(57)【要約】  本発明は、約６週間に１回の患者への抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて、約６週間に１回患者に特定量の抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を投与することを含む、患者におけるがんの処置方法に関する。ある種の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ペンブロリズマブ又はそれの抗原結合性断片である。１用量の抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び１用量の抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を含む組成物、並びにがんを処置するためのそれの使用も提供される。【選択図】図２
2021513540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ及び約６週間に１回、抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は
（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み、
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ｃ）配列番号３９、４０に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び４１及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；
（ｄ）配列番号３９、４０及び４２に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は
（ｅ）配列番号３９、４０及び４３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ
を含む方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号９若しくは配列番号９のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域、及び
（ｂ）
（ｉ）配列番号４若しくは配列番号４のバリアントに示されるアミノ酸の配列、
（ｉｉ）配列番号２２若しくは配列番号２２のバリアントに示されるアミノ酸の配列、又は
（ｉｉｉ）配列番号２３若しくは配列番号２３のバリアントに示されるアミノ酸の配列
を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号９に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号１０若しくは配列番号１０のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む重鎖、及び
（ｂ）配列番号５、配列番号５のバリアント、配列番号２４、配列番号２４のバリアント、配列番号２５若しくは配列番号２５のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖
を含むモノクローナル抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号４４に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４７に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号４８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号５１に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号５３に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｇ）配列番号５５に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域
を含むモノクローナル抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記モノクローナル抗体が、配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モノクローナル抗体が、配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体約４００ｍｇ及び抗ＣＴＬＡ４抗体約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ若しくは約１００ｍｇそれぞれを、６週間に１回患者に投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、前記抗ＰＤ−１抗体が（ｉ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含み、前記抗ＣＴＬＡ４抗体が（ｉｉｉ）配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び（ｉｖ）配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含む方法。
【請求項１０】
前記がんがＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、膵臓がん、脳の腫瘍、グリア芽腫、肉腫、骨の腫瘍、又はメルケル細胞癌からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を、静脈投与若しくは皮下投与によって前記患者に投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片がペンブロリズマブである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を同時投与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を共製剤する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片２５ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片５０ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片７５ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片１００ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
がん患者を処置するためのキットであって、
（ａ）抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ、
（ｂ）抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ；及び
（ｃ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法における前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を使用するための説明書
を含むキット。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体である、請求項２０又は２１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２３】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約２５ｍｇを含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約５０ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約７５ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約１００ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
がんを患う個体を処置するための請求項２０〜２８のいずれか１項に記載のキットの使用。
【請求項３０】
前記がんがＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、膵臓がん、脳の腫瘍、グリア芽腫、肉腫、骨の腫瘍、又はメルケル細胞癌である、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん治療に有用な療法に関する。特に、本発明は、本明細書で具体的に記載の投与計画を用いて、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片との併用で抗ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片を、処置を必要とする患者に投与することを含む、がんの処置方法に関するものである。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年２月１３日出願の米国暫定特許出願第６２／６３０，０３８号、２０１８年９月１８日出願の米国暫定特許出願第６２／７３２，８３８号、及び２０１８年１０月３日出願の米国暫定特許出願第６２／７４０，７４１号（これらのそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
【０００３】
電子的に提出された配列表に関する記載
本願の配列表は、ファイル名「２４６９５ＷＯＰＣＴ−ＳＥＱＬＩＳＴ−０６ＦＥＢ２０１９．ＴＸＴ」（作成日：２０１９年２月６日、サイズ：５６．０ｋｂ）でのＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本願の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
ＰＤ−１は、免疫制御及び末梢性寛容の維持において重要なプレイヤーとして認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞上に中程度に発現しており、リンパ球、単球及び骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達により上昇する（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  １  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ  （２００７）  ８：２３９−２４５）。
【０００５】
ＰＤ−１に対する二つの公知のリガンドであるＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、各種組織で生じるヒトのがんにおいて発現される。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん及びメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、その後の処置とは無関係に、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ８（８）：７９３−８００（２００２）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ４９：２５１８−２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ８：１９０−１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：３３６０−３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ５：２０６−２１１（２００６）；Ｎｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：２１５１−２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：２９４７−２９５３（２００５）；Ｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  １０９：１４９９−１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２５８５−２５９０（２００７）；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：９７１−９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６：１１７３−１１８２（２００７）；及びＨｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ００：１−９（２０１０））。
【０００６】
同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ−１発現は、乳がん及びメラノーマにおける機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ，  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００８  ８：５７１４−１５（２００８）；Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７−１５４４（２００９））、並びに、腎臓がんにおける予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：１７５７−１７６１（２００７））。それゆえに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱して免疫監視を回避するためにＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【０００７】
ＰＤ−１軸を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，  ３６６：２４５５−６５；Ｇａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：２０１８−２８；Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１３４−４４；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１１０９−１７；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：２５２１−３２；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：３２０−３０；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，  ３６６：２４４３−５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４，  ３２：１０２０−３０；Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，  ３６９：１２２−３３）。ＰＤ−１軸を標的とする免疫療法には、ＰＤ−１受容体に対するモノクローナル抗体（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）（ペンブロリズマブ），Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪ，  ＵＳＡ、及び、ＯＰＤＩＶＯ（商標名）（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）、さらに、ＰＤ−Ｌ１リガンドに結合するもの（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標名）（アテゾリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標名）（デュルバルマブ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＤＥ；  ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標名）（アベルマブ），  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）などがある。両方の治療アプローチとも、多くのがんの種類において抗腫瘍効果が実証されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  １  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ  （２００７）  ８：２３９−２４５．
【非特許文献２】Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ８（８）：７９３−８００（２００２）．
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ４９：２５１８−２５２５（２００８）．
【非特許文献４】Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ８：１９０−１９８（２００６）．
【非特許文献５】Ｈａｍａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：３３６０−３３６５（２００７）．
【非特許文献６】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ５：２０６−２１１（２００６）．
【非特許文献７】Ｎｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：２１５１−２１５７（２００７）．
【非特許文献８】Ｏｈｉｇａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：２９４７−２９５３（２００５）．
【非特許文献９】Ｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  １０９：１４９９−１５０５（２００７）．
【非特許文献１０】Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２５８５−２５９０（２００７）．
【非特許文献１１】Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：９７１−９７９（２００９）．
【非特許文献１２】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６：１１７３−１１８２（２００７）．
【非特許文献１３】Ｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  ００：１−９（２０１０）．
【非特許文献１４】Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ，  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００８  ８：５７１４−１５（２００８）．
【非特許文献１５】Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７−１５４４（２００９）．
【非特許文献１６】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：１７５７−１７６１（２００７）．
【非特許文献１７】Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，  ３６６：２４５５−６５．
【非特許文献１８】Ｇａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：２０１８−２８．
【非特許文献１９】Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１３４−４４．
【非特許文献２０】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１１０９−１７．
【非特許文献２１】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：２５２１−３２．
【非特許文献２２】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，  ３７２：３２０−３０．
【非特許文献２３】Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，  ３６６：２４４３−５４．
【非特許文献２４】Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４，  ３２：１０２０−３０．
【非特許文献２５】Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，  ３６９：１２２−３３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
かかる抗体の効力は、他の承認された又は実験的ながん治療、例えば放射線照射、外科手術、化学療法剤、標的治療、腫瘍において無制御である他のシグナル伝達経路を阻害する剤及び他の免疫増強剤と併用投与される場合に増強される可能性があることが提唱されている。ＰＤ−１のアンタゴニストと組み合わせて調べられた一つのかかる剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４と略される）のアンタゴニストである。
【００１０】
ＣＴＬＡ４は、遺伝子構造、染色体座位、配列相同性及び遺伝子発現においてＣＤ２８分子と非常に近い関係がある。両方とも共刺激分子Ｂ７の受容体であり、主として活性化Ｔ細胞上に発現する。Ｂ７に結合した後、ＣＴＬＡ４はマウス及びヒトのＴ細胞の活性化を阻害することができ、Ｔ細胞の活性化において負に制御する役割を果たす。
【００１１】
ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ又はＣＴＬＡ４リガンドは、ＣＴＬＡ４がその天然のリガンドに結合するのを防ぐことができ、それによってＣＴＬＡ４によるＴ細胞を負に制御するシグナルの伝達を遮断し、様々な抗原へのＴ細胞の応答性を高める。この側面において、インビボ及びインビトロでの研究からの結果は、実質的に一致している。現在、いくつかのＣＴＬＡ４  ｍＡｂが、前立腺がん、膀胱がん、結腸直腸がん、消化管のがん、肝臓がん、悪性メラノーマ等の治療に関して臨床試験において試験中である（Ｇｒｏｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．  １３：５（２０１３））。
【００１２】
Ｔ細胞の機能に影響を与える重要な因子として、ＣＴＬＡ４及びＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、体内の免疫微小環境を妨げることによって、疾患に対する特異的な治療効果を生み出すことができる。これらは高い効力を持ち、従来の薬物の不足点を改善することで遺伝子治療の新規経路を切り開くものである。ＣＴＬＡ４及びＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、実験及び各種ステージの臨床試験において試験中である。例えば、自己免疫疾患において、これらは喘息の動物モデルにおける気道応答性亢進を効果的に阻害し、リウマチ性疾患の発症を防ぎ、体内の同種移植片に対する免疫寛容を媒介するなどが明らかになっている。他方、短期の臨床試験において生物学的遺伝子治療が何らの副作用を示さなかったとしても、長期使用後の潜在的な効果に注意を払うべきである。例えば、ＣＴＬＡ４  ｍＡｂによるＣＴＬＡ４−Ｂ７シグナル伝達の過剰な遮断は、自己免疫疾患の発症をもたらし得る。抗体はそれらの抗原に特異的に結合して標的細胞の溶解を誘発する又は病態の進行を阻止することができることから、抗体、特にヒト化抗体に基づいた薬剤の開発及び利用は、ヒトにおける悪性腫瘍及び他の免疫疾患の臨床的処置において重要な意義を持つ。
