(57)【要約】様々な実施形態では、本発明は、一般的に、ＨＩＶの予防及び処置において、二重特異性抗体を使用することに関する。【選択図】図１
2021506945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶを中和することができるＣｒｏｓｓＭａｂ形式の二重特異性抗体であって、前記抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する第１の抗体１０Ｅ８、または、その変異体の軽鎖及び重鎖部分、ならびに、細胞膜受容体タンパク質、または、細胞膜共受容体タンパク質に結合する第２の抗体イバリズマブ、または、その変異体の軽鎖及び重鎖部分を含み、
前記第１の抗体１０Ｅ８の軽鎖部分は、配列番号３３に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号３３には、１〜４個の変異が組み込まれており、かつ、前記第１の抗体１０Ｅ８の重鎖部分は、配列番号３４に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号３４には、４〜１２個の変異が組み込まれており；及び、前記第２の抗体イバリズマブの軽鎖部分は、配列番号１に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み、及び、前記第２の抗体イバリズマブの重鎖部分は、配列番号２に対して少なくとも９７％が同一であるアミノ酸配列を含み；及び、配列番号１、２、３３、及び、３４に対するあらゆるアミノ酸改変は、可変領域内にある、前記二重特異性抗体。
【請求項２】
配列番号３３に対する前記変異が、Ｌ１５、Ｐ４０、Ｉ４５、及び／または、Ｐ１１２から選択するアミノ酸位置である、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項３】
配列番号３３に対する前記変異が、Ｐ４０、及び、Ｉ４５から選択するアミノ酸位置である、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項４】
配列番号３３に対する前記変異が、Ｐ４０Ｔ、及び、Ｉ４５Ｋである、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項５】
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、Ｌ８９、Ｙ９８、Ｆ１００ａ、Ｗ１００ｂ、Ｙ１００ｅ、Ｐ１００ｆ、Ｐ１００ｇ、Ｌ１０８、及び／または、Ｌ１７０から選択するアミノ酸位置である、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項６】
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、及び／または、Ｌ１０８から選択するアミノ酸位置である、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項７】
配列番号３４に対する前記変異が、Ｌ７２Ｋ、Ｉ７５Ｋ、Ｆ７７Ｔ、及び／または、Ｌ１０８Ｋである、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項８】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むイバリズマブ抗体の軽鎖部分を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項９】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含むイバリズマブ抗体の重鎖部分を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項１０】
請求項１に記載の二重特異性抗体、及び、医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口、鼻腔内、肺内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内送達のために製剤されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月２日に出願した米国仮特許出願第６１／９１０，６８５号の優先権と利益を主張する、米国特許第９，５８７，０１２号として特許された、２０１４年１２月２日に出願した米国特許出願第１４／５５８，３４１号の分割出願である、２０１７年１月２５日に出願した米国特許出願第１５／４１４，８２２号の一部継続出願であり、これらのそれぞれの出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【０００２】
本発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、一般的に、ＨＩＶの予防及び処置において、二重特異性抗体を使用することに関する。
【０００３】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して、ＡＳＣＩＩフォーマットで提出をした配列表を含んでおり、そして、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。２０１７年１２月２１日に作成した当該ＡＳＣＩＩコピーには、ＡＤＲ−００１ＣＰ＿ＳＴ２５の名称を付けており、そして、１４５，８５１バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００４】
抗体（Ａｂ）による受動免疫は、感染症の予防、及び、処置について認められた方法である。この手法には、感染症から回復したドナー由来のヒト免疫グロブリンを調製すること、及び、感染性の生物に特異的なＡｂを含むそのような調製物を利用して、同じ疾患からレシピエントを保護することを含み得る。あるいは、治療効果のある抗体は、抗原を用いてマウスを免疫した後に、マウスＡｂをヒト型に遺伝子操作／ヒト化することで作製することができる。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、物理的特性、及び、免疫化学的反応性が均一であるため、絶対的な特異的活性を実現する。
【０００５】
この特異性は、最終的には、一部の標的に対する制約になり得るので、技術者は、２つの異なるｍＡｂの断片から構成され、かつ、２つの異なる型の抗原と結合する「二重特異性」ｍＡｂを開発した。これは、例えば、発現が弱い抗原との結合を容易にする。一部の二重特異性ｍＡｂは、強い免疫応答を刺激することができるため、その臨床適用が制限を受けている。この効果を改善する最近の手法の１つが、「ＣｒｏｓｓＭａｂ」方法論であり、これは、よりネイティブな抗体様の構造を採用した二重特異性抗体様式である。
【０００６】
臨床用途のＨＩＶなどの病原体に対して極めて強力な二重特異性抗体、または、二価抗体を生み出す可能性については、数多くの不確かな点がある。例えば、ＨＩＶの突起密度の小ささ、及び、突起構造は、ＨＩＶに対する抗体の二価結合を妨げ得るものであり、また、細胞表面結合の形状、及び、空間関係は、十分に特徴決定されていない。ＨＩＶエンベロープのエピトープが十分に接触しやすいか否かも不明である。宿主細胞膜に結合したＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体は、局所的な抗体濃度、一連の、及び／または、相互依存的な侵入段階の標的化、及び、一価結合の補強を改善する可能性がある。
【０００７】
さらに、抗体の大規模商業生産は依然として困難である。例えば、治療用抗体の生産では、多くの場合、往々にして、非常に大規模な細胞培養と、それに続く大規模な精製ステップを、適正製造条件で使用する必要があり、それにより、製造コストの過大な高騰を招く。不溶性の低下、タンパク質の凝集、及び、タンパク質の不安定性などのその他の制限を受けても、抗体の製造は、最適ではなくなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、治療的に有効であり、商業規模で容易に製造することができるＨＩＶ抗体が、依然として待望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ある態様では、本発明は、ＨＩＶを中和するための二重特異性抗体に関する。この二重特異性抗体は、第１及び第２の抗体の部分を含み、当該第１の抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する。特定の実施形態では、当該第１の抗体を、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、及び、それらの変異体から選択する。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、第２の抗体の部分を含み、当該第２の抗体は、細胞膜タンパク質に結合する。例えば、当該第２の抗体は、細胞レセプタータンパク質、または、細胞膜コレセプタータンパク質に結合する。ある実施形態において、当該第２の抗体は、Ｐｒｏ１４０、イバリズマブ、５１５Ｈ７、または、それらの変異体などのＣＤ４抗体、ＣＣＲ５抗体、及び、ＣＸＣＲ４抗体から選択する。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式を有する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、第１の抗体、及び、第２の抗体の部分を含む二重特異性抗体を提供し、当該第１の抗体は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合し、そして、当該第２の抗体は、細胞膜タンパク質に結合する。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式を有する。
【００１１】
様々な実施形態では、本明細書で開示した二重特異性抗体を含む医薬組成物も提供する。本医薬組成物は、経口、鼻腔内、肺内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内送達のために製剤し得る。
【００１２】
さらなる態様において、ＨＩＶを中和する方法を提供する。これらの方法は、抗原結合部位を、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する二重特異性抗体と接触させ、及び、別の抗原結合部位を、細胞膜タンパク質に結合する二重特異性抗体と接触させるステップを含む。
【００１３】
別の態様では、ＨＩＶに感染した患者を処置する方法も提供する。これらの方法は、本明細書に開示した二重特異性抗体、または、医薬組成物のいずれかを患者に対して投与することを含む。ある実施形態では、当該患者は、ヒトである。
【００１４】
図面において、同様の参照符号は、一般的に、様々な視点から同じ部分を指している。また、図面は、必ずしも縮尺で描かれておらず、代わりに、一般的には、本発明の原理を説明することに重点を置いている。以下の説明では、以下の図面を参照して、本発明の様々な実施形態を説明している。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】２つのＩｇＧモノクローナル抗体由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を示す図である。
【図２】Ａは、ＣＤ４を標的とするｉＭａｂ抗体（モノクローナル抗体であるイバリズマブの省略表現）、及び、ＣＣＲ５を標的とするＰｒｏ１４０抗体を示す図である。Ｂは、ＨＩＶエンベロープｇｐ１２０を標的とするｍＡｂを示す図である。
【図３】細胞間ＨＩＶ伝播に対する最大阻害率（ＭＰＩ）を、ｉＭａｂ抗体と１０Ｅ８抗体との組み合わせと、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性１０Ｅ８／ｉＭａｂ抗体とを使用して比較したグラフである。特に断りの無い限り、ｉＭａｂをベースとしたすべての二重特異性抗体は、ＭＶ１変異体を使用して構築した。
【図４】Ａ〜Ｊは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、または、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を使用して、Ｘ４、及び、二重指向性ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｐ１４０は、Ｐｒｏ１４０に対する省略表現である。
【図５】Ａ〜Ｇは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、または、個々の１０Ｅ８及びＰｒｏ１４０モノクローナル抗体の組み合わせを使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。
【図６】Ａ〜Ｄは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｘ１９、１０Ｅ８／Ｘ１９、または、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。
【図７】Ａ〜Ｈは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／αＨｅｒ２抗体を使用して、ＨＩＶの各種株の阻害を比較した一連のグラフである。
【図８】Ａは、ＨＩＶ−１糖タンパク質ＭＰＥＲに対する、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、Δ１０Ｅ８／ｉＭａｂの結合を比較したグラフである。Ｂ〜Ｅは、ｉＭａｂ耐性Ｒ５ウイルス（図８Ｂ）、及び、Ｘ４ウイルス（図８Ｃ）に対する１０Ｅ８（淡灰色の線）、及び、Δ１０Ｅ８（濃灰色の線）の阻害率、ならびに、ｉＭａｂ耐性Ｒ５ウイルス（図８Ｄ）、及び、Ｘ４ウイルス（図８Ｅ）に対する１０Ｅ８／ｉＭａｂ（淡灰色の線）、及び、Δ１０Ｅ８／ｉＭａｂ（濃灰色の線）の阻害率を比較した一連のグラフである。
【図９】Ａ〜Ｇは、異なる濃度の１０Ｅ８、Δ１０Ｅ８、４Ｅ１０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体を使用して、様々なＨＩＶ株の阻害を比較した一連のグラフである。
【図１０】ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルに対するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、それらの親モノクローナル抗体１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、及び、ｉＭａｂ、ならびに、様々なその他のＨＩＶエンベロープ標的モノクローナル抗体の抗ウイルス有効範囲を比較したグラフである。
【図１１】Ａ〜Ｅは、モノクローナル抗体ｉＭａｂ（すべてのパネルでの灰色の棒）、ならびに、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体ＰＧＴ１４５／イバリズマブ（１４５／ｉＭａｂ；図１１Ａ）、ＰＧＴ１２８／イバリズマブ（１２８／ｉＭａｂ；図１１Ｂ）、ＰＧＴ１５１／イバリズマブ（１５１／ｉＭａｂ；図１１Ｃ）、３ＢＮＣ１１７／イバリズマブ（１１７／ｉＭａｂ；図１１Ｄ）、及び、１０Ｅ８／イバリズマブ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ；図１１Ｅ）を用いた、ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルの最大阻害率（ＭＰＩ）を比較した一連のグラフである。
【図１２】Ａ〜Ｅは、ＨＩＶエンベロープ偽型ウイルスの大きなパネルに対するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体ＰＧＴ１４５／イバリズマブ（１４５／ｉＭａｂ；図１２Ａ）、ＰＧＴ１２８／イバリズマブ（１２８／ｉＭａｂ；図１２Ｂ）、ＰＧＴ１５１／イバリズマブ（１５１／ｉＭａｂ；図１２Ｃ）、３ＢＮＣ１１７／イバリズマブ（１１７／ｉＭａｂ；図１２Ｄ）、及び、１０Ｅ８／イバリズマブ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ；図１２Ｅ）の最大阻害率（ＭＰＩ）、及び、ＩＣ８０抗体濃度を比較した一連のグラフである。
【図１３】Ａ〜Ｅは、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１４５／Ｐｒｏ１４０（図１３Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ、及び、３ＢＮＣ１１７／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｂ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１２８／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｃ）、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１５１／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｄ）、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０（図１３Ｅ）に関する、ｉＭａｂ、及び、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、ならびに、それらの親抗体についてのＩＣ８０抗体濃度を比較した一連のグラフである。
【図１４】Ａ〜Ｅは、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１４５／Ｐｒｏ１４０（図１４Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ、及び、３ＢＮＣ１１７／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｂ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１２８／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｃ）、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ、及び、ＰＧＴ１５１／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｄ）、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０（図１４Ｅ）に関する、ｉＭａｂ、及び、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、それらの親抗体についてのＩＣ５０抗体濃度を比較した一連のグラフである。
【図１５】Ａ〜Ｅは、１０Ｅ８／ｉＭａｂ（図１５Ａ）、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂ（図１５Ｂ）、ＰＧＴ１４５／ｉＭａｂ（図１５Ｃ）、ＰＧＴ１２８／ｉＭａｂ（図１５Ｄ）、及び、ＰＧＴ１５１／ｉＭａｂ（図１５Ｅ）に関する、ＨＩＶの細胞間伝播に対するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、それらの親抗体についてのＩＣ８０抗体濃度を示すグラフである。
【図１６】ＨＩＶの細胞間伝播に対するＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、親抗体の最大パーセント阻害（ＭＰＩ）を示すグラフである。
【図１７】Ａは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、個々の１０Ｅ８、及び、Ｐｒｏ１４０モノクローナル抗体の組み合わせを用いて、ＨＩＶ株の阻害を比較したグラフである。Ｂは、異なる濃度のｉＭａｂ、１０Ｅ８、１０Ｅ８／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体、及び、個々の１０Ｅ８、及び、ｉＭａｂモノクローナル抗体の組み合わせを用いて、ＨＩＶ株の阻害を比較したグラフである。
【図１８】Ａ〜Ｄは、異なる濃度の１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体を用いて、様々なＨＩＶ  Ｒ５株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｅ〜Ｈは、様々な濃度の１０Ｅ８、５１５Ｈ７、及び、１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体を用いて、様々なＨＩＶ  Ｘ４株の阻害を比較した一連のグラフである。
【図１９】Ａ〜Ｂは、異なる濃度の１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、１０Ｅ８／５１５Ｈ７、及び、１０Ｅ８／Ｘ１９抗体を用いて、様々なＨＩＶ株の阻害を比較した一連のグラフである。Ｃは、ＴＺＭ−ｂｌ細胞に存在するＣＤ４、ＣＣＲ５、及び、ＣＸＣＲ４レセプターの密度を示す。
【図２０】ＨＩＶ−１糖タンパク質ＭＰＥＲに対する、ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０の結合を比較したグラフである。
【図２１】Ａ〜Ｇは、異なる濃度の４Ｅ１０、Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体を用いて、様々なＨＩＶ株の阻害を比較する一連のグラフである。
