(57)【要約】本発明は、第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用を開示し、新規な構造を有する式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物を提供する。該化合物は、作用の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔作用を生じさせ、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、長時間作用型局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を兼ね備え、ＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物、および界面活性剤の構造の特徴を有する第四級アンモニウム塩化合物の副作用を著しく低下させ、より良好な安全性を有する。即ち、本発明の式Ｉに示す化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択的な局所麻酔の作用を有する薬物の調製に使用することができる。局所麻酔の作用時間が長く、局所麻酔の選択性が良好で、神経障害がより少なく、安全性が高いという利点を有する。2021518839.tif 000106
2021518839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物であって、
2021518839.tif 000028
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜４のアルキル基から選択され、
Ｚ−が薬学的に許容可能なアニオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ１のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ１〜４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ２のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ１、Ｃ３、Ｃ４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ３のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ３〜４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ４のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ４のアルキル基から選択可能であり、
Ｌ１が置換または未置換のＣ１〜１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０〜４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、置換または未置換のＣ１〜８のアルキル基、置換または未置換のＣ１〜８のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換または未置換のＣ１〜８のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであることを特徴とする、式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がハロゲンアニオン、硫酸イオン、酢酸イオン、酒石酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、クエン酸イオンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がハロゲンアニオンであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項４】
前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がＢｒ−であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項５】
前記化合物の薬学的に許容可能な塩が、式Ｉに示す化合物と、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とで形成されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項６】
前記無機酸または有機酸が塩酸、臭化水素酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、酒石酸、ラウリン酸、マレイン酸、クエン酸または安息香酸であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項７】
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜２のアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項８】
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
Ｒ３がＣ１のアルキル基である場合、Ｒ４が独立してＣ１〜２のアルキル基から選択可能であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項９】
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜３のアルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項１０】
Ｌ１が置換または未置換のＣ２〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１〜２のアルキル基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のアルコキシ基であり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、置換または未置換のＣ１〜８のアルキル基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基であり、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換また未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のアルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項１１】
Ｌ１が置換または未置換のＣ２〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基であり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、Ｃ１〜８のアルキル基から選択され、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換また未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、メチル基、メトキシ基であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項１２】
前記化合物が式ＩＩに示す通りであり、
2021518839.tif 000029
式ＩＩ
