(57)【要約】  本開示は、癌の治療でのＣ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤の併用療法を対象とする。
2021536442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＣ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
【請求項２】
前記ＣＣＲ４拮抗薬は選択性ＣＣＲ４拮抗薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化１】
2021536442.tif 000034
およびその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択され；
Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ1-8アルコキシから選択され、あるいは、隣接する炭素原子に結合した２つのＲ2基は、場合によっては結合して、５員環または６員環（脂肪族または芳香族のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ3は、水素、メチル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8ヒドロキシアルキルから選択され；
下付き文字ｎのそれぞれは、独立して０〜３の整数であり；
Ｂは、結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ2から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｃ、ＣＨ、およびＮから独立して選択されるが、ＱとＷは両方ともＮではなく；
Ｒ5およびＲ6は存在しないか、あるいは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈおよび酸同配体（acid isosteres）、Ｃ1-8アルキレン−ＣＯ2Ｈおよび酸同配体、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、および−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから独立して選択され、ここで、ＲaおよびＲbはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルコキシから独立して選択され；かつ
Ｒ7は存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＣＲ４阻害剤は、式：
【化２】
2021536442.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＣＲ４阻害剤は、式：
【化３】
2021536442.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＣＲ４阻害剤は、式：
【化４】
2021536442.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＣＲ４阻害剤は、式：
【化５】
2021536442.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、またはプログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）阻害剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤ−１阻害剤は、小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【化６】
2021536442.tif 000039
【請求項１１】
前記ＰＤ−１阻害剤は、式（II）：
【化７】
2021536442.tif 000040
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、およびチエニルからなる群から選択され、これらのＣ6-10アリールおよびチエニルは、場合によっては、１〜５個のＲx置換基で置換され、
Ｒxはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒc、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲbＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｏ−Ｘ1−ＯＲa、−Ｏ−Ｘ1−ＣＯ2Ｒa、−Ｏ−Ｘ1−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1−ＯＲa、−Ｘ1−ＮＲaＲb、−Ｘ1−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1−ＣＯＮＲaＲb、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbからなる群から独立して選択され、
Ｘ1はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲaおよびＲbはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲaおよびＲbは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員としての０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒcはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、２つのＲx置換基が隣接する原子上にある場合に、それらを組み合わせて、ハロ、オキソ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された５員、６員、または７員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒd、−ＣＯ2Ｒe、−ＣＯＮＲeＲf、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＮＲfＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲfＣ（Ｏ）2Ｒd、−ＮＲe−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＮＲeＲf、−ＯＲe、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲe、−Ｏ−Ｘ2−ＮＲeＲf、−Ｏ−Ｘ2−ＣＯ2Ｒe、−Ｏ−Ｘ2−ＣＯＮＲeＲf、−Ｘ2−ＯＲe、−Ｘ2−ＮＲeＲf、−Ｘ2−ＣＯ2Ｒe、−Ｘ2−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＦ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲf、Ｃ6-10アリール、およびＣ5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｘ2はそれぞれ、Ｃ1-4アルキレンであり、
ＲeおよびＲfはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲeおよびＲfは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒdはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、−ＮＲgＲhおよびＣ4-12ヘテロシクリルからなる群から選択され、このＣ4-12ヘテロシクリルは、場合によっては１〜６個のＲyで置換され、
Ｒyはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒi、−ＣＯ2Ｒj、−ＣＯＮＲjＲk、−ＣＯＮＨＣ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒj、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲjＲk、−ＮＲjＣ（Ｏ）Ｒk、−ＮＲjＣ（Ｏ）2Ｒk、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、−ＮＲj−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）2Ｒk、−ＮＲjＣ（Ｏ）ＮＲjＲk、−ＮＲjＲk、−ＯＲj、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲjＲk、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＲj、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＲjＲk、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒj、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲjＲk、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲj、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲjＲk、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒj、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲjＲk、およびＳＦ5からなる群から独立して選択され、
ＲyのＣ1-6アルキル部分は、場合によっては、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈでさらに置換され、
ＲjおよびＲkはそれぞれ、水素、場合によってはＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ1-8アルキル、および場合によってはＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲjおよびＲkは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒiはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合によっては、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈで置換されてもよく、
Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルからなる群から選択され、
Ｒhは、−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-8アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-8アルキル−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＮＲh1Ｒh2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ3-10シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ4-8ヘテロシクリル、−Ｃ4-8ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ4-8ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ4-8ヘテロシクリル、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ5-10ヘテロアリール、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ10カルボシクリル、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ6-10アリール、−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ6-10アリール、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルケニル、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルキニル、−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、および場合によってはＣＯ2Ｈで置換された−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨから選択され、あるいは
Ｒhが結合されるＮと組み合わされたＲhは、１〜３個の天然アミノ酸および０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルキルグアニジニル、およびＣ1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換され、
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、およびＰＯ3Ｈ2からなる群から選択され、
Ｒh1およびＲh2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
