(57)【要約】本技術は、温度受容体を含む組織のボリュームに熱をパルスすることによって疼痛を治療するためのシステムおよび方法を含む。パルスされる熱は、温度受容体の刺激を誘発するように構成されてよい。パルスされる熱は、少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で印加されてもよい。
2021517024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度受容体を含む組織のボリューム内へ、熱をパルスするステップを含む疼痛を治療する方法であって、
前記パルスされる熱は、摂氏４２度と４９度との間であり、
前記パルスされる熱は、前記温度受容体を刺激するように構成されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記組織のボリューム内へ熱をパルスするステップは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含む熱サイクルを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ランプアップフェーズは約４秒以下であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記保持フェーズは約１０秒以下であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記保持フェーズは、摂氏４２度と４９度との間の温度で前記組織に熱を印加するステップを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ソークフェーズは、基礎体温で熱を印加するステップ、または熱を印加しないステップを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記熱サイクルは、設定された持続時間にわたって反復的に繰り返されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記熱サイクルは、少なくとも前記温度受容体のサブセットを脱感作するように構成されたことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記熱サイクルは、少なくとも前記温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で反復的に繰り返されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも前記温度受容体のサブセットの脱感作を維持するように構成された周波数で前記熱サイクルを反復的に繰り返すステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記パルスされる熱は、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記パルスされる熱は、ＴＲＰＶ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パルスされる熱は、ＴＲＰＭ８受容体および／またはＴＲＰＡ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記パルスされる熱は、３平方インチ以下である前記組織の少なくとも１つの連続した表面積に印加されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
疼痛を治療する方法であって、
温度受容体を含む組織のボリュームに、エネルギーを印加するステップを含み、
前記エネルギーは、摂氏４２度と４９度との間の皮膚温度を誘発し、
前記エネルギーは、組織損傷閾値を下回る前記皮膚における熱流束を誘発し、
前記エネルギーは、温度受容体の刺激を誘発することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記組織のボリュームにエネルギーを印加するステップは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含むサイクルを含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ランプアップフェーズは約４秒以下であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記保持フェーズは、約１０秒以下であり、前記保持フェーズ中に、エネルギーが前記組織のボリュームに印加されて、摂氏４２度と４９度との間の前記皮膚温度を誘発することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ソークフェーズは、前記組織のボリュームにエネルギーを印加しないステップを含み、前記ソークフェーズ中に、前記皮膚の前記温度は、摂氏４２度より低くなることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記サイクルは、設定された持続時間にわたって反復的に繰り返されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記サイクルは、少なくとも前記温度受容体のサブセットを脱感作するように構成されたことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記サイクルは、少なくとも前記温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で反復的に繰り返されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも前記温度受容体のサブセットの脱感作を維持するように構成された周波数で前記サイクルを反復的に繰り返すステップをさらに含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記エネルギーは、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記パルスされる熱は、ＴＲＰＶ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記パルスされる熱は、ＴＲＰＭ８受容体および／またはＴＲＰＡ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成されたことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
疼痛を治療する方法であって、
温度受容体を含む組織のボリュームに、局所化合物を繰り返し適用するステップを含み、前記局所化合物は、６平方インチ以下である前記組織の少なくとも１つの連続した表面積に適用され、前記局所化合物は、少なくとも前記温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成されたことを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記局所化合物を繰り返し適用するステップは、治療セッション内で前記局所化合物を２回以上適用するステップを含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記局所化合物は、化学的時間放出または流体ウィッキングを介して制御可能に適用されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記局所化合物は、電子制御されたマイクロフルイディクス、電子制御された電気泳動、電子制御されたソレノイド、磁気泳動、および／または電子制御された磁気泳動を介して制御可能に適用されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記局所化合物は、カプサイシン、カプサイシン誘導体物、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記組織のボリュームに局所化合物を繰り返し適用するステップは、カプサイシンまたはカプサイシン誘導体と、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物とを交互に適用するステップを含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記局所化合物と同時に、熱を組織の前記ボリュームに印加して、前記局所化合物の吸収を増大させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記局所化合物は、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を誘発するように構成されたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記局所化合物は、ＴＲＰＶ１の脱感作を誘発するように構成されたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記局所化合物は、ＴＲＰＭ８の脱感作を誘発するように構成されたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記局所化合物は、ＴＲＰＡ１の脱感作を誘発するように構成されたことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
疼痛を治療するためのシステムであって、
刺激表面を有するエネルギー生成要素であって、前記刺激表面は、皮膚と接触して配置されるように構成され、前記エネルギー生成要素は、前記刺激表面を介して前記皮膚へエネルギーをパルスするように構成された、該エネルギー生成要素を備え、
前記パルスされるエネルギーは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズによって定義され、
前記ランプアップフェーズは、４秒以下であり、
前記パルスされるエネルギーは、前記皮膚内の温度受容体を刺激するように構成されたことを特徴とするシステム。
【請求項３９】
前記パルスされるエネルギーが前記皮膚に損傷を引き起こさないことを確実にするために、前記皮膚の温度を監視するように構成された電気回路をさらに備えたことを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記電気回路は、前記皮膚に損傷を引き起こす熱エネルギーの特性を予測するために、ルックアップテーブル、式、チャート、または他の情報源を利用するように構成されたことを特徴とする請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記皮膚の前記温度を感知するように構成された温度測定要素をさらに備えたことを特徴とする請求項３９に記載のシステム。
【請求項４２】
前記電気回路は、監視された特性を制御装置に送信するように構成されたことを特徴とする請求項３９に記載のシステム。
【請求項４３】
前記監視された特性は、前記皮膚の熱伝達容量および／または前記皮膚の血流を含むことを特徴とする請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記パルスされるエネルギーは、摂氏４２度と４９度との間の皮膚温度を誘発するように構成されたことを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４５】
前記パルスされるエネルギーは、少なくとも前記温度受容体のサブセットを脱感作するように構成されたことを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４６】
温度受容体の前記サブセットは、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＭ８、および／またはＴＲＰＡ１を含むことを特徴とする請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
疼痛を治療するためのシステムであって、
刺激表面を有するエネルギー生成要素であって、前記刺激表面は、皮膚と接触して配置されるように構成され、前記エネルギー生成要素は、前記刺激表面を介して前記皮膚へエネルギーをパルスするように構成された、該エネルギー生成要素と、
前記局所化合物を前記皮膚に適用するように構成された局所化合物アプリケータと
を備え、
前記パルスされるエネルギーおよび前記局所化合物は、組織のボリューム内の温度受容体を刺激するように構成されたことを特徴とするシステム。
【請求項４８】
前記パルスされるエネルギーは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含むことを特徴とする請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記保持フェーズ中に、前記エネルギー生成要素は、摂氏４２度と４９度との間の前記皮膚温度を誘発するように構成された組織の前記ボリュームに、エネルギーを印加し向けることを特徴とする請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
前記局所化合物は、カプサイシン、カプサイシン誘導体物、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物であることを特徴とする請求項４７に記載のシステム。
【請求項５１】
前記局所化合物は、化学的時間放出または流体ウィッキングを介して制御可能に適用されることを特徴とする請求項４７に記載のシステム。
【請求項５２】
前記局所化合物は、電子制御されたマイクロフルイディクス、電子制御された電気泳動、電子制御されたソレノイド、磁気泳動、および／または電子制御された磁気泳動を介して制御可能に適用されることを特徴とする請求項４７に記載のシステム。
【請求項５３】
前記パルスされるエネルギーおよび／または前記局所化合物は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＭ８、および／またはＴＲＰＡ１を刺激および脱感作するように構成されたことを特徴とする請求項４７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術は、一般に、刺激ベースの治療装置、システム、および方法に関する。特に、本開示は、治療目的で患者の身体に対して熱パルスおよび局所化合物を適用するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月７日に出願された「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＰＡＩＮ  ＲＥＬＩＥＦ  ＦＲＯＭ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＣＯＬＤ  ＦＩＢＥＲＳ」という名称の米国特許仮出願第６２／６３９，９３０号明細書の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００３】
１９６５年に、ＭｅｌｚａｃｋおよびＷａｌｌは、大径非疼痛感覚神経の刺激が、疼痛神経によって伝えられる不快活性の量を減少させることができる、生理学的機構を説明している。Ｓｃｉｅｎｃｅに発表されたこの画期的な洞察は、「ゲートコントロールセオリー」と呼ばれ、末梢神経系および中枢神経系における様々な種類の感覚経路の間の相互作用を記述するモデルを提供した。このモデルは、軽い電気刺激のような非疼痛感覚入力が、中枢神経系に達する痛みを与える（疼痛）入力の量をどのように低減または「ゲーティング」することができるのかを説明している。ゲートコントロールセオリーは、経皮的電気神経刺激装置（ＴＥＮＳ）などの新しい医療装置および技術の創造につながる研究を刺激した。しかし、ゲートコントロールセオリーから発展したＴＥＮＳおよび他の技術は、最適には及ばない疼痛緩和を提供している。したがって、疼痛を軽減するための新しい技術が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，８７１，４２７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５７９，９５３号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｏｏｄｗｏｒｔｈ  ＲＳ，  Ｓｃｈｌｏｓｂｅｒｇ  Ｈ：  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｈｏｌｔ，  Ｒｉｎｅｈａｒｔ  ａｎｄ  Ｗｉｎｓｔｏｎ，  １９６５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本技術は、温度受容体を含む組織のボリュームに熱をパルスすることによって疼痛を治療するためのシステムおよび方法を含む。パルスされる熱は、温度受容体の刺激を誘発するように構成されてよい。パルスされる熱は、少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で印加されてよい。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】本技術の実施形態に従って構成された刺激ポッドシステムの斜視図である。
