(57)【要約】  本開示は、新規のマルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物、ならびにそれらの調整方法を説明する。そのようなマルチキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびに癌、感染症、およびキナーゼ関連する他の障害を治療するためにそれらを使用する方法も説明される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021506885.tif 000080
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
環Ａは少なくとも１個の環窒素原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリーレンであり、
環Ｂは少なくとも１個の環窒素原子を有する、任意に置換された６員アリーレンまたは任意に置換された６員ヘテロアリーレンであり、
環Ｄは任意に置換された３、４、５、もしくは６員の炭素環、または任意に置換された３、４、５、もしくは６員の複素環であり、
ＬはＯ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｘは−Ｏ−、または−Ｎ（ＲＢ）−であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Ｘが−Ｎ（ＲＢ）−であるとき、Ｒ１およびＲＢは結合していてもよく、Ｒ１が結合しているＮ原子およびＸが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが式
【化２】
2021506885.tif 000081
でさらに表され、構造は任意に置換されており、ＸがＮ、ＣＨ、またはＣ（ＣＮ）であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが式
【化３】
2021506885.tif 000082
でさらに表され、構造は任意に置換されており、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換されたキノリン−４，７−ジ−イルを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、任意に置換された６−メトキシ−キノリン−４，７−ジ−イルを含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、任意に置換されたキナゾリン−４，７−ジ−イルを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、任意に置換された６−メトキシ−キナゾリン−４，７−ジ−イルを含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、任意に置換された７−メトキシ−キノリン−４，６−ジ−イルを含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが−ＯＣＨ３置換基を含む、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが任意に置換された６員芳香族全炭素環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、式
【化４】
2021506885.tif 000083
でさらに表され、ＹはＮまたはＣ（Ｒ）であり、ＲがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、任意に置換されたＣ１−６ヒドロカルビル、または任意に置換されたＯ−Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、１位の環炭素原子がＬと直接結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＮである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣ（Ｒ）であり、Ｒは任意に置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣ（Ｒ）であり、ＲがＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＣ（Ｒ）であり、ＲがＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
環ＢがＦ置換基を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが任意に置換されたシクロブタン−１，１−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄが置換されていないシクロブタン−１，１−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが任意に置換されたシクロプロパン−１，１−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｄが置換されていないシクロプロパン−１，１−ジ−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｄが１個のメチル置換基を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｄが２個のメチル置換基を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記２個のメチル置換基が同一の環炭素原子において置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記２個のメチル置換基が２個の異なる環炭素原子において置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが−Ｏ−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡがＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡがＣＨ３である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが−Ｓ（Ｏ）０−２−である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２の両方がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換されたピロリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３３】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３４】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３５】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３６】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換されたモルホリン−４−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３７】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３８】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項３９】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４０】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４１】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４２】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４３】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４５】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４６】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−フルオロピロリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４７】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４８】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５０】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５１】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｒ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５２】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５３】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５４】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２−オキソイミダゾリジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５５】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５６】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５７】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２，２−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５８】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項５９】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項６０】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ６がフェニルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ６がフルオロフェニルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【請求項６４】
任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換されたＮ−（４−（（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キナゾリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、または任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
前記化合物がＲ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物がＳ−エナンチオマーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が重水素化されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【請求項６８】
【化５−１】
2021506885.tif 000084
【化５−２】
2021506885.tif 000085
【化５−３】
2021506885.tif 000086
【化５−４】
2021506885.tif 000087
【化５−５】
2021506885.tif 000088
【化５−６】
2021506885.tif 000089
【化５−７】
2021506885.tif 000090
【化５−８】
2021506885.tif 000091
【化５−９】
2021506885.tif 000092
【化５−１０】
2021506885.tif 000093
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
癌、感染症、および他の障害の治療方法であって、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
癌、感染症、および他の障害の治療のための医薬の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７１の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他の障害の治療方法。
【請求項７３】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１７年１２月２０日に出願された米国仮出願番号第６２／６０８，３７５号に基づく優先権を主張する。これは、その全体を参照することで本明細書に援用される。
【０００２】
（分野）
本開示は、４−（４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１−１１）のような、マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートまたは尿素を含む複素環化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。また、本開示はそれらの化合物およびそれらの化合物を含む医薬組成物の癌、感染症または他の障害の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、正常な細胞が細胞分裂を制御する能力を失い、細胞が制御されていない状態で増殖し始めるときに発生する。細胞の挙動（表現型）の変化は、冒された癌細胞の遺伝物質に起因する。癌を引き起こす遺伝子は癌遺伝子と呼ばれ、過剰発現または突然変異して制御できなくなる遺伝子である。癌遺伝子は、それらがコードしているタンパク質を通じて効果を発揮する。発癌タンパク質の多くはプロテインキナーゼである。キナーゼの異常な発癌性活性化は、複数のタイプの遺伝的および非遺伝的変化に由来する。これらの変化は結果としてキナーゼ自体の特異的な活性の増大、その過剰発現、または負の制御の喪失をもたらす。腫瘍細胞は構造的に保存された残基の体細胞点突然変異、または突然変異ホットスポットを頻繁に有しており、これらはキナーゼ活性を構成的に増加させる。それらのホットスポットの例には、ＲＥＴのＭ９１８ＴおよびＭＥＴのＭ１２６８Ｔが含まれ、それらはキナーゼドメイン内の構造的に同等な位置で起こる。もう一つの一般的な変異ホットスポットは、ＫＩＴ  Ｄ８１６およびＦＬＴ３  Ｄ８３５を含むいくつかの発癌性キナーゼに横断的に保存されている。Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）やＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＣＧＣ）のような大規模なコンソーシアムの最近の取り組みにより、キナーゼにおける新規の変異が多数発見され、慎重な統計解析により、癌における活性化キナーゼの変異の範囲の着実な描出が可能になった（非特許文献１）。さらに、癌細胞の特徴であるゲノムの不安定性は、多数の異なるメカニズムを介してシグナル伝達を増幅するキナーゼ活性の上昇をもたらすことができる。ゲノムの完全性を維持する監視経路の欠陥は、広範囲の染色体領域の増幅や、複雑な染色体の再編集をもたらし、その結果、キナーゼの誤発現や構成的に活性化されたキメラ型（キナーゼ融合）の発現を引き起こす。癌細胞におけるいくつかのよく知られたキナーゼの活性化メカニズムは、
