(57)【要約】  本発明は、トラゾドンの調製のための改良された方法に関する。特に、本発明は、トラゾドンの調製のための連続的な方法に関する。より詳細には、本発明はトラゾドンを調製するための新しい方法に関し、この方法は流動反応容器中で行われる連続的方法からなる少なくとも１つのステップを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応スキーム２による、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）から出発する、トラゾドン塩基（ＩＶ）を調製するための連続的な方法であって：
【化１】
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流動反応容器中で、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）のアルカリ水溶液とＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の有機溶液を連続的に混合し、トラゾドン塩基（ＩＶ）を連続的に回収することを含む方法。
【請求項２】
以下のステップを含む、請求項１に記載の連続的な方法：
（ｉ）ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）及び少なくとも１種の塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉ）少なくとも１つの有機溶媒中のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の有機溶液を前記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉｉ）前記流動反応容器中で前記アルカリ水溶液と前記有機溶液とを少なくとも９０℃の温度で連続的に混合することで、前記ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）を前記Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）と連続的に反応させること；および
（ｉｖ）前記流動反応容器から前記反応混合物を連続的に収集し、得られた生成物トラゾドン塩基（ＩＶ）を単離すること。
【請求項３】
トラゾドン塩基（ＩＶ）が、ＨＰＬＣによる少なくとも７０％の転化収率で得られる、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
トラゾドン塩基（ＩＶ）が、ＨＰＬＣによる少なくとも９０％の純度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｉｉｉ）における連続反応の滞留時間が７０〜３００秒である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｉｉｉ）における連続反応の温度が１３０℃〜１６０℃である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉ）における前記塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される無機塩基である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）における前記塩基性化合物が、脂肪族アミンおよび芳香族アミン、ならびにそれらの混合物を含む群から選択される有機塩基である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｉｉ）における有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンを含む群から選択される極性非プロトン性溶媒であるか、またはトルエン、ジエチルエーテルを含む群から選択される非極性溶媒であるか、またはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ベンジルアルコールを含む群から選択される極性プロトン性溶媒である、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒が、イソブチルアルコール、イソプロパノール、ジオキサン、およびアセトニトリルを含む群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応スキーム３に従って、トラゾドン塩基（ＩＶ）をトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に転化し、単離するステップ（ｖ）をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【化２】
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【請求項１４】
ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンの、反応スキーム４によるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）への先行反応をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の連続的な方法。
【化３】
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【請求項１５】
ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンを連続モードで反応させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンをバッチモードで反応させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
以下の工程を含む、請求項１５に記載の方法：
（ａ）ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および少なくとも１つの塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給して、アルカリ性水相を提供すること；
（ｂ）１−ブロモ−３−クロロプロパンの有機相を、任意に少なくとも１つの有機溶媒と組み合わせて、前記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｃ）前記流動反応容器中で前記アルカリ性水相および前記有機相を少なくとも７０℃の温度で連続的に混合して、前記ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）を前記１−ブロモ−３−クロロプロパンと連続的に反応させること；および
（ｄ）前記反応混合物を前記流動反応容器から連続的に取り出し、得られた生成物Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）を単離し、これはさらに少なくとも１つの有機溶媒と混合されること；
（ｉ）ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）及び少なくとも１種の塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給すること；（ｉｉ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）及び少なくとも１種の有機溶媒の有機溶液を前記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉｉ）前記流動反応容器中で前記アルカリ水溶液と前記有機溶液を少なくとも９０℃の温度で連続的に混合して、前記ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）を前記Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）と連続的に反応させること；および
（ｉｖ）前記流動反応容器から前記反応混合物を連続的に取り出し、得られた生成物トラゾドン塩基（ＩＶ）を反応スキーム５に従って単離すること。
【化４】
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【請求項１８】
反応スキーム３に従って、トラゾドン塩基（ＩＶ）をトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に転化し、単離するステップ（ｖ）をさらに含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
