(57)【要約】本発明は、芳香族化合物、芳香族化合物を含む薬学的組成物並びに化合物及びその中間体を調製する方法に関する。本発明は、ＰＰＡＲに関連する疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための化合物の使用に、さらに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021504298.tif 000046
の構造を有する、化合物
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、又は
Ｒ３及びＲ４は、連結してＣ３〜６シクロアルキル若しくは３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、任意選択で、前記エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
Ｙは、結合、Ｎ及びＣ−Ｒ６から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｓ及びＣから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（３〜１０員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
ｍは、０〜２の任意の整数であり、ｎは、０〜１０の任意の整数である）
又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、ｎが、０〜１０の任意の整数、好ましくは０〜５の任意の整数、より好ましくは０、１、２又は３であり、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２がメチルであり、
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが、エチレン、ビニレン及びシクロプロピレンから選択され、これらは、各々独立して、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されており、好ましくは、Ｘがビニレンであり、
Ｙが、結合及びＣ−Ｒ６から選択され、
Ｗが、Ｎ及びＳから選択される、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基により任意選択で置換されており、ｍが、０、１又は２であり、ｎが、０、１、２、３、４又は５であり、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（５〜６員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、Ｃ５〜６シクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されており、ｍが、０、１又は２であり、ｎが、０、１又は２であり、
好ましくは、Ｒ５が、Ｈ及び−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）から選択され、ｎが、０、１又は２であり、好ましくは、ｎが０であり、
好ましくは、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜３アルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されており、ｎが、０、１又は２であり、好ましくは、ｎが、０又は１である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）
【化２】
2021504298.tif 000047
の構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩ−１）又は式（ＩＩＩ−１）
【化３】
2021504298.tif 000048
（式中、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はメチルである）
の構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
2021504298.tif 000049
2021504298.tif 000050
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
予防又は治療有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物又は請求項８に記載の薬学的組成物、及び任意の添付文書を含む、キット製品。
【請求項１０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）に関連する疾患又は状態の予防又は処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品の使用であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδであるのことが好ましく、
前記疾患又は状態が、例えば、肝線維症又は脂肪肝疾患から選択される、肝疾患であるのことが好ましく、前記疾患又は状態が、単純性脂肪肝（ＳＦＬ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であることが好ましい、使用。
【請求項１１】
細胞のＰＰＡＲ活性化に使用される試薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品の使用であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδであることが好ましい、使用。
【請求項１２】
ＰＰＡＲに関連する疾患又は状態の予防又は処置における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδであることが好ましく、
前記疾患又は状態が、例えば、肝線維症又は脂肪肝疾患から選択される、肝疾患であることが好ましく、前記疾患又は状態が、ＳＦＬ又はＮＡＳＨなどのＮＡＦＬＤであることが好ましい、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、薬学的組成物又はキット製品。
【請求項１３】
細胞のＰＰＡＲの活性化における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲ  α及び／又はＰＰＡＲ  δであることが好ましい、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、薬学的組成物又はキット製品。
【請求項１４】
それを必要とする対象に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品を投与するステップを含む、ＰＰＡＲに関連する疾患又は状態を予防する又は処置する方法であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδであることが好ましく、
前記疾患又は状態が、例えば、肝線維症又は脂肪肝疾患から選択される肝疾患であることが好ましく、前記疾患又は状態が、ＳＦＬ又はＮＡＳＨなどのＮＡＦＬＤであることが好ましい、方法。
【請求項１５】
細胞を、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、請求項８に記載の薬学的組成物又は請求項９に記載のキット製品と接触させるステップを含む、細胞のＰＰＡＲを活性化させる方法であって、
前記ＰＰＡＲが、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδであることが好ましい、方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、以下のステップ
【化５】
2021504298.tif 000051
（式中、Ｖは、ハロゲン又はハロゲンにより任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルスルホン酸エステル基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート基）を表し、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２から選択される）
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族化合物並びに化合物及びその中間体を調製する方法に関する。本発明は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）に関連する疾患又は状態の予防又は処置のための医薬の製造のための化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール性肝疾患と同じ肝臓の組織学的変化を有するが過度の飲酒歴のない肝臓の臨床的病理学的症候群であり、単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及びＳＦＬ又はＮＡＳＨに関連する肝硬変を含み、ＮＡＳＨはＮＡＦＬＤ進行の重要な中間段階である。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの有病率は、インスリン耐性及び関連する複数の代謝異常症候群の発生率が高まるにつれて、徐々に増加する。今日、ＮＡＦＬＤは、先進国及び地域において、最も一般的な肝疾患の１つとなっている。米国の一般成人では、それぞれ、ＮＡＦＬＤの有病率は、１０〜４０％（平均２０％）であり、ＮＡＳＨの有病率は、２〜５％（平均３％）である。肥満、糖尿病及び血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の慢性的な上昇を伴う特別な集団には、このことは特にあてはまり、ＮＡＦＬＤには、若年化の傾向がみられる。
【０００３】
非アルコール性脂肪肝疾患は、非代償性肝硬変、肝細胞癌腫及び肝移植後の肝細胞癌腫の再発を直接的に引き起こす可能性があるだけではなく、他の慢性肝疾患の進行にも影響を与えることがある。加えて、非アルコール性脂肪肝疾患は、２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化の病因に関連する。代謝症候群に関連する悪性腫瘍、アテローム動脈硬化性心血管及び脳血管疾患並びに肝硬変は、非アルコール性脂肪肝疾患患者の生活の質及び平均余命に影響を与える重要な因子である。現在、ＮＡＳＨは、慢性ウイルス性肝炎及びアルコール性肝疾患のみに次ぐ、肝硬変の重要な初期病変の１つとなっており、ＮＡＳＨは、身体検査における健康な集団の血清トランスアミナーゼ異常の一般的な原因でもある。ＮＡＳＨの有効な予防及び処置は、慢性肝疾患の進行を予防し、肝硬変及び肝疾患に関連する障害及び死亡の発生を減少させると期待されている。非アルコール性脂肪肝疾患は、現代の医薬の分野における新たな課題である。非アルコール性脂肪肝に関連する疾患の処置のための薬物を開発することには、重要な臨床的意義がある。
【０００４】
核内受容体転写因子スーパーファミリーの一員として、ＰＰＡＲは、代謝ホメオスタシス、炎症、細胞増殖及び分化の調節において重要な役割を担う。ＩＩ型糖尿病に対して、ＰＰＡＲアゴニストは、脂質降下薬及び経口血糖降下薬として使用される。近年、研究者らにより、ＰＰＡＲアゴニストが肝臓保護機能を有することが示されている。ＰＰＡＲαは、肝細胞に高度に発現し、脂肪酸輸送及びβ酸化の調節における役割を主に担う。加えて、ＰＰＡＲαは、糖新生及び炎症反応を調節することもできる。また、ＰＰＡＲδは、肝臓でのグルコース利用及びリポタンパク質代謝を調節することができ、顕著な抗炎症作用を有する。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδ機能の研究に基づき、ＰＰＡＲα＆δデュアルアゴニストは、ＮＡＳＨの病因に関与する多様な生物学的な問題又はより広範な代謝及び心血管の問題を解決することが可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＰＰＡＲα＆δに対する優れたデュアルアゴニスト活性、改善された物理化学的特性（例えば、溶解性、物理及び／又は化学的安定性）、改善された薬物動態特性（例えば、改善されたバイオアベイラビリティ、適切な半減期及び作用持続期間）、改善された安全性（より低い毒性及び／又はより少ない副作用、より広い治療濃度域）等を有する、２−フェノキシ酢酸構造を有し、ＰＰＡＲα＆δデュアルアゴニストとして作用する、化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【化１】
