(57)【要約】本開示は、医療処置における血行動態を、蛍光イメージングを使用して連続的に測定及び評価することに関し、蛍光剤の投与は、制御及び自動化される。１つの態様は、対象の解剖学的構造の自動灌流評価方法に関し、方法は、０．０１ｍｇ未満のＩＣＧ／ｋｇ体重に相当するボーラス投与量の第一の蛍光造影剤を静脈に投与することを含む。別の態様は、少なくとも１つの第一の蛍光造影剤を保持するための制御可能な注入ポンプを含む、対象の医療処置中の解剖学的構造の自動灌流評価のためのシステムに関し、注入ポンプは、所定量の当該第一の蛍光造影剤を対象の血中に注入するように構成され、システムは、第一の蛍光造影剤の注入後の当該解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像を受信及び分析するように、ならびに当該分析に基づいて、当該解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの第一の蛍光造影剤を保持するための制御可能な注入ポンプを含み、前記注入ポンプが、所定量の前記第一の蛍光造影剤に相当するボーラス投与量を対象の静脈に注入するように構成される、前記対象の医療処置中の解剖学的構造の自動灌流評価のためのシステムであって、前記システムが、前記第一の蛍光造影剤の前記注入後の前記解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像を受信及び分析するように、ならびに前記分析に基づいて、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、前記システム。
【請求項２】
前記ボーラス投与量が、０．０１ｍｇ未満のＩＣＧ／ｋｇ体重の前記第一の蛍光造影剤に相当する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ボーラス投与量が、０．５ｍｇ未満のＩＣＧの前記第一の蛍光造影剤に相当する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記蛍光剤がＩＣＧであり、前記ボーラス投与量におけるＩＣＧの量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記蛍光剤がＩＣＧであり、前記ボーラス投与量におけるＩＣＧの量が、１ｍｇ未満のＩＣＧまたは０．５ｍｇ未満のＩＣＧである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記システムが、ボーラスを、５〜６００秒の間、例えば、１５〜３００秒の間、例えば、４５〜２１０秒の間、例えば、９０〜１２０秒の間の間隔で注入するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記システムが、蛍光造影剤の対象特異的最小有効ボーラス投与量を、
−様々な量の蛍光造影剤の一連のボーラスを、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入するために、前記注入ポンプを制御することと、
−前記各ボーラスの注入後、前記解剖学的構造からの蛍光発光を分析することと、
−前記解剖学的構造から定量化可能な蛍光発光を提供する前記最小ボーラス投与量のサイズを特定することと、
によって特定するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記解剖学的構造からの定量化可能な蛍光発光が、灌流勾配を特定することができるような蛍光発光に相当する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記システムが、蛍光勾配の上昇から、前記蛍光発光が、バックグラウンドノイズからいくつかの標準偏差、例えば、２０、１０または５標準偏差を下回るまでの期間として定義される対象特異的中断間隔を特定するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムが、自動的に、
１）前記注入ポンプを制御して、一連の蛍光造影剤の所定のボーラス投与量、すなわち、前記最小有効ボーラス投与量等の所定のボーラス投与量を、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入し、
２）前記各ボーラスの注入後、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムが、自動的に、
１）前記注入ポンプを制御して、様々な量の蛍光造影剤の一連のボーラスを、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入し、
２）前記各ボーラス投与の注入後、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
前記第一の蛍光剤とは異なる少なくとも第二の蛍光造影剤を保持するように構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステムであって、所定量の前記第二の蛍光造影剤を有する１つ以上のボーラスを、前記対象の血中に注入するように構成される、前記システム。
【請求項１３】
前記システムが、前記解剖学的構造及び任意に、隣接する解剖学的構造に位置する１つ以上の関心領域における前記少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成され、前記関心領域を、任意に、前記システムのユーザーによって選択することができる、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記解剖学的構造において前記第一の及び／または前記第二の蛍光剤からの蛍光発光を誘導するための励起光を提供するように構成された少なくとも１つの光源と、前記解剖学的構造からの前記蛍光発光を前記時系列で記録するように構成されたイメージング装置と、をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記時系列の画像における前記解剖学的構造の少なくともサブセクションの移動を追跡するように、及び前記移動を関連させ、少なくとも前記第一の関心領域が前記画像内の前記解剖学的構造の同じサブセクションに対応するようにさらに構成される、先行請求項のいずれかに記載のシステムであって、移動追跡が、自由画像追跡及び／または物体ベース追跡によって提供される、前記システム。
【請求項１６】
対象の解剖学的構造の自動灌流評価方法であって、０．０１ｍｇ未満のＩＣＧ／ｋｇ体重に相当するボーラス投与量の第一の蛍光造影剤を静脈に投与することと、前記第一の蛍光造影剤の注入後の前記解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像を取得及び分析することと、前記分析に基づいて、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定することと、を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記造影剤が、制御可能な注入ポンプによって注入される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記造影剤が、後続するボーラス投与間に所定の間隔で一連のボーラス投与として注入される、先行請求項１６〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記解剖学的構造からの蛍光発光が、各ボーラスの注入後に測定される、先行請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ボーラスが、徐々に増加するまたは徐々に減少する量の前記造影剤を含む、先行請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記量が、１つのボーラス投与から後続のボーラス投与までの増分１０％で増加または減少する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記解剖学的構造の灌流を表す定量化可能な蛍光発光をもたらす最小ボーラス投与量が、一連の増加または減少するボーラス投与量を投与した後に特定される、先行請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ボーラス投与間の間隔が、５〜６００秒の間、例えば、１５〜３００秒の間、例えば、４５〜２１０秒の間、例えば、９０〜１２０秒の間である、先行請求項１６〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記ボーラス投与間の間隔が、前記解剖学的構造における各ボーラス投与に関する灌流勾配の測定を可能にするのに十分な長さであり、好ましくは、前記灌流勾配が、勾配開始及び洗い流し勾配を含む、先行請求項１６〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
ある体積の等張液（生理食塩水等）が、蛍光造影剤のボーラスの注入直後に注入され、例えば、前記体積が、１〜２０ｍＬ、例えば、２．５〜１５ｍＬ、例えば、５〜１０ｍＬである、先行請求項１６〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
蛍光造影剤の量が、ボーラス当たり、０．００１〜０．０１ｍｇの間のＩＣＧ／ｋｇ体重、例えば、ボーラス当たり０．００１〜０．０１ｍｇの間のＩＣＧ／ｋｇ体重に相当する、先行請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
蛍光造影剤の初期量が、少なくとも０．００１ｍｇのＩＣＧ／ｋｇ体重に相当する、先行請求項１６〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
後続のボーラス投与量が、１つのボーラス投与から後続のものまで少なくとも０．００１ｍｇのＩＣＧ／ｋｇ体重に相当して増加または減少する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ボーラス投与量が、液体体積０．５μＬ〜１０ｍＬの間、例えば、０．５〜５ｍＬである、先行請求項１６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
第二の蛍光造影剤が投与され、前記第二の蛍光造影剤が、前記第一の蛍光造影剤の発光極大と少なくとも５０ｎｍ異なる発光極大を有する、先行請求項１６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
対象から取得された映像の解剖学的関心領域の少なくとも一部における血行動態の画像処理による、前記対象の前記解剖学的関心領域の灌流の変化を検出するためのコンピュータに実行方法であって、前記方法は、
−蛍光造影剤を含む複数のボーラスが前記対象に供給されている間及び／またはその後に取得された少なくとも１つの動画像列の画像分析を行うステップであって、前記複数のボーラスが、例えば、頻度及び／または用量に関する所定のパターンに従って供給される、前記ステップと、
−前記画像分析に基づいて、１つ以上の関心領域における後続の灌流パラメータを計算するステップと、
−前記後続の灌流パラメータを監視して、前記関心領域（複数可）における灌流の変化を特定するステップと、
を含む、前記方法。
【請求項３２】
請求項１６〜３０のいずれかに記載のステップを含む、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示は、対象の解剖学的構造の組織における血行動態を自動的に測定及び評価するためのシステム及び方法に関する。具体的には、本開示は、医療処置における血行動態を、蛍光イメージングを使用して連続的に測定及び評価することに関し、ここでは、蛍光剤の投与は、制御及び自動化される。
【０００２】
解剖学的構造における血流及び灌流を視覚化するための蛍光造影剤（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、別名蛍光造影剤（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）、別名蛍光剤、例えば、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）の注入は、何年も前に導入されたが、この技術の臨床使用はわずかである。現在、蛍光剤の投与量は、外科医が容易に検出することができる強力な視覚信号を確保するのに十分な量でなければならない。従って、例えば、蛍光剤に基づく組織における灌流の評価は、外科医の目視検査に基づいている。すなわち、それはきわめて主観的であり、それ故、外科医間で異なる可能性がある。胃腸管における灌流評価への定量的分析アプローチの改善は、「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」と題し、同じ発明者によりＷＯ２０１８／１０４５５２として公開されている係属中の出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０８２２０４に開示されている。この出願は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
既存の蛍光イメージングの方法は、通常、医療処置の過程の重要なポイント、例えば、腸切除前及び腸吻合の創出後に行われる、わずかな灌流測定、おそらく１回のみに基づく。外科医（または他の医療専門家）にとって目に見える蛍光信号を創出するためには、相当量の蛍光剤が必要である。かかる相当量により、蛍光発光の目に見えるバーストが生じるだけでなく、蛍光剤が患者の血中にまだ存在し、目に見えるバックグラウンドの蛍光発光信号を生じさせるおそらく２０〜３０分間の洗い流し時間も生じさせる。蛍光剤が血液から除去されるこの洗い流し時間の目に見える蛍光発光信号は、医療関係者が、この洗い流し時間に新たな蛍光測定を開始することをしばしば妨げる。
【０００４】
現在、蛍光イメージングを用いた測定は、手術室全体が数分間「中断」される多くの手動のステップを伴う。通常、蛍光イメージングを伴う測定、例えば、解剖学的構造の組織における灌流の評価を行うことを決めるのは外科医である。最初に、外科医は、白色光カメラ、例えば、内視鏡カメラから受信した映像に、解剖学的関心領域を正しく配置する。外科医は次に、通常の白色光から、関心領域から放出された蛍光を捕捉することができる別のカメラに切り替え、外科医が助手に末梢静脈に蛍光剤を注入させる。約３０秒待った後、最初の蛍光発光信号が現れ、外科医は、目に見える蛍光信号が十分に評価されたと判断されるまで、数分間待機する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
洗い流し時間が長い離散測定のみと組み合わせた蛍光イメージングの手動投与及び評価は、待機手術及び緊急処置の両方での蛍光画像灌流分析の使用に対する重大な実際的制限を構成する。緊急処置中は、手術時間及び術後の罹患率が増加するため、必要以上に大きな外科的介入を行わないことが重要である。同時に、外科医は、灌流が不十分な臓器または腸の一部を残す余裕がなく、これにより、組織虚血、壊死、感染、吻合部漏出及び死亡さえもたらされる場合がある［Ｌｉｏｉｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１８］。従って、本発明の１つの目的は、蛍光イメージングを、緊急処置中により組み込みやすくすることである。
【０００６】
第一の実施形態では、本開示は、従って、対象の解剖学的構造の、例えば、外科手術等の医療処置中の自動灌流評価のためのシステムに関する。システムは、対象の血中への所定量の蛍光造影剤の注入を制御するように構成され得る。注入は、システムの制御下にあることができる、制御可能な注入ポンプによって行うことができる。注入ポンプは、システムの一部であってよく、システムは、少なくとも１つの蛍光造影剤を保持するための少なくとも１つの制御可能な注入ポンプを含む。すなわち、この注入ポンプは、所定量の当該蛍光造影剤を対象の血中に注入するように構成され得る。好ましくは、システムは、所定量の当該蛍光造影剤が一定間隔及び／または所定の間隔で繰り返し注入されるように構成される。システムはさらに、蛍光造影剤の注入後の当該解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像、別名、映像を受信及び分析するように構成され得る。この分析に基づいて、当該解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定することができる。