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ４アルキル基から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜３のアルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２〜３の整数から選択され、
Ｌ１がＣ３〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、
Ｌ２が置換または未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基がメチル基、メトキシ基であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項１３】
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物が以下の化合物の１つであることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
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【請求項１４】
前記化合物が式ＩＩＩに示す通りであり、
2021518839.tif 000064
式ＩＩＩ
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１アルキル基、メトキシ基、ハロゲンから選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２〜５の整数から選択され、
Ｌ１がＣ２〜１０のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、
Ｌ２が水素、重水素、Ｃ１〜８のアルキレン基から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
【請求項１５】
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物が以下の化合物の１つであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物。
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【請求項１６】
以下のステップを含み、
2021518839.tif 000105
式（ＩＩ）に示す第四級アンモニウム塩化合物と、式（ＩＩＩ）に示すアミン系化合物とが、塩基の存在下で反応し、式（Ｉ）に示す標的化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物の調製方法。
【請求項１７】
前記塩基が無機塩基または有機塩基であり、好ましくは、前記無機塩基が炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記有機塩基がトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであることを特徴とする、請求項１６に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記反応が極性プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１６に記載の調製方法。
【請求項１９】
前記溶媒がアルコール系溶媒であり、好ましくは前記溶媒がメタノールまたはエタノールであることを特徴とする、請求項１６に記載の調製方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物の、局所麻酔の薬物の調製における使用。
【請求項２１】
前記局所麻酔の薬物により、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長くなることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記局所麻酔が、長時間作用型局所麻酔および／または選択性局所麻酔であることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記局所麻酔の時間が２４時間を超えることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物に、薬学的に許容可能な補助材料を加えて調製した製剤であることを特徴とする、薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬（Ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は、投与された局所において感覚神経インパルスの発生と伝達を可逆的に遮断する薬物であり、動物またはヒトが意識のある状態で、局所において感覚神経インパルスの生成と信号伝導を可逆的に遮断し、神経が支配する部位に一時的な感覚喪失を出現させることにより、局所組織の痛覚を可逆的に消失させることができる薬物である。通常、局所麻酔薬の作用は投与された部位に限られ、薬物が投与部位から拡散するにつれて急速に消失する。局所麻酔薬は、神経細胞と線維膜における関連のイオンチャネルを直接阻害し、活動電位の発生と神経インパルスの伝導を遮断することにより、局所麻酔の作用を生じさせる。現在一般に認められている局所麻酔薬の作用機序は、神経細胞膜の電位依存性Ｎａ＋チャネルをブロックし、神経インパルスの伝導を遮断することにより、局所麻酔の作用を生じさせるというものである。
【０００３】
目下、臨床で使用されている局所麻酔薬は、いずれも電荷を持たない疎水性化合物であるため、拡散や浸透により容易に細胞膜を通過して神経細胞に進入し、ナトリウムチャネルのブロック部位に到達する。これらの麻酔薬は、ナトリウムチャネルをブロックすることにより、ニューロンの興奮を遮断する。実際、これらの局所麻酔薬の分子は、拡散により容易に神経細胞に進入して効果を発揮するが、同時に拡散によって投与部位から急速に広がり、神経細胞から遊離するため、局所麻酔の作用を長時間持続させることができない。たとえ投与量を増やしても、局所麻酔の時間をある程度延長させることしかできないため、これらの局所麻酔薬物によって理想的な長時間の局所麻酔作用を得ることはできない。現在臨床で常用されているほとんどの局所麻酔薬物は、作用時間が４時間未満である。従来の局所麻酔薬は作用の持続時間が比較的短いため、鎮痛用のポンプを用いて神経の遮断を維持しなければならず、脊柱管内や神経根、皮下等の部位にチューブを配置することにより、医療コストおよび感染の発生率が上昇してしまう。
【０００４】
また、従来の局所麻酔薬物は、神経の遮断に対して特異的な選択性を有していないため、使用中は幅広く複数種の神経繊維を遮断し、感覚、痛覚、運動および交感神経系などの複数種の神経機能に影響を及ぼす。この薬理学的特徴により、局所麻酔薬は、臨床において非常に限定的な使用となっている。例えば、膝関節置換の手術後の患者にとっては、早期に機能訓練やリハビリを行うことが特に重要であるが、現在使用されている局所麻酔薬には、痛覚を選択的に遮断する薬物がなく、術後の患者の大多数は、局所麻酔薬の使用によって運動神経が遮断され、運動機能が回復しないことにより、術後のリバビリが制限されてしまっている。そのため、局所麻酔薬の研究においては、新たな研究構想を導入して、選択的に感覚機能を遮断することで運動機能に影響を与えない長時間作用型局所麻酔の薬物を開発し、臨床のニーズを満たすことが急務である。
【０００５】
