(57)【要約】  本開示は、抗ＣＤ４０抗体を用いることによってＴ１ＤＭを治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体であって、治療有効量の前記抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ１ＤＭの治療に使用するためのものであり、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、抗ＣＤ４０抗体。
【請求項２】
前記負荷投薬は、静脈内注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、皮下注射を介して投与される、請求項１に記載の使用のための抗体。
【請求項３】
負荷用量は、前記患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体である、請求項１又は２に記載の使用のための抗体。
【請求項４】
前記患者は、小児患者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項５】
前記負荷用量は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇであり、且つ維持用量は、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される、請求項４に記載の使用のための抗体。
【請求項６】
前記維持用量は、
ａ．２０ｋｇ〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される、請求項５に記載の使用のための抗体。
【請求項７】
ａ．前記体重カテゴリーＩの患者は、０．９ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなり；及び
ｂ．前記体重カテゴリーＩＩの患者は、１．３ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなるか；又は
ｃ．前記体重カテゴリーＩＩＩの患者は、２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式で各維持用量を受けることとなる、請求項６に記載の使用のための抗体。
【請求項８】
前記治療は、第１日後、５２週まで継続される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項９】
前記患者の年齢範囲は、６〜２１歳である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１０】
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１１】
配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の使用のための抗体。
【請求項１２】
ＣＦＺ５３３である、請求項１０又は１１に記載の使用のための抗体。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体と、１種以上の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
ヒト対象におけるＴ１ＤＭを治療する方法であって、治療有効用量の、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体は、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、方法。
【請求項１５】
前記負荷投薬は、第１の用量の静脈内注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、第１の用量と異なる第２の用量の皮下注射を介して投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
負荷用量は、前記患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は、小児患者である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記負荷用量は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇであり、且つ維持用量は、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記維持用量は、
ａ．２０〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ａ．前記体重カテゴリーＩの患者は、０．９ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなり；及び
ｂ．前記体重カテゴリーＩＩの患者は、１．３ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなるか；又は
ｃ．前記体重カテゴリーＩＩＩの患者は、２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式で各維持用量を受けることとなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療は、第１日後、５２週までにわたって継続される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の年齢範囲は、６〜２１歳である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項２３に記載の治療方法。
【請求項２５】
前記抗体は、ＣＦＺ５３３である、請求項２３又は２４に記載の治療方法。
【請求項２６】
前記患者は、Ｔ１ＤＭの診断後、１００日以内に治療される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＣＦＺ５３３などの抗ＣＤ４０抗体を用いることによってＴ１ＤＭ又は膵島炎を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン補充は、命を救い、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の症状を治療するが、疾患進行を変化させることはない。世界中で毎年およそ１３２，６００人の子供及び青年がＴ１ＤＭを発症し（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８）、有病率は、上昇しており、１年あたり３％の増加であると推定される。欧州におけるＴ１ＤＭを有する子供の数は、２０１０年から２０５０年までに３倍になると推定される（Ｉｍｐｅｒａｔｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。新規発症Ｔ１ＤＭは、いずれの年齢でも起こり得るが、発生率のピークは、５歳〜１５歳の年齢に存在する。平均余命は、一般集団と比較して平均で１２歳低下する（Ｓｅｃｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。長期の微小血管及び大血管合併症は、Ｔ１ＤＭ患者、その家族及び社会にとっての負担であり続ける（Ｓｅｃｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。
【０００３】
最初の年にわたるＴ１ＤＭ疾患発症及び進行は、成人患者に対して小児患者で際立って侵襲性である。新規発症Ｔ１ＤＭを有する小児患者は、成人と比較した場合、より低い疾患発症時の残存するβ細胞機能及び最初の年にわたる残存するβ細胞機能のより迅速な低下を呈する（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。新規発症Ｔ１ＤＭを有する小児患者は、無作為化された対照試験において、リツキシマブ及びテプリズマブなどの免疫調節介入に対してより応答性が高いように見える（Ｗｏｉｔｔｉｅｚ  ａｎｄ  Ｒｏｅｐ  ２０１５）。しかし、Ｔ１ＤＭの標準治療の技術的及び臨床的進歩にもかかわらず、患者、特に小児患者の大多数は、治療（例えば、血糖）目標を達成していない（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。残存するβ細胞機能を維持する治療法は、血糖コントロールを向上させ、且つＴ１ＤＭに伴う重篤な短期及び長期合併症を回避する可能性を有するが、特に小児患者における、疾患進行を変化させるＴ１ＤＭの免疫調節介入に基づく満足のいく治療は、利用可能ではない。したがって、Ｔ１ＤＭの効率的な治療の発展、特に小児患者の治療の必要性が存在する。
【０００４】
ＣＦＺ５３３は、ヒトＣＤ４０に対して誘導されるヒトモノクローナル抗体である。これは、ＩｇＧ１アイソタイプサブクラスに属し、ＦｃγＲ結合並びにＡＤＣＣ及びＣＤＣのような関連するエフェクター機能を無効にするＦｃ−サイレンシング変異（Ｎ２９７Ａ）を含む。ＣＦＺ５３３は、米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＡＤＣＣ活性が抑制された（silenced）ヒト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体は、Ｔ１ＤＭ及び膵島炎の治療に好適であることが本発明者らによって想定される。特に、抗体ＣＦＺ５３３は、Ｔ１ＤＭ及び膵島炎の治療のための新規の治療モダリティにおいて特に有用であると考えられている。
【０００６】
本開示の第１の態様によれば、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体であって、治療有効量の前記抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ１ＤＭの治療に使用するためのものであり、負荷投薬（loading dosing）、それに続く維持投薬（maintenance dosing）によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０００７】
別の実施形態では、本開示の第１の態様による使用のための抗体は、静脈内注射を介して投与される負荷投薬を使用して、且つ皮下注射を介して投与される維持投薬を使用して提供される。
【０００８】
一実施形態では、本開示の第１の態様による使用のための抗体は、第１の用量として静脈内注射を介して投与される負荷投薬を使用して、且つ第１の用量と異なる第２の用量として皮下注射を介して投与される維持投薬を使用して提供される。
【０００９】
本開示の一実施形態では、本開示の第１の態様による使用のための抗体は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体の負荷用量を使用して投与される。
【００１０】
本開示の一実施形態では、本開示の第１の態様による使用のための抗体は、患者の１キログラムあたり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの抗体の負荷用量を使用して投与される。
【００１１】
別の実施形態では、本開示の第１の態様による使用のための抗体は、小児患者に投与される。
【００１２】
追加の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇの負荷用量を使用して、且つ第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される維持用量を使用して投与される。
【００１３】
追加の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、
ａ．２０ｋｇ〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される維持投与を使用して投与される。
【００１４】
一実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための維持用量の抗体は、
ａ）０．９ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩ；及び
ｂ）１．３ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩＩ；又は
ｃ）２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式において、体重カテゴリーＩＩＩ
の患者に投与される。
【００１５】
追加の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、第１日後、５２週まで持続する治療に使用される。
【００１６】
追加の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、６〜２１歳の範囲の年齢の患者に投与される。
【００１７】
一実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００１８】
追加の一実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【００１９】
追加の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、ＣＦＺ５３３である。
【００２０】
別の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に前記患者に投与される。別の実施形態では、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【００２１】
本開示の第２の態様は、治療有効量の、本開示の第１の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体と、１種以上の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２２】
本開示の第３の態様では、ヒト対象におけるＴ１ＤＭを治療する方法であって、治療有効用量の、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体は、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、方法が提供される。
【００２３】
追加の実施形態では、本開示の第３の態様による方法は、静脈内注射を介して投与される第１の用量の抗ＣＤ４０抗体の負荷投薬と、皮下注射を介して投与される第２の用量であって、第１の用量と異なる第２の用量の抗ＣＤ４０抗体の維持投薬とを含む。
【００２４】
一実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇの抗体の負荷用量の抗ＣＤ４０抗体を含む。
【００２５】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかの方法に従って治療される患者は、小児患者である。
【００２６】
追加の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇの負荷用量の抗ＣＤ４０抗体の投与と、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される維持用量の抗ＣＤ４０抗体の投与とを含む。
【００２７】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、
ａ．２０〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量としての維持用量の抗ＣＤ４０抗体の皮下投与を含む。
【００２８】
追加の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、
ａ）０．９ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩ；及び
ｂ）１．３ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩＩ；又は
ｃ）２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式において、体重カテゴリーＩＩＩ
の患者への抗ＣＤ４０抗体の投与を含む。
【００２９】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、第１日後、５２週までにわたる抗ＣＤ４０抗体での患者の治療を含む。
【００３０】
一実施形態では、第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法を使用して治療される患者の年齢範囲は、６〜２１歳である。
【００３１】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００３２】
追加の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【００３３】
一実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦＺ５３３である。
【００３４】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に前記患者に投与される。
【００３５】
別の実施形態では、本開示の第３の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【００３６】
本開示の第４の態様は、Ｔ１ＤＭの治療のための医薬品の製造のための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用に関し、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｖ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｖ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｖｉ．ＣＦＺ５３３
からなる群から選択される。
【００３７】
追加の実施形態では、本開示の第４の態様は、Ｔ１ＤＭの治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用に関し、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．第１の負荷投薬で静脈内投与されることとなり；及び
ｂ．その後、第２の維持投薬レジメンで皮下投与されることとなり、
ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｖ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｖ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｖｉ．ＣＦＺ５３３
からなる群から選択される。
【００３８】
別の実施形態では、本開示の第４の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる医薬品の製造において使用される抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に前記患者に第１の負荷用量で投与される。
【００３９】
別の実施形態では、本開示の第４の態様の上に記載した実施形態による医薬品の製造において使用される抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【００４０】
第５の態様では、本開示は、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体であって、治療有効量の前記抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、膵島炎の治療に使用するためのものであり、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、抗ＣＤ４０抗体に関する。
【００４１】
一実施形態では、本開示の第５の態様による使用のための抗体は、第１の用量として静脈内注射を介して投与される負荷投薬を使用して、且つ第１の用量と異なる第２の用量として皮下注射を介して投与される維持投薬を使用して提供される。
【００４２】
本開示の一実施形態では、本開示の第５の態様による使用のための抗体は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体の負荷用量を使用して投与される。
【００４３】
本開示の一実施形態では、本開示の第５の態様による使用のための抗体は、患者の１キログラムあたり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの抗体の負荷用量を使用して投与される。
【００４４】
別の実施形態では、本開示の第５の態様による使用のための抗体は、小児患者に投与される。
【００４５】
追加の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇの負荷用量を使用して、且つ第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される維持用量を使用して投与される。
【００４６】
追加の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、
ａ．２０ｋｇ〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される維持投与を使用して投与される。
【００４７】
一実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための維持用量の抗体は、
ａ）０．９ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩ；及び
ｂ）１．３ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩＩ；又は
ｃ）２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式において、体重カテゴリーＩＩＩ
の患者に投与される。
【００４８】
追加の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための維持用量の抗体は、第１日後、５２週まで持続する治療に使用される。
【００４９】
追加の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、６〜２１歳の範囲の年齢の患者に投与される。
【００５０】
一実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００５１】
追加の一実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【００５２】
追加の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、ＣＦＺ５３３である。
【００５３】
別の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、患者における膵島炎の診断後、最初の１００日以内に前記患者に投与される。
【００５４】
別の実施形態では、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【００５５】
本開示の第６の態様は、治療有効量の、本開示の第５の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる使用のための抗体と、１種以上の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本開示の第７の態様では、ヒト対象における膵島炎を治療する方法であって、治療有効用量の、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体は、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、方法が提供される。
【００５７】
追加の実施形態では、本開示の第７の態様による方法は、静脈内注射を介して投与される第１の用量の抗ＣＤ４０抗体の負荷投薬と、皮下注射を介して投与される第２の用量であって、第１の用量と異なる第２の用量の抗ＣＤ４０抗体の維持投薬とを含む。