【０００７】
蛍光灌流評価を自動化することにより、外科医と手術室の他者が何もせずに立っている時間を短縮する。蛍光剤の投与の自動化により、蛍光イメージングの使用をさらに増やすことができ、灌流評価をはるかに容易にする。これは、手術方法の変更、例えば、より大きな切除の創出もしくは計画になかった切除を行うこと、または切除から始める計画であったとしても、切除を全く行わないことにつながる可能性がある。
【０００８】
緊急事態では、手術時間が制限因子である。また、待機的手術と比較して、その手術計画は必然的により自発的になる。かかる応急処置の間、同じまたは異なる組織の多くの灌流評価が短時間に要求される場合がある。妥当な時間内に１つの灌流測定を行うことができるとはいえ、複数の測定で、手術時間はすぐに長くなり、実行不可能になる。これが障害であり、これらの測定が現在通常使用されない理由である。
【０００９】
本開示のシステムは、それ故、さらに、蛍光造影剤の最初の少量のボーラスを注入するように注入ポンプを制御し、その後、この最初のボーラスから生じる蛍光発光を分析するように構成され得る。この最初の少量のボーラスは、好ましくは、生理食塩水でのフラッシングと組み合わせ、状況、すなわち、使用される蛍光剤のタイプ、及び患者の形態、例えば、年齢、体重、身長等に応じて選択する必要がある。しかしながら、対象の体重の０．０１ｍｇ／ｋｇ未満の量、すなわち、５０ｋｇの患者に対しては０，５ｍｇ未満及び１００ｋｇの患者に対しては１ｍｇ未満が、特に、ＩＣＧが使用される場合に通常望ましい開始点である。
【００１０】
本発明者らは、解剖学的構造の組織からの定量化可能な蛍光発光が、例えば、コンピュータ画像分析を使用することによって、人間の目に見える蛍光発光よりもはるかに小さいことに気付いた。すなわち、蛍光信号強度は、外科医による目視検査によってではなく、コンピュータによる画像認識及び画像分析によって測定可能な大きさが必要なだけであるため、はるかに少ない用量、例えば、マイクロドーズが可能である。すなわち、マイクロドーズの蛍光剤を対象に投与することができ、例えば、灌流パラメータをそれから特定することができる。
【００１１】
定量化可能な蛍光発光がもたらされる最小ボーラス投与量は、状況に基づいて推定することができる。しかしながら、より正確な最小有効ボーラス投与量を見出すため、本開示のシステムは、さらに、蛍光造影剤の対象特異的最小有効ボーラス投与量を、所定の基準に従って、様々な量の一連の蛍光造影剤のボーラスを注入するように注入ポンプを制御すること、例えば、所定の各ボーラス投与間の間隔で徐々に増加または徐々に減少させることによって特定し、各ボーラスの注入後、解剖学的構造からの蛍光発光を分析し、解剖学的構造からの定量化可能な蛍光発光をもたらす最小有効ボーラス投与量のサイズを特定するように構成され得る。
【００１２】
マイクロドーズの蛍光剤を適用することにより、連続測定間の最短時間を大幅に短縮することができる。また、定量化可能な蛍光発光がもたらされる実際の対象特異的最小ボーラス投与量を特定することにより、連続した蛍光測定間の期間を最小限にすることができる最短の洗い流し時間がもたらされることも保証される。これは、用量が少ないほど迅速に血中から除去されるからである。
【００１３】
定量化可能な蛍光信号、ならびに蛍光造影剤の反復注入及び反復蛍光測定を可能にする短い洗い流し時間をもたらす適切なボーラス投与量のサイズが見出された後、システムは、灌流パラメータの自動測定を、例えば、洗い流し時間によって決定される所定の頻度で行うように構成され得る。本開示のシステムは、それ故、さらに、自動的に、１）注入ポンプを制御して、一連の蛍光造影剤の所定のボーラス投与量、すなわち、最小有効ボーラス投与量等の所定のボーラス投与量を、所定の各ボーラス投与間の間隔で注入し、２）各ボーラス投与の注入後、当該解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成され得る。
【００１４】
外科医及び他の医療専門家は、手術室では、現在、関連する解剖学的構造の連続的灌流評価を提供されている。本開示のシステム及び方法は、従って、医療処置の過程の一種のバックグラウンド情報としての広範な灌流パラメータを提供することができる連続的蛍光イメージング測定を提供する可能性を開く。すなわち、外科医が実際の外科手術中に白色光イメージングに戻ったとしても、蛍光測定は手動の介入を必要とせずにバックグラウンドで自動的に実行することができる。このように、反復灌流測定は、灌流パラメータの経時的な進展を追跡する可能性をもたらすことから、医療関係者に対して、灌流に関する有益な情報が連続して、及び時間的観点でもまた提供され得る。蛍光灌流測定における自動化及びマイクロドーズの使用はそれ故、応急処置及び待機的手術の両方における組織及び臓器、例えば、甲状腺及び副甲状腺、肝管及び胆管、生殖器及び膀胱、腫瘍ならびにリンパ節及び可能な転移を含めたそれらの局在の生存能力を連続して評価するための恒常的使用、ならびに様々な医療処置における皮膚／組織／血管灌流の評価、例えば、創傷及び創傷治癒の評価を含めた全く新しい範囲の用途を開く。
【００１５】
従来の方法で蛍光灌流を測定する場合、すなわち、手術の１つ以上の異なる時点で単一の測定を行う場合、この測定は常に測定「ノイズ」に影響を受ける。蛍光灌流測定の自動化及び連続測定間の最小間隔の短縮の両方により、医療処置の過程での同じ関心領域の複数の測定の実行が実現可能になる。複数の測定の提供は、蛍光剤の確率的拡散、血流の生理的変動及び任意の解剖学的領域の微小循環の分布から生じ得るランダムノイズの影響を低減することから、大きな利点である。同じ関心領域の全体的な複数の測定は、より良好かつ生理学的に正確な灌流測定につながる。
【００１６】
外科医が望むべき場合は、外科医はなお、外科手術における重要な時点で、目に見える信号を与える「通常」／全用量の蛍光灌流測定を行うこと及び保存することができる。これらは、例えば、電子患者記録における処置の質の文書として使用することができる。最初の測定を計画した後、外科医は、連続的評価の下で入ってくる灌流値を解釈するため、または領域を変更するために最小限の中断のみで医療処置を続けることができる。
【００１７】
本発明者らは、さらに、反復可能なボーラス注入の測定及び分析が、単一流入相及び／または単一流出相の解釈及び定量化から、振動蛍光動力学の分析までさらに拡張することができることに気付いた。これらの振動蛍光動力学は、これまで侵襲的処置なしでは達成不可能であった物理的灌流特性を明らかにし得る。
【００１８】
本開示のシステム及び方法は、少量のボーラス、例えば、本明細書に開示の最小ボーラス投与量の一定間隔での反復注入用に構成され得る。これらのボーラスは、例えば、注入間隔に応じて、測定した場合に周期変動につながる場合があり、振動曲線の近似形、例えば、正弦曲線等の規則的な振動曲線になる。かかる曲線では、測定強度信号は、所与のボーラスからの蛍光造影剤の流入とともに増加し、その後、ボーラスの洗い流し相中に、その後のボーラス投与時に再び増加するまで減少すること等により、周期的（正弦曲線）パターンが生じることが予想される。
【００１９】
このように、本開示はさらに、対象から取得した映像において、当該解剖学的関心領域の少なくとも一部における血行動態の画像処理により対象の解剖学的関心領域の灌流の変化を検出するための（コンピュータによる実行）方法に関する。１つの実施形態では、方法は、蛍光造影剤を含む複数のボーラスが対象に供給されている間及び／またはその後に取得された少なくとも１つの動画像列の画像分析を行うステップを含む。その場合、本開示で同様にさらに詳細に説明するように、例えば、頻度及び／または用量の観点から、複数のボーラスが所定のパターンに従って供給されれば有利である。画像分析に基づいて、１つ以上の関心領域におけるその後の灌流パラメータを計算することが可能になった。すなわち、複数の用量が対象に投与されている最中、ボーラスの提供と同時に、灌流パラメータを連続的に計算することができる。時間（及びボーラス投与）の関数として提供される複数の灌流パラメータにより、当該関心領域（複数可）における灌流の変化を特定するためにその後の灌流パラメータを監視することが可能になる。この灌流の変化は、異常があることを示す場合がある。
【００２０】
好ましくは、本開示のシステムは、振動強度曲線、例えば、周波数、位相及び／または振幅のパラメータを認識することができるように構成される。この学習したシステムは、その後、次の信号の動力学の方向及び規則性の両方を予測することができる。システムは、好ましくは、システムが、その後測定値と期待値の間の相違を検出することができるように、測定値を使用して振動パターンを認識する。システムは、解剖学的関心領域を必ずしも連続して測定する必要はなく、その代わり、散発的な間隔、例えば、記録画像の焦点内外をドリフトする解剖学的関心領域の場合に測定することができるのみでよい。これらの状況では、測定された間隔での振動パターンの予想される位相を、測定された位相と比較してもよい。測定値は、さらに、検出されたパターン、すなわち、期待値を更新するために連続して使用してもよい。代替的またはさらに、注入パラメータ、例えば、ボーラス投与頻度、用量及び流量を、期待値、すなわち、振動パターンを特定するために使用してもよい。
【００２１】
予想される正弦波パターンからの相違は、例えば、映像で見える解剖学的構造の少なくとも一部における虚血状態の開始によって引き起こされる場合もあれば、所与の領域への灌流の局所変化によって引き起こされる場合もある。ヒト対象における虚血の開始に起因するこの動力学の変化を示す説明図を、図１２Ａに示し、より絞り込んだ拡大表示を図１２Ｂに示す。見られるように、規則的な振動蛍光信号から虚血性のフラットな線への遷移を検出することが可能である。しかしながら、目的の解剖学的構造の灌流が変化すると、他の測定パターンが、虚血性のフラットな線に加えて生じ得ることに留意されたい。一例は、静脈閉塞であり、この場合、解剖学的領域からの血液の流出が遮断または低減され、所与の領域における蛍光剤の過密または貯留による振動動力学の変化につながる。図１３Ｃに見られるように、周期的振動は停止するが、その結果はフラットな線ではない。
【００２２】
好ましくは、本開示のシステムは、追跡手段を含み、バックグラウンドで独立して実行することが可能であり、その間に外科医は、例えば、虚血状態の延長時間によって定義され得る虚血の開始の検出中、可視白色光信号に触れるのみであるため、警告信号によってしか中断／通知されない。
【００２３】
上記に開示されたものに続いて、本開示は、さらに、対象の解剖学的構造の自動灌流評価方法に関し、方法は、灌流評価に使用される通常用量の約１／１０のボーラス投与量の静脈への投与を含む。インドシアニングリーン（ＩＣＧ）の場合、通常のボーラス投与量は、０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重である。本開示によれば、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満の第一の蛍光造影剤のボーラス投与量が使用され得る。本明細書に記載の他の蛍光造影剤の場合、ボーラス投与量は、本開示に従って同様に低減される。
【００２４】
本開示のシステム及び方法は、例えば、組織を通る循環の定量化が手術中に決定的であり得る場合、すなわち、左側結腸及び直腸切除、食道切除後の胃部転位、間置用の遊離小腸移植、吻合等における内臓手術の分野で使用され得る。本開示のアプローチはまた、絞扼性ヘルニアまたは癒着性イレウスの症例の二次灌流障害の検出にも適し得る。心臓手術では、本開示のシステム及び方法を用いて、冠状動脈バイパスの効率を調べ、処置中の灌流を測定することができる。形成外科の分野では、移植皮膚弁の灌流を、例えば、継続的に監視すること、ならびに外傷の症例の組織損傷を評価すること、及び慢性創傷等の創傷治癒を評価することが可能である。
【００２５】
本開示の別の態様は、蛍光活性剤の反復注入及びその結果として生じる振動曲線の監視に関連する連続灌流評価に関する。灌流の予期しない変化を検出することに加えて、システムは、動脈の灌流領域を評価するために使用され得る。一例として、外科医は、外科手術の一部として動脈を切断することを検討する場合がある。動脈を切断する前に、外科医は、当該動脈を通る灌流を一時的に制限する場合があり、本開示のアプローチは、当該動脈の灌流領域の可視化を短時間に、例えば、１分未満で可能にし得る。これは、継続する外科手術中の外科医にとって有益な情報であり得る。同様に、システムは、静脈もしくは一群の静脈、リンパ管、リンパ節または循環経路及び／またはリンパ経路の他の部分のドレナージ領域を評価するために使用され得る。血管を通る血流を一時的に制限することにより、その血液は、通常この血管または一群の血管によって排出される解剖学的領域に溜まる。これにより、比較的短時間で、例えば、２分未満で血管によって排出される解剖学的領域の可視化が可能になる。これは、外科医にとって、例えば、継続する外科手術中、創傷及び再建手術を含めた一般外科及び形成外科等の領域で、重要な情報を提供し得る。
【００２６】
本開示のさらなる態様は、コンピュータプログラム、例えば、コンピュータのメモリにロードされる記憶媒体に記録されるコンピュータプログラム、または本明細書に開示の方法のいずれかのステップをコンピュータ／システムに実行させる本明細書に開示のシステムに関する。
【００２７】
本開示のさらなる態様は、イメージングシステム、すなわち、本明細書に開示の方法のいずれかのステップを実行するように構成された処理装置を含む内視鏡イメージングシステムに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】Ａ、Ｃ、及びＥは、対象にＩＣＧのボーラス投与が行われた後の強度曲線の例を示し、Ｂ、Ｄ、及びＦは、対応する強度曲線を示し、ここでは、血行動態パラメータである灌流勾配、灌流開始、勾配終了最大強度、洗い流し勾配、洗い流し開始及び洗い流し勾配終了が計算され、これらのグラフに示されている。
【図２】Ａ〜Ｆは、本明細書に開示の灌流勾配が開始する時点、すなわち、勾配開始を特定するアプローチを示す３例を示す。Ｂ、Ｄ、及びＦは、それぞれ、Ａ、Ｃ、及びＥの勾配が開始する部分の拡大図である。
【図３】Ａ〜Ｆは、本明細書に開示のヒストグラムデータに基づく灌流勾配を特定するアプローチを示す３例を示す。
【図４】Ａ〜Ｆは、本明細書に開示の最大勾配強度を定義及び特定するアプローチを示す３例を示す。Ｂ、Ｄ及びＦは、それぞれ、Ａ、Ｃ及びＥの曲線が最大強度を有する部分の拡大図である。
【図５】Ａ〜Ｆは、本明細書に開示の蛍光造影剤の洗い流しを分析するアプローチを示す３例を示す。Ｂ、Ｄ及びＦは、それぞれ、Ａ、Ｃ及びＥのＩＣＧが洗い流される部分の拡大図である。
【図６】Ａ〜Ｄは、ＩＣＧを用いた２つのさらなる蛍光測定の分析を示し、本開示の分析アプローチのロバスト性を示している。
【図７】腸の手術中に取得された出力映像フレーム、４つの異なる関心領域及びその分析を示す。
【図８Ａ】患者の結腸の切除前に取得された通常の動画像列からの静止画像を示す。この画像は、小腸（下部）及び結腸（上部）を示している。
【図８Ｂ】図８Ａと実質的に同じ胃腸管のサブセクションであるが、後に取得された、すなわち、患者に蛍光造影剤（ＩＣＱ）のボーラスが注入された後の蛍光画像を示す。
【図９Ａ】図８ＢのＲＯＩにおいて得られた強度曲線及び本明細書に開示のアプローチに従って計算された灌流勾配、すなわち、切除前の結腸及び小腸の灌流勾配を示す。
【図９Ｂ】図９Ａからの小腸（左）及び結腸（右）の灌流勾配を示すが、ここでは、勾配は、小腸の灌流勾配に対して正規化されている。
【図１０Ａ】図８Ａと実質的に同じ胃腸管のサブセクションであるが、結腸の切除後、吻合前に取得された正像を示す。
【図１０Ｂ】ＩＣＧのボーラスが注入された後の図１０Ａの画像に対応する蛍光画像である。この画像には５つのＲＯＩが示されている。
【図１１Ａ】図１０Ａ及び１０Ｂに示される測定から得られた強度曲線を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａからの小腸（左）及び結腸（右に青、緑及び黄）の灌流勾配を示すが、ここでは、勾配は、小腸の灌流勾配に対して正規化されている。
【図１２Ａ】振動時間強度蛍光曲線を示しており、ここでは、振動は、ヒト対象における虚血の開始により中断されている。
【図１２Ｂ】虚血の開始が生じる前のグラフのｔ＝３８００秒付近の時間間隔の拡大を示す。
【図１２Ｃ】虚血状態の及び虚血状態でない場合の理想的なデータを示す。
【図１２Ｄ】振動時間強度蛍光曲線の一部のみが検出され得る場合の理想的なデータを示す。
【図１３Ａ】マイクロボーラス投与量を注入されたヒト対象の連続測定を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａに示す間隔の拡大を示す。
