(57)【要約】肺、乳房、脳、卵巣、前立腺、結腸直腸癌、及び白血病の特定のがんを含む、がん、ならびに特に、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とするものを含む、増殖性細胞疾患及び状態の治療に有用な新規クラスのプロテインキナーゼ阻害剤。阻害剤は、以下の一般構造Ｉを有する。    【化１】2021510704.tif 000027【選択図】なし
2021510704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021510704.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１０、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−Ｒ１０、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１０、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１０、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（アリール）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１０、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−ヘテロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、及びＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１３、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１３、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１３、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１３、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１３、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１３、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１３、Ｓ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮＨ−Ｒ１３、ＣＯＮ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１３、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１３、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１３、ＣＯ−Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、及びＲ１２からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つから２つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意に置換され得る、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、独立して、水溶性基から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
前記化合物が、Ｎ−［５−（２−メチル−４−ピリミジニル）−４−（３−メチルフェニル）−［１］１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−フェニル尿素ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−（Ｃ３−８シクロアルキル）２、及びＲ１２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２、またはＳ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちのいずれか１つ以上が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＨＯから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ及びＣＦ３から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＨＯから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、以下から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2021510704.tif 000026
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−３アルキル、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、及びＣＨＯから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＨＯから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＨＯから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８のうちのいずれか１つ以上が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
対象におけるがんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または医薬品。
【請求項１９】
細胞におけるプロテインキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに導入することまたはそれらと接触させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とする対象における疾患または状態を治療するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とする対象における疾患または状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とする対象における疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを含む増殖性細胞疾患及び状態の治療に有用な新規クラスのプロテインキナーゼの阻害剤に関する。
【０００２】
優先権書類
本出願は、２０１８年１月１５日に出願されたオーストラリア仮特許出願第
２０１８９００１１４号、発明の名称「５−（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ  ｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」の優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、ＤＮＡ複製、転写、翻訳、細胞周期の進行、エネルギー代謝、移動、及び細胞増殖を含む、様々な生物学的機能を調節し、がんを含む増殖性疾患及び状態を治療するための優れた標的にする。プロテインキナーゼの活性を阻害し、治療的抗増殖剤として有効である新しい化合物が、依然として必要とされている。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、様々なサイクリンサブユニットに関連するセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。主な機能に応じて分類され得る２０を超えるＣＤＫがある。つまり、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６ならびにそれらのサイクリンパートナー（例えば、サイクリンＡ、Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＦ）は、細胞周期の進行の制御に関与していることが既知であり、細胞周期調節因子であると考えられている。一方、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、及びＣＤＫ１１ならびにそれらに関連するサイクリンパートナー（例えば、サイクリンＣ、Ｈ、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２、Ｔ１、及びＴ２）は、転写調節因子であると考えられている。したがって、ＣＤＫは、細胞周期制御、アポトーシス、神経生理学、分化、及び転写の調節に関与する。したがって、がん、心血管障害、炎症性疾患、神経変性疾患、及びウイルス性疾患を含む、様々な疾患の治療におけるＣＤＫ阻害剤の使用は、相当興味深い。
【０００５】
本発明の文脈において、ある特定のがんならびに他の増殖性細胞疾患及び状態におけるＣＤＫ８／サイクリンＣの役割は、特に興味深い。ＣＤＫ８は、結腸直腸癌に特に関連するがん遺伝子であると報告されており（（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５（７２１２）：５４７−５５１，２００８）、ＣＤＫ８遺伝子は、ヒト結腸直腸腫瘍で増幅され、結腸腫瘍形成を促進するβ−カテニン媒介転写を活性化することが示されている。しかしながら、他の細胞型では、ＣＤＫ８は、特に、ノッチ及びＥＧＦＲシグナル伝達経路（Ｇｒａｎｔｓ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０２（２）：５８３−５９９）内で、腫瘍抑制因子として作用し得（Ｆｒｙｅｒ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  １６（４）：５０９−５２０，２００４）、及び／または腫瘍抑制タンパク質ｐ５３によって媒介される転写活性化を促進すると考えられている。様々な細胞型及び組織におけるＣＤＫ８の機能をさらに解明する必要性を反映して、ＣＤＫ８を特異的に標的とする任意の潜在的な治療剤について、これまでのところ、ヒトでの試験は行われていないと考えられている。しかしながら、天然産物のコルチスタチンＡは、ＣＤＫ８の強力かつ選択的な阻害剤であることが既知であり（Ｐｅｌｉｓｈ  ＨＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５２６（７５７２）：２７３−２７６，２０１５）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の細胞増殖を抑制することが示されている。さらに、コルチスタチンＡが、ＡＭＬのマウスモデルにおいて抗がん活性を示し、腫瘍抑制因子及び系統制御機能、例えば、ＣＥＢＰＡ、ＩＲＦ８、ＩＲＦ１、及びＥＴＶ６を用いたスーパーエンハンサー（ＳＥ）関連遺伝子の選択的に上方調節することによって達成されることが報告されている（Ｐｅｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。全体として、がんにおけるＣＤＫ８の役割及び治療におけるＣＤＫ８阻害剤の使用が、説明されている（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ６１（１２）：５０７３−５０９２，２０１８）。
【０００６】
ここで、本出願者は、少なくともＣＤＫ８プロテインキナーゼを阻害し、したがって、がんなどの増殖性細胞疾患及び状態を含む様々な疾患及び状態の予防及び／または治療に有用であり得る、新しいクラスのピリミジン化合物、特に新規の５−（ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル尿素化合物を特定した。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様によれば、本発明は、以下に示される式Ｉの化合物：
【化１】
2021510704.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１０、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−Ｒ１０、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１０、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１０、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（アリール）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１０、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−ヘテロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル（例えばＳ−メチル）、Ｓ−ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、及びＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１３、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１３、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１３、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１３、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１３、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１３、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１３、Ｓ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮＨ−Ｒ１３、ＣＯＮ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１３、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１３、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１３、ＣＯ−Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、及びＲ１２からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つから２つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意に置換され得る、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、独立して、水溶性基から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、対象におけるがんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
第４の態様では、本発明は、がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための医薬品の製造における、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１１】
第５の態様では、本発明は、第１の態様で定義された化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または医薬品を提供する。
【００１２】
第６の態様では、本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を調節するための方法であって、細胞を、有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに導入することまたはそれらと接触させることを含む、方法を提供する。
【００１３】
第７の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療するための、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供し、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得る。
【００１４】
第８の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得、前記対象に、治療有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
