(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2021528397.tif 000213の化合物、又はその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義される通りである）を提供する。本発明は、例えばヒトアフリカトリパノソーマ症に対するこれらの化合物の治療的使用；これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物と治療用の共同剤とを含む組成物をさらに提供する。
2021528397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021528397.tif 000209
の化合物又はその薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、並びに炭素原子とＮ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子とを含む５〜６員環ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜４のＲ３Ａで置換され；
各Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルから独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；且つ
各ｐは、０、１及び２から独立して選択される）。
【請求項２】
Ｒ３が、フェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｂｒ−Ｐｈ、３−ＣＦ３−Ｐｈ、４−ＣＦ３−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−Ｐｈ、３−ＯＭｅ−Ｐｈ、４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＣＦ３−Ｐｈ、４−ＯＣＦ３−Ｐｈ、２−ＣＮ−Ｐｈ、３−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、２−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ−Ｐｈ、１，１’−ビフェニル−２−イル、３，４−ｄｉＦ−Ｐｈ、３，５−ｄｉＦ−Ｐｈ、２−Ｆ−４−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｆ−４−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ｄｉＣｌ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−５−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＮ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｆ−３−ＣＮ−Ｐｈ、２−Ｆ−５−ＣＮ−Ｐｈ、２−ＣＮ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−Ｃｌ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−ＯＭｅ−Ｐｈ、３−Ｍｅ−４−ＣＦ３−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−ＯＣＦ３−Ｐｈ、２，４，５−ｔｒｉＦ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４，５−ｄｉＦ−Ｐｈ、２，６−ｄｉＣｌ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−ＣＦ３−Ｐｈ、２，４−ｄｉＦ−Ｐｈ、及び４−エチニル−Ｐｈから選択され、ここでＰｈがフェニルを表す、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ３が、ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−３−イル、６−Ｆ−ピリド−３−イル、２−Ｆ−ピリド−４−イル、３−Ｆ−ピリド−４−イル、２−Ｃｌ−ピリド−３−イル、２−Ｃｌ−ピリド−４−イル、２−ＣＦ３−ピリド−４−イル、３−Ｃｌ−ピリド−４−イル、３−ＣＦ３−ピリド−４−イル、２−ＣＦ３−ピリド−３−イル、及び４−ＣＦ３−ピリド−３−イルから選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１つがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式ＩＡ：
【化２】
2021528397.tif 000210
に属する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式（ＩＢ）：
【化３】
2021528397.tif 000211
に属する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（ＩＣ）：
【化４】
2021528397.tif 000212
に属する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａが、−Ｍｅ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３から独立して選択される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
１−（２−（５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，６−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−アセチルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−エチニルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（ピリジン−４−イ
ル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−フェニルイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つ又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
追加的な治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
単独での、又は任意選択的には請求項１〜１１のいずれか一項に記載の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた、治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
単独での、又は任意選択的には請求項１〜１１のいずれか一項に記載の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた、寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候を治療するための方法であって、単独での、又は任意選択的には請求項１〜１１のいずれか一項に記載の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを治療有効量でかかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候を治療するための方法であって、第１及び第２の治療薬を治療有効量でそれを必要とする患者に投与することを含み、ここで前記第１の治療薬が請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物であり、且つ前記第２の治療薬が他のタイプの治療薬の１つである、方法。
【請求項１８】
単独での、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／又は少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた、寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療における同時、分割又は逐次使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び追加的な治療薬の組み合わせ製剤。
【請求項２０】
寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候の治療における使用のための組み合わせ製剤であって、寄生虫によって引き起こされる疾患の病理及び／又は症候の治療における同時、分割又は逐次使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び追加的な治療薬を含む、組み合わせ製剤。
【請求項２１】
前記疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症及びシャーガス病から選択される、請求項１９若しくは２０に記載の組み合わせ医薬組成物、請求項１７若しくは１８に記載の組み合わせ方法、請求項１４、１５若しくは１６に記載の組み合わせ使用、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
リーシュマニア症治療用の、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコネート、アムホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン；ヒトアフリカトリパノソーマ症治療用の、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、フェキシニダゾール及びＳＣＹＸ−７１５８；並びにシャーガス病治療用の、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンｂから選択される、請求項１９若しくは２０に記載の組み合わせ医薬組成物、請求項１７若しくは１８に記載の組み合わせ方法、請求項１４、１５若しくは１６に記載の組み合わせ使用、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物において用いられる追加的な治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月１９日に出願される米国特許第６２／６８７，０４５号明細書に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、シアノトリアゾール化合物、かかる化合物を含む組成物、並びにキネトプラスト病、特にヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）、シャーガス病及びリーシュマニア症の治療用のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
睡眠病としても知られるヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、ツェツェバエの咬傷によって伝染される、原生動物寄生虫ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）（Ｔ．ｂ）によって引き起こされる寄生虫疾患である。報告された睡眠病症例の９５％超がガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）によって引き起こされ、症例の５％未満がローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）によって引き起こされる。同疾患は、３６のサブサハラ・アフリカ諸国において風土病であり、世界保健機関（ＷＨＯ）は近年、２０１６年での同疾患の新たな症例が５０００未満であることを報告したが、有意な数の症例が報告されないままである可能性が高い。伝染後、寄生虫が宿主内で複製・伝播するとき、ＨＡＴが２つのステージで現れる。寄生虫は、最初に血流中に存在し（ステージ１）；治療されない場合、最終的には中枢神経系（ＣＮＳ）を横断し、最終的に死に至る重度の神経性障害を引き起こすステージ２疾患をもたらす。
【０００４】
睡眠病の治療用に、４種の薬剤が登録されている。プロトコルは、疾患のステージに左右される。第１ステージ疾患に対する現行の標準治療は、静脈内若しくは筋肉内ペンタミジン（ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）用）、又は静脈内スラミン（ローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）用）である。第２ステージ疾患に対する現行の標準治療は、静脈内メラルソプロール、又は経口ニフルチモックスと組み合わせた静脈内メラルソプロール、静脈内エフロルニチン単独又はニフルチモックスと組み合わせたエフロルニチンである。薬剤のすべてが、望ましくない又は時として重篤な副作用を有する。例えば、有機ヒ素化合物のメラルソプロール（Ａｒｓｏｂａｌ）が注射された患者の３〜１０％が反応性脳症（痙攣、進行性昏睡、又は精神病性反応）を発現し、かかる症例の１０〜７０％が死亡をきたす。
【０００５】
現在のゴールドスタンダードなＨＡＴ治療（ＮＥＣＴ）は、７日のエフロルニチン（２回注入／日）と１０日の経口ニフルチモックスの組み合わせである。この治療の実施は、資源不足の状況で投与することが極端に複雑であるような注入を必要とすることから、困難である。ＮＥＣＴの実施はまた、ＨＡＴ治療のコストにおける有意な増加をもたらしていることが要因で、世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＮＥＣＴ実施の長期にわたる持続可能性に疑問を投げかけている。特に、現行の治療法が疾患の制御、究極的には排除プログラムのスケーリングにとって実用的とならないことは明らかである。それ故、より安全で、より有効で且つ「使いやすい」ＨＡＴ用経口薬剤が緊急に求められている。
【０００６】
最も高度な新規分子が、ＤＮＤｉの臨床的候補のフェキシニダゾールであり、それについては、１８００ｍｇで４日間、続いて１２００ｍｇで６日間の経口投与計画の安全性及び有効性を判定するためのステージＩＩ試験が進行中である。患者３００名の安全性暫定分析によると、該化合物が現行のＮＥＣＴ治療法と少なくとも同程度に有効であることが示唆される。しかし、新しいフェキシニダゾール試験は、ＮＥＣＴ治療にとって必要とされる注入を十分に代替する可能性を有し、報告によると、低い安全性マージンや、１０日にわたる投与に伴う高い服薬負荷が、依然として資源不足の状況下では困難なレジメンである。それ故、安全性を監視する必要性がない新規な短期経口療法を同定することは非常に重要である。我々は、我々の新しい薬剤候補をフェキシニダゾール（及びＳＣＹＸ−７１５８）と組み合わせることの可能性を継続的に評価することになり、これらの化合物との組み合わせにより、有効性を増強し且つ／又は安全性マージンを改善し得る任意の経口薬剤であれば、治療計画を有意に改善し得る。
【０００７】
アメリカトリパノソーマ症とも称されるシャーガス病は、鞭毛虫原生動物クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされる熱帯性寄生虫疾患である。クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）は、一般に、オオサシガメ亜科（Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ）（サシガメ科（Ｒｅｄｕｖｉｉｄａｅ））の吸血性「キッシング・バグ」により、ヒト及び他の哺乳類に伝染される。
【０００８】
シャーガス病は、主に米国内で罹患される。それは、２１の中央及びラテンアメリカ諸国；特にメキシコ、中央アメリカ、及び南アメリカの貧しい非都会地域における風土病である。ラテンアメリカの非都会から都会地域へ、そして世界の他の地域への大規模な集団移動により、シャーガス病の地理的分布が拡大しており、多くの国々、特に欧州において症例が記録されている。米国ではトリアトミン虫が生息しているが、シャーガス病の節足動物媒介性の症例は、記録されていても希少である。
【０００９】
毎年、世界中で推定１０００万〜１５００万人がシャーガス病に感染し、彼らの大半が感染の認識がない。毎年、１４，０００人が疾患の結果として死亡する。中央及び南アメリカでは、シャーガスは、マラリアを含む任意の他の寄生虫由来疾患よりも多くの人命を奪う。ＣＤＣは、公表された血清有病率図を移民集団に適用することにより、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染を有する３００，０００を超える人が米国で生活していると推定する。米国におけるシャーガス病を有する大半の人々が、常在国でそれら感染を受けた。
【００１０】
シャーガス病は、急性期及び慢性期を有する。未処置な場合、感染は生涯にわたる。急性シャーガス病は、感染直後に生じ、最大で数週又は数か月持続することがあり、寄生虫は、循環血液中に見出されることがある。感染は、軽度又は無症候なことがある。（寄生虫が皮膚又は粘膜に侵入した場合）接種部位周囲に発熱又は腫脹が生じることがある。稀には、急性感染は、心筋又は脳及び脳周囲の裏層で重度の炎症を生じることがある。初期の急性期は、抗寄生虫薬治療に応答し、治癒率が６０〜９０％である。大半の感染者が、急性期に続き、疾患の遷延性の無症候型（「慢性不確定型」と称される）に入り、その間、血液中に寄生虫がほとんど又は全く見出されない。この期間中、大半の人々が彼らの感染に気付いていない。多くの人々が生涯にわたり無症候性のままであり、シャーガス関連症状を決して発現しないことがある。しかし、感染者の推定２０〜３０％が、彼らの生涯にわたって、衰弱性の、時として重篤な医学的問題を抱えることになる。
【００１１】
シャーガス病の症状は、感染期間にわたって変化する。早くも急性段階では、症状は軽度であり、通常は感染部位でせいぜい局所的腫脹を生じさせる程度である。初期急性期は、抗寄生虫治療に応答し、治癒率は６０〜９０％である。４〜８週後、活動性感染を有する個体は、慢性的に感染した個体の６０〜８０％における生涯を通じて無症候性であるシャーガス病の慢性期に入る。
【００１２】
シャーガス病に対するワクチンは存在しない。シャーガス病に対する治療は、寄生虫を殺し、徴候及び症状を管理することに焦点を置いている。
【００１３】
シャーガス病の急性期の間、治療用に現在利用可能な薬剤は、ベンズニダゾールとニフルチモックスである。一旦シャーガス病が慢性期に達すると、薬物療法は疾患を治癒させるために有効でない。その代わり、治療は特定の徴候及び症状に左右される。しかし、これらの現行の治療法に伴う課題には、それらの多様な副作用、治療期間、及び治療中の医学的管理への必要性が含まれる。
【００１４】
リーシュマニア症は、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属に属する原生動物寄生虫によって引き起こされる疾患であり、スナバエの特定種の咬傷によって伝染される。
【００１５】
リーシュマニア症は、大部分は発展途上世界の疾患であり、多くは軍隊が彼らの祖国から離れて駐留させられる場合などの少数の症例以外では、先進国世界において希少であることが知られている。リーシュマニア症は、多くの熱帯及び亜熱帯諸国において伝染される可能性があり、約８８か国の一部において見出される。約３．５億人がこれら地域内で生活している。リーシュマニア症は見出される状況は、中央及び南アメリカにおける雨林から西アジア及び中東における砂漠にかけての範囲に及ぶ。それは世界規模で１２００万もの人々を罹患させ、新たな症例は毎年１５０〜２００万である。内臓型リーシュマニア症は、毎年、推定発生率として５００，０００の新たな症例及び６０，０００の死亡を有する。内臓リーシュマニア症の世界の症例の９０パーセント超が、インド、バングラデッシュ、ネパール、スーダン、及びブラジルにて生じる。カブールは、世界における皮膚リーシュマニア症の最大の中心地と推定されており、２００４年現在で約６７，５００の症例がある。
【００１６】
リーシュマニア症には、４つの主な型が存在する。皮膚リーシュマニア症は、リーシュマニア症の最も一般的な形態である。カラアザールとも称される内蔵リーシュマニア症は、寄生虫が重要臓器に移動するような最も重篤な形態である。内蔵リーシュマニア症は、寄生虫ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）によって引き起こされ、治療されない場合、潜在的に致死性である。現在、ワクチンは通常用いられていない。
【００１７】
内臓リーシュマニア症に対する２つの主な治療薬が、アンチモン誘導体のスチボグルコン酸ナトリウム（ＰＥＮＴＯＳＴＡＭ（登録商標））及びアンチモン酸メグルミン（ＧＬＵＣＡＮＴＩＭ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約７０年間使用されており、この薬に対する抵抗性は増大する課題である。さらに、治療は比較的長く有痛性であり、望ましくない副作用を引き起こし得る。現在、アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）が治療選択肢である。ミルテホシン（Ｉｍｐａｖｉｄｏ）及びパロモマイシンは、その他の治療選択肢である。これらの薬剤は、９０％を超える患者において根治的治癒をもたらすことが知られている。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）は、拡張性があり、静脈内に投与される必要があり；罹患した大部分の患者にとって入手可能でない。パロモマイシンは、入手可能であるが、３週間の筋肉内注射を必要とし；コンプライアンスが主要な課題である。ミルテホシンは、経口薬剤であり、他の薬剤よりも有効であり且つ耐容性があることを示している。しかし、ミルテホシンの催奇性及び薬物動態から生じるその使用に伴う問題が存在する。ミルテホシンは、身体からはるかにより緩徐に除去されることが示され、治療の終了から５か月経てもまだ検出可能であった。治療から５か月過ぎても血液中に治療量以下のミルテホシン濃度が存在するとしたら、抵抗性寄生虫の選択に寄与することがあり、さらに、ミルテホシンの催奇性リスクを防止するための対策が見直される必要がある。これは、罹患集団によるミルテホシンの服用が大して進まない原因となった。
【００１８】
前述の観点から、抗寄生虫薬として新規な化合物を開発することは望ましい。我々の発明はそうした需要を満たす。
【００１９】
Ｎｏｖａｒｔｉｓは、約２００万の化合物を用いて全細胞に基づくハイスループットスクリーニングを実施し、１０μＭの濃度でブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）（Ｔｂｂ）に対する５０％を超える増殖阻害を示す約２８，０００のヒットを得た。さらに、一連の生物検定を用いてのヒットのバイオセントリズム的特徴づけにより、ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）の最も強力な「濃度及び時間依存性」殺菌阻害剤（ｃｉｄａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の一つとして、現在のシアノトリアゾールシリーズが同定された。この化合物シリーズは、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）に対して活性を有するだけでなく、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、シャーガス病の原因生物及び内臓リーシュマニア症のドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）原因物質に対して活性を有する。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021528397.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義する通りである）
の化合物に関連し、これは、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物を含み、これらは、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療に有用である。
【００２１】
本発明はまた、本開示の化合物を製造するためのプロセス及び中間体に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の追加の治療薬を含んでもよい。特に、フェキシニダゾール及びＳＣＹＸ−７１５８並びにそれらの組合せから選択される追加の治療薬が有利である。
【００２３】
本発明の化合物は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療に用いることができる。
【００２４】
本発明の化合物は、治療法に用いることができる。
【００２５】
本発明の化合物は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療のための薬剤の製造に用いることができる。
【００２６】
本発明は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療方法にも関連し、この方法は、それを必要とする患者に、任意選択で第２治療薬と一緒に、治療有効量の第１治療薬を投与するステップを含み、ここで、第１治療薬は、本発明の化合物であり、第２治療薬は、１つの他種治療薬である。
【００２７】
本発明は、さらに、ヒトアフリカトリパノソーマ症を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、及び任意選択的には治療薬の他の１タイプである第２の治療薬を一緒に、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は１種若しくは複数種、好ましくは１〜２種の他の薬剤と組み合わせて、同時に又は順次使用することができる。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｉ．化合物
第１の実施形態では、本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化２】
2021528397.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、並びに炭素原子とＮ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４のヘテロ原子とを含む５〜６員環ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、０〜４のＲ３Ａで置換され；
各Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒａは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；且つ
各ｐは、０、１及び２から独立して選択される）
を提供する。
【００３０】
第２の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ３は、フェニルである。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ３は、Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｂｒ−Ｐｈ、３−ＣＦ３−Ｐｈ、４−ＣＦ３−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−Ｐｈ、３−ＯＭｅ−Ｐｈ、４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＣＦ３−Ｐｈ、４−ＯＣＦ３−Ｐｈ、２−ＣＮ−Ｐｈ、３−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、２−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ−Ｐｈ、１，１’−ビフェニル−２−イル、３，４−ｄｉＦ−Ｐｈ、３，５−ｄｉＦ−Ｐｈ、２−Ｆ−４−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｆ−４−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ｄｉＣｌ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−５−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＮ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｆ−３−ＣＮ−Ｐｈ、２−Ｆ−５−ＣＮ−Ｐｈ、２−ＣＮ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−Ｆ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−Ｃｌ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−ＯＭｅ−Ｐｈ、３−Ｍｅ−４−ＣＦ３−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−Ｆ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−４−ＯＭｅ−Ｐｈ、２−ＯＭｅ−５−ＯＣＦ３−Ｐｈ、２，４，５−ｔｒｉＦ−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４，５−ｄｉＦ−Ｐｈ、２，６−ｄｉＣｌ−Ｐｈ、２−ＣＦ３−Ｐｈ、２−Ｃｌ−４−ＣＦ３−Ｐｈ、２，４−ｄｉＦ−Ｐｈ、及び４−エチニル−Ｐｈから選択され、ここでＰｈは、フェニルを表す。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ３は、ピリジニルである。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ３は、ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−３−イル、６−Ｆ−ピリド−３−イル、２−Ｆ−ピリド−４−イル、３−Ｆ−ピリド−４−イル、２−Ｃｌ−ピリド−３−イル、２−Ｃｌ−ピリド−４−イル、２−ＣＦ３−ピリド−４−イル、３−Ｃｌ−ピリド−４−イル、３−ＣＦ３−ピリド−４−イル、２−ＣＦ３−ピリド−３−イル、及び４−ＣＦ３−ピリド−３−イルから選択される。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１つはＨである。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここで該化合物は、式ＩＡ：
【化３】
2021528397.tif 000005
の化合物である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここで該化合物は、式（ＩＢ）：
【化４】
2021528397.tif 000006
の化合物である。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここで該化合物は、式（ＩＣ）：
【化５】
2021528397.tif 000007
の化合物である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、ここでＲ３Ａは、−Ｍｅ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３から独立して選択される。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、１−（２−（５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，６−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル、１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−クロロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−アセチルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−エチニルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−フェニルイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−（５−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル；１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルから選択される。
【００４０】
本発明は、化合物の新規なクラス、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに寄生虫に関連する疾患又は障害を治療又は予防するためにかかる化合物を用いる方法を提供する。特に、該化合物は、リーシュマニア症、ヒトトリパノソーマ症及び／又はシャーガス病を治療するため、使用可能である。本発明の化合物は、寄生虫の病理及び／又は症候を阻害、寛解、又は根絶するのに有効である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で開示される増殖阻害アッセイを用いて、ＩＣ５０値≦１０μＭ、好ましくはＩＣ５０値≦５μＭ、より好ましくはＩＣ５０値≦１．０μＭ、さらにより好ましくはＩＣ５０値≦０．５μＭを示す。
【００４２】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
医薬組成物は、寄生虫に関連する疾患又は障害の治療又は予防において有用である。
【００４６】
医薬組成物は、リーシュマニア症の治療又は予防において有用である。