【図１３Ｃ】血流が一部のみ制限されている静脈閉塞の可能性があるヒトの測定を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
対象特異的最小有効ボーラス投与量を特定するため、最小の定量化可能な蛍光信号を特定することができるように、有利には、設定のバックグラウンドレベルが特定され得る。このように、本開示のシステムは、有利には、１）蛍光剤の注入前に当該解剖学的構造の組織の時系列画像を受信し、２）そこからバックグラウンドノイズレベルを特定するように構成される。１つ以上の関心領域（ＲＯＩ）を、その前に、その後に、選択することができる。このＲＯＩの選択は、ユーザーによって手動でされる場合も、システムによって自動的に提供される場合も、半自動的に提供される場合もあり、システムは、複数のＲＯＩを提案し、ユーザーは、提案されたＲＯＩを編集及び／または移動することができる。バックグラウンドノイズレベルは、ＲＯＩごとに特定することができる。
【００３０】
前に述べたように、最小有効ボーラス投与量を特定することができ、特に、対象特異的最小有効ボーラス投与量を特定することができる。最小有効ボーラス投与量のサイズは、例えば、バックグラウンドノイズレベルに基づいて、特に、バックグラウンドノイズレベルの標準偏差から特定することができる。例えば、最小有効ボーラス投与量は、所定の係数にバックグラウンドノイズレベルの標準偏差を掛けた最大強度をもたらすボーラス投与量として特定することができる。当該バックグラウンドノイズレベルの強度が、ゼロに近くても近くなくてもよいことに留意されたい。バックグラウンドノイズも変化する可能性がある（例えば、長い一連のマイクロボーラス投与の結果として。しかしながら、バックグラウンドノイズの変化は、好ましくは、はるかに大きな時間規模で、例えば、単回注入で認められる強度変化の少なくとも２倍、より好ましくは、少なくとも４倍、さらにより好ましくは、少なくとも６倍、最も好ましくは、少なくとも１０倍である。
【００３１】
いくつかのＲＯＩからの値が提供され得るとともに、異なるＲＯＩ間の強度、特に最大強度は、大きく異なる可能性がある。最小有効ボーラス投与量は、所定の係数にバックグラウンドノイズレベルの標準偏差を掛けた最大強度をもたらすボーラス投与量として特定することができる。１つの実施形態では、これは、すべてのＲＯＩに適用する必要がある。しかしながら、例えば、その部分に灌流がない場合に、選択されたＲＯＩが実行可能な信号を提供しない状況が存在する可能性がある。かかる状況では、ＲＯＩの１つ以上を、最小有効ボーラス投与量の評価に残すことができる。
【００３２】
上記の所定の係数は、少なくとも５、より好ましくは、少なくとも１０、さらにより好ましくは、少なくとも２５、最も好ましくは、少なくとも５０であり得る。
【００３３】
最小有効ボーラス投与量、例えば、対象特異的最小有効ボーラス投与量が特定されると、連続及び反復測定手順でゆくゆくは使用される実際のボーラス投与量は、この最小有効ボーラス投与量であり得る。しかしながら、使用可能な信号が提供されるようにするためには、使用される実際のボーラス投与量は、最小有効ボーラス投与量の一定の割合であると判断され得る。使用される実際のボーラス投与量は、特定された実行可能なボーラス投与量よりも少なくてもよいが、特に、使用される実際のボーラス投与量は、最小有効ボーラス投与量よりも多くてもよく、最小有効ボーラス投与量の少なくとも１２５％、より好ましくは、少なくとも１５０％、さらにより好ましくは、少なくとも２００％及び最も好ましくは、少なくとも３００％等でよい。しかしながら、実際のボーラス投与量は、時間とともに変化する可能性があり、最小有効ボーラス投与量の一定の割合の値に設定する必要はないことに留意することが重要である。代わりに、実際のボーラス投与量は、時間とともに変化する可能性がある。これは、例えば、最初に大量の実際のボーラス投与量が注入され、続いてそれより少ない実際のボーラス投与量が注入される場合である。このように、最小有効ボーラス投与量の１２５％〜３７５％の間、より好ましくは、最小有効ボーラス投与量の１５０％〜３５０％の間、さらにより好ましくは、最小有効ボーラス投与量の１７５％〜３２５％の間、最も好ましくは、最小有効ボーラス投与量の２００％〜３００％の間であり得る最初の大量の実際のボーラス投与が、強度信号を飽和させるために使用され得る。その後、最初の大量の実際のボーラス投与の後に、それより少ない実際のボーラス投与量の反復注入を、最小有効ボーラス投与量の一定の割合の値、最小有効ボーラス投与量の１００％付近等で続けてもよい。
【００３４】
対象特異的最小有効ボーラス投与量を特定する場合、ボーラスは、各ボーラス投与間の間隔、好ましくは、所定の間隔であるが、場合によっては測定された蛍光測定値に基づいて調整することができる間隔で注入される。間隔はまた、特定の状況、例えば、対象に合わせてカスタマイズすることができる。少なくとも最初は、注入間の間隔は、通常２０〜６０秒ほどであり、場合によっては２０〜４０秒、または２０〜３０秒でさえある。他の例では、注入間の間隔は、少なくともＩＣＧを使用する場合、通常、５〜６００秒ほどであり、場合によっては３０〜３００秒、または９０〜１２０秒でさえある。理由として、これが、勾配の上昇から強度が再び十分に低下するまでの通常の時間であるからである。
【００３５】
蛍光剤の注入から蛍光発光を検出することができるまでの時間は状況によって異なり、通常、例えば、組織の灌流特性及び血流特性に依存し得るが、さらに、患者の個人的要因、例えば、解剖学的構造、組織成分及び相互作用の動力学、または場合によっては他の要因、例えば、蛍光剤等に依存し得る。この時間を推定することは可能であるが、特定の時間が分かれば有利である。このように、本開示のシステムは、さらに、蛍光造影剤のボーラス投与の注入から、解剖学的構造からの蛍光発光における蛍光勾配の上昇までの時間として定義される対象特異的変換時間を特定するように構成され得る。
【００３６】
本開示のシステムは、さらに、蛍光勾配の上昇から蛍光発光がバックグラウンドノイズと同等になるまでの時間として、または、蛍光発光が、バックグラウンドノイズからいくつかの標準偏差、例えば、ＳＤの２０、１０、または５倍を下回るまでの時間として定義される対象特異的中断間隔、すなわち、検出可能な蛍光発光が存在する対象特異的時間を特定するように構成され得る。
【００３７】
本開示のシステムはさらに、蛍光勾配の上昇から、最大強度を通過し、蛍光発光が最大強度の５０％を下回るまで、または、より好ましくは、最大強度の２５％を下回るまで、さらにより好ましくは、１０％を下回るまで、さらにより好ましくは、５％を下回るまで、最も好ましくは、１％を下回るまでの時間として定義される対象特異的上昇＋降下間隔を特定するように構成され得る。
【００３８】
本開示のシステムはさらに、蛍光剤の注入から、蛍光勾配の上昇、最大強度を通過し、蛍光発光が最大強度の５０％を下回るまで、または、より好ましくは、最大強度の２５％を下回るまで、さらにより好ましくは、１０％を下回るまで、さらにより好ましくは、５％を下回るまで、最も好ましくは、１％を下回るまでの時間として定義される対象特異的注入間隔を特定するように構成され得る。蛍光発光がある特定の強度を下回ると、新たなボーラスを、その蛍光発光を定量化するために検出することができる。すなわち、対象特異的注入間隔は、マイクロドーズの蛍光剤の次の注入までに必要な待機時間と見なすことができる。しかしながら、後続のボーラス投与の注入からそれが解剖学的構造に到達するまでに時間がかかるため、マイクロドーズの蛍光剤の次の注入までに必要な待機時間と見なすことができるのは、上記で定義した対象特異的上昇＋降下間隔でもあり得る。
【００３９】
ＩＣＧ等の既存の蛍光剤の特性はかなりよく知られており、次の注入までの待機時間も所定であり得る。上で定義された上昇＋降下間隔は、通常２０〜６０秒ほどであり、２０〜４０秒の可能性も２０〜３０秒の可能性もある。別の実施形態では、上で定義された上昇＋降下間隔は、通常５〜６００秒ほどであり、３０〜３００秒の可能性も９０〜１２０秒の可能性もある。
【００４０】
血中から蛍光剤が洗い流されるのを待つ代わりに、前のボーラスが除去／洗い流される前に、新たな蛍光剤のボーラスの注入後に灌流パラメータを特定することが可能な場合がある。特に、これは、次のボーラス投与量が前のボーラス投与量よりも多く、増加量の蛍光剤が投与されることも確実になる場合に可能であり得る。このように、本開示のシステムは、自動的に、１）注入ポンプを制御して、徐々に増加するまたは徐々に減少する量等の、一連の増加量または減少量の蛍光造影剤のボーラスを、所定の各ボーラス投与間の間隔で注入し、２）各ボーラスの注入後、当該解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成され得る。徐々に増加する量は、例えば、１００％から始まり、直線的に１０％の増加、例えば、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％等であり得る。代替的に、２５％増加する、すなわち、１００％、１２５％、１５０％、１７５％等である。代替的に、５０％増加する、すなわち、１００％、１５０％、２００％、２５０％等である。代替的に、１００％増加する、すなわち、１００％、２００％、３００％、４００％等である。代替的に、指数関数的に増加する、例えば、１００％、２００％、４００％、８００％等である。
【００４１】
徐々に減少する量は、例えば、２００％から始まり得るとともに、直線的に１０％減少し、例えば、１９０％、１８０％、１７０％、１６０％等である。代替的に、２５％減少する、すなわち、２００％、１７５％、１５０％、１２５％等である。代替的に、５０％減少する、すなわち、２５０％、２００％、１５０％、１００％等である。代替的に、１００％減少する、すなわち、４００％、３００％、２００％、１００％等である。代替的に、指数関数的に減少する、例えば、８００％、４００％、２００％、１００％等である。
【００４２】
自動システム
本開示のシステムは、当該解剖学的構造及び任意に、隣接する解剖学的構造に位置する１つ以上の関心領域における当該少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成され得る。システムは、これらの関心領域が、システムのユーザーによって選択され得るように構成され得る。
【００４３】
本開示のシステムは、さらに、ディスプレイ上に表示するために当該少なくとも１つの灌流パラメータを転送するように構成され得る。すなわち、医療関係者が医療処置中に灌流評価の進行を追跡することができるようにする。このディスプレイは、当該パラメータ（複数可）を重ね合わせた白色光画像であり得る。
【００４４】
本開示のシステムは、さらに、少なくとも１つのプロセッサ及び命令が格納されたメモリを含んでよく、命令は、１つ以上のプロセッサによって実行された場合、システムに、本明細書に開示されることを実行させる。
【００４５】
注入ポンプ、別名投薬ポンプは、本開示の自動灌流評価システムの一部であり得る。注入ポンプは、標的、例えば、対象に、蛍光剤の時間制御定期注入を送達するように構成され得る。注入ポンプの制御は、プログラマブル及び／または制御可能な制御装置によって提供され得る。このように、制御装置は、当該注入ポンプを自動的に操作して、蛍光剤を、本明細書に開示のボーラス投与量に従って、制御可能な及び／または所定量の蛍光剤で、制御可能な及び／または所定の注入間隔で、ボーラス投与にて定期注入するように構成され得る。すなわち、システムは、例えば、注入ポンプを制御するように構成された制御装置によって、注入ポンプを制御するように構成されるに過ぎない場合がある。制御可能な注入ポンプは、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈからＫＤＳシングルシリンジポンプ（シリーズ１００）、またはＷｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからＬｅｇａｔｏ  ２１２  ２シリンジポンプ、またはＣｈｅｍｙｘからフュージョンコントローラブルシリンジポンプが市販されている。
【００４６】
本開示の自動システムは、既存の蛍光イメージングシステムの外部にあってもよく、すなわち、単に注入ポンプを制御し、分析のために既存のシステムから時系列の蛍光画像を受信するように構成されるだけでよく、例えば、Ｎｏｖａｄａｑ  Ｐｉｎｐｏｉｎｔ内視鏡蛍光イメージングシステム、またはＮｏｖａｄａｑ  Ｓｐｙ−Ｐｈｉポータブルハンドヘルドイメージングシステム等の内視鏡及び／または腹腔鏡セットアップ等の外部システムでよく、イメージング装置及び任意に光源がシステムに組み込まれる。例えば、Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｓｔｒｙｋｅｒ、Ｋａｒｌ  Ｓｔｏｒｚの既存の腹腔鏡システム、またはＩｎｔｕｉｔｉｖｅの手術ロボットもまた選択肢である。
【００４７】
しかしながら、本開示のシステムはまた、より完全な蛍光イメージングシステム、例えば、蛍光励起用の１つ以上の光源、及びその制御を具備することができる内視鏡及び／または腹腔鏡システムであってもよい。すなわち、さらなる実施形態では、システムは、さらに、当該解剖学的構造において当該第一及び／または第二の蛍光剤からの蛍光発光を誘導するための励起光を提供するように構成された少なくとも１つの光源を含む。例えば、カメラに直接取り付けることができる近赤外線光源（例えば、ＩＣＧ用）である。イメージング装置と同様に、すなわち、システムは、解剖学的構造からの蛍光発光の少なくとも１つの時系列を記録するように構成されたイメージング装置を含み得る。例えば、蛍光剤の発光をリアルタイムで記録することができるようにするデジタルビデオカメラである。これは、灌流をリアルタイムで評価及び文書化することができることを意味する。イメージング装置は、さらに、解剖学的構造の通常の画像を受信及び／または表示することができるような白色光イメージング用に構成されてもよく、すなわち、一方で、別のカメラで同時に蛍光信号を記録する。これは、イメージング装置内の追加のカメラによって提供され得る。
【００４８】
本開示の１つの実施形態は、従って、対象の医療処置中の解剖学的構造の自動灌流評価のための以下を含むシステムに関する。
−少なくとも１つの蛍光造影剤を保持するための制御可能な注入ポンプ、
−当該解剖学的構造において当該蛍光剤からの蛍光発光を誘導するために励起光を提供するように構成された少なくとも１つの光源、
−解剖学的構造からの蛍光発光の少なくとも１つの動画像列を記録するように構成されたイメージング装置、
ここで、システムは、注入ポンプ、光源及びイメージング装置を自動制御して、
−所定量の当該蛍光造影剤を対象の血中に注入するように、
−蛍光造影剤の注入後に当該解剖学的構造からの蛍光発光を誘発及び分析するように、
−当該分析に基づいて、当該解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを決定するように構成される。
【００４９】
術中蛍光イメージング
外科用顕微鏡からの近赤外光を使用し、トレーサーとして静脈内に投与された蛍光血管造影剤から励起された近赤外領域の蛍光の映像を取得することにより、灌流（血流等）を手術中に画像化してリアルタイムで評価することができる。手術中の灌流状態を、これによりリアルタイムで確認することができる。
【００５０】
本開示のシステム及び方法は、特に異なる蛍光剤が使用される場合、異なる蛍光剤を厳選することにより、組織の異なる深度からの灌流情報を有するという選択肢が提供されるため、表在血管及び深部血管の位置を含めた組織特性の情報を強化することができる。
【００５１】
医療処置、例えば、蛍光イメージングを含む診断、スクリーニング、検査、及び／または外科手術の過程で、ＩＣＧ等の蛍光造影剤を含む溶媒が静脈内に注入され、分子は、赤外光源、例えば、赤外波長帯、例えば、７８０ｎｍ付近の波長のレーザによって励起される。８３０ｎｍ付近の波長の蛍光が、その後、励起された造影剤分子から放出され、例えば、カメラの形態で、撮像デバイスにより記録され得る。励起強度は通常、蛍光強度よりもはるかに大きいため、励起光を遮断するためにフィルターを設けることができる。励起強度は、放射角度当たり約１Ｗであり得るのに対し、ピクセル当たりの蛍光パワーは約０．１５ｐＷであり得る。数桁の違いがあるにもかかわらず、良好な信号対ノイズ比（ＳＮＲ）が実現され得る。記録された蛍光は、画像化組織の灌流の画像を提供し、ＩＣＧの侵入深さが５〜１０ｍｍであることに起因して、より深部の血管を見ることを可能にする。ＩＣＧ分子は血中のタンパク質に結合するため、映像は、灌流のレベルに関する情報を含むが、取得された映像のみしか見えない場合、その情報は、外科医にとって手術中に定量化するのが困難な場合がある。
