(57)【要約】  新規のＰＤ−Ｌ１結合分子、及びその使用方法を、本明細書にて開示する。開示されたＰＤ−Ｌ１結合分子は、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体、二重特異性抗体、及び免疫毒素を含む。本明細書は、癌若しくは転移の治療、予防、阻害、若しくは低減における、又は、他の抗癌剤の使用を含む治療レジメンの一部としての、開示されたＰＤ−Ｌ１結合分子の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載の少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項２】
前記重鎖可変ドメインを含む結合分子が、配列番号３及び配列番号５；配列番号３及び配列番号６；配列番号３及び配列番号７；配列番号３及び配列番号８；配列番号３及び配列番号９；配列番号３及び配列番号１０；配列番号４及び配列番号５；配列番号４及び配列番号６；配列番号４及び配列番号７；配列番号４及び配列番号８；配列番号４及び配列番号９；配列番号４及び配列番号１０；配列番号３、配列番号５、及び配列番号９；配列番号３、配列番号６、及び配列番号９；配列番号３、配列番号７、及び配列番号９；配列番号３、配列番号８、及び配列番号９；配列番号３、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号７、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号８、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号５、及び配列番号９；配列番号４、配列番号６、及び配列番号９；配列番号４、配列番号７、及び配列番号９；配列番号４、配列番号８、及び配列番号９；配列番号４、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号７、及び配列番号１０；又は配列番号４、配列番号８、及び配列番号１０に記載のＣＤＲを含む、請求項１に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項３】
配列番号１に記載の可変重ドメインを含む、請求項２に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項４】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、又は配列番号１５に記載の少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを更に含む、請求項１に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項５】
前記軽鎖可変ドメインを含む結合分子が、配列番号１１及び配列番号１３；配列番号１１及び配列番号１４；配列番号１１及び配列番号１５；配列番号１２及び配列番号１３；配列番号１２及び配列番号１４；配列番号１２及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載のＣＤＲを含む、請求項４に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項６】
配列番号２に記載の可変軽ドメインを含む、請求項５に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項７】
前記結合分子が、配列番号１に記載の可変重ドメインを含む、請求項６に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項８】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、又は配列番号１５に記載の少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項９】
前記重鎖可変ドメインを含む結合分子が、配列番号１１及び配列番号１３；配列番号１１及び配列番号１４；配列番号１１及び配列番号１５；配列番号１２及び配列番号１３；配列番号１２及び配列番号１４；配列番号１２及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載のＣＤＲを含む、請求項８に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項１０】
前記結合分子が抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項１１】
前記結合分子が免疫毒素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子。
【請求項１２】
配列番号１に記載の重鎖可変領域を含有する、又は含む、抗体。
【請求項１３】
配列番号２に記載の軽鎖可変領域を含有する、又は含む、抗体。
【請求項１４】
配列番号１に記載の重鎖可変領域及び配列番号２に記載の軽鎖可変領域の両方を含有する、又は含む、抗体。
【請求項１５】
前記抗体が中和抗体である、請求項１０に記載の単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子、又は請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
ある量の、請求項１〜１１若しくは１５に記載のＰＤ−Ｌ１結合分子又は請求項１２〜１５に記載の抗体のいずれかを投与することによる、癌、又は細胞増殖の癌関連病の治療方法又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／６４４，８３２号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ．背景
充実性腫瘍を治療するために現在利用可能な治療法は、大部分が、腫瘍増殖及び湿潤領域における、治療に効果的なレベルの化学療法剤を達成することの困難さに依るものである。一般に、治療は手術及び／又は放射線治療及び／又は化学療法をベースにするが、これらの方法では、著しい割合の症例において、満足のいかない結果がもたらされる。したがって、充実性腫瘍を伴う癌治療のために、現在利用可能な治療法を改善すること、及び／又は、上記充実性腫瘍を標的にする新規の治療法を開発することが必要とされていることがはっきりとしている。
【発明の概要】
【０００３】
ＩＩ．発明の概要
本明細書においては、一態様において、ＰＤ−Ｌ１が媒介する疾患及び障害の治療に使用するのに好適な、ＰＤ−Ｌ１に向けられる結合分子を開示する。
【０００４】
本明細書においては、一態様において、表１に記載の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、及び／又は配列番号１０）を含む重鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子を開示する。例えば、前述の任意の態様における、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるが、これに限定されない）であって、重鎖可変ドメインを含む結合分子が、配列番号３及び配列番号５；配列番号３及び配列番号６；配列番号３及び配列番号７；配列番号３及び配列番号８；配列番号３及び配列番号９；配列番号３及び配列番号１０；配列番号４及び配列番号５；配列番号４及び配列番号６；配列番号４及び配列番号７；配列番号４及び配列番号８；配列番号４及び配列番号９；配列番号４及び配列番号１０；配列番号３、配列番号５、及び配列番号９；配列番号３、配列番号６、及び配列番号９；配列番号３、配列番号７、及び配列番号９；配列番号３、配列番号８、及び配列番号９；配列番号３、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号７、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号８、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号５、及び配列番号９；配列番号４、配列番号６、及び配列番号９；配列番号４、配列番号７、及び配列番号９；配列番号４、配列番号８、及び配列番号９；配列番号４、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号７、及び配列番号１０；又は配列番号４、配列番号８、及び配列番号１０に記載のＣＤＲを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子を本明細書にて開示する。
【０００５】
表１に説明する１つ以上のＣＤＲ（例えば配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、及び／又は配列番号１５）を含む軽鎖可変ドメインを更に含む、前述の任意の態様の、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子もまた、本明細書で開示する。例えば、前述の任意の態様における、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるが、これに限定されない）であって、軽鎖可変ドメインを含む結合分子が、配列番号１１及び配列番号１３；配列番号１１及び配列番号１４；配列番号１１及び配列番号１５；配列番号１２及び配列番号１３；配列番号１２及び配列番号１４；配列番号１２及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載のＣＤＲを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子を本明細書にて開示する。
【０００６】
本明細書においては、一態様において、前述の任意の態様におけるＰＤ−Ｌ１結合分子であって、ＰＤ−Ｌ１分子が、前述の態様のいずれかの、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン、又は相補性決定領域（ＣＤＲ）の両方を含む、ＰＤ−Ｌ１結合分子、例えば、配列番号１に記載の重鎖可変領域、及び／又は配列番号２に記載の軽鎖可変領域を含むＰＤ−Ｌ１結合分子などを開示する。一態様では、前述の任意の態様のＰＤ−Ｌ１結合分子は、抗体（若しくはその断片）又は免疫毒素であることができる。本明細書においては、一態様において、前述の任意の態様の抗体（又はその断片）であって、中和抗体であり得る抗体（又はその断片）を開示する。
【０００７】
配列番号１に記載の重鎖可変領域、及び／又は配列番号２に記載の軽鎖可変領域を含む抗体及び／又は免疫毒素もまた、本明細書で開示する。本明細書においては、一態様において、前述の任意の態様の、任意の抗体又は免疫毒素のヒト化バージョンを開示する。
【０００８】
対象における、癌又は転移、好ましくはＰＤ−Ｌ１陽性癌又は腫瘍の治療、予防、阻害、又は低減方法であって、上記患者に、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれらに限定されない）、及び／又は、前述の任意の態様の抗ＰＤ−Ｌ１免疫毒素を投与する工程を含む方法もまた、本明細書で開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ＩＩＩ．詳細な説明
本化合物、組成物、物品、機器及び／又は方法が開示及び記述される前に、これらは、別段の明示がなければ、特定の合成方法若しくは特定の組み換えバイオテクノロジー法に、又は別段の明示がなければ、特定の試薬に限定されるものではなく、それ故、当然、変形し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００１０】
Ａ．定義
明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示対象を含む。このため、例えば、「薬学的担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」という表記は、２つ以上のこのような担体の混合物などを含む。
【００１１】
本明細書において、範囲は、「約」を用いたある特定値から及び／又は「約」を用いた別の特定値までとして表現することができる。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、先行詞「約（ａｂｏｕｔ）」を使用することによって、値が近似値として表される場合、特定値により別の実施形態が生じることが理解されるであろう。さらに、各範囲の端点は、他の端点に関連する場合も、他の端点とは独立している場合でも、重要であることは理解されよう。本明細書に開示したいくつかの値があり、各値はまた、本明細書において、その値自体に加えて、「約」を用いたその特定値、としても開示されていると理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、その結果「約１０」もまた開示される。当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示されているときには、その値「より少ない又は等しい」、「その値より多い又は等しい」及び値間の可能な範囲も開示されていることも理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０より少ない又は等しい」及び「１０より多い又は等しい」も開示されている。本出願全体を通じて、データは多数の異なる形式で提供されていること、このデータは終点と開始点及びデータ点のあらゆる組み合わせに対する範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」と特定のデータ点１５が開示されていれば、１０及び１５より多い、より多い又は等しい、より少ない、より少ない又は等しい及び等しい並びに１０と１５の間が開示されていると考えられることが理解される。２つの特定の単位間の各単位も開示されることも理解される。例えば、「１０及び１５」が開示されていれば、１１、１２、１３及び１４も開示されている。
【００１２】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むと本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００１３】
対象への「投与」は、薬剤を対象に導入又は送達するあらゆる経路を含む。投与は、経口、局所、静脈内、皮下、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内、非経口、細静脈内、皮内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸、膣、吸入による、移植された貯蔵所（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、腹腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術）などを含むあらゆる適切な経路によって実施することができる。本明細書において使用される「同時的投与」、「組み合わせでの投与」、「同時投与」又は「同時に投与された」は、同じ時点で、又は本質的に互いの直後に化合物が投与されることを意味する。後者の場合には、観察される結果が、化合物が同時点で投与された場合に達成される結果と区別できないほど十分に近い時間で、２つの化合物が投与される。「全身投与」は、例えば、循環系又はリンパ系中への進入を通じて、対象の身体の広範な領域（例えば、身体の５０％超）に薬剤を導入又は送達する経路を介して薬剤を対象に導入又は送達することを表す。これに対して、「局所投与」とは、投与の点の領域又は投与の点に直接隣接した領域に薬剤を導入又は送達し、治療的に著しい量で薬剤を全身的に導入しない経路を介して、薬剤を対象に導入し、又は送達することを表す。例えば、局所的に投与された薬剤は、投与の点の局所的近傍において容易に検出可能であるが、対象の身体の遠位の部分では検出不能であり、又は無視できる量で検出可能である。投与には、自己投与又及び他者による投与が含まれる。
【００１４】
「生体適合性」とは、レシピエントに対して一般的に無毒であり、かつ対象に対して重大な有害作用を引き起こさないような材料及びそのあらゆる代謝産物又は分解産物を一般的に指す。
【００１５】
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物、方法などが列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法を定義するために使用される場合における「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、列挙された要素を含むが、その組み合わせに対するあらゆる本質的な重要性をもつ他の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、単離及び精製方法からの微量汚染物質、並びに薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存剤などを除外しない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、その他の微量を超える成分及び本発明の組成物を投与するための方法中における重要な工程を除外することを意味するものとする。これらの各移行句（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｒｍ）によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００１６】
「対照」は、比較目的で実験に使用される、代替の対象又は試料である。対照は、「陽性」又は「陰性」であり得る。
【００１７】
薬剤の「有効量」は、所望の効果を与えるための薬剤の十分な量を表す。「有効」である薬剤の量は、対象の年齢及び全身状態、個別の１種類又は複数種類の薬剤などの多くの要因に応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかしながら、あらゆる対象の場合における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者が決定するものであってよい。また、本明細書で使用されるとき、別途具体的に述べられていない限り、薬剤の「有効量」はまた、治療有効量及び予防有効量の両方をカバーする量を指すことができる。治療効果を達成するために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別及び体重などの要因によって異なってもよい。投与方式は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよいか又は治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減らしてもよい。
【００１８】
「減少」は、より小さな、遺伝子発現、タンパク質発現、症状、疾患、組成物、状態又は活性の量をもたらすあらゆる変化を表すことができる。当該物質ありでの遺伝子産物の遺伝的出力が当該物質なしでの遺伝子産物の出力と比較してより少ないときにも、物質は遺伝子の遺伝的出力を減少させると理解される。また、減少は、例えば、症状が以前に観察されたより低いような、障害の症状の変化であり得る。減少は、統計的に有意な量での、状態、症状、活性、組成のあらゆる個別的、中央値の又は平均の減少であり得る。このため、減少が統計的に有意である限り、減少は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００％の減少であり得る。
【００１９】
「阻害する」、「阻害すること」及び「阻害」は、活性、応答、状態、疾患又はその他の生物学的パラメータを減少することを意味する。これには、活性、応答、状態又は疾患の完全な消失が含まれ得るが、これに限定されない。これには、例えば、天然の又は対照レベルと比較して、活性、応答、状態又は疾患の１０％の低減も含まれ得る。このため、低減は、天然の又は対照レベルと比較した、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％又はその間のあらゆる量の低減であり得る。
【００２０】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語及び文法的なこれらの変形は、部分的に又は完全に、疾患の開始若しくは再発及び／若しくは疾患の付随するその症状の１種以上を遅延若しくは妨げる、又は対象が疾患を取得若しくは再取得しないようにする、又は疾患若しくは疾患の付随する症状の１種以上を取得若しくは再取得する対象のリスクを低減させる方法を表す。
【００２１】
「薬学的に許容される」コンポーネントは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではないコンポーネントを指すものであり得る。すなわち、そのコンポーネントは、重大な望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、又はそれが含まれる製剤中のいずれの他のコンポーネントとも有害な形で相互作用することなく、本発明の医薬製剤に含有させ、本明細書に記述したように対象に投与することができる。ヒトへの投与を指すために使用される場合、本用語は、一般に、そのコンポーネントが毒性試験及び製造試験において要求される基準を満たしていること又はそのコンポーネントが米国食品医薬品局が作成する不活性成分ガイドに掲載されていることを、黙示的に意味する。
【００２２】
「薬学的に許容される担体」（時に「担体」と称される。）という用語は、一般に安全かつ無毒である、医薬組成物又は治療用組成物を調製するために有用な、獣医学的なかつ／又はヒト用の、薬学的な又は治療用の使用に許容される担体を含む、担体又は賦形剤を意味する。「担体」又は「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝食塩水溶液、水、エマルジョン（油／水エマルジョン又は水／油エマルジョンなど）及び／又は様々な種類の湿潤剤を含み得るが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「担体」という用語は、あらゆる賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤又はその他の材料であって医薬製剤に使用するために当該技術分野で周知であり、かつ、ここで更に説明するものを包含するが、これらに限定されない。
【００２３】
「薬理学的に活性な」誘導体又は類似体という表現におけるような「薬理学的に活性な」（又は単に「活性な」）は、誘導体又は類似体（例えば、塩、エステル、アミド、コンジュゲート、代謝産物、異性体、断片など）であって、親化合物と同一の種類の薬理活性を有し、かつ、その程度において近似的に同等であるものを指すことができる。
【００２４】
「治療剤」は、有益な生物学的効果を有するあらゆる組成物を表す。有益な生物学的効果には、治療的効果、例えば、障害又は他の望ましくない生理的状態の処置、及び予防的効果、例えば、障害又は他の望ましくない生理的状態（例えば、非免疫原性癌）の予防の両方が含まれる。これらの用語は、塩、エステル、アミド、前駆薬剤（ｐｒｏａｇｅｎｔ）、活性代謝産物、異性体、断片、類似体などを含むがこれらに限定されない、本明細書に具体的に挙げられている有益な薬剤の薬学的に許容される、薬理学的に活性な誘導体も包含する。「治療剤」という用語が使用される場合、次いで、又は特定の薬剤が具体的に特定されている場合、その用語は、その薬剤自体の他に、薬学的に許容される、薬理学的に活性な、塩、エステル、アミド、前駆薬剤、コンジュゲート、活性な代謝産物、異性体、断片、類似体などを含むことが理解されるべきである。
【００２５】
組成物（例えば、薬剤を含む組成物）の「治療有効量」又は「治療有効用量」は、所望の治療結果を達成するために有効である量を表す。いくつかの実施形態において、所望の治療結果はＩ型糖尿病の抑制である。いくつかの実施形態において、所望の治療結果は肥満の抑制である。所与の治療剤の治療有効量は、通常、治療される障害又は疾患の種類及び重症度、並びに対象の年齢、性別及び体重などの要因に関して異なるであろう。この用語はまた、疼痛緩和などの所望の治療効果を促進するために有効な、治療剤の量又は治療薬の送達速度（例えば、経時的な量）を指すこともできる。正確な所望の治療効果は、治療されるべき状態、対象の耐性、投与されるべき薬剤及び／又は薬剤製剤（例えば、治療剤の効力、製剤中の薬剤の濃度など）、並びに当業者によって認識される様々なその他の要因に応じて異なるであろう。いくつかの例において、所望の生物学的又は医学的応答は、数日、数週間、又は数年の期間にわたって対象に、組成物の複数の投薬量を投与した後に達成される。
【００２６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語に言及する。
【００２７】
「場合に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「場合に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載されたイベント又は状況が発生する場合と発生しない場合があり、当該記載は、前記イベント又は状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。
【００２８】
本出願を通して、様々な刊行物が参照されている。本出願が属する技術分野の水準をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示内容の全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。開示された参考文献はまた、その参考文献が依拠している文章中で論じられている、それらに含まれる材料について、参照により個別的にかつ具体的に本明細書中に組み込まれる。
【００２９】
Ｂ．組成物
開示された組成物を作製するために使用されるコンポーネントは、本明細書に開示された方法の中で使用される組成物自体と同様に開示されている。これら及び他の材料は、本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されているとき、これらの合成物の、それぞれの様々な、個別の及び集合的な、組み合わせ及び並べ替えへの具体的な言及は、明示的に開示されていないことがあるが、それぞれが本明細書において具体的に企図され、記載されていることが理解される。例えば、具体的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体が開示されて論じられ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む多数の分子を作製可能な多くの変更が論じられる場合、特に反対の指摘がされない限り、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のあらゆる全ての可能な組み合わせ及び並べ替え、並びに変形例が具体的に想到される。したがって、分子Ｄ、Ｅ及びＦのクラスのみならず分子Ａ、Ｂ及びＣのクラスが開示され、かつ、組み合わせ分子、Ａ−Ｄの例が開示されている場合、それぞれが個別に記載されていないときであっても、それぞれが個別に、かつ集合的に考慮される。つまり、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ及びＣ−Ｆが開示されているものとみなされる。同様に、これらのあらゆるサブセット又は組み合わせもまた開示されている。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ及びＣ−Ｅのサブグループは、開示されているものとみなされる。この考え方は、開示された組成物を生産かつ使用する方法中の工程を含むがこれらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程のそれぞれは、開示された方法の任意の特定の実施形態又は実施形態の組み合わせによって実行されることができることが理解される。