第９の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供し、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得る。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本出願者は、望ましい生物学的活性を有する（例えば、化合物は、ＣＤＫ８などのＣＤＫの活性を阻害することによって細胞増殖を阻害し得る）がんなどの増殖性細胞疾患及び状態を含む様々な疾患及び状態の予防及び／または治療での使用に好適な５−（ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル尿素誘導体のクラスを特定した。
【００１７】
第１の態様で、本発明は、以下に示される式Ｉの化合物；
【化２】
2021510704.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１０、アラルキル、アラルキル−Ｒ１０、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−Ｒ１０、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ（アルキル）２（例えばＣＨ（メチル）２）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１０、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１０、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１０、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（アリール）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１０、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−ヘテロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル（例えばＳ−メチル）、Ｓ−ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１０、Ｓ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１０）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１０）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ−Ｒ１０、ＣＯＮ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１０、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１０、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１０、ＣＯ−Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、及びＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ１３、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｒ１３、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｒ１３、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル−Ｒ１３、ＮＨ−ヘテロアルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｒ１３、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（ヘテロアルキル）２、Ｎ−（シクロアルキル）２、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（ヘテロアリール）２、Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｎ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｎ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＳＨ−アルキル、ＳＨ−アルキル−Ｒ１３、ＳＨ−ヘテロアルキル、ＳＨ−シクロアルキル、ＳＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−（アルキル）２、Ｓ−（シクロアルキル）２、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）２、Ｓ−（アリール）２、Ｓ−（ヘテロアリール）２、Ｓ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−Ｒ１３、Ｓ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｓ−（アルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（シクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロシクロアルキル）（Ｒ１３）、Ｓ−（アリール）（Ｒ１３）、Ｓ−（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮ（ヘテロアリール）（Ｒ１３）、ＣＯＮＨ−Ｒ１３、ＣＯＮ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ１３、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ１３、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ１３、ＣＯ−Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、及びＲ１２からなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つから２つ以下のヘテロ原子を含み、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意に置換され得る、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、独立して、水溶性基から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
好ましくは、第１の態様の化合物は、Ｎ−［５−（２−メチル−４−ピリミジニル）−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−フェニル尿素ではない。
【００１９】
式Ｉの化合物は、抗増殖活性を有すると考えられており、したがって、がん（例えば、結腸直腸癌、白血病、及びリンパ腫を含む）ならびに例えば、再狭窄及び心筋症などのいくつかの心血管疾患または状態、糸球体腎炎及び関節リウマチなどのいくつかの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚状態、ならびに真菌性または寄生虫性障害などの制御されていない細胞増殖に関連する状態他の疾患及び状態などの増殖性細胞疾患及び状態の治療に有用であると考えられている。本明細書中で使用される場合、本発明の範囲内の抗増殖効果は、インビトロ全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力によって実証され得る。
【００２０】
それ故に、第２の態様では、本発明は、がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２１】
第３の態様では、本発明は、対象におけるがんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００２２】
第４の態様では、本発明は、がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための医薬品の製造における、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２３】
第５の態様では、本発明は、第１の態様で定義された化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と、を含む、薬学的組成物または医薬品を提供する。
【００２４】
第６の態様では、本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を調節するための方法であって、細胞を、有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに導入することまたはそれらと接触させることを含む、方法を提供する。
【００２５】
上記のように、第１の態様の化合物は、少なくともＣＤＫ８プロテインキナーゼを阻害すると考えられている。
【００２６】
それ故に、第７の態様では、本発明は、対象における疾患を治療するための、第１の態様で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得る。そうでなければ、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８を阻害することによって（例えば、サイクリンＣ／メディエーター複合体及び／または発現と関連するＣＤＫ８活性を阻害することによって）有益に治療され得るものであり得る。
【００２７】
治療される疾患または状態が、（例えば、ＣＤＫ８増幅による）ＣＤＫ８の過剰発現と関連している場合、過剰発現は、１つ以上の組織、特に疾患または状態の影響を受けている組織（例えば結腸直腸組織）で生じ得る。同様に、治療される疾患または状態が、異常なＣＤＫ８活性と関連している場合、その異常な活性は、１つ以上の組織、特に疾患または状態の影響を受けている組織（例えば、急性骨髄性白血病、結腸直腸組織）で生じ得る。異常なＣＤＫ８活性の例には、転写因子の結合及び／またはリン酸化の強化または減少、及び／またはサイクリンＣ及び／またはそれらのメディエーター複合体との関連性の強化または低下が含まれる。
【００２８】
第８の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得、前記対象に、治療有効量の第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と任意に組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
第９の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、第１の態様で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供し、前記疾患または状態は、ＣＤＫ８の過剰発現及び／または１つ以上の異常なＣＤＫ８活性を特徴とし得る。
【００３０】
本明細書では、当業者に周知のいくつかの用語が使用されている。それにもかかわらず、明確にするために、これらの用語のいくつかを以下に定義する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、予防ならびに条件の確立した症状の軽減を含む。したがって、疾患または状態を「治療する」行為には、（１）疾患または状態に罹患しているか、または罹患しやすい対象で発症する疾患または状態の臨床症状の出現を予防する、または遅延させること、（２）疾患または状態を阻害すること（すなわち、疾患または状態またはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは亜臨床的な症状を阻止するか、低減するか、または遅延させること、ならびに（３）疾患または状態を軽減させるまたは減弱すること（すなわち、疾患もしくは状態、またはその臨床的もしくは亜臨床的な症状のうちの少なくとも１つの退化を引き起こすこと）が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルキル基の両方を含む（例えば、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子がＯ−、Ｎ−、またはＳ−原子（例えば、１−メトキシプロパニル、プロピオン酸メチルなど）で置き換えられている直鎖及び分岐アルキル基の両方を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、アルキル（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）の環状バージョンを表し、縮合環を含み得る。シクロアルキル基は置換されていないが、アルキル基の置換基に通常好適な基で置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つの環状炭素ならびにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子を含み、環は芳香族ではないが不飽和を含み得る、シクロアルキルを表す。複素環式基の窒素原子及び硫黄原子は、酸化することができ、窒素原子（複数可）は、任意に四級化されてもよい。複素環式基は、追加の炭素環式環または複素環式環に縮合され得る。複素環式基は、環状炭素または環状ヘテロ原子で分子の残りの部分に結合され得る。加えて、複素環式の主鎖には縮合環が含まれるが、縮合環系の一部としてヘテロアリール基を含む縮合環系は除外する。ヘテロシクロアルキルの例には、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリニル、アルキルピペリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていなくても、前記技術分野で既知の様々な置換基、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキルアミノなどで置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、置換（モノ−もしくはポリ−）または非置換のモノ芳香族もしくはポリ芳香族基を指し、前記ポリ芳香族基は、融合または非融合であり得る。したがって、この用語には、６〜１０個の炭素原子を有する基（例えば、フェニル、ナフチルなど）が含まれる。「アリール」という用語は、「芳香族」という用語と同義であることも理解されたい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、置換（モノ−もしくはポリ−）または非置換のモノ芳香族もしくはポリ芳香族基を指し、ポリ芳香族基は、融合または非融合であり得、環のうちの少なくとも１つは、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環であり（すなわち、少なくとも１つの複素芳香環を含み）、窒素及び硫黄原子は、酸化され得、窒素原子（複数可）は、四級化され得る。ヘテロアリール基は、環状炭素または環状ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得、ヘテロアリール部分が、二環式、三環式、または縮合環系である場合、その部分の任意の環を介して結合され得る。ヘテロアリール基の例示的な例には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジル、５−インドリルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、上で定義したアルキル及びアリールという用語の組み合わせとして使用される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、環状脂肪族基を指す。
【００４０】
「脂肪族」という用語は、前記技術分野におけるその通常の意味を取り、アルカン、アルケン、及びアルキンなどの非芳香族基ならびにそれらの置換誘導体を含む。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００４２】
本明細書で使用される「誘導体」という用語は、実体の任意の化学的修飾を含む。このような化学的修飾の例は、ハロゲン基、アルキル基、アシル基、またはアミノ基による水素の置換である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「医薬品の製造」という句は、医薬品としての式Ｉの化合物のうちの１つ以上の直接的使用、または式Ｉの化合物のうちの１つ以上を含む医薬品の製造の任意の段階における使用を含む。
【００４４】
式Ｉの化合物のいくつかは、単一の立体異性体、ラセミ体、及び／またはエナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ体、ならびにそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及び幾何異性体などの異性体は、当業者に既知の物理的及び／または化学的方法によって分離され得る。
