(57)【要約】【課題】  ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのクロメノピリジン誘導体等に関する。【解決手段】  本発明は、がん、神経変性疾患、炎症性疾患及び代謝疾患の治療に有用である、式（Ｉ）：【化１】2021506977.tif 000546［式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、本明細書に記載されている］を有する、ＰＩ５Ｐ４Ｋ阻害剤の阻害剤に関する。【選択図】なし
2021506977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2021506977.tif 000529
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Ａ１環が、５〜６員のヘテロアリールであり、
Ａ２環が、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、
Ｗが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−、−Ｎ（アリール）−、または−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、
Ｇが、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７で場合により置換され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキルが、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換され、または
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ存在するとき、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルが、１つ以上のＲ７で場合により置換され、または
Ｒ５及びＲ６が、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ７で場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ７が、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ８が、独立して、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、もしくはハロゲンであり、または
２つのＲ８が、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ４〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルが、１つ以上のＲ１２で場合により置換され、
Ｒ９もしくはＲ１０がそれぞれ、それぞれ存在するとき、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルが、１つ以上のＲ１３で場合により置換され、または
Ｒ９及びＲ１０が、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ１１がそれぞれ、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、前記アリール基またはヘテロアリール基が、１つ以上のＲ１８で場合により置換され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１つ以上のＲ１９で場合により置換され、
Ｒ１２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、もしくはオキソであり、または
２つのＲ１２が、一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクリルが、１つ以上のＲ１４で場合により置換され、
Ｒ１３が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、前記アルキル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上のＲ１５で場合により置換され、
Ｒ１４が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ２０、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜８シクロアルキル、もしくはアリールであり、前記アルキル、複素環、シクロアルキル、もしくはアリールが、１つ以上のＲ１６で場合により置換され、または
２つのＲ１４が、一緒になるとき、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ１５が、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚであり、
Ｕが、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルであり、
Ｚが、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、
Ｒ１６が、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが、１つ以上のＲ１７で場合により置換され、
Ｒ１７が、独立して、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅであり、
Ｖが、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｅが、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、
Ａｒが、アリールであり、
Ｒ１８が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、オキソ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、もしくは−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆであり、
Ｑが、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｆが、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２２、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、１つ以上のＲ２２で場合により置換され、または
２つのＲ１８が、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する前記原子と一緒になることで、−ＯＲ２１もしくはオキソで場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル基もしくは複素環式基を形成することができ、
Ｒ１９が、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ２２、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
２つのＲ１９が、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する前記原子と一緒になることで、１つ以上のＲ２２で場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基を形成することができ、
Ｒ２０が、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールが、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換され、
Ｒ２１が、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、
Ｒ２２がそれぞれ、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐがそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｎがそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｍがそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｏが、１〜３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2021506977.tif 000530
によって表され、式中、Ｙ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2021506977.tif 000531
によって表され、式中、Ｙ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（１ｃ）：
【化４】
2021506977.tif 000532
によって表され、式中、Ｙ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2021506977.tif 000533
によって表され、式中、Ｙ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｅ）：
【化６】
2021506977.tif 000534
によって表され、式中、Ｙ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｈ）：
【化７】
2021506977.tif 000535
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｉ）：
【化８】
2021506977.tif 000536
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
ρが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｊ）：
【化９】
2021506977.tif 000537
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、及びｄがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
Ｘ３及びＹ３がそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ρが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｋ）：
【化１０】
2021506977.tif 000538
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、及びｄがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
Ｘ４及びＺ１がそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
ωが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｌ）：
【化１１】
2021506977.tif 000539
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
λが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｍ）：
【化１２】
2021506977.tif 000540
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
λが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉｎ）：
【化１３】
2021506977.tif 000541
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２であり、
Ｙ４が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）−であり、
Φが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｏ）：
【化１４】
2021506977.tif 000542
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｐ）：
【化１５】
2021506977.tif 000543
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｑ）：
【化１６】
2021506977.tif 000544
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｒ）：
【化１７】
2021506977.tif 000545
によって表され、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅがそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（３−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
（６ａＳ）−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（３−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
メチル７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
メチル７−（（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（５，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（５，６−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
メチル７−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−５，３’−オキセタン］−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−５，１’−シクロブタン］−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
４−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
１−（３−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
３−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルブタンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
メチル７−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
メチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート、
４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−（５−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
４−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ブタ−２−エナミド、
２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（６ａＳ）−８，８−ジメチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８，８−ジメチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−４−カルボキサミド、
（６ａＲ）−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＲ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−８−メチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ブタンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（（３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ブタ−２−エナミド、
（６ａ’Ｓ）−２’−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（６ａ’Ｓ）−２’−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド、
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−Ｎ−（５−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−（（９−フルオロ−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（４−（（３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ブタ−２−エナミド、
１−（４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（３ａＲ）−８−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
Ｎ−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５，５−ジメチル−３−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（３ａＲ）−８−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）ベンズアミド、及び
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ブタンアミド）ベンズアミド、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ホスファチジルイノシトール−５−リン酸−４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）の調節に関連する前記疾患または障害が、がんまたは細胞増殖性疾患、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
がんまたは細胞増殖性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記がんまたは細胞増殖性障害が、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫）などの固形腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患が、脳外傷、脊髄外傷、末梢神経系への外傷、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティル・リチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調症、大脳皮質基底核変性症、グアムのＡＬＳパーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症を含む）、加齢性認知症、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌または代謝由来の認知症、心外傷及びびまん性脳損傷による認知症、ボクサー認知症または前頭葉認知症、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞と任意の種類の頭蓋内出血を含む脳虚血または脳梗塞によってもたらされる神経変性障害、頭蓋内及び脊椎内病変、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、あるいはフィンランド及びアイオワアミロイドーシスである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
前記炎症性疾患が代謝障害に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記代謝疾患が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、または黄斑浮腫である、請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または状態が炎症性腸疾患に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、またはクローン病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
投与が、経口、非経口、皮下、注射、または注入によって実施される、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が、ＰＩ５Ｐ４Ｋの遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
増幅及び／または発現された遺伝子が、ＰＩ５Ｐ４Ｋα遺伝子、ＰＩ５Ｐ４Ｋβ遺伝子、またはＰＩ５Ｐ４Ｋγ遺伝子である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、ｐ５３変異の腫瘍発現に基づいた治療に選択される、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物の投与が、細胞周期または細胞生存率に変化を誘導する、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３８】
ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６０９，５７８号の優先権の利益を主張し、その全ての開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−５−リン酸−４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）酵素に関連する疾患または障害の治療に有用なＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤を対象とする。特に本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ５Ｐ４Ｋに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞の微量であるが遍在性成分であるホスホイノシトール脂質は、多くの細胞内シグナル伝達経路において中心的なプレーヤーである。ホスホイノシトール脂質は、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）が脂質キナーゼの触媒作用によりポリホスホイノシチドに変換されるときに形成される。プロトタイプの例として、膜会合リン脂質であるホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）は、ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ（ＰＩＰキナーゼ）によるＰｔｄＩｎｓの２回の連続リン酸化によって形成される。
【０００４】
ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の基質であり、第二メッセンジャーのイノシトール−１，４，５−三リン酸及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に変換される。ホスホイノシチドは、細胞骨格構築及び運動性から、小胞体輸送及びエキソサイトーシス、細胞内カルシウム貯蔵を放出させる刺激を含む細胞内シグナルの伝達まで、広範囲の活性の制御に関与している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７−６６１）。
【０００５】
ＰＩＰキナーゼは、モノリン酸化ホスホイノシチドからのポリリン酸化イノシトール脂質の産生を触媒する酵素の独特で乱交雑なファミリーを含む。ホスファチジルイノシトール４−リン酸のリン酸化を触媒する及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を産生することができる、いくつかの異なるＰＩＰのキナーゼ酵素の単離及び精製は、ホスファチジルイノシトール４−リン酸５−キナーゼ（ＰＩＰ５Ｋ）と呼ばれるこれらの酵素の、異なる活性を有する２つのタイプへの更なる分類をもたらした。ＰＩＰキナーゼは、一次配列レベルで他の脂質またはタンパク質キナーゼと相同性を有さず、免疫交差反応性の欠如によって及びＩ型ＰＩＰ５Ｋがホスファチジン酸によってインビトロで刺激され、ＩＩ型ＰＩＰ５Ｋが刺激されないという事実によって互いに区別される。更に、ＩＩ型ＰＴＰ５Ｋが複数の脂質基質をインビトロでリン酸化できるという最近の発見は、このキナーゼファミリーが、様々な生理学的に重要な過程の制御のために、いくつかの特有な、多くの場合に細胞内区画化されているホスホイノシトール産物を潜在的に生成できることを示唆している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７−６６１）。
【０００６】
ＰＩの１つの特定の種であるホスファチジルイノシトール５リン酸（ＰＩ５Ｐ）は、腫瘍抑制因子ＩＮＧ２及びがん遺伝子ＡＫＴの制御に関与している。ホスファチジルイノシトール５−リン酸４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）ファミリー（α、β、γアイソフォーム）は、ＰＩ５ＰからＰＩ４，５  Ｐ２への変換を触媒する。したがって、これらの酵素は、細胞が内因性ＰＩ５Ｐレベルを制御できる１つの手段を表す。ＰＩ５Ｐ４Ｋβが欠損しているマウス（ＰＩ５Ｐ４Ｋβ−／−）は、増強されたインスリン感受性及びＡＫＴ活性化を骨格筋において示すことが示されている。
【０００７】
したがって、ＰＩＰ５ＫＩＩ−β活性及び／または発現の薬理学的調節は、がんまたは炎症及び代謝障害など、細胞の分化、増殖及び／または運動性が損なわれる病理学的状態における適切な治療介入点であると考えられる。
【０００８】
現在、ＰＩＰ５ＫＩＩ−βの合成を有効に阻害する既知の治療薬は存在しない。したがって、小分子阻害剤によるＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害は、がん及び他の障害の治療になる潜在性を有する。この理由から、ＰＩＰ５ＫＩＩ−β機能を有効に阻害できる新規で強力な小分子阻害剤及び薬剤について、かなりの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2021506977.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体に関し、
式中：
Ａ１環は、５〜６員のヘテロアリールであり、
Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−、−Ｎ（アリール）−、または−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、
Ｇは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換され、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキルは、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換され、または
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ存在するとき、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニルであり、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、１つ以上のＲ７で場合により置換され、または
Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ７で場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ７は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、独立して、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、もしくはハロゲンであり、または
２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ４〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２で場合により置換され、
Ｒ９もしくはＲ１０はそれぞれ、それぞれ存在するとき、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１３で場合により置換され、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、アリール基またはヘテロアリール基は、１つ以上のＲ１８で場合により置換され、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１９で場合により置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、もしくはオキソであり、または
２つのＲ１２は、一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１４で場合により置換され、
Ｒ１３は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換され、
Ｒ１４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ２０、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜８シクロアルキル、もしくはアリールであり、アルキル、複素環、シクロアルキル、もしくはアリールは、１つ以上のＲ１６で場合により置換され、または
２つのＲ１４は、一緒になるとき、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚであり、
Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルであり、
Ｚは、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、
Ｒ１６は、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ１７で場合により置換され、
Ｒ１７は、独立して、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅであり、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｅは、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、オキソ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、もしくは−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆであり、
Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｆは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２２、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）であり、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２２で場合により置換され、または
２つのＲ１８は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、−ＯＲ２１もしくはオキソで場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル基もしくは複素環式基を形成することができ、
Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ２２、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
２つのＲ１９は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ２２で場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基を形成することができ、
Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換され、
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり、
Ｒ２２はそれぞれ、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐはそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｎはそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｍはそれぞれ、独立して１〜４であり、
ｏは、１〜３である。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害方法を対象とする。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを伴う。
【００１２】
本発明の別の態様は、がんの治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、神経変性疾患の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、ウイルス感染または疾患の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、炎症性疾患または状態の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法に関する。この方法は、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含んでもよい。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療のための医薬の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
【００２０】
本発明は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患を含むＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つを患っている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法を更に提供する。
【００２１】
本発明は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患などの疾患の治療における治療薬である、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤を提供する。
【００２２】
本発明は、既知のＰＩ５Ｐ４Ｋ阻害剤に対して改善された有効性及び安全性プロファイルを有する化合物及び組成物を更に提供する。本開示は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患を含む様々な種類の疾患の治療において、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素に対して新規作用機構を有する薬剤も提供する。最終的に、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素に関連する疾患及び障害の治療のための新規な薬理学的戦略を医学界に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、活性ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、ＰＩ５Ｐ４Ｋが役割を果たす疾患または障害を治療する、予防する、または回復させる方法を特長とする。本発明の方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の活性を阻害することによって、様々なＰＩ５Ｐ４Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の阻害は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ならびに細菌感染及び疾患が挙げられるが、これらに限定されない疾患の治療、予防、または回復に新規の手法を提供する。
【００２４】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021506977.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載され、式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、本明細書上記に記載されたとおりである。
【００２５】
本発明の詳細は、下記の付随の記述に記載されている。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用されうるが、例示の方法及び材料がここに記載される。本発明の他の特長、目的及び利点は、記載及び特許請求の範囲から明らかになる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が特に明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２６】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００２７】
用語「及び／または」は、特に示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
【００２８】
用語「場合により置換されている」は、所定の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（しかし、必須ではない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）でありうる。あるいは、同じ場合により置換されているアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載されている他の任意の置換基に結合することができる。したがって、用語「場合により置換されている」は、所定の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意の更なる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される適切な置換基としては、限定されることなく、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。「場合により置換されている」は、また、本明細書で使用されるとき、置換されていること、または非置換であることを指し、これらの意味は下記に記載されている。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「置換されている」は、特定の基または部分が１つ以上の適切な置換基を有し、その置換基が、１つ以上の位置で特定の基または部分に接続しうることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されているアリールは、シクロアルキルが、結合によって、またはアリールと融合して２個以上の共通の原子を共有することによって、アリールの１個の原子に接続していることを示すことができる。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「非置換」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。
【００３１】
特に明確に定義されない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１〜３つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、一点で接合されうる（例えば、ビフェニル）、または縮合されうる（例えば、ナフチル）。アリール基は、場合により、１つ以上の置換基、例えば１〜５つの置換基で任意の結合点において置換されていてもよい。例示的な置換基として、
【００３２】
−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
【００３３】
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００３４】
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００３５】
−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
特に明確に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜２４個の環原子を有する一価単環式または多環式の芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとき、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される二環式芳香族複素環基も意味する。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有する三環式芳香族複素環基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載されている１つ以上の置換基で場合により独立して置換されている。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリニル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［デ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，���−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル及びこれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、完全不飽和環と縮合した１つ以上の飽和環または部分不飽和環を有していてもよく、当該完全不飽和環は、例えば、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であるか、または１〜３個の窒素を含む６員の芳香族複素環であり、当該飽和環または部分不飽和環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のオキソで場合により置換される。２つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環系において、飽和または部分不飽和環は、本明細書に記載されている飽和または部分不飽和環と更に縮合していてもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系として、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシンドリル、インドリル、１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジニル、８Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オニル、またはベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オリルが挙げられる。
【００３７】
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３８】
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち、−Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、限定されることなく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられる。
【００４０】
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、または他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。アルケニルは、本明細書で定義されるとき、直鎖または分枝鎖でありうる。
【００４１】
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
【００４２】
用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキルから第２の水素原子を引き抜くことによってアルキレンとなりうる。本明細書で定義されるとき、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってもよい。アルキレンは、更にＣ１〜Ｃ４アルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で更に置換された３〜２４個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載されているシクロアルキル基は、以下の式
【化３】
2021506977.tif 000005
を呈し、式中、ｍは１〜６の整数であり、ｎは１〜１６の整数である。シクロアルキル環または炭素環は、場合により、任意の結合点で１つ以上の置換基、例えば１〜５つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。シクロアルキル基の例として、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル及びその誘導体が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」単環または「ヘテロシクロアルキル」単環は、炭素と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む結果として存在するヘテロ原子と、を含み、当該単環には、これらの環炭素または環ヘテロ原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が１つ以上のＯＨ基で置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００４７】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「シアノ」は、本明細書で使用されるとき、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎを意味する。
【００５０】
用語「アミン」は、本明細書で使用されるとき、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第２級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）及び第三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、少なくとも１個の水素原子が置換基に置き換えられているアミンを意味することが意図される。
【００５１】
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を意味する。特に、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド、カルバミド、尿素及びスルファミド置換基が、用語「アミノ」に含まれる。
【００５２】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、両方の水素が本明細書の上記で定義したアルキル基に置き換えられているアミノ基または−ＮＨ２基、すなわち、−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基のアルキル基は、同じ、または異なるアルキル基でありうる。アルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ（すなわち  、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は、単一の原子を介して接続された両方の環を有するカルボゲン系（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を意味する。環は、サイズ及び性質が異なっても、サイズ及び性質が同一であってもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環の一方または両方の環は、炭素環、複素環、芳香環、または複素環の別の環に融合することができる。スピロ環の１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰ）で置換されうる。（Ｃ３〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されうる。
【００５４】
用語「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が複素環である（例えば、少なくとも１つの環がフラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）スピロ環を意味することが理解される。
【００５５】
用語「溶媒和物」は、溶質及び溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明の目的において、そのような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないものでありうる。適切な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに様々な量の水を含有する組成物が挙げられる。
【００５６】
用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）でありうる。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じてもよい。
【００５７】
本発明は、また、同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、２Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）も考慮する。重水素化（すなわち、２ＨまたはＤ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性に関して特に好ましい。重水素などのより重い同位体での更なる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療利益（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少）をもたらすことがあり、したがって、いくつかの状況では好ましいことがある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書における下記のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と類似する手順に従って調製することができる。
【００５８】
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩などの水溶性及び水不溶性塩が挙げられる。
【００５９】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザルなど非ヒト霊長類である。
【００６０】
「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象の疾患を治療または予防するのに有効な量である。
【００６１】
用語「担体」は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、または液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒などのビヒクル、または封入材料を意味する。
【００６２】
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な回復が挙げられる。
【００６３】
用語「障害」は、特に示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と交換可能に使用される。
【００６４】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成しうる、その化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
【００６５】
用語「プロドラッグ」は、本開示で使用されるとき、インビボで代謝手段（例えば、加水分解）により開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
【００６６】
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することができ、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することに有用である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に更に関する。
【００６７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2021506977.tif 000006
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００６８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2021506977.tif 000007
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化６】
2021506977.tif 000008
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００７０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【化７】
2021506977.tif 000009
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【化８】
2021506977.tif 000010
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００７２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
【化９】
2021506977.tif 000011
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００７３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
【化１０】
2021506977.tif 000012
の構造を有し、
式中、Ｙ１は、ＣＨまたはＮである。
【００７４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：
【化１１】
2021506977.tif 000013
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、及びｄはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうち、Ｎであるものの上限数は２であり、
Ｘ３及びＹ３はそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ρは、１、２、または３である。
【００７５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）：
【化１２】
2021506977.tif 000014
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、及びｄはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２であり、
Ｘ４及びＺ１はそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
ωは、１、２、または３である。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
【化１３】
2021506977.tif 000015
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２であり、
λは、１、２、または３である。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）：
【化１４】
2021506977.tif 000016
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２であり、
λは、１、２、または３である。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）：
【化１５】
2021506977.tif 000017
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２であり、
Ｙ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）−であり、
Φは、０、１、または２である。
【００７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）：
【化１６】
2021506977.tif 000018
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２である。
【００８０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）：
【化１７】
2021506977.tif 000019
