(57)【要約】  式：2021512103.tif 000380  （式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、Dは式（I）：2021512103.tif 000381  の活性成分を表す）  を有する結合剤の複合体、および医薬品としてのその使用。
2021512103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合剤またはその誘導体と、次式を有する活性化合物の1つまたは複数の分子との複合体：
【化１】
2021512103.tif 000315
［式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し、Dは式（I−D）の活性成分：
【化２】
2021512103.tif 000316
｛式中、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
R1は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2を表し；
tは0、1または2であり；
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3は、H、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2およびR3は、それらが結合している炭素とともに、O、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）から選択される1つのヘテロ原子含有基を含むC3−C6−シクロアルキル基または5員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成する；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7−NH2、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8または−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、前記5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または前記5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して前記分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−NH2、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OR8、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アゼチジン−3−イルおよびオキセタン−3−イルは、
C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、およびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、−N（R5）R6、−C（＝O）OH、オキソ（＝O）、および−N（H）C（＝O）−（C1−C3−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1、2または3であり、
mは、0、1、2または3であり、
（ただし、q＋mは、2、3または4である）；
【化３】
2021512103.tif 000317
は、
【化４】
2021512103.tif 000318
（式中、＊および＃は、前記基と式（I）の前記化合物の残りとの結合点を表す）
から選択される基を表し、
前記基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、R6（H）N−および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、−C（＝O）−O−（C1−C4−アルキル）または−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し、
ここで、前記フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、前記フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表す］；
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項２】
§1または§2が、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetが、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tは0であり；
R2が、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
R3が、Hを表し；かつ
R4が、H、C1−C4−アルキル、またはC1−C2−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2が、Hを表し；かつ
R3およびR4が、ともに結合を形成し；
R5が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8または−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aが、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bが、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールが、それぞれ、前記5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または前記5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して前記分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−C（＝O）OHおよび−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−アルキル、C1−ハロアルキル、C1−アルコキシ、C1−ハロアルコキシ、およびオキソ（＝O）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは、1であり、
mは、1であり、
【化５】
2021512103.tif 000319
は、基
【化６】
2021512103.tif 000320
（式中、＊および＃は、前記基と式（I）の前記化合物の残りとの結合点を表す）を表し、
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたは−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し；
R8は、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、前記フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の複合体、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項３】
§1または§2が、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetが、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tが、0であり；
R2が、Hを表し、
R3が、Hを表し；かつ
R4が、H、C1−アルキル、またはC1−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2が、Hを表し；かつ
R3およびR4が、ともに結合を形成し；
R5が、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−アルキル、5員〜6員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8または−S（＝O）2R8を表し；
R5aが、水素を表すかまたは存在せず；
R5bが、水素または、
メチル、C2−C3−アルキル、
から選択される基を表し；
ここで、C2−C3−アルキルは、
ハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qが1であり、
mが1であり、
【化７】
2021512103.tif 000321
は、基
【化８】
2021512103.tif 000322
（式中、＊および＃は、前記基と式（I）の前記化合物の残りとの結合点を表す）
を表し、
R8が、水素、C1−C3−アルキル、またはフェニルを表し；
ここで、前記フェニルは、
C1−アルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の複合体、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４】
§1または§2が、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetが、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tが、0であり；
R2が、Hを表し、
R3が、Hを表し；かつ
R4が、H、またはC1−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2が、Hを表し；かつ
R3およびR4が、ともに結合を形成し；
R5が、互いに独立に、C1−アルキル、6員のヘテロシクロアルキル、または−S（＝O）2R8を表し；
R5aが、水素を表すかまたは存在せず；
R5bが、水素または
1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいC2−アルキル；
から選択される基を表し；
qが1であり、
mが1であり、
【化９】
2021512103.tif 000323
が、基
【化１０】
2021512103.tif 000324
（式中、＊および＃は、前記基と式（I）の前記化合物の残りとの結合点を表す）
を表し、
R8が、1つまたは複数のC1−アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の複合体、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項５】
前記リンカー−Z’−が、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表す；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断できない有機基を表し、L2は、連結基を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
インビボで切断可能な基SGが、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表す、請求項5に記載の複合体。
【請求項７】
L1およびL1’が、互いに独立に、
−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、直鎖状C1−C6−アルキレン基、分岐状C1−C6−アルキレン基、C3−C7−環状アルキレン基、および、N、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表す、請求項5または6に記載の複合体。
【請求項８】
L2が、
【化１１】
2021512103.tif 000325
（式中、
＃1は、前記結合剤との結合点を表し、
＃2は、前記基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
を表す、請求項5から7のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項９】
前記リンカー−Z’−が、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2が、Dとの結合点を表し；
§§が、ABとの結合点を表し；
SGが、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’が、互いに独立に、
−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、直鎖状C1−C6−アルキレン基、分岐状C1−C6−アルキレン基、C3−C7−環状アルキレン基ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり；
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
L2が、
【化１２】
2021512103.tif 000326
（式中、
＃1は、前記結合剤との結合点を表し、
＃2は、前記基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
の1つを表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１０】
L2が、以下の3つの式：
【化１３】
2021512103.tif 000327
（式中、
＃1は、前記結合剤との結合点を表し、
＃2は、前記基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
の1つまたは複数を表し、
好ましい実施形態において、前記リンカーと前記結合剤の結合の総数に対して前記結合剤との結合点の60％超、さらにより好ましくは前記結合剤との結合点の80％超、好ましくは前記結合剤との結合点の90％超、好ましくは前記結合剤との結合点の95％超は、2つの構造：
【化１４】
2021512103.tif 000328
のいずれかで表され、特に好ましい実施形態では、＃2のアミド基は、前記基−CH2−C（O）−を介してL1、L1’またはSGに接続される、請求項6から10のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１１】
SGが2〜8個のオリゴペプチドである、請求項6から10のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１２】
前記2〜8個のオリゴペプチドが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、シトルリンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸からなる、請求項11に記載の複合体。
【請求項１３】
L1およびL1’が、互いに独立に、＊および＃が、前記基と前記化合物の残りとの結合点を表す、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり、
−F、−Cl、−COOH、−OH、および−NH2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表す、請求項5から14のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１４】
L1およびL1’が、互いに独立に、一般構造（iv）または（v）：
（iv）−A’−（NR10CO）−B’−
（v）−A’−（CONR10）−B’−
の1つを表し、
A’が、−Fおよび−Clから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル、（C1−C2アルキル）−（フェニレン）、および（C1−C3アルキル）−（NR11）−（C2アルキル）を表し；
B’が、−COOHで置換されていてもよい、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、および−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
R10、R11が、互いに独立に、水素またはC1−C3アルキルを表し；または
R10、R11が、それらが結合している窒素とともに、6員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項5から13のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１５】
前記リンカー−Z’−が、一般構造（vi）〜（vii）：
（vi）§1−A2−（NR10−SG’−CO）−B2−L2−§§
（vii）§2−A2−（NR10−SG’−CO）−B2−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2が、Dとの結合点を表し；
§§が、ABとの結合点を表し；
L2が、請求項8から10のいずれか一項に定義される通りであり；
SG’は場合により存在し、存在する場合には、
請求項1から14のいずれか一項に定義されるSG、または
−［CH2−CH2O］oCH3；−C（＝O）［CH2−CH2O］oCH3；−NHC（＝O）［CH2−CH2O］oCH3で置換されていてもよい1つのアミノ酸（リジン、アスパラギン）を表し；
oが、3〜9、好ましくは4〜8の整数を表し；
A2が、F、−Clおよび−COOHから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C2−C6−アルキルを表し；
B2が、−COOHで置換されていてもよい、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、および−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
R10が、水素またはC1−C3アルキルを表す、請求項5から13のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１６】
一般式（II）の複合体：
【化１５】
2021512103.tif 000329
｛式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し；
R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から4に定義される通りであり；
−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1は、ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’は、互いに独立に、1つまたは複数の−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、環状アルキレン基ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
式中の＊および＃は、前記基と前記化合物の残りとの結合点を表し、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
L2は、
【化１６】
2021512103.tif 000330
（式中、
＃1は、前記結合剤との結合点を表し、
＃2は、前記基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）を表す｝；
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項１７】
【化１７】
2021512103.tif 000331
【化１８】
2021512103.tif 000332
【化１９】
2021512103.tif 000333
【化２０】
2021512103.tif 000334
【化２１】
2021512103.tif 000335
【化２２】
2021512103.tif 000336
【化２３】
2021512103.tif 000337
【化２４】
2021512103.tif 000338
【化２５】
2021512103.tif 000339
【化２６】
2021512103.tif 000340
【化２７】
2021512103.tif 000341
【化２８】
2021512103.tif 000342
【化２９】
2021512103.tif 000343
【化３０】
2021512103.tif 000344
【化３１】
2021512103.tif 000345
【化３２】
2021512103.tif 000346
【化３３】
2021512103.tif 000347
（式中、nは、1〜50、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8の数字であり、抗体は、好ましくは、抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントから選択される）からなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項１８】
一般式（III）の複合体：
【化３４】
2021512103.tif 000348
｛式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し；
R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から4のいずれか一項に定義される通りであり；
−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§2は、環Hetとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’は、互いに独立に、1つまたは複数の−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、環状アルキレン基ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
式中の＊および＃が、前記基と前記化合物の残りとの結合点を表し、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
L2は、
【化３５】
2021512103.tif 000349
（式中、
＃1は、前記結合剤との結合点を表し、
＃2は、前記基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）を表す｝；
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項１９】
【化３６】
2021512103.tif 000350
【化３７】
2021512103.tif 000351
【化３８】
2021512103.tif 000352
【化３９】
2021512103.tif 000353
（式中、nは、1〜50、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8の数字であり、抗体は、好ましくは、抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントから選択される）からなる群から選択される、請求項1から18のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項２０】
リンカーZ’が、請求項5から19のいずれか一項に定義される通りである、請求項1から19のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２１】
結合剤ABが、請求項17または19のいずれか一項に定義される通りである、請求項1から20のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２２】
リンカーZ’が、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2が、Dとの結合点を表し；
§§が、ABとの結合点を表し；
L1およびL1’は、互いに独立に、表Aまたは表Bのいずれか1つの行に定義される通りであり；
rは、互いに独立に、1〜20、好ましくは1〜15、特に好ましくは2〜20、特に好ましくは2〜10の数を表し；かつ
SGおよびL2は、請求項1から21のいずれか一項に定義される通りである、請求項1から21のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２３】
リンカーZ’が、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2が、Dとの結合点を表し；
§§が、ABとの結合点を表し；
L1、SG、L1’およびL2が、表Cまたは表Dのいずれかに1つの行に定義される通りである、請求項1から22のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２４】
SGが、（C末端）−Ala−Val−（N末端）または（C末端）−Cit−Val−（N末端）を含み、特にSGが（C末端）−Ala−Val−（N末端）である、請求項1から23のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２５】
Hetが、キノリン−5−イル、1，3，4−オキサジアゾール−2−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−4−イル、キノリン−7−イル、1H−ベンズイミダゾール−4−イルから選択されるヘテロアリール基を表し、前記基が、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項1から24のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２６】
前記リンカーZ’が、前記結合剤ABのシステイン側鎖に結合している、請求項1から25のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項２７】
前記結合剤またはその誘導体が、結合ペプチドもしくは結合タンパク質または結合ペプチドもしくは結合タンパク質の誘導体である、請求項1から26のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項２８】
前記活性成分の各分子が、リンカーを介して、前記結合ペプチドもしくは結合タンパク質またはそれらの誘導体の異なるアミノ酸にそれぞれ結合している、請求項1から27のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項２９】
前記複合体を平均すると、結合剤あたり1．2〜50分子の前記活性成分となる、請求項1から28のいずれか一項またはすべてに記載の複合体。
【請求項３０】
前記結合ペプチドもしくは結合タンパク質が抗体を表すか、または前記結合ペプチドもしくは結合タンパク質の前記誘導体が以下の基：
【化４０】
2021512103.tif 000354
または
【化４１】
2021512103.tif 000355
のいずれかをそれぞれ含む、請求項28から31のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３１】
前記結合剤が、癌標的分子に結合している、請求項1から30のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３２】
前記結合剤が、細胞外標的分子に結合している、請求項31に記載の複合体。
【請求項３３】
前記結合剤が、前記細胞外標的分子に結合した後に、前記標的分子の発現細胞に内在化され、細胞内で、好ましくはリソソーム経路を介して処理される、請求項32に記載の複合体。
【請求項３４】
前記結合ペプチドもしくは結合タンパク質が、ヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項1から33のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３５】
前記結合ペプチドもしくは結合タンパク質が、抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントである、請求項1から34のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３６】
請求項1から35のいずれか一項に定義される複合体の切断によって入手可能な代謝産物。
【請求項３７】
前記代謝産物が、前記結合剤タンパク質またはペプチドのシステインおよび／またはリジン残基を含まない、請求項36に記載の代謝産物。
【請求項３８】
S−｛1−［6−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−6−オキソヘキシル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン
2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
N−［2−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−3−カルボキシプロパノイル］グリシル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−ライシンアミド、
N−［3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−3−カルボキシプロパノイル］グリシル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−ライシンアミドからなる群から選択される、請求項36または37に記載の代謝産物、
あるいは前記代謝産物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項３９】
以下から選択される化合物：
【化４２】
2021512103.tif 000356
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りである）；
【化４３】
2021512103.tif 000357
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、
Hetが、例えば、インダゾリル、ベンズイミダゾリルまたはインドリル基などのNH含有ヘテロアリール基を表す場合、前記NHは、例えば、テトラヒドロピラニル基、p−トルオイルスルホニル基または2−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基などのアミノ保護基で場合により保護されている）；
【化４４】
2021512103.tif 000358
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りである）；
【化４５】
2021512103.tif 000359
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、oは1〜5であり、pは1〜12であり、PG1は、例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表す）；
【化４６】
2021512103.tif 000360
（R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、oは1〜5であり、pは1〜12である）；
【化４７】
2021512103.tif 000361
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、PG1は、例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表し、
RAは、水素（グリシン）または、
−CH3（アラニン）、−C（H）（CH3）2（バリン）、−（CH2）2CH3（ノルバリン）、−CH2C（H）（CH3）2（ロイシン）、−C（H）（CH3）CH2CH3（イソロイシン）、−（CH2）3CH3（ノルロイシン）、−C（CH3）3（2−tert−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、4−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（CH2）3NH2（オルニチン）、−（CH2）4NH2（リジン）、−（CH2）2C（H）（OH）CH2NH2（ヒドロキシリシン）、−CH2OH（セリン）、−（CH2）2OH（ホモセリン）、−C（H）（OH）CH3（トレオニン）、−（CH2）3N（H）C（＝NH）NH2（アルギニン）、−（CH2）3N（H）C（＝O）NH2（シトルリン）、−CH2C（＝O）NH2（アスパラギン）、−CH2C（＝O）OH（アスパラギン酸）、−（CH2）2C（＝O）OH（グルタミン酸）、−（CH2）2C（＝O）NH2（グルタミン）、−CH2SH（システイン）、−（CH2）2SH（ホモシステイン）、−（CH2）2SCH3（メチオニン）、−CH2SCH3（S−メチルシステイン）、（1H−イミダゾール−4−イル）メチル−（ヒスチジン）、（1H−インドール−3−イル）メチル−（トリプトファン）、−CH2NH2（2，3−ジアミノプロパン酸）、および−（CH2）2NH2（2，4−ジアミノブタン酸）から選択される基を表す）；
【化４８】
2021512103.tif 000362
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、
RAは、水素（グリシン）または、
−CH3（アラニン）、−C（H）（CH3）2（バリン）、−（CH2）2CH3（ノルバリン）、−CH2C（H）（CH3）2（ロイシン）、−C（H）（CH3）CH2CH3（イソロイシン）、−（CH2）3CH3（ノルロイシン）、−C（CH3）3（2−tert−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、4−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（CH2）3NH2（オルニチン）、−（CH2）4NH2（リジン）、−（CH2）2C（H）（OH）CH2NH2（ヒドロキシリシン）、−CH2OH（セリン）、−（CH2）2OH（ホモセリン）、−C（H）（OH）CH3（トレオニン）、−（CH2）3N（H）C（＝NH）NH2（アルギニン）、−（CH2）3N（H）C（＝O）NH2（シトルリン）、−CH2C（＝O）NH2（アスパラギン）−CH2C（＝O）OH（アスパラギン酸）、−（CH2）2C（＝O）OH（グルタミン酸）、−（CH2）2C（＝O）NH2（グルタミン）、−CH2SH（システイン）、−（CH2）2SH（ホモシステイン）、−（CH2）2SCH3（メチオニン）、−CH2SCH3（S−メチルシステイン）、（1H−イミダゾール−4−イル）メチル−（ヒスチジン）、（1H−インドール−3−イル）メチル−（トリプトファン）、−CH2NH2（2，3−ジアミノプロパン酸）、および−（CH2）2NH2（2，4−ジアミノブタン酸）から選択される基を表す）；
【化４９】
2021512103.tif 000363
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、PG1は、例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表し、
RAおよびRBは、互いに独立に、水素（グリシン）または、
−CH3（アラニン）、−C（H）（CH3）2（バリン）、−（CH2）2CH3（ノルバリン）、−CH2C（H）（CH3）2（ロイシン）、−C（H）（CH3）CH2CH3（イソロイシン）、−（CH2）3CH3（ノルロイシン）、−C（CH3）3（2−tert−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、4−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（CH2）3NH2（オルニチン）、−（CH2）4NH2（リジン）、−（CH2）2C（H）（OH）CH2NH2（ヒドロキシリシン）、−CH2OH（セリン）、−（CH2）2OH（ホモセリン）、−C（H）（OH）CH3（トレオニン）、−（CH2）3N（H）C（＝NH）NH2（アルギニン）、−（CH2）3N（H）C（＝O）NH2（シトルリン）、−CH2C（＝O）NH2（アスパラギン）、−CH2C（＝O）OH（アスパラギン酸）、−（CH2）2C（＝O）OH（グルタミン酸）、−（CH2）2C（＝O）NH2（グルタミン）、−CH2SH（システイン）、−（CH2）2SH（ホモシステイン）、−（CH2）2SCH3（メチオニン）、−CH2SCH3（S−メチルシステイン）、（1H−イミダゾール−4−イル）メチル−（ヒスチジン）、（1H−インドール−3−イル）メチル−（トリプトファン）、−CH2NH2（2，3−ジアミノプロパン酸）、および−（CH2）2NH2（2，4−ジアミノブタン酸）から選択される基を表す）；
【化５０】
2021512103.tif 000364
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、
RAおよびRB、互いに独立に、水素（グリシン）または、
−CH3（アラニン）、−C（H）（CH3）2（バリン）、−（CH2）2CH3（ノルバリン）、−CH2C（H）（CH3）2（ロイシン）、−C（H）（CH3）CH2CH3（イソロイシン）、−（CH2）3CH3（ノルロイシン）、−C（CH3）3（2−tert−ブチルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、4−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−（CH2）3NH2（オルニチン）、−（CH2）4NH2（リジン）、−（CH2）2C（H）（OH）CH2NH2（ヒドロキシリシン）、−CH2OH（セリン）、−（CH2）2OH（ホモセリン）、−C（H）（OH）CH3（トレオニン）、−（CH2）3N（H）C（＝NH）NH2（アルギニン）、−（CH2）3N（H）C（＝O）NH2（シトルリン）、−CH2C（＝O）NH2（アスパラギン）、−CH2C（＝O）OH（アスパラギン酸）、−（CH2）2C（＝O）OH（グルタミン酸）、−（CH2）2C（＝O）NH2（グルタミン）、−CH2SH（システイン）、−（CH2）2SH（ホモシステイン）、−（CH2）2SCH3（メチオニン）、−CH2SCH3（S−メチルシステイン）、（1H−イミダゾール−4−イル）メチル−（ヒスチジン）、（1H−インドール−3−イル）メチル−（トリプトファン）、−CH2NH2（2，3−ジアミノプロパン酸）、および−（CH2）2NH2（2，4−ジアミノブタン酸）から選択される基を表す）；
【化５１】
2021512103.tif 000365
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、前記ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、前記マレイミド基との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から38のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）；
【化５２】
2021512103.tif 000366
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、R12は、C1−C10−アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである）；
【化５３】
2021512103.tif 000367
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、前記ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、前記カルボニル基との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から38のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）；ならびに
【化５４】
2021512103.tif 000368
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から38のいずれか一項に定義される通りであり、R12は、C1−C10−アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである）、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４０】
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［（5R）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［（5R）−1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［（3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド−塩化水素、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−インドール−5−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−ベンズイミダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
2または3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［（5S）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（26S）−34−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−20，27−ジオキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサ−21，28−ジアザテトラトリアコンタン−26−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（20S）−28−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−14，21−ジオキソ−2，5，8，11−テトラオキサ−15，22−ジアザオクタコサン−20−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（14−オキソ−2，5，8，11−テトラオキサテトラデカン−14−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド−塩化水素
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（26S）−34−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−20，27−ジオキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサ−21，28−ジアザテトラトリアコンタン−26−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド塩化水素、
tert−ブチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−D−アスパラギナート、
N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−D−アスパラギン、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
N−｛4−［1−［6−（L−アラニルアミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
N−［6−（2，5−ジオソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（4−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（14−オキソ−2，5，8，11−テトラオキサテトラデカン−14−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛5−［（2，5−ジオソピロリジン−1−イル）オキシ］−5−オキソペンタノイル｝−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−D−アスパラギン、
N−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
からなる群から選択される請求項39に記載の化合物、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４１】
【化５５】
2021512103.tif 000369
（式中、R1、R2、m、q、t、V、W、Y、ZおよびHetは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りである）；
【化５６】
2021512103.tif 000370
（R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りである）；
【化５７】
2021512103.tif 000371
（R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りである）；
【化５８】
2021512103.tif 000372
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りであり、R13は、−NHPG1を表し、PG1は、例えばフルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表す）；
【化５９】
2021512103.tif 000373
（式中、R1、R2、R3、R4、R5a、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りである）；
【化６０】
2021512103.tif 000374
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、環Hetとの結合点を表し；
§§は、前記マレイミド基との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から40のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）；
【化６１】
2021512103.tif 000375
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りであり、R12は、C1−C10−アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである）；
【化６２】
2021512103.tif 000376
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（iv）§−L1−SG−§§
（v）§−L1−SG−L1’−§§
（vi）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、環Hetとの結合点を表し；
§§は、前記カルボニル基との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から40のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）；
および
【化６３】
2021512103.tif 000377
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から40のいずれか一項に定義される通りであり、R12は、C1−C10アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである）
から選択される化合物、あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４２】
tert−ブチル（6−｛5−［6−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−3−オキソ−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，3−ジヒドロピリダジン−4−イル］−1H−インダゾール−1−イル｝ヘキシル）カルバメート、
N−（4−｛5−［1−（6−アミノヘキシル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［2−（6−アミノヘキシル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル（6−｛4−［6−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−3−オキソ−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，3−ジヒドロピリダジン−4−イル］−1H−インダゾール−1−イル｝ヘキシル）カルバメート、
N−（4−｛5−［1−（6−アミノヘキシル）−1H−インダゾール−4−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［2−（6−アミノヘキシル）−2H−インダゾール−4−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（2−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（2−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−2H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
からなる群から選択される請求項41に記載の化合物、
あるいは、前記化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４３】
請求項1から42のいずれか一項に記載の複合体の調製のための、請求項39から42のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
以下の反応スキームのいずれか：
【化６４】
2021512103.tif 000378
（式中、AB、n、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L1’、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から43のいずれか一項と同様に定義され、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、前記ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、前記マレイミド（式1−51の化合物）もしくはスクシンイミド（式1−69の化合物）基との、または前記カルボニル基（式1−56および1−71の化合物）との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から43のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）
による、請求項1から35のいずれか一項に記載の複合体を調製する方法。
【請求項４５】
以下の反応スキームのいずれか：
【化６５】
2021512103.tif 000379
（式中、AB、n、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L1’、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から43のいずれか一項と同様に定義され、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、Hetとの結合点を表し；
§§は、前記マレイミド（式1−52の化合物）もしくはスクシンイミド（式1−70の化合物）基との、または前記カルボニル基（式1−57および1−72の化合物）との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、請求項1から44のいずれか一項に定義されるインビボで切断不能な有機基を表す）
による、請求項1から35のいずれか一項に記載の複合体を調製する方法。
【請求項４６】
疾患を治療または予防するための、請求項1から45のいずれか一項に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項４７】
前記疾患が、過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害である、請求項46に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項４８】
前記過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項47に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項４９】
前記過剰増殖性疾患および／または障害が、癌疾患である、請求項48に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項５０】
前記癌が、急性骨髄性白血病（AML）、非ホジキンリンパ腫（特にマントル細胞リンパ腫）、乳癌（特にHER2陽性乳癌）、脳腫瘍（特に神経膠芽腫）および肺癌、ならびに／あるいはその転移からなる群から選択される、請求項49に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項５１】
前記腫瘍または癌疾患が、ニコチン酸経路が不十分な腫瘍／癌である、請求項46から50のいずれか一項に記載の複合体または化合物の使用。
【請求項５２】
請求項1から51のいずれか一項またはすべてに記載の複合体または化合物を、少なくとも1つの製薬上許容される担体または補助剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項５３】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の治療のための、請求項52に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項1から53のいずれか一項またはすべてに記載の複合体または化合物から選択された1つまたは複数の第1の有効成分と、
a）化学療法用抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1つまたは複数の第2の有効成分；
b）放射線療法；および／または
c）DNA損傷を引き起こすかまたは誘発する方法または薬剤を含む、医薬組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結合剤またはその誘導体と、活性成分の1つまたは複数の分子との新規な複合体であって、その活性成分が本明細書に記載および定義されるリンカーZ’を介して結合剤に結合されているNAMPT阻害剤である複合体、および、その調製のための方法、その障害、特に過剰増殖性障害の治療および／または予防のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、多くの細胞代謝関連の変換や細胞シグナル伝達に重要な役割を果たす、生物学的に重要な補酵素である［Lin，S−J．；Guarente L Current Opinion Cell Biol 2003，15，241−146；Ziegler M Eur J Biochem 2000，267，1550−1564］。
【０００３】
哺乳類細胞において、ニコチンアミド（NAM）からのNAD＋の2段階サルベージ（ニコチンアミド経路）は、主に肝臓で行われる必須アミノ酸L−トリプトファンからのNAD＋の新規合成と比較して、最も効率的なプロセスである［Schramm V Lら、PNAS 2009，106，13748−13753］。NAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼは、前駆B細胞コロニー増強因子（PBEF）およびビスファチン、NMPRT、NMPETaseまたはNAmPRTase（国際命名法E．C．2．4．2．12）としても公知である）は、このプロセスの第1のステップであるNAMからNMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）へのリン酸化を触媒し、NMNはさらにNMNAT（ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ）によってNAD＋に変換される。NAMPTは、NAD＋の産生における律速酵素であり、その阻害はNAD＋の急速な枯渇につながる［Deng Yら、Bioanalysis 2014，6，1145−1457］。
【０００４】
一般に、細胞代謝の変化は、オットー・ハインリッヒ・ワールブルグによって仮定された癌細胞の基本的な特徴の1つである［Warburg，O．Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle．Klin．Wochenschr．4，534−536（1925）］。癌細胞は継続的に増殖するため、これらの細胞はストレスの多い動的な微小環境に適応する必要がある。このことにより、エネルギー、高分子、および癌細胞による細胞のレドックス状態の維持に対する必要性が高まる。［Cairns R Aら、Nature Rev 2011，11，85−95］。
【０００５】
この点に関して、NAD＋は解糖の電子伝達体として使用され、ワールブルグ効果により癌細胞で上方制御され、ミトコンドリアの酸化的リン酸化においても同様である。さらに、NAD＋は、いくつかの酵素、例えばポリ−ADP−リボースポリメラーゼ（PARP）およびサーチュイン（SIRT）などの基質として働き、これらはDNA修復および遺伝子発現や、癌細胞においてしばしば異常に調節され、NAD＋の消費を引き起こすプロセスに関与する［Berger Fら、2004 Trends Biochem．Sci．29，111−118］。NAD＋／NADHのリン酸化形態も存在し、エネルギー生成に加えて、生合成および／または細胞保護にしばしば使用される。これらは酸化ストレスに対する細胞応答にも関与している［Massudi H．Redox Rep．2012，17，28−46］。
【０００６】
これらの理由により、多くの癌細胞ではNAD＋に対する必要性が増加しており、その合成は常に必要とされ、癌細胞をNAMPT阻害に対して特に敏感にしている。
【０００７】
さらに、NAMPTが遺伝毒性または酸化ストレス時の細胞生存率の調節に関与していること、およびNAMPT阻害剤が例えば炎症、代謝障害、および癌の治療に潜在的に有用であることが実証された［Tong Lら、Expert Opin Ther Targets 2007，11，695−705；Galli，Mら、Cancer Res 2010，70，8−11，J Med Chem 2013，56，6279−6296］。
【０００８】
ダポリナド（daporinad）は、APO866、FK866、WK175またはWK22（（E）−N−［4−（I−ベンゾイルピペリジン−4−イル）ブチル］−3−（ピリジン−3−イル）−アクリルアミド）としても公知であり、NAD生合成、ATP生成を妨害し、細胞死を誘導する、NAMPTの非常に強力で選択的な阻害剤である。ダポリナドのインビボ有効性は、ネズミ腎細胞癌モデルRENCAに示されている［Drevs Jら、Anticancer Res 2003，23，4853−4858］。ダポリナドによる臨床試験は、慢性リンパ性白血病（CLL）、皮膚T細胞リンパ腫（CTL）、および進行性黒色腫の治療について完了している［ClinicalTrials．gov ID：NCT00435084、NCT00431912、NCT00432107］。
【０００９】
CHS−828は、GMX1778（N−［6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル］−N’−シアノ−N”−4−ピリジニル−グアニジン）、NAMPTの阻害剤ならびにNF−κB経路活性の阻害剤［Hassan S Bら、Anticancer Res 2006，26，4431−4436］としても公知であり、ヒト乳癌および肺癌細胞株由来のインビボモデルにおいてインビトロとインビボで高い細胞毒性を示した［Hijarnaa PJら、Cancer Res 1999，59，5751−5757］。固形腫瘍をもつ患者でのこの化合物の第I相試験は2002年に発表された［Hovstadius Pら、ClinCancerRes 2002，9，2843−2850］。臨床試験で最も観察された応答は安定した疾患であった。そのため、臨床試験で重要な活性がないことは、用量制限毒性に起因して、NAMPT阻害剤をより高い薬物曝露に投与できないことに起因する可能性があると想定されている［Sampath Dら、Pharmacology and Therapeutics 2015，151，16−31］。例えば結合剤または抗体を用いることにより、細胞傷害性薬物の癌細胞への標的化を組み合わせることは、治療濃度域を改善する可能性があり、したがって、より良好な忍容性およびより良好な臨床応答をもたらす可能性がある。
【００１０】
本発明は、結合剤またはその誘導体と、活性成分の1つまたは複数の分子との新規な複合体に関し、該活性成分は、リンカーを介して結合剤に結合されているNAMPT阻害剤である。
【００１１】
いくつかの化学物質は、NAMPT阻害剤として作用することが示されている。例えば、Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters（2013），23，4875−4885；国際公開第2014111871号パンフレットおよび国際公開第2013067710号パンフレットは、NAMPT阻害剤として1，3−ジヒドロ−2H−イソインドールを開示している。
【００１２】
ドイツ特許第10010423号明細書、国際公開第9206087号パンフレットおよび国際公開第2006064189号パンフレットは、それぞれ、貧血、心血管およびジグリセリドアシルトランスフェラーゼ（DGAT）介在性障害（例えば糖尿病）の治療に有用であり得る、1−アルキル−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル誘導体を開示している。
【００１３】
国際公開第2012067965号パンフレットは、NAMPT阻害剤およびROCK阻害剤として有用であり得る4−オキソ−3，4−ジヒドロフタラジンフェニル環状尿素誘導体を開示している。
【００１４】
癌疾患のような、ヒトおよび動物の制御されない増殖性細胞プロセスの治療において過去数十年の間に行われた進歩にもかかわらず、特に新しい標的に選択的に取り組む新薬に基づいて治療選択肢を拡大するというまだ対処されていない大きな医学的必要性がなおある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第2014111871号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2013067710号パンフレット
【特許文献３】ドイツ特許10010423号明細書
【特許文献４】国際公開第9206087号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2006064189号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2012067965号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Lin，S−J．；Guarente L著、「Current Opinion Cell Biol」2003年、第15巻、241−146頁
【非特許文献２】Ziegler M著、「Eur J Biochem」、2000年、第267巻、1550−1564頁
【非特許文献３】Schramm V Lら著、「PNAS」、2009年、第106巻、13748−13753頁
【非特許文献４】Deng Yら著、「Bioanalysis」、2014年、第6巻、1145−1457頁
【非特許文献５】Warburg，O．Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle．Klin．Wochenschr．4，534−536（1925）
【非特許文献６】Cairns R Aら著、「Nature Rev」、2011年、第11巻、85−95頁
【非特許文献７】Berger Fら著、「Trends Biochem．Sci．」、2004年、第29巻、111−118頁
【非特許文献８】Massudi H．著、「Redox Rep．」、2012年、第17巻、28−46頁
【非特許文献９】Tong Lら著、「Expert Opin Ther Targets」、2007年、第11巻、695−705頁
【非特許文献１０】Galli，Mら著、「Cancer Res」、2010年、第70巻、8−11頁
【非特許文献１１】「J Med Chem」、2013年、第56巻、6279−6296頁
【非特許文献１２】Drevs Jら著、「Anticancer Res」、2003年、第23巻、4853−4858頁
【非特許文献１３】Hassan S Bら著、「Anticancer Res」、2006年、第26巻、4431−4436頁
【非特許文献１４】Hijarnaa PJら著、「Cancer Res」、1999年、第59巻、5751−5757頁
【非特許文献１５】Hovstadius Pら著、「ClinCancerRes」、2002年、第9巻、2843−2850頁
【非特許文献１６】Sampath Dら著、「Pharmacology and Therapeutics」、2015年、第151巻、16−31頁
【非特許文献１７】「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」、2013年、第23巻、4875−4885頁
【発明の概要】
【００１７】
そのため、NAMPTの阻害剤は、単一薬剤としてまたは他の薬物、特に他の生物学的標的よりも選択性が高いNAMPT阻害剤と組み合わせて治療選択肢を補完する有益な化合物となる。したがって本発明の目的は、癌治療に有益であり得る物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この目的を達成するために、本発明は、結合剤またはその誘導体と、1つまたは複数の活性化合物分子の複合体を提供し、該活性化合物分子はリンカーZ’を介して結合剤に結合したNAMPT阻害剤である。結合剤は、好ましくは結合剤タンパク質またはペプチド、特に好ましくはヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００１９】
本発明による複合体は、一般式で表すことができる：
【化１】
2021512103.tif 000003
［式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字を表し、Dは式（I−D）の活性成分：
【化２】
2021512103.tif 000004
｛式中、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
R1は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2を表し；
tは、0、1または2であり；
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3は、H、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2およびR3は、それらが結合している炭素とともに、O、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）から選択される1つのヘテロ原子含有基を含むC3−C6−シクロアルキル基または5員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成する；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2；4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−NH2、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OR8、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アゼチジン−3−イルおよびオキセタン−3−イルは、
C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、およびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、−N（R5）R6、−C（＝O）OH、オキソ（＝O）、および−N（H）C（＝O）−（C1−C3−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1、2または3であり、
mは、0、1、2または3であり、
（ただし、q＋mは、2、3または4である）；
【化３】
2021512103.tif 000005
は、
【化４】
2021512103.tif 000006
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
から選択される基を表し、
基は、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、R6（H）N−および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、−C（＝O）−O−（C1−C4−アルキル）または−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表す］；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩で表すことができる。
【００２０】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、結合剤をNAMPT阻害剤に結合させるいくつかの方法を見出した。
【００２１】
本発明によれば、式（I）の§1または§2の位置でリンカーZ’を介して結合剤をNAMPT阻害剤に結合させることができる。
【００２２】
本発明による複合体は、化学的に不安定なリンカー、酵素的に不安定なリンカーまたは安定したリンカーを有することができる。
【００２３】
リンカー−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し得、ここで
§1、§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表す；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断できない有機基を表し、L2は、連結基を表す。
【００２４】
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し得る。
【００２５】
L1およびL1’は、互いに独立に、
−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、直鎖状C1−C6−アルキレン基、分岐状C1−C6−アルキレン基、C3−C7−環状アルキレン基、および、N、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し得る。
【００２６】
L2は、
【化５】
2021512103.tif 000007
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
を表し得る。
【００２７】
本発明は、本発明による複合体を調製するためのプロセス、ならびに調製のための前駆体および中間体もさらに提供する。
本発明による複合体の調製は、通常、以下のステップを含む：
（i）必要に応じて保護基を有するリンカー前駆体を調製するステップ；
（ii）リンカー前駆体を、必要に応じて保護基を有する、低分子量NAMPT阻害剤（好ましくは式（I）を有するNAMPT阻害剤）の誘導体へコンジュゲートし、必要に応じて保護基を有するNAMPT阻害剤／リンカー複合体を得るステップ；
（iii）反応性基をNAMPT阻害剤／リンカー複合体に結合させるステップ；
（iv）NAMPT阻害剤／リンカー複合体に存在する保護基を除去するステップ、および
（v）結合剤をNAMPT阻害剤／リンカー複合体へコンジュゲートし、本発明による結合剤／NAMPT阻害剤複合体を得るステップ。
【００２８】
反応性基の結合は、必要に応じて保護されたNAMPT阻害剤／リンカー前駆体複合体の構築の後ではなく、リンカー前駆体の調製中に（例えば上記ステップ（i）の間に））行われてもよい。
【００２９】
リンカーに応じて、スクシンイミド結合ADCは、コンジュゲーションの後にスキームA1またはスキームA2に従って、有利な安定性プロファイルを有する開鎖スクシンアミドに変換することができる。
【００３０】
上記のように、リンカー前駆体の低分子量NAMPT阻害剤へのコンジュゲーションは、式（I）の§1または§2の位置で起こり得る。コンジュゲーションの前の合成ステップでは、存在する官能基は保護された形態でも存在し得る。コンジュゲーションステップの前に、これらの保護基は、既知の方法のペプチド化学によって除去される。コンジュゲーションは、様々な経路によって化学的に行うことができる。特に、必要に応じて、例えば保護基または脱離基を導入して置換を促進することにより、リンカーへのコンジュゲーションのために低分子量NAMPT阻害剤を修飾することが可能である。
【００３１】
リンカーZ’において、基L2の位置＃1は、好ましくは結合剤AB上のアミノ基またはチオール基と反応して、好ましくはABのタンパク質中のシステイン残基またはリジン残基と共有結合を形成する。タンパク質中のシステイン残基は、もちろんタンパク質中に自然に存在することもあり、生化学的方法によって導入されてもよく、または好ましくは、結合剤のジスルフィドの事前の還元によって生成されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で明言される、場合により置換されている成分は、別段の記載がない限り、いずれかの可能な位置で互いに独立に、1回または複数回置換されていてもよい。任意の構成要素または異なる構成要素で変数が複数回生じる場合、各定義は独立している。例えば、R1、R5、R6、R7、R8および／またはR9が2回以上出現する式（I）の任意の成分について、R1、R6、R7、R8およびR9の各定義は独立している。
【００３３】
構成要素が2以上の部分から構成される場合、可能な置換基の位置は、これらの部分の任意の適した位置にあり得る。構成要素の最初または最後のハイフンは、分子の残りの部分への結合点を示す。環が置換されている場合、1つまたは複数の置換基は環の任意の適切な位置にあり得、適切であれば環窒素原子上にあってもよい。
【００３４】
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
【００３５】
本明細書内で「上記のように」、「上記の」、または「上記」と言及される場合、それは明細書内の前の頁で行われた開示のいずれかを指す。
【００３６】
本発明の意味における「適した」とは、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に可能であることを意味する。
【００３７】
本明細書を通して、例えば、「本発明の化合物」、「本発明の化合物」、「上に記載される化合物」、「本明細書に記載される化合物」、「上に定義される化合物」、「本明細書に定義される化合物」に使用される「化合物」という用語は、本発明のADC複合体、ならびに本発明のADC複合体の代謝産物を調製するために使用される、NAMPT阻害剤（例えば式（I）のNAMPT阻害剤（D））および中間体（例えば一般式（III）のNAMPT阻害剤−リンカー−中間体）を指す。
【００３８】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００３９】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００４０】
「C1−C6−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1−C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1−C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
【００４１】
「C1−C4−ハロアルキル」という用語は、「C1−C4−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲン原子はFである。C1−C4−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3または−CH（CH2F）2である。特に、基は1、2または3個の炭素原子を有する。
【００４２】
「C1−C4−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1−C4−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1−C4−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、もしくはtert−ブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、基は1、2または3個の炭素原子を有する。