Ｉ．ＤＤＲ２、ＤＤＲ１、ＦＬＴ３、ＢＲＫ、Ｃ−ＭＥＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、ＦＭＳ、ＡＸＬ、ＥＰＨＡ２、ＲＥＴ、ＥＰＨＢ４、ＭＮＫ２、ＫＤＲ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＢ２、ＦＬＴ１、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ４、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＢＬＫ、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＥＰＨＡ１、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＭＥＫ１、ＣＤＫ７／ｃｙｃｌｉｎ  Ｈ、ＭＥＫ５、およびＳＬＫ／ＳＴＫ２などの点突然変異
ＩＩ．ＤＤＲ２、ＨＰＫ４、ＤＤＲ１、ＦＬＴ３、ＢＲＫ、Ｃ−ＭＥＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、ＦＭＳ、ＡＸＬ、ＥＰＨＡ２、ＲＥＴ、ＥＰＨＢ４、ＭＮＫ２、ＫＤＲ、ＥＰＨＡ３、ＬＯＫ、ＥＰＨＢ２、ＦＬＴ１、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ４、ＰＤＧＦ、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＢＬＫ、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＥＰＨＡ１、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＭＥＫ１、ＣＤＫ７／ｃｙｃｌｉｎ  Ｈ、ＭＥＫ５、およびＳＬＫ／ＳＴＫ２などの遺伝子増幅
ＩＩＩ．遺伝子増幅またはＨＧＦ（ＭＥＴ）、ＶＥＧＦＡ（ＶＥＧＦＲ）などのキナーゼリガンドの融合
ＩＶ．ＡＬＫ、ＦＧＲ、ＭＥＴ、ＮＴＲＫ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＲＥＴ、およびＲＯＳ１などの遺伝子融合、を含む。
【０００４】
キナーゼ活性は、癌に加え、他の疾患および障害にも関与していることが示されている。したがって、上記に列挙したようなマルチキナーゼ活性を阻害する小分子の同定および開発は、癌のような関連する疾患または障害の良好な治療のための新しい治療アプローチを提供できる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＭＳら、Ｎａｔｕｒｅ．２０１３；４９９：２１４−２１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、癌、感染症、およびキナーゼ関連する他の障害の治療のための医薬の製造における、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キナゾリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、または式１により表される化合物のいずれか１つのようなカルバメートまたはウレア基を含む複素環化合物、もしくは本明細書に記載される他の新規な化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではこれらを総称して「主題の化合物」という）に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、式１
【化１】
2021506885.tif 000002
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、環Ａは少なくとも１個の環窒素原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリーレンであり、環Ｂは少なくとも１個の環窒素原子を有する、任意に置換された６員アリーレンまたは任意に置換された６員ヘテロアリーレンであり、環Ｄは任意に置換された３、４、５、もしくは６員の炭素環、または任意に置換された３、４、５、もしくは６員の複素環であり、ＬはＯ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、Ｘは−Ｏ−、または−Ｎ（ＲＢ）−であり、ＲＡ、ＲＢおよびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルであり、Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Ｘが−Ｎ（ＲＢ）−であるとき、Ｒ１およびＲＢは結合していてもよく、Ｒ１が結合しているＮ原子およびＸが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよい。
【０００８】
いくつかの実施形態は、癌、感染症、およびキナーゼに関連する他の障害の治療のための医薬の製造における、式１の化合物、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、もしくは任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではこれらを総称して「主題の化合物」という）のような、本明細書に記載される化合物の使用を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせた治療有効量の主題の化合物を含む医薬組成物、剤形、および／または薬剤を含み、本明細書では対象医薬組成物という。対象医薬組成物は、必要に応じてさらに賦形剤を含んでいてもよい。
【００１０】
いくつかの実施形態は、場合により剤形の形態の対象医薬組成物、および癌、感染症、または他のキナーゼ関連障害の治療のために哺乳類またはヒトに対象医薬組成物を投与する方法を記載したラベルを含む製品キットを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、主題の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特に明記しない限り、構造、名称、または他の手段による本明細書に記載される化合物への言及は、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩等の薬学的に許容される塩；エステルプロドラッグ等のプロドラッグ；多形、溶媒和物、水和物等の代替固体形態；互変異性体；または、化合物が本明細書に記載されたように使用される条件下で、本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の他の化学種を含む。
【００１３】
立体化学が示されていない場合、記載の名称または構造の描写は、あらゆる立体異性体または立体異性体の混合物を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式１の化合物は単一の鏡像異性体である。
【００１５】
特に明記しない限り、化合物またはアリールのような化学構造的特徴が「任意に置換される」と言及している場合、置換基を持たない（すなわち、置換されていない）特徴、または、１以上の置換基があることを意味する「置換されている」特徴を含む。「置換基」という用語は広義であり、親化合物または構造的特徴に結合した１以上の水素原子によって通常は占有される位置を占める部位を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当技術分野で既知の通常の有機部であってもよく、この部分は１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌ、または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（たとえば、置換基の原子の原子量の和）を有していてもよい。いくつかの実施形態では、置換基は、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５の炭素原子および、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５の窒素原子を含むか、またはそれらからなり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよく、Ｎ、Ｓ、およびＰは任意に酸化されていてもよく、置換基には１個のＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子が含まれる。置換基の例は、重水素、トリチウム、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、ホスホン酸等であるが、これらに限定されない。
【００１６】
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、分子の部位または部分に関して使用され、その部位または部分に含まれる原子の原子量の総和を示す。
【００１７】
特に明記しない限り、環サイズが「６員」であると本明細書に記載されている場合、その環は合計で６つの環原子を有する。たとえば、「６員炭素環」という用語は、合計で６つの環炭素原子を有し、「６員複素環」という用語は合計で６つの環原子（環炭素原子および環ヘテロ原子を含む）を含む。本明細書で言及する他の環サイズも同様に解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書で言及されるいくつかの化学名に関連する構造を以下に示す。これらの構造は、以下に示すように置換されていなくてもよく、また、置換されていない場合には水素原子によって通常は占有される任意の位置に、独立して存在できる置換基で置換されていてもよい。結合点が、
【化２】
2021506885.tif 000003
で示されていない限り、水素原子によって通常が占有される任意の位置で結合が生じてもよい。
【００１９】
（環Ａのいくつかの例に係る構造）
【化３】
2021506885.tif 000004
【００２０】
（環Ｂのいくつかの例に係る構造）
【化４】
2021506885.tif 000005
【００２１】
（環Ｄのいくつかの例に係る構造）
【化５】
2021506885.tif 000006
【００２２】
（Ｒ１およびＲ２とそれらが結合しているＮのいくつかの例に係る構造）
【化６−１】
2021506885.tif 000007
【化６−２】
2021506885.tif 000008
【化６−３】
2021506885.tif 000009
【００２３】
（Ｒ４またはＲ５のいくつかの例に係る構造）
【化７】
2021506885.tif 000010
【００２４】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ａは、１または２個の環窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環のような、少なくとも1個の環窒素原子を有する、任意に置換された１０員ヘテロアリーレンであり、６員ヘテロアリーレン環は、１、２、または３個の環窒素原子を有する任意に置換された６員芳香族全炭素環または任意に置換された６員ヘテロアリール環のような、任意に置換された６員芳香族環と縮合している。いくつかの実施形態では、環Ａの置換基の全てまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、６０ｇ／ｍｏｌ、７０ｇ／ｍｏｌ、８０ｇ／ｍｏｌ、９０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ａの潜在的な置換基は、−ＯＨ；−ＣＮ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニル等のヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環ＡはＯＣＨ３置換基を有する。いくつかの実施形態では、環Ａは任意に置換されたキノリン−４，７−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２等で置換されたキノリン−４，７−ジ−イルのような、１、２、３、４、または５個の置換基を有する任意に置換されたキノリン−４，７−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された６−メトキシ−キノリン−４，７−ジ−イルである。
【００２５】
式１に関して、いくつかの実施形態では、環Ａは式Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【化８】
2021506885.tif 000011
で表される。
【００２６】
式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ６はＨまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。結合点を有する構造の一部を以下に示す。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ-プロピルおよびイソプロピル）のいずれか、シクロプロピル、ブチル異性体のいずれか、シクロブチル異性体（たとえば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）のいずれか、ペンチル異性体のいずれか、シクロペンチル異性体のいずれか、ヘキシル異性体のいずれか、およびシクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロブチル異性体のいずれか、−Ｏ−ペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロペンチル異性体のいずれか、−Ｏ−ヘキシル異性体のいずれか、−Ｏ−シクロヘキシル異性体のいずれか、等のようなＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ，またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであってもよい。
【００２７】
【化９】
2021506885.tif 000012
【００２８】
関連する構造の表現に関して、各ＲＡは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニルのような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、もしくは式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡはＨであってもよい。
【００２９】
関連する構造の表現に関して、各ＲＢは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、フェニル等のような、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよく、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１等の直鎖状または分岐状のアルキル、または式Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９等のシクロアルキル等である。いくつかの実施形態では、ＲＢはＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＢはＨであってもよい。
