(57)【要約】  本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物であり、リポ酸は式ＩＶ又は式Ｖの化合物である。医薬組成物は、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸の物理的混合物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、
ｂ）治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化１】
2021512876.tif 000021
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化２】
2021512876.tif 000022
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、
式ＩＩ：
【化３】
2021512876.tif 000023
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化４】
2021512876.tif 000024
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、
式ＩＩＩ：
【化５】
2021512876.tif 000025
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化６】
2021512876.tif 000026
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化７】
2021512876.tif 000027
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である、又は、
前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化８】
2021512876.tif 000028
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、塩化物、ヨウ素、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの治療的有効用量範囲で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記リポ酸又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、１０ｍｇ〜２ｇの用量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物の前記有効用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグとを含む物理的混合物。
【請求項８】
前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化９】
2021512876.tif 000029
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化１０】
2021512876.tif 000030
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、
式ＩＩ：
【化１１】
2021512876.tif 000031
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１２】
2021512876.tif 000032
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、
式ＩＩＩ：
【化１３】
2021512876.tif 000033
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１４】
2021512876.tif 000034
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、
から選択される、請求項７に記載の物理的混合物。
【請求項９】
前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化１５】
2021512876.tif 000035
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である、又は、
前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化１６】
2021512876.tif 000036
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、塩化物、ヨウ素、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である、請求項７に記載の物理的混合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物と、式ＩＶ又は式Ｖの化合物とを含む、請求項７に記載の物理的混合物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物と、式ＩＶ又は式Ｖの化合物とを含む、請求項７に記載の物理的混合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶ又は式Ｖの化合物とを含む、請求項７に記載の物理的混合物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物は塩酸ピロカルピンであり、前記式ＩＶの化合物はＲ−（＋）−リポ酸である、請求項１０に記載の物理的混合物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物及び式ＩＶの化合物又はそれらの物理的混合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物は０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの治療的有効用量範囲で存在し、前記式ＩＶの化合物は５ｍｇ〜４ｇの治療的有効用量範囲で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物は塩酸ピロカルピンであり、前記式ＩＶの化合物はＲ−（＋）−リポ酸である、又はそれらの物理的混合物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、請求項１〜６又は請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、経口投与、経鼻投与、皮膚投与、眼内投与、局所投与、直腸投与、経膣投与、エアロゾル投与又は非経口投与用に製剤化されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、口腔乾燥症及び口腔内灼熱症候群又はそれらの合併症の処置用である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、老眼、緑内障及びその関連する状態からなる群より選択される眼疾患又は眼障害の処置用である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
処置を必要とする被験体における口腔乾燥症及びその合併症を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量の請求項１〜６又は請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権］
本出願は、２０１８年２月５日出願のインド仮特許出願第２０１８４１００４３０６号及び２０１８年３月５日出願のインド仮特許出願第２０１８４１００８０９１号の利益を主張するものであり、その開示全体があらゆる目的に依拠し、引用することにより本出願の一部をなす。
【０００２】
本発明は、特に口腔の灼熱感又は口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患の処置又は緩和のための医薬組成物並びに該医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドライマウスとしても知られる口腔乾燥症は、唾液産生が不十分であるため口腔内で過度の乾燥が起こる状態である。口腔乾燥症はそれ自体疾患ではなく、頭頸部への放射線の副作用又は多岐にわたる薬物療法の副作用である。口腔乾燥症に関連する幾つかの一般的な問題としては、絶え間ない喉の痛み、灼熱感、発語困難、嚥下困難及び鼻腔内乾燥が挙げられるが、これらに限定されず、それらは全て、口腔内液の程度の減少に関連している。
【０００４】
全身薬理学的処置は、β−アドレナリン作動性受容体に作用し、唾液腺からの分泌を刺激するピロカルピン、セビメリン及びベタネコール等の副交感神経興奮薬を含む。臨床診療では、副交感神経興奮薬は、頭頸部癌のための放射線療法後の口腔乾燥症の処置に使用されるが、頭痛及び発汗等の副作用を伴う。
【０００５】
口腔乾燥症は、医療相談又は歯科相談が求められているにもかかわらず、特に老年人口の間で共通の愁訴として未解決のままである。急性病理の管理は、大抵は疾患の根本的な病理及び症状への対処に頼っている。現在、当該技術分野では、口腔乾燥症及びその関連する合併症を処置するか、又はそれらの進行を遅延させる新たな組成物が求められている。
【０００６】
特許文献１は、（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン並びに眼障害の処置のための組成物及び方法を開示している。しかしながら、特許文献１は、塩酸ピロカルピン及びリポ酸（遊離酸）の物理的混合物の組成物を眼障害の処置のために使用することを開示していない。
【０００７】
特許文献２（特許文献３）は、（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン並びに口腔乾燥症の処置のための組成物及び方法を開示している。しかしながら、特許文献３は、塩酸ピロカルピン及びリポ酸［遊離酸］の物理的混合物の組成物を口腔乾燥症の処置のために使用することを開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／２０１８／０５７３４２号
【特許文献２】国際公開第２０１８０６５８３１号
【特許文献３】国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５２２３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、口腔乾燥症及びドライマウス疾患に対する解決策を提供することが目下必要とされている。本発明は、口腔乾燥症及びその関連する合併症を処置するか、又はそれらの発症を遅延させるための物理的混合物を含む医薬組成物を提供することによって、既存の問題に対する解決策を提供している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１１】
或る特定の態様では、本開示は、
治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、
治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと、
を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
一態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化１】
2021512876.tif 000002
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化２】
2021512876.tif 000003
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１３】
一態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩ：
【化３】
2021512876.tif 000004
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化４】
2021512876.tif 000005
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１４】
別の態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩＩ：
【化５】
2021512876.tif 000006
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化６】
2021512876.tif 000007
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１５】
或る特定の態様において、前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化７】
2021512876.tif 000008
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１６】
一態様では、前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化８】
2021512876.tif 000009
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、ヨウ素、塩化物、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１７】
一態様では、本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグとを含む物理的混合物を提供する。
【００１８】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００１９】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２０】
本開示の一態様では、式Ｉの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物が提供される。
【００２１】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２２】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２３】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２４】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２５】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２６】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２７】
本開示の一態様では、塩酸ピロカルピンと、Ｒ−（＋）−リポ酸とを含む物理的混合物が提供される。
【００２８】
本開示はまた、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和に使用される、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせた医薬組成物に関する。
【００２９】
本開示はまた、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和に使用される、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む物理的混合物の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３１】
単数形（"a", "an" and "the"）は、文脈に別段の明らかな指示がない限り、複数の参照を含む。
【００３２】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は空間における原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。空間における原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない１つ以上のキラル中心で向かい合う立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像の、１つ以上の不斉中心を担持する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を含むとき、例えば炭素原子が４つの異なる基と結合するのであれば、１対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心（単数又は複数）の絶対配置を特徴とすることができ、またカーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ配列順位則により、又は分子が偏光面で回転し、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）の異性体として）表されることにより説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３３】
本明細書において使用される場合「代謝の病態」という用語は、先天性代謝異常（又は遺伝的な代謝の病態）を指し、１つ以上の代謝経路の欠失により生じ、特に酵素の機能が影響を受け、不十分であるか、又は完全に欠損している遺伝的障害である。
【００３４】
本明細書において使用される場合「多形」という用語は、当該技術分野において認められており、所与の化合物の結晶構造の１つを指す。
【００３５】
本明細書において使用される場合「非経口投与」及び「非経口により投与する」という語句は、注射等の経腸投与及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内（intrathecal）、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内（intraspinal）、及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本方法によって処置が行われる「患者」、「被験体」、又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物、例えば霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物のいずれかを意味し得る。
【００３７】
「薬学的に許容可能な」という語句は、当該技術分野において認められている。或る特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマー、及び他の物質及び／又は剤形を含み、これらは、正当な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、哺乳動物、ヒト、及び動物の組織に接触させての使用に適している。
【００３８】
「薬学的に許容可能な担体」という語句は、当該技術分野において認められており、体内の一器官又は一部分から体内の別の器官又は一部分に任意の対象の組成物を運搬又は輸送することに関与する、例えば薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクル、例えば液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材を含む。各担体は、対象の組成物の他の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。或る特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非発熱性である。薬学的に許容可能な担体として作用し得る物質の幾つかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
【００３９】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する通常の方法は、生理学的条件下において、加水分解して、所望の分子が現れるよう選択された部分を含むものである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。
【００４０】
