(57)【要約】本願は、がん及び炎症性疾患を治療するための、Ｔｒｋキナーゼ阻害物質としての式（ＩＶ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体に関する。2021506954.tif 000213
2021506954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＶ）：
2021506954.tif 000201
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体：
式中、
ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；
Ｘ１はＨ又はＤであり；
ＹはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＮであり；
Ｌは、
2021506954.tif 000202
、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ１及びＲ１’は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＯＨであり；
Ｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは１個又は複数個のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ２’はＨ、Ｄ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；
出現ごとに各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｒ７は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
Ａは
2021506954.tif 000203
であり；
ＱはＮ又はＣＲ９であり；
出現ごとにＲ８及びＲ９のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、若しくはＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、若しくはＲＷであるか、
又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している原子と一緒に、５員から７員の環を形成し、前記５員から７員の環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、１個若しくは複数個のＲＳ１で置換されていてもよく；
各ＲＷは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は５員から１０員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれが１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよく；
出現ごとにＲＳ１及びＲＳ２のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｃ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのそれぞれは独立して、Ｒｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、若しくは（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄはそれらが結合している原子と一緒に、５員から７員の環を形成し、前記５員から７員の環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのそれぞれは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；かつ
ｐは０、１、又は２である。
【請求項２】
ＸがＨ、Ｆ、又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が６員ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が
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であり、ｍが０、１、２、３、又は４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０、１、又は２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
2021506954.tif 000205
であり、ｍが０、１、２、３、４、又は５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０、１、又は２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが
2021506954.tif 000206
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
2021506954.tif 000207
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ９が、５員から６員のヘテロシクロアルキル又は５員から６員のヘテロアリールである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ８が、５員から６員のヘテロシクロアルキル又は５員から６員のヘテロアリールである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の式（Ｖ）：
2021506954.tif 000208
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項２３】
下記の式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、若しくは（Ｖｄ）：
2021506954.tif 000209
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項２４】
下記の式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、若しくは式（ＶＩｃ）：
2021506954.tif 000210
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項２５】
下記の式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、若しくは式（ＶＩＩｃ）：
2021506954.tif 000211
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２６】
下記の式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、若しくは式（ＶＩＩＩｃ）：
2021506954.tif 000212
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項２７】
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１４７）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１４８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１４９）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５０）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５１）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５２）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５３）、
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５４）、
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｉ−１５５）、
（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール（Ｉ−１５６）、
（Ｒ）−４−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（Ｉ−１５７）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５９）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６０）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６１）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６２）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６３）、
（Ｒ）−５−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルチアゾール（Ｉ−１６４）、
（Ｒ）−４−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１６５）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６６）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６７）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１６８）、
（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール（Ｉ−１６９）、
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｉ−１７０）、
（Ｒ）−３−（１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７１）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７２）、
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７３）、
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１７４）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７５）、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７６）、
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジエチルホスフィンオキシド（Ｉ−１７７）、
（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１７８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７９）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８０）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８１）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８２）、
（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｉ−１８３）、
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｉ−１８４）、
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（Ｉ−１８５）、
（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｉ−１８６）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８７）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８９）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１９０）、
（Ｒ）−５−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル（Ｉ−１９１）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１９２）、
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１９３）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１９４）、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−１９５）、
（Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−１９６）、
（Ｒ）−３−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｉ−１９７）、
（Ｒ）−３−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチルスルホニル尿素（Ｉ−１９８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１９９）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２００）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０１）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０２）、
（Ｒ）−４−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２０３）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０４）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０５）、
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０６）、
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０７）、
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−２０８）、
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−２０９）、
５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１０）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１１）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１２）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１３）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１４）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１５）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１６）、
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２１７）、
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（１−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２１８）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１９）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−２２０）、
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２１）、
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２２）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２３）、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２４）、
（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（Ｉ−２２５）、及び、
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２６）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
Ｔｒｋキナーゼを阻害する方法であって、前記Ｔｒｋキナーゼに、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
【請求項３０】
Ｔｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法であって、前記Ｔｒｋキナーゼ融合体に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
【請求項３１】
細胞におけるＴｒｋキナーゼを阻害する方法であって、前記細胞に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
【請求項３２】
細胞におけるＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法であって、前記細胞に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
【請求項３３】
対象におけるＴｒｋキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
対象におけるＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
Ｔｒｋキナーゼの阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
Ｔｒｋキナーゼ融合体の阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記疾患又は障害が、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障、又は広隅角緑内障である、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患又は障害ががんである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、肺腺がん、肝内胆管がん、結腸がん、乳頭様甲状腺がん、小児グリオーマ、肉腫、グリア芽腫、スピッツ母斑様新生物（ｓｐｉｔｚｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、星状細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、低悪性度グリオーマ、高悪性度グリオーマ、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、乳腺相似分泌がん、甲状腺がん、ユーイング肉腫、腺様嚢胞がん、又は円柱腫である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年１２月１５日出願の米国特許仮出願第６２／５９９，４９０号の優先権及び利益を請求し、その内容は、全体として参照により本明細書で援用する。
【０００２】
開示の分野
本願は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害物質であって、Ｔｒｋキナーゼ又はＴｒｋキナーゼ融合体と関連する疾患又は障害の治療に有用である、阻害物質に向けられる。詳細には、本願は、Ｔｒｋキナーゼ又はＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する化合物及びその組成物、Ｔｒｋキナーゼ又はＴｒｋキナーゼ融合体と関連する疾患又は障害の治療方法、並びにこれら化合物の合成方法に関係する。
【背景技術】
【０００３】
本願の背景
トロポミオシンキナーゼ受容体ファミリーには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ及びｐ７５が含まれ、またそれぞれ、成長因子ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３及びＮＴ４に対する高親和性の細胞表面受容体としての機能を果たす。Ｔｒｋシグナル伝達経路は、その大半が神経発達及び腫瘍形成に不可欠である、がん原遺伝子及びがん抑制遺伝子によってコードされたタンパク質産物を含む多数の細胞内シグナル伝達カスケードによって制御される（例えば、Ｃ  Ｔｈｉｅｌｅ，ｅｔ．ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９６２（非特許文献１）を参照）。成長因子は、細胞系の成長、発生及び恒常性を促進する重要なシグナル伝達分子である。これら受容体を阻害することは、細胞の成長及び増殖、シグナル伝達、フィードバック機序、及び恒常性を制御する細胞間の細胞性伝達を制御する、細胞内シグナル伝達カスケードの調節又は阻害につながり得る。これら成長因子は、神経細胞及び非神経細胞の両方の成長及び増殖と結び付けられてきた。
【０００４】
腫瘍内の発がん突然変異検出の進歩により、多様な腫瘍の種類にわたって、ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）、ＴｒｋＢ（ＮＴＲＫ２）、及びＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）の受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子に関して、例えば遺伝子融合であるような発がん性の変化が明らかにされた（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（１）：１−１０（非特許文献２）を参照）。こうした遺伝子融合は、多岐にわたるがんの種類において検出されてきたので、正確な化学療法のための実行可能な標的となり得る。例えば、結腸直腸がん及び肺腺がんの細胞において、ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１遺伝子融合体が広まっているとわかった一方で、分泌性乳がん及び乳腺相似分泌がん（ＭＡＳＣ）等の悪性腫瘍において、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３遺伝子融合体がドミナント遺伝子融合体であるとわかった。
【０００５】
したがって、小分子阻害物質でＴｒｋを阻害することが、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、及び他の障害の治療となる可能性を有する。こうした理由から、Ｔｒｋキナーゼの有力な小分子阻害物質に対して相当な要望が残されたままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃ  Ｔｈｉｅｌｅ，ｅｔ．ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９６２
【非特許文献２】Ｖａｉｓｈｎａｖｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（１）：１−１０
【発明の概要】
【０００７】
本願の概要
本願の第一の態様は、以下の式（ＩＶ）：
2021506954.tif 000003
の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；
Ｘ１はＨ又はＤであり；
ＹはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＮであり；
Ｌは、
2021506954.tif 000004
、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよく；
各Ｒ１及びＲ１’は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＯＨであり；
Ｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは１個又は複数個のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ２’はＨ、Ｄ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；
出現ごとに各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｒ７は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
Ａは
2021506954.tif 000005
であり；
ＱはＮ又はＣＲ９であり；
出現ごとにＲ８及びＲ９のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、若しくはＲＷであるか、
又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合している原子と一緒に、５員から７員の環を形成し、前記５員から７員の環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、１個若しくは複数個のＲＳ１で置換されていてもよく；
各ＲＷは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は５員から１０員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれが１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよく；
