(57)【要約】本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物およびその薬学的に許容される塩およびその組成物を提供する。本発明は、これらの化合物および組成物を使用する方法も提供する。本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の１種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫（例えば、遺伝性血管浮腫）を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、化合物が、第ＸＩａ因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１４２】
2021512894.tif 000274
［式中、
Ｒ１は、水素または−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノまたは−ＯＲ６であり；
Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒｘは、−Ｏであるか、または存在せず、ここでＲｘが−Ｏである場合、ピリジル環の窒素原子は、正に荷電されており、Ｒｘは、負に荷電されており、それによって、ピリジルＮ−オキシドを形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり、ここでｎが０であるならば、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４は、存在しない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１４３】
2021512894.tif 000275
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｘが、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＮＨ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＮＨＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、−ＣＨ３の１個または２個の出現で必要に応じて置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化１４４】
2021512894.tif 000276
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−ＣＨ３である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニルまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで前記シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ−ａ）：
【化１４５】
2021512894.tif 000277
の化合物である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ−ｂ）：
【化１４６】
2021512894.tif 000278
の化合物である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）、式（Ｉ−ｉ）または式（Ｉ−ｊ）：
【化１４７】
2021512894.tif 000279
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ−ｃ）：
【化１４８】
2021512894.tif 000280
の化合物である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｋ）、式（Ｉ−ｌ）、式（Ｉ−ｍ）、式（Ｉ−ｏ）、式（Ｉ−ｐ）、式（Ｉ−ｔ）、式（Ｉ−ｕ）または式（Ｉ−ｖ）：
【化１４９−１】
2021512894.tif 000281
【化１４９−２】
2021512894.tif 000282
［式中、Ｒｂ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６であり；ｐは、０、１、２または３である］
の化合物である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａが、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１〜２２または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが、１である、請求項１〜２２または２８〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａが、−ＣＨ３であり、ｍが、１である、請求項１〜２２または２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ−ｑ）：
【化１５０】
2021512894.tif 000283
の化合物である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ−ｒ）：
【化１５１】
2021512894.tif 000284
の化合物である、請求項１〜２２または３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ−ｓ）：
【化１５２】
2021512894.tif 000285
の化合物である、請求項１〜２２、３２または３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉ−ｓ１）または式（Ｉ−ｓ２）：
【化１５３−１】
2021512894.tif 000286
【化１５３−２】
2021512894.tif 000287
［式中、Ｒｂ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６であり；ｐは、０、１、２または３である］
の化合物である、請求項１〜２２または３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｂが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１または３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｂが、−ＣＨ３である、請求項１、３〜２２または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化１５４−１】
2021512894.tif 000288
【化１５４−２】
2021512894.tif 000289
【化１５４−３】
2021512894.tif 000290
【化１５４−４】
2021512894.tif 000291
【化１５４−５】
2021512894.tif 000292
【化１５４−６】
2021512894.tif 000293
【化１５４−７】
2021512894.tif 000294
【化１５４−８】
2021512894.tif 000295
【化１５４−９】
2021512894.tif 000296
【化１５４−１０】
2021512894.tif 000297
【化１５４−１１】
2021512894.tif 000298
【化１５４−１２】
2021512894.tif 000299
【化１５４−１３】
2021512894.tif 000300
【化１５４−１４】
2021512894.tif 000301
【化１５４−１５】
2021512894.tif 000302
【化１５４−１６】
2021512894.tif 000303
【化１５４−１７】
2021512894.tif 000304
【化１５４−１８】
2021512894.tif 000305
【化１５４−１９】
2021512894.tif 000306
【化１５４−２０】
2021512894.tif 000307
【化１５４−２１】
2021512894.tif 000308
の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
液体製剤として提供される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
固体製剤として提供される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
虚血事象に罹患している被験体における脳卒中の危険性を低減する方法であって、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における脳卒中の危険性を低減する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
心房細動を罹患している被験体において脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４６】
虚血事象に罹患している被験体において非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物に投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法。
【請求項４９】
深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における深部静脈血栓症の予防の方法。
【請求項５２】
前記被験体が、整形外科手術または膝もしくは股関節置換外科手術を受けている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法であって、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５４】
肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における肺塞栓症の再発の危険性を低減する、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
深部静脈血栓症に罹患している被験体において肺塞栓症を処置する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５７】
肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５９】
深部静脈血栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
虚血事象を有する被験体を処置する方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を、前記被験体に、前記被験体における前記虚血事象の発症後、１２時間もしくはそれ未満、１０時間もしくはそれ未満、９時間もしくはそれ未満、８時間もしくはそれ未満、７時間もしくはそれ未満、６時間もしくはそれ未満、または１時間もしくはそれ未満の内に投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
抗凝固剤を以前に投与されている被験体への、深部静脈血栓症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６２】
抗凝固剤を以前に投与されている被験体への、肺塞栓症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
前記抗凝固剤が５〜１０日の間非経口的に投与されている、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
虚血事象を有する被験体を処置する方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を、前記被験体に、前記被験体における前記虚血事象の発症後、２時間超から１２時間、例えば、２時間超から１０時間またはそれ未満、２時間超から８時間またはそれ未満の内に投与するステップを含む、方法。
【請求項６５】
被験体において急性冠症候群を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
虚血に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における第ＸＩａ因子を阻害する方法。
【請求項６７】
前記虚血が、冠動脈虚血である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
浮腫を有する被験体を処置する方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６９】
浮腫を有する被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体におけるカリクレインを阻害する方法。
【請求項７０】
被験体において血栓塞栓性の結果または合併症を処置する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７１】
前記血栓塞栓性の結果または合併症が、末梢血管介入、血液透析、カテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器の移植、外科手術、経カテーテル大動脈弁埋込、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記外科手術が、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄を処置する方法。
【請求項７４】
前記動脈傷害が、頭蓋動脈ステント留置後に生じる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
被験体において肝血管血栓症を処置する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７６】
非ＳＴ上昇型心筋梗塞もしくはＳＴ上昇型心筋梗塞を処置する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７７】
被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物に投与するステップを含む、血管開存性を維持する方法。
【請求項７８】
前記被験体が、急性腎臓傷害を有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記被験体が、連続的な腎置換療法をさらに受ける、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
被験体において高血圧を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記高血圧が、動脈高血圧である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
被験体において高血圧の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８３】
前記高血圧が、動脈高血圧である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
被験体における高血圧の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記高血圧が、動脈高血圧である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
被験体における炎症を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８７】
前記炎症が、血管炎症である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記血管炎症が、アンギオテンシンＩＩ誘発血管炎症である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
被験体における血管の白血球浸潤を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９０】
被験体におけるアンギオテンシンＩＩ誘発内皮機能障害を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９１】
被験体におけるトロンビン増殖を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９２】
被験体において高血圧関連の腎機能障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９３】
被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９４】
被験体において高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９５】
被験体において高血圧関連の腎機能障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９６】
被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９７】
被験体において高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９８】
被験体において腎臓線維症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項９９】
被験体における腎臓線維症の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１００】
被験体において腎臓線維症の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０１】
被験体において腎臓傷害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０２】
被験体における腎臓傷害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０３】
被験体において腎臓傷害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０４】
血栓塞栓性障害の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
【請求項１０５】
血栓塞栓性障害の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
【請求項１０６】
血栓塞栓性障害の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
【請求項１０７】
ヘパリン誘発性血小板減少症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０８】
ヘパリン誘発性血小板減少症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０９】
ヘパリン誘発性血小板減少症の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１０】
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１１】
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１２】
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１３】
血栓塞栓性障害の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体はがんを有する、方法。
【請求項１１４】
血栓性微小血管症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１５】
血栓性微小血管症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１６】
血栓性微小血管症の予防をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１７】
前記被験体が、非弁性心房細動を有する被験体である、請求項４３〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子：過去の脳卒中、一過性脳虚血発作、または非ＣＮＳの全身性塞栓症の１つまたは複数を有する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子：７５歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率、または糖尿病の１つまたは複数を有する、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物が、虚血事象後に投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物が、虚血事象の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後もしくは１４日後、またはそれより後に投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記化合物が、虚血事象の約１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後もしくは８週間後、またはそれより後に投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記化合物が、虚血事象の約１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後もしくは６カ月後、またはそれより後に投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２５】
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記追加の治療剤が、経口投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後もしくは２４時間後、またはそれより後に投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後もしくは２８日後、またはそれより後に投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、またはそれより後に投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３０】
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に長期投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３１】
前記追加の治療剤が、ＮＳＡＩＤ、血小板凝集阻害剤または抗凝固剤である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３２】
前記追加の治療剤が、相加的な治療効果をもたらす、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３３】
前記追加の治療剤が、相乗的な治療効果をもたらす、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３４】
前記化合物が、経口的または非経口的に投与される、請求項４３〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記化合物が、経口的に投与される、請求項４３〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記化合物が、非経口的に投与される、請求項４３〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記被験体が直接経口抗凝固剤の使用を中断した後に、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物が投与される、請求項４３〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記被験体が、前記直接経口抗凝固剤を使用した被験体である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項４３〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４３〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月７日に出願された米国特許出願第６２／６２７，４３５号に対する優先権を主張し、これは参照によりそれ全体で本明細書において援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血液凝固は、傷害後の失血に対するファーストラインの防御である。血液凝固「カスケード」は、いくつかの循環セリンプロテアーゼ酵素前駆体、制御補因子およびインヒビターを含む。各酵素がその酵素前駆体から生成すると、カスケードにおける次の酵素前駆体を特異的に切断して、活性なプロテアーゼを生成する。このプロセスは、最後にトロンビンが、フィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断してフィブリンを生成し、それが重合して血餅を形成するまで反復される。効率的な凝血によって、外傷部位の失血は制限されるが、全身的な凝固により大量の血栓症を引き起こす危険性もある。正常な環境下では、止血は、クロット形成（凝固）とクロット溶解（線維素溶解）との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある特定の疾患では、確立されたアテローム性動脈硬化巣の破裂によって、冠動脈の脈管構造に異常な血栓形成が生じる。
【０００３】
血液凝固から生じる疾患、例えば心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症、および深部静脈血栓症は、先進国の主な死亡原因の一つである。現在の抗凝固剤治療、例えば注射可能な未分画および低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、および経口投与されるワルファリン（クマジン）は、出血エピソードの危険性を伴い、患者間の変動を呈するので、緊密なモニタリングおよび治療用量の設定が必要である。結果的に、現在利用可能な薬物の副作用のいくつかまたはすべてが存在しない新規な抗凝固薬物が、医学的に非常に必要とされている。
【０００４】
第ＸＩａ因子は、これらの疾患に関連する経路に関与する魅力的な治療標的である。第ＸＩａ因子レベルまたは第ＸＩａ因子活性の増大は、静脈血栓症（Meijersら、N.  Engl.  J.  Med.  ３４２巻：６９６頁、２０００年）、急性心筋梗塞（Minnemaら、Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol  ２０巻：２４８９頁、２０００年）、急性冠症候群（Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年）、冠動脈疾患（Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年）、慢性閉塞性肺疾患（Jankowskiら、Thromb  Res  １２７巻：２４２頁、２０１１年）、大動脈狭窄（Blood  Coagul  Fibrinolysis、２２巻：４７３頁、２０１１年）、急性脳血管虚血（Undasら、Eur  J  Clin  Invest、４２巻：１２３頁、２０１２年）、および虚血心筋症に起因する収縮期心不全（Zabcykら、Pol  Arch  Med  Wewn.  １２０巻：３３４頁、２０１０年）を含めたいくつかの血栓塞栓性障害に観測されている。第ＸＩ因子の遺伝的欠損のため第ＸＩ因子が欠如している患者は、あるとしてもごくわずかであるが、虚血性脳卒中を呈する（Salomonら、Blood、１１１巻：４１１３頁、２００８年）。同時に、第ＸＩａ因子活性が喪失しても、凝固を無傷で開始する経路の１つが残され、止血は中断されない。ヒトでは、第ＸＩ因子の欠損は、特に高レベルの局所性血栓溶解活性を有する組織、例えば尿路、鼻、口腔および扁桃において、軽度から中程度の出血障害をもたらし得る。さらに、止血は、第ＸＩ因子欠損マウスにおいてほぼ正常である（Gailani、Blood  Coagul  Fibrinolysis、８巻：１３４頁、１９９７年）。さらに、第ＸＩ因子の阻害は、動脈高血圧ならびに血管炎症を含む他の疾患および機能障害を減弱させることも見出された（Kossmann  et  al.  Sci.  Transl.  Med.  9,  eaah4923  (2017)）。
【０００５】
結果的に、第ＸＩａ因子を阻害する化合物は、広範な障害を予防または処置する一方で、凝固経路の他の構成成分を阻害する薬物にとって問題となる副作用および治療上の問題を回避する潜在性を有する。さらに、望ましくない血栓症（例えば、深部静脈血栓症、肝静脈血栓症および脳卒中）を阻害するための現在のいくつかの治療の有効性が制限され、有害な副作用があることに起因して、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法（例えば、第ＸＩａ因子と関連するもの）が必要である。
もう１つの治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝固、ならびに例えば血圧、炎症および疼痛の調節にとって非常に重要ないくつかの下流因子（例えば、ブラジキニンおよびプラスミン）を活性化することに関与し得るセリンプロテアーゼである。カリクレインは、例えば前立腺、上皮、および中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、例えば、精液の液化、細胞接着タンパク質の切断、およびＣＮＳのニューロン可塑性の制御に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫の発達に関与し得る。カリクレイン−キニン経路の過剰活性化は、血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫を含めたいくつかの障害をもたらし得る（Schneiderら、J.  Allergy  Clin.  Immunol.  １２０巻：２号、４１６頁、２００７年）。現在まで、ＨＡＥの処置選択肢は限られていた（例えば、ＷＯ２００３／０７６４５８）。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Meijersら、N.  Engl.  J.  Med.  ３４２巻：６９６頁、２０００年
【非特許文献２】Minnemaら、Arterioscler  Thromb  Vasc  Biol  ２０巻：２４８９頁、２０００年
【非特許文献３】Butenasら、Thromb  Haemost  ９９巻：１４２頁、２００８年
【非特許文献４】Jankowskiら、Thromb  Res  １２７巻：２４２頁、２０１１年
【非特許文献５】Blood  Coagul  Fibrinolysis、２２巻：４７３頁、２０１１年
【非特許文献６】Undasら、Eur  J  Clin  Invest、４２巻：１２３頁、２０１２年
【非特許文献７】Zabcykら、Pol  Arch  Med  Wewn.  １２０巻：３３４頁、２０１０年
【非特許文献８】Salomonら、Blood、１１１巻：４１１３頁、２００８年
【非特許文献９】Gailani、Blood  Coagul  Fibrinolysis、８巻：１３４頁、１９９７年
【非特許文献１０】Schneiderら、J.  Allergy  Clin.  Immunol.  １２０巻：２号、４１６頁、２００７年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の１種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫（angiodema）（例えば、遺伝性血管浮腫）を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、化合物が、第ＸＩａ因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１】
2021512894.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素または−ＮＲ８Ｒ９であり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノまたは−ＯＲ６であり；Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒｘは、−Ｏであるか、または存在せず、ここでＲｘが−Ｏである場合、ピリジル環の窒素原子は、正に荷電されており、Ｒｘは、負に荷電されており、それによって、ピリジルＮ−オキシドを形成し；ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０または１であり、ここでｎが０であるならば、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４は、存在しない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００９】
一態様では、本明細書に記載されているのは、式（ＩＩ）：
【化２】
2021512894.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素または−ＮＲ８Ｒ９であり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノまたは−ＯＲ６であり；Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここでシクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０または１であり、ここでｎが０であるならば、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４は、存在しない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2021512894.tif 000004
の化合物である。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３である。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、またはチアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、またはチアゾリルは、−ＣＨ３の１個または２個の出現で必要に応じて置換されている。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化４】
2021512894.tif 000005
である。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニルまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで前記シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここでシクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成する。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化５】
2021512894.tif 000006
の化合物である。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化６】
2021512894.tif 000007
の化合物である。
【００２１】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）、式（Ｉ−ｉ）または式（Ｉ−ｊ）：
【化７−１】
2021512894.tif 000008
【化７−２】
2021512894.tif 000009
の化合物である。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化８】
2021512894.tif 000010
の化合物である。
【００２３】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｋ）、式（Ｉ−ｌ）、式（Ｉ−ｍ）、式（Ｉ−ｏ）または式（Ｉ−ｐ）：
【化９】
2021512894.tif 000011
［式中、Ｒｂ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６であり；ｐは、０、１、２または３である］