【００４７】
医薬組成物は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療又は予防において有用である。
【００４８】
医薬組成物は、シャーガス病の治療又は予防において有用である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療薬をさらに含む、上に定義した通りの医薬組成物を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を製造するプロセスを提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、単独で、又は任意選択で本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他種治療薬と併用して、治療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病の治療用の、単独での、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／又は少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／又は少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病を治療するための方法であって、治療有効量の第１及び第２の治療薬を、それを必要とする患者に投与することを含み、ここで第１の治療薬が本発明の化合物であり、且つ第２の治療薬が治療薬の１つの他のタイプである、方法を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明はまた、単独での、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／又は少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせた、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、治療における同時、分割又は逐次使用のための、本発明の化合物及び追加的な治療薬の組み合わせ製剤を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病の治療における同時、分割又は逐次使用のための、本発明の化合物及び追加的な治療薬の組み合わせ製剤を提供する。該化合物は、本明細書に記載の医薬組成物として投与されてもよい。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症、又はシャーガス病を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、任意選択的には治療薬の１つの他のタイプである第２の治療薬とともに、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、組み合わせ医薬組成物又は組み合わせ方法又は組み合わせ使用において用いられる追加的な治療薬は、以下の治療薬：リーシュマニア症治療用の、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコネート、アムホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン；ヒトアフリカトリパノソーマ症治療用の、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、フェキシニダゾール及びＳＣＹＸ−７１５８；並びにシャーガス病治療用の、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンｂ、の１以上、好ましくは１〜３から選択される。
【００６１】
本発明の様々な（一覧表に示す）実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示した特徴を他の明示された特徴と組み合わせて、本発明のさらに別の実施形態を提供してもよいことは認識されよう。また、これらの実施形態の各々個別の要素が、それ自体の独立の実施形態であることも理解される。
【００６２】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために付与され、本発明の限定を意図しない例示的な実施形態についての上の説明から明らかになるはずである。
【００６３】
ＩＩＩ．定義
以上及び以下に使用する一般用語は、別に示されていない限り、本発明に関して、好ましくは下記の意味を有し、その場合、より一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに対して独立して、より具体的な定義に置き換えても、又はそのままであってもよく、従って、本発明のより具体的な実施形態を定義し得る。
【００６４】
本明細書に記載する全ての方法は、別に示されている、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例、又は例示の表現（例えば、「など」）は、本発明をより明瞭にすることを目的とするに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００６５】
本発明又に関して（特に請求項の記述において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、別に示されているか、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又はイオウ（Ｓ）原子、特に窒素又は酸素を指す。
【００６７】
別に示されていない限り、原子価が不足しているいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖又は分岐のいずれであってもよい。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」又は「Ｃ１からＣ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む一価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）を指す。
【００６９】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１からＣ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む二価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、酸素と結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲ（Ｒは、アルキル基を表す）と表される場合もある。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、並びにｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む上に定義した通りのアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−及びエチル−Ｓ−を指す。
【００７１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよい（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
【００７２】
「ハロアルキル」は、１個又は複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、さらに「フルオロアルキル」も挙げられ、これは、１個又は複数個のフッ素原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。
【００７３】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む、上に定義した通りのハロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシ基の例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合された表示数の炭素原子を含む、上に定義した通りのハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、及びペンタフルオロエチル−Ｓ−を指す。
【００７４】
用語「オキソ」又は−Ｃ（Ｏ）−は、カルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、又は酸、エステル、アミド、ラクトン、若しくはラクタム基の一部。
【００７５】
用語「シクロアルキル」は、完全水素化環である非芳香族炭素環を指し、単環、二環又は多環系を含む。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」又は「Ｃ３からＣ８シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００７６】
用語「アリール」は、単一（例えば、フェニル）又は融合環系（例えば、ナフタレン）を有する６〜１０員芳香族炭素環部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【００７７】
用語「ベンジル」は、本明細書で使用される場合、水素原子の１つがフェニル基により置換されているメチル基を指す。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、表示される環炭素の１つ又は複数が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキル又は窒素保護基である）から選択される部分により置換されていることを条件として、本出願で定義される通りのシクロアルキル（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）を意味する。例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキルとしては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
【００７９】
用語「部分飽和複素環」は、部分的に水素化され、単環、二環（融合環を含む）として存在し得る非芳香族環を指す。別に明示されない限り、前記複素環は、一般に−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、及び−Ｓ−から選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１個又は２個のヘテロ原子）を含む５〜１０員環である。部分飽和複素環としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニルなどの基が挙げられる。部分飽和複素環はまた、複素環が、アリール又はヘテロアリール環に融合している基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）も含む。
【００８０】
用語「部分又は完全飽和複素環」は、部分的又は完全のいずれかで水素化され、単環、二環（融合環を含む）若しくはらせん環として存在し得る非芳香族環を指す。別に明示されない限り、複素環は、一般に、イオウ、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１個又は２個のヘテロ原子）を含む３〜１２員環である。用語「部分又は完全飽和複素環」が用いられる場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、及び「部分飽和複素環」を包含することが意図される。らせん環の例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
【００８１】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素又はそれらの組合せ）を含む芳香族部分を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環又は融合環系から構成され得る。典型的なヘテロアリール単環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的なヘテロアリール融合環は、酸素、イオウ及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。融合ヘテロアリール環系は、融合した２つのヘテロアリール又はアリール（例えば、フェニル）に融合したヘテロアリールから構成され得る。
【００８２】
用語「複素環」が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、「部分又は完全飽和複素環」、「部分飽和複素環」、「完全飽和複素環」及び「ヘテロアリール」を包含することが意図される。
【００８３】
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、及び硫酸塩などの陰荷電種、又はナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４、ｍ＋ｎ＝４）などの陽荷電種を表すために使用される。
【００８４】
環構造内に点線で示す環が使用される場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和又は不飽和であり得ることを示す。
【００８５】
本明細書で言及されるとき、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置換されることを意味するが、但し、標準原子価が維持され、且つ置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系（例えば、炭素環又は複素環）が、カルボニル基又は二重結合で置換されると言う場合、カルボニル基又は二重結合は、環の一部（すなわち、内部）であることが意図される。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
【００８６】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これを、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることもできる。従って、表示され、請求される窒素原子は、表示される窒素及びそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００８７】
ある化合物のいずれかの構成要素又は式において任意の変数が２回以上出現する場合、その定義は、出現毎に、それ以外の全ての出現時のその定義から独立している。従って、例えば、ある基が、０〜３個のＲ基で置換されていると示されていれば、前記基は、置換されていないか、又は最大３個のＲ基で置換されている可能性があり、出現毎に、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。
【００８８】
置換基に対する結合が、環内の２つの原子をつなげる結合と交差することが示されている場合、こうした置換基は、環上の任意の原子に結合し得る。置換基が所与の式の化合物の残りと結合している原子を示さずに、そうした置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そうした置換基内の任意の原子を介して結合され得る。
【００８９】
置換基及び／又は変数の組合せは、そうした組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００９０】
当業者は、例えば、分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基が、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得ることを理解することができよう。従って、本発明は、ある構造がそれらの１つだけを表していたとしても、考えられる全ての互変異性体を包含することが意図される。
【００９１】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００９２】
別に明示されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の化合物」は、式（ＩＡ）の化合物、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに内在的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合には、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９３】
当業者には、本発明の化合物が、キラル中心を含み、従って、様々な異性体形態で存在し得ることは認識されよう。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の構成及び配置が異なる、様々な化合物を指す。
【００９４】
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。本発明の化合物について立体化学と称するとき、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一立体異性体は、従来のＲＳシステムを用いて示し（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；既知の相対配置を有するが、絶対配置が未知である単一立体異性体は、星印を用いて示し（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；また、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として２つの文字を用いてラセミ体を示す（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って示した。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素で、Ｒ又はＳのいずれかにより示され得る。絶対配置が不明な分割化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と示すことができる。或いは、分割化合物は、キラルＨＰＬＣを用い、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間により定義することもできる。
【００９５】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心若しくは軸を含み、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００９６】
幾何異性体は、化合物が、分子に特定の量の構造剛性を付与する二重結合又はいずれか他の特徴を含む場合に発生し得る。化合物が、二重結合を含んでいれば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含んでいれば、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【００９７】
配座異性体（又はコンホマー）は、１つ又は複数の結合を中心とする回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単一の結合を中心とする回転によって異なる配座異性体である。
【００９８】
用語「アトロプ異性体」は、分子中の限定された回転により生じる軸性又は面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
【００９９】
別に明示されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物をはじめとする、考えられるあらゆる異性体を包含するものとする。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試薬を用いて調製してもよいし、又は従来の技術を用いて分割してもよい（例えば、優れた分離を達成するために、適切な溶媒又は溶媒混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ若しくはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離する）。
【０１００】
本発明の化合物は、光学活性又はラセミ形態に単離することができる。光学活性形態は、ラセミ形態の分割又は光学活性出発材料からの合成によって単離することができる。本発明の化合物を調製するために用いられる全てのプロセス及びそこで製造された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体生成物を調製する場合、それらは、従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により分離することができる。
【０１０１】
プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで取得される。これらの最終生成物の遊離形態及び塩のいずれも、本発明の範囲内である。所望であれば、化合物の一形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよいし；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本発明の異性体の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
【０１０２】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製工程で使用され得る単離又は精製中に、他の塩が有用である場合もあり、従って、それらも、本発明の範囲内で考慮される。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩として、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオピロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【０１０４】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１０５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られ；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる
【０１０６】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が望ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製することができる。こうした手順は、結晶条件下で、本発明の化合物を共結晶形成剤と一緒に摩砕、加熱、同時昇華、同時融解、又は溶液中で接触させるステップ、及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。従って、本発明は、さらに本発明の化合物を含む共結晶も提供する。
【０１０８】
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数個の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論の研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、或いは患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、スキーム又は実施例に開示される手順を実施することにより、及び容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに用いて下記の調製を行うことにより、一般に調製することができる。
【０１０９】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、又は必要用量の低減、或いは治療指数の改善によって、所定の治療利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体の濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【０１１０】
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は、他の場合に用いられていた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。こうした化合物は、例えば、潜在的医薬化合物が、標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力を決定する標準及び試薬として、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合した本開示の化合物のイメージングのためなど、多様な用途の可能性がある。
【０１１１】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物、及び配合物から有効な治療薬へと、有用な純粋度までの単離に耐えるのに十分頑健である化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
【０１１２】
用語「溶媒和物」は、有機又は無機にかかわらず、１つ又は複数の溶媒分子と本開示の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、限定されないが、水化物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶
を形成する分子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本発明の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、用語「患者」は、全ての哺乳動物の種を包含する。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。「対象」は、本発明の化合物を用いた治療から利益を被り得る任意のヒト又はヒト以外の生物も指す。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、アヒル、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、魚類、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。また別の実施形態では、対象はヒトである。例示的な対象として、伝染性疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を受ける場合、治療「を必要とする」（好ましくはヒト）。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病状、症状、又は障害、若しくは疾患、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下の軽減若しくは抑制を指す。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、任意の疾患／障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの疾患／障害の治療を指し、以下：（ａ）疾患／障害を改善する（すなわち、疾患／障害、又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせる、若しくは停止する、若しくは低減する）；（ｂ）疾患／障害を軽減又は調節する（すなわち、物理的（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患／障害の退行をもたらす）；（ｃ）対象により識別されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善する；並びに／或いは（ｄ）特に、哺乳動物が、疾患又は障害に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患又は障害が哺乳動物に起こることを予防する、又はその発症若しくは発生若しくは進行を遅らせることを含む。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、「予防すること」又は「予防」は、臨床病態の発生確率の低下を目的とした、哺乳動物、特にヒトの無症状性病態の予防的治療（すなわち、予防及び／又はリスクの低減）を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床病態に罹患するリスクを増加することがわかっている因子に基づいて、予防療法のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床病態をまだ呈していない対象の処置として定義され、二次予防は、同じ、又は類似の臨床病態の続発の予防として定義される。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、「リスク低減」又は「リスクを低減する」は、臨床病態の発生率を低下させる治療法を包含する。従って、一次及び二次予防療法は、リスク低減の例である。
【０１２１】
「治療有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２の低減又は阻害を誘発する、或いは、症状を改善する、病状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、若しくは遅延させる、又はＰＲＣ２により媒介される疾患若しくは障害を予防する量の本発明の化合物を含むことが意図される。併用に適用される場合、この用語は、併用して、連続的、又は同時のいずれでの投与にかかわらず、予防又は治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される略語は、以下の通り定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は、セルシウス度、「ａｑ」は水性、「Ｃｏｌ」はカラム、「ｅｑ」は当量（単数又は複数）、「ｇ」はグラム（単数又は複数）、「ｍｇ」はミリグラム（単数又は複数）、「Ｌ」はリットル（単数又は複数）、「ｍＬ」はミリリットル（単数又は複数）、「μＬ」はマイクロリットル（単数又は複数）、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル、「ｎＭ」はナノモル、「ｍｏｌ」はモル（単数又は複数）、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数又は複数）、「ｍｉｎ」は分（単数又は複数）、「ｈ」は時間（単数又は複数）、「ｒｔ」は室温、「ＯＮ」は一晩、「ａｔｍ」は大気、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ａｑ」は水性、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波、「ｍｐ」は融点、「Ｗｔ」は重量、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析（法）、「ＥＳＩ」は電子イオン化質量分析、「ＨＲ」は高解像度、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」は陽子、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」は広域、「Ｈｚ」はヘルツ、「ｅｅ」は鏡像体過剰率であり、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者には周知の立体化学的名称である。
【０１２３】
本明細書で用いられる以下に続く略称は対応する意味を有する：
Ａｑ    水性
ＡＩＢＮ    アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ    ベンジル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ    ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム無水物
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＤＡＳＴ    ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
ＤＢＵ    ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ    ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ    酢酸エチル
Ｅｑｕｉｖ．  当量
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ    塩酸
ｉ−Ｂｕ    イソブチル
ｉ−Ｐｒ    イソプロピル
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ    メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍＣＰＢＡ    ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｎＯ２    二酸化マンガン
Ｎ２    窒素
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモサクシンイミド
Ｐｈ    フェニル
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ    トリフェニルホスフィンオキシド
Ｒｆ    保持因子
ＲＴ    室温（℃）