【００５２】
本開示のシステム及び方法では、蛍光造影剤は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）及びフルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、ローズベンガル、トリパンブルー、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィソーム、シアニン色素、ＩＲＤＤｙｅ８００ＣＷ、標的リガンドと組み合わせたＣＬＲ１５０２、標的リガンドと組み合わせたＯＴＬ３８、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５３】
インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は、医療診断で使用されるシアニン色素であり、灌流評価に使用される最も一般的な色素である。これは、８００ｎｍ付近にスペクトル吸収ピークを有する。これらの赤外周波数は網膜層に浸透し、ＩＣＧ血管造影で、フルオレセイン血管造影よりも深い循環パターンを画像化できるようにする。ＩＣＧは、血漿タンパク質にしっかりと結合し、血管系に限定されるようになる。これは、静脈内投与されると、肝臓の性能に応じて、半減期約３〜４分で肝臓によって体内から胆汁へと排せつされる。ＩＣＧナトリウム塩は通常、粉末の形で入手可能であり、様々な溶媒に溶解することができる。５％（バッチによっては＜５％）ヨウ化ナトリウムが通常、溶解性を高めるために添加される。水−ＩＣＧ溶液の滅菌凍結乾燥物は、静脈内使用の診断薬として、ＩＣＧ−Ｐｕｌｓｉｏｎ、ＩＣ−Ｇｒｅｅｎ及びＶＥＲＤＹＥの名称で多くのヨーロッパ諸国及び米国で承認されている。
【００５４】
ＩＣＧの吸収及び蛍光スペクトルは、近赤外領域にある。通常、７８０ｎｍ付近の波長のレーザが励起に使用される。この波長では、励起ビームから散乱光をフィルターで除去することにより、ＩＣＧの蛍光を検出することが可能である。
【００５５】
ＩＣＧは低毒性に分類されているが、投与は、例えば、妊娠中のリスクがないわけではない。ＩＣＧは、ＵＶ光の影響下で分解して有毒廃棄物になり、いくつかの未知物質が創出されることが知られている。すなわち、本明細書で実証されているように、蛍光イメージングの過程で使用されるＩＣＧの用量が最小化されることは、患者の利益の範囲内である。
【００５６】
フルオレセインは、多くの用途で蛍光トレーサーとして広く使用されている別の色素である。フルオレセインは、４９４ｎｍに吸収極大及び５１２ｎｍに発光極大（水中）を有する。このように、これら２種の色素の吸収及び発光波長は数百ナノメートル離れているため、ＩＣＧと組み合わせて使用するのに適している。
【００５７】
自動灌流評価方法
前に述べたように、本開示は、さらに、対象の解剖学的構造の自動灌流評価のための方法に関し、方法は、灌流評価に使用される通常用量の約１／１０のボーラス投与量の静脈への投与を含む。インドシアニングリーン（ＩＣＧ）の場合、通常のボーラス投与量は、０．１．〜０３ｍｇ／ｋｇ体重である。本開示によれば、第一の蛍光造影剤のボーラス投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満が使用され得る。本明細書に記載の他の蛍光造影剤の場合、ボーラス投与量は、本開示に従って同様に低減される。上記のように、薬剤は、制御可能な注入ポンプによって、例えば、後続のボーラス投与の所定の間隔で一連のボーラス投与として注入され得る。各ボーラス投与の注入後、解剖学的構造からの蛍光発光を測定することができる。
【００５８】
解剖学的構造の灌流を表す定量化可能な蛍光発光をもたらす最小ボーラス投与量は、一連の増加するボーラス投与を施した後に特定され得る。ボーラス投与は、徐々に増加するまたは徐々に減少する量の薬剤を含み、例えば、量は、１つのボーラス投与から後続のボーラス投与までの増分１０％で増加または減少し得る。
【００５９】
ボーラス投与間の間隔は、５〜６００秒の間、例えば、５〜３００秒の間、例えば、１０〜１８０秒の間、例えば、１０〜１４０秒の間、例えば、１０〜９０秒の間、例えば、１５〜８０秒の間、例えば、２０〜７０秒の間、例えば、３０〜６０秒の間であり得る。別の実施形態では、ボーラス投与間の間隔は、５〜６００秒の間、例えば、１０〜６００秒の間、例えば、１５〜６００秒の間、例えば、１５〜３００秒の間、例えば、３０〜２４０秒の間、例えば、４５〜２４０秒の間、例えば、９０〜２４０秒の間、例えば、９０〜１２０秒の間であり得る。ボーラス投与間の間隔は、好ましくは、解剖学的構造における各ボーラス投与に関する灌流勾配の測定を可能にするのに十分な長さであり、好ましくは、灌流勾配は、勾配開始及び洗い流し勾配を含む。
【００６０】
ＩＣＧの場合、蛍光造影剤の量は、好ましくは、ボーラス当たり、０．０００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、ボーラス当たり０．００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重である。蛍光造影剤の初期量は、有利には、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ体重である。その後のボーラス投与量は、１つのボーラス投与から次のものまで少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ体重増加してもよい。他のタイプの蛍光造影剤の場合、その用量は、好ましくは、その蛍光に基づいてＩＣＧに対して相対的に選択される。従って、発光率がより高い蛍光造影剤は、好ましくは、それに応じて低用量で投与される。用量は、例えば、蛍光造影剤の量子収量に対して実質的に逆線形であり得る。用量はさらに、ＩＣＧと比較した吸収及び発光スペクトルに基づいてもよい。
【００６１】
ボーラス投与は、好ましくは、液体体積０．５μＬ〜１０ｍＬの間、例えば、０．５〜５ｍＬである。本開示の好ましい実施形態では、ある体積の等張液（生理食塩水等）が、蛍光造影剤のボーラスの注入直後に注入され、例えば、等張液の体積は、１〜２０ｍＬ、例えば、２．５〜１５ｍＬ、例えば、５〜１０ｍＬである。
【００６２】
本開示のさらなる実施形態では、第二の蛍光造影剤が投与され、第二の蛍光造影剤は、第一の蛍光造影剤の発光極大と少なくとも５０ｎｍ、または少なくとも１００ｎｍ異なる発光極大を有する。第一及び第二の蛍光造影剤は、好ましくは、交互に投与される。有利には、異なる蛍光造影剤の投与間隔は、同じ蛍光造影剤の次の投与までの間隔の半分である。
【００６３】
本開示の方法のさらなる実施形態では、解剖学的構造の一連の蛍光イメージが、灌流の評価のために形成される。蛍光は、蛍光造影剤を励起することが可能な光源で解剖学的構造を照射することによって自動的に検出される場合があり、発光は、解剖学的構造の一連の蛍光画像を通して定量化される。
【００６４】
ボーラス投与間隔は、各ボーラス投与によって生じる灌流勾配を検出するように構成されたコンピュータによって決定される。さらに、ボーラス投与中の蛍光造影剤の量は、解剖学的構造の灌流を表す最小蛍光発光に対応する最小ボーラス投与量を特定するように構成されたコンピュータによって制御され得る。このコンピュータは、本開示のシステムの一部であり得る。
【００６５】
さらなる実施形態では、灌流評価は、解剖学的構造における灌流合併症の位置を特定することを含む。このように、灌流評価は、診断法または外科手術法に関連して使用されてもよく、例えば、方法は、診断的腹腔鏡検査、試験腹腔鏡検査、従来の腹腔鏡検査を伴う外科的腹腔鏡検査、ロボット手術、及び観血手術を含む。方法は、代替的に、吻合、例えば、腸吻合、創傷、形成外科、心臓外科またはがんを含み得る。
【００６６】
本開示のさらなる実施形態は、本明細書に開示の方法で使用するための蛍光造影剤に関する。その上さらなる実施形態は、本明細書に開示の自動灌流評価方法で使用するための薬剤の調製における蛍光造影剤の使用に関する。
【００６７】
本開示のさらなる実施形態では、蛍光造影剤は、繰り返し注入される。ある特定の場合において、蛍光造影剤が洗い流され、バックグラウンドレベルが低下するように、蛍光造影剤を注入しない相を長くする、例えば、少なくとも２分、好ましくは、少なくとも３分、さらにより好ましくは、少なくとも４分、さらにより好ましくは、少なくとも５分、ほとんど最も好ましくは、少なくとも８分、最も好ましくは、少なくとも１０分にする必要があり得る。バックグラウンドレベルが、許容可能なレベルまで、例えば、最大蛍光強度のある特定の割合未満、または実質的に蛍光を測定することができなくなるまで低下した後、蛍光造影剤の注入を続けてもよい。
【００６８】
本開示のシステムは、上記開示の解剖学的構造の自動灌流評価方法を実行するように構成され得る。これは、少なくとも１つのプロセッサ及び命令が格納されたメモリを有するシステムによって提供されてもよく、命令は、１つ以上のプロセッサによって実行された場合、システムに、本開示の解剖学的構造の自動灌流評価方法を実行させる。
【００６９】
灌流パラメータ
様々なパラメータは、蛍光発光の画像分析に基づいて特定され得る。画像分析から抽出されるのは通常、強度値対時間であり、これらの値を使用して、いくつかの経時変化曲線を生成することができ、当該経時変化曲線（複数可）の形状を分析することができる。この分析から、灌流、血液量、及び／または血流の相対的及び／または定量的データを、すなわち、蛍光画像の時系列、別名蛍光画像の動画像列の画像分析の結果に基づいて特定することができる。特に、関心領域の少なくとも１つを通る蛍光造影剤の流れの灌流勾配を特定することができる。灌流勾配は、画像化組織の灌流を直接示すため、重要なパラメータである。
【００７０】
灌流パラメータは、通常は組織を含む、１つ以上の関心領域から抽出された蛍光強度値から特定することができる。関心領域の構成、例えば、領域のサイズ、領域の数、画像内の位置等は、自動的に、半自動的にまたは手動でユーザー、例えば、医師／外科医によって提供され得る。少なくともある種の手動介入により、ユーザーは、さらなる関心領域を選択することができる場合も、既存の関心領域を除去することができる場合もある。好ましくは、動画像列の撮影に先立って、関心領域が画像の関連領域に位置するように画像内で領域の１つ以上を動かすこともまた好ましい。
【００７１】
灌流勾配は、組織を含む関心領域にわたって統合された蛍光強度値から特定することができる。最初に造影剤を注入する前の曲線は、実質的にフラットな線である。造影剤が注入された後、関心領域は、造影剤分子のボーラスが励起され、関心領域に到達するとすぐに蛍光を発し始め、その結果、実質的に直線的に増加する線が得られる。造影剤分子のボーラスが横ばいになると、関心領域の蛍光強度及び洗い流しが始まり、造影剤分子の量がゼロまで（実質的に直線的に）減少する。
【００７２】
しかし、これは理想的なシナリオであり、曲線は、個々の患者間で時々変化する可能性あるため、灌流パラメータを確実に定義して、自動的に臨機応変に反復可能であること及び比較可能であることが特定され得るようにすることが重要である。
【００７３】
灌流勾配は、勾配開始から勾配終了までの抽出された強度値の勾配によって定義され得る。灌流勾配は、単に曲線への線形適合として特定され得る。課題は、特にリアルタイムの状況で、適合の開始点（勾配開始）及び終了点（勾配終了）を特定することである。勾配開始は２つのうちで最も重要であり、勾配が所定の最初の閾値を超える時点として定義することができる。最初の閾値は、例えば、３つのパラメータ、すなわち、所定の定数ｋ、ならびに勾配開始前または蛍光造影剤の供給前の強度値の平均及び標準偏差（ｓｔｄ）によって特定することができる。勾配開始は、その結果、勾配が平均をｋ＊ｓｔｄ超えた時点として定義することができる。勾配終了は、それに応じて、勾配開始後、勾配が所定の第二の閾値を超えて減少する時点として定義することができる。定数ｋは設定に基づいて決定され得るが、通常、ｋは３〜１０の範囲である。
【００７４】
しかしながら、有利には、灌流勾配は、勾配開始後のすべての勾配をビニングするパラメータ空間内のヒストグラムから特定することができ、灌流勾配は、ヒストグラムの最頻値として特定される。すなわち、勾配開始後、勾配値は、勾配開始に基づいて、その後のすべての強度点に関して計算される。勾配終了は、その後そこから推定することができる。灌流勾配は、勾配開始後に開始されていることが確実であるため、勾配開始直後に計算された勾配値には、ヒストグラムにおいて後の勾配値よりも大きな重みを割り当てることができる。例えば、最初の１００個の計算された勾配値には、ヒストグラムでそれぞれ１００、９９、９８等の重みを割り当てることができる。より高い定数ｋが選択された場合、灌流勾配の初期値には、さらに大きな重みを割り当てることができる。このヒストグラム中心のアプローチは非常に正確であり、有利には、リアルタイムまたはほぼリアルタイムの状況で使用することができる。
【００７５】
特定することができる別のパラメータは、例えば、少なくとも１つの当該関心領域を通る造影剤の消滅流を示す洗い流し勾配である。造影剤の流れが増加することに起因して、灌流勾配は通常正であるが、洗い流し勾配は灌流勾配と（符号が）逆であり、すなわち通常は負である。洗い流し勾配は、組織内の灌流に関する情報を追加し得る。しかしながら、洗い流し勾配はまた、肝臓等の臓器の機能の指標としても関連している可能性がある。灌流勾配と同様、洗い流し勾配は、洗い流し開始から洗い流し終了までの当該強度値の勾配によって定義され得る。洗い流し開始は、勾配終了後に生じる。洗い流し勾配は、洗い流し開始後のすべての勾配をビニングするパラメータ空間内のヒストグラムから特定することができ、洗い流し勾配は、ヒストグラムの最頻値として特定される。灌流勾配について上で説明したように、計算された洗い流し勾配値の一部、特に洗い流し勾配開始後の洗い流し勾配の初期値は、ヒストグラムでは、他よりも大きな重みが割り当てられる場合がある。
【００７６】
到達した最大強度は、例えば、各ＲＯＩについて容易に特定され得る。しかしながら、より関連のあるパラメータは、強度値が横ばいになり始める強度である最大勾配強度である可能性がある。最大勾配強度は、勾配終了時の強度値として定義することができる。より正確な定義は、勾配としての灌流勾配を有し、勾配開始によって決定された曲線点と交差する直線までの距離が、所定の限度、例えば、灌流勾配の標準偏差に基づく限度を超える時点での強度値であり得る。例えば、最大勾配強度は、強度レベルが、所定の係数に灌流勾配の標準偏差を掛けたものだけ灌流勾配と異なる場合がある。
【００７７】
勾配上昇時間もまた、関連している可能性があり、最大勾配強度と勾配開始の時点の差、すなわち、造影剤が組織を通過またはこれに蓄積するのにかかる時間として定義することができ、これは、血流の速度の指標であり得る。
【００７８】
相対灌流勾配は、その結果、勾配上昇時間の逆数として定義することができる。対象特異的相対灌流勾配は、その結果、相対灌流勾配に、灌流が局所的（または全体的）極値にある関心領域の最大強度を掛けたものとして定義することができる。すなわち、患者特異的灌流勾配パラメータになるように正規化された灌流パラメータである。
【００７９】
追跡
さらなる実施形態では、解剖学的構造、例えば、胃腸管の時系列画像、例えば、映像における移動追跡を提供する。従って、本開示のシステム及び方法は、灌流パラメータを同じ解剖学的構造（複数可）、及び解剖学的構造（複数可）の同じ部分から反復／連続測定で抽出することができるように、以下に例示するように追跡を使用することができる。解剖学的構造、またはその少なくとも一部のこの移動追跡を使用して、関心領域の少なくとも１つが映像内の解剖学的構造の同じ部分に対応するようにすることができる。
【００８０】
特に観血手術では、カメラは、手術中に頻繁に動かされる可能性がある。このように、選択されたＲＯＩは、手術中及び連続灌流測定中に画像から完全に消える場合がある。本明細書に開示の追跡はまた、完全に異なる領域から測定された灌流パラメータが誤って比較されないように、関連領域及び／または解剖学的構造が画像内にある場合、ならびにそうでない場合を認識することにも関する。
【００８１】
追跡の目的は、主に、データ、例えば、ピクセル強度値が、同じ組織領域からサンプリングされていることを確認することである。従って、解剖学的構造が画像内を移動する場合、追跡は、本明細書で定義される任意の関心領域がそれに応じて移動し、当該関心領域のサンプリングされたデータが理解可能であるようにすることを確実にするべきである。その関連で、物理的に、例えば、対象の呼吸及び／または蠕動運動に起因して移動するのが解剖学的構造であるかそれとも解剖学的構造に対して移動するのが画像を取得する撮像デバイスであるかは問題ではない。重要なのは、画像化された物体が取得された画像内を移動するかどうかである。
