(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼの阻害剤として有効である。本発明は、一般アミノ酸制御必須（Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２キナーゼ（「ＧＣＮ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５１７】
2021512078.tif 000609
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化５１８】
2021512078.tif 000610
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である、
化合物。
【請求項２】
環ＡはＨｅｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂは、
【化５１９】
2021512078.tif 000611
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、またはＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂは、
【化５２０】
2021512078.tif 000612
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、もしくはＩＶ−ｃ：
【化５２１】
2021512078.tif 000613
【化５２２】
2021512078.tif 000614
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａ、もしくはＸＩＩＩ−ｃ：
【化５２３】
2021512078.tif 000615
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＶ−ａ、ＸＩＶ−ａ、もしくはＸＩＶ−ｃ：
【化５２４】
2021512078.tif 000616
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ａ、もしくはＸＶ−ｃ：
【化５２５】
2021512078.tif 000617
【化５２６】
2021512078.tif 000618
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂは、
【化５２７】
2021512078.tif 000619
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、もしくはＶＩ−ｃ：
【化５２８】
2021512078.tif 000620
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂは、
【化５２９】
2021512078.tif 000621
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、もしくはＸＩＩ−ｃ：
【化５３０】
2021512078.tif 000622
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、もしくはＸＶＩ−ｃ：
【化５３１】
2021512078.tif 000623
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩ−ｃ：
【化５３２】
2021512078.tif 000624
【化５３３】
2021512078.tif 000625
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩＩ−ｃ：
【化５３４】
2021512078.tif 000626
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、もしくはＸＩＸ−ｃ：
【化５３５】
2021512078.tif 000627
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、もしくはＸＸ−ｃ：
【化５３６】
2021512078.tif 000628
【化５３７】
2021512078.tif 000629
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、もしくはＸＸＩ−ｃ：
【化５３８】
2021512078.tif 000630
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍは、１、２、３、４または５であり、特に、１、２または３である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、表１に図示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項２７】
患者または生物学的サンプルにおいて、ＧＣＮ２を阻害する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２８】
患者において、ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態．からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記代謝状態は糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記変性疾患は骨関節症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記心血管疾患は虚血傷害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血−オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記感染は、リーシュマニア、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記方法は、がんの処置のための第二の薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／６２３，３１２号（２０１８年１月２９日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
【０００２】
本発明は、一般アミノ酸制御必須（Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２キナーゼ（「ＧＣＮ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＧＣＮ２（一般アミノ酸制御必須２）は、真核生物でのアミノ酸欠損への細胞応答に関与する、遍在的に発現されるプロテインキナーゼである（Ｃａｓｔｉｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。細胞での、１つまたはそれより多くのアミノ酸の欠損は、非荷電のコグネイト転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）の蓄積を引き起こし、これらは、ＧＣＮ２により直接結合されて、キナーゼの活性化、および真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）のセリン５１でのリン酸化をもたらす（Ｗｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９；Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、タンパク質翻訳の開始をもたらし、これは、大部分のｍＲＮＡの翻訳の減少を引き起こして、アミノ酸の全体的な利用の低下をもたらす。同時に、ｅＩＦ２αリン酸化は、ｍＲＮＡの、特定の上流オープンリーディングフレームをそれらの５’未翻訳領域（５’−ＵＴＲ）に含む特定のサブセット（例えば、哺乳動物の転写因子ＡＴＦ４（Ｖａｔｔｅｍ  ａｎｄ  Ｗｅｋ，２００４））の翻訳を増大させ、これは、タンパク質ホメオスタシスの修復を促進する。従って、ＧＣＮ２は、アミノ酸消耗に応答する細胞の発生運命の重大な決定因子である。
【０００４】
アミノ酸欠損への細胞応答の誘導は、特に特定の疾患環境（がんおよび自己免疫が挙げられる）において、哺乳動物の免疫系の調節のための重要な機構であることが明らかになっている。これらの環境での免疫反応の制御に関与する種々の免疫抑制細胞型（免疫寛容樹状細胞、骨髄由来のサプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）、免疫寛容／Ｍ２マクロファージおよびがん細胞自体が挙げられる）は、それぞれが、アミノ酸の消耗を使用してＴ細胞応答を抑制することが報告されている（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗｈｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。これは、これらの細胞内のアミノ酸異化酵素（例えば、トリプトファンアルギニン異化酵素であるインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン２，３ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、ならびにアルギニン異化酵素（アルギナーゼ１および２（ＡＲＧ１、ＡＲＧ２）））の過剰発現と組み合わさった、アミノ酸の細胞内輸送によって達成される。その結果、これらの細胞は、どこにあろうとも、特定のアミノ酸の局所細胞外濃度を低下させ得、従って、ＧＣＮ２活性を、近傍のＴ細胞内で、抗原特異的な様式で誘導し得る（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。マウス系では、インビトロとインビボとの両方で、トリプトファンまたはアルギニンの局所濃度の消耗（例えば、ＩＤＯまたはＡＲＧ１を発現する樹状細胞による）は、Ｔ細胞の増殖の停止およびアネルギーを、ＧＣＮ２依存の様式で誘導することが報告されている（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。さらに、ＭＤＳＣおよび免疫抑制調節Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ）の誘導および／または維持もまた、アミノ酸消耗条件下では、ＧＣＮ２活性に依存し得る（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。最後に、他の研究は、免疫寛容マクロファージ内での、ＩＤＯによるＧＣＮ２の活性化を、アポトーシス細胞への全身自己免疫反応を抑制するための主要な機構であると示唆している（Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。これらの知見は、ＧＣＮ２を、種々の疾患状態に関連するアミノ酸消耗の免疫抑制効果の潜在的に重要なエフェクターであるとみなしている。
【０００５】
初期のがんは、成長するために、宿主の抗がん免疫を免れる必要がある（Ｃｏｒｔｈａｙ，２０１４）。これは、腫瘍抗原提示を調節することによって、そして／または腫瘍免疫回避機構を使用して免疫攻撃を能動的に抑制することによって、達成され得る。ＩＤＯおよびＡＲＧ１などの、アミノ酸異化酵素の高い発現は、種々の腫瘍型を有するがん患者の大きな集団にわたって、がん細胞自体においてと、腫瘍、腫瘍排出リンパ節および／または末梢循環に蓄積する免疫抑制宿主細胞型においてとの両方で、観察されている（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｐｉｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｚｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。従って、アミノ酸消耗は、抗がん免疫が修復する、強力かつ広範な免疫回避機構であり得る。これに一致して、腫瘍と腫瘍排出リンパ節との両方でのアミノ酸消耗は、数種の同系マウス腫瘍モデルにおいて、既存の腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｇｅｎｔ）（チェックポイント受容体遮断抗体を含む）に対する抵抗機構として樹立されている（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｓｐｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。これに基づいて、ＩＤＯおよびＴＤＯの阻害剤は、現在、がんの臨床試験が進行中であり、そしてさらなるアミノ酸カタボラーゼ（ｃａｔａｂｏｌａｓｅ）の阻害剤は、前臨床開発中である。従って、ＧＣＮ２の阻害剤もまた、免疫系におけるアミノ酸消耗のｎｏｄａｌエフェクターシグナルの妨害、および抗がん免疫反応の樹立によって、がん処置のために有用であり得る。ＧＣＮ２の遺伝子切断は、標準的な成長条件下でマウスにおいて十分に許容されており（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、そしてＧＣＮ２の阻害は、個々のアミノ酸カタボラーゼの阻害剤より広い有用性を有し得る。なぜなら、ＧＣＮ２は、数種の異なるアミノ酸の消耗に応答するからである。
【０００６】
さらに、ＧＣＮ２の活性化および過剰発現は、正常組織と比較して、種々のヒト腫瘍において観察されている（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＧＣＮ２の消耗は、マウス胚線維芽細胞およびヒトがん細胞の成長を、インビトロで、重篤なアミノ酸またはグルコースの消耗条件下で低下させ、そしてマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の成長を遮断した（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。従って、ＧＣＮ２阻害剤は、腫瘍の微小環境での栄養供給の頻繁な妨害に起因して、直接的な抗がん効果を有し得る。
【０００７】
これらの理由により、がんの処置のための、単一の薬剤として、または例えば、抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント遮断抗体と組み合わせてのいずれかでの、ＧＣＮ２の強力かつ選択的な阻害剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2021512078.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００９】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【００１０】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＧＣＮ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＧＣＮ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＧＣＮ２を阻害する。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2021512078.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化３】
2021512078.tif 000004
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。
２．化合物および定義：
【００１３】
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
【化４】
2021512078.tif 000005
【化５】
2021512078.tif 000006
【００１６】
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１９】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００２１】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２２】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
【化６】
2021512078.tif 000007
【００２４】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
【００２６】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００２８】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００３０】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００３１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これはＲ°で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°２；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ°２；−Ｎ（ＯＲ°）ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００３２】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物のＲｘは、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＧＣＮ２に結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４１】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態において、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態において、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００４４】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００４６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＧＣＮ２プロテインキナーゼを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でＧＣＮ２プロテインキナーゼを含む等価なサンプルとの間のＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性に測定可能な変化があることを意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４７】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2021512078.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化８】
2021512078.tif 000009
【化９】
2021512078.tif 000010
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。
【００４８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、またはＨｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、環ＡはＨｅｔである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０】
2021512078.tif 000011
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１】
2021512078.tif 000012
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２】
2021512078.tif 000013
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１３】
2021512078.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１４】
2021512078.tif 000015
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１５】
2021512078.tif 000016
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１６】
2021512078.tif 000017
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１７】
2021512078.tif 000018
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１８】
2021512078.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１９】
2021512078.tif 000020
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２０】
2021512078.tif 000021
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２１】
2021512078.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２２】
2021512078.tif 000023
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２３】
2021512078.tif 000024
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２４】
2021512078.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２５】
2021512078.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２６】
2021512078.tif 000027
である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２７】