の化合物である。一部の実施形態では、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３であり、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ３である。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物は、表１に列挙されている化合物から選択される化合物である。
【００２６】
一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩（例えば、塩酸（ＨＣｌ）塩、臭化水素酸（ＨＢｒ）塩、酒石酸塩、オレイン酸塩またはクエン酸塩）である。好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【００２７】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、溶液）として提供される。一部の実施形態では、組成物は、固体製剤（例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤または散剤）として提供される。
【００２８】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体の脳卒中（例えば、虚血、例えば一過性虚血事象）の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低減する。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体における心房細動（fibrilation）の危険性を低減する。
【００２９】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症（例えば、虚血、例えば一過性虚血事象）を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する。
【００３０】
一態様では、本発明は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）に罹患している被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法を対象とする。
【００３１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験体に、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における急性冠症候群を処置する方法である。
【００３２】
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している被験体（例えば、深部静脈血栓症のために以前に処置されたことがある被験体）に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の予防の方法を対象とする。一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している被験体（例えば、深部静脈血栓症のために以前に処置されたことがある被験体）に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する。
【００３３】
一態様では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む、被験体における静脈血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症または肺塞栓症の予防の方法を対象とする。一部の実施形態では、被験体は、外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、外科手術の前、最中または後に、化合物、その薬学的に許容される塩またはその組成物を投与される。一部の実施形態では、被験体は、膝または股関節置換外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、整形外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、肺外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、がんのために、例えば、外科手術によって処置されている。一部の実施形態では、被験体は、慢性の医学的状態を患っている。一部の実施形態では、静脈血栓塞栓症は、がんと関連する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、深部静脈血栓症または静脈血栓塞栓症の予防における主薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、延長治療として使用される。一態様では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む、被験体における静脈血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症または肺塞栓症の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、被験体は、外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、外科手術後に、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその組成物を投与される。一部の実施形態では、被験体は、膝または股関節置換外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、整形外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、肺外科手術を受けている。一部の実施形態では、被験体は、がんのために、例えば、外科手術によって処置されている。一部の実施形態では、被験体は、慢性の医学的状態を患っている。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、がんと関連する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、血栓塞栓性障害の危険性を低減する際の主薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、延長治療として使用される。
【００３４】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、被験体は、心房細動（例えば、非弁性心房細動）を患っている。一部の実施形態では、被験体は、腎障害（例えば、末期腎疾患）を患っている。
【００３５】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における脳卒中または全身性塞栓症の予防の方法を対象とする。一部の実施形態では、被験体は、心房細動（例えば、非弁性心房細動）を患っている。一部の実施形態では、被験体は、腎障害（例えば、末期腎疾患）を患っている。
【００３６】
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体（例えば、深部静脈血栓症のために以前に処置されたことがある被験体）に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、肺塞栓症（例えば、症候性肺塞栓症）の再発の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低減する。
【００３７】
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体（例えば、深部静脈血栓症のために以前に処置されたことがある被験体）に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体の肺塞栓症を予防する方法を対象とする。
【００３８】
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している被験体（例えば、以前に深部静脈血栓症について処置されている被験体）に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発（例えば、症候性肺塞栓症）の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体における肺塞栓症の再発の危険性を低減する。
【００３９】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、深部静脈血栓症に罹患している被験体（例えば、以前に深部静脈血栓症について処置されている被験体）における肺塞栓症の予防の方法を対象とする。
【００４０】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症に罹患している被験体における肺塞栓症を処置する方法である。
【００４１】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、抗凝固剤を以前に投与された被験体における深部静脈血栓症を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、抗凝固剤は、非経口的に５〜１０日間投与されている。
【００４２】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、以前に抗凝固剤を投与されている被験体における肺塞栓症を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、抗凝固剤は、非経口的に５〜１０日間投与されている。
【００４３】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有する被験体に投与するステップを含む、被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、化合物は、被験体の虚血事象の発症後、２４時間もしくはそれ未満、例えば１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間もしくはそれ未満の内に、被験体に投与される。
【００４４】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を、虚血事象（例えば、一過性虚血）を有する被験体に投与するステップを含む、被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、化合物は、被験体の虚血事象の発症後、２時間超〜１２時間、例えば２時間超〜１０時間もしくはそれ未満、２時間超〜８時間もしくはそれ未満の内に、被験体に投与される。
【００４５】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧、例えば、動脈高血圧を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば、動脈高血圧は、アテローム性動脈硬化症をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
【００４６】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧、例えば、動脈高血圧の危険性を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば、動脈高血圧は、アテローム性動脈硬化症をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
【００４７】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧、例えば、動脈高血圧の予防の方法を対象とする。一部の実施形態では、高血圧、例えば、動脈高血圧は、アテローム性動脈硬化症をもたらす。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧である。
【００４８】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における炎症を低減する方法を対象とする。一部の実施形態では、炎症は、血管炎症である。一部の実施形態では、血管炎症は、アテローム性動脈硬化症を伴う。一部の実施形態では、血管炎症は、被験体における血栓塞栓性疾患を伴う。一部の実施形態では、血管炎症は、アンギオテンシンＩＩ誘発血管炎症である。
【００４９】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における血管の白血球浸潤を予防する方法を対象とする。
【００５０】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体におけるアンギオテンシンＩＩ−誘発内皮機能障害を予防する方法を対象とする。
【００５１】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体におけるトロンビン増殖を予防する方法を対象とする。一部の実施形態では、トロンビン増殖は、血小板に生じる。
【００５２】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害を処置する方法を対象とする。
【００５３】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法を対象とする。
【００５４】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法を対象とする。
【００５５】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症を処置する方法を対象とする。
【００５６】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症の予防の方法を対象とする。
【００５７】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症の危険性を低減する方法を対象とする。
【００５８】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害を処置する方法を対象とする。
【００５９】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害の予防の方法を対象とする。
【００６０】
一態様では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害の危険性を低減する方法を対象とする。一態様では、本発明は、虚血に罹患している被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体の第ＸＩａ因子を阻害する方法を対象とする。一部の実施形態では、虚血は、冠動脈虚血である。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。一部の実施形態では、被験体は、外科手術（例えば、膝関節置換術、または股関節置換術）を受けている。一部の実施形態では、虚血は、冠動脈虚血である。一部の実施形態では、被験体は、非弁膜症性心房細動を有する被験体である。一部の実施形態では、被験体は、脳卒中の以下の危険因子：過去の脳卒中（例えば、虚血性、未知、出血性）、一過性脳虚血発作、または非ＣＮＳの全身性塞栓症の１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、被験体は、脳卒中の以下の危険因子：７５歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率（例えば、３５％またはそれ未満）、または糖尿病の１つまたは複数を有する。
【００６１】
一部の実施形態では、化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって投与される。一部の実施形態では、化合物は、経口投与によって投与される。
【００６２】
一部の実施形態では、化合物は、虚血事象前に（例えば、虚血事象の危険性がある被験体に）投与される。
【００６３】
一部の実施形態では、化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）後に投与される。一部の実施形態では、化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後もしくは１４日後、またはそれより後に投与される、一部の実施形態では、化合物は、虚血事象（例えば、一過性虚血事象）の約１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後もしくは８週間後、またはそれより後に投与される。
【００６４】
一部の実施形態では、化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後もしくは２４時間後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後もしくは２８日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、またはそれより後に投与される。
【００６５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与後、長期的に（例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間もしくは約１４日間、またはそれより長く）投与される。
【００６６】
一部の実施形態では、追加の治療剤により、副作用（例えば、活性な病理学的出血または重症の過敏症反応（例えば、アナフィラキシー反応）、脊髄血腫およびまたは硬膜外血腫、胃腸障害（例えば、上腹部痛、消化不良、歯痛）、全般的障害および投与部位状態（例えば、疲労）、感染症および寄生（例えば、副鼻腔炎、尿路感染症）、筋骨格および結合組織の障害（例えば、背部痛、変形性関節症）、呼吸器、胸部および縦隔の障害（例えば、中咽頭疼痛）、傷害、中毒、および処置合併症（例えば、創傷分泌）、筋骨格および結合組織の障害（例えば、四肢の疼痛、筋痙縮）、神経系障害（例えば、失神）、皮膚および皮下組織の障害（例えば、掻痒、疱疹）、血液およびリンパ系の障害（例えば、無顆粒球症）、胃腸障害（例えば、後腹膜出血）、肝胆道障害（例えば、黄疸、胆汁うっ滞、肝細胞融解性肝炎）、免疫系障害（例えば、過敏症、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、血管浮腫）、神経系障害（例えば、脳出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、不全片麻痺）、皮膚および皮下組織の障害（例えば、スティーブンス−ジョンソン症候群）が処置される。
【００６７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリンまたはナプロキセン）、血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル）、または抗凝固剤（例えば、ワルファリンまたはエノキサパリン）である。
【００６８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、相加的治療効果をもたらす。一部の実施形態では、追加の治療剤は、相乗的治療効果をもたらす。
【００６９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７０】
別の態様では、本発明は、患者の第ＸＩａ因子をモジュレートする（例えば阻害する）方法を特徴とする。方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を、それを必要としている患者に投与し、それによって第ＸＩａ因子をモジュレートする（例えば阻害する）ステップを含む。
【００７１】
別の態様では、本発明は、血栓塞栓性障害のための、それを必要としている被験体を処置する方法を特徴とする。方法は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性脳虚血発作）、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁もしくは他の埋め込み物、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
【００７２】
別の態様では、本発明は、被験体における血栓塞栓性障害の予防の方法を特徴とする。方法は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性脳虚血発作）、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁もしくは他の埋め込み物、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
【００７３】
別の態様では、本発明は、被験体における血栓塞栓性障害の危険性を低減する方法を特徴とする。方法は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む。血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血（例えば、冠動脈虚血、虚血性突然死または一過性脳虚血発作）、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁もしくは他の埋め込み物、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
【００７４】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における末期腎疾患を処置する方法を対象とする。
【００７５】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における末期腎疾患の予防の方法を対象とする。
【００７６】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における末期腎疾患の危険性を低減する方法を対象とする。
【００７７】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害を処置する方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含み、ここで被験体は、人工表面に曝露される。一部の実施形態では、人工表面は、被験体の血液と接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込み可能な装置、例えば、機械弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助装置の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小径グラフトの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、一部の実施形態では、人工表面は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）器具の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすまたはそれと関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
【００７８】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の危険性を低減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含み、ここで被験体は、人工表面に曝露される。一部の実施形態では、人工表面は、被験体の血液と接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込み可能な装置、例えば、機械弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助装置の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小径グラフトの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）器具の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすまたはそれと関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
【００７９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の予防の方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含み、ここで被験体は、人工表面に曝露される。一部の実施形態では、人工表面は、被験体の血液と接触する。一部の実施形態では、人工表面は、体外表面である。一部の実施形態では、人工表面は、埋込み可能な装置、例えば、機械弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、透析カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心肺バイパス回路の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、人工心臓弁の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、心室補助装置の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、小径グラフトの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、中心静脈カテーテルの人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）器具の人工表面である。一部の実施形態では、人工表面は、血栓塞栓性障害を引き起こすまたはそれと関連する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
【００８０】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における心房細動を処置する方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、被験体が透析を受けながら、被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物もしくは薬学的に許容される塩または組成物は、透析を受容する前または後に被験体に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高い危険性がある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血餅に関係する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における心房細動の危険性を低減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、被験体は、心房細動を発症する高い危険性がある。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、被験体が透析を受けながら、被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物もしくは薬学的に許容される塩または組成物は、透析を受容する前または後に被験体に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高い危険性がある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血餅に関係する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体における心房細動の予防の方法を特徴とし、方法は、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、被験体は、心房細動を発症する高い危険性がある。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析も必要とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、被験体が透析を受けながら、被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物もしくは薬学的に許容される塩または組成物は、透析を受容する前または後に被験体に投与される。一部の実施形態では、患者は、末期腎疾患を有する。一部の実施形態では、被験体は、透析、例えば、腎透析を必要としない。一部の実施形態では、患者は、出血の高い危険性がある。一部の実施形態では、心房細動は、別の血栓塞栓性障害、例えば、血餅に関係する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症を処置する方法を特徴とする。
【００８４】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症の危険性を低減する方法を特徴とする。
【００８５】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症の予防の方法を特徴とする。
【００８６】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症を処置する方法を特徴とする。
【００８７】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の危険性を低減する方法を特徴とする。
【００８８】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の予防の方法を特徴とする。
【００８９】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の予防の方法であって、被験体はがんを有するかまたは化学療法を受けている、方法を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、化学療法を同時に受けている。一部の実施形態では、被験体は、上昇した乳酸脱水素酵素レベルを有する。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、静脈血栓塞栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症である。一部の実施形態では、血栓塞栓性障害は、肺塞栓症である。
【００９０】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
【００９１】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症の危険性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
【００９２】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症の予防の方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。一部の実施形態では、血栓性微小血管症は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）である。
【００９３】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における再発虚血の予防の方法であって、被験体は急性冠症候群を有する、方法を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、心房細動を有する。一部の実施形態では、被験体は、心房細動を有さない。別の態様では、本発明は、脳卒中または血栓症の危険性、例えば、高い危険性があると同定された被験体を処置し、それによって、被験体における脳卒中または血栓症の可能性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、さらに、出血（例えば、過度の出血）または敗血症の危険性があると同定される。一部の実施形態では、処置は、出血傾向を伴わず有効である。一部の実施形態では、処置は、注入ポートおよびラインの開存性を維持するのに有効である。さらに、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、トロンビン産生が、生理的役割を担うものとして関与している他の疾患の処置および予防に有用である。例えば、トロンビンは、細胞表面トロンビン受容体の特異的切断および活性化、有糸分裂誘発効果、多様な細胞機能、例えば細胞増殖、例えば、再狭窄または血管新生をもたらす血管細胞の異常増殖、ＰＤＧＦの放出、およびＤＮＡ合成を介して多くの異なる細胞型を制御するその能力によって、慢性および変性疾患、例えばがん、関節炎、アテローム性動脈硬化症、血管性認知症、およびアルツハイマー病の罹患率および死亡率への寄与に関与するとされている。第ＸＩａ因子の阻害は、トロンビン産生を有効に妨害し、したがって様々な細胞型に対するトロンビンの任意の生理的効果を中和する。上に記述した代表的な適応症には、第ＸＩａ因子阻害剤を用いる処置の影響を受けやすい、潜在的に可能な臨床的状況のすべてではないがいくつかが含まれる。
【００９４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）を有する被験体に投与するステップを含む、被験体を処置する方法を特徴とする。
【００９５】
別の態様では、本発明は、被験体に、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における浮腫（例えば、血管性浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）の予防の方法を特徴とする。
【００９６】
別の態様では、本発明は、被験体に、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における浮腫（例えば、血管性浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）の危険性を低減する方法を特徴とする。
【００９７】
別の態様では、本発明は、浮腫（例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫）を有する被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を、その被験体に投与するステップを含む、被験体のカリクレインを阻害する方法を特徴とする。
【００９８】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における血栓塞栓性の結果または合併症を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢）、血液透析、カテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、外科手術（例えば、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術、または心臓外科手術、（例えば、直視下心臓外科手術））、経カテーテル大動脈（aeortic）弁埋込、動脈瘤を処置するのに使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する。一部の実施形態では、外科手術は、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である。
【００９９】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における血栓塞栓性の結果または合併症の予防の方法を特徴とする。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢）、血液透析、カテーテルアブレーション、例えば、心房細動のためのカテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、外科手術（例えば、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術、または心臓外科手術、（例えば、直視下心臓外科手術））、経カテーテル大動脈（aeortic）弁埋込、動脈瘤を処置するのに使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する。一部の実施形態では、外科手術は、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である。