「予防の又は治療の」処置という用語は、当該技術分野において認められており、宿主に対象の組成物の１つ以上を投与することを含む。望まない病態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望まない状態）が臨床的に表れる前に投与する場合、この処置は予防であり、すなわち望まない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まない病態が現れた後に投与する場合、この処置は治療である（すなわち、既存の望まない病態又はその副作用を減少、改善、又は安定化させることを目的とする）。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「予測する」という用語は、関連する疾患の患者が、将来の一定の時間枠（予測枠）内で異常又は合併症及び／又は末期血小板凝集又は血小板不良及び／又は死亡（すなわち死亡率）となる確率を評価することを指す。死亡率は中枢神経系又は合併症が原因となり得る。予測枠は、被験体が予測確率により上記合併症の１つ以上を発症するであろう間隔である。予測枠は、本発明の方法により分析したときの被験体の残りの生存期間全体であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合に、「被験体」という用語は、「患者」又は「宿主」と置き換えが可能であり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。被験者には、霊長類及び他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ、並びに家禽及びペット一般が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合に、「立体異性体」という用語は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの個々の化合物のそれらの原子の空間配向のみが異なる全ての異性体に使用される用語である。立体異性体という用語には、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の鏡像異性体（エナンチオマー）、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の幾何（シス／トランス又はＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、及び２つ以上のキラル中心を有する互いの鏡像ではない式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の異性体（ジアステレオ異性体）が含まれる。
【００４４】
「処置する」という用語は、当該技術分野において認められており、疾患、障害、及び／又は病態の素因があるが、まだそのように診断はされていない動物の疾患、障害、又は病態の発症を予防することと、疾患、障害、又は病態を阻害、例えばその進行を妨げることと、疾患、障害、又は病態を緩和、例えば疾患、障害、及び／又は病態の退行を生じることとを含む。疾患又は病態の処置には、基礎にある病態生理に影響を及ぼさないとしても、特定の疾患又は病態の少なくとも１つの症状の改善が含まれ、かつ上記処置には、該組成物が投与されていない被験者と比較して、被験者における医学的状態の症状の頻度を減らすか、又は該症状の発症を遅延させる組成物の投与が含まれる。
【００４５】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。或る特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比にて或る程度の所望の効果が得られる、本明細書に開示の溶媒和物又は水和物又は組成物の量を指す。或る特定の実施形態において、この用語は、一定期間における医学的症状を排除又は低減させるのに必要な又は十分な量を指す。有効量は、処置対象の疾患又は病態、投与する特定の組成物、被験体の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度等の因子に応じて変化し得る。当業者であれば、過度の実験なしに特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００４６】
各実施形態は、本発明を説明するために提供されるものであって、本発明を限定するために提供されるものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に様々な変更及び変化を加えることができることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴を別の実施形態に適用することで、また更なる実施形態をもたらすことができる。したがって、本開示には、そのような変更及び変化並びにそれらの等価物が含まれることが意図される。本発明の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明に開示されている又は以下の詳細な説明から明らかである。当業者によれば、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本開示のより広い態様を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【００４７】
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防的処置又は治療的処置の一部として治療有効量にて患者に送達されるように製剤化する。患者に投与する組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率並びに対象の組成物からの水和物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右される。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【００４８】
さらに、任意の特定の溶媒和物又は水和物又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量を、処置のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような処置のパラメータには、調剤の臨床用途、例えば処置部位、患者の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００４９】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野において認められている。例えば、経時的に物質を放出する対象の組成物は、物質の量全体を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の１つ以上は、その中に組み込まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な溶媒和物又は水和物及び／又は組成物を同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間かけて徐々に又はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出により、治療有効量の本明細書に開示の治療剤のいずれかを長時間送達することができる。
【００５０】
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、及び「末梢に投与」という語句は当該技術分野において認められており、対象の組成物、治療物質又は他の物質を処置対象の疾患から離れた部位に投与することを含む。処置対象の疾患に組成物を投与することは、組成物に含まれる薬剤が投与後全身に広がる場合であっても、中枢神経系へ直接ではなく、例えば患者の系に入り、代謝等のプロセスが行われるような皮下投与により「局部」又は「局所」又は「局所的」投与と呼ぶことができる。
【００５１】
「物理的混合物」という語句は、構成物質が化合されていないが、簡単な機械的手段では分離が不可能であるほど均質に混ざり合うことができる混合物を指す。
【００５２】
本開示の実施形態では、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物に含まれる化合物のプロドラッグだけでなく、上記プロドラッグの薬学的に許容可能な水和物又は溶媒和物を企図している。
【００５４】
或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ピロカルピン、セビメリン及びベタネコール又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体からなる群より選択される。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ピロカルピン又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、セビメリン又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ベタネコール又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５５】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化９】
2021512876.tif 000010
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化１０】
2021512876.tif 000011
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５６】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、ピロカルピンの水和物又は溶媒和物の形の化合物及びＲＨから選択される酸性部含有化合物であり、ここで、ピロカルピンはプロトン化されており、薬学的に許容可能な塩の酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、ピロカルピン及び酸成分ＲＨの混合物の形で存在し得る。
【００５７】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩ：
【化１１】
2021512876.tif 000012
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１２】
2021512876.tif 000013
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５８】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、セビメリンの塩の形の化合物及びＲＨから選択される酸部含有化合物であり、ここで、セビメリンはプロトン化された形で存在し、酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、セビメリン及び酸部ＲＨの混合物の形で存在し得る。更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００５９】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩＩ：
【化１３】
2021512876.tif 000014
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１４】
2021512876.tif 000015
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６０】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、ベタネコールの塩の形の化合物及びＲＨから選択される酸部含有化合物であり、ここで、ベタネコールはプロトン化された形で存在し、酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、ベタネコール及び酸部ＲＨの混合物の形で存在し得る。更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００６１】
或る特定の実施形態では、リポ酸は、（Ｒ）−（＋）−リポ酸（ＲＬＡ）又は（Ｓ）−（−）−リポ酸（ＳＬＡ）又はラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）−リポ酸（Ｒ／Ｓ−ＬＡ）である。
【００６２】
或る特定の実施形態では、前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化１５】
2021512876.tif 000016
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６３】
特定の化合物、例えば、ピロカルピン、セビメリン又はベタネコールが名称で言及される場合に、本開示の範囲は、名称で呼ばれた化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを含むことが企図される。さらに、名称で呼ばれた化合物がキラル中心を含む場合に、本開示の範囲は、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物だけでなく、個々に他のエナンチオマーを実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。更なる実施形態では、名称で呼ばれた化合物が２つ以上のキラル中心を含むのであれば、本開示の範囲は、様々なジアステレオマーの混合物を含む組成物だけでなく、他のジアステレオマーを実質的に含まない各ジアステレオマーを含む組成物も含む。さらに、例えば、市販のピロカルピンは２つの立体中心を含む。本開示の範囲には、４種全てのジアステレオマーを含む医薬組成物、Ｒ，Ｒ異性体及びＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、Ｒ，Ｓ異性体及びＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、及び他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００６４】
或る特定の実施形態では、前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化１６】
2021512876.tif 000017
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、塩化物、ヨウ素、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６５】
特定の化合物、例えば、ピロカルピン、セビメリン又はベタネコールが名称で言及される場合に、本開示の範囲は、名称で呼ばれた化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを含むことが企図される。さらに、名称で呼ばれた化合物がキラル中心を含む場合に、本開示の範囲は、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物だけでなく、個々に他のエナンチオマーを実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。更なる実施形態では、名称で呼ばれた化合物が２つ以上のキラル中心を含むのであれば、本開示の範囲は、様々なジアステレオマーの混合物を含む組成物だけでなく、他のジアステレオマーを実質的に含まない各ジアステレオマーを含む組成物も含む。さらに、例えば、市販のピロカルピンは２つの立体中心を含む。本開示の範囲には、４種全てのジアステレオマーを含む医薬組成物、Ｒ，Ｒ異性体及びＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、Ｒ，Ｓ異性体及びＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、及び他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００６６】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグとを含む物理的混合物を提供する。
【００６７】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００６９】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７２】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７３】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７４】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。本開示の一実施形態では、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｉの化合物と、約５ｍｇ〜約４ｇの治療有効用量範囲で存在する式ＩＶの化合物とを含む医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物及び上記式ＩＶの化合物は個別に又はそれらの物理的混合物として含まれる、医薬組成物が提供される。
【００７５】
或る特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ピロカルピンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００７６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７７】
或る特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、セビメリンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００７８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７９】
また更なる実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ベタネコールをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８０】
本開示の一実施形態では、式Ｉの化合物と、式Ｖの化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８２】
或る特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ピロカルピンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８３】
本開示の一実施形態では、塩酸ピロカルピンと、Ｒ−（＋）−リポ酸とを含む物理的混合物が提供される。
【００８４】
本開示の一実施形態では、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｉの化合物と、約５ｍｇ〜約４ｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｖの化合物とを含む医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物及び上記式Ｖの化合物は個別に又はそれらの物理的混合物として含まれる、医薬組成物が提供される。
【００８５】
或る特定の実施形態では、Ｒエナンチオマーを含む組成物はＳエナンチオマーを実質的に含まない、又はＳエナンチオマーを含む組成物はＲエナンチオマーを実質的に含まない。この文脈において、「実質的に含まない」とは、該組成物が、約２０％未満、又は約１５％未満、又は約１０％未満、又は約５％未満、又は約３％未満、又は約１％未満のマイナーエナンチオマーを含むことを意味する。
【００８６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８７】
或る特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、セビメリンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８９】
また更なる実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ベタネコールをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００９０】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００９１】
本出願はまた、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はそれらの物理的混合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を開示している。本開示の医薬組成物は、皮膚投与、眼内投与、全身投与又は局所投与又は経口投与の剤形へと製剤化され得る。医薬組成物はまた、経口投与、経口液剤、皮膚投与、クリーム剤、ゲル剤、眼内投与、注射投与、皮下投与又は経皮投与のための剤形へと製剤化されてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤及び滑沢剤の少なくとも１種を更に含み得る。
【００９２】
多くの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、送達されるべき式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの開示された化合物及び式ＩＶ又は式Ｖの化合物を、治療有効量の上記化合物又は組成物を予防的処置又は治療的処置の一部として患者に送達するのに十分な量で含む。式Ｉ又はその薬学的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物の所望の濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度及び排泄率だけでなく、対象組成物からの上記水和物又は溶媒和物の送達速度にも依存する。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【００９３】
本明細書に開示される組成物は、医薬として使用することができる。或る特定の実施形態では、上記組成物は、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和において特に有用である。或る特定の実施形態では、上記組成物は、口腔乾燥症又はその関連する合併症の処置又は緩和において有用である。上記組成物は、例えば、口腔乾燥症、又は代謝性若しくは遺伝性の状態若しくは障害、代謝性疾患、慢性疾患若しくは慢性障害、神経変性障害、代謝性状態、肝臓学的合併症、癌、呼吸器合併症、血液学的合併症、整形外科的合併症、心血管合併症、腎臓合併症、皮膚合併症、血管合併症若しくは眼合併症から現れるその関連する合併症に罹患している被験体の処置において有用である。
