(57)【要約】  本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩の安定な医薬組成物に関する。本発明は、99mTc-過テクネチウム酸塩溶液による再構成時に、安定な99mTc-テトロホスミン放射性医薬組成物を与える、凍結乾燥された非放射性キットにも関する。本発明は、前記放射性医薬組成物の調製の方法及び診断用イメージング手順におけるそれらの使用も提供する。組成物は、安定性、高い放射化学的純度(RCP)、及び所望の生体内分布等の望ましい技術的属性を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
ii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
を含む非放射性医薬組成物であって、アスコルビン酸塩もアスコルビン酸も含まない非放射性医薬組成物。
【請求項２】
i)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
ii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
を含む非放射性医薬組成物であって、アスコルビン酸塩又はアスコルビン酸及び抗微生物保存剤を含まない非放射性医薬組成物。
【請求項３】
i)99mTc過テクネチウム酸塩
ii)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
iii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
含む放射性医薬組成物であって、アスコルビン酸塩もアスコルビン酸も含まない放射性医薬組成物。
【請求項４】
i)99mTc過テクネチウム酸塩
ii)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
iii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
を含む放射性医薬組成物であって、アスコルビン酸塩又はアスコルビン酸及び抗微生物保存剤を含まない放射性医薬組成物。
【請求項５】
(i)99mTc過テクネチウム酸塩;
(ii)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
(iii)ゲンチジン酸
を含む放射性医薬組成物であって、テトロホスミンのゲンチジン酸に対するモル比が0.01:1.0から1.0:1.0の範囲である放射性医薬組成物。
【請求項６】
i)99mTc過テクネチウム酸塩;
ii)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
iii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
を含む放射性医薬組成物であって、温度2〜30℃での12時間の保存の後で少なくとも90%の放射化学的純度を有する放射性医薬組成物。
【請求項７】
i)99mTc過テクネチウム酸塩;
ii)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;
iii)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤
を含む放射性医薬組成物であって、温度2〜30℃での6か月の組成物の保存後12時間に、少なくとも90%の放射化学的純度を有する放射性医薬組成物。
【請求項８】
テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、ゲンチジン酸を含み、2〜30℃での少なくとも3か月の保存後に総テトロホスミンの少なくとも95%w/wを保持する、請求項1又は2に記載の非放射性医薬組成物。
【請求項９】
バイアルヘッドスペース中に5パーセント未満の酸素含量を含む、請求項1又は2に記載の非放射性組成物。
【請求項１０】
1mCiから2400mCiの範囲の放射能を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
【請求項１１】
診断用イメージングに有用な凍結乾燥された組成物を生産する方法であって、
(a)テトロホスミン又は薬学的に許容できる塩を含む溶液を調製する工程;
(b)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び/又はこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤の添加の工程;
(c)塩化第一スズ二水和物、酒石酸スズ、リン酸スズ、クエン酸スズ、又はその薬学的に許容できる塩等の少なくとも1種又は複数種の還元剤の添加の工程;
(d)グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール、若しくはホスホン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せから選択される少なくとも1種又は複数種のトランスキレーターの添加の工程;
(e)前記溶液を凍結乾燥させる工程
を含む方法。
【請求項１２】
患者における安全な投与に好適である、バイアル、シリンジ、アンプル、プレフィルドシリンジから選択される好適な臨床グレード容器中に提供される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