【０１００】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における血栓塞栓性の結果または合併症の危険性を低減する方法を特徴とする。.一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入（例えば、四肢）、血液透析、カテーテルアブレーション、例えば、心房細動のためのカテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器（例えば、肝臓）の移植、外科手術（例えば、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術、または心臓外科手術、（例えば、直視下心臓外科手術））、経カテーテル大動脈（aeortic）弁埋込、動脈瘤を処置するのに使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する。一部の実施形態では、外科手術は、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈傷害は頭蓋動脈ステント留置後に生じる。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄の予防の方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈傷害は頭蓋動脈ステント留置後に生じる。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄の危険性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、動脈傷害は頭蓋動脈ステント留置後に生じる。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における肝血管血栓症を処置する方法を特徴とする。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における肝血管血栓症の予防の方法を特徴とする。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における肝血管血栓症の危険性を低減する方法を特徴とする。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、非ＳＴ上昇型心筋梗塞もしくはＳＴ上昇型心筋梗塞）を処置する方法を特徴とする。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における非ＳＴ上昇型心筋梗塞もしくはＳＴ上昇型心筋梗塞の予防の方法を特徴とする。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、被験体における非ＳＴ上昇型心筋梗塞もしくはＳＴ上昇型心筋梗塞の危険性を低減する方法を特徴とする。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）を投与するステップを含む、血管開存性を維持する方法を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、急性腎臓傷害を有する。一部の実施形態では、被験体は、さらに、連続的な腎置換療法を受ける。
【０１１１】
前述のいずれかの一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物またはその組成物は、経口的または非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物またはその組成物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物またはその組成物は、被験体が直接経口抗凝固剤の使用を中断した後に投与される。ある特定の実施形態では、被験体は、直接経口抗凝固剤を最大約２．５年間使用した被験体である。ある特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
【０１１２】
詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価および多価ラジカルを含むことができ、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにそれより高次の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、アルキル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されている、すなわち非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。アルキルの一般的略語には、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、それに限定されるものではないが−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−によって例示される通り、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、それには、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基がさらに含まれる。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では、１０個またはそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個またはそれ未満の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【０１１３】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子（別段の注記がない限り）を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例として、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられるが、それらに限定されない。二重結合の炭素の１つは、必要に応じて、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
【０１１４】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を指す。
【０１１５】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子（別段の注記がない限り）を含有し、１つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。三重結合の炭素の１つは、必要に応じて、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【０１１６】
用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル、例えば−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−、および−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−を指す。
【０１１７】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
【０１１８】
用語「シアノ」および「ニトリル」は、−ＣＮラジカルを指す。
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それら自体で、または他の用語と組み一緒になって、別段指定されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルの例として、１−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル（tetrahydrothien-2-yl）、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、１−メチル−１，５−ジヒドロ−２−イミダゾール−４−オン−イル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、親の鎖中に１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここで１つもしくは複数のヘテロ原子は、親の炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、かつ／または１つもしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立に、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）である。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【０１２０】
用語「ヘテロシクリル」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、ヘテロシクリルアルキル）、上で定義のヘテロシクリル環を含む。したがって、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基に、ヘテロシクリル基が結合しているラジカルを含むことを意味する。
【０１２１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【０１２２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここでアルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。ある特定の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１、２、３または４個のハロゲン原子を有する飽和基（「ハロＣ１〜１０アルキル」）を指す。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むがそれらに限定されないことを意味する。
【０１２３】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）をさらに含む、本明細書で定義されているアルコキシ基を指し、ここでアルコキシ基は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。
【０１２４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
用語「アリール」は、別段指定されない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合によって連結している、単一の環または複数の環（好ましくは１〜３個の環）であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子（複数可）は、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリルおよびテトラゾリルが挙げられる。上で記載のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれは置換されていてもよく、置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。例えば、置換ピラゾリルの非限定的な例としては、１−メチル−３−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−メチル−５−ピラゾリルが挙げられ、置換イミダゾリルの非限定的な例としては、１−メチル−２−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリルおよび１−メチル−５−イミダゾリルが挙げられる。簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、上で定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基またはヘテロアリール基が結合しているラジカル（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むことを意味する。
【０１２５】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１２６】
「保護基」は、本明細書で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から切断される、基質の一部を指す。また保護基は、本発明の化合物の芳香環構成成分の直接的な酸化に関与するように選択することができる。有用な保護基の例については、例えば、Greeneら、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９９１年を参照されたい。
【０１２７】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、本明細書で定義の通り、必要に応じて置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行していてもしていなくても、基（例えば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基で、例えば置換されると安定な化合物、例えば転位、環化、除去、または他の反応などによる変換を自発的に経ない化合物をもたらす置換基で、置き換えられることを意味する。別段指定されない限り、「置換されている」基は、該基の１つまたは複数の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じか、または異なっている。用語「置換されている」は、安定な化合物を形成する本明細書に記載の有機化合物の、すべての許容できる置換基による置換を含むことを企図する。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分を形成する、水素置換基および／または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。
【０１２８】
例示的な炭素原子置換基として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａａ  −Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール（各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている）が挙げられるが、それらに限定されず、
Ｒａａの各場合は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｂｂの各場合は、独立に、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｃｃの各場合は、独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｄｄの各場合は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されており、または２つの末端Ｒｄｄ置換基は、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、
Ｒｅｅの各場合は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
Ｒｆｆの各場合は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基は、一緒になって３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されており、
Ｒｇｇの各場合は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであり、または２つの末端Ｒｇｇ置換基は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、Ｘ−は、対イオンである。
【０１２９】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載されている。本発明は、いかなる方式でも上の置換基の例示的な一覧によって制限されるものではない。
【０１３０】
化合物
本明細書に記載されているのは、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物である。
【０１３１】
一態様では、本明細書に記載されているのは、式（ＩＩ）：
【化１０】
2021512894.tif 000012
［式中、Ｒ１は、水素または−ＮＲ８Ｒ９であり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノまたは−ＯＲ６であり；Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒｘは、−Ｏであるか、または存在せず、ここでＲｘが−Ｏである場合、ピリジル環の窒素原子は、正に荷電されており、Ｒｘは、負に荷電されており、それによって、ピリジルＮ−オキシドを形成し；ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０または１であり、ここでｎが０であるならば、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４は、存在しない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2021512894.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素または−ＮＲ８Ｒ９であり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノまたは−ＯＲ６であり；Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここでシクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；各Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；ｍは、０、１、２または３であり；ｎは、０または１であり、ここでｎが０であるならば、Ｒ５は、水素であり、Ｒ４は、存在しない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒｘは存在しない。
【０１３４】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：
【化１２】
2021512894.tif 000014
の化合物である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３である。
【０１３７】
一部の実施形態では、５員ヘテロシクリルは、窒素含有５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、窒素含有５員ヘテロシクリルは、飽和または不飽和である。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシル、ハロ、シアノ、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの１個、２個、３個または４個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、窒素含有５員ヘテロシクリルは、オキソ（＝Ｏ）で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロシクリルである。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシル、ハロ、シアノ、Ｃ３〜８カルボシクリル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールの１個、２個、３個または４個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールである。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている５員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここでイミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、Ｃ１〜６アルキルの１個または２個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、またはチアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、またはチアゾリルは、−ＣＨ３の１個または２個の出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここでイミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、−ＣＨ３の１個または２個の出現で必要に応じて置換されている。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１３】
2021512894.tif 000015
である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
2021512894.tif 000016
である。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１５】
2021512894.tif 000017
である。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１６】
2021512894.tif 000018
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１７】
2021512894.tif 000019
である。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニルまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで前記シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されており、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここでシクロアルキルまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＲ６の１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成する。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロプロピル（cylcopropyl）、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニルまたはＣ１〜６アルキルであり、ここでシクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここでシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の独立した出現で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１〜６アルキルの１個、２個または３個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または非置換シクロプロピルである。
【０１５０】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化１８】
2021512894.tif 000020
の化合物である。
【０１５１】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１９】
2021512894.tif 000021
の化合物である。
【０１５２】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）、式（Ｉ−ｉ）または式（Ｉ−ｊ）：
【化２０】
2021512894.tif 000022
の化合物である。
【０１５３】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化２１】
2021512894.tif 000023
の化合物である。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｋ）、式（Ｉ−ｌ）、式（Ｉ−ｍ）、式（Ｉ−ｏ）、式（Ｉ−ｐ）、式（Ｉ−ｔ）、式（Ｉ−ｕ）または式（Ｉ−ｖ）：
【化２２−１】
2021512894.tif 000024
【化２２−２】
2021512894.tif 000025
［式中、Ｒｂ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６であり；ｐは、０、１、２または３である］
の化合物である。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３であり、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、Ｒａは、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、Ｆまたは−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ３である。
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｑ）：
【化２３】
2021512894.tif 000026
の化合物である。
【０１５７】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｒ）：
【化２４】
2021512894.tif 000027
の化合物である。
【０１５８】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｓ）：
【化２５】
2021512894.tif 000028
の化合物である。
【０１５９】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ｓ１）または式（Ｉ−ｓ２）：
【化２６】
2021512894.tif 000029
［式中、Ｒｂ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ６であり；ｐは、０、１、２または３である］
の化合物である。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ３である。
【０１６１】
例示的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に記載されている化合物が挙げられる：
【表１−１】
2021512894.tif 000030
【表１−２】
2021512894.tif 000031
【表１−３】
2021512894.tif 000032
【表１−４】
2021512894.tif 000033
【表１−５】
2021512894.tif 000034
【表１−６】
2021512894.tif 000035
【表１−７】
2021512894.tif 000036
【表１−８】
2021512894.tif 000037
【表１−９】
2021512894.tif 000038
【表１−１０】
2021512894.tif 000039
【表１−１１】
2021512894.tif 000040
【表１−１２】
2021512894.tif 000041
【表１−１３】
2021512894.tif 000042
【表１−１４】
2021512894.tif 000043
【表１−１５】
2021512894.tif 000044
【表１−１６】
2021512894.tif 000045
【表１−１７】
2021512894.tif 000046
【表１−１８】
2021512894.tif 000047
【表１−１９】
2021512894.tif 000048
【表１−２０】
2021512894.tif 000049
【表１−２１】
2021512894.tif 000050
【表１−２２】
2021512894.tif 000051
【表１−２３】
2021512894.tif 000052
【表１−２４】
2021512894.tif 000053
【表１−２５】
2021512894.tif 000054
【表１−２６】
2021512894.tif 000055
【表１−２７】
2021512894.tif 000056
【表１−２８】
2021512894.tif 000057
【表１−２９】
2021512894.tif 000058
【表１−３０】
2021512894.tif 000059
【表１−３１】
2021512894.tif 000060
【表１−３２】
2021512894.tif 000061
【表１−３３】
2021512894.tif 000062
【表１−３４】
2021512894.tif 000063
【表１−３５】
2021512894.tif 000064
【表１−３６】
2021512894.tif 000065
【表１−３７】
2021512894.tif 000066
【表１−３８】
2021512894.tif 000067
【表１−３９】
2021512894.tif 000068
【表１−４０】
2021512894.tif 000069
【表１−４１】
2021512894.tif 000070
【表１−４２】
2021512894.tif 000071
【表１−４３】
2021512894.tif 000072
【表１−４４】
2021512894.tif 000073
【表１−４５】
2021512894.tif 000074
【表１−４６】
2021512894.tif 000075
【０１６２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、塩に形成される。本明細書に記載の化合物は、遊離酸、双性イオンまたは塩として投与することができる。また塩は、カチオンと、本明細書に記載の化合物上の負電荷の置換基との間で形成され得る。適切なカチオン性対イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオン）が含まれる。正電荷の置換基または塩基性置換基を含む化合物の場合、塩は、アニオンと、本明細書に記載の化合物上の正電荷の置換基（例えば、アミノ基）または塩基性置換基（例えば、ピリジル）との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。
【０１６３】
本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）、式（Ｉ−ｈ）、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｊ）、式（Ｉ−ｋ）、式（Ｉ−ｌ）、式（Ｉ−ｍ）、式（Ｉ−ｎ）、式（Ｉ−ｏ）、式（Ｉ−ｐ）、式（Ｉ−ｒ）、式（Ｉ−ｓ）、式（Ｉ−ｓ１）、式（Ｉ−ｓ２）、式（Ｉ−ｔ）、式（Ｉ−ｕ）、式（Ｉ−ｖ）の化合物、または表１の化合物）の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものも含む。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、４−アセトアミドベンゾエート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４−アミノサリチレート、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、デカン酸塩、デカン二酸塩、２，２−ジクロロアセテート、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホネート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルクロン酸塩（glucoronate）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、２−オキソグルタレート、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１６４】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。また本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得ることができる。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、式（ＩＩ）の化合物を含めた本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与されると、このような化合物のバイオアベイラビリティを親種と比較して増大し（例えば、経口投与される化合物が、血液へより容易に吸収されるようにすることによって）、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグには、水溶性または腸膜を介する能動輸送を増強する基が、本明細書に記載の式の構造に付加されている誘導体が含まれる。
【０１６６】
また、本明細書に記載の任意の式または化合物は、化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すものとし、同位体で標識された化合物は、１種または複数種の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって図示された構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、５１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義の通り同位体で標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素が存在する化合物を含む。このような同位体で標識された化合物は、代謝的研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば１Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または画像処理技法、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。
【０１６７】
特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましい場合があり、同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実施することによって、非同位体で標識された試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を使用することによって調製することができる。
【０１６８】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療指数の改善から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈では、重水素は、本明細書に記載の式の化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在量と、天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基（a  substituent  m  a  compound  of  this  invention）が表示の重水素である場合、このような化合物は、指定の各重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（指定の各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも８６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。
【０１６９】
同位体で標識された本明細書に記載の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によって、または既に用いられている非標識試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を使用する、添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、Ｄ２−アセトン、Ｄ２−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１７０】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（ＲＳ）−配置で存在することができ、ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合にはシス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができる。
【０１７１】
