物溶液で再構成した。再構成試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにＬＣバイアルに移した。
【０７０４】
見込みのある試験試料の各々を内部標準液と共に添加し、次いで上に記載したような校正標準物及びＱＣ試料と同じ手順に従って抽出、乾燥、及び再構成を行うことになる。再構成試料を、校正標準物及びＱＣ試料と共にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにＬＣバイアルに移すことになる。
【０７０５】
機器パラメータ
【０７０６】
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ（登録商標）バージョン４．０によって制御される以下の２つのＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを使用して、本試験のアッセイ法を検証した：
【０７０７】
主なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器システム（ＢＲＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｉｃｒｏ−２）
【０７０８】
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）Ｑｕａｔｔｒｏ−Ｍｉｃｒｏタンデムトリプル四重極質量分析計（ＢＲＩ  ＩＤ：５５３）
【０７０９】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇｌ３１１Ａクォータナリポンプ（ＢＲＩ  ＩＤ：３８１）
【０７１０】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇ１３２９Ａオートサンプラー（ＢＲＩ  ＩＤ：５７６）
【０７１１】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇｌ３３０Ｂサーモスタット（ＢＲＩ  ＩＤ：５７５）
【０７１２】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇｌ３１６Ａカラムコンパートメント（ＢＲＩ  ＩＤ：４９１）
【０７１３】
交差検証した代替のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器システム（ＢＲＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＬＣ−２）
【０７１４】
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）Ｑｕａｔｔｒｏ−ＬＣタンデムトリプル四重極質量分析計（ＢＲＩ  ＩＤ：４４６）
【０７１５】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ（ＢＲＩ  ＩＤ：４４３）
【０７１６】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇｌ３２９Ａオートサンプラー（ＢＲＩ  ＩＤ：４５９）
【０７１７】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇ１３３０Ｂサーモスタット（ＢＲＩ  ＩＤ：４６０）
【０７１８】
・Ａｇｉｌｅｎｔモデル１１００  Ｇ１３１６Ａカラムコンパートメント（ＢＲＩ  ＩＤ：５７３）
【０７１９】
分析法パラメータを以下にまとめる：
【０７２０】
・移動相として７：３（ｖ／ｖ）のＡＣＮ：７５ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ２．５）を使用したイソクラティック溶出
【０７２１】
・流量：０．５ｍＬ／分
【０７２２】
・実行時間：本試験では最初に１０分で検証し、その後６分で検証した
【０７２３】
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ３００−ＳＣＸ、３×５０ｍｍ、５μｍ
【０７２４】
・注入量：５μＬ
【０７２５】
・ＭＳモード：ＥＳＩポジティブＭＲＭモード
【０７２６】
このアッセイ法は、５．００ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬの公称定量範囲に基づいた。検証結果は、校正範囲、アッセイの正確さ及び精度、溶血マトリックス効果、高脂血症マトリックス効果、選択性及び特異性、希釈の妥当性、ならびに分析者及び機器の変更に対するアッセイの堅牢性の評価に関して、ならびに見込みのある試験試料の実行を予測した実行時間にわたってそれらの受け入れ基準に合致した。クロマトグラフィーのキャリーオーバーは観察しなかった。６分のアッセイ実行時間を検証した。化合物Ｉは、公称−７０℃（−６３℃〜−７７℃）で３１日間、凍結／解凍の４サイクル後にナトリウムヘパリン化ヒト血漿中で安定していることが分かった。
【０７２７】
実施例１８．化合物Ｉ製剤生成物の分析
【０７２８】