【００４５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩を含む。式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５に見出され得る。
【００４６】
固体である式Ｉの化合物の場合、これらの化合物（またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）が、異なる結晶または多形形態で存在し得、これらのすべてが本発明の範囲内に包含されることが当業者には理解されるであろう。
【００４７】
「プロドラッグ」は、通常は代謝手段（例えば、加水分解、還元、または酸化）によって、生体系内で式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む式Ｉの化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−Ｐ−ヒドロキシナフトエート、ゲスチエート（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イセチオネート、ジ−ｐ−トルイル酒石酸エステル、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、及びキナ酸エステルであり得る。別の例として、カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。エステルプロドラッグの例には、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ  ＦＪ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  １８：３７９−４３９（１９８７）によって記載されたものが含まれる。同様に、アミノ基を含む式Ｉの化合物のアシルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって式Ｉの化合物に変換可能であり得る。アミンを含むこれら及び他の官能基のプロドラッグの例は、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄｓ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｊ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７で提供される。
【００４８】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。典型的には、治療有効量は、疾患または状態を治療するか、さもなければ、例えば、がんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態などの疾患または状態の進行を緩和、改善、安定化、逆転、減速、または遅延させるのに十分である。ほんの一例として、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／体重／日、さらにより好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／体重／日を含み得る。しかしながら、上記にもかかわらず、治療有効量が、変動し、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の活性、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の作用の代謝安定性及び長さ、年齢、体重、性別、健康、投与経路及び時間、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の排泄速度、ならびに例えば、治療されるがんまたは他の増殖性細胞疾患もしくは状態の重症度を含む、様々な因子に依存し得ることが当業者に理解される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、好ましくは、少なくとも１つの水溶性基Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４を含んでもよい。存在する場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、好ましくは、独立して、以下からなる群の水溶性基から選択される：
（ｉ）モノ−、ジ−、及びポリ−ヒドロキシル化脂環式基、ジ−またはポリ−ヒドロキシル化脂肪族またはアリール基；１つ以上のヒドロキシルまたはアミノ基で置換されたＮ−、Ｏ−及び／またはＳ−含有複素環式基；１つ以上のカルボキサミド、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基を含む脂肪族及びアリール基；ならびにハロゲン化アルキルカルボニル基；（ｉｉ）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯＮＨＣＨ３、ＳＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２；
（ｉｉｉ）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’’］ｑＹ及びＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）ｔ’Ｙ（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、整数０または１から選択され、ｍ、ｍ’、ｍ’’、ｔ、及び’は、それぞれ独立して、整数１〜１０から選択され、Ｙは、（ａ）アルキル架橋（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−架橋）をさらに含み得る１つ以上のＯ−、Ｓ−、またはＮ−ヘテロ原子を含む脂環式、アリール、及び複素環式基、
（ｂ）−Ｏ−、ＮＨ［１｝２｛２］、−ＮＨ−、＝Ｎ−、第４級アミン塩、及びアミジンのうちの１つ以上を含む脂環式基、ならびに
（ｃ）モルホリン、ピペラジン、または１，４−ジアゼパン基、から選択され、これらのそれぞれは、ＳＯ［１｝２−｛２］アルキル、１つ以上のＯＨ基で任意に置換されたアルキル、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＣＯＯ−アルキル、及び１つ以上のＯＨ基で任意に置換されたエーテル基から選択される１つ以上の置換基で置換され得、
（ｉｖ）（ＣＨ２）ｎＮＲ１５ＣＯＲ１６、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、及びＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１５は、Ｈ及びアルキルから選択され、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、及び／またはＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、及びＮＯ２から独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基から選択され、ｎ及びｎ’は、それぞれ独立して、整数０、１、２、及び３から選択される）、
（ｖ）１つ以上のＯＨ基または１つ以上のＹ基で任意に置換されたエーテル基及びポリエーテル基（式中、Ｙは、（ｉｉｉ）で定義したとおりである）、
（ｖｉ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２（式中、ｒは、整数０、１、２、及び３から選択される）、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｒ’ＯＨ（式中、ｒ’は、整数０、１、２、及び３から選択される）、
（ｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｎ’’ＮＲ１８ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり、ｎ’’は、整数０、１、２、及び３から選択され、Ｒ１９は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール基である）、ならびに
（ｉｘ）ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択されるが、但し、Ｒ２０及びＲ２１の少なくとも１つは、Ｈ以外であるか、またはＲ２０及びＲ２１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含む環状基を形成し、前記アルキル、アリール、または環状基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるものとする）。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキルもしくは好ましくはＣ１−３アルキル、例えばメチル）、アルキル−Ｒ１０（例えば、Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０もしくはＣ１−３アルキル−Ｒ１０、例えばＣＨ２−Ｒ１０）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル）、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２（好ましくはＣＨ（Ｃ１−３アルキル）２）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−アルキル（例えば、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＯ−Ｃ１−３アルキル、例えばＯ−ＣＨ３）、Ｏ−ヘテロアルキル、Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えばＯ（Ｃ５Ｈ９）、すなわちＯ−シクロペンチル）、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル、例えばＮＨ−ＣＨ３）、ＮＨ−ヘテロアルキル（例えば、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン）、ＮＨ−シクロアルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、例えばＮＨ（Ｃ５Ｈ９）、すなわちＮＨ−シクロペンチル）、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、例えばＮＨ（Ｃ５Ｈ１１Ｎ）、すなわちＮＨ−ピペリジンアミン）、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−（アルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、好ましくはＮ（Ｃ１−３アルキル）２、例えばＮ（ＣＨ３）２）、Ｎ−（シクロアルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ５Ｈ９）２）、Ｎ−（ヘテロシクロアルキル）２（例えばＮ−ジピペリジンアミン）、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＳＨ−アルキル（例えば、ＳＨ−Ｃ１−６アルキル、もしくは好ましくはＳＨ−Ｃ１−３アルキル、例えばＳＨＣＨ３及びＳＨＣ（ＣＨ３））、ＳＨ−アリール、ＳＨ−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロアルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル（好ましくはＳ−Ｃ１−３アルキル、例えばＳ−メチル）、Ｓ−ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えばＳ（Ｃ５Ｈ９）、すなわちＳ−（シクロペンチル））、ならびにＲ１２からなる群から選択される。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ（アルキル）２（例えば、ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、好ましくはＣＨ（Ｃ１−３アルキル）２、例えばＣＨ（メチル）２）、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（例えば、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＮＨ−Ｃ１−３アルキル、例えばＮＨ−ＣＨ３）、Ｎ（アルキル）２（例えば、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、好ましくはＮ（Ｃ１−３アルキル）２、例えばＮ（ＣＨ３）２）またはＳ−Ｃ１−６アルキル（好ましくはＳ−Ｃ１−３アルキル、例えばＳ−メチル）である。
【００５２】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦもしくはＣｌ）、またはＣＮである。
【００５４】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００５５】
いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はすべて、Ｈである。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはベンジル）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｏ−メチル）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＯから選択される。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはベンジル）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｏ−メチル）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＯから選択される。
【００５８】
他の実施形態において、Ｒ６は、以下のようなＣ１−３アルキル−Ｒ１０から選択される。
【化３】
2021510704.tif 000005
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはベンジル）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル）、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｓ−メチル）、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨＯから選択される。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはベンジル）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｏ−メチル）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＯから選択される。
【００６１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはベンジル）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、Ｏ−Ｃ１−３アルキル（例えば、Ｏ−メチル）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨＯから選択される。
【００６２】
いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００６３】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、標準的な細胞毒性アッセイによって測定される際、ヒト細胞株において抗増殖活性を示す。好ましくは、この化合物は、以下の実施例２に記載される細胞生存率（ＭＴＴ増殖）アッセイによって測定される際、５μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにより好ましくは、化合物は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【００６４】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、当業者に周知の任意の標準的なアッセイによって測定される際、１つ以上のプロテインキナーゼを阻害する。好ましくは、本化合物は、以下の実施例２に記載されるキナーゼアッセイによって測定される際、１μＭ未満または０．５μＭ未満、より好ましくはさらに０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【００６５】
第１の態様による化合物の特定の例を、以下の表１に示す。
【表１】
