(57)【要約】チューブリシン化合物、チューブリシン薬物リンカー化合物、およびこれらの中間体の調製のための、改善されたプロセスが開示される。本発明は、必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物を含む組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、（ａ）適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程、（ｂ）反応混合物をブレンステッド酸でクエンチすることにより、塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含む組成物を形成する工程、（ｃ）前記光学異性体混合物を、適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程、（ｃ’）ジアステレオマー混合物の前記組成物から前記ジアステレオマーを分離して組成物を得る工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化５１６】
2021536475.tif 000518
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含む組成物を調製するための方法であって、
ここで、円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、前記方法は：
（ａ）式Ａ：
【化５１７】
2021536475.tif 000519
の化合物を、
式Ｂ：
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）
の化合物のカルバメートアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、
前記接触が、前記式Ｂの化合物のアニオンの、前記式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物を形成する工程であって、前記光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【化５１８】
2021536475.tif 000520
によって表される、工程
（ｃ）前記光学異性体混合物を、適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程であって、前記ジアステレオマー混合物が、式Ｒ−１ａ
【化５１９】
2021536475.tif 000521
によって表され、前記組成物が、前記ジアステレオマーのエナンチオマーである光学的不純物の本質的に等モルの混合物をさらに含む、工程
（ｃ’）式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物の前記組成物から前記ジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび
【化５２０】
2021536475.tif 000522
の構造を有する主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式１ａを含む組成物を得る工程であって、ＡＢ、式Ｒ−１ａ、Ｒ，Ｒ−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａの前記可変基が、前記式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程を包含する、方法。
【請求項２】
工程（ｃ’）からの前記組成物の光学純度が、工程（ｃ）から得られる前記組成物により実質的または本質的に保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ｃ’）の分離が、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記円で囲んだＡｒが、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）の化合物Ａおよび化合物Ｂが、それぞれ
【化５２１】
2021536475.tif 000523
の構造を有し、ここで、
Ｘ１が＝Ｎ−であり；かつ
Ｘ２が、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、または
Ｘ１が＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつ
Ｘ２がＮＲＸ２であり、
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２が独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ１が、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり、特にｔ−ブチルであり；そして
Ｒ３が、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７が、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、特に、Ｒ７が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
特に、化合物Ａおよび化合物Ｂが：
【化５２２】
2021536475.tif 000524
の構造を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記カルバメートアニオンが、約−２０℃〜約−４０℃で、前記式Ｂの化合物を、前記式Ｂの化合物の前記カルバメート官能基の脱プロトン化に有効なヒンダード塩基と、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させることにより調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒンダード塩基が、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記カルバメートアニオンを調製するための前記適切な極性非プロトン性溶媒が、工程（ａ）の前記アザマイケル共役付加を行うために使用されるものと同一である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）が、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、前記チューブバリンの式Ａ中間体の溶液を、前記式Ｂの化合物のアニオン溶液に添加することにより行われ、両方の溶液が、同一の適切な極性非プロトン性溶媒の溶液である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記適切な極性非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテル、ＴＨＦもしくはジオキサン、またはこれらの溶媒の２つもしくは３つの混合物であり、特にＴＨＦである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）のクエンチが、５０％ＡｃＯＨ／水の、工程（ａ）の前記反応混合物への添加によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル還元剤が、ＢＨ３−ＤＭＳをＴＨＦ中で、適切なキラル配位子、特に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳと接触させることから調製されるキラルオキサザボロリジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）が、弱く配位する極性非プロトン性溶媒中で、ＢＨ３−ＳＭｅ２の溶液を、（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子の溶液と、約−１０℃〜約４℃の間の温度で混合し、その後、約５分間〜約３０分間撹拌することによって行われることにより、所望のキラル還元剤を形成し、次いで前記キラル還元剤を約−２０℃〜約−５０℃の間まで冷却し、このときに前記式ＡＢのチューブバリン中間体混合物の溶液を添加し、同時に前記キラル還元剤の元の温度を実質的に維持し、その後、得られた反応混合物を、前記式ＡＢのチューブバリン中間体の消費が実質的または本質的に完了するまで撹拌する、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）が、ＴＨＦ中で、ＢＨ３−ＳＭｅ２の溶液を、約５％〜約１０％モル過剰の（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子の溶液と、約−４℃または約０℃の温度で混合し、その後、約１５分間または約１０分間撹拌することによって行われることにより、所望のキラル還元剤を形成し、次いで前記キラル還元剤を約−４０℃に冷却し、このときに前記式ＡＢのチューブバリン中間体混合物の溶液を添加し、同時に前記キラル還元剤の元の温度を実質的に維持し、その後、得られた反応混合物を、前記式ＡＢのチューブバリン中間体の消費が実質的または本質的に完了するまで撹拌する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、チューブバリン成分のアミド窒素原子の置換を有するチューブリシン化合物、およびこれらの中間体を生成するための遷移金属を含まない合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チューブリシンは、一群の強力な細胞分裂抑制剤であり、これらは、チューブリン重合の阻害によって、これらの活性を示す。天然に存在するチューブリシンは、Ｎ−メチルＤ−ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、チューブバリン（Ｔｕｖ）（非天然アミノ酸）、およびチューブチロシン（ｔｕｂｕｔｙｒｏｓｉｎｅ）（Ｔｕｔ、チロシンのアナログ）またはチューブフェニルアラニン（ｔｕｂｕｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）（Ｔｕｐ、フェニルアラニンのアナログ）のいずれか（これらは両方、非天然アミノ酸である）からなる直線状テトラペプチドであり、式Ｔ：
【０００３】
【化１】
2021536475.tif 000002
に示されるとおりである。
【０００４】
チューブリシンは、強力ながん化学療法剤として、およびリガンド−薬物結合体（ＬＤＣ）のペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）として、探求されている。Ｎ−置換チューブバリンを含むチューブリシンは、これらの効力に起因して、特に興味深いものである（Ｓａｓｓｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）（２０００）５３（９）：８７９−８８５）。Ｎ−置換チューブリシンアナログおよびより効率的な調製方法の開発が、臨床的に重要である。
【０００５】
一般に、Ｎ−置換チューブリシンは、Ｎ−置換チューブバリン誘導体から出発するペプチド合成によって組み立てられる。このようなチューブバリン中間体および対応するチューブリシン化合物を調製する例示的な方法は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．”Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ””Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）７３（１２）：４３６２−４３６９によって提供されている。
現在までに文献に報告されている、チューブバリン成分のアミド窒素原子の置換を有するチューブリシン化合物の合成の方法は、多数の工程を含み、これらは容易に規模の変更ができない。従って、治療抗体薬物結合体を得る際に共役する、チューブリシンＭなどのチューブリシン化合物の調製のためのＮ−置換チューブバリン中間体を生成する、改善されたプロセスに対する必要性が、当該分野において存在する。重金属触媒の使用を必要としない、または、極低温（−７０℃未満）を必要とする工程が少ない合成方法は、薬の製造に特に有用である。重金属触媒の使用を排除すると、治療結合体に重金属が混入する可能性は低下する。これらの不純物は、慎重に制御されなければならず、ヒトの使用に好適にするために閾値レベルを超えてはならず、これにより製造コストを増加させる。極低温も、コストのため、ベンチトップ規模を超えた問題になり得るので、このような工程が少ない反応順序が有益になる。従って、本明細書に記載されている方法は、チューブリシン化合物およびそれらに関連した治療結合体のチューブバリン成分を調製する、抑えたコストで規模を変更できる方法に対する満たされていない必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Sasse,F. et al. J. Antibiot. (Tokyo) (2000) 53(9): 879-885
【非特許文献２】Patterson et al.“Expedient Synthesis of N-MethylTubulysin Analogues with High Cytotoxicity” J. Org. Chem.(2008) 73(12): 4362-4369
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の主要な実施形態は、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２：
【化２】
2021536475.tif 000003
【０００８】
のチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくは本質的になる組成物を調製するための方法を提供し、（Ｒ，Ｒ）−式２において：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレンまたは窒素含有５員もしくは６員１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、ｔ−ブチル、９−フルオレニル、アリル、必要に応じて置換されたフェニル、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
【０００９】
この方法は、（ａ）必要に応じて塩である、式Ａ：
【化３】
2021536475.tif 000004
【００１０】
のチューブバリン中間体（式Ａにおいて、Ｒ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分である）を、式Ｂ：
【００１１】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）；
の化合物の脱プロトン化からのカルバメートアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、
【００１２】
ここで、前記カルバメートアニオンの接触は、式Ｂの化合物のアニオンを、式Ａの化合物にアザ−マイケル共役付加するのに有効である、工程；
【００１３】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【化４】
2021536475.tif 000005
により表される工程、
【００１４】
（ｃ）各々が必要に応じて塩形態であるエナンチオマーの式ＡＢのチューブバリン中間体、またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を、適切な還元剤、特にキラル還元剤と接触させることにより、
式Ｒ−１ａ：
【化５】
2021536475.tif 000006
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーのチューブバリン化合物の混合物、
【００１５】
またはこれらのジアステレオマーもしくはその塩を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を形成する工程；ならびに
【００１６】
（ｃ’）ジアステレオマー混合物から：
【化６】
2021536475.tif 000007
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を必要に応じて単離する
【００１７】
ことにより、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を優勢な光学異性体として含むかまたはこれから本質的になり；（Ｓ，Ｓ）−式１ａを主要な光学的不純物として有し、これは：
【化７】
2021536475.tif 000008
の構造を有する、精製されたチューブバリン組成物を得る工程、
【００１８】
（ｄ）式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物、または工程（ｂ）からのこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより：
【化８】
2021536475.tif 000009
の構造を有する式Ｒ−２によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのチューブバリンジアステレオマー化合物の混合物、
【００１９】
またはこれらのジアステレオマー、もしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここで式Ａ、ＢおよびＡＢの可変基は、式２について定義されたとおりである、あるいは、
【００２０】
（ｄ’）工程（ｂ’）からの精製されたチューブバリン組成物を接触させて、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２化合物を主要な光学異性体として含むかまたはこれから本質的になり、（Ｓ，Ｓ）−式２化合物を、優勢である光学的不純物として有する組成物を形成し、（Ｓ，Ｓ）−式２の化合物は：
【化９】
2021536475.tif 000010
の構造を有する工程を包含する。
【００２１】
他の主要な実施形態は、式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物または関連する構造の式Ｒ−２のチューブバリン化合物（別のＯ連結型置換基がヒドロキシル基に取って代わっている）からの調製方法を提供する。これらの実施形態は、式Ｒ−１ａのヒドロキシル基の、式−ＯＲ２のエーテル基による置き換え（ここでＲ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８エーテル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルである）、その後、−ＯＲ１によって提供されるカルボン酸保護基の加水分解を包含し、そしてさらに、式２のヒドロキシル基が式−ＯＲ２Ａのエーテル置換基によって置き換えられている実施形態（ここでＲ２ＡはＲ２ＢＣ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルである）を包含する。
【００２２】
さらに他の主要な実施形態は、四級化チューブリシン薬物単位を有する薬物リンカー組成物を提供し、これらは、チューブバリン組成物から調製され、さらに、これらから誘導されるリガンド薬物結合体を提供する。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、下記の「発明の詳細な説明」および「特許請求の範囲」に、さらに詳細に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
一般
【００２５】
本発明は、部分的には、チューブバリンアナログが、有意に単純化された順序の合成工程を使用して、市販の出発物質から調製され得、これがこの経路を有意に短縮し、重金属の使用を必要としないという発見に基づく。具体的には、本発明は、反応条件、特に、典型的には、反応性アニオンの生成に関連する著しい低温の制御の困難性を必要とせずに、従って、収率を増大させ、そして全体の反応時間を短縮して、適切に保護された第二級アミンをチューブバリン前駆体に導入するカルバメートアニオンによるマイケル付加を使用して容易に生成される、チューブバリン誘導体を提供する。従って、本発明は、特定のチューブリシン化合物、ならびに関連する薬物リンカー化合物およびリガンド薬物結合体を調製するための、改善されたプロセスをさらに提供する。
【００２６】
１．定義
【００２７】
本明細書で使用される場合、文脈において特に述べられているか、または黙示されていない限り、本明細書で使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、それらの定義において、および本明細書全体にわたり、相互に排他的な要素または選択の余地を含めることによって、特に禁忌を示すまたは黙示されていない限り、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、および／またはを意味する。従って、本明細書および添付の特許請求の範囲において提供される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他のことを明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。
【００２８】
本発明の開示の様々な位置において、例えば、任意の開示された実施形態では、または特許請求の範囲では、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及がなされている。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、これらからなるか、あるいはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、オープンであり、これらはこれらの組成物または方法プラス追加の構成成分（複数可）またはステップ（複数可）を含むかまたは示す。しかし、これらの用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性を破壊するような記載されていない要素は包含しない。「〜で構成される」という用語は、「含む」という用語と交換可能なように使用され、同等の用語として述べられている。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、クローズドであり、これらは、かなりの量の追加の構成成分（複数可）または追加のステップ（複数可）を有するような組成物または方法を含まない、または示さない。さらに、「から本質的になる」という用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、さらに本明細書で定義されているようなその意図した目的のための機能性に対して重大な影響がない、記載されていない要素またはステップの包含を認める。本明細書で使用されるセクションの表題は、単に組織的目的のためのものであり、記載されている対象を限定するものと解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。
【００２９】
「約」は、化合物または組成物の特定の性質を記載するために提供される数字の値または値の範囲に関連して本明細書で使用される場合、値または値の範囲が、特定の性質を依然として説明しながら、当業者に妥当であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示している。妥当な偏差は、特定の性質の測定、判定または誘導に使用された装置（複数可）の精度または正確さの範囲内であるものを含む。具体的に、「約」という用語は、この状況において使用される場合、依然として特定の性質を説明しながら、数字の値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的に１０％〜０．５％、より典型的には５％〜１％の分だけ変動し得ることを示している。
【００３０】
下付き添え字ｐ（これは、本明細書中でさらに定義されるような、リガンド薬物結合体組成物中の薬物リンカー部分の平均数を表す）に関して、用語「約」は、サイズ排除クロマトグラフィーもしくはＨＩＣクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳの標準的な方法によって決定される場合に、この組成物中のリガンド薬物結合体化合物の分布からこの値を決定することに関して、当該分野において認容される不確定性を反映する。
【００３１】
「本質的に保持する」、「本質的に保持している」などの用語は、本明細書で使用する場合、関連する構造の化合物または組成物または部分の同じ活性、特徴または性質を検出可能な程度に変化させていない、または判定の実験誤差の範囲内である、化合物またはその組成物または部分の性質、特徴、機能または活性を指す。
【００３２】
「実質的に保持する」、「実質的に保持している」などの用語は、本明細書中で使用される場合、関連する構造の別の化合物もしくは組成物または部分の、同じ物理的特性の決定とは統計学的に異なり得るが、このような差が、生物学的活性または薬理特性を評価するために適切な生物学的試験系における、これらの活性または特性の統計学的に有意または重大な差であると解釈されない（すなわち、生物学的活性または特性が本質的に保持されている）、化合物もしくは組成物またはその部分の、物理的特性または特徴の測定値をいう。従って、語句「実質的に保持する」は、化合物または組成物の物理的特性または特徴が、この物理的特性または特徴に明白に関連している物理化学的特性もしくは薬理学的特性または生物学的活性に対して有する効果を参照して成される。
【００３３】
「ごくわずかに」または「ごくわずかな」は、本明細書で使用する場合、ＨＰＬＣ分析による定量レベル未満の不純物の量であり、光学的不純物が存在する場合、これが汚染する組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％を占める。文脈に応じて、これらの用語は代替的に、統計学的に有意な差異が測定値もしくは結果の間で観察されていない、またはこれらの値を得るために使用された装置類の実験誤差の範囲内であることも意味し得る。実験的に決定されたパラメーターの値におけるごくわずかな差異は、そのパラメーターにより特徴付けられた不純物が無視できる量で存在することを意味するわけではない。
【００３４】
「主に含有する」、「主に有する」などの用語は、本明細書中で使用する場合、混合物の主成分を指す。混合物が２つの構成成分を有する場合、その主成分は、この混合物の５０重量％超を占める。３つまたはそれ超の構成成分を有する混合物では、主要な構成成分は、この混合物中に最も大量に存在するものであり、混合物の質量の大部分を占めても、占めなくてもよい。
【００３５】
「電子求引基」とは、この用語を本明細書中で使用する場合、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与性であってもよいが、全体的には誘導的に電子求引性であってよい）、それが結合している原子から電子密度を引き出し、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陰性原子を指す。電子求引効果は、電子求引基（ＥＷＧ）によって電子欠損にされた結合した原子に結合した他の原子に、代表的には誘導的に、減衰された形態であろうとも伝達され、従って、より遠くの反応中心の電子密度を減少させる。
【００３６】
電子求引基（ＥＷＧ）は代表的に、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ３＋、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３＋、および適切な場合にはこれらの塩からなる群より選択され、ここでＸは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、そしてＲｏｐは、各存在において独立して、必要に応じた置換基について先に記載された群形成から選択され、そしていくつかの局面においては、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より選択され、そしてＲ’は水素であり、そしてＲｏｐは、必要に応じた置換基について他の箇所で記載されたような群形成から選択され、そしていくつかの局面においては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ＥＷＧはまた、その置換に依存してアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり得、および特定の電子欠損ヘテロアリール基（例えば、ピリジン）であり得る。従って、いくつかの局面において、「電子求引基」は、電子欠損Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、および電子供与性置換基での置換に起因して電子欠損であるＣ６〜Ｃ２４アリールをさらに包含する。より代表的には、電子求引基は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、および−Ｘからなる群より選択され、ここでＸはハロゲンであり、代表的に、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択される。その置換基に依存して、必要に応じて置換されたアルキル部分もまた、電子求引基であり得、従って、このような場合、電子求引基についてこの用語により包含される。
【００３７】
「電子供与基」とは、この用語を本明細書中で使用する場合、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は誘導的に電子求引性であってよいが、全体的には共鳴を介して電子供与性であってよい）、それが結合している原子の電子密度を増加させ、カチオンまたは電子不足の系を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陽性原子を指す。電子供与効果は、電子供与基（ＥＤＧ）によって電子豊富にされた結合原子に結合している他の原子に、代表的には共鳴によって伝達され、従って、より遠くの反応中心の電子密度を増大させる。代表的に、電子供与基は、−ＯＨ、−ＯＲ’、ならびに−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、およびＮ（Ｒ’）２からなる群より選択され、ただし、この窒素原子はプロトン化されておらず、ここで各Ｒ’は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから、代表的にはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。その置換基に依存して、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分もまた、電子供与基であり得、そしていくつかの局面において、このような部分は、電子供与基についてこの用語により包含される。特定の局面において、電子供与基は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）スペーサー単位の置換基であり、これは、活性化のときにそのフラグメント化を加速し、これは、キノンメチド副生成物の安定化を介して起こると考えられる。
【００３８】
「化合物」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、化合物自体（名称が記載されていようと構造によって表されようと）、およびその塩形態（単数または複数）を、その文脈がこのような塩形態が除外されるべきであることを明白にしない限りいい、これらを包含する。化合物の塩としては、有機対イオンまたは無機対イオンを有する双性イオン塩形態ならびに酸付加塩形態および塩基付加塩形態、ならびに２つまたはそれより多くの対イオン（これらは同じであっても異なっていてもよい）を含む塩形態が挙げられる。いくつかの局面において、この塩形態は、化合物の薬学的に受容可能な塩形態である。用語「化合物」は、化合物の溶媒和形態をさらに包含し、ここで溶媒は、この化合物に非共有結合で会合しているか、またはこの化合物のカルボニル基が水和してｇｅｍ−ジオールを形成している場合、もしくはこの化合物のイミン結合が水和してカルビノールアミンを形成している場合のように、この化合物と可逆的に共有結合している。溶媒和物形態としては、化合物自体の溶媒和物形態およびその塩形態（単数または複数）の溶媒和物形態が挙げられ、そして半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物（半水和物、水和物および二水和物を含む）を包含し、そして化合物が２つまたはそれより多くの溶媒分子と会合し得る場合、これらの２つまたはそれより多くの溶媒分子は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの例において、本発明の化合物は、上記形態（例えば、塩および／または溶媒和物）のうちの１つまたはそれより多くへの明白な参照を含み、これらは代表的に、この化合物の固相形態を示唆しない。しかし、この参照は、強調のためのみであり、上で同定されるような形態のいずれの他のものをも除外すると解釈されるべきではない。さらに、化合物またはリガンド薬物結合体組成物もしくはその化合物の塩および／または溶媒和形態への明白な参照がなされない場合、この省略は、その文脈がこのような塩および／または溶媒和物形態が除外されるべきであることを明白にしない限り、この化合物または結合体の塩および／または溶媒和物形態（単数または複数）を除外すると解釈されるべきではない。
【００３９】
「光学異性体」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、参照化合物と比較して、両方が同じ原子結合を有するが、逆の立体化学的立体配置（単数または複数）の１つまたはそれより多くのキラル中心によって構造的に異なる、関連化合物をいう。例えば、Ｒ，Ｒ−立体配置にある２個のキラル中心を有する参照化合物は、その中心がＲ，Ｓ−、Ｓ，Ｓ−およびＳ，Ｒ−の立体配置であるその光学異性体に関連付けられる。Ｒ，Ｒ−およびＲ，Ｓ−の立体配置を有する光学異性体は、Ｓ，Ｓ−およびＳ，Ｒ−の立体配置を有する光学異性体と同様に、ジアステレオマーとして関連付けられる。他のキラル中心が存在しない場合、Ｒ，Ｒ−およびＲ，Ｓ−のジアステレオマーは、それぞれＳ，Ｓ−およびＳ，Ｒ−のジアステレオマーに対するエナンチオマーとして関連付けられる。参照化合物がＲ，Ｒ−立体配置の２個のみのキラル中心を有する例において、Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒ−の立体配置を有する関連化合物は、この参照化合物に対してジアステレオマーであり、一方で、Ｓ，Ｓ−立体配置を有する関連化合物は、そのエナンチオマーである。
【００４０】
「部分」とは、本明細書中で使用される場合、分子または化合物の特定のセグメント、フラグメント、または官能基を意味する。化学部分は、時には、分子、化合物または化学式の中に包埋された、またはこれらに付加した化学成分（すなわち、置換基または可変基）として示される。
【００４１】
他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載された任意の置換基または部分に対して、指定された範囲は、任意の個々の数の炭素原子が記載されていることを意味する。従って、例えば、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」、または「必要に応じて置換されているアルケニルＣ２〜Ｃ６アルケニル」への言及は、本明細書で定義されるような、１、２、３もしくは４個の炭素の必要に応じて置換されているアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されるような、２、３、４、５もしくは６個の炭素の必要に応じて置換されているアルケニルが存在することをそれぞれ具体的に意味する。すべてのこのような数値的な記号表示は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、従って「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、３つの炭素のアルキル、および４つの炭素のアルキルを含む。従って、アルキル部分が置換されている場合、数値的な記号表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る、このベース部分に直接結合していない炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されるようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアについては、指定された範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。従って、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、そしてＣ２エステルは酢酸エステルを指す。
【００４２】
本明細書に記載の有機の置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載の他の任意の他の部分については通常、不安定な部分が、本明細書に記載の使用のうちの１つまたは複数のために、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる一過性の種である場合を除いて、このような不安定部分を排除することになる。本明細書に提供されている定義を操作することにより、５価の炭素を有するものをもたらすような置換基、部分または基は、特に除外される。
【００４３】
「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、メチル、あるいは炭素原子のうちの１個または複数が飽和されている（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成されている）、直鎖状、第二級、第三級または環状配置で、すなわち、直鎖、分枝、環状配置またはこれらの何らかの組み合わせで、共有結合により一緒に連結している連続した炭素原子（これらのうちの１つは一価である）の一群を指す。連続した飽和炭素原子が環状配置である場合、このようなアルキル部分は、いくつかの局面において、本明細書中でさらに定義されるようなカルボシクリルと称される。
【００４４】
アルキル部分またはアルキル基をアルキル置換基と称する場合、これが関連するマーカッシュ構造または別の有機部分へのこのアルキル置換基は、メチルまたは連続した炭素原子の鎖であり、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、非環状であり、これは、この構造または部分に、このアルキル置換基のｓｐ３一価炭素を介して結合している。従って、アルキル置換基は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの飽和部分を含み、そしてまた、シクロアルキルもしくは芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分もしくは基で必要に応じて置換され得るか、またはアルケニル部分もしくはアルキニル部分により置換されて、不飽和アルキルをもたらし得る。従って、必要に応じて置換されたアルキル置換基は、１個、２個、３個またはそれより多くの独立して選択される二重結合および／または三重結合をさらに含み得るか、あるいはアルケニル部分もしくはアルキニル部分またはこれらの何らかの組み合わせにより置換されて、不飽和アルキル置換基を規定し得、そして本明細書中に記載されるような適切な必要に応じた置換基を含む他の部分によって置換され得る。飽和アルキル中の炭素原子の数は変わり得、そして代表的に、１個〜５０個、１個〜３０個または１個〜２０個であり、そしてより代表的には、１個〜８個または１個〜６個であり、そして不飽和アルキル部分または基においては、代表的に、３個〜５０個、３個〜３０個または３個〜２０個の間で変わり、そしてより代表的には、３個〜８個または３個〜６個の間で変わる。
【００４５】
飽和アルキル部分は、飽和した非環状の炭素原子（すなわち、非環状ｓｐ３炭素）を含み、そしてｓｐ２炭素原子もｓｐ炭素原子も含まないが、本明細書中に記載されるような必要に応じた置換基で置換され得、ただし、このような置換は、具体的に記載されない限り、このような必要に応じた置換基のｓｐ３炭素原子、ｓｐ２炭素原子またはｓｐ炭素原子を介するものではない。なぜなら、これはこのように置換されるベースアルキル部分の正体に影響を与えるからである。他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、用語「アルキル」は、飽和した非環状の炭化水素ラジカルを指し、ここでこの炭化水素ラジカルは、示された数の共有結合した飽和炭素原子を有し、その結果、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」などの用語は、１個の飽和炭素原子を含む（すなわち、メチルである）アルキル部分もしくは基、または２個、３個、４個、５個もしくは６個の連続した非環状の飽和炭素原子を含むアルキル部分もしくは基を意味し、そして「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」とは、１個の飽和炭素原子、または２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の連続した非環状の飽和炭素原子を含むアルキル部分もしくは基をいう。代表的に、飽和アルキルは、その連続炭素鎖中にｓｐ２炭素原子もｓｐ炭素原子も含まない、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４のアルキル部分であり、後者は時々、低級アルキルと称され、そしていくつかの局面において、炭素原子の数が示されていない場合、１個〜８個の連続した非環状のｓｐ３炭素原子を有し、その連続炭素鎖中にｓｐ２炭素原子もｓｐ炭素原子も含まない、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル部分をいう。他の局面において、連続炭素原子の範囲が用語「アルキル」を定義するが、それを飽和とも不飽和とも特定しない場合、この用語は、特定される範囲の飽和アルキル、およびこの範囲の下限が２個の炭素原子だけ増大した不飽和アルキルを包含する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、さらなる限定がない場合、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８不飽和アルキルをいう。
【００４６】
飽和アルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を除去することから誘導されるもの（すなわち、アルキル部分が一価である）を含み、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミルならびに他の直鎖および分枝鎖のアルキル部分を含んでもよい。
【００４７】
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、飽和した、分枝状または直鎖の炭化水素ジラジカルの、置換または非置換のものであって、これらの炭素原子のうちの１個またはそれより多くは飽和であり（すなわち、１個またはそれより多くのｓｐ３炭素からなり）、１個〜５０個または１個〜３０個、代表的には１個〜２０個または１個〜１２個の炭素原子、より代表的には１個〜８個、１個または６個、または１個〜４個の炭素原子の範囲の、記載される数の炭素原子のものであり、親アルカンの同じかまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される２個のラジカル中心を有する（すなわち、二価である）ものをいう。アルキレン部分は、いくつかの局面において、水素原子が、その飽和炭素原子のうちの別のものから、またはアルキルラジカルのラジカル炭素原子から、除去されてジラジカルを形成している、本明細書中に記載されるようなアルキルラジカルである。他の局面において、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することにより誘導される二価部分であるか、またはこのような二価部分によりさらに包含され、そして限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および類似のジラジカルにより例示される。代表的に、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含む（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和である）分枝鎖または直鎖の炭化水素であり、そしていくつかの局面において、非置換である。他の局面において、アルキレンは、内部不飽和部位（単数または複数）を、１個またはそれより多くの二重および／または三重結合官能基（代表的には１個または２個、より代表的には１個のこのような官能基）の形態で含み、その結果、この不飽和アルキレン部分の末端炭素は、一価のｓｐ３炭素原子である。さらに他の局面において、アルキレンは、必要に応じた置換基について本明細書中で定義されるような、１個〜４個、代表的には１個〜３個、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、他のことが具体的に記載されない限り、飽和アルキレン部分の飽和炭素原子（単数もしくは複数）、または不飽和アルキレン部分の飽和および／もしくは不飽和炭素原子（単数もしくは複数）における、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよび他の任意の部分を除外し、その結果、置換アルキレンの連続する非芳香族炭素原子の数は、非置換アルキレンと異ならない。
【００４８】
「カルボシクリル」とは、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、単環式、二環式、三環式または多環式の環系の基であって、環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格の原子）は、炭素原子であり、環式環系の各環の中のこれらの炭素原子のうちの１個または複数は飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）ものである。従って、カルボシクリルは飽和炭素の環状配置であるが、不飽和の炭素原子（複数可）もまた含有することができ、従ってその炭素環は、飽和または部分的に不飽和であってもよいし、または芳香族部分と縮合していてもよく、シクロアルキルおよび芳香環との縮合点は、カルボシクリル部分の隣接する不飽和炭素および芳香族部分の隣接する芳香族炭素である。
【００４９】
特に明記しない限り、カルボシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどに関して記載されている部分で置換されていてもよい（すなわち、必要に応じて置換されている）し、または別のシクロアルキル部分で置換されていてもよい。シクロアルキル部分、基または置換基として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）またはその環状環系内に炭素原子のみを有する他の環式部分が挙げられる。
【００５０】
カルボシクリルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、このカルボシクリルは、このカルボシクリル部分の炭素環式の環系に含まれる炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式（Ｍａｒｋｕｓｈ  ｆｏｒｍｕｌａ）または別の有機部分に結合しているが、ただし、炭素は芳香族炭素ではないものとする。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している場合、そのカルボシクリルは、時にはシクロアルケニル置換基と呼ばれる。カルボシクリル置換基の中の炭素原子の数は、その炭素環式環系の骨格原子の総数で定義される。その数は変動してもよく、典型的に３〜５０、１〜３０または１〜２０の範囲であり、より典型的には、特に明記しない限り、３〜８または３〜６の範囲であり、例えば、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味する。カルボシクリルは、親シクロアルカンまたはシクロアルケンの環原子から１個の水素原子を除去することにより、誘導され得る。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
従って、カルボシクリル置換基、部分または基は代表的に、その炭素環式の環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、エキソもしくはエンドの環二重結合もしくはエンドの環三重結合または両方の組み合わせを含有してもよく、このエンドの環二重結合もしくは三重結合、または両方の組み合わせは、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない。二環式環系は、２個の炭素原子を共有することができ、そして三環式環系は合計３個または４個の炭素原子を共有することができる。いくつかの局面において、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６のカルボシクリルであり、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールについて本明細書中で記載された、１個またはそれより多く、１個〜４個、代表的には１個〜３個、または１個もしくは２個の部分で、そして／あるいは必要に応じた置換基について本明細書中で定義されるような置換基（単数または複数）を含むような他の部分で置換されていてもよく（すなわち、必要に応じて置換される）、そしていくつかの局面において、これは非置換である。他の局面において、シクロアルキル部分、基または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはこの基を包含し、さらに８個以下の炭素原子をその環状環系内に有する他の環状部分を包含するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。炭素原子の数が示されない場合、カルボシクリル部分、基または置換基は、３個〜８個の炭素原子をその炭素環式環系内に有する。
【００５２】
「カルボシクロ」とは、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、上で定義されたような必要に応じて置換されたカルボシクリルであって、そのシクロアルキル環系の別の水素原子が除去されている（すなわち、二価である）ものをいい、そしてＣ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０のカルボシクロ、代表的にはＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２のカルボシクロ、より代表的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６のカルボシクロであり、そしていくつかの局面において、非置換または必要に応じて置換されたＣ３、Ｃ５またはＣ６のカルボシクロである。炭素原子の数が示されない場合、カルボシクロ部分、基または置換基は、３個〜８個の炭素原子をその炭素環式環系内に有する。
【００５３】
いくつかの局面において、この他の水素原子の除去は、シクロアルキルの一価炭素原子からであり、二価炭素原子を提供する。これはいくつかの例において、アルキル部分を炭素環式炭素原子で分断する、スピロ炭素原子である。このような例において、このスピロ炭素原子は、分断されるアルキル部分およびカルボシクロ環系の炭素原子係数に起因し、カルボシクロは、このアルキル部分に組み込まれるように示される。これらの局面において、カルボシクロ部分、基または置換基は、スピロ環系の形態のＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、そしてシクロプロパ−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンタ−１，１−ジイルおよびシクロヘキサ−１，１−ジイル、からなる群より選択されるか、またはＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、もしくは８個以下の炭素原子をその環式環系内に有する他の二価環式部分である。カルボシクロは、飽和または不飽和のカルボシクロであり得、そして／あるいはカルボシクリル部分について記載された様式と同じ様式で、置換または非置換であり得る。不飽和である場合、カルボシクロ部分の１個または両方の一価炭素原子は、同じかもしくは異なる二重結合官能基由来のｓｐ２炭素原子であり得るか、または両方の一価炭素原子は、隣接するかもしくは隣接しないｓｐ３炭素原子であり得る。
【００５４】
「アルケニル」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、１個もしくはそれより多くの二重結合官能基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個またはそれより多くの、代表的には１個、２個もしくは３個のこのような官能基、より代表的には１個のこのような官能基を含む、有機部分、置換基または基をいい、そしていくつかの局面においては、アリール部分もしくは基（例えばフェニル）で置換されていてもよく（すなわち、必要に応じて置換されている）、またはアルキル置換基、部分もしくは基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）ではない限り、非芳香族結合したノルマル、第二級、第三級もしくは環式の炭素原子（すなわち、直鎖、分枝鎖、環式もしくはこれらの任意の組み合わせ）を、ベース部分の一部として含み得る。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個または複数の間にある飽和炭素原子またはこれらの組み合わせと隣接して（すなわち、１，３ブタジエニル部分）または隣接せずに配置された二重結合を有することができるが、ただし、二重結合の環式の、隣接する配置は、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００５５】
アルケニル部分、基または置換基は、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子を含み、ここでこの炭素原子は二価であり、そしてこれが関連する別の有機部分またはマーカッシュ構造に二重結合しているか、あるいは互いに共役している少なくとも２個のｓｐ２炭素原子を含み、ここでこれらのｓｐ２炭素原子のうちの一方は一価であり、そしてこれが関連する別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している。代表的に、アルケニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、このアルケニルは、これが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、このアルケニル部分のアルケン官能基のｓｐ２炭素を介して単結合する。いくつかの局面において、アルケニル部分が特定される場合、種は、本明細書中に記載される、必要に応じて置換されたアルキルまたはカルボシクリルの基、部分または置換基のいずれかに対応するものを包含し、これは、１個またはそれより多くのエンド二重結合を有し、ここでそのｓｐ２炭素原子は一価であり、そして親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することにより誘導される、一価部分である。このような一価部分は、限定されないが、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルにより例示される。いくつかの局面において、用語アルケニルは、ｓｐ２炭素原子のうちの１つが一価である少なくとも１個の二重結合官能基を含む、これらおよび／または他の直鎖、環式および分枝鎖の、全てが炭素を含む部分を包含する。
【００５６】
アルケニル部分の炭素原子の数は、これをアルケニル置換基であると定義するアルケン官能基（単数または複数）のｓｐ２炭素原子の数、およびこれらのｓｐ２炭素の各々に結合している連続した非芳香族炭素原子の総数（このアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の炭素原子、およびこのアルケニル部分に対する任意の必要に応じた置換基由来の炭素原子を含まない）によって同定される。この数は、アルケニル部分の二重結合官能基がマーカッシュ構造に二重結合している（例えば、＝ＣＨ２）場合には、１個〜５０個もしくは１個〜３０個、代表的には１個〜２０個もしくは１個〜１２個、より代表的には１個〜８個、１個〜６個もしくは１個〜４個の炭素原子の範囲であり、またはアルケニル部分の二重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）場合には、２個〜５０個、代表的には２個〜３０個、２個〜２０個もしくは２個〜１２個、より代表的には２個〜８個、２個〜６個もしくは２個〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルとは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが、互いに共役しているｓｐ２炭素原子であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、アルケニル部分を意味し、そしてＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルとは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが、互いに共役しているｓｐ２炭素原子であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、アルケニル部分を意味する。いくつかの局面において、アルケニル置換基または基は、互いに共役している２個のみのｓｐ２炭素を有し、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４のアルケニル部分であり、そして他の局面において、このアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個〜４個またはそれより多くの、代表的には１個〜３個、より代表的には１個もしくは２個の、本明細書中に開示されるような独立して選択される部分で置換されており、この部分としては、必要に応じて置換基について本明細書中で定義されるような置換基が挙げられ、そうではないことが特に記載されない限り、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよび他の任意の部分を除外し、その結果、置換されたアルケニル部分は、非置換アルケニルと比較して、連続した非芳香族炭素原子の数のみが異なり、ここで置換（単数または複数）は、このアルケニル部分の連続したｓｐ２炭素および存在する場合はｓｐ３炭素原子のいずれかで起こり得る。代表的に、アルケニル置換基は、互いに共役している２個のみのｓｐ２炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４のアルケニル部分である。炭素原子の数が示されない場合、アルケニル部分は、２個〜８個の炭素原子を有する。
【００５７】
「アルケニレン」とは、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、アルケニルについて先に記載されたような１個またはそれより多くの二重結合部分を含み、親アルカン中のアルケン官能基の同じかまたは２個の異なるｓｐ２炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される２個のラジカル中心を有する、記載される数の炭素原子の有機部分、置換基または基をいう。いくつかの局面において、アルケニレン部分とは、アルケニルラジカルの二重結合官能基同じかまたは異なるｓｐ２炭素原子から、または異なる二重結合部分由来のｓｐ２炭素から、水素原子が除去されて、ジラジカルを提供している、本明細書中に記載されるようなアルケニルラジカルのアルケニル部分である。代表的に、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−の構造を含むジラジカルを包含し、ここでＸ１は存在しないか、または本明細書中で定義されるような必要に応じて置換された飽和アルキレンであり、これは代表的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、これはより代表的には、非置換である。アルケニレン部分の炭素原子の数は、これをアルケニレン部分として定義するそのアルケン官能基（単数または複数）のｓｐ２炭素原子の数、およびそのｓｐ２炭素の各々に結合している連続した非芳香族炭素原子の総数（このアルケニル部分が可変基として存在している他の部分またはマーカッシュ構造のあらゆる炭素原子を含まない）により同定される。この数は、他に特定されない限り、２個〜５０個または２個〜３０個、代表的には２個〜２０個または２個〜１２個、より代表的には２個〜８個、２個〜６個または２個〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンとは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが互いに共役しているｓｐ２炭素であり、このうちの１個が二価であるか、または両方が一価である、アルケニレン部分を意味し、そしてＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンとは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが互いに共役しているｓｐ２炭素であり、このうちの少なくとも２つがｓｐ２炭素であり、このうちの１個が二価であるか、または両方が一価である、アルケニル部分を意味する。いくつかの局面において、アルケニレン部分は、互いに共役している２個のｓｐ２炭素を有し、この両方のｓｐ２炭素原子が一価である、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４のアルケニレンであり、そしていくつかの局面においては、非置換である。炭素原子の数が示されない場合、アルケニレン部分は、２個〜８個の炭素原子を有し、そして非置換であるか、またはアルケニル部分について記載されるのと同じ様式で置換されている。
【００５８】
「アルキニル」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、１個もしくはそれより多くの三重結合官能基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−部分）、または１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個、またはそれより多くの、代表的には１個、２個、もしくは３個のこのような官能基、より代表的には１個のこのような官能基を含む、有機部分、置換基または基をいい、そしていくつかの局面において、フェニルなどのアリール部分で、あるいはアルキニルの置換基、部分または基が−Ｃ≡ＣＨではない限り、アルケニル部分または結合したノルマル、第二級、第三級もしくは環式の炭素原子（すなわち、直鎖、分枝鎖、環状もしくはこれらの任意の組み合わせ）によって、置換されていてもよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基または置換基は、１個または複数の間にある飽和もしくは不飽和の炭素原子またはこれらの組み合わせと隣接してまたは隣接せずに配置された三重結合を有することができるが、ただし、三重結合の環式の、隣接する配置は、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００５９】
アルキニル部分、基または置換基は、少なくとも２個のｓｐ炭素原子を含み、ここでこれらの炭素原子は、互いに共役しており、そしてこれらのｓｐ炭素原子のうちの１個は、これが関連する別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している。アルキニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、このアルキニルは、これが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、末端アルキン官能基の三重結合した炭素（すなわち、ｓｐ炭素）を介して単結合する。いくつかの局面において、アルキニル部分、基または置換基が特定される場合、種は、本明細書中に記載される、必要に応じて置換されたアルキルまたはカルボシクリルの基、部分または置換基のいずれかに対応するものを包含し、これは、１個またはそれより多くのエンド三重結合を有し、そして親アルキン化合物のｓｐ炭素から水素原子を除去することにより誘導される、一価部分である。このような一価部分は、限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌ、および−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈにより例示される。
【００６０】
アルキニル置換基の炭素原子の数は、これをアルキニル置換基であると定義するアルケン官能基のｓｐ炭素原子の数、およびこれらのｓｐ炭素の各々に結合している連続した非芳香族炭素原子の総数（このアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の炭素原子の炭素原子を含まない）によって同定される。この数は、２個〜５０個、代表的には２個〜３０個、２個〜２０個もしくは２個〜１２個、より代表的には２個〜８個、２個〜６個もしくは２個〜４個の炭素原子の範囲で変わり得、ここで三重結合官能基は、マーカッシュ構造に単結合している（例えば、−ＣＨ≡ＣＨ）。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルとは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが、互いに共役しているｓｐ炭素原子であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、アルキニル部分を意味し、そしてＣ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルとは、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を含み、このうちの少なくとも２つが、互いに共役しているｓｐ炭素原子であり、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、アルキニル部分を意味する。いくつかの局面において、アルキニル置換基または基は、互いに共役している２個のｓｐ炭素を有し、これらの炭素原子のうちの１個が一価である、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４のアルキニル部分であり、そして他の局面において、このアルキニル部分は、非置換である。炭素原子の数が示されない場合、アルキニル部分、基または置換基は、２個〜８個の炭素原子を有する。アルキニル部分は、アルケニル部分について記載されるのと同じ様式で、置換または非置換であるが、ただし、一価ｓｐ炭素での置換は許容されない。
【００６１】
「アリール」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、環ヘテロ原子を有さない、芳香族または縮合芳香族の環系を有する有機部分、置換基または基であって、１個、２個、３個または４個〜６個の芳香環を含むかまたはこれらからなり、これらの芳香環の各々は独立して、必要に応じて置換されており、代表的には１個〜３個の芳香環、より代表的には１個〜２個の芳香環からなり、これらの芳香環の各々は独立して、必要に応じて置換されており、ここでこれらの環は、炭素原子のみからなり、これらの炭素原子は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、代表的には６個、１０個または１４個の電子の、環状に共役した系に関与し、これらの炭素原子のうちのいくつかは、ヘテロ原子との環外共役にさらに関与し得る（交差共役、例えばキノン）、ものをいう。アリール置換基、部分または基は代表的に、６個、８個、１０個、またはそれより多くの連続した芳香族炭素原子から、２４個までの連続した芳香族炭素原子により形成され、Ｃ６〜Ｃ２４アリールを含み、そしていくつかの局面においては、Ｃ６〜Ｃ２０またはＣ６〜Ｃ１２のアリールである。アリール置換基、部分または基は、必要に応じて置換されており、そしていくつかの局面においては、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニルまたは本明細書中に記載される他の部分（別のアリールもしくはヘテロアリールを含めて）について本明細書中で定義されたような、１個、２個、３個、またはそれより多くの、代表的には１個または２個の、独立して選択される置換基で置換されて、ビアリールまたはヘテロビアリール、および本明細書中で定義されるような他の必要に応じた置換基を形成する。他の局面において、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、例えば、フェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルなどである。中性アリール部分の芳香族性は偶数の電子を必要とするので、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されたい。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。
【００６２】
「ヘテロシクリル」とは、この用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、１個またはそれより多くであるが、全てではない骨格炭素原子が、その炭素環式環系内のこれらに結合した水素原子と一緒に、独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合には必要に応じて置換されており、限定されないがＮ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、ＳｉおよびＰが挙げられる）によって置き換えられている、カルボシクリルをいい、ここで２個またはそれより多くの、代表的には２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、互いに隣接していてもよく、または同じ環系内の１個またはそれより多くの炭素原子によって、代表的には１個〜３個の炭素原子によって、分離されていてもよい。これらのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、代表的に、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳである。ヘテロシクリルは代表的に、一価の骨格炭素原子または一価のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を含み、そして合計で１個〜１０個のヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分、代表的には合計で１個〜５個、またはより代表的には合計で１個〜３個、または１個もしくは２個のヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分を含み、ただし、ヘテロシクリル中の複素環式環（単数または複数）のうちのいずれか１つにおいて、これらの骨格原子の全てが、ヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分であるわけではなく（すなわち、少なくとも１個の炭素原子は、各環において、これらの環のうちの１個において置き換えられている少なくとも１個で置き換えられず）、ここで、その環（単数または複数）における、許容される場合に必要に応じて置換される各ヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、独立して、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より選択されるが、但し、いずれか１つの環は、隣接する２つのＯまたはＳ原子を含まない。例示的なヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、複素環と集合的に称され、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ
Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒ  １、３、４、６、７および９；”Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に、Ｖｏｌｕｍｅ  １３、１４、１６、１９および２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２：５５４５−５４７３、特に５５６６−５５７３）に提供されている。
【００６３】
ヘテロシクリルが、マーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用されるとき、そのヘテロシクリルの飽和または部分不飽和の複素環式環が、その複素環式環の炭素原子またはヘテロ原子を介してそれと会合するマーカッシュ構造または他の部分に結合され、ここで、そのような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許されない形式的な酸化状態をもたらさない。その文脈におけるヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルとして定義している複素環式環系の複素環式環が、非芳香族であるが、炭素環式環、アリールまたはヘテロアリール環と縮合してもよく、フェニル（すなわち、ベンゾ）縮合複素環式部分を含む、一価の部分である。
【００６４】
ヘテロシクリルとは、そのシクロアルキル環系の、１個、２個もしくは３個またはそれより多くであるが、全てではない炭素が、その結合している水素の、代表的には１個、２個、３個または４個、より代表的には１個または２個と一緒に、独立してＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合には必要に応じて置換されている）で置き換えられている、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０のカルボシクリル、代表的にはＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２のカルボシクリル、より代表的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６のカルボシクリルであり、従って、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０のヘテロシクリル、代表的にはＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２のヘテロシクリル、より代表的にはＣ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６のヘテロシクリルであり、ここで下付き添え字は、ヘテロシクリルの複素環式環系（単数または複数）の骨格原子（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）の総数を示す。いくつかの局面において、ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されている、０個〜２個のＮ、０個〜２個のＯもしくは０個〜１個のＳ骨格ヘテロ原子またはこれらの何らかの組み合わせを含み、ただし、これらのヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、このヘテロシクリルの複素環式環系中に存在する。ヘテロシクリルは、飽和であっても不飽和であってもよく、そして／または非置換であっても、骨格炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）部分で（ピロリジン−２−オンにおいてのように）、および／もしくは骨格ヘテロ原子において１個もしくは２個のオキソ部分（これらは、存在する例示的なヘテロ原子の必要に応じた置換基である）で置換されて、限定されないが、−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−により例示されるような酸化ヘテロ原子を含んでもよい。完全飽和または部分不飽和のヘテロシクリルは、置換されていてもよく、あるいはアルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、または本明細書中に記載される他の部分（本明細書中で定義されるような必要に応じた置換基を含めて）、または２個、３個もしくはそれより多くの、代表的には１個もしくは２個のこのような置換基の組み合わせで、さらに置換されていてもよい。特定の局面において、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群より選択される。
【００６５】
