(57)【要約】  本発明は、インドレアミン２,３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）活性を調節または阻害する、新規なペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物、その製造方法およびその医薬における利用に関する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、あるいは該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、該化合物またはその医薬的に許容される塩の、ＩＤＯが介在する関連障害、特に腫瘍を治療および／または予防するための適用に、および該化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。本発明はまた、ＩＤＯが介在する関連障害の治療および／または予防のための、特に腫瘍の治療にて用いるための、該化合物またはその医薬的に許容される塩の調製物、あるいは該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。一般式（Ｉ）中の置換基は明細書に記載される置換基と同じである。2021512171.tif 000045
2021512171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021512171.tif 000040
［式中：
環Ａはフェニル環または５−６員のヘテロアリール環であり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤはＮまたはＣＲ３であり；
ＥはＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌは結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくは４−７員のヘテロ環基より選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成してもよく；および
ｍは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項２】
環Ａがフェニル環またはピリジル環であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤがＮまたはＣＲ３であり；
ＥがＮまたはＣＲ４であり；
Ｇが所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌが結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈあるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４−７員のヘテロ環基より選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
「所望により置換されてもよい」が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成し；および
ｍが１または２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021512171.tif 000041
［式中：
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤはＮまたはＣＲ３であり；
ＥはＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌは結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈあるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４−７員のヘテロ環基より選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、または同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成し；および
ｍは１または２である］
で示される化合物である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項４】
Ｂが−ＮＨ−であり、Ｃが−Ｃ（Ｏ）−である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項５】
Ｌが結合手である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項６】
ＤおよびＥが、共に、ＣＨである、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項７】
Ｇが５−１０員のヘテロアリールである、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2021512171.tif 000042
で示される化合物である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化４】
2021512171.tif 000043
［式中：Ｒ１はＣ１−４アルキルである］
で示される化合物である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2021512171.tif 000044
より選択される、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物と、医薬的に許容される担体および賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物と、少なくとも１つのさらなる医薬とを含む医薬組成物であって、その少なくとも１つのさらなる医薬が化学療法剤、免疫および／または炎症調節薬、神経関連疾患調節薬、または抗感染症剤である、医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのさらなる医薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＩＤＯが介在して関連する疾患、特に腫瘍の治療および／または予防であって、該腫瘍が、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膜腺がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳腫瘍、肝臓がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、食道がん、乳がん、筋肉がん、接続組織がん、肺がん、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、グリア芽腫、メゾセリオーマ、肉腫、絨毛がん、皮膚の基底細胞がん、または精巣セミノーマより選択される、その治療および／または予防において使用される、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、あるいは請求項１１−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩、該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩の製造方法に、および該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩、あるいは該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬、特にがんを治療および／または予防するためのＩＤＯ阻害剤としての医薬を製造する際の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドレアミン  ２,３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、肝臓以外の組織に広く分布するヘム含有のモノマータンパク質である。該物質は、トリプトファンのキヌレニンへの酸化的分解に触媒作用を及ぼす、キヌレニン代謝経路における律速酵素である。トリプトファンはＴ細胞を増殖させるための必須アミノ酸であり、神経伝達物質を合成するための前駆体でもある。仮に細胞微小環境でのトリプトファンの濃度が下がると、キヌレニンのレベルが上昇し、結果としてＴ細胞がギャップ１（Ｇ１）の中程に拘束され、そのことでＴ細胞の増殖、分化および活性が影響を受ける。
【０００３】
ＩＤＯは正常な細胞にて低レベルで発現されるが、多数の腫瘍組織にて過剰発現され、そのことは腫瘍において異常な局所的トリプトファン代謝作用および制御Ｔ細胞形成をもたらし、それは、順次、腫瘍における局所的Ｔ細胞免疫耐性を媒介し、悪性腫瘍の発生、発展および転移において重要な役割を果たす。仮にＩＤＯの活性が阻害されると、腫瘍細胞周辺のトリプトファンの代謝作用は効果的に妨げられ、それはＴ細胞の増殖を促進し、それによって身体の腫瘍に対する免疫システムの機能は強化される。従って、ＩＤＯ阻害剤の開発はがん免疫療法薬物を研究する際のホットな領域となった。前臨床実験は、ＩＤＯ１選択的阻害剤のＩＮＣＢ−０２４３６０の単回投与が、ヌードマウスにおいて、ＩＤＯ不全マウスにおけるレベルと同じレベルで、血漿中ＩＤＯ１の活性を効果的に阻害し得ること、および反復投与がＣＴ２６腫瘍の拡大を防止することを示した（Koblishら、Mol. Cancer Ther.、9（2）、489-98）。
【０００４】
ＩＤＯ阻害剤はまた、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１などの、他の抗がん小分子薬および免疫チェックポイント阻害剤と併用され、抗がん効能を強化することができる。インドキシモド／イピリムマブ、エパカドスタット／ペムブロリズマブ、エパカドスタット／ニボルマブ、インドキシモド／ＭＥＤＩ−４７３６等などの免疫チェックポイント阻害剤と小分子ＩＤＯ阻害剤との併用免疫療法も臨床試験中である。予備臨床結果は、ＩＤＯ小分子阻害剤と、ＰＤ−１との併用が相加作用を有し、種々の腫瘍の治療において良好な疾患制御率を達成し、ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４と比べて副作用が小さく、腫瘍免疫療法に対して広範囲に及ぶ見込みを示すことを明らかにした（ＡＡＣＲ、２０１７；ＡＳＣＯ、２０１７）。
【０００５】
ＩＤＯはまた、がんに加えて、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または症状（関節リウマチなど）、神経学的または神経精神学的疾患または症状（うつ病など）等などの他の多くの疾患とも関連付けられる。従って、ＩＤＯ阻害剤は大きな治療価値がある。
【０００６】
最近では、インサイト（Incyte）のＩＮＣＢ−０２４３６０（エパカドスタット（epacadostat））、インドキシモド（NewLink Genetics製）、ＢＭＳ−９８６２０５（ＢＭＳ製）およびＰＦ−０６８４００３（Pfizer製）を含む、小分子ＩＤＯ阻害剤の薬物はまだ臨床試験の段階にある。
【０００７】
ＩＤＯ阻害剤の開発は、単一および併用免疫療法による複数の腫瘍および他の疾患の治療でのその見込みに起因して、多くの生物医薬品会社の注目を集めた。ＩＤＯ阻害剤について、ＷＯ２００６１２２１５０Ａ１、ＷＯ２０１１０５６６５２Ａ１、ＷＯ２０１３０６９７６５Ａ１、ＷＯ２０１４１８６０３５Ａ１、ＷＯ２０１５００２９１８Ａ１、ＷＯ２０１６０７３７３８Ａ２、ＷＯ２０１６０７３７７０Ａ１、ＷＯ２０１６１８１３４８Ａ１、ＷＯ２０１６１６１９６０Ａ１、ＷＯ２０１７０７９６６９Ａ１等を含め、一連の特許出願が公開された。しかしながら、免疫療法においてさらなるドラッガビリティおよびより高い応答速度を有する新たな化合物の開発に対する要求がなおも存在する。継続的な努力を通して、本発明者は、一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物を設計し、そのような構造を有する化合物がＩＤＯ活性を阻害する優れた作用および機能を示すことを明らかにした。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021512171.tif 000003
［式中：
環Ａは、フェニル環または５−６員のヘテロアリール環であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤはＮまたはＣＲ３であり；
ＥはＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌは結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈあるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４−７員のヘテロ環基から選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒは、Ｈ、あるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４−７員のヘテロ環、フェニルまたは５−６員のヘテロアリールより独立して選択されるか；同じ窒素原子上にある２個のＲ基は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成してもよく；
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成してもよく、および
ｍは１または２である］
で示される化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、医薬的に許容される塩および混合物を提供する。
【０００９】
本発明の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関し、ここで：
環Ａはフェニル環またはピリジル環であり；
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤはＮまたはＣＲ３であり；
ＥはＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは、所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌは結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈあるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４−７員のヘテロ環基より選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成し；および
ｍは１または２である。
【００１０】
本発明のもう一つ別の実施態様は、式（ＩＩ）：
【化２】
2021512171.tif 000004
［式中：
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−であり；
