(57)【要約】  本発明は、ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用に関する。本発明は、特に、一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、及びＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとしての、うつ病、痙攣、パーキンソン病、神経系疾患の治療におけるその用途に関し、ここで、一般式（Ｉ）における各置換基が明細書における定義と同じである。2021512909.tif 000183
2021512909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512909.tif 000158
（式中、
Ｘは、−ＣＲ１７−又は−Ｎ−から選択され、
Ｙは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ１−、−Ｐ（ＣＨ２）ｎ１−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２２−、
【化２】
2021512909.tif 000159
から選択され、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の２つの隣接する、隣接しない又は２つの同じ基は、結合して１つのシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基を形成することができ、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の２つの隣接する２つの基は存在せず、１つの二重結合を形成し、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｘが−ＣＲ１７−から選択される場合、Ｒ１７は、結合、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒ１７は、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の基と結合して１つのシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基を形成することができ、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数であり、
ｎは０、１、２又は３の整数であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５の整数であり、
ｐは０、１、２、３、４、５又は６の整数であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６の整数であり、
ｍ１は０、１又は２の整数であり、かつ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５の整数である。）
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2021512909.tif 000160
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１８及びＲ１９は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１８及びＲ１９のうちの任意の２つの隣接する又は隣接しない基は、１つのシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基を形成することができ、そのうち前記形成されるシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｘ、Ｙ、Ｒ２１〜Ｒ２６、ｎ、ｍ１及びｎ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2021512909.tif 000161
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１〜Ｒ２６及びｎは、請求項２に記載のとおりである。）
【請求項４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化５】
2021512909.tif 000162
（式中、
Ｙは、
【化６】
2021512909.tif 000163
から選択され、
Ｒ３ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、  
Ｒ５は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
Ｒ１５ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
Ｒ１６ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは、結合して１つのシクロアルキル基又はヘテロアルキル基を形成し、そのうち前記形成されるシクロアルキル基又はヘテロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択され、
或いは、Ｒ５及びＲ１９は、結合して１つのシクロアルキル基又はヘテロアルキル基を形成し、そのうち前記形成されるシクロアルキル基又はヘテロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｎは１又は２の整数であり、
ｍ１は０、１又は２の整数であり、かつ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５の整数である。）
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化７】
2021512909.tif 000164
（式中、
Ｚは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２−又は−Ｏ−から選択され、好ましくはメチレン基であり、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒｃは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｚは０、１、３、４又は５の整数であり、
ｎ２は０、１、３、４又は５の整数であり、かつ
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ２３〜Ｒ２６、ｎ、ｍ１及びｎ１は、請求項４に記載のとおりである。）
【請求項６】
一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化８】
2021512909.tif 000165
（式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１及びｎは、請求項２に記載のとおりであり、
Ｒ１７は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項７】
一般式（Ｖ−７）及び一般式（Ｖ−８）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化９】
2021512909.tif 000166
（式中、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒａは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１９は、水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘは０、１、３、４又は５の整数であり、
Ｚ、Ｒ２３〜Ｒ２６、ｍ１及びｎ１は、請求項５に記載のとおりである。）
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１０】
2021512909.tif 000167
（式中、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、
Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、
Ｒｃは、水素原子、シアノ基又はＣ１−６アルキル基から選択され、
ｚは０、１又は２の整数であり、かつ
ｎは０、１又は２である。）
【請求項９】
一般式（ＩＶ−Ａ）及び（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１１】
2021512909.tif 000168
（式中、
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、
Ｒ１９は、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、
Ｒａは、水素原子、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基又はヘテロアリール基は、さらに水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、複素環基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘは０、１又は２の整数であり、かつ
Ｒ５、Ｒ２３、Ｒ２４、ｍ１及びｎ１は、請求項４に記載のとおりである。）
【請求項１０】
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３又は６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１２】
2021512909.tif 000169
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
環Ａ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ２３〜Ｒ２６、ｍ１、ｎ１及びｘは、請求項７に記載のとおりである。）
【請求項１１】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１３】
2021512909.tif 000170
（式中、環Ａ、Ｚ、Ｒａ及びｘは、請求項７に記載のとおりである。）
【請求項１２】
一般式（ＩＸ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１４】
2021512909.tif 000171
（式中、
Ｚは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２−又は−Ｏ−から選択され、好ましくはメチレン基であり、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒｂは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｙは０、１、２、３又は４から選択される整数である。）
【請求項１３】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１５】
2021512909.tif 000172
（式中、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３〜Ｒ２６、ｍ１及びｎ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１４】
一般式（Ｘ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１６】
2021512909.tif 000173
（式中、
Ｍは、−ＣＲ２３−又は酸素原子から選択され、
Ｙは、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ１−、
【化１７】
2021512909.tif 000174
から選択され、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２２〜Ｒ２６、ｍ１及びｎ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１５】
前記環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、
【化１８】
2021512909.tif 000175
という基から選択される、請求項５、７、１０、１１、１２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基、５−１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３から選択され、そのうち前記Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基及び５−１０員ヘテロアリール基は、さらに水素原子、Ｃ１−６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基及び５−１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は３−８員複素環基から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ２−から選択され、
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、好ましくはＣ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基であり、より好ましくはメチル基又はメトキシメチル基であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、好ましくは水素原子及びＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１９は、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、好ましくはシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４であり、より好ましくはハロゲンであり、
或いは、Ｒ５及びＲ１９の任意の２つの隣接する基は、１つのＣ３−６シクロアルキル基を形成することができ、好ましくはシクロプロピル基を形成する。）
【請求項１８】
【化１９−１】
2021512909.tif 000176
【化１９−２】
2021512909.tif 000177
【化１９−３】
2021512909.tif 000178
【化１９−４】
2021512909.tif 000179
【化１９−５】
2021512909.tif 000180
【化１９−６】
2021512909.tif 000181
【化１９−７】
2021512909.tif 000182
という化合物から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物の、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの製造における応用。
【請求項２１】
睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／又は認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害及び／又は離脱症候群、又は耳鳴から選択されるＣＮＳ関連疾患の治療における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体は、細胞膜上の化学的にゲートされたチャネルであり、イオンチャネル型受容体に属する。神経系内に広く分布しており、抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）と結合して塩素イオンチャネルを開放させ、ニューロンの抑制を引き起こす。ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター（テトラヒドロプロゲステロン）は、ＧＡＢＡＡ受容体のポジティブモジュレーターである。テトラヒドロプロゲステロンとシナプス内のＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとの結合は、該受容体上の塩素イオンチャネルの開放頻度を増加させ、塩素イオンの内部流れを増加させることにより、Ｐｈａｓｉｃ電流を増加させ、迅速な抑制効果を達成し、神経興奮性を低減することにより、抗不安及び抗うつ効果を達成し、テトラヒドロプロゲステロンとシナプス内のＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとの結合は、持続性塩素イオン電流を発生させ、長期持続的な抑制効果を仲介する。テトラヒドロプロゲステロンは、さらに、神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の含有量を増やし、海馬ニューロンの再生を促進し、神経保護作用を果たすことにより、不安及びうつの症状を改善することができるが、具体的な作用機構については明らかではない。
【０００３】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、一般的で慢性的な再発性疾患であり、それによる疾患の負担や有害事象がますます深刻になっている。過去４０年間、抗うつ薬の研究開発と臨床応用は大きな進歩があるが、ほとんどの抗うつ薬（フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムなど）は、作用が発現するまで２〜４週間かかり、大うつ病性障害、特に自殺傾向のあるうつ病患者の臨床治療では、タイムリーかつ迅速な臨床治療が必要になることが多いため、即効性抗うつ薬の開発が急務である。
【０００４】
過去２０年間、うつ病治療の発見と開発にはほとんど革新がなく、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの開発目標は、ＭＤＤ治療計画を変更することによって患者の期待を変えることである。研究に成功すれば、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、２０数年内で最初にうつ病の治療に真に新しい作用機構を提供する薬剤になる可能性がある。現在、Ｓａｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ及びＭａｒｉｎｕｓ等の会社を含む海外の製薬会社は、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの開発にあらゆる努力をしている。
【０００５】
現在開示されている、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの特許出願は、ＷＯ２００３０７７９１９、ＷＯ２０１４１６９８３３、ＷＯ２０１６０６１５３７、ＷＯ２０１５１８０６７９及びＷＯ２０１５０２７２２７を含む。
【０００６】
ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、医薬業界における人気な薬物ターゲットとして、良好な応用の見通しがある。
【０００７】
その一、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）に適用することができ、中国でのＭＤＤの年間発生率は約２％であり、巨大な市場潜在性がある。
【０００８】
その二、従来の抗うつ薬は、作用の発現が遅く、通常３〜４週間かかり、失敗率が高く、最大４０％に達し、長期間の投薬が必要である。ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、２４時間以内に明らかな抗うつ作用を果たすことができ、投薬効果は数日から２週間続くことがある。
【０００９】
その三、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、ＭＤＤ患者の毎日の経口治療ニーズを満たすことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３０７７９１９号
【特許文献２】国際公開第２０１４１６９８３３号
【特許文献３】国際公開第２０１６０６１５３７号
【特許文献４】国際公開第２０１５１８０６７９号
【特許文献４】国際公開第２０１５０２７２２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を提供することであり、一般式（Ｉ）で表される化合物の構造は、以下に示すとおりである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
【化１】
2021512909.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＣＲ１７−又は−Ｎ−から選択され、
Ｙは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ１−、−Ｐ（ＣＨ２）ｎ１−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２２−、
【化２】
2021512909.tif 000004
から選択され、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の２つの隣接又は非隣接基は、結合して１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基を形成することができ、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の２つの隣接する２つの基は存在せず、１つの二重結合を形成し、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｘが−ＣＲ１７−から選択される場合、Ｒ１７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
或いは、Ｒ１７は、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｆのうちの任意の基と結合して１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基を形成することができ、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数であり、
ｎは０、１、２又は３の整数であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５の整数であり、
ｐは０、１、２、３、４、５又は６の整数であり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６の整数であり、
ｍ１は０、１又は２の整数であり、かつ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５の整数である。）
【００１３】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化３】
2021512909.tif 000005
（式中、
Ｙは、
【化４】
2021512909.tif 000006
から選択され、
Ｒ３ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、  
Ｒ５は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
Ｒ１５ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
Ｒ１６ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基又はアルキニル基から選択され、
或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは、結合して１つのシクロアルキル基又はヘテロアルキル基を形成し、そのうち前記形成されるシクロアルキル基又はヘテロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択され、