【００８２】
本開示のさらなる態様は、従って、より一般的には、（例えば、医療処置中の）解剖学的構造の少なくとも一部の移動／動力学を、当該解剖学的構造の少なくとも外部を表す映像から画像処理するための、
−当該映像の少なくとも１つにおいて１つ以上の関心領域を選択するステップであって、当該関心領域の少なくとも第一が、解剖学的構造の一部／サブセクションに対応しているステップと、
−解剖学的構造の移動を当該映像内で追跡するステップと、
−少なくとも当該第一の関心領域が当該映像内の解剖学的構造の同じ部分に対応するように、解剖学的構造の当該移動を関連させるステップと、
を含むコンピュータによる実行方法に関する。
【００８３】
画像列、例えば、動画像列における物体の追跡は、様々な方法で提供され得る。大まかに言えば、少なくとも２つの異なるアプローチ、すなわち、入力映像供給のみに基づく自由画像追跡（ＦＩＴ）、ならびに所定の及び／または認識可能な物体が、画像内で追跡される物体に結合される物体ベース追跡（ＯＢＴ）がある。
【００８４】
自由画像追跡は、例えば、分類子によって提供され得る：入力画像に基づいて、分類子アルゴリズムが所与のＲＯＩの周囲の領域で最も認識可能な特徴の分類子を計算する（さらなるＲＯＩに関しては、各ＲＯＩには、追跡が所与のＲＯＩに対して機能する感受性領域が割り当てられる）。本開示の１つの実施形態では、解剖学的構造の移動追跡は、自由画像追跡によって、例えば、映像内で、好ましくは、少なくとも１つの関心領域に隣接するまたはその周囲の領域において、１つ以上の認識可能な特徴の分類子を特定するステップを含む分類子ベースの追跡の形式で提供される。
【００８５】
自由画像追跡はまた、色ベースの追跡に基づくこともできる：医療処置、例えば、外科手術の前に、物体の最低１つのＲＯＩ、例えば、解剖学的構造、例えば、腸が、色及び／または刺青、好ましくは、所定の色または刺青でマークされている。マーキングは、例えば、外科手術によって提供され得る。マークされたのが実際のＲＯＩである場合、色ベースのアルゴリズムはマーキングの形式を得ることができ、この形式を特定の関心領域として使用することができる。色ベースのアルゴリズムは、最初に色フィルタリングを実行し、続いて物体認知を実行するように構成され得る。マーカーの特性（主に色）に基づいて、標的ＲＧＢまたはＨＳＶインデックスをフィルタリング用に提供することができる。次に、例えば、ＨＳＶ閾値化の形式でフィルタリングを提供して、入力画像ピクセルのブールマップを取得することができ、このブールマップには、マーカーをカバーするピクセルが含まれるのみである。次に、物体認識は、例えば、ノイズフィルタリングによって、例えば、収縮／膨張に基づくオープニングまたはクロージングによって、ブールマップからノイズを除去することで提供され得る。これらのノイズフィルター（複数可）により、「埋められた」ＲＯＩで改善されたブールマップを取得することができる。すなわち、得られるブールマップは、１で埋められたパッチを除いてゼロでいっぱいになり（またはその逆）、各パッチはＲＯＩに対応する。
【００８６】
自由画像追跡の別の例は、相互相関に基づいている。ＲＯＩ画像の選択後、典型的には、各ＲＯＩ内の領域の「通常の」白色光画像が、各ＲＯＩの初期参照として保存される。次に、これらの初期ＲＯＩ参照は、各ＲＯＩの追跡関数として、例えば、連続的及び／またはリアルタイムで適用される相互相関関数のテンプレートとして使用される。相互相関関数は、パターン認識の一形態であることができ、２つの画像の互いに対する変位の関数としての類似性の尺度と見なすことができ、すなわち、追跡関数として極めて適切であり得る。ほとんどの場合、実際の移動は周期的であるため、実際の追跡関数は、例えば、少なくとも最初は、各ＲＯＩに隣接する領域に限定され得る。医療処置の過程で、さらなるＲＯＩ画像が取得及び保存され得るため、これらの追加のＲＯＩ画像の取得が、追跡に使用される新たな、場合によっては最終的なＲＯＩテンプレートになる平均の基礎として使用される場合には、最初のテンプレートを改善することができ、これが連続して改善される可能性もある。いくつかのＲＯＩ画像からの情報を含むかかるテンプレートの改善は、従って、時間局面を含む。これにより、追跡が大幅に改善及び／またはさらに効率化され得る。例えば、腸管運動が追跡され、処置中に腸が前後に回転する場合である。追跡で初期テンプレートＲＯＩのみが使用される場合、回転運動のすべての位置でこのＲＯＩを追跡することはより困難であり得るが、回転運動からいくつかのテンプレートを平均した平均テンプレートの場合、回転運動のすべての位置でＲＯＩを追跡することはより容易であり得る。
【００８７】
物体ベース追跡では、１つ以上の物体が、追跡する必要のある目標、例えば、腸に物理的に結合される。物体（複数可）は通常、例えば、サイズ、形状及び色に関して予め限定されているため、分類子は、追跡の前に学習することができる。すなわち、使用される追跡システムは、この所定の物体を自動認識（及びそれによって追跡）するように構成され得る。本開示の１つの実施形態では、解剖学的構造の移動追跡は、物体ベース追跡によって、例えば、解剖学的構造に結合された１つ以上の所定の物体の移動を追跡することによって提供される。
【００８８】
物体ベース追跡の例として、２つ（またはそれ以上）の球（または幾何学的に明確に定義された別の物体）が解剖学的構造の「上」部に、及び１つ（またはそれ以上）の球が解剖学的構造の下部／底部（撮像デバイスから見て）に結合され得る。上部に結合された物体が、底部に結合された物体（複数可）と異なる場合、上部と底部を区別することは容易である。これらの球がトラッカーを放出する場合、それらはさらに容易に認識可能であり、それ故容易に追跡可能である。それらは、球が励起された際に見えるように、例えば、蛍光剤を含むことができる。それらは、その後、例えば、ハフ円認識（または別の特徴抽出）によって画像内で識別され得る。それらはまた、上記の色認識方法によって着色及び識別することができる。「上」／「底」物体は、予め定義されているため、予め既知であることから、両タイプの物体用の分類子に学習させることは容易である。物体に対する分類子に学習させるために、当該物体の画像の大規模データベースを使用して分類子に学習させることができる。画像内の「上」及び「底」物体の位置は、従って、分類子を使用して非常に正確に特定され得る。
【００８９】
物体は、目標、例えば、腸の組織に固定されるため、ＲＯＩのものは、これら物体に基づいて定義され得る（例えば、「上」及び「底」）。例えば、４つの物体を使用する場合、ＲＯＩの角が、４つの追跡物体の位置に単に対応し得る。２つの物体の場合、ＲＯＩは、２つの物体の位置の間で画定され得る。例えば、中央で半分の高さに拡大する平行四辺形、これにより角度が決まる。
【００９０】
さらに、追跡は、関心領域の二次元位置／座標を決定することに限定されないことに留意されたい。代わりに、追跡は、ユークリッド空間の三次元すべてに関して関心領域の位置／座標を決定するような方法で実行され得る。物体の三次元再構成には、複数のイメージング法が知られている。これらとしては、例えば、物体が側面から照射される斜照明に基づく方法、顕微鏡検査技術、例えば、共焦点顕微鏡検査、ライトシート蛍光顕微鏡検査、３Ｄデコンボリューション顕微鏡検査及び既知の物体の特性を、深度情報を取得するために使用する他の方法が挙げられる。深度情報を取得するためのさらなる方法は、当業者に既知であり、本開示のシステムと組み合わせて使用し、関心領域を三次元で正確に追跡してもよい。得られた深度情報は、好ましくは、例えば、関心領域までの距離に基づいて、測定蛍光強度を正規化することによって、測定灌流メトリクスの評価においてシステムによって使用される。
【００９１】
灌流評価
上記の灌流パラメータから、多くの有益な情報が提供され得る。しかしながら、灌流パラメータを適格とするために、ある種の参照が必要になる場合がある。
【００９２】
１つの実施形態では、解剖学的構造の異なる部分から取得された動画像列を使用して、各部分に関連する灌流パラメータを計算することができ、解剖学的構造の異なる部分の灌流を比較することができるように、これらの灌流パラメータを比較することができ、すなわち、灌流の定量的評価が、解剖学的構造の異なる部分に関連する動画像列間で提供され得るように、動画像列の１つから得た灌流パラメータを参照として使用することができる。
【００９３】
別の実施形態では、同じ動画像列からの異なる関心領域を、関心領域の１つに関連する灌流パラメータが他の関心領域のための参照として使用されるように選択することができ、その結果、灌流の定量的評価が、同じ動画像列の異なる関心領域間で提供され得る。これらの異なる関心領域は、それらが、解剖学的構造の異なる部分または異なる近くの解剖学的構造を表すように選択され得る。例えば、解剖学的構造が胃腸管の場合、胃腸管の異なる部分とは、結腸及び小腸であり得る。例えば、手術は結腸で行われる場合があるが、非常に多くの場合、小腸が結腸のすぐ近くにあるため、映像の取得の過程で画像化され得る小腸と比較することによって、手術によって影響を受けない参照が提供され得る。別の例は、形成外科における健康で十分に灌流した皮膚と比較される皮弁の候補である。
【００９４】
すなわち、少なくとも第一の灌流パラメータ、例えば、少なくとも第一の当該関心領域を通る蛍光造影剤の流れのものであって、灌流勾配、洗い流し勾配、最大勾配強度、相対的灌流勾配及び対象特異的相対的灌流勾配からなる群から選択される当該第一の灌流パラメータを特定すること、ならびに少なくとも第二の灌流パラメータ、例えば、少なくとも第二の関心領域を通る蛍光造影剤の流れのものであって、灌流勾配、洗い流し勾配、最大勾配強度、相対的灌流勾配及び対象特異的相対的灌流からなる群から選択される当該第二の灌流パラメータを特定することである。ここで、第一及び第二の関心領域は、解剖学的構造の異なる部分または異なる解剖学的構造を表す。その結果、解剖学的構造の当該異なる部分の１つの灌流を、少なくとも１つの他の当該異なる部分の灌流と比較することによって評価することができる。
【００９５】
さらなる実施形態は、従って、以下のステップを含む。
−少なくとも以下の２つの動画像列の画像分析を行うステップ。各動画像列は、蛍光造影剤が対象に供給された後に取得される：
ｏ解剖学的構造の少なくとも第一の部分または少なくとも第一の解剖学的構造を表す第一の映像、及び
ｏ解剖学的構造の少なくとも第二の異なる部分または少なくとも第二の異なる解剖学的構造を表す第二の映像、
−第一の映像及び第二の映像の画像分析に基づく１つ以上の関心領域における強度値を計算するステップ、ならびに
−第一の動画像列で選択された少なくとも第一の関心領域及び第二の動画像列で選択された少なくとも第二の関心領域を通る蛍光造影剤の流れの灌流勾配を特定するステップ。
【００９６】
さらなる実施形態は、より具体的には、灌流評価が、切除を行うべき場所及び最終的な吻合が十分な灌流を有するかどうかの重要な指標となり得る吻合プロセスに関する。さらなる実施形態は、従って、さらに以下のステップを含む。
−以下の動画像列の２つ以上の画像分析を行うステップ。各動画像列は、蛍光造影剤が対象に供給された後に取得される：
ａ）腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）切除、例えば、腸（ｂｏｗｅｌ）切除の前に取得された映像、
ｂ）切除後、吻合前に取得された映像、及び
ｃ）吻合後に取得された映像。
−画像分析に基づいて、１つ以上の関心領域の強度値を計算するステップ。ここで、少なくとも第一の当該関心領域は、当該２つ以上の動画像列における同じ領域であり、及び
−当該２つ以上の動画像列に基づいて、少なくとも第一の関心領域を通る蛍光造影剤の流れの灌流勾配を特定するステップ。
【００９７】
これら２つ以上の動画像列に基づいて、以下のパラメータの１つ以上が、当該２つ以上の動画像列を基に特定され得る：洗い流し勾配、最大勾配強度、相対的灌流勾配及び対象特異的相対的灌流勾配。
【００９８】
医療処置中の異なる時点で２つ（またはそれ以上）の動画像列からのパラメータを取得した後、１つの動画像列から抽出されたパラメータ（複数可）を参照パラメータ（複数可）として使用することが可能になる。このように、勾配パラメータに基づく当該関心領域の少なくとも１つにおける灌流に関する定量的データは、当該少なくとも２つの動画像列から特定され得る。その結果、定量的及び定性的評価パラメータが、外科医に対して、胃の手術等の医療処置の最中または後に提供され、例えば、腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、例えば、腸（ｂｏｗｅｌ）切除が有望であるかどうかの評価が支援され得る。手術中と手術後の両方で、結果はほぼ瞬時に評価することができ、例えば、吻合が十分な灌流を有するかどうかを評価することができる。これは、例えば、手術前、手術中及び／または手術後に得られた、または医療処置中に継続的に得られた灌流パラメータを比較して灌流の変化を定量化することによって行われ得る。移動追跡は、これが、手術前、手術中及び／または手術後に、または医療処置中に継続的に灌流に関して評価されるのが、同じ関心領域であることを確認する１つの方法であるため、灌流の変化を正確に定量化するための鍵となり得る。
【００９９】
灌流パラメータに固有の閾値が提供され得る。同様に、不確実性が所与の閾値と関連し得る。閾値の比較は、例えば、手術が順調に進んだかどうか、または問題のパラメータ（複数可）に従う灌流が臨界値を下回ったかどうかを示し得る。また、いくつかの灌流パラメータについて、「加重平均回答」も提供され得る。
【０１００】
本開示の１つの実施形態では、灌流勾配（及び／または記載の他の灌流パラメータ）は、切除前に取得された動画像列ならびに切除後であって吻合前に取得された動画像列から計算される。これら２つの灌流勾配間の関係は、切除前後の灌流の違いの尺度である。切除後に灌流が所定の閾値を下回った場合、警告が出され得る。２つ、３つまたはそれ以上の関心領域の切除前後に灌流勾配が計算された場合であって、これら関心領域が切除の前後に画像化された同じ組織領域である場合は、より多くの情報を抽出することができる。
【０１０１】
振動動力学
本発明者らは、さらに、反復可能なボーラス注入の測定及び分析が、単一流入相及び／または単一流出相の解釈及び定量化から、振動蛍光動力学の分析までさらに拡張することができることに気付いた。これらの振動蛍光動力学は、これまで侵襲的処置なしでは達成不可能であった物理的灌流特性を明らかにし得る。
【０１０２】
本開示のシステム及び方法は、少量のボーラス投与量、例えば、最小ボーラス投与量の一定間隔での反復注入用に構成され得る。これらのボーラス投与は、例えば、注入間隔に応じて、測定した場合に周期変動につながる場合があり、正弦曲線の近似形になる。かかる曲線では、測定強度信号は、所与のボーラス投与からの蛍光造影剤の流入とともに増加し、その後、ボーラス投与の洗い流し相中に、その後のボーラス投与時に再び増加するまで減少すること等により、周期的（正弦曲線）パターンが生じることが予想される。
【０１０３】
好ましくは、システムは、振動強度曲線、例えば、周波数及び／または振幅のパラメータを認識することができるように構成される。この学習したシステムは、その後、次の信号の動力学の方向及び規則性の両方を予測することができる。システムは、好ましくは、システムが、その後測定値と期待値の間の相違を検出することができるように、測定値を使用して振動パターンを認識する。測定値は、さらに、パターン認識、すなわち、期待値を改善するために連続して使用してもよい。代替的またはさらに、注入パラメータ、例えば、ボーラス投与頻度、用量及び流量を、期待値、すなわち、振動パターンを特定するために使用してもよい。
【０１０４】
システムで期待値を予測することにより、早い時点で、理想的には瞬時に、虚血状態の開始を検出して警告することが可能になる。虚血状態の検出は、例えば、閾値等の期待値（複数可）及び検出値（複数可）の関数であり得る。
【０１０５】
予想される正弦波パターンからの相違は、例えば、映像で見える解剖学的構造の少なくとも一部における虚血状態の開始によって引き起こされる場合もあれば、所定の領域への灌流の局所変化によって引き起こされる場合もある。ヒト対象における虚血の開始に起因するこの動力学の変化を示す説明図を、図１２Ａに示し、より絞り込んだ拡大表示を図１２Ｂに示す。見られるように、規則的な振動蛍光信号から虚血性のフラットな線への遷移を検出することが可能である。しかしながら、目的の解剖学的構造の灌流に変化すると、他の測定パターンが、虚血性のフラットな線に加えて生じ得ることに留意されたい。一例は、静脈閉塞であり、この場合、解剖学的領域からの血液の流出が遮断または低減され、所与の領域における蛍光剤の過密または貯留による振動動力学の変化につながる。図１３Ｃに見られるように、周期的振動は停止するが、その結果はフラットな線ではない。