【００３０】
式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ７は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＯＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨであってもよい。
【００３１】
式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ８は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８は−ＯＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであってもよい。
【００３２】
式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ９は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＮＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は−ＯＣＨ３であってもよい。
【００３３】
式Ａ１またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、ＲＣは、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、もしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、ＲＣはＨである。いくつかの実施形態では、ＲＣはＣＮである。
【００３４】
式Ａ１またはＡ３のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、ＲＣ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全てＨである。いくつかの実施形態では、ＲＣ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全てＨであり、Ｒ９は−ＯＣＨ３である。
【００３５】
式Ａ１のような関連する構造の表現に関して、環Ｂは、少なくとも１個の環窒素原子を含む、任意に置換された６員アリーレンまたは任意に置換された６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂの置換基のいずれかまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ｂの潜在的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニル等のヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２等で置換されたフェニレンのような、０、１、２、３、または４個の置換基を有する任意に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは２個の置換基を有するフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の置換基を有するフェニレンである。いくつかの実施形態では、環ＢはＦ置換基を有するフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは置換されていないフェニレンである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは式Ｂ１またはＢ２：
【化１０】
2021506885.tif 000013
で表される。
【００３７】
式Ｂ１またはＢ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１０は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＦであってもよい。
【００３８】
式Ｂ１またはＢ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１１は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＦであってもよい。
【００３９】
式Ｂ１またはＢ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１２は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＦであってもよい。
【００４０】
式Ｂ１のような関連する構造の表現に関して、Ｒは、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、もしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒは任意に置換されたＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、ＲはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はすべてＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はすべてＨであり、ＲはＦである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式１の環Ａは
【化１１】
2021506885.tif 000014
を含み、環Ｂは
【化１２】
2021506885.tif 000015
を含み、各構造は任意に置換されており、ＸはＮまたはＣ（Ｒ）であり、アスタリスクは環ＡのＣ原子のＬとの結合点を示しており、ＹはＮまたはＣ（Ｒ）であり、環Ｂの１位の環炭素原子はＬと直接結合しており、各Ｒは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１−６ヒドロカルビル、任意に置換されたＯ−Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＣＯ−Ｃ１−６ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ヒドロカルビル、−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）である。
【００４２】
式１のような関連する構造の表現に関して、環Ｄは任意に置換された３、４、５、もしくは６員の炭素環、または任意に置換された３、４、５、もしくは６員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄの置換基の全てまたはそれぞれは、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、または３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有していてもよい。環Ｄの潜在的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロ；メチル、Ｃ２アルキル、Ｃ２アルケニル、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３アルケニル、Ｃ３アルキニル、Ｃ４アルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ５アルキニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ６アルキニル、またはフェニル等のヒドロカルビル；ＣＮ０−１Ｏ０−２Ｆ０−３Ｈ０−４；Ｃ２Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−５Ｈ０−６；Ｃ３Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−７Ｈ０−８；Ｃ４Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−９Ｈ０−１０；Ｃ５Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１１Ｈ０−１２；またはＣ６Ｎ０−１Ｏ０−３Ｆ０−１３Ｈ０−１４；等を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２等で置換されたシクロプロパン−１，１−ジ−イルのような、０、１、２、３、または４個の置換基を有する任意に置換されたシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは２個の置換基を有するシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは２個の置換基を有するシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは１個の置換基を有するシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは２個のＣＨ３置換基を有するシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは１個のＣＨ３置換基を有するシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは置換されていないシクロプロパン−１，１−ジ−イルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、環Ｄは式Ｄ１、Ｄ２またはＤ３
【化１３】
2021506885.tif 000016
で表される。
【００４４】
式Ｄ１、Ｄ２またはＤ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１３は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨであってもよい。
【００４５】
式Ｄ１、Ｄ２またはＤ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１４は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＨであってもよい。
【００４６】
式Ｄ１、Ｄ２またはＤ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１５は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨであってもよい。
【００４７】
式Ｄ１、Ｄ２またはＤ３のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１６は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はＨであってもよい。
【００４８】
式Ｄ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１７は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１７はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１７はＨであってもよい。
【００４９】
式Ｄ２のような関連する構造の表現に関して、Ｒ１８は、Ｈまたは、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲＡ、ＣＦ３、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯＲＡ、−ＮＲＡＣＯＲＢ、もしくは−ＣＯＮＲＡＲＢ等のような任意の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１８はＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１８はＨであってもよい。
【００５０】
式Ｄ２のような関連する構造の表現に関して、ＲＡ１は、ＲＡについて上述したように、独立してＨまたはＣ１−１２ヒドロカルビルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨまたはＣ１−６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨまたはＣ１−３アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨまたはＣＨ３であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はＨであってもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡ１はベンジルであってもよい。
【００５１】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｌは−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｎ（ＲＡ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）０−２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡはＨである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡはＣＨ３である。
【００５２】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｘは−Ｏ−、または−Ｎ（ＲＢ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ（ＲＢ）−である。いくつかの実施形態では、ＸおよびＬの両方が−Ｏ−である。
【００５３】
式１のような関連する構造の表現に関して、Ｒ３はＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５４】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ；Ｃ１−１２、Ｃ１−６、またはＣ１−３ヒドロカルビル（Ｃ１−１２、Ｃ１−６、またはＣ１−３アルキル；Ｃ６−１０アリール、またはＣ３−６シクロアルキル等）を含む任意に置換されたヒドロカルビル；または、置換されたＣ３−９ヘテロアリールもしくは置換されていないＣ３−９ヘテロアリールのような、任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００５５】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ；Ｃ１−１２、Ｃ１−６、またはＣ１−３ヒドロカルビル（Ｃ１−１２、Ｃ１−６、またはＣ１−３アルキル；Ｃ６−１０アリール、またはＣ３−６シクロアルキル等）を含む任意に置換されたヒドロカルビル；または、置換されたＣ３−９ヘテロアリールもしくは置換されていないＣ３−９ヘテロアリールのような、任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３である。
