(57)【要約】本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に有用な化合物を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１】
2021512166.tif 000368
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｂは
【化２】
2021512166.tif 000369
、任意選択で置換された、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒは、Ｈ、
【化３】
2021512166.tif 000370
、〔式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル〕、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、ここで各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨまたはＣＨ３であり、
各々のＲ２は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または、任意選択で置換されたアミノであり、
各々のＲ３及びＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ａは
【化４】
2021512166.tif 000371
であり、
式中、ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここでＲＸは、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、
ＹはＮまたはＣＲＹであり、ここでＲＹは、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲＺであり、ここでＲＺは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、または２つのＲ７が、それらが結合する炭素と組み合わされて５員もしくは６員の環を形成し、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｂが
【化５】
2021512166.tif 000372
であり、かつＲ４が水素である場合、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、及びシアノから選択される１つもしくは複数の置換基によって任意選択で置換されているか、もしくは、２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と組み合わされて５員もしくは６員の複素環を形成しているＣ６−Ｃ１０アリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが
【化６】
2021512166.tif 000373
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、ここで各々のＲ１ａ及びＲ１ｂが、独立してＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩの構造：
【化７】
2021512166.tif 000374
を有し、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、ＨまたはＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＩａの構造：
【化８】
2021512166.tif 000375
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が式ＩＩｂの構造：
【化９】
2021512166.tif 000376
を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが
【化１０】
2021512166.tif 000377
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が式ＩＩｃの構造：
【化１１】
2021512166.tif 000378
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩｄの構造：
【化１２】
2021512166.tif 000379
を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が式ＩＩｅの構造：
【化１３】
2021512166.tif 000380
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が式ＩＩｆの構造：
【化１４】
2021512166.tif 000381
を有し、
式中、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ８は、独立して、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、チオール、もしくは、任意選択で置換されたアミノであるか、または２つのＲ８が、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式ＩＩｇの構造：
【化１５】
2021512166.tif 000382
を有する、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａが
【化１６】
2021512166.tif 000383
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が式ＩＩｈの構造：
【化１７】
2021512166.tif 000384
を有する、請求項１〜７または１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が式ＩＩｉの構造：
【化１８】
2021512166.tif 000385
を有する、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
各々のＲ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、ＨまたはＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ａとＲ１ｂの両方がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ａとＲ１ｂの両方がＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａがＨであり、かつＲ１ｂがＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３とＲ５の両方がＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が式ＩＩＩの構造：
【化１９】
2021512166.tif 000386
を有し、
式中、Ｒ１が任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｍが０である、請求項１または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が式ＩＩＩａの構造：
【化２０】
2021512166.tif 000387
を有する、請求項１、２５、または２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
前記化合物が式ＩＩＩｂの構造：
【化２１】
2021512166.tif 000388
を有する、請求項１、２５、または２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａが
【化２２】
2021512166.tif 000389
である、請求項１、または２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が式ＩＩＩｃの構造：
【化２３】
2021512166.tif 000390
を有する、請求項１、または２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
前記化合物が式ＩＩＩｄの構造：
【化２４】
2021512166.tif 000391
を有する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
前記化合物が式ＩＩＩｅの構造：
【化２５】
2021512166.tif 000392
を有する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
前記化合物が式ＩＩＩｆの構造：
【化２６】
2021512166.tif 000393
を有し、
式中、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ８は、独立して、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シアノ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、もしくは、任意選択で置換されたアミノであるか、または２つのＲ８が、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成する、請求項１、または２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが０である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が式ＩＩＩｇの構造：
【化２７】
2021512166.tif 000394
を有する、請求項３３または３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ａが
【化２８】
2021512166.tif 000395
である、請求項１、または２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が式ＩＩＩｈの構造：
【化２９】
2021512166.tif 000396
を有する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ｎが０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が式ＩＩＩｉの構造：
【化３０】
2021512166.tif 000397
を有する、請求項３７または３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ１が、ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１、または２４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｂが任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ９  ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｂが、
【化３１】
2021512166.tif 000398
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３とＲ５の両方がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４がＨ、
【化３２】
2021512166.tif 000399
である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
式ＩＶの構造：
【化３３】
2021512166.tif 000400
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、
【化３４】
2021512166.tif 000401
、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各々のＲ９及びＲ１１は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
前記化合物が式ＩＶａの構造：
【化３５】
2021512166.tif 000402
を有する、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ９とＲ１１の両方がＨである、請求項４２または４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０が、Ｈ、
【化３６】
2021512166.tif 000403
である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｖの構造：
【化３７】
2021512166.tif 000404
、を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ１４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各々のＲ１３及びＲ１５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｒが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、ニトリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、任意選択で置換されたスルホン、任意選択で置換されたスルホンアミド、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、または任意選択で置換された置換アミノであり、
各々のＲａは、独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または、任意選択で置換されたアミノであり、
ｓは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｄは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシであるか、またはＲｄとＲｃが、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成し、
各々のＲｃは、独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲｄとＲｃが、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成し、
ｒが０である場合、Ｒ１４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ＲｂがＨであり、ＲｄがＨであり、かつｓが０である場合、ｒは、１、２、３、または４であり、
ＲｂがＨであり、ＲｄがＨであり、かつｒが０である場合、ｓは、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
前記化合物が式Ｖａの構造：
【化３８】
2021512166.tif 000405
を有する、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ１６がＨである、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が式Ｖｂの構造：
【化３９】
2021512166.tif 000406
を有する、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
ＲｄがＨであり、かつｓが０である、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が式Ｖｃの構造：
【化４０】
2021512166.tif 000407
を有する、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
ＲｂがＨである、請求項４９〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｒが１である、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が式Ｖｄの構造：
【化４１】
2021512166.tif 000408
を有する、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｒａが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化４２】
2021512166.tif 000409
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒｂが、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
式ＶＩＩの構造：
【化４３】
2021512166.tif 000410
、を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２２は、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＮまたはＣＨである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ１９が水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２１が水素である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１がＮである、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ１がＣＨである、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ２がＮである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ２がＣＨである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１７が水素である、請求項６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１７が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１７がメチルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１８が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６０〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１８がメチルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２０が水素である、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２０が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２０が、
【化４４】
2021512166.tif 000411
である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２０が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２０がメチルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項６０〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ２２が以下の構造を有し：
【化４５】
2021512166.tif 000412
式中、点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ２３は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、またはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２２が、
【化４６】
2021512166.tif 000413
である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項６０〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２２が任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９二環式ヘテロアリールである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ２２が、
【化４７】
2021512166.tif 000414
である、請求項８０または８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項６０〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２２が以下の構造を有し：
【化４８】
2021512166.tif 000415
式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２４が、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２５が、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎが０である場合、Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、
請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
ｎが１である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
少なくとも１つのＲ２５がシアノである、請求項８４または８５に記載の化合物。
【請求項８７】
少なくとも１つのＲ２５がヒドロキシである、請求項８４または８５に記載の化合物。
【請求項８８】
少なくとも１つのＲ２５が任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４または８５に記載の化合物。
【請求項８９】
少なくとも１つのＲ２５が、メトキシまたは
【化４９】
2021512166.tif 000416
である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが０である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２４が水素である、請求項８４〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２４が、
【化５０】
2021512166.tif 000417
である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ２４が、
【化５１】
2021512166.tif 000418
である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリルである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ２４が、
【化５２】
2021512166.tif 000419
である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２４が、フェニル、４−アミノメチル−フェニル、
【化５３】
2021512166.tif 000420
である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２４が、
【化５４】
2021512166.tif 000421
である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ２４が、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２４が、
【化５５−１】
2021512166.tif 000422
【化５５−２】
2021512166.tif 000423
である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
表１〜４中の化合物１〜２４１、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つの構造を有する化合物。
【請求項１０５】
請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１０６】
細胞におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物と接触させることを含む前記方法。
【請求項１０７】
前記ＢＡＦ複合体ががん細胞内に存在する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０９】
前記ＢＡＦ複合体関連障害が、がんまたはウイルス感染である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を有効量の有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１１１】
前記細胞ががん細胞である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
ＢＲＧ１機能欠損変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１３】
前記ＢＲＧ１機能欠損変異に関連する障害ががんである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を有効量の有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１１５】
前記細胞ががん細胞である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１７】
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胚芽腫、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、中枢神経系癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、または陰茎癌である、請求項１０７、１０９、１１１、１１３、及び１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌である、請求項１０７、１０９、１１１、１１３、及び１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記がんが非小細胞肺癌である、請求項１０７、１０９、１１１、１１３、及び１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記がんが軟部肉腫である、請求項１０７、１０９、１１１、１１３、及び１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２２】
黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の腫瘍増殖を低減することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２３】
対象において、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移の進行を抑制する方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２４】
対象において、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２５】
黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる方法であって、細胞を有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２６】
前記細胞が対象内に存在する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が転移性である、請求項１２１〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記方法が、抗がん療法を前記対象に投与すること、または前記細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む、請求項１２１〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固療法である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記抗がん療法が手術である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性薬剤である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
前記化学療法剤または細胞傷害性薬剤が、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗腫瘍薬、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記１種または複数の化学療法剤または細胞傷害性薬剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１３１または１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記抗がん療法と、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５に記載の医薬組成物とが、互いに２８日以内に、それぞれが一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項１２９〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記対象またはがんが、ＢＲＧ１機能欠損変異を有する、及び／またはそれを有すると特定されている、請求項１２１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記対象またはがんが、ＢＲＭ機能欠損変異を有する、及び／またはそれを有すると特定されている、請求項１２１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が、１つまたは複数の化学療法剤または細胞傷害性薬剤に応答しなかったか、またはその投与後に進行した、請求項１２１〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が、１つまたは複数の化学療法剤耐性であるか、または耐性であると予測されている、請求項１２１〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記１種または複数の化学療法剤または細胞傷害性薬剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１３７または１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が黒色腫である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記黒色腫がブドウ膜黒色腫である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記黒色腫が粘膜黒色腫である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記黒色腫が皮膚黒色腫である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が血液癌である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が前立腺癌である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が乳癌である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプル陽性乳癌、またはトリプル陰性乳癌である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が骨癌である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記骨癌がユーイング肉腫である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌が腎細胞癌である、請求項１２１〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記腎細胞癌が小眼球症関連転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
ウイルス感染を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０５の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５４】
前記ウイルス感染が、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、パルボウイルス科、ポリオーマウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによる感染である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記化合物がＢＲＭ選択的化合物である、請求項１０６〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記ＢＲＭ選択的化合物が、前記化合物がＢＲＧ１のレベル及び／または活性を阻害するよりも少なくとも１０倍強くＢＲＭのレベル及び／または活性を阻害し、及び／または前記化合物が、前記化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも１０倍強くＢＲＭに結合する、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記化合物がＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物である、請求項１０６〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するために有用な化合物に関する。詳細には、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマチン調節は遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、そのような遺伝子発現が発生するメカニズムである。ＢＡＦ複合体とも呼ばれる、ヒトのスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子−１）とＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られる２つのＳＷＩ２様のＡＴＰアーゼを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされている。ＢＲＧ１は一部のがん腫瘍で過剰発現しており、がん細胞の増殖に必要である。可能性のあるグローバル転写活性因子ＳＮＦ２Ｌ２、及び／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られるＢＲＭは、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１機能欠損変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に必須であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの非活性化は、細胞周期の停止及び腫瘍抑制を含む、細胞の下流への影響をもたらす。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方または両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独でまたは他の医薬活性剤と組み合わせて、そのような障害の治療に使用することができる。
【０００４】
本明細書で開示されるのは、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2021512166.tif 000002
【０００６】
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｂは
【０００７】
【化２】
2021512166.tif 000003
【０００８】
任意選択で置換された、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒは、Ｈ、
【０００９】
【化３】
2021512166.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである〕、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、ここで各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨまたはＣＨ３であり、
各々のＲ２は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または、任意選択で置換されたアミノであり、
各々のＲ３及びＲ５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ａは
【００１１】
【化４】
2021512166.tif 000005
【００１２】
であり、
式中、ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここでＲＸは、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、
ＹはＮまたはＣＲＹであり、ここでＲＹは、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲＺであり、ここでＲＺは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、または２つのＲ７が、それらが結合する炭素と組み合わされて５員もしくは６員の環を形成し、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｂが
【００１３】
【化５】
2021512166.tif 000006
【００１４】
であり、かつＲ４が水素である場合、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、及びシアノから選択される１つもしくは複数の置換基によって任意選択で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールであるか、もしくは、２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と組み合わされて５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｂは
【００１６】
【化６】
2021512166.tif 000007
【００１７】
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、ここで各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨまたはＣＨ３である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの構造：
【００１９】
【化７】
2021512166.tif 000008
【００２０】
を有し、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、ＨまたはＣＨ３であり、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの構造：
【００２２】
【化８】
2021512166.tif 000009
【００２３】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの構造：
【００２４】
【化９】
2021512166.tif 000010
【００２５】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ａは
【００２６】
【化１０】
2021512166.tif 000011
【００２７】
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｃの構造：
【００２８】
【化１１】
2021512166.tif 000012
【００２９】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄの構造：
【００３０】
【化１２】
2021512166.tif 000013
【００３１】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｅの構造：
【００３２】
【化１３】
2021512166.tif 000014
【００３３】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｆの構造：
【００３４】
【化１４】
2021512166.tif 000015
【００３５】
を有し、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ８は、独立して、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、チオール、もしくは、任意選択で置換されたアミノであるか、または２つのＲ８が、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｇの構造：
【００３７】
【化１５】
2021512166.tif 000016
【００３８】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ａは
【００３９】
【化１６】
2021512166.tif 000017
【００４０】
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｈの構造：
【００４１】
【化１７】
2021512166.tif 000018
【００４２】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ａは
【００４３】
【化１８】
2021512166.tif 000019
【００４４】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
【００４５】
【化１９】
2021512166.tif 000020
【００４６】
である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｉの構造：
【００４７】
【化２０】
2021512166.tif 000021
【００４８】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。
いくつかの実施形態では、各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、ＨまたはＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａとＲ１ｂの両方はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａとＲ１ｂの両方はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、かつＲ１ｂはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ５の両方はＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの構造：
【００５０】
【化２１】
2021512166.tif 000022
【００５１】
を有し、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの構造：
【００５３】
【化２２】
2021512166.tif 000023
【００５４】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂの構造：
【００５５】
【化２３】
2021512166.tif 000024
【００５６】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ａは
【００５７】
【化２４】
2021512166.tif 000025
【００５８】
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃの構造：
【００５９】
【化２５】
2021512166.tif 000026
【００６０】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｄの構造：
【００６１】
【化２６】
2021512166.tif 000027
【００６２】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｅの構造：
【００６３】
【化２７】
2021512166.tif 000028
【００６４】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｆの構造：
【００６５】
【化２８】
2021512166.tif 000029
【００６６】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である、
式中、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ８は、独立して、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シアノ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｇの構造：
【００６８】
【化２９】
2021512166.tif 000030
【００６９】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ａは
【００７０】
【化３０】
2021512166.tif 000031
【００７１】
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｈの構造：
【００７２】
【化３１】
2021512166.tif 000032