従来の局所麻酔薬物の化学構造には、通常、少なくとも１つ以上の非アミド第三級Ｎ原子が含まれている。このＮ原子が置換されると、対応する第四級アンモニウム塩化合物が得られる。第四級アンモニウム塩化合物は、１つの正電荷を有する分子構造であるため、細胞膜を通過する能力が著しく低い。例えば、リドカインの第三級アミンＮ原子に対してエチル基置換を行うと、ＱＸ−３１４という第四級アンモニウム塩化合物（式ＩＩ）が得られる。ＱＸ−２２２（式ＩＩＩ）も、ＱＸ−３１４と構造が類似する別の第四級アンモニウム塩である。特殊な条件の下では、ＱＸ−３１４とＱＸ−２２２は局所麻酔の効果をもたらす可能性がある。ＱＸ−３１４とＱＸ−２２２の構造は正電荷を有し、通常の状況では細胞膜を通過できないため、迅速に局所麻酔作用を生じさせることができない。しかし、一旦細胞膜を通過すると、神経細胞内でナトリウムチャネルを著しく阻害することができるため、持続的な局所麻酔作用が生じる（Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  ＫＲ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９７５，１９５：２２５−２３６）。現在の研究により、ＱＸ−３１４は、カプサイシン（一過性受容体電位チャネルバニロイド１アゴニスト、即ちＴＲＰＶ１  Ａｇｏｎｉｓｔ）の助けにより、ＴＲＰＶ１チャネルを活性化して、スムーズに神経細胞に進入し、長時間の神経遮断を生じさせることがわかった（Ｃｒａｉｇ  Ｒ．  Ｒｉｅｓ．  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ．２００９；  １１１：１２２−１２６）。しかし、カプサイシンは強い刺激性を有するため、応用においては有望とはいえない。
【０００６】
研究により、ＱＸ３１４と、臨床で使用されているブピバカイン、リドカインなどの局所麻酔薬物とを併用することで、迅速に麻酔作用を生じさせることができ、カプサイシンの刺激性を避けられることがわかっている。しかしながら、上記の薬物を併用しても、依然、理想的な局所麻酔の効果を得ることはできない。界面活性剤を加える場合においても、ＱＸ３１４の細胞膜への進入を助けて、８時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができる（Ｄａｎｉｅｌ  Ｓ．  Ｋｏｈａｎｅ，ＰＮＡＳ．  ２０１０；１０７：  ３７４５−３７５０）。現在の研究により、ＱＸ３１４の安全性に関する問題点は、主に局所的な神経障害にあり、くも膜下腔内注射で実験動物が死亡するなどの可能性のあることがわかった。ＱＸ−３１４をベースに、界面活性剤の構造を有する一連の長鎖化合物の開発が進んでいる。これらの化合物によって、ある程度長時間の局所麻酔作用を得ることができるが、上記化合物は、界面活性剤に類似する構造を有することによって、ある程度長期間持続する作用は得られても、局所注射する部位に、重度の筋肉および神経の障害を生じさせる可能性があり、安全性が低い。同時に、現在報告されている類似の化合物も、選択性局所麻酔の作用を有しておらず、臨床のニーズを満たせていない。そのため、ＱＸ３１４の単独使用や、ＱＸ３１４とその他の活性薬物との併用、および界面活性剤の構造の特徴を有するＱＸ３１４長鎖化合物のいずれにおいても、安全性および局所麻酔の選択性が低いという欠陥が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
上記の技術的課題に対し、本発明は、長時間作用型局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を兼ね備え（感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長い）、従来のＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物および界面活性剤の構造の特徴を有する長鎖化合物と比較して、局所麻酔の作用時間が長く、局所麻酔の選択性が良好で、神経障害がより少なく、安全性が高いという利点を有する新たな第四級アンモニウム塩化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉに示す化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物を提供し、
2021518839.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜４のアルキル基から選択され、
Ｚ−が薬学的に許容可能なアニオンであり、
Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ１のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ１〜４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ２のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ１、Ｃ３、Ｃ４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ３のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ３〜４のアルキル基から選択可能であり、
Ｒ３とＲ４のうちの１つがＣ４のアルキル基である場合、もう１つは独立してＣ４のアルキル基から選択可能であり、
Ｌ１が置換または未置換のＣ１〜１４のアルキレン基から選択され、前記アルキレン基の主鎖に０〜４個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、置換または未置換のＣ１〜８のアルキル基、置換または未置換のＣ１〜８のアルコキシ基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであり、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換または未置換のＣ１〜８のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンである。
【００１０】
さらに、前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がハロゲンアニオン、硫酸イオン、酢酸イオン、酒石酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、クエン酸イオンである。
【００１１】
さらに、前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がハロゲンアニオンである。
【００１２】
さらに、前記薬学的に許容可能なアニオンＺ−がＢｒ−である。
【００１３】
さらに、前記化合物の薬学的に許容可能な塩が、式Ｉに示す化合物と、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とで形成される。
【００１４】
さらに、前記無機酸または有機酸が塩酸、臭化水素酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、酒石酸、ラウリン酸、マレイン酸、クエン酸または安息香酸である。
【００１５】
さらに、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜２のアルキル基から選択される。
【００１６】
さらに、Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
Ｒ３がＣ１のアルキル基である場合、Ｒ４が独立してＣ１〜２のアルキル基から選択可能である。
【００１７】
さらに、Ｒ１がｎ１個のＲ１１置換のアリール基から選択され、
Ｒ２がｎ１’個のＲ１１’置換のアリール基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して０〜５の整数から選択され、Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜３のアルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択される。