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔ３Ｐ（登録商標）    プロパンホスホン酸無水物
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０１２４】
ＩＶ．合成
本発明の化合物は、本明細書に記載する方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の分野の当業者には周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又はそれらに対する当業者には理解される改変によって、合成することができる。好ましい方法として、限定されないが、後述する方法がある。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、しかも実施する形質転換に好適な溶媒若しくは溶媒混合物中で実施する。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることは理解されよう。これは、所望の本開示の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更する、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断が時として必要になる。
【０１２５】
出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給源から一般に入手可能であり、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、付録を含め、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．），Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ    Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  （１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに概略的に記載される方法（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）により調製される）。
【０１２６】
例示の目的で、以下に描く反応スキームは、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成するための有望な経路を賦与する。個別の反応ステップのさらに詳細な説明のためには、以下の実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことは理解されよう。具体的な出発材料及び試薬を以下のスキームに描き、説明するが、これらの代わりに他の出発材料及び試薬を容易に使用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を取得することができる。さらに、以下に記載する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者には周知の従来の化学を用いてさらに改変することもできる。
【０１２７】
本発明の化合物の調製に際し、中間体の遠隔（ｒｅｍｏｔｅ）官能基の保護が必要な場合がある。そうした保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わり得る。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用の概略的説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。本発明の化合物の製造に組み込まれる保護基、例えば、トリチル保護基は、１つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）として示される場合があるが、これらは、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【０１２８】
一般的合成経路１
【化６】
2021528397.tif 000008
反応条件：
ａ．極性プロトン性溶媒中でのカップリング試薬とのアミドカップリング；
ｂ．Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの無機塩基の存在下での様々なＰｄ触媒との鈴木カップリング
【０１２９】
一般的合成経路２
【化７】
2021528397.tif 000009
反応条件：
ａ．Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの無機塩基の存在下での様々なＰｄ触媒との鈴木カップリング；
ｂ．ポリマーで支持された酸又はＴＦＡによる脱保護；
ｃ．極性プロトン性溶媒中でのカップリング試薬とのアミドカップリング
【０１３０】
アミド共役における一般的手順
【化８】
2021528397.tif 000010
【０１３１】
Ｖ．医薬組成物及び併用薬
本発明の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば、本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組合せが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２  Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照。本発明の目的のために、溶媒物及び水和物は、本発明の化合物と溶媒（すなわち、溶媒和物）又は水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物と考えられる。
【０１３２】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との錯体））を、１種又は複数種の前述した賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解させる。
【０１３３】
本開示の化合物は、任意の好適な手段、例えば、錠剤、カプセル（その各々は、徐放性若しくは持続放出製剤を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリクシール、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップ、及び乳剤；舌下；口腔；例えば、皮下、静脈内、筋肉内、若しくは胸骨内注射、又は注入技術（例えば、滅菌水性若しくは非水性注射液又は懸濁液）などによる非経口；例えば、吸入スプレーなどの鼻粘膜への投与をはじめとする鼻内；例えば、クリーム又は軟膏の形態などでの局所；或いは座薬の形態などの直腸により、本明細書に記載の使用のいずれかのために投与することができる。これらは、単独で、しかし一般的には、選択した投与経路及び標準的製薬業務に基づいて選択される製剤用担体と一緒に投与される。
【０１３４】
本発明の化合物は、典型的に、薬剤の剤形に製剤化されて、容易に管理できる投与量の薬剤を提供すると共に、簡潔且つ取り扱いが容易な製剤を患者に付与する。本発明の化合物の投与レジメンは、勿論、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因に応じて変わり得る。本開示の化合物は、１日１回用量で投与してもよいし、又は１日の総用量を２回、３回、又は４回に分割した量で投与してもよい。
【０１３５】
場合によっては、本発明の化合物を少なくとも１つの追加的な医薬品（又は治療薬）、例えば、ヒトアフリカトリパノソーマ症治療用の、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、フェキシニダゾール及びＡｃｏｚｉｂｏｒｏｌｅ；及びシャーガス病治療用の、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンｂ；リーシュマニア症治療用の、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコネート、アムホテリシン、ミルテホシン、パロモマイシン又は臨床的評価における他の新規な阻害剤、と組み合わせて投与することは有利なことがある。
【０１３６】
用語「併用療法」は、本発明に記載される疾患、障害又は病状を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。こうした投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルのように、実質的に同時にこれらの治療薬の同時投与を包含する。或いは、こうした投与は、各々の活性成分について複数、又は個別の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）を用いた同時投与を包含する。本発明の化合物及び追加の治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の用量に再形成又は希釈してもよい。さらに、こうした投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載される病状又は障害を治療する上で、薬剤併用の有益な効果をもたらすことになる。
【０１３７】
コード番号、一般名又は商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的概説「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は、ヒト若しくは動物対象への投与に好適な薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、本発明の１化合物）又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗感染症剤と併用して含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
一実施形態では、さらに別の態様では、本発明は、寄生虫疾患の病理及び／又は症候を治療、予防、阻害、寛解、又は根絶するための方法を対象とする。該方法は、上記実施形態及びバリエーションに従い、治療有効量の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１４０】
寄生虫疾患の病理及び／又は症候を治療、予防、阻害、寛解、又は根絶するための上記方法の一実施形態では、本発明の化合物は、寄生虫疾患を引き起こす、寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある。
【０１４１】
寄生虫疾患の病理及び／又は症候を治療、予防、阻害、寛解、又は根絶するための上記方法の別の実施形態では、本発明の化合物は、寄生虫疾患を引き起こす、寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある。
【０１４２】
本発明の方法の別の実施形態では、治療中の疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症、シャーガス病、又はリーシュマニア症である。
【０１４３】
本発明の方法のさらに別の実施形態では、治療中の疾患は、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）により、特に亜種ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）又はローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）によって引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症である。
【０１４４】
本発明の方法のさらに別の実施形態では、治療中の疾患は、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるシャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも称される）である。
【０１４５】
本発明の方法のさらに別の実施形態では、治療中の疾患は、寄生虫のドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ギアナリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｇｕａｙａｎｅｎｓｉｓ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、メキシコリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ）、又は森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）によって引き起こされるリーシュマニア症である。
【０１４６】
本発明の方法のさらに別の実施形態では、治療中の疾患は、寄生虫のドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）によって引き起こされる内臓リーシュマニア症である。
【０１４７】
本発明は、そうした治療を必要とするヒト又は動物を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本発明の１化合物）又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗感染症剤と併用して対象に投与するステップを含む。
【０１４８】
特に、組成物は、併用治療薬として製剤化されるか、又は個別に投与される。
【０１４９】
感染症の治療を目的とする併用療法では、本発明の化合物と他の抗感染症剤は、特に時間制限なしに、同時に、一緒に、又は順次投与してよく、その際、こうした投与は、対象の身体に２つの成分の治療有効レベルを供給する。
【０１５０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物と他の抗感染症剤は、一般に、注入又は経口で、任意の順序で連続的に投与される。投与レジメンは、患者の病期、体力、個別の薬剤の安全プロファイル、及び個別の薬剤の耐容性、並びに併用薬を投与する担当医及び医師には公知の他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物及び他の抗感染症剤は、治療に用いられる特定のサイクルに応じて、互いに数分、数時間、数日、又は数週間の間隔を置いて投与してよい。さらに、サイクルは、治療サイクル中に他方の薬剤より高い頻度で、及び薬剤の投与毎に異なる用量で、一方の薬剤を投与することも含み得る。
【０１５１】
本発明の別の態様では、本発明の１以上の化合物及び本明細書で開示されるような組み合わせパートナーを含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、（ｂ）例えば上に示されるような少なくとも１つの組み合わせパートナーを含み、それ故、かかるキットは、投与のための指示を含む、添付文書又は他のラベリングを含んでもよい。
【０１５２】
本発明の別の態様では、１つ又は複数の本発明の化合物と、本明細書に開示される併用パートナーとを含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）例えば、前述したような、少なくとも１種の併用パートナーを含み、ここで、こうしたキットは、投与に関する指示を含むパッケージ挿入物又は他のラベリングを含んでもよい。
【０１５３】
本発明の併用療法では、本発明の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造者によって製造者及び／又は製剤化され得る。さらに、（ｉ）医師への併用製剤の引き渡し前（例えば、本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の少し前に、医師自身により（又は医師の指導に従って）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の連続的投与の間に、本発明の化合物と他の治療薬（若しくは医薬品）を一緒にして、併用療法にすることもできる。
【０１５４】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通する製品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、不注意でのパッケージ内容物への接触を防止するために、不正開封防止アサンブラージュを備えていてもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告も含み得る。
【０１５５】
一般的方法
特に記述される場合を除いて、例示される実施例において、以下の方法を用いた。
【０１５６】
アミドカップリング法Ａ：Ｔ３Ｐ（登録商標）及びＥｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ
５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（０．１モル）中のアミン（１．０ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中の５０％溶液、１．０ｅｑｕｉｖ）及びＥｔ３Ｎ（３．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、１０％ＬｉＣｌ溶液（２回）及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それを逆相分取ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１５７】
アミドカップリング法Ｂ：ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
ＤＭＦ（０．２３モル）中の２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（１．５ｅｑｕｉｖ．）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｅｑｕｉｖ．）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５ｅｑｕｉｖ．）及びＨＯＢＴ（１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌してから、アミン（１．０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌してから、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それを逆相分取ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１５８】
鈴木カップリングにおける一般的手順
【化９】
2021528397.tif 000011
鈴木カップリング法Ａ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘｐｈｏｓ、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ／ＤＭＦ
マイクロ波バイアルに、アリールブロミド（０．２０ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（１．０ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５モル％）及びＸｐｈｏｓ（１５モル％）を負荷し、脱気した２：１の無水ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で溶媒和した。１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に添加し、得られた混合物に、マイクロ波加熱を１２０℃で１５分間施した。反応混合物を、最小体積のＤＭＳＯ（０．５〜１ｍＬ）で希釈し、Ｐａｌｌ‘ｓ  ＧＨＯ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの１３ｍｍシリンジフィルターを通して濾過し、直接的に逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１５９】
鈴木カップリング法Ｂ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ
マイクロ波バイアルに、アリールブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（１．０ｅｑｕｉｖ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５モル％）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０ｅｑｕｉｖ．）及びＤＭＦ（１．７ｍＬ）を負荷した。得られた反応混合物をアルゴン下で数分間パージしておいてから、反応チューブをキャップし、マイクロ波加熱を１２０℃で３０分間施した。得られた混合物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、Ｐａｌｌ’ｓ  ＧＨＯ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの１３ｍｍシリンジフィルターを通して濾過し、直接的に逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１６０】
鈴木カップリング法Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン
アリールブロミド（０．０６４ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（１．３ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５モル％）をマイクロ波バイアル中で秤量し、マイクロ波バイアルを取り出し、アルゴンで埋め戻した。無水１，４−ジオキサン（０．１モル）を添加し、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物にマイクロ波加熱を１２０℃で２０分間施した。得られた混合物を、（メタノールで予備平衡化した）２ｇのＳｉ−炭酸塩のカートリッジを通して通過し、余分なホウ酸出発材料を除去した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、溶離剤を収集し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶媒和し、Ｐａｌｌ’ｓ  ＧＨＯ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの１３ｍｍシリンジフィルターを通して濾過し、直接的に逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１６１】
鈴木カップリング法Ｄ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘｐｈｏｓ、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ／ＤＭＦ
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）で溶媒和したアリールブロミド（０．０９０ｍｍｏｌ）を、アリールホウ酸（１．３ｅｑｕｉｖ．）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）で溶媒和したＰｄ（ＯＡｃ）２（１０モル％）及びＸｐｈｏｓ（３０モル％）、続いて１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に添加した。反応混合物に１２０℃でマイクロ波加熱を１０分間施してから、得られた混合物を、Ｐａｌｌ’ｓ  ＧＨＯ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを通して濾過し、直接的に逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけた。
【０１６２】
鈴木カップリング法Ｅ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘｐｈｏｓ、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ／ＤＭＦ
無水ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）で溶媒和したアリールブロミド（０．０９０ｍｍｏｌ）を、アリールホウ酸（１．３ｅｑｕｉｖ．）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０ｅｑｕｉｖ．）、続いて無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）で溶媒和したＰｄ（ＯＡｃ）２（１０モル％）及びＸｐｈｏｓ（３０モル％）を添加した。反応混合物にマイクロ波加熱を１００℃で１０分間施してから、得られた混合物をＰａｌｌ’ｓ  ＧＨＯ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを通して濾過し、直接的に逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけた。
【化１０】
2021528397.tif 000012
【０１６３】
鈴木カップリング法Ｆ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ
７：３の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．２３モル）中のアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）を有する封管に、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｅｑｕｉｖ．）、アリールホウ酸（１．５ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５モル％）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１６４】
鈴木カップリング法Ｇ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ
７：３の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ中のアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）の封管に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５〜３．０ｅｑｕｉｖ．）、アリールホウ酸／エステル（１．５ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５モル％）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１６５】
鈴木カップリング法Ｈ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ
１：１のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中のアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）を有する封管に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ．）、アリールホウ酸／エステル（１．２ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５モル％）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１６６】
鈴木カップリング法Ｉ：Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ
４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏで溶媒和したアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）を、アリールホウ酸／エステル（１．３ｅｑｕｉｖ．）を有するマイクロ波バイアルに添加した。Ｋ３ＰＯ４（２．５ｅｑｕｉｖ．）、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０モル％）を反応混合物に添加した。反応混合物にマイクロ波加熱を１２０℃で３０分間施してから、得られた混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し所望生成物を得た。
【０１６７】
鈴木カップリング法Ｊ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ
ＭｅＯＨ（４０ｖｏｌ）中のアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）を有する封管に、ＴＥＡ（２．５ｅｑｕｉｖ．）アリールホウ酸／エステル（１．０ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０モル％）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物を得た。
【０１６８】
鈴木カップリング法Ｋ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ
４：１の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ中のアリールブロミド（１．０ｅｑｕｉｖ．）を有する封管に、Ｋ２ＣＯ３／Ｋ３ＰＯ４（１．５ｅｑｕｉｖ．）、アリールホウ酸／エステル（１．５ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５モル％）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し所望生成物を得た。
【０１６９】
脱保護のための一般的手順
【化１１】
2021528397.tif 000013
脱保護法Ａ：ＳＣＸ−２樹脂、ＣＨ２Ｃｌ２
ＳＣＸ−２樹脂（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２０モル）で溶媒和したＢｏｃ保護アミン（１．０ｅｑｕｉｖ．）に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱してから、空のカートリッジを通して濾過した。ＳＣＸ−２樹脂を収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄し、存在する不純物を除去してから、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３を用いて所望生成物を樹脂から放出させた。溶離剤を収集し、減圧下で濃縮し、遊離アミンを得た。
【０１７０】
脱保護法Ｂ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
トリフルオロ酢酸（２０ｅｑｕｉｖ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７モル）で溶媒和したＢｏｃ保護アミン（１．０ｅｑｕｉｖ．）に添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、相セパレーターカートリッジを通して分離した。有機層を減圧下で濃縮し、遊離アミンを得た。
【０１７１】
脱保護法Ｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
トリチル−保護アミン（１．０ｅｑｕｉｖ．）を１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０．２０モル）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｅｑｕｉｖ．）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴまで加温し、ＲＴで２時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗製材料をｎ−ペンタン中の１０％Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＴＦＡ塩として生成物を得た。
【０１７２】
順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかにより、中間体及び最終生成物の精製を実施した。順相クロマトグラフィーは、別に記載のない限り、プレパッケージＳｉＯ２カートリッジを用いて実施し、ヘキサン及び酢酸エチル又はＤＣＭ及びＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶離した。高度に極性のアミンの場合、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ及び１Ｍ  ＮＨ３の勾配を使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、ＵＶ２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＣ１８カラム又はｐｒｅｐ  ＬＣＭＳ検出を用いて実施し、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを含む水）及び溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）の勾配又は溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡを含む水）及び溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル）の勾配又は溶媒Ａ（０．０５％アンモニアを含む水）及び溶媒Ｂ（０．０５％アンモニアを含むアセトニトリル）の勾配で溶離した。