出現ごとにＲＳ１及びＲＳ２のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｃ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのそれぞれは独立して、Ｒｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、若しくは（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈであるか、
又は、Ｒａ及びＲｂ若しくはＲｃ及びＲｄはそれらが結合している原子と一緒に、５員から７員の環を形成し、前記５員から７員の環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、及びＲｊのそれぞれは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；かつ
ｐは０、１、又は２である。
【０００８】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。この方法は、トロポミオシンキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０００９】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。この方法は、トロポミオシンキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１０】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害と関連する疾患又は障害を予防する方法に関する。この方法は、トロポミオシンキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１１】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害と関連する疾患又は障害を予防する方法に関する。この方法は、トロポミオシンキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１２】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害する方法に向けられる。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１３】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害する方法に向けられる。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１４】
本願の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に向けられる。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤又は界面活性剤をさらに含んでもよい。
【００１５】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を治療する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１６】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１７】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を治療する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１８】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１９】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を治療するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【００２０】
本願の別の態様は、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【００２１】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を治療するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【００２２】
本願の別の態様は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）を阻害することと関連する疾患を予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【００２３】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２４】
本願の別の態様は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２５】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２６】
本願の別の態様は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患又は障害を治療する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２７】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、Ｔｒｋキナーゼに、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む。
【００２８】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法に関する。この方法は、Ｔｒｋキナーゼ融合体に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む。
【００２９】
本願の別の態様は、細胞におけるＴｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、当該細胞に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む。
【００３０】
本願の別の態様は、細胞におけるＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法に関する。この方法は、当該細胞に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む。
【００３１】
本願の別の態様は、対象におけるＴｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする当該対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３２】
本願の別の態様は、対象におけるＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする当該対象に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３３】
本願の別の態様は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼに、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む。
【００３４】
本願は、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛を含むがこれに限定されない、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、当該疾患又は障害のうちの少なくとも１つに悩まされている患者に対して、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
【００３５】
本願は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の調節と関連する、例えば炎症、自己免疫疾患、がん及び他の疾患等である疾患の治療における治療薬である、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害物質を提供する。
【００３６】
本願は、公知のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）阻害物質と比べて、改善された効能及び安全性を伴う化合物及び組成物をさらに提供する。本開示はまた、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、及び神経因性疼痛を含むがこれに限定されない種々の疾患の治療において、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）に向けた新規作用機序を伴う薬剤を提供する。最終的に、本願により、トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）と関連する疾患及び障害の治療に対する新規薬理学的戦略が、医学界にもたらされる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本願の詳細な説明
本願は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の活性を阻害することができる化合物及び組成物に関する。本願は、それを必要とする患者に、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することによって、１つ若しくは複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）が関与している疾患若しくは障害を、治療する、予防する又は緩和する方法を特徴とする。本願の方法は、１つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の活性を阻害することによって、種々のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）依存性の疾患及び障害の治療において用いることが可能である。トロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）の阻害により、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性、及び疼痛を含むがこれに限定されない疾患の治療、予防又は緩和への新規アプローチを提供する。
【００３８】
本願は、それを必要とする患者に、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することによって、１つ若しくは複数のトロポミオシンキナーゼ（Ｔｒｋ）が関与している疾患若しくは障害を、治療する、予防する、又は緩和する方法をさらに特徴とする。
【００３９】
本願の第一の態様においては、式（ＩＶ）の化合物は、
2021506954.tif 000006
、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体と記載され、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｘ１、及びＹは本明細書において上述したとおりである。
【００４０】
本願の詳細は、以下に伴う記載で述べる。本願の実行又は試験の際に、本明細書に記載の方法及び材料と同様又は均等である方法及び材料を用いることが可能であるが、ここで、例示的な方法及び材料について説明する。本願の他の特徴、目的及び利点は、明細書から及び特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈において別段に明示していない限り、単数形はまた複数形も含む。別段に規定しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術の当業者によって通常理解されるとおりのものと同様の意味を有する。本明細書で引用する全ての特許及び公開公報は、全体として参照により本明細書で援用する。
【００４１】
定義
冠詞の「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示において、その冠詞の１又は１以上（すなわち、少なくとも１）の文法的目的語に言及するために用いる。例えば、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つ以上の要素を意味する。
【００４２】
「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」の語は、本開示において、別段に示されない限り、「及び」又は「又は」のいずれをも意味するために用いられる。
【００４３】
「置換されていてもよい」の語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合していることがある（しかし必要ではない）ということを意味すると理解される。例えば、置換されていてもよいアルキル基は、完全に飽和のアルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）とすることが可能である。あるいは、同様に置換されていてもよいアルキル基は、水素と異なる置換基を有することが可能である。例えば、側鎖に沿った任意の位置において、ハロゲン原子、水酸基、又は本明細書に記載するようなその他の置換基に結合することが可能である。そのため、「置換されていてもよい」の語は、所与の化学部分が、他の官能基を含有する可能性はあるが、必ずしも何らかのさらなる官能基を有するわけではないということを意味する。記載される基の随意の置換に用いられる好適な置換基には、限定することなく、ハロゲン、オキソ（ｏｘｏ）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれる。置換基は、それら自体が置換されていてもよい。本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」はまた、以下に説明する意味をもつ、置換又は非置換を指す。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「置換（された）」の語は、特定の基又は部分が、１つ若しくは複数の位置において当該特定の基又は部分に結合していてもよい１個又は複数個の好適な置換基を保持していることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、当該シクロアルキルが、結合により又は当該アリールと縮合して２つ以上の共通の原子を共有することによりアリールのうちの１つの原子に結合していることを示し得る。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「非置換」の語は、特定の基が置換基を何も保持しないことを意味する。
【００４６】
別段に特に規定しない限り、「アリール」の語は、１から３個の芳香環を有する環状の芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ビフェニル又はナフチル等の単環式又は二環式の基を含む。２つの芳香環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一の点で結合（例えば、ビフェニル）しているか、又は縮合（例えば、ナフチル）していてもよい。アリール基は、任意の結合点において、１個又は複数個の置換基、例えば１から５の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これに限定されない。置換基は、それら自体が置換されていてもよい。また、縮合した２つの環を含有する場合、本明細書において規定するアリール基は、完全に飽和の環と縮合した不飽和又は部分的に飽和の環を有し得る。これらアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏａｎｎｕｌｅｎｙｌ）等が挙げられるが、これに限定されない。
【００４７】
別段に特に規定しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数の環内ヘテロ原子を含有し残りの環内原子はＣである、５から２４個の環内原子である一価の単環式芳香族基又は多環式芳香族基を意味する。本明細書で規定される場合、ヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ又はＳから選択される、二環式へテロ芳香族基を意味する。芳香族基は、本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロ  ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チア��リル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びその誘導体が挙げられるが、これに限定されない。また、縮合した２つの環を含有する場合、本明細書において規定するアリール基は、完全に飽和の環と縮合した不飽和又は部分的に飽和の環を有し得る。これらヘテロアリール基の例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）が挙げられる。
【００４８】
ハロゲン又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００４９】
アルキルは、１から１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５０】
「アルコキシ」は、鎖内に末端の「Ｏ」を含有する１から１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち−Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられるが、これに限定されない。
【００５１】
「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖内に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に対して非共役であるか又は共役であるものとすることが可能である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換又は置換とすることが可能である。本明細書で規定する場合、アルケニルは、直鎖又は分枝であり得る。
【００５２】
「アルキニル」は、２から１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖内に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換又は置換とすることが可能である。
【００５３】
「アルキレン」又は「アルキレニル」の語は、二価のアルキル基を指す。上述した一価のアルキル基はいずれも、当該アルキルから第二の水素原子を除去することでアルキレンとなり得る。本明細書において規定する場合、アルキレンはまた、Ｃ１−Ｃ６アルキレンでもあり得る。アルキレンはさらに、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「アミノアルキル」の語は、１つ又は複数のアミノで置換されている、本明細書で規定したようなアルキル基を指す。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル、ジアミノメチル、アミノエチル、１，２−アミノエチル等が挙げられるが、これに限定されない。
【００５５】
「シクロアルキル」は、３から１８個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）を含有する単環式又は多環式の飽和炭素環（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎｙｌ）、シクロオクタニル（ｃｙｃｌｏｏｃｔａｎｙｌ）、ノルボラニル（ｎｏｒｂｏｒａｎｙｌ）、ノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５６】
「へテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素、若しくは硫黄からのヘテロ原子とを含有し、環内の炭素又はヘテロ原子の間で共有する非局在π電子（芳香属性）が存在しない、単環式又は多環式の環（例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環）を意味する。ヘテロシクロアルキルは、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の環とすることが可能である。ヘテロシクロアルキル環の構造は、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。置換基は、それら自体が置換されていてもよい。へテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これに限定されない。本願によれば、３員から１０員のへテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、又はＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が存在する、３個から１０個の原子を含有する飽和又は部分的に飽和の非芳香族環構造を指す。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」の語は、上記に規定したようなアルキル基であって、１つ又は複数の−ＯＨ基で置換されている、アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」の語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されている、本明細書で規定したようなアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル等が挙げられるが、これに限定されない。
【００５９】
本明細書で用いる場合、「ハロアルコキシ」の語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されている、本明細書で規定したようなアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これに限定されない。
【００６０】
本明細書で用いる場合、「シアノ」の語は、窒素原子と三重結合で結合している炭素原子、すなわちＣ≡Ｎを有する置換基を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる場合、「アミン」の語は、第一級アミン（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第二級アミン（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）及び第三級アミン（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）を指す。置換アミンは、水素原子のうちの少なくとも１つが置換基で置換されているアミンを意味することを意図する。
【００６２】
本明細書で用いる場合、「アミノ」の語は、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基を意味する。詳細には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）又はアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２又はジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素及びスルファミドである置換基が、「アミノ」の語に含まれる。
【００６３】
本明細書で用いる場合、「ジアルキルアミノ」の語は、アミノ又はＮＨ２の基であって、両方の水素が、上記で規定したようなアルキル基で置換されている、すなわち−Ｎ（アルキル）２である、上記アミノ又はＮＨ２の基を指す。このアミノ基におけるアルキル基は、同じアルキル基又は異なるアルキル基とすることが可能である。アルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）等が挙げられるが、これに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「オキソ」の語は、「＝Ｏ」基を指す。
【００６５】
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」は、両方の環が単一の原子を介して結合している状態である炭素からなる（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を意味する。この環は、大きさ及び性質が異なっている又は大きさ及び性質が一致しているものとすることが可能である。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環内の環の一方又は両方は、別の環である炭素環、複素環、芳香族環、又は複素芳香族環と縮合することが可能である。スピロ環内の炭素原子のうちの１つ又は複数は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰ）で置換することが可能である。（Ｃ３−Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子のうちの１つ又は複数は、ヘテロ原子で置換することが可能である。
【００６６】
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」の語は、環のうちの少なくとも１つが複素環（例えば、環のうちの少なくとも１つが、フラニル、モルホリニル、又はピペラジニルである）である、スピロ環を意味することが理解される。
【００６７】
「溶媒和物」の語は、溶質及び溶媒によって形成される可変の化学量論の錯体を指す。本願のためのこうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）が挙げられるが、これに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物のみならず、可変の量の水を含有する組成物が含まれる。
【００６８】
「異性体」の語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的性質及び／又は化学的性質が異なる化合物を指す。構造的な相違は、構成上（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力上（立体異性体）の相違であり得る。立体異性体に関して、式（ＩＶ）の化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を有し得、またラセミ体、ラセミ混合物として、及び別個のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、生じ得る。
【００６９】