【００５６】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子とともに任意に置換された環系、任意に置換された二環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Ｘが−Ｎ（ＲＢ）−であるとき、Ｒ１およびＲＢは結合していてもよく、Ｒ１が結合しているＮ原子およびＸが結合しているカルボニル基とともに任意に置換された環を形成していてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３である。
【００５７】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換されたピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換されたモルホリン−４−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換されたピペリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換されたピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された４−メチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された３−フルオロピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（２Ｒ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された２，２−ジメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである。いくつかの実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。
【００５８】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリールのような任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００５９】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリールのような任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は４−フルオロフェニルである。
【００６０】
式１のような関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態は、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換されたＮ−（４−（（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キナゾリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、または４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートを含む。
【００６２】
【化１４−１】
2021506885.tif 000017
【化１４−２】
2021506885.tif 000018
【化１４−３】
2021506885.tif 000019
【化１４−４】
2021506885.tif 000020
【化１４−５】
2021506885.tif 000021
【００６３】
いくつかの実施形態は、以下の化合物
【化１５−１】
2021506885.tif 000022
【化１５−２】
2021506885.tif 000023
【化１５−３】
2021506885.tif 000024
【化１５−４】
2021506885.tif 000025
【化１５−５】
2021506885.tif 000026
【化１５−６】
2021506885.tif 000027
【化１５−７】
2021506885.tif 000028
の１種を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態は、以下の表Ａに記載の化合物の１種を含み、各構造は任意で置換されている。
【００６５】
【表１Ａ−１】
2021506885.tif 000029
【表１Ａ−２】
2021506885.tif 000030
【表１Ａ−３】
2021506885.tif 000031
【表１Ａ−４】
2021506885.tif 000032
【表１Ａ−５】
2021506885.tif 000033
【表１Ａ−６】
2021506885.tif 000034
【表１Ａ−７】
2021506885.tif 000035
【表１Ａ−８】
2021506885.tif 000036
【００６６】
主題の化合物のいずれの位置の水素原子も、重水素と置き換えられていてもよい。いくつかの実施形態では、主題の化合物は１個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、主題の化合物は複数の重水素原子を含む。
【００６７】
主題の化合物を含む医薬組成物は、経口、または静脈内、筋肉内、局所、腹腔内、鼻腔、頬側、舌下、もしくは皮下投与などの非経口投与、または例えば、エアロゾルまたは空気に懸濁した微粉末の形態で呼吸器管を介して投与するように適合させることができる。主題の化合物の投与量は、投与経路、体重、年齢、治療される疾患の種類および状態に応じて異なり得る。本明細書で提供される医薬組成物は、追加の治療剤なしで任意に２つ以上の主題の化合物を含んでよく、または追加の治療剤（すなわち、本明細書で提供される化合物以外の治療剤）を含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、および当技術分野で知られている抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、癌、および患者の他のキナーゼ関連疾患または障害の治療のために使用することができる。本明細書における「患者」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物）を意味する。いくつかの実施形態では、患者は癌を患っている。
【００６８】
本明細書に記載される医薬組成物は、主題の化合物を、例えば、その開示全体が本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されているように、選択された投与経路および標準的な製薬慣行に基づいて選択された、担体、賦形剤、充填剤、滑沢剤、香料、緩衝剤などの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分と組み合わせることにより調製することができる。活性成分と担体の相対比率は、例えば、主題の化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な製薬慣行により決定され得る。
【００６９】
いくつかの実施形態は、治療有効量の主題の化合物または主題の化合物を含む医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、キナーゼ関連疾患または障害を治療する方法を含む。本明細書における「治療有効量」という用語は、本発明の主題の化合物または医薬組成物がキナーゼを阻害するのに有効な量であり、したがって、癌、感染症および他のキナーゼ関連障害の治療において、癌、感染症および他のキナーゼ関連障害に関連する症状を遅延もしくは最小化するため、または疾患もしくは感染症、もしくはその原因を改善するために利益を提供するのに十分な量を意味する。「治療」という用語は、既存の症状の改善、症状の根本的な原因の改善、障害のさらなる進行の延期、防止、または治療しなければ発症すると予想される症状の重症度の軽減など、治療的に有益な効果を引き起こすことを意味する。
【００７０】
（実験セクション）
（化合物の調製）
本開示の化合物は、当技術分野で知られている手順を使用して製造することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた、これらの化合物を調製するために使用するのに適したものであり得ることを認識する。Ｒ１が水素ではない式ＩおよびＩＩの例について、当業者であれば、以下に概説される合成方法の適切なステップで必要な試薬への変更を行うことができることを認識する。反応には、出発物質の消費のモニタリングが含まれる場合があり、モニタリング方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない多くの方法がある。当業者は、以下に示される実施例において特定される任意の合成方法が、適切な場合、他の非限定的な方法によって置き換えられ得ることを認識する。
【００７１】
いくつかの技術、溶媒および試薬は、以下のようにそれらの略語で参照することができる。
アセトニトリル：ＭｅＣＮまたはＡＣＮ
水性：ａｑ．
ベンジル：Ｂｎ
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド：ＢＳＡ
４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン：ｘａｎｔｐｈｏｓ
化合物：ｃｏｍｐｄ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
当量：ｅｑｕｉｖ．
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
例：Ｅｘ．またはｅｘ．
ギ酸：ＦＡ
グラム：ｇ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
抑制：Ｉｎｈ．
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ
メタノール：ＭｅＯＨ
マイクロリットル：μＬ
マイクロメートル：μｍ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
塩化ホスホリル：ＰＯＣｌ３
分取ＨＰＬＣ：ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ
分取ＴＬＣ：ｐｒｅｐ−ＴＬＣ
保持時間：ｔＲ
室温（周囲、〜２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド：ｔ−ＢｕＯＫ
分取ＨＰＬＣ：ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ
分取ＴＬＣ：ｐｒｅｐ−ＴＬＣ
ナトリウムメトキシド：ＮａＯＭｅ
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ
温度：ｔｅｍｐ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリフルオロメタンスルホン酸無水物：Ｔｆ２Ｏ
トリホスゲン：ビス（トリクロロメチル）カルボネート
【００７２】
以下に記載する合成スキームにおいて、別段の記載がない限り、すべての温度は摂氏で示され、すべての割合および百分率は重量による。試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商用サプライヤーから購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、販売元からＳｕｒｅ  Ｓｅａｌボトルで購入し、受け取ったまま使用した。
【００７３】
以下に示す反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の正圧下、周囲温度で（特に記載しない限り）、無水溶媒中で行われた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。反応は、ＴＬＣでアッセイし、および／またはＬＣ−ＭＳによって分析し、出発物質の消費量から判断して終了した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２５ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）でプレコートしたガラスプレートで行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で、および/または市販のリンモリブデン酸のエタノール溶液とともに加熱することで可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、市販品）でプレコートしたガラスプレート上で行い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。
【００７４】
別段の記載がない限り、仕上処理は通常、反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍にし、抽出体積の２５体積％を使用して、指示された水溶液で洗浄することによって行われた。生成溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させ、真空で溶媒が除去されることを確認した。カラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用し、陽圧下で完了した。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲを、４００ＭＨＺで動作するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００装置で記録した。参照標準としてクロロホルム（プロトンは７．２７ｐｐｍ、炭素は７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（プロトンは３．４および４．８ｐｐｍ、炭素は４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（プロトンは２．４９ｐｐｍ）、または必要な場合には内部にテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、ＮＭＲスペクトルがＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）で得られた。その他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。
【００７６】
代表的な合成法をいくつか以下の実施例に示す。
方法１：
実施例１：４−（４−（１−（（−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１６】
2021506885.tif 000037
【００７７】
ステップ１：
２００ｍLのＤＭＦ中の１０．０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オンの撹拌溶液に、１２．５ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１１．３ｇ（６６．０７ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で、４０℃で１時間撹拌した。これを５００ｍＬの水で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して化合物１−１を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
ステップ２：