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２である。
【００８１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）：
【化１８】
2021506977.tif 000020
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２である。
【００８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）：
【化１９】
2021506977.tif 000021
の構造を有し、
式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはそれぞれ、独立して、ＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの少なくとも１つはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうち、Ｎであるものの上限数は２である。
【００８３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたヘテロアリールである。
【００８４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−、−Ｎ（アリール）−、または−Ｎ（ヘテロアリール）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−、または−Ｎ（アリール）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、または−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｗは、−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｎ（アリール）−である。別の実施形態では、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−である。
【００８５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【００８６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【００８７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、及び−ＮＨ２で場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【００８８】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、ヘテロシクリルを形成する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ａ２環は、ヘテロアリールである。更に別の実施形態では、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。更に他の実施形態では、Ａ１環は、５員または６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ａ１環は、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ａ１環は、６員のヘテロアリールである。
【００９０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、それぞれ存在するとき、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ２〜６アルキニルである。
【００９１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ６は、それぞれ存在するとき、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたＣ２〜６アルキニルである。
【００９２】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、複素環を形成する。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ７で場合により置換された複素環を形成する。
【００９３】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヘテロアリールである。
【００９４】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態では、Ｒ８は、−ＯＲ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。別の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）である。別の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。
【００９５】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ４〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ４〜８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ１２で場合により置換されたＣ４〜８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ１２で場合により置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００９６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００９７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００９８】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、複素環を形成する。別の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になるとき、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成する。
【００９９】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１１は、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１００】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、またはオキソである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、−ＯＲ２０である。別の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０である。別の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態では、Ｒ１２は、オキソである。式Ｉの化合物の他の実施形態では、２つのＲ１２は、同じ炭素に存在するとき、一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する。
【０１０１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１３は、−ＯＲ２０である。別の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０である。別の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、Ｒ１３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ１３は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。
【０１０２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールである。別の実施形態では、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０である。別の実施形態では、Ｒ１４は、オキソである。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、複素環である。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ３〜６アリールである。別の実施形態では、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換された複素環である。別の実施形態では、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ３〜６アリールである。
【０１０３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルコキシである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、アリールである。１つの実施形態では、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。１つの実施形態では、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２である。１つの実施形態では、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−である。別の実施形態では、Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−である。別の実施形態では、Ｕは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−である。別の実施形態では、Ｕは、ヘテロシクリルである。
【０１０５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｚは、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。他の実施形態では、Ｚは、−Ｒ２２である。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。
【０１０６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１６は、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールである。別の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたアリールである。
【０１０７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１７は、独立して、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２２である。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｖは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−である。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）ｎ−である。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−である。１つの実施形態では、Ｒ１７は、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−である。１つの実施形態では、Ａｒは、アリールである。
【０１０９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｅは、−Ｒ２２または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。１つの実施形態では、Ｅは、−Ｒ２２である。１つの実施形態では、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。
【０１１０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、オキソ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１８は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１８は、−ＯＲ２０である。別の実施形態では、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である。別の実施形態では、Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。別の実施形態では、Ｒ１８は、オキソである。別の実施形態では、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２である。別の実施形態では、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１１１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、２つのＲ１８は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって複素環式基を形成することができる。別の実施形態では、２つのＲ１８は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、−ＯＲ２１またはオキソで場合により置換された複素環式基を形成することができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｑは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｑは、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−である。別の実施形態では、Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−である。更に、別の実施形態では、Ｑは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍである。
【０１１３】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、Ｆは、Ｈである。別の実施形態では、Ｆは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、Ｆは、アリールである。別の実施形態では、Ｆは、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２２である。
【０１１４】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２２で場合により置換される。別の実施形態では、Ｆは、Ｈである。別の実施形態では、Ｆは、Ｃ１〜６アルキルであり、アルキルは、１つ以上のＲ２２で場合により置換される。別の実施形態では、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）である。別の実施形態では、Ｆは、アリールであり、アリールは、１つ以上のＲ２２で場合により置換される。別の実施形態では、Ｆは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ２２で場合により置換される。別の実施形態では、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２２である。
【０１１５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１９は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＲ２２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、ハロゲンである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−ＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−ＮＨ２である。１つの実施形態では、Ｒ１９は、オキソである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である。１つの実施形態では、Ｒ１９は、−ＯＲ２２である。１つの実施形態では、Ｒ１９は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１９は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１１６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、２つのＲ１９は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってアリール基を形成することができる。１つの実施形態では、２つのＲ１９は、隣接原子上に存在するとき、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ２２で場合により置換されたアリール基を形成することができる。
【０１１７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２０は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２０は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１１８】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２である。１つの実施形態では、Ｒ２１は、−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２である。
【０１１９】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ２２は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２２は、−Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２２は、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２２は、ヘテロアリールである。
【０１２０】
１つの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｐは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｐは、１または２である。別の実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。別の実施形態において、ｐは３である。別の実施形態において、ｐは４である。
【０１２１】
１つの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｎは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｎは、１または２である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは４である。
【０１２２】
１つの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｍは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｍは、１または２である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは３である。別の実施形態において、ｍは４である。
【０１２３】
１つの実施形態において、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｏは、１または２である。別の実施形態において、ｏは１である。別の実施形態において、ｏは２である。別の実施形態において、ｏは３である。
【０１２４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１２９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（アリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（アリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、１つ以上のＲ７で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（アリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（アリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、結合であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｏ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｎ（ヘテロアリール）−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１７５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１７６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１７７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１７８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１７９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｆである。
【０１８０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１３で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されたアルキルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｚである。
【０１８６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１８７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１８８】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１８９】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１９０】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１９１】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、−Ｈであり、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になることで、１つ以上のＲ１４で場合により置換された複素環を形成し、Ｒ１４は、１つ以上のＲ１６で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、複素環、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ１６は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ１７は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２２）−Ｅである。
【０１９２】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９３】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９４】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９５】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９６】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、５員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９７】
式Ｉの化合物の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｗは、−Ｏ−であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になるとき、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、Ｇは、−ＮＨ−であり、Ａ１環は、６員のヘテロアリールであり、Ａ２環は、１つ以上のＲ８で場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９８】
本開示の化合物の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（３−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
（６ａＳ）−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
１−（３−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
メチル７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
メチル７−（（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（５，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（５，６−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
メチル７−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−５，３’−オキセタン］−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−５，１’−シクロブタン］−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
４−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
１−（３−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
３−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−３−（（５−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルブタンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
メチル７−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
メチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート、
４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−（５−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
４−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド、
１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ブタ−２−エナミド、
２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（９−フルオロ−３−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（６ａＳ）−８，８−ジメチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８，８−ジメチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−４−カルボキサミド、
（６ａＲ）−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＲ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−８−メチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ブタンアミド、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（（３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ブタ−２−エナミド、
（６ａ’Ｓ）−２’−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（６ａ’Ｓ）−２’−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド、
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）−Ｎ−（５−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−（（９−フルオロ−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（４−（（３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ブタ−２−エナミド、
１−（４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（３ａＲ）−８−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
Ｎ−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド、
１−（５−メチル−３−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５，５−ジメチル−３−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（３ａＲ）−８−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−メチル−３−（（（Ｓ）−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（５−メチル−３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）ベンズアミド、及び
Ｎ−（５−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ブタンアミド）ベンズアミド。
【０１９９】
混合物を含む全ての異性体形態が本発明に含まれることが理解されるべきである。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有しうる。全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。
【０２００】
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在していてもよい。全てのそのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書で考慮される。
【０２０１】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ形態もしくは鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイの結果は、ラセミ形態、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集されたデータを反映しうる。
【０２０２】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて個別のジアステレオマーに分離されうる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離されうる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離されうる。
【０２０３】
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在しうることも可能であり、そのような形態は、全て本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０２０４】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素が不在であっても存在しうる）、回転異性形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基における不斉炭素に起因して存在しうる立体異性体は本発明の範囲内であると考慮され、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）もまた同様である。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミンーエナミン形態も本発明に含まれる。）本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えばラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されうる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０２０５】
式Ｉの化合物は塩を形成してもよく、それらも本発明の範囲内である。本明細書の式の化合物への参照は、特に指示がない限り、その塩への参照を含むことが理解される。
【０２０６】
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋのモジュレーターである化合物に関する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤である。
【０２０７】
本発明は、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２０８】
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製されうる。適切な合成経路は、下記に提示されるスキームに描写されている。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される、有機合成の技術分野に既知の方法によって調製されうる。下記に記載されるスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが、十分に理解される。保護基は有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。こうした選択過程、ならびに反応の条件及び順序は、当業者の知見に含まれるものであり、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかを当業者なら認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野に既知の任意の適切な方法によって実施してもよい。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照すること。
【０２１０】
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質から作製されうる、または既知の有機、無機及び／または酵素プロセスを使用して合成されうる。
【０２１１】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法によって調製されうる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学の分野に既知の合成方法、または当業者に理解されるそれらの変形と共に、下記に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法としては、下記に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、中間体または化合物（ＩＩ）の異なる構築順序を含む一般スキーム１に概説されるステップに従って合成されうる。出発物質は、市販されている、または報告されている文献により既知の手順によって、もしくは下記に例示されているよう作製される。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧが、ハロゲン、（例えば、塩素、臭素、もしくはヨウ素）またはアルキル−スルホネート、アリール−スルホネート、もしくはハロアルキル−スルホネート（トリフレートなど）が挙げられるが、これらに限定されない脱離基を表す式（ＩＩ）の化合物から出発し、前記化合物（ＩＩ）を、Ａ２−Ｇが下記に定義されており、かつ遊離塩基または塩（ＨＣｌ、ＴＦＡ、または酢酸など）のいずれかとしての環状アミンを表す式Ａ２−Ｇの化合物と、場合により遷移金属触媒の影響下で、例えば、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ，Ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ  ａｎｄ  Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ，２００４に記載されているように反応させることによって得ることができる（スキーム１）。
スキーム１：
【化２０】
2021506977.tif 000022
【０２１３】
反応は、式（ＩＩ）の化合物と式Ａの適切なアミンとのカップリングによって行うことができる。反応は、パラジウム触媒、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）ジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない適切な金属触媒を使用して行ってもよい。場合により、適切なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルが用いられる。（例えば、トリエチルアミン）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはリン酸塩基を含む適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、またはリン酸カリウム）を反応に使用することができる。前記反応は、限定されることなく、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙げられる適切な溶媒中において＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で実施することができる。鏡像異性的に純粋な、または富化された化合物（ＩＩ）がこの反応に使用される場合、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に富化された化合物（Ｉ）が得られる。
式（ＩＩ）及びＡの化合物は、市販の化合物もしくは文献によって既知の化合物であってもよい、または当該技術分野に既知の標準的な方法によって調製される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、またはＡの化合物は、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーにより、当該技術分野に既知の標準的な方法によって鏡像異性体に分離されうる。
【０２１４】
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。
【０２１５】
別の態様において、本発明はＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを伴う。
【０２１６】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患または障害を患者において治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。１つの実施形態において、疾患は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患でありうるが、これらに限定されない。
【０２１７】
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋにより媒介される疾患または状態の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬の調製のためのＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤の使用にも関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋにより媒介される疾患または状態を治療、予防、阻害、または排除するための医薬の製造方法に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１９】
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２０】
別の態様において、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２１】
本発明の別の態様は、がんの治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
【０２２２】
本発明の別の態様において、方法は、細胞増殖性疾患の治療に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
【０２２３】
なお別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
【０２２４】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患または状態の治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
【０２２５】
本発明の別の態様は、細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法に関する。この方法は、細胞を有効量の式（Ｉ）化合物と接触させることを含む。
【０２２６】
１つの実施形態において、本発明は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患に関連する疾患または障害の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬の製造のためのＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤の使用に関する。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫）などの固形がんが挙げられるが、これらに限定されないがんまたは細胞増殖性障害の治療に使用される式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２２８】
別の実施形態において、本発明は、脳外傷、脊髄外傷、末梢神経系への外傷、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティル・リチャードソン症候群）、多系統変性症（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｔａｘｉａｓ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのＡＬＳパーキンソン認知症複合（ＡＬＳ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  Ｇｕａｍ）、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症を含む）、加齢性認知症、血管性認知症、びまん性白質疾患（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）  （ビンスワンガー病）、内分泌または代謝由来の認知症、心外傷及びびまん性脳損傷による認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）または前頭葉認知症（ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞と任意の種類の頭蓋内出血を含む脳虚血または脳梗塞によってもたらされる神経変性障害、頭蓋内及び脊椎内病変、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド（ｎｏｒｍｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｍｙｌｏｉｄ）、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ならびにフィンランド及びアイオワアミロイドーシス（Ｆｉｎｎｉｓｈ  ａｎｄ  Ｉｏｗａ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）が挙げられるが、これらに限定されない神経変性疾患の治療に使用される式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２２９】
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は代謝障害に関連する。いくつかの実施形態において、治療される炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、肥満症及び黄斑浮腫に関連するが、これらに限定されない。
【０２３０】
なお別の実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、肥満症及び黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されない代謝疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患に関連する炎症性疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、治療される炎症は、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、またはクローン病に関連するが、これらに限定されない。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、患者は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される。他の実施形態において、患者は、ＰＩ５Ｐ４Ｋα遺伝子、ＰＩ５Ｐ４Ｋβ遺伝子、またはＰＩ５Ｐ４Ｋγ遺伝子の遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される。他の実施形態において、患者は、ｐ５３変異の腫瘍発現に基づいた治療に選択される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の投与は、細胞周期または細胞生存率に変化を誘導する。
【０２３４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含んでもよい。
【０２３５】
１つの実施形態では、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患を含むＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害のうちの少なくとも１つを患っている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２３６】
ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する本発明の化合物または組成物の１つ治療上の使用は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患を患っている患者または対象に治療を提供することである。
【０２３７】
本発明の開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防する及び／またはその障害の発症を予防するのに有効な量で投与されうる。
【０２３８】
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成されうる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔内、直腸内、または局所投与様式が挙げられる。
【０２３９】
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量による、従来の薬務と一致した、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末剤  、液剤、懸濁剤などの固体、半固体、または液体剤形でありうる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に良く知られている。
【０２４０】
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合、更に、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、及び／または、ｇ）本化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
【０２４１】
液体、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製されうる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解されるか、またはそれと混合され、それによって、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
【０２４２】
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製されうる坐剤としても製剤化されうる。
【０２４３】
開示される化合物は、小単層小胞、大単層小胞及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成されうる。いくつかの実施形態において、脂質成分の膜は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
【０２４４】
開示される化合物は、開示される化合物が結合する個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達されうる。開示される化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとも結合されうる。そのようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されているポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。更に、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。１つの実施形態において、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
【０２４５】
非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び輸注に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとして従来の形態、または注射前に液体に溶解させるのに適した固体形態で調製されうる。
【０２４６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含みうる。
【０２４７】
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製されてもよく、本医薬組成物は、重量または体積に基づいて約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有してもよい。
【０２４８】
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療される状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防する、それに対抗する、またはその進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０２４９】
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要性に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの開示化合物の範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有しうる。１つの実施形態において、本組成物は、刻み目を付けることができる錠剤の形態である。
【実施例】
【０２５０】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されること及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆しうる、様々な他の実施形態、修正及びその同等物に対する手段が取られてもよいことが更に理解されるべきである。
【０２５１】
分析方法、材料及び器具
特に示されない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、市販の無水溶媒を日常的に反応に使用した。出発物質は、商業的供給源から入手可能であった、または文献の手順に従って調製した。室温とは＋２０〜２５℃を指す。溶媒混合組成物は、体積率または体積比として提示される。
【０２５２】
マイクロ波加熱は、２．４５ＧＨｚで連続照射を生成するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞において実施した。マイクロ波は反応混合物の加熱のために使用されうることが理解される。
【０２５３】
ストレート相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィー  は、示された溶媒系を使用して、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）により手作業で実施した、またはＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを自動的に使用することにより実施した。
【０２５４】
ＮＭＲスペクトルは、適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚ（または、より高い磁界）のＮＭＲ分光計で記録した。特に記述されない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場及び高磁場をｐｐｍで提示した。以下の基準シグナルを用いた：  ＤＭＳＯ−ｄ６  δ  ２．５、ＣＤＣｌ３  δ  ７．２６またはメタノール−ｄ４  δ  ３．３１の残留溶媒シグナル。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線及びブロードを、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒで表す。
【０２５５】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を逆相カラムで実施した。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）及びＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用する陽イオンモードで実施した。
【０２５６】
分取クロマトグラフィーは、ソフトウエアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ  ｌｃを備えたＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ  ＧＸ２７１またはＧＸ２８１によって逆相カラムで実行した。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）及びＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。
【０２５７】
鏡像異性体分離のための分取キラルクロマトグラフィーを、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するＴｈａｒ  ＳＦＣによってキラル固定相で実行した。線形勾配を、移動相Ａ（二酸化炭素）及びＢ（アセトニトリル、もしくはメタノール、もしくはエタノール、もしくは２プロパノール、またはこれらの任意の混合物）を使用して適用した。添加剤（例えば、ジエチルアミン、またはイソプロピルアミン、またはアンモニア、またはギ酸、またはＴＦＡ）が使用されうる。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
ａｔｍ          気圧
ｂｒ            ブロード
Ａｍｐｈｏｓ    （４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ａｎｈ．        無水
ａｑ．          水溶液
ＢＩＮＡＰ      （±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ      ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３      ［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＢｕＬｉ        ブチルリチウム
