(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ  【化１】2021504473.tif 000054を有し、構造バリアント１〜６  【化２】2021504473.tif 000055に限定される１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの誘導体である新規化合物であって、  ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）および構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３  −  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、  −  Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、        Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、  【化３】2021504473.tif 000056        Ａｒ＝  【化４】2021504473.tif 000057（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］を有し、  ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３  −  Ｒ２＝Ｈであるとき、      Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、        Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、  【化５】2021504473.tif 000058        Ａｒ＝  【化６】2021504473.tif 000059（式中、Ｒ５＝ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、ｏ−，ｍ−，ｐ−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３）］、  −  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、      Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、        Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、  【化７】2021504473.tif 000060        Ａｒ＝  【化８】2021504473.tif 000061（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］を有し、  ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３  −  Ｒ２＝Ｈであるとき、      Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、        Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、  【化９】2021504473.tif 000062        Ａｒ＝  【化１０】2021504473.tif 000063（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］、  −  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、      Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、        Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、  【化１１】2021504473.tif 000064        Ａｒ＝  【化１２】2021504473.tif 000065（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］を有する、化合物、ならびに鎮痛薬、体重調整（減少または増加）のための食欲抑制薬または食欲促進薬、心理的障害を治療するための抗うつ薬および抗不安薬、さらには中枢神経系障害の予防および治療のための抗低酸素剤および向知性剤としての、医学の分野における前記化合物の使用に関する。
2021504473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2021504473.tif 000030
を有し、構造バリアント１〜６
【化２】
2021504473.tif 000031
に限定される１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの誘導体であって、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）および構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化３】
2021504473.tif 000032
Ａｒ＝
【化４】
2021504473.tif 000033
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化５】
2021504473.tif 000034
Ａｒ＝
【化６】
2021504473.tif 000035
（式中、Ｒ５＝ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、ｏ−，ｍ−，ｐ−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３）］、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化７】