複数単位患者投与量のテトロホスミンの放射性医薬組成物の調製の方法であって、a)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、b)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される放射線保護剤を含み、アスコルビン酸塩又はアスコルビン酸及び抗微生物保存剤を含まない凍結乾燥された組成物を、99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液か、最初に生体適合性担体、それに続いて99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液のいずれかにより再構成して、所望の99mTc-テトロホスミン放射性医薬品を得て、臨床グレード容器に採取して、必要な場合に所望の投与量を得る工程を含む方法。
【請求項１４】
複数単位患者投与量のテトロホスミンの放射性医薬組成物の調製の方法であって、a)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、b)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される放射線保護剤を含み、アスコルビン酸塩又はアスコルビン酸及び抗微生物保存剤を含まず、テトロホスミンのゲンチジン酸に対する比が0.01:1.0から1.0:1.0である凍結乾燥された組成物を、99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液か、最初に生体適合性担体、それに続いて99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液のいずれかにより再構成して、所望の99mTc-テトロホスミン放射性医薬品を得て、臨床グレード容器に採取して、必要な場合に所望の投与量を得る工程を含む方法。
【請求項１５】
患者の診断用途に使用するための、請求項1から10及び12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩の安定な放射性医薬組成物(radiopharmaceutical composition)に関する。本発明は、99mTc-過テクネチウム酸塩溶液による再構成時に安定な99mTc-テトロホスミン放射性医薬組成物を与える、凍結乾燥された非放射性キットにも関する。本発明は、前記放射性医薬組成物の調製の方法及び診断目的でのそれらの使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
テクネチウム-99m(99mTc)に基づく放射性医薬品は、インビボイメージングのための診断用核医学に使用されている。99mTcテトロホスミン注射は、冠動脈疾患を有するか又は冠動脈疾患が疑われる患者の可逆的心筋虚血又は梗塞した心筋の領域を描写するための心筋の潅流イメージングに適応がある。製剤は、左心室機能の評価にも使用される。
【０００３】
テトロホスミンは、6,9-ビス(2-エトキシエチル)-3,12-ジオキサ-6,9-ジホスファ-テトラデカンとして化学的に知られている(図1)。それは、過テクネチウム酸ナトリウム99mTc溶液の添加と同時に99mTcと親油性カチオン錯体を形成する(図2)。
【０００４】
【化１】
2021504296.tif 000002
【０００５】
テトロホスミンは、米国において凍結乾燥キットの形態でMyoview(登録商標)30mLとしてGE Healthcare社により販売されている。キットは、5本の複数用量バイアルのパックを含む。各バイアルは、テトロホスミンと、塩化第一スズ二水和物と、スルホサリチル酸二ナトリウムと、D-グルコン酸ナトリウムと、炭酸水素ナトリウムと、アスコルビン酸との滅菌されたノンパイロジェンの凍結乾燥混合物を含む。製剤は、可逆的心筋虚血及び心筋梗塞の検出に使用されている。市販製剤は、単一の放射線保護剤としてアスコルビン酸を含む。
【０００６】
Amersham社に付与された米国特許第5045302号は、製品としてのテトロホスミンに関する。それは、体のイメージング、特に心筋のイメージングに有用なテクネチウム-99mと配位子のカチオン錯体を開示している。
【０００７】
GE Healthcare社に付与された米国特許第7052672号は、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸、又はゲンチジン酸からなる放射線保護剤を、パラベン系抗微生物保存剤と共に含むテクネチウム(99mTc)系の放射性医薬組成物に関する。微生物の成長を抑制し、環境温度又は室温で保存できる安定な組成物を得るために要される保存剤の使用は、発明の重要な特徴であった。
【０００８】
GE Healthcare社に付与された米国特許出願公開第2011/0008252号は、放射線保護剤としてアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩を含み、抗微生物保存剤を使用しないテトロホスミンの放射性医薬組成物を開示している。アスコルビン酸の使用は発明の重要な特徴である。
【０００９】
GE Healthcare社に付与された米国特許第9549999号は、テトロホスミンとアスコルビン酸の比が0.2:1.0から1.0:1.0の範囲である、テトロホスミンをアスコルビン酸又はその塩と共に含む放射性医薬組成物を開示している。特許公報に開示された製剤は、2〜8℃で安定である。