【００４３】
「C1−C4−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1−C4−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲン原子はFである。C1−C4−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。特に、基は1、2または3個の炭素原子を有する。
【００４４】
「C3−C6−シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「C3−C6−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。C3−C6−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。特に、基は、3個の炭素原子（「C3−シクロアルキル」）、すなわちシクロプロピル基を有する。
【００４５】
「5員〜7員のヘテロシクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子と、O、N、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）、好ましくはO、N、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、より好ましくはO、N、NR8（R8およびR9は本明細書に定義される通りである）から選択される1または2個のヘテロ原子含有基を含む、飽和または部分不飽和、一価、単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解され、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル環の炭素原子または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合している。
【００４６】
特に、これに限定されないが、ヘテロシクロアルキルは、例えば、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはピロリニルなどの5員環、または限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルなどの6員環、または限定されるものではないが、アゼパニル環などの7員環であり得る。必要に応じて、ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していてもよい。
上記のように、5員〜7員のヘテロシクロアルキルは部分的不飽和であってもよい、すなわち、これは、1つまたは複数の二重結合、例えば、これに限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリルなどを含むことができる、あるいは、これは例えば、これに限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環などベンゾ縮合されていてもよい。
【００４７】
「ヘテロ原子含有基」という用語は、OおよびSなどのヘテロ原子、またはNR8、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）などのヘテロ原子を含有する基を意味すると理解される。
【００４８】
本明細書全体にわたって用いられる用語「C1−C6」は、例えば、「C1−C6−アルキル」の定義の文脈において、1個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。例えば、「C1−C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1−C6、C2−C5、C3−C4、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5；特にC1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5、C1−C6；さらに特にC1−C4と解釈されるべきであることはさらに理解される。
【００４９】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3−C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3−C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。「C3−C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3−C6、C4−C5、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C5−C6；特にC3−C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５０】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、ただし、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５１】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００５２】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００５４】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれる。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００５５】
複合体、化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の複合体、化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００５６】
「安定な化合物」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００５７】
本発明の化合物は、場合により種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在するので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００５８】
本発明の化合物は、場合により非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化６】
2021512103.tif 000008
（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドを含む。
環上の置換基は、シス型またはトランス型のいずれかで存在することもできる。すべてのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製および分離は、本明細書で提供される技術によって、または当技術分野で公知の（他の）標準的な技術によって達成することができる。
【００６０】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でもすべて日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６１】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６２】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物のすべての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成される。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。
【００６４】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を含む。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、すべてのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６６】
したがって、本発明は、そのすべての可能な塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）、およびNAMPT阻害剤またはその前駆体のジアステレオ異性体形態を、単一の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：そのエステル）、またはジアステレオ異性体形態として、または2以上のその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）、またはジアステレオ異性体形態の任意の比率の混合物として含む。
【００６７】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、すべてのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００７０】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００７１】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００７２】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７３】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の塩の任意の混合物として本発明の化合物のすべての可能な塩を含む。
【００７４】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００７５】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【００７６】
塩は、水不溶性塩および特に、水溶性塩を含む。
【００７７】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【００７８】
さらに、生物系において本明細書に記載される複合体またはその塩に変換される、本明細書に記載される複合体およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明によって網羅される。生物系は、例えば、哺乳類生物、特にヒト対象である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって本明細書に記載される複合体またはその塩に変換される。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明の複合体のすべての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００８０】
本発明の複合体の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、適切な実験で測定される、浸透性、生物学的利用能、曝露および薬力学パラメータ、例えば薬理学的効果の持続時間または大きさを含む、単一のパラメータまたはその組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する複合体は、例えば、同じ効果を達成するために低用量で使用することができ、より長い作用時間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。
【００８１】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【００８２】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分および第2の有効成分が混和していないが1単位中に存在する医薬組み合わせである。
【００８３】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは経時的に交互に投与することができる。本発明の式（I）の化合物と以下に定義される抗癌剤との任意のこのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
【００８４】
「（化学療法）抗癌剤」という用語には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマ��・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、��チドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベ
ック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【００８５】
本発明は、結合剤またはその誘導体と、1つまたは複数の活性化合物分子の複合体を提供し、該活性化合物分子はリンカーZ’を介して結合剤に結合したNAMPT阻害剤である。
【００８６】
第1の態様によれば、本発明は、結合剤またはその誘導体と、次式を有する活性化合物の1つまたは複数の分子との複合体：
【化７】
2021512103.tif 000009
［式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し、
Dは式（I−D）の活性成分：
【化８】
2021512103.tif 000010
｛式中、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
R1は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2を表し；
tは0、1または2であり；
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3は、H、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2およびR3は、それらが結合している炭素とともに、O、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）から選択される1つのヘテロ原子含有基を含むC3−C6−シクロアルキル基または5員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成する；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2；4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−NH2、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OR8、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アゼチジン−3−イルおよびオキセタン−3−イルは、
C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、およびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、−N（R5）R6、−C（＝O）OH、オキソ（＝O）、および−N（H）C（＝O）−（C1−C3−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1、2または3であり、
mは、0、1、2または3であり
（ただし、q＋mは、2、3または4である）；
【化９】
2021512103.tif 000011
は、
【化１０】
2021512103.tif 000012
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
から選択される基を表し、
基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、R6（H）N−および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、−C（＝O）−O−（C1−C4−アルキル）または−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表す］；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００８７】
結合剤は、好ましくは結合剤ペプチドまたはタンパク質、例えば抗体などである。さらに、nが1より大きい場合、リンカーは、好ましくは、結合剤ペプチドまたはタンパク質またはそれらの誘導体の同じ化学的性質の異なるアミノ酸に結合される。特に好ましいのは、結合剤の異なるシステイン残基またはリジン残基への結合であり、さらにより好ましいのは、異なるシステイン残基への結合剤の結合である。
【００８８】
制限なく組み合わせて使用することができる、本発明により使用することができる結合剤、本発明により使用することができるNAMPT阻害剤、および本発明により使用することができるリンカーを以下に記載する。特に、各場合で好ましいまたは特に好ましいとして表される結合剤を、各場合で好ましいまたは特に好ましいとして表されるNAMPT阻害剤と組み合わせ、場合により各場合で好ましいまたは特に好ましいとして表されるリンカーとも組み合わせて使用することができる。
【００８９】
NAMPT阻害剤
NAMPTの様々な阻害剤が公知であるという事実にもかかわらず、過剰増殖性疾患などの疾患の治療に使用される選択的NAMPT阻害剤がなお必要とされている。この選択的NAMPT阻害剤は、以下のような1つまたは複数の利点を提供する：
・例えば用量の減少を可能にする、活性および／または有効性の改善、
・望ましくない副作用の減少、副作用の強度の低下、または（細胞）毒性の低下などの副作用プロファイルの改善
・例えば静脈内投与のための、水、体液、および水性製剤への溶解度などの物理化学的特性の改善
・例えば用量の減少または投薬計画の簡素化を可能にする、薬物動態特性の改善
・例えば薬物動態の改善および／または標的滞留時間の改善などによる作用期間の改善
・合成経路の短縮または精製の容易化による、原薬製造の容易化。
【００９０】
本発明による結合剤薬物複合体で使用されるNAMPT阻害剤は、腫瘍細胞株、例えばTHP−1、U251 MG、MDA−MB−453およびREC−1などで抗増殖活性を示すことが好ましい。
【００９１】
本発明によれば、NAMPT阻害剤（D）は、式（I−D）で示される：
【化１１】
2021512103.tif 000013
｛式中、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
R1は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2を表し；
tは0、1または2であり；
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3は、H、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2およびR3は、それらが結合している炭素とともに、O、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）から選択される1つのヘテロ原子含有基を含むC3−C6−シクロアルキル基または5員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す；
あるいは、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成し；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2；4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−NH2、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OR8、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アゼチジン−3−イルおよびオキセタン−3−イルは、
C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、およびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、−N（R5）R6、−C（＝O）OH、オキソ（＝O）、および−N（H）C（＝O）−（C1−C3−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは、0、1、2または3であり、
mは、0、1、2または3であり、
（ただし、q＋mは、2、3または4である）；
【化１２】
2021512103.tif 000014
は、
【化１３】
2021512103.tif 000015
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
から選択される基を表し、
基が、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、R6（H）N−および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、−C（＝O）−O−（C1−C4−アルキル）または−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩で示される。
【００９２】
第2の態様では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tは0であり；
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
R3は、Hを表し；かつ
R4は、H、C1−C4−アルキル、またはC1−C2−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2は、Hを表し；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成し；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9を表し；
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−C（＝O）OHおよび−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−アルキル、C1−ハロアルキル、C1−アルコキシ、C1−ハロアルコキシ、およびオキソ（＝O）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは1であり、mは1であり、
【化１４】
2021512103.tif 000016
は、基
【化１５】
2021512103.tif 000017
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）を表し、
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたは−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し；
R8は、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００９３】
第3の実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し、ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの窒素原子に接続されており、§1はR5bを表し；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tは、0であり；
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；かつ
R4は、H、C1−アルキル、またはC1−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2は、Hを表し；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成し；
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−アルキル；5員〜6員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8および−S（＝O）2R8を表し；
R5aは、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素または、
メチル、C2−C3−アルキル、
から選択される基を表し；
ここで、C2−C3−アルキルは、
ハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
qは1であり、
mは1であり、
【化１６】
2021512103.tif 000018
は、基
【化１７】
2021512103.tif 000019
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
を表し、
R8は、水素、C1−C3−アルキル、またはフェニルを表し；
ここで、フェニルは、
C1−アルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００９４】
第4の態様では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tは、0であり；
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；かつ
R4は、H、またはC1−ハロアルキルを表す；
あるいは、
R2は、Hを表し；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成し；
R5は、互いに独立に、C1−アルキル、6員のヘテロシクロアルキル、および−S（＝O）2R8を表し；
R5aは、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、水素または
1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいC2−アルキル；
から選択される基を表し；
qは1であり、
mは1であり、
【化１８】
2021512103.tif 000020
が、
基
【化１９】
2021512103.tif 000021
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
を表し、
R8は、1つまたは複数のC1−アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００９５】
別の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
§1または§2は、リンカーZ’との結合点を表し（ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す）；
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
tは、0であり；
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；かつ
R4は、Hを表す；
あるいは、
R2は、Hを表し；かつ
R3およびR4は、ともに結合を形成する；
R5は、C1−アルキルを表し；
R5aは、水素を表すかまたは存在せず；
R5bは、基−CH2CF3を表し；
qは1であり、
mは1であり、
【化２０】
2021512103.tif 000022
は、基
【化２１】
2021512103.tif 000023
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
を表す；
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００９６】
別の態様によれば、NAMPT阻害剤（D）は、式（II−D）で表される：
【化２２】
2021512103.tif 000024
（式中、R1、R2、R3、R4、§1、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りである）。
【００９７】
別の態様によれば、NAMPT阻害剤（D）は、式（III−D）で表される：
【化２３】
2021512103.tif 000025
（式中、R1、R2、R3、R4、§2、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りである）。
【００９８】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
§1または§2は、リンカーZ’への結合点を表す、ただし、
リンカーZ’が§1で接続されている場合、§2はR5aを表し、
リンカーZ’が§2で接続されている場合、リンカーZ’は環Hetの炭素または窒素原子に接続されており、§1はR5bを表す。
【００９９】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
Hetは、R5から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
【０１００】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R1は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7または−NH2を表す。
【０１０１】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
tは、0、1または2である。
【０１０２】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
tは、0または1である。
【０１０３】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
tは、0である。
【０１０４】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3は、H、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し；
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す。
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
R3は、Hを表し；
R4は、H、C1−C4−アルキル、またはC1−C2−ハロアルキルを表す。
【０１０５】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；
R4は、H、C1−アルキル、またはC1−ハロアルキルを表す。
【０１０６】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；
R4は、H、またはC1−ハロアルキルを表す。
【０１０７】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、Hを表し、
R3は、Hを表し；
R4は、Hを表す。
【０１０８】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2およびR3は、それらが結合している炭素とともに、O、NR8、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝NR8）（＝NR9）およびS（＝O）（＝NR8）から選択される1つのヘテロ原子含有基を含むC3−C6−シクロアルキル基または5員〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
R4は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表す。
【０１０９】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−ハロアルキルまたはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4は、ともに結合を形成する。
【０１１０】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R2は、Hを表し、
R3およびR4は、ともに結合を形成する。
【０１１１】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−ハロアルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7、−NH2、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8または−S（＝O）（＝NR8）R9を表す。
【０１１２】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−アルキル、C1−ハロアルキル、C1−アルコキシ、C1−ハロアルコキシ、−N（H）R6、−N（R6）R7、または−NH2、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9を表す。
【０１１３】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−アルキル、5員〜6員のヘテロシクロアルキル、−SR8、−S（＝O）R8、または−S（＝O）2R8を表す。
【０１１４】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5は、互いに独立に、C1−アルキル、6員のヘテロシクロアルキル、または−S（＝O）2R8を表す。
【０１１５】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5は、C1−アルキルを表す。
【０１１６】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5aは、R5、水素を表すかまたは存在しない。
【０１１７】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5aは、水素を表すかまたは存在しない。
【０１１８】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−NH2、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OR8、−SR8、−S（＝O）R8、−S（＝O）2R8および−S（＝O）（＝NR8）R9からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており；
ここで、アゼチジン−3−イルおよびオキセタン−3−イルは、
C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、およびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、（C1−C3−アルコキシ）−（C1−C4−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、−N（R5）R6、−C（＝O）OH、オキソ（＝O）、および−N（H）C（＝O）−（C1−C3−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−N（H）R6、−N（R6）R7、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
R5bは、水素、または、
メチル、C2−C6−アルキル、（1，3−ジオキソラン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、（1，3−ジオキサン−2−イル）−（C1−C6−アルキル）−、アゼチジン−3−イル、（アゼチジン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、オキセタン−3−イル、（オキセタン−3−イル）−（C1−C6−アルキル）−、C3−C6−シクロアルキル、（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、5員〜7員のヘテロシクロアルキル基、（5員〜7員のヘテロシクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−、フェニル、フェニル−（C1−C6−アルキル）−、5員〜6員のヘテロアリール基および（5員〜6員のヘテロアリール）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し、
5員〜7員のヘテロシクロアルキルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、それぞれ、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環の炭素原子を介して、または5員〜6員のヘテロアリール環の炭素原子を介して分子の残りに接続されており；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−C（＝O）OHおよび−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており；
ここで、C3−C6−シクロアルキルおよび5員〜7員のヘテロシクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−アルキル、C1−ハロアルキル、C1−アルコキシ、C1−ハロアルコキシ、およびオキソ（＝O）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、フェニルおよび5員〜6員のヘテロアリールは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−C（＝O）OHおよび−C（＝O）O（C1−C6−アルキル）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5bは、水素または
メチル、C2−C3−アルキルから選択される基を表し；
ここで、C2−C3−アルキルは、
ハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5bは、水素または
C2−アルキルで置換されていてもよい1つまたは複数のフッ素原子から選択される基を表す。
【０１２２】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5bは、基−CH2CF3を表す。
【０１２３】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5bは、水素または
メチル、C2−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよび（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し；
ここで、C2−C6−アルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、オキソ（＝O）、−C（＝O）OHおよび−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ここで、C3−C6−シクロアルキルは、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−アルキル、C1−ハロアルキル、C1−アルコキシ、C1−ハロアルコキシ、およびオキソ（＝O）からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R5bは、水素または
メチル、C2−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよび（C3−C6−シクロアルキル）−（C1−C6−アルキル）−から選択される基を表し；
ここで、C2−C6−アルキルは、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ここで、C3−C6−シクロアルキルは、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０１２５】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
qは、0、1、2または3であり、
mは、0、1、2または3である。
ただし、q＋mは、2、3または4である。
【０１２６】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
qは、1であり、
mは、1である。
【０１２７】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
【化２４】
2021512103.tif 000026
は、
【化２５】
2021512103.tif 000027
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）
から選択される基を表し、
基は、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、R6（H）N−および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
【化２６】
2021512103.tif 000028
は、基
【化２７】
2021512103.tif 000029
（式中、＊および＃は、基と式（I）の化合物の残りとの結合点を表す）を表す。
【０１２９】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、−C（＝O）−O−（C1−C4−アルキル）または−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R6、R7は、互いに独立に、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたは−C（＝O）−（C1−C3−アルキル）を表す。
【０１３１】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R8、R9は、互いに独立に、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R8は、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニルまたはC1−C3−ハロアルキルを表し、
ここで、フェニルは、
ハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−ハロアルコキシ、−NH2、−N（H）R6、および−N（R6）R7からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R8は、水素C1−C3−アルキル、またはフェニルを表し；
ここで、フェニルは、
C1−アルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
上述の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、この際、
R8は、1つまたは複数のC1−アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
【０１３５】
本発明のさらなる態様は、その塩として存在する上記の複合体である。
【０１３６】
本発明のさらに別の態様は、塩が製薬上許容される塩である上記の複合体である。
【０１３７】
本発明が、上記の複合体の本発明の任意の実施形態または態様内の任意のサブコンビネーションに関することは当然理解される。
【０１３８】
さらに具体的には、本発明は、下記の本文の実施例節に開示される複合体を網羅する。
【０１３９】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の複合体を調製する方法を網羅する。
【０１４０】
リンカー
文献は、例えば抗体などの結合剤に有機分子を共有結合（コンジュゲート）させるための様々なオプションを開示している（例えば、K Lang and J W Chin Chem Rev 2014，114，4764−4806，M Rashidianら、Bioconjugate Chem 2013，24，1277−1294参照）。本発明によると、すでに遊離チオールとして存在するかジスルフィド架橋の還元によって生成された抗体のシステイン残基の1つまたは複数の硫黄原子を介する、および／または抗体のリジン残基の1つまたは複数のNH基を介する、NAMPT阻害剤と抗体のコンジュゲーションが好ましい。しかし、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、または抗体の糖残基を介して、NAMPT阻害剤を抗体に結合させることも可能である。カップリングには、リンカーが使用される。リンカーは、インビボで切断され得るリンカーの群と、インビボで安定しているリンカーの群に分類できる（L Ducry and B Stump，Bioconjugate Chem 21，5−13（2010）参照）。インビボで切断される切断され得るリンカーは、インビボで切断され得る基を有し、次に、インビボで化学的に切断可能な基とインビボで酵素的に切断可能な基が区別され得る。「インビボで化学的に切断可能な」および「インビボで酵素的に切断可能な」とは、リンカーまたは基が、その中の化学的または酵素的に異なる環境（例えば、低いpH；高いグルタチオン濃度；カテプシンまたはプラスミンなどのリソソーム酵素、または、例えば、β−グルクロニダーゼなどのグリコシダーゼの存在）によって標的細胞でまたはその中で切断され、したがって、低分子量NAMPT阻害剤またはその誘導体を放出することを意味する。インビボで化学的に切断され得る基は、特にジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール基である；インビボで酵素的に切断され得る基は、特に2〜8個のオリゴペプチド基、特にジペプチド基、トリペプチド基またはグリコシド基である。ペプチド切断部位は、Bioconjugate Chem．2002、13、855〜869およびBioorganic＆Medicinal Chemistry Letters 8（1998）3341〜3346およびまたBioconjugate Chem．1998、9、618〜626に開示されている。これらには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（場合により追加のアミド基を有する）が含まれる。
【０１４１】
インビボで安定しているリンカーは、高い安定性（好ましくは血漿中24時間後に5％未満の代謝産物）を特徴とし、本明細書において言及されるインビボで化学的にまたは酵素的に切断可能な基を有していない。
【０１４２】
第5の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、リンカー−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断不能な有機基を表し、L2は、連結基を表す。
【０１４３】
連結基L2は、結合剤または単結合へのカップリング基を表す。ここで、カップリングは、好ましくは結合剤のシステイン残基またはリジン残基へのカップリングである。あるいは、カップリングは、結合剤のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸へのカップリングであり得る。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドまたはケト基（例えば、ホルミルグリシンなど）またはアジドまたはアルキン基を含み得る（Lan＆Chin，Cellular Incorporation of Unnatural Amino Acids and Bioorthogonal Labeling of Proteins，ChemRev 2014，114，4764−4806参照）。
【０１４４】
第6の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、インビボで切断可能な基SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表す。
【０１４５】
第7の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、L1およびL1’は、互いに独立に、
−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、直鎖状C1−C6−アルキレン基、分岐状C1−C6−アルキレン基、C3−C7−環状アルキレン基、および、N、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表す。
【０１４６】
リンカーがシステイン側鎖またはシステイン残基に結合している場合、L2は、好ましくはシステインのスルフヒドリル基と反応する基に由来する。これらには、ハロアセチル、マレイミド、アジリジン、アクリロイル、アリール化化合物、ビニルスルホン、ピリジルジスルフィド、TNBチオールおよびジスルフィド還元剤が含まれる。これらの基は、一般に求電子的にスルフヒドリル結合と反応し、硫化物（例、チオエーテル）またはジスルフィド架橋を形成する。
【０１４７】
第8の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、L2は、
【化２８】
2021512103.tif 000030
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）を表す。
【０１４８】
第9の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、リンカー−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’が、互いに独立に、
−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、直鎖状C1−C6−アルキレン基、分岐状C1−C6−アルキレン基、C3−C7−環状アルキレン基ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個の  ヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合があり；
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
L2が、
【化２９】
2021512103.tif 000031
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
を表す。
【０１４９】
第10の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、L2は、以下の3つの式：
【化３０】
2021512103.tif 000032
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）
の1つまたは複数を表し、
好ましい実施形態において、リンカーと結合剤の結合の総数に対して結合剤との結合点の60％超、さらにより好ましくは結合剤との結合点の80％超、好ましくは結合剤との結合点の90％超、好ましくは結合剤との結合点の95％超は、2つの構造：
【化３１】
2021512103.tif 000033
のいずれかで表され、特に好ましい実施形態では、＃2のアミド基は、基−CH2−C（O）−を介してL1、L1’またはSGに接続されている。
【０１５０】
第11の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、SGは2〜8個のオリゴペプチドである。
【０１５１】
第12の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、2〜8個のオリゴペプチドは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、シトルリンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸からなる。
【０１５２】
第13の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、L1およびL1’は、互いに独立に、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し、
式中の＊および＃は、基と化合物の残りとの結合点を表し、
−F、−Cl、−COOH、−OH、および−NH2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
第14の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、L1およびL1’は、互いに独立に、一般構造（iv）または（v）：
（iv）−A’−（NR10CO）−B’−
（v）−A’−（CONR10）−B’−
の1つを表し、
A’は、−Fおよび−Clから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル、（C1−C2アルキル）−（フェニレン）、および（C1−C3アルキル）−（NR11）−（C2アルキル）を表し；
B’は、−COOHで置換されていてもよい、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、および−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
R10、R11は、互いに独立に、水素またはC1−C3アルキルを表すか；あるいは
R10、R11は、それらが結合している窒素とともに、6員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５４】
第15の態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、この際、リンカー−Z’−は、一般構造（vi）〜（vii）：
（vi）§1−A2−（NR10−SG’−CO）−B2−L2−§§
（vii）§2−A2−（NR10−SG’−CO）−B2−L2−§§
の1つを表し、
§1、§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
L2は、請求項8から10のいずれか一項に定義される通りであり；
SG’は場合により存在し、存在する場合には：
先行する請求項のいずれか一項に定義されるSG、または
−［CH2−CH2O］oCH3；−C（＝O）［CH2−CH2O］oCH3；−NHC（＝O）［CH2−CH2O］oCH3で置換されていてもよい1つのアミノ酸（リジン、アスパラギン）を表し；
oが、3〜9、好ましくは4〜8の整数を表し；
A2は、F、−Clおよび−COOHから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C2−C6−アルキルを表し；
B2は、−COOHで置換されていてもよい、−O−、−NH−、−CO−、−NHCO−、および−CONH−から独立に選択される1つまたは複数の基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
R10は、水素またはC1−C3アルキルを表す。
【０１５５】
別の態様によれば、本発明は、一般式（II）の複合体：
【化３２】
2021512103.tif 000034
｛式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し；
R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から4に定義される通りであり；
−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§
の1つを表し、
§1は、ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’は、互いに独立に、1つまたは複数の−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、環状アルキレン基、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
式中の＊および＃は、基と化合物の残りとの結合点を表し、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
L2は、
【化３３】
2021512103.tif 000035
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）を表す｝；
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１５６】
別の態様によれば、本発明は、一般式（III）の複合体：
【化３４】
2021512103.tif 000036
｛式中、ABは結合剤を表し、Z’はリンカーを表し、nは1〜50の間の1つの数字、好ましくは1．2〜20、特に好ましくは2〜8を表し；
R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、請求項1から4に定義される通りであり；
−Z’−は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§2−L1−L2−§§
の1つを表し、
§2は、環Hetとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、2〜8個のオリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基またはトリペプチド基、またはジスルフィド、ヒドラゾン、グリコシド、アセタールまたはアミナールを表し；
L1、L1’は、互いに独立に、1つまたは複数の−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、環状アルキレン基ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環基によって1回または2回以上中断される場合がある、1〜40個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を表し；
式中の＊および＃は、基と化合物の残りとの結合点を表し、
ハロゲン、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
L2は、
【化３５】
2021512103.tif 000037
（式中、
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す）を表す｝
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１５７】
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、L1およびL1’は、互いに独立に、以下のものであり、いずれの例もrは互いに独立に、1〜20、好ましくは1〜15、特に好ましくは2〜20、特に好ましくは2〜10の数字を表す。下の基L1およびL1’は左から右へ読む、つまり下の表A中の左側の記号
【化Ａ】
2021512103.tif 000038
（または破線）は、§1−、§1−L1−SG−、§2−または§2−L1−SG−への連結部位を示し、下の表A中の右側の記号
【化Ｂ】
2021512103.tif 000039
（または破線）は、−SG−L2−§§、−SG−L1’−L2−§§、または−L2−§§への連結部位を示すことが理解される。
【０１５８】
【表１Ａ】
2021512103.tif 000040
【表１Ｂ】
2021512103.tif 000041
【０１５９】
リンカー部分L1およびL1’のさらなる例を、互いに独立に、下の表に示す。下の基L1またはL1’は左から右へ読む、つまり下の表B中の左側の記号
【化Ｃ】
2021512103.tif 000042
は、§1−、§1−L1−SG−、§2−または§2−L1−SG−への連結部位を示し、下の表B中の右側の記号
【化Ｄ】
2021512103.tif 000043
は、−SG−L2−§§、−SG−L1’−L2−§§、または−L2−§§への連結部位を示すことが理解される。
【０１６０】
【表２Ａ】
2021512103.tif 000044
【表２Ｂ】
2021512103.tif 000045
【０１６１】
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、シトルリンおよびバリンから選択される2−6アミノ酸を含む。
【０１６２】
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、シトルリンおよびバリンから選択される2−3アミノ酸を含む。
【０１６３】
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは、
アラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、セリン、シトルリンおよびバリンから選択される2−3アミノ酸を含む。
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、シトルリンおよびバリンから選択される2アミノ酸を含む。
【０１６４】
上述の実施態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは、
アラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、セリン、シトルリンおよびバリンから選択される2アミノ酸を含む。
【０１６５】
下の表Cは、リンカーZ’：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
の好ましい組み合わせを示す例を提供し、この際、rは、いずれの例も、互いに独立に、1〜15、好ましくは1〜10、特に好ましくは1〜8の数を表す。下の基L1およびL1’は左から右へ読む、つまり下の表C中の左側の記号
【化Ｅ】
2021512103.tif 000046
は、それぞれ、§1−、§1−L1−SG−、§2−または§2−L1−SG−への連結部位を示し、下の表C中の右側の記号
【化Ｆ】
2021512103.tif 000047
は、SG−L1’−L2−§§、−SG−L1’−L2−§§、または−L2−§§への連結部位を示すことが理解される。SGおよびL1’は必要に応じて存在することが理解される。
【０１６６】
【表３Ａ】
2021512103.tif 000048
【表３Ｂ】
2021512103.tif 000049
【０１６７】
ここで、基L2に関して
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す。
【０１６８】
下の表Dは、リンカーZ’：
（i）§1−L1−SG−L2−§§または§2−L1−SG−L2−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2−§§または§2−L1−SG−L1’−L2−§§
（iii）§1−L1−L2−§§または§2−L1−L2−§§
のより好ましい組み合わせを示す例を提供し、この際、rは、いずれの例も、互いに独立に、1〜15、好ましくは1〜10、特に好ましくは1〜8の数を表す。下の基L1およびL1’は左から右へ読む、つまり下の表D中の左側の記号
【化Ｇ】
2021512103.tif 000050
は、それぞれ、§1−、§1−L1−SG−、§2−または§2−L1−SG−への連結部位を示し、下の表D中の右側の記号
【化Ｈ】
2021512103.tif 000051
は、−SG−L2−§§、−SG−L1’−L2−§§、または−L2−§§への連結部位を示すことが理解される。
【０１６９】
【表４Ａ】
2021512103.tif 000052
【表４Ｂ】
2021512103.tif 000053
【表４Ｃ】
2021512103.tif 000054
【表４Ｄ】
2021512103.tif 000055
【０１７０】
ここで、基L2に関して
＃1は、結合剤との結合点を表し、
＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表す。
【０１７１】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGはバリンおよびアラニンを含む。
【０１７２】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGはバリンおよびシトルリンを含む。
【０１７３】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGはアラニン−バリンを含む。
【０１７４】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGはシトルリン−アラニンを含む。
【０１７５】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは（C末端）−Ala−Val−（N末端）または（C末端）−Cit−Val−（N末端）を含む。
【０１７６】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、上記の複合体に関し、
この際、SGは（C末端）−Ala−Val−（N末端）または（C末端）−Cit−Val−（N末端）である。
【０１７７】
本発明は、結合剤またはその誘導体と、活性成分の1つまたは複数の分子との新規な複合体に関し、該活性成分は、リンカーZ’を介して結合剤に結合されているNAMPT阻害剤である。
【０１７８】
さらなる態様によれば、本発明は、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［（5R）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［（5R）−1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［（3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド−塩化水素、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−インドール−5−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1H−ベンズイミダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオロアセテート、
2または3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［（5S）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（26S）−34−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−20，27−ジオキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサ−21，28−ジアザテトラトリアコンタン−26−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（20S）−28−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−14，21−ジオキソ−2，5，8，11−テトラオキサ−15，22−ジアザオクタコサン−20−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（14−オキソ−2，5，8，11−テトラオキサテトラデカン−14−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド−塩化水素
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（26S）−34−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−20，27−ジオキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサ−21，28−ジアザテトラトリアコンタン−26−イル｝カルバメート、
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド塩化水素、
tert−ブチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−D−アスパラギナート、
N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−D−アスパラギン、
tert−ブチル［（2S）−1−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート、
N−｛4−［1−［6−（L−アラニルアミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
N−［6−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−（4−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（14−オキソ−2，5，8，11−テトラオキサテトラデカン−14−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛5−［（2，5−ジオキソソピロリジン−1−イル）オキシ］−5−オキソペンタノイル｝−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド、
N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（20−オキソ−2，5，8，11，14，17−ヘキサオキサイコサン−20−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−D−アスパラギン、
N−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−L−バリル−N−｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝−L−アラニンアミド、
tert−ブチル（6−｛5−［6−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−3−オキソ−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，3−ジヒドロピリダジン−4−イル］−1H−インダゾール−1−イル｝ヘキシル）カルバメート、
N−（4−｛5−［1−（6−アミノヘキシル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［2−（6−アミノヘキシル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル（6−｛4−［6−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−3−オキソ−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，3−ジヒドロピリダジン−4−イル］−1H−インダゾール−1−イル｝ヘキシル）カルバメート、
N−（4−｛5−［1−（6−アミノヘキシル）−1H−インダゾール−4−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−（4−｛5−［2−（6−アミノヘキシル）−2H−インダゾール−4−イル］−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（2−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、
N−｛4−［5−（2−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−2H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、および
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、からなる群から選択される化合物
あるいは、化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【０１７９】
本発明のさらなる態様では、1つまたは複数のこれらの化合物は、上記の複合体を提供するための中間体として使用され得る。
【０１８０】
本発明の別の態様では、1つまたは複数のこれらの化合物は、上記の複合体の切断によって入手可能な代謝産物であり得る。
【０１８１】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の複合体に関し、
これは、以下からなる群から選択される：
【化３６】
2021512103.tif 000056
【化３７】
2021512103.tif 000057
【化３８】
2021512103.tif 000058
【化３９】
2021512103.tif 000059
【化４０】
2021512103.tif 000060
【化４１】
2021512103.tif 000061
【化４２】
2021512103.tif 000062
【化４３】
2021512103.tif 000063
【化４４】
2021512103.tif 000064
【化４５】
2021512103.tif 000065
【化４６】
2021512103.tif 000066
【化４７】
2021512103.tif 000067
【化４８】
2021512103.tif 000068
【化４９】
2021512103.tif 000069
【化５０】
2021512103.tif 000070
【化５１】
2021512103.tif 000071
【化５２】
2021512103.tif 000072
【化５３】
2021512103.tif 000073
【化５４】
2021512103.tif 000074
【化５５】
2021512103.tif 000075
【化５６】
2021512103.tif 000076
（式中、nは、1〜50の数字であり、抗体は、ヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントである）。
【０１８２】
NAMPT阻害剤−リンカー中間体および複合体の調製
本発明による複合体は、最初に低分子量NAMPT阻害剤にリンカーを提供することによって調製される。次いで、このようにして得られた中間体を結合剤（好ましくは抗体）と反応させる。
【０１８３】
NAMPT阻害剤−リンカー−中間体は、一般式（II−DL）または（III−DL）の複合体である：
【化５７】
2021512103.tif 000077
【化５８】
2021512103.tif 000078
（式中、Z’は、本明細書に定義されるかまたは特許請求の範囲に定義されるリンカーを表し、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義されるかまたは請求項1から4のいずれか一項に定義される通りである）。
【０１８４】
好ましくは、システイン残基へのカップリングのために、複合体1〜51または1〜52の1つを、この目的のために必要に応じて部分的に還元されている、抗体などのシステイン含有結合剤と反応させる：
【化５９】
2021512103.tif 000079
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義されるかまたは請求項のいずれか一項に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、ピリダジノン環との結合点を表し；
§§は、マレイミド基との結合点を表し；
L1、SGおよびL1’は、本明細書に定義されるかまたは請求項のいずれか一項に定義される通りである）。
【化６０】
2021512103.tif 000080
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、環Hetとの結合点を表し；
§§は、マレイミド基との結合点を表し；
L1、SGおよびL1’は、本明細書に定義されるかまたは請求項のいずれか一項に定義される通りである）。
【０１８５】
複合体は、例えば、そのトリフルオロ酢酸塩の形態で使用することができる。例えば抗体などの結合剤との反応のために、複合体は、好ましくは、結合剤に対して2倍から20倍のモル過剰で、好ましくは5倍から16倍のモル過剰で使用される。
【０１８６】
システイン残基への中間カップリングの場合、反応は次のように説明することができる：
【化６１】
2021512103.tif 000081
（式中、R1、R2、R3、R4、Het、t、q、m、V、W、Z、YおよびQは、本明細書に定義される通りである）；または
【化６２】
2021512103.tif 000082
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、Z、YおよびQは、本明細書に定義される通りである）。
【０１８７】
好ましくは、PBS緩衝液は、DMSOとともに用いられ、この際、DMSOは総容積の10％を超えない。
【０１８８】