「ヘテロシクロ」とは、この用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、その一価炭素原子由来の水素原子、異なる骨格原子（炭素原子、もしくは存在する場合には窒素原子）由来の水素原子、または骨格窒素原子由来の電子（許容される場合）が除去されるか、あるいはもはや一価ではない窒素環原子由来の電子が除去されて、結合で置き換えられている（すなわち、これは二価である）、上で定義されたようなヘテロシクリル部分、基または置換基をいう。いくつかの局面において、置き換えられた第二の水素は、親ヘテロシクリルの一価炭素原子の水素であり、従って、スピロ炭素原子を形成する。これは、いくつかの例において、この炭素環式炭素原子でアルキル部分を分断し得る。このような例において、このスピロ炭素原子は、分断されたアルキル部分の炭素原子計数、および複素環式環系の骨格原子計数に寄与し、このヘテロシクロは、このアルキル部分に組み込まれていると示される。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、この用語が単独でまたは別の用語の一部として本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、アリールの芳香環系の１つまたはそれを超えるがすべてではない芳香族の炭素が、ヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアリール部分、アリール基またはアリール置換基をいう。ヘテロアリールは、典型的には、そのヘテロアリール環系の環（単数または複数）に合計１〜４個の骨格ヘテロ原子を含むが、但し、そのヘテロアリールにおけるいずれか１つの環系のすべてではない骨格原子が、許容される場合に必要に応じて置換されるヘテロ原子であり、０〜３個のＮ骨格ヘテロ原子、１〜３個のＮ骨格ヘテロ原子または０〜３個のＮ骨格ヘテロ原子、典型的には、０〜１個のＯ骨格ヘテロ原子および／または０〜１個のＳ骨格ヘテロ原子を有するが、但し、少なくとも１つの骨格ヘテロ原子が存在する。ヘテロアリールは、単環式、二環式または多環式であり得る。多環式ヘテロアリールは、代表的にはＣ５〜Ｃ５０またはＣ５〜Ｃ３０のヘテロアリール、より代表的にはＣ５〜Ｃ２０またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、代表的にはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、そして単環式ヘテロアリールは、代表的にはＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、下付き添え字は、そのヘテロアリールの芳香環系の骨格原子（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）の総数を示している。いくつかの局面において、ヘテロアリールは、親二環式アリール部分の芳香環（単数または複数）の炭素原子のうちの１つの１個、２個、３個、４個またはそれより多く、代表的には１個、２個または３個およびそれらに結合している水素原子が、独立して選択されるヘテロ原子（単数もしくは複数）またはヘテロ原子部分（単数もしくは複数）によって置き換えられている二環式アリール部分、あるいは親単環式アリール部分の芳香環（単数または複数）の炭素原子のうちの１つの１個、２個、３個またはそれより多く、代表的には１個または２個およびそれらに結合している水素原子が、許容される場合に必要に応じて置換される、独立して選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分によって置き換えられている単環式アリール部分であり、ここでこのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、許容される場合に必要に応じて置換され、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳを含むが、但し、その親アリール部分におけるいずれか１つの芳香環系のすべてではない骨格原子が、ヘテロ原子によって置き換えられており、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−（これは、窒素ヘテロ原子が必要に応じて置換されるようなヘテロ原子部分であり、Ｒは、−Ｈ、窒素保護基もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである）によって置き換えられ、または必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールによって置き換えられて、ヘテロビアリールを形成する。他の局面において、親アリール部分の芳香環（単数または複数）の炭素原子のうちの１個、２個または３個、およびこれらに結合している水素原子は、環式共役系を保持する様式で別の有機部分で置換された窒素によって置き換えられている。さらに他の局面において、親アリール部分の芳香族炭素ラジカルは、芳香族窒素ラジカルで置き換えられる。これらの局面のいずれにおいても、その窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのπ結合またはヘテロ原子上の孤立電子対のいずれかを介して共役系に関与している。さらに他の局面において、ヘテロアリールは、本明細書中で定義されるような、その環系が芳香族化されたヘテロシクリルの構造を有する。
【００６７】
典型的には、ヘテロアリールは、いくつかの局面において５員または６員の芳香族複素環系を有する単環式である。５員のヘテロアリールは、その芳香族複素環系内に１〜４個の芳香族炭素原子および必要な数の芳香族ヘテロ原子を含む単環式Ｃ５ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、その芳香族複素環系内に１〜５個の芳香族炭素原子および必要な数の芳香族ヘテロ原子を含む単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールは、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員であるヘテロアリールは、５、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールを含む。
【００６８】
Ｃ５ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールとも称され、許容される場合に、親芳香族複素環化合物（これはいくつかの局面において、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群より選択され）の、骨格芳香族炭素から水素原子を除去するかまたは骨格芳香族ヘテロ原子から電子を除去することによって得られる一価の部分である。他の局面において、この親複素環は、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびトリアゾールからなる群より選択され、そして代表的にはチアゾールまたはオキサゾールであり、より代表的にはチアゾールである。
【００６９】
６員であるＣ６ヘテロアリールは、許容される場合に、親芳香族複素環化合物（これは特定の局面において、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンからなる群より選択される）の芳香族炭素から水素原子を除去するかまたは芳香族ヘテロ原子から電子を除去することによって得られる一価の部分である。ヘテロアリールは、置換されていてもよく、またはアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニルもしくはアルキニルでさらに置換されてもよく、またはアリールもしくは別のヘテロアリールで置換されてヘテロビアリールを形成してもよく、または本明細書中に記載されるような他の部分（本明細書中で定義されるような必要に応じた置換基を含めて）で、または２個、３個もしくはそれより多く、代表的には１個もしくは２個のこのような置換基の組み合わせで、さらに置換されてもよい。
【００７０】
「５員窒素ヘテロアリール」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、その芳香環系に少なくとも１個の窒素原子を含む一価の５員ヘテロ芳香族部分をいい、そして代表的に、単環式ヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合しており、ここでこれらの５員ヘテロ芳香族部分は、１個またはそれより多くの他の独立して選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分（例えばＮ／ＮＨ、ＯまたはＳであり、許容される場合、必要に応じて置換されている）を含む。例示的な５員ヘテロアリーレンとしては、その親複素環がチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびトリアゾールであるもの、そして代表的には、チアゾールまたはオキサゾールであるもの、より代表的にはチアゾールであるものが挙げられる。
【００７１】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、単独でかまたは別の用語の一部として、この用語が本明細書中で使用される場合、アルキル部分に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分（すなわち、（アリール）−アルキル−）をいい、ここでアルキルおよびアリール基は、上に記載されたとおりである。代表的に、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−部分、基または置換基であり、そしてヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−部分、基または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルが、マーカッシュ基（すなわち、置換基）として使用されるとき、その（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分が、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介してそれと会合するマーカッシュ式に結合される。いくつかの局面において、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−、代表的には（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、より代表的には、限定されないがＣ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−により例示される、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−である。（ヘテロ）アリールアルキル−は、非置換であっても、（ヘテロ）アリールおよび／またはアルキル部分について記載されたのと同じ様式で置換されていてもよい。必要に応じて置換されたアリールによって置換されている、本明細書中で定義されるような必要に応じて置換されたアルキル部分はまた、必要に応じて置換されたアリールアルキルでもあり、従って、他に記載されない限り、または文脈によって暗に示されない限り、必要に応じて置換されたアルキルの定義に入る。
【００７２】
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」とは、本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、別の有機部分内で２個の共有結合を形成しており（すなわち、これは二価であり）、その結合がオルト、メタ、またはパラの立体配置である、芳香族またはヘテロ芳香族のジラジカル部分である。アリーレンおよびいくつかのヘテロアリーレンは、本明細書中で定義されるような親アリールまたはヘテロアリールの部分、基または置換基からの、水素原子の除去による二価の種を含む。他のヘテロアリーレンは、水素原子が、親芳香族複素環の２個の異なる芳香族炭素原子から除去されてジラジカル種を形成しているか、または水素原子が芳香族炭素原子もしくはヘテロ原子から、そして別の水素原子もしくは電子が親芳香族複素環の異なる芳香族ヘテロ原子から除去されてジラジカル種を形成している（ここで１個の芳香族炭素原子および１個の芳香族ヘテロ原子は一価であるか、または２個の異なる芳香族ヘテロ原子はそれぞれ一価である）、二価の種である。ヘテロアリーレンは、ヘテロ原子（単数もしくは複数）および／またはヘテロ原子部分（単数もしくは複数）が、親アリーレンの芳香族炭素原子のうちの１個またはそれより多くであるが全てではないものを置き換えているものを、さらに包含する。
【００７３】
必要に応じて残りの位置で置換されている、非限定的な例示的なアリーレンは、下記の構造：
【化１０】
2021536475.tif 000011
に示されるような、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンである。
【００７４】
「５員窒素ヘテロアリーレン」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、単独でまたは別の用語の一部として、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、その芳香環系内に少なくとも１個の窒素原子を含む、二価の５員ヘテロ芳香族部分をいい、そして代表的に、単環式ヘテロアリーレンであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合しており、ここでこの５員ヘテロ芳香族部分は、１つまたはそれより多くの独立して選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分（例えば、Ｎ／ＮＨ、ＯまたはＳであり、許容される場合、必要に応じて置換されている）をさらに含み得る。例示的な５員ヘテロアリーレンとしては、その親複素環がチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびトリアゾールであるもの、そして代表的には、チアゾールまたはオキサゾールであるもの、より代表的にはチアゾールであるものが挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアルキルとは、単独でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、必要に応じて置換された直鎖または分枝鎖の炭化水素であって、完全飽和であるか、または１〜３の不飽和度を含み、そして１個〜１２個の炭素原子および１個〜６個のヘテロ原子、代表的には１個〜５個のヘテロ原子、より代表的には１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分（Ｏ、Ｎ／ＮＨ、ＳｉおよびＳからなる群より選択され、許容される場合、必要に応じて置換されており、そして独立して、Ｎ−オキシド、スルホキシドもしくはスルホンに必要に応じて酸化された各窒素原子および硫黄原子を含むか、またはこれらの窒素原子のうちの１個もしくはそれより多くは、必要に応じて置換または四級化されている）を有する、炭化水素をいう。ヘテロ原子（単数もしくは複数）またはヘテロ原子部分（単数もしくは複数）であるＯ、Ｎ／ＮＨ、Ｓ、および／またはＳｉは、このヘテロアルキル基の任意の内側部分に、またはこのヘテロアルキルの必要に応じて置換されたアルキル基の末端部分に、位置し得る。いくつかの局面において、ヘテロアルキルは、完全飽和であるか、または１の不飽和度を含み、そして１個〜６個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子を含み、そして他の局面においては、このヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３により例示されるように、２個までのヘテロ原子が連続していてよい。
【００７６】
ヘテロアルキルは、典型的には、別段示されないかまたは文脈によって示されない限り、その連続したヘテロ原子（単数または複数）および非芳香族炭素原子の数によって表され、これには、これらのヘテロ原子（単数または複数）に結合した連続した炭素原子（単数または複数）が含まれる。従って、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３は両方とも、Ｃ４−ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２は両方とも、Ｃ５ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、非置換であっても、そのヘテロ原子またはヘテロ原子成分において、本明細書中に記載される部分（本明細書中で定義されるような必要に応じた置換基を含む）のいずれか１つで、および／あるいはそのアルキル成分において、１個〜４個またはこれより多く、代表的には１個〜３個または１個もしくは２個の、独立して選択される本明細書中に記載される部分（本明細書中で定義されるような必要に応じた置換基（単数または複数）を含み、そうではないことが具体的に記載されない限り、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、および別のヘテロアルキルを除外する）で置換されていてもよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。
【００７７】
アミノアルキルとは、本明細書中で使用される場合、アミノアルキルのアルキル部分の炭素原子が、これが関連する別の有機部分への結合のために一価であるが、このアルキル部分の連続した炭素原子の数のみを含む番号付けの記載が異なる、例示的なヘテロアルキルである。
【００７８】
「ヘテロアルキレン」は、単独でまたは別の用語と組み合わせて本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されるがこれらに限定されない二価の部分をもたらすように、親ヘテロアルキルの水素原子またはヘテロ原子電子を除去することによってヘテロアルキル（上で論じられたような）から得られる二価の基を意味する。ヘテロアルキレンの場合、そのヘテロ原子（単数または複数）は、その必要に応じて置換されたアルキレン鎖にとって内部に存在し得るか、またはそのアルキレン鎖の一方もしくは両方の末端を占め得、その結果、これらのヘテロ原子の一方または両方が一価である。ヘテロアルキレンが、リンカー単位の成分であるとき、文脈によって示されないかまたは暗に示されない限り、そのリンカー単位内のその成分の両方の配向が許容される。
【００７９】
「アミノアルキル」は、単独でまたは別の用語と組み合わせて本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、第一級アミン（塩基性窒素がさらに置換されない）をもたらすように、または第二級もしくは第三級アミン（塩基性アミンが、それぞれ１つまたは２つの独立して選択される、上に記載されたような必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル部分によってさらに置換される）をもたらすように、上で定義されたようなアルキレン部分の１つのラジカル末端に結合された塩基性窒素を有する部分、基または置換基をいう。いくつかの局面において、各必要に応じて置換されたアルキル部分は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の局面においては、一方または両方のアルキル部分は、非置換である。さらに他の局面において、アミノアルキルの塩基性窒素は、これらの窒素置換基と一緒になって、塩基性窒素を骨格原子として含む必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを、代表的には窒素含有Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリル（必要に応じて置換されている）の形態で、規定する。アミノアルキルが、マーカッシュ構造への可変基として使用されるとき、そのアミノアルキルのアルキレン部分は、その部分のｓｐ３炭素（これはいくつかの局面において、上述のアルキレンの異なるラジカル末端である）を介して、それと会合するマーカッシュ式に結合される。アミノアルキルは、典型的には、そのアルキレン部分の連続した炭素原子の数によって表される。従って、Ｃ１アミノアルキルは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２により例示されるが、これらに限定されず、Ｃ２アミノアルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２により例示される。
【００８０】
「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」、「必要に応じて置換されているアルキニル」、「必要に応じて置換されているアリールアルキル」、「必要に応じて置換されている複素環」、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル」などの用語は、本明細書で定義または開示されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分または基であって、その置換基、部分もしくは基の水素原子（複数可）が、異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で必要に応じて置き換えられているか、またはこれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを構成する脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子（複数可）が異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で置き換えられることによって分断されているものを指す。いくつかの局面において、アルケン官能基は、アルキル置換基の２つの連続したｓｐ３炭素原子を置き換えるが、但し、そのアルキル部分のラジカル炭素は、置き換えられず、これにより、必要に応じて置換されたアルキルは、不飽和アルキル置換基になる。
【００８１】
前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおける、水素を置き換える必要に応じた置換基は、独立して、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２０フルオロアルコキシおよびアミノ（−ＮＨ２、および一置換、二置換および三置換アミノ基ならびにその保護された誘導体を包含する）からなる群より選択されるか、または−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐおよびそれらの塩からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択されるか、または２つのＲｏｐは、これらの両方が結合しているヘテロ原子と一体となって、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルを規定し；Ｒ’は、水素またはＲｏｐであり、ここで、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールおよび保護基からなる群より選択される。
【００８２】
典型的には、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２およびそれらの塩からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され、ここでＲｏｐは、典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群より選択され；Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基（独立してＲｏｐから選択される）から典型的になる群より選択される。
【００８３】
より典型的には、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基およびそれらの塩からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆであり、Ｒｏｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群より選択され；Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび保護基（独立してＲｏｐから選択される）からなる群より選択される。
【００８４】
いくつかの局面において、存在する必要に応じたアルキル置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）および−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ’およびＲｏｐは、上でＲ’またはＲｏｐ基のいずれか１つに対して定義されたとおりである。それらの局面のいくつかにおいて、Ｒ’および／またはＲｏｐ置換基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるときのように、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。上に記載されたような、アルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、これらの部分の定義に記載される場合があればそれ以外には、同様に置換されるか、または非置換である。
【００８５】
他の局面において、存在する必要に応じたアルキル置換基は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、本明細書中でさらに定義されるような、必要に応じて置換された（ヘテロ）アリールアルキル−を規定し、ここでこのアルキル成分は、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００８６】
「必要に応じて置換されたヘテロ原子」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、官能基または他の有機部分内の、ヘテロ原子またはヘテロ原子部分であって、このヘテロ原子またはヘテロ原子部分がさらに置換されていないか、あるいは一価の炭素原子を有する上記部分（アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび（ヘテロ）アリールアルキル−が挙げられるが、これらに限定されない）のうちのいずれか１つによって置換されているか、あるいは１個または２個の＝Ｏ置換基での置換により酸化されているものをいう。いくつかの局面において、「必要に応じて置換されたヘテロ原子」とは、芳香族または非芳香族の−ＮＨ−部分をいい、これは非置換であるか、または水素原子が上記置換基のうちのいずれか１つによって置き換えられている。他の局面において、「必要に応じて置換されたヘテロ原子」とは、ヘテロ原子の電子が上記置換基のうちのいずれか１つによって置き換えられている、ヘテロアリールの芳香族骨格窒素原子をいう。これらの局面の両方を包含するために、窒素ヘテロ原子またはヘテロ原子部分は時々、必要に応じて置換されたＮ／ＮＨと称される。
【００８７】
従って、いくつかの局面において、窒素原子の存在する必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−からなる群より選択され、これらの用語が本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換されている。他の局面において、窒素原子の存在する必要に応じた置換基は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−（必要に応じて置換されている）からなる群より選択されるか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、からなる群より選択されるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−からなる群より選択される。
【００８８】
いくつかの局面において、存在する必要に応じた置換基は、アルキルおよびアルキレン部分、基または置換基の非環状炭素鎖中の炭素原子を置き換えて、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、そしてこの目的で、代表的に、必要に応じて置換された−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群より選択され、ここで−ＮＨ−は、必要に応じて置換されたヘテロ原子部分であり、ここで置換は、ヘテロ原子部分について先に記載された群から独立して選択される置換基による、その水素原子の置き換えによるものである。
【００８９】
他の局面において、本発明の実施形態によって記載されるような、自壊性スペーサー単位中のＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）スペーサー単位の可変基Ｊ／Ｊ’が、必要に応じて置換された−ＮＨ−である場合、その窒素原子は、その水素原子の置換基での置き換えによって、その窒素孤立電子対の局在を適切に保持するように置換され、その結果、リンカー単位におけるＷ−Ｊ結合（ここでＷはペプチド切断可能単位である）の切断は、必要に応じて置換された窒素原子からなる自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自壊を可能にする。他の局面において、本発明の実施形態により記載されるようなグルクロニド単位Ｗ’とＹとの間のグリコシド結合の可変基Ｅ’が、必要に応じて置換された−ＮＨ−部分である場合、この窒素原子は、置換されている場合、その結合している水素原子が置換基により置き換えられており、これは、その窒素孤立電子対の、グリコシド結合への関与での局在を適切に保持し、その結果、このグリコシド結合の切断の際に、このグルクロニド単位の自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の自壊を可能にし、そしてグリコシダーゼ切断のための認識部位を提供し、その結果、切断は、この結合の自発的加水分解と効果的に競合する。グルクロニド単位において、Ｊ’（これは、リンカー単位（ＬＵ）の残部への結合部位である）は、−Ｏ−、−Ｓ−または必要に応じて置換されたＮＨであり、ここでＪ’からＬＵの残部への結合は、標準的な生理学的条件下で、または標的化された異常細胞の近隣内で、酵素切断にも非酵素切断にも供されない。
【００９０】
「Ｏ連結型部分」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、Ｏ連結型部分の酸素原子を直接介して関連している、マーカッシュ構造または別の有機部分に結合している部分、基または置換基をいう。一価Ｏ連結型部分は、その結合を一価酸素原子を介して有し、そして代表的に、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）（ここでＲｂは−Ｈ、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル（ここでこのシクロアルキル部分は飽和もしくは部分不飽和である）、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、またはＲｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１２アルケニルもしくは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルである）であり、そして一価Ｏ連結型部分は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシであるエーテル基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族エーテル）部分をさらに包含し、ここでこのアルキル部分は、飽和または不飽和である。
【００９１】
他の局面において、一価Ｏ連結型部分は、必要に応じて置換されたフェノキシ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族エーテル）および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群より選択される一価部分であり、ここでＲｂは、代表的に飽和である必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００９２】
さらに他の局面において、Ｏ連結型部分は、−ＯＨ、および飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルエーテル（必要に応じて置換されている）、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（ここでＲｂは代表的に、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはフェニル（必要に応じて置換されている）である）からなる群より選択される一価部分であるか、または−ＯＨおよび／もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（ここでＲｂはフェニルであるか、もしくはＲｂは、必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群より選択される一価部分である）を除外する群から選択されるか、または一価Ｏ連結型部分は、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルエーテル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（ここでＲｂは、非置換の飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換の不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルである）からなる群より選択される非置換Ｏ連結型置換基である。
【００９３】
他の例示的なＯ連結型置換基は、本明細書中に開示されるようなカルバメート、エーテルおよびカーボネートに対する定義によって提供され、ここで、そのカルバメート、エーテルおよびカーボネート官能基の一価の酸素原子が、それと会合するマーカッシュ構造または他の有機部分に結合される。
【００９４】
他の局面において、炭素へのＯ連結型部分は二価であり、そして＝Ｏおよび−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−を包含し、ここでＸおよびＹは独立して、ＳおよびＯであり、そして下付き添え字ｎは、２または３であり、ＸとＹとの両方が結合している炭素を有するスピロ環系を形成する。
【００９５】
「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいい、典型的には、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００９６】
「保護基」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、それが連結している原子または官能基の、望ましくない反応への参加能力を阻止するまたは実質的に減少させる部分をいう。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにおいて提供されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、求電子性の化合物とのこれらの望ましくない反応を最小限に抑えるまたは回避するために時々使用される。またある時には、保護基は、非保護のヘテロ原子の求核性および／または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、−ＯＲＰＲ（式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基である）により与えられ、ヒドロキシルは典型的にはエステル（例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性との干渉を回避し、この目的で、ヒドロキシルは典型的には、限定されないが、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２（式中、ＲＰＲの少なくとも１つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって窒素原子保護基を規定する）などの第一級または第二級アミンに対するものを含む。
【００９７】
保護基は、分子内の他の箇所で、および所望する場合、新しく形成された分子の精製中に所望の化学転換を生じさせるために必要とされる反応条件下で、望ましくない副反応および／または保護基の早期の損失を阻止または実質的に回避することが可能であり、その新しく形成された分子の構造または立体化学的統合性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる場合、保護基のために適切である。いくつかの局面において、適切な保護基は、官能基の保護に対して以前に記述されたものである。他の局面において、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。例えば、チューブバリン化合物の非環式または環式の塩基性単位の塩基性窒素原子のために適切な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの、酸不安定なカルバメート保護基である。
【００９８】
「エステル」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、エステル官能基を定義する−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−との構造を有する、置換基、部分または基をいい、ここで、その構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に直接接続されず、それと会合する有機部分の水素または別の炭素原子に直接接続されており、その一価の酸素原子は、ラクトンを提供するように、異なる炭素原子で同じ有機部分に結合されるか、またはマーカッシュ構造もしくは他の何らかの有機部分に結合される。典型的には、エステルは、エステル官能基に加えて、１個〜５０個の炭素原子、典型的には、１個〜２０個の炭素原子またはより典型的には、１個〜８個、１個〜６個または１個〜４個の炭素原子、および０個〜１０個、独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉであるが、通常Ｏ、ＳおよびＮ）、典型的には０個〜２個のヘテロ原子を含む有機部分を含むか、またはそれらからなり、ここで、その有機部分は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に（すなわち、エステル官能基を介して）結合されることにより、有機部分−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−有機部分の式を有する構造を提供する。
【００９９】
エステルが、それが会合するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基であるとき、その置換基は、エステル官能基の一価の酸素原子を介して、この構造または他の有機部分に結合され、その結果、これは一価Ｏ連結型置換基であり、これは時々、アシルオキシと称される。そのような場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合される有機部分は、代表的には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、または例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基を有する、これらのうちのいずれか１つの置換誘導体であり、より代表的には、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または例えば１個、２個もしくは３個の置換基を有する、これらのうちのいずれか１つの置換誘導体であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、もしくはフェニル、または例えば１個もしくは２個の置換基を有するこれらのうちのいずれか１つの置換誘導体であり、ここで各独立して選択される置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書中で定義されるとおりであるか、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０１００】
例示的なエステルは、例として、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルおよび安息香酸エステルであるがこれらに限定されないか、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂとの構造（ここで、Ｒｂは、アシルオキシＯ連結型置換基に対して定義されたとおりであり、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、２−メチル−プロパ−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、およびビニルからなる群より選択される）を有する。
【０１０１】
「エーテル」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、カルボニル部分に結合されていない１、２、３、４個またはそれを超える、典型的には１または２個の、−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分を含む有機部分、有機基または有機置換基をいい、ここで、２つの−Ｏ−部分は、互いに対してすぐ隣に存在していない（すなわち、直接結合していない）。典型的には、エーテルは、−Ｏ−有機部分の式（式中、有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に対して記載されるとおりであり、例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であるか、または必要に応じて置換されたアルキル基について本明細書中に記載されるとおりである）を含む。エーテルが、これが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として記載される場合、このエーテル官能基の酸素は、これが関連しているマーカッシュ式に結合しており、そして時々、「アルコキシ」基と記載され、これは、例示的なＯ連結型置換基である。いくつかの局面において、エーテルＯ連結型置換基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシであって、必要に応じて１個、２個、３個または４個、代表的には１個、２個または３個の置換基で置換されているものであり、そして他の局面においては、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであって、必要に応じて１個または２個の置換基で置換されているものであり、ここで各独立して選択される置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書中で定義されるとおりであり、そしてさらに他の局面においては、エーテルＯ連結型置換基は、非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシおよびアリルオキシ（すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２））である。
【０１０２】
「アミド」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２の構造を有し、これには他のヘテロ原子がカルボニル炭素に直接していない、必要に応じて置換された官能基を有する部分をいい、ここで各Ｒｃは独立して、水素、保護基または独立して選択される有機部分であり、そしてＲは、水素または有機部分であり、ここでＲｃから独立して選択される有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書中に記載されるとおりであるか（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−有機部分もしくは有機部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２）、または必要に応じて置換されたアルキル基について本明細書中に記載されるとおりである。アミドが、これが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分に対する置換基または可変基として列挙される場合、そのアミド官能基のアミド窒素原子またはカルボニル炭素原子が、その構造または他の有機部分に結合される。アミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と、第一級または第二級アミンを含有する分子とを縮合させることによって調製される。代わりに、いくつかの局面において、カルボン酸含有分子の活性化したエステルを介して進行する、ペプチド合成の技術分野で周知のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介したアミド結合の例示的な調製が、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ（２００６年）「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｂｏｄａｎｓｋｙ（１９８８年）「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；Ｆｒｉｎｋｉｎ，Ｍ．ら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７４年）４３巻：４１９〜４４３頁において提供されている。活性化したカルボン酸の調製に使用される試薬は、Ｈａｎら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｅｔ．（２００４年）６０巻：２４４７〜２４７６頁において提供されている。
【０１０３】
従って、いくつかの局面において、アミドは、カルボン酸をアミンと、カップリング剤の存在下で反応させることにより調製される。本明細書中で使用される場合、「カップリング剤の存在下で」は、このカルボン酸をカップリング剤と接触させ、これによって、この酸をその活性化誘導体（例えば、活性化エステルまたは混合無水物）に転換し、得られた酸の活性化誘導体の単離ありまたはなしで、その後または同時に、得られた活性化誘導体をこのアミンと接触させることを含む。いくつかの例において、活性化誘導体は、インサイチュで調製される。他の例において、活性化誘導体は、任意の望ましくない不純物を除去するために、単離され得る。
【０１０４】
「カーボネート」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する官能基を含む置換基、部分または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に結合した有機部分を含み、その有機部分は、エステル官能基に結合された有機部分（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）について本明細書中に記載されるとおりである。カーボネートが、これが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基であると記載されるとき、そのカーボネート官能基の一価の酸素原子の一方が、それと会合するこの構造または他の有機部分に結合され、他方が、エステル官能基に結合された有機部分に対して先に記載されたような別の有機部分の炭素原子に結合されるか、または必要に応じて置換されたアルキル基について本明細書中に記載されるとおりである。そのような場合、カーボネートは、例示的なＯ連結型置換基である。
【０１０５】
「カルバメート」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換されたアルキル）−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（必要に応じて置換されたアルキル）２によって表される必要に応じて置換されたカルバメート官能基構造を含む置換基、部分または基を意味し、ここで、その独立して選択される必要に応じて置換されたアルキルは、例示的なカルバメート官能基置換基であり、そして代表的に、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、より代表的には、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで各Ｒｃは、独立して選択され、独立して選択されるＲｃは、水素、保護基または有機部分であり、その有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分について（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−有機部分もしくは有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２により）本明細書中に記載されるとおりであるか、または必要に応じて置換されたアルキル基について本明細書中に記載されるとおりである。典型的には、カルバメート基は、Ｒｃから独立して選択される有機部分をさらに含み、その有機部分は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−構造を介して結合されるエステル官能基に結合される有機部分（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）について本明細書中に記載されるとおりであり、得られる構造は、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−有機部分との式を有する。カルバメートが、これが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基であると記載される場合、カルバメート官能基の一価の酸素（Ｏ連結型）または窒素（Ｎ連結型）が、そのマーカッシュ式または有機部分に結合される。カルバメート置換基の結合は、明示的に示される（ＮまたはＯ連結型）か、またはこの置換基について言及している文脈において暗に意味される。本明細書中に記載されるＯ連結型カルバメートは、例示的な一価のＯ連結型置換基である。
【０１０６】
「チューブリシン薬物」または「チューブリシン化合物」とは、本明細書中で使用される場合、細胞傷害活性、細胞分裂抑制活性、または抗炎症活性を有するペプチドベースのチューブリン破壊剤であり、１個の天然または非天然アミノ酸成分、および３個の他の非天然アミノ酸成分からなり、ここでこれらの非天然成分のうちの１個は、中心の５員または６員ヘテロアリーレン部分により特徴付けられ、そして別の非天然成分は、第三級アミンを提供し、これは、標的化剤と結合して、四級化アミンの形態のリガンド薬物結合体（ＬＤＣ）を形成するために使用され得、その結果、このチューブリシン薬物が四級化薬物単位になる。
【０１０７】
チューブリシン化合物は一般に、ＤＧまたはＤＨ：
【化１１】
2021536475.tif 000012
【０１０８】
の構造を有し、ここで真っ直ぐな破線は、必要に応じた二重結合を示し、湾曲した破線は、必要に応じた環化を示し、円で囲んだＡｒは、チューブリシン炭素骨格中で１，３−置換され、必要に応じて他の箇所で置換されている、アリーレンまたはヘテロアリーレンを示し、ここでこのアリーレンまたはヘテロアリーレンならびに他の可変基は、本明細書中の実施形態で定義されるとおりである。
【０１０９】
天然に存在するチューブリシン化合物は、ＤＧ−６の構造
【化１２】
2021536475.tif 000013
【０１１０】
を有し、そして垂直な破線により示されるように、４つのアミノ酸サブユニット（Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、チューブバリン（Ｔｕｖ）、およびチューブフェニルアラニン（Ｔｕｐ、Ｒ７Ａが水素である場合）またはチューブチロシン（Ｔｕｔ、Ｒ７Ａが−ＯＨである場合）のいずれかと名称が記載される）に好都合に分割される。約１０種類の天然に存在するチューブリシンが現在公知であり、これらはチューブリシンＡ−Ｉ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと命名されており、これらの構造は、チューブリシンベースの四級化薬物単位の実施形態において規定される、構造ＤＧ−６についての可変基によって示されている。
【０１１１】
プレチューブリシン（ｐｒｅｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）は一般に、構造ＤＧ、ＤＧ−６、またはＤＨを有し、ここでＲ３は−ＣＨ３であり、そしてＲ２Ａは水素である。そしてデスメチルチューブリシンは、ＤＧ、ＤＧ−６、またはＤＨの構造を有し、ここでＲ３は水素であり、そしてＲ３が水素であり、そして他の可変基はチューブリシンについて記載されるとおりである、チューブリシンベースの四級化薬物単位の実施形態によって与えられる、他のチューブリシン構造を含む。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは、必要に応じて、チューブリシンの定義に含まれる。
【０１１２】
チューブリシンベースの四級化薬物単位の実施形態における、構造ＤＧ、ＤＧ−６、ＤＨ、および本明細書中に記載される他のチューブリシン構造において、示される（†）窒素原子は、このような構造がリガンド薬物結合体、薬物リンカー化合物またはその前駆体に、四級化チューブリシン薬物単位として対応するかまたは組み込まれる場合に、四級化される部位である。代表的に、Ｄ＋の四級化部分は、チューブリシン化合物の第四級アミン含有Ｎ−末端成分の窒素原子の、自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分のベンジル炭素への共有結合から生じる。
【０１１３】
「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、化合物の薬学的に受容可能な有機塩または無機塩を指す。化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、従ってこのアミノ基を用いて酸付加塩を形成することができる。例示的な塩として、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。
【０１１４】
薬学的に受容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの、別の分子の組み込みを包含し得る。対イオンは代表的に、親化合物に導入される電荷を安定化させる、有機部分または無機部分である。薬学的に受容可能な塩は、１個または１個より多くの荷電原子を、その構造に有する。複数の荷電原子が薬学的に受容可能な塩の一部である例において、代表的に、複数の対イオンが存在するか、または多価に荷電した１個の対イオンが存在する。従って、薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれより多くの荷電原子、および１個またはそれより多くの対イオンを有し得る。代表的に、四級化チューブリシン薬物単位は、薬学的に受容可能な塩形態である。これらの局面において、四級化チューブリシン薬物単位のＮ−末端成分の四級化窒素は、薬学的に受容可能な対イオンと会合しており、そして他の局面において、Ｃ−末端成分のカルボン酸もまた、イオン化形態で存在して、薬学的に受容可能な対イオンと会合している。
【０１１５】
典型的には、薬学的に受容可能な塩は、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２年に記載されているものから選択される。塩の選択は、薬物製品が示さなければならない特性に依存し、この特性は、意図される投与経路（複数可）に応じた様々なｐＨ値での十分な水性溶解度、取扱いならびに促進条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を判定するため）で化学的および固体安定性を判定することによる必要とされる貯蔵寿命に適切な、流れ特性ならびに低い吸湿性（すなわち、水吸収対相対湿度）を有する、結晶化度を含む。
【０１１６】
「抗体」は、本明細書で使用する場合、最も幅広い意味で使用され、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性の抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示すその抗原結合フラグメントを具体的に網羅するが、ただし、抗体フラグメントは、所望の数の四量化薬物−リンカー部分に対する必要な数の結合部位を有するものとする。天然の形態の抗体は、テトラマーであり、そして代表的に、各対が１つの軽鎖および１つの重鎖を有する、２つの同一の対のイムノグロブリン鎖からなる。各対において、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一緒になって、抗原への結合の主な原因となる。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断される枠組み領域からなる。いくつかの局面において、定常領域は、免疫系により認識され、そして免疫系と相互作用し（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）、これによって、エフェクター機能を発揮する。抗体には、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）またはこれらのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）が含まれる。抗体は、任意の適切な種に由来する。いくつかの局面において、抗体は、ヒト起源またはマウス起源である。このような抗体としては、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体が挙げられる。抗体またはその抗体フラグメントは、本発明のリガンド薬物結合体に抗体リガンド単位として対応するか、または組み込まれる、例示的な標的化剤である。
【０１１７】
一部の局面において、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激された哺乳動物細胞（これらは例示的な異常細胞である）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、エピトープは、正常細胞とは対照的に、異常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞でより特徴的であり、または、異常細胞の部位に局在しない正常細胞とは対照的に、異常細胞の付近の正常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞の付近の正常細胞でより特徴的である。これらの局面において、哺乳動物細胞は典型的にはヒト細胞である。リガンド単位に組み込まれる抗体の他の局面は、リガンド薬物結合体についての実施形態によって記載されている。
【０１１８】
「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、微量に存在し得る、起こり得る天然由来の突然変異および／またはグリコシル化パターンの差異を除いて、集団をなす個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原性部位に方向づけられている。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得たものであるという抗体の性質を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると解釈されてはならない。
【０１１９】
「リガンド薬物結合体」または「ＬＤＣ」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、標的化剤に対応するかまたは組み込まれるリガンド単位（Ｌ）、およびチューブリシン化合物に組み込まれるかまたは構造が対応する四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）からなる構造物をいい、ここでＬおよびＤ＋は、リンカー単位（ＬＵ）を介して互いに結合しており、ここでこのリガンド薬物結合体は、標的化される部分に、その標的化リガンド単位を介して選択的に結合する。いくつかの例において、用語リガンド薬物結合体は、各リガンド単位に結合しているＤ＋単位の数および／またはＤ＋単位が結合しているリガンド単位上の位置が主に異なる、複数の個々の結合体化合物（すなわち、組成物）である。他の例において、用語リガンド薬物結合体は、この組成物の個々のメンバーまたは化合物に適用される。下で定義されるような、抗体薬物結合体は、リガンド薬物結合体の１つの種類であり、そのリガンド単位が、抗体またはその抗原結合フラグメントのリガンド単位であるものである。リガンド薬物結合体は、Ｌ−（ＬＲ−Ｂｂ−（Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋）ｎ）ｐの一般式を有し、ここでＬＲは、ＬＳＳ／ＬＳまたは他の一次リンカーであり、これは、Ｌｂ含有部分を有し、これは、他の可変基と一緒に、他の箇所で定義される。
【０１２０】
「抗体薬物結合体」または「ＡＤＣ」とは、この用語が本明細書中で使用される場合、四級化チューブリシン薬物単位に、介在するリンカー単位を介して共有結合している、抗体残基またはその抗原結合フラグメント（いくつかの局面において、抗体リガンド単位と称される）をいう。時々、この用語は、モノクローナル抗体について先に記載されたような順序およびグリコシル化パターンの変動が可能である、同じＤ＋、リンカー単位およびリガンド単位、またはポリクローナル抗体について代表的に見出されるような実質的に同じ抗体リガンド単位を有する、結合体化合物の集合体（すなわち、集団または複数）をいい、これらはいくつかの局面において、各抗体残基に結合している四級化チューブリシン薬物リンカー部分の、可変の負荷および／または分布を有する（例えば、複数のこのような化合物中の任意の２つの抗体薬物結合体化合物の四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）の数が同じであるが、標的部分へのこれらの結合部位の位置が異なる場合など）。これらの例において、抗体薬物結合体は、結合体化合物の平均薬物負荷によって記載される。抗体薬物結合体組成物における、抗体リガンド単位またはその抗原結合フラグメントあたりの四級化薬物単位の平均数（すなわち、抗体薬物結合体化合物の集団についての平均数であり、これは、いくつかの局面において、その集団中に存在する抗体薬物結合体化合物の各々における抗体リガンド単位上の結合した四級化チューブリシン薬物単位の数、および／またはそれらの位置が、主として異なる）。これに関連して、ｐは、約２〜約２４、または約２〜約２０の範囲の数であり、そして代表的には、約２、約４、約８、約１０または約１２の数である。他の関連で、ｐは、抗体薬物結合体化合物の集団内の抗体薬物結合体の１個の抗体リガンド単位に共有結合している四級化チューブリシン薬物単位の数を表し、ここでこの集団の化合物は、いくつかの局面において、結合した四級化チューブリシン薬物単位の数および／または位置が主として異なる。これに関連して、ｐは、ｐ’と表され、そして１〜２４または１〜２０、代表的には１〜１２または１〜１０、そしてより代表的には１〜８の範囲の整数である。他の局面において、抗体標的化剤の利用可能な反応性官能基の本質的に全てが、四級化薬物単位への結合のための共有結合を形成し、これは、最大数の四級化薬物リンカー部分に結合した抗体リガンド単位を提供し、その結果、抗体薬物結合体組成物のｐの値は、この組成物の抗体薬物結合体化合物の各ｐ’の値についてと同じであるか、またはほぼ同じであり、その結果、より低いｐ’の値を有する抗体薬物結合体化合物が、存在する場合には、少量のみ存在し、この存在は、電気泳動または適切なクロマトグラフィー法（例えば、ＨＩＣ、逆相ＨＰＬＣもしくはサイズ排除クロマトグラフィー）を使用して、検出される。
【０１２１】
結合反応からの調製物中の抗体リガンド単位あたりの四級化チューブリシン薬物単位の平均数は、いくつかの局面において、上記のような従来のクロマトグラフィー手段を、質量分析検出を組み合わせることによって、特徴付けられる。他の局面において、結合体化合物の量的分布は、ｐ’の値の観点で決定される。これらの例において、ｐ’が抗体薬物結合体組成物からの、他のＤ＋負荷を有するものからの特定の値である、均質な抗体薬物結合体化合物の分離、精製および特徴付けは、上記クロマトグラフィー法などの手段によって、達成できる。
【０１２２】
「薬物リンカー化合物」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、一次リンカー、存在する必要に応じた二次リンカー、および四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）を有する化合物をいい、ここでこの一次リンカーは、リガンド共有結合前駆体（Ｌｂ’）部分からなり、これは、標的化剤と反応して、Ｌｂとリガンド単位との間に共有結合を形成することが可能であり、このリガンド単位は、この標的化剤を組み込むかまたはこの標的化剤に対応する。薬物リンカー化合物は、ＬＲ−（Ｂｂ−（Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋）ｎ）ｐの一般式を有し、この一般式について、可変基は他の箇所に定義されており、ここでＬＲは、いくつかの局面においてはＬＳＳであり、そしてときどき、それぞれＬＲ’およびＬＳＳ’と示されて、これらがリガンド薬物結合体におけるＬＲおよびＬＳＳへの前駆体であることを明示的に示す。
【０１２３】
「選択的および結合する」および「選択的に結合する」とは、これらの用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、同族の標的化される抗原と免疫学的に選択的かつ特異的な様式で結合できるが、数多くの他の抗原とは結合しない、抗体薬物結合体における標的化される部分としての、抗体、その抗原結合フラグメントまたは抗体リガンド単位をいう。典型的には、抗体またはその抗原結合フラグメントは、標的化される抗原に少なくとも約１×１０−７Ｍ、好ましくは、約１×１０−８Ｍ〜１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍまたは１×１０−１１Ｍの親和性で結合し、密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対する親和性よりも少なくとも２倍高い親和性でその所定の抗原に結合し、ここで、前記親和性は、抗体またはその抗原結合フラグメントが、リガンド薬物結合体に対応するか、または抗体リガンド単位としてリガンド薬物結合体に組み込まれているとき、実質的に保持される。
【０１２４】
「標的化剤」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、標的化される部分への選択的な結合が可能であり、かつリガンド薬物結合体にリガンド単位として組み込まれているとき、またはリガンド薬物結合体のリガンド単位が標的化剤と構造的に対応しているかまたはこの標的化剤の構造を組み込んでおり、そのリガンド単位が結合体の標的化部分であるとき、その能力を実質的に保持している、作用物質をいう。いくつかの局面において、標的化剤は、異常細胞に特徴的であるか、または正常細胞と比較してより高いコピー数で異常細胞上に存在する、近接可能な抗原に選択的かつ特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、あるいは免疫選択的な細胞傷害性を達成する程度まで（これは、認容可能な治療指数と解釈されるべきである）これらの細胞が見出される周囲環境に特定のものである、近接可能な抗原である。他の局面において、標的化剤は、異常細胞に特徴的であるかまたはそれらの細胞上により多く存在している接近可能なレセプター、あるいは異常細胞が見られる周辺の環境の細胞に特有の接近可能なレセプターに特異的に結合するレセプターリガンドである。典型的には、標的化剤は、異常な哺乳動物細胞の標的化される部分、より典型的には、異常なヒト細胞の標的化される部分に選択的に結合する本明細書中で定義されるような抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０１２５】
「標的化される部分」とは、本明細書中で定義される場合、非結合形態の標的化剤によって、またはリガンド薬物結合体の標的化部分（これは、標的化剤に対応するかもしくは組み込む結合体のリガンド単位である）によって、特異的に認識される部分である。いくつかの局面において、標的化される部分は、異常細胞の内部、表面または近隣に存在し、そして代表的に、正常細胞と比較して、異常細胞により大きい存在度もしくはコピー数で存在するか、または十分な程度まで異常細胞が存在しない正常細胞の環境と比較して、異常細胞の環境においてより大きい存在度もしくはコピー数で存在することにより、免疫選択的細胞傷害性を提供し、これは、認容可能な治療指数と解釈されるべきである。いくつかの局面において、標的化される部分は、抗体による選択的かつ特異的な結合のために接近可能な抗原であり、その抗体は、リガンド薬物結合体組成物またはその化合物の抗体リガンド単位として組み込まれているかまたは対応している、例示的な標的化剤である。他の局面において、標的化される部分は、細胞外で接近可能な細胞膜レセプターに対するリガンドの標的化部分であり、その細胞膜レセプターは、そのレセプターリガンドを組み込んでいるかまたはそのレセプターリガンドと構造的に対応しているリガンド薬物結合体もしくはその化合物のリガンド単位によって提供される同族の標的化部分が結合すると内部移行され得るか、または細胞表面レセプターの結合の後にリガンド薬物結合体化合物の受動輸送または促進性輸送が可能である。これらの例のうちのいくつかにおいて、標的化される部分は、異常な哺乳動物細胞上、またはそのような異常細胞の環境に特徴的な哺乳動物細胞上に存在する。これらの例のうちの他のものにおいて、標的化される部分は、異常な哺乳動物細胞の抗原、より典型的には、異常なヒト細胞の標的化される部分である。
【０１２６】
「抗原」とは、結合していない抗体もしくはその抗原結合フラグメントに、またはこの抗体もしくはその抗原結合フラグメントに対応するかもしくは組み込む抗体リガンド単位を含む抗体薬物結合体に、選択的に結合することが可能である実体である。いくつかの局面において、抗原は、異常細胞に局在していない正常細胞と比較して、異常細胞によって優先的に提示される、細胞外から近接可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物であり、そしてより頻繁には、細胞表面糖タンパク質である。ある場合には、抗原を有する異常細胞は、哺乳動物における過剰増殖細胞である。他の場合には、抗原を有する異常細胞は、哺乳動物における過剰活性化免疫細胞である。さらに他の局面において、特異的に結合した抗原は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の不在下で正常細胞により典型的に経験される環境とは対照的に、哺乳動物においてこのような異常細胞の特定の環境に存在する。また他の局面において、細胞表面抗原は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）化合物の選択的結合後に内在化が可能であり、そして過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞がこのような異常細胞の不在下で見出される環境に特有である近傍の細胞に伴う。抗原は、抗体薬物結合体の、例示的な標的化される部分であり、ここでその標的化抗体リガンド単位は、標的化される抗原を優先的に認識し、従って、この抗原への選択的結合が可能である、抗体またはその抗原結合フラグメントに対応するかまたはこれを組み込む。
【０１２７】
本発明のＡＤＣに細胞表面から近接可能ながん細胞に関連する抗原としては、例として、限定されないが、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０およびＣＤ３３が挙げられる。
【０１２８】
「標的細胞」、「標的化される細胞」または同様の用語は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体が、異常細胞の増殖または他の望まれない活性を阻害するために相互作用するようにデザインされた、意図される細胞である。いくつかの局面において、標的化される細胞は、過剰に増殖する細胞または過剰に活性化された免疫細胞であり、これらは、例示的な異常細胞である。典型的には、それらの異常細胞は、哺乳動物細胞、より典型的には、ヒト細胞である。他の局面において、標的化される細胞は、異常細胞の近傍に存在し、これにより、それらの近くの細胞に対するリガンド薬物結合体の作用は、異常細胞に対して、意図される効果を及ぼす。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常な血管構造に特徴的な上皮細胞であり得る。リガンド薬物結合体によるそれらの血管細胞の標的化は、これらの細胞に対して細胞傷害効果または細胞分裂抑制効果を間接的に及ぼし、すように、腫瘍の近くの異常細胞への栄養の送達の阻害をもたらすと考えられている。このような阻害は、異常細胞に対して細胞傷害効果または細胞分裂抑制効果を間接的に有し、そしてまた、四級化薬物単位のチューブリシン化合物としての放出の後、近くの異常細胞に対して直接的な細胞傷害効果または細胞分裂抑制効果を有する（すなわち、巻き添え効果）。
【０１２９】
「リガンド単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体の成分であり、そしてこの結合体の標的化部分であり、これは、その同族の標的化される部分に選択的に結合することが可能であり、そして標的化される部分を優先的に認識する標的化剤を組み込むか、またはその構造に対応する。リガンド単位（Ｌ）としては、レセプターリガンド、細胞表面抗原に対する抗体およびトランスポーター基質由来のリガンド単位が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの局面において、リガンド薬物結合体組成物の結合体化合物によって結合されるべきレセプター、抗原またはトランスポーターは、正常細胞と比較して、異常細胞においてより大きい存在度で存在し、これによって免疫選択的細胞傷害性を及ぼし、これは、認容可能な治療指数と解釈されるべきである。他の局面において、この組成物のリガンド薬物結合体化合物によって結合されるべきレセプター、抗原またはトランスポーターは、異常細胞の部位から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞の近隣の正常細胞において、より大きい存在度で存在し、これによって、このリガンド薬物結合体化合物からのＤ＋の放出のときに、近くにある異常細胞をチューブリシン化合物に選択的に曝露する。抗体リガンド単位を含むリガンド単位の様々な局面は、本発明の実施形態によって本明細書中にさらに説明される。
【０１３０】
「リンカー単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）とリガンド単位（Ｌ）（これらの用語は、本明細書中で定義されるとおりである）との間に介在しており、それらに共有結合されている、リガンド薬物結合体における有機部分をいう。リンカー単位（ＬＵ）は、その単位の必須の成分である一次リンカー（ＬＲ）、および存在し、リガンド薬物結合体化合物の四級化薬物リンカー部分内でＬＲとＤ＋との間を、または薬物リンカー化合物内のＤ＋とＬＲとの間を介在している、必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）（後者の場合、これがリガンド薬物結合体のＬＲの前駆体であることを明示的に示すために、ＬＲ’と表され得る）を含む。いくつかの局面において、ＬＲは、スクシンイミド（Ｍ２）またはコハク酸アミド（Ｍ３）部分を含み、そして時々、ＬＲがＬＳＳまたはＬＳである場合、塩基性単位（非環式または環式）を、リガンド薬物結合体化合物のリンカー単位内にさらに含み、そして他の局面において、一次リンカーは、マレイミド（Ｍ１）部分を薬物リンカー化合物に含み、そして時々、ＬＲ’がＬＳＳ’である場合、保護またはプロトン化された塩基性単位（非環式または環式）をさらに含む。薬物リンカー化合物は、本明細書中に記載される場合、時々、マレイミド（Ｍ１）部分を含むので、標的化剤の結合（これはリガンド単位（Ｌ）をもたらす）は、このような薬物リンカー化合物に対して、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子を介して、Ｍ１のマレイミド環系のその硫黄原子のマイケル付加によって起こる。標的化剤が抗体またはその抗原結合フラグメントである場合、この反応性チオール官能基は、いくつかの局面において、ジスルフィド結合還元からもたらされる抗体のシステインチオール、および／またはネイティブ抗体アミノ酸残基の他の化学修飾、および／または遺伝子操作による導入により提供される。その付加の結果として、リガンド薬物結合体化合物のリンカー単位は、チオ置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分を含む。リンカー単位が塩基性単位を含む場合、この非環式または環式の塩基性単位が、自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）（リガンド薬物結合体内のＬＲが、ＬＳＳである）の部分として存在することに起因する、制御された条件下でのその環系のその後の加水分解は、本明細書中にさらに記載されるような自己安定化したリンカー（ＬＳ）の成分であるコハク酸アミド（Ｍ３）部分をもたらす。結果として、リガンド薬物結合体化合物におけるＬＳＳは加水分解されて、ＬＳＳとしてのＬＲはＬＳになる。その加水分解は、スクシンイミド環系と適切に近接している本明細書中にさらに記載されるような塩基性単位（ＢＵ）のおかげで制御可能である。塩基性単位がＬＲに存在しない場合、このスクシンイミド部分の加水分解は依然として起こり得るが、制御されない様式で起こり得る。
【０１３１】
「一次リンカー」とは、この用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体のためのリガンド単位への結合部位を提供し、そして薬物リンカー化合物においては、この結合を提供することが可能である、リンカー単位（ＬＵ）の必要な成分をいう。いくつかの局面において、一次リンカーは、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物における自己安定する（ＬＳＳ）リンカーであり、そして他の局面においては、本明細書中にさらに記載されるように、リガンド薬物結合体における自己安定化した（ＬＳ）リンカーである。薬物リンカー化合物またはリガンド薬物結合体におけるＬＳＳ一次リンカーは、それぞれ塩基性単位の近くのマレイミド（Ｍ１）部分またはスクシンイミド（Ｍ２）部分により特徴付けられ、一方で、リガンド薬物結合体組成物またはその化合物におけるＬＳ一次リンカーは、塩基性単位の近くのコハク酸アミド（Ｍ３）部分により特徴付けられる。本発明のＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーはまた、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミド環系もしくはスクシンイミド環系のイミド窒素、またはＭ３のアミド窒素に結合するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分によって特徴付けられ、ここでこのアルキレン部分は、いくつかの局面において、非環式塩基性単位により置換されており、そして必要に応じた置換基によってさらに置換され得るか、または他の局面において、必要に応じて置換された環式塩基性単位を組み込む。塩基性単位を含まない一次リンカーもまた、Ｍ１またはＭ２のマレイミド環系またはスクシンイミド環系のイミド窒素に結合したＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を含み得る。ＬＳＳ一次リンカーを有する薬物リンカー化合物は代表的に、一般にＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋として表され、一方で、ＬＳＳ一次リンカーを有するリガンド薬物結合体は代表的に、一般にＬ−（ＬＳＳ−ＬＯ−Ｄ＋）ｐとして表され、そしてＬＳ一次リンカーを有するものは代表的に、一般にＬ−（ＬＳ−ＬＯ−Ｄ＋）ｐとして表され、ここで可変基は、本明細書中で先に定義されたとおりである。
【０１３２】