【００１８】
さらに、Ｌ１が置換または未置換のＣ２〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素、Ｃ１〜２のアルキル基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のアルコキシ基であり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、置換または未置換のＣ１〜８のアルキル基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基であり、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換また未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基、Ｃ１〜２のアルコキシ基である。
【００１９】
さらに、Ｌ１が置換または未置換のＣ２〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、前記置換基が重水素、Ｃ１〜２のアルキル基であり、
式Ｉにおいて破線がない場合、Ｌ２が水素、重水素、Ｃ１〜８のアルキル基から選択され、
式Ｉにおいて破線が結合である場合、Ｌ２が置換また未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基が重水素、メチル基、メトキシ基である。
【００２０】
さらに、前記化合物が式ＩＩに示す通りであり、
2021518839.tif 000004
式ＩＩ
【００２１】
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、ＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ４アルキル基から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１〜３のアルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、エステル基から選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２〜３の整数から選択され、
Ｌ１がＣ３〜１４のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、
Ｌ２が置換または未置換のＣ２〜６のアルキレン基から選択され、前記置換基がメチル基、メトキシ基である。
【００２２】
さらに、前記化合物が式ＩＩＩに示す通りであり、
2021518839.tif 000005
式ＩＩＩ
【００２３】
式中、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０から選択され、Ｒ１０がＨ、重水素またはＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１’がそれぞれ独立して重水素、Ｃ１アルキル基、メトキシ基、ハロゲンから選択され、
ｎ１、ｎ１’がそれぞれ独立して２〜５の整数から選択され、
Ｌ１がＣ２〜１０のアルキレン基から選択され、
前記アルキレン基の主鎖に０〜２個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＮＲ１２から選択され、前記Ｒ１２が水素、重水素から選択され、
Ｌ２が水素、重水素、Ｃ１〜８のアルキレン基から選択される。
【００２４】
本発明はまた、以下のステップを含み、
2021518839.tif 000006
【００２５】
式（ＩＩ）に示す第四級アンモニウム塩化合物と、式（ＩＩＩ）に示すアミン系化合物とが、塩基の存在下で反応し、式（Ｉ）に示す標的化合物を得る、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物の調製方法を提供する。
【００２６】
さらに、前記有機塩基がトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【００２７】
さらに、前記反応が極性プロトン性溶媒中で行われる。
【００２８】
さらに、前記溶媒がアルコール系溶媒であり、好ましくは前記溶媒がメタノールまたはエタノールである。
【００２９】
本発明はまた、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物の、局所麻酔の薬物の調製における使用を提供する。
【００３０】
さらに、前記局所麻酔の薬物により、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長くなる。
【００３１】
さらに、前記局所麻酔が、長時間作用型局所麻酔および／または選択性局所麻酔である。
【００３２】
さらに、前記局所麻酔の時間が２４時間を超える。
【００３３】
本発明はまた、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはその薬物前駆体、またはその代謝産物に、薬学的に許容可能な補助材料を加えて調製した製剤である薬物を提供する。
【００３４】
本発明が提供する化合物および誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  ＯＨ）の命名システムによって命名することができる。
【００３５】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）または用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基または用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容および文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【００３６】
「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子または分子によって置き換えられることを指す。
【００３７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００３８】
「アルキル基」とは、アルカンの分子から水素原子を１個抜くことによって形成される炭化水素基であり、例えば、メチル基−ＣＨ３、エチル基−ＣＨ３ＣＨ２などが挙げられる。Ｃ１〜４アルキル基とは、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。
【００３９】
「アルキレン基」とは、アルカンの分子から水素原子を２個抜くことによって形成される炭化水素基であり、例えば、メチレン基−ＣＨ２−、エチレン基−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。「Ｃ１〜４アルキレン基」とは、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。
【００４０】
「置換または未置換のＣ１〜１２アルキル基」とは、Ｃ１〜１２アルキル基が置換されていても、置換基されていなくても良いことを指す。
【００４１】
「Ｌ１が置換または未置換のＣ１〜１２のアルキレン基から選択され、アルキレン基の主鎖に０〜４個のヘテロ原子が含まれ」とは、１個から１２個の炭素原子が含まれる直鎖または分岐の炭化水素鎖を指し、該炭化水素鎖が置換されていても、置換されていなくても良く、該炭化水素鎖の主鎖にヘテロ原子が含まれ、ヘテロ原子はＯ、Ｓ、または置換のＮであることを指す。
【００４２】