2021504473.tif 000036
Ａｒ＝
【化８】
2021504473.tif 000037
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化９】
2021504473.tif 000038
Ａｒ＝
【化１０】
2021504473.tif 000039
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１１】
2021504473.tif 000040
Ａｒ＝
【化１２】
2021504473.tif 000041
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有する、
誘導体。
【請求項２】
一般式Ｉа
【化１３】
2021504473.tif 000042
の１−置換３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンであり、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）、構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１４】
2021504473.tif 000043
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１５】
2021504473.tif 000044
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１６】
2021504473.tif 000045
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１７】
2021504473.tif 000046
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１８】
2021504473.tif 000047
を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｉｂ
【化１９】
2021504473.tif 000048
の１−置換３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンであり、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）、構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ａｒ＝
【化２０】
2021504473.tif 000049
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｒ＝
【化２１】
2021504473.tif 000050
（式中、Ｒ５＝ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、ｏ−，ｍ−，ｐ−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３）、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｒ＝
【化２２】
2021504473.tif 000051
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｒ＝
【化２３】
2021504473.tif 000052
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｒ＝
【化２４】
2021504473.tif 000053
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
鎮痛薬としての、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
食欲抑制薬または食欲促進薬としての、体重調整のための、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項６】
抗うつ薬および抗不安薬としての、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項７】
抗低酸素薬および向知性薬としての、中枢神経系障害の予防および治療のための、請求項３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、有機化学、薬理学および医学に、詳細には、疼痛治療（鎮痛治療）、体重調整、内科的障害、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パニック発作および他の中枢神経系障害の治療のために使用することができる、ベンゾジアゼピン系の化合物に関する。
【０００２】
［先行技術の説明］
１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、催眠、鎮静、抗不安、筋弛緩（ｍｙｏｒｅｌａｘａｎｔ）および抗けいれん作用を有することから、医学において広く使用されている。５０種を超える１，４−ベンゾジアゼピンに基づく医薬物質が、抗不安薬（精神安定薬）として、ならびに催眠薬および抗けいれん薬として、さまざまな中枢神経系障害を予防および治療するために使用されるさまざまな薬物中に含まれている。
【０００３】
この２０年、１，４−ベンゾジアゼピンの化学および薬理学において大きな前進があった。多くの新規の化合物、すなわち、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位のリガンドが合成され、そのうちのいくつかは、抗不安特性に加え、鎮痛、食欲抑制、抗うつ、抗低酸素、向知性および他の特性も有する。
【０００４】
とりわけ、３位にアミド残基を有する１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、相当高い鎮痛活性、および強力な天然の疼痛誘発物質（ｐａｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ）であるブラジキニンの受容体との高い親和性を発揮することが発見された［１、２］。