ＲhのＣ1-8アルキル部分は、場合によっては、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、ＰＯ3Ｈ2、および場合によっては１〜２個のＣ1-3アルキル置換基で置換されたＣ5-6ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基でさらに置換され、
ＲhのＣ10カルボシクリル部分、Ｃ5-10ヘテロアリール部分、およびＣ6-10アリール部分は、場合によっては、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＯＨ、およびフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ＲhのＣ4-8ヘテロシクリル部分およびＣ3-10シクロアルキル部分は、場合によっては、１〜４個のＲw置換基で置換され、
Ｒw置換基はそれぞれ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、およびオキソから独立して選択され；
Ｒ4は、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｒz、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、および−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのＣ6-10アリールおよびＣ5-10ヘテロアリールは、場合によっては、１〜５個のＲzで置換され、
Ｒzはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒm、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−Ｘ3−ＯＲn、−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＲnＲp、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲp、および３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環からなる群から独立して選択され、この３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環は、場合によっては、１〜５個のＲtで置換され、
Ｒtはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−Ｘ3−ＯＲn、−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲpからなる群から独立して選択され、
Ｘ3はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲnおよびＲpはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲnおよびＲpは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒmはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、２つのＲz置換基が隣接する原子上にある場合に、それらは組み合わされて、場合によってはオキソで置換された５員または６員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ5はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒq、−ＣＯ2Ｒr、−ＣＯＮＲrＲs、−Ｃ（Ｏ）Ｒr、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲrＲs、−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒs、−ＮＲrＣ（Ｏ）2Ｒq、−ＮＲr−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲs、−ＮＲrＲs、−ＯＲr、−Ｏ−Ｘ4−ＯＲr、−Ｏ−Ｘ4−ＮＲrＲs、−Ｏ−Ｘ4−ＣＯ2Ｒr、−Ｏ−Ｘ4−ＣＯＮＲrＲs、−Ｘ4−ＯＲr、−Ｘ4−ＮＲrＲs、−Ｘ4−ＣＯ2Ｒr、−Ｘ4−ＣＯＮＲrＲs、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲsからなる群から独立して選択され、
Ｘ4はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲrおよびＲsはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合すると、ＲrおよびＲsは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒqはそれぞれ、Ｃ1-8アルキルおよびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ6aは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6bはそれぞれ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｒu、Ｃ1-4ハロアルキル、およびＮＲuＲvからなる群から独立して選択され、
ＲuおよびＲvはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合すると、ＲuおよびＲvは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員としての０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され；かつ
ｍは０、１、２、３、または４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＴＬＡ−４阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、およびプログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）阻害剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体であり、前記ＣＴＬＡ−４阻害剤は抗ＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブからなる群から選択され、前記ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌は固形がんである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌は大腸がんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌は膵臓がんである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２９日に出願の米国仮出願第62/724,412号および２０１８年１１月２７日に出願の米国仮出願第62/771,853号について米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発の下で実施された発明の権利に関する陳述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列リスト」、表、またはコンピュータプログラムリストの付録の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
癌は、細胞群が複製および増殖に調節不全を示す疾患の一分類である。最新の癌のモデルでは、細胞のホーミングおよび免疫チェックポイントを含む免疫系が、癌の発症と進行に関係するとしている。癌の生物学的な基礎の理解は大きく進展しているが、この疾患は依然として主要な死因のままである。
【０００５】
Powerら（Power et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500）によって最初に見出されたＣＣケモカイン受容体４、すなわちＣＣＲ（４）は、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ；末梢血Ｔ細胞、樹状細胞、および天然キラー（ＮＫ）細胞のＴｈ２部分集合に対する化学誘引物質であると報告されているＣＣケモカイン）としても知られるＣＣＬ２２、およびＴＡＲＣ（胸腺制御および活性化制御ケモカイン）としても知られるＣＣＬ１７を含むケモカインに結合するＧタンパク質結合受容体であり、これはまた単球および樹状細胞によって産生される。
【０００６】
ＣＣＲ（４）は、皮膚および肺へのＴリンパ球のホーミングを含む特定の組織への細胞のホーミングなどの免疫調節プロセスに関与している（例えば、Campbell et al. (1999) Nature 400:776-780、Gonzalo et al. (1999) J. Immunol. 163:403- 5 411、Lloyd et al. (2000) J. Exp. Med. 191:265-273、およびKawasaki et al. (2001) J. Immunol. 166:2055-2062を参照）。ＣＣＲ４活性の修飾因子は、例えば、国際特許出願WO 2013/082490号に説明されている。
【０００７】
細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）は、適応免疫応答の重要な調節因子であると考えられている。特に、ＣＴＬＡ−４は、緊急Ｔ細胞応答の維持およびその能力範囲に中心的な役割を果たすと理解されている。このように、ＣＴＬＡ−４は、免疫チェックポイント阻害剤として癌および炎症の治療のために可能性のある治療標的として認識されている。ＣＴＬＡ−４修飾因子は、例えば、国際特許出願WO 2018/035710号に説明されている。
【０００８】
プログラム死−１（ＰＤ−１）は、２つの天然リガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を通して、Ｔ細胞の機能を負に調節する膜貫通型受容体タンパク質である。ＣＴＬＡ４と同様に、ＰＤ−１も免疫系の中心的な調節因子であり、免疫チェックポイント阻害剤と見做されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１修飾因子は、例えば、国際特許出願WO 2018/005374号に説明されている。
【０００９】
癌の発症および進行での細胞ホーミングおよび免疫チェックポイントの経路の役割を考えると、癌治療を改善できる併用療法を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、癌治療でのＣ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）拮抗薬および１種以上のチェックポイント阻害剤の併用療法を対象とする。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４受容体拮抗薬は、式Ｉを有する。
【化１】
2021536442.tif 000003
式中、各変数は後述の通りである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化２】
2021536442.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化３】
2021536442.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化４】
2021536442.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化５】
2021536442.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＫＣＭの同所性膵臓腫瘍モデルに使用した試験計画を示している。
【図２】図２Ａ〜Ｃは、各試験群での原発腫瘍＋膵臓の重量（図Ａ）、腫瘍全体＋膵臓の重量（図Ｂ）、および脾臓の重量（図Ｃ）を示している。抗ＣＴＬＡ−４抗体と化合物１の併用療法では、抗体または化合物１の単独に比較して腫瘍重量が減少した。
【図３Ａ−Ｃ】図３Ａ〜Ｆは、各試験群での抑制免疫細胞集団の相対量を示している。図Ａ〜Ｃは、組織1ｇあたりの細胞数を示し、図Ｄ〜Ｆは、ＣＤ４５＋細胞の百分率を示す。図ＡおよびＤは、Ｔ−ｒｅｇ細胞（制御性Ｔ細胞）を示す。図ＢおよびＥは、Ｇ−ＭＤＳＣ細胞（顆粒球型骨髄由来抑制細胞）を示し、図ＣおよびＦは、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞（単球型骨髄由来抑制細胞）を示す。
【図３Ｄ−Ｆ】図３Ａ〜Ｆは、各試験群での抑制免疫細胞集団の相対量を示している。図Ａ〜Ｃは、組織1ｇあたりの細胞数を示し、図Ｄ〜Ｆは、ＣＤ４５＋細胞の百分率を示す。図ＡおよびＤは、Ｔ−ｒｅｇ細胞（制御性Ｔ細胞）を示す。図ＢおよびＥは、Ｇ−ＭＤＳＣ細胞（顆粒球型骨髄由来抑制細胞）を示し、図ＣおよびＦは、Ｍ−ＭＤＳＣ細胞（単球型骨髄由来抑制細胞）を示す。
【図４】図４は、ＣＴ２６大腸がん腫瘍モデルに用いた試験計画を示している。
【図５】図５は、ＣＴ２６腫瘍モデルでの各試験群からの試験中のマウスの生存率を図示している。
【図６】図６は、各試験群からのマウスの平均腫瘍体積を図示している。
【図７】図７Ａ〜Ｄは、各試験群からのマウスでの個々の腫瘍体積を図示している。図Ａは抗体アイソタイプとビヒクルの群を示す。図Ｂは、抗体アイソタイプと化合物１の群を示す。図Ｃは、抗ＣＴＬＡ−４抗体とビヒクルの群を示す。図Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４抗体と化合物１の群を示す。