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【請求項１９】
ステップ（ｃ）における連続反応の温度が８０℃〜１００℃である、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）における塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、およびそれらの混合物を含む群から選択される無機塩基である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）における塩基性化合物が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、キノリン、ピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、およびそれらの混合物を含む群から選択される有機塩基である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）における有機溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルを含む群から選択される極性非プロトン性溶媒であるか、またはトルエン、ベンゼンおよびジエチルエーテルを含む群から選択される非極性溶媒である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒がＮ−メチルピロリドンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記流動反応容器が、マイクロチップフローリアクター、マイクロ流体フローリアクター、コイル型フローリアクター、管状フローリアクター、プレートリアクター、充填床リアクター、流動床リアクター、固定床リアクターおよびそれらの組み合わせを含む群から選択されるマイクロスケール、メソスケールまたは大規模フローリアクターである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応容器が、マイクロ流体フローリアクター、チップメソスケールフローリアクター、コイル型メソスケールフローリアクター、および大規模フローリアクターを含む群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流動反応容器中において連続方式で実施されるトラゾドンの改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラゾドン（Trazodone）、すなわち２‐［３‐［４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐ピペラジニルプロピル］‐１，２，４‐トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジン‐３（２Ｈ）‐オンは、５‐ＨＴ受容体を介して作用し、５‐ＨＴ輸送体を阻害する、多機能多モード抗うつ薬（multifunctional and multimodal antidepressant drug）である。
【０００３】
トラゾドンは、「多モード」抗うつ薬に分類され（Ｓｕｌｃｏｖａ A、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ，２０１５，１９（１）、４９−５２）、その結果生じる薬理学的プロファイルは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ：Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）、ならびに、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ：Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors）とは異なる。
【０００４】
１９７０年代に導入されて以来、トラゾドンは、三環系抗うつ薬（tricyclics）（Ｂｒｙａｎｔ Ｓ. Ｇ.ら、Journal of Clinical Psychiatry、１９９０、５１、２７-２９）、フルオキセチンを含むＳＳＲＩ（Ｂｅａｓｌｅｙ Ｃ. Ｍ.ら、Journal of Clinical Psychiatry、１９９１、５２、２９４-２９９）、パロキセチン（paroxetine）（Ｋａｓｐｅｒ Ｓ.ら、Current Medical Research and Opinion、２００５、２１（８）、１１３９−１１４６）、サートラリン（sertraline）（Ｍｕｎｉｚｚａ Ｃ.ら、Current Medical Research and Opinion、２００６、２２（６）、１７０３−１７１３）、およびベンラファキシン（venlafaxine）などのＳＮＲＩ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｌ. Ａ.ら、Journal of Clinical Psychopharmacology、１９９４、１４（２）、９９−１０６）など、異なるクラスに属する他のよく知られた抗うつ薬と同等の抗うつ薬であることが証明されてきた。
【０００５】
全体的に、トラゾドンは有効で忍容性が高いと考えられており、最も一般的な有害事象（ＡＥ）は傾眠・沈静化（somnolence/sedation）、頭痛（headache）、めまい（dizziness）、口渇（dry mouth）である（Ｆａｇｉｏｌｉｎｉ Ａ.ら、２０１２、２６、１０３３−１０４９）。
【化１】
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【０００６】
トラゾドンは、現在、遊離塩基の形態で、および酸付加の製薬学的に許容される塩として製造されており、両方とも上に描かれている。好ましい形態は、遊離塩基を塩酸で処理することによって得られる塩酸塩である。
【０００７】
トラゾドンの合成のためのいくつかの方法は、当該分野で公知である。
【０００８】
本出願人によるＵＳ３３８１００９は、トラゾドン基（IV）の合成のための異なる合成ルートを開示しており、その中でも、以下のスキームの第１ステップで描かれるような、Ｎ-（３-クロロフェニル）-Ｎ’-（３-クロロプロピル）ピペラジン（ＩＩ）とｓ-トリアゾロ-［４，３-ａ］-ピリジン-３-オン（ＩＩＩ）との間の反応が開示されている。
【化２】
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【０００９】
トラゾドン塩基（ＩＶ）は、例えば同じ出願人によるＥＰ１１０８７２２に記載されているように、塩酸で処理することによって、容易にトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に転化することができる。
【００１０】
ＣＮ１０５７７７７４５は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）ピペラジンおよびピリジントリアゾロンから、有機溶媒中かつ塩基の添加により、高純度のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩を調製することを開示している。反応は還流温度（reflux temperature）で行われると言われている。
【００１１】
特許ＨＵ２０１３２４Ｂは、水酸化ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物の代わりにアルカリ金属炭酸塩を触媒量で添加することによって、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で実施される、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）からのトラゾドンの上記合成を記載している。この合成は、数時間で行われ、高収率で良好な品質のトラゾドン塩基を提供すると言われている。
【００１２】
一方、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）は、例えばＥＰ００２７００２またはＵＳ５９００４８５に記載されているように、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）を１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させて容易に合成することができる（以下のスキームを参照）。