【００１３】
単独で又は抗ＣＴＬＡ４抗体との併用（患者にはより都合が良い）での安全且つ有効な用量の抗ＰＤ−１抗体投与を可能とするさらなる投与スケジュールを開発することが有益であると考えられる。本明細書で提供される投与スケジュールを用いて抗ＰＤ−１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することによってＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性がんの処置方法を開発することが有益であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、投与スケジュールが安全且つ有効用量の抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片を提供すると予想される、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片によりがん患者を治療するための代替の低回数の投与計画を提供する。本発明はさらに、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片と組み合わせた、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片の組み合わせによって、がん患者を治療するための代替の低回数の投与計画を提供する。具体的には、本発明は、６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片約４００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態において、抗体又は抗原結合性断片はペンブロリズマブである。
【００１５】
患者に対して抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ及び抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、前記抗ＰＤ−１抗体及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体のそれぞれ又はそれの抗原結合性断片を患者に６週間に１回投与し、前記抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み；及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片が、配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む方法も提供される。
【００１６】
１実施形態において、前記抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み；前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【００１７】
別の実施形態において、前記抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号９に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含み；前記抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１８】
上記実施形態の全てにおいて、患者に投与される抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片の量は約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片の量は約４００ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片の量は４００ｍｇである。
【００１９】
本明細書における上記処置方法、組成物及び使用の全てにおいて、前記ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も阻害する。本発明の処置方法、組成物及び使用の一部の好ましい実施形態において、ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片は、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖は、図１に示したアミノ酸配列を含む（配列番号５及び配列番号１０）。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は重鎖及び軽鎖を含み、その重鎖及び軽鎖は、図１に示したアミノ酸配列（配列番号５及び配列番号１０）を含み、抗ＣＴＬＡ４抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖は配列番号５７及び５８に示されるアミノ酸配列を含む。
【００２０】
本発明の処置方法、組成物及び使用の一部の好ましい実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体又は抗原結合性断片は、ＣＴＬＡ４に特異的に結合するモノクローナル抗体である。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖及び軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号５０及び４９に示されるアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ抗体は、重鎖及び軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、当該重鎖は配列番号５７に示されるアミノ酸配列を含み、当該軽鎖は配列番号５８に示されるアミノ酸配列を含む。
【００２１】
上記処置方法、組成物及び使用のいずれかの一部の実施形態において、前記がんは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方又は両方を発現する。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、がんで上昇する。さらなる実施形態において、前記がんは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性である（例えば、それは、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１剤による過去の治療に対して反応しなかったがんである。）。さらなる実施形態において、前記がんは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明で有用である例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体についての軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を示す図である（それぞれ、配列番号５及び１０）。軽鎖及び重鎖可変領域には下線が施してあり（配列番号４及び９）、ＣＤＲは太字であって四角で囲われている。
【図２】４００ｍｇ  Ｑ６Ｗについての定常状態でのペンブロリズマブＣｍａｘが２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ〜１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの範囲内にあることを示す図である。
【図３】定常状態でのペンブロリズマブ曝露（Ｃａｖｇ及びＣｍｉｎ）が２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ及び２００ｍｇ  Ｑ３Ｗと比較して４００ｍｇ  Ｑ６Ｗについて同様であることを示す図である。
【図４Ａ】２００ｍｇフラット（ｆｌａｔ）投与計画（上）及びＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（下）と比較した、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画についての定常状態でのペンブロリズマブ薬物動態プロファイルを示す図である。結果は、対数スケール濃度（図４Ａ）及び直線スケール濃度（図４Ｂ）について提供されている。
【図４Ｂ】２００ｍｇフラット（ｆｌａｔ）投与計画（上）及びＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ重量基準投与計画（下）と比較した、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画についての定常状態でのペンブロリズマブ薬物動態プロファイルを示す図である。結果は、対数スケール濃度（図４Ａ）及び直線スケール濃度（図４Ｂ）について提供されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．定義及び略称
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて用いられるとき、次の略称が適用される。
【００２４】
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣｓｓ：定常状態での濃度−時間曲線下の面積
ＢＩＣＲ：盲検独立中央判定
Ｃａｖｇ，ｓｓ：定常状態での時間平均濃度
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＩ：信頼区間
Ｃｍａｘ，ｓｓ：定常状態でのピーク濃度
Ｃｍｉｎ，ｓｓ：定常状態でのトラフ濃度
ＣＰＳ：複合陽性スコア
ＣＴＬＡ４：細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
ＤＯＲ：奏功期間
ＥＣＧ：心電図
ＥＣＯＧ：米国東海岸がん臨床試験グループ
Ｅ−Ｒ：曝露（濃度）応答
ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ：フレームワーク領域
ＧＭ：幾何平均
ＨＣＣ：肝細胞癌
ＨＮＳＣＣ：頭頸部扁平細胞がん
ＨＬ：ホジキンリンパ腫
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的
ＩＶ：静脈
ＬＰＳ：リンパ腫率スコア
ｍＡｂ：モノクローナル抗体
ＭＣＣ：メルケル細胞癌
ＭＥＬ：メラノーマ
ＭＭＲ：ミスマッチ修復
ＭＰＳ：修正比率スコア
ＭＲＩ：磁気共鳴映像法
ＭＳＩ−Ｈ：高頻度マイクロサテライト不安定性
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ：国立がん研究所−有害事象共通用語規準
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん
ＯＲＲ：客観的奏功率
ＯＳ：全生存率
ＰＤ：進行性疾患
ＰＤ−１：プログラム死１（別称：プログラム細胞死−１及びプログラム死受容体１）
ＰＤ−Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ−Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ：無進行生存率
ＰＫ：薬物動態（の）
Ｑ２Ｗ：２週ごとに１回投薬
Ｑ３Ｗ：３週ごとに１回投薬
Ｑ６Ｗ：６週ごとに１回投薬
ＲＣＣ：腎細胞癌
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＣ：皮下
ＴＰＳ：腫瘍率スコア
ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＬ：免疫グロブリン軽鎖可変領域
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語及び科学用語を下記で具体的に定義する。本文書中の別の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に理解される意味を持つ。
【００２５】
「又は」という場合、それは、文脈が示された可能なもののうちの一つを明らかに指示しない限り、いずれか又は両方の可能なものを示す。場合により、「及び／又は」は、いずれか又は両方の可能なものを強調するために用いた。
【００２６】
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別の意味を指示しない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００２７】
「約」という用語は、物質又は組成物の量（例えばｍｇ）、又は方法における段階を特徴付けるパラメータの値などを修飾する場合、例えば、物質若しくは組成物の調製、特性決定及び／又は使用に関与する代表的な測定、取り扱い及びサンプリング手順により；これらの手順における不慮の誤りにより；組成物を製造若しくは使用するのに又は手順を行うのに用いられる成分の製造、原料若しくは純度における相違などにより、生じ得る数量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、±０．１％、±０．５％、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％又は±１０％の変動を意味し得る。「約４００ｍｇ」の用量と言う場合、その用量は、３６０ｍｇ〜４４０ｍｇ、３７０ｍｇ〜４３０ｍｇ、３８０ｍｇ〜４２０ｍｇ、３９０ｍｇ〜４１０ｍｇ、３９５ｍｇ〜４０５ｍｇ、４００ｍｇ〜４４０ｍｇ、又は３９０ｍｇ〜４４０ｍｇであることができる。別の実施形態において、その用量は、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、又は４４０ｍｇであることができる。治療処置計画における投与間の時間量（即ち、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片の投与間の時間量、例えば「約６週間」（本明細書においては、「約６週間ごと」と互換的に使用される））に言及する場合、「約」は、６週の目標日辺りの患者／臨床医の予定及び利用性のゆえに起こり得る言及された時間±変動を指す。例えば、「約６週間」は、６週間±５日、６週間±４日、６週間±３日、６週間±２日又は６週間±１日を指すことができるか、５週間２日〜６週間５日を指しても良い。
【００２８】
薬物動態「定常状態」は、複数投与によって薬剤濃度の蓄積が最大となっており、その後の各用量を投与した後に全身薬剤曝露が均一であると考えられる期間であり；ペンブロリズマブの具体的な場合では、定常状態は、約１６週間の投与時又は投与後に達成される。
【００２９】
ＡＵＣｓｓ、Ｃａｖｇ，ｓｓ及びＣｍｉｎ，ｓｓは、投与後のヒトにおける薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）への全身曝露の薬物動態的尺度であり、代表的には薬物効力の鍵（ｄｒｉｖｅｒ）であると考えられる。ＡＵＣｓｓ及びＣａｖｇ，ｓｓは、投与間隔にわたる平均曝露を表すが、単位に関して異なっている。「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」は、投与間隔終了後であって、次の用量を投与する直前に観察される最小又は最低（トラフ）薬剤濃度を表す。
【００３０】
「Ｃｍａｘ，ｓｓ」は、薬剤投与後まもなく観察される最大若しくは最高（ピーク）薬剤濃度である。静脈注入として投与されるペンブロリズマブの具体的な場合では、ピーク濃度は注入終了後直ちに起こる。Ｃｍａｘ，ｓｓは、代表的にはドライバー・オブ・ドライバー（ｄｒｉｖｅｒ  ｏｆ  ｄｒｉｖｅｒ）と考えられる尺度である。
【００３１】
「投与」及び「処置」とは、動物、ヒト、実験対象者、細胞、組織、臓器又は体液に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器又は体液への外因性の医薬、治療剤、診断剤又は組成物の接触を指す。本明細書で用いられる場合、がんを「処置する」又は「処置すること」は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低下、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低下又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖の速度の低下などを達成するために、抗ＰＤ−１抗体若しくは抗原結合性断片を、単独で又は抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片との組み合わせて、がんを有する対象者又はがんと診断された対象者に投与することを意味する。「処置」には、次のものの１以上：抗腫瘍免疫応答を誘発／増加させること、１以上の腫瘍マーカーの数を減少させること、腫瘍若しくは血液がんの増殖又はＰＤ−１のそのリガンドＰＤ−Ｌ１及び／若しくはＰＤ−Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ−１関連疾患」）、例えばがんの進行を停止又は遅延させること、ＰＤ−１関連疾患の安定化、腫瘍細胞の増殖又は生存を阻害すること、１以上のがん性病変又は腫瘍を除去すること又はその大きさを低下させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを低下させること、ＰＤ−１関連疾患の臨床症状を寛解若しくは抑止すること、ＰＤ−１関連疾患、例えばがんなどの臨床症候の重症度又は持続期間を低減させること、同様の未処置の患者における予想生存期間と比較して患者の生存期間を延ばすこと、並びにがん状態又は他のＰＤ−１関連疾患の完全寛解又は部分寛解を誘発することなどがあり得る。
【００３２】
がんにおける陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ．  Ａ．  Ｗｅｂｅｒ，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９））。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ≦１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態において、治療的有効量により達成される処置は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが増殖しない処置中及び処置後の期間を指し示し、患者が完全応答又は部分応答を経験した時間、並びに、患者が安定疾患を経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が無病のままである処置中及び処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブ又は未処置の個体又は患者と比較した平均余命の延長をいう。本発明の処置方法、組成物及び使用の実施形態は、あらゆる患者における陽性治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン及びホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ−検定）、ヨンキー・テラプストラ検定並びにウイルコクソン検定などによって求められる統計的に有意な数の対象者においては、そうであるはずである。
【００３３】
「患者」（或いは、本明細書では「対象者」又は「個体」と称される）という用語は、本発明の方法及び組成物で処置することが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）を指し、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、患者は、成人の患者である。他の実施形態において、患者は、小児患者である。
【００３４】
「抗体」という用語は、所望の生理活性又は結合活性を呈する任意の形態の抗体を指す。従って、それは最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体など）、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びキメラ抗体を網羅するが、それらに限定されるものではない。「親抗体」は、所期の使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療剤として使用するための抗体のヒト化に先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。
【００３５】
一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは二つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び一つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００〜１１０個以上のアミノ酸からなる可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。代表的には、ヒトの軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は代表的にはミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は約１２個以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域により連結され、重鎖はまた約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も包含する。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，  Ｗ．，  ｅｄ．，  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．  Ｙ．（１９８９）を参照する。
【００３６】
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に無傷の抗体は二つの結合部位を持つ。二機能性抗体又は二重特異性抗体を除いて、その二つの結合部位は一般的に同じである。
【００３７】
代表的には、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる三つの高頻度可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖及び重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｋａｂａｔ，  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔ．  Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９７７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８７）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７又はＣｈｏｔｈｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００３８】
「高頻度可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。高頻度可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（即ち軽鎖可変ドメイン中のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄを参照する（抗体のＣＤＲ領域を配列により規定している）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７も参照する（抗体のＣＤＲ領域を構造により規定している）。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基という用語は、本明細書中でＣＤＲ残基として規定される高頻度可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基を指す。