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃは−ＮＨ−であり；Ｂが−ＮＨ−である場合、Ｃは−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＤはＮまたはＣＲ３であり；
ＥはＮまたはＣＲ４であり；
Ｇは、所望により置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールまたは６−１０員のアリールであり；
Ｌは結合手または−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈあるいは所望により置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４−７員のヘテロ環基より選択されるか；あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮおよびＳより選択されてもよいヘテロ原子を含有する３−７員の環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルより選択され；
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＳおよびＮより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する４−７員のヘテロ環式環を形成し、および
ｍは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関する。
【００１１】
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｃが−Ｃ（Ｏ）−である、上記したいずれかの実施態様に係る化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関する。
【００１２】
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ｌが結合手である、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、ＤおよびＥが共にＣＨである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
【００１３】
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ｇが、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されてもよい５−１０員のヘテロアリールであり、好ましくはキノリニルまたはピリジル、より好ましくはフルオロキノリニルである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
【００１４】
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルより選択され；好ましくはＲ１がＣ１−４アルキルであって、Ｒ２がＨであり；より好ましくは、Ｒ１がメチルであって、Ｒ２がＨである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
【００１５】
本発明のもう一つ別の実施態様は、式（ＩＩＩａ）−（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2021512171.tif 000005
の上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
【００１６】
本発明のもう一つ別の実施態様は、式（ＩＶ）：
【化４】
2021512171.tif 000006
の上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Ｒ１がメチルである、式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００１７】
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【表１】
2021512171.tif 000007
【表２】
2021512171.tif 000008
表中にて列挙される化合物より選択される、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのプロドラッグ、安定した同位体誘導物、医薬的に許容される塩、異性体および混合物に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、Ｈｅｌａ細胞においてＩＤＯの活性に対して有意な阻害作用を有し、好ましくはそのＩＣ５０が２００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満である。
【００１９】
本発明の化合物は、がん、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または障害（関節リウマチなど）、神経学的または神経精神学的疾患または症状（うつ病など）等を含むが、限定されない、ＩＤＯによって媒介される関連する疾患を治療または予防するのに使用され得る。本発明の化合物は、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膜腺がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳腫瘍、肝臓がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん（メラノーマおよび基底がんを含む）、中皮腫、リンパ腫、白血病、食道がん、乳がん、筋肉がん、接続組織がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞がんを含む）、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、グリア芽腫、平滑筋種、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛がん、皮膚基底細胞がん、または精巣セミノーマを含むが、限定されないＩＤＯ関連の腫瘍を治療および／または予防するのに使用される。もう一つ別の態様において、本発明はＩＤＯ介在性疾患（腫瘍など）を治療または予防する方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、あるいは該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つ別の態様は、がん、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）、神経学的または神経精神学的疾患または障害（例えば、うつ病）等などの、ＩＤＯ媒介の疾患を治療または予防するのに有用である、医薬としての、または医薬的使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物に関する。
【００２１】
本発明はさらには、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、ならびに医薬的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物に、または医薬の製造における医薬組成物に関し、ここで該医薬は、腫瘍および免疫抑制などのＩＤＯ介在性疾患を治療または予防するために使用される。
【００２３】
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物と、化学治療剤、免疫および／または炎症調整剤（免疫チェックポイント阻害剤など）、神経関連疾患調整剤、または抗炎症剤である、少なくとも１つの他の医薬とを含む、医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明によれば、医薬は、錠剤、カプセル、液剤、凍結乾燥製剤および注射剤を含むが、限定されない、いずれの剤形とすることもできる。
【００２５】
本発明の医薬製剤は、所定の量の活性成分を含有する投与単位の形態にて投与され得る。かかる単位は、治療される疾患、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば０.５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。好ましい投与単位の製剤は、活性成分の上記される用量またはその対応するフラクションを一日のまたは分割した用量で含有する製剤である。さらには、医薬製剤は製薬分野にて周知の方法を用いて製造され得る。
【００２６】
本発明の医薬製剤は、いずれか適切な方法、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経腟、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与に適する。かかる製剤は、例えば、活性成分を１または複数の賦形剤、あるいは１または複数のアジュバントと一緒に製薬の分野において既知の方法を用いて処方することにより製造され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
特記されない限り、本願の明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は次の意義を有する。
【００２８】
「Ｃｘ−ｙ」は、ｘおよびｙが整数である、一連の数の炭素原子をいい、例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３−８個の炭素原子、すなわち、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する、シクロアルキルを意味する。「Ｃ３−８」はさらには、Ｃ３−７、Ｃ３−６、Ｃ４−７、Ｃ４−６、Ｃ５−６などのいずれの下位群も包含すると理解すべきである。
【００２９】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルキルの非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、および２−エチルブチルが挙げられる。アルキルは、所望により、置換されてもよい。
【００３０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と、通常は２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルケニルの非限定的な例として、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロぺニル、１,４−ペンタジエニルおよび１,４−ブタジエニルが挙げられる。アルケニルは、所望により、置換されてもよい。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合と、典型的には２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルキニルの非限定的な例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。アルキニルは、所望により、置換されてもよい。
【００３２】
「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素の二価の置換基をいう。アルキニルの非限定的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。アルキレンは、所望により、置換されてもよい。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の環炭素原子を含有する、飽和した環状炭化水素置換基をいう。シクロアルキルは、通常は３〜７個の炭素原子を、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する単一の炭素環式環置換基であり得る。単環のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルはまた、デカヒドロナフチルのように、２個または３個の単環の炭素環が一緒になって縮合した置換基とすることもできる。シクロアルキルは、所望により、置換されてもよい。
【００３４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」は、３〜２０個の環原子、例えば、３〜１４個、３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、３〜６個、または５〜６個の環原子を含有し、その中で１または複数の環原子が、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）から選択されるが、環構造にある−ＯＯ−、−ＯＳ−または−ＳＳ−の環部分を含まず、残りが炭素である、飽和したまたは部分的に不飽和の単環または多環基をいう。それは、好ましくは３〜１２個の環原子を、より好ましくは３〜１０個の環原子、４〜７個の環原子を、最も好ましくは５または６個の環原子を有し、その中で１〜４個の原子はヘテロ原子であり、より好ましくは１〜３個はヘテロ原子であり、最も好ましくは１〜２個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルおよびアゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクリルとして、縮合、架橋、またはスピロ多環式ヘテロサイクルが挙げられる。ヘテロシクリルまたはヘテロサイクルは、所望により、置換されてもよい。
【００３５】
「アリール」または「アリール環」は、６〜１４個の炭素原子を含有する、好ましくは６〜１０員の、フェニルおよびナフチルなどの、最も好ましくはフェニルの、芳香族単環または縮合多環基をいう。アリール環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環と縮合され得る。非限定的な例として：
【化５】
2021512171.tif 000009
が挙げられる。アリール環は、所望により、置換され得る。
【００３６】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、５〜１４個の環原子を含有する、その中の１〜４個の環原子が、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である、芳香族基をいう。好ましくはヘテロアリールは５〜１０員である。より好ましくは、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等などの５または６員である。該ヘテロアリール環はアリール、ヘテロ環式またはシクロアルキル環に縮合され得る。非限定的な例として：
【化６】
2021512171.tif 000010
が挙げられる。ヘテロアリールは、所望により、置換されてもよい。
【００３７】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「シアノ」は−ＣＮをいう。
【００３８】
