(57)【要約】  本発明は、特に容器に基づく、投与される吸入、乾燥粉末治療薬に関して、薬物ペイロードを増加させるための、方法及び製剤を含み、この方法及び製剤は、装置からの非常に効率的なエアロゾル性能を維持すると同時に、高い生成物密度並びに容器あたりの高いＴＬＤを特徴とする。本発明の実施形態は、乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末を含み、この組成物は、活性物質とシェル形成賦形剤とを含み、この粉末は、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物であって、
前記組成物が、活性物質と、約０．５〜１０重量％のシェル形成賦形剤とを含み、
前記粉末が、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする、
噴霧乾燥医薬粉末組成物。
【請求項２】
容器が、０．０５〜０．２ｍＬの容積容量を有するブリスターを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記容器が、０．２１〜０．５ｍＬの容積容量を有するカプセルを含み、前記粉末が、８０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記シェル形成賦形剤が、ロイシン又はトリロイシンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子が、１〜３のルゴシティーを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記生成物密度が１００ｍｇ／ｍＬを超える、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記粉末が、０．５〜３のペクレ数を特徴とするプロセス条件下で噴霧乾燥される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記シェル形成賦形剤存在下での前記粒子の比表面積がシェル形成剤不含の同様のサイズの粒子と同等となるような量で前記シェル形成賦形剤が存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記粉末が、２０未満の圧縮性指数を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
溶媒、活性物質及び０．５〜１０％のシェル形成賦形剤を含む原料を調製し；
０．５〜３のペクレ数を特徴とするプロセス条件下で前記原料を噴霧乾燥し；
生じる粉末を回収し、前記粉末が、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度及び２０未満の圧縮性指数を特徴とすること
を含むプロセスにより作製される粒子を含む粉末を含む、噴霧乾燥医薬組成物。
【請求項１１】
前記原料が、１つ以上の緩衝液と、ガラス形成剤と、ｐＨ調製剤と、賦形剤と、をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記シェル形成賦形剤が、ロイシン又はトリロイシンを含む、請求項１０に記載の粉末製剤。
【請求項１３】
前記シェル形成賦形剤の存在下での粒子の比表面積がシェル形成賦形剤不含の同様のサイズの粒子と同等となるような量で前記シェル形成賦形剤が存在する、請求項１０に記載の粉末。
【請求項１４】
活性医薬物質の治療用量を含む複数の粒子を対象の肺に送達する方法であって、
ａ．溶媒中で活性物質及びシェル形成賦形剤の溶液を調製し、その中に前記シェル形成賦形剤が２〜５％存在し、
ｂ．微粒子を含む粉末を得るために前記溶液を噴霧乾燥し、前記粉末が少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの生成物密度を特徴とし、
ｃ．噴霧乾燥粉末を容器中に納め；
ｄ．前記容器から前記粉末を引き出すための手段を有するインヘラーを提供し、前記粉末が、吸入により投与される場合、少なくとも７０％の肺沈着をもたらすこと、
を含む方法。
【請求項１５】
疾患又は状態の処置のための方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の乾燥粉末製剤の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患又は状態が、閉塞性又は炎症性の気道疾患を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患又は状態が感染性疾患を含み、治療用量が１個のサイズ２又はより小さい容器で送達される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
インヘラーと、請求項１に記載の乾燥粉末製剤と、を含む、送達システム。
【請求項１９】
前記インヘラーが、複数回用量ブリスターインヘラーを含む、請求項１８に記載の送達システム。
【請求項２０】
前記活性物質が抗生物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
内部空洞を含む筐体と、前記筐体の前記内部空洞に取り外し可能に挿入可能であるカートリッジ（前記カートリッジは、エアロゾル化粉末薬剤が使用者に送達され得るマウスピースを含み、前記カートリッジは容器の帯片を収容し、各容器は粉末薬剤の１回分を含有するように構成される）と、各ブリスターを開けるための穿孔機序と、エアロゾルエンジンと、を含み、
粉末薬剤が各容器内に含有され、前記粉末薬剤が乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物を含み、前記組成物が、活性物質と、約０．５〜１０重量％のシェル形成賦形剤と、を含み、前記粉末が、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする、
複数回投与粉末吸入装置と薬物との組み合わせ。
【請求項２２】
総薬物送達能が約３００ｍｇを超える、請求項２１に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
【請求項２３】
前記容器が、０．９５ｍＬ未満の容積を有するブリスターである、請求項２１に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
【請求項２４】
容器が、０．９５ｍＬ未満の容積を有するブリスターであり、少なくとも５ｍｇの総肺用量が前記ブリスターから送達され得る、請求項２１に記載の吸入装置と薬物との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリスター又はカプセルなどの小容量の容器(receptacle)において高用量ＡＰＩの肺送達を可能にする製剤及びプロセス、及びこのようなプロセスにより作製される粉末の製剤に関する。本発明の実施形態は、高密度の粉末を含む。本粉末製剤は、疾患及び状態、特に呼吸器疾患及び状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患を処置するために有用な活性医薬成分（ＡＰＩ）は、例えば携帯型インヘラーによるなど、吸入（又は肺）投与のために処方されることが多い。特定の作用部位（肺）で医薬化合物を効果的に提供する肺薬物送達方法及び組成物は、毒性のある副作用を最小限に抑え、投与要件を少なくし、治療コストを安くするために役立つ可能性がある。肺薬物送達のためのこのような系の開発は、長い間、製薬業界の目標となってきた。
【０００３】
肺気道に局所的に薬物を送達するために一般的に使用される吸入系及び装置は、乾燥粉末インヘラー（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入剤（ＭＤＩ）及びネブライザーを含む。ＤＰＩは一般に、乾燥粉末形態の薬剤を肺に導入するために患者の吸気努力に完全に依存する。このような乾燥粉末インヘラーは一般的に、容器(receptacle)、例えばブリスター又はカプセルなどから薬剤を分配する。このような容器は、一般的に約０．１〜１．５ｍＬ、例えばブリスターの場合は０．０６〜０．２ｍＬ、カプセルの場合は約０．１〜１．４ｍＬに容積が必然的に制限される。
【０００４】
殆どの喘息及びＣＯＰＤ活性医薬成分（ＡＰＩ）が１ｍｇ未満の肺用量で非常に強力であるものの、抗生物質などの多岐にわたる他のＡＰＩは、それよりも作用が弱く、数ｍｇ〜１０ｍｇ又はそれを超える総肺用量（ＴＬＤ）を必要とする。従って、典型的なブリスターに基づくか又はカプセルに基づく吸入装置により送達する場合、ブリスター又はカプセル容器の容積が制限されることによって、治療価値を達成するために複数回の吸入用量が必要になることが多い。
【０００５】
より大きい容器を使用し得るものの、これはインヘラー装置のサイズに悪影響を及ぼし、携帯しづらくなるか、そこに含有される投与回数が減少するか、又はその両方が起こる。従って、容器のサイズは、装置設計（人的要因）及び最大の可能な治療用量の両方に影響を及ぼすため、インヘラーなどの送達装置に対する重要な設計上の制約となる。従って容器のサイズは、装置形態要因、携帯性及び用量投与に対して影響を及ぼす。患者の許容性、服薬アドヒアランス及び結果としての有効性がこのような人間工学によって影響を受けることはよく実証されている。故に、薬物ペイロード、即ち１回の吸入で送達され得る薬物の量は、患者許容性、アドヒアランス及び結果としての有効性に重要である。
【０００６】
従来、噴霧乾燥させた呼吸域粒子は、低密度になるように加工され、粒子間力を最小限に抑えるために多孔性（例えばＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標））又は波状（例えばＰｕｌｍｏＳｏｌ（商標））といった表面特性がある。これにより、加工粒子のエアロゾル分散性が最大になり−粒子間凝集力を最小限に抑えながら、標的とする肺送達が達成される。このような粒子は、肺への薬物送達効率の改善を示すが、これらの加工粒子に対する用量範囲は、それらが低密度であり、充填特性に乏しいがゆえに狭い。これらのアプローチにおいて、最適な空気力学範囲内で粒子を加工するために粒子密度を最小限に維持することは重要である。
【０００７】
無機塩など、真の密度が高い物質とともにそれらを処方することによって粒子の真の密度を上昇させることを含め、容器中の粉末フィルマス（ｆｉｌｌ  ｍａｓｓ）を増加させるために、いくつかの方法が使用されてきた。
【０００８】
いくつかの先行技術アプローチにおいて、研究者らは、噴霧乾燥粉末の分散性を向上させ、それにより同じ単位用量内に含有されるべき用量をより高くすることを可能にしようと努力し、金属陽イオン塩とともに処方することを試みてきた。しかし、これらの技術は、サイズ３のカプセル中で約４０ｍｇを超えるフィルマスを達成せず、４０ｍｇ／ｍＬよりも（本明細書中で記載のような）高い生成物密度の計算値も達成しない。塩を用いる製剤によって肺送達効率はあまり向上せず、金属イオン塩によって、高い相対湿度で不安定である吸湿性製剤になり得るという欠点もある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の実施形態は、特に容器(receptacle)に基づく、投与される吸入、乾燥粉末治療薬に関して、薬物ペイロードを増加させるための、方法及び製剤を含む。このような方法及び製剤は、生成物密度が高いことを特徴とする。「生成物密度」は、本発明の新規測定基準であり、容器の容積が固定される装置を使用して達成され得る総肺用量（ＴＬＤ）を支配する。容器ごとの高いＴＬＤは、装置からの非常に効率的なエアロゾル性能を維持しながら、固定容積の容器中の粉末フィルマス（即ち生成物密度）を増加させることによって達成され得る。