【図８Ａ−Ｂ】図８Ａ〜Ｆは、ＣＴ２６大腸がん細胞および４Ｔ１乳がん細胞を用いて、再誘発型マウスおよび無感作型マウスでの腫瘍体積を図示している。再誘発型マウスは、以前に抗ＣＴＬＡ−４で処置（６匹のマウス）、あるいは抗ＣＴＬＡ−４と化合物１で処置（８匹のマウス）されて完全に腫瘍が退縮したマウスである。無感作型マウスは、以前にＣＴ２６大腸がん細胞により誘発されたことがあるマウスである。図Ａは、抗ＣＴＬＡ−４処置群の６匹中の５匹のマウスがＣＴ２６腫瘍の再導入に耐性があったことを示している。図Ｂは、抗ＣＴＬＡ−４処置群のいずれのマウスにも４Ｔ１腫瘍細胞に耐性が無かったことを示している。
【図８Ｃ−Ｄ】図Ｃは、抗ＣＴＬＡ−４／化合物１の処置群の８匹中の８匹のマウスがＣＴ２６腫瘍の再導入に耐性があったことを示している。図Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４／化合物１の処置群の８匹中の２匹のマウスが４Ｔ１腫瘍細胞に耐性があることを示している。
【図８Ｅ−Ｆ】図Ｅは、全ての無感作型マウスで初めてＣＴ２６細胞により誘発された際に腫瘍が増殖したことを示している。図Ｆは、いずれの無感作型マウスにも４Ｔ１腫瘍細胞に耐性が無かったことを示している。
【図９】図９Ａ〜Ｃは、図８で試験されたマウスから採取された血液試料からの流動細胞計測の結果を図示している。図Ａは、再誘発の前に、以前にＣＴ２６細胞に曝露された（かつ抗ＣＴＬＡ−４または抗ＣＴＬＡ−４および化合物１で処置された）マウスが、ＣＴ２６腫瘍細胞に対して細胞傷害性Ｔ細胞を有し、無感作型マウスは有さないことを示している。図ＢおよびＣは、再誘発前および再誘発後１週間でのＣＴ２６腫瘍細胞に応答する細胞傷害性Ｔ細胞の数を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
I.概要
本開示では、ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤を用いる併用療法が、１種以上のチェックポイント阻害剤それ自体と比較して、癌治療を顕著に改善するという驚異的なかつ予想外の発見が導かれた。
【００１８】
II．略語と定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部分として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−ブタジエニル、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高次の相同体および異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された環原子数（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、かつ完全に飽和しているか、または環の頂点間に１つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式および多環式炭化水素環を指すことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素原子および硫黄原子は場合によっては酸化され、窒素原子は場合によっては四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルなどの用語では、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、アルキルリンカーまたはアルキレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合することを意味する。例えば、シクロブチルメチル−は、メチレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合しているシクロブチル環である。
【００１９】
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるように、アルカンに由来する二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有してもよいが、本開示では、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖アルキル基またはアルキレン基であり、一般に４個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、示された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖状もしくは分岐鎖状または環状の炭化水素基、あるいはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が挙げられ、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）3のように、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、示された数の炭素を含み、かつＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。
【００２１】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部分として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、および−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する飽和または不飽和または多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなどの）鎖末端のいずれか一方または両方を占有できる。
【００２２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来からの意味で使用され、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子のそれぞれを介して、分子の残り部分に結合しているこれらのアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよく、また組み合わされてそれぞれが結合している窒素原子を有する３〜７員環を形成できる。従って、ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００２３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体で、または別の置換基の一部分として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の各原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２４】
用語「アリール」は、特に明記しない限り、互いに融合または共有結合している単一の環または複数の環（最大３つの環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は場合によっては酸化され、窒素原子は場合によっては四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。
【００２５】
簡潔には、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合に、上記で定義されたアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、分子の残りの部分に結合しているアルキル基にアリール基が結合している基を含むことを意味する（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）。
【００２６】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示された基の置換形態および非置換形態の両方を含む。各形態の基のための好ましい置換基を以下に示す。簡潔には、アリールおよびヘテロアリールという用語は、以下に示す置換型または非置換型を指し、「アルキル」および関連する脂肪族基という用語は、置換されることが示されない限り、非置換型を指すことを意味する。
【００２７】
（アルキレン、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）アルキル基の置換基は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ”、−ＣＮ、および−ＮＯ2から０〜（２ｍ’＋１）の数値範囲で選択される様々な基であってもよく、ここで、ｍ’はこのアルキル基での炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、およびＲ”’はそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8チオアルコキシ、あるいは非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子に結合している場合には、それらを窒素原子と組み合わせて、３、４、５、６、または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。それ自体でまたは別の基の一部分として用いられる用語「アシル」は、基の結合点に最も近い炭素上の２つの置換基が、置換基＝Ｏで置換されているアルキル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ’など）を指す。
【００２８】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であり、一般に、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから、０から芳香環系の開原子価の総数までの数値範囲で選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ1-4アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン拘束によって環原子に結合された上述のアリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００２９】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個は、場合によっては、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置き換えてもよく、式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合によっては、式：−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置き換えてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのように形成された新規の環の単結合のうちの１個は、場合によっては、二重結合で置き換えてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個は、場合によっては、式：−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で置き換えてもよく、式中、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−での置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ1-6アルキルから選択される。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書で提供される化合物では、置換基（典型的にはＲ基）から芳香環（例えば、ベンゼン、ピリジンなど）の中心に繋がる結合は、芳香環の利用可能な頂点のいずれかでの接続を提供する結合を指すことを意味している。いくつかの実施形態では、この記述にはまた、芳香環に縮合される環での接続も含む。例えば、インドールのベンゼン部分の中心に繋がれた結合は、インドールの６員環または５員環部分の利用可能な任意の頂点への結合を示している。
【００３２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性の低い酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合に、塩基付加塩は、中性形態のそのような化合物を、生の溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させて得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然起源のアミンなどを含む、第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合に、酸付加塩は、中性形態のそのような化合物を、生の溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させて得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性の低い有機酸に由来する塩が挙げられる。またアルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性の両方の官能性を含む。
【００３３】