４００ｍＬのジクロロメタン中の２６．０ｇ（１０１．６ｍｍｏｌ）の化合物１−１の撹拌溶液に、１０．６ｍＬ（２３８．１ｍｍｏｌ）のＨＮＯ３を０℃で滴下して加えた。２０分後、８．２ｍＬ（１５４．７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、さらに７．２５ｍＬ（１６２．３ｍｍｏｌ）のＨＮＯ３を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、８００ｍＬの氷水を加えることで停止した。５００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、２００ｍＬのメタノールで粉砕洗浄することにより精製した。濾過後、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、化合物１−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
ステップ３：
３７５ｍＬのＨ２Ｏ−ＥｔＯＨ（２：３）中の２４．５ｇ（８１．３２ｍｍｏｌ）の化合物１−２の撹拌溶液に、１７．４ｇ（３２５．３ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌおよび２２．８ｇ（４０７．０ｍｍｏｌ）の鉄粉を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空下で濃縮し、化合物１−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ステップ４：
３５０ｍＬのＤＭＥ中の１３．７ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）の化合物１−３の混合溶液に、２０．３ｍＬ（２５２．６ｍｍｏｌ）のギ酸エチルおよび４５．０ｇ（３０％、２５１．８ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅを室温で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して化合物１−４を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ステップ５：
２００ｍＬのトルエン中の１３．０ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）の化合物１−４の撹拌溶液に、１００ｍＬのＰＯＣｌ３を室温で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で残留物をｐＨ８に調整し、４００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜２２％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ステップ６：
７．４ｍＬのキシレン中の３．７ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）の化合物１−５の撹拌溶液に、１６．７ｍＬ（１００．７４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２．４ｇ（１７．２５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェノールを室温で加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、１４０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を５０ｍＬのエタノールで希釈し、濾過して固形物を収集し、冷たいエタノールで洗浄して化合物１−６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
ステップ７：
１００ｍＬのＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：２）中の５．１ｇ（１２．６７ｍｍｏｌ）の化合物１−６および２．７ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌの撹拌溶液に、３．５５ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）の鉄粉を室温で加えた。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮してメタノールを除去し、水溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜７５％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ステップ８：
８０ｍＬのＴＨＦ中の２．６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の化合物１−７の撹拌溶液に、３ＭＬのＴＨＦ中の２．７ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび２．５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の中間体１０−１を０℃で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌し、５０ｍＬの水で希釈した。これを５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の０〜６０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１−８を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ステップ９：
１１０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の化合物１−８の撹拌溶液に、０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物１−９を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ステップ１０：
４ｍＬのピリジン中の６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１−９の撹拌溶液に、５３．９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩酸塩を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を１５ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ［ＳＨＩＭＡＤＺＵ：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ：ＡＣＮ、（勾配：８分間で４１％相Ｂ〜５５％）；流量：２０ｍＬ／分、保持時間：６．６８分間、検出器，２５４ｎｍ  ＵＶ］で精製して化合物１−１０を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
方法１、ステップ１０で概説した手順を用いて、必要な塩化カルボニルを使い、表１の以下の類似体を化合物１−９から作製した（記載されているものは調製し、その他のものは市販されている）。
【００８８】
【表１−１】
2021506885.tif 000038
【表１−２】
2021506885.tif 000039
【００８９】
方法２：
実施例２：４−（４−（１−（（−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７】
2021506885.tif 000040
【００９０】
ステップ１：
３０ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の化合物１−９の撹拌溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中の０．４０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび０．４６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルカルボノクロリデートを０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水で停止した。これを５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して化合物２−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
ステップ２：
５ｍＬのＴＨＦ中の０．１０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物２−１の撹拌溶液に、０．０７８ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．０６８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン塩酸塩を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ［ＳＨＩＭＡＤＺＵ：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分間で４５％相Ｂ〜５３％）；検出器、２５４ｎｍ  ＵＶ］により精製して化合物２−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
ステップ３：
方法２、ステップ２で概説した手順を用いて、必要なアミンを使い、表２の以下の類似体を化合物２−１から作製した。
【００９３】
【表２】
2021506885.tif 000041
【００９４】
方法３：
実施例３：４−（２−フルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８】
2021506885.tif 000042
【００９５】
ステップ１：
化合物３−１は、方法１、ステップ６に記載された手順を用い、カップリング試薬として２−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用して、中間体１−５から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ステップ２：
化合物３−２は、方法１、ステップ７に記載された手順を用いて、中間体３−１から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ステップ３：
化合物３−３は、方法１、ステップ８に記載された手順を用いて、中間体３−２から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
ステップ４：
化合物３−４は、方法１、ステップ９に記載された手順を用いて、中間体３−３から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ステップ５：
化合物３−５は、方法１、ステップ１０に記載された手順を用いて、中間体３−４から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
化合物３−６は、中間体２とのカップリングにより同様に化合物３−４から調製された。
【０１０１】
【表３】
2021506885.tif 000043
【０１０２】
方法４：
実施例４：４−（２−フルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９】
2021506885.tif 000044
【０１０３】
ステップ１：
方法２、ステップ１に記載された手順に従い、化合物３−４は化合物４−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ２：
方法２、ステップ２に記載された手順に従い、化合物４−１は化合物４−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
表４の以下の類似体は、必要なアミンを使用して同様に化合物４−１から調製された。
【０１０６】
【表４】
2021506885.tif 000045
【０１０７】
方法５：
実施例５：４−（４−（１−（（−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０】
2021506885.tif 000046
【０１０８】
ステップ１：
方法１、ステップ１に記載された手順に従い、臭化ベンジルの代わりに塩化ベンジルを用いて、化合物５−１は、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンから同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ステップ２：
方法１、ステップ２に記載された手順に従い、化合物５−２は化合物５−１から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ステップ３：
方法１、ステップ３に記載された手順に従い、化合物５−３は化合物５−２から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
ステップ４：
方法１、ステップ４に記載された手順に従い、化合物５−４は化合物５−３から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ５：
方法１、ステップ５に記載された手順に従い、化合物５−５は化合物５−４から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ステップ６：
方法１、ステップ６に記載された手順に従い、化合物５−６は化合物５−５から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ７：
方法１、ステップ７に記載された手順に従い、化合物５−７は化合物５−６から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ８：
方法１、ステップ８に記載された手順に従い、化合物５−８は化合物５−７から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ステップ９：
方法１、ステップ９に記載された手順に従い、化合物５−９は化合物５−８から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ステップ１０：
方法１、ステップ１０に記載された手順に従い、化合物５−１０は化合物５−９から同様に調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
方法６：
実施例６：４−（４−（１−（（−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イル２，４，６−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１】
2021506885.tif 000047
【０１１９】
ステップ１：
１１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１０．０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（化合物１−５）および７．０ｇ（６３．７ｍｍｏｌ）の２−メチルブタン−２−オラートナトリウムの撹拌溶液に、７．０ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）の４−アミノフェノールを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。これを室温まで冷却し、３３０ｍＬの水で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄（３×１５０ｍＬ）し、減圧下で乾燥させて化合物１−７を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ２および３：