ＬＳＳ（これは時々、薬物リンカー化合物におけるリガンド薬物結合体のＬＳＳの前駆体であることを明示的に示すために、ＬＳＳ’と示される）または他のＭ１含有一次リンカーのマレイミド（Ｍ１）部分は、標的化剤のチオール官能基と反応して、リガンド薬物結合体の一次リンカーにおいてチオ置換スクシンイミド部分（Ｍ２）を形成することができ、ここで、そのチオ置換基は、標的化剤を組み込んでいるかまたはその構造に対応しているリガンド単位であり、そのリガンド単位は、標的化剤のチオール官能基の１つ由来の硫黄原子を介してＭ２に結合されている。その反応の結果として、標的化剤は、リガンド単位として、一次リンカーに共有結合されるようになる。その後のＬＳＳ一次リンカーのＭ２の加水分解によって、Ｍ２がコハク酸アミド部分（Ｍ３）に転換されるＬＳ一次リンカーがもたらされる。そのリンカー部分は、加水分解に対するそのスクシンイミド環系の２つのカルボニル基の相対的な反応性に応じて、２つの位置異性体（Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂ）の混合物として存在し得る。
【０１３３】
「リガンド共有結合部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド単位（Ｌ）とこのリンカー単位の残部とを相互接続する、リガンド薬物結合体中のリンカー単位（ＬＵ）の部分をいい、そして薬物リンカー化合物中の対応するリガンド共有結合前駆体（Ｌｂ’）部分と標的化部分との反応から誘導される。例えば、Ｌｂ’がマレイミド部分（Ｍ１）を含む場合、この部分と、標的化部分の反応性チオール官能基との反応は、Ｌｂ’をリガンド共有結合（Ｌｂ）部分に転換し、その結果、チオ置換スクシンイミド部分が得られ、ここでそのチオ置換基は、標的化部分に対応するかまたはこれを組み込むリガンド単位の硫黄原子を含む。別の例において、Ｌｂ’が活性化カルボン酸官能基を含む場合、この官能基と、標的化部分のリジンのεアミノ基との反応は、この官能基をアミドに転換し、ここでこのアミド官能基は、Ｌｂと、結合したリガンド単位との間で共有される。これから得られる他のＬｂ’含有部分およびＬｂ含有部分は、本発明の実施形態に記載されている。いくつかの例において、標的化部分は、二官能性分子から誘導されて中間体を提供し、これはＬｂ’部分と縮合される。この縮合の結果、このように形成されるＬｂ部分は、この二官能性分子およびＬｂ’に起因する原子を有する。
【０１３４】
「リガンド共有結合の前駆体」は、リンカー単位、またはリンカー単位の調製に使用されるその部分構造の部分であり、リガンド薬物結合体の調製中に標的化される部分に共有結合することが可能であり、リガンド薬物結合体の調製の際にリガンド結合部分前駆体（Ｌｂ’）部分がリガンド共有結合（Ｌｂ）部分に変換される。一部の局面において、Ｌｂ’部分は、典型的には、抗体もしくはその抗原結合フラグメントに対して固有であるか、また化学転換もしくは遺伝子操作により抗体もしくはその抗原結合フラグメントに導入される、求核剤または求電子剤と反応することが可能な官能基を有する。いくつかの局面において、求核剤は、抗体もしくはその抗原結合フラグメントを構成するペプチドのＮ末端アミノ基、またはこのペプチドのリシン残基のエプシロンアミノ基である。他の局面において、求核剤は、遺伝子操作により、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントの鎖間ジスルフィド（単数または複数）の化学的な還元により導入されるシステイン残基由来のスルフヒドリル基の硫黄原子である。一部の局面において、求電子剤は、抗体の炭水化物部分の選択的酸化により導入されるアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素対を使用して抗体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。反応性官能基を導入して抗体中に結合部位を提供するための、これらおよび他の方法は、ＢｅｈｒｅｎｓおよびＬｉｕ「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」ｍＡＢ（２０１４年）６巻（１号）：４６〜５３頁により概説されている。
【０１３５】
「二次リンカー」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リンカー単位（ＬＵ）における有機部分をいい、ここで、その二次リンカー（ＬＯ）は、存在し、四級化チューブリシン薬物単位と一次リンカー（ＬＲ）とを相互接続するそのリンカー単位の必要に応じた成分であり、この一次リンカー（ＬＲ）は、いくつかの局面では薬物リンカー化合物もしくはリガンド薬物結合体化合物の自己安定化する（ＬＳＳ）リンカーであるか、またはＬＳＳの加水分解の際に得られるリガンド薬物結合体化合物の自己安定化した（ＬＳ）リンカーである。典型的には、ＬＲは、２つのリンカー単位の間で共有されるヘテロ原子または官能基を介してＬＯに結合され、ここでＬＯは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する自壊性スペーサー単位（Ｙ）、およびペプチド切断可能単位をさらに含む。これらの局面において、Ｗ、ＹおよびＤ＋は、−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋により表されるように、直線状の立体配置で配置され、ここで切断可能単位Ｗはペプチド切断可能単位であり、そしてＤ＋に結合しているＹは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性スペーサー単位である。他の局面において、ＬＯは、グルクロニド単位を含み、そのグルクロニド単位において、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性部分を有する自壊性スペーサー単位は、切断可能なグリコシド結合を介して炭水化物部分（Ｓｕ）に結合されており、その炭水化物部分、およびＳｕをＹに結合させているグリコシドのヘテロ原子（Ｅ’）は、Ｗ’と称される。これらの局面において、切断可能単位Ｗは、−Ｙ（Ｗ’）−の式のグルクロニド単位であり、そしてＷ’、ＹおよびＤ＋は、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋によって表されるような直交配置で配置され、ここでＷ’およびＤ＋に結合しているＹは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性スペーサー単位である。
【０１３６】
それらの局面のいずれかにおいて、二次リンカーは、ＬＵが、１つより多い四級化薬物単位に結合されるとき、第一の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）および／または分枝単位（Ｂ）をさらに含み得る。存在する場合、第一の必要に応じたストレッチャー単位は、ＬＲ（いくつかの局面においてはＬＳＳまたはＬＳである）を、Ｂの存在もしくは非存在に依存して必要に応じてその仲介により、二次リンカーの残部と相互接続するか、または必要に応じて、必要に応じた第二のストレッチャー単位であるＡＯによって、Ｄ＋と、Ｗがペプチド切断可能単位である場合には−Ｗ−Ｙ−を介して、もしくはＷがグルクロニド単位である場合には二次リンカーの−Ｙ（Ｗ’）−を介して、相互接続し、ここでＷまたはＷ’に共有結合しているＹは、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有する自壊性スペーサー単位である。ＬＲがＬＳＳ／ＬＳである場合、ＡＯは、存在する場合、ＬＲの成分であり、そしてＬＲがＬＳＳ／ＬＳ以外である場合、ＡＯは、Ａのサブユニットまたは置換基である。
【０１３７】
ペプチド切断可能単位としてのＷまたはグルクロニド単位のＷ’は、自壊性スペーサー単位に結合されるので、Ｗ／Ｗ’に対する酵素作用によって、自壊性スペーサー単位のフラグメント化がもたらされ、同時に、Ｄ＋がチューブリシン化合物として放出される。この自壊性スペーサー単位のフラグメント化は、本明細書中に記載されるような、Ｄ＋の、スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分からの１，４−または１，６−脱離によって起こる。
【０１３８】
リンカー単位においてＤ＋に結合している二次リンカー（ＬＯ）は、１個のみの四級化チューブリシン薬物単位がＬＵに結合している場合に例示されるように、代表的に、構造ｓ１またはｓ２：
【化１３】
2021536475.tif 000014
【０１３９】
によって表され、これらの構造において、可変基は、本明細書中で定義されるとおりである。構造ｓ１において、Ｙは、本明細書中に記載されるような自壊性スペーサー単位（Ｙ）であり、そしてそのＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、Ｄ＋に結合しており、そしてＷはペプチド切断可能単位である。構造ｓ２において、Ｙは、本明細書中に記載されるような自壊性スペーサー単位（Ｙ）であり、ここでそのＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、グルクロニド単位のＷ’およびＤ＋で置換されており、そしてリガンド薬物結合体においては、−ＬＲ−Ａａ−でさらに置換されており、ＬＲがリガンド単位（Ｌ）に結合しているか、または薬物リンカー化合物においては、ＬＲ’−Ａａ−でさらに置換されている。
【０１４０】
代表的に、下付き添え字ａが０または１である構造ｓ１を有する、Ｄ＋に結合している二次リンカーは：
【０１４１】
【化１４】
2021536475.tif 000015
【０１４２】
によって表され、下付き添え字ａが０または１である構造ｓ２を有する、Ｄ＋に結合している二次リンカーは：
【０１４３】
【化１５】
2021536475.tif 000016
【０１４４】
によって表され、ここでＪ／Ｊ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性スペーサー単位に対する実施形態において定義されるとおりであり、Ｅ’およびＳｕは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位に対する実施形態において定義されるとおりであり；ここで、構造ｓ１の二次リンカーにおける中央の（ヘテロ）アリーレン上のＡａ−Ｗ−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いに対してオルトまたはパラであるか、または構造ｓ２の二次リンカーにおける中央の（ヘテロ）アリーレン上の−Ｅ’−Ｓｕ（すなわち、Ｗ’）および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いに対してオルトまたはパラである。
【０１４５】
「マレイミド部分」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、薬物リンカー化合物の一次リンカー（これはいくつかの局面においては、自己安定化するリンカーであり、そして時々、リガンド薬物結合体化合物のＬＲ／ＬＳＳの前駆体である薬物リンカー化合物について明示的に示すために、ＬＲ’またはＬＳＳ’と表される）の成分をいう。マレイミド部分（Ｍ１）は、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子によるマイケル付加（すなわち、１，４−共役付加）に関与して、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を提供することができ、ここで、そのチオ置換基は、リガンド薬物結合体組成物またはその化合物において本明細書中に記載されるような標的化剤を組み込んでいるかまたはその構造に対応するリガンド単位由来である。薬物リンカー化合物のＭ１部分は、そのイミド窒素原子を介して一次リンカーの残部に結合される。イミド窒素原子以外は、Ｍ１部分は通常、非置換であるが、そのマレイミド環系の環式二重結合において非対称的に置換されてもよい。そのような置換は、マレイミド環系の立体障害が少ないかまたはより電子不足の二重結合炭素原子（より支配的な寄与に応じて）に対する標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の位置化学的に好ましい共役付加をもたらし得る。その共役付加は、スクシンイミド（Ｍ２）部分をもたらし、その部分は、標的化剤によって提供されるチオール官能基からの硫黄原子を介してリガンド単位によってチオ置換される。ＬＲがＬＳＳである場合、薬物リンカー化合物の、Ｍ１のイミド窒素の置換基であり、ＬＳＳをリンカー単位の残部に結合するＬＳＳ成分は、ＡＲであり、これは、必要とされるストレッチャー単位である。いくつかの局面において、ＡＲは、塩基性単位によって置換されているかまたはこれを組み込む、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン部分を含み、そしてＡＯと必要に応じて組み合わせられて、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、［ＨＥ］これはによって必要に応じて置換されており、ここで［ＨＥ］は加水分解増強部分である。他の局面において、薬物リンカー化合物のＬＲがＬＳＳであるが、それにもかからわず、マレイミド部分または他の何らかのＬｂ’部分を含む場合、Ｌｂ’は、二次リンカーの必要に応じた第一のストレッチャー単位に結合しており、これはいくつかの局面において、ＡＯと必要に応じて組み合わせられて、［ＨＥ］によって必要に応じて置換されている、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレンである。従って、ＬＲがＬＳＳである局面において、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分はときどき、存在する第二の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）を含み、これらの両方は、ＬＳＳの成分であり、ここでＡＯは、ＬＳＳを二次リンカーに、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分のイミド窒素原子への結合部位から代表的に遠位である位置で、結合させる。従って、これらの局面において、−ＡＲ−ＡＯ−のＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の置換基は、非環式塩基性単位であり、その結果、一次リンカー（ＬＲ）は、薬物リンカー化合物の自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）であり、そして他のこのような局面において、−ＡＲ−ＡＯ−の必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、環式塩基性単位を組み込む。ＬＲがＬＳＳ以外である場合、ＡＯは、第一のストレッチャー単位（Ａ）のサブユニットまたは置換基であり、これは、二次リンカーの必要に応じた成分である。
【０１４６】
「スクシンイミド部分」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、一次リンカーの１つの種類の成分をいい、これは次に、リガンド薬物結合体のリンカー単位の成分であり、そして標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、薬物リンカー化合物のマレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系またはそのＭ１含有前駆体へのマイケル付加から生じる。従って、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、そのイミド窒素原子が一次リンカーの残部で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分（いくつかの局面においては、ＡＲの成分であり、必要に応じて、一次リンカーが自己安定化するリンカーである場合などに、ＡＯと組み合わせられる）を介して置換されている、チオ置換スクシンイミド環系を含む。これらの局面において、このアルキレン部分は、他の箇所に記載されるように、環状塩基性単位をＡＲに組み込むか、または非環式塩基性単位によって置換され、そしてＭ１前駆体に存在していたかもしれないそのスクシンイミド環系の置換基（単数または複数）で、必要に応じて置換される。いくつかの局面において、リガンド薬物結合体化合物のＬＳＳのスクシンイミド環系上のこれらの必要に応じた置換基は、存在せず、そして他の局面において、−ＡＲ−ＡＯ−のＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、［ＨＥ］によって必要に応じて置換されており、これらの両方が、イミド窒素原子へのその結合部位から代表的には遠位の位置において、ＬＳＳ一次リンカーの成分である。次に、ＡＯと必要に応じて組み合わせられたＡＲの（すなわち、−ＡＲ−ＡＯ−）のＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、二次リンカーに直接共有結合しているか、またはＡＯの［ＨＥ］を介して間接的に共有結合しているかの、いずれかである。
【０１４７】
「コハク酸−アミド部分」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体内のリンカー単位の自己安定化したリンカー（ＬＳ）の成分をいい、そしてコハク酸アミド半酸残基（これは時々、コハク酸アミドと称される）の構造を有し、ＬＳの別の成分によるそのアミド窒素の置換を有し、ここでこの成分は、ＡＯと必要に応じて組み合わせられた必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分であり、これはいくつかの局面においては、環式塩基性単位を組み込み、そして［ＨＥ］によって必要に応じて置換されているか、または他の局面においては、非環式塩基性単位によって置換されており、そして［ＨＥ］によって必要に応じて置換されており、ここでこのコハク酸アミド（Ｍ３）部分は、Ｌ−Ｓ−によるさらなる置換を有し、ここでＬは、標的化剤を組み込むかまたはこれに対応するリガンド単位であり、そしてＳは、この標的化剤由来の硫黄原子である。Ｍ３部分は、自己安定化する一次リンカーのスクシンイミド（Ｍ２）部分のチオ置換スクシンイミド環系が、加水分解によるそのカルボニル−窒素結合のうちの１つの切断を受けたものから生じ、この加水分解は、この塩基性単位によって補助される。従って、Ｍ３部分は、遊離カルボン酸官能基およびアミド官能基を有し、その窒素ヘテロ原子は、一次リンカーの残部に結合しており、そしてそのＭ２前駆体の加水分解部位に依存してそのカルボン酸またはアミド官能基に対して、αである炭素において、Ｌ−Ｓ−によって置換されている。理論により束縛されないが、Ｍ３部分をもたらす上記加水分解は、その標的化リガンド単位（Ｌ）の結合体からの、チオ置換基の脱離による尚早な損失を受けにくい、リガンド薬物結合体のリンカー単位（ＬＵ）を提供すると考えられる。
【０１４８】
自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）に存在するとき、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分のスクシンイミド環系の制御された加水分解（これは、近くの非環式または環式の塩基性単位の存在に起因してｐＨ制御可能である）は、チオ置換基による不斉置換に起因して、自己安定化したリンカー（ＬＳ）におけるコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体を提供し得る。それらの異性体の相対量は、Ｍ１前駆体に存在した任意の置換基が部分的に原因とされ得る、Ｍ２の２つのカルボニル炭素の反応性の差に少なくとも部分的に起因し得る。加水分解はまた、ＬＲが塩基性単位を含まないＭ２部分を有する場合にある程度起こると予測されるが、塩基性単位によって提供される制御された加水分解と比較すると、高度に可変である。これらの例において、二次リンカー由来のＡのＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分が、加水分解前にＭ２のイミド窒素原子に結合し、そして加水分解後に、Ｍ３のアミド窒素原子に結合する。リガンド薬物結合体中のＬＲがＬＳＳ以外であり、そしてそのＬｂ成分が非対称Ｍ２部分である場合、そのスクシンイミド環の制御されない加水分解由来の位置化学的異性体もまた予測される。
【０１４９】
「自己安定化するリンカー」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体におけるリンカー単位の一次リンカーにおけるＭ２含有成分をいうか、または薬物リンカー化合物におけるリンカー単位のＭ１含有成分をいう。薬物リンカー化合物において、この成分は、ＬＳＳ’と表されて、リガンド薬物結合体におけるＬＳＳのＭ２含有成分の前駆体であることを示し得、これはその後、制御された加水分解条件下で、その対応する自己安定化したリンカー（ＬＳ）への転換を起こす。その加水分解は、ＬＳＳの塩基性単位成分によって促進され、最初にＬＳＳを含んでいたリガンド薬物結合体は、今はＬＳを含んでいるリンカー単位（ＬＵ）のおかげで、そのリガンド単位の早期の喪失に対してより抵抗性になる。ＬＳＳ部分は、そのＭ１またはＭ２部分に加えて、ＡＲを含み、そのＡＲは、必須のストレッチャー単位であり、いくつかの局面においては、ＡＯと組み合わせて、Ｍ２およびＬＵの残部と共有結合される必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を含み、このアルキレン部分は、環式塩基性単位を組み込み、必要に応じて［ＨＥ］によって置換されているか、または非環式塩基性単位によって置換されており、必要に応じて［ＨＥ］によって置換されている。
【０１５０】
本発明の文脈において、薬物リンカー化合物のＬＳＳは、必要なストレッチャー単位ＡＲおよびマレイミド（Ｍ１）部分（これを介して、標的化剤は、リガンド単位として結合される）を含む。いくつかの局面において、ＡＲの（必要に応じて、ＡＯと一緒になったもの（すなわち、−ＡＲ−ＡＯ−）の）Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、薬物リンカー化合物におけるＭ１のマレイミド環系のイミド窒素およびリンカー単位の残部に結合され、その後者は、必要に応じて、ＬＳＳのＡＯを介して生じる。それらの局面のいくつかにおいて、ＡＯは、必要に応じて置換された電子求引性ヘテロ原子または官能基（本明細書中で、加水分解増強部分と称され、これは、いくつかの局面において、ＢＵに加えて、リガンド薬物結合体化合物の対応するＬＳＳ部分におけるＭ２部分の加水分解速度を高め得る）からなるかまたはそれを含む。リガンド薬物結合体化合物に薬物リンカー化合物が組み込まれた後、ＬＳＳは、リガンド単位によってチオ置換されたスクシンイミド（Ｍ２）部分を含む（すなわち、リガンド単位の結合は、Ｍ１のマレイミド環系への標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加を介して生じる）。
【０１５１】
いくつかの局面において、環化した塩基性単位（ｃＢＵ）は、その単位の塩基性窒素原子のＡＲの炭素への形式的な環化を介した非環式塩基性単位に構造的に対応し、その環式塩基性単位の構造は、ＡＲに組み込まれる。代表的に、環化のためのＡＲの炭素原子は、−ＡＲ−ＡＯ−のＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分（Ｒａ２と示される）の分枝炭素鎖に由来し、ここでこの分枝炭素原子は、Ｍ１／Ｍ２のイミド窒素原子に結合し、これはいくつかの局面においてはまた、形式的な環化の前にはＢＵの結合部位でもあり、必要に応じて置換されたスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロを規定する。そのような構築物において、このヘテロシクロのスピロ炭素は、Ｍ１のマレイミドイミド窒素、ゆえにＭ２におけるその窒素に結合され、さらに必要に応じてＡＯ（いくつかの局面において加水分解増強［ＨＥ］部分であるか、またはこれを含む）を介してリンカー単位の残部に結合される。その局面において、環式ＢＵは、非環式塩基性単位の加水分解（これもまたＨＥによって増強され得る）と定性的に同様の様式での、Ｍ２のスクシンイミド部分から、Ｍ３によって表される対応する開環した形態への加水分解を補助する。
【０１５２】
いくつかの局面において、本発明に係る薬物リンカー化合物またはリガンド薬物結合体におけるＬＳＳ部分（時々、ＬＳＳの前駆体であることを明示的に示すために、ＬＳＳ’と示される）は、それぞれＭ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−または−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−との一般式によって表され、式中、ＡＲ（ＢＵ）は、環式塩基性単位を組み込んでいるかまたは非環式塩基性単位によって置換された必須のストレッチャー単位（ＡＲ）であり、Ｍ１およびＭ２は、それぞれマレイミド部分およびスクシンイミド部分であり、ＡＯは、いくつかの局面において、ＨＥからなるかまたはそれを含む、第二の必要に応じたストレッチャー単位である。
【０１５３】
いくつかのリガンド薬物結合体化合物についての例示的な、しかし非限定的なＬＳＳ構造は、
【化１６】
2021536475.tif 000017
【０１５４】
によって表され、ここで波線は、リガンド単位への共有結合部位を示し、ポンド記号（＃）は、ＬＯへの共有結合部位を示し、破線の曲線は、必要に応じた環化を示し、これは、ＢＵが環式塩基性単位である場合には存在し、またはＢＵが非環式塩基性単位である場合には存在せず、［Ｃ（Ｒｄ１）Ｒｄ１）］ｑ−［ＨＥ］部分は、ＡＯが存在するＬＳＳのＡＯであり、［ＨＥ］は、必要に応じた加水分解増強部分であり、下付き添え字ｑは、０または１〜６の範囲の整数であり；各Ｒｄ１は、独立して、水素および必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲｄ１、それらと結合している炭素原子および任意の介在炭素原子は、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクロを規定し、残りのＲｄ１は、もしあれば、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６であり；Ｒａ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、これは、環式塩基性単位において、ＢＵおよびＲａ２と結合している炭素原子とともに、第二級または第三級塩基性骨格窒素原子を有する必要に応じて置換されたスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロを規定し、その環式塩基性単位は、対応する結合体（Ｒａ２が水素であり、ＢＵが水素によって置き換えられている）と比べて、示されているスクシンイミド（Ｍ２）部分の加水分解速度を高めることにより、好適なｐＨにおいてコハク酸アミド（Ｍ３）部分を提供することができ、かつ／または上述の結合体（Ｒａ２が水素であり、ＢＵが水素によって置き換えられている）よりも、対応する結合体（Ｒａ２が水素であり、ＢＵが非環式ＢＵである）の加水分解速度の上昇を実質的に保持する。
【０１５５】
他の例示的なＬＳＳ’構造（これは、リガンド薬物結合体組成物の調製における中間体として代表的に使用される薬物リンカー化合物に存在する）は、
【化１７】
2021536475.tif 000018
【０１５６】
によって表され、ここでＢＵおよび他の可変基は、リガンド薬物結合体中のＬＳＳ構造について、ならびにこれおよび他の例示的なＬＳＳ構造についての実施形態において、上で定義されたとおりである。マレイミド部分を含む自己安定化するリンカー前駆体（ＬＳＳ’）を有する薬物リンカー化合物が、リガンド薬物結合体の調製において使用される場合、そのＬＳＳ’部分は、スクシンイミド部分を有するＬＳＳ部分に転換される。
【０１５７】
「自己安定化したリンカー」は、自己安定化したリンカー（ＬＳ）の対応するＭ３部分を提供するように、制御された条件下で加水分解を起こした、リガンド薬物結合体における自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）のＭ２含有部分から導かれる有機部分であり、ここで、そのＬＵ成分は、元のＭ２含有ＬＳＳ部分をもたらした、標的化部分とＭ１含有部分との縮合反応を逆転させる可能性が低い。Ｍ３部分に加えて、自己安定化したリンカー（ＬＳ）は、環式塩基性単位を組み込んでいるかまたは非環式塩基性単位によって置換されたＡＲを含み、ここで、ＡＲ（必要に応じてＡＯと組み合わせられたもの）は、Ｍ３、およびＬＳが成分であるリンカー単位の残部に共有結合される。Ｍ３部分は、リガンド薬物結合体におけるＬＳＳのスクシンイミド部分（Ｍ２）の変換から得られ、ここで、そのＭ２部分は、薬物リンカー化合物におけるＬＳＳ部分のＭ１のマレイミド環系への、標的化部分の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加から生じるチオ置換スクシンイミド環系を有し、そのＭ２から導かれた部分は、Ｍ２における対応する置換基と比べてチオ置換基の脱離反応に対する反応性が低い。それらの局面において、Ｍ２から導かれた部分は、Ｍ２に対応するコハク酸アミド（Ｍ３）部分の構造を有し、ここで、Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のカルボニル−窒素結合のうちの１つの加水分解を起こし、その加水分解は、その結合の結果としての適切な近接に起因するＢＵの塩基性官能基によって補助される。ゆえに、その加水分解の生成物は、カルボン酸官能基、およびＬＳへのＭ２含有ＬＳＳ前駆体におけるイミド窒素に対応するアミド窒素においてＬＵの残部で置換されたアミド官能基を有する。いくつかの局面において、塩基性官能基は、非環式塩基性単位の第一級、第二級もしくは第三級アミン、または環式塩基性単位の第二級もしくは第三級アミンである。他の局面において、ＢＵの塩基性窒素は、グアニジノ部分におけるような、必要に応じて置換された塩基性官能基のヘテロ原子である。いずれかの局面において、塩基によって触媒される加水分解に対するＢＵの塩基性官能基の反応性は、塩基性窒素のプロトン化状態の還元により、ｐＨによって制御される。
【０１５８】
従って、自己安定化したリンカー（ＬＳ）は、典型的には、環式塩基性単位を組み込んでいるかまたは非環式塩基性単位によって置換されたＡＲに共有結合されたＭ３部分の構造を有し、そしてＡＲは、二次リンカーＬＯに共有結合される。以下のように示される様式で配置された、Ｍ３、ＡＲ、ＡＯおよびＢＵ成分を有するＬＳならびにＬＯは、−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−または−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−との式によって表され、式中、ＢＵは、どちらかのタイプの塩基性単位（環式または非環式）を表す。
【０１５９】
上に示された様式で配置された、Ｍ２またはＭ３ならびにＡＲ（ＢＵ）、ＡＯおよびＬＯ（ここで、ＢＵは非環式である）を有するＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的な非限定的な構造は、
【化１８】
2021536475.tif 000019
【０１６０】
によって例として示されるが、これに限定されず、ここで、示される−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−部分が、−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−であり、ここで、ＢＵは、ＡＯと組み合わせられたＡＲが、Ｍ２またはＭ３のそれぞれイミド窒素またはアミド窒素に共有結合され、非環式塩基性単位である−ＣＨ２ＮＨ２によって置換された、非環式塩基性単位であり、ＡＯは、ＬＯに結合された［ＨＥ］であり、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。それらの例示的な構造は、ＬＳＳからＬＳへの変換におけるＭ２のスクシンイミド環の加水分解からのスクシンイミド（Ｍ２）部分またはコハク酸アミド（Ｍ３）部分を含む。
【０１６１】
Ｍ２またはＭ３ならびに上に示された様式でＬＯに結合されたＡＲ（ＢＵ）およびＡＯ成分（ここで、ＢＵは環式塩基性単位としてＡＲに組み込まれている）を有するＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的な構造は、
【化１９】
2021536475.tif 000020
【０１６２】
によって例として示されるが、これに限定されず、ここでこれらの−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−部分において、ＢＵは、ヘテロシクロ環式塩基性単位であり、その単位の構造は、ＡＲ（ＢＵ）部分における非環式塩基性単位のアミノアルキルに対応し、ここで、非環式塩基性単位の塩基性窒素は、その非環式塩基性単位と結合しているＭ２のスクシンイミド窒素に対してアルファ位の炭素とＲａ２を介して形式的に、少なくとも部分的に環化されている。上記のＬＳＳおよびＬＳ構造の各々における波線は、対応する薬物リンカー化合物におけるＭ１部分のマレイミド環系への標的化剤の硫黄原子のマイケル付加の際に、標的化剤の反応性チオール官能基に由来するリガンド単位の硫黄原子の共有結合の部位を示す。上記の構造の各々におけるアスタリスク（＊）は、式−Ｍ２／Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−ＬＯ−（ここで、ＢＵは環式または非環式である）の−ＬＳＳ−ＬＯ−およびＬＳ−ＬＯ−構造への四級化薬物単位の共有結合の部位を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、そのチオ置換基に起因して非対称的に置換されるので、遊離したカルボン酸基と比べて位置が異なる本明細書中で定義されるようなコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体が、Ｍ２の加水分解時に生じ得る。上記の構造において、ＬＯに結合したカルボニル官能基は、本明細書中で定義されるような加水分解増強因子［ＨＥ］を例証しており、ここで、［ＨＥ］は、−ＡＲ（ＢＵ）およびＬＯに共有結合されるＬＳＳまたはＬＳの示されているＡＯ成分である。
【０１６３】
−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−部分（ここで、ＢＵは非環式または環式の塩基性単位である）の構造は、自己安定化したリンカー（ＬＳ）部分の例示的な構造を表す。これらの構造は、式Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）の対応するＬＳＳ部分と比べて、リガンド単位のチオ置換基を脱離する可能性が低いがゆえに、その標的化部分を喪失させる可能性が低いので、このように命名される。理論に拘束されるものではないが、高い安定性は、Ｍ２と比べてＭ３におけるより高い配座柔軟性（これは、Ｅ２脱離反応にとって好ましい立体配座にチオ置換基をもはや拘束しない）に起因すると考えられている。
【０１６４】
「塩基性単位」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、ＬＳＳを含むＭ２部分内のスクシンイミド環系の、塩基によって触媒される加水分解に関与するＢＵによって対応するＬＳ部分に持ち越される（すなわち、スクシンイミドカルボニル−窒素結合のうちの１つへの水分子の付加を触媒する）、本明細書中に記載されるような自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）部分内の有機部分をいう。いくつかの局面において、塩基によって触媒される加水分解は、ＬＳＳに結合された標的化リガンド単位によって許容できる制御された条件下で惹起される。他の局面において、塩基によって触媒される加水分解は、ＬＳＳを含む薬物リンカー化合物を標的化剤と接触させると惹起され、ここで、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加は、薬物リンカー化合物のＬＳＳＭ１部分の加水分解と効果的に競合する。理論に拘束されるものではないが、以下の局面は、好適な塩基性単位のデザインについて様々な考慮すべき事柄を説明する。１つのそのような局面において、非環式塩基性単位の塩基性官能基およびＬＳＳにおけるＭ２成分に対するその相対的位置は、ＢＵがＭ２のカルボニル基に水素結合できるように選択され、それは、その求電子性およびゆえに水の攻撃に対する感受性を効果的に高める。別のそのような局面において、それらの選択は、水分子（その求核性は、ＢＵの塩基性官能基と水素結合することによって高められる）が、Ｍ２カルボニル基を対象とするように、行われる。第三のそのような局面において、それらの選択は、プロトン化における塩基性窒素が、誘導的電子求引性によってスクシンイミドカルボニルの求電子性を、望まれない過剰な薬物リンカー化合物による補償を必要とする尚早な加水分解を促進する程度まで高めないように、行われる。最後のそのような局面において、それらの機構的効果のいくつかの組み合わせは、ＬＳＳからＬＳへの制御された加水分解のための触媒に寄与する。
【０１６５】
典型的には、上記の機構的局面のうちの１つまたはそれより多くを介して作用し得る非環式塩基性単位は、１個の炭素原子または２〜６個の連続した炭素原子、より典型的には、１個の炭素原子または２もしくは３個の連続した炭素原子を含み、ここで、それらの炭素原子は、非環式塩基性単位の塩基性アミノ官能基を、それと結合しているＬＳＳ部分の残部に接続する。スクシンイミド（Ｍ２）部分から対応する開環コハク酸アミド（Ｍ３）部分への加水分解を補助するために、塩基性アミン窒素が、必要とされる近接の位置に存在するために、非環式塩基性単位のアミンを有する炭素鎖は、典型的には、Ｍ２のスクシンイミド窒素（およびゆえに、対応するＭ１−ＡＲ構造のマレイミド窒素）へのＡＲの結合の部位に対してアルファ位のその部分の炭素においてＬＳＳのＡＲに結合される。典型的には、非環式塩基性単位におけるそのアルファ炭素は、（Ｓ）立体化学的配置、またはＬ−アミノ酸のアルファ炭素の配置に対応する配置を有する。
【０１６６】
先に記載されたように、非環式型のＢＵまたは環化型のＢＵは、典型的には、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して接続され、ここで、その部分は、環化した塩基性単位を組み込んでいるか、または非環式塩基性単位によって置換されており、Ｍ１もしくはＭ２のそれぞれマレイミド窒素もしくはスクシンイミド窒素またはＭ３のアミド窒素に結合される。いくつかの局面において、環式塩基性単位を組み込んでいるＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、ＬＯに共有結合され、典型的には、エーテル、エステル、カーボネート、尿素、ジスルフィド、アミドカルバメートまたは他の官能基の仲介によって、より典型的には、エーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介して存在する。同様に、非環式型のＢＵは、典型的には、Ｍ２のスクシンイミド環系の加水分解の後にＭ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミノ窒素原子またはＭ３のアミド窒素に結合されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の同じ炭素において非環式塩基性単位によって置換される−ＡＲ−ＡＯ−の必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介してＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に接続される。
【０１６７】
いくつかの局面において、環式塩基性単位は、Ｒａ２（これは、−ＡＲ−ＡＯ−のＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の分枝アルキル部分であり、そしてＭ１／Ｍ２のイミド窒素原子またはＭ３のアミド窒素原子に対してαである炭素原子に結合している）に非環式塩基性単位を形式的に環化するがゆえにスピロ環式環系を形成することによって、非環式ＢＵの構造を組み込み、環式塩基性単位は、ＢＵが非環式であるときのようにＡＲの置換基であるのではなく、ＡＲの構造に組み込まれる。それらの局面において、形式的な環化は、非環式塩基性単位の塩基性アミン窒素への環化であり、ゆえに、２つのアルファ炭素置換基における相対的な炭素鎖長に応じて、必要に応じて置換された対称的または非対称的なスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロとして環式塩基性単位を提供する（ここで、その塩基性窒素は、塩基性の骨格ヘテロ原子となっている）。その環化が、環式塩基性単位における非環式塩基性単位の塩基性の特性を実質的に保持するために、非環式塩基性単位の窒素の塩基性窒素原子は、環式塩基性単位のヘテロシクロに四級化された骨格窒素をもたらし得るので、第一級または第二級アミンの塩基性窒素原子であるはずであって、第三級アミンの塩基性窒素原子ではない。非環式塩基性単位から環式塩基性単位への形式的な環化のその局面において、塩基性窒素がＬＳＳからＬＳへの変換におけるＭ２からＭ３への加水分解を補助する能力を実質的に保持するために、これらの一次リンカーにおける得られた環式塩基性単位の構造は、３個を超えない、典型的には１または２個の、介在性炭素原子が、ＡＲ成分の塩基性窒素原子とアルファスピロ炭素との間に存在するように位置する塩基性窒素を通常有し得る。ＡＲに組み込まれた環式塩基性単位ならびにそれらを成分として有するＬＳＳおよびＬＳ部分は、本発明の実施形態によってさらに説明される。
【０１６８】
「加水分解増強部分」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、ＬＳＳ部分およびその加水分解産物であるＬＳの必要に応じた置換基である、電子求引基または電子求引部分をいう。加水分解増強［ＨＥ］部分は、必要に応じた第二のストレッチャー単位（ＡＯ）、またはＡＲ−ＡＯ−の置換基として存在する場合にはそのサブユニット［ＨＥ］であり、従って、ＬＳＳの別の成分であり、ここで、ＡＲは、Ｍ２部分のイミド窒素に結合され、［ＨＥ］の電子求引効果は、ＬＳのＭ３部分への変換のためのその部分におけるスクシンイミドカルボニル基の求電子性を高め得る。環式塩基性単位または非環式塩基性単位をそれぞれ組み込んでいるかまたはそれによって置換されたＡＲの場合、誘導によるＭ３への加水分解速度を高めるためのＭ２のカルボニル基に対する［ＨＥ］の潜在的な効果およびどちらかのタイプのＢＵの上述の効果は、Ｍ１−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−の構造からなる薬物リンカー化合物からリガンド薬物結合体を調製している間にＭ１の早期の加水分解がかなりの程度で生じないように、調整される。代わりに、制御された条件（ｐＨが故意に高められて塩基性部分のプロトン化を低下させたときのような）下で加水分解（すなわち、リガンド薬物結合体化合物の−Ｍ２−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−部分から、対応する−Ｍ３−ＡＲ（ＢＵ）−［ＨＥ］−部分への変換）を促進するＢＵと［ＨＥ］との併用効果は、Ｍ１部分の加水分解を相殺するための過度に過剰なモル濃度の薬物リンカー化合物が必要ないほどである。ゆえに、Ｍ２のスクシンイミド環系に結合された標的化リガンド単位を提供する、Ｍ１のマレイミド環系への標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加は、典型的には、Ｍ１の加水分解と効果的に競合する速度で生じる。理論に拘束されるものではないが、低ｐＨでは、例えば、ＢＵの塩基性アミンがＴＦＡ塩の形態であるときのように、薬物リンカー生成物におけるＭ１の早期の加水分解は、適切な緩衝剤を使用して塩基触媒に適したｐＨにまで高められたときよりかなり遅いと考えられており、許容され得る過剰なモル濃度の薬物リンカー化合物が、薬物リンカー化合物のＭ１部分への標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加が完了またはほぼ完了するための時間経過中に生じる早期のＭ１加水分解に起因する任意の喪失を十分に相殺できると考えられている。
【０１６９】
先に論じられたように、どちらかのタイプの塩基性単位によるカルボニル加水分解の増強は、その官能基の塩基性度およびＭ１／Ｍ２カルボニル基に対するその塩基性官能基の距離に依存する。典型的には、［ＨＥ］は、カルボニル部分（すなわち、ケトンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−）または他のカルボニル含有官能基である。ＡＯがＨＥを含む場合、ＨＥは時々、Ｍ２またはそれから導かれるＭ３に結合され、ＬＳＳまたはＬＳと二次リンカー（ＬＯ）との共有結合も提供する、−ＡＲ−ＡＯ−の炭素原子から遠位に位置する。ケトン以外のカルボニル含有官能基としては、エステル、カルバメート、カーボネートおよび尿素が挙げられる。［ＨＥ］が、ケトン以外のカルボニル含有官能基であるとき、ＬＯと共有されているその官能基のカルボニル部分が、典型的には、−ＡＲ−ＡＯ−の残部に結合される。いくつかの局面において、ＨＥ部分は、−ＡＲ−ＡＯ−のＡＲが共有結合されるイミド窒素から十分に遠位に存在し得、これにより、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル−窒素結合の加水分解感受性に対する識別可能な効果または小さな効果は観察できず、その代わりに、その効果は、主にＢＵにより駆動される。
【０１７０】
「ストレッチャー単位」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、薬物単位とより近位にあるそのリンカー単位の他の介在成分と標的化リガンド単位を物理的に分離する、リンカー単位の一次または二次リンカーにおける有機部分をいう。ＡＲストレッチャー単位は、塩基性単位を提供するので、一次リンカー（ＬＲ）がＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーである場合、一次リンカー（ＬＲ）における必須の成分である。チューブリシン化合物としてその四級化薬物単位を放出するための四級化リガンド薬物結合体の薬物リンカー部分におけるリンカー単位の効率的なプロセシングを可能にするために、それらの必要に応じたストレッチャー単位の一方または両方を欠くＬＲ、ＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーによって提供されるリガンド単位からの立体的軽減（ｓｔｅｒｉｃ  ｒｅｌｉｅｆ）が不十分であるとき、第一の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）および／または第二の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）の存在が、必要とされ得る。あるいは、または立体的軽減に加えて、それらの必要に応じた成分は、薬物リンカー化合物の調製における合成を容易にするために含められ得る。第一または第二の必要に応じたストレッチャー単位（ＡまたはＡＯ）はそれぞれ、単一の単位であり得るか、または複数のサブユニットを含み得る。典型的には、ＡまたはＡＯは、１つの明確な単位であるか、または２〜４つの明確なサブユニットを有する。
【０１７１】
いくつかの局面において、ＬＲがＬＳＳ／ＬＳである場合、薬物リンカー化合物のＭ１またはリガンド薬物結合体化合物のＭ２／Ｍ３への共有結合に加えて、ＡＲは、必要に応じてＡＯを介して二次リンカーに結合され、ここで、ＡＲの置換基としての、従ってＬＳＳ／ＬＳの成分であるＡＯは、ＡＲに組み込まれている環式塩基性単位によってまたはＡＲの置換基としての非環式塩基性単位によって触媒される、ＬＳＳからＬＳへの変換の速度を改善するための加水分解増強（ＨＥ）単位として働き得るカルボニル含有官能基である。これらの局面のいくつかにおいて、ＡＲまたはＡＲ−ＡＯは、二次リンカー（ＬＯ）に、一般式Ｌ−（ＬＲ−Ｂｂ−（Ａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋）ｎ）ｐのリガンド薬物結合体（ここでＬＲはＬＳＳまたはＬＳである）におけるＬＯの塩基性単位を介して、または一般式ＬＲ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋）ｎの薬物リンカー化合物（ここでＬＲはＬＳＳであり、時々、ＬＲ’およびＬＳＳ’と示され、そしてその可変基は、他の箇所で定義されるとおりであり、下付き添え字ｎが２またはそれより大きい場合、下付き添え字ｂが１であることを必要とする）を介して、結合される。他の局面において、下付き添え字ｎが１である場合、これは、下付き添え字ｂが０であることを必要とし、ＬＳＳ／ＬＳまたはＬＳＳ’のＡＲは、二次リンカー（ＬＯ）に、ＬＳＳ／ＬＳまたはＬＳＳ’の必要に応じた第二のストレッチャー単位（ＡＯ）を介して結合するか、あるいはＬＳＳ／ＬＳまたはＬＳＳ’のＡＲまたはＡＯは、ＬＯに、下付き添え字ａが１である場合にはＬＯの第一の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）を介して結合するか、または下付き添え字ａが０であって、Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線状に配置されている（すなわち、−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋として配置されている）場合、Ｗを介して結合し、ここでＷはペプチド切断可能単位である。さらに他の局面において、ＬＳＳまたはＬＳのＡＲまたはＡＯは、下付き添え字ａが０である場合、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位においてＹに結合し、その結果、Ｗ、ＹおよびＤ＋は直交して配置され（すなわち、−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋として配置され）るか、または下付き添え字ａが１である場合、ＬＯのＡに結合する。
【０１７２】
他の局面において、ＬＲは他のＬＳＳ／ＬＳであり、それにもかかわらずＭ１／Ｍ２部分または何らかの他のＬｂ／Ｌｂ’部分を含み、その結果、ＡＲ成分は必要とされず、従って、薬物リンカー化合物のＬｂ’またはリガンド薬物結合体のＬｂは、ＡまたはＡＯ（これはそれぞれＡＯの非存在または存在に依存して、Ａのサブユニットである）に結合する。あるいは、ＡとＡＯとの両方が存在しない場合、ＬＲはＬｂ／Ｌｂ’を含み、そしてＷがペプチド切断可能単位である場合にはＷに結合しているか、またはＷが式−Ｙ（Ｗ）−のグルクロニド単位である場合にはＹに結合している。
【０１７３】
いくつかの局面において、二次リンカーのＡまたは一次リンカーのＡＯ、あるいはこれらのストレッチャー単位のいずれかのサブユニットは、−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ここでＬＰは平行コネクター単位であり、そしてＰＥＧは、他の箇所で定義されるようなＰＥＧ単位である。従って、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物のいくつかのリンカー単位は、−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−の式（ここで下付き添え字ａは１であり、そしてＡまたはそのサブユニットは、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物の一般化された式で、−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、そしてＷはペプチド切断可能単位である）を含むか、あるいは式−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−（ここで下付き添え字ａは１であり、そしてＡまたはそのサブユニットは、その一般化された式で、−ＬＰ（ＰＥＧ）−であり、ここで−Ｙ（Ｗ’）−はグルクロニド単位である）を含む。
【０１７４】
代表的に、下付き添え字ａが１である場合、第一の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）は存在し、そして１個の炭素原子または２個〜６個の連続する炭素原子を有し、この炭素原子は、Ａを、下付き添え字ｂが０である場合には、一次リンカーのＡＯの非存在または存在にそれぞれ依存して、ＡＲまたは第二の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）に接続するか、あるいは下付き添え字ｂが１である場合には、１個の官能基を介してＢに接続し、そしてＡを、Ｗ（ここでＷはペプチド切断可能単位である）に接続するか、または二次リンカー内のグルクロニド単位のＹに、別の官能基を介して接続する。いくつかの局面において、下付き添え字ａは０であり、第一のストレッチャー単位は、存在しないか、または下付き添え字ａは１であり、Ａは、α−アミノ酸、β−アミノ酸または他のアミン含有酸残基として存在し、Ａは、ＡＲ、ＡＯまたはＢに結合され、アミド官能基を介して−Ｙ（Ｗ’）−のＷまたはＹに結合される。他の局面において、ＡＯが、存在し、加水分解増強単位［ＨＥ］からなるかまたはそれを含むとき、Ａは、ＡＯに結合される。
【０１７５】
「分枝単位」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リンカー単位（ＬＵ）の必要に応じた成分である三官能性の有機部分をいう。１つより多い四級化チューブリシン薬物単位、典型的には、２、３または４個が、リガンド薬物結合体化合物または薬物リンカー化合物における四級化薬物リンカー部分のリンカー単位（ＬＵ）に結合されるとき、分枝単位（Ｂ）は存在する。上記一般化された式を有するリガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物において、この式において下付き添え字ｎが１より大きいとき存在するＢｂの下付き添え字ｂが１であるとき、分枝単位の存在が、示される。分枝単位は、二次リンカー単位（ＬＯ）に組み込まれるために、少なくとも三官能性である。ｎが１である局面において、下付き添え字ｂが０であるとき、分枝単位は、表示されているように存在しない。ＬＵ１つあたり複数のＤ＋単位に起因して分枝単位を有する薬物リンカー化合物またはリガンド薬物結合体化合物は、式−Ｂ−Ａａ−Ｗ−Ｙ−（式中、下付き添え字ａは、０または１であり、Ｗは、ペプチド切断可能単位である）を含むリンカー単位を有するか、またはＷが式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位である場合、式−Ｂ−Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−（式中、下付き添え字ａは、０または１である）を含むリンカー単位を有する。Ａは、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−を含み得るので、下付き添え字ｂが０であるとき、これらの例におけるリンカー単位は、式−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−または−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−を含み得か、または下付き添え字ｂが１である場合、式−Ｂ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−もしくは−Ｂ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−を含み得る。
【０１７６】
いくつかの局面において、天然もしくは非天然のアミノ酸、または官能化された側鎖を有する他のアミン含有酸化合物が、分枝単位として働く。いくつかの局面において、Ｂは、Ｌ配置またはＤ配置のリジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸部分であり、これらにおいて、それぞれイプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸またはベータ−カルボン酸官能基が、それらのアミノ末端およびカルボン酸末端と一緒に、ＬＵの残部内のＢを相互接続する。
【０１７７】
「切断可能単位」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リンカー単位内の反応性部位を提供する有機部分をいい、ここで、その部位に対する反応性は、異常細胞の部位に通常存在しないかまたは異常細胞の部位から遠位にある正常細胞と比べて、異常細胞（例えば、過剰に増殖する細胞または過剰刺激された免疫細胞）内または異常細胞周辺においてより高い。このより高い反応性は、いくつかの局面において、異常細胞の部位または異常細胞の内部におけるより多い量の酵素活性または非酵素活性に起因し、そしてそのリンカー単位を有するリガンド薬物結合体化合物からの四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）の放出のときに、細胞傷害性または細胞分裂抑制性のチューブリシン化合物に異常細胞を優先的に曝露させることによる免疫学的に選択的な細胞傷害性を提供するために十分な程度で起こる。チューブリシン化合物としてのＤ＋の放出による曝露は、その切断可能単位を有するリンカー単位に対する酵素作用または非酵素作用によって惹起される。本発明のいくつかの局面において、切断可能単位は、異常細胞の部位から遠位にある正常細胞または正常細胞の近傍内と比べて、過剰増殖細胞、免疫刺激細胞または他の異常細胞の内部または周辺において活性または存在量がより多い酵素によって切断可能な反応性部位を含み、これによって、免疫学的に選択的な細胞傷害性を提供する。本発明のこれらの局面のいくつかにおいて、切断可能単位は、プロテアーゼの基質であり、その結果、Ｗはペプチド切断可能単位であり、これはいくつかの局面において、制御プロテアーゼの基質である。他の局面において、切断可能単位は、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物の一般化された式におけるＷを置き換える、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、このグルクロニド単位は、グリコシダーゼの基質である。これらの局面のいずれにおいても、プロテアーゼまたはグリコシダーゼは、標的化される細胞の細胞内に位置する（すなわち、切断可能単位の反応性部位は、プロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼによってそれぞれ切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）か、あるいは切断可能単位のペプチド結合またはグリコシド結合は、血清プロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼと比べて、細胞内の制御プロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼによる選択的切断が可能である。これらの局面のいくつかにおいて、反応性部位は、最もあり得ることには、標的とされる異常細胞内への、リガンド薬物結合体化合物の細胞内在化の酵素的順序のときに作動する。
【０１７８】
切断可能な結合を提供する官能基は、例として、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成もしくは排出されるプロテアーゼによる、または標的とされる細胞内の調節性プロテアーゼによる、酵素的切断の影響を受けやすいアミド結合を、ペプチド結合の場合のように形成する、カルボン酸基またはアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。切断可能な結合を提供する他の官能基が、正常細胞と比較して、異常細胞により時には優先的に生成され得るグリコシドに対する基質であるグリコシド連結を有する糖または炭水化物に見出される。代わりに、四級化チューブリシン薬物単位をチューブリシン化合物として放出するためのリンカー単位のプロセシングに必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される必要がないが、ただし、プロセシング酵素は、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての早期放出から所望しない副作用を引き起こす程には、正常細胞により排出されないものとする。他の場合には、必要とされるプロテアーゼまたはグリコシダーゼ酵素は排出されてもよいが、薬物の所望しない早期放出を回避するために、本発明のいくつかの局面は、プロセシング酵素が、異常細胞により生成されたか、または異常細胞により引き起こされた異常な環境に応答して近くの正常細胞により生成されたかに関わらず、異常細胞の付近で排出され、その環境に局在したままであることを必要とする。その点において、ペプチド切断可能単位としてのＷまたはグルクロニド単位のＷ’は、自由に循環している酵素とは異なって、異常細胞の環境におけるまたは環境内のプロテアーゼまたはグリコシダーゼによってそれぞれ優先的に作用されるように選択される。それらの場合、リガンド薬物結合体化合物は、意図されない正常細胞の近傍においてＤ＋をチューブリシン化合物として放出する可能性が低く、かつ内部移行されたリガンド薬物結合体化合物により作用されると意図される酵素を細胞内で産生するが感知される程度までは排出しない正常細胞にかなりの程度で内部移行されないだろう。なぜなら、そのような細胞は、その化合物による進入に必要な標的化される部分を提示する可能性が低いか、または十分なコピー数の標的化される部分を有する可能性が低いからである。
【０１７９】
いくつかの局面において、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物の一般化された式におけるＷは、アミノ酸残基を含むペプチド切断可能単位であるか、または異常細胞内に存在するプロテアーゼもしくはこれらの異常細胞の環境に局在しているプロテアーゼに基質を提供する１つもしくはそれを超えるアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなる。従って、Ｗは、自壊性スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分へのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれる、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分を含み得るかまたはそれらからなり得、ここで、そのペプチドは、そのプロテアーゼに対する認識配列を提供する。これらの局面のいくつかにおいて、このプロテアーゼは、標的化された細胞に内在化された、リガンド薬物結合体化合物のペプチド切断可能単位に作用する、本明細書中にさらに記載される細胞内プロテアーゼである。
【０１８０】
他の局面において、薬物リンカー化合物式の一般化されたリガンド薬物結合体におけるＷは、−Ｙ（Ｗ’）−（これはグルクロニド単位と称される）によって置き換えられ、ここでＷ’は、グルクロニド単位の自壊性スペーサー単位（Ｙ）ＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分に、グリコシド結合によって、必要に応じて置換されたヘテロ原子（Ｅ’）を介して結合した炭水化物部分（Ｓｕ）であり、これは、異常細胞上の標的化される部分の存在に起因して、スペーサー単位および炭水化物部分を有するリガンド薬物結合体化合物が選択的進入を有する異常細胞によって優先的に産生されるかまたはこのような細胞において見出される、グリコシダーゼによって切断される。
【０１８１】
「天然アミノ酸」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、天然に存在するアミノ酸、すなわち、他に特定されない限り、または文脈によって暗に示されない限り、ＬまたはＤ−立体配置の、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリン、またはその残基をいう。
【０１８２】
「非天然アミノ酸」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、天然アミノ酸の基本構造を有するが、α炭素に結合した、天然アミノ酸には存在しない側鎖基を有する、α−アミノ含有酸またはその残基をいう。
【０１８３】
「非古典的アミノ酸」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、そのアミン置換基がカルボン酸に対してαである炭素に結合しておらず、従ってα−アミノ酸ではない、アミン含有酸化合物をいう。非古典的アミノ酸としては、メチレンが天然アミノ酸または非天然アミノ酸のカルボン酸とアミノ官能基との間に挿入されている、β−アミノ酸が挙げられる。
【０１８４】
「ペプチド」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、２個またはそれより多くのアミノ酸のポリマーであって、一方のアミノ酸のカルボン酸基が、その隣のアミノ酸のα−アミノ基と、ペプチド配列で結合しているものをいう。ポリペプチドのアミド結合を調製するための方法は、アミドの定義にさらに提供されている。ペプチドは、Ｌ−もしくはＤ−立体配置の天然に存在するアミノ酸、または非天然もしくは非古典的アミノ酸からなり得る。
【０１８５】
「プロテアーゼ」は、本明細書で定義される場合、カルボニル−窒素結合、例えば、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などの酵素的切断が可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、主要な６つのクラスに分類される：セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断の主な原因である活性部位内の触媒の残基に応じてこのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端の側にある、および様々な分布にある残基のアイデンティティーに依存する様々な特異性により特徴付けられる。
【０１８６】
Ｗが、プロテアーゼによって切断可能なアミドまたは他のカルボニル窒素含有官能基を含むペプチド切断可能単位である場合、この切断の部位は、代表的に、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞において、あるいは過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞が存在する環境について特に通常である正常細胞内に見出されるプロテアーゼによって認識される部位に限定される。これらの例において、このプロテアーゼは必ずしも、リガンド薬物結合体によって標的化される細胞に優先的に存在するかまたはより大きい存在度で見出される必要はない。なぜなら、この結合体は、この標的化部分を優先的に有さない細胞への乏しい近接を有するからである。他のときには、このプロテアーゼは、異常細胞によって、または周縁に正常細胞と比較してこれらの異常細胞が見出される環境内の通常は正常な細胞によって、優先的に分泌され、これらの正常細胞は、異常細胞が存在しないこれらの代表的な環境内にある。従って、このプロテアーゼが分泌される例において、このプロテアーゼは、必然的に、遠位の正常細胞の近隣と比較して、この結合体によって標的化される細胞の近隣に優先的に存在するか、またはより大きい存在度で見出される必要がある。
【０１８７】
リガンド薬物結合体に組み込まれる場合、Ｗをペプチド切断可能単位として含むペプチドは、Ｗのカルボニル−窒素結合を切断してリンカー単位のフラグメント化をもたらし、Ｄ＋からの第三級アミン含有薬物のを放出を引き起こす、プロテアーゼのための認識配列を提示する。時々、この認識配列は、異常細胞の標的化に起因して、正常細胞と比較してこの結合体が好ましい近接を有する異常細胞に存在する、細胞内プロテアーゼによって選択的に認識されるか、または薬物を所望の作用部位に選択的に送達する目的で、正常細胞と比較して異常細胞によって優先的に産生される。通常、このペプチドは、Ｄ＋をチューブリシン化合物の形態で尚早に排出することを最小にし、従って、この化合物への望ましくない全身曝露を最小にする目的で、循環プロテアーゼに対して抵抗性である。代表的に、このペプチドは、その抵抗性を有する目的で、１個またはそれより多くの非天然または非古典的アミノ酸を、その配列内に有する。しばしば、異常細胞によって産生されるプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、アニリドであり、ここでそのアニリドの窒素は、自壊性スペーサー単位の自壊性部分（その構造は他の箇所に記載されている）の初期の電子供与ヘテロ（すなわち、Ｊ）原子である。従って、Ｗ中のこのようなペプチド配列へのプロテアーゼ作用は、自壊性部分の（ヘテロ）アリーレン成分が関与する１，４−または１，６−脱離による、リンカーフラグメントからの、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての放出をもたらす。
【０１８８】
調節性プロテアーゼは、典型的には細胞内に位置し、異常細胞内で時には異常または調節不全となる細胞の活性の調節のために必要とされる。いくつかの例において、ある場合には、Ｗが細胞内に優先的な分布を有するプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは調節性プロテアーゼであり、細胞の維持または増殖に関与している。いくつかの例において、これらのプロテアーゼは、カテプシンを含む。カテプシンとして、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ、カテプシンＥ、およびシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷならびにカテプシンＺが挙げられる。ペプチド切断可能単位への組み込みのためのシステインプロテアーゼであるリソソームプロテアーゼのための認識配列は、Ｔｕｒｋ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２０１２）１８２４：６６−８８により記載されている。
【０１８９】
他の場合、Ｗが、過剰増殖するもしくは過剰刺激された免疫細胞または近隣の細胞による優先的な排出（この排出は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞の環境に特有のものである）により、このような細胞の付近で細胞外に優先的に分配されるプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、これらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、過剰増殖細胞の侵襲またはこのような細胞のさらなる補強をもたらす過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助する。
【０１９０】
「スペーサー単位」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ）に共有結合されるリガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物のリンカー単位内の二次リンカー（ＬＯ）における成分をいい、いくつかの局面において、薬物リンカー化合物の一般化されたリガンド薬物結合体において下付き添え字ｂが０である場合、第一の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）にも、またはこれらの式のうちのいずれか１つにおいて下付き添え字ｂが１である場合、分枝単位（Ｂ）にも、またはＡおよびＢが存在しない（すなわち、下付き添え字ａおよびｂが両方とも０である）場合、第二の必要に応じたストレッチャー単位（ＡＯ）にも、またはこれらの他のリンカー単位成分のいずれもが存在しない場合、ＬＳＳ／ＬＳ含有リンカー単位のＡＲにも、共有結合される。いくつかの局面において、Ｙは、ＷおよびＤ＋に共有結合し、ここでＷはペプチド切断可能単位であり、そしてＹは自壊が可能であり、その結果、Ｙは自壊性スペーサー単位である。他の局面において、Ｙは、式−Ｙ（Ｗ’）のグルクロニド単位の成分であり、ここでＷ’に結合しているＹは、Ｗ’とＹとの間のグリコシド結合の切断に引き続いてＤ＋がチューブリシン化合物として放出されるために、自壊性スペーサー単位である。
【０１９１】
代表的に、１つの立体配置において、Ｗ、Ｙ、およびＤ＋は、Ｄ＋が薬物リンカー化合物の一般化されたリガンド薬物結合体のＹに結合されて、直線状に配置され、ここでＷはペプチド切断可能単位であり、その結果、Ｗへのプロテアーゼ作用は、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての放出を開始する。代表的に、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物が、Ｗが薬物リンカー化合物式の一般化されたリガンド薬物結合体の二次リンカー（ＬＯ）内でこの単位に置き換えられている、−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位を含む別の立体配置において、ここでこのグルクロニド単位のＷ’およびＤ＋は、Ｙに共有結合しており、Ｙは自壊性スペーサー単位であり、そしてＹは次に、Ａ、Ｂおよび／またはＡＯの存在または非存在に依存して、Ａ／ＡＲ、Ｂ、ＡＯまたはＬＲにも結合しており、その結果、Ｗ’は、ＬＯの残部に対して直交している。先に記載されたように、グリコシダーゼの作用の後に、Ｙの自壊が起こって、Ｄ＋を、遊離した細胞傷害性または細胞分裂抑制性の薬物であるチューブリシン化合物として放出する。いずれの立体配置においても、Ｙは、ペプチド切断可能単位またはグルクロニドの、Ｄ＋からの切断部位を分離するように働いて、Ｗ／Ｗ’の切断を妨害するこの単位からの立体相互作用を回避し得る。
【０１９２】
代表的に、自壊性スペーサー単位は、本明細書中で定義されるような四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分を含むかまたはこれからなり、その結果、ペプチド切断可能単位またはグルクロニドの酵素プロセシングは、この自壊性のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分を自己破壊のために活性化させ、これによって、四級化チューブリシン薬物単位のチューブリシン化合物としての放出を開始する。いくつかの局面において、自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、Ｄ＋およびＷに、ペプチド切断可能単位として、プロテアーゼによって切断可能なアミド（またはアニリド）官能基を介して共有結合しており、一方で、別の局面において、このＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、Ｄ＋およびグルクロニド単位のＷ’に、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合を介して共有結合している。
【０１９３】
これらの局面のいずれにおいても、四級化チューブリシン薬物単位は、自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分に、そのＮ末端成分の四級化骨格窒素原子を介して直接結合している。いくつかの局面において、四級化チューブリシン薬物単位のＮ末端成分の四級化窒素は、飽和５員または６員複素環式環系（例えば、Ｎ−アルキル−ピペコリン酸残基）の窒素である。
【０１９４】
上記局面のいくつかにおいて、自壊性スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）およびＷに、アミドまたはアニリド官能基によって結合しており、これに対する酵素作用は、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の自発的な自己破壊に起因して、Ｄ＋の放出をもたらし、チューブリシン化合物を提供する。他の局面において、自壊性スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分は、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）およびグルクロニド単位のＷ’に、グリコシド結合を介して結合しており、その結果、この結合の切断は、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の自発的な自己破壊に起因して、Ｄ＋の放出をもたらし、チューブリシン化合物を提供する。
【０１９５】
「自壊性部分」は、本明細書中で使用される場合、スペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分をいい、ここで、その自壊性部分は、四級化薬物単位の飽和窒素含有複素環式成分の四級化骨格窒素を介してＤ＋に共有結合されており、この成分は、チューブリシンＮ末端成分に対応する。また、必要に応じて置換されるヘテロ原子（Ｊ’）を介してＷのアミノ酸残基（ここでＷはペプチド切断可能単位である）にも共有結合されているか、または式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位のＷ’の炭水化物部分（Ｓｕ）に結合された必要に応じて置換されたヘテロ原子グリコシドのヘテロ原子（Ｅ’）にも共有結合されており、その結果、その自壊性部分は、活性化されない限り、これらの四級化薬物リンカー成分を、通常は安定な３部からなる分子に組み込んでおり、ここでＪまたはＥ’のこのような置換は、許容されるものであり、活性化に関して本明細書中に記載されるような自壊のために必要とされる電子供与特性と一貫するものである。
【０１９６】
活性化されると、Ｗがペプチド切断可能単位である場合のＷとの共有結合、またはＷを置き換える式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位におけるＷ’のグリコシド結合は切断され、Ｄ＋が、その自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の自己破壊によって、その３部からなる分子から自発的に分離して、Ｄ＋をチューブリシン化合物として放出し、これはもはや四級化窒素を有さない。これらの局面のいずれにおいても、Ｙの自己破壊は、いくつかの場合において、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）、およびＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分がＤ＋に結合されている自壊性スペーサー単位を有するリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物の細胞内部移行の後に、生じる。
【０１９７】
いくつかの局面において、自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の、Ｄ＋と、Ｙの必要に応じて置換されたヘテロ原子Ｊ（ここでＪはペプチド切断可能単位としてＷに結合している）との間に介在する成分は、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）−、−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）−、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−または−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−の式を有し、必要に応じて置換されており、ここで独立して選択されるＲ９は、本発明の実施形態により記載されるとおりである。代表的に、この介在する成分は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−ＣＨ２−またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン−ＣＨ２−であり、ここでこの（ヘテロ）アリーレンは、必要に応じて置換されている。