2021512078.tif 000028
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２８】
2021512078.tif 000029
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２９】
2021512078.tif 000030
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３０】
2021512078.tif 000031
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３１】
2021512078.tif 000032
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３２】
2021512078.tif 000033
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３３】
2021512078.tif 000034
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３４】
2021512078.tif 000035
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３５】
2021512078.tif 000036
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３６】
2021512078.tif 000037
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３７】
2021512078.tif 000038
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３８】
2021512078.tif 000039
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３９】
2021512078.tif 000040
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４０】
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である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４１】
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である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４２】
2021512078.tif 000043
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４３】
2021512078.tif 000044
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４４】
2021512078.tif 000045
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４５】
2021512078.tif 000046
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４６】
2021512078.tif 000047
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４７】
2021512078.tif 000048
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４８】
2021512078.tif 000049
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４９】
2021512078.tif 000050
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５０】
2021512078.tif 000051
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５１】
2021512078.tif 000052
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５２】
2021512078.tif 000053
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５３】
2021512078.tif 000054
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５４】
2021512078.tif 000055
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５５】
2021512078.tif 000056
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５６】
2021512078.tif 000057
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５７】
2021512078.tif 000058
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５８】
2021512078.tif 000059
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５９】
2021512078.tif 000060
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６０】
2021512078.tif 000061
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６１】
2021512078.tif 000062
である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６２】
2021512078.tif 000063
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６３】
2021512078.tif 000064
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６４】
2021512078.tif 000065
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６５】
2021512078.tif 000066
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６６】
2021512078.tif 000067
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６７】
2021512078.tif 000068
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６８】
2021512078.tif 000069
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６９】
2021512078.tif 000070
である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７０】
2021512078.tif 000071
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７１】
2021512078.tif 000072
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７２】
2021512078.tif 000073
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７３】
2021512078.tif 000074
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７４】
2021512078.tif 000075
である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７５】
2021512078.tif 000076
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７６】
2021512078.tif 000077
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７７】
2021512078.tif 000078
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７８】
2021512078.tif 000079
である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７９】
2021512078.tif 000080
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８０】
2021512078.tif 000081
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８１】
2021512078.tif 000082
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８２】
2021512078.tif 000083
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８３】
2021512078.tif 000084
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８４】
2021512078.tif 000085
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８５】
2021512078.tif 000086
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８６】
2021512078.tif 000087
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８７】
2021512078.tif 000088
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８８】
2021512078.tif 000089
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８９】
2021512078.tif 000090
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９０】
2021512078.tif 000091
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９１】
2021512078.tif 000092
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９２】
2021512078.tif 000093
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９３】
2021512078.tif 000094
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９４】
2021512078.tif 000095
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９５】
2021512078.tif 000096
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９６】
2021512078.tif 000097
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９７】
2021512078.tif 000098
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９８】
2021512078.tif 000099
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９９】
2021512078.tif 000100
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１００】
2021512078.tif 000101
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０１】
2021512078.tif 000102
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０２】
2021512078.tif 000103
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０３】
2021512078.tif 000104
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０４】
2021512078.tif 000105
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０５】
2021512078.tif 000106
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０６】
2021512078.tif 000107
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０７】
2021512078.tif 000108
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０８】
2021512078.tif 000109
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０９】
2021512078.tif 000110
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１０】
2021512078.tif 000111
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１１】
2021512078.tif 000112
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１２】
2021512078.tif 000113
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１３】
2021512078.tif 000114
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１４】
2021512078.tif 000115
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１５】
2021512078.tif 000116
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１６】
2021512078.tif 000117
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１７】
2021512078.tif 000118
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１８】
2021512078.tif 000119
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１９】
2021512078.tif 000120
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２０】
2021512078.tif 000121
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２１】
2021512078.tif 000122
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２２】
2021512078.tif 000123
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２３】
2021512078.tif 000124
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２４】
2021512078.tif 000125
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２５】
2021512078.tif 000126
である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００５８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、
【化１２６】
2021512078.tif 000127
【化１２７】
2021512078.tif 000128
である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１２８】
2021512078.tif 000129
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１２９】
2021512078.tif 000130
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３０】
2021512078.tif 000131
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３１】
2021512078.tif 000132
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３２】
2021512078.tif 000133
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３３】
2021512078.tif 000134
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３４】
2021512078.tif 000135
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３５】
2021512078.tif 000136
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３６】
2021512078.tif 000137
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３７】
2021512078.tif 000138
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３８】
2021512078.tif 000139
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３９】
2021512078.tif 000140
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４０】
2021512078.tif 000141
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４１】
2021512078.tif 000142
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４２】
2021512078.tif 000143
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４３】
2021512078.tif 000144
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４４】
2021512078.tif 000145
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１４５】
2021512078.tif 000146
である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００６１】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成するか；あるいは２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００６４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ’の各々は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００６７】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成するか；あるいは２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ２ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、
【化１４６】
2021512078.tif 000147
を形成する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４７】
2021512078.tif 000148
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４８】
2021512078.tif 000149
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４９】
2021512078.tif 000150
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５０】
2021512078.tif 000151