【化３】
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【００１３】
当技術分野に記載される合成方法は一般に、長い反応時間（数時間）および取り扱われるべき大量の毒性試薬を含む。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）とｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）との反応による連続モードでのトラゾドンの合成に関し、トラゾドン塩基（ＩＶ）を得る。
【００１５】
次いで、トラゾドン塩基（ＩＶ）は、さらなる精製なしに、非常に低いアルキル化物質含有量で得られるトラゾドン塩酸塩（Ｖ）（下記スキーム１）に転化され、上記低レベルは、１５ｐｐｍ、好ましくは１０ｐｐｍ、さらに好ましくは５ｐｐｍ、より好ましくは２．５ｐｐｍ以下であり、少なくとも同じ出願人によるＥＰ２１７８８５０に記載された精製プロセスによって達成されたものと同等のものである。
【化４】
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【００１６】
上記の反応に関与するアルキル化物質は、例えば、化合物（ＩＩ）を得るために使用される１−ブロモ−３−クロロプロパン、および化合物（ＩＩ）自体である。
【００１７】
いわゆる「バッチ」プロセスで使用される一般的な反応技術は、操作者に多量の上記物質と接触させる。
【００１８】
さらに、高温での長い反応時間は試薬の分解を欠点として与え、これは最終生成物の収率および品質の両方に悪影響を及ぼす。
【００１９】
本出願人は、トラゾドンを調製するためのより安全でより効率的な方法が必要とされていると感じている。
【００２０】
このようなニーズは本発明によって満たされ、流動反応容器中で行われる連続的なプロセスによって、トラゾドン塩基（ＩＶ）を製造することができ、これはさらにトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に転化され、現在知られている「バッチ」プロセスで得られるものと比較して、より効率的に、反応時間を非常に短縮し、同等またはそれ以上の収率と品質で、結果として、より効率的で、費用対効果が高く、環境に優しいプロセスを得ることができる。
【００２１】
従って、本出願人は、上記スキーム１に従って、流動反応容器中で行われる連続的方法からなる少なくとも１つのステップを含む、トラゾドンの調製のための新規な方法を開発した。
【００２２】
特に、本出願人は、主要中間体Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）から出発するフロー反応器中でのトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のための工程を含む、トラゾドンの連続製造方法を開発した（上記のステップ２、スキーム１）。
【００２３】
次いで、このようにして得られたトラゾドン塩基（ＩＶ）を、当該技術分野で公知の方法（ステップ３、上記スキーム１）を用いて、対応する塩酸塩（Ｖ）に転化する。
【００２４】
最後に、本出願人はまた、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンから出発するトラゾドンの連続製造方法を開発し、これは上記の連続的方法を含む（ステップ１および２、上記スキーム１）。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、トラゾドンの合成における重要な中間体であるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）は、アルカリ性水性媒体中でかつ７０℃より高い温度で、流動反応容器中で、連続的なプロセスでこの反応を行い、高収率および高純度で、わずか数分の反応時間で得られる。
【００２６】
重要な中間体（ＩＩ）は、高収率および高純度で、わずか数分の反応時間で、アルカリ性水性媒体中でかつ９０℃より高い温度で、上記のような流動反応容器中で、連続的方法を介して反応を実施して、トラゾドン塩基（ＩＶ）に転化される。
【００２７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）のようなハロゲン化アルキルが、例えばＵＳ４，２５４，１２４、ＨＵ２０１３２４、およびJ. March、Advanced Organic Chemistry、IV ed、１９９２、３７０頁に開示されているように、高温のアルカリ性水溶液中で不安定であることが当技術分野で十分に認識されていることから、この結果はさらに驚くべきことである。
【００２８】
したがって、本発明は、古典的な「バッチ」方法と比較した場合、製造プロセスの安全性および効率の劇的な改善を伴って、短い反応時間で、試薬の必要量および取扱いを劇的に減少させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびトラゾドン塩基（ＩＶ）を高い収率および高純度で得ることを可能にする。
【００２９】
このようにして得られたトラゾドン塩基（ＩＶ）は、濃塩酸での単純な処理によって、さらに精製することなく、ＥＰ２１７８８５０Ｂ１に開示されたものに匹敵する品質のトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に直接転化される。
【００３０】
したがって、主な態様によれば、本発明は、上記スキーム１のステップ２に従って、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）から出発して、流動反応容器中でｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）のアルカリ水溶液とＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の有機溶液とを連続的に混合し、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは９０％の転化収率で、トラゾドン塩基（ＩＶ）を連続的に回収することを含む、トラゾドン塩基（ＩＶ）およびトラゾドン塩酸塩（Ｖ）の調製のための連続的な方法を提供する。さらにより好ましくは、転化収率が９５％、９７％、９８％以上であるか、または定量的である。
【００３１】
本発明はさらに、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンから出発するトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のための連続的な方法を提供し、ここで、上記のステップ２の方法は、上記のスキーム１のステップ１に従ったＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の調製に先行され、流動反応容器中、連続モードで実施される。
【００３２】
さらなる態様によれば、本発明は、上記スキーム１のステップ１による、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンから出発するＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の、流動反応容器中での連続モードでの調製に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本発明は限定ではなく例示として与えられる以下の実施例を読むことにより、添付の図面と共に読まれることにより、より良く理解されるであろう。
【図１】図１は、流動反応容器中で実施されるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の調製のための連続的方法（ステップ１、スキーム１参照）の好ましい実施形態の概略図を示す。
【図２】図２は、流動反応容器中で実施されるトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のための連続的方法（ステップ２、スキーム１を参照のこと）の好ましい実施形態の概略図を示す。
【図３】図３はトラゾドンＨＣｌ（Ｖ）の調製のための連続的方法の好ましい実施形態を表し、ここで、ステップ１およびステップ２は、異なる流動反応容器において連続モードで実施され（スキーム１）、そしてステップ３はバッチモードで実施される。