「任意の」または「所望により」は、後に記載される事象または環境が、生じていないが、該事象または環境の発生または非発生を含め、生じる可能性のあることを意味する。例えば、「アルキル基により所望により置換されてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が、必ずしもあるわけではないが、存在してもよいことを意味し、該記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合とを包含する。
【００３９】
「置換されている」は、基中の、１または複数の水素原子、好ましくは５個の、より好ましくは１〜３個の水素原子が、独立して、対応する数の置換基で置き換えられることをいう。置換基がその可能な化学的位置にだけあることは言うまでもなく、当業者は多大な努力を行うことなく（経験でまたは理論的に）、可能であるか、可能でない、置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシル基は、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）と結合した場合、不安定である可能性がある。置換基として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員のヘテロ環基、フェニル、５−６員のヘテロアリール、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’（ｍは１または２）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、４−７員のヘテロ環基、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるＲ’およびＲ’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから所望により選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、４−７員のヘテロ環式環を形成する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「異性体」は、分子式は同じであるが、それらの原子結合の特性または次数および空間配置が異なる、化合物をいう。その原子が空間的に異なる配置の異性体は「立体異性体」と称される。立体異性体は、光学異性体、幾何異性体および配座異性体を包含する。
【００４１】
本発明の化合物は光学異性体の形態にて存在し得る。光学異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に従って、「Ｒ」または「Ｓ」配置の異性体である。光学異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。光学異性体の製造方法および単離方法は当該分野において公知である。
【００４２】
本発明の化合物はまた、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキルまたはヘテロ環基の周りに置換基を分布することより得られる、幾何異性体を有し得る。炭素−炭素二重結合、または炭素−窒素結合の周りの置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたはヘテロサイクルの周りの置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【００４３】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性などの互変異性を示し得る。
本発明がいずれの互変異性または立体異性形態およびその混合物も包含し、命名または化学構造式にて使用される互変異性体または立体異性体のいずれか１つに限定されないことを理解すべきである。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物において存在する原子のすべての同位体を包含する。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素およびヨウ素の異性体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌであるが、これらに限定されない。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法により、または同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて実施態様にて記載される方法と同様の方法により製造され得る。かかる化合物は、例えば、生物活性を測定するための標体および試薬としての種々の使用の可能性を有する。安定した同位体の場合には、かかる化合物は生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有益に改変する可能性がある。
【００４５】
本発明の化合物はまた、プロドラッグの形態にて投与され得る。プロドラッグは、インビボでの生理学的条件下で、例えば、酸化、還元、または加水分解（その各々は酵素の関与と共にまたはなしで生じる）により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換される誘導体をいう。プロドラッグの例は、本発明の化合物であって、その中のアミノ基がエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノのようにアシル化、アルキル化またはリン酸化されるか、その中のヒドロキシ基がアセトキシ、パルミトイル、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマロイルオキシ、アラニルオキシのようにアシル化、アルキル化、リン酸化またはボレートに変換されるか、その中のカルボキシル基がエステル化またはアミド化されるか、またはスルフヒドリル基がキャリア分子と、薬物を標的部および／または細胞のサイトゾルに選択的にデリバリーするペプチドなどのジスルフィド架橋を形成する、化合物である。プロドラッグは既知の方法に従って本発明の化合物より製造され得る。
【００４６】
「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または酸、および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容される塩基または酸で製造される塩をいう。本発明の化合物が１または複数の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はその対応する医薬的に許容される塩にも関する。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態にて、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として存在し得る。かかる塩のさらに厳密な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。塩基性基を含有する本発明の化合物は、無機または有機酸の塩として塩の形態にて存在し得る。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピレン酸、ピバル酸、マロン酸、スクシン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性および塩基性基の両方を含有するならば、本発明はさらに、上記される塩の形態に加えて、分子内塩を包含する。各塩は、当業者に既知の従来の方法、例えば、本発明の化合物を有機または無機酸または塩基と一緒に溶媒中または分散液中で混合するか、またはもう一つ別の塩とアニオンまたはカチオン交換することによって得られ得る。
【００４７】
「医薬組成物」は、本発明の１または複数の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、または混合物と、医薬的に許容される担体および賦形剤などの他の成分とを含有する、組み合わせをいう。医薬組成物の使用は、生物への投与を、活性成分の吸収を助けることによって促進し、それによってその生物活性を発揮するものとする。
【００４８】
本発明において「化合物」または「本発明の化合物」に言及される場合、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、ならびに混合物などのあらゆる形態の化合物が包含される。
【００４９】
「腫瘍」は良性および悪性腫瘍（例えば、がん）を包含する。
「医薬的に効果的な量」は、ＩＤＯの機能を効果的に阻害し、および／または疾患を効果的に治療または予防し得る本発明の化合物の量をいう。
【００５０】
合成方法
本発明はさらには該化合物の製造方法を提供する。式（Ｉ）で示される本発明の化合物は次の典型的な方法および実施態様によって製造され得るが、これらの方法および実施態様は本発明の範囲を少しでも制限するものとして考えるべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成技法、あるいは当該分野にて既知の方法と本発明に記載の方法との組み合わせによって合成され得る。反応の各工程において得られる生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離を含むが、これらに限定されない、当該分野にて既知の分離方法によって単離される。該合成に使用される出発材料および化学試薬は、学術文献（SciFinderから由来の文献）に基づいて製造されるか、購入され得る。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）で示されるペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物は、方法Ａにおいて記載の経路：まず、中間体の酸Ａ２を酸塩化物に変えるか、またはアミド形成試薬で活性化し、次に、ペンタフルオロスルファニル置換の（ヘテロ）アリールアニリンＡ１を含有する化学物質とカップリングさせて標的のアミド生成物Ａ３を得ること、によって合成され得る。
【００５２】
方法Ａ
【化７】
2021512171.tif 000011
【００５３】
本発明の式（Ｉ）で示されるペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物は、方法Ｂにおいて記載の経路：ペンタフルオロスルファニル置換基を含有する（ヘテロ）アリールカルボン酸Ｂ１を酸塩化物に変換し、次にそれを中間体アミンＢ２と連結させて標的とするアミド化合物Ｂ３を得ること、によって合成され得る。
【００５４】
方法Ｂ
【化８】
2021512171.tif 000012
【００５５】
中間体Ａ２は、方法Ｃにて記載される経路：ケトンＣ１を塩基性条件下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ；炭化水素アルケニルメタンスルホネートＣ２を形成し；Ｃ２とボレートまたはボロン酸、Ｇ−Ｂ（ＯＲ）２との間の鈴木カップリング反応によってＣ３を得、つづいて水素添加の下でＣ４に還元し；ついでＣ４を１当量のハロゲン化アルカンで置換するか、さらに第２の当量のハロゲン化アルカンで置換してＣ５を得；最後に酸Ａ２をアルカリ触媒の下で加水分解することで得ること、によって合成され得る。
【００５６】
方法Ｃ
【化９】
2021512171.tif 000013
【００５７】
中間体エステルＤ７は、方法Ｄにて記載される経路：ケトンＤ１をＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドと塩基性条件下で反応させ、炭化水素アルケニルトリフルオロメタンスルホネートＤ２を生成し；Ｄ２を鈴木反応を介してホレートまたはボロン酸、Ｇ−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングさせてＤ３を得、次にそれを水素添加し、つづいて脱保護してケトンＤ４を生成し；ケトンＤ４を主にトランス−アルコールＤ５に還元し；アルコールＤ５を塩基性条件下でメシレートエステルＤ６に変換し；Ｄ６をジ−tert−ブチルマロネートのナトリウム塩で置換し、シス中間体を形成させ、次にそれを酸性条件下で脱保護および脱カルボン酸に付し、シス中間体エステルＤ７を得ること、によって合成され得る。
【００５８】
方法Ｄ
【化１０】
2021512171.tif 000014
【００５９】
中間体酸Ａ２もまた、方法Ｅにおいて記載される経路：Ｅ１とハライドＧ−Ｘをブッフバルト反応を介してカップリングさせ、Ｅ２を得；Ｅ２にあるＢｏｃ基を酸触媒の下で除去してＥ３を得；Ｅ３を置換してＥ４を得；最後に酸Ａ２が塩基触媒の下で加水分解を介して得られること、に従って合成され得る。
【００６０】
方法Ｅ
【化１１】
2021512171.tif 000015
【００６１】
中間体酸Ａ２もまた、方法Ｆにおいて記載される経路：Ｆ１とハライドＧ−Ｘをブッフバルト反応を介してカップリングさせ、Ｆ２を得；Ｆ２を塩基（ＬＨＭＤＳなど）で脱プロトン化に付し、ついで当量のハロゲン化アルカンと置換させるか、あるいはさらに第２の当量のハロゲン化アルカンで置換してＦ３を形成させ；最後にＦ３を塩基触媒の下で加水分解に付して酸Ａ２を得ること、に従って合成され得る。
【００６２】
方法Ｆ
【化１２】
2021512171.tif 000016
【００６３】
中間体酸Ａ２はまた、方法Ｇにて記載される経路：Ｇ１をボロン試薬でＧ２に還元し；Ｇ２を求核置換反応または光延反応に供し、Ｇ３を得；Ｇ３をアルカリ触媒の下で加水分解に付し、酸Ａ２を得ること、に従って合成され得る。
【００６４】
方法Ｇ
【化１３】
2021512171.tif 000017
【００６５】
キラル中間体酸Ａ２は、方法Ｈにて記載される経路：酸Ｈ１を、まず、塩基触媒の下で酸塩化物（塩化ピバロイルなど）との混合無水物を形成させ、（Ｒ）−キラル補助基（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンのリチウム塩など）で置換させて（Ｒ）−Ｈ２を形成させ；（Ｒ）−Ｈ２を強塩基で脱プロトン化に付し、次にヨウ化メチルと反応させて（Ｒ）−Ｈ３を得；最後に（Ｒ）−Ａ２がアルカリ触媒の下で加水分解を介して得られること、に従って合成され得る。仮に（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどの（Ｓ）−キラル補助剤が使用されると、その場合には（Ｓ）−Ａ２が得られる。
【００６６】
方法Ｈ
【化１４】
2021512171.tif 000018
【００６７】
中間体アミンＢ２は、方法Ｉにて記載される経路：Ｉ２がＣおよびＧの類似する方法によってＩ１から得られ；Ｉ２がＬＡＨによってアルコールに還元され、次にデス−マーチン酸化剤で酸化されてアルデヒドＩ３を形成し；Ｉ３がグリニャール試薬と反応してＩ４を形成し；Ｉ４が光延反応を介してＩ５を生成し；最後にＩ５を脱保護に付してアミンＢ２を得ること、に従って合成され得る。
【００６８】
方法Ｉ
【化１５】
2021512171.tif 000019
【実施例】