2021510704.tif 000006
2021510704.tif 000007
2021510704.tif 000008
2021510704.tif 000009
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2021510704.tif 000019
【００６６】
化合物（ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びプロドラッグ）は、がんまたは別の増殖性疾患もしくは状態の治療のための１つ以上の追加の薬剤（複数可）と組み合わせて投与され得る。例えば、化合物は、１つを超えるがんシグナル伝達経路を同時に阻害し、抗がん療法（例えば、他の抗がん剤、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせを用いた治療）に対するがん細胞の感受性をより高めるために、化合物は、他のがん癌剤と組み合わせて使用され得る。したがって、式Ｉの化合物は、抗がん剤の以下のカテゴリーのうちの１つ以上と組み合わせて使用され得る：
・  医学腫瘍学において使用されるような、他の抗増殖性／抗腫瘍性薬物及びこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、フルダラビン、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソール及びタキソテールを含むタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン）；
・  細胞成長抑止剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、エストリン、及びエストロゲン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン）、ならびに５−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；α
・  抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンなどのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ＡＺＤ０５３０；国際特許公開第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６））、ならびにマリマスタットを含むメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
・  増殖因子機能の阻害剤（例えば、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５）、ならびにＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）によって開示された任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体。そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ及び／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２及び／またはＣＤＫ９阻害剤；
・  抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））及び例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際特許公開第ＷＯ００／４７２１２号内の実施例２４０）、国際特許公開第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号、及び同第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されているような化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤及びアンジオスタチン）；αβ
・  血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４及び国際特許公開第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号、及び同第ＷＯ０２／０８２１３号に開示されている化合物；
・  エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
・  アンチセンス療法、例えば、上記の標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
・  遺伝子治療アプローチ、例えば、異常なｐ５３及び異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのアプローチ、ならびに化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療など；ならびに
・  免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ及びインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなども含まれる。
【００６７】
他の抗がん剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の抗がん剤は、同じ薬学的組成物または別々の薬学的組成物で投与することができる。別々の薬学的組成物で投与される場合、化合物及び他の抗がん剤は、同時にまたは任意の順序で連続して投与され得る（例えば、数秒または数分またはさらに数時間（例えば２〜４８時間）内）。
【００６８】
本発明は、典型的には、ヒト対象におけるがんまたは別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療に適用される。しかしながら、対象はまた、例えば、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、及びヤギ）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコ）、ならびに外来動物（例えば、非ヒト霊長類、トラ、ゾウなど）から選択されてもよい。
【００６９】
本発明に従って治療され得るがんならびに他の増殖性細胞疾患及び状態には、結腸直腸癌、胆道癌、脳癌（膠芽腫及び髄芽腫を含む）、乳癌、子宮頸癌；絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液学的腫瘍（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、ＡＩＤＳ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、上皮内新生物（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肝臓癌、肺癌、リンパ腫（ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含む）、神経芽細胞腫、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、胚細胞、及び間葉系細胞から生じるものを含む）、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、及び扁平上皮癌を含む）、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ奇形腫、及び絨毛癌などの胚性腫瘍を含む）、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）（甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）及び髄様癌を含む）、ならびに腎癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）が含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫの過剰発現（特にＣＤＫ８の過剰発現）を特徴とするがん、例えば、結腸直腸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫、白血病、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、及び食道癌を治療するために使用される（Ｌａｐｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ８（７）：５４７−６６（２００９）及びＡｓｇｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １４（２）：１３０−４６（２０１５）において概説）。ＣＤＫ及び／またはサイクリンの過剰発現は、例えば、当業者に周知の技術のいずれか（例えば、ｑＰＣＲなどの定量的増幅技術）を使用して、好適なサンプル中のＣＤＫ及び／またはサイクリンをコードするｍＲＮＡの量を評価することによって決定され得る。
【００７１】
本明細書の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に、薬学的組成物に製剤化され得る。好適な担体及び希釈剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５に記載されている。本明細書に記載の薬学的組成物の種々の異なる形態に好適な賦形剤の例は、Ａ  Ｗａｄｅ及びＰＪ  Ｗｅｌｌｅｒにより編集された、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２［１｝ｎｄ｛２］Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４）に見出され得る。好適な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。好適な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール、及び水が含まれる。担体、希釈剤、及び／または賦形剤の選択は、意図された投与経路及び標準的な薬務に関して行われ得る。
【００７２】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び可溶化剤をさらに含み得る。好適な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコースなどの天然糖、無水ラクトース、流動性ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。好適な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。保存剤、安定剤、染料、さらには香料を、薬学的組成物中に提供され得る。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁剤も、使用することができる。
【００７３】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、経頬、または舌下の投与経路に適合され得る。経口投与では、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ゼラチン質カプセル剤（ｇｅｌｌｕｌｅ）、ドロップ剤、及びカプセル剤が特に使用され得る。他の投与形態では、薬学的組成物は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内に注射することができ、無菌または滅菌可能な溶液から調製される液剤または乳剤を含み得る。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤、または散布剤の形態であってもよい。薬学的組成物は、単位剤形（すなわち、単位用量を含有する別個の部分、または単位用量の複数回分もしくはサブユニットの形態）で製剤化され得る。
【００７４】
本発明の化合物は、例えば、その好適な酸付加塩または塩基塩を含む薬学的に許容される塩として提供され得る。好適な薬学的な塩の概説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ６６：１−１９（１９７７）に見出され得る。塩は、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、もしくはハロゲン化水素酸）の強い無機酸により、酢酸などの、非置換もしくは置換された（例えばハロゲンによる）１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強い有機カルボン酸により、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテトラフタル酸）により、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸）により、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）により、安息香酸により、またはメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの、有機スルホン酸（例えば、（非置換、もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸）により形成される。
【００７５】
本発明の化合物は、それらの様々な結晶形態、多形形態、及び（無水）水和形態で提供され得る。これに関して、化学化合物が、そのような化合物の合成的調製において使用される溶媒から精製及びまたは単離する方法をわずかに変更することによって、このような形態のいずれかで単離され得ることは、当業者には周知である。
【００７６】
本発明は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法をさらに提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、例えば、以下のスキーム１によって合成され、塩基、例えば、トリエチルアミン、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸セシウムの存在下で、好適なアニリン及びトリホスゲンから得ることができる、ピリミジン前駆体（Ｆ）とイソシアナートベンゼン（Ｇ）との反応を伴う。ピリミジン前駆体（Ｆ）は、当業者に周知のいくつかの方法により、アクリレート（Ｂ）または（Ｄ）を好適なアミジンまたはグアニジンと反応させることによって調製することができる。代替的に、（Ｆ）は、好適なピリミジン前駆体から、例えば、連続する置換反応によって、２，４−二置換（ハロゲン、アミンなど）ピリミジンから直接得ることができる。本発明による化合物を合成する目的に特に好適であり得るアクリレート（Ｂ）または（Ｄ）は、それぞれのアセトアルデヒド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合によって複素環式ケトン（Ａ）及び（Ｃ）から得ることができる。
【化４】
2021510704.tif 000020
【００７８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【００７９】
実施例
実施例１  合成
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００分光計で２９８Ｋで記録し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．２ソフトウェアを用いて分析した。１Ｈ  ＮＭＲシグナルは、化学シフト値δ（ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項、及びｂｒ＝広帯域）、相対積分、結合定数Ｊ（Ｈｚ）及び配置として記録する。高分解能質量スペクトルは、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ  ５６００質量分析計（Ｃｏｎｃｏｒｄ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）で記録され、すべてのサンプルのイオン化は、ＥＳＩを使用して実行された。
【００８０】
一般的な合成手順乾燥ＤＣＭ中のトリホスゲン（０．４当量）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＤＣＭ中のアニリン（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．０当量）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ中の適切なチアゾール−２−アミン（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．０当量）の溶液を、添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水を混合物に添加し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ＋クロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、必要に応じて結晶化して、所望の化合物を得た。