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離して再生できる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性については種々の塩形態とは異なるが、それ以外の点では、この塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００３４】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に説明の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境では化学的または生化学的な方法によって本開示の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮貼付剤の貯留部に配置された場合に、本開示の化合物に緩やかに変換できる。
【００３５】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、溶媒和形態とは、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本開示により想定される使用では同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００３６】
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は全て、本開示の範囲内に含まれることが意図される。化合物が本明細書で（ＲまたはＳとして示されるか、または破線またはくさび形の結合表示で示される）識別された立体化学で提供される場合に、それらの化合物は、他の異性体を実質的に含まない（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、および最大１００％で他の異性体を含まない）ことを当業者には分かっている。
【００３７】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１個以上の原子で非天然の比率の原子同位体を含んでもよい。同位体の非天然の比率は、問題の原子が自然界に見られる量から１００％となる量までの範囲として定義できる。例えば、化合物は、例えば三重水素（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）または炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体、または重水素（2Ｈ）または炭素−１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでいてもよい。このような様々な同位体は、本出願内の他の場所で説明される化合物にさらなる有用性を提供できる。例えば、本開示の化合物の同位体的変異体には、限定はされないが、例えば診断試薬および／または画像化試薬として、または細胞傷害性／放射線傷害性治療薬としてのさらなる有用性を見出すことができる。さらに、本開示の化合物の同位体的変異体は、治療中の安全性、許容性、または有効性の向上に寄与できる薬物動態学的特性および薬力学的特性を変化させることができる。本開示の化合物の全ての様々な同位体は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【００３８】
本明細書で使用される用語「選択性ＣＣＲ４拮抗薬」は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、および／またはＣＸＣＲ７などの非標的タンパク質に対して、交差反応性を殆どあるいは全く伴わずにＣＣＲ４活性を阻害する高度に識別可能な化合物を指す。いくつかの実施形態では、「選択性ＣＣＲ４拮抗薬」は、本出願の実施例３で使用される分析法で測定した際に、少なくとも１０、１００、５００、１０００、２０００、５０００倍であるＩＣ50を有する、あるいはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、および／またはＣＸＣＲ７などのタンパク質よりも低いＩＣ50を有する。いくつかの実施形態では、「選択性ＣＣＲ４拮抗薬」は、本出願の実施例２で使用される分析法での１μＭ以下の濃度では、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、および／またはＣＸＣＲ７の活性を阻害しない。上述のタンパク質は、選択性ＣＣＲ４拮抗薬を用いる参照条件下で、それらタンパク質の活性の１００％、９９％、９５％、９０％、または８５％を維持する場合には、「阻害されない」と見做される。
【００３９】
III ．ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤を使用する併用療法
本明細書では、癌の治療でＣＣＲ４拮抗薬および免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果を利用する方法、組成物、およびキットが提供される。ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤の両方を含む併用療法は、それぞれのそれ自体での治療に比較して、癌の治療においてより効果的である。
【００４０】
癌は、一般に、周囲の組織に浸潤し、新規の身体部位に転移する傾向がある未分化細胞の増殖を特徴とする様々な悪性新生物のいずれかを含む。本開示の組成物を用いる治療に適する種々の癌の非限定的な例として、卵巣がん、乳がん、肺がん（非小細胞肺がんなど）、膀胱がん、甲状腺がん、肝臓がん、胸膜がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、結腸がん、肛門がん、大腸がん、胆管がん、消化管カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、直腸がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、腎臓がん（すなわち腎細胞がん）、中枢神経系のがん、皮膚がん、絨毛がん、頭頸部がん、骨がん、骨肉腫、繊維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または毛細胞白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）、および多発性骨髄腫が挙げられる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、癌は、肺がん（例えば非小細胞肺がん）、黒色腫、上皮がん（例えば、前立腺がん、卵巣がん、乳がん）、または血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、癌は固形がんである。いくつかの実施形態では、癌は膵臓がんである。いくつかの実施形態では、癌は大腸がんである。
【００４３】
Ａ．ＣＣＲ４拮抗薬
ＣＣＲ４拮抗薬は、ＣＣＲ４活性を低減または阻害する化合物である。複数のそのような化合物が当技術分野では知られている。いくつかの実施形態では、本開示のＣＣＲ４拮抗薬は、選択性ＣＣＲ４拮抗薬である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式（Ｉ）
【化６】
2021536442.tif 000008
およびその薬学的に許容される塩を有するＣＣＲ４の小分子阻害剤であり、式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ、および−Ｃ−（Ｏ）ＮＨ2から選択され；
Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ1-8アルコキシから選択され、あるいは、隣接する炭素原子に結合した２つのＲ2基は、場合によっては結合して、５員環または６員環（脂肪族または芳香族のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル）を形成し；
Ｒ3は、水素、メチル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8ヒドロキシアルキルから選択され；
下付き文字ｎのそれぞれは、独立して０〜３の整数であり；
Ｂは、結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ2から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｃ、ＣＨ、およびＮから独立して選択されるが、ＱとＷは両方ともＮではなく；
Ｒ5およびＲ6は存在しないか、あるいは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈおよび酸同配体（acid isosteres）、Ｃ1-8アルキレン−ＣＯ2Ｈおよび酸同配体、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、および−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから独立して選択され、ＲaおよびＲbはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルコキシから独立して選択され；かつ
Ｒ7は存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから選択される。
【００４５】
一群の実施形態では、本明細書で提供の化合物は、ＸおよびＹは両方ともＮではない化合物である。別の群の実施形態では、Ｒ3はＨであり、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから独立して選択される。
【００４６】
別の群の実施形態では、本明細書で提供の化合物は、式（Ｉａ）を有する。
【化７】
2021536442.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｂ、および下付き文字ｎのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。選択された実施形態では、ＸはＣまたはＣＨである。
【００４７】
別の群の実施形態では、本明細書で提供の化合物は、式（Ｉｂ）を有する。
【化８】
2021536442.tif 000010
式中、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから選択され、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｂ、および下付き文字ｎのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。
【００４８】
別の群の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｃ）を有する。
【化９】
2021536442.tif 000011
式中、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから選択され、下付き文字ｎは０または１であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＱのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。選択された実施形態では、ｎは１であり、Ｒ4は水素またはメチルである。
【００４９】
別の群の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｄ）を有する。
【化１０】
2021536442.tif 000012
式中、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから選択され、下付き文字ｎは０または１であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｚ、およびＱのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。選択された実施形態では、ｎは１であり、Ｒ4は水素またはメチルである。
【００５０】
別の群の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｅ）を有する。
【化１１】
2021536442.tif 000013
式中、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから選択され、下付き文字ｎは０または１であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ、Ｚ、およびＱのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。選択された実施形態では、ｎは１であり、Ｒ4は水素またはメチルである。
【００５１】
別の群の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｆ）を有する。
【化１２】
2021536442.tif 000014
式中、Ｒ2はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、および−ＣＮから選択され、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびＱのそれぞれは、式Ｉに説明の通りである。選択された実施形態では、Ｒ4は水素またはメチルである。
【００５２】
さらに他の実施形態では、前述の特定の実施形態を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）を有する化合物が提供され、式中、ＢはＣ（Ｏ）である。さらに、環の頂点としてＺを有する環がピロリジンおよびピペリジンから選択される化合物が提供される。選択された実施形態では、環の頂点としてＺを有する環がピロリジン−２−イルおよびピペリジン−２−イルから選択され、かつＲ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つが水素以外である化合物が提供される。