化合物Ｉ製剤生成物を高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって分析し、不純物及び分解生成物の存在を同定した（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ方法１）。ＨＰＬＣ−ＭＳでいくつかのピークを観察し、相対的保持時間及び質量を表３４に示すように同定した。
【０７２９】
表３４．ＨＰＬＣ相対的保持時間（ＲＲＴ）及び対応する実測質量
【表３４】
2021513986.tif 000098
【０７３０】
不純物及び分解生成物の構造を決定するために、化合物Ｉをストレス条件に供した。
【０７３１】
約１グラムの化合物Ｉを好適で清浄なビーカーに移し、約１００ｍｌの注射用水（注射用滅菌水、ＵＳＰ、Ｂ−ＢＲＡＵＮ、ＲＥＦ  Ｌ８５００）中に懸濁させた。濃塩酸（３４％〜３７％、ＴｒａｃｅＭｅｔａｌ  Ｇｒａｄｅ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａ５０８−Ｐ２１２）を、全ての固体化合物Ｉが溶解し、溶液のｐＨが４．５〜５．０となったことを確認するまで（ｐＨ試験紙、ｐＨ０〜１４、ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔ（登録商標）、ＥＭＤ、９５９０）、一定の激しい磁気攪拌下でゆっくりと添加した（過熱を回避するために滴下）。化合物Ｉ  ＨＣｌ塩の溶液を凍結乾燥し（ＬＡＢＣＯＮＣＯ、ＦＲＥＥＺＯＮＥ６、カタログ番号７７５３５２２、製造番号０７０７７３９４８Ａ）、淡帯黄色の非晶質固体を得た。凍結乾燥材料の一部を圧着したバイアル中に移し、純酸素ガスでパージして、１２５℃にプリセットしたオーブン内に置いた。ストレス酸化条件下に置いた試料を、以下に列挙した様々なＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ方法を使用して、かつタンデム質量分析（ＭＳＭＳ）によって分離及び／または分析した。
【０７３２】
マススペクトルに基づいて、分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４０８を示すＲＲＴ＝０．８８の化合物を、加水分解すると化合物１を提供する化合物Ｉの生成物であると決定した。独立して検証したため、実施例１９を参照のこと。
【０７３３】
ＭＳＭＳスペクトルに基づいて、酸化がピラジン部分で発生したという証拠から、ＲＲＴ＝０．８９を化合物２であると提案した（未変化の四環式コア及びジアゼパン環に典型的なフラグメントを観察した（ｍ／ｚ＝３９１及び３６５）。
【０７３４】
ＭＳＭＳスペクトルに基づいて、ＲＲＴ＝０．９０は、化合物Ｉの酸化変換と一致した（分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５３０を示す）。ジアゼパン環の酸化（化合物９）をすでに検証したため、このピークを化合物３によるものと提案した。ＭＳＭＳスペクトルによってｍ／ｚ４０７も観察され、これはアミド結合でのフラグメンテーションに起因し得た。
【０７３５】
ＲＲＴ＝０．９３のＭＳＭＳスペクトルは、ｍ／ｚ＝５３０及び５１２で２つの強いイオンを示した。ｍ／ｚ＝５１２でのピークは、酸化分子イオンｍ／ｚ＝５３０からの水の損失と一致していた。ｍ／ｚ＝３９１で観察した強いピークによって、酸化が分子のピラジン部分で生じた可能性があると判断した。したがって、化合物４をＲＲＴ＝０．９３と提案した。
【０７３６】
約ＲＲＴ＝０．９６でのＭＳＭＳスペクトルは、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４７４．６及び４８６．６を有する２つの共溶出不純物を示唆していた。フラグメンテーションパターンは、Ｎ−メチル−１，４−ジアゼパン原料の不純物に関連して、構造変更が化合物Ｉのジアゼパン環の部位に生じた可能性があったことを示していた。化合物５及び６を、フラグメンテーションパターン（アミド結合フラグメンテーションパターンを観察）に基づいて提案した。
【０７３７】
ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ方法１を使用してＲＲＴ＝１．００で観察した生成物を、化合物Ｉと共溶出した。ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ方法２、選択肢１を用いると分解能が向上した。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５００．５を示すＲＲＴ＝１．００を化合物７であると決定し、独立して検証した（実施例３を参照のこと）。
【０７３８】
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５６１を示すＲＲＴ＝１．０５を化合物８であると決定し、独立して検証した（実施例４を参照のこと）。この不純物は、中間体２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキシレートが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）中に存在するＮ−（３−アミノプロピル）−ε−カプロラクタムと反応した場合に生じた可能性がある合成不純物である。
【０７３９】