【００１０】
テトロホスミンの市販調合剤は、その安定性のために重要である放射線保護剤としてアスコルビン酸を含む。他の放射線保護剤を含む組成物は保存剤の使用を要する。しかし、アスコルビン酸は、特に溶解形態で、及び紫外線に曝露される場合不安定な化合物として知られているので、放射線保護剤としてのアスコルビン酸の使用は難題を抱える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5045302号
【特許文献２】米国特許第7052672号
【特許文献３】米国特許出願公開第2011/0008252号
【特許文献４】米国特許第9549999号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
当技術分野において、安定性、高い放射化学的純度(RCP)、所望の生体内分布等の望ましい技術的属性を有し、製造プロセスが簡潔であり、再現性のあるプロセスであるテトロホスミンの放射性医薬組成物が必要とされている。凍結乾燥された組成物及び再構成された放射性医薬組成物は、長い貯蔵寿命を有さなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明者らは、驚くべきことに、アスコルビン酸及び抗微生物保存剤の排除が、安定性、市販のテトロホスミン組成物Myoview(登録商標)30mLと同等な望ましい生体内分布を有する放射化学的純度のような、望ましい製剤特性を与えることを見出した。
【００１４】
発明者らは、安定性、高い放射化学的純度、及び望ましい生体内分布等の望ましい技術的属性を有するテトロホスミンの改善された組成物を開発した。
【００１５】
更に、テトロホスミンの凍結乾燥キットの製造に利用される方法は簡潔であり、再現性があり、工業生産及び診断用の使用に好適である。
【００１６】
本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩の安定な医薬組成物に関する。それは、99mTc-過テクネチウム酸塩溶液による再構成時に安定な99mTc-テトロホスミン放射性医薬組成物を与える、凍結乾燥された非放射性キットにも関する。それは、前記放射性医薬組成物の調製の方法及び診断目的でのそれらの使用も提供する。組成物は、室温での安定性、高い放射化学的純度(RCP)、及び所望の生体内分布等の望ましい技術的属性を提供する。本発明の組成物は、工業生産に好適な、簡潔で再現性のある方法により製造される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書では、用語「テトロホスミン」は、テトロホスミン自体だけでなく、テトロホスミンジスルホサリチル酸塩、テトロホスミンスルホサリチル酸塩、テトロホスミン臭化水素酸塩、及びテトロホスミン塩酸塩等のその薬学的に許容できる塩も含む。
【００１８】
本明細書では、医薬組成物のような「組成物」という用語は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、及び他の不活性な成分(薬学的に許容できる賦形剤)を含む診断用製品を包含するものとする。そのような医薬組成物は、「製剤」及び「剤形」と同義である。
【００１９】
本明細書では、用語「凍結乾燥キット」は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を含む冷凍乾燥された組成物を含むキットを包含するものとする。
【００２０】
本明細書では、医薬組成物のような「非放射性組成物」という用語は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を含む冷凍乾燥された組成物を包含するものとする。
【００２１】
本明細書では、医薬組成物のような「放射性医薬組成物」という用語は、99mTc-過テクネチウム酸塩溶液、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を包含するものとする。
【００２２】
本明細書では、用語「賦形剤」は、生体適合性還元剤、トランスキレーター(transchelator)、pH調整剤、充填剤、放射線保護剤等、不活性な、即ち診断用機能を有さない成分を意味する。医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤は、一般的に、安全で非毒性であり、ヒトの医薬用使用に許容できるものである。賦形剤への言及は、1種と2種以上の両方の賦形剤を含む。同じ機能を発揮する賦形剤の組合せを利用しても、所望の組成物特性を得ることができる。
【００２３】
本明細書では、用語「還元剤(reductant)又は還元剤(reducing agent)」は、テクネチウムを、高酸化状態(Tc(VII)等)からテクネチウムのより低い酸化状態に還元することが可能な化合物を意味する。本発明による好適な還元剤には、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアミジンスルフィン酸、スズ、鉄(II)、又は銅(I)、水素化ホウ素ナトリウムがあるが、これらに限定されない。生体適合性還元剤は、好ましくは、塩化第一スズ二水和物、酒石酸スズ、リン酸スズ、クエン酸スズ等、スズ(II)、及びスズ(II)の塩の形態のスズイオン、金属スズ、又はその合金を含む。