【００３９】
別段の断りがないかぎり、「抗体断片」又は「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、即ち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗体結合性断片の例には、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片などがある。
【００４０】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体の結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定付けるものであれば、例えば、偽陽性などの望ましくない結果を生じないのであれば、その抗体は所期の標的に関して「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、及び最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して標的タンパク質に結合する。本明細書で用いられる場合、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ−１若しくはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。
【００４１】
「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体を指し、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、かかる抗体の断片をも指す。
【００４２】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００４３】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、代表的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全て又は実質的に全て、及びＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分を、代表的にはヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
【００４４】
「がん」、「がん性の」又は「悪性」という用語は、代表的には未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指すか又は説明するものである。がんの例には、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫及び肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。かかるがんのより特定の例には、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、消化器（消化管）がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸癌腫及び頭頸部がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明によって処置され得る別のがんには、試験組織試料中でのＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のうちの１つ又は両方の発現上昇を特徴とするものなどがある。
【００４５】
「生物療法剤」は、腫瘍維持及び／若しくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生体経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子、例えば抗体又は融合タンパク質などを意味する。
【００４６】
「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲ類」は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域を意味する。
【００４７】
「白金含有化学療法」（プラチン類とも称される）は、白金の配位錯体である、がん治療に用いられる化学療法剤の使用を指す。白金含有化学療法剤は、ＤＭＡを架橋して、無効なＤＭＡミスマッチ修復を生じ、アポトーシスに至らせるアルキル化剤である。プラチン類の例には、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどがある。
【００４８】
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類には、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒  植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖若しくは腫瘍増殖で示唆される遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の処置方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤などがある。
【００４９】
「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（１９９７）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意味する。
【００５０】
「保存的改変バリアント」又は「保存的置換」とは、非常に多くの場合、タンパク質の生理活性又は他の所望の性質、例えば抗原アフィニティー及び／又は特異性などを変えることなく変化させ得る、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造及び剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換を指す。当業者であれば、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変えないことはわかる（例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，  Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照する）。加えて、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生理活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を表１に示す。
【００５１】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表１】
2021513540.tif 000003
【００５２】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のような変形形態は、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任意の列挙された要素又は要素の群を含めること、及び列挙された要素と類似した又は異なる、定められた投薬計画、方法又は組成物の基本的な又は新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを示す。非限定的な例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１抗原結合性断片は、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換を含む、１以上のアミノ酸をも包含する。
【００５３】
「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」のような変形形態は、明示的な言語又は必然的な暗示のために文脈が他の形を必要としない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、即ち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用又は有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在又は追加を排除せずに用いられる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「共製剤された（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」又は「共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「共製剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「共製剤された（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」は、個別に製剤及び保存されて、その後、投与前に混合され、別個に投与されるのではなく、一緒に製剤され、単一のバイアル若しくは容器（例えば注射器）中に組み合わせ品として保存される、少なくとも二つの異なる抗体若しくはそれの抗原結合性断片を指す。１実施形態において、共製剤は、抗ＰＤ−１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体を含む。
【００５５】
「診断用の抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。「ＰＤ−Ｌ」及び「成熟ＰＤ−Ｌ」という用語は本明細書において互換的に用いられ、別段の断りがない限り、又は文脈から容易に明らかでない限り、同じ分子を意味すると理解される。
【００５６】
本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９〜２９０：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１７）からなる。
【００５７】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体及び２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１０００７９に記載されている。これらの抗体は、下記の表２に示される軽鎖及び重鎖可変領域のアミノ酸配列を含む。
【表２】
2021513540.tif 000004
【００５８】
ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，  Ｂ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【００５９】
本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００６０】
「単離抗体」及び「単離抗体断片」とは精製状態を指し、かかる文脈において、指定された分子が他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物その他の物質、例えば細胞残屑及び増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的又は治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、かかる物質の完全な非存在、又は水、緩衝剤若しくは塩の非存在を指すことを意図するものではない。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．  Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメント及びナンバリングシステムを意味する。
【００６２】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団を指し、即ちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、代表的には、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらは異なるエピトープに対して特異的であることが多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を示すものであって、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６：７３１も参照する。
【００６３】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用のいずれかで有用である「抗ＣＴＬＡ４抗体」には、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ４のそれのリガンドであるＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）との相互作用を遮断するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片などがある。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態において、そのヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、そのヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。本発明の処置方法、組成物、キット及び使用のいずれかで有用である「抗ＰＤ−１抗体」には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又は抗原結合性断片などがある。ＰＤ−１及びそれのリガンドの別の名称若しくは同義語には、ＰＤ−１についてのＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてのＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；及びＰＤ−Ｌ２についてのＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある。ヒト個体が治療を受けている本発明の処置方法、組成物及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断するか、ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断するＰＤ−１アンタゴニストである。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ００５００９にある。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２アミノ酸配は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にある。抗ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態において、前記ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、前記ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
【００６４】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」又は「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、別段の断りがない限り、細胞表面上の指定されたＰＤ−Ｌタンパク質又は細胞若しくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡのいずれか検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて又はフローサイトメトリーにより検出され得る。或いは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、所望のＰＤ−Ｌターゲット、例えばＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を用いて、ＰＥＴイメージングにより検出され得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ−ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲなどがある。
【００６５】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するために、いくつかの手法が記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；及びＴｏｐｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照する。
【００６６】
一つの手法は、ＰＤ−Ｌ１発現が陽性又は陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的エビデンスを示す腫瘍細胞のパーセントに関して規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ−Ｌ１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％である場合に陽性としてカウントされる。
【００６７】
別の手法において、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞のパーセントは、＜５％、５〜９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）又は重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【００６８】
診断用ＰＤ−Ｌ１抗体でのＩＨＣにより染色された腫瘍からの組織切片はまた、評点プロセスを用いて組織切片中の腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞の両方におけるＰＤ−Ｌ１発現を評価することによっても、ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現について評点され得る。ＷＯ２０１４／１６５４２２を参照する。一つのＰＤ−Ｌ１評点プロセスは、組織切片中の各腫瘍巣を染色について試験すること、並びにその組織切片に改変Ｈスコア（ＭＨＳ）及び改変割合スコア（ＭＰＳ）のうちの一つ又は両方を割り当てることを含む。ＭＨＳを割り当てるため、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染色された単核炎症細胞の全てにわたって、細胞が（ａ）無染色（強度＝０）、（ｂ）弱染色（強度＝１＋）、（ｃ）中染色（強度＝２＋）及び（ｄ）強染色（強度＝３＋）であるという四つの別々のパーセントが推算される。細胞は、弱染色、中染色又は強染色のパーセントの中に包含されるには少なくとも部分的な膜染色を持たなければならない。推算されたパーセントは、その合計が１００％であり、これは次いで１×（弱染色細胞のパーセント）＋２×（中染色細胞のパーセント）＋３×（強染色細胞のパーセント）の式に入力され、その結果はＭＨＳとしてその組織切片に割り当てられる。ＭＰＳは、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染色された単核炎症細胞の全てにわたって何らかの強度の少なくとも部分的な膜染色を持つ細胞のパーセントを推算すること、並びに結果として得られたパーセントをＭＰＳとしてその組織切片に割り当てることによって割り当てられる。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＭＨＳ又はＭＰＳが陽性であればＰＤ−Ｌ１発現について陽性と指定される。
【００６９】
腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を評点／定量する別の方法は、患者の腫瘍サンプルからＰＤ−Ｌ１発現スコアを求めるためのアルゴリズムを指す「複合陽性スコア」又は「ＣＰＳ」である。ＣＰＳは、ＰＤ−Ｌ１の発現が、ＰＤ−Ｌ１を発現しない同じ患者集団と比較して特定の患者集団においてより高い応答率に関連している抗ＰＤ−１抗体の投与を含む処置方法などの特定の治療計画による治療のための患者を選択する上で有用である。ＣＰＳを求めるには、腫瘍を有する患者からの腫瘍組織における生存ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍細胞の数、生存ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍細胞の数及び生存ＰＤ−Ｌ１陽性単核性炎症細胞（ＭＩＣ）の数を求め、下記式を用いてＣＰＳを計算する。
【数１】
2021513540.tif 000005
【００７０】
特定の実施形態において、使用されるＰＤ−Ｌ１発現スコアリング法は、「リンパ腫率スコア」である。リンパ腫は、リンパ節の構造及び転移部位の構造を消す密集細胞の均一群を特徴とする。「ＬＰＳ」又は「リンパ腫率スコア」は、ＰＤ−Ｌ１を発現するこの細胞集団のパーセントである。ＬＰＳを求める場合、真に腫瘍性の細胞を反応細胞から識別する試みは一切行わない。ＰＤ−Ｌ１発現は、部分的若しくは完全な膜染色強度を特徴とする。
【００７１】
ＰＤ−Ｌ１発現についてのさらに別の評点法は、細胞膜上でＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞のパーセントである「ＴＰＳ」又は「腫瘍率スコア」である。ＴＰＳは代表的には、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、例えば上記の抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３を用いる免疫組織化学アッセイを用いて求めることができる、いずれかの強度（弱、中若しくは強）でＰＤ−１を発現する腫瘍細胞のパーセントを含む。部分膜染色を有する細胞など、膜染色が存在する場合には、細胞はＰＤ−Ｌ１を発現すると考えられる。
【００７２】
ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいて非常に多く用いられる１以上の参照遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【００７３】
一部の実施形態において、腫瘍内の悪性細胞及び／又は浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」又は「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ−Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で又は対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。一部の好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％又は３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【００７４】
「組織切片」とは、組織試料の単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
【００７５】