【００３０】
Ｔ細胞は、抗癌免疫応答において不可欠な役割を果たす。Ｔ細胞の活性化は、Ｔ細胞受容体に対して、抗原を有する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）を介して提示される初期抗原特異的シグナル、及び、ＣＤ８０／８６の結合による共刺激分子ＣＤ２８の活性化に左右される。Ｔ細胞は、免疫応答を下方制御可能な共抑制分子もまた発現する。１つの主要な共抑制受容体は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）である。
【００３１】
用語「ＰＤ１」、「ＰＤ−１」、及び「プログラム細胞死タンパク質１」とは、２つのリガンドであるＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との相互作用の際に、負のシグナルを送達するＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーを意味する。ＰＤ−１とそのリガンドは幅広く発現し、他のＣＤ２８メンバーと比較して、Ｔ細胞の活性化及び耐性において、より広範な免疫制御の役割を果たす。ＰＤ−１は、アポトーシスを受けるＴ細胞ハイブリドーマにて上方制御された遺伝子として単離され、プログラム細胞死１という名前が付けられた。ＰＤ−１は２つのリガンド、すなわち、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及びＰＤ−Ｌ２を有し、ＰＤ−Ｌ１が最も広範に発現する。ＣＤ２７４、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤＣＤ１ＬＧ１若しくはＰＤ−Ｌ１）又はＢ７−Ｈ１としても知られるＰＤ−Ｌ１は、ＩｇＣ及びＩｇＶ型細胞外ドメインからなるＩ型膜貫通糖タンパク質であり、ＰＤ１に結合する。
【００３２】
ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合差得ることにより、Ｔ細胞に阻害シグナルが伝達され、Ｔ細胞増殖の阻害、エフェクターサイトカインの分泌低下、及び場合により疲労が生じる。ＰＤ−Ｌ１の発現量を上方制御することにより、腫瘍細胞は、免疫認識及び攻撃を逃れることができる。ＰＤ−Ｌ１は、乳癌、胃癌、腎細胞癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、黒色腫、及び血液学的癌を含む様々な腫瘍にて発現する。一般に、多くの発現量が癌患者の不十分なアウトカムと関連しているため、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１は、不十分な予後因子であることが示されている。抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いる前臨床試験は、有望な抗腫瘍効果を示しており、いくつかの臨床研究の開始をもたらしている。治療不応性の進行性黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、及び卵巣癌を有する患者において、初期の臨床試験は、客観的かつ耐久性のある（１年を超える）応答を示した。これらの、印象の強い結果のために、フェーズＩＩ／ＩＩＩの研究により現在、これらの薬剤の治療効果を更に探求している。黒色腫患者における印象の強い有効性のために、ＦＤＡは最近、以前の治療法を進めた後で進行性又は切除不能な黒色腫を有する患者の治療に対して、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体）の促進された認可を付与した。にもかかわらず、約３０％の患者においてのみ、現在利用可能な抗ＰＤ−１抗体を用いて、上手くいったアウトカムが見られるだけである。したがって、新規のより効果的、かつより普遍的な抗ＰＤ−１／ＰＤＬ−１抗体、二重特異性抗体、及び免疫毒素が必要とされている。
【００３３】
したがって、本開示は、患者における、腫瘍、好ましくはＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍の治療方法にて使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び免疫毒素に関する。標識した抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍に特異的に標的化されることを、本明細書にて示す。それ故、毒素に結合した抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、腫瘍細胞を標的にして殺傷するために、治療法において使用することができる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「免疫毒素」は、当該技術分野における一般的な意味を有する。「免疫毒素」とは、毒素の断片に結合した、抗体又は修飾抗体又は抗体断片から作製したキメラタンパク質（本出願においては「抗体」とも呼ばれる）を意味する。免疫毒素の抗体は、毒素の断片に共有結合している。毒素の断片は、抗体又はその断片に、リンカーにより結合するのが好ましい。上記リンカーは、４−メルカプト吉草酸及び６−マレイミドカプロン酸から選択されるのが好ましい。
【００３５】
用語「抗ＰＤ−Ｌ１免疫毒素」とは、抗体部分が抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、上記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が毒素に結合している抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を意味する。このような毒素は、内在性又は改変毒素であることができ、脱免疫化されて免疫原性が低下している場合がある。標的細胞にてＰＤ−Ｌ１に結合する際、免疫毒素は細胞内に入り、標的細胞を殺傷する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、当該技術分野における一般的な意味を有する。用語「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体を意味する。上記抗体はＰＤ−Ｌ２に結合しないのが好ましい。
【００３６】
一態様において、開示する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、他の結合分子に融合して二重特異性抗体分子を作製することができる。このような分子は、ＰＤ−Ｌ１結合コンポーネントを利用してＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を標的化することができ、抗原、ＬＡＧ−３、ＴＧＦ−β、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、及び、様々なその他のＴ細胞表面抗原に結合することができる。
【００３７】
結合分子
本明細書で使用する場合、用語「結合分子」とは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化又はヒト抗体を含むインタクトな免疫グロブリン、並びに、免疫グロブリンの結合パートナーに特異的に結合するためのインタクトな免疫グロブリンと競合する免疫グロブリンの断片を含む抗原結合及び／又は可変ドメインを含む抗体断片及び機能性多様体、例えばＰＤ−Ｌ１を意味する。
【００３８】
一態様において、開示するＰＤ−Ｌ１結合分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を含むことができる。「抗体」という用語は、本明細書において、広義に使用され、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、任意の部類の全免疫グロブリン（即ちインタクトな抗体）を包含するが、これに限定されない。インタクトな免疫グロブリン分子に加えて、用語「抗体」には、これらの免疫グロブリン分子の断片又はポリマー、及び、免疫グロブリン分子又はその断片のヒト又はヒト化バージョンもまた含まれる。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との相互作用に関与する、ＰＤ−Ｌ１の開示した領域に結合する抗体もまた開示される。
【００３９】
開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（抗体又はその断片を含む結合分子を含む）はＰＤ−Ｌ１に結合することが理解され、本明細書において想到される。しかし、いくつかのＰＤ−Ｌ１結合分子（抗体又はその断片を含む結合分子を含む）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するだけでなく、ＰＤ−Ｌ１の生物学的効果を中和する（即ち、それらは中和結合分子である）ことが更に認識される。本明細書においては、一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合分子が、中和抗体である抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むＰＤ−Ｌ１結合分子を開示する。
【００４０】
内在性抗体は通常、ヘテロ四量体糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖、及び２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化又はヒト抗体、並びに抗体断片及び機能性多様体に関係なく、開示したＰＤ−Ｌ１結合分子は、軽鎖及び重鎖の全て、又は一部を含むことができる。
【００４１】
完全な抗体において、典型的には、各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合している一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変化する。各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔を有する鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に１つの可変ドメイン（Ｖ（Ｈ））、それに続いて多数の定常（Ｃ（Ｈ）））ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ（Ｌ））、及び他端に定常（Ｃ（Ｌ））ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと並んでおり、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間で界面を形成すると考えられている。任意の脊椎動物種由来の抗体の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの一方に割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てられることができる。ヒト免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３及びＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１及びＩｇＡ−２にさらに分けられ得る。当業者は、マウスに対する同等のクラスを認識するであろう。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。
【００４２】
用語「可変」とは、本明細書において、抗体間の配列で異なり、特定の抗原に対しての、特定の各抗体の結合及び特異性において用いられる重鎖及び軽鎖の特定の領域を説明するために用いられる。しかし、可変性は通常、抗体の可変ドメインを通して均一に分布してはいない。可変ドメインの、より高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。内在性重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、大部分はβシート構成に適合し、βシート構造に接続し、場合によってはその一部を形成する、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により接続される４つのＦＲ領域を含む。可変性は典型的には、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方におけるＣＤＲ又は超可変領域にて、集中している。
【００４３】
各鎖のＣＤＲは、ＦＲ領域により近接して共に折りたたまれ、他の鎖のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）を参照のこと）。本明細書で使用する場合、「相補性決定領域」とは、形状及び電荷分布が、抗原上で認識されるエピトープに対して相補的である抗原結合部位を生成する、免疫グロブリンなどの、結合分子の可変領域内の配列を意味する。ＣＤＲ領域は、内在性コンフォメーションでタンパク質に存在する、又は、場合によっては、例えばＳＤＳでの可溶化により、変性してタンパク質に存在する、いずれかの、タンパク質又はタンパク質断片の直線状エピトープ、不連続なエピトープ、又は立体構造エピトープに対して特異的であることができる。エピトープは、タンパク質の翻訳後修飾からなることもまた可能である。
【００４４】
１つ以上のＣＤＲ残基の置換、又は１つ以上のＣＤＲの省略もまた可能である。抗体は科学文献にて説明されており、ここにおいて、１つ又は２つのＣＤＲは、結合のために省略可能である。Ｐａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−１３９）は、公開されている結晶構造に基づいて、抗体とその抗原との接触領域を分析し、ＣＤＲ残基の５分の１から３分の１のみが、実際に抗原と接触している、という結論を出した。Ｐａｄｌａｎは、１つ又は２つのＣＤＲが、抗原と接触しているアミノ酸を有していない多くの抗体も発見した（Ｖａｊｄｏｓ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３２０：４１５−４２８もまた参照のこと）。
【００４５】
抗原と接触していないＣＤＲ残基は、分子モデリングにより、及び／又は実験により、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの外にあるＫａｂａｔ  ＣＤＲの領域から、以前の研究に基づいて識別可能である（例えば、ＣＤＲＨ２において、残基Ｈ６０〜Ｈ６５は多くの場合、必要とされない）。ＣＤＲ又はその残基（複数可）が省略される場合、ＣＤＲ又はその残基は通常、別のヒト抗体配列、又はそのような配列のコンセンサス内で、対応する位置を占めるアミノ酸により置換されている。ＣＤＲ内での置換位置、及び置換するアミノ酸は、実験により選択することも可能である。
【００４６】
定常ドメインは抗体の抗原への結合に直接関与はしないが、抗体依存性細胞傷害性における抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。
一態様において、開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの、中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるがこれに限定されない）は、表１に示す可変ドメインＣＤＲのうちの１つ以上を含む。 
【表１】
2021518380.tif 000002
【００４７】
本明細書においては、一態様において、表１に記載する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの、中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるがこれに限定されない）を開示する。したがって、例えば、１つ以上の重鎖可変ドメインＣＤＲは、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、及び／又は配列番号１０を含むことができる。一態様において、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、表１のＣＤＲの一覧の、２つ又は３つの重鎖可変ドメインＣＤＲのうちの任意の組み合わせを含む重鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、配列番号３及び配列番号５；配列番号３及び配列番号６；配列番号３及び配列番号７；配列番号３及び配列番号８；配列番号３及び配列番号９；配列番号３及び配列番号１０；配列番号４及び配列番号５；配列番号４及び配列番号６；配列番号４及び配列番号７；配列番号４及び配列番号８；配列番号４及び配列番号９；配列番号４及び配列番号１０；配列番号３、配列番号５、及び配列番号９；配列番号３、配列番号６、及び配列番号９；配列番号３、配列番号７、及び配列番号９；配列番号３、配列番号８、及び配列番号９；配列番号３、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号７、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号８、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号５、及び配列番号９；配列番号４、配列番号６、及び配列番号９；配列番号４、配列番号７、及び配列番号９；配列番号４、配列番号８、及び配列番号９；配列番号４、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号７、及び配列番号１０；又は配列番号４、配列番号８、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができる。一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合分子は、配列番号１に記載の可変重ドメインを含むことができる。
【００４８】
開示するＰＤ−Ｌ１結合分子における重鎖可変ドメインの、開示される相補性決定領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０個のアミノ酸が連続する、又はこれらで分離されていることができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、最初のＣＤＲが、１０、１１、１２、１３、１４、１５，１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸により２番目のＣＤＲと分離されており、２番目のＣＤＲと３番目のＣＤＲが、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０個のアミノ酸により分離されている少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメインを含むＰＤ−Ｌ１結合分子を本明細書にて開示する。
【００４９】
ＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、重鎖可変ドメインの代わりに、又はこれに加えて、軽鎖可変ドメインを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。本明細書においては、一態様において、表１に記載する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの、中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるがこれに限定されない）を開示する。したがって、例えば、１つ以上の軽鎖可変ドメインＣＤＲは、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、及び／又は配列番号１５を含むことができる。一態様において、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、表１のＣＤＲの一覧の、２つ又は３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲのうちの任意の組み合わせを含む軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合分子は、配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができる。一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合分子は、配列番号２に記載の可変軽鎖ドメインを含むことができる。
【００５０】
開示するＰＤ−Ｌ１結合分子における軽鎖可変ドメインの、開示される相補性決定領域は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０個のアミノ酸が連続する、又はこれらで分離されていることができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、最初のＣＤＲが、１０、１１、１２、１３、１４、１５，１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸により２番目のＣＤＲと分離されており、２番目のＣＤＲと３番目のＣＤＲが、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０個のアミノ酸により分離されている少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含むＰＤ−Ｌ１結合分子を本明細書にて開示する。
【００５１】
一態様において、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、それぞれの領域が、表１に記載の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、及び／又は配列番号１０にて記載の１つ以上の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、及び／又は配列番号１５にて記載の１つ以上の軽鎖可変ドメインＣＤＲの任意の組み合わせを含むことができる。したがって、例えば、ＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号４に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号５に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号６に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号７に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号８に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ、配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号５に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号６に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号７に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号８に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号５に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号６に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号７に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号８に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、
及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号５、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号６、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号７、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号８、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号５、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号６、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号７、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号３、配列番号８、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号５、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号６、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号７、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号８、及び配列番号９に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号５、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号６、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；配列番号４、配列番号７、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲ；又は、配列番号４、配列番号８、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲ、並びに、配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、
及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができる。一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、配列番号１に記載の可変重鎖ドメイン、及び配列番号２に記載の可変軽鎖ドメインを含むことができる。
【００５２】
上記のとおり、開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、抗体の断片であることもできる。本明細書で使用する場合、用語「抗体又はその断片」とは、二重又は多重抗原又はエピトープ特異性を有する、キメラ抗体及びハイブリッド抗体、並びに、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、ｄＡｂ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、二価の一本鎖抗体、ダイアボディ又は他の二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、（ポリ）ペプチドであって、ハイブリッド断片を含む、当該（ポリ）ペプチドに結合する特異的抗原を付与するのに十分な免疫グロブリンの断片を少なくとも含有する（ポリ）ペプチドを包含する。このように、特異的な抗原を結合する能力を保持する抗体の断片が提供される。例えば、ＰＤ−Ｌ１結合活性を維持する抗体の断片が、用語「抗体又はその断片」の意味に含まれる。このような抗体及び断片は、本分野において既知の技術によって作製することができ、実施例に記載されている方法に従って、並びに抗体を生産し、特異性及び活性について抗体をスクリーニングするための一般的な方法において、特異性及び活性に関してスクリーニングすることができる（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）参照）。