【００９４】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、口腔内灼熱症候群の処置又は緩和において有用である。
【００９５】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、老眼、網膜動脈閉塞症（特に網膜中心動脈閉塞症）、加齢に伴う視力低下（近見視力及び遠見視力、視野）、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症（特に網膜中心静脈閉塞症又は網膜分枝静脈閉塞症）、視力及び視野の視力低下、滲出性黄斑変性症（加齢性黄斑変性症、高度近視、黄斑変性症）、近視、黄斑浮腫、中心性漿液性網膜症、乳頭炎、ブドウ膜炎、緑内障及び／又は緑内障性神経障害からなる群より選択される１種以上の眼疾患又は眼障害の処置又は緩和において有用である。更に他の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、老眼、緑内障及び／又は緑内障性神経変性の処置又は緩和において有用である。
【００９６】
或る特定の実施形態では、本開示はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、口腔乾燥症若しくはその関連する合併症、口腔内灼熱症候群又は眼疾患若しくは眼障害の処置に使用するための使用説明書を含み得る。
【００９７】
更なる実施形態では、本開示はまた、被験体における口腔乾燥症を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りである、方法に関する。或る特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【００９８】
更に他の実施形態では、本開示はまた、被験体における口腔内灼熱症候群を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りである、方法に関する。或る特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【００９９】
本開示はまた、被験体における１種以上の眼疾患又は眼障害を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りであり、上記眼疾患又は上記眼障害は、老眼、網膜動脈閉塞症（特に網膜中心動脈閉塞症）、加齢に伴う視力低下（近見視力及び遠見視力、視野）、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症（特に網膜中心静脈閉塞症又は網膜分枝静脈閉塞症）、視力及び視野の視力低下、滲出性黄斑変性症（加齢性黄斑変性症、高度近視、黄斑変性症）、近視、黄斑浮腫、中心性漿液性網膜症、乳頭炎、ブドウ膜炎、緑内障及び／又は緑内障性神経障害からなる群より選択される、方法に関する。更なる実施形態では、眼疾患又は眼障害は、老眼、緑内障又は緑内障性神経変性である。更に他の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【０１００】
或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は、同時に又は別々に投与され得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、リポ酸の前に投与され得る。更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、リポ酸の後に投与され得る。幾つかの実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は１つの剤形内で投与され得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は異なる剤形内で投与され得る。
【０１０１】
上記組成物の或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量で存在し得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で存在する。他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｇ〜約２０ｇの用量で存在する。更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ又は４０ｍｇの用量で存在する。
【０１０２】
更なる実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグは、約５ｍｇ〜約４ｇの用量で存在し得る。更なる実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１０ｍｇ〜約２ｇ又は約１００ｍｇ〜約１．５ｇの用量で存在する。更に他の実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグは、約５００ｍｇ〜約１ｇの用量で存在する。
【０１０３】
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体と、本明細書に記載される組成物のいずれかとを含む医薬組成物を開示している。或る特定の実施形態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、非経口投与、皮下投与又は経皮投与のために、経口液剤、経口すすぎ液、経口消毒液、経口粘膜付着性スプレー剤、トローチ、バッカル錠、硬ゼラチン口腔内崩壊錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、ヒドロゲル剤、徐放錠、注射剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤等として製剤化される。
【０１０４】
或る特定の実施形態では、本開示の組合せ物の有効成分は、同じ又は異なる投与経路によって投与され得る。例えば、本開示の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は経口投与され得て、リポ酸は経皮投与され得る。
【０１０５】
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防的処置又は治療的処置の一部として治療有効量にて被験体に送達されるように製剤化する。被験体に投与する組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率並びに対象の製剤からの水和物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右される。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【０１０６】
さらに、任意の特定の溶媒和物又は水和物又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量を、処置のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような処置のパラメータには、調剤の臨床用途、例えば処置部位、被験体の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【０１０７】
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられた対象の組成物の投与量を、治療用組成物又は他の封入材の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することができる。
【０１０８】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野において認められている。例えば、経時的に物質を放出する対象の組成物は、物質の量全体を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の１つ以上は、その中に組み込まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な溶媒和物又は水和物及び／又は組成物を同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間かけて徐々に又はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出により、治療有効量の本明細書に開示の治療剤のいずれかを長時間送達することができる。
【０１０９】
概して、本出願に詳述された方法を実行する際の、本明細書に開示の化合物の有効用量は、単回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば単回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。化合物を、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量にて投与することができる。
【０１１０】
化合物を、例えば１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇ未満の用量にてヒト被験体に投与することもできる。
【０１１１】
或る特定の実施形態において、本明細書の組成物を、同じ治療効果に必要な本明細書に開示の化合物の約９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満の量にて投与する。
【０１１２】
上記組成物の或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量で存在し得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で存在する。例えば、ピロカルピン、セビメリン及びベタネコールから選択される抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｇ〜約２０ｇの用量で存在する。
【０１１３】
更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ又は４０ｍｇの用量で存在する。
【０１１４】
有効量は、合併症の危険のある被験体における、神経損傷若しくは脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロ化種の増加及び／又は神経伝達物質恒常性における異常により生じる合併症を阻害、処置、軽減、改善、中断、抑制、その進行を遅延若しくは好転させ、又はその重症度を低下させるのに十分となり得る。それゆえ、これらの方法は、適宜、医学的な治療の（急性）及び／又は予防の（未然の）投与の両方を含む。投与される組成物の量及び時点は、当然ながら、処置が行われる被験体、罹患の重症度、投与方法、及び処方医の判断に左右される。したがって、被験体間のばらつきがあるため、上記の投与量はガイドラインであり、医師は、医師自身が被験体に適切と考える処置を実現するために薬物の用量を決めることができる。所望の処置の程度を考慮すると、医師は被験体の年齢、既往症の有無、及び他の疾患の有無等の種々の因子の均衡を保つようにしなければならない。
【０１１５】
本出願により提供される組成物を、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、又は髄内を含む種々の従来の投与経路により処置を必要とする被験体に投与することができる。さらに、組成物を、鼻腔内に、直腸の坐剤として、又は「フラッシュ（flash：口中崩壊）」製剤を用いて、すなわち、医薬を水なしで口中にて溶解させて投与することができる。さらに、組成物を、制御放出の剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（能動的／受動的）介在性薬物送達により、定位的注入により、又はナノ粒子において、処置を必要とする被験体に投与することができる。
【０１１６】
組成物を、単独又は薬学的に許容可能な担体、ビヒクル、又は希釈剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量において投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクル、及び希釈剤には、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。組成物と薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることによって形成された医薬製剤は、ひいては錠剤、粉末、トローチ、滅菌眼内液剤、眼科用液剤、シロップ、注射液等の種々の剤形においての投与が容易である。これらの医薬組成物は、所望の場合、風味料、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与において、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及び或る特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊物と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアゴム等の結合剤とを合わせて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の潤沢剤は多くの場合、打錠に有用である。類似の種類の固形組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。懸濁水溶液又はエリキシル剤が経口投与において望ましいとき、その中の必須有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の希釈剤、及びそれらの組合せとともに、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は染料、及び所望の場合、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。本明細書に開示の化合物はまた、製薬分野においてよく知られている経腸被覆を含む（enterically coated comprising）種々の賦形剤を構成することができる。
【０１１７】
非経口投与において、組成物の溶液を、（例えば）ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中で調製することができ、又は滅菌水溶液中で使用することができる。必要な場合は、このような水溶液を好適に緩衝化するものとし、十分な生理食塩水又はグルコースで最初に希釈液が等張状態となる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的な技術により容易に利用可能である。
【０１１８】
概して、本明細書に記載の組成物を経口又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は髄内に投与することができる。例えば被験体が、経口投与が阻まれる胃腸障害に罹患している場合、又は担当医が決定した通りの組織若しくは器官の表面に医薬を最も良好に塗布しようとする場合に局所投与を提示することもできる。例えば、標的組織又は器官に高用量を必要とするときに局部（Localized）投与を提示することもできる。頬内投与において、活性組成物は、従来の方法において製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【０１１９】
例として、投与される有効成分の投与量のレベルは、宿主体重の、静脈内では約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内では約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口では約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内滴下では約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、及びエアロゾルでは約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１２０】
濃度で表す場合、有効成分は本発明の組成物に、真皮、鼻腔内、経咽頭、経気管支、膣内、経直腸、又は眼内に対する局部使用において、組成物の約０．０１％  ｗ／ｗ〜約５０％  ｗ／ｗの濃度、好ましくは組成物の約１％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗ、及び非経口使用において、組成物の約０．０５％  ｗ／ｗ〜約５０％  ｗ／ｖの濃度及び好ましくは約５％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｖの濃度で存在することができる。
【０１２１】
本開示の組成物は、好ましくは、ヒト及び動物への投与のために、適切な量の有効成分を含む単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、滅菌眼内液剤、滅菌眼科用液剤、眼内インプラント媒介送達、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口液剤又は懸濁液剤、滅菌非腸管外液剤又は懸濁液剤、及び経口液剤又は懸濁液剤等で提供される。経口投与のためには、固体又は流体のいずれかの単位剤形が調製され得る。眼内投与のためには、滅菌液剤又はデバイス若しくはインプラント媒介送達のいずれかの単位剤形が調製され得る。
【０１２２】
或る特定の実施形態において、素錠（tablet core）は、１つ以上の親水性ポリマーを含有する。適切な親水性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例として、カルボキシメチルナトリウムセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリアルキレングリコールの例として、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されない。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例として、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これに限定されない。適切なアクリルポリマーの例として、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、例えばNoveon Chemicalsの商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）で市販されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例として、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なクレイの例として、ベントナイト、カオリン、及びラポナイト等のスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化デンプンの例として、酸加水分解性デンプン、膨潤性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
担体は、錠剤の製剤に適切な１つ以上の賦形剤を含有することができる。適切な賦形剤の例として、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
適切な結合剤には、乾燥結合剤、例えばポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；湿潤結合剤、例えばアカシアゴム、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース系、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポリマー；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
適切な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
適切な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの水和物又は溶媒和物、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリド、蝋、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。適切な放出調節賦形剤には、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