【００２４】
本明細書では、用語「トランスキレーター」は、転移配位子(transfer ligand)又は中間配位子(intermediate ligand)とも称され、テクネチウムと迅速に反応して弱い錯体を形成し、次いで配位子によりこの錯体から排除され、したがって、テクネチウム錯体化と競合する過テクネチウム酸塩の迅速な還元による還元型加水分解テクネチウム(RHT)形成のリスク低下を確実にする化合物を意味する。好適なトランスキレーターは、有機酸、特にpKaが3から7の範囲である「弱有機酸」の生体適合性カチオンとの塩である。好適なそのような弱有機酸には、グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール類、又はホスホン酸類があるが、これらに限定されない。好適な塩は、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、フェノラート、又はホスホナートである。2種以上のトランスキレーターを組み合わせて使用して、所望の結果を得ることができる。
【００２５】
本明細書では、用語「pH調整剤」は、放射性医薬組成物のpHをヒト投与に許容できる範囲内に維持することが可能な化合物又は化合物の混合物を指す。好ましくは、放射性医薬組成物のpHは約4.0から約10である。本発明での使用に好適なpH調整剤には、トリシン、リン酸塩、又はTRIS[トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]等の薬学的に許容できる緩衝剤;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はこれらの混合物等の薬学的に許容できる塩基があるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書では、用語「充填剤」は、凍結乾燥キット又は放射性医薬組成物の生産の間に材料の取扱いを容易にする増量剤を指す。
【００２７】
本明細書では、用語「放射線保護剤」は、水の放射線分解から生じたフリーラジカルを含む酸素等の反応性が高いフリーラジカル種をトラップすることにより、酸化還元反応等の分解反応を防ぐ化合物を意味する。本発明の放射線保護剤には、パラアミノ安息香酸、ゲンチジン酸、マレイン酸、アントラニル酸、又はこれらの薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書では、用語「約」は、「約10パーセント」がおよそ8から12パーセントを示すように、示される値の±およそ20%を意味する。
【００２９】
本明細書での「生体適合性担体」は、組成物が生理学的に耐えられるように、放射性医薬品が懸濁又は溶解される液体を指す。生体適合性担体は、滅菌された、パイロジェンフリーの注射用水;食塩水(等張性である)等の水溶液;糖類(例えば、スクロース又はグルコース)、糖アルコール類(例えば、マンニトール又はソルビトール)、グリコール類(例えば、グリセロール)、又は他の非イオン性ポリオール材料(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等)等の注射可能な担体液体であり得る。生体適合性担体は、エタノール等の生体適合性有機溶媒も含み得る。好ましくは、生体適合性担体は、パイロジェンフリーの注射用水又は等張性食塩水である。
【００３０】
本明細書では、用語「放射化学的純度」は、所望の放射標識された製品として存在する試料中の総放射能の比率を指す。放射化学的純度は、キュリー、ミリキュリー、ベクレル(becqurels)で測定され得る。
【００３１】
本明細書では、用語「HPLC」は、米国薬局方の方法を利用して試料中の種々の成分の含量を測定するのに使用される高速液体クロマトグラフィーを指す。
【００３２】
本明細書では、用語「GC」は、米国薬局方の方法を利用して試料中の種々の成分の含量を測定するのに使用されるガスクロマトグラフィーを指す。
【００３３】
本明細書では、用語「TGA」は、米国薬局方の方法を利用して試料中の種々の成分の含量を測定するのに使用される熱重量分析を指す。
【００３４】
一態様において、本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む安定な放射性医薬組成物であって、放射線保護剤としてアスコルビン酸塩もアスコルビン酸も含まない、安定な放射性医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明の更に別な態様において、本発明は、放射線保護剤がアスコルビン酸ではないことを条件とする、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を含む、安定な放射性医薬組成物を提供する。本発明による放射線保護剤は、ゲンチジン酸、パラアミノ安息香酸、マレイン酸、アントラニル酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せからなる群から選択され、組成物は抗微生物保存剤を含まない。
【００３６】
本発明の更に別な態様において、本発明は、(i)テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤並びに(ii)99mTc-過テクネチウム酸塩を収容しているバイアルを含む、99mTc-過テクネチウム酸塩溶液による再構成時に、安定な99mTc-テトロホスミン放射性医薬組成物を与える、凍結乾燥された非放射性キットを提供する。