本発明によれば、これにより、好ましくは一般式（II）または（III）の複合体が得られる：
【化６３】
2021512103.tif 000083
または
【化６４】
2021512103.tif 000084
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、Z、YおよびQは、本明細書に定義される通りである）。
【０１８９】
ABは、システインまたはリジン残基を介して結合した抗体を表し、nは1から50の数字である。特に好ましくは、ABは、ヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、特に抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１９０】
リンカーに応じて、スクシンイミド結合ADCは、コンジュゲーションの後に、有利な安定性プロファイルを有する開鎖スクシンアミドに変換することができる（スキームA1またはスキームA2）。
【化６５】
2021512103.tif 000085
【０１９１】
スキームA1：Zは、§1−L1−SG−、§1−L1−SG−L1’−または§1−L1−を表す。§1は、ピリダジノン環との結合点を表す。
【０１９２】
スキームA1に示される開鎖スクシンアミドは、集合的に次のように表される：
【化６６】
2021512103.tif 000086
【化６７】
2021512103.tif 000087
【０１９３】
スキームA2：Zは、§2−L1−SG−、§2−L1−SG−L1’−または§2−L1−を表す。§2は、環Hetとの結合点を表す。
【０１９４】
スキームA2に示される開鎖スクシンアミドは、集合的に次のように表される：
【化６８】
2021512103.tif 000088
【０１９５】
この反応（開環）は、pH7．5〜9、好ましくはpH8で、20℃〜37℃の温度で、例えば撹拌によって行われ得る。好ましい撹拌時間は8〜30時間である。
【０１９６】
上記の式において、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、n、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。ABは、システイン残基またはリジン残基を介して結合した抗体である。特に好ましくは、ABは、抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０１９７】
結合剤
最も広い意味では、「結合剤」という用語は、結合剤／活性化合物複合体によって対処されるべき一定の標的細胞集団に存在する標的分子に結合する分子を意味すると理解される。結合剤という用語は、その最も広い意味で理解されるべきであり、例えばレクチン、一定の糖鎖に結合することができるタンパク質、およびリン脂質結合タンパク質も含む。このような結合剤には、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、アプタマー（米国特許第5，270，163号明細書）、Keefe AD．，ら、Nat Rev Drug）Discov 2010；9：537−550による概説）またはビタミン）、および他のすべての細胞結合分子または物質が含まれる。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物、例えば、アフィボディ、アドネクチン、アンチカリン（登録商標）、DARPins、アビマー、ナノボディなどである（Gebauer Mら、Curr．Opinion in Chem．Biol．2009；13：245−255；Nuttall SDら、Curr Opinion in Pharmacology 2008；8：608−617による概説）。結合ペプチドは、例えば、リガンド／受容体ペアのリガンド、例えばリガンド／受容体ペアVEGF／KDRのVEGF、例えばリガンド／受容体ペアトランスフェリン／トランスフェリン受容体のトランスフェリン、またはサイトカイン／サイトカイン受容体、例えばリガンド／受容体ペアTNFα／TNFα受容体のTNFαである。
【０１９８】
文献は、有機分子と抗体の共有結合（コンジュゲーション）の種々の選択肢も開示している。本発明によると、抗体のシステイン残基の1個または複数の硫黄原子を介したおよび／または抗体のリジン残基の1個または複数のNH基を介した、担毒体と抗体のコンジュゲーションが好ましい。しかしながら、抗体の遊離カルボキシル基を介してまたは糖残基を介して、担毒体を抗体に結合させることも可能である。
【０１９９】
本発明の一実施形態では、複合体のリンカーZ’は、結合剤ABのシステイン側鎖に結合している。
【０２００】
結合剤またはその誘導体は、結合ペプチドもしくは結合タンパク質または結合ペプチドもしくは結合タンパク質の誘導体であり得る。
【０２０１】
本発明のさらなる実施形態では、活性成分の各分子は、リンカーを介して、結合ペプチドもしくは結合タンパク質またはそれらの誘導体の異なるアミノ酸にそれぞれ結合する。
【０２０２】
本発明の一態様によれば、複合体を平均すると、結合剤あたり1．2〜50分子の活性成分となる。
【０２０３】
本発明のさらなる実施態様によれば、結合ペプチドもしくは結合タンパク質は、抗体を表すか、または結合ペプチドもしくは結合タンパク質の誘導体は、以下の基：
【化６９】
2021512103.tif 000089
または
【化７０】
2021512103.tif 000090
のいずれかをそれぞれ含む。
【０２０４】
本発明の一態様では、結合剤は癌標的分子に結合する。
【０２０５】
本発明のさらなる態様では、結合剤は細胞外標的分子に結合する。
【０２０６】
細胞外標的分子に結合した後、結合剤は、標的分子の発現細胞に内在化され、好ましくはリソソーム経路によって細胞内で処理され得る。
【０２０７】
一実施形態では、結合ペプチドもしくは結合タンパク質は、ヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０２０８】
好ましくは、結合ペプチドもしくは結合タンパク質は、抗HER2−抗体、抗CXCR5−抗体、抗B7H3−抗体、抗C4．4a−抗体、またはその抗原結合フラグメントである。
【０２０９】
最も広い意味での「標的分子」は、標的細胞集団中に存在し、タンパク質（例えば、成長因子の受容体）または非ペプチド性分子（例えば、糖もしくはリン脂質）であり得る分子を意味すると理解される。標的分子は、好ましくは受容体または抗原である。
【０２１０】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞の外側に位置する細胞に付着した標的分子、または細胞の外側に位置する標的分子の一部を記載するものである、すなわち結合剤はその細胞外標的分子に無傷細胞上で結合し得る。細胞外標的分子は、細胞膜に固定されてもよく、または細胞膜の構成要素であってもよい。当業者であれば細胞外標的分子を識別する方法を知っている。タンパク質の場合、これは、1個または複数の膜貫通ドメインおよび膜中のタンパク質の配向を決定することにより得る。これらのデータは通常、タンパク質データベース（例えば、SwissProt）に寄託されている。
【０２１１】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞よりも1つまたは複数の癌細胞種上に豊富に存在する標的分子を記載する。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して1つまたは複数の癌細胞種上に選択的に存在し、選択的にとは同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上に少なくとも2倍豊富であることを記載する（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子の使用により、本発明による複合体を使用する癌細胞の選択的治療が可能になる。
【０２１２】
結合剤は、結合を介してリンカーに結合させることができる。結合剤の結合は、結合剤のヘテロ原子を介することができる。結合のために使用することができる結合剤の本発明によるヘテロ原子は、硫黄（一実施形態では、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明によると、結合剤のカルボキシルまたはヒドロキシル基による）および窒素（一実施形態では、結合剤の第一級または第二級アミン基またはアミド基を介する）である。これらのヘテロ原子は、天然の結合剤に存在してもよく、または化学的方法もしくは分子生物学の方法によって導入される。本発明によると、結合剤の担毒体への結合は、標的分子に対する結合剤の結合活性にわずかな影響しか及ぼさない。好ましい実施形態では、結合は、標的分子に対する結合剤の結合活性に全く影響を及ぼさない。
【０２１３】
本発明によると、「抗体」という用語は、その最も広い意味で理解されるべきであり、免疫グロブリン分子、例えばインタクトまたは改変モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）を含む。免疫グロブリン分子は、好ましくは、典型的にはジスルフィド架橋によって連結された4本のポリペプチド鎖である2本の重鎖（H鎖）および2本の軽鎖（L鎖）を有する分子を含む。各重鎖は、重鎖の可変ドメイン（略してVH）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、3つのドメインCH1、CH2およびCH3を含み得る。各軽鎖は、可変ドメイン（略してVL）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、ドメイン（略してCL）を含む。VHおよびVLドメインは、相補性決定領域（略してCDR）とも呼ばれる超可変性を有する領域および低配列可変性を有する領域（フレームワーク領域、略してFR）にさらに細分され得る。典型的には、各VHおよびVL領域は、3つのCDRおよび最大4つのFRで構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端まで、以下の順：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4である。抗体は、任意の適切な種、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。一実施形態では、抗体がヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであり得る。
【０２１４】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指す。すなわち、集団の個々の抗体が、天然に存在する突然変異を除いて同一であり、その数は少数であり得る。モノクローナル抗体は、高い特異性で単一の抗原結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の調製方法を指さない。
【０２１５】
「インタクト」抗体という用語は、抗原結合ドメインと軽鎖および重鎖の定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは、天然に存在するドメインまたはいくつかの改変されたアミノ酸位置を有するその変異体であり得る。
【０２１６】
「改変されたインタクト」抗体という用語は、抗体に由来しないさらなるポリペプチドまたはタンパク質と共有結合（例えば、ペプチド結合）によってそのアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合されたインタクト抗体を指す。さらに、抗体は、規定された位置で、反応性システインを導入して担毒体とのカップリングを促進するように改変され得る（Junutulaら、Nat Biotechnol 2008 Aug；26（8）：925−32参照）。
【０２１７】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができる、または合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づく合成配列から、インシリコで部分的または完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト由来の抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされ得る。このような抗体の例は、Soderlindら、Nature Biotech 2000，18：853−856に見出すことができる。
【０２１８】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、非ヒト部分およびヒト部分の配列からなる抗体を記載する。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリン（レシピエント）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列部分によって置き換えられている。多くの場合、ドナーはマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、レシピエントのCDRのアミノ酸が、ドナーのアミノ酸によって置き換えられる。時折、フレームワークのアミノ酸も、ドナーの対応するアミノ酸によって置き換えられる。場合によっては、ヒト化抗体は、抗体の最適化の間に導入された、レシピエントにもドナーにも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、ドナー免疫グロブリンの可変ドメインが、ヒト抗体の定常領域と融合される。
【０２１９】
本明細書で使用される相補性決定領域（CDR）という用語は、抗原との結合に必要とされる可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。典型的には、各可変領域が、CDR1、CDR2およびCDR3と呼ばれる3つのCDR領域を有する。各CDR領域は、Kabatの定義によるアミノ酸および／またはChotiaによって定義される超可変ループのアミノ酸を包含し得る。Kabatによる定義は、例えば、およそ可変軽鎖のアミノ酸位置24〜34（CDR1）、50〜56（CDR2）および89〜97（CDR3）と可変重鎖の31〜35（CDR1）、50〜65（CDR2）および95〜102（CDR3）の領域を含む（Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD（1991））。Chotiaによる定義は、例えば、可変軽鎖の約アミノ酸位置26〜32（CDR1）、50〜52（CDR2）および91〜96（CDR3）と、可変重鎖の26〜32（CDR1）、53〜55（CDR2）および96〜101（CDR3）の領域を含む（ChothiaおよびLesk；J Mol Biol 196：901−917（1987））。場合によっては、CDRは、KabatおよびChotiaによって定義されるCDR領域由来のアミノ酸を含み得る。
【０２２０】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体を異なるクラスに分類することができる。インタクト抗体には5つの主なクラス：IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMがあり、これらのいくつかをさらなるサブクラスに分けることができる。（アイソタイプ）、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2。様々なクラスに対応する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー／μ］と呼ばれる。抗体の三次元構造とサブユニット構造の両方が知られている。
【０２２１】
抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」という用語は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインを依然として含む抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えば、IgGの可変ドメイン）として定義される。抗体の「抗原結合ドメイン」は、典型的には、抗体の1つまたは複数の超可変領域、例えばCDR、CDR2および／またはCDR3領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域もまた、抗体と抗原の結合の間に役割を果たし得る。フレームワーク領域は、CDRの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合ドメインは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸4〜103と可変重鎖のアミノ酸5〜109、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸3〜107と可変軽鎖の4〜111、特に好ましくは完全可変軽鎖と完全可変重鎖、すなわちVLのアミノ酸1〜109とVHの1〜113（国際公開第97／08320号パンフレットによる番号付け）を含む。
【０２２２】
本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、Fab、Fab’、F（ab’）2およびFvフラグメント、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（DAb）、線状抗体、抗体の個々の鎖（一本鎖Fv、略してscFv）；および多重特異性抗体、例えば抗体断片C A K Borrebaeck編（1995）Antibody Engineering（Breakthroughs in Molecular Biology）、Oxford University Press；R．Kontermann＆S．Duebel編（2001）Antibody Engineering（Springer Laboratory Manual）、Springer Verlagから形成される二重および三重特異性抗体を非決定的に包含する。「多重特異性」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有する抗体である。多重特異性抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であり得る、または2つ以上の抗原のエピトープに特異的であり得る（例えば、国際公開第93／17715号パンフレット；国際公開第92／08802号パンフレット；国際公開第91／00360号パンフレット；国際公開第92／05793号パンフレット；Tutt，ら、1991，J Immunol 147：60 69；米国特許第4，474，893号明細書；同第4，714，681号明細書；同第4，925，648号明細書；同第5，573，920号明細書；同第5，601，819号明細書；またはKostelnyら、1992，J Immunol 148：1547 1553参照）。Ch1ドメインとCLドメインとの間に生じる分子間ジスルフィド相互作用の数を減らすことができる、または完全に防ぐことができるように、F（ab’）2またはFab分子を構築することができる。
【０２２３】
「エピトープ」とは、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸もしくは糖側鎖またはその組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特異的三次元構造特性および特異的電荷特性も有する。
【０２２４】
「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、抗体に由来しない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合され得る。さらに、担毒体とのカップリングを促進するために、抗体および抗原結合フラグメントを、規定された位置に反応性システインを導入することによって改変することができる（Junutulaら、Nat Biotechnol．2008年8月；26（8）：925〜32参照）。
【０２２５】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製することができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法（KohlerおよびMilstein、Nature、256、495−497、1975）によって調製することができる。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法（Olssonら、Meth Enzymol．92、3〜16またはCabillyらの米国特許第4，816，567号明細書またはBossらの米国特許第4，816，397号明細書）によって調製することができる。
【０２２６】
当業者であれば、例えば、トランスジェニックマウス（N LonbergおよびD Huszar、Int Rev Immunol．1995；13（1）：65〜93）またはファージディスプレイ技術（Clacksonら、Nature．1991年8月15日；352（6336）：624〜8）によって、ヒト抗体およびそのフラグメントを調製する多様な方法を認識している。本発明の抗体は、例えば多数の健康なボランティアから集められた多数の抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体を、公知の組換えDNA技術によって産生することもできる。抗体の核酸配列は、日常的な配列決定によって得ることができる、または公的に入手可能なデータベースから入手可能である。
【０２２７】
「単離された」抗体または結合剤は、細胞の他の成分を除去するために精製されている。診断的または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染成分は、例えば、酵素、ホルモン、または細胞の他のペプチド性もしくは非ペプチド性成分である。好ましい抗体または結合剤は、抗体または結合剤に関して、95重量％超の程度まで精製されたものである（例えば、ローリー法、UV−Vis分光法またはSDSキャピラリーゲル電気泳動によって測定される）。さらに、アミノ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個のアミノ酸を決定することが可能である程度に精製された、または均質性まで精製された抗体（均質性は還元または非還元条件下SDS−PAGEによって決定される（検出は、クマシーブルー染色によって、または好ましくは銀着色によって測定され得る）。しかしながら、抗体は、通常、1つまたは複数の精製ステップによって調製される。
【０２２８】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を指す。抗体または結合剤の特異的結合は、典型的には、少なくとも10−7Mの親和性を有する抗体または結合剤（Kd値として、すなわち好ましくは10−7Mより小さいKd値を有する抗体または結合剤）を記載し、抗体または結合剤は、所定の抗原／標的分子または密接に関連する抗原／標的分子ではない非特異的抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）よりも、所定の抗原／標的分子に対して少なくとも2倍高い親和性を有する。抗体は、好ましくは、少なくとも10−7M（Kd値として、換言すれば好ましくは10−7Mより小さいKd値を有するもの）、好ましくは少なくとも10−8M、より好ましくは10−9M〜10−11Mの範囲の親和性を有する。Kd値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。
【０２２９】
本発明の抗体−薬物複合体も同様にこれらの範囲の親和性を示す。親和性は、好ましくは、薬物のコンジュゲーションによって実質的に影響されない（一般に、親和性は、1桁未満低下し、換言すれば、例えば、最大で10−8Mから10−7Mである）。
【０２３０】
本発明によって使用される抗体はまた、好ましくは高い選択性のために注目に値する。本発明の抗体が、独立した他の抗原、例えばヒト血清アルブミンよりも、少なくとも2倍、好ましくは5倍、より好ましくは10倍優れた標的タンパク質に対する親和性を示す場合に、高い選択性が存在する（親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる）。
【０２３１】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床研究、例えば、毒物学的研究または活性研究（例えば、異種移植マウスにおける）を容易にし、よりよく解釈できるようにするために、本発明により使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、研究に使用される種の種標的タンパク質にも結合する場合が有利である。一実施形態では、本発明により使用される抗体が、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも1つのさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒物学的研究および活性研究のために、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類の科の種を使用することが好ましい。好ましいげっ歯類種はマウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよび尾長マカクである。
【０２３２】
一実施形態では、本発明により使用される抗体が、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよび尾長マカク（カニクイザル（Macaca fascicularis））からなる種の群から選択される少なくとも1つのさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である、本発明により使用される抗体が特に好ましい。さらなる非ヒト種の標的タンパク質に対する親和性が、ヒト標的タンパク質に対する親和性と50倍以下、さらに特に10倍以下異なる交差反応性抗体が好ましい。
【０２３３】
癌標的分子に対する抗体
結合剤、例えば抗体またはその抗原結合フラグメントが向けられる標的分子は、好ましくは癌標的分子である。「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞よりも1つまたは複数の癌細胞種上に豊富に存在する標的分子を記載する。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して1つまたは複数の癌細胞種上に選択的に存在し、選択的にとは同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上に少なくとも2倍豊富であることを記載する（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子の使用により、本発明による複合体を使用する癌細胞の選択的治療が可能になる。
【０２３４】
抗原、例えば癌細胞抗原に対して特異的な抗体は、当業者が精通している方法（例えば、組換え発現など）によって当業者によって調製され得る、または商業的に獲得され得る（例えばドイツのMerck KGaAから）。癌治療において知られている市販の抗体の例は、Erbitux（登録商標）（セツキシマブ、Merck KGaA）、Avastin（登録商標）（ベバシズマブ、Roche）およびHerceptin（登録商標）（トラスツズマブ、Genentech）である。トラスツズマブは、細胞ベースのアッセイ（Kd＝5nM）においてヒト上皮成長受容体の細胞外ドメインに高い親和性で結合するIgG1κ型の組換えヒト化モノクローナル抗体である。抗体はCHO細胞で組換えによって産生される。
【０２３５】
好ましい実施形態では、標的分子は選択的癌標的分子である。
【０２３６】
特に好ましい実施形態では、標的分子はタンパク質である。
【０２３７】
一実施形態では、標的分子は細胞外標的分子である。好ましい実施形態では、細胞外標的分子はタンパク質である。
【０２３８】
癌標的分子は当業者に公知である。これらの例を以下に列挙する。
【０２３９】
癌標的分子の例は以下である：
【０２４０】
【表５Ａ】
2021512103.tif 000091
【表５Ｂ】
2021512103.tif 000092
【表５Ｃ】
2021512103.tif 000093
【表５Ｄ】
2021512103.tif 000094
【表５Ｅ】
2021512103.tif 000095
【表５Ｆ】
2021512103.tif 000096
【０２４１】
一実施形態では、結合剤は、結合タンパク質である。好ましい実施形態では、結合剤は、抗体、抗原結合抗体フラグメント、多重特異性抗体または抗体模倣物である。
【０２４２】
好ましい抗体模倣物は、アフィボディ、アドネクチン、アンチカリン（登録商標）、DARPins、アビマーまたはナノボディである。好ましい多重特異性抗体は二重特異性抗体および三重特異性抗体である。
【０２４３】
好ましい実施形態では、結合剤が抗体または抗原結合抗体フラグメント、より好ましくは単離抗体または単離抗原結合抗体フラグメントである。
【０２４４】
好ましい抗原結合抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F（ab’）2およびFvフラグメント、ダイアボディ、DAb、線状抗体およびscFvである。Fab、ダイアボディおよびscFvが特に好ましい。
【０２４５】
特に好ましい実施形態では、結合剤は抗体である。モノクローナル抗体またはその抗原結合抗体フラグメントが特に好ましい。ヒト抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはこれらの抗原結合抗体フラグメントがさらに特に好ましい。
【０２４６】
癌標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントは、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を使用して当業者によって調製され得る。癌標的分子のための結合剤は、商業的に獲得され得る、または例えば化学合成もしくは組換え発現などの公知の方法を使用して当業者によって調製され得る。抗体または抗原結合抗体フラグメントを調製するさらなる方法は、国際公開第2007／070538号パンフレット（22頁の「抗体」参照）に記載されている。当業者であれば、どのようにファージディスプレイライブラリー（例えば、Morphosys HuCAL Gold）などの方法を編集して、抗体または抗原結合抗体フラグメントを発見するために使用することができるか知っている（国際公開第2007／070538号パンフレット、24ff頁および70頁のAK実施例1、72頁のAK実施例2参照）。B細胞からのDNAライブラリーを使用する抗体を調製するさらなる方法は、例えば26頁に記載されている（国際公開第2007／070538号パンフレット）。抗体をヒト化する方法は、国際公開第2007070538号パンフレットの30〜32頁およびQueenら、Pros．Natl．Acad．Sci．USA 86：10029〜10033、1989または国際公開第90／0786号パンフレットに詳細に記載されている。さらに、一般にタンパク質および特に抗体の組換え発現のプロセスは、当業者に公知である（例えば、BergerおよびKimrnel（Guide to Molecular Cloning Techniques、Methods in Enzymology、Vo1 152、Academic Press，Inc．）；Sambrookら（Molecular Cloning：A Laboratory Manual（第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press；Cold Spring Harbor、NY；1989）第1〜3巻）；Current Protocols in Molecular Biology、（F M Ausabelら［編］、Current Protocols、Green Publishing Associates、Inc．／John Wiley＆Sons，Inc）；Harlowら（Monoclonal Antibodies：A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press（1988、Paul［編］）；Fundamental Immunology、（Lippincott Williams＆Wilkins（1998））；およびHarlowら（Using Antibodies：A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press（1998）参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドを知っている。一般的な方法は、国際公開第2007／070538号パンフレットの41〜45頁にも記載されている。IgG1抗体を調製する方法は、例えば、国際公開第2007／070538号パンフレットの74ff頁の実施例6に記載されている。その抗原に結合した後の抗体の内在化の決定を可能にする方法は当業者に公知であり、例えば国際公開第2007／070538号パンフレットの80頁に記載されている。当業者であれば、異なる標的分子特異性を有する抗体の調製と同様に、カルボアンヒドラーゼIX（Mn）抗体を調製するために使用されている国際公開第2007／070538号パンフレットに記載される方法を使用することができる。
【０２４７】
抗EGFR抗体
癌標的分子EGFRに結合する抗体の例は、セツキシマブ（INN番号7906）、パニツムマブ（INN番号8499）、ニモツズマブ（INN番号8545）、「TPP−4030」、および「TPP−5653」である。セツキシマブ（Drug Bank受入番号DB00002）は、SP2／0マウス骨髄腫細胞で産生されるキメラ抗EGFR1抗体であり、ImClone Systems Inc／Merck KgaA／Bristol−Myers Squibb Coより販売されている。セツキシマブは、野生型K−Ras遺伝子による転移性EGFR発現結腸直腸癌の治療に適応される。その親和性は10−10Mである。
【０２４８】
好ましい実施形態では、抗EGFR抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、RG−716、GT−MAB 5．2−GEX、ISU−101、ABT−806、SYM−004、MR1−1、SC−100、MDX−447、DXL−1218、「TPP−4030」、および「TPP−5653」からなる群から選択される。
【０２４９】
特に好ましい実施形態では、抗EGFR抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群から選択される。
【０２５０】
当業者は、上記の抗体のCDR領域から、配列多様性によってさらなる抗体を調製するために使用することができるプロセスを知っている。これらのさらなる抗体は、標的分子に対して同様のまたはより良好な親和性および／または特異性を有する。
【０２５１】
抗HER2抗体
本発明によれば、抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメントが使用される。癌標的分子Her2に結合する抗体の例は、トラスツズマブ（Genentech）である。トラスツズマブは、とりわけ乳癌の治療に使用されるヒト化抗体である。TPP−1015は、トラスツズマブの変異体である。
【０２５２】
「抗HER2抗体」または「HER2に特異的に結合する抗体」という表現は、癌標的分子HER2（ERBB2、UniProtKB／Swiss−Prot Reference P04626）に、好ましくは診断および／または治療用途に十分な親和性で結合する抗体に関する。特定の実施形態では、抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0．1nM、≦0．01nMまたは≦0．001nMの解離定数（KD）で結合する。
【０２５３】
HER2に結合する抗体のさらなる例は、トラスツズマブ（INN 7637，CAS No：RN：180288−69−1）およびペルツズマブ（CAS番号：380610−27−5）に加えて、国際公開第2009／123894号パンフレット、国際公開第200／8140603号パンフレットまたは国際公開第2011／044368号パンフレットに開示されている抗体である。抗HER2複合体の例はトラスツズマブ−エムタンシン（INN番号9295）である。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントは本明細書に組み込まれ、それらは本発明の状況で使用することができる。
【０２５４】
抗TWEAKR抗体
抗TWEAKR抗体および抗原結合フラグメントの例は、国際公開第2014／198817号パンフレットおよび国際公開第2015／189143号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2014／198817号パンフレットおよび国際公開第2015／189143号パンフレットのすべての抗体は、本発明の記載に組み込まれ、本発明で使用され得る。抗体の配列は、国際公開第2014／198817号パンフレットの表31および表32に示されている。TPP−2090およびTPP−2658と呼ばれる抗体に由来する抗体、抗原結合フラグメントおよび抗体の変異体が好ましい。さらなる実施形態では、抗TWEAKR抗体または抗原−結合抗体フラグメントは、国際公開第2014／198817号パンフレットの表31または表32に記載される抗体の少なくとも1つ、2つまたは3つのCDRアミノ酸配列を含む。
【０２５５】
その上、TWEAKRに結合する抗体は、当業者に公知である、例えば、国際公開第2009／020933号パンフレット（例、PDL−192）または国際公開第2009140177号パンフレット（例、BIIB036（P4A8））を参照されたい。
【０２５６】
抗TWEAKR抗体sおよび抗原結合フラグメントのさらなる例は、ITEM−4およびITEM−4由来抗体である。ITEM−4は、Nakayamaら（Nakayamaら、2003、Biochem Biophy Res Comm、306：819〜825）によって記載された抗TWEAKR抗体である。CDR移植に基づくこの抗体のヒト化変異体は、Zhouら（Zhouら、2013、J Invest Dermatol．133（4）：1052−62）および国際公開第2009／020933号パンフレットに記載されている。ITEM−4は、中程度にアゴニストまたはアゴニストとして作用する抗TWEAKR抗体である。
【０２５７】
抗CD123抗体
当業者であればCD123に結合する抗体に精通している。
【０２５８】
Sunら（Sunら、1996、Blood 87（1）：83〜92）は、IL−3Rα、CD123のN末端ドメインに結合するモノクローナル抗体7G3の作製および特性を記載している。米国特許第6，177，078号明細書（Lopez）は、抗CD123抗体7G3に関する。この抗体のキメラ変異体（CSL360）は、国際公開第2009／070844号パンフレットに記載されており、ヒト化バージョン（CSL362）は、国際公開第2012／021934号パンフレットに記載されている。7G3抗体の配列は、欧州特許第2426148号明細書に開示されている。
【０２５９】
12F1と呼ばれるさらなる抗CD123抗体は、国際公開第2013／173820号パンフレットに開示されている。
【０２６０】
抗CXCR5抗体
本発明によれば、抗CXCR5抗体が使用される。
【０２６１】
「抗CXCR5抗体」または「CXCR5に特異的に結合する抗体」という表現は、癌標的分子CXCR5（NCBI参照配列：NP＿001707．1）に、好ましくは診断および／または治療用途に十分な親和性で結合する抗体に関する。特定の実施形態では、抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0．1nM、≦0．01nMまたは≦0．001nMの解離定数（KD）で結合する。
【０２６２】
CXCR5に結合する抗体および抗原結合フラグメントの例は当業者に知られており、例えば欧州特許第2195023号明細書に記載されている。
【０２６３】
ラット抗体RF8B2（ACC2153）のハイブリドーマ細胞をDSMZから購入し、抗体の配列を標準的な方法によって識別した。TPP−9024、67位に点突然変異を有するこの抗体のキメラ変異体（S67F）を調製した。さらに、ラット抗体配列は、ヒトフレームワークへのCDR移植によって得られたヒト化抗体の出発点を構成した。
【０２６４】
これらの抗体および抗原結合フラグメントは、本発明の状況で使用することができる。
【０２６５】
本発明の状況では、ヒト化抗CXCR5抗体TPP−9574が特に好ましい。
【０２６６】
抗B7H3抗体
本発明によれば、抗B7H3抗体が使用される。
【０２６７】
「抗B7H3抗体」または「B7H3に特異的に結合する抗体」という表現は、癌標的分子B7H3（UniProtKB／Swiss−Prot Reference：Q5ZPR3）に、好ましくは診断および／または治療用途に十分な親和性で結合する抗体に関する。特定の実施形態では、抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0．1nM、≦0．01nMまたは≦0．001nMの解離定数（KD）で結合する。
【０２６８】
抗B7H3抗体は、例えば、組換えネズミB7H3（ネズミCD276；遺伝子ID：102657）およびヒトB7H3（ヒトCD276；遺伝子ID：80381）を発現する細胞についてファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって作製された。特に、抗体TPP−8382が好ましい例である。このようにして得た抗体をヒトIgG1フォーマットに再フォーマットした。これらの2つの抗体を、本明細書に記載される実施例に使用した。さらに、B7H3に結合する抗体は当業者に公知である。
【０２６９】
本発明の状況では、ヒト化抗B7H3抗体TPP−8382が特に好ましい。
【０２７０】
抗C4．4a抗体
本発明によれば、C4．4a抗体が使用されることもある。
【０２７１】
「抗C4．4a抗体」または「C4．4aに特異的に結合する抗体」という表現は、癌標的分子C4．4a（LYPD3、UniProtKB／Swiss−Prot Reference：O95274）に、好ましくは診断および／または治療用途に十分な親和性で結合する抗体に関する。特定の実施形態では、抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0．1nM、≦0．01nMまたは≦0．001nMの解離定数（KD）で結合する。
【０２７２】
抗C4．4a抗体および抗原結合フラグメントの例は、国際公開第2012／143499号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2012／143499号パンフレットのすべての抗体は、本発明の記載に組み込まれ、本発明で使用され得る。抗体の配列は、国際公開第2012／143499号パンフレットの表1に示されており、各行は、列1に列挙される抗体の可変軽鎖または可変重鎖のそれぞれのCDRアミノ酸配列を示している。
【０２７３】
一実施形態では、抗C4．4a抗体またはその抗原結合抗体フラグメントは、C4．4aを発現する細胞に結合した後、細胞によって内在化される。
【０２７４】
さらなる実施形態では、抗C4．4a抗体または抗原結合抗体フラグメントは、国際公開第2012／143499号パンフレットの表1または国際公開第2012／143499号パンフレットの表2に記載される抗体の少なくとも1つ、2つまたは3つのCDRアミノ酸配列を含む。そのような抗体の好ましい実施形態は、国際公開第2012／143499号パンフレットに同様に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。
【０２７５】
本発明の状況において、ヒト化抗C4．4a抗体TPP−509およびTPP−668が特に好ましい。
【０２７６】
抗体配列
本願では、この表に示されている以下の好ましい抗体が参照される：
【０２７７】
【表６】
2021512103.tif 000097
【０２７８】
TPP−509は、配列番号2に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号3に示される重鎖の可変CDR2配列、および配列番号4に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖と、
配列番号6に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号7に示される軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号8に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖を含む抗C4．4a抗体である。
【０２７９】
TPP−668は、配列番号12に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号13に示される重鎖の可変CDR2配列、および配列番号14に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖と、
配列番号16に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号17に示される軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号18に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖を含む抗C4．4a抗体である。
【０２８０】
TPP−1015は、配列番号22に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号23に示される重鎖の可変CDR2配列、および配列番号24に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖と、
配列番号26に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号27に示される軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号28に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖を含む抗HER2抗体である。
【０２８１】
TPP−8382は、配列番号32に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号33に示される重鎖の可変CDR2配列、および配列番号34に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖と、
配列番号36に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号37に示される軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号38に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖を含む抗B7H3抗体である。
【０２８２】
TPP−9574は、配列番号42に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号43に示される重鎖の可変CDR2配列、および配列番号44に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖と、
配列番号46に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号47に示される軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号48に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖を含む抗CXCR5抗体である。
【０２８３】
TPP−509は、配列番号1に示される重鎖の可変領域（VH）および配列番号5に示される軽鎖の可変領域（VL）を選択的に含む抗抗体である。
【０２８４】
TPP−668は、配列番号11に示される重鎖の可変領域（VH）および配列番号15に示される軽鎖の可変領域（VL）を選択的に含む抗抗体である。
【０２８５】
TPP−1015は、配列番号21に示される重鎖の可変領域（VH）および配列番号25に示される軽鎖の可変領域（VL）を選択的に含む抗抗体である。
【０２８６】
TPP−8382は、配列番号31に示される重鎖の可変領域（VH）および配列番号35に示される軽鎖の可変領域（VL）を選択的に含む抗抗体である。
【０２８７】
TPP−9574は、配列番号41に示される重鎖の可変領域（VH）および配列番号45に示される軽鎖の可変領域（VL）を選択的に含む抗抗体である。
【０２８８】
TPP−509は、好ましくは配列番号9に示される重鎖の領域および配列番号10に示される軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２８９】
TPP−668は、好ましくは配列番号19に示される重鎖の領域および配列番号20に示される軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９０】
TPP−1015は、配列番号29に示される重鎖の領域および配列番号30に示される軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９１】
TPP−8382は、好ましくは配列番号39に示される重鎖の領域および配列番号40に示される軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９２】
TPP−9574は、好ましくは配列番号49に示される重鎖の領域および配列番号50に示される軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２９３】
本発明のDNA分子
本発明はまた、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするDNA分子に関する。これらの配列は、場合によっては、哺乳動物発現のために最適化される。本発明のDNA分子は、本明細書に開示される配列に限定されず、その変異体も含む。本発明内のDNA変異体は、ハイブリダイゼーションにおけるそれらの物理的特性を参照して記載され得る。当業者であれば、DNAを使用してその相補鎖と、DNAは二本鎖であるので、その等価物またはホモログを核酸ハイブリダイゼーション技術を使用して識別することができることを認識するであろう。ハイブリダイゼーションは、100％未満の相補性でも起こり得ることが認識されるであろう。しかしながら、条件が適切に選択されると、ハイブリダイゼーション技術を使用して、特定のプローブに対する構造的関連性に基づいてDNA配列を区別することができる。このような条件に関するガイダンスについては、Sambrookら、1989上記およびAusubelら、1995（Ausubel，F M，Brent，R，Kingston，R E，Moore，D D，Sedman，J G．，Smith，J A，＆Struhl，K eds（1995）Current Protocols in Molecular Biology New York：John Wiley and Sons）を参照されたい。
【０２９４】
2つのポリヌクレオチド配列間の構造的類似性は、2つの配列が互いにハイブリダイズする条件の「ストリンジェンシー」の関数として表すことができる。本明細書中で使用される場合、「ストリンジェンシー」という用語は、条件がハイブリダイゼーションを嫌う程度を指す。ストリンジェントな条件はハイブリダイゼーションを非常に嫌い、このような条件下では最も構造的に関連する分子のみが互いにハイブリダイズする。逆に、非ストリンジェントな条件は、より低い程度の構造的関連性を示す分子のハイブリダイゼーションに有利である。したがって、ハイブリダイゼーションストリンジェンシーは、2つの核酸配列の構造的関係と直接相関する。
【０２９５】
ハイブリダイゼーションストリンジェンシーは、全体的DNA濃度、イオン強度、温度、プローブサイズ、および水素結合を破壊する薬剤の存在を含む多くの因子の関数である。ハイブリダイゼーションを促進する因子には、高いDNA濃度、高いイオン強度、低温、長いプローブサイズ、および水素結合を破壊する薬剤の非存在が含まれる。ハイブリダイゼーションは、典型的には、「結合」段階および「洗浄」段階の2つの段階で行われる。
【０２９６】
機能的に等価なDNA変異体
本発明の範囲内のさらに別のクラスのDNA変異体は、それらがコードする産物に関して記載され得る。これらの機能的に等価なポリヌクレオチドは、それらが遺伝暗号の縮重のために同じペプチド配列をコードするという事実を特徴とする。
【０２９７】
本明細書で提供されるDNA分子の変異体は、いくつかの異なる方法で構築することができることが認識される。例えば、これらは完全な合成DNAとして構築され得る。オリゴヌクレオチドを効率的に合成する方法は、広く入手可能である。Ausubelら、第2．11節、補遺21（1993）を参照されたい。重複オリゴヌクレオチドは、Khoranaら、J Mol Biol 72：209〜217（1971）によって最初に報告された様式で合成され、組み立てられ得る；Ausubelら、上記、第8．2節も参照されたい。合成DNAは、好ましくは適切なベクターへのクローニングを容易にするために遺伝子の5’末端および3’末端で操作された好都合な制限部位を用いて設計される。
【０２９８】
示されるように、変異体を作製する方法は、本明細書に開示されるDNAの1つから開始し、次いで、部位特異的変異誘発を行うことである。Ausubelら、上記、第8章、補遺37（1997）を参照されたい。典型的な方法では、標的DNAを一本鎖DNAバクテリオファージビヒクルにクローニングする。一本鎖DNAを単離し、1つまたは複数の所望のヌクレオチド変化を含むオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせる。相補鎖を合成し、二本鎖ファージを宿主に導入する。得られた子孫のうちのいくつかは、所望の突然変異体を含み、これはDNA配列決定を使用して確認することができる。さらに、子孫ファージが所望の突然変異体となる可能性を高める種々の方法が利用可能である。これらの方法は当業者に周知であり、このような突然変異体を作製するためにキットが市販されている。
【０２９９】
組換えDNA構築物および発現
本発明はさらに、本発明の好ましい抗体をコードするヌクレオチド配列の1つまたは複数を含む組換えDNA構築物を提供する。本発明の組換え構築物は、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその変異体をコードするDNA分子が挿入されているベクター、例えばプラスミド、ファージミド、ファージまたはウイルスベクターに関連して使用され得る。
【０３００】
本明細書で提供される抗体、抗原結合部分、またはその変異体は、宿主細胞中での軽鎖および重鎖またはその一部をコードする核酸配列の組換え発現によって調製することができる。抗体、抗原結合部分、またはその変異体を組換え的に発現させるために、宿主細胞を、軽鎖および重鎖が宿主細胞中で発現されるように、軽鎖および／または重鎖またはその一部をコードするDNA断片を有する1つまたは複数の組換え発現ベクターでトランスフェクトすることができる。標準的な組換えDNA法、例えばSambrook、FritschおよびManiatis（編者）Molecular Cloning；A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor、NY、（1989）、Ausubel，F Mら（編者）Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates、（1989）およびBossらの米国特許第4，816，397号明細書に記載されている方法を使用して、重鎖および軽鎖をコードする核酸を調製および／または取得し、これらの核酸を組換え発現ベクターに組み込み、ベクターを宿主細胞に導入する。
【０３０１】
さらに、重鎖および／または軽鎖の可変領域をコードする核酸配列を、例えば完全長抗体鎖、FabフラグメントまたはscFvをコードする核酸配列に変換することができる。VLまたはVHをコードするDNA断片を、（2つのDNA断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームとなるように）例えば抗体定常領域またはフレキシブルリンカーをコードする別のDNA断片に作動可能に連結することができる。ヒト重鎖および軽鎖定常領域の配列は当技術分野で公知であり（例えば、Kabat，E Aら（1991）Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、US Department of Health and Human Services、NIH公開番号91−3242参照）、これらの領域を包含するDNA断片は標準的なPCR増幅によって得ることができる。
【０３０２】
scFvをコードするポリヌクレオチド配列を作製するために、VHおよびVLをコードする核酸を、VLおよびVH領域がフレキシブルリンカーによって連結され、VHおよびVL配列が隣接した一本鎖タンパク質として発現され得るように、フレキシブルリンカーをコードする別のフラグメントに作動可能に連結することができる（例えば、Birdら（1988）Science 242：423〜426；Hustonら（1988）Proc Natl Acad Sci USA 85：5879〜5883；McCaffertyら、Nature（1990）348：552〜554参照）。
【０３０３】
抗体、抗原結合断片またはその変異体を発現させるために、標準的な組換えDNA発現法を使用することができる（例えば、Goeddel；Gene Expression Technology．Methods in Enzymology 185、Academic Press、San Diego、Calif．（1990）参照）。例えば、所望のポリペプチドをコードするDNAを発現ベクターに挿入し、次いでこれを適切な宿主細胞にトランスフェクトすることができる。適切な宿主細胞は、原核細胞および真核細胞である。原核宿主細胞の例は、例えば細菌であり、真核宿主細胞の例は、酵母、昆虫および昆虫細胞、植物および植物細胞、トランスジェニック動物または哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、重鎖および軽鎖をコードするDNAを別々のベクターに挿入する。他の実施形態では、重鎖および軽鎖をコードするDNAを同じベクターに挿入する。制御配列の選択を含む発現ベクターの設計は、宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルおよび発現が構成的であるか誘導的であるかどうかなどの因子によって影響されることが理解される。
【０３０４】
したがって、本発明の実施形態はまた、ベクターまたは核酸分子を含む宿主細胞であり、宿主細胞は、哺乳動物細胞などの高等真核宿主細胞、酵母細胞などの下等真核宿主細胞であってもよく、細菌細胞などの原核細胞であってもよい。
【０３０５】
本発明の別の実施形態は、適切な条件下で宿主細胞を培養するステップと、抗体を回収するステップとを含む、抗体および抗原結合フラグメントを作製するために宿主細胞を使用する方法である。
【０３０６】
したがって、本発明の別の実施形態は、本発明の宿主細胞を用いた本発明の抗体の作製およびこれらの抗体の少なくとも95重量％の均質性までの精製である。
【０３０７】
細菌発現
細菌使用のための有用な発現ベクターは、所望のタンパク質をコードするDNA配列を、適切な翻訳開始および終止シグナルと共に、機能的プロモーターと作動可能な読み取り段階で挿入することによって構築される。ベクターは、ベクターの維持を確実にするために、また望ましい場合には宿主内での増幅を提供するために、1つまたは複数の表現型選択マーカーおよび複製起点を含む。形質転換に適した原核宿主には、それだけに限らないが、大腸菌（E．coli）、枯草菌（Bacillus subtilis）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）、ストレプトミセス属（Streptomyces）およびブドウ球菌属（Staphylococcus）の種々の種が含まれる。
【０３０８】
細菌ベクターは、例えば、バクテリオファージ、プラスミドまたはファージミドに基づくものであり得る。これらのベクターは、典型的には周知のクローニングベクターpBR322（ATCC37017）のエレメントを含有する市販のプラスミドに由来する選択マーカーおよび細菌複製起点を含有することができる。適切な宿主株の形質転換および宿主株の適切な細胞密度への増殖の後、選択されたプロモーターを、適切な手段（例えば、温度シフトまたは化学的誘導）によって脱抑制／誘導し、細胞はさらなる期間培養する。細胞を、典型的には、遠心分離によって収穫し、物理的または化学的手段によって破壊し、得られた粗抽出物を、さらなる精製のために保持する。
【０３０９】
細菌系では、発現されるタンパク質に意図された用途に応じて、いくつかの発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、抗体の産生またはペプチドライブラリーのスクリーニングのために、大量のこのようなタンパク質を産生する場合、例えば、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指令するベクターが望ましい場合がある。
【０３１０】
したがって、本発明の実施形態は、本発明の新規な抗体をコードする核酸配列を含む発現ベクターである。
【０３１１】
本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその変異体には、天然精製産物、化学合成手順の産物、ならびに例えば大腸菌（E．coli）、枯草菌（Bacillus subtilis）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）およびシュードモナス属（Pseudomonas）、ストレプトミセス属（Streptomyces）およびブドウ球菌属（Staphylococcus）の種々の種を含む原核宿主、好ましくは大腸菌（E．coli）細胞から組換え技術によって産生される産物が含まれる。
【０３１２】
哺乳動物発現
哺乳動物宿主細胞発現のための好ましい制御配列には、哺乳動物細胞中での高レベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメント、例えばサイトメガロウイルス（CMV）由来のプロモーターおよび／またはエンハンサー（CMVプロモーター／エンハンサーなど）、シミアンウイルス40（SV40）由来のプロモーターおよび／またはエンハンサー（SV40プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス由来のプロモーターおよび／またはエンハンサー（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（AdMLP））ならびにポリオーマが含まれる。抗体の発現は、構成的であっても調節されていてもよい（例えば、Tet系と併せてテトラサイクリンなどの小分子誘導物質の添加または除去により誘導可能）。ウイルス調節エレメントおよびその配列のさらなる説明については、例えば、Stinskiの米国特許第5，168，062号明細書、Bellらの米国特許第4，510，245号明細書およびSchaffnerらの米国特許第4，968，615号明細書を参照されたい。組換え発現ベクターはまた、複製起点および選択マーカーを含むことができる（例えば、米国特許第4，399，216号明細書、同第4，634，665号明細書および米国特許第5，179，017号明細書参照）。適切な選択マーカーには、ベクターが導入された宿主細胞上で、G418、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ブラストサイジン、ゼオシン／ブレオマイシンもしくはメトトレキサートなどの薬剤に対する耐性を付与する遺伝子またはグルタミン合成酵素などの栄養要求性を利用する選択マーカーが含まれる（Bebbingtonら、Biotechnology（N Y）．1992年2月；10（2）：169〜75）。例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）遺伝子はメトトレキサートに対する耐性を付与し、neo遺伝子はG418に対する耐性を付与し、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus terreus）由来のbsd遺伝子はブラストサイジンに対する耐性を付与し、ピューロマイシンN−アセチルトランスフェラーゼはピューロマイシンに対する耐性を付与し、Sh ble遺伝子産物はゼオシンへの耐性を付与し、ハイグロマイシンに対する耐性は、大腸菌（E．coli）ハイグロマイシン耐性遺伝子（hygまたはhph）によって付与される。DHFRまたはグルタミンシンターゼなどの選択マーカーも、MTXおよびMSXと併せて増幅技術に有用である。
【０３１３】
発現ベクターの宿主細胞へのトランスフェクションは、電気穿孔、ヌクレオフェクション（nucleofection）、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、ポリカチオンベースのトランスフェクション（ポリエチレンイミン（PEI）ベースのトランスフェクションなど）およびDEAE−デキストラントランスフェクションなどの標準的な技術を用いて行うことができる。
【０３１４】
本明細書で提供される抗体、その抗原結合フラグメントまたはその変異体を発現するのに適した哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（CHO細胞）、例えばCHO−K1、CHO−S、CHO−K1SV［例えば、R．J．KaufmanおよびP A Sharp（1982）Mol．Biol．159：601〜621に記載されるDHFR選択マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin、（1980）Proc Natl Acad Sci USA 77：4216〜4220およびUrlaubら、Cell．1983年6月；33（2）：405〜12に記載されるdhfr−CHO細胞；およびFanら、Biotechnol Bioeng．2012年4月109（4）：1007〜15に例示される他のノックアウト細胞を含む］、NS0骨髄腫細胞、COS細胞、HEK293細胞、HKB11細胞、BHK21細胞、CAP細胞、EB66細胞およびSP2細胞が含まれる。
【０３１５】
発現はまた、HEK293、HEK293T、HEK293−EBNA、HEK293E、HEK293−6E、HEK293−Freestyle、HKB11、Expi293F、293EBNALT75、CHO Freestyle、CHO−S、CHO−K1、CHO−K1SV、CHOEBNALT85、CHOS−XE、CHO−3E7またはCAP−T細胞などの発現系において一過性または半安定性であり得る（例えば、Durocherら、Nucleic Acids Res．2002年1月15日；30（2）：E9）。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、発現されたタンパク質が宿主細胞が増殖する培養培地に分泌されるように、発現ベクターを設計する。抗体、その抗原結合フラグメントまたはその変異体は、標準的なタンパク質精製法を使用して培養培地から回収することができる。
【０３１７】
精製
本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその変異体は、それだけに限らないが、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、プロテインAクロマトグラフィー、プロテインGクロマトグラフィー、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含む周知の方法によって組換え細胞培養物から回収および精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）も精製に使用することができる。例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、Colligan、Current Protocols in Immunology、またはCurrent Protocols in Protein Science、John Wiley＆Sons、NY、N．Y．、（1997〜2001）、例えば、第1、4、6、8、9、10章を参照されたい。
【０３１８】
本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその変異体には、天然精製産物、化学合成手順の産物、ならびに例えば酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞を含む真核宿主から組換え技術によって産生される産物が含まれる。組換え作製手順で使用される宿主に応じて、本発明の抗体をグリコシル化することができる、または非グリコシル化することができる。このような方法は、Sambrook、上記、第17．37〜17．42節；Ausubel、上記、第10、12、13、16、18および20章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
【０３１９】
好ましい実施形態では、抗体が、（1）例えば、Lowry法、UV−Vis分光法もしくはSDS−キャピラリーゲル電気泳動（例えば、Caliper LabChip GXII、GX90もしくはBiorad Bioanalyzer装置で）によって決定される95重量％超の抗体まで、さらに好ましい実施形態では、99重量％超まで、（2）N末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るのに十分な程度まで、または（3）クーマシーブルーもしくは好ましくは、銀染色を用いて、還元もしくは非還元条件下で、SDS−PAGEによる均質性まで、精製される。単離された天然抗体には、抗体の自然環境の少なくとも1つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツの抗体が含まれる。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。
【０３２０】
代謝産物
腫瘍細胞へのADCの導入およびその後の複合体の解離に続いて、腫瘍細胞内で放出され、その中でその作用を直接かつ選択的に広げることができる細胞毒性代謝産物が形成され得る。
【０３２１】
本発明の目的のために、代謝産物という用語は、本発明による結合剤またはその誘導体の複合体の（例えば、酵素的または化学的）切断の産物として理解される。
【０３２２】
したがって、本発明は、本明細書に記載される複合体のいずれかの切断によって得られる代謝産物にも関する。
【０３２３】
したがって、代謝産物は、活性成分の分子を含むことになり、該活性成分はNAMPT阻害剤である。
【０３２４】
一実施形態では、本発明による複合体が安定したリンカーを含む場合、NAMPT阻害剤の代謝産物自体は、アミノ酸残基、好ましくは結合剤タンパク質またはペプチドのシステインまたはリジン残基を含む。
【０３２５】
もう一つの実施形態では、本発明による複合体が切断可能なリンカーを含む場合、NAMPT阻害剤の代謝産物自体は、NAMPT阻害剤自体の代謝物は、リンカー部分の一部としか関連していない可能性がある。つまり、NAMPT阻害剤の代謝産物自体は、結合剤タンパク質またはペプチドのシステインおよび／またはリジン残基を含まない。
【０３２６】
一般的手順
本発明による複合体は、スキーム1からのスキームに従って調製することができる。
【０３２７】
以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に自明である。そのため、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３２８】
ジヒドロピリダジノンのラセミおよびキラル合成は、以下の代表的な特許および雑誌に記載されている：国際公開第2011138427号パンフレット；米国特許第US4666902号明細書；米国特許第20080027041号明細書；欧州特許第185964号明細書；欧州特許第196005号明細書；欧州特許第175363号明細書；欧州特許第240026号明細書；欧州特許第400519号明細書；欧州特許第344634号明細書；ドイツ特許第10010423号明細書；国際公開第2001064652号パンフレット；ドイツ特許第10010426号明細書；ドイツ特許第10010430号明細書；ドイツ特許第2304977号明細書；Chem．Pharm．Bull．46（1）、84−96（1998）；J．Med．Chem．39、297−303（1996）；J．Med．Chem．50、3242−3255（2007）；Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters 21、5493−5497（2011）。
【０３２９】
式（Ia）の化合物の調製のための1つの経路をスキーム1に記載する。
【化７１】
2021512103.tif 000098
【０３３０】
スキーム1：式（Ia）の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、q、m、t、V、W、Y、ZおよびHetは上記の一般式（I）に記載された意味を有する。
【０３３１】
B1は、例えば、トリクロロメチルなどのハロアルキル、またはピロリジン−2，5−ジオンまたはp−ニトロフェニルなどのイミドなどの脱離基を表す。
【０３３２】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．Greene and PGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３３３】
化合物1−1、1−2、1−7および1−9は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３３４】
一般式（1−1）の適切に置換された芳香族ケトン、例えば1−（4−ニトロフェニル）エタノンなどは、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばTHFなどの適した溶媒中で、塩基、続いて酸、例えば酢酸アンモニウム、それに続いてギ酸などの存在下、適切なヘテロアリールカルボニル化合物（1−2）、例えばキノリン−5−カルバルデヒドなどと縮合させることができる。好ましくは、反応は0℃で行われて一般式（1−3）のエノンを供給する。
【０３３５】
一般式（1−3）のエノンは、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばトルエンなどの適した溶媒系において、適した触媒系、例えば（9S）−1−［3，5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−6’，9−ジメトキシシンコナン−1−イウムブロミドなどの存在下、例えばアセトシアンシアンヒドリンなどの適切なシアン化物との反応により、一般式（1−4）のシアノケトンに変換することができる。好ましくは反応は0℃〜40℃の間で行われる。
【０３３６】
一般式（1−4）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばエタノールなどの適した溶媒系において、例えば適した酸、例えば酢酸などの存在下、適したヒドラジン、例えば、ヒドラジン一水和物などと反応させることができる。好ましくは、反応は100℃で行われて一般式（1−5）の中間体を供給する。
【０３３７】
一般式（1−5）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばエタノールなどの適した溶媒系において、適した触媒、例えばパラジウム／木炭の存在下で、水素を用いて一般式（1−6）の中間体に還元することができる。好ましくは、反応は室温で行われて一般式（1−6）の中間体を供給する。
【０３３８】
一般式（1−6）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えば、N，N−ジメチルピリジン−4−アミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−7）の炭酸塩、例えば、1，1’−［カルボニルビス（オキシ）］ジピロリジン−2，5−ジオンなどで処理される。好ましくは、反応は室温で行われて一般式（1−8）の所望の中間体を形成する。
【０３３９】
一般式（1−8）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えばトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−11）の適切に置換されたアミン、例えば、2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジンとの反応によって、式（Ia）の化合物に変換することができる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０３４０】
式（Ia）の化合物の調製のための代替経路をスキーム2に記載する。
【化７２】
2021512103.tif 000099
【０３４１】
スキーム2：式（Ia）の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、q、m、t、V、W、Y、ZおよびHetは上記の一般式（I）に記載された意味を有する。
