(57)【要約】  本発明は、ピラゾールカルボン酸誘導体及びその前駆体の製造のための方法に関する。2021506879.tif 000032【選択図】なし
2021506879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応
2021506879.tif 000028
（式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮ＋Ｒ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｙは、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５及びＳＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、Ｈと異なり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から選択され、ここで、基Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２において独立に選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｘ’は、ハロゲン原子である）
を含み、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の反応において、アミン塩が存在する、方法。
【請求項２】
前記アミン塩のアニオンが、ハロゲン化物アニオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミン塩が、第二級若しくは第三級アミンに由来し、第三級芳香族アミンが好ましい、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第三級芳香族アミン塩が、２，６−ルチジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン又はピリジンのハロゲン化塩からなる群から選択され、ピリジニウム塩酸塩が好ましい、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の群から選択され、前記アルキル基が、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＢｒＨ２、ＣＩ３、ＣＩ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｂｒ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｂｒ５及びＣ２Ｃｌ５からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル及びアリール基からなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが、Ｏ又はＮ＋Ｒ７Ｒ８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが、ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、アリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得る、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ及びＸ’からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法であって、１〜１０のいずれか一項に記載の方法を含み、式（Ｉ）の化合物を酸と接触させるステップをさらに含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、請求項１〜１１のいずれかに記載のとおり定義される、方法。
2021506879.tif 000029
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物の製造のための方法であって、請求項１２に記載の方法を含み、
2021506879.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１２と同様に定義され、
ａ）Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、ＣＸ３、Ｃ２Ｘ５、ｎ−Ｃ３Ｘ７又はイソ−Ｃ３Ｘ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｘ９（式中、上記の群の全てにおいて、Ｘは、同じ又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、水性塩基と接触させる、
ｂ）Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアラルキル又は任意選択で置換されているアラルキル基からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、酸化剤と接触させる、
ｃ）Ｒ２が、ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＯＲ９であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、酸又は塩基と接触させる
ステップの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法であって、請求項１３に記載の方法を含み、第１のステップ（ここで、式（Ｖ）の化合物を、ハロゲン化剤、アシル化剤又はＣＤＩと反応させる）、並びに第２のステップ（ここで、前記第１のステップからの生成物を、式（ＶＩＩ）ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４−アルキルが好ましく、Ｑは、任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール基である）と接触させる）をさらに含む、方法。
2021506879.tif 000031
【請求項１５】
式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法であって、請求項１２に記載の方法を含み、ステップｄ）及びｅ）の１つをさらに含み、ここで、
ｄ）式（ＩＶ）の化合物におけるＲ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、ＣＸ３、Ｃ２Ｘ５、ｎ−Ｃ３Ｘ７又はイソ−Ｃ３Ｘ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｘ９（式中、上記の群の全てにおいて、Ｘは、同じ又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７及びＱは、請求項１４と同様に定義される）と接触させ、或いは
ｅ）式（ＩＶ）の化合物におけるＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９は、請求項１と同様に定義される）であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７及びＱは、請求項１４と同様に定義される）、及びルイス酸又は塩基からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と接触させる
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その出願の全内容が全ての目的のために参照により本明細書中に組み込まれている欧州特許出願公開第１７２１００１９．０号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ピラゾールカルボン酸誘導体及びその前駆体の製造のための方法に関する。
【０００３】
置換ピラゾールカルボン酸誘導体、特に、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸誘導体は、農芸化学的及び薬剤学的活性成分の合成における貴重な中間体である。このようなピラゾール構造ブロックを含有する農芸化学的活性成分は例えば、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン）、例えば、国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド）、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているようなＮ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン）、例えば、国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム）、例えば、国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル）である。一般に、それらのエステルの加水分解によって得られることが多い３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸は、例えば、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸ハライドへの変換の後に、カルボキサミドへと変換される。カルボキサミドがエステル又は酸から直接生成される他の変換はまた、例えば、国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレット及び国際公開第２００７／０３１３２３号パンフレットに記載されてきた。全ての上記の引用した特許出願は、全ての目的のために本明細書中に組み込まれている。
【０００４】
ピラゾール中間体の製造において、頻繁に、不飽和アシル誘導体は、ヒドラジン又はヒドラジン由来の化合物と共に環化する。このような環化反応における位置選択性の最適化は、ヒドラジンの代わりにヒドラジン誘導体、例えば、ヒドラゾンを使用することによって達成されることが報告されてきた。欧州特許出願公開第２２４７５７７Ａ号明細書は、イミノ化合物である不飽和アシル誘導体又はアクリル酸誘導体と、ヒドラゾン化合物との間の満足できる反応を誘発するために、触媒が必要とされ、これは、酸性触媒、例えば、ＫＨＳＯ４、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４であることを開示している。このような酸はまた、ヒドラゾン化合物の分解を促進し、ヒドラジンを放出し得、次いで、これは低減した位置選択性を伴って若しくは位置選択性を伴わずに不飽和アシル誘導体と反応し、ピラゾールを形成し得る。また、反応混合物へのこのような酸の添加は、混合物の複雑さ、後処理手順及び廃棄物管理を増加させる。全体的に、このような酸性触媒の添加は、不利益であり得る。