2021504298.tif 000002
の構造を有する、化合物
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、又は
Ｒ３及びＲ４は、連結してＣ３〜６シクロアルキル若しくは３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、任意選択で、エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
Ｙは、結合、Ｎ又はＣ−Ｒ６から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｓ及びＣから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（３〜１０員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
ｍは、０〜２の任意の整数であり、ｎは、０〜１０の任意の整数である）
又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又は気体製剤であることが好ましい。
【０００８】
本出願の別の態様は、ＰＰＡＲに関連する疾患又は状態の予防又は処置のための医薬の製造のための、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、薬学的組成物又はそのキット製品の使用を提供する。
【０００９】
本出願の別の態様は、ＰＰＡＲに関連する疾患又は状態の予防又は処置における使用のための、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、薬学的組成物又はそのキット製品を提供する。
【００１０】
本出願の別の態様は、それを必要とする対象に、有効量の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物、薬学的組成物又はキット製品を投与するステップを含む、ＰＰＡＲに関連する疾患又は状態を予防する又は処置する方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、細胞のＰＰＡＲ活性化のための試薬の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物の使用を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、細胞のＰＰＡＲ活性化における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物と接触させるステップを含む、細胞のＰＰＡＲを活性化させる方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
以下で他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有することが意図されている。本明細書で使用されている技術は、当業者に明らかである変形及びそれらの等価の選択肢を含む、当技術分野で一般的に理解されるものを指すことが意図されている。当業者により十分に理解されると考えられている以下の用語は、本発明をより良く説明するために、以下のようになお記載される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の飽和炭化水素基、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンなどの、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素基を指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基と定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１個又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基（例えば、ハロゲン）により任意選択で置換されている（本明細書において、この基は「ハロアルキル」と称される）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル）を指す。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１個の二重結合を有し、例えば、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指す。アルケニルは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル及び４−メチル−３−ペンテニルである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、１個又は複数の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−、式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は他の置換基である）を有する、直鎖又は分岐鎖の二価の炭素鎖を指す。アルケニレンの例には、ビニレン、プロピレン等が含まれる。本発明の化合物がアルケニレンを有する場合、化合物は、純粋なＥ体（逆の（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））、純粋なＺ体（同じ（ｚｕｓａｍｍｅｎ））又はそれらの任意の混合物で存在しうる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」又は「環式アルキル」という用語は、１個又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基で任意選択で置換されている、単環式又は多環式（例えば、二環式）の飽和炭化水素環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニル）を含む単環式又はスピロ、縮合若しくは架橋された系を含む二環式（例えば、二環式［１．１．１］ペンチル、二環式［２．２．１］ヘプチル、二環式［３．２．１］オクチル又は二環式［５．２．０］ノニル、デカリニル）を指す。シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、メチル置換シクロプロピルなどの、１個又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基で任意選択で置換されている、３〜６個の環形成炭素原子を有する飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」及び「複素環式炭化水素基」という用語は、例えば、３〜１０個（好適には３〜８個、より好適には３〜６個）の環原子を有し、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和の（すなわち、ヘテロシクロアルキル）又は部分的に不飽和の（すなわち、環に１個又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）環式基を指す。例えば、「３〜１０員ヘテロシクリル」は、２〜９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８又は９個）の環炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を有する、飽和の又は部分的に不飽和のヘテロシクリルである。ヘテロシクリルの例には、限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びトリチアニルが含まれる。ヘテロシクリルは、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の好適な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、例えば、３〜１０個（好適には３〜８個、より好適には３〜６個）の環原子を有し、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和の（すなわち、ヘテロシクロアルキレン）又は部分的に不飽和の（すなわち、環に１個又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）二価環式基を指す。例えば、「３〜１０員ヘテロシクリレン」は、２〜９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８又は９個）の環炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を有する、飽和の又は部分的に不飽和のヘテロシクリレンである。ヘテロシクリレンの例には、限定されないが、オキシラニレン、アジリジニレン、アジリジニレン、オキセタニレン、テトラヒドロフリレン、ジオキソリニレン、ピロリジニレン、ピロリドニレン、イミダゾリジニレン、ピラゾリジニレン、ピロリニレン、テトラヒドロピラニレン、ピペリジニレン、モルホリニレン、ジチアニレン、チオモルホリニレン、ピペラジニレン又はトリチアニレンが含まれる。ヘテロシクリレンは、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の好適な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アリール（アリーレン）」という用語は、共役したπ電子系を有する全炭素の単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ６〜１４アリール（アリーレン）」という用語は、フェニル（フェニレン）又はナフチル（ナフチレン）などの、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（アリーレン）は、１個又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及びＣ１〜６アルキル）で任意選択で置換されている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」という用語は、例えば、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１、２、３、４、５、６、９又は１０個の炭素原子を有し、同一である又は異なることがある少なくとも１個のヘテロ原子（ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含有する、単環式又は多環式芳香族環を指し、各々の事例において、さらにベンゾ縮合していてもよい。特に、ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）は、チエニル（チエニレン）、フリル（フリレン）、ピロリル（ピロリレン）、オキサゾリル（オキサゾリレン）、チアゾリル（チアゾリレン）、イミダゾリル（イミダゾリレン）、ピラゾリル（ピラゾリレン）、イソオキサゾリル（イソオキサゾリレン）、イソチアゾリル（イソチアゾリレン）、オキサジアゾリル（オキサジアゾリレン）、トリアゾリル（トリアゾリレン）、チアジアゾリル（チアジアゾリレン）及びそれらのベンゾ誘導体又はピリジル（ピリジレン）、ピリダジニル（ピリダジニレン）、ピリミジニル（ピリミジニレン）、ピラジニル（ピラジニレン）、トリアジニル（トリアジニレン）及びそれらのベンゾ誘導体から選択される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含む。
【００２５】