【００７３】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｉの構造：
【００７４】
【化３２】
2021512166.tif 000033
【００７５】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｂは任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
【００７７】
【化３３】
2021512166.tif 000034
【００７８】
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ５の両方はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、
【００７９】
【化３４】
2021512166.tif 000035
【００８０】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【００８１】
【化３５】
2021512166.tif 000036
【００８２】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１中の化合物１〜４０もしくは８８〜１０５、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つである。
【００８３】
【表１−１】
2021512166.tif 000037
【００８４】
【表１−２】
2021512166.tif 000038
【００８５】
【表１−３】
2021512166.tif 000039
【００８６】
【表１−４】
2021512166.tif 000040
【００８７】
【表１−５】
2021512166.tif 000041
【００８８】
【表１−６】
2021512166.tif 000042
【００８９】
【表１−７】
2021512166.tif 000043
【００９０】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの構造：
【００９１】
【化３６】
2021512166.tif 000044
【００９２】
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、
【００９３】
【化３７】
2021512166.tif 000045
【００９４】
任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各々のＲ９及びＲ１１は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、または任意選択で置換されたアミノである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの構造：
【００９６】
【化３８】
2021512166.tif 000046
【００９７】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９とＲ１１の両方はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、
Ｈ、
【００９８】
【化３９】
2021512166.tif 000047
【００９９】
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表２中の化合物４１〜５１、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つである。
【０１００】
【表２−１】
2021512166.tif 000048
【０１０１】
【表２−２】
2021512166.tif 000049
【０１０２】
別の態様では、本発明は、式Ｖの構造：
【０１０３】
【化４０】
2021512166.tif 000050
【０１０４】
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、Ｒ１４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
各々のＲ１３及びＲ１５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、ニトリル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、任意選択で置換されたスルホン、任意選択で置換されたスルホンアミド、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、または任意選択で置換された置換アミノであり、
各々のＲａは、独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたチオアルコキシ、または、任意選択で置換されたアミノであり、
ｓは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｄは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、もしくは任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシであるか、またはＲｄとＲｃが、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成し、
各々のＲｃは、独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたアシル、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６チオアルコキシ、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲｄとＲｃが、それらが結合する炭素と組み合わされて、５員もしくは６員の複素環を形成し、
ｒが０である場合、Ｒ１４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
ＲｂがＨであり、ＲｄがＨであり、かつｓが０である場合、ｒは、１、２、３、または４であり、
ＲｂがＨであり、ＲｄがＨであり、かつｒが０である場合、ｓは、１、２、３、または４である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａの構造：
【０１０６】
【化４１】
2021512166.tif 000051
【０１０７】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｂの構造：
【０１０８】
【化４２】
2021512166.tif 000052
【０１０９】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲｄはＨであり、かつｓは０である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｃの構造：
【０１１０】
【化４３】
2021512166.tif 000053
【０１１１】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲｂはＨである。いくつかの実施形態では、ｒは１である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｄの構造：
【０１１２】
【化４４】
2021512166.tif 000054
【０１１３】
を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル、または任意選択で置換されたアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【０１１４】
【化４５】
2021512166.tif 000055
【０１１５】
である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｃ２−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、任意選択で置換されたアミノ（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、もしくは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、または任意選択で置換されたアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、化合物は、表３中の化合物５２〜８７、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つである。
【０１１７】
【表３−１】
2021512166.tif 000056
【０１１８】
【表３−２】
2021512166.tif 000057
【０１１９】
【表３−３】
2021512166.tif 000058
【０１２０】
【表３−４】
2021512166.tif 000059
【０１２１】
別の態様では、以下の構造を有する式ＶＩ：
【０１２２】
【化４６】
2021512166.tif 000060
【０１２３】
の化合物、またはその塩を特徴とし、
式中、
各々のＲ１６及びＲ１８は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｄは
【０１２４】
【化４７】
2021512166.tif 000061
【０１２５】
であり、
式中、Ｘ１はＮまたはＣＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１はＮまたはＣＲＹ１であり、ここでＲＹ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１ａ）２、またはＮＲＺ１ｂであり、ここでＲＺ１ａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルであり、ＲＺ１ｂはＨ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ１９は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、または任意選択で置換されたアミノであり、
各々のＲ２０は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたスルホン、任意選択で置換されたスルホンアミド、または任意選択で置換されたアミノであり、
Ｅは
【０１２６】
【化４８】
2021512166.tif 000062
【０１２７】
任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシリクリルであり、
式中、
ｒは、０、１、２、３、４、または５であり、
各々のＲ２１は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオール、任意選択で置換されたスルホン、任意選択で置換されたスルホンアミド、または任意で置換されたアミノである。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの構造：
【０１２９】
【化４９】
2021512166.tif 000063
【０１３０】
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２２は、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＨである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、
【０１３４】
【化５０】
2021512166.tif 000064
【０１３５】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、
【０１３６】
【化５１】
2021512166.tif 000065
【０１３７】
であり、式中、点線は任意選択の二重結合を表し、Ｒ２３は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アシル、またはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、
【０１３８】
【化５２】
2021512166.tif 000066
【０１３９】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９二環式ヘテロアリール、例えば、
【０１４０】
【化５３】
2021512166.tif 000067
【０１４１】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、
【０１４２】
【化５４】
2021512166.tif 000068
【０１４３】
であり、式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ２５は、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｎが０である場合、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである）である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２５はシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２５はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２５は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、メトキシまたは
【０１４５】
【化５５】
2021512166.tif 000069
【０１４６】
）である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、
【０１４７】
【化５６】
2021512166.tif 000070
【０１４８】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、
【０１４９】
【化５７】
2021512166.tif 000071
【０１５０】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル（例えば、
【０１５１】
【化５８】
2021512166.tif 000072
【０１５２】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、４−アミノメチル−フェニル、
【０１５３】
【化５９】
2021512166.tif 000073
【０１５４】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、
【０１５５】
【化６０】
2021512166.tif 000074
【０１５６】
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意選択で置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール（例えば、
【０１５７】
【化６１−１】
2021512166.tif 000075
【０１５８】
【化６１−２】
2021512166.tif 000076
【０１５９】
）である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表４中の化合物１０６〜２４１、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つである。
【０１６０】
【表４−１】
2021512166.tif 000077
【０１６１】
【表４−２】
2021512166.tif 000078
【０１６２】
【表４−３】
2021512166.tif 000079
【０１６３】
【表４−４】
2021512166.tif 000080
【０１６４】
【表４−５】
2021512166.tif 000081
【０１６５】
【表４−６】
2021512166.tif 000082
【０１６６】
【表４−７】
2021512166.tif 000083
【０１６７】
【表４−８】
2021512166.tif 000084
【０１６８】
【表４−９】
2021512166.tif 000085
【０１６９】
【表４−１０】
2021512166.tif 000086
【０１７０】
【表４−１１】
2021512166.tif 000087
【０１７１】
【表４−１２】
2021512166.tif 000088
【０１７２】
【表４−１３】
2021512166.tif 000089
【０１７３】
【表４−１４】
2021512166.tif 000090
【０１７４】
【表４−１５】
2021512166.tif 000091
【０１７５】
【表４−１６】
2021512166.tif 000092
【０１７６】
【表４−１７】
2021512166.tif 000093
【０１７７】
【表４−１８】
2021512166.tif 000094
【０１７８】
【表４−１９】
2021512166.tif 000095
【０１７９】
【表４−２０】
2021512166.tif 000096
【０１８０】
【表４−２１】
2021512166.tif 000097
【０１８１】
【表４−２２】
2021512166.tif 000098
【０１８２】
【表４−２３】
2021512166.tif 000099
【０１８３】
別の態様では、本発明は、前述の化合物のいずれかと、薬学的に受容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩの化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤と、を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１、２、３、及び４の化合物１〜２４１のうちのいずれかである。
別の態様では、本発明は、細胞におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、細胞を有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む、方法を特徴とする。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害はがんである。
さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、当該方法は、細胞を有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、当該方法は、細胞を有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、当該方法は、細胞を有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１機能欠損変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１機能欠損変異に関連する障害はがんである。他の実施形態では、対象はＢＲＧ１機能欠損障害を有すると判定され、例えば、ＢＲＧ１機能欠損がんを有すると判定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能欠損を伴うがん細胞を含むと判定される）。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、当該方法は、細胞を有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様では、本発明は、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【０１９３】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胚芽腫、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、中枢神経系癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、または陰茎癌である。
【０１９４】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌である。
【０１９５】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは薬物耐性がんであるか、または以前の治療（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ−Ｔ療法、ハーセプチン、ペルジェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン（登録商標）、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、またはＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかったがんである。
【０１９６】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、または有すると判定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異はホモ接合型である。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有していないか、または有していないと判定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有していないか、または有していないと判定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、または有すると判定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
【０１９７】
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がんまたはウイルス感染）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）もしくはその薬学的に許容される塩のいずれか、または前述の医薬組成物のいずれかと細胞を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害はウイルス感染であり、レトロウイルス科、例えばレンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩ））、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、フラビウイルス科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、アデノウイルス科（例えば、ヒトアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヘルペスビタスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、パピローマウイルス科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ  Ｅ１））、パルボウイルス科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、ポリオーマウイルス科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、トガウイルス科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ−１、ＮＦ−２、もしくは神経鞘腫症）、または多発性髄膜腫である。
【０１９８】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染を治療することを、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物もしくはＢＲＭ選択的化合物）もしくはその薬学的に許容される塩のいずれか、または前述の医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、レトロウイルス科、例えばレンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩ））、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、フラビウイルス科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、アデノウイルス科（例えば、ヒトアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヘルペスビタスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、パピローマウイルス科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ  Ｅ１））、パルボウイルス科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、ポリオーマウイルス科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、またはトガウイルス科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染である。
【０１９９】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物はＢＲＭ選択的化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、化合物がＢＲＧ１のレベル及び／または活性を阻害するよりも少なくとも１０倍強くＢＲＭのレベル及び／または活性を阻害し、及び／または化合物は化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも１０倍強くＢＲＭに結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０よりも少なくとも１０倍低い、ＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物はＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭとＢＲＧ１の両方に対して、同様の活性を有する（例えば、ＢＲＭとＢＲＧ１に対する化合物の活性は１０倍以内（例えば、５倍未満、２倍未満）である）。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性はＢＲＭに対してより大きくなる。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性はＢＲＧ１に対してより大きくなる。たとえば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭに対して、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０の１０倍以内であるＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。
【０２００】
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療することと、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の腫瘍増殖を低減することと、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、対象において、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移の進行を抑制する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、対象において、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【０２０４】
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる方法を特徴とし、当該方法は、細胞を有効量の前述の化合物またはその医薬組成物のいずれかと接触させることを含む。
【０２０５】
上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液細胞が対象に存在する。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも４日間（例えば、５日間、６日間、７日間、１４日間、２８日間、またはそれ以上）、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。
【０２０７】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも４日間（例えば、５日間、６日間、７日間、１４日間、２８日間、またはそれ以上）、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、対象はがんを有している。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象はＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現すると特定されている。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象はＢＲＧ１を発現すると特定されている。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象はＢＲＭを発現すると特定されている。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは血液癌、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプル陽性乳癌、またはトリプル陰性乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌（例えば、小眼球症関連転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは転移性である（例えば、がんが肝臓に転移している）。転移性がんは、遊走及び／または遊走細胞の浸潤を示す細胞を含み得、及び／または内皮動員及び／または血管新生を示す細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走するがんは、細胞遊走癌である。さらに他の実施形態では、細胞遊走癌は非転移性細胞遊走癌である。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、またはくも膜下腔の表面に播種することにより広がるがんであり得る。代替的に、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、または血行性に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる薬剤の有効量は、がんの肝臓への転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、がんはＧＮＡＱに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＧＮＡ１１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＰＬＣＢ４に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＣＹＳＬＴＲ２に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＢＡＰ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＳＦ３Ｂ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＥＩＦ１ＡＸに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＴＦＥ３転座を有する。いくつかの実施形態では、がんはＴＦＥＢ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんはＭＩＴＦ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんはＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんはＥＥＤ変異を有する。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、方法は、抗がん療法、例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固を対象に投与すること、またはそれを細胞と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は化学療法剤または細胞傷害性薬剤、例えば、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗腫瘍薬、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、または同時に手術を実行することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、または同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／またはＰＫＣ阻害剤の投与をさらに含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、抗がん療法と本発明の化合物は、互いに２８日以内に、それぞれが一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１機能欠損変異を有する、及び／またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭ機能欠損変異を有する、及び／またはそれを有すると特定されている。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、がんは１つ以上の化学療法剤または細胞毒性剤に耐性がある（例えば、がんは、遺伝子マーカーなどにより化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤に耐性があると判定されているか、または化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤に耐性がある可能性が高く、例えば、化学療法剤または細胞傷害性薬剤に応答しなかったがんである）。いくつかの実施形態では、がんは１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性薬剤に応答していない。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブもしくはペムブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）に耐性があるか、またはそれに応答していない。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用されている以前に投与された治療薬に耐性があるか、応答しなかった。たとえば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、もしくはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）に耐性があるか、応答しなかった。
【０２１６】
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することを目的としており、限定することを意図していない。
【０２１７】
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、本明細書に記載されるようなＨ原子などの他の原子または置換基は、必要に応じて、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換のＣ２アルキル基は、式−ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及には、複素環の一部を形成する原子のみが含まれる。
【０２１８】
本明細書で使用されるとき、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子基に結合するＨまたはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基には、１〜６個、１〜１１個、または１〜２１個の炭素が含まれる。
【０２１９】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子）の分岐鎖状または直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【０２２０】
アルキルエンは二価のアルキル基である。本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素−炭素二重結合及び２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を指す。
【０２２１】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素−炭素三重結合及び２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を指す。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各々のＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）であり、ここで、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は任意選択で置換されてよく、または２つのＲＮ１は、組み合わされてアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各々のＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
【０２２３】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族単環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ−インデニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ６−Ｃ１０アリール）であり、例えば、ベンジル及びフェネチルである。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されているように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、「アジド」という用語は、−Ｎ３基を表す。
本明細書で使用されるとき、「架橋ポリシクロアルキル」という用語は、１〜３個の架橋を含む、５〜２０個の炭素の架橋多環式基を指す。
【０２２６】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
本明細書で使用されるとき、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３−Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基と不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の飽和の、非芳香族、及び一価の単炭素環式または多炭素環式のラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子の１つまたは複数が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書で記載されるような、１、２、３、または４つの置換基でさらに置換できる。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、本明細書で使用されるとき、アルキル−Ｏ−（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子の１つまたは複数が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書で記載されるような、１、２、３、または４つの置換基でさらに置換できる。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、本明細書で使用されるとき、アルケニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルケニレンは二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子の１つまたは複数が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書で記載されるような、１、２、３、または４つの置換基でさらに置換できる。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、本明細書で使用されるとき、アルキニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルキニレンは二価のヘテロアルキニル基である。
【０２２９】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５〜１２個の原子の芳香族単環式または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
【０２３０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７〜３０炭素（例えば、７〜１６または７〜２０炭素、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されているような、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３〜１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカルを指し、いずれの環も芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３−ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７〜３０炭素（例えば、７〜１６または７〜２０炭素、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、それぞれの基について本明細書で定義されているような、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【０２３３】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【０２３４】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的としたグループを表す。一般的に使用されるＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ−保護基には、アシル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、及びキラル助剤、例えば、保護または非保護のＤ、Ｌ、またはＤ，Ｌアミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル、及びシリル基、例えばトリメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。好ましいＮ保護基は、アロク、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０２３５】
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用されるとき、「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１〜４個の置換基が存在する。置換基には、例えば：アルキル（例えば、非置換及び置換、ここで置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換のメトキシ、エトキシ、もしくはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２もしくはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、アルキルで置換することもできる（アリールアルキルなどの非置換及び置換（例えば、置換及び非置換ベンジル））。