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＡＤ        ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ      Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間（複数可）
ＨＢＴＵ        ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高圧（速）液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ      カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
２−ＭｅＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ        メタノール
ｎ−ＢｕＬｉ      ブチルリチウム
ＮａＯｔＢｕ      ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ      ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）      ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｑｕａｎｔ．      定量的
ｒａｃ          ラセミ混合物
ｒｔ            室温
Ｒｔ            保持時間
ｓａｔ．        飽和
ＴＢＡＢ        テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ＨＡＴＵ        ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｍ              多重線
ＭｅＭｇＣｌ      メチルマグネシウムクロリド
ＭＨｚ          メガヘルツ
ｍｉｎ          分
ＭＳ            モレキュラーシーブ
ＭｓＣｌ        塩化メタンスルホニル
ＭＷ            マイクロ波
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｐｐｍ          １００万分率
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０２５８】
実施例１：中間体１−−  メチル４−（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジル）−３−フルオロ−ベンゾエート
【化２１】
2021506977.tif 000023
（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に取り込み、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した時点で混合物を濃縮し、得られた残留物を水（３ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（５ｍｌで２回）した。有機物を統合し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→５０％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物をガム（２１０ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例２：中間体２−−  メチル４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−ベンゾエート
【化２２】
2021506977.tif 000024
メチル４−（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジル）−３−フルオロ−ベンゾエート（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に対して、３ＭのＭｅＭｇＣｌを含むＴＨＦ（２８６μｌ、０．８６）を窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍｌ）を添加した後、水（２ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（５ｍｌで２回）した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、生成物をガム（２０５ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例３：中間体３−−  ３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化２３】
2021506977.tif 000025
メチル４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−ベンゾエート（２０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に対してＮａＨ（鉱物油中６０％、５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。ＮａＨ（鉱物油中６０％、５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を追加添加し、混合物を４０℃で３．５時間攪拌した後、５０℃で４時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却した。混合物に対して水（３ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）を添加した。水層を分離し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）で有機層を抽出した。水層を統合し、２ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約３に調整した。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄してから乾燥させることで、生成物（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸）を固体として得た。この固体をＳＯＣｌ２（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）に取り込んだ。得られた溶液に一滴のＤＭＦを添加し、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した時点で混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に取り込み、４０％のジメチルアミン水溶液（３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）に室温で徐々に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出（３ｍｌで２回）し、有機物を統合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→１００％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物を油（７５ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例４：中間体４−−  １−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オン
【化２４】
2021506977.tif 000026
５−ブロモピリジン−３−アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（９ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（１．３ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に入れ、得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（６ｇ、５９％）として得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例５：中間体５−−  （５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン
【化２５】
2021506977.tif 000027
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に入れ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。更なる（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で５時間続けた。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。残った水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌで２回）で更に抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（１．１３ｇ、８５％）として得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例６：中間体６−−  （６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン
【化２６】
2021506977.tif 000028
（５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン（１．１３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５μｌ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に入れ、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。更なるＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、撹拌を１００℃で一晩続けた。室温まで冷却したとき、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌで２回）ですすいだ。濾液を半飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（７２０ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例７：中間体７−−  （６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン
【化２７】
2021506977.tif 000029
（６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン（３５７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０９ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１２．５ｍｌ）に入れ、得られた混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物を水に懸濁し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の注意深い添加により約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（２１２ｍｇ、６８％）として得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例８：中間体８−−  メチル４−［６−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ピリジル］−３−フルオロ−ベンゾエート
【化２８】
2021506977.tif 000030
表題化合物は、中間体２に記載のように調製した。この調製では、ＭｅＭｇＣｌの代わりにブロモ（シクロプロピル）マグネシウムを使用することで、生成物を固体（１．２ｇ、９９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例９：中間体９−−  ３−クロロ−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸
【化２９】
2021506977.tif 000031
メチル４−［６−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ピリジル］−３−フルオロ−ベンゾエート（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液に対してＮａＨ（鉱物油中６０％、４２９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した時点で、水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、水層を分離し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で有機層を抽出した。水層を統合し、２ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約３に調整した。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄してから乾燥させることで、生成物を固体（９００ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１０：中間体１０−−  ３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化３０】
2021506977.tif 000032
３−クロロ−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミンＨＣｌ（３２６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１１ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を統合し、濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率５０％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物を固体（６００ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１１：中間体１１−−  ４−（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３１】
2021506977.tif 000033
表題化合物は、中間体１に記載のように調製した。この調製では、（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸の代わりに［４−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］ボロン酸を使用することで、生成物をガム（１．２ｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１２：中間体１２−−４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３２】
2021506977.tif 000034
表題化合物は、中間体２に記載のように調製した。この調製では、４−（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを出発物質とすることで、生成物をガム（１．１９ｇ、９４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１３：中間体１３−−  ４−（４−アセチル−６−クロロ−３−ピリジル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３３】
2021506977.tif 000035
４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に含む溶液に対してデス・マーチンペルヨージナン（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した後、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄（３ｍｌで２回）し、廃棄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（１０ｍｌで２回）した。有機物を統合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→１００％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物を固体（８２８ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１４：中間体１４−−  ３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド
【化３４】
2021506977.tif 000036
４−（４−アセチル−６−クロロ−３−ピリジル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に取り込み、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５６０μｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間保持した後、ＭｅＮＨ２含有率４０％のＭｅＯＨ（６００μｌ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、週末をまたいで室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１７７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１０分後に混合物を冷却槽から出し、室温で３時間攪拌した。水（１０ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、及びＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（５ｍｌで３回）した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→１００％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物をガム（１３０ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１５：中間体１５−−  ［２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ボロン酸
【化３５】
2021506977.tif 000037
１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−２−オン（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、及びホウ酸トリイソプロピル（３．５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって−７８℃で滴下して添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して追加添加し、得られた混合物を１．５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物の温度を室温にした。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、水層を分離した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で有機層を抽出し、水層を統合した。濃ＨＣｌを使用してｐＨを約１に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍｌで３回）した。有機物を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、生成物を固体（１．４５ｇ、４３％）として得た。この固体を次のステップで使用した。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１６：中間体１６−−  ２−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−カルバルデヒド
【化３６】
2021506977.tif 000038
表題化合物は、中間体１に記載のように調製した。この調製では、（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸の代わりに［２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ボロン酸を使用することで、生成物をガム（４７５ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１７：中間体１７−−  １−［４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化３７】
2021506977.tif 000039
表題化合物は、中間体２に記載のように調製した。この調製では、２−クロロ−５−［２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−カルバルデヒドを出発物質とすることで、生成物をガム（４６０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１８：中間体１８−−  １−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化３８】
2021506977.tif 000040
表題化合物は、中間体９に記載のように調製した。この調製では、１−［４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オンを出発物質とし、混合物の攪拌を室温で２時間実施し、シリカゲルカラムでの精製時の溶出をＥｔＯＡｃ含有率０→８０％のヘプタンで実施することで、生成物を固体（３００ｍｇ、７１％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１９：中間体１９−−  １−（５−アミノ−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル
【化３９】
2021506977.tif 000041
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に取り込み、５０℃で１５分間攪拌した。ＮａＯｔＢｕ（２２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（２３５μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（２６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と一緒に添加し、得られた混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却した時点でＥｔＯＨ（５ｍｌ）を添加した後、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１６２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２８７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を７０℃で１時間加熱した。塩酸ヒドロキシルアミン（１６２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２８７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を追加添加し、７０℃で攪拌を２時間継続した。室温に冷却した時点で混合物を濃縮し、得られた残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に取り込んだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍｌで２回）した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＭｅＯＨ含有率１０％のＥｔＯＡｃ（ＮＨ３含有）のヘプタン中の含有率を０→５０％とする溶出を行って精製することで、生成物を油（１１０ｍｇ、５９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２０：中間体２０−−  １−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタノン
【化４０】
2021506977.tif 000042
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９７１μｌ、６．９８ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍｌ）に取り込み、０℃に冷却した。塩化アセチル（３９８μｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加した後、塩化アセチル（３９８μｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。２ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を水層に添加し、有機層を分離した。有機物を統合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。２−プロパノールから再結晶化させることで、生成物を白色の固体（８７５ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例２１：中間体２１−−  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート
【化４１】
2021506977.tif 000043
表題化合物は、実施例３１に記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれｔｅｒｔ−ブチルカルバメート及び１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタノンを使用することで、生成物を固体（１５７ｍｇ，２８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例２２：中間体２２−−  １−（７−アミノ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エテノン
【化４２】
2021506977.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．４１ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、生成物を固体（１０６ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２３：中間体２３−−  １−［４−（４−アセチル−６−クロロ−３−ピリジル）−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化４３】
2021506977.tif 000045
表題化合物は、中間体１３に記載のように調製した。この調製では、４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの代わりに１−［４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オンを使用することで、生成物を固体（２５０ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２４：中間体２４−−  １−［４−［６−クロロ−４−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−ピリジル］−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化４４】
2021506977.tif 000046
１−［４−（４−アセチル−６−クロロ−３−ピリジル）−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍｌ）に取り込み、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５００μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間保持した後、ＭｅＮＨ２を含むＴＨＦ（２Ｍ、２．２５ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１０分後に混合物を冷却槽から出し、室温で３時間攪拌した。水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、生成物を固体（２４２ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例２５：中間体２５−−  １−（３−クロロ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化４５】
2021506977.tif 000047
表題化合物は、中間体９に記載のように調製した。この調製では、変更点として、１−［４−［６−クロロ−４−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−ピリジル］−３−フルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オンを出発物質とし、混合物の反応停止をＭｅＯＨで行い、混合物を濃縮することで、粗生成物を固体（２４５ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例２６：中間体２６−−  １−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−２−オン
【化４６】
2021506977.tif 000048
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（５．４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に取り込み、得られた混合物を窒素で１０分間脱気した。ピロリジン−２−オン（１．３１ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で４時間攪拌した。ＣｕＩ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を追加添加し、攪拌を一晩継続した。ＣｕＩ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．７５ｍｌ、９．８５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を追加添加し、８０℃で攪拌を一晩継続した。室温に冷却した時点で混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄（１０ｍｌで２回）し、濾液を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）、５％のＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、シリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→７５％のヘプタンで溶出して精製することで、生成物を固体（２．１３ｇ、４９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２７：中間体２７−−  １−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【化４７】
2021506977.tif 000049
１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−２−オン（２．１０ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５０ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．２４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に取り込み、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した時点でＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を混合物に添加し、混合物をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍｌで２回）した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４及び活性炭と共に攪拌し、シリカのプラグに通して濾過してから濃縮することで、生成物を固体として得た。この固体を、追加精製せずに使用した（２．９ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２８：中間体２８−−  ２−クロロ−５−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−カルバルデヒド
【化４８】
2021506977.tif 000050
表題化合物は、中間体１に記載のように調製した。この調製では、（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸及びＭｅＣＮの代わりにそれぞれ１−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び１，４−ジオキサンを使用し、混合物の攪拌を９０℃で１時間実施することで、生成物を固体（１．３７ｇ、６４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例２９：中間体２９−−  １−［４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−２，５−ジフルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化４９】
2021506977.tif 000051
表題化合物は、中間体２に記載のように調製した。この調製では、２−クロロ−５−［２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−４−カルバルデヒドを出発物質とすることで、生成物をガム（１．１９ｇ、９４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例３０：中間体３０−−  １−（３−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化５０】
2021506977.tif 000052
表題化合物は、中間体９に記載のように調製した。この調製では、１−［４−［６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−２，５−ジフルオロ−フェニル］ピロリジン−２−オンを出発物質とし、混合物の攪拌を室温で２時間実施し、シリカゲルカラムでの精製時の溶出をＥｔＯＡｃ含有率０→８０％のヘプタンで実施することで、生成物を固体（６８５ｍｇ、５４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例３１：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５１】
2021506977.tif 000053
ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に取り込み、５０℃で２０分間攪拌した。３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に含む溶液を添加した後、ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を室温で冷却後、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解してから濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ５．２９ − ５．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝１．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８８， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝４．７３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．６８， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例３２：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５２】
2021506977.tif 000054
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミンの代わりに１−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オンを使用し、攪拌を１００℃で一晩実施することで、生成物を固体（６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．２１ − ２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ − ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ − ３．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．２０ （ｑ， Ｊ＝６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ − ８．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例３３：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５３】
2021506977.tif 000055
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミンの代わりに（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オンを使用し、攪拌を１００℃で一晩実施することで、生成物を固体（６ｍｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．６０ （ｄｄ， ３ Ｈ）， １．７５ − １．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ − ２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｄｄｄ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ − ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ − ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｑ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例３４：５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５４】
2021506977.tif 000056
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりに３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドを使用し、攪拌を１００℃で一晩実施することで、生成物を固体（１５ｍｇ、６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ０．５０ − ０．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６６ − ０．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２６ − １．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝４．７３， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４３， ２．６０， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例３５：５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５５】
2021506977.tif 000057
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ１−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オン及び３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドを使用し、攪拌を１００℃で一晩実施することで、生成物を固体（３５ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５０ − ０．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．６３ − ０．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２３ − １．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５３ − ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８５ − ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４６ − ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ − ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８８， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ − ８．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７７ − ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例３６：５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化５６】
2021506977.tif 000058
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン及び３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドを使用し、攪拌を１００℃で一晩実施することで、生成物を固体（６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５５ （ｔｄ， Ｊ＝７．９６， ４．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．６２ − ０．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ − １．２９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝１０．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ − ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ＝９．１４， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８８， ２．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８８， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５２， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例３７：Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド
【化５７】
2021506977.tif 000059
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に取り込み、５０℃で１５分間攪拌した。３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中に含む溶液、ピリジン−３−アミン（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及び半飽和ブライン（５ｍｌ）を混合物に添加し、有機層を分離した。残りの水層をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で更に抽出した。有機物を統合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、生成物を固体（４８ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ＝６．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝１．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５７， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ − ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．５７， １．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．６８， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０ − ８．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例３８：１−（５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化５８】
2021506977.tif 000060
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりに１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンを使用することで、生成物を固体（１２ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０３ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４９ − ２．５１ （ｍ， ２ Ｈ, ＤＭＳＯによって不明瞭であった）， ３．８１ − ３．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２５ − ５．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ＝４．７３， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４３， ２．６０， １．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例３９：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【化５９】
2021506977.tif 000061
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ１−（５−アミノ−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル及び１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンを使用することで、生成物を固体（１５ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６９ − １．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ − ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ − ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ＝１．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１８ − ９．２７ （ｍ， １ Ｈ）， １０．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例４０：（６ａＳ）−２−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
【化６０】
2021506977.tif 000062
表題化合物は、実施例３７の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン及び１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンを使用し、攪拌を１００℃で４０分間実施することで、生成物を固体（１１３ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ （ｄｄ， Ｊ＝６．６２， １．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６４ − １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ − ２．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ − ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６４ − ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ − ３．９３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０８ （ｔｄｄ， Ｊ＝９．６２， ９．６２， ６．９４， ３．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８８， ２．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｑ， Ｊ＝６．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ − ６．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．５２， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｄｄ， Ｊ＝４．１０， ２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ＝２．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例４１：１−（３−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化６１】
2021506977.tif 000063
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン及び１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンを使用することで、生成物を固体（１８ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０２ − ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４８ − ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ, ＤＭＳＯによって不明瞭であった）， ３．８２ − ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２９ （ｑ， Ｊ＝６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７３．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ＝２．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例４２：１−（３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化６２】
2021506977.tif 000064
表題化合物は、実施例３７の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの代わりにそれぞれ１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エテノン及び１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンを使用し、攪拌を１００℃で４０分間実施することで、生成物を固体（４２ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４８ − ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ, ＤＭＳＯによって不明瞭であった）， ３．７６ − ３．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．３２ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｑ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例４３：１−（５，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化６３】
2021506977.tif 000065
ピリジン−３−アミン（１２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に取り込み、混合物を窒素で５分間脱気した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過してから濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄してから濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、生成物を固体（７ｍｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２７ − １．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ＝７．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ − ６．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２０， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ − ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝４．７３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例４４：（６ａＳ）−２−（（５，６−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
【化６４】
2021506977.tif 000066
表題化合物は、実施例４３の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミンの代わりに（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オンを使用することで、生成物を固体（２３ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．６２， ２．８４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６３ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ − ２．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２ − ４．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０２ − ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７２， ３．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝１．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝９．１４， ２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｄｄ， Ｊ＝６．９４， ２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ２Ｈ（ＤＭＳＯによって不明瞭であった）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例４５：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化６５】
2021506977.tif 000067