【０００５】
また、いくつかの３−置換−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが、鎮痛活性だけでなく、食欲抑制、抗うつ、抗低酸素、向知性および他の種類の活性も有することも公知である。これらの化合物の薬理学的特性は、当該化合物とベンゾジアゼピン受容体、コレシストキニン受容体およびブラジキニン受容体との結合を介してもたらされる［３、４、５、６、７］。
【０００６】
したがって、新規の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の合成は、関連する医学的な課題、すなわち、疼痛緩和、体重調整、およびさまざまな中枢神経系障害の治療という課題を解決するための新薬を創出するのに有望なアプローチである。
【０００７】
さまざまな原因で生じる慢性疼痛およびそれに伴ううつ、不安および不眠症は、深刻な医学的および社会的問題を引き起こす。現代の鎮痛薬は、効果が十分ではない（非ステロイド性抗炎症薬の場合）か、または危険な有害作用を有するかのいずれかであり、後者は特に麻薬性鎮痛薬において顕著である。
【０００８】
世界中で１０億人を超える人々が過剰体重および肥満を患っており［８］、このことは、糖尿病、心血管性疾患および他の疾患のリスクを増大させるため、深刻な医学的問題を引き起こす。その一方で、痩身に関する広告宣伝や、結核、癌、ＡＩＤＳなどの疾患における食欲低下、深刻な体質量減少が、食欲不振を有する人の数の増加に繋がっている［９］。こうしたことから、体重調整および摂食行動の問題への関心が増加している。
【０００９】
現代薬理学の重要な役割は、ヒトの平均余命および過酷な低酸素状態における生存可能性を増加させる薬物を探索することである。既存の抗低酸素薬および向知性薬は、実用的な薬としての要件を完全に満足させてはいない。
【００１０】
うつの治療は、依然として関連性の高い問題である。身体自律神経的な（ｓｏｍａｔｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ）要素をもつ仮面うつ病を含め、人口当たりのうつ病性障害の発症率は増え続けている。ＷＨＯデータによれば、世界中で１億１千万人を超える人々（人口の３〜６％）が、臨床的に意義のあるうつ兆候を有する。
【００１１】
化学構造および薬理学において、本開示の化合物１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体に最も近い化合物、すなわち本発明のプロトタイプは、メチル−２−（７−ブロモ−３−エトキシ（ｅｔｏｘｙ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アセタート
【００１２】
【化１】
2021504473.tif 000003
である。この化合物は、酢酸誘導ライジング（ｗｒｉｔｉｎｇ）テストにおいてＥＤ５０＝０．４７±０．１５ｍｇ／ｋｇで鎮痛活性を実証している［１０］。
【００１３】
本開示の化合物１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体のアナログは、一定の種類の薬理活性においては、ジクロフェナクナトリウム、ホルモン・レプチン、抗うつ薬アミトリプチリンである。ジクロフェナクナトリウムは、酢酸誘導ライジングテストにおいてＥＤ５０＝１０．０±１．８ｍｇ／ｋｇで鎮痛活性を実証しており；ホルモン・レプチンは、食欲および体質量を低減させるが抗低酸素および抗うつ活性は有さず；抗うつ薬アミトリプチリンは、強力な抗うつ効果を有するが、抗低酸素作用は有さず、食欲に影響を及ぼすこともない。
【００１４】
［発明の概要］
本発明の目的は、一般式Ｉ
【００１５】
【化２】
2021504473.tif 000004
の３−置換−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを、鎮痛活性を有し、食欲および体重を調整し、抗低酸素、向知性、抗うつおよび抗不安特性を有する有望な医薬として使用することにより、薬理学的活性のあるベンゾジアゼピン化合物の範囲を広げることである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［発明の詳細な説明］
この目的は、そのバリアント
ａ）一般式Ｉаの１−置換３−アルコキシ（ａｌｃｏｘｙ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、
ｂ）一般式Ｉｂの１−置換３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【００１７】
【化３】
2021504473.tif 000005
を含む、一般式Ｉの３−置換−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを合成することにより解決される。
【００１８】
［実施形態１］
表１は、合成した１−置換３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉａ）をリスト化したものである。
【００１９】
１−置換３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉａ）（Ｎｏ．１〜８２、表１）の合成の一般的な方法
７−ニトロ−５−フェニル−３−プロポキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン。
１ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−７−ニトロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを１００ｍｌフラスコに入れ、５０ｍｌの無水クロロホルムを加え、次いで１．０ｍｌ（１３．７８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加える。この混合物を４０分間煮沸し、沈殿物が溶解してから５ｍｌの無水１−プロパノールを加える。この混合物を１時間煮沸し、水ですすぎ（５ｍｌ×５回）、クロロホルムをロータリーエバポレーターで蒸発させる。沈殿物をキシロールから結晶化させる。収率＝７９％、（０．９ｇ）；融点＝２２０〜２２２℃であった。