【図４】図４は、ステップ１およびステップ３（スキーム１）がバッチモードで行われる、トラゾドンＨＣｌ（Ｖ）の調製のための連続的方法の代替の実施形態を表す。ステップ２は、本発明の主な態様によれば、流動反応容器中において連続モードで実施される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
本明細書で使用される「流動反応容器」という語は、バッチリアクターとは対照的に、化学反応が連続的に流れる流れの中で実行され、得られた反応混合物が連続的に回収されるシステムを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される「連続的方法」という語は、少なくとも１つの合成反応が流動反応容器中で連続モードで行われるプロセスを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「連続的に」という語は、バッチ操作（batch）、断続的操作（intermittent）、または順序的操作（sequenced）とは対照的に、連続的な流れ（材料または時間）に基づいて行われる。本発明の実施形態において、用語「連続的な」、「連続的に」などは、反応混合物中の１つ以上の反応物質の有効濃度を実質的に連続的に維持するように、当該１つ以上の反応物質を含む溶液を添加するモードを意味し得る。生成物の性質に実質的に影響を及ぼさない溶液の漸増的添加は、本明細書中で使用される場合、なお「連続的」である。
【００３７】
本明細書で使用される「滞留時間」という語は、反応物質の微粒子が容器内で費やす時間の平均長さを意味する（マグロウヒル社によるマグロウヒル  ディクショナリー  オブ  エンジニアリング（McGraw-Hill Dictionary of Engineering）、２Ｅ、コピーライト（Ｃ）２００３の４５８頁に定義されている。）。
【００３８】
本明細書で使用される「流体デバイス」または「流体モジュール」などの語は、（マグロウヒル社によるマグロウヒル  ディクショナリー  オブ  エンジニアリング、２Ｅ、コピーライト（Ｃ）２００３の２２８頁に定義されるような）流体の流れの相互作用によって動作するデバイスを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「約」という語は、点値が与えられる場合の範囲を指すことを意図し、この範囲は、与えられた値の少なくとも２%＋／を含む。
【００４０】
本明細書で使用される「チャネル」という語は、管、入口などのような反応器の任意の入口点を指すことが意図される。
【００４１】
本明細書で使用される「転化収率」、「転化率」および「転化」は、ＨＰＬＣ対標準溶液によって計算される、反応混合物中に形成される生成物の量を意味する。
【００４２】
詳細な説明
主な態様によれば、本発明は、下記の反応スキーム（スキーム２）によるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）から出発するトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のための連続的な方法であって、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）のアルカリ性水溶液とＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の有機溶液とを流動反応容器中で連続的に混合し、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは９０％の転化収率でトラゾドン塩基（ＩＶ）を回収することを含む。さらにより好ましくは、転化収率が９５％、９７％、９８％、９９％以上または定量的である。
【００４３】
好ましくは、反応容器中の上記有機溶液および上記アルカリ性水溶液の比が約２：１〜約１：２である。
【化５】
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【００４４】
特に、本発明は上記の反応スキーム（スキーム２）によるトラゾドンの調製のための連続的方法に関し、これは以下を含む：
（ｉ）ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）及び少なくとも１種の塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉ）少なくとも１つの有機溶媒中のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の有機溶液を上記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉｉ）少なくとも９０℃の温度で、好ましくは１８０秒を超えずかつ少なくとも７０秒の滞留時間で、アルカリ性水溶液および有機溶液を流動反応容器中で連続的に混合することによって、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）をＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）と連続的に反応させること；および
（ｉｖ）反応混合物を流動反応容器から連続的に収集し、トラゾドン塩基（ＩＶ）を単離すること。
【００４５】
好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）における有機溶液およびアルカリ性水溶液の比が約２：１〜約１：２である。
【００４６】
収集された反応混合物は転化率を決定するために、例えばＨＰＬＣによって分析することができ、次いで、トラゾドン塩基（ＩＶ）は、標準的な技術によって、例えば有機相と水相とを分離し、有機相を濃縮すること（例えば蒸発または蒸留）によって、オレンジ色の油状残渣を取得し、これを例えばイソブタノールで処理し、冷却後に沈殿によってトラゾドン塩基（ＩＶ）を生じさせることで、混合物から単離される。
【化６】
2021512888.tif 000008
【００４７】
本発明の好ましい実施形態によれば、次いで、ステップ（ｖ）に従って、トラゾドン塩基（ＩＶ）が、その対応する塩、トラゾドン塩酸塩（Ｖ）（ステップ３、スキーム３）に転化される、これは、トラゾドン塩基（ＩＶ）を少なくとも１つの有機溶媒に溶解し、塩酸で処理して、トラゾドン塩酸塩（Ｖ）結晶の沈殿を得ることによって実施される。
【００４８】
次に、トラゾドン塩酸塩（Ｖ）の沈殿物を、当業者に公知の技術に従って濾過し、洗浄し、乾燥させる。
【００４９】
したがって、本発明の連続的方法で得られるトラゾドン塩基（ＩＶ）は、トラゾドン塩基が一般的なバッチ法で得られる場合に必要とされるさらなる精製工程を必要とせずに、トラゾドン塩酸塩（Ｖ）への直接転化を可能にする品質を特徴とする。
【００５０】
トラゾドンＨＣｌ（Ｖ）は、高純度で、アルキル化物質のレベルが極めて低い状態で得られ、上記低レベルは１５ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以上、より好ましくは５ｐｐｍ以下、より好ましくは２．５ｐｐｍ以下であり、少なくともＥＰ２１７８８５０Ｂ１に開示されたものに匹敵し、さらなる精製を必要としない。
【００５１】
したがって、本方法の工程（ｉ）によれば、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）は、０．３Ｍ〜１．５Ｍ、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍ、さらにより好ましくは０．６Ｍ〜０．８Ｍの濃度でアルカリ性水溶液に溶解される。
【００５２】
好ましい実施形態では、上記ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）は、約０．６〜０．８Ｍの濃度で上記アルカリ性水溶液に溶解される。
【００５３】
好ましくは、上記ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）の溶液は、（ｉｉｉ）において、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）１モルあたり０．８〜２．０モル、より好ましくはＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）１モルあたり１．０〜１．６モル、さらにより好ましくはＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）１モルあたり１．２〜１．４モルのモル比を達成するために調製される。
【００５４】
好ましい実施形態では、上記ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）１モル当たり約１モルのモル比で添加される。
