(57)【要約】  本発明は、凍結乾燥食用マトリックス（３）中に埋め込まれている、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有する複数のマイクロカプセル（２）を含有する凍結乾燥多粒子固形製剤（１）に関する。マイクロカプセル（２）は、医薬品及び／又は微量栄養素であってもよい活性成分を含有する。固形製剤は、タブレット、ウエハース、又はクリスピーな食感がするスナックであってもよい。そのような製剤を調製するための方法もまた、開示される。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多粒子固形製剤を生産するための方法であって、水、食用マトリックス、及びマイクロカプセルを含む混合物を、凍結乾燥させる方法。
【請求項２】
前記混合物は、第一のマイクロカプセルのかたまりを含み、それぞれの個々の第一のマイクロカプセルは、第一のシェルを有し、前記かたまりは、外側のシェルによってカプセル化され、前記第一のマイクロカプセルは、好ましくは、コアセルベートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
マイクロカプセルを含む多粒子固形製剤であって、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれている多粒子固形製剤。
【請求項４】
前記多粒子固形製剤は、少なくとも２００のマイクロカプセルを含む及び／又は前記マイクロカプセルは、機能的なコーティングを有していない、請求項３に記載の多粒子固形製剤。
【請求項５】
前記凍結乾燥食用マトリックスと前記マイクロカプセルとの重量比は、５：１〜５０：１、好ましくは５：１〜４０：１、最も好ましくは５：１〜３０：１である、請求項３又は４に記載の多粒子固形製剤。
【請求項６】
前記多粒子固形製剤は、第一のマイクロカプセルのかたまりを含み、それぞれの個々の第一のマイクロカプセルは、第一のシェルを有し、前記かたまりは、外側のシェルによってカプセル化され、前記第一のマイクロカプセルは、好ましくは、コアセルベートである、請求項３、４、又は５に記載の多粒子固形製剤。
【請求項７】
前記第一のシェル及び／又は前記外側のシェルは、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物を含む、請求項２に記載の方法又は請求項６に記載の多粒子固形製剤。
【請求項８】
前記多粒子固形製剤は、少なくとも０．３６ｍｌの、好ましくは少なくとも０．６８ｍｌの、より好ましくは少なくとも０．９ｍｌの、さらにより好ましくは少なくとも１ｍｌの、最も好ましくは少なくとも１．３７ｍｌの容積を有する、請求項１、２、若しくは７に記載の方法又は請求項３、４、５、６、若しくは７に記載の多粒子固形製剤。
【請求項９】
前記マイクロカプセルは、医薬品及び／又は微量栄養素をカプセル化する、請求項１、２、７、若しくは８に記載の方法又は請求項３、４、５、６、７、若しくは８に記載の多粒子固形製剤。
【請求項１０】
前記マイクロカプセルは、多価不飽和脂肪酸を好ましくは含む疎水性の液体をカプセル化する、請求項１、２、７、８、若しくは９に記載の方法又は請求項３、４、５、６、７、８、若しくは９に記載の多粒子固形製剤。
【請求項１１】
前記微量栄養素は、多価不飽和脂肪酸であり、前記多価不飽和脂肪酸は、好ましくは、遊離脂肪酸、塩、エステル、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、リン脂質（ＰＬ）、又はその混合物の形態をしている、請求項９又は１０に記載の方法又は多粒子固形製剤。
【請求項１２】
前記多価不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のエステル、オメガ−６脂肪酸、オメガ−６脂肪酸のエステル、又はその混合物である、請求項１０又は１１に記載の方法又は多粒子固形製剤。
【請求項１３】
経口固形製剤で前記患者を治療する場合に患者の服薬遵守の向上において使用するための請求項３〜１２のいずれか一項に記載の多粒子固形製剤であって、前記経口固形製剤は、魚臭い異臭などのような異臭を好ましくは有する少なくとも１つの活性成分を含む多粒子固形製剤。
【請求項１４】
前記凍結乾燥食用マトリックスは、糖を含む及び／又は前記凍結乾燥食用マトリックスは、果実の香りがする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用、方法、又は多粒子製剤。
【請求項１５】