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５１】
2021512078.tif 000152
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５２】
2021512078.tif 000153
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５３】
2021512078.tif 000154
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５４】
2021512078.tif 000155
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５５】
2021512078.tif 000156
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５６】
2021512078.tif 000157
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５７】
2021512078.tif 000158
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５８】
2021512078.tif 000159
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５９】
2021512078.tif 000160
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６０】
2021512078.tif 000161
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６１】
2021512078.tif 000162
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６２】
2021512078.tif 000163
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６３】
2021512078.tif 000164
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６４】
2021512078.tif 000165
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６５】
2021512078.tif 000166
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６６】
2021512078.tif 000167
である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６７】
2021512078.tif 000168
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６８】
2021512078.tif 000169
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７２】
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【化３００】
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である。
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である。
【００８９】
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【化３２７】
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【化３２８】
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【化３２９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３０】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３１】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３２】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３５】
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である。
【００９０】
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【化３３７】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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【化３４１】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４２】
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である。
【００９１】
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である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５０】
2021512078.tif 000351
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５１】
2021512078.tif 000352
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５２】
2021512078.tif 000353
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５３】
2021512078.tif 000354
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５４】
2021512078.tif 000355
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５５】
2021512078.tif 000356
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５６】
2021512078.tif 000357
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５７】
2021512078.tif 000358
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５８】
2021512078.tif 000359
である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ２の各々はＲ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和単環式複素環である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３５９】
2021512078.tif 000360
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６０】
2021512078.tif 000361
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６１】
2021512078.tif 000362
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６２】
2021512078.tif 000363
である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６３】
2021512078.tif 000364
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６４】
2021512078.tif 000365
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６５】
2021512078.tif 000366
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６６】
2021512078.tif 000367
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６７】
2021512078.tif 000368
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６８】
2021512078.tif 000369
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３６９】
2021512078.tif 000370
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７０】
2021512078.tif 000371
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７１】
2021512078.tif 000372
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７２】
2021512078.tif 000373
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７３】
2021512078.tif 000374
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７４】
2021512078.tif 000375
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７５】
2021512078.tif 000376
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７６】
2021512078.tif 000377
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７７】
2021512078.tif 000378
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７８】
2021512078.tif 000379
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３７９】
2021512078.tif 000380
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８０】
2021512078.tif 000381
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８１】
2021512078.tif 000382
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８２】
2021512078.tif 000383
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８３】
2021512078.tif 000384
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８４】
2021512078.tif 000385
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８５】
2021512078.tif 000386
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８６】
2021512078.tif 000387
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８７】
2021512078.tif 000388
である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０１】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３８８】
2021512078.tif 000389
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３８９】
2021512078.tif 000390
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９０】
2021512078.tif 000391
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９１】
2021512078.tif 000392
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９２】
2021512078.tif 000393
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９３】
2021512078.tif 000394
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９４】
2021512078.tif 000395
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９５】
2021512078.tif 000396
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９６】
2021512078.tif 000397
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９７】
2021512078.tif 000398
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９８】
2021512078.tif 000399
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化３９９】
2021512078.tif 000400
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４００】
2021512078.tif 000401
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４０１】
2021512078.tif 000402
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４０２】
2021512078.tif 000403
である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４０３】
2021512078.tif 000404
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４０４】
2021512078.tif 000405
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４０５】
2021512078.tif 000406
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２または３である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、または２である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１７】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０または１である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１２０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑは、０または１である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、これによって、式ＩＩ：
【化４０６】
2021512078.tif 000407
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡはＨｅｔであり、そしてＢは、
【化４０７】
2021512078.tif 000408
であり、これによって、式ＩＩＩ：
【化４０８】
2021512078.tif 000409
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４０９】
2021512078.tif 000410
であり、これによって、それぞれ式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、もしくはＩＶ−ｃ：
【化４１０】
2021512078.tif 000411
【化４１１】
2021512078.tif 000412
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡはＨｅｔであり、そしてＢは、
【化４１２】
2021512078.tif 000413
であり、これによって、式Ｖ：
【化４１３】
2021512078.tif 000414
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４１４】
2021512078.tif 000415
であり、これによって、それぞれ式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、もしくはＶＩ−ｃ：
【化４１５】
2021512078.tif 000416
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡはＨｅｔであり、そして環Ｂは、
【化４１６】
2021512078.tif 000417
であり、これによって、式ＶＩＩ：
【化４１７】
2021512078.tif 000418
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４１８】
2021512078.tif 000419
であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃ：
【化４１９】
2021512078.tif 000420
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡはＨｅｔであり、そしてＢは、
【化４２０】
2021512078.tif 000421
であり、これによって、式ＩＸ：
【化４２１】
2021512078.tif 000422
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４２２】
2021512078.tif 000423
であり、これによって、それぞれ式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、もしくはＸ−ｃ：
【化４２３】
2021512078.tif 000424
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡはＨｅｔであり、そしてＢは、
【化４２４】
2021512078.tif 000425
であり、これによって、式ＸＩ：
【化４２５】
2021512078.tif 000426
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４２６】
2021512078.tif 000427
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、もしくはＸＩＩ−ｃ：
【化４２７】
2021512078.tif 000428
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４２８】
2021512078.tif 000429
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、もしくはＸＩＩＩ−ｃ：
【化４２９】
2021512078.tif 000430
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４３０】
2021512078.tif 000431
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ−ａ、ＸＩＶ−ｂ、もしくはＸＩＶ−ｃ：
【化４３１】
2021512078.tif 000432
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は−ＣＨＦ２であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４３２】
2021512078.tif 000433
であり、これによって、それぞれ式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、もしくはＸＶ−ｃ：
【化４３３】
2021512078.tif 000434
【化４３４】
2021512078.tif 000435
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４３５】
2021512078.tif 000436
であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、もしくはＸＶＩ−ｃ：
【化４３６】
2021512078.tif 000437
【化４３７】
2021512078.tif 000438
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４３８】
2021512078.tif 000439
であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩ−ｃ：
【化４３９】
2021512078.tif 000440
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は−ＣＨＦ２であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４４０】