【０１７３】
実施例の特性決定において用いられるＬＣ／ＭＳ法
逆相分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、ＺＱ検出器と連結したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム（方法Ａ）、又は島津製作所製ＬＣＭＳ−８０３０システム（方法Ｂ）で実施した。
【０１７４】
方法Ａ：１．４分にわたる５％〜９８％Ｂの直線勾配、９８％Ｂで０．４分保持、続いて０．２分で９８％〜５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ（６０℃）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．０５％ギ酸、９９．９５％水
溶媒Ｂ：０．０４％ギ酸、９９．９６％アセトニトリル
【０１７５】
方法Ｂ：０．５分にわたる５％〜９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで０．５分保持、続いて０．５分で９５％〜５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ可視化
カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．５μ  Ｃ１８、２０×４．０ｍｍ（４０℃）
流速：２．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１７６】
実施例の精製において用いられる分取ＨＰＬＣ法
逆相分取ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ（方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）及びＷＡＴＥＲＳ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（方法Ｆ〜Ｉ）で実施した。
【０１７７】
方法Ａ：２．０分にわたる５０％〜６０％Ｂの直線勾配、続いて３．０分にわたる６０％〜８０％Ｂの直線勾配；
２１０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ  ＥＶＯ  ５μＣ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：１８．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１７８】
方法Ｂ：２．０分にわたる３０％〜３５％Ｂの直線勾配、続いて８．０分にわたる３５％〜６０％Ｂの直線勾配；
２１０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ５μ  Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１７９】
方法Ｃ：２．０分にわたる３０％〜３５％Ｂの直線勾配、続いて８．０分にわたる３５％〜６０％Ｂの直線勾配；
２１０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ  ５μ  Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８０】
方法Ｄ：２．０分にわたる２０％〜３０％Ｂの直線勾配、続いて７．０分にわたる３０％〜７０％Ｂの直線勾配；
２１０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８，（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８１】
方法Ｅ：２．０分にわたる２０％〜３０％Ｂの直線勾配、続いて６．０分にわたる３０％〜８０％Ｂの直線勾配；
２１０ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ｋｉｎｅｔｅｘ５μ  Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８２】
方法Ｆ：４０％Ｂで１．０分保持、続いて６．０分にわたる４０％〜７０％Ｂの直線勾配、続いて０．１分にわたる７０％〜１００％Ｂの直線勾配、１００％Ｂで０．８分保持、続いて０．１分での１００％〜５％Ｂの直線勾配；
２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ
流速：５０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：５％ギ酸、９５％水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８３】
方法Ｇ：４０％Ｂで１．０分保持、続いて６．０分にわたる４０％〜７０％Ｂの直線勾配、続いて０．１分にわたる７０％〜１００％Ｂの直線勾配、１００％Ｂで０．８分保持、続いて０．１分で１００％〜５％Ｂの直線勾配；
２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍ
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８４】
方法Ｈ：３０％Ｂで１．０分保持、続いて６．０分にわたる３０％〜５５％Ｂの直線勾配、続いて０．１分分にわたる５５％〜１００％Ｂの直線勾配、１００％Ｂで０．８分保持、続いて０．１分で１００％〜５％Ｂの直線勾配；
２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍ
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８５】
方法Ｉ：６０％Ｂで１．０分保持、続いて６．０分にわたる６０％〜８５％Ｂの直線勾配、続いて０．１分にわたる８５％〜１００％Ｂの直線勾配、１００％Ｂで０．８分保持、続いて０．１分で１００％〜５％Ｂの直線勾配；
２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍ
流速：２０．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１８６】
実施例の特性決定に使用したＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、下記の周波数で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光計を用いて取得した：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは、下記フォーマット：化学シフト（多重度、水素の数）で記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準のｐｐｍダウンフィールド（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で明示し、及び／又は溶媒ピークに対して参照され、これらのピークは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３では２．４９ｐｐｍで、ＣＤ２ＨＯＤでは３．３０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１．９４で、ＣＤＣｌ３では７．２４ｐｐｍで出現し、また、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３では３９．７ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは４９．０ｐｐｍで、ＣＤＣｌ３では７７．０ｐｐｍで出現する。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは全て、プロトンデカップリングであった。
【実施例】
【０１８７】
Ｖ．実施例
以下の実施例を調製し、単離し、本明細書に開示する方法を用いて特性決定した。以下の実施例は、本発明の範囲の一部を示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１８８】
別に明示されない限り、出発材料は、東京化成工業（日本）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ  ＆  Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非排他的な商業的供給源から一般に入手可能である。
【０１８９】
中間体の合成：
中間体Ｉ−１：２−ブロモ酢酸アリルの合成
【化１２】
2021528397.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアリルアルコール（２６．８ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２４５ｇ、１１５４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ．）及び２−ブロモアセチルブロミド（１３９ｇ、６８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴまで加温しておき、ＲＴで１６時間撹拌してから、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、無色の油としてＩ−１（７５．０ｇ、９１％の収率）を取得した。粗製材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。Ｒｆ＝０．８０（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９８−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）．
【０１９０】
中間体Ｉ−２：２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸アリルの合成
【化１３】
2021528397.tif 000015
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２５．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３．５ｇ、５３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）及びＩ−１（５２．４ｇ、２９３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱してから、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体としてＩ−２（２５．０ｇ、４９％の収率）を得た。Ｒｆ＝０．５０（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９１】
中間体Ｉ−３：２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸の合成
【化１４】
2021528397.tif 000016
ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中のＩ−２（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１１．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、ＰＰｈ３（１７．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をアセトン（２００ｍＬ）に取り込み、セライトベッドを通して濾過し、トリフェニルホスホニウム塩を除去した。濾液を真空下で濃縮し、部分精製生成物を取得し、次にそれをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。水層を固体クエン酸で約６のｐＨまで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、褐色残渣としてのＴＰＰ塩の痕跡とともにＩ−３（１５．０ｇ、７６％の収率）を得た。Ｒｆ＝０．２３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１  ［Ｍ−Ｈ］−（方法Ｂ）．
【０１９２】
中間体Ｉ−４：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−４）の合成
【化１５】
2021528397.tif 000017
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６７．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を有する封管に、ＫＯＡｃ（２６．３４ｇ、２８６．３６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ．）、ビスピナコラトジボロン（３４．０７ｇ、１３４．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、アルゴンで１０分間ガス抜きした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．７５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１０モル％）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を８０℃で１０時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、それをヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として２２．０ｇの所望生成物Ｉ−４（９５．０３％）を得た。Ｒｆ＝０．６（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．６２  ％，保持時間＝６．３８  分（方法Ｄ）．
【０１９３】
中間体Ｉ−５：１−（２−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルの合成
【化１６】
2021528397.tif 000018
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のアミン（２．４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸Ｉ−３（１．８９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（９．６１ｍＬ、ＤＭＦ中の５０％溶液、１．３ｅｑｕｉｖ．）及びＥｔ３Ｎ（３．４６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌してから、１０％ＬｉＣｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、灰色の固体としてＩ−５（２．３７ｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２，３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９０  分（方法Ａ）．
【０１９４】
実施例１：１−（２−（５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７】
2021528397.tif 000019
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１８】
2021528397.tif 000020
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．８６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に０℃で非常に慎重に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体として標題の化合物（０．２５ｇ、４４．８４％）を得た。Ｒｆ＝０．９（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）；Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９】
2021528397.tif 000021
構成要素を、鈴木カップリング法Ｆ及び３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１ｇの無色液体として標題の化合物を得た（５９．８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：８５．６８  ％，保持時間＝７．５５  分（方法Ｅ）
【０１９６】
５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化２０】
2021528397.tif 000022
Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて先の構成要素（０．１ｇ）からアミンを調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８７分（方法Ａ）。
【０１９７】
１−（２−（５−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１）の調製
化合物１は、酸アミドカップリング（ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルでの再結晶によりさらに精製し、０．０４ｇの黄褐色の固体として標題の化合物（３６．２６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４２分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．３７％，保持時間＝６．１６分（方法Ｅ）．
【０１９８】
実施例２：１−（２−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化２１】
2021528397.tif 000023
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化２２】
2021528397.tif 000024
水性ＮＨ３（０．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、封管内、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ｎ−ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．８ｇの標題の化合物（９０．０％）を得た。Ｒｆ＝０．１（ｎ−ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９８分（方法Ｄ）；ＨＰＬＣ：９５．３２  ％，保持時間＝６．５３分（方法Ｅ）．
【０１９９】
Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミドの調製
【化２３】
2021528397.tif 000025
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前駆物質（４００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（４８０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ピバロイル（７３０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｎ−ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１ｇの標題の化合物（１７．４５％）を得た。Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．８５％、保持時間＝３．９４分（方法Ｄ）。
【０２００】
Ｎ−（３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミドの調製
【化２４】
2021528397.tif 000026
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前駆物質（８００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中の２Ｍ  ＬＤＡ（５．７ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２時間維持した。上記反応物質に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（２．８９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃の氷冷水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｎ−ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．８４０ｇの標題の化合物（７２．４８％）を得た。Ｒｆ＝０．６（ｎ−ヘキサン中、０５％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．４８分（方法Ｇ）．
【０２０１】
３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化２５】
2021528397.tif 000027
２０％水性Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の前駆物質（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水性アンモニアでクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０．２５ｇの粗生成物を得た、Ｒｆ＝０．３（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４８分（方法Ｄ）；ＨＰＬＣ：９４．４１％，保持時間＝６．９３分（方法Ｅ）．
【０２０２】
３−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化２６】
2021528397.tif 000028
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前駆物質（４３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（０．４ｍＬ）を添加し、６５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｎ−ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２０ｇの標題の化合物（４８．７８％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．２０分（方法Ｇ）；ＨＰＬＣ：８０．７３％，保持時間＝４．４３分（方法Ｄ）．
【０２０３】
５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２７】
2021528397.tif 000029
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び前駆物質（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１００ｍｇ、３８．６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８７（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．４４分（方法Ｉ）；ＨＰＬＣ：９１．３４％，保持時間＝７．７４分（方法Ｆ）．
【０２０４】
５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリンの調製
【化２８】
2021528397.tif 000030
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料をそのまま次のステップに取り込んだ（１５０ｍｇ）。ＨＰＬＣ：９３．０６％、保持時間＝５．２３分（方法Ｅ）。
【０２０５】
１−（２−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２）の調製
実施例２は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３と前駆物質（１５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体として標題の化合物（５０ｍｇ、２３．０４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１７及び５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０５及び５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９５及び４．９３（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．０３分（方法Ｉ）；ＨＰＬＣ：９５．７６％，保持時間＝７．２５分（方法Ｂ）．
【０２０６】
実施例３：１−（２−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化２９】
2021528397.tif 000031
５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３０】
2021528397.tif 000032
標題の構成要素は、鈴木カップリング法Ｇ及び５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（８０ｍｇ、５９．２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２０７】
５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化３１】
2021528397.tif 000033
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料をそのまま次のステップに取り込んだ（８０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２６分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．６３％、保持時間＝５．４６分（方法Ｅ）。
【０２０８】
１−（２−（５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（３）の調製
化合物３は、酸アミドカップリング法Ａ及び前駆物質（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体として標題の化合物（１６ｍｇ、２０．７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０  −７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．８５  ［Ｍ−Ｈ］＋，保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９５．１２％，保持時間＝７．１８分（方法Ｂ）．
【０２０９】
実施例４：１−（２−（５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化３２】
2021528397.tif 000034
５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３３】
2021528397.tif 000035
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１２０ｍｇ、５２．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．６２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２１０】
５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリンの調製
【化３４】
2021528397.tif 000036
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３５分（方法Ａ）。
【０２１１】
１−（２−（５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（４）の調製
実施例４は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、灰色の固体として４（１３ｍｇ、１２．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９及び８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２及び４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７３（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．１０％，保持時間＝４．９５分（方法Ｃ）．
【０２１２】
実施例５：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化３５】
2021528397.tif 000037
３−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの調製
【化３６】
2021528397.tif 000038
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（７４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液にトリフルオロエタノール（１５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これにＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇの標題の化合物（５０．０％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１３】
５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３７】
2021528397.tif 000039
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（９０ｍｇ、５８．８２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２１４】
５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化３８】
2021528397.tif 000040
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質から調製した。粗製材料（９０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３０分（方法Ａ）。
【０２１５】
１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（５）の調製
化合物５は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、オフホワイトの固体として５（５０ｍｇ、３８．１６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．３５％，保持時間＝７．０７分（方法Ｅ）．
【０２１６】
実施例６：１−（２−（５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化３９】
2021528397.tif 000041
５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４０】
2021528397.tif 000042
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（５００ｍｇ、４５．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２１７】
５−（６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４１】
2021528397.tif 000043
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前駆物質（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＣｕＢｒ２（４４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（０．２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇの標題の化合物（５１．４％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２１８】
５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４２】
2021528397.tif 000044