前記複数回量の製品は、何度でも口を開閉できる又は再封可能である、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１０の多粒子固形製剤を含む複数回量の製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、経口投与のための多粒子固形製剤の製造に関する。
【０００２】
多粒子固形製剤は、従来の賦形剤及び添加剤と一緒にペレットを圧縮して、タブレットを生産することによって生産される。前記ペレットは、活性成分を含有する。ペレットはまた、活性成分の放出を制御するための機能的なコーティングを有していてもよい。
【０００３】
［発明の背景］
国際公開第２０１３／０９２５８９号パンフレットは、経口投与のための複合ペレットタブレット調合物を開示する。国際公開第２０１３／０９２５８９号パンフレットの４ページに、ペレットの圧縮に関する課題について論じられている。
【０００４】
ペレットの圧縮は、ペレットの機能的なコーティングが損傷を受けるというリスクを伴い、米国特許出願公開第２０１０／２４７６４７号明細書、段落［０００６］において記載されるように、患者にかなりのリスクをもたらす。
【０００５】
典型的なタブレット成形機は、およそ７５ｋＮ／ｃｍ２の圧力をかける。今までのところ、そのような高い圧力がかけられた場合に、ペレットの損傷を予防する又は破損を回避するための解決策はない。
【０００６】
マイクロカプセルは、ペレットよりも小さい。しかしながら、経口摂取のための多粒子固形製剤を得るために従来の賦形剤及び添加剤と一緒にマイクロカプセルを圧縮する時に、同様の問題が生じる。
【０００７】
国際公開第２００９／０１０３０５号パンフレットは、親油性の有効成分（ｈｅａｌｔｈ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の調合物をプレスしてタブレットにする時の押出しによるロスの低下に関し、前記親油性の有効成分は、加工デンプンによってカプセル化されている。
【０００８】
したがって、多粒子固形製剤を生産するための、改善された方法が必要とされる。
【０００９】
［発明の概要］
マイクロカプセルは、蜜ろう、デンプン、ゼラチン、又はポリアクリル酸などのようなシェル材の薄いコーティング内の固体の小さな粒子又は液体の液滴として定義される。それらは、たとえば、酸化から保護するために及び／又は酵素、香料、栄養素、薬剤などのような活性成分の放出の速度を制御するために使用される。
【００１０】
本発明によって解決されるべき問題は、マイクロカプセルのシェルにおける亀裂、穴などを回避することである。そのような損傷は、マイクロカプセル及び従来の賦形剤を含む混合物が、多粒子固形製剤を生産するために圧縮される時に、典型的に起こる。
【００１１】
マイクロカプセルのシェルにおける亀裂は、前記シェルによってカプセル化されている活性成分の漏出をもたらすかもしれない。したがって、本発明によって解決されるべき別の問題は、多粒子固形製剤を生産する時に活性成分の漏出を回避することである。
【００１２】
活性成分の中には、味が悪い又は異臭がするものもある。そのような活性成分の漏出は、固形製剤を使用に適さないものにしてしまう。したがって、本発明によって解決されるべき別の問題は、多粒子固形製剤を製造する時の不良品の数を下げることである。
【００１３】
さらに、異臭を有する固形製剤での患者の服薬遵守は低い。したがって、本発明によって解決されるべき別の問題は、酸化に際して異臭を有する又はにおいが悪くなる活性成分を含む多粒子固形製剤での患者の服薬遵守を増加させることである。
【００１４】
驚いたことに、多粒子固形製剤は、水、食用マトリックス、及びマイクロカプセルを含む混合物を凍結乾燥させることによって製造することができる。
【００１５】
タブレット成形機による圧縮が凍結乾燥と置き換えられた場合、前述の問題は起こらない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
［発明の詳細な説明］
【図１】図１は、凍結乾燥食用マトリックス（３）中に埋め込まれている、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有する複数のマイクロカプセル（２）を含有する多粒子固形製剤（１）を概略的に示す。
【００１７】
本発明の文脈において、細胞（細菌細胞など）及びウイルスは、用語「マイクロカプセル」によって包含されない。
【００１８】