【０１９８】
他の局面において、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位における、自壊性スペーサー単位（Ｙ）のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の、Ｗを置き換えており、Ｄ＋とＷ’の必要に応じて置換されたヘテロ原子Ｅ’との間に介在する成分は、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）−、−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）−、−Ｃ６〜Ｃ２４アリーレン−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−または−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−の式を有し、必要に応じて置換されており、そして代表的には、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレン−ＣＨ２−またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレン−ＣＨ２−であり、ここで独立して選択されるＲ９は、本発明の実施形態により記載されるとおりであり、その（ヘテロ）アリーレンもまた、薬物リンカー化合物においてはＬＲ−Ａａ−で、またはリガンド薬物結合体化合物においては−ＬＲ−Ａａ−で置換されており、グルクロニドベースのリンカー単位を有し、そしてそうでなければ、必要に応じて置換されており、ここでＡは、第一の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き添え字ａは、０または１であり、そしてＬＲは一次リンカーである。これらの局面において、−ＬＲ−Ａａ−は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の（ヘテロ）アリーレン成分に、必要に応じて置換されたヘテロ原子（Ｊ’）、またはＪ’を含む官能基（これはＥ’から独立して選択される）を介して結合している。
【０１９９】
いずれの局面においても、自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分介在する成分は、フラグメント化を起こして、１，４または１，６−脱離反応によってイミノ−キノンメチドまたは関連する構造を形成することができ、同時に、プロテアーゼによって切断可能なＪとＷとの間の結合が切断されると、またはグリコシダーゼによって切断可能なＷ’の結合が切断されると、Ｄ＋を放出する。いくつかの局面において、Ｊに、またはＷ’および−ＬＲ−Ａａ−に結合された上述の中心（ヘテロ）アリーレン成分を有する自壊性スペーサー単位は、必要に応じて置換されたｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルトもしくはパラ−アミノベンジルアセタール、またはＰＡＢ基に電子的に類似の他の芳香族化合物（すなわち、ＰＡＢ型）、例えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えば、Ｈａｙら、１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照のこと）もしくはｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分のフェニル基がヘテロアリーレンによって置き換えられているものによって例証される。
【０２００】
グルクロニド単位において、Ｗ’および−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９）−Ｄ＋または−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｄ＋が結合している、介在する（ヘテロ）アリーレンは、時々、電子求引基で置換されており、これは時々、グリコシド切断の速度を速め得るが、フラグメント化の必須の副生成物として生成するキノン−メチド中間体の不安定化に起因して、Ｄ＋をチューブリシン化合物として放出するための、自壊性部分のスペーサー単位のフラグメント化の速度を低下させ得る。
【０２０１】
理論に拘束されるものではないが、ペプチド切断可能ベースのリンカー単位の自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の中心アリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、Ｊによって置換されており、ここで、Ｊ’の電子供与性のヘテロ原子は、ペプチド切断可能ベースのリンカー単位のＷの切断部位に結合されて、そのヘテロ原子の電子供与能力は、弱められる（すなわち、ＥＤＧ能力が、ペプチド切断可能ベースのリンカー単位への自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の組み込みによってマスクされる）。ヘテロ（アリーレン）の他方の必要とされる置換基は、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）の四級化窒素原子に結合された、必要に応じて置換されたベンジル炭素であり、ここで、そのベンジル炭素は、中央の（ヘテロ）アリーレンの別の芳香族炭素原子に結合され、その減弱された電子供与性のヘテロ原子を有する芳香族炭素は、そのベンジル炭素原子に隣接する（すなわち、１，２の関係性）か、またはその他の芳香族炭素原子からさらに２つの位置だけ離れた位置にある（すなわち、１，４の関係性）。
【０２０２】
同様に、その自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分の中心（ヘテロ）アリーレン基の芳香族炭素は、グリコシド結合を介してＷによって置換されており、ここで、この結合の必要に応じて置換されたヘテロ原子（Ｅ’）の電子供与能力は、弱められる（すなわち、ＥＤＧ能力が、グルクロニドベースのリンカー単位への自壊性スペーサー単位のＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分の組み込みによってマスクされる）。ヘテロ（アリーレン）の他方の必要とされる置換基は、（１）薬物リンカー化合物における式ＬＲ−Ａａ−のリンカー単位またはリガンド薬物結合体化合物における−ＬＲ−Ａａ−のリンカー単位の残部が、中心（ヘテロ）アリーレンの第二の芳香族炭素原子に結合しいる、および（２）四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）の四級化窒素原子に結合された、ベンジル炭素であり、ここで、そのベンジル炭素は、中央の（ヘテロ）アリーレンの第三の芳香族炭素原子にも結合され、その減弱された電子供与性のヘテロ原子を有する芳香族炭素は、そのベンジル炭素原子に隣接する（すなわち、１，２の関係性）か、またはその第三の芳香族炭素原子からさらに２つの位置だけ離れた位置にある（すなわち、１，４の関係性）。
【０２０３】
いずれの種類のリンカー単位においても、ＥＤＧヘテロ原子は、ペプチド切断可能単位としてのＷ、またはＷを置き換えるグルクロニド単位のＷ’の切断部位がプロセシングされたとき、マスクされたヘテロ原子の電子供与能力が回復するがゆえに、１，４−または１，６−脱離反応を引き起こして、ベンジル置換基から−Ｄ＋をチューブリシン化合物として排出するように選択される。例示的な、しかし非限定的な自壊性部分およびそれらの自壊性部分を有する自壊性スペーサー単位は、本発明の実施形態によって例証される。
【０２０４】
「グリコシダーゼ」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、グリコシド結合の酵素的切断が可能なタンパク質をいう。典型的には、切断されるグリコシド結合は、リガンド薬物結合体または薬物リンカー化合物の切断可能単位としてグルクロニド単位の中に存在する。時折、リガンド薬物結合体に作用するグリコシダーゼは、リガンド薬物結合体が正常細胞と比べて優先的に接近する（この接近は、リガンド単位の標的化能力に起因する）、過剰に増殖する細胞、過剰に活性化された免疫細胞または他の異常細胞の細胞内に存在する。時折、グリコシダーゼは、異常細胞または細胞に対してより特異的であるか、または正常細胞と比べて異常細胞または細胞によって優先的に排出されるか、またはリガンド薬物結合体が投与されることが意図された被験体の血清中に通常見られるグリコシダーゼの量と比べて多い量で異常細胞の近傍に存在する。典型的には、−Ｗ’（Ｙ）−との式を有するグルクロニド単位内のグリコシド結合は、Ｗ’がＳｕ−Ｅ’−となり、グリコシダーゼによって作用されるように、炭水化物部分（Ｓｕ）のアノマー炭素と自壊性ストレッチャー単位（Ｙ）とを、必要に応じて置換されたヘテロ原子（Ｅ’）を介して接続する。いくつかの局面において、Ｅ’は、炭水化物部分（Ｓｕ）に対してグリコシド結合を形成し、自壊性ストレッチャー単位（Ｙ）における自壊性部分のフェノール酸素原子であり、その結合のグリコシド切断は、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての１，４−または１，６−脱離反応を引き起こす。
【０２０５】
Ｗが−Ｙ（Ｗ’）−の式を有するグルクロニド単位であるいくつかの局面において、その切断可能単位を有する薬物リンカー化合物は、ＬＳＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎを含む式ＬＲ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎによって表され、ここでＬＳＳはＭ１−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−であり、そしてリガンド薬物結合体は、Ｌ−（ＬＳＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ）ｐまたはＬ−（ＬＳ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ）ｐを含むＬ−（ＬＲ−Ｂｂ−（Ａａ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋）ｎ）ｐによって表され、ここでＬＳＳはＭ２−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯであり、そしてＬＳはＭ３−ＡＲ（ＢＵ）−ＡＯ−であり、ここでＡＯは、第二の必要に応じたストレッチャー単位であり、これはいくつかの局面において、少なくとも部分的に、加水分解増強［ＨＥ］単位として働き、そしてＡは、第一の必要に応じたストレッチャー単位であり、ここでいくつかの局面において、Ａまたはそのサブユニットは、−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ここで−ＬＰおよびＰＥＧは、それぞれ平行コネクター単位およびＰＥＧ単位について本明細書中で定義されるとおりであり、ＢＵは、非環式または環式の塩基性単位を表し、そして下付き添え字ａおよびｂは独立して、０または１であり、そして下付き添え字ｎは、１、２、３または４であり、ここでＢは分枝単位であり、そして下付き添え字ｎが２、３または４であり、従って下付き添え字ｂが１である場合に存在し、そしてＡは、下付き添え字ａが１である場合、第一のストレッチャー単位である。
【０２０６】
これらの局面のいくつかにおいて、−Ｙ（Ｗ’）−は、式（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−のものであり、ここでＳｕは炭水化物部分であり、Ｙは、Ｓｕにグリコシド結合しているＰＡＢまたはＰＡＢ型の自壊性部分を有する自壊性スペーサー単位であり、ここでＥ’としてのＯ’は、グリコシダーゼによって切断されるグリコシド結合の酸素原子を表し、ここで四級化チューブリシン薬物（Ｄ＋）単位の四級化窒素原子は、Ｙの自壊性部分にに直接結合しており、そしてＳｕ−Ｏ’−は、Ｙ自壊性部分の必要に応じて置換された（ヘテロ）アリーレンに結合しており、そしてＤ＋は、この（ヘテロ）アリーレンに、必要に応じて置換されたベンジル炭素を介して結合しており、その結果、Ｄ＋の自壊性放出が開始され、これによって、チューブリシン化合物が提供される。このような−Ｙ（Ｗ’）−部分はグルクロニド単位と称されるが、Ｗ’のＳｕは、グルクロン酸残基に限定されない。
【０２０７】
代表的に、（Ｓｕ−Ｏ’−Ｙ）−の式（ここで−Ｏ’−は、グリコシド結合の酸素を表し、そしてＳｕは炭水化物部分である）を有するグルクロニド単位は、ＹのＰＡＢまたはＰＡＢ型の部分中心（ヘテロ）アリーレン部分に結合しているＥ’が酸素原子であり、このヘテロ原子が、炭水化物部分（Ｓｕ）に、この部分のアノマー炭素原子を介して結合している、自壊性スペーサー単位（Ｙ）について本明細書中に記載される構造によって表される。
【０２０８】
いくつかの局面において、Ｄ＋に結合しているこのような部分としては、
【化２０】
2021536475.tif 000021
【０２０９】
の構造を有する式−（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−Ｄ＋のものが挙げられ、ここでＲ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、他のＥＤＧ、ハロゲン、ニトロおよび他のＥＷＧからなる群より選択されるか、または左の構造のＲ２ＡおよびＲ’、もしくは右の構造のＲ２４ＣおよびＲ’は、これらが結合している芳香族炭素と一緒になって、ベンゾ縮合したＣ５〜Ｃ６炭素環を規定し、そしてグリコシダーゼの酵素作用によりグリコシド結合から放出されるフェノール性−ＯＨの電子供与能力と、このグリコシダーゼによる選択的切断の選択性と、１，４−または１，６−脱離によるフラグメント化から生じるイミノ−キノンメチド中間体の安定性とが、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての安定に効率的な放出が起こるための、Ｄ＋の脱離能力と釣り合いが取れるように、選択される。上記構造中の（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−部分は、式−Ｙ（Ｗ’）−の代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合がグルクロン酸へのものである場合、このグリコシド結合の酵素切断が可能なグリコシダーゼは、グルクロニダーゼである。
【０２１０】
これらの局面のいくつかにおいて、−（Ｓｕ−Ｏ’）−Ｙ−Ｄ＋は、
【化２１】
2021536475.tif 000022
【０２１１】
の構造を有し、ここでＤ＋は、チューブリシン化合物に対応するかまたはこれを組み込み、Ｒ４５は、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。これらおよび他のグルクロニド単位のさらなる説明は、本発明の実施形態によって提供される。
【０２１２】
「炭水化物部分」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎの実験式（式中、ｎはｍと等しい）を有し、そのヘミアセタールまたはその誘導体の形態でアルデヒド部分を含有する単糖を指し、この式の中のＣＨ２ＯＨ部分は、カルボン酸（例えば、グルコース中のＣＨ２ＯＨ基の酸化からのグルクロン酸）へと酸化されている。典型的には、炭水化物部分（Ｓｕ）は、ピラノースなどの環式ヘキソース、またはフラノースなどの環式ペントースの一価ラジカルである。通常、ピラノースは、β−Ｄ構造にあるグルクロニドまたはヘキソースである。ある場合には、ピラノースはβ−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して自壊性スペーサー単位の自壊性部分に連結しているβ−Ｄ−グルクロン酸）である。時々、炭水化物部分は非置換である（例えば、天然に存在する環式ヘキソースまたは環式ペントース）。またある時には、炭水化物部分は、β−Ｄ−グルクロニド誘導体（すなわち、ヒドロキシ部分のうちの１個またはそれより多く、代表的には１個または２個が独立して、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択される部分で置き換えられているグルクロン酸）であってよい。
【０２１３】
「ＰＥＧ単位」とは、本明細書中で使用される場合、
【化２２】
2021536475.tif 000023
の式を有するエチレングリコールサブユニットの繰り返しを有する、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）を含む基をいう。
【０２１４】
ＰＥＧとしては、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧおよび不連続ＰＥＧが挙げられる。多分散ＰＥＧとは、サイズおよび分子量の不均質な混合物であり、一方で、単分散ＰＥＧは代表的に、不連続混合物から単離されており、従って、単一の鎖長および分子量を提供する。不連続ＰＥＧとは、段階的な方法で、重合プロセスを解さずに合成された化合物である。不連続ＰＥＧは、規定され特定された鎖長を有する、単一の分子を提供する。
【０２１５】
ＰＥＧ単位は、少なくとも２個のサブユニット、少なくとも３個のサブユニット、少なくとも４個のサブユニット、少なくとも５個のサブユニット、最低６個のサブユニット、少なくとも７個のサブユニット、少なくとも８個のサブユニット、少なくとも９個のサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを含む。いくつかのＰＥＧ単位は、７２個までのサブユニットを含む。
【０２１６】
「ＰＥＧキャッピング単位」とは、本明細書中で使用される場合、ＰＥＧ単位の遊離末端または繋がっていない末端を終結させる、有機部分または官能基であり、そしていくつかの局面においては、水素以外のものであり、その結果、この繋がっていない末端の化学反応性を保護するか、または低下させる。これらの局面において、ＰＥＧキャッピング単位は、メトキシ、エトキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６エーテルであるか、または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈもしくは他の適切な部分である。従って、エーテル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または他の適切な有機部分は、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブユニットのためのキャップとして働く。
【０２１７】
本明細書中で使用される、「細胞内で切断される」および「細胞内切断」などの用語は、リガンド薬物結合体などで起こる、代謝プロセスまたは標的細胞内での反応をいい、これによって、この結合体の四級化チューブリシン薬物単位とリガンド単位との間のそのリンカー単位を解した共有結合が破壊され、標的細胞内での、Ｄ＋のチューブリシン化合物としての放出をもたらす。
【０２１８】
「血液悪性腫瘍」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リンパ系または骨髄性由来の細胞を起源とする血液細胞腫瘍を指し、「液体腫瘍」という用語と同じ意味である。血液悪性腫瘍は、緩慢性、適度に侵攻性または極めて侵攻性であると分類することができる。
【０２１９】
「リンパ腫」とは、本明細書で使用する場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リンパ系由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍である。リンパ腫は、時には２つの主要なタイプに分類される：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生マーカーに従い、がん細胞に最も類似している、正常細胞タイプに従い分類することもできる。その分類下のリンパ腫サブタイプとして、限定はされないが成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全に伴うリンパ増殖性障害が挙げられる。リンパ腫サブタイプとして、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄内で生成されるので、時にはリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に起因して、時には白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのさらに侵攻性のバリアントであるセザリー症候群、他に特定されていない末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、および混合細胞型サブタイプのホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０２２０】
「白血病」は、本明細書で使用する場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、骨髄性由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍であり、限定はされないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（ｍｏｎｏｃｙｃｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
【０２２１】
「過剰増殖細胞」は、本明細書で使用する場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、周辺の正常組織のものと関係のないまたは協調性のない、望ましくない細胞増殖、または異常に高い速度もしくは持続状態の細胞分裂あるいは他の細胞活性により特徴付けられる異常細胞を指す。一部の局面において、過剰増殖細胞は過剰増殖哺乳動物細胞である。他の局面において、過剰増殖細胞は、本明細書で定義されるような過剰刺激された免疫細胞であり、これらの細胞分裂または活性化が持続する状態は、これらの細胞分裂における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる。他の局面において、過剰増殖細胞は、変換した正常細胞またはがん細胞であり、これらの無制御なおよび進行性の細胞増殖の状態は、良性、潜在的に悪性（前悪性）または実際悪性である腫瘍をもたらし得る。変換した正常細胞またはがん細胞から結果として生じる過剰増殖の状態として、これらに限定されないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病またはパピローマにより特徴付けられるものが挙げられる。前がんは通常、組織学的変化を示し、そしてがん発症の危険性の増加に伴い、そして時には、がんを特徴付ける分子および表現型の特性をすべてではないとしても、いくつか有する病変として定義される。ホルモンに伴うまたはホルモン感応性の前がんとして、前立腺の上皮内新生物（ＰＩＮ）、特に高悪性度のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は、器官全体の拡大または良性腫瘍の形成または成長をもたらし得る、普通観察されるものを超えた器官または組織内での細胞増殖を一般的に指す。過形成としてこれらに限定されないが子宮内膜形成不全（子宮内膜症）、良性前立腺肥大および導管過形成が挙げられる。
【０２２２】
「正常細胞」とは、本明細書で使用する場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、正常な組織の細胞の統合性の維持、または調節された細胞の代謝回転により必要とされる循環するリンパ性もしくは血液細胞の補充、または損傷により必要とされる組織修復、病原菌への曝露もしくは他の細胞の侵襲から結果として生じる、調節された免疫性もしくは炎症性応答に関係した、調整された細胞分裂を経験する細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原菌クリアランスが完了した時点で終了する。正常細胞として正常に増殖する細胞、正常な静止状態の細胞および正常に活性化した免疫細胞を含む。正常細胞は、正常な静止状態の細胞を含み、これらは、これらの静止のＧｏ状態の非がんの細胞であり、ストレスもしくはマイトジェンにより刺激されていないか、または通常不活性であるか、もしくは炎症誘発性サイトカイン曝露により活性化されていない免疫細胞である。
【０２２３】
「異常細胞」とは、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、リガンド薬物結合体が予防または処置することを意図される疾患状態の促進または永続を担う、望ましくない細胞をいう。異常細胞としては、過剰増殖細胞および過剰に刺激された免疫された細胞が挙げられ、これらの用語は、他の箇所で定義されたとおりである。異常細胞は、他の異常細胞の環境内にあるが、それにもかかわらず、これらの他の異常細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖および／または生存を支持する、通常は正常である細胞とも称され、その結果、これらの通常は正常である細胞の標的化は、腫瘍細胞の増殖および／または生存を間接的に阻害する。
【０２２４】
「過剰刺激された免疫細胞」は、本明細書で使用される場合、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、増殖もしくは刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる、またはいずれの外部の侵襲も不在で起こる、異常な持続性増殖または不適当な刺激の状態により特徴付けられる先天性免疫または適応免疫に関与している細胞を指す。多くの場合、持続性増殖または不適当な刺激の状態は、病態または状態に特徴的な慢性状態の炎症をもたらす。いくつかの場合、増殖または刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激は、外部の侵襲に起因せず、自己免疫疾患の場合のように内部に由来する。一部の局面において、過剰刺激された免疫細胞は、慢性の炎症誘発性サイトカインの曝露を介して過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。
【０２２５】
本発明のいくつかの局面において、リガンド薬物結合体組成物のリガンド薬物結合体化合物は、異常に増殖しているか、または不適切もしくは持続的に活性化している、炎症誘発性免疫細胞によって優先的に提示される抗原に結合する。これらの免疫細胞として、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、これらは、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）、すなわち、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に関与しているサイトカインを生成する。
【０２２６】
「バイオアベイラビリティー」は、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、患者に投与される薬物の所与の量の全身性利用の可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定を示す絶対的用語である。
【０２２７】
「被験体」は、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、過剰増殖障害、炎症性障害もしくは免疫障害または異常細胞に原因がある他の障害を有するか、またはそのような障害に罹りやすい、有効量のリガンド薬物結合体の投与から恩恵を受け得る、ヒト、非ヒト霊長類または哺乳動物をいう。被験体の非限定的な例としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥類および家禽が挙げられる。典型的には、被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
【０２２８】
「キャリア」とは、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような薬学的キャリアは、水および油（石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めて）などの液体であってよい。キャリアは、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状のシリカ、ウレアであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与される場合、化合物または組成物および薬学的に受容可能なキャリアは無菌である。化合物が静脈内に投与される場合、水は例示的キャリアである。生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液に対して液体キャリアとして利用できる。適切な薬学的キャリアとして、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなども挙げられる。本発明の組成物はまた、所望する場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２２９】
「塩形態」とは、本明細書中で使用される場合、文脈によってそうではないことが示されない限り、全体的に中性の種を形成するように、対陽イオン（単数もしくは複数）および／または対陰イオンとイオン会合した、荷電化合物をいう。いくつかの局面において、塩形態の化合物は、親化合物の塩基性官能基または酸性官能基と、それぞれ外部の酸または塩基との相互作用を介して生じる。他の局面において、対アニオンと会合した化合物の帯電した原子は、窒素原子が四級化される場合など、親化合物の構造的完全性を変化させずに中性種への自発的な解離は生じることができないという意味において、永続する。従って、化合物の塩形態は、その化合物内の四級化窒素原子、および／または塩基性官能基のプロトン化形態、および／またはその化合物の電離カルボン酸を含み得、これらの各々は、対陰イオンとイオン会合している。いくつかの局面において、塩形態は、同一化合物内の塩基性官能基と電離酸官能基との相互作用から生じ得るか、または負に荷電した分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対陰イオン）の包接を含み得る。従って、塩形態の化合物は、その構造内に１個より多くの荷電原子を有し得る。親化合物の複数の荷電原子が塩形態の一部である例において、この塩形態は、複数の対イオンを有し得、その結果、化合物の塩形態は、１個またはそれより多くの荷電原子および／あるいは１個またはそれより多くの対イオンを有し得る。この対イオンは、親化合物の逆の電荷を安定化させる、任意の荷電した有機部分または無機部分であり得る。
【０２３０】
化合物のプロトン化塩形態は、代表的に、化合物の塩基性官能基（例えば、第一級、第二級もしくは第三級アミンまたは他の塩基性アミン官能基）が、この塩基性官能基のプロトン化のために適切なｐＫａを有する有機酸または無機酸と相互作用する場合、あるいは適切なｐＫａを有する化合物の酸官能基（例えば、カルボン酸）が、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）、またはこの酸官能基の脱プロトンのために適切な強度を有する有機塩基（例えば、トリエチルアミン）と相互作用する場合に得られる。いくつかの局面において、塩形態の化合物は、少なくとも１個の塩基性アミン官能基を含み、従って、酸付加塩は、このアミン基と形成され得、これには、環式または非環式の塩基性単位の塩基性アミン官能基が含まれる。薬物リンカー化合物との関連で適切な塩形態は、リガンド薬物結合体を提供することが意図される標的化剤と薬物リンカー化合物との間の縮合反応を不適切に妨害しない塩形態である。
【０２３１】
「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、文脈によって別段示されない限り、その対イオンが、意図された被験体へのその塩形態の投与にとって許容され得、無機対カチオンおよび無機対アニオンならびに有機対カチオンおよび有機対アニオンを含む、化合物の塩形態をいう。塩基性アミン官能基（例えば、環式または非環式の塩基性単位における塩基性アミン官能基）に対する例示的な薬学的に受容可能な対アニオンとしては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
典型的には、薬学的に受容可能な塩は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に記載されている塩から選択される。塩の選択は、薬物生成物が示さなければならない特性に依存し、それらとしては、意図される投与経路に応じた様々なｐＨ値における適切な水溶解度、取扱いに適した流動特性および低吸湿性（すなわち、相対湿度に対する水吸収）を伴う結晶化度、ならびに加速条件（すなわち、４０℃かつ７５％相対湿度において貯蔵されたときの分解または固体状態の変化を測定するための条件）下において、凍結乾燥された製剤におけるときのように、化学的安定性および固体状態の安定性を測定することによる、必要とされる貯蔵寿命が挙げられる。
【０２３３】
「阻害する」および「〜の阻害」などの用語は、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、計測可能な量だけ減少させること、または全体的に望まれない活性もしくは結果を防ぐことを意味する。いくつかの局面において、その望まれない結果または活性は、異常細胞に関係し、過剰増殖または過剰刺激または疾患状態の根底にある他の調節不全の細胞活性を含む。リガンド薬物結合体によるそのような調節不全の細胞活性の阻害は、典型的には、細胞培養物（インビトロ）または異種移植片モデル（インビボ）におけるような好適な試験系において、未処置の細胞（ビヒクルで偽処置された細胞）と比べて測定される。典型的には、目的の異常細胞上に存在しないかもしくは目的の異常細胞上に低コピー数で存在する抗原を標的化するリガンド薬物結合体、またはネガティブコントロールとして使用するための任意の公知の抗原を認識しないように遺伝的に操作されたリガンド薬物結合体。
【０２３４】
「処置する」、「処置」などの用語は、文脈により特に指摘されていない限り、再発を予防するための予防的対処を含めた治療的処置を指し、この目的は、所望しない生理学的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡散または慢性炎症から生じる組織損傷などを阻害するまたは減速させる（軽減する）ことにある。典型的には、このような治療的処置の有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能または検出不能に関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行を遅延させるまたは遅らせる、病態の回復または緩和、および寛解（部分的であれ全部であれ）が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存または生活の質と比較して、生存または生活の質を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする人たちとして、状態または障害をすでに有する人たち、ならびにこれらの状態または障害を起こす傾向がある人たちが挙げられる。
【０２３５】
がんとの関連で、「処置する」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の播殖を阻害すること、全身腫瘍組織量を和らげるもしくはがん性細胞の数を低減させること、またはがんに関連する１つまたは複数の症状を回復させることのうちのいずれかまたはすべてを含む。
【０２３６】
「治療有効量」という用語は、他に示されない限り、または文脈により暗に示されない限り、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効なチューブリシン化合物、または四級化チューブリシン薬物単位を有するリガンド薬物結合体の量を指す。がんの場合、チューブリシン化合物またはリガンド薬物結合体の治療有効量は、がん細胞の数を減少させること、腫瘍の大きさを減少させること、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍の成長をある程度阻害すること、および／またはがんに伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。チューブリシン化合物またはリガンド薬物結合体が、既存のがん細胞の成長を阻害するおよび／または死滅させ得る範囲内で、それは、細胞分裂停止性または細胞毒性であってよい。がん療法に対して、効力は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価し、応答率（ＲＲ）および／または全体的な生存率（ＯＳ）を判定することによって測定することができる。
【０２３７】
過剰刺激された免疫細胞から結果として生じる免疫障害の場合、薬物の治療有効量は、過剰刺激された免疫細胞の数、これらの刺激の程度および／またはその他の点では正常な組織への浸潤を減少させること、ならびに／あるいは過剰刺激された免疫細胞に起因する調節不全の免疫系に伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫障害に対して、効力は、例えば、１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えば、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ−１に対するサイトカインレベル、または古典的に活性化したマクロファージの数を含む、１つもしくは複数の炎症性の代用物を評価することによって測定することができる。
【０２３８】
本発明のいくつかの局面において、リガンド薬物結合体化合物は、標的化された細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞などの異常細胞）の表面の抗原と会合し、そしてこの結合体化合物は、レセプターにより媒介されるエンドサイトーシスによって、この標的化された細胞の内部に取り込まれる。一旦細胞に入ると、この結合体のリンカー単位内の１個またはそれより多くの切断単位が切断され、四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）の、チューブリシン化合物としての放出をもたらす。このように放出された化合物は、次いで、細胞質ゾル内に自由に移動し、そして細胞傷害性もしくは細胞分裂抑制活性を誘導するか、または過剰刺激された免疫細胞の場合には代替的に、炎症誘発性シグナル伝達を阻害し得る。本発明の別の局面において、この四級化チューブリシン薬物単位（Ｄ＋）は、標的化された細胞の外側であるがこの標的化された細胞の近隣で、リガンド薬物結合体化合物から放出され、その結果、この放出により得られるチューブリシン化合物は、その後、遠位部位で尚早の放出されるのではなく、この細胞に侵入し得る。
【０２３９】
２．実施形態
【０２４０】
本発明の多数の実施形態が、下に記載され、その後、それらの成分（例えば、本発明のプロセスにおいて有用な基、試薬、および工程）のより詳細な議論が記載される。これらのプロセスの成分について選択された実施形態の任意のものが、本明細書中に記載されるような本発明の各全ての局面に適用され得るか、またはこれらは１つの局面に関連し得る。選択された実施形態は、チューブリシン化合物またはその中間体を調製するため、および四級化チューブリシン薬物単位を有するか、チューブリシン化合物を組み込むかもしくはそれに対応するリガンド薬物結合体、薬物リンカー化合物またはその中間体を調製するために適切な任意の組み合わせで、組み合わせられ得る。
【０２４１】
２．１  チューブバリン中間体
【０２４２】
２．１．１  実施形態群１
【０２４３】
実施形態の第１の群において、式ＡＢ：
【０２４４】
【化２３】
2021536475.tif 000024
【０２４５】
によって表される光学異性体混合物、特に２つのエナンチオマーチューブバリン中間体の混合物（各々が必要に応じて塩形態である）、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を調製するための方法が提供され、ここで円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレンまたは５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる、特にＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−がＢＯＣとなる、他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、
【０２４６】
この方法は、（ａ）必要に応じて塩形態である式Ａ：
【０２４７】
【化２４】
2021536475.tif 000025
のチューブバリン中間体を、
【０２４８】
約−２０℃〜約−４０℃の間の反応温度で、式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させ、カルバメート化合物が、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する工程；および（ｂ）前記共役付加から得られる反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチする工程（ここで式ＡおよびＢの可変基は、式ＡＢについて定義されたとおりである）であって、前記工程（ａ）の接触は、工程（ｂ）前記共役付加から得られる反応混合物をブレンステッド酸でクエンチする工程の後に、式Ｂの化合物のアニオンを、式Ａの化合物へとアザ−マイケル共役付加することにより、エナンチオマーの式ＡＢの混合物、またはその組成物を提供するのに有効である、工程を包含する。
【０２４９】
この方法の文脈において、適切な極性非プロトン性溶媒は、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメートアニオンを十分に可溶化し、工程（ａ）の式Ｂのカルバメート化合物のアニオンを、式Ａのチューブバリン中間体へとカルバメートアザ−マイケル共役付加することを可能にし、それにより、工程（ｂ）の前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチする工程の後に、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物を提供する。理論により束縛されないが、式Ｂの化合物のアニオンの好ましい対カチオンは、共役付加を可能にして、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、またはその組成物を形成する第１族金属のモノカチオンである。
【０２５０】
好ましい極性非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒であり、式Ｂの化合物のアニオンの好ましい対カチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。好ましい実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ６は、非置換飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、特に、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０２５１】
好ましい実施形態において、−ＯＲ７によって提供されるカルボン酸保護基は、Ｒ１−ＯＣ（＝Ｏ）−窒素保護基の検出可能な程度での除去をもたらさない条件下で、加水分解剤により除去することが可能である。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１−ＯＣ（＝Ｏ）−窒素保護基が、約−２０℃〜約−４０℃の間の反応温度で、式Ｂの化合物のアニオンを十分に安定させて、ヒンダード塩基により、その脱プロトン化を可能にするように選択され、望まれる場合に、酸条件下で、またはＰｄもしくはＰｔ触媒の存在下で、他の官能基および／または保護基（単数または複数）（これらは、本発明の他の方法によって調製されるかまたはそれに関与する、化合物またはその中間体中に存在し得るか、またはその後に導入され得る）の検出可能または望ましくない損失なしにその後に除去され得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、この方法は、工程（ａ’）約−２０℃〜約−４０℃の温度で、式Ｂのカルバメート化合物を、式Ｂのカルバメート化合物のカルバメート官能基の脱プロトン化に有効なヒンダード塩基と、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させ、それにより、工程（ａ）において使用するための式Ｂの化合物のアニオン溶液を提供する工程をさらに包含する。好ましい実施形態において、工程（ａ）の前記接触は、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、チューブバリンの式Ａ中間体の溶液を、同一の適切な極性非プロトン性溶媒中で、工程（ａ’）から得られる式Ｂの化合物のアニオン溶液に添加することによるものである。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、この方法は、前記工程（ｃ）から得られる、式ＡＢによって表される、２つのエナンチオマーを分離して、その後、Ｒ６によって置換される炭素原子で（Ｒ）−立体配置を有するエナンチオマー（これは時々、（Ｒ）−式ＡＢと示され、（Ｓ）−式ＡＢと時々示される他のエナンチオマーを実質的または本質的に含まずに得られる）をさらに含む。他の実施形態において、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、またはその組成物は、チューブバリン化合物を調製するための本明細書中に記載される方法のその後の工程（単数または複数）に持ち越される。
【０２５４】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいて、式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体の円で囲んだＡｒ部分は、必要に応じて塩形態であるＣ５の１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾール、好ましくはチアゾールまたはオキサゾール、より好ましくはチアゾールに関連するＣ５の１，３−ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中に提供される他の実施形態は、
【０２５５】
【化２５】
2021536475.tif 000026
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である式ＡＢのチューブバリン中間体の混合物、
【０２５６】
またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を調製するための方法であり、この方法は、
【０２５７】
必要に応じて塩形態である：
【０２５８】
【化２６】
2021536475.tif 000027
【０２５９】
の構造を有する式Ａのチューブバリン中間体（ここでこれらの構造のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される）への、
【０２６０】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する式Ｂのカルバメート化合物の脱プロトン化に由来するアニオンによるアザ−マイケル共役付加（ここでその可変基は、式Ａおよび式Ｂからのこれらの先の意味を保持する）によるものである。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０２６１】
より好ましい実施形態において、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメート化合物は、それぞれ：
【０２６２】
【化２７】
2021536475.tif 000028
の構造を有し、
【０２６３】
その結果、工程（ａ）のアザ−マイケル反応および工程（ｂ）のブレンステッド酸でのクエンチから得られる式ＡＢの組成物は、
【０２６４】
【化２８】
2021536475.tif 000029
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるエナンチオマーの混合物を含むか、またはこれから本質的になり、
【０２６５】
ここでＲ３、Ｒ６およびＲ７は、式Ａおよび式Ｂについて先に定義されたとおりであり、そして好ましくは独立して、Ｃ１〜Ｃ４飽和アルキルである。
【０２６６】
特に好ましい実施形態において、このように調製される式ＡＢの組成物は、
【０２６７】
【化２９】
2021536475.tif 000030
の構造によって表されるエナンチオマーの混合物を含むか、またはこれから本質的になる。
【０２６８】
２．２  チューブバリン化合物
【０２６９】
２．２．１  実施形態群２
【０２７０】
実施形態の第２の群において、
【０２７１】
【化３０】
2021536475.tif 000031
【０２７２】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法が提供され、この化合物は、（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置を有し、時々（Ｒ，Ｒ）−式１ａ（示されるような）と示され、ここでＲ６およびヒドロキシル官能基は両方がＲ−立体配置であり、ここで円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、もしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり、Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクリルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、Ｒ６は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、この方法は、
【０２７３】
（ａ）式Ａ：
【０２７４】
【化３１】
2021536475.tif 000032
【０２７５】
のチューブバリン中間体を、式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させ、カルバメート化合物が、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、
【０２７６】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリン中間体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程；ならびに
【０２７７】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０２７８】
【化３２】
2021536475.tif 000033
によって表され、
【０２７９】
式ＡＢの光学異性体混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から必要に応じて単離する工程；
【０２８０】
（ｃ）エナンチオマーの式ＡＢのチューブバリン中間体、またはこれらの中間体もしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を、適切な還元剤、特にキラル還元剤と接触させることにより、式Ｒ−１ａ：
【０２８１】
【化３３】
2021536475.tif 000034
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのチューブバリンジアステレオマーの混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物を形成する工程を包含し、
【０２８２】
前記構造は、そのヒドロキシル官能基がＲ−立体配置にあることを示し、そして式Ａ、Ｂ、ＡＢおよびＲ−１ａの残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａについて定義されたとおりである。
【０２８３】
適切な還元剤は、ケトン還元のために代表的に使用される水素ドナーを含み、好ましくは、維持されることが望まれるエステル、アミドおよびカルバメート官能基と適合性であるものを含む。この目的で、適切な還元剤は、好ましくは、ボロン水素ドナーであり、ヒドロボランおよびボロヒドリドアルカリ金属塩が挙げられるが、これらに限定されず、より好ましくは、このボロン水素ドナーはＢＨ３であり、好ましくは配位子と錯体形成している。このケトン還元の結果として新しいキラル中心を導入することに起因して、２つのジアステレオマーの混合物およびそれらのエナンチオマー不純物を含む組成物は一般に、この組成物中の光学異性体の総量に対して、可変の量の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを含むと予測され、従って、それを含む。従って、より好ましい実施形態において、キラル配位子は、ＢＨ３との錯体形成のために、（１Ｒ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｓ）−式１ａ（これは時々、それぞれ（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示される）によって表されるジアステレオマー混合物またはその組成物を優先的に提供するように、選択される。この目的で、一般に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子と称される、ＢＨ３との錯体形成のために特に好ましいキラル配位子は、
【０２８４】
【化３４】
2021536475.tif 000035
【０２８５】
の構造を有し、ここでＲは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり、好ましくは、メチル、ブチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリ−フルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは２，４，６−トリフルオロフェニルであり、メチルが特に好ましい。生じるヒドロキシル官能基が結合する炭素原子について所望の立体化学的結果での還元を達成するために適切な（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子を選択するための方法は、Ｋｏｒｅｎａｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（２０１０）４６：８６２４−８６２６によって一般的に教示されている。
【０２８６】
工程（ｃ）は、好ましくは、トルエン、または弱く配位する極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦもしくはジオキサン）、またはＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２／ジオキサンの混合物中で、ＢＨ３−ＳＭｅ２の溶液を（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子の溶液と、約−１０℃〜約４℃の間の温度、好ましくは約−４℃または約０℃の温度で、その後、約５分間〜約３０分間、好ましくは約１５分間または約１０分間混合することによって行われることにより、所望のキラル還元剤を形成し、次いでこのキラル還元剤を約−２０℃〜約−５０℃の間、好ましくは約−４０℃まで冷却し、このときに式ＡＢのチューブバリン中間体混合物の溶液を添加し、同時にキラル還元剤の元の温度を実質的に維持し、その後、得られた反応混合物を、エナンチオマーの式ＡＢのチューブバリン中間体の消費が実質的または本質的に完了するまで撹拌する。好ましくは、モル過剰の約５％〜約１０％のキラル還元剤が、この消費を達成するために使用される。
【０２８７】
式Ａおよび式Ｂ、ならびに従って、式ＡＢ、式Ｒ−１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式１ａの可変基について好ましい置換基、ならびにこれらの光学異性体、ならびにこの方法の他の好ましい試薬は、上記実施形態の第１の群について記載されるとおりである。
【０２８８】
これらの実施形態のいくつかにおいて、この方法は、式ＡＢのエナンチオマーを分離して、Ｒ６によって置換される炭素原子で（Ｒ）−立体配置を有する、各々が必要に応じて塩形態であるエナンチオマー（これは（Ｒ）−式ＡＢと示され、（Ｓ）−式ＡＢと示される他のエナンチオマーを実質的または本質的に含まない）を得る工程をさらに包含する。他の実施形態において、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物またはその組成物は、工程（ｂ）に持ち越される、そしてこれから得られる式Ｒ−１ａのチューブバリン中間体混合物またはその組成物は、Ｒ６によって置換される炭素原子が（Ｒ）−立体配置であり、そして−ＯＨによって置換される炭素原子が（Ｒ）−立体配置である、（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマー（これは時々、（Ｒ，Ｒ）−式１ａと示される）を含み、そして（１Ｒ，３Ｓ）−立体配置を有するジアステレオマー（これは時々、（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示され、Ｒ６によって置換される炭素原子（Ｓ）−立体配置であり、そして−ＯＨによって置換される炭素原子（Ｒ）−立体配置である）から分離されて、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーが優勢な光学異性体である組成物を提供する。これらの実施形態において、多いほうの光学異性体不純物は、光学的不純物（単数または複数）が組成物中に存在する場合、好ましくは、そのジアステレオマーのエナンチオマー（時々、（Ｓ，Ｓ）−式１ａと示される）であり、その可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａについてと同じであり、そして
【０２８９】
【化３５】
2021536475.tif 000036
の構造を有する。
【０２９０】
好ましい実施形態において、式ＡＢにより表される、チューブバリン中間体のエナンチオマー混合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物の、工程（ｃ）でのキラル還元は、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物、特に、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａの光学異性体の合わせた量と比較して、１０％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、５％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、または３％ｗ／ｗもしくはそれより少ない合計重量の、それらの２つのジアステレオマーのそれぞれの（Ｓ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｒ）−式１ａのエナンチオマーを有する組成物を提供するように、行われる。他の好ましい実施形態において、工程（ｃ）の、式ＡＢによって表されるエナンチオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物のキラル還元後の、２つのジアステレオマーの分離（時々、工程（ｃ’）と示される）は、所望の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマーを含むかまたはこれから実質的になる組成物を、（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマー光学的不純物に対して少なくとも８０％、９０％、９５％もしくは９７％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で、またはそのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まずに、そして約５％ｗ／ｗ以下、約３％ｗ／ｗの他の式１ａの光学的不純物を有するように提供するか、あるいは所望の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマーの組成物は、約１．５％ｗ／ｗの（Ｓ，Ｓ）−式１ａのエナンチオマー光学的不純物、および合計重量が組成物中の光学異性体の総量に対して約３％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗまたは約０．５％ｗ／ｗ未満の他の光学的不純物（これは、（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａの構造を有する）を有する。
【０２９１】
特に好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元後の工程（ｃ’）でのクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離は、所望の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、その組成物中に存在する光学異性体の総量に対して、約３％ｗ／ｗ以下または約１．５％ｗ／ｗ以下のそのエナンチオマー光学的不純物（これは、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの構造を有し、Ｒ６がＳ−立体配置であり、そのヒドロキシル基の立体化学がＳ−立体配置に反転している式Ｒ−１ａに構造が関連している）を含み、そして（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａの構造を有する他の光学的不純物を本質的に含まない、組成物を提供する。
【０２９２】
上記実施形態の第二の群のうちの任意の１つにおいて、式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体ならびに式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物の、円で囲んだＡｒ部分は、必要に応じて塩形態であるＣ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾール、好ましくはチアゾールまたはイソオキサゾール、より好ましくはチアゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
従って、本明細書中で提供される好ましい実施形態は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であり、これは、
【０２９４】
【化３６】
2021536475.tif 000037
【０２９５】
の構造を有し、これは、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、またはそれぞれが必要に応じて塩形態であるこれらのエナンチオマーを含むかもしくはそれから本質的になる組成物から調製され、これは、
【０２９６】
【化３７】
2021536475.tif 000038
の構造によって表され、
【０２９７】
これは次に、必要に応じて塩形態である
【０２９８】
【化３８】
2021536475.tif 000039
の構造を有する式Ａのチューブバリン中間体（これらの構造のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される）への、化合物Ｂのカルバメートアニオンによるアザ−マイケル共役付加、
【０２９９】
続いて、ブレンステッド酸でのクエンチから調製され、カルバメートアニオンは、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する式Ｂのカルバメート化合物の脱プロトン化に由来し、ここで残りの可変基は、式Ａ、ＢおよびＡＢ、Ｒ−１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式１ａならびにその光学異性体からのそれらの先の意味を保持する。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０３００】
より好ましい実施形態において、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメート化合物は、それぞれ
【０３０１】
【化３９】
2021536475.tif 000040
【０３０２】
の構造を有し、その結果、工程（ａ）のアザ−マイケル反応および工程（ｂ）のクエンチからの式ＡＢの組成物は、
【０３０３】
【化４０】
2021536475.tif 000041
【０３０４】
の構造によって表される光学異性体の混合物であり、工程（ｃ）のキラル還元からの組成物は、
【０３０５】
【化４１】
2021536475.tif 000042
【０３０６】
の構造によって表される、式Ｒ−１ａのジアステレオマーの混合物を含むかまたはこれから本質的になり、ここで（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマーは一緒になって、優勢な光学異性体であり、そしてＲ３、Ｒ６およびＲ７は、先に定義されたとおりであり、そして好ましくは、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである。
【０３０７】
工程（ｃ）から得られたジアステレオマーの分離後、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを優勢な光学異性体として有する組成物が得られ、光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学異性体不純物は、そのエナンチオマーであり、これは、
【０３０８】
【化４２】
2021536475.tif 000043
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体である。
【０３０９】
特に好ましい実施形態において、工程（ａ）からの式ＡＢ組成物は、エナンチオマーの混合物を含むかもしくはこれから本質的になるか、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物であり、
【０３１０】
【化４３】
2021536475.tif 000044
【０３１１】
の構造によって表され、そして工程（ｃ）からの式Ｒ−１ａのジアステレオマー組成物は、式ＡＢのエナンチオマー前駆体の事前の分離なしで、
【０３１２】
【化４４】
2021536475.tif 000045
の（Ｒ，Ｒ）−式１ａ構造
【０３１３】
によって表される２つのチューブバリンジアステレオマー化合物の混合物、および
【０３１４】
【化４５】
2021536475.tif 000046
の構造を有する、その対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを含むか、またはこれらから本質的になる。
【０３１５】
他の特に好ましい実施形態において、工程（ｃ’）の、工程（ｃ）から得られた組成物のジアステレオマーの分離が行われ、ここで（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー（これは、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルまたは２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（プロピル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルである）は、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーまたはその組成物を提供し、その対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを実質的または本質的に含まず、ここで光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、対応する（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーは、好ましくは主要な光学異性体不純物であり、この光学的不純物は、
【０３１６】
【化４６】
2021536475.tif 000047
の構造を有する。
【０３１７】
特に好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元からの、この工程から得られる（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーの分離前の組成物は、組成物中の光学異性体の総量と比較して、約５％以下、約３％以下、約１．５％以下または約１％ｗ／ｗ以下の（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物、および約５％未満、約３％未満、約１．５％未満または約１％ｗ／ｗ未満の他の、（Ｓ，Ｒ）−式１ａの構造を有する光学的不純物を有し、ここで優勢な光学異性体は、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−および２（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル、または２−（（１Ｒ，３Ｒ）−および２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルである。
【０３１８】
他の特に好ましい実施形態において、キラル還元の後の、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーの、クロマトグラフィーによる分離は、所望の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーから本質的になり、そして組成物の光学異性体の総量と比較して、約３％以下または約１．５％ｗ／ｗ以下の、（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマー不純物および他の光学的不純物（これらは、（Ｓ，Ｓ）−式１ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式１ａの構造を有する）の合わせた量を含む、組成物を提供し、ここで優勢な光学異性体は、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）−アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルまたは２−（（１Ｒ，３Ｒ）−もしくは２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（プロピル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルであるか、または（Ｒ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｒ）−式１ａの光学的不純物を本質的に含まない。
【０３１９】
２．２．２  実施形態群３
【０３２０】
実施形態の第３の群において、
【０３２１】
【化４７】
2021536475.tif 000048
【０３２２】
の構造を有し、必要に応じて塩形態である、（１Ｒ，２Ｒ）−立体配置を有する式２のチューブバリン化合物（時々、（Ｒ，Ｒ）−式２（示されるような）と示される）、またはその中間体を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法が提供され、ここで円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり、Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクリルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、そしてＲ６は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、
【０３２３】
（ａ）式Ａ：
【０３２４】
【化４８】
2021536475.tif 000049
【０３２５】
の、必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体またはその中間体を含むかもしくはそれから本質的になる組成物（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分である）を、
【０３２６】
式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはその混合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、カルバメート化合物が、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する工程であって、前記接触が、式Ｂの化合物のアニオンの式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、
【０３２７】
前記工程（ａ）の接触が、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリン中間体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程、ならびに
【０３２８】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０３２９】
【化４９】
2021536475.tif 000050
によって表され、
【０３３０】
必要に応じて、式ＡＢの光学異性体混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から単離する工程；
【０３３１】
（ｃ）各々が必要に応じて塩形態であるエナンチオマーの式ＡＢのチューブバリン中間体、またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を、適切な還元剤、特にキラル還元剤と接触させ、その結果、工程（ｃ）のキラル還元からの式Ｒ−１ａの組成物は、各々が必要に応じて塩形態である２つのチューブバリンジアステレオマー化合物の混合物を含むかまたはそれから本質的になり、
【０３３２】
【化５０】
2021536475.tif 000051
【０３３３】
の構造によって表され、ここで（１Ｒ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｓ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマー（時々、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示される）は一緒になって、優勢な光学異性体である、工程；ならびに
【０３３４】
（ｄ）各々が必要に応じて塩形態である式Ｒ−１ａのチューブバリンジアステレオマーまたはこれらのジアステレオマーを含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより、
【０３３５】
【化５１】
2021536475.tif 000052
【０３３６】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である式Ｒ−２のチューブバリンジアステレオマーの混合物、またはこれらのジアステレオマーを含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここで（１Ｒ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｓ）式２のチューブバリンジアステレオマー（時々、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式２と示される）は一緒になって、優勢な光学異性体であり、そして式Ａ、Ｂ、およびＡＢおよび式Ｒ−１ａならびにこれらの光学異性体の残りの可変基（単数または複数）は、（Ｒ，Ｒ）−式２について定義されたとおりである、工程を包含する。
【０３３７】
より好ましい実施形態において、適切な加水分解剤は、−ＯＲ７によって提供されるカルボン酸保護基を、Ｒ１−ＯＣ（＝Ｏ）−窒素原子保護基の検出可能な程度での除去をもたらさない条件下で除去することが可能な加水分解剤であり、例えば、約−１０℃〜約１０℃の間、好ましくは約−４℃〜約５℃の間、より好ましくは約０℃での、ＬｉＯＨが挙げられるがこれに限定されないアルカリ金属水酸化物塩の、水中の溶液である。これらの好ましい実施形態について、Ｒ７は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０３３８】
式Ａおよび式Ｂ、ならびに従って、式ＡＢ、および式Ｒ−１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２、ならびにこれらの対応する光学異性体の可変基についての他の好ましい置換基、ならびにこの方法のために好ましい他の試薬および条件は、実施形態の第一および第二の群について記載されるとおりである。
【０３３９】
これらの実施形態のいくつかにおいて、この方法は、式ＡＢのエナンチオマーを分離して、Ｒ６によって置換される炭素原子で（Ｒ）−立体配置を有するエナンチオマー（これは時々、（Ｒ）−式ＡＢと示され、（Ｓ）−式ＡＢと示される他のエナンチオマーを実質的または本質的に含まない）を得る工程をさらに包含する。
好ましい実施形態において、式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物またはその組成物は、工程（ｃ）に持ち越され、そしてそれから得られる、（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマー（これは時々、（Ｒ，Ｒ）−式１ａと示され、Ｒ６によって置換されている炭素原子は（Ｒ）−立体配置であり、そして−ＯＨによって置換されている炭素原子は（Ｒ）−立体配置である）を含む式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−立体配置を有するジアステレオマー（これは時々、（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示され、Ｒ６によって置換されている炭素原子は（Ｓ）−立体配置であり、そして−ＯＨによって置換されている炭素原子は（Ｒ）−立体配置である）から分離される。好ましい実施形態において、時々工程（ｃ’）と示されるこの分離は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を、構造（Ｒ，Ｓ）−式１ａを有するそのジアステレオマーに対して、少なくとも約８５％、約９０％、約９５％もしくは約９７％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で有するか、またはこの（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まない、組成物を提供する。