表題化合物は、実施例４３の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミンの代わりに２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを使用することで、生成物を固体（２２ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０４ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｄｔ， Ｊ＝３．７８， ２．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ＝３．７８， ２．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０２ − ９．０８ （ｍ， １ Ｈ） ２Ｈ（ＤＭＳＯによって不明瞭であった）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例４６：１−（９−フルオロ−５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化６６】
2021506977.tif 000068
表題化合物は、実施例３１の手順に従って記載のように調製した。この調製では、３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド及びＮａＯｔＢｕの代わりにそれぞれ１−（３−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン及びＣｓ２ＣＯ３を使用することで、生成物を固体（１２ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０７ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２６ − ５．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１１．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝４．５７， １．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．６８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例４７：（６ａＳ）−２−（（９−フルオロ−５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
【化６７】
2021506977.tif 000069
表題化合物は、実施例４３の手順に従って記載のように調製した。この調製では、ピリジン−３−アミン及び１−（３−クロロ−５，６−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの代わりにそれぞれ（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン及び１−［９−フルオロ−５−メチル−３−（３−ピリジルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル］ピロリジン−２−オンを使用し、攪拌を１時間実施することで、生成物を固体（１９３ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４６， １．４２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６９ − １．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ − ２．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６６ − ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１０．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ − ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７２， ３．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｑ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝６．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．５２， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｄｄ， Ｊ＝３．９４， ２．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３８ （ｄ， Ｊ＝２．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例４８：Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化６８】
2021506977.tif 000070
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化６９】
2021506977.tif 000071
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５０．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（７．６０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を窒素で１０分間脱気した。ピロリジン−２−オン（１３．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５．３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌した。紫色の溶液が徐々に形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６５５分； ＭＳ計算値： ２５７．０； ＭＳ実測値： ２５７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。２０℃に冷却した時点で混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を次の反応液のものと統合し、ＨＣｌ（０．５Ｍ、１００ｍＬ）及び５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３３．６ｇ、収率：９５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１０−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２４−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ）。
【０３０６】
ステップ２：１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化７０】
2021506977.tif 000072
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１２．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１７．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に含む混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４０時間攪拌した。赤色の溶液が徐々に黒色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８９分； ＭＳ計算値： ３０５．２； ＭＳ実測値： ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルに通して濾過し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２０．０ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０３０７】
ステップ３：２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒドの調製
【化７１】
2021506977.tif 000073
１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７．８４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（１６．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６４９分； ＭＳ計算値： ３１９．１； ＭＳ実測値： ３４１．８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋）。２０℃に冷却した時点で混合物を半飽和ブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機物を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカのプラグに通して濾過してから濃縮することで、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒド（１３．８ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０３０８】
ステップ４：１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化７２】
2021506977.tif 000074
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒド（１１．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３０ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で徐々に添加して懸濁液を得た。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１７分； ＭＳ計算値： ３３４．１； ＭＳ実測値： ３３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機物を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１２．５ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０３０９】
ステップ５：１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化７３】
2021506977.tif 000075
１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１１．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（２．８２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を２０℃で添加し、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６５４分； ＭＳ計算値： ３１４．１； ＭＳ実測値： ３１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（８０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率６０％のペンタン）によって精製することで、１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１．２２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、４ステップに対する収率：１１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．１０−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．１９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）。
【０３１０】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化７４】
2021506977.tif 000076
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（１６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８８分； ＭＳ計算値： ３９５．２； ＭＳ実測値： ３９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０３１１】
ステップ７：１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化７５】
2021506977.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６１ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、２ステップに対する収率：５５％）を黄色の固体として得た。
【０３１２】
ステップ８：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化７６】
2021506977.tif 000078
５−ブロモピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を含む溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌した後、この溶液に対してＭｓＣｌ（３３１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この溶液を２０℃で１６時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、収率：９６％）を黄色の固体として得た。
【０３１３】
ステップ９：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
【化７７】
2021506977.tif 000079
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に含む溶液を、Ｋ２ＣＯ３（７７１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（５９４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を用いて２０℃で１８時間処理した。黒褐色の溶液が形成された。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。反応液を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率４０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５６３ｍｇ、収率：７６％）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ７．９２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３１４】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化７８】
2021506977.tif 000080
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３３１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率６０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメート（２７５ｍｇ、収率：４８％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （９Ｈ， ｓ）， ２．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （３Ｈ， ｓ）， ６．７３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３１５】
ステップ１１：Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
【化７９】
2021506977.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメート（２７５ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２１５ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （３Ｈ， ｓ）， ７．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３１６】
ステップ１２：Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化８０】
2021506977.tif 000082
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９５分； ＭＳ計算値： ４７９．２； ＭＳ実測値： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２２．８ｍｇ、収率：３０％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．６４０分； ＭＳ計算値： ４７９．２， ＭＳ実測値： ４８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｓ）， ９．６１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３１７】
実施例４９：１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化８１】
2021506977.tif 000083
ステップ１：７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
【化８２】
2021506977.tif 000084
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してピリジン（２２１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３２１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。赤色の溶液が形成された。未精製の状態でＬＣＭＳで分析することで、生成物の純度を確認した（Ｒｔ ＝ ０．７５７分； ＭＳ計算値： ２９２．０； ＭＳ実測値： ２９２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物に飽和ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出（１０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ）によって精製することで、７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、収率：８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの調製
【化８３】
2021506977.tif 000085
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（２１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９６分； ＭＳ計算値： ３２９．１； ＭＳ実測値： ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率６０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（２７０ｍｇ、収率：６９％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）。
【０３１９】
ステップ３：１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【化８４】
2021506977.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で添加した。赤色の溶液が懸濁液に変化した。その後、この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たな主要スポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（２４０ｍｇ、収率：９７％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３２０】
ステップ４：１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化８５】
2021506977.tif 000087
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８７分； ＭＳ計算値： ５０７．２； ＭＳ実測値： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＩＰＡ（Ｂ濃度５０→１００％））によって精製し、凍結乾燥することで、不純生成物（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。次に、この固体を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１８．１ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの）純度９６．３８％， Ｒｔ ＝ ２．１９０分； ＭＳ計算値： ５０７．２， ＭＳ実測値： ５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ＋ＣＤＣｌ３） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．１２−２．２１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．０６ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．１３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ＣＤＣｌ３と重複）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
【０３２２】
実施例５０：１−（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化８６】
2021506977.tif 000088
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化８７】
2021506977.tif 000089
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１９分； ＭＳ計算値： ２１２．１； ＭＳ実測値： ２１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率１７％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （９Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１５−８．１６ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２３】
ステップ２：５−フルオロピリジン−３−アミンの調製
【化８８】
2021506977.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１５ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。その後、反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、５−フルオロピリジン−３−アミン（２４５ｍｇ、収率：１００％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０７−８．１１ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２４】
ステップ３：１−（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化８９】
2021506977.tif 000091
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６３９分； ＭＳ計算値： ３９０．２； ＭＳ実測値： ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、不純生成物（２０ｍｇ）を灰白色の固体として得た。この不純生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７．３ｍｇ、収率：１２％）を白色の固体として得た。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］１００％及び［ＭｅＣＮ］０％から［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］５％及び［ＭｅＣＮ］９５％へと５．８分かけて変化させた後、この条件を１．１分間継続し、最終的に［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］１００％及び［ＭｅＣＮ］０％へと変化させ、この条件を０．０９分間継続するもの）純度９９．６２％， Ｒｔ ＝ ３．２３４分； ＭＳ計算値： ３９０．２， ＭＳ実測値： ３９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ２．０ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ９．９２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３２６】
実施例５１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化９０】
2021506977.tif 000092
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−アミンの調製
【化９１】
2021506977.tif 000093
３，５−ジブロモピリジン（２．０１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（９６９ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（５４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に含む混合物に対して加え、得られた混合物を１００℃で４２時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．４５３分； ＭＳ計算値： ２１４．０； ＭＳ実測値： ２１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（１０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率４５％のペンタン）によって精製することで、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ、収率：１２％）を黄色の固体として得た。
【０３２７】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミドの調製
【化９２】
2021506977.tif 000094
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を含む溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）中で攪拌した後、この溶液に対してＭｓＣｌ（１４２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この溶液を２０℃で１６時間攪拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９１分； ＭＳ計算値： ２９２．０； ＭＳ実測値： ２９２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、収率：５３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７７−０．８２ （２Ｈ， ｍ）， ０．９４−１．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５２−８．６１ （２Ｈ， ｍ）。
【０３２８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化９３】
2021506977.tif 000095
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（９７ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８６分； ＭＳ計算値： ３２７．１； ＭＳ実測値： ３２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率９０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメート（１７９ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
【０３２９】
ステップ４：Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミドの調製
【化９４】
2021506977.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）カルバメート（１７９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（１２４ｍｇ、収率：１００％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６４−０．７２ （２Ｈ， ｍ）， ０．８５−０．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３３０】
ステップ５：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化９５】
2021506977.tif 000097
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１６分； ＭＳ計算値： ５０５．２； ＭＳ実測値： ５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１０．２ｍｇ、収率：１３％）を白色の固体として得た。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．７６６分； ＭＳ計算値： ５０５．２， ＭＳ実測値： ５０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８１−０．８６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９４−０．９９ （２Ｈ， ｍ）， １．６１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．１４−２．２１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ２．９５−３．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．１５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）。
【０３３２】
実施例５２：１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化９６】
2021506977.tif 000098
ステップ１：７−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
【化９７】
2021506977.tif 000099
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対してシクロプロパンスルホニルクロリド（７８７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を２０℃で４０時間攪拌した。オレンジ色の溶液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は消費されていなかった。シクロプロパンスルホニルクロリド（７８７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を追加添加し、５０℃で６０時間攪拌した。溶液は黒色に変化した。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質はほぼ消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．６２５分； ＭＳ計算値： ３２０．０； ＭＳ実測値： ３２０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％のペンタン）によって精製することで、７−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３４３ｍｇ、収率：７７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００−１．１３ （２Ｈ， ｍ）， １．２１−１．３１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメートの調製
【化９８】
2021506977.tif 000100
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。７−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（１８７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６３９分； ＭＳ計算値： ３５５．１； ＭＳ実測値： ３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５５％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（３７５ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．００−１．０９ （２Ｈ， ｍ）， １．２５−１．３０ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ２．４４−２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ６．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３３４】
ステップ３：１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの調製
【化９９】
2021506977.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）カルバメート（３７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。その後、反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（３０５ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９４−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， ２．８９−３．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．４２−４．５２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）。
【０３３５】
ステップ４：１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１００】
2021506977.tif 000102
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０４分； ＭＳ計算値： ５３３．２； ＭＳ実測値： ５３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１９．４ｍｇ、収率：２３％）を白色の固体として得た。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤＭ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度９９．５４％， Ｒｔ ＝ ２．７８６分； ＭＳ計算値： ５３３．２， ＭＳ実測値： ５３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０２−１．０８ （４Ｈ， ｍ）， １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．８５−２．９３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．３０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３３７】
実施例５３：１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
【化１０１】
2021506977.tif 000103
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの調製
【化１０２】
2021506977.tif 000104
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を少量ずつ０℃で添加した。反応液を１５℃に温め、０．５時間攪拌した。ＭｅＩ（３８２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で更に１６時間攪拌した。赤色の懸濁液が形成された。未精製の状態でＬＣＭＳで分析することで、生成物の純度を確認した（Ｒｔ ＝ ０．６８１分； ＭＳ計算値： ２５５．０； ＭＳ実測値： ２５５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率６０％のペンタン）によって精製することで、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（３１０ｍｇ、収率：５８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３ − ３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ − ３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０３３８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１０３】
2021506977.tif 000105
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（２１２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５３０分； ＭＳ計算値： ２９２．２； ＭＳ実測値： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、収率：８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ２．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。
【０３３９】
ステップ３：１−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの調製
【化１０４】
2021506977.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、１−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（２３４ｍｇ、収率：１００％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．５３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。
【０３４０】
ステップ４：１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
【化１０５】
2021506977.tif 000107
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９１分； ＭＳ計算値： ４７０．２； ＭＳ実測値： ４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２４．３ｍｇ、収率：３３％）を灰白色の固体として得た。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］１００％及び［ＭｅＣＮ］０％から［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］５％及び［ＭｅＣＮ］９５％へと５．８分かけて変化させた後、この条件を１．１分間継続し、最終的に［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］１００％及び［ＭｅＣＮ］０％へと変化させ、この条件を０．０９分間継続するもの）純度９９．５３％， Ｒｔ ＝ ２．８５４分； ＭＳ計算値： ４７０．２， ＭＳ実測値： ４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．７８−３．８７ （４Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ９．４６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３４２】
実施例５４：１−（５−メチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０６】
2021506977.tif 000108
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１０７】
2021506977.tif 000109
３，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（８６１ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＡ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に含む混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。青色溶液が徐々に形成された。その後、ピロリジン−２−オン（８６２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＡ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で２０時間攪拌した。この混合物に対してピロリジン−２−オン（８６２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＡ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で更に２０時間攪拌した。この添加手順を３回繰り返した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５４２分； ＭＳ計算値： ２４２．０； ＭＳ実測値： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率４８％のペンタン）によって精製することで、不純生成物（２．００ｇ）を赤色の液体として得た。次に、この不純生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨで洗浄（５％水溶液１５ｍＬで３回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、収率：２０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２０−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．０ Ｈｚ）。
【０３４３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１０８】
2021506977.tif 000110
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（２１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５３０分； ＭＳ計算値： ２７７．１； ＭＳ実測値： ２７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率８０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（２３１ｍｇ、収率：６７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ２．１６−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．５９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．３６ （２Ｈ， ｓ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）。
【０３４４】
ステップ３：１−（５−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１０９】
2021506977.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８ｍＬ）を２０℃で添加した。赤色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、極性が増した新たなスポットが１つ検出された。混合物を濃縮することで、１−（５−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（１４６ｍｇ、収率：９９％）を黒褐色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。
【０３４５】
ステップ４：１−（５−メチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１１０】
2021506977.tif 000112
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（５−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８６分； ＭＳ計算値： ４５５．２； ＭＳ実測値： ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１２．３ｍｇ、収率：１７％）を灰白色の固体として得た。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．５７３分； ＭＳ計算値： ４５５．２， ＭＳ実測値： ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．１６ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０ （４Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８１−３．９０ （４Ｈ， ｍ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．４６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３４７】
実施例５５：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
【化１１１】
2021506977.tif 000113
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。別のバイアルにおいて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で１５分間攪拌し、追加のＣｓ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と共に上記の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８３分； ＭＳ計算値： ４５６．２； ＭＳ実測値： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、得られた不純生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（８．０ｍｇ、収率：５％）を白色の固体として得た。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度９５．３９％， Ｒｔ ＝ ２．４５４分； ＭＳ計算値： ４５６．２， ＭＳ実測値： ４５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８１−３．９３ （４Ｈ， ｍ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ９．４３ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３４９】
実施例５６：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン
【化１１２】
2021506977.tif 000114
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
【化１１３】
2021506977.tif 000115
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加した後、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。混合物に対して４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（１０５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３時間攪拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．５６０分； ＭＳ計算値： ３３８．０； ＭＳ実測値： ３３８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物を別のバッチと統合し、統合した混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで６回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（２８８ｍｇ、収率：９３％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．０ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｓ）。
【０３５０】
ステップ２：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
【化１１４】
2021506977.tif 000116
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０３分； ＭＳ計算値： ５５３．２； ＭＳ実測値： ５５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（３９．６ｍｇ、収率：４２％）を白色の固体として得た。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．６１０分； ＭＳ計算値： ５５３．２， ＭＳ実測値： ５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ３．８０−３．９０ （４Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ５．２６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ９．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ９．４５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３５２】
実施例５７：１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１５】
2021506977.tif 000117
ステップ１：６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化１１６】
2021506977.tif 000118
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を含む溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で攪拌した後、この溶液に対してＭｓＣｌ（４８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この溶液を２０℃で１６時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは９８％である（Ｒｔ ＝ ０．６０９分； ＭＳ計算値： ２７３．９； ＭＳ実測値： ２７４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％のペンタン）によって精製することで、不純生成物（７００ｍｇ）を白色の固体として得た。次に、この生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で洗浄（５ｍＬで３回）し、濾液を濃縮することで、６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、収率：２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）。
【０３５３】
ステップ２：１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１１７】
2021506977.tif 000119
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質の大部分が消費されていなかった。別のバイアルにおいて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１５分間攪拌し、追加のＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と共に上記の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０３分； ＭＳ計算値： ４８９．２； ＭＳ実測値： ４９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、得られた不純生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８．４ｍｇ、収率：１７％）を白色の固体として得た。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０、移動相：Ｃ）１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｄ）ＭＥＣＮ。グラジエント：０．６分のうちにＤ含有率を１％から５％に増やした後、３．４分のうちにＤ含有率を５％から１００％に増やし、次に、０．３分のうちにＤ含有率を１％に戻すもの。流速０．８ｍＬ／分）純度９６．４４％， Ｒｔ ＝ ２．７７６分； ＭＳ計算値： ４８９．２， ＭＳ実測値： ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．６６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３５５】
実施例５８：１−（３−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１８】
2021506977.tif 000120
ステップ１：１−アセトキシシクロプロパン−１−カルボン酸の調製
【化１１９】
2021506977.tif 000121
１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（６００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に対して塩化アセチル（９２３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。次に、反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１８時間攪拌した。褐色の溶液が徐々に形成された。塩化アセチルを減圧下で除去することで、１−アセトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（８４０ｍｇ、収率：９９％）を黒褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１０−１．２０ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （３Ｈ， ｓ）， １３．１１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３５６】