【００１０】
生成物密度は、肺に送達される薬物の質量（総肺用量又はＴＬＤ）を容器の総容積により除したものとして、本明細書中で発明者らにより定義され、式１により与えられる：
【数１】
2021510723.tif 000002
【００１１】
例えば、サイズ２カプセル（０．３７ｍＬ）中の８０％薬物負荷及び７０％ＴＬＤの粉末の１５０ｍｇフィルマスに対して、生成物密度は、（１５０）＊（０．８）＊（０．７）／（０．３７）＝２２７ｍｇ／ｍＬとなる。式１において、第１の角括弧付きの用語（容器容積分の粉末質量）は、粉末充填プロセスに関し、一方で第２の角括弧付きの用語（粉末質量分の薬物質量）は、処方プロセスに関し、最後の角括弧付きの用語は薬物送達に関する。このように、「生成物密度」は、容器に充填される粉末の量、粉末中の薬物負荷量及び肺への薬物送達効率を包含する。若干異なることを述べるが、生成物密度は、複数の態様の集合的な寄与又は所定の容器容積から達成可能な肺用量に影響を及ぼす特徴を定量的に説明する測定基準である。このような態様又は特徴は、粒子密度比（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ）、充填密度、粒子間力及び粒子のエアロゾル特性を含む。
【００１２】
本発明の実施形態は、乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物を含み、本組成物は、活性物質と、約０．５〜１０重量％のシェル形成賦形剤とを含み、この粉末は、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする。
【００１３】
本発明の実施形態は、溶媒と、活性物質と、０．５〜１０％のシェル形成賦形剤とを含む原料を調製し；０．５〜３のペクレ数を特徴とするプロセス条件下で原料を噴霧乾燥させ；得られた粉末を回収し、この粉末が、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度及び２０未満の圧縮性指数を特徴とすることを含むプロセスにより作製される粒子を含む粉末を含む噴霧乾燥医薬組成物を含む。
【００１４】
本発明の実施形態は、溶媒中で活性物質及びシェル形成賦形剤の溶液を調製し、このシェル形成賦形剤が２〜５％存在し；微粒子を含む粉末を得るために溶液を噴霧乾燥し、この粉末が、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの生成物密度を特徴とし；噴霧乾燥粉末を容器に充填し；この容器から粉末を引き出すための手段を有するインヘラーを提供することを含み、この粉末が、吸入により投与される場合、少なくとも７０％の肺沈着をもたらす、対象の肺へ活性医薬品の治療用量を含む複数の粒子を送達する方法を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、内部空洞を含む筐体と、この筐体の内部空洞に取り外し可能なように挿入可能なカートリッジ（このカートリッジは、エアロゾル化粉末薬剤が使用者に送達され得るマウスピースを含み、容器の帯片を収容し、各容器が粉末薬剤の１回分を含有するように構成される）と、各ブリスターを開けるための穿孔機序と、エアロゾルエンジンと、を含み、粉末薬剤が各容器内に含有され、この粉末薬剤が乾燥粉末インヘラーから送達可能な粒子を含む噴霧乾燥医薬粉末組成物を含み、この組成物が、活性物質と約０．５〜１０重量％のシェル形成賦形剤とを含み、この粉末が、５０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を特徴とする、複数回投与粉末吸入装置及び薬物の組み合わせを含む。
【００１６】
本発明の実施形態は、６０ｍｇ／ｍＬを超える、例えば７０ｍｇ／ｍＬを超える、８０ｍｇ／ｍＬを超える、９０ｍｇ／ｍＬを超える、及び１００ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を有する容器製剤パッケージを提供する。本発明の実施形態は、６０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を有するブリスター製剤の組み合わせを提供する。本発明の実施形態は、８０、９０又は１００ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を有するカプセル製剤の組み合わせを提供する。
【００１７】
本発明の実施形態は、小さな投薬キャビティを有するか、吸入回数が最小であるか又はその両方である装置を用いて高い薬物ペイロードを送達するための方法及び製剤を含む。これは特に、吸入を介して投与される、容器に基づく乾燥粉末治療薬に関する。
【００１８】
本発明の実施形態は、特に容器に基づく、乾燥粉末、肺投与治療薬に関して、塩又は他の濃厚化剤を添加するか又はこれとともに処方する必要なく、薬物ペイロードを増加させるための方法及び製剤を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、密に充填された粉末ベッドの作製を可能にする粒子を設計するための方法及び製剤を含む。
【００２０】
本発明の製剤及びプロセスの実施形態の結果、低いペクレ数で噴霧乾燥プロセスを利用して粒子を加工することにより粒子密度が向上し、原薬粉末のタップ及びパック（ｐｕｃｋ）密度を向上させるために粒子の表面の粗さ（ルゴシティー（ｒｕｇｏｓｉｔｙ））が調節される。
【００２１】
本発明の実施形態は、０．３７ｍＬ以下の容積を有するものなど、小容積容器中で、例えば２２ｍｇ以上の総肺用量の要件がある、ＡＰＩの高用量の肺送達を可能にする組成物及び製造プロセスを提供する。本発明の実施形態は、より小さな容器、例えば０．１ｍＬ又はそれより小さい容積中に６ｍｇ以上の、従来のサイズ用量の送達を可能にする組成物及びプロセスを提供する。本発明の実施形態は、従来のサイズの容器中でより大きなサイズの総肺用量、例えば０．３７ｍＬ又はより小さい容積中で５０ｍｇ以上、の送達を可能にする組成物及びプロセスを提供する。
【００２２】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態により、乾燥粉末インヘラーから送達されるＡＰＩの総肺用量（ＴＬＤ）が増加する。さらなる態様では、本発明は、より高い用量対容積比を可能にし、これによって、より小さく、より人間工学的に使い易いインヘラー及び／又は１か月の用量供給よりも大きい、例えば２、３、４、５又は６か月の供給量の、複数回用量インヘラーにつながり得る。これにより、最大１０ｍｇの総肺用量を達成するために薬物を１か月（又はそれ以上）供給する複数回用量インヘラーが可能になり、これによって次に、殆どのホルモン及び抗体断片を含む薬物の多くの新しいクラスをブリスターに基づく複数回用量乾燥粉末インヘラーで送達させることが可能になる。
【００２３】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、小さい容器（例えば０．１ｍＬブリスター）インヘラーから送達されるＡＰＩの（ＴＬＤ）を約１ｍｇ〜６、７、８、９又は１０ｍｇ超増加させる。このような態様では、ＴＬＤは、容器のフィルマスの５０〜６０％〜７０％〜８０％〜９０％又はそれを超えるものであり得る。これは、フィルマスの１２〜２０倍の増加に相当する。
【００２４】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、中程度のサイズの容器（例えば０．３７ｍＬカプセル）インヘラーから送達されるＡＰＩの（ＴＬＤ）を約１９ｍｇ〜５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇ超向上させる。このような態様では、ＴＬＤは、容器のフィルマスの５０〜６０％〜７０％〜８０％〜９０％又はそれを超えるものであり得る。これは、フィルマスの２．５〜１３倍超の増加に相当する。
【００２５】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、単位用量又は単回投与使い捨て乾燥粉末インヘラーにおいて容器から、単回吸入を介して、送達され得るＴＬＤを１００ｍｇ超に向上させ得る。
【００２６】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、１つの容器に適合可能な、及び／又は単回吸入を介して送達されるＴＬＤ全体を含む。
【００２７】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、１つの容器に適合可能な、及び／又は単回吸入を介して送達可能な治療用量全体を含む。
【００２８】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、１つの容器内に含有されるＴＬＤ全体を含む。
【００２９】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、１つの容器内に含有される治療用量全体を含む。
【００３０】
一態様では、本発明の方法及び製剤の実施形態は、治療用量を投与するために必要とされる操作段階数を減少させる。
【００３１】
本発明の実施形態は、（ＴＯＢＩ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）インヘラーを介して）４個の個別のサイズ２カプセルで現在投与されるトブラマイシン（ＴＩＰ（登録商標））の治療用量を２個のサイズ２カプセルから、又は１個のサイズ２カプセルから送達させることを可能にする。
【００３２】
従って、本発明の実施形態では、１個の容器に収めることが可能なＴＬＤ全体及び／又は治療用量全体を含む、ＡＰＩの製剤を作製するためのプロセスが提供される。
【００３３】
本発明の実施形態は、噴霧乾燥粒子の製剤を含む、吸入用の乾燥粉末製剤を調製するためのプロセスを提供し、この製剤は、閉塞性又は炎症性気道疾患、特に喘息及び／又はＣＯＰＤを処置するのに適切な少なくとも１つの活性成分を含有する。
【００３４】
本発明の実施形態は、噴霧乾燥粒子の製剤を含む、吸入用の乾燥粉末製剤を調製するためのプロセスを提供し、この製剤は、全身循環において疾患を非侵襲性に処置するのに適切な少なくとも１つの活性成分を含有する。
【００３５】
本発明の実施形態では、粉末は添加塩又は濃厚化剤不含である。
【００３６】
用語
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「治療活性成分」、「活性剤」、「薬物」又は「薬物物質」は、活性医薬成分（ＡＰＩ）としても知られる医薬の活性成分を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「非晶質」は、その物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に依存して固体（ガラス状の過冷却された液体）又は液体の物性を呈し得る状態を指す。
【００３８】
「嵩密度」は、様々な条件下での「見かけの」粉末密度として定義される。ＡＳＴＭ  Ｄ５００４によれば、嵩密度は、粒子間の空間を含む、それらが占有する体積により粒子の質量を除したものである。本発明の目的のために、発明者らは、それぞれが特定の試験条件下で決定される３種類の嵩密度（即ち注がれる嵩密度（ｐｏｕｒｅｄ  ｂｕｌｋ  ｄｅｎｓｉｔｙ）、タップ密度及びパック密度）を測定する。
【００３９】