本開示はまた、有効量の開示した化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾナート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、フィウナラート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボナート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩等の、水溶性並びに非水溶性の塩が含まれる。
【００７０】
「患者」又は「対象」は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は、例えばサル、チンバンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザル等である非ヒト霊長類である哺乳動物である。
【００７１】
化合物と関連して用いる場合、「有効量」は、本明細書に記載したような対象における疾患を治療する又は予防するために効果的な量である。
【００７２】
本開示で用いる場合、「担体」の語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含するものであり、対象の１つの器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の別の部分まで医薬を運ぶ又は輸送する際に関与する、例えば液体若しくは固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶剤若しくは封入材料等である、材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
【００７３】
対象に関して「治療すること」の語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害を、治癒すること、改善すること、又は少なくとも一部緩和することが含まれる。
【００７４】
本開示において、「障害」の語は、別段の明示がない限り、疾患、症状、又は病気の語を意味するために用いられ、またこれら語と区別なく用いられる。
【００７５】
本開示で用いる場合、「投与する」、「投与すること」又は「投与」の語は、開示の化合物若しくは開示の化合物の薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に直接投与することか、又は化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩若しくは組成物のプロドラッグ誘導体若しくはアナログであって、患者の体内において同等量の活性化合物を形成することが可能である、上記プロドラッグ誘導体若しくはアナログを対象に投与することかのいずれかを指す。
【００７６】
本開示で用いる場合、「プロドラッグ」の語は、代謝的な手段により（例えば、加水分解により）、インビボで、開示の化合物に変換可能である化合物を意味する。
【００７７】
「遺伝子融合体」の語は、第二の遺伝子の少なくとも一部分への第一の遺伝子の少なくとも一部分の融合により結果として生じた、キメラゲノムＤＮＡ、キメラメッセンジャーＲＮＡ、短縮タンパク質、又は、キメラタンパク質を指す。一部の実施形態においては、遺伝子融合体は、単一の遺伝子の範囲内でのゲノムＤＮＡの内部欠損を伴う（例えば、融合に関与する第二の遺伝子がない）。遺伝子融合体は、必ずしも、全遺伝子又は遺伝子のエキソンを含まない。
【００７８】
本明細書で用いる場合、「融合タンパク質」の語は、単一のポリペプチド鎖内において、２つ以上の別個のポリペプチドに通常関連する機能及び認識特性を組み合わせるために、異なるタンパク質からの２つ以上のドメイン又はリンカー領域を組み合わせた結果である新規のキメラタンパク質コンストラクトを指す。このことは、ほとんどの場合、所望のタンパク質ドメインをコードする核酸配列の隣接分子クローニングにより達成されて、結果として所望のタンパク質をコードする新規のポリヌクレオチド配列が生成される。あるいは、融合タンパク質の生成は、２つのタンパク質が一緒に化学的に結合することにより達成されてもよい。例えば、融合タンパク質は、別のタンパク質に結合したＴｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣ）を含むことが可能である。
【００７９】
「がん」の語は、以下のがん：副腎皮質がん、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性疾患、肛門がん、小脳星状細胞腫、肝外胆管がん、膀胱がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、視経路及び視床下部グリオーマ、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質がん、膵島細胞がん、原発性中枢神経系リンパ腫、子宮頚がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫／ユーイング腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、ホジキン病、下咽頭がん、視床下部及び視経路グリオーマ、眼球内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、肝がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、眼球内黒色腫、メルケル細胞がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔及び口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、脳下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、移行上皮がん（例えば、腎盂及び尿管）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、骨の悪性線維性組織球腫、軟部肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、胃（胃部）がん、テント上原始神経外胚葉及び松果体部腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、乳腺相似分泌がん（ＭＡＳＣ）、肺腺がん、肝内胆管がん、乳頭様甲状腺がん、小児グリオーマ、肉腫、グリア芽腫、スピッツ母斑様新生物（ｓｐｉｔｚｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、星状細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、低悪性度グリオーマ、高悪性度グリオーマ、先天性中胚葉腎腫、腺様嚢胞がん、円柱腫、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を含むがこれに限定されない。好ましい実施形態においては、がんは、非小細胞肺がんである。
【００８０】
本願の実施形態のうちのいずれかにおいて、がんは、任意の器官の任意のがんであり得る。例えば、がんは、グリオーマ、甲状腺がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞がん、胃がん、結腸がん、消化管間質性がん、膵がん、胆管がん、ＣＮＳがん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、腎がん、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及びメラノーマ、及びその組合せからなる群から選択され得る。
【００８１】
本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関し、これらは、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの調節と関連する疾患及び障害の治療に有用である。本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害するのに有用である、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体にさらに関する。
【００８２】
一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖ）：
2021506954.tif 000007
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８３】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖａ）：
2021506954.tif 000008
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖｂ）：
2021506954.tif 000009
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８５】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖｃ）：
2021506954.tif 000010
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８６】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖｄ）：
2021506954.tif 000011
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８７】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖｅ）又は（Ｖｆ）：
2021506954.tif 000012
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８８】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
2021506954.tif 000013
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００８９】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩｃ）：
2021506954.tif 000014
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９０】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
2021506954.tif 000015
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９１】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩｃ）：
2021506954.tif 000016
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９２】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩａ）：
2021506954.tif 000017
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９３】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩｂ）：
2021506954.tif 000018
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩｃ）：
2021506954.tif 000019
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【００９５】
上記式の一部の実施形態においては、ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、ＸはＨ、メチル、エチル、Ｆ、又はＣｌである。さらに別の実施形態においては、ＸはＨ、メチル、又はＦである。別の実施形態においては、Ｘはフルオロである。別の実施形態においては、ＸはＨである。
【００９６】
上記式の一部の実施形態においては、Ｘ１はＤである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨである。
【００９７】
上記式の一部の実施形態においては、ＹはＨ、Ｄ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮである。別の実施形態においては、ＹはＨ、Ｄ、メチル、エチル、又はＣＮである。さらに別の実施形態においては、ＹはＨ、メチル、又はＣＮである。別の実施形態においては、ＹはＨである。
【００９８】
上記式の一部の実施形態においては、Ｌは
2021506954.tif 000020
である。別の実施形態においては、Ｌは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリール、又は−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｌは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｌは、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｌは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、当該アリールは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｌは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリール又はＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−５員若しくは６員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００９９】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＯＨである。別の実施形態においては、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＨ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ１はＨ、−ＯＨ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ１はＨ、−ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１はＨ、−ＯＨ、又はＦである。別の実施形態においては、Ｒ１はＨである。
【０１００】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ１’はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＯＨである。別の実施形態においては、Ｒ１’はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＨ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ１’はＨ、−ＯＨ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ１’はＨ、−ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１’はＨ、−ＯＨ、又はＦである。別の実施形態においては、Ｒ１’はＨである。
【０１０１】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジンである。別の実施形態においては、Ｒ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジンである。
【０１０２】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ２’はＨ、Ｄ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ２’はＨ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ２’はＨ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、Ｒ２’はＨ、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。別の実施形態においては、Ｒ２’はＨである。
【０１０３】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ３はＨ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｒ３はＨ、メチル、又はエチルである。別の実施形態においては、Ｒ３はＨ、又はメチルである。別の実施形態においては、Ｒ３はＨである。別の実施形態においては、Ｒ３はメチルである。
【０１０４】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ４はＨ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｒ４はＨ、メチル、又はエチルである。別の実施形態においては、Ｒ４はＨ、又はメチルである。別の実施形態においては、Ｒ４はＨである。別の実施形態においては、Ｒ４はメチルである。
【０１０５】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ５はＨ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｒ５はＨ、メチル、又はエチルである。別の実施形態においては、Ｒ５はＨ、又はメチルである。別の実施形態においては、Ｒ５はＨである。別の実施形態においては、Ｒ５はメチルである。
【０１０６】
上記式の一部の実施形態においては、各Ｒ６は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ６は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ６は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ６は独立して出現ごとに、メチル、エチル、Ｆ、又はＣｌである。別の実施形態においては、各Ｒ６は独立して出現ごとに、Ｆ、又はＣｌである。
【０１０７】
上記式の一部の実施形態においては、各Ｒ７は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ７は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ７は独立して出現ごとに、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロゲンである。別の実施形態においては、各Ｒ７は独立して出現ごとに、メチル、エチル、Ｆ、又はＣｌである。別の実施形態においては、各Ｒ７は独立して出現ごとに、Ｆ、又はＣｌである。
【０１０８】
上記式の一部の実施形態においては、Ａは
2021506954.tif 000021
である。
【０１０９】
上記式の一部の実施形態においては、ＱはＣである。別の実施形態においては、ＱはＮである。
【０１１０】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は出現ごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＷであり、またＲＷは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は５員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい。
【０１１１】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａである。
【０１１２】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000022
である。
【０１１３】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂである。
【０１１４】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000023
である。
【０１１５】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１１６】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000024
である。
【０１１７】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂである。
【０１１８】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000025
である。
【０１１９】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。
【０１２０】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000026
である。
【０１２１】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８はＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａである。
【０１２２】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000027
である。
【０１２３】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８はＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａである。
【０１２４】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８は、
2021506954.tif 000028
である。
【０１２５】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗはメチルである。
【０１２６】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。
【０１２７】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗはトリフルオロメチル又はジフルオロメチルである。
【０１２８】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１２９】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい３員から８員のヘテロシクロアルキルである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３０】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、又はモルホリニルである。
【０１３１】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、
2021506954.tif 000029
である。
【０１３２】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【０１３３】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい５員から１０員のヘテロアリールである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。
【０１３４】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジノニル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリルである。
【０１３５】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｗは、
2021506954.tif 000030
2021506954.tif 000031
2021506954.tif 000032
である。
【０１３６】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ９は出現ごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＷであり、またＲＷは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は５員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい。
【０１３７】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ９はＲＷであり、またＲＷは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は５員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１個又は複数個のＲＳ２で置換されていてもよい。
【０１３８】
上記式の一部の実施形態においては、ＱはＮであり、またＲ８はＨ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＷである。
【０１３９】
上記式の一部の実施形態においては、ＱはＣであり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ又はＲＷであり、またＲ９はＨ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＷである。
【０１４０】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒に、５員環を形成し、上記５員環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、１個又は複数個のＲＳ１で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒に、６員環を形成し、上記６員環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、１個又は複数個のＲＳ１で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒に、７員環を形成し、上記７員環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、１個又は複数個のＲＳ１で置換されていてもよい。
【０１４１】