【００２０】
メチル−２−（７−ニトロ−２−オキソ−５−フェニル−３−プロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アセタート（表１のＮｏ．４８）。
１ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−５−フェニル−３−プロポキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを１００ｍｌフラスコに入れ、４０ｍｌのジオキサンを加え、次いで２０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液を加える。１０ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、次いで１．５ｍｌ（１５．７８ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセタートを加える。反応混合物を室温で２〜３時間攪拌する。ジオキサンを、分離漏斗で分離し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。沈殿物をキシロールから結晶化させる。収率＝６５．０％、（０．９ｇ）；融点＝２１４〜２１５℃、針様の白色から灰白色の結晶であった。表１の化合物Ｎｏ．１〜４７、４９〜８２を同様の方法で作製する）。
【００２１】
［実施形態２］
表２は、一般式Ｉｂの１−置換３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンをリスト化したものである。
【００２２】
１−置換３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉｂ）（表２のＮｏ．８３〜４００）を合成する一般的な方法
７−ニトロ−５−フェニル−３−（２−ニトロフェニル）アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（表２のＮｏ．２７５）。
１ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−７−ニトロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを１００ｍｌフラスコに入れ、５０ｍｌの無水クロロホルムを加え、次いで１．０ｍｌ（１３．７８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加える。この混合物を４０分間煮沸し、沈殿物が溶解してから０．９３ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）の２−ニトロアニリンを加える。この混合物を１時間煮沸し、水ですすぎ（５ｍｌ×５回）、クロロホルムをロータリーエバポレーターで蒸発させる。沈殿物をエタノールから結晶化させる。収率＝６４％、（０．９ｇ）；融点＝２２５〜２２７℃であった。
【００２３】
メチル−２−（７−ニトロ−２−オキソ−５−フェニル−３−（２−ニトロフェニル）アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）アセタート（表２のＮｏ．２７８）。
１ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−５−フェニル−（２−ニトロフェニル）アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（表２のＮｏ．２７５）を１００ｍｌフラスコに入れ、４０ｍｌのジオキサンを加え、次いで２０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液を加える。１０ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、次いで１．５ｍｌ（１５．７８ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセタートを加える。反応混合物を室温で２〜３時間攪拌する。ジオキサンを、分離漏斗で分離し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。沈殿物をキシロールから結晶化させる。収率＝６５．０％、（０．９ｇ）；融点＝２１８〜２２０℃、黄色の結晶であった。表２の化合物Ｎｏ．８３〜２７４、２７６、２７７、２７９〜４００を同様の方法で作製する）。
【００２４】
［実施形態３］
化合物Ｉａと中枢性および末梢性ベンゾジアゼピン受容体との親和性
本化合物と中枢性ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）との親和性は、放射性リガント（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｔ）［３Ｈ］−フルマゼニル（Ｒｏ１５−１７８８）を受容体におけるその特異的結合部位から競合的置換するラジオレセプター法を用いて研究された。リガンド置換は、１×１０−６ｍｏｌ／Ｌの濃度にて実施された。
【００２５】
３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉａ）と中枢性および末梢性ベンゾジアゼピン受容体との親和性についてのデータは、表３に示してある。
【００２６】
［実施形態４］
一般式Ｉの化合物の鎮痛活性の評価