【０３４２】
B1は、例えばトリクロロメチルなどのハロアルキル、または例えばピロリジン−2，5−ジオンなどのイミドなどの脱離基を表す。
【０３４３】
PG1は、例えば、アセチル基などのアミン保護基を表す。
【０３４４】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、B1、m、q、t、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３４５】
化合物1−7、1−10、および1−12は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３４６】
一般式（1−10）の適切に置換された芳香族ケトン、例えば、tert−ブチル（4−アセチルフェニル）カルバメートなどは、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばTHFおよび水などの適した溶媒系において、適した臭素化試薬、例えばN−ブロモスクシンイミドなどで臭素化することができる。好ましくは、反応は0℃で行われて一般式（1−11）のα−ブロモケトンを供給する。
【０３４７】
一般式（1−11）のα−ブロモケトンは、−20°Cからそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばTHFなどの適した溶媒系において、適した塩基、例えば、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）などの存在下、一般式（1−12）の中間体、例えば、エチル−2−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）アセテートと反応させることができる。好ましくは、反応は0°Cで行われて、一般式（1−13）のケトエステルを供給する。
【０３４８】
一般式（1−13）のケトエステルは、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばジクロロメタンなどの適した溶媒系において、適した酸、例えば酢酸などの存在下、適したヒドラジン、例えば、ヒドラジン一水和物などと反応させることができる。好ましくは、反応は40℃で行われて一般式（1−14）の中間体を供給する。
【０３４９】
一般式（1−14）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばジクロロメタンなどの適した溶媒系において、適したブレンステッド酸、例えば、トリフルオロ酢酸などと反応させることができる。好ましくは、反応は室温で行われて、一般式（1−6）の中間体を供給する。
【０３５０】
一般式（1−6）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えば、N，N−ジメチルピリジン−4−アミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−7）の炭酸塩、例えば、1，1’−［カルボニルビス（オキシ）］ジピロリジン−2，5−ジオンなどで処理される。好ましくは、反応は室温で行われて一般式（1−8）の所望の中間体を形成する。
【０３５１】
一般式（1−8）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えばトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−9）の適切に置換されたアミン、例えば、2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジンとの反応によって、式（Ia）の化合物に変換することができる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０３５２】
式（Ia）の化合物の調製のための代替経路をスキーム3に記載する。
【化７３】
2021512103.tif 000100
【０３５３】
スキーム3：式（1a）の化合物の調製のための経路。R1、R2、B1、m、q、t、V、W、Y、ZおよびHetは上記の一般式（I）に記載された意味を有し、R3およびR4は水素を表す。
【０３５４】
B1は、例えば、トリクロロメチルなどのハロアルキル、またはピロリジン−2，5−ジオンまたはp−ニトロフェニルなどのイミドなどの脱離基を表す。
【０３５５】
PG2は、例えば、エチル基などのボロン酸保護基または第2のPG2と組み合わせて2，3置換2，3−ジメチルブタンを表す。
【０３５６】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R1、R2、R4、B1、m、q、t、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３５７】
化合物1−7、1−9、1−15、1−17、および1−19は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３５８】
一般式（1−15）の適切に置換された芳香族ハロゲン化物、例えば、7−ブロモキノリンなどは、20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばジオキサンなどの適した溶媒系において、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの適したパラジウム触媒と、例えば酢酸カリウムなどの適した弱塩基の存在下、適したジボロン試薬（1−16）、例えば、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロランなどと反応させることができる。好ましくは、反応は110°Cで行われて、一般式（1−17）の中間体を供給する。
【０３５９】
一般式（1−17）の中間体は、20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えば、ジオキサンおよび水などの適した溶媒系において、適したパラジウム触媒、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどと、適した塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、一般式（1−18）のブロモピリダジノンとカップリングさせることができる。好ましくは、反応は90°Cで行われて、一般式（1−19）の中間体を供給する。
【０３６０】
一般式（1−19）の中間体は、20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えば、ジオキサンなどの適した溶媒系において、適したパラジウム触媒、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどと、適した塩基、例えば、酢酸カリウムの存在下、一般式（1−20）のボロン酸誘導体とカップリングさせることができる。好ましくは、反応は100°Cで行われて、一般式（1−21）の中間体を供給する。
【０３６１】
一般式（1−20）の中間体は、−20°Cからそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばプロパン−1−オールなどの適した溶媒系において、例えばヒドラジン一水和物などの式（1−7）の適したヒドラジンとの反応によって、一般式（1−19）の中間体に変換することができる。好ましくは、反応は80℃で行われる。
【０３６２】
一般式（1−19）の中間体は、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば1，4−ジオキサンなどの適した溶媒系において、適した塩基、例えば炭酸セシウムと適したパラジウム触媒、例えば  ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（0）などの存在下、適したリガンド、例えば9（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）などの存在下、適切に置換されたカルバメート、例えばtert−ブチルカルバメート（1−20）などと反応させることができる。好ましくは、反応は110℃で行われて式（1−21）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
【０３６３】
アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、クロロ（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）二量体、（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）メタンスルホナトパラジウム（II）二量体、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）［cataCXium（登録商標）C］、アリルクロロ［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、アリルクロロ［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、クロロ［（1，3−ジメシチルイミダゾール）−［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン］（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（1，2，3−N）−3−フェニル−2−プロペニル］［1，3−ビス（2，6−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、［2−（アセチルアミノ）フェニル］｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝クロロパラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−2，3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル｝（ジクロロ）（3−クロロピリジン−κN）パラジウム、［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド、［2−（アセチルアミノ）−4−メトキシフェニル］｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝クロロパラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］−3，5−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［1，3−ビス（2，6−ジ−3−ペンチルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［1，3−ビス（2，6−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］ジパラジウム（II）、2−（2’−ジ−tert−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（II）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル）−2−イル）−λ5−ホスファニル］［2−（フェニル−κC2）エタンアミナト−κN］パラジウム、［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン｝｛2−［2−（メチルアザニジル−κN）エチル］フェニル−κC1｝パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフ���ノ−2’，6’−ジメトキシ−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）、［2’，6’−ビス（プロパン−2−イルオキシ）ビフェニル−2−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］−λ5−ホスファニリデン｝パラジウム、2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−イソ−プロポキシ−1，1’−ビフェニル）（2−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）、［2’−（アザニジル−κN）ビフェニル−2−イル−κC2］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］−λ5−ホスファニル｝パラジウム、（2’−アミノビ−フェニル−2−イル）（メタ
ンスルホナト−κO）パラジウム−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン−［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−2，6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−イソ−プロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタン−スルホナト−κO）パラジウム−［2’，6’−ビス（プロパン−2−イルオキシ）ビフェニル−2−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジ−tert−ブチル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−
2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファンまたは以下の配位子：
ラセミ−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、rac−BINAP、1，1’−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン、ビス（2−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−tert−ブチル−メチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−tert−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス（2，4−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル）−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，4，5，6−テトラメチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、アダマンタン−1−イル（アダマンタン−2−イル）（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−N，N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−（ジ−フェニルホスフィノ）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリシクロヘキシル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビス［3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビフェニル−2−イル（ジ−tert−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’−メチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビフェニル−2−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2，6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホネート、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2，6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート、1，1’−ビナフタレン−2−イル（ジ−tert−ブチル）ホスフィン。
【０３６４】
一般式（1−21）の中間体は、−20°Cからそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばジクロロメタンなどの適した溶媒系において、適したブレンステッド酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの反応によって一般式（1−8）の中間体に変換することができる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０３６５】
一般式（1−21）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えば、N，N−ジメチルピリジン−4−アミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−7）の炭酸塩、例えば、1，1’−［カルボニルビス（オキシ）］ジピロリジン−2，5−ジオンなどで処理される。好ましくは、反応は室温で行われて一般式（1−22）の所望の中間体を形成する。
【０３６６】
一般式（1−22）の中間体は、0℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばDMFなどの適した溶媒系において、例えばトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−9）の適切に置換されたアミン、例えば、2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジンとの反応によって、式（Ib）の化合物に変換することができる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０３６７】
一般式（Ib）の化合物は、25℃からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、酢酸亜鉛などの適した溶媒において、適した還元剤との反応によって式（Ia）の化合物に変換することができる。
【０３６８】
式（1−6）の化合物の調製のための1つの経路をスキーム4に記載する。
【０３６９】
【化７４】
2021512103.tif 000101
【０３７０】
スキーム4：式（1−6）の化合物の調製のための経路。R2、R3、R4、V、W、Y、ZおよびHetは上記の一般式（I）に記載された意味を有する。
【０３７１】
X2は、例えばClまたはBr原子などの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０３７２】
PG1は、例えば、アセチル基などのアミン保護基を表す。
【０３７３】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R2、R3、V、W、YおよびZのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３７４】
化合物1−10、および1−23は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３７５】
適切に置換された一般式（1−10）の芳香族ケトン、例えば、N−（4−プロピオニルフェニル）アセトアミドなどは、−100℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばTHFなどの適した溶媒系において、例えばリチウム1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン−2−イドなどの適した塩基の存在下、適切に置換された一般式（1−23）の中間体、例えば、エチルブロモアセテートなどと反応させることができる。好ましくは、反応は−78℃で行われて、一般式（1−24）の中間体を供給する。
【０３７６】
一般式（1−24）の中間体は、−20°Cからそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばプロパン−1−オールなどの適した溶媒系において、例えばヒドラジン一水和物などの式（1−7）の適したヒドラジンとの反応によって、一般式（1−14）の中間体に変換することができる。好ましくは、反応は0℃で行われる。
【０３７７】
一般式（1−14）の中間体は、0℃からそれぞれのブレンステッド酸の沸点までの範囲の温度で、適したブレンステッド酸、例えば塩酸または硫酸などと反応させることができる。好ましくは、反応は100℃で行われて、一般式（1−8）の中間体を供給する。
【０３７８】
式（Ia）の化合物の調製のための代替経路をスキーム5に記載する。
【０３７９】
【化７５】
2021512103.tif 000102
【０３８０】
スキーム5：式（Ia）の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、q、m、V、W、Y、ZおよびHetは上記の一般式（Ia）に記載された意味を有する。X2は、例えばCl、BrまたはI原子などの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０３８１】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３８２】
一般式（1−24）の中間体は、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば1，4−ジオキサンなどの適した溶媒系において、適した塩基、例えば炭酸セシウムと適したパラジウム触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（0）などの存在下、適したリガンド、例えば9（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）などの存在下、一般式（1−25）の適した尿素、例えば4−（ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキサミドなどと反応させることができる。好ましくは、反応は110℃で行われて式（Ia）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
【０３８３】
アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、クロロ（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）二量体、（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）メタンスルホナトパラジウム（II）二量体、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）［cataCXium（登録商標）C］、アリルクロロ［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、アリルクロロ［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、クロロ［（1，3−ジメシチルイミダゾール）−［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン］（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、クロロ［（1，2，3−N）−3−フェニル−2−プロペニル］［1，3−ビス（2，6−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］パラジウム（II）、［2−（アセチルアミノ）フェニル］｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝クロロパラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝パラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−2，3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル｝（ジクロロ）（3−クロロピリジン−κN）パラジウム、［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド、［2−（アセチルアミノ）−4−メトキシフェニル］｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝クロロパラジウム、｛1，3−ビス［2，6−ジ（プロパン−2−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン｝（クロロ）｛2−［（ジメチルアミノ）メチル］−3，5−ジメトキシフェニル｝パラジウム、ジクロロ［1，3−ビス（2，6−ジ−3−ペンチルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）、ジクロロ（ジ−μ−クロロ）ビス［1，3−ビス（2，6−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］ジパラジウム（II）、2−（2’−ジ−tert−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（II）アセテート、クロロ［ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル）−2−イル）−λ5−ホスファニル］［2−（フェニル−κC2）エタンアミナト−κN］パラジウム、［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン｝｛2−［2−（メチルアザニジル−κN）エチル］フェニル−κC1｝パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフ���ノ−2’，6’−ジメトキシ−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）、［2’，6’−ビス（プロパン−2−イルオキシ）ビフェニル−2−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン−［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］−λ5−ホスファニリデン｝パラジウム、2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−イソ−プロポキシ−1，1’−ビフェニル）（2−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）、［2’−（アザニジル−κN）ビフェニル−2−イル−κC2］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］−λ5−ホスファニル｝パラジウム、（2’−アミノビ−フェニル−2−イル）（メタ
ンスルホナト−κO）パラジウム−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−ジ−tert−ブチル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン−［2−（2−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−2，6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−イソ−プロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタン−スルホナト−κO）パラジウム−［2’，6’−ビス（プロパン−2−イルオキシ）ビフェニル−2−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）パラジウム（1＋）メタンスルホネート−ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン−（2’−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジ−tert−ブチル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン、（2’−アミノビフェニル−2−イル）（メタンスルホナト−κO）パラジウム−ジシクロヘキシル［3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリ（プロパン−
2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファンまたは以下の配位子：
ラセミ−2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、rac−BINAP、1，1’−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン、ビス（2−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−tert−ブチル−メチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−tert−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス（2，4−ジ−tert−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、ジシクロヘキシル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル）−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3−メトキシ−6−メチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，4，5，6−テトラメチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、アダマンタン−1−イル（アダマンタン−2−イル）（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N−ジメチル−ビフェニル−2−アミン、2’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−N，N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−（ジ−フェニルホスフィノ）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ジ−tert−ブチル（2’，4’，6’−トリシクロヘキシル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビス［3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビフェニル−2−イル（ジ−tert−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（2’−メチルビフェニル−2−イル）ホスフィン、ビフェニル−2−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N−ジメチルビフェニル−2−アミン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N，N’，N’−テトラメチルビフェニル−2，6−ジアミン、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2，6−ジイソプロピルビフェニル−4−スルホネート、ナトリウム2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−2，6−ジメトキシビフェニル−3−スルホネート、1，1’−ビナフタレン−2−イル（ジ−tert−ブチル）ホスフィン。
【０３８４】
式（Ia）の化合物の調製のための代替経路をスキーム6に記載する。
【化７６】
2021512103.tif 000103
【０３８５】
スキーム6：式（I）の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、q、m、t、V、W、YおよびZは上記の一般式（Ia）に記載された意味を有する。
【０３８６】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、m、n、t、V、W、Y、ZおよびHetのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３８７】
化合物1−11および1−26は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３８８】
一般式（1−6）の中間体は、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばトルエンなどの適した溶媒系において、例えばトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下、一般式（1−26）の適切なクロロホルメート、例えば、4−ニトロフェニルカルボノクロリデートなどとの反応によって、一般式（1−27）の中間体に変換することができる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０３８９】
一般式（1−27）の中間体は、−20°Cからそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばエタノールなどの適した溶媒系において、例えば、1−（ピリジン−3−イル）ピペラジンなどの一般式（1−11）の適したアミンとの反応によって、式（Ia）の化合物に変換することができる。好ましくは、反応は79℃で行われる。
【０３９０】
式（1−10）の化合物の調製のための経路をスキーム7に記載する。
【０３９１】
【化７７】
2021512103.tif 000104
【０３９２】
スキーム7：式（1−10）の化合物の調製のための経路。PG1、R2、R3、V、W、YおよびZは上記の一般式（I）に記載された意味を有する。
【０３９３】
X3は、例えばClまたはBr原子などのハロゲン原子を表す。
【０３９４】
PG1は、例えばフルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表す。
【０３９５】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基PG1、R2、R3、V、W、YおよびZのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、TW GreeneおよびPGM WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０３９６】
化合物1−27、1−28および1−30は、市販されているか、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を以下の段落で説明する。
【０３９７】
式（1−27）の化合物は、ペプチドカップリング剤、例えばN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを用いて、−10℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばN，N−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールの存在下、例えばトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下で上記の式（1−28）の化合物と反応させる。好ましくは、反応は室温で行われて式（1−29）の化合物を供給する。
【０３９８】
適切なペプチド合成方法およびその用途は、当業者に周知である（例えば、N Leo Benoitin in Chemistry of Peptide Synthesis，CRC Press 2005；John Jones in Amino Acids and Peptide Synthesis，Oxford University Press，2002およびNorbert Sewald and Hans−Dieter Jakubke in Peptides：Chemistry and Biology，Wiley−VCH，2009参照）。
【０３９９】
一般式（1−29）の中間体は、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばテトラヒドロフランなどの適した溶媒系において、一般式（1−30）の適切なグリニャール試薬、例えば、ベンジルマグネシウムクロライドなどとの反応によって一般式（1−10）の化合物に変換することができる。好ましくは、反応は0℃で行われる。
【０４００】
出発化合物または中間化合物に多数の反応中心がある場合、反応を所望の反応中心で特異的に進行させるために、保護基によって1つまたは複数の反応中心を一時的にブロックする必要があり得ることは当業者に公知である。多数の証明された保護基の使用のための詳細な説明は、例えば、W Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley＆Sons，1999，3rd Ed．、またはP Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000に見出される。
【０４０１】
本発明による化合物は、それ自体公知の様式で、例えば、真空中で溶媒を留去し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶する、またはこれを適切な支持材料上でのクロマトグラフィーなどの慣用的な精製方法の1つに供することによって単離および精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物の逆相分取HPLCにより、本発明の化合物が十分に塩基性の場合は、例えばトリフルオロ酢酸塩または蟻酸塩などの塩、あるいは本発明の化合物が十分に酸性の場合は、例えばアンモニウム塩などの塩が形成され得る。この種の塩は、当業者に公知の種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換してもよいし、後の生物学的アッセイに塩として使用してもよい。さらに、本発明の化合物の単離の間の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸などの微量の共溶媒を完全に除去して溶媒和物または包接複合体を得ることはできない。当業者は、どの溶媒和物または包接複合体が、その後の生物学的アッセイにおいて使用するために許容されるかを認識するだろう。本明細書に記載される単離される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、抱接複合体）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０４０２】
本発明による式（Ia）、または（Ib）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する、またはその後所望の酸もしくは塩基を添加する適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解することによって得ることができる。酸または塩基は、一塩基性または多塩基性の酸または塩基が関与するかどうか、あるいはどの塩が所望されるかに応じて、等モル量比またはそれとは異なる比で塩の調製に使用することができる。塩は、濾過、再沈殿、塩にとっての非溶媒による沈殿、または溶媒の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離化合物に変換し、今度はこれを塩に変換することができる。このようにして、例えば工業規模での製造においてプロセス生成物として得ることができる薬学的に許容されない塩を、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される塩に変換することができる。特に好ましいのは、塩酸塩および実施例の節で使用される方法である。
【０４０３】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成、キラル出発化合物を合成に使用すること、ならびに合成で得られたエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を分割することによって得ることができる。
【０４０４】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えば、ジアステレオマーをキラル補助剤で形成し、得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分離することができ、例えば、マンデル酸およびキラル塩基を用いてジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマー酸を分離することができる。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルは、それぞれ、キラル補助剤として、キラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれ、アルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から形成することができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離するために、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接体を使用することができる。あるいは、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いてエナンチオマー混合物を分割することができる。エナンチオマーを単離するための別の適切な方法は、酵素分離である。
【０４０５】
場合により、式（Ia）、または（Ib）の化合物をそれらの塩に変換することができる、または場合により、式（Ia）または（Ib）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。対応するプロセスは当業者にとって慣用的である。
【０４０６】
場合により、式（Ia）、または（Ib）の化合物は、そのN−オキシドに変換することができる。N−オキシドも、中間体を経由して導入され得る。N−オキシドは、0℃から40℃などの適した温度で、DCMなどの適切な溶媒において、適切な前駆体をメタクロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することによって調製することができ、一般に室温が好ましい。N−オキシドを形成するためのさらなる対応するプロセスは当業者にとって慣用的である。
【０４０７】
本発明の1つの好ましい態様は、実施例による複合体および化合物の調製のためのプロセス、ならびにそれらの調製に使用される中間体である。
式（II−D）、および（III−D）のNAMPT阻害剤：
【化７８】
2021512103.tif 000105
および
【化７９】
2021512103.tif 000106
（式中、§1および§2は、リンカーZ’への結合点を表し、R1、R2、R3、R4、R5b、q、m、t、V、W、Y、ZおよびHetは、は、本明細書に定義される通りである）は、本願に記載される方法のいずれかに従って、あるいは、国際公開第2012067965号パンフレットに記載される方法のいずれかに従って作製され得る（国際公開第2012067965号パンフレットの方法の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０４０８】
構造（IIa）に従って化合物を合成する方法は、スキーム8に示されているように、ピリダジノンNHでタイプ1−31の化合物を使用して、構造（Ia）または（Ib）の化合物を意味する化合物Iをアルキル化することである。
【化８０】
2021512103.tif 000107
【０４０９】
スキーム8：式Iaの化合物のアルキル化による式（I）の化合物の調製のためのスキーム。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、Hetは適切に保護され得る。X1は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０４１０】
このアルキル化の条件は、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、例えばDMFなどの適した溶媒系における、例えば水素化ナトリウムなどの適した塩基を用いるIaの処理のような当業者に公知の典型的な条件であり得、構造1−31のアルキル化化合物の添加がそれに続く。好ましくは、反応は0℃と室温の間で行われる。
【０４１１】
構造（IIb）に従って化合物を合成する方法は、化合物Iのアルキル化である。これは、スキーム9に示すように、NH基がHetにタイプ1−31の化合物とともに存在する構造（Ic）の化合物を意味する。
【化８１】
2021512103.tif 000108
【０４１２】
スキーム9：式Icの化合物の順次アルキル化による式（IIb）の化合物の調製のためのスキーム。R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、Hetは、適切に保護および脱保護され得るNHを有する。X1およびX2は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０４１３】
第1のアルキル化の条件は、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、例えばDMFなどの適した溶媒系における、例えば水素化ナトリウムなどの適した塩基を用いるIaの処理のような当業者に公知の典型的な条件であり得、構造1−32のアルキル化化合物の添加がそれに続く。好ましくは、反応は0℃と室温の間で行われる。
【０４１４】
PG2は、例えばインダゾールNHを保護するテトラヒドロピラニル基、ベンズイミダゾール−NHを保護するp−トルオイルスルホニル基、またはインドール−NHを保護する2−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基などのヘテロシクリル−NH保護基を表す。
【０４１５】
さらに、例示された変換の前および／または後で、置換基PG2、R2、R3、V、W、YおよびZのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。
【０４１６】
式（1−33）の化合物は、上記のように、−10℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばシクロペンチルメチルエーテルと水の混合物などの適した溶媒中の脱保護剤、例えばテトラヒドロピラニル保護インダゾールの場合には塩酸を用いて脱保護され得る。好ましくは、反応は室温で行われて、式（1−34）の化合物を供給する。
【０４１７】
化合物（1−34）のヘテロシクリル−NHでの第2のアルキル化の条件は、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、例えばDMFなどの適した溶媒系における、例えば水素化ナトリウムなどの適した塩基を用いるIaの処理のような当業者に公知の典型的な条件であり得、構造1−31のアルキル化化合物の添加がそれに続く。好ましくは、反応は0℃と室温の間で行われる。
【０４１８】
L1がアミノ置換基を有する一般構造（II）の化合物である、タイプ1−37の化合物は、スキーム10に記載される経路によって調製され得る。一般構造（Ia）のピリダジノンを、当業者に公知の条件下、R13がNH−PG1、フタルイミド、ニトロまたはアジドのような保護されたアミン基である、構造1−35のアルキル化剤と反応させて、構造1−36のN−アルキル化化合物を得る。これらの方法には、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、例えばDMFなどの適した溶媒系における、例えば水素化ナトリウムなどの適した塩基を用いる（Ia）の処理と、それに続く構造1−35のアルキル化化合物の添加が含まれる。好ましくは、反応は0℃と室温の間で行われる。次に、得られる構造1−36の化合物を、TFAまたは塩酸によるBoc基の酸分解、ヒドラジンまたはメチルアミンによるフタルイミド基の切断、鉄／酢酸によるニトロ基の還元、または水素雰囲気下でのパラジウム木炭による水素化、または水素雰囲気下のパラジウム木炭による水素化、またはトリフェニルホスフィンによるシュタウディンガー型還元によるアジド基の還元のように、当業者に公知の方法によりN−保護部分R13をNH2に変換することによって構造1−37のアミンに変換し、構造1−37の化合物を得る。
【化８２】
2021512103.tif 000109
【０４１９】
スキーム10：式1−37の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。X1は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。R13は、−NHPG1基を表し、PG1は、例えばアセチル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表す。
【０４２０】
一般構造1−37のサブクラスであるリンカーでポリエチレングリコール（PEG）側鎖を有する構造1−42の化合物は、スキーム10に記載されるように合成することができる。
【０４２１】
【化８３】
2021512103.tif 000110
【０４２２】
スキーム10：式1−42の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、oは1〜5であり、pは1〜12である。
【０４２３】
構造1−38のαアミン保護アミノ酸を、当業者に公知のアミド形成法により、構造1−39のポリエチレングリコール活性エステルにカップリングさせる。このようにして形成された構造1−40の遊離酸をアミン1−37にカップリングさせて、構造1−41の対応するペグ化アミドを得ることができる。次に、アミン基の脱保護（方法は上記参照）により、構造1−42の対応するアミンが得られる。
【０４２４】
一般構造1−37のサブクラスであるリンカーでペプチド部分を有する構造1−48の化合物は、スキーム11に記載されるように合成することができる。
【化８４】
2021512103.tif 000111
【０４２５】
スキーム11：式1−48の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、RAおよびRBは、天然αアミノ酸のα置換基を表す。
【０４２６】
アミン1−37は、例えばHATUのような当業者に公知のペプチドカップリング法によって構造1−43のαアミノ保護アミノ酸とカップリングさせることができる。さらなるペプチドカップリング法については上記を参照されたい。このようにして形成された構造1−44のペプチドを、次に、当業者に公知の方法（上記参照）によりアミン基で脱保護して、化合物1−45を得ることができる。次に、上記シークエンスを構造1−46の第2のαアミノ保護アミノ酸を用いて繰り返して、当業者に公知の方法による脱保護の後に一般構造1−48のアミンを得ることができる。
【０４２７】
L1がアミノ置換基を有する一般構造（II）の化合物である、タイプ1−50の化合物は、スキーム12に記載される経路によって調製され得る。一般構造1−34のヘテロシクリル−NH化合物を、当業者に公知の条件下、R13がNH−PG1、フタルイミド、ニトロまたはアジドのような保護されたアミン基である、構造1−35のアルキル化剤と反応させて、構造1−49のN−アルキル化化合物を得る。これらの方法には、−20℃からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、例えばDMFなどの適した溶媒系における、例えば水素化ナトリウムなどの適した塩基を用いる1−34の処理と、それに続く構造1−35のアルキル化化合物の添加が含まれる。好ましくは、反応は0℃と室温の間で行われる。次に、得られる構造1−49の化合物を、TFAまたは塩酸によるBoc基の酸分解、ヒドラジンまたはメチルアミンによるフタルイミド基の切断、鉄／酢酸によるニトロ基の還元、または水素雰囲気下でのパラジウム木炭による水素化、または水素雰囲気下のパラジウム木炭による水素化、またはトリフェニルホスフィンによるシュタウディンガー型還元によるアジド基の還元のように、当業者に公知の方法によりN−保護部分R13をNH2に変換することによって構造1−50のアミンに変換し、構造1−50の化合物を得る。
【化８５】
2021512103.tif 000112
【０４２８】
スキーム12：式1−50の化合物の調製のための経路。R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、Hetは、適切に保護および脱保護され得るNHを有する。X1は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。R13は、−NHPG1基を表し、PG1は、例えば、アセチル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン保護基を表す。
【０４２９】
一般構造
【化８６】
2021512103.tif 000113
の抗体薬物複合体は、活性化部分Z’’−Dと抗体ABを反応させることによって合成することができ、この際、リンカーZ’’は、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§1−L1−SG−L2’−§§または§2−L1−SG−L2’−§§
（ii）§1−L1−SG−L1’−L2’−§§または§2−L1−SG−L1’−L2’−§§
（iii）§1−L1−L2’−§§または§2−L1−L2’−§§
の1つを表し、
§1および§2は、Dとの結合点を表し；
§§は、ABとの結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断不能な有機基を表し、L2’は、活性化した連結基を表す。
【０４３０】
システイン連結抗体薬物複合体を合成する場合、L2’は、
【化８７】
2021512103.tif 000114
の基のチオール反応性基であり、＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表し、X1は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０４３１】
より好ましくは、システイン連結抗体薬物複合体の合成のための活性化部分Z’’−Dは、一般構造1−51および1−52のようにマレイミドを有する
【化８８】
2021512103.tif 000115
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、Dとの結合点を表し；
§§は、L2’との結合点を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断不能な有機基を表し、L2’は、活性化した連結基を表す）。
【０４３２】
一般構造1−51のサブクラスである一般構造1−54のマレイミドは、スキーム13に示すように、一般構造1−37のアミンを構造1−54の活性化エステルと反応させることにより合成することができる。
【化８９】
2021512103.tif 000116
【０４３３】
スキーム13：式1−54の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、R12はC1−C10アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである。
【０４３４】
一般構造1−37のアミンは、当業者に公知の方法によって構造1−53のN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルと反応して、一般構造1−54のマレイミドをもたらす。これらの方法には、トリエチルアミンまたはジイソプロピエチルアミンなどの塩基と、DMFやTHFのような適した溶媒の添加が含まれる。代替法には、上記のような当業者に公知のペプチドカップリング条件下でのアミン1−37と構造1−133の対応する遊離酸とのカップリングが含まれる。
【０４３５】
一般構造1−52のサブクラスである一般構造1−55のマレイミドは、スキーム14に示すように、一般構造1−37のアミンを構造1−54の活性化エステルと反応させることにより合成することができる。
【化９０】
2021512103.tif 000117
【０４３６】
スキーム14：式1−54の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、R12はC1−C10アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである。
【０４３７】
一般構造1−50のアミンは、当業者に公知の方法によって構造1−53のN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルと反応して、一般構造1−55のマレイミドをもたらす。これらの方法には、トリエチルアミンまたはジイソプロピエチルアミンなどの塩基と、DMFやTHFのような適した溶媒の添加が含まれる。代替法には、上記のような当業者に公知のペプチドカップリング条件下でのアミン1−37と構造1−50の対応する遊離酸とのカップリングが含まれる。
【０４３８】
リジン連結抗体薬物複合体を合成する場合、L2’は、
【化９１】
2021512103.tif 000118
の基のアミン反応性基であり、＃2は、基L1、L1’またはSGとの結合点を表し、X1は、例えばCl、BrまたはIなどの脱離基、または例えばp−トルエンスルホネートなどのスルホン酸アリール、または例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホンネート（トリフレート基）などのスルホン酸アルキルを表す。
【０４３９】
より好ましくは、リジン連結抗体薬物複合体の合成のための活性化部分Z’’−Dは、一般構造1−56および1−57のようにN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを有する
【化９２】
2021512103.tif 000119
（式中、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、t、q、m、V、W、ZおよびYは、本明細書に定義される通りであり、Qは、以下の一般構造（i）〜（iii）：
（i）§−L1−SG−§§
（ii）§−L1−SG−L1’−§§
（iii）§−L1−§§
の1つを表し、
§は、Dとの結合点（1−56のピリダジノン環および1−57の環Het）を表し；
§§は、L2’との結合点（そのカルボニル基）を表し；
SGは、インビボで切断可能な基を表し、L1およびL1’は、互いに独立に、インビボで切断不能な有機基を表し、L2’は、活性化した連結基を表す）。
【０４４０】
一般構造1−56の部分構造である一般構造1−59のN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを合成する方法をスキーム15に示す。
【化９３】
2021512103.tif 000120
【０４４１】
スキーム15：式1−59の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、R12はC1−C10アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである。
【０４４２】
一般構造1−37のアミンは、当業者に公知の方法によって構造1−58のビス−N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルと反応して、一般構造1−59のマレイミドをもたらす。これらの方法には、トリエチルアミンまたはジイソプロピエチルアミンなどの塩基と、DMFやTHFのような適した溶媒の添加が含まれる。代替法には、上記のような当業者に公知のペプチドカップリング条件下でのアミン1−37と構造1−58の対応する遊離酸とのカップリングが含まれる。
【０４４３】
一般構造1−57の部分構造である一般構造1−60のN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを合成する方法をスキーム16に示す。
【化９４】
2021512103.tif 000121
【０４４４】
スキーム16：式1−59の化合物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、R5b、Het、L1、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りであり、R12はC1−C10アルキル、好ましくはC1−C5−アルキルである。
【０４４５】
一般構造1−50のアミンは、当業者に公知の方法によって構造1−58のビス−N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルと反応して、一般構造1−60のマレイミドをもたらす。これらの方法には、トリエチルアミンまたはジイソプロピエチルアミンなどの塩基と、DMFやTHFのような適した溶媒の添加が含まれる。代替法には、上記のような当業者に公知のペプチドカップリング条件下でのアミン1−50と構造1−58の対応する遊離酸とのカップリングが含まれる。
【０４４６】
切断不能なリンカーを有する、例示された抗体薬物複合体の代謝産物は、システイン連結ADCでは一般構造1−61およびリジン連結複合体では1−60によって表すことができる。
【化９５】
2021512103.tif 000122
Z’、およびDは、本明細書に定義される通りである。
【０４４７】
より具体的には、スクシンイミドを介して接続された切断不能なリンカーを有するシステイン連結抗体薬物複合体は、一般構造1−64または1−65の代謝産物を送達する。スキーム17に記載されるように、一般構造1−64または1−65の代謝産物は、0〜40℃の温度範囲で、好ましくは25℃で、DMFのような適した溶媒中、一般構造1−のマレイミドとシステイン1−63を反応させてシステイン代謝産物1−64または1−65を得ることによって合成することができる。
【化９６】
2021512103.tif 000123
【０４４８】
スキーム17：構造1−64または1−65のシステイン代謝産物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、R5b、Q、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。
【０４４９】
スキーム18に示すように、スクシンイミド環は、一般構造1−64aまたは1−65aで表される開いた形態で存在することもできる。
【化９７】
2021512103.tif 000124
【０４５０】
スキーム18：構造1−64aおよび1−65aの開いたスクシンイミド環の形態を有するシステイン代謝産物。R1、R2、R3、R4、R5b、Q、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。
【０４５１】
アミド結合を介して接続された、切断不能なリンカーを有するリジン連結抗体薬物複合体は、一般構造1−68の代謝産物を送達する。一般構造1−68の代謝産物は、一般構造1−56N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを、0〜40℃の温度範囲で、好ましくは25℃で、DMFまたはTHFのような適した溶媒およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基中で、α−アミノ，α−カルボキシル−ビス保護リジン（1−66）と反応させて、スキーム42に記載されるように、一般構造1−67のα−アミノ，α−カルボキシル−ビス保護リジン代謝産物を得ることによって合成することができる。すでに上に記載したように、当業者に公知の方法によるリジン複合体1−67のα−アミノおよびα−カルボキシル基の脱保護は、一般構造1−68のリジン代謝産物をもたらす。1−67の合成のための代替法には、上記のような当業者に公知のペプチドカップリング条件下でのα−アミノ，α−カルボキシル−ビス保護リジン（1−66）と構造1−56の対応する遊離酸とのカップリングが含まれる。
【化９８】
2021512103.tif 000125
【０４５２】
スキーム19：構造1−68のシステイン代謝産物の合成のための経路。R1、R2、R3、R4、Het、Q、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。
【０４５３】
一般構造
【化９９】
2021512103.tif 000126
の抗原薬物複合体は、一般構造Z’’−Dの活性化部分と抗体を反応させることによって合成することができる。
【０４５４】
より具体的には、システイン連結抗体薬物複合体は、スキーム20に従って合成することができる。
【０４５５】
【化１００】
2021512103.tif 000127
【０４５６】
スキーム20：システイン連結抗体薬物複合体の合成のための経路。AB、n、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、Q、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。
【０４５７】
抗体ABはトリスカルボキシエチルホスフィン（TCEP）で還元されて、1mg／mlから20mg／mlの範囲の濃度で、好ましくは約10mg／mlから15mg／mlの範囲の温度で、4℃から30℃の間、好ましくは20℃の温度でpH7．2のPBS緩衝液のような適した溶媒において抗体の鎖内ジスルフィドを還元する。次に、マレイミド1−51または1−52をDMSO、DMF、イソプロパノール、またはPBS緩衝液のような適した溶媒、好ましくはDMSOに添加し、溶解するが、溶媒の量は総容積の10％を超えてはならない。
【０４５８】
対応する開環スクシンイミドを含むシステイン連結抗体薬物複合体の合成には、適した塩基またはPBS緩衝液pH8のような緩衝液を添加することにより、反応混合物をpH8に塩基性化することができる。
【０４５９】
Qがジスルフィドのような還元可能な部分を有する場合、Sephadex（登録商標）カラムを介したサイズ排除クロマトグラフィーのような適した方法によって、TCEPは、マレイミド1−51または1−52の添加前の還元ステップの後に除去される。
【０４６０】
リジン連結抗体薬物複合体は、スキーム21に従って合成することができる。
【化１０１】
2021512103.tif 000128
【０４６１】
スキーム21：システイン連結抗体薬物複合体の合成のための経路。AB、n、R1、R2、R3、R4、R5b、Het、Q、t、q、m、V、W、ZおよびYは本明細書に定義される通りである。
【０４６２】
抗体ABを、DMSO、DMF、イソプロパノールまたはPBS緩衝液のような適した溶媒に、好ましくはDMSOに溶解した、一般構造1−56または1−57のN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルと反応させるが、溶媒の量は、4℃から30℃の間の温度で、好ましくは20℃で1mg／mlから20mg／mlの間の範囲、好ましくは約10mg／mlから15mg／mlの範囲の濃度のpH7．2のPBS緩衝液のような適した溶媒において、総容積の10％を超えてはならない。
【０４６３】
部位特異的コンジュゲーション
既知の数のリンカー−薬物が、定義された部位に一貫してコンジュゲートされる、部位特異的コンジュゲーションが使用され得る。
【０４６４】
部位特異的コンジュゲーションの様々な方法が文献に記載されている（Agarwalら、Bioconjug Chem 26，176−192（2015）；Calら、Angew Chem Int Ed Engl．53，10585−10587（2014）；Behrensら、MAbs 6，46−53（2014）；Panowskiら、MAbs 6，34−45（2014））。部位特異的コンジュゲーション方法には、特に酵素的方法、例えばトランスグルタミナーゼ（TGases）、グリシルトランスフェラーゼまたはホルミルグリシン生成酵素を使用する方法が含まれる（Sochajら、Biotechnology Advances，33，775−784 2015）。
【０４６５】
トランスグルタミナーゼ（TGase）を使用するこの結合の1つの方法は、トランスグルタミナーゼを使用する結合剤の部位特異的コンジュゲーションを扱う文献記載の手法である。細菌のトランスグルタミナーゼ（BTG）（EC 2．3．2．13）はじめとするトランスグルタミナーゼ（TGase）は、グルタミンのγ−カルボニルアミド基とリジンの第一級アミンとの間の共有結合の形成を触媒する酵素のファミリーである。一部のTGaseは、リジン以外の基質もアミンドナーとして受け入れるため、適したアクセプターグルタミン残基の抗体をはじめとする、タンパク質の修飾に使用されている（Jegerら、Angewandte Chemie Int Ed Engl 49，9995−9997（2010）；Jostenら、J Immunol Methods 240，47−54（2000）；Mindtら、Bioconjugate Chem 19，271−278（2008）；Dennlerら、in Antibody Drug Conjuagtes（Ducry，L．，Ed），pp 205−215，Humana Press（2013））。一方では、トランスグルタミナーゼは、遺伝子工学によって導入されたトランスグルタミナーゼアクセプターグルタミンである遺伝子的に人工のグルタミンタグを有する抗体への薬物のカップリングに使用された（Stropら、Chem．Biol．20，161−167（2013））。他方では、重鎖の定常ドメインに位置する保存されたグルタミンQ295（IgGのKabat付番系）は、非グリコシル化IgG1の骨格内の細菌トランスグルタミナーゼ（EC 2．3．2．13）の唯一のγ−カルボニルアミドドナーであると報告されていたが、重鎖の位置N297（kabat付番）でグリコシル化されているIgG1の骨格にはアクセプターグルタミンは存在しない（Jegerら、Angewandte Chemie Int Ed Engl 49，9995−9997（2010））。要約すると、細菌トランスグルタミナーゼは、抗体のアクセプターグルタミン残基へのリンカー／薬物のアミン基のコンジュゲーションに使用することができる。そのようなアクセプターグルタミンは、変異による抗体の操作によるか、または非グリコシル化抗体の生成によって導入することができる。そのような非グリコシル化抗体は、N−グリコシダーゼF（PNGaseF）を用いる脱グリコシル化によるか、また重鎖のグリコシル化部位のN297（Kabat付番）を任意のその他のアミノ酸に変異させることによって生成することができる。そのような非グリコシル化抗体の酵素的コンジュゲーションは、変異N297D、N297Q（Jegerら、Angewandte Chemie Int．Ed．Engl 49，9995−9997（2010））、またはN297S（国際公開第2013092998号パンフレットおよび国際公開第2013092983号パンフレット参照）を有する非グリコシル化抗体変異体について説明されている。そのような非グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼを使用する酵素的コンジュゲーションは、一般に2つのDARを有するADCを提供する。この場合、両方の重鎖はQ295（Kabat付番）の位置で特異的に官能化される。抗体の変異N297Qは、各重鎖にコンジュゲーション用の追加の部位を1つ提供し、それにより、例えば、4つのDARを有するADCSがもたらされる。このADCSでは、両方の重鎖は、位置Q295およびQ297（Kabat付番）で部位特異的に官能化される。変異Q295NおよびN297Qを有する抗体バリアントは、位置Q297に1つのアクセプターグルタミン残基を提供する（Simone Jeger，Site specific conjugation of tumour targeting antibodies using transglutaminase，Dissertation at ETH Zurich（2009））。文献には、トランスグルタミナーゼを介する非グリコシル化抗体の部位特異的コンジュゲーションを説明する例がいくつかある���例えば、Dennlerら、Bioconjugate Chemistry 19，569−578（2014）；Lhospiceら、Molecular Pharmaceutics 12，1863−1871（2015））。
【０４６６】
使用方法
本発明による複合体および化合物は、予測できなかった作用の有用な薬理学的および薬物動態学的作用スペクトルを示す。
【０４６７】
そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。
【０４６８】
本発明の範囲内では、「治療」という用語は、予防を含む。
【０４６９】
商業的有用性
本発明の複合体および化合物は、驚くべきことに、最終的に細胞死、例えばアポトーシスをもたらすNAMPTを効果的に阻害することが見出された。したがって、本発明の複合体および化合物は、制御されない細胞増殖、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞増殖、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞増殖、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答がNAMPTによって媒介される疾患、例えば、良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移、特に血液腫瘍、固形腫瘍、ならびに／あるいは乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頸部、結腸、内分泌腺（例、甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣および外陰部ならびに器官における原発腫瘍を含む悪性腫瘍の転移および遠隔器官における対応する二次腫瘍の転移（「腫瘍転移」）の治療または予防に使用されてよい。血液腫瘍は、例えば、高悪性度および低悪性度型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（CML／AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびT細胞リンパ腫によって例示され得る。また、骨髄異形成症状群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症状群、および原発部位が不明な癌ならびにAIDS関連悪性腫瘍も含まれる。
【０４７０】
本発明の一態様は、急性骨髄性白血病（AML）の治療のための上記の複合体または化合物の使用、ならびに、有効量の本発明の複合体または化合物を投与することを含むAMLの治療方法である。AMLを研究するために周知であり、よく使用される癌細胞株は、例えば、THP−1（ヒト単球性白血病細胞株）である。
【０４７１】
本発明の一態様は、HER2陽性乳癌をはじめとする乳癌の治療のための上記の複合体または化合物の使用、ならびに、有効量の本発明の複合体または化合物を投与することを含むHER2陽性乳癌をはじめとする乳癌の治療方法である。HER2陽性乳癌をはじめとする乳癌を研究するための、周知であり、よく使用される癌細胞株は、MDA−MB−453乳癌細胞株である［Cailleau Rら、In vitro 14（11）：911−915，1978］。
【０４７２】
本発明の一態様は、神経膠芽腫をはじめとする脳腫瘍の治療のための上記の複合体または化合物の使用、ならびに、有効量の本発明の複合体または化合物を投与することを含む神経膠芽腫をはじめとする脳腫瘍の治療方法である。神経膠芽腫を研究するための、周知であり、よく使用される癌細胞株は、例えばU251MG（以前はU−373MGとして公知）神経膠芽腫星細胞腫の細胞である（Ponten，J．，Macintyre，E H Acta Pathol Microbiol Scand A 74，465−486，1968）。
【０４７３】
本発明の一態様は、マントル細胞リンパ腫（MCL）をはじめとする非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療のための上記の複合体または化合物の使用、ならびに、有効量の本発明の複合体または化合物を投与することを含む、MCLをはじめとするNHLの治療方法である。MCLをはじめとするNHLを研究するための、周知であり、よく使用される癌細胞株は、例えばREC−1（ヒトマントル細胞リンパ腫（B細胞非ホジキンリンパ腫））である。
【０４７４】
本発明の一態様は、肺癌の治療のための上記の複合体または化合物の使用、ならびに、有効量の本発明の複合体または化合物を投与することを含む肺癌の治療方法である。肺癌を研究するための、周知であり、よく使用される癌細胞株は、例えばA549（ヒト肺上皮細胞）である。
【０４７５】
そのため、本発明の一態様によると、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、本明細書に記載および定義される上記の複合体または化合物、複合体または化合物のN−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはN−オキシド、互変化異性体または立体異性体の塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはこれらの混合物に関する。