【図１Ｂ】本技術の実施形態に従って構成された図１Ａに示されるシステムの刺激ポッドの分解図である。
【図１Ｃ】本技術の実施形態に従って構成された図１Ａに示されるシステムの留め具の分解図である。
【図２Ａ】本技術の実施形態による、留め具に対して固定された刺激ポッドを示す、図１Ａに示されるシステムの側断面図である。
【図２Ｂ】本技術の実施形態による、留め具に対して固定された刺激ポッドを示す、図１Ａに示されるシステムの側断面図である。
【図２Ｃ】本技術の実施形態による、留め具に対して固定された刺激ポッドを示す、図１Ａに示されるシステムの側断面図である。
【図３Ａ】本技術の実施形態による、図２Ａに示されるシステムの一部分の拡大側断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための様々な取り付け機構を示す図である。
【図３Ｂ】本技術の実施形態による、図２Ａに示されるシステムの一部分の拡大側断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための様々な取り付け機構を示す図である。
【図３Ｃ】本技術の実施形態による、図２Ａに示されるシステムの一部分の拡大側断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための様々な取り付け機構を示す図である。
【図３Ｄ】本技術の実施形態による、図２Ｂに示されるシステムの一部分の拡大側断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための様々な取り付け機構を示す図である。
【図３Ｅ】本技術の実施形態による、図２Ｂに示されるシステムの一部分の拡大側断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための様々な取り付け機構を示す図である。
【図３Ｆ】本技術の実施形態による、図２Ｃに示されるシステムの底面断面図であり、刺激ポッドを留め具に取り付けるための取り付け機構を示す図である。
【図４】本技術の実施形態に従って構成された刺激ポッドの斜視図である。
【図５】本技術の実施形態に従って構成された刺激送達システムの部分概略図である。
【図６】本技術の別の実施形態に従って構成された刺激送達システムの部分概略図である。
【図７Ａ】人間の脚および足の温度受容体のマッピングの図である。
【図７Ｂ】温度受容体の興奮対印加された熱のグラフである。
【図８】皮膚温度対温度受容体の１秒あたりのスパイクのグラフであり、上昇された高温で温度受容体の高められた活性を示しているグラフである。
【図９】適用された温度対冷受容体の１秒あたりのパルスの平均回数のグラフであり、様々な温度が様々な持続時間に適用されたときの冷受容体の活性を示しているグラフである。
【図１０】人体の様々な領域での機械的受容体、侵害受容体、冷受容体、および温受容体の密度を示す表である。
【図１１】皮膚温度対冷受容体および温受容体の１秒あたりのパルスのグラフであり、様々な温度での冷受容体および温受容体の相対的活性を示しているグラフである。
【図１２Ａ】印加された熱対選択されたＴＲＰチャネルの活性のグラフであり、様々な温度での選択されたＴＲＰチャネルの相対活性を示しているグラフである。
【図１２Ｂ】印加された熱対受容体活性のグラフであり、様々な温度での冷受容体、温受容体、および侵害受容体の相対的活性を示しているグラフである。
【図１３】本技術の実施形態に従って構成された複数の取り付けられた刺激ポッドを有する人間の形態の背面図である。
【図１４】本技術の実施形態による、可変熱サイクルを示す温度対時間のグラフである。
【図１５】本技術の別の実施形態による、可変熱サイクルを示す温度対時間のグラフである。
【図１６】本技術の実施形態による、患者の結果の皮膚温度を示す、印加されたエネルギー対時間のグラフである。
【図１７】本技術の別の実施形態による、印加されたエネルギー対時間のグラフである。
【図１８】本技術の実施形態による、例示的な熱ゾーンに印加されたエネルギーおよび患者の結果の皮膚温度を示す図である。
【図１９】本技術の実施形態による、患者によって要求されるような経時的な可変熱サイクルのオンデマンドパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本技術は、一般に、ヒト被験者または患者の身体の様々な部分に刺激を印加するためのシステム、装置、および関連付けられた方法に向けられている。刺激は、ヒト被験者における温度受容体を活性化して、疼痛の感覚を緩和し、マスクし、または他の方法で軽減するように構成されることが可能である。刺激は、熱などの熱的刺激である可能性がある。刺激は、特定の温度受容体を活性化するように構成された、メントールやカプサイシンなどの組成物である可能性もある。
【０００９】
熱的および電気的原理を説明するいくつかの細部は、本技術の実施形態を不必要に曖昧にすることを避けるために以下の説明には示されない。さらに、以下の開示で本技術のいくつかの実施形態を示すが、他の実施形態は、本開示の趣旨または範囲から逸脱せずに、本明細書に説明されるのと異なる構成、配列、および／または構成要素を有することができる。たとえば、たとえば、他の実施形態は、追加の要素を有してよく、またはそれらは、図１〜１９を参照して以下で詳細に説明される要素の１つまたは複数を欠いてよい。
【００１０】
以下に提示される説明で使用される用語は、本技術の特定の具体的な実施形態の詳細な説明と併せて使用されている場合でも、その最も広い合理的な方式で解釈されることが意図されている。特定の用語が以下で強調されることもあるが、任意の制限された様式で解釈されるように意図された用語は、この発明を実施するための形態の項でそのように明白かつ具体的に定義される。さらに、本技術は、特許請求の範囲内であるが図１〜１９に関して詳細に説明されていない他の実施形態を含むことができる。
【００１１】
本明細書全体を通して「一実施形態」または「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が本技術の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な場所における「一実施形態において」または「実施形態において」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。さらに、１つまたは複数の実施形態において、特定の特徴または特性が任意の適切な方式で組み合わされてよい。
【００１２】
本明細書全体を通して、たとえば、「実質的に」、「およそ」、および「約」などの相対的用語への言及は、本明細書では、記載された値プラスまたはマイナス１０％を意味するために使用される。
【００１３】
本明細書で使用される用語は、本技術の範囲から、疼痛緩和を可能にするために皮膚に配置されるように設計された他の種類の熱源を排除することは意図されず、そのように解釈されるべきではない。例示的な実施形態が示され説明されるが、例示的な実施形態が他の実施形態を排除しないことを当業者は認識するであろう。
【００１４】
本明細書で提供される見出しは、単に便宜のためであり、請求される本技術の範囲または意味を解釈するものではない。
【００１５】
Ｉ．  刺激ポッドシステムの選択された実施形態
図１Ａは、本技術の実施形態に従って構成された刺激ポッドシステム１００（「システム１００」）の斜視図である。図示された実施形態において、システム１００は、刺激ポッド１１０および留め具１２０を含む。刺激ポッド１１０は、直径を約０．５インチ（１．２７ｃｍ）から２インチ（５．０８ｃｍ）（たとえば、直径約１インチ（２．５４ｃｍ））とすることができ、熱、振動、および／または電気を含む異なる刺激を患者の身体に送達するように装備されることが可能である。いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、情報を収集し、その情報を制御ステーションに中継して返すセンサを含むことができる。留め具１２０は、患者の身体上の様々な位置に付着されることが可能である接着性表面と、開口１２２と、刺激ポッド１１０に係合して患者の身体上に刺激ポッド１１０を保持することができる取り付けリング１２４とを有することができる。追加的または代替的に、刺激ポッド１１０は、衣類、磁石、Ｖｅｌｃｒｏタイプアプリケータ、弾性バンド、ポケット状ホルダ、ブレース、または患者の皮膚に対して刺激ポッド１１０を保持できる他のタイプのアプリケータによって、所定の位置に保持されることが可能である。
【００１６】
図１Ｂは、本技術の実施形態に従って構成された図１Ａに示されるポッドの分解図である。図示された実施形態において、刺激ポッド１１０は、刺激表面１５０を含み、刺激表面１５０は、患者の皮膚に接触して、熱、軽度の電気刺激、振動、および／または他の刺激を、測定された意図的なパターンで患者の身体に送達して、患者の身体における疼痛および不快感を緩和する。刺激表面１５０は、約３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）以下とすることができる。いくつかの実施形態において、刺激表面は、皮膚に対して熱を伝達するように構成されてよく、刺激表面材料は、所望の熱伝導率に基づいて選択されてよい。たとえば、刺激表面は、導電性加熱要素、対流加熱要素、または放射加熱要素を含んでよい。別の例において、加熱表面は、活性化時の高速の熱上昇および不活性化時の高速の熱減衰を促進するために、低熱質量を有する電気抵抗性加熱要素であってよい。
【００１７】
図示された実施形態において、刺激ポッド１１０は、バッテリ１５５、回路基板１６０、充電コイル１６５、およびいくつかの収納要素１７０（個々に上部カバー１７０ａおよび本体１７０ｂと呼ばれる）を含む。バッテリ１５５は、刺激表面および回路基板１６０に電力供給することができる。バッテリ１５５は、リチウムポリマーバッテリまたは別の適切なバッテリタイプとすることができる。充電コイル１６５は、電源（たとえば充電ステーション）から電力を受け取り、バッテリ１５５に電力を送達するように構成されることが可能である。いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、無線通信リンク１７５を含むことができ、それを通じて、刺激ポッド１１０は、制御ステーションから命令を受け取り、および／または制御ステーションに対してデータを送ることができる。いくつかの実施形態において、制御ステーションは、携帯電話に含まれるモバイルアプリケーションとすることができる。収納要素１７０は、刺激ポッド１１０の内部構成要素を取り囲み、好都合な取り扱い表面を提供することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、図３Ａ〜３Ｆを参照して以下でより詳細に説明されるように、刺激ポッド１１０は、刺激ポッド１１０を留め具１２０に取り付けるための取り付け手段を含むことができる。図１Ａおよび１Ｂを参照すると、たとえば、刺激ポッド１１０は、金属塊１０５を有することができ、金属塊１０５は磁化され、留め具１２０における取り付けリング１２４（たとえば金属リング）に結合されて、刺激ポッド１１０を留め具１２０に保持することができる。いくつかの実施形態において、金属塊１０５は、刺激送達のために使用されることも可能である。いくつかの実施形態において、金属塊１０５は、刺激ポッド１１０の上側に配置されることが可能であり、充電ステーションおよび他の外部装置とインターフェースを取るために使用されることが可能である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０のうちの複数が患者の身体上の異なる場所で協調して使用されることが可能である。いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０はまた、電気泳動、イオン導入、および／または毛細血管拡張による熱増強された灌流を通じて、患者に薬を送達するために使用されることが可能である。電気泳動は、空間的に一様な電場の影響下での流体に相対的な分散粒子の運動である。電気泳動は、結局、粒子表面と周囲の流体との間の荷電界面の存在によって引き起こされる。イオン導入（電動薬物投与（ＥＭＤＡ）として知られる）は、小さい電荷を使用して皮膚を通じて薬または他の化学薬品を送達する技術である。それは、基本的に針なしの注入である。このプロセスの技術的な説明は、同様に帯電された活性薬剤およびそのビヒクルを含むイオン導入チャンバに印加される小さな電荷を使用する反発起電力によって、高濃度の帯電物質、通常は薬物または生物活性剤を経皮的に推し進める非侵襲性方法である。１つまたは２つのチャンバが、活性成分およびビヒクルとも呼ばれるその溶媒を含む溶液で満たされる。正に帯電されたチャンバ（アノード）が、正に帯電された化学薬品に反発する一方、負に帯電されたチャンバ（カソード）は、負に帯電された化学薬品に反発してそれを皮膚中に推し進めることになる。
【００２０】
図１Ｃは、本技術の実施形態に従って構成された図１Ａに示される留め具の分解図である。図示された実施形態において、留め具１２０は、取り付けリング１２４、上側表面１３０、接着層１３５、およびライナ１４０を含む。いくつかの実施形態において、ライナ１４０は、留め具１２０を患者の身体上に配置する前に接着層１３５を露出させるために取り外されることが可能である。上側表面１３０は、周囲条件にさらされるので、留め具１２０のための清潔な耐水性の表面を提供するために、包帯または創傷被覆と同様にすることができる。取り付けリング１２４は、上側表面１３０の下に配置され、スチールリングなどの金属リングとすることができ、刺激ポッド１１０の磁性金属塊１０５および／または刺激ポッド１１０の他の構成要素に結合されることが可能である。取り付けリング１２４は、接着層１３５によって上側表面１３０に保持され、接着層１３５は、（ｉ）取り付けリング１２４および上側表面１３０に付着するためにその上部側に、および（ｉｉ）ライナ１４０に付着するためにその下部側に接着剤を有することができる。接着層１３５の下部側は、任意選択で、鎮痛剤を搬送するアプリケータゾーンを含むことができる。留め具１２０を形成するために使用される材料はすべて、適切な形状を維持するのに十分な剛性があるが、患者の身体に実質的に適合するのに十分な柔軟性があることが可能である。たとえば、取り付けリング１２４は、留め具１２０がある程度曲がることが可能なように分割され、または薄くされることが可能である。
【００２１】
図１Ａ〜１Ｃを共に参照すると、留め具１２０がいったん患者の身体上に配置されると（たとえば、接着層１３５を介して患者の身体に接着されると）、刺激ポッド１１０が留め具１２０の開口１２２内に配置され、患者の身体と接触して保持されて、熱および／または他の刺激を患者に対して送達することができる。具体的には、多くの用途において、刺激ポッド１１０からの刺激は、刺激表面１５０が患者の皮膚に直接接触する状態で、患者の身体に送達することができる。したがって、刺激ポッド１１０の少なくとも一部分は、刺激表面が患者の皮膚と直接接触するように留め具１２０を越えて／通じて突出することができる。図２Ａ〜２Ｃは、本技術の実施形態に従って、たとえば、留め具１２０に対して固定された刺激ポッド１１０を備え、様々な刺激表面１５０（個々に刺激表面１５０ａ〜１５０ｃとして示される）を有する、システム１００の側断面図である。
【００２２】