2021512078.tif 000441
であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩＩ−ｃ：
【化４４１】
2021512078.tif 000442
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はシクロプロピルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４４２】
2021512078.tif 000443
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、もしくはＸＩＸ−ｃ：
【化４４３】
2021512078.tif 000444
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はアゼチジニルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４４４】
2021512078.tif 000445
であり、これによって、それぞれ式ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、もしくはＸＸ−ｃ：
【化４４５】
2021512078.tif 000446
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明は、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は、
【化４４６】
2021512078.tif 000447
であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルであり、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、そして環Ｂは、
【化４４７】
2021512078.tif 000448
であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、もしくはＸＸＩ−ｃ：
【化４４８】
2021512078.tif 000449
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１４３】
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
【表１−１】
2021512078.tif 000450
【表１−２】
2021512078.tif 000451
【表１−３】
2021512078.tif 000452
【表１−４】
2021512078.tif 000453
【表１−５】
2021512078.tif 000454
【表１−６】
2021512078.tif 000455
【表１−７】
2021512078.tif 000456
【表１−８】
2021512078.tif 000457
【表１−９】
2021512078.tif 000458
【表１−１０】
2021512078.tif 000459
【表１−１１】
2021512078.tif 000460
【表１−１２】
2021512078.tif 000461
【表１−１３】
2021512078.tif 000462
【表１−１４】
2021512078.tif 000463
【表１−１５】
2021512078.tif 000464
【表１−１６】
2021512078.tif 000465
【表１−１７】
2021512078.tif 000466
【表１−１８】
2021512078.tif 000467
【表１−１９】
2021512078.tif 000468
【表１−２０】
2021512078.tif 000469
【表１−２１】
2021512078.tif 000470
【表１−２２】
2021512078.tif 000471
【表１−２３】
2021512078.tif 000472
【表１−２４】
2021512078.tif 000473
【表１−２５】
2021512078.tif 000474
【表１−２６】
2021512078.tif 000475
【表１−２７】
2021512078.tif 000476
【表１−２８】
2021512078.tif 000477
【表１−２９】
2021512078.tif 000478
【表１−３０】
2021512078.tif 000479
【表１−３１】
2021512078.tif 000480
【表１−３２】
2021512078.tif 000481
【表１−３３】
2021512078.tif 000482
【表１−３４】
2021512078.tif 000483
【表１−３５】
2021512078.tif 000484
【表１−３６】
2021512078.tif 000485
【表１−３７】
2021512078.tif 000486
【表１−３８】
2021512078.tif 000487
【表１−３９】
2021512078.tif 000488
【表１−４０】
2021512078.tif 000489
【表１−４１】
2021512078.tif 000490
【表１−４２】
2021512078.tif 000491
【表１−４３】
2021512078.tif 000492
【表１−４４】
2021512078.tif 000493
【表１−４５】
2021512078.tif 000494
【表１−４６】
2021512078.tif 000495
【表１−４７】
2021512078.tif 000496
【表１−４８】
2021512078.tif 000497
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、上の表１に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２および阻害剤を含む複合体を提供する。
４．本化合物を得る一般的な方法：
【０１４６】
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および／または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。
【０１４７】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｍ．Ｂ，ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されている。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ならびに２−および４−ピコリルが含まれる。
【０１５０】
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０１５１】
スキーム１：  環Ｂが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｉの化合物の調製のための一般スキーム。
【化４４９】
2021512078.tif 000498
【０１５２】
上記スキーム１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１５３】
スキーム２：  環Ｂが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｉの化合物の調製のための一般スキーム。
【化４５０】
2021512078.tif 000499
【０１５４】
上記スキーム２において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１５５】
スキーム３：  環Ｂが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｉの化合物の調製のための一般スキーム。
【化４５１】
2021512078.tif 000500
【０１５６】
上記スキーム３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１５７】
スキーム４：  環Ｂが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｉの化合物の調製のための一般スキーム。
【化４５２】
2021512078.tif 000501
【０１５８】
上記スキーム４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１５９】
当業者は、式Ｉの化合物が、１つまたはそれより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得ることを、理解する。当業者また、これらの化合物の立体富化された異性体または立体的に純粋な異性体を得るために異性体を分離するための、当該分野において公知である多数の方法が存在することを理解し、これらの方法としては、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別晶出、反応速度論的酵素解析（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる）、およびエナンチオ富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年。このような相互変換は、上述の技法の１つまたはそれより多くを必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が例示において以下に記載されている。
５．使用、製剤化および投与
ａ．薬学的に受容可能な組成物
【０１６１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１６２】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６３】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１６４】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１６６】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
【０１６７】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０１６８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
【０１６９】
代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
【０１７１】
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
【０１７２】
局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１７３】
眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
【０１７４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
【０１７５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０１７６】
単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
【０１７７】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
ｂ．化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０１７８】
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性の阻害に、一般に有用である。
【０１７９】
この発明において利用される化合物の、ＧＣＮ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＧＣＮ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＧＣＮ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＧＣＮ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＧＣＮ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。この発明において、ＧＣＮ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【０１８１】
提供された化合物は、１つまたはそれより多くのＧＣＮ２の阻害剤であり、したがって、ＧＣＮ２の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、用語「ＧＣＮ２媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態からなる群より選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、処置されるべきがんは、固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、このがんは固形腫瘍であり、ここでこの固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる）、生殖細胞（胎児組織腫瘍が挙げられる）、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａ  ｍｅｌａｎｏｍａ）の群を起源とする。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、代謝状態は糖尿病である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、変性疾患は骨関節症である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、心血管疾患は虚血傷害である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血−オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、感染は、リーシュマニア、マイコバクテリア（らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられる）、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、あるいはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる。
【０１９３】
さらに、本発明は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、または代謝状態の処置のための医薬の調製のための、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
ｃ．  併用療法
【０１９４】
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の１種または複数の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、１種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、２種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、開示化合物および追加の治療剤（単数または複数）を組み合わせると、相乗的に作用する。
【０１９６】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
【０１９７】
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０１９９】
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０２００】
ある特定の実施形態において、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０２０１】
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０２０２】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０２０３】
本発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下であり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤について通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡの承認を受けている治療剤が、ＦＤＡラベルインサートにより投薬について承認されている量を意味する。
【０２０４】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（単数または複数）が挙げられる。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、およびこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１８】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０２２１】
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、��レルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
【０２２５】
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０２２７】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０２２８】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２２９】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０２３０】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０２３１】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
【０２３２】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０２３３】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０２３４】
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２３５】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０２３６】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０２３７】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のＧＣＮ２またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
［０１００］
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０２３８】
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ、もしくはＧＣＮ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０２４０】
別の実施形態によれば、本発明は、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
【０２４１】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホ��モン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２４３】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２４４】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０２４７】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０２４８】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０２４９】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０２５０】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０２５１】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０２５２】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０２５３】