【０３４０】
他の好ましい実施形態において、ジアステレオマー分離の組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を、（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーに対して、少なくとも約９５％もしくは約９７％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で有するか、またはこの（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まず、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を主要な光学的不純物として有し、これは、他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、優勢な光学異性体である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのエナンチオマーである。
【０３４１】
他の実施形態において、ジアステレオマーの分離は、工程（ｄ）の後まで遅らされて、（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物を、（Ｒ，Ｓ）−式２の構造を有するジアステレオマーに対して、少なくとも約８５％、約９０％、約９５％もしくは約９７％のｄ．ｅ．で提供するか、またはこのジアステレオマーを本質的に含まなず、ここでこの遅らされた分離は時々、工程（ｄ’）と示される。好ましい実施形態において、ジアステレオマー分離から得られた組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン中間体を、（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーに対して、少なくとも約９５％もしくは約９７％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で有するか、またはこのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まず、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２の光学異性体を主要な光学的不純物として有し、これは、（Ｒ，Ｒ）−式２の式を有する、優勢な光学異性体のエナンチオマーである。
【０３４２】
より好ましい実施形態において、工程（ｃ）の、式ＡＢのエナンチオマーのキラル還元は、組成物の式１ａの光学異性体の総重量に対して、約１０％以下もしくはそれより少ない、約５％もしくはそれより少ない、または約３％もしくはそれより少ない総重量の、これらのそれぞれの（１Ｓ，３Ｓ）−式１ａおよび（１Ｓ，３Ｒ）−式１ａのエナンチオマー（時々、それぞれ（Ｓ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｒ）−式１ａと称される）を有する、（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物を提供するように、行われる。他の好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元の後のジアステレオマーの分離の非存在、または工程（ｃ）のキラル還元の後のこの分離および工程（ｄ）の加水分解の非存在では、この方法は、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーを含むかまたはそれから本質的になり、そして組成物の光学異性体の総量に対して、約５％ｗ／ｗ以下、約３％ｗ／ｗ以下もしくは約１．５％ｗ／ｗ以下の、エナンチオマーの（Ｓ，Ｓ）−式１ａもしくは（Ｓ，Ｓ）−式２の光学的不純物、および約５％ｗ／ｗ以下、約３％ｗ／ｗ以下もしくは約１．５％ｗ／ｗ以下の、他の（Ｒ，Ｓ）−式１ａもしくは（Ｒ，Ｓ）−式２の光学的不純物を含むかまたはそれから本質的になる組成物が提供され、ここで（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーは一緒になって、または（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーは一緒になって、優勢な光学異性体である。
【０３４３】
他の好ましい実施形態において、（ｃ）のキラル還元工程、または工程（ｄ）の加水分解の後の、ジアステレオマーの分離は、組成物の光学異性体の総重量に対して、合計重量が約３％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満または約０．５％ｗ／ｗ未満の、他の（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａまたは（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式２の光学的不純物を有する、（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２の光学異性体の組成物を提供するように行われ、ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２が、優勢な光学異性体である。
【０３４４】
特に好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元後およびジアステレオマー分離の非存在で得られた、式Ｒ−１ａの組成物中のジアステレオマー混合物は、工程（ｃ）の加水分解から得られる式Ｒ−２の組成物中に実質的または本質的に保持されており、このときに（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｒ）−式２のジアステレオマーは、分離されて、（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物を含むかまたはこれから本質的になる、対応する（Ｒ，Ｓ）−式２ジアステレオマーを実質的または本質的に含まない、組成物を提供する。
【０３４５】
他の特に好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元から得られた式Ｒ−１ａの組成物は、その後、時々工程（ｃ’）と示されるジアステレオマーの分離が行われて、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、対応する（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的または本質的に含まない組成物を提供し、そしてその後に工程（ｄ）の加水分解から得られる（Ｒ，Ｒ）−式２のジアステレオマーは、そのジアステレオマー純度を実質的または本質的に保持する。
【０３４６】
特に好ましい実施形態において、工程（ｃ）のキラル還元に続く工程（ｃ’）におけるクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離は、所望のジアステレオマーの量と比較して、所望の（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマー、約５％ｗ／ｗ以下、約３％ｗ／ｗ以下、または約１．５％ｗ／ｗ以下のそのエナンチオマーの光学的不純物（これは（Ｓ，Ｓ）−式１ａの構造を有する）を有し、そして他の（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物を本質的に含まない組成物を提供するように行われ、ここでこの組成物中の（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物の相対量は、工程（ｄ）の加水分解から得られる式Ｒ−２の組成物において本質的に保持される。
【０３４７】
上記実施形態の第３の群のうちのいずれか１つにおいて、式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体、ならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、ならびにこれらの光学異性体（各々が、必要に応じて塩形態である）の、円で囲んだＡｒ部分は、Ｃ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中に提供される他の実施形態は、
【０３４８】
【化５２】
2021536475.tif 000053
【０３４９】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれからなる組成物を調製するための方法であり、これは、
【０３５０】
【化５３】
2021536475.tif 000054
【０３５１】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリンジアステレオマーの混合物、またはこれらのジアステレオマーを含むかもしくはこれらから本質的になる組成物から調製され、ここでジアステレオマーの（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリン化合物は、優勢な光学異性体であり、これは次に、
【０３５２】
【化５４】
2021536475.tif 000055
【０３５３】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物から調製され、これは次に、
【０３５４】
【化５５】
2021536475.tif 000056
【０３５５】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である式Ａのチューブバリン中間体への、カルバメートアニオンアザ−マイケル共役付加、続いて、工程（ｂ）のブレンステッド酸でのクエンチによって調製され（これらの構造のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される）、カルバメートアニオンは、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する式Ｂの化合物の脱プロトン化に由来し；残りの可変基は、式Ａ、Ｂ、ＡＢおよび式Ｒ−１ａ、および（Ｒ，Ｒ）−式２、ならびにそれらの対応する光学異性体からの先の意味を保持する。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０３５６】
より好ましい実施形態において、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメート化合物は、それぞれ、
【０３５７】
【化５６】
2021536475.tif 000057
の構造を有し、
【０３５８】
その結果、工程（ａ）のカルバメートアニオンアザ−マイケル反応、および工程（ｂ）のブレンステッド酸でのクエンチからの式ＡＢ組成物は、
【０３５９】
【化５７】
2021536475.tif 000058
【０３６０】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるエナンチオマーのチューブバリン中間体の混合物を含むかまたはそれから本質的になり、そして工程（ｃ）のキラル還元からの式Ｒ−１ａの組成物は、
【０３６１】
【化５８】
2021536475.tif 000059
【０３６２】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーは一緒になって、優勢な光学異性体であり、そして
【０３６３】
工程（ｄ）の加水分解からの式Ｒ−２組成物は、
【０３６４】
【化５９】
2021536475.tif 000060
【０３６５】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーは一緒になって、優勢な光学異性体であり、そしてＲ３、Ｒ６およびＲ７は、先に定義されたとおりであり、そして好ましくは、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである。
【０３６６】
特に好ましい実施形態において、工程（ａ）および（ｂ）からの式ＡＢのチューブバリン中間体組成物は、
【０３６７】
【化６０】
2021536475.tif 000061
【０３６８】
の構造によって表されるエナンチオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離なしでの工程（ｃ）からの式Ｒ−１ａの組成物は、
【０３６９】
【化６１】
2021536475.tif 000062
または
【０３７０】
【化６２】
2021536475.tif 000063
【０３７１】
の構造を有する優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、工程（ｃ）の後の工程（ｃ’）のジアステレオマー分離なしで、そして工程（ｄ）の後の工程（ｄ’）のジアステレオマー分離なしでの、工程（ｄ）の後の式Ｒ−２の組成物は、
【０３７２】
【化６３】
2021536475.tif 000064
または
【０３７３】
【化６４】
2021536475.tif 000065
の構造を有する優勢な光学異性体としての、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になる。
【０３７４】
他の特に好ましい実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーの、工程（ｃ’）による分離は、優勢な光学異性体として
【０３７５】
【化６５】
2021536475.tif 000066
【０３７６】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になる組成物を提供するように行われ、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、この優勢なジアステレオマーのエナンチオマーを主要な光学異性体不純物として有し、このエナンチオマーは、
【０３７７】
【化６６】
2021536475.tif 000067
【０３７８】
の構造を有し、そして工程（ｃ）のジアステレオマー生成物の工程（ｃ’）での分離から得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーの、工程（ｃ）のキラル還元および工程（ｄ）の加水分解の後の式２の組成物は、優勢な光学異性体として、
【０３７９】
【化６７】
2021536475.tif 000068
の構造を有する、必要に応じて塩形態の（Ｒ，Ｒ）−式２のジアステレオマーを含むかまたはそれから本質的になる組成物を提供する。
【０３８０】
２．２．３  実施形態群４
【０３８１】
実施形態の第４の群において、
【０３８２】
【化６８】
2021536475.tif 000069
【０３８３】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置の式２ａのチューブバリン化合物（これは時々、（Ｒ，Ｒ）−式２ａ（示されるような）と示される）、またはこの必要に応じて塩形態である化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法が提供され、ここで円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり、
【０３８４】
Ｒ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクリルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ１３〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、（ａ）必要に応じて塩形態である式Ａ：
【０３８５】
【化６９】
2021536475.tif 000070
【０３８６】
のチューブバリン中間体（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分である）を、
【０３８７】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり
【０３８８】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリン中間体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程、ならびに
【０３８９】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ
【０３９０】
【化７０】
2021536475.tif 000071
【０３９１】
によって表され、必要に応じて、式ＡＢの光学異性体混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から単離する工程、
【０３９２】
（ｃ）エナンチオマーの式ＡＢのチューブバリン中間体、またはこれらの中間体もしくはその塩を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を、適切な還元剤と接触させることにより、式Ｒ−１ａ
【０３９３】
【化７１】
2021536475.tif 000072
【０３９４】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物またはこれらのジアステレオマーを含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を形成する工程であって、
【０３９５】
特に、（１Ｒ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｓ）−式１ａのチューブバリンジアステレオマー（時々、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示される）が優勢な光学異性体である、これらのジアステレオマーを含む組成物を提供するキラル還元剤と接触させ、
【０３９６】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａは：
【０３９７】
【化７２】
2021536475.tif 000073
【０３９８】
の構造を有し、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは：
【０３９９】
【化７３】
2021536475.tif 000074
の構造を有する、工程
【０４００】
（ｃ’）工程（ｃ）からのジアステレオマーを必要に応じて分離して、必要に応じて塩形態であるジアステレオマー、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、または必要に応じて塩形態であるそのジアステレオマーを含むかもしくはそれから本質的になる組成物を得る工程であって、これは、（Ｒ，Ｓ）−式１ａである他のジアステレオマーを実質的または本質的に含まない、工程
【０４０１】
（ｄ）工程（ｃ）からの、必要に応じて塩形態である式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物、またはその組成物と、適切な加水分解剤を接触させることにより、式Ｒ−２
【０４０２】
【化７４】
2021536475.tif 000075
【０４０３】
の構造によって表されるチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物を形成する工程、ならびに、（ｄ’）工程（ｃ）からのジアステレオマーを必要に応じて分離する工程、あるいは工程（ｃ’）からの必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物またはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより、
【０４０４】
【化７５】
2021536475.tif 000076
【０４０５】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である対応するジアステレオマーを形成し、これは、（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置（時々、（Ｒ，Ｒ）−式２と示される）を有し、またはこのジアステレオマー、もしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成し、ここで（Ｒ，Ｒ）−式２が優勢な光学異性体であり、ここで工程（ｃ’）からの（Ｒ，Ｒ）−式１ａの対応する組成物の光学純度は、（Ｒ，Ｒ）−式２の組成物によって実質的または本質的に保持されている、工程、ならびに
【０４０６】
（ｅ）工程（ｃ）および（ｄ）からの式Ｒ−２の組成物を、適切なアシル化剤と接触させることにより、式Ｒ−２ａの組成物を形成する工程、
【０４０７】
あるいは、工程（ｃ’）および（ｄ）、または工程（ｃ）および（ｄ’）からのチューブバリン化合物、または（Ｒ，Ｒ）−式２ａによって表される、必要に応じて塩形態であるそのジアステレオマーを含むかもしくはそれから本質的になる組成物を、適切なアシル化剤と接触させる工程であって、ここで工程（ｃ’）からの対応する（Ｒ，Ｒ）−式１ａの光学純度、または工程（ｃ’）および（ｄ）、もしくは工程（ｃ）および（ｄ’）からの（Ｒ，Ｒ）−式２の光学異性体の光学純度は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａの生成物の組成物によって実質的または本質的に保持されており、ここで式Ａ、Ｂ、ＡＢおよび式Ｒ−１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２、ならびにこれらの光学異性体の残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａについて定義されるとおりであり、そして工程（ｃ’）および（ｄ’）のジアステレオマー分離が存在しない、工程；
【０４０８】
ならびに（ｅ’）必要に応じて、工程（ｃ’）および（ｄ’）のジアステレオマー分離が存在しない場合、式Ｒ−２のジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、またはこの化合物を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程を包含する。
【０４０９】
好ましい実施形態において、工程（ｅ）のアシル化剤は、Ｒ２ＢＣ（Ｏ）Ｃｌまたは［Ｒ２ＢＣ（Ｏ）］２Ｏの構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。これらの好ましい実施形態において、Ｒ２Ｂは、より好ましくは、分枝鎖の、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８の飽和または不飽和アルキルであり、好ましくは非置換であり、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１０】
他の好ましい実施形態において、式２ａ中のＲ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、特に−ＣＨ３である。
【０４１１】
式Ａおよび式Ｂにおける、従って式ＡＢおよび式Ｒ−１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、ならびにこれらの対応する光学異性体の、他の可変基について好ましい置換基、ならびにこの方法のために好ましい他の試薬および条件は、実施形態の第一、第二および第三の群について記載されたとおりである。
【０４１２】
より好ましい実施形態において、式ＡＢのエナンチオマーの工程（ｃ）のキラル還元は、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物、特に、組成物の式１ａの光学異性体の総量と比較して、約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、または重量で１．５％ｗ／ｗのこれらのそれぞれの（Ｓ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｒ）−式１ａのエナンチオマーを有する組成物を提供するように、行われる。他の好ましい実施形態において、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離は、構造（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを、（Ｒ，Ｓ）−式１ａの構造を有するジアステレオマーに対して、少なくとも約９０％ｄ．ｅ．、少なくとも約９５％ｄ．ｅ．、または少なくとも約９７％ｄ．ｅで有する組成物、あるいはこの（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まない組成物を提供する。他のより好ましい実施形態において、工程（ｃ’）の後に得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物のジアステレオマー過剰率は、工程（ｄ）の加水分解および工程（ｅ）のアシル化の工程から得られる（Ｒ，Ｒ）−式２ａの組成物において実質的または本質的に保持される。
【０４１３】
特に好ましい実施形態において、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離は、（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーに対して少なくとも約９０％〜約９５％ｄ．ｅ．、または少なくとも約９７％ｄ．ｅの（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを有し、そして（Ｒ，Ｒ）−式１ａの構造を有する優勢なジアステレオマーのエナンチオマーである（Ｓ，Ｓ）−式１ａを主要な光学的不純物として有する、組成物を提供する。
【０４１４】
他の実施形態において、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離は、工程（ｄ）または工程（ｅ）の後のジアステレオマー分離（時々、工程（ｄ’）および工程（ｅ’）とそれぞれ示される）により置き換えられて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａの光学異性体あるいはその対応する（Ｒ，Ｓ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｓ）−式２ａのジアステレオマーを実質的もしくは本質的に含まないその組成物を提供する。
【０４１５】
上記実施形態の第４の群のいずれか１つにおいて、各々が必要に応じて塩形態である式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体、ならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物、ならびにこれらの光学異性体の、円で囲んだＡｒ部分は、Ｃ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中に提供される他の実施形態は、
【０４１６】
【化７６】
2021536475.tif 000077
【０４１７】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、この方法は、
【０４１８】
【化７７】
2021536475.tif 000078
【０４１９】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、または必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを、実質的もしくは本質的に含まないその組成物のアシル化によるものであり、
【０４２０】
これは次に、
【０４２１】
【化７８】
2021536475.tif 000079
【０４２２】
の構造によって表される２つの式Ｒ−１ａのチューブバリンジアステレオマーの混合物、またはこれらのジアステレオマーもしくはその塩を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物の分離によって得られ、その後、このジアステレオマー（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、または（Ｒ，Ｓ）−式１ａの必要に応じて塩形態である他のジアステレオマーを実質的または本質的に含まないその組成物の加水分解が行われ、
【０４２３】
これは次に、
【０４２４】
【化７９】
2021536475.tif 000080
【０４２５】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つの式ＡＢのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物から調製され、
【０４２６】
これは次に、Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有する、式Ｂの化合物の脱プロトン化に由来するカルバメートアニオンのアザ−マイケル共役付加から調製して、
【０４２７】
【化８０】
2021536475.tif 000081
【０４２８】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である式Ａのチューブバリン中間体、が提供され、ここでこれらの構造のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、式Ａ、ＢおよびＡＢ、ならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、ならびにこれらの対応する光学異性体の残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａにより与えられるこれらの先の意味を保持する。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０４２９】
より好ましい実施形態において、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメート化合物は、それぞれ
【０４３０】
【化８１】
2021536475.tif 000082
【０４３１】
の構造を有し、その結果、工程（ａ）のカルバメートアニオンアザ−マイケル反応および工程（ｂ）ブレンステッド酸でクエンチする工程からの式ＡＢ組成物は、
【０４３２】
【化８２】
2021536475.tif 000083
【０４３３】
の構造によって表される２つの式ＡＢのエナンチオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、工程（ｃ）の式Ｒ−１ａのキラル還元からの組成物は、
【０４３４】
【化８３】
2021536475.tif 000084
【０４３５】
の構造によって表される２つの式Ｒ−１ａのジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、工程（ｄ）の加水分解からの式Ｒ−２組成物は、工程（ｃ’）のジアステレオマーの分離が存在しない場合、
【０４３６】
【化８４】
2021536475.tif 000085
【０４３７】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーの混合物を含むかまたはこれから本質的になるか、あるいは工程（ｃ）のキラル還元からの式Ｒ−１ａの組成物は、その後に工程（ｃ’）のジアステレオマーの分離が行われて、優勢な光学異性体として、
【０４３８】
【化８５】
2021536475.tif 000086
【０４３９】
の構造を有する必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは
【０４４０】
【化８６】
2021536475.tif 000087
【０４４１】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的または本質的に含まないそのジアステレオマーを含むかまたはそれから本質的になる組成物を提供し、工程（ｃ’）の後の工程（ｄ）の加水分解からの組成物は、
【０４４２】
【化８７】
2021536475.tif 000088
【０４４３】
の構造を有する優勢な光学異性体として、必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式２を含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいはそのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、
【０４４４】
【化８８】
2021536475.tif 000089
【０４４５】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーを実質的または本質的に含まない組成物を提供し、そして工程（ｃ）のキラル還元および工程（ｄ）の加水分解の後に、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離の非存在下で、工程（ｅ）のアシル化からの組成物は、
【０４４６】
【化８９】
2021536475.tif 000090
【０４４７】
の構造によって表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーの混合物を含むかまたはこれから本質的になるか、あるいは工程（ｃ）のキラル還元、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離および工程（ｄ）の加水分解の後に、工程（ｅ）のアシル化からの組成物は、
【０４４８】
【化９０】
2021536475.tif 000091
【０４４９】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマーを、優勢な光学異性体として有するか、あるいはこの組成物は、このジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、
【０４５０】
【化９１】
2021536475.tif 000092
【０４５１】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−式２ａのジアステレオマーを実質的または本質的に含まず、ここで式Ａ、Ｂ、ＡＢ、式Ｒ−１ａ、式Ｒ−２、および（Ｒ，Ｒ）−式２、ならびにこれらの対応する光学異性体の可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａからのそれらの先の意味を保持し、これについて、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである。
【０４５２】
特に好ましい実施形態において、工程（ａ）および（ｂ）からの式ＡＢのチューブバリン中間体組成物は、
【０４５３】
【化９２】
2021536475.tif 000093
【０４５４】
の構造によって表されるエナンチオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、そして工程（ｃ）のキラル還元、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離からの式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物組成物は、優勢な光学異性体として、
【０４５５】
【化９３】
2021536475.tif 000094
【０４５６】
の構造を有するジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含むかまたはそれから本質的になるか、あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、その対応する（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを実質的または本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を主要な光学的不純物として有し、これは
【０４５７】
【化９４】
2021536475.tif 000095
【０４５８】
の構造を有し、そして工程（ｃ）のキラル還元および工程（ｃ’）のジアステレオマー分離の後に、工程（ｄ）からのチューブバリン組成物は、優勢な光学異性体として、
【０４５９】
【化９５】
2021536475.tif 000096
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物を含むかまたはこれから本質的になるか、
【０４６０】
あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式２のジアステレオマーを含むかまたはそれから本質的になり、
【０４６１】
【化９６】
2021536475.tif 000097
【０４６２】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーを実質的または本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２の光学異性体を、主要な光学的不純物として有し、これは
【０４６３】
【化９７】
2021536475.tif 000098
の構造を有し、
【０４６４】
そして工程（ｃ’）および（ｄ）の後に、工程（ｅ）からの式Ｒ−２ａのチューブバリン組成物は、優勢な光学異性体として、
【０４６５】
【化９８】
2021536475.tif 000099
の構造を有する必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になるか、
【０４６６】
あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、必要に応じて塩形態であるその対応する（Ｒ，Ｓ）−式２ａのジアステレオマーを実質的または本質的に含まず、これは、
【０４６７】
【化９９】
2021536475.tif 000100
の構造を有し、
【０４６８】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａの光学異性体を、主要な光学的不純物として有し、これは、
【０４６９】
【化１００】
2021536475.tif 000101
の構造を有する。
【０４７０】
２．２．４  実施形態群５
【０４７１】
実施形態の第五の群において、
【０４７２】
【化１０１】
2021536475.tif 000102
【０４７３】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置を有する式２ｂ（時々、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ（示されるような）と示される）のチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法が提供され、ここで円で囲んだＡｒは、フェニレンまたは５員もしくは６員の窒素含有ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な保護基となる他の部分であり；Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８エーテルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８エーテルであり；そしてＲ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８カルボシクリルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、
【０４７４】
（ａ）式Ａ：
【０４７５】
【化１０２】
2021536475.tif 000103
【０４７６】
の必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を提供するものになる他の部分である）を、
【０４７７】
式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる（前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、カルバメート化合物は、
【０４７８】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１
【０４７９】
の構造を有し、Ｒ１およびＲ３は、式Ｔ１について先に定義されたとおりである）ことによって、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物、または式ＡＢ：
【０４８０】
によって表され、この混合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物が提供される工程であって、前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリンマイケル受容体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程、ならびに
【０４８１】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ
【０４８２】
【化１０３】
2021536475.tif 000104
【０４８３】
によって表され、式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から必要に応じて単離する工程、
【０４８４】
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）から得られた、式ＡＢのチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を、式Ｒ−１ａ
【０４８５】
【化１０４】
2021536475.tif 000105
【０４８６】
の構造によって表される（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物を含む組成物を提供する適切な還元剤、特に、（１Ｒ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｓ）−式１ａのチューブバリンのジアステレオマー（時々、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａと示される）が優勢な光学異性体であるこれらのジアステレオマーを含む組成物を提供するキラル還元剤と接触させる工程であって、
【０４８７】
ここで、（Ｒ，Ｒ）−式１ａは、
【０４８８】
【化１０５】
2021536475.tif 000106
【０４８９】
の構造を有し、（Ｒ，Ｓ）−式１ａは、
【０４９０】
【化１０６】
2021536475.tif 000107
の構造を有する、工程、
【０４９１】
（ｃ’）必要に応じて、工程（ｃ）からのジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態であるジアステレオマーの（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、または優勢な光学異性体としてそのジアステレオマーもしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になり、そして（Ｒ，Ｓ）−式１ａである他のジアステレオマーを実質的にもしくは本質的に含まない組成物を得る工程
【０４９２】
（ｅ）各々が必要に応じて塩形態であるジアステレオマーの式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物、またはこれらの化合物を含むかもしくはそれらから本質的になる組成物を、適切なアルキル化剤と接触させることにより、式Ｒ−１ｂ
【０４９３】
【化１０７】
2021536475.tif 000108
の構造によって表され、各々が必要に応じて塩形態であるジアステレオマーのチューブバリン化合物の混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成する工程
【０４９４】
あるいは、工程（ｃ’）のクロマトグラフィーから生じた、（Ｒ，Ｒ）−式１ａの化合物、または（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物が優勢な光学異性体であるその組成物を、適切なアルキル化剤と接触させることにより、
【０４９５】
【化１０８】
2021536475.tif 000109
【０４９６】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である対応するジアステレオマー（これは（１Ｒ，３Ｒ）−立体配置を有し、時々、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ（示されるような）と示される）、またはそのジアステレオマーもしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になる、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂが優勢な光学異性体である組成物を形成する工程であって、ここで工程（ｃ’）からの（Ｒ，Ｒ）−式１ａの対応する組成物の光学純度は、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの組成物によって実質的または本質的に保持されている、工程、ならびに
【０４９７】
（ｅ’）必要に応じて、工程（ｃ’）のジアステレオマー分離が存在せずに、式Ｒ−１ｂのジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、またはこの化合物を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程、
【０４９８】
（ｆ）工程（ｃ）からの、ジアステレオマーの式Ｒ−１ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより、ジアステレオマーのチューブバリン化合物の混合物、またはこれらのジアステレオマーを含むかもしくはこれらから本質的になる組成物を形成する工程であって、これらの各々が、必要に応じて塩形態であり、
【０４９９】
【化１０９】
2021536475.tif 000110
の構造を有する式Ｒ−２ｂによって表されるものである、工程、
【０５００】
あるいは工程（ｃ’）または（ｅ’）のクロマトグラフィーから、好ましくは工程（ｃ’）の後に生じた、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの化合物、または（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの化合物が優勢な光学異性体であるその組成物を接触させて、対応するジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ、または優勢な光学異性体ジアステレオマーとしてのその組成物を提供する工程であって、これは
【０５０１】
【化１１０】
2021536475.tif 000111
の構造を有する、工程
【０５０２】
ならびに（ｆ’）必要に応じて、工程（ｃ’）および（ｅ’）のジアステレオマー分離が存在せずに、式Ｒ−２ｂのジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、または優勢な光学異性体としてこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程を包含し、
【０５０３】
ここで式Ａ、ＢおよびＡＢ、ならびに式Ｒ−１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、ならびにこれらの対応する光学異性体の可変基（単数または複数）は、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて定義されたとおりである。
【０５０４】
好ましい実施形態において、工程（ｃ）のためのアルキル化剤は、Ｒ２Ｘの構造を有し、ここでＲ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ２Ｘは、Ｒ２ＣＣＨ２Ｘの式を有するＲ２ＡＸであり、ここでＲ２Ｃは、飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテルまたは不飽和Ｃ２〜Ｃ８エーテルであり、そしてＸは、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、または他の適切な脱離基である。
【０５０５】
他の好ましい実施形態において、式２ｂの光学異性体中の−ＯＲ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＯＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、特に−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０５０６】
好ましい実施形態において、工程（ｃ）の、エナンチオマーの式ＡＢの混合物のキラル還元は、組成物の光学異性体の総重量に対して、少なくとも約８０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９０％ｗ／ｗの、（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーの合わせた量を有する組成物、そしてより特定すると、合わせて少なくともおよそ９０％ｗ／ｗの（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーの組成物であって、組成物の式１ａの光学異性体の総重量に対して、約１０％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、約５％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、約３％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、または約１．５％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、これらのジアステレオマーのそれぞれの（Ｓ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｒ）−式１ａのエナンチオマーの合わせた重量をさらに有するか、あるいは組成物の光学異性体の総重量に対して、約５％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、約３％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、または約１．５％ｗ／ｗもしくはそれより少ない、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学的不純物をさらに有し、そして（Ｓ，Ｒ）−式１ａの光学異性体を本質的に含まない、組成物を提供するように行われる。
【０５０７】
他の好ましい実施形態において、工程（ｂ）でのキラル還元、または工程（ｅ）のアルキル化、または工程（ｆ）の加水分解の後の、ジアステレオマーの分離は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、または（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの化合物を、対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーに対して少なくとも約９０％ｄ．ｅ．、少なくとも約９５％ｄ．ｅ．または少なくとも約９７％ｄ．ｅで有する組成物、あるいは（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを本質的に含まない組成物を提供する。より好ましい実施形態において、このように提供される組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物を、対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーに対して少なくとも約９５％ｄ．ｅ．または少なくとも約９７％ｄ．ｅで有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式１ａ、（Ｓ，Ｓ）−式１ｂ、または（Ｓ，Ｓ）−式２ｂの光学異性体（これは、優勢なジアステレオマーの代表的なエナンチオマーである）を主要な光学的不純物として有するか、または（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを本質的に含まない組成物である。特に好ましい実施形態において、工程（ｂ）およびその後の必要に応じたジアステレオマー分離の後の式Ｒ−１ａ組成物のジアステレオマー過剰率は、工程（ｅ）のアルキル化および工程（ｆ）の加水分解から得られるＲ−２ｂの組成物において実質的または本質的に保持される。
【０５０８】
上記実施形態の第五の群のうちのいずれか１つにおいて、各々が必要に応じて塩形態である式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体、ならびにＲ−１ａ、式Ｒ−１ｂ、および式Ｒ−２ｂの組成物、および（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物、ならびにこれらの光学異性体の、円で囲んだＡｒ部分は、Ｃ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中に提供される他の実施形態は、
【０５０９】
【化１１１】
2021536475.tif 000112
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物
【０５１０】
またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であり、これは、
【０５１１】
【化１１２】
2021536475.tif 000113
の構造によって表される式Ｒ−１ｂのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物、
【０５１２】
または各々が必要に応じて塩形態であるこれらのジアステレオマーからなるかもしくはこれらを本質的に含む組成物から調製され、
【０５１３】
これは次に、
【０５１４】
【化１１３】
2021536475.tif 000114
の構造によって表される式Ｒ−１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物
【０５１５】
または各々が必要に応じて塩形態であるこれらのジアステレオマーからなるかもしくはこれらを本質的に含む組成物から調製され、
【０５１６】
これは次に、
【０５１７】
【化１１４】
2021536475.tif 000115
によって表される、各々が必要に応じて塩形態である式ＡＢの２つのチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物
【０５１８】
またはこれらの中間体を含むかもしくはこれらから本質的になる組成物から調製され、
【０５１９】
これは次に、
【０５２０】
【化１１５】
2021536475.tif 000116
【０５２１】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である式Ａのチューブバリン中間体から調製され、ここでこれらのチューブバリン中間体構造のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして残りの可変基は、式Ａ、ＢおよびＡＢ、ならびに式Ｒ−１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ、ならびにこれらの対応する光学異性体からのこれらの先の意味を保持する。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０５２２】
より好ましい実施形態において、式Ａのチューブバリン中間体および式Ｂのカルバメート化合物は、それぞれ
【０５２３】
【化１１６】
2021536475.tif 000117
の構造を有し、
【０５２４】
その結果、工程（ａ）のカルバメートアニオンアザ−マイケル反応および工程（ｂ）のブレンステッド酸でのクエンチからの式ＡＢ中間体組成物は、
【０５２５】
【化１１７】
2021536475.tif 000118
の構造によって表される２つのエナンチオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になり、
【０５２６】
そして工程（ｃ）のキラル還元からの式Ｒ−１ａのチューブバリン組成物は、
【０５２７】
【化１１８】
2021536475.tif 000119
の構造によって表される、２つのジアステレオマーの混合物を含むかまたはそれから本質的になるか、
【０５２８】
あるいは工程（ｃ）のキラル還元からの式Ｒ−１ａのチューブバリン組成物は、その後に工程（ｃ’）の優勢なジアステレオマーの分離が行われて、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、または優勢な光学異性体としてのその組成物を提供し、ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物は、
【０５２９】
【化１１９】
2021536475.tif 000120
の構造を有するか、
【０５３０】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーまたはその組成物は、
【０５３１】
【化１２０】
2021536475.tif 000121
の構造を有する対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを本質的に含まず、
【０５３２】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を主要な光学的不純物として有し、これは
【０５３３】
【化１２１】
2021536475.tif 000122
の構造を有し、
【０５３４】
そして工程（ｅ）のアルキル化からの式Ｒ−１ｂのチューブバリン組成物は、
【０５３５】
【化１２２】
2021536475.tif 000123
の構造により表される２つのジアステレオマーの混合物を含むか、またはこれから本質的になるか、
【０５３６】
あるいは工程（ｂ’）または工程（ｅ’）のジアステレオマー分離の後に、他の光学異性体に対して優勢なジアステレオマーとして、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を含むかまたはこれから本質的になり、ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのジアステレオマーは、
【０５３７】
【化１２３】
2021536475.tif 000124
の構造を有するか、
【０５３８】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのジアステレオマーまたはその組成物は、
【０５３９】
【化１２４】
2021536475.tif 000125
の構造を有する対応する（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを本質的に含まず、
【０５４０】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、主要な光学的不純物として、
【０５４１】
【化１２５】
2021536475.tif 000126
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式１ｂの光学異性体を有し、
【０５４２】
そして工程（ｆ）の加水分解からの式Ｒ−２ｂのチューブバリン組成物は、
【０５４３】
【化１２６】
2021536475.tif 000127
【０５４４】
の構造により表される、各々が必要に応じて塩形態である２つのジアステレオマーの混合物を含むか、またはこれから本質的になり、ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのジアステレオマーが優勢な光学異性体であり、ここで必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのジアステレオマーは、
【０５４５】
【化１２７】
2021536475.tif 000128
の構造を有するか、
【０５４６】
あるいは工程（ｃ’）、工程（ｅ’）または工程（ｆ’）のジアステレオマー分離の後の、工程（ｆ）の加水分解からの組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、そして必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ｂのジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【０５４７】
【化１２８】
2021536475.tif 000129
の構造を有し、
【０５４８】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ｂの光学異性体を有し、これは
【０５４９】
【化１２９】
2021536475.tif 000130
の構造を有し、
【０５５０】
ここでＲ３、Ｒ６およびＲ７は、先に定義されたとおりであり、そして好ましくは、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４飽和アルキルである。
【０５５１】
特に好ましい実施形態において、工程（ａ）および（ｂ）からの式ＡＢ中間体組成物は、
【０５５２】
【化１３０】
2021536475.tif 000131
の構造によって表される２つのエナンチオマーの混合物を含むかまたはこれから本質的になり、
【０５５３】
そしてこれらの工程からの式Ｒ−１ａの化合物組成物は、その後、このように得られた（Ｒ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離が行われて、優勢な光学異性体として、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になる組成物を提供し、これは
【０５５４】
【化１３１】
2021536475.tif 000132
の構造を有するか、
【０５５５】
あるいは、このジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、そして対応する（Ｒ，Ｓ）−式１ａのジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【０５５６】
【化１３２】
2021536475.tif 000133
の構造を有し、
【０５５７】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、主要な光学的不純物として、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を有し、これは
【０５５８】
【化１３３】
2021536475.tif 000134
の構造を有し、
【０５５９】
そして前記工程（ｃ’）での、工程（ｃ）キラル還元の生成物のクロマトグラフィー分離後に、工程（ｅ）のアルキル化からの式Ｒ−１ｂのチューブバリン組成物は、優勢な光学異性体としての、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの化合物を含むか、またはこれからなり、これは
【０５６０】
【化１３４】
2021536475.tif 000135
の構造を有するか、
【０５６１】
あるいは、このジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、そして対応する（Ｒ，Ｓ）−式１ｂジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【０５６２】
【化１３５】
2021536475.tif 000136
の構造を有し、
【０５６３】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、（Ｓ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を主要な光学的不純物として有し、これは
【０５６４】
【化１３６】
2021536475.tif 000137
の構造を有し、
【０５６５】
そして工程（ｆ）の加水分解からの式Ｒ−２ｂのチューブバリン組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの化合物を、優勢な光学異性体として含有し、これは
【０５６６】
【化１３７】
2021536475.tif 000138
の構造を有するか、
【０５６７】
あるいは、このジアステレオマーを含むかまたはこれから本質的になり、そして必要に応じて塩形態である対応する（Ｒ，Ｓ）−式２ｂのジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【０５６８】
【化１３８】
2021536475.tif 000139
の構造を有し、
【０５６９】
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ｂの光学異性体を有し、これは
【０５７０】
【化１３９】
2021536475.tif 000140
の構造を有する。
【０５７１】
２．３  チューブリシン化合物
【０５７２】
２．３．１  実施形態群６
【０５７３】
別の群の実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１：
【０５７４】
【化１４０】
2021536475.tif 000141
【０５７５】
の必要に応じて塩形態であるチューブリシン化合物、あるいは優勢な光学異性体としてこの化合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物であり、ここでＲ６および−ＯＲ２は、示されるような（Ｒ）−立体配置であり、
【０５７６】
そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１を有し、これは
【０５７７】
【化１４１】
2021536475.tif 000142
の構造を有する、組成物
【０５７８】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１を含む組成物であり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ａの光学異性体を実質的または本質的に含まず、これは
【０５７９】
【化１４２】
2021536475.tif 000143
の構造を有し、
【０５８０】
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１の光学異性体を有し、これは
【０５８１】
【化１４３】
2021536475.tif 000144
【０５８２】
の構造を有し、必要に応じて、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１を光学異性体不純物として有し、湾曲した破線は、必要に応じた環化を示す、組成物を調製するための方法が、本明細書中で提供され、
【０５８３】
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、−ＣＨ２ＯＲ２Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、そしてＲ２Ｃは、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであって、必要に応じて置換されているものであり、そして円で囲んだＡｒ部分は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンを表し、ここでこれに結合している、示される置換基は、互いに１，３−の関係であり、必要に応じた置換基が残りの位置にあり；Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４Ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または両方が、これらが結合している窒素と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリル、特に、６員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；そして一方のＲＴは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して選択され、
【０５８４】
ここでこのチューブリシン化合物は、上記方法のうちのいずれか１つによって調製されたチューブバリン化合物を組み込み、特に、この方法は、
【０５８５】
（ａ）式Ａ：
【０５８６】
【化１４４】
2021536475.tif 000145
【０５８７】
のチューブバリン中間体（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、そして残りの可変基は、式Ｔ１について定義されるとおりである）を、
【０５８８】
式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる（ここで、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、カルバメート化合物は
【０５８９】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１
【０５９０】
の構造を有し、ここでＲ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切なアミン保護基となる他の部分であり、そしてＲ３は式Ｔ１について定義されたとおりである）ことによって、
【０５９１】
式ＡＢ
【０５９２】
【化１４５】
2021536475.tif 000146
によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体のエナンチオマー混合物
【０５９３】
（ここで可変基は、式Ａおよび式Ｂからのそれらの意味を保持する）、またはこの混合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供し、
【０５９４】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリンマイケル受容体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程、ならびに
【０５９５】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ
【０５９６】
【化１４６】
2021536475.tif 000147
によって表され、
【０５９７】
必要に応じて、式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から単離する工程
【０５９８】
（ｃ）式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、適切な還元剤と接触させる工程であって、前記還元剤の接触は、式Ｒ−１ａ
【０５９９】
【化１４７】
2021536475.tif 000148
によって表される、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物を提供する、工程
【０６００】
（ｃ’）ジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマー、またはこのジアステレオマーもしくはその塩を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程であって、これは、
【０６０１】
【化１４８】
2021536475.tif 000149
の構造を有し、
【０６０２】
そして必要に応じて、対応するエナンチオマー（これは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａである）を光学的不純物として有し、そしてこれは、
【０６０３】
【化１４９】
2021536475.tif 000150
の構造を有するか、
【０６０４】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ａであり、そしてこれは
【０６０５】
【化１５０】
2021536475.tif 000151
の構造を有し、
【０６０６】
そして（Ｓ，Ｒ）−式１ａの、必要に応じて塩形態であるそのエナンチオマーを有し、これは
【０６０７】
【化１５１】
2021536475.tif 000152
【０６０８】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式１ａ、またはその塩を主要な光学的不純物として有する、組成物を提供する工程、
【０６０９】
（ｄ）必要に応じて塩形態である光学異性体の（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、前記加水分解剤との接触により、必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式２が、
【０６１０】
【化１５２】
2021536475.tif 000153
の構造を有する優勢な光学異性体として提供され、
【０６１１】
必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２のその対応するエナンチオマーを有し、これは
【０６１２】
【化１５３】
2021536475.tif 000154
の構造を有するか、
【０６１３】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式２またはその塩を含むかもしくはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である対応するジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−式２を本質的に含まない組成物を提供し、これは
【０６１４】
【化１５４】
2021536475.tif 000155
の構造を有し、
【０６１５】
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２であるそのエナンチオマーを本質的に含まず、
【０６１６】
【化１５５】
2021536475.tif 000156
の構造を有し、
【０６１７】
そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２またはその塩を、主要な光学的不純物として有し、ここで式１ａおよび式２の光学異性体の可変基は、式ＡＢからのそれらの意味を保持する、工程を包含し、
【０６１８】
そしてＲ２がＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであるチューブリシン化合物については、この方法はさらに、
【０６１９】
（ｅ）必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式２、またはその組成物を、適切なアシル化剤と接触させる工程であって、前記アシル化剤の接触は、
【０６２０】
【化１５６】
2021536475.tif 000157
の構造を有する、
【０６２１】
必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｒ）−式２ａを、優勢な光学異性体として提供し、そして必要に応じて、光学的不純物として、（Ｓ，Ｓ）−式２ａの、必要に応じて塩形態である対応するエナンチオマーを有し、これは
【０６２２】
【化１５７】
2021536475.tif 000158
の構造を有するか、あるいは
【０６２３】
必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａを含むかまたはそれから本質的になり、対応するジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−式２ａまたはその塩を本質的に含まず、これは
【０６２４】
【化１５８】
2021536475.tif 000159
の構造を有し、
【０６２５】
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ａのそのエナンチオマーを本質的に含まず、これは
【０６２６】
【化１５９】
2021536475.tif 000160
の構造を有し、
【０６２７】
そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２ａまたはその塩を主要な光学的不純物として有する組成物を提供し、
【０６２８】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよびその光学異性体のＲ２Ｂは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１について定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からの、それらの意味を保持し、
【０６２９】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａの、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物への組み込みは、それぞれＲ２が−ＨであるかまたはＲ２がＲ２Ａである、必要に応じて塩形態である化合物を提供し、ここでＲ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１について先に定義されたとおりである、工程を包含し、そして
【０６３０】
Ｒ２が必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ２がＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａが−ＣＨ２ＯＲ２Ｃであるチューブリシン化合物に関して、光学異性体である（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその塩を精製された形態で提供する工程（ｃ’）の後に、
（ｅ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａの光学異性体、またはその組成物を、適切なアルキル化剤と接触させる工程であって、前記アルキル化剤の接触は、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ
【化１６０】
2021536475.tif 000161
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物ジアステレオマーまたはこのジアステレオマーもしくはその塩を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供し、そして必要に応じて、光学的不純物として、対応するエナンチオマーを有し、これは必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ｂであり、そして
【化１６１】
2021536475.tif 000162