図２Ａを参照すると、いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、留め具１２０をわずかに超えて延びる（たとえば、留め具１２０の下側表面を越えて突出する）プラグ１５２ａを有することができる。図示された実施形態において、プラグ１５２ａは、平坦な（たとえば、ほぼ平面の）プロファイルを有する刺激表面１５０ａを有する。取り付けリング１２４は、刺激表面１５０ａが患者の皮膚を押し付けるように十分な力で刺激ポッド１１０に係合して、皮膚との十分な接触を保証することができる。
【００２３】
図２Ｂを参照すると、いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、留め具１２０を超えて延びる凸状刺激表面１５０ｂを備えるプラグ１５２ｂを有することができる。凸状刺激表面１５０ｂの傾斜は、刺激ポッド１１０のサイズおよびその意図された用途に一部で依存することが可能である。たとえば、傾斜は、実質的に刺激表面１５０ｂ全体が患者の皮膚に接触するように（たとえば、刺激表面１５０ｂの傾斜が極端すぎないように）選択されることが可能である。したがって、凸状刺激面１５０ｂは、図２Ａに示される平坦な刺激面１５０ａよりも比較的大きな表面積を有することができる。したがって、いくつかの実施形態において、刺激表面１５０ｂは、平坦な刺激表面１５０ａよりも比較的広い患者の皮膚の領域に接触することができる。
【００２４】
図２を参照するとＣ、いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、留め具１２０を超えて延び、いくつかの小さな隆起または突起２４０を備える刺激表面１５０ｃを有する、プラグ１５２ｃを有することができる。刺激表面１５０ｃおよび突起２４０は、有効な熱伝達または他の刺激もしくは薬物の送達を低減させるおそれがある突起２４０の間の空隙または空気ポケットを生じることなく、患者の皮膚に接触する刺激表面１５０ｃの表面積を増加させるように選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、突起２４０は離散しておらず、連続的および／または正弦曲線状である。
【００２５】
刺激ポッド１１０は、刺激表面１５０が患者の皮膚に対して固定されるように、留め具１２０に取り付け（たとえば、固定、保持など）されることが可能である。図３Ａ〜３Ｆは、たとえば、本技術の実施形態による刺激ポッド１１０を留め具１２０に取り付けるための様々な取り付け機構を示す。より具体的には、図３Ａ〜３Ｃは、図２Ａに示されるシステム１００の一部分の拡大側断面図であり、図３Ｄおよび３Ｅは、図２Ｂに示されるシステム１００の一部分の拡大側断面図であり、図３Ｆは、図２Ｃに示される線に沿って見られる図２Ｃに示されるシステム１００の底面断面図である。
【００２６】
図３Ａを参照すると、いくつかの実施形態において、留め具１２０は、刺激ポッド１１０における磁石１８５に対応する金属リングまたは磁気リング２５０を含むことができる。リング２５０と磁石１８５との間の磁力は、留め具１２０に対して所定の位置に刺激ポッド１１０を保持／固定することができる。
【００２７】
図３Ｂを参照すると、いくつかの実施形態において、留め具１２０は、刺激ポッド１１０に、スナップなどの機械的ファスナ２５５または他の同様の機械的取り付け手段によって保持／固定されることが可能である。図示された実施形態において、留め具１２０は、留め具１２０は弾性凹部を含み、刺激ポッド１１０は、一緒に押されると刺激ポッド１１０を留め具１２０ｂの所定の位置に機械的に保持する、合致する弾性突起を含む。他の実施形態において、留め具１２０は突起を含むことができ、刺激ポッド１１０は嵌合凹部を含むことができる。いくつかの実施形態において、留め具１２０と刺激ポッド１１０との間の界面での取り付け機構は、コーヒーカップと蓋のような紙カップ上のプラスチックキャップと同じ原理に沿って動作することができる。
【００２８】
図３Ｃを参照すると、いくつかの実施形態において、留め具１２０は、面ファスナ２６０によって刺激ポッド１１０に保持／固定されることが可能である。
【００２９】
図３Ｄを参照すると、いくつかの実施形態において、留め具１２０は、刺激ポッド１１０のプラグ１５２ｂの外側表面２７０に係合して刺激ポッド１１０を留め具１２０に固定する内側表面２６５を含むことができる。より具体的には、表面２６５、２７０の一方または両方は、プラグ１５２ｂが留め具１２０の開口１２２に押し込まれたとき、プラグ１５２ｂが所定の位置にスナップするように、弾性材料で形成されることが可能である。
【００３０】
図３Ｅを参照すると、いくつかの実施形態において、表面２６５、２７０は、刺激ポッド１１０が留め具１２０にねじ込まれることが可能であるように、対応する／嵌合するねじ山を有することができる。
【００３１】
図３Ｆを参照すると、いくつかの実施形態において、留め具の内側表面２６５は、キー付き、規則的、不規則、または他のパターンを有することができ、刺激ポッド１１０の外側表面２７０は、留め具１２０に係合して所定の位置に刺激ポッド１１０を保持するように構成された対応する／合致するパターンを含むことができる。
【００３２】
図３Ａ〜３Ｆに示される取り付け機構のいずれも、患者が刺激ポッド１１０をその身体に適用するための簡単な方法を提供する。当業者が理解するように、図２Ａ〜３Ｆに示される留め具１２０および刺激ポッド１１０の様々な構成は、（たとえば、磁気および摩擦嵌め接続を含むように）一緒に組み合わされおよび／または統合されることが可能である。
【００３３】
システム１００の動作中、複数の刺激ポッド１１０が異なる留め具１２０の間で交換されることが可能であり、逆も同様である。患者は、バッテリが消耗されるまで刺激ポッド１１０を使用して、新しいバッテリを有する別の刺激ポッド１１０に単に交換することができる。刺激ポッド１１０が患者の衣類の下に容易に装着されることが可能なように、取り付け手段は十分に強力にすることができ、刺激ポッド１１０の寸法は十分に小さくすることができる。留め具１２０の配置は、予め決定された診断パターンまたは個人的な好みに従って大きく変えることができる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の刺激ポッド１１０は、痛みがある背下部などの不快な領域に配置されることが可能である。いくつかの研究では、追加の刺激ポッド１１０を問題領域から離れた領域に配置することも鎮痛効果を提供することができることを示唆している。たとえば、患者は、刺激ポッド１１０のうちの１つを彼らの疼痛がある背下部に配置することができるが、肩の近くまたは脚に刺激ポッド１１０の第２の１つを使用することもできる。複数の刺激ポッド１１０は、集合的な影響をもたらすように協調して使用されることが可能である。人体の異なる領域は異なる神経密度を有するので、特定の領域において、互いに近くに配置された２つの刺激ポッド１１０は、単一の大きい刺激ポッドとして知覚されることが可能である。たとえば、患者の背中は、顔、首、または腕よりもかなり低い神経密度を有する。したがって、患者は、ペアの小さな刺激ポッド１１０（たとえば、直径１インチ（２．５４ｃｍ）または２インチ（５．０８ｃｍ））を背下部で約３インチ（７．６２ｃｍ）または４インチ（１０．１６ｃｍ）だけ離隔して使用して、全体の領域をカバーする、より大きな刺激ポッドと同じ感覚結果を得ることができる。この配列の予期せぬ利益は、全体の領域を刺激するために必要とされるはずの電力よりも、２つの小さな領域において刺激を提供するために必要とされる電力がかなり少ないことである。
【００３４】
図４は、刺激ポッド１１０の斜視図であり、本技術の実施形態による刺激ポッド１１０の追加の特徴を示す。図示された実施形態において、刺激ポッド１１０は、充電ステーションとインターフェースを取るための接点２０９を有し、接点２０９は、刺激ポッド１１０の下側表面に配置されている。他の実施形態において、接点２０９は、刺激ポッド１１０の上側表面または刺激ポッド１１０の他の場所に配置されることが可能である。図示された実施形態において、刺激ポッド１１０は、刺激ポッド１１０に電力を供給する／電力を切るためのオン／オフスイッチ２０７をさらに含む。単純なプッシュタイプのオン／オフスイッチが示されているが、他の実施形態において、刺激ポッド１１０は、たとえば、スライドスイッチ、光スイッチ、タッチセンサ、タッピングを検出するための加速度計などを含む他の種類のスイッチを含むことができる。使用中、オン／オフスイッチ２０７は、典型的には、患者の皮膚との接触が確立された後に作動される。その電力オン／オフ機能に加えて、オン／オフスイッチ２０７は、（たとえば、図１４〜１９を参照して以下で詳細に説明されるように）刺激ポッド１１０のいくつかの熱サイクルおよび／または温度を制御するように構成されることが可能である。
【００３５】
図示された実施形態において、刺激ポッド１１０はまた、たとえば、印加された刺激の異なるレベル（たとえば、低温、中温、または高温）の間で切り替わるように構成された刺激サイクルスイッチ２０６を含む。刺激ポッド１１０はまた、刺激サイクルスイッチ２０６の特定の設定に応答して点灯することができるＬＥＤなどのインジケータ２０８Ａ〜Ｃを含むことができる。他の実施形態において、その色、強度、または他の特性を変更することができる単一のインジケータ２０８が、刺激ポッド１１０の異なる設定を示すために使用されることが可能である。プッシュタイプ刺激サイクルスイッチ２０６が図４に示されているが、他の実施形態において、たとえば、スライドスイッチ、多極投スイッチ、タッチセンシティブスイッチなどのような他のタイプのスイッチが使用されることが可能である。
【００３６】
刺激ポッド１１０はまた、皮膚の温度を監視するように構成された電気回路および温度測定要素を含むことができる。温度測定要素は、たとえば、刺激面１５０の中心に配置されることが可能である。温度測定要素は、電気回路に動作可能に結合されてよく、電気回路は、監視／制御装置、たとえば、デスクトップもしくはラップトップコンピュータ、スマートフォン、タブレット、または他の装置などに通信可能に結合されてよい。電気回路は、温度測定要素を介して皮膚の温度を感知し、感知された温度および／または他の情報に基づいて、皮膚の１つまたは複数の特性を決定してよい。次いで、電気回路は、１つまたは複数の特性に関する情報を監視／制御装置に送信してよく、また、監視／制御装置は、ユーザまたは医療専門家に情報を表示してよい。たとえば、電気回路は、皮膚の熱伝達能力および／または皮膚の血流に関する情報を決定し、この情報を表示するために監視／制御装置に送ってよい。電気回路はまた、ルックアップテーブル、式、チャート、または他の情報源を利用して、皮膚に熱傷がいつ発生する可能性があるかを予測してよい。熱傷が発生する可能性があると電気回路が決定したとき、電気回路は、警告をユーザに提供するように監視／制御装置に指示してよく、および／または刺激ポッド１１０を自動的にオフにしてよい。
【００３７】
ＩＩ．  刺激送達システムの選択された実施形態
いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０のうちの１つまたは複数は、制御ステーションと通信して、たとえば、１つまたは複数の位置で患者に対する刺激の送達を調整することができる。図５は、たとえば、本技術の実施形態に従って構成された刺激送達システム５００の部分概略図である。図示された実施形態において、刺激送達システム５００は、（図５に概略的に示される）制御ステーション２３０に通信可能に結合された刺激ポッド１１０のうちの１つまたは複数を含む。刺激ポッド１１０は、無線周波数（ＲＦ）、赤外線、レーザ光、可視光、音響エネルギー、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、ＷＩＦＩ、または他の通信システムを含む任意の受け入れられる無線または有線プロトコルを介して、制御ステーション２３０と通信することができる。さらに、信号は、患者の皮膚を通じて送信および受信されることが可能である。刺激ポッド１１０間の通信経路を提供することに加えて、患者の皮膚を通じて信号を送信および受信することは、刺激ポッド１１０間の距離を決定するのに特によく適していることがある。
【００３８】
制御ステーション２３０は、デスクトップもしくはラップトップコンピュータ、スマートフォン、タブレット、または他の装置とすることができる。制御ステーション２３０は、充電ステーションに含まれ、もしくは統合されることが可能であり、および／または電源や回路構成などの構成要素を充電ステーションと共有することができる。制御ステーション２３０は、熱、電気刺激、振動、もしくは他の刺激、または様々なパターンでの刺激の組み合わせを患者の身体に印加するように、刺激ポッド１１０のうちの１つまたは複数に指示することができる。他の実施形態において、ポッド１１０は、ポッド１１０が手動で操作されることが可能であるボタンまたは一連のボタンを含む。可能なアプリケーションは多数あり、（たとえば、図１４〜１９を参照して以下で詳細に説明されるように、）ランプアップ動作、最大強度動作（たとえば、最大温度または最大電流など）、ランプダウン動作、刺激ソーク動作、およびロックアウト期間動作の様々な組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、刺激は、異なるレベルおよび／または異なるパターンで、異なる刺激ポッド１１０から印加されることが可能である。たとえば、患者は、その背上部に、その背下部に、およびその各肩の近くに、または異なる配列で、刺激ポッド１１０のうちの１つを配置してよい。制御ステーション２３０は、予め決定されたパターンに従って様々なゾーンでの刺激印加を変えることができる。スクリーンを有するスマートフォンまたは他の装置が制御ステーションとして使用される場合、スクリーンは、特定のアプリケーションにおいてポッド１１０をどこに位置決めするのかについてのインジケーションとともに、患者の身体のグラフィック表現を表示してよい。さらに、スクリーンは、刺激ポッド１１０のすべてまたはいくつかについて、カウントダウン時間情報および／または刺激ポッド１１０のバッテリの状態を表示してよい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、制御ステーション２３０は、患者の身体上の刺激ポッド１１０の位置に関する情報を検出または受信することができ、それに応じて刺激パターンを変えることができる。一実施形態において、刺激ポッド１１０は、特定の身体位置を考慮して構築されることが可能である。いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、身体位置ラベルを持っていて、そのラベルに従って刺激ポッド１１０を付けるように患者に指示することができる。たとえば、４つの刺激ポッドのセットにおいて、２つは「肩」とマーク付けされることが可能であり、３つ目は「背下部」とマーク付けされることが可能であり、４つ目は「背上部」とマーク付けされることが可能である。いくつかの実施形態において、留め具１２０は、それらの位置を刺激ポッド１１０に伝達することができる。たとえば、留め具１２０は、ＲＦＩＤタグなどの受動的な識別子、または、刺激ポッド１１０および／もしくは制御ステーション２３０と通信するための他の単純な受動的装置を含むことができる。そのような実施形態において、留め具１２０は、異なる刺激ポッド１１０が留め具１２０の内外へ交換されたときでも、所定の場所に留まることができる。したがって、静止した留め具１２０は、どの特定の刺激ポッド１１０が留め具１２０を占めているのかに関係なく、位置情報を制御ステーション２３０に正確に提供することができる。
【００４０】
他の実施形態において、患者は、刺激ポッド１１０がどこに位置付けられているかを制御ステーション２３０に通知することができ、制御ステーション２３０は、この情報を用いて、所望の刺激パターンを刺激ポッド１１０に印加することができる。たとえば、刺激ポッド１１０は、連続して発射することができ、患者は、ユーザインターフェース上で刺激の位置を示すことができる。患者はまた、ユーザインターフェースを通じて、システム１００を操作し処置を適用することができる。いくつかの実施形態において、制御ステーション２３０は、患者の身体の表現をグラフィック表示することができ、患者は、刺激ポッド１１０がその身体上のどこに位置付けられているかを制御ステーション２３０に示すことができる。あるいは、患者は、その身体のグラフィック表現に沿ってポインティング装置を移動させて、患者または医療専門家が直接制御するバーチャルな刺激マッサージを作成することによって、刺激ポッド１１０を通じて刺激アプリケーションを直接制御することができる。いくつかの実施形態において、制御ステーション２３０は、タッチスクリーンを含むことができ、患者は、それにタッチして、その身体の様々な部分に（または別の患者の身体に）熱または他の刺激を印加することができる。