或いは、Ｒ５及びＲ１９は、結合して１つのシクロアルキル基又はヘテロアルキル基を形成し、そのうち前記形成されるシクロアルキル基又はヘテロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、置換又は未置換のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換又は未置換のアミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｎは１又は２の整数であり、
ｍ１は０、１又は２の整数であり、かつ
ｎ１は０、１、２、３、４又は５の整数である。）
【００１４】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化５】
2021512909.tif 000007
（式中、
Ｚは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−ＮＲ２３−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２−又は−Ｏ−から選択され、好ましくはメチレン基であり、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒｃは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｚは０、１、３、４又は５の整数であり、かつ
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ２３〜Ｒ２６、ｎ、ｍ１及びｎ１は、一般式（ＩＩ）で表される化合物で定義されるとおりである。
【００１５】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ−７）及び一般式（Ｖ−８）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化６】
2021512909.tif 000008
（式中、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒａは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１９は、水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘ、ｍ１及びｎ１は、一般式（ＩＩ）に記載のとおりである。）
【００１６】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化７】
2021512909.tif 000009
（式中、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、
Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、
Ｒｃは、水素原子、シアノ基又はＣ１−６アルキル基から選択され、
ｚは０、１又は２の整数であり、かつ
ｎは０、１又は２である。）
【００１７】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＶ−Ａ）及び（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化８】
2021512909.tif 000010
（式中、
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、
Ｒ１９は、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、
Ｒａは、水素原子、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基又はヘテロアリール基は、さらに水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、複素環基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘは０、１又は２の整数であり、かつ
Ｒ５、ｍ１及びｎ１は、請求項２に記載のとおりである。）
【００１８】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化９】
2021512909.tif 000011
（式中、
環Ａ、Ｚ、Ｒａ及びｘは、一般式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。）
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１０】
2021512909.tif 000012
（式中、
Ｚは、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３−、−（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２−又は−Ｏ−から選択され、好ましくはメチレン基であり、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒｂは、同じであるか又は異なり、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｙは０、１、２、３又は４から選択される整数である。）
【００１９】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１１】
2021512909.tif 000013
（式中、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２３〜Ｒ２６、ｍ１及びｎ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【００２０】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｘ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１２】
2021512909.tif 000014
（式中、
Ｍは、−ＣＲ２３−又は酸素原子から選択され、
Ｙは、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ１−、
【化１３】
2021512909.tif 000015
から選択され、
Ｒ２１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２５、−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６及び−（ＣＨ２）ｎ１ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２２〜Ｒ２６、ｍ１及びｎ１は、請求項１に記載のとおりである。）
【００２１】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、前記環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、
【化１４】
2021512909.tif 000016
という基から選択される。
【００２２】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、
前記Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素原子、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基、５−１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３から選択され、そのうち前記Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基及び５−１０員ヘテロアリール基は、さらに水素原子、Ｃ１−６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、５−１０員複素環基及び５−１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は３−８員複素環基から選択される。
【００２３】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ２−から選択され、
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、好ましくはＣ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基であり、より好ましくはメチル基又はメトキシメチル基であり、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基から選択され、好ましくは水素原子及びＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１９は、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４又は−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３から選択され、好ましくはシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ１ＳＲ２３、−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒ２３又は−（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ２３）Ｒ２４であり、より好ましくはハロゲンであり、
或いは、Ｒ５及びＲ１９の任意の２つの隣接する基は、１つのＣ３−６シクロアルキル基を形成することができ、好ましくはシクロプロピル基を形成する。
【００２４】
本発明の好ましい実施例において、
【化１５−１】
2021512909.tif 000017
【化１５−２】
2021512909.tif 000018
【化１５−３】
2021512909.tif 000019
【化１５−４】
2021512909.tif 000020
【化１５−５】
2021512909.tif 000021
【化１５−６】
2021512909.tif 000022
【化１５−７】
2021512909.tif 000023
という化合物から選択されることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【００２５】
本発明は、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、任意の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの製造における応用に関する。
【００２７】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物の、ＣＮＳ関連疾患を治療する薬物の製造における応用であって、前記ＣＮＳ関連疾患は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／又は認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害及び／又は離脱症候群、又は耳鳴から選択される、応用に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物で、ＣＮＳ関連疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物を患者に投与することを含む、ＣＮＳ関連疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。
【００３１】
用語「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜８個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基であり、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基とヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。
【００３２】
用語「アルキレン基」とは、アルキル基の１つの水素原子がさらに置換されているものを指し、例えば、「メチレン基」は−ＣＨ２−であり、「エチレン基」は−（ＣＨ２）２−であり、「プロピリデン基」は−（ＣＨ２）３−であり、「ブチリデン」は−（ＣＨ２）４−である。用語「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−又は３−ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００３３】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３〜２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３〜１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３〜６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロヘプチル基である。
【００３４】
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５〜２０員の単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基は単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、
【化１６】
2021512909.tif 000024
を含み、
また、単環式スピロシクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基がスピロ原子を共有するスピロシクロアルキル基も含み、非限定的な例は、
【化１７】
2021512909.tif 000025
を含む。
【００３５】
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化１８】
2021512909.tif 000026
を含む。
【００３６】
用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化１９】
2021512909.tif 000027
を含む。
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含む。アルキニル基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００３７】
用語「複素環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３〜２０個の環原子を含み、そのうち１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３〜１２個の環原子を含み、そのうち１〜４個の環原子はヘテロ原子であり、より好ましくは３〜８個の環原子を含み、最も好ましくは３〜８個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾロ基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基及び１，４−ジアザシクロ基などを含み、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、１，４−ジアザシクロ基、ピペラジニル基及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基を含み、係るスピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基は、単結合を介して他の基と接続されるか、又は環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基とさらに平行環で接続されてもよい。
【００３８】
用語「スピロ複素環基」とは、５〜２０員の単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基を単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分け、好ましくは、単環式スピロ複素環基及び二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、
【化２０】
2021512909.tif 000028
を含む。
【００３９】
用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、
【化２１】
2021512909.tif 000029
を含む。
【００４０】
用語「橋かけ環式複素環基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜１４員の多環式複素環基であり、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、
【化２２】
2021512909.tif 000030
を含む。
【００４１】
前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、複素環基であり、非限定的な例は、
【化２３】
2021512909.tif 000031
などを含む。
【００４２】
複素環基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４３】
用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６〜１４員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６〜１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
【化２４】
2021512909.tif 000032
を含む。
【００４４】
アリール基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４５】
用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子及び５〜１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜１０員であり、より好ましくは５員又は６員であり、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基などであり、好ましくは、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリダジン基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はピリミジニル基であり、より好ましくは、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジン基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はイミダゾリル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
【化２５】
2021512909.tif 000033
を含む。
【００４６】
ヘテロアリール基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４７】
用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−（アルキル基）及び−Ｏ−（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４８】
「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【００４９】
「ハロアルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義したようなものである。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【００５１】
「アルケニル基」とは、アルケンとして呼ばれるオレフィンを指し、前記アルケニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。
【００５２】
「アルキニル基」とは、（ＣＨ≡Ｃ−）を指し、前記アルキニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。
【００５３】
「ヒドロキシル基」は−ＯＨ基を指す。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００５５】
「アミノ基」とは、−ＮＨ２を指す。
【００５６】
「シアノ基」とは、−ＣＮを指す。
【００５７】
「ニトロ基」は、−ＮＯ２を指す。
【００５８】
「カルボキシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００５９】
「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。
【００６０】
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。
【００６１】
「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。
【００６２】
「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
【００６３】
「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００６４】
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
【００６５】
「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルを指す。
【００６６】
「ＤＭＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指す。
【００６７】
「Ｅｔ２Ｏ」とは、エチルエーテルを指す。
【００６８】
「ＤＣＥ」とは、１，２ジクロロエタンを指す。
【００６９】
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００７０】
「ＮＢＳ」とは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【００７１】
「ＮＩＳ」とは、Ｎ−ヨードスクシンイミドを指す。
【００７２】
「Ｃｂｚ−Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
【００７３】
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
【００７４】
「Ｄｐｐｆ」とは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。
【００７５】
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
【００７６】
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
【００７７】
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
【００７８】
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムを指す。
【００７９】