放出調節賦形剤として使用される適切な不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低温融解疎水性物質、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例として、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びそれらの誘導体、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な低温融解疎水性物質には、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、蝋、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例として、水添植物油、例えばココアバター、水添パーム核油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、及び水添大豆油、遊離脂肪酸、及びそれらの水和物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸エステルの例として、スクロース、脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン脂質の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な蝋の例として、カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、及びパラフィン蝋；脂肪含有混合物、例えばチョコレート及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。スーパー崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、素錠は、最大約５重量％のこのようなスーパー崩壊剤を含有する。
【０１２８】
抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸の水和物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例として、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
或る特定の実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロン、例えば約５０ミクロン〜約２５００ミクロン；例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの平均厚を有する。一実施形態において、即時放出コーティングは通例、特定の層の重量及び容量で測定するとして約０．９ｇ／ｃｃ超の密度で圧縮される。
【０１３０】
或る特定の実施形態において、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２の部分を含有し、それらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。或る特定の実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【０１３１】
或る特定の実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含有し、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分の一方は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分の一方は素錠に含有するものと同じ薬学的に活性な薬剤の第２の即時放出部分を含有する。
【０１３２】
或る特定の実施形態において、外側のコーティング部分を物質の乾燥混和物として調製した後にコーティング済の素錠に添加する。別の実施形態において、外側のコーティング部分は、薬学的に活性な薬剤を含む乾燥顆粒物から構成される。
【０１３３】
上記の様々な薬物放出機序を有する製剤を、単一の単位又は複数の単位を含有する最終剤形に組み合わせることができる。複数の単位の例として、多層錠剤、錠剤含有カプセル、ビーズ、又は固形若しくは液体の形態の顆粒が挙げられる。通例の即時放出製剤として、圧縮錠剤、ゲル、薄膜、コーティング剤、液体、及び例えばゼラチンカプセルで封入することができる粒子が挙げられる。コーティング処理、被覆処理、又は組込み処理した薬物を調製する多くの方法が当該分野において知られている。
【０１３４】
即時放出の投与量である剤形の単位、すなわち錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒、若しくは粒子、又はコーティングされたコア剤形の外層は、治療有効量の活性剤を従来の医薬賦形剤とともに含有する。即時放出投与の単位はコーティングしてもしなくてもよく、また即時放出薬物含有顆粒、粒子、又はビーズ及び遅延放出薬物含有顆粒又はビーズの封入混合物の場合、遅延放出投与の単位（単数又は複数）と混合してもしなくてもよい。
【０１３５】
持続放出製剤は一般に、例えば「Remington-The Science and Practice of Pharmacy」(20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000)に記載のように拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は通例、当該技術分野において既知であり、報告されている２種類のデバイス、リザーバー及びマトリックスの１つからなる。マトリックスデバイスは一般に、ポリマー担体を錠剤形態にゆっくり溶解させながら薬物を圧縮することにより調製される。
【０１３６】
持続放出コアの表層にコーティング若しくは圧縮方法を用いて即時放出層を塗布するか、又は持続放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル等の複数の単位系において、即時放出部分を持続放出系に加えることができる。
【０１３７】
遅延放出投与用の製剤を、胃部の酸環境においては不溶性であるが、小腸部の中性環境においては可溶性であるポリマーの薄膜で固形剤形をコーティングすることによって作製する。遅延放出投与の単位を、例えば選択したコーティング物質で薬物又は薬物含有組成物をコーティングすることにより調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込む錠剤、「コーティングされたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又は錠剤若しくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子、若しくは顆粒であってよい。
【０１３８】
パルス放出型剤形は、複数回投与プロファイルを模倣しているが反復投与せず、また通例、従来の剤形として（例えば溶液又は即時型の薬物を放出する従来の固形剤形として）存在する薬物に比べ少なくとも投与頻度を１／２に減少させることが可能な剤形である。パルス放出プロファイルは、放出なし（時間差）又は低量を放出した後に迅速に薬物を放出する時間周期を特徴とする。
【０１３９】
それぞれの剤形は治療有効量の活性剤を含有する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形の或る特定の実施形態において、剤形中の活性剤の総量のおよそ３０ｗｔ．％〜７０ｗｔ．％、好ましくは４０ｗｔ．％〜６０ｗｔ．％を第１のパルスで放出し、それに対応して、剤形中の活性剤の総量のおよそ７０ｗｔ．％〜３．０ｗｔ．％、好ましくは６０ｗｔ．％〜４０ｗｔ．％を第２のパルスで放出する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形において、第２のパルスは投与のおよそ３時間〜１４時間未満、より好ましくはおよそ５時間〜１２時間後に放出されることが好ましい。
【０１４０】
別の剤形は、薬物を含有する即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位、及び任意の第２の遅延放出投与の単位を有する圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形では、即時放出投与の単位は、第１の投薬となる、実質的に経口投与直後に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含有する。遅延放出投与の単位は複数のコーティングしたビーズ又は顆粒を含有し、第２の投薬となる、経口投与のおよそ３時間〜１４時間後に薬物を放出する。
【０１４１】
経皮（例えば局所）投与において、希釈された滅菌の水溶液又は部分水溶液（通常約０．１％〜５％の濃度）、又は上記非経口溶液に類似のものを調製することができる。
【０１４２】
或る特定の量の、１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化合物及び／又は他の活性剤を含む種々の医薬組成物を調製する方法が当業者に知られており、又は本開示に照らして明らかとなる。医薬組成物を調製する方法の例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照されたい。
【０１４３】
さらに、或る特定の実施形態において、本出願の対象の組成物を凍結乾燥させ、又は該組成物に噴霧乾燥等の別の適当な乾燥法を行うことができる。対象の組成物を１回投与することができ、又は複数の少量の用量に分け、組成物の放出の割合及び所望の投与量に一部応じて種々の時間間隔にて投与することができる。
【０１４４】
本明細書に挙げる方法に有用な製剤には、経口、経鼻、局所（頬内及び舌下を含む）、経直腸、膣内、エアロゾル、及び／又は非経口の投与に適したものが挙げられる。製剤は、便宜上単位剤形で与えられ、製薬分野において既知の任意の方法により調製することができる。担体物質と組み合わせて単回用量とすることができる対象の組成物の量は、処置を行う被験体及び特定の投与方法に応じて変化させることができる。
【０１４５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、対象の組成物と担体及び場合により、１つ以上の補助成分とを会合させる工程を含む。一般に、製剤は、対象の組成物と液状担体とを均一及び密接に会合させ、又は固体担体を微粉化し、又はその両方によって調製し、必要な場合は生成物を成形する。
【０１４６】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、又は式Ｖの化合物は、吸入剤又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、１つ以上の薬剤、例えば吸入療法に有用なアジュバント、診断薬、造影剤、又は治療剤を含むことができる。最終のエアロゾル製剤は、例えば製剤の総重量に対して０．００５％  ｗ／ｗ〜９０％  ｗ／ｗ、例えば０．００５％  ｗ／ｗ〜５０％  ｗ／ｗ、０．００５％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗ、又は０．０１％  ｗ／ｗ〜１．０％  ｗ／ｗの医薬を含有することができる。
【０１４７】
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、対象の組成物を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は以下のいずれかと混合する：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアゴム等；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば粉寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）難溶媒、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様の種類の固形組成物を、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤がある。対象の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１４９】
対象の組成物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、粉寒天、及びトラガカントゴム、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１５０】
経直腸投与用又は膣内投与用の製剤を坐剤として与えることができ、対象の組成物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸を含む１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することにより調製することができ、この坐剤は、室温では固体であるが体温では液体となるため、適切な体腔内で融解し、封入された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。膣内投与に適した製剤にはまた、当該技術分野において適当であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は噴霧製剤がある。
【０１５１】
経皮投与用の剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤がある。対象の組成物を滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、また必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合することができる。経皮投与において、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を得るための親油性基及び親水性基を含むことができる。
【０１５２】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、対象の組成物に加え、他の担体、例えば動物性脂肪及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び亜鉛酸化物、又はそれらの混合物を含有することができる。粉末及び噴霧剤は、対象の組成物に加え、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、常用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素（chlorofluorohydrocarbons：フロン）及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを更に含有することができる。
【０１５３】
経皮パッチを介して組成物（単数又は複数）を送達する方法は当該技術分野において知られている。パッチ及びパッチによる送達方法の例が、米国特許第６，９７４，５８８号、同第６，５６４，０９３号、同第６，３１２，７１６号、同第６，４４０，４５４号、同第６，２６７，９８３号、同第６，２３９，１８０号、及び同第６，１０３，２７５号に記載されている。
【０１５４】
別の実施形態において、経皮パッチは、樹脂組成物から形成される複合薄膜を含む基材シートを含むことができ、該樹脂組成物は１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合体及び２重量部〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマーを含み、該複合薄膜の片側における第１の接着層及び該第１の接着層により該複合薄膜の片側に接着するポリアルキレンテレフタレート薄膜、飽和ポリエステル樹脂を含み、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の表面に形成されるプライマー層、及び該プライマー層に積層する、医薬剤を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む第２の接着層を含む。上記の基材シートの製造方法は、上記樹脂組成物を調製することと、該樹脂組成物をカレンダー法により複合薄膜に成形することと、次に、接着層により該複合薄膜の片側にポリアルキレンテレフタレート薄膜を接着させることにより該基材シートを形成することと、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の外面に飽和ポリエステル樹脂を含むプライマー層を形成することとを含む。
【０１５５】
別の種類のパッチは、薬学的に許容可能な接着剤にそのまま薬物を組み込むことと、適切な内張り部材、例えばポリエステル内張り膜に薬物含有接着剤を積層することとを含む。薬物は、接着特性に影響を与えず、同時に必要とする臨床用量を送達する濃度で含まれるものとする。
【０１５６】
経皮パッチは受動性又は能動性であってよい。例えばニコチンパッチ、エストロゲンパッチ、及びニトログリセリンパッチ等で現在利用可能な受動性経皮薬物送達系は、小分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬の多くは、大きいために受動性経皮パッチを介して送達できず、大分子薬物用の電子アシスト（イオン導入）等の技術（technology）を用いて送達することができる。
【０１５７】
イオン導入は、電流を使用して、膜を通るイオン化物質の流束を強化するために使用する技術である。イオン導入膜の一例が、米国特許第５，０８０，６４６号に挙げられている。イオン導入が皮膚を通して分子輸送を高める主な機序は、（ａ）荷電したイオンは同じ電荷の電極に反発すること、（ｂ）電場が印加されると、対イオンが優先的に流れることで荷電した孔を通して生じる溶媒の対流の動きである電気浸透、又は（ｃ）電流を印加することによる皮膚透過性の増大である。
【０１５８】
本明細書では、或る特定の範囲は、数値の前に「約」という用語を付けて開示される。本明細書では、「約」という用語は、その用語が前に付けられたまさにその数だけでなく、その用語が前に付けられた数に近い数又は近似した数についても文字通り支持するために使用される。数が具体的に挙げられた数に近いか又は近似しているかの決定において、挙げられていない近い数又は近似した数は、それが存在する文脈において、具体的に挙げられた数の実質的な等価物をもたらす数であり得る。
【０１５９】
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は同じ意味を有し、そのような用語の意味はそれぞれ独立しており、本明細書の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものである。
【０１６０】
各実施形態は、本発明を説明するために提供されるものであって、本発明を限定するために提供されるものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に様々な変更及び変化を加えることができることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴を別の実施形態に適用することで、また更なる実施形態をもたらすことができる。したがって、本開示には、そのような変更及び変化並びにそれらの均等物が含まれることが意図される。本発明の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明に開示されている又は以下の詳細な説明から明らかである。当業者によれば、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本開示のより広い態様を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１６１】
これから実施例を用いて本開示を説明するが、実施例は本開示の実施を説明することを意図するものであって、決して本開示の範囲に対する限定を伴うように限定的に解釈することを意図するものではない。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるのと同様又は同等の方法及び材料を、開示された方法及び組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイス及び材料は本明細書に記載されている。本開示は、記載された特定の方法及び実験条件に限定されず、そのような方法及び条件は変更可能であることが理解されるべきである。
【０１６２】
塩酸ピロカルピン（１０１．５ｍｇ）及びＲ−（＋）−リポ酸（８５．８ｍｇ）を別々に秤量し、両方の化学物質を５０ｍｌ容のフラスコに移し、ｒｏｔａｖａｃ（室温で真空なし）で撹拌しながら１０分間十分に混合した。次いで、この混合物を乳鉢に移して、完全に粉砕した。この物理的混合物のＤＳＣ及びＳＯＲは、以下の通りである。
【０１６３】
示差走査熱量測定すなわちＤＳＣは、材料の熱容量（Ｃｐ）が温度によってどのように変化するかを観察する熱分析技術である。既知の質量の試料を加熱又は冷却し、その熱容量の変化を熱流の変化として追跡する。これにより、溶融、ガラス転移、相変化及び硬化等の転移を検出することが可能となる。
【０１６４】
材料及び方法
ＤＳＣ（２℃／分）、開始（℃）
装置：ＴＡ  Ｑ１００又は同等物
試料調製：２．０ｍｇ〜５．０ｍｇの試験試料を秤量し、アルミニウム製密閉パンに移して、蓋を閉めてクリンパーで密封した。それを試料区画内に把持する。
炉内温度プログラム：
２℃／分で３０℃から１５０℃（（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン）
２℃／分で３０℃から３００℃（塩酸ピロカルピン及び（Ｒ）−リポ酸の物理的混合物）
【０１６５】
ｐＨ（１％溶液）
装置：天秤、ｐＨ計及び１００ｍｌ容のメスフラスコ
試料調製：１ｇの試験試料を秤量し、１００ｍｌ容のメスフラスコに移し、容量を補うために５０ｍｌの水を加えた。試料のｐＨをｐＨ計で確認した。
比旋光度（ＳＯＲ）は、Ｒ−リポ酸及び塩酸ピロカルピンの物理的混合物の旋光度分析である。
【０１６６】
比旋光度、［α］Ｄ２５（Ｃ＝メタノール中１％）
装置：天秤、旋光計及び５０ｍＬ容のメスフラスコ
手順：０．５ｇの試料を５０ｍｌ容のメスフラスコ中に正確に秤量し、メタノールで溶解し、容量を補った。
【０１６７】
【数１】
2021512876.tif 000018
計算
式中
［α］＝比旋光度
ｔ＝温度
λ＝波長