【００４１】
図６は、本技術の別の実施形態に従って構成された刺激送達システム６００の部分概略図である。図示された実施形態において、刺激送達システム６００は、（図６に概略的に示される）制御ステーション２３０に通信可能に結合された複数の刺激ポッド１１０を含む。刺激ポッド１１０のうちの少なくとも１つは、インデックスポッド１１０ａとして構成されることが可能であり、刺激ポッド１１０の他のものは、ダミーポッド１１０ｂとして構成されることが可能である。いくつかの実施形態において、インデックスポッド１１０ａとダミーポッド１１０ｂとの間の関係は、マスタ／ドローン関係と同様にすることができる。たとえば、インデックスポッド１１０ａは、ダミーポッド１１０ｂよりも高度な遠隔測定機器を含むことができ、ダミーポッド１１０ｂと制御ステーション２３０との間で仲介者として働くことができる。インデックスポッド１１０ａは、加熱表面または振動機器のような刺激構成要素を含んでよく、ダミーポッド１１０ｂと同様に刺激を送達することができる。あるいは、インデックスポッド１１０ａは、通信機器を有するが刺激機器を有しない専用インデックスポッド１１０ａとすることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、インデックスポッド１１０ａおよび制御ステーション２３０は、２つ以上の刺激ポッド１１０（たとえば、ダミーポッド１１０ｂまたはインデックスポッド１１０ａ）が互いに十分に近くて集合的に作用することができるときを識別することができる。制御ステーション２３０が、刺激ポッド１１０が患者の身体上のどこに配置されているかを知っている場合、制御ステーション２３０は、インデックスポッド１１０ａを通じて、身体上の異なる位置における神経密度の関数として刺激ポッド１１０間の閾値距離を変えることができる。たとえば、制御ステーション２３０が、刺激ポッド１１０のうちの２つ以上が３インチ（７．６２ｃｍ）離れて背下部にあることを識別した場合、制御ステーション２３０は、刺激ポッド１１０のそれらのものを一緒に動作させて、刺激ポッド１１０の間の領域および刺激ポッド１１０に直接接触する領域を効果的にカバーすることができる。これに対して、刺激ポッド１１０のうちの２つ以上が３インチ（７．６２ｃｍ）離れているが、患者の顔や首などのより敏感な領域に配置されている場合、制御ステーション２３０は、より高い神経密度のために、集合的効果がそれらの刺激ポッド１１０の間の領域に到達するように知覚されない可能性があると決定することができる。この情報は、処方された領域上に刺激を要求する処置計画を適用するときに使用されることが可能である。いくつかの実施形態において、制御ステーション２３０は、処方された領域上またはその近くにいずれかの刺激ポッド１１０があるかどうかを決定し、ない場合、２つ以上の刺激ポッド１１０からの集合的効果が処置計画を実施するために使用されることが可能であるかどうかを決定することができ、刺激ポッド１１０を通じて計画を実行することができる。
【００４３】
ＩＩＩ．  感覚および疼痛
感覚情報は、２つの隣接する脊髄視床路、すなわち前脊髄視床路および外側脊髄視床路を介して脳に運ばれる。前脊髄視床路は、圧力および粗いタッチに関する情報を伝達する。外側脊髄視床路は、疼痛および温度に関する情報を伝達する。より具体的には、外側脊髄視床路は、Ａ−Δ、Ａ−β、およびＣ神経線維を介して疼痛および温度に関する情報を伝達する。Ａ−ΔおよびＡ−β線維は有髄であり、したがって伝導速度が速い。Ｃ神経線維は無髄であり、したがって伝導速度がより遅い。したがって、初期の疼痛の感覚は、Ａ−ΔおよびＡ−β線維を介する信号の伝達による可能性が高い一方、長引く疼痛の感覚は、Ｃ線維を介する信号の伝達による可能性が高い。
【００４４】
Ａ−ΔおよびＣ神経線維によって伝達される疼痛信号は、潜在的な脅威に対する脳における認識を活性化する。疼痛緩和は、もはや感覚の必要性がないと脳が結論付けたときに生じる。典型的な治癒時間後も長く続く痛覚（すなわち慢性疼痛）または明白な理由がない痛覚（すなわち特発性疼痛）は、免疫系、基礎となる神経障害、および／または基礎となる心理的障害に問題がある可能性があることを示す。慢性疼痛が身体の免疫系の問題によって引き起こされる場合、疼痛は体の患部の修復が不十分であることによって引き起こされる可能性があり、それによって痛覚を伝達するＣ線維の継続的な発熱を引き起こす。あるいは、身体の患部がある時点で再損傷されてＣ線維の継続的な発熱をもたらしている可能性がある。慢性疼痛が神経障害によって引き起こされる場合、疼痛は、炎症性信号なしで発熱する欠陥のある侵害受容体、侵害受容体活性化なしに信号を伝達する欠陥のあるＣ線維、Ｃ線維信号なしに脳に信号を送り続ける欠陥のある後角、または視床における受信細胞が脅威レベルを下げられないことによって引き起こされる可能性がある。慢性疼痛が心理的障害によって引き起こされる場合、その疼痛は、脳／心の他の部分が視床を刺激して痛覚生成を続ける結果である可能性がある。
【００４５】
ＩＶ．  温度受容体および疼痛緩和
本技術は、対象の温受容体および／または冷受容体を活性化するように構成された刺激を印加し、それによって疼痛緩和を提供するためのシステムおよび方法を含む。たとえば、刺激は熱であってよく、本明細書に説明されている刺激送達システムは、患者に熱を印加するために使用されることが可能である。別の例において、本明細書に明示的に説明されているもの以外の熱源が、患者に治療刺激を印加するために使用されてよい。さらに別の例において、治療刺激は、カプサイシンまたはメントールなどの局所化合物であってよい。熱および／または局所化合物の形態で刺激を印加することは、様々な疼痛を軽減し、および／または様々な病気を治療することができる。この刺激誘発性疼痛緩和の少なくとも一部は、温受容体および／または冷受容体の活性化および／または脱感作に起因する可能性がある。
【００４６】
本技術の利点をよりよく認識するために、熱に対する身体の反応を理解することが役立つ。人体は一般に熱に敏感であり、特定の身体部位は他の身体部位よりも高い感度を有する。体の熱に対する感度は、皮膚および皮下組織に配置された温度受容体によって認識される。図７Ａは、人間の脚７０４および足７０６の温度受容体７０２のマッピングを示す。図７Ａに示されるように、受容体７０２は、受容野をそれらの間でほとんど重複せずに定義している。受容体７０２は、皮膚に印加される熱によって励起される。受容体７０２が印加された熱から励起されたとき、それらは信号を送って脳を刺激する。したがって、脳は、受容体７０２から送られた信号に応答して他の身体機能を調整することができる。たとえば、脳は、身体に信号伝達して、印加された熱に対する鎮痛反応としてエンドルフィンを生成することができる。
【００４７】
体全体を通して配置された温度受容体は、異なる温度で励起または活性化されることが可能である。図７Ｂは、たとえば、様々な受容体の興奮対印加された熱のグラフ７０８である。図７Ｂのｘ軸は、励起された受容体のｍＮ単位の機械的圧力を表し、ｙ軸は、印加された熱の摂氏温度を表す。グラフ７０８によって示されているように、温度受容体の興奮の大部分は約４０℃よりも高い温度で発生するが、一部の興奮は４０°Ｃ未満の温度で発生する。また、興奮は、一般に５０℃未満でピークに達する。
【００４８】
さらに、図８は、より高い温度（たとえば約４２℃）での温度受容体の高められた活性を示す。具体的には、図８は、皮膚温度対個々の温度受容体の１秒あたりのパルスのグラフである。図示されるように、温度受容体は、約４２℃と約４８℃の間の温度で最も活性化し、約４５℃と約４８℃の間の温度でピーク活性を示す。
１．  冷受容体および温受容体
【００４９】
温度受容体は、冷受容体と温受容体の少なくとも２つのカテゴリに分けられてよい。当然のことながら、冷受容体は温受容体とは異なる。温受容体は、たとえば、正常体温（たとえば、約３３〜３８℃）、および暖かい温度から熱い温度（たとえば、３８℃以上）によって刺激される。熱受容体の活性化は、熱刺激の上昇速度によっても影響される。温度が４０℃以上に上昇すると、温受容体の刺激がかなりの鎮痛をもたらす可能性がある。しかしながら、温度が上昇し続けると、温受容体が疼痛をもたらし、潜在的に有害な火傷に関して身体に警告する。温受容体によってもたらされる鎮痛の量は、絶対温度、温度上昇速度、加熱の持続時間、および個人差を含むいくつかの要因に基づく。温受容体は、有髄Ａ−Δ線維および無髄Ｃ線維を利用し、したがって変動する伝導時間を示す。
【００５０】
冷受容体は、涼しい温度および低温（たとえば３３℃以下）によって刺激され、したがって、冷覚を提供し、極低温では、潜在的な組織損傷についての警告を提供する。低温によって活性化されるにもかかわらず、冷受容体の特定の集団は、矛盾冷覚と呼ばれる現象において、不快な熱の範囲に近い暖かい温度によって「目覚め」、刺激されることが可能である。たとえば、いくつかの冷受容体は、約４０℃以上、約４１℃以上、約４２℃以上、約４３℃以上、約４４℃以上、約４５℃以上、約４６℃以上、約４７℃以上、約４８℃以上、および／または約４９℃以上の温度によって活性化されることが可能である。高レベルの温度による冷線維のこの逆説的刺激は、身体に追加の警告を提供し、潜在的に損傷を与えるレベルのエネルギーからの保護を提供する可能性がある。
【００５１】
図９は、様々な温度での冷受容体の平均の１秒あたりのパルス繰り返し数を示す。「１０秒」とマークされた破線は、１０秒間の一定の熱刺激の後の冷受容体の１秒あたりの平均パルスを示す。「１８０秒」とマークされた破線は、１８０秒間の一定の熱刺激の後の冷受容体の１秒あたりの平均パルスを示す。より低い温度（たとえば約３７℃未満）では、１８０秒間低温にさらされた受容体は、１０秒間低温にさらされた受容体よりも低い１秒あたりのパルス平均を有する。これは、曝露の期間にわたる熱刺激に対する受容体の脱感作による可能性がある。図９は、受容体が約３９〜４２℃でほとんど沈黙していることも示す。しかしながら、刺激温度が増大して４２℃を超えると、冷受容体が再び活性化され、矛盾冷覚をもたらす。
【００５２】
冷受容体は、異なる（しかし重複する）温度で活性化されることに加えて、温受容体とはさらに異なることがある。たとえば、冷受容体は一般に、最大３０ｍ／秒の伝導速度を示すＡ−Δ線維に関連付けられ、これは温線維であるＣ線維の２ｍ／秒よりもはるかに速い。冷覚のより速い伝導は、潜在的に損傷を与えるレベルのエネルギーからの追加的保護をさらに提供する可能性がある。さらに、冷受容体の密度は温受容体のそれよりはるかに高い。たとえば、例示的な人間の前腕において、１平方センチメートルあたり０．２４個の温受容体ごとに約７個の冷受容体がある。図１０は、人体の様々な位置での冷受容体密度と温受容体密度との差異をさらに反映している。一般に、冷受容体は温受容体よりもかなり数が多い。
【００５３】
図１１は、温受容体および冷受容体の発熱率対温度の例示的なグラフであり、様々な温度での各受容体タイプの相対的活性を示している。線１１０２は、温度（ｘ軸）に対する温受容体の発熱率（ｙ軸）を示す。図示されるように、温受容体は、約２５〜５０℃の範囲の温度の間で活性化される可能性がある。しかしながら、温受容体のピーク活性化は、たとえば約３８〜４９℃の間で発生する可能性がある。線１１０４は、温度に対する冷受容体の発熱率を示す。予想されるように、低温は温受容体よりも低い温度で活性化する（たとえば、約１８〜３０℃のピーク活性化）。しかしながら、冷受容体は高温によっても活性化される。たとえば、グラフは、温度が約４２℃から上昇するにつれて冷受容体活性化が増大することを示している。高温での冷受容体活性化のこの増大は、矛盾冷覚が原因である可能性がある。
【００５４】
２．  一過性受容体電位型チャネル（ＴＲＰ）
異なるタイプの冷受容体および温受容体が存在する。一過性受容体電位型チャネル（ＴＲＰ）スーパーファミリーは、たとえば、温度感覚を含む末梢神経系および中枢神経系の様々な機能を果たす構造的に関係付けられた非選択的カチオンチャネルを含む。末梢神経系において、ＴＲＰは、温度、圧力、炎症性物質、受容体活性化など、いくつかの異なる刺激に反応する。中枢神経系において、ＴＲＰ活性は、神経突起伸長を促進し、受容体シグナリングを調整し、有害な刺激に起因する興奮毒性細胞死を誘発する可能性がある。したがって、ＴＲＰチャネルの多様な機能性は、それらを興味深いものの困難な治療標的にする。
【００５５】
ＴＲＰスーパーファミリーは、いくつかの関係付けられたチャネルを含む。チャネルの機能サブセットは、温度に対するそれらの感度によって区別される。たとえば、温度感受性ＴＲＰは、メラスタチン受容体（たとえば、メントール受容体ＴＲＰＭ８）、バニロイド受容体（たとえば、カプサイシン受容体ＴＲＰＶ１および他の熱関連受容体ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、およびＴＲＰＶ４）、ならびに化学、温度、および機械的ストレスセンサーアンキリン１（ＴＲＰＡ１）を含む。これらのチャネル（サーモＴＲＰと総称される）は、組み合わされて、有害な高温から危険な低温までの広範囲の温度をカバーする。
【００５６】
図１２Ａは、サーモＴＲＰの熱的に誘発された活性を示すグラフである。ｙ軸はＴＲＰチャネル活性を表し、ｘ軸は温度を表す。ｘ軸の下には、関連付けられた温度感覚の説明がある。図示されるように、様々なＴＲＰが異なる温度で活性化する。ＴＲＰＭ８（線１２０２）および／またはＴＲＰＡ１（線１２０４）は、低温および／または涼しい温度（たとえば、約３０℃未満、約２９℃未満、約２８℃未満、約２７℃未満など）、熱および／または高熱（たとえば、約４０℃超、約４１℃超、約４２℃超など）、ならびにメントールなどの特定の化合物（図示せず）によって活性化されてよい。ＴＲＰＭ８およびＴＲＰＡ１は、たとえば、皮膚、神経、筋肉、血管、および／または脳組織を含む、身体の多くの領域に行き渡っていてよい。さらに、ＴＲＰＭ８およびＴＲＰＡ１は、たとえば、筋肉痛（たとえば、緊張した筋肉または肉離れ）、頭痛、神経痛、および／または関節痛を含む、特定のタイプの疼痛および神経性炎症に関係していることがある。チャネルはまた、特発性および慢性の疼痛において役割を果たすことがある。したがって、以下でより詳細に論じられるように、本技術の特定の態様は、疼痛を軽減するためにＴＲＰＭ８および／またはＴＲＰＡ１を標的にすることを含む。
【００５７】
バニロイド受容体、ＴＲＰＶ１（線１２０６）、ＴＲＰＶ２（線１２０８）、ＴＲＰＶ３（線１２１０）、およびＴＲＰＶ４（線１２１２）はすべて、一般に、温かい温度および／または高温（たとえば、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超など）によって活性化される。ＴＲＰＭ８およびＴＲＰＡ１と同様に、これらの熱に関連付けられたサーモＴＲＰは、たとえば、筋肉痛（たとえば、緊張した筋肉または肉離れ）、頭痛、神経痛、関節痛、特発性疼痛、および／または慢性疼痛を含む、特定のタイプの疼痛に関連付けられることがある。したがって、以下でより詳細に論じられるように、本技術の特定の態様は、疼痛を軽減するためにＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、および／またはＴＲＰＶ４を標的にすることを含む。
【００５８】
図１２Ｂは、様々な温度で、図１２Ａに個別に示される集合的な冷受容体活性（たとえば、ＴＲＰＭ８およびＴＲＰＡ１）、図１２Ａに個別に示される集合的な温受容体活性（たとえば、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、およびＴＲＰＶ４）、ならびに侵害受容体活性を示す。図１２Ｂのｘ軸の下には、関連付けられた温度感覚の説明がある。線１２１４によって表される冷受容体は、約３０℃以下の温度で活性がある。冷受容体は、約４５℃以上の温度でも活性がある（矛盾冷覚）。いくつかの実施形態において、冷受容体は、約４０〜４５℃の間の温度で活性があってもよい（図示せず）。線１２１６によって表される温受容体は、約３０℃以上の温度で活性がある。線１２１８によって表される侵害受容体は、極端な温度である約１６℃以下および約４０℃以上で活性がある。侵害受容体活性化は、痛い感覚に関連付けられ、したがって、温度に長くさらされた後に組織損傷が発生する可能性があるという警告を提供する。
【００５９】