【００５３】
さらに他の実施形態では、前述の特定の実施形態を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）を有する化合物が提供され、Ｂは結合である。関連する実施形態では、Ｂは結合であり、かつ環の頂点としてＺを有する環は、ピロリジン、ピペリジン、およびシクロヘキサンから選択される。特定の実施形態では、Ｂは結合であり、かつ環の頂点としてＺを有する環は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびシクロヘキサンから選択される。さらに他の実施形態では、Ｂは結合であり、環の頂点としてＺを有する環は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびシクロヘキサンからなる群から選択され、かつＲ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つは水素以外である。
【００５４】
一群の実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化１３】
2021536442.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化１４】
2021536442.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化１５】
2021536442.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、式：
【化１６】
2021536442.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ４拮抗薬は、ChemoCentryx社が出願した国際特許出願WO 2013/082490号に開示されている化合物または医薬組成物から選択される。その内容は、あらゆる目的のために本明細書内に組み込まれる。
【００６０】
Ｂ．免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイントは、免疫応答を刺激または阻害するシグナル伝達タンパク質である。免疫チェックポイントを標的とする組成物は、これらのタンパク質を調節して、個体が持つ天然の免疫応答を変化させる。特定の癌細胞はこれらのチェックポイントを避けて、言い換えれば天然の免疫応答を回避する可能性があるので、この標的化手法は有用な方法となる。２種の特定の免疫チェックポイントは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）である。
【００６１】
ｉ．ＰＤ−１阻害剤
プログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞に最も一般的に見られる免疫チェックポイントタンパク質である。通常、ＰＤ−１は、種々の細胞の表面に発現する天然のリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。その天然リガンドと結合した場合に、Ｔ細胞は「不活性（off）」位置になると考えられる。特に、複数の癌細胞は異常に高い濃度のＰＤ−Ｌ１を発現し、このことは、Ｔ細胞活性およびそれに関連する抗癌免疫応答が極端に抑制されることを意味する。重要なことに、その天然リガンドとの相互作用を阻止するＰＤ−１阻害剤の使用は、免疫応答を刺激して癌との闘争を支援する。
【００６２】
本開示のＰＤ−１阻害剤には、小分子および抗体が含まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下の式を有する。
【化１７】
2021536442.tif 000019
【００６５】
いくつかの実施形態では、小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、式（II）：
【化１８】
2021536442.tif 000020
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、およびチエニルからなる群から選択され、これらのＣ6-10アリールおよびチエニルは、場合によっては、１〜５個のＲx置換基で置換され、
Ｒxはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒc、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲbＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲa−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｏ−Ｘ1−ＯＲa、−Ｏ−Ｘ1−ＣＯ2Ｒa、−Ｏ−Ｘ1−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1−ＯＲa、−Ｘ1−ＮＲaＲb、−Ｘ1−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1−ＣＯＮＲaＲb、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbからなる群から独立して選択され、
Ｘ1はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲaおよびＲbはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲaおよびＲbは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員としての０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒcはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、２つのＲx置換基が隣接する原子上にある場合に、それらを組み合わせて、ハロ、オキソ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された５員、６員、または７員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒd、−ＣＯ2Ｒe、−ＣＯＮＲeＲf、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＮＲfＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲfＣ（Ｏ）2Ｒd、−ＮＲe−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＮＲeＲf、−ＯＲe、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲe、−Ｏ−Ｘ2−ＮＲeＲf、−Ｏ−Ｘ2−ＣＯ2Ｒe、−Ｏ−Ｘ2−ＣＯＮＲeＲf、−Ｘ2−ＯＲe、−Ｘ2−ＮＲeＲf、−Ｘ2−ＣＯ2Ｒe、−Ｘ2−ＣＯＮＲeＲf、−ＳＦ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲf、Ｃ6-10アリール、およびＣ5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｘ2はそれぞれ、Ｃ1-4アルキレンであり、
ＲeおよびＲfはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲeおよびＲfは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒdはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、−ＮＲgＲhおよびＣ4-12ヘテロシクリルからなる群から選択され、このＣ4-12ヘテロシクリルは、場合によっては１〜６個のＲyで置換され、
Ｒyはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒi、−ＣＯ2Ｒj、−ＣＯＮＲjＲk、−ＣＯＮＨＣ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒj、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲjＲk、−ＮＲjＣ（Ｏ）Ｒk、−ＮＲjＣ（Ｏ）2Ｒk、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、−ＮＲj−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）2Ｒk、−ＮＲjＣ（Ｏ）ＮＲjＲk、−ＮＲjＲk、−ＯＲj、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲjＲk、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＲj、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＲjＲk、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒj、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲjＲk、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲj、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲjＲk、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒj、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲjＲk、およびＳＦ5からなる群から独立して選択され、
ＲyのＣ1-6アルキル部分は、場合によっては、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ-Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈでさらに置換され、
ＲjおよびＲkはそれぞれ、水素、場合によってはＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ1-8アルキル、および場合によってはＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈから選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲjおよびＲkは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒiはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合によっては、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、またはＣＯ2Ｈで置換
されてもよく、
Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルからなる群から選択され、
Ｒhは、−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-8アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-8アルキル−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-8アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-8アルキル−ＮＲh1Ｒh2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ3-10シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ4-8ヘテロシクリル、−Ｃ4-8ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ4-8ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ4-8ヘテロシクリル、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ5-10ヘテロアリール、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ10カルボシクリル、−Ｃ1-8アルキル−Ｃ6-10アリール、−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ6-10アリール、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルケニル、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-8アルキニル、−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＣＯＯＨ、および場合によってはＣＯ2Ｈで置換された−Ｃ1-8アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨから選択され、あるいは