【００８１】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェニル尿素（１）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びアニリン（４２．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（７７．０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ８．０），７．４９（ｄ，２Ｈ），８．２５（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３４１．１１７９。
【００８２】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）アニリン（７２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（６３．０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ３．０），６．７７（ｓ，１Ｈ，），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４０９．１０６０。
【００８３】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２−フルオロアニリン（８３．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（１０５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０７（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０８−７．７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．２６（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３５９．１０９１。
【００８４】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（４）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２−メトキシアニリン（５５．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（９０．０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），８．２５（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７１．１２７９。
【００８５】
１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（５）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８８．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（７０．０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．６４（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０９（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５）７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．０），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４４３．０６６８。
【００８６】
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（６）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチルアニリン（５６．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を反応させることによる調製により、白色の固体（９３．０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），６．７０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９．５及び３．０），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び５．５），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７３．１２４６。
【００８７】
１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（７）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（８１ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を反応させることによる調製により、白色の固体（６８．０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７６（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ３．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２７．０９５８。
【００８８】
１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（８）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０３ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を反応させることによる調製により、白色の固体（１２０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．０），６．７８（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．２６（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４７７．０９３０。
【００８９】
１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（９）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０３ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（７７．０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．０），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４７７．０９２５。
【００９０】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アニリン（７２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（４３．０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ３．５），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．０），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．０），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ６．５）７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４０９．１０６０。
【００９１】
１−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１１）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−クロロアニリン（５７．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（８２．０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ３．５），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ７．０），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），７．７４（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７５．０７９０。
【００９２】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１２）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−メチルアニリン（７７．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる調製により、白色の固体（５９．０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．５），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４１９．０２７６。
【００９３】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（１３）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（４８．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６９．０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３５５．１３３３。
【００９４】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−ニトロフェニル）尿素（１４）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−ニトロアニリン（６２．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（２２．０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８６．１０３５。
【００９５】
１−（３−シアノフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１５）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−アミノベンゾニトリル（５３．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１５．０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５）７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３６６．１１２７。
【００９６】
１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１６）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−メトキシアニリン（５５．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７８．０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．０），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７１．１２８５。
【００９７】
１−（３−イソプロピルフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１７）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−イソプロピルアニリン（６１．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（４５．０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．０），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８３．１６５５。
【００９８】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）尿素（１８）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（８０．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８３．０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ３．５），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．５），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ６．５），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２５．１００１。
【００９９】
１−（３−エトキシフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（１９）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−エトキシアニリン（６２．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（５８．０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８５．１４３８。
【０１００】
１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２０）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメトキシ）アニリン（７２．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（４９．０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ７４．５），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４０７．１０９９。
【０１０１】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（メチルチオ）
フェニル）尿素（２１）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−（メチルチオ）アニリン（６３．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７４．０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ３．５），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．０），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８７．１０６２。
【０１０２】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（（トリフルオロメチル）
チオ）フェニル）−尿素（２２）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（８７．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（５３．０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４４１．０７８１。
【０１０３】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（（トリフルオロメチル）