【００６９】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲはBruker AVANCE-400によって測定され、その測定用の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣ１３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標体はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトは１０−６の単位（ｐｐｍ）で付与された。
ＭＳはAgilent SQD（ＥＳＩ）質量分析装置（Agilent、model：6120）を用いて測定された。
【００７０】
ＨＰＬＣはAgilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Poroshell120 EC-C18、５０ｘ３.０ｍｍ、２.７μｍ）またはWaters Arc高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Sunfire C18、１５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ）を用いて行われた。
Qingdao Ocean GF254シリカゲルプレートを薄層クロマトグラフィーのために用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために使用されるシリカゲルプレートの明細は０.１５ｍｍ〜０.２ｍｍであった。薄層クロマトグラフィー分離および精製のための明細は０.４ｍｍ〜０.５ｍｍであった。
Qingdao Oceanの２００〜３００メッシュのシリカゲルをカラムクロマトグラフィーの担体として用いた。
【００７１】
本発明において使用される既知の出発材料は、当該分野にて既知の方法に従って合成されるか、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Beijing Ouhe Technology Co.等より購入され得る。
【００７２】
特記されない限り、実施例での反応はアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施された。
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌ容量のアルゴンまたは窒素バルーンと連結された雰囲気をいう。
水素雰囲気は、反応容器が約１Ｌ容量の水素バルーンと連結された雰囲気をいう。
【００７３】
水素付加反応は、通常、エバキュエーションおよび水素の充填を３回繰り返して実施される。
ＣＥＭディスカバー−ＳＰマイクロ波反応装置は、マイクロ波反応を行うのに使用された。
実施例においては特記されない限り、反応温度は室温であり、該温度範囲は２０−３０℃であった。
【００７４】
実施例において反応の進行は、Agilent LC-MS（1260／6120）を用いてモニター観察された。実施例での反応の進行はまた、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニター観察され、使用される溶出系はＡ：ジクロロメタンおよびメタノール系；Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系であり、溶媒の容量比は化合物の極性に基づいて調整された。
【００７５】
化合物の、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる精製のために使用される溶出系として、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系；Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の容量比は化合物の極性に基づいて調整された。それは、少量のトリエチルアミン、および酸性またはアルカリ性試薬を添加することにより調整され得る。該化合物はまた、該化合物の極性に従って、適切なアセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸を含有する）またはアセトニトリル／水（０.０５％アンモニアを含有する）の勾配溶出を用い、Waters質量分析を誘導する自動式調製系（質量分析検出器：SQD2）を使用することで精製され得る。逆相高圧カラム（XBridge-C18、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）を２０ｍＬ／分の流速で溶出した。
【００７６】
実施例１
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化１６】
2021512171.tif 000020
【化１７】
2021512171.tif 000021
【００７７】
工程１
エチル  ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
化合物  ２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（４.１ｇ、２０ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、次にエチル  ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート  １ａ（１.８０ｇ、１８ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.４ｇ、１９ミリモル）に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で２４時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機相を合わせた後、それらを冷却した１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。再び濾過してから、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル  ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  １ｂ（３.０ｇ、無色の油）を７６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.７２−５.６２（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５−２.２１（ｍ，５Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１、１０.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【００７８】
工程２
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
エチル  ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  １ｂ（３.４８ｇ、１１ミリモル）、（６−フルオロキノリン−４−イル）ボロン酸（１.９１ｇ、１０ミリモル）、１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体（４１ｍｇ、０.５ミリモル）、炭酸カリウム（２.７６ｇ、２０ミリモル）、水（１０ｍＬ）および１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を窒素の保護の下で１００℃に加熱し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）に付して精製し、標的化合物のエチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  １ｃ（２.５ｇ、黄色の油）を８０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ＋１］
【００７９】
工程３
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  １ｃ（２.５ｇ、８ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、次に炭素上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のエチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート  １ｄ（２.２ｇ、明黄色の固体）を８８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋１］
【００８０】
工程４
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート  １ｄ（３.１５ｇ、１０ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（６３０ｍｇ、１５ミリモル）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を混合し、ついで水（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸  １ｅ（２.５３ｇ、白色の固体）を８８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８［Ｍ＋１］
【００８１】
工程５
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
化合物  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸  １ｅ（２８７ｍｇ、１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ついで窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ミリモル）を添加した。−７８℃に冷却した後、該混合物に塩化ピバロイル（１５０ｍｇ、１.２５ミリモル）を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
【００８２】
（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２３０ｍｇ、１.３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、ついでヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、０.５２ｍＬ、１.３ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、温度を徐々に０℃まで上げ、該混合物を１５分間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を後で使用するために再び−７８℃に冷却した。
【００８３】
上記した懸濁液を−７８℃に冷却し、次にそれに−７８℃に冷却した淡黄色の溶液を添加した。反応混合物を徐々に室温までの加温に供し、さらに３時間撹拌した。該反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／５）に付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  １ｆ（３５０ｍｇ、無色の油）を７８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋１］
【００８４】
工程６
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
化合物  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  １ｆ（２２３ｍｇ、０.５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、−５０℃に冷却し、次にナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、０.３ｍＬ、０.６ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（９９.４ｍｇ、０.７ミリモル）を加え、撹拌を２時間続けた。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた後、該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／５）に付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  １ｇ（１８０ｍｇ、無色の油）を７８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋１］
【００８５】
工程７
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  １ｇ（５００ｍｇ、１.１ミリモル）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合し、０℃に冷却し、次に３５％過酸化水素水溶液（０.５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（７３ｍｇ、１.７４ミリモル）を添加した。室温まで徐々に加温させた後、撹拌を１時間続けた。該混合物を０℃に再び冷却し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４）に付して精製し、標的化合物の１ｈについての（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（２５０ｍｇ、無色の油）を７６％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２［Ｍ＋１］
【００８６】
工程８
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
化合物  （Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  １ｈ（２５０ｍｇ、無色の油）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（２５４ｍｇ、２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.０２５ｍＬ）を連続して添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（３２８ｍｇ、１.５ミリモル）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）と混合し、加熱して３時間還流させた。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド  １（９７.１ｍｇ、白色の固体）を１８％の収率で得；および（Ｒ）−２−（（１ｒ,４Ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド  ２（６１.６ｍｇ、白色の固体）を１１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７３（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，２Ｈ）,３.４７（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−２.０３（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.７７（ｍ，７Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【００８７】