【００５３】
抗体断片及び抗原結合タンパク質（一本鎖抗体）のコンジュゲートも、「抗体又はその断片」という意味に含まれる。コンジュゲートされた抗体又は断片とは、エフェクター部分又はタグに作用可能に結合した、又は別様において、これらに物理的若しくは機能的に会合した抗体又は断片、とりわけ、例えば米国特許第４，７０４，６９２号（その内容が本明細書に参照により組み込まれる）に記載の、有害物質、放射性物質、蛍光物質、リポソーム、又は酵素などを意味する。
【００５４】
構造に関係なく、本明細書にて開示した抗原結合断片は、インタクトな免疫グロブリンにより認識される同一の抗原と結合することができる。抗原結合断片は、結合分子のアミノ酸配列の少なくとも２個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも３０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも３５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続したアミノ残基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも連続した８０個のアミノ酸残基、少なくとも連続した９０個のアミノ酸残基、少なくとも連続した１００個のアミノ酸残基、少なくとも連続した１２５個のアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも連続した１７５個のアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、又は少なくとも連続した２５０個のアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むペプチド又はポリペプチドを含むことができる。
【００５５】
抗体又は抗体断片の活性が修飾されていない抗体又は抗体断片と比較して、著しく変化され又は損なわれていなければ、断片は、他の配列に付着されているか否かを問わず、特定の領域又は特異的なアミノ酸残基の挿入、欠失、置換又はその他の選択された修飾も含むことができる。これらの修飾は、ジスルフィド結合することができるアミノ酸を除去／追加すること、その生体寿命を増加させること、その分泌特性を変化させることなど、なんらかの追加の特性を与えることができる。いずれの事例でも、抗体又は抗体断片は、そのコグネイト抗原への特異的結合など、生理活性特性を保有しなければならない。抗体又は抗体断片の機能的な又は活性な領域は、タンパク質の特異的領域の変異誘発に続く、発現されたポリペプチドの発現及び検査によって特定され得る。このような方法は当業者にとって自明であり、抗体又は抗体断片をコードする核酸の部位特異的変異誘発を含むことができる。（Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３：３４８−３５４，１９９２）。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「機能性多様体」とは、親結合分子のヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列と比較して、１つ以上のヌクレオチド及び／又はアミノ酸が変化しており、かつ依然として、親結合分子と共に、結合パートナー（例えば、ＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１を含む））への結合に競合可能であるヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列を含む結合分子を意味する。すなわち、親結合分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列における改変は、アミノ酸配列を含有するヌクレオチド配列によりコードされる結合分子の結合特性に、著しく影響を及ぼさない、又は変更しない。即ち、結合分子は依然として標的を認識し、標的に結合可能である。機能性多様体は、ヌクレオチド及びアミノ酸置換を含む保存的配列改変、付加、並びに欠失を有することができる。これらの改変は、部位特異的突然変異誘発及びランダムＰＣＲ媒介突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の技術により導入することができ、天然及び非天然ヌクレオチド及びアミノ酸を含むことができる。
本明細書にて開示するとおり、結合分子、抗体、断片、及び多様体は、例えばＰＤ−Ｌ１などの抗原標的に特異的に結合可能である。
【００５７】
本明細書で使用する場合、結合分子（例えば抗体）、及びその結合パートナー（例えば抗原）の相互作用に関する、用語「特異的に結合する」とは、その相互作用が、結合パートナー上に特定の構造（例えば抗原決定基又はエピトープ）が存在することに左右されることを意味する。すなわち、結合パートナーが他の分子との混合物で存在する場合でも、抗体はその結合パートナーに優先的に結合する、又はその結合パートナーを優先的に認識する。結合は、共有若しくは非共有相互作用、又は両方の組み合わせにより媒介されることができる。更に他の言葉では、用語「特異的に結合する」とは、抗原又はその断片に免疫特異的に結合すること、及び、他の抗原に免疫特異的に結合しないことを意味する。抗原に免疫特異的に結合する結合分子は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＢＩＡｃｏｒｅ、又は当該技術分野において公知の他のアッセイにより測定すると、低い親和性にて、他のペプチド又はポリペプチドに結合する場合がある。抗原に免疫特異的に結合する結合分子又はその断片は、関連する抗原と交差反応性であることができる。抗原に免疫特異的に結合する結合分子又はその断片は、他の抗原と交差反応しないのが好ましい。
【００５８】
一態様において、開示した抗体、又は本明細書にて開示した結合分子は、ヒト抗体又はヒト結合分子であることができる。本明細書に定義する結合分子に適用される場合、用語「ヒト」とは、ヒトに直接由来するか、ヒト配列に基づくかのいずれかの分子を意味する。結合分子がヒト配列に由来する、又はヒト配列に基づき、かつ後で改変される場合、その配列は、本明細書を通して用いられるヒトであると、依然として考えられるべきである。すなわち、結合分子に適用される場合、用語「ヒト」とは、ヒト若しくはヒトリンパ球にて、又は改変形態のいずれかにおける、又はこれらでは生じない、可変又は定常領域に基づくヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する結合分子を含むことが意図される。したがって、ヒト結合分子は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含むことができ、置換及び／又は欠失（例えば、インビトロで例えばランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により、又はインビボで体細胞突然変異により導入される変異）を含むことができる。本明細書で使用する場合、「に基づく」とは、核酸配列が、例えばエラープローンＰＣＲ法による、テンプレートから正確に、若しくはわずかな変異を有してコピーされることができる、又は、テンプレートに正確に、若しくはわずかな改変を有して一致するように、合成により作製されるという状況を意味する。ヒト配列に基づく半合成分子もまた、本明細書で使用するヒトであると考えられる。
【００５９】
場合に応じて、抗体は他の種から生成され、ヒトへの投与のために「ヒト化」される。非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片（例えば、抗体のＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又は他の抗原結合配列）である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、マウス、ラット、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲに由来する残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、移入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列中にも見出されない残基も含有し得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、また典型的には２つの可変ドメインの全てを実質的に含み、この場合、ＣＤＲ領域の全て若しくは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの領域に相当し、ＦＲ領域の全て若しくは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列である。ヒト化抗体は任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含む（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）；ａｎｄ  Ｐｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３−５９６（１９９２））。
【００６０】
非ヒト抗体をヒト化する方法は当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである源からヒト化抗体中に導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は多くの場合、「インポート」残基と呼ばれ、典型的には「インポート」可変ドメインから取得される。ヒト化は、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同作業者の方法（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６（１９８８））に従い、ヒト抗体の対応する配列に対して、げっ歯類ＣＤＲ又はＣＤＲ配列を置換することにより、本質的に実施することができる。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり（米国特許第４，８１６，５６７号）、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかのＣＤＲ残基が、及び場合によりいくつかのＦＲ残基がげっ歯類抗体中の類似の部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
【００６１】
抗原性を低減するためには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット」法に従うと、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングされる。げっ歯類の配列に最も近いヒト配列が次いで、ヒト化抗体用のヒトフレームワーク（ＦＲ）として認められる（Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）ａｎｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７））。他の方法では、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークを、いくつかの異なるヒト化抗体に対して使用することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３））。
【００６２】
いくつかの態様において、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持したまま、抗体をヒト化することが重要であり得る。この目標を達成するために、好ましい方法に従って、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用する、親配列及び種々の概念的なヒト化生成物の分析プロセスにより、ヒト化抗体を調製する。３次元免疫グロブリンモデルは一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択した候補免疫グロブリン配列の、可能性のある３次元コンフォメーション構造を図示し表示することができるコンピュータプログラムが、利用可能である。これらの表示を観察することで、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の想定され得る役割の分析、すなわち候補免疫グロブリンの抗原との結合能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基、コンセンサス及びインポート配列から選択して合わせることができ、所望の抗体特性、例えば、標的抗原（複数可）に対する親和性の増加が、達成される。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響に、直接、かつ最も実質的に関与している（１９９４年３月３日に公開された、国際公開第９４／０４６７９号を参照のこと）。
【００６３】
モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞が開示される。用語「モノクローナル抗体」は本発明で使用する場合、実質的に、抗体の均質な母集団に由来する抗体を意味する、即ち、母集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る、可能性のある、天然に存在する変異を除いて同一である。
【００６４】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一若しくは相同であるが、鎖の残りは、所望の拮抗的活性を示す限り、別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一若しくは相同である「キメラ」抗体、並びにこのような抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照のこと）。
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）ｏｒ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）に記載されているものなどの、ハイブリドーマ法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法では、免疫化剤に特異的に結合する抗体を産生する、又は産生することができるリンパ球を誘発するために、通例、マウス又はその他の適切な宿主動物が免疫化剤で免疫化される。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。免疫化剤はＰＤ−Ｌ１を含むのが好ましい。従来、モノクローナル抗体の産生は、免疫原として使用するための精製タンパク質又はペプチドの入手可能性に左右されてきた。より近年では、ＤＮＡベースの免疫化が、強力な免疫応答を誘発し、モノクローナル抗体を産生するための方法として有望であることが示されている。このアプローチにおいて、ヒトＩｇＧ１との融合タンパク質として発現するＰＤ−Ｌ１の一部をコードするＤＮＡを、当該技術分野において既知の方法に従い、かつ実施例に記載のとおりに宿主動物に注入する、ＤＮＡベースの免疫化（例えば、Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  ＫＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ｇｕｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ＤＮＡ−ｂａｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｒａｐｉｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｌｔ−３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ．１９９８  Ｄｅｃ；１７（６）：５６９−７６；Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ＰＥＤ／ＰＥＡ−１５  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｕｓｉｎｇ  ５  ｍｉｃｒｏｇ  ｏｆ  ＤＮＡ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ．２０００  Ａｕｇ；１９（４）：２９７−３０２；抗体産生の方法については、全てが参照により本明細書に組み込まれている）を使用することができる。
【００６５】
精製タンパク質又はＤＮＡのいずれかを用いる、免疫化のための代替アプローチは、バキュロウイルスにて発現する抗原を使用することである。この系の利点としては、産生の容易さ、高レベルの発現、及び、哺乳類系で見られるものに非常に類似する翻訳後修飾が挙げられる。この系の使用には、融合タンパク質としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体のドメインの発現が伴う。抗原は、シグナル配列と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ヌクレオチド配列の成熟タンパク質ドメインとの間に遺伝子断片をインフレームで挿入することにより、産生される。これにより、ヴィリオンの表面に外来タンパク質が表示される。この方法により、全ウイルスを用いる免疫化が可能となり、標的抗原の精製の必要がなくなる。
【００６６】
一般に、ヒト起源の細胞が所望される場合、末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が、モノクローナル抗体の産生方法にて用いられるか、又は、非ヒト哺乳類源が消耗される場合、脾臓細胞若しくはリンパ節細胞が用いられるかの、いずれかである。次に、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して、リンパ球を不死化細胞株と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）ｐｐ．５９−１０３）。不死化細胞株は一般に、げっ歯類、ウシ、ウマ、及びヒト由来の骨髄腫細胞を含む、形質転換哺乳類細胞である。通常、ラット又はマウス骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、未融合の不死化細胞の増殖又は生残を阻害する、１つ以上の物質を好ましくは含有する、好適な培地で培養することができる。例えば、親細胞が、酵素のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマ用の培地は典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含み（「ＨＡＴ培地」）、これらの物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する。好ましい不死化細胞株は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞により、抗体の安定した高レベルの発現を支え、ＨＡＴ培地などの培地に対して感度が高いものである。より好ましい不死化細胞株は、例えば、ｔｈｅ  Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．から入手可能な、マウス骨髄腫株である。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８７）ｐｐ．５１−６３）。ハイブリドーマ細胞が培養される培地を次に、ＰＤ−Ｌ１に対して向けられるモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降により、又は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）若しくは酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）などのインビトロ結合アッセイにより測定されるのが好ましい。このような技術及びアッセイは当技術分野において既知であり、以下の実施例、又は、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）にて更に記載されている。
【００６７】
所望のハイブリドーマ細胞が同定された後、限界希釈又はＦＡＣＳソート手順により、クローンをサブクローニングして、標準的な方法で増殖させることができる。この目的のための好適な培地としては例えば、ダルベッコ改変イーグル培地及びＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。あるいは、ハイブリドーマ細胞は哺乳類にて、腹水としてインビボで増殖することができる。
【００６８】
サブクローンにより分泌されるモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ−セファロース、プロテインＧ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又は親和性クロマトグラフィーなどの、従来の免疫グロブリン精製手順によち、培地又は腹水流体から単離又は精製することができる。
【００６９】
本明細書に定義する結合分子に適用される場合、用語「単離された」とは、他のタンパク質又はポリペプチドを実質的に非含有の、特に、異なる抗原特異性を有する他の結合分子を非含有の、かつ、他の細胞若しくは組織材料、及び／又は化学物質前駆体若しくは他の化学物質もまた実質的に非含有の、結合分子を意味する。例えば、結合分子が組み換えにより生成される場合、その結合分子は、培地を実質的に非含有であるのが好ましく、結合分子が化学合成により生成される場合、その結合分子は、化学物質前駆体又は他の化学物質を実質的に非含有である、即ち、結合分子は、タンパク質の合成に関与する化学物質前駆体又は他の化学物質から分離されるのが好ましい。「実質的に非含有」とは、結合分子が典型的には、サンプルの約５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％Ｗ／Ｗ、より一般的には約９５％、そして好ましくは９９％を超えて純粋であることを意味するのが好ましい。
【００７０】
モノクローナル抗体は、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているものなどの組み換えＤＮＡ法によってもまた、産生することができる。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、慣用の手法を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離し、配列決定することができる。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい源として機能する。単離されると、ＤＮＡは発現ベクター内に配置されることができ、これを次に、他では免疫グロブリンタンパク質を産生しない、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、形質細胞腫細胞、又は骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクションして組み換え宿主細胞にて、モノクローナル抗体の合成が得られる。ＤＮＡはまた、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することにより（米国特許第４，８１６，５６７号）、又は、非免疫グロブリンポリペプチドに対するコード配列の全て又は一部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合させることにより、改変することができる。場合に応じて、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインが置換される、又は、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインを置換することにより、ＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−Ｌ１を含む）に対する特異性を有する第１の抗原結合部位、及び、異なる抗原に対する特異性を有する第２の抗原結合部位を含む、キメラ二価抗体が作製される。
【００７１】
インビトロ法も、一価抗体を調製するのに適している。抗体の断片、特にＦａｂ断片を作製するための抗体の消化は、本分野において既知の日常的技術を用いて達成することができる。例えば、消化は、パパインを用いて実施することができる。パパイン分解の例は、１９９４年１２月２２日に公開の国際公開第９４／２９３４８号、米国特許第４，３４２，５６６号、及び、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）に記載されている。抗体のパパイン消化は、典型的には、各々が単一の抗原結合部位を有するＦａｂ断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と残りのＦｃ断片を生成する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有しながら、依然として抗原を架橋可能な、Ｆ（ａｂ’）２断片と呼ばれる断片が得られる。
【００７２】
抗体の分解で作製されるＦａｂ断片は、軽鎖の定常ドメイン、及び重鎖の最初の定常ドメインもまた含有する。抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖領域のカルボキシ末端にて、いくつかの残基を付加することにより、Ｆａｂ’断片は、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域にてジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂ’断片を含む、二価の断片である。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書においては、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の名称である。抗体断片は、通常はＦａｂ’断片の対として作製され、それらの間にヒンジシステインを有する。抗体断片の他の化学的結合も知られている。
【００７３】
あるいは、開示する抗体は、免疫化の際に、使用可能な内因性免疫グロブリン産生物の不存在下にて、ヒト抗体の完全レパートリーを作製可能なトランスジェニック動物（例えばマウス）を利用して作製することができる。例えば、キメラ及び生殖細胞系変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域（Ｊ（Ｈ））遺伝子のホモ接合欠損により、内因性抗体産生の完全な阻害がもたらされることが記載されている。ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを、このような生殖細胞系変異体マウスに移すことにより、抗原投与時にヒト抗体が産生される（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１−２５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．，７：３３（１９９３）を参照のこと）。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーにおいてもまた産生することができる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１））。Ｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の技術もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１））。