「ｎＢｕＬｉ」とは、ｎ−ブチルリチウムを指す。
【００８０】
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
【００８１】
「ＸがＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸがＡ、Ｂ及びＣから選択される」、「ＸがＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸがＡ、Ｂ及びＣである」という異なる用語は、いずれも同じ意味を持ち、つまり、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１つ又は複数であってもよいことを示す。
【００８２】
本発明の前記水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてよく、本発明の実施例に係る化合物のいずれか１つの水素原子は、重水素原子で置換されてもよい。
【００８３】
「してもよい」又は「してもよく」は、後に記載される事態又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生していない場合を含む。例えば、「好ましくはアルキル基で置換されたヘテロ環基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するものではないことを示し、該説明は、ヘテロ環基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロ環基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【００８４】
「置換の」とは、基における１つ以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１〜３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されたことを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。
【００８５】
「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより生理活性を発揮することを目的とする。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与する場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
発明を実施するための形態
【００８７】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で示す。ＮＭＲの測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【００８９】
液体クロマトグラフィー−質量分析ＬＣ−ＭＳによる測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を用いる。ＨＰＬＣによる測定には、アジレント１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）とＷａｔｅｒｓ２６９５−２９９６高速液体クロマトグラフィ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。
【００９０】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、ＴＬＣにおいて使用されるシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製するために用いられるシリカゲルプレートの規格は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般的には煙台黄海シリカゲル２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【００９１】
本発明の実施例の出発原料は既知であり、かつ市場から購入するか、又は当技術分野において公知の方法に従って合成することができる。
【００９２】
別途記載されない限り、本発明の反応は全て、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下、連続的に磁気撹拌しながら行い、溶媒を乾燥溶媒とし、反応温度は、摂氏度を単位とする。
【００９３】
実施例１
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化２６】
2021512909.tif 000034
ステップ１：（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（６Ｈ）−ジケトン
【化２７】
2021512909.tif 000035
１００ｍＬの三つ口フラスコに順に（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシル−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。オイルバスで加熱して４５℃まで昇温し、５時間反応させた後に室温まで冷却し、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解した後に飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬｘ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）で分離し精製して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（６Ｈ）−ジケトン（１．８ｇ、淡黄色固体、収率：６２．５％）を得た。
【００９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１２−７．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．３０−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−１．８６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−１．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１６５．２０．
ステップ２：  （５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジケトン
【化２８】
2021512909.tif 000036
１００ｍＬの一つ口フラスコに（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（６Ｈ）−ジケトン（１．８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加してエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２〜３分間撹拌した後、パラジウム−硫酸バリウム触媒（３００ｍｇ）を添加し、添加終了後、室温条件下で水素ガス雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合液をろ過し、２０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、白色固体が析出し、ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：  ３／１）で分離し精製して、（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジケトン（６００ｍｇ、白色固体、収率：３２．９％）を得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６３−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０−１．８０  （ｍ，  ８Ｈ），１．７５−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５−１．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５９．８９  ．
ステップ３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン  
【化２９】
2021512909.tif 000037
１００ｍＬの三つ口フラスコに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加して無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、冰浴で０〜５℃まで冷却し、窒素ガス保護下でトリメチルアルミニウム（１．７ｍＬ、２Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温まで自然に昇温し、１時間撹拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジケトン（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を上記反応液中に滴下し、反応液を−７８℃で１時間反応させた。その後、メチルマグネシウムブロミド（１．０ｍＬ、３Ｍ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で１時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、大量の白色固体が析出し、ろ過し、ろ液を分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：  ２／１）で分離し精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（２５０ｍｇ、白色固体、収率：７４．０％）を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．３，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  -  １．７２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７１  −  １．４４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．１６  ．
ステップ４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化３０】
2021512909.tif 000038
１００ｍＬの三つ口フラスコに順にカリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、反応液を０℃まで冷却し、数回に分けてエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で２時間撹拌し、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を上記反応液に添加し、反応液を６０℃で８時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）で分離して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（１１０ｍｇ、白色固体、收率４２％）を得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−１．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６５  −  １．４５  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５７．９１  ．
ステップ５：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化３１】
2021512909.tif 000039
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１ｍＬ、１Ｍ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、１時間撹拌した。反応液を冰水浴で冷却し、徐々にＮａＯＨ（１０％、１．５ｍＬ）を滴下し、大量の気体が放出し、そして徐々に過酸化水素溶液（３０％、２ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬｘ２）、１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（１００ｍｇ、白色固体）を得た。
【００９８】
ステップ６：  １−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化３２】
2021512909.tif 000040
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温条件下で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）で分離して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、白色固体、収率：８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７３  −  １．４２  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００９９】
実施例２
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３３】
2021512909.tif 000041
ステップ１：２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化３４】
2021512909.tif 000042
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、３滴の臭化水素及び３滴の液体臭素を添加し、室温条件下で１２時間撹拌した。反応液を冰水に添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬｘ２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、８１％）を得て、そのまま次の反応に使用する。
【０１００】
ステップ２：１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３５】
2021512909.tif 000043
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４−シアノピラゾール（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温条件下で５ｈ撹拌した。反応液をろ過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離して、製品（２５ｍｇ、白色固体、収率３０．３％）を得た。
【０１０１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  -〜  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９  −  １．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．２８  ．
【０１０２】
実施例３及び実施例４
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３）
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４）
【化３６】
2021512909.tif 000044
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、３−シアノピラゾール（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温条件下で５ｈ撹拌した。反応液をろ過し、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離して、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３）（１８ｍｇ、白色固体、収率２１．９％）及び製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４）（５ｍｇ、白色固体、収率６．０％）を得た。
【０１０３】
実施例３：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．４３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．２１  ．
【０１０４】
実施例４：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−１．７３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７０  −  １．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．１０（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．４２  ．
【０１０５】
実施例５及び実施例６
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（６）
【化３７】
2021512909.tif 000045
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５）（３５．５ｍｇ、白色固体、収率４３％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（６）（１２．３ｍｇ、白色固体、収率１４．９％）を得た。
【０１０６】
実施例５：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  −  １．４１  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０７】
実施例６：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  −  １．７２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．７２  −  １．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３３−１．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例７及び実施例８
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（７）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（８）
【化３８】
2021512909.tif 000046
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（７）（２２ｍｇ、白色固体、収率３２．９％）及び生成物１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（８）（８ｍｇ、白色固体、収率１１．５％）を得た。
【０１０８】
実施例７：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  −  ４．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），１．７１  −  １．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −５６．４４，  −１５８．２６  ．
【０１０９】
実施例８：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９  −  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５  −  １．２５  （ｍ，  １７Ｈ），  １．１９  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −５６．４２，  −１５８．４３  ．
【０１１０】
実施例９及び実施例１０
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（９）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（１０）
【化３９】
2021512909.tif 000047
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（９）（３２ｍｇ、白色固体、収率３２．９％）及び生成物１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（１０）（２０ｍｇ、白色固体、収率２０．５％）を得た。
【０１１１】
実施例９：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  −  ５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８  −  １．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．２６  ．
【０１１２】
実施例１０：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８  −  １．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１５８．２４  ．
【０１１３】
実施例１１
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化４０】
2021512909.tif 000048
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ８を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１１）（２４ｍｇ、白色固体、収率２９％）を得た。
【０１１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．４０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−  １．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１８  −  １．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１５】
実施例１２及び実施例１３
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（１２）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１３）
【化４１】
2021512909.tif 000049
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（１２）（１２ｍｇ、白色固体、収率１６％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１３）（９ｍｇ、白色固体、収率１２％）を得た。
【０１１６】
実施例１２：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  −  １．４３  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１７】