実施例２
（Ｒ）−２−（（１ｒ,４Ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化１８】
2021512171.tif 000022
実施例２は実施例１の合成より得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，４Ｈ）、３.６５（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，４Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【００８８】
実施例３
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化１９】
2021512171.tif 000023
【化２０】
2021512171.tif 000024
【００８９】
工程１
１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル  トリフルオロメタンスルホネート
化合物  １,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オン  ３ａ（５０ｇ、３２０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で−４０℃に冷却し、次にナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、１９２ｍＬ、３８４ミリモル）を加えた。−４０℃で１時間撹拌した後、該混合物にＮ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１３７ｇ、３８４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を徐々に添加し、１時間撹拌した。反応が終了した後、それを硫酸水素カリウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をメチル  tert−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、ついで濾過した。濾液を３０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル  トリフルオロメタンスルホネート  ３ｂ（７１.５ｇ、無色の油）を７７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.６６（ｔｔ，Ｊ＝４.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９３（ｍ，４Ｈ）、２.６０−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｄｔ，Ｊ＝４.０、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）
【００９０】
工程２
２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン
１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル  トリフルオロメタンスルホネート  ３ｂ（４.０ｇ、１３.９ミリモル）、２−メチル−４−ピリジンボロン酸（１.５８ｇ、１１.６ミリモル）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド・ジクロロメタン複合体（４２２ｍｇ、０.５７ミリモル）、炭酸カリウム（２.３９ｇ、１７.４ミリモル）、水（１０ｍＬ）および１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン  ３ｃ（２.３ｇ、無色の油）を８６％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２［Ｍ＋１］
【００９１】
工程３
２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）ピリジン
２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン  ３ｃ（２.３ｇ、９.９５ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ついで炭素上１０％パラジウム（２３０ｍｇ）を添加した。該混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物の２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）ピリジン  ３ｄ（２.３ｇ、無色の油）を９９％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４［Ｍ＋１］
【００９２】
工程４
４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
化合物  ２−メチル−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）ピリジン  ３ｄ（２.３ｇ、９.８７ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、ついで６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加した。該混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）で中和させ、ついで酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ３ｅ（１.８ｇ、無色の油）を９６％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０［Ｍ＋１］
【００９３】
工程５
（１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール
化合物  ４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ３ｅ（１.８ｇ、無色の油）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ、９.５２ミリモル）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の（１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール  ３ｆ（１.６ｇ、無色の油）を８８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２［Ｍ＋１］
【００９４】
工程６
（１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル  メタンスルホネート
化合物  （１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール  ３ｆ（１.６ｇ、８.３７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（１.２７ｇ、１２.６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１.０６ｇ、９.２１ミリモル）を添加した。該混合物を０℃で１時間撹拌して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の（１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル  メタンスルホネート  ３ｇ（２.２ｇ、無色の油）を９８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋１］
【００９５】
工程７
２−（（１ｓ,４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸
ジ−tert−ブチル  マロネート（５.５４ｇ、２５.６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ついで６０％水素化ナトリウム（１.０２ｇ、２５.５ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、該混合物に、（１ｒ,４ｒ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル メタンスルホネート  ３ｇ（２.２ｇ、８.１７ミリモル）を添加し、９０℃に加熱して１８時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整し、ついで１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の２−（（１ｓ,４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸  ３ｈ（１.９ｇ、無色の油）を９９％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４［Ｍ＋１］
【００９６】
工程８
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
化合物  ２−（（１ｓ,４ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸  ３ｈ（１.９ｇ、８.１４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（１.７３ｇ、１７.１６ミリモル）を添加した。該混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次に塩化ピバロイル（１.１３ｇ、９.４４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
【００９７】
（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１.９７ｇ、１１.１５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、次に窒素雰囲気下でヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、４.４ｍＬ、１１ミリモル）を滴下して加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、該混合物を０℃まで徐々に加温させ、１５分間撹拌した。次に得られた淡黄色の溶液を後で使用するために−７８℃に再び冷却した。
【００９８】
上記した懸濁液を−７８℃に冷却し、次に−７８℃に冷却した淡黄色の溶液を添加した。該反応混合物を室温まで徐々に加温させ、３時間撹拌した。該反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ３ｉ（３.０２ｇ、無色の油）を９１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３［Ｍ＋１］
【００９９】
工程９
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ３ｉ（３ｇ、７.６５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、−５０℃に冷却し、次にナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、７.７ｍＬ、１５.４ミリモル）を加えた。３０分間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル（１.６３ｇ、１１.４８ミリモル）を加え、さらに３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた後、該混合物を室温まで徐々に加温させ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  ３ｊ（３.０２ｇ、無色の油）を９６％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］
【０１００】
工程１０
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  ３ｊ（３ｇ、７.３８ミリモル）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を混合し、０℃に冷却し、ついで３５％過酸化水素溶液（２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（２６６ｍｇ、１１.０３ミリモル）を添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を１時間撹拌した。０℃に再び冷却した後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）に付して精製し、さらに逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  ３ｋ（５００ｍｇ、無色の油）を２７％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋１］
【０１０１】
工程１１
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
化合物の（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  ３ｋ（５０ｍｇ、０.２０２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、次に塩化オキサリル（０.５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（４４ｍｇ、０.２ミリモル）およびトリエチルアミン（４１ｍｇ、０.４ミリモル）と一緒に溶かした。室温で３時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド  ３（２７ｍｇ、白色の固体）を３０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｓ，４Ｈ）、７.３５−７.１９（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６１（ｍ，７Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１０２】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２１】