【図２２】Ａは、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体１０Ｅ８／ｉＭａｂ、１０Ｅ８／Ｐ１４０、及び、３ＢＮＣ１１７／ｉＭａｂのサイズ排除クロマトグラフィー分析である。Ｂは、モノクローナル抗体ｉＭａｂ、１０Ｅ８、及び、Ｐｒｏ１４０のサイズ排除クロマトグラフィー分析である。
【図２３】モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０軽鎖と対にした１０Ｅ８重鎖からなるキメラ抗体のサイズ排除クロマトグラフィー分析である。
【図２４】Ａ〜Ｃは、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０、ならびに、４Ｅ１０軽鎖と対にした１０Ｅ８重鎖からなるキメラ抗体（図２４Ａ）、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８軽鎖に遺伝子操作した潜在的な安定化変異を有する１０Ｅ８突然変異体（図２４Ｂ）、及び、モノクローナル抗体１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８でない抗体のカッパ軽鎖を遺伝的移植した１０Ｅ８突然変異体（図２４Ｃ）の一連のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。
【図２５】モノクローナル抗体４Ｅ１０、ならびに、ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域、または、組み合わせたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３領域を含む１０Ｅ８の軽領域を遺伝的移植した４Ｅ１０突然変異体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。
【図２６】Ａは、１０Ｅ８キメラ抗体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。ＣＤＲ１２３は、１０Ｅ８重鎖を、１０Ｅ８抗体の生殖系列ＣＤＲ領域配列を遺伝的移植した１０Ｅ８軽鎖と対にしたキメラ抗体である。ＦＷ１２３は、１０Ｅ８重鎖を、１０Ｅ８抗体の生殖系列フレームワーク領域配列を遺伝的移植した１０Ｅ８軽鎖と対にしたキメラ抗体である。Ｂは、ＣＤＲ１２３及びＦＷ１２３抗体の発現、ＨＩＶ  ＭＰＥＲ結合能力、サイズ排除クロマトグラフィープロファイル、及び、ＨＩＶ中和プロファイルを示す表である。
【図２７】モノクローナル抗体１０Ｅ８、その体細胞変異体Ｈ６Ｌ１０、及び、Ｐｒｏ１４０と対にしたＨ６Ｌ１０からなるＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体のサイズ排除クロマトグラフィーのグラフである。
【図２８】１０Ｅ８、Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０、及び、その親抗体のマウスモデルにおける薬物動態プロファイルを示すグラフである。
【図２９】１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力を、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０抗体と比較したグラフである。
【図３０】１０Ｅ８、及び、幾つかの１０Ｅ８変異体、及び、ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０に由来するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体のマウスモデルにおける薬物動態を示すグラフである。
【図３１】Ａ〜Ｂは、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＨＩＶウイルス有効範囲を示す一連のグラフである。Ｃ〜Ｄは、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のサイズ排除クロマトグラフィー安定性グラフを示す一連のグラフである。
【図３２】Ａ〜Ｂは、ＰＢＳにて４℃で保管した１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のサイズ排除安定性グラフを示す一連のグラフである。
【図３３】１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（Ｎ２９７Ａ）抗体のネイティブ質量分析を示す。
【図３４】Ａ〜Ｃは、ＨＩＶクレードＣパネルに対する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂの活性、ならびに、それらの抗体のＩＣ５０、及び、ＩＣ８０活性を比較した一連のグラフである。
【図３５】１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体のＨＩＶに対する効力を比較したグラフである。
【図３６】１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体のＨＩＶに対する効力を比較したグラフである。
【図３７】Ａ〜Ｃは、選択した数の１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ）変異体が、機能的抗ウイルス活性を保持し、かつ、溶解性を高めていたことを実証する。Ａは、インビトロでのＨＩＶ−１中和アッセイにおいて、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の一部が、機能的活性を保持したことを実証している。Ｂは、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体が、同様のインビボ薬物動態プロファイルを有する、ことを実証している。Ｃは、熱ストレス誘発条件下で、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の沈降プロファイルを示す。
【図３８】Ａ〜Ｂは、熱ストレス誘発条件の後の凝集が最小である１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を同定するために使用したサイズ排除クロマトグラフィーの結果を示す。
【図３９】Ａ〜Ｂは、超遠心分離した後の４℃での１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の溶解度を示す。
【図４０】様々な濃度の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の濁度を経時的に実証している。
【図４１】示差走査熱量測定で評価した１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の熱安定性を実証している。
【図４２】５０℃で、６日間の強制分解をした後の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の濁度を実証している。ヒストグラムのそれぞれのセットに関して、左の棒から右の棒に向かって、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ（事前遠心分離）、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ（事前遠心分離）、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ（事後遠心分離）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ（事後遠心分離）を表す。
【図４３】１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の抗ＨＩＶ有効範囲を示す。
【図４４】ＨＩＶ−１感染のヒト化マウスモデルにおける１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体のインビボでの抗ウイルス活性を示すグラフである。
【図４５】Ａは１０Ｅ８．２／ｉＭａｂの軽鎖（配列番号３３）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の軽鎖（配列番号４４）の配列アラインメントを示す。Ｂは１０Ｅ８．２／ｉＭａｂの重鎖（配列番号３４）、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の重鎖（配列番号４２）の配列アラインメントを示す。下線が付いた配列は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３を示す。イタリック体の配列は、定常軽鎖、または、定常重鎖配列を示す。
【図４６】抗ＨＩＶ活性を保持しつつ、安定もしている１０Ｅ８抗体の例示的な変異体を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の実施形態は、ＨＩＶの阻害を提供する。様々な実装では、それぞれが、２つの異なる親抗体由来の重鎖及び軽鎖構成要素を含む二重特異性抗体を形成する。様々な実施形態では、一方の親抗体が、ＨＩＶ、例えば、ＨＩＶエンベロープタンパク質Ｅｎｖに対して特異的に結合する。様々な実施形態では、他方の親抗体は、細胞膜タンパク質、例えば、ＣＤ４、及び、ＣＣＲ５に対して特異的に結合する。
【００１７】
様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＩｇＧ分子の天然の構造を有するが、二重特異性も兼ね備えている。二重特異性抗体では、２つの親抗体のそれぞれに由来する重鎖と軽鎖を組み合わせて、断片抗原結合１（Ｆａｂ１）、及び、Ｆａｂ２の抗原結合部位が異なる結合特異性を示す抗体を得る。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、図１に示したような、ＣｒｏｓｓＭａｂ様式の抗体である。ＣｒｏｓｓＭａｂ様式では、一方の重鎖は、「Ｋｎｏｂ」構造を含み、そして、他方の重鎖は、対応する「Ｈｏｌｅ」構造を含んでおり、一方の親抗体由来の定常ドメイン（すなわち、ＣＬ、及び、ＣＨ１）の位置が交換され、これが共に、組立ての過程における重鎖と軽鎖の正しい対形成を確保する。
【００１８】
様々なｍＡｂが、ＨＩＶエンベロープタンパク質Ｅｎｖを標的とし、そして、それと結合することでＨＩＶ感染を妨げることが示されてきた（図２Ｂ、及び、１０）。このようなｍＡｂとしては、例えば、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、及び、１０Ｅ８がある。図２Ｂ（出典  ｗｗｗ．ｓｃｒｉｐｐｓ．ｅｄｕ／ｎｅｗｓ／ｐｒｅｓｓ／２０１４／２０１４０４２４ｈｉｖ．ｈｔｍｌ）は、ｍＡｂ  ＰＧＴ１４５が、ＨＩＶウイルスエンベロープｇｐ１２０にあるＶ１／Ｖ２エピトープをどのように標的とするのか；ｍＡｂ  ＰＧＴ１２８が、ＨＩＶ  ｇｐ１２０のＶ３の細長い領域にあるグリカンをどのように標的とするのか；ｍＡｂ  ３ＢＮＣ１１７が、ＨＩＶ  ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位をどのように標的とするのか；ｍＡｂ  １０Ｅ８が、ＨＩＶ  ｇｐ４１の膜近位外部領域（ＭＰＥＲ）をどのように標的とするのか；そして、ｍＡｂ  ＰＧＴ１５１が、ＨＩＶ  ｇｐ１２０とＨＩＶ  ｇｐ４１の両方にあるエピトープをどのように標的とするのか、について説明している。
【００１９】
加えて、モノクローナル抗体Ｐｒｏ１４０（「Ｐ１４０」）、イバリズマブ（「ｉＭａｂ」）、及び、５１５Ｈ７は、それぞれ、ＣＣＲ５、ＣＤ４、及び、ＣＸＣＲ４ヒト細胞膜タンパク質を標的とし、それと結合することで、ＨＩＶ感染を妨げることを示した（図２Ａ）。特に、図２Ａは、ＨＩＶ−１の侵入に対する最初のレセプターであり、ヒトＴ細胞に発現するＣＤ４を、ｉＭａｂがどのように標的とするか；そして、ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１によるＨＩＶ−１の侵入に対するコレセプターであるＣＣＲ５を、Ｐｒｏ１４０がどのように標的とするのかについて示す。
【００２０】
以後の考察は、Ｅｎｖ、及び、細胞膜タンパク質であるＣＤ４及びＣＣＲ５を対象とする二重特異性抗体の使用に注目するが、これは、単に説明が容易であり、そして、あらゆるＨＩＶエピトープを対象とするあらゆる好適な抗体、及び、あらゆる好適な細胞膜タンパク質を対象とするあらゆる好適な抗体が使用し得るのであって、それらは、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【００２１】
したがって、様々な実施形態では、本発明は、ＨＩＶ  Ｅｎｖタンパク質、ならびに、細胞膜タンパク質ＣＣＲ５、ＣＤ４、及び／または、ＣＸＣＲ４を標的とし、そして、それらと結合する二重特異性抗体を提供する。特定の実施形態では、当該二重特異性抗体として、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、及び／または、１０Ｅ８抗体など、これらに限定されない抗体、ならびに、それらの変異体などに由来する配列（例えば、重鎖、及び、軽鎖配列）を含む。
【００２２】
ＰＧＴ１４５抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ１Ｓ＿Ｈ、及び、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ１Ｓ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２３】
ＰＧ９抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３Ｕ４Ｅ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＭＵＨ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２４】
ＰＧＴ１２８抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＴＹＧ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／３ＴＹＧ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２５】
ＰＧＴ１２１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＦＱＣ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＦＱＣ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２６】
１０−１０７４抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、例えば、Ｍｏｕｑｕｅｔ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）ＰＮＡＳ，１０９（４７）：Ｅ３２６８〜７７（補足情報を含む）で認めることができ、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２７】
３ＢＮＣ１１７抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＶ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＶ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２８】
ＶＲＣ０１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＴ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＳＴ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２９】
ＰＧＴ１５１抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＮＵＧ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＮＵＧ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００３０】
４Ｅ１０抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＬＶ＿Ｈ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４ＬＬＶ＿Ｌで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００３１】
１０Ｅ８抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列は、それぞれ、例えば、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４Ｇ６Ｆ＿Ｂ、及び、ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｎｃｂｉ  ｄｏｔ  ｎｌｍ  ｄｏｔ  ｎｉｈ  ｄｏｔ  ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／４Ｇ６Ｆ＿Ｄで認めることができ、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００３２】
特定の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、及び／または、５１５Ｈ７抗体など、これらに限定されない抗体、ならびに、それらの変異体に由来する配列（例えば、重鎖、及び、軽鎖配列）を含む。Ｐｒｏ１４０、ｉＭａｂ（または、そのＭＶ１変異体）、及び、５１５Ｈ７抗体の重鎖、及び、軽鎖配列については、例えば、Ｏｌｓｏｎ，  Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．，７３（５）：４１４５〜５５，Ｔｒｋｏｌａ，  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．，７５（２）：５７９〜８８、米国特許第７，１２２，１８５号、Ｂｕｒｋｌｙ  Ｌ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９（５）：１７７９〜８７，Ｍｏｏｒｅ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．，６６（８）：４７８４〜９３，Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｋ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ  Ｈｕｍ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、１３（１１）：９３３〜４３，国際特許公開第ＷＯ２０１４１００１３９号、及び、欧州特許公報第ＥＰ２２４６３６４号でさらに説明がされており、それらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００３３】
本明細書で使用する抗体「変異体」とは、それが由来する親抗体のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する抗体のことを指す。様々な実施形態では、当該変異体は、親抗体に対して１つ以上のアミノ酸改変を有する。
【００３４】
様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体、または、それらの変異体の重鎖及び軽鎖配列を含み、また、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体、または、それらの変異体の重鎖及び軽鎖配列を含む。
【００３５】
例示的な実施形態では、一連のＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体は、例えば、１４５／ＭＶ１、１１７／ＭＶ１、１２８／ＭＶ１、１０Ｅ８／ＭＶ１、１４５／Ｐ１４０、１２８／Ｐ１４０、１１７／Ｐ１４０、１０Ｅ８／Ｐ１４０、１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２、１０Ｅ８／Ｘ１９、及び、４Ｅ１０／Ｐ１４０などで構築するが、これらに限定されない。ＰＧＴ１４５（「１４５」）、３ＢＮＣ１１７（「１１７」）、ＰＧＴ１２８（「１２８」）、及び、１０Ｅ８は、４つの異なるＨＩＶエンベロープ抗体である。Ｐｒｏ１４０（「Ｐ１４０」）は、細胞表面レセプターであるＣＣＲ５と結合するｍＡｂである。ＭＶ１は、ｍＡｂイバリズマブの改変を受けた変異体であるＣＤ４抗体である（例えば、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する、国際特許公開第ＷＯ２０１４１００１３９号を参照されたい）。Ｘ１９は、抗細胞表面レセプターＣＸＣＲ４の抗体変異体の１つであり（例えば、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する、米国特許第８，３２９，１７８号を参照されたい）、これは、ＣＸＣＲ４を発現する細胞とは結合しない（したがって、非表面結合コントロールとして使用する）。アルファ−Ｈｅｒ２は、細胞で発現したＨｅｒ２レセプターと結合するｍＡｂである。これらのＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の多くが、それらの親抗体（すなわち、モノクローナル抗体ＭＶ１、１４５、１１７、または、１０Ｅ８）と比較して、ＨＩＶ中和の範囲を広げている。様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体は、それらの親抗体と比較して、ＨＩＶに対する中和の効果を顕著に高まっている。