本明細書で使用される「薬物負荷量」は、製剤の全質量中の質量基準での活性成分の割合を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「タップ密度」又はρｔａｐｐｅｄは、ＵＳＰ＜６１６＞に記載されているように、方法Ｉに従って測定された。タップ密度は、粒子密度の近似値を表す。タップ密度は、粉末材料をサンプルセルに入れ、材料を軽くたたき、それが満杯になり、さらに軽くたたいても緻密化しなくなるまで、追加の材料をサンプルセルに加えることによって測定することができる。
【００４１】
「総肺用量」（ＴＬＤ）は、肺に沈着する名目用量のパーセンテージを意味する。ＴＬＤのインビトロの尺度は、４ｋＰａの圧力損失で解剖学的咽頭モデル（例えば中程度のサイズのＡｌｂｅｒｔａ  Ｉｄｅａｌｉｚｅｄ  Ｔｈｒｏａｔ）を用いて実験的に決定されることが多い。総肺用量は、本明細書中で単純に「用量」と呼ばれ得ることがある。用量は、薬物「強度」とは区別されるものであり、フィルマスに薬物負荷量をかけたものである。
【００４２】
「真の密度」は、開いている孔及び閉じている孔を除き、その体積によって粒子の質量を除したものである。真の密度は一般的にヘリウムピクノメトリーを使用して測定されるので、真の密度は比重瓶密度と呼ばれることが多い。
【００４３】
「パック密度」は、０．８ｂａｒ（２４ｉｎＨｇ）の圧力での原薬粉末の一軸性の圧縮により決定される嵩密度である。使用される圧力は、次にドラムに基づくか又はドセーターに基づく充填機を使用して容器に充填される原薬粉末を圧縮してパック（ｐｕｃｋ）にするために使用されるものの代表である。
【００４４】
「グリーン密度」は、粒子が変形する点まで自由体積を排除する圧縮レベル下でそれらが占有する体積で粒子の質量を除したものである。
【００４５】
「圧縮性指数」（Ｃ）は本発明の新しい測定基準である。これは、原薬粉末の圧縮性の尺度を提供し、式２により与えられる：
Ｃ＝１００（１−ρＴ／ρＰ）  式２
（式中、ρＴはタップ密度であり、ρＰはパック密度である）。これは、カー指数とは異なっており、注がれる嵩密度及びタップ密度を利用する。圧縮性指数は、本明細書中に記載のように、粉末圧縮を使用して粉末パックを生成させるドラム充填機に対して充填される粉末に対する良好な相関物である。
【００４６】
本明細書で使用される「送達用量」又は「ＤＤ」は、粉末容器からの作動又は分散事象後の吸入器デバイスからの乾燥粉末の送達の指標を指す。ＤＤは、吸入器デバイスによって送達される用量と公称用量又は計量用量との比として定義される。ＤＤは、実験的に決定されたパラメータであり、患者の投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用して決定され得る。ＤＤは、放出用量（ＥＤ）と呼ばれることもある。
【００４７】
本明細書中で使用される、一次粒子の「空気力学的中央径」（ＭＡＤ）又はＤａは、一次粒子を生成させるのに十分な分散圧力（例えば４ｂａｒ）でレーザー回折（ｘ５０）を介して測定されるような原薬粉末の質量中央径及びそれらのタップ密度から計算され、即ちＤａ＝ｘ５０（ρｔａｐｐｅｄ）１／２である。
【００４８】
「一次粒子」は、凝集したバルク粉末中に存在する個々の粒子を指す。一次粒子サイズ分布は、高圧でのバルク粉末の分散及びレーザー回折による一次粒子サイズ分布の測定によって決定される。一定のサイズが達成されるまで、増大する分散圧の関数としてのサイズのプロットを行う。この圧力で測定された粒子サイズ分布は、一次粒子の粒子サイズ分布を表す。
【００４９】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈が別段の要求をしない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数若しくは工程、又は整数若しくは工程のグループの包含を意味するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループの排除を意味しないと理解されるべきである。
【００５０】
この特許明細書に記載された各米国特許及び国際特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【００５１】
添付の図面を参照して本発明の製剤、組成物及び方法を説明し得る。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、経時的な形態変化を示す、液滴乾燥の略図である。
【図２】図２は、粒子サイズ及び密度対トリロイシン水溶液系のペクレ（Ｐｅ）数のグラフである。粒子サイズは四角で標識し、Ｙ軸上の最低値から開始する曲線により示される。密度は、菱形で標識される曲線により報告する。
【図３】図３は、様々なタイプの密度及びそれに付随する配位数（Ｎｃ）の概略図である。本明細書中の目的のために、配位数はある一定の粒子に接触する粒子数に相当し、粉末高密度化とともに上昇する。
【図４】図４は、実施例７に従い作製されるシェル形成剤なしの微細な未加工噴霧乾燥粉末の走査電子顕微鏡写真であり（表２−ロット７６１−５８−１０）、空隙（顕微鏡写真中の結合領域）を示し、それによりタップ密度が不必要に低くなる。
【図５−１】図５：図５Ａは、圧縮性指数のグラフであり、図５Ｂは、カー指数のグラフである。図５は、抗体断片を含む噴霧乾燥粉末の放出用量を示し、パーセンテージフィルマス対カー指数（５Ｂ）及び圧縮性指数（５Ａ）の関数として表される。放出用量試験のために、粉末の１５０ｍｇの目標フィルマスをＨＰＭＣカプセルに充填した。
【図５−２】（上記の通り。）
【図６】図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃは、抗体断片を含む噴霧乾燥粒子の走査電子顕微鏡写真である。図６Ａは、表２実施例７に従い作製した粒子（０％シェル形成剤）を示す。図６Ｂは、抗体断片及びロイシンを含む製剤から作製した粒子を示す（表２で示さない）。従って、図６Ａは、０％シェル形成剤（平滑粒子形態を特徴とする）であり、速乾条件−低Ｐｅで噴霧乾燥した粒子を示す。図６Ｂは、１０％シェル形成剤（ロイシンとして）であり、また噴霧乾燥させたが、しかし図６Ａで示される粒子に対するものと比較してＰｅがより高くなる噴霧乾燥条件下である粒子を示す。部分的に、シェル形成剤の存在ゆえに、図６Ｂの粒子は凹みのある形態を呈することが分かり得る。図６Ｃは、１５％シェル形成剤（トリロイシンとして）であり、速乾条件（高Ｐｅ）下で噴霧乾燥され、（高ペイロード適用に対して）望ましくない波状の形態を呈する粒子を示す。
【図７−１】図７：図７Ａは、抗体断片を含む噴霧乾燥粉末の比表面積（ＳＳＡ）対シェル形成剤含有量（トリロイシンとして）のグラフであり、トリロイシン含有量とともにＳＳＡが増加することを示す。速乾条件（高Ｐｅ）下で作製される製剤を含む点を菱形としてプロットし、遅乾条件（低Ｐｅ）を含む点は四角としてプロットする。図７Ｂは、フィルマスの割合として表される放出用量対表面積（全て同じ粉末製剤に対する）のグラフであり、低Ｐｅで製造された粉末のＳＳＡはより低く、高（１００ｍｇ超）フィルマスを考慮すると、放出用量の値が高いほど、放出用量の変動性が少ないことを示す。両図中の点線のボックスは、低Ｐｅで乾燥させた粉末の実施形態を区切り、これらは所望の性能を示す。図７Ａ及び７Ｂに対して分析した粉末は実施例２に従い作製した抗体断片を含む。
【図７−２】（上記の通り。）
【図８】図８は、嵩密度及びタップ密度対抗体断片を含む噴霧乾燥粉末のトリロイシン含有量のグラフであり、実施例２に従う噴霧乾燥製剤の嵩密度及びタップ密度に対するシェル形成賦形剤の増加による影響を示す。
【図９】図９は、名目薬物質量（ｍｇ）対容器容積（ミリリットル）のグラフであり、７０％総肺送達で４つの異なる曲線をプロットする。曲線Ａ（点線により表される）は、４０ｍｇ／ｍＬでの生成物密度である。曲線Ｂ（間があいた点線により表される）は、６０ｍｇ／ｍＬでの生成物密度に相当する。曲線Ｃ（一点鎖線）は、８０ｍｇ／ｍＬでの生成物密度であり、曲線Ｄ（破線）は１００ｍｇ／ｍＬでの生成物密度に相当する。３つの生成物密度データ点もグラフ上にプロットし、１つはトブラマイシン吸入粉末（ＴＩＰ）の市販のＰｉｌｍｏＳｐｈｅｒｅ製剤の実施形態に相当し、２つ目は抗体断片（Ｆａｂ）に相当し、３つ目はレボフロキサシンの製剤に相当する。Ｆａｂ及びレボフロキサシン製剤は、本発明の実施形態による噴霧乾燥粉末製剤であり、表５での例に従い作製される。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の実施形態は、製剤が所定の容器容積に対する高総肺用量を特徴とするプロセス及び粉末製剤を対象とする。本発明の実施形態では、ＡＰＩの高総肺用量は、ブリスター又はカプセルなどの小容量容器内に含有されることが可能である。
【００５４】
本発明の実施形態では、本明細書中の製剤は、高い「生成物密度」を特徴とし、これは、高用量送達のいくつかの重要な態様の関数である。生成物密度は式１で具体的に定義され、これは、粉末充填プロセスに対する項、粉末処方プロセスに対する項及び粉末送達システムに対する項を組み込む。生成物密度は、ＡＰＩの総肺用量（ＴＬＤ）（ｍｇ）を、用量が含有される容器の容積（ｍＬ）で除したものとして定義される。故に、このような特徴（例えば製剤、粉末製造、充填、包装及びエアロゾル性能）は、生成物密度及び、従って、本発明を定義するための重要な態様である。純粋に例示目的に対して、以下の表１は、標準化カプセルサイズ及びそれらの対応する能力（ミリリットル）を示す。
【００５５】
【表１】
2021510723.tif 000003
【００５６】
容器(receptacle)は、ブリスター、カプセル、ポッド又は他の単位容積の入れ物であり得る。いくつかの実施形態では、容器容積は、約０．３７ｍＬ以下（即ちサイズ２カプセル）であり得る。殆どの患者は、単回吸入でサイズ２カプセルから粉末含有量を空にし得ると判断されている。いくつかの実施形態では、容器容積は、約０．３０ｍＬ以下（即ちサイズ３カプセル）であり得る。いくつかの実施形態では、容器容積は、約０．５０ｍＬ以下（即ちサイズ１カプセル）であり得る。いくつかの実施形態では、容器容積は、約０．１ｍＬ以下、例えばブリスターであり得る。
【００５７】
ＴＬＤは解剖学的咽頭モデル（例えばＡｌｂｅｒｔａ  Ｉｄｅａｌｉｚｅｄ  Ｔｈｒｏａｔ、ＡＩＴモデル）を使用して得られ得る。ＴＬＤは、携帯型乾燥粉末インヘラーで送達される場合、製剤中の薬物負荷量、粉末フィルマス及び製剤のエアロゾル性能に依存する。
【００５８】
本発明の製剤の実施形態は、７０又は８０又は９０又は１００ｍｇ／ｍＬを超えるなど、６０ｍｇ／ｍＬを超える生成物密度を含む。粉末がカプセルに充填される場合、生成物密度はさらにより高く、例えば２００ｍｇ／ｍＬ超又は２５０ｍｇ／ｍＬ超などになり得る。これは、現在達成されている最高の生成物密度よりも最大６倍高く、例えばトブラマイシン吸入粉末の場合、ＴＯＢＩ（登録商標）Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）ＴＩＰとしてＮｏｖａｒｔｉｓにより現在市販されており、この製品は約４８ｍｇ／ｍＬの生成物密度を達成する。本発明の実施形態では、生成物密度は、６０ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬ、並びにその間の何らかの値又は値の範囲である。
【００５９】