の構造を有するか、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、またはその塩を含み、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ｂの対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは、
【化１６２】
2021536475.tif 000163
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式１ｂのその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは
【化１６３】
2021536475.tif 000164
の構造を有し、そして必要に応じて、（Ｓ，Ｓ）−式１ｂまたはその塩を主要な光学異性体不純物として有する、組成物であり、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの組成物は、工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物の光学純度を実質的に保持し、
ここでＲ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２ＯＲ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、これらのそれぞれの式Ｔ１の光学異性体について先に定義されたとおりであり、そして
（Ｒ，Ｒ）−式１ｂおよびその光学異性体の残りの可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持している、工程；ならびに
（ｆ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、前記加水分解剤の接触は、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ：
【化１６４】
2021536475.tif 000165
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物、あるいは優勢な光学異性体として、その光学異性体またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、
そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である対応するエナンチオマーを有し、これは（Ｓ，Ｓ）−式２ｂのものであり、そして
【化１６５】
2021536475.tif 000166
の構造を有する、組成物、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ｂであり、そして
【化１６６】
2021536475.tif 000167
の構造を有し、そしてその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ｂであり、そして
【化１６７】
2021536475.tif 000168
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２ｂ、またはその塩を、主要な光学異性体不純物として有する、組成物を提供するか、あるいは
工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物または工程（ｅ）のアルキル化から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの組成物の光学純度を実質的に保持している、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの組成物を提供し、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物への組み込みは、Ｒ２が、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ２がＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２ＯＲ２Ｃであり、Ｒ２Ｃは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂについて先に定義されたとおりである、化合物またはその組成物を提供し、ここで残りの可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのこれらの意味を保持している、工程を包含する。
【０６３１】
（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物ならびにこれらの組成物を調製するための方法における、工程（ｅ）の適切なアシル化剤、および適切なアルキル化剤としては、「実施形態群４」の式Ｒ−２ａまたは「実施形態群５」の式Ｒ−２ｂによってそれぞれ表されるジアステレオマー混合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物の調製について、先に記載されたような試薬が挙げられる。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物を調製するための方法は、
（ｇ）（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物もしくはその塩、またはその組成物を、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物またはその塩（ここでＲＴは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１について先に定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１の適切なヒンダード塩基の存在下で、接触させる工程、あるいは式Ｃの化合物を、必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で、チューブバリン化合物の活性化エステルと接触させる工程であって、これによって、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式３ｖの、
【化１６８】
2021536475.tif 000169
の構造を有するチューブリシン中間体、あるいは優勢な光学異性体としての、この中間体またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、
そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態の、対応するエナンチオマー（Ｓ，Ｓ）−式３ｖを有し、これは、
【化１６９】
2021536475.tif 000170
の構造を有する、組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３ｖを含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３ｖである対応するジアステレオマーを本質的または実質的に含まず、これは
【化１７０】
2021536475.tif 000171
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式３であるその対応するエナンチオマー、これは、
【化１７１】
2021536475.tif 000172
の構造を有し、
そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式３ｖ、またはその塩を、主要な光学異性体不純物として有する、組成物を形成するか、あるいは、前記第１のカップリング剤または活性化エステルを接触させる前に、チューブバリン化合物の光学純度を実質的に保持している組成物を形成する工程、ならびに
（ｈ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３ｖのチューブリシン中間体、またはその組成物を、適切な脱保護剤と接触させて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ｖ
【化１７２】
2021536475.tif 000173
のチューブリシン中間体、または優勢な光学異性体として、この中間体もしくはその塩を含むかもしくはそれらから本質的になり、
必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ｖである対応するエナンチオマーを有し、これは、
【化１７３】
2021536475.tif 000174
の構造を有する組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ｖを含むかもしくはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式４ｖである対応するジアステレオマーを本質的または実質的に含まず、
【化１７４】
2021536475.tif 000175
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式４ｖであるその対応するエナンチオマーを本質的または実質的に含まず、これは
【化１７５】
2021536475.tif 000176
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として（Ｓ，Ｓ）−式４ｖまたはその塩を有する組成物を形成するか、
あるいは工程（ｇ）の前に、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン組成物の光学純度を実質的に保持している（Ｒ，Ｒ）−式４ｖの組成物を形成する工程であって、ここで式３ｖおよび式４ｖの光学異性体の可変基は、式Ｃおよびそれらのそれぞれの式１ａ、式２ａまたは式２ｂの光学異性体からのこれらの意味を保持し、（Ｒ，Ｒ）−式４ｖの、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物への組み込みは、Ｒ２が水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、またはＲ２はＲ２Ａであり、Ｒ２Ａは、−ＣＨ２ＯＲ２Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１により規定されているとおりである化合物を提供する工程をさらに包含する。
【０６３３】
いくつかの実施形態において、工程（ｅ）のアシル化は、工程（ｇ）の完了まで遅延され、ここで（Ｒ，Ｒ）−式３ｖ中のＲ２は水素であり、これは（Ｒ，Ｒ）−式３を規定し、（Ｒ，Ｒ）−式３ａを提供する。
【０６３４】
２．３．２  実施形態群７
【０６３５】
実施形態のさらなる群において、デスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの、それぞれ
【化１７６】
2021536475.tif 000177
の構造を有する、いずれもが必要に応じて塩形態であるチューブリシン化合物、
あるいはいずれかの化合物またはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物であって、Ｒ６および−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂは、示されるように（Ｒ）−立体配置であり、そして
必要に応じて、必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａを光学的不純物として有し、これは、それぞれ
【化１７７】
2021536475.tif 000178
の構造を有する、組成物、
あるいはデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｒ，Ｓ）−式Ｔ１Ａのその光学異性体を本質的または実質的に含まず、これは
【化１７８】
2021536475.tif 000179
の構造を有し、
そして必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのその光学異性体を本質的または実質的に含まず、これは
【化１７９】
2021536475.tif 000180
の構造を有し、
そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、デスアシル（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａ、またはその塩を主要な光学的不純物として有する、組成物、
あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを含み、必要に応じて塩形態である光学異性体である（Ｒ，Ｓ）−式Ｔ１Ａを本質的または実質的に含まず、これは
【化１８０】
2021536475.tif 000181
の構造を有し、
必要に応じて塩形態である光学異性体である（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを有し、これは
【化１８１】
2021536475.tif 000182
の構造を有し、
そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａまたはその塩を主要な光学的不純物として有する、組成物を調製するための方法が、本明細書中で提供され、ここで
湾曲した破線は、必要に応じた環化を示し；
Ｒ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり；そして
円で囲んだＡｒ部分は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンを表し、ここでこれに結合している、示される置換基は、互いに１，３−の関係であり、必要に応じた置換基が残りの位置にあり；
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリル、好ましくは、６員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；
一方のＲＴは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ここで各必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して選択され、
ここでデスアセチル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物は、それぞれ「実施形態群３」または「実施形態群４」の上記方法のうちのいずれか１つによって調製されたチューブバリン化合物を組み込み、特に、
この方法は、
（ａ）式Ａ：
【化１８２】
2021536475.tif 000183
【０６３６】
のチューブバリン中間体を、式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、カルバメート化合物は、
【０６３７】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１
の構造を有し、
【０６３８】
前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、
【０６３９】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリンマイケル受容体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程；ならびに
【０６４０】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０６４１】
【化１８３】
2021536475.tif 000184
によって表され、
【０６４２】
式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から必要に応じて単離する工程；
（ｃ）式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、適切な還元剤と接触させる工程であって、前記還元剤の接触は、式Ｒ−１ａ：
【化１８４】
2021536475.tif 000185
によって表される、ジアステレオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物の形成をもたらす、工程
（ｃ’）ジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマー、または優勢な光学異性体としてこのジアステレオマーもしくはその塩を含むかもしくはそれから本質的になり、これは
【化１８５】
2021536475.tif 000186
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａであるその対応するエナンチオマーを光学的不純物として有し、これは、
【化１８６】
2021536475.tif 000187
の構造を有する組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその塩を含むかもしくはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ａである対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは、
【化１８７】
2021536475.tif 000188
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式１ａであるその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは、
【化１８８】
2021536475.tif 000189
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式１ａを主要な光学異性体不純物として有する組成物を提供する工程であって、
（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよびその光学異性体の可変基は、式ＡＢからのそれらの意味を保持している、工程、
（ｄ）（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、前記加水分解剤との接触により、
【化１８９】
2021536475.tif 000190
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２、あるいは優勢な光学異性体として（Ｒ，Ｒ）−式２またはその塩を含むかもしくはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である、光学的不純物として（Ｓ，Ｓ）−式２であるその対応するエナンチオマーを有し、これは、
【化１９０】
2021536475.tif 000191
の構造を有する組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式２の光学異性体を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２である対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは、
【化１９１】
2021536475.tif 000192
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２であるその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは、
【化１９２】
2021536475.tif 000193
の構造を有し、
そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２またはその塩を主要な光学的不純物として有する組成物、
あるいは工程（ｂ’）から得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物の光学純度を実質的に保持する（Ｒ，Ｒ）−式２の組成物が形成され、ここで可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からの、それらの意味を保持する、工程
（ｅ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２、またはその組成物を、適切なアシル化剤と接触させる工程であって、前記アシル化剤との接触は、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式２ａを提供し、これは、
【化１９３】
2021536475.tif 000194
の構造を有し、必要に応じて、光学的不純物として必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａであるその対応するエナンチオマーを有し、これは、
【化１９４】
2021536475.tif 000195
の構造を有し、あるいは、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａを含むかもしくはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ａであるその対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは、
【化１９５】
2021536475.tif 000196
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ａであるその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは、
【化１９６】
2021536475.tif 000197
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２ａを主要な光学的不純物として有する組成物、あるいは
工程（ｂ’）から得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、または工程（ｃ）から得られる（Ｒ，Ｒ）−式２の光学純度を実質的に保持する（Ｒ，Ｒ）−式２ａの組成物を提供し、
ここでＲ２Ｂは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持する、工程
（ｇ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、またはその組成物を、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物、またはその塩（ここで各ＲＴは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第１の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程、または、式Ｃの化合物を、（Ｒ，Ｒ）−式２ａの活性化エステルと、必要に応じて第１の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、
前記第１のカップリング剤または活性化エステルの接触は、
【化１９７】
2021536475.tif 000198
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ａを光学的不純物として有し、これは、
【化１９８】
2021536475.tif 000199
の構造を有する、組成物、
あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３ａを本質的に含まず、これは
【化１９９】
2021536475.tif 000200
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式３ａであるその対応するエナンチオマーを本質的に含まず、そしてこれは
【化２００】
2021536475.tif 000201
の構造を有し、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ａを主要な光学異性体不純物として有する、組成物、あるいは
工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、工程（ｃ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２、または工程（ｄ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２ａの光学純度を実質的に保持している、（Ｒ，Ｒ）−式３ａの組成物であって、（Ｒ，Ｒ）−式３ａおよびその光学異性体の可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持する、組成物を提供する、工程を包含するか、
あるいは工程（ｄ）の後に、
（ｇ’）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２またはその組成物を、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物またはその塩（ここで各ＲＴは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第１の適切なヒンダード塩基の存在下で、接触させる工程、あるいは式Ｃの化合物を、（Ｒ，Ｒ）−式２の活性化エステルと、必要に応じて第１の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、
前記第１のカップリング剤または活性化エステルの接触は、
【化２０１】
2021536475.tif 000202
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３、あるいは
必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３を、光学的不純物として有し、これは
【化２０２】
2021536475.tif 000203
の構造を有する、組成物
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３を本質的に含まず、これは
【化２０３】
2021536475.tif 000204
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式３を本質的に含まず、これは
【化２０４】
2021536475.tif 000205
の構造を有し、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３を、主要な光学的不純物として有する、組成物、あるいは
工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、または工程（ｃ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２の光学純度を実質的に保持しており、そして（Ｒ，Ｒ）−式３およびその光学異性体の可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持している、（Ｒ，Ｒ）−式３の組成物を提供する、工程が行われ、そして
工程（ｇ）の後に、
（ｈ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたはその組成物を、適切な脱保護剤と接触させる工程であって、前記脱保護剤の接触は、
【化２０５】
2021536475.tif 000206
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａ、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａの光学的不純物を有し、これは
【化２０６】
2021536475.tif 000207
の構造を有する、組成物
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ａを含み、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式４ａを本質的に含まず、これは
【化２０７】
2021536475.tif 000208
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式４ａを本質的に含まず、これは
【化２０８】
2021536475.tif 000209
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを、主要な光学的不純物として有する、組成物、あるいは
工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、工程（ｃ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは工程（ｇ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３ａの光学純度を実質的に保持しており、ここで（Ｒ，Ｒ）−式４ａおよびその光学異性体の可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持し、そして式３ａおよび式４ａの光学異性体の可変基は、式Ｃおよびそれらのそれぞれの式２ａの光学異性体からのそれらの意味を保持する、（Ｒ，Ｒ）−式４ａの組成物を提供する、工程
が行われるか、あるいは
工程（ｇ’）の後に、工程（ｈ’）
（ｈ’）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３またはその組成物を、適切な脱保護剤と接触させる工程であって、前記脱保護剤の接触は、
【化２０９】
2021536475.tif 000210
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４またはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４を有し、これは
【化２１０】
2021536475.tif 000211
の構造を有する組成物、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式４を本質的に含まず、これは
【化２１１】
2021536475.tif 000212
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式４を本質的に含まず、そしてこれは
【化２１２】
2021536475.tif 000213
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを、主要な光学異性体不純物として有する、組成物、あるいは
工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、工程（ｃ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２または工程（ｇ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３の光学純度を実質的に保持しており、そして（Ｒ，Ｒ）−式４およびその光学異性体の可変基は、それらのそれぞれの式１ａの光学異性体からのそれらの意味を保持し、そして式３および式４の光学異性体の可変基は、式Ｃおよびそれらのそれぞれの式２の光学異性体からのそれらの意味を保持している、（Ｒ，Ｒ）−式４の組成物を提供する工程
が行われ、そして
ここで工程（ｈ）または（ｈ’）の後に、（ｉ）：
（ｉ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４もしくは（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で、式Ｓ−Ｄ２の、必要に応じて塩形態である保護されたアミノ酸と接触させる工程、あるいはその活性化エステルと、必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、ここで式Ｓ−Ｄ２の保護されたアミノ酸は、
【化２１３】
2021536475.tif 000214
の構造を有し、
ここでＲＰＲは、アミノ保護基であり、
ここで工程（ｉ）の、前記第２のカップリング剤または前記保護されたアミノ酸の活性化エステルの接触は、いずれもが必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式５または（Ｒ，Ｒ）−式５ａの保護されたチューブリシン中間体あるいはその組成物を提供し、これは脱保護すると、
【化２１４】
2021536475.tif 000215
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａの脱保護されたチューブリシン中間体を提供し、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式５および（Ｒ，Ｒ）−式６、または（Ｒ，Ｒ）−式５ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式６ａ、ならびにこれらの対応する光学異性体の可変基の意味は、それらのそれぞれの式４または式４ａの光学異性体から保持されており、そしてそれぞれの式Ｔ１Ａの光学異性体について定義されたとおりであるか、
あるいはいずれもが必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、主要な光学的不純物として、いずれもが必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６または（Ｓ，Ｓ）−式６ａを有し、これは
【化２１５】
2021536475.tif 000216
の構造を有する、組成物、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６もしくはその塩、または（Ｒ，Ｒ）−式６ａもしくはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、いずれもが必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式６ａまたは（Ｒ，Ｓ）−式６ａを本質的に含まず、これは
【化２１６】
2021536475.tif 000217
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式６または（Ｓ，Ｒ）−式６ａを本質的に含まず、これは
【化２１７】
2021536475.tif 000218
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、いずれもが必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６ａまたは（Ｓ，Ｓ）−式６ａを、主要な光学的不純物として有する、組成物を提供する、工程が行われるか、あるいは
工程（ｈ）または工程（ｈ’）の後に、工程（ｉ’）：
（ｉ’）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４もしくは（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２のジペプチドと接触させる工程、あるいはその活性化エステルと、必要に応じて第２の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、このジペプチドは、
【化２１８】
2021536475.tif 000219
の構造を有し、
ここで保護されたアミノ酸またはジペプチドの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりであり、そして
工程（ｉ）での、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物との、前記第２のカップリング剤の接触または前記ジペプチドの活性化エステルの接触は、必要に応じて塩形態であるチューブリシン化合物（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたはその組成物を提供するか、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４との接触は、デスアセチル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを提供し、これはアシル化すると、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物または組成物を提供する、工程
が行われる。
【０６４３】
いくつかの好ましい実施形態において、工程（ｉ’）は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供し、または工程（ｉ）は、（Ｒ，Ｒ）−式６もしくは（Ｒ，Ｒ）−式６ａを含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供し、ここでこの組成物は、工程（ｂ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、工程（ｃ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２、工程（ｄ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、工程（ｇ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたは工程（ｇ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、工程（ｈ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは工程（ｈ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式４、あるいは工程（ｉ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式５ａの光学純度を実質的に保持する。
【０６４４】
いずれもが必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−  （Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａのチューブリシン中間体、あるいはその組成物を提供する実施形態のうちのいくつかにおいて、いずれもが必要に応じて塩形態である、デスアセチル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物、あるいはその組成物は、チューブリシン中間体またはその組成物を、
【０６４５】
【化２１９】
2021536475.tif 000220
の構造を有する式Ｒ−Ｄ１のアミン含有酸またはその塩と、
【０６４６】
第３のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第３の適切なヒンダード塩基（hindered based）の存在下で、接触させることから、あるいはチューブリシン中間体をこのアミン含有酸の活性化エステルと、必要に応じて、第３の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、得られ、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりであり、
【０６４７】
ここでデスアセチル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを提供する前記第３のカップリング剤は、いくつかの実施形態において、その後にアシル化を受けて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物またはその組成物を提供し、
【０６４８】
好ましい実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａの組成物の光学純度は、このように得られる（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの組成物によって、実質的または本質的に保持される。
【０６４９】
式Ａ、式ＡＢのチューブバリン中間体、および（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、２および２ａのチューブバリン化合物、ならびにその光学異性体についての好ましい実施形態は、「実施形態群４について先に記載されるとおりである。
【０６５０】
従って、それぞれ工程（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、４ａ、５ａおよび６ａのチューブリシン中間体およびその光学異性体、ならびに工程（ｇ’）、（ｈ’）および（ｉ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３、４、５および６のチューブリシン中間体ならびにその光学異性体、ならびに工程（ｇ）、（ｈ）および（ｉ’）、または（ｇ’）、（ｈ’）および（ｉ’）から得られたデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物ならびにその光学異性体についての好ましい実施形態において、円で囲んだＡｒ部分は、必要に応じて塩形態であるＣ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５１】
従って、１つの好ましい実施形態は、いずれもが必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０６５２】
【化２２０】
2021536475.tif 000221
【０６５３】
【化２２１】
2021536475.tif 000222
【０６５４】
の構造を有する、（Ｒ，Ｒ）−  （Ｒ，Ｒ）−式６または式６ａのチューブリシン中間体、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる、組成物、あるいは、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式６および（Ｓ，Ｒ）−式６の光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ
【０６５５】
【化２２２】
2021536475.tif 000223
【０６５６】
【化２２３】
2021536475.tif 000224
【０６５７】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６を有し、これは
【０６５８】
【化２２４】
2021536475.tif 000225
【０６５９】
の構造を有する、組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ａを含み、各々が必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｓ）−式６ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式６ａの光学的不純物を本質的に含まず、これはそれぞれ、
【０６６０】
【化２２５】
2021536475.tif 000226
【０６６１】
【化２２６】
2021536475.tif 000227
【０６６２】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学異性体不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６ａを有し、これは
【０６６３】
【化２２７】
2021536475.tif 000228
【０６６４】
の構造を有する、組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、いずれもが必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０６６５】
【化２２８】
2021536475.tif 000229
【０６６６】
【化２２９】
2021536475.tif 000230
【０６６７】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式５または式５ａの脱保護の工程をさらに包含し、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式５またはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式５を含むかまたはそれから本質的になり、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式５および（Ｓ，Ｒ）−式５の光学的不純物を本質的に含まず、これらは、それぞれ
【０６６８】
【化２３０】
2021536475.tif 000231
【０６６９】
【化２３１】
2021536475.tif 000232
【０６７０】
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式５を有し、これは
【０６７１】
【化２３２】
2021536475.tif 000233
【０６７２】
の構造を有する、組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式５ａまたはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式５ａを含み、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式５ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式５ａの光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ
【０６７３】
【化２３３】
2021536475.tif 000234
【０６７４】
【化２３４】
2021536475.tif 000235
【０６７５】
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式５ａを有し、これは
【０６７６】
【化２３５】
2021536475.tif 000236
【０６７７】
の構造を有し、ここでＲＰＲは、適切なアミノ保護基であり、そして（Ｒ，Ｒ）−式５、（Ｒ，Ｒ）−式６、（Ｒ，Ｒ）−式５ａ、（Ｒ，Ｒ）−式６ａ、およびその光学異性体の残りの可変基の意味は、本明細書中に記載される対応する（Ｒ，Ｒ）−式４および（Ｒ，Ｒ）−式４ａの光学異性体から保持され、そしてこの実施形態群において先に定義されたとおりである。
【０６７８】
別の好ましい実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物、またはアシル化すると（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを提供する、必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物を調製するための方法が提供され、ここでデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシンおよび（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａは、
【０６７９】
【化２３６】
2021536475.tif 000237
【０６８０】
【化２３７】
2021536475.tif 000238
の構造を有し、
【０６８１】
あるいは必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいはデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたはその塩を含み、各々が必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｒ，Ｓ）−式Ｔ１Ａおよびデスアシル（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ、
【０６８２】
【化２３８】
2021536475.tif 000239
【０６８３】
【化２３９】
2021536475.tif 000240
【０６８４】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａを、主要な光学的不純物として有し、これは
【０６８５】
【化２４０】
2021536475.tif 000241
【０６８６】
の構造を有する組成物、あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式Ｔ１Ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ
【０６８７】
【化２４１】
2021536475.tif 000242
【０６８８】
【化２４２】
2021536475.tif 000243
【０６８９】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａを主要な光学的不純物として有し、これは
【０６９０】
【化２４３】
2021536475.tif 000244
【０６９１】
の構造を有する、組成物を調製するための方法が提供され、ここでいずれもが必要に応じて塩形態であるデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物、あるいはその組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａのチューブリシン中間体あるいはその組成物を、第３のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第３の適切なヒンダード塩基の存在下で、式Ｒ−Ｄ１：
【０６９２】
【化２４４】
2021536475.tif 000245
【０６９３】
の構造を有する必要に応じて塩形態であるアミン含有酸と接触させること、あるいは、（Ｒ，Ｒ）−式６または（Ｒ，Ｒ）−式６ａのチューブリシン中間体あるいはその組成物を、その活性化エステルと、必要に応じて第３の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることにより調製され、ここで式Ｒ−Ｄ１は、好ましくは、必要に応じて塩形態またはその活性化エステルであるＤ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸であり、
【０６９４】
あるいはデスアシル（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａは、
【０６９５】
【化２４５】
2021536475.tif 000246
【０６９６】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４のチューブリシン中間体、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４またはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは各々が必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０６９７】
【化２４６】
2021536475.tif 000247
【０６９８】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式４および（Ｓ，Ｒ）−式４の光学異性体不純物を本質的に含まず、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４を主要な光学的不純物として有し、これは
【０６９９】
【化２４７】
2021536475.tif 000248
【０７００】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式４の組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で、必要に応じて塩形態である、
【０７０１】
【化２４８】
2021536475.tif 000249
【０７０２】
の構造を有する、（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２のジペプチドと接触させること、あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４またはその組成物を、このジペプチドの活性化エステルと、必要に応じて第２の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることにより調製され、
【０７０３】
そして（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａは、必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０７０４】
【化２４９】
2021536475.tif 000250
【０７０５】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式４ａのチューブリシン中間体、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる、その組成物、あるいは各々が必要に応じて塩形態である
【０７０６】
【化２５０】
2021536475.tif 000251
【０７０７】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式４ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式４ａの光学異性体不純物を本質的に含まず、そして他の光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを有し、これは
【０７０８】
【化２５１】
2021536475.tif 000252
【０７０９】
の構造を有する、（Ｒ，Ｒ）−式４ａの組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で、（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２のジペプチドまたはその塩と接触させることによって、
【０７１０】
あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物を、このジペプチドの活性化エステルと、必要に応じて第２の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることにより調製され、
【０７１１】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式４またはその組成物は、必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０７１２】
【化２５２】
2021536475.tif 000253
【０７１３】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式３のチューブリシン中間体の脱保護によって、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３を含むかまたはそれから本質的になり、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３および（Ｓ，Ｒ）−式３を本質的に含まず、そしてこれらはそれぞれ、
【０７１４】
【化２５３】
2021536475.tif 000254
【０７１５】
【化２５４】
2021536475.tif 000255
【０７１６】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３を有し、これは
【０７１７】
【化２５５】
2021536475.tif 000256
【０７１８】
の構造を有する、組成物の脱保護によって調製され、ここで（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式３ａの脱保護、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３ａを含むかまたはそれから本質的になり、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式３ａを本質的に含まず、これらはそれぞれ
【０７１９】
【化２５６】
2021536475.tif 000257
【０７２０】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ａを有し、これは
【０７２１】
【化２５７】
2021536475.tif 000258
【０７２２】
の構造を有する、組成物の脱保護により調製され、そして（Ｒ，Ｒ）−式３または（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、あるいはその組成物は、次に、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１の適切なヒンダード塩基の存在下で、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物またはその塩を、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物と接触させること、あるいは式Ｃの化合物をそれぞれのチューブバリン化合物の活性化エステルと、必要に応じて第１の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることにより調製され、ここで各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ａは、
【０７２３】
【化２５８】
2021536475.tif 000259
の構造を有するか、
【０７２４】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３は次に、前記式Ｃを、優勢な光学異性体として（Ｒ，Ｒ）−式２またはその塩を含むかまたはそれから本質的になる組成物と接触させることにより調製され、ここでこの組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２および（Ｓ，Ｒ）−式２の光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ、
【０７２５】
【化２５９】
2021536475.tif 000260
【０７２６】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａを、主要な光学異性体不純物として有し、これは
【０７２７】
【化２６０】
2021536475.tif 000261
の構造を有し、
【０７２８】
そして（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたはその組成物は、次に、前記式Ｃを、優勢な光学異性体として（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になる組成物と接触させることにより調製され、ここでこの組成物は、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式２ａの光学的不純物を本質的に含まず、これらはそれぞれ、
【０７２９】
【化２６１】
2021536475.tif 000262
【０７３０】
の構造を有し、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａを、主要な光学異性体不純物として有し、これは
【０７３１】
【化２６２】
2021536475.tif 000263
の構造を有し、
【０７３２】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物は、それぞれ「実施形態群３」および「実施形態群４」の方法に従って調製され、そして
【０７３３】
これらのチューブリシンおよびチューブバリンの構造、ならびにこれらの中間体のうちのそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０７３４】
より好ましい実施形態において、式２ａのチューブバリン組成物は、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２ａを、優勢な光学異性体として含むかまたはこれから本質的になり、その構造は
【０７３５】
【化２６３】
2021536475.tif 000264
であり、
【０７３６】
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａを、主要な光学的不純物として有し、その構造は
【０７３７】
【化２６４】
2021536475.tif 000265
であり、
【０７３８】
そして各々が必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｓ）−式２ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式２ａの光学異性体不純物を本質的に含まず、その構造はそれぞれ、
【０７３９】
【化２６５】
2021536475.tif 000266
であり、
【０７４０】
その結果、前記第１のカップリング剤の接触は、（Ｒ，Ｒ）−式３ａを必要に応じて塩形態で、優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になる、式３ａの組成物であって、（Ｒ，Ｒ）−式３ａの構造は
【０７４１】
【化２６６】
2021536475.tif 000267
であり、
【０７４２】
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ａを、このような不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として有し、その構造は
【０７４３】
【化２６７】
2021536475.tif 000268
であり、
【０７４４】
そして各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式３ａの光学的不純物を本質的に含まず、その構造はそれぞれ、
【０７４５】
【化２６８】
2021536475.tif 000269
【０７４６】
である組成物を提供し、そして式３ａの組成物の脱保護からの式４ａの組成物は、必要に応じて塩形態である
【０７４７】
【化２６９】
2021536475.tif 000270
【０７４８】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式４ａを、優勢な光学異性体として含み、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを、このような不純物（単数または複数）が存在する場合、主要な光学的不純物として有し、その構造は
【０７４９】
【化２７０】
2021536475.tif 000271
であり、
【０７５０】
そして各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式４ａおよび（Ｓ，Ｒ）−式４ａの光学異性体不純物を本質的に含まず、その構造は、それぞれ
【０７５１】
【化２７１】
2021536475.tif 000272
【０７５２】
である。
【０７５３】
２．３．３  実施形態群８
【０７５４】
実施形態のさらなる群において、
【化２７２】
2021536475.tif 000273
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物、あるいはこのチューブリシン化合物またはその塩を含むかまたはそれから本質的になる組成物であって、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａが優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａを有し、その構造は
【化２７３】
2021536475.tif 000274
であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式Ｔ１Ａの光学的不純物を本質的に含まず、これは
【化２７４】
2021536475.tif 000275
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの光学的不純物を本質的に含まず、これは
【化２７５】
2021536475.tif 000276
の構造を有する、組成物を調製するための方法が、本明細書中に提供され、
ここで：
湾曲した破線は、必要に応じた環化を示し；
Ｒ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、そして
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特に、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリル、好ましくは、６員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；
一方のＲＴは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ここで各必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して選択され、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物は、「実施形態群４」の上記方法のうちのいずれか１つによって調製されたチューブバリン化合物を組み込み、特に、
この方法は、
（ａ）
【化２７６】
2021536475.tif 000277
の構造を有する式Ａのチューブバリン中間体を、
【０７５５】
式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、カルバメート化合物は
【０７５６】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１
【０７５７】
の構造を有し、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、
【０７５８】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリンマイケル受容体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程
【０７５９】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０７６０】
【化２７７】
2021536475.tif 000278
【０７６１】
によって表され、式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から必要に応じて単離する工程であって、
【０７６２】
ここで可変基は、式Ａおよび式Ｂ、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物からのこれらの意味を保持する、工程
【０７６３】
（ｃ）式ＡＢのエナンチオマー混合物またはその組成物を、適切な還元剤と接触させる工程であって、前記還元剤の接触は、
【０７６４】
【化２７８】
2021536475.tif 000279
の構造を有する式Ｒ−１ａによって表される、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン化合物のジアステレオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物の形成をもたらす、工程、
【０７６５】
（ｂ’）この混合物のジアステレオマーを分離して、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのジアステレオマー、またはこのジアステレオマーもしくはその塩を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程であって、これは
【化２７９】
2021536475.tif 000280
の構造を有し、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａを有し、その構造は
【化２８０】
2021536475.tif 000281
である、組成物、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその塩形態の組成物であって、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ａの、対応するジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【化２８１】
2021536475.tif 000282
の構造を有し、そして（Ｓ，Ｒ）−式１ａの、必要に応じて塩形態であるそのエナンチオマーを本質的に含まず、これは
【化２８２】
2021536475.tif 000283
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａを、主要な光学異性体不純物として有し、ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよびその光学異性体の可変基は、式ＡＢからのそれらの意味を保持する、組成物を提供する工程、
（ｄ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、前記加水分解剤の接触は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２である対応するジアステレオマー（これは
【化２８３】
2021536475.tif 000284
の構造を有する）
またはこのジアステレオマーもしくはその塩を優勢な光学異性体として含むかもしくはそれから本質的になる組成物であって、必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２のその対応するエナンチオマーを有し、これは
【化２８４】
2021536475.tif 000285
の構造を有する、組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式２またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２のジアステレオマーを本質的に含まず、これは
【化２８５】
2021536475.tif 000286
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２であるそのエナンチオマーを本質的に含まず、これは
【化２８６】
2021536475.tif 000287
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２を、主要な光学異性体不純物として有し、ここで（Ｒ，Ｒ）−式２およびその光学異性体の可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａからのそれらの意味を保持する、組成物を提供する、工程、
（ｅ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のジアステレオマーまたはその組成物を、適切なアセチル化剤と接触させる工程であって、前記アセチル化剤の接触は、優勢な光学異性体として、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマー（これは
【化２８７】
2021536475.tif 000288
の構造を有する）、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたはその塩を優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａを有し、これは
【化２８８】
2021536475.tif 000289
の構造を有する、組成物、あるいは
（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ａを本質的に含まず、これは
【化２８９】
2021536475.tif 000290
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ａである対応するエナンチオマーを本質的に含まず、これは
【化２９０】
2021536475.tif 000291
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ａを、主要な光学的不純物として有する、組成物を提供し、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよびその光学異性体の可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａからのそれらの意味を保持し、そして
前記（Ｒ，Ｒ）−式２ａの組み込みは、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物またはその組成物を提供する、工程を包含する。
この組み込みについての好ましい実施形態において、工程（ｄ）の後に、
（ｇ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマーまたはその組成物を、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する必要に応じて塩形態である式Ｃの化合物（ここで各ＲＴは、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で、接触させる工程、あるいは式Ｃの化合物を、必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で、（Ｒ，Ｒ）−式２ａのジアステレオマーまたはその塩の活性化エステルと接触させる工程であって、これによって、優勢な光学異性体として、必要に応じて塩形態で、
【化２９１】
2021536475.tif 000292
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ａを、光学的不純物として有し、これは
【化２９２】
2021536475.tif 000293
の構造を有する、組成物
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたはその塩を含み、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式３ａを本質的に含まず、これは
【化２９３】
2021536475.tif 000294
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式３ａを本質的に含まず、これは
【化２９４】
2021536475.tif 000295
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２を、主要な光学的不純物として有する、組成物を提供する工程、
（ｈ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３またはその組成物を、適切な脱保護剤と接触させて、必要に応じて塩形態である
【化２９５】
2021536475.tif 000296
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式４、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを光学的不純物として有し、これは
【化２９６】
2021536475.tif 000297
の構造を有する、組成物
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ａを含み、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式４ａを本質的に含まず、これは
【化２９７】
2021536475.tif 000298
の構造を有し、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式４ａを本質的に含まず、これは
【化２９８】
2021536475.tif 000299
の構造を有し、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、好ましくは、主要な光学的不純物としての、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２を有する、組成物を形成する工程であって、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式３ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式４ａならびにその光学異性体の可変基は、式Ｃおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ａならびにそれらの対応する光学異性体からのそれらの意味を保持する、工程；ならびに
（ｉ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたはその組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で、必要に応じて塩形態である
【化２９９】
2021536475.tif 000300
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２ジペプチドと接触させる工程、
あるいはこのジアステレオマーまたは組成物を、このジペプチドの活性化エステルと、必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、ここでこのジペプチドの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されるとおりであり、そして前記第２のカップリング剤または前記ジペプチドの活性化エステルの接触は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物またはその組成物を提供する、工程が行われる。
【０７６６】
これらのより好ましい実施形態から、特に好ましい実施形態は、必要に応じて塩形態である
【０７６７】
【化３００】
2021536475.tif 000301
【０７６８】
の構造を有し、ここでＲ３は、メチル、エチル、またはプロピルであり；一方のＲＴは水素であり、そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物を調製するか、
【０７６９】
あるいは特に好ましい実施形態は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａを優勢な光学異性体として含有し、そして光学的不純物として、必要に応じて塩形態である
【０７７０】
【化３０１】
2021536475.tif 000302
【０７７１】
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａまたはその塩を有し、そして／または光学的不純物である、各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式ＴＩＡおよび（Ｓ，Ｒ）−式ＴＩＡを本質的に含まず、これらはそれぞれ
【０７７２】
【化３０２】
2021536475.tif 000303
【０７７３】
【化３０３】
2021536475.tif 000304
【０７７４】