これら２つのステップは方法１、ステップ８および９に記載されている。
【０１２１】
ステップ４：
６ｍＬのピリジン中の１２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（カルボキシ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの撹拌溶液に、１０６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物１−６を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。これを３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して残留物を得、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物６−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ステップ５：
９ｍＬのＤＣＭ中の５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物６−１の撹拌溶液に、１．８ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ７にし、３５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分間で３２％相Ｂ〜５２％）；検出器、２５４ｎｍ  ＵＶ）により精製して化合物６−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ６；
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物６−２の撹拌溶液に、２ｍＬのＨＣＨＯを加え、続いて２ｍＬのＨＣＨＯ水溶液を加えた２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、続いて２０．０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ３ＣＮを０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、１０ｍＬの水を加えて停止した。これを３５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分間で４５％相Ｂ〜６０％）；検出器、２５４ｎｍ  ＵＶ）で精製して化合物６−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
表５に示す他の類似体は化合物１−９から同様に調製した。
【０１２５】
【表５−１】
2021506885.tif 000048
【表５−２】
2021506885.tif 000049
【０１２６】
方法７：
実施例７：４−（４−（１−（（−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−イル（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２】
2021506885.tif 000050
【０１２７】
ステップ１：
方法６、ステップ４に記載された手順に従い、化合物５−９は化合物７−１に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
ステップ２：
方法６、ステップ５に記載された手順に従い、化合物７−１は化合物７−２に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ステップ３：
方法６、ステップ６に記載された手順に従い、化合物７−２は化合物７−３に変換された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
表６に示す他の類似体は化合物５−９から同様に調製した。
【０１３１】
【表６】
2021506885.tif 000051
【０１３２】
方法８：
実施例８：４−（４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル（Ｒ）−２，４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２３】
2021506885.tif 000052
【０１３３】
ステップ１：
方法６、ステップ１に記載された手順に従い、化合物８−１は７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンから調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ステップ２：
方法１、ステップ８に記載された手順に従い、化合物８−２は化合物８−１から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ３：
方法１、ステップ９に記載された手順に従い、化合物８−３は化合物８−２から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ４：
方法６、ステップ４に記載された手順に従い、化合物８−４は化合物８−３から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ５：
方法６、ステップ５に記載された手順に従い、化合物８−５は化合物８−４から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ６：
方法６、ステップ６に記載された手順に従い、化合物８−６は化合物８−５から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
方法９：
実施例９：４−（２−フルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル（Ｒ）−２，４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２４】
2021506885.tif 000053
【０１４０】
ステップ１：
方法６、ステップ１に記載された手順に従い、化合物９−１は７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンから調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ２：
方法１、ステップ８に記載された手順に従い、化合物９−２は化合物９−１から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ３：
方法１、ステップ９に記載された手順に従い、化合物９−３は化合物９−２から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ４：
方法６、ステップ４に記載された手順に従い、化合物９−４は化合物９−３から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップ５：
方法６、ステップ５に記載された手順に従い、化合物９−５は化合物９−４から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ６：
方法６、ステップ６に記載された手順に従い、化合物９−６は化合物９−５から調製された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
方法１０：
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６−メトキシ−７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成
【化２５】
2021506885.tif 000054
【０１４７】
ステップ１：
３５ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１−８および７３ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、１３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＴｆ２Ｏを０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した。２０ｍＬの水で反応を停止し、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して化合物１０−１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップ２：
４ｍＬのトルエン中の１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物１０−１および３４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のイミダゾリン−２−オンの撹拌溶液に、２５２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および２２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のキサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）を、窒素雰囲気下で、室温で少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加えて停止した。これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；（勾配：８分間で３３％Ｂ〜５０％Ｂ）；流量：６０ｍＬ／分；保持時間：７．８３分間、検出器、２５４ｎｍ  ＵＶ）により精製して化合物１０−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
（中間体の合成）
１．中間体１の合成：
【化２６】
2021506885.tif 000055
【０１５０】
ステップ１：塩化（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニルの合成
５ｍＬのＤＣＭ中の０．３９ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの撹拌溶液に、０．３２ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のピリジンを０℃で滴下して加えた。２つ目のフラスコで、４ｍＬのＤＣＭ中の０．２０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン塩酸塩の撹拌溶液に、０．３２ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のピリジンを室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、最初のフラスコに加えた。混合物全体を室温でさらに２時間撹拌し、真空下で濃縮して中間体１を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５１】
上記の手順に従い、表７の中間体は同様に調製された。
【０１５２】
【表７】
2021506885.tif 000056
【０１５３】
２．中間体５の合成：
【化２７】
2021506885.tif 000057
【０１５４】
５００ｍＬのＤＣＭ中の２６．７ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）の炭酸ジトリクロロメチルの撹拌溶液に、２１．６ｍＬ（２７３ｍｍｏｌ）のピリジンを０℃で加えた。１０分後、ＤＣＭ中の１８．０ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、さらに精製することなく化合物５を得た。
【０１５５】
表８の下記の中間体は、対応するアミンから同様に調製された。
【０１５６】
【表８】
2021506885.tif 000058
【０１５７】
３．中間体１０の合成：
【化２８】
2021506885.tif 000059
【０１５８】
ステップ１：
８０ｍＬの二塩化スルフリルの撹拌溶液に、５．０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の１−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］シクロプロパン−１−カルボン酸を数回に分けて０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのトルエンと共蒸発させて中間体１０を得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１５９】
上記の実験手順で使用されるＬＣ−ＭＳ条件：
条件Ａ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６０】
条件Ｂ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．１分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５５分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６１】
条件Ｃ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３ＯＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．２分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６２】
条件Ｄ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．１分間で９０：１０〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．５  ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６３】
条件Ｅ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１．１分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．５５分間で０：１００（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６４】
条件Ｆ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０，カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６５】
条件Ｇ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０，カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６６】
条件Ｈ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６７】