「置換」という用語は、今回の事例において指定された原子が正常な価数を超過せず、置換により安定な化合物がもたらされる限り、指定された原子に上の１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素が、指定された基で選択的に置換されることを指す。置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を形成できる場合のみ許容される。
【００２６】
置換基が「〜により任意選択で置換されている」と記述される場合、置換基は、（１）置換されていないこともあり、（２）置換されていることもある。置換基の炭素が、そのリスト内の１個又は複数の置換基により任意選択で置換されていると記述される場合、炭素上の１個又は複数の水素（任意の水素が存在する範囲で）は、個別に及び／又はまとめて、個別に選択された任意の置換基により置き換えることができる。置換基の窒素が、そのリスト内の１個又は複数の置換基により任意選択で置換されていると記述される場合、窒素上の１個又は複数の水素（任意の水素が存在する範囲で）は、各々、個別に選択された任意の置換基により置き換えることができる。
【００２７】
置換基が一組の基「から個別に選択される」と記述される場合、各置換基は、他から独立して選択される。したがって、各置換基は、別の（他の）置換基と同一であっても異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「１個又は複数」という用語は、合理的な条件下で、１個又は１個を超える（例えば、２、３、４、５又は１０個）ことを指す。
【００２９】
別段の指定がない限り、置換基の結合部位は、本明細書で使用されるような置換基の任意の好適な位置をとることができる。
【００３０】
置換基の結合が、環の２個の原子を連結している結合を通過するように描写される場合、そのような置換基は、置換可能な環の任意の環形成原子と結合することができる。
【００３１】
本発明は、１個又は複数の原子が、同一の原子番号を有するが、天然に広く存在するものとは異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換えられていることを除き、本発明の化合物と同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物をさらに含む。本発明の化合物に好適に包含される同位体の例には、限定されないが、水素の同位体（例えば、重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）が含まれる。
【００３２】
「立体異性体」という用語は、少なくとも１個の不斉中心により形成されている異性体を指す。１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物について、ラセミ化合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー及び単一ジアステレオマーが生成されることがある。特定の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在することがある。同様に、本発明の化合物は、急速平衡における２個以上の異なる構造の形態で、混合物（しばしば、互変異性体と称される）として存在することができる。互変異性体の代表的な例には、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケトン互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等が含まれる。本出願の範囲は、任意の比（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％）のすべてのそのような異性体又はそれらの混合物を包含することを理解されたい。
【００３３】
本文脈では、本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【化２】
2021504298.tif 000003
、実線のくさび形
【化３】
2021504298.tif 000004
又は破線のくさび形
【化４】
2021504298.tif 000005
により描写されうる。不斉炭素原子を結合している結合について、結合が実線で描写される場合、実線による描写は、不斉炭素原子での任意の可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー又はラセミ混合物）を包含する目的のためのものであり、結合が実線又は破線のくさびで描写される場合、示されるような立体異性体を示すためのものである。ラセミ混合物に存在する場合、実線又は破線のくさびは、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。別段の定めがない限り、本発明の化合物は、立体異性体（シス若しくはトランス異性体、光学異性体（例えば、Ｒ若しくはＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体又はそれらの混合物）の形態として存在していることが意図されている。本発明の化合物は、１種類を超える異性を呈することができ、それらの混合物（例えば、ラセミ混合物又は１組のジアステレオマー）から構成される。
【００３４】
本発明は、単一多形体又は任意の比の１個を超える多形体の混合物でありうる、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態又は多形体を包含する。
【００３５】
本発明のある特定の化合物は、処置目的のための遊離状態又は適切な場合、その薬学的に許容できる誘導体として存在することができることも理解されたい。本発明では、薬学的に許容できる誘導体は、限定されないが、それを必要とする患者に投与した後、直接的又は間接的に本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残基を提供することができる、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物又はプロドラッグを含む。したがって、本明細書で言及される「本発明の化合物」は、化合物の多様な誘導体形態を包含することも意図されている。
【００３６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
【００３７】
好適な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸により形成される。例には、塩酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルミチン酸塩及び他の類似の塩が含まれる。
【００３８】
好適な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基により形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、コリン塩、マグネシウム塩及び他の類似の塩が含まれる。
【００３９】
好適な塩の概要として、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈの、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者に既知である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、生理学的に加水分解性のエステル（生理学的条件下で加水分解して遊離酸を放出する又はアルコール形態であることができる、本発明の化合物）を含む、本出願の一般式の多様な化合物に由来するエステルを指す。本発明の化合物自体もエステルでありうる。
【００４１】
本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、この場合、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素としての極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量的又は非化学量的な比で存在することができる。
【００４２】
当業者には、窒素が、Ｎ−オキシドに酸化されるために利用可能な孤立電子対を必要とするため、すべての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成できるとは限らないことが理解され、当業者は、Ｎ−オキシドを形成することが可能な窒素含有複素環を選択するであろう。当業者には、三級アミンがＮ−オキシドを形成することができることも理解されるであろう。複素環及び三級アミンの調製のためのＮ−オキシドの合成方法は、当業者に公知であり、過酸（例えば、過酢酸及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ））、過酸化水素及びアルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、過ホウ酸ナトリウム及びジオキシラン（例えば、ジメチルジオキサン）による、複素環及び三級アミンの酸化が含まれる。Ｎ−オキシドを調製するためのこれらの方法は、文献において広く記述され要約されており、例えば、Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７巻、７４８〜７５０ページ；Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．  Ｊ．  Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｇ．  Ｗ．  Ｈ．  Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．  Ｓ．  Ｇ．  Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２巻、３９０〜３９２ページ、Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．  Ｊ．  Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照のこと。
【００４３】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物が投与された場合にインビボで形成される物質も、本発明の範囲内に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化及び酵素的分解により生成することができる。したがって、本発明は、その代謝産物を生成するのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることにより調製される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４４】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のある特定の誘導体であり、それ自体は薬学的活性をほとんど又は全く有さないものもあり、身体内又は身体上に投与されと、例えば加水分解開裂により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されうる、本発明の化合物のプロドラッグをさらに含む。通常、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の治療上有効な化合物に容易に変換される、化合物の機能性誘導体であろう。プロドラッグの使用に関するさらなる情報を得るためには、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  Ｓｔｅｌｌａ）を参照のこと。本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物の適切な官能基を、「プロ部分」として当業者に既知のある特定の部分と置き換えることにより、調製することができる（例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）。