【００５８】
一実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇ（抗体）の負荷用量の抗ＣＤ４０抗体を含む。
【００５９】
一実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、患者の１キログラムあたり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ（抗体）の負荷用量の抗ＣＤ４０抗体を含む。
【００６０】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかの方法に従って治療される患者は、小児患者である。
【００６１】
追加の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇの負荷用量の抗ＣＤ４０抗体の投与と、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される維持用量の抗ＣＤ４０抗体の投与とを含む。
【００６２】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、
ａ．２０〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量としての維持用量の抗ＣＤ４０抗体の皮下投与を含む。
【００６３】
追加の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、
ａ）０．９ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩ；及び
ｂ）１．３ｍｌの単回注射の形式において、体重カテゴリーＩＩ；又は
ｃ）２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式において、体重カテゴリーＩＩＩ
の患者への抗ＣＤ４０抗体の投与を含む。
【００６４】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法は、第１日後、５２週までにわたる抗ＣＤ４０抗体での患者の治療を含む。
【００６５】
一実施形態では、第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法を使用して治療される患者の年齢範囲は、６〜２１歳である。
【００６６】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００６７】
追加の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【００６８】
一実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦＺ５３３である。
【００６９】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗体は、患者における膵島炎の診断後、最初の１００日以内に前記患者に投与される。
【００７０】
別の実施形態では、本開示の第７の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる方法において使用される抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【００７１】
本開示の第８の態様は、膵島炎の治療のための医薬品の製造のための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用に関し、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｖ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｖ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００７２】
追加の実施形態では、本開示の第８の態様は、膵島炎の治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用に関し、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．第１の負荷投薬で静脈内投与されることとなり；及び
ｂ．その後、第２の維持投薬レジメンで皮下投与されることとなり、
ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉｖ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｖ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、本開示の第８の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる医薬品の製造において使用される抗体は、患者における膵島炎の診断後、最初の１００日以内に前記患者に第１の負荷用量で投与される。
【００７４】
別の実施形態では、本開示の第８の態様の上に記載した実施形態のいずれかによる医薬品の製造において使用される抗体は、患者におけるＴ１ＤＭの診断後、最初の１００日以内に、ただし診断後２週（１４日）経過してから前記患者に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】Ｔ１ＤＭ患者におけるＣＦＺ５３３についての概念実証研究（ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０７）の第１の及び第２のコホートの研究デザインの概略図である。
【図２】体重（ＢＷ）カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）、カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）及びカテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）における、体重カテゴリーごとの予測されるＣＦＺ５３３血漿中濃度、予測されるＰＫプロフィールである。各カテゴリーにおいて、体重は、満遍なく標本抽出した。赤い線は、母集団予測値（個別予測値の中央値）であり、影付きの領域は、母集団の９０％（個別予測値に対する５及び９５パーセンタイル）を網羅する。Ｔ１ＤＭ患者におけるＣＦＺ５３３の皮下バイオアベイラビリティは、健康なボランティア〜のＰＫデータ（ＣＣＦＺ５３３Ｘ２１０１）を使用して推定した。
【図３】ＣＦＺ５３３を用いる進行中の又は完了した臨床研究において観察されたＣＦＺ５３３トラフ濃度と比較した、体重カテゴリーＩＩＩにおけるＴ１ＤＭ対象についての予測される定常状態トラフ血漿中ＣＦＺ５３３濃度（同様のＣＦＺ５３３血漿Ｃトラフ，ｓｓ値は、３つすべてのカテゴリーについて予測される）を示すグラフである。体重（ＢＷ）カテゴリーＩＩＩにおけるＴ１ＤＭ患者／対象についての予測されるトラフ定常状態血漿中ＣＦＺ５３３濃度（Ｃトラフ，ｓｓ）（２２２μｇ／ｍＬの中央値；１４０〜３４４μｇ／ｍＬ  集団の９０％；体重カテゴリーＩ及びＩＩについての予測される同様のＣトラフ，ｓｓ値）を、進行中の（予備的なデータ）又は完了した臨床試験からの観察された（及び平均）トラフ濃度と共に示す。（ｉ）重症筋無力症患者における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０４（ＩＶ）における第１４１日でのＣトラフ、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）グレーブス病患者における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０５（ＩＶ）におけるそれぞれ第２９日及び第８５日でのＣトラフ、（ｉｖ）研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート２（ＩＶ）における第１１３日でのＣトラフ、（ｖ）及び（ｖｉ）原発性シェーグレン症候群患者における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−それぞれコホート３（第２群）（ＩＶ／ＳＣ）及びコホート３（第１群）（ＳＣ／ＳＣ）における第８５日でのＣトラフ、及び（ｖｉｉ）腎移植患者における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０１−パート２（ＩＶ）における第３３７日でのＣトラフ。
【図４】ｒＣＤ１５４誘導性の経路活性化のインビトロＣＦＺ５３３阻害を示すグラフである。
【図５】インビトロでのＣＦＺ５３３最小刺激活性を示すグラフである。
【図６】ＣＦＺ５３３がインビトロで細胞枯渇を媒介しないことを示すグラフである。
【図７】ｒｅｃＣＤ１５４又はＣＦＺ５３３による結合時のＣＤ４０受容体の内在化を示す、個々のＲＩ−１  Ｂ細胞の代表的な画像である。
【図８】非ヒト霊長類におけるＣＦＺ５３３の薬物動態学的及び薬力学的（標的エンゲージメント；非Ｂ細胞枯渇）特性）を示すグラフである。
【図９】図９Ａは、非ヒト霊長類におけるＰＫ／ＰＤ及びワクチン接種研究の実験設計の概略図である。図９Ｂは、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ及び血漿ＣＦＺ５３３濃度（薬物動態）を示すグラフである。図９Ｃは、胚中心の組織学的分析の結果を示す。
【図１０】ＭＲ１での１０週の治療後のＮＯＤマウスの実験結果；唾液腺におけるＥＬＳにおけるＣＤ４０の特徴及び唾液腺における三次リンパ組織の減少を示す。
【図１１】抗ＣＤ１５４での１０週の治療後のＮＯＤマウスの実験結果；唾液腺におけるＡＱＰ−５陽性細胞の割合の増大を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
理論に拘泥されることは望まないが、本発明者らは、維持レジメン中のＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性が抑制された抗体；Ｂｏｒｒｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；例えばＣＦＺ５３３抗体）の少なくとも４０μｇ／ｍＬの血漿中濃度の持続が、原発性シェーグレン症候群患者などの自己免疫疾患を患う患者における標的組織におけるＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌ経路を遮断するのに必要であることを明らかにした（ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８５３７号明細書、公開されていない）。
【００７７】
ＣＤ４０は、Ｔ１ＤＭ及び膵島炎における病因的役割を担い、ＣＤ４０：ＣＤ１５４相互作用又は活性を阻害することは、本発明者らにより、この障害のための有効な自己免疫治療戦略であると予想される。Ｔ１ＤＭは、病原となる自己反応性免疫細胞が膵島を侵し、且つインスリン産生β細胞を損傷させる場合に発生する（Ｋａｔｓａｒｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。膵島炎は、侵襲性疾患の代表的疾患であり、小児患者においてより高い有病率を有する（Ｌｅｅｔｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【００７８】
ＣＤ４０は、免疫及び非免疫細胞によって発現される腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー内の膜貫通型糖タンパク質である。ＣＤ１５４、すなわちＣＤ４０に対するリガンドも広範に発現される（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）。ＣＤ４０：ＣＤ１５４相互作用は、Ｔ依存性Ｂ細胞反応を媒介し、ＣＤ４＋自己反応性Ｔリンパ球及びＣＤ８＋細胞溶解性Ｔリンパ球のプライミング及び活性化にとって重要である。
【００７９】
ＣＤ４０は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）活性化時に上方調節され、Ｂリンパ球などのＣＤ４０＋ＡＰＣとナイーブＴリンパ球との間の相互作用は、これらのリンパ球の表面上のＣＤ１５４の産生を誘発する。ＣＤ４０シグナル伝達は、胸腺におけるＴ細胞選択の段階で機能し、炎症性サイトカイン（これは、活性なＴｈ１７細胞へのＴ細胞分化にさらに影響を与えることができる）の産生を亢進することもできる（Ｉｅｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）。非臨床のデータは、自己反応性Ｔリンパ球における耐性不全、膵島炎及び糖尿病の発生におけるＣＤ４０：ＣＤ１５４共刺激経路の役割を裏付ける（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス、すなわち突発性の自己免疫性糖尿病のモデルにおけるデータは、ＮＯＤマウスにおける膵島炎及び糖尿病の開始におけるＣＤ４０：ＣＤ１５４経路の原因的及び機能的役割を裏付ける（Ｂａｌａｓａ  ｅｔ  ａｌ  １９９７；Ｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００３、Ｖａｉｔａｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４、Ｖａｉｔａｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【００８０】
Ｔ１ＤＭを有する患者における臨床データも疾患病因におけるＣＤ４０：ＣＤ１５４共刺激経路の役割を裏付ける。新規発症Ｔ１ＤＭを有する小児患者は、可溶型ＣＤ４０（ｓＣＤ４０）のレベルが２倍上昇している（Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０ｂ）。１〜６か月の診断からの疾患期間を有するＴ１ＤＭ患者は、最も高いレベルのｓＣＤ４０を呈する。新規発症Ｔ１ＤＭを有する小児患者におけるｓＣＤ４０のレベル上昇は、ＨｂＡ１ｃ、高血糖並びに炎症マーカー、ＣＲＰ、ＩＬ−６及びＭＭＰ−９と正の関連を示す（Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０ｂ、Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０ａ）。合わせて、これらの知見は、抗体が、本明細書に開示した治療及び投薬量レジメンに従って投与されることを条件として、ＣＦＺ５３３のようなＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０モノクローナル抗体での介入に応答する可能性がある、一般のＴ１ＤＭにおける及び小児の新規発症Ｔ１ＤＭにおけるＣＤ４０：ＣＤ１５４経路の役割を指し示す。
【００８１】
成人の患者と比較して、小児患者は、Ｔ１ＤＭ、糖尿病性ケトアシドーシス及び重度の低血糖（インスリンの副作用）の急性合併症；及びこれらの合併症による死亡のリスクが高い（Ｗｈｅｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。小児患者は、慢性高血糖及び重度の低血糖に起因する神経認知変化のリスクも高い（Ｗｈｅｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。Ｔ１ＤＭを有する子供についての臨床転帰を改善するために、変形療法が緊急に必要とされる。
【００８２】
したがって、持続される且つ薬理学的に有効な血漿中濃度のＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＦＺ５３３抗体）をもたらす、本明細書に開示した治療レジメンを適用することによるＣＤ４０−ＣＤ１５４活性化の遮断は、免疫介在性β細胞破壊及び膵島炎を止め、残存するβ細胞機能の維持をもたらす可能性があることが本発明者らによって想定される。
【００８３】
さらに、本明細書に開示した通りの、持続され且つ薬理学的に有効な血漿中濃度のＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＦＺ５３３抗体）の提供は、新規発症Ｔ１ＤＭ及び／又は膵島炎を有する患者の治療に特に有効であり得ることが本発明者らによって想定される。
【００８４】
したがって、ＡＤＣＣ活性が抑制された、ＣＤ４０−ＣＤ１５４シグナル伝達を遮断することが可能な任意の抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ１ＤＭ及び／又は膵島炎の治療に適している可能性がある。
【００８５】
また、ＣＦＺ５３３は、標的介在性の消失（これは、標的の代謝回転及び発現に関連する）にさらされ、且つＴ１ＤＭ患者は、体内で高いＣＤ４０発現を呈しているため、治療の開始時により高い用量又はより高頻度のレジメンを必要とする、ＣＤ４０レベルが亢進されている状態では、これらの患者においてＣＤ４０受容体を十分に飽和させるために治療の開始時に負荷レジメンが必要であろう。したがって、ＣＤ４０受容体の迅速な飽和を治療の開始時に提供する負荷投薬レジメン、それに続く少なくとも４０μｇ／ｍＬの血漿中濃度の持続を、治療期間全体を通して提供する維持投薬レジメンが、罹患した組織においてＣＤ４０発現が亢進されるであろう状況（状態の重症度）において治療効果のために考慮される。ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体、例えばＣＦＺ５３３での以前の研究では、定常状態での観察される最大血漿中濃度は、約３００〜４００μｇ／ｍＬ（コホート３；研究ＮＣＴ０２２９１０２９；ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３）であり、感染症のリスク増大を示唆する重大なシグナルは存在せずに概ね安全であり且つ良好な耐容性を示した。血栓塞栓症は、観察されなかった。したがって、本明細書に開示した治療方法は、特にＴ１ＤＭ及び／又は膵島炎の発症時の小児患者のための、Ｔ１ＤＭ及び／又は膵島炎の効果的且つ安全な治療を初めて提供することが本発明者らによって想定される。
【００８６】
適切な投薬量は、例えば、用いられることとなる個々の抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２若しくはＡＳＫＰ１２４０）、患者の年齢及び体重、疾患の履歴（例えばＴ１ＤＭ疾患の発症及び進行）及び治療される状態（例えば膵島炎）の性質及び重症度に応じて変わることとなる。最終的に、担当する医療提供者が、本明細書に記載した通りの薬理学的に有効な血漿中濃度を実現するために、それぞれ個々の患者を治療する、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体の量を決定することとなる。いくつかの実施形態では、担当する医療提供者は、ＡＤＣＣ活性が抑制された低用量の抗ＣＤ４０抗体を投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体の初回用量は高く、その後、再発の徴候が生じるまで下向きに用量調整される。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より大きい用量の、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を投与することができ、この投薬量は、一般にそれ以上増大させない。
【００８７】
本開示の治療又は使用の想定される方法のいくつかを実施する際、ＡＤＣＣ活性が抑制された治療有効量の抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又はその抗原結合断片が、患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。
【００８８】
典型的には、抗体又はタンパク質は、注射により、例えば静脈内、腹腔内又は皮下に投与される。この投与を実行するための方法は、当業者に公知である。当業者によって理解されるであろう通り、選択された特定の投与経路に対して適切であるような、投与するのに適したあらゆる手段を使用することができる。
【００８９】
可能な投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．、Ｉ．Ｖ．若しくはＩＶ）、筋肉内、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、Ｓ．Ｃ．若しくはＳＣ）又は注入）、経口及び肺内（例えば、吸入）、経鼻、経皮（局所）、経粘膜及び直腸内投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下適用のために使用される液剤又は懸濁剤は、次の構成成分を含むことができる：無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸、クエン酸又はリン酸及び張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアルに封入することができる。
【００９０】
負荷投薬部分と維持投薬部分とに分けられた治療レジメンを有することの利点は、最適な治療効果を可能にすることである。本明細書に記載したすべての治療レジメンについて、負荷投薬の目的は、標的飽和（４０μｇ／ｍＬに近い血漿中濃度）、したがって治療効果の開始を達成することであり、維持投薬の目的は、有効性を持続させることである。
【００９１】
本明細書に記載した通りの抗ＣＤ４０抗体療法は、抗体又はその抗原結合断片の負荷レジメン又は負荷投薬を、抗ＣＤ４０抗体療法を必要としている対象に投与することによって開始することができる。「負荷用量」は、対象に１回又は数回投与される抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片の初回投薬を意図し、ここで、投与される抗体又はその抗原結合断片の用量は、より高い投薬範囲（すなわち約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、例えば約３０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）又は約６００ｍｇ若しくは約３００ｍｇ若しくは約１５０ｍｇ（毎週、隔週、最大４週間））の範囲内にある。「負荷レジメン」は、単回投与又は反復投与、例えば、単回又は反復静脈内注入として、又は疾患の重症度に応じて「負荷投薬」レジメンにおいて組み合わせられる反復皮下投与として投与することができる。次いで、「負荷レジメン」の施与後、１種以上の追加の治療有効用量の抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を対象に投与する（維持投薬／レジメン）。その後の治療有効維持用量は、例えば、毎週の投薬スケジュールに従って又は２週に１回（隔週）、若しくは３週に１回、若しくは４週に１回投与することができる。こうした実施形態では、その後の治療有効用量は、一般に、より低い投薬範囲（すなわち約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）又は毎週、隔週若しくは４週ごとに皮下に投与される、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ若しくは約６００ｍｇ）の範囲内にある。
【００９２】
代わりに、いくつかの実施形態では、「負荷レジメン」後、その後の治療有効用量の抗ＣＤ４０抗体又はタンパク質が「維持スケジュール」に従って投与され、ここで、治療有効用量の抗体又はタンパク質は、１週に１回又は１か月に１回投与され、ここで、この治療を、最大６週、１０週、３か月、４か月、５か月、６か月など、最大１２か月又はそれを超えて継続することができる。
【００９３】
投薬のタイミングは、一般に、「ベースライン」としても公知である、活性な化合物（例えばｍＡｂ１）の第１の投与の日から測定される。しかし、異なる医療提供者は、異なる命名規則を使用する。
【００９４】