本発明の文脈において、用語「固形製剤」は、経口的に投与される又は食べることができる製剤に限定される。これは、タブレットに類似する、丸ごと飲み込むことができる小さな製剤を含む。しかしながら、それはまた、大きすぎて、かまずに飲み込むことができない製剤をも含む。当業者は、製剤のサイズが、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれているマイクロカプセルのサイズ及び性質に適合している必要があることを理解する。機能的なコーティングを有するマイクロカプセルが使用される場合、かむと機能的なコーティングが損傷を受けることがあるので、製剤は、かむべきではない。そのような場合、製剤は、かまずに飲み込むことができるほど十分に小さくなければならない。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の「多粒子固形製剤」は、少なくとも０．３６ｍｌ（空のツーピース硬カプセルサイズ２の容積容量に相当する）、好ましくは少なくとも０．６８ｍｌ（サイズ０に相当する）、より好ましくは少なくとも０．９ｍｌ（サイズ００に相当する）、さらにより好ましくは少なくとも１ｍｌ（サイズ００Ｅに相当する）、最も好ましくは少なくとも１．３７ｍｌ（サイズ０００に相当する）の容積を有する。
【００２０】
本発明の文脈において、用語「機能的なコーティング」は、活性成分が制御方式で放出されるような、マイクロカプセル（２）のシェル（２ｂ）を覆う層を指す。本発明によるマイクロカプセルは、好ましくは、機能的なコーティングを有していない。
【００２１】
本発明による多粒子固形製剤は、凍結乾燥食用マトリックスを含む。任意の他の凍結乾燥製品のように、凍結乾燥食用マトリックスは、比較的低密度である。本発明の一実施形態では、本発明による多粒子固形製剤は、室温で測定した１ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。本発明の好ましい一実施形態では、本発明による多粒子固形製剤は、室温で測定した０．８ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥食用マトリックスは、クリスピーな食感がする。患者の服薬遵守は、したがって、クラッカー又はウエハースなどのようなクリスピーな食感がする形態に似た、比較的大きな製剤を提供することによって向上する場合もある。したがって、本発明の一実施形態では、多粒子固形製剤は、ＢＥＴによって測定された（好ましくはＩＳＯ９２７７：１９９５に従って）、少なくとも１０ｃｍ２、好ましくは少なくとも１５ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも２０ｃｍ２の表面を有する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、凍結乾燥食用マトリックスと前記マイクロカプセルとの間の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、凍結乾燥食用マトリックスと前記マイクロカプセルとの間の重量比は、５：１〜５０：１、好ましくは５：１〜４０：１、最も好ましくは５：１〜３０：１である。
【００２５】
本発明によるマイクロカプセルは、典型的に、１μｍ〜約２０００μｍの平均直径を有する。この小さなサイズにより、何百ものマイクロカプセルが、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれてもよい。本発明による凍結乾燥食用マトリックスは、好ましくは少なくとも２００のマイクロカプセル、より好ましくは少なくとも２５０のマイクロカプセル、最も好ましくは３００超のマイクロカプセルを含む。
【００２６】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、少なくとも２００のマイクロカプセルを含む多粒子固形製剤に関し、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、前記マイクロカプセルは、機能的なコーティングを有しておらず、前記多粒子固形製剤は、
ｉ．ＢＥＴ（ＩＳＯ９２７７：１９９５）によって測定される少なくとも１０ｃｍ２の全表面を有する及び／又は
ｉｉ．０．８ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。
【００２７】
マイクロカプセル（２）のコア（２ａ）は、少なくとも１つの活性成分を含む。活性成分の性質によって、コアは、液体、固体、又はその混合物であってもよい。本発明の一実施形態では、マイクロカプセルは、少なくとも１つの疎水性又は親水性化合物をカプセル化する。前記化合物は、医薬品及び／又は微量栄養素であってもよい。
【００２８】
医薬品の例は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボメタドン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、サフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、及びその薬学的に許容され得る塩などのようなμ−オピオイド受容体アゴニストを含むオピオイドである。