本技術の特定の実施形態をよりよく理解するために、特定の温度受容体の間の相互作用をさらに理解することが役立つことがある。特に、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＭ８は、熱を介した疼痛軽減で重要な役割をする可能性があり、したがって本明細書でさらに詳細に論じられる。
【００６０】
Ａ．  ＴＲＰＶ１
ＴＲＰＶ１は、感覚ニューロンで発現され、温度感覚と侵害受容の両方で役割を果たすタンパク質である。ＴＲＰＶ１は、灼熱感を引き出すトウガラシ由来のバニロイドであるカプサイシンに対する反応性によって最初に特定された。ＴＲＰＶ１は、約４３℃の活性化閾値およびＱ10＞２０の温度係数で、侵害的熱にも反応する。ＴＲＰＶ１は、細胞外酸性化によって活性化されてもよく、それが有害な刺激の複数の形態を統合するポリモーダル侵害受容体として機能してよいことを示す。ＴＲＰＶ１は、他の刺激性化学物質および内因性脂質由来分子にも反応し、それらの多くは協調的に作用してチャネル活性を刺激する。たとえば、カプサイシンと酸性化は両方とも、チャネル活性化の熱活性化閾値を低下させることができる。ＴＲＰＶ１は、げっ歯類モデルにおけるすべての体性感覚ニューロンの約３０〜５０％、主にペプチド作動性Ｃ線維侵害受容体で発現される。ノックアウト研究で、ＴＲＰＶ１が侵害受容において役割を果たすことを確認している。たとえば、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス、およびＴＲＰＶ１ノックアウトマウスの単離されたＤＲＧ細胞は、カプサイシン感受性の完全な喪失とともに、有害な熱およびプロトンの検出で重大な障害を示し、ＴＲＰＶ１が侵害受容に加えて熱の検出で重要な役割を果たすことを示している。
【００６１】
特定の条件において、ＴＲＰＶ１は、感作されおよび／または過活動になる可能性がある。ＴＲＰＶ１の感作およびＴＲＰＶ１の過活動は、多数の異なる形態の疼痛に関連付けられることが可能である。ＴＲＰＶ１の感作は、神経成長因子（ＮＧＦ）、ブラジキニン、脂質、プロスタグランジン、およびＡＴＰを含む様々な発痛および炎症誘発剤によってセカンドメッセンジャーシグナル伝達カスケードとの結合を介して発生する可能性がある。さらに、ＴＲＰＶ１活性は、侵害受容体自体が炎症性メディエーターを放出する神経性炎症の一因となり、炎症および痛覚過敏を促進するように自律的に作用する。ＴＲＰＶ１は、炎症性熱痛覚過敏の発症にも必要とされる可能性があり、これは、慢性疼痛状態に関連付けられた疼痛過敏症におけるＴＲＰＶ１の本質的な役割を示している。要約すると、ＴＲＰＶ１、特にＴＲＰＶ１活動亢進は、多くの異なる慢性疼痛状態に全体的に関与している可能性がある。
【００６２】
ＴＲＰＶ１活性は、多くの種類の炎症および炎症に関係した疼痛に関連付けられる。たとえば、炎症を起こした皮膚におけるＴＲＰＶ１免疫反応性線維の数の増加は、炎症性痛覚過敏と相関する。さらに、ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、ＵＶＢ誘発性の疼痛および感作、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発性の疼痛、術後の疼痛、および／またはがん疼痛を含む、炎症の複数のモデルに関連付けられた熱的および／または機械的過敏症を阻害する可能性がある。さらに、侵害防衛活動は、ＴＲＰＶ１ノックアウト動物において、またはＴＲＰＶ１アンタゴニストを用いる治療を介して大幅に低減される可能性がある。ＴＲＰＶ１は、炎症性メディエータープロテアーゼ活性化受容体−２（ＰＡＲ２）の活性化によって誘発される疼痛を媒介することも見出された。虚血性疼痛に関連付けられた熱痛覚過敏もＴＲＰＶ１に依存する可能性がある。
【００６３】
ＴＲＰＶ１はまた、神経因性疼痛状態において機能的に重要である可能性がある。たとえば、ＴＲＰＶ１発現は、神経損傷後に増加する可能性があり、ＴＲＰＶ１機能の遮断は、熱的および／または機械的過敏症のいずれも軽減する可能性がある。オキサリプラチンやパクリタキセルなどの化学療法薬はＴＲＰＶ１感受性を増大することができ、化学療法誘発性末梢神経障害における有益な役割を示唆している。ＴＲＰＶ１の脱感作は、変形性関節症、術後の疼痛、および神経損傷誘発性熱感受性を緩和する可能性があり、炎症性疼痛と神経因性疼痛の両方におけるＴＲＰＶ１の関与をさらに支持している。
【００６４】
疼痛におけるＴＲＰＶ１の役割のため、ＴＲＰＶ１の活性化を阻害するように構成されたＴＲＰＶ１アンタゴニストは、神経性および／または炎症性疾患を有する患者を治療するのにいくらかの見込みを示している。しかし、ＴＲＰＶ１アンタゴニストは重大な障害を有する。たとえば、ＴＲＰＶ１拮抗薬の一般的な副作用は、有害な熱感の喪失、増大される火傷リスク、および体温上昇を含む。さらに、多くのＴＲＰＶ１拮抗薬の全身性の性質のため、これらの副作用は局所的な領域に限定されず、それによってそれらの効果を悪化させる可能性がある。
【００６５】
したがって、本開示において認識される別の潜在的な機構は、ＴＲＰＶ１受容体を脱感作することによって疼痛を治療することである。ほとんどの感覚モダリティは、刺激への長期化または反復された曝露の後、刺激に対する適応または脱感作を受ける。適応または脱感作は、継続的な刺激の存在にかかわらず、低減された活性または反応を引き起こす可能性がある。脱感作が長期化され極端になるほど、受容体の活性は低下する。
【００６６】
ＴＲＰＶ１は、脱感作を受けやすい可能性がある。ＴＲＰＶ１の活性化は、侵害受容感覚ニューロンへＣａ2+流入をもたらす。このＣａ2+流入は膜を脱分極させ、一次求心性神経終末からの炎症性神経ペプチドの放出を促進する。しかしながら、ＴＲＰＶ１の長期化されまたは反復された活性化は、過剰なＣａ2+流入という結果となり、チャネルがそれ自体をリセットするのを防止し、したがってＴＲＰＶ１の脱感作をもたらす可能性がある。脱感作された状態において、ＴＲＰＶ１アゴニストまたは刺激が存在しても、ＴＲＰＶ１は活性化状態でなくなる。したがって、ＴＲＰＶ１の反復されまたは長期化された活性化は、ＴＲＰＶ１を脱感作することによって疼痛緩和を提供する可能性がある。以下で詳細に論じられるように、本技術は、ＴＲＰＶ１の動員を最大化して脱感作後の治療効果を最大化するように構成された特定の方法を含む。たとえば、患者の疼痛をもたらす領域にパルス熱刺激を印加することは、ＴＲＰＶ１の反復された活性化を引き起こし、それによって、過剰なＣａ2+流入、ＴＲＰＶ１脱感作、ＴＲＰＶ１不活性化、および疼痛緩和をもたらすことができる。
【００６７】
Ｂ．  ＴＲＰＭ８
冷メントール受容体１（ＣＭＲ１）としても知られるＴＲＰＭ８は、ＴＲＰＭ８遺伝子によってコードされ感覚ニューロンで発現されるタンパク質である。ＴＲＰＭ８は、人間における冷体性感覚の主要な分子トランスデューサである。たとえば、機能的ＴＲＰＭ８遺伝子発現を欠いているマウスは、低温を検出するそれらの能力が大きく損なわれている。注目すべきことに、これらの動物は、冷たさおよび有害な冷たさの知覚、冷たさへの傷害誘発性の感作、ならびに冷却に誘発された鎮痛を含む、冷たさのシグナリングの多くの様々な態様が不足している。
【００６８】
先に論じられたように、図１２Ａは、様々な温度でのＴＲＰＭ８の活性を示す。線１２０２は、様々な温度でのＴＲＰＭ８活性を示し、温度が約２５℃を下回るとＴＲＰＭ８が活性化されることを反映している。ＴＲＰＭ８は、約４２°Ｃより高い温度でも活性化される可能性がある。ＴＲＰＭ８は、メントール、イシリン、および／またはそれらの誘導体などの冷却剤によっても活性化される可能性がある。たとえば、ＴＲＰＭ８の最も選択的なアゴニストのいくつかが、ＷＳ−１２およびＣＰＳ−３６９などのメントール誘導体を含む。
【００６９】
ＴＲＰＭ８は、活性化すると、Ｎａ＋およびＣａ２＋イオンが細胞に入ることを可能にし、脱分極および活動電位の生成をもたらすイオンチャネルである。一次求心性神経（タイプＣおよびＡ−Δ）から信号が伝導され、最終的に冷覚および冷痛覚をもたらす。低ｐＨによって増強されるＴＲＰＶ１（カプサイシン）受容体とは対照的に、酸性条件が、刺激に対するＴＲＰＭ８  Ｃａ２＋応答を阻害する。したがって、ＴＲＰＶ１受容体とＴＲＰＭ８受容体は、炎症状態に応答して一緒に作用してよく、ＴＲＰＶ１が、プロトン作用によって疼痛の灼熱感を増大させるとともに、酸性がＴＲＰＭ８を阻害して、疼痛のより緊迫した場合に、より心地よい冷覚を遮断する。
【００７０】
ＴＲＰＶ１と同様に、ＴＲＰＭ８は疼痛の多くの原因に関連付けられる可能性がある。たとえば、膀胱組織におけるＴＲＰＭ８アップレギュレーションは、疼痛性膀胱症候群を有する患者の疼痛と相関しており、ＴＲＰＭ８は、多くの前立腺がん細胞株においてアップレギュレートされる。しかしながら、メントールなどの低濃度のＴＲＰＭ８アゴニストは、特定の条件では抗痛覚過敏である（たとえば、疼痛に対する感受性を低下させる）可能性があるが、高濃度のＴＲＰＭ８アゴニストは、冷痛覚過敏と機械的痛覚過敏の両方を引き起こす（たとえば、疼痛に対する感受性を高める）可能性がある。ＴＲＰＭ８ノックアウトマウスは、ＴＲＰＭ８が冷覚に必要とされることを示しただけでなく、ＴＲＰＭ８が、神経因性疼痛のげっ歯類モデルにおいて冷感異痛と機械的異痛の両方を媒介することも明らかにした。したがって、ＴＲＰＭ８アンタゴニストは、神経障害性および内臓疼痛モデルにおける確立された疼痛を逆転させるのに効果的である可能性がある。
【００７１】
ＴＲＰＭ８は、感作と脱感作の両方を受けやすい可能性がある。ＴＲＰＭ８感作は、冷痛覚過敏としても知られるように、冷痛および／または冷痛覚の感覚を増大させる。たとえば、４０％Ｌ−メントールを前腕に適用すると、メントール刺激に対する増大された感作という結果となる。表在性橈骨神経のＡ線維伝導遮断は、メントール誘発性の冷覚および痛覚過敏を低減する。これが起きるのは、おそらく、Ａ線維伝導の遮断が、痛覚を変換するために必要とされるＣ群神経線維侵害受容体のクラスの阻害という結果となるからである。したがって、メントールは、特定の状況下で、冷たさに敏感な末梢Ｃ侵害受容体を感作し、冷たさに特異的なＡ−Δ線維を活性化する可能性がある。
【００７２】
しかしながら、ＴＲＰＭ８は、冷たさおよび／またはメントールへの長期化されまたは反復された曝露の後に脱感作を受ける可能性がある。たとえば、メントール曝露に対する最初の感作の後、メントールに対するＴＲＰＭ８の反応は時間経過とともに低下する可能性がある。この脱感作は、たとえば、活性化後の細胞へのＣａ２＋の流入の結果である可能性があり、これは、ＴＲＰＭ８の興奮の低下を生じる。たとえば、ＴＲＰＭ８チャネルは、細胞外Ｃａ2+の存在下で低温またはメントール適用中に活性の低下を示す可能性がある。
【００７３】
ＴＲＰＭ８受容体は、ＴＲＰＶ１受容体とともに作用して、哺乳類細胞において実行可能な閾値温度範囲を維持してよい。たとえば、ＴＲＰＭ８および／またはＴＲＰＶ１の刺激の知覚が脊髄および脳で発生し、それらは、温度に対する異なる感度の様々な線維からの信号を統合して温度感覚を生成する。
【００７４】
Ｃ．  ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＭ８の交差脱感作
冷受容体および温受容体は、交差脱感作を示すこともある。たとえば、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＭ８は、受容体のアゴニストの少なくとも１つへの長期の曝露の後に交差脱感作することがある。先に論じられたように、ＴＲＰＶ１は、熱、カプサイシン、または別のＴＲＰＶ１活性化剤への長期の曝露の後に脱感作する可能性があり、ＴＲＰＭ８は、熱、冷温、メントール、または別のＴＲＰＶ１活性化剤への長期の曝露の後に脱感作する可能性がある。さらに、長期のメントール曝露は、ＴＲＰＶ１を（交差脱感作を介して）脱感作する可能性があり、長期のカプサイシン曝露は、ＴＲＰＭ８を（交差脱感作を介して）脱感作する可能性がある。交差脱感作は、熱への長期化および反復された曝露の後にチャネルにおいて発生する可能性もある。
【００７５】
Ｄ．  ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ８の臨床的意義
本明細書に論じられたように、ＴＲＰＭ８などの冷受容体は、４０℃の温度で警告のシグナリングを開始することができる。ＴＲＰＶ１などの温受容体は、約４０〜４９℃でシグナルリングを最大限にする。したがって、温受容体と冷受容体の両方の指数関数的な動員が、４０℃から４９℃など、より高い温度の間で発生する。
【００７６】
これにもかかわらず、従来の温熱療法は、４０℃を超える熱への長期の曝露が組織損傷につながる可能性があるため、４０℃以下の温度で行う。しかしながら、本明細書に説明されているように、４０℃よりも高い温度がより多くの温度受容体の動員という結果となり、したがって、より多くのＴＲＰＶ１などの熱活性化性および疼痛関連の受容体の脱感作をもたらすので、温熱療法の主な治療的有用性は４０℃を超える温度で生じる可能性がある。したがって、４０℃未満で行っている現在の温熱療法は、特定の温度受容体を動員するのに失敗することによって、せいぜい次善の疼痛緩和を提供している。
【００７７】
本技術は、少なくとも４０℃を超え４９℃までの範囲の温度で皮膚に熱を印加するためのシステムおよび方法を提供する。そのような熱を提供することによって、皮膚温度は少なくとも一時的に４０℃を超えて上昇し、それによって特定の温度受容体を活性化してよい。したがって、本明細書に説明されているシステムおよび方法は、ＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＭ８などの温度受容体を動員し脱感作することによって効果的な疼痛緩和を提供することができる。
【００７８】
Ｖ．  刺激を印加して温度受容体を脱感作する方法の選択された実施形態
本技術は、刺激を印加して疼痛を軽減する方法を含む。たとえば、本明細書に説明されている特定の方法は、皮膚の温度受容体（たとえば、サーモＴＲＰ）を活性化して、疼痛の感覚を遮断しおよび／または他のやり方でマスクする。いくつかの実施形態において、本技術は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＡ１、および／またはＴＲＰＭ８などの特定の温度受容体を脱感作して、疼痛の感覚を軽減するように構成される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、冷受容体と温受容体の両方が対象とされる。他の実施形態において、冷受容体のみまたは温受容体のみ対象とされる。本技術および方法は、身体の疼痛をもたらす領域を局所的に標的とし、慢性的な薬剤投与に固有のリスクを含まないため、既存の疼痛緩和医薬製剤または装置よりも有利である可能性がある。さらに、本技術および方法は、本技術がより多くの温度受容体を動員し脱感作し、したがってより効果的な治療を提供する可能性があるため、既存の温熱療法よりも有利である可能性がある。
【００８０】