特に、第０週は、医療提供者によって第１週とみなされる可能性がある一方、第０日は、医療提供者によって第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師は、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えば３週の間／第２１日、３週の間／第２２日、４週の間／第２１日、４週の間／第２２日にある用量が与えられると称することとなる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、制限的なものと解釈されるべきではない、すなわち、医師がある特定の週を「第１週」と呼ぶか「第２週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１の毎週の用量の提供であることが当業者によって理解されるであろう。ある用量が厳密な時点で提供される必要はないことが理解されるであろう。例えば、およそ第２９日の予定である用量は、これが適切な週に提供されるのであれば、例えば第２４日〜第３４日、例えば第３０日に提供される可能性がある。
【００９５】
したがって、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療に使用するための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、異なる様式で、例えば負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与することができ、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである。一実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された負荷用量の抗ＣＤ４０抗体は、静脈内注射を介して投与され、維持投薬は、皮下注射を介して投与される。
【００９６】
別の特定の実施形態では、静脈内に投与されるＡＤＣＣ活性が抑制された負荷用量の抗ＣＤ４０抗体は、第１の用量であり、皮下に投与される維持用量は、第１の用量と異なる第２の用量である。
【００９７】
開示した方法は、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）を使用してＴ１ＤＭ及び／又は膵島炎患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にこうした抗ＣＤ４０抗体で治療されることとなる場合、この療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者が、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体での治療について選択される場合、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）は、本開示の方法に従って単独で又は他の薬剤及び治療法と組み合わせて投与することができる。
【００９８】
ある種のＴ１ＤＭ又は膵島炎患者、例えば抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとって、レジメン変更が適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、本明細書に記載した薬理学的に有効な血漿中濃度を達成するための投与（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２）は、毎週の投薬よりも高頻度であり得る。
【００９９】
いくらかの患者は、負荷レジメン（例えば、数週間の毎週投与［例えば、１〜４週、例えば第０、１、２及び／又は３週、例えば２週での投薬、第０及び１週での負荷投薬レジメン］）、それに続く例えば第３又は４週で開始する維持レジメン（ここで、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）は、毎週、隔週又は４週ごとに数週間投与することができる）から恩恵を受ける可能性が高い。抗ＣＤ４０抗体の本明細書に記載した特定の血漿中濃度を達成するために必要とされる投与経路（例えば皮下−対−静脈内）及び注射体積が投薬レジメンの適合を必要とする可能性があることが理解される。
【０１００】
例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２にとって適切なレジメンは、毎週、数週間［例えば、１〜４週、例えば第０、１、２及び３週での投薬］、それに続く毎月の維持レジメンであり得る。
【０１０１】
別の例では、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２にとって適切なレジメンは、毎週、数週間（例えば、２〜８週、例えば３週、例えば第０、１、２週での投薬）、それに続く隔週の維持レジメンであり得る。
【０１０２】
投与（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２について）は、毎月の投薬よりも低頻度、例えば６週おき、８週おき（２か月おき）、年４回（３か月おき）の投薬などであり得ることも理解されるであろう。
【０１０３】
ある種のＴ１ＤＭ又は膵島炎患者、例えば、ＣＤ４０経路アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとって、疾患の重症度に基づいて用量漸増が適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、皮下（ｓ．ｃ．）投薬量（負荷又は維持用量）は、約５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇなどよりも大きい可能性があり；同様に、静脈内（ｉ．ｖ．）投薬量（負荷又は維持用量）は、約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇなどよりも大きい可能性がある。ある種のＴ１ＤＭ及び／又は膵島炎患者、例えばＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体での治療に対する有害事象又は有害反応を呈する患者にとって、用量低下が適切である可能性もあることも理解されるであろう。
【０１０４】
以下に記載する治療レジメンは、（ｉ）標的組織（すなわち膵臓リンパ節）におけるＣＤ４０受容体を急速に飽和させ、且つ診断の１００日以内の疾患（膵島炎、膵島における浸潤におけるＢ及びＴ−リンパ球、活性な異所性胚中心）の攻撃性が、高い組織ＣＤ４０発現と関連する可能性が高い状態におけるＣＦＺ５３３のＣＤ４０介在性の排除を最小限にし、且つ（ｉｉ）残存するβ細胞の侵襲性の自己免疫性破壊、膵島炎及び病原性の自己反応性Ｂリンパ球の局所的浸潤を急速に遮断すると考えられている。したがって、本開示の具体的実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）は、患者がＴ１ＤＭ又は膵島炎と診断された後、最初の１００日以内に前記患者に投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）は、第１日（第０週）での３ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの体重補正した静脈内（ＩＶ）負荷用量、例えば約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇ、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで患者に投与することができる。
【０１０６】
一実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、第１日（第０週）での３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの体重補正した静脈内（ＩＶ）負荷用量、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで患者に投与される。
【０１０７】
一実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、第１日（第０週）での１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの体重補正した静脈内（ＩＶ）負荷用量、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで患者に投与される。
【０１０８】
一実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、第１日（第０週）での１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの体重補正した静脈内（ＩＶ）負荷用量、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメンで患者に投与される。特に指定された実施形態では、維持用量は、第５２週まで週１回、患者にｓ．ｃ．投与される。
【０１０９】
ある具体的実施形態では、３ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、第１日（Ｄ１）に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１０】
具体的実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、第１日（Ｄ１）に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１１】
別の具体的実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、Ｄ１に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１２】
別の具体的実施形態では、４０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、Ｄ１に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１３】
別の具体的実施形態では、５０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、Ｄ１に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１４】
別の具体的実施形態では、６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３が、Ｄ１に、それに続いて、本明細書に開示した維持投薬量レジメン、例えば維持用量レジメンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶでｉ．ｖ．投与される。
【０１１５】
したがって、一実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＦＺ５３３とも呼ばれるｍＡｂ１）又はその抗原結合断片は、ｉ．ｖ．送達される１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの初回用量で患者に投与され、次いで維持用量が、第８日で開始して週１回ｓ．ｃ．送達される１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量に調整される（維持用量レジメンＩ）。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＦＺ５３３とも呼ばれるｍＡｂ１）又はその抗原結合断片は、Ｄ１にｉ．ｖ．送達される１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの初回用量で患者に投与することができ、維持用量は、週１回ｓ．ｃ．送達される１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量に調整され、ここで、小児患者は、次の体重カテゴリー固定維持用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ（合わせて維持用量レジメンＩＩ）
に従い、Ｄ１に開始して週１回投薬されるものとする。
【０１１７】
具体的実施形態では、体重クラスＩ〜ＩＩＩの患者に投与される１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ又は２５０〜３５０ｍｇの毎週のｓ．ｃ．維持用量は、治療期間中の体重増加又は減少を明らかにするために、第１日／第０週、第８５日／第１２週、第１６９日／第２４週、第２５３日／第３６週及び第３３７日／第４８週で、３か月ごとに記録される対象の体重に基づいて定義されることとなる。
【０１１８】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１１９】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１に患者にｉ．ｖ．投与される１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２０】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ（合わせて維持用量レジメンＩＩＩ）
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２１】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される２０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１２２】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される２０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉｖ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｖ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｖｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２３】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される２０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
ｉｖ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２４】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される３０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１２５】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される３０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２６】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される３０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２７】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される４０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１２８】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される４０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単位用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１２９】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される４０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１３０】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される５０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１３１】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される５０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１３２】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される５０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１３３】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される１００〜３５０ｍｇの単位用量、すなわちＤ８からの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．）を含む維持用量が続く。
【０１３４】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１００〜１５０ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１５０〜２５０ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：２５０〜３５０ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１３５】
さらに別の具体的実施形態では、Ｄ１にｉ．ｖ．投与される６０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量後、次の体重カテゴリー固定用量：
ｉ．体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、
ｉｉ．体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、
ｉｉｉ．体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ
を含む、Ｄ８からの週１回の（Ｑ１Ｗ）維持用量（ｓ．ｃ．）が続く。
【０１３６】
特定の実施形態では、１００〜１５０ｍｇ（体重カテゴリーＩ）、１５０〜２５０ｍｇ（体重カテゴリーＩＩ）又は２５０〜３５０ｍｇ（体重カテゴリーＩＩＩ）の単位用量を含む維持用量は、第５２週まで週１回、患者にｓ．ｃ．投与される。
【０１３７】
別の実施形態では、１３５ｍｇ（体重カテゴリーＩ）、１９５ｍｇ（体重カテゴリーＩＩ）又は３００ｍｇ（体重カテゴリーＩＩＩ）の単位用量を含む維持用量は、第５２週まで、８日目から週１回、患者にｓ．ｃ．投与される（合わせて維持用量レジメンＩＶ）。
【０１３８】
本開示の一実施形態では、負荷投薬量は、１００ｍｇ／ｍｌ〜３５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＣＦＺ５３３を含む液体医薬組成物を使用してｉ．ｖ．投与される。特定の実施形態では、ｉ．ｖ．投与のための液体医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＦＺ５３３を含む。
【０１３９】
本開示の一実施形態では、維持投薬量（例えば、維持用量レジメンＩ〜ＩＶ）は、１００ｍｇ／ｍｌ〜３５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＣＦＺ５３３を含む液体医薬組成物を使用してｓ．ｃ．投与される。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍｌの濃度のＣＦＺ５３３を含む。このことから、次の投与レジメンが好ましいことになる
ａ）体重カテゴリーＩの患者：１３５ｍｇ＝０．９ｍＬの単回注射；
ｂ）体重カテゴリーＩＩの患者：１９５ｍｇ＝１．３ｍＬの単回注射；
ｃ）体重カテゴリーＩＩＩの患者：３００ｍｇ＝２ｍＬの１回の注射又は１ｍＬの２回の注射）。
【０１４０】
抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片は、ＣＦＺ５３３、その機能性誘導体又はそのバイオ後続品であり得る。
【０１４１】
本明細書で定義される場合、「単位用量」は、約７５ｍｇ〜９００ｍｇ、薬物の例えば約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ又は例えば約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇから構成され得る用量を指す。例えば、単位ｓ．ｃ．用量は、薬物の約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇである。
【０１４２】
本開示の特定の実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療に使用するための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【０１４３】
さらに別の具体的実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療に使用するための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療に使用するための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦＺ５３３である。
【０１４５】
医薬組成物
治療用抗体は、典型的には、直ちに投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示された使用又は治療に従う、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、凍結乾燥物として又は例えばプレフィルドシリンジに入れた水性の組成物として製剤化することができる。製剤は、薬物製品（ＤＰ）とも呼ばれる。
【０１４６】
好適な製剤は、再構成して、患者への送達のための高濃度の抗体活性成分且つ低レベルの抗体凝集を伴う溶液を与えることができる、水性の医薬組成物又は凍結乾燥物を提供することができる。高濃度の抗体は、これにより、患者に送達されなければならない材料の量が減るため、有用である。投薬体積の低下により、患者に一定用量を送達するためにかかる時間が最小限になる。高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含む水性組成物は、皮下又は静脈内投与に特に適している。
【０１４７】
ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ｍＡｂ１又はｍＡｂ２などの抗ＣＤ４０抗体に加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存することとなる。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。
【０１４８】
ある具体的実施形態では、開示した治療及び方法（薬物製品（ＤＰ））に使用するための組成物は、６．０のｐＨを有し、且つ
（ｉ）１５０ｍｇ／ｍＬ  ｍＡｂ１又はｍＡｂ２、
（ｉｉ）２７０ｍＭ  スクロース（安定剤として）、
（ｉｉｉ）３０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン（緩衝剤として）、及び
（ｉｖ）０．０６％  ポリソルベート２０（界面活性剤として）
を含む、水性製剤から調製される凍結乾燥製剤である。
【０１４９】
別の具体的実施形態では、医薬組成物（薬物製品（ＤＰ））は、６．０のｐＨを有し、且つ
（ｉ）１５０ｍｇ／ｍＬ  ｍＡｂ１又はｍＡｂ２、
（ｉｉ）２７０ｍＭ  スクロース（安定剤として）、
（ｉｉｉ）３０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン（緩衝剤として）、及び
（ｉｖ）０．０６％  ポリソルベート２０（界面活性剤として）
を含む、水性医薬組成物である。
【０１５０】