上記式の一部の実施形態においては、ＲＳ１は出現ごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｃ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。
【０１４２】
上記式の一部の実施形態においては、ＲＳ２は出現ごとに、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｃ、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。
【０１４３】
上記式の一部の実施形態においては、ＲａはＲｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、又は（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈである。
【０１４４】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｂはＲｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、又は（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈである。
【０１４５】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｃはＲｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、又は（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈである。
【０１４６】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｄはＲｉ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３員から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＲｇ、又は（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲｇＮＲｈである。
【０１４７】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から７員の環を形成する。上記式の一部の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成する。上記式の一部の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成する。
【０１４８】
上記式の一部の実施形態においては、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から７員の環を形成する。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成する。上記式の一部の実施形態においては、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成する。
【０１４９】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｅはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１５０】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｇはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１５１】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｈはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１５２】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｉはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１５３】
上記式の一部の実施形態においては、ＲｊはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１５４】
上記式の一部の実施形態においては、ｎは０である。別の実施形態においては、ｎは１である。別の実施形態においては、ｎは２である。別の実施形態においては、ｎは０、１、又は２である。別の実施形態においては、ｎは１、２、又は３である。別の実施形態においては、ｎは０又は１である。別の実施形態においては、ｎは１又は２である。
【０１５５】
上記式の一部の実施形態においては、ｐは０である。別の実施形態においては、ｐは１である。別の実施形態においては、ｐは２である。別の実施形態においては、ｐは０又は１である。別の実施形態においては、ｐは１又は２である。
【０１５６】
上記式の一部の実施形態においては、ＸはＨ、Ｆ、又はメチルである。別の実施形態においては、ＸはＨである。別の実施形態においては、ＸはＦである。
【０１５７】
上記式の一部の実施形態においては、Ｘ１はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、またＸはＨ又はＦである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、またＸはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、またＸはＦである。
【０１５８】
上記式の一部の実施形態においては、Ａは、
2021506954.tif 000033
である。
【０１５９】
上記式の一部の実施形態においては、Ａは、
2021506954.tif 000034
である。
【０１６０】
上記式の一部の実施形態においては、Ａは、
2021506954.tif 000035
である。
【０１６１】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、またＬは、
2021506954.tif 000036
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000037
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000038
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【０１６２】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000039
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000040
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１６３】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000041
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000042
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１６４】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000043
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000044
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000045
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【０１６５】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000046
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000047
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１６６】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000048
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000049
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１６７】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、またＬは、
2021506954.tif 000050
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000051
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000052
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【０１６８】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000053
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000054
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１６９】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000055
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000056
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１７０】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000057
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000058
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000059
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【０１７１】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000060
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000061
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000062
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000063
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１７２】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000064
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000065
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000066
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000067
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１７３】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、またＬは、
2021506954.tif 000068
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000069
であり、またＲ２’はＨである。
【０１７４】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000070
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000071
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000072
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１７５】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000073
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＣＮであり、Ｌは、
2021506954.tif 000074
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１７６】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000075
である。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000076
であり、またＲ２’はＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000077
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
【０１７７】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000078
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000079
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、
2021506954.tif 000080
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、Ｌは、
2021506954.tif 000081
であり、Ｒ２’はＨであり、またＲ２は、１から３個のＲ７で置換されたピリジニルである。
【０１７８】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１７９】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１８０】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１８１】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、ＹはＨであり、またＬは、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１８２】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、ＹはＨであり、またＬは、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１８３】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＨである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、ＹはＨであり、またＬは、−ＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）−フェニル又は−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）−ピリジニルであり、当該フェニル及び当該ピリジニルは、１個又は複数個のＲ６で置換されていてもよい。
【０１８４】
別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＦであり、またＹはＣＮである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨであり、またＹはＣＮである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態においては、Ｘ１はＨであり、ＸはＨ又はＦであり、またＹはＣＮである。
【０１８５】
本願の非限定的な例示の化合物には、以下が含まれる。
2021506954.tif 000082
2021506954.tif 000083
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【０１８６】
本願の別の実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態においては、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物は、（＋）又は（−）のエナンチオマーであってもよい。
【０１８７】
本願の範囲内には、その混合物も含めて、全ての異性体を含めることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０１８８】
本願の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグは、それらの互変異性体で存在し得る（例えば、アミド又はイミノエーテル）。そうした互変異性体の全てが、本願の一部として本明細書において検討される。
【０１８９】
本願の化合物は、不斉中心、すなわちキラル中心を含んでもよいため、様々な立体異性体で存在する。本願の化合物の全ての立体異性体と、ラセミ混合物を含むその混合物とは、本願の一部を形成することを意図する。さらに、本願は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本願の化合物が二重結合又は縮合環と結合しているなら、シス体及びトランス体の両方並びに混合物が、本願の範囲内に包含される。本明細書で開示する各化合物は、化合物の一般構造に適合するエナンチオマーを全て含む。この化合物は、ラセミ若しくは鏡像異性的な純粋な形態、又は立体化学の観点でのその他の形態であり得る。アッセイ結果は、ラセミ体、純粋な鏡像異性体又は立体化学の観点でのその他の形態に関して集めたデータを反映し得る。
【０１９０】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的な相違に基づいて、当業者にとって周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法等によって、それぞれの個々のジアステレオマーに分離することが可能である。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリド等のキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマー同士を分離して、また個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することが可能である。また、本願の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、またこれは、本願の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することが可能である。
【０１９１】
本願の化合物は、異なる互変異性体で存在し得、またそうした形態の全てが、本願の範囲内に包含することも可能である。また例えば、この化合物のケト−エノール体及びイミン−エナミン体の全てが、本願に含まれる。
【０１９２】
エナンチオマー（不斉炭素の不在下でも存在し得るもの）、回転異性体、アトロプ異性体、及びジアステレオマーを含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体等である、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグのみならずプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジル等）のように、本願の範囲内で考慮される。（例えば、式（ＩＶ）の化合物が、二重結合又は縮合環を結合している場合、シス体及びトランスの両形態のみならず混合物が、本願の範囲内に包含される。また例えば、この化合物の全てのケト−エノール体及びイミン−エナミン体が、本願に含まれる。）本願の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に含まなくてもよく、又は、例えばラセミ体として、若しくは他の全ての立体異性体若しくは他の選択された立体異性体として混合していてもよい。本願のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年の勧告で定義されたような、ＳまたはＲ配置を有することが可能である。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の語の使用は、本発明の化合物の、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用することを意図している。
【０１９３】
式（ＩＶ）の化合物は、本願の範囲内にあるものでもある塩を形成し得る。本明細書の式の化合物への言及には、別段に明示しない限り、その塩への言及が含まれているものと理解される。
【０１９４】
本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの調節因子である化合物に関する。一実施形態においては、本願の化合物は、Ｔｒｋキナーゼの阻害物質である。別の実施形態においては、本願の化合物は、１つ以上のＴｒｋキナーゼの阻害物質である。
【０１９５】
本願は、本明細書に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、又は互変異性体、並びに本明細書に記載の１つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬組成物に向けられる。
【０１９６】
化合物の調製のための方法
本願の化合物は、標準の化学を含む種々の方法によって作製することができる。以下に与えるスキームに、好適な合成経路を示す。
【０１９７】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明するように有機合成の技術分野で公知の方法によって調製できる。以下に記載するスキームでは、一般的な原則又は化学に従って必要である場合には、感度の高い基又は反応性基のための保護基が用いられることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準方法に従って扱われる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これら基は、当業者にとって容易に明らかである方法を用いて、化合物の合成の都合のよい段階で除去される。選択過程のみならず反応条件及びそれらの実行順序は、式（ＩＶ）の化合物の調製と調和するものとする。
【０１９８】
式（ＩＶ）の化合物に立体中心が存在するか否かを、当業者は認識するであろう。したがって、本願は、あり得る立体異性体の両方（合成において特定されない限り）を含み、またラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも同様に含む。単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとしての化合物が所望される場合は、それは立体選択的合成によって又は最終生成物若しくは何らかの都合のよい中間体の分割によって、得ることができる。最終生成物、中間体又は開始物質の分割は、本技術分野で公知の任意の好適な方法により影響を受けてもよい。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１９９】
本明細書に記載の化合物は、市販の開始物質から作製され得るか、又は公知の有機的、無機的、及び／若しくは酵素的な過程を用いて合成され得る。
【０２００】
本願の化合物は、有機合成の技術分野の当業者にとって周知であるいくつかの方法で調製することが可能である。例えば、本願の化合物は、当業者により理解されるような合成有機化学の技術分野で公知の合成方法又はそのバリエーションと一緒に、以下に記載の方法を用いて合成することが可能である。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これに限定されない。本願の化合物は、一般スキーム１に概略を示した工程に従って合成することが可能である。開始物質は、市販であるか、又は、報告された文献の公知の手順により若しくは説明したとおりに作製するかのいずれかである。
【０２０１】
下記のスキーム及び本明細書の他で使用される略語は以下のとおりである。
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＰＡＯ    （２，６−ジメチルアニリノ）（オキソ）酢酸
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｈ            時間
ＨＣｌ        塩酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー法
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析法
Ｒｆ          保持因子
Ｒｔ          保持時間
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＬＧ          脱離基
ＰＧ          保護基
【０２０２】
一般スキーム１
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式中、Ｘ、Ｘ１、Ｌ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＷ、ＲＳ１、ＲＳ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ｎ、及びｐは、式（ＩＶ）において規定される。
【０２０３】
式中Ｌがピロリジンである式（ＩＶ）の化合物を調製する一般方法について、一般スキーム１に概略を示した。高温で、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサンである溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は水素化ナトリウム（ＮａＨ）である塩基を用いて、１ａをＬ−Ｈでアミノ化することにより、１ｂを生じる。高温で、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である溶媒中で、金属触媒（例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ））、リン酸三カリウム及び（２，６−ジメチルアニリノ）（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）の存在下における１ｃの１ｂへの求核付加により、所望の式（ＩＶ）の化合物を与える。