ａ＝実測旋光度
ｌ＝セルの長さ（デシメートル）
ｃ＝試料溶液の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
【０１６８】
手順：
１．きれいなスライドガラスに少量の顕微鏡用オイルを取り、少量の試料の粒子を加えた。十分に混合して均質な混合物を形成した。
２．気泡が形成しないようにカバースリップを混合物の上に静かに置いた。
３．準備したスライドをNikon社の偏光顕微鏡のステージ上に置き、適宜４倍及び１０倍で顕微鏡写真を記録した。
４．試験の完了後に、準備したスライドを廃棄した。
解釈：
１．これらのバッチの結晶は異方性である。
２．結晶形態は不規則であった。
３．粒子サイズは均一ではなく、これは凝集を原因とし得る。
４．複屈折は、結晶の様々な空間に多色の斑点として現れた。
５．交差偏光の存在下で、黒色の背景に結晶が輝いているように見えたことから、材料の結晶性が確認された。
【０１６９】
【表１】
2021512876.tif 000019
【０１７０】
【表２】
2021512876.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月25日(2019.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権］
本出願は、２０１８年２月５日出願のインド仮特許出願第２０１８４１００４３０６号及び２０１８年３月５日出願のインド仮特許出願第２０１８４１００８０９１号の利益を主張するものであり、その開示全体があらゆる目的に依拠し、引用することにより本出願の一部をなす。
【０００２】
本発明は、特に口腔の灼熱感又は口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患の処置又は緩和のための医薬組成物並びに該医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドライマウスとしても知られる口腔乾燥症は、唾液産生が不十分であるため口腔内で過度の乾燥が起こる状態である。口腔乾燥症はそれ自体疾患ではなく、頭頸部への放射線の副作用又は多岐にわたる薬物療法の副作用である。口腔乾燥症に関連する幾つかの一般的な問題としては、絶え間ない喉の痛み、灼熱感、発語困難、嚥下困難及び鼻腔内乾燥が挙げられるが、これらに限定されず、それらは全て、口腔内液の程度の減少に関連している。
【０００４】
全身薬理学的処置は、β−アドレナリン作動性受容体に作用し、唾液腺からの分泌を刺激するピロカルピン、セビメリン及びベタネコール等の副交感神経興奮薬を含む。臨床診療では、副交感神経興奮薬は、頭頸部癌のための放射線療法後の口腔乾燥症の処置に使用されるが、頭痛及び発汗等の副作用を伴う。
【０００５】
口腔乾燥症は、医療相談又は歯科相談が求められているにもかかわらず、特に老年人口の間で共通の愁訴として未解決のままである。急性病理の管理は、大抵は疾患の根本的な病理及び症状への対処に頼っている。現在、当該技術分野では、口腔乾燥症及びその関連する合併症を処置するか、又はそれらの進行を遅延させる新たな組成物が求められている。
【０００６】
特許文献１は、（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン並びに眼障害の処置のための組成物及び方法を開示している。しかしながら、特許文献１は、塩酸ピロカルピン及びリポ酸（遊離酸）の物理的混合物の組成物を眼障害の処置のために使用することを開示していない。
【０００７】
特許文献２（特許文献３）は、（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン並びに口腔乾燥症の処置のための組成物及び方法を開示している。しかしながら、特許文献３は、塩酸ピロカルピン及びリポ酸［遊離酸］の物理的混合物の組成物を口腔乾燥症の処置のために使用することを開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／２０１８／０５７３４２号
【特許文献２】国際公開第２０１８０６５８３１号
【特許文献３】国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５２２３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、口腔乾燥症及びドライマウス疾患に対する解決策を提供することが目下必要とされている。本発明は、口腔乾燥症及びその関連する合併症を処置するか、又はそれらの発症を遅延させるための物理的混合物を含む医薬組成物を提供することによって、既存の問題に対する解決策を提供している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１１】
或る特定の態様では、本開示は、
治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、
治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと、
を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
一態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化１】
2021512876.tif 000037
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化２】
2021512876.tif 000038
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１３】
一態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩ：
【化３】
2021512876.tif 000039
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化４】
2021512876.tif 000040
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１４】
別の態様では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩＩ：
【化５】
2021512876.tif 000041
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化６】
2021512876.tif 000042
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１５】
或る特定の態様において、前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化７】
2021512876.tif 000043
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１６】
一態様では、前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化８】
2021512876.tif 000044
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、ヨウ素、塩化物、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００１７】
一態様では、本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグとを含む物理的混合物を提供する。
【００１８】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００１９】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２０】
本開示の一態様では、式Ｉの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物が提供される。
【００２１】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２２】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２３】
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２４】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２５】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２６】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００２７】
本開示の一態様では、塩酸ピロカルピンと、Ｒ−（＋）−リポ酸とを含む物理的混合物が提供される。
【００２８】
本開示はまた、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和に使用される、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせた医薬組成物に関する。
【００２９】
本開示はまた、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和に使用される、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む物理的混合物の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
本明細書において使用される以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３１】
単数形（"a", "an" and "the"）は、文脈に別段の明らかな指示がない限り、複数の参照を含む。
【００３２】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は空間における原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。空間における原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない１つ以上のキラル中心で向かい合う立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像の、１つ以上の不斉中心を担持する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を含むとき、例えば炭素原子が４つの異なる基と結合するのであれば、１対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心（単数又は複数）の絶対配置を特徴とすることができ、またカーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ配列順位則により、又は分子が偏光面で回転し、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）の異性体として）表されることにより説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３３】
本明細書において使用される場合「代謝の病態」という用語は、先天性代謝異常（又は遺伝的な代謝の病態）を指し、１つ以上の代謝経路の欠失により生じ、特に酵素の機能が影響を受け、不十分であるか、又は完全に欠損している遺伝的障害である。
【００３４】
本明細書において使用される場合「多形」という用語は、当該技術分野において認められており、所与の化合物の結晶構造の１つを指す。
【００３５】
本明細書において使用される場合「非経口投与」及び「非経口により投与する」という語句は、注射等の経腸投与及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内（intrathecal）、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内（intraspinal）、及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本方法によって処置が行われる「患者」、「被験体」、又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物、例えば霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物のいずれかを意味し得る。
【００３７】
「薬学的に許容可能な」という語句は、当該技術分野において認められている。或る特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマー、及び他の物質及び／又は剤形を含み、これらは、正当な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、哺乳動物、ヒト、及び動物の組織に接触させての使用に適している。
【００３８】
「薬学的に許容可能な担体」という語句は、当該技術分野において認められており、体内の一器官又は一部分から体内の別の器官又は一部分に任意の対象の組成物を運搬又は輸送することに関与する、例えば薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクル、例えば液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材を含む。各担体は、対象の組成物の他の成分と相溶性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。或る特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非発熱性である。薬学的に許容可能な担体として作用し得る物質の幾つかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
【００３９】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製する通常の方法は、生理学的条件下において、加水分解して、所望の分子が現れるよう選択された部分を含むものである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。
【００４０】
「予防の又は治療の」処置という用語は、当該技術分野において認められており、宿主に対象の組成物の１つ以上を投与することを含む。望まない病態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望まない状態）が臨床的に表れる前に投与する場合、この処置は予防であり、すなわち望まない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まない病態が現れた後に投与する場合、この処置は治療である（すなわち、既存の望まない病態又はその副作用を減少、改善、又は安定化させることを目的とする）。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「予測する」という用語は、関連する疾患の患者が、将来の一定の時間枠（予測枠）内で異常又は合併症及び／又は末期血小板凝集又は血小板不良及び／又は死亡（すなわち死亡率）となる確率を評価することを指す。死亡率は中枢神経系又は合併症が原因となり得る。予測枠は、被験体が予測確率により上記合併症の１つ以上を発症するであろう間隔である。予測枠は、本発明の方法により分析したときの被験体の残りの生存期間全体であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合に、「被験体」という用語は、「患者」又は「宿主」と置き換えが可能であり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。被験者には、霊長類及び他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ、並びに家禽及びペット一般が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合に、「立体異性体」という用語は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの個々の化合物のそれらの原子の空間配向のみが異なる全ての異性体に使用される用語である。立体異性体という用語には、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の鏡像異性体（エナンチオマー）、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の幾何（シス／トランス又はＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、及び２つ以上のキラル中心を有する互いの鏡像ではない式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物の異性体（ジアステレオ異性体）が含まれる。
【００４４】
「処置する」という用語は、当該技術分野において認められており、疾患、障害、及び／又は病態の素因があるが、まだそのように診断はされていない動物の疾患、障害、又は病態の発症を予防することと、疾患、障害、又は病態を阻害、例えばその進行を妨げることと、疾患、障害、又は病態を緩和、例えば疾患、障害、及び／又は病態の退行を生じることとを含む。疾患又は病態の処置には、基礎にある病態生理に影響を及ぼさないとしても、特定の疾患又は病態の少なくとも１つの症状の改善が含まれ、かつ上記処置には、該組成物が投与されていない被験者と比較して、被験者における医学的状態の症状の頻度を減らすか、又は該症状の発症を遅延させる組成物の投与が含まれる。
【００４５】
「治療有効量」という語句は、当該技術分野において認められている用語である。或る特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比にて或る程度の所望の効果が得られる、本明細書に開示の溶媒和物又は水和物又は組成物の量を指す。或る特定の実施形態において、この用語は、一定期間における医学的症状を排除又は低減させるのに必要な又は十分な量を指す。有効量は、処置対象の疾患又は病態、投与する特定の組成物、被験体の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度等の因子に応じて変化し得る。当業者であれば、過度の実験なしに特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００４６】
各実施形態は、本発明を説明するために提供されるものであって、本発明を限定するために提供されるものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に様々な変更及び変化を加えることができることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴を別の実施形態に適用することで、また更なる実施形態をもたらすことができる。したがって、本開示には、そのような変更及び変化並びにそれらの等価物が含まれることが意図される。本発明の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明に開示されている又は以下の詳細な説明から明らかである。当業者によれば、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本開示のより広い態様を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【００４７】
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防的処置又は治療的処置の一部として治療有効量にて患者に送達されるように製剤化する。患者に投与する組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率並びに対象の組成物からの水和物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右される。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【００４８】
さらに、任意の特定の溶媒和物又は水和物又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量を、処置のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような処置のパラメータには、調剤の臨床用途、例えば処置部位、患者の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【００４９】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野において認められている。例えば、経時的に物質を放出する対象の組成物は、物質の量全体を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の１つ以上は、その中に組み込まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な溶媒和物又は水和物及び／又は組成物を同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間かけて徐々に又はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出により、治療有効量の本明細書に開示の治療剤のいずれかを長時間送達することができる。
【００５０】