ステップ２：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボニル）シクロプロピルアセテートの調製
【化１２０】
2021506977.tif 000122
別のバイアルにおいて、１−アセトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（８０４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に対して塩化オキサリル（８８５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮することで、１−（クロロカルボニル）シクロプロピルアセテート（粗生成物）を黄色の油として得た。
【０３５７】
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してＥｔ３Ｎ（７０６ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物に対して、１−（クロロカルボニル）シクロプロピルアセテートを含むＤＣＭ（５ｍＬ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１６時間攪拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８８分， ＭＳ計算値： ３４０．０； ＭＳ実測値： ３４０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率７８％のＰＥ（添加剤としてＥｔ３Ｎを１％含有））によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボニル）シクロプロピルアセテート（４７５ｍｇ、２ステップに対する収率：９９％）を赤色のガムとして得た。
【０３５８】
ステップ３：１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボニル）シクロプロピルアセテートの調製
【化１２１】
2021506977.tif 000123
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。化合物７（１１０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン２（１９０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９７分； ＭＳ計算値： ５５５．２； ＭＳ実測値： ５５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ＰＥ−ＥｔＯＨ）によって精製し、濃縮することで、１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボニル）シクロプロピルアセテート（５０ｍｇ、収率：２４％）を黄色の固体として得た。
【０３５９】
ステップ４：１−（３−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１２２】
2021506977.tif 000124
１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボニル）シクロプロピルアセテート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＯＨ（１．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）．を添加した。次に、この黄色の溶液に対してＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５６３分； ＭＳ計算値： ５１３．２； ＭＳ実測値： ５１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７．０ｍｇ、収率：１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−０．９５ （２Ｈ， ｍ）， １．１０−１．２０ （２Ｈ， ｍ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．２１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３６０】
実施例５９：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２３】
2021506977.tif 000125
ステップ１：２−アセトキシ−２−メチルプロパン酸の調製
【化１２４】
2021506977.tif 000126
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）に対して塩化アセチル（５．５ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ）を２０℃で徐々に添加した。次に、反応混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液が徐々に形成された。塩化アセチルを減圧下で除去することで、２−アセトキシ−２−メチルプロパン酸（８ｇ、粗生成物）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５７ （６Ｈ， ｓ）， ２．０６ （３Ｈ， ｓ）， １１．９１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３６１】
ステップ２：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの調製
【化１２５】
2021506977.tif 000127
２−アセトキシ−２−メチルプロパン酸（１．０９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）中に含む溶液に対して塩化オキサリル（０．８１４ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。淡黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮することで、１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（粗生成物）を黄色の油として得た。７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液に対してＥｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物を、粗生成物である上記の１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテートを含むＤＣＭ（４ｍＬ）に徐々に添加した。次に、反応混合物を１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、１０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液がオレンジ色の溶液に徐々に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１４分； ＭＳ計算値： ３４２．０； ＭＳ実測値： ３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＤＣＭ）によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（３２０ｍｇ、３ステップにわたる収率：５０％）を黄色の油として得た。
【０３６２】
ステップ３：２−メチル−１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの調製
【化１２６】
2021506977.tif 000128
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１６０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１５分； ＭＳ計算値： ５５７．２； ＭＳ実測値： ５５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）によって精製し、濃縮することで、２−メチル−１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（９０ｍｇ、収率：４０％）を黄色の固体として得た。
【０３６３】
ステップ４：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１２７】
2021506977.tif 000129
２−メチル−１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この黄色の溶液に対してＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６９５分； ＭＳ計算値： ５１５．２； ＭＳ実測値： ５１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２０．６ｍｇ、収率：２５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２ （６Ｈ， ｓ）， １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．３０−４．４０ （４Ｈ， ｍ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ９．１８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３６４】
実施例６０：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２８】
2021506977.tif 000130
ステップ１：２−アセトキシプロパン酸の調製
【化１２９】
2021506977.tif 000131
２−ヒドロキシプロパン酸（４．００ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）に対して塩化アセチル（６．３４ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を２０℃で徐々に添加した。次に、反応混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液が徐々に形成された。塩化アセチルを減圧下で除去することで、２−アセトキシプロパン酸（７ｇ、粗生成物）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．１０ （３Ｈ， ｓ）， ５．１０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３６５】
ステップ２：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの調製
【化１３０】
2021506977.tif 000132
２−アセトキシプロパン酸（９８３ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）中に含む溶液に対して塩化オキサリル（０．８１４ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。淡黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮することで、１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテートを黄色の油として得た。７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液に対してＥｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物に対して、粗生成物である上記の１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテートを含むＤＣＭ（４ｍＬ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、１０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液が徐々にオレンジ色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８３分； ＭＳ計算値： ３３０．０； ＭＳ実測値： ３３０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＤＣＭ）によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（５００ｍｇ、３ステップにわたる収率：８２％）を黄色の油として得た。
【０３６６】
ステップ３：１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの調製
【化１３１】
2021506977.tif 000133
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１６０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９５分； ＭＳ計算値： ５４３．２； ＭＳ実測値： ５４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）によって精製し、濃縮することで、１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１４０ｍｇ、収率：６３％）を黄色の固体として得た。
【０３６７】
ステップ４：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１３２】
2021506977.tif 000134
１−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１４０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＯＨ（２．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この黄色の溶液に対してＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５６２分； ＭＳ計算値： ５０１．２； ＭＳ実測値： ５０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３１．６ｍｇ、収率：２４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ３．８７−４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ４．６２−４．６８ （１Ｈ， ｍ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ５．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．２２ （１Ｈ， ｓ）。
【０３６８】
実施例６１：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３３】
2021506977.tif 000135
ステップ１：２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
【化１３４】
2021506977.tif 000136
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（５３７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に含む溶液に対してピリジン（１．０１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物に対して、２−クロロ−２−オキソエチルアセテートを含むＤＣＭ（６ｍＬ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液が徐々に黄色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５６０分； ＭＳ計算値： ３１３．９； ＭＳ実測値： ３１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＤＣＭ）によって精製することで、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（６３０ｍｇ、収率：８０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ２．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．８５ （２Ｈ， ｓ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３６９】
ステップ２：２−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
【化１３５】
2021506977.tif 000137
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５５５分； ＭＳ計算値： ５２９．２； ＭＳ実測値： ５３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）によって精製し、凍結乾燥することで、２−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（３０ｍｇ、収率：１９％）を赤色の固体として得た。
【０３７０】
ステップ３：１−（３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１３６】
2021506977.tif 000138
２−（７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＯＨ（３６３ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この黄色の溶液に対してＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５５２分； ＭＳ計算値： ４８７．２； ＭＳ実測値： ４８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１２．５ｍｇ、収率：４５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８０−３．８６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．３５ （４Ｈ， ｍ）， ５．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．８０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．２４ （１Ｈ， ｓ）。
【０３７１】
実施例６２：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３７】
2021506977.tif 000139
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）カルバメートの調製
【化１３８】
2021506977.tif 000140
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３２５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７５２分； ＭＳ計算値： ２５２．１； ＭＳ実測値： ２５２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率２０％→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）カルバメート（４００ｍｇ、収率：６９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ４．２１−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３７２】
ステップ２：２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの調製
【化１３９】
2021506977.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、４ＮのＨＣｌガス含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、透明な溶液から曇った溶液に変化した。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を濃縮することで、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２９０ｍｇ、収率：９７％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．２９−４．３２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４３−４．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３７３】
ステップ３：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１４０】
2021506977.tif 000142
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６９３分； ＭＳ計算値： ４３０．２； ＭＳ実測値： ４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、１−（３−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４０．４ｍｇ、収率：３７％）を黄色の固体として得た。
【０３７４】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９９．７４％， Ｒｔ ＝ １．２５４分； ＭＳ計算値： ４３０．２， ＭＳ実測値： ４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８６ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ９．３４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３７５】
実施例６３：１−（５−メチル−３−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４１】
2021506977.tif 000143
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルカルバメートの調製
【化１４２】
2021506977.tif 000144
７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。黒色の懸濁液が形成された。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄（２０ｍＬで３回）した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３５％→７０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルカルバメート（１５０ｍｇ、収率：２６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （９Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．９５−９．００ （２Ｈ， ｍ）， ９．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， １０．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３７６】
ステップ２：ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミンの調製
【化１４３】
2021506977.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、４ＮのＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を１０〜１５℃で１時間攪拌した。反応混合物は、黄色の溶液から曇った褐色の溶液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．３８２分； ＭＳ計算値： １４６．１； ＭＳ実測値： １４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮することで、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン（１００ｍｇ、収率：９０％、ＨＣｌ塩）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）。
【０３７７】
ステップ３：１−（５−メチル−３−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１４４】
2021506977.tif 000146
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．３８２分； ＭＳ計算値： ４２４．２； ＭＳ実測値： ４２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄（５ｍＬで３回）した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３．８ｍｇ、収率：３．５％）を赤色の固体として得た。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１４０Ａ、移動相：［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％から［水＋０．１％ＦＡ］９５％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］５％へと０．６分かけて変化させた後、［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１００％へと変化させ、この条件を３．４分間継続し、最終的に［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％に戻し、この条件を０．５分間継続するもの）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．５５８分； ＭＳ計算値： ４２４．２， ＭＳ実測値： ４２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０５−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６０−８．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， ９．１５−９．２５ （２Ｈ， ｍ）， １０．２７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３７９】
実施例６４：１−（３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４５】
2021506977.tif 000147
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１４６】
2021506977.tif 000148
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（２０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７０１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（８ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。反応混合物を室温に冷却後、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、濾過した。濾液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率２５％→６０％のペンタン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（２５３ｍｇ、収率：７２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５７ （９Ｈ， ｓ）， ７．０３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．９０−９．００ （２Ｈ， ｍ）。
【０３８０】
ステップ２：１，５−ナフチリジン−３−アミンの調製
【化１４７】
2021506977.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル（１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバメート（２５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、４ＮのＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、透明な溶液から曇った溶液に変化した。混合物を濃縮することで、１，５−ナフチリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、収率：８５％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．０ Ｈｚ）， ８．７５−８．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。
【０３８１】
ステップ３：１−（３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１４８】
2021506977.tif 000150
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，５−ナフチリジン−３−アミン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物は、黒色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３３分； ＭＳ計算値： ４２３．２； ＭＳ実測値： ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄（５ｍＬで３回）した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、１−（３−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６．６ｍｇ、収率：５．５％）を赤色の固体として得た。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１４０Ａ、移動相：［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％から［水＋０．１％ＦＡ］９５％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］５％へと０．６分かけて変化させた後、［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１００％へと変化させ、この条件を３．４分間継続し、最終的に［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％に戻し、この条件を０．５分間継続するもの）純度１００％， Ｒｔ ＝ ２．３７１分； ＭＳ計算値： ４２３．２， ＭＳ実測値： ４２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ５．３５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ９．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ９．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １０．１２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３８３】
実施例６５：１−（５−メチル−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４９】
2021506977.tif 000151
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７５０分； ＭＳ計算値： ４２９．１； ＭＳ実測値： ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで生成物を得た。この生成物を、更に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）と共に粉砕した後、濾過してからＭｅＣＮで洗浄（０．５ｍＬで２回）し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１４．２ｍｇ、収率：１０％）を黄色の固体として得た。
【０３８４】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９９．８０％， Ｒｔ ＝ １．４００分； ＭＳ計算値： ４２９．１， ＭＳ実測値： ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ９．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ９．５０ （１Ｈ， ｓ）， ９．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３８５】
実施例６６：Ｎ−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１５０】
2021506977.tif 000152
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−９−フルオロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、所望の生成物の純度は６０％であった（Ｒｔ ＝ ０．６１０分； ＭＳ計算値： ４９１．２； ＭＳ実測値： ４９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（７０．３ｍｇ、収率：５９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （６Ｈ， ｓ）， ２．０６−２．１３ （５Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ９．２６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．３６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３８６】
実施例６７：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１５１】
2021506977.tif 000153
ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【化１５２】
2021506977.tif 000154
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＤＭＦ（０．５ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物は、懸濁液から黄色の溶液に変化した。反応混合物を濃縮し、残留物を無水トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次に、３回濃縮して大部分のＳＯＣｌ２を除去した。次に、残留物を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミンＨＣｌ塩（１４．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３７．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む混合物に０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。攪拌後に沈殿物が多く形成された。この反応混合物に対して水（１００ｍＬ）を添加した後、ＤＣＭで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２．３ｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９ Ｈｚ）。
【０３８７】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化１５３】
2021506977.tif 000155
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７．７４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（５．９８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から黒色に変化した。この反応混合物に対して水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３０％→７５％のペンタン）によって精製することで、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５．５０ｇ、収率：９２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３５ （１２Ｈ， ｓ）， ２．９３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．３ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ６．０ Ｈｚ）。
【０３８８】
ステップ３：１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）エタン−１−オールの調製
【化１５４】
2021506977.tif 000156
５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＭｇＢｒ（１５．１ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、黄色から褐色の溶液に変化した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で停止し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）エタン−１−オール（５．３０ｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ５．０５−５．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。
【０３８９】
ステップ４：４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【化１５５】
2021506977.tif 000157
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）エタン−１−オール（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２．７３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．６９ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黒色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７２６分； ＭＳ計算値： ３２２．１； ＭＳ実測値： ３２２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（１００ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．４４ｇ、収率：５３％）を黄色のガムとして得た。
【０３９０】
ステップ５：３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
【化１５６】
2021506977.tif 000158
４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．４４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＮａＨ（３５７ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物は、灰色から褐色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７９２分； ＭＳ計算値： ３０２．１； ＭＳ実測値： ３０２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で停止した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（１．００ｇ、収率：７４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （３Ｈ， ｓ）， ５．２２ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）。
【０３９１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１５７】
2021506977.tif 000159
３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（４６４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．７２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．８１７分； ＭＳ計算値： ３８３．１； ＭＳ実測値： ３８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１．１４ｇ、粗生成物）を褐色のガムとして得た。このガムを、追加精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３９２】
ステップ７：３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
【化１５８】
2021506977.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１．１４ｇ、粗生成物）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液に対してＴＦＡ（１０ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。次に、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、褐色から黄色の溶液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６２７分； ＭＳ計算値： ２８３．１； ＭＳ実測値： ２８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、残留物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化した後、ＤＣＭで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率０→１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２ステップに対する収率：６５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．１０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｓ）， ７．０１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。
【０３９３】
ステップ８：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
【化１５９】
2021506977.tif 000161
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１２７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３４分； ＭＳ計算値： ５０１．２； ＭＳ実測値： ５０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（４６．４ｍｇ、収率：３３％）を黄色の固体として得た。
【０３９４】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９５．９８％， Ｒｔ ＝ １．３４０分； ＭＳ計算値： ５０１．２， ＭＳ実測値： ５０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３ （９Ｈ， ｓ）， １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３７ （６Ｈ， ｓ）， ３．９５−４．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ９．２７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３９５】
実施例６８：３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１６０】
2021506977.tif 000162
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１２分； ＭＳ計算値： ４８５．２； ＭＳ実測値： ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製した。所望の画分を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と共に粉砕した後、ＭｅＣＮで洗浄（０．５ｍＬで２回）してから凍結乾燥することで、３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（２２．９ｍｇ、収率：１７％）を白色の固体として得た。
【０３９６】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９９．７４％， Ｒｔ ＝ １．２５４分； ＭＳ計算値： ４３０．２， ＭＳ実測値： ４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０−１．００ （４Ｈ， ｍ）， １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．１５−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．９５−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６５ （２Ｈ， ｍ）， ９．３７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３９７】
実施例６９：メチル７−（（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2021506977.tif 000163
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７７７分； ＭＳ計算値： ４７５．２； ＭＳ実測値： ４７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をジオキサン（５ｍＬ）で希釈した後、セライトパッドに通して濾過し、固体をジオキサンで洗浄（１０ｍＬで３回）した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、メチル７−（（８−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３０．２ｍｇ、収率：２２％）を黄色の固体として得た。
【０３９８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１４０Ａ、移動相：［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％から［水＋０．１％ＦＡ］９５％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］５％へと０．６分かけて変化させた後、［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１００％へと変化させ、この条件を３．４分間継続し、最終的に［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％に戻し、この条件を０．５分間継続するもの）純度９６．４６％， Ｒｔ ＝ ２．４９０分； ＭＳ計算値： ４７５．２， ＭＳ実測値： ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．３５ （２Ｈ， ｍ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．６５−８．７０ （２Ｈ， ｍ）， ９．３３ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０３９９】
実施例７０：３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１６２】
2021506977.tif 000164
ステップ１：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
【化１６３】
2021506977.tif 000165
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（２６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化アセチル（３８０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、黄色から褐色の溶液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８３分； ＭＳ計算値： ２５６．０； ＭＳ実測値： ２５６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（５０ｍＬ）を添加した後、ＤＣＭで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ５％→１０％のＥｔＯＡｃを溶出に使用し、添加剤としてＴＥＡを溶出溶媒に１％添加して実施）によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタン−１−オン（２４０ｍｇ、収率：７７％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．４５−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）。
【０４００】
ステップ２：３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
【化１６４】
2021506977.tif 000166
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタン−１−オン（１０９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６７９分； ＭＳ計算値： ４５９．２； ＭＳ実測値： ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、３−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（５１．８ｍｇ、収率：４０％）を黄色の固体として得た。
【０４０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１４０Ａ、移動相：［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％から［水＋０．１％ＦＡ］９５％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］５％へと０．６分かけて変化させた後、［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１００％へと変化させ、この条件を３．４分間継続し、最終的に［水＋０．１％ＦＡ］９９％及び［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］１％に戻し、この条件を０．５分間継続するもの）純度９８．１２％， Ｒｔ ＝ ２．１６７分； ＭＳ計算値： ４５９．２， ＭＳ実測値： ４６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．８５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， ９．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４０２】
実施例７１：Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１６５】
2021506977.tif 000167
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１２４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１３分； ＭＳ計算値： ４９５．２； ＭＳ実測値： ４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）を添加した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてギ酸を溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（２４．１ｍｇ、収率：１７％）を白色の固体として得た。
【０４０３】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９５．７１％， Ｒｔ ＝ １．２４５分； ＭＳ計算値： ４９５．２， ＭＳ実測値： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．３０−８．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．６８ （１Ｈ， ｓ）， ９．４０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４０４】
実施例７２：３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化１６６】
2021506977.tif 000168
３−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（１１６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色から黄色の懸濁液に変化した。次に、反応混合物に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた反応混合物を１００℃で４８時間攪拌した。粗生成物でのＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１９分； ＭＳ計算値： ５２１．２； ＭＳ実測値： ５２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に対して水（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残部を凍結乾燥することで、３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（１８．９ｍｇ、収率：１４％）を黄色の固体として得た。
【０４０５】
ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０＊３０ｍｍ  ２．２μｍ）を用いて四重極型質量分析計で実施し、その際、ＥＳ（＋）イオン化モードを使用した。流速：０．８ｍＬ／分、取得時間：３分、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃、移動相：［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％から［水＋０．０４％ＴＦＡ］２０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］８０％へと１．３５分かけて変化させた後、この条件を０．９分間継続し、最終的に［水＋０．０４％ＴＦＡ］９０％及び［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］１０％へと変化させ、この条件を０．７５分間継続するもの。純度９６．２５％， Ｒｔ ＝ １．３０７分； ＭＳ計算値： ５２１．２， ＭＳ実測値： ５２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０−１．１０ （４Ｈ， ｍ）， １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．８５−３．０５ （７Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．４５ （２Ｈ， ｍ）， ５．２５−５．３５ （１Ｈ， ｍ）， ６．６８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．３５−８．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ９．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４０６】