Ｒhが結合されるＮと組み合わされたＲhは、１〜３個の天然アミノ酸および０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルキルグアニジニル、およびＣ1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換され、
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、およびＰＯ3Ｈ2からなる群から選択され、
Ｒh1およびＲh2はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
ＲhのＣ1-8アルキル部分は、場合によっては、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、ＰＯ3Ｈ2、および場合によっては１〜２個のＣ1-3アルキル置換基で置換されたＣ5-6ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基でさらに置換され、
ＲhのＣ10カルボシクリル部分、Ｃ5-10ヘテロアリール部分、およびＣ6-10アリール部分は、場合によっては、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＯＨ、およびフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ＲhのＣ4-8ヘテロシクリル部分およびＣ3-10シクロアルキル部分は、場合によっては、１〜４個のＲw置換基で置換され、
Ｒw置換基はそれぞれ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、およびオキソから独立して選択され；
Ｒ4は、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｒz、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、および−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのＣ6-10アリールおよびＣ5-10ヘテロアリールは、場合によっては、１〜５個のＲzで置換され、
Ｒzはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒm、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−Ｘ3−ＯＲn、−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＲnＲp、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲp、および３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環からなる群から独立して選択され、この３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環は、場合によっては、１〜５個のＲtで置換され、
Ｒtはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＯＲn、−Ｏ−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｏ−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−Ｘ3−ＯＲn、−Ｘ3−ＮＲnＲp、−Ｘ3−ＣＯ2Ｒn、−Ｘ3−ＣＯＮＲnＲp、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲpからなる群から独立して選択され、
Ｘ3はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲnおよびＲpはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ＲnおよびＲpは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒmはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、２つのＲz置換基が隣接する原子上にある場合に、それらは組み合わされて、場合によってはオキソで置換された５員または６員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ5はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒq、−ＣＯ2Ｒr、−ＣＯＮＲrＲs、−Ｃ（Ｏ）Ｒr、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲrＲs、−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒs、−ＮＲrＣ（Ｏ）2Ｒq、−ＮＲr−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲs、−ＮＲrＲs、−ＯＲr、−Ｏ−Ｘ4−ＯＲr、−Ｏ−Ｘ4−ＮＲrＲs、−Ｏ−Ｘ4−ＣＯ2Ｒr、−Ｏ−Ｘ4−ＣＯＮＲrＲs、−Ｘ4−ＯＲr、−Ｘ4−ＮＲrＲs、−Ｘ4−ＣＯ2Ｒr、−Ｘ4−ＣＯＮＲrＲs、−ＳＦ5、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲsからなる群から独立して選択され、
Ｘ4はそれぞれＣ1-4アルキレンであり、
ＲrおよびＲsはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合すると、ＲrおよびＲsは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され、
Ｒqはそれぞれ、Ｃ1-8アルキルおよびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ6aは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6bはそれぞれ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｒu、Ｃ1-4ハロアルキル、およびＮＲuＲvからなる群から独立して選択され、
ＲuおよびＲvはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合すると、ＲuおよびＲvは窒素原子と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環員としての０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によっては、この５員環または６員環はオキソで置換され；かつ
ｍは０、１、２、３、または４である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（IIａ）を有する。
【化１９】
2021536442.tif 000021
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（IIｂ）有する。
【化２０】
2021536442.tif 000022
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらのフェニルおよびチエニルは、場合によっては、１〜５個のＲx置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、場合によっては、１個または２個のＲxで置換されたフェニルであり、Ｒxはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8ハロアルキル、−ＮＲaＲb、およびＣＮから独立して選択され、場合によっては、２個のＲx置換基が隣接する原子上にある場合に、それらは組み合わされて、場合によっては、オキソ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された６員の縮合複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、場合によっては、Ｆで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、以下の式からなる群から選択される。
【化２１】
2021536442.tif 000023
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒd、−ＮＲeＲf、−ＯＲe、−Ｘ2−ＯＲe、−Ｘ2−ＮＲeＲfからなる群から独立して選択され、Ｘ2はＣ1-4アルキレンであり、ＲeおよびＲfはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合すると、ＲeおよびＲfはは窒素原子と結合して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成でき、場合によってはオキソで置換され、Ｒdはそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、およびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ2bおよびＲ2Cは両方ともＨであり、Ｒ2aは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-3ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ2bおよびＲ2Cは両方ともＨであり、Ｒ2aはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ2bおよびＲ2Cは両方ともＨであり、Ｒ2aはＣｌである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２であり、Ｒ5はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒq、−ＮＲrＲs、および−ＯＲrからなる群から独立して選択され、ＲrおよびＲsはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択され、Ｒqはそれぞれ、Ｃ1-8アルキルおよびＣ1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ6aはＨである。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ6bは、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｒu、Ｃ1-4ハロアルキル、およびＮＲuＲvからなる群から選択され、ＲuおよびＲvはそれぞれ、水素、Ｃ1-8アルキル、およびＣ1-8ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ6bはＦである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、
【化２２】
2021536442.tif 000024
は、
【化２３】
2021536442.tif 000025
のいずれかである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、
【化２４】
2021536442.tif 000026
は、
【化２５】
2021536442.tif 000027
である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-6アルキル-Ｒz、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、および−Ｏ−Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ6-10アリールおよびＣ5-10ヘテロアリールは、場合によっては、１〜２個のＲzで置換され、Ｒzはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒm、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲp、３〜７員の炭素環、および４〜７員の複素環からなる群から独立して選択され、この３〜７員の炭素環または４〜７員の複素環は、場合によっては１〜２個のＲtで置換され、このＲtのそれぞれは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒn、−ＣＯＮＲnＲp、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒp、−ＮＲnＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲn−Ｃ（Ｏ）ＮＲnＲp、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲnＲpからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ピリジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ピリミジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ピリダジニル、および−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−フェニルからなる群から選択され、ピリジニル、フェニル、ピリミジニル、およびピリダジニルは、場合によっては、１〜２個のＲzで置換され、Ｒzのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、および場合によってはＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から独立して選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、以下からなる群から選択される。