条件Ｉ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０；カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（５０×３．０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．７分間で０：１００  （Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６８】
条件Ｊ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ／ＬＣＭＳ２０２０，カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（３．０×５０ｍｍ）２．２μｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２．０分間で９５：５〜０：１００（Ａ：Ｂ）、０．７０分間で０：１００（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１６９】
条件Ｋ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０，カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７０】
条件Ｌ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０，カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７１】
条件Ｍ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７２】
条件Ｎ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．０４％ＮＨ４ＯＨ  Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍｌ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７３】
条件Ｏ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｘｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．６μｍ；移動相：Ａ：０．０４％ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７４】
条件Ｐ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７５】
条件Ｑ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：０．０４％ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６分間で５：９５（Ａ：Ｂ）、流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７６】
条件Ｒ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤＸＲ／ＬＣＭＳ２０２０、カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ）２．７μｍ；移動相：Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分間で９０：１０〜５：９５（Ａ：Ｂ）、０．６０分間で５：９５（Ａ：Ｂ）；流量：１．２ｍＬ／分、ＵＶ検出：１９０〜４００ｎｍ。
【０１７７】
（アッセイ）
本開示の化合物の詳細な効力を測定するために使用され得るプロトコルを、以下に記載する。
【０１７８】
（ＨｏｔＳｐｏｔキナーゼアッセイ）
以前に説明されているように（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、２０１１）、ＨｏｔＳｐｏｔアッセイプラットフォーム（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を使用してキナーゼ／阻害剤相互作用を測定した。各タンパク質キナーゼの実験の詳細を表７に記載する。具体的には、各反応について、キナーゼと基質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸］、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５のバッファー中で混合した。次に、化合物を各反応混合物に加えた。２０分間のインキュベーション後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、最終合計濃度が１００μＭになるように添加した。反応を室温で２時間行い、Ｐ８１イオン交換セルロースクロマトグラフィーペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ）にスポットした。ろ紙を０．７５％リン酸で洗浄して、取り込まれていないＡＴＰを除去した。ビヒクル含有（ＤＭＳＯ）キナーゼ反応に対する残存キナーゼ活性の百分率は、各キナーゼ／阻害剤ペアについて計算した。以前に説明されているように（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、２０１１）、外れ値を特定し、除外した。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて計算した。選択した化合物の試験結果を表９および表１０にまとめる。表中のＡは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、Ｂは１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０値を表し、Ｃは１０００ｎＭ超のＩＣ５０値を表す。
【０１７９】
【表９−１】
2021506885.tif 000060
【表９−２】
2021506885.tif 000061
【０１８０】
【表１０】
2021506885.tif 000062
【０１８１】
【表１１−１】
2021506885.tif 000063
【表１１−２】
2021506885.tif 000064
【表１１−３】
2021506885.tif 000065
【０１８２】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものと理解されるべきである。各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、反対に示されない限り、数値パラメータは、達成されることが求められる所望の特性に応じて変更されてもよく、したがって、本開示の一部と見なされるべきである。少なくとも、ここに示されている例は、説明のみを目的としており、本開示の範囲を制限しようとするものではない。
【０１８３】
本開示の実施形態を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての例、または例示的な記載（例えば、「のような」）の使用は、本開示の実施形態をよりよく明らかにすることを意図しいるにすぎず、特許請求の範囲に限定を課すものではない。本明細書中の記載は、本開示の実施形態の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１８４】
本明細書に開示されている代替の要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。
【０１８５】
本明細書では、実施形態を実施するための発明者が知る最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について記載されている。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の記載を読めば当業者に明らかである。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本開示の実施形態が本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されることを意図している。したがって、特許請求の範囲には、適用される法律で許可されているように、請求項に記載された主題の変更および同等物の一切が含まれる。さらに、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが考えられる。
【０１８６】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、請求項の範囲内である。したがって、代替実施形態は、限定されずに例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載されたとおりの実施形態に正確に限定されるものではない。
【０１８７】
（付記）
（付記１）
式
【化２９】
2021506885.tif 000066
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
環Ａは少なくとも１個の環窒素原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリーレンであり、
環Ｂは少なくとも１個の環窒素原子を有する、任意に置換された６員アリーレンまたは任意に置換された６員ヘテロアリーレンであり、
環Ｄは任意に置換された３、４、５、もしくは６員の炭素環、または任意に置換された３、４、５、もしくは６員の複素環であり、
ＬはＯ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｘは−Ｏ−、または−Ｎ（ＲＢ）−であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Ｘが−Ｎ（ＲＢ）−であるとき、Ｒ１およびＲＢは結合していてもよく、Ｒ１が結合しているＮ原子およびＸが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１８８】
（付記２）
環Ａが式
【化３０】
2021506885.tif 000067
でさらに表され、構造は任意に置換されており、ＸがＮ、ＣＨ、またはＣ（ＣＮ）であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
付記１に記載の化合物。
【０１８９】
（付記３）
環Ａが式
【化３１】
2021506885.tif 000068
でさらに表され、構造は任意に置換されており、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
付記１に記載の化合物。
【０１９０】
（付記４）
環Ａが、任意に置換されたキノリン−４，７−ジ−イルを含む、付記２に記載の化合物。
【０１９１】
（付記５）
環Ａが、任意に置換された６−メトキシ−キノリン−４，７−ジ−イルを含む、付記４に記載の化合物。
【０１９２】
（付記６）
環Ａが、任意に置換されたキナゾリン−４，７−ジ−イルを含む、付記２に記載の化合物。
【０１９３】
（付記７）
環Ａが、任意に置換された６−メトキシ−キナゾリン−４，７−ジ−イルを含む、付記６に記載の化合物。
【０１９４】
（付記８）
環Ａが、任意に置換された７−メトキシ−キノリン−４，６−ジ−イルを含む、付記３に記載の化合物。
【０１９５】
（付記９）
環Ａが−ＯＣＨ３置換基を含む、付記１、２、または３に記載の化合物。
【０１９６】
（付記１０）
環Ｂが任意に置換された６員芳香族全炭素環である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
【０１９７】
（付記１１）
環Ｂが、式
【化３２】
2021506885.tif 000069
でさらに表され、ＹはＮまたはＣ（Ｒ）であり、ＲがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、任意に置換されたＣ１−６ヒドロカルビル、または任意に置換されたＯ−Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、１位の環炭素原子がＬと直接結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
【０１９８】
（付記１２）
ＹがＮである、付記１１に記載の化合物。
【０１９９】
（付記１３）
ＹがＣ（Ｒ）であり、Ｒは任意に置換されたＣ１−３アルキルである、付記１１に記載の化合物。
【０２００】
（付記１４）
ＹがＣ（Ｒ）であり、ＲがＨである、付記１１に記載の化合物。
【０２０１】
（付記１５）
ＹがＣ（Ｒ）であり、ＲがＦである、付記１１に記載の化合物。
【０２０２】
（付記１６）
環ＢがＦ置換基を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
【０２０３】
（付記１７）
環Ｄが任意に置換されたシクロブタン−１，１−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【０２０４】
（付記１８）
環Ｄが置換されていないシクロブタン−１，１−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【０２０５】
（付記１９）
環Ｄが任意に置換されたシクロプロパン−１，１−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【０２０６】
（付記２０）
環Ｄが置換されていないシクロプロパン−１，１−ジ−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物。
【０２０７】
（付記２１）
環Ｄが１個のメチル置換基を有する、付記１９に記載の化合物。
【０２０８】
（付記２２）
環Ｄが２個のメチル置換基を有する、付記１９に記載の化合物。
【０２０９】
（付記２３）
前記２個のメチル置換基が同一の環炭素原子において置換されている、付記２２に記載の化合物。
【０２１０】
（付記２４）
前記２個のメチル置換基が２個の異なる環炭素原子において置換されている、付記２２に記載の化合物。
【０２１１】
（付記２５）
Ｌが−Ｏ−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【０２１２】
（付記２６）
Ｌが−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡがＨである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３に記載の化合物。
【０２１３】
（付記２７）
Ｌが−Ｎ（ＲＡ）−であり、ＲＡがＣＨ３である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【０２１４】
（付記２８）
Ｌが−Ｓ（Ｏ）０−２−である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４に記載の化合物。
【０２１５】
（付記２９）
Ｒ３がＨである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８に記載の化合物。
【０２１６】
（付記３０）
Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２１７】
（付記３１）
Ｒ１およびＲ２の両方がＨである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２１８】
（付記３２）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換されたピロリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２１９】