【００２９】
したがって、本発明の一実施形態は、マイクロカプセルを含む多粒子固形製剤に関し、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、前記マイクロカプセルは、好ましくは、機能的なコーティングを有し、前記多粒子固形製剤は、
ｉ．ＢＥＴ（ＩＳＯ９２７７：１９９５）によって測定される少なくとも１０ｃｍ２の全表面を有し及び／又は
ｉｉ．０．８ｇ／ｃｍ３未満の密度を有し、
前記マイクロカプセルは、オピオイドなどのような医薬品をカプセル化し、前記オピオイドは、好ましくは、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボメタドン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、サフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、及びその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。
【００３０】
微量栄養素の例は、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、又は微生物油若しくは魚油などのような油である。
【００３１】
微生物によって生産される又は微生物細胞から得られる油は、「微生物油」と呼ばれる。藻類及び／又は菌類によって生産される油は、それぞれ、藻類油及び／又は菌類油と呼ばれる。
【００３２】
本明細書において使用されるように、「微生物」は、藻類、細菌、菌類、原生生物、酵母、及びその組み合わせなどのような生物、たとえば単細胞生物を指す。微生物は、黄金藻類（たとえばストラメノパイル界の微生物）；緑藻類；珪藻類；渦鞭毛藻類（たとえばクリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  ｃｏｈｎｉｉ）又はＣ．コーニイ（Ｃ．ｃｏｈｎｉｉ）などのようなクリプテコジニウム属のメンバーを含む、たとえば渦鞭毛藻綱の目の微生物）；トラウストチトリアレス（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉａｌｅｓ）目の微細藻類；酵母（子嚢菌類又は担子菌類）；並びにケカビ属、モルティエラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）及びモルティエラ・シュムケリ亜種（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｓｅｃｔ．  ｓｃｈｍｕｃｋｅｒｉ）を含むが、これらに限定されないモルティエラ属、並びにフィチウム・インシディオスム（Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ）を含むが、これに限定されないフィチウム属の菌類を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
一実施形態では、微生物は、モルティエラ属、クリプテコジニウム属、トラウストチトリウム（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属、及びその混合物に由来する。さらなる実施形態では、微生物は、クリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  ｃｏｈｎｉｉ）に由来する。さらなる実施形態では、微生物は、モルティエラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）に由来する。さらなる実施形態では、微生物は、シゾキトリウム種に由来する。さらなる実施形態では、微生物は、クリプテコジニウム・コーニイ（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  ｃｏｈｎｉｉ）、モルティエラ・アルピナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）、シゾキトリウム種、及びその混合物から選択される。
【００３４】
さらなる実施形態では、微生物は、モルティエラ属、コニディオボルス属、フィチウム属、フィトフトラ属、ペニシリウム属、クラドスポリウム属、ケカビ属、フザリウム属、コウジカビ属、ロドトルラ属、ハエカビ属、エキノスポランギウム（Ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属、及びミズカビ属に属する微生物を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