【０２０４】
上記した過程より生じるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の内容に応じて、キラル塩技術、順相、逆相又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、それらの単一の成分に分離することが可能である。
【０２０５】
上記に示した記載及び式において、様々な基Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ  Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、及びｐ及び他の変数は、別段に明示した場合を除き、上記で規定したとおりであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキーム１の化合物は、本明細書において規定するような式（ＩＶ）の化合物の一般合成法を説明するために、選ばれた基で表したに過ぎない。
【０２０６】
化合物の使用方法
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼの調節と関連する疾患又は障害を治療する又は予防する方法に関する。この方法は、Ｔｒｋキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の組成物及び化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２０７】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの調節と関連する疾患又は障害を治療する又は予防する方法に関する。この方法は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の組成物及び化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２０８】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼの阻害に関連する患者における疾患又は障害を治療する、予防する、阻害する、又は除去する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、上記方法に関する。一実施形態においては、疾患又は障害はがんである。
【０２０９】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの阻害に関連する患者における疾患又は障害を治療する、予防する、阻害する、又は除去する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、上記方法に関する。
【０２１０】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２１１】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２１２】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患を治療する又は予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【０２１３】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患を治療する又は予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【０２１４】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患を治療する又は予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【０２１５】
本願の別の態様は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害することと関連する疾患を治療する又は予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【０２１６】
本願はまた、Ｔｒｋキナーゼが介在する疾患又は症状の治療、予防、阻害、又は除去において使用される医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の調製のための、Ｔｒｋキナーゼの阻害物質の使用に関する。
【０２１７】
本願はまた、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼが介在する疾患又は症状の治療、予防、阻害、又は除去において使用される医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の調製のための、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの阻害物質の使用に関する。
【０２１８】
別の態様において、本願は、Ｔｒｋキナーゼが介在する疾患又は症状を治療する、予防する、阻害する、又は除去するための医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の製造方法に関する。
【０２１９】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼが介在する疾患又は症状を治療する、予防する、阻害する、又は除去するための医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の製造方法に関する。
【０２２０】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体の調節と関連する疾患又は障害を治療する又は予防する方法に関する。この方法は、Ｔｒｋキナーゼ融合体の調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の組成物及び化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２１】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体の調節と関連する疾患又は障害を治療する又は予防する方法に関する。この方法は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体の調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の組成物及び化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２２】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体の阻害と関連する患者における疾患又は障害を治療する、予防する、阻害する、又は除去する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、上記方法に関する。一実施形態においては、疾患又は障害はがんである。
【０２２３】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体の阻害と関連する患者における疾患又は障害を治療する、予防する、阻害する、又は除去する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、上記方法に関する。
【０２２４】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２５】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０２２６】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体を阻害することと関連する疾患を治療する又は予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【０２２７】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体を阻害することと関連する疾患を治療する又は予防する方法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【０２２８】
本願の別の態様は、Ｔｒｋキナーゼ融合体を阻害することと関連する疾患を治療する又は予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【０２２９】
本願の別の態様は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体を阻害することと関連する疾患を治療する又は予防するための医薬の製造における、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
【０２３０】
本願はまた、Ｔｒｋキナーゼ融合体が介在する疾患又は症状の治療、予防、阻害、又は除去において使用される医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の調製のための、Ｔｒｋキナーゼ融合体の阻害物質の使用に関する。
【０２３１】
本願はまた、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体が介在する疾患又は症状の治療、予防、阻害、又は除去において使用される医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の調製のための、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体の阻害物質の使用に関する。
【０２３２】
別の態様において、本願は、Ｔｒｋキナーゼ融合体が介在する疾患又は症状を治療する、予防する、阻害する、又は除去するための医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の製造方法に関する。
【０２３３】
別の態様において、本願は、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼ融合体が介在する疾患又は症状を治療する、予防する、阻害する、又は除去するための医薬であって、式（ＩＶ）の化合物を含む、上記医薬の製造方法に関する。
【０２３４】
上記方法の一部の実施形態において、疾患又は障害は、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障、及び広隅角緑内障から選択される。
【０２３５】
一部の実施形態において、がんは、肺腺がん、肝内胆管がん、結腸がん、乳頭様甲状腺がん、小児グリオーマ、肉腫、グリア芽腫、スピッツ母斑様新生物、星状細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、低悪性度グリオーマ、高悪性度グリオーマ、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、乳腺相似分泌がん、甲状腺がん、ユーイング肉腫、腺様嚢胞がん、及び円柱腫から選択される。
【０２３６】
他の実施形態において、本願は、がんと関連する疾患若しくは障害の治療、予防、阻害、又は除去に用いられる医薬の調製のための、Ｔｒｋキナーゼの阻害物質の使用に関する。
【０２３７】
他の実施形態において、本願は、がんと関連する疾患若しくは障害の治療、予防、阻害、又は除去に用いられる医薬の調製のための、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの阻害物質の使用に関する。
【０２３８】
別の実施形態において、本願は、式（ＩＶ）の化合物、又は本願の化合物とがんの治療に用いられる薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２３９】
本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、小脳星状細胞腫、肝外胆管がん、膀胱がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、視経路及び視床下部グリオーマ、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質がん、膵島細胞がん、原発性中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、子宮頚がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫／ユーイング腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、ホジキン病、下咽頭がん、視床下部及び視経路グリオーマ、眼球内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、肝がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、眼球内黒色腫、メルケル細胞がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、グリア芽腫、口腔がん、口腔及び口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、脳下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、移行上皮がん（例えば、腎盂及び尿管）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、骨の悪性線維性組織球腫、軟部肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、胃（胃部）がん、テント上原始神経外胚葉及び松果体部腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍から選択される。他の実施形態においては、がんは、非小細胞肺がんである。本明細書に記載の方法の他の実施形態において、がんは、脱分化ＩＤ誘導型がん（ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ＩＤ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｎｃｅｒ）である。さらに他の実施形態において、がんは、造血器がんである。他の実施形態において、がんは、Ｔｒｋキナーゼ阻害に感受性であるがんである。
【０２４０】
本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、がんは、前立腺がん、膵がん、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、神経芽細胞腫、グリア芽腫、髄芽細胞腫、腺がん、ユーイング肉腫、及び白血病から選択される。
【０２４１】
本願の実施形態のいずれかにおいて、がんは任意の器官における任意のがんとすることが可能であり、例えばがんは、グリオーマ、甲状腺がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞がん、胃がん、結腸がん、消化管間質性がん、膵がん、胆管がん、ＣＮＳがん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、腎がん、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及びメラノーマ、及びその組合せからなる群から選択される。
【０２４２】
本願の実施形態のいずれかにおいて、がんは、１つ又は複数の遺伝子融合体の作用を経て発生することができる。こうした遺伝子融合体はしばしば、「ドライバー融合体」又は「ドライバー遺伝子融合体」と呼ばれ、またＴｒｋキナーゼをコードする遺伝子に関与する遺伝子融合体を含み得るがこれに限定されない。例示的な遺伝子融合体としては、ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３、ＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１、ＣＤ７４−ＮＴＲＫ１、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＮＴＲＫ１、ＴＰＲ−ＮＴＲＫ１、ＴＦＧ−ＮＴＲＫ１、ＰＰＬ−ＮＴＲＫ１、ＣＨＴＯＰ−ＮＴＲＫ１、ＡＲＨＧＥＦ２−ＮＴＲＫ１、ＮＦＡＳＣ−ＮＴＲＫ１  ＢＣＡＮ−ＮＴＲＫ１、ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１、ＴＰ５３−ＮＴＲＫ１、ＱＫＩ−ＮＴＲＫ２、ＮＡＣＣ２−ＮＴＲＫ２、ＶＣＬ−ＮＴＲＫ２、ＡＧＢＬ４−ＮＴＲＫ２、ＴＲＩＭ２４−ＮＴＲＫ２、ＰＡＮ３−ＮＴＲＫ２、ＡＦＡＰ１−ＮＴＲＫ２、ＳＱＳＴＭ１−ＮＴＲＫ２、ＢＴＢ１−ＮＴＲＫ３、ＬＹＮ−ＮＴＲＫ３、及びＲＢＰＭＳ−ＮＴＲＫ３が挙げられるが、これに限定されない。
【０２４３】
他の実施形態において、がんは、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽腫、膀胱がん、副腎皮質がん、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、胃がん、直腸がん、甲状腺がん、ホジキンリンパ腫、及びびまん性大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０２４４】
本願の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に向けられる。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤をさらに含んでもよい。
【０２４５】
一実施形態において、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障、及び広隅角緑内障を含む、１つ又は複数のＴｒｋキナーゼの調節と関連する疾患又は障害を治療する方法は、当該疾患又は障害のうちの少なくとも１つに悩まされている患者に、式（ＩＶ）の化合物を投与することを含む。
【０２４６】
１つ又は複数のＴｒｋキナーゼを阻害する本願の化合物又は組成物の１つの治療的用途は、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障、又は広隅角緑内障に悩まされている患者又は対象に対して治療を提供することである。
【０２４７】
本願の開示される化合物は、対象において、障害を治療する若しくは予防する及び／又はその発生を予防する有効量で投与することが可能である。
【０２４８】
本願の化合物は、１つ若しくは複数の治療薬との組合せ療法（薬学的組合せ）において又は例えば非薬物療法であるような様式において、治療有効量で投与することが可能である。例えば、他の抗増殖性物質、抗がん物質、免疫調節性物質、又は抗炎症性物質とともに、相乗効果が生じ得る。本願の化合物を他の療法と共に投与する場合、共に投与する化合物の用量は、もちろん、用いる併用薬の種類、用いる特定薬、治療される症状等に応じて変動することとなる。
【０２４９】
組合せ療法には、他の生理活性物質（例えば、第二の異なる抗悪性腫瘍薬、又はＤＮＡ修復のＴｒｋキナーゼ非依存性機序を標的とする第二の薬剤等であるがこれに限定されない）と非薬物療法（例えば、手術又は放射線治療等であるがこれに限定されない）とのさらなる組合せで、主題の化合物を投与することを含む。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物と、好ましくは本願の化合物の効果を高めることができる化合物と、組み合わせて用いることが可能である。本願の化合物は、他の薬物療法又は治療法に対して同時（１つの製剤として又は別個の製剤として）に又は連続的に投与することが可能である。通常は、組合せ療法は、治療法の単一のサイクル又はコース中に、２つ以上の薬物の投与を想定している。
【０２５０】
開示の化合物の投与は、治療薬の投与の任意の形態を介して達成することが可能である。これら形態には、例えば経口投与、経鼻投与、非経口投与、経皮投与、皮下投与、膣内投与、頬側投与、直腸内投与又は局所投与の形態等である、全身又は局所の投与が含まれる。
【０２５１】
開示の組成物は、意図する投与形態に応じて、固体、半固体、又は液体の剤形とすることが可能であり、例えば、注射剤、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉剤、液剤、懸濁剤等であり、単位投与量で、従来の薬務に合わせることもある。同様に、組成物はまた、静脈内（急速静注及び点滴の両方）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、また全て薬学的技術分野の当業者にとって周知の形態を用いて、投与することが可能である。
【０２５２】
例示的な医薬組成物は、錠剤及びゼラチンカプセルであって、本願の化合物と、ａ）例えば精製水、例えば水素化若しくは部分的に水素化した植物油若しくはその混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、例えばＥＰＡ若しくはＤＨＡ等の魚油、若しくはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくはその混合物等であるトリグリセリド油、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／又はグリシンである、希釈剤；ｂ）例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／若しくはポリエチレングリコールである、滑沢剤；錠剤用も同様；ｃ）所望であれば、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばグルコース若しくはベータラクトース、コーンシロップ等の天然糖、例えばアカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウム等の天然ゴム及び合成ゴム、蜜蝋及び／若しくはポリビニルピロリドンである、結合剤；ｄ）例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡混合物である、崩壊剤；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）及び甘味剤；ｆ）例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ等である乳化剤若しくは分散剤、若しくは他の許容される乳化剤；並びに／又はｇ）例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、及びＰＥＧ２００等である、化合物の吸収を高める薬剤等である、薬学的に許容される担体とを含む、上記錠剤及びゼラチンカプセルである。
【０２５３】
液体の、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散等により調製可能である。例えば、開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、食塩水、ブドウ糖水、グリセリン、エタノール等に溶解又は混合して、それによって注射可能な等張液又は等張懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質等のタンパク質を用いて、開示の化合物を可溶化することが可能である。
【０２５４】
開示される化合物はまた、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを用いて、脂肪性の乳剤又は懸濁剤から調製することが可能である座薬として配合することも可能である。
【０２５５】
ペアレンタルに注射可能な投与は通常、皮下、筋肉内、又は静脈内の注射及び点滴に用いられる。注射剤は、従来の形態で、液体の溶液若しくは懸濁液又は注射前に液体中に溶解するのに好適な固体のいずれかの形態として、調製することが可能である。
【０２５６】
本願の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物とその薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に向けられる。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤をさらに含んでもよい。
【０２５７】
開示の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び病状；治療しようとする症状の重症度；投与経路；患者の腎機能又は肝機能；並びに用いられる特定の開示の化合物を含む、種々の因子に応じて選択する。当業者である医師又は獣医は、症状の進行を予防する、対抗する又は止めるのに必要となる薬剤の有効量を容易に決定して処方することが可能である。
【０２５８】
開示の化合物の有効投与量は、明示した効果のために用いる場合、症状を治療するために、必要に応じて、約０．５ｍｇから約５０００ｍｇの範囲の開示の化合物に及ぶ。インビボ又はインビトロで使用する組成物は、約０．５、約５、約２０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２５０、約５００、約７５０、約１０００、約１２５０、約２５００、約３５００、又は約５０００ｍｇの開示の化合物、又は用量の列記のうちのある量から別の量までの範囲で、開示の化合物を含有することが可能である。一実施形態においては、組成物は、スコア化することが可能である錠剤の形態である。
【実施例】
【０２５９】
本開示について、以下の実施例及び合成スキームによってさらに説明するが、これは本開示の範囲又は趣旨を、本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきでない。この実施例は、特定の実施形態を説明するために提供されること、及びそれによって開示の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。さらに、種々の他の実施形態に対して、その変形及び均等物を有してもよく、これらは本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、当業者が想起できるということを理解されたい。
【０２６０】
分析方法、材料、及び器具