本明細書で開示したのは、患者におけるＴ１ＤＭ又は膵島炎の治療のための医薬品（ここで、医薬品は、容器を含むように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えばｍＡｂ１）の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する）の製造のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）の使用である。
【０１５１】
本明細書で開示したのは、患者におけるＴ１ＤＭの治療のための医薬品（ここで、医薬品は、単位用量あたり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えばｍＡｂ１）の全身送達（例えばｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．送達）を可能にするための投薬量で製剤化される）の製造のための抗ＣＤ４０抗体（例えばｍＡｂ１）の使用である。
【０１５２】
本開示は、（場合に応じて）ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１で、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎を有する患者を治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、（例えば、液体又は凍結乾燥形態の）抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１又は抗ＣＤ４０抗体を含む医薬組成物を含む。さらに、こうしたキットは、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎に使用するための、抗ＣＤ４０抗体を投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ／ポンプ）及び説明書を含むことができる。説明書は、具体的な投薬レジメンの一部として、患者に抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）を提供することを明らかにすることができる。これらのキットは、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎を治療するための、例えば封入される抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１と組み合わせた送達のための追加の治療薬も含有することができる。
【０１５３】
本開示の一実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎を有する患者の治療のためのキットは、ａ）治療有効量の本明細書に記載した抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物；ｂ）抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を患者に投与するための手段；及びｃ）本明細書に記載した抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に、Ｄ１でヒト対象の１キログラムあたり約３〜約６０ｍｇの負荷用量として静脈内投与すること、それに続いて、例えば本明細書に開示した維持レジメンＩ〜ＩＶに従う、抗ＣＤ４０抗体の週１回皮下投薬を提供する説明書を含む。
【０１５４】
ある具体的実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物ａ）の使用が提供され、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｅ）サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体：及び
ｆ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【０１５５】
ある具体的実施形態では、Ｔ１ＤＭ又は膵島炎の治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物ａ）の使用が提供され、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ）第１日での又は１週おきに２回若しくは３回、ヒト対象の１キログラムあたり約３〜約３０ｍｇ、例えば１０ｍｇの活性成分の用量で患者に静脈内投与されることとなり；及び
ｉｉ）その後、第８日で開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として、患者に皮下投与されることとなり、
ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ｇ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｈ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｊ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｋ）サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体：及び
ｌ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【０１５６】
定義
本明細書で使用する場合、ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５とも呼ばれる表面抗原分類４０を指す。用語ＣＤ４０は、別段の記述がない限り、配列番号１９において定義される通りのヒトＣＤ４０を指す。
【０１５７】
数値ｘに関する用語「約」は、例えば、＋／−１０％を意味する。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであるか、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【０１５８】
用語「含む」は、「包含する」並びに「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、専らＸのみからなる可能性があるか、又は何らかの追加のものが含まれる（例えば、Ｘ＋Ｙ）可能性がある。
【０１５９】
ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間「ｔ」（ここで、ｔは、投与後の定義された時点である）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す［質量×時間／体積］。
【０１６０】
ＡＵＣｔｘ−ｔｙは、時間「ｘ」から時間「ｙ」（ここで、「時間ｘ」及び「時間ｙ」は、投与後の定義された時点である）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を表す。
【０１６１】
Ｃｍａｘは、薬物投与後に観察される最大血漿中濃度である［質量／体積］。
【０１６２】
Ｃｍｉｎは、薬物投与後に観察される最小血漿中濃度である。Ｃトラフは、投薬期間の開始の直前又は投薬間隔の最後に観察される血漿中濃度である。
【０１６３】
Ｔｍａｘは、薬物投与後に最大濃度に到達するまでの時間である［時間］。
【０１６４】
ｓｓ（下付き文字）は、パラメータが定常状態で定義されることを示す。
【０１６５】
本明細書で使用される用語「抗体」又は「抗ＣＤ４０抗体」などは、ＣＤ４０と（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）相互作用する抗体全体を指す。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。用語「抗体」には、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体又はキメラ抗体が含まれる。抗体は、あらゆるアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのもの、好ましくはＩｇＧ、最も好ましくはＩｇＧ１であり得る。例示的な抗体としては、表１に記述した通り、ＣＦＺ５３３（本明細書ではｍＡｂ１とも称される）及びｍＡｂ２が挙げられる。
【０１６６】
軽鎖及び重鎖の両方は、構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。用語「定常」及び「可変」は、機能に関して使用される。この点に関して、軽（ＶＬ）鎖部分と重（ＶＨ）鎖部分との両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することを理解されたい。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的性質を与える。慣例により、定常領域ドメインの付番は、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端から遠位になるにつれて増加する。Ｎ末端は、可変領域であり、Ｃ末端は、定常領域であり、ＣＨ３及びＣＬドメインは、それぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を事実上含む。具体的には、用語「抗体」には、特にＩｇＧ−ｓｃＦｖ型が含まれる。
【０１６７】
「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，」５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５−７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）によって記載されているものを含めた、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定される境界を伴うアミノ酸配列である。ＩＭＧＴでは、抗体のＣＤＲ領域は、ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ  Ａｌｉｇｎプログラムを使用して決定することができる。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「Ｆｃ領域」は、抗体の定常ドメインの、ＣＨ３、ＣＨ２及びヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択により、Ｆｃ領域には、いくつかの抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインが含まれる可能性がある。Ｆｃ領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含むことができる。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域のＣＨ３領域を含む。別の実施形態では、本発明は、抗体の定常ドメイン由来のＦｃ領域、ＣＨ１領域及びＣκ／λ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域、例えば重鎖定常領域を含む。一実施形態では、こうした定常領域は、野生型の定常領域と比較して改変される。すなわち、本明細書で開示した本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の１つ又は複数に対する且つ／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）に対する変更又は改変を含むことができる。改変の例としては、１つ又は複数のドメイン内の１つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失又は置換が含まれる。こうした変更は、エフェクター機能、半減期などを最適化するために含めることができる。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。本明細書で使用する場合、ＩｇＧ抗体又はその断片（例えば、Ｆａｂ断片）に関する用語「高親和性」は、標的抗原に対する１０−８Ｍ以下、１０−９Ｍ以下、又は１０−１０Ｍ、又は１０−１１Ｍ以下、又は１０−１２Ｍ以下、又は１０−１３Ｍ以下のＫＤを有する抗体を指す。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプについて異なる可能性がある。例えば、ＩｇＭアイソタイプについての高親和性結合は、１０−７Ｍ以下又は１０−８Ｍ以下のＫＤを有する抗体を指す。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０ポリペプチドと特異的に結合する」抗体又はタンパク質は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ４０ポリペプチドと結合する抗体又はタンパク質を指すことが意図される。
【０１７１】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、Ｋａに対するＫｄの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られてモル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞傷害」活性は、細胞枯渇活性を指す。ＡＤＣＣ活性は、当業者に周知のＡＤＣＣアッセイによって測定することができる。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、用語「サイレント」抗体は、ＡＤＣＣアッセイにおいて測定された場合にＡＤＣＣ活性を呈さないか又は低いＡＤＣＣ活性を呈する抗体を指す。
【０１７４】
一実施形態では、用語「ＡＤＣＣ活性なし又は低いＡＤＣＣ活性」は、サイレント抗体が、標準のＡＤＣＣアッセイにおいて測定された場合に５０％未満の特異的細胞溶解、例えば１０％未満の特異的細胞溶解であるＡＤＣＣ活性を呈することを意味する。「ＡＤＣＣ活性なし」は、サイレント抗体が、１％未満であるＡＤＣＣ活性（特異的細胞溶解）を呈することを意味する。
【０１７５】
ＡＤＣＣエフェクター機能の抑制は、抗体のＦｃ領域内の変異によって得ることができ、当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．ｖｏｌ．２０（６）：６８５−６９１）；並びにＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４−６９；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，上記）。サイレントＦｃ  ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列内のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む、いわゆるＬＡＬＡ変異体を含む。サイレントＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ変異を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、グリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらすＮ２９７Ａ変異を含む。
【０１７６】
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示による抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１又はｍＡｂ２抗体の対象への適用又は投与或いは本発明の前記抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物の、対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与と定義され、ここで、対象は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患に随伴する症状又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の発生の素因を有し、ここで、その目的は、特に、発症したＴ１ＤＭを有する又は膵島炎を患う患者における自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患のあらゆる随伴症状又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の発生の素因を軽減、回復又は改善することである。
【０１７７】
「治療」は、本発明の抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１又はｍＡｂ２抗体を含む医薬組成物の対象への適用又は投与又は本発明の前記抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物の、対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与（ここで、対象は、自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患、自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患に随伴する症状又は自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患の発症の素因を有し、その目的は、自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患、自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患のあらゆる随伴症状又は自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患の発症の素因を軽減、回復又は改善することである）も意図する。
【０１７８】
用語「予防する」又は「予防すること」は、予防的又は防止的処置を指し；疾患、障害及び／又はそれに随伴する症状の発症を遅らせること又はこれらの発症を予防することに関する。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、対象は、こうした対象が、こうした治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要として」いる。
【０１８０】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、対象化合物の用語「投与」又は「投与すること」は、治療を必要としている対象に対して本発明の化合物及びそのプロドラッグを提供することを意味する。１つ又は複数のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、任意の順序での任意の投与経路での同時（並行）及び連続的投与が含まれる。１つの投与は、治療効果を達成するためにどの程度の薬物物質が投与される必要があるかに応じて、単回注射又は互いに併せて送達される複数回注射であり得る。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【０１８３】
表現「治療レジメン」は、病気を治療するために使用されるレジメン、例えばＴ１ＤＭの治療中に使用される投薬プロトコルを意味する。治療レジメンには、負荷レジメン（又は負荷投薬）、それに続く維持レジメン（又は維持投薬）が含まれ得る。
【０１８４】
表現「負荷レジメン」又は「負荷期間」は、疾患の初期治療のために使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キット、プロセス及びレジメン（例えば、Ｔ１ＤＭを治療する方法）は、負荷レジメン（又は負荷投薬）を用いる。いくつかの場合、負荷期間は、最大の有効性に到達するまでの期間である。負荷レジメンの一般的目標は、治療レジメンの最初の期間中、患者に対して高レベルの薬物を提供することである。負荷レジメンは、医師が維持レジメン中に用いるであろうよりも多い用量の薬物を投与すること若しくは医師が維持レジメン中に薬物を投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること又はこれらの両方を含むことができる。用量漸増は、負荷レジメン中又は後に行うことができる。
【０１８５】
表現「維持レジメン」又は「維持期間」は、病気の治療中の患者の維持のため、例えば患者を負荷レジメン又は期間後に長期間（数か月又は数年）、寛解状態に維持するために使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。いくつかの実施形態では、開示した方法、使用及びレジメンは、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、継続療法（例えば、一定の間隔で、例えば毎週、隔週又は毎月（４週おきに）、毎年などで薬物を投与すること）又は間欠療法（例えば、断続的治療、間欠治療、再発時の治療又は特定のあらかじめ定められた基準の到達［例えば、疼痛、疾患顕在化など］時の治療）を用いることができる。用量漸増は、維持レジメン中に行うことができる。
【０１８６】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ式ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を自分自身のために投与する）ことができるか、又は医師が薬物を投与することができる。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積の抗ＣＤ４０抗体をその中に配置していることを意味するために使用される。一例としては、所望される用量が５００ｍｇであるならば、臨床医は、２５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器から２ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器から１ｍｌ、１０００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器から０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される５００ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する。
【０１８８】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ｓ．ｃ．又はｉ．ｖ．）を介して、所望される用量の抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１を提供するために使用することができることを意味するために使用される。一例としては、所望される皮下用量が５００ｍｇであるならば、臨床医は、２５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の２ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の１ｍｌ、１０００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの抗ＣＤ４０抗体製剤は、抗ＣＤ４０抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ未満の体積、好ましくは約１ｍＬ以下の体積の送達を必要とする。しかし、例えばパッチ／ポンプ機構を使用して、時間をかけて、より高い体積を送達することができる。
【０１８９】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ式ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が、薬物を自己投与する（すなわち薬物を自分自身のために投与する）ことができるか、又は介護者若しくは医師が薬物を投与することができる。
【０１９０】
抗ＣＤ４０抗体
ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書に開示されている。ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、他の抗ＣＤ４０抗体と比較して改善された安全性プロフィールを有することが予測され、特にＴ１ＤＭ及び／又は膵島炎などの非腫瘍性の適応症により適している可能性がある。