【０４７６】
そのため、本発明の別の特定の態様は、細胞死、すなわちアポトーシスの誘導に応答性である過剰増殖性疾患および／または障害を予防または治療するための、上記の複合体または化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０４７７】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症反応」の文脈内の「不適切な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また疾患の病理学に関連する、の原因である、または、をもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０４７８】
好ましくは、この使用は、細胞死の誘導に応答性である過剰増殖性疾患および／または障害の治療での使用であり、該疾患は、癌疾患、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移である。
【０４７９】
好ましい態様は、急性骨髄性白血病（AML）、非ホジキンリンパ腫（特にマントル細胞リンパ腫）、乳癌（特にHER2陽性乳癌）、脳腫瘍（特に神経膠芽腫）および肺癌、および／またはそれらの転移の予防および／または治療のための上記の複合体または化合物の使用である。
【０４８０】
本発明の別の態様は、疾患の治療または予防のための薬物の製造における、本明細書に記載される、上記の複合体または化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその製薬上許容される塩、またはその混合物の使用であり、そのような疾患は、過剰増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘導に応答性の障害である。一実施形態では、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移である。好ましい実施形態では、疾患は、急性骨髄性白血病（AML）、非ホジキンリンパ腫（特にマントル細胞リンパ腫）、乳癌（特にHER2陽性乳癌）、脳腫瘍（特に神経膠芽腫）および肺癌、および／またはそれらの転移である。
【０４８１】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳類の過剰増殖性障害を治療するために、上記の複合体または化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。複合体および化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少させ、かつ／あるいは細胞死、例えばアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の上記の複合体または化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０４８２】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０４８３】
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０４８４】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０４８５】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０４８６】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０４８７】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０４８８】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０４８９】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０４９０】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０４９１】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０４９２】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０４９３】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０４９４】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０４９５】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０４９６】
NAMPT障害を治療する方法
本発明はまた、異常なNAMPT活性に関連する障害の治療のための方法を提供する。
【０４９７】
そのような障害には、限定されるものではないが、NF−KBの活性化に関連する障害、炎症性障害および組織修復障害；特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCOPD（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗しょう症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌（限定されるものではないが、乳房、前立腺、肺、結腸、子宮頸部、卵巣、皮膚、CNS、膀胱、膵臓、白血病、リンパ腫またはホジキン病を含む）、悪液質、感染症および特定のウイルス感染症（後天性免疫不全症候群（AIDS）を含む）伴う炎症、成人性呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、嚢胞性線維症、異種植片拒絶の症状、敗血性ショックまたは喘息が含まれる。
【０４９８】
NAMPTの癌の治療における関与は、国際公開第97／48696号パンフレットに記載されている。NAMPTの免疫抑制における関与は、国際公開第97／48397号パンフレットに記載されている。NAMPTの血管新生を伴う疾患の治療のための関与は、国際公開第2003／80054号パンフレットに記載されている。NAMPTの関節リウマチおよび敗血症性ショックの治療のための関与は、国際公開第2008／025857号パンフレットに記載されている。NAMPTの虚血の予防および治療のための関与は、国際公開第2009／109610号パンフレットに記載されている。
【０４９９】
有効量の本発明の複合体または化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはNAMPTと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の複合体または化合物により治療することができる。
【０５００】
「異常なNAMPT活性」という語句には、酵素をコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性が含まれる。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性酵素活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０５０１】
本発明はまた、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む、本発明の複合体または化合物の有効量を投与することを含む、NAMPT活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてNAMPT活性を阻害することができる。
【０５０２】
血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
【０５０３】
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl J Med 1994，331，1480；Peerら、Lab Invest 1995，72，638］、加齢黄斑変性［AMD；Lopezら、Invest．Opththalmol．Vis．Sci．1996、37、855参照］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の複合体および化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにそのような細胞型の細胞死、例えばアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０５０４】
好ましくは、方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０５０５】
本発明の複合体および化合物は、特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができ、特に、腫瘍増殖の前処理を伴うまたは伴わない、すべての徴候および病期の固形腫瘍における、特に腫瘍増殖および転移の治療に使用することができる。
【０５０６】
ニコチン酸経路を欠損する癌と診断されたかまたはそれが疑われる患者を治療するための方法
本発明は、ニコチン酸経路を欠損する癌と診断されたかまたはそれが疑われる患者を治療するための方法も提供する。
【０５０７】
方法は、患者に、
（a）有効量の本発明の複合体または化合物；および
（b）有効量のニコチン酸
を投与するステップを含む。
【０５０８】
場合により、本方法は、患者に、
（c）DNA損傷試薬
を投与するステップをさらに含む。
【０５０９】
癌がニコチン酸経路を欠損しているかどうかを決定する方法は、当業者に公知である（例えば、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる国際公開第2009／072004号パンフレット）。
【０５１０】
適したDNA損傷試薬には、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが含まれる。各患者のための特定のDNA損傷試薬は、主治医が決定する状態の性質および重症度、用いる特定の複合体または化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて異なる。
【０５１１】
本発明はまた、ニコチン酸経路を欠損する癌と診断されたかまたはそれが疑われる患者の治療に使用するための、ニコチン酸と組み合わせた本発明の複合体または化合物も含む。
【０５１２】
本発明はまた、ニコチン酸経路を欠損する癌と診断されたかまたはそれが疑われる患者の治療のための薬物の製造における、ニコチン酸と組み合わせた本発明の複合体または化合物の使用も含む。
【０５１３】
一実施形態では、有効量のニコチン酸は静脈内投与される。
【０５１４】
もう一つの実施形態では、有効量のニコチン酸は、経口投与される。
【０５１５】
一実施形態では、ニコチン酸は、本発明の複合体または化合物の投与の前または後に投与される。
【０５１６】
一実施形態では、ニコチン酸は、本発明の複合体または化合物の投与と同時に投与される。
【０５１７】
NAMPT阻害剤による癌治療の副作用の重症度を軽減するためのニコチン酸の投与の有用性を予測するための方法
本発明はまた、本発明によるNAMPT阻害剤による癌治療の副作用の重症度を軽減するためにニコチン酸を投与することの有用性に従って患者を層別化するための方法も提供し、該方法は、
a）被験体の癌におけるニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）のレベルを決定するステップ；および
b）1）上記ステップa）で求めたNAPRTのレベルが所定の閾値よりも低い場合に、i）有効量の上記の複合体または化合物と、ii）有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグによる連続または同時治療について被験体を選択するステップ；および
2）上記ステップa）で求めたNAPRTのレベルが所定の閾値よりも高いかまたは等しい場合に、ii）有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグによる連続または同時処理を行わずに、i）有効量の上記の複合体または化合物による治療について被験体を選択するステップ
を含む。
【０５１８】
本発明は、被験体において癌の症状を治療または軽減するための方法をさらに含み、該方法は、
a）被験体におけるニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）のレベルを決定するステップ；および
b）1）上記ステップa）で求めたNAPRTのレベルが所定の閾値よりも低い場合に、被験体を連続的にまたは同時に、i）上記の複合体または化合物、およびii）有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグで治療するステップ；および
2）上記ステップa）で求めたNAPRTのレベルが所定の閾値よりも高いかまたは等しい場合に、i）上記の複合体または化合物で、ii）有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグによる連続または同時処理の不在下で、被験体を治療するステップ
を含む。
【０５１９】
上記方法は、必要に応じて、さらなるステップc）：被験体に有効量のDNA損傷試薬を投与すること、を含む。
【０５２０】
上記方法の一実施形態では、NAPRTのレベルは、被験体の腫瘍組織で決定される。
【０５２１】
上記方法の一実施形態では、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）のレベルは、RT−PCRまたはDNAメチル化の定量などによって、NAPRTをコードする核酸のレベルで決定される（適した方法は、例えば、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、Shamesら、Clin Cancer Res；19（24）；6912−23に記載されている）。
【０５２２】
上記方法の一実施形態では、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）のレベルは、タンパク質レベルで、例えばNAPRTに対する特異的抗体または他の特異的結合パートナーに基づくアッセイなどで決定される。
【０５２３】
本発明は、被験体において癌の症状を治療または緩和するための方法で用いる、本発明による複合体または化合物にも関し、方法は上記ステップa）およびb）を含む。
【０５２４】
本発明はまた、本発明による複合体または化合物による癌治療の副作用の重症度を軽減するためのニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグを投与することの有用性を予測する方法において有用なバイオマーカー、として使用するためのNAPRTに関する。
【０５２５】
本発明はさらに、i）有効量の上記の複合体または化合物、およびii）有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグによる連続または同時処理に対して反応性の患者を選択する際のバイオマーカーとしてのNAPRTの使用に関する。
【０５２６】
本発明はさらに、有効量のニコチン酸、ニコチン酸前駆体またはニコチン酸のプロドラッグによる連続または同時処理の不在下で、有効量の上記の複合体または化合物で治療することにより利益を得る患者を選択する際のバイオマーカーとしてのニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）の使用に関する。
【０５２７】
被験体の層別化は、予め設定された閾値に基づく。所定の閾値を確立するための適した方法は、当業者に公知である（例えば、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、国際公開第2011006988号パンフレットまたは米国特許第8，912，184号明細書）。所定の閾値は、例えば、複数の患者、例えば少なくとも5人の患者、または少なくとも20人の患者、または少なくとも50人の患者からの医師に基づくデータによって設定することができる。したがって、閾値を設定するための基準を作成するために、まず既存の患者のコホートからデータを確立または取得して、腫瘍組織のNAPRTのレベルを決定することが必要である。腫瘍組織のNAPRTのレベルは、NAPRTを直接測定するか、またはより間接的に当該組織内のNAPRTのレベルと相関する（または相関すると予想される）いくつかの方法の1つによって決定することができる。参照がなされるコホートは、望ましくは、腫瘍の種類、年齢、性別、または疾患の重症度のうちの1つまたは複数、特に腫瘍の種類と一致する。しかし、1つのバリアントでは、閾値は、ヒトの集団の腫瘍組織とは異なる組織種のNAPRTのレベルに基づいて設定されてよい。これは類似する患者であっても同一の患者であってもよく、あるいは健康な被験体であってもよい。しかし、好ましくは、閾値は、当該腫瘍組織と同じ組織、例えば腫瘍組織などにおけるNAPRTのレベルに基づいて設定され、同じ癌の徴候を有する複数の患者から得られる。
【０５２８】
細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の複合体または化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の複合体または化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の複合体または化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の複合体または化合物で処理する。
【０５２９】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線療法と組み合わせて1種または複数の本発明の複合体または化合物を投与される方法も提供する。
【０５３０】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の複合体または化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の複合体または化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の複合体または化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０５３１】
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の複合体または化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
【０５３２】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０５３３】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の複合体または化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の複合体または化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の複合体または化合物を細胞に投与する。
【０５３４】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の実施形態では、細胞はインビボである。
【０５３５】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の複合体または化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。
【０５３６】
そのため、本発明は、上に定義される複合体または化合物を、少なくとも1つの製薬上許容される担体または補助剤とともに含む、医薬組成物を含む。
【０５３７】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体または補助剤と、薬学的有効量の本発明の複合体または化合物、またはそれらの塩を含む医薬組成物である。
【０５３８】
本発明の別の態様は、上述の疾患を治療するため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移を治療するための、薬学的有効量の上に定義される複合体または化合物と、薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０５３９】
本発明の別の態様は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移を治療するための、上に定義される複合体または化合物と、薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０５４０】
薬学的に許容される担体または補助剤は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に非毒性および無害である担体である。担体および補助剤は、組成物を投与に適するように補助するあらゆる種類の添加剤である。
【０５４１】
複合体または化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは意図した影響を及ぼす量である。
【０５４２】
本発明の複合体または化合物は、即時放出製剤、徐放性製剤および時限放出製剤を含む、任意の効果的な従来の投薬単位形を使用して、当技術分野で周知の薬剤的に許容される担体または補助剤と共に投与できる。
【０５４３】
本発明の複合体または化合物は、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の複合体または化合物として投与することもできる。
【０５４４】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には、脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０５４５】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０５４６】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０５４７】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０５４８】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０５４９】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０５５０】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０５５１】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，MF．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，RG「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，Sら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
本発明による医薬組成物は、以下の通り示すことができる：
【０５５２】
静脈内溶液：
本発明による複合体を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、D−PBS、またはポリソルベート80を添加したクエン酸緩衝液中にグリシンおよび塩化ナトリウムを含む製剤）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【０５５３】
静脈内溶液：
本発明による複合体は、言及する投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で不活性で無毒の薬学的に適した賦形剤（例えば緩衝物質、安定剤、可溶化剤、防腐剤）と「混合」または「溶解」することにより達成することができる。例えば、以下：アミノ酸（グリシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、リジン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、グルタミン酸、フェニルアラニンなど）、糖および関連化合物（グルコース、サッカロース、マンニトール、トレハロース、スクロース、マンノース、ラクトース、ソルビトール）、グリセロール、ナトリウム塩、カリウム、アンモニウム塩およびカルシウム塩（例、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはリン酸二水素ナトリウムおよびその他多数）、酢酸塩／酢酸緩衝系、リン酸緩衝系、クエン酸およびクエン酸緩衝系、トロメタモール（TRISおよびTRIS塩）、ポリソルベート（例、ポリソルベート80およびポリソルベート20）、ポロクサマー（例、ポロクサマー188およびポロクサマー171）、Macrogols（PEG誘導体、例、3350）、Triton X−100、EDTA塩、グルタチオン、アルブミン（例、ヒト）、尿素、ベンジルアルコール、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンザルコニウムおよびその他多数が存在し得る。
【０５５４】
静脈内皮下もしくは筋肉注射溶液へのその後の変換のための凍結乾燥：
あるいは、本発明の化合物は、安定な凍結乾燥物に（おそらく上記の賦形剤を用いて）変換し、投与する前に、適した溶媒（例、注射用水、等張生理食塩水）で再構成して投与してもよい。
【０５５５】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の複合体および化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の複合体または化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０５５６】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。
【０５５７】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０５５８】
併用療法
本発明の複合体および化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。これらの組み合わせられた医薬剤は、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移を治療するための抗増殖効果を有する他の薬剤ならびに／あるいは望ましくない副作用を治療するための薬剤であり得る。本発明は、そのような組み合わせにも関する。
【０５５９】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗高増殖性薬剤には、それだけに限らないが、参照により本明細書に組み込まれる、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、編者Molinoffら、McGraw−Hillにより出版、1225〜1287頁、（1996）において新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、特に上に定義される（化学療法）抗癌剤が含まれる。組み合わせは、場合によって、固定されていない組み合わせまたは固定用量の組み合わせであり得る。
【０５６０】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０５６１】
本発明の別の実施形態は、定義が以下に開示される好ましいもしくはより好ましい定義または例示される複合体および化合物の残基およびその部分的組み合わせにより限定される、特許請求の範囲の節で開示される請求項による複合体および化合物である。
【０５６２】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、より詳細に説明する。その調製が明示的に記載されていない本発明によるさらなる複合体および化合物は、類似の方法で調製することができる。
【０５６３】
実験節内の「により」という用語は、言及された手順が「に類似して」使用されるという意味で使用される。
【０５６４】
実験部
以下の表は、この段落ならびに中間体および実施例節で使用される略語が本文中で説明されていない限り、これらを列挙している。
【０５６５】
【表７】
2021512103.tif 000129
【０５６６】
アミノ酸の略語
Ala＝アラニン
Arg＝アルギニン
Asn＝アスパラギン
Asp＝アスパラギン酸
Cys＝システイン
Glu＝グルタミン酸
Gln＝グルタミン
Gly＝グリシン
His＝ヒスチジン
Ile＝イソロイシン
Leu＝ロイシン
Lys＝リジン
Met＝メチオニン
Phe＝フェニルアラニン
Pro＝プロリン
Ser＝セリン
Thr＝スレオニン
Trp＝トリプトファン
Tyr＝チロシン
Cit＝シトルリン
Val＝バリン
【０５６７】
本発明の化合物は、必要に応じて、切断可能な基SGを含む。本明細書において使用されるように、SGがペプチドである場合、ペプチドを構成するアミノ酸残基は、本明細書において、不明瞭にその3文字コードで、アミノ酸またはアミノ酸残基（例、−Ala−Val−、−アラニン−バリン−または−アラニル−バリル−）と呼ばれる。アミノ酸残基の最初または最後のハイフンは、分子の残りの部分との結合点を示すことが理解される。特に明記しない限り、ハイフンは、それが接続するアミノ酸残基のN末端またはC末端に接続することができる。本発明は、そのような可能な接続様式をすべて含む（例、−Ala−Val−アラニン−バリン−または−アラニル−バリル−には、（C末端）−Ala−Val−（N末端）と（N末端）−Ala−Val−（C末端）の両方が含まれる）。同様に、ハイフンが存在しないときはいつでも、ペプチド鎖の末端アミノ酸残基は、末端アミノ酸残基のN末端またはC末端を介して分子の残りに接続することができることが理解される（例、SGがAla−Val−、アラニン−バリン−または−アラニル−バリル−である場合、それには（C末端）−Ala−Val−（N末端）と（N末端）−Ala−Val−（C末端）の両方が含まれる）。特に指示されない限り、本発明は、すべてのこのような可能な接続様式を含む。
【０５６８】
本明細書で明記されていないその他の略語は、当業者に慣例の意味を有する。
【０５６９】
本出願に記載される本発明の様々な態様は、以下の実施例によって示されるが、これらは決して本明細書に記載される本発明の全範囲を限定することを意味するものではない。
【０５７０】
具体的な実験の説明
以下の具体的な実験の説明中のNMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。化学シフト（δ）はppmで表示される。別段の記載がない限り、DMSOシグナルを2．50ppmに設定することによって化学シフトを補正した。
【０５７１】
選択された化合物の1H−NMRデータを1H−NMRピークリストの形態で列挙する。その中では、各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、．．．、δi（強度i）、．．．、δn（強度n）で記載する。
【０５７２】
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H−NMRピークリストは古典的な1H−NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙されるすべてのピークを含む。さらに、古典的な1H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、特定の標的化合物の立体異性体に由来するシグナル、不純物のピーク、13Cサテライトピークおよび／またはスピニングサイドバンドを示すことができる。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルターを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H−NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形式のNMRデータの報告の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（http：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures、研究開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日または参照）に見出すことができる。研究開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％〜4％の間で調整することができる。しかしながら、測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となる場合もある。
【０５７３】
マイクロ波照射を使用する反応は、場合によりロボット装置を備えたBiotage Initator（登録商標）マイクロ波オーブンで行うことができる。マイクロ波加熱を使用する報告反応時間は、示された反応温度に達した後の固定反応時間として理解することを意図している。本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、Separtis製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル（「SiO2」）またはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲル（「アミンコートSiO2」）をIsolera（登録商標）自動精製装置（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。一部の例では、上記のような精製方法によって、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。本明細書に記載される単離される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するため
に化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０５７４】
特に断りのない限り、LC／MSまたは1H−NMRスペクトルで判断される中間体および実施例の純度は95％以上である。
【０５７５】
以下の実施例で報告される百分率収率は、最低モル量で使用された出発成分に基づく。空気および水分に敏感な液体および溶液を注射器またはカニューレを介して移し、ゴム隔壁を通して反応容器に導入した。市販グレードの試薬および溶媒を、さらに精製することなく使用した。「減圧下で濃縮」という用語は、約15mmHgの最低圧力でBuchiロータリーエバポレーターを使用することを指す。すべての温度は摂氏（℃）で補正せずに報告する。
【０５７６】
本発明をより良く理解することができるようにするために、以下の例を示す。これらの例は単なる例示の目的のためのものであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきでない。本明細書で言及されるすべての刊行物は、全体が参照により組み込まれる。
【０５７７】
分析用LC−MS条件
後の具体的な実験の説明において与えられるLC−MSデータは、（別段の記載がない限り）以下の条件を指す：
【０５７８】
方法：
方法1：機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；注入：1μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法2：機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％NH3（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；注入：1μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法3：機器：Waters Acquityバイナリポンプ、QDA、PDA；カラム：CSH C18 1．7μm 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸（99％）；勾配：0〜1．6分2〜95％B、1．2〜1．4分95％B；流量0．8mL／分；温度：40℃；注入：2μl；。
方法4：機器：Waters Acquityバイナリポンプ、QDA、PDA；カラム：CSH C18 1．7μm 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸（99％）；勾配：0〜4．0分2〜95％B、4．0〜4．4分95％B；流量0．8mL／分；温度：40℃；注入：2μl；
方法5：機器：Waters Acquityクォータナリーポンプ、QDA、PDA；カラム：XBridge BEH C18 2．5μm 50x2．1mm；溶離液A：10mM重炭酸アンモニウムpH10、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．2分2〜98％B、1．2〜1．4分98％B；流量0．8mL／分；温度：40℃；注入：2μl；
方法6：機器：Waters Acquityクォータナリーポンプ、QDA、PDA；カラム：XBridge BEH C18 2．5μm 50x2．1mm；溶離液A：10mM重炭酸アンモニウムpH10、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜4．0分2〜98％B、4．0〜4．6分98％B；流量0．8mL／分；温度：40℃；注入：2μl；
【０５７９】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
その後の具体的な実験の説明に記載されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」とは、Biotage Isolera精製システムの使用を指す。技術仕様については、www．biotage．comの「Biotage製品カタログ」を参照されたい。
【０５８０】
抗体／活性化合物複合体（ADC）の調製
様々な抗標的抗体を作製するための一般的プロセス
ヒト化
CDRをヒト抗体骨格に移すことによって、7G3抗体のマウス抗体配列をヒト化した。KabatによるCDRの定義については、Andre C．R．Martin、Antibody Engineeringの「Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains」（Springer Lab Manuals）、編者：Duebel，S．およびKontermann，R．、Springer−Verlag，、Heidelbergを参照されたい。マウスフレーム配列（CDRなし）をヒト生殖細胞系列配列と比較した後、同様に頻繁に発生するヒトフレーム配列を選択した。この場合、これはJ配列IGHJ4−03を有する重鎖IGHV1−46−01およびJセグメントIGKJ2を有する軽鎖IGKV4−1−01であった。生殖細胞系列配列は、VBASE2データベース（Retter I、Althaus HH、Munch R、Muller W：VBASE2、統合V遺伝子データベース。Nucleic Acids Res．2005年1月1日；33（データベース発行）：D671−4）に由来する。配列は、IMGTシステム（Lefranc，M．−P．、Giudicelli，V．、Ginestoux，C．、Jabado−Michaloud，J．、Folch，G．、Bellahcene，F．、Wu，Y．、Gemrot，E．、Brochet，X．、Lane，J．、Regnier，L．、Ehrenmann，F．、Lefranc，G．およびDuroux，P．IMGT（登録商標）、国際ImMunoGeneTics情報システム（登録商標）．Nucl．Acids Res、37、D1006〜D1012（2009）；doi：10．1093／nar／gkn838）を使用して命名した。本明細書に記載される抗体変異体TPP−5969は、その特性に影響を及ぼし得るヒト生殖細胞系列配列とは異なる種々の点突然変異を有する。
【０５８１】
さらなる抗B7H3抗体は、例えば、組換えネズミB7H3（ネズミCD276；遺伝子ID：102657）およびヒトB7H3（ヒトCD276；遺伝子ID：80381）を発現する細胞についてファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって作製された。このようにして得た抗体をヒトIgG1フォーマットに再フォーマットし、本明細書に記載の実施例に使用した。さらに、B7H3に結合する抗体は当業者に公知である。
【０５８２】
哺乳動物細胞で抗標的抗体を発現するための一般的プロセス
抗体、TPP−8382、TPP−509、TPP−668、TPP−9574およびTPP−1015を、Tomら、Methods Express：Expression Systemsの第12章、Michael R．DysonおよびYves Durocher編、Scion Publishing Ltd、2007に記載されるように、トランジェント哺乳動物細胞培養で作製した。
【０５８３】
細胞上清から抗体を精製するための一般的プロセス
抗体、例えばTPP−8382、TPP−509、TPP−668、TPP−9574およびTPP−1015を、細胞培養物上清から得た。細胞上清を細胞の遠心分離によって清澄化した。次いで、細胞上清を、MabSelect Sure（GEヘルスケア）クロマトグラフィーカラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。この目的のために、カラムをDPBS pH7．4（シグマ／アルドリッチ）で平衡化し、細胞上清を適用し、カラムを約10カラム容量のDPBS pH7．4＋500mM塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を50mM酢酸ナトリウムpH3．5＋500mM塩化ナトリウムに溶出し、次いで、DPBS pH7．4中Superdex 200カラム（GEヘルスケア）でゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０５８４】
ADCの抗原結合の確認
カップリングが行われた後、結合剤が標的分子に結合する能力を確認した。当業者であれば、この目的のために使用することができる様々な方法に精通している；例えば、コンジュゲートの親和性を、ELISA技術または表面プラズモン共鳴分析（BIAcore（商標）測定）を用いて確認することができる。コンジュゲート濃度は、例えばタンパク質決定によって抗体コンジュゲートのための慣用的な方法を用いて当業者によって測定され得る（Doroninaら；Nature Biotechnol．2003；21：778〜784およびPolsonら、Blood 2007；1102：616〜623も参照）。
【０５８５】
以下の抗体をカップリング反応に使用した：
【０５８６】
【表８】
2021512103.tif 000130
【０５８７】
ADCの実施例番号の文字は、それぞれの抗体の部分を説明する。文字「M」は、抗体および／またはADCのリンカー部分の細胞内分解後のADCに由来するそれぞれの活性代謝産物を示す。いくつかの調製物が特定の抗体薬物複合体から作製されている場合、異なる調製物は追加の小文字（a、b、cなど）で区別される。説明のために、実施例36Caとは、抗B7H3 TPP−8382複合体の調製「a」を指し、実施例36Cbとは、同じ抗B7H3 TPP−8382複合体の調製「b」を指す。
【０５８８】
手順1：システイン側鎖へのカップリングのための一般的プロセス
PBS緩衝液に溶解した2〜8当量のトリス（2−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（TCEP）を、適切な抗体のPBS緩衝液中溶液に、1mg／mL〜20mg／mLの濃度範囲、好ましくは約10mg／mL〜15mg／mLの範囲で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この目的のために、使用するそれぞれの抗体の溶液を、実施例で明言される濃度で使用することができる、または場合によっては、これが好ましい濃度範囲に入るためにPBS緩衝液で明言される出発濃度の約半分に希釈してもよい。その後、意図する負荷量に応じて、2〜20当量、好ましくは約5〜16当量のカップリングするマレインイミド前駆体化合物またはハロゲン化前駆体化合物をDMSO中溶液として添加することができる。ここで、DMSOの量は総容積の10％を超えるべきでない。反応物を、マレインイミド前駆体の場合には室温で60〜240分間撹拌した後、PBS平衡化PD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）にかけ、PBS緩衝液で溶出した。一般に、特に指示しない限り、PBS緩衝液中の当該抗体5mgを、還元とその後のカップリングに使用した。したがって、各場合で、PD10カラムでの精製により、それぞれのADCのPBS緩衝液3．5mL中の溶液が得られた。次いで、試料を超遠心分離によって濃縮し、場合によりPBS緩衝液で再希釈した。必要に応じて、低分子量成分をより良く除去するために、PBS緩衝液で再希釈した後、限外濾過による濃縮を繰り返した。生物学的試験のために、必要に応じて、最終的なADC試料の濃度を、場合により再希釈によって0．5〜15mg／mLの範囲に調整した。ADC溶液の実施例で明言されるそれぞれのタンパク質濃度を決定した。さらに、抗体負荷量（薬物／mAb比）を、手順5に記載される方法を使用して決定した。
【０５８９】
一般に、3．0当量のトリス（2−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（TCEP）および8．0当量の対応するマレイミドを、コンジュゲーション反応に用いた。より高い薬物／抗体比（＞4）を有する種を生成するためには、一般に8．0当量のトリス（2−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（TCEP）および16．0当量の対応するマレイミドを、コンジュゲーション反応に用いた。
【０５９０】
一般に、以下の一般的な手順を5mgの抗体のコンジュゲーションに使用した：
【０５９１】
アルゴン下、0．029mgのTCEPのPBS緩衝液（pH7．2）50μl中溶液を、0．5mLのPBS緩衝液（pH7．2）（約10mg／mL）中の当該抗体5mgに添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、50μlのDMSOに溶解した0．27μmolのマレインイミド前駆体化合物を添加した。室温でさらに1．5〜2時間撹拌した後、反応物を1900μlのPBS緩衝液（pH7．2）で希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次に、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で2．5mLの容量に再希釈した。
【０５９２】
一般に、以下の一般的な手順を35mgの抗体のコンジュゲーションに使用した：
【０５９３】
アルゴン下、0．201mgのTCEPのPBS緩衝液（pH7．2）200μl中溶液を、2．5のPBS緩衝液（pH7．2）（約15mg／mL）中の当該抗体35mgに添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、200μlのDMSOに溶解した1．17μmolのマレインイミド前駆体化合物を添加した。室温でさらに1．5〜2時間撹拌した後、反応物をPBS緩衝液（pH7．2）で総容積5．0mLに希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次に、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で3．5mLの容量に再希釈した。
【０５９４】
特に指示されない限り、実施例に示した免疫複合体は、このプロセスによって調製した。リンカーに応じて、実施例に示されるADCはまた、抗体に結合した加水分解開鎖スクシンアミドの形態で、より低い程度またはより高い程度で存在してもよい。両方の異性型が存在する可能性がある。
【０５９５】
リンカーが加水分解された開鎖スクシンアミドを介して抗体に結合しているそのようなADCは、以下のような例示的な手順により、標的化された方法で任意に調製することもできる：
【０５９６】
手順2：開環マレイミドでシステイン側鎖にカップリングするための一般的プロセス
一般に、以下の一般的な手順を使用した：
【０５９７】
アルゴン下、0．029mgのTCEPのPBS緩衝液（pH7．2）50μl中溶液を、0．5mLのPBS緩衝液（pH8）（約10mg／mL）中の当該抗体5mgに添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、50μlのDMSOに溶解した0．27μmolのマレインイミド前駆体化合物を添加した。室温でさらに1．5〜2時間撹拌した後、反応物を1900μlのPBS緩衝液（pH8）で希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液pH8で溶出した。次いで、溶出液を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。その後、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で2．5mLの容量に再希釈した。ADC溶液の実施例で明言されるそれぞれのタンパク質濃度を決定した。さらに、抗体負荷量（薬物／mAb比）を、手順5に記載される方法を使用して決定した。
【０５９８】
実施例における抗体への、その他の可能性のある加水分解に感受性の高いチアニルスクシンイミド架橋には、以下のリンカー部分構造が含まれ、ここで＃1は、抗体へのチオエーテル結合を表し、＃2は変更されたペイロードへの結合点を表す：
【０５９９】
これらのリンカーの部分構造は、抗体との連結ユニットを表し、腫瘍細胞で形成された代謝産物の構造およびプロフィールに大きな影響を（リンカー組成物に加えて）及ぼす。
【０６００】
手順3：リジン側鎖へのカップリングのための一般的プロセス
【０６０１】
1mg／mL〜20mg／mLの濃度範囲、好ましくは約10mg／mL〜15mg／mLの範囲のPBS緩衝液中の適切な抗体の溶液に、対応する最終中間体（例、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）の一般に2〜10当量のDMSO溶液を加えた。再び室温で30分〜6時間撹拌した後、対応する最終中間体（例、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）の、一般に2〜10当量のDMSO溶液を添加し、混合物を室温でさらに30分〜6時間撹拌した。好ましくは、添加したDMSOの量は総容積の10％を超えるべきでない。その後、混合物をPBS平衡化PD 10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GE Healthcare）に適用し、PBS緩衝液で溶出した。一般に、特に指示しない限り、PBS緩衝液中の当該抗体5mgを、還元とその後のカップリングに使用した。したがって、各場合で、PD10カラムでの精製により、それぞれのADCのPBS緩衝液3．5mL中の溶液が得られた。次いで、試料を超遠心分離によって濃縮し、場合によりPBS緩衝液で再希釈した。必要に応じて、低分子量成分をより良く除去するために、PBS緩衝液で再希釈した後、限外濾過による濃縮を繰り返した。生物学的試験のために、必要に応じて、最終的なADC試料の濃度を、場合により再希釈によって0．5〜15mg／mLの範囲に調整した。ADC溶液の実施例で明言されるそれぞれのタンパク質濃度を決定した。さらに、抗体負荷量（薬物／mAb比）を、手順5に記載される方法を使用して決定した。
【０６０２】
一般に、以下の一般的な手順を5mgの抗体のコンジュゲーションに使用した：
【０６０３】
アルゴン下、0．175μmolの最終中間体（例、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）のDMSO25μl中溶液を、0．5mLのPBS緩衝液（pH7．2）中の当該抗体5mg（約10mg／mL）に添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、再び0．175μmolの最終中間体のDMSO25μl中溶液に添加した。さらに1時間撹拌した後、反応物をPBS緩衝液（pH7．2）で総容積2．5mLに希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次に、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で2．5mLの容量に再希釈した。
【０６０４】
一般に、以下の一般的な手順を35mgの抗体のコンジュゲーションに使用した：
【０６０５】
アルゴン下、1．17μmolの最終中間体（例、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）のDMSO300μl中溶液を、5mLのPBS緩衝液（pH7．2）中の当該抗体35mg（約7mg／mL）に添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、再び1．17μmolの最終中間体のDMSO300μl中溶液に添加した。さらに1時間撹拌した後、反応物をPBS緩衝液（pH7．2）で総容積7．5mLに希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次に、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で3．5mLの容量に再希釈した。
【０６０６】
手順4：最終中間体が還元可能な部分、例えばジスルフィドを有する場合のシステイン側鎖へのカップリングのための一般的プロセス
最終中間体が、例えばジスルフィドのような還元可能な部分を有する場合には、抗体還元ステップからの残りのTCEPも、最終中間体の還元可能な部分を切断できるので、除去されなければならない。システイン側鎖へのコンジュゲーションのための一般的な方法は、このように調整するべきである。一般に、以下の一般的な手順を使用した：
【０６０７】
アルゴン下、0．029mgのTCEPのPBS緩衝液（pH7．2）50μl中溶液を、0．5mlのPBS緩衝液（pH8）（約10mg／ml）中の当該抗体5mgに添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次いで、溶出液に50μlのDMSOに溶解した0．27μmolのマレインイミド前駆体化合物を添加した。室温でさらに1．5〜2時間撹拌した後、反応物を1900μlのPBS緩衝液（pH8）で希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液（pH7．2）で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液（pH7．2）で溶出した。次に、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で2．5mLの容量に再希釈した。次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化しておいたPD10カラム（Sephadex（登録商標）G−25、GEヘルスケア）に適用し、PBS緩衝液pH8で溶出した。次いで、溶出液を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。その後、溶出液を10℃／4Gで5分間遠心し、次いで、上清を超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液（pH7．2）で2．5mLの容量に再希釈した。ADC溶液の実施例で明言されるそれぞれのタンパク質濃度を決定した。さらに、抗体負荷量（薬物／mAb比）を、手順5に記載される方法を使用して決定した。
【０６０８】
手順5：抗体アイデンティティ、担毒体負荷量（DAR）、およびADC濃度の決定
脱グリコシル化および／または変性後の分子量決定に加えて、タンパク質の識別のために、トリプシン消化を行って、変性、還元および誘導体化の後に、発見されたトリプシンペプチドを介してタンパク質の身元を確認した。
【０６０９】
実施例に記載される複合体の担毒体負荷量は、以下のように決定した：
【０６１０】
リジン結合ADCの担毒体負荷量の決定（UV分析によって行われない場合は下記を参照）は、個々の複合体種の分子量の質量分析による決定によって行った。ここで、複合体を最初にPNGaseFを使用して脱グリコシル化し、酸性化し、短いC4カラム（GromSil 300 Butyl−1 ST、5μm、5mmx500μm）上でのHPLC分離／脱塩後、ESI−QTofシステム（Bruker Daltonik）を使用する質量分析によって分析した。TIC（全イオンクロマトグラム）中のシグナル上のすべてのスペクトルを加算し、MaxEnt逆重畳積分に基づいて異なるコンジュゲート種の分子量を計算した。次いで、個々に重み付けした積分結果の合計で割った担毒体数を重み付けした結合種の合計からDAR（＝薬物／抗体比）を計算した。
【０６１１】
システイン結合ADCの決定（UV分析によって行われない場合は下記を参照）は、還元後の個々の複合体種の分子量の質量分析による決定によって行った。グアニジニウム塩酸塩（GuHCl）（28．6mg）およびDL−ジチオトレイトール（DTT）（500mM、3μL）の溶液を、ADC溶液（1mg／mL、50μL）に添加した。混合物を、55℃で1時間インキュベートし、次にBruker DaltonikのESI−QTを用いるオンライン脱塩後の質量分析によって分析した。DAR決定のために、TIC（全イオンクロマトグラム）のシグナルの全スペクトルを加え、軽鎖および重鎖のMaxEnt逆重畳積分に基づいて、異なる複合体種の分子量を計算した。担毒体を含む抗体の平均負荷量は、積分によって決定したピーク面積からHC負荷量とLC負荷量の合計の2倍として計算した。一方、HC負荷量は、すべての重鎖（HC）ピークの担毒体数を重み付けした積分結果の合計を、HCピークの個々に重み付けした積分結果の合計で割った値であり、一方、LC負荷量は、軽鎖（LC）ピークの担毒体数を重み付けした積分結果の合計を、すべてのLCピークの個々に重み付けした積分結果の合計で割った値である。
【０６１２】
システイン付加物の開環率を決定するために、閉環および開環システイン付加物の分子量ピークの面積（分子量18Daのデルタ）を1重共役軽鎖について決定した（軽鎖および重鎖についても可能）。すべての変異体の平均値は、開環システイン付加物のパーセンテージを与える。
【０６１３】
あるいは、薬物負荷量は、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）中のUV吸収によって決定した。ここでは、50μLのADC溶液をサイズ排除クロマトグラフィーで分析した。分析は、280nmでの検出および担毒体関連波長での検出を備えたAgilent 1260 HPLCシステムで行った。GEヘルスケアのSuperdex 200 10／300 GL（ロット番号：10194037）（10×310mm、粒度13μm）を、アイソクラティック条件を使用し、1ml／分の流量で使用した。移動相はPBS緩衝液（pH7．2）からなった。SECプロファイルから薬物負荷量を決定するために、薬物特異的波長（λdrug）および280nmでのモノマーピークのピーク面積の比率Rを決定した。この比率Rから、DARは次のように計算することができる、
【数１】
2021512103.tif 000131
一方、εは、抗体（Ab）および薬物（D）のモル吸光係数を表す。
【０６１４】
抗体の280nmおよび薬物波長での吸光係数を実験によって決定した。異なる抗体の平均値を計算に使用した。担毒体（追加のリンカーを含まない化合物）の場合、吸光係数は実験によって決定した。以下の波長および吸光係数を決定し、DARの計算に使用した：
【０６１５】
【表９】
2021512103.tif 000132
【０６１６】
UV吸収を介して決定された薬物負荷量（薬物／mAb比）は、実験部分で「（UV）」と印がつけられている。
【０６１７】
ADCの濃度は、280nmでの吸収を測定することにより決定した。この濃度は、それぞれの抗体の吸収係数を使用して計算した。280nmでの担毒体の吸光度を考慮に入れるために、一部の例では、以下の式を使用して濃度を補正した：
濃度＝予備濃度／（（1＋DARUV＊（εToxophore 280nm／εAntibody 280nm））
一方、「予備濃度」は抗体の吸光係数のみを使用して計算される濃度であり、DARUVはUV吸収により決定されたそれぞれのADCの薬物負荷量であり、εToxophore 280nmおよびεAntibody 280nmは、それぞれ、担毒体および抗体の280nmでの吸光係数である。
濃度の補正は、以下の実施例で行った：
35C、35D、36C、36D、36E、30A、35A、36A、41A、42E、42A
【０６１８】
中間体1−1
（2E）−3−（キノリン−5−イル）−1−（4−ニトロフェニル）プロパ−2−エン−1−オン
【化１０２】
2021512103.tif 000133
THF（49mL）およびエタノール（240mL）中の1−（4−ニトロフェニル）エタノン（CAS100−19−6、3．00g、18．2mmol）に、キノリン（chinolin）5−カルバルデヒド（CAS22934−41−4、3．43g、21．8mmol）および酢酸アンモニウム（1．34g、17．4mmol）を添加した。混合物を3日間70℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、ギ酸（69mL、1．8mol）を60℃で添加した。混合物を、室温に達するまで1時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して第1のバッチを得た。濾液を減圧下で濃縮し、エタノール（80mL）およびTHF（12mL）を添加した。得られる混合物を一晩撹拌し、形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して第2のバッチを得た。得られる濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％−45％−70％）で精製して第3のバッチを得た。すべてのバッチを合して3．15g（純度85％、収率50％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝305［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：7．66（dd，1H），7．89（t，1H），8．09（d，1H），8．17（d，1H），8．38−8．47（m，5H），8．58（d，1H），8．80（d，1H），8．99（dd，1H）．
【０６１９】
中間体1−2
4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）ブタンニトリル
【化１０３】
2021512103.tif 000134
圧力管で、（2E）−1−（4−ニトロフェニル）−3−（キノリン−5−イル）プロパ−2−エン−1−オン（2．00g、6．57mmol）を1，4−ジオキサン（20mL）に懸濁し、アルゴンで脱気した。次いで、炭酸セシウム（10．7mg、32．9μmol）、シアン化トリメチルシリル（1．3mL、9．9mmol）および水（590μl）を添加し、アルゴンで再び脱気した。混合物を2．5日間100℃に加熱し、一方で2時間後、20時間後および2日後に追加のシアン化トリメチルシリル（各0．4mL、3．3mmol）を添加した。室温に冷却した後、混合物を氷水（200mL）に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した（4回）。合した有機相をブラインで洗浄し、水分離フィルターで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％−100％）で精製て、682mg（純度90％、収率29％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：4．01（dd，1H），4．24（dd，1H），5．37（dd，1H），7．65（dd，1H），7．83（dd，1H），7．87−7．91（m，1H），8．06（d，1H），8．23−8．28（m，2H），8．31−8．41（m，2H），8．72（d，1H），8．98（dd，1H）．
【０６２０】
中間体1−3
6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１０４】
2021512103.tif 000135
4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）ブタンニトリル（650mg、1．96mmol）のエタノール（6．9mL）中混合物に、ヒドラジン水和物（3．4mL、69mmol）を0℃で添加し、混合物を15分間50℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、水（22mL）に注ぎ、30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、エタノール（22mL）および水（22mL）を回収した固体に添加した。得られる混合物を26時間、90℃に加熱した。次いで、酢酸（560μl、9．8mmol）を添加し、混合物をさらに10時間、90℃で撹拌した。室温に冷却した後、水（5mL）を混合物に添加した。形成された微細な沈殿物を濾別し、水で洗浄して、405mg（純度72％、収率60％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝347［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．41（dd，1H），3．52（m，1H），4．83（dd，1H），7．51−7．60（m，2H），7．76（dd，1H），7．98（d，1H），8．02−8．08（m，2H），8．13−8．28（m，2H），8．61（d，1H），8．92（dd，1H），11．58（s，1H）．
【０６２１】
中間体1−4
6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１０５】
2021512103.tif 000136
メタノール（13mL）中の4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）ブタンニトリル（440mg、1．27mmol）に、パラジウム木炭（68mg、10％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、50℃で3時間、そして室温で22時間撹拌した。さらなるパラジウム木炭（53mg、10％）を添加し、撹拌を2日間継続した。水素雰囲気をアルゴンに交換し、混合物をセライトのショートパスを通して濾過し、その後それを温酢酸エチルメタノール混合物（1：1）で完全に洗浄した。60℃での酢酸エチルメタノール混合物によるセライトの抽出を繰り返して、6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−ピリダジン−3（2H）−オンを微量不純物として含有する400mg（純度67％、収率67％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝317［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．19（dd，1H），3．31（dd，1H），4．64（dd，1H），5．50（s，2H），6．50−6．55（m，2H），7．44−7．51（m，3H），7．55（dd，1H），7．72（dd，1H），7．95（d，1H），8．61（d，1H），8．91（dd，1H），11．01（s，1H）．
【０６２２】
中間体1−5
4−ニトロフェニル｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート
【化１０６】
2021512103.tif 000137
THF（15mL）中の6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（234mg、740μmol）に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（CAS番号7693−46−1、298mg、1．48mmol）を室温で添加し、混合物を60℃に加熱した。1時間後、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（298mg、1．48mmol）の添加を繰り返し、60℃での撹拌を30分間継続した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、830mg（純度50％、定量的）の未加工の表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
【０６２３】
実施例1
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０７】
2021512103.tif 000138
2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（CAS番号6000−50−6、214mg、1．11mmol）を、未加工の4−ニトロフェニル｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート（356mg、740μmol）のジクロロメタン（14mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（640μl、3．7mmol）中の懸濁液に添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を−20℃に冷却し、12時間静置した後に沈殿物を濾別し、冷ジクロロメタンで洗浄した。沈殿物を水酸化ナトリウム水溶液（20mL、1M）中で撹拌し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドを微量不純物として含有する175mg（純度67％、収率51％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．29（dd，1H），3．42（dd，1H），4．72（dd，1H），4．81（br d，4H），7．43（d，1H），7．52（d，1H），7．56（dd，1H），7．60−7．65（m，2H），7．68−7．76（m，3H），7．97（d，1H），8．50（d，1H），8．58−8．64（m，3H），8．92（dd，1H），11．20（s，1H）．
【０６２４】
中間体2−1
tert−ブチル｛4−［−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート
【化１０８】
2021512103.tif 000139
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例1参照、25mg、54μmol）のDMF（0．5mL）およびDMSO（0．2mL）中溶液に、−10℃で水素化ナトリウム（4．5mg、鉱油中60％、114μmol）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物をその温度で10分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（2．0mg、5．4μmol）を添加した。その後、tert−ブチル（4−ブロモブチル）カルバメート（23．1mg、92μmol）を、10分ごとに3回に分けて添加した。−10℃でさらに30分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、10％エタノールを含有するジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をシリコーンフィルターで濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／エタノール勾配）、引き続いて分取HPLCで精製して、7．4mg（純度90％、収率20％）の表題化合物と、酸化副生成物として4．1mgのN−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドおよび2．1mgのN−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例4）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm、150x20mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分1〜30％B、14〜20分30％B、20〜25分30〜50％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝634［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．37（s，9H），1．39−1．49（m，2H），1．64−1．74（m，2H），2．93−3．00（m，2H），3．26−3．32（m，1H），3．31（dd，1H），3．43（dd，1H），3．77−3．90（m，2H），4．76（dd，1H），4．81（br d，4H），6．84（br t，1H），7．43（br d，1H），7．45（br d，1H），7．56（dd，1H），7．64（d，2H），7．70−7．75（m，3H），7．96（d，1H），8．50（d，1H），8．58−8．64（m，3H），8．92（dd，1H）．
【０６２５】
実施例2
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０９】
2021512103.tif 000140
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメートとN−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（合計：220mg、347μmol）の混合物、トリフルオロ酢酸（530μl、6．9mmol）およびジクロロメタン（3．4mL）を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、37．0mg（純度90％、収率18％）の表題化合物と、副生成物として88．8mg（純度93％、収率45．1％）のN−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例5）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 120x30mm。溶離液A：水＋0．1％  ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分1〜7％B、7〜15分7〜20％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝534［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．57−1．64（m，2H），1．72−1．81（m，2H），2．81（br t，2H），3．33（dd，1H），3．46（dd，1H），3．80−3．93（m，2H），4．77（dd，1H），4．81（br d，4H），7．41−7．48（m，2H），7．57（dd，1H），7．65（d，2H），7．68−7．76（m，3H），7．97（d，1H），8．36（br s，1H），8．50（d，1H），8．61（d，1H），8．61（s，1H），8．66（s，1H），8．93（d，1H）．
【０６２６】
中間体3−1
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート
【化１１０】
2021512103.tif 000141
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例1参照、220mg、478μmol）のDMF（7．2mL）およびDMSO（4．4mL）中溶液に、0℃で水素化ナトリウム（47．8mg、鉱油中60％、1．19mmol）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物をその温度で40分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（17．6mg、47．8μmol）を添加した。その後、tert−ブチル（6−ブロモヘキシル）カルバメート（290μL、1．2mmol）を、4分ごとに3回に分けて添加した。0℃でさらに2時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、10％エタノールを含有するジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をシリコーンフィルターで濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（SiO2、ジクロロメタン／エタノール勾配）、主要不純物としてN−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドとの混合物中に、231mg（純度20％、収率16％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝662［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25−1．34（m，4H），1．36（s，9H），1．65  −  1．73（m，2H），2．86−2．93（m，2H），3．39−3．47（m，2H），3．76−3．89（m，2H），4．77（m，1H），4．81（br d，4H），6．78（br t，1H），7．43（d，2H），7．45（d，1H），7．56（dd，1H），7．64（d，2H），7．69−7．75（m，3H），7．96（d，1H），8．49（d，1H），8．58−8．65（m，2H），8．92（dd，1H）．