【０００５】
驚いたことに、ヒドラゾン化合物と不飽和アシル誘導体との反応は、アミン塩の存在下で増進されることができることが今や見出されてきた。アミン塩は、ヒドラゾン化合物の分解を誘発せず、これは、位置選択的な様式で反応する不飽和アシル誘導体及びヒドラゾンの間の反応の能力を保つ。さらに、アミン塩は、例えば、不飽和アシル誘導体を製造するステップにおいて、アシル誘導体とヒドラゾン化合物との反応の前のステップからの反応混合物中に存在し得る。このように、アシル誘導体及びヒドラゾンの間の反応の前のステップの副生成物は、廃棄されるよりはむしろ、それに続くステップの助剤又は触媒として作用することができる。下流の生成物、例えば、ピラゾール化合物の製造は、このように、より高い収率、選択性、反応順序において用いられるより少ないさらなる物質、したがって、より少ない副産物、廃棄物及び後処理取扱いを伴って達成することができる。
【０００６】
このように、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応を含む、式（Ｉ）による化合物
2021506879.tif 000003
（式中、Ｚ、Ｙ及びＲ１〜Ｒ６は、本記載において定義されている通りである）を製造するための方法に関し、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の反応において、アミン塩が存在する。
【０００７】
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物
2021506879.tif 000004
の製造のための方法に関し、これは、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法、及び式（Ｖ）の化合物の製造のための方法を含み、これは、式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含む。
2021506879.tif 000005
【０００８】
本発明の別の目的は、式（ＶＩ）の化合物
2021506879.tif 000006
（式中、Ｒ１７及びＱは、引き続く記載において定義されている通りである）の製造のための方法であり、これは、式（ＩＶ）及び／又は（Ｖ）の化合物の製造のための方法の少なくとも１つを含む。
【０００９】
本発明において、単数形での指示は、複数を含むことを意図する。例えば、「１つの溶媒」はまた、「１つより多い溶媒」又は「複数の溶媒」を表すことを意図する。
【００１０】
本発明の全ての態様及び実施形態は、組み合わせることができる。
【００１１】
本発明の状況において、用語「含むこと」は、「からなること」の意味を含むことを意図する。
【００１２】
二重結合が特定のＥ／Ｚ幾何学的配置で示されているとき、これは他の幾何学的形状及びこれらの混合物をまた表すことを意図する。
【００１３】
本発明は、第１の態様では、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応を含む、式（Ｉ）による化合物を製造するための方法に関し、
2021506879.tif 000007
式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮ＋Ｒ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｙは、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５及びＳＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、Ｈと異なり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から選択され、ここで、基Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２において独立に選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されており、Ｘ’は、ハロゲン原子であり、
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の反応において、アミン塩が存在する。
【００１４】
本発明の状況において、用語「Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を表すことを意図する。この基は、例えば、ｎ−ノニル及びその異性体、ｎ−デシル及びその異性体、ｎ−ウンデシル及びその異性体、ｎ−ドデシル及びその異性体、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びその異性体、ｎ−ヘキシル及びその異性体、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル及びその異性体、並びにｎ−オクチル及びその異性体を含む。頻繁に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の最も好ましい基である。用語「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基」は、１〜４つの炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を表すことを意図する。この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルを含む。示されている場合、アルキル基は、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ここで、Ｓ＊は、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなり、式中、Ｒ’は、水素及びＣ１〜Ｃ１２−アルキル基からなる群から独立に選択され、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩからなる群から選択される。
【００１５】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素鎖及び少なくとも１つの二重結合を含む基を表すことを意図する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルである。示されている場合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、特に、３〜６つの炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式炭化水素基を表すことを意図する。単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含む。二環式基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチルを含む。三環式基の例は、アダマンチル及びホモアダマンチルである。示されている場合、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の状況において、Ｃ２〜１２アルキニル基は、他に定義されない限り、少なくとも１つの二重不飽和（三重結合）を含有する直鎖、分岐状又は環状炭化水素基であり、１つ、２つ若しくはそれより多い単一若しくは二重不飽和、又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくはそれより多いヘテロ原子を任意選択で有し得る。示されている場合、Ｃ２〜１２−アルキニル基は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。定義Ｃ２〜１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書において定義した最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、意味エチニル（アセチレニル）；プロパ−１−イニル及びプロパ−２−イニルを含む。
【００１８】
用語「アリール基」は、環系において５〜１８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式の芳香族炭化水素を表すことを意図する。具体的には、この定義は、例えば、意味シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。一般に、アリール基は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロアリール基」は、環系において５〜１８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式の芳香族炭化水素を表すことを意図し、ここで、１つ又は複数のメチン（−Ｃ＝）及び／又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基は、芳香族系に典型的な連続π電子系を維持するように、それぞれ、三価若しくは二価のヘテロ原子、特に、窒素、酸素及び／又は硫黄で置き換えられている。具体的には、この定義は、例えば、意味２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル及び１，２，４−トリアジン−３−イルを含む。一般に、ヘテロアリール基は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されており、Ｃ１〜Ｃ８−アルキレン鎖を有し、且つアリール骨格又はアルキレン鎖においてＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換されていてもよい、アルキル基を表すことを意図する。
【００２１】