別段に明記しない限り、試薬及び溶媒は、販売元から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００又は４００ＭＨｚでブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）又はバリアン社（Ｖａｒｉａｎ）のいずれかの分光計で得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊは、ヘルツで報告する。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。質量スペクトルは、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ質量分光計（イオントラップＥＳＩ）を用いて集めた。純度及び低解像度質量スペクトルのデータは、Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及びウォーターズ社のＺＱ質量分光計を備えた、ウォーターズ社のＡｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−Ｃｌａｓｓ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを用いて測定した。データは、ウォーターズ社ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアを用いて取得し、純度は、ＵＶ波長２２０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＥＳＩで特徴決定した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣのＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ；流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ；溶媒Ａ（９５／５／０．１の１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）、溶媒Ｂ（９５／５／０．０９のアセトニトリル／水／ギ酸）；グラジエント：０から２分まで５〜１００％Ｂ、２．２分まで１００％Ｂを保持、その後２．２１分で５％Ｂ。
【０２６１】
実施例１：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５２）：
2021506954.tif 000103
工程１．（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000104
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩（４０４０ｍｇ、１８．３９３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．６７ｇ、１６．７２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．７ｍＬ、６６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を１．２Ｌの水の上に注いで、沈殿物を濾過で回収した。濾液をまた、ＡｃＯＥｔで注出し、濃縮し、そして当該物質をまとめて、生成物を黄色固体（７．１ｇ、１００％）として得て、これはそれ自体を使用した。
【０２６２】
工程２．（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000105
ＤＭＦ（脱気、１．２ｍＬ）中のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＮ２で脱気し（１０分）、次いで、１２０℃で１６時間攪拌した。ピラゾール（３３ｍｇ、２当量）中の、ヨウ化銅（９．３ｍｇ、０．２当量）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、２当量）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．０ｍｇ、０．２当量）をさらに少しずつ加えた。反応混合物をＮ２で脱気し（１０分）、次いで、１２０℃で１６時間攪拌した。水を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を水で（１×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いた順相クロマトグラフィーで、次いで１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の３０〜８０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体（３７ｍｇ、４１％）として化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７７−８．４１及び７．８０−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３７−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．６９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ）及び６．１１−５．９６（ｍ）（１Ｈ），５．４６−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２  ［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２６３】
実施例２：（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１５４）：
2021506954.tif 000106
工程１．４−クロロ−１−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オン：
2021506954.tif 000107
乾燥ＴＢＭＥ（１１ｍＬ）中のジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９７５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７８℃まで冷却した。懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で約３０分間攪拌し、次いで乾燥ＴＢＭＥ（０．５ｍＬ）中の２，５−ジフルオロピリジン（１０００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。１時間後、混合物に、−７８℃で、乾燥ＴＢＭＥ（０．９ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（１４３９ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１時間攪拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、一晩で室温まで自然昇温した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し（３×２０ｍＬ）、１つにまとめた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、橙色油（１９００ｍｇ、１００％）として表題化合物を得た。さらに精製することなく使用した。
【０２６４】
工程２．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
2021506954.tif 000108
４−クロロ−１−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＲＢＦ中に、窒素下、室温で、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）を加え、その後に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（０．７２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃の油浴中で２０時間攪拌し、反応はＴＬＣで完了とした。フラスコを氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え（約５０ｍＬ、白色固体の形成）；ＥｔＯＡｃで希釈し、超音波にかけて、固体を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去し、黄色油として与えた。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇカラム、ウェットロード（ｗｅｔｌｏａｄ）、０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて、ＳｉＯ２で精製し、黄色がかった油（３６５ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。
【０２６５】
工程３．２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）ピロリジン−２−イル）−３，６−ジフルオロピリジン：
2021506954.tif 000109
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、窒素下で、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中に溶解した。混合物を−７８℃で冷却し、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した（温度は−７０℃より高くなってはならない）。混合物を−７８℃で攪拌した。３時間後、次いでＬｉＨＭＤＳ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、混合物を３０分かけて０℃まで自然昇温した。０℃で１時間後、反応物を冷却して−７８℃まで戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を室温まで自然昇温し、ＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。次いで、シリカを加え、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン中０から２５％のアセトンのグラジエントにより精製して、透明油として表題化合物（１４１ｍｇ、４３％）を得た。
【０２６６】
工程４．（Ｒ）−３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン：
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メタノール（１０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）ピロリジン−２−イル）−３，６−ジフルオロピリジン（１３８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４８０ｕＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で６０分攪拌して、それを濃縮して（Ｒ）−３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン：（８８ｍｇ、１００％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６７】
工程５．（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000111
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４０ｕＬ、１．９１）の混合物を、２０℃で３日間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中０から２５％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また１０ｍＭのＡｍＦｏｒｍ溶液中の０から１００％のＭｅＣＮのグラジエントを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、白色固体（１４０ｍｇ、７７％）として表題化合物を得た。
【０２６８】
工程６．（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000112
ＤＭＦ（脱気、０．１０ｍＬ）中のヨウ化銅（２．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えて、その後にＤＭＦ（脱気、０．２６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、１２０℃で１６時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を水で（１×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０〜８０％のＡｃＯＥｔを用いた順相クロマトグラフィーで、またＡｍＦｏｒバッファー中４０〜７０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、淡黄色固体（３．５ｍｇ、１３％）として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２６９】
実施例３：（Ｒ）−４−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（Ｉ−１５７）：
2021506954.tif 000113
工程１．（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000114
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中に溶解させて、それにＮＢＳ（２６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で攪拌した。終了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、水／飽和食塩水で洗浄し（１×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中０〜３％のＭｅＯＨを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体（４３４ｍｇ、７２％）として生成物を得た。
【０２７０】
工程２．（Ｒ）−４−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソキサゾール：
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（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ｄｃｍ（８．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を密封管に充填した。脱気したジオキサン／水（１０／１、０．６ｍＬ）の溶液を加え、反応物を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、生成物を、水中の０〜１００％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、またＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを用いた順相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、白色固体（１１．７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８５−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１７−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−１．７７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋１］＋，９６％。
【０２７１】
実施例４：（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｉ−１７０）：
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工程１．（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
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ＤＭＦ（１．２ｍＬ、脱気）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間攪拌した。水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を水で（１×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０〜８０％のＡｃＯＥｔを用いた順相クロマトグラフィーで、また次いで１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の２０〜８０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（２２ｍｇ、４９％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１６−９．０７（ｍ）及び８．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）（１Ｈ），８．６５−８．５４及び８．３６−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．０５及び６．９９−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び６．１４−６．０５（ｍ）（１Ｈ），５．４８−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７２】
実施例５：（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−１７３）：
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工程１．（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
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２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を、エチレングリコール（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄した。生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜６０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１．７ｍｇ、５％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．５０及び８．３１−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６９及び７．５５−７．４４及び７．３９−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．６９−６．５８及び６．１３−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７３】
実施例６：（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１７４）：
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工程１．（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジメチルホスフィンオキシド：
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ＤＭＦ（０．４ｍＬ、脱気）中のジメチルホスフィンオキシド（１２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ、脱気）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで反応混合物を、１５０℃（ＭＷ）で４５分間攪拌した。数滴の水を加えて、生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜７０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１２．５ｍｇ、２２％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８１−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．５３及び８．１４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．５８及び６．１３−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４９及び５．４１−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７４】
実施例７：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７５）：
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工程１．（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
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（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、ジオキサン及び水（４：１；２．２５ｍＬ）の脱気した溶液中で、８５℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中０から１００％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体（４５ｍｇ、４５％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０６−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７５】
実施例８：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８７）
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工程１．（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
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バイアル中で、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、それに０．１ｍＬのＡｃＯＨを加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）及び水素バルーンをバイアルに取り付けた。必要に応じて水素を再充填しながら混合物を数日間攪拌し、反応をＬＣＭＳ（７分実行）で追跡した。水素との攪拌の５日後、６０％の変換が起こっていたので、反応を停止した。パラジウムを濾別して、溶媒を留去した。生成物を、ＡｍＦｏｒ中４０〜５５％のＭｅＣＮによりセミ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（４．１ｍｇ、１４％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．４２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７６】
実施例９：（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７６）：
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工程１．（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド：
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マグネチックスターラーの攪拌棒を入れたバイアルに、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）を詰めた。次いでバイアルを氷浴で冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０５ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後にＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。次いで混合物を７０℃で１８時間攪拌した。次いで溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、反応物が酸性でなくなるまで加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物（７０．５ｍｇ、９５％）はさらに精製することなく、それ自体を使用した。
【０２７７】
工程２．（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
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ＤＡＳＴ（２６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５２．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で７時間攪拌し、次いで追加分のＤＡＳＴ（５３μＬ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで追加分のＤＡＳＴ（９０μＬ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで追加分のＤＡＳＴ（１８０μＬ、１０当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０〜１００％のＡｃＯＥｔを用いた順相クロマトグラフィーで、また次いで１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の２０〜７０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１６ｍｇ、２８％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８１−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．５２（ｍ）及び８．０３（ｓ）（１Ｈ），８．３２−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．５８及び６．１２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２７８】