【００５５】
有利には、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）の水溶液は、少なくとも１つの無機塩基、少なくとも１つの有機塩基、およびそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの塩基性化合物を含む。
【００５６】
好ましくは、無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５７】
好ましくは、有機塩基は、脂肪族および芳香族アミン、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５８】
好ましくは、塩基性化合物は、無機塩基であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５９】
より好ましい実施形態において、塩基性化合物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。
【００６０】
好ましくは、塩基性化合物は、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）１モル当たり１．０〜１．５モル、より好ましくはｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）１モル当たり１．０〜１．３モルのモル比で添加される。
【００６１】
好ましい実施形態では、塩基性化合物は、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）１モル当たり約１モルのモル比で添加される。
【００６２】
好ましくは、塩基性化合物は、０．３Ｍ〜３．０Ｍ、好ましくは０．５Ｍ〜１．５Ｍ、さらにより好ましくは０．６Ｍ〜１．０Ｍの濃度で上記水溶液に溶解される。
好ましい実施形態では、塩基性化合物は、約０．６〜０．８Ｍの濃度で上記水溶液に溶解される。
【００６３】
本方法のステップ（ｉｉ）によれば、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）は、０．３Ｍ〜１．５Ｍ、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍの濃度で少なくとも１つの有機溶媒に溶解される。
【００６４】
好ましい実施形態では、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）は、約０．６〜０．８Ｍの濃度で上記少なくとも１つの有機溶媒に溶解される。
【００６５】
有利には、ステップ（ｉｉ）における上記有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン；無極性溶媒、好ましくはトルエン、ジエチルエーテル；極性プロトン性溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ベンジルアルコール；およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６６】
好ましくは、有機溶媒は、イソブチルアルコール、イソプロパノール、ジオキサン、アセトニトリル、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６７】
好ましい実施形態において、有機溶媒は、イソブチルアルコールおよびアセトニトリルから選択される。
【００６８】
反応容器中の有機溶液およびアルカリ性水溶液の比は、可変であり、約２：１〜約１：２の範囲であってよい。
【００６９】
有利には、アルカリ性水溶液および有機溶液は、少なくとも７０秒、好ましくは７０〜３００秒、より好ましくは１００〜１５０秒の滞留時間で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【００７０】
好ましい実施形態において、アルカリ性水溶液および有機溶液は、約１１０〜１３０秒の滞留時間で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【００７１】
有利には、アルカリ性水溶液および有機溶液は、少なくとも９０℃、好ましくは９０℃〜１７０℃、より好ましくは１３０℃〜１６０℃、さらにより好ましくは１３５℃〜１５５℃の温度で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【００７２】
好ましい実施形態において、アルカリ性水溶液および有機溶液は、少なくとも１３０℃の温度で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、アルカリ性水溶液および有機溶液は、１６０℃以下の温度で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【００７４】
例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との比が１：１であるとき、反応が１２５℃で実施される場合には、最適な転化収率を得るために約２９０秒の滞留時間が必要であり、一方、反応が１５０℃で実施される場合には、約１１５秒の滞留時間で最適な転化収率が得られる。
【００７５】
本明細書を発明の実施例と共に読むことによって、当業者は転化率をさらに改善するために、温度および滞留時間などの反応条件をどのように適応させるかを理解することができるであろう。
【００７６】
有利には、本発明のトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のための連続的な方法は、ＨＰＬＣで測定して、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは９０％の転化収率をもたらす。さらにより好ましくは、転化収率は、９５％、９７％、９８％以上であるか、または定量的である。
【００７７】
有利には、本発明の連続的方法が少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８５％の収率でトラゾドン塩基（ＩＶ）をもたらす。
【００７８】
有利には、本発明の連続的方法は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％に等しいかまたはそれ以上の純度で、ＨＰＬＣによって測定された純度を有するトラゾドン塩基（ＩＶ）をもたらし、薬学的に活性な成分へのその直接転化に適している。
【００７９】
好ましい実施形態によれば、本発明の連続的方法は、ＨＰＬＣによって少なくとも９９％の純度を有するトラゾドン塩基（ＩＶ）をもたらす。
【００８０】
本発明の方法で得られるトラゾドン塩酸塩（Ｖ）は、上記で定義したようなアルキル化物質の含有量が低く、好ましくは２．５ｐｐｍ未満であることを特徴とし、したがって、ＵＳＰ ４０ ＮＦ ３５（２０１７年１２月１日）に規定されている薬局方の要件に適合する。
【００８１】
有利には、本発明の方法のステップ（ｖ）が、非常に効率的であり、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％の収率でトラゾドン塩酸塩（Ｖ）をもたらす。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明の方法のステップ（ｖ）は、約９０％の収率でトラゾドン塩酸塩（Ｖ）をもたらす。
【００８３】
有利には、本発明の方法のステップ（ｖ）は、ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の純度を有するトラゾドン塩酸塩（Ｖ）をもたらす。さらにより好ましくは、純度は９６％、９７％、９８％、９９％以上である。
【００８４】
好ましい実施形態によれば、本発明の連続的方法は、ＨＰＬＣにより少なくとも９９．５％の純度を有するトラゾドン塩酸塩（Ｖ）をもたらす。
【化７】
2021512888.tif 000009
【００８５】
好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、上記の反応スキーム（ステップ１、スキーム４）に従って、トラゾドンの合成における重要な中間体であるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）の調製のための連続的な方法を先行してさらに含み、その方法は以下のステップを含むかまたは以下のステップからなる：