【０２３６】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、またはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、開示された化合物のあるものは、様々な立体異性形態で存在し得る。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ねることができない立体異性体の対であり、最も一般的には、これはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子が含まれているためである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、鏡像として関連しない立体異性体であり、最も一般的には、これは２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含み、１つまたは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表すためである。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つまたは複数の周知の技術及び方法を使用して、ラセミ化合物からエナンチオマーを分離することによって調製できる。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定され得る。「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を示さず、すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系との関係で置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側にある原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）の配置となり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。開示された化合物のあるものは、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体の分離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製することができる。従来の分割手法には、光学活性酸を使用して異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（分別結晶化と遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを使用して異性体ペアの各異性体の酸型の塩を形成すること（分別結晶化と遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体ペアの各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（続いてクロマトグラフィー分離とキラル助剤の除去が続く）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して、出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割すること、が含まれる。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量の、そのエナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えたものに対する比率である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量の、全てのジアステレオマーの重量に対する比率である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体と比較して、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写されている場合、描写または命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル数の、エナンチオマーのモル数とその光学異性体のモル数に対する比率である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル数の、ジアステレオマーのモル数とその異性体のモル数に対する比率である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、その化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のいずれかのエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、または対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーが豊富な混合物を包含すると理解されるべきである。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名前または構造は他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない、いくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）と比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーと比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【０２３７】
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。方法及び材料が本開示における使用のために本明細書に記載され、当該技術分野で公知の他の適切な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定を意図しない。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。
【０２３８】
定義
本出願では、文脈から別様であることが明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解することができ、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解することができ、（ｉｉｉ）「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つまたは複数の追加の構成要素またはステップと一緒に提示されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解することができる。
【０２３９】
本明細書で使用されるとき、「約」及び「およそ」という用語は、記載されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５〜５．５ｎＭの範囲を示す。
【０２４０】
本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物を含む製剤）の投与を指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によることができる。たとえば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支内（気管支点滴によるものを含む）、口腔内、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体の投与であってよい。
【０２４１】
本明細書で使用されるとき、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用されるとき、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるかまたは影響を受ける障害を指す。
【０２４２】
本明細書で使用されるとき、「ＢＲＧ１機能欠損変異」という用語は、減弱された活性（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、たとえばＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１機能欠損変異には、ホモ接合型ＢＲＧ１変異及びＢＲＧ１のＣ末端の欠失が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４３】
本明細書で使用されるとき、「ＢＲＧ１機能欠損障害」という用語は、ＢＲＧ１活性における低下（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、たとえばＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を示す障害（例えば、がん）を指す。
【０２４４】
本明細書で使用されるとき、「ＢＲＭ選択的化合物」という用語は、ＢＲＧ１に対してよりもＢＲＭに対してより大きな活性を有する化合物を指す（例えば、化合物は、化合物がＢＲＧ１のレベル及び／または活性を阻害するよりもＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも２倍（例えば、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）阻害し、及び／または化合物は、化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）ＢＲＭに結合する）。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０よりも少なくとも２倍（例えば、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）低い、ＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。
【０２４５】
本明細書で使用されるとき、「ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物」という用語は、ＢＲＭとＢＲＧ１の両方に対して活性を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭとＢＲＧ１の両方に対して、同様の活性を有する（例えば、ＢＲＭとＢＲＧ１に対する化合物の活性は１０倍以内（例えば、５倍未満、２倍未満）である）。たとえば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０の１０倍以内である、ＢＲＭに対するＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。
【０２４６】
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ療法」または「組み合わせでの投与」とは、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は同時または並行であり、薬剤が共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または治療を組み合わせて投与すると、症状または障害に関連する他のパラメーターの低下が、１つの薬剤または治療が単独で、または他の不在下で送達されるときに観察されるより大きくなる。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的より大きい（例えば、相乗的）であり得る。各治療剤の逐次的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むがこれらに限定されない、任意の適切な経路によって達成され得る。治療薬は、同じ経路または異なる経路で投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射によって投与されてもよく、一方で組み合わせの第２の治療剤は経口投与されてもよい。
【０２４７】
タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定すること」とは、直接または間接的に、当該技術分野で公知の方法による、タンパク質またはＲＮＡの検出を意味する。「直接的に決定すること」とは、物理的実体または値を取得するためのプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイまたは試験を実行すること、または「試料を分析すること」（この用語が本明細書においてこの用語が定義されているように））を意味する。「間接的に決定すること」とは、物理的実体または値を別の組織または供給源（たとえば、物理的実体または値を直接取得した第三者の研究所）から受け取ることを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、ウエスタンブロッティング、イムノブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光法、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）−質量分析、ミクロサイトメトリー、顕微鏡検査、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびに酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含むがこれらに限定されないタンパク質の特性に基づくアッセイが含まれるが、これらに限定されない。ＲＮＡレベルを測定する方法は当該技術分野で知られており、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
タンパク質またはＲＮＡの「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、それぞれ、参照と比較したときの、タンパク質またはＲＮＡレベルの減少または増加（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００  ％、約５００％、もしくはそれ以上の減少もしくは増加、参照と比較したときの、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約５０％超、約７５％超、約１００％超、もしくは約２００％超の減少もしくは増加、約０．０１倍未満、約０．０２倍未満、約０．１倍未満、約０．３倍未満、約０．５倍未満、約０．８倍未満、もしくはそれ以下の減少もしくは増加、または、約１．２倍超、約１．４倍超、約１．５倍超、約１．８倍超、約２．０倍超、約３．０倍超、約３．５倍超、約４．５倍超、約５．０倍超、約１０倍超、約１５倍超、約２０倍超、約３０倍超、約４０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約１０００倍超、もしくはそれ以上の減少もしくは増加）をそれぞれ意味する。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質に対するパーセンテージで表すことができる。
【０２４９】
「ＢＡＦ複合体の活性を低下させること」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性または関連する下流効果のレベルを低下させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を低下させることの非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１−８５に記載の方法によって測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
本明細書で使用されるとき、「ＢＲＭを阻害すること」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性をブロックまたは低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ  ＤＳＦアッセイ、またはＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定することができる。
【０２５１】
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤され、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切な本明細書に記載の化合物を含む組成物を表す。典型的には、医薬組成物は、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を得て製造または販売される。医薬組成物は、例えば、単位投与形態で経口投与用（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、もしくはシロップ）に、局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、もしくは軟膏として）に、静脈内投与用（例えば、静脈内使用に適した溶媒系中での粒子状塞栓のない無菌溶液として）に、または他の任意の薬学的に許容される製剤で、製剤化することができる。
【０２５２】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができるビヒクル）であって、患者において、実質的に無毒で非炎症性の特性を有するものを指す。賦形剤には、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、流動促進剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコール酸、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、式Ｉ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩのうちの任意の化合物などの化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容される塩には、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒト及び動物の組織との接触での使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っているものが含まれ得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。たとえば、薬学的に許容される塩は以下に記載されている：Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８。塩は、本明細書に記載されている化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
【０２５４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であり得るか、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基または有機塩基から調製され得る。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な薬学的に許容される酸及び塩基ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウ、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンが含まれる。
【０２５５】
「参照」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較の目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。参照は、通常の参照試料または参照標準またはレベルであり得る。「参照試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料、正常な細胞または正常な組織などの正常な健康な対象からの試料、疾患を有さない対象からの試料（例えば、細胞または組織）、疾患と診断されているが、本発明の化合物でまだ治療されていない対象からの試料、本発明の化合物により治療された対象からの試料、または、既知の通常濃度の精製タンパク質またはＲＮＡ（例えば、ここに記載されているいずれかのもの）の試料であり得る。「参照標準またはレベル」とは、参照試料に由来する値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象において期待される値である。通常、正常対照値は、範囲（「ＸとＹの間」）、高しきい値（「Ｘ以下」）、または低しきい値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、通常、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と呼ばれる。正常な参照標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象、本発明の化合物で治療された対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、参照試料、標準、またはレベルは、以下の基準、すなわち年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料の対象試料と一致する。正常な参照範囲内の、例えば本明細書に記載されているもののいずれかのような、精製されたタンパク質またはＲＮＡのレベルの標準曲線も参照として使用することができる。
【０２５６】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、例えば実験、診断、予防、及び／または治療目的で、本発明による組成物を投与することができる任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めいているか、もしくは治療を必要とする、治療を要求する、治療を受けている、将来治療を受ける、または特定の疾患または状態について訓練を受けた専門家による治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。
【０２５７】
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を緩徐化（軽減）するか、または有益もしくは望ましい臨床結果を取得することを目的とする治療的処置またはあらゆる手段を意味する。有益なまたは望ましい臨床結果には、症状の緩和、状態、障害、もしくは疾患の程度の減少、状態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、状態、障害、もしくは疾患の進行の開始の遅延もしくは緩徐化、状態、障害、もしくは病状の改善もしくは寛解（部分的もしくは全体的のいずれか）、患者が認識できる必要はないが少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善、または状態、障害、もしくは疾患の向上もしくは改善が含まれるが、これには限定されない。治療には、過度のレベルの副作用なしに臨床的に顕著な応答を引き出すことが含まれる。治療にはまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することが含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが高い対象において、障害を「予防的に処置」または「予防」するために使用されてもよい。
【０２５８】
本明細書で使用されるとき、「バリアント」と「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載されている化合物、ペプチド、タンパク質、またはその他の物質の天然、合成、及び半合成の類似体を指す。本明細書に記載の化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物活性を保持または改善し得る。
【０２５９】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２６０】
【図１】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物８７）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図２】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物８７）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）によるブドウ膜黒色腫細胞の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図３】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０２６１】
本開示は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載の例示的な化合物には、式Ｉ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩＩによる構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
【０２６２】
【化６２】
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【０２６３】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１、２、３、及び４の化合物１〜２４１のいずれかの構造を有している。
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の生成を合成するための例示的な方法は、本明細書に記載されている。
【０２６４】
医薬品用途
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に束縛されないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するそれらの能力を、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによって、発揮すると考えられている。ＢＡＦ複合体関連障害には、ＢＲＧ１機能欠損変異関連障害が含まれるが、これに限定されない。
【０２６５】
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明の癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌）などのＢＲＧ１機能欠損変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法に関する。本発明の別の態様は、ＢＲＭを選択的に阻害する化合物を投与することによりがんを治療する方法に関する。例えば、ＢＲＭを選択的に阻害する化合物は、本明細書に記載されるような化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は以下の１つまたは複数（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的な量と時間で投与される：（ａ）減少した腫瘍サイズ、（ｂ）減少した腫瘍増殖速度、（ｃ）増加した腫瘍細胞死、（ｄ）低減した腫瘍進行、（ｅ）減少した転移の数、（ｆ）減少した転移率、（ｇ）低下した腫瘍再発、（ｈ）増加した対象の生存率、（ｉ）増加した無憎悪生存期間。
【０２６６】
がんを治療することにより、腫瘍サイズまたは体積を減少させることができる。たとえば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比べて、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある測定方法で測定できる。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
【０２６７】
癌の治療により、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。たとえば、治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比べて、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）減少する。腫瘍の数は、再現性のある測定方法のいずれかで測定でき、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見える腫瘍または指定された倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で腫瘍を計数することで測定できる。
【０２６８】
がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性結節の数の減少をもたらし得る。たとえば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数と比べて、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）減少する。転移性結節の数は、再現性のある測定方法で測定できる。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見える転移性結節または指定された倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で転移性結節を計数することで測定できる。
【０２６９】
がんを治療することは、非治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存期間の増加をもたらし得る。たとえば、平均生存期間は３０日以上（６０日、９０日、または１２０日以上）長くなる。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段で測定できる。集団の平均生存期間の増加は、例えば、本発明の化合物による治療の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増加はまた、例えば、本発明の薬学的に許容される塩による治療の第１のラウンドの完了後の集団の平均生存期間を計算することにより測定することができる。
【０２７０】
癌を治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率が低下する可能性もある。たとえば、死亡率は２％以上（例えば、５％以上、１０％、または２５％）低下する。治療された対象の集団の死亡率の低下は、再現可能な手段により、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定することができる。集団の死亡率の低下はまた、例えば、本発明の薬学的に許容される塩での治療の第１のラウンドの完了後の、単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することによっても測定することができる。
【０２７１】
本発明による治療され得る例示的ながんには、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、胚芽腫、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、中枢神経系癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、及び陰茎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７２】
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つまたは複数の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載される任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。
【０２７３】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに伴う症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、または癌を治療するための他のタイプの治療と組み合わせて使用できる。組み合わせ治療では、１つまたは複数の治療用化合物の投与量を、単独で投与する場合の標準的な投与量から減らすことができる。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよく、またはアイソボログラフ分析によって推定されてもよい（例えば、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５：Ｓ３−Ｓ６，２００５）。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果をもたらすべきである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は化学療法薬（例えば、細胞傷害性薬剤またはがんの治療に有用な他の化学化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピリロトキシン、抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、及びウレドパなどのアジリジン、アルレタミン、トリエチルレンメルアミン、トリエチレンリンアミド、トリエチレンチオリンアミド、及びトリメチルオロメルアミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン、アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソ尿素、エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマｌｌ及びカリチアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６  （１９９４）を参照されたい）、ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラマイシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモタンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン��エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポチロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎、フロリン酸などの葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、パクリタキセルのクレモホール非含有アルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びタキソテール（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）、クロランブシル、ジェムザール（登録商標）ゲムシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどの白金配位錯体、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ナベルビン（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、���ミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸などのレチノイド、カペシタビン、ならびに上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。組み合わせ化学療法の適切な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ  ＡＳＣＯ  １８：２３３ａ  ａｎｄ  Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ  ３５５：１０４１−７に記載されている。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療に使用されるサイトカインなどの生物学的製剤（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））である、治療剤である。いくつかの実施形態では、生物製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物製剤は、標的に作用して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する、免疫グロブリンベースの生物製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的フラグメント）である。そのような薬剤には、リツキサン（リツキシマブ）、ゼナパックス（ダクリズマブ）；シムレクト（バシリキシマブ）；シナジス（パリビズマブ）；レミケード（インフリキシマブ）；ハーセプチン（トラスツズマブ）；マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）；カンパス（アレムツズマブ）；ゼバリン（イブリツモマブチウキセタン）；ヒューミラ（アダリムマブ）；ゾレア（オマリズマブ）；ベクサー（トシツモマブ−Ｉ−１３１）；ラプティバ（エファリズマブ）；エルビタックス（セツキシマブ）；アバスチン（ベバシズマブ）；タイサブリ（ナタリズマブ）；アクテムラ（トシリズマブ）；ベクチビックス（パニツムマブ）；ルセンティス（ラニビズマブ）；ソリリス（エクリズマブ）；シムジア（セルトリズマブペゴル）；シンポニー（ゴリムマブ）；イラリス（カナキヌマブ）；ステララ（ウステキヌマブ）；アルゼラ（オファツマブ）；プロリア（デノスマブ）；ヌマックス（モタビズマブ）；ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）；ベンリスタ（ベリムマブ）；ヤーボイ（イピリムマブ）；アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）；ペルジェタ（ペルツズマブ）；カドシラ（アド−トラスツズマブエンタンシン）；及びガジバ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体薬物コンジュゲートも含まれる。
【０２７６】
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または腫瘍組織の外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤はＰＤ−１の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である（例えば、ニボルマブ／オプジーボ（登録商標）、ペンブロリズマブ／キイトルーダ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ−０１１）。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９３６５５９）。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合または低分子阻害剤）である（例えば、ＡＭＰ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。
【０２７７】
本明細書に記載の組み合わせ実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の前または後に、直ぐに、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１〜７、１〜１４、１〜２１、または１〜３０日で投与することができる。
【０２７８】
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与に適した生物学的に適合する形態での哺乳動物、好ましくはヒトへの投与のための医薬組成物へと製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、本発明の化合物を適切な希釈剤、担体、または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０２７９】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用することができる。全ての形態は本発明の範囲内である。本発明の方法によると、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当業者によって理解されるであろうように、選択された投与経路に応じた様々な形態によって、患者に投与してもよい。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、口腔、舌下、鼻内、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与によって投与してもよく、これに従って医薬組成物が製剤化される。非経口投与には、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経上皮投与、経鼻投与、肺内投与、髄腔内投与、直腸投与、及び局所投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。
【０２８０】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体とともに経口投与されるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセル剤に封入されるか、または錠剤として圧縮されるか、または食事の食品に直接的に組み込まれる。経口治療投与の場合、本発明の化合物を賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤の形態で使用することができる。本発明の化合物は、非経口投与してもよい。本発明の化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と好適に混合された水中で調製できる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むかまたは含まないそれらの混合物中、ならびに油中で調製できる。通常の保存及び使用条件下においては、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，  ２０ｔｈ  ｅｄ．）、及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９に発行）に記載される。注射用途に適した医薬形態には、滅菌水溶液または分散液、及び滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌されていなければならず、かつ注射器を介して容易に投与できる程度まで流動性がなければならない。経鼻投与のための組成物は、好都合に、エアロゾル、点鼻剤、ゲル、及び散剤として製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置を伴う使用のためのカートリッジまたはリフィルの形態を取り得る、密封容器内の滅菌形態として単回または複数投与量で提供される。代替的に、密封容器は、使用後の廃棄を意図した定量弁を備える、単回用量経鼻吸入器またはエアロゾル分注器のような一体型分注装置であってよい。剤形がエアロゾル分注器を構成する場合、分中器は、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含むであろう。エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態をも取り得る。口腔または舌下投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤を含み、活性成分は、砂糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチン、及びグリセリンのような担体と共に製剤化される。直腸投与のための組成物は、好都合には、カカオバターのような従来の坐剤の基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍の血管系への直接の注射であり、特に、分離した、固形の、接近可能な腫瘍を想定している。局所、局部、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、約１ｃｍ間隔で間隔をあけて腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するため��ど、術前に使用することができる。連続投与がまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍脈管構造に埋め込むことにより適用され得る。
【０２８１】
本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、単独で、または本明細書に記載の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、その割合は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な薬務によって決定される。
【０２８２】
投与量
本出願の化合物及び／または本発明の化合物を含む組成物の用量は、化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療頻度、ならびに、存在する場合は同時の治療の種類、及び治療を受ける動物内における化合物のクリアランス速度のような多数の要素に応じて変動し得る。当業者は、上述の要素に基づいて適切な用量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な用量で投与され得、用量は臨床応答に応じて、必要により調節され得る。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日用量でヒトに投与される場合、満足できる結果を得ることができる。用量範囲には、例えば、１０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜８００ｍｇ）が含まれる。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
【０２８３】
代替的に、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその医薬組成物の用量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態では、用量は、０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、もしくは５．０ｍｇ／ｋｇ）、または５．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【実施例】
【０２８４】
実施例１  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物１３）の調製
【０２８５】
【化６３】
2021512166.tif 000101
【０２８６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（ｉ−１ａ）の調製
【０２８７】
【化６４】
2021512166.tif 000102
【０２８８】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２．３９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（２．２１ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで４−フェニルチアゾール−２−アミン（１．０１ｇ、５．７１ミリモル）を添加した。溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸水溶液（１００ｍＬ×５）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜３／１）で精製して、中間体ｉ−１ａを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １０．０８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３３．９．
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（ｉ−１ｂ）の調製
【０２８９】
【化６５】
2021512166.tif 000103