したがって本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体（tautoroer）の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー（diastereorner）、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。得られた任意の異性体の混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１７２】
本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法は、独立に、その化合物の２つまたはそれよりも多くのジアステレオマーの混合物を含む組成物の形成をもたらすことがある。組成物の「ジアステレオマー過剰」（「ｄ．ｅ．」）または「％ジアステレオマー過剰」（「％ｄ．ｅ．」）は、本明細書において使用されている場合、組成物中に存在する１種または複数の異なるジアステレオマーに対して過剰な１種のジアステレオマーを指す。
【０１７３】
一部の実施形態では、他に関する本明細書に記載されているジアステレオマーに関する組成物のｄ．ｅ．は、９０％より大きい。一部の実施形態では、本明細書に記載されているジアステレオマーに関する組成物のｄ．ｅ．は、９５％より大きい。一部の実施形態では、本明細書に記載されているジアステレオマーに関する組成物のｄ．ｅ．は、９７％より大きい。一部の実施形態では、本明細書に記載されているジアステレオマーに関する組成物のｄ．ｅ．は、９９％より大きい。一部の実施形態では、本明細書に記載されているジアステレオマーに関する組成物のｄ．ｅ．は、９９．９％より大きい。
【０１７４】
得られた最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して分割することができる。
【０１７５】
また、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、例えば式（ＩＩ）、（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｓ１）、（Ｉ−ｓ２）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、または（Ｉ−ｖ）の化合物は、複数の互変異性体の形態で提示することができる。このような場合、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態を明確に含む。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、第ＸＩａ因子またはカリクレインをモジュレートする（例えば阻害する）その能力について評価することができる。
【０１７７】
化合物を合成する方法
本明細書に記載の化合物は、従来の方法によって、市販で利用可能な出発材料および試薬を使用して合成することができる。例えば、化合物は、米国特許第７，５０１，４０４号に記載の方法を利用して、または本明細書に記載の方法に記載されている通り合成することができる。
【０１７８】
処置、予防または危険性の低減の方法
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第ＸＩａ因子およびカリクレインの両方を阻害することができる。結果として、これらの化合物は、本明細書に記載されている障害の処置、予防、またはその危険性の低減に有用であり得る。例示的な障害としては、冠状動脈および脳血管性疾患と関連する血栓症事象、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血（例えば、冠動脈虚血）および狭心症（安定および不安定）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肝静脈血栓症、播種性血管内凝固、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞（例えば、ＳＴ上昇心筋梗塞または非ＳＴ上昇心筋梗塞（例えば、カテーテル法の前の非ＳＴ上昇心筋梗塞）、大脳梗塞、大脳血栓症、一過性脳虚血発作、心房細動（例えば、非弁性心房細動）、大脳塞栓症、外科手術（例えば、股関節置換術もしくは膝関節置換術、整形外科手術、心臓外科手術、肺外科手術、腹部外科手術、または動脈内膜切除）の血栓塞栓性合併症、ならびに末梢動脈閉塞が挙げられ、心筋梗塞、脳卒中、狭心症、およびアテローム動脈硬化プラーク破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用であり得る。第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、その上、化学療法を受けているがん患者および／または上昇させた乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルを有するがん患者を含めたがん患者における血栓塞栓性障害、例えば、静脈血栓塞栓症を予防するのに、および組織プラスミノーゲン活性化因子ベースのまたは機械的な血管開存性の回復時のまたはその後の血栓塞栓性事象を予防するのに有用であり得る。第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、その上、例えば全血の調製、保存および分画中の血液凝固の阻害剤として有用であり得る。追加として、本明細書に記載されている化合物は、患者が血栓塞栓性障害もしくは合併症の危険性がある緊急の病院状況にまたは周術期に、および増大する凝固状態にある患者、例えば、がん患者にも使用することができる。
【０１７９】
本発明による第ＸＩａ因子阻害は、トロンビンまたは第Ｘａ因子などの他の凝固セリンプロテアーゼの阻害と比較して、血栓症を阻害するより有効でより安全な方法となり得る。小分子第ＸＩａ因子阻害剤の投与は、出血時間に対して全くまたは実質的に全く影響することなく、止血に対してほとんどまたは全く障害を及ぼさずに、トロンビン産生およびクロット形成を阻害する効果を有するはずである。これらの結果は、出血時間を延長し、抗血栓有効性と出血時間延長の間の分離が少ないことが実証されている、他の「直接作用する」凝固プロテアーゼ阻害剤（例えば、トロンビンおよび第Ｘａ因子の活性部位阻害剤）の結果とは実質的に異なっている。本発明による好ましい一方法は、哺乳動物に、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０１８０】
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物のいずれか）、例えば式（ＩＩ）、（Ｉ）  、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｓ１）、（Ｉ−ｓ２）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、または（Ｉ−ｖ）の化合物は、カリクレインを阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、炎症に関与する疾患、例えば浮腫（例えば、脳浮腫、黄斑浮腫、および血管浮腫（例えば、遺伝性血管性浮腫））の処置、予防または危険性の低減に有用となり得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、遺伝性血管性浮腫の処置または予防に有用となり得る。また、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、例えば式（ＩＩ）の化合物、例えば、（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｓ１）、（Ｉ−ｓ２）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、または（Ｉ−ｖ）の化合物は、例えば脳卒中、虚血（例えば、冠動脈虚血）、および周術期失血の処置、予防または危険性の低減に有用となり得る。本発明の方法は、第ＸＩａ因子またはカリクレインの作用を伴う状態を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明の方法は、血栓症または血栓形成傾向にある状態の凝固カスケードの活性化と関連する心血管疾患を含めたアテローム性動脈硬化巣破裂の結果を処置するのに有用である。
【０１８１】
より具体的には、本発明の方法は、急性冠症候群、例えば冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症（漸増性狭心症を含む）、虚血（例えば、血管閉塞から生じる虚血）、および脳梗塞の処置、予防または危険性の低減に使用することができる。本発明の方法は、さらに、脳卒中および関係する脳血管疾患（脳血管障害、血管性認知症、および一過性脳虚血発作を含む）；静脈血栓症および血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および肺塞栓症；心房細動、心室拡大、拡張型心筋症、または心不全と関連する血栓症；末梢動脈疾患および間欠性跛行；アテローム性動脈硬化巣および移植後アテローム性動脈硬化症の形成；内因的に誘導された（アテローム性動脈硬化巣の破裂によって）または外因的に誘導された（侵襲型の心臓病学的手順、例えば血管形成術から生じたまたは頭蓋動脈ステント留置後の血管壁傷害によって）動脈傷害後の再狭窄；播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、脳血栓、ならびに脳塞栓症の処置、予防または危険性の低減に有用となり得る。
【０１８２】
追加として、本発明の方法は、がん、外科手術（例えば、股関節置換術、整形外科手術）、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、末梢血管介入（例えば、四肢）、脳血管介入、動脈瘤の処置において使用される大口径介入、血管グラフト、機械臓器、および臓器、組織、または細胞の埋込（例えば、経カテーテル大動脈弁埋込）または移植（例えば、肝臓の移植））；経皮冠動脈介入；カテーテルアブレーション；血友病治療；血液透析；心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症および同様の状態に罹患している患者における薬物療法（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子または同様の薬剤、および血管開存性の外科的回復）；薬物療法（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充薬、およびヘパリン、例えば、ヘパリン誘発性血小板減少症を処置するため）；敗血症（例えば、播種性血管内凝固に関係する敗血症）；妊娠または出産；ならびに別の慢性の医学的状態と関連する血栓塞栓性の結果または合併症の処置、予防（例えば、予防すること）、またはその危険性の低減に使用することができる。本発明の方法は、拘束（例えば、固定化、入院、ベッド安静、または例えば固定用ギブスを用いる四肢固定化など）に起因する血栓症を処置するために使用することができる。
【０１８３】
追加として、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、被験体における血栓塞栓性障害、例えば、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症もしくは肺塞栓症、または関連の合併症の処置、予防、およびその危険性の低減に有用であり得、ここで被験体は、人工表面に曝露される。人工表面は、例えば体外表面または埋込み可能な装置の表面として、被験体の血液に接触することがある。こうした人工表面としては、以下に限定されないが、透析カテーテル、心肺バイパス回路、人工心臓弁、例えば、機械心臓弁（ＭＨＶ）、心室補助装置、小径グラフト、中心静脈カテーテル、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）器具の人工表面が挙げられる。さらに、血栓塞栓性障害または関連の合併症は、人工表面によって引き起こされ得る、または人工表面と関連し得る。例えば、機械心臓弁（ＭＨＶ）の外来表面および様々な構成成分は、血栓形成促進性であり、固有の凝固経路を介してトロンビン産生を促進する。さらに、トロンビンおよびＦＸａ阻害剤は、人工表面、例えばＭＨＶの人工表面によって引き起こされる血栓塞栓性障害または関連の合併症には禁忌であり、とういうのは、これらの阻害剤は、激しい出血を引き起こさない血漿レベルで固有の経路を妨害するのに非有効であるからである。例えば第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる本発明の化合物は、したがって、これらの目的での代替の治療薬として企図される。
【０１８４】
本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、それを必要とする被験体における心房細動の処置、予防、またはその危険性の低減にも有用であり得る。例えば、被験体は、心房細動を発病する高い危険性を有し得る。被験体は、透析、例えば腎透析を必要とすることもある。本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、透析の前、最中または後に投与することができる。市場で現在利用可能な直接経口抗凝固剤（ＤＯＡＣ）、例えばある特定のＦＸａまたはトロンビン阻害剤は、こうした条件下で心房細動に対して禁忌である。例えば第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる本発明の化合物は、したがって、これらの目的での代替の治療薬として企図される。追加として、被験体は、出血の高い危険性があり得る。一部の実施形態では、被験体は、末期腎疾患を有し得る。他の場合において、被験体は、透析、例えば腎透析を必要としない。さらに、心房細動は、血餅など別の血栓塞栓性障害と関連し得る。
【０１８５】
さらに、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、被験体における高血圧、例えば、動脈高血圧の処置、予防、またはその危険性の低減に使用することができる。一部の実施形態では、高血圧、例えば、動脈高血圧は、アテローム性動脈硬化症をもたらすことがある。一部の実施形態では、高血圧は、肺動脈性高血圧であり得る。
【０１８６】
さらに、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、ヘパリン誘発性血小板減少症、ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症、または血栓性微小血管症、例えば、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）もしくは血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）などの障害の処置、予防、またはその危険性の低減に使用することができる。
【０１８７】
本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、被験体における炎症を低減するために使用することができる。一部の実施形態では、炎症は、血管炎症であり得る。一部の実施形態では、血管炎症は、アテローム性動脈硬化症を伴うことがある。一部の実施形態では、血管炎症は、被験体における血栓塞栓性疾患を伴うことがある。一部の実施形態では、血管炎症は、アンギオテンシンＩＩ誘発血管炎症であり得る。
【０１８８】
本明細書に記載されている化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物は、末期腎疾患を含めた腎障害または機能障害、被験体における高血圧関連の腎機能障害、腎臓線維症、および腎臓傷害の処置、予防、またはその危険性の低減に使用することができる。
【０１８９】
本発明の方法は、例えば、経管的冠動脈血管形成術を受ける患者における、または血管外科手術、例えばバイパス移植術、動脈再建術、粥腫切除術、血管グラフト、ステント開存、ならびに臓器、組織もしくは細胞の埋込および移植に関連する、血管開存性を維持するために使用することもできる。本発明の方法は、全血の調製、保存、分画または使用に関連する血液凝固を阻害するために使用することができる。例えば、本発明の方法は、例えば、分析的試験および生物学的試験のために、例えば血小板および他の細胞機能のエクスビボ研究、生化学分析手順、ならびに血液含有構成成分の定量のために、または腎置換策（例えば、血液透析）もしくは外科手術（例えば、直視下心臓外科手術、例えば、冠状動脈バイパス手術）における場合の体外（extracorpeal）血液回路を維持するために必要とされる、流体相における全血および分画血液を維持する際に使用することができる。一部の実施形態では、腎置換策は、急性腎臓傷害を有する患者を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、腎置換策は、連続的な腎置換療法であり得る。
【０１９０】
加えて、本発明の方法は、がんの血栓形成促進性の合併症を処置および予防する際に有用であり得る。方法は、血管形成を予防するため、ならびにがん、さらに特に、肺、前立腺、結腸、乳房、卵巣および骨のがんを処置するための化学療法の補助剤として、腫瘍成長を処置する際に有用であり得る。
【０１９１】
一態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、虚血事象に罹患している被験体における脳卒中の危険性を低減する方法である。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低減する。
【０１９２】
一態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、心房細動に罹患している被験体における脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減する方法である。
【０１９３】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、虚血事象に罹患している被験体において非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法である。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する。
【０１９４】
一態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、心房細動に罹患している被験体における脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減する方法である。
【０１９５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、虚血事象に罹患している被験体において非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法である。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する。
【０１９６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における深部静脈血栓症の予防の方法である。一部の実施形態では、被験体は、整形外科手術または膝もしくは股関節置換外科手術を受けている。
【０１９７】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法である。
【０１９８】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法である。一部の実施形態では、投与するステップは、化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低減する。
【０１９９】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症に罹患している被験体における肺塞栓症を処置する方法である。
【０２００】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法である。
【０２０１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法である。
【０２０２】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法である。
【０２０３】
ある態様では、本明細書において提供されているのは、本明細書に記載されている化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載されている組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を、虚血事象を有する被験体に、被験体における虚血事象の発症後、１２時間もしくはそれ未満、１０時間もしくはそれ未満、９時間もしくはそれ未満、８時間もしくはそれ未満、７時間もしくはそれ未満、６時間もしくはそれ未満、または１時間もしくはそれ未満の内に投与するステップを含む、被験体を処置する方法である。
【０２０４】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、抗凝固剤を以前に投与された被験体における深部静脈血栓症を処置する方法である。
【０２０５】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、抗凝固剤を以前に投与された被験体における肺塞栓症を処置する方法である。一部の実施形態では、抗凝固剤は、非経口的に５〜１０日間投与されている。
【０２０６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を、被験体に、被験体における虚血事象の発症後、２時間超から１２時間、例えば、２時間超から１０時間またはそれ未満、２時間超から８時間またはそれ未満の内に投与するステップを含む、虚血事象を有する被験体を処置する方法である。
【０２０７】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験体に、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における急性冠症候群を処置する方法である。
【０２０８】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、虚血に罹患している被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における第ＸＩａ因子を阻害する方法である。一部の実施形態では、虚血は、冠動脈虚血である。
【０２０９】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、浮腫を有する被験体を処置する方法である。
【０２１０】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、浮腫を有する被験体に有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体におけるカリクレインを阻害する方法である。
【０２１１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における血栓塞栓性の結果または合併症を処置する方法である。一部の実施形態では、血栓塞栓性の結果または合併症は、末梢血管介入、血液透析、カテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器の移植、外科手術、経カテーテル大動脈弁埋込、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連している。一部の実施形態では、外科手術は、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である。
【０２１２】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄を処置する方法である。一部の実施形態では、動脈傷害は頭蓋動脈ステント留置後に生じる。
【０２１３】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における肝血管血栓症を処置する方法である。
【０２１４】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、非ＳＴ上昇型心筋梗塞もしくはＳＴ上昇型心筋梗塞）を処置する方法である。
【０２１５】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、血管開存性を維持する方法である。一部の実施形態では、被験体は、急性腎臓傷害を有する。一部の実施形態では、被験体は、連続的な腎置換療法をさらに受ける。
【０２１６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧を処置する方法である。一部の実施形態では、高血圧は動脈高血圧である。
【０２１７】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧の危険性を低減する方法である。一部の実施形態では、高血圧は動脈高血圧である。
【０２１８】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧の予防の方法である。一部の実施形態では、高血圧は動脈高血圧である。
【０２１９】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における炎症を低減する方法である。一部の実施形態では、炎症は、血管炎症である。一部の実施形態では、血管炎症は、アンギオテンシンＩＩ誘発血管炎症である。
【０２２０】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における血管の白血球浸潤を予防する方法である。
【０２２１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体におけるアンギオテンシンＩＩ−誘発内皮機能障害を予防する方法である。
【０２２２】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体におけるトロンビン増殖を予防する方法である。
【０２２３】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害を処置する方法である。
【０２２４】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法である。
【０２２５】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法である。
【０２２６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害を処置する方法である。
【０２２７】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法である。
【０２２８】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法である。
【０２２９】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症を処置する方法である。
【０２３０】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症の予防の方法である。
【０２３１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓線維症の危険性を低減する方法である。
【０２３２】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害を処置する方法である。
【０２３３】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害の予防の方法である。
【０２３４】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、被験体における腎臓傷害の危険性を低減する方法である。
【０２３５】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害を処置する方法であり、被験体は人工表面に曝露されている。
【０２３６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の危険性を低減する方法であり、被験体は人工表面に曝露されている。
【０２３７】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の予防の方法であり、被験体は人工表面に曝露されている。
【０２３８】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症を処置する方法である。
【０２３９】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症の危険性を低減する方法である。
【０２４０】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症の予防の方法である。
【０２４１】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症を処置する方法である。
【０２４２】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の危険性を低減する方法である。
【０２４３】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体におけるヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の予防の方法である。
【０２４４】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の予防の方法であり、ここで、被験体は願を有する。
【０２４５】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症を処置する方法である。
【０２４６】
ある態様では、本明細書に提供されるのは、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症の危険性を低減する方法である。
【０２４７】
別の態様では、本発明は、被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体における血栓性微小血管症の予防の方法を特徴とする。
【０２４８】
一部の実施形態では、被験体は、非弁膜症性心房細動を有する被験体である。一部の実施形態では、被験体は、脳卒中の以下の危険因子：過去の脳卒中、一過性脳虚血発作、または非ＣＮＳの全身性塞栓症の１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、被験体は、脳卒中の以下の危険因子：７５歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率、または糖尿病の１つまたは複数を有する。
【０２４９】
体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）
本発明の化合物は、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の処置、予防、またはその危険性の低減に使用することができ、ここで被験体は、心不全または肺不全に対する応答においてレスキュー治療として使用することができる体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）器具（上記参照）の人工表面などの人工表面に曝露される。被験体に直接接触するＥＣＭＯ器具の表面は、ＥＣＭＯを必要とする患者を処置する際の困難に至る血栓塞栓性障害、例えば静脈血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症または肺塞栓症をもたらし得る血栓形成促進性表面であり得る。回路中のクロットは、最も共通の機械的合併症（１９％）である。主要なクロットは、人工肺不全、および肺塞栓症または全身性塞栓症を引き起こすことがある。
【０２５０】
ＥＣＭＯは、しばしば、クロット形成に対抗するための抗凝固剤として、ヘパリンの持続注入とともに投与される。しかしながら、カニューレ設置は、大量の内出血を引き起こす内頸静脈に損傷を引き起こすことがある。出血は、ＥＣＭＯを受容する患者の３０〜４０％に出現し、生命を脅かすことがある。この重症の出血は、必要な連続的ヘパリン注入と血小板機能障害の両方に起因する。報告されている死亡のおよそ５０％は、重症の出血性合併症に起因する。Aubron  et  al.  Critical  Care,  2013,  17:R73は、ＥＣＭＯの結果と関連した因子に注目した。
【０２５１】
例えば第ＸＩａ因子阻害剤として使用することができる本発明の化合物は、したがって、ＥＣＭＯ治療におけるヘパリンの代替物として企図される。本発明の化合物は、激しい出血を引き起こさない血漿レベルで固有の経路を妨害するための有効な薬剤として企図される。
【０２５２】
虚血
「虚血」または「虚血事象」は、一般に血管閉塞または組織への血液供給の制限を伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こし得る。虚血は、一般に、組織の損傷または機能障害をもたらす、問題のある血管によって引き起こされる。虚血は、うっ血（例えば、血管収縮、血栓症、または塞栓症）から生じる身体の所与の部分における血液または酸素の局所的な喪失を指す場合もある。その原因には、塞栓症、アテローム性動脈硬化症の動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓の状態（例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性の動脈細動、心筋症、および人工器官）、外傷または外傷性傷害（例えば、四肢に対して部分的または全体的な血管閉塞をもたらすもの）、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、外部からの血管の圧縮（例えば、腫瘍による）、鎌状赤血球病、限局性超低温（例えば、凍傷による）、止血帯の適用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する重要な血管の破裂、ならびに貧血が含まれる。
【０２５３】
一過性虚血事象は、一般に、急性梗塞（例えば、組織死亡）のない、血流喪失（例えば、病巣の脳、脊髄または網膜における）によって引き起こされる神経機能障害の一過性の（例えば、一時的な）エピソードを指す。一部の実施形態では、一過性虚血事象は、７２時間未満、４８時間未満、２４時間未満、１２時間未満、１０時間未満、８時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分間未満、３０分間未満、２０分間未満、１５分間未満、１０分間未満、５分間未満、４分間未満、３分間未満、２分間未満、または１分間未満、継続する。
【０２５４】
血管浮腫
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜、および粘膜下組織の急速な腫脹である。血管浮腫は、典型的に、遺伝性または後天性のいずれかとして分類される。
【０２５５】
「後天性血管浮腫」は、免疫学的、非免疫学的、または特発性であり得、例えばアレルギーによって引き起こされ、医薬品、例えばＡＣＥ阻害剤医薬品の副作用として引き起こされる。
【０２５６】
「遺伝性血管性浮腫」または「ＨＡＥ」は、顔、肢、頸部、喉、喉頭、四肢、胃腸管、および生殖器を含めた身体のほとんどすべての部分に生じ得る、急性期の浮腫（例えば、腫脹）をもたらす遺伝性障害を指す。ＨＡＥによる発作は、患部に応じた重症度により、しばしば生命を危うくするものとなり得、例えば腹部発作は、腸（intenstinal）閉塞をもたらすおそれがあり、喉頭および上気道の腫脹は、窒息をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫の病変形成は、カリクレインまたは凝固因子（例えば、第ＸＩＩ因子）の初期産生による接触経路の妨げられない活性化（unopposed  activation）に関係し得る。
【０２５７】
徴候および症候には、例えば顔面頭蓋（skill  of  the  face）、口または喉の粘膜、および舌の腫脹が含まれる。そう痒、疼痛、患部の感覚低下、蕁麻疹（urticaria）（すなわち、蕁麻疹（hives））、または気道の喘鳴は、血管浮腫の徴候でもあり得る。しかし、例えば遺伝性血管性浮腫に関連しないそう痒または蕁麻疹が存在し得る。ＨＡＥの被験体は、腹痛（例えば、１〜５日継続する腹痛、被験体の白血球細胞数を増加させる腹部発作）、嘔吐、脱力感、水様性下痢、または発疹をおこすおそれがある。
【０２５８】
ブラジキニンは、血管浮腫、特に遺伝性血管性浮腫において重要な役割を担っている。ブラジキニンは、数々の異なる刺激に対する応答において様々な細胞型によって放出される、疼痛メディエーターである。ブラジキニンの生成または分解の妨害は、血管浮腫をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫における酵素カリクレインの連続的な生成は、ブラジキニンの形成を容易にし得る。カリクレインの阻害は、ブラジキニンの生成を妨害し、血管浮腫を処置または予防することができる。