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、及び「末梢に投与」という語句は当該技術分野において認められており、対象の組成物、治療物質又は他の物質を処置対象の疾患から離れた部位に投与することを含む。処置対象の疾患に組成物を投与することは、組成物に含まれる薬剤が投与後全身に広がる場合であっても、中枢神経系へ直接ではなく、例えば患者の系に入り、代謝等のプロセスが行われるような皮下投与により「局部」又は「局所」又は「局所的」投与と呼ぶことができる。
【００５１】
「物理的混合物」という語句は、構成物質が化合されていないが、簡単な機械的手段では分離が不可能であるほど均質に混ざり合うことができる混合物を指す。
【００５２】
本開示の実施形態では、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物に含まれる化合物のプロドラッグだけでなく、上記プロドラッグの薬学的に許容可能な水和物又は溶媒和物を企図している。
【００５４】
或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ピロカルピン、セビメリン及びベタネコール又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体からなる群より選択される。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ピロカルピン又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、セビメリン又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、ベタネコール又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５５】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式Ｉ：
【化９】
2021512876.tif 000045
式Ｉ
（式中、ＲＨは、
【化１０】
2021512876.tif 000046
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５６】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、ピロカルピンの水和物又は溶媒和物の形の化合物及びＲＨから選択される酸性部含有化合物であり、ここで、ピロカルピンはプロトン化されており、薬学的に許容可能な塩の酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、ピロカルピン及び酸成分ＲＨの混合物の形で存在し得る。
【００５７】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩ：
【化１１】
2021512876.tif 000047
式ＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１２】
2021512876.tif 000048
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００５８】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、セビメリンの塩の形の化合物及びＲＨから選択される酸部含有化合物であり、ここで、セビメリンはプロトン化された形で存在し、酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、セビメリン及び酸部ＲＨの混合物の形で存在し得る。更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００５９】
或る特定の実施形態では、前記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、
式ＩＩＩ：
【化１３】
2021512876.tif 000049
式ＩＩＩ
（式中、ＲＨは、
【化１４】
2021512876.tif 000050
、塩酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ−アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロ酸エステル、フロ酸メチル、フロ酸エチル、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸又はアラキドン酸である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６０】
或る特定の実施形態では、上記組成物は、典型的には、ベタネコールの塩の形の化合物及びＲＨから選択される酸部含有化合物であり、ここで、ベタネコールはプロトン化された形で存在し、酸部ＲＨは少なくとも部分的にイオン形で存在する。しかしながら、幾つかの例では、例えば、環境のｐＨに応じて、上記組成物は、ベタネコール及び酸部ＲＨの混合物の形で存在し得る。更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００６１】
或る特定の実施形態では、リポ酸は、（Ｒ）−（＋）−リポ酸（ＲＬＡ）又は（Ｓ）−（−）−リポ酸（ＳＬＡ）又はラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）−リポ酸（Ｒ／Ｓ−ＬＡ）である。
【００６２】
或る特定の実施形態では、前記リポ酸は、式ＩＶ：
【化１５】
2021512876.tif 000051
式ＩＶ
（式中、ＲＨは、なし、Ｈ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グルタミン酸、リジン、グリシン、プロリン、ピリドキシン、ピリドキサミン、コリン、タウリン、リンゴ酸、ＰＨＭＢ、ポリヘキサニド又はグアニジンである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６３】
特定の化合物、例えば、ピロカルピン、セビメリン又はベタネコールが名称で言及される場合に、本開示の範囲は、名称で呼ばれた化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを含むことが企図される。さらに、名称で呼ばれた化合物がキラル中心を含む場合に、本開示の範囲は、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物だけでなく、個々に他のエナンチオマーを実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。更なる実施形態では、名称で呼ばれた化合物が２つ以上のキラル中心を含むのであれば、本開示の範囲は、様々なジアステレオマーの混合物を含む組成物だけでなく、他のジアステレオマーを実質的に含まない各ジアステレオマーを含む組成物も含む。さらに、例えば、市販のピロカルピンは２つの立体中心を含む。本開示の範囲には、４種全てのジアステレオマーを含む医薬組成物、Ｒ，Ｒ異性体及びＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、Ｒ，Ｓ異性体及びＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、及び他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００６４】
或る特定の実施形態では、前記リポ酸のプロドラッグは、式Ｖ：
【化１６】
2021512876.tif 000052
式Ｖ
（式中、ＲＨは、Ｈ、塩化物、ヨウ素、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ケトロラク、ケトプロフェン、ナプロキセン、臭素、ジクロフェナク、ネパフェナク、ブロムフェナク又はグリシンである）のコリンエステルプロドラッグ化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体である。
【００６５】
特定の化合物、例えば、ピロカルピン、セビメリン又はベタネコールが名称で言及される場合に、本開示の範囲は、名称で呼ばれた化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを含むことが企図される。さらに、名称で呼ばれた化合物がキラル中心を含む場合に、本開示の範囲は、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物だけでなく、個々に他のエナンチオマーを実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。更なる実施形態では、名称で呼ばれた化合物が２つ以上のキラル中心を含むのであれば、本開示の範囲は、様々なジアステレオマーの混合物を含む組成物だけでなく、他のジアステレオマーを実質的に含まない各ジアステレオマーを含む組成物も含む。さらに、例えば、市販のピロカルピンは２つの立体中心を含む。本開示の範囲には、４種全てのジアステレオマーを含む医薬組成物、Ｒ，Ｒ異性体及びＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、Ｒ，Ｓ異性体及びＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、及び他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００６６】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体と、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグとを含む物理的混合物を提供する。
【００６７】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００６９】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７２】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物又は式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７３】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７４】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。本開示の一実施形態では、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｉの化合物と、約５ｍｇ〜約４ｇの治療有効用量範囲で存在する式ＩＶの化合物とを含む医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物及び上記式ＩＶの化合物は個別に又はそれらの物理的混合物として含まれる、医薬組成物が提供される。
【００７５】
或る特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ピロカルピンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００７６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７７】
或る特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、セビメリンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００７８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００７９】
また更なる実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ベタネコールをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８０】
本開示の一実施形態では、式Ｉの化合物と、式Ｖの化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８２】
或る特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ピロカルピンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ピロカルピンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８３】
本開示の一実施形態では、塩酸ピロカルピンと、Ｒ−（＋）−リポ酸とを含む物理的混合物が提供される。
【００８４】
本開示の一実施形態では、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｉの化合物と、約５ｍｇ〜約４ｇの治療有効用量範囲で存在する式Ｖの化合物とを含む医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物及び上記式Ｖの化合物は個別に又はそれらの物理的混合物として含まれる、医薬組成物が提供される。
【００８５】
或る特定の実施形態では、Ｒエナンチオマーを含む組成物はＳエナンチオマーを実質的に含まない、又はＳエナンチオマーを含む組成物はＲエナンチオマーを実質的に含まない。この文脈において、「実質的に含まない」とは、該組成物が、約２０％未満、又は約１５％未満、又は約１０％未満、又は約５％未満、又は約３％未満、又は約１％未満のマイナーエナンチオマーを含むことを意味する。
【００８６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８７】
或る特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、セビメリンをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸セビメリンをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物とを含む物理的混合物を提供する。
【００８９】
また更なる実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と組み合わせて含み、それらが個別に又は物理的混合物として含まれる医薬組成物に関する。更に他の実施形態では、本開示は、ベタネコールをリポ酸と組み合わせて含む組成物に関する。更なる実施形態では、医薬組成物は、ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをラセミ体のリポ酸と組み合わせて含む。他の実施形態では、医薬組成物は、塩酸ベタネコールをＲ−リポ酸と組み合わせて含む。
【００９０】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの組合せを更に含み得る。
【００９１】
本出願はまた、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物、又はそれらの物理的混合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を開示している。本開示の医薬組成物は、皮膚投与、眼内投与、全身投与又は局所投与又は経口投与の剤形へと製剤化され得る。医薬組成物はまた、経口投与、経口液剤、皮膚投与、クリーム剤、ゲル剤、眼内投与、注射投与、皮下投与又は経皮投与のための剤形へと製剤化されてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤及び滑沢剤の少なくとも１種を更に含み得る。
【００９２】
多くの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、送達されるべき式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの開示された化合物及び式ＩＶ又は式Ｖの化合物を、治療有効量の上記化合物又は組成物を予防的処置又は治療的処置の一部として患者に送達するのに十分な量で含む。式Ｉ又はその薬学的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物の所望の濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度及び排泄率だけでなく、対象組成物からの上記水和物又は溶媒和物の送達速度にも依存する。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【００９３】
本明細書に開示される組成物は、医薬として使用することができる。或る特定の実施形態では、上記組成物は、口腔乾燥症、口腔内灼熱症候群及び眼疾患又は眼障害の処置又は緩和において特に有用である。或る特定の実施形態では、上記組成物は、口腔乾燥症又はその関連する合併症の処置又は緩和において有用である。上記組成物は、例えば、口腔乾燥症、又は代謝性若しくは遺伝性の状態若しくは障害、代謝性疾患、慢性疾患若しくは慢性障害、神経変性障害、代謝性状態、肝臓学的合併症、癌、呼吸器合併症、血液学的合併症、整形外科的合併症、心血管合併症、腎臓合併症、皮膚合併症、血管合併症若しくは眼合併症から現れるその関連する合併症に罹患している被験体の処置において有用である。
【００９４】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、口腔内灼熱症候群の処置又は緩和において有用である。
【００９５】
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物は、老眼、網膜動脈閉塞症（特に網膜中心動脈閉塞症）、加齢に伴う視力低下（近見視力及び遠見視力、視野）、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症（特に網膜中心静脈閉塞症又は網膜分枝静脈閉塞症）、視力及び視野の視力低下、滲出性黄斑変性症（加齢性黄斑変性症、高度近視、黄斑変性症）、近視、黄斑浮腫、中心性漿液性網膜症、乳頭炎、ブドウ膜炎、緑内障及び／又は緑内障性神経障害からなる群より選択される１種以上の眼疾患又は眼障害の処置又は緩和において有用である。更に他の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、老眼、緑内障及び／又は緑内障性神経変性の処置又は緩和において有用である。
【００９６】
或る特定の実施形態では、本開示はまた、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、口腔乾燥症若しくはその関連する合併症、口腔内灼熱症候群又は眼疾患若しくは眼障害の処置に使用するための使用説明書を含み得る。
【００９７】
更なる実施形態では、本開示はまた、被験体における口腔乾燥症を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りである、方法に関する。或る特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【００９８】
更に他の実施形態では、本開示はまた、被験体における口腔内灼熱症候群を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りである、方法に関する。或る特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【００９９】
本開示はまた、被験体における１種以上の眼疾患又は眼障害を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、治療有効量の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を、治療有効量のリポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグと組み合わせて投与することを含み、上記抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は上記の通りであり、上記眼疾患又は上記眼障害は、老眼、網膜動脈閉塞症（特に網膜中心動脈閉塞症）、加齢に伴う視力低下（近見視力及び遠見視力、視野）、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症（特に網膜中心静脈閉塞症又は網膜分枝静脈閉塞症）、視力及び視野の視力低下、滲出性黄斑変性症（加齢性黄斑変性症、高度近視、黄斑変性症）、近視、黄斑浮腫、中心性漿液性網膜症、乳頭炎、ブドウ膜炎、緑内障及び／又は緑内障性神経障害からなる群より選択される、方法に関する。更なる実施形態では、眼疾患又は眼障害は、老眼、緑内障又は緑内障性神経変性である。更に他の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒト又は非ヒト哺乳動物である。更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【０１００】
或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は、同時に又は別々に投与され得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、リポ酸の前に投与され得る。更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、リポ酸の後に投与され得る。幾つかの実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は１つの剤形内で投与され得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸は異なる剤形内で投与され得る。