【０６２７】
実施例3
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１１】
2021512103.tif 000142
ジクロロメタン（3．4mL）中、tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメートおよびN−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（合計：231mg、349μmol）とトリフルオロ酢酸（540μl、7．0mmol）の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して、73．4mgの表題化合物（純度94％、収率35％）と、副生成物として120．3mg（純度93％、収率56％）のN−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例6）をそれらのギ酸塩として得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 120x30mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分1〜7％B、7〜15分7〜20％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝562［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32  −  1．40（m，4H），1．48−1．56（m，2H），1．66−1．76（m，2H），2．76（t，2H），3．33（dd，1H），3．44（dd，1H），3．63−3．91（m，2H），4．79（dd，1H（，−4．81（br d，4H），7．37−7．50（m，2H），7．57（dd，1H），7．61−7．78（m，5H），7．97（d，2H），8．22（br s，3H），8．50（d，1H），8．57−8．67（m，3H），8．92（dd，1H）．
【０６２８】
実施例4
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１２】
2021512103.tif 000143
tert−ブチル｛4−［−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメートの調製から、表題化合物を副生成物2．1mg（純度90％、収率8％）として単離した（中間体2−1参照）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：4．83（br d，4H），7．44（d，1H），7．53（dd，1H），7．65−7．75（m，3H），7．84−7．93（m，3H），8．11−8．15（m，2H），8．16（s，1H），8．50（d，1H），8．62（d，2H），8．95（dd，1H），13．36（s，1H）．
【０６２９】
実施例5
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１３】
2021512103.tif 000144
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドの調製から、表題化合物を副生成物88．8mg（純度93％、収率45．1％）として単離した（実施例2参照）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．57−1．62（m，2H），1．87−1．95（m，2H），2．80（br t，2H），4．25（br t，2H），4．83（br d，4H），7．44（d，1H），7．53（dd，1H），7．68（dd，1H），7．73（d，2H），7．86（dd，1H），7．93（d，2H），8．08−8．12（m，1H），8．13（d，1H），8．18（s，1H），8．42（br s，1H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H），8．95（dd，1H）．
【０６３０】
実施例6
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１４】
2021512103.tif 000145
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドの調製から、表題化合物を副生成物120．3mg（純度93％、収率56％）として単離した（実施例3参照）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．33−1．43（m，4H），1．47−1．57（m，2H），1．81−1．88（m，2H），2．72（br t，2H），4．24（br t，2H），4．83（br d，4H），7．44（d，1H），7．53（dd，1H），7．68−7．78（m，3H），7．86（dd，1H），−7．92（d，2H），8．02−8．18（m，3H），8．41（br s，1H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H），8．95（dd，1H）．
【０６３１】
中間体7−1
エチル4−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−2−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−4−オキソブタノエート
【化１１５】
2021512103.tif 000146
THF（45mL）中のエチル−2−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）アセテート（エナミンEN300−159964、948mg、5．57mmol）に、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）のトルエン（13．4mL、0．5M）溶液を0℃で添加し、混合物を30分間0℃で撹拌した。［4−（ブロモアセチル）フェニル］カルバメート（CAS−885269−70−5、2．5g、5．57mmol）のTHF（25mL）中溶液を0℃で添加し、さらに1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いて分取HPLCで精製して、1004mg（純度95％、収率42％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−ODS−AQ 10μm 280x51mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜20分、30〜70％B、流量250mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．17（t，3H），1．49（s，9H），3．71（dd，1H），3．82（dd，1H），4．11−4．18（m，2H），4．56（dd，1H），7．60（d，2H），7．93（d，2H），9．84（s，1H）．
【０６３２】
中間体7−2
tert−ブチル｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート
【化１１６】
2021512103.tif 000147
エチル4−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−2−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−4−オキソブタノエート（200mg 496μmol）を、密閉容器で、ジクロロメタン（5mL）酢酸（17μL、300μmol）およびヒドラジン水和物：（29μL、590μmol）の存在下、40℃で11日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、120mg（純度95％、収率62％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIneg）：m／z＝370［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．48（s，9H），2．48（s，3H），3．25（dd，1H），3．45（dd，1H），4．44（dd，1H），7．51（d，2H），7．69（d，2H），9．58（s，1H），11．30（s，1H）．
【０６３３】
中間体7−3
6−（4−アミノフェニル）−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１１７】
2021512103.tif 000148
tert−ブチル｛4−［（5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート（120mg、323μmol）およびトリフルオロ酢酸（250μl、3．2mmol）のジクロロメタン（5．0mL）中の懸濁液を室温で1時間撹拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸（250μL、3．2mmol）を黄色い溶液に添加し、撹拌を1時間継続した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、145mg（純度60％、定量的）の粗表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．57分；MS（ESIneg）：m／z＝270［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．52（s，3H），3．22（dd，1H），3．23，3．40（dd，1H），4．39（dd，1H），5．12（br s，2H），6．77（br d，2H），7．58（d，2H），11．19（s，1H）．
【０６３４】
中間体7−4
4−ニトロフェニル｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート
【化１１８】
2021512103.tif 000149
THF（6．5mL）中の6−（4−アミノフェニル）−4−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（145mg、純度60％、323μmol）に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（CAS番号7693−46−1、129mg、641μmol）を室温で添加し、混合物を60℃に加熱した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮して未加工の表題化合物（定量的）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０６３５】
実施例7
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１９】
2021512103.tif 000150
2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（CAS−No．6000−50−6、92．2mg、478μmol）を、未加工の4−ニトロフェニル｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート（中間体7−4参照、323μmol）のジクロロメタン（6．6mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（280μl、1．6mmol）中の懸濁液に添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、52．0mg（純度95％、収率37％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−3000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 4000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．15、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分10〜50％B、6〜8分50〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：2．51（s，3H），3．28（dd，1H），3．47（dd，1H），4．45（dd，1H），4．82（br d，4H），7．44（d，1H），7．66（d，2H），7．72（d，2H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．64（s，1H）11．30（s，1H）．
【０６３６】
中間体8−1
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート
【化１２０】
2021512103.tif 000151
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例7参照、113mg、270μmol）のDMF（1．8mL）およびDMSO（1．8mL）中溶液に、水素化ナトリウム（9．70mg、鉱油中60％  404μmol）をアルゴン雰囲気下0℃で添加し、混合物をその温度で20分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（9．95mg、27．0μmol）およびtert−ブチル（4−ブロモブチル）カルバメート（109mg、431μmol）を、5回に分けて10分で完全に添加した。さらに0℃で撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSOに懸濁し、濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、65．6mg（純度95％、収率39．4％）の表題化合物を、23．9mg（純度95％、収率21．3％）のN−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例9）とともに得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分10〜50％B、6〜8分50〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99分；MS（ESIneg）：m／z＝585［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．36（s，9H），1．41−1．48（m，2H），1．75−1．85（m，2H），2．63（s，3H），2．97（q，2H），4．23（br t，2H），4．84（br d，4H），6．85（br t，1H），7．45（d，1H），7．69−7．78（m，2H），7．85−7．92（m，2H），8．51（d，1H），8．52（s，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H）．
【０６３７】
実施例8
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２１】
2021512103.tif 000152
Tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート（96．7mg、165μmol）を、ジクロロメタン（2mL）中でトリフルオロ酢酸（200μl、2．6mmol）とともに撹拌した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、80．4mg（純度95％、収率95％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分10〜50％B、6〜8分50〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝487［M＋H］＋。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．55−1．67（m，2H），1．83−1．96（m，2H），2．63（s，3H），2．85（t，2H），4．27（t，2H），4．84（br d，4H），7．45（d，1H），7．76（d，2H），7．90（d，2H），8．16（s，2H），8．51（d，1H），8．54（s，1H），8．62（s，1H），8．70（s，1H）．
【０６３８】
実施例9
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２２】
2021512103.tif 000153
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメートの調製から、表題化合物を副生成物23．9mg（純度95％、収率21．3％）として単離した（中間体8−1参照）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．63（s，3H），4．83（br d，4H），7．45（d，1H），7．73（d，2H），7．85（d，2H），8．51（s，2H），8．62（s，1H），8．67（s，1H），13．70（s，1H）．
【０６３９】
中間体10−1
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート
【化１２３】
2021512103.tif 000154
N−｛4−［5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例7参照、74．0mg、177μmol）のDMF（1．7mL）およびDMSO（1．7mL）中の懸濁液に、室温で水素化ナトリウム（14．9mg、鉱油中60％、372μmol）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（6．55mg、17．7μmol）およびtert−ブチル（6−ブロモヘキシル）カルバメート（89μl、380μmol）を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルDMSO混合物に懸濁し、濾過し、濃縮した濾液を分取HPLCにより精製して、tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメートとの混合物中に115mg（純度60％、収率63％）の表題化合物を微量の副生成物として得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 4000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm；溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分30〜70％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝615［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．18−1．35（m，6H），1．36（s，9H），1．76−1．86（m，2H），2．63（s，3H），2．85−2．92（m，2H），4．22（br t，2H），4．84（br d，4H），6．77（br t，1H），7．45（br s，1H），7．74（d，2H），7．88（d，2H），8．49−8．53（m，2H），8．62（s，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H）．
【０６４０】
実施例10
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２４】
2021512103.tif 000155
tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝カルバメート、tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート（合計115mg、187μmol）、およびトリフルオロ酢酸（230μL、3．0mmol）のジクロロメタン（2．3mL）中の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、40．4mg（純度95％、収率39％）の表題化合物を11．5mg（純度80％、収率9．5％）のN−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例11）とともに得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分5〜30％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．57分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．33  −  1．41（m，4H），1．46−1．56（m，2H），1．83（br t，2H），2．63（s，3H），2．74（t，2H），4．24（t，2H），4．84（br d，4H），7．45（d，1H），7．67−7．82（m，2H），7．82−7．97（m，2H），8．37（br s，1H），8．51（d，1H），8．52（s，1H），8．62（s，1H），8．71（s，1H）．
【０６４１】
実施例11
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２５】
2021512103.tif 000156
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロ  ピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミドの調製から、表題化合物を副生成物11．5mg（純度80％、収率9．5％）として単離した（実施例10参照）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．88分；MS（ESIneg）：m／z＝515［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：1．23−1．35（m，4H），1．51（br quin，2H），1．64（br quin，2H），2．51（s，3H），2．72（br t，1H），2．69−2．75（m，1H），3．32（dd，1H），3．31−3．37（m，1H），3．48（dd，1H），3．76（br t，2H），4．50（dd，1H），4．83（br d，4H），7．44（br d，1H），7．69（d，2H），7．75（d，2H），8．41（br s，2H），8．51（br d，1H），8．62（s，1H），8．73（s，1H）．
【０６４２】
中間体12−1
2，2，2−トリフルオロ−1−（キノリン−5−イル）エタン−1−オン
【化１２６】
2021512103.tif 000157
5−ブロモキノリン（CAS4964−71−0、6．15g、29．6mmol）を、n−ブチルリチウム（ヘキサン中1，6M、37mL）のTHF（150mL）およびジエチルエーテル（150mL）中の溶液に−70℃で少量ずつ添加した。30分間撹拌した後、N，N−ジエチル−2，2，2−トリフルオロアセトアミド（4．2mL、30mmol）のTHF（50mL）中−70℃冷溶液を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）、3．77g（純度95％、収率50％）の部分的に水和した表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝226［M＋H］＋、m／z＝244［M＋H3O］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．518（3．11），2．523（2．35），7．524（9．81），7．532（4．39），7．535（10．13），7．545（12．52），7．555（11．68），7．598（4．22），7．601（4．27），7．615（5．69），7．618（9．65），7．622（4．89），7．636（6．13），7．639（5．86），7．750（5．32），7．754（5．84），7．757（4．89），7．767（9．70），7．771（12．14），7．775（7．12），7．778（5．28），7．789（12．57），7．791（7．92），7．810（3．80），7．974（5．38），7．977（7．51），7．981（6．89），7．993（5．74），7．996（7．76），7．998（7．36），8．002（6．50），8．014（16．00），8．034（8．19），8．081（8．41），8．099（3．49），8．306（2．01），8．309（2．38），8．314（2．09），8．319（1．30），8．325（1．84），8．328（2．09），8．333（1．77），8．362（5．62），8．365（5．72），8．367（5．30），8．381（5．16），8．383（5．38），8．386（5．42），8．435（4．93），8．456（4．32），8．879（3．46），8．883（3．75），8．889（3．56），8．893（3．56），8．902（8．05），8．907（8．05），8．913（8．29），8．917（7．90），9．008（2．82），9．010（3．24），9．012（3．71），9．014（3．12），9．029（2．68），9．032（3．16），9．034（3．48），9．036（3．19），9．056（4．88），9．060（4．14），9．066（4．86），9．070（3．83），9．169（2．06），9．192（1．97）．
【０６４３】
中間体12−2
（2Z）−4，4，4−トリフルオロ−1−（4−ニトロフェニル）−3−（キノリン−5−イル）ブタ−2−エン−1−オン
【化１２７】
2021512103.tif 000158
1−（4−ニトロフェニル）エタン−1−オン（CAS100−19−6、240mg、1．45mmol）および2，2，2−トリフルオロ−1−（キノリン−5−イル）エタン−1−オン（600mg、純度60％、1．60mmol）のTHF（3．5mL）中の混合物に、1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（220μl、1．5mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、8時間50℃に加熱し、撹拌しながら1日かけて室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）、148mg（純度60％、収率16％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝373［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：7．53（d，1H），7．54（dd，1H），7．74（dd，1H），8．06（d，1H），8．07−8．10（m，2H），8．19−8．20（m，1H），8．21−8．27（m，3H），8．92（dd，1H）．
【０６４４】
中間体12−3
（2R）−4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル
【化１２８】
2021512103.tif 000159
（2Z）−4，4，4−トリフルオロ−1−（4−ニトロフェニル）−3−（キノリン−5−イル）ブタ−2−エン−1−オン（590mg、1．58mmol）をTHF（66mL）に溶解し、窒素で脱気した。次いで、炭酸カリウム（657mg、4．75mmol）、（9S）−1−｛［3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−6’，9−ジメトキシシンコナン−1−イウムブロミド（Eur．J．Org．Chem．2013に従って調製、5398−5413、205mg、317μmol）および2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリル（440μl、4．8mmol）を0℃で添加した。混合物を室温に加温し、1日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、溶媒を酢酸エチルに交換した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％〜40％）、370mg（純度90％、収率53％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝400［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．81（d，1H），5．50（d，1H），7．73−7．81（m，2H），7．96（br d，1H），8．18（d，1H），8．29−8．33（m，2H），8．36−8．41（m，2H），9．00−9．05（m，1H），9．16（br d，1H）．
【０６４５】
中間体12−4
（2R）−4−ヒドラジニリデン−4−（4−ニトロフェニル）−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
【化１２９】
2021512103.tif 000160
エタノール（2．2mL）中の（2R）−4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル（370mg、927μmol）に、0℃でヒドラジン水和物（1．6mL、32mmol）を添加し、混合物  を15分間50℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、水（10mL）を添加した。形成された沈殿物を、減圧下で混合物を濃縮することにより単離して、未加工の表題化合物490mg（純度57％、収率70％）を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIneg）：m／z＝430［M−H］−
【０６４６】
中間体12−5
（4R）−6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１３０】
2021512103.tif 000161
エタノール（12mL）および水中の（2R）−4−ヒドラジニリデン−4−（4−ニトロフェニル）−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（480mg、1．11mmol）に、酢酸（320μl、5．6mmol）を添加し、混合物を90℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、40．0mg（純度95％、収率8％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm；溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分30〜70％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝415［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．81（d，1H），4．60（d，1H），7．53−7．70（m，2H），7．74（d，1H），8．07（d，1H），8．10（d，2H），8．25（d，2H），8．93（d，1H），9．03（d，1H），12．06（br s，1H）．
【０６４７】
中間体12−6
（4R）−6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１３１】
2021512103.tif 000162
酢酸エチル（5．0mL）中の（4R）−6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（40．0mg、96．5μmol）に、パラジウム木炭（20mg、10％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。水素雰囲気をアルゴンに交換し、混合物をセライトのショートパスを通して濾過し、その後それを酢酸エチルで完全に洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して29．3mg（純度70％、収率55％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝385［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝3．51（d，1H），3．98（br s，2H），4．04（d，1H），6．66−6．72（m，2H），7．43（dd，1H），7．52−7．63（m，3H），8．13（d，1H），8．61（s，1H），8．91（dd，1H），9．00（d，1H）．
【０６４８】
中間体12−7
4−ニトロフェニル｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート
【化１３２】
2021512103.tif 000163
THF（6．5mL）中の（4R）−6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（29．3mg、純度70％、76．2μmol）に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（CAS番号7693−46−1、30．7mg、152μmol）を室温で添加し、混合物を60℃に加熱した。1．5時間後、混合物を減圧下で濃縮して未加工の表題化合物（定量的）を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝550［M＋H］＋
【０６４９】
実施例12
N−｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３３】
2021512103.tif 000164
2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（CAS番号6000−50−6、22．1mg、115μmol）を、未加工の4−ニトロフェニル｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート（中間体12−7参照、42．0mg、76．2μmol）のジクロロメタン（1．6mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（67μl、380μmol）中の懸濁液に添加した。室温で3時間撹拌し、−20℃で16時間保存した後、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、18．6mg（純度90％、収率41％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分15〜55％B、6〜8分55〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．60（d，1H），4．47（br d，1H），4．82（br d，4H），7．44（d，1H），7．59（dd，1H），7．62−7．69（m，3H），7．73−7．83（m，3H），8．05（d，1H），8．51（d，1H），8．63（d，2H），8．92（dd，1H），9．11（br d，1H），11．66（s，1H）．
キラルLC：機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IB 3μ  100x4，6mm；溶出剤A：水＋0．1体積％リン酸（85％）、溶出剤  B：アセトニトリル；勾配：0〜7分20〜90％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD＠325nm：Rt＝2．63分、ee＝99％。
【０６５０】
中間体13−1
tert−ブチル｛4−［（5R）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート
【化１３４】
2021512103.tif 000165
N−｛4−［（5R）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロ  ピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例12参照、13．0mg、24．5μmol）のDMF（0．5mL）中の溶液に、0℃で水素化ナトリウム（2．06mg、鉱油中60％、55．5μmol）を添加した。混合物をその温度で5分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（910μg、2．5μmol）を添加した。その後、tert−ブチル（4−ブロモブチル）カルバメート（10．5mg、41．7μmol）を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を分取HPLCにより精製して、9．6mg（純度95％、収率57％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分、30〜70％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝702［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13−1．29（m，2H），1．35（s，9H），1．41−1．57（m，2H），2．83（q，2H），3．60（d，1H），3．66−3．82（m，3H），4．53（br d，1H），4．83（br d，4H），6．73（br t，1H），7．45（d，1H），7．55−7．69（m，4H），7．74−7．86（m，3H），8．04（d，1H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H），8．90（dd，1H），9．02（d，1H）．
【０６５１】
実施例13
N−｛4−［（5R）−1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３５】
2021512103.tif 000166
Tert−ブチル｛4−［（5R）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝カルバメート（9．60mg、13．7μmol）を、ジクロロメタン（800μL）中で、3時間にわたり3回に分けて添加したトリフルオロ酢酸（105μl、1．35mmol）とともに撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、8．7mg（純度90％、収率95％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分15〜55％B、14〜17分55〜100％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝602［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，METHANOL−d4）：δ［ppm］＝1．48−1．61（m，2H），1．62−1．77（m，2H），2．79−2．91（m，2H），3．62（d，1H），3．79−3．96（m，2H），4．48（d，1H），4．92（br d，4H），7．49（d，1H），7．54−7．63（m，4H），7．74−7．81（m，3H），8．03（s，1H），8．07（s，1H），8．10−8．25（m，1H），8．49（br d，1H），8．58（br s，1H），8．85（dd，1H），9．18（d，1H）．
【０６５２】
中間体14−1
4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル
【化１３６】
2021512103.tif 000167
（2Z）−4，4，4−トリフルオロ−1−（4−ニトロフェニル）−3−（キノリン−5−イル）ブタ−2−エン−1−オン（中間体12−2参照、800mg、2．15mmol）をTHF（66mL）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（891mg、6．45mmol）、（8α，9R）−1−｛［3，5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−6’，9−ジメトキシシンコナン−1−イウムブロミド（Eur J Org Chem 2013、5398−5413と同様に調製、347mg、純度80％、430μmol）および2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリル（590μl、6．4mmol）を室温で添加した。混合物を40℃に加温し、1日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、溶媒を酢酸エチルに交換した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（SiO2、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％〜50％）、593mg（純度90％、収率62％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIneg）：m／z＝398［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．81（d，1H），5．50（d，1H），7．73−7．81（m，2H），7．96（br d，1H），8．18（d，1H），8．29−8．33（m，2H），8．36−8．41（m，2H），9．00−9．05（m，1H），9．16（br d，1H）．
【０６５３】
中間体14−2
4−ヒドラジニリデン−4−（4−ニトロフェニル）−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
【化１３７】
2021512103.tif 000168
エタノール（9．1mL）中の4−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル（780mg、1．95mmol）に、ヒドラジン水和物（3．3mL、68mmol）を0℃で添加し、混合物を3時間50℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、843mg（定量的）の未加工の表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝432［M＋H］＋
【０６５４】
中間体14−3
6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１３８】
2021512103.tif 000169
エタノール（22mL）および水（22mL）中の4−ヒドラジニリデン−4−（4−ニトロフェニル）−2−（キノリン−5−イル）−2−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（未加工中間体14−2、843mg、1．95mmol）に、酢酸（560μl、9．8mmol）を添加し、混合物を90℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して、57mg（純度80％、収率5．6％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分、30〜70％B、6、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝415［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．81（d，1H），4．60（d，1H），7．53−7．70（m，2H），7．74（d，1H），8．07（d，1H），8．10（d，2H），8．25（d，2H），8．93（d，1H），9．03（d，1H），12．06（br s，1H）．
【０６５５】
中間体14−4
6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン
【化１３９】
2021512103.tif 000170
メタノール（2．8mL）および酢酸エチル（5．0mL）中の6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（57．0mg、138μmol）に、白金／バナジウム活性炭（26．8mg、Pt1％／V2％）を添加した。混合物を水素雰囲気下で、室温で5時間撹拌した後、追加の白金／バナジウム活性炭（14mg、Pt1／V2％）を添加し、水素下の撹拌を7時間継続した。水素雰囲気をアルゴンに交換し、混合物をセライトのショートパスを通して濾過し、その後、それをメタノールおよびTHFで完全に洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して、66mg（純度70％、収率87％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝385［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝3．51（d，1H），3．98（br s，2H），4．04（d，1H），6．66−6．72（m，2H），7．43（dd，1H），7．52−7．63（m，3H），8．13（d，1H），8．61（s，1H），8．91（dd，1H），9．00（d，1H）．
【０６５６】
中間体14−5
4−ニトロフェニル｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート
【化１４０】
2021512103.tif 000171
THF（3．1mL）中の6−（4−ニトロフェニル）−4−（キノリン−5−イル）−4−（トリフルオロメチル）−4，5−ジヒドロピリダジン−3（2H）−オン（64．0mg、154μmol）に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（CAS番号7693−46−1、62．3mg、309μmol）を室温で4等分して添加し、その間、混合物を60℃に加熱した。1．5時間後、混合物を減圧下で濃縮して未加工の表題化合物（定量的）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０６５７】
実施例14
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４１】
2021512103.tif 000172
2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（CAS番号6000−50−6、45mg、232μmol）をジクロロメタン（1．0mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（130μl、770μmol）に懸濁し、1時間撹拌した後、未加工の4−ニトロフェニル｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝カルバメート（中間体14−5、85．0mg、155μmol）のジクロロメタン（2．2mL）中の懸濁液に添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、30mg（純度85％、収率31％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分15〜55％B、6〜8分55〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．60（d，1H），4．47（br d，1H），4．82（br d，4H），7．44（d，1H），7．59（dd，1H），7．62−7．69（m，3H），7．73−7．83（m，3H），8．05（d，1H），8．51（d，1H），8．63（d，2H），8．92（dd，1H），9．11（br d，1H），11．66（s，1H）．
キラルLC：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD＠254nm：Rt＝2．86分（37．5％）＋3．12分（38．1％）、ラセミ混合物。
【０６５８】
中間体15−1
tert−ブチル｛6−［（3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート
【化１４２】
2021512103.tif 000173
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例14参照、27．2mg、51．3μmol）のDMSO（490μl）／DMF（490μl）中の懸濁液に、水素化ナトリウム（4．31mg、鉱油中60％、108μmol）を室温で添加し、20分間撹拌した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド（1．89mg、5．13μmol）およびtert−ブチル（6−ブロモヘキシル）カルバメート（26μl、110μmol）を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後、DMSOを混合物に添加し、これを分取HPLCにより精製して、8．2mg（純度90％、収率19％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7分、30〜70％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝730［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．97−1．09（m，2H），1．10−1．13（m，2H），1．13−1．25（m，2H），1．36（s，9H）1．41−1．49（m，2H），2．81（q，2H），3．54−3．67（m，1H），3．63（d，1H），3．85（dt，1H），4．52（d，1H），4．83（br d，4H），6．74（t，1H），7．39−7．49（m，1H），7．57（dd，1H），7．60−7．69（m，3H），7．72−7．87（m，3H），8．04（d，1H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．68（s，1H），8．90（dd，1H），9．05（br d，1H）．
【０６５９】
実施例15
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４３】
2021512103.tif 000174
Tert−ブチル｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5−（トリフルオロメチル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバメート（12．2mg、16．7μmol）を、ジクロロメタン（210μL）中で、トリフルオロ酢酸（21μL、270μmol）とともに3時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、5．50mg（純度95％、収率50％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分10〜50％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIneg）：m／z＝628［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：0．97−1．05（m，2H），1．08−1．20（m，2H），1．26−1．37（m，2H），1．41−1．53（m，2H），2．60（br t，2H），3．55−3．69（m，1H），3．63（d，1H），3．87（dt，1H），4．52（br d，1H），4．83（br d，4H），7．44（d，1H），7．58（dd，1H），7．60−7．70（m，3H），7．76（br d，1H），7．83（d，2H），8．05（d，1H），8．37（br s，1H），8．51（d，1H），8．62（s，1H），8．70（s，1H），8．91（dd，1H），9．05（d，1H）．
【０６６０】
中間体16−1
5−ブロモ−1−（オキサン−2−イル）−1H−インダゾール
【化１４４】
2021512103.tif 000175
5−ブロモ−1H−インダゾール（CAS53857−57−1、2．0g、10．15mmol）のジクロロメタン（40mL）中の溶液に、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（CAS110−87−2、1．85mL、20．3mmol）および4−トルエンスルホン酸一水和物（0．96g、5．07mmol）を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。この混合物に、飽和重炭酸ナトリウム  溶液を添加し、ジクロロメタン層を回収し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空濃縮し、粗生成物を、シリカ60（溶出剤：酢酸エチル−ヘプタン1：7、1：6）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1．6g（純度98％、収率55％）および1g（純度85％、収率30％）の表題化合物を2つのバッチとして得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋、199［M＋H］＋、（質量分析で断片化されたピラン基）
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．50−1．77（m，3H），2．08−2．14（m，2H），2．50−2．55（m，1H），3．73−3．77（m，1H），3．98−4．00（m，1H），5．63−5．71（m，1H），7．44−7．52（m，2H），7．82（s，1H），8．08（s，1H）
【０６６１】
中間体16−2
1−（オキサン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インダゾール
【化１４５】
2021512103.tif 000176
5−ブロモ−1−（オキサン−2−イル）−1H−インダゾール（1．6g、5．69mmol）、4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル−4’，4’，5’，5’−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（1．59g、6．26mmol）、酢酸カリウム（1．67g、17．0mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（208mg、0．28mmol）の無水ジオキサン（30mL）中の混合物をアルゴン下で脱気した。混合物を110℃で5時間加熱した。この混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル／ヘプタン、勾配）により精製して、2．4g（純度84％、収率79％）の目的生成物を無色の油として得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝245［M＋H］＋、（質量分析で断片化されたピラン基）
1H NMR（400 MHz，CDCl3）［ppm］：1．35（s，12H），1．57−1．65（m，1H），1．73−1．78（m，2H），2．04−2．07（m，1H），2．14−2．15（m，1H），2．53−2．59（m，1H），3．71−3．77（m，1H），4．01−4．04（m，1H），5．70−5．73（m，1H），7．53−7．56（m，1H），7．77−7．80（m，1H），8．02（s，1H），8．22（s，1H）．
【０６６２】
中間体16−3
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン
【化１４６】
2021512103.tif 000177
6−クロロピリダジン−3（2H）−オン（CAS19064−67−6、10．0g、76．6mmol）を水（100mL）に懸濁し、臭化カリウム（27．3g、230mmol）および酢酸ナトリウム（9．43g、115mmol）を室温で添加した。臭素（12mL、230mmol）を添加し、オレンジ色の懸濁液を2時間加熱還流した。2時間後、混合物を放置して室温まで冷却し、固体を濾過し、亜硫酸ナトリウム（10％水溶液）および水で洗浄した。次いで、これを真空乾燥させて、12．78gの表題化合物（純度95％、収率75％）をベージュ色の固体として得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．63分；MS（ESIneg）：m／z＝206［M−H］−、208［M−H］−、210［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：7．67（s，1H），10．75（br s，1H）．
【０６６３】
中間体16−4
6−クロロ−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン
【化１４７】
2021512103.tif 000178
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン（中間体16−3参照、397mg、1．89mmol）、1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インダゾール（中間体16−2参照、622mg、1．89mmol）、炭酸カリウム（393mg、2．84mmol）の混合物を、ジオキサン／水（5：1、48mL）に懸濁し、混合物を10分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（69mg、0．095mmol）を添加し、混合物を2時間90℃に加熱した。LC−MSは、86％の生成物領域を示した。この混合物を精製することなく次のステップに直接使用する。
【０６６４】
中間体16−5
6−（4−アミノフェニル）−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン
【化１４８】
2021512103.tif 000179
中間体16−4からの反応混合物に、4−アミノフェニルボロン酸  ピナコールエステル（497mg、2．27mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（69mg、0．095mmol）を添加し、混合物を110℃で16時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル1：1、酢酸エチル−メタノール95：5）により精製して、460mgの目的生成物（純度92％、収率58％）を淡黄色の固体として得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝388［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．61−1．77（m，3H），2．07−2．16（m，2H），2．56−2．58（m，1H），3．73−3．77（m，1H），3．89（br s，2H），4．01−4．04（m，1H），5．74−5．77（m，1H），6．74−6．76（d，2H），7．63−7．69（m，3H），7．80（s，1H），7．85−7．88（m，1H），8．10（s，1H），8．36（s，1H），10．50（br，s，1H）；
【０６６５】
中間体16−6
4−ニトロフェニル［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］カルバメート
【化１４９】
2021512103.tif 000180
6−（4−アミノフェニル）−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン（460mg、1．19mmol）を、ジクロロメタン（44mL）およびジメチルホルムアミド（20mL）の混合物にアルゴン下室温で溶解し、ピリジン（190μl、2．4mmol）を添加した。4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（287mg、1．42mmol）を少量ずつ1分以内に添加した。すべての出発物質が消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。この混合物を中間体16−7の実験に直接に使用した。
【０６６６】
中間体16−7
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５０】
2021512103.tif 000181
N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．02mL、5．9mmol）と、それに続いて2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン塩酸塩（455mg、2．36mmolを、中間体16−6の実験からの反応混合物に、アルゴン下室温で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を水／エタノール混合物でトリチュレートし、形成された固体を濾過により収集し、酢酸エチル、エーテルで洗浄し、乾燥させて、510mgの目的生成物（純度99％、収率80％）を淡黄色固体として得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．47分；MS（ESIpos）：m／z＝534［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ［ppm］：1．57（s，2H），1．74（s，1H），1．95−2．03（m，2H），2．38−2．46（m，1H），3．70−3．77（m，1H），3．85−3．87（m，1H），4．79−4．81（m，4H），5．86−5．99（m，1H），7．40−7．41（m，1H），7．68−7．70（m，2H），7．78（d，1H），7．87−7．89（m，2H），8．02（d，1H），8．17（d，2H），8．46−8．47（m，1H），8．52（s，1H），8．59（s，2H）．
【０６６７】
実施例16
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド−塩化水素
【化１５１】
2021512103.tif 000182
N−（4−｛5−［1−（オキサン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（50．0mg、93．7μmol）の4M HCl／ジオキサン（5．0mL）中の混合物に、水を添加し、室温で4時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートし、乾燥させた後、30mgの目的生成物（純度95％、収率63％）を塩酸塩として得た。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ［ppm］4．94−5．0（m，4H），7．57−7．69（m，3H），7．88−8．01（m，4H），8．13−8．16（m，2H），8．52（s，1H），8．79（s，2H），8．93（s，1H）
【０６６８】
実施例17
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５２】
2021512103.tif 000183
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例16参照、80．0mg、178μmol）を酢酸（5mL）に溶解した。混合物を、激しく撹拌しながら、予熱した浴中で90℃で2分間加熱した。亜鉛末（58mg、0．89mmol）を添加し、混合物を90℃で加熱した。混合物を真空濃縮し、得られる残渣をDMSOに溶解し、濾過した。濾液をMDAP（（XBridge C18、19x150mm、5μm、水−アセトニトリル中0．1％ギ酸；11分で35％のアイソクラティック）により精製し、続いて凍結乾燥することにより、31mgの目的生成物（純度97％、収率37％）を淡黄色のゴムとして得た。
LC−MS（方法4）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝452［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ［ppm］：3．17−3．28（m，2H），3．88−3．92（m，1H），4．84−4．85（m，4H），7．18−7．26（m，1H），7．45−7．47（m，1H），7．57−7．60（m，3H），7．65−7．69（m，3H），7．99（d，1H），8．60−8．63（m，2H），8．72（s，1H），11．06（s，1H）．
【０６６９】
中間体18−1
4−ブロモ−1−（オキサン−2−イル）−1H−インダゾール
【化１５３】
2021512103.tif 000184
4−ブロモ−lH−インダゾール（CAS186407−74−9、2．0g、5．07mmol）を、無水テトラヒドロフラン（50mL）に溶解した。この溶液に、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（CAS110−87−2、1．85mL、20．3mmol）およびトルエンスルホン酸一水和物（0．96g、5．07mmol）を添加した。反応混合物を16時間還流した。飽和重炭酸塩を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（3x50mL）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−ヘプタン1：9）により精製して、2．65gの目的生成物（純度77％、収率72％）を無色の油として得、これを静置して凝固させた。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋、199［M＋H］＋、（質量分析で断片化されたピラン基）
1H NMR（400 MHz，CDCl3）［ppm］：1．50−1．77（m，3H），2．04−2．16（m，2H），2．52−2．55（m，1H），3．73−3．77（m，1H），3．98−4．00（m，1H），5．63−5．71（m，1H），7．11−7．27（m，1H），7．30−7．34（d，1H），7．48−7．55（d，1H），8．08（s，1H）．
【０６７０】
中間体18−2
1−（オキサン−2−イル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インダゾール
【化１５４】
2021512103.tif 000185
5−ブロモ−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−インダゾール、（2．60g、9．25mmol）、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−bi−1，3，2−ジオキサボロラン、（2．59g、10．2mmol）、酢酸カリウム、（2．71g、17．1mmol）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、（338mg、0．46mmol）の、1，4−ジオキサン、48．0mL中の混合物を、アルゴンで10分間脱気した。反応混合物を110℃で5時間加熱し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、5−ブロモ−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−インダゾール、1．00g（3．56mmol）から出発する別のバッチと合わせた。カラムクロマトグラフィーによる精製（45g；ZIP Sphere Silica Biotageカートリッジ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、目的生成物、2．40g（（純度97％、収率79％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝245［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，CDCl3）［ppm］：1．35（s，12H），1．57−1．65（m，1H），1．73−1．78（m，2H），2．04−2．07（m，1H），2．14−2．15（m，1H），2．53−2．59（m，1H），3．71−3．77（m，1H），4．01−4．04（m，1H），5．70−5．73（m，1H），7．39−7．40（m，1H），7．57−7．59（d，1H），7．70−7．73（d，1H），8．39（s，1H）．
【０６７１】
中間体18−3
6−クロロ−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン
【化１５５】
2021512103.tif 000186
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン（中間体16−3参照、600mg、2．86mmol）、1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インダゾール（中間体18−1参照）の混合物
4−ブロモ−1−（オキサン−2−イル）−1H−インダゾール
【化１５６】
2021512103.tif 000187
4−ブロモ−lH−インダゾール（CAS186407−74−9、2．0g、5．07mmol）を、無水テトラヒドロフラン（50mL）に溶解した。この溶液に、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（CAS110−87−2、1．85mL、20．3mmol）およびトルエンスルホン酸一水和物（0．96g、5．07mmol）を添加した。反応混合物を16時間還流した。飽和重炭酸塩を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（3x50mL）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−ヘプタン1：9）により精製して、2．65gの目的生成物（純度77％、収率72％）を無色の油として得、これを静置して凝固させた。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋、199［M＋H］＋、（質量分析で断片化されたピラン基）
1H NMR（400 MHz，CDCl3）［ppm］：1．50−1．77（m，3H），2．04−2．16（m，2H），2．52−2．55（m，1H），3．73−3．77（m，1H），3．98−4．00（m，1H），5．63−5．71（m，1H），7．11−7．27（m，1H），7．30−7．34（d，1H），7．48−7．55（d，1H），8．08（s，1H）．
【０６７２】
中間体18−2、940mg、2．86mmol）、炭酸カリウム（594mg、4．29mmol）をジオキサン／水（5：1、72mL）に懸濁し、混合物を10分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（104mg、0．14mmol）を添加し、混合物を2時間90℃に加熱した。この混合物は、中間体18−4の第2の鈴木カップリングの実験に直接使用される。
【０６７３】
中間体18−4
6−（4−アミノフェニル）−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン
【化１５７】
2021512103.tif 000188
中間体18−3の実験からの反応混合物に、4−アミノフェニルボロン酸  ピナコールエステル（753mg、3．44mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（104mg、0．14mmol）を添加し、混合物を110℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン−酢酸エチル1：1、酢酸エチル−メタノール95：5）により精製して、360mg（純度87％、収率28％）および330mg（純度76％、収率22％）の2バッチの目的生成物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝388［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．68−1．78（m，3H），1．95−2．32（m，2H），2．58−2．63（m，1H），3．76−3．78（m，1H），3．89（br s，2H），4．01−4．04（m，1H），5．76−5．79（m，1H），6．73（d，2H），7．45−7．53（m，1H），7．61−7．65（m，3H），7．66−7．73（m，1H），7．92（s，1H），8．12（s，1H），10．95（s，1H）．
【０６７４】
中間体18−5
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５８】
2021512103.tif 000189
6−（4−アミノフェニル）−4−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン（360mg、0．929mmol）のジクロロメタン（34．3mL）中溶液に、アルゴン下、ピリジン（150μL、1．86mmol）を添加し、続いて4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（225mg 1．12mmol）を1分かけて少量ずつ添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。この粗反応混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（809μL、4．65mmol）と、それに続いて2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（359mg、1．86mmol）をアルゴン下で添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、4−ニトロフェニル（4−｛6−オキソ−5−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−インダゾール−4−イル］−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）カルバメート（0．852mmol）から出発する別のバッチと合わせ、濃縮して残渣を得た。粗残渣を水−エタノールでトリチュレートし、濾過により沈殿物を回収し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて目的生成物、580mgを得た（2ステップの合計収率61％、純度88％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．46分；MS（ESIneg）：m／z＝532［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．57（s，2H），1．75（s，1H），1．94−2．01（m，2H），2．40−2．42（m，1H），3．70−3．77（m，1H），3．85−3．88（m，1H），4．80（d，4H），5．87−5．89（m，1H），7．41−7．42（m，1H），7．47−7．52（m，2H），7．66−7．74（m，2H），7．80−7．83（m，3H），8．08−8．10（m，2H），8．48（d，1H），8．59−8．62（m，2H）．
【０６７５】
実施例18
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５９】
2021512103.tif 000190
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（50．0mg、93．7μmol）の4M HCl／ジオキサン（5．0mL）中の混合物に、水（2．0mL）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、それを分取HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥することにより、9mgの目的生成物（純度98％、収率21％）を無色の固体として得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XBridge C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり15〜20％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ（ppm）＝4．78−4．80（m，4H），7．40−7．49（m，3H），7．60−7．68（m，3H），7．83−7．85（m，2H），8．06（s，1H），8．11（s，1H），8．46−8．47（m，1H），8．58−8．61（m，2H）．