鎮痛活性の評価は、酢酸の腹腔内投与により誘導された化学性疼痛に基づく末梢性疼痛モデルを用いて実施された。この化学性疼痛は、「身もだえ反応（ｗｒｉｔｈ）」と称される腹筋の不随意収縮と、それに伴う後肢伸展および脊椎の反り返り（ｓｐｉｎｅ  ａｒｃｈｉｎｇ）を引き起こす。身もだえ反応は、０．７５％酢酸溶液により誘導された。この溶液は、試験化合物を０．００１〜５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で腹腔内投与してから４０分後に腹腔内投与された。動物を２０分間観察し、各動物における身もだえ反応の回数を計測した。鎮痛活性を、試験群における身もだえ反応の回数を化合物が減少させる能力を対照群と比較することにより評価し、次式
ＡＡ＝（Ｗｃｇ−Ｗｔｇ／Ｗｃｇ）×１００％、
［式中、
ＡＡは、鎮痛活性（単位：％）、
Ｗｃｇは、対照群における身もだえ反応の平均回数、
Ｗｔｇは、試験群における身もだえ反応の平均回数］
を用いたパーセンテージで表した。試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の対照薬ジクロフェナクナトリウムとの比較で研究された［１１］。ＥＤ５０は、Ｐｒｏｚｏｒｏｖｓｋｙ法を用いて算出された［１２］。
【００２７】
表４のデータが示すように、研究したすべての３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉａ）の誘導体は強力な鎮痛作用を発揮し、１ｍｇ／ｋｇの用量で、動物における身もだえ反応を対照に比して４５〜８８％阻害している。Ｉａの一部の誘導体（表４のＮｏ．２１、２２、４４、４５、４８）について有効用量ＥＤ５０を決定したところ、それぞれ、０．２９±０．０２５、０．０８±０．０２、０．０７±０．０２、０．０４７±０．０１４、０．０５８±０．０１５であった。対照薬のＥＤ５０値は、インドメタシンについては１．５０±０．２６ｍｇ／ｋｇ、ジクロフェナクナトリウムについては１０．０±１．８ｍｇ／ｋｇであった。したがって、本開示の式Ｉａの化合物の方がはるかに低い（１〜２桁）ＥＤ５０値を有することから、式Ｉａの化合物は対照薬より強力な鎮痛活性を有することになる。
【００２８】
３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉｂ）の誘導体も強力な鎮痛活性を有し、１ｍｇ／ｋｇの用量で、動物における身もだえ反応を５０％超阻害している（Ｉｂの誘導体の鎮痛活性についてのデータは、表５に示してある）。
【００２９】
３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの薬理活性、すなわち、この化合物が食欲に及ぼす作用、抗低酸素および抗うつ活性の評価についての研究は、体質量１５０〜１８０ｇの雄の白色ラットおよび体質量１８〜２２ｇの雄のマウスを用いて実施された。動物は、標準的な実験食および自然採光で飼育された。対照群の動物には、水−Ｔｗｅｅｎ懸濁液を与えた。試験化合物は、《Ｓｅｒｖａ》から供給されたＴｗｅｅｎ−８０を添加した懸濁液の形で投与された。対照薬は、ホルモン・レプチン、供給元：《Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ》、用量：０．０００２ｍｇ／ｋｇ、および、周知の抗うつ薬アミトリプチリン（１ｍｌバイアル入りの注射用溶液剤、供給元：《Ｍｏｓｃｏｗ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｆａｃｔｏｒｙ》、ロシア）であった。試験化合物および水−Ｔｗｅｅｎ懸濁液は、ラットの体質量１００ｇ当たり０．２ｍｌの用量で投与された。
【００３０】
［実施形態５］
式Ｉｂの化合物が食欲に及ぼす作用（食欲抑制作用）の評価
本発明の化合物がラットの食欲に及ぼす作用は、《Ａｎｏｒｅｘｉａ》法を用いて研究された。実験装置にて２週間、液体食餌を消費するようにラットを条件付けした。次いで、実験の１日前、条件付けした動物に、試験物の水−Ｔｗｅｅｎ懸濁液を腹腔内投与した。４０分後、動物が液体食餌に接することができるようにし、ラット毎の食餌消費量（単位：ｍｌ）を３０分毎に３時間にわたって記録した。翌日、２時間の隔離の後、対照群のラットに水−Ｔｗｅｅｎ懸濁液を腹腔内投与し、一方、試験群には試験物を投与した。４０分後、動物が液体食餌に接することができるようにし、ラット毎の食餌消費量（単位：ｍｌ）を３０分毎に３時間にわたって記録した。次に、各ラットについてすべての食餌消費量の値を合計し、対照の値と比較した。対照群は、３０分当たり平均で７ｍｌの液体食餌を消費していた。効果は、対照に対するパーセンテージで算出した［１３］。
【００３１】
３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉｂ）がラットの食餌消費に及ぼす効果は、《Ａｎｏｒｅｘｉａ》法を用いて評価され、表６に示してある。
【００３２】
試験物のうち、化合物Ｎｏ．１９４、２４８および３５６（表６）は食欲抑制作用を有するが、このことは、研究されたラットの食欲および食餌消費量が対照に比してそれぞれ４７％、４１％および３９％低減している（表６）ことから明らかである。
【００３３】
ホルモン・レプチンは、食欲および食餌消費量を対照に比して６３％低減させている。注目すべきことに、化合物Ｎｏ．３５８（表６）には、過食効果、すなわち食欲の増加が認められた。
【００３４】
［実施形態６］
化合物Ｉｂの抗低酸素活性の評価
抗低酸素活性のスクリーニングは、急性閉所低酸素症（ａｃｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｎｅｄ  ｓｐａｃｅ  ｈｙｐｏｘｉａ）（ＣＳＨ）モデルを用いて実施された。ＣＳＨは、隔離された密閉チャンバー（Ｖ＝２００ｍｌ）の中にマウスを置くことによりモデル化された。各群は、動物１０匹で構成された。観察は、動物が死ぬ時点まで続けた。抗低酸素効果は、対照を１００％として、生存期間（単位：分）を対照と比較することにより、さらに、抗低酸素防御比（ａｎｔｉｈｙｐｏｘｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）（Ｒｐｒ）：Ｒｐｒ＝Ｔｔｇ／Ｔｃｇ（式中、Ｔｔｇは、試験群における平均動物生存時間；Ｔｃｇは、対照群における平均動物生存時間である）の算出によって、評価された［１１］。