【００３７】
この態様の一実施形態によると、キットは、単位投与量又は複数投与量である。一態様において、非放射性キットは、(i)テトロホスミン又は薬学的に許容できる塩、還元剤、トランスキレーター、ゲンチジン酸、パラアミノ安息香酸、安息香酸、マレイン酸、アントラニル酸から選択される放射線保護剤、任意に(optinally)パラベン以外の保存剤を収容している第1の容器(ii)緩衝剤、pH調整剤、トランスキレーター、希釈剤、充填剤、溶媒、又は他の薬学的に許容できる賦形剤を含む第2の容器を含む。
【００３８】
上記態様の一実施形態によると、薬学的に許容できる賦形剤は、生体適合性還元剤、トランスキレーター、pH調整剤、充填剤、及びゲンチジン酸、パラアミノ安息香酸、マレイン酸、アントラニル酸、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこれらの組合せからなる群から選択される放射線保護剤を含む群から選択される。
【００３９】
本発明の一態様によると、非放射性組成物は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩;  ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸からなる群から選択される放射線保護剤;グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール、若しくはホスホン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せから選択されるトランスキレーターを含み;アスコルビン酸及び抗微生物保存剤を含まない。
【００４０】
本発明の別の態様によると、放射性医薬組成物は、(a)テトロホスミンの99mTc錯体;(b)テトロホスミン又はスルホサリチル酸塩、ジスルホサリチル酸塩から選択されるその薬学的に許容できる塩;(c)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸、若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤;(d)グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール、若しくはホスホン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せから選択される少なくとも1種又は複数種のトランスキレーター;(e)塩化第一スズ二水和物、酒石酸スズ、リン酸スズ、クエン酸スズ等の還元剤を含み;アスコルビン酸及び抗微生物剤保存剤を含まない。
【００４１】
本発明の別の態様において、診断用イメージングに有用である凍結乾燥された組成物を生産する方法は、
(a)テトロホスミン又は薬学的に許容できる塩の水溶液を調製する工程;
(b)ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸、又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも1種又は複数種の放射線保護剤の添加の工程;
(c)塩化第一スズ二水和物、酒石酸スズ、リン酸スズ、クエン酸スズ、又はその薬学的に許容できる塩等の少なくとも1種又は複数種の還元剤の添加の工程;
(d)グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール、若しくはホスホン酸、又はその薬学的に許容できる塩から選択される少なくとも1種又は複数種のトランスキレーターの添加の工程;
(e)前記溶液を凍結乾燥させる工程
を含む。
【００４２】
本発明の一態様において、放射性医薬組成物は、テトロホスミンの99mTc錯体;テトロホスミン又はスルホサリチル酸塩、ジスルホサリチル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩から選択されるその薬学的に許容できる塩;ゲンチジン酸、マレイン酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びこれらの組合せからなる群から選択される放射線保護剤を含み;アスコルビン酸塩又はアスコルビン酸を含まず;グルコン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール、若しくはホスホン酸、又はその薬学的に許容できる塩から選択されるトランスキレーターを含み;温度2〜30℃での12時間の保存の後に少なくとも90%の放射化学的純度を有する。
【００４３】
本発明の更に別な態様において、本発明は、複数単位患者投与量のテトロホスミンの放射性医薬品組成物の調製の方法であって、凍結乾燥された組成物を、99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液か、最初に生体適合性担体、それに続いて99mTc-過テクネチウム酸塩の滅菌された溶液のいずれかにより再構成して、所望の99mTc-テトロホスミン放射性医薬品を得て、臨床グレード容器に採取して、必要な場合に所望の投与量を得る工程を含む方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様において、本発明は、梗塞した心筋の存在下又は非存在下での可逆的心筋虚血の領域のシンチグラフィーによる描写における、及び心室機能の評価のための、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び1種又は複数種の薬学的に許容できる賦形剤を含む安定な放射性医薬組成物の使用を提供する。