【０２９０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体ｉ−１ａ（１００ｍｇ、２８４．９４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、次いで溶液を３０℃で１時間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して、中間体ｉ−１ｂ（ＨＣｌ塩）を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３３．９．
ステップ３：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物１３）の調製
【０２９１】
【化６６】
2021512166.tif 000104
【０２９２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（７５．７２ｍｇ、３３０．３１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１２５．５９ｍｇ、３３０．３１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５．２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで中間体ｉ−１ｂ（８１ｍｇ、３００．２８μｍｏｌ）を添加した。溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌すると、白色の固体が形成された。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１３を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４４．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例２  化合物（Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物４２）の調製
【０２９３】
【化６７】
2021512166.tif 000105
【０２９４】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（中間体ｉ−２ａ）の調製
【０２９５】
【化６８】
2021512166.tif 000106
【０２９６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−ブタン酸（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（１．２４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、次いで４−フェニルチアゾール−２−アミン（５８９．０５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜８／１）で精製して、中間体ｉ−２ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３９  （ｍ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２．
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド  トリフルオロ酢酸塩（中間体ｉ−２ｂ）の調製
【０２９７】
【化６９】
2021512166.tif 000107
【０２９８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体ｉ−２ａ（２００ｍｇ、４９０．７４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。反応溶液に対してＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−２ｂのＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１．
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物４２）の調製
【０２９９】
【化７０】
2021512166.tif 000108
【０３００】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の安息香酸（４３．７０ｍｇ、３５７．８０μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（１２０．６６ｍｇ、４８７．９１μｍｏｌ）、次いで中間体ｉ−２ｂ（１００ｍｇ、３２５．２７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、１３分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２．
キラルＨＰＬＣ：  ＡＤ−３Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ＿１２ＭＩＮ＿Ｔ３５．Ｍ、４．８６６分。
【０３０１】
実施例３  （Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物２４）の調製
【０３０２】
【化７１】
2021512166.tif 000109
【０３０３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（５９．６６ｍｇ、２６０．２２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（９６．５２ｍｇ、３９０．３３μｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（８０ｍｇ、２６０．２２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１：１）で精製して、凍結乾燥して、化合物２４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ９．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６１−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２．
実施例４  （Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物１２）の調製
【０３０４】
【化７２】
2021512166.tif 000110
【０３０５】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体４ａ）の調製
【０３０６】
【化７３】
2021512166.tif 000111
【０３０７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（３９２．０９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−フェニルチアゾール−２−アミン（１８６．２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。クエン酸（１０％）８０ｍＬ（４０×２）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５：１）で精製して、中間体ｉ−４ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）  ，７．４９−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ）  ，７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ７Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．９．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  ＡＤ−３−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌ、１．５８４分。
【０３０８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（中間体ｉ−４ｂ）の調製
【０３０９】
【化７４】
2021512166.tif 000112
【０３１０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体ｉ−４ａ（３００ｍｇ、８６３．４８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体ｉ−４ｂを白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２８（ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  ＯＤ−３−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌ、１．７０８分。
【０３１１】
ステップ３：（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物１２）の調製
【０３１２】
【化７５】
2021512166.tif 000113
【０３１３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（９２．７０ｍｇ、４０４．３４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１６９．１２ｍｇ、４４４．７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５６．７７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．２９μＬ）を添加し、次いで中間体ｉ−４ｂ（１００ｍｇ、４０４．３４μｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して固体を得た。固体にＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで濾過し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、化合物１２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４８  （  ｓ，１Ｈ）  ，  ９．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  ＯＤ−３−ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌｃ、２．４５５分。
【０３１４】
実施例５  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−フェニルアニリノ）エチル］ベンズアミド（化合物４０）の調製
【０３１５】
【化７６】
2021512166.tif 000114
【０３１６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−（３−フェニルアニリノ）エチル］カルバメート（中間体ｉ−５ａ）の調製
【０３１７】
【化７７】
2021512166.tif 000115
【０３１８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１１３．８７ｍｇ、６５０．０３μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（２２９．１２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３７．０４ｍｇ、８８６．４１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。３−フェニルアニリン（１００．００ｍｇ、５９０．９４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣に溶媒（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、濾過し、固体を真空乾燥して中間体ｉ−５ａを淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４９．２．
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミド（中間体ｉ−５ｂ）の調製
トリフルオロ酢酸塩
【０３１９】
【化７８】
2021512166.tif 000116
【０３２０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体ｉ−５ａ（７０．１１ｍｇ、２０１．４８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１５０．００μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥して残渣を得、これをメチルｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）でスラリー化し、固体を濾過により回収し、真空乾燥して中間体ｉ−５ｂ（ＴＦＡ塩）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２．
ステップ３：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（３−フェニルアニリノ）エチル］ベンズアミド（化合物４０）の調製
【０３２１】
【化７９】
2021512166.tif 000117
【０３２２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（４５．５９ｍｇ、１９８．８７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（７７．１１ｍｇ、５９６．６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．４３ｍｇ、２９８．３１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで中間体ｉ−５ｂを添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。残渣に、メタノール：水＝１：１、ｖ／ｖ、（４ｍＬ）の混合物を添加し、１０分間攪拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して化合物４０を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．５１  （ｍ，  ５Ｈ）  ，  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ、ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２．
実施例６  ３−（メチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物２６）の調製
【０３２３】
【化８０】
2021512166.tif 000118
【０３２４】
ステップ１：２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体６ａ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３２５】
【化８１】
2021512166.tif 000119
【０３２６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（２．２２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣にＭＴＢＥ／ＰＥ＝（２／１、３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで濾過して固体を得、これを真空乾燥して中間体ｉ−６ａ（ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２３４．２．
ステップ２：３−（メチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物２６）の調製
【０３２７】
【化８２】
2021512166.tif 000120
【０３２８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（メチルスルファモイル）安息香酸（４６．１３ｍｇ、２１４．３３μｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（８９．６４ｍｇ、２３５．７５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで中間体６ａ（５０ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物２６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．２５−９．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ、
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１．
実施例７  化合物Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）−３−スルファモイルベンズアミド（化合物２８）の調製
【０３２９】
【化８３】
2021512166.tif 000121
【０３３０】
ステップ１：Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）−３−スルファモイルベンズアミド（化合物２８）の調製
【０３３１】
【化８４】
2021512166.tif 000122
【０３３２】
ＤＣＭ（２．０  ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）の溶液に対し、３−スルファモイル安息香酸（２８．９７ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４．４２ｍｇ、５７５．８５μｍｏｌ、１００．３０μＬ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（５４．７４ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）を反応液に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（８０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣にＤＣＭ（８０．０ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。固体を濾過し、真空乾燥して、化合物２８をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１−９．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋＝４１７．２．
実施例８  ３−メチルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物２３）の調製
【０３３３】
【化８５】
2021512166.tif 000123
【０３３４】
ステップ１：２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体８ａ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３３５】
【化８６】
2021512166.tif 000124
【０３３６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（２．２２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣にＭＴＢＥ／ＰＥ＝（２／１、３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで濾過して固体を得、これを真空乾燥して中間体ｉ−８ａ（ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２３４．２．
ステップ２：３−メチルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物２３）の調製
【０３３７】
【化８７】
2021512166.tif 000125
【０３３８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−メチルスルホニル安息香酸（４２．９１ｍｇ、２１４．３２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（８９．６４ｍｇ、２３５．７５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、中間体ｉ−８ａ（５０ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣に３０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、１０分間撹拌し、白色の固体が形成され、固体を濾別し、真空乾燥して、化合物２３をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２６−９．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１．
実施例９  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３２）の調製
【０３３９】
【化８８】
2021512166.tif 000126
【０３４０】
ステップ１：２−アミノ−Ｎ−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体９ａ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３４１】
【化８９】
2021512166.tif 000127
【０３４２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、６６５．３９μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣に、ＭＴＢＥ／ＰＥ＝（２／１、３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌してから、濾過した。固体を真空乾燥して、中間体ｉ−９ａ（ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２３４．９．
ステップ２：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３２）の調製
【０３４３】
【化９０】
2021512166.tif 000128
【０３４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（９８．７３ｍｇ、４３０．６６μｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（１８０．１３ｍｇ、４７３．７３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７８．３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで中間体９ａ（１５０ｍｇ、４３０．６６μｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを蒸発乾固させて、化合物３２をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ、
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．
実施例１０  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物４５）の調製
【０３４５】
【化９１】
2021512166.tif 000129
【０３４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバメート（中間体ｉ−１０ａ）の調製
【０３４７】
【化９２】
2021512166.tif 000130
【０３４８】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２００．０ｍｇ、９８４．０８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（３３１．８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１５７．６７ｍｇ、８９４．６２μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、中間体ｉ−１０ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  −  ０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６２．２．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−１０ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３４９】
【化９３】
2021512166.tif 000131
【０３５０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１０ａ（３００．００ｍｇ、８２９．９７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．０８ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１０ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２６２．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物４５）の調製
【０３５１】
【化９４】
2021512166.tif 000132
【０３５２】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７３．９５ｍｇ、１９４．４８μｍｏｌ）及び安息香酸（１７．４２ｍｇ、１４２．６２μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（６７．０３ｍｇ、５１８．６２μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１０ｂ（５０．０ｍｇ、１９１．３２μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４７％〜７７％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  −  ５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１１  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６６．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−３ｍＬ−３５Ｔ、１．４１７分。
【０３５３】
実施例１１  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４７）の調製
【０３５４】
【化９５】
2021512166.tif 000133
【０３５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（中間体ｉ−１１ａ）の調製
【０３５６】
【化９６】
2021512166.tif 000134
【０３５７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロパン酸（２００．０ｍｇ、９７４．６２μｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＥＤＱ（３２８．６６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１５６．１５ｍｇ、８８６．０２μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２：１）で精製して、中間体ｉ−１１ａを無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６４．２．
ステップ２：（（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（中間体ｉ−１１ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３５８】
【化９７】
2021512166.tif 000135
【０３５９】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１１ａ（１３０．００ｍｇ、１８２．０７μｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１１ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２６４．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４７）の調製
【０３６０】
【化９８】
2021512166.tif 000136
【０３６１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４７．９１ｍｇ、１２６．００μｍｏｌ）及び安息香酸（１１．２９ｍｇ、９２．４８μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（４３．４３ｍｇ、３３６．０４μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１１ｂ（５０．０ｍｇ、１３２．５１μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％〜６５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４７を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  −４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６８．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７ｍｉｎ−３ｍＬ、２．０４２分。
【０３６２】
実施例１２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物５０）の調製
【０３６３】
【化９９】
2021512166.tif 000137
【０３６４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバメート（中間体ｉ−１２ａ）の調製
【０３６５】
【化１００】
2021512166.tif 000138
【０３６６】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（２００．０ｍｇ、９２０．５５μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（３１０．４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１４７．４９ｍｇ、８３６．８６μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、中間体ｉ−１２ａを無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７６．２．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−１２ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３６７】
【化１０１】
2021512166.tif 000139
【０３６８】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１２ａ（３００．００ｍｇ、６２９．５９μｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１２ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２７６．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物５０）の調製
【０３６９】
【化１０２】
2021512166.tif 000140
【０３７０】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６１．８１ｍｇ、１６２．５６μｍｏｌ）及び安息香酸（１４．５６ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（５６．０３ｍｇ、４３３．５３μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１２ｂ（５０．０ｍｇ、１２８．４１μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５０を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３８  （ｍ，  １Ｈ）  ，  １．１６−１．１３  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８０．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５、１．９８１分。
【０３７１】
実施例１３  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物５１）の調製
【０３７２】
【化１０３】
2021512166.tif 000141
【０３７３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバメート（中間体ｉ−１３ａ）の調製
【０３７４】
【化１０４】
2021512166.tif 000142
【０３７５】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（２００．０ｍｇ、９２０．５５μｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＥＤＱ（３１０．４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１４７．４９ｍｇ、８３６．８６μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、中間体ｉ−１３ａを無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７６．３．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−１３ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３７６】
【化１０５】
2021512166.tif 000143
【０３７７】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１３ａ（３００．００ｍｇ、６６１．５５μｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロ酢酸（９３７．４８μＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１３ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２７６．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物４０）の調製
【０３７８】
【化１０６】
2021512166.tif 000144
【０３７９】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５１．２６ｍｇ、１３４．８３μｍｏｌ）及び安息香酸（１５．０９ｍｇ、１２３．５９μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（５８．０８ｍｇ、４４９．４２μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１３ｂ（５０．０ｍｇ、１８１．５７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４−４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３８０．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３、２．１４１分。
【０３８０】
実施例１４  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物４８）の調製
【０３８１】
【化１０７】
2021512166.tif 000145
【０３８２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバメート（中間体ｉ−１４ａ）の調製
【０３８３】
【化１０８】
2021512166.tif 000146
【０３８４】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸水和物（２００．００ｍｇ、８０２．２４μｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＥＤＱ（２７０．５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１２８．５３ｍｇ、７２９．３１μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、中間体ｉ−１４ａを無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９０．３．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−１４ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３８５】
【化１０９】
2021512166.tif 000147
【０３８６】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１４ａ（１７０．００ｍｇ、３９２．８０μｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（７４２．９５μＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１４ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９０．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物４８）の調製
【０３８７】
【化１１０】
2021512166.tif 000148
【０３８８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６９．１３ｍｇ、１８１．８１μｍｏｌ）及び安息香酸（１６．２８ｍｇ、１３３．３１μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（６２．６６ｍｇ、４８４．８２μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１４ｂ（５０．０ｍｇ、１７２．７７μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５３％〜８３％、１０分）で精製して、化合物４８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９４．１．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３、１．８７５分。
【０３８９】
実施例１５  （１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物４１）の調製
【０３９０】
【化１１１】
2021512166.tif 000149
【０３９１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（中間体ｉ−１５ａ）の調製
【０３９２】
【化１１２】
2021512166.tif 000150
【０３９３】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（２００．０ｍｇ、８６４．７２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（２９１．６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１３８．５４ｍｇ、７８６．１１μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製した。中間体ｉ−１５ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９０．３．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサンアミド（中間体ｉ−１５ｂ）の調製
【０３９４】
【化１１３】
2021512166.tif 000151
【０３９５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１５ａ（２３０．００ｍｇ、５９０．４８μｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロ酢酸（１．０３ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１５ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９０．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物４１）の調製
【０３９６】
【化１１４】
2021512166.tif 000152
【０３９７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６７．３２ｍｇ、１７７．０５μｍｏｌ）及び安息香酸（１５．８６ｍｇ、１２９．８４μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（６１．０２ｍｇ、４７２．１５μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１５ｂ（５０．０ｍｇ、１２３．９４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５３％〜８３％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９４．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−３ｍＬ−３５Ｔ、１．４３１分。
【０３９８】
実施例１６  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−３−フェニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物４９）の調製
【０３９９】
【化１１５】
2021512166.tif 000153
【０４００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−フェニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバメート（中間体ｉ−１６ａ）の調製
【０４０１】
【化１１６】
2021512166.tif 000154
【０４０２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フェニルチアゾール−２−アミン（１１４．７１ｍｇ、６５０．９１μｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＥＤＱ（２４１．４４ｍｇ、９７６．３６μｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブタン酸（２００．０ｍｇ、７１６．００μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を飽和ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製した。中間体ｉ−１６ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３８．３．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−１６ｂ）の調製
【０４０３】
【化１１７】
2021512166.tif 000155
【０４０４】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１６ａ（２７０．００ｍｇ、５６９．６７μｍｏｌ）の混合物に対し、トリフルオロ酢酸（９２３．１９μＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−１６ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３８．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−３−フェニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物４９）の調製
【０４０５】
【化１１８】
2021512166.tif 000156
【０４０６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．６２ｍｇ、１５１．５４μｍｏｌ）及び安息香酸（１３．５７ｍｇ、１１１．１３μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（５２．２３ｍｇ、４０４．１１μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−１６ｂ（５０．０ｍｇ、１１０．７５μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中で粉砕し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、化合物４９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．１．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７ｍｉｎ−３ｍＬ、３．１１８分。