実施例１３：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  −  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  −  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１８】
実施例１４及び実施例１５
２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１５）
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１６）
【化４２】
2021512909.tif 000050
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ８を参照して、製品２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１４）（１１ｍｇ、収率１４％）及び２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１５）（３１ｍｇ、収率４１％）を得た。
【０１１９】
実施例１４：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  −  １．４１  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  ０．９７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２０】
実施例１５：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  -〜  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  １．４２  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２１】
実施例１６及び実施例１７
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル−２−イル）エタン−１−ケトン（１６）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル−１−イル）エタン−１−ケトン（１７）
【化４３】
2021512909.tif 000051
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１６）（９．２ｍｇ、白色固体、収率１０．５％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（１７）（１６ｍｇ、白色固体、収率１８．３％）を得た。
【０１２２】
実施例１６：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  −  ５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０  −  １．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２３】
実施例１７：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  −  ５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  −  １．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２４】
実施例１８、実施例１９及び実施例２０
２−（５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１８）
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１９）
２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（２０）
【化４４】
2021512909.tif 000052
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、２−（５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１８）（２０ｍｇ、白色固体、収率１４．９％）、２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１９）（１８ｍｇ、白色固体、収率１３．１％）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（２０）（１９ｍｇ、白色固体、収率１３．９％）を得た。
【０１２５】
実施例１８：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．４５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２６】
実施例１９：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．４５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２７】
実施例２０：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．４５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２８】
実施例２１及び実施例２２
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（２１）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（２２）
【化４５】
2021512909.tif 000053
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ２を参照して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（２１）（１５．０ｍｇ、白色固体、収率２７．２％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（２２）（８．０ｍｇ、白色固体、収率１２．１％）を得た。
【０１２９】
実施例２１：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５−１．４０  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７−１．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３０】
実施例２２：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  -〜  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−１．４０  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
実施例２３
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−ケトン
【化４６】
2021512909.tif 000054
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４−フルオロアニリン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温条件下で５ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離して、製品（１８ｍｇ、白色固体、収率２１％）を得た。
【０１３２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９４−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  −  ６．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  -〜  ３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  -〜  １．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６８  −  １．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３３】
実施例２４
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−ケトン
【化４７】
2021512909.tif 000055
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２３を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−ケトン（１１ｍｇ、白色固体、収率２０．５％）を得た。
【０１３４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  −  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  -〜  １．４４  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３５】
実施例２５
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−ケトン
【化４８】
2021512909.tif 000056
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２３を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−ケトン（４．５ｍｇ、白色固体、収率７．０％）を得た。
【０１３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ６．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  −  １．６４  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３７】
実施例２６
２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化４９】
2021512909.tif 000057
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２，４−ジフルオロアニリン（３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６ｈ撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで分離して、白色固体２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（７ｍｇ、収率：７．８％）を得た。
【０１３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８４  −  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．７４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５１  −  １．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
実施例２７
５−フルオロ−２−（（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）アミノ）ベンゾニトリル
【化５０】
2021512909.tif 000058
２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（１４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して０℃で４０分間撹拌し、そして２−ブロム−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液を０℃で３０分間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、その後に分取クロマトグラフィーで分離し精製して、５−フルオロ−２−（（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）アミノ）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、白色固体、収率：６％）を得た。
【０１４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  -〜  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−１．７８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），１．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４１】
実施例２８
１−（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）エタン−１−ケトン
【化５１】
2021512909.tif 000059
４−アミノ−３−フルオロピリジン（３２．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。５ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離して、製品１−（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）エタン−１−ケトン（６．１ｍｇ、白色固体、収率９．７％）を得た。
【０１４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
実施例２９
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（ピリダジン−４−オキシ）エタン−１−ケトン
【化５２】
2021512909.tif 000060
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（ピリダジン−４−オキシ）エタン−１−ケトン（１９ｍｇ、白色固体、収率３０．５％）を得た。
【０１４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  １．４９  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４５】
実施例３０及び実施例３２
５−フルオロ−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（３０）
５−フルオロ−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（３２）
【化５３】
2021512909.tif 000061
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品５−フルオロ−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（３０）（１４．５ｍｇ、白色固体、収率２１．２％）及び５−フルオロ−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（３２）（１３．５ｍｇ、白色固体、収率１９．８％）を得た。
【０１４６】
実施例３０：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  １．４３  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例３２：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  −  ５．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  −  １．０８  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４７】
実施例３１
３−フルオロ−４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル
【化５４】
2021512909.tif 000062
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品３−フルオロ−４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（１３ｍｇ、白色固体、収率１９．０％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  １．４２  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４９】
実施例３３
４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル
【化５５】
2021512909.tif 000063
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（２７．５ｍｇ、白色固体、収率４１．９％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  −  ４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  １．４９  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −１．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５１】
実施例３４
４−フルオロ−３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル
【化５６】
2021512909.tif 000064
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品４−フルオロ−３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（３２ｍｇ、白色固体、収率４６．９％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  １．５１  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，３Ｈ），  １．３２  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５３】
実施例３５
２−フルオロ−４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル
【化５７】
2021512909.tif 000065
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品２−フルオロ−４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）ベンゾニトリル（２３ｍｇ、白色固体、収率３３．７％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  １．５１  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，３Ｈ），  １．３２  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５５】
実施例３６
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化５８】
2021512909.tif 000066
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３，１５−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１６．４ｍｇ、白色固体、収率２４．４％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ６．９５  −  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  −  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．４４  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  −  ０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５７】
実施例３７
２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化５９】
2021512909.tif 000067
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（２２ｍｇ、白色固体、収率３４．９％）を得た。
【０１５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−１．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５９】
実施例３８及び実施例３９
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３８）
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９）
【化６０】
2021512909.tif 000068
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３８）（１６．５ｍｇ、白色固体、収率１９．５％）及び１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９）（９．５ｍｇ、白色固体、収率１１％）を得た。
【０１６０】
実施例３８：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  -〜  ４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  −  １．５８  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０１６１】
実施例３９：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  −  １．５５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６２】
実施例４０
３−シクロプロピル−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化６１】
2021512909.tif 000069
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品３−シクロプロピル−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリ（１５ｍｇ、白色固体、収率２２．２％）を得た。