【００３５】
対照薬、すなわちホルモン・レプチンに対する試験化合物の利点は、高い食欲抑制活性に加え、強力な抗低酸素および抗うつ活性の存在である。３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの誘導体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、急性閉所低酸素症のマウスモデルにおいて抗低酸素作用を有することが示された。最も高い有効性は化合物Ｎｏ．２５０および３５７において観察され、その作用は、急性閉所低酸素症状態の継続中におけるマウスの生存時間を、対照に比してそれぞれ７０％および４０．５％増加させた。対照薬のホルモン・レプチンには、抗低酸素特性は認められなかった［１４］。
【００３６】
［実施形態７］
化合物Ｉｂの抗うつ活性の評価
抗うつ活性は、《Ｐｏｒｓｏｌｔ強制水泳テスト》［１５］を用いて研究された。このテストは、容積の１／３が温度２３〜２５℃の水で満たされた狭い半透明の円筒の中でマウスを強制的に泳がせることにより、マウスにおけるストレスをモデル化したものである。抗うつ作用は、不動時間、すなわち、動物に最小量のばたつき（ｐａｄｄｌｉｎｇ）しか見られない時間を対照と比較した場合の秒数またはパーセンテージでの減少量により評価される。動物の行動は、２分間の馴化の後に４分間記録された。
【００３７】
式Ｉｂの３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンが強制水泳テストにおけるマウスの不動時間に及ぼす作用についての研究から、すべての試験化合物は１ｍｇ／ｋｇの用量で抗うつ効果を有することが示されている。化合物Ｎｏ．１５９およびＮｏ．１９４は最も強力な抗うつ作用を有し、マウスにおける不動時間を対照に比してそれぞれ３２％および４０％減少させており、１ｍｇ／ｋｇの用量の対照薬アミトリプチリンの場合（４０％）と同程度に有効である。ホルモン・レプチンは、０．０００２ｍｇ／ｋｇの用量では、対照に比して１４％しか不動時間を減少させず、すなわち、その抗うつ効果は弱い。
【００３８】
実施した研究から、式１ｂの３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの中には、強力な食欲抑制活性を有し、摂食行動を調整して食欲および体質量を低減させる有望な医薬としてさらなる調査が望まれる興味深い化合物があることが示されている。対照薬に対する本開示の化合物の利点は、対照薬のアミトリプチリンおよびホルモン・レプチンに比して強力な抗低酸素および抗うつ活性が付加的に存在していることである。
【００３９】
［実施形態８］
化合物Ｉｂの抗不安活性の評価-
抗不安活性は、噴水式水飲み器から飲水する際の２つの反射の葛藤（飲むか身を守るか）に基づく葛藤場面のモデルを用いて評価された。抗不安活性は、電気ショックがあるにもかかわらず飲水行動をとった回数により評価された［１６］。
【００４０】
全身運動活動（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、オープンフィールドテストにて評価された。動物がオープンフィールドにいる間（３分）、後肢立ち（垂直方向の運動活動）、スクエア間の移動（水平方向の運動活動）の回数、および探索した穴の数（探索活動）を記録した。これらの値の合計が、全身運動活動である［１７］。
【００４１】
対照薬としてジアゼパム薬を使用した。試験化合物および対照薬ジアゼパムはすべて、Ｔｗｅｅｎ−８０を添加した懸濁液の形で５ｍｇ／ｋｇの用量にて、実験開始３０分前に投与した。
【００４２】
１−メトキシ−カルボニルメチル−３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｉｂ）の抗不安特性、および、この化合物が全身運動活動に及ぼす作用を、表７に示してある。
【００４３】
表７は、化合物Ｎｏ．１７３、２２７およびＮｏ．２８１には強力な抗不安特性が見られたが、一方で、化合物Ｎｏ．８９、３１７、３２７、３６３およびＮｏ．３９９には鎮静特性は見られず、その全身運動活動値は対照群の動物と統計学的に差がなかった、ということを示している。
【００４４】
したがって、今回合成した化合物、すなわち、式Ｉａの化合物および式Ｉｂの化合物を含め、一般式Ｉの１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの誘導体の多くは、強力な鎮痛作用を有する。本開示の化合物は、さまざまな原因および強度の疼痛を治療するための非オピオイド性鎮痛薬として使用し得る。同時に、式Ｉｂの３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの中で、式Ｉａの化合物とは異なり、高い食欲抑制活性を有する化合物が発見された。この高い食欲抑制活性は、「Ａｎｏｒｅｘｉａ」法を用いた際、０．１〜０．０５ｍｇ／ｋｇという低用量での試験化合物の影響下におけるラットの食欲および体質量が、対照および対照薬、すなわち飽食ホルモン・レプチン（０．０００２ｍｇ／ｋｇ）に比して低減した、という形で明らかになった。
【００４５】
本開示の式Ｉｂの化合物は、食欲抑制活性に加え、抗低酸素、抗うつおよび抗不安特性を有し、そのことがこの化合物を、対照薬、すなわち飽食ホルモン・レプチンおよびアミトリプチリンと差別化している。したがって、式Ｉｂの化合物は、鎮痛薬としてのその使用に加え、食欲抑制薬または食欲促進薬として体重を調整（増加または減少）するために、また、抗うつ薬および抗不安薬として精神障害を治療するために、さらには、抗低酸素薬および向知性薬としてＣＮＳ機能障害を予防および治療するためにも使用することができる。
［引用文献］
1.  Dziadulewicz E.K., Brown M.C., Dunstan A.R. et al. The design of non-peptide human bradykinin B2 antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9 P.463-468.