【０１９１】
本発明者らの拘束力のない仮説によれば、ｍＡｂ１及びｍＡｂ２と称される、米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書による２種のｍＡｂは、Ｔ１ＤＭ及び／又は膵島炎の治療に適した化合物であると考えられる。ＣＦＺ５３３とも呼ばれる抗体ｍＡｂ１が特に好ましい。ＣＦＺ５３３（イスカリマブ（ｉｓｃａｌｉｍａｂ））は、組換え（ｒ）ＣＤ１５４誘導性のＣＤ４０シグナル伝達を遮断し、且つＣＤ４０発現細胞型の枯渇を引き起こさない（すなわちＦｃ−サイレント；ＡＤＣＣ活性抑制）、完全ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗ＣＤ４０抗体である。
【０１９２】
ｍＡｂ１は、インビトロでのＣＤ１５４誘導性の活性化並びにインビボでのＴ細胞依存性抗体形成及び胚中心形成を阻害する。Ｔ１ＤＭ又は膵島炎を有する患者では、ｍＡｂ１でのＣＤ４０遮断は、新規の治療モダリティを提供することが想定されている（実施例７）。
【０１９３】
当業者が本発明を実施できるようにするために、ｍＡｂ１及びｍＡｂ２のアミノ酸及びヌクレオチド配列を下の表１に提供する。
【０１９４】
当技術分野で公知の別の抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、米国特許第８５６８７２５Ｂ２号明細書に記載されている通りの、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｉｒｉｎ  ＣｏからのＡＳＫＰ１２４０である。
【０１９５】
当技術分野で公知のさらに別の抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、米国特許第８５９１９００号明細書に記載されている通りの、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからのＢＩ６５５０６４である。
【０１９６】
当技術分野で公知のさらなる抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、米国特許第８６６９３５２号明細書に記載されている通りの、Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＦＦＰ１０４である。
【０１９７】
【表１】
2021518854.tif 000002
【０１９８】
【表２】
2021518854.tif 000003
【０１９９】
【表３】
2021518854.tif 000004
【０２００】
【表４】
2021518854.tif 000005
【０２０１】
【表５】
2021518854.tif 000006
【０２０２】
【表６】
2021518854.tif 000007
【０２０３】
【表７】
2021518854.tif 000008
【０２０４】
【表８】
2021518854.tif 000009
【０２０５】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載したものと類似の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示した主題の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２０６】
一般手法
実施例１：発現系
軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを標準の技術によって宿主細胞に遺伝子導入させる。様々な形式の用語「遺伝子導入」は、外来性ＤＮＡの原核生物又は真核生物宿主細胞への導入のために一般に使用される非常に様々な技術、例えば電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン遺伝子導入などを包含することが意図される。本発明の抗体を原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞のいずれかにおいて発現させることは、理論的に可能である。真核細胞、例えば哺乳類宿主細胞、酵母又は糸状菌における抗体の発現が論じられている。なぜなら、こうした真核細胞、特に哺乳類の細胞が、適切にフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築及び分泌する可能性は、原核細胞よりも高いからである。
【０２０７】
具体的には、クローニング又は発現ベクターは、好適なプロモーター配列に動作可能なように連結される、以下のコード配列（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）ｍＡｂ１の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号１５及び配列番号１６、又は
（ｂ）ｍＡｂ２の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号１７及び配列番号１８
のいずれかの少なくとも１つを含むことができる。
【０２０８】
本発明の組換え抗体を発現させるための哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ，１９８２  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されている通りのＤＨ  ＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ，１９８０  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されているｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞が含まれる）、ＣＨＯＫ１  ｄｈｆｒ＋細胞株、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞が含まれる。特に、ＮＳＯ骨髄腫細胞との使用のために、別の発現系は、ＰＣＴ公報国際公開第８７／０４４６２号パンフレット、国際公開第８９／０１０３６号パンフレット及び欧州特許第０３３８８４１号明細書に示されているＧＳ遺伝子発現系である。
【０２０９】
抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞に導入する場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現又は宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準のタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる（例えば、Ａｂｈｉｎａｖ  ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ８４８：２８−３７を参照されたい）。
【０２１０】
宿主細胞は、ｍＡｂ１又はｍＡｂ２の発現及び産生に適した条件下で培養することができる。
【０２１１】
実施例２．薬理学
１．第１の薬理学
ｍＡｂ１は、ヒトＣＤ４０と高親和性（０．３ｎＭのＫｄ）で結合する。しかし、これは、Ｆｃγ受容体（ＣＤ１６が含まれる）と結合しないか、又は抗体依存性細胞傷害若しくは補体依存性細胞傷害を媒介しない。ｍＡｂ１は、ヒト白血球の組換えＣＤ１５４（ｒＣＤ１５４）誘導性の活性化を阻害するが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）によるＰＢＭＣ増殖又はサイトカイン産生を誘発しない。ｍＡｂ１は、非常に類似の親和性でヒト及び非ヒト霊長類ＣＤ４０と結合する。
【０２１２】
ｍＡｂ１は、インビボで一次及び二次Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）を阻止し、非ヒト霊長類における腎臓同種移植片の生存を延長させることができる（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、ｍＡｂ１は、構築された胚中心（ＧＣ）をインビボで崩壊させることができる。
【０２１３】
ＣＤ４０受容体占有率と機能活性を、ヒト全血培養を使用してインビトロで同時に評価した。機能活性は、ＣＤ２０陽性細胞（Ｂ細胞）上のＣＤ６９（活性化マーカー）のＣＤ１５４誘導性の発現を介して定量化し、ＣＤ４０占有は、蛍光標識したｍＡｂ１を使用して観察した。ｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９発現の十分な阻害のために、ｍＡｂ１によるほぼ完全なＣＤ４０占有が必要であった。
【０２１４】
２．第２の薬理学
血小板機能及び止血に対するｍＡｂ１の効果を研究し、ｍＡｂ１が血小板凝集反応を誘発せず、むしろ、高濃度で血小板凝集に対するある種の穏やかな抑制効果を呈することが示された。
【０２１５】
実施例３．非臨床の毒性学及び安全性薬理学
ｍＡｂ１を用いる毒性研究は、抗ＣＤ１５４  ｍＡｂを用いる臨床試験において報告された場合に血栓塞栓症の証拠がなかったことを含めて、いずれの有意な臓器毒性も示さなかった（Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）。カニクイザルにおける２６週の慢性毒性研究では、有害なｍＡｂ１関連の所見は発見されなかった。これらのデータに基づいてＮＯＡＥＬを１５０ｍｇ／ｋｇ（２６週）に設定した。平均（全動物）Ｃｍａｘ，ｓｓは、１、５０及び１５０（ＮＯＡＥＬ）ｍｇ／ｋｇ（Ｓ．Ｃ．、毎週）でそれぞれ４４、３２３５及び９６９０μｇ／ｍＬであった。２６週のカニクイザル研究から得られたＮＯＡＥＬは、臨床投薬レジメンを裏付けるために最も適切であると考えられる。
【０２１６】
Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）の完全な阻害が原因で、ＫＬＨ、すなわちｍＡｂ１に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形成が期待されず、したがってｍＡｂ１の濃度が継続的に薬理学的レベルに維持される場合、ＡＤＡ関連の副作用はなさそうであると考えられる。
【０２１７】
組織交差反応性研究は、ＣＤ４０が、免疫細胞上に存在するだけでなく、様々な組織内にも存在することを示した。これは、主として、内皮及び上皮細胞（ここで、ＣＤ４０は、創傷治癒プロセスに反応することなどのシグナル伝達、ウイルス防御の上方調節及び炎症関連メディエーターに関与する）上でのその発現に起因する。ｍＡｂ１のような拮抗性の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体は、炎症プロセスに寄与することが期待されず、これは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用するインビトロ研究によって確認された。
【０２１８】
結論として、この非臨床データは、原発性Ｔ１ＤＭを有する患者におけるＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を使用する研究を支持する。
【０２１９】
実施例４：研究デザイン
これは、新規発症１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する小児及び若年成人における、ＣＦＺ５３３の安全性、忍容性、薬物動態及び有効性を評価するための、研究者と対象に盲検化された無作為化されたプラセボ対照研究である。
【０２２０】
１．目的及び理論的根拠
この研究の目的は、新規発症Ｔ１ＤＭにおけるＣＦＺ５３３の開発を可能にするための臨床データを提供することである。
【０２２１】
２．主目的
有害事象（ＡＥ）及び標準の安全性検査を評価することにより、新規発症Ｔ１ＤＭにおけるＣＦＺ５３３の安全性及び忍容性を評価すること。
【０２２２】
混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）によって刺激時ＣペプチドＡＵＣを評価することにより、１年後の新規発症Ｔ１ＤＭにおける膵β細胞機能に対するＣＦＺ５３３の治療効果を評価すること。
【０２２３】
混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）は、残存インスリン分泌及びβ細胞機能を検出するための適切な感度を有する。ＭＭＴＴでは、体重に基づく流動食を６ｍＬ／ｋｇ（最大３６０ｍＬ）の混合食として提供し、５分かけて摂取し、摂取の１０分前（ｔ＝−１０）、ベースライン時（ｔ＝０）及び流動食の摂取を完了した後１５、３０、６０、９０及び１２０分の時点で、グルコース及びＣペプチド決定のための決められた時間の血液サンプルを得た（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０２２４】
血液サンプル収集により、曲線下面積（ＡＵＣ０−２ｈｒ）及びピークＣペプチド値の測定が可能となることとなる。ＭＭＴＴは、ベースラインで、治療中の第１２、２４、３６及び５２週及び治療後の第１８、２４及び３６か月で収集されることとなる。有効性の主要評価項目は、１２か月での混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）による、刺激時ＣペプチドＡＵＣ０−２ｈｒに対する治療効果である。検出可能なＣペプチドを有する対象の割合、ベースラインＣペプチドからの低下率；検出不可能なＣペプチドまでの時間が評価されることとなる。Ｃペプチド：クレアチニン比のための、決められた時間の尿もβ細胞機能の尺度として評価されることとなる。
【０２２５】
３．第２の目的
ベースラインでの、治療中及び追跡調査期間中の、遊離ＣＦＺ５３３血漿中濃度を測定することにより、新規発症Ｔ１ＤＭにおけるＣＦＺ５３３の薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
【０２２６】
１年目の新規発症Ｔ１ＤＭにおける、ＨｂＡ１ｃ≦６．５％（４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）且つ外因性インスリン使用なしによる完全寛解又は１日のインスリン用量合計＜０．５単位／ｋｇ／日を用いる、インスリン投与によって調節されるＨｂＡ１ｃ（ＩＤＡＡ１ｃ）≦９．０又はＨｂＡ１ｃ＜７．０％（５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）による部分寛解に対するＣＦＺ５３３の治療効果を評価すること。
【０２２７】
ＭＭＴＴによる刺激時ＣペプチドＡＵＣを評価することにより、最終投与の２年後での、新規発症Ｔ１ＤＭを有する対象における膵β細胞機能に対するＣＦＺ５３３の効果の永続性を評価すること。
【０２２８】
【表９】
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【０２２９】
４．研究デザインＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０７
ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０７（「研究）は、小児及び若年成人対象における新規発症Ｔ１ＤＭにおける残存する膵β細胞機能の維持に対する、ＣＦＺ５３３の安全性、忍容性、薬物動態及び有効性を評価するための、非確証的な、研究者と対象に盲検化された無作為化されたプラセボ対照の第２相研究である。
【０２３０】
新たに診断されるＴ１ＤＭ患者は、米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）診断基準及び英国国立医療技術評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｃａｒｅ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）（ＮＩＣＥ）（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ２００４）並びに下のセクション集合に明記した通りの少なくとも１つの糖尿病関連自己抗体の存在に基づいて特定される。試験への登録は、診断及び第１の試験薬投与時から２週以上且つ１００日以内に行われるべきである。登録は、スクリーニングとベースライン結果の両方に基づくこととなる。スクリーニング来診は、（本明細書に記載した通りの）対象の体重に応じて１又は２回の来診で実施することができる。
【０２３１】
６〜２１歳のおよそ１０２人の対象が登録されて、およそ８１人の対象が確実に研究を完了することとなる。５つの一連の研究コホート（年齢及び体重に基づく）が計画されるが、登録目標が達成されるまで、以前のコホートへの登録が継続することとなる。すべての体重及び年齢コホートへの適切な登録を可能にするために、コホート１への登録は、およそ５０人の対象の後に中断されることとなる。
【０２３２】
コホートは、年齢及び体重群の降順に基づいている（図１）。
【０２３３】
研究は、主要な有効性（１２か月時）及び安全性評価項目（１６か月時）について、１６か月での８１人の完了者について計画される。およそ１０２人の対象が登録されることとなる。
【０２３４】
適格の対象は、登録され、２：１の比で活性剤又はプラセボに無作為に割り付けられることとなる。
【０２３５】
研究タイムラインには、６週のスクリーニング期間、２週のベースライン期間、１２か月の治療期間及び４か月及び最大２年のＣＦＺ５３３の最終投与後の追跡調査期間が含まれる。各対象は、最低でおよそ１．５年及び最大３年間、研究中であることとなる。
【０２３６】
この研究は、あらゆる徴候における小児集団におけるＣＦＺ５３３を評価するための最初の研究であることとなる。したがって、登録は、安全性及び忍容性を時差的方式で評価し、また年齢がより若い及び体重がより軽い群の段階的な登録を可能にするために時間をずらすことになる。
【０２３７】
ＣＦＺ５３３のＰＫプロフィールは、研究全体を通して（第３、６及び９か月）評価されることとなる。特に、コホート５（２０ｋｇという最も低い体重制限）についての投薬量調整は、この集団における新たなＰＫデータ（ＰＫ中間解析）に基づいて導入することができる。年齢及び体重（ＢＷ）カテゴリーによる一連の登録には、
・コホート１：年齢≧１５〜≦２１歳（青年期後期〜若年成人）、ＢＷ  ４０〜１２５ｋｇ
・コホート２：年齢≧８〜≦２１歳（青年期初期〜若年成人）、ＢＷ  ４０〜」９５ｋｇ
が含まれる。コホート３〜コホート５は、年齢及び体重の制限が異なる。
・コホート３：年齢≧８〜≦２１歳、ＢＷ≧４０〜＜５０ｋｇ。
・コホート４：年齢≧６〜≦２１歳、ＢＷ≧３０〜＜４０ｋｇ。
・コホート５：年齢≧６〜≦２１歳、ＢＷ≧２０〜＜３０ｋｇ。
【０２３８】
後続のコホート（コホート２、コホート３及びコホート４について）を開放することは、４週での安全性及び忍容性再検討に基づくこととなる。後続のコホートを開放する前に、コホート１における少なくとも６人の対象及び他のすべてのコホートにおける１０人の対象からの安全性及び忍容性データが、試験依頼者（Ｓｐｏｎｓｏｒ）及び研究責任者（Ｌｅａｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）によって再検討され、続行しても安全であると判断されなければならない。さらに、≧４０〜＜５０ｋｇの体重を有する少なくとも１０人の対象は、コホート４に進む前に登録及び評価されなければならない。この体重範囲における１０人の対象は、コホート１及び２で評価可能であるならば、コホート３は省略することができる。コホート４とコホート５との間の移行は、３０〜４０ｋｇの体重の少なくとも１０人の対象が、最初の８週の治療（第８週での皮下（ＳＣ）投薬が含まれる）を完了する場合に行われることとなり、８週での安全性及び忍容性並びにＰＫデータ（ＰＫ中間解析）に基づくこととなる。コホート５における用量調整は、ＰＫ中間解析及び安全性分析に基づいて実行することができる。登録目標が達成されるまで、以前のコホートへの登録が継続することとなる。
【０２３９】
４２日までのスクリーニング及びベースライン期間後、登録可能なコホートに適格の対象は、無作為化されて、強化インスリン療法でのバックグラウンド標準治療に加えて、ＣＦＺ５３３又はプラセボ（２：１の比）を１年間受けることとなるが、最重要目標は、Ｔ１ＤＭの診断後、できるだけ早く治療を開始することである。結果的に、対象は、地域の指導によって推奨されるすべてのワクチン接種を受けておらず、これらのワクチン接種が投与されることを可能にするために、スクリーニング期間を４２日よりも長く延長することができるが、試験薬の初回投与は、Ｔ１ＤＭの診断の１００日以内に投与されなければならない。
【０２４０】
治療は、初回負荷用量のＣＦＺ５３３（第１日／第０週に末梢静脈（ＩＶ）ラインを介して３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される；すべての対象は、ｍｇ／ｋｇで同じ用量を受ける）又は適合するプラセボを含む。第８日（第１週）〜第３６５日（第５２週；最終投与）までの、ＣＦＺ５３３（又は適合するプラセボ）のその後のすべての投与は、体重に基づく用量の皮下（ＳＣ）注射により、毎週の方式で投与される（用量／レジメン及び治療期間の理論的根拠の詳細を参照されたい）。
【０２４１】
Ｃペプチドを使用してβ細胞機能を評価するための標準化された流動食ＭＭＴＴを、本明細書に記載した通りに、研究の過程中、ベースライン、第１２、２４、３６、５２週並びに第１８、２４及び３６か月（又は研究終了）時に実施することとなる。この研究中、次の糖尿病関連の評価項目も観察されることとなる：ＨｂＡ１ｃ、尿中Ｃペプチドとクレアチニンの比、インスリンの１日の総用量、連続的且つ継続的なグルコース測定並びに糖尿病性ケトアシドーシス及び低血糖イベント。
【０２４２】
結果的に、少なくとも８１人の無作為化され且つ治療された対象がその１年の評価来診を完了する場合に実施される一次分析は、β細胞機能に対する正の薬物効果を示し、すべての対象は、β−細胞維持に対する有効性の永続性を評価するために、最大でさらに２年の期間、追跡されることとなる。一次分析について、およそ１年の治療期間で正の薬物効果が見られない場合、各対象に対する安全性モニタリングについての追跡調査評価をＣＦＺ５３３又はプラセボの最終投与の少なくとも４か月後に実施することとなる。
【０２４３】
コホート拡大は、以下に基づくこととなる。
・コホート２を開放すること：ＣＦＺ５３３又はプラセボで４週間治療されたコホート１の少なくとも６人の対象（１５〜≦２１歳）が、その時点までに登録されているすべての対象についての安全性データと共に再検討され、満足なものであると判断されなければならない。このコホートにおける６人の対象の評価は、他のコホートにおける１０人とは対照的に、この年齢及び体重範囲集団における対象についての既存の安全性データがより頑強であるためである。
・コホート３を開放すること：ＣＦＺ５３３又はプラセボで４週間治療されたコホート２の少なくとも１０人の青年期初期〜若年成人（≧８〜≦２１歳）が、その時点までに登録されているすべての対象についての安全性データと共に再検討され、満足なものであると判断されなければならず、その後、コホート３（年齢≧８〜≦２１歳且つ体重（ＢＷ）≧４０〜＜５０ｋｇ）は、登録のために開放することができる。しかし、この体重範囲における１０人の対象は、コホート１及び２で評価可能であるならば、コホート３は省略することができる。
・コホート４を開放すること：ＣＦＺ５３３又はプラセボで４週間治療された少なくとも１０人の子供〜若年成人（≧８〜≦２１歳、体重（ＢＷ）≧４０〜＜５０ｋｇ）が、その時点までに登録されているすべての対象についての安全性データと共に再検討され、満足なものであると判断されなければならず、その後、コホート４（年齢≧６〜≦２１歳且つ体重（ＢＷ）≧３０〜≦４０ｋｇ）は、登録のために開放することができる。
・コホート５を開放すること：８週の治療を完了した≧３０〜＜４０ｋｇ  ＢＷの少なくとも１０人の子供／若者（コホート４）からのＰＫデータが、その時点までに登録されているすべての対象についての安全性データと共に正式なＰＫ中間解析をもたらすこととなり（ＰＫ−ＩＡ；Ｓｅｃｔｉｏｎ  ４．４）、また再検討され、満足なものであると判断されなければならず、その後、コホート５（年齢≧６〜≦２１歳且つ体重（ＢＷ）≧２０〜＜３０ｋｇ）は、登録のために開放することができる。
【０２４４】