【０２５９】
医薬組成物
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）、（Ｉ−ｏ）、（Ｉ−ｐ）、（Ｉ−ｑ）、（Ｉ−ｒ）、（Ｉ−ｓ）、（Ｉ−ｓ１）、（Ｉ−ｓ２）、（Ｉ−ｔ）、（Ｉ−ｕ）、または（Ｉ−ｖ）の化合物）、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、疾患または疾患症状（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレインと関連する疾患など）の処置を達成するのに有効な量で含む。
【０２６０】
ここで提供される医薬組成物に使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために、有利に使用することができる。
【０２６１】
投与の経路
本明細書で提供される医薬組成物は、経口、直腸内、または非経口（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋込）によって投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、鼻腔内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、従来の、非毒性の薬学的に許容される任意の担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
【０２６２】
医薬組成物は、例えば注入可能な滅菌水性または油性溶液または懸濁液として、注入可能な滅菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野に公知の技法に従って、適切な分散剤（dispersing  agent）または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたあらゆる無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンなので、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤（dispersant）、あるいはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一般に使用される類似の分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０２６３】
本明細書で提供される医薬組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散液剤ならびに液剤を含めた、経口に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与については、有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解させることができる。所望に応じて、ある特定の甘味剤または香味剤または着色剤または矯味剤を添加することができる。
【０２６４】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所により、約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で、あるいは４〜１２０時間毎に１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。上記方法は、本明細書では、所望のまたは記載の効果を達成するのに有効な量の化合物または化合物組成物（compound  composition）を投与することを企図する。典型的に、本明細書で提供される医薬組成物は、１日約１〜約６回（例えば、静脈内ボーラス注射により）、または、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期的治療または緊急治療として使用することができる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与様式に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２６５】
一部の実施形態では、経口投与または静脈内投与のために製剤化された医薬組成物は、被験体に１日当たり１回〜１日当たり６回（例えば、１日当たり２回または１日当たり４回）投与される。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化された医薬組成物は、被験体に約３カ月から９カ月の間１日当たり１回〜１日当たり６回（例えば、１日当たり２回または１日当たり４回）投与される。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化された医薬組成物は、被験体に余生の間１日当たり１回〜１日当たり６回（例えば、１日当たり２回または１日当たり４回）投与される。
【０２６６】
一部の実施形態では、化合物は、経口的または非経口的に投与される。一部の実施形態では、化合物は、経口的に投与される。一部の実施形態では、化合物は、非経口的に投与される。一部の実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物は、被験体が直接経口抗凝固剤の使用を中断した後に投与される。一部の実施形態では、被験体は、直接経口抗凝固剤を使用した。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０２６７】
組合せ
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、互いに組み合わせ、治療上の利益を達成するための他の１つまたは複数の薬剤、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、ある一種の小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって実施され得る。より具体的には、本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣＳ−７４７、ワルファリン、低分子量ヘパリン（例えばＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断薬、ＰＡＩ−１阻害剤、例えばＸＲ−３３０およびＴ−６８６、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト；トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン（ifetroban））、プロスタサイクリン模倣薬、トロンボキサンＡ合成酵素阻害剤（例えば、ピコタミド）、セロトニン−２−受容体アンタゴニスト（例えばケタンセリン）；他の凝固因子、例えばＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲンを阻害する化合物、またはＦＸＩもしくはカリクレインを阻害する他の化合物；血栓溶解剤、例えばＴＰＡ、ストレプトキナーゼ、ＰＡＩ−１阻害剤、およびα−２−抗プラスミンの阻害剤、例えば抗α−２−抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体拮抗薬、α−１−アンチトリプシンの阻害剤、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、およびピタバスタチン（itavastatin））、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号および同第５，７６０，２４６号に開示されているもの）；抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン−変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト（gemopatrilat））；あるいはβ−遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール）と組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を、例えば心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、例えば急性腎臓傷害を処置するための連続的な腎置換療法と組み合わせて実施することもできる。
【０２６８】
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物（第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、治療上の利益のために細胞のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを増大する薬剤と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、Journal  of  Medicinal  Chemistry、４０巻、２１９６〜２２１０頁［１９９７年］に記載のもの）、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤（例えば、レビジノン（revizinone）、ピモベンダンまたはオルプリノン）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム、シロミラストまたはピクラミラスト）、ＰＤＥ７阻害剤、または他のＰＤＥ阻害剤、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン（denbutyline）、テオフィリン（１，２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯＴ（商標）（すなわち、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン（arofyline）、ロフルミラスト、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン（cipamfylline）、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム（mesiopram）、プマフェントリン（pumafentrine）、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０を含めたホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、有利な効果を有することができる。
【０２６９】
本発明の方法は、本発明の化合物を、血栓溶解促進（prothrombolytic）剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子等と組み合わせて投与することによって実施され得る。
【０２７０】
本発明の方法は、本発明の化合物を、β−アドレナリン作動薬、例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール（pilbuterol）、またはフェノテロール；抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム；抗炎症薬である副腎皮質ステロイド（cortiocosteroid）、例えばベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン；ならびに抗炎症剤、例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト（monteleukast）およびプランルカスト（pranleukast）と組み合わせて投与することによって実施され得る。
【０２７１】
小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤は、上記の薬剤の１つまたは複数と相乗的に作用し得る。したがって、血栓溶解剤（複数可）の用量を低減して使用し、したがってこれらの化合物の投与の利益を得る一方で、出血および他の副作用の潜在的な可能性を最小限に抑えることができる。
【０２７２】
処置過程
本明細書に記載の組成物は、有効量の本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を、治療上の利益を達成するための他の１つまたは複数の薬剤（例えば、追加の治療剤）、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて含む。
【０２７３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）を投与した後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）の投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、医療施設（例えば病院）から退院した後に投与される（例えば、経口）。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、単一の組成物または剤形に、共製剤化される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、別個に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、順次投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、別個に、順次投与される。一般に、本発明の化合物の少なくとも１つ（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）および追加の治療剤は、非経口（例えば、鼻腔内、筋肉内、口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法）、経口、または直腸内、例えば筋肉内注射または静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射））により投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、非経口投与される（例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または筋肉内）。一部の実施形態では、追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、非経口投与され（例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）または筋肉内）、追加の治療剤は、経口投与される。
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、１日１回または１日数回投与することができる。その後、例えば１日１回による、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれより長い期間の処置期間が続く場合がある。一部の実施形態では、処置は、長期的である（例えば、生涯にわたり）。一部の実施形態では、個々の投薬単位もしくはそれより小さいいくつかの投薬単位の形態の単回投与、またはある特定の間隔での分割投与量の複数回投与が、施行される。例えば、投薬単位は、傷害の約０時間〜約１時間後、約１時間〜約２４時間後、約１〜約７２時間後、約１〜約１２０時間後、または約２４時間〜少なくとも約１２０時間後に投与することができる。あるいは、投薬単位は、傷害の約０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、２４時間後、３０時間後、４０時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後またはそれより後に投与することができる。その後の投薬単位は、治療効果が達成されるように、初回投与後の任意の時間に投与することができる。一部の実施形態では、初回用量は、経口投与される。一部の実施形態では、初回用量を投与した後の用量は、非経口（例えば、鼻腔内、筋肉内  口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内（例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射）、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射、または他の注入技法）、経口、または直腸内に投与される。
【０２７６】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、例えば経口摂取のための液体または固体剤形として、約５分から約１週；約３０分から約２４時間、約１時間から約１２時間、約２時間から約１２時間、約４時間から約１２時間、約６時間から約１２時間、約６時間から約１０時間；約５分から約１時間、約５分から約３０分；約１２時間から約１週、約２４時間から約１週、約２日から約５日、または約３日から約５日の間経口的に投与される。一実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、液体剤形として経口的に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、固体剤形として経口的に投与される。
【０２７７】
治療を受ける被験体が、治療の最初のサイクル完了後に、部分的な応答または再発を呈する場合、部分的または完全な治療応答を達成するために、その後の治療過程が必要になる場合がある（例えば、長期的処置、例えば生涯にわたり）。
【０２７８】
一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は、例えば静脈内注入または静脈内ボーラス注射として、約５分間〜約１週間、約３０分間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１２時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約１２時間、約６時間〜約１０時間；約５分間〜約１時間、約５分間〜約３０分間；約１２時間〜約１週間、約２４時間〜約１週間、約２日間〜約５日間、または約３日間〜約５日間、静脈内投与される。一実施形態では、本発明の化合物（例えば、第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤）は静脈内注入として、約５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間もしくは６０分間またはそれより長く、約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間もしくは２４時間またはそれより長く、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間もしくは１０日間またはそれより長く、投与される。
【０２７９】
一部の実施形態では、化合物は、虚血事象後に投与される。一部の実施形態では、化合物は、虚血事象の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後もしくは１４日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、化合物は、虚血事象の約１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後もしくは８週間後またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、化合物は、虚血事象の約１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後もしくは６カ月後、またはそれより後に投与される。
【０２８０】
一部の実施形態では、化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、経口的に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後もしくは２４時間後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後もしくは２８日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与の約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、化合物の投与後に長期投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＮＳＡＩＤ、血小板凝集阻害剤または抗凝固剤である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、相加的な治療効果をもたらす。一部の実施形態では、追加の治療剤は、相乗的な治療効果をもたらす。
【０２８１】
投与量および投与レジメン
本発明に従って投与される小分子第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤の有効量は、当業者によって決定され得る。任意の特定の被験体のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変わり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。
【０２８２】
患者の状態を改善する上で、本明細書で提供される維持用量の化合物、組成物または組合せを、必要に応じて投与することができる。その後、症状が所望のレベルまで軽減されたら、改善された状態が保持されるレベルまで、投与量または投与頻度またはその両方を、症状の関数として、低減することができる。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期間の断続的処置が必要になる場合がある。
【実施例】
【０２８３】
以下の実施例に記載されている出発材料および様々な中間体は、市販の供給源から得ることができるか、市販で利用可能な有機化合物から調製することができるか、または公知の合成方法を使用して調製することができる。本発明の中間体を調製するのに適当な方法の代表例も下記に説明されている。
一般的手順
【０２８４】
無水雰囲気を維持するためおよび収率を最大化するために、全ての非水性反応を窒素の雰囲気下で実行した。オーバーヘッド撹拌アセンブリを使用して、またはテフロン（登録商標）コーティング撹拌子を用いて磁気的に、全ての反応物を撹拌した。「上で乾燥させる」という記載は、特定の乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上での反応生成物溶液の乾燥、および次いで適当な濾紙を介してまたは焼結ガラス漏斗を介して溶液の濾過を指す。「濃縮した」、「減圧で濃縮した」または「蒸発させた」という記載は、ロータリーエバポレーターを使用する減圧下での溶媒の除去を指す。クロマトグラフィーまたはクロマトグラフィーにかけられるは、別段に特定されていない限りシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの使用を指す。フラッシュクロマトグラフィーは、ガス圧（例えば窒素）を使用することができるか、またはＢｉｏｔａｇｅもしくは他の供給元によって供給される通りの市販のシステムなどを用いて溶媒圧力を加えるための機械的ポンプを使用することができる。分取ＴＬＣは、シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィーを指す。フラッシュクロマトグラフィーは、圧力下でのカラムクロマトグラフィーを指し、例えばＢｉｏｔａｇｅによって製造されるものなどの市販のユニットを使用して実行することができる。保持時間は、特定の条件下のＨＰＬＣによる生成物の溶出時間を指す。別段に特定されていない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、特定の溶媒におけるプロトンスペクトル（１Ｈ）である。
【０２８５】
以下の実施例において、本明細書における化合物の特徴付けのために使用される高速液体クロマトグラフィー／質量分光分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）条件は以下である：
１．分析ＨＰＬＣ／ＭＳ計器：分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＷａｔｅｒｓ  ２７６７オートサンプラー、３１００質量検出器を使用して行われる。データは、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）４．０ソフトウェアを使用し、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を用いて獲得する。
２．分析ＨＰＬＣ条件：４．６×５０ｍｍカラム；ＵＶ  １０スペクトル／秒、計２２０〜３４０ｎｍ；流速２．０ｍＬ／分；注入体積５μＬ；
勾配条件Ａ：移動相Ａは、０．１％ギ酸を含む水；移動相Ｂは、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルであり、勾配は、１．５０分の９９．０％Ａから９５．０％Ｂ；０．５分の保持；次いで０．５分かけて９９．０％Ａに再循環である。
勾配条件Ｂ：移動相Ａは、０．１％ギ酸を含む水であり；移動相Ｂは、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルであり、勾配は、３．００分の９５．０％Ａから９５．０％Ｂ；２．０分の保持；次いで０．５分かけて９５．０％Ａに再循環である。
【０２８６】
実験例において使用される略語は、下記の略語表に列挙されている。
【表Ａ−１】
2021512894.tif 000076
【表Ａ−２】
2021512894.tif 000077
【０２８７】
【化２７】
2021512894.tif 000078
スキーム１
スキーム１は、２位にアミド基を含有する一般構造１０の（２Ｓ，３Ｒ）−トランス二置換−４−オキソアゼチジンの調製のための一般的方法を例示する。市販で利用可能なまたは容易に調製される化合物２（中間体７および８に記載されている通り）を用いる化合物１のジアニオンのアルキル化で、所望の化合物３を、２位に立体化学を保持した優位を占めるトランス生成物として得る（Baldwin,  J.E.,  et  al.,  Tetrahedron,  1990,  46,  4733）。Ｎ−１でのＴＢＳ保護基の除去は、化合物４を提供し、これを次いでイソシアネート５またはカルバミン酸フェニル６と反応させて、化合物７を得る。カルボン酸７と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン８（中間体６に記載されている通り）との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物９を得る。保護基Ｐ１およびＰ２の後続の除去は、化合物１０を提供する。
【０２８８】
【化２８】
2021512894.tif 000079
スキーム２
スキーム２は、化合物１０の調製のための代替方法を例示する。カルボン酸３と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン８（中間体６に記載されている通り）との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物１１を得る。Ｎ−１でのＴＢＳ保護基の除去は、化合物１２を提供し、これを次いでイソシアネート５またはカルバミン酸フェニル６と反応させて、化合物９を得る。保護基Ｐ１およびＰ２の後続の除去は、一般の化合物１０の例を提供する。
【０２８９】
【化２９】
2021512894.tif 000080
スキーム３
スキーム３は、化合物１８の調製のための一般的方法を例示する。市販で利用可能なまたは容易に調製される化合物１３（中間体９について記載されている通りに調製）を用いる化合物１のジアニオンのアルキル化で、所望の化合物１４を得る。カルボン酸１４と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン８（中間体６に記載されている通り）との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物１５を得る。Ｎ−１でのＴＢＳ保護基の除去は、化合物１６を提供し、これを次いでイソシアネート５またはカルバミン酸フェニル６と反応させて、化合物１７を得る。保護基Ｐ２の後続の除去は、化合物１８を提供する。
【０２９０】
【化３０】
2021512894.tif 000081
スキーム４
スキーム４は、化合物１９の調製のための一般的方法を例示する。アルキルハロゲン化物を用いる化合物１８（Ｒ５＝水素またはアルキル）の、塩基の存在下でのアルキル化、または化合物１８とアルキルアルデヒドとの、還元剤（例えばＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在下での反応で、化合物１９を得る。
【０２９１】
【化３１】
2021512894.tif 000082
スキーム５
スキーム５は、化合物２１の調製のための一般的方法を例示する。アルキルハロゲン化物を用いる化合物９の、塩基の存在下でのアルキル化で、化合物２０を得る。保護基Ｐ１およびＰ２の後続の除去は、化合物２１を提供する。
【０２９２】
（実施例１）
中間体の調製。
中間体１：フェニルＮ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバメート
【化３２】
2021512894.tif 000083
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（７１４μＬ、５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３６μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により４５分かけて添加した。０℃でさらに４５分後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた固体をヘキサン（３５ｍＬ）で粉砕し、濾過によって単離し、少量のヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１．５１ｇ（９１％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  (m,  2H),  7.24  (m,  1H),  7.17  (m,  2H),  5.20  (br  d,  1H),  4.25  (m,  1H),  1.92-1.68  (m,  6  H),  1.40-1.05  (m,  5H);  MS  (ESI+)  m/z  302.1  (M+H)+,  保持時間:  2.03分(方法A).
【０２９３】
中間体２：フェニルＮ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルプロピル］カルバメート
【化３３】
2021512894.tif 000084
スキーム６
ステップ１．［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（シクロヘキシルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化３４】
2021512894.tif 000085
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のシクロヘキサンカルバルデヒド（２５ｇ、０．２２３ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２８．４ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１０１．７ｇ、０．４４６ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を７５℃で２時間の間加熱した。混合物を室温に冷却した。ブライン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（４：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（４５．６ｇ、９５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  (1H,  d,  J  =  4.6  Hz),  2.47  (1H,  m),  1.92-1.68  (7H,  m),  1.67-1.35  (3H,  m),  1.20  (9H,  s).
【０２９４】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルプロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化３５】
2021512894.tif 000086
［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（シクロヘキシルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３２．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）中に溶解させた。反応物を−４０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１００ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を−２５℃で４時間の間撹拌した。塩化アンモニウム（mmonium）水溶液および次いでＥＡを添加した。層は分離し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（２：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルプロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（２２ｇ、６０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.90-1.00  (m,  4H),  1.12  (m,  1H),  1.20  (s,  9  H),  1.44  (m,  1H),  1.52-1.80  (m,  9H),  2.88-3.00  (m,  2H).
【０２９５】
ステップ３．（Ｒ）−１−シクロヘキシルプロパン−１−アミン塩酸塩の調製
【化３６】
2021512894.tif 000087
［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルプロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３１．８６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応溶液を６０分間撹拌した。反応物を濃縮して、固体残留物を残した。ヘキサン（２００ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｒ）−１−シクロヘキシルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色の固体として得た（１２．８ｇ、５６％）。
【０２９６】
ステップ４．フェニルＮ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルプロピル］カルバメートの調製
【化３７】
2021512894.tif 000088
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシルプロパン−１−アミン塩酸塩（５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、ＴＥＡ（６．８２ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加し；次いでクロロギ酸フェニル（４．８４ｇ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。さらに４５分室温で撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた固体をヘキサン（３５ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって収集し、少量のヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物６．３ｇ（８５％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)    δ  7.40  (m,  2H),  7.24  (m,  1H),  7.17  (m,  2H),  4.75  (br  d,  1H),  3.50  (m,  1H),  1.92-1.68  (m,  6  H),  1.50--1.05  (m,  10H).  MS  (ESI+)  262.2  (M+H)+,  保持時間:  2.09分(方法A).