【００４５】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物を調製する任意の方法では、任意の関連する分子の感受性基又は反応性基を保護することにより、化学的に保護された本発明の化合物を形成することが、不可欠及び／又は望ましいことがある。これは、参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されているものなどの、従来の保護基により達成することができる。当技術分野で既知の方法に基づいて、保護基を、適切なその後の段階で除去することができる。
【００４６】
「約」という用語は、±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内の、記載された値を指す。
【００４７】
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2021504298.tif 000006
の構造を有する、化合物
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、連結してＣ３〜６シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、任意選択で、エチレン、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
Ｙは、結合、Ｎ又はＣ−Ｒ６から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｓ及びＣから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（３〜１０員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
ｍは、０〜２の任意の整数であり、ｎは、０〜１０の任意の整数である）
又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
【００４８】
好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、ｎが、０〜１０の任意の整数、好ましくは０〜５の任意の整数、より好ましくは０、１、２又は３であり、Ｒ１及びＲ２が、メチルであることが好ましい。より好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、メチルである。
【００４９】
好ましい一実施形態では、Ｘは、エチレン、ビニレン及びシクロプロピレンから選択され、その各々は、独立して、任意選択で、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１又は２個の置換基と置換されている。好ましい一実施形態では、Ｘはビニレンである。
【００５０】
好ましい一実施形態では、Ｙは、結合及びＣ−Ｒ６から選択される。
【００５１】
好ましい一実施形態では、Ｗは、Ｎ及びＳから選択される。
【００５２】
好ましい一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基により任意選択で置換されており、ｍは、０、１又は２であり、ｎは、０、１、２、３、４又は５である。より好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（５〜６員ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、Ｃ５〜６シクロアルキル及び５〜６員ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されており、ｍは、０、１又は２であり、ｎは、０又は１である。
【００５３】
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ及び−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）から選択され、ｎは、０、１又は２であり、好ましくは、ｎは０である。
【００５４】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜３アルキル及び５〜６員ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されており、ｎは、０、１又は２であり、好ましくは、ｎは、０又は１である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）−１、式（Ｉ）−２又は式（Ｉ）−３
【化６】
2021504298.tif 000007
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）で定義されているとおりであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ８及びＲ９はＨであり、
ｐ＝１又は２であり、より好ましくは、ｐ＝１である）
の構造を有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）
【化７】
2021504298.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）において定義されているとおりである）
の構造を有する。
【００５７】
好ましい一実施形態では、
Ｘは、ビニレン及びＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
Ｒ５は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されており、ｎは０、１又は２であり、好ましくは、ｎは０又は１である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−１）又は式（ＩＩＩ−１）
【化８】
2021504298.tif 000009
（Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はメチルである）
の構造を有する。
【００５９】
好ましい一実施形態では、
Ｒ５は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されており、ｎは０、１又は２であり、好ましくは、ｎは０又は１であり、
Ｒ７は、Ｈ又はメチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−２）又は式（ＩＩＩ−２）
【化９】
2021504298.tif 000010
（Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）で定義されている通りであり、ｐは、１〜４の整数、好ましくは、１又は２、より好ましくは、１である）
の構造を有する。
【００６１】
好ましい一実施形態では、
Ｒ５は、Ｈ及び−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｏ−［（Ｃ１〜２アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２及び５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜３アルキル及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されており、ｎは０、１又は２であり、好ましくは、ｎは０又は１であり、
ｐ＝１である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−３）又は式（ＩＩＩ−３）
【化１０】
2021504298.tif 000011
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ８及びＲ９はＨである）
の構造を有する。
【００６３】
本発明は、多様な実施形態の任意の組合せにより得られる化合物を包含する。
【００６４】
好ましい一実施形態では、本発明は、
【化１１】
2021504298.tif 000012
2021504298.tif 000013
から選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６５】
調製方法
本発明の別の目的は、上述の化合物を調製する方法であって、以下のステップ
【化１２】
2021504298.tif 000014
（式中、Ｖは、ハロゲン又はハロゲンにより任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート基）を表し、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２からなる群から選択される）
を含む、方法を提供することである。Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の調製方法は、以下のステップ
【化１３】
2021504298.tif 000015
（式中、Ｖは、ハロゲン又はハロゲンにより任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート基）を表し、Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される）
を含む。
ステップ１：フェノールａ及び化合物ｂを置換反応に供し、エーテル中間体ｃを得る。
ステップ２：中間体ｃ及び化合物ｄを縮合反応に供し、アルケン中間体ｅを得る（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １６２６巻（２００３）で開示されている方法、Ｂｉｚｅｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、５６〜６１ページ）により報告されているウィッティヒ反応と類似の方法、Ｊｏｈｎｓｏｎら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００６、２１６５〜２１７０ページ）により報告されているウィッティヒ・ホーナー反応と類似の方法又はＷａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０１６、２８１１〜２８１４ページ）により報告されているアルドール縮合反応方法を参照）。
【００６７】
本発明の一実施形態では、第１のステップを、限定されないが、炭酸セシウム、炭酸カリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む有機塩基又は無機塩基から選択される塩基の存在下で実施する。
【００６８】
本発明の一実施形態では、第２のステップを、有機塩基、無機塩基又は縮合試薬の存在下で実施し、有機塩基は、限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン又はＤＭＡＰを含む。無機塩基は、限定されないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３を含む。縮合試薬は、限定されないが、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ及びＰｙＢＯＰを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の調製方法は、以下のステップ
【化１４】
2021504298.tif 000016
を含む。
ステップ３−１：化合物ｅを脱保護し、化合物（Ｉ）−１を得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の調製方法は、以下のステップ
【化１５】
2021504298.tif 000017
を含む。
ステップ３−２ａ：化合物ｅを還元反応に供し、化合物ｆを得て、反応は、Ｐｄ／Ｃにより触媒されることが好ましい。
ステップ３−２ｂ：化合物ｆを脱保護し、化合物（Ｉ）−２を得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の調製方法は、以下のステップ
【化１６】
2021504298.tif 000018
（式中、ｐは、１〜４の任意の整数から選択される）
を含む。
ステップ３−３ａ：化合物ｅを環化反応に供し、化合物ｇを得る。
ステップ３−３ｂ：化合物ｇを脱保護し、化合物（Ｉ）−３を得る。
【００７２】
本発明の一実施形態に従うと、ステップ３−１、ステップ３−２ｂ又はステップ３−３ｂは、限定されないが、塩酸又はトリフルオロ酢酸を含む有機酸又は無機酸から選択される酸の存在下で実施される。