任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカル（窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得、Ｙ＝ＮＲ１４Ｒ１５  あるとき形成し得、Ｒ１４及びＲ１５、又はＲ１１及びＲ１２  びに２つのラジカルが付着している窒素原子は、このような任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成する）は、例えば、ピロリジンラジカル、ピペリジンラジカル、ヘキサメエチレンイミンラジカル、モルホリンラジカル又はチオモルホリンラジカルでよい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応において存在する用語「アミン塩」は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物と異なるアミン塩の存在を表すことを意図する。一態様では、アミン塩は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の反応の前に、例えば、式（Ｉ）の化合物との混合物中に存在する。このような混合物は、例えば、化合物（Ｉ）の製造のための従前の反応によって得ることができ、ここで、アミン塩が、副生成物として形成される。別の態様では、アミン塩を、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物の添加の前に、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物の１つと同時に、又は（Ｉ）及び（ＩＩ）を反応混合物に加える後に、反応混合物に加える。一般に、触媒量のアミン塩は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の間の反応を増進するのに十分であり得る。別の態様では、アミン塩は好ましくは、式（Ｉ）の量をベースとして０．８〜１．３当量の量で存在する。一態様では、アミン塩のアニオンは、ハロゲン化物アニオン、例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−を有するハロゲン化塩であり、Ｆ−、Ｃｌ−及びＢｒ−が好ましく、Ｃｌ−が最も好ましい。アミン塩は、アンモニアに由来し、第一級、第二級若しくは第三級アミンに由来することができ、アミン塩は、第三級アミンに由来することが最も好ましい。適切なアミンは、第一級、第二級若しくは第三級の脂肪族、脂環式若しくは芳香族アミン、又は約１２個までの炭素のジアミンである。好ましい態様によると、第三級芳香族アミンが特に好ましい。適切なアミンの例は、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン及びジメチルアミノピリジンを含み、２，６−ルチジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン及びピリジンが好ましく、ピリジンが最も好ましい。アミン塩は好ましくは、例えば、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジニウムフッ化水素酸塩及びピリジニウム塩酸塩から選択されるハロゲン化塩である。最も好ましいアミン塩は、ピリジニウム塩酸塩である。一態様では、１つより多いアミン塩は、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応において存在する。
【００２３】
本発明によれば、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される。好ましい態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、ここで、アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。少なくとも１つのハロゲン原子は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、Ｆ及びＣｌが好ましい。Ｒ１は、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＢｒＨ２、ＣＩ３、ＣＩ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｂｒ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｂｒ５及びＣ２Ｃｌ５からなる群から選択することができる。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２及びＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され、ＣＦ３及びＣＦ２Ｈが好ましく、ＣＨＦ２が最も好ましい。
【００２４】
本発明によるその最も広範な定義において、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記に定義されているような基Ｓ＊の置換基の少なくとも１つで任意選択で置換されているか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、上記に定義されているような基Ｓ＊の置換基の少なくとも１つ任意選択で置換されている置換５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得る。Ｒ９は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、メチル及びエチルが好ましい。Ｒ１１及びＲ１２は好ましくは独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、メチル及びエチルが好ましい。一態様では、Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｒ１０であることが特に好ましい。Ｒ１０は、頻繁に、上記に定義されているような基Ｓ＊の置換基の少なくとも１つで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される。一態様では、Ｒ１０は好ましくは、非置換メチル基である。別の態様では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、ここで、アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている。Ｒ１０は、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＢｒＨ２、ＣＩ３、ＣＩ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｂｒ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｂｒ５及びＣ２Ｃｌ５  らなる群から選択することができ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＩ３、Ｃ２Ｂｒ５及びＣ２Ｃｌ５が好ましく、ＣＣｌ３が最も好ましい。
【００２５】
本発明によれば、Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮ＋Ｒ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは、任意選択で置換されているか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得る。Ｚが、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８であるとき、一般に、対アニオンＡ−が存在する。Ａ−は、Ｃｌ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−及びＡｌＣｌ４−からなる群から選択することができ、ＢＦ４−及びＡｌＣｌ４−が好ましく、ＢＦ４−が最も好ましい。このような化合物は、例えば、国際公開第２００８／０２２７７７号パンフレットから公知である。Ｒ７及びＲ８は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の群から選択され、メチル及びエチルが最も好ましい。
【００２６】
ＺがＯ又はＮ＋Ｒ７Ｒ８であることが好ましく、ＺがＯであることが最も好ましい。
【００２７】
本発明によれば、その最も広範な定義において、Ｙは、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５及びＳＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるさらなる１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有し得る。Ｙが、ＯＲ１３であるとき、Ｒ１３は好ましくは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、メチル又はエチルである。Ｙが、ＳＲ１６であるとき、Ｒ１６は好ましくは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１６は、メチル又はエチルである。Ｙが、ＮＲ１４Ｒ１５であるとき（これが好ましい）、Ｒ１４及びＲ１５は好ましくは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立に選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で置換されている５〜１０員複素環式ラジカルを形成し、これは、窒素原子に加えて、ここで、ピロリジンラジカル又はピペリジンラジカルが好ましく、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。１つの好ましい態様では、Ｙは、ＮＭｅ２である。別の好ましい態様では、Ｙは、窒素原子を介して式（ＩＩ）の化合物に付着しているピロリジンラジカルである。
【００２８】
本発明の最も広範な定義によると、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記に定義されているような基Ｓ＊の少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されている。好ましい態様では、Ｒ３は、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４基、又はアラルキル基であり、ここで、好ましくは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているフェニル基であるアリール基は、式（ＩＩＩ）の化合物又は（ＩＩＩ）から製造されたそれに続く化合物に、好ましくは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖であるＣ１〜Ｃ８−アルキレン鎖によって付着している。最も好ましくは、Ｒ３は、メチル基である。