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の前駆物質（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を有する封管に、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、メチルホウ酸（６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０モル％）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱してから、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製材料を取得し、ｎ−ヘキサン中の１０〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．１８ｇの淡黄色液体として標題の化合物（７０．２１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．８８分（方法ＡＢ）．）；ＨＰＬＣ：９７．３７％，保持時間＝７．６６分（方法Ｆ）．
【０２１９】
５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化４３】
2021528397.tif 000045
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．１８ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２８分（方法Ａ）。
【０２２０】
１−（２−（５−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（６）の調製
実施例６は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｂ）により、褐色の固体として６（４０ｍｇ、２０．３０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９及び８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２及び５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７６及び４．７４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５０分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．０２％，保持時間＝５．８７分（方法Ｆ）．
【０２２１】
実施例７：１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化４４】
2021528397.tif 000046
５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４５】
2021528397.tif 000047
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて３−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１２０ｍｇ、５１．９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．６７（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２２２】
５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化４６】
2021528397.tif 000048
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２８分（方法Ａ）。
【０２２３】
１−（２−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（７）の調製
実施例７は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として７（４０ｍｇ、２８．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０４及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７８及び４．７３（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４８  分（方法Ｅ）；ＨＰＬＣ：９７．８５％，保持時間＝５．８２分（方法Ｆ）．
【０２２４】
実施例８：１−（２−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化４７】
2021528397.tif 000049
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードピリジンの調製
【化４８】
2021528397.tif 000050
アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−フルオロピリジン（１２．５ｇ、４９．０４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２１．９０ｇ、１４７．１２８ｍｍｏｌ）を封管中で撹拌し、クロロトリメチルシラン（５．３２ｇ、４９．０４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下し、反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水性アンモニア（１０ｍｌ）でクエンチングし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の２〜３％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７．５ｇの淡褐色の固体として標題の化合物（５０．６６％）を得た。Ｒｆ＝０．４（１００％ｎ−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝  ２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０２２５】
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化４９】
2021528397.tif 000051
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードピリジン（５ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２．０８ｇ、１１５．９４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）を封管中で撹拌し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２２．２７ｇ、１１５．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及び１００％ｎ−ヘキサンを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４ｇの淡褐色の固体として標題の化合物（９９％）を得た。Ｒｆ＝０．４（１００％ｎ−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ）．
【０２２６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５０】
2021528397.tif 000052
５−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、６７．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンガスで１０分間パージした。ビスピナコラートジボロン（３４．０７ｇ、１３４．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６．３４ｇ、２６８．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１リットル、×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２３．０ｇの白色の固体として標題の化合物（９９．３０％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
【０２２７】
５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５１】
2021528397.tif 000053
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（８：２）（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで１０分間パージし、Ｋ３ＰＯ４（８．６７ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．３４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇの茶色がかった半固体として標題の化合物（４７．８６％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ］＋１  ＝２８２．８．
【０２２８】
５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化５２】
2021528397.tif 000054
５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、３８２．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ペンタン中の１０％ジエチルエーテル洗浄により精製し、３．０ｇの小麦色の固体として標題の化合物（粗製）を得た。Ｒｆ＝０．１０（ＤＣＭ中、１０％ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ＴＦＡ］＋１＝２８２．９、ＨＰＬＣ：９６．８７％、ＲＴ：５．６７６分。
【０２２９】
１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルの調製
【化５３】
2021528397.tif 000055
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の非保護イソインドリン誘導体（３．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及び２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（７．３４ｇ、４８．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８９ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５０％ＥｔＯＡｃ溶液）（６．２６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．５ｇの白色の固体として標題の化合物（７９．３１％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中、１００％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４−８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝  ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０４及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１６．７（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ：９９．４３  ％，ＲＴ：７．１７３分
【０２３０】
実施例９：１−（２−（５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化５４】
2021528397.tif 000056
５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５５】
2021528397.tif 000057
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び３−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の１０〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇの無色の粘着性塊として標題の化合物（５１．２８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．９０  ［Ｍ−Ｈ］＋，保持時間＝１．６８分（方法Ａ）．
【０２３１】
５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化５６】
2021528397.tif 000058
標題の化合物は、ＴＦＡ法Ａを用いて調製した。粗化合物を、ペンタンで粉砕することにより精製し、０．０４ｇの淡褐色の粘着性塊として標題の化合物を得た。
【０２３２】
１−（２−（５−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（９）の調製
化合物９は、酸アミドカップリング法を用いて中間体ｌ−３から調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）での精製により、白色の固体として９（１０ｍｇ、２３．８１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．８１％，保持時間＝５．７６分（方法Ｆ）．
【０２３３】
実施例１０：１−（２−（５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化５７】
2021528397.tif 000059
５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５８】
2021528397.tif 000060
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて２−ブロモ−１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１００ｍｇ、４７．８４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２３４】
５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリンの調製
【化５９】
2021528397.tif 000061
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３１分（方法Ａ）。
【０２３５】
１−（２−（５−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１０）の調製
化合物１０は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として１０（１１ｍｇ、１０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２及び５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７６及び４．７４（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．３０分（方法Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．５１％，保持時間＝６．３８分（方法Ｆ）．
【０２３６】
実施例１１：１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化６０】
2021528397.tif 000062
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジンの調製
【化６１】
2021528397.tif 000063
トルエン（５．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロアニリン（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、次に１，４−ジブロモブタン（０．８５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体として標題の化合物（０．１ｇ、１５．５７％）を得た。Ｒｆ＝０．８（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０２３７】
５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６２】
2021528397.tif 000064
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｋ及び１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０６ｇの無色液体として標題の化合物（３８．３５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝２．１４分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ：８５．７２％，保持時間＝９．３９分（方法Ｆ）．
【０２３８】
５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化６３】
2021528397.tif 000065
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．２３ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップでそのまま添加した（０．２５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．３８分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ：８５．７９％、保持時間＝６．０３分（方法Ｏ）。
【０２３９】
１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１１）の調製
化合物１１は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）での精製により、白色の固体として１１（３０ｍｇ、１１．４３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．７９分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ：９９．７２％，保持時間＝５．２６分（方法Ｃ）．
【０２４０】
実施例１２：１−（２−（５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化６４】
2021528397.tif 000066
５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６５】
2021528397.tif 000067
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて２−ブロモ−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１３０ｍｇ、５５．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２  −７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２４１】
５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリンの調製
【化６６】
2021528397.tif 000068
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質から調製した。粗製材料（１３０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。
【０２４２】
１−（２−（５−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１２）の調製
化合物１２は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、オフホワイト固体として１２（３０ｍｇ、２１．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０  及び  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２及び５．５１（ｓ，２Ｈ），５．０３及び５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７８及び４．７３（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．４５％，保持時間＝４．４９分（方法Ｃ）．
【０２４３】
実施例１３：１−（２−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化６７】
2021528397.tif 000069
５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６８】
2021528397.tif 000070
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて３−ブロモ−２−メチルピリジンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１２０ｍｇ、６６．６７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．３３分（方法Ａ）．
【０２４４】
５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化６９】
2021528397.tif 000071
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（９０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１０分（方法Ａ）。
【０２４５】
１−（２−（５−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１３）の調製
化合物１３は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として１３（３０ｍｇ、１８．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．５５−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５  及び  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  −７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．１８及び５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．２４分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．０６％，保持時間＝５．２４分（方法Ｂ）．
【０２４６】
実施例１４：１−（２−（５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化７０】
2021528397.tif 000072
５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７１】
2021528397.tif 000073
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（５００ｍｇ、４５．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２４７】
５−（６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７２】
2021528397.tif 000074
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前駆物質（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＣｕＢｒ２（４４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（０．２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇの標題の化合物（５１．４％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２４８】
５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７３】
2021528397.tif 000075
メタノール（２ｍＬ）中の前駆物質（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％ＮａＯＭｅ溶液（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。氷溶液（１０ｍＬ）を反応物に徐々に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇの標題の化合物（５７．６％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．５８（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２４９】
５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化７４】
2021528397.tif 000076
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１５０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３０分（方法Ａ）。
【０２５０】
１−（２−（５−（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１４）の調製
化合物１４は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、オフホワイト固体として１４（４３ｍｇ、２６．３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ及び３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７及び５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０１及び５．００（ｓ，２Ｈ），４．９１及び４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３及び４．０２（ｓ，３Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５５分（方法Ａ）．ＨＰＬＣ：９９．３３％，保持時間＝４．２０分（方法Ｄ）．
【０２５１】
実施例１５：１−（２−（５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化７５】
2021528397.tif 000077
５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７６】
2021528397.tif 000078
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて２−ブロモ−３−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、２（１２０ｍｇ、４９．８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．５７（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２５２】
５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリンの調製
【化７７】
2021528397.tif 000079
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３０分（方法Ａ）。
【０２５３】
１−（２−（５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１５）の調製
化合物１５は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として１５（３０ｍｇ、２７．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３及び５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０３及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７５（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５２分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９５．０３％，保持時間＝１１．７６分（方法Ａ）．
【０２５４】
実施例１６：１−（２−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化７８】
2021528397.tif 000080
３−フルオロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化７９】
2021528397.tif 000081
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．４６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチングした。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、オフホワイト固体として標題の化合物（０．１ｇ、１８．９０％）を得た。Ｒｆ＝０．３（１００％ｎ−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：９９．３５％，保持時間＝７．０８分（方法Ｅ）．
【０２５５】
３−フルオロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化８０】
2021528397.tif 000082
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び３−フルオロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の５〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０９５ｇのオフホワイト固体として標題の化合物（８６．３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．４９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０２５６】
５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化８１】
2021528397.tif 000083
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．０９ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップでそのまま添加した（０．０９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２５分（方法Ａ）。
【０２５７】
１−（２−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１６）の調製
化合物１６は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）での精製により、白色の固体として１６（１１ｍｇ、１１．２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０４及び９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．８８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６及び７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０４及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７８及び４．７５（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．０６％，保持時間＝３．７２分（方法Ｄ）．
【０２５８】
実施例１７：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化８２】
2021528397.tif 000084