【０６７６】
中間体19−1
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６０】
2021512103.tif 000191
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（中間体18−参照、100mg、187μmol）を酢酸（10mL）に溶解し、混合物を、激しく撹拌しながら、予熱した浴中で90℃で2分間加熱した。亜鉛末（61．3mg、937μmol）を添加し、混合物を90℃で加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥することにより、30mgの目的生成物（純度95％、収率28％）を無色の固体として得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XBridge C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％水酸化アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル；30％アイソクラティック；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIneg）：m／z＝534［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ（ppm）＝1．55（s，2H），1．72（s，1H），1．93−1．98（m，2H），2．37−2．46（m，3H），3．67−3．74（m，1H），3．82−3．87（m，1H），4．26−4．31（m，1H），4．77（d，4H），5．72−5．82（m，1H），6．96−6．98（m，1H），7．25−7．33（m，1H），7．40（d，1H），7．51−7．61（m，3H），7．65−7．68（m，2H），8．21（s，1H），8．46（d，1H），8．57（s，2H），11．12（d，1H）．
【０６７７】
実施例19
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６１】
2021512103.tif 000192
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（23．0mg、42．9μmol）の、塩酸（1，4−ジオキサン中4M）5．00mL中混合物に、水2．00mLを添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮して残渣を得た。粗残渣をMDAP（XSelect CSH C18、19x150mm、5μm、水−アセトニトリル中0．1％ギ酸；10分にわたり15〜20％）により精製して、8．00mg（純度99％、収率49％）の目的生成物を得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり15〜20％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝452［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ（ppm）＝3．29−3．31（m，2H），4．24−4．26（m，1H），4．85−4．87（m，4H），6．87−6．89（m，1H），7．23−7．25（m，1H），7．41−7．43（m，2H），7．57−7．67（m，4H），8．16（s，1H），8．47（s，1H），8．57（s，2H），11．11（s，1H）．
【０６７８】
中間体20−1
1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール
【化１６２】
2021512103.tif 000193
5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール（CAS269410−24−4、1．0g、4．1mmol）を丸底フラスコに添加し、これにテトラヒドロ  フラン（50mL）をアルゴン下で添加した。水素化ナトリウム（鉱油中60％分散体、246mg、6．17mmol）を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、塩化トシル（941mg、4．93mmol）を添加した。混合物を室温まで加温させ、16時間撹拌した。次いで、粗混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空濃縮した。残渣を水とジクロロメタンに分配した。ジクロロメタン層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をIsolera（45g、溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル、9：1、3：1）により精製して、1．0gの目的生成物（純度99％、収率61％）を無色の固体として得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝398［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．32（s，12H），2．34（s，3H），6．64（dd，1H），7．15（d，2H），7．54（d，1H），7．73（d，3H），7．96（d，1H），8．01（s，1H）．
【０６７９】
中間体20−2
6−（4−アミノフェニル）−4−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−インドール−5−イル］ピリダジン−3（2H）−オン
【化１６３】
2021512103.tif 000194
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン（中間体16−3、451mg、2．16mmol）、1−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール（856mg、2．16mmol）、および炭酸カリウム（447mg、3．23mmol）の1，4−ジオキサン（50．0mL）および水（10．0mL）中の混合物を、アルゴンで10分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（78．8mg、0．108mmol）を添加し、反応混合物を90℃で2時間加熱した。この粗反応混合物に、4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（567mg、2．59mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（78．0mg、0．11mmol）を添加し、反応混合物を110℃で22時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、別のバッチ（0．50mmol）と合わせた。合した反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を分離し、濃縮して残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（45g；ZIP Sphere Silica Biotageカートリッジ、酢酸エチル／ヘプタン勾配）で精製して、300mgの目的生成物（純度96％、合計収率21％）を淡褐色の固体として得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−D）δ（ppm）：2．34（s，3H），3．89（br s，2H），6．71−6．75（m，3H），7．22−7．24（m，2H），7．59−7．63（m，3H），7．72−7．77（m，4H），8．05−8．12（m，2H），10．68（s，1H）．
【０６８０】
中間体20−3
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−インドール−5−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６４】
2021512103.tif 000195
6−（4−アミノフェニル）−4−｛1−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−1H−インドール−5−イル｝ピリダジン−3（2H）−オン（200mg、0．438mmol）のジクロロメタン（16．2mL）およびN，N−ジメチルホルムアミド（4．00mL）中の溶液に、ピリジン（71．0μL、0．876mmol）を添加し、続いて4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（106mg、0．526mmol）を1分かけて少量ずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（381μL、2．19mmol）を添加し、続いて2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（169mg、0．876mmol）をアルゴン下で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を別のバッチ（0．219mmol）と合し、濃縮して残渣を得た。粗残渣を水−エタノールでトリチュレートし、得られる沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて246mg（純度90％、2ステップの合計収率63％）の目的生成物を淡黄色の固体として得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝603［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ（ppm）：2．29（s，3H），4．80（d，4H），6．90（s，1H），7．37（d，2H），7．53−7．54（m，1H），7．60−7．66（m，2H），7．83−7．97（m，5H），8．10（s，2H），8．24（s，1H），8．53−8．55（m，1H），8．63−8．65（m，2H）．
【０６８１】
実施例20
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６５】
2021512103.tif 000196
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−インドール−5−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（50．0mg、83．0μmol）のエタノール（10mL）およびNaOH（210μl、2．0M、410μmol）中の混合物を16時間還流した（80℃）。これを室温まで冷却し、2M HClで酸性化し、飽和炭酸ナトリウム溶液で再び塩基性化した。混合物を真空濃縮して揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈した。得られる固体を濾過により回収し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製した後、凍結乾燥機で乾燥させて15．00mgの目的生成物を得た（純度99％、収率40％）。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり10〜50％B；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．57分；MS（ESIpos）：m／z＝449［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）；δ（ppm）＝4．74−4．81（m，4H），6．50（s，1H），7．37−7．44（m，3H），7．67−7．74（m，3H），7．86−7．88（m，2H），8．05（s，1H），8．30（s，1H），8．46−8．48（m，1H），8．59（s，2H），11．22（s，1H）
【０６８２】
実施例21
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６６】
2021512103.tif 000197
N−｛4−［5−（1H−インドール−5−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例20参照、10．0mg、0．022mmol）を酢酸（2mL）に溶解した。混合物を、激しく撹拌しながら、予熱した浴中で90℃で2分間加熱した。亜鉛末（7．2mg、0．11mmol）を添加し、混合物を90℃で加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、濾過した。濾液を分取HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥することにより、2．5mgの目的生成物（純度100％、収率25％）を無色の固体として得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり16〜20％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ3．18−3．25（m，1H），3．80（t，1H），4．77（br d，4H），6．31（t，1H），6．96（dd，1H），7．25−7．31（m，2H），7．34（s，1H），7．40（d，1H），7．56−7．61（m，2H），7．63−7．68（m，2H），8．46（d，1H），8．56（d，2H），10．99（s，1H），11．00（br s，1H）；
【０６８３】
中間体22−1
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６７】
2021512103.tif 000198
N−（4−｛6−オキソ−5−［1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド、（中間体16−7参照、500mg，0．94mmol）、2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（0．16mL、1．12mmol）、および炭酸カリウム（259mg、1．87mmol）のDMF（20mL）中の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注入し、得られる固体を濾過により回収して、410mgの目的生成物（純度92％、収率65％）を淡黄色の固体として得た。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．73分；MS（ESIneg）：m／z＝（M−H）−614
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．68−1．83（m，3H），2．08−2．19（m，2H），2．52−2．61（m，1H），3．74−3．79（m，1H），4．02（d，1H），4．89−5．00（m，6H），5．76（d，1H），6．42（s，1H），7．30（d，1H），7．59−7．61（m，2H0，7．66−7．69（m，1H），7．80−7．85（m，4H），8．09（s，1H），8．34（s，1H），8．57−8．59（m，1H），8．63（s，1H）．
【０６８４】
実施例22
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−5−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６８】
2021512103.tif 000199
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−5−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（50．0mg、81．2μmol）の3M HCl／CPME（5．0mL）および水中の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、続いて真空濃縮することにより、9mgの目的生成物（純度99％、収率21％）を無色の固体として得た
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり20〜40％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：4．81（d，4H），5．07−5．11（m，2H），7．36（d，1H），7．58−7．60（m，1H），7．70−7．72（m，2H），7．89−7．91（m，3H），8．17−8．18（m，2H），8．45−8．47（m，2H），8．58−8．64（m，2H）．
【０６８５】
中間体23−1
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６９】
2021512103.tif 000200
N−［4−（5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル）フェニル］−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（中間体18−参照、500mg、0．94mmol）、2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（0．16mL、1．12mmol）および炭酸カリウム（259mg、1．87mmol）のDMF（20mL）中の混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水に注入し、得られる固体を濾過により回収した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、30g；ZIP Sphere Silica Biotageカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）で精製して、目的生成物、235mgを得た。これをさらに分取HPLCにより精製して、120mg（純度99％、収率20％）の目的生成物を得た。
HPLC：機器：Waters UV directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2996フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XBridge C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり30〜60％B；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．62分；MS（ESIneg）：m／z＝614［M−H］−
1H NMR（400 MHz，CHLOROFORM−D）：δ（ppm）＝1．67−1．83（m，3H），2．03−2．20（m，2H），2．57−2．62（m，1H），3．73−3．78（m，1H），4．0−4．07（m，1H），4．88−5．02（m，6H），5．76−5．78（m，1H），6．45（s，1H），7．29（d，1H），7．45−7．48（m，1H），7．58−7．60（m，3H），7．69−7．72（m，1H），7．78−7．81（m，2H），7．94（s，1H），8．06（s，1H），8．57−8．58（m，1H），8．62（s，1H）．
【０６８６】
実施例23
N−｛4−［5−（1H−インダゾール−4−イル）−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７０】
2021512103.tif 000201
N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（120mg、0．19mmol）の塩化水素（1，4−ジオキサン中4M、5mL）および水0．5mL中の混合物を室温で2時間撹拌した。粗混合物を、N−｛4−［5−｛1−［オキサン−2−イル］−1H−インダゾール−4−イル｝−6−オキソ−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（20mg、32．5μmol）から出発する別のバッチと合わせ、溶媒をデカントした。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、得られる固体を濾過により回収し、乾燥させて、目的生成物100mgを得た（純度93％、合計収率89％）。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ［ppm］：4．97（d，4H），5．11（q，2H），7．42−7．48（m，2H），7．65（d，1H），7．71（d，2H），7．89（d，2H），7．95−7．99（m，1H），8．02（br s，1H），8．19（s，1H），8．76（d，1H），8．82（s，1H），8．90（s，1H）．
【０６８７】
中間体24−1
7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）キノリン
【化１７１】
2021512103.tif 000202
7−ブロモキノリン（CAS 4965−36−0、2g、9．60mmol）、4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル−4’，4’，5’，5’−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（2．68g、10．5mmol）、酢酸カリウム（2．83g、28．8mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（351mg、0．48mmol）の無水ジオキサン（50mL）中の混合物をアルゴン下で脱気した。混合物を110℃で5時間加熱した。この混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮して4．2gの粗生成物（1H NMRによる純度50％）を得た。2．9gの粗生成物を、isolera（80gカラム、溶出剤：ヘプタン−酢酸エチル、1：9、5CV、10〜60％勾配10CV）を使用することにより生成して、1．5gの目的生成物を得た（純度95％、収率58％）。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，CDCl3）［ppm］：1．37（s，12H），7．39−7．42（m，1H），7．79（d，1H），7．88（d，1H），8．15（d，1H），8．61（s，1H），8．92（d，1H）．
【０６８８】
中間体24−2
6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−7−イル）ピリダジン−3（2H）−オン
【化１７２】
2021512103.tif 000203
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン、（中間体16−3、1．00g、4．77mmol）、7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）キノリン（1．22g、4．77mmol）、および炭酸カリウム（989mg、7．16mmol）の、1，4−ジオキサン（75．0mL）および水（15．0mL）中の混合物をアルゴンで10分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（174mg、0．24mmol）を添加し、混合物を90℃で7時間加熱した。4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（1．25g 5．73mmol）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、175mg（0．24mmol）を添加した。混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却した。析出した固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、目的生成物0．93g（純度95％、収率59％）を得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−メタノールでトリチュレートして、目的生成物0．75g（純度67％、収率33％）を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．34分；MS（ESIpos）：m／z＝315［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：5．45（br s，2H），6．62（d，2H），7．56（q，1H），7．68（d，2H），8．03（d，1H），8．12−8．18（m，2H），8．39（d，1H），8．70（s，1H），8．94（d，1H）；
【０６８９】
実施例24
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７３】
2021512103.tif 000204
6−（4−アミノフェニル）−4−（キノリン−7−イル）ピリダジン−3（2H）−オン、（800mg、2．54mmol）のテトラヒドロフラン160mL中の溶液に、4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（615mg、3．05mmol）を添加した。反応混合物を60℃で5時間加熱し、真空濃縮した。残渣をN，N−ジメチルホルムアミド、20mLに溶解し、ジクロロメタン（60mL）中の2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン二塩酸塩（588mg、2．54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2．21mL、12．7mmol）に添加し、室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、目的生成物850mg（純度98％、2ステップの収率65％）を得た。
生成物：
LC−MS（方法3）：Rt＝0．32分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ［ppm］：4．79−4．81（m，4H），7．41（d，1H），7．54−7．57（m，1H），7．68−7．71（m，2H），7．91−7．93（m，2H），8．03−8．05（m，1H），8．15−8．17（m，1H），8．31（s，1H），8．38−8．40（m，1H），8．46−8．48（m，1H），8．58−8．60（m，2H），8．74（s，1H），8．93−8．94（m，1H）．
【０６９０】
中間体25−1
tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート
【化１７４】
2021512103.tif 000205
N−｛4−［6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例24参照、278mg、604μmol）、2−（4−ブロモブチル）−1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン（278mg、0．60mmol）および炭酸カリウム（166mg、1．2mmol）のDMF（32mL）中の混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を50℃で6時間加熱した。反応混合物を水（50mL）に注入し、1時間撹拌した。得られる固体を濾過により回収し、Isolera（10g zipspere、溶出剤DCM中5％メタノール、3CV、5〜20％10CV）により精製して、100mgの目的生成物（純度97％、収率25％）を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．48分；MS（ESIneg）：m／z＝630［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）：δ（ppm）＝1．33（s，9H），1．43−1．47（m，2H），1．78−1．80（m，2H），2．85−2．97（m，2H），4．22−4．24（m，2H），4．79−4．81（m，4H），6．82（s，1H），7．40−7．41（m，1H），7．56（q，1H），7．69−7．71（m，2H），7．93−7．94（m，2H），8．03−8．05（m，1H），8．10−8．12（m，1H），8．28（s，1H），8．38−8．40（m，1H），8．46−8．48（m，1H），8．59−8．74（m，3H），8．93−8．94（m，1H）．
【０６９１】
実施例25
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７５】
2021512103.tif 000206
Tert−ブチル｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝カルバメート（96．0mg、152μmol）を、ジクロロメタン（4．0mL、62mmol）中で、トリフルオロ酢酸（180μl、2．3mmol）とともに1日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、64．8mgの表題化合物（純度95％、収率76％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125X30mm。溶離液A：水＋0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分、10〜50％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．54−1．65（m，2H），1．84−1．96（m，2H），2．79（br t，2H），3．47−3．54（m，2H），4．29（br t，2H），4．84（br d，4H），7．45（d，1H），7．60（dd，1H），7．75（d，2H），7．94−8．02（m，2H），8．08（d，1H），8．12−8．20（m，1H），8．34（s，1H），8．40−8．47（m，2H），8．51（d，1H），8．63（s，1H），8．70（br d，2H），8．98（dd，1H）．
【０６９２】
中間体26−1
4−ブロモ−1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール
【化１７６】
2021512103.tif 000207
4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール（CAS83741−35−9、1．0g、5．07mmol）を丸底フラスコに添加し、これにテトラヒドロフラン（50mL）をアルゴン下で添加した。水素化ナトリウム（鉱油中60％分散体、304mg、7．6mmol）を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、塩化トシル（1．16g、6．10mmol）を添加した。混合物を室温まで加温させ、16時間撹拌した。完了後、粗混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をIsolera（30g、溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル、勾配）により精製して、1．0gの目的生成物（純度99％、収率55％）を淡褐色の固体として得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝351［M＋H］＋、353［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−D）：δ［ppm］：2．39（s，3H），7．23−7．32（m，3H），7．53−7．55（m，1H），7．80−7．87（m，3H），8．43（s，1H）．
【０６９３】
中間体26−2
1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ベンズイミダゾール
【化１７７】
2021512103.tif 000208
4−ブロモ−1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール（800mg、2．27mmol）、4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル−4’，4’，5’，5’−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（636mg、2．50mmol）、酢酸カリウム（670mg、6．83mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（83．3mg、0．11mmol）の無水ジオキサン（40mL）中の混合物を、アルゴン下で10分間脱気した。混合物を100℃で16時間加熱した。この反応混合物を、Isolera（45g、zip sphereカートリッジ）（溶出剤：ヘプタン−酢酸エチル、勾配）により精製して、900mgの目的生成物（純度80％、収率80％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝317［M＋H］＋、（ピナコールエステル断片化）。
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−D）：δ［ppm］1．42（s，12H），2．37（s，3H），7．25−7．27（m，2H），7．35−7．39（m，1H），7．78−7．82（m，3H），7．94−7．96（m，1H），8．47（s，1H）．
【０６９４】
中間体26−3
6−クロロ−4−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］ピリダジン−3（2H）−オン
【化１７８】
2021512103.tif 000209
4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3（2H）−オン（中間体16−3参照、340mg、1．62mmol）、1−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ベンズイミダゾール（中間体26−2参照、800mg、1．62mmol）、炭酸カリウム（337mg、2．44mmol）の混合物をジオキサン／水（5：1、42mL）に懸濁し、混合物を10分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（59mg、0．081mmol）を添加し、混合物を16時間90℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、水および酢酸エチルで洗浄して、200mgの目的生成物（純度97％、収率30％）を無色の固体として得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝401［M＋H］＋
1H−NMR（300 MHz，DMSO−D6）δ（ppm）：2．28（s，3H），7．43−7．51（m，3H），7．95−8．14（m，5H），8．95（br s，1H）．
【０６９５】
中間体26−4
6−（4−アミノフェニル）−4−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］ピリダジン−3（2H）−オン
【化１７９】
2021512103.tif 000210
6−クロロ−4−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］ピリダジン−3（2H）−オン（240mg、0．60mmol）、4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（157mg、0．72mmol）、炭酸カリウム（165mg、1．19mmol）の混合物をジオキサン／水（5：1、48mL）に懸濁した。混合物を10分間脱気し、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（22mg、0．03mmol）を添加し、100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、得られる固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄して、140mgの目的生成物（純度95％、収率46％）を褐色の固体として得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝458［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．31（s，3H），5．44（br s，2H），6．57−6．59（m，2H），7．44−7．51（m，6H），7．92−7．94（m，1H），7．98−8．0（m，1H），8．05−8．07（m，2H），8．42（s，1H），8．90 9s，1H）．
【０６９６】
中間体26−5
4−ニトロフェニル（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）カルバメート
【化１８０】
2021512103.tif 000211
6−（4−アミノフェニル）−4−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］ピリダジン−3（2H）−オン（140mg、0．31mmol）を、ジクロロメタン（10mL）およびDMF（2mL）の混合物にアルゴン下室温で入れた。ピリジン（49μl、0．61mmol）を添加し、続いて4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（74mg、0．36mmol）を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。さらに4−ニトロフェニルカルボノクロリデート（0．37mmol）を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。この混合物を中間体26−6の実験に直接に使用した。
【０６９７】
中間体26−6
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８１】
2021512103.tif 000212
N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．27mL、1．53mmol）と、それに続いて2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリジン塩酸塩（118mg、0．61mmolを、中間体26−5の実験からの反応混合物に、アルゴン下室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗残渣を水とエタノールの混合物でトリチュレートした。得られる固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、140mgの目的生成物（純度63％、収率48％）を得た。これを分取HPLCにより精製した後、続いて真空濃縮して、40mgの目的生成物（純度99％、収率21％）を無色の固体として得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり30〜70％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝604［M＋H］＋
1H−NMR（301 MHz，DMSO−D6）δ［ppm］：2．34（s，3H），4．81（d，4H），7．41−7．54（m，4H），7．66−7．77（m，4H），7．94−8．03（m，2H），8．08（d，2H），8．48（d，1H），8．53（s，1H），8．59−8．60（m，2H），8．93（s，1H）．
【０６９８】
実施例26
N−｛4−［5−（1H−ベンズイミダゾール−4−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８２】
2021512103.tif 000213
N−（4−｛5−［1−（4−メチルベンゼン−1−スルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−4−イル］−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（30mg、0．05mmol）のエタノール（5mL）および水酸化ナトリウム水溶液（2M、0．12mL、0．25mmol）中の混合物を、60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（2M）で酸性化し、飽和炭酸ナトリウム溶液で再び塩基性化した。得られる固体を濾過により回収し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて45mgの目的生成物を得た。これを分取HPLCにより精製し、真空濃縮して、8mg（純度95％、収率34％）の目的生成物を無色の固体として得た。
HPLC：機器：Waters mass directed auto−purification system、ポンプヘッド／グラジエントモジュール：2545バイナリグラジエントモジュール、フラクションコレクター：2767 Watersサンプルマネージャー、2998フォトダイオードアレイ検出器、MassLynxソフトウェア。カラム：XSelect CSH C18、19x150mm、5μm；溶離液A：水中0．1％アンモニア；溶離液B：アセトニトリル；勾配：10分にわたり10〜50％；流量20mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−D6）δ［ppm］：4．79−4．81（m，4H），7．26（t，1H），7．41（d，1H），7．65−7．70（m，3H），7．81（d，2H），8．27（s，1H），8．47（d，1H），8．59（d，2H）．
【０６９９】
中間体27−1
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート
【化１８３】
2021512103.tif 000214
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニン（27．2mg、144μmol）、4−メチルモルホリン（28μl、250μmol）およびHATU（47．9mg、126μmol）のDMF（0．65mL）中の混合物に、N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例5参照、50．0mg、94．1μmol）を、15分撹拌した後に添加した。撹拌を室温で3時間継続した。次いで、反応混合物を水（0．1mL）およびDMSO中のギ酸（9．6μl、250μmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、46．3mg（純度90％、収率63％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分5〜7％B、6〜12分7〜25％B、12〜14分25％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝703［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．132（3．31），1．150（3．22），1．341（16．00），1．490（0．71），1．508（0．98），1．527（0．80），1．826（0．76），1．845（0．98），1．863（0．69），3．102（0．53），3．117（0．53），3．146（0．56），3．162（0．58），3．896（0．64），4．229（1．07），4．816（2．60），4．835（2．60），6．822（0．76），6．840（0．73），7．433（1．40），7．445（1．42），7．505（1．33），7．516（1．31），7．526（1．33），7．537（1．31），7．667（1．36），7．669（1．38），7．685（1．67），7．687（1．58），7．700（3．02），7．723（3．38），7．801（0．84），7．814（0．51），7．836（1．42），7．854（1．33），7．858（1．64），7．875（1．27），7．902（3．42），7．924（2．64），8．071（1．22），8．092（1．13），8．117（1．76），8．139（1．49），8．153（4．33），8．496（1．69），8．508（1．58），8．613（2．56），8．645（2．44），8．934（1．49），8．938（1．58），8．944（1．51），8．948（1．33）．
【０７００】
中間体27−2
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオロアセテート
【化１８４】
2021512103.tif 000215
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート（43．7mg、62．2μmol）およびトリフルオロ酢酸（130μl、1．7mmol）のジクロロメタン（0．88mL）中の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、65．0mg（純度66％、収率96％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．59分；MS（ESIneg）：m／z＝715［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．309（2．95），1．326（2．95），1．442（0．62），1．460（0．60），1．531（1．40），1．556（0．65），1．576（0．59），1．860（0．57），1．881（0．70），1．898（0．49），2．083（16．00），2．297（13．94），2．321（1．63），2．327（1．03），2．332（0．70），2．441（1．14），3．204（0．52），3．219（0．52），3．766（0．49），4．261（1．06），4．366（1．38），4．382（1．71），4．398（1．62），4．524（2．29），4．933（2．03），4．975（1．94），5．757（0．70），7．124（0．54），7．142（1．43），7．161（2．86），7．162（3．06），7．180（3．54），7．185（2．11），7．230（3．06），7．235（1．02），7．249（3．19），7．263（0．56），7．267（1．24），7．607（0．73），7．618（0．71），7．629（0．75），7．639（0．71），7．705（2．14），7．727（2．40），7．739（1．00），7．756（1．08），7．881（0．75），7．896（0．78），7．922（2．78），7．941（1．94），7．944（2．17），7．958（0．89），8．031（1．00），8．175（1．24），8．202（3．48），8．239（0．76），8．260（0．71），8．375（0．68），8．747（1．08），8．762（1．32），8．768（1．79），8．877（1．63），9．028（0．97），9．032（0．98），9．039（0．98），9．043（0．87）．
【０７０１】
中間体27−3
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド
【化１８５】
2021512103.tif 000216
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリン（19．9mg、91．6μmol）、4−メチルモルホリン（16μl、150μmol）およびHATU（30．7mg、80．8μmol）のDMF（0．3mL）中の混合物に、4−メチルモルホリン（10μl、100μmol）およびDMF（0．39mL）中、未加工の［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオトアセテート（中間体27−2参照、65．0mg、純度66％、59．9μmol）を、20分撹拌した後に添加した。撹拌を室温で6時間継続した。次いで、反応混合物を水（0．1mL）およびDMSO中のギ酸（9．0μl、240μmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、27．0mg（純度90％、収率51％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分7％B、8〜20分7〜25％B、20〜25分25％B．；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝802［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．763（2．45），0．780（2．65），0．806（3．47），0．823（3．45），1．168（4．06），1．185（4．08），1．359（16．00），1．488（0．61），1．509（0．87），1．527（0．73），1．825（0．73），1．844（0．92），1．862（0．69），2．071（2．50），2．518（0．85），2．522（0．56），2．539（3．42），3．107（0．50），3．124（0．53），3．143（0．56），3．159（0．56），3．769（0．56），3．774（0．56），4．233（1．14），4．251（1．03），4．268（0．56），4．817（2．22），4．835（2．23），6．732（0．68），6．755（0．65），7．431（1．24），7．445（1．27），7．504（1．31），7．514（1．22），7．525（1．30），7．535（1．24），7．667（1．26），7．669（1．35），7．684（1．53），7．687（1．49），7．703（2．59），7．725（2．97），7．836（1．60），7．843（0．81），7．853（1．51），7．856（1．92），7．875（1．25），7．901（3．26），7．924（3．13），8．074（1．11），8．076（1．12），8．078（0．99），8．096（1．04），8．117（1．63），8．139（1．37），8．156（4．60），8．496（1．81），8．508（1．67），8．613（2．53），8．644（2．04），8．934（1．46），8．938（1．49），8．945（1．42），8．949（1．29）．
【０７０２】
中間体27−4
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオトアセテート
【化１８６】
2021512103.tif 000217
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド（27．0mg、33．7μmol）およびトリフルオロ酢酸（70μl、910μmol）のジクロロメタン（0．48mL）中の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して（トルエンによる共沸蒸留を2回実施）、26．0mg（収率95％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62分；MS（ESIneg）：m／z＝700［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．89（d，6H），1．22（d，3H），1．47−1．56（m，2H），1．81−1．89（m，2H），1．97−2．05（m，1H），3．08−3．21（m，2H），3．58（br t，1H），4．24（br s，2H），4．28−4．45（m，2H），4．92（br d，4H），7．58（dd，1H），7．69−7．74（m，2H），7．76（br d，1H），7．88−7．96（m，3H），7．98−8．10（m，3H），8．13−8．22（m，2H），8．54（d，1H），8．69（d，1H），8．73（s，1H），8．81（s，1H），9．00（dd，1H）．
【０７０３】
中間体27−5
N−［6−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド
【化１８７】
2021512103.tif 000218
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）ピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオトアセテート（25．4mg、31．1μmol）、1−｛6−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−6−オキソヘキシル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（13．4mg、43．3μmol）、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（13μl、72μmol）のDMF（0．56mL）中の混合物を、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（0．2mL）およびDMSO中のギ酸（2．7μl、70μmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、7．13mg（純度80％、収率17％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10％B、8〜11分10〜20％B 11〜12．5分20％B、12．5〜19分20〜40％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝896［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．769（1．19），0．786（1．30），0．798（1．26），0．814（1．22），1．154（0．44），1．170（1．44），1．188（1．30），1．233（0．44），1．418（0．22），1．435（0．48），1．454（0．59），1．471（0．52），1．484（0．41），1．503（0．37），1．846（0．30），1．919（0．19），1．937（0．19），2．078（0．19），2．084（0．56），2．096（0．26），2．112（0．22），2．129（0．26），2．318（0．63），2．660（0．63），3．104（0．19），3．141（0．19），3．157（0．19），3．306（0．41），3．349（1．56），3．366（0．52），4．093（0．22），4．114（0．30），4．131（0．26），4．190（0．26），4．208（0．52），4．226（0．52），4．820（0．67），4．839（0．67），6．984（3．74），7．437（0．37），7．448（0．37），7．505（0．37），7．515（0．37），7．526（0．37），7．537（0．33），7．672（0．41），7．687（0．44），7．705（0．74），7．727（0．85），7．761（0．33），7．782（0．33），7．837（0．56），7．855（0．41），7．858（0．48），7．875（0．33），7．904（0．89），7．915（0．48），7．926（0．81），7．934（0．44），8．076（0．33），8．098（0．30），8．119（0．48），8．140（0．41），8．160（1．15），8．499（0．52），8．512（0．48），8．617（0．70），8．641（0．59），8．936（0．41），8．940（0．44），8．946（0．41），8．951（0．37）．
【０７０４】
実施例27C
【化１８８】
2021512103.tif 000219
5mgの抗B7H3 TPP−8382（15．1mg／mL）を、手順1に従って、最終中間体27−5 N−［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド（300μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．08mg／mL
薬物／mAb比：1．8（UV）
【０７０５】
中間体28−1
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート
【化１８９】
2021512103.tif 000220
15分間撹拌したN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニン（54．2mg、287μmol）、4−メチルモルホリン（56μl、510μmol）およびHATU（96．2mg、253μmol）のDMF（1．3mL、17mmol）中の混合物に、N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2参照、100mg、187μmol）を添加し、合した混合物の撹拌を室温で4時間継続した。次いで、反応混合物を水（0．1mL）およびDMSO中のギ酸（19μl、510μmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、73．4mg（純度95％、収率53％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分5〜7％B、6〜12分7〜25％B、12〜14分25％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝705［M＋H］＋、（ESIneg）：m／z＝703［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．132（3．52），1．150（3．46），1．357（16．00），1．453（0．67），1．471（1．01），1．490（0．86），1．681（0．80），1．700（0．97），1．718（0．68），2．070（0．89），2．518（1．55），2．523（0．95），3．072（0．53），3．087（0．49），3．124（0．56），3．139（0．61），3．275（0．70），3．303（1．02），3．317（1．61），3．421（2．38），3．445（1．13），3．464（0．80），3．815（0．52），3．832（0．91），3．844（0．84），3．851（0．82），3．869（0．52），3．887（0．61），3．906（0．72），4．742（0．68），4．760（0．87），4．770（0．83），4．796（2．77），4．814（2．72），6．816（0．79），6．835（0．76），7．421（1．48），7．434（1．77），7．457（1．48），7．549（1．26），7．560（1．27），7．571（1．26），7．581（1．26），7．622（2．62），7．644（3．93），7．701（1．60），7．710（4．09），7．719（1．77），7．722（2．04），7．732（2．46），7．740（1．48），7．787（0．89），7．800（0．53），7．951（1．83），7．972（1．50），8．488（1．72），8．500（1．62），8．585（1．26），8．601（3．13），8．629（2．57），8．910（1．54），8．914（1．62），8．920（1．55），8．924（1．44）．
【０７０６】
中間体28−2
［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオトアセテート
【化１９０】
2021512103.tif 000221
tert−ブチル［（2S）−1−（｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝アミノ）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート（73．4mg、104μmol）およびトリフルオロ酢酸（220μL、2．8mmol）のジクロロメタン（0．88mL）中の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して（トルエンによる共沸蒸留を2回実施）、72．0mg（純度95％、収率91％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．56分；MS（ESIneg）：m／z＝717［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．830（0．98），0．845（1．48），0．863（2．07），0．882（1．77），0．901（2．71），0．919（1．33），1．227（3．40），1．301（9．16），1．319（9．06），1．361（1．03），1．380（0．89），1．388（0．84），1．407（0．84），1．422（0．69），1．511（2．07），1．527（2．71），1．706（1．67），1．725（1．97），2．293（16．00），3．101（1．08），3．136（0．98），3．152（1．33），3．167（1．23），3．192（1．28），3．208（1．38），3．225（0．98），3．301（0．79），3．330（0．94），3．342（1．33），3．372（1．33），3．433（1．33），3．450（1．67），3．474（1．13），3．492（1．03），3．737（2．12），3．749（2．56），3．761（2．81），3．773（1．82），3．806（1．67），3．822（2．07），3．839（2．51），3．853（2．46），3．870（2．81），3．885（2．51），3．902（2．26），4．130（3．89），4．223（3．89），4．229（3．89），4．237（3．79），4．243（3．69），4．786（1．43），4．804（1．62），4．814（1．53），4．833（1．43），4．879（5．22），4．896（5．07），7．138（1．72），7．158（3．50），7．176（4．14），7．226（3．40），7．245（3．74），7．263（1．43），7．509（2．22），7．527（2．41），7．629（4．43），7．651（7．29），7．664（2．02），7．674（1．72），7．717（1．87），7．731（7．83），7．754（4．09），7．775（1．67），7．795（2．41），7．814（1．62），8．002（4．28），8．023（5．71），8．083（4．14），8．340（0．98），8．354（2．02），8．368（1．03），8．653（2．07），8．667（2．07），8．710（4．48），8．741（1．72），8．775（3．40），8．993（2．31），9．001（2．26）．
【０７０７】
中間体28−3
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド
【化１９１】
2021512103.tif 000222
15分間撹拌したN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリン（34．6mg、159μmol）、4−メチルモルホリン（29μl、260μmol）、およびHATU（53．5mg、141μmol）のDMF（0．70mL）の混合物に、4−メチルモルホリン（16μl、155μmol）を含有するDMF（0．7mL）中の［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］アンモニウムトリフルオトアセテート（74．9mg、104μmol）を添加し、合した混合物の撹拌を室温で3時間継続した。次いで、4−メチルモルホリン（46μl、420μmol）を添加し、2時間後に、DMF（0．50mL）中のN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリン（34．6mg、159μmol）、4−メチルモルホリン（46μl、420μmol）およびHATU（53．5mg、141μmol）の添加を繰り返した。反応混合物を、水（0．1mL）およびDMSO（3mL）中のギ酸（59μl、1．6mmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、78．4mg（純度90％、収率84％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分7％B、8〜20分7〜25％B、20〜25分25％B．；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝804［M＋H］＋、（ESIneg）：m／z＝802［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．773（2．34），0．790（2．60），0．816（3．17），0．832（3．12），1．163（3．95），1．181（4．05），1．366（16．00），1．448（0．57），1．468（0．83），1．485（0．88），1．676（0．73），1．695（0．83），1．713（0．57），2．068（8．26），2．725（0．68），2．727（0．68），2．886（0．83），3．136（0．52），3．304（0．62），3．319（0．88），3．348（1．77），3．443（1．82），3．461（0．99），3．501（0．62），3．777（0．62），3．794（0．52），3．816（0．62），3．834（0．83），3．852（0．68），4．249（0．62），4．740（0．57），4．758（0．73），4．767（0．68），4．796（2．23），4．814（2．23），6．758（0．68），6．780（0．68），7．421（1．25），7．435（1．82），7．455（1．30），7．547（1．14），7．558（1．19），7．570（1．19），7．580（1．14），7．620（2．23），7．642（3．43），7．701（1．56），7．706（3．64），7．722（1．77），7．728（2．18），7．739（0．99），7．849（0．73），7．868（0．68），7．912（0．68），7．950（1．66），7．971（1．35），8．486（1．25），8．499（1．25），8．584（1．04），8．600（2．18），8．642（2．18），8．908（1．40），8．912（1．45），8．919（1．40），8．922（1．30）．
【０７０８】
中間体28−4
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオトアセテート
【化１９２】
2021512103.tif 000223
N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド（24．2mg、30．1μmol）およびトリフルオロ酢酸（63μl、810μmol）のジクロロメタン（0．43mL）中の混合物を、室温で4．5時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して（トルエンによる共沸蒸留を2回実施した）、22．8mg（純度90％、収率83％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分；MS（ESIneg）：m／z＝816［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．782（9．71），0．799（10．00），0．864（9．29），0．881（9．43），1．177（10．71），1．195（10．71），1．459（1．43），1．477（2．00），1．496（1．71），1．515（0．71），1．684（1．71），1．703（2．14），1．722（1．43），1．924（0．86），1．941（1．14），1．955（1．14），1．972（0．71），2．073（6．14），3．079（1．00），3．096（1．57），3．110（1．71），3．125（1．86），3．141（2．57），3．157（2．57），3．409（3．29），3．426（2．71），3．450（1．57），3．469（1．29），3．505（0．71），3．811（1．00），3．829（1．86），3．849（1．71），3．870（0．86），4．273（1．29），4．290（1．86），4．308（1．29），4．747（1．43），4．765（1．86），4．775（1．86），4．796（5．71），4．816（5．43），7．424（3．00），7．437（3．57），7．460（3．14），7．549（2．86），7．559（2．86），7．571（2．86），7．581（2．86），7．625（5．57），7．648（8．29），7．703（2．86），7．713（8．71），7．724（3．86），7．736（5．14），7．742（2．86），7．953（3．86），7．974（4．14），7．987（2．43），8．000（1．14），8．172（2．86），8．195（1．14），8．491（4．57），8．504（4．29），8．587（2．43），8．605（7．43），8．628（5．29），8．912（3．57），8．916（3．57），8．922（3．43），8．926（3．00）．
【０７０９】
最終中間体28−5
N−［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド
【化１９３】
2021512103.tif 000224
［（1S）−1−［［（1S）−2−［4−［3−［4−（1，3−ジヒドロピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニルアミノ）フェニル］−6−オキソ−5−（5−キノリル）−4，5−ジヒドロピリダジン−1−イル］ブチルアミノ］−1−メチル−2−オキソ−エチル］カルバモイル］−2−メチル−プロピル］アンモニウムトリフルオトアセテート（24．7mg、30．3μmol）、1−｛6−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−6−オキソヘキシル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（13．0mg、42．1μmol）、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（12μl、70μmol）のDMF（0．54mL）中の混合物を、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（0．2mL）およびDMSO中のギ酸（2．6μl、70μmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、2．54mg（純度90％、収率6％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10％B、8〜11分10〜20％B 11〜12．5分20％B、12．5〜19分20〜40％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝449．6［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝896［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．779（3．02），0．796（3．32），0．807（3．62），0．825（3．32），1．139（0．60），1．166（3．92），1．184（3．92），1．229（0．60），1．441（1．81），1．460（2．42），1．470（2．11），1．675（0．60），1．695（0．91），1．930（0．60），1．946（0．60），2．070（8．75），2．082（0．91），2．102（0．60），2．119（0．60），2．138（0．91），2．156（0．60），3．051（0．60），3．067（0．60），3．082（0．60），3．098（0．30），3．119（0．60），3．134（0．60），3．152（0．60），3．168（0．60），3．231（0．60），3．326（3．02），3．334（4．83），3．835（0．91），4．092（0．60），4．113（0．91），4．130（0．60），4．189（0．60），4．207（0．91），4．225（0．60），4．741（0．60），4．759（0．60），4．768（0．60），4．797（2．11），4．815（2．11），6．980（10．87），7．422（1．21），7．437（1．51），7．459（1．21），7．548（0．91），7．558（0．91），7．569（0．91），7．580（0．91），7．619（1．81），7．642（2．72），7．700（1．51），7．707（3．02），7．721（1．81），7．730（2．11），7．740（1．21），7．783（0．91），7．805（1．51），7．817（1．21），7．830（0．60），7．909（0．91），7．928（0．91），7．950（1．51），7．971（1．21），8．488（1．51），8．500（1．51），8．585（0．91），8．601（2．72），8．628（1．81），8．909（1．21），8．912（1．21），8．919（1．21），8．923（1．21）．
【０７１０】
実施例28D
【化１９４】
2021512103.tif 000225
5mgの抗C4．4a TPP−509（9．87mg／mL）を、手順1に従って、リン酸カリウム緩衝液（0．1M）中の最終中間体28−5 N−［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ブチル｝−L−アラニンアミド（270μg、90％純度、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、リン酸カリウム緩衝液（0．1M）で再希釈した。
タンパク質濃度：1．01mg／mL
薬物／mAb比：2．7（LCMS）
【０７１１】
最終中間体29−1
N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１９５】
2021512103.tif 000226
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例6参照、23．0mg、41．1μmol）、1−｛6−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−6−オキソヘキシル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（15．2mg、49．3μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（14μl、82μmol）のDMF（630μl）中の混合物を、室温で4時間撹拌した。次いで、水（0．2mL）およびギ酸（3．1μl、82μmol）を反応溶液に添加し、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、8mgの表題化合物（純度80％、収率20％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分5〜7％B、6〜12分7〜30％B、12〜15分30％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．84分；MS（ESIneg）：m／z＝751［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．106（0．99），1．124（1．38），1．144（2．57），1．161（1．98），1．181（0．99），1．231（0．99），1．358（4．74），1．377（4．54），1．407（3．16），1．432（3．75），1．450（4．35），1．463（3．16），1．833（1．78），1．850（2．17），1．973（2．57），1．991（4．35），2．009（2．17），2．072（13．63），2．326（2．77），2．331（2．17），2．665（1．98），2．669（2．77），2．673（2．17），3．003（2．77），3．017（2．77），4．228（2．17），4．819（4．94），4．837（4．74），6．975（16．00），7．436（2．37），7．448（2．37），7．499（1．98），7．509（1．98），7．521（1．98），7．531（1．98），7．676（2．77），7．693（4．15），7．700（5．53），7．722（6．91），7．835（1．98），7．856（2．77），7．874（2．17），7．898（5．33），7．920（4．35），8．074（2．37），8．095（2．37），8．116（3．16），8．137（2．57），8．152（6．52），8．498（2．96），8．510（2．77），8．616（4．54），8．643（3．95），8．932（2．37），8．936（2．57），8．943（2．37），8．946（2．37）．