【００２９】
一般に、（ＩＩＩ）及びそれに続く化合物におけるＲ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキル基からなる群から選択され、これらのそれぞれは、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、Ｈと異なる。好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｈ及びアリールからなる群から選択される。１つのより好ましい態様では、Ｒ５  、Ｈであり、Ｒ６  、フェニルである。別のより好ましい態様では、Ｒ５  、メチルであり、Ｒ６  、メチルである。上記のそれぞれは、Ｈを除いて、基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００３０】
本発明のその最も広範な定義によると、（ＩＩ）、及び（ＩＩ）から製造されたか、又はそこから（ＩＩ）が製造される化合物におけるＲ４は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から選択され、ここで、基Ｒ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２において独立に選択され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記に定義されているような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、Ｘ’は、ハロゲン原子であり、Ｘ’は一般に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ又はＸ’である。より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ及びＢｒからなる群から選択され、Ｈが最も好ましい。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離ヒドラゾン形態で、又は塩、例えば、塩酸塩の形態で使用することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジン又は１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジン塩酸塩でよい。上記に定義されているように、（ＩＩＩ）がその塩の形態で使用されるとき、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応において存在するアミン塩は、（ＩＩＩ）と異なる。式（ＩＩＩ）のヒドラゾンは、文献（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９６８），４（６），９８６−９２）に記載されてきており、市販のヒドラジンとカルボニル化合物とを反応させることによって得ることができる。
【００３２】
典型的には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）との化合物の反応は、不活性な有機溶媒中でもたらされる。不活性な有機溶媒の例は、特に、非プロトン性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、環状若しくは非環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン、カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル、ニトリル、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、並びにこれらの混合物である。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の間の反応を本質的に無水条件下で行うことは有利であり得、すなわち、溶液中の水分含量は、溶媒の全重量に対して１％未満、特に、０．１％未満である。
【００３３】
式ＩＩの化合物は一般に、０〜１８０℃の範囲の、好ましくは、１０〜１５０℃の範囲の温度にて本発明による式ＩＩＩのヒドラゾンと反応する。
【００３４】
（Ｉ）を得る（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応のための残基の特に好ましい組合せを、表１において要約する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ４、Ｙ及びＺの示された組合せはまた、Ｒ５及びＲ６＝Ｍｅのために適用される。
【００３５】
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【００３６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を酸と接触させるステップをさらに含む、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を含む、式（ＩＶ）の化合物、又は上流若しくは下流の化合物の製造のための方法に関し、ここで、（Ｉ）及び（ＩＶ）におけるＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、一般に上のように定義される。
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【００３７】
式（Ｉ）の化合物と接触して式（ＩＶ）の化合物の形成を達成する酸は一般に、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ＨＣｌ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ及びギ酸からなる群から選択される。ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４が好ましい。一般に、式（Ｉ）の化合物の量をベースとする０．０１〜１当量の酸の量は、反応をもたらすのに適している。（ＩＶ）へと環化する（Ｉ）の反応において加えられる酸の量は、（ＩＶ）への（Ｉ）の環化をもたらすことを意図する量に加えて、式（Ｉ）へと式（ＩＩＩ）の化合物を変換するステップから存在する任意の塩基ＨＮＲ１４Ｒ１５を中和するのに十分であると計算することは有利である。（Ｉ）の環化は一般に、−２０℃〜＋１５０℃の温度にて、好ましくは、−１０℃〜＋１００℃の温度にて、特に好ましくは、−１０〜５０℃にて行われる。頻繁に、反応は、大気圧下にて行われる。反応のための適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及びハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−若しくはイソブチロニトリル又はベンゾニトリル；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、又はスルホン、例えば、スルホラン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−若しくはイソプロパノール、ブタノール；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである。
【００３８】
本発明はさらに、上記に定義されているような（ＩＶ）、又は上流の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）、又はそれに続く下流の化合物の製造のための方法を含む、式（Ｖ）の化合物
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、一般に上のように定義される）の製造のための方法に関し、これは、
ａ）Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、ＣＸ３、Ｃ２Ｘ５、ｎ−Ｃ３Ｘ７又はイソ−Ｃ３Ｘ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｘ９（式中、上記の群の全てにおいて、Ｘは、同じ又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、水性塩基と接触させる、
ｂ）Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール又は任意選択で置換されているアラルキル基からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、酸化剤と接触させる、
ｃ）Ｒ２が、ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＯＲ９であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、酸又は塩基と接触させる
ステップの少なくとも１つを含む。
【００３９】
式（Ｖ）の製造のための方法が、ステップａ）を含むとき、Ｒ１０は、頻繁に、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｃｌ５、ｎ−Ｃ３Ｃｌ７又はイソ−Ｃ３Ｃｌ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｃｌ９、ＣＢｒ３、Ｃ２Ｂｒ５、ｎ−Ｃ３Ｂｒ７又はイソ−Ｃ３Ｂｒ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｂｒ９からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１０は、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３であり、最も好ましくは、Ｒ１０は、ＣＣｌ３である。ステップａ）において、（ＩＶ）は、塩基と接触する。塩基は、水性塩基である。塩基は好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム若しくは酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム若しくは炭酸カルシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム、又はアルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド若しくはカリウムアミドから選択される。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。ステップａ）は一般に、式（Ｖｉ）の中間体を介して進行すると想定される。