【０４０７】
実施例１７  化合物３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−［［４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（化合物１６）の調製
【０４０８】
【化１１９】
2021512166.tif 000157
【０４０９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（中間体ｉ−１７ａ）の調製
【０４１０】
【化１２０】
2021512166.tif 000158
【０４１１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１８４．１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（４０７．５７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４３９．６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−アミン（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、中間体ｉ−１７ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５３−１０．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝３４８．１
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体ｉ−１７ｂ）の調製
【０４１２】
【化１２１】
2021512166.tif 000159
【０４１３】
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の中間体ｉ−１７ａ（２１０ｍｇ、６０４．４４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜８：１〜５：１）で精製し、中間体ｉ−１７ｂを褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝２４８．１
ステップ３：−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−［［４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（化合物１６）の調製
【０４１４】
【化１２２】
2021512166.tif 000160
【０４１５】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（１１１．２４ｍｇ、４８５．２１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（２０２．９４ｍｇ、５３３．７３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８８．１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。中間体Ｄ（１２０．０ｍｇ、４８５．２１μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、化合物１６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１−９．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝４５９．０
実施例１８  化合物３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−［［４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（化合物１）の調製
【０４１６】
【化１２３】
2021512166.tif 000161
【０４１７】
ステップ１：４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミン（中間体ｉ−１８ａ）の調製
【０４１８】
【化１２４】
2021512166.tif 000162
【０４１９】
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の１−（ｍ−トリル）エタノン（１００．０ｍｇ、７４５．３０μｍｏｌ）、チオウレア（８５．１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＩ２（１８９．１６ｍｇ、７４５．３０μｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＦ（１０ｍｇ、２３８．１６μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（８．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体ｉ−１８ａを緑色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １９１．１
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（中間体ｉ−１８ｂ）の調製
【０４２０】
【化１２５】
2021512166.tif 000163
【０４２１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１３８．１１ｍｇ、７８８．３８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（３０５．６８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２９．７４ｍｇ、８６７．２２μｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。中間体ｉ−１８ａ（１５０．０ｍｇ、７８８．３８μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体ｉ−１８ｂを褐色の油状物を得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４８．１
ステップ３：２−アミノ−Ｎ−（４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体ｉ−１８ｃ）の調製
【０４２２】
【化１２６】
2021512166.tif 000164
【０４２３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−１８ｂ（７５ｍｇ、２１５．８７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、９分）で精製し、画分を得た。次に、画分を真空濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体ｉ−１８ｃを黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２４８．１
ステップ４：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−［［４−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ベンズアミド（化合物１）の調製
【０４２４】
【化１２７】
2021512166.tif 000165
【０４２５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（４６．３５ｍｇ、２０２．１７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（８４．５６ｍｇ、２２２．３９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７８．３９ｍｇ、６０６．５１μｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、中間体ｉ−１８ｃ（５０．０ｍｇ、２０２．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２７  （ｍ，１Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５９．０
実施例１９  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３１）の調製
【０４２６】
【化１２８】
2021512166.tif 000166
【０４２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［［４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］カルバメート（中間体ｉ−１９ａ）の調製
【０４２８】
【化１２９】
2021512166.tif 000167
【０４２９】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１８４．１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（４０７．５７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４３９．６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−アミン（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、中間体ｉ−１９ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２２−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝３４８．１
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−［４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（ｉ−１９ｂ）の調製
【０４３０】
【化１３０】
2021512166.tif 000168
【０４３１】
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の中間体ｉ−１９ａ（２１０ｍｇ、６０４．４４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、中間体ｉ−１９ｂを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝２４８．１
ステップ３：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３１）の調製
【０４３２】
【化１３１】
2021512166.tif 000169
【０４３３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（１３９ｍｇ、６０６．３２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（２３５．０９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５３．５９ｍｇ、６６６．９５μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、中間体Ｄ（１５０．００ｍｇ、６０６．５１μｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、化合物３１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｓ，１Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝４５９．０
実施例２０  Ｎ−［２−［［４−（２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２９）
【０４３４】
【化１３２】
2021512166.tif 000170
【０４３５】
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１１１．７８μｍｏｌ）及び（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（５０．２９ｍｇ、３３５．３３μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（２８．８９ｍｇ、２２３．５５μｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２８．５６ｍｇ、５５．８９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３回脱気した後、１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：５〜９５％、ＮＨ３ＯＨ）で精製し、化合物２９をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ＝  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７３．３．
実施例２１  化合物Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物７９）の調製
【０４３６】
【化１３３】
2021512166.tif 000171
【０４３７】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３０．０ｍｇ、１７８．３５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．８１ｍｇ、１７８．３５μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８３．８２ｍｇ、６４８．５３μｍｏｌ、１１２．９６μＬ）の溶液に対し、２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５６．３１ｍｇ、１６２．１３μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、化合物７９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９−８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８４．０．
実施例２２  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−４−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ペンチル］ベンズアミド（化合物４６）の調製
【０４３８】
【化１３４】
2021512166.tif 000172
【０４３９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−４−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（中間体ｉ−２２ａ）の調製
【０４４０】
【化１３５】
2021512166.tif 000173
【０４４１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−ヘキサン酸（１５３．１１ｍｇ、６２４．１５μｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（２１０．４７ｍｇ、８５１．１２μｍｏｌ）の溶液に対し、４−フェニルチアゾール−２−アミン（１００．０ｍｇ、５６７．４１μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、中間体ｉ−２２ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７３−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ７Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８４  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサンアミド（中間体ｉ−２２ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４４２】
【化１３６】
2021512166.tif 000174
【０４４３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−２２ａ（１５０．０ｍｇ、３７１．７１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−２２ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０４．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−４−メチル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ペンチル］ベンズアミド（化合物４６）の調製
【０４４４】
【化１３７】
2021512166.tif 000175
【０４４５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の安息香酸（１６．０９ｍｇ、１３１．７５μｍｏｌ、２０．１１μＬ）、ＨＡＴＵ（５０．１０ｍｇ、１３１．７５μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６１．９２ｍｇ、４７９．１１μｍｏｌ）の溶液に対し、中間体ｉ−２２ｂ（５０．０ｍｇ、１１９．７８μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を炭化し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５８％〜８８％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌｃｍ、１．９８２分。
【０４４６】
実施例２３  化合物３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］ブチル］ベンズアミド（化合物１７）の調製
【０４４７】
【化１３８】
2021512166.tif 000176
【０４４８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３６．２５ｍｇ、９５．３５μｍｏｌ）及び３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（２０．０４ｍｇ、８７．４０μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（４１．０７ｍｇ、３１７．８２μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ペンタンアミド（５０．０ｍｇ、１２８．４１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５７％〜７６％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１７を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９−８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８７．１．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７ｍｉｎ−３ｍＬ、２．０２２分。
【０４４９】
実施例２４  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４４）の調製
【０４５０】
【化１３９】
2021512166.tif 000177
【０４５１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（中間体ｉ−２４ａ）の調製
【０４５２】
【化１４０】
2021512166.tif 000178
【０４５３】
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（３．５６ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１．６９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％）（５０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３：１）で精製して、中間体ｉ−２４ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ  −  ｄ６）  δ  ＝  １２．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．２８  （ｍ，  １２  Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４８．２．
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（中間体ｉ−２４ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４５４】
【化１４１】
2021512166.tif 000179
【０４５５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−２４ａ（２００．０ｍｇ、５７５．６５μｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−２４ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２４８．２．
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４４）の調製
【０４５６】
【化１４２】
2021512166.tif 000180
【０４５７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の安息香酸（３７．１８ｍｇ、３０４．４２μｍｏｌ）に対し、ＤＩＰＥＡ（１４３．０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５７．８４ｍｇ、４１５．１２μｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−２４ｂ（１００．０ｍｇ、２７６．７５μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５２％〜７２％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５２．３．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌｃｍ、２．２６２分。
【０４５８】
実施例２５  （Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物７６）の調製
【０４５９】
【化１４３】
2021512166.tif 000181
【０４６０】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メチル安息香酸（１７．７７ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（７４．４５ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０．６１ｍｇ、３９１．６１μｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（４０．１３ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％〜８５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ７．７３−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．０．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  ＯＤ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３、２．２３６分。
【０４６１】
実施例２６  化合物（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物５４）の調製
【０４６２】
【化１４４】
2021512166.tif 000182
【０４６３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−メチル安息香酸（１７．７７ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（７４．４５ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０．６１ｍｇ、３９１．６２μｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（４０．１３ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％〜８５％、９分）で精製して、化合物５４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９３−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．０．
キラルＨＰＬＣ：  ＯＤ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ、１．６７３分。
【０４６４】
実施例２７  （Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物３）の調製
【０４６５】
【化１４５】
2021512166.tif 000183
【０４６６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−メチルスルホニル安息香酸（１９．００ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（５４．１３ｍｇ、１４２．３６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．０７ｍｇ、３７９．６４μｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（４０ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：  ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：  ４８％〜７８％、９分）で精製して、化合物３を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．７９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．０．
実施例２８  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物６５）の調製
【０４６７】
【化１４６】
2021512166.tif 000184
【０４６８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２５．６６ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（８２．１１ｍｇ、２１５．９４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３．０３ｍｇ、７１９．８１μｍｏｌ、１２５．３８μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで、２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾別し、凍結乾燥して、化合物６５を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝３９４．３．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２  ．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６−８．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例２９  ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物６１）の調製
【０４６９】
【化１４７】
2021512166.tif 000185
【０４７０】
ステップ１：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸（中間体ｉ−２９ａ）の調製
【０４７１】
【化１４８】
2021512166.tif 000186
【０４７２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、Ｎ２下、−６５℃で添加した。反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌し、次いでアセトン（３６５μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を−６５℃で添加した。反応混合物を徐々に２５℃に温め、次いで室温で５０分間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣に対してＭｅＣＮを添加して沈殿物を得た。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、中間体ｉ−２９ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１６３．１．
ステップ２：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物６１）の調製
【０４７３】
【化１４９】
2021512166.tif 000187
【０４７４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体ｉ−２９ａ（２５．９４ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（８２．１１ｍｇ、２１５．９４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３．０３ｍｇ、７１９．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次いで、２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１４３．９６μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾別し、凍結乾燥して、化合物６１を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．３．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．９３−８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例３０  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物７３）の調製
【０４７５】
【化１５０】
2021512166.tif 000188
【０４７６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２１．１４ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２．６６μＬ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５〜９５％、ＦＡ条件）で精製して、化合物７３を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６８．３．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．６２−１２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例３１  （Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物５５）の調製
【０４７７】
【化１５１】
2021512166.tif 000189
【０４７８】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）安息香酸（２１．３８ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２．６６μＬ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物５５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７０．１．
実施例３２  ４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−３−メチルスルホニル−ベンズアミド（化合物２）の調製
【０４７９】
【化１５２】
2021512166.tif 000190
【０４８０】
ステップ１：４−メチル−３−メチルスルホニル−安息香酸（中間体ｉ−３２ａ）の調製
【０４８１】
【化１５３】
2021512166.tif 000191
【０４８２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル４−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾエート（１００ｍｇ、４３８．０９μｍｏｌ）の混合物に対し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５．１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、２ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体ｉ−３２ａを白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２１５．２．
ステップ２：４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−３−メチルスルホニル−ベンズアミド（化合物２）の調製
【０４８３】
【化１５４】
2021512166.tif 000192
【０４８４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体ｉ−３２ａ（２０．３３ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（４３．３０ｍｇ、１１３．８９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３６．８０ｍｇ、２８４．７３μｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で５分間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（４０ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ＝  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．０，  １Ｈ），  ７．４０−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５０４．２．
実施例３３  メチル３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］ベンゾエート（化合物９）の調製
【０４８５】
【化１５５】
2021512166.tif 000193
【０４８６】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（３０ｍｇ、６７．０７μｍｏｌ）及び（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（３６．２１ｍｇ、２０１．２１μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１７．１４ｍｇ、３３．５３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４３．３４ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、５８．４１μＬ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．
実施例３４  ３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物４）の調製
【０４８７】
【化１５６】
2021512166.tif 000194
【０４８８】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（３０ｍｇ、６７．０７μｍｏｌ）及び［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（３６．０１ｍｇ、２０１．２１μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１７．１４ｍｇ、３３．５３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４３．３４ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、５８．４１μＬ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％〜６５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （  ｓ，１Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ），ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．３．
実施例３５  Ｎ−［２−［［４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物１８）の調製
【０４８９】
【化１５７】
2021512166.tif 000195
【０４９０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（中間体ｉ−３５ａ）の調製
【０４９１】
【化１５８】
2021512166.tif 000196
【０４９２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（８２．４０ｍｇ、４７０．３４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（２２３．５５ｍｇ、５８７．９３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５１．９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、３９１．９５μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃でさらに１２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ×３）及びブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体ｉ−３５ａを黄色の油状物として得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ４１２．３．
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−［４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体ｉ−３５ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４９３】
【化１５９】
2021512166.tif 000197
【０４９４】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ｉ−３５ａ（１５０ｍｇ、３６３．８１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。溶液を３０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。この操作を３回繰り返した。残渣をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して、中間体ｉ−３５ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３１２．３
ステップ３：Ｎ−［２−［［４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物１８）の調製
【０４９５】
【化１６０】
2021512166.tif 000198
【０４９６】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（９６．８２ｍｇ、４２２．３３μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（４０１．４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２７．４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３０６．５１μＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで、中間体ｉ−３５ｂ（１５０ｍｇ、３５１．９４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ×２）及びブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１８を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．０．
実施例３６  （Ｎ−［２−［［４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物７）の調製
【０４９７】
【化１６１】
2021512166.tif 000199
【０４９８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（中間体ｉ−３６ａ）の調製
【０４９９】
【化１６２】
2021512166.tif 000200
【０５００】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（８２．４０ｍｇ、４７０．３４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（２２３．５５ｍｇ、５８７．９３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５１．９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０４．８１μＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（１００．００ｍｇ、３９１．９５μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃でさらに１２時間攪拌し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して中間体ｉ−３６ａを黄色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ４１２．３
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−［４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体ｉ−３６ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５０１】
【化１６３】
2021512166.tif 000201
【０５０２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体ｉ−３６ａ（１５０．００ｍｇ、３６３．８１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、溶液を３０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。この操作を３回繰り返した。残渣をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して、中間体ｉ−３６ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３１２．３
ステップ３：（Ｎ−［２−［［４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物７）の調製
【０５０３】
【化１６４】
2021512166.tif 000202
【０５０４】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（９６．８２ｍｇ、４２２．３３μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（４０１．４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２７．４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３０６．５１μＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで、中間体ｉ−３６ｂ（１５０ｍｇ、３５１．９４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２．
実施例３７  化合物（Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミド（化合物７０）の調製