「式Ｉにおいて破線がない場合」とは、式Ｉ中に破線が存在しないことを指す。即ち、この場合、Ｌ２は環の形成に関与しないことを指し、この場合Ｌ２は水素、重水素、置換または未置換のＣ１〜８のアルキル基、置換または未置換のＣ１〜８のアルコキシ基から選択され、前記置換基は重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンである。
【００４３】
「式Ｉにおいて破線が結合である場合」とは、Ｌ２およびＮ原子と、カルボニル基と結合した炭素原子とで環を形成し、この場合Ｌ２は置換または未置換のＣ１〜８のアルキレン基から選択され、前記置換の置換基は重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲンであり、この場合、式Ｉに示す化合物の構造式が以下の通りであることを指す。
2021518839.tif 000007
【００４４】
「アリール基」とは、共役のπ電子系を有する全炭素単環または縮合多環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を指し、例えば、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環は、他の環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を含有できず、同時に、母体と結合する点は、共役のπ電子系を有する環における炭素原子上になければならない。アリール基は置換または未置換であって良く、即ち、０〜４個の重水素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基によって置換されて良い。
【００４５】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容可能な無機酸および有機酸により形成される塩を指し、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に適し、不快な副作用を引き起こさない塩である。好ましい無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸が含まれる（これらに限定されない）。好ましい有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（１，５）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸およびアミノ酸が含まれる（これらに限定されない）。
【００４６】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と薬学的に許容可能な溶媒により形成される溶媒和物を指し、前記薬学的に許容可能な溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが含まれる（これらに限定されない）。
【００４７】
用語「立体異性体」とは、本発明の化合物に関するキラル炭素原子が、Ｒ立体配置であってよく、Ｓ立体配置、またはそれらの組み合わせであっても良いことを指す。
【００４８】
本発明は、新規な構造を有する第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用を提供し、該化合物は、作用の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔効果をもたらし、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、長時間作用型局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を兼ね備え、ＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物、および界面活性剤の構造の特徴を有する第四級アンモニウム塩化合物の副作用を著しく低下させ、より良好な安全性を有する。即ち、本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を有する薬物の調製に使用することができ、局所麻酔の作用時間が長く、選択性が良好で、神経障害がより少なく、安全性が高い、という利点を有する。
【００４９】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【００５０】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の具体的な実施形態に使用される原料、装置はすべて従来の製品であり、市販の製品を購入したものである。
【００５２】
実施例１  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000008
【００５３】
化合物１ａ（１０．０ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，３−ジブロモプロパンに溶解させ、７５℃に加熱して４０ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加えて、粘稠なシロップ状の物質を生成し、上清液を注ぎ出し、残った粗生成物１５ｇを３０ｍＬのメタノールで溶解させた後、シリカゲルと混ぜ合わせ、乾燥充填の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して粗生成物７．０ｇを得た。酢酸エチルとジクロロメタンにより再結晶させ、６．６ｇの類白色の固体粉末（中間体１ｂ）を得た。収率：３４．４％。次の反応に使用した。
【００５４】
上記調製により得た中間体１ｂ（１．００ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．６０４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｇ、０．７８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱し、溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して６００ｍｇの白色の固体（１）を得た。収率：４４．１５％。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【００５６】
実施例２  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000009
【００５７】
化合物２ａ（１０．０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，３−ジブロモブタンに溶解させ、７５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、反応液の固化により白色の固体が生成され、濾過により１６．０ｇの白色の固体である粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１。溶離液を収集し、濃縮して５．９ｇの白色の固体（中間体２ｂ）を得た。収率：３１．５％。次の反応に使用した。
【００５８】
上記調製により得た中間体２ｂ（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１５ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、０．６８ｍＬ、４．１２ｍｏｌ）を加え、３０℃で１０日間反応させ、溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して９９５ｍｇの白色の粉末状の固体（２）を得た。収率：７５．１％。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【００６０】