このような望ましく高い生成物密度が、吸入治療製剤の適切な粒子加工を含む実施形態により得られる。噴霧乾燥は、加工粒子を得るための適切な技術である。図１は、乾燥時間の関数としての液滴及び粒子温度のグラフであり、経時的に液滴において起こる概略的な形態学的変化を示す。図１から見られ得るように、顕熱期中に（即ち温度上昇対潜熱を示す加熱時間）、液滴温度がその湿球温度まで上昇する。恒率乾燥時間中、液滴は純粋な溶媒のように挙動し；蒸発率は湿球乾燥動態により決定される。湿球温度で、溶媒としての液滴収縮は、蒸発を通じて急速に失われる。蒸発が進行するにつれ、拡散率に従い、溶質分子（又はエマルジョン液滴又は懸濁粒子）はそれ自身液滴内に配列する。凝固が起こるとき（皮膜形成とも呼ばれる）、これは減率乾燥期間の開始である。この段階中、さらなる収縮が起こり得、物質特性に依存して、皮膜が崩壊するか又は破砕され得る。液体境界が内側に移動するにつれて皮膜温度が上昇する。この点で、凝固により、蒸発に対する表面への溶媒の輸送が遅くなり、乾燥が拡散速度を限定するものとなる。液滴乾燥中の粒子形成は、噴霧乾燥粒子のサイズ、密度、組成分布及び形態を制御する最も重要なプロセスであることが認識されている。両実験データ及び理論的分析から、乾燥プロセスの恒率期間中の溶媒蒸発及び溶質拡散の速度の相互作用の結果、特定の特徴を有する粒子が形成されることが明らかになった。従って、噴霧乾燥中の粒子形成機序への洞察を提供するために、本明細書中でペクレ数を使用する。
【００６０】
目標とする特性を有する噴霧乾燥粒子を制御する重要なパラメータの１つは、輸送現象における加熱及び物質移動速度に関連する無次元数である、ペクレ数（Ｐｅ）である。ペクレ数は、濃度勾配により輸送される物質の速度に対する、熱エネルギーにより輸送される物質の速度の比として定義される。別の言い方をすれば、Ｐｅは、噴霧乾燥プロセスにおける液体蒸発と溶質拡散との比である。Ｐｅは、一定速度の乾燥期間中の個々の液滴の溶媒の蒸発及び溶質蓄積の境界面と関連がある。結果として、Ｐｅは式３により定義され得る：
【数２】
2021510723.tif 000004
（式中、ｋは溶媒蒸発速度であり、Ｄは溶質分散性である）。明確にするために、ペクレ数は、生産プロセスの態様を指す粉末と一緒に本明細書中で言及され、粉末そのものではない。
【００６１】
図２は、粒子サイズ及び密度がＰｅによりどのように影響を受けるかを例示する。一般的に、低Ｐｅでは溶媒蒸発速度が溶質拡散よりも遅いので、粒子サイズ及び密度の両方が徐々に変化する。これにより、溶質分子が液滴の中心に向かって拡散するのに十分な時間が得られ、その結果、小さな固体粒子の形成が起こる。この状況下で、粒子は、物質の理論的密度に近い高密度の構造を形成する。Ｐｅが上昇するに従い、培地中の溶質分子が液滴内で拡散し、分布するのに十分な時間がないので、霧状化液滴の表面上での溶質濃縮が加速される。蒸発速度が速いほど、表面がすぐにその臨界過飽和に到達し、早期の皮膜形成を引き起こす。この状態により、粒子サイズがより大きくなり、密度がより低くなり、皺が寄った、及び／又は凹みのある粒子形態となる。
【００６２】
本発明の実施形態は、少量のシェル形成賦形剤を含む、Ｐｅが約０．５〜３、例えば０．７〜２などである（一次粒子サイズ、Ｘ５０＝１〜３μｍを有する）微細な噴霧乾燥粒子を含み、シェル形成賦形剤の存在下での粒子の比表面積は、シェル形成剤不含の同じサイズの粒子と同等である。即ち、このような少量のシェル形成賦形剤の存在によって比表面積は顕著に変化しない（図７Ａも参照）。比表面積は、粒子のサイズに、及び表面形態に依存する。これは、比較基準の粒子が、より大きい比表面積を有する、より小さいサイズのものである場合、粒子ルゴシティー上昇の影響が隠され得ることを意味する。故に、同じサイズの平滑粒子と比較することにより比表面積の比較が行われる。
【００６３】
シェル形成賦形剤は、粒子の充填密度並びにエアロゾル性能を支配する粒子間凝集力を低下させると考えられる。凝集力が低いほど原薬粉末中の粒子間の空隙体積が小さくなり、タップ密度及びパック密度、続いて生成物密度を顕著に上昇させることが可能になる。さらに、凝集力低下は、粉末が圧縮される場合でさえ粉末流動化及び拡散の改善につながる。これは、物質の真の密度及び得られる粒子密度を上昇させるための金属イオン塩の使用によらずに達成される。
【００６４】
本発明の実施形態の結果、優れた充填特性（より高いタップ密度）を有する粒子を含む粉末が得られる。これは、特異的に設計される密度比（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を達成するための粒子加工により、及び粒子の粒子間力を制御することにより、達成される。粒子が過度に波状である場合、粒子間力が最小限になるが、フィルマスは、粒子密度が低いがゆえに顕著により低くなる。一方で、粒子が過度に平滑及び球状である場合、粉末ベッドにおける粒子「架橋」により生じる空隙（即ち粒子凝集の形態）ゆえにフィルマスはまた低くなる。図８は、シェル形成剤（この場合−トリロイシン）含有量に対する粉末充填（タップ密度）の依存の例を示す。トリロイシンは表面粗さを誘導するので、ｘ軸は表面粗さの間接的な尺度とみなされ得る。曲線の形状は、トリロイシンなし及び１５％ｗ／ｗトリロイシンという極端なものに対して、中等度のトリロイシン含有量で最大を示す。従って、これらの２つの極端な値の間で、充填特性を最適化するための所望の粒子形態がある。従って、本発明の実施形態では、少量のシェル形成剤（例えば２．５〜５％ｗ／ｗのトリロイシン）を導入することによって、粉末充填が顕著に改善され得ることが分かった。これにより、ベッドにおける粒子の粒子間力を最小化するために表面粗さが導入される。製剤に添加されるシェル形成剤の量は最小限であるので、粒子の密度比は、高度に波状化した表面の粒子と比較した場合、顕著に低くはなかった。
【００６５】
粒子ルゴシティーを顕著に低下させることにより粉末を高密度化することは、フィルマス及び総肺用量を向上させるための理想的な方法ではないことも分かった。図６ＡのＳＥＭ画像で示されるように、シェル形成剤なし（ロイシン又はトリロイシンなし）で処方される粒子は、平滑で球状の形状を有する。理論的に、平滑な球状粒子は、波型の粒子よりも密度比が高く、従って固定容積の容器中でより効率的に充填する。しかし、平滑な球状粒子の充填は、それらの密度比の関数であるだけでなく、粒子サイズにより大きな影響も受け得る。約１００μｍより大きい球状粒子は、それらの粒子間力が弱いがゆえに最良の充填密度を有する。このような粒子は重力的に安定であり、このことから、それらが、凝集力を大きく上回る重力により充填され得ることが示される。大きい球状粒子に対する例とは逆に、小さな球状粒子（約１００μｍ未満）は重力的に不安定であり；即ち、粒子充填に関して、凝集力が重力よりも大きな影響を有する。図６Ｂは、ルゴシティー上昇粒子を示す。図６Ｃは、速乾条件及び１５％トリロイシンから生じる望ましくない波状化を示す。
【００６６】
図４は、平滑な球状粒子（Ｘ５０：１．２μｍ）を圧縮することにより生成される粉末ベッドの画像である。この製剤は表２、実施例７で示されるとおりであった。図４で示される粉末は、０．３４ｇ／ｃｍ３のタップ密度及び０．３８ｇ／ｃｍ３のパック密度を示す。個々の粒子が、高い密度比を提供する平滑で球状の形態を有する場合でさえも、粉末ベッドの大きな空隙を生じさせる、大きな凝集体の形成ゆえに、緊密充填は達成され得ない。表２で要約されるように、平滑粒子のパック密度及びフィルマスは、強い粒子間力ゆえに、波状粒子に対するものよりも低く、またＳＥＭ画像で観察される粒子充填とよく一致する。低フィルマスの他に、製剤Ａのエアロゾル性能は、強い粒子間力ゆえに乏しいと予想された。
【００６７】
本発明の実施形態は、粒子間凝集力が弱い、重力的に安定である低ルゴシティーの粒子を提供する。本発明の実施形態では、このような粒子は一般に球状である。本明細書中で発明者らによって、圧縮性指数（Ｃ）は、容器に充填されるとき、粉末の拡散特性と相関することが分かった。分散性粉末において、ρＴａｐｐｅｄ及びρＰｕｃｋは、値が近く、Ｃが小さい（即ち約１５％未満）。約２０を超えるＣの場合、分散性が低下する。圧縮性指数は、嵩密度及びタップ密度を利用するカー指数と同様である。圧縮性指数は、カー指数よりも、製剤のエアロゾル拡散特性とよく相関することが分かった。粉体流を予想するためにカー指数が従来使用される一方、これは比較的大きい（幾何学／空気力学）直径を有する粉末にのみ適切である。従って、これは、加工吸入粉末の特徴を考慮する場合、特に有意義であるわけではない。このような粉末は、一般に医薬粉末の他の形態と比較して流動性に乏しい。
【００６８】
本発明の実施形態では、最適ルゴシティー、最適圧縮性指数及び最適噴霧乾燥条件（後者はペクレ数を特徴とする）がある。一般に、粒子それ自身が低密度であること、又は凝集性粒子間力ゆえに粒子が凝集体を形成することの何れか又は両方のために、それぞれの値が高いほど密度が低くなる。値が低いほど、粒子がより波状になるので密度が高くなる。
【００６９】
図５Ａは、様々な製剤に対する圧縮性指数（「ＣＩ」）対パーセントフィルマスのプロットである。圧縮性指数が約２０を下回る製剤は高いフィルマス及び良好な分散性（７０超のＥＤ、例えば約８０超など）の両方を可能にすることが分かり得る。圧縮性指数が約２０を超える製剤（垂直な破線の右に対するデータ点により示される）は分散性に乏しかった。図５Ｂは、放出用量（フィルマスのパーセンテージとして表される）対カー指数のプロットである。これらの２つのグラフは、圧縮性指数がカー指数よりもエアロゾル分散性とよく相関することを示す。タップ密度及びパック密度に対して圧縮性を表すことは、製造プロセス（例えば容器の機械充填における）に関連する嵩密度とより良好に合致する。
【００７０】
図５ＡのＣＩ＝２０の線の右に対する点により示されるように、容器の固定容積への従来の波状（例えばＰｕｌｍｏｓｏｌ）粉末の高い質量の充填は達成が困難である。従来のＰｕｌｍｏｓｏｌ処方プロセスで調製される全ての製剤の中で目標の１５０ｍｇフィルマスに到達した製剤は１つしかなかった（表２、実施例９）。表２、実施例７〜１２を参照。しかし、特に治療に適切な放出用量基準におけるこの従来のＰｕｌｍｏｓｏｌ製剤のエアロゾル性能は低く、変動性であったので、使用に不適切である。これは、目標フィルマスを達成するために、粉末が強い圧縮を必要としたからであると考えられる。従来の製剤とは対照的に、本発明の製剤は、実質的な圧縮の必要なく、例えば８０〜９０％超の放出用量により示されるように、優れたエアロゾル性能を維持しながら、目標の１５０ｍｇフィルマスに容易に到達する。表２実施例１〜５及び図５Ａ（ＣＩ＝２０の線の左に対する点）を参照。
【００７１】
本発明の実施形態では、微細な粒子、例えば１〜５μｍのサイズ範囲のものに対して低い圧縮性指数が得られ得ることが発見された。重要なこととして、圧縮性指数が低い粉末は、圧縮後、粉末流動化及び分散性の改善を示す。この発見は、比較として加工した製剤が、ある程度の波状の形態及び低密度を示すために高圧縮性（例えば約２０を超える）を有する傾向があるという点において、先行技術の観点から驚くべきものである。
【００７２】
製剤／粒子加工
本発明の実施形態は、ブリスター又はカプセルなどの容積が小さい容器中で高用量のＡＰＩを調製するための、及びこのようなプロセスにより作製される粉末の製剤のための方法及び材料を含む。
【００７３】
本発明の実施形態は、従来の吸入粉末よりも生成物密度が１．５〜７倍大きくなるように、例えば２〜６倍大きくなるか、又は３〜５倍大きくなるようになど、ＡＰＩが処方され得るプロセスを含む。
【００７４】
本発明の実施形態は、従来の低密度加工粉末よりも５０又は１００又は１５０又は２００又は２５０又は３００又は３５０又は４００又は５００又は６００又は７００％高い生成物密度を有するように、ＡＰＩが処方され得るプロセスを含む。
【００７５】