さらなる実施形態では、微生物は、トラウストチトリアレス目の微細藻類に由来し、トラウストチトリウム属（種は、アルディメンタイエ（ａｒｕｄｉｍｅｎｔａｉｅ）、アウレウム（ａｕｒｅｕｍ）、ベンチコラ（ｂｅｎｔｈｉｃｏｌａ）、グロボサム（ｇｌｏｂｏｓｕｍ）、キネイ（ｋｉｎｎｅｉ）、モチバム（ｍｏｔｉｖｕｍ）、マルチルディメンタレ（ｍｕｌｔｉｒｕｄｉｍｅｎｔａｌｅ）、パチデルマム（ｐａｃｈｙｄｅｒｍｕｍ）、プロリフェラム（ｐｒｏｌｉｆｅｒｕｍ）、ロゼウム（ｒｏｓｅｕｍ）、ストリアツム（ｓｔｒｉａｔｕｍ）を含む）；シゾキトリウム属（種は、アグレガツム（ａｇｇｒｅｇａｔｕｍ）、リムナセウム（ｌｉｍｎａｃｅｕｍ）、マングロベイ（ｍａｎｇｒｏｖｅｉ）、ミヌツム（ｍｉｎｕｔｕｍ）、オクトスポルム（ｏｃｔｏｓｐｏｒｕｍ）を含む）；ウルケニア（Ｕｌｋｅｎｉａ）属（種は、アモエボイデア（ａｍｏｅｂｏｉｄｅａ）、ケルグエレンシス（ｋｅｒｇｕｅｌｅｎｓｉｓ）、ミヌタ（ｍｉｎｕｔａ）、プロフンダ（ｐｒｏｆｕｎｄａ）、ラディアテ（ｒａｄｉａｔｅ）、サイレンス（ｓａｉｌｅｎｓ）、サルカリアナ（ｓａｒｋａｒｉａｎａ）、シゾキトロプス（ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｏｐｓ）、ビスルゲンシス（ｖｉｓｕｒｇｅｎｓｉｓ）、ヨルケンシス（ｙｏｒｋｅｎｓｉｓ）を含む）；アウランチアコキトリウム（Ａｕｒａｎｔｉａｃｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；オブロンギキトリウム（Ｏｂｌｏｎｇｉｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；シコイドキチウム（Ｓｉｃｙｏｉｄｏｃｈｙｔｉｕｍ）属；パリエンチキトリウム（Ｐａｒｉｅｎｔｉｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；ボツリオキトリウム（Ｂｏｔｒｙｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属；及びその組み合わせを含むが、これらに限定されない。ウルケニアの範囲内で記載される種は、シゾキトリウム属のメンバーであると考えられるであろう。別の実施形態では、微生物は、トラウストチトリアレス目に由来する。さらに別の実施形態では、微生物は、トラウストチトリウムに由来する。さらなる実施形態では、微生物は、シゾキトリウム種に由来する。
【００３６】
ある実施形態では、油は、魚油を含むことができる。適した魚油の例は、大西洋魚油、太平洋魚油、若しくは地中海魚油、又はその任意の混合物若しくは組み合わせを含むが、これらに限定されない。より詳細な実施例では、適した魚油は、ポラック油、カツオ油、ピルチャード油、テラピア油、マグロ油、ハタ科の魚の魚油、ハリバット油、フウライカジキ油、カマス油、タラ油、メンヘーデン油、イワシ油、カタクチイワシ油、カラフトシシャモ油、ニシン油、サバ油、サケ科の魚の魚油、マグロ油、及びサメ油を含み、その任意の混合物又は組み合わせを含むが、これらに限定されない。本明細書における使用に適した他の魚油は、イカ油、コウイカ油、タコ油、オキアミ油、アザラシ油、クジラ油、及びその他同種のものを含み、その任意の混合物又は組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのようなオメガ−３脂肪酸を含む多粒子固形製剤の製造は、酸化に際して生じる魚臭い異臭のために、特に難しい。
【００３８】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、少なくとも２００のマイクロカプセルを含む多粒子固形製剤に関し、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、前記マイクロカプセルは、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、油、又はその混合物などのような少なくとも１つの微量栄養素をカプセル化する。
【００３９】
疎水性の液体の凍結乾燥は、難題である。油を有する物質を凍結乾燥させようとする場合、油の特定の部分が最初に昇華し、粘度がよりやわらかくなる。驚いたことに、この難点は、マイクロカプセルを使用すると回避することができる。特に良好な結果は、シェル（２ｂ）が、加工デンプン、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物などのような親水コロイドを含む又はそれからなる場合に実現される。