本技術は、患者の皮膚に刺激を印加することを含む。いくつかの異なる刺激が利用されてよい。たとえば、約３５〜４９℃の範囲内の任意の温度で熱が印加されてよい。たとえば、熱は、約３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、および／または４９℃で印加されてよい。上記に論じられたように、冷受容体と温受容体の両方（たとえば、ＴＲＰＭ８および／またはＴＲＰＶ１）は、そのような温度によって活性化されてよく、それによって受容体を脱感作し、疼痛軽減に寄与する。他の適切な刺激は、冷受容体、温受容体、および／または冷受容体と温受容体の両方を活性化するように構成された化合物を含む。そのような化合物は、たとえば、メントール、メントール誘導体、イシリン、カプサイシン、およびカプサイシン誘導体を含んでよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、刺激は、皮膚の１つまたは複数の連続した表面積に印加される。たとえば、刺激は、１０平方インチ（６４．５１６ｃｍ2）以下である皮膚の少なくとも１つの表面積に適用されてよく、刺激は、約６平方インチ（３８．７０９６ｃｍ2）未満である皮膚の少なくとも１つの表面積に適用されてよく、刺激は、約３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）未満である皮膚の少なくとも１つの表面積に適用されてよく、および／または刺激は、約２平方インチ（１２．９０３２ｃｍ2）未満である皮膚の少なくとも１つの表面積に適用されてよい。他の実施形態において、刺激は１０平方インチ（６４．５１６ｃｍ2）よりも広い皮膚の表面積に適用されてよい。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に説明されている刺激送達システムは、患者に治療刺激を印加するために使用されることが可能である。刺激送達システムは、刺激を多くの異なるパターン、大きさ、サイクルなどで印加してよい。たとえば、予め決定された加熱サイクルおよび／またはパターンに従って刺激を印加するように１つまたは複数のウェアラブルデバイス（たとえば刺激ポッド１１０）を活性化し制御するために、制御ユニット（たとえば制御ステーション２３０）が使用されることが可能である。いくつかの実施形態において、刺激ポッド１１０は、疼痛を緩和するための治療的熱処理を提供するために、患者の皮膚上の様々な位置に配置されるように構成される。以下の開示では、本技術の送達システムを使用して刺激を印加するいくつかの特定の方法を詳述する。しかしながら、本技術の範囲から逸脱することなく、本技術は、疼痛を軽減し病気を治療するなどのために、多くの異なる方式で使用されることが可能であることを、当業者は理解するであろう。さらに、本明細書では刺激ポッドシステム１００が参照されるが、当業者が理解するように、以下の方法は、他の適切な熱生成装置および／または局所化合物を使用して実施されることが可能であり、たとえば、２００６年２月８日に出願された特許文献１、名称「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＵＳＩＮＧ  Ａ  ＰＯＲＴＡＢＬＥ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＴＯ  ＲＥＤＵＣＥ  ＡＣＣＯＭＭＯＤＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＮＥＲＶＥ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ」、および２００８年１２月８日に出願された特許文献２、名称「ＤＥＶＩＣＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＨＥＡＴ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ」に記載されたものを使用して実施されることが可能であり、それぞれの文献は参照によってその全体が本明細書に組み込まれている。
【００８３】
１．  断続的な高レベル加熱と組み合わせた低レベル加熱および冷却の選択された実施形態
いくつかの実施形態において、本技術は、離散量または断続的なバーストの高レベルの熱と組み合わされた連続量の低レベルの熱を患者に印加するように構成されることが可能である。高レベルの熱の断続的なバーストは、通常は従来の温熱療法によって提供されるものよりも高い温度でのみ活性化される温度受容体の動員、活性化、および／または脱感作を可能にしてよい。たとえば、上記に論じられたように、組織損傷は、４０℃を超える温度への長期の曝露の後に発生する可能性がある。したがって、従来の温熱療法は、通常は４０℃を超えることがない。しかしながら、本技術は、組織損傷につながる可能性がある長期の曝露を回避しながら、４０℃を超える熱の断続的なバーストを印加するように構成されることが可能であるので、本技術は、４０℃を超える温度で温熱療法を適用することができる。熱が４０℃を超える温度で印加されることが可能であるので、従来の静的温熱療法よりも多くの温度受容体が動員、活性化、および／または脱感作される可能性がある。
【００８４】
以下で詳細に説明されるように、熱のバーストは、低レベルの熱を生成する領域内またはその周辺における別個の位置にあることが可能である。低レベルの熱は、一定の熱の印加（たとえば、４２℃、４１℃、４０℃未満の加熱）として維持されることが可能であり、高レベルの熱は、断続的なバースト（たとえば、いくつかの実施形態においてはミリ秒）で印加される。本開示の特定の実施形態において、約４０〜５５℃の範囲における熱のバーストが、受容体を励起させるために皮膚の個別領域に印加される。他の適切な範囲は、たとえば、約４０〜４９℃、４０〜４８℃、４０〜４７℃、４０〜４６℃、および／または４０〜４５℃を含んでよい。しかしながら、他の実施形態において、熱バーストは、４０〜５５℃の範囲よりも高いまたは低い温度を含むことができる。本開示の目的のために、熱バーストは、バーストの温度が連続的な低レベルの熱印加のベースライン温度より０．１℃から２５℃以上高い範囲である個別領域における増大された熱の印加として定義されることが可能である。熱バーストは、最大温度に到達するための数ミリ秒から数分の範囲となるランプアップ速度を含むことができる。さらに、以下に説明されるように、熱バーストを印加する領域のサイズは、低レベルの熱を適用する領域と比べて相対的に小さくてよい。しかしながら、他の実施形態において、熱バーストを印加する領域は、低レベルの熱を印加する領域とほぼ等しいかまたはそれより小さくてよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、生体に熱を印加する方法は、（たとえば、刺激ポッド１１０を介して）第１の温度で身体の領域に一定量の熱を印加するステップを含む。この方法はまた、（たとえば、刺激ポッド１１０を介して）断続的な量の熱を領域に印加するステップを含むことができる。断続的な量の熱は、第１の温度よりも高い第２の温度で印加されてよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、生体に熱を印加する方法は、（たとえば、刺激ポッド１１０のうちの第１の刺激ポッドを介して）第１の温度で身体の第１の領域に一定量の熱を印加するステップを含む。この方法はまた、（たとえば、刺激ポッド１１０のうちの第２の刺激ポッドを介して）断続的な量の熱を身体の第２の領域に印加するステップを含むことができる。断続的な量の熱は、第１の温度よりも高い第２の温度で印加されてよい。いくつかの実施形態において、第２の領域は、第１の領域と一部でまたは完全に重複することができる。また、いくつかの実施形態において、断続的な量の熱は、予め選択された集束点に送達され、第２の領域の表面積は第１の領域の表面積よりも小さい。
【００８７】
本開示の別の実施形態に従って構成された方法は、生体内で温度受容体を励起させる方法を含む。この方法は、（たとえば、刺激ポッド１１０の第１のものを介して）ベースライン温度で概ね一定量の熱によって皮膚の第１の部分を加熱するステップと、概ね一定量の熱によって皮膚の第１の部分を加熱しながら、（たとえば、刺激ポッド１１０の第２のものを介して）ベースライン温度より上の温度で熱のバーストによって皮膚の第２の部分を加熱するステップとを含む。
【００８８】
本明細書に説明されているように、本技術による特定の方法は、刺激ポッド１１０を利用してよい。図１３は、選択実施形態による複数の刺激ポッド１１０を（たとえば、肩、背下部、および臀部に）装着する人間の形態１３０４の背面図である。刺激ポッド１１０は、高レベルの熱の周期的なバーストまたはインパルスを伴う連続的な低レベルの加熱を提供するように構成されることが可能であり、身体１３０４の様々な領域に同時に適用されることが可能であり、疼痛緩和を提供するために互いに組み合わせてまたは独立して使用されることが可能である。したがって、刺激ポッド１１０は、身体の複数の部位に位置付けられた領域で疼痛を患っているので同時治療を必要とするユーザに対応することができる。たとえば、線維筋痛症、月経困難症、ＰＭＳ、頸部および背部痛、スポーツに関係付けられた傷害、慢性痛などの症状の治療は、１つまたは複数の疼痛のある領域を同時に治療するために異なる位置に刺激ポッド１１０を配置することから大きな利益を受ける可能性がある。
【００８９】
連続的な低レベルの加熱と個別の集中された領域での断続的な高レベルの加熱との組み合わせは、従来の加熱システムを超えるいくつかの利点を提供する。連続的な加熱（または冷却）の増強は、たとえば、血流を促進し、柔軟性を高め、筋肉、靭帯、および他の組織を弛緩させることによって、強化された疼痛緩和を提供する。図示された構成は、急速に温度を変化することによって身体の皮膚および皮下組織における温度受容体の強力な刺激を提供することによって、強化された疼痛緩和を達成する。温度の急速な変化（たとえば、断続的バースト中の温度の急速な上昇）と、より高い温度（たとえば、約４０℃超）で刺激する能力との両方が、ＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＭ８を含むより多くの温度受容体を動員する。したがって、一定の熱と組み合わされた断続的な集中されたバーストの熱は、よりよい受容体動員および刺激を提供し、それによって増大された脱感作をもたらし、よりよい鎮痛結果となる。
【００９０】
２．  温度受容体を脱感作するための熱サイクリングの選択された実施形態
いくつかの実施形態において、本技術は、患者にエネルギーおよび／または熱を提供して、特定の疼痛に関連付けられた温度受容体（たとえばＴＲＰＶ１）を脱感作するために使用されることが可能である。この方法は、熱要素（たとえば、刺激ポッド１１０の刺激表面１５０のうちの１つまたは複数）の温度を上昇させて、第１の温度ランプアップ期間を提供するステップと、加熱要素の温度を予め決定された治療レベルに保持するステップと、ランプダウン期間中に加熱装置の温度を低下させるステップと、加熱装置の温度を予め決定されたソークレベルに保持するステップであって、ソークレベル温度は治療レベル温度よりも少なくとも１℃低い、ステップとを含む。
【００９１】
動作中、加熱装置（たとえば、刺激ポッド１１０の１つまたは複数）は断続的に熱を送達してよい。熱は、皮膚を所望のレベルに加熱するのに十分に長い期間で印加されてよく、所望の皮膚温度に到達すると、装置がオフになり、皮膚が冷却されることが可能にされ、事前にプログラムされた間隔の後、装置は加熱ユニットを再起動してよく、サイクルが繰り返す。あるいは、予め決定された持続時間にわたって複数のサイクルが連続して提供されてよい。
【００９２】
図１４、たとえば、本技術の実施形態に従って構成された加熱要素のための可変熱サイクルを示す温度対時間のグラフである。図示された実施形態において、可変熱サイクルは、第１の温度ランプアップフェーズ１４０２、治療温度保持フェーズ１４０４、ランプダウンフェーズ１４０６、ソークフェーズ１４０８、および第２のランプアップフェーズ１４１０を含む。図１５は、本技術の別の実施形態に従って構成された加熱要素のための可変熱サイクルを示す温度対時間のグラフである。図示された実施形態において、可変熱サイクルは、ランプアップフェーズ１５０２、ピーク時間保持フェーズ１５０４、放出フェーズ１５０６、およびソークフェーズ１５０８を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ランプアップフェーズ１４０２、１４１０、および１５０２は、約４秒未満であってよい。たとえば、ランプアップフェーズは、約３秒、約２秒、約１秒、または１秒未満であってよい。温度の急速な変化（たとえば、短いランプアップフェーズ）は、温度の遅い変化よりも多くの温度受容体を動員することができるので、短いランプアップフェーズは有益であることが可能である。より具体的には、温度の急速な変化は、加熱装置と皮膚との間の急速なエネルギー伝達という結果となることができる。加熱装置と皮膚との間のこの急速なエネルギー伝達は、従来はより高い静的温度でのみ活性化されてよい温度受容体を活性化することができる。したがって、迅速なエネルギー変化で受容体に「ショック」を与えることによって、より多くの受容体が動員される可能性がある。対照的に、温度のより遅い変化（たとえば、約４秒以上のランプアップフェーズ）は、より小さいエネルギーの変化および／または加熱装置と皮膚との間のエネルギーの伝達を提供し、したがって、同じレベルの温度受容体動員を提供できない可能性がある。したがって、本技術の１つの利点は、加熱装置と皮膚との間で急速なエネルギー伝達を有することによる追加の温度受容体の動員である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、治療温度保持フェーズ１４０４およびピーク時間保持フェーズ１５０４は、約１５秒未満であってよい。たとえば、保持フェーズ１４０４および１５０４は、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１１秒、約１２秒、約１３秒、約１４秒、または約１５秒であってよい。保持フェーズ１４０４および１５０４中の温度は、約４０℃よりも高くてよい。たとえば、保持フェーズ１４０４および１５０４中の温度は、４０〜４９℃、４０〜４８℃、４０〜４７℃、４０〜４６℃、もしくは４０〜４５℃、４１〜４５℃、４２〜４５℃、４３〜４５℃、４４〜４５℃などの間の範囲内、または約４９℃の上限と約４０℃の下限の間の任意の適切な範囲内で定義されてよい。保持フェーズ１４０４および１５０４中の温度は、約４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃などの特定の温度として定義されてもよい。追加的または代替的に、保持フェーズ１４０４および１４０５中の温度は、加熱装置に隣接する皮膚の領域についての目標皮膚温度として定義される。たとえば、目標皮膚温度は、約４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃であってよい。目標皮膚温度は、たとえば、４０〜４９℃、４０〜４８℃、４０〜４７℃、４０〜４６℃、または４０〜４５℃、４１〜４５℃、４２〜４５℃、４３〜４５℃、４４〜４５℃の間の温度の範囲として定義されてもよい。いくつかの実施形態において、温度は、あるいは、皮膚に印加されるエネルギーとして定義されてよい。
【００９５】
ランプダウンフェーズ１４０６および放出フェーズ１５０６は、いくつかの異なる形態をとってよい。たとえば、ランプダウンフェーズは、能動的に制御され、たとえばランプダウンフェーズ１４０６によって示されるように線形形式をとってよい。ランプダウンフェーズは、熱の非線形減衰が発生するように、単にエネルギーまたは熱生成要素をオフにした結果であってもよい。たとえば、放出フェーズ１５０６は、熱の非線形減衰の１つのそのような例を示している。減衰時間は、ピーク温度、ソーク温度、および加熱表面の熱伝導率を含む、いくつかの要因に依存する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ソークフェーズ１４０８および１５０８は、ユーザの基礎体温よりも高い温度に保持されてよく、したがって、その領域への血流を改善し筋肉弛緩を提供することによって、継続的な治療効果を可能にする。他の実施形態において、加熱装置は、（完全な減衰を仮定して）加熱装置の温度が室温および／またはユーザの基礎体温に近くなるようにソークフェーズ１４０８および１５０８中に単にオフにされてよい。ソークフェーズ１４０８および１５０８の持続時間は、以前に脱感作された温度受容体の脱感作を維持するとともに、同時に、皮膚内の熱流束値を組織損傷誘発閾値未満に維持するように選択されることが可能である。たとえば、ソーク時間は、温度受容体がリセットする（たとえば、ＣＡ２＋の流入から回復し、再び発熱できる）ための持続時間を識別することに基づいて最適化されてよい。いくつかの実施形態において、たとえば、ソーク時間は、６０秒以下、たとえば、約５５秒、約５０秒、約４５秒、約４０秒、約３５秒、約３０秒、約２５秒、約２０秒、約１５秒、約１０秒、または約５秒であってよい。いくつかの実施形態において、ソーク時間は、６０秒より長くてよく、または５秒未満であってよい。
【００９７】
ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含む加熱サイクルは、特定の温度受容体（たとえばＴＲＰＶ１）の少なくとも一部の脱感作を維持するための頻度で繰り返されてよい。さらに、加熱サイクルは、予め設定された持続時間（たとえば５分）またはサイクルの数（たとえば１００サイクル）にわたって継続的に繰り返されてよい。いくつかの実施形態において、加熱サイクルは、オフにされるまで継続してよい。
【００９８】
図１６〜１９は、エネルギーを熱の形態で印加して、疼痛に関連付けられた温度受容体を動員および脱感作するための追加の実施形態を示す。当業者は、図１４および１５に関して上記に論じられた原理が、以下の実施形態に適用されることも可能であることを認識するであろう。
【００９９】