【００４５】
一実施形態において、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び放射線保護剤としてゲンチジン酸を含む安定な非放射性医薬組成物は、前記組成物が、温度2〜30℃での少なくとも3か月、好ましくは5か月、より好ましくは6か月の保存の後で、総テトロホスミンの少なくとも95%w/wを保持することを特徴とする。
【００４６】
一実施形態において、放射性医薬組成物は、(i)テトロホスミンの99mTc錯体;(ii)テトロホスミンジスルホサリチル酸塩(iii)放射線保護剤としてのゲンチジン酸を含み;テトロホスミンのゲンチジン酸に対するモル比は0.01:1.0から1.0:1.0の範囲である。
【００４７】
一実施形態において、テトロホスミン、ゲンチジン酸を含み、テトロホスミンのゲンチジン酸に対するモル比が0.01:1.0から1.0:1.0の範囲である安定な非放射性医薬組成物は、前記組成物が、温度2〜30℃での少なくとも6か月の保存の後で、総テトロホスミンの少なくとも95%w/wを保持することを特徴とする。
【００４８】
別の態様において、本発明は、99mTc-過テクネチウム酸塩による再構成の後に、温度2〜30℃での12時間の保存の後に、少なくとも90%の放射化学的純度を有するテトロホスミン組成物を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、99mTc-過テクネチウム酸塩による再構成の後に、温度2〜30℃での6か月の組成物の保存後の12時間後に、少なくとも90%の放射化学的純度を有するテトロホスミン組成物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、安定な非放射性(non-radioavtive)組成物は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩、ゲンチジン酸を含み、組成物は室温で少なくとも6か月安定である。
【００５１】
一実施形態において、安定な凍結乾燥されたテトロホスミン組成物は、含水量が10%未満であるテトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む。
【００５２】
本発明の更に別の実施形態によると、患者への安全な投与に好適である、好適な臨床グレードの容器又はバイアル又はプレフィルドシリンジ又はアンプルが提供される。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、安定な非放射性組成物は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含み、組成物は1種又は複数種の還元剤を含む。第一スズのような還元剤は、酸化又は加水分解されやすく、そのため、そのような作用物質を含む組成物も酸化されやすくなる。
【００５４】
本発明の一実施形態において、組成物は、不活性ガスを使用して制御された環境中で調製される。最終の凍結乾燥を為された組成物は、凍結乾燥されたバイアルが、バイアルヘッドスペース中に5パーセント未満の酸素含量を含むような制御された雰囲気中で調製される。適切なレベルの第一スズを組成物中に維持することは、テトロホスミンとの錯体化に要求されるより低い酸化状態にテクネチウムを還元するために重要である。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、バイアルヘッドスペース中に5%未満の酸素含量を含む安定な医薬組成物を提供する。
【００５６】
バイアル中の組成物の上のヘッドスペースガスは、好適には不活性ガスである。用語「不活性ガス」は、組成物に「不活性雰囲気」を提供するのに使用されるガスを意味する。そのようなガスは、有機化合物との化学反応を起こさず、そのため、ガスと接触している数時間又は数週間の延長保存時でさえ、広範囲の合成化合物と適合性がある。好適なガスには、ヘリウム、ネオン、アルゴン、窒素、二酸化炭素、又はこれらの組合せがあるがこれらに限定されない。
【００５７】
組成物の各バイアルは、約0.1mgから約50mgのテトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む。
【００５８】
更に別の実施形態において、本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な非放射性組成物であって、放射性医薬組成物中の還元剤の量が99mTc-化合物に対してモル過剰である、安定な非放射性組成物に関する。好ましくは、本発明に使用される還元剤は、約0.01%から約15%(w/w)の間である。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できるトランスキレーターを含む安定な非放射性組成物を包含する。同じ機能を発揮するトランスキレーターの組合せを使用しても、所望の製剤特性を得ることができる。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な非放射性組成物であって、トリシン、リン酸塩、又はTRIS[トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]等の1種又は複数種の薬学的に許容できるpH調整剤;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はこれらの混合物等の薬学的に許容できる塩基を含む、安定な非放射性組成物を含む。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な非放射性組成物であって、pHが約4.0から10.0の範囲である安定な非放射性組成物を含む。