実施例３  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000010
【００６１】
化合物３ａ（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１，５−ジブロモペンタンに溶解させ、７０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、反応液の固化により白色の固体が生成され、濾過により１．６ｇの白色の固体である粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１。溶離液を収集し、濃縮して１．８ｇの白色の粉末状の固体（中間体３ｂ）を得た。収率：４６．７％。次の反応に使用した。
【００６２】
上記調製により得た中間体３ｂ（１．８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．９６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を３０ｍｌのエタノールと５ｍｌのメタノールとの混合溶媒に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｇ、１．２４ｍｌ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１８日間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して白色の粉末状の固体生成物５００ｍｇ（３）を得た。収率：２０．１％。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８７（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１２Ｈ），２．０５−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，１１Ｈ）。
【００６４】
実施例４  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000011
【００６５】
化合物４ａ（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，８−ジブロモオクタンに溶解させ、７５℃に加熱して４０ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行った。適量の酢酸エチルを加え、粘稠なシロップ状の物質を生成し、上清液を注ぎ出し、残った固体を溶解させて混ぜ合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して粗生成物７．４ｇを得た。酢酸エチルとジクロロメタンにより再結晶させ、６．９ｇの類白色の固体粉末（中間体４ｂ）を調製して、直接次の反応に使用した。
【００６６】
上記調製により得た中間体４ｂ（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（４９８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して６００ｍｇの白色の固体（４）を得た。収率：４６．６％。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，５Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，１０Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，１４Ｈ）。
【００６８】
実施例５  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000012
【００６９】
化合物５ａ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのビス（２−ブロモエチル）エーテルに溶解させ、ゆっくりと１．５ｍｌのビス（２−ブロモエチル）エーテルに滴下し、７０℃に加熱して反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングした（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。反応終了後、溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１。溶離液を収集し、濃縮して暗褐色の化合物１．３ｇ（中間体５ｂ）を得た。収率：６９．０％。次の反応に進んだ。
【００７０】
上記調製により得た中間体５ｂ（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．６７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１５ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１３日間反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングした（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。反応終了後、溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して５００ｍｇの白色の固体（５）を得た。収率：２９．４％。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，ｍ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６７−３．９７（ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，１３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．１２（ｍ，１１Ｈ）。
【００７２】
実施例６  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000013
【００７３】
化合物６ａ（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，３−ジブロモプロパンに溶解させ、７５℃に加熱して４０ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、粘稠なシロップ状の物質を生成し、上清液を注ぎ出し、残った粗生成物１４ｇを３０ｍＬのメタノールで溶解させた後、シリカゲルと混ぜ合わせ、乾燥充填後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して粗生成物８．０ｇを得た。酢酸エチルとジクロロメタンにより再結晶させ、７．６ｇの類白色の固体粉末（中間体６ｂ）を得た。収率：４２．３％。次の反応に使用した。
【００７４】
上記調製により得た中間体６ｂ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（０．５５９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、０．７２ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して５００ｍｇの白色の固体（６）を得た。収率：３７．６％。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，５Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【００７６】
実施例７  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000014