ＭＳＭＳスペクトルに基づいて、ＲＲＴ＝１．０８は化合物９と一致し、独立して検証した（実施例５を参照のこと）。
【０７４０】
ＭＳＭＳスペクトルに基づいて、ＲＲＴ＝１．０７は化合物１０と一致し、独立して検証した（実施例６を参照のこと）。
【０７４１】
ＭＳＭＳスペクトルに基づいて、ＲＲＴ＝１．０８５はチオールを有することと一致するフラグメンテーションパターンを示したため、化合物１１を提案した。
【０７４２】
ＲＲＴ＝１．０９５のＭＳＭＳスペクトルは、構造中に塩素の存在を示したフラグメンテーションパターンを示していた。さらに、フラグメンテーションパターンはインタクトなジアゼパン環と一致していた（ｍ／ｚ＝３９１及び３６５）。したがって、化合物１２を提案した。
【０７４３】
ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ−方法１
【０７４４】
移動相Ａ：２０ｍＭのギ酸アンモニウム：アセトニトリル：メタノール（９０：５：５）（ｐＨ＝３）
【０７４５】
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝１：１
【０７４６】
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中での試料調製。
【０７４７】
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．５μｍ。
【表Ｎ】
2021513986.tif 000099
【０７４８】
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰカラム（４μｍ、２．０ｍｍ×１５０ｍｍ）。
【表Ｏ】
2021513986.tif 000100
【０７４９】
ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ−方法２
【０７５０】
移動相Ａ：１０００ｍｌのＨＰＬＣ水中における３ｍｌのＮＨ４ＯＨ（約０．１％ｗｔ）
【０７５１】
移動相Ｂ：選択肢１−１０００ｍｌのアセトニトリル中における３ｍｌのＮＨ４ＯＨ（約０．１％ｗｔ）、選択肢２−１０００ｍｌのアセトニトリル中における３ｍｌのＮＨ４ＯＨ（約０．１％ｗｔ）
【０７５２】
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）−選択肢１移動相Ｂ（セミ分取カラム）
【表Ｐ】
2021513986.tif 000101
【０７５３】
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（３．５μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）−選択肢２移動相Ｂ
【表Ｑ】
2021513986.tif 000102
【０７５４】
ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ−方法３
【０７５５】
移動相Ａ：２０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ＝３）
【０７５６】
移動相Ｂ：２０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ＝３）水溶液：アセトニトリル：メタノール（１：２：２）
【０７５７】
合成
（実施例２０〜２４）の方法
【０７５８】
融点：別段の注記がない限り、ＵＳＰ＜７４１＞に従って融点及び範囲を決定した。
【０７５９】
質量分析：試料を０．１％ギ酸／５０％メタノール溶液中で調製。ポジティブモード。
【０７６０】
純度：別段の注記がない限り、純度を、以下のパラメータを用いてＨＰＬＣによって決定した。
【０７６１】
移動相Ａ：水／アセトニトリル／過塩素酸＝９５０／２０／２（ｖ／ｖ）
【０７６２】
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）
【０７６３】
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中で試料調製。（２０ｍｇの試料を５０ｍＬのメスフラスコに入れ、容量まで希釈。次いで、１００倍に希釈する）。
【０７６４】
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、１５０ｍｍ（Ｌ）×４．６ｍｍ（ＩＤ）、５μｍの粒径。
【表Ｒ】
2021513986.tif 000103
【０７６５】
実行時間：４０分。
【０７６６】
試料温度：２５±３℃。カラム温度：３０±３℃。
【０７６７】
検出器：ＵＶ、２４０ｎｍ。
【０７６８】
注入量：２０μＬ。
【０７６９】
実施例１９：化合物１の合成
【化１１】
2021513986.tif 000104
【０７７０】
５Ｌのリアクターに、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（１０１ｇ、合成についてはＷＯ２００９／０４６３８３を参照のこと）及びアセトニトリル（２Ｌ）を添加した。混合物に２８〜３０％ＮＨ３（水溶液）（１９５０ｍｌ）を添加し、次いで−１３℃のコンデンサー温度で最高６０℃まで加熱した（多くのＮＨ３ガスを放出）。混合物を４日間攪拌し、さらに２８〜３０％ＮＨ３（水溶液）（４００ｍｌ）を添加した。混合物を２日間攪拌し、さらに２８〜３０％ＮＨ３（水溶液）（２００ｍｌ）を添加した。混合物を１日攪拌し、さらに２８〜３０％ＮＨ３（水溶液）（１００ｍｌ）を添加した。１０日間の攪拌後、多くの固体が沈殿した。混合物を室温まで冷却し、１日攪拌した。混合物を濾過して、９２ｇの粗化合物１を５３．８％の収率、９４．６６％の純度で得て、乾燥減量（ＬＯＤ）は４２．１％であった。