【００７４】
単離された、抗体の免疫原性特異的パラトープ又は断片もまた提供される。分子の化学的又は機械的破壊により、抗体の特異的免疫原性エピトープを全抗体から単離することができる。このようにして得られた精製断片を、本明細書にて教示する方法により試験して、その免疫原性及び特異性を測定する。抗体の免疫反応性パラトープが、場合に応じて、直接合成される。免疫反応性断片は、抗体アミノ酸配列に由来する、少なくとも約２〜５個の連続するアミノ酸のアミノ酸配列として定義される。
【００７５】
抗体を含むタンパク質を作製する１つの方法は、タンパク質化学技術により、２つ以上のペプチド又はポリペプチドを結合することである。例えば、ペプチド又はポリペプチドは、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）化学作用のいずれかを使用する、現在利用可能な実験室用装置を使用して化学合成することができる。（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）。例えば、抗体に対応するペプチド又はポリペプチドを、標準的な化学反応により合成することができることを、当業者は速やかに理解することができる。例えば、ペプチド又はポリペプチドは合成することができるが合成樹脂から切断されない一方で、抗体の他の断片は、合成した後、樹脂から切断することができることで、別の断片上で機能的に遮断された末端基が曝露される。ペプチド縮合反応により、これら２つの断片を、カルボキシル及びアミノ末端にて、それぞれ、ペプチド結合を介して共有結合させて、抗体又はその断片を形成することができる。（Ｇｒａｎｔ  ＧＡ（１９９２）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅ．Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９２）；Ｂｏｄａｎｓｋｙ  Ｍ  ａｎｄ  Ｔｒｏｓｔ  Ｂ．，Ｅｄ．（１９９３）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｉｎｃ．，ＮＹ．あるいは、ペプチド又はポリペプチドを独立して、上述のとおりにインビボで合成することができる。単離されると、これらの独立したペプチド又はポリペプチドは結合して、同様のペプチド縮合反応により、抗体又はその断片を形成することができる。
【００７６】
例えば、クローンペプチドセグメント又は合成ペプチドセグメントの酵素ライゲーションにより、相対的に短いペプチド断片が結合して、より大きなペプチド断片、ポリペプチド、又は全タンパク質ドメインを作製することができる（Ａｂｒａｈｍｓｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０：４１５１（１９９１））。あるいは、合成ペプチドの内在性化学ライゲーションを利用して、短いペプチド断片から、大きなペプチド又はポリペプチドを合成により構築することができる。この方法は、２工程の化学反応からなる（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  Ｎａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６：７７６−７７９（１９９４））。最初の工程は、初期の共有生成物として、チオエステル結合中間体を得るための、未保護合成ペプチド−α−チオエステルの、アミノ末端Ｃｙｓ残差を含有する未保護ペプチドセグメントとの、化学選択的反応である。反応条件を変化させることなく、この中間体は自然に急速な分子内反応を受けて、ライゲーション部位にて内在性ペプチド結合を形成する。この内在性化学ライゲーションを、タンパク質分子の全ての合成に適用することは、ヒトインターロイキン８（ＩＬ−８）の調製により図示されている（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７：９７−１０１；Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：１６０７５（１９９４）；Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０：３１２８（１９９１）；Ｒａｊａｒａｔｈｎａｍ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：６６２３−３０（１９９４））。
【００７７】
あるいは、未保護のペプチドセグメントを、化学ライゲーションの結果としての、ペプチドセグメント間で形成される結合が非自然（非ペプチド）結合である箇所にて化学結合させる（Ｓｃｈｎｏｌｚｅｒ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：２２１（１９９２））。本技術は、タンパク質ドメインの類似体、及び、完全な生物活性を有する、相対的に純粋な多量のタンパク質を合成するために使用されている（ｄｅＬｉｓｌｅ  Ｍｉｌｔｏｎ  ＲＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＶ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２５７−２６７（１９９２））。
【００７８】
生物活性を有する抗体の断片もまた、開示されている。ポリペプチド断片は、ポリペプチドを、そのポリペプチド断片を作製可能な発現系、例えば、アデノウイルス又はバキュロウイルス発現系にて、コードする核酸をクローニングすることにより入手される組み換えタンパク質であることができる。例えば、抗体のＰＤ−Ｌ１との相互作用に関連する生物学的効果を引き起こすことができる特異的ハイブリドーマ由来の抗体の、活性ドメインを測定することができる。例えば、抗体の活性、又は結合特異性若しくは親和性のいずれかに寄与しないことが発見されたアミノ酸を、対応する活性を喪失させることなく欠失することができる。例えば、様々な実施形態において、アミノ又はカルボキシ末端アミノ酸は、内在性又は改変非免疫グロブリン分子又は免疫グロブリン分子のいずれかから連続して取り除き、多くの利用可能なアッセイの１つにて、対応する活性をアッセイする。別の例において、抗体の断片は、改変抗体であって、少なくとも１つのアミノ酸が、特定の位置において天然に存在するアミノ酸で置換されており、アミノ末端若しくはカルボキシ末端アミノ酸のいずれか、又は更に、抗体の内部領域の一部が、改変抗体の精製を容易にすることができる、ポリペプチド断片、又は、ビオチンなどの他の部分で置き換えられている改変抗体を含む。例えば、改変抗体は、コード領域の発現がハイブリッドポリペプチドをもたらすように、ペプチド化学、又は、発現ベクターに２つのポリペプチド断片をコードする、それぞれの核酸のクローニングのいずれかにより、マルトース結合タンパク質に融合することができる。ハイブリッドポリペプチドは、アミロース親和性カラムに通すことで親和性精製することができ、その後、改変抗体の受容体を、ハイブリッドポリペプチドを特異的プロテアーゼ因子Ｘａにより切断することにより、麦芽糖結合領域から分離することができる。（例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃａｔａｌｏｇ，１９９６，ｐｇ．１６４を参照のこと）。同様の精製手順は、真核細胞からハイブリッドタンパク質を単離するのにも同様に利用可能である。
【００７９】
断片の活性が、未改変の抗体又は抗体断片と比較して、著しく変化され又は損なわれていなければ、断片は、他の配列に付着されているか否かを問わず、特定の領域又は特異的なアミノ酸残基の挿入、欠失、置換又はその他の選択された修飾を含む。これらの改変は、いくつかの追加の性質、例えば、ジスルフィド結合可能なアミノ酸の除去又は付加、生物的寿命の増加、分泌特性の変化を付与することができる。いずれの場合も、断片は、結合活性、結合領域における結合の制御などの、生物活性特性を有しなければならない。抗体の機能的又は活性領域は、タンパク質の特定の領域の突然変異誘発、それに続く発現、及び発現したポリペプチドの試験により同定することができる。このような方法は、当業者にとっては速やかに明らかとなり、抗原をコードする核酸の部位特異的突然変異誘発を含むことができる。（Ｚｏｌｌｅｒ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１０：６４８７−５００（１９８２））。
【００８０】
様々なイムノアッセイフォーマットを使用して、特定のタンパク質、多様体、又は断片に選択的に結合する抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイを日常的に使用して、タンパク質、タンパク質多様体、又はその断片に対して選択的に免疫反応性である抗体を選択する。選択的結合を測定するために使用可能な、イムノアッセイフォーマット及び条件の説明については、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８８）を参照のこと。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）により測定することができる。
【００８１】
モノクローナル抗体又はその断片、及び、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその断片の、ＰＤ−Ｌ１分子への結合を測定するための１つ以上の試薬の容器を含む抗体試薬キットもまた提供する。試薬としては例えば、蛍光タグ、酵素タグ、又はその他のタグを挙げることができる。試薬としては、また、可視化可能な生成物を精製する酵素反応用の、第２又は第３の抗体又は試薬を挙げることができる。
【００８２】
１．相同性／同一性
本明細書にて開示した遺伝子及びタンパク質の、任意の既知の多様体及び誘導体、又は生じ得る多様体及び誘導体を定義する１つの方法は、特定の既知の配列に対する相同性の観点から、多様体及び誘導体を定義することによるものであると理解されている。例えば、表４は、ＰＤ−Ｌ１重鎖可変ドメインの具体的な配列について記載している。記載する配列に対して、少なくとも７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％の相同性を有する、本明細書で開示したこれらの多様体、並びに他の遺伝子及びタンパク質を具体的に開示する。当業者は、２つのタンパク質又は核酸、例えば遺伝子の相同性の測定方法を速やかに理解する。例えば、相同性が最も高いレベルになるように２つの配列をアラインメントした後に、相同性を計算することができる。
【００８３】
相同性を計算する別の方法は、公開されたアルゴリズムにより実施することができる。比較用の配列の最適アラインメントは、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ  Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．ＭｏＬ  Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：２４４４（１９８８）の類似性方法用の調査により、これらのアルゴリズムの、コンピュータ化された実装（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩにおける、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）により、又は検査により、実施することができる。
【００８４】
いずれかの方法を典型的に使用可能であり、特定の場合において、これらの各種方法の結果は異なり得ると理解されているが、これらの方法のうち少なくとも１つを用いて同一性が発見された場合、その配列は、記載した同一性を有するということができ、本明細書にて開示されることができるということを、当業者は理解している。
【００８５】
例えば、本明細書で使用する場合、別の配列に対して特定の相同性を有すると述べられる配列とは、上記計算方法のいずれか１つ以上により計算した、記載の相同性を有する配列を意味する。例えば、第１配列が、Ｚｕｋｅｒの計算法を使用すると、第２配列に対して８０％の相同性を有すると計算される場合、第１配列が、別の計算方法のいずれかにより計算すると、第２配列に対して８０％の相同性を有しない場合であっても、第１配列は、第２配列に対して、本明細書に定義するように、８０％の相同性を有する。別の例として、第１配列が、Ｚｕｋｅｒの計算法、並びにＰｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎの計算法の両方を使用すると、第２配列に対して８０％の相同性を有すると計算される場合、第１配列が、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎの計算法、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈの計算法、Ｊａｅｇｅｒの計算法、又は、他の計算法のいずれかにより計算すると、第２配列に対して８０％の相同性を有しない場合であっても、第１配列は、第２配列に対して、本明細書に定義するように、８０％の相同性を有する。更に別の例としては、第１配列が、計算法のそれぞれを使用すると、第２配列に対して８０％の相同性を有すると計算される場合、第１配列は、第２配列に対して、本明細書に定義するように、８０％の相同性を有する（しかし実際には、異なる計算方法によって多くの場合、異なる相同性の割合が計算されることとなる）。
【００８６】
２．ペプチド
ａ）タンパク質多様体
本明細書で論ずるとおり、既知であり、本明細書にて想到される、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子及びＰＤ−Ｌ１結合ＣＤＲ、並びに重鎖及び軽鎖可変領域の様々な多様体が存在する。加えて、既知の機能性株の多様体に対しては、開示した方法及び組成物にても機能する、ＰＤ−Ｌ１結合分子及びＰＤ−Ｌ１結合ＣＤＲ、並びに重鎖及び軽鎖可変領域の誘導体が存在する。タンパク質多様体及び誘導体は、当業者には十分に理解されており、アミノ酸配列修飾を伴うことができる。例えば、アミノ酸配列修飾は通常、３分類：置換多様体、挿入多様体、又は欠失多様体の１つ以上に分類される。本明細書で使用する場合、「挿入」とは、親（多くの場合、天然に存在する）分子と比較して、それぞれ、１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチド残基の付加をもたらす、アミノ酸又はヌクレオチド配列における変化を意味する。挿入としては、アミノ及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。挿入は通常、アミノ又はカルボキシル末端融合の挿入よりも小さく、例えば、１〜４個の残基のオーダーである。実施例に記載されるものなどの免疫原性融合タンパク質誘導体は、インビトロでの架橋により、又は、融合体をコードするＤＮＡにより形質転換した組み換え細胞培養物により、標的配列に対して免疫原性を付与するのに十分大きなポリペプチドを融合することにより作製される。欠失は、タンパク質配列からの１つ以上のアミノ酸残基の除去を特徴とする。典型的には、約２〜６個以下の残基が、タンパク質分子内の任意の１つの部位にて欠失される。これらの多様体は通常、タンパク質をコードするＤＮＡ内のヌクレオチドの、部位特異的突然変異誘発により調製されることにより、多様体をコードするＤＮＡが作製され、その後、組み換え細胞培養物内でＤＮＡを発現する。既知の配列を有するＤＮＡの所定の部位において、置換変異を作製する技術（例えばＭ１３プライマー突然変異誘発及びＰＣＲ突然変異誘発）が周知である。アミノ酸置換基は典型的には単一の残基であるが、一度に多数の異なる位置で発生することができる。挿入は通常、約１〜１０個のアミノ酸残基のオーダーであり、欠失は約１〜３０個の残基の範囲である。欠失又は挿入は、好ましくは隣接する対で行われる、すなわち、２個の残基の欠失、又は２個の残基の挿入である。置換、欠失、挿入、又はこれらの任意の組み合わせにより、最終の構成物にたどり着くことができる。変異は、リーディングフレームの外の配列を置き換えてはならず、二次ｍＲＮＡ構造体を作製し得る相補領域を作製しないのが好ましい。置換多様体は、少なくとも１つの残基が除去され、その位置に異なる残基が挿入されている多様体である。このような置換は通常、以下の表５に従い行われ、保存的置換と称される。
【表２】
2021518380.tif 000003
【表３】
2021518380.tif 000004
【００８７】
機能又は免疫学的同一性の大きな変化は、表５のものほど保存されていない置換を選択すること、すなわち、（ａ）置換領域において、例えばシート若しくはヘリックス構造として、ポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位において、分子の電荷若しくは疎水性、又は（ｃ）側鎖のバルク、を維持する効果が、より著しく異なる残基を選択することにより行われる。保存的アミノ酸置換としては、アミノ酸残基が、類似の構造的又は化学的特性を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換が挙げられる。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。
【００８８】
通常、タンパク質の性質を最も変更すると予想される置換は、（ａ）親水性残基（例えばセリル若しくはスレオニル）が疎水性残基（例えばロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル若しくはアラニル）で（により）置換される；（ｂ）システイン若しくはプロリンが任意の他の残基で（により）置換される；（ｃ）正電荷の側鎖を有する残基（例えばリジル、アルギニル若しくはヒスチジル）が、負電荷残基（例えばグルタミル若しくはアスパルチル）で（により）置換される；又は（ｄ）嵩高い側鎖を有する残基（例えばフェニルアラニン）が、側鎖を有しない残基（例えばグリシン）で（により）（この場合（ｅ）部位の数を硫酸化及び／若しくはグリコシル化のために増加することで）置換される、ものである。
【００８９】
アミノ酸残基の、生物学的及び／又は化学的に類似の別のアミノ酸残基との置き換えは、当業者には保存的置換として知られている。例えば、保存的置換はある疎水性残基を別の疎水性残基で、又はある極性残基を別の極性残基で置き換えることである。置換は、例えば、Ｇｌｙ、Ａｌａ；Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ；Ａｓｐ、Ｇｌｕ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｌｙｓ、Ａｒｇ；及びＰｈｅ、Ｔｙｒなどの組み合わせを含む。それぞれの明示的に開示された配列の、そのような保存的置換バリエーションは、本明細書において提供するモザイクポリペプチドに含まれる。
【００９０】
置換又は欠失突然変異誘発を用いて、Ｎグリコシル化（Ａｓｎ−Ｘ−Ｔｈｒ／Ｓｅｒ）又はＯグリコシル化（Ｓｅｒ若しくはＴｈｒ）用の部位を挿入することができる。システイン又は他の不安定な残基の欠失もまた、望ましい場合がある。潜在的なタンパク質分解部位、例えばＡｒｇの欠失又は置換は、例えば塩基性残基の１つを欠失すること、又は、１つをグルタミニル若しくはヒスチジル残基で置換することにより、達成することができる。
【００９１】
特定の翻訳後誘導体化は、発現するポリペプチド上での組み換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル及びアスパラギニル残基は、頻繁に翻訳後脱アミド化され、対応するグルタミル及びアスパリル残基になる。あるいは、これらの残基は、穏やかな酸性条件下にて脱アミド化される。その他の翻訳後修飾としては、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のｏ−アミノ基のメチル化（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ｐｐ  ７９−８６［１９８３］）、Ｎ末端アミンのアセチル化、並びに、場合によってはＣ末端カルボキシルのアミド化が挙げられる。
【００９２】
本明細書で開示するタンパク質の多様体及び誘導体を確定する１つの方法は、具体的な既知の配列に対する相同性／同一性の観点から、その多様体及び誘導体を確定することであると理解されている。例えば、配列番号１及び２。記載した配列に対して少なくとも７０％、又は７５％、又は８０％、又は８５％、又は９０％、又は９５％の相同性を有する、本明細書に開示したもの及び他のタンパク質の多様体が特に開示されている。当業者は速やかに、２つのタンパク質の相同性の測定方法を理解するであろう。例えば、相同性が最も高いレベルになるように２つの配列をアラインメントした後に、相同性を計算することができる。
【００９３】
相同性を計算する別の方法は、公開されたアルゴリズムにより実施することができる。比較窓をアラインするための配列の最適アラインメントは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎの局所相同性アルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１））により、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈの相同性アラインメントアルゴリズム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．．４８：４４３（１９７０））により、Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎの、類似性方法に関する調査（Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．）８５：２４４４（１９８８））により、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実装（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７．０，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）により、又は検査により実施することができる。
【００９４】
同じ種類の相同性は例えば、Ｚｕｋｅｒ，Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：４８−５２，１９８９，Ｊａｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：７７０６−７７１０，１９８９，Ｊａｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：２８１−３０６，１９８９に開示されているアルゴリズムにより、核酸に対して得ることができる。
【００９５】
保存的変異及び相同性の説明は、任意の組み合わせで、共に組み合わせることができると理解されている（例えば、多様体が保存的変異である特定の配列に対して、少なくとも７０％の相同性を有する実施形態）。
【００９６】
本明細書は、様々なタンパク質及びタンパク質配列について論じているため、これらのタンパク質配列をコードすることができる核酸もまた開示されている、と理解することができる。これには、特定のタンパク質配列に関連する全ての変質配列、即ち、ある特定のタンパク質配列をコードする配列を有する全ての核酸、並びに、タンパク質配列の開示された多様体及び誘導体をコードする変質核酸を含む全ての核酸が含まれる。したがって、それぞれの具体的な核酸配列は本明細書で記載しないであろうものの、開示されたタンパク質配列を通して、あらゆる配列が実際には本明細書にて開示されて記載されていることと理解される。更に、例えば、イソロイシン（Ｉ）のバリン（Ｖ）での置換などの、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の、開示された保存的誘導体。この変異に関しては、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の、この特定の誘導体をコードする核酸配列の全てもまた、開示されていると理解されている。
【００９７】
開示された組成物に組み込むことができる様々なアミノ酸及びペプチド類似体が存在すると理解されている。例えば、表４及び表５に示すアミノ酸とは異なる機能性置換基を有する、様々なＤアミノ酸又はアミノ酸が存在する。天然に存在するペプチドの逆の立体異性体、及び、ペプチド類似体の立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、ｔＲＮＡ分子の選択したアミノ酸での変化、及び、例えば、アンバーコドンを利用する、遺伝子構造の改変により、類似体アミノ酸を部位特異的な方法でペプチド鎖に挿入することにより、ポリペプチド鎖に速やかに組み込むことができる。
【００９８】
ペプチドに似ているが、天然のペプチド結合を介して接続していない分子を作製することができる。例えば、アミノ酸又はアミノ酸類似体用の結合として、ＣＨ２ＮＨ−−、−−ＣＨ２Ｓ−−、−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ＝ＣＨ−−（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）、−−ＣＯＣＨ２−−、−−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−、並びに−−ＣＨＨ２ＳＯ−−を挙げることができる（これら及び他のものは、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）；Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｖｅｇａ  Ｄａｔａ（Ｍａｒｃｈ  １９８３），Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂａｃｋｂｏｎｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（概要）；Ｍｏｒｌｅｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ（１９８０）ｐｐ．４６３−４６８；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔ  Ｒｅｓ  １４：１７７−１８５（１９７９）（−−ＣＨ２ＮＨ−−、ＣＨ２ＣＨ２−−）；Ｓｐａｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ３８：１２４３−１２４９（１９８６）（−−ＣＨ  Ｈ２−−Ｓ）；Ｈａｎｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ３０７−３１４（１９８２）（−−ＣＨ−−ＣＨ−−、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）；Ａｌｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１３９２−１３９８（１９８０）（−−ＣＯＣＨ２−−）；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ２３：２５３３（１９８２）（−−ＣＯＣＨ２−−）；Ｓｚｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｐｐｌｎ，ＥＰ  ４５６６５  ＣＡ（１９８２）：９７：３９４０５（１９８２）（−−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−）；Ｈｏｌｌａｄａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ  ２４：４４０１−４４０４（１９８３）（−−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２−−）；並びにＨｒｕｂｙ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ３１：１８９−１９９（１９８２）（−−ＣＨ２−−Ｓ−−）に見出すことができ、これらそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている）。特に好ましい非ペプチド結合は、−−ＣＨ２ＮＨ−−である。ペプチド類似体は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などの結合原子間に２つ以上の原子を有することができると理解されている。