【００３６】
様々な例示的ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の重鎖及び軽鎖を定義するアミノ酸配列を、以下に示す。
【００３７】
１４５／ＭＶ１抗体：
１４５／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖−ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００３８】
１４５／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖−ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００３９】
１４５／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１４５由来の軽鎖−ＰＧＴ１４５−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３）：
ＥＶＶＩＴＱＳＰＬＦＬＰＶＴＰＧＥＡＡＳＬＳＣＫＣＳＨＳＬＱＨＳＴＧＡＮＹＬＡＷＹＬＱＲＰＧＱＴＰＲＬＬＩＨＬＡＴＨＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【００４０】
１４５／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１４５由来の重鎖−ＰＧＴ１４５−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＮＳＦＳＮＨＤＶＨＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＳＨＥＧＤＫＴＧＬＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩ
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【００４１】
１１７／ＭＶ１抗体：
１１７／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖−ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００４２】
１１７／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖−ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００４３】
１１７／ＭＶ１抗体の３ＢＮＣ１１７由来の軽鎖−３ＢＮＣ１１７−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号５）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＱＡＮＧＹＬＮＷＹＱＱＲＲＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＧＳＫＬＥＲＧＶＰＳＲＦＳＧＲＲＷＧＱＥＹＮＬＴ
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【００４４】
１１７／ＭＶ１抗体の３ＢＮＣ１１７由来の重鎖−３ＢＮＣ１１７−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号６）：
ＱＶＱＬＬＱＳＧＡＡＶＴＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＥＡＳＧＹＮＩＲＤＹＦＩＨＷＷＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＶＧＷＩＮＰＫＴＧＱＰＮＮＰＲＱＦＱＧＲＶＳＬ
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ＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００４５】
１２８／ＭＶ１抗体：
１２８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖−ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００４６】
１２８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖−ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【００４７】
１２８／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１２８由来の軽鎖−ＰＧＴ１２８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号７）：
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【００４８】
１２８／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１２８由来の重鎖−ＰＧＴ１２８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号８）：
ＱＰＱＬＱＥＳＧＰＴＬＶＥＡＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＤＳＴＡＡＣＮＳＦＷＧＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＳＬＳＨＣＡＳＹＷＮＲＧＷＴＹＨＮＰＳ
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【００４９】
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体：
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖−ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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【００５０】
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖−ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
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【００５１】
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖−１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
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【００５２】
１０Ｅ８／ＭＶ１抗体の１０Ｅ８由来の重鎖−１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
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【００５３】
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００５４】
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【００５５】
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のΔ１０Ｅ８由来の軽鎖Δ１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２１）：
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【００５６】
Δ１０Ｅ８／ＭＶ１抗体のΔ１０Ｅ８由来の重鎖１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【００５７】
１５１／ＭＶ１抗体
１５１／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖−ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
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【００５８】
１５１／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【００５９】
１５１／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１５１由来の軽鎖ＰＧＴ１５１−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２３）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＥＳＬＲＱＳＮＧＫＴＳＬＹＷＹＲＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＶＦＥＶＳＮＲＦＳＧＶＳＤＲＦＶＧＳ
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【００６０】
１５１／ＭＶ１抗体のＰＧＴ１５１由来の重鎖ＰＧＴ１５１−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２４）：
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【００６１】
１４５／Ｐ１４０抗体：
１４５／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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【００６２】
１４５／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００６３】
１４５／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１４５由来の軽鎖−ＰＧＴ１４５−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３）：
ＥＶＶＩＴＱＳＰＬＦＬＰＶＴＰＧＥＡＡＳＬＳＣＫＣＳＨＳＬＱＨＳＴＧＡＮＹＬＡＷＹＬＱＲＰＧＱＴＰＲＬＬＩＨＬＡＴＨＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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【００６４】
１４５／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１４５由来の重鎖−ＰＧＴ１４５−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４）：
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【００６５】
１１７／Ｐ１４０抗体：
１１７／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００６６】
１１７／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
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【００６７】
１１７／Ｐ１４０抗体の３ＢＮＣ１１７由来の軽鎖−３ＢＮＣ１１７−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号５）：
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【００６８】
１１７／Ｐ１４０抗体の３ＢＮＣ１１７由来の重鎖−３ＢＮＣ１１７−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号６）：
ＱＶＱＬＬＱＳＧＡＡＶＴＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＥＡＳＧＹＮＩＲＤＹＦＩＨＷＷＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＶＧＷＩＮＰＫＴＧＱＰＮＮＰＲＱＦＱＧＲＶＳＬ
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【００６９】
１２８／Ｐ１４０抗体：
１２８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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【００７０】
１２８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００７１】
１２８／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１２８由来の軽鎖−ＰＧＴ１２８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号７）：
ＱＳＡＬＴＱＰＰＳＡＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＮＮＦＶＳＷＹＱＱＨＡＧＫＡＰＫＬＶＩＹＤＶＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬ
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【００７２】
１２８／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１２８由来の重鎖−ＰＧＴ１２８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号８）：
ＱＰＱＬＱＥＳＧＰＴＬＶＥＡＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＤＳＴＡＡＣＮＳＦＷＧＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＳＬＳＨＣＡＳＹＷＮＲＧＷＴＹＨＮＰＳ
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【００７３】
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体：
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００７４】
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００７５】
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖−１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
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【００７６】
１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８由来の重鎖−１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【００７７】
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００７８】
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００７９】
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のΔ１０Ｅ８由来の軽鎖−Δ１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２１）：
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【００８０】
Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０抗体のΔ１０Ｅ８由来の重鎖−１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【００８１】
１５１／Ｐ１４０抗体
１５１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００８２】
１５１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００８３】
１５１／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１５１由来の軽鎖−ＰＧＴ１５１−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２３）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＥＳＬＲＱＳＮＧＫＴＳＬＹＷＹＲＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＶＦＥＶＳＮＲＦＳＧＶＳＤＲＦＶＧＳ
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【００８４】
１５１／Ｐ１４０抗体のＰＧＴ１５１由来の重鎖−ＰＧＴ１５１−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号２４）：
ＲＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＫＳＶＲＬＳＣＶＶＳＤＦＰＦＳＫＹＰＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡＩＳＧＤＡＷＨＶＶＹＳＮＳＶＱＧＲＦＬＶ
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ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ
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【００８５】
１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２抗体：
１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２抗体のアルファ−Ｈｅｒ２由来の軽鎖−抗Ｈｅｒ２−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１３）：
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ＳＣ
【００８６】
１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２抗体のアルファ−Ｈｅｒ２由来の重鎖−抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１４）：
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【００８７】
１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖−１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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【００８８】
１０Ｅ８／アルファ−Ｈｅｒ２抗体の１０Ｅ８由来の重鎖−１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【００８９】
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体：
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【００９０】
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体のＰｒｏ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【００９１】
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体の４Ｅ１０由来の軽鎖−４Ｅ１０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１７）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＱＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＧＮＮＫＬＡＷＹＱＱＲＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＰＳＧＶＡＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴ
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【００９２】
４Ｅ１０／Ｐ１４０抗体の４Ｅ１０由来の重鎖−ＰＧＴ１４５−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１８）：
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【００９３】
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体：
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体のＸ１９由来の軽鎖−Ｘ１９−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１９）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＲＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＮＴＮＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ
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【００９４】
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体のＸ１９由来の重鎖−Ｘ１９−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２０）：
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【００９５】
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖−１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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【００９６】
１０Ｅ８／Ｘ１９抗体の１０Ｅ８由来の重鎖−ＰＧＴ１４５−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【００９７】
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の５１５Ｈ７由来の軽鎖−５１５Ｈ７−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号２５）：
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【００９８】
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の５１５Ｈ７由来の重鎖−５１５Ｈ７−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２６）：
ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＴＤＮＹＭＳＷＶＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＦＩＲＮＫＡＮＧＹＴＴＤＹＳＡＳＶＲＧＲＦ
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【００９９】
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の１０Ｅ８由来の軽鎖−１０Ｅ８−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号９）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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【０１００】
１０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の１０Ｅ８由来の重鎖−１０Ｅ８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＤＦＤＮＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＴＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＡＰＶＥＧＲＦ
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【０１０１】
キメラＣＤＲ１２３抗体（配列番号２７）：
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【０１０２】
キメラＦＷ１２３（配列番号２８）：
ＹＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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【０１０３】
１０Ｅ８Ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ１．０／ＭＶ１抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
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【０１０４】
１０Ｅ８ｖ１．０／ＭＶ１抗体ＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１０５】
１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．０由来の軽鎖−１０Ｅ８Ｖ１．０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２９）：
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ＰＴＥＣＳ
【０１０６】
１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．０由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ１．０−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３０）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
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【０１０７】
１０Ｅ８Ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１０８】
１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１０９】
１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ１．１−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３１）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１１０】
１０Ｅ８ｖ１．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ１．１  ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３２）：
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【０１１１】
１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体）
１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１１２】
１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１１３】
１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ２．０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）：
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ＰＴＥＣＳ
【０１１４】
１０Ｅ８ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ２．０−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３４）：
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【０１１５】
１０Ｅ８Ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体
１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）：
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【０１１６】
１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１１７】
１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ３．０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１５）：
ＳＥＬＴＱＥＴＧＶＳＶＡＬＧＲＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＨＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡＳ
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ＴＥＣＳ
【０１１８】
１０Ｅ８ｖ３．０／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ３．０−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１６）：
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【０１１９】
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０（Ｈ６Ｌ１０／ＰＲＯ１４０）抗体
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖−ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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【０１２０】
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の重鎖−ＰＲＯ１４０−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
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【０１２１】
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＬ１０由来の軽鎖−Ｌ１０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号２９）：
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＶＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＶＬＶＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１２２】
１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐ１４０抗体のＨ６由来の重鎖−Ｈ６−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３０）：
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
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【０１２３】
１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＲＬＬＳＳＹＧＨＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＥＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１２４】
１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＹＰＧＧＮＹＩＲＮＮＥＫＦＫＤＫＴＴＬ
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【０１２５】
１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ１．１−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３１）：
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ＰＴＥＣＳ
【０１２６】
１０Ｅ８ｖ１．１／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ１．１由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ１．１  ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３２）：
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【０１２７】
１０Ｅ８Ｖ２．０／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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【０１２８】
１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
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【０１２９】
１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ２．０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）：
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ＰＴＥＣＳ
【０１３０】
１０Ｅ８ｖ２．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ２．０由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ２．０  ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３４）：
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【０１３１】
１０Ｅ８Ｖ３．０／Ｐ１４０抗体
１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体のＰＲＯ１４０由来の軽鎖ＰＲＯ１４０−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１１）：
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【０１３２】
１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体のＰ１４０由来の重鎖ＰＲＯ１４０−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号１２）：
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【０１３３】
１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の軽鎖−１０Ｅ８ｖ３．０−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号１５）：
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【０１３４】
１０Ｅ８ｖ３．０／Ｐ１４０抗体の１０Ｅ８ｖ３．０由来の重鎖−１０Ｅ８ｖ３．０  ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号１６）：
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【０１３５】
１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
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【０１３６】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
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【０１３７】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
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【０１３８】
１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．１由来の重鎖−１０Ｅ８．２．１−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３５）
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【０１３９】
１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
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【０１４０】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
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【０１４１】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
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ＰＴＥＣＳ
【０１４２】
１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．２由来の重鎖−１０Ｅ８．２．２−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３６）
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【０１４３】
１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１４４】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
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【０１４５】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１４６】
１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．３由来の重鎖−１０Ｅ８．２．３−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３７）
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【０１４７】
１０Ｅ８．２．４／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２．４／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１−ＬＭ５２を定義するアミノ酸配列（配列番号３８）
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１４８】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１４９】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１５０】