本発明の実施形態では、本製剤は、（ａ）賦形剤及び／又は高分子量対イオンを最小限にすることにより薬物負荷量を最大化する；（ｂ）薬物製品の化学的及び物理的安定性に負の影響を与えることなく粒子を構成する成分の真の密度を最大化する；（ｃ）粒子密度を最大化する（即ち粒子内のボイド構造又は孔を最小化するため）；（ｄ）粉末の嵩密度を最大化する（即ち粒子間の自由体積を最小化するため）及び；（ｅ）肺へのエアロゾル送達効率を最大化することのうち少なくとも１つ以上を完遂するために設計される。故に、本発明の実施形態では、これらの特性のうち１、２、３、４又は５つは、本明細書中で定められるように生成物密度を最大化するために利用される。さらに、充填プロセスの一部として、カプセルなどの容器中の自由体積を最小化することによって、生成物密度をさらに向上させ得る。
【００７６】
粒子密度は少なくとも２つの方法：（１）真の密度が高い賦形剤（例えば金属イオン塩）とともに処方することによるもの及び（２）低Ｐｅ条件下で粒子を作製することによるもの、で最大化し得る。粒子加工の考察から、Ｐｅは、製剤組成並びにプロセス条件の両方に依存する。低Ｐｅ（即ち０．５＜Ｐｅ＜３）で作製される粒子の場合、液滴を蒸発させる間中、溶質が拡散するのに十分な時間がある。このような製剤は、幾何学的サイズが小さく、粒子密度が構成成分の真の密度に近い固体粒子を含む。粒子密度を実験的に決定することは困難であり得る。しばしば、粒子密度に対する代替物としてタップ密度が使用される。しかし、タップ密度はまた粒子間の自由（間隙）空間からの寄与も含有し、故に粒子密度を過小評価する。この間隙空間は、特に凝集性粒子の集合においてかなり大きいものであり得る。
【００７７】
対照的に、高Ｐｅ（即ち約３〜１０のＰｅ）を使用したプロセスにより作製される粒子は、低密度コアシェル粒子を含む。一般的に言って、非常に低いＰｅで、粒子は空間的に均一である。非常に高いＰｅで、完全な相分離が起こり、その結果、「純粋な」コアシェル粒子が生じる。Ｐｅの中間値で、乾燥粒子において濃度勾配がある。シェル形成賦形剤（例えばロイシン又はトリロイシン）を含む製剤の場合、コアシェル粒子は、ＡＰＩを物理的及び化学的に安定化させるために必要とされる、表面がシェル形成賦形剤において濃縮され、コアが原薬及び他の賦形剤（例えば、緩衝液、ガラス形成賦形剤、抗酸化剤など）を含む波状粒子を含み得る。
【００７８】
波状形態は、粒子間の凝集力を低下させ、これにより製剤の肺標的化改善（即ち高肺送達効力及びオフターゲット送達の低下）が可能になる。これにより、ラクトースブレンド物又は球状化粒子を含む製剤に対する用量の一貫性が改善される。低密度コアシェル粒子のみが生成物密度の最大化に対して最適以下である一方で、驚くことに、低Ｐｅで、大部分が固体で、平滑であり、微小なサイズにされた粒子において幾分かの表面の波状化を誘導するための少量のシェル形成賦形剤の使用によって、有益に、粒子間凝集力が低下することが発見された。これは、エアロゾル性能の改善を可能にするだけではなく、生成物密度を最大化することにおいても重要である。凝集力低下は、噴霧乾燥粉末のタップ密度を向上させることにおいて顕著な役割を果たす。これらの粉末は、原体粉末において自由体積が制限されていることと一致して、圧縮性指数が低いことが分かった。圧縮性指数が高い粒子（例えば低密度、波状粒子で高Ｐｅ）に対して、粉末の圧縮によるフィルマスの増加によって、粉末を効果的に流動化する能力が顕著に低下し、次に携帯型乾燥粉末インヘラーで送達される場合、放出用量が減少する。対照的に、圧縮性指数が低い粉末の場合、粉末の圧縮は、放出用量に対する影響がより少ない。
【００７９】
低Ｐｅ粒子は一般的にはサイズがより小さく、これにより、粉末流動化及び拡散を改善するため、粒子間凝集力を低下させるために少ないパーセンテージのシェル形成剤が存在する場合のみ、高効率の肺送達が可能になる。効率的な肺送達を達成するために、粒子の幾何的サイズは５μｍ未満、より一般的には１μｍ〜３μｍであるべきである。ある一定の製剤に対するＰｅは、噴霧乾燥しようとする原料の組成及びプロセスパラメータに依存する。簡潔に述べると、目的は、シェル形成剤の濃度を低下させること及び粒子をゆっくりと乾燥させることであり、それにより、液滴を蒸発させる間中、より均一に粒子内の溶質が拡散するための時間が得られ、これが、表面上に軽度の波状化又は凹み形成がある粒子の形成につながる。
【００８０】
この目的で、シェル形成剤の濃度は、シェル形成剤の物理学的特性及び原料中のパーセント飽和（即ちシェル形成剤濃度とその平衡溶解度との比）に依存する。一般的に、シェル形成剤とその平衡溶解度との比は、薬物及び何らかの他の溶解される溶質とそれらの平衡溶解度の比よりも大きいことが望ましい。これにより、シェル形成剤が蒸発中に最初に沈殿することが確実になる。即ち、妥当な構成成分、即ちシェル形成剤が粒子の外側を形成することを確実にすることは重要である。
【００８１】
ロイシン、例えばシェル形成剤としてのモノ、ジ又はトリロイシンを含む本発明の実施形態では、固体粒子中の最適濃度は、約５％ｗ／ｗ未満、例えば４％又は３％又は２．５％ｗ／ｗ未満である。ロイシンの実際の最低量は０．５％である。従って本発明の実施形態は、約０．５％〜１０％の何れかの値でトリロイシンを利用し得る。水中でのその溶解度がより高いことから、ロイシンの最適負荷量は、トリロイシンに対して観察されるものよりも高いことが予想され、過剰な実験なく決定され得る。ロイシンの他のオリゴマーの適切な重量パーセンテージは、それらのパーセント飽和を考慮して容易に決定され得る。現実問題としては、シェル形成剤の濃度は、望ましく低いＰｅ（約３未満）がプロセス並びに顕著により高い嵩密度（即ちタップ密度及びパック密度の両方）からの結果となるようなものであるべきである。嵩密度の顕著な上昇にもかかわらず、粒子の比表面積（ＳＳＡ）はシェル形成賦形剤の非存在下で達成されるものと同等であり、このことから、それらの粒子密度を維持しながら、粒子の充填（嵩密度及びタップ密度）が改善されることが示唆される。重要なこととして、タップ密度が０．５ｇ／ｍＬを超える値まで顕著に上昇している。
【００８２】
他のシェル形成剤を利用し得、０．５％を下回る濃度及び／又は１０％を上回る濃度で所望の有益性を提供し得る。
【００８３】
１００μｍよりも大きい粒子の場合、重力が粒子間凝集力を超える。この状況下で、球状粒子は、最も効率的な充填密度を有する。このような大きい粒子の場合、ルゴシティーの上昇とともに嵩密度が低下する（表面の高さにおける振幅の小規模な変動性の尺度）。しかし、粒子サイズが１０μｍ未満に縮小すると、粒子間凝集力が重力を超え、粒子形態の重要性がより大きくなる。この場合、平滑な球状粒子は、より低い配位数及び低い嵩密度を有し得る。再び図３を参照して、様々な物質密度が概略図で表され、配位数（Ｎｃ）と関連付けられる。配位数は、各粒子に対する接触隣接物の数を表し、粉末高密度化により増加する。凝集性の平滑な球状粒子は、図４の丸で囲んだ部分により示される、凝集体間の大きい空隙を生じさせ、従って、粒子のこれらの集団は低タップ密度を有する。しかし、低タップ密度は、粒子それ自身が低密度であることを必ずしも意味しないことに注意すべきである。故に、幾分かの粒子ルゴシティーは、「呼吸可能」なサイズの粒子について、粒子間凝集力を低下させ、配位数を増加させるために重要である。
【００８４】
「ルゴシティー」は、本明細書中で使用される場合、加工粒子の表面粗さの尺度である。本発明の目的に対して、ルゴシティーは、ＢＥＴ測定から得られる比表面積から計算され、真の密度はヘリウムピクノメトリーから得られ、表面対体積比はレーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）により得られ、ルゴシティー＝（ＳＳＡ・ρ  ｔｒｕｅ）／Ｓｖ（式中、Ｓｖ＝６／Ｄ３２、ここでＤ３２は単位表面積に基づく平均直径である）である。表面粗さの向上は、粒子間凝集力を低下させ、肺へのエアロゾル標的化を改善すると予想される。肺標的化の改善によって、患者間の変動性及び中咽頭及び全身循環における薬物レベルが低下することが予想される。
【００８５】
例えば、本発明の実施形態では、粒子ルゴシティーは、約１〜３．５、例えば１〜３又は１．５〜２．５などであり得る。
【００８６】
本発明の実施形態は、弱い粒子間凝集力により重力的に安定である低ルゴシティーの球状粒子を含む。
【００８７】
圧縮性指数（Ｃ）は、容器に充填される粉末の拡散特性と相関する。自由流動性粉末において、タップ密度（ρＴａｐｐｅｄ）及びパック密度（ρＰｕｃｋ）は値が近く、Ｃが小さい（即ち約１５未満）。Ｃが２０より大きい場合、分散性が低下する。
【００８８】
製剤組成及び噴霧乾燥プロセスパラメータは両方とも粒子形態に影響を及ぼす。実際に、製剤組成を調整することにより粒子間力を最小化した後、噴霧乾燥プロセスパラメータを調整することによって、充填密度（タップ密度）をさらに上昇させ得る。表２でまとめられるように、同じ製剤組成を有する粒子のタップ密度は乾燥条件により変動し；遅い条件下で噴霧乾燥した粒子（試料４）は、速い条件下で乾燥させたもの（試料８）よりも良好に充填される。この結果から、穏やかな条件（低Ｐｅ）下で乾燥される粒子は、速い条件（高Ｐｅ）下で乾燥させたものよりも表面粗さが低いがゆえにより高い密度比を有することが示される。比表面積（ＳＳＡ）の結果（表２）は、タップ密度の結果と一致する。表２はまた、速乾条件下で乾燥させた製剤（試料７〜１２）は、エアロゾル特性が不良であるか又は粉末充填が不良であるかの何れかであることも示した（殆どの製剤がサイズ２カプセル中で、目標フィルマス、１５０ｍｇに到達しなかった）。
【００８９】
プロセス
噴霧乾燥プロセス中、ノズルを使用して、バルク原料を液滴の水路に霧状化して噴霧する。液滴サイズ分布の制御は、吸入薬物送達のための噴霧乾燥粒子の一貫し、効率的な産生に必須である。最終生成物の粒子サイズは、乾燥粒子の質量に対して溶解固体の質量を等式化することによって、推定され得、次の式４が得られる：
【数３】
2021510723.tif 000005
（式中、ｄｐａｒｔｉｃｌｅは粒子直径であり；ｄｄｒｏｐｌｅｔは液滴直径であり；Ｃｓは溶液濃度又は総固体であり；ρｐａｒｔｉｃｌｅは粒子密度であり；ρｓｏｌｕｔｉｏｎは溶液密度である。故に、最終生成物の粒子サイズは、主に最初の液体の液滴サイズ及び溶液濃度により制御される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、二流体噴霧器が使用され、これは、液体を液滴にして吹き付けるために、高速気流、一般的には空気を利用する。霧状化は、最大１００ｐｓｉまで作動する典型的な圧力の圧縮供給源により提供される気流の動力学的エネルギーを使用することにより達成される。低Ｐｅを達成する際に原料の性質は重要である。固体含有量は、恒率乾燥期間を延長させる、従って過飽和に到達するための時間を遅延させるために十分に低いものであるべきであり、低Ｐｅを達成するために皮膜形成が起こる。言い換えると、プロセス中に達成されるＰｅが低いほど、得られる粉末が小さく、高密度になる。
【００９１】
送達される用量を最大化するために、生成物密度を向上させることに加えて、乾燥粉末インヘラーを用いた吸入中に粉末流動化及び分散に対して負の影響なく、できる限り容器中で大きな体積を充填することも重要である。容器に負荷され得る薬物の質量は、粒子中に存在する自由体積（即ちその空隙率）、圧縮粉末パック中の粒子間の自由体積及び粉末パックにより占有されない容器中の自由体積に依存する。最初の２つの自由体積はパック密度の測定において評価される。
【００９２】