【００９９】
アミノ酸類似体及び類似体及びペプチド類似体は多くの場合、例えば、より経済的な製造、高い化学的安定性、増強された薬理学的特性（半減期、吸収、潜在能、有効性など）、変化した特異性（例えば、生物活性のより広いスペクトル）、低下した抗原性などの、増強された、又は望ましい特性を有する。
【０１００】
Ｄ−アミノ酸はペプチダーゼなどにより認識されないため、Ｄ−アミノ酸を使用して、より安定したペプチドを作製することができる。同じ種類のＤ−アミノ酸を有するコンセンサス配列の、１個以上のアミノ酸のシステム置換（例えばＬ−リジンの代わりにＤ−リジン）を使用して、より安定したペプチドを作製することができる。システイン残基を使用して、２つ以上のペプチドを合わせて環化する、又は結合することができる。これは、ペプチドを特定のコンフォメーションに制限するのに有益であり得る。
【０１０１】
一態様において、開示されたＰＤ−Ｌ１結合分子は標識を更に含むことができる。本明細書で使用する場合、標識は、蛍光染料、ビオチン／ストレプトアビジンなどの結合ペアの要素、金属（例えば金）、放射性置換基、又は、着色基質若しくは蛍光を生み出すことにより検出可能な分子と特異的に相互作用可能なエピトープタグを含むことができる。タンパク質を検出可能に標識するのに好適な物質としては、蛍光染料（本明細書では、蛍光色素及びフルオロフォアとしても知られている）、並びに比色物質（例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ）と反応する酵素が挙げられる。蛍光染料の使用は一般に、これらが非常に少量で検出可能であるために、本発明の実施に際して好まれる。
【０１０２】
フルオロフォアは、発光する化合物又は分子である。典型的には、フルオロフォアはある波長にて電磁エネルギーを吸収し、別の波長にて電磁エネルギーを放出する。例示的なフルオロフォアとしては、１，５  ＩＡＥＤＡＮＳ；１，８−ＡＮＳ；４−メチルウンベリフェロン；５−カルボキシ−２，７−ジクロロフルオレセイン；５−カルボキシフルオレセイン（５−ＦＡＭ）；５−カルボキシナフトフルオレセイン；５−カルボキシテトラメチルローダミン（５−ＴＡＭＲＡ）；５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＡＴ）；５−ＲＯＸ（カルボキシ−Ｘ−ローダミン）；６−カルボキシローダミン６Ｇ；６−ＣＲ  ６Ｇ；６−ＪＯＥ；７−アミノ−４−メチルクマリン；７−アミノアクチノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）；７−ヒドロキシ−４−Ｉメチルクマリン；９−アミノ−６−クロロ−２−メトキシアクリジン（ＡＣＭＡ）；ＡＢＱ；酸性フクシン；アクリジンオレンジ；アクリジンレッド；アクリジンイエロー；アクリフラビン；アクリフラビンＦｅｕｌｇｅｎ  ＳＩＴＳＡ；エクオリン（フォトプロテイン）；ＴＭＡＦＰ−自家蛍光タンパク質−（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ｓｇＧＦＰ、ｓｇＢＦＰを参照のこと）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４３０ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０ＴＭ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０ＴＭ；アリザリンコンプレキソン；アリザリンレッド；アロフィコシアニン（ＡＰＣ）；ＡＭＣ、ＡＭＣＡ−Ｓ；アミノメチルクマリン（ＡＭＣＡ）；ＡＭＣＡ−Ｘ；アミノアクチノマイシンＤ；アミノクマリン；アニリンブルー；アントロシルステアレート；ＡＰＣ−Ｃｙ７；ＡＰＴＲＡ−ＢＴＣ；ＡＰＴＳ；Ａｓｔｒａｚｏｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  ４Ｇ；Ａｓｔｒａｚｏｎ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｒ；Ａｓｔｒａｚｏｎ  Ｒｅｄ  ６Ｂ；Ａｓｔｒａｚｏｎ  Ｙｅｌｌｏｗ  ７  ＧＬＬ；アタブリン；ＡＴＴＯ−ＴＡＧＴＭＣＢＱＣＡ；ＡＴＴＯ−ＴＡＧＴＭＦＱ；オーラミン；オーロホスフィンＧ；オーロホスフィン；ＢＡＯ  ９（ビスアミノフェニルオキサジアゾール）；ＢＣＥＣＦ（高ｐＨ）；ＢＣＥＣＦ（低ｐＨ）；ベルベリンサルフェート；βラクタマーゼ；ＢＦＰ青色移動ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ）；青色蛍光タンパク質；ＢＦＰ／ＧＦＰ  ＦＲＥＴ；ビマン；ビスベンゼミド；ビスベンジミド（Ｈｏｅｃｈｓｔ）；ビス−ＢＴＣ；Ｂｌａｎｃｏｐｈｏｒ  ＦＦＧ；Ｂｌａｎｃｏｐｈｏｒ  ＳＶ；ＢＯＢＯＴＭ−１；ＢＯＢＯＴＭ−３；Ｂｏｄｉｐｙ４９２／５１５；Ｂｏｄｉｐｙ４９３／５０３；Ｂｏｄｉｐｙ５００／５１０；Ｂｏｄｉｐｙ；５０５／５１５；Ｂｏｄｉｐｙ５３０／５５０；Ｂｏｄｉｐｙ５４２／５６３；Ｂｏｄｉｐｙ５５８／５６８；Ｂｏｄｉｐｙ５６４／５７０；Ｂｏｄｉｐｙ５７６／５８９；Ｂｏｄｉｐｙ  ５８１／５９１；Ｂｏｄｉｐｙ  ６３０／６５０−Ｘ；Ｂｏｄｉｐｙ  ６５０／６６５−Ｘ；Ｂｏｄｉｐｙ  ６６５／６７６；Ｂｏｄｉｐｙ  Ｆｌ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ  ＡＴＰ；Ｂｏｄｉｐｙ  Ｆｌ−セラミド；Ｂｏｄｉｐｙ  Ｒ６Ｇ  ＳＥ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ−Ｘ  コンジュゲート；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ−Ｘ，ＳＥ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ  ＡＴＰ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ−Ｘ  ＳＥ；ＢＯ−ＰＲＯＴＭ−１；ＢＯ−ＰＲＯＴＭ−３；Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｓｕｌｐｈｏｆｌａｖｉｎ  ＦＦ；ＢＴＣ；ＢＴＣ−５Ｎ；Ｃａｌｃｅｉｎ；Ｃａｌｃｅｉｎ  Ｂｌｕｅ；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｒｉｍｓｏｎ−；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ−１  Ｃａ２＋Ｄｙｅ；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ−２  Ｃａ２＋；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ−５Ｎ  Ｃａ２＋；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ−Ｃ１８  Ｃａ２＋；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｃａｌｃｏｆｌｕｏｒ  Ｗｈｉｔｅ；カルボキシ−Ｘ−ローダミン（５−ＲＯＸ）；Ｃａｓｃａｄｅ  ＢｌｕｅＴＭ；Ｃａｓｃａｄｅ  Ｙｅｌｌｏｗ；カテコールアミン；ＣＣＦ２（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）；ＣＦＤＡ；ＣＦＰ（シアン蛍光タンパク質）；ＣＦＰ／ＹＦＰ  ＦＲＥＴ；クロロフィル；クロロマイシンＡ；クロロマイシンＡ；ＣＬ−ＮＥＲＦ；ＣＭＦＤＡ；Ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ；セレンテラジンｃｐ；セレンテラジンｆ；セレンテラジンｆｃｐ；セレンテラジンｈ；セレンテラジンｈｃｐ；セレンテラジンｉｐ；セレンテラジンｎ；セレンテラジンＯ；クマリンファロイジン；Ｃ−サイコシアニン；ＣＰＭ  Ｉメチルクマリン；ＣＴＣ；ＣＴＣホルマザン；Ｃｙ２ＴＭ；Ｃｙ３．１  ８；Ｃｙ３．５ＴＭ；Ｃｙ３ＴＭ；Ｃｙ５．１  ８；Ｃｙ５．５ＴＭ；Ｃｙ５ＴＭ；Ｃｙ７ＴＭ；ＣｙａｎＧＦＰ；環式ＡＭＰフルオロセンサ（ＦｉＣＲｈＲ）；ダブシル；ダンシル；ダンシルアミン；ダンシルカダベリン；ダンシルクロリド；ダンシルＤＨＰＥ；ダンシルフルオライド；ＤＡＰＩ；ダポキシル；ダポキシル２；ダポキシル３’ＤＣＦＤＡ；ＤＣＦＨ（ジクロロジヒドロフルオロセインジアセテート）；ＤＤＡＯ；ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３）；Ｄｉ−４−ＡＮＥＰＰＳ；Ｄｉ−８−ＡＮＥＰＰＳ（ノンレイシオ）；ＤｉＡ（４−Ｄｉ  １６−ＡＳＰ）；ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ）；ＤｉＤ−親油性トレーサ；ＤｉＤ（ＤｉｌＣ１８（５））；ＤＩＤＳ；ジヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）；Ｄｉｌ（ＤｉｌＣ１８（３））；Ｉジニトロフェノール；ＤｉＯ（ＤｉＯＣ１８（３））；ＤｉＲ；ＤｉＲ（ＤｉｌＣ１８（７））；ＤＭ−ＮＥＲＦ（高ｐＨ）；ＤＮＰ；ドーパミン；ＤｓＲｅｄ；ＤＴＡＦ；ＤＹ−６３０−ＮＨＳ；ＤＹ−６３５−ＮＨＳ；ＥＢＦＰ；ＥＣＦＰ；ＥＧＦＰ；ＥＬＦ  ９７；エオシン；エリスロシン；エリスロシンＩＴＣ；エチジウムブロマイド；エチジウムホモ二量体１（ＥｔｈＤ−１）；Ｅｕｃｈｒｙｓｉｎ；ＥｕｋｏＬｉｇｈｔ；ユーロピウム（１１１）クロリド；ＥＹＦＰ；Ｆａｓｔ  Ｂｌｕｅ；ＦＤＡ；Ｆｅｕｌｇｅｎ（パラロサニリン）；ＦＩＦ（ホルムアルデヒド誘発蛍光）；ＦＩＴＣ；Ｆｌａｚｏ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｆｌｕｏ−３；Ｆｌｕｏ−４；フルオレセイン（ＦＩＴＣ）；フルオレセインジアセテート；Ｆｌｕｏｒｏ−Ｅｍｅｒａｌｄ；Ｆｌｕｏｒｏ−Ｇｏ���ｄ（ヒドロキシスチルバミジン）；Ｆｌｕｏｒ−Ｒｕｂｙ；ＦｌｕｏｒＸ；ＦＭ  １−４３ＴＭ；ＦＭ  ４−４６；Ｆｕｒａ  ＲｅｄＴＭ（高ｐＨ）；Ｆｕｒａ  ＲｅｄＴＭ／Ｆｌｕｏ−３；Ｆｕｒａ−２；Ｆｕｒａ−２／ＢＣＥＣＦ；Ｇｅｎａｃｒｙｌ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  Ｂ；Ｇｅｎａｃｒｙｌ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０ＧＦ；Ｇｅｎａｃｒｙｌ  Ｐｉｎｋ  ３Ｇ；Ｇｅｎａｃｒｙｌ  Ｙｅｌｌｏｗ  ５ＧＦ；ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ；（ＣＣＦ２）；ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ）；赤色移動ＧＦＰ（ｒｓＧＦＰ）；ＧＦＰ野生型非ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）；ＧＦＰ野生型ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）；ＧＦＰｕｖ；Ｇｌｏｘａｌｉｃ  Ａｃｉｄ；Ｇｒａｎｕｌａｒ  ｂｌｕｅ；ヘマトポルフィリン；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３４５８０；ＨＰＴＳ；ヒドロキシクマリン；ヒドロキシスチルバミジン（ＦｌｕｏｒｏＧｏｌｄ）；ヒドロキシトリプタミン；Ｉｎｄｏ−１高カルシウム；Ｉｎｄｏ−１低カルシウム；インドジカルボキシアミン（ＤｉＤ）；インドトリカルボキシアミン（ＤｉＲ）；Ｉｎｔｒａｗｈｉｔｅ  Ｃｆ；ＪＣ−１；ＪＯ  ＪＯ−１；ＪＯ−ＰＲＯ−１；ＬａｓｅｒＰｒｏ；Ｌａｕｒｏｄａｎ；ＬＤＳ  ７５１（ＤＮＡ）；ＬＤＳ  ７５１（ＲＮＡ）；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＰＡＦ；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＳＦ；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＷＳ；Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ；Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ；Ｃａｌｃｅｉｎ／Ｅｔｈｉｄｉｕｍホモ二量体；ＬＯＬＯ−１；ＬＯ−ＰＲＯ−１；Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｂｌｕｅ；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｂｌｕｅ−Ｗｈｉｔｅ；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｒｅｄ；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ  Ｂｌｕｅ；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ  Ｇｒｅｅｎ；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ  Ｙｅｌｌｏｗ／Ｂｌｕｅ；Ｍａｇ  Ｇｒｅｅｎ；Ｍａｇｄａｌａ  Ｒｅｄ（Ｐｈｌｏｘｉｎ  Ｂ）；Ｍａｇ−Ｆｕｒａ  Ｒｅｄ；Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−２；Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−５；Ｍａｇ−ｌｎｄｏ−１；Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ；Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｍａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎ；Ｍａｒｉｎａ  Ｂｌｕｅ；Ｉ  Ｍａｘｉｌｏｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｆｌａｖｉｎ  １０  ＧＦＦ；Ｍａｘｉｌｏｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｆｌａｖｉｎ  ８  ＧＦＦ；Ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎ；Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ；Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ；Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ  Ｒｅｄ；Ｍｉｔｒａｍｙｃｉｎ；Ｍｏｎｏｂｒｏｍｏｂｉｍａｎｅ；Ｍｏｎｏｂｒｏｍｏｂｉｍａｎｅ（ｍＢＢｒ−ＧＳＨ）；Ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｂｉｍａｎｅ；ＭＰＳ（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｙｒｏｎｉｎｅ  Ｓｔｉｌｂｅｎｅ）；ＮＢＤ；ＮＢＤ  Ａｍｉｎｅ；Ｎｉｌｅ  Ｒｅｄ；Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｘｅｄｉｄｏｌｅ；Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ；Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ；ｉ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｙｅｌｌｏｗ；Ｎｙｌｏｓａｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｌａｖｉｎ  Ｅ８Ｇ；Ｏｒｅｇｏｎ  ＧｒｅｅｎＴＭ；Ｏｒｅｇｏｎ  ＧｒｅｅｎＴＭ���８８；Ｏｒｅｇｏｎ  ＧｒｅｅｎＴＭ５００；Ｏｒｅｇｏｎ  ＧｒｅｅｎＴＭ５１４；Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ；Ｐａｒａｒｏｓａｎｉｌｉｎｅ（Ｆｅｕｌｇｅｎ）；ＰＢＦＩ；ＰＥ−Ｃｙ５；ＰＥ−Ｃｙ７；ＰｅｒＣＰ；ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５；ＰＥ−ＴｅｘａｓＲｅｄ（Ｒｅｄ  ６１３）；Ｐｈｌｏｘｉｎ  Ｂ（Ｍａｇｄａｌａ  Ｒｅｄ）；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＡＲ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＢＫＬ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  Ｒｅｖ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＲＰＡ；Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ３Ｒ；ＰｈｏｔｏＲｅｓｉｓｔ；Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ  Ｂ［ＰＥ］；Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ  Ｒ［ＰＥ］；ＰＫＨ２６（Ｓｉｇｍａ）；ＰＫＨ６７；ＰＭＩＡ；Ｐｏｎｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｂｌｕｅ  Ｂｌａｃｋ；ＰＯＰＯ−１；ＰＯＰＯ−３；ＰＯ−ＰＲＯ−１；ＰＯ−Ｉ  ＰＲＯ−３；Ｐｒｉｍｕｌｉｎｅ；Ｐｒｏｃｉｏｎ  Ｙｅｌｌｏｗ；Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｌｏｄｉｄ（Ｐｌ）；ＰｙＭＰＯ；Ｐｙｒｅｎｅ；Ｐｙｒｏｎｉｎｅ；Ｐｙｒｏｎｉｎｅ  Ｂ；Ｐｙｒｏｚａｌ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｆｌａｖｉｎ  ７ＧＦ；ＱＳＹ  ７；Ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ  Ｍｕｓｔａｒｄ；Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ；ＲＨ  ４１４；Ｒｈｏｄ−２；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １１０；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １２３；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  ５  ＧＬＤ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  ６Ｇ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ  ２００；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ  ｅｘｔｒａ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  ＢＢ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  ＢＧ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｐｈａｌｌｉｃｉｄｉｎｅ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ：Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎｅ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｒｅｄ；Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  ＷＴ；Ｒｏｓｅ  Ｂｅｎｇａｌ；Ｒ−フィコシアニン；Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）；
ｒｓＧＦＰ；Ｓ６５Ａ；Ｓ６５Ｃ；Ｓ６５Ｌ；Ｓ６５Ｔ；Ｓａｐｐｈｉｒｅ  ＧＦＰ；ＳＢＦＩ；Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ；Ｓｅｖｒｏｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  ２Ｂ；Ｓｅｖｒｏｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  ４Ｇ；Ｓｅｖｒｏｎ  Ｉ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  Ｂ；Ｓｅｖｒｏｎ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｓｅｖｒｏｎ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｌ；ｓｇＢＦＰＴＭ（超成長ＢＦＰ）；ｓｇＧＦＰＴＭ（超成長ＧＦＰ）；ＳＩＴＳ（プリムリン；スチルベンイソチオスルホン酸）；ＳＮＡＦＬカルセリン；ＳＮＡＦＬ−１；ＳＮＡＦＬ−２；ＳＮＡＲＦ  ｃａｌｃｅｉｎ；ＳＮＡＲＦ１；Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ；ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ；ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ；ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｒｅｄ；ＳＰＱ（６−メトキシ−Ｎ−（３スルホプロピル）キノリニウム）；スチルベン；スルホローダミンＢ及びＣ；スルホローダミンエクストラ；ＳＹＴＯ  １１；ＳＹＴＯ  １２；ＳＹＴＯ  １３；ＳＹＴＯ  １４；ＳＹＴＯ  １５；ＳＹＴＯ  １６；ＳＹＴＯ  １７；ＳＹＴＯ  １８；ＳＹＴＯ  ２０；ＳＹＴＯ  ２１；ＳＹＴＯ  ２２；ＳＹＴＯ  ２３；ＳＹＴＯ  ２４；ＳＹＴＯ  ２５；ＳＹＴＯ  ４０；ＳＹＴＯ  ４１；ＳＹＴＯ  ４２；ＳＹＴＯ  ４３；ＳＹＴＯ  ４４；ＳＹＴＯ  ４５；ＳＹＴＯ  ５９；ＳＹＴＯ  ６０；ＳＹＴＯ  ６１；ＳＹＴＯ  ６２；ＳＹＴＯ  ６３；ＳＹＴＯ  ６４；ＳＹＴＯ  ８０；ＳＹＴＯ  ８１；ＳＹＴＯ  ８２；ＳＹＴＯ  ８３；ＳＹＴＯ  ８４；ＳＹＴＯ  ８５；ＳＹＴＯＸ  Ｂｌｕｅ；ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ；ＳＹＴＯＸ  Ｏｒａｎｇｅ；テトラサイクリン；テトラメチルローダミン（ＴＲＩＴＣ）；Ｔｅｘａｓ  ＲｅｄＴＭ；Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−ＸＴＭコンジュゲート；チアジカルボシアニン（ＤｉＳＣ３）；Ｔｈｉａｚｉｎｅ  Ｒｅｄ  Ｒ；Ｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  ５；Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｓ；Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  ＴＯＮ；Ｔｈｉｏｌｙｔｅ；Ｔｈｉｏｚｏｌｅ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｔｉｎｏｐｏｌ  ＣＢＳ（Ｃａｌｃｏｆｌｕｏｒ  Ｗｈｉｔｅ）；ＴＩＥＲ；ＴＯ−ＰＲＯ−１；ＴＯ−ＰＲＯ−３；ＴＯ−ＰＲＯ−５；ＴＯＴＯ−１；ＴＯＴＯ−３；ＴｒｉＣｏｌｏｒ（ＰＥ−Ｃｙ５）；ＴＲＩＴＣテトラメチルローダミンイソチオシアネート；Ｔｒｕｅ  Ｂｌｕｅ；Ｔｒｕ  Ｒｅｄ；Ｕｌｔｒａｌｉｔｅ；Ｕｒａｎｉｎｅ  Ｂ；Ｕｖｉｔｅｘ  ＳＦＣ；ｗｔＧＦＰ；ＷＷ  ７８１；Ｘ−ローダミン；ＸＲＩＴＣ；Ｘｙｌｅｎｅ  Ｏｒａｎｇｅ；Ｙ６６Ｆ；Ｙ６６Ｈ；Ｙ６６Ｗ；ＹｅｌｌｏｗＧＦＰ；ＹＦＰ；ＹＯ−ＰＲＯ−１；ＹＯ−ＰＲＯ３；ＹＯＹＯ−１；ＹＯＹＯ−３；Ｓｙｂｒ  Ｇｒｅｅｎ；チアゾールオレンジ（インターキレート染料）；量子ドットなどの半導体ナノ粒子；若しくはケージ状フルオロフォア（光若しくは他の電磁エネルギー源により活性化可能である）、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
放射性核種などの改変剤単位を、本明細書で記載される化合物のいずれかに、ハロゲン化により組み込む、又は直接結合させることができる。本実施形態で有用な放射性核種の例としては、三重水素、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４、アスタチン−２１０、炭素−１１、炭素−１４、窒素−１３、フッ素−１８が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、放射性核種を、連結基に結合する、又はキレート化剤により結合することができ、これが次いで、化合物に直接、又はリンカーにより結合される。本態様にて有用な放射性核種の例としては、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｇａ−６８、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｃｕ−６７、Ｃｕ−６４、及びＣｕ−６２が挙げられるが、これらに限定されない。これらのような放射線標識技術は、放射性医薬品業界にて日常的に用いられている。
【０１０４】
放射性標識化合物は、神経系疾患（例えば神経変性病）若しくは精神状態を診断するための、又は、哺乳類（例えばヒト）におけるそのような疾患若しくは状態の進行若しくは治療に従うための造影剤として有用である。本明細書で記載される放射性標識化合物は従来的に、ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの造影技術と組み合わせて使用することができる。
【０１０５】