の構造を有する、組成物を調製し、ここで必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン化合物またはその組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａのチューブリシン中間体、あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ａが、優勢な光学異性体であり、
【０７７５】
【化３０４】
2021536475.tif 000305
【０７７６】
の構造を有し、そして主要な光学的不純物として、このような不純物が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ａを有し、これは
【０７７７】
【化３０５】
2021536475.tif 000306
【０７７８】
の構造を有し、そして／または（Ｒ，Ｓ）−式４ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式４ａの、各々が必要に応じて塩形態である、それぞれが
【０７７９】
【化３０６】
2021536475.tif 000307
【０７８０】
構造を有する光学異性体不純物を本質的に含まない、その組成物を、第二のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第二のヒンダード塩基の存在下で、
【０７８１】
【化３０７】
2021536475.tif 000308
【０７８２】
の構造を有する、必要に応じて塩形態であるＤ−Ｎ−メチル−ピペコリル−イソロイシン−ＯＨのジペプチド、またはその活性化エステルと、必要に応じて第二のヒンダード塩基の存在下で、接触させることにより調製され、ここで（Ｒ，Ｒ）−式４ａの組成物は、先に記載されたように調製される。
【０７８３】
さらに特に好ましい実施形態について、（Ｒ，Ｒ）−式２ａ−４ａ、および（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａ、ならびにその光学異性体のいずれか１つにおいて、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０７８４】
２．３．４  実施形態群９
【０７８５】
実施形態のさらなる群において、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物、あるいは
【化３０８】
2021536475.tif 000309
の構造を有するこのチューブリシン化合物またはその塩を含むかまたはそれから本質的になる組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂまたはその塩形態が優勢な光学異性体であり、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ｂの光学異性体不純物（これは
【化３０９】
2021536475.tif 000310
の構造を有する）を有し、かつ／または各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式ＴＩＢおよび（Ｓ，Ｒ）−式ＴＩＢの光学異性体不純物（これらはそれぞれ
【化３１０】
2021536475.tif 000311
の構造を有する）を本質的に含まない、その組成物を調製するための方法が、本明細書中で提供され、ここで
湾曲した破線は、必要に応じた環化を示し；
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２ＯＲ２Ｃであり、ここで
Ｒ２Ｃは、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであって、必要に応じて置換されているものであり；
円で囲んだＡｒは、５員ヘテロアリーレンを表し、ここでこのヘテロアリーレンへの、示される必要な置換基は、互いに１，３−の関係であり、必要に応じた置換基が残りの位置にあり；
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特に、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、これらが結合している原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリル、好ましくは、６員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；そして
一方のＲＴは、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり；そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ここで各必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して選択され、
ここでこのチューブリシン化合物は、「実施形態群５」の上記方法のうちのいずれか１つによって調製されたチューブバリン化合物を組み込み、特に、
この方法は、
（ａ）式Ａ：
【化３１１】
2021536475.tif 000312
【０７８６】
のチューブバリン中間体を、式Ｂのカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させ、カルバメート化合物は、
【０７８７】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１の構造を有し、
【０７８８】
前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効であり、
【０７８９】
前記工程（ａ）の接触は、好ましくは、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、式Ａのチューブバリンマイケル受容体を、式Ｂの化合物のアニオンへと付加することによるものである、工程、ならびに
【０７９０】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０７９１】
【化３１２】
2021536475.tif 000313
【０７９２】
によって表され、式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、工程（ａ）および（ｂ）から生じる反応混合物の残部から必要に応じて単離する、工程
（ｃ）式ＡＢのエナンチオマー混合物、またはその組成物を、適切な還元剤と接触させる工程であって、前記還元剤の接触は、式Ｒ−１ａ：
【化３１３】
2021536475.tif 000314
によって表される、ジアステレオマー混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこの混合物から本質的になる組成物の形成をもたらす、工程；
（ｃ’）各々が必要に応じて塩形態であるジアステレオマーを分離して、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、あるいは優勢な光学異性体として、
【化３１４】
2021536475.tif 000315
の構造を有するこの化合物またはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ａ（これは
【化３１５】
2021536475.tif 000316
の構造を有する）を有する組成物、
あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式１ａ（これは
【化３１６】
2021536475.tif 000317
の構造を有する）を本質的に含まず、
そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式１ａ（これは
【化３１７】
2021536475.tif 000318
の構造を有する）を本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式１ａを主要な光学的不純物として有する、（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物を提供する工程であって、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよびその光学異性体の可変基は、式ＡＢからのそれらの意味を保持する、工程
（ｅ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物、あるいはその化合物またはその塩を含むかまたはそれから本質的になる組成物を、適切なアルキル化剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物、あるいは
【化３１８】
2021536475.tif 000319
の構造を有し、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式１ｂ（これは
【化３１９】
2021536475.tif 000320
の構造を有する）を有する、この化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物、
あるいは必要に応じて塩形態である
【化３２０】
2021536475.tif 000321
の構造を有する、（Ｒ，Ｓ）−式１ｂを本質的に含まず、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式１ｂ（これは
【化３２１】
2021536475.tif 000322
の構造を有する）を本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式１ｂを主要な光学的不純物として有する、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの組成物を形成する工程であって、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式１ｂおよびその光学異性体におけるＲ２は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂおよびその対応する光学異性体について定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよびその対応する光学異性体において定義されたとおりである、工程、
（ｆ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ、あるいはその光学異性体（これは
【化３２２】
2021536475.tif 000323
の構造を有する）を含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ｂ（これは
【化３２３】
2021536475.tif 000324
の構造を有する）を有する、組成物、
あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−式２ｂ（これは
【化３２４】
2021536475.tif 000325
の構造を有する）を本質的に含まず、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式２ｂ（これは
【化３２５】
2021536475.tif 000326
の構造を有する）を本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式２ｂを主要な光学的不純物として有する、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの組成物を形成する工程、
（ｇ）（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのジアステレオマーまたはその組成物を、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で接触させる工程、あるいは式Ｃの化合物を（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのジアステレオマーの活性化エステルと、必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、これによって、必要に応じて塩形態であるチューブリシン中間体（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ、あるいは
【化３２６】
2021536475.tif 000327
の構造を有するこのチューブリシン中間体を含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式３ｂ（これは
【化３２７】
2021536475.tif 000328
の構造を有する）を有する、組成物、あるいは、必要に応じて塩形態である
【化３２８】
2021536475.tif 000329
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式３ｂを本質的に含まず、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式３ｂ（これは
【化３２９】
2021536475.tif 000330
の構造を有する）を本質的に含まず、そして光学的不純物（単数または複数）が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式３ｂを主要な光学的不純物として有する、（Ｒ，Ｒ）−式３ｂの組成物を形成する、工程；
（ｈ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたはその組成物を、適切な脱保護剤と接触させて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ、あるいは
【化３３０】
2021536475.tif 000331
の構造を有するこのチューブリシン中間体を含むかまたはそれから本質的になり、そして必要に応じて、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式４ｂ（これは
【化３３１】
2021536475.tif 000332
の構造を有する）を有する、組成物、
あるいは必要に応じて塩形態である
【化３３２】
2021536475.tif 000333
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式４ｂを本質的に含まず、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式４ｂ（これは
【化３３３】
2021536475.tif 000334
の構造を有する）を本質的に含まない、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂの組成物を形成する工程であって、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式３ｂおよび（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ、ならびにその光学異性体の可変基は、式Ｃおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂならびにそれらの対応する光学異性体からのそれらの意味を保持する、工程
（ｉ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ｂまたはその組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で、必要に応じて塩形態である式Ｓ−Ｄ２の保護されたアミノ酸と接触させる工程、あるいはその活性化エステルと、必要に応じて、第２の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、ここで式Ｓ−Ｄ２の保護されたアミノ酸は、
【化３３４】
2021536475.tif 000335
の構造を有し、
ここでＲＰＲは、アミノ保護基であり、
前記第２のカップリング剤または前記保護されたアミノ酸の活性化エステルの接触は、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式５ｂの保護されたチューブリシン中間体、またはその組成物を提供し、これは脱保護すると、必要に応じて塩形態である
【化３３５】
2021536475.tif 000336
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式６ｂの脱保護されたチューブリシン中間体を提供し、
ここで（Ｒ，Ｒ）−式５ｂおよび（Ｒ，Ｒ）−式６ｂならびにこれらの対応する光学異性体の可変基の意味は、それらのそれぞれの式４ｂから保持され、そしてそれぞれの式Ｔ１Ｂの光学異性体について定義されたとおりであるか、
あるいは必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式６ａを優勢な光学異性体として含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて、主要な光学的不純物として、必要に応じて塩形態である
【化３３６】
2021536475.tif 000337
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式６ｂを有する、組成物、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ｂまたはその塩を含むかまたはそれから本質的になり、必要に応じて塩形態であるジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−式６ｂ（これは
【化３３７】
2021536475.tif 000338
の構造を有する）、および必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｒ）−式６ｂ（これは
【化３３８】
2021536475.tif 000339
の構造を有する）を本質的に含まず、そして光学異性体不純物（単数または複数）が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６ｂを主要な光学的不純物として有する、組成物を提供する工程を包含するか、あるいは
工程（ｈ）の後に、工程（ｉ’）：
（ｉ’）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式４ｂまたはその組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で、必要に応じて塩形態である
【化３３９】
2021536475.tif 000340
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２のジペプチドと接触させる工程、
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂまたはその組成物を、このジペプチドの活性化エステルと、必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、ここでこのジペプチドの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂについて定義されたとおりであり；そして
前記第２のカップリング剤のジペプチドとの接触または前記ジペプチドの活性化エステルの接触は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物またはその組成物を提供する、工程が行われる。
【０７９３】
いくつかの好ましい実施形態において、工程（ｉ’）は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂを含むかまたはそれから本質的になる組成物を提供するか、あるいは工程（ｉ）は、（Ｒ，Ｒ）−式６ｂを含むかまたはそれから本質的になる組成物を提供し、ここでこの組成物は、工程（ｃ’）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物、工程（ｅ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ、工程（ｆ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式２ｂ、工程（ｇ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ、工程（ｈ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ、または工程（ｉ）から得られた（Ｒ，Ｒ）−式５ａの光学純度を実質的に保持する。
【０７９４】
必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−  （Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体、またはその組成物を提供する実施形態のうちのいくつかにおいて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物、またはその組成物は、チューブリシン中間体またはその組成物を、
【０７９５】
【化３４０】
2021536475.tif 000341
【０７９６】
の構造を有する式Ｒ−Ｄ１のアミン含有酸またはその塩と、第３のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて、第３の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させること、あるいはチューブリシン中間体を、このアミン含有酸の活性化エステルと、必要に応じて第３の適切なヒンダード塩基の存在下で接触させることから得られ、ここでその可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂについて定義されたとおりであり、
【０７９７】
ここで好ましい実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式６ｂの組成物の光学純度は、このように得られる（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａの組成物によって実質的または本質的に保持される。
【０７９８】
式Ａおよび式ＡＢのチューブバリン中間体、ならびに式Ｒ−１ａ、式Ｒ−１ｂおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物、ならびにその光学異性体についての好ましい実施形態は、「実施形態群５」について先に記載されたとおりである。
【０７９９】
従って、好ましい実施形態において、工程（ｇ）〜（ｉ）における（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ、（Ｒ，Ｒ）−式５ｂおよび（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体、ならびにその光学異性体について、ならびに工程（ｉ’）の式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物について、円で囲んだＡｒ部分は、必要に応じて塩形態であるＣ５ヘテロアリーレンであり、親複素環としてチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイミダゾールに関連するＣ５ヘテロアリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０８００】
従って、１つの好ましい実施形態は、必要に応じて塩形態である
【０８０１】
【化３４１】
2021536475.tif 000342
【０８０２】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式６ｂを、主要な光学的不純物として有し、これは
【０８０３】
【化３４２】
2021536475.tif 000343
【０８０４】
の構造を有し、および／または各々が必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８０５】
【化３４３】
2021536475.tif 000344
【０８０６】
【化３４４】
2021536475.tif 000345
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式６ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式６ｂの光学的不純物を本質的に含まない、その組成物を調製するための方法を提供し、
【０８０７】
この方法は、必要に応じて塩形態である
【０８０８】
【化３４５】
2021536475.tif 000346
【０８０９】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式５ｂまたはその組成物を脱保護する工程をさらに包含し、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式５ｂが優勢な光学異性体であり、および／または必要に応じて塩形態である、それぞれ、
【０８１０】
【化３４６】
2021536475.tif 000347
【０８１１】
【化３４７】
2021536475.tif 000348
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式５ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式５ｂの光学的不純物を本質的に含まず、
【０８１２】
ここでＲＰＲは、適切なアミノ保護基であり、そして（Ｒ，Ｒ）−式５ｂおよび（Ｒ，Ｒ）−式６ｂならびにその光学異性体の残りの可変基の意味は、本明細書中に記載される式４ｂの対応する光学異性体から保持され、そしてこの実施形態群において先に定義されたとおりである。
【０８１３】
別の好ましい実施形態において、必要に応じて塩形態である
【０８１４】
【化３４８】
2021536475.tif 000349
【０８１５】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物、あるいはその組成物を調製するための方法が提供され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、主要な光学的不純物として、
【０８１６】
【化３４９】
2021536475.tif 000350
【０８１７】
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ａまたはその塩を有し、および／または
各々が必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８１８】
【化３５０】
2021536475.tif 000351
【０８１９】
【０８２０】
【化３５１】
2021536475.tif 000352
【０８２１】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式ＴＩＢおよび（Ｓ，Ｒ）−式ＴＩＢの光学異性体不純物を本質的に含まず、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物またはその組成物は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体またはその組成物を、第３のカップリング剤の存在下で、必要に応じて塩形態である、式Ｒ−Ｄ１：
【０８２２】
【化３５２】
2021536475.tif 000353
【０８２３】
の構造を有するアミン含有酸と接触させること、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体またはその組成物を、このアミン含有酸の活性化エステルと接触させることにより調製され、ここで式Ｒ−Ｄ１は、好ましくは、必要に応じて塩形態であるＤ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸、またはその活性化エステルであるか、
【０８２４】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂは、必要に応じて塩形態である
【０８２５】
【化３５３】
2021536475.tif 000354
【０８２６】
の構造を有する、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブリシン中間体、またはその組成物であって、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、必要に応じて塩形態である
【０８２７】
【化３５４】
2021536475.tif 000355
【０８２８】
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式４ｂを光学的不純物として有し、および／または必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８２９】
【化３５５】
2021536475.tif 000356
【０８３０】
の構造を有する、（Ｒ，Ｓ）−式４ｂ  （Ｓ，Ｒ）−式４ｂの光学異性体不純物を本質的に含まない、組成物を、第２のカップリング剤の存在下で、
【０８３１】
【化３５６】
2021536475.tif 000357
【０８３２】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｓ）−Ｄ１−Ｄ２のジペプチドと接触させること、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂをこのジペプチドの活性化エステルと接触させることにより調製され、
【０８３３】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式５ｂまたはその組成物は、上記（Ｒ，Ｒ）−式４ｂの化合物またはその組成物から調製され、
【０８３４】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式４ｂまたはその組成物は、必要に応じて塩形態である
【０８３５】
【化３５７】
2021536475.tif 000358
【０８３６】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ、またはその組成物の脱保護により調製され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式３ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、主要な光学的不純物として、
【０８３７】
【化３５８】
2021536475.tif 000359
【０８３８】
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式３ｂを有し、
および／または必要に応じて塩形態である
【０８３９】
【化３５９】
2021536475.tif 000360
【０８４０】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式３ａおよび（Ｒ，Ｓ）−式３ａの光学的不純物を本質的に含まず、これは次に、第１のカップリング剤の存在下で、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃの化合物（ここで各ＲＴは式Ｔ１Ｂについて定義されたとおりである）またはその塩を、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物と接触させること、あるいは式Ｃの化合物をチューブバリン化合物の活性化エステルまたはその組成物と接触させることにより調製され、ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ｂは：
【０８４１】
【化３６０】
2021536475.tif 000361
【０８４２】
の構造を有し、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂが優勢な光学異性体であり、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ｂのそのエナンチオマーを、主要な光学異性体不純物として有し、これは
【０８４３】
【化３６１】
2021536475.tif 000362
【０８４４】
の構造を有し、および／または各々が必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８４５】
【化３６２】
2021536475.tif 000363
【０８４６】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式２ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式２ｂの光学異性体不純物を本質的に含まず、ここで（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、「実施形態群５」の方法に従って調製され；そして
【０８４７】
これらのチューブリシンおよびチューブバリンの構造ならびにこれらの中間体のそれぞれ１つにおいて、Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。好ましい実施形態において、円で囲んだアリールは、チアゾール−１，３−ジ−イルである。
【０８４８】
より好ましい実施形態において、式２ｂの組成物は、優勢な光学異性体として、必要に応じて塩形態である
【０８４９】
【化３６３】
2021536475.tif 000364
【０８５０】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式２ｂを含み、そして必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２ｂを、主要な光学異性体不純物として有し、これは
【０８５１】
【化３６４】
2021536475.tif 000365
の構造を有し、
【０８５２】
そして必要に応じて塩形態である
【０８５３】
【化３６５】
2021536475.tif 000366
【０８５４】
の構造を有する、（Ｒ，Ｓ）−式２ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式２ｂの光学異性体不純物を本質的に含まず、その結果、前記第１のカップリング剤または活性化エステルの接触は、優勢な光学異性体として、
【０８５５】
【化３６６】
2021536475.tif 000367
【０８５６】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式３ｂを有し、そして（Ｓ，Ｓ）−式３ｂを主要な光学異性体不純物として有し、そしてそれぞれ
【０８５７】
【化３６７】
2021536475.tif 000368
【０８５８】
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式３ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式３ｂの光学的不純物を本質的に含まない、式３ｂの組成物を提供し、そして式３ｂまたは組成物の脱保護からの式４ｂの組成物は、主要な光学異性体として、必要に応じて塩形態である
【０８５９】
【化３６８】
2021536475.tif 000369
【０８６０】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式４ｂを含み、そして主要な光学異性体不純物として、必要に応じて塩形態である
【０８６１】
【化３６９】
2021536475.tif 000370
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式４ｂを有し、
【０８６２】
および／または必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８６３】
【化３７０】
2021536475.tif 000371
の構造を有する（Ｒ，Ｓ）−式４ｂおよび（Ｓ，Ｒ）−式４ｂの光学異性体不純物を本質的に含まない。
【０８６４】
これらの好ましい実施形態から、特に好ましい実施形態は、必要に応じて塩形態である
【０８６５】
【化３７１】
2021536475.tif 000372
【０８６６】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物（ここでＲ３は、メチル、エチル、またはプロピルであり；一方のＲＴは水素であり、そして他方は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
【０８６７】
またはその組成物を調製し、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、光学的不純物として、
【０８６８】
【化３７２】
2021536475.tif 000373
【０８６９】
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１Ｂまたはその塩を有し、そして／または必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８７０】
【化３７３】
2021536475.tif 000374
【０８７１】
【化３７４】
2021536475.tif 000375
の構造を有する光学的不純物（Ｒ，Ｓ）−式ＴＩＢおよび（Ｒ，Ｓ）−式ＴＩＢを本質的に含まず、
【０８７２】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂのチューブリシン化合物またはその組成物は、必要に応じて塩形態である
【０８７３】
【化３７５】
2021536475.tif 000376
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式６ｂ、
【０８７４】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である
【０８７５】
【化３７６】
2021536475.tif 000377
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式６ｂを有し、
【０８７６】
そして／または必要に応じて塩形態である
【０８７７】
【化３７７】
2021536475.tif 000378
【０８７８】
【化３７８】
2021536475.tif 000379
の構造を有する光学的不純物（Ｒ，Ｓ）−式６ｂおよび（Ｒ，Ｓ）−式６ｂを本質的に含まない、その組成物を、
【０８７９】
Ｄ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸と、第三のカップリング剤の存在下で接触させること、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体またはその組成物を、Ｄ−Ｎ−メチル−ピペコリン酸の活性化エステルと接触させることによって調製され、ここで（Ｒ，Ｒ）−式６ｂのチューブリシン中間体またはその組成物は、必要に応じて塩形態である
【０８８０】
【化３７９】
2021536475.tif 000380
【０８８１】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式５ｂ、またはその組成物を脱保護することにより調製され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式５ｂが優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、光学的不純物として、必要に応じて塩形態である
【０８８２】
【化３８０】
2021536475.tif 000381
の構造を有する（Ｓ，Ｓ）−式５ｂを有し、
【０８８３】
そして／または必要に応じて塩形態である、それぞれ
【０８８４】
【化３８１】
2021536475.tif 000382
【０８８５】
【化３８２】
2021536475.tif 000383
の構造を有する光学的不純物（Ｒ，Ｓ）−式５ｂおよび（Ｒ，Ｓ）−式５ｂを本質的に含まず、
【０８８６】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式５ｂのチューブリシン中間体またはその組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を、先に記載されたように、適切にＮ−保護されたＩｌｅ−ＯＨと、第一のカップリング剤の存在下で接触させること、またはＮ−保護されたアミノ酸の活性化エステルと接触させることにより調製されるか、あるいは
【０８８７】
（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂまたはその組成物は、（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブバリンまたはその組成物を、先に記載されたように、第二のカップリング剤の存在下で、必要に応じて塩形態であるＤ−Ｎ−メチル−ピペコリル−イソロイシン−ＯＨのジペプチド（これは
【０８８８】
【化３８３】
2021536475.tif 000384
の構造を有する）と接触させることによって、
【０８８９】
あるいは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブバリンまたはその組成物をこのジペプチドの活性化エステルと接触させることによって、調製される。
【０８９０】
特に好ましい実施形態について、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリンまたはその組成物は、「実施形態群５」の実施形態に従って調製され、そして「実施形態群９の他の特に好ましい実施形態において、式２ｂ〜６ｂおよび式Ｔ１Ｂのいずれか１つについて、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０８９１】
上に記載された方法のうちのいずれか１つにおいて、適切な第一、第二および第三のカップリング剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムテトラフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、およびポリホスホン酸無水物からなる群より独立して選択されるカップリング剤である。好ましくは、このカップリング剤は、ＨＡＴＵおよびＣＯＭＵからなる群より独立して選択される。
【０８９２】
好ましくは、群の実施形態およびその中の方法のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ１はｔ−Ｂｕであり、そして脱保護剤は、塩酸およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸であり、そしてより好ましくは、脱保護剤はトリフルオロ酢酸である。
【０８９３】
「実施形態群６」、「実施形態群７」、「実施形態群８」または「実施形態群９」の実施形態のうちのいずれか１つについて、特に好ましい−Ｎ（ＲＴ）２部分は、一方のＲＴが水素であり、そして他方が、カルボン酸官能基によって置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、および必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールである、部分である。
【０８９４】
従って、「実施形態群６」、「実施形態群７」、「実施形態群８」または「実施形態群９」の特に好ましい実施形態において、その中の方法は、必要に応じて塩形態である
【０８９５】
【化３８４】
2021536475.tif 000385
【０８９６】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物、あるいはそれを含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するために使用され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物が優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔの主要な光学的不純物またはその塩を有し、その構造は
【０８９７】
【化３８５】
2021536475.tif 000386
【０８９８】
であり、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１の優勢な光学異性体についてと同じ可変基の意味を有し、ここで
【０８９９】
下付き添え字ｍは、０または１であり；Ｒ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８不飽和アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｚは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり；そしてＲ７Ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ６−ヘテロアリールである。
【０９００】
これらの特に好ましい実施形態のうちの特定のものにおいて、本発明の方法は、必要に応じて塩形態である
【０９０１】
【化３８６】
2021536475.tif 000387
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物、
【０９０２】
あるいはそれを含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するために使用され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物が優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１の主要な光学的不純物またはその塩を有し、その構造は
【０９０３】
【化３８７】
2021536475.tif 000388
であり、
【０９０４】
ここでＲ７Ａは、必要に応じて置換されたフェニルであり；そしてＲ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、残りの可変基は、先に示されたとおりである。
【０９０５】
これらの特に好ましい実施形態のうちの他のものにおいて、本発明の方法は、必要に応じて塩形態である
【０９０６】
【化３８８】
2021536475.tif 000389
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物、
【０９０７】
あるいはそれを含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するために使用され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物が優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１の主要な光学的不純物またはその塩を有し、その構造は
【０９０８】
【化３８９】
2021536475.tif 000390
であり、
【０９０９】
ここで下付き添え字ｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示し、０、１、２または３であり；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ連結型置換基である。
【０９１０】
より特に好ましい実施形態において、本発明の方法は、必要に応じて塩形態である
【化３９０】
2021536475.tif 000391
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物、
【０９１１】
あるいはそれを含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するために使用され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物が優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１の主要な光学的不純物またはその塩を有し、その構造は
【０９１２】
【化３９１】
2021536475.tif 000392
であり、
【０９１３】
ここで下付き添え字ｕは、０、１または２であり；Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、ここでＲ３ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３Ｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ａから独立され；そして各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０９１４】
他の特に好ましい実施形態において、本発明の方法は、必要に応じて塩形態である
【０９１５】
【化３９２】
2021536475.tif 000393
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物、
【０９１６】
あるいはそれを含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するために使用され、この組成物において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物が優勢な光学異性体であり、そして光学的不純物が存在する場合、（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１の主要な光学的不純物またはその塩を有し、その構造は
【０９１７】
【化３９３】
2021536475.tif 000394
であり、
【０９１８】
ここでＲ２は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８不飽和アルキルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５およびＲ６は、天然疎水性アミノ酸または非天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であり、好ましくは、天然アミノ酸のアルキル側鎖残基であり；そして
【０９１９】
−Ｎ（ＲＴ）２部分は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルによって、または必要に応じて置換されたフェニルによって置換されたものであるか、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで唯一のＣ１〜Ｃ６アルキルが、もしくはそのエステルによって、または必要に応じて置換されたフェニルによって置換されており、特に、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであるか、あるいは
【０９２０】
−Ｎ（ＲＴ）２部分は、
【０９２１】
【化３９４】
2021536475.tif 000395
【０９２２】
の構造を有するか、またはその塩である。
【０９２３】
（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１および（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１の実施形態のうちのいずれか１つにおいて、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０９２４】
特に好ましい実施形態において、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１および（Ｓ，Ｓ）−式Ｔ１のチューブリシン化合物は、
【化３９５】
2021536475.tif 000396
【化３９６】
2021536475.tif 000397
【０９２５】
の構造を有し、ここでＲ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、特に−ＣＨ３である。
【０９２６】
３．１  番号付き実施形態
【０９２７】
下記の番号付き実施形態は、本発明の種々の非限定的な局面を記載する。
【０９２８】
１．  式ＡＢ
【０９２９】
【化３９７】
2021536475.tif 000398
【０９３０】
のチューブバリン中間体を、またはエナンチオマー混合物として、またはその中間体を含むかもしくはそれから本質的になる組成物または必要に応じて塩形態であるエナンチオマー混合物を、調製するための方法であって、ここで円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、この方法は、
【０９３１】
（ａ）式Ａ：
【０９３２】
【化３９８】
2021536475.tif 000399
【０９３３】
の化合物を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）（ここで式ＡおよびＢの可変基は、式ＡＢについて定義されたとおりである）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させることにより、
【０９３４】
式ＡＢのチューブバリン中間体または組成物を形成する工程を包含する、方法。
【０９３５】
２．  （Ｒ，Ｒ）−式１ａ：
【０９３６】
【化３９９】
2021536475.tif 000400
【０９３７】
のチューブバリン化合物、または、必要に応じて塩形態であるこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、この方法は、
【０９３８】
（ａ）式Ａ：
【０９３９】
【化４００】
2021536475.tif 000401
【０９４０】
のチューブバリン中間体を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン溶媒中で接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程、ならびに
【０９４１】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０９４２】
【化４０１】
2021536475.tif 000402
によって表される、工程
【０９４３】
ならびに、（ｃ）式ＡＢのチューブバリン中間体または組成物を、適切な還元剤と、特に、キラル還元剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を含むジアステレオマー混合物、またはその組成物を形成する工程であって、ここで式Ａ、ＢおよびＡＢの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａについて定義されたとおりである、工程を包含する、方法。
【０９４４】
３．  上記方法は、上記チューブバリン組成物から、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学が反転した、式１ａのチューブバリン化合物のジアステレオマーを分離することにより、
【０９４５】
（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を含むかまたはそれから本質的になり、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物に対して、約１０％ｗ／ｗ以下、特に、約５％ｗ／ｗ以下、より特定すると、約１．５％ｗ／ｗ以下の式１ａのジアステレオマーであるか、またはこのジアステレオマーを本質的に含まない、精製されたチューブバリン組成物を得る工程
をさらに包含する、実施形態２の方法。
【０９４６】
４．  （Ｒ，Ｒ）−式２：
【０９４７】
【化４０２】
2021536475.tif 000403
【０９４８】
のチューブバリン化合物、または必要に応じて塩形態であるこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、
【０９４９】
（ａ）式Ａ：
【０９５０】
【化４０３】
2021536475.tif 000404
【０９５１】
の化合物（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分である）を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）の化合物と、
【０９５２】
式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で、接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程、ならびに
【０９５３】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０９５４】
【化４０４】
2021536475.tif 000405
によって表される、工程
【０９５５】
（ｃ）式ＡＢの光学異性体混合物、またはその組成物を、適切な還元剤と、特にキラル還元剤と接触させることにより、
【０９５６】
【化４０５】
2021536475.tif 000406
【０９５７】
の構造を有する、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物を含むジアステレオマー混合物またはその組成物を形成し、ここで式Ａ、ＢおよびＡＢの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ａについて定義されたとおりである、工程、ならびに
【０９５８】
（ｄ）（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物または組成物を、適切な加水分解剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物、またはその組成物を形成する工程であって、ここで式Ａ、Ｂ、ＡＢおよび（Ｒ，Ｒ）−式１ａの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２について定義されたとおりである、工程を包含する、方法。
【０９５９】
５．  上記方法は、上記チューブバリン組成物から、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学が反転した、式１ａまたは式２のチューブバリン化合物のジアステレオマーを分離することにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物を含むかまたはそれから本質的になり、そしてキラルＨＰＬＣにより決定される場合、（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物に対して、約１０％ｗ／ｗ以下、特に、約５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１．５％ｗ／ｗ以下のこのジアステレオマーであるか、またはこのジアステレオマーを本質的に含まない、精製されたチューブバリン組成物を得る工程をさらに包含する、実施形態４の方法。
【０９６０】
６．  （Ｒ，Ｒ）−式２ａ
【０９６１】
【化４０６】
2021536475.tif 000407
【０９６２】
のチューブバリン化合物、または必要に応じて塩形態であるこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル（C1-C8alky）、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、
【０９６３】
（ａ）式Ａ：
【０９６４】
【化４０７】
2021536475.tif 000408
【０９６５】
の化合物（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を提供するものになる他の部分である）を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）の化合物と、
【０９６６】
式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で、接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
【０９６７】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０９６８】
【化４０８】
2021536475.tif 000409
によって表される、工程
【０９６９】
（ｃ）式ＡＢのチューブバリン中間体または組成物を、適切な還元剤と、特にキラル還元剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａ：
【０９７０】
【化４０９】
2021536475.tif 000410
【０９７１】
のチューブバリン化合物またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程；
【０９７２】
（ｄ）（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物または組成物を適切な加水分解剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２：
【０９７３】
【化４１０】
2021536475.tif 000411
【０９７４】
のチューブバリン化合物またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程；ならびに
【０９７５】
（ｅ）（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物または組成物を適切なアシル化剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン組成物または化合物を形成する工程であって、ここで式Ａ、Ｂ、ＡＢならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２の可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式２ａについて定義されたとおりである、工程を包含する、方法。
【０９７６】
７．  上記方法は、上記チューブバリン組成物から、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学が反転した、式１、２または２ａのチューブバリン化合物のジアステレオマーを分離することにより、
【０９７７】
必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物を含むかまたはそれから本質的になり、そして（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物に対して、約１０％ｗ／ｗ以下、特に、約５％ｗ／ｗ以下、さらに特に、約１％ｗ／ｗ以下の、反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーである、精製されたチューブバリン組成物、あるいは（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式２または（Ｒ，Ｒ）−式２ａのチューブバリン化合物が、反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーに対して、約８０％もしくはそれより高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）、特に、約９０％ｄ．ｅ．、約９５％ｄ．ｅ．または約９７％ｄ．ｅである、精製されたチューブバリン組成物を得る工程をさらに包含する、実施形態６の方法。
【０９７８】
８．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ：
【０９７９】
【化４１１】
2021536475.tif 000412
【０９８０】
のチューブバリン化合物またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；
【０９８１】
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ８エーテルであり；
【０９８２】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、この方法は、
【０９８３】
（ａ）式Ａ：
【０９８４】
【化４１２】
2021536475.tif 000413
【０９８５】
の化合物を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン溶媒中で接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
【０９８６】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【０９８７】
【化４１３】
2021536475.tif 000414
によって表される、工程
【０９８８】
（ｃ）式ＡＢのチューブバリン中間体または組成物を適切な還元剤と、特に、キラル還元剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａ：
【０９８９】
【化４１４】
2021536475.tif 000415
【０９９０】
のチューブバリン化合物またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程；および（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物または組成物を適切なアルキル化剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を形成する工程であって、ここで式Ａ、ＢおよびＡＢならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂについて定義されたとおりである、工程を包含する、方法。
【０９９１】
９．  上記方法は、上記チューブバリン組成物から、（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物の、このチューブバリン組成物からＲ６が結合している炭素原子の立体化学が反転したジアステレオマーを分離することにより、
【０９９２】
必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物を含むかまたはそれから本質的になり、そして（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物に対して、約１０％ｗ／ｗ以下、特に約５％ｗ／ｗ以下、さらに特に約１％ｗ／ｗ以下の反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーである、精製されたチューブバリン組成物、あるいは
【０９９３】
（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物が、反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーに対して、約８０％もしくはそれより高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）、特に約９０％ｄ．ｅ．、約９５％ｄ．ｅ．または約９７％ｄ．ｅである、精製されたチューブバリン組成物を得る工程をさらに包含する、実施形態８の方法。
【０９９４】
１０．  （Ｒ，Ｒ）−式２ｂ：
【０９９５】
【化４１５】
2021536475.tif 000416
【０９９６】
のチューブバリン化合物または必要に応じて塩形態であるこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって：円で囲んだＡｒは、フェニレンまたは５員もしくは６員の窒素含有ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、Ｒ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な保護基となる他の部分であり；
【０９９７】
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ８エーテルであり；そしてＲ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そしてＲ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、この方法は、
【０９９８】
（ａ）式Ａ：
【０９９９】
【化４１６】
2021536475.tif 000417
【１０００】
の化合物（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を提供するものになる他の部分である）を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）の化合物と、
【１００１】
式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、適切な極性非プロトン溶媒中で、接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
【１００２】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【１００３】
【化４１７】
2021536475.tif 000418
によって表される、工程
【１００４】
（ｃ）式ＡＢのチューブバリン中間体または組成物を、適切な還元剤と、特に、キラル還元剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａ
【１００５】
【化４１８】
2021536475.tif 000419
【１００６】
のチューブバリン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程；
【１００７】
（ｅ）（Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物または組成物を適切なアルキル化剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂ：
【１００８】
【化４１９】
2021536475.tif 000420
【１００９】
のチューブバリン化合物（ここでＲ２は、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて先に定義されたとおりである）またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程；ならびに
【１０１０】
（ｆ）（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物または組成物を適切な加水分解剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物またはその組成物を形成する工程であって、
【１０１１】
ここで式Ａ、ＢおよびＡＢならびに（Ｒ，Ｒ）−式１ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式１ｂの可変基（単数または複数）は、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて定義されたとおりである、工程を包含する、方法。
【１０１２】
１１．  上記方法は、上記チューブバリン組成物から、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学がこのチューブバリン組成物から反転した、（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物のジアステレオマーを分離することにより、
【１０１３】
必要に応じて塩形態であるる（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物を含むかまたはそれから本質的になり、そして（Ｒ，Ｒ）−式１ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式１ｂのチューブバリン化合物に対して、約１０％ｗ／ｗ以下、特に約５％ｗ／ｗ以下、さらに特に約１％ｗ／ｗ以下の、反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーである、精製されたチューブバリン組成物、あるいは
【１０１４】
（Ｒ，Ｒ）−式１ａ、（Ｒ，Ｒ）−式１ｂまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物が、反転したＲ６の立体化学を有するジアステレオマーに対して、約８０％もしくはそれより高いジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）、特に約９０％ｄ．ｅ．、約９５％ｄ．ｅ．または約９７％ｄ．ｅである、精製されたチューブバリン組成物
を得る工程をさらに包含する、実施形態１０の方法。
【１０１５】
１２．  上記アシル化剤が、Ｒ２ＢＣ（Ｏ）Ｃｌまたは［Ｒ２ＢＣ（Ｏ）］２Ｏの構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニルである、実施形態６または７の方法。
【１０１６】
１３．  Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、特に−ＣＨ３である、実施形態１２の方法。
【１０１７】
１４．  上記アルキル化剤は、Ｒ２ＡＸまたはＲ２Ｃ−ＣＨ２Ｘであり、ここでＲ２ＡはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ＣはＣ１〜Ｃ８エーテルであり、そしてＸは、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、または他の適切な脱離基である、実施形態８〜１１のいずれか１つの方法。
【１０１８】
１５．  上記適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの溶媒のうちの２つもしくは３つの混合物であり、特にジクロロメタンである、上記実施形態のいずれか１つの方法。
【１０１９】
１６．  上記キラル還元剤はＢＨ３−ＤＭＳを含む、上記実施形態のいずれか１つの方法。
【１０２０】
１７．  上記キラル還元剤は（Ｓ）−（−）−ＣＢＳをさらに含む、実施形態１６の方法。
【１０２１】
１８．  円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、上記実施形態のいずれか１つの請求項の方法。
【１０２２】
１９．  （Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物が
【１０２３】
【化４２０】
2021536475.tif 000421
の構造を有し、
【１０２４】
ここでＸ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、またはＮ（ＲＸ２）−であるか、あるいはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
【１０２５】
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；そしてＲ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を提供するような他の部分である、
実施形態２〜１８のいずれか１つの方法。
【１０２６】
２０．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２のチューブバリン化合物は：
【１０２７】
【化４２１】
2021536475.tif 000422
の構造を有し、
【１０２８】
ここでＸはＮＨまたはＯであり；そしてＸ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくは−Ｎ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２は−Ｎ（ＲＸ２）−であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
【１０２９】
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切なアミノ保護基ような他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり；そしてＲ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
実施形態４〜７のいずれか１つの方法。
【１０３０】
２１．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、それぞれ
【１０３１】
【化４２２】
2021536475.tif 000423
の構造を有し、
【１０３２】
ここでＲ１は、必要に応じて置換されたフェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリル、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
【１０３３】
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり；
【１０３４】
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；そしてＸ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮＲＸ２であるか、またはＸ１は＝ＣＲＸ１であり、かつＸ２は、ＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、先に定義されたとおりであり；そして
【１０３５】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり；そしてＲ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
実施形態６もしくは７の方法、または実施形態１０もしくは１１の方法。
【１０３６】
２２．  Ｘ１は＝Ｎである、実施形態１９、２０または２１の方法。
【１０３７】
２３．  Ｘ２はＳである、実施形態１９〜２２のいずれか１つの請求項の方法。
【１０３８】
２４．  Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、上記実施形態のいずれか１つの方法。
【１０３９】
２５．  Ｒ３はメチルである、実施形態２４の方法。
【１０４０】
２６．  Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである、上記実施形態のいずれか１つの方法。
【１０４１】
２７．  Ｒ６はイソプロピルである、実施形態２６の方法。
【１０４２】
２８．  Ｒ１はｔ−ブチルである、上記実施形態のいずれか１つの方法。
【１０４３】
２９．  （Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物は、
【１０４４】
【化４２３】
2021536475.tif 000424
【１０４５】
の構造を有し、ここでＲ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１９の方法。
【１０４６】
３０．  （Ｒ，Ｒ）−式１ａのチューブバリン化合物は、
【１０４７】
【化４２４】
2021536475.tif 000425
【１０４８】
の構造を有し、ここでＲ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２９の方法。
【１０４９】