【０２９７】
中間体３．（Ｒ）−１−（３−ピリジニル）−１−プロパンアミン二塩酸塩
【化３８】
2021512894.tif 000089
スキーム７
ステップ１．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化３９】
2021512894.tif 000090
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−プロピオニルピリジン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１７．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３日間加熱した。冷却した後、ブライン（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけて（２：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（８．１５ｇ、９２％）。
【０２９８】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化４０】
2021512894.tif 000091
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の［（Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素の溶液（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間−７８℃で撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで濯いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（１：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（４．３ｇ、５３％）。
【０２９９】
ステップ３．（Ｒ）−１−（３−ピリジニル）−１−プロパンアミン二塩酸塩
【化４１】
2021512894.tif 000092
メタノール（５０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応物を１時間の間撹拌した。反応物を固体残留物に濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間の間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｒ）−１−（３−ピリジニル）−１−プロパンアミン二塩酸塩を白色の固体として得た（３．３ｇ、９０％）。1H  NMR  (400Hz,  DMSO-d6)  δ  0.80  (t,  2H),  1.90  (m,  1H),  2.10  (m,1H),  4.20  (m,  1H),  8.04  (d,  1H),  8.80  (d,  1H),  8.90  (m,  2H),  9.20  (br,  4  H).    MS  (ESI+)  m/z  137.1  (M+H)+.  保持時間:  0.35分(方法A).
【０３００】
中間体４．（Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩
【化４２】
2021512894.tif 000093
スキーム８
ステップ１．［Ｎ（Ｅ），Ｒ（Ｓ）］−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化４３】
2021512894.tif 000094
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１８．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（６５．１ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７５℃で２時間の間加熱した。混合物を室温に冷却した。ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌し；次いでそれをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（４：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（２２．２ｇ、９０％）。
【０３０１】
ステップ２．［Ｒ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化４４】
2021512894.tif 000095
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の［Ｎ（Ｅ），Ｒ（Ｓ）］−Ｎ−（シクロプロピルメチレン）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＡＦ（５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で脱ガスし、次いで−５５℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトリフルオロメチルトリメチルシラン（９．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、反応混合物を−５５℃で２時間の間撹拌させておいた。反応混合物をゆっくり−１０℃に加温させておき；次いでそれを塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、黄色の油性生成物を得て、これをさらに精製することなく次に進めた（１０．７ｇ、９０％）。
【０３０２】
ステップ３．（Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の調製
【化４５】
2021512894.tif 000096
［Ｒ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１０．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（４４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。溶液を１時間の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残留物を残した。ヘキサン（１００ｍＬ）を固体に添加して懸濁液を得て、これを室温で１時間の間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を白色の固体として得た（５．４ｇ、７０％）。1H  NMR  (400Hz,  DMSO-d6)  δ  0.50-0.70  (m,4H),  1.04  (m,  1H),  3.60  (m,  1H)      9.20  (br,  3H).
【０３０３】
中間体５．（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルイソシアネートの合成
【化４６】
2021512894.tif 000097
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＲ−（＋）−１−フェニルプロピルアミン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（８６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３．７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間０℃またはそれ未満で撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルイソシアネートを無色の油として得て（５．４ｇ、９１％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  0.97  (t,  3H),  1.85  (m,  2H),  4.52  (t,  1H),  7.29  (m,  3H),  7.34  (m,  2H).
中間体６．Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（pyrazl）−５−アミン塩酸塩
【化４７】
2021512894.tif 000098
スキーム９
【０３０４】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化４８】
2021512894.tif 000099
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）および次いでＴＥＡ（１０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を白色の固体として得て（１０ｇ、９８％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  1.74  (s,  1H),  3.16  (s,  3H),  6.02  (d,  1H),  7.40  (d,  1H).
【０３０５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化４９】
2021512894.tif 000100
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウムを少しずつ添加した（２．５ｇ、鉱物油中６０％）。混合物を室温に加温させておき、３０分間撹拌した。反応物に、ヨードメタン（１０．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（４：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（９．５ｇ、８９％）。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  3.16  (s,  3H),  3.64  (s,  3H),  6.10  (d,  1H),  7.42  (d,  1H).
【０３０６】
ステップ２．Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩の調製
【化５０】
2021512894.tif 000101
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（９．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、生成物を白色固体（soild）として得た（６ｇ、９０％）。1H  NMR  (400Hz,  DMSO-d6)  δ  2.80  (s,  3H),  3.64  (s,  3H),  4.20  (br,  2H),  5.84  (d,  1H),  7.94  (d,  1H).
【０３０７】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート
【化５１】
2021512894.tif 000102
スキーム１０
ステップ１．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化５２】
2021512894.tif 000103
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（２０ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５．２ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０．２ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで９０℃で窒素下にて２時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０〜３０％のＥＡで溶出）、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（２５．８ｇ、９０％）。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.52  (s,  9H),  2.48  (s,  3H),  3.92  (s,  3H),  7.36  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  8.24  (s,  1H).
【０３０８】
ステップ２．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化５３】
2021512894.tif 000104
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（１２．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでｐ−メトキシベンジルクロリド（９．３８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間の間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出）、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（１２．８ｇ、７２％）。MS  (ESI+)  m/z  387.2  (M+H)  +,  保持時間:  2.15分(方法A)  .  1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.45  (s,  9H),  2.52  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  3.91  (s,  3H),  5.14  (s,  2H),  6.78  (d,  2H),  7.22  (d,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.97  (s,  1H).
【０３０９】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化５４】
2021512894.tif 000105
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（１２．８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（１．５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間の間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）のゆっくりとした滴下による添加によって慎重にクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中４０％のＥＡで溶出）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートを無色の油として得た（１１．３ｇ、９５％）。MS  (ESI+)  m/z  359.1  (M+H)  +,  保持時間:  1.76分(方法A).  1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  2.48  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  4.62  (m,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.80  (d,  2H),  6.84  (s,  1H),  7.20  (d,  2H),  7.40  (s,  1H).
【０３１０】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化５５】
2021512894.tif 000106
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（１１．３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１２．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（９．７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、室温に加温させておき、次いで１時間の間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートを白色の固体として得た（１０．６ｇ、８０％）。MS  (ESI+)  m/z  422.1  (M+H)+.  保持時間:  2.18分(方法A).    1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  2.46  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  4.38  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.80  (d,  2H),  6.84  (s,  1H),  7.22  (d,  2H),  7.46  (s,  1H).
【０３１１】
中間体８：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
【化５６】
2021512894.tif 000107
スキーム１１
ステップ１．２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソニコチン酸メチルエステルの調製
【化５７】
2021512894.tif 000108
アセトニトリル３３ｍＬ中の２−アミノピリジン４−カルボン酸メチルエステル（５．５ｇ）および４−メトキシベンジルクロリド（１４．６４ｇ）の混合物を、３時間の間還流加熱し；次いでＴＥＡ（７．３ｇ）を、還流している混合物中にゆっくり添加する。反応物を室温に冷却および終夜撹拌させておく。反応物を濃縮して、溶媒を除去し、水を残留物に添加し、固体沈殿物を形成させる。固体を濾過によって収集し、イソプロパノールから再結晶化させて、２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソニコチン酸メチルエステル（３ｇ、２１％）を白色の固体として得る。
【０３１２】
ステップ２．｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノールの調製
【化５８】
2021512894.tif 000109
水素化アルミニウムリチウム（３８８ｍｇ）を、０℃に予備冷却したＴＨＦ（１６ｍＬ）に少量ずつ添加する。次いで、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソニコチン酸メチルエステル（４ｇ）を、混合物中に滴下により添加しながら、反応物を０℃から−５℃で保持した。ＥＡ（９００ｍｇ）、水（３８８ｍｇ）および１５％のＮａＯＨ水溶液（３８８ｍｇ）を次いで、反応物に順次ゆっくり添加する。混合物を１０分撹拌し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４（１．３ｇ）を添加する。混合物を３０分撹拌する。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で濯ぐ。濾液を濃縮して、｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノールを得て、これを精製することなく次のステップで直接使用する。
【０３１３】
ステップ３．４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンの調製
【化５９】
2021512894.tif 000110
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール（５ｇ）およびＣＢｒ４（５ｇ）の溶液を、０〜１０℃に冷やす。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．３２ｇ）の溶液を滴下により添加する。反応をＴＬＣによってモニタリングする。出発アルコールがまだ存在するならば、反応が完了するまで追加のＰＰｈ３を反応物に添加する。反応物を濃縮し、油性残留物を５０％エタノール水溶液（１６ｍＬ）で処理し、１時間の間室温で撹拌する。固体を濾過し、少量の５０％エタノール水溶液で洗浄する。残留のフィルターケーキを懸濁させ、５０％エタノール水溶液（８ｍＬ）中でさらに１時間の間室温で再び撹拌する。固体を再び濾過し、乾燥させて、標題生成物をオフホワイト色の結晶性固体５．２ｇとして得、これは1H  NMR  (CDCl3):  8.17  (d,  1H),  7.14  (d,  4H),  6.84  (d,  4H),  6.60  (d,  1H),  6.45  (s,  1H),  4.69  (s,  4H),  4.23  (s,  2H),  3.79  (s,  6H)を有する。MS  (ESI+)  m/z  427.2  (M+H)+;  保持時間:  1.82分(方法A).
【０３１４】
中間体９．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメート
【化６０】
2021512894.tif 000111
スキーム１２
ステップ１．メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）イソニコチネートの調製
【化６１】
2021512894.tif 000112
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソニコチネート（５０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１０．４ｇ、鉱物油中６０％、２６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温に加温させておき、３０分間撹拌した。混合物に、ヨードメタン（３７．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（５：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（４８．９ｇ、９２％）。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.54  (s,  9H),  3.42  (s,  3H),  3.94  (s,  3H),  7.52  (d,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.48  (d,  1H).
【０３１５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
【化６２】
2021512894.tif 000113
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）イソニコチネート（４８．４８ｇ、１８２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（５．１５ｇ、２３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間の間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）のゆっくりとした滴下による添加によって慎重にクエンチした。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中４０％のＥＡで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートを無色の油として得た（４１．２ｇ、９５％）。MS  (ESI+)  m/z  239.1  (M+H)+,  保持時間:  1.36分(方法A).  1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  1.54  (s,  9H),  3.40  (s,  3H),  4.68  (s,  2H),  7.02  (d,  1H),  7.64  (s,  1H),  8.34  (d,  1H).
【０３１６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
【化６３】
2021512894.tif 000114
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメート（２０．５２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３３．４１ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２６．４３ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、室温に加温させておき、次いで１時間の間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０〜２０％のＥＡによって溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートを無色の油として得た（２０．７ｇ、８０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.54  (s,  9H),  3.41  (s,  3H),  4.39  (s,  2H),  6.92-7.12  (m,  1H),  7.66-7.84  (m,  1H),  8.24-8.43  9  (m,  1H).
【０３１７】
中間体１０．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート
【化６４】
2021512894.tif 000115
スキーム１３
ステップ１．メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化６５】
2021512894.tif 000116
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（２０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３．９ｇ、鉱物油中６０％、９７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温に加温させておき、３０分間撹拌した。反応物に、ヨードメタン（１２．８ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（５：１のヘキサン：ＥＡで溶出）、生成物を無色の油として得た（１８．９ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．０３分。（方法Ａ）。
【０３１８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
【化６６】
2021512894.tif 000117
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート（２７ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（２．１ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間の間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）のゆっくりとした滴下による添加によって慎重にクエンチした。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中４０％のＥＡで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメートを無色の油として得た（２０ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．３１分。（方法Ａ）。
【０３１９】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメートの調製
【化６７】
2021512894.tif 000118
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（２０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３０．８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２２４．４ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、室温に加温させておき、次いで１時間の間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメートを無色の油として得た（２０．７ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０２分。（方法Ａ）。
【０３２０】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート
【化６８】
2021512894.tif 000119
スキーム１４
ステップ１．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化６９】
2021512894.tif 000120
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレート（６．６４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（５２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで１００℃で窒素下にて６時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（４．５ｇ、５６％）。MS  (ESI+)  m/z  271.1  (M+H)+,  保持時間:  1.81分(方法A).    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.52  (s,  9H),  3.96  (s,  3H),  8.24  (s,  1H),  8.40  (d,  1H),  9.00  (s,  1H).
【０３２１】
ステップ２．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化７０】
2021512894.tif 000121
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレート（４．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌し；次いでｐ−メトキシベンジルクロリド（３．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間の間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（４．８ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０９分（方法Ａ）。
【０３２２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化７１】
2021512894.tif 000122
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−カルボキシレート（７．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（０．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間の間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）のゆっくりとした滴下による添加によって慎重にクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートを無色の油として得た（５．５ｇ、７７％）。MS  (ESI+)  m/z  363.2  (M+H)  +,  保持時間:  1.86分(方法A).  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  2.48  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  4.62  (m,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.80  (d,  2H),  6.84  (s,  1H),  7.20  (d,  2H),  7.40  (s,  1H).
【０３２３】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化７２】
2021512894.tif 000123
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（５．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、室温に加温させておき、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×１）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメートを白色の固体として得た（１０．６ｇ、８０％）。MS  (ESI+)  m/z  421.1  (M+H)+.  保持時間:  2.18分(方法A).    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  2.46  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  4.38  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.80  (d,  2H),  6.84  (s,  1H),  7.22  (d,  2H),  7.46  (s,  1H).
【０３２４】
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート
【化７３】
2021512894.tif 000124
スキーム１５
ステップ１．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化７４】
2021512894.tif 000125
アセトン（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−メチルピリジン−４−カルボキシレート（６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜３０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（７．７ｇ、８５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.52  (s,  9H),  2.44  (s,  3H),  3.92  (s,  3H),  8.04  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.32  (s,  1H).
【０３２５】
ステップ２．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレートの調製
【化７５】
2021512894.tif 000126
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレート（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでｐ−メトキシベンジルクロリド（３．８２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間の間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た（６．１ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１４分（方法Ａ）。
【０３２６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化７６】
2021512894.tif 000127
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−カルボキシレート（６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（０．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間の間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）のゆっくりとした滴下による添加によって慎重にクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートを無色の油として得た（４．７８ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．７４分（方法Ａ）。
【０３２７】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製
【化７７】
2021512894.tif 000128
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（４．７８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（５．１７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、室温に加温させておき、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートを白色の固体として得た（４．２ｇ、７５％）。MS  (ESI+)  m/z  422.1  (M+H)+.  保持時間:  2.18分(方法A).    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.40  (s,  9H),  2.34  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  4.38  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.80  (d,  2H),  7.20  (d,  2H),  7.60  (s,  1H),  8.20  (s,  1H).
【０３２８】
中間体１３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化７８】
2021512894.tif 000129
メタノール（２０ｍＬ）中の４−メトキシベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１５／１２００６２に記載されている通りに調製）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。混合物を３０ｐｓｉで２時間の間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。溶媒を除去して、生成物を白色の固体として得た（０．９７ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：３．６４分（方法Ｂ）。
【０３２９】
中間体１４．（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−アゼチジンカルボン酸の調製
【化７９】
2021512894.tif 000130
水１００ｍＬ中の４−ピコリルクロリド塩酸塩（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（７．７ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４−ピコリルクロリドを無色の油として得て（７．５ｇ、９７％）、これを精製することなく使用した。
【０３３０】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（Baldwin  et  al,  Tetrahedron,  1990,  46,  4733-4788によって記載されている通りに調製）（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２５℃で、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２４ｍＬ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ピコリルクロリド（４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。混合物を−１５℃で２時間の間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡを添加した。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＥＡで溶出）、該生成物を白色の固体として得た（１．５ｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２４分。（方法Ａ）。
【０３３１】
中間体１５．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８０】
2021512894.tif 000131
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で処理した。次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２１．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、−１０℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、５％のリン酸三カリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。相を分離し、水層をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出して、不純物を除去した。水性相をｐＨ３．１に６ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。この有機相を乾燥させ、濃縮した。残留のＥＡをヘプタン（２５０ｍＬ）で追い出して、スラリーを生成し、これを冷却し、濾過した。フィルターケーキを４０体積のイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）中に溶解し、約１時間還流させた。混合物を室温に冷却し、非溶解固体不純物を濾過によって除去した。イソプロピルアルコール濾液をヘプタン（２５０ｍＬ）と溶媒交換し、生成物を沈殿させた。ヘプタンスラリーを５〜１０℃に冷やし、濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を得た（１２ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２３分。（方法Ａ）。
【０３３２】
中間体１６．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８１】
2021512894.tif 000132
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２１．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出）、生成物を白色の固体として得た（１４．５ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５６分。（方法Ａ）。
【０３３３】
中間体１７．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８２】
2021512894.tif 000133
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１２．２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９５ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメート（１６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出）、生成物を白色の固体として得た（１４．４ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８５分。（方法Ａ）。
【０３３４】
中間体１８．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８３】
2021512894.tif 000134
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（２．４２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（４．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡによって溶出）、生成物を白色の固体として得た（３．１２ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０９分。（方法Ａ）。
【０３３５】
中間体１９．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８４】
2021512894.tif 000135
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（７．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（１３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出）、生成物を白色の固体として得た（１０．５ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１０分。（方法Ａ）。
【０３３６】
中間体２０．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８５】
2021512894.tif 000136
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６４ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（５．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出）、生成物を白色の固体として得た（４．４４ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．３３分。（方法Ｂ）。
【０３３７】
中間体２１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化８６】
2021512894.tif 000137
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（４．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０％のクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出）、生成物を白色の固体として得た（２．４９ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．７９分。（方法Ｂ）。
【０３３８】
中間体２２．（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルイソシアネートの合成
【化８７】
2021512894.tif 000138
スキーム１６
ステップ１．［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化８８】
2021512894.tif 000139
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ジメチルベンズアルデヒド（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１７．８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を７５℃で２時間の間加熱した。混合物を室温に冷却した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。フィルターパッドをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。相を分離させ、水層をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（８．７ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０５分（方法Ａ）。
【０３３９】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化８９】
2021512894.tif 000140
［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８．７ｇ、３６．６ｍｏｌ）をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）中に溶解させた。反応物を−４０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、２４ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を−２５℃で４時間の間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および次いでＥＡを添加した。層が分離し、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（５．２ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８７分（方法Ａ）。
【０３４０】
ステップ３．（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩の調製
【化９０】
2021512894.tif 000141
［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応溶液を６０分間撹拌した。反応物を濃縮して、固体残留物を残した。ヘキサン（２０ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩を得た（２ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．１４分（方法Ａ）。
【０３４１】
ステップ４．（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルイソシアネートの調製
【化９１】
2021512894.tif 000142
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（３４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分０℃でおよび１時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）プロピルイソシアネートを無色の油として得て（１．７ｇ、９０％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  7.21  (s,  1H),  7.05  (d,  1H),  7.01  (d,  1H),  4.74  (t,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  1.82  (m,  2H),  1.05  (t,  3H).