スルホニル）−フェニル）尿素（２３）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アニリン（１０１ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８９．０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．０），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ９．０），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４７３．０６７０。
【０１０４】
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２４）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（８８．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７６．０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４４３．０６６８。
【０１０５】
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２５）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（８１．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１０２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．５），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４．５），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２７．０９５５。
【０１０６】
１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２６）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７９．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（４２．０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２３．１２１３。
【０１０７】
１−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２７）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０３ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８８．０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ３．５），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４７７．０９３２。
【０１０８】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２８）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８１．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７７．０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２７．０９５３。
【０１０９】
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（２９）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−クロロ−４−アニリン（６３．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７１．０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８９．０９５３。
【０１１０】
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３０）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−クロロ−３−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１０５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．０），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．５），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８９．０９５０。
【０１１１】
１−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３１）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（モルホリノメチル）アニリン（１０１ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６３．０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．０），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．７３（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４７３．１４０６。
【０１１２】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３２）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２３ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７３．０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．５），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２１．２０５７。
【０１１３】
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３３）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２９ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（５５．０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），２．４９（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．２２０５。
【０１１４】
１−（４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３４）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３６ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１１２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．０），２．５２−２．６６（ｍ，１２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５４９．２３６９。
【０１１５】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３５）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１３５ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８２．０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５４９．２０１０。
【０１１６】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−（メチルスルホニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３６）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１５２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（９６．０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．０），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ａｐｐ  ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．０），３．６５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５８５．１６７９。
【０１１７】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３７）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１７ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６３．０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５０８．１７３０。
【０１１８】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３８）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（ピペリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１６ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（４０．０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．０），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５０６．１９３９。
【０１１９】
１−（４−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（３９）ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバメート４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１３１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、一晩還流し、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨが１１を超えるように得て、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ＋クロマトグラフィー（シリカゲル：ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄して、白色の固体として３９（６４．０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ１２．０），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．５），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ１１．５），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．０），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２１．２０４７。
【０１２０】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７５．０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ６．５），１．１９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ１２．５），２．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．５），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ１１．５），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２０．２１０８。
【０１２１】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）
フェニル）尿素（４１）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（７２．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６７．０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４０８．１０５１。
【０１２２】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（４２）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−フルオロアニリン（５０．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８８．０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．０），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ８．５），７．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ４．５），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３５９．１０８０。
【０１２３】
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（４３）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（５７．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７７．０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．０），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ７．５），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７５．０７９５。
【０１２４】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（４４）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びｐ−トルイジン（４８．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７６．０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．５），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳｍ／ｚ３５５．１３３７。
【０１２５】
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（４５）
一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び４−メトキシアニリン（５５．０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８６．０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ３．５），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３７１．１２８８。
【０１２６】
１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）尿素（４６）一般的な合成手順に従って５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アニリン（６８．０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（８８．０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４２３．１２１６。
【０１２７】