【００７７】
化合物７ａ（１０．０ｇ，  ３７．８８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，８−ジブロモオクタンに溶解させ、７５℃に加熱して４０ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行った。適量の酢酸エチルを加え、粘稠なシロップ状の物質を生成し、上清液を注ぎ出し、残った固体を溶解させて混ぜ合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して粗生成物８．４ｇを得た。酢酸エチルとジクロロメタンにより再結晶させ、７．４ｇの類白色の固体粉末（中間体７ｂ）を得て、直接次の反応に使用した。
【００７８】
上記調製により得た中間体７ｂ（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（４７５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５８８３−２０−２）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して５００ｍｇの白色の固体（７）を得た。収率：３８．８％。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，１０Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，１４Ｈ）。
【００８０】
実施例８  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000015
【００８１】
化合物８ａ（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１，５−ジブロモペンタンに溶解させ、７０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、反応液の固化により白色の固体が生成され、濾過により１．８ｇの白色の固体である粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１。溶離液を収集し、濃縮して１．６ｇの白色の粉末状の固体（中間体８ｂ）を得た。収率：３９．２％。次の反応に使用した。
【００８２】
上記調製により得た中間体８ｂ（１．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と、８ｃ（０．９１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノールと５ｍｌのメタノールとの混合溶媒に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｇ、１．０６ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１８日間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して白色の粉末状の固体生成物６００ｍｇ（８）を得た。収率：２９．０％。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８７（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１２Ｈ），２．０５−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，１１Ｈ）。
【００８４】
実施例９  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000016
【００８５】
化合物９ａ（１０．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，３−ジブロモプロパンに溶解させ、７５℃に加熱して４０ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、粘稠なシロップ状の物質を生成し、上清液を注ぎ出し、残った粗生成物１４ｇを３０ｍＬのメタノールで溶解させた後、シリカゲルと混ぜ合わせ、乾燥充填後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して粗生成物８ｇを得た。酢酸エチルとジクロロメタンにより再結晶させ、７．２ｇの類白色の固体粉末（中間体９ｂ）を得た。収率：３７．５％。次の反応に使用した。
【００８６】
上記調製により得た中間体９ｂ（１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と、９ｃ（０．５０４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｇ、０．７８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、４０時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して５００ｍｇの白色の固体（９）を得た。収率：３９．６％。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．１７（ｍ，１１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【００８８】
実施例１０  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000017
【００８９】
化合物１０ａ（１０．０ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，３−ジブロモブタンに溶解させ、７５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでモニタリング（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）を行った。適量の酢酸エチルを加え、反応液の固化により白色の固体が生成され、濾過により１５．０ｇの白色の固体である粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１。溶離液を収集し、濃縮して６．５ｇの白色の固体（中間体１０ｂ）を得た。収率：３５．９％。次の反応に使用した。
【００９０】
上記調製により得られた中間体１０ｂ（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、１０ｃ（０．４７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのエタノールに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、０．６９ｍｌ、４．１４ｍｏｌ）を加え、３０℃で１０日間反応させた。溶媒を蒸発乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１。溶離液を収集し、濃縮して９００ｍｇの白色の粉末状の固体（１０）を得た。収率：７１．６％。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【００９２】
実施例１１  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000018
【００９３】
実施例４の生成物２００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、氷浴下で等物質量濃度の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸−メタノール溶液を滴下し、乾燥するまで減圧濃縮した。真空乾燥し、淡黄色の固体（１１）を得た。