2021512171.tif 000025
【化２２】
2021512171.tif 000026
【０１０３】
工程１
エチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
化合物  エチル  ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  １ｂ（６３２ｍｇ、２.００ミリモル）、ビス（ピナコール）ジボロン（６１０ｍｇ、２.４０ミリモル）、酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４.００ミリモル）、１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体（１４６ｍｇ、０.２ミリモル）および１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、減圧下で脱酸素化し、窒素雰囲気下で１００℃に加熱した。１５時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３６８ｍｇ、２.４０ミリモル）、炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２.４０ミリモル）および１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体（１４６ｍｇ、０.２ミリモル）を添加した。減圧下で脱酸素化した後、混合物を窒素雰囲気下で１００℃に再び加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５／１）に付して精製し、標的化合物のエチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  ４ａ（４２０ｍｇ、黄色の油）を７４％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］
【０１０４】
工程２
エチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセテート
化合物  エチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート  ４ａ（４２０ｍｇ、１.４７ミリモル）を、エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、次に炭素上１０％パラジウム（２１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセテート  ４ｂ（４２０ｍｇ、黄色の油）を９９％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１０５】
工程３
２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）酢酸
化合物  エチル  ２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセテート  ４ｂ（４２０ｍｇ、１.４６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、次に水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ、３ミリモル）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、該混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６〜７に調整し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）酢酸  ４ｃ（３００ｍｇ、白色の固体）を７９％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］
【０１０６】
工程４
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン
２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）酢酸  ４ｃ（３００ｍｇ、１.１６ミリモル）およびトリエチルアミン（２３６ｍｇ、２.３２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却し、ついで塩化ピバロイル（１７４ｍｇ、１.４５ミリモル）を添加した。室温まで徐々に加温させ、３０分間撹拌した後、該混合物を後で使用するために−７８℃に冷却した。
【０１０７】
（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２６８ｍｇ、１.５１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（２.４Ｍ、０.６３ｍＬ、１.５１ミリモル）を添加し、この温度で３０分間撹拌し、透明な溶液を得た。この溶液を、−７８℃に冷却した上記の混合物に徐々に滴下して加え、次に撹拌しながら室温まで徐々に加温させた。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ４ｄ（４１０ｍｇ、白色の固体）を８４％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］
【０１０８】
工程５
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン  ４ｄ（４１０ｍｇ、０.９８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、−５０℃に冷却し、次にナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｎ、０.９８ｍＬ、１.９６ミリモル）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、次にヨードメタン（４１７ｍｇ、２.９４ミリモル）を滴下して加え、−５０℃でさらに５時間撹拌した。クエン酸飽和溶液（２ｍＬ）を該反応混合物に加え、温度を室温に上げ、ついで飽和ブライン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  ４ｅ（３００ｍｇ、白色の固体）を７１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］
【０１０９】
工程６
（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン  ４ｅ（３００ｍｇ、０.６９ミリモル）、３０％過酸化水素溶液（０.５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、０℃に冷却し、ついで水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、室温まで徐々に加温させた。１５時間撹拌した後、ギ酸（０.５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  ４ｆ（１３０ｍｇ、白色の固体）を６９％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］
【０１１０】
工程７
３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル  （Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
（Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  ４ｆ（４０ｍｇ、０.１４６ミリモル）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０.４４ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、次に２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１６７ｍｇ、０.４４ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル  （Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート  ４ｇ（４０ｍｇ、白色の固体）を７０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］
【０１１１】
工程８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
化合物  ４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（４５ｍｇ、０.２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ついで水素化ナトリウム（６０％、６ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル  （Ｒ）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート  ４ｇ（４０ｍｇ、０.１ミリモル）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（０.５ｍＬ）でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）−２−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド  ４（１.１ｍｇ、白色の固体）を２％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.５３（ｍ，４Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝３４.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２−６.５４（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄｄ，Ｊ＝２７.４、１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，１Ｈ）、１.７７−１.５８（ｍ，３Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１２】
実施例５
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセトアミド
【化２３】
2021512171.tif 000027
【化２４】
2021512171.tif 000028
【０１１３】
工程１
６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン
４−ブロモ−６−フルオロキノリン  ５ａ（５ｇ、２２.１２ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（６.５ｇ、２４.３ミリモル）、炭酸カリウム（６.１ｇ、４４.２４ミリモル）、１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体（０.９ｇ、１.１ミリモル）、１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を室温で混合し、窒素雰囲気下で１００℃に加熱した。次に該混合物を２時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に付して精製し、標的化合物の６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン  ５ｂ（５.２ｇ、明黄色の固体）を８２％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋１］
【０１１４】
工程２
６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）キノリン
６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン  ５ｂ（５ｇ、１７.５４ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（５００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を混合し、次に水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去し、標的化合物の６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）キノリン  ５ｃ（４.５ｇ、無色の油）を９０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８［Ｍ＋１］
【０１１５】
工程３
４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
６−フルオロ−４−（１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イル）キノリン  ５ｃ（４.５ｇ、１５.６８ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶かし、ついで濃塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ５ｄ（３.６ｇ、無色の油）を９４％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋１］
【０１１６】
工程４
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート
酢酸エチル（４４０ｍｇ、４.９２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、５.７ｍＬ、５.７ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン  ５ｄ（１ｇ、４.１ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応物を室温まで徐々に加温させ、１時間撹拌した。塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチさせた後、水（１００ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を濾液より減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜２／３）に付して精製し、標的化合物のエチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート  ５ｅ（１.２ｇ、無色の油）を８３％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］