【０５０５】
【化１６５】
2021512166.tif 000203
【０５０６】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（中間体ｉ−３７ａ）の調製
【０５０７】
【化１６６】
2021512166.tif 000204
【０５０８】
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−ブタン酸（５．０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（６．２０ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−フェニルチアゾール−２−アミン（２．９５ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。１０％のクエン酸（８００．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜８：１）で精製して、中間体ｉ−３７ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．０．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５、２．２８４分。
【０５０９】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（中間体ｉ−３７ｂ）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５１０】
【化１６７】
2021512166.tif 000205
【０５１１】
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の中間体ｉ−３７ａ（５．８ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製中間体ｉ−３７ｂ（ＴＦＡ塩）を凍結乾燥し、白色の固体として得た。この物質は、追加の精製をせずに次のステップで使用された。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．９．
ＳＦＣ  ＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−１０−１２ｍｉｎ−３、８．９７０分。
【０５１２】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミド（化合物７０）の調製
【０５１３】
【化１６８】
2021512166.tif 000206
【０５１４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のニコチン酸（１４．６１ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ、８２．６６μＬ）を添加し、次いで中間体ｉ−３７ｂ（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７０を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０６  （ｍ，  １Ｈ）  ，８．７２−８．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−５−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌｃｍ、２．２６９分。
【０５１５】
実施例３８  ４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物６７）の調製
【０５１６】
【化１６９】
2021512166.tif 000207
【０５１７】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸（２１．６６ｍｇ、１４２．３６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（９０．２２ｍｇ、２３７．２７μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７６．６６ｍｇ、５９３．１８μｍｏｌ、１０３．３２μＬ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、（５．０ｍＬ×３）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６７を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９２−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．９１  （ｍ，１Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１．
実施例３９  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物６９）の調製
【０５１８】
【化１７０】
2021512166.tif 000208
【０５１９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ安息香酸（１６．３９ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５１％〜７１％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ７．９２−７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８−４．９４  （ｍ，１Ｈ），  ２．７２−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１．
キラルＨＰＬＣ：  ＯＤ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ、０．８２２分。
【０５２０】
実施例４０  化合物（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物５９）の調製
【０５２１】
【化１７１】
2021512166.tif 000209
【０５２２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ安息香酸（１６．３９ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ、９．９４μＬ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５６μｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．９０−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．３８−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１．
キラルＨＰＬＣ：  ＡＳ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿５ＭＩＮ＿Ｔ３５．Ｍ、１．３４１分。
【０５２３】
実施例４１  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物５３）の調製
【０５２４】
【化１７２】
2021512166.tif 000210
【０５２５】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（１６．３９ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（７６．６６ｍｇ、５９３．１８μｍｏｌ、１０３．３２μＬ）及びＨＡＴＵ（９０．２２ｍｇ、２３７．２７μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２．５時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、水（５．０ｍＬ×３）及びブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４８％〜６８％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５３を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３．
実施例４２  ２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物６３）の調製
【０５２６】
【化１７３】
2021512166.tif 000211
【０５２７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−アミノ安息香酸（１６．２７ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％〜７５％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６３（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ、ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．１ｃｍ、１．５４０分。
【０５２８】
実施例４３  化合物（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物５６）の調製
【０５２９】
【化１７４】
2021512166.tif 000212
【０５３０】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（中間体ｉ−４２ａ）の調製
【０５３１】
【化１７５】
2021512166.tif 000213
【０５３２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２８．１５ｍｇ、１１８．６５μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％〜８５％、９分）で精製して、中間体ｉ−４２ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１．
ステップ２：  （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物５６）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５３３】
【化１７６】
2021512166.tif 000214
【０５３４】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−４２ａ（２０ｍｇ、３７．９７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％〜６５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５６（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．９０−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ７．８４−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．２７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１．
実施例４４  ４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物５２）の調製
【０５３５】
【化１７７】
2021512166.tif 000215
【０５３６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（１９．５２ｍｇ、１４２．３６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（９０．２２ｍｇ、２３７．２７μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７６．６６ｍｇ、５９３．１８μｍｏｌ、１０３．３２μＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃でさらに２時間攪拌し、次いでＤＣＭ（２０．０  ｍＬ）で希釈した。有機層を（５．０ｍＬ×３）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％〜７０％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５２（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．９２−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１．
実施例４５  （Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２５）の調製
【０５３７】
【化１７８】
2021512166.tif 000216
【０５３８】
ステップ１：（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（中間体ｉ−４５ａ）の調製
【０５３９】
【化１７９】
2021512166.tif 000217
【０５４０】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＦｍｏｃＯＳｕ（１．８２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８２２．６９ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液でｐＨ＝４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。溶液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥して、中間体ｉ−４５ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ＝  ４４９．３
ステップ２：  （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（中間体ｉ−４５ｂ）の調製
【０５４１】
【化１８０】
2021512166.tif 000218
【０５４２】
ＤＣＭ（１８．０ｍＬ）中の中間体ｉ−４５ａ（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（１．５７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（７４３．８６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで水（２０．０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１〜１０：１〜５：１〜２：１）で精製し、中間体ｉ−４５ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５８５．４
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７ＭＩＮ−３ＭＬ、３．０３１分。
【０５４３】
ステップ３：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体ｉ−４５ｃ）の調製
【０５４４】
【化１８１】
2021512166.tif 000219
【０５４５】
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の中間体ｉ−４５ｂ（２．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＰＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。次いで、混合物を濾過し、固体を真空乾燥して、中間体ｉ−４５ｃ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ＝  ５０７．３
キラルＨＰＬＣ：  ＯＪ−３−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−６０−７ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、５．４３６分
ステップ４：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド）−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体ｉ−４５ｃ）の調製
【０５４６】
【化１８２】
2021512166.tif 000220
【０５４７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（３８．３０ｍｇ、１６７．０６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６９．８７ｍｇ、１８３．７６μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４．７７ｍｇ、５０１．１８μｍｏｌ、８７．３０μＬ）及び中間体ｉ−４５ｂ（１００ｍｇ、１６７．０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで水（２．０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１／１）で精製し、中間体ｉ−４５ｃを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６９６．０
キラルＨＰＬＣ：  ＯＪ−３−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−６０−７ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、５．２７６分。
【０５４８】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２５）ギ酸塩の調製
【０５４９】
【化１８３】
2021512166.tif 000221
【０５５０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−４５ｃ（１００．０ｍｇ、１４０．８４μｍｏｌ）の溶液に対し、ピペリジン（９８．００μＬ）を添加した。溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％〜３７％、７分）で精製し、凍結乾燥して、化合物２５（ＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ８．３０−８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−  ７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，１Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７４．３
キラルＨＰＬＣ：  ＯＪ−３−ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）−４０−７ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、２．９５６分。
キラルＨＰＬＣ：ＡＤ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿８ＭＩＮ＿Ｔ３５．Ｍ
実施例４６  （Ｓ）−Ｎ−（３−アセトアミド−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２１）の調製
【０５５１】
【化１８４】
2021512166.tif 000222
【０５５２】
Ａｃ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（２０．０ｍｇ、３８．４９μｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を凍結乾燥して、化合物２１（５１．８６％ｅｅ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，１Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５１６．４
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−５ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、１．５１４分及び３．４０７分。
【０５５３】
実施例４７  Ｎ−（２−（（４−（２−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２７）の調製
【０５５４】
【化１８５】
2021512166.tif 000223
【０５５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（中間体ｉ−４７ａ）の調製
【０５５６】
【化１８６】
2021512166.tif 000224
【０５５７】
トルエン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（２００．０ｍｇ、５５８．６５μｍｏｌ）の溶液に対し、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３８３．９３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ａｄ２ｎＢｕＰ−Ｐｄ−Ｇ３（４０６．８５ｍｇ、５５８．６５μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１７７．８７ｍｇ、８３７．９７μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１／１）で精製して、中間体ｉ−４７ａを褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝３５９．２
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（４−（２−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体ｉ−４７ｂ）の調製
【０５５８】
【化１８７】
2021512166.tif 000225
【０５５９】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体ｉ−４７ａ（２３０ｍｇ、６２８．８８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体ｉ−４７ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋＝  ２８１．２
ステップ３：Ｎ−（２−（（４−（２−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２７）の調製
【０５６０】
【化１８８】
2021512166.tif 000226
【０５６１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（８１．４１ｍｇ、３５５．１３μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１６２．０４ｍｇ、４２６．１５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８３．５９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び中間体ｉ−４７ｂ（１１０．０ｍｇ、３５５．１３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３７％〜５７％、７分）で精製し、凍結乾燥して、化合物２７を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７−７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ＝  ４７０．２
実施例４８  Ｎ−［２−［［４−［３−（アミノメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物１０）の調製
【０５６２】
【化１８９】
2021512166.tif 000227
【０５６３】
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のＮ−［２−［［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（１００．０ｍｇ、２１２．９８μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（９９．９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、１５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を真空濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１０（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７−８．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９７−７．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．６，１Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ  ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２
実施例４９  Ｎ−［２−［［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物８）の調製
【０５６４】
【化１９０】
2021512166.tif 000228
【０５６５】
ステップ１：２３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（中間体ｉ−４９ａ）の調製
【０５６６】
【化１９１】
2021512166.tif 000229
【０５６７】
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（２００．００ｍｇ、８９２．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、チオウレア（７４．７４ｍｇ、９８１．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体ｉ−４９ａを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（中間体ｉ−４９ｂ）の調製
【０５６８】
【化１９２】
2021512166.tif 000230
【０５６９】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１２９．２７ｍｇ、７３７．９０μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（２８０．５７ｍｇ、７３７．９０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６０．０９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３５０．５２μＬ）及び中間体ｉ−４９ａ（１３５．０ｍｇ、６７０．８２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−４９ｂを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４
ステップ３：２−アミノ−Ｎ−［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体ｉ−４９ｃ）の調製
【０５７０】
【化１９３】
2021512166.tif 000231
【０５７１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−４９ｂ（９３．０ｍｇ、２５９．４８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、中間体ｉ−４９ｃ（ＴＦＡ塩）を褐色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
ステップ４：Ｎ−［２−［［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物８）の調製
【０５７２】
【化１９４】
2021512166.tif 000232
【０５７３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（７５．７４ｍｇ、３３０．３６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１３８．１７ｍｇ、３６３．４０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７０．７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０．１７μＬ）及び中間体Ｆ（１２３．０ｍｇ、３３０．３６μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：  ３５％〜６５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７０．０．
実施例５０  Ｎ−［２−［［４−［３−（アセトアミドメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物５）の調製
【０５７４】
【化１９５】
2021512166.tif 000233
【０５７５】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のＮ−［２−［［４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（１００ｍｇ、２１２．９８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２６．５６ｍｇ、５３２．４４μｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（８０．５７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで、Ａｃ２Ｏ（２１．７４ｍｇ、２１２．９８μｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３．１０ｍｇ、４２５．９５μｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、残渣を得た。残渣を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜５３％、７分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１−９．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３．
実施例５１  Ｎ−［２−［［４−［４−（アミノメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２２）の調製
【０５７６】
【化１９６】
2021512166.tif 000234
【０５７７】
ステップ１：４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（中間体ｉ−５１ａ）の調製
【０５７８】
【化１９７】
2021512166.tif 000235
【０５７９】
Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７９．７８μＬ）及びＮａＦ（０．１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の混合物に対し、チオウレア（１８６．８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体ｉ−５１ａを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．９７−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｓ，１Ｈ），  ７．１９（ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（中間体ｉ−５１ｂ）の調製
【０５８０】
【化１９８】
2021512166.tif 000236
【０５８１】
ピリジン（６ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２８７．２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ｉ−５１ａ（３００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％〜６８％、９分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−５１ｂを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５９．２．
ステップ３：２−アミノ−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（中間体ｉ−５１ｃ）の調製
【０５８２】
【化１９９】
2021512166.tif 000237
【０５８３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５１ｂ（２５０ｍｇ、６９７．５２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、２５℃で４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、中間体ｉ−５１ｃ（ＴＦＡ塩）を褐色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
ステップ４：Ｎ−［２−［［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（中間体ｉ−５１ｄ）の調製
【０５８４】
【化２００】
2021512166.tif 000238
【０５８５】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（２４４．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（４０４．８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５００．３６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６７４．３４μＬ）及び中間体ｉ−５１ｃ（２５０．０ｍｇ、９６７．８７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−５１ｄを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３−９．３０（ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５  −７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２．
ステップ５：Ｎ−［２−［［４−［４−（アミノメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物２２）の調製
【０５８６】
【化２０１】
2021512166.tif 000239
【０５８７】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５１ｄ（２００．０ｍｇ、４２５．９５μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２００．００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ベースカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％〜５８％、１１．５分）で精製し、凍結乾燥して、化合物２２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝７．６，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３．
実施例５２  Ｎ−［２−［［４−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物１１）の調製
【０５８８】
【化２０２】
2021512166.tif 000240
【０５８９】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のＮ−［２−［［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（１００．００ｍｇ、２１２．９８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２６．５６ｍｇ、５３２．４４μｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（８０．５７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで、Ａｃ２Ｏ（２１．７４ｍｇ、２１２．９８μｍｏｌ、１９．９４μＬ）及びＴＥＡ（４３．１０ｍｇ、４２５．９５μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、残渣を得た。残渣を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜５３％、７分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２−９．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  −  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ  ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５１６．３．
実施例５３  （Ｓ）−Ｎ−（６−アセトアミド−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド（化合物４３）の調製
【０５９０】
【化２０３】
2021512166.tif 000241
【０５９１】
ステップ１：（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（中間体ｉ−５３ａ）の調製
【０５９２】
【化２０４】
2021512166.tif 000242
【０５９３】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水（１０．０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６８２．１４ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃＯＳｕ（１．５１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注いだ。溶液を飽和クエン酸溶液でｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、中間体ｉ−５３ａを白色の固体として得た。化合物を次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ＝  ４９１．４
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソ−６−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバメート（中間体ｉ−５３ｂ）の調製
【０５９４】
【化２０５】
2021512166.tif 000243
【０５９５】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５３ａ（５００ｍｇ、９７７．５０μｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＥＤＱ（３６２．５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（１７２．２７ｍｇ、９７７．５０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）で精製して、中間体ｉ−５３ｂを黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．５
ステップ３：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−アミノ−６−オキソ−６−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（中間体ｉ−５３ｃ）の調製
【０５９６】
【化２０６】
2021512166.tif 000244
【０５９７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５３ｂ（４４０ｍｇ、５８６．６８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（４１７．８５μＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）で粉砕した。溶液を濾過した。濾過ケーキを真空乾燥して、中間体ｉ−５３ｃを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ＝  ５４９．４．
キラルＨＰＬＣ：  ＡＳ−３−ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）−５−４０−３ＭＬ−３５Ｔ、２．３８６分。
【０５９８】
ステップ４：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−ベンズアミド−６−オキソ−６−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（中間体ｉ−５３ｄ）の調製
【０５９９】
【化２０７】
2021512166.tif 000245
【０６００】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の安息香酸（４１．６８ｍｇ、３４１．３３μｍｏｌ、５２．１０μＬ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１４２．７６ｍｇ、３７５．４６μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７６．４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び中間体ｉ−５３ｃ（１９０ｍｇ、３４１．３３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１０：１〜３：１〜１：１）で精製し、中間体ｉ−５３ｄを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６３１．４．
キラルＨＰＬＣ：  ＯＪ−３−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−６０−７ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、３．８８１分。
【０６０１】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド（中間体ｉ−５３ｅ）の調製
【０６０２】
【化２０８】
2021512166.tif 000246
【０６０３】
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体ｉ−５３ｄ（１２０ｍｇ、１７９．５０μｍｏｌ）の溶液に対し、ピペリジン（１２０．００μＬ）を添加した。溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％〜３７％、７分）で精製し、中間体ｉ−５３ｅ（ＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−  ７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．５０−  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０９．３．
キラルＨＰＬＣ：  ＯＤ−ＲＨ＿０−６０＿１ＭＬ．Ｍ、８．０３７分。
【０６０４】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（６−アセトアミド−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ベンズアミド（化合物４３）の調製
【０６０５】
【化２０９】
2021512166.tif 000247
【０６０６】
Ａｃ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の中間体ｉ−５３ｅ（１３ｍｇ、３１．８２  μｍｏｌ）の溶液を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキをＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して個体を得た。固体を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、溶液を凍結乾燥して、化合物４３を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３５（ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５１．３  ．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−３ＭＬ−３５Ｔ、０．７６７分。
【０６０７】
実施例５４  ３−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物６）の調製
【０６０８】
【化２１０】
2021512166.tif 000248
【０６０９】