【０１０１】
上記組成物の或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量で存在し得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で存在する。他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｇ〜約２０ｇの用量で存在する。更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ又は４０ｍｇの用量で存在する。
【０１０２】
更なる実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグは、約５ｍｇ〜約４ｇの用量で存在し得る。更なる実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１０ｍｇ〜約２ｇ又は約１００ｍｇ〜約１．５ｇの用量で存在する。更に他の実施形態では、リポ酸又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体又はプロドラッグは、約５００ｍｇ〜約１ｇの用量で存在する。
【０１０３】
本出願はまた、薬学的に許容可能な担体と、本明細書に記載される組成物のいずれかとを含む医薬組成物を開示している。或る特定の実施形態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、非経口投与、皮下投与又は経皮投与のために、経口液剤、経口すすぎ液、経口消毒液、経口粘膜付着性スプレー剤、トローチ、バッカル錠、硬ゼラチン口腔内崩壊錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、ヒドロゲル剤、徐放錠、注射剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤等として製剤化される。
【０１０４】
或る特定の実施形態では、本開示の組合せ物の有効成分は、同じ又は異なる投与経路によって投与され得る。例えば、本開示の抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は経口投与され得て、リポ酸は経皮投与され得る。
【０１０５】
或る特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を、上記組成物が予防的処置又は治療的処置の一部として治療有効量にて被験体に送達されるように製剤化する。被験体に投与する組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄率並びに対象の製剤からの水和物又は溶媒和物及び組成物の送達率に左右される。投与量の値も、軽減させる病態の重症度に伴い変化し得ることに留意されたい。任意の特定の被験体において、特定の投与量の投薬計画は、個人の必要量及び組成物を投与する者又は投与を監督する者の専門的な判断により経時的に調節すべきであることが更に理解される。通例、投薬は当業者に既知の技術を用いて決定される。
【０１０６】
さらに、任意の特定の溶媒和物又は水和物又は組成物の最適な濃度及び／又は数量すなわち量を、処置のパラメータのばらつきを適合させるよう調節することができる。このような処置のパラメータには、調剤の臨床用途、例えば処置部位、被験体の種類、例えばヒト又は非ヒト、成人又は小児、及び疾患又は病態の性質が挙げられる。
【０１０７】
或る特定の実施形態において、本明細書に挙げられた対象の組成物の投与量を、治療用組成物又は他の封入材の血漿濃度を参照して決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０時間から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積を使用することができる。
【０１０８】
医薬組成物又は他の物質に対して使用するとき、「徐放」という用語は、当該技術分野において認められている。例えば、経時的に物質を放出する対象の組成物は、物質の量全体を生物学的に一度に利用することができるボーラス型の投与とは対照的に、徐放特性を示すことができる。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触させると、薬学的に許容可能な賦形剤の１つ以上は、その中に組み込まれる任意の物質、例えば治療の及び／又は生物学的に活性な溶媒和物又は水和物及び／又は組成物を同時に放出しながら、（ボーラスによる放出に比べ）持続して又は長時間かけて徐々に又はゆっくりと分解（例えば、加水分解により）することができる。この放出により、治療有効量の本明細書に開示の治療剤のいずれかを長時間送達することができる。
【０１０９】
概して、本出願に詳述された方法を実行する際の、本明細書に開示の化合物の有効用量は、単回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば単回用量又は分割用量において約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。化合物を、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量にて投与することができる。
【０１１０】
化合物を、例えば１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇ未満の用量にてヒト被験体に投与することもできる。
【０１１１】
或る特定の実施形態において、本明細書の組成物を、同じ治療効果に必要な本明細書に開示の化合物の約９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満の量にて投与する。
【０１１２】
上記組成物の或る特定の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量で存在し得る。更なる実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬は、約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で存在する。例えば、ピロカルピン、セビメリン及びベタネコールから選択される抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｇ〜約２０ｇの用量で存在する。
【０１１３】
更に他の実施形態では、抗ムスカリン薬又は抗コリン作動薬又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ又は４０ｍｇの用量で存在する。
【０１１４】
有効量は、合併症の危険のある被験体における、神経損傷若しくは脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロ化種の増加及び／又は神経伝達物質恒常性における異常により生じる合併症を阻害、処置、軽減、改善、中断、抑制、その進行を遅延若しくは好転させ、又はその重症度を低下させるのに十分となり得る。それゆえ、これらの方法は、適宜、医学的な治療の（急性）及び／又は予防の（未然の）投与の両方を含む。投与される組成物の量及び時点は、当然ながら、処置が行われる被験体、罹患の重症度、投与方法、及び処方医の判断に左右される。したがって、被験体間のばらつきがあるため、上記の投与量はガイドラインであり、医師は、医師自身が被験体に適切と考える処置を実現するために薬物の用量を決めることができる。所望の処置の程度を考慮すると、医師は被験体の年齢、既往症の有無、及び他の疾患の有無等の種々の因子の均衡を保つようにしなければならない。
【０１１５】
本出願により提供される組成物を、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、又は髄内を含む種々の従来の投与経路により処置を必要とする被験体に投与することができる。さらに、組成物を、鼻腔内に、直腸の坐剤として、又は「フラッシュ（flash：口中崩壊）」製剤を用いて、すなわち、医薬を水なしで口中にて溶解させて投与することができる。さらに、組成物を、制御放出の剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（能動的／受動的）介在性薬物送達により、定位的注入により、又はナノ粒子において、処置を必要とする被験体に投与することができる。
【０１１６】
組成物を、単独又は薬学的に許容可能な担体、ビヒクル、又は希釈剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量において投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクル、及び希釈剤には、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。組成物と薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを組み合わせることによって形成された医薬製剤は、ひいては錠剤、粉末、トローチ、滅菌眼内液剤、眼科用液剤、シロップ、注射液等の種々の剤形においての投与が容易である。これらの医薬組成物は、所望の場合、風味料、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与において、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、及び或る特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊物と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアゴム等の結合剤とを合わせて使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の潤沢剤は多くの場合、打錠に有用である。類似の種類の固形組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに適した物質には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。懸濁水溶液又はエリキシル剤が経口投与において望ましいとき、その中の必須有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の希釈剤、及びそれらの組合せとともに、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は染料、及び所望の場合、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。本明細書に開示の化合物はまた、製薬分野においてよく知られている経腸被覆を含む（enterically coated comprising）種々の賦形剤を構成することができる。
【０１１７】
非経口投与において、組成物の溶液を、（例えば）ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中で調製することができ、又は滅菌水溶液中で使用することができる。必要な場合は、このような水溶液を好適に緩衝化するものとし、十分な生理食塩水又はグルコースで最初に希釈液が等張状態となる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的な技術により容易に利用可能である。
【０１１８】
概して、本明細書に記載の組成物を経口又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は髄内に投与することができる。例えば被験体が、経口投与が阻まれる胃腸障害に罹患している場合、又は担当医が決定した通りの組織若しくは器官の表面に医薬を最も良好に塗布しようとする場合に局所投与を提示することもできる。例えば、標的組織又は器官に高用量を必要とするときに局部（Localized）投与を提示することもできる。頬内投与において、活性組成物は、従来の方法において製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【０１１９】
例として、投与される有効成分の投与量のレベルは、宿主体重の、静脈内では約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内では約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口では約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内滴下では約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、及びエアロゾルでは約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１２０】
濃度で表す場合、有効成分は本発明の組成物に、真皮、鼻腔内、経咽頭、経気管支、膣内、経直腸、又は眼内に対する局部使用において、組成物の約０．０１％  ｗ／ｗ〜約５０％  ｗ／ｗの濃度、好ましくは組成物の約１％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗ、及び非経口使用において、組成物の約０．０５％  ｗ／ｗ〜約５０％  ｗ／ｖの濃度及び好ましくは約５％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｖの濃度で存在することができる。
【０１２１】
本開示の組成物は、好ましくは、ヒト及び動物への投与のために、適切な量の有効成分を含む単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、滅菌眼内液剤、滅菌眼科用液剤、眼内インプラント媒介送達、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口液剤又は懸濁液剤、滅菌非腸管外液剤又は懸濁液剤、及び経口液剤又は懸濁液剤等で提供される。経口投与のためには、固体又は流体のいずれかの単位剤形が調製され得る。眼内投与のためには、滅菌液剤又はデバイス若しくはインプラント媒介送達のいずれかの単位剤形が調製され得る。
【０１２２】
或る特定の実施形態において、素錠（tablet core）は、１つ以上の親水性ポリマーを含有する。適切な親水性ポリマーには、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例として、カルボキシメチルナトリウムセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリアルキレングリコールの例として、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されない。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例として、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これに限定されない。適切なアクリルポリマーの例として、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、例えばNoveon Chemicalsの商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）で市販されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例として、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なクレイの例として、ベントナイト、カオリン、及びラポナイト等のスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化デンプンの例として、酸加水分解性デンプン、膨潤性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
担体は、錠剤の製剤に適切な１つ以上の賦形剤を含有することができる。適切な賦形剤の例として、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
適切な結合剤には、乾燥結合剤、例えばポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；湿潤結合剤、例えばアカシアゴム、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース系、スクロース、及びデンプン等の親水コロイドを含む水溶性ポリマー；並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
適切な崩壊剤には、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
適切な滑沢剤には、長鎖脂肪酸及びそれらの水和物又は溶媒和物、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリド、蝋、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。適切な放出調節賦形剤には、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
放出調節賦形剤として使用される適切な不溶性食用物質には、水不溶性ポリマー及び低温融解疎水性物質、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例として、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、及びそれらの誘導体、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な低温融解疎水性物質には、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、蝋、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例として、水添植物油、例えばココアバター、水添パーム核油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、及び水添大豆油、遊離脂肪酸、及びそれらの水和物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸エステルの例として、スクロース、脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン脂質の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。適切な蝋の例として、カルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、シェラック蝋、微結晶蝋、及びパラフィン蝋；脂肪含有混合物、例えばチョコレート及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。スーパー崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、素錠は、最大約５重量％のこのようなスーパー崩壊剤を含有する。
【０１２８】
抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸の水和物又は溶媒和物、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例として、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
或る特定の実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロン、例えば約５０ミクロン〜約２５００ミクロン；例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの平均厚を有する。一実施形態において、即時放出コーティングは通例、特定の層の重量及び容量で測定するとして約０．９ｇ／ｃｃ超の密度で圧縮される。
【０１３０】
或る特定の実施形態において、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２の部分を含有し、それらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。或る特定の実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【０１３１】
或る特定の実施形態において、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含有し、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分の一方は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。或る特定の実施形態において、それらの部分の一方は素錠に含有するものと同じ薬学的に活性な薬剤の第２の即時放出部分を含有する。
【０１３２】
或る特定の実施形態において、外側のコーティング部分を物質の乾燥混和物として調製した後にコーティング済の素錠に添加する。別の実施形態において、外側のコーティング部分は、薬学的に活性な薬剤を含む乾燥顆粒物から構成される。
【０１３３】
上記の様々な薬物放出機序を有する製剤を、単一の単位又は複数の単位を含有する最終剤形に組み合わせることができる。複数の単位の例として、多層錠剤、錠剤含有カプセル、ビーズ、又は固形若しくは液体の形態の顆粒が挙げられる。通例の即時放出製剤として、圧縮錠剤、ゲル、薄膜、コーティング剤、液体、及び例えばゼラチンカプセルで封入することができる粒子が挙げられる。コーティング処理、被覆処理、又は組込み処理した薬物を調製する多くの方法が当該分野において知られている。