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【００４０】
式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物を水性塩基と接触させた後に、頻繁に、式（Ｖ）の化合物を得るために、中間体（Ｖｉ）を、少なくとも１種の酸と接触させる。少なくとも１種の酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、並びに有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸を、選択することができる。
【００４１】
Ｒ１０が、ＣＨ（３−ｍ）Ｘｍ（式中、ｍ＝０〜２である）、Ｃ２Ｈ（５−ｍ）Ｘｍ（式中、ｍ＝０〜４である）、ｎ−若しくはイソ−Ｃ３Ｈ（７−ｍ）Ｘｍ（式中、ｍ＝０〜６である）、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ（９−ｍ）Ｘｍ（式中、ｍ＝０〜８である）からなる群から選択されるとき、（Ｖ）の製造のための方法は、（ＩＶ）をハロゲン化剤と接触させるステップを構成することができる。ハロゲン化剤は、頻繁に、次亜ハロゲン酸塩、塩基Ｂ及びハロゲン化物、ハロゲン化物、例えば、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２及びＩ、混合（ハロゲン間）ハロゲン化物、例えば、ＢｒＣｌ、ＣｌＦ、ＣｌＦ、ＩＣｌ、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ−フルオロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミド、チオニルハライド、例えば、フッ化チオニル、臭化チオニル、塩化チオニル及びヨウ化チオニル、三ハロゲン化リン、例えば、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＩ３、五ハロゲン化リン、例えば、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（ＴＲＥＡＴ−ＨＦ）、（ＨＦ）ｘ．Ｐｙｒ（オラー試薬）、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｓ（Ｍｅ）３ＳｉＦ２（ＴＡＳＦ）、ＰｈＩＦ２、ＢＦ３、ＸｅＦ２、ＣＨ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＯＦ、ＦＯＣｌＯ３、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドクロリド及び塩化スルフリルからなる群から選択される。用語「次亜ハロゲン酸塩」は、次亜ハロゲン酸ＨＯＸ若しくはその塩を表すことを意図し、ここで、アニオンは、ＢｒＯ−、ＦＯ−、ＩＯ−及びＣｌＯ−から選択され、カチオンは、アルカリ又はアルカリ土類カチオンである。頻繁に、次亜ハロゲン酸塩は、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＯＢｒ）２、ＮａＯＢｒ及びＣａ（ＣｌＯ）２から選択される。組合せ「塩基Ｂ及びハロゲン化物」は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２及びＩ２と、水性無機塩基Ｂ、例えば、アルカリ性水酸化物若しくはアルカリ土類水酸化物、又は有機塩基Ｂ、例えば、ＮＥｔ３との組合せを表すことを意図する。この反応によって、基Ｒ１０上のハロゲン原子Ｘの数は、その最初の数から、例えば、ＣＨ３からＣＨＸ２へと、ＣＨ３からＣＨ２Ｘへと、ＣＨ３からＣＸ３へと、ＣＨＸ２からＣＸ３へと、Ｃ２Ｈ５から部分的に若しくは完全にハロゲン化されたエチルへと、イソ−プロピルから部分的に若しくは完全にハロゲン化されたｎ−プロピルへと、イソ−プロピルから部分的に若しくは完全にハロゲン化されたｎ−プロピルへと、及びｎ−、イソ−若しくはｎ−ブチルから部分的に若しくは完全にハロゲン化されたｎ−、イソ−若しくはｎ−ブチルへと増加することができる。完全なハロゲン化が達成されるとき、ステップａ）を適用することができる。
【００４２】
式（Ｖ）の製造のための方法がステップｂ）を含むとき、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール又は任意選択で置換されているアラルキル基からなる群から選択され、式（ＩＶ）の化合物を、酸化剤と接触させる。Ｒ１０は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の群から選択され、最も好ましくは、メチルである。酸化剤は特に限定されず、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素；ハロゲンのオキソ酸及びその塩、例えば、次亜塩素酸及びその塩、次亜臭素酸及びその塩、亜塩素酸及びその塩、ヨウ素酸及びその塩、過ヨウ素酸及び塩；過酸化物、例えば、過酸化水素；並びに分子状酸素を含む。オキソ酸塩対カチオンの例は、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｃａ２＋、ＮＨ＋などを含む。酸化剤が酸素であるとき、好ましくは、触媒、例えば、金属含有触媒、例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ及びＨｇの酸化物、硝酸塩、酢酸塩、ハロゲン化物、又は水和物が存在する。好ましい金属触媒は、Ｆｅ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｃｏ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｎｉ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｃｏ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｍｎ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｚｎ（ＮＯ３）３若しくはその水和物、Ｍｎ（ＯＡｃ２）、Ｃｏ（ＯＡｃ２）、Ｃｕ（ＯＡｃ２）、ＣｕＣｌ２若しくはその水和物、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ及びＲｅ２Ｏ７を含む。
【００４３】
酸化体として、塩素を含有する酸化体が好ましく、次亜塩素酸若しくはその塩がより好ましく、次亜塩素酸が特に好ましい。
【００４４】
ステップｂ）の酸化反応は、酸性、中性及び塩基性条件下で行うことができる。塩基条件下にて、例えば、塩基性酸化体が酸化体として使用される場合、又は酸化反応が塩基条件下にて行われる場合、上記のような式（Ｖｉ）の化合物である化合物（Ｖ）のカルボキシレートが形成され、これは、酸との接触によって（Ｖ）へと転換することができる。少なくとも１種の酸は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、並びに有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から選択することができる。
【００４５】
（Ｖ）への化合物（ＩＶ）の酸化におけるステップｂ）において存在し得る塩基の例は、特に、ハロゲンが酸化剤であるとき、無機塩基及び有機塩基を含む。無機塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど；アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウムなど；アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カルシウムなど；アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど；アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム；並びにアルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどを含む。有機塩基の例は、アミン、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミンなど及びアンモニアを含む。塩基として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、及びアルカリ金属炭酸水素塩が好ましく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物がさらに好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムが最も好ましい。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物の製造のための方法が、ステップｃ）を含み、Ｒ２が、ＣＮ又はＣ（Ｏ）ＯＲ９であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、酸又は塩基と接触させる。Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるとき、Ｒ９は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の群から選択され、メチル及びエチルが最も好ましい。酸又は塩基によるカルボン酸への基ＣＮの変換は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．ＩＩ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９５３，ｐ．５３３−５３５から当業者には公知である。酸又は塩基によるカルボン酸への基Ｃ（Ｏ）ＯＲ９の変換は、当業者には公知である。
【００４７】
式（Ｖ）の化合物は、薬剤学的又は農芸化学的活性化合物、特に、ＳＤＨＩ殺真菌剤のクラスのカルボキサミド、特に、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン及びペンチオピラドの製造のために重要な中間体である。
【００４８】