がんと診断された又はがんを持つ疑いのある対象者に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊をいい、原発性腫瘍及び続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含有しない組織の異常増殖物又は塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫及びリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００７６】
本明細書中で用いられる「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖中の１１３まで及ぶ。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準」は、適宜に、応答を測定している文脈に基づいて、標的病変又は非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７（２００９）に記載の定義を意味する。
【００７８】
ＩＩ．本発明で有用なＰＤ−１抗体及び抗原結合性断片
本発明の処置方法、組成物及び使用において有用なヒトＰＤ−１に結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７，５２１，０５１、ＵＳ８，００８，４４９及びＵＳ８，３５４，５０９に記載されている。本発明の処置方法、組成物及び使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂには、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．  ２７，  Ｎｏ．２、ページ１６１−１６２（２０１３）に記載される構造を有し、かつ図１に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるペンブロリズマブ（以前はＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られていた）並びにＷＯ２００８／１５６７１２及び表３に記載されるヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７などがある。
【００７９】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。本発明の一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片はヒト抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片はヒト化抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片はキメラ抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片はモノクローナル抗体である。
【００８０】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の他の実施形態において、ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、若しくはそれのバリアント、及び（ｂ）配列番号４若しくはそれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号２２若しくはそれのバリアント；及び配列番号２３若しくはそれのバリアントを含む。
【００８１】
重鎖可変領域配列又は全長重鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち、ＣＤＲの外）に最大１７の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に１０、９、８、７、６若しくは５未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列又は全長軽鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち、ＣＤＲの外）に最大５の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に４、３又は２未満の保存的アミノ酸置換を有する。
【００８２】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖、若しくはそれのバリアント；及び（ｂ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖、若しくはそれのバリアント；配列番号２４、若しくはそれのバリアント；又は配列番号２５、若しくはそれのバリアントを含むモノクローナル抗体である。
【００８３】
本発明の処置方法、組成物及び使用のさらに別の実施形態において、ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖及び（ｂ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
【００８４】
下記の表３は、本発明の処置方法、組成物、キット及び使用での使用のための例示的抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供するものである。
【表３】
2021513540.tif 000006
【００８５】
ＩＩＩ．本発明で有用な抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗原結合性断片
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の１実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１であり、現在はイピリムマブと称され、Ｙｅｒｖｏｙ（商標名）として市販されており、米国特許第６，９８４，７２０号及びＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  １９（４）：６１（２００５）に開示されている。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブであり、ＣＰ−６７５，２０６とも称され、ＩｇＧ２モノクローナル抗体であり、米国特許出願公開番号２０１２／２６３６７７、又はＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／１２２４４４又はＷＯ２００７／１１３６４８Ａ２に記載されている。
【００８６】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用のさらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号２６、２７及び２８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号２９、３０及び３１に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【００８７】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、（ａ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び（ｂ）配列番号３３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、モノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である。
【表４】
2021513540.tif 000007
【００８８】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の１実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、配列番号３４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号３５に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は配列番号３４及び／又は配列番号３５の抗原結合性断片であり、その抗原結合性断片はＣＴＬＡ４に特異的に結合する。
【００８９】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の１実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／０１５６７５Ａ１に開示の抗ＣＴＬＡ−４抗体又はそれの抗原結合性断片のいずれかである。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、下記のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である。
【００９０】
アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＮＷ（配列番号３６）を含むＣＤＲＨ１；
アミノ酸配列ＩＲＮＫＰＹＮＹＥＴ（配列番号３７）を含むＣＤＲＨ２；
アミノ酸配列ＴＡＱＦＡＹ（配列番号３８）を含むＣＤＲＨ３；及び／又は
アミノ酸配列ＥＮＩＹＧＧ（配列番号３９）を含むＣＤＲＬ１；
アミノ酸配列ＧＡＴ（配列番号４０）を含むＣＤＲＬ２；及び
ＱＮＶＬＲＳＰＦＴ（配列番号４１）；ＱＮＶＬＳＲＨＰＧ（配列番号４２）；又はＱＮＶＬＳＳＲＰＧ（配列番号４３）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３。
【００９１】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）若しくはそれのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１若しくはそれのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２若しくはそれのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３若しくはそれのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５若しくはそれのバリアント、又は８Ｄ２Ｈ２１１７若しくはそれのバリアントである。
【表５】
2021513540.tif 000008
2021513540.tif 000009
【００９２】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５のバリアント、又は８Ｄ２Ｈ２１１７のバリアントであり、それらにおいて、ＶＨ鎖アミノ酸配列における位置１８のメチオニン（Ｍｅｔ）がロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）又はアラニン（Ａｌａ）から選択されるアミノ酸によって独立に置換されている。本発明の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、上記の表に示した８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１の配列を含む。
【００９３】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号５７に示される全重鎖アミノ酸配列及び配列番号５７に示される全軽鎖配列を有する８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１である。
【表６】
2021513540.tif 000010
【００９４】
本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、２０１８年３月１日公開の国際特許出願公開番号ＷＯ２０１８／０３５７１０Ａ１に開示のように記載されている抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片のいずれかである。
【００９５】
ＩＶ．本発明の方法及び使用
本発明は、約６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片約４００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む方法を提供する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片はペンブロリズマブである。
【００９６】
患者に対して抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片約４００ｍｇを６週間に１回投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、前記抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み；及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片が、（ｃ）配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；（ｄ）配列番号３９、４０及び４２に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は（ｅ）配列番号３９、４０及び４３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む方法も提供される。
【００９７】
一部の実施形態において、前記抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み；前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、配列番号３９、４０及び４３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【００９８】
本発明の一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片、及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、患者に対して、１２週間以上にわたり約６週間に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体若しくは抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、患者に対して、１８週間以上、２４週間以上、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、５４週間以上、６０週間以上、６６週間以上、７２週間以上、７８週間以上、８４週間以上、又は９０週間以上にわたり６週間に１回投与される。１実施形態において、投与は同じ日に行う。ある下位実施形態において、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片、及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、同じ日に同時に投与される（例えば、単一の製剤で、又は別製剤として同時に）。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、同じ日に順次（例えば、別個の製剤として）、いずれかの順序で投与される。同一日順次投与の１実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片を最初に投与する。同一日順次投与の別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片を最初に投与する。
【００９９】
第１の実施形態（実施形態Ｅ１）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを約６週間で１回患者に投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法を含む。（実施形態１）のさらなる実施形態において、本発明はさらに、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇを約６週間で１回患者に投与することを含む。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体２５ｍｇを約６週間で１回投与する。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体５０ｍｇを、約６週間で１回投与する。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体７５ｍｇを約６週間で１回投与する。さらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体１００ｍｇを約６週間で１回投与する。さらなる実施形態において、がんはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性である（例えば、それは、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１剤による過去の処置に対して応答しなかったがんである。）。さらなる実施形態において、がんはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである。別の実施形態において、がんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、膵臓がん、脳の腫瘍、グリア芽腫、肉腫、骨の腫瘍、又はメルケル細胞癌である。
【０１００】
第２の実施形態（実施形態Ｅ２）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での切除不能又は転移性メラノーマの処置方法を含む。
【０１０１】
第３の実施形態（実施形態Ｅ３）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。
【０１０２】
実施形態Ｅ３の下位実施形態（実施形態Ｅ３−Ａ）において、患者は、高いＰＤ−Ｌ１発現［（腫瘍率スコア（ＴＰＳ）≧５０％）］のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。
【０１０３】
実施形態Ｅ３のさらなる下位実施形態（実施形態Ｅ３−Ｂ）において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがあった。実施形態Ｅ３−Ｂの特定の実施形態において、患者は、白金含有化学療法剤投与時又は投与後に疾患進行を有した。
【０１０４】
実施形態Ｅ３の別の下位実施形態（実施形態Ｅ３−Ｃ）において、患者はＰＤ−Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。
【０１０５】
実施形態Ｅ３のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ３−Ｄ）において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現の検査を受けない。この実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現とは無関係に、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片によって処置される。特定の実施形態において、患者は過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。
【０１０６】
実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３−Ａ、Ｅ３−Ｂ、及びＥ３−Ｃなど）において、ＰＤ−Ｌ１  ＴＰＳは、ＦＤＡ承認の検査によって求められる。
【０１０７】
実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３−Ａ、Ｅ３−Ｂ、Ｅ３−Ｃ、及びＥ３−Ｄなど）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲやＡＬＫゲノム異常を持たない。
【０１０８】
実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３−Ａ、Ｅ３−Ｂ、Ｅ３−Ｃ、及びＥ３−Ｄ）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム異常を有し、抗ＰＤ−１抗体、又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に、ＥＧＦＲ又はＡＬＫ異常の処置を受けた時又は受けた後に疾患の進行があった。
【０１０９】
第４の実施形態（実施形態Ｅ４）において、本発明は、（１）抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与すること、及び（２）ペメトレキセド及びカルボプラチンを患者に投与することを含む、ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ４の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片、ペメトレキセド及びカルボプラチンによる併用処置計画を開始する前に、抗がん治療剤治療を受けたことはなかった。
【０１１０】
実施形態Ｅ３及びＥ４のある種の実施形態（それの下位実施形態など）において、患者は非扁平非小細胞肺がんを有する。
【０１１１】
実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０１１２】
実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、２１日に１回静脈注入を介して患者に投与される。特定の実施形態において、注入時間は約１０分である。
【０１１３】
実施形態Ｅ４の下位実施形態（実施形態Ｅ４−Ａ）において、本発明はさらに、患者へのペメトレキセドの投与の約７日前に開始し、患者に最後の用量のペメトレキセドを投与した後約２１日まで続けて、葉酸約４００ｐｇ〜約１０００ｐｇを１日１回投与することを含む。ある種の実施形態において、葉酸は経口投与される。
【０１１４】
実施形態Ｅ４及びＥ４−Ａの下位実施形態において（実施形態Ｅ４−Ｂ）、本発明はさらに、ペメトレキセドの初回投与前の約１週間及び約３サイクルのペメトレキセド投与ごとに（即ち、約９週間ごと）、患者にビタミンＢ１２約１ｍｇを投与することを含む。ある種の実施形態において、ビタミンＢ１２は筋肉投与される。
【０１１５】
実施形態Ｅ４、Ｅ４−Ａ及びＥ４−Ｂの下位実施形態（実施形態Ｅ４−Ｃ）において、本発明はさらに、ペメトレキセド投与の前日、当日及び翌日に１日２回、デキサメタゾン約４ｍｇを患者に投与することを含む。ある種の実施形態において、デキサメタゾンは経口投与される。
【０１１６】
第５の実施形態（実施形態Ｅ５）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での再発性又は転移性頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）の処置方法を含む。
【０１１７】
実施形態Ｅ５の下位実施形態において、患者は、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがある。ある種の実施形態において、患者には、白金含有化学療法剤投与時又はその後に疾患の進行があった。
【０１１８】
第６の実施形態（実施形態Ｅ６）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）、又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。
【０１１９】