（付記３３）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２０】
（付記３４）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２１】
（付記３５）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−ヒドロキシピロリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２２】
（付記３６）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換されたモルホリン−４−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２３】
（付記３７）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２４】
（付記３８）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２５】
（付記３９）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
（付記４０）
【０２２６】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２７】
（付記４１）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２８】
（付記４２）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２２９】
（付記４３）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３０】
（付記４４）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された４−メチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３１】
（付記４５）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３２】
（付記４６）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−フルオロピロリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３３】
（付記４７）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３４】
（付記４８）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３５】
（付記４９）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３６】
（付記５０）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３７】
（付記５１）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｒ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３８】
（付記５２）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２３９】
（付記５３）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４０】
（付記５４）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２−オキソイミダゾリジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４１】
（付記５５）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４２】
（付記５６）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４３】
（付記５７）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２，２−ジメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４４】
（付記５８）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４５】
（付記５９）
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
（付記６０）
【０２４６】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９に記載の化合物。
【０２４７】
（付記６１）
Ｒ５がＨである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【０２４８】
（付記６２）
Ｒ６がフェニルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【０２４９】
（付記６３）
Ｒ６がフルオロフェニルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【０２５０】
（付記６４）
任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換されたＮ−（４−（（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キナゾリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、または任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２５１】
（付記６５）
前記化合物がＲ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【０２５２】
（付記６６）
前記化合物がＳ−エナンチオマーである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【０２５３】
（付記６７）
前記化合物が重水素化されている、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の化合物。
【０２５４】
（付記６８）
【化３３−１】
2021506885.tif 000070
【化３３−２】
2021506885.tif 000071
【化３３−３】
2021506885.tif 000072
【化３３−４】
2021506885.tif 000073
【化３３−５】
2021506885.tif 000074
【化３３−６】
2021506885.tif 000075
【化３３−７】
2021506885.tif 000076
【化３３−８】
2021506885.tif 000077
【化３３−９】
2021506885.tif 000078
【化３３−１０】
2021506885.tif 000079
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２５５】
（付記６９）
癌、感染症、および他の障害の治療方法であって、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０２５６】
（付記７０）
癌、感染症、および他の障害の治療のための医薬の製造における、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物の使用。
【０２５７】
（付記７１）
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【０２５８】
（付記７２）
付記７１の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他の障害の治療方法。
【０２５９】
（付記７３）
付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７または６８に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月9日(2020.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021506885.tif 000094
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
環Ａは少なくとも１個の環窒素原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリーレンであり、
環Ｂは少なくとも１個の環窒素原子を有する、任意に置換された６員アリーレンまたは任意に置換された６員ヘテロアリーレンであり、
環Ｄは任意に置換された３、４、５、もしくは６員の炭素環、または任意に置換された３、４、５、もしくは６員の複素環であり、
ＬはＯ−、−Ｎ（ＲＡ）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
Ｘは−Ｏ−、または−Ｎ（ＲＢ）−であり、
ＲＡ、ＲＢおよびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６ヒドロカルビルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Ｘが−Ｎ（ＲＢ）−であるとき、Ｒ１およびＲＢは結合していてもよく、Ｒ１が結合しているＮ原子およびＸが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、任意に置換されたＣ１−１２ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ３−９ヘテロアリール、または任意に置換されたＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが式
【化２】
2021506885.tif 000095
でさらに表され、構造は任意に置換されており、ＸがＮ、ＣＨ、またはＣ（ＣＮ）であり、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが式
【化３】
2021506885.tif 000096
でさらに表され、構造は任意に置換されており、アスタリスクはＣ原子のＬとの結合点を示している、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、任意に置換された６−メトキシ−キノリン−４，７−ジ−イルを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、任意に置換された７−メトキシ−キノリン−４，６−ジ−イルを含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、式
【化４】
2021506885.tif 000097
でさらに表され、ＹはＮまたはＣ（Ｒ）であり、ＲがＨ、Ｆ、Ｃｌ、任意に置換されたＣ１−６ヒドロカルビル、または任意に置換されたＯ−Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、１位の環炭素原子がＬと直接結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣ（Ｒ）であり、ＲはＨ、Ｆ、または任意に置換されたＣ１−３アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｄが任意に置換されたシクロプロパン−１，１−ジ−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）が任意に置換された２−オキソイミダゾリジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピペリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルピロリジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルカルバメート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イルモルホリン−４−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、任意に置換されたＮ−（４−（（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート、任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キナゾリン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート、または任意に置換された４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）フェノキシ）キノリン−７−イル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が重水素化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化５−１】
2021506885.tif 000098
【化５−２】
2021506885.tif 000099
【化５−３】
2021506885.tif 000100
【化５−４】
2021506885.tif 000101
【化５−５】
2021506885.tif 000102
【化５−６】
2021506885.tif 000103
【化５−７】
2021506885.tif 000104
【化５−８】
2021506885.tif 000105
【化５−９】
2021506885.tif 000106
【化５−１０】
2021506885.tif 000107
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳類に投与される、癌、感染症、他のキナーゼ関連疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせの治療における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
（付記６３）
Ｒ６が４−フルオロフェニルである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０に記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
（付記６８）
【化３３−１】
2021506885.tif 000108
【化３３−２】
2021506885.tif 000109
【化３３−３】
2021506885.tif 000110
【化３３−４】
2021506885.tif 000111
【化３３−５】
2021506885.tif 000112
【化３３−６】
2021506885.tif 000113
【化３３−７】
2021506885.tif 000114
【化３３−８】
2021506885.tif 000115
【化３３−９】
2021506885.tif 000116
【化３３−１０】
2021506885.tif 000117
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2021506885.tif 000118
2021506885.tif 000119
2021506885.tif 000120