図１６は、本技術の実施形態による、システムに印加されたエネルギーおよび患者の結果の皮膚温度を示す、印加されたエネルギー対時間のグラフである。図１６において、バー１６０１は、刺激ポッド１１０を介してエネルギーが印加される長さおよび量を示し、線１６０２は、各プロファイルについての推定された皮膚温度を示す。印加された熱は左側の任意のスケールで測定され、皮膚温度は右側の任意のスケールで示される。
【０１００】
図１７は、本技術の実施形態による、印加されたエネルギーの正弦波パターン１７０１および患者の結果の皮膚温度１７０２を示す、印加されたエネルギー対時間のグラフである。他の実施形態において、印加されるエネルギーのパターンは、正方形、クレッシェンド、デクレッシェンド、断続的、または他の任意の考えられるパターンとすることができる。したがって、最適な鎮痛を確実にするために調整されることが可能な少なくとも５つの変数、すなわち、ランプアップ時間、加熱の持続時間「加熱時間」、加熱時間の間の「回復時間」、加熱の強度、および加熱のパターン（正弦波、方形波、のこぎり波など）が存在する。
【０１０１】
図１８は、本技術の実施形態による、例示的な熱ゾーンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅに印加されたエネルギー、および患者の結果の皮膚温度を示す。バー１８０は、エネルギーが適用される長さおよび量を示し、線１８０２は、推定された皮膚温度を示す。いくつかの実施形態において、熱ゾーンＡ〜Ｅは、異なる刺激ポッド１１０の下または近傍のゾーンに対応することができる。図示された実施形態において、熱ゾーンＡ〜Ｅにおける皮膚温度はカスケードパターンを有する。特に、熱は連続したパターンで各ゾーンに印加される。すなわち、エネルギーがゾーンＡに印加されるとゾーンＢが休止し、次いでゾーンＡが休止している間にゾーンＢが加熱し、次いでゾーンＤが休止している間にゾーンＣが加熱するなどである。これは、熱の波がゾーンＡからゾーンＥに渡されて再び戻るという効果を有する。熱ゾーンが移動する原理は、垂直、水平、またはその両方に適用されて、チェッカーボード効果または他の任意の考えられるパターンを達成することができる。他の実施形態において、システムは任意の考えられるパターンを送達することができる。たとえば、熱は、不均一な方式で印加されることが可能である。同様に、個別に制御可能な熱領域または熱ゾーン（たとえば、それぞれ異なる刺激ポッド１１０に対応する）を利用することによって、熱は連続的にまたは他の任意の考えられるパターンで印加されることが可能である。図示された個々の加熱領域の順次の加熱により、それらをすべて同時に加熱する場合と比較して、まったく異なる治療感覚が実現されるのを可能にすることができる。
【０１０２】
図１９は、本技術の実施形態による、対象者によって要求されるような経時的な可変熱サイクルのオンデマンドパターンを示す。患者は、レバー、スイッチ、圧力センサ、または当技術分野で知られる他の任意の作動装置など、刺激ポッド１１０上のアクチュエータを押して、必要に応じて熱を要求することができる。バー１９０１は、エネルギーが印加される長さおよび量を示し、線１９０２は、推定された皮膚温度を示す。図１９は、任意の時間ベースで患者が鎮痛を４回要求することを示している。システムによって送達される熱のパターンは、一定であってよく、または制御ユニットに事前にプログラムされてよい。
【０１０３】
本明細書に説明されている加熱サイクルは、以前の熱ベースの治療を超えるいくつかの利点を有する。本技術の特定の実施形態の１つの利点は、皮膚に印加される熱および／またはエネルギーの総量を最小化する能力である。先に論じられたように、約４秒以下のランプアップフェーズで高レベルの熱および／またはエネルギーをパルスすると、皮膚に印加される総熱および／または総エネルギーがより少ないという結果となるが、それにもかかわらず、温度受容体を動員するのに効果的である。たとえば、短いランプアップフェーズ（たとえば約４秒以下）は、長いランプアップフェーズよりも多くの温度受容体を動員する。したがって、受容体を動員するために、総ピークエネルギーまたは温度に依存するのではなく、エネルギーの急速な変化に一部で依存することによって、より少ない総エネルギーが印加されなければならない。さらに、エネルギーをパルスすることによって、エネルギーのこの急速な変化の利点は、反復的なランプアップ、保持、ランプダウン、およびソークサイクルを通じて繰り返し捉えられる可能性がある。
【０１０４】
熱および／またはエネルギーをパルスする別の利点は、ソークサイクル中に皮膚に印加される熱および／またはエネルギーが最小にすることができるので、繰り返される加熱サイクルを通じて、より少ない総熱および／またはエネルギーが皮膚に印加されることである。これは、熱サイクルの保持フェーズが従来の加熱療法よりも高い温度を有することを可能にし、それによって、より多くの温度受容体を動員する。したがって、本明細書に説明されている加熱サイクルは、組織が危険なレベルを下回る温度および／または熱流束に留まっている間に、温度受容体（および治療効果）の最大の動員を可能にする。
【０１０５】
可変熱サイクルのさらに別の利点は、熱装置が電源から電力を引き出さないかまたは低減された電力を電源から引き出すときの、ランプダウンまたは放出フェーズ中の低減された電力需要および消費である。低減された消費電力は、より長いライフサイクルを有するより効率的な装置という結果となり、コスト節減を提供する。
【０１０６】
本技術のさらに別の利点は、加熱装置が携帯可能であり、必要に応じて疼痛軽減が利用できるように対象者によって便利に着用されることが可能なことである。さらに、いくつかの実施形態において、ユーザは、刺激生成装置と通信することができる携帯電話または他の装置などの制御ステーションを介して、加熱サイクルの特定のパラメータを選択的に制御してよい。たとえば、ユーザは、制御ステーションのタッチスクリーンディスプレイまたは他の対話部分（たとえば、ボタン、スイッチなど）を介して、熱サイクリングの持続時間および／またはパルス周波数を選択することが可能であってよい。ユーザは、ソークフェーズ中に維持するベースライン温度および／または保持フェーズ中に超えないようにする最高温度を選択してもよい。ユーザはさらに、加熱サイクルを適用するための加熱サイクルの数および／または総持続時間を選択することができる。
【０１０７】
本技術の態様に従って、本明細書に説明されている加熱装置および加熱サイクルは、背下部、中背部、または背上部痛、筋肉痛、月経困難症、頭痛、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、神経損傷および神経障害、四肢の損傷、ならびに捻挫および筋挫傷など、様々な病状において、疼痛を緩和し、および／または治癒を助けるように設計されている。本技術はさらに、ＴＥＮＳなどの当技術分野で知られる他の治療法と併せて使用されてよい。他の治療法と組み合わされると、本技術は他のこれらの治療法の有効性を高める可能性がある。
【０１０８】
３．  非熱刺激を含む選択実施形態
本技術のいくつかの実施形態は、局所的な非熱刺激（たとえば局所化合物）を利用して、特定の温度受容体を動員、活性化、および脱感作する。たとえば、メントール、イシリン、メントール誘導体、カプサイシン、カプサイシン誘導体、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、パラセタモール代謝産物、および／または温度受容体を刺激するように構成された他の化合物もしくは製剤が、患者の皮膚に適用されてよい（「非熱刺激」と総称される）。これらの非熱刺激は、単独で、または互いに組み合わせて、ならびに本明細書に説明されている他の温熱療法と組み合わせて提供されてよい。一実施形態において、たとえば、カプサイシンとメントールの両方が皮膚に適用されてＴＲＰＶ１とＴＲＰＭ８の両方の動員を確実にする。そのような実施形態において、カプサイシンおよびメントールは、同時に適用され、または適用を交互にすることを介して別々の時間に適用されることが可能である。しかしながら、いくつかの実施形態において、メントールが排他的に適用され、および／またはカプサイシンが排他的に適用される。上記に論じられたように、メントールとカプサイシンは両方とも、ＴＲＰＶ１とＴＲＰＭ８の交差脱感作を誘発する可能性がある。したがって、メントールまたはカプサイシンが排他的に適用されている場合でも、ＴＲＰＶ１とＴＲＰＭ８の両方が動員および脱感作される可能性がある。
【０１０９】
非熱刺激は皮膚の表面積に適用されてよい。それが皮膚へ吸収されると、非熱刺激が温度受容体を活性化する可能性がある。過剰なＣＡ２＋流入の後、温度受容体は脱感作し、疼痛緩和という結果となる。いくつかの実施形態において、非熱刺激が適用される表面は、１０平方インチ（６４．５１６ｃｍ2）以下である。たとえば、表面積は、約６平方インチ（３８．７０９６ｃｍ2）未満、約３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）未満、または約２平方インチ（１２．９０３２ｃｍ2）未満であってよい。
【０１１０】
非熱刺激は、熱刺激に関して上記に説明された熱サイクリングと同様の制御された方式で適用されることが可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に説明されている刺激ポッド１１０は、（たとえば、留め具１２０の接着性表面を介して、または刺激ポッド１１０に含まれる別のアプリケータを介して）非熱刺激を適用するように構成されてよい。しかしながら、いくつかの実施形態において、非熱刺激は、当技術分野で知られる別の装置または機構を介して適用されてよい。適用装置にかかわらず、本技術の特定の実施形態は、制御された放出を介して非熱刺激を繰り返し適用することを利用する。制御された放出は、これらの非熱刺激への不必要な皮膚の曝露を最小限にする。例示的な制御された放出機構は、たとえば、徐放性化学製剤または流体ウィッキングの使用を含む。さらに、制御された放出機構は、マイクロフルイディクス、ソレノイドアプリケータ、マイクロニードルアプリケータ、電気泳動、磁気泳動、および当技術分野で知られる他の技術による電子制御された放出を含む。非熱刺激は、温度受容体の少なくともサブセットを刺激および／または脱感作するように構成された方式で繰り返し適用されてよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、非熱刺激は、上記に説明された温熱療法で適用されてよい。たとえば、予め決定された用量の非熱刺激が、熱サイクルの開始前（たとえば、５分前、１分前、直前）に適用されることが可能である。別の例として、予め決定された用量の非熱刺激が、加熱サイクル中および／または加熱サイクル後に適用されることが可能である。熱を印加することは、たとえば、非熱刺激の吸収および／または吸収速度を増大させることによって、非熱刺激の有効性を増大させる可能性がある。したがって、非熱刺激を温熱療法と組み合わせることによって、同じまたはより大きな治療効果を達成するために、全体的な非熱刺激がより少なく適用されなければならない。したがって、いくつかの実施形態において、予め決定された用量は、温熱療法なしに適用される用量よりも小さい全体的用量またはより濃度の低い用量を含んでよい。
【０１１２】
熱が印加されたとき、非熱刺激は、熱と同じ皮膚の表面積、熱と実質的に同様の皮膚の表面積、熱と重複する皮膚の表面積、または熱と異なる皮膚の領域に適用されてよい。当業者によって理解されることが可能なように、本明細書の開示に基づいて、適用の任意の数の重複および／または他のパターンが想定されることが可能であり、本技術に含まれる。
【０１１３】
ＶＩ．  実施例
本技術は、以下の非限定的な例を参照すると、よりよく理解されるであろう。
１．  温度受容体を含む組織のボリューム内へ熱をパルスするステップを含む疼痛を治療する方法であって、
パルスされる熱は、摂氏４２度と４９度の間であり、
パルスされる熱は、温度受容体を刺激するように構成される、方法。
２．  組織のボリューム内へ熱をパルスするステップは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含む熱サイクルを含む実施例１に記載の方法。
３．  ランプアップフェーズは約４秒以下である実施例２に記載の方法。
４．  保持フェーズは約１０秒以下である実施例２または３に記載の方法。
５．  保持フェーズは、摂氏４２度と４９度の間の温度で組織に熱を印加するステップを含む実施例２ないし４のいずれか１つに記載の方法。
６．  ソークフェーズは、基礎体温で熱を印加するステップ、または熱を印加しないステップを含む実施例２ないし５のいずれか１つに記載の方法。
７．  熱サイクルは、設定された持続時間にわたって反復的に繰り返される実施例２ないし６のいずれか１つに記載の方法。
８．  熱サイクルは、少なくとも温度受容体のサブセットを脱感作するように構成される実施例２ないし７のいずれか１つに記載の方法。
９．  熱サイクルは、少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で反復的に繰り返される実施例２ないし８のいずれか１つに記載の方法。
１０．  少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を維持するように構成された周波数で熱サイクルを反復的に繰り返すステップをさらに含む実施例２ないし８のいずれか１つに記載の方法。
１１．  パルスされる熱は、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１ないし１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．  パルスされる熱は、ＴＲＰＶ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１ないし１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．  パルスされる熱は、ＴＲＰＭ８受容体および／またはＴＲＰＡ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１ないし１１のいずれか１つに記載の方法。
１４．  パルスされる熱は、３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）未満である皮膚の実質的に連続した表面積に印加される実施例１ないし１１のいずれか１つに記載の方法。
１５．  疼痛を治療する方法であって、
温度受容体を含む組織のボリュームに対してエネルギーを印加するステップを含み、
エネルギーは、摂氏４２度と４９度の間の皮膚温度を誘発し、
エネルギーは、組織損傷閾値を下回る皮膚における熱流束を誘発し、
エネルギーは、温度受容体の刺激を誘発する、方法。
１６．  組織のボリュームに対してエネルギーを印加するステップは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含むサイクルを含む実施例１５に記載の方法。
１７．  ランプアップフェーズは約４秒以下である実施例１６に記載の方法。
１８．  保持フェーズは、約１０秒以下であり、保持フェーズ中に、エネルギーが組織のボリュームに印加されて、摂氏４２度と４９度の間の皮膚温度を誘発する実施例１６または１７に記載の方法。