噴霧乾燥粉末の充填のために一般的に使用されるドラム又はドセーターに基づく充填剤は、事前に規定された形状のほぼ円柱状、例えば短縮された円錐状の粉末パックを生成させる。パックを容器に入れる場合、顕著な自由体積が一般的に観察される。パックのサイズ及び形状の慎重な設計により、特に複数のパックが容器に充填される場合、容器容積のより大きいパーセンテージに充填することが可能になり得る。或いは、粉末は、容器内に圧縮され得、さらなるパックを次に添加する。他の粉末充填ストラテジーは、当技術分野で公知のように適用可能であり得、本明細書中の教示と一致する。
【００９３】
噴霧乾燥は、４つの単位の操作：原料調製、ミクロンサイズの液滴を生成させるための原料の霧状化、高温気体中での液滴の乾燥、及びバグハウス又はサイクロン分離器での乾燥粒子の回収を含む。本発明の噴霧乾燥プロセスの実施形態は、後ろの３つの段階を含むが、いくつかの実施形態では、これらの段階のうち２つ又はさらには３つ全てを実質的に同時に行い得るので、実際には、このプロセスは実際に１つの段階単位操作としてみなされ得る。
【００９４】
本発明の実施形態では、乾燥粉末粒子を生じさせる本発明のプロセスは、溶液原料を調製し、活性のある乾燥粉末粒子を提供するために噴霧乾燥によるなど、原料から溶媒を除去することを含む。
【００９５】
本発明の実施形態では、原料は、水性ベースの液体原料中で溶解される少なくとも１つの活性物質を含む。いくつかの実施形態では、原料は、水性ベースの溶媒又は共溶媒系中で溶解される少なくとも１つの活性物質を含む。いくつかの実施形態では、原料は、溶媒又は共溶媒系中で懸濁されるか又は分散される少なくとも１つの活性物質を含む。
【００９６】
粒子形成プロセスは複雑であり、溶解度、表面張力、粘性などの製剤の物理化学的特性及び形成粒子シェルの固体機械的特性とともに、最初の液滴サイズ、原料濃度及び蒸発速度などのプロセス可変要素間の相互作用の組み合わせに依存する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、米国特許第８９３６８１３号明細書及び同第８５２４２７９号明細書に記載のものなど、二流体ノズルで原料を霧状化する。約１．５％ｗ／ｗを上回る固体負荷量で、液滴の粒子サイズ分布の顕著な広がりが生じ得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、特により高い固体負荷量で、例えば米国特許第７９６７２２１号明細書及び同第８６１６４６４号明細書において開示されるようなプレーンフィルム（ｐｌａｎｅ−ｆｉｌｍ）アトマイザにより狭い液滴サイズ分布が達成され得る。いくつかの実施形態では、０．１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜５％ｗ／ｗなどの固体負荷量で原料を霧状化する。
【００９９】
吸入により投与される医薬品での使用のための噴霧乾燥粒子を調製するために使用される従来の機器を使用して、あらゆる噴霧乾燥段階及び／又は噴霧乾燥段階全てを行い得る。市販の噴霧乾燥機としては、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されるものが挙げられる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物を回収装置に運ぶフィルターに通した暖かい空気の流れに原料を噴霧する。次に、消費した空気を溶媒とともに排出する。入口及び出口温度、供給速度、霧状化圧力、乾燥空気の流速及びノズルの配置など、噴霧乾燥機の操作条件は、求められる粒子サイズ、含水量及び得られる乾燥粒子の生産収率を得るために調整され得る。適切な装置及び処理条件の選択は、本明細書中の教示の観点で熟練者の範囲内であり、不要な実験なく完遂され得る。
【０１０１】
活性剤
本明細に記載される活性剤は、ある薬理学的な、多くの場合、有益な、効果を提供する薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、又はそれらの混合物を含み得る。本明細書で使用される場合、この用語は、患者において局所的又は全身的効果を生じる任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質をさらに含む。本明細書に記載される医薬製剤に組み込むための活性剤は、無機又は有機化合物であってもよく、当該化合物は、限定されるものではないが、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位（ｓｙｎｏｐｔｉｃ  ｓｉｔｅ）、神経効果器接合部、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系、並びに中枢神経系に作用する薬物を含む。適切な活性剤は、例えば、睡眠薬及び鎮静薬、トランキライザー、呼吸器薬、喘息及びＣＯＰＤを処置するための薬物、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ｄｒｕｇ）（抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ））、食欲抑制薬、抗片頭痛薬、筋収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗癌薬、抗血栓薬、降圧薬、心血管治療薬、抗不整脈薬、抗酸素薬、抗喘息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作動薬、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫薬、抗凝固薬、腫瘍剤、抗悪性腫瘍薬、血糖降下薬、栄養剤及びサプリメント、成長サプリメント、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断薬、並びに造影剤から選択され得る。活性剤は、吸入によって投与される場合、局所的又は全身的に作用し得る。いくつかの実施形態では、活性物質はプラセボであり得る。
【０１０２】
活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的効果を引き出すことができるタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むがこれらに限定されない、多数の構造クラスのうちの１つに属し得る。
【０１０３】
本発明の実施形態では、活性剤は、喘息及び／又はＣＯＰＤなどの炎症性又は閉塞性気道疾患を処置するのに有用な任意の活性医薬成分を含んでもよい。適切な活性成分には、長時間作用性β２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール及びそれらの塩）、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム及びグリコピロニウム及びそれらの塩）、並びにコルチコステロイド（ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びそれらの塩を含む）が挙げられる。適切な組み合わせとしては、（フマル酸ホルモテロール及びブデソニド）、（キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾン）、（キシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）サルメテロール及び臭化チオトロピウム）、（マレイン酸インダカテロール及び臭化グリコピロニウム）、並びに（インダカテロール及びモメタゾン）が挙げられる。
【０１０４】
医薬製剤中の活性剤の量は、所望の結果を達成するために単位用量当たり治療有効量の活性剤を送達するのに必要な量であろう。実際には、これは、特定の薬剤、その活性、処置される病態の重篤度、患者集団、投薬要件、及び所望の治療効果に依存して広く変化するであろう。組成物は、一般に、約１重量％〜約１００重量％の活性剤、典型的には、約２重量％〜約９５重量％の活性剤、より典型的には、約５重量％〜８５重量％の活性剤を含有し、組成物中に含有される添加剤の相対量にも依存するであろう。本発明の実施形態では、本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日〜１０ｇ／日（例えば、０．０１ｍｇ／日〜１ｇ／日、又は０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、又は１ｍｇ／日〜１ｇ／日）の用量で送達される活性薬剤に特に有用である。本発明の実施形態では、本発明の組成物は１０〜１０００ナノグラム／日及び／又は／投与の用量で送達される活性物質に有用である。本明細書中に記載の製剤に複数の活性物質を組み込み得ること、及び「薬剤」という用語の使用は２つ以上のこのような薬剤の使用を何ら排除するものではないことを理解されたい。
【０１０５】
緩衝剤／任意成分
緩衝剤は、生理学的に適合するｐＨで薬物を送達するための手段（即ち、耐容性を改善するための手段）として、並びに薬物の化学的安定性に好ましい溶液条件を提供するための両方として、ｐＨ制御について周知である。本発明の製剤及び方法の実施形態では、薬物のｐＨ環境は、薬物及び緩衝剤を同じ粒子中で一緒に共製剤化することによって制御することができる。
【０１０６】
ヒスチジン又はホスフェートなどの緩衝剤又はｐＨ調整剤は、タンパク質の溶液及び固体状態の化学分解を制御するために、凍結乾燥又は噴霧乾燥製剤において一般に使用される。グリシンを使用して、ｐＨを制御して噴霧乾燥供給原料中のタンパク質（インスリンなど）を可溶化し、ｐＨを制御して固体状態での室温安定性を確実にし、耐容性を確実にするのに役立つ中性に近いｐＨの粉末を提供することができる。好ましい緩衝液としては、ヒスチジン、グリシン、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩及びＴｒｉｓが挙げられる。
【０１０７】
非限定の任意選択の賦形剤としては、塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム）、抗酸化剤（例えばメチオニン）、溶液中でのタンパク質凝集を減少させるための賦形剤（例えばアルギニン）、矯味剤及び全身循環への巨大分子の吸収を改善するために設計される薬剤（例えばフマリルジケトピぺラジン）が挙げられる。
【０１０８】
ラボスケールの噴霧乾燥機の例示的な設定は、以下の通りである：約８０℃〜約１６０℃、例えば１００℃〜１４０℃の空気入口温度；約４０℃〜約１００℃、例えば約５０℃〜８０℃の空気出口温度；約１ｇ／分〜約２０ｇ／分、例えば約３ｇ／分〜１０ｇ／分の液体供給速度；約２００Ｌ／ｍｉｎ〜約９００Ｌ／ｍｉｎ、例えば約３００Ｌ／ｍｉｎ〜７００Ｌ／ｍｉｎの乾燥空気流量；及び約５Ｌ／ｍｉｎ〜約５０Ｌ／ｍｉｎ、例えば約１０Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎの霧化空気流量。噴霧乾燥供給原料中の固体含有量は、典型的には、０．５％ｗ／ｖ（５ｍｇ／ｍｌ）〜１０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍｌ）、例えば１．０％ｗ／ｖ〜５．０％ｗ／ｖの範囲内であろう。もちろん、この設定は、使用される装置の規模及びタイプ、並びに使用される溶媒系の性質に応じて変化する。いずれにしても、これら及び類似の方法の使用は、肺へのエアロゾル沈着に適切な直径を有する粒子の形成を可能にする。
【０１０９】