標識は、直接であっても間接であってもよい。直接標識において、検出抗体（対象分子に対する抗体）、又は検出分子（抗体により対象分子に結合可能な分子）は、標識を含む。標識の検出は、検出抗体又は検出分子の存在を表し、転じて、それぞれ、対象分子の存在、又は対象分子に対する抗体の存在を表す。間接標識において、追加の分子又は部分を、免疫複合体と接触させる、又は免疫複合体の部位にて生成する。例えば、酵素などのシグナル生成分子又は部分は、検出抗体又は検出分子に結合することができる、又はこれと会合することができる。シグナル生成分子は次に、免疫複合体の部位にて検出可能なシグナルを生成することができる。例えば、酵素は、好適な基質と共に供給されるとき、免疫複合体の部位にて、目視可能又は検出可能な生成物を生成することができる。ＥＬＩＳＡでは、この種類の間接標識を用いる。
【０１０６】
間接標識の別の例として、対象分子、又は、対象分子に対する抗体（一次抗体）のいずれかに結合可能な追加の分子（結合剤と呼ぶことができる）、例えば一次抗体に対する第２の抗体は、免疫複合体と接触することができる。追加の分子は、標識、又はシグナル生成分子若しくは部位を有することができる。追加の分子は抗体であることができる。故に、これは二次抗体と呼ぶことができる。一次抗体に二次抗体が結合することにより、第１の（又は一次）抗体及び対象分子との、いわゆるサンドイッチが形成される。免疫複合体は、二次免疫複合体を形成するのに有効な条件下にて、かつそれに十分な時間、標識された二次抗体と接触することができる。次に、二次免疫複合体を全体的に洗浄して、非特異的に結合した、標識された二次抗体を全て取り除くことができる。そして、二次免疫複合体に残る標識を、検出することができる。追加の分子は、ビオチン／アビジンペアなどの、互いに結合可能な一対の分子又は部分のうちの１つであることもできる、又はこれを含むこともできる。この様式において、検出抗体又は検出分子は、対の他方の要素を含まなければならない。
【０１０７】
間接標識の他の様式は、二工程アプローチによる、一次免疫複合体の検出を含む。例えば、対象分子又は対応する抗体に対する結合親和性を有する、抗体などの分子（第１の結合剤と呼ぶことができる）を使用して、上述のとおり、二次免疫複合体を形成することができる。洗浄後、二次免疫複合体は、再び、免疫複合体を形成するのに効果的な条件下にて、かつそれに十分な時間、第１の結合剤に対する結合親和性を有する別の分子（第２の結合剤と呼ぶことができる）と接触することができる（これにより、三次免疫複合体を形成する）。第２の結合剤は、検出可能な標識又はシグナル生成分子若しくは部位に結合可能であり、これにより、形成される三次免疫複合体の検出が可能となる。このシステムでは、シグナル増幅をもたらすことができる。
【０１０８】
３．薬学的担体／薬学的生成物の送達
上述のとおり、組成物を、薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤とも、本明細書では呼ばれる）中で、インビボ投与することもできる。「薬学的に許容される」によって、生物学的に又はその他不活性な材料が意味され、すなわち、材料は、いかなる望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、又は材料がその中に含まれている薬学的組成物のいずれの他のコンポーネントとも有害な形で相互作用することなく、核酸又はベクターとともに、対象に投与され得る。担体は、当業者に周知であるとおり、当然、活性成分のいずれの分解をも最小化するように、及び対象中のいずれの有害な副作用をも最小化するように選択されるであろう。したがって、一態様では、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子のいずれかを含む薬学的組成物を、本明細書にて開示する。
【０１０９】
組成物は、局所鼻腔内投与又は吸入剤による投与を含む、例えば経口的に、非経口的に（例えば、静脈内に）、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、経皮的に、体外式に、局所的に投与され得る。本明細書において使用される「局所鼻腔内投与」は、鼻孔の一方又は両方を通じた鼻及び鼻腔中への組成物の送達を意味し、噴霧機構若しくは液滴機構による、又は核酸若しくはベクターのエアロゾル化を通じた送達を含むことができる。吸入剤による組成物の投与は、噴霧又は液滴機構による送達を介した鼻又は口を通じたものであり得る。送達は、挿管を介して、呼吸器系のいずれかの領域（例えば、肺）への直接的なものでもあり得る。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重及び全身状態、処置されているアレルギー性障害の重度、使用されている具体的な核酸又はベクター、その投与の様式などに応じて、対象ごとに変動し得る。したがって、全ての組成物に対して正確な量を特定することは可能でない。しかしながら、適切な量は、本明細書中の教示が与えられれば、日常的な実験のみを用いて、当業者が決定することができる。
【０１１０】
組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的には注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液として、注射前に液体中での懸濁液の溶解に適した固体形態、又はエマルジョンとして、慣用の形態で調製することができる。非経口投与のための、より最近に改変されたアプローチは、一定した投薬量が維持されるように、徐放又は持続放出系の使用を伴う。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１０，７９５号を参照されたい。
【０１１１】
材料は、溶液、懸濁液中であり得る（例えば、微粒子、リポソーム又は細胞中に取り込まれる）。これらは、抗体、受容体又は受容体リガンドを介して、特定の細胞種を標的とし得る。以下の参照文献は、腫瘍組織を標的として特定のタンパク質を誘導するためのこの技術の使用の例である（Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２：４４７−４５１，（１９９１）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：２７５−２８１，（１９８９）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８：７００−７０３，（１９８８）；Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，４：３−９，（１９９３）；Ｂａｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１−４２５，（１９９２）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚ  ａｎｄ  ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７−８０，（１９９２）；及びＲｏｆｆｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２０６２−２０６５，（１９９１））。「ステルス」及びその他の、抗体がコンジュゲートされたリポソーム（脂質によって媒介される結腸癌腫への薬物標的化を含む。）などのビヒクル、細胞特異的なリガンドを通じたＤＮＡの受容体媒介性標的化、リンパ球介在性の腫瘍標的化及びインビボでのマウス神経膠腫細胞の高度に特異的な治療用レトロウイルス標的化。以下の参照文献は、腫瘍組織を標的として特定のタンパク質を誘導するためのこの技術の使用の例である（Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４−６２２０，（１９８９）；及びＬｉｔｚｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１１０４：１７９−１８７，（１９９２））。一般に、受容体は、恒常的又はリガンド誘導性のいずれかで、エンドサイトーシスの経路に関与している。これらの受容体は、クラスリンで被覆された窪み中で群を形成し、クラスリンで被覆された小胞を介して細胞の中に入り、酸性化されたエンドソームを通過し、その中で、受容体は選別され、次いで、細胞表面にリサイクルされ、細胞内に保存されるか、又はリソゾーム中で分解される。内部移行経路は、栄養素取り込み、活性化されたタンパク質の除去、活性タンパク質の排除、ウイルス及び毒素の日和見的進入、リガンドの解離及び分解並びに受容体レベル制御など様々な機能を果たす。多くの受容体は、細胞の種類、受容体濃度、リガンドの種類、リガンドの価数及びリガンド濃度に応じて、１より多い細胞内経路をたどる。受容体依存性エンドサイトーシスの分子的及び細胞的機序は概説されている（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １０：６，３９９−４０９（１９９１））。
【０１１２】
ａ）薬学的に許容される担体
抗体を含む組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。
【０１１３】
適切な担体及びその製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９ｔｈ  ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５中に記載されている。典型的には、製剤を等張にするために、適切な量の薬学的に許容される塩が製剤中で使用される。薬学的に許容される担体の例には、食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液が含まれるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約７〜約７．５である。さらなる担体には、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム又は微粒子の形態である半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれる。例えば、投与の経路及び投与されている組成物の濃度に応じて、ある種の担体がより好ましいことがあり得ることは、当業者に自明であろう。
【０１１４】
薬学的担体は、当業者に既知である。これらは、最も典型的には、無菌水、食塩水及び生理的ｐＨの緩衝化された溶液などの溶液を含む、ヒトに薬物を投与するための標準的な担体であろう。組成物は、筋肉内に又は皮下に投与することができる。他の化合物は、当業者によって使用される標準的な手法に従って投与されるであろう。
【０１１５】
薬学的組成物は、選択した分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などを含み得る。薬学的組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１種以上の活性成分も含み得る。
【０１１６】
薬学的組成物は、局所又は全身的処置が所望されるかどうか、及び処置されるべき領域に応じて、多数の方法で投与され得る。投与は、局所的（眼内、膣内、直腸内、鼻腔内など）、経口的に、吸入によって、又は非経口的に、例えば、点滴、皮下、腹腔内又は筋肉内注射により得る。開示されている抗体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、又は経皮投与することができる。
【０１１７】
非経口投与のための調製物には、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、食塩水及び緩衝化された溶媒を含む、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、デキストロースリンゲル液、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液又は不揮発性油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体及び栄養素補充液、電解質補充液（デキストロースリンゲル液をベースとするものなど）などが含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガスなど、防腐剤及びその他の添加物も存在し得る。
【０１１８】
局所投与用の製剤には、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体及び粉末が含まれ得る。慣用の薬学的担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要であり得、又は望ましいことがあり得る。
【０１１９】
経口投与用の組成物には、粉末若しくは顆粒、水若しくは非水性溶媒中の懸濁液若しくは溶液、カプセル、小袋又は錠剤が含まれる。増粘剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤又は結合剤が望ましいことがあり得る。
【０１２０】
組成物のいくつかは、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸及びフマル酸などの有機酸との反応によって、又は水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基並びにモノ、ジ、トリアルキル及びアリールアミン及び置換されたエタノールアミンなどの有機塩基との反応によって形成される薬学的に許容される酸又は塩基付加塩として潜在的に投与され得る。
【０１２１】
４．治療上の使用及び治療方法
組成物を投与するための有効用量及びスケジュールは実験により決定され得、このような決定を行うことは本分野における技術の範疇である。組成物の投与のための用量範囲は、障害の症状がもたらされる所望の効果を生じるのに十分大きな投与量範囲である。用量は、例えば不必要な交差反応、アナフィラキシー型反応等の副作用を引き起こす程多いものであってはならない。一般的に、用量は、年齢、状態、性別、患者中の疾患の程度、投与経路、又は、他の薬物がそのレジメンに含まれているか否かと共に変化し、当業者により決定することができる。用量は、任意の禁忌（ｃｏｕｎｔｅｒｉｎｄｉｃａｔｏｎｓ）の場合には、個別の医師により調整することができる。用量は変えることができ、１日又は数日間で毎日、１回以上の用量投与で投与されることができる。手引きは、所与の部類の医薬製品に対する適切な用量に関する文献に見出すことができる。例えば、抗体に対する適切な用量を選択する上での手引きは、抗体の治療的使用に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，，Ｆｅｒｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２  ａｎｄ  ｐｐ．３０３−３５７；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５−３８９中に見出すことができる。単独で使用される抗体の典型的な一日投与量は、上に挙げられている要素に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ体重又はそれを超える範囲であり得る。
【０１２２】
一態様において、本明細書で開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）のいずれかを使用して、癌及び転移などの、制御できない細胞増殖が生じるあらゆる疾患を治療、予防、阻害、又は低減することができることが理解され、本明細書において想到される。開示された組成物を使用して治療可能な癌の、例示的かつ非限定的な一覧は、以下のとおりである：リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頸癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌などの肺癌、神経芽細胞腫／グリア芽腫、卵巣癌、皮膚癌、肝癌、黒色腫、口、喉、喉頭、及び肺の扁平上皮細胞癌、子宮頸癌、子宮頚癌、乳癌、及び上皮癌、腎癌、泌尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頸癌腫、大腸癌、造血性癌；精巣癌；大腸癌、直腸癌、前立腺癌、又は膵癌。
【０１２３】
本明細書においては、一態様において、本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）のいずれかを対象に投与することを含む、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法を開示する。例えば、一態様において、表１に記載する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの、中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるがこれに限定されない）を対象に投与することを含む、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法を開示する。したがって、例えば、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、対象に、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、及び／又は配列番号１０を含むことができる１つ以上の重鎖可変ドメインを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を、対象に投与することを含むことができる。一態様において、開示された、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法にて使用されるＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、表１のＣＤＲの一覧の、２つ又は３つの重鎖可変ドメインＣＤＲのうちの任意の組み合わせを含む重鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、例えば、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、配列番号３及び配列番号５；配列番号３及び配列番号６；配列番号３及び配列番号７；配列番号３及び配列番号８；配列番号３及び配列番号９；配列番号３及び配列番号１０；配列番号４及び配列番号５；配列番号４及び配列番号６；配列番号４及び配列番号７；配列番号４及び配列番号８；配列番号４及び配列番号９；配列番号４及び配列番号１０；配列番号３、配列番号５、及び配列番号９；配列番号３、配列番号６、及び配列番号９；配列番号３、配列番号７、及び配列番号９；配列番号３、配列番号８、及び配列番号９；配列番号３、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号７、及び配列番号１０；配列番号３、配列番号８、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号５、及び配列番号９；配列番号４、配列番号６、及び配列番号９；配列番号４、配列番号７、及び配列番号９；配列番号４、配列番号８、及び配列番号９；配列番号４、配列番号５、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号６、及び配列番号１０；配列番号４、配列番号７、及び配列番号１０；又は配列番号４、配列番号８、及び配列番号１０に記載の重鎖可変ドメインＣＤＲを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を投与することを含むことができる。一態様において、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、対象に、配列番号１に記載の可変重ドメインを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を投与することを含むことができる。
【０１２４】
本明細書においては、一態様において、表１に記載する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変ドメインを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの、中和ＰＤ−Ｌ１結合分子が挙げられるがこれに限定されない）を対象に投与することを含む、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法を開示する。したがって、例えば、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、及び／又は配列番号１５を含むことができる１つ以上の軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を、対象に投与することを含むことができる。一態様において、開示された、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法にて使用されるＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）は、表１のＣＤＲの一覧の、２つ又は３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲのうちの任意の組み合わせを含む軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むことができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、例えば、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、配列番号１１、及び配列番号１３；配列番号１１、及び配列番号１４；配列番号１１、及び配列番号１５；配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１２、及び配列番号１４；配列番号１２、及び配列番号１５；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１４；配列番号１１、配列番号１３、及び配列番号１５；配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４；又は配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインＣＤＲを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を投与することを含むことができる。一態様において、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、及び／又は低減方法は、対象に、配列番号２に記載の可変軽鎖ドメインを含むＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）を投与することを含むことができる。
【０１２５】
一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合分子は、配列番号１に記載の可変重鎖ドメイン、及び配列番号２に記載の可変軽鎖ドメインを含む。
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療する」、又は「治療すること」とは、対象における疾患又は状態（例えば、炎症性の状態又は癌など）の１つ以上の影響を低減させる方法を意味する。したがって、開示した方法において、「治療」とは、確立された感染症、又は感染症の症状の重症度の、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の低減を意味することができる。例えば、炎症性の状態又は癌の治療方法は、対照と比較して、対象における状態又は癌の１つ以上の症状の１０％の低減が存在する場合、治療であるとみなされる。したがって、低減とは、生来のレベル、又は対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１０％〜１００％の間の、任意の割合での低減であることができる。「治療」とは、必ずしも状態若しくは疾患、又は状態若しくは疾患の症状の、治癒又は完全な消失を意味しないと理解されている。本明細書で論じる「治療」は、予防的又は治療的であることができることが理解され、本明細書において想到される。したがって、一態様は、対象にＰＤ−Ｌ１結合分子を投与することを含む、対象における炎症性の疾患又は状態の重症度の治療又は低減方法である。対象にＰＤ−Ｌ１結合分子を投与することを含む、対象における炎症性の疾患又は状態の開始の予防又は低減方法もまた開示されている。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、用語「感染を予防する」、「感染を予防すること」、及び「感染の予防」とは、対象が感染症の１つ以上の症状を示す前、又は示し始めるのとほぼ同時に生じる、治療剤（例えば本明細書にて開示した組成物）の、感染症の１つ以上の症状の、開始若しくは悪化を阻害若しくは遅延させる、又は、その症状の再発を遅延させる作用、例えば投与を意味する。本明細書で使用する場合、「減少」、「低減」、又は「阻害」への言及とは、対照レベルに対して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上の変化を含む。例えば、炎症性の状態又は疾患を低減するために、ＰＤ−Ｌ１結合分子を受けなかった対照の対象と比較したときに、対象における、炎症性の状態若しくは疾患の開始、悪化、若しくは再発、又は、炎症性の状態若しくは疾患の症状の開始、悪化、若しくは再発の、約１０％の低減が存在する場合、開示した方法は予防であると考えられる。
【０１２７】