１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．３由来の重鎖−１０Ｅ８．２．３−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号３９）
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【０１５１】
１０Ｅ８．２．５／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１５２】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１５３】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１５４】
１０Ｅ８．２．５／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．５由来の重鎖−１０Ｅ８．２．５−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４０）
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【０１５５】
１０Ｅ８．２．６／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１５６】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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【０１５７】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１５８】
１０Ｅ８．２．６／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．６由来の重鎖−１０Ｅ８．２．６−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４１）
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【０１５９】
１０Ｅ８．２．７／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１６０】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１６１】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
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ＰＴＥＣＳ
【０１６２】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の重鎖−１０Ｅ８．４−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４２）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＫＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
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【０１６３】
１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１６４】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１６５】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２由来の軽鎖−１０Ｅ８．２−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号３３）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＰＧＱＡＰＩＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１６６】
１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．８由来の重鎖−１０Ｅ８．２．８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４３）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
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ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１６７】
１０Ｅ８．２．１０／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１６８】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１６９】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の軽鎖−１０Ｅ８．４−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号４４）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＴＧＱＡＰＫＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
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ＰＴＥＣＳ
【０１７０】
１０Ｅ８．２．８／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．２．８由来の重鎖−１０Ｅ８．２．８−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４５）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
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ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１７１】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の軽鎖ＭＶ１−ＶＬＣＨ１を定義するアミノ酸配列（配列番号１）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＶＴＭＮＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＴＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ
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ＫＶＥＰＫＳＣ
【０１７２】
１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体のＭＶ１由来の重鎖ＭＶ１−ＨＣ−Ｈｏｌｅ−Ｃｒｏｓｓを定義するアミノ酸配列（配列番号２）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＨＷＶＲＱＫＰＧＱＧＬＤＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＤＹＤＥＫＦＫＧＫＡＴＬ
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ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰ
ＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ
ＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１７３】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の軽鎖−１０Ｅ８．４−ＬＣを定義するアミノ酸配列（配列番号４６）
ＡＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＫＱＴＶＴＩＴＣＲＧＤＳＬＲＳＨＹＡＳＷＹＱＫＫＴＧＱＡＰＫＬＬＦＹＧＫＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＡＳＧＮＲＡ
ＳＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＤＡＥＹＹＣＳＳＲＤＫＳＧＳＲＬＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳ
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ＰＴＥＣＳ
【０１７４】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の１０Ｅ８．４由来の重鎖−１０Ｅ８．４−ＨＣ−Ｋｎｏｂを定義するアミノ酸配列（配列番号４７）
ＥＶＲＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＮＦＤＤＡＷＭＴＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＳＧＰＧＥＧＷＳＶＤＹＡＥＳＶＫＧＲＦ
ＴＩＳＲＫＮＳＫＮＴＬＹＬＥＭＮＮＶＲＴＥＤＴＧＹＹＦＣＡＲＴＧＫＨＹＤＦＷＳＧＹＰＰＧＥＥＹＦＱＤＷＧＱＧＴＫＶＩＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ
ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ
ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ
ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ
ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０１７５】
様々な実施形態では、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、５１５Ｈ７抗体、及び、それらの変異体に由来する重鎖、及び／または、軽鎖配列の少なくとも１つが、一緒に対となって、二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を形成する。例示的な実施形態では、配列番号１〜３６から選択する開示した重鎖、及び、軽鎖の少なくとも１つが、一緒に対となって、二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を形成する。
【０１７６】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）のアミノ酸配列は、アミノ酸類似体、アミノ酸誘導体、または、その他の非古典的なアミノ酸をさらに含む。
【０１７７】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書に開示した配列のいずれかに対して、少なくとも６０％が同一である配列を含む。
【０１７８】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。
【０１７９】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。
【０１８０】
例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書に開示した配列のいずれかに対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。
【０１８１】
相同性または同一性は、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、または、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当該技術分野の技術の範囲内の様々な方法で測定し得る。プログラムｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｎ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎ、及び、ｔｂｌａｓｔｘを利用するアルゴリズムを使用したＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）分析（本明細書の一部を構成するものとして援用する、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ８７，２２６４〜２２６８；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、（１９９３）Ｊ．  ＭＯＬ．  ＥＶＯＬ．  ３６、２９０〜３００；Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤＳ  ＲＥＳ．  ２５、３３８９〜３４０２）を、配列類似性検索のために調整する。ＢＬＡＳＴプログラムで使用する手法では、まず、問い合わせ配列とデータベース配列との間で類似しているセグメントを検討し、次いで、同定した全一致の統計的有意性を評価し、そして、最後に、予め選択した有意性の閾値に適合するそのような一致だけを集計する。配列データベースの類似性の検索における基本的な問題の解説に関しては、本明細書の一部を構成するものとして全内容を援用する、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４年）ＮＡＴＵＲＥ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ  ６，１１９〜１２９を参照されたい。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大限のアライメントを達成する上で必要である、あらゆるアルゴリズムを含んだアライメントを判定するための適切なパラメーターを決定することができる。ｈｉｓｔｏｇｒａｍ、ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ、ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ、ｅｘｐｅｃｔ（すなわち、データベース配列に対する一致の報告に関する統計的有意性閾値）、ｃｕｔｏｆｆ、ｍａｔｒｉｘ、及び、ｆｉｌｔｅｒの検索パラメーターは、デフォルト設定である。ｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎ、及び、ｔｂｌａｓｔｘで使用するデフォルトのスコア行列は、ＢＬＯＳＵＭ６２行列である（本明細書の一部を構成するものとして全内容を援用する、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）ＰＲＯＣ．  ＮＡＴＬ．  ＡＣＡＤ．  ＳＣＩ．  ＵＳＡ  ８９，１０９１５〜１０９１９）。４つのｂｌａｓｔｎパラメーターは、以下のように調節し得る：Ｑ＝１０（ギャップ生成ペナルティ）；Ｒ＝１０（ギャップ伸長ペナルティ）；ｗｉｎｋ＝１（クエリーに沿ってｗｉｎｋ番目の位置ごとにワードヒットを生成する）；及び、ｇａｐｗ＝１６（ギャップを含むアライメントを生成する範囲内のウィンドウ幅を設定する）。同等のＢｌａｓｔｐパラメーター設定を、Ｑ＝９；Ｒ＝２；ｗｉｎｋ＝１；及び、ｇａｐｗ＝３２とし得る。また、検索は、ＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）ＢＬＡＳＴ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｐｔｉｏｎパラメーターを使用して実行し得る（例えば、：−Ｇ、ｇａｐを生成するためのコスト［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは５／タンパク質は１１；−Ｅ、ｇａｐを生��するためのコスト［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは２／タンパク質は１；−ｑ、ヌクレオチドミスマッチについてのペナルティ［整数］：デフォルト＝−３；−ｒ、ヌクレオチドマッチの報酬［整数］：デフォルト＝１；−ｅ、予測値［実数］：デフォルト＝１０；−Ｗ、ｗｏｒｄｓｉｚｅ［整数］：デフォルト＝ヌクレオチドは１１／ｍｅｇａｂｌａｓｔは２８／タンパク質は３；−ｙ、ｂｌａｓｔ伸長ビットに関するドロップオフ（Ｘ）：デフォルト＝ｂｌａｓｔｎは２０／その他は７；−Ｘ、ギャップアライメントに関するＸドロップオフ値（ビット）：デフォルト＝すべてのプログラムが１５、ｂｌａｓｔｎには適用不可；及び、−Ｚ、ギャップアライメントに関する最終Ｘドロップオフ値（ビット）：ｂｌａｓｔｎは５０、その他は２５）。ペアワイズタンパク質アライメントのためのＣｌｕｓｔａｌＷも使用し得る（デフォルトパラメータとして、例えば、ＢｌＯＳＵＭ６２行列、及び、ｇａｐ生成ペナルティ＝１０、及び、ｇａｐ伸長ペナルティ＝０．１がある）。ＧＣＧパッケージバージョン１０．０において利用可能な配列間のＢｅｓｔｆｉｔ比較は、ＤＮＡパラメーター、ＧＡＰ＝５０（ｇａｐ生成ペナルティ）、及び、ＬＥＮ＝３（ｇａｐ伸長ペナルティ）を使用しており、また、タンパク質比較における同等の設定は、ＧＡＰ＝８、及び、ＬＥＮ＝２である。
【０１８２】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関する、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関する、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書で開示したあらゆる配列に関して、少なくとも１つのアミノ酸改変を含む配列を含む。
【０１８３】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、または、１０Ｅ８抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。
【０１８４】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体の野生型重鎖、または、軽鎖配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。
【０１８５】
例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、本明細書で開示したあらゆる配列に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含む。
【０１８６】
当該アミノ酸改変は、アミノ酸欠失、挿入、置換、または、修飾とすることができる。ある実施形態では、当該アミノ酸改変は、アミノ酸欠失である。別の実施形態では、当該アミノ酸改変は、アミノ酸置換である。
【０１８７】
様々な実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、または、ＣＤＲ３領域）で行い得る。別の実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体のフレームワーク領域（ＦＷ）（例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３、または、ＦＷ４領域）で行い得る。さらなる実施形態では、当該アミノ酸改変を、当該二重特異性抗体の連結領域（Ｊ領域）（例えば、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、または、Ｊ７領域）で行い得る。
【０１８８】
本明細書では、当該二重特異性抗体のキメラ抗体誘導体、すなわち、それらが所望の生物学的活性を示す限りは、重鎖、及び／または、軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または、特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体での対応する配列と同一または相同である抗体分子、加えて、当該鎖（複数可）の残部が、別の種に由来する、または、別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体での対応する配列、ならびに、当該抗体の断片と同一または相同である抗体分子も提供する。例えば、当該二重特異性抗体は、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体から選択する抗体に由来する１つ以上のＣＤＲまたはＦＷが、ＰＧＴ１４５、ＰＧ９、ＰＧＴ１２８、ＰＧＴ１２１、１０−１０７４、３ＢＮＣ１１７、ＶＲＣ０１、ＰＧＴ１５１、４Ｅ１０、１０Ｅ８、Ｐ１４０、ｉＭａｂ（または、ＭＶ１変異体）、または、５１５Ｈ７抗体から選択する異なる抗体に由来する１つ以上のＣＤＲまたはＦＷで置換されている重鎖、及び／または、軽鎖を含み得る。
【０１８９】
様々な実施形態では、本発明は、溶解性、安定性、及び、治療活性に関連する有利な特性を示す、改善された二重特異性抗体を提供する。そのような抗体は、大規模な商業生産に特に適し得るものと考えられる。例えば、そのような抗体は、溶解度の増大、凝集の抑制、沈殿の抑制、及び／または、製造過程での安定性、または、分解に対する耐性を高め得る。