６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの調製
【化８３】
2021528397.tif 000085
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ素（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチングした。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、無色液体として標題の化合物（０．３０ｇ、６１．０７％）を得た。Ｒｆ＝０．６（ｎ−ヘキサン中、０５％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５９】
５−（６−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８４】
2021528397.tif 000086
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１９ｇの黄色の粘着性塊として生成物（５３．６０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：７６．５７％，保持時間＝８．２４分（方法Ｆ）．
【０２６０】
５−（６−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８５】
2021528397.tif 000087
メタノール（３ｍＬ）中の前駆物質（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．０６１ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。（ＴＬＣにより監視した）反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過した。セライトベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を蒸発させ、乾燥させた。粗化合物を、分取ＴＬＣ法により精製し、０．０７ｇの無色の粘着性塊として標題の化合物（７６．９２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２６１】
５−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化８６】
2021528397.tif 000088
標題の化合物は、ＴＦＡ法Ａを用いて前駆物質（０．０７ｇ）から調製した。粗化合物をペンタンで粉砕することにより精製し、０．０７ｇの淡褐色の粘着性塊として標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１４分（方法Ｂ）。
【０２６２】
１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１７）の調製
化合物１７は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）での精製により、白色の固体として７（３５ｍｇ、４７．９４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．４６％，保持時間＝５．９７分（方法Ｆ）．
【０２６３】
実施例１８：１−（２−（５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化８７】
2021528397.tif 000089
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【化８８】
2021528397.tif 000090
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．４３ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１６．７４ｍＬ、４１．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で２０分間、続いて−５０℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（７．４３ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温放置し、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチングし、減圧によりＴＨＦを除去し、得られた水層を、ペンタン（５０ｍＬ）中の５０％ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＣｌの１．０Ｍ溶液を用いてｐＨ４〜５に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄褐色の固体として標題の化合物（１．５０ｇ、６３．５７％）を得た。Ｒｆ＝０．１（ジクロロメタン中、５％メタノール）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．３２分（方法Ａ）．
【０２６４】
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドの調製（ステップ１）
【化８９】
2021528397.tif 000091
塩化チオニル（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題の化合物（１．６０ｇ、粗製）を得た。Ｒｆ＝０．９（ジクロロメタン中の５％メタノール）。
【０２６５】
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの調製
【化９０】
2021528397.tif 000092
トルエン（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（１．６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性アンモニア（８０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固体として標題の化合物（１．１０ｇ、７４．８２％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン中、５０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．６３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９６．１５％，保持時間＝４．８５分（方法Ｅ）．
【０２６６】
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製
【化９１】
2021528397.tif 000093
アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｉｓ（トリフルオロアセトキシヨードベンゼン）（２．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固体として標題の化合物（０．５５ｇ、６２．８５％）を得た。Ｒｆ＝０．８（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．９５  ［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋，保持時間＝１．４２分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．６０％，保持時間＝５．０７分（方法Ｆ）．
【０２６７】
３−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化９２】
2021528397.tif 000094
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（ＩＩ）臭化物（０．８５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をロットごとに０℃で添加し、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（０．５２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次に残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いで水、続いて塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４５ｇの淡黄色液体として標題の化合物（６７．７１％）を得た。Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ヘキサン中、３０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．２７％，保持時間＝７．４６分（方法Ｅ）．
【０２６８】
５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９３】
2021528397.tif 000095
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び３−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．３ｇの無色液体として標題の化合物（４９．２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．６７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：９７．５９％，保持時間＝７．５６分（方法Ｆ）．
【０２６９】
５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化９４】
2021528397.tif 000096
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．３ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２７分（方法Ａ）。
【０２７０】
１−（２−（５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１８）の調製
化合物１８は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中に溶解し、ペンタンを沈殿まで添加することによりさらに精製し、０．０９５ｇの白色の固体として標題の化合物（２９．２０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０５及び５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９５及び４．９３（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．６２％，保持時間＝５．７９分（方法Ｆ）．
【０２７１】
実施例１９：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化９５】
2021528397.tif 000097
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールの調製
【化９６】
2021528397.tif 000098
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１．２３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＴＭＳＣＦ３（１．０８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．５ｇの標題の化合物（３６．２％）を得た。Ｒｆ＝０．３５（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７２】
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホン酸塩の調製
【化９７】
2021528397.tif 000099
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前駆物質（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２０１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題の化合物（３５０ｍｇ）を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。Ｒｆ＝０．３（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４７分（方法Ａ）．
【０２７３】
５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９８】
2021528397.tif 000100
標題の化合物は、鈴木カップリング方法Ｊ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて前駆物質から調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（８０ｍｇ、２８．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【０２７４】
５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化９９】
2021528397.tif 000101
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（８０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２３分（方法Ａ）。
【０２７５】
１−（２−オキソ−２−（５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１９）の調製
化合物１９は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。分取薄層クロマトグラフィープレートでの精製により、オフホワイト固体として１９（１８ｍｇ、２２．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．１８及び５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０４及び５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９４及び４．９２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．２１分（方法Ｄ）；ＨＰＬＣ：９５．０８％，保持時間＝３．５８分（方法Ｄ）．
【０２７６】
実施例２０：１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１００】
2021528397.tif 000102
３，５−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの調製
【化１０１】
2021528397.tif 000103
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮＢＳ（４．９４ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）に添加し、ＲＴで３０時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＣＣｌ４とともに撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、粗製物を得た。生成物を、ヘキサン中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュで精製し、標題の化合物（２．５ｇ、８４．４５％）を得た。Ｒｆ＝０．６（ｎ−ヘキサン中、５０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９４．５８％，保持時間＝６．０４分（方法Ｅ）．
【０２７７】
３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの調製
【化１０２】
2021528397.tif 000104
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の前駆物質（２．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿度）（０．２５ｇ、１０％ｗ／ｗ）に添加し、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物をＥｔＯＨから再結晶し、乾燥させ、標題の化合物（１．５ｇ、７９．７８％）を得た。Ｒｆ＝０．３（ｎ−ヘキサン中、５０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４２分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：７６．０３％，保持時間＝６．１３分（方法Ｅ）．
【０２７８】
５−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０３】
2021528397.tif 000105
標題は、鈴木カップリング法Ｆ及び前駆物質（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３２０ｍｇ、４０．６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９６．３３％，保持時間＝３．７５分（方法Ｄ）．
【０２７９】
５−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０４】
2021528397.tif 000106
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のヨウ素（５３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（３９４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＡＣＮ（１ｍＬ）中の前駆物質アミン（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｎ−ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物を撹拌し、濾過し、０．１２０ｇの標題の化合物（２９．０５％）を得た。Ｒｆ＝０．６（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．２８％，保持時間＝６．４９分（方法Ｃ）．
【０２８０】
５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０５】
2021528397.tif 000107
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のヨード前駆物質（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をフッ化セシウム（６５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｎ−ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０５０ｇの標題の化合物（６４．１０％）を得た。Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：９１．２５％，保持時間＝７．２３分（方法Ｆ）．
【０２８１】
５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化１０６】
2021528397.tif 000108
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。粗製材料をそのまま次のステップに取り込んだ（４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２６分（方法Ａ）。
【０２８２】
１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２０）の調製
化合物２０は、酸アミドカップリング法Ａ及び前駆物質アミン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ヘキサン中の７０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体として標題の化合物（１９ｍｇ、４５．２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７６−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１７及び５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９４  及び  ４．９３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．８５  ［Ｍ−Ｈ］＋，保持時間＝１．４７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．０１％，保持時間＝５．５４分（方法Ｆ）．
【０２８３】
実施例２１：１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１０７】
2021528397.tif 000109
５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０８】
2021528397.tif 000110
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて２−クロロ−４−フルオロ−３−ヨードピリジンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１２０ｍｇ、５９．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２８４】
５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化１０９】
2021528397.tif 000111
標題のアミンは、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２１分（方法Ａ）。
【０２８５】
１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２１）の調製
化合物２１は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、白色の固体として２１（１２ｍｇ、１０．９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７５（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４５分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．７３％，保持時間＝５．２５分（方法Ｆ）．
【０２８６】
実施例２２：１−（２−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１１０】
2021528397.tif 000112
２−フルオロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１１１】
2021528397.tif 000113
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．９ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌いた。次に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、溶液の色の赤褐色への変化を引き起こした。３０分後、混合物を加温しておき、室温で１時間撹拌する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、続いて飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチングした。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油として標題の化合物（２５０ｍｇ、７１．０％）を得た。Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８７】
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１２】
2021528397.tif 000114
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１３０ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．８５分（方法Ｄ）。
【０２８８】
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化１１３】
2021528397.tif 000115
標題のアミンは、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１３０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２７分（方法Ａ）。
【０２８９】
１−（２−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２２）の調製
化合物２２は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、オフホワイト固体として２２（４０ｍｇ、２８．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６及び７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０４及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７４及び４．７８（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．６１％，保持時間＝４．０２分（方法Ｃ）．
【０２９０】
実施例２３：１−（２−（５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１１４】
2021528397.tif 000116
５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１５】
2021528397.tif 000117
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０９ｇの淡黄色の固体として標題の化合物（４９．５２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２９１】
５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１６】
2021528397.tif 000118
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．０９ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．０８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２４分（方法Ａ）。
【０２９２】
１−（２−（５−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２３）の調製
化合物２３は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇの褐色の固体として標題の化合物（４５．０２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２及び８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７０及び８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ及び４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７６（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４６分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．８３％，保持時間＝６．９５分（方法Ｂ）．
【０２９３】
実施例２４：１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１１７】
2021528397.tif 000119
４−クロロ−２−フルオロピリジンの調製
【化１１８】
2021528397.tif 000120
ＨＦ−ピリジン（２．５ｍＬ）中の化合物４−クロロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２９６ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色液体として標題の粗化合物（３５０ｍｇ、６８．４６％）を得た。Ｒｆ＝０．７（１００％ｎ−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３２．０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４０分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９０．０８％，保持時間＝５．１１分（方法Ｆ）．
【０２９４】
４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードピリジンの調製
【化１１９】
2021528397.tif 000121
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロピリジン（０．３５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．４６ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．７４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチングした。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、褐色の固体として標題の化合物（０．３５ｇ、５１．２０％）を得た。Ｒｆ＝０．６（１００％ｎ−ヘキサン）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．；ＨＰＬＣ：８８．８５％，保持時間＝６．２６分（方法Ｆ）．
【０２９５】
５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２０】
2021528397.tif 000122
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及び４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードピリジンを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０９５ｇの淡黄色の固体として標題の化合物（９３．７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ：８９．３４％，保持時間＝５．９４分（方法Ｃ）．
【０２９６】
５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２１】
2021528397.tif 000123
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．０９５ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．０９５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．０５［Ｍ−Ｈ］＋、保持時間＝１．２４分（方法Ａ）。
【０２９７】
１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２４）の調製
化合物２４は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０２５ｇの褐色の固体として標題の化合物（２５．００％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９１及び８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３及び５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０３及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７及び４．７５（ｓ，２Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９５．８４％，保持時間＝３．９０分（方法Ｃ）．
【０２９８】
実施例２５：１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１２２】