本明細書にて開示したＰＤ−Ｌ１結合分子（例えば、中和抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの中和ＰＤ−Ｌ１結合分子を含むがこれに限定されない）のいずれかを投与することを含む、開示された、対象における癌又は転移の治療、予防、阻害、又は低減方法は、癌又は転移の低減、阻害、治療、及び／又は除去を更に補助する、任意の抗癌剤（例えばゲムシタビンなど）の投与を更に含むことができることが理解され、本明細書において想到される。本明細書にて開示した対象における、癌又は転移の低減、阻害、治療、及び／又は除去方法用の、開示した薬学的組成物、及び／又は生体応答性ヒドロゲルマトリックスに加えて、開示した生体応答性ヒドロゲルにて、又は追加の治療剤として使用可能な抗癌剤は、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ，Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ，Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  Ａｌｂｕｍｉｎ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ），ＡＢＶＤ，ＡＢＶＥ，ＡＢＶＥ−ＰＣ，ＡＣ，ＡＣ−Ｔ，Ａｄｃｅｔｒｉｓ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｄｏｔｉｎ），ＡＤＥ，Ａｄｏ−Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ，Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ａｆａｔｉｎｉｂ  Ｄｉｍａｌｅａｔｅ，Ａｆｉｎｉｔｏｒ（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ），Ａｋｙｎｚｅｏ（Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ  ａｎｄ  Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ａｌｄａｒａ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ），Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ，Ａｌｅｃｅｎｓａ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ），Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ，Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ，Ａｌｉｍｔａ（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ），Ａｌｉｑｏｐａ（Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ａｌｋｅｒａｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ａｌｋｅｒａｎ  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ），Ａｌｏｘｉ（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ａｌｕｎｂｒｉｇ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ），Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ），Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ  Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ），Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ，Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ，Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ，Ａｒｅｄｉａ（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ），Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ），Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），アラノン（ネララビン），Ａｒｓｅｎｉｃ  Ｔｒｉｏｘｉｄｅ，Ａｒｚｅｒｒａ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ），Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ  Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ，Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ），Ａｖｅｌｕｍａｂ，Ａｘｉｔｉｎｉｂ，Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ，Ｂａｖｅｎｃｉｏ（Ａｖｅｌｕｍａｂ），ＢＥＡＣＯＰＰ，Ｂｅｃｅｎｕｍ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ），Ｂｅｌｅｏｄａｑ（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ），Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ，Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＢＥＰ，Ｂｅｓｐｏｎｓａ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  Ｏｚ��ｇａｍｉｃｉｎ），Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ，Ｂｅｘｘａｒ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｏｄｉｎｅ  Ｉ  １３１  Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ），Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ，ＢｉＣＮＵ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ），Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ，Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ，Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ），Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，Ｂｏｓｕｌｉｆ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ），Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ，Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  Ｖｅｄｏｔｉｎ，Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ，ＢｕＭｅｌ，Ｂｕｓｕｌｆａｎ，Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ），Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ，Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ−Ｓ−Ｍａｌａｔｅ），Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ−Ｓ−Ｍａｌａｔｅ，ＣＡＦ，Ｃａｍｐａｔｈ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ），Ｃａｍｐｔｏｓａｒ，（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ，ＣＡＰＯＸ，Ｃａｒａｃ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ），Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ−ＴＡＸＯＬ，Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ），Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ，Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔ，Ｃａｓｏｄｅｘ（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ），ＣＥＭ，Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ，Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｃｅｒｖａｒｉｘ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＨＰＶ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ），Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，ＣＥＶ，Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ，ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ−ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ，ＣＨＯＰ，Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ，Ｃｌａｆｅｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ），Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ，Ｃｌｏｆａｒｅｘ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ），Ｃｌｏｌａｒ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ），ＣＭＦ，Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ，Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ−Ｓ−Ｍａｌａｔｅ），Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＣＯＰＤＡＣ，ＣＯＰＰ，ＣＯＰＰ−ＡＢＶ，Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ），Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ），Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，ＣＶＰ，Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，Ｃｙｆｏｓ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ），Ｃｙｒａｍｚａ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ），Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ，Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ），Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ），Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ，Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ，Ｄａｃｏｇｅｎ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ），Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ，Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ，Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ），Ｄａｓａｔｉｎｉｂ，Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ，Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ  Ｓｏｄｉｕｍ），Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ，Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  Ｄｉｆｔｉｔｏｘ，Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ，ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ，Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，Ｄｏｘｉｌ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｄｏｘ−ＳＬ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ），Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ，Ｅｆｕｄｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ），Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ），Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ，Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ），Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ  Ｏｌａｍｉｎｅ，Ｅｍｅｎｄ（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ），Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ），Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ，Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＥＰＯＣＨ，Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ），Ｅｒｉｂｕｌｉｎ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ），Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ  Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ），Ｅｔｈｙｏｌ（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ），Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ，Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｅｖａｃｅｔ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ，Ｅｖｉｓｔａ，（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｅｖｏｍｅｌａ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ，５−ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ），５−ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ），Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ），Ｆａｒｙｄａｋ（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ），Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ），ＦＥＣ，Ｆｅｍａｒａ（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ），Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ，Ｆｌｕｄａｒａ（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ），Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ，Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ，Ｆｏｌｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），ＦＯＬＦＩＲＩ，ＦＯＬＦＩＲＩ−ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ，ＦＯＬＦＩＲＩ−ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ，ＦＯＬＦＯＸ，Ｆｏｌｏｔｙｎ（Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ），ＦＵ−ＬＶ，Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ，Ｇａｒｄａｓｉｌ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＨＰＶ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ），Ｇａｒｄａｓｉｌ  ９（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＨＰＶ  Ｎｏｎａ���ａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ），Ｇａｚｙｖａ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ），Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ，ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ，Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ，Ｇｅｍｚａｒ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（Ａｆａｔｉｎｉｂ  Ｄｉｍａｌｅａｔｅ），Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ），Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔ），Ｇｌｉａｄｅｌ  ｗａｆｅｒ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔ），Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ，Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  Ａｃｅｔａｔｅ，Ｈａｌａｖｅｎ（Ｅｒｉｂｕｌｉｎ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ），Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ），ＨＰＶ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，ＨＰＶ  Ｎｏｎａｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，ＨＰＶ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｈｙｄｒｅａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ），Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ，Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ，Ｉｂｒａｎｃｅ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ），Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  Ｔｉｕｘｅｔａｎ，Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ，ＩＣＥ，Ｉｃｌｕｓｉｇ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ，Ｉｄｈｉｆａ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ），Ｉｆｅｘ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ），Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ，Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ），ＩＬ−２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ），Ｉｍａｔｉｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ），Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ），Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ，Ｉｍｌｙｇｉｃ（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ），Ｉｎｌｙｔａ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ），
Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ），Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ），Ｉｏｄｉｎｅ  Ｉ  １３１  Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ  ａｎｄ  Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ，Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ），Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｉｓｔｏｄａｘ（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ），Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ，Ｉｘａｚｏｍｉｂ  Ｃｉｔｒａｔｅ，Ｉｘｅｍｐｒａ（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ），Ｊａｋａｆｉ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ＪＥＢ，Ｊｅｖｔａｎａ（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ），Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ−Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ），Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ），Ｋｅｙｔｒｕｄａ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ），Ｋｉｓｑａｌｉ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ），Ｋｙｍｒｉａｈ（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ），Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ），Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ，Ｌａｐａｔｉｎｉｂ  Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ，Ｌａｒｔｒｕｖｏ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ），Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ，Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｌｅｎｖｉｍａ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ），Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ，Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ，Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ），Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ，Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ），Ｌｅｖｕｌａｎ（Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ），Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ），ＬｉｐｏＤｏｘ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ，Ｌｏｎｓｕｒｆ（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｌｕｐｒｏｎ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ−Ｐｅｄ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｌｙｎｐａｒｚａ（Ｏｌａｐａｒｉｂ），Ｍａｒｑｉｂｏ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｍａｔｕｌａｎｅ（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ，Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ），Ｍｅｌｐｈａｌａｎ，Ｍｅｌｐｈａｌａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ，Ｍｅｓｎａ，Ｍｅｓｎｅｘ（Ｍｅｓｎａ），Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ），Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ＬＰＦ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  Ｂｒｏｍｉｄｅ，Ｍｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ，Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ，Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ），ＭＯＰＰ，Ｍｏｚｏｂｉｌ（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ），Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ），Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ），Ｍｙｌｏｓａｒ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ），Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ），Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  