【００７３】
当業者は、各ステップの順序を必要に応じて調整することができる、例えば、水素化又は環化反応をｔｅｒｔ−ブチルの脱保護後に実施することができることを理解するであろう。当業者は、エステル基のｔｅｒｔ−ブチルを、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシアシル及び置換されたケイ素基などの他の類似の保護基により置き換え、その後のステップで除去して最終酸生成物を得ることができることを理解するであろう。
【００７４】
すべての上記のステップは、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒は、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン及びヘキサン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）及びそれらの混合溶媒などの、当技術分野で一般的に使用されている反応溶媒であることができる。
【００７５】
加えて、本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多様な方法により調製することができる。本発明の化合物は、下記の方法、合成有機化学の分野で既知の合成方法又は当業者に既知のそれらの変形により合成することができる。好ましい方法には、限定されないが、上述の方法が含まれる。反応は、使用される試薬及び物質並びに反応の変換に適した、溶媒又は混合溶媒中で実施することができる。有機合成の当業者は、分子に存在している官能基が、提案されている変換と合致するものであるべきことを理解すべきである。時には、所望の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順序を修正する又は１つの方法経路に対して別の特定の方法経路を選択する判断を下すことが不可欠である。
【００７６】
さらに、当技術分野における任意の合成経路の設計において、別の主要な検討事項は、本発明で記述されている化合物に存在している反応性官能基を保護するための、保護基の正しい選択であることを認識すべきである。訓練された関係者に対する多数の選択肢を記述している信頼性のある説明については、Ｇｒｅｅｎｅら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００６））を参照のこと。
【００７７】
別段の定めがない限り、上記の経路における化合物の置換基は、本発明において定義されているとおりである。当業者は、上記の経路のうちの１つ又は複数のステップを、所望の生成物の構造に応じて省略することができることを理解するであろう。当業者は、必要に応じて、反応ステップの順序を適切に調整することができる。
【００７８】
薬学的組成物及びキット製品
本発明は、本発明の第１の態様の化合物又はその異性体、薬学的に許容できる塩若しくはエステル、水和物、溶媒和物、任意の結晶形態若しくはラセミ化合物若しくは代謝産物若しくは混合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物を、さらに提供する。
【００７９】
本明細書で言及されている薬学的アジュバントは、薬物の製造及び処方の製剤化において使用されている賦形剤及び添加物を指し、安全性の面から合理的に評価されており、有効成分以外の薬学的調製物に含有されている物質を指す。薬学的アジュバントは、薬物の品質、安全性及び有効性に影響を与えることがあり、安定性の改善目的のために賦形剤又は担体として使用することができ、溶解性の増加（ハイドロトロープ）／可溶化及び徐放などの重要な機能を有する、重要な構成要素である。アジュバントの原料に応じて、薬学的アジュバントは、天然生成物、半合成生成物、全合成生成物に分類することができる。薬学的アジュバントの機能及び用途に従って、薬学的アジュバントは、溶媒、噴射剤、可溶化剤、共溶媒、乳化剤、着色剤、粘着剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、湿潤剤、浸透圧調整剤、安定剤、滑剤、香味剤、防腐剤、懸濁化剤、コーティング剤、芳香剤、付着防止剤、抗酸化剤、キレート剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、バッファ、可塑剤、界面活性剤、発泡剤、消泡剤、増粘料、クラスレート、保水剤、吸収剤、希釈剤、凝集剤及び解膠剤、濾過助剤及び放出阻害剤に分類することもできる。投与経路に従うと、薬学的アジュバントは、経口投与、注入、経粘膜投与、経皮又は局所投与、経鼻又は経口吸入投与及び点眼に分類することができる。特定の薬学的アジュバントは、水、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ゴム、ゲル、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセロール、ゴマ油、オリーブ油及びダイズ油を含む。
【００８０】
薬学的組成物は、罹患しているヒト又は動物の症状の予防、緩和又は治癒の目的を達成する限り、任意の形態で適用することができる。例えば、投与経路に従って、多様な好適な剤形を調製することができる。
【００８１】
経口投与について、薬学的組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、経口液剤、経口懸濁剤、経口乳剤等を含む任意の経口の許容できる調製形態とすることができる。経口懸濁剤は、通常、有効成分を、好適な乳化剤及び懸濁剤と混合することにより調製される。任意選択で、甘味料、芳香剤又は着色剤を、上記の経口調製形態に加えることができる。
【００８２】
経皮又は局所投与について、薬学的組成物は、有効成分が１つ又は複数の担体に懸濁又は溶解した、適切な軟膏、ローション剤又はリニメント剤とすることができる。軟膏調製に使用することのできる担体は、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ろう及び水を含み、ローション剤又はリニメント剤に使用することのできる担体は、限定されないが、鉱油、脱水されたモノステアリン酸ソルビタン、ｔｗｅｅｎ  ６０、ヘキサデシルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【００８３】
薬学的組成物は、注入、注入用滅菌粉末及び注入用濃縮溶液を含む注入の形態で、使用することができる。ここで、使用することのできる担体及び溶媒は、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液を含む。加えて、滅菌不揮発性油は、モノグリセリド又はジグリセリドのように、溶媒又は懸濁媒として使用することもできる。
【００８４】
本出願は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物、プロドラッグ若しくは混合物又は薬学的組成物及び任意の添付文書を含むキット製品を、さらに提供する。
【００８５】
処置方法及び使用
本発明の別の目的は、ＰＰＡＲに関連する疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグ若しくはそれらの混合物又は本発明の薬学的組成物の使用を提供することである。
【００８６】
本発明の別の目的は、ＰＰＡＲに関連する疾患を予防又は処置するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグ若しくはそれらの混合物又は本発明の薬学的組成物を提供することである。
【００８７】
本発明の別の目的は、それを必要とする個体に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグ若しくはそれらの混合物又は本発明の薬学的組成物を投与するステップを含む、ＰＰＡＲに関連する疾患を予防又は処置する方法を提供することである。
【００８８】
本発明の別の態様は、細胞のＰＰＡＲ活性化のための試薬における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、試薬は、インビボ方法において使用される。いくつかの好ましい実施形態では、試薬は、インビトロ方法において使用される。
【００８９】
本発明の別の態様は、細胞のＰＰＡＲ活性化における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物は、インビボ方法において使用される。いくつかの好ましい実施形態では、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物は、インビトロ方法において使用される。
【００９０】
本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物と接触させるステップを含む、細胞のＰＰＡＲを活性化させる方法を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、方法は、インビボで実施される。いくつかの好ましい実施形態では、方法は、インビトロで実施される。
【００９１】
いくつかの好ましい実施形態では、ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδである。
【００９２】
本発明の一実施形態では、ＰＰＡＲに関連する疾患は、例えば、肝線維症又は脂肪肝疾患から選択される、肝疾患である。いくつかの好ましい実施形態では、疾患又は状態は、単純性脂肪肝（ＳＦＬ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）などの、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。
【００９３】
いくつかの好ましい実施形態では、「細胞」は、対象由来の細胞株又は細胞である。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ある特定の範囲で、投与後に、処置されている状態のうちの１つ又は複数の症状を緩和する化合物の量を指す。
【００９４】
投与計画は、最適な所望の反応をもたらすために調整することができる。例えば、単回注入での投与、経時的な分割用量投与又は処置状態により示される用量の比例的な低減又は増加が許容できる。用量は、緩和すべき状態の種類及び重症度に応じて変動することができ、単回投与又は複数回投与を含むことができるという事実に留意しなければならない。任意の特定の個体について、個体のニーズ及び組成物の調製又は組成物の投与の監督に責任を有する者の専門的判断に従い、特定の投与計画を経時的に調整すべきことをさらに理解すべきである。薬学的組成物の投与量及び投与計画は、臨床分野の当業者により容易に決定することができる。本発明の組成物又は化合物は、一般的には、１日２回〜３日に１回、好ましくは１日１回、投与され、総投与量は０．０１〜１０００ｍｇ／時である。一般的には、治療用量は、処置される患者の年齢、性別及び全身の健康状態、処置の頻度及び所望の作用の性質、組織損傷の度合い、症状の持続期間、個々の医師により調整することのできる他の変数などの検討事項に応じて変動する。所望の結果を得るために、望ましい用量を、１回又は複数回、投与することができる。本発明の薬学的組成物は、単位用量に従って提供することもできる。
【００９５】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患若しくは状態又はそのような疾患若しくは状態のうちの１つ又は複数の症状の進行を、回復させる、緩和する、阻害する、或いはそのような疾患若しくは状態又はそのような疾患若しくは状態のうちの１つ又は複数の症状を予防することを指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体は、ヒト個体（患者と称される）又は疾患（例えば、本明細書で記述されている疾患）を患う正常な個体を含む。本発明における「非ヒト動物」は、非哺乳類（例えば、鳥類、両生類及び爬虫類）並びに非ヒト霊長類、家畜動物及び／又は家畜化動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ及びブタ）などの哺乳類などの、すべての脊椎動物を含む。
【実施例】