（ａ）ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および少なくとも１つの塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給して、アルカリ性水相を提供すること；
（ｂ）１−ブロモ−３−クロロプロパンの有機相を、任意に少なくとも１つの有機溶媒と組み合わせて、上記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｃ）少なくとも７０℃の温度で、好ましくは１８０秒を超えずかつ少なくとも４０秒の滞留時間で、上記流動反応容器中でアルカリ性水相および有機相を連続的に混合することによって、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）を１−ブロモ−３−クロロプロパンと連続的に反応させること；および
（ｄ）反応混合物を上記流動反応容器から連続的に取り出し、得られた生成物Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン塩基（ＩＩ）を単離すること。
【００８６】
生成物は、以下の手順で単離することができる：有機相および水相を分離し、水を有機相に添加する。混合物のｐＨを酸で中和する。水相を排出し、真空下で有機溶媒を蒸発させて、化合物（ＩＩ）を油状残渣として得る。
【００８７】
得られたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン塩基（ＩＩ）は、その後のトラゾドン塩基（ＩＶ）の調製のために、それを塩酸塩形態に転化する必要なしに、そのまま使用される（スキーム１、ステップ２）。
【化８】
2021512888.tif 000010
【００８８】
この好ましい実施形態によれば、この連続的方法は、上記で定義したように、ステップ（ｉ）〜（ｉｖ）および任意選択でステップ（ｖ）を含み、その結果、上記のスキーム１に従って実施される、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンから出発する、トラゾドン塩基（ＩＶ）および／またはトラゾドン塩酸塩（Ｖ）の調製のための完全な方法は、以下の段階を含む：
（ａ）ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および少なくとも１つの塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給して、アルカリ性水相を提供すること；
（ｂ）１−ブロモ−３−クロロプロパンの有機相を、任意に少なくとも１つの有機溶媒と組み合わせて、上記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｃ）少なくとも７０℃の温度で、好ましくは１８０秒を超えずかつ少なくとも４０秒の滞留時間で、上記流動反応容器中でアルカリ性水相および有機相を連続的に混合することによって、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）を１−ブロモ−３−クロロプロパンと連続的に反応させること；および
（ｄ）上記反応混合物を上記流動反応容器から連続的に取り出し、得られた生成物Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）を単離すること、ここで、これはさらに少なくとも１つの有機溶媒と混合される；
（ｉ）ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）及び少なくとも１種の塩基性化合物の水溶液を流動反応容器の第１のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）及び少なくとも１種の有機溶媒の有機溶液を上記流動反応容器の第２のチャネルに連続的に供給すること；
（ｉｉｉ）少なくとも９０℃の温度で、好ましくは１８０秒を超えずかつ少なくとも７０秒の滞留時間で、上記アルカリ性水溶液および上記有機溶液を上記流動反応容器中で連続的に混合することによって、ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）をＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）と連続的に反応させること；および
（ｉｖ）上記反応混合物を流動反応容器から連続的に取り出し、得られた製品トラゾドン塩基（ＩＶ）を単離し、これは好ましくは、ステップ（ｖ）に従い、その対応する塩であるトラゾドン塩酸塩（Ｖ）に転化される（ステップ３、スキーム１）、ここで、試薬、反応容器および有機溶媒はステップ（ｉ）〜（ｉｖ）および（ｖ）について上記で定義したとおりである。
【００８９】
有利には、本方法のステップ（ａ）において、水溶液は、少なくとも１つの無機塩基、少なくとも１つの有機塩基、およびそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの塩基性化合物を含む。
【００９０】
好ましくは、無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９１】
好ましくは、有機塩基は、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、キノリン、ピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９２】
好ましくは、上記塩基性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレン、およびそれらの混合物から成るグループから選択される。
【００９３】
好ましい実施形態では、塩基性化合物は水酸化ナトリウムである。
【００９４】
好ましくは、塩基性化合物は、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり０．８〜３．０モル、より好ましくはｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり０．９〜２．０モル、さらに好ましくはｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり１．０〜１．５モルのモル比で添加される。
【００９５】
好ましい実施形態では、塩基性化合物は、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モル当たり約１．１モルのモル比で添加される。
【００９６】
好ましくは、塩基性化合物は、１．０Ｍ〜１１．０Ｍ、好ましくは１．３Ｍ〜１０．５Ｍ、さらにより好ましくは８．０Ｍ〜１０．０Ｍの濃度で上記水溶液に溶解される。
【００９７】
好ましい実施形態では、塩基性化合物は、約９．５Ｍの濃度で上記水溶液に溶解される。
【００９８】
上記ステップ（ｂ）において、有利には、１−ブロモ−３−クロロプロパンは、ｍ−クロロペニール−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり１．０〜５．０モル、より望ましくはｍ−クロロペニール−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり１．５〜４．０モル、より望ましくはｍ−クロロペニール−ピペラジン（Ｉ）１モルあたり２．５〜３．５モルのモル比で添加される。
【００９９】
好ましい実施形態では、１−ブロモ−３−クロロプロパンは、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モル当たり約３．０〜約４．０モルを含むモル比で添加される。
【０１００】
この点に関して、本出願人は、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）１モル当たりのアルキル化剤の最適モル比が約１．５〜４．０モル、さらにより好ましくは２．５〜３．５モルの範囲であると定義した。
【０１０１】
有利には、本方法のステップ（ｂ）で定義されるように、有機相中の１−ブロモ−３−クロロプロパンに任意に組み合わされた有機溶媒は、有機相の総重量に対して１０重量％〜２０重量％の量で使用される。
【０１０２】
好ましい実施形態では、有機溶媒は、有機相の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の量で使用される。
【０１０３】
有利には、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル；および無極性溶媒、好ましくはトルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル；およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【０１０４】