【００６２】
テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な放射性医薬組成物は、患者における安全な投与に好適である、バイアルのような好適な臨床グレード容器かプレフィルドシリンジのいずれかで提供される。プレフィルドシリンジは、任意に、操作者を放射線量から保護するシリンジシールドを備えていてよい。
【００６３】
テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な放射性医薬組成物は、臨床グレード容器密閉方式と適合性がある。
【００６４】
本発明は、安定な99mTc放射性医薬組成物の調製のための非放射性キットを提供する。そのようなキットは、必要な反応物を収容する従来の非放射性の冷凍乾燥されたバイアルを含み、99mTcの供給源からの99mTc-過テクネチウム酸塩(TcO4-)により再構成されて、所望の滅菌された99mTc放射性医薬組成物を与えることが意図される。本発明による組成物は、1mCiから2400mCiの放射能を含む。
【００６５】
別な実施形態において、本発明は、安定な99mTc放射性医薬組成物の調製のための非放射性キットであって、(i)テトロホスミン、還元剤、及びトランスキレーター;緩衝剤、放射線保護剤を収容する非放射性の冷凍乾燥されたバイアル;(ii)99mTcの供給源からの99mTc-過テクネチウム酸塩(TcO4-)を収容するバイアルを含む非放射性キットに関する。
【００６６】
更に別の独立した実施形態において、本発明は、テトロホスミン又はその薬学的に許容できる塩を含む安定な放射性医薬組成物の、梗塞した心筋の存在下又は非存在下での可逆的心筋虚血の領域のシンチグラフィーによる描写における、及び心室機能の評価のための使用に関する。本発明による組成物は、他の器官の診断にも使用できる。
【００６７】
特定の好ましい実施形態に関連して本発明が説明されてきたが、他の実施形態は、明細書の考察から当業者に明らかになるだろう。本発明は、テトロホスミンを含む放射性医薬組成物の調製の方法を詳細に説明する以下の実施例の参照により更に定義される。材料と方法の両方に対する多くの改良が本発明の範囲から逸脱せずに実施できることが当業者には明らかだろう。以下の実施例は、本発明を説明するために提示され、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を更に説明するものとし、本質的に限定的ではない。
【００６９】
(実施例1:テトロホスミンを含むバイアルあたりの凍結乾燥された組成物をTable 1(表1)に与える)
【００７０】
【表１】
2021504296.tif 000003
【００７１】
手順:
総体積のおよそ90%の注射用水(WFI)を、調製容器に加えた。WFIを脱酸素した。テトロホスミン、塩化第一スズ二水和物から選択される還元剤、D-グルコン酸ナトリウムから選択されるトランスキレーター、ゲンチジン酸、パラアミノ安息香酸、マレイン酸、アントラニル酸、及びこれらの組合せから選択される放射線保護剤、並びに炭酸水素ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を脱酸素し、及び最終体積(final volume)及びバルク溶液を脱酸素した。溶液を滅菌ろ過した。バイアルに半打栓をして、次いで凍結乾燥させた。
【００７２】
(実施例2:放射標識手順)
試験バイアルを、好適な鉛ポット中に配置し、窒素の軽い雰囲気下で保存した。滅菌された換気針(venting needle)を、ゴム製隔膜を貫通して挿入した。約15.0mL塩化ナトリウム注射液により希釈した2.4Ciまでのテクネチウム99mTcジェネレーター溶出液(generator eluate)をバイアルに注入した。シリンジをバイアルから取り去る前に、2mLの気体を溶液の上から抜き取り、次いで換気針を除いた。バイアルの内容物を穏やかに混合して、粉末の完全な可溶化を確実にし、室温で15分間インキュベートした。RCPを30分及び12時間で確認した。再構成された製品を温度2〜8℃で12時間保存した。
【００７３】
(実施例3:上昇ペーパークロマトグラフィーによる放射化学的純度分析)
再構成された試験製剤及び市販製剤(Myoview(登録商標)30mL)のRCPを、2種のクロマトグラフィーシステムを利用して測定した。
【００７４】
システム1:固定相:ITLC-SA(1×10cmストリップ);移動相:アセトン及びジクロロメタン(65:35))]
【００７５】
システム2:固定相:ITLC-SG(2×20cmストリップ);移動相:アセトン及びジクロロメタン(65:35))
【００７６】