実施例７３：（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
【化１６７】
2021506977.tif 000169
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネートの調製
【化１６８】
2021506977.tif 000170
５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＳＯＣｌ２（８．２０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。反応液を約２０℃に温めた後、３時間還流（７０℃）した。淡黄色の曇りが生じた。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（Ｒｆ約０）は完全に消費されており、新たなスポット（Ｒｆ約０．５）が形成された。２０℃に冷却後、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（５．００ｇ、収率：９４％）を黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。
【０４０７】
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１６９】
2021506977.tif 000171
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（９０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１１４ｇ、７４８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１７．１ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を窒素で１０分間脱気した。ピロリジン−２−オン（３２．６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（１０．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌した。青色の懸濁液が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（Ｒｆ約０．９）は完全に消費されており、新たな主要スポット（Ｒｆ約０．３）が形成された。懸濁液を約２０℃に冷却後、ピロリジン−２−オンのバッチと共に反応後処理を実施した。統合した混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄（３００ｍＬで２回）した。濾液を統合し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）、５％のＮＨ４ＯＨ（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮して乾固させた。残留物をＭＴＢＥ／ＰＥ（１：１、２００ｍＬ）と共に３０分間粉砕してから濾過した。固体をＭＴＢＥ／ＰＥ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（６６．０ｇ、収率：４３％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１４−２．２３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．８ Ｈｚ）
【０４０８】
ステップ３：１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７０】
2021506977.tif 000172
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１４．８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１１．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に含む混合物に対してＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した後、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４０時間攪拌した。赤色の溶液が黒色に変化した。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（Ｒｔ ＝ ０．６５０分； ＭＳ計算値： ２５７．０； ＭＳ実測値： ２５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）の約１１％が残存しており、所望の生成物（純度５０％；Ｒｔ ＝ ０．６９８分； ＭＳ計算値： ３０５．２； ＭＳ実測値： ３０５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物を１００℃で更に１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（Ｒｔ ＝ ０．６５４分； ＭＳ計算値： ２５７．０； ＭＳ実測値： ２５７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）の約３．９９％が残存しており、所望の生成物（純度４７％；Ｒｔ ＝ ０．７０２分； ＭＳ計算値： ３０５．２； ＭＳ実測値： ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物を１００℃で更に１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（純度４８％；Ｒｔ ＝ ０．７７２分； ＭＳ計算値： ３０５．２； ＭＳ実測値： ２２３．９ ［Ｍ−２，３−ジメチルブタン］＋） が検出された。反応混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルに通して濾過し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、生成物である１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２．０ｇ、粗生成物）を黒褐色の固体として得た。
【０４０９】
ステップ４：メチル２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチネートの調製
【化１７１】
2021506977.tif 000173
メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．５８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、粗生成物）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＫ３ＰＯ４（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、得られた混合物を約８０℃で１６時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネートは完全に消費されており、所望のＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．８１８分； ＭＳ計算値： ３４８．１； ＭＳ実測値： ３４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（Ｒｆ約０．８）が完全に消費され、新たなスポット（Ｒｆ約０．４）が形成された。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで４回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して乾固させた。残留物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率０％→５０％のペンタン）によって精製することで、メチル２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチネート（５６０ｍｇ、収率：４０％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２３ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８ ， ２．０ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１０】
ステップ５：１−（４−（６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７２】
2021506977.tif 000174
メチル２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチネート（５５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む−７８℃の溶液に対してＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．１６ｍＬ）を添加した。添加後、反応混合物を２０℃に温め、２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳ７１３９−２０−ｐ１ａ）で分析したところ、メチル２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチネート（Ｒｔ＝０．６７６分； ＭＳ計算値： ３４８．１； ＭＳ実測値： ３４８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が約２２％残存しており、所望の生成物（純度４３％；Ｒｔ＝０．６２７分； ＭＳ計算値： ３４８．１； ＭＳ実測値： ３４８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、メチル２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチネート（Ｒｆ約０．４）が約１０％残存しており、新たなスポット（Ｒｆ約０．３）が形成された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して乾固させた。残留物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率１０％→５０％のペンタン）によって精製することで、１−（４−（６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、収率：２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （３Ｈ， ｓ）， １．４７ （３Ｈ， ｓ）， １．７１ （１Ｈ， ｓ）， ２．１５−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９２ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１１】
ステップ６：１−（３−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７３】
2021506977.tif 000175
１−（４−（６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を約２５℃で添加した後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、１−（４−（６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、新たなスポットが形成された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機物を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムに供し、ＥｔＯＡｃ含有率０→１００％のペンタンで溶出して精製することで、１−（３−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ、収率：７８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６４ （６Ｈ， ｓ）， ２．１５−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９０ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１２】
ステップ７：（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
【化１７４】
2021506977.tif 000176
１−（３−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−クロロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、６２％の所望の生成物（Ｒｔ＝０．５８５分， ＭＳ計算値： ４９７．２； ＭＳ実測値： ４９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製することで、（Ｓ）−２−（（５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４２ｍｇ、収率：５４％；０．５１４ＦＡ塩）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， １．６４−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２７ （１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．９４ （３Ｈ， ｍ）， ４．０３−４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ４．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１６ （０．５Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．２９ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１３】
実施例７４：１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１７５】
2021506977.tif 000177
ステップ１：（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化１７６】
2021506977.tif 000178
メチルメチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（１３．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＢＨ４（７．８５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（８．８０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を約２５℃に温め、６４時間攪拌した。白色の懸濁液が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネートは完全に消費されており、新たなスポットが形成された。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（３００ｍＬで２回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して乾固させることで、（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１０．７ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１４】
ステップ２：１−（４−（６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７７】
2021506977.tif 000179
（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（９．７０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１９．１４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．５６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ならびにＮａ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。黒色の懸濁液が形成された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールは完全に消費されており、極性が増した新たな主要スポットが１つ検出された。混合物を後続バッチと統合し、統合した混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（３００ｍＬで３回）した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮して乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率０％→１００％のペンタンで溶出）によって精製することで、１−（４−（６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（４．５ｇ、２９％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．１７−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４１−７．４８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７４ （２Ｈ， ｍ） ８．２１ （１Ｈ， ｓ）
【０４１５】
ステップ３：１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７８】
2021506977.tif 000180
１−（４−（６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（４．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（１．６８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を約２５℃で添加した後、混合物を２５℃で２時間攪拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、１−（４−（６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、新たなスポットが形成された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機物を統合し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してか濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムに供し、ＭｅＯＨ含有率０→１０％のＤＣＭで溶出して精製することで、１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２．３ｇ、収率５５％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）。
【０４１６】
ステップ４：１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７９】
2021506977.tif 000181
１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（１０９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、２８μｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、５７μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（純度３６％；Ｒｔ ＝ ０．７２７分； ＭＳ計算値： ５１９．２； ＭＳ実測値： ５１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、新たなスポットが形成された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率０％→１０％のＤＣＭ）によって精製することで粗生成物を得た。この粗生成物を、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）と共に２５℃で２時間粉砕した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄した。固体を、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／５ｍＬ）と共に２０℃で１時間粉砕してから濾過した。ケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、１−（３−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４５．８ｍｇ、収率３０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０３−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．８７−２．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．８８ （４Ｈ， ｍ）， ４．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．３１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４１７】
実施例７５：（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
【化１８０】
2021506977.tif 000182
１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．６７６分； ＭＳ計算値： ４６９．２； ＭＳ実測値： ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／ＭＥＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１：１、５ｍＬ）と共に粉砕してから濾過した。ケーキをＭＥＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、固体をＭＥＣＮ（２ｍＬ）と共に２５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、ケーキをＭＥＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、（Ｓ）−２−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３１ｍｇ、収率２４％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６２−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９４ （３Ｈ， ｍ）， ４．０３−４．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４１８】
実施例７６：１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８１】
2021506977.tif 000183
１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．７０７分； ＭＳ計算値： ４６９．２； ＭＳ実測値： ４８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／ＭＥＣＮ（１：１、５ｍＬ）と共に粉砕してから濾過した。ケーキをＭＥＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、固体をＭＥＣＮ（２ｍＬ）と共に２５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、ケーキをＭＥＣＮ（１ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＭＥＣＮ（３ｍＬ）と共に２５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、ケーキをＭＥＣＮ（１ｍＬ）で洗浄した。ケーキを１８時間凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３１．６ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０−１．０４ （４Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９４−４．０３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．２７ （１Ｈ， ｓ）。
【０４１９】
実施例７７：メチル７−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2021506977.tif 000184
１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．６９６分； ＭＳ計算値： ４７３．２； ＭＳ実測値： ４７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／ＭＥＣＮ（１：１、５ｍＬ）と共に粉砕してから濾過した。ケーキをＭＥＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、固体をＭＥＣＮ（２ｍＬ）と共に２５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、ケーキをＭＥＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、メチル７−（（８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３２．６ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．８９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４−８．６９ （１Ｈ．， ｍ）， ９．２２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４２０】
実施例７８：１−（３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８３】
2021506977.tif 000185
１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．６９３分； ＭＳ計算値： ４９３．１； ＭＳ実測値： ４９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ））−ＭＥＣＮ］；Ｂ％：３０％→５０％、１０分）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４６．６ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．８９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３４−４．３９ （２Ｈ， ｍ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３６ （２Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４２１】
実施例７９：１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８４】
2021506977.tif 000186
１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１０９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、所望の生成物（Ｒｔ ＝ ０．７３１分； ＭＳ計算値： ５２１．２； ＭＳ実測値： ５２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＵＶ検出によって実施）で分析したところ、１−（３−アミノ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンは完全に消費されており、新たなスポットが形成された。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で希釈してから濾過した。ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率０％→１０％のＤＣＭ）によって精製して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＭＥＣＮ］；Ｂ％：２５％→４５％、１０分）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７２−３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ９．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４２２】
実施例８０：１−（５−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８５】
2021506977.tif 000187
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒドの調製
【化１８６】
2021506977.tif 000188
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２９６ｍＬ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液に対して、５−ブロモ−２−クロロピリジン（９５．０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下、−７５℃で２．５時間にわたって滴下して添加した。反応混合物を−７５℃で１時間攪拌した。次に、ＤＭＦ（４９ｍＬ、６４１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＴＬＣで分析したところ、出発物質は完全に消費されていた。酢酸（ＴＨＦ中５０ｗｔ％、１００ｍＬ）を−７５℃で添加することによって反応液の反応を停止した後、この反応液を、２時間かけて−４０〜−３０℃に温めた。反応液にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を徐々に添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出（５００ｍＬで３回）した。有機相を統合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５％のペンタン）によって精製することで、不純生成物（５０ｇ）を黄色の固体として得た。固体をＰＥで洗浄（５０ｍＬで３回）することで、５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（３０．０ｇ、収率：２８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ）， １０．１０ （１Ｈ， ｓ）。
【０４２３】
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１８７】
2021506977.tif 000189
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（９０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１１４ｇ、７４８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１７．１ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を窒素で１０分間脱気した。ピロリジン−２−オン（３２．６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（１０．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌した。青色の懸濁液が形成された。ＴＬＣで分析したところ、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンは完全に消費されていた。懸濁液を約２０℃に冷却後、後続バッチの反応液と共に反応後処理を実施した。統合した混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄（３００ｍＬで２回）した。濾液を統合し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）、５％のＮＨ４ＯＨ（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮して乾固させた。残留物をＭＴＢＥ／ＰＥ（１：１、２００ｍＬ）と共に３０分間粉砕してから濾過した。固体をＭＴＢＥ／ＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（６６．０ｇ、収率：４３％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１４−２．２３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ）
【０４２４】
ステップ３：１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１８８】
2021506977.tif 000190
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５６．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６６．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６３．９ｇ、６５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（８００ｍＬ）中に含む混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で５５時間攪拌した。赤色の溶液が徐々に黒色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６９０分； ＭＳ計算値： ３０５．２； ＭＳ実測値： ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルに通して濾過し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７５．０ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０４２５】
ステップ４：２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒドの調製
【化１８９】
2021506977.tif 000191
５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３３．４ｇ、粗生成物）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７．６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６４９分； ＭＳ計算値： ３１８．１； ＭＳ実測値： ３１８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。２０℃に冷却した時点で混合物を半飽和ブライン（１２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬで２回）した。有機物を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカのプラグに通して濾過してから濃縮した。残留物を後続バッチと統合し、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率５０％のＰＥ）によって精製することで、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒド（４７．０ｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。
【０４２６】
ステップ５：１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１９０】
2021506977.tif 000192
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソニコチンアルデヒド（３０．０ｇ、粗生成物）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液に対してＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４７ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で徐々に添加して黒色の懸濁液を得た。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０８分； ＭＳ計算値： ３３４．１； ＭＳ実測値： ３３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１８０ｍＬで２回）した。有機物を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３１．０ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。
【０４２７】
ステップ６：１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１９１】
2021506977.tif 000193
１−（４−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２０．０ｇ、粗生成物）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（４．７８ｇ、１１９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を２０℃で添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６６５分； ＭＳ計算値： ３１４．１； ＭＳ実測値： ３１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率８８％のペンタン）によって精製することで、不純生成物（１０．０ｇ）を得た。次に、この不純生成物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率８％のＤＣＭ）によって精製することで、１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７．８０ｇ、４ステップに対する収率：２１％）を黄色の固体として得た。
【０４２８】
ステップ７：１−（５−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１９２】
2021506977.tif 000194
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−アミン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０５分； ＭＳ計算値： ３７３．２； ＭＳ実測値： ３７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１３．８ｍｇ、収率：２３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， ９．１６ （２Ｈ， ｓ）， ９．６４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４２９】
実施例８１：１−（５−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１９３】
2021506977.tif 000195
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７０２分； ＭＳ計算値： ４４０．２； ＭＳ実測値： ４４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２５．０ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， ９．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．８５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３０】
実施例８２：１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化１９４】
2021506977.tif 000196
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１９５】
2021506977.tif 000197
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（１．９４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８０分； ＭＳ計算値： ３９５．２； ＭＳ実測値： ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（６．００ｇ、粗生成物）を黒褐色のガムとして得た。このガムを、追加精製せずに次のステップで使用した。
【０４３１】
ステップ２：１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１９６】
2021506977.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（５．０１ｇ、粗生成物）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３００ｍＬ）を２０℃で添加した。黄色の溶液が懸濁液に変化した。この反応混合物を２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５２２分； ＭＳ計算値： ２９５．１； ＭＳ実測値： ２９５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２．６２ｇ、２ステップに対する収率：７０％）を黄色の固体として得た。
【０４３２】
ステップ３：（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
【化１９７】
2021506977.tif 000199
別のバイアルにおいて、シクロプロパンカルボン酸（２４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）中に含む溶液に対して塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。淡黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮することで、シクロプロパンカルボニルクロリド（粗生成物）を黄色の油として得た。
【０４３３】
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンをＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液に対してＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物に対して、粗粗生成物として得られた上記のシクロプロパンカルボニルクロリドを含むＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間攪拌した。無色の溶液が徐々に黄色に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０１分； ＭＳ計算値： ２８２．０； ＭＳ実測値： ２８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を後続バッチと共に濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＤＣＭ）によって精製することで、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（２４０ｍｇ、収率：９２％）を黄色のガムとして得た。
【０４３４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５−１．０１ （２Ｈ， ｍ）， １．１７−１．２３ （２Ｈ， ｍ）， １．８９−１．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３５】
ステップ４：１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１９８】
2021506977.tif 000200
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９８分； ＭＳ計算値： ４９７．２； ＭＳ実測値： ４９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２０．２ｍｇ、収率：２４％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９２−０．９９ （４Ｈ， ｍ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０３−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．９６−４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３６】
実施例８３：メチル７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
【化１９９】
2021506977.tif 000201
ステップ１：メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの調製
【化２００】
2021506977.tif 000202
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対してクロロギ酸メチル（６５９ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を窒素下、２０℃で添加した。得られた混合物を１６時間攪拌した。オレンジ色の溶液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンは消費されていなかった。次に、クロロギ酸メチル（６５９ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を２０℃で４０時間攪拌した。ＬＣＭＳで分析したところ、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンは依然として消費されていなかった。得られた混合物を５０℃で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０２分； ＭＳ計算値： ２７４．０； ＭＳ実測値： ２７４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率４５％のＰＥ（添加剤としてＥｔ３Ｎを１％含有））によって精製することで、メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（７８５ｍｇ、収率：６２％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３７】
ステップ２：メチル７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０１】
2021506977.tif 000203
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８３分； ＭＳ計算値： ４８７．２； ＭＳ実測値： ４８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、メチル７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１２．１ｍｇ、収率：１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．８８ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．２３ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３８】
実施例８４：１−（３−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０２】
2021506977.tif 000204
ステップ１：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製
【化２０３】
2021506977.tif 000205
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してピリジン（１．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却後、この反応混合物に対して、イソブチリルクロリド（５９５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、１０℃で１２時間攪拌した。無色の溶液がオレンジ色の溶液に徐々に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０３分； ＭＳ計算値： ２８６．０； ＭＳ実測値： ２８６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＤＣＭ）によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（７００ｍｇ、収率：８８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） １．２１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．９４−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４３９】
ステップ２：１−（３−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２０４】
2021506977.tif 000206
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０４分； ＭＳ計算値： ４９９．２； ＭＳ実測値： ５００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３１．９ｍｇ、収率：３８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．１０−３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （２Ｈ， ｓ）， ９．２４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４０】
実施例８５：１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０５】
2021506977.tif 000207
ステップ１：７−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
【化２０６】
2021506977.tif 000208
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（５５８ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した後、０℃に冷却した。反応混合物に対してプロパン−２−スルホニルクロリド（１．３３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１６時間攪拌した。黒色の混合物が形成された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄（２５ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を後続バッチと統合し、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３０％のペンタン（添加剤としてＥｔ３Ｎを１％含有））によって精製することで、７−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６１０ｍｇ、収率：３４％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．３７−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０４４１】
ステップ２：１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２０７】
2021506977.tif 000209
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１４分； ＭＳ計算値： ５３５．２； ＭＳ実測値： ５３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（４２．８ｍｇ、収率：４７％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７１−３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８５ （４Ｈ， ｍ）， ４．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ９．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４２】
実施例８６：１−（５−メチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０８】
2021506977.tif 000210
ステップ１：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製
【化２０９】
2021506977.tif 000211
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対してピバロイルクロリド（７００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を窒素下、２０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。オレンジ色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６５３分； ＭＳ計算値： ３００．０； ＭＳ実測値： ３００．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物を後続バッチと統合し、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ含有率５０％のＰＥ（添加剤としてＥｔ３Ｎを１％含有））によって精製することで、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（６８０ｍｇ、収率：８９％）を黄色の固体として得た。
【０４４３】
ステップ２：１−（５−メチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２１０】
2021506977.tif 000212
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１５分間攪拌し、追加のＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）と共に上記の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０５分； ＭＳ計算値： ５１３．２； ＭＳ実測値： ５１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１６．０ｍｇ、収率：１９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２ （９Ｈ， ｓ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．１７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４４】
実施例８７：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２１１】
2021506977.tif 000213
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【化２１２】
2021506977.tif 000214