【０１３４】
即時放出の投与量である剤形の単位、すなわち錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒、若しくは粒子、又はコーティングされたコア剤形の外層は、治療有効量の活性剤を従来の医薬賦形剤とともに含有する。即時放出投与の単位はコーティングしてもしなくてもよく、また即時放出薬物含有顆粒、粒子、又はビーズ及び遅延放出薬物含有顆粒又はビーズの封入混合物の場合、遅延放出投与の単位（単数又は複数）と混合してもしなくてもよい。
【０１３５】
持続放出製剤は一般に、例えば「Remington-The Science and Practice of Pharmacy」(20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000)に記載のように拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は通例、当該技術分野において既知であり、報告されている２種類のデバイス、リザーバー及びマトリックスの１つからなる。マトリックスデバイスは一般に、ポリマー担体を錠剤形態にゆっくり溶解させながら薬物を圧縮することにより調製される。
【０１３６】
持続放出コアの表層にコーティング若しくは圧縮方法を用いて即時放出層を塗布するか、又は持続放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル等の複数の単位系において、即時放出部分を持続放出系に加えることができる。
【０１３７】
遅延放出投与用の製剤を、胃部の酸環境においては不溶性であるが、小腸部の中性環境においては可溶性であるポリマーの薄膜で固形剤形をコーティングすることによって作製する。遅延放出投与の単位を、例えば選択したコーティング物質で薬物又は薬物含有組成物をコーティングすることにより調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込む錠剤、「コーティングされたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又は錠剤若しくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子、若しくは顆粒であってよい。
【０１３８】
パルス放出型剤形は、複数回投与プロファイルを模倣しているが反復投与せず、また通例、従来の剤形として（例えば溶液又は即時型の薬物を放出する従来の固形剤形として）存在する薬物に比べ少なくとも投与頻度を１／２に減少させることが可能な剤形である。パルス放出プロファイルは、放出なし（時間差）又は低量を放出した後に迅速に薬物を放出する時間周期を特徴とする。
【０１３９】
それぞれの剤形は治療有効量の活性剤を含有する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形の或る特定の実施形態において、剤形中の活性剤の総量のおよそ３０ｗｔ．％〜７０ｗｔ．％、好ましくは４０ｗｔ．％〜６０ｗｔ．％を第１のパルスで放出し、それに対応して、剤形中の活性剤の総量のおよそ７０ｗｔ．％〜３．０ｗｔ．％、好ましくは６０ｗｔ．％〜４０ｗｔ．％を第２のパルスで放出する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形において、第２のパルスは投与のおよそ３時間〜１４時間未満、より好ましくはおよそ５時間〜１２時間後に放出されることが好ましい。
【０１４０】
別の剤形は、薬物を含有する即時放出投与の単位、遅延放出投与の単位、及び任意の第２の遅延放出投与の単位を有する圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形では、即時放出投与の単位は、第１の投薬となる、実質的に経口投与直後に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含有する。遅延放出投与の単位は複数のコーティングしたビーズ又は顆粒を含有し、第２の投薬となる、経口投与のおよそ３時間〜１４時間後に薬物を放出する。
【０１４１】
経皮（例えば局所）投与において、希釈された滅菌の水溶液又は部分水溶液（通常約０．１％〜５％の濃度）、又は上記非経口溶液に類似のものを調製することができる。
【０１４２】
或る特定の量の、１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖの化合物及び／又は他の活性剤を含む種々の医薬組成物を調製する方法が当業者に知られており、又は本開示に照らして明らかとなる。医薬組成物を調製する方法の例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照されたい。
【０１４３】
さらに、或る特定の実施形態において、本出願の対象の組成物を凍結乾燥させ、又は該組成物に噴霧乾燥等の別の適当な乾燥法を行うことができる。対象の組成物を１回投与することができ、又は複数の少量の用量に分け、組成物の放出の割合及び所望の投与量に一部応じて種々の時間間隔にて投与することができる。
【０１４４】
本明細書に挙げる方法に有用な製剤には、経口、経鼻、局所（頬内及び舌下を含む）、経直腸、膣内、エアロゾル、及び／又は非経口の投与に適したものが挙げられる。製剤は、便宜上単位剤形で与えられ、製薬分野において既知の任意の方法により調製することができる。担体物質と組み合わせて単回用量とすることができる対象の組成物の量は、処置を行う被験体及び特定の投与方法に応じて変化させることができる。
【０１４５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、対象の組成物と担体及び場合により、１つ以上の補助成分とを会合させる工程を含む。一般に、製剤は、対象の組成物と液状担体とを均一及び密接に会合させ、又は固体担体を微粉化し、又はその両方によって調製し、必要な場合は生成物を成形する。
【０１４６】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、又は式Ｖの化合物は、吸入剤又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、１つ以上の薬剤、例えば吸入療法に有用なアジュバント、診断薬、造影剤、又は治療剤を含むことができる。最終のエアロゾル製剤は、例えば製剤の総重量に対して０．００５％  ｗ／ｗ〜９０％  ｗ／ｗ、例えば０．００５％  ｗ／ｗ〜５０％  ｗ／ｗ、０．００５％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗ、又は０．０１％  ｗ／ｗ〜１．０％  ｗ／ｗの医薬を含有することができる。
【０１４７】
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、対象の組成物を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は以下のいずれかと混合する：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアゴム等；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば粉寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）難溶媒、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様の種類の固形組成物を、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤がある。対象の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１４９】
対象の組成物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、粉寒天、及びトラガカントゴム、並びにそれらの混合物等を含有することができる。
【０１５０】
経直腸投与用又は膣内投与用の製剤を坐剤として与えることができ、対象の組成物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸を含む１つ以上の適切な非刺激性担体と混合することにより調製することができ、この坐剤は、室温では固体であるが体温では液体となるため、適切な体腔内で融解し、封入された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。膣内投与に適した製剤にはまた、当該技術分野において適当であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は噴霧製剤がある。
【０１５１】
経皮投与用の剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤がある。対象の組成物を滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、また必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合することができる。経皮投与において、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を得るための親油性基及び親水性基を含むことができる。
【０１５２】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、対象の組成物に加え、他の担体、例えば動物性脂肪及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び亜鉛酸化物、又はそれらの混合物を含有することができる。粉末及び噴霧剤は、対象の組成物に加え、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、常用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素（chlorofluorohydrocarbons：フロン）及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを更に含有することができる。
【０１５３】
経皮パッチを介して組成物（単数又は複数）を送達する方法は当該技術分野において知られている。パッチ及びパッチによる送達方法の例が、米国特許第６，９７４，５８８号、同第６，５６４，０９３号、同第６，３１２，７１６号、同第６，４４０，４５４号、同第６，２６７，９８３号、同第６，２３９，１８０号、及び同第６，１０３，２７５号に記載されている。
【０１５４】
別の実施形態において、経皮パッチは、樹脂組成物から形成される複合薄膜を含む基材シートを含むことができ、該樹脂組成物は１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合体及び２重量部〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマーを含み、該複合薄膜の片側における第１の接着層及び該第１の接着層により該複合薄膜の片側に接着するポリアルキレンテレフタレート薄膜、飽和ポリエステル樹脂を含み、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の表面に形成されるプライマー層、及び該プライマー層に積層する、医薬剤を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む第２の接着層を含む。上記の基材シートの製造方法は、上記樹脂組成物を調製することと、該樹脂組成物をカレンダー法により複合薄膜に成形することと、次に、接着層により該複合薄膜の片側にポリアルキレンテレフタレート薄膜を接着させることにより該基材シートを形成することと、該ポリアルキレンテレフタレート薄膜の外面に飽和ポリエステル樹脂を含むプライマー層を形成することとを含む。
【０１５５】
別の種類のパッチは、薬学的に許容可能な接着剤にそのまま薬物を組み込むことと、適切な内張り部材、例えばポリエステル内張り膜に薬物含有接着剤を積層することとを含む。薬物は、接着特性に影響を与えず、同時に必要とする臨床用量を送達する濃度で含まれるものとする。
【０１５６】
経皮パッチは受動性又は能動性であってよい。例えばニコチンパッチ、エストロゲンパッチ、及びニトログリセリンパッチ等で現在利用可能な受動性経皮薬物送達系は、小分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬の多くは、大きいために受動性経皮パッチを介して送達できず、大分子薬物用の電子アシスト（イオン導入）等の技術（technology）を用いて送達することができる。
【０１５７】
イオン導入は、電流を使用して、膜を通るイオン化物質の流束を強化するために使用する技術である。イオン導入膜の一例が、米国特許第５，０８０，６４６号に挙げられている。イオン導入が皮膚を通して分子輸送を高める主な機序は、（ａ）荷電したイオンは同じ電荷の電極に反発すること、（ｂ）電場が印加されると、対イオンが優先的に流れることで荷電した孔を通して生じる溶媒の対流の動きである電気浸透、又は（ｃ）電流を印加することによる皮膚透過性の増大である。
【０１５８】
本明細書では、或る特定の範囲は、数値の前に「約」という用語を付けて開示される。本明細書では、「約」という用語は、その用語が前に付けられたまさにその数だけでなく、その用語が前に付けられた数に近い数又は近似した数についても文字通り支持するために使用される。数が具体的に挙げられた数に近いか又は近似しているかの決定において、挙げられていない近い数又は近似した数は、それが存在する文脈において、具体的に挙げられた数の実質的な等価物をもたらす数であり得る。
【０１５９】
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は同じ意味を有し、そのような用語の意味はそれぞれ独立しており、本明細書の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものである。
【０１６０】
各実施形態は、本発明を説明するために提供されるものであって、本発明を限定するために提供されるものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物及び方法に様々な変更及び変化を加えることができることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴を別の実施形態に適用することで、また更なる実施形態をもたらすことができる。したがって、本開示には、そのような変更及び変化並びにそれらの均等物が含まれることが意図される。本発明の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明に開示されている又は以下の詳細な説明から明らかである。当業者によれば、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本開示のより広い態様を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１６１】
これから実施例を用いて本開示を説明するが、実施例は本開示の実施を説明することを意図するものであって、決して本開示の範囲に対する限定を伴うように限定的に解釈することを意図するものではない。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるのと同様又は同等の方法及び材料を、開示された方法及び組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイス及び材料は本明細書に記載されている。本開示は、記載された特定の方法及び実験条件に限定されず、そのような方法及び条件は変更可能であることが理解されるべきである。
【０１６２】
塩酸ピロカルピン（１０１．５ｍｇ）及びＲ−（＋）−リポ酸（８５．８ｍｇ）を別々に秤量し、両方の化学物質を５０ｍｌ容のフラスコに移し、ｒｏｔａｖａｃ（室温で真空なし）で撹拌しながら１０分間十分に混合した。次いで、この混合物を乳鉢に移して、完全に粉砕した。この物理的混合物のＤＳＣ及びＳＯＲは、以下の通りである。
【０１６３】
示差走査熱量測定すなわちＤＳＣは、材料の熱容量（Ｃｐ）が温度によってどのように変化するかを観察する熱分析技術である。既知の質量の試料を加熱又は冷却し、その熱容量の変化を熱流の変化として追跡する。これにより、溶融、ガラス転移、相変化及び硬化等の転移を検出することが可能となる。
【０１６４】
材料及び方法
ＤＳＣ（２℃／分）、開始（℃）
装置：ＴＡ  Ｑ１００又は同等物
試料調製：２．０ｍｇ〜５．０ｍｇの試験試料を秤量し、アルミニウム製密閉パンに移して、蓋を閉めてクリンパーで密封した。それを試料区画内に把持する。
炉内温度プログラム：
２℃／分で３０℃から１５０℃（（Ｒ）−リポ酸ピロカルピン）
２℃／分で３０℃から３００℃（塩酸ピロカルピン及び（Ｒ）−リポ酸の物理的混合物）
【０１６５】
ｐＨ（１％溶液）
装置：天秤、ｐＨ計及び１００ｍｌ容のメスフラスコ
試料調製：１ｇの試験試料を秤量し、１００ｍｌ容のメスフラスコに移し、容量を補うために５０ｍｌの水を加えた。試料のｐＨをｐＨ計で確認した。
比旋光度（ＳＯＲ）は、Ｒ−リポ酸及び塩酸ピロカルピンの物理的混合物の旋光度分析である。
【０１６６】
比旋光度、［α］Ｄ２５（Ｃ＝メタノール中１％）
装置：天秤、旋光計及び５０ｍＬ容のメスフラスコ
手順：０．５ｇの試料を５０ｍｌ容のメスフラスコ中に正確に秤量し、メタノールで溶解し、容量を補った。
【０１６７】
【数１】
2021512876.tif 000053
計算
式中
［α］＝比旋光度
ｔ＝温度
λ＝波長
ａ＝実測旋光度
ｌ＝セルの長さ（デシメートル）
ｃ＝試料溶液の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
【０１６８】
手順：
１．きれいなスライドガラスに少量の顕微鏡用オイルを取り、少量の試料の粒子を加えた。十分に混合して均質な混合物を形成した。
２．気泡が形成しないようにカバースリップを混合物の上に静かに置いた。
３．準備したスライドをNikon社の偏光顕微鏡のステージ上に置き、適宜４倍及び１０倍で顕微鏡写真を記録した。
４．試験の完了後に、準備したスライドを廃棄した。
解釈：
１．これらのバッチの結晶は異方性である。
２．結晶形態は不規則であった。
３．粒子サイズは均一ではなく、これは凝集を原因とし得る。
４．複屈折は、結晶の様々な空間に多色の斑点として現れた。
５．交差偏光の存在下で、黒色の背景に結晶が輝いているように見えたことから、材料の結晶性が確認された。
【０１６９】
【表１】
2021512876.tif 000054
【０１７０】
【表２】
2021512876.tif 000055
【０１７１】
（Ｒ）−リポ酸プロドラッグ、ピロカルピン及び（Ｒ）−リポ酸製剤のニュージーランドホワイトラビットを用いた眼に対する薬物動態比較試験
【０１７２】
試験化合物    ピロカルピン及び（Ｒ）−リポ酸
参照化合物    （Ｒ）−リポ酸プロドラッグ
【０１７３】
試験計画
【表３】
2021512876.tif 000056
【０１７４】
投与量：
両方のＲ−リポ酸プロドラッグ−（参照製剤）、ピロカルピン及び（Ｒ）−リポ酸（試験製剤）は、以下（表４  試験製剤、表５  参照製剤）に例示されるように製剤された：
【０１７５】
試験製剤
【表４】
2021512876.tif 000057
【０１７６】
参照製剤
【表５】
2021512876.tif 000058
【０１７７】
結果：
パイロットスタディ：
さまざまな時点での（Ｒ）−リポ酸とピロカルピンの濃度、および房水中の薬物動態プロファイルを以下の表にまとめる。
【０１７８】
ニュージーランドの白ウサギの房水における平均（±Ｓ.Ｄ.）（Ｒ）−リポ酸およびピロカルピン濃度
【表６】
2021512876.tif 000059
【０１７９】
Ｎ＝２動物（４眼）／時点／群
【０１８０】
・（Ｒ）−リポ酸：試験製剤で処理された動物の房水中の濃度は、参照製剤で処理された動物よりも約１２〜１６倍高いことが観察された。
・ピロカルピン：試験製剤で処理された動物の房水中のピロカルピンの濃度は、０．５時間で高く、１時間で減少することが観察された。
【０１８１】
メインスタディ：
様々な時点での濃度および房水中の（Ｒ）−リポ酸の薬物動態プロファイルを以下に要約する。
【０１８２】
ニュージーランドの白ウサギの房水における平均（±Ｓ.Ｄ.）（Ｒ）−リポ酸濃度と薬物動態パラメータ
【表７】
2021512876.tif 000060
【０１８３】
Ｎ＝３動物（６サンプル）／時点／群；ＮＣ＝計算せず
【０１８４】
・（Ｒ）−リポ酸：試験製剤（Ｃｍａｘ＝２１０６７ｎｇ／ｍＬ）で処理した動物の房水の濃度は、参照製剤（Ｃｍａｘ＝５２４ｎｇ／ｍＬ）で処理した動物よりも約４０倍高かった。
・房水における（Ｒ）−リポ酸の濃度は、０．５時間でより高くなり、これらの濃度は、試験製剤および参照製剤で処理された動物では１時間で減少した。
・房水中の（Ｒ）−リポ酸の濃度は、試験製剤で処理された動物で２〜４時間まで検出可能であった。しかし、これらの濃度は、参照製剤で処理された動物のグループで１時間までしか検出できなかった。
【０１８５】
房水におけるピロカルピンの薬物動態：房水におけるピロカルピンの濃度は、試験製剤で処理された動物において4時間まで検出可能であった。
【０１８６】
ニュージーランド白ウサギの房水における平均（±Ｓ.Ｄ.）ピロカルピン濃度と薬物動態パラメータ
【表８】
2021512876.tif 000061
【０１８７】
・最大濃度（Ｃｍａｘ＝６４８０ｎｇ／ｍＬ）は、試験製剤で処理された動物の房水中で０．５時間に観察された。
・房水中のピロカルピンの濃度は、試験製剤で処理された動物で４時間まで検出可能であった。
【国際調査報告】
2021512876.tif 000062
2021512876.tif 000063
2021512876.tif 000064