【０１９０】
例示的な実施形態では、改善された当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体）の変異体である。そのような実施形態では、当該変異体は、親の１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体と比較して、溶解性、安定性、及び／または、治療活性（例えば、抗ウイルス活性）を高め得る。
【０１９１】
一部の実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の重鎖または軽鎖配列（すなわち、配列番号１、配列番号２、配列番号３３、または、配列番号３４）に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または、１００％が同一である配列を含み得る。
【０１９２】
様々な実施形態では、当該当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の重鎖または軽鎖配列（すなわち、配列番号１、配列番号２、配列番号３３、または、配列番号３４）に関して、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４０個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、または、８０個のアミノ酸改変を含む配列を含み得る。
【０１９３】
様々な実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、または、ＣＤＲ３領域）において、１つ以上のアミノ酸改変を含み得る。別の実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該二重特異性抗体のフレームワーク領域（ＦＷ）（例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３、または、ＦＷ４領域）において、１つ以上のアミノ酸改変を含み得る。さらなる実施形態では、当該アミノ酸改変は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体の結合領域（Ｊ領域）（例えば、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、または、Ｊ７領域）で起こり得る。
【０１９４】
一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０（すなわち、配列番号３４）に由来する変異重鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該重鎖のＬ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、Ｌ８９、Ｙ９８、Ｆ１００ａ、Ｗ１００ｂ、Ｙ１００ｅ、Ｐ１００ｆ、Ｐ１００ｇ、Ｌ１０８、及び／または、Ｌ１７０から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る（配列番号３４に関する変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｌ７２、Ｉ７５、Ｆ７７、及び／または、Ｌ１０８から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｌ７２Ｋ、Ｉ７５Ｋ、Ｆ７７Ｔ、及び、Ｌ１０８Ｋから選択した１つ以上の変異を含み得る。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、１０Ｅ８Ｖ２．０（すなわち、配列番号３３）に由来する変異軽鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、当該軽鎖のＬ１５、Ｐ４０、Ｉ４５、及び、Ｐ１１２から選択する位置に１つ以上の変異を含み得る（配列番号３３に関する変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ４０及びＩ４５から選択した位置に１つ以上の変異を含み得る。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、Ｐ４０Ｔ、及び、Ｉ４５Ｋから選択する１つ以上の変異を含み得る。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、ＭＶ１（すなわち、配列番号１）に由来する変異軽鎖を含む。そのような実施形態では、当該二重特異性抗体は、位置５２〜５４に変異を含み得る（配列番号１の変異位置は、Ｋａｂａｔ付番システムで決定する）。一部の実施形態では、当該二重特異性抗体は、位置５２〜５４にアミノ酸変異を含み得る。一部の実施形態では、５２位のアミノ酸を、Ａｓｎ（Ｎ）に変異し、５３位のアミノ酸を、Ｓｅｒ（Ｓ）に変異し、そして、５４位のアミノ酸を、Ｔｈｒ（Ｔ）に変異する。一部の実施形態では、５２位のＡｓｎ変異は、Ｎ結合型グリコシル化を受けている。ある実施形態では、当該二重特異性抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０１９７】
例示的な実施形態では、当該二重特異性抗体は、それぞれ、配列番号４７、及び、配列番号４６のアミノ酸配列を含む１０Ｅ８に由来する重鎖及び軽鎖を含む。当該二重特異性抗体は、それぞれ、配列番号１、及び、配列番号２のアミノ酸配列を含むＭＶ１に由来する重鎖及び軽鎖をさらに含む。
【０１９８】
組換え結合タンパク質のアミノ酸配列の改変は、当該技術分野において公知のあらゆる技術、例えば、部位特異的変異誘発、または、ＰＣＲに基づいた変異誘発を使用して達成する。そのような技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．，１９８９、及び、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載されている。
【０１９９】
本明細書で開示した抗体などの抗体を生成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、軽鎖可変領域、及び／または、重鎖可変領域をコードするＤＮＡ分子は、本明細書で提供する配列情報を使用して化学合成することができる。合成ＤＮＡ分子は、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物を生成する、例えば、発現制御配列を含むその他の適切なヌクレオチド配列と連結することができる。定義した遺伝子構築物の生成は、当該技術分野での通常の技術範囲内である。あるいは、本明細書で提供する配列は、重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に関する本明細書で提供する配列情報、または、先行技術の配列情報に基づいた配列を有する合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリダイゼーション技術、または、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術によって、ハイブリドーマから複製することができる。
【０２００】
所望の抗体をコードする核酸は、発現ベクターに組み込む（連結する）ことができ、その発現ベクターは、従来のトランスフェクション技術、または、形質転換技術で宿主細胞に導入することができる。例示的な宿主細胞として、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、及び、骨髄腫細胞があり、これらの細胞は、さもなければ、ＩｇＧタンパク質を生成しない。形質転換した宿主細胞は、免疫グロブリン軽鎖、及び／または、重鎖可変領域をコードする遺伝子で発現させる条件下で、当該宿主細胞を増殖させることができる。具体的な発現及び精製条件は、利用する発現系によって変化する。
【０２０１】
様々な実施形態では、本発明の二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）を、治療に使用する。例えば、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、哺乳動物（例えば、ヒト患者）のＨＩＶを中和するために使用することができる。例えば、本発明の抗体は、ＨＩＶと結合して、ウイルスの１つ以上の生物学的活性を部分的に、または、完全に阻害することができる。ある実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｒ５指向性ＨＩＶを中和する。別の実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｘ４指向性ＨＩＶを中和する。さらなる実施形態では、当該二重特異性抗体（例えば、ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体）は、Ｒ５Ｘ４二重指向性ＨＩＶを中和する。一部の実施形態では、哺乳動物のＨＩＶを中和するための抗体の使用は、当該哺乳動物に、治療有効量の当該抗体を投与することを含む。
【０２０２】
一般的に、活性成分の治療有効量は、例えば、当該患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。様々な実施形態では、活性成分の治療有効量は、当該患者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／体重ｋｇ体重であり、すべての数値と、それらの間の範囲とを含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇの間、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの間、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇの間、約３０〜４０ｍｇ／ｋｇの間、約４０〜５０ｍｇ／ｋｇの間、約５０〜６０ｍｇ／ｋｇの間、約６０〜７０ｍｇ／ｋｇの間、約７０〜８０ｍｇ／ｋｇの間、約８０〜９０ｍｇ／ｋｇの間、または、約９０〜１００ｍｇ／ｋｇの間のあらゆる数値である。
【０２０４】
一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量を、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または、約６０ｍｇ／ｋｇで、静脈内（ＩＶ）送達する。
【０２０５】
一部の実施形態では、当該活性成分の治療有効量を、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または、約２０ｍｇ／ｋｇで、皮下（ｓ．ｃ．）、または、筋肉内（ｉ．ｍ）送達する。
【０２０６】
投与する量は、疾患の種類及び程度、または、治療する適応症、患者の全体的な健康、抗体のインビボでの効力、医薬製剤、及び、投与経路などの変化する要素によって定まる。最初の投与量を、上限レベルを超える量にまで増やして、所望の血中濃度、または、組織内濃度を速やかに実現することができる。あるいは、最初の投与量を、最適量よりも少なくすることができ、次いで、当該投与量を、治療の過程で累進的に増やし得る。ヒトの投与量は、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇで行うように設計した、例えば、従来の第Ｉ相用量漸増試験で最適化することができる。投与頻度は、投与経路、投与量、及び、治療する疾患などの要因に応じて変えることができる。例示的な投与頻度として、１日に２回以上、およそ１日１回、およそ１日に２回、およそ１日に３回、およそ１日に４回、およそ１日に５回、およそ１日おき、およそ３日に１回、およそ週に１回、およそ２週間に１回、およそ１ヶ月に１回、およそ２ヶ月に１回、およそ３ヶ月に１回、およそ６ヶ月に１回、または、およそ１年に１回がある。抗体をベースとした薬物の製剤は、当該技術分野での通常技術の範囲内である。
【０２０７】
様々な実施形態では、本発明の抗体は、長期間にわたって投与し得る。例えば、当該抗体は、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間、約８週間、または、少なくとも約１２週間投与し得る。一部の実施形態では、投与計画は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年間、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、少なくとも約１０年、少なくとも約１５年、少なくとも約２０年、少なくとも約３０年、少なくとも約４０年、または、少なくとも約５０年の期間である。
【０２０８】
治療的使用のために、抗体は、医薬として許容される担体と組み合わせ得る。本明細書で使用する「医薬として許容される担体」とは、過度の毒性、刺激症状、アレルギー反応、または、その他の問題または合併症もなく、妥当な利益／リスク比に対応して、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した緩衝剤、担体、及び、賦形剤のことを意味する。当該担体（複数可）は、製剤のその他の成分と適合しており、かつ、レシピエントに対して有害でないという意味で「許容する」ものである。医薬として許容される担体として、医薬投与に適合した緩衝剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤、及び、吸収遅延剤などがある。医薬として活性な物質に対するそのような媒体、及び、作用物質の使用は、当該技術分野で公知である。
【０２０９】
本明細書で開示した抗体などの抗体を含む医薬組成物は、単位剤形として提供することができ、また、あらゆる好適な方法で調製することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するよう製剤するべきである。投与経路の例として、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び、直腸投与がある。ある実施形態では、本発明の抗体に関する投与経路は、ＩＶ注入である。有用な製剤は、医薬分野で周知の方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）を参照されたい。
【０２１０】
一部の実施形態では、当該医薬組成物を、経口投与に適合した組成物として製剤する。経口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、顆粒、粉末、ふりかけ、乳濁液、カプセル、シロップ、または、エリキシルの形態とすることができる。経口投与する組成物は、例えば、フルクトース、アスパルテーム、または、サッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、チェリーなどの香料；着色剤；及び、保存剤の１つ以上の作用物質を含めて、医薬として口当たりの良好な製剤を提供することができる。
【０２１１】
一部の実施形態では、当該医薬組成物を、非経口投与に適合した組成物として製剤する。非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または、腹腔内注射、及び、注入）に適した剤形として、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液などがある。また、それらは、使用直前に無菌注射用媒体に溶解または懸濁することができる無菌固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造し得る。それらは、例えば、懸濁剤または分散剤を含み得る。
【０２１２】
一部の実施形態では、当該組成物は、医薬として許容される賦形剤または担体をさらに含み得る。例示的な賦形剤として、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなど、及び／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、微結晶性セルロース、及び、ベーカーズスペシャルシュガーなどの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ポリビニルアルコール、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び、ヒドロキシメチルセルロースなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、または、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋したポリビニルピロリドン）などの架橋ポリマー、クロスカルメロースナトリウム（架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール、及び、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン、及び、ベントナイト粘土などの吸収剤、及び、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルなどの滑剤、及び、そのような賦形剤の混合物がある。当業者であれば、特定の賦形剤が、２つ以上の機能を有し得ることを認識する。
【０２１３】
医薬製剤は、好ましくは、滅菌する。滅菌は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過で達成することができる。当該組成物を凍結乾燥する場合、ろ過滅菌は、凍結乾燥、及び、再構成の前または後に行うことができる。
【実施例】
【０２１４】
【実施例１】
【０２１５】
ＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の構築及び特徴決定
図［［１３］］１３Ａ〜Ｅ、及び、図１４Ａ〜Ｅ［［１４］］は、ｉＭａｂをベースとした一部のＣｒｏｓｓＭａｂが、親Ａｂよりも大きな効力、及び、有効範囲を有することを実証している。特に断りの無い限り、ｉＭａｂをベースとしたすべての二重特異性抗体は、ＭＶ１変異体を使用して構築した。ウイルス感染力の８０％を中和する抗体濃度であるＩＣ８０は、ＨＩＶに対する抗体の効力を評価するための一つの方法である。ＩＣ８０の数値（抗体濃度（μｇ／ｍｌ）でグラフのｙ軸に示した）が小さいほど、当該抗体が、特定のＨＩＶ株または分離株を中和する力が強いことになる。ウイルス感染力の５０％を中和する抗体濃度であるＩＣ５０は、ＨＩＶに対する抗体の効力を評価する別の方法である。ＩＣ５０の数値（抗体濃度（μｇ／ｍｌ）でグラフのｙ軸に示している）が小さいほど、当該抗体が、特定のＨＩＶ株または分離株を中和する力が強いことになる。
【０２１６】
抗体の様々なセットを、形状、クレード、指向性、及び、感染段階について、ＨＩＶエンベロープの多様性を示すＨＩＶ−１偽型ウイルスの大きなパネル（１１８種の異なるＨＩＶウイルス分離株）に対して試験した。抗ウイルス力の強さ、及び、有効範囲を評価するために、ＩＣ８０及びＩＣ５０を使用した。図１３Ｅ、及び、１４Ｅは、２つを一緒にした二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ（１０Ｅ８／ｉＭａｂ）が、親抗体ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８と比較して、ほぼすべてのＨＩＶ  ウイルス（それぞれのウイルスを、ドットで示す）を、さらに強力に中和することを明瞭に実証している。その他の抗体セット（１４５／ｉＭａｂ、１１７／ｉＭａｂ、１２８／ｉＭａｂ、及び、１５１／ｉＭａｂを作製するために使用した）は、親の構成要素と比較して、ＨＩＶ効力を強める場合もあれば、そうでない場合もある。
【０２１７】
図１５Ａ〜Ｅに示した通り、当該抗体ｉＭａｂは、細胞間中和アッセイでも比較的に強力である。ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、１０Ｅ８、ＰＧＴ１２８、及び、ＰＧＴ１５１は、セルフリーウイルス感染を、比較的強力に中和しているが、細胞間伝播アッセイでのウイルスの強力な中和は認められない。ｉＭａｂと共に、ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、１０Ｅ８、ＰＧＴ１２８、及び、ＰＧＴ１５１を含む二重特異性抗体を作製することは、細胞間伝播アッセイにおいてウイルスを中和する上で有効なこれらのキメラ抗体を作製することでもある。これらの比較試験において、１０Ｅ８／ｉＭａｂが最も強力な抗体である、ことが認められる。１０Ｅ８／ｉＭａｂが、インビトロで細胞間伝播を妨げる上で最も有効であることも認められた。
【０２１８】
図１６に例示した通り、１０Ｅ８／ｉＭａｂの改善された効力は、統計学的に有意である。図３は、効力を改善するには、抗体の共有結合、すなわち、（２つの親抗体ｉＭａｂ及び１０Ｅ８の共投与は、融合して物理的に結合した二重特異性１０Ｅ８／ｉＭａｂ抗体よりも小さなＭＰＩをもたらすので）ＣｒｏｓｓＭａｂ様式が必要である、ことを示す。図１０、１１Ａ〜Ｅ、１２Ａ〜Ｅ、１３Ａ〜Ｅ、及び、１４Ａ〜Ｅは、ｉＭａｂ由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体は、その親抗体よりも効力が改善されていることを示す、さらなる証拠を示す。
【０２１９】