【００９７】
本発明は、以下の実施例及び試験実施例によりさらに詳細に例示されるが、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、本発明の範囲から逸脱することなく修正されてもよい。
【００９８】
Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計（製造元：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂ）を、ＭＳ決定のために使用する。
【００９９】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ液体クロマトグラフ（ＹＭＣ、ＯＤＳ、２５０×２０ｍｍカラム）を、予備の高速液体クロマトグラフ方法を実行するために使用する。
【０１００】
Ｙａｎｔａｉで製造されたＧＦ  ２５４（０．４〜０．５ｎｍ）シリカゲルプレートを、薄層クロマトグラフィー精製のために使用する。
【０１０１】
反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳでモニタリングし、展開系は、限定されないが、ジクロロメタン及びメタノール系、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系、石油エーテル及び酢酸エチル系を含む。溶媒の容積比を、化合物の極性に従い、又はトリエチルアミンを加えることにより調整する。
【０１０２】
カラムクロマトグラフィーについて、Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  ２００〜３００メッシュシリカゲルを、一般的に、固定相として使用する。溶離系は、限定されないが、ジクロロメタン及びメタノール系並びにｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系を含む。溶媒の容積比を、化合物の極性に従い、又は微量のトリエチルアミン等を加えることにより調整する。
【０１０３】
実施例において別段の定めがない限り、反応温度は、室温（２０℃〜３０℃）である。
【０１０４】
実施例で使用される試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＴｏｐｂｉｏｃｈｅｍ  ＬＴＤ．等から購入する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、略語は、以下の意味を有する。
【表１】
2021504298.tif 000019
2021504298.tif 000020
【０１０６】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルプロピオネート（Ｉｎｔ１）の調製
【化１７】
2021504298.tif 000021
ＤＭＦ（８００ｍｌ）に溶解したＳＭ１  ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）に、炭酸セシウム（５４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。系を１００℃まで加熱し、３０分反応させ、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモイソブチレート（２９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後１２０℃で８時間反応させた。反応の進行がなくなったことはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応溶液を、分離させるために氷水に注いだ。水性相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率１６％で、化合物Ｉｎｔ１（３１ｇ）を得た。
【０１０７】
実施例２：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１）の調製
【化１８】
2021504298.tif 000022
【０１０８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１−２）の調製
化合物１−１（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ  １（２１６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷水浴で１０分間冷却し、続いて１０％ＮａＯＨ（０．３５ｍＬ）を滴下添加し、終夜反応させた。反応の進行がなくなったことはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。水及び酢酸エチルを、抽出のために混合物に加えた。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率４５％で、標的生成物２−２（１６０ｍｇ）を得た。
【０１０９】
ステップ２：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１）の調製
化合物１−２（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で１０分間冷却した。混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下添加し、その後反応を１時間実行した。反応の完了をモニタリングするために、ＬＣ−ＭＳを適用した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率５４％で、標的生成物ＴＭ１（６７ｍｇ）を得た。
MS m/z (ESI): 395 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 2.25 (s,6H), 1.41 (s, 6H).
【０１１０】
実施例３：（Ｅ）−２−（４−（３−（キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２）の調製
【化１９】
2021504298.tif 000023
【０１１１】
ＴＭ２を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例３のステップ１で２−１を使用したことを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、収率３８％で合成した。
MS m/z (ESI): 390 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H),7.98-7.92 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.41 (s, 6H).
【０１１２】
実施例４：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−クロロキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ３）の調製
【化２０】
2021504298.tif 000024
【０１１３】
ステップ１：１−（２−クロロキノリン−３−イル）エタノール（３−２）の調製
ＣＨ３ＭｇＢｒ（１Ｍ）（１９６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で１０分間冷却した。その後、混合物に、２−クロロ−３−ホルミルキノリン（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら４時間反応させた。反応の進行がなくなったことはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標的生成物３−２（２８ｇ）を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
【０１１４】
ステップ２：２−クロロ−３−アセチルキノリン（３−３）の調製
化合物３−２（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６０ｍＬ）中に溶解し、氷水浴で１５分間冷却し、その後、ＤＭＰ（８３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を、２時間反応させた。反応の完了をモニタリングするために、ＬＣ−ＭＳを適用した。反応溶液を、亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、珪藻土で濾過した。濾液を、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率６９％で、標的生成物３−３（１８．５ｇ）を得た。
【０１１５】
ステップ３及び４：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−クロロキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ３）の２ステップ合成
ＴＭ３を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例４のステップ３で３−３を使用することを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、全収率２６％で合成した。
MS m/z (ESI): 404 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【０１１６】
実施例５：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ４）の調製
【化２１】
2021504298.tif 000025
【０１１７】
ステップ１：２−メトキシ−３−アセチルキノリン（４−２）の調製
メタノール（５ｍＬ）に溶解した化合物４−１（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（５Ｍ）（１．４６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了を、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングしたとき、反応溶液を氷水に注いだ。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率９２％で、標的生成物４−２（２７０ｍｇ）を得た。
【０１１８】
ステップ２及び３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ４）の２ステップ合成
ＴＭ４を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例５のステップ２で４−２を使用することを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、全収率２５％で合成した。
MS m/z (ESI): 420 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H),7.46 (s, 2H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (s,6H).
【０１１９】
実施例６：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ５）の調製
【化２２】
2021504298.tif 000026
【０１２０】
ＴＭ５を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例６のステップ１でナトリウム２−メトキシエタノラートを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率２０％で合成した。
MS m/z (ESI): 464 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 4.68-4.62(m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.36 (s, 6H).