ステップ１：メチル３−（イソプロピルチオ）ベンゾエート（中間体ｉ−５４ａ）の調製
【０６１０】
【化２１１】
2021512166.tif 000249
【０６１１】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメチル３−スルファニルベンゾエート（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−ヨードプロパン（３０３．１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＨ（５７．０７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６０％純度）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜１／１）で精製して、中間体ｉ−５４ａを黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝２１１．３．
ステップ２：メチル３−（イソプロピルスルホニル）ベンゾエート（中間体ｉ−５４ｂ）の調製
【０６１２】
【化２１２】
2021512166.tif 000250
【０６１３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５４ａ（２００．０ｍｇ、８８３．１５μｍｏｌ）の溶液に対し、ｍ−ＣＰＢＡ（３２０．０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８５％純度）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０．０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して中間体ｉ−５４ｂを白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．３．
ステップ３：３−（イソプロピルスルホニル）安息香酸（中間体ｉ−５４ｃ）の調製
【０６１４】
【化２１３】
2021512166.tif 000251
【０６１５】
ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５４ｂ（３００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＯＨ（５９．３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和クエン酸溶液でｐＨ６に調整した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１〜１０：１〜３：１）で精製し、中間体ｉ−５４ｃを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１−８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２９．２．
ステップ４：３−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物６）の調製
【０６１６】
【化２１４】
2021512166.tif 000252
【０６１７】
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の中間体ｉ−５４ｃ（３０．０ｍｇ、１２９．４２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（５９．０５ｍｇ、１５５．３０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６．９０ｍｇ、５１７．６６μｍｏｌ）、及び２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（３０．１９ｍｇ、８６．９３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次いで水（２．０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌してから、濾過した。固体を凍結乾燥して、化合物６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１−９．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ＝４４４．３．
実施例５５  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（６−フェニル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４１）の調製
【０６１８】
【化２１５】
2021512166.tif 000253
【０６１９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−オキソ−２−［（６−フェニル−２−ピリジル）アミノ］エチル］カルバメート（中間体ｉ−５５ａ）の調製
【０６２０】
【化２１６】
2021512166.tif 000254
【０６２１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１１３．２１ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０３．７３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４５．７３ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ）の溶液に対し、６−フェニルピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、５８７．５１μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製して、中間体ｉ−５５ａを淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２２−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２８．０．
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（６−フェニル−２−ピリジル）アセトアミド（中間体ｉ−５５ｂ）の調製
【０６２２】
【化２１７】
2021512166.tif 000255
【０６２３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５５ａ（１３０ｍｇ、３８１．２１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１９２．００μＬ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、中間体ｉ−５５ｂ（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２８．０．
ステップ３：３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［（６−フェニル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物４１）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０６２４】
【化２１８】
2021512166.tif 000256
【０６２５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸（３６．５８ｍｇ、１５９．５４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．６６ｍｇ、１５９．５４μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４．９８ｍｇ、５８０．１６μｍｏｌ）の溶液に対し、中間体ｉ−５５ｂ（５０．０ｍｇ、１４５．０４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％〜６５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物４１（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４−９．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６６  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３９．０．
実施例５６  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物５８）の調製
【０６２６】
【化２１９】
2021512166.tif 000257
【０６２７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のチオフェン−２−カルボン酸（２２．９３ｍｇ、１７８．９０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．０２ｍｇ、１７８．９０μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８４．０８ｍｇ、６５０．５５μｍｏｌ）の溶液に対し、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０．００ｍｇ、１６２．６４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％〜８０％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１８．０
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７  ｍｉｎ−３  ｍＬ−３５Ｔ、３．７７２分。
【０６２８】
実施例５７  （Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物７１）の調製
【０６２９】
【化２２０】
2021512166.tif 000258
【０６３０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、２８０．５７μｍｏｌ、４７．１７μＬ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１２８．０２ｍｇ、３３６．６９μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０８．７９ｍｇ、８４１．７１μｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（１１８．２５ｍｇ、２８０．５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５２％〜８２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １２．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１１  （ｍ，  ５Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６８．３．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ＋ＣＡＮ（ＤＥＡ）−４０−７ＭＩＮ−３ＭＬ−３５Ｔ、５．３２１分。
【０６３１】
実施例５８  ５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物６２）の調製
【０６３２】
【化２２１】
2021512166.tif 000259
【０６３３】
ステップ１：４−クロロスルホニルチオフェン−２−カルボン酸（中間体ｉ−５８ａ）及び５−クロロスルホニルチオフェン−２−カルボン酸（中間体ｉ−５８ｂ）の調製
【０６３４】
【化２２２】
2021512166.tif 000260
【０６３５】
チオフェン−２−カルボン酸（３００．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をスルホクロリド酸（１．３６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０．０ｍＬ）に注意深く滴下し、５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空乾燥して、ｉ−５８ａ及びｉ−５８ｂの混合物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
ステップ２：４−（ジメチルスルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸（中間体ｉ−５８ｃ）及び５−（ジメチルスルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸（中間体ｉ−５８ｄ）の調製
【０６３６】
【化２２３】
2021512166.tif 000261
【０６３７】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のｉ−５８ａ及びｉ−５８ｂ（２６０．０ｍｇ、粗）の混合物に対し、Ｎ−メチルメタンアミン（２．２９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％〜４０％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−５８ｃを白色の固体として、及び中間体ｉ−５８ｄを白色の固体として得た。
中間体ｉ−５８ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ７Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３６．０．
中間体ｉ−５８ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６７  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３６．０．
ステップ３：５−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物６２）の調製
【０６３８】
【化２２４】
2021512166.tif 000262
【０６３９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−５８ｄ（４０．０ｍｇ、１７０．０１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７．８９ｍｇ、６８０．０４μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７１．１１ｍｇ、１８７．０１μｍｏｌ）の溶液に対し、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（７８．８２ｍｇ、１８７．０１μｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％〜７３％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６５−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  −  ２．０７  （ｍ，  ５Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５２５．１．
実施例５９  Ｎ−（２−（（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ｄｉｏｘｉｎ−６−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物１５）の調製
【０６４０】
【化２２５】
2021512166.tif 000263
【０６４１】
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（３０．０ｍｇ、６７．０７μｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（３６．２１ｍｇ、２０１．２０μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（４３．３４ｍｇ、３３５．３３μｍｏｌ）及びパラジウム、トリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（１７．１４ｍｇ、３３．５３μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３９％〜５９％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．
実施例６０  （Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物１４）の調製
【０６４２】
【化２２６】
2021512166.tif 000264
【０６４３】
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の３−（イソプロピルスルホニル）安息香酸（３０．０ｍｇ、１２９．４２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（５９．０５ｍｇ、１５５．３０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６．９０ｍｇ、５１７．６６μｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５４．５４ｍｇ、１２９．４２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物１４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，１Ｈ），  ２．６４−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．１６  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝５１８．３
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−３ＭＬ−３５Ｔ、１．１１９分。
【０６４４】
実施例６１  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物７７）の調製
【０６４５】
【化２２７】
2021512166.tif 000265
【０６４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２２．５５ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６．００ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．６２ｍｇ、１３０．５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５３％〜８０％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７７（９７．３％ｅｅ値）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ）  ，８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１．
キラルＳＦＣ：  ＯＤ−３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿５ＭＩＮ＿Ｔ３５．Ｍ．、０．６０１分。
【０６４７】
実施例６２  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物６８）の調製
【０６４８】
【化２２８】
2021512166.tif 000266
【０６４９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２２．５５ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６．００ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．６２ｍｇ、１３０．５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％〜８５％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１．
キラルＳＦＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）−４０−７ｍｉｎ−３ｍＬ−３５Ｔ、０．９３７分
実施例６３  Ｎ４−メチル−Ｎ１−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］テレフタルアミド（化合物７２）の調製
【０６５０】
【化２２９】
2021512166.tif 000267
【０６５１】
ステップ１：メチル４−［［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバモイル］ベンゾエート（中間体ｉ−６３ａ）の調製
【０６５２】
【化２３０】
2021512166.tif 000268
【０６５３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−メトキシカルボニル安息香酸（８５．４９ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（１８３．９９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９８．４８ｍｇ、５２２．００μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体ｉ−６３ａを無色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．
ステップ２：４−［［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバモイル］安息香酸（中間体ｉ−６３ｂ）の調製
【０６５４】
【化２３１】
2021512166.tif 000269
【０６５５】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−６３ａ（２５８．８２ｍｇ、４６８．５０μｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（３６．３９ｍｇ、９０９．７５μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣のｐＨを２０％ＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整した。白色沈殿が形成され、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（４．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固して中間体ｉ−６３ｂをオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．
ステップ３：Ｎ４−メチル−Ｎ１−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］テレフタルアミド（化合物７２）の調製
【０６５６】
【化２３２】
2021512166.tif 000270
【０６５７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体ｉ−６３ｂ（４０ｍｇ、８１．６６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（３６．１５ｍｇ、９５．０７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．４８ｍｇ、１５８．４６μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。メタンアミン（２Ｍ、３９６．０５μＬ）を添加し、反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％〜７０％、８分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３．
実施例６４  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバモイル）ベンジルカルバメート（化合物７５）の調製
【０６５８】
【化２３３】
2021512166.tif 000271
【０６５９】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバモイル）ベンジルカルバメート（中間体ｉ−６４ａ）の調製
【０６６０】
【化２３４】
2021512166.tif 000272
【０６６１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（２９．８１ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．３３ｍｇ、４７４．５６μｍｏｌ）を添加し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、中間体ｉ−６４ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．１．
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバモイル）ベンジルカルバメート（化合物７５）トリフルオロ酢酸塩の調製
【０６６２】
【化２３５】
2021512166.tif 000273
【０６６３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体ｉ−６４ａ（５０ｍｇ、７６．３７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１２℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＤＣＭを除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７５（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０．
実施例６５  ４−（アミノメチル）−Ｎ−［３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物５７）の調製
【０６６４】
【化２３６】
2021512166.tif 000274
【０６６５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］カルバモイル］フェニル］メチル］カルバメート（中間体ｉ−６５ａ）の調製
【０６６６】
【化２３７】
2021512166.tif 000275
【０６６７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（８９．４３ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（２０２．９９ｍｇ、５３３．８６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４７．９７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（１５０ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５９％〜７９％、８分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−６５ａを白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ７．９１−７．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３．
ステップ２：４−（アミノメチル）−Ｎ−［３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物５７）の調製
【０６６８】
【化２３８】
2021512166.tif 000276
【０６６９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体ｉ−６５ａ（１５０．００ｍｇ、２７７．４２μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（２０５．４０μＬ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、化合物５７（ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．
実施例６６  ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物６０）の調製
【０６７０】
【化２３９】
2021512166.tif 000277
【０６７１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸、塩酸塩（２５．５９ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．６６μＬ、４７４．５６μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６０をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１．
実施例６７  ４−（アセトアミドメチル）−Ｎ−［３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物７４）の調製
【０６７２】
【化２４０】
2021512166.tif 000278
【０６７３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−［３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（５０ｍｇ、９０．１５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に対し、ＴＥＡ（６２．７４μＬ、４５０．７７μｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃ２Ｏ（２１．１１μＬ、２２５．３９μｍｏｌ）０℃で添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、化合物７４をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ７．９０−７．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３．
実施例６８  化合物Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−４−メチルスルホニル−ベンズアミド（化合物６８）の調製
【０６７４】
【化２４１】
2021512166.tif 000279
【０６７５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−メチルスルホニル安息香酸（２３．７５ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６．００ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．６２ｍｇ、１３０．５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：  ４６％〜６９％、１２分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ８．１９−８．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．１．
実施例６９  ４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］−３−メチルスルホニル−ベンズアミド（化合物２０）の調製
【０６７６】
【化２４２】
2021512166.tif 000280
【０６７７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−メトキシ−３−メチルスルホニル−安息香酸（２１．８５ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（４３．３０ｍｇ、１１３．８９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３６．８０ｍｇ、２８４．７３μｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で５分間攪拌した。次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（４０ｍｇ、９４．９１μｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物２０を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ＝  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．４，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１．
実施例７０  ４−メチル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物１９）の調製
【０６７８】
【化２４３】
2021512166.tif 000281
【０６７９】
ステップ１：４−メチル−３−（メチルスルホニル）安息香酸（中間体ｉ−７０ａ）の調製
【０６８０】
【化２４４】
2021512166.tif 000282
【０６８１】
ＮａＯＨ（１３．１４ｍｇ、３２８．５７μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中のメチル４−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾエート（５０ｍｇ、２１９．０４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体ｉ−７０ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．０．
ステップ２：４−メチル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド（化合物１９）の調製
【０６８２】
【化２４５】
2021512166.tif 000283
【０６８３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体ｉ−７０ａ（２５ｍｇ、１１６．６９μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６６．５６ｍｇ、１７５．０４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５．４１ｍｇ、５８３．４６μｍｏｌ）を添加し、次いで、２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４０．５３ｍｇ、１１６．６９μｍｏｌ）を添加した。３０℃で２時間攪拌した後、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥して、化合物１９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．０９  −  １０．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２０−９．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３０．３．
実施例７１  化合物４−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物６４）の調製
【０６８４】
【化２４６】
2021512166.tif 000284
【０６８５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４−（ジメチルスルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸（４０．００ｍｇ、１７０．０１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７．８９ｍｇ、６８０．０４μｍｏｌ、１１８．４５μＬ）及びＨＡＴＵ（７１．１１ｍｇ、１８７．０１μｍｏｌ）の溶液に対し、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（７８．８２ｍｇ、１８７．０１μｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、化合物６４を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６６−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５２５．０
実施例７２  ３−シクロプロピルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３９）の調製
【０６８６】
【化２４７】
2021512166.tif 000285
【０６８７】
ステップ１：１−シクロプロピルスルファニル−３−メチル−ベンゼン（中間体ｉ−７２ａ）
【０６８８】
【化２４８】
2021512166.tif 000286
【０６８９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−メチルベンゼンｔｈｉｏｌ（１００．０ｍｇ、８０５．１３μｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（２９２．２１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（９９．３８ｍｇ、８８５．６５μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）で精製して、中間体ｉ−７２ａを無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
ステップ２：３−シクロプロピルスルホニル安息香酸（中間体ｉ−７２ｂ）の調製
【０６９０】
【化２４９】
2021512166.tif 000287
【０６９１】
水（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−７２ａ（６０．０ｍｇ、３６５．２６μｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（２３０．８９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（７．３０ｍｇ、１８２．６３μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、１ＮのＨＣｌ（２０．０ｍＬ）を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体ｉ−７２ｂを黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２−  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  −２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０
ステップ３：３−シクロプロピルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３９）の調製
【０６９２】
【化２５０】
2021512166.tif 000288
【０６９３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−７２ｂ（３０．０ｍｇ、１３２．６０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．５０ｍｇ、１５９．１２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８．５５ｍｇ、５３０．３９μｍｏｌ）の溶液に対し、２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０．６６ｍｇ、１４５．８６μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により収集し、真空乾燥して、白色の固体を得た。次いで、固体を水（３．０ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、化合物３９を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．０７  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３．
実施例７３  ３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物３７）の調製
【０６９４】
【化２５１】
2021512166.tif 000289
【０６９５】
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、１１１．７８μｍｏｌ）及び［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（６４．７２ｍｇ、３３５．３３μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２８．５６ｍｇ、５５．８９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７２．２３ｍｇ、５５８．８８μｍｏｌ、９７．３４μＬ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を３０℃に冷却すると、固体が形成された。混合物を濾過して、粗生成物を固体として得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜６０％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物３７を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．０．
実施例７４  ３−メチルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（３−フェニルフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３６）の調製
【０６９６】
【化２５２】
2021512166.tif 000290
【０６９７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバメート（中間体ｉ−７４ａ）の調製
【０６９８】
【化２５３】
2021512166.tif 000291
【０６９９】
ピリジン（３０．０ｍＬ）中の４−ブロモチアゾール−２−アミン（３．０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（４．４０ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（１６．０６ｇ、８３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を０．５ＮのＨＣｌ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（５０．０ｍＬ）及びブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝７／１〜３：１）で精製して、中間体ｉ−７４ａを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５８．１
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体ｉ−７４ｂ）の調製
【０７００】
【化２５４】
2021512166.tif 000292
【０７０１】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−７４ａ（３００ｍｇ、８９２．３１μｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。この操作を３回繰り返した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、中間体ｉ−７４ｂ（ＴＦＡ塩）を黄色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３６．１
ステップ３：Ｎ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−メチルスルホニル−ベンズアミド（中間体ｉ−７４ｃ）の調製
【０７０２】
【化２５５】
2021512166.tif 000293
【０７０３】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３−メチルスルホニル安息香酸（１７１．５５ｍｇ、８５６．８７μｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（９７７．４２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５３．７２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。次いで中間体ｉ−７４ｂ（３００．０ｍｇ、８５６．８７μｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃でさらに２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ×３）及びブライン（５．０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％〜６２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、中間体ｉ−７４ｃを淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝４１９．９．
ステップ４：３−メチルスルホニル−Ｎ−［２−オキソ−２−［［４−（３−フェニルフェニル）チアゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物３６）の調製
【０７０４】
【化２５６】