まとめると、（ＰＧＴ１４５、３ＢＮＣ１１７、ＰＧＴ１５１、ＰＧＴ１２８、及び、１０Ｅ８と融合した）ｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂに関して、１１７／ｉＭａｂは、有効範囲を改善しているが、効力は改善されていない；１４５／ｉＭａｂ、１５１／ｉＭａｂ、及び、１２８／ｉＭａｂは、有効範囲と効力とを改善している；そして、１０Ｅ８／ｉＭａｂは、有効範囲と効力とを顕著に改善していることが認められる。エピトープの位置／利用可能性、及び、中和のポテンシャルモデルに関して、１０Ｅ８／ｉＭａｂは、付着前後の中和を示しているようであり；１４５／ｉＭａｂ、１５１／ｉＭａｂ、及び、１１７／ｉＭａｂは、付着前の中和を示しているようであり；そして、１１７／ｉＭａｂは、立体的な制限の徴候、及び、一部のウイルスに対する効力の潜在的な抑制を示し得る。１０Ｅ８／ｉＭａｂも、ＨＩＶ細胞間伝播に対して強力な活性を示す。
【０２２０】
図１３Ａ〜Ｄ、及び、１４Ａ〜Ｄにも示した通り、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂの活性は、ＩＣ８０及びＩＣ５０に到達するには高濃度を必要とするので、それらの親抗体、及び、対応するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂよりも、弱い場合がある。これらの４つのｍＡｂを、Ｐｒｏ１４０と称する別の宿主細胞レセプター結合抗体を介して宿主細胞レセプターＣＣＲ５にアンカリングしても、それぞれの親抗体と比較して、（ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対するＩＣ８０で測定したように、）抗ウイルス力または有効範囲の改善には至っていない。これらのパネルは、これらの４つの抗体に関して、Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂが、それらに対応するｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂよりも強力でない、ことを示す（Ｐｒｏ１４０をベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂと、ｉＭａｂをベースとしたＣｒｏｓｓＭａｂとのＩＣ５０及びＩＣ８０の比較）。
【０２２１】
図１３Ｅ、及び、１４Ｅに示した通り、Ｐｒｏ１４０をベースとした第５のＣｒｏｓｓＭａｂである１０Ｅ８／Ｐ１４０は、その親抗体、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂよりも強力である。これらのパネルは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、親ｍＡｂ  Ｐｒｏ１４０（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの最右列のデータポイント）、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ  １０Ｅ８／Ｐ１４０（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの右端から２番目の列のデータポイント）、及び、親ｍＡｂ  １０Ｅ８（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの中央列のデータポイント）の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較を例示する。これらのパネルは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、親ｍＡｂ  ｉＭａｂ（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの最左列のデータポイント）、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ  １０Ｅ８／ｉＭａｂ（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの左端から２番目の列のデータポイント）、及び、親ｍＡｂ  １０Ｅ８（図１３Ｅ、及び、１４Ｅの中央列のデータポイント）の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較も例示する。図１３Ｅ、及び、１４Ｅの左端から２番目、及び、右端から２番目の列のデータポイントは、ＨＩＶ分離株の大きなパネルに対する、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ  １０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０の効力（ＩＣ８０またはＩＣ５０）の比較を例示する。
【０２２２】
Ｘ４ウイルスは、ＨＩＶ−１の侵入に対するコレセプターとしてＣＸＣＲ４を使用するので、Ｐｒｏ１４０は、Ｘ４  ＨＩＶウイルスに対して活性が無く、また、Ｐｒｏ１４０が、ＣＣＲ５と結合することは公知である。１０Ｅ８単独では、Ｘ４ウイルスに対する活性が非常に弱い。しかしながら、二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ  １０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０は、今までに試験したすべてのＸ４ウイルスを、親抗体のいずれよりも良好に中和することができる。図４Ａ〜Ｊは、様々なＨＩＶ株の阻害における１０Ｅ８、Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐ１４０二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の有効性を示す。
【０２２３】
図５Ａ〜Ｇに示した通り、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つの親抗体の共投与よりも強力なＨＩＶ株の阻害剤であり、このことは、この特定の二重特異性抗体による単なる相加的でなく、相乗的な効力の増強を実証している。
【０２２４】
図６Ａ〜Ｄに示した通り、非膜結合型抗体（Ｘ１９）と融合した１０Ｅ８のＣｒｏｓｓＭａｂは、膜結合型１０Ｅ８／Ｐ１４０と比較して明らかな通り、効力の増大は認められない。したがって、１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂの効力は、細胞膜への１０Ｅ８のアンカリングが必要なように思われる。しかしながら、膜結合だけでは、これらのＣｒｏｓｓＭａｂの効力が強まることはない。図７Ａ〜Ｈは、１０Ｅ８をＨＥＲ２にアンカリングしても、１０Ｅ８をＣＣＲ５へアンカリングした場合と比較して、実質的な効力の増強に至らないことを示す。特に、ウイルスレセプターに対する１０Ｅ８のアンカリング（本事例でのＰｒｏ１４０を介したＣＣＲ５、または、ｉＭａｂを介したＣＤ４では）が、抗ウイルス活性を増強する。
【０２２５】
Δ１０Ｅ８は、１０Ｅ８  ｍＡｂの突然変異体型であり、軽鎖ＦＲ３にアミノ酸欠失が１つある。図８Ａ〜Ｃに例示した通り、１０Ｅ８と比較して、Δ１０Ｅ８は、はるかに弱いエピトープ結合活性を有する。しかしながら、Δ１０Ｅ８を、細胞レセプターに一旦アンカリングすると（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体において、Δ１０Ｅ８とｉＭａｂとを組み合わせることで、ｉＭａｂは、細胞レセプターＣＤ４に特異的に結合する）、図８Ｄ〜Ｅは、その阻害活性が改善されることを示す。これらのデータは、このＨＩＶ抗体の活性の向上における特異的な細胞レセプターアンカリング、すなわち、ウイルスレセプターまたはウイルスコレセプターに対するアンカリングの寄与を示唆している。依然として、Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、Δ１０Ｅ８を超えるまでに、抗ウイルス活性を改善したが、依然として、１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂほど強力でない。Δ１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、Ｘ４ウイルスの中和よりも、Ｒ５ウイルスの中和において比較的に効果的である。
【０２２６】
４Ｅ１０は、抗ｇｐ４１  ＭＰＥＲ  ｍＡｂであり、抗ｇｐ４１  ＭＰＥＲ  ｍＡｂ  １０Ｅ８よりも強力でないことが知られている。Δ１０Ｅ８に関する結果と同様に、図２０及び２１Ａ〜Ｇは、４Ｅ１０を（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体でのＰｒｏ１４０を介して）コレセプターＣＣＲ５にアンカリングすると、４Ｅ１０の抗ウイルス活性が顕著に高まることを示す。まとめると、このことは、（ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体二重特異性において、ＭＰＥＲ  Ａｂを、Ｐ１４０またはｉＭａｂと組み合わせて）数多くの抗ｇｐ４１ＭＰＥＲ  Ａｂを、ＣＣＲ５またはＣＤ４のいずれかにアンカリングすることで、それぞれの抗ｇｐ４１  ＭＰＥＲ  Ａｂの効力、及び、有効範囲を顕著に改善できる、ことを示唆している。
【０２２７】
親Ａｂの効力、親和性、及び、吸着前後の中和能力などの複数のパラメーターが、ＨＩＶに対する特定の二重特異性ＣｒｏｓｓＭａｂの活性の増強に寄与する。特に、当該１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、エネルギー的、空間的、及び、時間的な制約を克服すること、侵入プロセスにおける一連の／相互依存的な段階を標的とすること、エピトープの位置／接近の容易さ、結合親和性、吸着前後の中和、及び、結合形状の観点から、効果的な組み合わせである。図２０に示したように、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０は、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０よりも、ＭＰＥＲに対する結合親和性が大きい。図９Ａ〜Ｇは、様々なＨＩＶ株に対する、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、Δ１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０、及び、４Ｅ１０／Ｐｒｏ１４０、及び、それらの親抗体１０Ｅ８、Δ１０Ｅ８、及び、４Ｅ１０の阻害効力を示す。図１０、１３Ａ〜Ｅ、１４Ａ〜Ｅ、１５Ａ〜Ｅ、１６、及び、１７Ａ〜Ｂは、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の個々の親抗体と、親抗体の組み合わせとを比較して、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力が大きいという、さらなる証拠を示す。
【０２２８】
１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂの増大した抗ウイルス有効範囲を図１０に示しており、これは、ＨＩＶに対する幾つかの抗体の効力、及び、有効範囲を示す。ｘ軸は、特定の抗体の濃度を示しており、ｙ軸は、特定の濃度の特定の抗体で中和したＨＩＶウイルス分離株の大きなパネルのパーセンテージを示しており、そして、それぞれの線は、評価した異なる抗体を示す。ｘ軸に沿った左端の線、及び、ｙ軸の１００％に近接、または、到達することができる線は、ＨＩＶに対して極めて強力で、有効範囲の広い抗体を示す。１０Ｅ８／Ｐ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂ、及び、１０Ｅ８／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂは、ウイルス有効範囲、及び、効力の両方に関して、最も有効な抗体の一つであり、また、それらの親抗体よりも著しく有効である。
【０２２９】
図１８Ａ〜Ｈ、及び、１９Ａ〜Ｃは、その親抗体、及び、考察した前出の抗体と比較したＣｒｏｓｓＭａｂ  １０Ｅ８／５１５Ｈ７抗体の効力を示す。ＣＣＲ５（Ｐｒｏ１４０の標的）の密度は、ＣＤ４（イバリズマブの標的）の密度より小さいが、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力は、１０Ｅ８／ｉＭａｂ由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力よりも大きいので、ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の効力は、標的とする細胞膜タンパク質の密度とは直接に相関しないようである。
【０２３０】
図２２Ａ〜Ｂに示したように、サイズ排除クロマトグラフィーで単一の鋭いピークが認められないことは、１０Ｅ８、及び、１０Ｅ８由来のＣｒｏｓｓＭａｂ抗体に対して複数の分子種があることを示す、ある種の不安定性を表している。表１は、１０Ｅ８の不安定性を解決するために使用した様々なプロセス、及び、製剤での変更を列挙している。しかしながら、ＳＥＣ、または、サイズ排除クロマトグラフィーの列の「Ｘ」で示した通り、変更を行っても、単一の鋭いピークを首尾良く得られなかった。
【表１】
2021506945.tif 000003
【０２３１】
図２３に示した通り、１０Ｅ８重鎖と、４Ｅ１０の軽鎖とを対にすると、不安定性の問題が解決し、効力は落ちるが、機能的抗体を生成する。この結果は、１０Ｅ８の不安定性が、軽鎖に起因するものであることを示す。図２４Ｂ〜Ｃに示した通り、Ｃ末端セリンの除去、ラムダ−可変領域、及び、カッパ−定常領域キメラの遺伝子操作、１０Ｅ８重鎖と軽鎖との間のジスルフィド結合のさらなる遺伝子操作、または、非１０Ｅ８抗体のカッパ軽鎖領域を、１０Ｅ８軽鎖へ遺伝学的に移植するなどの１０Ｅ８軽鎖の様々な改変は、１０Ｅ８の不安定性を完全に解決するものではない。図２５、及び、２６Ａ〜Ｂに示した通り、この不安定性は、１０Ｅ８の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）とフレームワーク領域（「ＦＷ」）との組み合わせに起因しているようである。１０Ｅ８−ＨＣ／４Ｅ１０−ＬＣを使用して、それぞれの１０Ｅ８軽鎖ＣＤＲを、図２５に示した通り、４Ｅ１０ＬＣに個別または同時に移植した。１０Ｅ８  ＬＣ  ＣＤＲ２、及び、ＣＤＲ３の付加は十分に許容しているが、１０Ｅ８  ＬＣ  ＣＤＲ１の付加は、単一ピークを撹乱する。すべての１０Ｅ８  ＣＤＲを、４Ｅ１０に移植すると、ピークが幅広になる。１０Ｅ８  ＣＤＲ、または、フレームワークを、その生殖系列軽鎖λに移植すると、図２６Ａに示した通り、単一のピークが得られるが、ＭＰＥＲ結合、及び、ＨＩＶ中和における有効性は低下する。表２は、試験した１０Ｅ８軽鎖変異体、及び、その効果の概要を示す。
【表２】
2021506945.tif 000004
【０２３２】
１０Ｅ８抗体の変異体Ｈ６Ｌ１０は、活性があり、非自己反応性であり、そして、図２７に示した通り、サイズ排除クロマトグラフィーで安定であることが認められた。Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０とその親抗体は、図２８に示した通り、マウスにおいて類似した薬物動態プロファイルを有することが認められた。しかしながら、図２９に示した通り、二重特異性抗体においてＰ１４０と組み合わせた１０Ｅ８のＨ６Ｌ１０変異体（１０Ｅ８ｖ１．０と称する）は、ＨＩＶ株の大きなパネルに対して試験したところ、効力は、１０Ｅ８／Ｐ１４０よりも実質的に小さい。二重特異性抗体においてｉＭａｂと組み合わせた１０Ｅ８のＨ６Ｌ１０変異体（１０Ｅ８ｖ１．０と称する）を、ＨＩＶ株の大きなパネルに対して試験したところ、１０Ｅ８／ｉＭａｂと比較して同じ相対量の効力を有しているが、１０Ｅ８ｖ１．０／ｉＭａｂは、サイズ排除クロマトグラフィーで確認し、かつ、表３のＸで示した通り、１０Ｅ８／ｉＭａｂと同じ不安定性を有している。ある実施形態では、当該Ｈ６Ｌ１０変異体は、Ｓ７４Ｗ変異をさらに含み得る。
【０２３３】
下記の表３は、例示的な変異体、その活性、サイズ排除クロマトグラフィーの結果、及び、薬物動態（「ＰＫ」）の結果を示す（図４６も参照されたい）。
【表３】
2021506945.tif 000005
【０２３４】
上記した通り、１０Ｅ８Ｖ１．０は、Ｈ６Ｌ１０として公知の１０Ｅ８の体細胞変異体である。ｍＡｂとして、Ｈ６Ｌ１０は、ＳＥＣで単一ピークを有するが、１０Ｅ８と比較して活性が落ちている。Ｈ６Ｌ１０／Ｐｒｏ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピークと、良好なマウスＰＫとを有するが、抗ＨＩＶ活性が落ちている。Ｈ６Ｌ１０／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂは、２つのＳＥＣピークと、不良なマウスＰＫとを有するが、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂと概ね同じである。１０Ｅ８Ｖ１．１は、Ｈ６Ｌ１０に単一の点変異を含む。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてＰｒｏ１４０と対にすると、この構築物は、単一ＳＥＣピークと、良好なマウスＰＫを有するようになる。ＨＩＶに対するその活性は、１０Ｅ８Ｖ１．０／Ｐｒｏ１４０と比較すると、改善が認められるが、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０の活性よりも依然として僅かに小さい。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてｉＭａｂと対にすると、この構築物は、２つのＳＥＣピークと、不良なマウスＰＫを有しており、そして、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８Ｖ１．０／ｉＭａｂとやはり概ね同じである。１０Ｅ８Ｖ２．０は、ＦＷ１、ＣＤＲ１、及び、ＦＷ２の一部が、１０Ｅ８Ｖ１．０由来であり、かつ、ＦＷ２、ＣＤＲ２、ＦＷ３、ＣＤＲ３、及び、ＦＷ４の残部が、１０Ｅ８由来である１０Ｅ８のキメラ抗体変異体である。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてＰｒｏ１４０と対にすると、この構築物は、２つのＳＥＣピークを有するようになり、そして、ＨＩＶに対する活性が、１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０と比較して低下している。ＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性においてｉＭａｂと対にすると、この構築物は、単一ＳＥＣピークと、良好なＰＫとを有するようになり、ＨＩＶに対する活性は、１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも改善している。１０Ｅ８Ｖ３．０は、Ｈ１１Ｌ１として公知の１０Ｅ８の体細胞変異体である。Ｈ１１Ｌ１／Ｐｒｏ１４０  ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピークと、あらゆるその他の１０Ｅ８／Ｐｒｏ１４０構築物（同定した起源のものを含む）よりも優れたな抗ＨＩＶ活性を有するが、自己反応性が故に、マウスＰＫが不良である。Ｈ１１Ｌ１／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂは、単一ＳＥＣピーク、及び、同定した起源の１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも優れた抗ＨＩＶ活性、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂに関して認められた活性と概ね同等の活性を有するが、自己反応性が故に、マウスＰＫが不良である。
【０２３５】
特定のＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性に関連して単一ＳＥＣピークを生成した１０Ｅ８の変異体は、Ｐｒｏ１４０またはｉＭａｂと対にすると違っていた。これらのＣｒｏｓｓＭａｂ二重特異性抗体の１０Ｅ８のアームの安定性は状況依存的であり、また、対にする抗体によって変化するようである。このように、Ｐｒｏ１４０と対にすると、ＳＥＣで安定であり、良好なマウスＰＫ、及び、良好な抗ＨＩＶ活性を有する１つの変異体（１０Ｅ８Ｖ１．１）を同定した。ＳＥＣで安定であり、良好なマウスＰＫ、及び、当初より同定した１０Ｅ８／ｉＭａｂよりも優れた抗ＨＩＶ活性を有する別の変異体（１０Ｅ８Ｖ２．０）も同定した。
【０２３６】
以下の表４は、試験した変異体の自己反応性を示しており、表中、「ＡＮＡ」は、抗核活性を指し、そして、「ＡＣＡ」は、抗カルジオリピン活性のことを指す。
【表４】
2021506945.tif 000006
【０２３７】
図３０は、マウスモデルにおける、１０Ｅ８、ならびに、幾つかの１０Ｅ８変異体、及び、ｉＭａｂ、または、Ｐ１４０に由来するＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の薬物動態を示す。図［［３１］］３１Ａ〜Ｄ、及び、３２Ａ〜Ｂ［［３２］］に示した通り、１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂは、抗ＨＩＶ活性と安定性とが改善しており、また、ＰＢＳにて、４℃で、保管した場合の安定性が良好である。図３３は、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ（Ｎ２９７Ａ）のネイティブ質量分析を示す。図３４Ａ〜Ｃは、ＨＩＶクレードＣパネルに関する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、及び、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂの活性を比較しており、そして、それらのＩＣ５０及びＩＣ８０の効力を比較している。図３５及び３６は、ＨＩＶに対する１０Ｅ８Ｖ１．１／Ｐ１４０、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ、及び、様々なモノクローナル抗体の効力を比較している。