本発明の別の目的は、式（Ｖ）の化合物の製造のための方法を含む、式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法であり、これは、第１のステップ（ここで、式（Ｖ）の化合物は、ハロゲン化剤、アシル化剤又はＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）と反応する）、並びに第２のステップ（ここで、第１のステップからの生成物を、式（ＶＩＩ）ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４−アルキルが好ましく、Ｑは、任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール基である）と接触させる）をさらに含む。
2021506879.tif 000012
【００４９】
式（Ｖ）の化合物が、ハロゲン化剤と反応するとき、ハロゲン化剤は、頻繁に、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３及びＣＯＣｌ２及び五塩化リン、Ｐｈ３Ｐ及びＣＣｌ４及び塩化シアヌルからなる群から選択される。式（Ｖ）の化合物は、この第１のステップにおいてカルボン酸ハライドへと転換され、これは次いで、第２のステップにおいて式（ＶＩＩ）の化合物と反応する。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物が、アシル化剤と反応するとき、適切なアシル化剤は一般に、カルボン酸無水物、例えば、酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸無水物、並びにカルボン酸ハライド、例えば、塩化トリフルオロアセチルを含む。アシル化剤との式（Ｖ）の化合物の反応において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在は、有利であり得る。
【００５１】
ＣＤＩによるカルボン酸の活性化は、式（ＶＩＩ）の化合物との反応の前の第１のステップにおいて式（Ｖ）の化合物に適用することができるように、例えば、Ｅ．Ｋ．Ｗｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００９，１３（１），ｐｐ  １０６−１１３に記載されている。
【００５２】
式（ＶＩＩ）ＮＨＲ１７Ｑの化合物において、Ｒ１７は好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル又はＨであり、Ｈが最も好ましい。
【００５３】
一般に、Ｑは、上記で定義したような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換することができるアリール又はヘテロアリール基である。さらに具体的には、Ｑは、任意選択で置換されている芳香族炭素環、非芳香族若しくは芳香族複素環式基でよく、これらの全てはまた、二環式又は三環式でよく、ここで、芳香族炭素環又は複素環式基に結合している１つ又は複数の環は、非芳香族であり得る。頻繁に、Ｑは、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、チアジン、アゼピン及びジアゼピンからなる群から選択され、これらのそれぞれは、上記で定義したような基Ｓ＊の１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。一態様では、Ｑは、式Ｑ１の基であり、
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式中、各Ｒ１８は、水素又はハロゲンからなる群から独立に選択され、前記ハロゲンは特に、塩素又はフッ素である。特に、Ｑ１は、残基３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル又は残基３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニルである。
【００５４】
別の態様では、Ｑは、式Ｑ２の基である。
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【００５５】
別の態様では、Ｑは、全てのその立体異性体を含めた式Ｑ３の基である。
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【００５６】
さらに別の態様では、Ｑは、式Ｑ４の基である。
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【００５７】
さらなる態様では、Ｑは、その立体異性体の全てを含めた式Ｑ５の基であり、ここで、Ｒ１９は、Ｈ又はハロゲンであり、特に、Ｒ１９は、Ｃｌである。
2021506879.tif 000017
【００５８】
式（Ｖ）の化合物とハロゲン化剤、アシル化剤又はＣＤＩとの反応の生成物の反応において、塩基、例えば、トリエチルアミンが存在するとき、これは有利であり得る。
【００５９】
本発明はさらに、上記のような式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法を含み、ステップｄ）及びｅ）の１つをさらに含む、式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法に関し、ここで、
ｄ）式（ＩＶ）の化合物におけるＲ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０が、ＣＸ３、Ｃ２Ｘ５、ｎ−Ｃ３Ｘ７又はイソ−Ｃ３Ｘ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｘ９（式中、上記の群の全てにおいて、Ｘは、同じ又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）からなる群から選択されるとき、式（ＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７及びＱは、上のように定義される）と接触させるか、或いは
ｅ）式（ＩＶ）の化合物におけるＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９は、上記で定義される）であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７及びＱは、上のように定義される）、及びルイス酸又は塩基からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と接触させる。
【００６０】
式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法が、ステップｄ）を含むとき、式（ＩＶ）の化合物におけるＲ１０は、頻繁に、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｃｌ５、ｎ−Ｃ３Ｃｌ７又はイソ−Ｃ３Ｃｌ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｃｌ９、ＣＢｒ３、Ｃ２Ｂｒ５、ｎ−Ｃ３Ｂｒ７又はイソ−Ｃ３Ｂｒ７、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−Ｃ４Ｂｒ９からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１０は、ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３であり、最も好ましくは、Ｒ１０は、ＣＣｌ３である。このような化合物（ＩＶ）と式（ＶＩＩ）ＮＨＲ１７Ｑの化合物との反応の原理は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１７／１２９７５９号パンフレットに記載されている。
【００６１】
式（ＶＩ）の化合物の製造のための方法が、ステップｅ）を含むとき、式（ＩＶ）の化合物におけるＲ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９は、上記のように定義され、好ましくは、メチル又はエチルである）であるとき、式（ＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ１７Ｑの化合物（式中、Ｒ１７及びＱは、上のように定義される）、及びルイス酸又は塩基からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と接触させる。塩基又はルイス酸の存在下でのこのような化合物（ＩＶ）と式（ＶＩＩ）ＮＨＲ１７Ｑの化合物との反応の原理は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレット及び国際公開第２０１６／０１６２９８号パンフレットに記載されている。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物は、よく確立されている。例えば、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、基Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物との反応によって得ることができ、ここで、式（ＩＸ）の化合物におけるＸ’’は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、好ましくは、Ｆ又はＣｌである。Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０及びＹは、化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかについて上記で定義されたのと同じである。
2021506879.tif 000018