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０２５４】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０２５５】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０２５６】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０２５９】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０２６０】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０２６１】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０２６２】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０２６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０２６４】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０２６５】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０２６６】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０２６７】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２６８】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０２６９】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０２７０】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０２７１】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０２７２】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０２７３】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０２７４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０２７５】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２７６】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０２７７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０２７８】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０２７９】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０２８０】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０２８１】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０２８２】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０２８３】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
【０２８４】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０２８５】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０２８６】
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ−２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０２８７】
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ  ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
【０２９０】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ−２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【０２９２】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０２９３】
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態において、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
【０２９４】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
【０２９５】
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。
【０２９６】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０２９７】
単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
【０２９８】
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
【０２９９】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０３００】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤
【０３０１】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
【０３０２】
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
【０３０４】
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２〜１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０３２５】
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０３２８】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
【０３２９】
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０３３２】
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ  ６０３−６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ  ３１９−３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ  Ｌ．Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ  ｃａｎ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｂｙｓｔａｎｄｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
【０３３８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
【０３３９】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０３４０】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
【０３４２】
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０３４３】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０３４４】
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
【０３５０】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
【０３５１】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
【０３５２】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
【０３５３】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
【０３５４】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
【０３５５】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
【０３５６】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ  ｎｏｔ  ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０３５７】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
【０３５８】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
【０３５９】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
【０３６０】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【実施例】
【０３６２】
例示
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
調製１：  ３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４５３】
2021512078.tif 000502
【０３６３】
ＮＢＳ（１６５．２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチルスルファニル−ピリミジン（１８１．４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５〜７５℃で７時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配）により精製して、３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１６５ｍｇ、５８％）を得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
以下の化合物を、調製１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６−クロロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−クロロピリジン−２−アミンを使用；
６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−クロロ−４−フルオロ−ピリジン−２−アミンを使用；
６−ブロモ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−アミンを使用；
６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−アミンを使用。
調製２：  ３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４５４】
2021512078.tif 000503
【０３６５】
塩化スルフリル（１７４．９μＬ、２．１６０ｍｍｏｌ）を、３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１６５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（４７．１μＬの３７％ｗ／ｗ、０．８６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を５分間撹拌した。冷飽和水性ＮａＨＣＯ３を滴下により添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２５ｍｇ、７９％）を得た。
【０３６６】
以下の化合物を、調製２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用；
６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用；
６−ブロモ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−ブロモ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用；
６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用。
４−クロロ−２−｛６−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン
４−クロロ−２−｛６−メタンスルホニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン
３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド
３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド
調製３：  ３−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４５５】
2021512078.tif 000504
【０３６７】
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（５２８．５μＬ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加した。２．５時間後、さらなる（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１５０μＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。この粗製混合物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換ＳＣＸ−２カートリッジにより精製して、３−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３１０ｍｇ、６３％）を得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．０  （Ｍ＋Ｈ）。
調製４：  ２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−オール
【化４５６】
2021512078.tif 000505
工程１：  ６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０３６８】
３−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、トリブチル−（４−メトキシピリミジン−２−イル）スタンナン（２００μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０２．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で合わせ、そして窒素で脱気し、そして１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を放冷し、濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩（９７ｍｇ、７２％）を得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
工程２：  ２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−オール
【０３６９】
クロロトリメチルシラン（２６７μＬ、２．１０７ｍｍｏｌ）を、６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３１５．８ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水に懸濁させ、そして飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−オール（７５ｍｇ、８１％）を得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１  （Ｍ＋Ｈ）。この物質をさらに精製せずに使用した。
調製５：  ３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４５７】
2021512078.tif 000506
【０３７０】
ＮＢＳ（２４１ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（２−エトキシビニル）ピリミジン（２５０ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２３４．５ｍｇ、５８％）をベージュの固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.26  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.78  (d,  1H),  8.19  (d,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.84  (dd,  1H);  19F  NMR  (471  MHz,  DMSO-d6)  δ  -60.86;  ESV-MS  m/z  299.1  (M+H)。
調製６：  Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド
【化４５８】
2021512078.tif 000507
工程１：  （Ｓ）−２−（メチルスルホンアミドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７１】
丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌し、次いでＮ２の雰囲気下で周囲温度で１６時間静置した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そして大部分の揮発性物質を減圧中で除去した。その水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ；７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、（Ｓ）−２−（メチルスルホンアミドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｇ、５３％）を白色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.71  -  4.59  (m,  1H),  3.98  -  3.82  (m,  2H),  3.63  -  3.49  (m,  2H),  3.38  -  3.24  (m,  1H),  3.20  -  3.11  (m,  1H),  3.04  -  2.90  (m,  4H),  2.73  (s,  1H),  1.49  (s,  9H)。
工程2:  N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
【０３７２】
TFA(9mL、115mmol)を、(2S)-2-(メタンスルホンアミドメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.6g、12mmol)のDCM(60mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で6時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をメタノール中に取り、そしてメタノール(廃棄)、次いで2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出して、イオン交換カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(2.3g、97%)を得た;1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.73  (s,  1H),  3.90  -  3.87  (m,  1H),  3.65  -  3.60  (m,  2H),  3.26  (dd,  1H),  3.09  (dd,  1H),  2.99  (s,  3H),  2.92  -  2.84  (m,  3H),  2.66  (dd,  1H);  MS  m/z:  195  (M+H)+。
調製7:  2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン
【化４５９】
2021512078.tif 000508
工程1:  2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
【０３７３】
2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5.77g、25mmol)およびDMF-DMA(6.7mL、50mmol)のDMF(50mL)中の混合物を80℃で17時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をEtOH(100mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(1.3mL、26.5mmol)を周囲温度で撹拌しながら添加した。3時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、37%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.63  (s,  2H),  4.52  (dd,  1H),  4.12  (br  s,  1H),  3.97  -  3.90  (m,  2H),  3.68  (td,  1H),  3.05  (d,  2H),  1.51  (s,  9H);  MS  m/z:  254.1  (M+H)+。
工程2:  2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン
【０３７４】
メタノール中3MのHCl(45mLの3M、135mmol)を、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、9.3mmol)のDCM(75mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を5時間加熱還流させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のDCM/MeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCM混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、MeOH/DCM中2MのNH3で洗浄することにより溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(1.27g、89%)を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.60  (s,  2H),  4.56  (dd,  1H),  3.98  (ddd,  1H),  3.77  (td,  1H),  3.11  (dd,  1H),  3.00  (td,  1H),  2x.93  -  2.88  (m,  2H);  MS  m/z:  154.2  [M+H]+。