１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（４７）
５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び３−クロロアニリン（５３．０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することにより、白色の固体（９６．０ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３８９．０９５２。
【０１２８】
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（４８）一般的な合成手順に従って５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メチルアニリン（５９．０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７９．０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４０３．１１１０。
【０１２９】
１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４９）一般的な合成手順に従って５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１５ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６２．０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．２２１５。
【０１３０】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（５０）一般的な合成手順に従って５−（２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２６ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（９３．０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６３．２１５５。
【０１３１】
１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５１）
一般的な合成手順に従って５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アニリン（７８．０ｍｇ、４８２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（９６．０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ３９５．０８９３。
【０１３２】
１−（５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５２）一般的な合成手順に従って５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１５ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（９５．０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．２２０８。
【０１３３】
１−（５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５３）一般的な合成手順に従って５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２１ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（６７．０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），２．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），２．５１（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５４９．２３７０。
【０１３４】
１−（５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５４）５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２６ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を処理することにより、白色の固体（７７．０ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．５），２．５２−２．６６（ｍ，１２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び２．０），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６３．２５２９。
【０１３５】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−（エチルアミノ）
ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（５５）一般的な合成手順に従って５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２６ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１０１ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０）３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），３．６３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．０），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６３．２１６３。
【０１３６】
１−（５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５６）一般的な合成手順に従って５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０９ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（１２０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．０），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５及び１．５），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２２．１８９０。
【０１３７】
１−（５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５７）一般的な合成手順に従って５−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１４ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を処理することによる取得により、白色の固体（７９．０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ６．５），１．１８−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ，Ｊ１２．５），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．０），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ１１．５），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），３．５５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１．５），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３４．２２５０。
【０１３８】
１−（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５８）一般的な合成手順に従って５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３１ｍｇ、４８２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５８．０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５０７．１８９９。
【０１３９】
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−（メチルアミノ）
ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（５９）一般的な合成手順に従って５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３８ｍｇ、４８２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（３５．０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），２．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．５），２．５１（ｂｒｓ，８Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２１．２０５７。
【０１４０】
１−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−（メチルアミノ）
ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（６０）一般的な合成手順に従って５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１４５ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５１．０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．５），２．３９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．２２１８。
【０１４１】
１−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（６１）一般的な合成手順に従って５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１４５ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５９．０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．５），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．１８４０。
【０１４２】
１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６２）一般的な合成手順に従って５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３８ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（６４．０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０），２．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０），２．３８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２１．２０５８。
【０１４３】
１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６３）一般的な合成手順に従って５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１４５ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５６．０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．５），２．３８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３５．２２０５。
【０１４４】
１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６４）一般的な合成手順に従って５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２５ｍｇ、４８３μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５１．０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ４９４．１５８３。
【０１４５】
１−（５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５）一般的な合成手順に従って５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０７ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（８５．０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，１１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５５５．１６６３。
【０１４６】
１−（５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６６）一般的な合成手順に従って５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１２ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１１０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０），２．３０−２．３８（ｍ，１３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６９．１８２４。
【０１４７】
１−（５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６７）一般的な合成手順に従って５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１７ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（６５．０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．５），２．４５（ｂｒ  ｓ，１１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５８３．１９８３。
【０１４８】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（６８）一般的な合成手順に従って５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１１７ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（４５．０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），３．４１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５８３．１６１８。
【０１４９】
１−（５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６９）一般的な合成手順に従って５−（５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９２μｍｏｌ）及び４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３１ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（７０．０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４８（ｂｒ  ｓ，７Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ４．５），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ６１９．１２８９。