１９．  ソークフェーズは、組織のボリュームに対してエネルギーを印加しないステップを含み、ソークフェーズ中に、皮膚の温度は、摂氏４２度より低くなる実施例１６ないし１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．  サイクルは、設定された持続時間にわたって反復的に繰り返される実施例１６ないし１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．  サイクルは、少なくとも温度受容体のサブセットを脱感作するように構成される実施例１６ないし１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．  サイクルは、少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成された周波数で反復的に繰り返される実施例１６ないし２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．  少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を維持するように構成された周波数でサイクルを反復的に繰り返すステップをさらに含む実施例１６ないし２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．  エネルギーは、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１５ないし２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．  パルスされる熱は、ＴＲＰＶ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１５ないし２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．  パルスされる熱は、ＴＲＰＭ８受容体および／またはＴＲＰＡ１受容体の脱感作を刺激および／または誘発するように構成される実施例１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．  疼痛を治療する方法であって、
温度受容体を含む組織のボリュームに対して局所化合物を繰り返し適用するステップを含み、局所化合物は、３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）以下である組織の少なくとも１つの連続した表面積に適用され、局所化合物は、少なくとも温度受容体のサブセットの脱感作を誘発するように構成される、方法。
２８．  局所化合物を繰り返し適用するステップは、治療セッション内で局所化合物を２回以上適用するステップを含む実施例２７に記載の方法。
２９．  局所化合物は、化学的時間放出（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）または流体ウィッキングを介して制御可能に適用される実施例２７または２８に記載の方法。
３０．  局所化合物は、電子制御されたマイクロフルイディクス、電子制御された電気泳動、電子制御されたソレノイド、電子制御されたマイクロニードル、および／または電子制御された磁気泳動を介して制御可能に適用される実施例２７または２８に記載の方法。
３１．  局所化合物は、カプサイシン、カプサイシン誘導体物、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物である実施例２７ないし３０いずれか１つに記載の方法。
３２．  組織のボリュームに対して局所化合物を繰り返し適用するステップは、カプサイシンまたはカプサイシン誘導体と、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物とを交互に適用するステップを含む実施例２７ないし３１いずれか１つに記載の方法。
３３．  局所化合物と同時に熱を組織のボリュームに印加して、局所化合物の吸収を増大させるステップをさらに含む実施例２７ないし３２いずれか１つに記載の方法。
３４．  局所化合物は、温受容体と冷受容体の両方の脱感作を誘発するように構成される実施例２７ないし３３いずれか１つに記載の方法。
３５．  局所化合物は、ＴＲＰＡ１の脱感作を誘発するように構成される実施例２７〜３４いずれか一項に記載の方法。
３６．  局所化合物は、ＴＲＰＭ８および／またはＴＲＰＡ１の脱感作を誘発するように構成される実施例２７ないし３５いずれか１つに記載の方法。
３７．  疼痛を治療するためのシステムであって、
刺激表面を有するエネルギー生成要素であって、刺激表面は、皮膚と接触して配置されるように構成され、エネルギー生成要素は、刺激表面を介して皮膚へエネルギーをパルスするように構成される、エネルギー生成要素を備え、
パルスされるエネルギーは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズによって定義され、
ランプアップフェーズは、４秒以下であり、
パルスされるエネルギーは、皮膚内の温度受容体を刺激するように構成される、システム。
３８．  皮膚の温度を監視して、パルスされるエネルギーが皮膚に損傷を引き起こさないことを確実にするように構成された電気回路をさらに備える実施例３７に記載のシステム。
３９．  電気回路は、ルックアップテーブル、式、チャート、または他の情報源を利用して、皮膚に損傷を引き起こす熱エネルギーの特性を予測するように構成される実施例３８に記載のシステム。
４０．  皮膚の温度を感知するように構成された温度測定要素をさらに備える実施例３７ないし３９のいずれか１つに記載のシステム。
４１．  電気回路は、監視された特性を制御装置に対して送信するように構成される実施例３８ないし４０のいずれか１つに記載のシステム。
４２．  監視された特性は、皮膚の熱伝達容量および／または皮膚の血流を含む実施例４１に記載のシステム。
４３．  パルスされるエネルギーは、摂氏４２度と４９度の間の皮膚温度を誘発するように構成される実施例３７ないし４２のいずれか１つに記載のシステム。
４４．  パルスされるエネルギーは、少なくとも温度受容体のサブセットを脱感作するように構成される実施例３７ないし４３のいずれか１つに記載のシステム。
４５．  ４２℃から４９℃の間の熱をパルスし、パルスされた熱を皮膚の小さな表面積に対して印加し、それによって、皮膚における基礎的な温受容体および冷受容体を活性化して、急性、亜急性、および慢性の疼痛からの解放をもたらす方法。
４６．  パルスされた熱を皮膚に印加するステップは、組織損傷を引き起こさない熱流束を提供する実施例４５に記載の方法。
４６．  パルスされた熱を印加するステップは、位相性の温度受容体を長期間停止させ続ける実施例４５に記載の方法。
４７．  小さな表面積は、０．５平方インチ（３．２２５８ｃｍ2）から３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）の間であり、熱を小さな表面積に印加するステップは、皮膚に送達される熱エネルギーの量を最小限にする実施例４５に記載の方法。
４８．  熱をパルスされた皮膚に印加するステップは、治療用量の熱を印加するステップを含み、治療用量の熱は、マイクロプロセッサによって制御される導電性加熱要素によって生成される実施例４５に記載の方法。
４９．  パルスされた熱が、非常に低い熱質量を有する電気抵抗性加熱要素によって生成されて、活性化における急速な熱上昇、およびオフされたときの最小の保持される熱を容易化する実施例４５に記載の方法。
５０．  パルスされた熱は、皮膚に送達される熱の治療容量を含み、パルスされた熱を印加するステップは、マイクロプロセッサによって制御される放射加熱要素を使用して治療用量の熱を印加するステップを含む実施例４５に記載の方法。
５１．  パルスされた熱は、皮膚に送達される熱の治療容量を含み、パルスされた熱を印加するステップは、マイクロプロセッサによって制御される対流加熱要素を使用して治療用量の熱を印加するステップを含む実施例４５に記載の方法。
５２．  パルスされた熱は、のこぎり波および／またはパルス波であることができる実施例４５に記載の方法。
５３．  加熱要素によって生成される熱流束が、最終温度の前に一連の温度ステップにわたって皮膚温度が上昇されるように制御される実施例４５に記載の方法。
５４．  皮膚に接触し熱のパルスを送達するように構成された加熱要素が皮膚に熱傷を引き起こさないことを確実にする、皮膚の温度を監視するように構成された電気回路。
５５．  電気回路は、ルックアップテーブル、式、チャート、または他の情報源を利用して、皮膚に損傷を引き起こす熱エネルギーの特性を予測するように構成される実施例５４に記載の電気回路。
５６．  皮膚の温度を監視するように構成された温度測定要素をさらに備え、温度測定要素は加熱要素の中心に配置される実施例５４に記載の電気回路。
５７．  皮膚の温度を監視することは、皮膚温度を測定する非接触方法を使用して温度を監視することを含む実施例５４に記載の電気回路。
５８．  電気回路は、機能不全の内部電源またはバッテリに対する保護および警告を提供するように構成される実施例５４に記載の電気回路。
５９．  電気回路は、皮膚の特性に関する情報を、電気回路に関連付けられたモバイルアプリケーションに対して送信するように構成される実施例５４に記載の電気回路。
６０．  送信される情報は、皮膚の熱伝達容量に関する情報を含む実施例５９に記載の電気回路。
６１．  送信される情報は、皮膚の血流に関する情報を含む実施例５９に記載の電気回路。
６２．  冷線維を刺激する方法であって、これらの線維を活性化して、熱刺激を通じて鎮痛および快楽主義的体験を発生させて、疼痛緩和とリラックスおよび共感の感覚との両方を提供する方法。
６３．冷線維を刺激するステップは、頭痛、筋肉痛、関節痛、神経損傷刺激または圧迫による疼痛、背中、首、および筋骨格の疼痛を治療するために使用される実施例６２に記載の方法。
６４．  皮膚を繰り返し低温に短時間さらす方法。
６５．  水源から熱をパルスして疼痛緩和を提供する方法であって、Ａ−Δ受容体とＡ−β受容体の両方を活性化するために、加熱された水の強いが短いパルスを皮膚に印加するステップを含む方法。
６６．  受容体を脱感作し、急性、亜急性、および慢性の疼痛からの解放をもたらすために、局所化合物を皮膚の表面積に繰り返し短時間適用するまたはさらす方法。
６７．  さらされる皮膚の表面積は０．５平方インチ（３．２２５８ｃｍ2）から３平方インチ（１９．３５４８ｃｍ2）である実施例６６に記載の方法。
６８．  化合物の皮膚への適用が化学的時間放出によって制御される実施例６６に記載の方法。
６９．  化合物の皮膚への適用が流体ウィッキングによって制御される実施例６６に記載の方法。
７０．  化合物の皮膚への適用が、電子制御されたマイクロフルイディクスによるものである実施例６６に記載の方法。
７１．  化合物の皮膚への適用が、電子制御された電気泳動によるものである実施例６６に記載の方法。
７２．  化合物の皮膚への適用が、磁気泳動または電子制御された磁気泳動によるものである実施例６６に記載の方法。
７３．  化合物の皮膚への適用が、電子制御されたソレノイドによるものである実施例６６に記載の方法。
７４．  化合物の皮膚への適用が、電子制御されたマイクロニードルによるものである実施例６６に記載の方法。
７５．  局所化合物はカプサイシンである実施例６６に記載の方法。
７６．  カプサイシンとメントールの皮膚への適用または曝露を交互にして、急性、亜急性、および慢性の疼痛からの解放をもたらすステップをさらに含む実施例６６に記載の方法。
７７．  カプサイシンを１つの皮膚領域に、メントールを別の皮膚領域に適用して、急性、亜急性、および慢性の疼痛からの解放をもたらすステップをさらに含む実施例６６に記載の方法。
７８．  皮膚に熱を印加して局所化合物の吸収を改善する方法。
７９．  熱がパルス化される実施例７８に記載の方法。
８０．  疼痛を治療するためのシステムであって、
刺激表面を有するエネルギー生成要素であって、刺激表面は、皮膚と接触して配置されるように構成され、エネルギー生成要素は、刺激表面を介して皮膚へエネルギーをパルスするように構成される、エネルギー生成要素と
局所化合物を皮膚に適用するように構成された局所化合物アプリケータと
を備え、
パルスされるエネルギーおよび局所化合物は、組織のボリューム内の温度受容体を刺激するように構成される、システム。
８１．  パルスされるエネルギーは、ランプアップフェーズ、保持フェーズ、ランプダウンフェーズ、およびソークフェーズを含む実施例８０に記載のシステム。
８２．  保持フェーズ中に、エネルギー生成要素は、摂氏４２度と４９度の間の皮膚温度を誘発するように構成されたエネルギーを組織のボリュームに印加し向ける実施例８１に記載のシステム。
８３．  局所化合物は、カプサイシン、カプサイシン誘導体物、メントール、メントール誘導体、イシリン、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、パラセタモール、またはパラセタモール代謝産物である実施例８０ないし８２のいずれか１つに記載のシステム。
８４．  局所化合物は、化学的時間放出または流体ウィッキングを介して制御可能に適用される実施例８０ないし８３のいずれか１つに記載のシステム。
８５．  局所化合物は、電子制御されたマイクロフルイディクス、電子制御された電気泳動、電子制御されたソレノイド、磁気泳動、および／または電子制御された磁気泳動を介して制御可能に適用される実施例８０ないし８３のいずれか１つに記載のシステム。
８６．  パルスされるエネルギーおよび／または局所化合物は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＭ８、および／またはＴＲＰＡ１を刺激および脱感作するように構成される実施例８０ないし８５のいずれか１つに記載のシステム。
【０１１４】
ＶＩＩ．  結語
文脈で明確に別段の要求がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」、「含んでいる」などの語は、排他的または網羅的な意味ではなく、包括的な意味で、すなわち「含むが限定されない」という意味で解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「接続された」、「結合された」という用語、またはそれらの任意の変形は、２つ以上の要素間の直接または間接の任意の接続または結合を意味し、要素間の接続の結合は、物理的、論理的、またはそれらの組み合わせとすることができる。さらに、「ここに」、「上に」、「下に」という語、および同様の意味の語は、本出願で使用されるとき、本出願の特定の部分ではなく本出願全体を参照するものとする。文脈が許す場合、単数形または複数形を使用する上記の発明を実施するための形態における語は、それぞれ複数形または単数形を含んでもよい。「または」という語は、２つ以上の項目のリストに関して、以下の語の解釈のすべて、すなわち、リスト内の任意の項目、リスト内のすべての項目、およびリスト内の項目の任意の組み合わせを包含する。
【０１１５】
本技術の実施形態の上記の発明を実施するための形態は、網羅的であること、または本技術を上記に開示された正確な形態に限定するように意図されていない。本技術の特定の実施形態および例は、例示の目的で上記に説明されているが、当業者が認識するように、本技術の範囲内で様々な等価な変更が可能である。本明細書で提供される本技術の教示は、必ずしも上述されたシステムではなく他のシステムに適用されることが可能である。上述された様々な実施形態の要素および行為が組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができる。すべての上記の特許および出願、ならびに添付の出願書類に記載されている可能性があるものを含む他の参考文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。本技術の態様は、必要に応じて、本技術のさらなる実施形態を提供するために、上述された様々な参考文献のシステム、機能、および概念を採用するように修正されることが可能である。
【０１１６】
これらおよび他の変更は、上記の発明を実施するための形態に照らして本技術に対して行われることが可能である。上記の説明は、本技術の特定の実施形態を詳述し、企図される最良の態様を説明するが、上記がどれほど詳細に説明に現れても、本技術は多くの方法で実施されることが可能である。システムの詳細は、その実施の詳細についてはかなり異なることがあるが、本明細書に開示されている本技術に依然として含まれている。上記されたように、本技術の特定の特徴または態様を説明するときに使用される特定の用語は、その用語が本明細書で再定義されて、その用語が関連付けられた本技術の特定の特性、特徴、または態様に限定されることを意味すると解釈されるべきではない。一般に、以下の特許請求の範囲で使用される用語は、上記の発明を実施するための形態でそのような用語を明示的に定義しない限り、本技術を本明細書に開示されている特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではない。したがって、本技術の実際の範囲は、開示された実施形態だけでなく、本技術を実施または実装するすべての同等の方法も包含する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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