第７の実施形態（実施形態Ｅ７）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含み、当該患者が（ａ）１以上の系統のｃＨＬの治療法、（ｂ）２以上の系統のｃＨＬの治療法、又は（ｃ）３以上の系統のｃＨＬの治療法後に再発している、ヒト患者での古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。
【０１２０】
実施形態Ｅ６及びＥ７の下位実施形態において、患者は成人患者である。
【０１２１】
実施形態Ｅ６及びＥ７の別の下位実施形態において、患者は小児患者である。
【０１２２】
第８の実施形態（実施形態Ｅ８）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での局所進行性又は転移性尿路上皮癌の処置方法を含む。
【０１２３】
実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者はシスプラチン含有化学療法剤に適格ではない。
【０１２４】
実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者は、白金含有化学療法時若しくはその後、又は１２ヶ月の白金含有化学療法によるネオアジュバント又はアジュバント処置以内に疾患進行を有した。
【０１２５】
実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者の腫瘍はＰＤ−Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１０）。
【０１２６】
第９の実施形態（実施形態Ｅ９）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）、又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠乏性固形腫瘍の処置方法を含む。
【０１２７】
実施形態Ｅ９の下位実施形態において、患者は、抗がん治療後に疾患進行を有した。
【０１２８】
第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、ＭＳＩ−Ｈ又はＭＭＲ欠乏性結腸直腸がんの処置方法を含む。
【０１２９】
実施形態Ｅ１０の下位実施形態において、患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンによる前治療後に疾患進行を有した。
【０１３０】
第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性胃がんの処置方法を含む。
【０１３１】
第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性食道胃接合部腺癌の処置方法を含む。
【０１３２】
実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を発現する［複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１］。
【０１３３】
実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法時又はその後に疾患の進行を有していた。特定の実施形態において、その系統の前療法には、フルオロピリミジン−及び白金含有化学療法などがある。
【０１３４】
実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（フルオロピリミジン及び白金含有化学療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。
【０１３５】
実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法（ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。
【０１３６】
実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。
【０１３７】
第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該患者がメラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、及び唾液腺がんからなる群から選択されるがんを有する方法を含む。
【０１３８】
第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、前記患者が小細胞肺がんを有する方法を含む。
【０１３９】
第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での非ホジキンリンパ腫の処置方法を含む。
【０１４０】
実施形態Ｅ１５の下位実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一部の実施形態において、患者がＰＭＢＣＬを有する場合、患者は難治性ＰＭＢＣＬを有する。一部の実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、別系統の療法によって治療されていなかった。
【０１４１】
第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）において、本発明は、（１）抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与すること、及び（２）（ｉ）カルボプラチン及びパクリタキセル又は（ｉｉ）カルボプラチン及びｎａｂ−パクリタキセルを患者に投与することを含む、ヒト患者での転移性扁平ＮＳＣＬＣの処置方法を含む。
【０１４２】
第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者でのメルケル細胞癌（ＭＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１７の特定の下位実施形態において、がんは、再発性局所進行性ＭＣＣである。実施形態Ｅ１７の特定の下位実施形態において、がんは転移性ＭＣＣである。
【０１４３】
実施形態Ｅ１７の下位実施形態において、患者は成人患者である。実施形態Ｅ１７の別の下位実施形態において、患者は小児患者である。
【０１４４】
第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者でのメラノーマのアジュバント治療方法であって、患者が切除された１以上のメラノーマ病変を有したことがある方法を含む。実施形態Ｅ１８の下位実施形態において、当該方法は、切除した高リスク段階ＩＩＩメラノーマを処置することを含む。
【０１４５】
第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１９の一部の実施形態において、患者は、ソラフェニブによる治療を受けたことがある。
【０１４６】
第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置方法を含む。
【０１４７】
実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、がんは進行性明細胞ＲＣＣである。
【０１４８】
実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、患者は、進行性又は転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する。
【０１４９】
実施形態Ｅ２０の下位実施形態（実施形態Ｅ２０Ａ）において、患者はさらに、アキシチニブによって処置される。本発明の下位実施形態において、アキシチニブは経口服用される。
【０１５０】
実施形態Ｅ２０Ａの特定の実施形態において、アキシチニブ５ｍｇを、患者が約１２時間に１回又は１日２回服用する。
【０１５１】
実施形態Ｅ２０Ａの別の実施形態において、アキシチニブ用量は、１日２回２．５ｍｇ、３ｍｇ、７ｍｇ、又は１０ｍｇである。
【０１５２】
第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での乳がんの処置方法を含む。
【０１５３】
実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１５４】
実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１５５】
第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での鼻咽腔がんの処置方法を含む。
【０１５６】
第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での甲状腺がんの処置方法を含む。
【０１５７】
第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での唾液腺がんの処置方法を含む。
【０１５８】
第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんがメラノーマ、非小細胞肺がん、再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平細胞がん、尿路上皮癌、食道がん、胃がん、子宮頸がん、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ−Ｈがん、肝細胞癌、及びメルケル細胞癌からなる群から選択される方法を含む。
【０１５９】
第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんが血液悪性腫瘍である方法を含む。
【０１６０】
実施形態Ｅ２６の下位実施形態において、前記血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（ＭＣＬ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）からなる群から選択される。
【０１６１】
第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、患者が高遺伝子変異量の腫瘍を有する方法を含む。
【０１６２】
特定の実施形態において、高遺伝子変異量は、調べたゲノムの少なくとも約１０突然変異／メガ塩基対、調べたゲノムの少なくとも約１１突然変異／メガ塩基対、調べたゲノムの少なくとも約１２突然変異／メガ塩基対、又は調べたゲノムの少なくとも約１３突然変異／メガ塩基対である。
【０１６３】
第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での食道がんの処置方法を含む。
【０１６４】
実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に一つの系統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に１以上の系統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片の投与を受ける前に２以上の系統の標準療法歴を有していた。特定の実施形態において、前記標準療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、又はイリノテカンの１以上を含む。
【０１６５】
実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道の進行性又は転移性腺癌又は扁平細胞癌を有する。
【０１６６】
実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道胃接合部の進行性若しくは転移性ジーベルトＩ型腺癌を有する。
【０１６７】
実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を発現する（複合陽性スコア［ＣＰＳ］≧１０）。
【０１６８】
第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はそれの抗原結合性断片４００ｍｇを患者に約６週間で１回投与することを含む、ヒト患者での高リスク筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の処置方法を含む。一部の実施形態において、患者は、上皮内癌（ＣＩＳ）又はＣＩＳ＋乳頭疾患を有するＮＭＩＢＣを有する。
【０１６９】
実施形態Ｅ２９の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片による処置の前に、標準療法による処置を受けたことがあった。一部の実施形態において、前記事前の療法は、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）療法である。特定の実施形態において、患者は、ＢＣＧ療法に応答しなかった。一部の実施形態において、患者は、根治的膀胱切除術に不適格であったか、根治的膀胱切除術を受けないことを選択した。
【０１７０】
上記に記載の本発明の方法のいずれかにおいて（実施形態Ｅ１〜Ｅ２９など）、ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片は、本明細書における発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ−１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかである。
【０１７１】
上記に記載の本発明の方法のいずれかの実施形態（実施形態Ｅ１〜Ｅ２９など）はさらに、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇを約６週間で１回投与することをさらに含むことができる。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体２５ｍｇを約６週間で１回投与する。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体５０ｍｇを約６週間で１回投与する。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体７５ｍｇを約６週間で１回投与する。さらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体１００ｍｇを約６週間で１回投与する。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体２５ｍｇを６週間で１回投与する。１実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体５０ｍｇを６週間で１回投与する。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体７５ｍｇを６週間で１回投与する。さらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体１００ｍｇを６週間で１回投与する。上記方法のいずれかの一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗ＰＤ−１抗体を一緒に共投与する。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗ＰＤ−１抗体を共製剤する。上記本発明の方法のいずれかにおいて、抗ＣＴＬＡ４抗体又は抗原結合性断片は、本明細書における発明の詳細な説明「本発明で有用な抗ＣＬＴＡ４抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかである。
【０１７２】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ若しくはそれの抗原結合性断片、又はペンブロリズマブと交差競合する抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブのバリアント；即ち、配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを有する抗体又は抗原結合性断片である。
【０１７３】
上記の方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、患者に約６週間で１回投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片は、患者に対して６週間に１回、６週間±５日、±４日、±３日、±２日又は±１日に１回投与される。
【０１７４】
本明細書の方法のいずれかの実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片のいずれか、又は抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片のいずれか（それぞれ、本明細書に記載されている）を含む医薬の静脈（ＩＶ）注入で投与される。１実施形態において、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を、同時にＩＶ注入することで投与される（例えば、単一製剤で、又は別個の製剤として同時に）。
【０１７５】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、いずれかの順序で同日に順次ＩＶ注入（例えば、別個の製剤として）することによって投与される。１下位実施形態において、抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片を最初に投与される。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片を最初に投与する。
【０１７６】
別の実施形態において、患者は、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片のいずれか、又は抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片のいずれか（それぞれ、本明細書に記載されている）を皮下的に投与されるか（例えば、臨床医によって）、投与を行う。
【０１７７】
実施形態Ｅ１〜Ｅ２９及びそれの下位実施形態などの本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、当該方法はさらに、１以上の「付加的治療剤」（本明細書中に用いられるとき、「付加的治療剤」とは、ＰＤ−１アンタゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片に対して付加的である剤を指す）を含み得る。付加的治療剤は、例えば、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体以外の化学療法剤、生物療法剤（ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ及びＩＣＯＳに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない）、免疫原性剤（例えば、減弱されたがん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原又は核酸をパルスした樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、及び、例えばＧＭ−ＣＳＦ（これに限定されるものではない）のような免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）であり得る。
【０１７８】
上述のように、本発明の方法の一部の実施形態において、方法は、付加的な治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、付加的治療剤は、抗ＬＡＧ３抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＧＩＴＲ抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくはそれの抗原結合性断片、抗ＣＤ２７抗体若しくはそれの抗原結合性断片である。一つの実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ−１２を発現するニューカッスル病ウイルスベクターである。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ディナシクリブである。
【０１７９】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスファミドなど；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエチレンイミン類及びメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類縁体であるトポテカンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成アナログなど）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体、ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩなど）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンファイＩ１、例えばＡｇｎｅｗ，  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３３：１８３−１８６（１９９４）を参照；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンなど）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラ��イシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類、例えばマイタンシン及びアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；並びに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−���ドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロゾールなど；並びに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなど；並びに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。
【０１８０】
付加的治療剤を投与するステップを含む一部の実施形態（即ち、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）若しくはそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片に加えて）において、組み合わせ治療における付加的治療剤は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられるときに代表的に使用されるものと同じ投薬計画（用量、頻度、及び処置の持続期間）を用いて投与され得る。他の実施形態において、組み合わせ治療において患者が受ける付加的治療剤の総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、及び／又は処置の持続期間がより短い。
【０１８１】
組み合わせ治療における付加的治療剤は経口的、腫瘍内又は非経口的に投与することができ、例えば静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮の投与経路である。例えば、組み合わせ処置は、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片、及び抗ＣＴＬＡ抗体若しくはそれの抗原結合性断片を含み得て、これらはいずれも静脈投与若しくは皮下投与されてもよく、化学療法剤と同様に、経口投与されてもよい。
【０１８２】
本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前又は後に用いられ得て、放射線治療の前、最中又は後に用いられ得る。本発明の組み合わせ療法は、患者の腫瘍が切除不能である場合にも用いることができる。