本明細書中の例の一部では、本製剤を含む粒子を生成させるために使用されるプロセス条件は次のとおりである；固体含有量０．５〜４％；液体供給速度２〜５ｍＬ／分；乾燥気流速度２００〜６００Ｌ／分；霧状化気流速度２０〜３０Ｌ／分；出口温度４０〜７０℃（及び入口温度は指定の出口温度にするために設定）。特注のラボスケール乾燥機であるｓｕｐｅｒ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ｓＮＳＤ）を使用して噴霧乾燥を行った。ｓＮＳＤは、Ｂｕｃｃｈｉ  Ｂ２９０（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などの市販のラボスケールの噴霧乾燥機と同様の容積容量を有する。
【０１１０】
本発明の方法の実施形態に従って作製された粒子は、経口、経皮、皮下、皮内、鼻腔内、肺、眼内などの様々な方法で送達されるように製剤化されてもよい。本発明の実施形態では、粒子は、吸入送達のために調製され、操作される。
【０１１１】
吸入送達システム
本発明はまた、本発明の吸入器及び乾燥粉末製剤を含む送達システムを提供する。
【０１１２】
１つの実施形態では、本発明は、乾燥粉末吸入器と、治療活性成分を含む噴霧乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤とを備える送達システムに関し、インビトロの総肺用量は、公称用量の５０％〜１００％ｗ／ｗ、例えば公称用量の少なくとも５５％又は６０％又は６５％又は７０％又は７５％又は８０％又は８５％である。
【０１１３】
吸入器
適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は単位用量吸入器を含み、乾燥粉末は、カプセル又はブリスター中に保存され、患者は、使用前に、１つ以上のカプセル又はブリスターをデバイス中に装填する。或いは、用量が箔ブリスター、例えばカートリッジ、ストリップ又はホイールに予め包装される多用量乾燥粉末吸入器が企図される。本発明の製剤は、広範囲のデバイス、デバイス抵抗、及びデバイス流量での使用に適している。本発明の実施形態では、本発明の製品及び製剤は、向上したバイオアベイラビリティを提供する。
【０１１４】
国際公開第２０１７／１２５８５３号パンフレットに記載のようなＮｏｖａｒｔｉｓ複数回投与ブリスターインヘラー（Ａｓｐｉｒｅ）は、名目上、最大約１０ｍｇの従来のように加工された粉末がその中に充填され得るような体積をそれぞれが有する個別のブリスター中に含有される３０回投与分を含む。Ａｓｐｉｒｅ複数回投与粉末吸入装置は一般に、内部空洞を含む筐体と、筐体の内部空洞に取り外し可能なように挿入可能なカートリッジ（このカートリッジは、エアロゾル化粉末薬剤が使用者に送達され得るマウスピースを含み、このカートリッジは容器の帯片を収容し、各容器は粉末薬剤の１回分を含有するように構成される）と、各ブリスターを開くための穿孔機序と、エアロゾルエンジンと、を含む。
【０１１５】
Ａｓｐｉｒｅ複数回投与粉末吸入装置とともにＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｕｌｍｏｓｏｌ又はＰｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅ加工粉末を使用して、最大５０％の薬物負荷を達成し得、その結果、総薬物送達能が最大１５０ｍｇとなる。このような送達能は、従来の薬物製剤を送達する従来の複数回投与インヘラーの場合をほぼ１０倍超える。Ａｓｐｉｒｅ複数回投与粉末吸入装置を用いる生成物密度が少なくとも５０である本発明の製剤及び方法を使用すると、送達効率は、Ｐｕｌｍｏｓｏｌ又はＰｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅ加工粉末で達成可能なものと比較して少なくとも２〜３倍大きくなり、故に同じサイズのインヘラー装置に対して２〜３倍の量の薬物送達能となる。さらに、これは、従来の薬物製剤を用いた従来のインヘラーを超える２０〜３０倍の改善の可能性に相当する。さらに、当然ではあるが、同じ１５０ｍｇの総薬物送達能を得るために、相応にインヘラーをより小さいものにし得る。
【０１１６】
本明細書中の粉末を含有するために、様々な容器、最も一般的にはカプセル及びブリスター、を使用し得る。ブリスターは一般的に、カプセルよりも高い相対パーセンテージの空白（空隙）を有し、従って従来の充填装置を使用した場合、ブリスターは、一般的には相対的にカプセルで可能なものと同程度の大容量に充填することはできない。いくつかの状況では、これは単純に市販の充填装置の限界である。しかし、結果として、ブリスターの実際の生成物密度は、生成物密度の計算値よりも若干低い可能性があり、カプセル又は完全に充填され得る他の容器の場合よりもさらに低いものであり得る。
【０１１７】
本明細書中に記載のように、圧縮性指数の新規測定基準は、容器からの、高充填される高密度粒子のエアロゾル化を推定するための有用な予想ツールであり得ることが分かった（式２参照）。本発明の実施形態では、圧縮性指数が２０未満の粉末が最高のエアロゾル性能を有する。速乾条件を使用して製造された粉末は圧縮性指数が高く（２０超）、これらの粉末のＥＤは、圧縮性指数が低くなるように作製された粉末よりもかなり低かった。圧縮性指数は、タップ密度（粉末充填の尺度）及びパック密度（粉末圧縮性の尺度）から得られる。粒子を含む本発明の粉末の実施形態は、粉末に加えられる力が低くても効率的に充填されるように設計され、従って、より大きい力では、充填密度の大きな相違は予想されない。結果として、加えられる力がより大きい（この場合は真空を使用）と製剤の充填密度が高くなることから、粒子が物理的にかみ合い、これらが容器から容易にエアロゾル化され得ないことが示唆される。
【０１１８】
治療での使用
本発明の実施形態は、吸入投与が適切である何らかの疾患又は状態の処置のための方法を提供する。本発明の実施形態は、送達装置をより小さくすることが所望されるか又は有利である、薬物／装置の組み合わせでの吸入送達及び／又は高ペイロードの送達を求める分子に特に適切である。このように、本発明の実施形態は、一連のＡＰＩ効力にわたり適用性がある。特に本発明の実施形態は、抗生物質及び抗体（又は抗体断片）など、より高い及び／又は一定の投与を求めるＡＰＩに有用である。非限定例としては、化学療法薬、ホルモン、吸入タンパク質、ｓｉＲＮＡ及び他のポリヌクレオチド及び賦形剤含有量が多い薬物製剤（制御放出製剤など）が挙げられる。本発明の製剤及び方法の有用性のさらなる具体例は、感染性疾患の処置のための粉末の吸入投与である。
【０１１９】
本発明の実施形態は、呼吸器、気道及び肺疾患、例えば閉塞性又は炎症性気道疾患、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患などの処置のための方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に本明細書中の実施形態に従い作製される有効量の乾燥粉末製剤を投与することを含む。
【０１２０】
本発明の実施形態は、全身性疾患、例えば感染性疾患の処置のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の前述の乾燥粉末製剤を投与することを含む。本発明の組成物及び方法の実施形態により、サイズ２又はそれより小さい容器の含有量の単回吸入による治療用量が可能になる。
【０１２１】
比較例−投与を改善するための最先端技術
比較例１
Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）装置は単位用量の、低〜中抵抗性のカプセルに基づく乾燥粉末インヘラーである（Ｒ＝０．０８ｃｍＨ２Ｏ１／２Ｌ−１ｍｉｎ）。ＴＯＢＩ（登録商標）Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）治療用量は、それぞれが約５０ｍｇの噴霧乾燥ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）粉末（約２００ｍｇ粉末／治療用量）を含有する４個のサイズ２ヒプロメロースカプセルの内容物を吸入することからなる。原薬、トブラマイシン硫酸塩は、約８５％ｗ／ｗの粉末組成物（即ち約１７０ｍｇトブラマイシン硫酸塩／治療用量又はトブラマイシンとして１１２ｍｇ／治療用量）を含む。インビトロ実験から、ＣＦ患者の肺に粉末質量の約６０％（即ち約１００ｍｇトブラマイシン硫酸塩）が送達されることが明らかになっている。
【０１２２】
乾燥粉末製剤のための投与時間は、１個のカプセルからの粉末吸入を必要とする薬物製品に対して約１分であり、トブラマイシン吸入粉末（４カプセル）の場合は５〜６分のオーダーである。乾燥粉末に対する明白な長所は、マウスピースを単純に拭き取ること以外に、装置を洗浄及び消毒する必要がないことである。これにより、毎日の治療負荷が、上記で論じた製品の場合、２〜１２分に劇的に低下する。しかし、ＴＯＢＩ  Ｐｏｄｈａｌｅｒで４個の別々のカプセルを投与する必要があることから、カプセルの取り扱い及び用量調製に付随する患者の過誤に対する可能性が上昇する。故に、可能であれば、１個の容器に名目用量全てを充填し、投与することは有利である。
【０１２３】
比較例２
Ｃｏｌｏｂｒｅａｔｈｅは、サイズ２カプセル中に１２５ｍｇのニートの微小化コリスチメテートを含有する。これは、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＰＨ＆Ｔ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）装置を用いて３回以上の吸入にわたり投与される。Ｃｏｌｂｒｅａｔｈｅ薬物装置の組み合わせは、市販の装置中の最大薬物ペイロードに相当するとみなされ得る。しかし、１個のカプセル中で送達される総用量では低ＴＬＤとなり、その結果、生成物密度が低くなる（表４参照）。結果として、治療用量を投与するために少なくとも３回の吸入が求められる。
【０１２４】
実験データ−本発明の実施形態による例
実施例１．抗体断片を含む噴霧乾燥粉末
ｓＮＳＤ噴霧乾燥機を使用して、抗体断片（ＣＳＪ−１１７）を含む噴霧乾燥粉末製剤を調製した。本製剤は、５０％ｗ／ｗ  ＣＳＪ−１１７と、０〜１５％ｗ／ｗのトリロイシン（シェル形成剤として）と、２５〜３５％ｗ／ｗサッカライドと、３〜１０％ｗ／ｗ緩衝剤と、を含有した。低密度粒子を作製するために、一部の試料を速乾条件下で噴霧乾燥した。速乾条件と一致する噴霧乾燥機パラメータは、固体含有量１〜２％；液体供給速度５〜１０ｍＬ／分；乾燥気流速度５００〜６００Ｌ／分；霧状化気流速度２０〜３０Ｌ／分及び出口温度６０〜７０℃（及び入口温度は指定の出口温度になるように設定）を含む。高密度粒子を作製するために、他の試料を遅乾条件下で噴霧乾燥した。遅乾条件と一致する噴霧乾燥機パラメータは、固体含有量１〜３．５％、液体供給速度２．５〜５ｍＬ／分；乾燥気流速度２００〜４００Ｌ／分；霧状化気流速度２０〜３０Ｌ／分及び出口温度５０〜５５℃（及び入口温度は指定の出口温度になるように設定）を含む。
【０１２５】