方法:遊離テクネチウムの量を決定するために、10から20μLの体積の注射液を、ケイ酸ストリップを含侵させた非加熱の1×10-cmのガラス繊維ペーパー(ITLC-SA/ITLC-SG)の底から約1.0cmに適用した。クロマトグラムを、アセトンとジクロロメタン(65:35)の混合物からなる溶媒系を使用して、上昇クロマトグラフィーにより直ちに展開させた。クロマトグラムを風乾させた。クロマトグラムの放射能分布を、Bioscanにより走査して決定した。前線相対値(relative front(RF)value)は、成分の位置の、溶媒前線により移動した全距離に対する比と定義されているが、テクネチウム99mTcテトロホスミンスポットの前線相対値は、およそ0.5であることがわかった。%ROI(対象領域)に基づくRCPは、Bioscanレポートに記録された。試験製剤実施例A及び実施例Bの結果をTable 2(表2)に表す:
【００７７】
【表２】
2021504296.tif 000004
【００７８】
温度2〜8℃で6か月保存した、実施例Cの試験組成物の放射化学的純度を市販のMyoview(30mL)と比較した。結果をTable 3(表3)に表す。
【００７９】
【表３】
2021504296.tif 000005
【００８０】
上記結果から、本発明による組成物が、市販のMyoview(登録商標)(30mL)組成物と比較して優れた放射化学的純度を与えることが明らかである。
【００８１】
(実施例5:動物生体内分布データ)
生体内分布を、実施例Aの組成物のテクネチウム-99m標識後に決定した。溶液のアリコートを、ラットの尾静脈に静脈内注射した。%注射した投与量(ID)/器官を、注射後10分、1時間、2時間、及び4時間で測定した。
【００８２】
Table 4(表4)は、試験製剤(実施例A)と市販製剤(Myoview(登録商標))の間の動物内の生体内分布(注射後10分)の比較を示す。Table 5(表5)は、試験製剤(実施例A)と市販製剤の間の動物内の生体内分布(注射後1時間)の比較を示す。Table 6(表6)は、試験製剤(実施例A)と市販製剤の間の動物内の生体内分布(注射後2時間)の比較を示す。Table 7(表7)は、試験製剤(実施例A)と市販製剤の間の動物内の生体内分布(注射後4時間)の比較を示す。
【００８３】
【表４】
2021504296.tif 000006
【００８４】
【表５】
2021504296.tif 000007
【００８５】
【表６】
2021504296.tif 000008
【００８６】
【表７】
2021504296.tif 000009
【００８７】
上記結果から、本発明による試験製剤が、市販のMyoview(登録商標)(30mL)組成物に対して、同等な生体内分布を与えることが明らかである。
【００８８】
(実施例6)実施例Cで調製した凍結乾燥された試験製剤を、5℃±3℃の温度で6か月の安定性試験に付して、テトロホスミン及びゲンチジン酸の含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により分析し、塩化第一スズ二水和物の含量を電圧電流計により測定し、ヘッドスペース酸素含量をガスクロマトグラフィーにより測定し、含水量を熱重量分析(TGA)により分析した。調製した剤形は安定であることが分かり、以下の値を示した(Table 8(表8)参照):
【００８９】
【表８】
2021504296.tif 000010
【００９０】
(実施例7)
実施例Dで調製した凍結乾燥製剤を、5℃±3℃で3か月(Table 9(表9)参照)及び25℃/60%RHで1か月(Table 10(表10)参照)の安定性試験に付した。テトロホスミン及びゲンチジン酸の含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により分析し、塩化第一スズ二水和物の含量を電圧電流計により測定し、ヘッドスペース酸素含量をGCにより測定し、含水量をTGAにより分析した。調製した剤形は安定であることが分かり、以下の値を示した。調製した剤形は安定であることが分かり、以下の値を示した(Table 9(表9)及びTable 10(表10)参照):
【００９１】
【表９】
2021504296.tif 000011
【００９２】
【表１０】
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【００９３】
(実施例8)
実施例Bで調製した凍結乾燥製剤を、25℃/60%RHで6か月の安定性試験に付して、テトロホスミンの含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により分析し、塩化第一スズ二水和物の含量を電圧電流計(voltameter)により測定した。調製した剤形は安定であることが分かり、以下のアッセイ値を示した(Table 11(表11)参照):
【００９４】
【表１１】
2021504296.tif 000013
【００９５】
本発明は特定の好ましい実施形態を参照して詳細に説明されてきたが、本発明がこれらの精密な実施形態に限定されないことを認識されたい。寧ろ、本発明の実施のための現在の最良の様式を説明する本開示に照らせば、当業者にとって、多くの改良及び変形が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱せずに、存在することであろう。
【国際調査報告】
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