３１．  各々が必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、それぞれ
【１０５０】
【化４２５】
2021536475.tif 000426
【１０５１】
【化４２６】
2021536475.tif 000427
【１０５２】
の構造を有し、ここでＲ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは
【１０５３】
Ｒ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２ＣはＣ１〜Ｃ４エーテルであり、特に、Ｒ２Ｃは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
【１０５４】
Ｒ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり；そして
【１０５５】
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、特に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、
実施形態１９、２０または２１の方法。
【１０５６】
３２．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１：
【１０５７】
【化４２７】
2021536475.tif 000428
【１０５８】
のチューブリシン中間体、あるいはこの中間体を含むかまたはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
【１０５９】
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり；
【１０６０】
Ｒ２は、−Ｈまたは必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいは
【１０６１】
Ｒ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ６エーテルであるか、あるいはＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
【１０６２】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
【１０６３】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
【１０６４】
一方のＲＴは、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、この方法は、
【１０６５】
（ａ）必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物（ここで（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、それぞれ
【１０６６】
【化４２８】
2021536475.tif 000429
【１０６７】
【化４２９】
2021536475.tif 000430
【１０６８】
【化４３０】
2021536475.tif 000431
【１０６９】
の構造を有する）、あるいはこれらのチューブバリン化合物のうちの１つを含むかまたはそれからなる組成物（ここでＲ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり、そして
【１０７０】
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６エーテルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ６エーテルであり、そして（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂの残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１について定義されたとおりであり、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物またはその組成物は、それぞれ実施形態７、９および１１の方法に従って調製される）を、
【１０７１】
必要に応じて塩形態である、ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する式Ｃのアミン化合物（ここで各ＲＴは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１について定義されたとおりである）と、第一のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第一のヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１のチューブリシン中間体、またはこの中間体を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１のチューブリシン中間体は、（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ：
【１０７２】
【化４３１】
2021536475.tif 000432
【１０７３】
【化４３２】
2021536475.tif 000433
【１０７４】
【化４３３】
2021536475.tif 000434
【１０７５】
の構造を有し、ここでＲ２は、（Ｒ，Ｒ）−式２ｂからのその意味を保持し、そして（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、および（Ｒ，Ｒ）−式３ｂの残りの可変基は、式Ｃおよび（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１について定義されたとおりである、工程
を包含する、方法。
【１０７６】
３３．  必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２：
【１０７７】
【化４３４】
2021536475.tif 000435
【１０７８】
のチューブリシン中間体またはその中間体を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり、ここで
【１０７９】
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
【１０８０】
Ｒ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８エーテル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；そして
【１０８１】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
【１０８２】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そして
【１０８３】
一方のＲＴは、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、この方法は、
【１０８４】
（ｇ）（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物（ここで（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、それぞれ
【１０８５】
【化４３５】
2021536475.tif 000436
【１０８６】
【化４３６】
2021536475.tif 000437
【１０８７】
【化４３７】
2021536475.tif 000438
【１０８８】
の構造を有する）、あるいは必要に応じて塩形態であるこれらの化合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物（ここでＲ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；そして
【１０８９】
Ｒ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニルまたは必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２について定義されるとおりであり、ここで各々が必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物、または組成物は、それぞれ実施形態７、９および１１の方法に従って調製される）を、
【１０９０】
ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する、必要に応じて塩形態である式Ｃのアミン（ここで各ＲＴは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２について定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である、および／またはその活性化エステルとしての、（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ：
【１０９１】
【化４３８】
2021536475.tif 000439
【１０９２】
【化４３９】
2021536475.tif 000440
【１０９３】
【化４４０】
2021536475.tif 000441
【１０９４】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１のチューブリシン中間体、あるいはこれらのチューブリシン中間体のうちの１つを含むかまたはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここでＲ１およびＲ２は、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２について定義されるとおりである、工程；ならびに
【１０９５】
（ｈ）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、または（Ｒ，Ｒ）−式３ｂのチューブリシン中間体または組成物を、適切な第１の脱保護剤と接触させることにより、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２のチューブリシン中間体または組成物を形成する工程であって、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２のチューブリシン中間体は、それぞれ（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ：
【１０９６】
【化４４１】
2021536475.tif 000442
【１０９７】
【化４４２】
2021536475.tif 000443
【１０９８】
の構造を有し、ここでＲ２は（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２について定義されるとおりである、工程を包含する、方法。
【１０９９】
３４．  必要に応じて塩形態である、
【１１００】
【化４４３】
2021536475.tif 000444
【１１０１】
の構造を有するチューブリシン中間体またはチューブリシン化合物、あるいはこのチューブリシン化合物または中間体を含む組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
【１１０２】
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ８エーテルであるか、あるいはＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；そして
【１１０３】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ５およびＲ６は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【１１０４】
一方のＲＴは、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；そして
【１１０５】
Ｒ９は−ＯＲ１Ａであり、その結果、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３のチューブリシン中間体を定義し、ここでＲ１Ａは、Ｒ１とは無関係に、必要に応じて置換されたフェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニル、もしくはアリルまたはＲ１Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）−が独立して適切な窒素保護基となる他の部分であるか；
【１１０６】
あるいはＲ９は：
【１１０７】
【化４４４】
2021536475.tif 000445
の構造またはその塩を有し、その結果、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔのチューブリシン化合物を定義し、
【１１０８】
ここでＲ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；そして波線は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔのチューブリシン化合物の残部への共有結合の部位を示し、この方法は、
【１１０９】
（ｇ）必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａもしくは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン中間体、またはこれらの中間体のうちの１つを含むかもしくはそれから本質的になる組成物（ここで（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物は、
【１１１０】
【化４４５】
2021536475.tif 000446
【１１１１】
【化４４６】
2021536475.tif 000447
【１１１２】
【化４４７】
2021536475.tif 000448
【１１１３】
の構造を有し、ここでＲ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここで残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３について定義されるとおりであり、そして（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式２ｂのチューブバリン化合物または組成物は、それぞれ実施形態７、９または１１に従って調製される）を、
【１１１４】
ＨＮ（ＲＴ）２の構造を有する、必要に応じて塩形態である式Ｃのアミン（ここで各ＲＴは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３について定義されたとおりである）と、第１のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第１のヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１のチューブリシン中間体、またはその中間体もしくは塩を含む組成物を形成する工程であって、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−１のチューブリシン中間体は、（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式３ｂ：
【１１１５】
【化４４８】
2021536475.tif 000449
【１１１６】
【化４４９】
2021536475.tif 000450
【１１１７】
【化４５０】
2021536475.tif 000451
【１１１８】
の構造を有し、ここでＲ１およびＲ２は、（Ｒ，Ｒ）−式２、（Ｒ，Ｒ）−式２ａおよび（Ｒ，Ｒ）−式２ｂについて定義されるとおりであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３について定義されるとおりである、工程；
【１１１９】
（ｈ）（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、もしくは（Ｒ，Ｒ）−式３ｂのチューブリシン中間体またはその組成物を、適切な第１の脱保護剤と接触させることにより、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２のチューブリシン中間体を形成する工程であって、ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−２のチューブリシン中間体は、（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂ：
【１１２０】
【化４５１】
2021536475.tif 000452
【１１２１】
【化４５２】
2021536475.tif 000453
【１１２２】
【化４５３】
2021536475.tif 000454
【１１２３】
の構造を有し、ここで可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式３、（Ｒ，Ｒ）−式３ａ、または（Ｒ，Ｒ）−式３ｂからのそれらの意味を保持する、工程；
【１１２４】
（ｉ）（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａもしくは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブリシン中間体、またはその組成物を、必要に応じて塩形態である
【１１２５】
【化４５４】
2021536475.tif 000455
【１１２６】
の構造を有する式Ｄ２の保護されたアミノ酸、およびその活性化エステル（ここでＲ１Ａは、Ｒ１とは無関係に、必要に応じて置換されたフェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニル、もしくはアリル、またはＲ１Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）−が独立して適切な窒素保護基となる他の部分であり、そしてＲ５は（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３について定義されたとおりである）と、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３のチューブリシン中間体、あるいはこの中間体を含むかまたはそれから本質的になるその組成物を形成する工程であって、
【１１２７】
ここで（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３のチューブリシン中間体は、（Ｒ，Ｒ）−式５、（Ｒ，Ｒ）−式５ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式５ｂ：
【１１２８】
【化４５５】
2021536475.tif 000456
【１１２９】
【化４５６】
2021536475.tif 000457
【１１３０】
【化４５７】
2021536475.tif 000458
【１１３１】
の構造を有し、ここで可変基は、Ｄ１について定義されたとおりであり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂからのそれらの意味を保持する、工程、あるいは
【１１３２】
（ｉ’）必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂのチューブリシン中間体、あるいはこれらの中間体のうちの１つを含むかまたはそれから本質的になる組成物を、必要に応じて塩形態である
【１１３３】
【化４５８】
2021536475.tif 000459
【１１３４】
の構造を有する式Ｄ１−Ｄ２のジペプチドまたはその活性化エステルと、第２のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第２のヒンダード塩基の存在下で接触させる工程であって、ここでＲ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３について定義されたとおりであり、これによって、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔのチューブリシン化合物、あるいはこの化合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここでこのように調製された（Ｒ，Ｒ）−式Ｔのチューブリシン化合物は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂ：
【１１３５】
【化４５９】
2021536475.tif 000460
【１１３６】
【化４６０】
2021536475.tif 000461
【１１３７】
【化４６１】
2021536475.tif 000462
【１１３８】
の構造を有し、ここでＲ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、そして残りの可変基は、ジペプチドＤ１−Ｄ２、および（Ｒ，Ｒ）−式４、（Ｒ，Ｒ）−式４ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式４ｂからのそれらの意味を保持する、工程を包含する、方法。
【１１３９】
３５．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ
【１１４０】
【化４６２】
2021536475.tif 000463
【１１４１】
のチューブリシン化合物またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製する方法であって、ここで円で囲んだＡｒは、５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
【１１４２】
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８エーテルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ２〜Ｃ８エーテルであるか、あるいはＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；
【１１４３】
Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；そしてＲ５およびＲ６は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【１１４４】
一方のＲＴは、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；この方法は、
【１１４５】
（ｉ）チューブリシン中間体（この化合物は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３：
【１１４６】
【化４６３】
2021536475.tif 000464
【１１４７】
の構造を有する）あるいはこのチューブリシン中間体を含むかまたはそれから本質的になる組成物（ここでＲ９は−ＯＲ１Ａであり、ここでＲ１Ａは、必要に応じて置換されたフェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニル、もしくはアリル、またはＲ１Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基であるような他の部分であり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔについて定義されるとおりであり；そして（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３のチューブリシン中間体は、実施形態３４の工程（ｇ）および（ｈ）に従って調製される）を、
【１１４８】
第二の適切な脱保護剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−４：
【１１４９】
【化４６４】
2021536475.tif 000465
【１１５０】
のチューブリシン中間体またはその中間体からなるかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する工程であって、ここで可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−３からのそれらの意味を保持する、工程；ならびに
【１１５１】
（ｉ’）必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔｉ−４のチューブリシン中間体または組成物を、必要に応じて塩形態である
【１１５２】
【化４６５】
2021536475.tif 000466
【１１５３】
の構造を有する式Ｄ１−Ｄ２のジペプチドまたはその活性化エステルと、第三のカップリング剤の存在下で、そして必要に応じて第三のヒンダード塩基の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａまたは（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ｂ：
【１１５４】
【化４６６】
2021536475.tif 000467
【１１５５】
【化４６７】
2021536475.tif 000468
【１１５６】
【化４６８】
2021536475.tif 000469
【１１５７】
の構造を有する（Ｒ，Ｒ）−式Ｔのチューブリシン化合物またはその組成物、あるいはこの化合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物を形成する工程であって、ここでＲ２は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２ＢおよびＲ２Ｃならびに残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔについて定義されるとおりである、工程
を包含する、方法。
【１１５８】
３６．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａ：
【１１５９】
【化４６９】
2021536475.tif 000470
【１１６０】
のチューブリシン化合物、またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を調製する方法であって、ここで円で囲んだＡｒは、５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；Ｒ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；
【１１６１】
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４ａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、湾曲した破線により示されるように、必要に応じて置換された５員、６員、７員、または８員の窒素含有ヘテロシクリルを規定し；そしてＲ５およびＲ６は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【１１６２】
一方のＲＴは、水素、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；この方法は、
【１１６３】
（ｉ）（Ｒ，Ｒ）−式５：
【１１６４】
【化４７０】
2021536475.tif 000471
【１１６５】
のチューブリシン中間体、あるいはこの化合物を含むかまたはそれから本質的になる組成物（ここでＲ１Ａは、必要に応じて置換されたフェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニル、もしくはアリル、またはＲ１Ａ−ＯＣ（＝Ｏ）−が独立して適切な窒素保護基ような他の部分であり、そして残りの可変基は、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されるとおりであり、チューブリシン中間体は、実施形態３６の工程（ｇ）〜（ｉ）に従って調製される）を、
【１１６６】
第二の適切な脱保護剤と接触させることにより、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式６：
【１１６７】
【化４７１】
2021536475.tif 000472
【１１６８】
のチューブリシン中間体またはこの化合物を含むかもしくはそれから本質的になる組成物を提供する、工程；ならびに
【１１６９】
（ｉ”）（Ｒ，Ｒ）−式６のチューブリシン中間体または組成物を、必要に応じて塩形態である
【１１７０】
【化４７２】
2021536475.tif 000473
【１１７１】
の構造を有する式Ｄ１の非天然アミノ酸またはその活性化エステルと、必要に応じて第三のヒンダード塩基の存在下で（ここでＤ１の可変基は（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａについて定義されたとおりである）、第三のカップリング剤の存在下で接触させることにより、必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式Ｔ１Ａのチューブリシン組成物または化合物を提供する、工程
を包含する、方法。
【１１７２】
３７．  −Ｎ（ＲＴ）２の一方のＲＴは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして他方のＲＴは、必要に応じて置換された（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−または必要に応じて置換された（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは一方のＲＴはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして他方のＲＴは、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルによって、および／または必要に応じて置換されたフェニルによって、必要に応じて置換された独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態３２〜３６のいずれか１つの方法。
【１１７３】
３８．  −Ｎ（ＲＴ）２は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここでこのＣ１〜Ｃ６アルキルは、飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、そして−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルによって、および／または必要に応じて置換されたフェニルによって、置換されており、特に、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、実施形態３２〜３６のいずれか１つの方法。
【１１７４】
３９．  −ＮＨ（ＲＴ）２は：
【１１７５】
【化４７３】
2021536475.tif 000474
【１１７６】
またはその塩もしくはそのＣ１〜Ｃ６エステルの構造を有し、ここで波線は、チューブリシン中間体またはチューブリシン化合物の残部への共有結合の部位を示し；Ｚは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり；Ｒ８Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そしてＲ８Ｂは、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換された５員もしくは６員ヘテロアリールである、実施形態３２〜３６のいずれか１つの方法。
【１１７７】
４０．  −ＮＨ（ＲＴ）２は：
【１１７８】
【化４７４】
2021536475.tif 000475
【１１７９】
またはその塩もしくはそのＣ１〜Ｃ６エステルの構造を有し、ここで下付き添え字ｕは、０、１、２または３であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；Ｒ８Ｃは、下付き添え字ｕが０である場合には存在せず、そして１個、２個または３個の独立して選択されるＲ８Ｃ置換基が、下付き添え字ｕがそれぞれ１、２または３である場合に存在し；そしてＲ８Ａは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして各Ｒ８Ｃは、存在する場合、ハロゲン、Ｏ連結型置換基およびＮ連結型置換基からなる群より選択され、特に、−ＯＨおよびＮＨ２からなる群より選択される、実施形態３９の方法。
【１１８０】
４１．  −ＮＨ（ＲＴ）２は：
【１１８１】
【化４７５】
2021536475.tif 000476
【１１８２】
またはその塩もしくはそのＣ１〜Ｃ６エステル、特に、メチル、エチルもしくはアリルエステルの構造を有し、ここで下付き添え字ｕは、０または１であり；下付き添え字ｎは、０、１または２であり；そしてＲ８Ｃは、存在する場合、−ＯＨまたは−ＮＨ２である、実施形態４０の方法。
【１１８３】
４２．  円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、実施形態３２〜４１のいずれか１つの方法。
【１１８４】
４３．  上記５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンは、
【１１８５】
【化４７６】
2021536475.tif 000477
の構造を有し、
【１１８６】
ここで：Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、実施形態４２の方法。
【１１８７】
４４．  上記チューブリシン化合物は、
【１１８８】
【化４７７】
2021536475.tif 000478
【１１８９】
またはその塩もしくはＣ１〜Ｃ４エステルの構造を有し、ここで下付き添え字ｍは、０または１であり；Ｒ２は−Ｈであるか、またはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＲ２Ａ−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであるか、あるいはＲ２Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂであり、ここでＲ２Ｂは、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり；そして
【１１９０】
Ｘ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、実施形態３４、３５または３６の方法。
【１１９１】
４５．  Ｘ１は＝Ｎ−である、実施形態４３または４４の方法。
【１１９２】
４６．  Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態３４〜４５のいずれか１つの方法。
【１１９３】
４７．  上記チューブリシン化合物は、
【１１９４】
【化４７８】
2021536475.tif 000479
【１１９５】
【化４７９】
2021536475.tif 000480
【１１９６】
またはその塩もしくはＣ１〜Ｃ４エステル、特に、メチル、エチルもしくはアリルエステルの構造を有し、ここで下付き添え字ｕは、０または１であり；Ｒ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであるか、あるいはＲ２はＲ２Ａであり、ここでＲ２Ａは−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、飽和Ｃ１〜Ｃ６エーテルまたは不飽和Ｃ２〜Ｃ６エーテルであり；Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−ＸＣであり、ここでＸＣは、−ＯＲ３Ｂまたは−Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、ここでＲ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；そしてＲ８Ｃは、存在する場合、−ＯＨである、実施形態４６の方法。
【１１９７】
４８．  Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であるか、あるいはＲ２Ａ−ＣＨ２Ｒ２Ｃであり、ここでＲ２Ｃは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２Ｂは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり；そしてＲ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態４７の方法。
【１１９８】
４９．  Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１〜４８のいずれか１つの方法。
【１１９９】
５０．  上記チューブリシン化合物は、
【１２００】
【化４８０】
2021536475.tif 000481
【１２０１】
【化４８１】
2021536475.tif 000482
【１２０２】
またはその塩もしくはＣ１〜Ｃ４エステル、特に、メチル、エチルもしくはアリルエステルの構造を有し、ここで下付き添え字ｕは、０または１であり；Ｒ８Ｃは、存在する場合、−ＯＨであり；ＺＤは、存在しないか、または−ＣＨ２−であり；各Ｒ２Ｄは独立して、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；そしてＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態４９の方法。
【１２０３】
５１．  上記チューブリシン化合物は、
【１２０４】
【化４８２】
2021536475.tif 000483
【１２０５】
【化４８３】
2021536475.tif 000484
【１２０６】
あるいはその塩、またはメチル、エチルもしくはアリルエステルの構造を有する、実施形態４９の方法。
【１２０７】
５２．  上記チューブリシン化合物は、
【１２０８】
【化４８４】
2021536475.tif 000485
【１２０９】
【化４８５】
2021536475.tif 000486
【１２１０】
あるいはその塩、またはメチル、エチルもしくはアリルエステルの構造を有する、実施形態４９の方法。
【１２１１】
５３．  上記適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの溶媒のうちの２つもしくは３つの混合物であり、特にジクロロメタンである、実施形態３４〜５６のいずれか１つの方法。
【１２１２】
５４．  上記キラル還元剤はＢＨ３−ＤＭＳを含む、実施形態３２〜５３のいずれか１つの方法。
【１２１３】
５５．  上記キラル還元剤は（Ｓ）−（−）−ＣＢＳをさらに含む、実施形態５４の方法。
【１２１４】
５６．  Ｒ１および／またはＲ１Ａはｔ−ブチルであり、そして上記第一、第二および／または第三の脱保護剤は、ＨＣｌまたはＴＦＡを含む、実施形態２４〜５５のいずれか１つの方法。
【１２１５】
５７．  Ｒ１およびＲ１Ａはｔ−ブチルであり、そして上記第一、第二および第三の脱保護剤はＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２である、実施形態５６の方法。
【１２１６】
５８．  上記第一、第二および第三のカップリング剤は独立して、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムテトラフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、およびポリホスホン酸無水物からなる群より選択される、実施形態３２〜５７のいずれか１つの方法。
【１２１７】
５９．  上記第一、第二および第三のカップリング剤は独立して、ＨＡＴＵおよびＣＯＭＵからなる群より選択される、実施形態３２〜５７のいずれか１つの方法。
【１２１８】
１Ａ．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含む組成物を調製するための方法であって、
【１２１９】
【１２２０】
【化４８６】
2021536475.tif 000487
【１２２１】
この方法は、
【１２２２】
（ａ）式Ａ：
【１２２３】
【化４８７】
2021536475.tif 000488
の化合物
【１２２４】
（ここでＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分である）を、
【１２２５】
式Ｂ：
【１２２６】
Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）のカルバメート化合物のアニオンと、
【１２２７】
適切な極性非プロトン溶媒中で接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
【１２２８】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【１２２９】
【化４８８】
2021536475.tif 000489
によって表される、工程
【１２３０】
（ｃ）光学異性体混合物、またはその組成物を、適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程であって、ここで該ジアステレオマー混合物は、式Ｒ−１ａ
【１２３１】
【化４８９】
2021536475.tif 000490
【１２３２】
により表され、該組成物は、該ジアステレオマーのエナンチオマーである光学的不純物の本質的に等モルの混合物をさらに含む、工程；
【１２３３】
（ｃ’）該ジアステレオマーを該式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物の組成物から分離することにより、それぞれ必要に応じて塩形態である優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含み、そして主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式１ａを有する組成物が得られ、ここで該主要な光学的不純物は、それぞれ：
【１２３４】
【化４９０】
2021536475.tif 000491
【１２３５】
の構造を有し、ここでＡＢ、式Ｒ−１ａ、Ｒ，Ｒ−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程
を包含する、方法。
【１２３６】
２Ａ．  上記適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの溶媒のうちの２つもしくは３つの混合物であり、特にジクロロメタンである、実施形態１Ａの方法。
【１２３７】
３Ａ．  上記キラル還元剤は、ＢＨ３−ＤＭＳをＴＨＦ中で、適切なキラル配位子と、特に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳと接触させることから調製された、キラルオキサザボロリジンである、実施形態１Ａまたは２Ａの方法。
【１２３８】
４Ａ．  必要に応じて塩形態である、（Ｒ，Ｒ）−式２
【１２３９】
【化４９１】
2021536475.tif 000492
【１２４０】
を含む組成物を調製するための方法であって、この方法は：
【１２４１】
（ｄ）実施形態１Ａ、２Ａまたは３Ａの工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｃ’）から得られる組成物を、適切な加水分解剤と接触させる工程であって、このように得られた組成物の優勢な光学異性体は、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２であり、主要な光学的不純物は、
【１２４２】
【化４９２】
2021536475.tif 000493
【１２４３】
の構造を有する必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２であり、Ｒ，Ｒ−式２およびＳ，Ｓ−式２の可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程を包含する、方法。
【１２４４】
５Ａ．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａ
【１２４５】
【化４９３】
2021536475.tif 000494
を含む組成物を調製するための方法であって、
【１２４６】
この方法は：
【１２４７】
（ｄ）実施形態１Ａ、２Ａまたは３Ａの工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｃ’）から得られた組成物を、適切な加水分解剤と接触させて、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２を優勢な光学異性体として含む組成物
【１２４８】
ならびに、必要に応じて塩形態である（Ｓ，Ｓ）−式２のそのエナンチオマーを主要な光学的不純物としてさらに含む組成物を得、これは：
【１２４９】
【化４９４】
2021536475.tif 000495
【１２５０】
の構造を有し、工程（ｅ）の、このように得られた組成物の、適切なアシル化剤との接触により、（Ｒ，Ｒ）−式２ａを優勢な光学異性体として、（Ｓ，Ｓ）−式２ａを主要な光学的不純物として含む組成物を得る工程であって、主要な光学的不純物は、
【１２５１】
【化４９５】
2021536475.tif 000496
【１２５２】
の構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、さらに特に、−ＣＨ３であり、そして残りの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物の先の意味を保持する、工程を包含する、方法。
【１２５３】
６Ａ．  工程（ｃ’）からの組成物の光学純度が、工程（ｄ）および／または工程（ｅ）から得られた組成物により実質的にまたは本質的に保持されている、実施形態４Ａまたは５Ａのいずれか１つの方法。
【１２５４】
７Ａ．  上記工程（ｂ’）での分離が、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるものである、実施形態１Ａ〜６Ａのいずれか１つの方法。
【１２５５】
８Ａ．  円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、実施形態１Ａ〜７Ａのいずれか１つの請求項の方法。
【１２５６】
９Ａ．  工程（ａ）の化合物Ａおよび化合物Ｂは、
【１２５７】
【化４９６】
2021536475.tif 000497
【１２５８】
の構造を有し、これらの構造において、Ｘ１は＝Ｎ−であり；かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、もしくはＮ（ＲＸ２）−であるか、またはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり；かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり、特にｔ−ブチルであり；そしてＲ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、特に、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；特に、化合物Ａおよび化合物Ｂは：
【１２５９】
【化４９７】
2021536475.tif 000498
の構造を有する、実施形態１Ａ〜８Ａのいずれか１つの請求項の方法。
【１２６０】
１Ｂ．  必要に応じて塩形態である
【１２６１】
【化４９８】
2021536475.tif 000499
【１２６２】
の構造を有する、（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含む組成物を調製するための方法であって、ここで：円で囲んだＡｒは、１，３−フェニレン、または５員もしくは６員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものであり；
【１２６３】
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分であり；Ｒ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、
【１２６４】
この方法は、（ａ）式Ａ：
【１２６５】
【化４９９】
2021536475.tif 000500
の化合物を、式Ｂ：Ｒ３ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１  （Ｂ）の化合物のカルバメートアニオンと、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させる工程であって、前記接触は、式Ｂの化合物のアニオンの、式Ａの化合物へのアザ−マイケル共役付加に有効である、工程：ならびに
【１２６６】
（ｂ）前記共役付加からの反応混合物を、ブレンステッド酸でクエンチすることにより、各々が必要に応じて塩形態であるチューブバリン中間体の光学異性体混合物、またはこの混合物を含むかもしくはこれから本質的になる組成物を形成し、光学異性体混合物が、式ＡＢ：
【１２６７】
【化５００】
2021536475.tif 000501
によって表される、工程
【１２６８】
（ｃ）光学異性体混合物を、適切なキラル還元剤と接触させることにより、ジアステレオマーの本質的に等モルの混合物を含む組成物を形成する工程であって、ここで、ジアステレオマー混合物は、式Ｒ−１ａ
【１２６９】
【化５０１】
2021536475.tif 000502
【１２７０】
により表され、該組成物は、該ジアステレオマーのエナンチオマーである光学的不純物の本質的に等モルの混合物をさらに含む、工程；
【１２７１】
（ｃ’）ジアステレオマーを、式Ｒ−１ａのジアステレオマー混合物の組成物から分離して、
【１２７２】
【化５０２】
2021536475.tif 000503
の構造を有する、必要に応じて塩形態である、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式１ａを含み、そして主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式１ａを含む組成物を得る工程であって、
【１２７３】
ＡＢ、式Ｒ−１ａ、Ｒ，Ｒ−式１ａおよび（Ｓ，Ｓ）−式１ａの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する工程を包含する、方法。
【１２７４】
２Ｂ．  必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２を含む組成物を調製するための方法であって、この方法は、
【１２７５】
（ｃ）実施形態１の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｃ’）から得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物を、適切な加水分解剤と接触させて、必要に応じて塩形態である、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式２、および
【１２７６】
【化５０３】
2021536475.tif 000504
【１２７７】
の構造を有し、必要に応じて塩形態である、主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式２の組成物を得る工程であって、（Ｒ，Ｒ）−式２および（Ｓ，Ｓ）−式２の可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物からの先の意味を保持する、工程を包含する、方法。
【１２７８】
３Ｂ．
【１２７９】
【化５０４】
2021536475.tif 000505
【１２８０】
の構造を有し、必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２ａを含む組成物を調製するための方法であって、この方法は：
【１２８１】
（ｃ）実施形態１の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｃ’）から得られる（Ｒ，Ｒ）−式１ａの組成物を、適切な加水分解剤と接触させて、優勢な光学異性体としての必要に応じて塩形態である（Ｒ，Ｒ）−式２を含み、そして主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式２を有する組成物を得る工程であって、必要に応じて塩形態である優勢である光学異性体および主要な光学的不純物は、それぞれ
【１２８２】
【化５０５】
2021536475.tif 000506
の構造を有する、工程、ならびに
【１２８３】
工程（ｄ）：このように得られる（Ｒ，Ｒ）−式２の組成物を、適切なアシル化剤と接触させることにより、優勢な光学異性体としての（Ｒ，Ｒ）−式２ａ、および主要な光学的不純物としての（Ｓ，Ｓ）−式２ａを含む組成物を得る工程であって、必要に応じて塩形態である主要な光学的不純物は：
【１２８４】
【化５０６】
2021536475.tif 000507
【１２８５】
の構造を有し、ここでＲ２Ｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであって、必要に応じて置換されているものであり、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨＣ≡ＣＨであり、さらに特に、−ＣＨ３、そして残りの可変基は、式Ａおよび式Ｂの化合物の先の意味を保持する、工程を包含する、方法。
【１２８６】
４Ｂ．  工程（ｃ’）からの組成物の光学純度は、工程（ｃ）および／または工程（ｄ）から得られた組成物により実質的または本質的に保持される、実施形態２Ｂまたは３Ｂの方法。
【１２８７】
５Ｂ．  前記工程（ｃ’）での分離が、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによるものである、実施形態１Ｂ〜４Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２８８】
６Ｂ．  円で囲んだＡｒは、５員の窒素含有１，３−ヘテロアリーレンであって、必要に応じて、残りの位置で置換されているものである、実施形態１Ｂ〜５Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２８９】
７Ｂ．  工程（ａ）の化合物Ａおよび化合物Ｂが、それぞれ
【１２９０】
【化５０７】
2021536475.tif 000508
の構造を有し、
【１２９１】
ここでＸ１は＝Ｎ−であり、かつＸ２は、Ｓ、Ｏ、またはＮ（ＲＸ２）−であるか、あるいはＸ１は＝Ｃ（ＲＸ１）−であり、かつＸ２はＮＲＸ２であり、ここでＲＸ１およびＲＸ２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
【１２９２】
Ｒ１は、フェニル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルもしくはアリルであって、必要に応じて置換されているものであるか、またはＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）−が適切な窒素保護基となる他の部分、特にｔ−ブチルであり；そしてＲ３は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、特に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；そしてＲ７は、必要に応じて置換された飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換された不飽和Ｃ３〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロアルキニル、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されたＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、またはＲ７−Ｏ−が適切なカルボン酸保護基を与えるものになる他の部分であり、特に、Ｒ７は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；特に、化合物Ａおよび化合物Ｂは：
【１２９３】
【化５０８】
2021536475.tif 000509
の構造を有する、実施形態１Ｂ〜６Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２９４】
８Ｂ．  カルバメートアニオンは、約−２０℃〜約−４０℃で、式Ｂの化合物を、式Ｂの化合物のカルバメート官能基の脱プロトン化に有効なヒンダード塩基と、適切な極性非プロトン性溶媒中で接触させることにより調製される、実施形態１Ｂ〜７Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２９５】
９Ｂ．  ヒンダード塩基は、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳである、実施形態８Ｂの方法。
【１２９６】
１０Ｂ．  カルバメートアニオンを調製するための適切な極性非プロトン性溶媒は、工程（ａ）のアザマイケル共役付加を行うために使用されるものと同一である、実施形態８Ｂまたは９Ｂの方法。
【１２９７】
１１Ｂ．  工程（ａ）は、約−２０℃〜約−４０℃の反応温度を維持しつつ、チューブバリンの式Ａ中間体の溶液を、式Ｂの化合物のアニオン溶液に添加することにより行われ、両方の溶液は、同一の適切な極性非プロトン性溶媒中である、実施形態１Ｂ〜１０Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２９８】
１２Ｂ．  適切な極性非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ＴＨＦもしくはジオキサン、またはこれらの溶媒の２つもしくは３つの混合物であり、特にＴＨＦである、実施形態１Ｂ〜１１Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１２９９】
１３Ｂ．  工程（ｂ）のクエンチは、５０％ＡｃＯＨ／水の、工程（ａ）の反応混合物への添加によるものである、実施形態１Ｂ〜１２Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１３００】
１４Ｂ．  キラル還元剤は、ＢＨ３−ＤＭＳをＴＨＦ中で、適切なキラル配位子、特に（Ｓ）−（−）−ＣＢＳと接触させることから調製されるキラルオキサザボロリジンである、実施形態１Ｂ〜１３Ｂのうちのいずれか１つの方法。
【１３０１】
１５Ｂ．  工程（ｃ）は、弱く配位する極性非プロトン性溶媒中で、ＢＨ３−ＳＭｅ２の溶液を、（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子の溶液と、約−１０℃〜約４℃の間の温度で混合し、その後、約５分間〜約３０分間撹拌することによって行われることにより、所望のキラル還元剤を形成し、次いでこのキラル還元剤を約−２０℃〜約−５０℃の間まで冷却し、このときに式ＡＢのチューブバリン中間体混合物の溶液を添加し、同時にキラル還元剤の元の温度を実質的に維持し、その後、得られた反応混合物を、式ＡＢのチューブバリン中間体の消費が実質的または本質的に完了するまで撹拌する、実施形態１４Ｂの方法。
【１３０２】
１６Ｂ．  工程（ｃ）は、ＴＨＦ中で、ＢＨ３−ＳＭｅ２の溶液を、約５％〜約１０％モル過剰の（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ配位子の溶液と、約−４℃または約０℃の温度で混合し、その後、約１５分間または約１０分間撹拌することによって行われることにより、所望のキラル還元剤を形成し、次いでこのキラル還元剤を約−４０℃に冷却し、このときに式ＡＢのチューブバリン中間体混合物の溶液を添加し、同時にキラル還元剤の元の温度を実質的に維持し、その後、得られた反応混合物を、式ＡＢのチューブバリン中間体の消費が実質的または本質的に完了するまで撹拌する、実施形態１４Ｂの方法。
【実施例】
【１３０３】
一般反応スキーム。
【１３０４】
市販の材料から開始して、文献に記載される経路による、および遷移（ＩＩ）金属により触媒されるアザ−マイケル反応を含む本発明の経路による、ＢＯＣ−保護チューブバリンの調製が、それぞれスキーム１および２に示されている。
【１３０５】
スキーム１。文献の前例に基づくＢＯＣ−保護チューブバリンの調製：
【化５０９】
2021536475.tif 000510
【１３０６】
デスアセチル−チューブバリンエチルエステルを調製するための、スキーム１の工程６までの反応順序は、Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）７３：４３２６−４３９６によって記載されており、これについて、工程３のための出発物質である２−ホルミルチアゾール−４−カルボン酸エチルは、３工程（工程２ａ〜２ｃ）で、市販のジエトキシアセトニトリルおよび３−ブロモピルベートから（全体の収率７８％）、Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６）１２８；１６０１８−１６０１９により報告されるように、Ｉｎａｍｉ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｈｉｂａ，Ｔ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｊｐｎ）（１９８５）５８：３５２−３６０の方法を使用して調製される。このチアゾール中間体の調製は、中間体である２−（ジエトキシメチル）−４−チアゾールカルボン酸エチルの精製のためのフラッシュクロマトグラフィーを必要とした。次いで、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（ＢＯＣ−保護チューブバリン）の調製は、工程６により提供されるデスアセチル−チューブバリンエチルエステルの第二級アミンのＢＯＣ保護、その後、このエチルエステルの加水分解およびそのヒドロキシル基のアシル化（工程７〜９）を必要とする。従って、スキーム１は、市販のメタノールからＢＯＣ−保護チューブバリンを提供するまで、１０の工程を必要とする。
【１３０７】
スキーム２。Ｎ−アルキル−カルバメートアニオンを使用した遷移金属を含まないアザ−マイケル共役付加反応によるＢＯＣ−保護されたチューブバリン化合物の調製。
【化５１０】
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【１３０８】
中間体である（Ｅ）−２−（４−メチルペンタ−２−エノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２）を、スキーム２の工程２において、Ｚａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｅｄ．（２００７）４６：３５２６−３５２９の方法に従って、イソブチルアルデヒドと２−アセチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１）との縮合によって調製した。このチアゾール出発物質を、システインおよびピルブアルデヒドから（全体の収率５２％）、Ｚａｎｄａ  ｅｔ  ａｌに報告されるように、２工程（工程１ａおよび１ｂ）で得た。従って、スキーム２は、市販の材料から７の工程を含み、これは、スキーム１により必要とされる１０の工程とは対照的である。
【１３０９】
スキーム２の工程３におけるＢＯＣ−ＮＨＭｅのカルバメートアニオンの、化合物２へのアザ−マイケル共役付加は、ラセミ体の２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３）を与える。スキーム２の工程４の、化合物３のキラルケトン還元は、引き続くフラッシュクロマトグラフィーによる望ましくないジアステレオマーの除去後に、ジアステレオマーアルコールである２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４）を与える。逆に、スキーム１の工程６からの、所望の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーは、工程１の（Ｓ）−スルホキシドをキラル助剤として（これは、化学量論量で使用されなければならない）使用して得られた。
【１３１０】
（Ｓ）−（−）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピロリジンであるキラル配位子（Ｓ）−ＣＢＳの調製、およびそのＢＨ３−Ｍｅ２Ｓと組み合わせた、ケトンの立体選択的還元における使用は、Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８７），１０９：５５５１−５５５３により記載されている。チューブバリンアナログの調製のための、スキーム２における立体選択的還元に適したこれおよび他のキラル配位子は、Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ’ｌ．Ｅｄ．（１９９８）３７：１９８６−２０１２によりさらに記載されている。
【１３１１】
スキーム１の工程６からの、デスアセチル−チューブバリンエチルエステルの全体的な収率は、４０％であると報告されている。しかし、その反応規模は、ほんの約１５０ｍｇが得られるようなものであった。グラム規模へのスケールアップは、より厄介であることがわかり、その密封管反応は、８５℃で１２日間を必要とした（収率７７％）。温度を上昇させることによって、製造要件により一致するように反応時間を速める試み（１２５℃、６０時間）は、有意に低下した収率（４１％）に起因して、無益であることがわかった。さらに、ＢＯＣ−保護チューブバリンを提供するために、第二級アミンを保護してアシル化を可能にする試みは、期待外れな５５％の収率をもたらした。
【１３１２】
厄介な密封管反応とは別に、先に記載されたように、スキーム１において、工程７の、中間体である２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−（メチルアミノ）ペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（デスアセチル−チューブバリンエチルエステル）のＢＯＣ保護中に、材料の最大の損失が起こる。理論により束縛されないが、ＢＯＣ保護基を導入する反応順序（これは、簡単な保護工程である）の後期のこのような大規模な損失は、逆アザ−マイケル反応に起因すると考えられる。スキーム２の工程２に示されるような、正方向でのこのアザ−マイケル反応は、この反応順序の初期に、ＢＯＣ−保護されたメチルアミノ部分の直接導入を可能にした。工程３において、（Ｅ）−２−（４−メチルペンタ−２−エノイル）チアゾール−４−カルボキシレートの、ｒａｃ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチルへの完全な転換が存在したが、材料の損失は、より短い反応順序においてより初期に起こり、その結果、スキーム２に従って調製された２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（ＢＯＣ−保護チューブバリン）の全体的な収率は、多グラムの規模で行った場合のスキーム２からの５．３％と比較して、１５．９％であった。さらに、スキーム１の密封管反応のスケールアップが不可能であることおよびＢＯＣ−保護中の材料の損失に加えて、スキーム２もまた、合計７回のクロマトグラフィー精製を必要とするので、製造の観点から非実用的である。
【１３１３】
一般情報。全ての市販の無水溶媒を、さらに精製せずに使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆ＋システムで実施した。全ての市販の無水溶媒を、さらに精製せずに使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆ＋システムで実施した。分析用ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  ＲＰカラム（１５０×４．５ｍｍ、２．６μｍ）、ＰＮ：００Ｆ−４４９６−Ｅ０を使用して、周囲温度で、２４０ｎｍで検出し、５％から９５％のアセトニトリル／水（０．１％のギ酸）の直線勾配で３５分間にわたって溶出（１．０ｍＬ／分）して（方法Ａ）、または２５％から９０％のアセトニトリル／水（０．１％のギ酸）の直線勾配で１５分間にわたって溶出（方法Ｂ）して、実施した。キラル分析用クロマトグラフィーを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣで、Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＢ−３（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）カラムを周囲温度で使用して、２２０ｎｍで検出して、６０：４０の水：アセトニトリル（０．１％のギ酸）の無勾配で３０分間にわたって溶出（流量＝１．０ｍＬ／分）して（方法Ｃ）、実施した。
【化５１１】
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【１３１４】
実施例１：  （Ｅ）−２−（４−メチルペンタ−２−エノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル。
【１３１５】
２−アセチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１、１１．６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、トルエン中１ＮのＴｉＣｌ４の溶液（１２８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃まで冷却した。ニートなＥｔ３Ｎ（１８ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この撹拌を−７８℃で１０分間続けた。イソブチルアルデヒド（６．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、このときに、この溶液を室温まで昇温させた。この反応を、５０％の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、その後、ＥｔＯＡｃでクエンチした。その水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラム精製により精製して、９．２ｇの表題化合物（２、単離収率６３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１６，８１，１０３０２−１０３２０）と一致する。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２５４．０５９８（実測値）。
【化５１２】
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【１３１６】
実施例２：  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル。
【１３１７】
２００ｍＬのＴＨＦ中の１３．４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバメート（１０２．９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）の溶液に、−４０℃で、１００ｍＬのＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０２．９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を滴下により添加した。反応溶液に、１００ｍＬのＴＨＦ中の１３ｇの（Ｅ）−２−（４−メチルペンタ−２−エノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２、５１．４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を−４０℃で滴下により添加した。その後、反応を−４０℃でさらに２ｈ撹拌した。溶液を次いで５２ｍＬの５０％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、ｒｔに温めた。クエンチした反応混合物に、水を添加した。分離した有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、１１．８ｇの表題化合物を得た。
【１３１８】
１Ｈ  ＮＭＲは文献と一致した。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］ｍ／ｚ＝４０７．１２５０（実測値）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１１．７分。
【化５１３】
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【１３１９】
実施例３：  ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル。
【１３２０】
（Ｓ）−ＣＢＳ触媒（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．７４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．８５ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後に、得られた反応混合物を−４０℃まで冷却し、このときに、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７．２ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、１８時間撹拌し、この間に、その温度を次第に室温まで上昇させた。次いで、この反応をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣をフラッシュカラム精製により精製して、３．２７ｇ（単離収率４４％、９７．３％ｅ．ｅ．）の表題化合物である（１Ｒ，３Ｒ）−ジアステレオマーを油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］ｍ／ｚ＝４０９．１４６１（実測値）。これはまた、（１Ｒ，３Ｓ）−ジアステレオマーを精製形態で与えた。これらの２つのジアステレオマーの、キラルクロマトグラフィーおよび旋光による光学的特徴付けは、以下のとおりである。
【１３２１】
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｔＲ（１Ｒ，３Ｒ）＝１７．２分、［α］２１．６Ｄ（ｃ＝１０，ＭｅＣＮ）−７．７°；ｔＲ（１Ｒ，３Ｓ）＝７．７分（方法Ｃ）、［α］２１．６Ｄ（ｃ＝１０，ＭｅＣＮ）＋３７．３°。
【１３２２】
表題化合物である（１Ｒ，３Ｒ）−ＢＯＣ−デスアセチル−Ｔｕｖ−ＯＥｔ、およびその光学異性体の、フラッシュクロマトグラフィー前後の量の百分率を、下記の表２に示す。
【１３２３】
【表２】
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【１３２４】
以前に報告された立体選択的経路（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３：４３６２−４３６９）の拡張により調製された、（１Ｒ，３Ｒ）−ＢＯＣ−デスアセチル−Ｔｕｖ−ＯＥｔは、分析用キラルクロマトグラフィーによれば、単離された主要な光学異性体と同一であり、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと同様に表２に示す。
【１３２５】
表２の、粗生成物中に見出された少ない方の２つの光学的不純物の光学的特徴付けのために、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルを（Ｒ）−ＣＢＳ触媒で還元して、これらの化合物を主要な光学生成物として得た。これらのそれぞれのエナンチオマーを除去した後で、これらの２つの分離したジアステレオマーの光学的特徴付けは、以下のとおりである：
【１３２６】
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｔＲ（１Ｓ，３Ｒ）＝７．７分；ｔＲ（１Ｓ，３Ｓ）＝１２．１分（方法Ｃ）、［α］２１．９Ｄ（ｃ＝１０、ＭｅＣＮ）＋７．６度。
【化５１４】
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【１３２７】
実施例４：  ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸．
【１３２８】
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。得られた反応溶液を１６時間で次第に室温まで温め、その後、飽和ＫＨＳＯ４でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を集め、そして残った水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の表題化合物（１．３ｇ、単離収率９６％）を得た。
【化５１５】
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【１３２９】
実施例５：  ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸。
【１３３０】
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて添加した。この溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．５ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。その氷浴を外し、そしてこの反応溶液を１６時間にわたり室温まで昇温させた。水（１０ｍＬ）をこの反応混合物に０℃で滴下により添加した。次いで、その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その有機層を集めた。その水相をＤＣＭで３回抽出した。その有機相を１０％のクエン酸溶液で抽出し、その後、水で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２１５ｇの表題化合物（ＢＯＣ−Ｔｕｖ−ＯＨ）を白色泡状物として得た（収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、ＢＯＣ−Ｔｕｖ−ＯＨについて報告されたもの（Ｃｏｌｕｍｂｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１６）８１：１０３０２−１０３２０）と一致する；［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝４００．９３０１（実測値），ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１９．２４分。
【国際調査報告】
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