【０１１７】
工程５
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート  ５ｅ（６００ｍｇ、１.８１ミリモル）、水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１１４ｍｇ、２.７１ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜１／９）に付して精製し、標的化合物の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸  ５ｆ（２３０ｍｇ、白色の固体）を４１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］
【０１１８】
工程６
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセトアミド
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸  ５ｆ（１５０ｍｇ、０.５ミリモル）、４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（３３０ｍｇ、１.５ミリモル）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２５０ｍｇ、０.６５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２.０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を混合し、室温で１２時間撹拌した。該反応溶液を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセトアミド  ５（１.１６ｍｇ、白色の固体）を０.５％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、２.７３（ｓ，２Ｈ）、２.０５−１.６５（ｍ，８Ｈ）
【０１１９】
実施例６
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化２５】
2021512171.tif 000029
【化２６】
2021512171.tif 000030
【０１２０】
工程１
tert−ブチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート  ６ａ（１００ｍｇ、０.５３７ミリモル）、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（１４６ｍｇ、０.６４４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４９ｍｇ、０.５３７ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（６２ｍｇ、０.１０７ミリモル）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１.０７４ミリモル）および１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を混合し、マイクロ波反応装置にて窒素雰囲気下で３０分間にわたって加熱した。反応が終了した後、濾液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のtert−ブチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  ６ｂ（８０ｍｇ、粗生成物）を４５％の収率で得た。該粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］
【０１２１】
工程２
６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン
化合物のtert−ブチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  ６ｂ（８００ｍｇ、粗生成物）を塩化水素の１,４−ジオキサン中溶液（０.４Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、次に室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン  ６ｃ（８００ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］
【０１２２】
工程３
エチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート
６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン  ６ｃ（８００ｍｇ、粗製物）、エチル  ２−ブロモプロピオネート（７５１ｍｇ、４.１５ミリモル）、トリエチルアミン（６９９ｍｇ、６.９２ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）に付して精製し、標的化合物のエチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート  ６ｄ（２００ｍｇ、０.６０４ミリモル）を２工程にわたって２５％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］
【０１２３】
工程４
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸
化合物のエチル  ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパノエート  ６ｄ（２００ｍｇ、０.６０４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、次に水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２３ミリモル）／水（５ｍＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去した。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  ６ｅ（５０ｍｇ、白色の固体）を２７％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］
【０１２４】
工程５
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  ６ｅ（５０ｍｇ、０.１６５ミリモル）、４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（１４４ｍｇ、０.６６ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、次に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１２７ｍｇ、０.６６ミリモル）を添加した。室温で３時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド・塩酸塩  ６（１５.８ｍｇ、白色の固体）を１８％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、８.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝２０.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２５】
実施例７
２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化２７】
2021512171.tif 000031
【化２８】
2021512171.tif 000032
【０１２６】
工程１
エチル  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）アセテート  ７ａ（５００ｍｇ、２.９２ミリモル）、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（７９１.２ｍｇ、３.５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６７.５ｍｇ、０.２９２ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（３３８ｍｇ、０.５８４ミリモル）、炭酸セシウム（１.８９ｇ、５.８９ミリモル）および１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を混合し、次にマイクロ波反応器にて窒素雰囲気下で３０分間にわたって加熱した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／９）に付して精製し、標的化合物のエチル  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート  ７ｂ（５００ｍｇ、黄色の固体）を５４％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］
【０１２７】
工程２
エチル  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパノエート
エチル  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート  ７ｂ（５００ｍｇ、１.５８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、−４０℃に冷却し、次にナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、０.８ｍＬ、１.６ミリモル）を滴下して加えた。１時間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル（２４７ｍｇ、１.７４ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパノエート  ７ｃ（５００ｍｇ、粗製物）を得た。該生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］
【０１２８】
工程３
２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物  ２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル  ７ｃ（５００ｍｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ついで水酸化リチウム一水和物（１.２ｇ、２８.５ミリモル）／水（５ｍＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸  ７ｄ（１３７ｍｇ、白色の固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］
【０１２９】
工程４
２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸  ７ｄ（２０ｍｇ、０.０６６ミリモル）、４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（１４４ｍｇ、０.６６ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、ついで１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１００ｍｇ、０.５ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の２−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド  ６（７.２８ｍｇ、白色の固体）を２１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３７（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例８
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
【化２９】
2021512171.tif 000033
【化３０】
2021512171.tif 000034
【０１３１】
工程１
（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸  １ｈ（３０１ｍｇ、１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ついで塩化オキサリル（２５４ｍｇ、２ミリモル）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（４３８ｍｇ、２ミリモル）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ミリモル）と一緒にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。室温で３時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の（Ｒ）−２−（（１ｓ,４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）プロパンアミド  ３（３４２ｍｇ、白色の固体）を６３％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.４８（ｍ，４Ｈ）、３.４７（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｔ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３２】
実施例９
Ｎ−（１−（（１ｓ,４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミド
【化３１】
2021512171.tif 000035
【化３２】
2021512171.tif 000036
【０１３３】
工程１