【０７７１】
２Ｌのリアクターに、３８ｇの粗化合物１及び８００ｍｌのアセトニトリルを添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、次いで８００ｍｌの２８〜３０％ＮＨ３（水溶液）を添加した。混合物を３時間攪拌して５０〜６０℃で濾過し、３５０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。ウェットケーキを４０℃で一晩乾燥させ、３４．８ｇの化合物１（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド）を９２％の収率、９８．０％の純度で得て、ＬＯＤは２．３０％であった。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０８．１３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、以下に示す通り。
【０７７２】
表３５．化合物１のＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ
【表３５】
2021513986.tif 000105
【０７７３】
実施例２０：化合物７の合成
【化１２】
2021513986.tif 000106
【０７７４】
ステップ１．２−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（４０ｇ、合成についてはＷＯ２００９／０４６３８３を参照のこと）及びホモピペラジン（２４ｇ、２．１ｅｑ．）の混合物に、アセトニトリル（８００ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を２０〜２５℃まで冷却して濾過し、アセトニトリル（１６０ｍｌ）で洗浄して、４０℃で２４時間真空乾燥した。２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（４８．９ｇ）を、およそ１００％の収率、９８．０％の純度で得た。
【０７７５】
ステップ２．２Ｌのリアクターに、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（３０ｇ）及びＤＣＭ（６００ｍｌ）を添加した。混合物にＤＢＵ（３２．３５ｍｌ）及び２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（１７．６７ｇ）を添加し、次いで５℃まで冷却した。ＡＩＣｌ３（１１．３９ｇ）を、温度を１０℃以下に維持しながら添加し、２時間以上攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（７２０ｍｌ）を抽出のために添加した。水層を１００ｍｌのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、８５０ｍｌの０．７Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で抽出した。水層を９００ｍｌのＤＣＭに添加した。混合物に１５０ｍｌの３０％ＮａＯＨ（水溶液）を添加して、ｐＨを１４に調整した。有機層を蒸発乾固して固体を得た。固体を２４０ｍｌのＭｅＯＨ及び３０ｍｌのＨ２Ｏに添加してスラリーにした。混合物を濾過して、８０ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝８／１（ｖ／ｖ）で洗浄した。ウェットケーキを４０℃で週末にかけて真空乾燥し、化合物７（４８．８ｇ、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド）をおよそ５９％の収率、９８．４％の純度で得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５００．１６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＰ：２３８．０〜２３９．６℃。ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、以下に示す通り。
【０７７６】
表３６．化合物７のＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ
【表３６】
2021513986.tif 000107
【０７７７】
実施例２１：化合物８の合成
【化１３】
2021513986.tif 000108
【０７７８】