【０１８３】
一部の実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤又は化学療法剤で処置されていない、即ち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤又は化学療法剤での以前に行われた治療の後に持続性応答を達成しなかった、即ち処置を経験した患者に投与される。
【０１８４】
本発明の組み合わせ療法は、触診によって又は当該技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波又はＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられ得る。一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３、又は最大１０００ｍｍ３の寸法を持つ進行期の腫瘍を処置するために用いられる。
【０１８５】
一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、ＰＤ−Ｌ１を発現するがんを持つヒト患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。患者の担当医は、ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーし得るが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに初回又はその後の診断検査をオーダーすることができることも想定される。
【０１８６】
付加的治療剤の投薬量の選択は、その物の血清又は組織代謝回転速度、症候のレベル、その物の免疫原性、及び処置される個体中の標的細胞、組織又は器官のアクセス性を含むいくつかの因子によって決まり得る。付加的治療剤の投薬量は、許容されるレベルの副作用を提供する量であるべきである。従って、各々の付加的治療剤（例えば生物療法剤又は化学療法剤）の投薬量及び投薬頻度は、特定の治療剤、処置されるがんの重症度及び患者特性によって部分的に決定される。抗体、サイトカイン及び低分子の適切な用量選択における指針が利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．  Ｌｔｄ，  Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，  ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３：１５９４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）を参照する。適切な投薬計画の決定は、臨床医によって、例えば当該技術分野において処置に影響することが知られている若しくは影響すると思われている、又は処置に影響すると予測されるパラメーター又は因子を用いて行われ得て、これは、例えば患者の病歴（例えば前治療）、処置されるがんのタイプ及びステージ、並びに組み合わせ療法における１以上の治療剤への応答のバイオマーカーによって決まる。
【０１８７】
Ｖ．組成物及びキット
本発明は、投与量の抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）若しくはそれの抗原結合性断片及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物であって、その投与量が約４００ｍｇである組成物に関するものでもある。抗ＰＤ−１抗体は、例えば、従来の細胞培養及び回収／精製技術を用いてＣＨＯ細胞で産生させることができる。
【０１８８】
本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、約ｐＨ５．０〜ｐＨ６．０のヒスチジン緩衝液を含む。特定の実施形態において、ヒスチジンは、約１０ｍＭの濃度で存在する。本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、ショ糖を含む。特定の実施形態において、ショ糖は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１８９】
本発明の実施形態において、当該組成物はさらに、ポリソルベート８０を含む。特定の実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１９０】
一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片４００ｍｇを含む。
【０１９１】
本発明の実施形態において、前記組成物は液体である。
【０１９２】
別の実施形態において、前記組成物は凍結乾燥されている。
【０１９３】
本発明の組成物において、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片は、本明細書に記載の、即ち発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ−１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗体及び抗原結合性断片のいずれか（例えば、ペンブロリズマブ）であることができる。
【０１９４】
一部の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む組成物は、液体製剤として提供することができるか、凍結乾燥粉末を使用前に注射用無菌水で再生することで調製することができる。ＷＯ２０１２／１３５４０８に、本発明での使用に好適なペンブロリズマブを含む液体及び凍結乾燥医薬の調製が記載されている。
【０１９５】
一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＷＯ２０１８／２０４３４３（ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３０４２０）に記載の方法に従って製剤する。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２０１８／２０４３４３に記載の方法に従って共製剤する。
【０１９６】
本発明は、がん患者を処置するキットであって、（ａ）抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片４００ｍｇ及び（ｂ）本明細書に記載のがんの治療方法のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を用いるための説明書を含むキットに関するものでもある。
【０１９７】
本発明は、がん患者を処置するキットであって、（ａ）抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ、（ｂ）抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ及び（ｃ）本明細書に記載のがんの治療方法のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を用いるための説明書を含むキットに関するものでもある。１実施形態において、当該キットは抗ＣＴＬＡ４抗体２５ｍｇを含む。１実施形態において、当該キットは抗ＣＴＬＡ４抗体５０ｍｇを含む。別の実施形態において、当該キットは抗ＣＴＬＡ４抗体７５ｍｇを含む。さらなる実施形態において、当該キットは抗ＣＴＬＡ４抗体１００ｍｇを含む。
【０１９８】
本発明のキットのいずれかにおいて、ＰＤ−１抗体又は抗原結合性断片は、発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ−１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかであることができる。さらに、本発明のキットのいずれかにおいて、ＣＴＬＡ４抗体又は抗原結合性断片は、「本発明で有用な抗ＣＴＬＡ４抗体及び抗原結合性断片」というタイトルの発明の詳細な説明のセクションＩＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかであることができる。
【０１９９】
本発明のキットは、添付文書とともに別個の容器に入った抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４若しくはそれの抗原結合性断片を提供することができる。本発明のキットは、同一製剤（例えば、共製剤として）中で一緒に抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を提供することができる。そのキットの容器は、抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を含む医薬少なくとも１用量（即ち、約４００ｍｇ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を含む医薬少なくとも１用量（例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ）並びにそれに含まれている医薬を用いてがん患者を処置するための説明書を含む添付文書若しくはラベルを含む。その容器は、同一若しくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器及び瓶）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）からなるものであることができる。そのキットはさらに、医薬を投与するのに有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針及び注射器を含むことができる。キットの一部の好ましい実施形態において、説明書には、医薬が腫瘍を有する患者を処置するためのものであり、腫瘍が例えばＩＨＣアッセイによってＰＤ−Ｌ１を発現することが記載されている。一部の実施形態において、腫瘍は、≧１％ＰＤ−Ｌ１の腫瘍率スコア（ＴＰＳ）を有する。別の実施形態において、腫瘍は、≧５０％ＰＤ−Ｌ１のＴＰＳを有する。ＰＤ−Ｌ１  ＴＰＳは、ＰＤ−Ｌ１を発現するサンプル中の腫瘍細胞の数である。さらなる実施形態において、腫瘍は、≧５％ＰＤ−Ｌ１、≧１０ＰＤ−Ｌ１、≧１５％ＰＤ−Ｌ１、≧２０％ＰＤ−Ｌ１、≧２５％ＰＤ−Ｌ１、≧３０％ＰＤ−Ｌ１、≧３５％ＰＤ−Ｌ１、≧４０％ＰＤ−Ｌ１、又は≧４５％ＰＤ−Ｌ１のＴＰＳを有する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧１０％のＣＰＳでＰＤ−Ｌ１を発現する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧５％のＣＰＳでＰＤ−Ｌ１を発現する。別の実施形態において、患者の腫瘍は、≧１％のＣＰＳでＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０２００】
本発明のこれらの及び他の態様は、下に列記される例示的な具体的実施形態を含めて、本明細書中に含まれる教示から明らかになろう。
【０２０１】
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，  Ｖｏｌ．２１７，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｓ．１−４，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０２０２】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を包含するタンパク質精製方法が報告されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾及び融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が報告されている（例えばＣｏｌｉｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．２，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＮＹ，  ＮＹ，  ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  Ｎ．  Ｊ．，  ｐｐ．３８４−３９１を参照する）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生産、精製及び断片化が報告されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の特性評価のための標準的技術が利用可能である（例えばＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．４，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照する）。
【０２０３】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体は、調製することができる（例えばＳｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）  （２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ，  ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５：６２０５；Ｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１０２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２４：４８７−４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２９，５１１を参照する）。
【０２０４】
ヒト化の代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリー又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：３９７−３９９）。
【０２０５】
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例えばＭｅｙａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５１５７−５１６４を参照する）。
【０２０６】
抗体は、例えば、低分子薬、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療剤、診断剤、キット又は他の目的のために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、又は金属、例えば金コロイドと結合した抗体を包含する（例えばＬｅ  Ｄｏｕｓｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：３８９１−３８９８；Ｈｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８：８８３−８８９を参照する）。
【０２０７】
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などのフローサイトメトリー法が、利用可能である（例えばＯｗｅｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ；Ｇｉｖａｎ  （２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪを参照する）。例えば診断剤としての使用のための、核酸プライマー及びプローブを包含する核酸、ポリペプチド並びに抗体の修飾に適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｕｇｅｎｅ，  ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）。
【０２０８】
免疫系の組織学の標準的方法が報告されている（例えばＭｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）  （１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａ，  ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹを参照する）。例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えばＧｅｎＢａｎｋ，  Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）  Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，  Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １４：４６８３−４６９０を参照する）。
【０２０９】
本明細書中で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して用いられ得る方法論及び材料を記載し開示することを目的として、参照により組み込まれる。
【０２１０】
以上、付随する図面を参照して本明細書中の発明の異なる実施形態について記載したが、理解すべき点として、本発明はそれらの正確な実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲若しくは趣旨から逸脱しない限り、それらにおいて各種の変更及び改変が、当業者によって実行可能である。
【実施例】
【０２１１】
実施例１
モデリング及びシミュレーションを用いる評価に基づく複数の腫瘍型でのペンブロリズマブについての６週間１回（Ｑ６Ｗ）投与スケジュール
ペンブロリズマブは、複数のがん適応症での使用について現在承認されている抗ＰＤ−１チェックポイント阻害剤であり、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗのいずれかの用量で投与された場合に、安全性及び効力を示している。別の拡大投与計画によって、患者及び処方者の両者に簡便性及び柔軟性の恩恵が提供されるものと考えられる。効力及び安全性の両方についてのペンブロリズマブ薬物動態（ＰＫ）及び曝露（濃度−応答（Ｅ−Ｒ）関係のロバスト特性決定によって、モデルベースのアプローチを用いてペンブロリズマブの別の投与計画を支援することが可能となる。
【０２１２】
ペンブロリズマブのＱ６Ｗスケジュールにおける用量は、ＰＫ定常状態が達成された後に曝露を承認されたＱ３Ｗ（２００ｍｇ及び２ｍｇ／ｋｇ）計画とマッチさせることで選択した。投与計画間の効力及び安全性を、Ｅ−Ｒの知見に基づいてブリッジングした。ＰＫ曝露を最大２４週間の投与にわたってシミュレーションして、複数の腫瘍型でのＰＫについて十分に説明するペンブロリズマブの確立された群ＰＫモデル（時間依存的排出あり）を用いて、全ての対象者において定常状態を確保した。効力は、定常状態での曝露マトリクス、ＡＵＣｓｓ若しくは時間平均濃度（Ｃａｖｇ，ｓｓ）及びトラフ濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を用いてブリッジングし、それらを投与計画間で比較した。Ｑ６Ｗスケジュールでのペンブロリズマブの安全性プロファイルは、定常状態での予測ピーク濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）を臨床投与される最大用量であり且つ良好に耐容される用量１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの場合より低くすることでブリッジングした。
【０２１３】
４００ｍｇ  Ｑ６Ｗの投与後のペンブロリズマブのＰＫを予測して、承認された２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ及び２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ投与計画でのＰＫと同様のプロファイルに従うようにする（図４参照）。投与計画間で比較した曝露マトリクスを表４にまとめてある。２００ｍｇ  Ｑ３Ｗで得られたものと比較した同様の予想曝露（Ｃａｖｇ，ｓｓ又はＡＵＣｓｓ、幾何平均（ＧＭ）約１％高い）に基づいて（図３参照）、ペンブロリズマブの４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画を選択した。１％未満の対象者が、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ及び２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗでの場合と比較して低いＣｍｉｎ，ｓｓを有すると予想された（図３）。４００ｍｇ  Ｑ６Ｗについての予想Ｃｍａｘ，ｓｓは、複数の腫瘍型で許容される安全性を有することが明らかになっている１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗで得られたもの（図２参照）よりはるかに低い（ＧＭ約６５％低い）。臨床的に試験された用量でのペンブロリズマブについての同様の曝露プロファイル及び確立されたフラットなＥ−Ｒ関係を考慮すると、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗで得られる臨床転帰は、腫瘍型を超えての２００ｍｇ  Ｑ３Ｗによる転帰と同様であると予想される。
【０２１４】
本明細書で使用されるモデリング及びシミュレーション手法に基づくと、ペンブロリズマブについての４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画によって、承認された２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ及び２ｍｇ／ｋｇ投与計画と同様のＰＫ曝露となるであろうと予想される。ＰＫシミュレーションは、ペンブロリズマブに関して、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗでの投与間隔にわたる曝露−平均濃度（Ｃａｖｇ）（又は曲線下面積［ＡＵＣ］）は、承認された２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ用量でのものと同様であることで投与計画間で効力をブリッジするものであったことを示している。４００ｍｇ  Ｑ６Ｗでのトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）は概して、大半（＞９９％）の患者で、２ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ  Ｑ３Ｗで得られたものの範囲内であった。４００ｍｇ  Ｑ６Ｗでのピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、最も高い臨床試験用量１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２ＷについてのＣｍａｘよりかなり低く、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗについての安全性プロファイルが、ペンブロリズマブの確立された安全性プロファイルと同等であるはずということを裏付けるものであった。ペンブロリズマブについての曝露−応答（Ｅ−Ｒ）は、適応症を超えて平坦であることが示され、メラノーマ及びＮＳＣＬＣでのＯＳ予測は、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗでの効力が、同様の曝露を考慮すると、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗでのものと同様であると予想されることを示しており、従って、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗは適応症を超えて有効であると予想される。