実施例１０：（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１７８）
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工程１．（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：
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２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を、エチレングリコール（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄した。生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜６０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（６．３ｍｇ、１９％）として生成物を得た。
【０２７９】
工程２．（Ｒ）−２−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール：
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ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（１４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４ｕＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。所望の中間体（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドが８０％で形成し、同様にカルボキサミドの副生成物が形成した。バージェス試薬（１５２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、次いで水で（１×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の１０〜７０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（２４ｍｇ、４３％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０５−８．９７及び８．８４−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．５６及び８．４５−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）及び６．１７−６．０５（ｍ）（１Ｈ），５．５５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２８０】
実施例１１：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１７９）：
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４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール：
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工程１：トリチルクロリド（６９２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、次いで水で（１×）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを用いて粉砕することにより精製し、灰白色固体（８０４ｍｇ、８９％）を得た。
【０２８１】
工程２：２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（水中で３０％、０．３７ｍＬ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（６９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、灰白色固体として１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（４２５ｍｇ、８１％）を得た。
【０２８２】
工程３：３−ヨードオキセタン（０．２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、次いでＨ２Ｏで（２×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜３０％のＡｃＯＥｔを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、白色固体として４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（２９５ｍｇ、７１％）を得た。
【０２８３】
工程４：ＴＦＡを、０℃で、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１９９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、反応混合液を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。１つにまとめた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。未精製材料は、次の工程でそれ自体を用いた。
【０２８４】
工程１．（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000134
実施例００１で説明した手順により、上記で調製した４−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製し、灰白色固体（１７ｍｇ、４％）として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７７−８．６６及び８．５９−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．５８及び６．０９−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１１及び４．９９−４．７４（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２８５】
実施例１２：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８０）：
2021506954.tif 000135
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール：
2021506954.tif 000136
実施例００１で説明した手順により、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを用いて調製し、凍結乾燥後、淡黄色固体（２４ｍｇ、５１％）として表題化合物を得た。
【０２８６】
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000137
ＮａＨ（７．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（０．８５ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで２−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加えて（過剰なＮａＨをクエンチするために数滴）、次いで混合物をＣ１８に直接ロードし、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜７０％のＭｅＣＮを用いて精製し、凍結乾燥後、橙色固体（１９ｍｇ、３３％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）及び８．６１−８．５１（ｍ）（１Ｈ），８．４８−８．３６（ｍ）及び７．７４（ｓ）（１Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）及び６．１２−５．９８（ｍ）（１Ｈ），５．４８−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２８７】
実施例１３：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８１）：
2021506954.tif 000138
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000139
小バイアル中で、ＮＭＰ（１．１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｃｕｌ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びメチルスルフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、窒素を約１分間バブリングし、次いで、密封したバイアル内の混合物を、油浴中で１４０℃で加熱した。５時間後、加熱を止め、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮＨ４ＯＨ／水１：２で３回洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０から４０％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また１０ｍＭのＡｍＦｏｒｍ中の０から１００％のＭｅＣＮのグラジエントを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色固体（１１．２ｍｇ、２２％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｓ，０．５Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，０．５Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，０．６Ｈ），５．９１（ｓ，０．４Ｈ），５．６１（ｓ，０．６Ｈ），５．２２（ｓ，０．４Ｈ），４．１５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．００（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２８８】
実施例１４：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−１８２）：
2021506954.tif 000140
（Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン：
実施例００２に記載した手順により、３−フルオロピリジンを用いて調製し、無色油（１．０６ｇ、１％）として表題化合物を得た。
【０２８９】
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000141
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（１１６３ｍｇ、４．３０２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．７６ｇ、６．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間攪拌し、次いで一晩、室温まで冷却した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥して濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜１００％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、橙色油（１．４２ｇ、５０％）として単離した。
【０２９０】
2021506954.tif 000142
実施例００２に記載した手順により、（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１１．４ｍｇ、４３％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２［Ｍ＋１］＋，９８％。
【０２９１】
実施例１５：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール及び（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（Ｉ−１８３及びＩ−１８４）：
2021506954.tif 000143
１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール：
2021506954.tif 000144
１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾールの合成は、ＵＳ−２０１６０１８５７８５ーＡ１に報告されるとおりに実行した。
【０２９２】
（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール及び（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール：
2021506954.tif 000145
実施例００１に記載した手順により、１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾールを用いて調製し、凍結乾燥後、黄色固体（１０．６ｍｇ、１８％）として、（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．４２−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．９５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％、また（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾールを、凍結乾燥後、黄色固体（３．２ｍｇ、５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３９−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．００−３．４８（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，３Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２９３】
実施例１６：（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（Ｉ−１８５）：
2021506954.tif 000146
（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン：
2021506954.tif 000147
ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、モルホリン（１１ｕＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｕＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、次いで水で（１×）及び飽和食塩水で（１×）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜５０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１５ｍｇ、３７％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．５４及び８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９及び７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６０及び６．１４−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５２（ｍ，９Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２９４】
実施例１７：（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｉ−１８６）：
2021506954.tif 000148
（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン：
2021506954.tif 000149
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（７４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで反応混合物を、２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×）。１つにまとめた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の５〜４０％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、黄色固体（１９ｍｇ、２４％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５０（ｍ）及び７．６９（ｓ）（１Ｈ）８．４２−８．３０（ｍ）及び８．１６（ｓ）（１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）及び６．０９−５．９８（ｍ）（１Ｈ），５．５１−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．７６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２９５】
実施例１８：（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−１９５）：
2021506954.tif 000150
（Ｒ）−３−ヨード−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000151
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェネタンアミン（ｐｈｅｎｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（１１７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５０ｍＬ、２．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳによる非常にクリーンなプロファイル。反応混合物を、ＡｍＦｏｒバッファー中０〜１００％のＭｅＣＮを用いた精製のために、逆相クロマトグラフィーに直接かけ、黄色固体として表題化合物を得た。
【０２９６】
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000152
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１３５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、それにＮａＨ（１１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で３０分間攪拌して、ＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、さらなるＮａＨ（１０２ｍｇ、４．２５６ｍｍｏｌ）を、その後ＭｅＩ（０．７８ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１８時間攪拌した。精製のために、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーに直接かけた。１つにまとめた所望の分画を凍結及び凍結乾燥して、黄色半固体物質として生成物を得た。
【０２９７】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000153
実施例００１に記載した手順により、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製し、凍結乾燥後、黄色固体（３２ｍｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０２９８】
実施例１９：（Ｒ）−３−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｉ−１９７）：
2021506954.tif 000154
（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：
2021506954.tif 000155
実施例００１で説明した手順により、１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて調製し、黄色油（６８ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。
【０２９９】
（Ｒ）−３−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチル尿素：
2021506954.tif 000156
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を溶解し、シリンジを用いてジメチルカルバミン酸クロリド（４０ｕＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下する。混合物を室温で４８時間攪拌する。全体を濃縮し、生成物を、ヘキサン中のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、淡褐色固体（９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．３［Ｍ＋１］＋，＞９７％。
【０３００】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチルスルホニル尿素（Ｉ−１９８）：
2021506954.tif 000157
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１−ジメチルスルホニル尿素：
2021506954.tif 000158
実施例０１９で説明した手順により、ジメチルスルファモイルクロリドを用いて調製し、凍結乾燥後、白色固体（２６．７ｍｇ、６８％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．３３−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３９−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．６２−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．３［Ｍ＋１］＋，＞９７％。
【０３０１】
実施例２１：（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２０６）：
2021506954.tif 000159
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000160
ＤＭＦ（３７０ｍＬ）中の（Ｒ）−３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（１０．３ｇ，０．０４ｍｏｌ）、５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３日間攪拌した。混合物を、氷／水１：１（２Ｌ）にゆっくり滴下し、固体を砕いた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。両方の残渣を１つにまとめて、ヘキサン中０から１５％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、灰白色固体（１１．２ｍｇ、７１％）として表題化合物を得た。
【０３０２】
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000161
実施例００１に記載した手順により、１Ｈ−ピラゾールと共に（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを用いて調製し、白色固体（３９ｍｇ、４５％）として表題化合物を得た。
【０３０３】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000162
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中０から６０％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体（４５ｍｇ、９５％）として表題化合物を得た。
【０３０４】
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000163
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を密封管に充填した。脱気したジオキサン／水（５／１）（０．７ｍＬ）を充填し、反応物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮して、ヘキサン中０から１００％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また１０ｍＭのＡｍＦｏｒｍ中の３５から５５％のＭｅＣＮのグラジエントを用いた分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、白色固体（１０．８ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３０５】
実施例２２：１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−２０８）：
2021506954.tif 000164
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール：
2021506954.tif 000165