好ましい実施形態では、有機溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。
【０１０５】
有利には、アルカリ性水相および有機相は、少なくとも４０秒、好ましくは５０〜１２０秒、より好ましくは５５〜９０秒の滞留時間で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【０１０６】
好ましい実施形態では、アルカリ性水相および有機相は、約６０秒の滞留時間で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【０１０７】
有利には、アルカリ性水相および有機相は、少なくとも７０℃、好ましくは８０℃〜１００℃、より好ましくは８５℃〜９５℃の温度で、流動反応容器中に連続的に供給され、混合される。
【０１０８】
好ましい実施形態において、アルカリ性水相および有機相は、約８８℃の温度で、流動反応容器の流体モジュールに連続的に供給され、混合される。
【０１０９】
上記で定義したステップ（ｄ）によれば、有利には、本発明の連続的方法で得られ、上記のように単離されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）はそのままで、そのＨＣｌ塩への事前転化なしに、トラゾドンの調製のための次の連続的方法で使用することができる。
【０１１０】
これは、反応の生成物であるＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）自体がアルキル化剤であり、取り扱いを制限することがより安全であり、毒性物質の取り扱いのための常により制限的な工業規格へのより良好なコンプライアンスを可能にするので、さらなる利点を表す。
【０１１１】
有利には、本発明の連続的方法は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）を、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％の収率でもたらす。
【０１１２】
好ましい実施形態では、本発明の連続的方法は、約８５％の収率でＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）をもたらす。
【０１１３】
有利には、本発明の連続的方法は、ＨＰＬＣ法によって測定して少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％の純度を有するＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）をもたらす。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明の連続的方法は、ＨＰＬＣ法によって測定して９５％の純度を有するＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）をもたらす。
【０１１５】
それにもかかわらず、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）は、例えば米国特許第５，９００，４８５号に記載されているように、一般的な「バッチ」プロセスによって製造することができ、または商業的に入手することができる。
【０１１６】
したがって、さらなる実施形態によれば、本発明による方法は、ｍ−クロロフェニル−ピペラジン（Ｉ）および１−ブロモ−３−クロロプロパンをバッチで反応させてＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン（ＩＩ）を提供するバッチプロセスを含み、これは、単離され、好ましくはＨＣｌの添加によりその塩に転化され、次いでステップ（ｉ）〜（ｉｖ）および好ましくは（ｉ）〜（ｖ）に従って連続的反応に供給するために使用される。
【０１１７】
有利には、本発明は、連続的方法のための任意の適切な設備を使用して実施することができる。
【０１１８】
スキーム１、ステップ１および２に示される連続的反応が別々に実施され、図３に開示される特定の実施形態に記載される流動反応容器システムは、マイクロスケールフローリアクター、好ましくはマイクロチップフローリアクター、マイクロ流体フローリアクター、コイル型フローリアクター、管状フローリアクター、プレートリアクター、充填床リアクター、流動床リアクター、固定床リアクターであるか、またはメソスケールフローリアクターもしくは大規模フローリアクターである。
【０１１９】
流量反応容器システムは、反応物質の相溶性、条件および生産規模を考慮して、有機転化を実行するのに適したものを選択することを可能にする材料（ガラス、シリコン、ポリマー、金属、セラミック）のアレイから製造することができる。
【０１２０】
好ましくは、流動反応容器は、マイクロチップフローリアクター、マイクロ流体フローリアクター、コイル型フローリアクター、管状フローリアクター、プレートリアクター、充填床リアクター、流動床リアクター、および固定床リアクターを含む群から選択されるマイクロスケール、メソスケール、または大規模フローリアクターである。
【０１２１】
さらにより好ましくは、反応容器は、マイクロ流体フローリアクター、チップメソスケールフローリアクター、コイル型メソスケールフローリアクター、大規模フローリアクターおよびそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１２２】
好ましい実施形態によれば、ステップ１は、セラミックプレート連続流リアクター中で実施され、ステップ２は、チップまたはチップとコイルとを組み合わせたタイプのマイクロまたはメソスケール連続流リアクター中で実施される。
【実施例】
【０１２３】
ステップ１の概要：
ｍ−クロロフェニルピペラジン（Ｉ）と１−ブロモ−３−クロロプロパンを、図１に概略的に示すように流動反応容器中で連続的に反応させて、トラゾドンの合成における重要な中間体であるＮ−クロロフェニル−Ｎ’−プロピル−ピペラジン（ＩＩ）を得た。
【０１２４】
化合物（Ｉ）（チャネル２）およびアルカリ性水溶液（チャネル３）を使用して、流体モジュール１（図１においてＦＭ１として表される。）に供給した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（化合物（Ｉ）に対して３．３４当量）、または１−ブロモ−３−クロロプロパン（化合物（Ｉ）に対して３．３４当量）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（チャネル１）の溶液を使用して、流体モジュール２に供給した（ＦＭ２として図１に示す。）。
【０１２５】
両方の溶液を加熱し、次いで、同じ温度で、続くモジュール（図１にＦＭ３として示す。）中で２つの相を連続的に混合することによって、化合物を反応させた。
【０１２６】
収集後、化合物（ＩＩ）を以下の仕上げによって有機相から単離した：有機相と水相を分離し、水を有機相に添加した。混合物のｐＨを酸で中和した。水相を排出し、真空下で有機溶媒を蒸発させて、化合物（ＩＩ）を油状残渣として得た。
【０１２７】
例１−３：
ステップ１の一般的な説明で報告した手順を使用して、異なるアルカリ性水溶液を使用して反応を行った。使用した反応容器は、６つの流体モジュール（それぞれ９ｍｌの内部容積）、２つの予熱モジュール、およびクエンチング流体モジュールを装備したコーニングのアドバンスド・フロー（商標）反応容器（ＡＦＲ）Ｇ１であった。
【０１２８】
以下の表１は、使用した反応条件および得られた結果を示す。
【表１】
2021512888.tif 000011
aＨＰＬＣで測定した。
bＴＥＡ：トリエチルアミン。
【０１２９】
表１は、全ての試験条件が９４％を超える純度で６５％以上の収率を得ることを可能にしたことを示す。
【０１３０】
例４−６：
ステップ１の一般的な説明において報告した手順を使用して、異なる平均温度で反応を行った（表２）。全ての反応は、水酸化ナトリウムの１．７Ｍ溶液（ｍ−クロロフェニルピペラジン（Ｉ）に対して１．１当量）を用いて行った。使用した反応器は、６つの流体モジュール（それぞれ９ｍｌの内部容積）、２つの予熱モジュール、およびクエンチング流体モジュールを装備したコーニングのアドバンスド・フロー（商標）反応容器（ＡＦＲ）Ｇ１であった。
【表２】
2021512888.tif 000012
aＨＰＬＣで測定した。
【０１３１】
上記表２にまとめた結果から、温度を上昇させると収率が上昇するが、主な副生物の量が多くなり、純度が減少することが明らかである。