５Ｌのリアクターに、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸エチル（５０．５ｇ）及びＤＣＭ（１１００ｍｌ）を添加した。混合物にＤＢＵ（５５ｍｌ）及び１−（３−アミノプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４１ｇ）を添加し、次いで０〜５℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３（２０．３ｇ）を、温度を１５℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を、抽出のために１０００ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）に添加した。水層を３００ｍｌのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、１０００ｍｌのＨＣｌ（水溶液）（ｐＨ＝１）で抽出した。有機層を、３００ｍｌのＨＣｌ（水溶液）（ｐＨ＝１）で再度抽出した。組み合わせた水層を９００ｍｌのＤＣＭに添加した。混合物を３０％ＮａＯＨ（水溶液）に添加して、ｐＨを１４に調整した。水層を３００ｍｌのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を蒸発乾固した。残留物を５００ｍｌのＴＨＦに４０℃で添加してスラリーにし、次いで５００ｍｌのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を室温まで冷却して濾過した。ウェットケーキを５００ｍｌのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン＝１／１（ｖ／ｖ）で洗浄した。ウェットケーキを４０℃で一晩真空乾燥し、化合物８（５４．５ｇ、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−オキソアゼパン−１−イル）プロピル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド）を８４％の収率、９８．３％の純度で得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６１．２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＰ：１８５．２〜１８６．６℃。ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、以下に示す通り。
【０７７９】
表３７．化合物８のＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ
【表３７】
2021513986.tif 000109
【０７８０】
実施例２２：化合物９の合成
【化１４】
2021513986.tif 000110
【０７８１】
化合物Ｉ（４５ｇ、合成についてはＷＯ２００９／０４６３８３を参照のこと）のＤＣＭ（１５００ｍｌ、約３３部（ｖ／ｗ））溶液に、３５％Ｈ２Ｏ２（３００ｍｌ、約３５当量）を２０〜２５℃で添加し、得られた混合物を約１８時間攪拌した。相分離後、有機層を抽出のために３００ｍｌの精製プロセス水（ＰＰＷ）に添加した。相分離後、組み合わせた水層を抽出のために３００ｍｌのＤＣＭに添加した。相分離後、水層を蒸発させてＤＣＭを除去した。水層を凍結乾燥し、４８．６ｇの化合物９（２−（４−メチル−４−オキシドジアゼパン−４−イウム−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド）をおよそ１００％の収率、９８．２％の純度で得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３０．１８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、以下に示す通り。
【０７８２】
表３８．化合物９のＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ
【表３８】
2021513986.tif 000111
【０７８３】
実施例２３：化合物１０の合成
【化１５】
2021513986.tif 000112
【０７８４】
１Ｌのリアクターに、化合物Ｉ（１１．１ｇ）の酢酸（２２０ｍｌ）溶液を透明な溶液として添加した。混合物にＣｕＢｒ（４．６１ｇ）を添加してスラリーを形成した。混合物に７０％ｔ−ＢｕＯＯＨ（水溶液）を、温度を３０℃以下に維持しながら約１時間の添加時間で添加した。溶液の色が、黄色のスラリーから緑色のスラリーに変化した。混合物を３〜５日間攪拌した。混合物を１５００ｍｌのＨ２Ｏ及び１６００ｍｌのＤＣＭに添加した。温度を３０℃以下に維持しながら、混合物を２８〜３３％ＮＨ３（水溶液）に添加してｐＨを１１に調整した。混合物を相分離のために静置し、有機層と水層との間に若干の固体を観察した。水層を５００ｍｌのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、６００ｍｌの０．１５％ＮＨ３（水溶液）で抽出した。有機層を収集してエマルジョン層を廃棄した。有機層を蒸発乾固した。残留物を６０ｍｌのＤＭＳＯに添加して１０分間超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を濾過して、ウェットケーキを１０ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。ウェットケーキを１０ｍｌのＤＣＭに添加してスラリーにし、次いで蒸発乾固して残留ＭｅＯＨを除去した。化合物１０（１．８ｇ、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボキサミド）を１５％の収率、９３．６％の純度で得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２８．１８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、以下に示す通り。