オーブンで乾燥したバイアルに、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＡＯ（８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−オール（１６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを真空にしてＮ２置換し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間脱気した。反応物を、１００℃で３６時間攪拌する。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜１００％のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を濃縮し、ＭｅＣＮ及び水より凍結乾燥して、灰白色固体（５．２４ｍｇ、２６％）として所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．６４（ｍ，４Ｈ），６．４５−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３０６】
実施例２３：１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−２０９）：
2021506954.tif 000166
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000167
実施例０１４で説明した手順により、１Ｈ−ピラゾールを用いて調製し、薄黄色固体（１１５ｍｇ、５４％）として表題化合物を得た。
【０３０７】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000168
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で、及び水／飽和食塩水（１：１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０〜１００％のＡｃＯＥｔを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、灰白色固体（８１ｍｇ、６０％）として生成物を得た。
【０３０８】
１−（１−（５−（（Ｒ）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−オール：
2021506954.tif 000169
実施例０２２に記載した手順により、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから調製し、凍結乾燥後、黄色固体（５．４ｍｇ、３６％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３０９】
実施例２４：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１４）：
2021506954.tif 000170
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000171
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１ＭのＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（３０ｕＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温めていき、同温で７日攪拌し、７０％の変換を達成した。反応物を、メタノールで希釈し、室温で攪拌していった。翌朝、反応物を濃縮し、さらに精製することなく残渣を使用した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記（Ｒ）−５−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−オール（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び３−ヨードオキセタン（２０ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴中、１５０℃で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０から１００％のアセトンのグラジエントを用いた順相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、また１０ｍＭのＡｍＦｏｒｍ中の３５から５５％のＭｅＣＮのグラジエントを用いた分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、灰白色固体（１．１ｍｇ、１０％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．００−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．１［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３１０】
実施例２５：（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１６）：
2021506954.tif 000172
（Ｒ）−５−（２−（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000173
バイアル中で、ＭｅＯＨ（１ｍＬを加え、それに金属Ｎａ（８ｍｇ）を加えた。これをＮ２下で溶液が透明になるまで攪拌した。溶液の０．２５ｍＬ分注を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で２日にわたって攪拌した。全体を濃縮し、生成物を、ヘキサン中のアセトンを用いた順相フラッシュクロマトグラフィーで、及びＡｍＦｏｒ中０〜１００％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで、溶離した。生成物を凍結乾燥し、灰白色固体として表題化合物（７．２８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３０−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３１１】
実施例２６：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−２１７）：
2021506954.tif 000174
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
2021506954.tif 000175
バイアル中に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、それにジメチルアミン（２Ｍ、０．０５ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。これをＮ２下、１４０℃で一晩攪拌した。全体を逆相カラムクロマトグラフィーに直接加え、生成物をＡｍＦｏｒ中０〜１００％のＭｅＣＮを用いて精製した。生成物を凍結乾燥して、灰白色固体（１４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．２０（ｍ，１．７Ｈ），６．０２−５．９５（ｍ，０．３Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，０．７Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，０．３Ｈ），４．０５−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３１２】
実施例０２７：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２１９）：
2021506954.tif 000176
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000177
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、ジオキサン及び水（４：１；２ｍＬ）の脱気した溶液中で１００℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中０から１００％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、次いで１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の０〜１００％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。生成物を、灰白色固体（５７．２ｍｇ、５５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．１６−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．４４−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．３［Ｍ＋１］＋，＞９６％。
【０３１３】
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−２２０）：
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（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン：
2021506954.tif 000179
工程１：１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（９１０ｍｇ、５．８２８ｍｍｏｌ）を含有するＲＢＦ中に、窒素下、室温で、ＴＨＦ（１４ｍＬ）を加え、その後（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０６０ｍｇ、８．７４３ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（１．８３ｍＬ、８．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃の油浴中で２０時間攪拌し、反応はＴＬＣ及びＬＣＭＳにより追跡した。フラスコを氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え（２５０ｍＬ、白色固体の形成）；ＥｔＯＡｃで希釈し、超音波にかけて、固体を濾別除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して溶媒を留去して、黄色油（１．４５ｇ）として与えた。
【０３１４】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４７０ｍｇ、３．４０１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内、窒素下で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶解した。混合物を−７８℃で冷却し、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（４．１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した（温度は−７０℃より高くなってはならない）。混合物を−７８℃で攪拌した。２時間後、ＬＣＭＳにより、１つの生成物のみが存在するようである完全な変換が示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。未精製材料（１．６３ｇ）は、次の工程でそれ自体を使用した。ＮＭＲ解析より、ジアステレオ異性体（ｄｒ）の１０．２：１の比が示された。
【０３１５】
工程３：メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６３８ｍｇ、６．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）を加えた。混合物を０℃で６０分間攪拌し、それを濃縮した。全体を１ＮのＨＣｌとＡｃＯＥｔとの間で分離して、水層を回収した。有機層を、１ＭのＨＣｌで３回抽出した。１つにまとめた水層を、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、全体を、新しいＡｃＯＥｔで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、黄色油（９９０ｍｇ、３工程全体で９０％）として（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンを得た。
【０３１６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000180
実施例００１で説明した手順により、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン及び５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから調製し、橙色油（７１３ｍｇ、３３％）として表題化合物を得た。
【０３１７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000181
実施例００１で説明した手順により、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミンから、また１Ｈ−ピラゾールを用いて調製し、橙色蝋様固体（１３８．８ｍｇ、３３％）として表題化合物を得た。
【０３１８】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000182
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１３９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が示された。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中０から１００％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体（１８１ｍｇ、１００％）として表題化合物を得た。
【０３１９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン：
2021506954.tif 000183
実施例０２７で説明した手順により、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミンから、また２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて調製し、凍結乾燥後、灰白色固体（１２．０ｍｇ、２８％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３２０】
実施例２９：（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２１）：
2021506954.tif 000184
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000185
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７日間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中１０から６０％のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体（１５７ｍｇ、４４％）として表題化合物を得た。
【０３２１】
（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000186
実施例０２７で説明した手順により、（Ｒ）−５−（２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製し、灰白色固体（６．６８ｍｇ、１９％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７８−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３２２】
実施例３０：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２３）：
2021506954.tif 000187
２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン：
2021506954.tif 000188
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（１．２６ｇ、１７．０４６ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で、水素化ナトリウム（６０％、７２７ｍｇ、１８．１８３ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加えた。反応物を１時間攪拌して、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２ｇ、１１．３６４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間加熱して、２５℃に冷却して、翌朝まで攪拌した。混合物をエーテルで希釈して、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮し、黄色固体として、２．６ｇをわずかに超える表題化合物（１００％とみなす）を与えた。
【０３２３】
工程２：無水ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン（１．６２６ｇ、７．０６８モル）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．１１ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｍＬ、８．８３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加えて、反応混合物を室温まで温め、攪拌を２時間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、また有機層を乾燥及び濃縮して、わずかに黄色の油として生成物を得、これはそれ自体を使用した。
【０３２４】
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000189
実施例０２７で説明した手順により、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製し、凍結乾燥後、黄色固体（４６８．３ｍｇ、２２％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．４３−８．０１（ｍ，３．５Ｈ），７．８８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．７３−５．５９（ｍ，１．５Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．４［Ｍ＋１］＋，９５％。
【０３２５】
実施例３１：（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（Ｉ−２２５）：
2021506954.tif 000190
（Ｒ）−１−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン：
2021506954.tif 000191
ジオキサン中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波バイアル中で、１００℃で１８時間反応させた。次いで、全体を、水中の５％ＨＣｌを２ｍｌ加えて、室温で攪拌した。これを３０分間攪拌すると、ＬＣＭＳにより、主に所望の生成物が副生成物と共に示された。全体をＡｃＯＥｔで抽出して、ワークアップした。生成物を、ヘキサン中０〜１００％のアセトンを用いた順相クロマトグラフィーで精製する。生成物は、セミ分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭのＡｍＦｏｒバッファー中の４０〜６０％のＭｅＣＮを用いてさらに精製した。次いで生成物を凍結乾燥し、白色固体（５．１ｍｇ、２５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６−８．８２（ｍ，０．４Ｈ），８．４４−７．９４（ｍ，３．６Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．２７（ｍ，０．６Ｈ），５．９８−５．８１（ｍ，０．４Ｈ），５．７５−５．５６（ｍ，０．６Ｈ），５．３１−５．１２（ｍ，０．４Ｈ），４．１６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３２６】
実施例３２：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｉ−２２６）：
2021506954.tif 000192
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
2021506954.tif 000193
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３１６ｕＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキサリルクロリド（２２９ｕＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間攪拌した。次いで（Ｒ）−（１−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（７０５．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を８ｍＬのＤＣＭと共に加えて、次いでトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．８９９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温に戻した。１時間攪拌したら、ＬＣＭＳにより、いくつかの生成物が示されたがＳＭ（出発物質）はなかった。メタノールでクエンチすると、主要な副生成物は、１．６５分（ｍ／ｚ＝４１１）で確認される。全体をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。副生成物を、０〜１００％アセトン、ヘキサンによる順相クロマトグラフィーで、またＡｍＦｏｒバッファー中０〜１００％のＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、灰白色固体（６０．４ｍｇ、８％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ＋１］＋，＞９９％。
【０３２７】
2021506954.tif 000194
2021506954.tif 000195
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【０３２８】
実施例３３：ＴｒｋＡキナーゼアッセイプロトコール
ＴｒｋＡキナーゼドメインは、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社より供給された。Ｕｌｉｇｈｔ  ＰｏｌｙＧＴペプチド基質及びユーロピウム標識Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体は、パーキンエルマー社より供給された。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ及び０．００５ｗ／ｖ％のｔｗｅｅｎ２０を含有し、ｐＨ７．５であった。酵素希釈バッファーは、アッセイバッファーに２５ｗ／ｖ％のグリセリンを補うことで作製した。抗体希釈バッファーは、２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０５ｗ／ｖ％のｔｗｅｅｎ２０を含有し、ｐＨ８．０であった。バッファーは室温で調製した。酵素溶液は、氷上で作製したが、一方他の溶液は、室温で作製し、また全ての後続のアッセイ工程は、室温で行った。ＴｒｋＡ保存液（０．１ｍｇ／ｍＬ）を酵素希釈バッファー中で１５６倍に希釈し、次いでアッセイバッファー中で１００倍に希釈した。５μＬ／ウェルの酵素溶液をアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社、ノンバインディングの黒色３８４ウェルプレート）に加え、ネガティブ対照のウェルには酵素を含まないバッファーを加えた。３００倍の最終アッセイ濃度で、試験化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈した。各試験化合物の希釈液１μＬを、ＡＴＰ（３０μＭ）を合わせた９９μＬアッセイバッファーと混合し、それぞれの試験化合物−ＡＴＰの溶液５μＬを、酵素を含むウェルに加えた。ポジティブ対照のウェルは、酵素と、基質とを含有したが試験化合物は含有しなかった。酵素試験化合物の１５分のプレインキュベーション後、アッセイバッファーで希釈した基質５μＬを全てのウェルに加えた。最後のアッセイ濃度は、３３ｐＭのＴｒｋＡ、１００ｎＭのペプチド基質及び１０μＭのＡＴＰであった。５分の反応後、８０ｍＭのＥＤＴＡ５μＬを加え、続けて５分後に、２ｎＭの抗体溶液５μＬを加えた。各ウェルにおける６６５ｎｍ対６１５ｎＭでの蛍光比を、テカン社（Ｔｅｃａｎ）のインフィニットＰｒｏ  Ｆ２００プレートリーダーにより決定した。試験化合物のウェルそれぞれについて、阻害率を計算した（％阻害＝１００−１００＊（試験値−ネガティブ対照）／（ポジティブ対照−ネガティブ対照））。阻害率の値をロジスティックな４つのパラメータに当てはめて、試験化合物ごとにＩＣ５０値を求めた。
【０３２９】
（表１）Ｔｒｋキナーゼ生化学アッセイにおける本開示の化合物のＴｒｋキナーゼ活性。＋＋＋＋はＩＣ５０が約１０ｎＭ未満であることを示し、＋＋＋はＩＣ５０が約１０ｎＭから約５０ｎＭの間であることを示し、＋＋はＩＣ５０が約５０ｎＭから約５００ｎｍの間であることを示し、また＋はＩＣ５０が５００ｎＭを超えることを示す。
2021506954.tif 000199
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【０３３０】
均等物
当業者は、通例のものにすぎない実験を用いて、本明細書に特に記載した特定の実施形態に対する多数の均等物を認識する又は確かめることができるであろう。こうした均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものであることを意図する。
【国際調査報告】
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