【０１３２】
例７−９:
ステップ１の一般的な説明において報告した手順を用いて、水溶液中の塩基の濃度を９．５Ｍに増加させ、ＮＭＰの％を変化させた反応を行った（表３）。使用した反応器は、６つの流体モジュール（それぞれ９ｍｌの内部容積）、２つの予熱モジュール、およびクエンチング流体モジュールを装備したコーニングのアドバンスド・フロー（商標）反応容器（ＡＦＲ）Ｇ１であった。
【０１３３】
水酸化ナトリウムの９．５Ｍ溶液（ｍ−クロロフェニルピペラジン（Ｉ）に対して１．１当量）を用いて反応を行った。
【表３】
2021512888.tif 000013
bＨＰＬＣで測定した。
【０１３４】
表３にまとめた結果は、すべての場合において、８４％以上の収率および約９５％の純度を有する化合物（ＩＩ）を得ることが可能であったことを示す。
【０１３５】
ステップ２の概要：
化合物（ＩＩ）およびｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）を、図２に概略的に示すように流動反応容器中で連続的に反応させて、トラゾドン塩基（ＩＶ）を得た。
【０１３６】
ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン（ＩＩＩ）のアルカリ性水溶液を使用して、流動反応容器の第１の流体モジュール（図２にＦＭ１として示す。）のチャネル１に供給した。化合物（ＩＩ）の有機溶液を使用して、流動反応容器の第２の流体モジュールのチャネル２に供給した（図２にＦＭ２として示す。）。
【０１３７】
両方の溶液を加熱し、次いで、同じ温度で、流動反応容器の第３の流体モジュール（図２にＦＭ３として示される。）中で２つの溶液を連続的に混合することによって、化合物を反応させた。
【０１３８】
収集後、トラゾドン塩基（ＩＶ）への転化を決定するために、混合物を、米国薬局方（Pharmacopoeia USP）４０ ＮＦ ３５（２０１７年１２月１日）に記載のＨＰＬＣ法によって分析し、トラゾドン塩基（ＩＶ）に関連するピークを、純粋なトラゾドン塩基（ＩＶ）の標準溶液の滴定曲線のピークに対して評価した。
【０１３９】
例１０−１５:
ステップ２の一般的な説明において報告した手順を用いて、化合物（ＩＩＩ）およびＮａＯＨ（１当量）の０．６Ｍ水溶液をイソブタノール中の化合物（ＩＩ）の０．６Ｍ溶液と混合し、滞留時間および平均温度を変化させて反応を行った（表４）。使用した反応容器は、ウルトラフレックス  ラボトリックス（登録商標）スタートシステム（UltraFlex Labtrix Start system）、ＰＴＦＥ反応容器ホルダーを有するデバイスタイプ３２２７、ＥＴＦＥ逆止弁およびＦＥＰ管であった。
【０１４０】
全ての実験は、１：１の化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）モル比で行った。
【表４】
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a転化、ＨＰＬＣで測定した。
【０１４１】
表４は、全ての試験条件が８０％以上の転化率を得ることを可能にしたことを示す。
【０１４２】
例１６−２１：
ステップ２の一般的な説明において報告した手順を使用して、０．６Ｍの化合物（ＩＩＩ）および水酸化ナトリウム（１．２５当量）の水溶液を、イソブタノール中の化合物（ＩＩ）の０．６Ｍ溶液と混合し、滞留時間、平均温度、ならびに異なる化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）モル比を得るために両方の溶液の流速を変化させる反応を行った（表５）。使用した反応容器は、ウルトラフレックス  ラボトリックス（登録商標）スタートシステム、ＰＴＦＥ反応容器ホルダーを有するデバイスタイプ３２２７、ＥＴＦＥ逆止弁およびＦＥＰ管であった。
【表５】
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a転化、ＨＰＬＣで測定した。
【０１４３】
２：１〜１：２の水相／有機相比を得るために、１：１のモル比を維持し、両方の溶液の流速を変化させて、いくつかの試験も行った。全ての場合において、得られた結果は、（ＨＰＬＣによる）転化率に関して同等であった。
【０１４４】
例２２−２５:
ステップ２の一般的な説明において報告した手順を使用して、有機溶媒としてアセトニトリルを使用する反応を行った。
【０１４５】
以下の表６は、化合物（ＩＩＩ）の０．６Ｍアルカリ水溶液をアセトニトリル中の化合物（ＩＩ）（化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比１：１）の０．６Ｍ溶液と１１７秒の滞留時間で混合し、平均温度および使用した塩基（表６）を変化させて反応を行った結果を示す。使用した反応容器は、ウルトラフレックス  ラボトリックス（登録商標）スタートシステム、ＰＴＦＥ反応容器ホルダーを有するデバイスタイプ３２２７、ＥＴＦＥ逆止弁およびＦＥＰ管であった。
【表６】
2021512888.tif 000016
a転化、ＨＰＬＣで測定した。
【０１４６】
例２６−２９
アセトニトリル中で行われる反応の場合にも、２：１〜１：２の水相／有機相比を得るために、モル比１：１を維持し、両溶液の濃度および流量を変化させて、いくつかの試験を行った。全ての場合において、得られた結果は、（ＨＰＬＣで測定した）転化率に関して同等であった。
【０１４７】
さらに、異なる濃度の化合物（ＩＩＩ）の水溶液およびＮａＯＨまたはＫＯＨをアセトニトリル中の化合物（ＩＩ）の０．６Ｍ溶液と１１７秒の滞留時間で混合し、異なる化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比を得るために平均温度ならびに流速を変化させて反応を行った（表７）。使用した反応容器は、ウルトラフレックス  ラボトリックス（登録商標）スタートシステム、ＰＴＦＥ反応容器ホルダーを有するデバイスタイプ３２２７、ＥＴＦＥ逆止弁およびＦＥＰ管であった。
【表７】
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a化合物ＩＩＩに関する。
b転化、ＨＰＬＣで測定した。
【０１４８】
例３０
ステップ２の一般的な説明において報告した手順を用いて、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比を１：１に維持しながら、化合物（ＩＩＩ）および水酸化ナトリウム（１当量）の０．６Ｍ水溶液を、イソブタノール中、１４５℃の温度および１２０秒の滞留時間で、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）の０．６Ｍ溶液と混合する反応を行った。反応は、電気的に加熱されたコイル（ＰＴＦＥ−ポリテトラフルオロエチレン）反応容器と組み合わされた、試薬の予備加熱および予備混合のための２チャネルホウ珪酸ガラス静的ミキサーチップ反応容器に試薬を送達する２つの高圧ポンプを装備したフロー・シン・ユニクシス・システム（Flow Syn UNIQSIS system）中で実施した。
【０１４９】
収集した３００ｍｌ容量は、仕上げ後にトラゾドン塩基（ＩＶ）を与えた。簡単に述べると、相を分離し、有機物を濃縮してオレンジ色の油状残渣を得、これをイソブタノールで希釈した。
【０１５０】
トラゾドン塩基（ＩＶ）を、冷却後の沈殿によって単離し（黄色がかった固体、収率６６％）、それをＨＰＬＣによって分析した（純度： ９９．４％）。
【０１５１】
ステップ３の概要：
ステップ２に記載したように調製したトラゾドン塩基（ＩＶ）をアセトンに溶解した。水を加え、混合物を撹拌しながら約５０℃に加熱した。次いで、塩酸（１２ Ｎ）を添加し、温度を５０℃未満、ｐＨ＝３〜４まで維持した。
【０１５２】
得られた溶液をゆっくり冷却した。５℃の温度に達したら、冷却された懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、アセトンで２回洗浄し、溶媒を真空下６０℃で除去した。
【０１５３】
得られたトラゾドン塩酸塩（Ｖ）をＨＰＬＣで分析した。
【０１５４】
例３１
ステップ３の一般的な説明において報告した手順を用いて、例３０で得られたトラゾドン塩基（ＩＶ）の塩酸塩（２０ｇ）を調製した。トラゾドン塩酸塩（Ｖ）をオフホワイトの固体として９０％の収率で単離し、それをＨＰＬＣ（純度９９．８%）によって分析した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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