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して無水酢酸（５２８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．８１３分； ＭＳ計算値： ２４３．９； ＭＳ実測値： ２４６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率１０％のペンタン（添加剤としてＥｔ３Ｎを１％含有））によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１．０５ｇ、収率：８７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ７．６０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０４４５】
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【化２１３】
2021506977.tif 000215
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８６分； ＭＳ計算値： ４５９．２； ＭＳ実測値： ４６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５０．２ｍｇ、収率：４０％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ５．２３ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．５６−８．５９ （２Ｈ， ｍ）， ９．１６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．３５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４６】
実施例８８：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２１４】
2021506977.tif 000216
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化２１５】
2021506977.tif 000217
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を含む溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌した後、この溶液に対してＭｓＣｌ（５６４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この溶液を２０℃で１６時間攪拌した。褐色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８２分； ＭＳ計算値： ２８０．０； ＭＳ実測値： ２８０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率２０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、収率：７７％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。
【０４４７】
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化２１６】
2021506977.tif 000218
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．３２ｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５９０分； ＭＳ計算値： ４９５．２； ＭＳ実測値： ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２２．０ｍｇ、収率：１６％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０３ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ９．０５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．２２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４８】
実施例８９：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２１７】
2021506977.tif 000219
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１５分間攪拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析することで、所望の生成物の純度を確認した（Ｒｔ ＝ ７１６分； ＭＳ計算値： ４７３．５； ＭＳ実測値： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過してから濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．０ｍｇ、収率：１５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．７４ （３Ｈ， ｓ）， ２．０３−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ９．３０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４４９】
実施例９０：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２１８】
2021506977.tif 000220
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０３分； ＭＳ計算値： ５０９．２； ＭＳ実測値： ５１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥して不純生成物（５０ｍｇ）を得た。次に、この不純生成物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２５．６ｍｇ、収率：３０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）， ９．２９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４５０】
実施例９１：１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２１９】
2021506977.tif 000221
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６１５分； ＭＳ計算値： ４５０．１； ＭＳ実測値： ４５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（９．０ｍｇ、収率：１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， ８．８８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．９５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４５１】
実施例９２：１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２０】
2021506977.tif 000222
ステップ１：５−（メチルチオ）キノリンの調製
【化２２１】
2021506977.tif 000223
５−ブロモキノリン（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に含む混合物に対してＣｕＩ（１．８３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．１６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行い、この混合物を１３０℃で３６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。反応を繰り返すことで、粗生成物として褐色の懸濁液の量を増加させた。得られた粗混合物を統合してから濾過した。濾液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。層を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率０→２０％のペンタン）によって精製することで、５−（メチルチオ）キノリン（９００ｍｇ、収率：９％）を黄色の油として得た。
【０４５２】
ステップ２：５−（メチルスルホニル）キノリンの調製
【化２２２】
2021506977.tif 000224
５−（メチルチオ）キノリン（９００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む混合物に対してｍＣＰＢＡ（９０５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、純度８０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌して無色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で分析したところ、出発物質は消費されており、極性が増したスポット（Ｒｆ＝０．２０）が形成された。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。層を統合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率０→５０％のペンタン）によって精製することで、５−（メチルスルホニル）キノロン（３００ｍｇ、収率：４８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．６ Ｈｚ）， ９．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。
【０４５３】
ステップ３：３−ヨード−５−（メチルスルホニル）キノリンの調製
【化２２３】
2021506977.tif 000225
５−（メチルスルホニル）キノロン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してＩ２（４４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＨＰ（１．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中純度７０％）を添加した。混合物を８０℃で２４時間攪拌して褐色の溶液を得た。混合物に対してＴＢＨＰ（２９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中７０％）を添加し、更に２４時間攪拌した。反応混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出（４０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率０→５０％のペンタン）によって精製することで、３−ヨード−５−（メチルスルホニル）キノリン（１８０ｍｇ、収率：３０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２０ （３Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．６ Ｈｚ）， ８．４１−８．３６ （２Ｈ， ｍ）， ９．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）。
【０４５４】
ステップ４：１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２２４】
2021506977.tif 000226
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及び３−ヨード−５−（メチルスルホニル）キノリン（１２４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液に対してＮ２によるパージ及び脱気を３回行った。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．７７９分； ＭＳ計算値： ５００．６； ＭＳ実測値： ５０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率０→５％のＤＣＭ）によって精製することでオレンジ色の固体を得た。この固体を、ＭｅＣＮと共に粉砕（５ｍＬで３回）し、濾過してから減圧下に置くことで、１−（５−メチル−３−（（５−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８２ｍｇ、収率：４８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０５−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５３ （２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯと重複）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．３４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ９．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， １０．１０ （１Ｈ， ｓ）
【０４５５】
実施例９３：７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
【化２２５】
2021506977.tif 000227
ステップ１：７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化２２６】
2021506977.tif 000228
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（７ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１８分； ＭＳ計算値： ５７３．２； ＭＳ実測値： ５７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、収率：９３％）を淡黄色の固体として得た。
【０４５６】
ステップ２：７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化２２７】
2021506977.tif 000229
７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に対してＴＦＡ（３．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、この溶液を１０℃で１時間攪拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、エチレンジアミン（５７６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。残留物を１０℃で１６時間攪拌した。黄色の溶液が徐々に白色の懸濁液に変化した。未精製の状態でＬＣＭＳで分析したところ、生成物の純度は９２％であった（Ｒｔ ＝ ０．５５３分， ＭＳ計算値： ４４３．２； ＭＳ実測値： ４４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、７−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１１．５ｍｇ、収率：１０％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．８６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４５７】
実施例９４：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２８】
2021506977.tif 000230
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１０分間攪拌した。１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＴＬＣで分析したところ、出発物質の大部分が消費されていた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｅｔ３Ｎ含有率１％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた不純生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５．９ｍｇ、収率：５％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．２５−３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１７−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ５．２１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．９４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４５８】
実施例９５：４−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
【化２２９】
2021506977.tif 000231
ステップ１：４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン−３−オンの調製
【化２３０】
2021506977.tif 000232
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２０４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下、５０℃で５分間攪拌した。次に、この溶液に対して３，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（３５６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で１２時間攪拌した。黒褐色の固体が形成された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２：１）で分析したところ、出発物質は完全に消費されており、新たなポイントがＲｆ＝０．２８で形成された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。同じ手順を使用して粗生成物の量を増やした。次に、統合量の粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率６％のペンタンを使用）によって精製することで、４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（５１０ｍｇ、収率：５１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．０ Ｈｚ）。
【０４５９】
ステップ２：４−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オンの調製
【化２３１】
2021506977.tif 000233
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下、５０℃で５分間攪拌した。次に、この混合物に対してＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で１８時間攪拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．５６７分； ＭＳ計算値： ４７１．２； ＭＳ実測値： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、４−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（２７ｍｇ、収率：２４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ２．０１−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．５２ （２Ｈ， ｓ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６８ （２Ｈ， ｍ）， ９．５８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６０】
実施例９６：１−（５−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３２】
2021506977.tif 000234
ステップ１：４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリンの調製
【化２３３】
2021506977.tif 000235
３，５−ジブロモピリジン（１．１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む溶液に対してモルホリン（２００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、この混合物をＮ２下、９０℃で５時間攪拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣプレート１（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で分析したところ、出発物質は消費されており、新たなスポットがＲｆ＝０．２２及び０．８２で形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質はほぼ消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．４３９分； ＭＳ計算値： ２４２．０； ＭＳ実測値： ２４４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した後、分離した。有機層を統合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％のペンタン）によって精製し、濃縮することで、４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン（３００ｍｇ、収率：３８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．８７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０４６１】
ステップ２：１−（５−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２３４】
2021506977.tif 000236
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物に対してＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に対して脱気及びＮ２パージを行った後、この混合物を５０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ２下、１００℃で１８時間攪拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．７０１分； ＭＳ計算値： ４５７．１； ＭＳ実測値： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（５−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２７．７ｍｇ、収率：３５％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．１５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ）， ３．７７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２６ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ９．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６２】
実施例９７：１−（５−メチル−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【化２３５】
2021506977.tif 000237
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。得られた混合物を５０℃で３０分間攪拌した。１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−アミン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１６時間攪拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析したところ、出発物質は完全に消費されており、所望の生成物の純度が確認された（Ｒｔ ＝ ０．６９８分； ＭＳ計算値： ３８６．１； ＭＳ実測値： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−（５−メチル−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１４．３ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ） ２．５２ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６８ （１Ｈ， ｓ）， ９．３６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６３】
実施例９８：メチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート
【化２３６】
2021506977.tif 000238
ステップ１：メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３７】
2021506977.tif 000239
５−ブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液に対してクロロギ酸メチル（１．３６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４℃で２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６５８分； ＭＳ計算値： ２３０．０； ＭＳ実測値： ２３０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。１０％のＣｕＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）で反応混合物を希釈した後、分離し、水層をＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１３ｍＬ）と共に粉砕することで、メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（９００ｍｇ、収率：６７％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．４０−８．７５ （２Ｈ， ｍ）
【０４６４】
ステップ２：メチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３８】
2021506977.tif 000240
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。黒褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８９分； ＭＳ計算値： ４４５．１； ＭＳ実測値： ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、メチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート（３５．５ｍｇ、収率：３２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｓ）， ９．７４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．０９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６５】
実施例９９：１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【化２３９】
2021506977.tif 000241
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチル尿素（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８２分； ＭＳ計算値： ４４４．１； ＭＳ実測値： ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−メチル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素（８．７ｍｇ、収率：８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０３−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， ８．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ９．３８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６６】
実施例１００：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２４０】
2021506977.tif 000242
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【化２４１】
2021506977.tif 000243
５−ブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して無水酢酸（７０８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．４２２分； ＭＳ計算値： ２１４．０； ＭＳ実測値： ２１４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に対して水（２０ｍＬ）を添加した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（５０ｍＬで３回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（１．２１ｇ、収率：９７％）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２１ （３Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．３７−８．４１ （１Ｈ， ｍ）， ８．４２−８．４７ （２Ｈ， ｍ）
【０４６７】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【化２４２】
2021506977.tif 000244
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で５分間攪拌した。次に、１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７２１分； ＭＳ計算値： ４２９．１； ＭＳ実測値： ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３１．２ｍｇ、収率：３１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．０４−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．９２ （１Ｈ， ｓ）， ９．９４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４６８】
実施例１０１：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２４３】
2021506977.tif 000245
ステップ１：２−アセトキシ酢酸の調製
【化２４４】
2021506977.tif 000246
２−ヒドロキシ酢酸（５００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して無水酢酸（６９１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈してから分離した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）してからＤＣＭで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機物を統合し、濃縮することで、２−アセトキシ酢酸（１００ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。この固体を、精製せずに次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０９ （２Ｈ， ｓ）
【０４６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２４５】
2021506977.tif 000247
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１．６０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（１．７８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５８２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４０ｍＬ）中に含む混合物に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（４９６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次に、得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。赤色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７５３分； ＭＳ計算値： ４８７．２； ＭＳ実測値： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してから分離した。水層をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１／２）で抽出（３０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率３％のＤＣＭ）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．９０ｇ、収率：６８％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， １．５８ （３Ｈ ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．１１−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．１２ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ） ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ８．３０−８．３２ （２Ｈ， ｍ）， ８．５１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７０】
ステップ３：１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【化２４６】
2021506977.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．９０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５７１分； ＭＳ計算値： ３８７．１； ＭＳ実測値： ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮することで、１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（２．７０ｇ、粗生成物、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。この固体を次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．９９−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １０．４７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．９５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．９０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７１】
ステップ４：２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテートの調製
【化２４７】
2021506977.tif 000249
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−アセトキシ酢酸（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６９２分； ＭＳ計算値： ４８７．２； ＭＳ実測値： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈してから分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出（１０ｍＬで４回）した。有機層を統合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート（８２ｍｇ、粗生成物）を黄色のガムとして得た。このガムを、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４７２】
ステップ５：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
【化２４８】
2021506977.tif 000250
２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、２／１）中に含む溶液に対して１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５６１分； ＭＳ計算値： ４４５．１； ＭＳ実測値： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈してから分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥した後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）と共に粉砕することで、２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド（９．９ｍｇ、３ステップに対する収率：１３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， １．９９−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５２ （２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｓ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７−８．７１ （２Ｈ， ｍ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ）， ９．７７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．１４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７３】
実施例１０２：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【化２４９】
2021506977.tif 000251
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素の調製
【化２５０】
2021506977.tif 000252
ピリジン（０．７ｍＬ）及びトリホスゲン（２．５７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を０℃で２０分間攪拌した。５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を０℃で滴下して添加した。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に、ピリジン−２−アミン（１３６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。淡赤色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳで分析することで、所望の生成物の純度を確認した（Ｒｔ ＝ ０．６８２分； ＭＳ計算値： ２９２．０； ＭＳ実測値： ２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してから分離した。水層をＤＣＭで抽出（１５ｍＬで２回）し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２／１）で抽出（１５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率３％のＤＣＭ）によって精製することで、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（１００ｍｇ、収率：２０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．３１−８．３９ （３Ｈ， ｍ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ９．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７４】
ステップ２：１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素の調製
【化２５１】
2021506977.tif 000253
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（７０ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に対してＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。黒褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７４３分； ＭＳ計算値： ５０７．２； ＭＳ実測値： ５０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって２回精製し、凍結乾燥することで、１−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（４．４ｍｇ、収率：４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０３−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．０３−７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５８−７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， ９．２０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７５】
実施例１０３：１−ベンジル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素
【化２５２】
2021506977.tif 000254
ステップ１：１−ベンジル−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）尿素の調製
【化２５３】
2021506977.tif 000255
５−ブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して（イソシアナトメチル）ベンゼン（９２４ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６０１分； ＭＳ計算値： ３０５．０； ＭＳ実測値： ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ含有率５％のＤＣＭ）によって精製した後、ＤＣＭ／ＰＥ（５ｍＬ、１／３）と共に粉砕することで、１−ベンジル−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）尿素と、副生成物である３−（（３−ベンジルウレイド）メチル）ベンゼン−１−イリウムと、の混合物を得た。この混合物を、精製せずに次のステップに使用した。
【０４７６】
ステップ２：１−ベンジル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素の調製
【化２５４】
2021506977.tif 000256
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）尿素（１１６ｍｇ、粗生成物）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍＬ）中に含む混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７４５分； ＭＳ計算値： ５２０．２； ＭＳ実測値： ５２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−ベンジル−３−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）尿素（１２．９ｍｇ、収率：９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．２３−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３６ （４Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．９０ （１Ｈ， ｓ）， ９．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７７】
実施例１０４：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
【化２５５】
2021506977.tif 000257
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。褐色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６７５分； ＭＳ計算値： ４９８．２； ＭＳ実測値： ４９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈してから分離した。水層をＤＣＭで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層を統合してから濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（３６．３ｍｇ、収率：４９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．２８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５３ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．２０−３．３６ （３Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４７８】
実施例１０５：４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化２５６】
2021506977.tif 000258
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタノエートの調製
【化２５７】
2021506977.tif 000259
５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルコハク酸（３０１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（４７０ｍｇ、収率：８２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０−８．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．６２−８．６５ （１Ｈ， ｍ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）
【０４７９】
ステップ２：４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸の調製
【化２５８】
2021506977.tif 000260
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から黄色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５６４分； ＭＳ計算値： ４８７．２； ＭＳ実測値： ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２６．７ｍｇ、収率：３０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ２．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．６０−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２−８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．７０ （２Ｈ， ｍ）， ９．６０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８０】
実施例１０６：３−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２５９】
2021506977.tif 000261
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
【化２６０】
2021506977.tif 000262
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、白色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７８８分； ＭＳ計算値： ６０６．３； ＭＳ実測値： ６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（１１０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップに使用した。
【０４８１】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化２６１】
2021506977.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（８０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対してＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６９０分； ＭＳ計算値： ５０６．２； ＭＳ実測値： ５０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、３−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２５．９ｍｇ、２ステップに対する収率：２５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７７−６．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６５−８．６８ （１Ｈ， ｍ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０−８．７５ （１Ｈ， ｍ）， ９．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．３１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。注記：アニリンのプロトンが２個観測されなかった。
【０４８２】
実施例１０７：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化２６２】
2021506977.tif 000264
ステップ１：Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドの調製
【化２６３】
2021506977.tif 000265
２−フェニル酢酸（３７４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．４０５分； ＭＳ計算値： ２２７．１； ＭＳ実測値： ２２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（４５０ｍｇ、収率：６１％）を淡黄色の固体として得た。
【０４８３】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドの調製
【化２６４】
2021506977.tif 000266
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．８００分； ＭＳ計算値： ５０５．２； ＭＳ実測値： ５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（７．４ｍｇ、収率：８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５１−１．５６ （３Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．６４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．６８−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２４−５．３２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２−６．７７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．４１ （７Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６８ （２Ｈ， ｍ）， ９．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８４】
実施例１０８：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６５】
2021506977.tif 000267
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製
【化２６６】
2021506977.tif 000268
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３０７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３３分； ＭＳ計算値： ３１５．０； ＭＳ実測値： ３１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４４０ｍｇ、収率：８０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．５５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １０．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８５】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製
【化２６７】
2021506977.tif 000269
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から黄色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３３分； ＭＳ計算値： ５３０．２； ＭＳ実測値： ５３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（７．３７ｍｇ、収率：６．５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．５４−６．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３−８．７７ （２Ｈ， ｍ）， ９．６５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８６】
実施例１０９：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
【化２６８】
2021506977.tif 000270
ステップ１：第１バッチ