2021528397.tif 000124
５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２３】
2021528397.tif 000125
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｉ及び（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホウ酸を用いて５−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、３（１２０ｍｇ、７５．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，１２Ｈ）．
【０２９９】
５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリンの調製
【化１２４】
2021528397.tif 000126
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２７分（方法Ａ）
【０３００】
１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２５）の調製
化合物２５は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、オフホワイト固体として２５（２８ｍｇ、２５．６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．４７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９９．０７％，保持時間＝３．８６分（方法Ｃ）．
【０３０１】
実施例２６：１−（２−（５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１２５】
2021528397.tif 000127
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１２６】
2021528397.tif 000128
メタノール（２０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次に、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。（ＴＬＣにより監視した）反応の完了後、真空中で溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４ｇの標題の化合物（４８．２％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）．
【０３０２】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１２７】
2021528397.tif 000129
ＨＦ−ピリジン（３ｍＬ）中のアミン前駆物質（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し（ＤＣＭは、化合物の低い沸点に起因して完全には蒸発しなかった）、標題の粗化合物（５００ｍｇ）を得て、それ以上精製せずに次のステップ用に使用した。Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０３】
５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２８】
2021528397.tif 000130
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−１を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１００ｍｇ、１３．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０３０４】
５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリンの調製
【化１２９】
2021528397.tif 000131
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に添加した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２９分（方法Ａ）。
【０３０５】
１−（２−（５−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２６）の調製
化合物２６は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、褐色の固体として２６（１６ｍｇ、１４．６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３及び５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９３及び４．９１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．８５  ［Ｍ−Ｈ］＋，保持時間＝１．５１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９５．９３％，保持時間＝５．９３分（方法Ｅ）．
【０３０６】
実施例２７：１−（２−オキソ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３０】
2021528397.tif 000132
実施例２７は、鈴木カップリング法Ｂ及び（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｈ）により、白色の固体として２７（２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９７−８．８７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８８分（方法Ａ）．
【０３０７】
実施例２８：１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３１】
2021528397.tif 000133
実施例２８は、鈴木カップリング法Ｂ及び（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｇ）により、白色の固体として２８（２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０９分（方法Ａ）．
【０３０８】
実施例２９：１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３２】
2021528397.tif 000134
実施例２９は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として２９（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，６．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１２分（方法Ａ）．
【０３０９】
実施例３０：１−（２−（５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３３】
2021528397.tif 000135
実施例３０は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として３０（５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０６−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３１０】
実施例３１：１−（２−（５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３４】
2021528397.tif 000136
実施例３１は、鈴木カップリング法Ｂ及び（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として３１（５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５−８．８３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．６０−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．０９−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０８分（方法Ａ）．
【０３１１】
実施例３２：１−（２−（５−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３５】
2021528397.tif 000137
実施例３２は、鈴木カップリング法Ａ及び５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として３２（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１  ［Ｍ−Ｈ］−，保持時間＝０．９６分（方法Ａ）．
【０３１２】
実施例３３：１−（２−（５−（２−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３６】
2021528397.tif 000138
実施例３３は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−クロロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｇ）により、白色の固体として３３（２６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０７分（方法Ａ）．
【０３１３】
実施例３４：１−（２−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３７】
2021528397.tif 000139
実施例３４は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として３４（４２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０６分（方法Ａ）．
【０３１４】
実施例３５：１−（２−（５−（２，６−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３８】
2021528397.tif 000140
実施例３５は、鈴木カップリング法Ａ及び（２，６−ジクロロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として３５（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１１分（方法Ａ）．
【０３１５】
実施例３６：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１３９】
2021528397.tif 000141
実施例３６は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として３６（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３１６】
実施例３７：１−（２−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４０】
2021528397.tif 000142
実施例３７は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として３７（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．２，４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３１７】
実施例３８：１−（２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４１】
2021528397.tif 000143
実施例３８は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２，４−ジクロロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｄ）により、白色の固体として４１（３１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．５９−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１６分（方法Ａ）．
【０３１８】
実施例３９：１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４２】
2021528397.tif 000144
５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４３】
2021528397.tif 000145
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｈ及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールを用いて中間体ｌ−４から調製した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ペンタンで粉砕することによりさらに精製し、０．５ｇの標題の化合物（５８．０４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．２  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋，保持時間＝１．７７分（方法Ｂ）；
【０３１９】
５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４４】
2021528397.tif 000146
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温でロットごとに添加し、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体として標題の化合物（０．１２ｇ、８１．５３％）を得た。Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．３  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋，保持時間＝１．９２分（方法Ｂ）．
【０３２０】
５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４５】
2021528397.tif 000147
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて前駆物質（０．１２ｇ）から調製した。粗製材料を次のステップ用にそのまま添加した（０．１５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１８分（方法Ｄ）；ＨＰＬＣ：９０．７４％、保持時間＝５．４５分（方法Ｅ）。
【０３２１】
１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（３９）の調製
化合物３９は、酸アミドカップリング法Ａを用いて中間体ｌ−３から調製した。粗化合物を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０４ｇのオフホワイト固体として標題の化合物（２４．２７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０及び８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．５３及び５．５２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８及び３．２５（ｓ，３Ｈ）（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９８．２４％，保持時間＝６．１３分（方法Ｆ）．
【０３２２】
実施例４０：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４６】
2021528397.tif 000148
実施例４０を、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として４０（６３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３２３】
実施例４１：１−（２−（５−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４７】
2021528397.tif 000149
実施例４１を、鈴木カップリング法Ａ及び（５−シアノ−２−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として４１（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９５分（方法Ａ）．
【０３２４】
実施例４２：１−（２−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４８】
2021528397.tif 000150
実施例４２は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として４２（５２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３１．２，７．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１７分（方法Ａ）．
【０３２５】
実施例４３：１−（２−（５−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１４９】
2021528397.tif 000151
実施例４３は、鈴木カップリング法Ｂ及び（２−シアノフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｇ）により、白色の固体として４３（１７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９３分（方法Ａ）．
【０３２６】
実施例４４：１−（２−（５−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５０】
2021528397.tif 000152
実施例４４は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として４４（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１  ［Ｍ−Ｈ］−，保持時間＝０．９５分（方法Ａ）．
【０３２７】
実施例４５：１−（２−オキソ−２−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５１】
2021528397.tif 000153
実施例４５は、鈴木カップリング法Ｃ及び（２，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として４５（３２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０７分（方法Ａ）．
【０３２８】
実施例４６：１−（２−（５−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５２】
2021528397.tif 000154
実施例４６は、鈴木カップリング法Ｃ及び（４−シアノフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｇ）により、白色の固体として４６（３６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９６分（方法Ａ）．
【０３２９】
実施例４７：１−（２−（５−（２−クロロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５３】
2021528397.tif 000155
実施例４７は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−クロロピリジン−３−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として４７（４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８６分（方法Ａ）．
【０３３０】
実施例４８：１−（２−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５４】
2021528397.tif 000156
実施例４８は、鈴木カップリング法Ｄ及び（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｇ）により、白色の固体として４８（４４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．５５−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９８分（方法Ａ）．
【０３３１】
実施例４９：１−（２−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５５】
2021528397.tif 000157
実施例４９は、鈴木カップリング法Ｃ及び（３−クロロピリジン−４−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｉ）により、白色の固体として４９（４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８６分（方法Ａ）．
【０３３２】
実施例５０：１−（２−（５−（２−アセチルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５６】
2021528397.tif 000158
実施例５０は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−アセチルフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として５０（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．５，３．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｑ，Ｊ＝６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９３分（方法Ａ）．
【０３３３】
実施例５１：１−（２−（５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５７】
2021528397.tif 000159
実施例５１は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として５１（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０４分（方法Ａ）．
【０３３４】
実施例５２：１−（２−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５８】
2021528397.tif 000160
実施例５２は、鈴木カップリング法Ａ及び（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｆ）により、白色の固体として５２（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１１分（方法Ａ）．
【０３３５】
実施例５３：１−（２−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１５９】
2021528397.tif 000161
実施例５３は、鈴木カップリング法Ａ及び（２，４−ジメトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として５５（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０２分（方法Ａ）．
【０３３６】
実施例５４：１−（２−（５−（３−シアノフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６０】
2021528397.tif 000162
実施例５４は、鈴木カップリング法Ｂ及び（３−シアノフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｂ）により、白色の固体として５６（４５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｑ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９４分（方法Ａ）．
【０３３７】
実施例５５：１−（２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６１】
2021528397.tif 000163
実施例５７は、鈴木カップリング法Ａ及び（２，４−ジフルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として５７（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．９，９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０５分（方法Ａ）．
【０３３８】
実施例５６：１−（２−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６２】
2021528397.tif 000164
実施例５８は、鈴木カップリング法Ａ及び（６−フルオロピリジン−３−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として５８（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８６分（方法Ａ）．
【０３３９】
実施例５７：１−（２−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６３】
2021528397.tif 000165
実施例５７は、鈴木カップリング法Ｅ及び（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｂ）により、白色の固体として５９（５１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，９．２，５．１，３．０Ｈｚ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１０分（方法Ａ）．
【０３４０】
実施例５８：１−（２−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６４】
2021528397.tif 000166
実施例５８は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６０（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８，２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１３分（方法Ａ）．
【０３４１】
実施例５９：１−（２−（５−（２，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６５】
2021528397.tif 000167
実施例５９は、鈴木カップリング法Ａ及び（２，５−ジメトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６１（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０１分（方法Ａ）．
【０３４２】
実施例６０：１−（２−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６６】
2021528397.tif 000168
実施例６０は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−フルオロピリジン−４−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６２（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．７８分（方法Ａ）．
【０３４３】
実施例６１：１−（２−（５−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６７】
2021528397.tif 000169
実施例６１は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６３（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０１分（方法Ａ）．
【０３４４】
実施例６２：１−（２−（５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６８】
2021528397.tif 000170
実施例６２は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６４（７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１６分（方法Ａ）．
【０３４５】
実施例６３：１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１６９】
2021528397.tif 000171
実施例６３は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−フルオロピリジン−４−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６５（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．２，３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８４分（方法Ａ）．
【０３４６】
実施例６４：１−（２−（５−（４−エチニルフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７０】
2021528397.tif 000172
実施例６４は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−エチニルフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６６（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，７Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１１分（方法Ａ）．
【０３４７】
実施例６５：１−（２−（５−（２−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７１】
2021528397.tif 000173
実施例６７は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６７（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０２分（方法Ａ）．
【０３４８】
実施例６６：１−（２−オキソ−２−（５−（ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７２】
2021528397.tif 000174
実施例６６は、鈴木カップリング法Ａ及びピリジン−４−イルホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６８（１０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．４７分（方法Ａ）．
【０３４９】
実施例６７：１−（２−（５−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７３】
2021528397.tif 000175
実施例６７は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−ブロモフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として６９（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８，４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１４分（方法Ａ）．
【０３５０】
実施例６８：１−（２−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７４】
2021528397.tif 000176
実施例６８は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７０（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１２分（方法Ａ）．
【０３５１】
実施例６９：１−（２−（５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７５】
2021528397.tif 000177