【０７１２】
実施例29C
【化１９６】
2021512103.tif 000227
5mgの抗B7H3 TPP−8382（15．1mg／mL）を、手順1に従って、最終中間体29−1 N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（250μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．70mg／mL
薬物／mAb比：0．7（UV）
【０７１３】
実施例29D
5mgの抗C4．4a TPP−509（9．87mg／mL）を、手順1に従って、最終中間体29−1 N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（250μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．98mg／mL
薬物／mAb比：3．9（UV）
【０７１４】
実施例29M
S−｛1−［6−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−6−オキソヘキシル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−L−システイン
【化１９７】
2021512103.tif 000228
N−｛4−［1−（6−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（最終中間体29−1参照、3．00mg、純度80％、3．19μmol）のDMF（260μl）および水（26μl）中の溶液に、L−システイン（390μg、3．2μmol）を室温で添加し、混合物をその温度で4時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLCにより精製して、2．01mgの表題化合物（純度95％、収率69％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分5〜30％B、14〜17分30％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．72分；MS（ESIneg）：m／z＝872［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．151（1．38），1．171（1．34），1．363（3．46），1．390（2．81），1．406（2．81），1．422（3．01），1．436（3．13），1．454（2．73），1．472（1．51），1．833（1．30），1．852（1．67），1．983（1．79），2．000（3．05），2．019（1．51），2．074（16．00），2．084（0．94），2．518（10．18），2．523（7．57），2．534（1．59），2．540（1．71），2．572（0．81），2．582（0．81），2．678（0．77），2．808（0．65），2．995（1．02），3．011（2．28），3．025（2．28），3．038（1．18），3．072（0．77），3．091（0．81），3．110（1．26），3．132（2．04），3．142（1．06），3．156（1．38），3．167（0．77），3．178（1．63），4．012（0．77），4．022（0．81），4．035（0．81），4．044（0．69），4．077（0．65），4．090（0．69），4．226（1．83），4．830（3．83），4．848（3．75），7．434（2．32），7．447（2．32），7．505（2．12），7．516（2．08），7．526（2．16），7．536（2．04），7．676（2．28），7．679（2．48），7．694（2．85），7．697（2．85），7．717（4．68），7．740（5．21），7．809（0．90），7．838（2．40），7．856（2．16），7．859（2．69），7．877（2．08），7．897（5．58），7．919（4．76），8．077（2．04），8．096（1．91），8．118（2．73），8．139（2．44），8．154（6．60），8．498（3．30），8．510（2．97），8．615（4．48），8．751（2．08），8．759（1．75），8．936（2．48），8．940（2．61），8．946（2．36），8．950（2．16）．
【０７１５】
最終中間体30−1
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化１９８】
2021512103.tif 000229
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例3参照、23．5mg、純度95％、39．7μmol）、1−｛2〜［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（10．0mg、39．7μmol）、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（14μl、79μmol）のDMF（760μl）中の混合物を、室温で10分間撹拌した。次いで、トルエン（50mL）およびギ酸（3．0μl、79μmol）を反応溶液に添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をIsolera（4g 15μmシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール、勾配）により精製して、22mgの目的生成物（純度95％、収率74％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分；MS（ESIneg）：m／z＝697［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．327（1．76），1．381（0．69），1．397（0．81），1．413（0．54），1．686（0．57），1．703（0．75），2．084（0．57），2．331（0．96），2．518（6．39），2．522（3．85），2．673（0．96），3．028（1．10），3．043（1．10），3．291（0．51），3．360（0．90），3．406（0．57），3．423（0．66），3．779（0．63），3．789（0．63），3．825（0．87），3．842（0．87），3．987（5．19），4．752（0．48），4．770（0．63），4．779（0．66），4．798（2．24），4．818（1．91），7．085（9．19），7．424（1．04），7．436（1．16），7．443（1．07），7．462（1．07），7．542（0．87），7．552（0．90），7．564（0．90），7．574（0．90），7．627（1．76），7．650（2．72），7．699（0．93），7．714（2．93），7．736（1．94），7．950（1．25），7．971（1．01），8．098（0．81），8．491（1．40），8．503（1．31），8．592（0．93），8．604（2．18），8．626（1．85），8．911（1．04），8．914（1．07），8．921（1．10），8．924（0．96）．
【０７１６】
実施例30Aa
【化１９９】
2021512103.tif 000230
5mgの抗HER2 TPP−1015（c＝12．2mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（200μg、95％純度、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．34mg／mL
薬物／mAb比：4．3（UV）
【０７１７】
実施例30Ab
5mgの抗HER2 TPP−1015（c＝12．2mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（590μg、純度95％、0．80μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．66mg／mL
薬物／mAb比：9．4（UV）
【０７１８】
実施例30Ca
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．47mg／mL
薬物／mAb比：4．5（UV）
【０７１９】
実施例30Cb
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（390μg、純度95％、0．53μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．75mg／mL
薬物／mAb比：8．4（UV）
【０７２０】
実施例30D
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．84mg／mL
薬物／mAb比：3．0（UV）
【０７２１】
実施例30E
5mgの抗C4．4a TPP−668（c＝11．62mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体30−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．80mg／mL
薬物／mAb比：3．2（UV）
【０７２２】
中間体30−2
N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン
【化２００】
2021512103.tif 000231
L−システイン（CAS52−90−4、470mg、3．88mmol）、1−（｛［2−（トリメチルシリル）−エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−2，5−ジオン（CAS 78269−85−9、1．16g、4．46mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2．0mL、12mmol）のDMF（12mL）中の混合物を、室温で3日間撹拌した。次いで、トルエン（100mL）を反応溶液に添加し、混合物を減圧下で濃縮した（トルエンによる共沸蒸留を2回実施した）。粗生成物をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製して、770mgの表題化合物（純度90％、収率67％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 290x51mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜20分10〜70％B、20〜25分70％B；流量250mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIneg）：m／z＝264［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．03（s，9H），0．93（t，2H），2．65−2．75（m，1H），2．81−2．90（m，1H），4．03−4．11（m，1H），4．05（t，2H），7．35（d，1H），12．81（br s，1H）．
【０７２３】
中間体30−3
S−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン
【化２０１】
2021512103.tif 000232
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（最終中間体30−1参照、13．0mg、17．7μmol）のDMF（2．0mL）中の溶液に、N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（中間体30−2参照、9．38mg、35．3μmol）を添加し、混合物を室温で4時間、および6℃で3日間撹拌した。次いで、反応溶液に、トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して（トルエンによる共沸蒸留を2回実施した）、粗生成物（定量的）を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝964［M＋H］＋MS（ESIneg）：m／z＝962［M−H］−
【０７２４】
中間体30−4
2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２０２】
2021512103.tif 000233
テトラヒドロフラン／水中のS−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（粗中間体30−3参照、18．0μmol）に、水（1．2mL）中の水酸化リチウム（2．59mg、108μmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をギ酸（5．4μl、140μmol）で中和し、分取HPLCにより精製して、11．5mg（純度95％、収率62％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分15〜55％B、14〜17分55〜100％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．91分；MS（ESIneg）：m／z＝980［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．882（0．92），0．903（0．99），0．924（0．85），1．016（0．63），1．031（0．63），1．222（0．92），1．317（1．48），1．355（0．85），1．389（0．63），1．691（0．63），2．325（1．27），2．507（16．00），2．512（10．57），2．528（1．13），2．667（1．41），3．023（0．92），3．037（0．99），3．396（0．70），3．413（0．70），3．615（0．85），3．813（0．70），3．830（0．70），3．993（1．06），4．014（1．13），4．035（1．06），4．760（0．56），4．769（0．49），4．789（1．76），4．808（1．62），7．413（0．99），7．427（1．06），7．450（0．92），7．534（0．85），7．545（0．85），7．556（0．92），7．566（0．85），7．618（1．48），7．641（2．33），7．690（0．99），7．701（2．68），7．708（1．62），7．711（1．55），7．724（1．69），7．729（1．20），7．939（1．06），7．960（0．92），8．480（1．20），8．492（1．13），8．584（0．78），8．594（1．83），8．604（0．85），8．621（1．13），8．900（0．99），8．904（1．06），8．911（0．99），8．914（0．85）．
【０７２５】
実施例30M
2または3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２０３】
2021512103.tif 000234
2，2，2−トリフルオロエタノール（1．6mL）中の2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸（中間体30−4参照、11．5mg、11．7μmol）に、無水塩化亜鉛（6．38mg、46．8μmol）を添加し、50℃で17時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、2，2’，2’’，2’’’−（エタン−1，2−ジイルジニトリロ）四酢酸（13．7mg、46．8μmol）、ギ酸水溶液（0．1％、1mL）およびジメチルスルホキシドを添加し、混合物を分取HPLCにより精製して、3．9mg（純度90％、収率36％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7．5分1〜16．7％B、7．5〜8．5分16．7％B、8．5〜14．5分16．7〜30％B、14．5〜20分30％B、流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分；MS（ESIneg）：m／z＝836［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．230（3．05），1．326（8．46），1．365（4．09），1．405（3．74），1．688（2．88），1．704（3．74），2．073（3．57），2．083（0．98），2．322（2．42），2．326（3．22），2．332（2．42），2．522（16．00），2．539（7．14），2．565（1．55），2．608（0．75），2．664（2．88），2．669（4．43），2．673（4．03），2．694（1．78），2．710（1．55），2．734（1．38），2．798（0．81），2．820（0．98），2．862（1．38），2．881（1．32），2．897（1．44），2．919（1．50），2．938（0．98），2．957（1．04），2．975（1．32），3．037（4．43），3．050（4．83），3．080（4．60），3．094（4．14），3．200（5．47），3．625（5．64），3．641（7．65），3．656（4．60），3．684（3．68），3．699（3．40），3．708（3．17），3．726（4．09），3．737（2．47），3．760（3．05），3．773（2．71），3．791（2．01），3．807（2．65），3．824（4．43），3．841（4．32），3．857（2．36），3．874（1．38），3．929（1．38），4．752（2．36），4．770（3．11），4．779（3．05），4．805（9．09），4．823（8．81），7．422（4．83），7．435（5．35），7．443（5．12），7．461（5．18），7．547（4．09），7．557（4．09），7．568（4．20），7．578（3．86），7．634（6．16），7．657（10．30），7．702（5．58），7．711（13．53），7．723（6．96），7．734（7．65），7．741（4．78），7．785（0．81），7．798（1．50），7．813（1．55），7．827（1．67），7．841（0．86），7．952（5．70），7．973（4．72），8．243（0．75），8．257（1．50），8．274（1．32），8．289（1．67），8．303（0．86），8．490（5．76），8．503（5．35），8．602（9．44），8．616（4．26），8．678（3．45），8．683（3．68），8．701（1．90），8．912（5．01），8．916（5．24），8．923（4．89），8．926（4．49）．
【０７２６】
最終中間体31−1
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０４】
2021512103.tif 000235
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例6参照、30．0mg、純度95％、50．9μmol）、6−マレイミドヘキサン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（12．8mg、50．9μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（18μl、100μmol）のDMF（3．4mL）中の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、反応溶液にトルエン（100mL）およびギ酸（3．8μl、100μmol）を添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール）で精製して、13．2mgの目的生成物（純度90％、収率33％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIneg）：m／z＝695［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．363（0．51），1．401（0．38），1．417（0．32），1．834（0．20），1．850（0．25），2．327（0．33），2．670（0．34），3．038（0．33），3．053（0．32），3．982（1．18），4．230（0．29），4．820（0．61），4．838（0．59），7．084（1．87），7．436（0．29），7．448（0．28），7．499（0．23），7．509（0．23），7．520（0．23），7．531（0．21），7．678（0．30），7．695（0．41），7．706（0．56），7．728（0．58），7．837（0．23），7．856（0．28），7．858（0．28），7．877（0．22），7．906（0．61），7．928（0．46），8．073（0．29），8．094（0．37），8．104（0．30），8．118（0．45），8．138（0．32），8．156（0．73），8．500（0．33），8．512（0．29），8．617（0．52），8．643（0．45），8．935（0．30），8．939（0．28），8．945（0．28）．
【０７２７】
実施例31C
【化２０５】
2021512103.tif 000236
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体31−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．20mg／mL
薬物／mAb比：3．3（UV）
【０７２８】
実施例31D
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体31−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．84mg／mL
薬物／mAb比：2．5（UV）
【０７２９】
実施例31E
5mgの抗C4．4a TPP−668（c＝11．62mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体31−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（210μg、純度90％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．40mg／mL
薬物／mAb比：2．5（UV）
【０７３０】
中間体31−2
S−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン
【化２０６】
2021512103.tif 000237
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（最終中間体31−1参照、（10．0mg、13．6μmol）のDMF（2．6mL）中の溶液に、N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（中間体30−2参照、7．24mg、27．3μmol）を添加し、混合物を室温で4時間、および6℃で3日間撹拌した。次いで、反応溶液にトルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、13．0mg（純度90％、収率89％）の粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝962［M＋H］＋MS（ESIneg）：m／z＝960［M−H］−
【０７３１】
中間体31−3
2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２０７】
2021512103.tif 000238
テトラヒドロフラン／水（1：1、1．8mL）中のS−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（粗中間体31−2参照、13．0mg、13．5μmol）に、水（850μL）中の水酸化リチウム（1．29mg、54．0μmol）を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。水（850μL）に添加した水酸化リチウム（1．29mg、54．0μmol）の添加を繰り返し、撹拌を1時間継続した。混合物をギ酸（4μl、108μmol）で中和し、分取HPLCにより精製して、7．0mg（純度90％、収率48％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−ODS−AQ 10μm 280x51mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜22分  30〜80％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分；MS（ESIneg）：m／z＝978［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．000（4．96），0．016（0．97），0．883（0．32），0．902（0．38），0．925（0．32），1．229（0．75），1．363（0．43），1．847（0．27），2．070（0．27），2．514（16．00），2．519（11．26），2．683（0．22），3．051（0．27），3．501（0．32），3．609（0．22），3．990（0．32），4．011（0．38），4．030（0．32），4．224（0．27），4．821（0．54），4．840（0．59），7．432（0．27），7．444（0．27），7．503（0．27），7．513（0．27），7．524（0．27），7．534（0．27），7．675（0．32），7．693（0．38），7．712（0．48），7．735（0．65），7．833（0．38），7．854（0．43），7．873（0．32），7．898（0．75），7．920（0．59），8．072（0．32），8．092（0．27），8．113（0．43），8．134（0．32），8．149（1．02），8．494（0．22），8．613（0．38），8．936（0．32），8．942（0．32）．
【０７３２】
実施例31M
2または3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２０８】
2021512103.tif 000239
2，2，2−トリフルオロエタノール（850μL）中の2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸（中間体31−3参照、6．00mg、6．12μmol）に、無水塩化亜鉛（3．34mg、24．5μmol）を添加し、懸濁液を50℃で4時間撹拌し、続いて室温で20時間撹拌した。さらに4時間後、50℃の混合物を室温に冷却し、2，2’，2’’，2’’’−（エタン−1，2−ジイルジニトリロ）四酢酸（7．16mg、24．5μmol）、ギ酸水溶液（0．1％、1mL）およびジメチルスルホキシドを添加し、混合物を分取HPLCにより精製して、1．79mgの表題化合物（純度90％、収率31％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−3000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 4000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．15、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG 10μm 150x20mm。溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜14分1−30％B、14〜20分30％B；流量60mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分；MS（ESIneg）：m／z＝834［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．882（0．49），0．898（0．49），1．232（1．24），1．366（1．20），1．407（0．83），1．425（0．79），1．833（0．56），1．850（0．75），2．072（14．61），2．457（0．49），2．518（16．00），2．522（9．88），2．539（1．84），2．660（0．71），3．059（1．05），3．077（1．16），3．091（1．01），3．622（1．13），3．638（1．46），3．681（0．71），3．695（0．68），3．704（0．60），4．229（0．79），4．826（1．69），4．844（1．73），7．435（0．94），7．448（0．98），7．506（0．79），7．516（0．83），7．527（0．83），7．537（0．83），7．678（0．94），7．693（1．09），7．711（1．58），7．733（1．80），7．839（1．05），7．857（0．94），7．860（1．20），7．878（0．94），7．902（2．25），7．924（1．77），8．073（0．94），8．093（0．83），8．119（1．13），8．140（0．98），8．157（2．25），8．499（1．09），8．511（1．01），8．616（1．69），8．692（0．64），8．697（0．64），8．938（0．98），8．941（1．09），8．948（0．98），8．952（0．94）．
【０７３３】
最終中間体32−1
N−｛4−［1−（4−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０９】
2021512103.tif 000240
N−｛4−［1−（4−アミノブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例25参照、30．0mg、56．4μmol）、1−｛6−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−6−オキソヘキシル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（20．9mg、67．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（20μl、110μmol）のDMF（870μl）中の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、反応溶液にトルエンおよびギ酸（4．3μl、110μmol）を添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をIsolera（4gシリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール、勾配）により精製して、11．6mgの目的生成物（純度80％、収率23％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝725［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．147（1．52），1．164（1．24），1．185（0．83），1．208（0．83），1．231（3．03），1．256（1．47），1．295（0．78），1．414（1．38），1．442（2．07），1．461（2．34），1．479（2．11），1．830（1．01），1．847（1．15），1．995（1．47），2．013（2．39），2．031（1．20），2．326（2．76），2．590（0．78），2．665（2．11），2．668（2．76），3．083（0．74），3．100（1．56），3．115（1．52），3．304（2．48），4．252（1．06），4．268（1．79），4．286（0．97），4．832（2．94），4．851（2．85），6．972（8．64），7．443（1．43），7．455（1．43），7．581（1．20），7．592（1．29），7．602（1．24），7．612（1．24），7．730（2．57），7．751（2．80），7．797（1．20），7．962（2．90），7．984（2．39），8．057（1．33），8．079（2．11），8．135（1．61），8．139（1．52），8．161（0．92），8．325（3．31），8．416（1．29），8．435（1．20），8．505（1．75），8．517（1．70），8．624（2．71），8．652（2．16），8．698（2．25），8．968（1．56），8．974（1．47），8．978（1．47）．
【０７３４】
実施例32C
【化２１０】
2021512103.tif 000241
5mgの抗B7H3 TPP−8382（15．1mg／mL）を、手順1に従って、最終中間体32−1 N−｛4−［1−（4−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（240μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．27mg／mL
薬物／mAb比：1．0（LC−MS）
【０７３５】
実施例32E
5mgの抗C4．4a TPP−668（11．62mg／mL）を、手順1に従って、最終中間体32−1 N−｛4−［1−（4−｛［6−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−6−オキソ−5−（キノリン−7−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（240μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．33mg／mL
薬物／mAb比：0．4（LC−MS）
【０７３６】
最終中間体33−1
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１１】
2021512103.tif 000242
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例11参照、7．60mg、14．7μmol）、マレイミド酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（3．71mg、14．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（5．1μl、29μmol）のDMF（280μl）中の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、ギ酸（1．1μl、29μmol）を反応溶液に添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール）で精製して、2．2mgの目的生成物（純度80％、収率18％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝654［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．026（8．25），1．040（8．13），1．233（16．00），1．272（14．10），1．349（7．75），1．474（5．46），1．629（4．83），2．326（9．65），2．625（11．05），2．668（10．67），3．029（7．24），3．465（3．30），3．751（6．10），3．982（14．60），4．834（12．95），5．759（5．33），7．083（15．11），7．446（4．83），7．691（8．00），7．735（9．65），7．756（6．98），7．876（2．54），8．092（3．94），8．511（6．48），8．618（6．22），8．665（5．46）．
【０７３７】
実施例33C
【化２１２】
2021512103.tif 000243
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体33−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（220μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．86mg／mL
薬物／mAb比：4．8（UV）
【０７３８】
最終中間体34−1
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１３】
2021512103.tif 000244
N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例10参照、38．7mg、75．2μmol）、マレイミド  酢酸  N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（19．0mg、75．2μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（26μl、150μmol）のDMF（1．4mL）中の混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ギ酸（5．7μl、150μmol）を反応溶液に添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をIsolera（4gシリカゲル、（溶出剤：ジクロロメタン／イソプロピルアルコール）により精製して、19．4mg（純度93％、収率37％）の目的生成物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．70分；MS（ESIneg）：m／z＝650［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．026（15．89），1．042（16．00），1．239（2．40），1．255（2．11），1．269（1．42），1．345（2．29），1．387（1．05），1．401（1．11），1．418（0．69），1．799（0．76），1．817（1．00），1．832（0．69），2．331（1．08），2．518（5．67），2．523（3．80），2．627（15．60），2．673（1．13），3．013（0．63），3．030（1．48），3．044（1．48），3．060（0．55），3．984（7．06），4．213（0．98），4．231（1．58），4．248（0．92），4．830（2．43），4．847（2．40），7．082（12．73），7．135（0．47），7．443（1．29），7．456（1．29），7．735（2．77），7．757（3．43），7．875（3．64），7．897（2．56），8．087（0．53），8．101（1．03），8．113（0．53），8．505（1．56），8．511（5．38），8．623（2．03），8．682（2．37）．
【０７３９】
実施例34Ca
【化２１４】
2021512103.tif 000245
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（220μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．67mg／mL
薬物／mAb比：4．0（UV）
【０７４０】
実施例34Cb
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（430μg、純度80％、0．53μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．99mg／mL
薬物／mAb比：8．4（UV）
【０７４１】
実施例34Da
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（220μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．35mg／mL
薬物／mAb比：3．4（UV）
【０７４２】
実施例34Db
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（430μg、純度80％、0．53μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．44mg／mL
薬物／mAb比：6．4（UV）
【０７４３】
実施例34Ea
5mgの抗C4．4a TPP−668（c＝11．62mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（220μg、純度80％、0．27μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．70mg／mL
薬物／mAb比：3．3（UV）
【０７４４】
実施例34Eb
5mgの抗C4．4a TPP−668（c＝11．62mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体34−1 N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（430μg、純度80％、0．53μmol）とカップリングし、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：2．96mg／mL
薬物／mAb比：6．4（UV）
【０７４５】
中間体34−2
S−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン
【化２１５】
2021512103.tif 000246
N−｛4−［1−｛6−［2−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセトアミド］ヘキシル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（最終中間体34−1参照、12．5mg、19．2μmol）のDMF（3．7mL）中の溶液に、N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（中間体30−2参照、10．2mg、38．4μmol）を添加し、混合物を室温で23時間撹拌した。次いで、反応溶液にトルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して（2回のトルエンによる共沸蒸留を実施）、23mgの表題化合物を粗生成物（純度77％、収率99％）として得、これを次のステップで直接使用した。
【０７４６】
中間体34−3
2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２１６】
2021512103.tif 000247
テトラヒドロフラン／水（1：1、2．5mL）のS−｛1−［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］−2，5−ジオキソピロリジン−3−イル｝−N−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−L−システイン（中間体34−2参照、22．7mg、純度77％、19．1μmol）に、水酸化リチウム水溶液（38μl、4．0M、150μmol）を添加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、7．7mgの表題化合物（純度99％、収率43％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−3000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 4000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．15、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μm 125x30mm、溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分15〜55％B、6〜8分55〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．92分；MS（ESIneg）：m／z＝933［M−H］−
【０７４７】
実施例34M
2または3−｛［（2R）−2−アミノ−2−カルボキシエチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸
【化２１７】
2021512103.tif 000248
2，2，2−トリフルオロエタノール（1．1mL）中の2または3−｛［（2R）−2−カルボキシ−2−（｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルファニル｝−4−｛［2−（｛6−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−5−（5−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−6−オキソピリダジン−1（6H）−イル］ヘキシル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−4−オキソブタン酸（中間体34−3参照、7．70mg、8．23μmol）に、無水塩化亜鉛（4．49mg、32．9μmol）を添加し、50℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、エチレンジニトリロ四酢酸（10mg）、ギ酸（0．1％、1mL）およびジメチルスルホキシドを添加し、混合物を分取HPLCにより精製して、2．3mgの表題化合物（純度90％、収率32％）を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：YMC−Actus−ODS−AQ−HG−10μm 12nm 150x20mm、溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜6分10〜50％B、6〜8分50〜100％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分；MS（ESIneg）：m／z＝789［M−H］−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．229（0．26），1．341（0．43），1．394（0．19），1．411（0．21），1．477（0．97），1．813（0．21），2．322（0．19），2．327（0．25），2．522（0．82），2．539（16．00），2．625（2．41），2．665（0．23），2．669（0．28），2．673（0．25），3．050（0．36），3．063（0．32），3．598（0．41），3．627（0．31），3．643（0．31），3．668（0．25），3．683（0．22），4．210（0．20），4．228（0．31），4．246（0．18），4．837（0．46），4．852（0．46），7．438（0．25），7．450（0．25），7．745（0．36），7．766（0．48），7．866（0．65），7．889（0．41），8．498（0．36），8．506（0．82），8．616（0．43），8．780（0．17）．
【０７４８】
中間体35−1
N2−｛［（9H−フルオレン−9−イル）メトキシ］カルボニル｝−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リジン
【化２１８】
2021512103.tif 000249
DMF（8．6mL）中の1−［（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）オキシ］ピロリジン−2，5−ジオン（CAS 756525−90−3、500mg、981μmol）に、N2−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−L−リジン（CAS 105047−45−8、350mg、1．08mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（600μl、3．4mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、DMSO（9mL）中のギ酸（130μl、3．4mmol）で希釈し、分取HPLCにより精製して、560mg（純度90％、収率67％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分5〜60％B、8〜13分60％B、流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝763［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．25−1．43（m，4H），1．53−1．74（m，2H），2．26−2．32（m，2H），2．98−3．06（m，2H），3．23（s，3H），3．40−3．44（m，2H），3．44−3．51（m，26H），3．57（t，2H），3．84−3．95（m，1H），4．19−4．29（m，3H），7．33（t，2H），7．42（t，2H），7．62（d，1H），7．73（d，2H），7．79−7．85（m，1H），7．90（d，2H）．
【０７４９】
中間体35−2
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート
【化２１９】
2021512103.tif 000250
DMF（0．65mL）中のN2−｛［（9H−フルオレン−9−イル）メトキシ］カルボニル｝−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リジン（149mg、195μmol）に、4−メチルモルホリン（41μl、380μmol）およびHATU（71．5mg、188μmol）を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、混合物を、N−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（78．0mg、139μmol）のDMF（0．8mL）中の懸濁液に添加し、室温で30分間撹拌を継続した。次いで、ギ酸（14μl、380μmol）を添加し、反応混合物をDMSOで希釈した。分取HPLCにより精製して、102mg（純度90％、収率50％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7．5分1〜25％B、7．5〜9分25％B．9〜16分25〜60％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝653［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝1303［M−H］−。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．231（0．17），1．356（0．83），1．399（0．43），1．415（0．38），1．555（0．16），1．831（0．29），1．851（0．22），2．247（0．35），2．263（0．77），2．279（0．41），2．518（1．69），2．523（1．21），2．995（0．33），3．034（0．26），3．050（0．29），3．065（0．22），3．219（8．06），3．229（0．21），3．231（0．19），3．393（0．56），3．403（1．00），3．410（0．80），3．417（1．37），3．444（1．61），3．448（1．71），3．459（0．86），3．467（7．44），3．475（9．17），3．481（16．00），3．497（1．13），3．499（1．04），3．540（0．43），3．556（0．90），3．572（0．44），3．885（0．19），3．899（0．19），4．188（0．46），4．203（0．78），4．228（0．63），4．237（0．58），4．256（0．26），4．814（0．79），4．833（0．79），7．280（0．37），7．298（0．84），7．316（0．53），7．374（0．48），7．393（1．05），7．413（0．60），7．432（0．46），7．445（0．46），7．487（0．34），7．497（0．36），7．509（0．36），7．519（0．34），7．665（0．45），7．680（0．55），7．691（0．43），7．706（1．43），7．729（1．17），7．775（0．17），7．789（0．31），7．803（0．19），7．829（0．60），7．837（0．35），7．847（0．65），7．850（0．89），7．856（0．77），7．868（0．60），7．876（0．64），7．900（1．02），7．922（0．77），8．059（0．36），8．079（0．32），8．112（0．57），8．133（0．48），8．149（1．47），8．499（0．65），8．511（0．60），8．614（0．88），8．640（0．76），8．926（0．43），8．929（0．46），8．936（0．42），8．939（0．37）．
【０７５０】
中間体35−3
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２０】
2021512103.tif 000251
DMF（510μl）中の（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）ピリダジン−1（6H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート（102mg、78．2μmol）に、ピペリジン（130μl、1．3mmol）を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、ギ酸（50μl、1．3mmol）を添加し、反応混合物をDMSOで希釈した。分取HPLCにより精製して、57．4mg（純度90％、収率61％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜12分1〜30％B、12〜14分30％B．14〜20分  30〜50％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝1081［M−H］−。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．237（0．19），1．256（0．20），1．270（0．18），1．325（0．43），1．344（0．56），1．366（0．74），1．415（0．38），1．432（0．36），1．450（0．21），1．835（0．23），1．852（0．32），1．869（0．21），2．247（0．45），2．263（0．98），2．280（0．47），2．331（0．32），2．518（1．86），2．523（1．19），2．962（0．24），2．979（0．50），2．993（0．51），3．010（0．26），3．034（0．21），3．051（0．34），3．065（0．44），3．079（0．36），3．095（0．21），3．124（0．32），3．141（0．39），3．155（0．29），3．225（7．15），3．312（0．24），3．399（0．78），3．410（1．20），3．416（0．98），3．423（1．45），3．434（0．57），3．441（0．76），3．448（1．14），3．452（1．72），3．458（1．78），3．462（1．25），3．469（1．06），3．478（7．27），3．489（16．00），3．504（1．09），3．540（0．92），3．557（1．52），3．573（0．90），3．652（0．45），4．227（0．42），4．821（0．80），4．839（0．80），7．436（0．43），7．448（0．44），7．502（0．41），7．512（0．40），7．523（0．42），7．533（0．40），7．675（0．43），7．678（0．43），7．693（0．53），7．695（0．49），7．708（0．90），7．730（1．02），7．773（0．17），7．787（0．33），7．800（0．16），7．837（0．43），7．855（0．40），7．859（0．51），7．877（0．40），7．889（0．20），7．902（1．40），7．925（0．86），8．077（0．37），8．096（0．37），8．118（0．53），8．139（0．43），8．158（1．40），8．342（4．59），8．500（0．64），8．512（0．59），8．617（0．89），8．668（0．71），8．935（0．46），8．939（0．48），8．946（0．45），8．950（0．41）．
【０７５１】
最終中間体35−4
N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２１】
2021512103.tif 000252
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（中間体35−3参照、30．0mg、26．3μmol）、マレイミド酢酸  N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（7．30mg、29．0μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（9．2μl、53μmol）のDMF（0．55mL）中の混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応物をトルエン（30mL）中のギ酸（2．0μl、53μmol）で希釈し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／イソプロピルアルコール、10％DMSOを含む勾配）で精製して、5．14mg（純度90％、収率14％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝610．8［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝1218［M−H］−。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．036（0．20），1．046（0．20），1．051（0．20），1．213（0．20），1．231（0．27），1．360（0．73），1．402（0．46），1．419（0．40），1．847（0．33），2．250（0．40），2．266（0．86），2．282（0．40），2．331（1．20），2．518（6．77），2．523（4．38），2．539（15．20），2．673（1．20），2．964（0．27），2．979（0．40），2．993（0．33），3．008（0．27），3．024（0．27），3．053（0．27），3．067（0．20），3．224（6．51），3．381（0．13），3．400（0．60），3．409（1．00），3．416（0．73），3．423（1．20），3．452（1．59），3．456（1．66），3．476（6．51），3．488（16．00），3．503（0．73），3．541（0．53），3．557（1．00），3．574（0．46），4．028（0．20），4．070（0．80），4．085（0．73），4．127（0．27），4．146（0．20），4．160（0．20），4．226（0．33），4．819（0．80），4．837（0．80），7．065（3．72），7．436（0．46），7．448（0．46），7．498（0．40），7．509（0．40），7．519（0．40），7．530（0．40），7．676（0．40），7．695（0．53），7．704（0．93），7．726（1．00），7．753（0．20），7．768（0．33），7．837（0．40），7．858（0．46），7．876（0．40），7．902（1．20），7．925（0．93），8．075（0．40），8．094（0．40），8．116（0．53），8．138（0．46），8．155（1．39），8．288（0．40），8．309（0．33），8．500（0．66），8．512（0．60），8．617（0．93），8．643（0．73），8．932（0．46），8．937（0．46），8．943（0．46），8．947（0．40）．
【０７５２】
実施例35A
【化２２２】
2021512103.tif 000253
5mgの抗HER2 TPP−1015（c＝12．2mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体35−4 N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（340μg、純度95％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：0．82mg／mL
薬物／mAb比：5．6（UV）
【０７５３】
実施例35C
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体35−4 N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（380μg、純度85％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．5mg／mL
薬物／mAb比：2．0（UV）
【０７５４】
実施例35D
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体35−4 N−（4−｛1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，6−ジヒドロピリダジン−3−イル｝フェニル）−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（380μg、純度85％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．57mg／mL
薬物／mAb比：1．7（UV）
【０７５５】
中間体36−1
（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［（5S）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート
【化２２３】
2021512103.tif 000254
DMF（1．0mL）中のN2−｛［（9H−フルオレン−9−イル）メトキシ］カルボニル｝−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リジン（中間体35−1参照、262mg、344μmol）に、4−メチルモルホリン（73μl、660μmol）およびHATU（126mg、332μmol）を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、混合物をN−｛4−［1−（6−アミノヘキシル）−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（実施例3参照、138mg、246μmol）のDMF（1．5mL）中の懸濁液に添加し、室温で2時間撹拌を継続し、1時間後、さらなるメチルモルホリン（36μl、320μmol）およびHATU（32mg、84μmol）を添加した。次いで、ギ酸（25μl、660μmol）を添加し、反応混合物DMSOをで希釈した。分取HPLCにより精製して、112．4mg（純度85％、収率30％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜7．5分1〜25％B、7．5〜9分25％B．9〜16分25〜60％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝654［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝1305［M−H］−。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．232（0．32），1．316（0．81），1．556（0．18），1．689（0．28），2．254（0．35），2．269（0．70），2．285（0．39），2．518（8．54），2．522（5．64），2．539（7．32），2．673（1．37），2．994（0．46），3．220（7．25），3．231（0．42），3．394（0．74），3．405（1．05），3．411（0．98），3．418（1．30），3．450（1．82），3．469（6．72），3．477（8．19），3．482（16．00），3．498（1．75），3．544（0．46），3．560（0．91），3．576（0．53），3．813（0．28），3．829（0．28），3．901（0．18），4．193（0．35），4．207（0．53），4．231（0．42），4．244（0．49），4．261（0．25），4．737（0．18），4．755（0．21），4．794（0．77），4．813（0．77），7．287（0．35），7．306（0．77），7．324（0．53），7．382（0．53），7．400（0．91），7．419（0．88），7．433（0．81），7．451（0．39），7．533（0．32），7．543（0．32），7．554（0．32），7．565（0．32），7．625（0．74），7．648（1．12），7．689（0．35），7．707（1．54），7．729（1．16），7．794（0．32），7．827（0．32），7．865（0．74），7．884（0．70），7．943（0．49），7．964（0．42），8．490（0．56），8．503（0．56），8．581（0．32），8．601（1．12），8．621（0．74），8．907（0．42），8．914（0．42）．
【０７５６】
中間体36−2
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２４】
2021512103.tif 000255
DMF（560μL）中の（9H−フルオレン−9−イル）メチル｛（32S）−40−［（5S）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］−26，33−ジオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，34−ジアザテトラコンタン−32−イル｝カルバメート（112mg、85．7μmol）に、ピペリジン（140μl、1．4mmol）を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、ギ酸（55μl、1．5mmol）を添加し、反応混合物をDMSOで希釈した。分取HPLCにより精製して、56．9mg（純度80％、収率49％）の表題化合物を得た。
HPLC：機器：Labomatic HD−5000、ポンプヘッドHDK−280、勾配モジュールNDB−1000、フラクションコレクターLabomatic Labocol Vario 2000、Knauer UV検出器Azura UVD 2．1S、Prepcon 5ソフトウェア。カラム：Chromatorex C18 10μM 120x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜12分1〜30％B、12〜14分30％B．14〜20分  30〜50％B；流量150mL／分、温度25℃。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋2H］2＋、（ESIneg）：m／z＝1083［M−H］−。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．237（0．21），1．255（0．23），1．328（1．20），1．394（0．38），1．409（0．40），1．465（0．17），1．593（0．31），1．606（0．38），1．619（0．25），1．703（0．36），2．254（0．48），2．271（0．99），2．287（0．49），2．323（0．31），2．327（0．40），2．331（0．30），2．522（1．73），2．665（0．31），2．669（0．40），2．967（0．23），2．983（0．52），2．998（0．53），3．015（0．25），3．040（0．33），3．053（0．42），3．067（0．32），3．086（0．18），3．098（0．25），3．115（0．31），3．128（0．21），3．226（5．88），3．401（1．37），3．411（1．65），3．417（1．21），3．424（1．72），3．438（0．65），3．456（1．95），3．461（2．00），3．466（1．54），3．481（7．53），3．492（16．00），3．504（1．16），3．546（0．62），3．563（1．17），3．579（0．56），3．806（0．20），3．823（0．37），3．842（0．37），3．859（0．19），4．110（0．17），4．752（0．23），4．769（0．31），4．779（0．32），4．797（1．07），4．818（0．90），7．296（0．38），7．298（0．37），7．315（0．26），7．352（0．24），7．371（0．37），7．389（0．16），7．424（0．48），7．437（0．53），7．444（0．49），7．462（0．48），7．543（0．36），7．554（0．36），7．565（0．37），7．576（0．35），7．627（0．75），7．649（1．15），7．663（0．42），7．682（0．36），7．700（0．44），7．712（1．22），7．717（0．74），7．734（0．75），7．739（0．51），7．770（0．21），7．783（0．37），7．796（0．19），7．847（0．58），7．866（0．53），7．950（0．55），7．971（0．45），8．491（0．57），8．503（0．55），8．604（0．95），8．617（0．44），8．632（0．79），8．911（0．46），8．914（0．47），8．921（0．46）．
【０７５７】
最終中間体36−3
N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２５】
2021512103.tif 000256
N−｛4−［6−オキソ−1−（6−｛［N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル］アミノ｝ヘキシル）−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（41．2mg、36．1μmol）、1−｛2−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1H−ピロール−2，5−ジオン（10．0mg、39．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（13μl、72μmol）のDMF（0．69mL）中の混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。次いで、反応物をトルエン（50mL）中のギ酸（2．7μl、72μmol）で希釈し、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／イソプロピルアルコール、10％DMSOを含む勾配）で精製して、8．7mg（純度95％、収率18％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分；MS（ESIneg）：m／z＝1220［M−H］−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．13−1．28（m，3H），1．28−1．50（m，8H），1．55−1．75（m，3H），2．27（t，2H），2．94−3．09（m，4H），3．23（s，3H），3．26−3．30（m，1H），3．36−3．44（m，4H），3．44−3．52（m，26H），3．56（t，2H），3．77−3．89（m，2H），4．08（d，2H），4．11−4．19（m，1H），4．74−4．85（m，5H），7．07（s，2H），7．42−7．48（m，2H），7．56（dd，1H），7．62−7．66（m，2H），7．69−7．79（m，4H），7．88−7．98（m，2H），8．22−8．35（m，1H），8．47−8．53（m，1H），8．56−8．66（m，1H），8．58−8．64（m，2H），8．86−8．98（m，1H）．
【０７５８】
実施例36A
【化２２６】
2021512103.tif 000257
5mgの抗HER2 TPP−1015（c＝12．2mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体36−3 N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（340μg、純度95％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．19mg／mL
薬物／mAb比：6．8（UV）
【０７５９】
実施例36Ca
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝15．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体36−3 N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（340μg、純度95％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．58mg／mL
薬物／mAb比：4．3（UV）
【０７６０】
実施例36Cb
5mgの抗B7H3 TPP−8382（c＝14．1mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体36−3 N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（690μg、純度95％、0．53μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．71mg／mL
薬物／mAb比：9．8（UV）
【０７６１】
実施例36Da
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体36−3 N−｛4−［1−［6−（｛N2−［（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）アセチル］−N6−（26−オキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル）−L−リシル｝アミノ）ヘキシル］−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル］フェニル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボキサミド（340μg、純度95％、0．27μmol）とカップリングさせ、反応物をSephadex精製後に超遠心分離により濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度：1．22mg／mL
薬物／mAb比：3．8（UV）
【０７６２】
実施例36Db
［（32S，39S）−39−カルボキシ−32−（｛6−［（5S）−3−｛4−［（1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［3，4−c］ピリジン−2−カルボニル）アミノ］フェニル｝−6−オキソ−5−（キノリン−5−イル）−5，6−ジヒドロピリダジン−1（4H）−イル］ヘキシル｝カルバモイル）−26，34，37−トリオキソ−2，5，8，11，14，17，20，23−オクタオキサ−27，33，36−トリアザノナトリアコンタン−39−イル］スルファンジイル
5mgの抗C4．4a TPP−509（c＝9．87mg／mL）を、手順2に従って、最終中間体36−3 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