Ａｌｂｕｍｉｎ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ），Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  Ｔａｒｔｒａｔｅ），Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ，Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ，Ｎｅｏｓａｒ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ），Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ  Ｍａｌｅａｔｅ，Ｎｅｒｌｙｎｘ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ  Ｍａｌｅａｔｅ），Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ  ａｎｄ  Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ），Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ），Ｎｅｘａｖａｒ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  Ｔｏｓｙｌａｔｅ），Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ），Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ，Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ，Ｎｉｎｌａｒｏ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ  Ｃｉｔｒａｔｅ），Ｎｉｒａｐａｒｉｂ  Ｔｏｓｙｌａｔｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ，Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  Ｃｉｔｒａｔｅ），Ｎｐｌａｔｅ（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ），Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ，Ｏｄｏｍｚｏ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ），ＯＥＰＡ，Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ，ＯＦＦ，Ｏｌａｐａｒｉｂ，Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ，Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ  Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ），Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｏｎｉｖｙｄｅ（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｏｎｔａｋ（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  Ｄｉｆｔｉｔｏｘ），Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ），ＯＰＰＡ，Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ，Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  Ａｌｂｕｍｉｎ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＰＡＤ，Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ，Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ，Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ，Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ，Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ，Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ，Ｐａｒａｐｌａｔ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ），Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ），Ｐａｚｏｐａｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＰＣＶ，ＰＥＢ，Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ，Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ，Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ，ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ），Ｐｅｍｂｒ���ｌｉｚｕｍａｂ，Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ，Ｐｅｒｊｅｔａ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ），Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ），Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ），Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ，Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ，Ｐｏｍａｌｙｓｔ（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ），Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ），Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ，Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ，Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ），Ｐｒｏｌｉａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ），Ｐｒｏｍａｃｔａ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ  Ｏｌａｍｉｎｅ），Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ），Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ），Ｐｕｒｉｘａｎ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ），Ｒａｄｉｕｍ  ２２３  Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ，Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ，Ｒ−ＣＨＯＰ，Ｒ−ＣＶＰ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）Ｎｏｎａｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ  Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ，Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ，Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  Ｂｒｏｍｉｄｅ），Ｒ−ＥＰＯＣＨ，Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ），Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ），Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ，Ｒ−ＩＣＥ，Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），Ｒｉｔｕｘａｎ  Ｈｙｃｅｌａ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ａｎｄ  Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ  Ｈｕｍａｎ），Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ａｎｄ，Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ  Ｈｕｍａｎ，，ロラピタント塩酸塩，Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ，Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ，Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ  Ｃａｍｓｙｌａｔｅ），Ｒｕｃａｐａｒｉｂ  Ｃａｍｓｙｌａｔｅ，Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｒｙｄａｐｔ（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ），Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ  Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ  Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｔａｌｃ），Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ，Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ，Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ  Ｄｅｐｏｔ（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  Ｔｏｓｙｌａｔｅ，Ｓｐｒｙｃｅｌ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ），ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ，Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｔａｌｃ  Ｐｏｗｄｅｒ（Ｔａｌｃ），Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（Ｔａｌｃ），Ｓｔｉｖａｒｇａ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ），Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  Ｍａｌａｔｅ，Ｓｕｔｅｎｔ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  Ｍａｌａｔｅ），Ｓｙｌａｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔ��ｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ−２ｂ），Ｓｙｌｖａｎｔ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ），Ｓｙｎｒｉｂｏ（Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ  Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ），Ｔａｂｌｏｉｄ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ），ＴＡＣ，Ｔａｆｉｎｌａｒ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ），Ｔａｇｒｉｓｓｏ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ），Ｔａｌｃ，Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ，Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  Ｃｉｔｒａｔｅ，Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ），Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ），Ｔａｓｉｇｎａ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ），Ｔａｘｏｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ），Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ），Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ，（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ），Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ），Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ，Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ，Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ），Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ，Ｔｈｉｏｔｅｐａ，Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ，Ｔｏｌａｋ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−−Ｔｏｐｉｃａｌ），Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ，Ｔｏｒｉｓｅｌ（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ），Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｏｄｉｎｅ  Ｉ  １３１  Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ，Ｔｏｔｅｃｔ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），ＴＰＦ，Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ，Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｔｒｅａｎｄａ（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（Ａｒｓｅｎｉｃ  Ｔｒｉｏｘｉｄｅ），Ｔｙｋｅｒｂ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ  Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ），Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ），Ｕｒｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ，ＶＡＣ，Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ，ＶＡＭＰ，Ｖａｒｕｂｉ（Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ），ＶｅＩＰ，Ｖｅｌｂａｎ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ），Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），
Ｖｅｌｓａｒ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ），Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ，
Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ），Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ，Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ），Ｖｉａｄｕｒ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｖｉｄａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ），Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ，Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ），Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ，Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  Ｔａｒｔｒａｔｅ，ＶＩＰ，Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ，Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（Ｕｒｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ），Ｖｏｒａｘａｚｅ（Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ），Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ，Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｖｙｘｅｏｓ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ），Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ），Ｘａｌｋｏｒｉ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ），Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ），ＸＥＬＩＲＩ，ＸＥＬＯＸ，Ｘｇｅｖａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ），Ｘｏｆｉｇｏ（Ｒａｄｉｕｍ  ２２３  Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｘｔａｎｄｉ（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ），Ｙｅｒｖｏｙ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ），Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ），Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ），Ｚａｒｘｉｏ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ），Ｚｅｊｕｌａ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ  Ｔｏｓｙｌａｔｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ），Ｚｅｌｂｏｒａｆ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ），Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  Ｔｉｕｘｅｔａｎ），Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｚｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ，Ｚｏｆｒａｎ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  Ａｃｅｔａｔｅ），Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｚｏｌｉｎｚａ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ），Ｚｏｍｅｔａ（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ），Ｚｙｄｅｌｉｇ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ），Ｚｙｋａｄｉａ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ），及び／又はＺｙｔｉｇａ（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の任意の抗癌剤を含むことができる。
【０１２８】
Ｃ．実施例
以下の実施例は、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、物品、装置及び／又は方法がどのように作製され及び評価されるかの完全な開示及び記述を当業者に提供するために提示されており、純粋に例示的であることが意図されており、本開示を限定することは意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、いくつかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は、重量部であり、温度は、℃単位又は周囲温度であり、圧力は、大気圧又は大気圧に近い。
【０１２９】
１．実施例１
マウスＩｇ−α、マウスＩｇ−β、及びヒトインターロイキン６を過剰発現するトランスジェニックマウスに、組み換えヒトＰＤ−Ｌ１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２週間の間隔で腹腔内投与した。血清ＥＬＩＳＡにより測定した、大きな免疫応答をマウントした後で、リンパ節、脾臓、及び骨髄細胞を回収し、Ｂ細胞表面を発現するＩｇＭアイソタイプ抗体を磁気ビーズで取り出し、残った細胞を、ＭｏＦｌｏ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｔｅｒを使用して、ＰＤ−Ｌ１への結合能でソートした。
【０１３０】
ＰＤ−Ｌ１結合に対して陽性の細胞を９６ウェルプレートにソートし、単一細胞ＲＴ−ＰＣＲに通して可変領域を増幅し、可変領域を、重鎖ヒトＩｇＧ１、又はＩｇＧ４定常領域、又は軽鎖ヒトＩｇＫ定常領域のいずれかを含有する発現ベクターにクローニングした。得られた重鎖及び軽鎖クローン対をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、得られた抗体タンパク質をプロテインＡ樹脂で精製した。
【０１３１】
抗体が内在性細胞表面ＰＤ−Ｌ１に結合する能力を、フローサイトメトリーを使用して測定した。簡単に言うと、精製した抗体を細胞と個別に混合し、蛍光標識した二次抗体を、細胞−抗体混合物に添加した。細胞がフローサイトメーターを通過したときに、ＰＤ−Ｌ１に結合する特異的な抗体は、細胞の蛍光を著しく増加させた。
【０１３２】
膜結合ＰＤ−Ｌ１を表面に示す細胞の、膜結合ＰＤ−１を表面に示す別の細胞への相互作用を乱す、抗体の能力を、インビトロ細胞レポーターアッセイにて評価し、ＩＣ５０濃度を計算した（表２）。
【表４】
2021518380.tif 000005
【０１３３】
ＡＢＭ１０１は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１レポーターアッセイで最良の潜在能を有し、ヒト化のために選択した。ＣＤＲを、様々なヒトフレームワークにグラフトした。ＡＢＭ１０１．１１は、最良の発現レベルを有する、最も強力なヒト化抗体であった（表３）。 
【表５】
2021518380.tif 000006
配列
配列番号１：ＡＢＭ１０１．１１重鎖
ＱＶＱＬＶＱＳＧｐＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫａＳＧＹＴＦＴＥＮＳＭＨＷＶｒＱＳＨＧＫｓＬＥＷｍＧＧＩＮＰＮＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧｋｖＴｍＴＴＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＹＹＹＧＹＲＥＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
配列番号２：ＡＢＭ１０１．１１軽鎖
ＥＩＶＭＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＰＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＷＳＳＹＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
ＩＩ．
【配列表】
2021518380000001.app
【国際調査報告】
2021518380.tif 000007
2021518380.tif 000008
2021518380.tif 000009