【００４０】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、少なくとも２００のマイクロカプセルを含む多粒子固形製剤に関し、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、前記マイクロカプセルは、
ｉ．機能的なコーティングを有しておらず、且つ
ｉｉ．多価不飽和脂肪酸を含む疎水性の液体をカプセル化し、且つ
ｉｉｉ．少なくとも１つのシェルを有し、前記シェルは、加工デンプン、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物などのような少なくとも１つの親水コロイドを含む又はそれからなる。
【００４１】
好ましい実施形態では、多価不飽和脂肪酸は、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（たとえばメチルエステル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、及び／又はリン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態をしている。
【００４２】
好ましい実施形態では、多価不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、又はその混合物である。最も好ましい実施形態では、多価不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。
【００４３】
本発明の特に好ましい実施形態では、多粒子固形製剤は、国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットにおいて開示されるようなマイクロカプセルを含む。国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットの内容は、これによって参照によって援用される。前記実施形態では、多粒子固形製剤は、第一のマイクロカプセルのかたまりを含み、それぞれの個々の第一のマイクロカプセルは、第一のシェルを有し、かたまりは、外側のシェルによってカプセル化される。好ましくは、第一のシェル及び／又は外側のシェルは、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物を含む。前記かたまりは、水、食用マトリックス、及びマイクロカプセルを含む混合物を凍結乾燥させるのに特に適している。そのようなかたまりはコアセルベーションによって得ることができることが知られている。したがって、前記第一のマイクロカプセルは、好ましくは、コアセルベートである。
【００４４】
したがって、本発明の好ましい実施形態では、多粒子固形製剤は、マイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、且つ
前記多粒子固形製剤は、第一のマイクロカプセルのかたまりを含み、それぞれの個々の第一のマイクロカプセルは、第一のシェルを有し、かたまりは、外側のシェルによってカプセル化され、且つ
第一のシェル及び／又は外側のシェルは、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物を含み、且つ
前記第一のシェルは、好ましくは多価不飽和脂肪酸を含む疎水性の液体をカプセル化する。
【００４５】
前記実施形態では、多価不飽和脂肪酸は、好ましくは、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（たとえばメチルエステル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、及び／又はリン脂質（ＰＬ）又はその混合物の形態をしており、前記多価不飽和脂肪酸は、好ましくは、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、又はその混合物である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２００のマイクロカプセルを含む多粒子固形製剤に関し、前記マイクロカプセルは、凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれており、前記マイクロカプセルは、国際公開第０３／０８６１０４号パンフレットの請求項１〜２４のいずれか一項に記載されるマイクロカプセルである。
【００４７】
患者の服薬遵守を向上させるために、本発明の食用マトリックスは、好ましくは、果実の香りがする及び／又は糖を含有する。本発明の特に好ましい実施形態では、バナナピューレ、リンゴピューレ、又はその混合物などのような果実ピューレは、得られる混合物を凍結乾燥させる前にマイクロカプセルと混合される。その代わりに、ヨーグルトを含む組成物は、得られる混合物を凍結乾燥させる前にマイクロカプセルと混合される。