2021512166.tif 000294
【０７０５】
ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の中間体ｉ−７４ｃ（６０．０ｍｇ、１４３．４４μｍｏｌ）及び（３−フェニルフェニル）ボロン酸（８５．２２ｍｇ、４３０．３３μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３６．６５ｍｇ、７１．７２μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９２．６９ｍｇ、７１７．２１μｍｏｌ、１２４．９２μＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を３０℃に冷却すると、固体が形成された。混合物を濾過して粗生成物を黄色の固体として得、これをＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％〜７５％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物３６を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７−９．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．０．
実施例７５  ４−（メタンスフホンアミド）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物３８）の調製
【０７０６】
【化２５７】
2021512166.tif 000295
【０７０７】
ピリジン（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（５０．０ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）及び４−（メタンスフホンアミド）安息香酸（３０．６４ｍｇ、１４２．３６μｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＤＣＩ（６８．２３ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：４２％〜７２％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物３８を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０−７．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．９２−４．８８  （ｍ  ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３．
実施例７６  ３−（ジメチルスルファモイル）−Ｎ−［２−［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル］ベンズアミド（化合物３５）の調製
【０７０８】
【化２５８】
2021512166.tif 000296
【０７０９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］酢酸（５０．０ｍｇ、１７４．６４μｍｏｌ）、４−イソプロピルチアゾール−２−アミン（２４．８４ｍｇ、１７４．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（６７．７１ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ、９１．２６μＬ）、ＥＤＣＩ（５０．２２ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３５．４０ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物３５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２６−９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１１．１．
実施例７７  Ｎ−［２−［（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（化合物３４）の調製
【０７１０】
【化２５９】
2021512166.tif 000297
【０７１１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］酢酸（５０ｍｇ、１７４．６４μｍｏｌ）、４−シクロヘキシルチアゾール−２−アミン（３１．８３ｍｇ、１７４．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＥＡ（６７．７１ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ、９１．２６μＬ）、ＥＤＣＩ（５０．２２ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３５．４０ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物３４を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．２３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２６−９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５９−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．１５  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５１．０．
実施例７８  ３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］安息香酸（化合物３３）の調製
【０７１２】
【化２６０】
2021512166.tif 000298
【０７１３】
ステップ１：メチル３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］ベンゾエート（中間体ｉ−７８ａ）の調製
【０７１４】
【化２６１】
2021512166.tif 000299
【０７１５】
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ−［２−［（４−ブロモチアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド（３０．０ｍｇ、６７．０７μｍｏｌ）及び（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（３６．２１ｍｇ、２０１．２１μｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１７．１４ｍｇ、３３．５３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４３．３４ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、５８．４１μＬ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。３０℃に冷却すると固体が形成された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で粉砕し、次いで、真空乾燥して中間体ｉ−７８ａを淡黄色の固体として得、これを直接次のステップで使用した。
【０７１６】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５０３．２．
ステップ２：３−［２−［［２−［［３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル］アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール−４−イル］安息香酸（化合物３４）の調製
【０７１７】
【化２６２】
2021512166.tif 000300
【０７１８】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−７８ａ（１５．０ｍｇ、２９．８５μｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（１．１９ｍｇ、２９．８５μｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）で処理してｐＨ５〜６にした。混合物を真空濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％〜５８％、９分）で精製し、凍結乾燥して、化合物３４をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．９．
実施例７９  ３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物８４）の調製
【０７１９】
【化２６３】
2021512166.tif 000301
【０７２０】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１４．８５ｍｇ、９７．５８μｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３０．００ｍｇ、９７．５８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（３７．８３ｍｇ、２９２．７５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５．６６ｍｇ、１４６．３７μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物８４を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  ＝  ７．９０−７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例８０  ４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物８５）の調製
【０７２１】
【化２６４】
2021512166.tif 000302
【０７２２】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１４．８５ｍｇ、９７．５８μｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３０．００ｍｇ、９７．５８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（３７．８３ｍｇ、２９２．７５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５．６６ｍｇ、１４６．３７μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物８５を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ＝  １２．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４１．９．
実施例８１  ４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物８２）の調製
【０７２３】
【化２６５】
2021512166.tif 000303
【０７２４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］カルバメート（中間体ｉ−８１ａ）の調製
【０７２５】
【化２６６】
2021512166.tif 000304
【０７２６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−フェニルチアゾール−２−アミン（２００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２１４．７２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（４４０．００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６４７．２４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体ｉ−８１ａを黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４８．１．
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド塩酸塩（中間体ｉ−８１ｂ）の調製
【０７２７】
【化２６７】
2021512166.tif 000305
【０７２８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体ｉ−８１ａ（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．８０ｍＬ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を真空乾燥して、中間体ｉ−８１ｂ（ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ＝  ７．８４−  ７．７９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
キラルＨＰＬＣ：  ＯＤ−３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）＿５＿４０＿３  ＭＬ＿Ｔ３５．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２４８．１．
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（化合物８２）の調製
【０７２９】
【化２６８】
2021512166.tif 000306
【０７３０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体ｉ−８１ｂ（５０ｍｇ、１７６．１９μｍｏｌ）及び４−アミノ安息香酸（２４．１６ｍｇ、１７６．１９μｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＰＥＡ（９１．０９ｍｇ、７０４．７８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００．４９ｍｇ、２６４．２９μｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を真空濃縮して残渣を得た。残渣を逆相カラム（ＦＡ条件）で精製して、化合物８２を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６７．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ａｍｙｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ＋ＣＡＮ（ＤＥＡ）＿４０＿３  ｍＬ−３５  Ｔ、１．４７４分。
【０７３１】
実施例８２  ４−（メチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（化合物８１）の調製
【０７３２】
【化２６９】
2021512166.tif 000307
【０７３３】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）安息香酸（１０．７６ｍｇ、７１．１８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（２７．６０ｍｇ、２１３．５５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０．６０ｍｇ、１０６．７７μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に対し、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３０ｍｇ、７１．１８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製し、続いて、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、化合物８１を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ＝  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４１．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）−４０−５  ｍｉｎ−３  ｍＬ−３５Ｔ、１．８９５分。
【０７３４】
実施例８３  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［（４−フェニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］プロピル］インドリン−５−カルボキサミド（化合物８０）の調製
【０７３５】
【化２７０】
2021512166.tif 000308
【０７３６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のインドリン−５−カルボン酸（１１．６１ｍｇ、７１．１８μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（２７．６０ｍｇ、２１３．５５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０．６０ｍｇ、１０６．７７μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３０．０ｍｇ、７１．１８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製し、続いて、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、化合物８０を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ＝  ７．８８−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５３．０．
キラルＨＰＬＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）−４０−５ｍｉｎ−３ｍＬ−３５Ｔ、１．４４４分。
【０７３７】
実施例８４  （Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物８３）の調製
【０７３８】
【化２７１】
2021512166.tif 000309
【０７３９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９．１２ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６．００ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）を添加し、続いて、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３６．４７ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物８３を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５１．３．
キラルＳＦＣ：  ＯＤ−３＿５  ＣＭ＿ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）＿４０＿３  ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ、２．３９２分。
【０７４０】
実施例８５  （Ｓ）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールｅ−５−カルボキサミド（化合物６６）の調製
【０７４１】
【化２７２】
2021512166.tif 000310
【０７４２】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１９．２４ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（４６．００ｍｇ、３５５．９１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．６６ｍｇ、１７７．９５μｍｏｌ）を添加し、次いで（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（３６．４７ｍｇ、１１８．６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、化合物６６を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５２．３．
キラルＳＦＣ：  Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ−ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）−４０−３  ｍＬ−３５  Ｔ、０．９４２分。
【０７４３】
実施例８６  化合物８７の合成
化合物８７は、以下のスキームに示される方法により合成された：
【０７４４】
【化２７３】
2021512166.tif 000311
【０７４５】
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）ベンズアミド（化合物８７）
【０７４６】
【化２７４】
2021512166.tif 000312
【０７４７】
の調製
ステップ１：２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エテノン（中間体Ｂ）の調製
【０７４８】
【化２７５】
2021512166.tif 000313
【０７４９】
ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）エタノン（２００ｇ、１．００ｍｏｌ、１３２．４５ｍＬ）の溶液に対し、Ｂｒ２（２４０．８６ｇ、１．５１ｍｏｌ、７７．７０ｍＬ）をＮ２下、２０℃で滴下した。混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、中間体Ｂ（２７９．２７ｇ、粗）を黄色の油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０７５０】
ステップ２：４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（中間体Ｃ）の調製
【０７５１】
【化２７６】
2021512166.tif 000314
【０７５２】
ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中のチオウレア（２２９．２３ｇ、３．０１ｍｏｌ）の溶液に対し、中間体Ｂ（２７９ｇ、１．００ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮して残渣を得た。残渣をＮａＨＣＯ３（２Ｌ）溶液に注ぎ、ｐＨを８に調整し、次いで溶液をＥＡ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、中間体Ｃ（１３０ｇ、４９４．４０ｍｍｏｌ、４９．２５％収率）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２５７．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
ステップ３：４−［３−（４−ピリジル）フェニル］チアゾール−２−アミン（中間体Ｅ）の調製
【０７５３】
【化２７７】
2021512166.tif 000315
【０７５４】
４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（２０ｇ、７８．４０ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（２８．９ｇ、２３９．１８ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン、ジクロロパラジウム、鉄（２．５６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６６．５６ｇ、３１３．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２４ｍＬ）中に取った。混合物をＮ２で３回パージし、次いで、８０℃で７時間攪拌した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に添加し、次いで５分間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、中間体Ｅ（１６．２ｇ、６１．１７ｍｍｏｌ、収率７８．０３％）を黄色の固体として得た。  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２５４．０．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［［４−［３−（４−ピリジル）フェニル］チアゾール−２−イル］カルバモイル］プロピル］カルバメート（中間体Ｇ）の調製
【０７５５】
【化２７８】
2021512166.tif 000316
【０７５６】
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の中間体Ｅ（１２．６ｇ、４９．７４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−ブタン酸（１８．６ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＥＥＤＱ（２４．６ｇ、９９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で、続いてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で粉砕して、中間体Ｇ（１１．７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、４７．７１％収率、ｅｅ％＝９９．４４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ４８５．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ＝  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）  ２．０１−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
注意：この反応の重要な点は濃度である。（１ｍｍｏｌのＥで１７〜１８ｍＬのＤＣＭが最良の条件であった）
ステップ５：（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−［４−［３−（４−ピリジル）フェニル］チアゾール−２−イル］ブタンアミド（中間体Ｈ）の調製
【０７５７】
【化２７９】
2021512166.tif 000317
【０７５８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１１．５ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過により収集して、中間体Ｈ（９．９９ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８５．０
ステップ６：４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［［４−［３−（４−ピリジル）フェニル］チアゾール−２−イル］カルバモイル］プロピル］ベンズアミド（中間体Ｅ）の調製
【０７５９】
【化２８０】
2021512166.tif 000318
【０７６０】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｈ（４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ安息香酸（１．３０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＤＩＥＡ（４．９１ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ、６．６２ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２．７３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．９３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で粉砕した（ゼラチン状の固体が形成された）。沈殿物を濾過により収集し、固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜２０：１）で精製し、化合物８７（２．１３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、４４．１１％収率、ｅｅ％＝９９．２８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５０４．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ＝  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７２−４．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６５−２．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２−２．０６  （ｍ，  ５  Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例８７  本発明の化合物についての実験データ
【０７６１】
【表５−１】
2021512166.tif 000319
【０７６２】
【表５−２】
2021512166.tif 000320
【０７６３】
【表５−３】
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【０７６４】
【表５−４】
2021512166.tif 000322
【０７６５】
【表５−５】
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【０７６６】
【表５−６】
2021512166.tif 000324
【０７６７】
【表５−７】
2021512166.tif 000325
【０７６８】
【表５−８】
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【０７６９】
【表５−９】
2021512166.tif 000327
【０７７０】
【表５−１０】
2021512166.tif 000328
【０７７１】
【表５−１１】
2021512166.tif 000329
【０７７２】
【表５−１２】
2021512166.tif 000330
【０７７３】
【表５−１３】
2021512166.tif 000331
【０７７４】
【表５−１４】
2021512166.tif 000332
【０７７５】
【表５−１５】
2021512166.tif 000333
【０７７６】
【表５−１６】
2021512166.tif 000334
【０７７７】
【表５−１７】
2021512166.tif 000335
【０７７８】
【表５−１８】
2021512166.tif 000336
【０７７９】
【表５−１９】
2021512166.tif 000337
【０７８０】
【表５−２０】
2021512166.tif 000338
【０７８１】
【表５−２１】
2021512166.tif 000339
【０７８２】
【表５−２２】
2021512166.tif 000340
【０７８３】
【表５−２３】
2021512166.tif 000341
【０７８４】
【表５−２４】
2021512166.tif 000342
【０７８５】
【表５−２５】
2021512166.tif 000343
【０７８６】
【表５−２６】
2021512166.tif 000344
【０７８７】
【表５−２７】
2021512166.tif 000345
【０７８８】
【表５−２８】
2021512166.tif 000346
【０７８９】
【表５−２９】
2021512166.tif 000347
【０７９０】
【表５−３０】
2021512166.tif 000348
【０７９１】
【表５−３１】
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【０７９２】
【表５−３２】
2021512166.tif 000350
【０７９３】
【表５−３３】
2021512166.tif 000351
【０７９４】
【表５−３４】
2021512166.tif 000352
【０７９５】
【表５−３５】
2021512166.tif 000353
【０７９６】
【表５−３６】
2021512166.tif 000354
【０７９７】
実施例８８  ＢＲＭ及びＢＲＧ−１のＡＴＰアーゼ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ−１のＡＴＰアーゼ触媒活性は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ生化学アッセイによって測定された。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイは、反応が完了すると２ステップで実行される。第１のステップは、反応で消費されなかったＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物ＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、ＡＴＰはルシフェラーゼによって利用されて発光を生成し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。
【０７９８】
アッセイ反応混合物（１０μＬ）には、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ−１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）Ｓａｌｍｏｎ  Ｓｐｅｒｍ  ＤＮＡ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、カタログ番号１５６３２０１１）、ならびに２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、及び１ｍＭの新規調製ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、カタログ番号２０２９０）を含むＡＴＰアーゼアッセイ緩衝液中の４００μＭのＡＴＰが含まれている。反応は、２．５μＬのＡＴＰアーゼ溶液を低容量白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４ｐｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に添加することで開始され、室温で１時間インキュベートされる。次いで、キット中に提供されるＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬５μＬを添加した後、反応物を室温で４０分間インキュベートする。次いで、キットに含まれる１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を室温で６０分間インキュベートする。最後に、ルミネセンス測定が、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレート読み取りルミノメーターで収集される。
【０７９９】
ＢＲＭとＢＲＧ−１を、９０％を超える純度でＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞株から合成した。本明細書において記載されるＡＴＰアーゼ触媒活性からの化合物１−２４１についてのＩＰ５０データを、以下の表５及び６に示す。
【０８００】
【表６−１】
2021512166.tif 000355
【０８０１】
【表６−２】
2021512166.tif 000356
【０８０２】
【表６−３】
2021512166.tif 000357
【０８０３】
「＋」は、１０μＭを超える阻害効果を示す。「＋＋」は、１〜１０μＭの阻害効果を示す。「＋＋＋」は、１μＭ未満の阻害効果を示す。「ＮＴ」は試験されていないことを示す。
【０８０４】
【表７−１】
2021512166.tif 000358
【０８０５】
【表７−２】
2021512166.tif 000359
【０８０６】
【表７−３】
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【０８０７】
【表７−４】
2021512166.tif 000361
【０８０８】
【表７−５】
2021512166.tif 000362
【０８０９】
「＋」は、１０μＭを超える阻害効果を示す。「＋＋」は、１〜１０μＭの阻害効果を示す。「＋＋＋」は、１〜１０μＭの阻害効果を示し、「＋＋＋＋」は０．１μＭ未満の阻害効果を示す。
【０８１０】
実施例８９  ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２−１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩＨ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表７を参照されたい）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物８７をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０〜１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞から培地を除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を細胞に１０分間添加した。細胞をプレートから剥離し、１７０マイクロリットルの増殖培地を添加して再懸濁した。２つのＤＭＳＯ処理対照ウェルからの細胞を計数し、実験の開始時に播種した細胞の初期数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含むプレートに再度播種した。７日目に、上述のように細胞を回収した。３日目と７日目に、Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して相対的な細胞増殖を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、以下にプロットした。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）に対して、上述の方法が以下の変更を加えて実行された。細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日に、ＢＲＧ１／ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物８７をＤＭＳＯに溶解し、０〜１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に添加した。３日目と７日目の細胞分裂の時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、新鮮な化合物を再播種の４時間後に添加した。
【０８１１】
表７に、試験した細胞株と使用した増殖培地を列挙する。
【０８１２】
【表８】
2021512166.tif 000363
【０８１３】
表７  細胞株及び増殖培地
結果：図１に示すように、ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株は、他の試験した細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【０８１４】
実施例９０  ブドウ膜黒色腫細胞株における、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床使用のＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤の比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株である９２−１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表７を参照されたい）。ＢＡＦ  ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物８７）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０〜１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０８１５】
結果：図２に示すように、化合物８７は、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害を臨床使用のＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤と同等に示した。さらに、化合物８７は、臨床使用のＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤よりも速い阻害の開始をもたらすことが見出された。
【０８１６】
実施例９１  化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤である化合物Ｂは以下の構造を有する：
【０８１７】
【化２８１】
2021512166.tif 000364
【０８１８】
化合物Ｂは、以下のスキーム２に示されるように合成された。
スキーム２  化合物Ｂの合成
【０８１９】
【化２８２】
2021512166.tif 000365
【０８２０】
ステップ１：（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（４−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物Ｂ）の調製
【０８２１】
【化２８３】
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【０８２２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−［４−［３−（４−ピリジル）フェニル］チアゾール−２−イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１−メチルスルホニルピロール−３−カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で粉砕し、沈殿物を濾過により収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ、形成された沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥して化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、７７．０１％収率）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０１  （ｍ，  ５Ｈ）．
ＳＦＣ：  ＡＳ−３−ＭｅＯＨ  （ＤＥＡ）−４０−３ｍＬ−３５Ｔ．ｌｃｍ、ｔ＝０．９３２分、ｅｅ％＝１００％。
【０８２３】
実施例９２  ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：上述の実施例８９に記載の全ての細胞株はまた、化合物Ｂによって上述のように試験した。さらに、以下の細胞株も以下のように試験した。簡潔に述べると、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽細胞腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ−ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）に対して、上述の方法を以下の変更を加えて実行した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日に、ＢＲＧ１／ＢＲＭ  ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解し、０〜１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に添加した。３日目と７日目の細胞分裂の時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、新鮮な化合物を再播種の４時間後に添加した。
【０８２４】
表８に、試験した細胞株と使用した増殖培地を列挙する。
【０８２５】
【表９】
2021512166.tif 000367
【０８２６】
結果：図３に示すように、ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株は、他の試験した細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【０８２７】
他の実施形態
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、
本発明はさらなる修正が可能であり、この出願は、一般に本発明の原理に従い、既知または慣行に含まれ、本発明が関係する技術の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用することができ、特許請求の範囲の範囲に従う本開示からのそのような逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、使用、または適応を包含することを意図していることを理解されたい。
【０８２８】
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
2021512166.tif 000425
【図３】
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【国際調査報告】
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