【０３４２】
中間体２３．（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピルイソシアネートの合成
【化９２】
2021512894.tif 000143
スキーム１７
ステップ１．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化９３】
2021512894.tif 000144
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４’−フルオロ−３’−メチルプロピオフェノン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１７．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜加熱した。冷却した後、ブライン（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油として得た（７．２７ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．９７分（方法Ａ）。
【０３４３】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化９４】
2021512894.tif 000145
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素の溶液（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間０℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで濯いだ。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油として得た（６．１ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８３分（方法Ａ）。
【０３４４】
ステップ３．（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩の調製
【化９５】
2021512894.tif 000146
メタノール（５０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応物を１時間の間撹拌した。反応物を固体残留物に濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間の間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩を得た（４．１ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：１．１３分。（方法Ａ）。
【０３４５】
ステップ４．（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピルイソシアネートの調製
【化９６】
2021512894.tif 000147
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分０℃でおよび１時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピルイソシアネートを無色の油として得て（０．６ｇ、６３％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  7.10  (m,  2H),  6.98  (m,  1H),  4.48  (t,  1H),  2.29  (s,  3H),  1.85  (m,  2H),  0.98  (t,  3H).
【０３４６】
中間体２４．１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン塩酸塩の合成
【化９７】
2021512894.tif 000148
スキーム１８
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメートの調製
【化９８】
2021512894.tif 000149
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−イミノ−１−メチル−４−イミダゾリジノン（８．２ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．４ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（１４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２５分（方法Ａ）。
【０３４７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメートの調製
【化９９】
2021512894.tif 000150
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメート（１４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２．９ｇ、鉱物油中６０％）を少量ずつ添加した。混合物を室温に加温させておき、３０分間撹拌した。反応物にヨードメタン（１４ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメートを無色の油として得た（３．５ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．３５分（方法Ａ）。
【０３４８】
ステップ３．１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン塩酸塩の調製
【化１００】
2021512894.tif 000151
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバメート（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン塩酸塩を白色固体として得た（１．７ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：０．３３分（方法Ａ）。
【０３４９】
中間体２５．（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートの合成
【化１０１】
2021512894.tif 000152
スキーム１９
ステップ１．［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化１０２】
2021512894.tif 000153
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（５８．５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５３ｇ、４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１９０ｇ、８３２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を７５℃で４時間の間加熱した。混合物を室温に冷却した。ブライン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。フィルターパッドをＥＡ（６００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（１００ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．０１分（方法Ａ）。
【０３５０】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの調製
【化１０３】
2021512894.tif 000154
［Ｎ（Ｅ），Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１００ｇ、４１０ｍｏｌ）をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）中に溶解させた。反応物を−２０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、２７４ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を−２０℃で４時間の間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および次いでＥＡを添加した。層が分離し、水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、最初に４：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（６５ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８５分（方法Ａ）。カラムを酢酸エチルでさらに溶出して、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを無色の油として得た（３３ｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８２分（方法Ａ）。
【０３５１】
ステップ３．（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルアミン塩酸塩の調製
【化１０４】
2021512894.tif 000155
［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応溶液を６０分間撹拌した。反応物を濃縮して、固体残留物を残した。ヘキサン（２００ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルアミン塩酸塩を得た（３５ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．１２分（方法Ａ）。
【０３５２】
ステップ４．（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートの調製
【化１０５】
2021512894.tif 000156
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルアミン塩酸塩（９．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１５５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（４．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分０℃でおよび１時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートを無色の油として得て（７．３ｇ、８０％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  7.31  (m,  3H),  7.16  (s,  1H),  4.54  (t,  1H),  1.86  (m,  2H),  0.99  (t,  3H).
【０３５３】
中間体２６．（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートの合成
【化１０６】
2021512894.tif 000157
スキーム２０
ステップ１．［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１０７】
2021512894.tif 000158
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の３’−クロロプロピオフェノン（７５ｇ、４４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７ｇ、４７０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２１３ｇ、９３４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜加熱した。冷却した後、ブライン（７００ｍＬ）およびＥＡ（７００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油として得た（１００ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．００分（方法Ａ）。
【０３５４】
ステップ２．［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１０８】
2021512894.tif 000159
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素の溶液（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間０℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドをＥＡで濯いだ。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油として得た（２０．７ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．８３分（方法Ａ）。
【０３５５】
ステップ３．（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩の調製
【化１０９】
2021512894.tif 000160
メタノール（１５０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｓ），Ｒ］−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．７ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。反応物を１時間の間撹拌した。反応物を固体残留物に濃縮した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を固体に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間の間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、乾燥させて、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩を得た（１４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：１．１２分。（方法Ａ）。
【０３５６】
ステップ４．（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートの調製
【化１１０】
2021512894.tif 000161
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−プロパンアミン塩酸塩（３８．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（６４６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１８．９ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分０℃でおよび１時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネートを無色の油として得て（２９．４ｇ、８０％）、これを精製することなく次のステップのために使用した。1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  7.32  (m,  3H),  7.20  (m,  1H),  4.54  (t,  1H),  1.82  (m,  2H),  0.98  (t,  3H).
【０３５７】
（実施例２）
追加の中間体の調製
下記の表２、３および４に示されている中間体化合物は、スキーム６〜２０および実施例１の実験方法に概説されている通りに合成される。一部の場合において、追加の官能基変換が用いられる。一般に、こうした変換は、有機合成の当業者に明らかである。加えて、有機合成の当業者は、出発材料および反応条件が変動されて、所望の最終生成物を生成することができることを認識されよう。
【表２−１】
2021512894.tif 000162
【表２−２】
2021512894.tif 000163
【０３５８】
【表３−１】
2021512894.tif 000164
【表３−２】
2021512894.tif 000165
【表３−３】
2021512894.tif 000166
【０３５９】
【表４−１】
2021512894.tif 000167
【表４−２】
2021512894.tif 000168
【表４−３】
2021512894.tif 000169
【表４−４】
2021512894.tif 000170
【表４−５】
2021512894.tif 000171
【表４−６】
2021512894.tif 000172
【０３６０】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１〜３）
【化１１１】
2021512894.tif 000173
スキーム２１
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１１２】
2021512894.tif 000174
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ  ＴＨＦ中９２Ｍ、４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で処理し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２１．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、−１０℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し、次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、５％リン酸三カリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。相を分離させ、水層をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出して、不純物を除去した。水性相をｐＨ３．１に６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。この有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留のＥＡをヘプタン（２５０ｍＬ）で追い出して、スラリーを生成し、これを冷却し、濾過した。フィルターケーキを４０体積のイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）中に溶解し、約１時間還流させた。混合物を室温に冷却し、非溶解固体不純物を濾過によって除去した。イソプロピルアルコール濾液をヘプタン（２５０ｍＬ）と溶媒交換し、生成物を沈殿させた。スラリーを５〜１０℃に冷やし、濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を得た（１２ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２３分。（方法Ａ）。
【０３６１】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１１３】
2021512894.tif 000175
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（１７．３ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルイソシアネート（１３．１ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）にて室温で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＢＵがＨＰＬＣによって決定される場合に有機相中に検出されなくなるまで混合物をいくつかの分量の１０％のクエン酸水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色の固体として得た（１９．２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５５分。（方法Ａ）。
【０３６２】
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１１４】
2021512894.tif 000176
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（dimethyimidazolinium）クロリド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し；次いでそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。油性残留物を２：１のヘキサン／ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（９２ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．９５分。（方法Ｂ）。
【０３６３】
ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１１５】
2021512894.tif 000177
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下により添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２３分。（方法Ａ）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  0.84  (t,  3H),  1.80  (q,  2H),  2.80  (m,  1H),  2.84  (m,  1H),  3.24  (s,  3H),  3.56  (m,  1H),  3.84  (s,  3H),  4.40  (s,  1H),  4.60  (m,  2H),  4.76  (m,  1H),  6.20-6.32  (m,  3H),  6.74  (d,  1H),  7.20-7.40  (m,  6),  7.94  (d,  1H).
【０３６４】
（実施例４）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１〜４）
【化１１６】
2021512894.tif 000178
スキーム２２
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１１７】
2021512894.tif 000179
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷やした。反応物をＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）にて約−１０℃から−２０℃で、続いてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２１．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）にて、−１０℃未満に温度を維持しながら処理した。反応物を数時間の間−１５℃で撹拌し；次いで室温に加温およびさらに数時間撹拌させておいた。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０％クエン酸でｐＨ４に酸性化した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、この有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％〜１００％のＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色の固体として得た（１４．５ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５６分。（方法Ａ）。
【０３６５】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１１８】
2021512894.tif 000180
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（１．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（１．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で撹拌し、ＴＥＡ（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し；次いでそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。油性残留物を、２：１のヘキサン／ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色の固体として得た（３．２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．７７分。（方法Ａ）。
【０３６６】
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１１９】
2021512894.tif 000181
メタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（３．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１５ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）中０．５ＭのＮＨ４Ｆを添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）中に溶解させた。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を白色の固体として得た（２．４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２８分。（方法Ａ）。
【０３６７】
ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２０】
2021512894.tif 000182
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピルイソシアネート（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了したことをＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）が示すまで反応物を５０℃で撹拌した。反応物を４０ｍＬの水に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。無色の粘稠油性残留物をクロマトグラフィーにかけて（２：１のヘキサン／ＥＡで溶出）、標題化合物を白色泡状物として得た（０．９ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．１７分。（方法Ｂ）。
【０３６８】
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２１】
2021512894.tif 000183
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下により添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％のメタノールを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３４０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２５分。（方法Ａ）。
【０３６９】
（実施例５）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−ジメチルアミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１〜５）
【化１２２】
2021512894.tif 000184
スキーム２３
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２３】
2021512894.tif 000185
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（実施例３、ステップ２の生成物、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し；次いでそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。油性残留物を、２：１のヘキサン／ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（６９ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．９５分。（方法Ｂ）。
【０３７０】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン（oxoaze  tidine）−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２４】
2021512894.tif 000186
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下により添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、８３％）。MS  (ESI+)  m/z  476.3  (M+H)+,  保持時間:  1.23分(方法A  ),  1H  NMR  (CDCl3)  δ  0.86  (t,  3H),1.80  (q,  2H),  2.10  (m,  2H),  2.62  (m,  1H),  2.84  (m,1H),  3.16  (s,  3H),  3.60  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  4.12  (s,  1H),  4.60  (m,  2H),  4.74  (m,  1H),  6.12  (s,  1H),  6.30  (d,  1H),  6.70  (d,  1H),  7.20-7.40  (m,  5H),  7.96  (d,  1H).
【０３７１】
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−ジメチルアミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２５】
2021512894.tif 000187
酢酸（４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、３７％水溶液、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応物を２日間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％のメタノールを用いる分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−ジメチルアミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の固体として得た（２５ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２２分。（方法Ａ）。
【０３７２】
（実施例６）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１〜６）
【化１２６】
2021512894.tif 000188
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（実施例４、ステップ３の生成物、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。フェニル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了したことをＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）が示すまで反応物を５０℃で撹拌した。反応物を４０ｍＬの水に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。無色の粘稠油性残留物をクロマトグラフィーにかけて（２：１のヘキサン／ＥＡで溶出）、化合物（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色泡状物として得た（１０５ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．９０分。（方法Ａ）。
【０３７３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下により添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２８分。（方法Ａ）。
【０３７４】
（実施例７）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１〜７）
【化１２７】
2021512894.tif 000189
スキーム２４
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２８】
2021512894.tif 000190
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（実施例４、ステップ４の方法によって調製された、３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、鉱物油中６０％、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。ヨウ化メチル（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を数滴の水でクエンチした。反応混合物をＥＡ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（９１ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．７８分。（方法Ａ）。
【０３７５】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１２９】
2021512894.tif 000191
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。反応混合物を撹拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で滴下により処理し、室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ＥＡを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２５分。（方法Ａ）。
【０３７６】
（実施例８）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの合成
【化１３０】
2021512894.tif 000192
スキーム２５
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１３１】
2021512894.tif 000193
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１２５ｇ、５４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）中に溶解させ、−２０℃に冷却した。反応物を、−１０℃から−２０℃の間に温度を維持しながらＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）で処理した。結果として得られたゲル様混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３０ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を、−１０℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を−１０℃で２時間の間撹拌した後、混合物を−２０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、１０℃未満に温度を維持しながらｐＨ４に１０％のクエン酸水溶液で酸性化した。混合物をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％〜５０％のＥＡ／ヘキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（１５５ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１０分。（方法Ａ）。
【０３７７】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１３２】
2021512894.tif 000194
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１４６ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４６ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間室温で撹拌した。Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（３７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を１０分間撹拌し；次いでジイソプロピルエチルアミン（９９．５ｇ、７７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いでブライン（６００ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、２０％〜５０％のＥＡ／ヘキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドを半固体として得た（８５ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．１９分。（方法Ａ）。
【０３７８】
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１３３】
2021512894.tif 000195
メタノール（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（１１８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１２ｇ、３２４ｍｍｏｌ）および酢酸（２１ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥＡ（５００ｍＬ）中に溶解させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た（８５ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５６分。（方法Ａ）。
【０３７９】
ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１３４】
2021512894.tif 000196
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボキサミド（１１９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１１０ｇ、１．０９ｍｏｌ）で処理した。（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルイソシアネート（８７．４ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間の間撹拌した。反応物を水（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、相を分離させた。水性相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。無色の粘稠油性残留物を、２：１のヘキサン／ＥＡで溶出するクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の固体として得た（１２３ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）７１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．１１分。（方法Ａ）。
【０３８０】
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１３５】
2021512894.tif 000197
トリフルオロ酢酸（８００ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（１４０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１３７．６ｇ、１．１８ｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）で処理した。混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、５％メタノール／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにかけて、油性の材料を得て、これを８：１のヘキサン／ＥＡで粉砕して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の固体として得た（８２ｇ、８５％）。MS  (ESI+)  490.4  (M+H)+,    保持時間:  2.11分(方法B).    1H  NMR  (400Hz,  CDCl3)  δ  0.82  (t,  3H),  1.80  (m,  2H),  2.32  (s,  3H),  2.76  (m,  1H),  2.96  (m,  1H),  3.20  (s,  3H),  3.60  (s,  3H),  3.72  (m,  2H),  4.68  (m,  1H),  5.30  (m,  2H),  6.20  (s,  1H),  6.24  (s,  1H),  6.68  (d,  1H),  6.94  (s,  1H),  7.04  (s,  1H),  7.28  (m,  3H),  7.34  (m,  2H).