【０１６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  −  ４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  −  １．４０  （ｍ，  １９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０５  −  ０．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６４】
実施例４１及び実施例４２
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（４１）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４２）
【化６２】
2021512909.tif 000070
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（４１）（２３ｍｇ、白色固体、収率２２．８％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４２）（６．５ｍｇ、白色固体、収率６．５％）を得た。
【０１６５】
実施例４１：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４６  −  ５．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  −  １．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６６】
実施例４２：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． 
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１９  −  ５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  −  １．４８  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６７】
実施例４３
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（チアゾリル−２−イルアミノ）エタン−１−ケトン
【化６３】
2021512909.tif 000071
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（チアゾリル−２−イルアミノ）エタン−１−ケトン（１３ｍｇ、白色固体、収率２０．７％）を得た。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  １．４６  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６９】
実施例４４
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エタン−１−ケトン
【化６４】
2021512909.tif 000072
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２３を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エタン−１−ケトン（８．２ｍｇ、白色固体、収率１３．２％）を得た。
【０１７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  -〜  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  −  １．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７１】
実施例４５
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（イソチアゾール−４−イルアミノ）エタン−１−ケトン
【化６５】
2021512909.tif 000073
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（イソチアゾール−４−イルアミノ）エタン−１−ケトン（８．５ｍｇ、白色固体、収率１４．０％）を得た。
【０１７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  １．７２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５１  −  １．１３  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７３】
実施例４６、実施例４７及び実施例４８
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（４６）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４７）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４８）
【化６６】
2021512909.tif 000074
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エタン−１−ケトン（４６）（１３．５ｍｇ、白色固体、収率１１．６％）、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４７）（１４ｍｇ、白色固体、収率１２．０％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（４８）（１４ｍｇ、白色固体、収率１２．０％）を得た。
【０１７４】
実施例４６：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９  −  ５．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  −  １．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７５】
実施例４７：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  −  ５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  １．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７６】
実施例４８：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  −  ５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  １．４６  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７７】
実施例４９
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（ピリミジン−５−オキシ）エタン−１−ケトン
【化６７】
2021512909.tif 000075
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（ピリミジン−５−オキシ）エタン−１−ケトン（１０．３ｍｇ、白色固体、収率２０．０％）を得た。
【０１７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３） δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  −  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７９】
実施例５０
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボニトリル
【化６８】
2021512909.tif 000076
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボニトリル（２６ｍｇ、白色固体、収率３９．７％）を得た。
【０１８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５１．２［Ｍ−Ｈ］−．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  １．４９  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８１】
実施例５１
３−クロロ−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化６９】
2021512909.tif 000077
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品３−クロロ−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２ｍｇ、白色固体、収率：２２％）。
【０１８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  １．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６６  −  １．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４０  −  １．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１５−１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８３】
実施例５２
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（オキサゾリル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７０】
2021512909.tif 000078
ステップ１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリルの製造
【化７１】
2021512909.tif 000079
１Ｈ−ピラゾール−４−カルブアルデヒド（０．８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−トルエン（１．７９ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離し精製して（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）、白色固体２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリル（１６０ｍｇ、収率：１４％）を得た。
【０１８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ２：１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（オキサゾリル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７２】
2021512909.tif 000080
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリル（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取クロマトグラフィーで分離し精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（オキサゾリル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１３ｍｇ、白色固体、収率：２０％）を得た。
【０１８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．７６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８６】
実施例５３及び実施例５４
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５３）
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５４）
【化７３】
2021512909.tif 000081
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５３）（２０ｍｇ、白色固体、収率２７．１％）及び１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（５４）（１５ｍｇ、白色固体、収率２０．３％）を得た。
【０１８７】
実施例５３：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -〜  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  -〜  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．４３  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１８  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８８】
実施例５４：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  −  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．０６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０４  −  １．４７  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０  −  １．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８９】
実施例５５
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７４】
2021512909.tif 000082
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（２５ｍｇ、白色固体、収率３８％）を得た。
【０１９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７  −  １．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９１】
実施例５６
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルルスルフィニル＜スルフィニル＞）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７５】
2021512909.tif 000083
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、次にメタクロロ過安息香酸（１７ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）を添加して−７８℃で２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、その後に分取クロマトグラフィーで分離し精製して、白色固体１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルルスルフィニル＜スルフィニル＞）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（２５ｍｇ、白色固体、収率：６９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９６−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１４−１．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９２】
実施例５７
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７６】
2021512909.tif 000084
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、次にメタクロロ過安息香酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して室温で６時間撹拌し、反応液を減圧下で減圧下で濃縮乾固し、分取クロマトグラフィーで分離し精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１０ｍｇ、白色固体、収率：６３％）を得た。
【０１９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６６−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  −  １．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  −１．２６（ｍ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９４】
実施例５８
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化７７】
2021512909.tif 000085
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（３９ｍｇ、白色固体、収率：６０．３％）を得た。
【０１９５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  −  ４．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  −  １．４６  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９６】
実施例５９
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７８】
2021512909.tif 000086
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３２ｍｇ、白色固体、収率４６．６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  −  １．４５  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  −  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９７】
実施例６０
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2021512909.tif 000087
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、白色固体、収率１４．６％）を得た。
【０１９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９  −  ４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６９  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  −  １．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９９】
実施例６１
Ｎ−エチル−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2021512909.tif 000088
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品Ｎ−エチル−１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４ｍｇ、白色固体、収率１９．８％）を得た。
【０２００】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  −  １．４５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．０６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０１】
実施例６２
２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化８１】
2021512909.tif 000089
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品２−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（１２ｍｇ、白色固体、収率：１７．１％）を得た。
【０２０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  −  ４．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  −  １．５９  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２０３】
実施例６３及び実施例６４
２−（４−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６３）
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６４）
【化８２】
2021512909.tif 000090
ステップ１：４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８３】
2021512909.tif 000091
０℃の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に液体臭素（３ｍＬ）を徐々に滴下し、淡黄色固体が析出し、その後に室温で１６時間撹拌し、反応液をろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを乾燥させ、精製せずにそのまま次のステップに使用して、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．７ｇ、白色固体、収率：５８％）を得た。
【０２０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８４】
2021512909.tif 000092
４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．７ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に懸濁し、その後に亜硫酸ナトリウム（９．５ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）を添加して１００℃で３日間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ６）、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、４−ブロム−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３ｇ、白色固体、収率：８１％）を得た。