【００４８】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、マイクロカプセル（２）を含む多粒子固形製剤（１）に関し、前記マイクロカプセル（２）は、凍結乾燥食用マトリックス（３）中に埋め込まれており、
前記凍結乾燥食用マトリックス（２）は、果実ピューレ及び／又は糖を含み、且つ
前記マイクロカプセル（２）は、好ましくは、機能的なコーティングを有しておらず、且つ
前記マイクロカプセルは、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有し、且つ
前記シェル（２ｂ）は、加工デンプン、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物などのような、少なくとも１つの親水コロイドを含み、且つ
前記シェル（２ｂ）は、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、油、又はその混合物をカプセル化し、好ましくは、多価不飽和脂肪酸を好ましくは含む疎水性の液体をカプセル化し、且つ
前記凍結乾燥食用マトリックス（２）は、好ましくは、少なくとも２００のマイクロカプセル（２）を埋め込んでいる。
【００４９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、マイクロカプセル（２）を含む多粒子固形製剤（１）に関し、前記マイクロカプセル（２）は、凍結乾燥食用マトリックス（３）中に埋め込まれており、
前記凍結乾燥食用マトリックス（２）は、果実ピューレ及び／又は糖を含み、且つ
前記マイクロカプセル（２）は、機能的なコーティングを有しておらず、且つ
前記マイクロカプセルは、コア（２ａ）及びシェル（２ｂ）を有し、且つ
前記シェル（２ｂ）は、加工デンプン、ゼラチン、ポリリン酸、アラビアゴム、アルギン酸、キトサン、カラギナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、又はその混合物などのような、少なくとも１つの親水コロイドを含み、且つ
前記シェル（２ｂ）は、ビタミン、ミネラル、植物抽出物、油、又はその混合物をカプセル化し、好ましくは、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、及び／又はその混合物を含む疎水性の液体をカプセル化し、且つ
前記凍結乾燥食用マトリックス（２）は、好ましくは、少なくとも２００のマイクロカプセル（２）を埋め込んでいる。
【００５０】
前記さらに好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸は、遊離脂肪酸、塩、脂肪酸エステル（たとえばメチルエステル若しくはエチルエステル）、モノアシルグリセロール（ＭＡＧ）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）、リン脂質（ＰＬ）、又はその混合物の形態をしていてもよい。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、魚臭い異臭などのような異臭を好ましくは有する活性成分で患者の服薬遵守を向上させるための凍結乾燥食用マトリックス中に埋め込まれているマイクロカプセルの使用に関する。別の実施形態では、本発明は、経口固形製剤で前記患者を治療する場合に、患者の服薬遵守の向上において使用するための本明細書において記載される多粒子固形製剤に関し、前記経口固形製剤は、魚臭い異臭などのような異臭を好ましくは有する少なくとも１つの活性成分を含む。
【００５２】
本発明による多粒子固形製剤は、水、食用マトリックス、及びマイクロカプセルを含む混合物を凍結乾燥させることによって生産される。当業者は、凍結乾燥技術に精通しており、材料は、材料中の凍結した水が固相から気相に直接昇華するように、周囲の圧力を低下させる前に凍結させる。
【００５３】
典型的に、凍結乾燥装置は、凍結乾燥させるための製品を収容する壁及び１つ又はそれ以上の棚を有する。好ましい実施形態では、凍結乾燥させるための製品は、前の段落において記載されるマイクロカプセルを含み、最も好ましくは、バナナピューレ、リンゴピューレ、又はその混合物などのような果実ピューレをさらに含む。そのため、本発明はまた、凍結乾燥させるための製品を収容する壁及び少なくとも１つの棚、トレー、又はベルトを有する凍結乾燥装置にも関し、凍結乾燥させるための製品は、マイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセルは、少なくとも１つの医薬品及び／又は少なくとも１つの微量栄養素をカプセル化する。