2.  Wood M.R., Kim J.J., Han V et al. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists. J. Med. Chem. 2003. V. 46 N 10 P. 1803-1806.
3.  Andronati K.S., Kostenko E.A, Karaseva T.L., Andronati S.A. Synthesis and pharmacological properties of derivatives of 3-amino-1,2-dihydro-3Н-,4-benzodiazepin-2-one. Chem.-Pharm. J. 2002. V. 36 No.7 P. 16-18.
4.  Andronati S.A., Karaseva T.L., Kazakova А.А., Pavlovsky V.I., Bachinskiy S.Y. Synthesis and neurotropic properties of 3-aryliden-1,2-dihydro-3Н-1,4-benzodiazepin-2-ones. Chem.-Pharm. J. 2011. V. 45 No.4 P.101-102.
5.  Petty F., Trivedi M.H., Fulton M., and Rush A.J. Benzodiazepines as antidepressants: Does GABA play a role in depression? Biol Psychiatry. 1995. Nov 1;38(9):578-591.
6.  Furukawa T.A., Streiner D., Young L.T., Kinoshita Y. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001026. DOI: 10.1002/14651858.CD001026
7.  Kunchandy J., Kulkarni S.K. Hypoxic stress-induced convulsion and death: protective effect of alpha 2-adrenoceptor and benzodiazepine receptor agonists and Ro 5-4864. Arch Int Pharmacodyn Ther.1988, 292:35-44.
8.  Stevens G.A., Singh G.M., Lu Y. et al. National, regional, and global trends in adult overweight and obesity prevalences. Population Health Metrics. 2012. 10:22 https://doi.org/10.1186/1478-7954-10-22.
9.  Halmi K.A., Tozzi F., Thornton L.M., et al. The relation among perfectionism, obsessive-compulsive personality disorder, and obsessive-compulsive disorder in individuals with eating disorders. International Journal of Eating Disorders. 2005. V. 38 P. 371-374. DOI:10.1002/eat.20190
10.  Ukrainian patent No. 102273 "3-alkoxy-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-ones exhibiting high analgetic activity "  / V. I. Pavlovsky, K.O. Semenishyna, S. A. Andronati et al. - No.а 2011 05837. Appl. 10.05.2011. Publ. 25.06.2013. Bul. No.12.
11.  Gacura V.V. Methods of preliminary pharmacological research of biologically active compounds. М.: Medicine. 1974. 144 p.
12.  Prozorovsky V.B. Statistical processing of the results of pharmacological research. Psychopharmacology and biological narcology. 2007. V. 7 No. 3-4 P. 2090-2120.
13.  Pierson M.E. et al. CCK Peptides with combined features of hexa- and tetrapeptide CCK-A agonists. J. Med Chem. 2000. Vol. 43 N 12 P. 2350-2355.
14.  Yadav V.K., Oury F., Suda N. et al. A Serotonin-Dependent Mechanism Explains the Leptin Regulation of Bone Mass, Appetite, and Energy Expenditure. Cell. 2009. Vol. 138 Issue 5 P. 976-938. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.06.051
15.  Porsolt R.D. Animal model of depression. Biomed. 1979. V.30 (3). P.139-140.
16.  Andronati S.А., Avrucky G.Y.,Voronina T.А., et al. Phenazepam, edited by Bogatsky A.V., К.: Naukova Dumka, 1982, P.288.