【０３８１】
（実施例９）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−オキシド−２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの合成
【化１３６】
2021512894.tif 000198
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例１の生成物）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％メタノール／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−オキシド−２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の固体として得た（１５ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．２５分。（方法Ａ）。
【０３８２】
（実施例１０）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの合成
【化１３７】
2021512894.tif 000199
スキーム２６
ステップ１．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１３８】
2021512894.tif 000200
メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。混合物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（７ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．５５分。（方法Ａ）。
【０３８３】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化１３９】
2021512894.tif 000201
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（７．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）にて、続いて（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルイソシアネート（６．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）にて室温で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって決定された場合にＤＢＵが有機相中に検出されなくなるまで混合物をいくつかの分量の１０％のクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％のＥＡ／ヘキサンから１００％のＥＡ勾配で溶出するクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（９．３ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．６６分。（方法Ｂ）。
【０３８４】
ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１４０】
2021512894.tif 000202
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間室温で撹拌した。１−メチル−２−メチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾロ−５−オン塩酸塩（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、J.  Org.  Chem.,1968,  33,  552に記載されている通りに調製）を添加し、結果として得られた溶液を１０分間撹拌した。ここで、ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間の間撹拌し；次いでブライン（６ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、２０％〜５０％のＥＡ／ヘキサン勾配で溶出するクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを半固体として得た（５８ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．０５分。（方法Ａ）。
【０３８５】
ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化１４１】
2021512894.tif 000203
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミド（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下により添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。２１時間後、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥＡで展開する分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ２−（５−オキソ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−Ｎ２−メチル−４−オキソアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の固体として得た（２０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：１．１９分。（方法Ａ）。
【０３８６】
（実施例１１）
追加の生成物例化合物
下記の表５、６および７に示されている化合物は、スキーム１〜５および２１〜２６に例示されている方法を介しておよび実施例３〜１０における実験に実質的に従って合成される。
【表５−１】
2021512894.tif 000204
【表５−２】
2021512894.tif 000205
【表５−３】
2021512894.tif 000206
【表５−４】
2021512894.tif 000207
【表５−５】
2021512894.tif 000208
【表５−６】
2021512894.tif 000209
【表５−７】
2021512894.tif 000210
【表５−８】
2021512894.tif 000211
【表５−９】
2021512894.tif 000212
【表５−１０】
2021512894.tif 000213
【表５−１１】
2021512894.tif 000214
【表５−１２】
2021512894.tif 000215
【表５−１３】
2021512894.tif 000216
【表５−１４】
2021512894.tif 000217
【表５−１５】
2021512894.tif 000218
【表５−１６】
2021512894.tif 000219
【表５−１７】
2021512894.tif 000220
【表５−１８】
2021512894.tif 000221
【表５−１９】
2021512894.tif 000222
【表５−２０】
2021512894.tif 000223
【０３８７】
【表６−１】
2021512894.tif 000224
【表６−２】
2021512894.tif 000225
【０３８８】
【表７−１】
2021512894.tif 000226
【表７−２】
2021512894.tif 000227
【表７−３】
2021512894.tif 000228
【表７−４】
2021512894.tif 000229
【表７−５】
2021512894.tif 000230
【表７−６】
2021512894.tif 000231
【表７−７】
2021512894.tif 000232
【表７−８】
2021512894.tif 000233
【表７−９】
2021512894.tif 000234
【表７−１０】
2021512894.tif 000235
【表７−１１】
2021512894.tif 000236
【表７−１２】
2021512894.tif 000237
【表７−１３】
2021512894.tif 000238
【表７−１４】
2021512894.tif 000239
【表７−１５】
2021512894.tif 000240
【表７−１６】
2021512894.tif 000241
【表７−１７】
2021512894.tif 000242
【表７−１８】
2021512894.tif 000243
【表７−１９】
2021512894.tif 000244
【表７−２０】
2021512894.tif 000245
【表７−２１】
2021512894.tif 000246
【表７−２２】
2021512894.tif 000247
【表７−２３】
2021512894.tif 000248
【表７−２４】
2021512894.tif 000249
【表７−２５】
2021512894.tif 000250
【表７−２６】
2021512894.tif 000251
【表７−２７】
2021512894.tif 000252
【表７−２８】
2021512894.tif 000253
【表７−２９】
2021512894.tif 000254
【表７−３０】
2021512894.tif 000255
【表７−３１】
2021512894.tif 000256
【表７−３２】
2021512894.tif 000257
【表７−３３】
2021512894.tif 000258
【０３８９】
（実施例１２）プロテアーゼ阻害剤の用量応答アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；１５０ｍＭのＮａＣｌ；０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０
化合物：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液
基質：２０ｍＭのＧｌｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、２５ｍｇ／２．３ｍＬのＨ２Ｏ（＋４℃で保存）［第ＸＩａ因子、トロンビン、およびトリプシン］
２０ｍＭのＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｉ−１２９５）、２５ｍｇ／２．２ｍＬのＨ２Ｏ
またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｉ−１１０５）、２５ｍｇ／２．０７ｍＬのＨ２Ｏ
（＋４℃で保存）［第Ｘａ因子］
酵素：第ＸＩａ因子；５０％グリセロール中０．２５μＭ（２０μｇ／ｍＬ）
トリプシン；５０％グリセロール中０．２μＭ（４．８μｇ／ｍＬ）
トロンビン；５０％グリセロール中０．２μＭ（７．３４μｇ／ｍＬ）
第Ｘａ因子；５０％グリセロール中０．２μＭ（９．２μｇ／ｍＬ）
これらの原液を、一定分量にし（約１００μＬ／一定分量）、−２０℃で保存する。
【０３９０】
方法：
１．アッセイ緩衝液中１００μＭまで基質を希釈する（３０μＬ／６ｍＬ）。酵素を、使用直前に０．５ｎＭまで希釈する（第ＸＩａ因子については１２μＬ／６ｍＬ；残りのすべてについては１５μＬ／６ｍＬ）。
２．基質５０μＬを、９６ウェル（１２×８）のマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れる。（列１は、１００％活性対照として使用し、化合物を入れず、列１２は、ブランクであり、酵素を入れない）。列２に追加の４６μＬを添加する。
３．プレートの列２の適切なウェルに、各化合物４μＬをピペットで入れる（未知物質を三重にアッセイし、標準物質を二重にアッセイする）。化合物の最終濃度は、原液の５０分の１になる。
４．列２の試料を混合し、５０μＬを取り出して次のウェルに入れ（列３）、混合し、取り出して列４等に入れることによって、列１１まで、化合物を２倍段階希釈する。列１１を混合した後、５０μＬを取り出し、破棄する。
５．緩衝液５０μＬを列１２にピペットで入れる。酵素溶液５０μＬを、列１〜１１の各ウェルに可能な限り急速に添加することによって、反応を開始させる。
６．分光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）により３０℃でプレートを読み取り、各ウェルを、６０秒毎に３０分間、測定する。第Ｘａ因子のアッセイでは、各ウェルを、１分毎に合計６０分間測定する。
７．第ＸＩａ因子アッセイのため、化合物を、デュプリケートにて、３つの異なる出発濃度、２０μＭ、２μＭおよび０．２μＭ；１：１０、１：１００および１：１０００希釈の１０ｍＭストック、または２μＭ、０．２μＭおよび０．０２μＭ；１：１００、１：１０００および１：１０，０００希釈の１０ｍＭストックでアッセイする。各濃度についてのデータを、グラフ表示およびデータフィッティングのために組み合わせる。
【０３９１】
８．データは、ＩＣ５０の推定およびＫｏｎの推定の両方のために使用することができる。
【０３９２】
（実施例１３）
イヌ肝細胞の代謝安定性
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいてビーグル犬肝細胞における試験化合物の安定性を決定する。対照、イミプラミンおよび７−エトキシクマリンを含めて試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭで、続いて、ＤＭＳＯにて２ｍＭまでさらに５倍希釈で溶解させ、プールされた凍結保存ビーグル犬肝細胞を解凍し、完全培地に移した。細胞を穏やかに遠心分離し（７００ｒｐｍ５分間）、ペレットをＫＨＢ（Ｋｒｅｂｓ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液）で濯いだ。細胞を再懸濁し、トリパンブルーを使用してカウントし、ＫＨＢ緩衝液中１，０００，０００細胞／ｍＬに調整した。２ｍＭの化合物ストック溶液をアセトニトリルで１０倍希釈し、その後ＫＨＢ緩衝液でさらに５０倍希釈が続いた。これらの化合物溶液２００μＬを９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートに移し、等体積の肝細胞溶液を添加および混合して、反応を開始させた（最終アッセイ濃度は、２μＭ化合物および５００，０００細胞／ｍＬであった）。アッセイプレートを、３７℃で５％のＣＯ２中にて穏やかにかき混ぜながらインキュベートした。５０μＬアリコートを１８０分までの複数の時点で除去し、６体積の冷アセトニトリル（２５０ｎｇ／ｍＬのカルブタミドおよびクリシンを内部標準として含有）でクエンチして、反応を停止し、タンパク質を沈殿させた。クエンチ試料を氷上に維持した。クエンチ試料を２０００×ｇ（３１００ｒｐｍ）にて１０分間４℃で遠心分離した。５０μＬアリコートの上澄みを除去し、１００μＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈して、％有機含有量を低減した後に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる生化学分析をした。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残りの化合物を、各時点でのピーク面積を時間ゼロと比較することによって算出した。データを分析し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０１０を使用して結果を算出した。
【０３９３】
（実施例１４）第ＸＩａ因子の酵素阻害アッセイ
本発明の化合物が第ＸＩａ因子を阻害する能力を、精製した酵素を使用して、酵素活性の５０％低下（ＩＣ５０）をもたらした阻害剤の濃度を決定することによって評価した。第ＸＩａ因子の潜在的に可能な阻害剤を、以下のアッセイを使用して評価した。
【０３９４】
ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から利用可能なＰｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−メチルアミノクマリン（methylaminocourin）（ＡＭＣ）は、Ｄｉａｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）から利用可能な基質ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２３６６）に基づくものであり、ここでｐ−ニトロアニリン（nitroanaline）基は、７−メチルアミノクマリン（ＡＭＣ）で置き換えられている。
【０３９５】
アッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭであり、酵素の最終濃度は、０．２５ｎＭであった。阻害剤を、適切な範囲にわたって段階希釈することによって試験して、阻害剤のＩＣ５０値を決定するための用量応答曲線を得た。アッセイ混合物を、プログレス曲線を作製するために、１分毎に３０分間読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｍ５  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で読み取った。用量応答曲線を、以下の等式１にフィットさせた。式中、Ａは、最大阻害値であり、Ｂは、最小阻害値であり、Ｃは、ＩＣ５０であり、Ｄは、ヒル係数である。
Ｙ＝［（Ａ−Ｂ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）Ｄ）］＋Ｂ    （等式１）
【０３９６】
【表８−１】
2021512894.tif 000259
【表８−２】
2021512894.tif 000260
【表８−３】
2021512894.tif 000261
【表８−４】
2021512894.tif 000262
【表８−５】
2021512894.tif 000263
【表８−６】
2021512894.tif 000264
【表８−７】
2021512894.tif 000265
【表８−８】
2021512894.tif 000266
【表８−９】
2021512894.tif 000267
【表８−１０】
2021512894.tif 000268
表８について：ＦＸＩａおよびｈＦＸＩａは、それぞれ第ＸＩａ因子およびヒト第ＸＩａ因子を指す。効力：「Ａ」は、＜１０ｎＭを示し、「Ｂ」は、１０〜１００ｎＭを示し、「Ｃ」は、１００〜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、＞１０００ｎＭを示し、「Ｅ」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。選択性：「Ｆ」は、＜１を示し、「Ｇ」は、１〜１００を示し、「Ｈ」は、１０１〜１０００を示し、「Ｉ」は、＞５００を示し、「Ｊ」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
【０３９７】
イヌ肝細胞安定性：「Ｋ」は、０〜６０分を示し；「Ｌ」は、６１〜１２０分を示し；「Ｍ」は、１２１〜２４０分を示し；「Ｎ」は、＞２４０分を示し；「Ｏ」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
【０３９８】
表８において、化合物１〜７９および化合物１〜８４についての第ＸＩａ因子酵素阻害の活性を、この出願が優先権を請求する米国特許出願第６２／６２７，４３５号における化合物１〜２２０および化合物１〜２２１にそれぞれ不正確に割り当てた。化合物１〜７９、化合物１〜８４、化合物１〜２２０および化合物１〜２２１に対する第ＸＩａ因子酵素阻害の割り当ては、本開示において補正されている。
【０３９９】
（実施例１５）
Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイ
以下の手順を使用して、試験化合物の、Ｃａｃｏ−２細胞（結腸直腸腺癌から誘導されたヒト腸上皮細胞）を横断する能力を決定する。細胞を９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（商標）プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において１×１０５細胞／ｃｍ２で播種した。透過性アッセイを播種後２１〜２５日目の細胞で行った。細胞は、典型的に、培養中の１５連続継代のために使用される。
【０４００】
このアッセイは、頂端から側底（Ａ−Ｂ）または側底から頂端（Ｂ−Ａ）のいずれかの方向で行うことができる。試験化合物をＨＢＳＳ−ＭＥＳ（ｐＨ６．５）またはＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中１０μＭで調製し、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。次いで、作業溶液を遠心分離し、上澄みをドナー側に添加した。アッセイプレートをＡ−ＢまたはＢ−Ａアッセイにそれぞれ６０分間または４０分間穏やかに振盪しながら３７℃でインキュベートした。試料を時間ゼロおよび最終点でドナー側から、ならびに最終点でレシーバー側からアリコートした。
【０４０１】
参照化合物、プロプラノロール（高い透過性）、ラベタロール（中程度の透過性）、ラニチジン（不十分な透過性）、およびコルヒチン（Ｐ−糖タンパク質基質）を各アッセイに含めた。
【０４０２】
試料は、選択反応モニタリングを使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析される。ＨＰＬＣシステムは、オートサンプラー、Ｃ１８カラムおよび勾配を有する二成分ＬＣポンプからなる。
試験化合物（等式２）およびその回収（等式３）の見かけ透過係数（Ｐａｐｐ）は、以下の通りに算出される：
【数１】
2021512894.tif 000269
【０４０３】
［式中、Ａは、細胞単層の表面積（０．１１ｃｍ２）であり、Ｃは、ピーク面積として表現される試験化合物の濃度であり、Ｄは、ドナーを示し、Ｒは、レシーバーである］。「０」、「ｍｉｄ」、および「ｅｎｄ」は、それぞれインキュベーションのゼロ、中間点および最後の時間を示す。Δｔは、インキュベーション時間である。Ｖは、ドナーまたはレシーバーの体積である。
【０４０４】
低い回収は、試験化合物がアッセイの過程中に失われることを示している。これは、非特異的結合または分解による可能性が最も高い。
【０４０５】
（実施例１６）可溶性アッセイ
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ−ＮａＣｌ１３７ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４８．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１．５ｍＭ、ｐＨ７．４）への試験化合物の水溶性を、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳ分析によって決定した。試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液からＰＢＳ中２００μＭで調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は、２％であった。ＰＢＳ緩衝液試料を、十分に混合した後、室温で２４時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、ＰＢＳ緩衝液試料を遠心分離し、上清をＨＰＬＣによって分析した。ＰＢＳへの試験化合物の水溶性（μＭ）を、較正標準（２００μＭ）における主要ピークのピーク面積と、ＰＢＳ試料のそれぞれにおける対応するピークのピーク面積を比較することによって決定した。アッセイ範囲は、およそ０．５μＭ〜２００μＭであった。各アッセイで使用した参照化合物は、完全に可溶性のもの（２００μＭ）から、可溶性の低いもの（＜１μＭ）まで順に並べて、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、およびタモキシフェンであった。
【０４０６】
（実施例１７）血漿タンパク質結合アッセイ
以下の手順を使用して、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、平衡透析を介して、プールしたヒト血漿（男女混合）における試験化合物の血漿タンパク質結合を決定した。透析液区画に、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）をロードし、試料側に、１０μＭ濃度の試験化合物でスパイクした血漿をロードした。ロードした後、試料を被覆し、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション後、各区画から試料採取し、アセトニトリル／緩衝液で希釈し、遠心分離した。上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。各試料のＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析から得られた分析物ピーク面積を使用して、以下の等式（等式４）に従ってタンパク質結合を算出した：
【数２】
2021512894.tif 000270
［式中：面積ｐ＝タンパク質マトリックスにおける分析物のピーク面積；面積ｂ＝緩衝液における分析物のピーク面積］。
【０４０７】
血漿区画において測定された量は、遊離薬物および結合薬物の両方を含んでいたが、緩衝液側の量は、遊離薬物だけをあらわしたので、この差異を使用して、結合した血漿タンパク質の百分率を算出した。各アッセイでは、以下の３つの参照化合物、アセブトロール、キニジンおよびワルファリンを試験した。
【０４０８】
（実施例１８）
イヌにおける生物学的利用能の決定
以下のプロトコールを使用して、イヌにおける試験化合物の生物学的利用能を推定した。試験化合物を静脈内および経口投薬と適合性のあるビヒクル中に製剤化した。試験化合物を雄性ビーグル犬に、静脈内ボーラスを介して１ｍｇ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇの用量体積で１ｍｇ／ｍＬ）で、または経口胃管栄養法を介して５ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇの用量体積で１ｍｇ／ｍＬ）で投与した。血液試料を、対側（静脈内ボーラスに対する）頸静脈を介してまたは他のアクセス可能な静脈を介して、用量後２４時間まで、投与に続く様々な時点で収集した。血漿試料（ＥＤＴＡ）を遠心分離（２２００×ｇ１０分間５℃で）によって得、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して親化合物について分析するまで冷凍貯蔵した（７０℃）。薬物動態学的パラメータを、標準的な分析ソフトウェアを利用する標準的な非区画方法によって血漿濃度時間データから推定した。ＩＶおよびＰＯ投与についての曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することによって、経口生物学的利用能の推定を決定した。
【０４０９】
【表９−１】
2021512894.tif 000271
【表９−２】
2021512894.tif 000272
【表９−３】
2021512894.tif 000273
表９について：Ｃａｃｏ−２透過性（Ｐａｐｐ）：「Ｐ」は、≦１０×１０−６ｃｍ／ｓを示し；「Ｑ」は、１１〜３０×１０−６ｃｍ／ｓを示し；「Ｒ」は、３１〜５０×１０−６ｃｍ／ｓを示し；「Ｓ」は、＞５０×１０−６ｃｍ／ｓを示し；「Ｔ」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
水可溶性：「Ｕ」は、≦１０μＭを示し；「Ｖ」は、１０〜１００μＭを示し；「Ｗ」は、＞１００μＭを示し；Ｘは、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
ＰＰＢ：「Ｙ」は、＞５０％を示し；「Ｚ」は、５０〜９０％を示し；「ＡＡ」は、９１〜９５％を示し；「ＢＢ」は、＞９５％を示し；「ＣＣ」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
イヌ生物学的利用能：「ＤＤ」は、≦１０％を示し；「ＥＥ」は、１１〜３０％を示し；「ＦＦ」は、＞３０％を示し；「ＧＧ」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
【国際調査報告】
2021512894.tif 000309
2021512894.tif 000310