【化２６】
2021536442.tif 000028
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は
【化２７】
2021536442.tif 000029
のいずれかである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＮＲgＲhおよびＣ4-6ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ4-6ヘテロシクリルは、場合によっては、１〜３個のＲyで置換され、Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルからなる群から選択され、Ｒhは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、およびＰＯ3Ｈ2から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ1-8アルキルであり、Ｃ5-6ヘテロアリールおよびＣ5-6ヘテロシクリルは、場合によっては、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ2、およびＣ1-4アルキル−ＣＯＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｃ5-6ヘテロシクリルはさらに、場合によってはオキソで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは、窒素原子を介して連結され、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは、場合によっては、１〜３個のＲyで置換され、Ｒyはそれぞれ、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＯ−Ｃ1-8アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ3はＮＨＲhであり、Ｒhは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＰＯ3Ｈ2、テトラゾリル、テトラゾロニル、およびピラゾリルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された−Ｃ1-8アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、以下からなる群から選択される。
【化２８】
2021536442.tif 000030
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、−ＮＲgＲhである。いくつかの実施形態では、Ｒhが結合するＮと組み合わされたＲhは、１〜３個の天然アミノ酸および０〜２個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルキルグアニジニル、およびＣ1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然アミノ酸または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によっては、メチル基でさらに置換され、かつ
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、およびＰＯ3Ｈ2からなる群から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒhの天然アミノ酸のそれぞれは、セリン、アラニン、グリシン、リジン、アルギニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、およびロイシンからなる群から独立して選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、場合によっては、１〜３個のＲxで置換されたフェニルであり、Ｒ6aはＨであり、Ｒ4は、Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、フェニル、ピリジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキルピリジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキルピリミジニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキルピリダジニル、および−Ｏ−Ｃ1-2アルキルフェニルからなる群から選択され、ピリジニル、フェニル、ピリミジニル、およびピリダジニルは、場合によっては、１〜２個のＲzで置換され、Ｒzのそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＲp、−ＯＲn、および場合によってはＯＨで置換されたピペリジニルからなる群から独立して選択され、Ｒ3は、ＮＲgＲhおよびＣ4-6ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ4-6ヘテロシクリルは、場合によっては、１〜３個のＲyで置換され、Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-8ハロアルキル、およびＣ1-8アルキルからなる群から選択され、Ｒhは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、およびＰＯ3Ｈ2から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ1-8アルキルであり、Ｃ5-6ヘテロアリールおよびＣ5-6ヘテロシクリルは、場合によっては、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル−ＣＯＮＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＰＯ3Ｈ2、およびＣ1-4アルキル−ＣＯＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｃ5-6ヘテロシクリルは、場合によっては、オキソでさらに置換される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、場合によっては、１個または２個のＲxで置換されたフェニルであり、Ｒxはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、Ｏ−Ｃ1-8ハロアルキル、−ＮＲaＲb、およびＣＮから独立して選択され、Ｒ2bおよびＲ2cは両方ともＨであり、Ｒ2aはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群から選択され、Ｒ6aはＨであり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ4は、以下のいずれかであり、
【化２９】
2021536442.tif 000031
Ｒ3は、ＮＨＲh、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは、窒素原子を介して連結され、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは、場合によっては、１〜３個のＲyで置換され、Ｒyはそれぞれ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＯ−Ｃ1-8アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒhは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＰＯ3Ｈ2、テトラゾリル、テトラゾロニル、およびピラゾリルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたＣ1-8アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ2aはハロゲンである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、小分子のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２０１７年６月２６日にChemoCentryx社が出願した国際特許出願WO 2018/005374号に開示された化合物または医薬組成物から選択される。その内容は、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤抗体は、ピジリズマブである。
【００８４】
本開示のＰＤ−１阻害剤は、当技術分野で知られている方法を用いて調製できる。例えば、本開示のヒトモノクローナル抗体は、免疫化時にヒト抗体応答を生じるように、ヒト免疫細胞が再構成されたＳＣＩＤマウスを用いて調製できる。そのようなマウスは、例えば、Wilsonらの米国特許5,476,996号および5,698,767号に説明されている。本開示のＰＤ−１阻害剤を、化合物または抗体の分解を遅延させるように、あるいは抗体の免疫原性を最小にするように処方できる。この目的を達成するための様々な技術が当技術分野では知られている。
【００８５】
ii．ＣＴＬＡ−４阻害剤
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）は、活性化されたＴ細胞によって最も一般的に発現される免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ−１と同様に、ＣＴＬＡ−４はＴ細胞免疫機能の負の調節因子として機能する。ＣＴＬＡ−４阻害剤の提供によって、負の調節が減弱され、Ｔ細胞の抗腫瘍活性が増強される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、約１０8／Ｍ以上の結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、約１０9／Ｍ以上の結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４のＢ７−１またはＢ７−２への結合を阻害する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＡＧＥＮ２０４１から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体はイピリムマブである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体はトレメリムマブである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、ＡＧＥＮ１８８４である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤抗体は、ＡＧＥＮ２０４１である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、国際特許出願WO/2009/100140号またはWO 2017/194265号に開示される化合物または医薬組成物から選択される。それぞれの内容は、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【００８９】
本開示のＣＴＬＡ−４阻害剤は、当技術分野で知られている方法を用いて調製できる。例えば、本開示のヒトモノクローナル抗体は、免疫化時にヒト抗体応答を発生できるように、その中にヒト免疫細胞が再構成されたＳＣＩＤマウスを用いて調製できる。そのようなマウスは、例えば、Wilsonらの米国特許5,476,996号および5,698,767号に説明されている。本開示のＣＴＬＡ−４阻害剤をまた、化合物または抗体の分解を遅延させるように、または抗体の免疫原性を最小にするように処方できる。この目的を達成するための様々な技術が当技術分野で知られている。
【００９０】
IV．併用療法での投与方法
別の態様では、本開示は、癌の治療のための併用療法を提供する。併用療法には、治療有効量のＣＣＲ４拮抗薬および治療有効量の１種以上の免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤およびＣＴＬＡ−４阻害剤である。治療薬の併用は相乗的に作用して、癌の治療または予防に影響を及ぼす。
【００９１】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、またはその他の治療提供者が求める、細胞、組織、系、またはヒトなどの動物での生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【００９２】
疾患状態および対象の病状に応じて、本開示の化合物、抗体、および製剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、嚢内注射または注入、皮下注射、あるいは移植）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所の各投与経路によって投与されてもよい。さらに、化合物および抗体は、単独でまたは混合して、各投与経路に適する従来からの非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に処方してもよい。本開示では、持効性製剤での本開示の化合物および抗体の投与も想定する。