【０７８５】
表３９．化合物１０のＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ
【表３９】
2021513986.tif 000113
【０７８６】
生物学的実施例
実施例２４：抗増殖アッセイ
【０７８７】
ＤＬＤ−１親及びＢＲＣＡ２−／−同質遺伝子細胞株の化合物Ｉならびに化合物１及び７〜１０の感度を、１４４時間の増殖アッセイで評価した。細胞を３８４ウェルプレートに、以下に示した播種密度で１０％ＦＢＳを補充したマッコイ５Ａ培地中で播種し、一晩接着させてから化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物を量り分け、ＤＭＳＯ中のストック溶液を細胞処理の直前に作製した。化合物の段階希釈物をＤＭＳＯ中で調製し、培地中で希釈してから４回反復して細胞に添加し、グラフに示した最終濃度を得た（全ての処理について１０μＭの最高濃度、９ポイントの片対数希釈系列、０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）。細胞を化合物と共に１４４時間、３７℃、５％ＣＯ２で加湿雰囲気中においてインキュベートした。アッセイのエンドポイントで、ＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）試薬を、各ウェル中にすでに存在する細胞培養培地の容量と同じ容量で添加し、プレートを製造業者の指示に従って処理した。培地のみのバックグラウンド値を差し引き、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック方程式を使用して分析した。ＤＬＤ−１親（ＨＤ  ＰＡＲ−００８）ＤＬＤ−１  ＢＲＣＡ２−／−（ＨＤ１０５−００７）を使用した。
【０７８８】
ＤＬＤ−１  ＢＲＣＡ２−／−株は、以前に見られたように（Ｒ２２５９）、親株と比較して化合物Ｉに対する感度が著しく高かった（２００倍超）。親株と比較したＢＲＣＡ２  ｎｕｌｌ株の感度は、他の試験剤によって変化した。化合物１は極めて高感度であり、化合物７〜１０は感度が高い／中程度であった。表４０を参照のこと。用量反応曲線を図１９Ａ〜１９Ｆに示す。
【０７８９】
試験した全ての薬剤が、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として作製した場合に、不完全な溶解の徴候を示したことを確認した。
【０７９０】
表４０．増殖アッセイにおける化合物の相対ＩＣ５０（μＭ）
【表４０】
2021513986.tif 000114
＊用量反応曲線が急勾配の場合、または天井もしくは底が明確に定義できない場合、値は近似値と考えるべきである。
【０７９１】
確認のための引用によって本明細書で参照される全ての刊行物、特許、特許出願及び公開特許出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０７９２】
引用文献と本明細書との間にいかなる矛盾がある場合でも、本明細書が優先されることとする。本出願の実施形態についての記載では、明確にするために特定の専門用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の専門用語に限定されることを意図するものではない。本明細書におけるいずれの記載も、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。提示される全ての実施例は例示的であって限定されない。上に記載される実施形態は、本発明から逸脱することなく、上記の教示に照らして当業者によって十分に理解されるように修正または変更される場合がある。したがって、特許請求及びそれらの等価物の範囲内で、本発明が、具体的に記載されるものとは別の方法で実施される場合があると理解されるべきである。
【図１】
2021513986.tif 000137
【図２】
2021513986.tif 000138
【図３】
2021513986.tif 000139
【図４】
2021513986.tif 000140
【図５】
2021513986.tif 000141
【図６】
2021513986.tif 000142
【図７】
2021513986.tif 000143
【図８】
2021513986.tif 000144
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【国際調査報告】
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