【００９４】
実施例１２  本発明の化合物の調製
2021518839.tif 000019
【００９５】
実施例１０の生成物２００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、１ｅｑのｐ−トルエンスルホン酸を加え、乾燥するまで減圧濃縮した。真空乾燥し、淡黄色の固体（１２）を得た。
【００９６】
実施例１３  本発明の化合物の調製
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【００９７】
実施例８の生成物２００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、０．５ｅｐのＤ−酒石酸を加え、乾燥するまで減圧濃縮した。真空乾燥し、淡黄色の固体（１３）を得た。
【００９８】
上記実施例の調製方法に従って、以下の実施例化合物１４〜７７を得た。
2021518839.tif 000021
【００９９】
2021518839.tif 000022
【０１００】
2021518839.tif 000023
【０１０１】
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【０１０２】
以下、本発明における化合物の有益な効果を、実験例によって説明する。
【０１０３】
実験例１  本発明の化合物の局所麻酔における効果の研究
実施例１〜７７の化合物を選択し、リドカイン陽性対照群、レボブピバカイン陽性対照群のそれぞれに、完全に実験環境に適応した被験ラットを８群設け、各群８匹とした。
【０１０４】
投与量は次の通り。リドカイン群の濃度を２％水溶液とし、レボブピバカイン群の濃度を０．７５％水溶液とし、被験薬物濃度をいずれも２０ｍｍｏｌ／ｍＬの蒸留水溶液とした。
【０１０５】
各ラットに対する投薬または対照の注入体積を０．５ｍｌとし、神経ロケータによって位置決めし、ラットの坐骨神経近傍に注射した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ刺激装置で、ラットの身体の薬物が注射された側の足裏を刺激し、局所麻酔の効果を観察した。同時に、姿勢性伸筋突伸反応（Ｐｏｓｔｕｒａｌ  Ｅｘｔｅｎｓｏｒ  Ｔｈｒｕｓｔ、ＰＥＴ）によって、ラットの運動機能の状況を評価した。ラットを垂直に持ち上げ、注射した側の後肢を電子天秤のテーブル面に立たせた。脚で踏んでいる天秤が示す数値がラットの後肢筋力を表している。脚が完全に麻痺している場合、読み取り数値は脚自体の重さであり、約２０ｇとなる。測定値が、基準ラインと脚の重量との差の半分を超えると、運動機能が回復したと見なし、半分以下であれば、運動機能が消失していると見なした。
【０１０６】
【表１】
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2021518839.tif 000026
【０１０７】
実験結果からわかるように、これらの薬物は、坐骨神経遮断モデルにおいて、２４時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができるとともに、感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも著しく長く、時間の差は５時間以上であった。
【０１０８】
実験例２  本発明の化合物の局所麻酔における効果の研究
体重が２５０〜３００ｇのラットの背部を剃毛して消毒した後、裸の背部に、直径約１．５ｃｍの円を描き、該円を６等分した。中心部の皮膚に、本発明の実施例１〜１３の化合物を含有する溶液０．５ｍＬを皮下注射した（生理食塩水を溶媒とし、ブピバカインの濃度は２３ｍｍｏｌ／Ｌとし、本発明特許の前記化合物の濃度範囲を６ｍｍｏｌ／Ｌとした）。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの１００ｇ強度のフィラメントを針に結びつけ、皮膚を局所的に刺激した。薬物を注射して１ｍｉｎ後、上記方法を用いて、６つの区画の範囲内で刺激を与え、同じ１つの等分範囲内で、連続３回刺激を与えても背部の皮膚に収縮がなければ、薬効は陽性であると見なし、背部の皮膚に収縮が発生すれば、局所麻酔の効果が消失したと見なした。６つの等分範囲のうち、４つまたは４つ以上のエリアで局所麻酔が陽性であると示されれば、薬物の局所麻酔は効果ありと見なし、６つの等分範囲のうち、４つ未満のエリアで陽性が示されれば、局所麻酔は効果なしと見なした。各化合物にラット１０匹を用いて実験を行った。
【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
実験結果からわかるように、これらの薬物は、ラットの皮下浸潤モデルにおいて、２４時間を超える局所麻酔作用を生じさせることができる。
【０１１１】
実験例３  本発明の化合物による神経病理学的障害に関する研究
実施例１〜１３の化合物を選択し、リドカイン陽性対照群、レボブピバカイン陽性対照群のそれぞれに、完全に実験環境に適応した被験ラットを８群設け、各群８匹ずつとした。
【０１１２】
投与量は次の通り。リドカイン群の濃度を２％水溶液とし、レボブピバカイン群の濃度を０．７５％水溶液とし、被験薬物濃度をいずれも２０ｍｍｏｌ／ｍＬの蒸留水溶液とした。各ラットに対する投薬または対照の注入体積を０．５ｍｌとし、ラットの坐骨神経近傍に注射した。坐骨神経に注射した後の７日目と１４日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下で心臓にブピバカインを注射し、安楽死させた。注射部位の坐骨神経を約１．５ｃｍ採取し、１０％のホルムアルデヒド溶液に４８ｈ保存し、ＨＥ染色して、厚さ５μｍの切片を切り取った。
【０１１３】
投与量は次の通り。リドカイン群の濃度を２％水溶液とし、レボブピバカイン群の濃度を０．７５％水溶液とし、被験薬物濃度をいずれも６ｍｍｏｌ／ｍＬの蒸留水溶液とした。各ラットに対する投薬または対照の注入体積を０．５ｍｌとし、ラットの背部の皮下に注射した。皮下注射後の７日目と１４日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下で心臓にブピバカインを注射し、安楽死させた。注射部位の皮膚組織を採取し、１０％のホルムアルデヒド溶液に４８ｈ保存し、ＨＥ染色して、厚さ５μｍの切片を切り取った。
【０１１４】
神経病理学的障害に対する評価から、実施例１〜１３の化合物は、リドカイン陽性対照群、レボブピバカイン陽性対照群と比較して、神経障害、血管増殖、脱髄の程度、筋肉の炎症、結合組織の炎症の程度において、有意な差はなく、良好な安全性を有していることがわかった。
【０１１５】
以上のように、本発明は、新規な構造を有する第四級アンモニウム塩系化合物およびその調製方法と使用を提供し、該化合物は作用の発現が早く、単回投与後に長時間の局所麻酔（２４時間を超える）作用を生じさせ、神経遮断の選択性を有し（感覚神経の遮断時間が運動神経の遮断時間よりも長く、時間の差が５時間以上）、長時間作用型局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を兼ね備え、ＱＸ３１４、ＱＸ３１４組成物、および界面活性剤の構造の特徴を有する第四級アンモニウム塩系化合物の副作用を著しく低下させ、より良好な安全性を有する。即ち、本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全で、長時間の局所麻酔と選択性局所麻酔の作用を有する薬物の調製に使用することができ、局所麻酔の作用時間が長く、選択性が良好で、神経障害がより少なく、安全性が高い、という利点を有する。
【国際調査報告】
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