【０２０５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１５０．２  ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ３：４−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８５】
2021512909.tif 000093
０℃の４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（７６０ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、次にに０℃で０．５時間撹拌し、その後に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．４８ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加してクエンチ反応させ、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離し精製して、４−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４ｇ、白色固体、収率：３８％）を得た。
【０２０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、２８０．２  ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ４：４−シクロプロピル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８６】
2021512909.tif 000094
４−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロほう酸カリウム（５３０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］亜塩化パラジウム（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後に窒素ガス保護下で１００℃で１６時間撹拌し、珪藻土を敷いてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣に水（３０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離し精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）、４−シクロプロピル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７０ｍｇ、淡黄色油状物、収率：１６％）を得た。
【０２０７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８７】
2021512909.tif 000095
４−シクロプロピル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加して室温で３時間撹拌し、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＝８になるように調整し、その後に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、４−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３５ｍｇ、白色固体、粗製品）を得た。
【０２０８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２−（４−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６３）及び２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６４）の製造
【化８８】
2021512909.tif 000096
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶液を炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）に添加し、次に室温で１６時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、分取クロマトグラフィーで分離精製して、白色固体２−（４−シクロプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６３）（３４ｍｇ、白色固体、収率３９．８％）及び白色固体２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（６４）（１４ｍｇ、白色固体、収率１６．４％）を得た。
【０２０９】
実施例６３：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  −  １．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  −  ０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１０】
実施例６４：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  −  １．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−  １．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  ０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０２１１】
実施例６６
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキソ）エタン−１−ケトン
【化８９】
2021512909.tif 000097
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキソ）エタン−１−ケトン（３９．２ｍｇ、白色固体、収率６５．５％）を得た。
【０２１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３） δ  ８．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４  −  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９１  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．５，  １２．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例６７
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）チアゾリジン−２，４−ジケトン
【化９０】
2021512909.tif 000098
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）チアゾリジン−２，４−ジケトン（１８．５ｍｇ、白色固体、収率２８．３％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４３  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  −  １．５４  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１７  −  １．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１４】
実施例６８
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−３−カルボニトリル
【化９１】
2021512909.tif 000099
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボン酸エステルの製造
【化９２】
2021512909.tif 000100
−２０℃のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−カルバミル−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボン酸エステル（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及びピリジル（２５ｍＬ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、次に−２０℃で１時間撹拌し、そして室温まで昇温して８時間撹拌し、反応液に氷水を添加してクエンチし、その後に酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて希塩酸（１０％）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボン酸エステル（１．５ｇ、白色固体、収率：８３％）を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４１．１，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８１  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−３−カルボニトリルの製造
【化９３】
2021512909.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−シアノ−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボン酸エステル（０．８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸−ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、その後に（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−３−カルボニトリル（０．５ｇ、褐色油状物、粗製品）を得た。
【０２１６】
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−３−カルボニトリルの製造
【化９４】
2021512909.tif 000102
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−３−カルボニトリル（１２ｍｇ、白色固体、収率：２３％）を得た。
【０２１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．８２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．７４−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４８（ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１２−１．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２１８】
実施例６９
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキソ）エタン−１−ケトン
【化９５】
2021512909.tif 000103
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキソ）エタン−１−ケトン（２０ｍｇ、白色固体、収率３２．０％）を得た。
【０２１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  −  １．５０  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２２０】
実施例７０
７−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）キノリン−１−窒素酸化物
【化９６】
2021512909.tif 000104
ステップ１：１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（キノリン−７−オキシ）エタン−１−ケトンの製造
【化９７】
2021512909.tif 000105
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（キノリン−７−オキシ）エタン−１−ケトン（６０．０ｍｇ、白色固体、収率５２．１％）を得た。
【０２２１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：７−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）キノリン−１−窒素酸化物の製造
【化９８】
2021512909.tif 000106
１００ｍｌの一つ口フラスコに１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（キノリン−７−オキシ）エタン−１−ケトン（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、次にメタクロロ過安息香酸（７８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後に濃縮した。濃縮後の粗製品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエトキシ）キノリン−１−窒素酸化物（２９．２ｍｇ、白色固体、収率４７．１％）を得た。
【０２２２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２２３】
実施例７１
Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2021512909.tif 000107
ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した。０℃で２−ブロモ−１−（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。５ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離して、製品（７．１ｍｇ、白色固体、収率１２％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  −  １．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４  −  １．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２２５】
実施例７２
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化１００】
2021512909.tif 000108
ステップ１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールの製造
【化１０１】
2021512909.tif 000109
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．９ｇ、３８．９６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３６ｇ、３８．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、次に６５℃で１時間撹拌し、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（２ｇ、６．４９４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶液を滴下し、そして６５℃で１時間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、その後に酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（１．８ｇ、白色固体、収率：９０％）を得た。
【０２２６】
ステップ２：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールの製造
【化１０２】
2021512909.tif 000110
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（０．５ｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、次にボラン−テトラヒドロフラン（８．２ｍＬ、８．１６９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間撹拌し、そして０℃まで冷却して水酸化ナトリウム（３２７ｍｇ、８．１６９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下し、過酸化水素溶液（３ｍＬ、３０％）を徐々に滴下し、続いて室温で１．５時間撹拌し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（６００ｍｇ、粗製品）を得た。
【０２２７】
ステップ３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸の製造
【化１０３】
2021512909.tif 000111
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（４００ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に重クロム酸ピリジニウム（４．６ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、その後に酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、淡黄色固体（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（４００ｍｇ、淡黄色固体、粗製品）を得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３９−１．１９（ｍ，  １５Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミドの製造
【化１０４】
2021512909.tif 000112
３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４−フルオロアニリン（７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間撹拌し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、その後にジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬｘ３）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、分取クロマトグラフィーで分離精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（２５ｍｇ、白色固体、収率：１０％）を得た。
【０２２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  １．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．１１  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３０】
実施例７３
２−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化１０５】
2021512909.tif 000113
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２３を参照して、製品２−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（２９ｍｇ、白色固体、収率４２．２％）を得た。
【０２３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６１  −  ６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０  −  ６．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  −  ３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  １．４２  （ｍ，  １８Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  −  １．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３２】
実施例７９Ａ
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−（フルオロメチル）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサヒドロデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１０６】
2021512909.tif 000114
本実施例７９Ａは、以下の具体的な実施形態により合成される。
【化１０７】
2021512909.tif 000115
【０２３３】
実施例８２Ａ
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルヘキサヒドロデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１０８】
2021512909.tif 000116
本実施例８２Ａは、以下の具体的な実施形態により合成される。
【０２３４】
【化１０９】
2021512909.tif 000117
【０２３５】
実施例９０
１−（２−（（２Ｒ，４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，８ｂＳ，８ｃＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシルメチル−４ａ−（メトキシメチル）−２，６ａ−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタジエン［４，５］シクロペンタ［１，２−α］フェナントレン−７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１１０】
2021512909.tif 000118
本実施例９０は、以下の具体的な実施形態により合成される。
【化１１１】
2021512909.tif 000119
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６５．３  ［Ｍ］＋．
【０２３６】
実施例９１
１−（２−（（２Ｒ，４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，８ｂＳ，８ｃＲ，１０ａＲ）−２−ヒドロキシルメチル−４ａ−（メトキシメチル）−２，６ａ−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタジエン［４，５］シクロペンタ［１，２−α］フェナントレン−７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１１２】
2021512909.tif 000120