メチル  ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（４.１ｇ、２０ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、次にメチル  ４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート  ９ａ（１.８０ｇ、１８ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.７ｇ、２０ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で２４時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機相を合わせ、冷却した１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のメチル  ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  ９ｂ（４.２ｇ、無色の油）を７６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.８２−５.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.５、７.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、４.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝６.９、４.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３４】
工程２
メチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
メチル  ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  ９ｂ（４.２ｇ、１４.６ミリモル）、（６−フルオロキノリン−４−イル）ボロン酸（２.７８ｇ、１４.６ミリモル）、１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体（１.１９ｇ、１.４６ミリモル）、炭酸カリウム（４０３ｍｇ、２.９２ミリモル）、水（５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／１）に付して精製し、標的化合物のメチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  ９ｃ（３.３２ｇ、明黄色の油）を８０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋１］
【０１３５】
工程３
メチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
メチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート  ９ｃ（３.３２ｇ、１１.６７ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、次に炭素上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下の室温で２時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のメチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート  ９ｄ（３.０４ｇ、明黄色の固体）を９１％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８［Ｍ＋１］
【０１３６】
工程４
（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール
化合物のメチル  ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート  ９ｄ（１.２ｇ、４.１８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、次に水素化アルミニウムリチウム（１９０ｍｇ、５ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水（０.５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、水（０.５ｍＬ）および無水硫酸ナトリウム（１ｇ）を連続して添加した。１５分間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール  ９ｅ（８１０ｍｇ、明黄色の固体）を８０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋１］
【０１３７】
工程５
４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド
化合物の（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール  ９ｅ（８００ｍｇ、３.０８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、次にデス−マーチン酸化剤（１.５ｇ、３.７ミリモル）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）に付して精製し、標的化合物の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド  ９ｆ（５９６ｍｇ、無色の油）を７５％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋１］
【０１３８】
工程６
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール
化合物の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド  ９ｆ（１.６７ｇ、６.４７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、次に塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン中溶液（３Ｍ、２.２６ミリモル、６.８０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。２時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）に付して精製し、標的化合物の１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール  ９ｇ（１.２ｇ、無色の油）を７０％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋１］
【０１３９】
工程７
２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１,３−ジオン
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール  ９ｇ（２７４ｍｇ、１.９３ミリモル）、フタルイミド（１６２ｍｇ、１.１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１.２ミリモル）を混合し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４３ｍｇ、１.２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。室温で５時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）に付して精製し、標的化合物の２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１,３−ジオン  ９ｈ（１０２ｍｇ、白色の固体）を２５％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３［Ｍ＋１］
【０１４０】
工程８
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン
２−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）イソインドリン−１,３−ジオン  ９ｈ（６００ｍｇ、１.５ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ついでヒドラジン水和物（１ｍＬ）を添加した。該混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ９ｉ（３２０ｍｇ、白色の固体）を７４％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３［Ｍ＋１］
【０１４１】
工程９
Ｎ−（１−（（１ｓ,４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミド
１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−アミン  ９ｉ（５０ｍｇ、０.１８４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ、０.３６７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ついで４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイルクロリド（４９ｍｇ、０.１８４ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物のＮ−（１−（（１ｓ,４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミド  ９（４２.１ｍｇ、白色の固体）を４２％の収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.１２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄｄ，Ｊ＝３４.３、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.９９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、４.７１−４.５８（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.８６（ｍ，９Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４２】
ＩＤＯ細胞活性阻害アッセイ
本発明の化合物の、Ｈｅｌａ細胞においてＩＦＮ−γにより誘発されるインドレアミン２,３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性についての効果をエールリヒ（Ehrlich）方法によって評価した。
【０１４３】
実験の原理を以下に要約する：ＩＤＯ発現は、Ｈｅｌａ細胞において誘発なしでは低いが、ＩＦＮ−γは、特定の濃度で、Ｈｅｌａ細胞が、トリプトファンのＮ−ホルミルキヌレニン（それは、順次、トリクロロ酢酸によって加水分解され、キヌレニンを生成する）への変換を触媒する、ＩＤＯを発現するように誘発しうる。キヌレニンは次にエールリヒ試薬と反応して呈色し、ＩＤＯ活性の検出が可能となる。４９０ｎｍ（ＯＤ４９０）の吸光度はＩＤＯ活性と正比例の関係にある。
【０１４４】
試験化合物をＤＭＳＯ（Sigma、Cat. No. D5879）に溶かし、５ｍＭに希釈し、次にＤＭＳＯで２.２９μＭの最小濃度まで連続して３倍希釈に付し、各濃度点をさらにＦＢＳ不含のＤＭＥＭ培地（ThermoFisher、Cat. No. 11995073）で５０倍に希釈した。化合物のＩＣ５０値が極めて低いならば、化合物の最初の濃度を下げた。
【０１４５】
Ｈｅｌａ細胞（ATCC、Cat. No. CCL-2）を１０％ＦＢＳ（GIBCO、Cat. No. 10099-141）および１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンの混合物（ThermoFisher、Cat. No. 15140122）を含有するＤＭＥＭ完全培地にて培養した。培養容器が８０−９０％覆われた際に、細胞を０.２５％トリプシン（含ＥＤＴＡ）（ThermoFisher、Cat. No. 25200056）で消化させ、９６−ウェルプレート（Corning、Cat. No. 3599）に２００００細胞／ウェル（８０μＬのＤＭＥＭ培地）で植え付けた。次に該プレートを３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベーター中で一夜（１８−２０時間）インキュベートした。
【０１４６】
一夜経過した後、１０μＬのＤＭＥＭ希釈の化合物および１０μＬの５００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを各ウェルに添加し、静かに混合し、さらに培養するために９６ウェルのプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、それらを取り出し、室温で２０００ｘｇの下で５分間遠心分離に付し、次に上澄みを反応プレート（Sigma、Cat. No. CLS3695）に移した。２０分の１のトリクロロ酢酸（Sigma、Cat. No. T9159）を添加し、６０℃でインキュベートした。３０分後、その反応プレートを室温で２０００ｘｇの下で５分間遠心分離に付した。上澄みをきれいな反応プレートに移し、等容量のエールリヒ試薬を加え、混合し、室温でインキュベートした。１５分後、各ウェルのＯＤ４９０を測定した。
【０１４７】
この実験にて、ＩＦＮ−γを含まないが、ＤＭＥＭを含む培地のＯＤ４９０をＯＤ４９０１００％阻害と称した。ＩＦＮ−γおよび０.２％ＤＭＳＯを含むＯＤ４９０をＯＤ４９００％阻害と称した。Ｈｅｌａ細胞にて化合物によるＩＤＯ１活性の阻害の割合を次式：
【数１】
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を用いて計算した。
【０１４８】
化合物のＩＣ５０値は、ＸＬ適合ソフトウェア（ID Business Solutions Ltd.、UK）を用い、８個の濃度点を次式：
【数２】
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［式中：Ｙは阻害パーセントであり、ボトムはＳ字曲線のボトムプラットフォーム値であり、トップはＳ字曲線のトッププラットフォーム値であり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、勾配因子は曲線の勾配係数である］
に従って適合させることによって得られた。
【０１４９】
代表的な例示としての一部の化合物についての活性データを次のように列挙する：
【表３】
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Ａ＜５０ｎＭ；５０ｎＭ＜Ｂ＜２００ｎＭ；２００ｎＭ＜Ｃ＜１０００  ｎＭ
【０１５０】
本発明の化合物は、細胞におけるＩＤＯ活性について有意な阻害効果、好ましくは２００ｎＭよりも小さなＩＣ５０、より好ましくは５０ｎＭよりも小さなＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
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