シェル形成賦形剤なしの抗体断片（ＣＳＪ１１７）の噴霧乾燥粉末は、平滑な粒子形態の球状粒子、比表面積（ＳＳＡ）を特徴とする。ＳＳＡは、質量単位あたりの物質の総表面積として定義される固体の特性である。一般的には、より大きい表面積は、粒子が不十分な僅かに波状化されているか又は有孔性である場合に達成される。ＳＳＡは、本明細書中で報告する場合、Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）分析法を使用して測定した。粉末のアリコート（約５００ｍｇ）を１ｍＬ容積試料チューブに添加し、分析前に２５℃で９６０分間脱気した。窒素吸収を分析し、ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅソフトウェアを実行するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｔｒｉ−Ｓｔａｒ  ＩＩ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｐｏｒｏｓｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で分析を行った。シェル形成剤なしの粒子のＢＥＴ  ＳＳＡは６．３５ｍ２／ｇであり、タップ密度は０．３２ｇ／ｍＬであった（表２、試料７参照）。製剤（試料１０）への１５％ｗ／ｗのシェル形成賦形剤トリロイシンの導入の結果、粒子形態が波状となり、ＳＳＡが１１．８ｍ２／ｇに上昇する。これによりタップ密度が０．３１ｇ／ｍＬとなり、これは、驚くべきことに試料７の場合と同様である。粒子の波状化の増加により達成される粒子密度の低下は、より小さい粒子間凝集力から生じる粒子間の空隙の減少により相殺されると考えられる。粒子密度低下の影響は粒子充填の改善を凌ぐので、ＳＳＡがさらに高い粉末ほど、低いタップ密度を示す。少量のトリロイシン（２．５％）の添加の結果、驚くべきことに、タップ密度が約０．６０ｇ／ｍＬに劇的に上昇することが発見された（図８及び表２、試料１及び２）。先行技術の噴霧乾燥加工粒子は、波状であり、密度が低いために高い圧縮性（約２０超）を示すので、この知見は予想外である。先行技術の加工粒子は、低粒子密度を保持するために設計された。対照的に、本発明は、より大きい粉末質量を所定のサイズの容器に充填するため、粉末密度及び充填密度の両方を向上させるように設計される。粒子が本発明の実施形態に従い適正に設計されない場合、粉末は非常に凝集性が高くなり（重力的に不安定）、所望のエアロゾル充填特性を生じさせない。故に、本発明の実施形態による粉末によって、より高密度であり、それほど波状化していない、また分散性を含め、良好なエアロゾル特性を維持する粒子が得られる。これは、シェル形成賦形剤なしの粒子と比べて、粒子のＳＳＡの顕著な向上がないにもかかわらず起こる（図７Ａ）。
【０１２６】
少量のシェル形成剤は粒子間凝集力を低下させ、それにより、低Ｐｅにもかかわらず、原薬粉末中の粒子のより緊密な充填が可能となると考えられる。遅乾条件で調製したロットは全て、速乾条件で調製したものと比較した場合、より高いタップ密度を示した（表２）。トリロイシン含有量のさらなる増加により、粒子の表面の波状化の増加ゆえにタップ密度が低下するので、本製剤に添加するシェル形成剤の量を慎重に制御する。これは、当然ではあるが、生成物密度が高い製剤という目的には望ましくない。
【０１２７】
表２で報告されるデータにおいてさらなる傾向が明らかとなる。トリロイシン含有量が少なく、低乾燥速度の粒子は、より高いタップ密度、より低い圧縮性指数、より高い放出用量を示し、高フィルマス用の携帯型乾燥粉末インヘラーでさらにより一貫した排出パターンを示す（図５参照）。従って、試料１〜６は、遅い乾燥速度（低Ｐｅ）を含むプロセスにより作製し、試料７〜１２は、速い乾燥速度（高Ｐｅ）を含むプロセスにより作製した。低Ｐｅの粉末（試料４）に対する平均ＥＤは８６％であり、それに対して高Ｐｅの粉末（試料８）の場合は５８％であった。
【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
上記表２において、試料１〜５は望ましく高密度であり、圧縮性指数が低く、対応して高放出用量であることが分かり得る。試料１〜５は、２．５〜５％の量でトリロイシンを含有する。試料６は、１５％トリロイシンを含有し、不十分に高密度であり、圧縮性指数が比較的高い（２０を超える）。速乾条件下で乾燥させた試料８も圧縮性指数が高い。試料９〜１２も高レベル（１０〜１５％）のトリロイシンを含有し、圧縮性指数が低い試料９を除き、対応する高い圧縮性指数を有する。試料６〜７及び１０〜１２に対する放出用量は、目標１５０ｍｇフィルマスが達成されなかったので測定しなかった。
【０１３０】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ乾燥粉末インヘラーを使用して、表２の試料に対する放出用量送達性能を試験した。各粉末製剤の１５０ｍｇの標的をサイズ２のＨＰＭＣカプセルに充填した（又は充填を試みた）。１５０ｍｇ目標充填は、０．５ｍｇ／ｍＬのパック密度で粉末に対して充填体積の８０％である。２Ｌの空気を引き出すために１．３秒にわたり９０Ｌ／分の気流速度で特注の用量均一サンプリング装置（ＤＵＳＡ）にこれを出し、およそ２ｋＰａの装置全体に対する圧力損失を生じさせた。報告したＥＤ値は、３回の反復の平均であり、フィルマスのパーセンテージとして表す。
【０１３１】
実施例２．小分子を含む噴霧乾燥粉末
ラボスケールの噴霧乾燥機（特注のｓｕｐｅｒ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ、ｓＮＳＤ）を使用して、２種類の抗生物質、レボフロキサシン及びゲンタマイシン硫酸塩及びβ２−アドレナリンアゴニスト、アルブテロール硫酸塩の噴霧乾燥製剤を調製した。
【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ乾燥粉末インヘラーを使用して、表３の試料に対する放出用量送達性能を試験した。各粉末製剤の１５０ｍｇの目標量をサイズ２のＨＰＭＣカプセルに充填した（又は充填を試みた）。１５０ｍｇの目標充填は、０．５ｍｇ／ｍＬのパック密度の粉末の場合、充填体積の８０％である。２Ｌの空気を引き出すために１．３秒にわたり９０Ｌ／分の気流速度で特注の用量均一サンプリング装置（ＤＵＳＡ）にこれを出し、およそ２ｋＰａの装置全体に対する圧力損失を生じさせた。報告したＥＤ値は、３回の反復の平均であり、フィルマスのパーセンテージとして表す。
【０１３４】
比較例３．様々な高用量薬物装置の組み合わせに対する生成物密度の計算値
高密度の塩を利用して粒子密度を上昇させ、高用量送達を可能にする、第三者の専売の（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）塩処方技術に対するデータのように、いくつかの現在市販されている高用量製剤（１０ｍｇより多いＴＬＤにより定義される場合）に対する生成物密度データを以下の表４で示す。現在市販されている、ＴＬＤが１０ｍｇを超える高用量製剤としては、ＴＯＢＩ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＣｏｌｏｂｒｅａｔｈｅ（Ｆｏｒｅｓｔ）が挙げられる。これらの製品は、本明細書中の方法により測定した場合、生成物密度が約３０〜５０ｍｇ／ｍＬとなる。公式に報告されているデータに基づき、専売の塩処方技術を使用して処方されるレボフロキサシンの生成物密度を計算した。
【０１３５】
以下の表４は、様々な従来の及び／又は先行技術の薬物／装置の組み合わせの生成物密度の計算値を示す。
【０１３６】
【表４】
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【０１３７】
これらの市販製品の生成物密度とは対照的に、本発明の噴霧乾燥製剤は、１５０〜２５０ｍｇ／ｍＬという、はるかにより高い生成物密度を有する。何ら用量圧縮又は充填密度を向上させるための機械的手段なく、１つの容器（０．０９５ｍＬ）に充填しながら、これらの値が達成された。即ち、本発明の実施形態に従う本発明の製剤により生成物密度の向上が完全に達成される。
【０１３８】
本発明の粉末の重要な態様は、名目用量のパーセンテージとして表される場合、高ＴＬＤ−約６０％ｗ／ｗ以上−のものである。シェル形成賦形剤の存在及び低Ｐｅ製剤の幾何学的サイズがより小さいことにより、携帯型乾燥粉末インヘラー（例えばＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）又はＢｒｅｅｚｈａｌｅｒ（商標）ＤＰＩ）を使用して高い送達効率の達成が可能になることは明らかである。
【０１３９】
以下の表５は、本発明の実施形態に従い作製した製剤の生成物密度の計算値を示す。表５の各製剤は、本発明の実施例１又は２に従い作製し、指定のように活性物質を含む。
【０１４０】
【表５】
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【０１４１】
表５により示されるように、薬物負荷量を８０〜９０％に増加させることによって、最大２２３ｍｇ／ｍＬ又はそれを超えて、生成物密度を向上させ得る。本発明の製剤の性能がＡＰＩの選択によって又は薬物負荷量によって影響を受けないことを示すために、表５で示されるＡＰＩ及びパーセンテージ薬物負荷量を無作為に選択し、与える。
【０１４２】
単回使用又は単位用量装置での高ペイロード送達に加えて、本発明の粉末は、複数回投与装置（ＭＤ−ＤＰＩ）において顕著な長所を提供する。このような装置における重要な設計制約は、装置の全体的なサイズにより影響を受けるので、携帯性である。次にこれは、可能な投与回数を支配し、個々の投与容器のサイズ（例えばブリスターの空洞サイズ）を制限する。本発明の粉末は、ちょうど０．１ｍＬの容器容積の複数回投与乾燥粉末インヘラーにおいて１０ｍｇの桁のフィルマス及び約７ｍｇのＴＬＤを可能にする生成物密度を有する。これにより、新しい薬物クラスをＭＤ−ＤＰＩに導入できるようになる可能性がある。
【０１４３】
図９は、本発明の実施形態の４段階の異なる生成物密度に対する７０％ＴＬＤでの名目薬物質量対容器容積のプロットである。３個の従来の生成物密度点をこのグラフ上にさらにプロットする：（ｉ）Ｎｏｖａｒｔｉｓのトブラマイシン吸入粉末（標識「ＴＩＰ」）；（ｉｉ）抗体断片を含む製剤（標識「ＦＡＢ」）；及び（ｉｉｉ）レボフロキサシンを含む製剤（標識「Ｌｅｖｏ」）。Ｘ軸と平行な第１の点線は、０．１ｍＬ容積容量の小型の携帯型複数回用量ブリスターに基づくインヘラーに対する仮想ブリスター容器に相当する。２本の平行な点線は、ナンバー２及び３のサイズのカプセルの容積にそれぞれ相当する。これらのデータに基づき、典型的な薬物質量は、６０％生成物密度でおよそ８ｍｇ、８０％生成物密度でおよそ１１ｍｇ及び１００ｍｇ／ｍＬの生成物密度でおよそ４０ｍｇであることが必要である。
【０１４４】
或いは、これらの粉末を単位用量又は単回投与使い捨てＤＰＩに導入し得る。サイズ２カプセルを用いたカプセルに基づくインヘラーにおいて、１００ｍｇの桁のＴＬＤを達成し得る。サイズ０カプセルの場合、２００ｍｇの桁のＴＬＤを達成し得る。これにより、１個の容器から内容物を吸入することにより最低力価の薬物（例えば抗感染薬）を効果的に送達することが可能になる。サイズ２カプセルの場合、殆どの対象は、対象が少なくとも約１．２Ｌの吸入体積を達成し得るものとする場合、単回吸入でカプセルの内容物を空にし得る。
【０１４５】
本発明を完全に説明したが、本発明の方法及び製剤は、本発明の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなく、広範且つ同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータで実施できることが当業者には理解されよう。
【０１４６】
本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。任意の出版物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、そのような出版物が先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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