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６５．３  ［Ｍ］＋．
【０２３７】
実施例９２
１−（２−（（２Ｒ，４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，８ｂＳ，８ｃＲ，１０ａＲ）−２−チオメチル−４ａ−（メトキシメチル）−２，６ａ−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタジエン［４，５］シクロペンタ［１，２−α］フェナントレン−７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１１３】
2021512909.tif 000121
本実施例９２は、以下の具体的な実施形態により合成される。
【化１１４】
2021512909.tif 000122
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６９．３  ［Ｍ］＋．
【０２３８】
実施例９３
２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（（メチルチオ）メチル）ヘキサヒドロデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタ−１−ケトン
【化１１５】
2021512909.tif 000123
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５２９．３  ［Ｍ］＋．
【０２３９】
実施例９４
２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチル−１０−（（メチルチオ）メチル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタ−１−ケトン
【化１１６】
2021512909.tif 000124
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５３１．３  ［Ｍ］＋．
【０２４０】
実施例９５
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル−３−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチル−１０−（（メチルチオ）メチル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタ−１−ケトン
【化１１７】
2021512909.tif 000125
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４９６．３  ［Ｍ］＋．
【０２４１】
実施例９６
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチル−１０−（（メチルスルホニル）メチル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１１８】
2021512909.tif 000126
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５０１．３  ［Ｍ］＋．
【０２４２】
実施例９７
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチル−１０−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１１９】
2021512909.tif 000127
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５００．３  ［Ｍ］＋．
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５６．３  ［Ｍ］＋．
【０２４３】
実施例１１４
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１２０】
2021512909.tif 000128
ステップ１：（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントロ−３，２’−オキシラニル］−１７（２Ｈ）−ケトン
【化１２１】
2021512909.tif 000129
１００ｍＬの三つ口フラスコに順にトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で０．５時間撹拌した。（５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジケトン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、反応液を室温で２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：  ３／１）で分離精製して、（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントロ−３，２’−オキシラニル］−１７（２Ｈ）−ケトン（２．５ｇ、淡黄色固体、収率：７９．５％）を得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７２  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  １．０６  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ２：  （３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン
【化１２２】
2021512909.tif 000130
１００ｍＬの一つ口フラスコに（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−１３−メチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントロ−３，２’−オキシラニル］−１７（２Ｈ）−ケトン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加してメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２〜３分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（１．２５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、６０℃の条件下で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：  ３／１）で分離精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（１．６ｇ、淡黄色固体、収率：５７．９％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  １．０４  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化１２３】
2021512909.tif 000131
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトンを原料とし、実施例１のステップ４を参照して、製品（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（６００ｍｇ、白色固体、収率３６．２％）を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１８  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ０．９９  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化１２４】
2021512909.tif 000132
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−１０−フルオロ−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールを原料とし、実施例１のステップ５を参照して、製品（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（６００ｍｇ、白色固体、収率９５．１％）を得た。
【０２４７】
ステップ５：１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン  
【化１２５】
2021512909.tif 000133
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０−フルオロ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールを原料とし、実施例１のステップ６を参照として、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（５００ｍｇ、白色固体、収率８３．７％）を得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  −  ０．９８  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：  ２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化１２６】
2021512909.tif 000134
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ１を参照として、製品２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（５００ｍｇ、白色固体、収率８２．２％）を得た。
【０２４９】
ステップ７：  １−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１２７】
2021512909.tif 000135
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照として、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１ｍｇ、白色固体、収率１７．８％）を得た。
【０２５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  −  １．０１  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５１】
実施例１１５
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化１２８】
2021512909.tif 000136
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照として、製品１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（２５ｍｇ、白色固体、収率３７．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  −  ４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  −  １．０５  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５２】
実施例１１６
１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１２９】
2021512909.tif 000137
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照として、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０−フルオロ−３−ヒドロキシル−３−（メトキシメチル）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１９ｍｇ、白色固体、収率３０．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  １．０５  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５３】
実施例１１７
１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１３０】
2021512909.tif 000138
ステップ１：（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−３，１７−ジカルボニル−１，２，３，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１３１】
2021512909.tif 000139
１００ｍＬの三つ口フラスコに順にピリジル（２０ｍＬ）及び（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジケトン（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を得た。室温で１２時間撹拌した後に氷水浴に入れ、白色固体が析出し、固体をろ過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、製品（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−３，１７−ジカルボニル−１，２，３，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（８．０ｇ、白色固体、収率：８８％）を得た。
【０２５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１２−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６５−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．０５  （ｍ，  ４Ｈ），０．８９  （ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：  （５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルドデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（４Ｈ）−ジケトン
【化１３２】
2021512909.tif 000140
１００ｍＬの一つ口フラスコに（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−３，１７−ジカルボニル−１，２，３，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１０−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を添加し、室温で２〜３分間撹拌した後、亜鉛粉末（３５ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、１２０℃で１．５時間反応させた。反応混合液をろ過し、ろ液をスピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：  ３５／１）で分離精製して、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルドデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（４Ｈ）−ジケトン（２．５ｇ、白色固体、収率：５６％）を得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５６−２．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４９−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−１．７０  （ｍ，  ９Ｈ），１．５５−０．９０  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ），０．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン
【化１３３】
2021512909.tif 000141
（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルドデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（４Ｈ）−ジケトンを原料とし、実施例１のステップ３を参照として、製品（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトン（白色固体、収率５２％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４７−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．２５  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  ０．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化１３４】
2021512909.tif 000142
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１７Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ケトンを原料とし、実施例１のステップ４を参照として、製品（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（白色固体、収率：６１．５％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１５−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−１．２０  （ｍ，  １８Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６−  ０．８７（ｍ，  ６Ｈ），  ０８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ５：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール
【化１３５】
2021512909.tif 000143
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチレン−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールを原料とし、実施例１のステップ５を参照として、製品（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノール（白色固体、収率１００％）を得た。
【０２５８】
ステップ６：  １−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化１３６】
2021512909.tif 000144
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−フェノールを原料とし、実施例１のステップ６を参照して、製品１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（白色固体、収率：７１％）を得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．２５  （ｍ，  １７Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  ０．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ７：２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン
【化１３７】
2021512909.tif 000145
１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例１のステップ７を参照として、製品２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトン（白色固体、収率：１００％）を得た。
【０２６０】
ステップ８：１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１３８】
2021512909.tif 000146
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例１のステップ８を参照として、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１８ｍｇ、白色固体、収率：２１．９％）を得た。
【０２６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０４．２  ［Ｍ−１７］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６２】
実施例１１８
１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３９】
2021512909.tif 000147
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照として、製品１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−カルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１０．５ｍｇ、白色固体、収率１５．４％）を得た。
【０２６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０４．２  ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ  ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ５．１０−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１６（ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６４】
実施例１１９
１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン
【化１４０】
2021512909.tif 000148
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例２のステップ２を参照として、製品１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１０．５ｍｇ、白色固体、収率：１５．４％）を得た。
【０２６５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１９（ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６６】
実施例１２０及び実施例１２１
１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１２０）
１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１２１）
【化１４１】
2021512909.tif 000149