【０１２１】
実施例７：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−メチルキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ６）の調製
【化２３】
2021504298.tif 000027
【０１２２】
ステップ１：２−メチル−３−アセチルキノリン（６−２）の調製
水（２０ｍＬ）に溶解した化合物６−１（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）に、アセチルアセトン（８２６ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、５時間、還流状態で反応させた。反応の完了を、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングしたとき、反応溶液を氷水に注ぎ、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩類水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率５１％で、標的生成物６−２（７８０ｍｇ）を得た。
【０１２３】
ステップ２及び３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−メチルキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ６）の２ステップ合成
ＴＭ６を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例７のステップ２で６−２を使用することを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、収率１８％で合成した。
MS m/z (ESI): 420 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.68-7.60 (m,1H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【０１２４】
実施例８：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−トリフルオロメチルキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ７）の調製
【化２４】
2021504298.tif 000028
【０１２５】
ＴＭ７を、実施例７のステップ１におけるアセチルアセトン化合物の代わりに、実施例８のステップ１でトリフルオロアセチルアセトンを使用することを除き、実施例７のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率２１％で合成した。
MS m/z (ESI): 458 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 1H),7.95-7.85 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【０１２６】
実施例９：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ジメチルアミノキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ９）の調製
【化２５】
2021504298.tif 000029
【０１２７】
ステップ１：２−ジメチルアミノ−３−アセチルキノリン（９−２）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した化合物９−１（５１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０４２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、６０℃で４時間加熱した。抽出のために、混合物に、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を、飽和ブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、収率８４％で、所望の生成物９−２（４５２ｍｇ）を得た。
【０１２８】
ステップ２：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ジメチルアミノキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−３）の調製
化合物９−２（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ１（１３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解し、氷浴で混合物に１０％水酸化ナトリウム溶液（０．１３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、４時間反応させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応溶液を濃縮した。溶解のために、ジクロロメタンを残渣に加えた。溶液を濾過し、母液を濃縮し、調製プレートで分離させ、収率５３％で、標的生成物９−３（１５４ｍｇ）を得た。
【０１２９】
ステップ３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ジメチルアミノキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ９）の調製
５ｍＬのジクロロメタンに溶解した９−３（１５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を用いて凍結乾燥し、収率８０％で、所望の生成物ＴＭ９（１０９ｍｇ）を得た。
MS m/z (ESI): 433 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79-7.76 (s, 1H),7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.45-7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【０１３０】
実施例１０：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（１−ピロリジニル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ８）の調製
【化２６】
2021504298.tif 000030
【０１３１】
化合物ＴＭ８を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシドの代わりに、実施例１０のステップ１でピロリジンを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率４４％で合成した。
MS m/z (ESI): 459 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.88-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 3H), 7.33 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.99 (s, 4H), 1.39 (s, 6H).
【０１３２】
実施例１１：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（モルホリン−４−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１０）の調製
【化２７】
2021504298.tif 000031
【０１３３】
ステップ１：２−（モルホリン−４−イル）−３−ホルミルキノリン（１０−２）の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物１０−１（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、続けて、モルホリン（１．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４時間の後、抽出のために、混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機相を、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、収率５９．５％で、標的生成物１０−２（７５０ｍｇ）を得た。
【０１３４】
ステップ２：１−（２−（モルホリン−４−イル）キノリン−３−イル）−エタノール（１０−３）の調製
ＣＨ３ＭｇＢｒ（１Ｍ）（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で１０分間冷却した。上記の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１０−２（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、２時間撹拌した。反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングされず、その後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標的生成物１０−２（８００ｍｇ、粗製）を得て、精製せずに次の反応に直接使用した。
【０１３５】
ステップ３、４及び５：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（モルホリン−４−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１０）の３ステップ合成
化合物ＴＭ１０を、実施例４のステップ２における３−２の代わりに、実施例１１のステップ３で１０−３を使用することを除き、実施例４のステップ２〜ステップ４に記述されているものと同様の方法により、収率２５％で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【０１３６】
実施例１２：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ５３）の調製
【化２８】
2021504298.tif 000032
【０１３７】
化合物ＴＭ５３を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１２のステップ１で（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率３９％で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.62 (s,2H), 3.47 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
【０１３８】
実施例１３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ５４）の調製
【化２９】
2021504298.tif 000033
【０１３９】
化合物ＴＭ５４を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１３のステップ１で（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率４６％で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.64 (s, 2H),3.50 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
【０１４０】
実施例１４：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２５）の調製
【化３０】
2021504298.tif 000034
【０１４１】
化合物ＴＭ２５を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１４のステップ１で４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率２６％で合成した。
MS m/z (ESI): 489 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz,1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.71(d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.50-1.30 (m, 8H).
【０１４２】
実施例１５：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１２）の調製
【化３１】
2021504298.tif 000035
【０１４３】
化合物ＴＭ４（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴で１０分間冷却した。混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した三臭化ホウ素を加え、３０分間反応させた。反応の進行がなくなったことはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした後、反応溶液を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率３５％で、標的生成物ＴＭ１２（５ｍｇ）を得た。
MS m/z (ESI): 406 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m,3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【０１４４】
実施例１６：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１１）の調製
【化３２】
2021504298.tif 000036
【０１４５】
化合物ＴＭ１１を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１６のステップ１で（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率５％で合成した。
MS m/z (ESI): 479 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (s, 1H), 9.05-8.98 (m, 1H), 8.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H),3.85-3.65 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【０１４６】
実施例１７：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ジメチルチオキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ１３）の調製
【化３３】
2021504298.tif 000037
【０１４７】
化合物ＴＭ１３を、実施例１７のステップ１において、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシドをメチルメルカプタンナトリウムに置き換え、メタノールをＮＭＰに置き換えることを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率１７％で合成した。
MS m/z (ESI): 436 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H),2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.39 (s, 6H).
【０１４８】
実施例１８：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−クロロ−７−メトキシ−キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２９）の調製
【化３４】
2021504298.tif 000038
【０１４９】
化合物ＴＭ２９を、実施例４のステップ１における３−１の代わりに、実施例１８のステップ１で２９−１を使用することを除き、実施例４のステップ１〜ステップ４に記述されているものと同様の方法により、収率７％で合成した。
MS m/z (ESI): 454 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
【０１５０】
実施例１９：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，７−ジメトキシ−キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２８）の調製