【００９３】
当然のことであるが、特定の患者での特定の用量濃度および投与の頻度は、変更されてもよく、かつ使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用持続時間、年齢、体重、遺伝的特徴、一般的な健康状態、性別、食事制限、投与方式および時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、および治療を受ける宿主などの種々の因子に依存する。
【００９４】
併用療法は、ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤の同時投与、ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上のチェックポイント阻害剤の連続投与、ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上のチェックポイント阻害剤を含有する組成物の投与、または１つの組成物がＣＣＲ４拮抗薬を含みかつ１つ以上の組成物が１種以上のチェックポイント阻害剤を含むような別々の組成物の同時投与を含む。２種の免疫チェックポイント阻害剤が投与される実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤のそれぞれは、別々に処方されてもよく、あるいは単一の投薬単位として処方されてもよいことは当然である。
【００９５】
同時投与は、本開示の１種以上の免疫チェックポイント阻害剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に、本開示のＣＣＲ４拮抗薬を投与することを含む。同時投与はまた、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で連続的に投与することを含む。さらに、ＣＣＲ４拮抗薬および１種以上のチェックポイント阻害剤を、それぞれ、１日に１回、または１日に２回、３回、またはそれ以上の回数で投与して、１日あたりの好ましい投与量を提供してもよい。
【００９６】
Ｖ．キット
いくつかの態様では、癌の治療に有用であるＣＣＲ４拮抗薬および１種以上の免疫チェックポイント阻害剤を含むキットが、本明細書に提供される。キットは、ＣＣＲ４の小分子阻害剤などのＣＣＲ４拮抗薬化合物を含む医薬組成物、および抗ＰＤ−１阻害剤および／または抗ＣＴＬＡ−４阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤を含む１種以上の医薬組成物を含んでもよい。場合によっては、キットは、化合物、抗体、またはそれらの医薬組成物の使用説明書などの書面資料を含む。キットは、限定はされないが、本明細書に開示される任意の方法を実行するための説明書とともに、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、および添付文書を含んでもよい。
【実施例】
【００９７】
VI.実施例
実施例１：Ｃ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の拮抗作用は、マウス腫瘍モデルでのチェックポイント阻害の有効性を増強する（要約）
ケモカインおよびそれらの受容体は、癌での多くの特徴的プロセスに影響を与え、それらは、浸潤する白血球に作用するだけでなく、繊維芽細胞、内皮細胞、およびいくつかの型の腫瘍細胞にも直接作用する。Ｃ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）およびそのリガンドは、複数の型のヒト腫瘍で高度に発現していることが分かっており、これらは予後が不良となることに関与している。ＣＣＲ４拮抗作用により、様々なマウスの腫瘍モデルで腫瘍の成長が抑制されることが実証されている。今回、発明者らは、ＣＴ２６およびＫＣＭの腫瘍モデルでのチェックポイント阻害剤の効果を増強する治療薬として、ＣＣＲ４の小分子阻害を評価する。
【００９８】
方法
皮下のＣＴ２６大腸がんモデルおよび同所性のＫＣＭ膵臓がんモデルを用いて、抗ＣＴＬＡ−４抗体（BioXcell社製：シリアハムスター中で生育され、かつプロテインＧで精製された抗マウスＣＴＬＡ−４（クローン：９Ｈ１０））との併用でＣＣＲ４阻害剤である化合物１の効果を評価した。ＣＴ２６細胞を９週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスの横腹部中に移植した。マウスを６日目での腫瘍サイズに基づいて試験群に無作為に分類し、化合物１と抗ＣＴＬＡ−４の両方の投与を７日目に開始した。同所性の膵臓がんモデルでは、ＫＣＭ細胞を膵臓内に直接移植して、化合物１と抗ＣＴＬＡ−４の投与を同様に７日目に開始した。化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、抗ＣＴＬＡ−４を１００μｇ／マウスで７、１１、および１５日目に腹腔内投与した。
【００９９】
結果
ＣＣＲ４の阻害により、両方のモデルで抗ＣＴＬＡ−４の処置効果が明らかに増強された。併用された抗ＣＴＬＡ−４／ＣＣＲ４阻害剤は、ＣＴ２６モデルでの腫瘍サイズを顕著に減少させ、かつ長期生存マウスの比率を増加させた。抗腫瘍応答はＣＴ２６に特異的であった。長期生存マウスは、（いずれの薬剤の追加投与もなしに）ＣＴ２６細胞による再接種には耐性があったが、４Ｔ１乳房腫瘍は、ＣＴ２６生存マウスで誘発するとかなり増殖した。腫瘍退縮を伴うマウスは、ＡＨ１ペプチド−ＭＨＣテトラマー染色によって示されるように、ＣＴ２６に特異的な新生抗原を認識するＣＤ８Ｔ細胞の高い比率を示していた。
【０１００】
長期生存率についてまだＫＣＭモデルでは検討されていないが、化合物１の単独により、３回の個別の試験では腫瘍重量が顕著に減少した。抗ＣＴＬＡ−４の単独により、このモデルで腫瘍成長の実質的な阻害が提供され、この阻害は、さらに化合物１によって増強された。
【０１０１】
実施例２：化合物１は、非常に強力な選択性ＣＣＲ４阻害剤である
化合物１の選択性を、受容体、酵素、およびイオン経路の種々の条件に対するＩＣ50値の決定により試験した。化合物１は、ＣＣＲ４に対し非常に特異的であることが分かった。表１を参照。
【０１０２】
【表１】
2021536442.tif 000032
【０１０３】
ヒトおよびマウスでの化合物１の結合活性を表２に示す。
【０１０４】
【表２】
2021536442.tif 000033
【０１０５】
実施例３：同所性のＫＣＭ膵臓腫瘍モデルを用いる併用療法
上述の実施例１での簡潔な説明のように、ＫＣＭ膵臓がんモデルを用いて、抗ＣＴＬＡ−４抗体と併用したＣＣＲ４阻害剤の有効性を評価した。試験計画を図１に示す。マウスを４つの群：アイソタイプ抗体＋ビヒクル、アイソタイプ抗体＋化合物１、抗ＣＴＬＡ−４＋ビヒクル、および抗ＣＴＬＡ−４＋化合物１（各群あたり１２匹）に区分した。使用したマウスは、７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスであった。抗ＣＴＬＡ−４（BioXcell社製：シリアハムスター中で生育され、かつプロテインＧで精製された抗マウスＣＴＬＡ−４（クローン：９Ｈ１０））およびアイソタイプを一致させた標準抗体を、１００μｇ／マウスで７、１１、および１６日目に腹腔内注射し、化合物１（４０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルを１日２回経口投与した。マトリゲル中のＫＣＭ細胞を膵臓に注入した。
【０１０６】
試験完了後に、各群での腫瘍／膵臓の重量を測定した。結果を図２Ａ〜Ｃに示す。この図に示すように、化合物１の単独、または抗ＣＴＬＡ−４との併用により、ＫＣＭ腫瘍モデルでの腫瘍重量が減少した。このモデルでは、殆どのマウスは、切開部位近傍の腹壁に二次腫瘍を発症する。これらの二次腫瘍を解剖して、その重量には、腫瘍全体＋膵臓の重量を含めた。原発腫瘍は外科的に分離できないので、膵臓とともに秤量した。脾臓の重量も化合物１の処置によって減少した。適切な化合物濃度は、１２日目のトラフでの（投薬直前の最低）血漿中化合物濃度を測定することにより確認した。
【０１０７】
免疫抑制細胞集団の変化をまた、この検討の完了時に測定した。ＫＣＭ細胞の接種後２５日目に、（膵臓とともに）原発腫瘍および二次腫瘍を解剖し、細かく切り刻み、かつ流動細胞計測による免疫細胞分析のためにコラーゲン分解酵素Ｄで消化した。偽処置のマウスからの膵臓を処理・分析した。プロセス材料からのＴ制御性細胞、Ｇ−ＭＤＳＣ、およびＭ−ＭＤＳＣでの変化を表す結果を図３Ａ〜Ｆに示す。これらの細胞集団を、組織１ｇあたりの細胞数（図Ａ〜Ｃ）として、またはＣＤ４５＋細胞の百分率（図Ｄ〜Ｆ）として示す。制御性Ｔ細胞（ＣＤ４＋／ＦｏｘＰ３＋）では変化は観察されなかったが、単球型骨髄由来抑制細胞（ｍＭＤＳＣ−ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｇ−／Ｌｙ６Ｃ−高）および顆粒球型骨髄由来抑制細胞（ｇＭＤＳＣ−ＣＤ１１ｂ＋／Ｌｙ６Ｇ＋／Ｌｙ６Ｃ−低）の両方では、抗ＣＴＬＡ−４の単独処置に対して、抗ＣＴＬＡ−４／化合物１の処置では減少傾向を示した。
【０１０８】
実施例４：ＣＴ２６大腸がんモデルを用いる併用療法
上述の実施例１での簡潔な説明のように、ＣＴ２６大腸がんモデルを用いて、抗ＣＴＬＡ−４抗体と併用したＣＣＲ４阻害剤の有効性を評価した。試験計画を図４に示す。マウスを４つの群：アイソタイプ抗体＋ビヒクル、アイソタイプ抗体＋化合物１、抗ＣＴＬＡ−４＋ビヒクル、および抗ＣＴＬＡ−４＋化合物１（各群あたり１２匹）に区分した。使用したマウスは、７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスであった。抗ＣＴＬＡ−４（BioXcell社製：シリアハムスターで生育され、かつプロテインＧで精製された抗マウスＣＴＬＡ−４（クローン：９Ｈ１０））およびアイソタイプを一致させた標準抗体を、１００μｇ／マウスで７、１１、および１６日目に腹腔内注射し、化合物１（４０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルを１日２回経口投与した。試験の開始時に、ＣＴ２５細胞を皮下注射した。
【０１０９】
腫瘍体積および生存率を、試験全体を通して監視した。生存率を図５に図示し、平均腫瘍体積を図６に図示する。図６に示されるように、化合物１と抗ＣＴＬＡ−４との併用は、腫瘍増殖を低減させ、生存率を向上させた。各処置群の個々の腫瘍サイズを図７Ａ〜Ｄに示す。抗ＣＴＬＡ−４＋ビヒクル群（図Ｃ）での特定のマウスが、抗ＣＴＬＡ−４処置に完全に非応答性の腫瘍を有するのに対し、抗ＣＴＬＡ＋化合物１の併用（図Ｄ）では、全ての腫瘍が処置に応答性があることを示すことに注目すべきである。
【０１１０】
最終投与の３ヶ月後に、過去に抗ＣＴＬＡ−４（６匹のマウス）または抗ＣＴＬＡ−４／化合物１（８匹のマウス）で処置され完全に腫瘍が退縮したマウスを、左側腹部への皮下注射によりＣＴ２６腫瘍細胞で再誘発し、これらのマウスにまた、右側腹部に４Ｔ１マウス乳がん細胞を皮下注射した。それらの結果を図８Ａ〜Ｆに示す。これらの図に見られるように、過去に抗ＣＴＬＡ−４で処置された６匹のマウス中の１匹はＣＴ２６腫瘍を発症したが（図Ａ）、過去に抗ＣＴＬＡ−４／化合物１で処置された８匹のマウスのいずれもが発症しなかった（図Ｂ）。過去に抗ＣＴＬＡ−４で処置された６匹のマウス全てが４Ｔ１腫瘍を発症したが（図Ｄ）、過去に抗ＣＴＬＡ−４／化合物１で処置された８匹中の２匹は４Ｔ１腫瘍を発症しなかった（図Ｅ）。５匹の全ての無感作型マウスは、ＣＴ２６腫瘍および４Ｔ１腫瘍の両方を発症した（図Ｃおよび図Ｆ）。
【０１１１】
図８のマウスからの血液細胞を、ＣＴ２６による再誘発前かつ再誘発後７日目の両方で、蛍光標識ＡＨ１ペプチドにより染色した。ＡＨ１は、ＣＴ２６腫瘍細胞に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答のための免疫優性ペプチドであり、かつＣＴ２６抗原反応性のＣＤ８＋Ｔ細胞を標識する。これらの試料の流動細胞計測分析を図９Ａ〜Ｃに示す。これらのＣＴ２６抗原反応性のＣＤ８＋Ｔ細胞は、無感作型マウスの末梢血には殆ど存在しないが、最終投与から３ヶ月後でも生存しているＣＴ２６マウスの大部分には豊富に存在している（図Ａおよび図Ｂ）。ＣＴ２６細胞による再誘発は、生存しているマウス中のこれらの細胞の数を過去の処置後よりもさらに増加させたが、無感作型マウスでは最小限の効果しかなかった（図Ｃ）。
【０１１２】
前述の発明を、理解を確実にする目的のために例示および実施例によってある程度詳細に説明してきたが、当業者なら、特定の変更および修正が添付の特許請求の範囲内で実施されてもよいことは分かっている。さらに、本明細書で提供されるそれぞれの参照には、それぞれの参照が参照によって個別に組み込まれる場合と同じ程度に、その全体が参照によって組み込まれている。本出願と本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合には、本出願が優先されるものとする。
【図１】
2021536442.tif 000041
【図２】
2021536442.tif 000042
【図３Ａ−Ｃ】
2021536442.tif 000043
【図３Ｄ−Ｆ】
2021536442.tif 000044
【図４】
2021536442.tif 000045
【図５】
2021536442.tif 000046
【図６】
2021536442.tif 000047
【図７】
2021536442.tif 000048
【図８Ａ−Ｂ】
2021536442.tif 000049
【図８Ｃ−Ｄ】
2021536442.tif 000050
【図８Ｅ−Ｆ】
2021536442.tif 000051
【図９】
2021536442.tif 000052
【国際調査報告】
2021536442.tif 000053
2021536442.tif 000054