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、基ＮＲ１４Ｒ１５である）は、式（ＩＩ）の化合物（ここで、ＯＲ１３）とそれぞれのアミンＨＮＲ１４Ｒ１５とを反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物（ここで、ＯＲ１３）から得ることができる。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、例えば、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている、例えば、国際公開第２０１００００８７１号パンフレットに記載されている方法によって得ることができる４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）、又は、例えば、Ｔｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６９，２３８−２４４；１９９０に記載されている方法によって得ることができる（４−エトキシ−１，１，１−トリクロロ−３−ブテン−２−オンＥＴＣＢＯ）はまた、従来技術において周知である。式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８である）は、国際公開第２０１６１５２８８６号パンフレットに記載されているように、例えば、１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン及びルイス酸、例えば、ＢＦ３の反応から得られる試薬の添加から得ることができる。
【００６５】
式（ＩＸ）の化合物は、カルボン酸ハライドである。式（ＩＸ）に該当する多くの化合物は、よく確立されており、市販されている。ジフルオロアセチルフルオリドの製造は、例えば、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている欧州特許第６９４５２３号明細書及び米国特許第５９０５１６９号明細書に開示されている。ジフルオロクロロアセチルクロリドの製造は、例えば、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５５４５２９８号明細書又は米国特許第５５６９７８２号明細書において開示されている、並びにトリフルオロアセチルクロリドの製造。カルボン酸無水物、例えば、（Ｘ）の製造は、例えば、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１４１９５９２９号パンフレットから公知である。化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造するステップは一般に、適切な溶媒又は適切な溶媒の混合物の存在下で行われる。適切な溶媒は、例えば、無極性非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、又は（シクロ）脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンなど、及びまた上記の溶媒の混合物である。適切な有機溶媒の例は、同様に、非プロトン性極性溶媒、例えば、環状及び非環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン、環状若しくは非環状アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、尿素、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−エチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素（ＤＭＰＵ）若しくはテトラメチル尿素、又は脂肪族ニトリル、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルである。ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタンはまた、適切な溶媒であり得る。酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン及びクロロホルムは、好ましい溶媒である。
【００６６】
別の態様では、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造するステップは、溶媒の非存在下で行うことができる。
【００６７】
一態様では、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）を製造するステップは、少なくとも１種の塩基の存在下で行われ、これが好ましい。この塩基は、Ｙ＝ＮＲ１４Ｒ１５であるとき、式（ＶＩＩＩ）の塩基と異なる。特に適切であるのは、有機環状及び非環状芳香族又は非芳香族塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ピリミジン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、コリジン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン、及び二環式アミン、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）又はジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）である。無機塩基、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム若しくは炭酸カルシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム若しくは酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム、又はアルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド若しくはカリウムアミドはまた、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造するステップにおいて存在する塩基として適している。中性有機塩基、例えば、ＤＭＦ又はアセトアミドは、塩基として特に適切である。（ＶＩＩＩ）においてＹ＝ＮＲ１４Ｒ１５であるとき、塩基の存在は、特に有利である。
【００６８】
本発明による方法の一態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）を調製することは、本質的に無水で行われる。
【００６９】
本発明のために、用語＜＜本質的に無水＞＞は、溶媒、試薬、反応混合物及び／又は添加物が、５００ｐｐｍ未満、特に、１００ｐｐｍ未満の水分含量を有することを表すことを意図する。反応の間に放出される水は、記述する水分含量において考慮しない。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物から化合物（ＩＩ）を製造するステップは、一般に、−８０℃と等しいか若しくはそれより高い、好ましくは、−７０℃と等しいか若しくはそれより高い、より好ましくは、−６０℃と等しいか若しくはそれより高い温度にて行われることが多い。頻繁に、温度は、８０℃と等しいか若しくはこれ未満、好ましくは、６０℃と等しいか若しくはこれ未満、より好ましくは、４０℃と等しいか若しくはこれ未満である。
【００７１】
本発明の１つの好ましい態様では、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である）は、式（ＩＸ）の化合物によって塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造される。塩基は、そこから式（Ｉ）の化合物の製造において存在する本発明によるアミン塩が由来するアミンである。適切なアミンは、そこからアミン塩が由来する適切なアミンを定義するセクションにおいて記載されている。特に適切なアミンは、ピリジン及びトリエチルアミンである。（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）との反応における塩基として存在するアミンは、好ましくは、Ｃｌ又はＦである式（ＩＸ）の化合物のＸ’’と、アミン塩を形成する。例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジンフッ化水素酸塩、トリエチルアミン塩酸塩又はトリエチルアミンフッ化水素酸塩が形成される。式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応において形成されるアミン塩は、有利なことには、本発明の好ましい態様では、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物から除去されないが、（ＩＩ）を含む混合物中に残り、このように、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応へのアミン塩として移行し、式（Ｉ）の化合物が得られる。このように、本発明は、アミン塩の存在下で式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させるステップを含み、そこから式（Ｉ）の化合物を製造するステップにおいて存在するアミン塩が由来するアミンである塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させるステップをさらに含む、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関し、その結果、アミン塩である副生成物を伴って式（ＩＩ）の化合物が得られる。
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【００７２】
化合物（Ｉ）の製造のための方法、並びに本発明による任意選択で上流及び下流のステップは、農芸化学若しくは医薬分野における活性成分のための中間体であるか、又はそれら自体が農芸化学若しくは医薬分野における活性成分である、式（Ｉ）の化合物、並びにその下流の生成物（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の効率的な製造を可能とする。この方法は、高収率で進行し、したがって、生成物の効率的な製造を可能とするだけでなく、廃棄物を回避するか、又はそれどころか上流のステップからの副生成物アミン塩の形態の廃棄物を利用する。相対的に穏やかな条件下で化合物（Ｉ）の製造のための方法を行い、例えば、所望の生成物の分解をもたらし得る従来技術から公知の酸性触媒又は助剤を回避することは可能である。
【００７３】
参照により本明細書中に組み込まれている任意の特許、特許出願、及び公開資料の開示が、これがある用語を不明確とし得る程度まで本出願の記載と対立する場合、本記載が優先する。
【００７４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明することを意図する。
【００７５】
実施例１
１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＡＴＣＢＯ）