調製8:  2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン。
【化４６０】
2021512078.tif 000509
【０３７５】
氷浴内で冷却している、1-ベンジルピラゾール-4-カルバルデヒド(2g、10.7mmol)およびニトロメタン(7mL、129mmol)の溶液に、Et3N(150μL、1.1mmol)を添加した。この混合物を冷却しながら15分間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た(1g、37%);MS  m/z:  248  (M+H)+。この物質を次の反応に直接持ち越した。
【０３７６】
1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-エタノール(100mg、0.4mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)中の混合物を1気圧のH2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色ガム状物質を得た(90mg);MS  m/z:  218  (M+H)+。この物質を次の反応に直接持ち越した。
【０３７７】
2-ブロモプロパノイルブロミド(114mg、0.5mmol)を、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノール(100mg、0.5mmol)およびEt3N(83μL、0.6mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、2MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をTHF(3mL)に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物を37mg、0.9mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応をメタノールでクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質(100mg)、MS  m/z:  272  (M+H)+を得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。
【０３７８】
6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-メチル-モルホリン-3-オン(100mg、0.4mmol)およびLiAlH4(184μLの2M、0.4mmol)のTHF(3mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた懸濁物をNa2SO4.10H2Oペレットでクエンチし、そして30分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(2mL)に溶解させた。３滴の濃HClおよびC担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.02mmol)をこの溶液に添加した。この反応混合物を1気圧のH2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに注ぎ、そしてメタノール(濾液を廃棄)、次いで2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(23mg)、MS  m/z:  168  (M+H)+を得た。この物質を次の反応に直接持ち越した。
調製9:  イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン
【化４６１】
2021512078.tif 000510
【０３７９】
3-(クロロメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、2.14mmol)、NaSMe(3mLの20%w/v、8.56mmol)、KI(355mg、2.14mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を80℃で22時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得(460mg  88%)、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
【０３８０】
m-CPBA(324mg、1.88mmol)を、3-(メチルスルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(460mg、1.88mmol)のDCM(7mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を、その温度を周囲まで上昇させながら20時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物を得(460mg);MS  m/z:  262  (M+H)+、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した。3-(メチルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.2g、46.3mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(10.2g、31.6mmol)およびMgO(3.39g、84.2mmol)を、N2下でDCM(250mL)中で合わせた。Rh2(OAc)6(0.9g、2.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を、メタノールおよびDCMで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(5mL)およびMeCN/水(3:1)(5mL)中に取った。K2CO3(17.4g、126.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g、定量的収率)を琥珀色油状物として得;MS  m/z:  277  (M+H)+、これを次の反応に直接持ち越した。
【０３８１】
DCM(3mL)中の3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.17mmol)をTFA(1.7mL、21.7mmol)で処理した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCM(濾液を廃棄)で、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン(250mg、65%)を得た;1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.34  -  3.24  (m,  1H),  3.19  -  3.10  (m,  2H),  3.10  -  3.07  (m,  3H),  3.05  -  2.97  (m,  1H),  2.60  (ddd,  1H),  2.52  -  2.43  (m,  1H),  2.30  -  2.18  (m,  1H),  2.08  (ddtd,  1H),  1.75  (dq,  1H),  1.61  (dtq,  1H),  1.37  (dtd,  1H)。
調製10:  イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン
【化４６２】
2021512078.tif 000511
【０３８２】
ナトリウムチオメトキシド(4.06g、58mmol)を、3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.5g、29mmol)のエタノール(170mL)中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、淡黄色油状物を得た(6.9g)。この物質をDCM(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。m-CPBA(70%w/wの純度を6.93g、28mmol)を少しずつ添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を10分間撹拌し、次いでDCMと、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得た。
【０３８３】
3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.23g、46.3mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.17g、31.6mmol)および酸化マグネシウム(3.39g、84.2mmol)をDCM(250mL)に溶解させ、そしてジアセトキシ(ジアセトキシロジオ)ロジウム(0.9g、2.04mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(50mL)および水(10mL)に溶解させ、そしてK2CO3(17.44g、126.2mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、その後、50℃で3日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(5mL)およびアセトニトリル/水(3:1の混合物、5mL)に溶解させた。90℃で1.5時間後、この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてブラインおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、3-((S-メチルスルホンイミドイル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g)を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８４】
3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.17mmol)およびTFA(1.67mL、21.71mmol)のDCM(3mL)中の溶液を周囲温度で16時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をSCX-2カートリッジに通した。その生成物をメタノール中のアンモニアで溶出して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン(250mg、65%)を得た;1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.34  -  3.24  (m,  1H),  3.19  -  3.10  (m,  2H),  3.10  -  3.07  (m,  3H),  3.05  -  2.97  (m,  1H),  2.60  (ddd,  J  =  12.4,  11.5,  3.1  Hz,  1H),  2.52  -  2.43  (m,  1H),  2.30  -  2.18  (m,  1H),  2.08  (ddtd,  J  =  30.1,  10.9,  3.8,  1.8  Hz,  1H),  1.75  (dq,  J  =  13.8,  3.3  Hz,  1H),  1.61  (dtq,  J  =  13.6,  11.5,  3.8  Hz,  1H),  1.37  (dtd,  J  =  12.8,  11.3,  3.9  Hz,  1H)。
調製11:  2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン
【化４６３】
2021512078.tif 000512
工程1:  2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル
【化４６４】
2021512078.tif 000513
【０３８５】
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.6g、15.74mmol)およびPtO2(713mg、3.14mmol)のHCl(MeOH中3Mの溶液を57mL、171.1mmol)中の混合物をH2のバルーン下で撹拌した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、その後、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(27mL)に溶解させ、そしてトリエチルアミン(6.6mL、47.3mmol)、DMAP(96mg、0.79mmol)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(THF中1Mの溶液を17.4mL、17.4mmol)を順番に添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてNH4Cl溶液、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製した。2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(1.4g、33%)を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た;1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.80  -  4.62  (m,  1H),  3.95  -  3.78  (m,  1H),  3.71  (d,  3H),  2.71  (dq,  1H),  2.46  (dt,  1H),  1.89  -  1.77  (m,  1H),  1.48  (q,  10H),  1.10  -  0.92  (m,  7H)。
工程2:  3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化４６５】
2021512078.tif 000514
【０３８６】
2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-メチル(1.40g、5.16mmol)をTHF(42mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム(THF中2Mの溶液を10.3mL、20.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。30分後、この反応混合物を50℃まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.42  -  4.27  (m,  1H),  3.82  -  3.68  (m,  1H),  3.34  -  3.23  (m,  2H),  2.33  (dt,  1H),  1.91  (s,  1H),  1.82  -  1.68  (m,  1H),  1.54  -  1.37  (m,  2H),  1.35  (s,  9H),  0.95  -  0.87  (m,  3H),  0.86  -  0.76  (m,  4H)。
工程3:  2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化４６６】
2021512078.tif 000515
【０３８７】
メタンスルホニルクロリド(2.77mL、35.7mmol)を、3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.80g、23.8mmol)およびトリエチルアミン(6.64mL、47.7mmol)のDCM(116mL)中の溶液に、0℃で撹拌しながら添加した。30分後、この反応を飽和水性NaHCO3でクエンチし、5分間撹拌し、次いでその層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中でエバポレートして、2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程4:  2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化４６７】
2021512078.tif 000516
【０３８８】
ナトリウムチオメトキシド(9.94g、141.8mmol)を、2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g、23.6mmol)のEtOH(100mL)中の溶液に、0℃で撹拌しながら添加した。添加後、冷却を外し、そして反応物を60℃で16時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0〜12.5%のMeOHで溶出の勾配)により精製して、2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.4g、66%)を無色油状物として得た;1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.53  -  4.43  (m,  1H),  3.86  (td,  J  =  13.3,  4.4  Hz,  1H),  2.53  -  2.31  (m,  3H),  2.10  (s,  3H),  1.91  -  1.81  (m,  1H),  1.74  -  1.63  (m,  1H),  1.61  -  1.50  (m,  1H),  1.48  (s,  9H),  1.10  -  0.99  (m,  4H),  0.93  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H)。
工程5:  2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化４６８】
2021512078.tif 000517
【０３８９】
2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、7.31mmol)をDCM(73mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。m-CPBA(1.80g、7.31mmol)を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物をさらに5分間撹拌し、その後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(40mL)の添加によりクエンチし、そして5分間撹拌し、その後、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和aq.NaHCO3(2×40mL)で洗浄し、相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
工程6:  2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン
【化４６９】
2021512078.tif 000518
【０３９０】
2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、7.26mmol)をメタノール(36mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(9.1mL、36.3mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン(1.85g、97%)を白色固体として得た;MS  m/z:  190.1  (M+H)+。
調製12:  2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン
【化４７０】
2021512078.tif 000519
【０３９１】
2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(400mg、2.7mmol)、PtO2(100mg、0.4mmol)のメタノール(15mL)中の混合物を、60psiのH2圧力下で周囲温度で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジンを無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS  m/z:  153  (M+H)+。
調製13:  2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン
【化４７１】
2021512078.tif 000520
【０３９２】
還流冷却器および温度計を取り付けた3つ口フラスコに、1,4-ジオキサン(100mL)中の3-クロロ-2,5-ジメチル-ピラジン(5mL、40mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、34mmol)を入れた。Pd(PPh3)4(2g、2mmol)、およびNa2CO3(60mLの2M、100mmol)を添加し、そしてこの溶液を排気してN2で逆充填した(2回)。この溶液を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%の[EtOAc+2%の2Mメタノール性アンモニア]-石油エーテルの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジンを白色固体として得た(4.5g、64%);MS  m/z:  175  (M+H)+。
【０３９３】