研究全体を通して、以前のコホートへの登録が継続することとなり、コホート１（およそ５０人の対象で上を覆われていることとなる）を除いて、次のコホートが登録のために開放する場合、停止することにはならない。最低で１０人の対象が各コホートに登録されることとなる。しかし、上に記述した通り、≧４０〜＜５０ｋｇの体重範囲における１０人の対象は、コホート１及び２で評価可能であるならば、コホート３は省略することができる。
【０２４５】
登録された対象の少なくとも５０％が６か月の治療を完了したら、無益性についての中間解析が計画される。登録された対象の少なくとも２／３が１２か月の治療を完了したら、無益性及び有効性についての中間解析を行うことができる。
【０２４６】
臨床的に妥当な期間にわたり、β細胞機能の低下に対する薬物効果（下降の減速）の可能性を自然な疾患進行と区別することを可能にするために、１年の治療が必要とされる。
【０２４７】
５．集団
研究集団は、新規に診断されたＴ１ＤＭの小児及び若年成人対象から構成されることとなる。６〜２１歳（端値を含む）のおよそ１０２人の対象を、研究デザインに概説した通りの順序でこの研究に登録し、無作為化することとなる。
【０２４８】
６．主な選択基準
・少なくとも１種の陽性の自己抗体：グルタミン酸デカルボキシラーゼ（抗ＧＡＤ）、タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質（抗ＩＡ−２）；亜鉛トランスポーター８（抗ＺｎＴ８）；島細胞（細胞質）（抗ＩＣＡ）によって確認された、新規に診断された自己免疫性Ｔ１ＤＭ。
・無作為化前の１か月以内の標準の流動食ＭＭＴＴに従う刺激時Ｃペプチドレベルのピーク≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ（０．６ｎｇ／ｍＬ）
・研究参加者は、地域の予防接種ガイドラインに従い、試験薬での初回投与前、少なくとも４週前に推奨されるすべての不活化（死菌）予防接種及び少なくとも４か月前に弱毒化（生）予防接種を完了するべきである。
【０２４９】
７．主な除外基準
・若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、後天性糖尿病（薬物適用又は手術に続発する）、２型糖尿病など、自己免疫性Ｔ１ＤＭ以外の糖尿病型。
・ベースラインＭＭＴＴ検査の２週以内の糖尿病性ケトアシドーシス。
・多腺性自己免疫疾患、アジソン病、悪性貧血、セリアック病の病歴。
・高ＩｇＭ症候群などの免疫不全障害の病歴；免疫不全障害を示唆する再発性感染症の病歴。
・ＣＦＺ５３３静脈内負荷投与の前の８日以内の重大な歯科治療；初回投与の前の４８時間以内の熱性疾患。
・登録時点での又は登録の半減期の５倍以内の若しくは期待される薬理学効果がベースラインに戻るまでの（いずれか長い方）；又は地方条例によって必要とされるならばそれよりも長い間の他の被験薬の使用又は免疫抑制剤の使用。
・Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）を伴う慢性感染症。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性又は標準の地域診療ならばＨＢＶコア抗原検査陽性は、対象を除外する。ＨＣＶ抗体検査陽性である対象は、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが測定されるべきである。（検出可能な）ＨＣＶ  ＲＮＡ陽性である対象は、除外されるべきである。
・活動性感染症を示唆する検査閾値を超えるウイルス負荷によるエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）又は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の証拠。
・スクリーニング時の次の異常臨床検査値：１，５００〜１５，０００／ｍｍ３（１．５〜１５．０×１０９／Ｌ）の範囲を超える総白血球数（ＷＢＣ）
・好中球数（＜１５００／ｍｍ３）（＜１．５×１０９／Ｌ）
・リンパ球数＜５００／ｍｍ３（＜０．５×１０９／Ｌ）
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８．０ｇ／ｄＬ
・血小板＜１００，０００／ｍｍ３（＜１００×１０９／Ｌ）
のいずれか。
【０２５０】
８．研究治療
対象を、２つの治療群、ＣＦＺ５３３又は適合するプラセボの１つに２：１の比で割り当てることとなる。
【０２５１】
単回静脈内（ＩＶ）負荷投与について、すべての対象が研究第１日（第０週）に同じ用量：ＣＦＺ５３３  ３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）を受ける。
【０２５２】
皮下（ＳＣ）維持レジメンについて、体重（ＢＷ）カテゴリーごとの固定されたＣＦＺ５３３用量が第８日（第１週）〜第５２週（最終投与）まで毎週投与されることとなる：
・ＢＷカテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ（０．９ｍＬの１回の注射）、ＳＣ、毎週
・ＢＷカテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ（１．３ｍＬの１回の注射）、ＳＣ、毎週
・ＢＷカテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ（２ｍＬの１回の注射又は１ｍＬの２回の注射）、ＳＣ、毎週。
【０２５３】
９．有効性評価
・ＭＭＴＴ中のＣペプチド
【０２５４】
１０．薬力学的評価
・ベースラインでの、治療中及び追跡調査期間中の、血漿中の可溶型ＣＤ４０（ｓＣＤ４０）濃度（全血における標的生物学及び標的結合）。
【０２５５】
１１．薬物動態学的評価
・血漿中のＣＦＺ５３３濃度（ベースラインでの、治療中及び追跡調査期間中）。
【０２５６】
１２．他の評価
・継続的グルコースモニタリング。
・潜在的な作用様式、疾患及び早期有効性バイオマーカー（限定はされないが、濾胞性ヘルパーＴ細胞、血清ＣＸＣＬ１３、血清及び尿ＣＤ４０におけるＴ１ＤＭ自己抗体の標的パネルが含まれる）。
・ＣＦＺ５３３の免疫原性
（ベースラインでの、治療中及び追跡調査期間中の、血漿中の抗ＣＦＺ５３３抗体）。
【０２５７】
１３．データ解析
少なくとも８１人の対象が１２か月の治療を完了した後、主要な安全性及び有効性分析を行うこととなる。１２か月での有効性のエビデンスが存在しないならば、すべての対象は、投薬後の安全性及びウォッシュアウト評価を可能にするために、各対象が、最終投薬から少なくとも４か月を経たときに研究終了来診を予定に入れることとなる。
【０２５８】
すべての分析について、対象は、受けた研究治療に従って分析されることとなる。安全性分析集合には、いずれかの研究治療を受けたすべての対象が含まれることとなる。
【０２５９】
ＰＫ分析集合には、いずれかの試験薬を受けた且つＰＫデータに影響を与えるプロトコル逸脱を有しない、少なくとも１つの利用可能な有効なＣＦＺ５３３濃度測定値を有するすべての対象が含まれることとなる。ＰＤ分析集合には、利用可能なＰＤデータを有し且つＰＤ結果に影響を与える重大なプロトコル逸脱を有しないすべての対象が含まれることとなる。
【０２６０】
１４．用量／レジメン及び治療期間の理論的根拠
新規発症Ｔ１ＤＭ対象におけるＣＦＺ５３３についての投薬の理論的根拠は、
・腎移植（腎臓Ｔｘ；研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０１−パート２）、
・原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ；研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３）、
・グレーブス病（ＧＤ；研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０５）、
・重症筋無力症（ＭＧ；研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０４）、
・関節リウマチ（ＲＡ）対象（ファーストインヒューマン研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２１０１）
においてＣＦＺ５３３を用いる試験からの曝露、安全性及び忍容性データに基づいており、また腎移植、原発性シェーグレン症候群及びグレーブス病における有効性データに基づいている、
【０２６１】
この投薬レジメンには、
・この試験におけるすべての対象に対する第１日（第０週）での３０ｍｇ／ｋｇの体重補正した静脈内（ＩＶ）負荷投与、それに続く、
・第８日（第１週）〜第５２週（最終投与）まで毎週投与される固定された皮下（ＳＣ）投与
が含まれ、これは、次の体重カテゴリー
・体重カテゴリーＩ（≧２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ（０．９ｍＬの１回の注射）
・体重カテゴリーＩＩ（≧３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ（１．３ｍＬの１回の注射）
・体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ（２ｍＬの１回の注射又は１ｍＬの２回の注射
に基づいている。
【０２６２】
ＩＶ負荷用量は、研究医療機関で投与されることとなる。毎週のＳＣ用量（１３５、１９５又は３００ｍｇ）は、治療期間中の体重増減を考慮するために、第１日／第０週、第８５日／第１２週、第１６９日／第２４週、第２５３日／第３６週及び第３３７日／第４８週の医療機関来診時に３か月ごとに記録される対象の体重に基づいて定義されることとなる。毎週のＳＣ用量は、自宅で又は研究医療機関で投与することができる。
【０２６３】
体重カテゴリーごとの新規発症Ｔ１ＤＭ対象における予測されるＰＫプロフィール（３つすべての体重カテゴリーについて、類似のＣＦＺ５３３血漿中濃度が得られる）を図２に与える。
【０２６４】
第１日の静脈内（ＩＶ）負荷用量の理論的根拠
第１日の３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量は、
・標的組織（すなわち膵臓リンパ節）におけるＣＤ４０受容体を急速に飽和させ、且つ診断の１００日以内の疾患（膵島炎、膵島における浸潤におけるＢ及びＴ−リンパ球、活性な異所性胚中心）の攻撃性が、高い組織ＣＤ４０発現と関連する可能性が高い状態におけるＣＦＺ５３３のＣＤ４０介在性の排除を最小限にすること
・残存するβ細胞の侵襲性の自己免疫性破壊、膵島炎及び病原性の自己反応性Ｂリンパ球の局所的浸潤を急速に遮断すること
が予測される。
【０２６５】
新規発症Ｔ１ＤＭ患者におけるＣＤ４０発現：
自己免疫疾患（Ｔ１ＤＭが含まれる）を有する患者は、一般に、標的組織におけるＣＤ４０発現増大及び血清／血漿の可溶型ＣＤ４０（ｓＣＤ４０；シェディング受容体）レベルの上昇を呈する。
【０２６６】
Ｔ１Ｄ患者では、血漿ＣＤ４０レベルの上昇は、標的組織におけるＣＤ４０の発現上昇を反映すると思われる。
【０２６７】
Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ（２０１０ａ）では、
・小児のＴ１ＤＭ患者は、健康な対照（６６ｐｇ／ｍＬ）と比較して有意に高い血漿ｓＣＤ４０レベル（９３ｐｇ／ｍＬ）を有しており、これは、血漿インターロイキン−６（ＩＬ−６）、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）及びＣＲＰレベルの上昇と関係があった。
・Ｔ１ＤＭでは、健康な対照と比較して尿ＣＤ４０レベルも上昇し（それぞれ３３５ｐｇ／ｍＬ及び１５０ｐｇ／ｍＬ）、これらの患者におけるｓＣＤ４０の血漿中濃度の上昇は、腎臓排泄減少ではなく、ＣＤ４０産生増大を反映することを示唆していた。
・細胞性ＣＤ４０（末梢血単核細胞）の上方調節も観察され、血漿ｓＣＤ４０、ＩＬ−６、ＣＲＰ並びにヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）と正の相関があった。
・血漿及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＣＤ４０レベルは、Ｔ１ＤＭを有する小児患者では上昇するように見え、炎症と正の相関がある。
【０２６８】
Ｃｈａｔｚｉｇｅｏｒｇｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ（２０１０ｂ）では、血漿ＣＤ４０濃度も、糖尿病患者で健康な対照よりも有意に高く（約１１０ｐｇ／ｍＬ対５５ｐｇ／ｍＬ）、ＨｂＡ１ｃと正の相関があった。さらに、＜１か月、１〜６か月又は＞６か月の疾患期間を有する患者について、血漿ＣＤ４０は、それぞれ約７５、１９０及び８８ｐｇ／ｍＬであった。
【０２６９】
ＩＶ負荷投与を通した治療（診断の１００日以内の投薬）の開始時、膵島における飽和及び効果的な状態を達成することが、残存するβ細胞機能を維持するのに有効な免疫介入にとって重要である。
【０２７０】
ＣＦＺ５３３  ３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ負荷投与は、ＣＦＺ５３３がＣＤ４０介在性の薬物消失（又は標的介在性薬物消失−ＴＭＤＤ；（用量に対して）かなりの割合の薬物がＣＤ４０受容体に結合し、ＣＦＺ５３３クリアランスに影響を与えるプロセス）を受けることを考慮して、さらに妥当なものにされる。
【０２７１】
ＴＭＤＤの程度は、組織中のＣＤ４０受容体のレベル及びこれらの受容体の飽和のレベルによって決定される。ＣＤ４０発現の上昇は、ＣＤ４０が十分に飽和していなければ、標的組織におけるＣＦＺ５３３の高い排除率及び標的エンゲージメントの喪失と関連する可能性がある。
【０２７２】
負荷レジメンは、治療の開始時に十分なＣＤ４０−ＣＤ１５４経路遮断を提供することが期待される。これらの条件では、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体へのＣＤ４０の寄与は、最小限であり、ＣＦＺ５３３の消失は、主としてＦｃＲｎ受容体へのＣＦＺ５３３結合の結果である。
【０２７３】
組織におけるＣＤ４０発現が著しく亢進される状態においてＣＤ４０受容体を飽和できないことは、臨床的有効性欠如につながる可能性がある。
【０２７４】
これは、抗ＣＤ４０抗体ＡＳＫＰ１２４０で実証された  （ブレセルマブ（ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）；Ｇｏｌｄｗａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）。
【０２７５】
ブレセルマブは、腎移植（Ｔｘ）対象（第２相試験；Ｈａｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）において、また移植を受けたサル（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）において調査されている。
【０２７６】
ブレセルマブを用いる第２相試験では、カルシニューリン阻害剤なしの群における拒絶反応の大部分は、第６０日よりも前に発生した。本発明者らは、ブレセルマブが、最初の１又は２か月にわたり、ブレセルマブの効率的なＣＤ４０介在性排除、最適以下の組織曝露及び高い割合の移植不全をもたらす、組織におけるレベルが増大したＣＤ４０発現を十分に飽和できない投薬状態に起因して、ＣＮＩなしのレジメンにおいて失敗したと仮説を立てる。
【０２７７】
この仮説は、移植を受けたサルにおける前臨床データによって裏付けられる。移植を受けたサルが同種腎移植を受けた場合、レシピエントの免疫系は、迅速に活性化され、Ｂリンパ球、樹状細胞及びマクロファージにおける、また選択された同種移植片実質細胞上のＣＤ４０発現レベルの増大がもたらされる。同種抗原に対する免疫応答の結果として、活性化された細胞及び占有されていないＣＤ４０部位の数は、増加し、より高い用量及び／又はより高頻度のブレセルマブの投与を必要とすることとなり、考えは、移植を受けた動物において観察されたブレセルマブのクリアランスの増大によって裏付けられた。
【０２７８】
３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ負荷投与後のＣＦＺ５３３曝露
ＣＦＺ５３３  ３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ負荷投与は、関節リウマチ（ＲＡ）及び腎移植患者に使用されている用量及びレジメンに相当する曝露に到達する（約８２６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ中央値が含まれる）ことが期待される。
・関節リウマチ対象（Ｎ＝４；ファーストインヒューマン研究）では、８４８μｇ／ｍＬ（６３５〜１１２０μｇ／ｍＬの範囲）の平均Ｃｍａｘが観察された。この用量は、安全であり且つ良好な耐容性を示した。
・腎移植（Ｎ＝３３、最大の解析対象集団；ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０１−パート２）では、負荷レジメンは、第１、３、７（最初の週の間は高頻度）、１５、２９、４３及び５７での１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）であり、その後、第５７日から、維持レジメンは、４週ごとの１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）であった。この負荷レジメンは、良好な耐容性を示しており、ＣＦＺ５３３で治療された対象について、バックグラウンドの免疫抑制療法を受けている対照と比較して、感染症の割合の増大を伴わず、好中球減少の報告もなかった。観察された最も高い平均トラフ血漿中ＣＦＺ５３３濃度は、負荷レジメンの最後の第５７日の３０６μｇ／ｍＬ（１６１〜４１９μｇ／ｍＬの範囲）であった。
【０２７９】
アカゲザルにおけるＣＦＺ５３３（１５０ｍｇ／ｋｇ／週、ＩＶ）での１３週の毒性研究では、Ｃｍａｘ（第１日）及び定常状態（ｓｓ）（第１３週）でのＣｍａｘは、それぞれ４０６０及び１１６５０μｇ／ｍＬであった。バックグラウンド感染症に起因すると考えられる異なる器官の炎症性の変化により、この研究におけるＮＯＡＥＬを１０ｍｇ／ｋｇに設定した。ＣＦＺ５３３の薬理学的特性に基づいて予想される可能性がある免疫抑制関連の感染症を除いて、毒性研究における他の所見は存在しなかった。
【０２８０】
皮下（ＳＣ）維持レジメンの理論的根拠
ＩＶ負荷投与についての体重（ＢＷ）補正される手法とは対照的に、第８日に開始する第５２週の最終投与までの毎週のＳＣ維持レジメンは、次の３つの体重カテゴリー
・体重カテゴリーＩ（２０〜＜３０ｋｇ）：１３５ｍｇ、ＳＣ、毎週
・体重カテゴリーＩＩ（３０〜＜５０ｋｇ）：１９５ｍｇ、ＳＣ、毎週
・体重カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ）：３００ｍｇ、ＳＣ、毎週
に従って選択される固定されたＳＣ用量に基づいている。
【０２８１】
固定された投薬戦略を仮定して、体重カテゴリーは、この研究における体重範囲全体にわたるすべての対象について同様の曝露レベルを維持するために作成した。これは、ＣＦＺ５３３のクリアランスに対する体重の予測される影響に基づいて妥当なものにされる。これは、モノクローナルＡｂ様ＣＦＺ５３３について典型的であり、固定用量戦略が使用される場合のアロメトリーな原則と一致する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００９、Ｗａｎｇ及びＰｒｕｅｋｓａｒｉｔａｎｏｎｔ  ２０１０）。
【０２８２】
３つの体重カテゴリーが提案される（２０〜＜３０ｋｇ、３０〜＜５０ｋｇ及び≧５０ｋｇ）。これは、各カテゴリー内の各対象のばらつき間で同様であることを確実にするために、また体重カテゴリー内の各境界間の同様の曝露の差の何倍か（体重に対する０．７５のアロメトリック係数を仮定すると１．４〜１．６倍、これは、ＩｇＧ１型抗体にも典型的である）に基づいて妥当なものにされる。
【０２８３】
カテゴリーＩＩＩ（≧５０ｋｇ体重）では、定常状態で、予測される典型的なトラフＣＦＺ５３３血漿中濃度（Ｃトラフ，ｓｓ）は、約２２２μｇ／ｍＬである（集団の９０％は１４０〜３４４μｇ／ｍＬ；図４−１）。カテゴリーＩ（２０〜＜３０ｋｇ）及びカテゴリーＩＩ（３０〜＜５０ｋｇ）について、同様のＣＦＺ５３３血漿定常状態（ｓｓ）Ｃトラフ値が予測される。
【０２８４】
Ｔ１ＤＭにおける予測されるＣＦＺ５３３血漿Ｃトラフ，ｓｓ値は、原発性シェーグレン症候群、腎移植、グレーブス病及び重症筋無力症患者においてＣＦＺ５３３を用いる進行中の又は完了した臨床研究において、既に評価され、ここで、これらは、全般的に安全であり且つ良好な耐容性を示した。
【０２８５】
体重カテゴリーＩＩＩにおけるＴ１ＤＭ患者／対象についての予測されるＣＦＺ５３３血漿Ｃトラフ，ｓｓ値（カテゴリーＩ及びＩＩについて、同様のＣトラフ，ｓｓが予測される）を、図３において、以前の臨床試験におけるＣＦＺ５３３についての観察されたトラフ濃度についてのと比較する。また、上に言及した通り、腎移植（Ｎ＝３３；ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０１−パート２）では、負荷期間（非定常状態条件）後、第５７日に観察された平均トラフ血漿中ＣＦＺ５３３濃度は、３０６μｇ／ｍＬ（１６１〜４１９μｇ／ｍＬの範囲；図３に示されない）であった。
【０２８６】
体重≧５０ｋｇ（カテゴリーＩＩＩ）を有するＴ１ＤＭ患者のためのＣＦＺ５５３３  ３００ｍｇ毎週ＳＣレジメンは、研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート３（Ｎ＝２５；ＩＶ負荷用量後又はＳＣ負荷レジメン後）により、原発性シェーグレン症候群患者において最近評価されている。
【０２８７】
カテゴリーＩＩＩにおけるＴ１ＤＭ患者／対象についての２２２μｇ／ｍＬという予測される定常状態ＣＦＺ５３３トラフ濃度の中央値は、
・研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート２（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶレジメン；図３中の（ｉ））における原発性シェーグレン症候群対象において観察される平均トラフレベルと同様であり、且つ
・研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート３（図３中の（ｖｉ））におけるＣＦＺ５３３について観察される平均Ｃトラフ値をわずかに超える。この予測される差は、Ｔ１ＤＭにおけるＣＦＺ５３３についての、原発性シェーグレン症候群と比較してわずかに高い、予測される皮下バイオアベイラビリティの結果である。実際、（リンパ系のような全身を巡る前の部分）におけるＣＤ４０レベルの上昇に起因して、原発性シェーグレン症候群対象では、全身を巡る前のＣＦＺ５３３のＣＤ４０介在性排除の結果として、より低いＣＦＺ５３３のＳＣバイオアベイラビリティが予測される。新規発症Ｔ１ＤＭ患者／対象では、炎症を起こした膵臓における高いＣＤ４０発現が予測され、ＣＤ４０受容体の全身を巡る前のプールは、原発性シェーグレン症候群対象と比較して低い可能性が高い。
【０２８８】
カテゴリーＩ（１３５ｍｇ、ＳＣ、毎週）、ＩＩ（１９５ｍｇ、ＳＣ、毎週）及びＩＩＩ（３００ｍｇ、ＳＣ、毎週）について、ＣＦＺ５３３の同様の定常状態トラフ血漿中濃度が予測される。
【０２８９】
定常状態での予測される最大ＣＦＺ５３３血漿中濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ中央値）は、約２９４μｇ／ｍＬである（体重カテゴリーＩＩＩ；予測区間：２０７（５パーセンタイル）〜４５３（９５パーセンタイル）μｇ／ｍＬ）。これらのＣｍａｘは、非ヒト霊長類における１３週又は２６週の毒性研究において測定されるＣｍａｘ，ｓｓ値よりも少なくとも１９倍低い。
【０２９０】
Ｔ１ＤＭ患者／対象における予測される血漿ＣＦＺ５３３曝露は、原発性シェーグレン症候群及び腎移植対象において効果的であると実証された観察された曝露の範囲内である。
・原発性シェーグレン症候群対象では、研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート２（１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）レジメン）における約２０３μｇ／ｍＬ（第１１３日）及び１３５μｇ／ｍＬ（第１４１日；治療期間の最後）という平均トラフ血漿中濃度が、１２及び２４週での臨床的有効性と関連していた（ＣＦＺ５３３で治療された対象における、プラセボと比較した場合の、欧州リウマチ学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）シェーグレン症候群疾患活動性指標（ＥＳＳＤＡＩ）の明らかな向上）。全体的に見ると、原発性シェーグレン症候群対象における１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  ＣＦＺ５３３の反復投与（２１週にわたる合計８回の投与が含まれる）は、安全であり且つ良好な耐容性を示している。