【実施例２】
【０２３８】
溶解性、安定性、及び／または、効力を改善したＨＩＶ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体の開発
溶解性、安定性、及び、活性を改善した１０Ｅ８／ｉＭａｂ  ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を開発するために実験を行った。
【０２３９】
まず、二重特異性抗体の溶解性と安定性に悪影響を及ぼしかねない数多くの疎水性残基を、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体（別名、１０Ｅ８Ｖ２．０／ｉＭａｂ抗体）の表面で同定した。当該疎水性残基を、以下の表５に示す（Ｋａｂａｔ付番システムを参照されたい）。
【表５】
2021506945.tif 000007
【０２４０】
当該疎水性残基を、単独で、または、組み合わせで変異させて、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を得て、ＨＩＶに対する機能的活性、及び、インビボでの薬物動態プロファイルを評価した（図３７Ａ〜Ｂを参照されたい）。様々な１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体のアミノ酸配列を、本明細書のその他の箇所で提供している。
【０２４１】
具体的には、インビトロ中和アッセイを実施して、ＨＩＶに対する１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体の活性を試験した。偽型ウイルスは、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．ＪＡＩＤＳ．６６，４７３〜４８３で以前に報告されているようにして調製した。ＴＺＭ−ｂｌ細胞と、ＨＩＶ−１偽型ウイルスとを使用した単一サイクルアッセイでウイルス中和を評価した（Ｓｅａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８４，１４３９〜１４５２）。図３７Ａに示したように、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体（例えば、１０Ｅ８．２．ｌ／ｉＭａｂ、１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体）は、インビトロＨＩＶ−１中和アッセイで、親１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、機能的活性を保持していた。
【０２４２】
インビボ薬物動態分析のために、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、３つのグループに分け、そして、それぞれのグループのマウスに対して、提示した抗体の１００μｇを腹腔内投与した。抗体を投与して１日後、２日後、４日後、７日後、及び、１０日後に、すべての動物から採血を行い、そして、血清を分離して、個々のマウスの抗体レベルを分析した。ＣｏＳｔａｒ  ９６ウェル  ＥＩＡ／ＲＩＡプレートを、ウェルあたり１００ｎｇのヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃ−γ断片で、４℃で、一晩コーティングした。これらのプレートを、ＰＢＳ＋Ｔｗｅｅｎで、３回洗浄し、そして、５％ミルクと０．５％ＢＳＡとを含むＰＢＳで、室温で、２時間ブロックした。処置した動物のマウス血清、及び、標準曲線のための精製した抗体を含むＰＢＳを、２％ミルクと０．２％ＢＳＡとを含むＰＢＳの１：２段階希釈物をウェルに加え、そして、２時間インキュベートした。洗浄した後に、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトＩｇＧを、室温で、１時間インキュベートした。ＴＭＢ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍで試料を検出し、そして、分光光度測定を、４５０ｎｍで行った。図３７Ｂに示した通り、一部の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体（例えば、１０Ｅ８．２．１／ｉＭａｂ、１０Ｅ８．２．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ抗体）は、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と同様の薬物動態プロファイルを示した。
【０２４３】
加えて、当該変異体の沈殿プロファイルを、熱ストレスを誘発する条件下で評価した。具体的には、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ変異体を、２９３個の細胞で発現させ、プロテインＡカラムを使用して精製し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）の溶液で交換し、そして、公称分子量制限が５０ｋＤａの膜を使用して、＞３０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートし、そして、指定された時点で沈殿を視覚的に評価した。熱ストレス解析の結果を、図３７Ｃに示す。これらの結果は、１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂ変異体が、インビトロでの中和による好ましい抗ウイルス活性、インビボでの好ましい薬物動態、及び、熱ストレス誘発条件下での溶解度の増加（沈殿の減少）という最良の組み合わせを保持していたことを示す。
【０２４４】
沈殿アッセイでの１０Ｅ８．２．３／ｉＭａｂの好ましい特性に基づいて、この二重特異性抗体バックボーン変異体からさらなる親水性変異体、及び、組み合わせを生成した。これらの新しい変異体のそれぞれを、熱ストレスを誘発する条件でインキュベートした後のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、その凝集能力を評価した（図３８Ａ〜Ｂを参照されたい）。特に、ＳＥＣを使用して、二重特異性抗体変異体の物理化学的均一性を評価し、そして、非単量体種から単量体を分割した。結果は、図３８Ｂで、７ｍＬと１１ｍＬとの間のピークサイズの減少が示されている通り、変異体１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂで、最小の凝集が認められた。当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体を、溶解度と安定性に関するさらなる研究に供した。この変異体は、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、疎水性から親水性の６つの残基変異の組み合わせを含む。図４５Ａ〜Ｂは、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ変異体の配列アラインメントを提供する。
【０２４５】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の好ましい機能的及び薬物動態学的特性と、沈殿及び凝集特性の抑制に基づいて、さらなる研究を行って、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体との比較で、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の溶解度、濁度、熱安定性、及び、強制分解特性を評価した。
【０２４６】
例えば、４℃での１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の溶解度を決定した。一組の実験では、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、標的緩衝剤で交換し、そして、３０００〜５０００ｇ、４℃で、超遠心分離して濃縮した。異なる時点でのタンパク質濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００分光光度計を使用して、２８０ｎｍでの吸光度で決定した。すべての測定は、毎回、２．５μＬの試料について、２回反復して行い、そして、平均を求め、次いで、タンパク質濃度を、時間に対してプロットした。達成した最大タンパク質濃度は、当該タンパク質の溶解度として決定した。図３９Ａ〜Ｂに示した通り、５０ｍｇ／ｍＬを超える濃度では、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、緩衝剤１（酢酸緩衝剤、ｐＨ４．５）、及び、２（ヒスチジン緩衝剤、ｐＨ５．５）での１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較して、一貫して高いタンパク質濃度と溶解度とを示した。
【０２４７】
１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の濁度特性も分析した。この分析では、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、標的緩衝剤で緩衝剤交換を行い、３０００〜５０００ｇ、４℃で、超遠心分離して濃縮した。ＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００分光光度計を使用して、２８０ｎｍ、及び、３５０ｎｍでの吸光度を経時的に測定した。すべての測定は、毎回、２．５μＬの試料について、２回反復して行い、そして、平均を求め、次いで、超遠心分離プロセスの間と同様の時点のタンパク質濃度（Ａ２８０）を、濁度（Ａ３５０）に対してプロットした。図４０に示した通り、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の抗体の濁度は、経時的に、タンパク質濃度と共に増加した。特に、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体は、試験した両方の緩衝剤条件で、１００ｍｇ／ｍＬを超える同じタンパク質濃度で、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂよりも高い濁度を示した。
【０２４８】
加えて、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の熱安定性プロファイルを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、親の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体と比較した。ＤＳＣとは、試料とリファレンスとの温度を上げるために必要な熱量の差を、温度の関数として測定する熱分析手法である。サーモグラムのそれぞれのピークは、結晶化または融解などの特定のプロセスに関連する熱効果に対応しており、また、温度が上昇したときの分子の安定性の指標である。１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の熱安定性を測定するために、４℃、及び、３０００〜５０００ｇの条件下で限外ろ過遠心装置を使用して、それぞれの二重特異性抗体を、同一緩衝剤組成物で緩衝剤交換を行った。次いで、当該タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２−μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、リファレンス緩衝剤で、１ｍｇ／ｍＬに希釈した。リファレンス緩衝剤（４００μＬ）を、９６ウェルプレートの奇数番号のウェルに加え、そして、４００μＬの試料を、同じプレートの偶数番号のウェルに加えた。これらのプレートを、２０℃〜９０℃で、２００℃／時間の速度でスキャンした。サーモグラムの分析は、ＭｉｃｒｏＣａｌ  ＶＰ−Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＤＳＣ自動データ分析ソフトウェアを使用して行った。図４１に示した通り、ＤＳＣで評価したところ、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の抗体が、同様の熱安定性を示した。
【０２４９】
図４２は、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を強制分解した後の濁度分析の結果を示す。当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００〜５０００ｇの条件下で、限外濾過遠心分離装置を使用して、同一の緩衝液組成物で緩衝液交換した。次いで、タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２−μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、遠心前と遠心後の１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの両方の試料について、インキュベートを開始して０日後、３日後、及び、６日後に、３５０ｎｍの吸光度で濁度の発生を測定した。結果は、調査したすべての時点で、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体が、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂよりも全体的に高い濁度であったことを示している。
【０２５０】
当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を強制分解した後の分子純度も評価した。当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００〜５０００ｇの条件下で、限外濾過遠心分離装置を使用して、２つの緩衝液組成物で緩衝剤交換した。次いで、当該タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２−μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、非還元条件でのＳＤＳ−Ｇｅｌキャピラリー電気泳動における分子純度のパーセンテージを、インキュベートを開始して０日後、３日後、及び、６日後に決定した。ＳＤＳ−Ｇｅｌキャピラリー電気泳動を行うために、試料緩衝剤、１０％ＳＤＳ、及び、１００ｍＭ  Ｎ−エチルマレイミドを、２０：１：０．７の体積比で混合して変性溶液を調製した。２マイクロリットルの試料と、７μＬの変性溶液をよく混合し、７０℃で、１０分間インキュベートし、そして、沈降させた。当該試料に対して３５μＬ  Ｈ２Ｏを添加した後に、４２μＬの混合物を、９６ウェルプレートに移し、そして、４０００ｒｐｍで、２０分間、遠心分離して気泡を除去した。プレートをロードした後、試料を、吸引、染色、分離し、そして、脱染ゲル、蛍光色素、及び、マーカーで満たしたマイクロチップで検出した。次いで、ＬａｂＣｈｉｐ  ＧＸ  Ｒｅｖｉｅｗｅｒを使用してデータを分析して、それぞれの試料での無傷の二重特異性抗体分子と、ずっと小さな抗体断片とのパーセンテージを決定した。以下の表６に示した通り、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、調査したすべての時点で、両方の緩衝剤において、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ抗体よりも良好で無傷な分子純度を示した。
【表６】
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【０２５１】
凝集分析も行った。具体的には、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体を、それぞれ、４℃、及び、３０００〜５０００ｇの条件下で、限外ろ過遠心装置を使用して、２つの緩衝剤組成物で緩衝剤交換をした。次に、タンパク質濃度を、約１０ｍｇ／ｍＬに調整し、そして、０．２２−μｍフィルターで無菌濾過した。次いで、試料を、５０℃でインキュベートして強制分解を行い、そして、それぞれのタンパク質試料での高分子量（ＨＭＷ）画分を、凝集の測定として、ＳＥ−ＨＰＬＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）で決定した。サイズ排除クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムと、ＴＳＫＧｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（３００×７．８ｍｍ、５μｍ）を使用して行った。移動相は、５０ｍＭ  ＰＢ、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．０±０．２であり、流速を、１．０ｍＬ／分に設定した。試料を、遠心分離し（４℃で、２分間、約１００００ｒｐｍ）、注入し、そして、２８０ｎｍで検出して、試料のＨＭＷのパーセンテージを決定した。以下の表７に示した通り、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体は、Ｔ０でずっと大きなＨＭＷ集団を有していたが、強制分解を誘発する条件でインキュベートをしている間のＨＭＷパーセンテージの経時的変化は、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと比較すると、さほど急激ではなかった。
【表７】
2021506945.tif 000009
【０２５２】
加えて、図４３に示した通り、当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の機能的活性を、インビトロで比較した。特に、ウイルス中和を、ＴＺＭ−ｂ１細胞と、多様なクレードを表す１１８個のＨＩＶ−１  ｔｉｅｒ−２  ＨＩＶ−１  Ｅｎｖ偽型ウイルス、及び、先に説明した起源（Ｓｅａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８４，１４３９〜１４５２）を使用して、単一サイクルアッセイで評価した。結果は、溶解度の改善、濁度の低下、及び、熱ストレス誘発条件下での生物物理学的特性の改善に加えて、当該１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体が、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂと比較して、ＨＩＶ−１  Ｅｎｖ偽型ウイルスの大きなパネルに対する中和活性が、約２．５倍も高まったことを示している。
【０２５３】
当該１０Ｅ８．２／ｉＭａｂ、及び、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ抗体の機能的活性も、インビボで比較した。免疫不全ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍｌＷｊｌ／ＳｚＪ）を、ヒト造血幹細胞で再構成し、そして、抗体処置を開始する４週間前に、Ｔｉｅｒ−２  クレードＢ  ＨＩＶ−１ＪＲ−ＣＳＫに感染させた。次いで、マウスを、毎週、ヒト化マウスでのそれらの評価を可能にする１０Ｅ８．２／ｉＭａｂまたは１０Ｅ８．４／ｉＭａｂの改変変異体で処理した。図４４に示した通り、１０Ｅ８．２／ｉＭａｂで処置したマウスでは、最大平均ウイルス量が、約１．７  ｌｏｇ減少しており、また、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂで処置したマウスでは、最大平均ウイルス量が、約２．４  ｌｏｇ減少した。
【０２５４】
本明細書で使用する用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語及び表現として使用しており、そして、そのような用語及び表現の使用において、示された特徴のあらゆる等価物、または、その一部を除外する意図はない。説明を行った本発明の特定の実施形態に加えて、本明細書で開示した概念を組み込んだその他の実施形態が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく使用できることは、当業者に自明の事項である。したがって、説明を行った実施形態は、あらゆる点で説明目的のものに過ぎず、限定的でないと考えるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７−１】
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【図３７−２】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５−１】
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【図４５−２】
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【図４６】
2021506945.tif 000058
【配列表】
2021506945000001.app
【国際調査報告】
2021506945.tif 000059