【０１０６】
本明細書に記載のかかるシステムは、映像内の所与の領域の灌流レベルにおける数秒以内の変化を観察及び検出することができる。これは、その動力学が連続して可視化され、その位相がそれ故周知である、長時間、例えば、何分も観察された領域において検出することができる。虚血／健康な組織領域を観察することを期待することができる信号間の違いを強調する説明図を図１２Ｃに示す。しかしながら、記載のシステムは、組織において、所与の時点で、時間強度信号における規則的な上昇及び降下からなる記載の振動動的信号のある特定の相を予測及び検出するように学習させるため、短い時間間隔、例えば、１０〜２０秒間に可視化されたのみの解剖学的領域において、これが同様に特定され得る。解剖学的関心領域が記録画像の焦点内外をドリフトする場合にそれがどのように見え得るかを示す図１２Ｄを参照されたい。
【０１０７】
好ましくは、システムは、追跡手段を含み、バックグラウンドで独立して実行することが可能であり、その間に外科医は、可視白色光信号に触れるのみであるため、警告信号によってしか中断／通知されない。例えば、虚血状態の開始の検出中である。
【０１０８】
本開示の別の態様は、蛍光活性剤の反復注入及びその結果として生じる振動曲線の監視に関連する連続灌流評価に関する。灌流の予期しない変化を検出することに加えて、システムは、動脈の灌流領域を評価するために使用され得る。一例として、外科医は、外科手術の一部として動脈を切断することを検討する場合がある。動脈を切断する前に、外科医は、当該動脈を通る灌流を一時的に制限する場合があり、本開示のアプローチは、当該動脈の灌流領域の可視化を短時間に、例えば、１分未満で可能にし得る。これは、継続する外科手術中の外科医にとって有益な情報であり得る。同様に、システムは、静脈もしくは一群の静脈、リンパ管、リンパ節または循環経路及び／またはリンパ経路の他の部分のドレナージ領域を評価するために使用され得る。血管を通る血流を一時的に制限することにより、その血液は、通常この血管または一群の血管によって排出される解剖学的領域に溜まる。これにより、比較的短時間で、例えば、２分未満で血管によって排出される解剖学的領域の可視化が可能になる。これは、外科医にとって、例えば、継続する外科手術中、創傷及び再建手術を含めた一般外科及び形成外科等の領域で、重要な情報を提供し得る。
【０１０９】
解剖学的構造
本開示のシステム及び方法の解剖学的構造は、対象の内臓器官であり得る。灌流は、その結果、通常は臓器の外側部分の組織で評価される。解剖学的構造は、代替的に、対象の皮膚（の一部）であり得る。灌流は、その結果、通常は皮膚組織で評価される。
【０１１０】
創傷の灌流評価もまた非常に関連性がある。このように、解剖学的構造は、灌流評価の対象となる少なくとも１つの創傷を含み得る。
【０１１１】
解剖学的構造は、胃腸管でよく、好ましくは、口腔；咽頭；十二指腸、空腸、及び回腸を含む小腸；食道、噴門、及び幽門を含む胃；盲腸、結腸、直腸及び肛門管を含む大腸を含む。
【０１１２】
胃腸管
胃腸管に関連する合併症は、多くの場合、局所血行動態に関連している。すなわち、正常な血行動態状態の変化は、合併症のリスク増加の指標となり得る。胃腸管、特に胃腸管内及びその表面近く、例えば、胃腸壁の組織の灌流評価は、それ故、胃腸管を調べる際の、例えば、診断的腹腔鏡検査、試験腹腔鏡検査または従来の腹腔鏡検査もしくはロボット手術を伴う外科的腹腔鏡検査、ならびに観血手術中の、例えば、合併症の診断または位置確認のための重要な診断ツールとなり得る。灌流評価はまた、元は離れていた胃腸管の２つの部分間の連通を確立するために提供され得る吻合を創出する外科手術の過程でも重要である。一例として、腸吻合は、元は離れていた腸の２つの部分間の連通を確立し、通常、腸に影響を及ぼす病態の除去後に腸の連続性を復活させる。腸吻合は、例えば、１）罹患した腸の切除後の腸の（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、例えば、腸（ｂｏｗｅｌ）の連続性の回復、及び２）切除不能な罹患した腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）、例えば、腸（ｂｏｗｅｌ）のバイパスを提供し得る。ある特定の小児の状態は、腸吻合も必要とする場合がある［６］。
【０１１３】
罹患した腸の切除は、以下の状況で行われ得る。
・腸間膜血管疾患、長時間の腸閉塞、腸重積症、または軸捻転によって引き起こされる血管障害による腸壊疽
・悪性腫瘍
・良性の状態（例えば、腸ポリープ、腸重積症、腸閉塞を伴う回虫の寄生）
・感染症（例えば、狭窄または穿孔を伴う結核）
・外傷性穿孔
・一次的創閉鎖に適さない大きな穿孔（外傷性）
・出血、狭窄、または穿孔を伴う放射線腸炎
・薬物治療が無効な、または合併症（例えば、出血、穿孔、中毒性巨大結腸症、異形成／癌腫）を伴う炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病
・慢性便秘、特発性弛緩性便秘、またはヒルシュスプルング病：疾患に対する薬物治療が無効な場合、結腸亜全摘術が行われ得る。
【０１１４】
切除不能な罹患した腸のバイパスは、以下の状況で行われ得る。
・内腔閉塞を引き起こす局所進行腫瘍
・腸閉塞を引き起こす転移性疾患
・全身状態不良、または大規模な切除を妨げる状態
【０１１５】
腸吻合を必要とする場合がある小児の状態は、以下を含む。
・先天性異常（例えば、メッケル憩室、腸閉鎖、壊疽につながる軸捻転を伴う回転異常、胎便性イレウス、重複嚢胞、ヒルシュスプルング病）
・炎症状態（例えば、壊死性腸炎、腸炎、結核、腸穿孔）
・その他の状態（例えば、腸重積症、血管異形成、ポリープ状疾患、回虫症）
・他の外科的処置の一部として（例えば、葛西肝門部空腸吻合術、総胆管嚢胞、尿路変更術、膵臓腫瘍）
【０１１６】
胃腸管の吻合に関連する術後合併症は、残念ながら頻繁であり、多くの場合、吻合での不十分な灌流（毛細血管血供給）、すなわち、管の２つの部分の結合に起因する。不十分な灌流は、吻合部漏出を引き起こす可能性があり、これは、例えば、手術の１０％超が合併症をもたらす結腸直腸手術に関連して、深刻かつ頻繁な合併症である。結腸癌手術では、吻合部漏出の患者の３０％超が、術後合併症のために死亡し、残りの患者のおよそ２５％は、生涯ストーマになる。漏出に関連する危険因子には、吻合の緊張、組織の損傷、特に血液灌流の低下が含まれる。
【０１１７】
本開示は、従って、１つの実施形態では、例えば、特に胃腸管が関与する手術において、手術前、手術中及び／または手術後、胃腸管の少なくとも一部を表す１つ以上の動画像列の画像分析を行うことに関する。これは、特に、胃腸手術に適用してもよい。動画像列は、従って、胃腸管の少なくとも一部の外側部分を含む場合があり、好ましくは、その結果、胃腸壁の少なくとも一部における灌流が測定及び評価され得る。
【０１１８】
胃腸管は、ヒト及び他の動物内の臓器系であり、食物を摂取し、それを消化してエネルギー及び栄養素を抽出及び吸収し、残りの排せつ物を便及び尿として排出する。胃腸管は、食物を消化器官に移送する管として見える。本明細書で使用される胃腸管という用語には、それ故、口腔；咽頭；十二指腸、空腸、及び回腸を含む小腸；食道、噴門、及び幽門を含む胃；盲腸、結腸、直腸及び肛門管を含む大腸が含まれる。
【実施例】
【０１１９】
実施例に示す強度曲線は、通常量の蛍光剤のボーラスの注入の結果であり、これらの場合はＩＣＧである。各ボーラス中のＩＣＧの量は、蛍光発光が人間の目に見えるように選択した。これら実施例を、蛍光イメージング後に計算することができる様々な灌流パラメータを説明するために提供する。これらの同じパラメータは、はるかに少ない用量の注入、すなわち、本明細書に開示の、おそらくは繰り返される連続的な測定及び関連する灌流の評価を伴うマイクロ用量アプローチの後にもかなりの程度まで特定することができる。
【０１２０】
図１Ａ、１Ｃ及び１Ｅは、ＩＣＧのボーラス投与が対象にもたらされた後の組織から、例えば、動画像列の関心領域から取得された強度曲線の例を示す。別の造影剤を使用した場合も、同じ種類のデータが得られる。その強度は、強度の急激な上昇が、励起されて蛍光を発するＩＣＧ分子の画像化組織での通過を示すまで、実質的にゼロである。強度のピークの後、ＩＣＧ分子の緩やかな洗い流しが続く。この強度は、任意の単位で示される。図１Ｂ、１Ｄ、及び１Ｆは、対応する強度曲線を示し、ここでは、血行動態パラメータである灌流勾配、灌流開始、勾配終了最大強度、洗い流し勾配、洗い流し開始及び洗い流し勾配終了が計算され、これらのグラフに示されている。
【０１２１】
図２Ａ〜２Ｆは、本明細書に開示の灌流勾配が開始する時点、すなわち、勾配開始を特定するアプローチを示す３例を示す。図２Ｂ、２Ｄ及び２Ｆは、それぞれ、図２Ａ、２Ｃ及び２Ｅの勾配が開始する部分の拡大図であり、換言すれば、右側のグラフは、勾配開始をより詳細に示した左側の曲線の拡大図を示す。勾配開始は、勾配が平均をｋ＊ｓｔｄ超えた時点として定義されていることが分かる。ここで、ｋは、所定の定数であり、ｓｔｄは、勾配開始前の強度値の標準偏差である。勾配開始は、図２Ｂでは円で示される。
【０１２２】
図３Ａ〜３Ｆは、本明細書に開示のヒストグラムデータに基づく灌流勾配を特定するアプローチを示す３例を示す。左側のグラフは強度曲線を示し、図３Ａは図２Ａに対応し、図３Ｅは図２Ｅに対応する。勾配開始は、図３Ａでは矢印が、図３Ｃ及び３Ｅでは円が示す。勾配開始から強度曲線が終了するまで、強度曲線のすべての可能な勾配が計算された。計算されたすべての勾配をまとめ、右側に示すヒストグラムにビン化している。灌流勾配は、ヒストグラムの最頻値、すなわち、最も高いヒストグラムのビンとして定義される。図３Ａ、３Ｃ及び３Ｅの強度曲線の各々の計算された灌流勾配、すなわち、それぞれ、図３Ｂ、３Ｄ、及び３Ｆの最も高いヒストグラムのビンは、図３Ａ、３Ｃ及び３Ｅでは直線を特徴とする。
【０１２３】
図４Ａ〜４Ｆは、本明細書に開示の最大勾配強度を定義及び特定するアプローチを示す３例を示す。図４Ｂ、４Ｄ及び４Ｆは、それぞれ、図４Ａ、４Ｃ及び４Ｅの曲線が最大強度を有する部分の拡大図である。この曲線の最大強度は、図４Ｂでは星印が、図４Ｄ及び４Ｆでは四角が示すとともに、最大勾配強度は、これらの図ではひし形で示される。最大勾配強度は、灌流勾配までの距離が、所定の限度、例えば、定数（ｋ２）に灌流勾配の標準偏差を掛けたものに基づく限度を超える時点での強度値として定義される。図４に見られるように、この曲線の最大強度と最大勾配強度間で時間と強度に著しい違いが存在し得る。この勾配上昇時間は、曲線のピーク（最大）強度と勾配開始の差として定義することができる。しかし、ここに示されているように、最大勾配強度と勾配開始の差として定義される勾配上昇時間は、勾配上昇時間のより関連のある定義を与える。
【０１２４】
図５Ａ〜５Ｆは、本明細書に開示の蛍光造影剤の洗い流しを分析するアプローチを示す３例を示す。これらの強度曲線は、図４と同じである。図５Ｂ、５Ｄ及び５Ｆは、それぞれ、５Ａ、５Ｃ及び５ＥのＩＣＧが洗い流される部分の拡大図である。左側のグラフでは、最大強度は、図５Ａでは星印が、図５Ｃ及び５Ｅでは四角が示している。洗い流し部分の拡大図は、右側のグラフに示される。洗い流しデータは灌流勾配と同じ方法で分析され、すべての可能な洗い流し勾配が計算された。灌流勾配の上記例示の特定と同様に、洗い流し勾配をビン化し、ヒストグラム（図示せず）にソートして、最も頻度が高い洗い流し勾配を選択することができる。洗い流しの開始は、通常、曲線の最大強度の後である。本実施例では、洗い流し開始は、最大曲線強度付近の最大勾配強度に対して対称であると定義される。本実施例では、洗い流し終了は、上記例示の最大勾配強度の特定と同じ方法で特定され、すなわち、強度が、洗い流し勾配と、所定の定数に洗い流し勾配の標準偏差を掛けたものだけ異なる時点である。
【０１２５】
図６Ａ〜６Ｄは、ＩＣＧを用いた２つのさらなる蛍光測定の分析を示し、本開示の分析アプローチのロバスト性を示している。第一は図６Ａにおいて、強度データ、勾配開始、計算された灌流勾配（点線）、最大勾配強度及び最大曲線強度を示す。右側のグラフは、ビン化された灌流勾配データを含むヒストグラムを示す。この強度データは、本明細書に開示の他の強度曲線よりも安定性が低いと思われ、多くの局所的な変動があり、灌流勾配後の強度に明らかな減少がない。ＩＣＧ分子の洗い流しがあるであろうが、ここに示されるデータはその部分を含まない。図６Ａ及び６Ｂは、本明細書に開示の例示アプローチが、極めてロバストな手順であり、灌流勾配及びそれから得られる他の灌流パラメータの自動的かつリアルタイムの特定に使用することができることを示す。図６Ａはまた、最大勾配強度と最大曲線強度の時点間の大きな差も示している。この最大勾配強度から得られる勾配上昇時間は、ＩＣＧのボーラスの通過を特徴付けるさらに関連のあるパラメータであることが分かる。
【０１２６】
第二は図６Ｃにおいて同様に、不安定な強度データを示し、計算されたすべての灌流勾配は、対応する図６Ｄのヒストグラムに示されるように、広い間隔にわたって広がっている。しかし、最も頻度の高いヒストグラムビンを選択することにより、それでもなお、関連性のある正確な灌流勾配パラメータをこのデータから抽出することができ、本開示のアプローチのロバスト性の別の例を提供する。
【０１２７】
図７は、腸の手術中に取得された動画像列からの出力映像フレームを示す。右上隅は、ＩＣＧのボーラスの通過の過程で取得された手術の編集前の映像（すなわち、１フレーム）を示す。左上隅は、画像処理後の同じ映像フレームを示し、組織の灌流がここでははるかにはっきりと見える。これらの図に指し示されるように、４つの関心領域（１、２、３、４）がこの映像フレームに示されている。下のグラフは、時間（秒）対正規化強度の関数としてプロットされた４つの関心領域の平均ピクセル強度を示す。灌流勾配は、これら４つのＲＯＩ（１、２、３、４）に関して計算され、直線としてこのグラフに示されている。
【０１２８】
上の２つの映像フレームのみを見た場合、ＲＯＩ１、２及び３のすべてが等しく適切に灌流されているかどうか、例えば、領域１、２及び３が、吻合を設けるのに等しく適しているかどうかを外科医が特定することは不可能である。これは、ＲＯＩ１、２及び３のピクセル強度が同様である下のグラフの約７０秒以降でも見られる。しかし、異なるＲＯＩの灌流勾配を特定する本明細書に開示のアプローチを適用することにより、客観的灌流尺度が外科医に瞬時に提供され得る。図７の実施例では、計算された灌流勾配から、ＲＯＩ１及びＲＯＩ２と比較して、ＲＯＩ３の灌流が減少していることが分かる。この情報により、外科医にその外科的決定の基準となる客観的灌流パラメータがもたらされ、それにより、最終的に手術結果の成功の機会が増す。
【０１２９】
図８Ａは、患者の腸の切除前に取得された通常の動画像列からの静止画像を示す。この画像は、小腸（下部）及び結腸（上部）を示している。切除されるのは結腸であるが、この画像分析に小腸を含めることにより、後の灌流測定との比較に使用される患者の灌流のさらなる、おそらくは公平な、高灌流参照測定を提供することが可能になる。
【０１３０】
図８Ｂは、図８Ａと実質的に同じ胃腸管のサブセクションであるが、後に取得された、すなわち、患者に蛍光造影剤（ＩＣＧ）のボーラスが注入された後の蛍光画像を示す。この画像には、画像分析に使用される３つのＲＯＩが示されており、結腸に位置する左上の青いボックス、小腸に位置する下の赤いボックス（高灌流参照）及びこの画像において実質的に血液の灌流のない参照位置に位置する右上のボックス（無／低灌流参照）である。
【０１３１】
図９Ａは、図８ＢのＲＯＩにおいて得られた強度曲線及び本明細書に開示のアプローチに従って計算された灌流勾配、すなわち、切除前の結腸及び小腸の灌流勾配を示す。これらの強度曲線はかなり異なって見えるにもかかわらず、結腸及び小腸に関して計算された灌流勾配は同等であるが、しかしながら、小腸の灌流勾配は、結腸の灌流勾配よりも急である（灌流レベルがより高い）。これは、図９Ｂにも要約されており、ここでは、小腸（左）及び結腸（右）の灌流勾配は、小腸の灌流勾配に対して正規化されている。
【０１３２】
図１０Ａは、図８Ａと実質的に同じ胃腸管のサブセクションであるが、腸の切除後、吻合前に取得された正像を示す。これは、切除後に残った腸の両端の灌流が吻合に適切であるかどうか、または最適な灌流を有する領域に吻合が確実に創出されるようにし、最終的に結果の成功の機会を増すためにさらなる腸を切除する必要があるかどうかを外科医が評価する必要がある手術の重要な部分である。外科医は、それ故、切除周辺の腸の様々な領域の灌流の測定値を取得することに関心を持つ。小腸は、画像の下部にマークされ、切除された腸（結腸）は、画像の上部にマークされている。