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む混合物を３０℃で４時間加熱した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１３分； ＭＳ計算値： ５３２．２； ＭＳ実測値： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、副生成物である４−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０９Ａ）（１５．９ｍｇ、収率：２０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．４８−７．５３ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ）， ８．５６−８．６２ （１Ｈ， ｍ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， ８．８４ （１Ｈ， ｓ）， ９．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．８４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５１ （２Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８７】
ステップ２：第２バッチ
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む混合物を３０℃で４時間加熱した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１３分； ＭＳ計算値： ５３２．２； ＭＳ実測値： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（２１．７ｍｇ、収率：２９％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６５−８．７３ （３Ｈ， ｍ）， ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， ９．５４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８８】
実施例１１０：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド
【化２６９】
2021506977.tif 000271
ステップ１：Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミドの調製
【化２７０】
2021506977.tif 000272
３−フェニルプロパン酸（４１３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。黒色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド（４００ｍｇ、収率：５９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ５．３４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１５−７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．３２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．８３ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４８９】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミドの調製
【化２７１】
2021506977.tif 000273
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７５０分； ＭＳ計算値： ５１９．２； ＭＳ実測値： ５２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド（３０．２ｍｇ、収率：３０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ２．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７−７．２３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３５ （５Ｈ， ｍ），７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４８−８．５３ （１Ｈ， ｍ），８．６３−８．７０ （２Ｈ， ｍ）， ９．５３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９０】
実施例１１１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化２７２】
2021506977.tif 000274
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドの調製
【化２７３】
2021506977.tif 000275
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３，５−ジアミン（２４２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。黒色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３９０ｍｇ、収率：６４％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３４−１．４０ （１Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ５．３３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１５−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， １０．１４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９１】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドの調製
【化２７４】
2021506977.tif 000276
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６５９分； ＭＳ計算値： ５３１．２； ＭＳ実測値： ５３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（２１．３ｍｇ、収率：２１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３９−１．４６ （１Ｈ， ｍ）， １．５２−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３−８．６８ （２Ｈ， ｍ）， ９．５６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９２】
実施例１１２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド
【化２７５】
2021506977.tif 000277
ステップ１：Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）ピコリンアミドの調製
【化２７６】
2021506977.tif 000278
ピコリン酸（３３８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．３２９分； ＭＳ計算値： ２１４．１； ＭＳ実測値： ２１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率５０％→１００％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）ピコリンアミド（４００ｍｇ、収率：６１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３９ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．６７−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ）， ８．１３−８．１７ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３−８．７６ （１Ｈ， ｍ）， １０．５４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９３】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミドの調製
【化２７７】
2021506977.tif 000279
１−（３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−３−イル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３０時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１７分； ＭＳ計算値： ４９２．２； ＭＳ実測値： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈してから濾過し、固体を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド（７．７ｍｇ、収率：８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．９ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ）， ８．１８−８．２１ （１Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．８１−８．８５ （１Ｈ， ｍ）， ９．５９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．８７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９４】
実施例１１３：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
【化２７８】
2021506977.tif 000280
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
【化２７９】
2021506977.tif 000281
ニコチン酸（２１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ニコチンアミド（４００ｍｇ、収率：８２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ）， ８．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ９．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， １０．８１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９５】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
【化２８０】
2021506977.tif 000282
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８２分； ＭＳ計算値： ４９２．２； ＭＳ実測値： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（３７．４ｍｇ、収率：３６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５６ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．５８−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７−８．８３ （４Ｈ，ｍ）， ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ９．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．６９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９６】
実施例１１４：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２８１】
2021506977.tif 000283
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの調製
【化２８２】
2021506977.tif 000284
イソニコチン酸（２１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（３００ｍｇ、収率：６２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８−７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．４８−８．５３ （２Ｈ， ｍ）， ８．８１−８．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， １０．８７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９７】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの調製
【化２８３】
2021506977.tif 000285
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７１３分； ＭＳ計算値： ４９２．２； ＭＳ実測値： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１５．３ｍｇ、収率：１５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４７−２．４９ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．７９−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．８６−７．９２ （３Ｈ， ｍ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７（１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ８．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ９．６０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．７３ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０４９８】
実施例１１５：２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
【化２８４】
2021506977.tif 000286
ステップ１：４−メトキシベンジル２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチネートの調製
【化２８５】
2021506977.tif 000287
エチル２−アミノイソニコチネート（１．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に対してＮａＨ（１．４４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物に対してＰＭＢ−Ｃｌ（４−メトキシベンゾクロリド）（５．６５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。得られた反応混合物を２５〜３０℃で４９時間攪拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で停止した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（５０ｍＬで３回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率１０％→３０％のペンタン）によって精製することで、４−メトキシベンジル２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチネート（１６０ｍｇ、収率：３．６％）を白色の固体として得た。
【０４９９】
ステップ２：２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチン酸の調製
【化２８６】
2021506977.tif 000288
４−メトキシベンジル２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチネート（１６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に対して２ＮのＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を２０〜２５℃で添加した。次に、反応混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、曇った溶液から黄色の溶液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７６３分； ＭＳ計算値： ３７８．２； ＭＳ実測値： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）によって精製することで、２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチン酸（７０ｍｇ、収率：５８％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７６ （６Ｈ， ｓ）， ４．６９ （４Ｈ， ｓ）， ６．８１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９０−７．１５ （６Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）。
【０５００】
ステップ３：２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの調製
【化２８７】
2021506977.tif 000289
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）イソニコチン酸（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物は、無色から黄色の溶液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．８５５分； ＭＳ計算値： ７４７．３； ＭＳ実測値： ７４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）によって精製することで、２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（７０ｍｇ、収率：５４％）を黄色の固体として得た。
【０５０１】
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドの調製
【化２８８】
2021506977.tif 000290
２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物は、黄色から赤色の溶液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８８分； ＭＳ計算値： ５０７．２； ＭＳ実測値： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、残留物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と共に粉砕し、濾過した後、ＭｅＣＮで洗浄（２ｍＬで２回）し、減圧下で乾燥させることで、２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（３２．４ｍｇ収率：６８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０２−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．２４ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．３ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６３−８．７１ （３Ｈ， ｍ）， ９．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０２】
実施例１１６：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド
【化２８９】
2021506977.tif 000291
ステップ１：３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸の調製
【化２９０】
2021506977.tif 000292
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して無水酢酸（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳで分析したところ、反応は完了していた。混合物を減圧下で濃縮してピリジンを除去した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。２ＮのＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを２に調整した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（２５ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸（３００ｍｇ、収率：８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ７．７６−７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， １３．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０３】
ステップ２：２−ブロモ−５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテートの調製
【化２９１】
2021506977.tif 000293
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）及び３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸（１１９ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物に対してＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７６３分； ＭＳ計算値： ６４３．１； ＭＳ実測値： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＭｅＣＮで洗浄（１０ｍＬで２回）することで、２−ブロモ−５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（６０ｍｇ、収率：４３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４９−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８８−７．９９ （３Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７４−８．７９ （２Ｈ， ｍ）， ８．９２ （１Ｈ， ｓ）， ９．１３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３１ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．１４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０４】
ステップ３：５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
【化２９２】
2021506977.tif 000294
第１バッチ
２−ブロモ−５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（６０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中に含む混合物に対してＫＯＡｃ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で５時間攪拌して褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．８４４分； ＭＳ計算値： ６８９．３； ＭＳ実測値： ６９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（６０ｍｇ、粗生成物）を褐色の固体として得た。
【０５０５】
第２バッチ
２−ブロモ−５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含む混合物に対してＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で５時間攪拌して褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．８５２分； ＭＳ計算値： ６８９．３； ＭＳ実測値： ６９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（２５ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を第１バッチと統合し、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１→９５／５）によって精製することで、５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、平均収率：４４％）を褐色の固体として得た。
【０５０６】
ステップ４：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミドの調製
【化２９３】
2021506977.tif 000295
５−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に含む混合物に対して、ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、反応混合物を４０℃で４時間攪拌して褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７１４分； ＭＳ計算値： ５４７．２； ＭＳ実測値： ５４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製することで、１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド（１２．０ｍｇ、収率：１２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８４−７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．６４−８．７１ （３Ｈ， ｍ）， ９．３９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０７】
実施例１１７：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド
【化２９４】
2021506977.tif 000296
ステップ１：３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸の調製
【化２９５】
2021506977.tif 000297
３−ブロモ−４−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む混合物に対してＮａＢＨ４（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を複数量に分けて０℃で添加した後、この混合物を２０℃に温め、３時間攪拌して黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳで分析したところ、反応は完了していた。混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止した。１ＮのＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを２に調整した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（４６０ｍｇ、収率：９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， １３．１９ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０８】
ステップ２：４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸の調製
【化２９６】
2021506977.tif 000298
３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（４６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して無水酢酸（２０３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間攪拌して淡黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳで分析したところ、反応は完了していた。混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸（５００ｍｇ、収率：９２％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （３Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， １３．３８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５０９】
ステップ３：２−ブロモ−４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテートの調製
【化２９７】
2021506977.tif 000299
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸（１７８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む混合物に対してＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間攪拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７５９分； ＭＳ計算値： ６４３．１； ＭＳ実測値： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨで洗浄（２０ｍＬで２回）することで、２−ブロモ−４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（２８０ｍｇ、収率：６７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０−２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３４ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７３−８．７９ （２Ｈ， ｍ）， ８．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， １０．２８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．０８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１０】
ステップ４：４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
【化２９８】
2021506977.tif 000300
２−ブロモ−４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（２００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中に含む混合物に対してＫＯＡｃ（９２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１１９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌して褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．８１１分； ＭＳ計算値： ６８９．３； ＭＳ実測値： ６９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１→９５／５）によって精製することで、４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、収率：４３％、純度：７７％）を褐色のガムとして得た。
【０５１１】
ステップ５：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミドの調製
【化２９９】
2021506977.tif 000301
４−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に含む混合物に対して、ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、反応混合物を４０℃で４時間攪拌して褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７１７分； ＭＳ計算値： ５４７．２； ＭＳ実測値： ５４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏを溶出溶媒に０．０５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド（１６．８ｍｇ、収率：１８％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．００−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ５．２７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６２−８．７１ （３Ｈ， ｍ）， ９．３９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．４９ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１２】
実施例１１８：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−４−カルボキサミド
【化３００】
2021506977.tif 000302
ステップ１：３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化３０１】
2021506977.tif 000303
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び４−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む混合物に対してＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した後、この混合物を２５℃に温め、０．５時間攪拌した。反応混合物を５０℃で加熱し、４．５時間攪拌して黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７７４分； ＭＳ計算値： ５９９．１； ＭＳ実測値： ６００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物の反応を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で停止した。白色の沈殿物を濾過し、高減圧下で乾燥させることで、３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、収率：５０％）を灰白色の固体として得た。
【０５１３】
ステップ２：２−ブロモ−６−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテートの調製
【化３０２】
2021506977.tif 000304
３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物に対して無水酢酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間攪拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７９６分； ＭＳ計算値： ６４３．１； ＭＳ実測値： ６４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨでの洗浄（１０ｍＬで２回）によって精製することで、２−ブロモ−６−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（８０ｍｇ、収率：９３％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．９０ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．２２−５．３５ （３Ｈ， ｍ）， ６．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．８１−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．６８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１４】
ステップ３：２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
【化３０３】
2021506977.tif 000305
２−ブロモ−６−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物に対してＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した後、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌して褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳで分析したところ、反応は完了していた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出液を統合し、ブラインで洗浄（２５ｍＬで２回）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから濾過し、減圧下で濃縮することで、２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（８０ｍｇ、粗生成物）を褐色の固体として得た。
【０５１５】
ステップ４：１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−４−カルボキサミドの調製
【化３０４】
2021506977.tif 000306
２−（（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含む混合物に対してＮａＯＨ（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間攪拌して褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝０．７４７分； ＭＳ計算値： ５４７．２； ＭＳ実測値： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨをギ酸で７に調整し、この混合物を２５℃で１６時間静置した。褐色の沈殿物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）精製によって精製することで、１−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−４−カルボキサミド（２．２６ｍｇ、２ステップに対する収率：４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２５−５．３２ （３Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．７１ （２Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｓ）， ９．３３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１６】
実施例１１９：４−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３０５】
2021506977.tif 000307
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
【化３０６】
2021506977.tif 000308
４−フルオロ安息香酸（２６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド（２３０ｍｇ、収率：４４％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４−８．０９ （２Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， １０．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１７】
ステップ２：４−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化３０７】
2021506977.tif 000309
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３５分； ＭＳ計算値： ５０９．２； ＭＳ実測値： ５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、４−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３５．９ｍｇ、収率：３５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．３７−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６５−８．７０ （３Ｈ， ｍ）， ９．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１８】
実施例１２０：３−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３０８】
2021506977.tif 000310
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミドの調製
【化３０９】
2021506977.tif 000311
３−フルオロ安息香酸（２６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３０％→５０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド（４００ｍｇ、収率：７８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ）， ７．７７−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， １０．６７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５１９】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化３１０】
2021506977.tif 000312
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３５分； ＭＳ計算値： ５０９．２； ＭＳ実測値： ５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、３−フルオロ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２８．１ｍｇ、収率：２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．４６−７．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９−７．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．９１ （３Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５−７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ９．５３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２０】
実施例１２１：３−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３１１】
2021506977.tif 000313
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミドの調製
【化３１２】
2021506977.tif 000314
３−メトキシ安息香酸（２９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３０％→５０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ、収率：９４％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４４−７．５８ （３Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， １０．５７ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２１】
ステップ２：３−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化３１３】
2021506977.tif 000315
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７５７分； ＭＳ計算値： ５２１．２； ＭＳ実測値： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、３−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２６．１ｍｇ、収率：２４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．５２−７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．７６−８．７９ （１Ｈ， ｍ）， ９．６７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２２】
実施例１２２：４−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３１４】
2021506977.tif 000316
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミドの調製
【化３１５】
2021506977.tif 000317
４−メトキシ安息香酸（２９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ含有率３０％→５０％のペンタン）によって精製することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（４００ｍｇ、収率：７４％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．５１−８．５３ （１Ｈ， ｍ）， ８．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， １０．４４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２３】
ステップ２：４−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化３１６】
2021506977.tif 000318
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７３５分； ＭＳ計算値： ５２１．２； ＭＳ実測値： ５２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、４−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２７．１ｍｇ、収率：２５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６９−８．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．７７（１Ｈ，ｓ）， ９．６８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２４】
実施例１２３：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３１７】
2021506977.tif 000319
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドの調製
【化３１８】
2021506977.tif 000320
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３０７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。オレンジ色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（４７０ｍｇ、収率：８６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， １０．５８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．４５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２５】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドの調製
【化３１９】
2021506977.tif 000321
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．７２１分； ＭＳ計算値： ５３０．２； ＭＳ実測値： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２３．６ｍｇ、収率：２２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．４ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７９−８．８３ （１Ｈ， ｍ）， ８．９３（１Ｈ，ｓ）， ９．８５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．６２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １１．４５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２６】
実施例１２４：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３２０】
2021506977.tif 000322
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む混合物を３０℃で１２時間加熱した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５８６分； ＭＳ計算値： ５３１．２； ＭＳ実測値： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（４１．７ｍｇ、収率：５５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８８−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．７２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １２．０６ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２７】
実施例１２５：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド
【化３２１】
2021506977.tif 000323
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミドの調製
【化３２２】
2021506977.tif 000324
ピリダジン−４−カルボン酸（２３６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間加熱した。褐色の溶液が形成された。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物をペンタン／ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ、３／１）と共に粉砕することで、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、収率：７４％）黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．４ Ｈｚ）， ８．４８−８．５３ （２Ｈ， ｍ）， ８．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ９．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．１ Ｈｚ）， ９．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．３ Ｈｚ）， １１．０８ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２８】
ステップ２：Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミドの調製
【化３２３】
2021506977.tif 000325
１−（３−アミノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物に対して脱気及びＮ２パージを３回行った。次に、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物は、赤色の懸濁液から灰色の懸濁液に変化した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．５７９分； ＭＳ計算値： ４９３．２； ＭＳ実測値： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１／１）で抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（１９．４ｍｇ、収率：１９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．３ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）， ８．６６−８．７４ （３Ｈ， ｍ）， ９．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ９．６１ （１Ｈ， ｓ）， ９．６８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．９２ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０５２９】
実施例１２６：６−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３２４】
2021506977.tif 000326
１−（３−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、６−アミノピラジン−２−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２時間加熱した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ ＝ ０．６８７分； ＭＳ計算値： ５０８．２； ＭＳ実測値： ５０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＦＡを溶出溶媒に０．２２５％添加して実施）によって精製し、凍結乾燥することで、６−アミノ−Ｎ−（５−（（５−メチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３．５ｍｇ、収率：３２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ２．０１−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５４ （２Ｈ， ｍ, ＤＭＳＯのピークと重複）， ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ 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