・研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０１−パート２（第５７日までの１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）負荷レジメン、次いで第３３７日の最終投与までの４週ごとの１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）−第３３７日でのおよそ１５６μｇ／ｍＬの平均Ｃトラフ）では、ＣＦＺ５３３血漿中濃度は、良好な耐容性を示し、且つ効果的であった。ＣＦＺ５３３で治療される群における対象は、研究全体を通して有意に優れた腎機能を有しており（ｅＧＦＲの差はおよそ１０ｍＬ／分であった）、急性拒絶反応のリスクは、タクロリムスで治療された対象（標準治療群）のリスクと同様であった。
【０２９１】
実施例５．非臨床の薬物動態及び薬力学
１．薬物動態（ＰＫ）
ＩｇＧ免疫グロブリンに典型的であるが、ｍＡｂ１の排除の主要な経路は、血漿と平衡状態にある部位で起こるタンパク質分解性の異化作用を介する可能性が高い。さらに、ｍＡｂ１−ＣＤ４０複合体の結合及び内在化は、迅速な飽和性のクリアランス経路をもたらした。これは、約１０〜２０μｇ／ｍＬでの屈曲点を示す非線形のｍＡｂ１血清中濃度−時間プロフィールによって示された。クリアランス全体に対するＣＤ４０介在性のクリアランスの寄与は、ＣＤ４０発現、内在化及び受容体代謝回転速度のレベルと共にｍＡｂ１濃度に依存する。ｍＡｂ１＞１０〜２０μｇ／ｍＬの血清中濃度について線形の動態が予想されるのに対し、より低い濃度では非線形動態が明らかになる。
【０２９２】
２．薬力学（ＰＤ）
カニクイザルにおけるＰＫ／ＰＤ研究では、ＰＫプロフィールにおける屈曲点（約１０μｇ／ｍＬ）は、独立したリンパ球標的飽和アッセイにおいて決定される場合のＣＤ４０飽和の低下と関係があった。したがって、この屈曲点は、ＣＤ４０の飽和のレベルについてのマーカー及び標的エンゲージメントを示す証拠とみなされる。
【０２９３】
ＣＤ４０占有率と薬力学的活性との関連を、ＫＬＨで免疫を受けたアカゲザルにおいてさらに実証した。サルは、ＫＬＨで３回免疫を受けた（１回目は、投薬の約３週前であり、２回目は、ｍＡｂ１投与の２週後であり、３回目は、ｍＡｂ１の完全なウォッシュアウト後であった）。第２のＫＬＨワクチン接種時の血漿中濃度＞４０μｇ／ｍＬのｍＡｂ１によるＣＤ４０占有は、リコール抗体反応を完全に予防した。ｍＡｂ１がなくなると、すべての動物は、第３のＫＬＨに対する十分なメモリー抗体反応を開始した。これらの結果は、既存のメモリーＢ細胞の機能が影響を受けなかったことを示唆する。ｍＡｂ１の完全な排除後、破傷風トキソイド（ＴＴｘ）での免疫化は、治療されていない動物と同様の抗ＴＴｘ−ＩｇＧ／ＩｇＭ力価をもたらし、ｍＡｂ１排除後に十分なＴＤＡＲが回復したことを実証した。
【０２９４】
３．免疫原性
免疫抑制薬から予測される通り、アカゲザル（単一用量）における免疫原性データは、ＫＬＨ−ＴＤＡＲ実験からの結果と一致しており、ｍＡｂ１による十分なＣＤ４０占有下ではｍＡｂ１に対する免疫応答が開始されない可能性があることを裏付けた。
【０２９５】
実施例６．ＣＦＺ５３３、すなわち遮断性の非細胞枯渇抗ＣＤ４０モノクローナル抗体のインビトロ及びインビボ特性の特徴
１．方法
ＣＤ４０に対するＣＦＺ５３３の親和性の表面プラズモン共鳴分析
組換えＣＦＺ５３３の結合分析を、ランニング緩衝液としてＨＢＳ−ＥＰ＋を用いて２５℃で実施した。典型的な結合分析サイクルは、３つのステップ（ｉ）チップ表面上に固定されたタンパク質Ａを介する抗体の捕捉、（ｉｉ）捕捉された抗ＣＤ４０抗体へのＣＤ４０抗原の結合、及び（ｉｉｉ）タンパク質Ａ表面の再生から構成されていた。抗原−抗体結合相互作用の反応速度定数を決定するために、ブランク注射からの反応を二重参照して、結合データを処理した。結合曲線を、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアの１：１相互作用モデルを使用して局所的に適合させて、反応速度定数を決定した。平衡解離定数（ＫＤ）の値を速度定数ｋｄ／ｋａの比として算出した。すべての結合測定は、２つの独立した実験で実施した。
【０２９６】
ＦｃγＲＩＩＩＡに対するＣＦＺ５３３の親和性の表面プラズモン共鳴分析
４−アミノ酸精製タグ（４ＡＰＰ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡｖｉビオチン標識タグ（ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ；Ａｖｉｄｉｔｙ）でタグ付けされたヒトＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外ドメインをＧｅｎｅａｒｔ：ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）１５８Ｖ（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０８６３７、１７−１９９）、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ  １５８Ｆ（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０８６３７、１７−１９９）によって合成し、ＨＥＫ２９３細胞において発現させ、抗４ＡＰＰ親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。受容体を、ストレプトアビジンセンサーチップ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）に結合させたＢｉｒＡ（Ａｖｉｄｉｔｙ）を用いて部位特異的にビオチン標識し、異なるＡｂの平衡−結合レベルを、記載されている通りに表面プラズモン共鳴（Ｔ１００、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）によって分析した（Ｗａｒｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。平衡解離定数（ＫＤ）は、１：１モデルによって算出した。
【０２９７】
ヒト白血球培養
全血バフィーコートは、健康なボランティアから採取された全血から得た。ヒト扁桃試料は、Ｅｒｇｏｌｚ  Ｋｌｉｎｉｋ（Ｌｉｅｓｔａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（研究プロトコルＮｏ．１０００２４４  ｖ．０３；Ｅｔｈｉｋｋｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｂｅｉｄｅｒ  Ｂａｓｅｌ；ＥＫＢＢによって承認されている）及びＫａｎｔｏｎｓｐｉｔａｌ（Ｌｉｅｓｔａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（研究プロトコルＮｏ．ＴＲＩ０１４９  ｖ．０１；ＥＫＮＺによって承認されている）の両方から得た。インビトロ培養実験については、詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、全血、単離されたＰＢＭＣ、インビトロで得られた単球ＤＣ又はヒト扁桃Ｂ細胞を単一濃度の又は用量漸増のＣＦＺ５３３又は適切な対照抗体と共にインキュベートした。経路遮断実験について、これらの培養物は、ＥＣ８０濃度の組換えヒトＣＤ１５４（５μｇ／ｍｌ）及びＩＬ−４（７５ｎｇ／ｍｌ）も含んでいた。インビトロアッセイの読み取りには、チミジン取り込み（３Ｈ−ＴｄＲ）によって評価される増殖、Ｂ細胞上の活性化分子ＣＤ６９の発現のフローサイトメトリーに基づく評価及びＥＬＩＳＡによって評価されるサイトカイン分泌が含まれていた。ＮＨＰ全血及びＰＢＭＣについて、同様のアッセイを使用した。いくつかのヒト全血実験では、蛍光的にタグ付けしたＣＦＺ５３３を使用してＣＤ４０受容体占有も調べた。適切な場合、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアにおける線形回帰に基づく曲線適合を使用してＩＣ５０値を推定した。
【０２９８】
インビトロ細胞枯渇アッセイ
詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、ＣＦＺ５３３がＣＤ２０ｐｏｓＢ細胞の枯渇を媒介する能力を、Ｂ細胞枯渇抗体リツキシマブと比較して、３日の期間にわたってヒト全血においてモニタリングした。ＣＤＣについて、ＣＦＺ５３３をウサギ補体の存在又は非存在下でＲＡＪＩ  Ｂ細胞と共にインキュベートし、細胞溶解を発光によって評価した。
【０２９９】
ＣＦＺ５３３の内在化
蛍光的にタグ付けしたＣＦＺ５３３及びｒＣＤ１５４の内在化を、ヒトＢ細胞株ＲＩ−１（Ｔｈ’ｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）を使用してインビトロで評価した。ＣＦＺ５３３内在化のＣＤ４０依存性は、ＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１細胞株を使用して評価した。内在化は、製造業者の指示書に従ってＡｍｎｉｓ（登録商標）イメージフローサイトメーター（ｉｍａｇｅ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＨａＡ，Ｄａｒｎｓｔａｄｔ）を使用して評価し、データはＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ（登録商標）Ｘソフトウェアを使用して解析した。
【０３００】
インビボ研究
単一用量薬物動態／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）研究は、７．５〜８．５歳（６．５±２．６ｋｇ）の、フィリピン（Ｓｉｃｏｎｂｒｅｃ，Ｍａｋａｔｉ  Ｃｉｔｙ，Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ）で飼育下繁殖された、生物製剤治療を受けていないカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を利用した。この研究は、動物福祉法及び認められている動物福祉の標準に関して国の法的規制の徹底順守で、認可された研究プロトコル及び地域の標準の手術手順に従って実施した。
【０３０１】
ＰＫ研究では、ＣＦＺ５３３は、１６．２（５５３２）、１８．５（５５３１）及び２０（５５３０）ｍｇ／ｋｇの計算された単一用量で３匹の動物に投与された。ＣＦＺ５３３血清中濃度、末梢Ｔ及びＢリンパ球の数及びＣＦＺ５３３による末梢Ｂ細胞上のＣＤ４０占有の分析のために血液を採取した。リコールＴＤＡＲ実験について、動物は、研究第８日（初回抗原刺激）及び４３日（リコール；ＣＦＺ５３３治療中）にそれぞれＡｌｕｍ中のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）で免疫を受けた。初回抗原刺激及びリコール免疫化の１日前並びに７、１４及び２１日後に血清を採取した。ＫＬＨ特異的なＩｇＭ／ＩｇＧ力価は、標準としてカニクイザル抗ＫＬＨ  ＩｇＭ／ＩｇＧ標準血清を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて決定した。ＰＫ評価は、上に記載している通りに実施した。ＰＫ及びＴＤＡＲ実験の追加的詳細については、補足資料を参照されたい。
【０３０２】
胚中心の組織学的分析
ホルマリン固定し、パラフィンワックスに包埋した（ＦＦＰＥ）脾臓及びリンパ節（腋窩、下顎及び腸間膜）の切片を、ヘマトキシリン及びエオジンで、且つ以下のマーカー：抗ＣＤ２０抗体（Ｍ０７５５、Ｄａｋｏ）、抗ＣＤ８抗体（ＲＭ−９１１６−ＳＯ、Ｍｅｄａｃ）及びＫｉ６７（Ｍ７２４０、Ｄａｋｏ）を用いる間接的な免疫ペルオキシダーゼ方法（ＤａｋｏによるＨＲＰ＋ＤＡＢ）で染色した。すべてのスライドを評価し、染色の強度に従って（陰性〜強度）等級分けした。さらに、組織内のあらゆる免疫組織化学的染色された細胞の染色パターン及び分布も記載した。
【０３０３】
実施例７．ＣＦＺ５３３は、ヒトＣＤ４０と結合し、複数のＣＤ４０発現細胞型のｒＣＤ１５４誘導性の活性化を阻害する。
表３は、組換えヒトＣＤ４０に対するＣＦＺ５３３のＫＤが表面プラズモン共鳴によって０．３ｎＭと決定され、したがってその親抗体ＨＣＤ１２２（ＣＦＺ５３３の野生型ＩｇＧ１バージョン）と非常に類似していたことを示す。
【０３０４】
【表１０】
2021518854.tif 000011
【０３０５】
図４Ａは、複数のドナー（それぞれ５、３２及び６人のドナー）からのヒト全血培養物、ＰＢＭＣ及び単離された扁桃Ｂ細胞のｒＣＤ１５４及びＩＬ−４介在性の増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）に対するＣＦＺ５３３の効果を示す。データは、正規化されたｃｐｍとして示す（ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４＝１００；点線）。図４Ｂは、ＣＦＺ５３３が、一晩の培養後のｒＣＤ１５４刺激されたｍｏＤＣによるＴＮＦ−α産生を阻害したことを示す。図４Ｃは、ＣＦＺ５３３の添加の遅延がｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４介在性のヒトＰＢＭＣ増殖を阻害したことを示す。ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４での刺激の１時間前、同時又は２及び６時間後にＣＦＺ５３３をヒトＰＢＭＣに添加し、その後の４日間の培養後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した（点線及び破線は、ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４及び細胞＋培地対照を表す）。すべてのデータについて、ｒＣＤ１５４誘導性の刺激の読み取りの平均値及びＳＤを、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数としてグラフで示した。適切な場合、ＩＣ５０値を、線形回帰に基づく曲線適合を使用して決定した。図４Ｄは、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０占有と経路遮断との関係を示す。１０人のドナーからのヒト全血を用量漸増のＣＦＺ５３３の存在下でｒＣＤ１５４と共に一晩培養した。経路活性化の程度（Ｂ細胞上の％ＣＤ６９ｐｏｓ）及びＣＤ４０占有の程度（ＣＦＺ５３３をＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ４８８標識して染色）を評価した。白丸及び黒丸は、それぞれＣＦＺ５３３によって占有されるＣＤ４０の割合及びＣＤ２０ｐｏｓ  Ｂ細胞上のＣＤ６９ｐｏｓ発現細胞の割合を、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として示す（平均値及びＳＤを示す）。点線及び破線は、すべてのドナーに対して正規化されたｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９発現及び細胞＋培地対照培養物を表す。
【０３０６】
図４は、ＣＦＺ５３３が複数のドナーからのヒト全血培養物、ＰＢＭＣ並びに精製された扁桃Ｂ細胞のｒＣＤ１５４誘導性の増殖をそれぞれ０．０２４μｇ／ｍｌ（０．１６ｎＭ）、０．０１７μｇ／ｍｌ（０．１２ｎＭ）及び０．０７１μｇ／ｍｌ（０．４７ｎＭ）の力価（ＩＣ５０値）で完全に阻害したことを示す。さらに、本発明者らは、ＣＦＺ５３３が初代単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）によるｒＣＤ１５４誘導性のＴＮＦ産生を０．０４μｇ／ｍｌ（０．２７ｎＭ）のＩＣ５０で完全に阻止したことを実証することができた（図４Ｂ）。
【０３０７】
以前に公表されている通り、ＣＦＺ５３３は、カニクイザル由来のＰＢＭＣのｒＣＤ１５４誘導性の増殖を阻害した（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。ＣＦＺ５３３は、ヒト、アカゲザル及びカニクイザル動物由来のＰＢＭＣのｒＣＤ１５４誘導性の増殖を同様の力価（それぞれ０．０２、０．０３及び０．０１μｇ／ｍｌのＩＣ５０）で阻害し、またこれらの種由来のＢ細胞上のＣＤ４０とおよそ０．２μｇ／ｍｌのＥＣ５０値で結合することができた（表４を参照されたい）。
【０３０８】
【表１１】
2021518854.tif 000012
【０３０９】
上の細胞データは、ＣＦＺ５３３がｒＣＤ１５４の前に又はｒＣＤ１５４と同時に添加される実験から得られ、この抗体が内在性リガンドの結合を妨げることができたことを示している。本発明者らは、ｒＣＤ１５４を含有する白血球培養の開始の最大６時間後のＣＦＺ５３３の添加が、最小限の力価の損失を伴って、細胞活性化の完全な阻害をもたらすことを実証することもでき、これは、ＣＦＺ５３３がＣＤ４０から内在性リガンドを外して取って代わることができることを示している（図４Ｃ）。
【０３１０】
本発明者らは、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０占有の程度と、経路阻害の程度との間の関係を評価することも望んでいた。それを行うために、本発明者らは、複数のドナーからの全血において、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０受容体占有及びｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９を同時に評価した。図４Ｄは、ＣＦＺ５３３による少なくとも９０％のＣＤ４０受容体占有率がＣＤ４０経路活性化の完全な遮断のために必要とされていたことを示す。受容体占有と経路阻害との間の同様の関係は、ＣＤ４０経路活性化の読み取りとしてＣＤ２３及びＣＤ５４を使用しても認められた（データは示さない）。
【０３１１】
実施例８：ＣＦＺ５３３は、インビトロで最小限の刺激の可能性を呈する
ＣＦＺ５３３がヒト白血球の活性化を刺激する能力を、全血におけるＢ細胞上の活性化分子ＣＤ６９の増殖及び上方調節を使用して評価した。図５Ａは、以下に関するデータを示す。ｉ．複数のドナー（ｎ＝１３）からのヒト全血を用量漸増のＣＦＺ５３３と共にインキュベートし、培養の３日後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した。ｉｉ．複数のドナー（ｎ＝２６）からのヒトＰＢＭＣを用量漸増のＣＦＺ５３３と共にインキュベートし、培養の３日後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した。いずれのグラフについても、データは、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として、正規化されたｃｐｍの平均値及びＳＤとして示す（ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４＝１００；点線、細胞＋培地＝０；破線）。図５Ｂは、ＣＦＺ５３３が追加の刺激の存在下でヒトＰＢＭＣ増殖を誘発しないことを示す。ヒトＰＢＭＣをＩＬ−４（ｉ）又は抗ＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２．（ｉｉ）の存在下において用量漸増のＣＦＺ５３３で３日間刺激した。３Ｈ−ＴｄＲ（ｃｐｍ）の平均及びＳＤを、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として示す。図５Ｃでは、ヒト全血（４１人のドナー）が、刺激なし、ＣＦＺ５３３、アイソタイプ対照又はｒＣＤ１５４と共にどのように一晩培養されたか、またＢ細胞上のＣＤ６９発現がＦＡＣＳによってどのように評価されたかを示す。それぞれの点は、単一のドナーからのデータを表し、平均の％ＣＤ６９値は、水平な赤線によって示される。
【０３１２】
図５Ａは、ＣＦＺ５３３が、ｒＣＤ１５４と対照的に、ヒト全血（１：１０希釈）又はＰＢＭＣによるチミジン取り込みを誘発できなかったことを示す。ＣＦＺ５３３が増殖を誘発できないことは、ＩＬ−４又は抗ＩｇＭなどの追加の共刺激物質の添加によって影響を受けなかった（図５Ｂ）。本発明者らは、ＣＦＺ５３３が、やはりｒＣＤ１５４と対照的に、複数のドナーからの全血におけるＢ細胞上のＣＤ６９の上方調節を誘発できなかったことを実証することもできた（図５Ｃ）。最後に、ＣＦＺ５３３は、ＣＤ４０を発現している単球由来ＤＣ又はヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）によるサイトカイン産生を誘発できなかった（データは示さない）。
【０３１３】
実施例９：ＣＦＺ５３３は、細胞枯渇を媒介しない
ＣＦＺ５３３を、ＦｃγＲ結合を阻止し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介できないことをもたらすことが以前に示されているＮ２９７Ａ変異を含有するように操作した。ＣＦＺ５３３は、ＨＣＤ１２２（野生型ＩｇＧ１）と比較すると、ＦｃγＲＩＩＩＡと結合することができず（表５）、本発明者らは、結合のこの欠如が、ＣＦＺ５３３が細胞枯渇を媒介する能力にどのようにして影響を与えるかを調べることを望んでいた。
【０３１４】
【表１２】
2021518854.tif 000013
【０３１５】
図６Ａは、用量漸増のＣＦＺ５３３又は５０μｇ／ｍｌリツキシマブの存在下で７２時間インキュベートされたヒト全血培養物からのデータを示す。Ｂ細胞数は、リンパ球ＦＳＣ／ＳＳＣゲートの範囲内にあるＣＤ４５ｐｏｓ及びＣＤ１９ｐｏｓ事象に基づいて決定した。個々の抗体濃度についての結果を、治療していない試料に関して、残存するＢ細胞（パーセント）として算出し、対数変換した抗体濃度の関数としてグラフで示した（１００％に補正し、点線として示した）。データは、８人の独立したドナーの平均値及びＳＤを表す。図６Ｂは、異なる濃度のリツキシマブ又はＣＦＺ５３３及び一定濃度のウサギ補体と共にインキュベートしたＲａｊｉ  Ｂ細胞からの結果を示す。Ｒａｊｉ細胞の濃度依存性の死滅を２時間後に分析し、ここで、細胞の生存率を、ルシフェラーゼを使用する各ウェル内のＡＴＰ濃度の決定によって測定した。結果は、対数変換した抗体濃度の関数として、アイソタイプ対照に対して正規化された相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）として示す。
【０３１６】
図６Ａは、枯渇抗ＣＤ２０抗体リツキシマブがヒト全血におけるＢ細胞のおよそ８０％を排除することができたのに対して、ＣＦＺ５３３が細胞枯渇を少しも媒介できなかったことを示す。さらに、ＣＦＺ５３３は、リツキシマブとは対照的に、Ｒａｊｉ  Ｂ細胞の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介することができなかった（図６Ｂ）。
【０３１７】
実施例１０：ＣＦＺ５３３は、Ｂ細胞によってＣＤ４０依存的に内在化される
本発明者らは、次に、ＣＦＺ５３３が、ヒトＢ細胞株ＲＩ−１において発現しているＣＤ４０によって内在化される可能性があるかどうかを調べることを望んでいた。図７Ａは、ｒＣＤ１５４が、非許容条件（４℃）と比較して、許容条件（３７℃）下で内在化された（ここで、ｒＣＤ１５４の弱い染色を原形質膜上に観察することができた）ことを示す。ＣＦＺ５３３も内在化されたが、３７℃において残留する膜染色が確かにあるように見えた。図７Ｂは、ｒＣＤ１５４の内在化の程度が、ＣＦＺ５３３について観察されるものよりも大きいように見えることを示した。本発明者らは、ＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１  Ｂ細胞株を使用して、ＣＦＺ５３３（図７Ｃ）及びｒＣＤ１５４（データは示さない）の結合及び内在化がＣＤ４０依存性であることを実証することができた。
【０３１８】