【０１３３】
図１０Ｂは、ＩＣＧのボーラスが注入された後の図１０Ａの画像に対応する蛍光画像である。５つのＲＯＩがこの画像に示されている。高灌流参照としての小腸に１つ（赤）、この画像において実質的に血液の灌流のない参照位置に位置する１つ（黒）（無／低灌流参照）ならびに切除された腸（結腸）に３つ（青、緑及び黄）である。
【０１３４】
図１１Ａは、図１０Ａ及び１０Ｂに示される測定から得られた強度曲線を示す。赤のＲＯＩは、最も急な灌流勾配を与える小腸に対応し、黒の参照ＲＯＩは、必然的に最も低い灌流勾配を与える。腸に位置する３つのＲＯＩに対応する青、緑及び黄色のＲＯＩは、図１１Ｂにも要約されるように、同等の灌流勾配を与える。図１１Ｂでは、小腸（左、赤）及び腸（右に青、緑及び黄）の灌流勾配は、小腸の灌流勾配に対して正規化されている。図９Ｂと比較すると、顕著な差異がある。図９Ｂ（切除前）では、腸の灌流は小腸の灌流と同等であったが、切除後は、切除した腸における灌流は、小腸よりはるかに低い。さらに、図９Ａ（切除前）と図１１Ａ（切除後）を比較した場合、絶対数の灌流勾配は、小腸についても同様、切除後にはるかに大きくなることが留意される。これは、この灌流勾配（及び他の灌流パラメータ）の絶対値が、図９Ｂ及び１１Ｂにも示されているように、相対値よりも重要ではないことを示している。すなわち、計算された灌流パラメータを同じ映像から取得された同等の灌流パラメータと比較することができるように、画像分析に１つ以上の参照ＲＯＩを含めることが重要である。本実施例では、本明細書に開示の灌流を特定するアプローチは、小腸の灌流に対して、腸（結腸）の灌流の著しい低下を検出する。この重要な情報は、吻合の最適な位置を選択するときに外科医を誘導することができる。
【０１３５】
図１２Ａは、ヒト対象からの実際の測定データを示す。このヒト対象は、一定の間隔（本実施例では約２分）でＩＣＧのマイクロボーラス投与量を繰り返し注入されている。この時間強度曲線は、時間の経過とともに直線的に増加する実質的な正弦波パターンを示す。時間の経過に伴うこの強度の増加は、蛍光剤の用量と、蛍光強度が減少する洗い流し時間との比率に関係している。およそｔ＝３８００ｓ、図１２Ｂのある特定の時点で、灌流が制限されて虚血の開始が生じる。これは、虚血性のフラットな線として説明することができるものを形成するこの時点後の振動の不足によって見ることができる。
【０１３６】
図１２Ｃは、正弦波の時間強度曲線を示す理想的なデータを示す。測定されたＲＯＩ強度は、蛍光造影剤の注入時に増加し、洗い流し相で減少する。およそｔ＝３７５０秒で、測定データは、虚血状態の開始に起因して変化しない測定ＲＯＩ強度値を示している。代替的に、虚血状態がなかった場合、測定値は代わりに破線に従うことが予想され、その結果、測定ＲＯＩ値は連続してこの正弦波パターンに従う。
【０１３７】
図１２Ｄは、解剖学的関心領域が焦点内外をドリフトする虚血状態ではない正弦波時間強度曲線を示す理想的なデータを示す。破線は、ＲＯＩが継続的に観察可能な場合に予想される測定値を示す。これが不可能な場合、例えば、解剖学的関心領域が記録画像の焦点内外をドリフトすることに起因して、測定データは完全ではない場合があるが、代わりに、ギャップ、すなわち、解剖学的関心領域の測定データが取得されない時間間隔が存在する可能性がある。従って、システムは、好ましくは、記録データが完全でない場合でも、正弦波パターンを認識することができる。システムが正しく正弦波パターンを認識することができる場合は、各時点でのＲＯＩの予想強度値が提供され、その後、これを測定値との比較に使用することができる。測定値（複数可）が期待値（複数可）と異なる場合、システムは、外科医に警報を提供するように構成され得る。従って、システムは、測定された時点または間隔の振動／正弦波パターンの位相を認識し、これをその後、その時点または間隔の予想される位相と比較するように構成される場合があり、その予想される位相は、好ましくは、認識された振動パターン及び／または既知の頻度で繰り返されるボーラスの注入に基づく。結果として、システムは、必ずしも連続的な測定値を必要としないが、代わりに、測定された時点または間隔の時間情報と組み合わせた振動パターンの予想される位相に基づいてもよく、その結果、振動パターンの特定の位相が測定された間隔に存在することが予想される。
【０１３８】
図１３Ａは、ヒト対象で、より長い時間間隔、すなわち、およそ４０分間にわたって行った蛍光強度測定を示し、ここでは、このヒト対象には、ＩＣＧのマイクロボーラス投与量を繰り返し注入した。７つの別々のＲＯＩの強度を測定し、このグラフでは別々の色を割り当てた。測定された蛍光強度は、周期的な正弦波パターンを示し、その周波数は、注入頻度（約１２０秒）と一致する。このパターンは、用量のサイズと比較すると注入時間が相対的に短いため、蛍光造影剤の蓄積に起因して実質的に直線的に増加している。およそｔ＝２０００秒でのこの蛍光造影剤の反復注入の停止が、蛍光強度のほぼ指数関数的な減衰を生じさせる。
【０１３９】
図１３Ｂは、図１３Ａのマークされた領域の拡大を示す。ここでは、同じＲＯＩ内及び異なるＲＯＩ間でのより小さな振動を見ることができる。同時に、これらの周期的な強度パターンは区別でき、各ＲＯＩのパターンは、同じ周期を有する。
【０１４０】
図１３Ｃは、マイクロボーラス投与量の蛍光造影剤の反復可能な注入によってヒト対象に対して実施された測定の時間強度プロットを示している。このグラフは、静脈閉塞の結果を示しており、ここでは、およそｔ＝６２〜７８分で灌流は制限されるが、完全には妨げられない。この場合、測定された蛍光強度の振動動力学は停止し、これらの測定値は、静脈閉塞の間に不規則な増加を示す。従って、灌流の減少は、通常は虚血状態の間に生じるように、フラットな線を必ずしももたらすとは限らないことに留意されたい。
【０１４１】
参考文献
参考文献
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［４］Ｒ．Ｕｉｔｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ：Ａ  ｓｔａｂｌｅ  ｏｐｔｉｃ−ｆｌｏｗ  ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ  ｉｍａｇｅｓ．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐａｐｅｒ，Ｊｕｌｙ  ２００８
［５］ＵＳ２０１６／２６２６３８
［６］Ｄ．Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．  ｈｔｔｐ：／／ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／１８９１５０５−ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｓｅｐ．２０１５
【０１４２】
条項
１．対象の解剖学的構造の自動灌流評価方法であって、０．０１ｍｇ未満のＩＣＧ／ｋｇ体重に相当するボーラス投与量の第一の蛍光造影剤を静脈に投与することと、前記第一の蛍光造影剤の注入後の前記解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像を取得及び分析することと、前記分析に基づいて、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定することと、を含む、前記方法。
【０１４３】
２．前記造影剤が、制御可能な注入ポンプによって注入される、条項１に記載の方法。
【０１４４】
３．前記造影剤が、後続するボーラス投与間に所定の間隔で一連のボーラス投与として注入される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１４５】
４．前記解剖学的構造からの蛍光発光が、各ボーラスの注入後に測定される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１４６】
５．前記ボーラスが、徐々に増加するまたは徐々に減少する量の前記造影剤を含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１４７】
６．前記量が、１つのボーラス投与から後続のボーラス投与までの増分１０％で増加または減少する、条項５に記載の方法。
【０１４８】
７．前記解剖学的構造の灌流を表す定量化可能な蛍光発光をもたらす最小ボーラス投与量が、一連の増加または減少するボーラス投与量を投与した後に特定される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１４９】
８．前記ボーラス投与間の間隔が、５〜６００秒の間、例えば、１５〜３００秒の間、例えば、４５〜２１０秒の間、例えば、９０〜１２０秒の間である、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５０】
９．前記ボーラス投与間の間隔が、前記解剖学的構造における各ボーラス投与に関する灌流勾配の測定を可能にするのに十分な長さであり、好ましくは、前記灌流勾配が、勾配開始及び洗い流し勾配を含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５１】
１０．ある体積の等張液（生理食塩水等）が、蛍光造影剤のボーラスの注入直後に注入され、例えば、前記体積が、１〜２０ｍＬ、例えば、２．５〜１５ｍＬ、例えば、５〜１０ｍＬである、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５２】
１１．前記蛍光造影剤の量が、ボーラス当たり、０．０００１〜０．０１ｍｇの間のＩＣＧ／ｋｇ体重、例えば、ボーラス当たり０．０００１〜０．０１ｍｇのＩＣＧ／ｋｇ体重に相当する、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５３】
１２．蛍光造影剤の初期量が、少なくとも０．００１ｍｇのＩＣＧ／ｋｇ体重に相当する、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５４】
１３．後続のボーラス投与量が、１つのボーラス投与から後続のものまで少なくとも０．００１ｍｇのＩＣＧ／ｋｇ体重に相当して増加または減少する、条項１２に記載の方法。
【０１５５】
１４．前記ボーラス投与量が、液体体積０．５μＬ〜１０ｍＬの間、例えば、０．５〜５ｍＬである、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５６】
１５．第二の蛍光造影剤が投与され、前記第二の蛍光造影剤が、前記第一の蛍光造影剤の発光極大と少なくとも５０ｎｍ異なる発光極大を有する、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５７】
１６．第三の、第四の、第五のまたはさらなる蛍光造影剤が投与される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１５８】
１７．前記第一及び後続の蛍光造影剤が交互に投与される、条項１５または１６に記載の方法。
【０１５９】
１８．前記異なる蛍光造影剤の投与間隔が、同じ蛍光造影剤の後続の投与までの間隔の半分である、条項１５、１６または１７に記載の方法。
【０１６０】
１９．前記蛍光が、前記蛍光造影剤を励起することが可能な光源で前記解剖学的構造を照射することによって自動的に検出され、前記発光が、前記解剖学的構造の一連の蛍光画像を通して定量化される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６１】
２０．前記ボーラス投与間隔が、各ボーラス投与によって生じる前記灌流勾配を検出するように構成されたコンピュータによって決定される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６２】
２１．前記蛍光造影剤の用量及び／または前記ボーラス投与間隔が、前記ＲＯＩの時系列の平均強度の振動パターンを受信することができるように選択される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６３】
２２．バックグラウンドの蛍光レベルを低下させることができるように、ボーラス投与間でより長い、例えば、少なくとも１分の、一定間隔での、例えば、２０ボーラス投与ごと、より好ましくは、４０ボーラス投与ごと、最も好ましくは、６０ボーラス投与ごとの中断が設けられる、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６４】
２３．ボーラス中の蛍光造影剤の量が、前記解剖学的構造の灌流を表す最小蛍光発光を特定することが可能な最小ボーラス投与量を特定するように構成されたコンピュータによって制御される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６５】
２４．前記解剖学的構造が、胃腸管であり、好ましくは、口腔；咽頭；十二指腸、空腸、及び回腸を含む小腸；食道、噴門、及び幽門を含む胃；盲腸、結腸、直腸及び肛門管を含む大腸を含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６６】
２５．前記解剖学的構造が、前記対象の内臓器官である、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６７】
２６．前記解剖学的構造が、前記対象の皮膚である、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６８】
２７．前記解剖学的構造が、前記灌流評価の前記対象の創傷を含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１６９】
２８．前記蛍光造影剤が、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、ローズベンガル、トリパンブルー、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィソーム、シアニン色素、ＩＲＤＤｙｅ８００ＣＷ、標的リガンドと組み合わせたＣＬＲ１５０２、標的リガンドと組み合わせたＯＴＬ３８、またはそれらの組み合わせを含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７０】
２９．前記映像における前記解剖学的構造の移動を追跡するステップをさらに含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７１】
３０．前記映像における前記解剖学的構造の少なくとも一部の移動を追跡するステップと、少なくとも前記第一の関心領域が前記映像内の前記解剖学的構造の同じサブセクションに対応するように、前記移動を関連させるステップと、をさらに含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７２】
３１．移動追跡が、自由画像追跡によって提供される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７３】
３２．移動追跡が、自由画像追跡によって、前記映像内で、好ましくは、前記関心領域の少なくとも１つに隣接するまたはその周囲の領域において、１つ以上の認識可能な特徴の分類子を特定するステップを含む分類子ベースの追跡の形式で提供される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７４】
３３．移動追跡が、色ベースの追跡の形式で自由画像追跡によって提供される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７５】
３４．移動追跡が、前記胃腸管に適用された１つ以上の色マーカーの色追跡に基づく、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７６】
３５．移動追跡が、前記映像におけるピクセルのブールマップを得るための色フィルタリング及び閾値化のステップを含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７７】
３６．前記ブールマップを改善するためのノイズフィルタリングのステップをさらに含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７８】