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１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ、０．４６モル）を、１５０ｍＬのトルエンに溶解する。この混合物に、２１．７ｇ（０．４８モル）のジメチルアミンガスを加える。混合物を室温にて３時間撹拌する。１，１，１−トリクロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−エン−２−オン（ＡＴＣＢＯ）への完全な変換を、ＧＣによってモニターする。混合物を１リットルのフラスコ中に移し、揮発性物質を部分的に除去する。残りの液体は、トルエン、ＥｔＯＨ及びＡＴＣＢＯを含有する。混合物を、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００７６】
実施例２
（１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）−メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン
2021506879.tif 000021
０．４６モルのＡＴＣＢＯを含有する実施例１において得た混合物を、２００ｍＬのトルエンで希釈する。４４．３ｍＬのピリジンを加え（０．５５モル、１．２当量）、６５．１９ｇ（０．５５モル）の２，２−ジフルオロアセチルクロリドを、溶媒レベル下でシリンジを介して加える。１Ｈ−ＮＭＲが完全な変換を示すまで、混合物を６０℃にて４時間撹拌する。
【００７７】
実施例３
３−（（２−（ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１，１−トリクロロ−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン
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ベンズアルデヒド及びメチルヒドラジンの反応によって得られる７０ｇの１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンを、実施例２において得た混合物に加え、混合物を６０℃にて３時間撹拌する。
【００７８】
実施例４
２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン
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実施例３の混合物に、３２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を６０℃にて滴下で添加する。添加の完了の後、１Ｈ−ＮＭＲのモニタリングが完全な変換を示すまで、混合物を６０℃にてさらに２時間撹拌する。混合物を室温に冷却する。２５ｍＬの水を加える。水相を分離し、トルエンで２回抽出し、有機相を合わせる。合わせた有機相を、次のステップにおいて使用する。
【００７９】
実施例５
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2021506879.tif 000024
実施例４からの混合物に、８０ｍＬの水中の２６．２ｇのＮａＯＨを加える。混合物を６０℃に２時間加熱する。完全な変換を、１Ｈ−ＮＭＲによってモニターする。相を分離し、水相を４０ｍＬのトルエンで抽出する。水相を、激しく撹拌しながら３２％ＨＣｌ水溶液（６６ｍＬ）で酸性化する。形成される懸濁液を撹拌しながら０℃まで冷却し、濾過し、冷水（３回、６０ｍＬの水）で洗浄する。ウェットケーキを空気流下で室温にて数時間乾燥させ、生成物を得る。
【００８０】
実施例６
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩化物
実施例５によって得た３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、トルエン中の塩化オキサリル（１．２５当量）で処理し、数滴のジメチルホルムアミドを加える。混合物を減圧下で濃縮し、塩化カルボキシルを得る。
【００８１】
実施例７
ビキサフェン
（１．３ミリモル）の３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−アミン及び実施例６によって得た（１．５６ミリモル）の３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩化物を、６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２．６ミリモルのトリエチルアミンと混合する。混合物を６０℃にて１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルエステルを使用してシリカ上でクロマトグラフにかけ、ビキサフェンを得る。
【００８２】
実施例８
フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
2021506879.tif 000025
フルキサピロキサドは、実施例７の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンを使用する。
【００８３】
実施例９
セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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セダキサンは、実施例７の手順を使用して得るが、ここで、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンを使用する。
【００８４】
さらなる実験は、溶媒として、それぞれ、ヘキサン、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを伴って同様の条件下で行うことができる。さらなる実験は、溶媒として、それぞれ、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル、並びにＲ１＝ＣＦ３を伴って同様の条件下で行うことができる。
【００８５】
実施例１０
１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＡＴＣＢＯ）
１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ、０．４６モル）を、２００ｍＬの酢酸ｉ−プロピルに溶解した。この混合物に、２１．７ｇ（０．４８モル）のジメチルアミンガスを、室温にて加えた。穏やかな発熱性が観察された。混合物を室温にて３時間撹拌した。１，１，１−トリクロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−エン−２−オン（ＡＴＣＢＯ）への完全な変換を、１Ｈ−ＮＭＲによってモニターした。混合物を１リットルのフラスコに移し、揮発性物質を５００ミリバール／８０℃で部分的に除去した。残りの液体は、トルエン、ＥｔＯＨ及びＡＴＣＢＯを含有した。混合物は、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
【００８６】
実施例１１
（１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）−メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン
０．４６モルのＡＴＣＢＯを含有する実施例１０において得た混合物を、３００ｍＬの酢酸ｉ−プロピルで希釈した。４４．３ｍＬのピリジンを加え（０．５５モル、１．２当量）、６５．１９ｇ（０．５５モル）の２，２−ジフルオロアセチルクロリドを、溶媒レベル下でシリンジを介して加えた。１Ｈ−ＮＭＲが完全な変換を示すまで、混合物を５０℃にて４時間撹拌した。
【００８７】
実施例１２
３−（（２−（ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１，１−トリクロロ−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン
ベンズアルデヒド及びメチルヒドラジンの反応によって得られる７０ｇの１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンを、実施例１１において得た混合物に加え、混合物を５０℃にて３時間撹拌した。
【００８８】
実施例１３
２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン
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実施例１２の混合物に、３２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を５０℃にて滴下で添加した。添加の完了の後、１Ｈ−ＮＭＲモニタリングが完全な変換を示すまで、混合物を５０℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。２５ｍＬの水を加えた。水相を分離し、酢酸ｉ−プロピルで２回抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を、次のステップにおいて使用した。
【００８９】
実施例１４
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１３からの混合物に、８０ｍＬの水中の２６．２ｇのＮａＯＨを加えた。混合物を５０℃に２時間加熱した。いくらかの結晶化が起こり、そこで２０ｍＬの水を加えた。１５ｍＬの水中のさらなる６ｇのＮａＯＨを加え、完全な変換を推進した。完全な変換を、１Ｈ−ＮＭＲによってモニターした。相を分離し、水相を４０ｍＬの酢酸ｉ−プロピルで抽出した。水相を、激しく撹拌しながら３２％ＨＣｌ水溶液（６６ｍＬ）で酸性化した。形成された黄色の濃い懸濁液を撹拌しながら１０℃へと冷却し、濾過し、冷水で洗浄した（３回、６０ｍＬの水）。ウェットケーキを空気流下で室温にて数時間乾燥させ、６６．５６ｇ（０．３７８モル）のベージュ色の固体生成物を得た。収率８２．１２％は、実施例９におけるＥＴＣＢＯの最初の量をベースとして計算した収率である（５つのステップに亘る収率）。１Ｈ−ＮＭＲ純度は、＋９９％であった。
【国際調査報告】
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