図７Ａは、ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ４８８で標識したｒＣＤ１５４又はＣＦＺ５３３と共に３７℃又は４℃で３時間培養した個々のＲＩ−１  Ｂ細胞の代表的な画像を示す。図７Ｂ．許容条件下でのＣＦＺ５３３及びｒＣＤ１５４の相対的な内在化侵食（非許容侵食値を引いたもの）。それぞれの点は、個々の実験からのデータを表し、集団平均は、水平な赤線として示される。図７Ｃ．Ａｌｅｘａ４８８で標識したＣＦＺ５３３と共に３７℃で３時間培養した個々のＣＤ４０発現又はＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１細胞の代表的な画像。すべての実験において、細胞膜の境界を明確にするために、細胞は、ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ６４７標識されたＣＤ４５で共染色した。
【０３１９】
実施例１１：非ヒト霊長類におけるＣＦＺ５３３の薬物動態特性
図８Ａ．１６．２（５５３２）、１８．５（５５３１）及び２０（５５３０）ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の計算された用量での単一用量投与後の３匹のカニクイザルにおけるＣＦＺ５３３の血清中濃度。図８Ｂ．ＣＤ４０占有率：利用可能なＣＤ４０（パーセント）（ｉ）及び総ＣＤ４０（パーセント）（ｉｉ）Ｃ．末梢Ｂ／Ｔ細胞：単回投与後の末梢血Ｂ細胞の割合。第０日は、ＣＦＺ５３３が投与されたときである。
【０３２０】
上のデータは、ＣＦＺ５３３がＮＨＰ  ＣＤ４０に結合し、ＮＨＰ  Ｂ細胞のｒＣＤ１５４誘導性の活性化を同様の力価で阻害することができたことを示した。これは、カニクイザル及びアカゲザルが、ＣＦＺ５３３  ＰＫとＰＤとの間の関係を調べるインビボ研究に適した種であろうことを示唆している。図８Ａ中のデータは、ＣＦＺ５３３の単回静脈内投与（１６．２、１８．５及び２０ｍｇ／ｋｇの計算された用量）後の３匹のカニクイザルのＰＫプロフィールを示す。内在化している膜結合型抗原を標的にするモノクローナル抗体に典型的であるが（Ｍａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６及びＮｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、ＣＦＺ５３３濃度の時間経過は、明らかな標的介在性の消失を呈し、非線形ＰＫプロフィール並びに濃度依存性のクリアランス速度及び半減期がもたらされた。ＰＫプロフィールにおいて観察される屈曲点は、標的エンゲージメントのマーカーであり、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体へのＣＤ４０の寄与の増大及びより短い半減期と関連している。さらに、ＰＫプロフィールにおける屈曲点は、ＣＤ４０飽和の低下が観察される時間と一致していた（図８Ｂ、ｉ）。これは、ＣＦＺ５３３がより急速な排除を受けた場合、およそ１０〜２０μｇ／ｍｌで起こった。すべての動物において、細胞上のＣＤ４０受容体発現の喪失は存在しなかった（図８Ｂ、ｉｉ）。さらに、ＣＦＺ５３３は、研究全体を通したいくつかの観察される変動にもかかわらず、末梢血Ｂ細胞（図８Ｃ）又はＴ細胞（データは示さない）を枯渇させなかった。
【０３２１】
実施例１２：ＣＦＺ５３３は、リコールＴ細胞依存性抗体産生を阻害する
図９Ａは、リコールＴＤＡＲに対するＣＦＺ５３３の効果を評価するための実験設計の概略図を示す。ｘ軸よりも下の矢印は、一次及び二次ＫＬＨ免疫化を強調する。単一用量の１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３のタイミングを上に示す。アスタリスクは、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ及び／又はＣＦＺ５３３濃度が測定された時点を示す。図９Ｂ．各グラフは、個々の動物についての抗ＫＬＨ  ＩｇＧ（黒塗記号）及び血漿ＣＦＺ５３３濃度（対数スケール；実線）を示す。対照動物からの平均抗ＫＬＨ  ＩｇＧレベル（白抜き記号）を比較目的で各グラフに重ね合わせる。図９Ｃ．ＣＦＺ５３３を使用する１ｍｇ／ｋｇ／週の皮下反復投与（２６週研究）から得られるアカゲザルからのｍＬＮにおける胚中心（Ｋｉ６７染色）の組織学的分析。６匹の動物からの代表的なｍＬＮ切片を、（ｉ）対照の画像、（ｉｉ）．ｉｉｉ．治療期間の最後の個々の動物からの投薬期間にわたる平均の定常状態ＣＦＺ５３３血清中濃度と共に示す。
【０３２２】
ＣＤ４０が遮断されることの予測される狙い通りのＰＤ効果は、ＴＤＡＲの阻害である（Ｋａｗａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）。ＣＦＺ５３３は、ＮＨＰ及びヒトにおける一次ＴＤＡＲを阻害し、本発明者らは、リコールＴＤＡＲに対するこの抗体の効果を調べることも望んでいた。その実験設計の概要を図９Ａに示す。簡単に言うと、４匹のアカゲザルは、研究第１日の１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＺ５３３の単回静脈内投与前、研究第−２８日（初回抗原刺激）にＡｌｕｍ中のＫＬＨで免疫を受け、それに続いて研究第１５日に第２のＫＬＨ免疫化を行った。
【０３２３】
図９Ｂは、４匹のそれぞれの動物における、免疫を受けた対照（ＣＦＺ５３３なし）からのデータと比較した、抗ＫＬＨ  ＩｇＧリコール反応に対するＣＦＺ５３３の効果を示す。ＣＦＺ５３３のＰＫプロフィールでは、動物間の変動性が存在しており、動物＃１及び＃３では、より迅速なＣＦＺ５３３の排除が観察された。動物＃２及び＃４では、より長い期間、より高い血漿中濃度が観察された。興味深いことに、これらの動物は、研究第１５日での抗ＫＬＨ  ＩｇＧ（及びＩｇＭ；データは示さない）リコール反応の完全な抑制を示した（すべての動物は、ＫＬＨに対する一次ＴＤＡＲを開始したことに留意されたい）。対照的に、より迅速なＣＦＺ５３３のクリアランスを有する動物（動物＃１と比較すると、動物＃３がより大きい遅延）では、特に血清ＣＦＺ５３３濃度が第２のＫＬＨ免疫化の時点でおよそ４０μｇ／ｍｌ未満である場合、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ反応が（いくらかの遅れを伴っているが）観察された。移植された（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）及び移植されていない（図８Ｂ）動物における、ＣＦＺ５３３での以前のインビボ実験で観察されている通り、末梢Ｂ細胞枯渇は、観察されなかった（データは示さない）。
【０３２４】
上の結果は、ＮＨＰにおけるリコールＴＤＡＲの完全な抑制のためにおよそ４０μｇ／ｍｌよりも高いＣＦＺ５３３血清中濃度が必要であることを示した。本発明者らは、ＣＦＺ５３３曝露とＣＤ４０経路関連の組織薬力学的効果との間の関係をさらに調べることを望んでいた。１ｍｇ／ｋｇ／週のＣＦＺ５３３（皮下）での２６週の毒性研究の停止時、本発明者らは、腸間膜リンパ節（ｍＬＮ）におけるＧＣの組織学的及び分子的分析を実施した。図９Ｃ（ｉ）は、本発明者らが、投与された６匹の動物のうち、３匹の個体においてＧＣの完全な抑制を観察することができたのに対して、残りの動物のｍＬＮでは依然としてＧＣが観察されたことを示す。図９Ｃ（ｉｉｉ）は、少なくとも３８μｇ／ｍＬの血清中濃度（投薬期間にわたる平均の定常状態濃度）がリンパ節の皮質Ｂ細胞領域におけるＧＣ発達の完全な抑制を伴っていたのに対して、全血ＣＤ２０ｐｏｓＢ細胞上の十分なＣＤ４０占有にもかかわらず（動物２６８４２及び２６７７２；データは示さない）、ＧＣの不完全な抑制（動物２６８４２）又は抑制なし（動物２６７７２及び２６８３７）が２０μｇ／ｍＬ未満の血清中濃度で観察されたことを示す。末梢Ｂ細胞枯渇の証拠は存在しなかった（データは示さない）。
【０３２５】
追加の好ましい実施形態
Ａ．ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体であって、治療有効量の前記抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、膵島炎の治療に使用するためのものであり、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、抗ＣＤ４０抗体。
【０３２６】
Ｂ．負荷投薬は、第１の用量として静脈内注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第１の用量と異なる第２の用量として皮下注射を介して投与される、実施形態Ａに記載の使用のための抗体。
【０３２７】
Ｃ．負荷用量は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体である、実施形態Ａ又はＢに記載の使用のための抗体。
【０３２８】
Ｄ．患者は、小児患者である、実施形態Ａ〜Ｃに記載の使用のための抗体。
【０３２９】
Ｅ．負荷用量は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇであり、且つ維持用量は、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される、実施形態Ｄに記載の使用のための抗体。
【０３３０】
Ｆ．維持用量は、
ａ．２０ｋｇ〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される、実施形態Ｅに記載の使用のための抗体。
【０３３１】
Ｇ．ａ．体重カテゴリーＩの患者は、０．９ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなり；及び
ｂ．体重カテゴリーＩＩの患者は、１．３ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなるか；又は
ｃ．体重カテゴリーＩＩＩの患者は、２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式で各維持用量を受けることとなる、実施形態Ｆに記載の使用のための抗体。
【０３３２】
Ｈ．治療は、第１日後、５２週まで継続される、実施形態Ａ〜Ｇに記載の使用のための抗体。
【０３３３】
Ｉ．患者の年齢範囲は、６〜２１歳である、実施形態Ｄに記載の使用のための抗体。
【０３３４】
Ｊ．ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、先の実施形態Ａ〜Ｉに記載の使用のための抗体。
【０３３５】
Ｋ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態Ｊに記載の使用のための抗体。
【０３３６】
Ｌ．ＣＦＺ５３３である、実施形態Ｊ又はＫに記載の使用のための抗体。
【０３３７】
Ｍ．治療有効量の、実施形態Ａ〜Ｌのいずれかに記載の使用のための抗体と、１種以上の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【０３３８】
Ｎ．ヒト対象における膵島炎を治療する方法であって、治療有効用量の、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体は、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、方法。
【０３３９】
Ｏ．負荷投薬は、第１の用量の静脈内注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第１の用量と異なる第２の用量の皮下注射を介して投与される、実施形態Ｎに記載の方法。
【０３４０】
Ｐ．負荷用量は、患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体である、実施形態Ｏに記載の方法。
【０３４１】
Ｑ．患者は、小児患者である、実施形態Ｎ〜Ｏに記載の方法。
【０３４２】
Ｒ．負荷用量は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇであり、且つ維持用量は、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される、実施形態Ｑに記載の方法。
【０３４３】
Ｓ．維持用量は、
ａ．２０〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する毎週の体重ごとの固定用量として皮下投与される、実施形態Ｒに記載の方法。
【０３４４】
Ｔ．ａ．体重カテゴリーＩの患者は、０．９ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなり；及び
ｂ．体重カテゴリーＩＩの患者は、１．３ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなるか；又は
ｃ．体重カテゴリーＩＩＩの患者は、２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式で各維持用量を受けることとなる、実施形態Ｓに記載の方法。
【０３４５】
Ｕ．治療は、第１日後、５２週までにわたって継続される、実施形態Ｔに記載の方法。
【０３４６】
Ｖ．患者の年齢範囲は、６〜２１歳である、実施形態Ｑ〜Ｕに記載の方法。
【０３４７】
Ｗ．抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、実施形態Ｎ〜Ｖに記載の方法。
【０３４８】
Ｘ．抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態Ｗに記載の治療の方法。
【０３４９】
Ｙ．抗体は、ＣＦＺ５３３である、実施形態Ｗ又はＸに記載の治療の方法。
【０３５０】
Ｚ．Ｔ１ＤＭの治療のための医薬品の製造のための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用であって、抗ＣＤ４０抗体は、
１．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
２．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
３．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
４．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
５．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、使用。
【０３５１】
ＡＡ．膵島炎の治療のための医薬品の製造のための、ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用であって、抗ＣＤ４０抗体は、
１．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
２．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
３．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；
４．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
５．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、使用。
【０３５２】
参考文献
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Ｖｉｉｓａｎｅｎ  Ｔ，Ｉｈａｎｔｏｌａ  ＥＬ，Ｎａｅｎｔｏｅ−Ｓａｌｏｎｅｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ（２０１７）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＣＸＣＲ５＋ＰＤ−１＋ＩＣＯＳ＋  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ＴＨｅｌｐｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｒｅ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｃｌｏｓｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．６６（２）：４３７−４４７．
Ｗａｇｎｅｒ  ＤＨ（２０１７）．Ｏｖｅｒｌｏｏｋｅｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｅｔｉｏｌｏｇｙ：Ｈｏｗ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  Ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ；８：２０８：１  １０．
Ｗａｎｇ  ＤＤ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，ＺｈａｏＨ，ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ  ｖｅｒｓｕｓ  ｂｏｄｙ  ｓｉｚｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０１２−２４．
Ｗａｎｇ  Ｗ，Ｐｒｕｅｋｓａｒｉｔａｎｏｎｔ  Ｔ（２０１０）Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆＨｕｍａｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｓｉｍｐｌｅ  ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．２５３−６３．
Ｗａｎｇ  Ｑ，Ｒａｃｉｎｅ  ＪＪ，Ｒａｔｉｕ  ＪＪ，ｅｔ  ａｌ（２０１７）．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ＢＡＦＦ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｎｏｎｏｂｅｓｅ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｉｃｅ  ｂｙ  Ｅｎｒｉｃｈｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｂ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｂｙ  Ａｎｔｉ−ＣＤ２０  Ｃｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９（１１）：３７５７−３７７０．
Ｗｈｅｒｒｅｔｔ  ＤＫ，Ｃｈｉａｎｇ  ＪＬ，Ｄｅｌａｍａｔｅｒ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ（２０１５）Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９７５−８５．
Ｗｏｉｔｔｉｅｚ  ＮＪ，Ｒｏｅｐ  ＢＯ（２０１５）Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｈａｄｅｓ  ｏｆ  ｇｒａｙ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．１６３−７４．
Ｘｕ  Ｘ，Ｓｈｉ  Ｙ，Ｃａｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｔｆｈ  ｃｅｌｌ  ｂｙ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．ｅ７９８５８．
Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ  ｏｎＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ  ｏｎＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２８（５）：１２４５−９．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年11月19日(2020.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＣＣ活性が抑制された抗ＣＤ４０抗体を含む、Ｔ１ＤＭの治療に使用するための医薬組成物であって、前記治療は治療有効量の前記抗体を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記抗体は、負荷投薬、それに続く維持投薬によって投与され、且つ投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、医薬組成物。
【請求項２】
前記負荷投薬は、静脈内注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、皮下注射を介して投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
負荷用量は、前記患者の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者は、小児患者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記負荷用量は、第１日に静脈内に投与される３０ｍｇ／ｋｇであり、且つ維持用量は、第８日に開始する週１回の１００ｍｇ〜３５０ｍｇの固定用量として皮下投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記維持用量は、
ａ．２０ｋｇ〜３０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩの患者について１３５ｍｇ；
ｂ．３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する体重カテゴリーＩＩの患者について１９５ｍｇ；及び
ｃ．５０ｋｇを超える体重を有する体重カテゴリーＩＩＩの患者について３００ｍｇ
の用量で、第８日に開始する週１回の体重ごとの固定用量として皮下投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ．前記体重カテゴリーＩの患者は、０．９ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなり；及び
ｂ．前記体重カテゴリーＩＩの患者は、１．３ｍｌの単回注射の形式で各維持用量を受けることとなるか；又は
ｃ．前記体重カテゴリーＩＩＩの患者は、２ｍｌの単回注射又は１ｍｌの２回の注射の形式で各維持用量を受けることとなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記治療は、第１日後、５２週まで継続される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者の年齢範囲は、６〜２１歳である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体；
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体；及び
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列；又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗体はＣＦＺ５３３である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１種以上の薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記負荷投薬は、第１の用量の静脈内注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、第１の用量と異なる第２の用量の皮下注射を介して投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記患者は、Ｔ１ＤＭの診断後、１００日以内に治療される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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