実施例６９は、鈴木カップリング法Ａ及び［１，１’−ビフェニル］−２−イルホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７１（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．２０分（方法Ａ）．
【０３５２】
実施例７０：１−（２−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７６】
2021528397.tif 000178
実施例７０は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７２（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１３分（方法Ａ）．
【０３５３】
実施例７１：１−（２−（５−（４−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７７】
2021528397.tif 000179
実施例７１は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−クロロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７３（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１２分（方法Ａ）．
【０３５４】
実施例７２：１−（２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７８】
2021528397.tif 000180
実施例７２は、鈴木カップリング法Ａ及び（３，４−ジフルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７４（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０６分（方法Ａ）．
【０３５５】
実施例７３：１−（２−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１７９】
2021528397.tif 000181
実施例７３は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−フルオロピリジン−３−イル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７５（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８４分（方法Ａ）．
【０３５６】
実施例７４：１−（２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８０】
2021528397.tif 000182
実施例７４は、鈴木カップリング法Ａ及び（３，５−ジフルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７６（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．２，８．７，２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０７分（方法Ａ）．
【０３５７】
実施例７５：１−（２−（５−（２−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８１】
2021528397.tif 000183
実施例７５は、鈴木カップリング法Ａ及び（２−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７５（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄｄ，Ｊ＝７．４，３．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０３分（方法Ａ）．
【０３５８】
実施例７６：１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８２】
2021528397.tif 000184
実施例７６は、鈴木カップリング法Ｂ及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｄ）により、白色の固体として７８（５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１２分（方法Ａ）．
【０３５９】
実施例７７：１−（２−（５−（３−メトキシフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８３】
2021528397.tif 000185
実施例７７は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−メトキシフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として７９（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０２分（方法Ａ）．
【０３６０】
実施例７８：１−（２−（５−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８４】
2021528397.tif 000186
実施例７８は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８０（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．２０分（方法Ａ）．
【０３６１】
実施例７９：１−（２−オキソ−２−（５−フェニルイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８５】
2021528397.tif 000187
実施例７９は、鈴木カップリング法Ａ及びフェニルホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８１（１０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０３分（方法Ａ）．
【０３６２】
実施例８０：１−（２−（５−（３−クロロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８６】
2021528397.tif 000188
実施例８０は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−クロロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８２（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１１分（方法Ａ）．
【０３６３】
実施例８１：１−（２−（５−（３−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８７】
2021528397.tif 000189
実施例８１は、鈴木カップリング法Ａ及び（３−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８３（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０４分（方法Ａ）．
【０３６４】
実施例８２：１−（２−（５−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８８】
2021528397.tif 000190
実施例８２は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−フルオロフェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８４（９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．０３分（方法Ａ）．
【０３６５】
実施例８３：１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１８９】
2021528397.tif 000191
実施例８３は、鈴木カップリング法Ａ及び（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ａ）により、白色の固体として８５（８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．１６分（方法Ａ）．
【０３６６】
実施例８４：１−（２−（５−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１９０】
2021528397.tif 000192
５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９１】
2021528397.tif 000193
標題の化合物は、鈴木カップリング法Ｆ及びボロン酸エステルＩ−４を用いて１−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。ｎ−ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物（１２０ｍｇ、５２．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．６２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０３６７】
５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリンの調製
【化１９２】
2021528397.tif 000194
標題の化合物は、Ｂｏｃ脱保護法Ａを用いて調製した。粗製材料（１００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップ用に取得した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３５分（方法Ａ）。
【０３６８】
１−（２−（５−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（８４）の調製
化合物８４は、酸−アミンカップリング法Ａ及び酸中間体Ｉ−３を用いて調製した。ｎ−ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、灰色の固体として８４（１３ｍｇ、１２．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９及び８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２及び４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７３（ｓ，２Ｈ）；（ＮＭＲは回転異性体の存在に起因するプロトンの倍化を示す）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝１．５７分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ：９７．１０％，保持時間＝４．９５分（方法Ｃ）．
【０３６９】
実施例８５：１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１９３】
2021528397.tif 000195
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１９４】
2021528397.tif 000196
ジオキサン（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌの封管をアルゴンガスで１０分間パージし、ビスピナコラートジボラン（８．６５ｇ、３４．０７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．０８ｇ、６１．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．２６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７．０ｇの茶色がかった半固体として標題の化合物（８３．０％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３７０】
５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９５】
2021528397.tif 000197
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（８：２）（１００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）を有する２５０ｍｌの封管をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｋ３ＰＯ４（１２．４４ｇ、５８．７２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．０ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．９２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６．０ｇの茶色がかった半固体として標題の化合物（７０．１７％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−  ７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０３７１】
５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン．ＴＦＡ塩の調製
【化１９６】
2021528397.tif 000198
Ｂｏｃ保護前駆物質（６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗化合物をｎ−ペンタン中の１０％ジエチルエーテルでの洗浄で精製し、７．０ｇの小麦色の固体として標題の化合物（粗製）を得た。Ｒｆ＝０．１０（ＤＣＭ中、１０％ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ＴＦＡ］＋１＝２６４．９）。
【０３７２】
１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルの調製
【化１９７】
2021528397.tif 000199
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＴＦＡ塩（７．０ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）及び２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（７．３４ｇ、４８．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．４７ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５０％ＥｔＯＡｃ溶液）（１４．５ｍＬ、２３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、４０ｇのカラム及びｎ−ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．１ｇの灰色の固体として標題の化合物（４０．２８％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中、７０％ＥｔＯＡｃ）。逆相ＨＰＬＣでのさらなる精製（方法Ｇ）により、灰色の固体として８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．９０分（方法Ａ）．
【０３７３】
実施例８６：１−（２−オキソ−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化１９８】
2021528397.tif 000200
実施例８６は、鈴木カップリング法Ｂ及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて中間体ｌ−５から調製した。逆相ＨＰＬＣでの精製（方法Ｈ）により、オフホワイト固体として８６（５３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間＝０．８９分（方法Ａ）．
【０３７４】
ＶＩ．薬理学及び有用性
本発明のシアノトリアゾール化合物（「シアノトリアゾール化合物」）は、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）の複数の臨床分離物に対する強力な活性を示した。それらはまた、ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）双方のメラルソプロール及びペンタミジン耐性突然変異体に対して活性を示し、それらが標準の抗トリパノソーマ化合物と比べて新規な作用様式を有することが示された。
【０３７５】
シアノトリアゾール化合物とともにインキュベートした寄生虫の顕微鏡及びフローサイトメトリーを用いての予備的な形態学的検討によると、２つのキネトプラスト類（ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔｉｄ）ＤＮＡであるが、単一核ＤＮＡが示され、核ＤＮＡの複製又は分離における欠陥の可能性が示唆された。これらの寄生虫が２分裂によって分離することから、核ＤＮＡ複製に欠陥が細胞質分裂欠陥をもたらすことがあり；さらに寄生虫の死滅をもたらした。シアノトリアゾール化合物はまた、「濃度及び時間依存性の殺滅」を示し、これは薬剤の濃度における双方の増加を示し、持続期間の増加により、寄生虫の殺滅増加がもたらされた。シアノトリアゾールはまた、インビトロ条件下での治療後６時間以内に寄生虫を急速に無菌化する能力を示す。
【０３７６】
好ましいインビトロ及びインビボ薬理学的特性に基づき、選択されたシアノトリアゾール化合物を、ステージＩ及びステージＩＩマウスモデルにおいて試験するため、選択した。ステージＩマウスモデルは、ヒト感染の血液リンパ（ｈｅｍｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ）（血流）形態を表す。このモデルでは、試験したすべてのシアノトリアゾール化合物が、完全な治癒を示し、合理的用量（実施例８（１−（２−（５−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル）の１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、実施例２９（１−（２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル）の１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、及び実施例８５（１−（２−オキソ−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル）の１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤで再発を伴わなかった。ステージＩＩマウスモデルは、疾患のＣＮＳ形態を表し、寄生虫では、ヒトＣＮＳ感染と同様に脳に侵入している。同様にこのモデルでは、試験したすべての化合物が、完全な治癒を示し、再発を伴わなかった（実施例８５の１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、実施例８の１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ及び実施例２９の１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）。
【０３７７】
ＶＩＩ．生物検定
寄生虫株及び培地
血流型のブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）Ｌｉｓｔｅｒ４２７株を、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎから入手した。この株は、増殖阻害及び殺菌動力学アッセイを実施するために使用した。ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ９３０及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ９００をＳｗｉｓｓ  ＴＰＨから入手し、増殖阻害アッセイを実施するために使用した。
【０３７８】
血流型のブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）Ｌｉｓｔｅｒ４２７寄生虫を、ＩＭＤＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１０％Ｓｅｒｕｍ  Ｐｌｕｓ培地サプリメント（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１ｍＭのヒポキサンチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０μＭのバソクプロインジスルホン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．５ｍＭのシステイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭのピルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、３９μｇ／ｍＬのチミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１４μＬ／Ｌのβ−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から配合したＨＭＩ−９培地中で連続的に継代したが、添加成分のすべての濃度が完全ＨＭＩ−９培地中のそれを指す。寄生虫は、３７℃／５％ＣＯ２でのＴ７５  ＣＥＬＬ−ＳＴＡＲ組織培養フラスコ内の１０ｍＬのＨＭＩ−９培地中で培養した。
【０３７９】
血流型のガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）もまた、上記のＨＭＩ−９培地中で増殖させたが、該培地には１０％ＦＢＳの代わりに５％ヒト血清及び５％熱不活化ＦＢＳを添加した。
【０３８０】
ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃／５％ＣＯ２で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清及び１００ＩＵのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持した。大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）β−ガラクトシダーゼを構成的に発現するクルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）Ｔｕｌａｈｕｅｎ寄生虫を、ＮＩＨ３Ｔ線維芽細胞内での感染として組織培養下で維持した。つまり、Ｔ７５  ＣＥＬＬＳＴＡＲ組織培養フラスコ内で増殖する６×１０５個のＮＩＨ３Ｔ３細胞を感染させるため、２×１０７個のクルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）錐鞭毛虫を使用し、増殖する細胞内寄生虫が宿主３Ｔ３細胞を溶解させるまで、３７℃／５％ＣＯ２で培養し、培地中に放出させた（典型的には６〜７日）。感染中、組織培地は２日ごとに変更した。血球計算器を用いて、培地１ｍｌ中に存在するクルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）錐鞭毛虫の数を測定した。
【０３８１】
ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）（ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）及びガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ））増殖阻害アッセイ
ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）Ｌｉｓｔｅｒ４２７血流型寄生虫に対する化合物の増殖阻害効力を判定するため、ＤＭＳＯ中の１０ポイントの３倍連続希釈化合物２００ｎＬを、白色の固体底の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）のウェルに、Ｅｃｈｏ５５５  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇシステム又はＭｏｓｑｕｉｔｏのいずれかにより移した。次いで、４０μＬのＨＭＩ−９培地中の１×１０４個のブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）寄生虫を各ウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で４８時間インキュベートした。各プレートウェル内の寄生虫数を、細胞内ＡＴＰ量の定量化を通じて判定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をプレートウェルに添加し、３０分のインキュベーション後、ＡＴＰ依存発光シグナルをＴｅｃａｎ  Ｍ１０００プレートリーダーで測定した。化合物を有するウェル内の発光値をプレートＤＭＳＯ対照の平均発光値で割り、化合物のＩＣ５０値の計算用に用いた。
【０３８２】
さらに、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ９３０株及びローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ９００株に対するＩＣ５０を判定するため、同様のアッセイを用いたが、使用細胞の初期濃度は３×１０４個の寄生虫／ｍｌであった。
【０３８３】
クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）無鞭毛型増殖阻害アッセイ
細胞内クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）無鞭毛型に対する化合物の効力を判定するため、３％熱不活化ウシ胎仔血清及び１００ＩＵのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有するＮＩＨ３Ｔ３細胞をフェノールレッドフリーのＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、白色の透明底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）内での１，０００細胞／ウェル（４０μｌ）で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ中、１００ｎｌの各化合物を各プレートウェルにＥｃｈｏ５５５  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇシステムにより移した。１時間のインキュベーション後、３％熱不活化ウシ胎仔血清及び１００ＩＵのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加した１０μｌのフェノールレッドフリーのＲＰＭＩ−１６４０培地中の１×１０６個の組織培養由来クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）錐鞭毛虫を各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間インキュベートした。細胞内クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）寄生虫を、寄生虫で発現されたβ−ガラクトシダーゼの活性を測定することにより定量化した。１０μＬの発色β−ガラクトシダーゼ基質溶液（ＰＢＳ中、０．６ｍＭのクロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド／０．６％ＮＰ−４０；両試薬共にＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上、５７０ｎＭで吸収を測定した。化合物を有するウェル内の測定した吸光度値をプレートＤＭＳＯ対照の平均吸光度値で割り、上記のような化合物のＥＣ５０値の計算用に用いた。
【０３８４】
ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型の増殖阻害についてのアッセイ
ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型寄生虫を、ＲＰＭＩ１６４０、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０％熱不活化ＦＢＳ、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２３μＭの葉酸、１００μＭのアデノシン、２２ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＭＥＳからなる培地中、３７℃、５％ＣＯ２で成長させる。培地のｐＨを、ＨＣｌを用いて３７℃で５．５に調節する。２０μＬの培地をまず３８４ウェルプレートに分注し、ＤＭＳＯ中、１００ｎＬの発明化合物をプレートウェルに添加する。同時に、対照化合物及びＤＭＳＯをプレートに添加し、各々陽性及び陰性対照として役立てる。次に、４０μＬの寄生虫培養物（９６００の寄生虫）をプレートウェルに添加する。次に、プレートをインキュベーターに入れる。２日のインキュベーション後、２０μＬのＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をプレートウェルに添加する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、各ウェルの発光シグナルを測定する。化合物の各々について、５０％の阻害百分率であるＥＣ５０を計算する。
【０３８５】
本発明の化合物は、２５μＭ以下、典型的には１μｍ未満のＥＣ５０を有し、化合物の約半分が、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有する。本発明の選択化合物は、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）の増殖を有意に遅延させ得る。インビトロでのドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）無菌無鞭毛型に対する本発明の化合物の阻害有効性を表Ｉに提示する。
【０３８６】
以下に開示する例示実施例は、上記の増殖阻害アッセイにおいて試験し、ブルーストリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）（Ｔ．ｂ．ｂ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）（Ｔ．ｂ．ｇ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）（Ｔ．ｃ）及びドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）（Ｌ．ｄ）に対する抗寄生虫活性を有することが見出された。典型的には、≦５μＭ（５０００ｎＭ）のＩＣ５０値が認められた。得られたＩＣ５０値を下の表１にまとめる：＋≧１μＭ；１μＭ＞＋＋≧０．１μＭ；０．１μＭ＞＋＋＋
【０３８７】
【表１】
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【０３８８】
【表２】
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【０３８９】
【表３】
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【０３９０】
【表４】
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【０３９１】
【表５】
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【０３９２】
【表６】
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【０３９３】
【表７】
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【０３９４】
【表８】
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【０３９５】
したがって、本発明の化合物は、キネトプラスト類の増殖を阻害し、それ故、限定はされないが、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ｔｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）及びシャーガス病を含む、キネトプラスト類に関連する疾患又は障害の治療において有用であることが見出されている。
【０３９６】
本明細書に記載の実施例及び実施形態があくまで例示を目的とし、且つそれらを考慮した様々な修飾又は変更が当業者にとって示唆されることになり、本願の精神及び範囲並びに貼付の特許請求の範囲の中に含まれるべきであることは理解される。本明細書で引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、ここであらゆる目的で参照により援用される。
【国際調査報告】
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