３７．移動追跡が、物体ベース追跡によって提供される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１７９】
３８．移動追跡が、前記解剖学的構造に結合された１つ以上の所定の物体の移動を追跡することによって提供される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１８０】
３９．最初に各ＲＯＩの画像を保存することによってＲＯＩのテンプレートを創出するステップを含む、先行条項のいずれかに記載の方法であって、移動追跡が、各ＲＯＩのテンプレートに相互相関を適用することによって提供される、前記方法。
【０１８１】
４０．解剖学的構造の少なくとも一部の三次元情報が取得されるように前記追跡が行われる、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１８２】
４１．前記灌流評価が、前記解剖学的構造における灌流合併症の位置を特定することを含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１８３】
４２．前記灌流評価が、診断手順または外科手術手順に関連して使用される、先行条項のいずれかに記載の方法。
【０１８４】
４３．前記手順が、診断的腹腔鏡検査、試験腹腔鏡検査、従来の腹腔鏡検査を伴う外科的腹腔鏡検査、ロボット手術、及び観血手術を含む、条項４２に記載の方法。
【０１８５】
４４．前記手順が吻合、例えば、腸吻合を含む、条項４２に記載の方法。
【０１８６】
４５．先行条項のいずれかに記載の方法で使用するための蛍光造影剤。
【０１８７】
４６．先行条項１〜４４のいずれかに記載の自動灌流評価方法で使用するための薬剤の調製における蛍光造影剤の使用。
【０１８８】
４７．少なくとも１つの第一の蛍光造影剤を保持するための制御可能な注入ポンプを含み、前記注入ポンプが、所定量の前記第一の蛍光造影剤を対象の血中に注入するように構成される、前記対象の医療処置中の解剖学的構造の自動灌流評価のためのシステムであって、前記システムは、前記第一の蛍光造影剤の前記注入後の前記解剖学的構造の組織の時系列の蛍光画像を受信及び分析するように、ならびに前記分析に基づいて、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、前記システム。
【０１８９】
４８．前記システムが、蛍光造影剤の最初の少量のボーラス投与、好ましくは、０．０１ｍｇ未満のＩＣＧ／ｋｇ体重に相当する量を注入するように前記注入ポンプを制御し、その後、前記最初のボーラス投与から生じる蛍光発光を分析するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９０】
４９．前記システムが、蛍光造影剤の最初の少量のボーラス投与、好ましくは、１ｍｇ未満のＩＣＧまたは０．８ｍｇ未満のＩＣＧ、または０．６ｍｇ未満のＩＣＧ、または０．４ｍｇ未満のＩＣＧ、または０．２ｍｇ未満のＩＣＧに相当する量を注入するように前記注入ポンプを制御し、その後、前記最初のボーラス投与から生じる蛍光発光を分析するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９１】
５０．前記システムが、蛍光造影剤の対象特異的最小有効ボーラス投与量を、
−徐々に増加するまたは徐々に減少する所定量の蛍光造影剤の一連のボーラスを、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入するために、前記注入ポンプを制御することと、
−前記各ボーラスの注入後、前記解剖学的構造からの蛍光発光を分析することと、
−前記解剖学的構造から定量化可能な蛍光発光を提供する前記最小ボーラス投与量のサイズを特定することと、
によって特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９２】
５１．前記システムが、１）前記蛍光剤の注入前に前記解剖学的構造の前記組織の時系列画像を受信し、２）そこからバックグラウンドノイズレベルを特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９３】
５２．前記システムが、前記蛍光造影剤のボーラスの注入から、前記蛍光発光における蛍光勾配の上昇までの時間として定義される対象特異的変換時間を特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９４】
５３．前記システムが、前記蛍光勾配の上昇から前記蛍光発光が前記バックグラウンドノイズと同等になるまでの期間として定義される対象特異的中断間隔を特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９５】
５４．前記システムが、自動的に、１）前記注入ポンプを制御して、一連の蛍光造影剤の所定のボーラス投与量、すなわち、前記最小有効ボーラス投与量等の所定のボーラス投与量を、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入し、２）前記各ボーラスの注入後、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９６】
５５．前記システムが、前記解剖学的構造及び任意で、隣接する解剖学的構造に位置する１つ以上の関心領域における前記少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９７】
５６．前記システムが、自動的に、１）前記注入ポンプを制御して、徐々に増加するまたは徐々に減少する量の蛍光造影剤の一連のボーラスを、各ボーラス投与間の所定の間隔で注入し、２）前記各ボーラスの注入後、前記解剖学的構造の少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０１９８】
５７．第一の蛍光剤とは異なる少なくとも第二の蛍光造影剤を保持するための少なくとも第二の制御可能な注入ポンプを含む、先行条項のいずれかに記載のシステムであって、前記第二の注入ポンプが、所定量の前記第二の蛍光造影剤を前記対象の血中に注入するように構成される、前記システム。
【０１９９】
５８．前記システムが、前記解剖学的構造及び任意に、隣接する解剖学的構造に位置する１つ以上の関心領域における前記少なくとも１つの灌流パラメータを特定するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２００】
５９．前記関心領域が、前記システムのユーザーによって選択され得るように構成される、先行条項５８のいずれかに記載のシステム。
【０２０１】
６０．前記解剖学的構造において前記第一の及び／または前記第二の蛍光剤からの蛍光発光を誘導するための励起光を提供するように構成された少なくとも１つの光源をさらに含む、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０２】
６１．前記解剖学的構造からの前記蛍光発光の少なくとも１つの時系列を記録するように構成されたイメージング装置をさらに含む、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０３】
６２．前記イメージング装置が、白色光イメージング用に構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０４】
６３．ディスプレイ上に表示するために前記少なくとも１つの灌流パラメータを転送するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０５】
６４．前記解剖学的構造が、胃腸管であり、好ましくは、口腔；咽頭；十二指腸、空腸、及び回腸を含む小腸；食道、噴門、及び幽門を含む胃；盲腸、結腸、直腸及び肛門管を含む大腸を含む、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０６】
６５．前記解剖学的構造が、前記対象の内臓器官である、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０７】
６６．前記解剖学的構造が、前記対象の皮膚である、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０８】
６７．前記解剖学的構造が、前記灌流評価の前記対象の創傷を含む、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２０９】
６８．前記システムが、腹腔鏡セットアップの一部であり、前記イメージング装置及び前記光源が腹腔鏡装置に組み込まれる、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２１０】
６９．前記システムが、観血手術セットアップの一部であり、前記イメージング装置及び前記光源が観血手術の手術室に組み込まれる、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２１１】
７０．前記蛍光造影剤が、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、ローズベンガル、トリパンブルー、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィソーム、シアニン色素、ＩＲＤＤｙｅ８００ＣＷ、標的リガンドと組み合わせたＣＬＲ１５０２、標的リガンドと組み合わせたＯＴＬ３８、またはそれらの組み合わせを含む、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２１２】
７１．前記システムが、静脈もしくは一群の静脈、リンパ管、リンパ節または循環経路及び／またはリンパ経路の他の部分のドレナージ領域を評価するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２１３】
７２．条項１〜４４のいずれかに記載の方法を実行するように構成される、先行条項のいずれかに記載のシステム。
【０２１４】
７３．解剖学的領域の少なくとも一部の灌流の変化を検出するためのコンピュータによる実行方法であって、蛍光造影剤を含む反復可能なボーラスが、対象に連続して注入され、前記方法は、
ｉ．解剖学的構造の少なくとも一部の関心領域の時系列の蛍光強度を測定するステップと、
ｉｉ．前記測定された時系列の測定パターンを認識するステップと、
ｉｉｉ．前記測定パターンを基にして、前記解剖学的関心領域の少なくとも一部の蛍光強度が従うことが予想される、予想パターンを創出するステップと、
ｉｖ．前記解剖学的関心領域の蛍光強度を測定するステップと、
ｖ．前記予想パターンと測定値の相違を分析するステップと、
ｖｉ．ステップｉｖ．及びｖ．を繰り返して、前記解剖学的関心領域の前記少なくとも一部の前記灌流を連続的に評価するステップと、
を含む、前記方法。
【０２１５】
７４．ユーザーが、所定の閾値等の所定の関数に応じて、前記予想パターンと前記測定値の差に基づいて警告される、条項７３に記載のコンピュータによる実行方法。
【０２１６】
７５．前記認識された振動パターンが、ステップｉｖ．及びｖ．の間で連続的に更新される、条項７３〜７４のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２１７】
７６．前記振動パターンが、周波数、振幅、位相及び／またはバックグラウンド強度に基づいて認識される、条項７３〜７５のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２１８】
７７．前記ボーラス投与量が、実質的に前記最小有効ボーラス投与量である、条項７３〜７６のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２１９】
７８．注入頻度等の注入パラメータが、追加的または代替的に、前記振動パターンを認識するために使用される、条項７３〜７７のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２０】
７９．前記方法が、虚血状態の開始を予測するために使用される、条項７３〜７８のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２１】
８０．前記解剖学的関心領域が、追跡によって検出される、条項７３〜７９のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２２】
８１．前記解剖学的関心領域の追跡が、三次元で実行される、条項７３〜８０のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２３】
８２．前記ボーラスが、より長い位相、例えば、１〜５分の間、より好ましくは、１〜４分の間、さらにより好ましくは、１〜３分の間、最も好ましくは、１．５〜２．５分の間で注入される、条項７３〜８１のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２４】
８３．蛍光造影剤が前記対象に注入されないより長い中断、例えば、１〜１０分の間が、定期的に、例えば、毎１０〜３００ボーラス投与後、より好ましくは、毎３０〜３００ボーラス投与後、より好ましくは、毎９０〜３００ボーラス投与後、最も好ましくは、毎２００〜３００ボーラス投与後に行われる、条項７３〜８２のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２５】
８４．前記ユーザーが、前記位相、前記周波数及び／または前記振幅に関する前記測定値と期待値の差に基づいて警告される、条項７３〜８３のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２６】
８５．前記方法が、虚血及び／または静脈閉塞を検出すること及び／または動脈の灌流領域を評価することが可能である、条項７３〜８４のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２７】
８６．前記方法が、非連続的な間隔、例えば、前記関心領域が焦点内外をドリフトするときの測定値を補償するように、及びこれらを前記予想パターンと比較するように構成される、条項７３〜８５のいずれかに記載のコンピュータによる実行方法。
【０２２８】
８７．対象から取得された映像の解剖学的関心領域の少なくとも一部における血行動態の画像処理によって前記対象の前記解剖学的関心領域の灌流の変化を検出するためのコンピュータによる実行方法であって、前記方法は、
−蛍光造影剤を含む複数のボーラスが前記対象に供給されている間及び／またはその後に取得された少なくとも１つの動画像列の画像分析を行うステップであって、前記複数のボーラスが、例えば、頻度及び／または用量に関する所定のパターンに従って供給される前記ステップと、
−前記画像分析に基づいて、１つ以上の関心領域におけるその後の灌流パラメータを計算するステップと、
−前記その後の灌流パラメータを監視して、前記関心領域（複数可）における灌流の変化を特定するステップと、
を含む、前記方法。
【０２２９】
８８．条項１〜４６または条項７３〜８６のいずれかに記載のステップを含む、条項８７に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
2021528210.tif 000010
【図８Ｂ】
2021528210.tif 000011
【図９Ａ】
2021528210.tif 000012
【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
2021528210.tif 000015
【図１１Ａ】
2021528210.tif 000016
【図１１Ｂ】
2021528210.tif 000017
【図１２Ａ】
2021528210.tif 000018
【図１２Ｂ】
2021528210.tif 000019
【図１２Ｃ】
2021528210.tif 000020
【図１２Ｄ】
2021528210.tif 000021
【図１３Ａ】
2021528210.tif 000022
【図１３Ｂ】
2021528210.tif 000023
【図１３Ｃ】
2021528210.tif 000024
【国際調査報告】
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2021528210.tif 000026
2021528210.tif 000027
2021528210.tif 000028
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