【００５４】
したがって、多粒子固形製剤を生産するための方法は、水、食用マトリックス、及びマイクロカプセルを含む混合物を棚の上に、トレーの上に、又はベルトの上に置くステップを含み、前記棚、トレー、又はベルトは、凍結乾燥装置の中に挿入される。好ましい実施形態では、本明細書において記載されるマイクロカプセル及び／又は食用マトリックスは、前記棚、トレー、又はベルトの上に置かれる。
【００５５】
任意の適した包装材料は、本発明に記載の多粒子固形製剤を包装するために使用することができる。本発明の好ましい実施形態では、多粒子固形製剤は、箱、瓶、ブリスター、又はバッグ中に包装される。凍結乾燥させた粉剤の包装に使用されるバイアルなどのようなバイアルは、好ましくない。本発明の文脈において、凍結乾燥させた粉剤の粒子は、多粒子固形製剤ではない。
【００５６】
本発明の一実施形態は、本明細書において記載される少なくとも１つの多粒子固形製剤を含む包装に関し、前記包装は、バイアルではない。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態では、本明細書において記載されるいくつかの（すなわち１つを超える）多粒子固形製剤は、何度でも口を開閉できる瓶の中に又は再封可能なバッグの中にパックされる。したがって、本発明はまた、少なくとも１０、好ましくは少なくとも２０、最も好ましくは少なくとも３０の、本明細書において記載される多粒子固形製剤を含む複数回量の製品にも関し、前記複数回量の製品は、何度でも口を開閉できる又は再封可能である。好ましくは、前記複数回量の製品は、何度でも口を開閉できる瓶又は再封可能なバッグである。驚いたことに、そのような複数回量の製品は、その中に含有される経口固形製剤が、魚臭い異臭などのような異臭を有する活性成分を含んでいたとしても、使用の際の安定性において優れている。
【００５８】
［実施例］
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。
【００５９】
［実施例１：］
実施例１において、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をモデル物質として選んだ。ＤＨＡは、オメガ−３脂肪酸である。たいていの他のオメガ−３脂肪酸のように、ＤＨＡは、酸化を受けやすい。酸化に際して、ＤＨＡは、非常に少ない量であっても摂取に際して容易に認識される魚臭い異臭を出すようになる。
【００６０】
実施例１において、ＭＥＧ−３（登録商標）ＤＨＡ  Ｋ  Ｐｏｗｄｅｒ（ＤＳＭ（登録商標）から入手可能）をバナナピューレと混合する。様々なサイズを有する液滴は、このようにして得られる混合物から形成される。液滴は、茶色がかったクッキーに似たクリスピーな食感がする液滴を得るために、次いで凍結乾燥させる。凍結乾燥直後（Ｔ０）及び室温での３か月の保管後（Ｔ３）の官能検査の結果を表１に示す。
【００６１】
魚臭い味は、ＤＨＡの量を４０ｍｇから２５０ｍｇに増加させる時も（テスト２及び３を参照）、マトリックス材の量を１／１０まで減少させる時も（テスト２及び４を参照）、官能パネルによって認識されなかった。
【００６２】
ＭＥＧ−３（登録商標）ＤＨＡ  Ｋ  Ｐｏｗｄｅｒは、ＤＨＡをカプセル化しているマイクロカプセルからできている。したがって、実施例１は、ＭＥＧ−３（登録商標）  ＤＨＡ  Ｋ  Ｐｏｗｄｅｒを含むバナナピューレを凍結乾燥させた場合に、前記マイクロカプセルのシェルが損傷を受けないことを示す。
【００６３】
比較として、ＭＥＧ−３（登録商標）ＤＨＡ  Ｋ  Ｐｏｗｄｅｒを、乳棒及び乳鉢で勢いよくすりつぶして、粉砕した。マイクロカプセルのシェルにおける損傷による魚臭い異臭は、瞬時に確認される。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
［実施例２：］
実施例２において、果実の香りがする食用マトリックスを、患者の服薬遵守を向上させることを目指して試験する。
【００６６】
正式の第１相試験の必要を回避するために、食品として承認済みのモデル物質を、モデル物質として使用している。モデル物質はすべて、ＤＳＭ（登録商標）で入手可能である。
【００６７】
活性成分を含有する適した量のマトリックスを凍結乾燥させると、クリスピーな食感がする又はかみごたえのある液滴が得られる。
【００６８】
実施例２の結果を表２に示す。
【００６９】
【表２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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