17.  Vychlaev Y.I., Voronina T.A. Phenazepam pharmacology. Express-inform. VNIIMI - New drugs. 1978. No.3. P. 2-16.
【００４６】
【表１】
2021504473.tif 000006
2021504473.tif 000007
2021504473.tif 000008
2021504473.tif 000009
【００４７】
【表２】
2021504473.tif 000010
2021504473.tif 000011
2021504473.tif 000012
2021504473.tif 000013
2021504473.tif 000014
2021504473.tif 000015
2021504473.tif 000016
2021504473.tif 000017
2021504473.tif 000018
2021504473.tif 000019
2021504473.tif 000020
2021504473.tif 000021
【００４８】
【表３】
2021504473.tif 000022
2021504473.tif 000023
【００４９】
【表４】
2021504473.tif 000024
【００５０】
【表５】
2021504473.tif 000025
2021504473.tif 000026
【００５１】
【表６】
2021504473.tif 000027
【００５２】
【表７】
2021504473.tif 000028
2021504473.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月13日(2020.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2021504473.tif 000066
を有し、構造１〜６
【化２】
2021504473.tif 000067
に限定される１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの誘導体であって、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）および構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化３】
2021504473.tif 000068
Ａｒ＝
【化４】
2021504473.tif 000069
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化５】
2021504473.tif 000070
Ａｒ＝
【化６】
2021504473.tif 000071
（式中、Ｒ５＝ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、ｏ−，ｍ−，ｐ−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３）］、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化７】
2021504473.tif 000072
Ａｒ＝
【化８】
2021504473.tif 000073
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＲ３
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化９】
2021504473.tif 000074
Ａｒ＝
【化１０】
2021504473.tif 000075
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ｒ３＝ＯＡｌｋ、ＮＨＡｒ［式中、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１１】
2021504473.tif 000076
Ａｒ＝
【化１２】
2021504473.tif 000077
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）］
を有する、
誘導体。
【請求項２】
一般式Ｉа
【化１３】
2021504473.tif 000078
の１−置換３−アルコキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンであり、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）、構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１４】
2021504473.tif 000079
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１５】
2021504473.tif 000080
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１６】
2021504473.tif 000081
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｌｋ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｌｋ＝（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１７】
2021504473.tif 000082
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｌｋ＝Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
【化１８】
2021504473.tif 000083
を有する、
請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
一般式Ｉｂ
【化１９】
2021504473.tif 000084
の１−置換３−アリールアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンであり、
ａ）構造１（Ｒ１＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）、構造３（Ｒ１＝ＯＣＦ３、Ｒ４＝Ｈ）、構造５（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｃｌ）、構造６（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｆ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、
−  Ａｒ＝
【化２０】
2021504473.tif 000085
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有し、
ｂ）構造２（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｒ＝
【化２１】
2021504473.tif 000086
（式中、Ｒ５＝ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、ｏ−，ｍ−，ｐ−Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３）、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｒ＝
【化２２】
2021504473.tif 000087
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有し、
ｃ）構造４（Ｒ１＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ）が、以下の置換基Ｒ２およびＡｒ
−  Ｒ２＝Ｈであるとき、
Ａｒ＝
【化２３】
2021504473.tif 000088
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）、
−  Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるとき、
Ａｒ＝
【化２４】
2021504473.tif 000089
（式中、Ｒ５＝ｏ−，ｍ−，ｐ−ＣＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３）
を有する、
請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
鎮痛薬として使用される、請求項１から３のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項５】
食欲抑制薬または食欲促進薬として使用される、体重調整のための、請求項３に記載の誘導体。
【請求項６】
抗うつ薬および抗不安薬として使用される、請求項３に記載の誘導体。
【請求項７】
抗低酸素薬および向知性薬として使用される、中枢神経系障害の予防および治療のための、請求項３に記載の誘導体。
【国際調査報告】
2021504473.tif 000090
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