【０１５０】
１−（５−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７０）一般的な合成手順に従って５−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１７４ｍｇ、７２８μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１８９ｍｇ、７２８μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１８６ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），７．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５），９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２６．１６４４。
【０１５１】
１−（５−（５−シアノ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７１）一般的な合成手順に従って４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１２ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（９７．０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ３８．５），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９．０及び２．０），８．２２（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ６４．５），９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５４６．２００９。
【０１５２】
１−（５−（５−シアノ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７２）一般的な合成手順に従って４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色がかった白色の固体（８５．０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５），２．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．５），２．３９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ３８．５），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９．０及び２．０），８．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ６４．５），９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６０．２１６３。
【０１５３】
１−（５−（５−シアノ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７３）一般的な合成手順に従って４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２３ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１１３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．５），２．３９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ３８．５），２．６４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９．０及び２．０），８．２２（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ６４．５），９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５７４．２３１６。
【０１５４】
１−（５−（５−シアノ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７４）一般的な合成手順に従って４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３８ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１１４ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ３８．５），２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．５），２．８９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．１３（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．０），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．０），８．２３（ｑ，１Ｈ，Ｊ５．０），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ６３．５），９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ６１０．１６２５。
【０１５５】
１−（５−（５−シアノ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７５）一般的な合成手順に従って４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色がかった白色の固体（７６．０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ３８．０），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ５．０），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．０），７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ９．５），８．２３（ｑ，１Ｈ，Ｊ４．５），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ６３．０），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３３．１６９６。
【０１５６】
１−（５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７６）一般的な合成手順に従って５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１７ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体黄色の固体（１３５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３４．２２５８。
【０１５７】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）尿素（７７）一般的な合成手順に従って５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２９ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（８０．０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ４．５），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ５．５），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６２．２２１５。
【０１５８】
１−（５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７８）一般的な合成手順に従って５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１４４ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１１２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０），２．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５９８．１８７６。
【０１５９】
１−（５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７９）一般的な合成手順に従って５−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１２ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（６５．０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２１．１９４４。
【０１６０】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８０）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１４ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（５１．０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５３８．１６６１。
【０１６１】
１−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）尿素（８１）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２６ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（１５５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．０），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ６．０），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５６６．１６１９。
【０１６２】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（（４−（メチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８２）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１４２ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体（６４．０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ６．０），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），９．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ６０２．１２９１。
【０１６３】
１−（４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−（モルホリノ−メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８３）一般的な合成手順に従って４−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０９ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を処理することによる取得により、黄色の固体黄色の固体（７０．０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ４．５），７．３３（ｄ，１Ｈ．  Ｊ５．５），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．０），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚ５２５．１３４５。
【０１６４】
実施例２  生物学的活性
キナーゼアッセイ
ＣＤＫ８／ＣｙｃＣのキナーゼ活性は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙによる放射性プロテインキナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ）を使用して測定され、このプロトコルを、ｗｗｗ．ｐｒｏｑｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｐｕｂｌｉｃ／ｕｐｌｏａｄｓ／ＷｉｌｄｔｙｐｅＰｒｏｆｉｌｅｒ／ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ＿ａｓｓａｙ＿ｖ０５＿２０１２＿ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆで示した。ＩＣ５０の決定（８．３ｎＭ、１．０μＭのＡＴＰ及び１．０μｇ／５０μＬの基質ＲＢＥＲ−ＩＲＳｔｉｄｅ）を、繰り返し測定し、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｗｏｒｋｆｌｏｗ  Ｖ３．１．１（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して計算した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）値は、それぞれのキナーゼに対するＫｍ（ＡＴＰ）及びＩＣ５０値から計算した。これらの結果を、表２に示す。
細胞生存率アッセイ
【０１６５】
実施例１からの化合物は、これまでに報告されたように、それぞれ、固形腫瘍細胞株及び白血病細胞株に対する標準的なＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）及びレザズリンアッセイに供され得る（Ｗａｎｇ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４７：１６６２−１６７５，２００４及びＤｉａｂ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．ＣｈｅＭｅｄＣｈｅｍ  ９：９６２−９７２，２０１４）。細胞増殖の５０％を阻害するために必要な化合物濃度（ＧＩ５０）は、非線形回帰分析を使用して計算することができる。これらの例示的な化合物の結果を、表２に示す。
【表２】
2021510704.tif 000021
2021510704.tif 000022
2021510704.tif 000023
2021510704.tif 000024
【０１６６】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈が別段の要求をしない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という単語、ならびに「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形は、示された整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群の除外は意味しないことが理解される。
【０１６７】
本明細書における任意の先行技術への言及は、そのような先行技術がその共通の一般知識の一部を形成するという認識のいかなる形式の示唆ではなく、かつそのように解釈されるべきではない。
【０１６８】
本発明は、その使用が、説明された特定の用途に限定されないことが当業者には理解されるであろう。また、本発明は、本明細書で説明されるかまたは示されている特定の要素及び／または機能に関してその好ましい実施形態において制限されない。本発明は、開示された１つ以上の実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲によって示され、定義される本発明の範囲から逸脱することなく、多くの再配置、修正、及び置換が可能であることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2021510704.tif 000028
2021510704.tif 000029
2021510704.tif 000030
2021510704.tif 000031