【０２１５】
表４．シミュレーションに基づく４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画についてのペンブロリズマブＰＫ曝露マトリクスのまとめ
【表７】
2021513540.tif 000011
【０２１６】
実施例２
進行メラノーマを有する参加者における４００ｍｇペンブロリズマブＱ６Ｗの静脈注入の安全性及び耐容性を評価するためのペンブロリズマブのＩ相無作為臨床試験
本試験は、６週間で１回（Ｑ６Ｗ）投与する場合のペンブロリズマブの薬物動態（ＰＫ）、安全性及び耐容性を評価するように設計されている。参加者１００名のコホートに、ペンブロリズマブＱ６Ｗ  ４００ｍｇを投与する。ＰＫ、効力及び安全性データを、この参加者コホートから収集する。進行メラノーマを有する少なくとも１８歳の男性／女性参加者を試験に登録する。本試験では、年齢、性別又は他の特性に基づく層化は一切用いない。
【０２１７】
参加者には、１〜１８サイクルのペンブロリズマブＱ６Ｗ  ４００ｍｇのＩＶ注入を行う。ＰＫ、効力及び安全性データを、これらの参加者から収集する。結果は、Ｑ６Ｗ投与した場合のペンブロリズマブの予備ＰＫ、効力及び安全性データを提供する。ペンブロリズマブの臨床薬理学及びそれの確立されたＥ−Ｒプロファイルについてのロバストな理解に基づいて、例えば投与スケジュール変更することによって、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗペンブロリズマブが承認されている全ての処置設定（例えば単独療法及び他薬剤との併用）において同様の効力及び安全性を生じさせることが期待される。従って、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗ投与計画は、モデリング及びシミュレーション解析に基づき、ペンブロリズマブの臨床使用での頻度が相対的に高くない投与計画としての２００ｍｇ  Ｑ３Ｗと同様の利益−リスクプロファイルを有するものと考えられる（実施例１参照）。
【０２１８】
試験設計
進行メラノーマを有する参加者におけるペンブロリズマブの無作為化、交差、多施設、非盲検安全性試験である試験を、医薬品の臨床試験を実施するにあたり遵守すべき基準（ＧＣＰ）に準拠して行う。このＩ相試験は、切除不能な又は転移性メラノーマを有する参加者で行う。処置期間は、４２日ごとに最大１８サイクル続ける（約２年間）。参加者が処置からの恩恵を受けており、患の進行がなかったか、試験中止の基準を満たしていない限り、処置は続ける。より詳細には、当該試験は、（１）参加者が試験に適格であることを確保するための最長２８日のスクリーニング期間及び（２）約１０４週間のペンブロリズマブによる処置の介入期間からなる。参加者は、Ｑ６Ｗで最大１８サイクルにわたり３０分間のＩＶ注入によってペンブロリズマブ投与を受け、（３）参加者について、３０日間にわたりＡＥ及び９０日間（参加者が新たな抗がん両方を開始している場合は３０日間）にわたり重篤な有害事象（ＳＡＥ）をモニタリングする追跡期間を設ける。処置中断の時点で進行性ＡＥを有する参加者を、解消、安定化まで追跡し、その事象を別の形で説明し、又は参加者を追跡調査から除外する。
【０２１９】
Ｘ線での疾患進行以外の理由によって中断する参加者については、疾患進行がＲＥＣＩＳＴ１．１によってＸ線的に実証され、そして臨床的に適切な場合は、ｉＲＥＣＩＳＴによって施設によって確認され、非試験がん処置の開始、同意撤回、追跡調査からの除外、又は試験終了まで、疾患状況についての処置後追跡撮像を行う。参加者全員を、死亡、参加者による同意撤回、追跡からの除外又は試験終了まで、生存追跡調査期間で全体的生存率に関して電話により追跡する。
【０２２０】
本試験に登録した参加者全員が、進行性メラノーマの診断を受けることになる。本試験の結果は、Ｑ６Ｗ投与計画で投与された場合のペンブロリズマブのＰＫ特性についての理解に貢献するものとなろう。治験的全身抗がん治療を評価するのに一般に用いられる安全性パラメータを安全性エンドポイントとして含め、それには有害事象（ＡＥ）／重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生、因果関係及び転帰；及びバイタルサイン及び臨床検査値における変化などがあるが、これらに限定されるものではない。ＡＥは、国立がんセンター有害序章共通用語規準［ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ］バージョン４．０によって定義の方法に従って評価される。
【０２２１】
本試験の目的は、ＩＶ注入Ｑ６Ｗとしての投与後のペンブロリズマブのＰＫプロファイルの特性決定を行うことにある。参加者全員がサイクル５を完了した後にＰＫデータを解析する。ＰＫパラメータには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎなどがある。抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形成は、治療用量での薬物曝露を混乱させる可能性があり、その後注入関連毒性が生じる原因となり得る。サイクル１、２、４及び５のそれぞれの開始時のペンブロリズマブに対する抗薬物抗体応答を求める。ペンブロリズマブの曝露に対するＡＤＡの存在の影響を調べる。
【０２２２】
本試験は、主要エンドポイントとして盲検下独立中央判定委員会（ＢＩＣＲ）によって評価されるＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づくＯＲＲを用いる。客観的奏功率は、特には、効果の程度が大きく、療法が許容されるリスク／利益プロファイルを有する場合、新たな抗腫瘍療法の優位性を示す後期試験の臨床効果の許容される尺度である。画像を撮像ＣＲＯ（ｉＣＲＯ）に提出し、処置割り当てを知らない独立の中央判定委員会が読影して、応答評価における偏りを最小化する。
【０２２３】
全生存率（ＯＳ）は二次エンドポイントであり、無作為化臨床試験で新たな抗腫瘍療法の優位性を示すための究極の判断基準として認められている。ＲＥＣＩＳＴ１．１は、効力の評価基準について画像を評価する場合にＢＩＣＲにより、そして適格性を決定する場合に施設（ｌｏｃａｌ  ｓｉｔｅ）によって使用される。免疫に基づく治療剤（ｉＲＥＣＩＳＴ）評価のための修正ＲＥＣＩＳＴ１．１が、米国食品・医薬品局及び欧州医薬品庁からの参加とともに、産業界及び学術界からの第一人者からの情報提供を得て、ＲＥＣＩＳＴワーキンググループによって開発及び公開されている。標的病変の一次元測定、非標的病変の定性的評価、及び応答カテゴリーは、ＲＥＣＩＳＴ１．１によって進行が見られるまで、ＲＥＣＩＳＴ１．１と同一である。しかしながら、参加者が臨床的に安定であれば、さらなる撮像を行って、Ｘ線的進行を確認することができる。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答及び進行を評価し、処置決定を行うために、並びに指定されている場合は予備効力解析のために治験責任医師によって用いられる。
【０２２４】
選択基準
参加者は、下記の基準の全てが適用される場合にのみ、試験に含まれるのに適格とされる。
【０２２５】
・参加者は、進行性メラノーマの組織学的又は細胞学的に確認された診断を有する。
【０２２６】
・参加者は、局所療法を施行できない米国対がん合同委員会（ＡＪＣＣ）分類システムによる切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶメラノーマを有する。
【０２２７】
・参加者は、次の場合を除き、進行性若しくは転移性疾患について処置を受けていない。
【０２２８】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマは、標準治療標的療法（例えば、ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、単独又は併用）を受けたことがあっても良く、本試験には適格であり得る。
【０２２９】
・事前のアジュバント又はネオアジュバントメラノーマ療法は、それが無作為化の少なくとも４週間前に完了しており、全ての関連するＡＥが基底線に戻っているか安定している場合（グレード１以下に対する最も細菌の前療法の毒性効果［脱毛を除く］の解消）には許容される。対象者が大手術又は＞３０Ｇｙの放射線療法を受けた場合、その対象者は、介入の毒性及び／又は合併症から回復していなければならない。女性の参加者は、処置期間中、及び少なくとも１２０日間にわたって、妊娠しておらず、授乳しておらず、そして特定の避妊指導に従うことに同意しているか、インフォームドコンセントを提供している場合には参加適格者である。
【０２３０】
参加者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０（完全に活動的、全ての疾患前パフォーマンスを制限なく行うことができる）又は１（身体に負担のかかる活動には制限がかかるが、歩行可能であり、軽度若しくは座っての仕事、例えば軽い家事、事務作業は行うことができる）を有するべきであり、表５で定義の十分な臓器機能を有するべきである。検体を回収してから、７２時間以内に試験介入を開始する。
【０２３１】
表５：十分な臓器機能臨床検査値
【表８】
2021513540.tif 000012
2021513540.tif 000013
【０２３２】
除外基準
参加者は、下記の基準のいずれかが適用される場合は、試験から除外される。
【０２３３】
・参加者が、無作為化又は処置割り当て前７２時間以内に尿妊娠検査陽性である妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）である。その尿検査が陽性であるか、陰性と確定できない場合、血清妊娠検査が必要である。
【０２３４】
・参加者が、切除不能な又は転移性メラノーマのための前全身処置を受けたことがある（上記の選択基準で記載されているものを除く）。
【０２３５】
・参加者が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＰＤ−Ｌ２による、又は別の刺激性若しくは共阻害性Ｔ細胞受容体（例えば、ＯＸ−４０及びＣＤ１３７）を対象とする薬剤又はアジュバント設定で許容される抗ＣＴＬＡ−４以外のチェックポイント経路を特異的に標的とするいずれか他の抗体若しくは薬剤による前療法を受けたことがある。
【０２３６】
・参加者が、試験処置開始の２週間以内に前放射線療法を受けたことがある。参加者は、全ての放射線関連毒性から回復しており、コルチコステロイド類を必要とせず、放射線肺炎になったことがないものでなければならない。
【０２３７】
・参加者が、試験薬の初回投与の前３０日以内に生ワクチンを受けている。生ワクチンの例には、はしか、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹（水疱瘡）、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、及び腸チフスワクチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。注射用の季節性インフルエンザワクチンは通常、死滅ウィルスワクチンであり、許可されている。しかしながら、鼻腔内インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））は、弱毒化生ワクチンであり、許容されない。
【０２３８】
・参加者が、治験薬の試験に現在参加しているか、参加したことがあるか、試験介入の初回投与前４週間以内に治験機器を使用したことがある。
【０２３９】
・参加者が、免疫不全と診断されているか、試験薬剤の初回投与の前７日以内に、慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン相当物１日１０ｍｇを超えて投与される）を受けているか、いずれか他の形態の免疫抑制療法を受けている。
【０２４０】
・参加者が、進行性であるか過去２年以内に積極的治療が必要であった既知の別の悪性腫瘍を有している。注：治癒的であり得る療法を受けたことがある、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平細胞癌又は上皮内癌（例えば、乳癌、イン・サイツでの子宮頸がん）を有する参加者は除外されない。
【０２４１】
・参加者が、既知の活動性ＣＮＳ転移及び／又は癌性髄膜炎を有する。処置されたことがある脳転移を有する参加者は、繰り返し撮像（留意すべき点として、繰り返し撮像は試験スクリーニング時に行わなければならない。）によって少なくとも４週間にわたりＸ線的に安定（即ち、進行の証拠がない）であり、臨床的に安定であり、試験介入の初回投与の前少なくとも１４日間にわたってステロイド処置の必要がなかった場合は参加することができる。
【０２４２】
・参加者が、ペンブロリズマブ及び／又はそれの賦形剤のいずれかに対して重度の過敏性（≧グレード３）を有する。
【０２４３】
・参加者が、眼メラノーマを有する。
【０２４４】
・参加者が、過去２年以内に全身処置（即ち、疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤を使用）が必要であった活動性の自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎不全又は下垂体機能不全に対するチロキシン、インシュリン又は生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身処置の形態とは考えられず、許容される。
【０２４５】
・参加者が、ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎歴があるか、現在肺炎である。
【０２４６】
・参加者が、全身療法を必要とする活動性感染を有する。
【０２４７】
・参加者が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染歴を有することがわかっている。
【０２４８】
・参加者が、Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］反応性と定義される）歴を有することがわかっているか、活動性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ  ＲＮＡ［定性的］が検出されると定義される）感染を有することがわかっている。
【０２４９】
・参加者が、試験の結果を混乱させる可能性があり、試験の全期間にわたる参加者の参加を妨害する可能性があり、又は処置を行う治験責任医師の意見で参加者が参加することが得策ではない、状態、療法若しくは臨床検査的異常の経歴又は現在の証拠を有する。
【０２５０】
・参加者が、試験の必要条件に協力するのを妨げると考えられる精神障害又は薬物乱用障害を有することがわかっている。
【０２５１】
・参加者が、妊娠しているか授乳しているか、スクリーニング来院から開始して試験介入の最終用量後１２０日間にわたり、試験の予定期間内に、子供を妊娠若しくは出産すると予想される。
【０２５２】
試験介入の中止及び参加者脱落
試験介入の中止は、試験からの脱落を意味するものではない。試験介入中止以降の臨床事象に関するある種のデータが試験に重要である可能性があることから、そのデータは、参加者が試験介入を中止していたとしても、参加者の最終予定追跡で収集しなければならない。従って、プロトコール指定の処置期間が完了する前に試験介入を中止する参加者全員が、試験参加をなおも続けることになる。
【０２５３】
参加者は、いずれかの理由によりいずれかの時点で試験介入を中止できるか、悪影響が生じた場合に治験責任医師の裁量で、試験介入から脱落することができる。さらに、参加者は、試験介入が不適切であった場合、試験計画が違反された場合、又は管理上の理由及び／又は他の安全上の理由のために、治験責任医師によって試験介入を中止することができる。
【０２５４】
下記の理由のいずれかのため、参加者は試験介入を中止しなければならないが、試験でのモニタリングは続けなければならない。
【０２５５】
・参加者又は参加者の法定代理人が試験介入の中止を要求する。
【０２５６】
・参加者が、１２連続週超にわたって試験介入投与を中断するか、３累積摂取し忘れ用量がある。
【０２５７】
・治験責任医師の見解で、参加者が試験介入の継続投与からの不必要なリスクにさらされた医学的状態又は個人的環境を参加者が有している。
【０２５８】
・参加者が、血清妊娠検査で陽性と確定している。
【０２５９】
・参加者が、確定されたＸ線的疾患進行を有する。
【０２６０】
・参加者に、悪性腫瘍の進行若しくは再発があるか、積極的治療を必要とする別の悪性腫瘍の発生がある。
【０２６１】
・参加者が、許容できない有害経験を有する。
【０２６２】
・参加者が、処置のさらなる投与を妨げる上記の別の悪性腫瘍以外の併発疾患を有する。
【０２６３】
・治験責任医師が、治療の中止を決断する。
【０２６４】
・参加者が、再発性グレード２肺炎を有する。
【０２６５】
・参加者が、ペンブロリズマブによる３５回の処置（約２年間）を完了している。
【０２６６】
参加者本人又は参加者の法定代理人が試験からの同意を撤回する場合に、参加者は試験から脱落する。参加者が試験から脱落する場合、その参加者はもはや試験処置は受けず、計画されたプロトコールでの来院に従うこともない。
【０２６７】
インフォームドコンセント
治験責任医師又は医学的に資格を有する被指名者が、臨床試験に参加する前に各潜在的参加者又は各参加者の法定代理人から同意文書を得る。試験期間中に参加者の状況に変化がある場合（例えば、過半数の健康若しくは年齢要件）、治験責任医師又は医学的に資格を有する被指名者が、適切な同意を整えるようにする。
【０２６８】
効力／評価
腫瘍評価は、全ての既知若しくは疑われる疾患部位を含む。映像法には、基底線での、及び疾患の進行若しくは脳転移が疑われる場合の胸部、腹部及び骨盤のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などがあり得る。腫瘍映像は、ＣＴによって得るのが非常に好ましい。胸部、腹部及び骨盤の場合、ヨウ素化造影を行うＣＴが禁忌である時、又はその国の慣行によって命じられている時には、造影ＭＲＩを用いることができる。脳の場合、ＭＲＩが非常に好ましい撮像モダリティである。
【０２６９】
試験を通じて、参加者においては、同じ撮像モダリティ技術（理想的には、同一のスキャナ、及び造影の一貫した使用）を用いる。撮像技術の一貫した使用は、既存の及び新たな腫瘍量の評価の再現性を至適化し、応答若しくは進行の評価の正確さを高めるのに役立つであろう。試験参加者全員についての全ての予定された画像を、治験責任医師が疾患進行に関して再検討する。さらに、疾患進行を確認するために予定外の時点で得られた画像（他のモダリティによって得られたものを含む）（並びに他の理由によって得られたが、治験責任医師の評価に基づいてＸ線的進行を捉えている画像）も、試験施設で保管される。
【０２７０】
スクリーニング時のＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく測定可能な疾患の確認を用いて、参加者の適格性を決める。参加者の画像がＲＥＣＩＳＴ１．１による標的病変としての選択に適している少なくとも一つの病変を示していることがＢＩＣＲによって確認されることが、参加者割り付けの前に必要である。
【０２７１】
初回腫瘍撮像
スクリーニング時の初回腫瘍撮像を、初回投与の前２８日以内に行う。処置のサイクル１第１日後に得られた画像は、スクリーニング評価には含まれない。施設試験チームが、スクリーニング画像を再検討して、参加者がＲＥＣＩＳＴ１．１により測定可能な疾患を有することを確認する。脳の撮像を行って既存の転移の安定性を示す場合、可能であればＭＲＩを用いる。ＭＲＩが医学的に禁忌である場合、造影を行うＣＴが許容される代替選択肢である。
【０２７２】
試験中の腫瘍撮像
第１の試験時画像評価を、初回投与日から１２週（８４日±７日）で行う。その後腫瘍撮像を、９週（６３日±７日）に１回又は臨床的に適応である場合にはそれより高頻度で行う。５２週（３６５日±７日）後に、まだ処置を受けている参加者については、１２週（８４日±７日）に１回の撮像を行うことになる。
【０２７３】
繰り返し画像評価によって、客観的応答を確認する。ＰＲ又はＣＲを確認するための腫瘍撮像を、応答の最初の兆候が認められてから少なくとも４週間後に行う。次に、参加者を通常の予定された撮像に戻し、次の予定された撮像時間点で開始する。確認のための追加の撮像を行う参加者は、４週未満後である場合には、次の予定された腫瘍撮像を行う必要はなく、腫瘍撮像は、その次の予定された撮像時間点で再開することができる。
【０２７４】
修正ｉＲＥＣＩＳＴによって、臨床的に安定な参加者における進行性疾患（ＰＤ）の最初のＸ線的証拠があってから４〜８週間後に、施設により、疾患の進行を確認する。疾患進行が確認されていない参加者については、施設によって進行が確認されるまで治験責任医師の裁量で処置を継続することができる。確認撮像を行う参加者については、４週間未満後である場合には次の予定された腫瘍撮像を行う必要がなく、臨床的に安定であれば、腫瘍撮像は、その次の予定された撮像時間点で再開することができる。施設によって評価された、ｉＲＥＣＩＳＴによって疾患進行が確認された参加者については、試験処置を中止する。
【０２７５】
処置の終了及び追跡腫瘍撮像
試験介入を中止する参加者に関しては、処置中止の時点で（±４週ウィンドウ）腫瘍撮像を行う。中止当日前４週間以内に以前の画像が得られた場合、処置中止時に撮像は強制的なものではない。立証された疾患進行のために試験介入を中止する参加者の場合、治験責任医師がｉＲＥＣＩＳＴを実行しないことを選択した場合は、これが最終の必要な腫瘍撮像である。
【０２７６】
立証された疾患進行がなく試験介入を中止する参加者の場合、新たな抗がん処置の開始、疾患進行、妊娠、死亡、同意の撤回又は試験終了のいずれか最初のものまで、１２週（±７日）に１回処置しながら、用いられる同一の撮像スケジュールを用いる腫瘍撮像によって疾患状況のモニタリングを続けるよう、あらゆる努力を払うべきである。
【０２７７】
疾患のＲＥＣＩＳＴ１．１評価
ＲＥＣＩＳＴ１．１は、腫瘍応答、疾患進行の日付の評価のための主要評価基準として、及び疾患状況（例えば、試験介入の中止）に関連する全てのプロトコール指針の基礎として用いられる。ＲＥＣＩＳＴ１．１は合計で最大５の及び臓器ごとで最大２の標的病変を参照するが、このプロトコールは、腫瘍量のより広いサンプリングを可能とする上で臨床的に関連がある場合、合計で最大１０及び臓器ごとで最大５の標的病変とすることができる。
【０２７８】
疾患のｉＲＥＣＩＳＴ評価
ｉＲＥＣＩＳＴはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくものであるが、免疫療法薬で見られる特有の腫瘍応答を説明するよう適合させたものである。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答及び進行を評価し、処置の決定を行うために治験責任医師が用いることになる。臨床的に安定である場合、局所放射線検査を行って治験責任医師が進行を確認するまで、参加者は中止されない。初期放射線学的ＰＤがあっても処置を続けるこの許容措置は、一部の参加者において、免疫療法開始後の最初の数ヶ月以内に一過性の急激悪化を起こし、その後に疾患応答を経験し得るという所見を考慮するものである。
【０２７９】
臨床的に不安定であると思われる参加者はいずれも、ＰＤの最初の放射線学的証拠を施設が評価した時点で試験介入を中止し、ｉＲＥＣＩＳＴによるＰＤの確認のための繰り返し腫瘍撮像を行うことを要求されない。治験責任医師が処置継続を決定した場合、参加者は試験介入を受けることを続けることができ、腫瘍評価を３〜８週間後に繰り返して、治験責任医師の評価により、ｉＲＥＣＩＳＴによってＰＤを確認しなければならない。繰り返し撮像により、治験責任医師による評価で、ｉＲＥＣＩＳＴでのＰＤが確認されず、参加者が臨床的に安定な状態が続く場合、試験介入を継続し、通常の撮像スケジュールに従う。ＰＤが確認されたら、参加者は試験介入を中止する。
【０２８０】
参加者においてＸ線的進行が確認されたら（ｉＣＰＤ）、試験介入を中止する。しかしながら、参加者が臨床的に意味のある利益を得ている状態である場合は、例外的な試験介入継続を考慮する。この場合、試験介入を続ける場合、腫瘍撮像を行うことを続ける。最初のＸ線的な進行の証拠後の撮像及び処置関連の要件を、表６にまとめている。