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(4.5g、26mmol)、PtO2(1g、4mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を60mL、200mmol)の混合物を、Parr水素化器で、60psiのH2の圧力下で24時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジンをオフホワイトの固体として得た(4.0g、61%);MS  m/z:  181  (M+H)+。二塩酸塩が単離されたと仮定して、この物質を次の反応で使用した。
【０３９４】
以下の化合物を、調製213に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン。
調製14:  ジメチル((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン
【化４７２】
2021512078.tif 000521
工程1:  ジメチル((5-メチル-ピリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン
【０３９５】
3-ブロモ-5-メチル-ピリジン(250g、1.439mol)、イミノジメチル-λ6-スルファン(142.6g、1.454mol)、Xantphos(24.976g、43.16mmol)、K2CO3(218.8g、1.583mol)およびトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.76g、21.58mmol)を1,4-ジオキサン(2.4L)に懸濁させた。この反応混合物を脱気し(減圧/窒素を3サイクル)、そして還流下で125℃で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いでEtOAcで洗浄しながらセライトで濾過した。その油状物を少量のMTBE(微量の沈殿が見えるにちょうど十分;約150ml)で希釈し、標準サンプルの数個の結晶をシードし、そして周囲温度で2時間撹拌した。その固体を濾過し、そして最少のMTBEで洗浄して、明桃色固体を得、これをオーブンで減圧中で30℃で乾燥させて、所望の生成物を得た(105.9g、40%)。その母液を減圧中で濃縮して、247.4gの暗褐色油状物を得た。247.4gの粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(3kgのシリカカラム;生成物を350gのシリカパッドに吸着;EtOAc中0〜10%のMeOH)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、ジエチルエーテルでの磨砕後に生成物を得た(106.4g  40%)。全収率212.3g(80%);1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  1.9,  0.9  Hz,  1H),  7.13  (dq,  J  =  2.8,  0.9  Hz,  1H),  3.25  (s,  6H),  2.22  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H);  ESV-MS  m/z  185.0  (M+1)+。
工程2:  1-ベンジル-3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピリジン-1-イウムブロミド
【０３９６】
ジメチル((5-メチル-ピリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン(105.9g、574.73mmol)のMeCN(900mL)中の溶液に、BnBr(69mL、580mmol)を添加した。この混合物を100℃で4時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして生じた沈殿物を、冷MeCNで洗浄しながら濾過により集めた。生成物をオフホワイトの固体として得た(158.8g、78%);1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (s,  1H),  8.48  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.87  (t,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.58  -  7.49  (m,  2H),  7.49  -  7.37  (m,  3H),  5.67  (s,  2H),  3.44  (s,  6H),  2.41  (s,  3H)。ESV-MS  m/z  275.1  (M+1)+。
工程3:  ((1-ベンジル-,5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン
【０３９７】
NaBH4(43g、1.137mol)の水酸化ナトリウム(1.6Lの0.01M、16.00mmol)中の溶液を、1-ベンジル-3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピリジン-1-イウムブロミド(200g、562.9mmol)のエタノール(600mL)/水(600mL)中の溶液に、0℃でN2下で、シリンジポンプを介して2時間かけて滴下により添加した。この混合物をMTBE(3×1.6L)で抽出し、その有機物を合わせ、そしてブライン(1×600mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た(142g、91%);1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.40  -  7.17  (m,  5H),  5.18  -  5.10  (m,  1H),  3.58  (s,  2H),  3.08  (d,  J  =  1.9  Hz,  6H),  3.04  -  2.93  (m,  1H),  2.86  -  2.68  (m,  3H),  2.55  -  2.40  (m,  1H),  1.92  (dd,  J  =  11.0,  8.2  Hz,  1H),  0.95  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H)。ESV-MS  m/z  279.1  (M+1)+。
工程4:  ジメチル((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン
【０３９８】
Pd(OH)2、(59g、20%w/w、Degussa、84.03mmol)を窒素を満たした瓶に移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素を再充填した。次いで、((1-ベンジル-,5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(117g、420.2mmol)のメタノール(700mL)中の溶液を添加し、そして得られた溶液を減圧/窒素のサイクルにより脱気した(3回)。その雰囲気を減圧/水素のサイクルにより交換し、そしてこの反応混合物をParr水素化器で16時間振盪した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して橙色油状物を残し、これを分析すると、不完全な反応が示された。この生成物をメタノール(700mL)に再度溶解させ、そしてジヒドロキシパラジウム(59gの20%w/w、84.03mmol)を含むParr瓶に添加した。次いで、この混合物を50℃で、30psiの分子水素で一晩振盪した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して橙色油状物を残し、これをUPLC-MSにより分析した。不完全な反応を示した。この混合物を再度、メタノール(700mL)に再度溶解させ、そしてジヒドロキシパラジウム(59gの20%w/w、84.03mmol)を含むParr瓶に添加した。この混合物を50℃で、30psiの分子水素の雰囲気下で、Parr水素化器で一晩振盪した。この混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、ジメチル((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン(56.7g、71%)を得た;1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.54  (マスクされた信号,  1H),  3.09  (tt,  J  =  10.8,  4.4  Hz,  1H),  2.95  (s,  6H),  2.89  -  2.74  (m,  2H),  2.11  (dd,  J  =  12.0,  10.3  Hz,  1H),  1.92  (dd,  J  =  12.1,  11.0  Hz,  1H),  1.84  -  1.73  (m,  1H),  1.58  -  1.44  (m,  1H),  0.89  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  0.77  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H)。
【０３９９】
以下の化合物を、調製214に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
ジメチル((ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン。
調製15:  2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド
【化４７３】
2021512078.tif 000522
工程1:  2,5-ジメチルニコチンアミド
【０４００】
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(100mg、0.61mmol)を水酸化アンモニウム(480μL、12.3mmol)に溶解させ、そしてこの混合物を密封管内で70℃まで加熱した。16時間後、この反応物を水で希釈し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(91mg、100%)を白色固体として得た;MS  m/z:  151.0  (M+H)+。
工程2:  2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド
【０４０１】
2,5-ジメチルニコチンアミド(99mg、0.66mmol)およびPtO2(30.4mg、0.13mmol)を、メタノール(3mL)および3MのHCl(1.1mL、3.30mmol)に溶解させた。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で90分間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(二塩酸塩)(150mg、99%)を得た;MS  m/z:  157.0  (M+H)+。
調製16:  N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
【化４７４】
2021512078.tif 000523
工程1:  3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０４０２】
3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(20g、0.08mol)をTHF(300mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(THF中1M、101.1mL、0.1mol)を、その温度を-70℃未満に維持しながら20分間かけて滴下により添加した。-78℃で90分間撹拌した後に、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(23.7g、0.12mol)のTHF(200mL)中の溶液を、その温度を-70℃未満に維持しながら25分間かけて滴下により添加した。この反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで-78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(65mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた２つの混合物を合わせ、そしてEtOAc(300mL)で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcから再結晶して、生成物を白色固体として得た(7.56g、23%)。
工程2:  (3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０４０３】
フラスコに、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60g、0.15mol)を入れ、そして氷/水浴内で冷却した。DAST(325mL、2.5mol)を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた黄色溶液をDCM(1L)で希釈し、そして氷/水と固体の重炭酸ナトリウムとの混合物に、オーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を0℃未満に維持し、そしてさらなる重炭酸ナトリウムを添加して、7〜8のpHを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をDCM(2L)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。生成物である3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルをガラス状物質として(32.5g、51%);1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.89  -  7.64  (4H,  m),  7.42  -  7.11  (5H,  m),  5.15  -  5.03  (2H,  m),  4.39-4.07  (3H,  m),  3.83  -  3.66  (1H,  m),  2.97  -  2.60  (2H,  m),  2.56  -  2.31  (1H,  m),  2.08  -  1.89  (1H,  m),  1.05  (3H,  d)、中間体の混合物として得た。
【０４０４】
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(条件:Chiralpak（登録商標）IC  5μm、CO2/iPrOH  90/10、230nm)を使用して、単一のエナンチオマーである(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98.7%  ee)を単離した。
工程3:  (3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０４０５】
(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.6g、22.4mmol)のエタノール(144mL)中の懸濁物に、ヒドラジン水和物(8.5mL、112mmol)を添加した。この反応混合物を5時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をEtOHで洗浄した(2回)。その濾液をイオン交換カートリッジ(50g×10)に装填した。このカートリッジを、MeOH/DCMの混合物で(濾液を廃棄)、次いで2Mのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中に取り、そして減圧中で濃縮し(2回)、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、生成物を固体として得(6.77g)、これを次の反応に直接持ち越した;1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.48  -  7.17  (m,  5H),  5.11  (s,  2H),  4.41  (ddt,  1H),  4.02  (d,  1H),  2.98  (dd,  1H),  2.64  (s,  2H),  2.41  (dd,  1H),  2.15  -  1.78  (m,  2H),  1.50  (s,  2H),  0.93  (d,  3H);  MS  m/z:  299  (M+H)+。
工程4:  (3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【０４０６】
(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.6g、22mmol)をDCM(66mL)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は3℃に達した。Et3N(3.4mL、24mmol)を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド(1.88mL、24mmol)を、その内部温度を10℃未満に維持するような速度で5分間かけて添加した。30分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和NaHCO3水溶液(66mL)でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をDCM(33mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ;0〜100%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、白色固体を得た(7.92g;95%);1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.45  -  7.31  (m,  5H),  7.31  -  7.19  (m,  1H),  5.12  (s,  2H),  4.37  (d,  1H),  4.18  -  3.94  (m,  1H),  3.38  (ddd,  1H),  3.00  -  2.80  (m,  4H),  2.68  (s,  2H),  2.15  (s,  2H),  0.95  (d,  3H);  MS  m/z:  377  (M+H)+。
工程５：  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０４０７】
（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７９９ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ３ＳｉＨ（１９．２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６つの等しい部分に分け、そしてイオン交換カートリッジ（５０ｇ）に装填した。このカートリッジを、ＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ、およびメタノールで洗浄した。その濾液を廃棄した。このカートリッジを、２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し、次いでメタノール（４５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＭ３２（３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）と一緒に周囲温度で２時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（４．４０ｇ、９１％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.10  (t,  1H),  3.43  -  3.33  (m,  1H),  3.26  -  3.10  (m,  1H),  2.93  -  2.88  (m,  4H),  2.79  (dtd,  1H),  2.38  -  2.20  (m,  2H),  2.13  -  1.78  (m,  2H),  0.89  (d,  3H);  MS  m/z:  243.0  (M+H)+。
調製１７：  Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド
【化４７５】
2021512078.tif 000524
工程１：  ３−（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０８】
メタンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１５０μＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３２．３ｍｇ、３２０μＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得、これを、１００％の収率および純度を仮定して脱保護した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.11  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.40  -  3.35  (m,  1H),  3.32  -  3.28  (m,  1H),  3.23  -  3.15  (m,  1H),  2.95  -  2.93  (m,  3H),  2.89  (s,  3H),  2.31  -  2.26  (m,  1H),  1.93  -  1.88  (m,  1H),  1.65  -  1.52  (m,  1H),  1.40  (s,  9H);  ESV-MS  m/z  calc.  278.13004,  found  223.1  (M+1)  +。
工程２：  Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド
【０４０９】