２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−ケトンを原料とし、実施例６のステップ８を参照として、製品１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１２０）（７．２ｍｇ、白色固体、収率１２．２％）及び１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−６Ｈ−５，１０−メチレンシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタン−１−ケトン（１２１）（１０ｍｇ、白色固体、収率１７．１％）を得た。
【０２６７】
実施例１２０：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６−５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１９（ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０２６８】
実施例１２１：
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），５．３５−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  −  １．２５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．２０（ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．４３−０．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６９】
生物学的試験評価
以下、試験例により本発明をさらに説明し解釈するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０２７０】
一、本発明に係る化合物のＧＡＢＡＡ受容体の結合能力に対する測定
【０２７１】
１．１  実験目的：該試験例は、化合物のアロステリックのイオンチャネル阻害剤（ＴＢＰＳ）とＧＡＢＡ−Ａ受容体との結合に対する抑制能力を測定することを目的とする。
実験器具：
【表１】
2021512909.tif 000150
【０２７２】
１．２  実験ステップ
【０２７３】
１．２．１  大脳皮質細胞膜の抽出：
１．  雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔの大脳皮質を分離した。
２．  ラット大脳皮質の１０倍体積の予冷された０．３２Ｍ蔗糖溶液（１００ｍｌあたりに１枚のプロテアーゼ阻害剤を添加する）を添加し、５０ｍｌのガラス製組織ホモジナイザーで数回に分けて粉砕し、均一に混合した。
３．  １５００ｇで４ｏＣで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を収集した。
４．  ２００００ｇで４ｏＣで３０ｍｉｎ遠心分離し、上清を捨てた。
５．  予冷されたＰＢＳ（１００ｍｌあたりに１枚のプロテアーゼ阻害剤を添加する）で沈殿を再懸濁し、平均１匹のラットあたりに４ｍｌのＰＢＳを添加し、ガラス製組織ホモジナイザーで均一に混合した。
６．  １００００ｇで４ｏＣで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を捨てた。
７．  ステップ５〜６を三回繰り返した。
８．  最終的に４倍体積のＰＢＳで沈殿を再懸濁し、分注し、液体窒素で急冷し、−８０ｏＣで保存した。
９．  ＢＣＡ法を用いてタンパク質の濃度を測定した。
【０２７４】
１．２．２  ３５Ｓ−ＴＢＰＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ
１．  １．１ｍｌの深ウェルプレートに対して、１ウェルあたりに２３０μＬのＰＢＳを添加した。
２．  １ウェルあたりに６０μＬの大脳皮質細胞膜（５μｇ／μＬ）溶液を添加し、均一に混合した。
３．  試験対象化合物（ウェルあたり３μＬ）を添加し、２５℃で５ｍｉｎインキュベートした。ＤＭＳＯの濃度は１％で、化合物の初期濃度は１μＭであり、３倍毎に８段階で段階希釈し、２つの反復を作り、１％ＤＭＳＯを陰性対照とし、１０μＭのＰ０２６−２を陽性対照とした。
4．  ＧＡＢＡを添加し、終濃度を５μＭとし、２５℃で５ｍｉｎインキュベートした。１ｍＭのＧＡＢＡ溶液を調製し、１ウェルあたりに１．５μＬ添加した。
5．  ３５Ｓ−ＴＢＰＳを添加し、終濃度を２ｎＭとし、同位体母液濃度を９．７μＭとし、ＰＢＳで１００倍希釈した後、１ウェルあたりに希釈後の同位体溶液を６μＬ添加した。
6．  ４℃で２０ｈインキュベートした。
7．  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  ＧＦ／Ｃプレートを０．５％ＰＥＩで前処理し、４℃で１ｈインキュベートした。
8．  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒでＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  ＧＦ／Ｃプレートを２回洗浄し、毎回５０ｍｌのＰＢＳを使用した。
9．  反応液をＧＦ／Ｃプレートに移した後、１ウェルあたり９００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。
１０．  洗浄後のＧＦ／Ｃプレートを５５℃で１０ｍｉｎ乾燥させた。
１１．  １ウェルあたりに４０μＬのシンチレーション液を添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔでＣＰＭ値を読み取った。
【０２７５】
１．２．３  実験データ処理方法：
実験では、ＴｏｐＣｏｕｎｔでＣＰＭ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）値を読み取り、Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ（ＤＭＳＯ）及びＬｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌ（１０ｕＭの陽性化合物）実験群の読み値に基づいて、以下の式で％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎを算出した：
％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝１００ｘ（ＣＰＭＨｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ−ＣＰＭＳａｍｐｌｅ）／（ＣＰＭＨｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ−ＣＰＭＬｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌ）
以下の４パラメータ非線形ロジスティック式で化合物のＩＣ５０を算出した：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中：
Ｘはｌｏｇ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎである；
Ｙは％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎである。
【０２７６】
本発明において、化合物のＴＢＰＳ結合活性に対する抑制を以上の実験で測定したが、測定されたＩＣ５０値を表１に示す。
【表２】
2021512909.tif 000151
【０２７７】
結論：本発明に係る化合物は、ＴＢＰＳ結合活性に対して明らかな抑制作用を有する。
【０２７８】
二、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの薬物動態学測定
１．  研究目的：
Ｂａｌｂ／Ｃマウスを試験動物として、５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した実施例２、実施例５、実施例７、実施例１２、実施例１８、実施例２３、実施例２６、実施例３８、実施例４１、実施例５０、実施例５１及び実施例６６の化合物のマウス体内（血漿と脳組織）における薬物動態学挙動を研究する。
【０２７９】
２．  実験方案：
【０２８０】
２．１  試験薬品：
実験室で調製された本発明の実施例２、実施例５、実施例７、実施例１２、実施例１８、実施例２３、実施例２６、実施例３８、実施例４１、実施例５０、実施例５１及び実施例６６
【０２８１】
２．２  試験動物：
上海杰思捷実験動物有限公司から購入され、動物生産許可証番号が（ＳＣＸＫ（Hu）２０１３−０００６  Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス
【０２８２】
２．３  投与：
各群を２４匹の雄性Ｂａｌｂ／Ｃマウスとし、１晩の断食後に、投与量５０ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍＬ／ｋｇで、それぞれｐｏ投与した。
【０２８３】
２．４  試料収集：
投与前と投与後０、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間にマウスをＣＯ２で致死させ、心臓から０．２ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２試験管に入れ、４℃で６０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離し、−８０℃で保存し、全脳組織を取り出して秤量した後、２ｍＬの遠心分離管に入れ、−８０℃で保存した。
【０２８４】
２．５  試料処理：
１）  ４０μＬの血漿試料に１６０μＬのアセトニトリルを添加して沈殿させ、混合した後に３５００ｇで５〜２０分間遠心分離した。
２）  ３０μＬの血漿及び脳ホモジネート試料に９０μＬの内部標準（１００ｎｇ／ｍＬ）含有アセトニトリルを添加して沈殿させ、混合した後に１３０００ｒｐｍで８分間遠心分離した。
３）  ７０μＬの処理後の上清に７０μＬの水を添加し、１０分間ボルテックスして混合した後、２０μＬ取って試験対象化合物の濃度にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析機器は、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００  Ｑｔｒａｐである。
【０２８５】
２．６  液相分析
●  液体クロマトグラフィー条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０  ＡＤ  ポンプ
●  クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ−Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）  移動相：Ａ液は０．１％ギ酸水溶液で、Ｂ液はアセトニトリルである
●  流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
●  溶出時間：０〜４．０分間、溶出液は次のとおりである：
【表３】
2021512909.tif 000152
【０２８６】
３．  実験結果及び分析
主な薬物動態学的パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．１で算出し、マウスの薬物動態実験結果を以下の表２に示す：
【表４−１】
2021512909.tif 000153
【表４−２】
2021512909.tif 000154
【０２８７】
表中のマウスの薬物動態実験結果から分かるように、本発明の実施例の化合物は、良好な代謝特性を示し、暴露量ＡＵＣ及び最大血中濃度Ｃｍａｘはいずれも良好である。
【０２８８】
三、マウス強制水泳モデル体内の薬効実験
３．１  実験目的
マウス強制水泳モデルを用いて化合物の抗うつ作用を評価する。
【０２８９】
３．２  実験の主な機器及び試薬
３．２．１  機器
強制水泳装置（ＪＬＢｅｈｖ−ＦＳＣ−４、上海吉量軟件科学技術有限公司）
３．２．２  試薬
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ、ＳＬＢＶ９６６４、Ｓｉｇｍａ）
Ｔｗｅｅｎ  ８０（ＢＣＢＶ８８４３、Ｓｉｇｍａ）
３．２．３  受験化合物
実験室で調製された本発明の実施例２、実施例５、実施例７、実施例１８、実施例２３、実施例２６、実施例５０の化合物
【０２９０】
３．３  実験ステップ
３．３．１  適応：
強制水泳試験の前に、雄性ＩＣＲマウス（２５〜３５ｇ）に実験環境を３日間適応させた。３．３．２  群分け投与：
実験設計によれば、実験前日にマウスの体重に応じてランダムに群分けし、各群を１２匹のマウスとした。試験前に、マウス薬物動態実験における各実施例の化合物の脳内Ｔｍａｘ時間に基づいて胃内投与を行った。それぞれ以下のとおりである：
１）モデル群（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ＋１％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液、ｐ．ｏ．、１０ｍＬ／ｋｇ）；
２）実施例２、実施例５、実施例７、実施例１８、実施例２３、実施例２６及び実施例５０の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１０ｍＬ／ｋｇ）；
投与時に、各実施例の化合物をいずれも０．５％ＣＭＣ−Ｎａ−１％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液で所望の濃度に懸濁した。
３．３．２  強制水泳試験：
０．５〜１ｈ投与後、ＩＣＲマウスを強制水泳装置内の［透明なガラス製ドラム（水深１８ｃｍ、水温２５〜２６℃、ドラムあたり１匹）に入れて６分間の強制水泳をさせ、強制水泳装置で６分間にわたりＩＣＲマウスの浮遊時間を記録し、後４分間のデータをデータ解析に用いた。水泳試験終了後、直ちにマウスを取り出し、マウスに付着した水を拭き取って元のケージに戻した。
【０２９１】
注：不動時間を判断する基準は、マウスが水中でもがかず、浮いた状態であり、頭部を水上に保たせるために細かな手足のみが動くことである。
【０２９２】
３．４  データ分析
浮遊時間百分率＝１００＊浮遊時間／２４０ｓ。
【０２９３】
３．５  実験データ：
【表５】
2021512909.tif 000155
【０２９４】
３．６  実験結果
上記結果から明らかなように、本特許の実験の各実施例は、マウスの強制水泳積算不動時間を著しく短縮でき、明らかな抗うつ作用を有する。
【０２９５】
実施例２は、モデル群と比較して、後４分間の不動時間が明らかな差があり、実施例５、実施例２３及び実施例５０は、モデル群と比較して、後４分間の不動時間が非常に明らかな差がある。
【０２９６】
四、ＰＴＺ誘導マウスてんかんモデル体内の薬効実験
４．１  実験目的
ＰＴＺ誘導ＣＤ−１マウスてんかんモデルを構築し、該モデルを用いて実施例５及び実施例２３の化合物の抗てんかん作用を評価する。
【０２９７】
４．２  実験方法
４．２１  試験動物
北京維通利華実験動物有限公司から購入された３０匹の雄性ＣＤ−１マウス。試験動物を上海睿智化学有限会社の３番のビルの動物室に送達し、７日間適応させた後に正式な実験を展開した。試験当日の動物の平均体重は３２．２±０．２ｇである。飼育環境：５匹／ケージで飼育し、室温２３±２℃であり、昼夜で明暗１２／１２時間交替し、食物及び水を自由に摂取するようにした。
【０２９８】
実験当日にランダムに群分けして試験に用いた。
【０２９９】
４．２２  被験化合物
実施例５及び実施例２３の被験化合物（実験室で調製された）、冷蔵庫内で４℃で保存された被験薬品。
【０３００】
【表６】
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４．２．１  実験器具
●  １ｍｌの針付きの無菌使い捨て注射器（浙江康徳莱医療器械有限公司から購入される）  
●  ピペット：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌｕｓ  （１００〜１０００μＬ）
●  Ｖｏｒｔｅｘボルテックスミキサー：Ｋｙｌｉｎ−Ｂｅｌｌ  Ｖｏｒｔｅｘ  ５
●  超音波装置：ＪＬ−３６０型超音波洗浄器
●  天秤：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＸＳ２０４精密天秤
●  天秤：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＸＳ６００２Ｓ電子天秤
●  有機ガラスボックス：２５ｃｍ長＊１５ｃｍ幅＊１５ｃｍ高、１つの側壁が非透光性になるように設計され、蘇州馮氏実験動物機器有限公司が特にカスタマイズされたもの。
●  ３チャンネルタイマ：Ｏｒｅｇｏｎ／Ｍｏｄｅｌ  ＮＯ．ＷＢ−３８８。
４．２．２  試験動物の群分け
１）  Ｖｅｈｉｃｌｅ／ＰＴＺ：０．５％  ＣＭＣ−Ｎａ＋１％Ｔｗｅｅｎ−８０（１０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、ＰＴＺ投与前０．５ｈｒ、ＰＴＺ（１２０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、実験前投与；
２）  ３ｍｇ／ｋｇの実施例の化合物／ＰＴＺ：実施例５及び実施例２３（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、ＰＴＺ投与前０．５ｈｒ、ＰＴＺ（１２０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、実験前投与。
【０３０１】
４．３  実験ステップ
４．３．１  溶剤の調製
１）  ０．５％ＣＭＣ−ＮＡ＋１％Ｔｗｅｅｎ−８０（投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ）：
１ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを精秤して２５０ｍＬの溶剤瓶に入れ、かつ１５０ｍＬの再蒸留水を添加し、磁気撹拌器で常温で４時間撹拌して、均一な清澄溶液を得た。さらに２ｍＬのＴｗｅｅｎ−８０を徐々に添加して常温で３時間続けて撹拌し、均一な清澄溶液を得た。該溶液を２００ｍＬの定容瓶に徐々に移し、再蒸留水を添加して２００ｍＬまで定容し、２５０ｍＬの溶剤瓶に移し、磁気撹拌器で１時間続けて撹拌して、均一な清澄溶液を得た。
【０３０２】
２）  ３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：
３０．６１２２ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（純度：９８％）を精秤して１００ｍＬの溶剤瓶に入れ、かつ６０ｍＬの再蒸留水を添加し、ボルテックスミキサーで３分間ボルテックスし、室温で１５分間超音波処理を行って均一な清澄溶液を得た。その後に再蒸留水を添加して１００ｍＬまで定容し、ボルテックスミキサーで１分間ボルテックスした後に室温で５分間超音波処理を行って、均一な清澄溶液を得た。
【０３０３】
４．３．２  試験対象化合物の調製
１）１２ｍｇ／ｍＬ  ＰＴＺ（投与量：１２０ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ）：
２４８ｍｇのＰＴＺを精秤して４０ｍＬの褐色試薬瓶に入れ、２０．６６７ｍＬの生理食塩水を添加し、ボルテックスミキサーで２分間ボルテックスした後に常温で２分間超音波処理を行って、均一な清澄溶液（濃度：  １２ｍｇ／ｍＬ）を得た。
【０３０４】
２）０．３ｍｇ／ｍＬの実施例５及び実施例２３（投与量：３ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ）：
一定量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０を秤量し、一定量の実施例５及び実施例２３を入れた試薬瓶に入れ、ボルテックスミキサーで３分間ボルテックスした後に常温で１５分間超音波処理を行って、均一な懸濁溶液（濃度：０．３ｍｇ／ｍＬ）を得た。
【０３０５】
４．３．３  実験方法
１）  試験前１時間に実験動物を操作室に入れて適応環境を適応させた；
２）  ランダムに群分けし、標記して体重を測定した；
３）  ＰＴＺ投与前１時間にそれぞれ実施例５及び実施例２３を投与し、又はＰＴＺ投与前０．５時間にそれぞれ０．５％ＣＭＣ−ＮＡ＋１％Ｔｗｅｅｎ−８０、実施例５及び実施例２３を投与した；
４）  実験観察前にＰＴＺ（１２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、かつこの時点を観察開始点として記録した；
５）  ＰＴＺ投与後にすぐに動物を観察箱に入れて３０分間観察し、かつ動物がａ）１回目に間代発作したまでの潜伏期間、ｂ）１回目に全身性強直性間代発作したまでの潜伏期間、ｃ）間代発作の回数、ｄ）全身性強直性間代発作の回数、ｅ）動物が死亡した時間を記録した；６）動物は３０ｍｉｎの観察期にてんかんが発作しなかった場合、潜伏期間を１８００ｓｅｃと記し、発症回数を０と記す。
●  間代性てんかん（Ｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）：動物全身の肌は３ｓ以上続けててんかんし、転倒を伴う；
●  強直性てんかん（Ｔｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）：四肢は体と９０°になるように伸びる；
６）  投与後に薬物により誘導され得る副作用を観察し記録し、４つのレベルに分けることができる：
●  無：正常
●  軽い鎮静（Ｍｉｌｄ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）
●  中等度鎮静（Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）
●  深い鎮静（Ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）
７）  試験時間１２：００ａｍ〜１６：３０ｐｍ。
【０３０６】
４．４  環境の適応
試験前１時間に実験動物を操作室に入れて適応環境を適応させた；
４．５  群分け投与
ランダムに群分けし、標記して体重を測定し、各群を１０匹のマウスとした。ＰＴＺ投与前３０〜６０分間に、それぞれ試験対象化合物を経口投与し、投与体積を１０ｍＬ／ｋｇとした。
【０３０７】
４．６  ＰＴＺモデル作製及び試験
実験観察前にＰＴＺ（１２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、かつこの時点を観察開始点として記録し、ＰＴＺ投与後にすぐに動物を観察箱に入れて３０分間観察し、かつ動物がａ）１回目に間代発作したまでの潜伏期間、ｂ）１回目に全身性強直性間代発作したまでの潜伏期間、ｃ）間代発作の回数、ｄ）全身性強直性間代発作の回数、ｅ）動物が死亡した時間を記録した。動物は３０ｍｉｎの観察期にてんかんが発作しなかった場合、潜伏期間を１８００ｓｅｃと記し、発症回数を０と記す。
【０３０８】
４．７  データ分析
全ての計量資料を平均数±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で示し、Ｐｒｉｓｍ  ６．０統計ソフトウェアを用いてデータを検証分析する。
【０３０９】
４．８  実験データ：
【表７】
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【０３１０】
４．９  実験結果
対照群に対して、実験の各実施例は、間代発作と全身性強直性間代発作の潜伏期間及び発症回数を明らかに延長し、６０％の動物を死から保護し、死までの潜伏期間を大幅に延長し、優れた抗てんかん作用を有する。
【国際調査報告】
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