【０２８１】
表６：進行性疾患の最初のＸ線的証拠後の撮像及び処置
【表９】
2021513540.tif 000014
2021513540.tif 000015
【０２８２】
安全性評価
安全性評価には、ＡＥ及びＳＡＥの収集、バイタルサイン及び臨床検査評価（妊娠検査など）のモニタリング、心電図（ＥＣＧ）及び理学検査の実施、及び併用薬剤の検証などがある。
【０２８３】
有害事象
治験責任医師又は資格を有する被指名者が、各対象者を評価して、潜在的な新規若しくは悪化ＡＥを評価し、臨床的に適応である場合はより高頻度で行う。ＡＥの評価には、種類、発生率、重度（国立がん研究所−有害事象共通用語規準［ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ］バージョン４．０によって等級分け）、時期、重篤度、及び試験薬剤との関係性などがあるが、これらに限定されるものではない。基底線兆候及び症状などの試験中に生じる有害事象は記録する。
【０２８４】
全身理学検査
治験責任医師又は資格を有する被指名者が、スクリーニング期間中に全身理学検査を行う。臨床的に有意な異常所見は病歴として記録する。試験介入の初回投与後、新たな臨床的に有意な異常所見はＡＥとして記録する。
【０２８５】
指向性身体検査
全身理学検査を必要としないサイクルの場合、治験責任医師又は資格を有する被指名者が、試験介入の実施前に臨床的に指示されたとおりに指向性身体検査を行う。新たな臨床的に有意な異常所見は、ＡＥとして記録される。
【０２８６】
バイタルサイン
バイタルサインは、５分間の休憩後に半仰臥位で測定し、体温、収縮期及び拡張期血圧、呼吸数、心拍数、及び体重などがある。身長を、スクリーニング時のみ収集する。
【０２８７】
心電図
国の標準的手順を用い、標準的な１２リードＥＣＧを行う。スクリーニング時の臨床的に有意な異常所見は、病歴として記録する。臨床的に必要な場合には、試験時に別のＥＣＧ（複数可）を行う。追跡ＥＣＧ時に認められる臨床的に有意な所見は、ＡＥとして記録される。
【０２８８】
臨床的安全性臨床検査評価
表７に詳細に示した試験を、国内の臨床検査室が行う。治験責任医師が必要と決定したら、試験中のいずれの時点でも追加の試験を行うことができる。
【０２８９】
表７：プロトコールで要求される安全性臨床検査評価
【表１０】
2021513540.tif 000016
2021513540.tif 000017
【０２９０】
ＡＥ、ＳＡＥ、及び他の要報告安全性事象情報の収集の期間及び頻度
同意文書に署名した後であるが処置割り付け／無作為化前に起こる全てのＡＥ、ＳＡＥ及び他の要報告安全性事象情報は、参加者がプラシーボ予行（ｒｕｎ−ｉｎ）又は他の予行（ｒｕｎ−ｉｎ）処置を受けている場合、その事象のために参加者が試験から除外される場合、又はその事象が通常の療法のウォッシュアウト若しくは中止、食事又は医療手当など（これらに限定されるものではない）のプロトコール指定の介入の結果である場合、治験責任医師が報告しなければならない。処置割り付け／無作為化の時点から試験介入の停止後３０日間のＡＥは全て、治験責任医師によって報告されなければならない。
【０２９１】
処置割り付け／無作為化の時点から試験介入の停止後９０日間又は参加者が新たな抗がん療法を開始した場合は試験介入の停止後３０日間のいずれか早い方の重篤基準を満たすＡＥは全て、治験責任医師が報告しなければならない。さらに、上記で指定した期間外の時点で治験責任医師の手当を受けるＳＡＥはいずれも、その事象が薬剤関連のものと考えられる場合にはただちに報告する。
【０２９２】
統計的効力解析方法
客観的奏功率（ＯＲＲ）−ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって検証された確定ＣＲ若しくはＰＲを達成したと報告された参加者の数をＡＰａＴ集団に含まれる参加者の数で割った比率として計算される。ＯＲＲ評価を行わないＡＰａＴ解析集団中の参加者は、非応答者としてカウントされる。９５％正確な二項ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ，  １９３４の方法に基づく）を計算して、真のＯＲＲを得る。
【０２９３】
無増悪生存率（ＰＦＳ）−ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いてＰＦＳ分布を推算する。試験処置の初日からの各種追跡時点でのメジアンＰＦＳ及びＰＦＳポイント推算値の９５％ＣＩを計算する。疾患進行を定期的に評価することから、ＰＤが実証されなかった最終評価とＰＤが実証される評価の間の期間のいずれの時点でもＰＤは起こり得る。ＰＤの真の日付は、ＰＤがＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいて客観的に実証される第１の評価の日付によって近似される。死亡は常に、ＰＦＳ事象と考えられる。ＰＦＳ事象の経験がない参加者は、最終疾患評価で検閲する。ＰＦＳの解析に関しては、事象（ＰＤ又は死）が複数回の疾患評価が行われなかった直後である場合、行われなかった来院の前の最終疾患評価時点でデータを検閲する。さらに、新たな抗がん療法後のデータを、新たな抗がん療法開始前の最終疾患評価時点で検閲する。参加者が複数の検閲基準を満足する場合、最も早く生じた検閲基準が適用される。
【０２９４】
全生存率（ＯＳ）−ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いてＯＳ分布を推算する。試験処置の初日からの各種追跡時点でのメジアンＯＳ及びＯＳポイント推算値の９５％ＣＩを計算する。
【０２９５】
ノンパラメトリックカプラン・マイヤー法を用いて、奏功期間（ＤＯＲ）−ＤＯＲを記述的にまとめている。ＣＲ又はＰＲを示す参加者のサブセットのみをこの解析に含めている。
【０２９６】
主要効力エンドポイントの解析戦略
表８に、主要な効力エンドポイントについての一次解析アプローチをまとめてある。
【０２９７】
表８．主要効力エンドポイントの解析戦略
【表１１】
2021513540.tif 000018
【０２９８】
統計的安全性解析法
安全性及び耐容性を、有害経験及び臨床検査パラメータなどの全ての関連するパラメータの臨床的レビューによって評価する。あらゆるＡＥを有する参加者、薬剤関連ＡＥを有する参加者、重篤なＡＥを有する参加者、薬剤関連及び重篤の両方であるＡＥを有する参加者、及びＡＥが原因で中止した参加者のパーセントからなる広いＡＥカテゴリーを、９５％ＣＩとともに点推定値によってまとめてある（表９）。
【０２９９】
表９：安全性パラメータの解析戦略
【表１２】
2021513540.tif 000019
【０３００】
ＡＥは、臨床試験参加者での有害な医学的事象であり、試験介入に関連があると考えられるか否かを問わず、試験介入の使用に時間的に関連するものである。従って、ＡＥは、時間的に薬剤の使用と関連している、好ましくない予期せぬ兆候（異常臨床検査所見など）、症状又は疾患（新たな又は増悪した）であることができる。以下のものが、ＡＥとして含まれる。
【０３０１】
・基底線から悪化するか、治験責任医師の医学的及び科学的判断で臨床的に有意であると考えられるものを含む、異常な臨床検査結果（血液学的検査、臨床化学検査、又は尿検査）又は他の安全評価（例えば、ＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサイン測定）。
【０３０２】
・状態の頻度及び／又は強度の上昇／増加を含む慢性若しくは間欠的な既存状態の増悪。
【０３０３】
・試験開始以前に存在していた可能であるものであっても、試験介入投与後に検出若しくは診断された新たな状態。
【０３０４】
・薬剤−薬剤相互作用が疑われる兆候、症状若しくは臨床的続発症。
【０３０５】
・試験介入又は併用薬のいずれかの過剰投与が疑われる兆候、症状若しくは臨床的続発症。
【０３０６】
・試験中の悪性腫瘍の兆候及び症状の悪化は、ＡＥとして報告される。Ｘ線写真その他の方法での悪性腫瘍病変の測定によって評価される疾患進行は、その事象によって入院若しくは死亡に至るのでなければ、ＡＥとしては報告されない。
【０３０７】
以下の事象は、本試験に関して、ＡＥの定義を満足しない。
【０３０８】
・内科的治療又は外科的治療（例えば、内視鏡、虫垂切除術）：手術を受けることになる状態はＡＥである。
【０３０９】
・有害な医学的事象が起こらなかった状況（社会的入院及び／又は便宜的入院）。
【０３１０】
・悪化しない、試験開始時に存在又は検出された既存の疾患若しくは状態の予想された日差変動。
【０３１１】
・悪化していなかった既存の状態を治療するための、インフォームドコンセント以前に計画されていた手術。
【０３１２】
ある事象が上記の定義でＡＥではない場合、重篤な状態を満足するものであったとしても、それはＳＡＥであることはできない。ＳＡＥは、いずれかの用量で、
・死亡に至る、
・生命を脅かす［「重篤な」の定義での「生命を脅かす」という用語は、参加者に、その事象の時点で死亡するリスクがあった事象を指す。それは、より重度が高かったとしたら死亡を引き起こした可能性があったと仮定される事象を指すものではない。］、
・患者の入院又は既に入院している状態の延長を必要とする［入院は、その入院が継続的観察のための予防的手段である場合であっても、在院日数とは無関係に、入院患者の入院許可と定義される。悪化していない既存の状態を処置するための選択的手続きのための入院はＳＡＥではない。既存の状態は、ＭＳＤ製品の使用前に診断され、参加者の病歴で実証される臨床状態である。］、
・永久的又は重大な身体障害／不能となる［身体障害という用語は、正常な生活機能を行う個人の能力の実質的障害を意味する。この定義は、日常生活機能を妨害若しくは障害し得るが、実質的障害を構成しない比較的軽微な医学的意義の経験、例えば単純な頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ及び偶発的外傷（例えば、足関節捻挫）を含むものではない。］、
・診断までの時間とは無関係に、薬剤を服用する参加者の子孫における先天異常／出生異常である、
有害な医学的事象と定義される。
【０３１３】
医学的及び科学的判断は、ＳＡＥ報告が直ちに生命を脅かしたり、死亡や入院に至る可能性が低いが、参加者を危険にさらす可能性があるか、上記定義で列記した他の転帰を防止するための医学的若しくは外科的介入を必要とし得る重要な医学的事象などの他の状況で適切であるか否かを決定するのに行使される。これらの事象は通常、重篤と考えられる。そのような事象の例には、浸潤がん若しくは又は悪性がん、アレルギー性気管支けいれんのための緊急治療室若しくは家庭での集中治療、入院に至ることはない造血機能障害又は痙攣、又は薬物依存性若しくは薬物乱用の発生などがある。
【０３１４】
人口統計及び基底線特徴
スクリーニング、割り付けした対象者の数及びパーセント、スクリーニング不首尾の主たる理由、及び中止の主たる理由を表示している。人口統計変数（例えば、年齢、性別）、基底線特徴、一次及び二次診断、及び前療法及び併用療法を、登録被験者全員について記述統計学又はカテゴリー表によってまとめてある。
【０３１５】
下位群解析
各種下位群全体で応答率が一定であるか否かを決定するため、主要エンドポイントについての応答率（公称９５％ＣＩで）の推算値を、下記の分類変数の各カテゴリー内で推算する。
【０３１６】
・年齢カテゴリー（＜６５歳と≧６５歳）
・性別（女性と男性）
・人種（白人と非白人）
・疾患段階（ＩＩＩとＩＶＭ１ａとＩＶＭ１ｂとＩＶＭ１ｃ）
・脳転移（有りと無し）
・ＥＣＯＧ状況（０と１）
・ＰＤ−Ｌ１状況（陽性と陰性）
・ＢＲＡＦ野生型とＢＲＡＦ突然変異体（前処置なし）とＢＲＡＦ突然変異体（前処置）
上記で挙げた下位群のカテゴリー全体にわたる治療効果についての推定された点推定値及びＣＩを提供する、フォレストプロットを作る。１０名未満の参加者を有する指定の下位群は、解析から除外される。
【０３１７】
実施例３
ＰＤ−１不応性メラノーマを有する患者での抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた４００ｍｇ  Ｑ６Ｗペンブロリズマブの投与
試験群１及び２は、抗ＰＤ１／Ｌ１に対して不応性である進行性メラノーマを有する参加者における、ペンブロリズマブを併用した又は併用しない抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、抗体８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１）の抗腫瘍活性を調査するものである。
【０３１８】
群Ｉ：サイクル１第１日に、そしてその後の全てのサイクルについて、参加者は、ペンブロリズマブ４００ｍｇと組み合わせた抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、抗体８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１）２５ｍｇの投与を受ける。抗ＣＴＬＡ４抗体及びペンブロリズマブの両方とも、最長２年間にわたり継続的にＱ６Ｗスケジュールで投与される。
【０３１９】
最初のＤＬＴ評価可能な参加者６名がそのＤＬＴ評価を完了した時点で、安全性中間解析を行う。観察されたＤＬＴ率が２５％より高い場合、新たに登録された参加者において、４００ｍｇ  Ｑ６Ｗペンブロリズマブ投与に代えて、ペンブロリズマブ２００ｍｇ  Ｑ３Ｗを用いても良い。
【０３２０】
群ＩＩ（ｎ＝最大４０）サイクル１第１日に、そしてその後の全てのサイクルについて、参加者は、最長２年間にわたり継続的にＱ６Ｗスケジュールでの単独療法として抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、抗体８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１）２５ｍｇの投与を受ける。
【０３２１】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（１）号（３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（１））に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（２）号（３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（２））に従って明確に識別されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許と関連付けることが意図されたものである。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であることを認めるものではなく、これらの刊行物又は文書の内容及び日付に関して何らの承認も構成するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月14日(2020.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約６週間に１回、患者に対して抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ及び約６週間に１回、抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ−１抗体又はそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は
（ｂ）配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含み、
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；
（ｂ）配列番号３９、４０及び４２に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；又は
（ｃ）配列番号３９、４０及び４３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７、及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ
を含む方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号９若しくは配列番号９のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域、及び
（ｂ）
（ｉ）配列番号４若しくは配列番号４のバリアントに示されるアミノ酸の配列、
（ｉｉ）配列番号２２若しくは配列番号２２のバリアントに示されるアミノ酸の配列、又は
（ｉｉｉ）配列番号２３若しくは配列番号２３のバリアントに示されるアミノ酸の配列
を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号９に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号１０若しくは配列番号１０のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む重鎖、及び
（ｂ）配列番号５、配列番号５のバリアント、配列番号２４、配列番号２４のバリアント、配列番号２５若しくは配列番号２５のバリアントに示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖
を含むモノクローナル抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号４４に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４７に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号４８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号５１に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号５３に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５４に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｇ）配列番号５５に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５６に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域
を含むモノクローナル抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片が、配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体約４００ｍｇ及び抗ＣＴＬＡ４抗体約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ若しくは約１００ｍｇそれぞれを、約６週間に１回患者に投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、前記抗ＰＤ−１抗体が（ｉ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含み、前記抗ＣＴＬＡ４抗体が（ｉｉｉ）配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び（ｉｖ）配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含む方法。
【請求項１０】
前記がんがＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、膵臓がん、脳の腫瘍、グリア芽腫、肉腫、骨の腫瘍、又はメルケル細胞癌からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片を、静脈投与若しくは皮下投与によって前記患者に投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片がペンブロリズマブである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を同時投与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を共製剤する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片２５ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片５０ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片７５ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片１００ｍｇを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
がん患者を処置するためのキットであって、
（ａ）抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片約４００ｍｇ、
（ｂ）抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ；及び
（ｃ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法において前記抗ＰＤ−１抗体若しくはそれの抗原結合性断片及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはそれの抗原結合性断片を使用するための説明書
を含むキット。
【請求項２１】
前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号３９、４０及び４１に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ及び配列番号３６、３７及び３８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体である、請求項２０又は２１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２３】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号５０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号５７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５８に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約２５ｍｇを含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約５０ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約７５ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体又はそれの抗原結合性断片約１００ｍｇを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
がんを患う個体を処置するための請求項２０〜２８のいずれか１項に記載のキットの使用。
【請求項３０】
前記がんがＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１不応性メラノーマである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、膵臓がん、脳の腫瘍、グリア芽腫、肉腫、骨の腫瘍、又はメルケル細胞癌である、請求項２９に記載の使用。
【国際調査報告】
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2021513540.tif 000026
2021513540.tif 000027
2021513540.tif 000028
2021513540.tif 000029