【化３５】
2021504298.tif 000039
【０１５１】
化合物ＴＭ２８を、実施例５のステップ１における４−１の代わりに、実施例１９のステップ１で２８−１を使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率３０％で合成した。
MS m/z (ESI): 450 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.35(m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.22(s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【０１５２】
実施例２０：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２７）の調製
【化３６】
2021504298.tif 000040
【０１５３】
化合物ＴＭ２７を、実施例４のステップ１における３−１の代わりに、実施例２０のステップ１で２７−１を使用することを除き、実施例４のステップ１〜ステップ４に記述されているものと同様の方法により、収率２２％で合成した。
MS m/z (ESI): 454 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m,2H), 7.50 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【０１５４】
実施例２１：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，６−ジメトキシ−キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ２６）の調製
【化３７】
2021504298.tif 000041
【０１５５】
化合物ＴＭ２６を、実施例５のステップ１における４−１の代わりに、実施例２１のステップ１で２６−１を使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率３２％で合成した。
MS m/z (ESI): 450 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.01 (s,3H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【０１５６】
薬理試験
試験実施例１：ＨＥＫ２９３細胞における一過性にトランスフェクトされたＰＰＡＲαの活性化に関する化合物の実験
【０１５７】
試薬：
プラスミド：Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋｅｂａｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりカスタマイズされた、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα。
リポソーム：Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋｅｂａｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりカスタマイズされた、ＰＧＬ４．３５。
【０１５８】
細胞：ＡＴＣＣから購入した、ヒト胎児由来腎臓細胞ＨＥＫ２９３。
トランスフェクション試薬：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したリポフェクタミン試薬３０００。
【０１５９】
アッセイキット：Ｐｒｏｍｅｇａから購入した、ブライトグロ（Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ）（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム。
【０１６０】
試験方法：
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地中、５％のＣＯ２の存在下で、３７℃でインキュベートした。３×１０５／ｍｌの細胞を、６ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞のコンバージェンス度が５０％〜８０％に達したとき、５μｇのリポソームＰＧＬ４．３５及び５μｇの発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲαを加え、細胞に２４時間トランスフェクトし、その後、細胞を回収した。トランスフェクトされた細胞を９６ウェルプレートに播種し、本出願の化合物を様々な濃度で加え、２４時間インキュベートし、ルシフェラーゼアッセイのために、ブライトグロ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム試薬を加えた。プラスミドをトランスフェクトし化合物で処置された細胞において、ルシフェラーゼ活性は増大した。ルシフェラーゼ活性の誘導により、本出願の化合物がＰＰＡＲαアゴニストであることが示された。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞に関する本出願の化合物のＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより算出し、結果を表１に示した。
【表２】
2021504298.tif 000042
【０１６１】
表１のデータに示されるように、本出願の化合物は、ＰＰＡＲαに対する強力なアゴニスト活性を有する。試験化合物のＥＣ５０は、２μＭ未満である。
【０１６２】
試験実施例２：ＨＥＫ２９３細胞における一過性にトランスフェクトされたＰＰＡＲδの活性化に関する化合物の実験
【０１６３】
試薬：
プラスミド：Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋｅｂａｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりカスタマイズされた、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ。
リポソーム：Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋｅｂａｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりカスタマイズされた、ＰＧＬ４．３５。
【０１６４】
細胞：ＡＴＣＣから購入した、ヒト胎児由来腎臓細胞ＨＥＫ２９３。
トランスフェクション試薬：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したリポフェクタミン試薬３０００。
【０１６５】
アッセイキット：Ｐｒｏｍｅｇａから購入した、ブライトグロ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム。
【０１６６】
試験方法：
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地中、５％のＣＯ２の存在下で、３７℃でインキュベートした。３×１０５／ｍｌの細胞を、６ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞のコンバージェンス度が５０％〜８０％に達したとき、５μｇのリポソームＰＧＬ４．３５及び５μｇの発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδを加え、細胞に２４時間トランスフェクトし、その後、細胞を回収した。その後、トランスフェクトされた細胞を９６ウェルプレートに播種し、本出願の化合物を様々な濃度で加え、２４時間インキュベートし、ルシフェラーゼアッセイのためのブライトグロ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム試薬を加えた。プラスミドをトランスフェクトし化合物で処置された細胞において、ルシフェラーゼ活性は増大した。ルシフェラーゼ活性の誘導により、本出願の化合物がＰＰＡＲδアゴニストであることが示された。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞に関する本出願の化合物のＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより算出し、結果を表２に示した。
【表３】
2021504298.tif 000043
【０１６７】
表２のデータに示されているように、本出願の化合物は、ＰＰＡＲδに対する強力なアゴニスト活性を有し、試験化合物のＥＣ５０は、１０μＭ未満である。
【０１６８】
試験実施例３：ＨｅｐＧ２及びＨｅｋ２９３細胞に関する化合物の細胞毒性試験
【０１６９】
試薬：
【０１７０】
細胞：ＡＴＣＣから購入した、ヒト肝細胞ＨｅｐＧ２；ＡＴＣＣから購入した、ヒト胎児由来腎臓細胞ＨＥＫ２９３。
【０１７１】
アッセイ試薬：Ｐｒｏｍｅｇａから購入した、セルタイターグロ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ）（登録商標）発光細胞生存アッセイ。
【０１７２】
試験方法：
ＨｅｐＧ２及びＨＥＫ２９３細胞を、それぞれ、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中でインキュベートした。適量の細胞を９６ウェルプレートに播種し、プレートをインキュベーターに終夜置き、培養培地を除去し、本出願の化合物を含有する完全培養培地と置き換え、３日間インキュベートした。４日目に、アッセイ試薬のセルタイターグロを各ウェルに加え、各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を、化学発光法により決定した。ＨｅｐＧ２及びＨＥＫ２９３細胞に関する本出願の化合物のＣＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより算出し、結果を表３に示した。
【表４】
2021504298.tif 000044
表３のデータから示されるように、ＨｅｐＧ２細胞及びＨＥＫ２９３細胞に関する本発明の化合物の毒性のＣＣ５０は、μＭグレードであった。すべての試験化合物は、ＨｅｐＧ２細胞及びＨＥＫ２９３細胞に対して細胞毒性が低かった。
【０１７３】
試験実施例４：インビトロの安全性試験
ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する化合物の作用を、プレディクター（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）（商標）ｈＥＲＧ蛍光偏光により試験した。試験の結果を、表４に示した。
【表５】
2021504298.tif 000045
【０１７４】
表４の結果から示されるように、ｈＥＲＧに関する本発明の化合物のＩＣ５０は、８μＭを超えていた。したがって、本発明の化合物は、ｈＥＲＧに対する明らかな阻害作用も、心臓のＱＴ間隔の延長を引き起こす安全上の問題の可能性も有しなかった。
【０１７５】
本明細書で記述されているものに加えて、本発明の多様な変形が、先行する記述から当業者に明らかであろう。そのような変形は、添付の特許請求の範囲に属することも意図されている。本出願において引用されているすべての参考文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、本及び任意の他の刊行物を含む）を、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月2日(2020.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（Ｉｎｔ１）の調製
【化１７】
2021504298.tif 000052
ＤＭＦ（８００ｍｌ）に溶解したＳＭ１  ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）に、炭酸セシウム（５４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。系を１００℃まで加熱し、３０分反応させ、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモイソブチレート（２９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後１２０℃で８時間反応させた。反応の進行がなくなったことはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応溶液を、分離させるために氷水に注いだ。水性相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率１６％で、化合物Ｉｎｔ１（３１ｇ）を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
ステップ３及び４：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−クロロキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ３）の２ステップ合成
ＴＭ３を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例４のステップ３で３−３を使用することを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、全収率２６％で合成した。
MSm/z (ESI): 424 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.45 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
ステップ２及び３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−メチルキノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ６）の２ステップ合成
ＴＭ６を、実施例２のステップ１における１−１の代わりに、実施例７のステップ２で６−２を使用することを除き、実施例２のステップ１〜ステップ２に記述されているものと同様の方法により、収率１８％で合成した。
MSm/z (ESI): 404 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H),7.68-7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例１２：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ５３）の調製
【化２８】
2021504298.tif 000053
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
化合物ＴＭ５３を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１２のステップ１で（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率３９％で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H),7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.12 (s,1H), 2.20 (s, 6H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例１３：（Ｅ）−２−（４−（３−（２−（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ＴＭ５４）の調製
【化２９】
2021504298.tif 000054
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
化合物ＴＭ５４を、実施例５のステップ１におけるナトリウムメトキシド化合物の代わりに、実施例１３のステップ１で（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用することを除き、実施例５のステップ１〜ステップ３に記述されているものと同様の方法により、収率４６％で合成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H),7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s,2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.14 (s, 1H),2.20 (s, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
【国際調査報告】
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