ＴＦＡ（２．９６０ｇ、２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、３−（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１７ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド（２２７．４ｍｇ、８５％）を淡黄色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.16  (qd,  J  =  12.3,  6.5  Hz,  2H),  3.09  -  3.03  (m,  2H),  2.98  (s,  3H),  2.94  -  2.89  (m,  1H),  2.75  (dd,  J  =  10.7,  5.0  Hz,  1H),  2.40  -  2.32  (m,  1H),  2.04  -  1.96  (m,  1H),  1.55  -  1.48  (m,  1H).  ;  ESV-MS  m/z  179.2  (M+1)  +。
調製１８：  ４−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール
【化４７６】
2021512078.tif 000525
工程１：  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１０】
４−ブロモピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｍＬの２Ｍ、２．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した（２回の減圧サイクル）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（２回の減圧サイクル）、次いで９０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして濃縮して、生成物を淡黄色フィルムとして得（６５ｍｇ、３３％）、これを次の反応に持ち越した。ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．０  （Ｍ＋１）  ＋。
工程２および３：  ４−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール
【０４１１】
３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡを添加した。１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に取り、そしてこの溶液を脱気した（３回の減圧−Ｎ２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。このＮ２雰囲気を水素で置き換え（３回のサイクル）、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。９０分後、この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中（冷水浴）で濃縮して、粗製の４−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）（６００ｍｇ、定量的収率）を得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３６．０  （Ｍ＋１）  ＋。
調製１９：  （Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４−（メチルチオ）ピリミジン
【化４７７】
2021512078.tif 000526
【０４１２】
２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（５６．１ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）および２Ｍのａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（５２４ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７３０ｍＬ）中の懸濁物に、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７６．１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した。この反応物を窒素雰囲気下に置き、そして４時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ）と水（５６０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を水（２×５６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）で再度抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４−（メチルチオ）ピリミジンを淡黄色の結晶性固体として得た（６２．４ｇ、９１％）；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.18  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.95  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  5.91  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.02  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.56  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H);  ES+  [M+H]=  197.1。
調製２０：  ２−クロロ−４−｛６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン
【化４７８】
2021512078.tif 000527
【０４１３】
工程１：  ６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、１当量、９０％）、シクロプロピルボロン酸（３．１ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量、９５％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量、９５％）、ジオキサン（２０ｍＬ、２２４．２８ｍｍｏｌ、９．８２当量、９５％）、Ｋ３ＰＯ４（１０．２ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ、２．００当量、９５％）を入れた。得られた溶液を油浴内で１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．６ｇ（８９．６７％）の６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを白色固体として得た。
【０４１４】
工程２：  ３−ブロモ−６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。１５０ｍＬの丸底フラスコに、６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．６ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、１当量、９０％）、ＮＢＳ（３．８ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、０．９９当量、９５％）、ＤＣＭ（２０ｍＬ、２９８．８７ｍｍｏｌ、１４．５９当量、９５％）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．３ｇ（７９．７０％）の３−ブロモ−６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを白色固体として得た。
【０４１５】
工程３：  ２−クロロ−４−｛６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン。３−ブロモ−６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、５．６９４ｍｍｏｌ、１当量、９０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１１７．２５９ｍｍｏｌ、２１．０当量、９５％）中の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．７４ｇ、１１．３８８ｍｍｏｌ、２当量、９５％）を窒素雰囲気下で−１０℃で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。上記混合物を、２，４−ジクロロピリミジン（１．０７ｇ、６．８２４ｍｍｏｌ、１．２０当量、９５％）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、０．０５当量、９５％）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１１７．２５９ｍｍｏｌ、２１．０当量、９５％）中の撹拌混合物に室温で添加した。得られた混合物を７０℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（５８．３９％）の２−クロロ−４−［６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジンを白色固体として得た。
【０４１６】
以下の化合物を、調製２０に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
２−クロロ−４−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン
【化４７９】
2021512078.tif 000528
調製２１：  ２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−６−メチルピリミジン
【化４８０】
2021512078.tif 000529
【０４１７】
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２４６．８８ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ、１．２０当量、９５％）、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ、１当量、９５％）およびＫ３ＰＯ４（５３５．８４ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ、２．００当量、９５％）の、ＭｅＣＮ（１２．４５ｍＬ、３０３．２３０ｍｍｏｌ、１８７．６３当量、９５％）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ、２１０．９３２ｍｍｏｌ、３６４．９６当量、９５％）中の撹拌溶液に、ＳＰｈｏｓ（３６．２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．０７当量、９５％）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（８．５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０３当量、９５％）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物を小体積に濃縮した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ，３７．７８％）を明黄色油状物として得た。
調製２２：  ２−クロロ−４−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−６−メチルピリミジン
【化４８１】
2021512078.tif 000530
【０４１８】
工程１：  ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン。５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ、１当量、９５％）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３５０．９５ｍｇ、２．５７４ｍｍｏｌ、１．１当量、９５％）およびＣｓ２ＣＯ３（４０１２．６６ｍｇ、１１．７００ｍｍｏｌ、５．００当量、９５％）のジオキサン（３７．５０ｍＬ、４２５．６２２ｍｍｏｌ、１７９．７１当量、９５％）中の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２．７８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．０５当量、９５％）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１４２．５２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、０．１０当量、９５％）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン（２００ｍｇ，２７．８１％）を明黄色固体として得た。
【０４１９】
工程２：  ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン。５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン（１７５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１当量、７０％）のＭｅＯＨ（５６．００ｍＬ、１７４７．７１３ｍｍｏｌ、２３０７．８９当量、９５％）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３１８．８９ｍｇ、２．８４７ｍｍｏｌ、５当量、９５％）を窒素雰囲気下で室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物／得られた混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２０】
工程３：  ２−クロロ−４−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−６−メチルピリミジン。２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−６−メチルピリミジン（５５０ｍｇ、２．６３０ｍｍｏｌ、１当量、９５％）の、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ、９９９．１５１ｍｍｏｌ、３７９．８７当量、９％）およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ、９９９．１５１ｍｍｏｌ、３７９．８７当量、９％）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（４９２．７８ｍｇ、２．６３０ｍｍｏｌ、１当量、９５％）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。上記混合物に、５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（６６６．５１ｍｇ、３．４１９ｍｍｏｌ、１．３当量、９５％）を添加した。得られた混合物を８５℃でさらに２．５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２−クロロ−４−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−６−メチルピリミジン（２９０ｍｇ，３１．８５％）を明黄色固体として得た。
【０４２１】
以下の化合物を、調製２２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
２−クロロ−４−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン
調製２３：  ５−［６−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−クロロピリミジン
【化４８２】
2021512078.tif 000531
【０４２２】
工程１：  １−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アゼチジン。５００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１当量、９０％）、アゼチジン（１４４１．３ｍｇ、２３．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量、９５％）、トルエン（３００ｍＬ、２６７８．６９ｍｍｏｌ、１６７．５５当量、９５％）、ＢＩＮＡＰ（１０４７．９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量、９５％）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３２３４．５ｍｇ、３１．９７ｍｍｏｌ、２．００当量、９５％）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アゼチジン（２．５ｇ，７８．７２％）を緑色固体として得た。
【０４２３】
工程２：  １−｛３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アゼチジン。２５ｍＬの丸底フラスコに、１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アゼチジン（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量、８７．２％）、ＮＢＳ（８９６．０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、０．９５当量、９５％）およびＤＣＭ（６０ｍＬ、８９６．６１ｍｍｏｌ、１７８．１１当量、９５％）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アゼチジン（１．１ｇ、５６．２５％）を緑色固体として得た。
【０４２４】
工程３：  ５−［６−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−クロロピリミジン。１−［３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、１当量、９８％）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２３４．５１７ｍｍｏｌ、３０１．６６当量、９５％）中の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で−１０℃で滴下により添加した。クロロ（プロパン−２−イル）マグネシウムクロロリチウム（１ｍＬ、１．０８４ｍｍｏｌ、１．３９当量、１７．５％）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。上記混合物を、２，４−ジクロロピリミジン（１８２．８６ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、１．５０当量、９５％）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０５当量、９５％）のＴＨＦ中の撹拌混合物に室温で添加した。得られた混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で室温でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［６−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−クロロピリミジン（１２０ｍｇ、１９．６１％）を緑色固体として得た。
調製２４：  ５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−オール
【化４８３】
2021512078.tif 000532
【０４２５】
工程１：  ５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−オール。５−ブロモピリジン−３−オール（１０ｇ、５４．５９９ｍｍｏｌ、１当量、９５％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．３５ｇ、２．７３０ｍｍｏｌ、０．０５当量、９５％）、Ｋ２ＣＯ３（１１．９１ｇ、８１．８９８ｍｍｏｌ、１．５０当量、９５％）および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．３５ｇ、６５．５１８ｍｍｏｌ、１．２当量、９５％）の、ジオキサン（１５０．０１ｍＬ、１６８２．１９４ｍｍｏｌ、３０．８１当量、９５％）およびＨ２Ｏ（２９．９９ｍＬ、１６６４．９７１ｍｍｏｌ、２８．９７当量、９５％）中の混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−オール（６．５ｇ，６１．１６％）を褐色固体として得た。
【０４２６】
工程２：  １−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−１−イウムブロミド。５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−オール（６．２ｇ、３１．８５１ｍｍｏｌ、１当量、９０％）およびＢｎＢｒ（６．８８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．２当量、９５％）のＭｅＣＮ（３００．００ｍＬ、６９４２．３６５ｍｍｏｌ、１７０．２３当量、９５％）中の混合物を水素雰囲気下で６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−１−イウムブロミド（９ｇ，７３．４５％）を褐色固体として得た。
【０４２７】
工程３：  １−ベンジル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール。１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−１−イウムブロミド（６．５ｇ、１６．８９６ｍｍｏｌ、１当量、９０％）およびＮａＢＨ４（２．６８ｇ、６７．２９６ｍｍｏｌ、３．９８当量、９５％）のＥｔＯＨ（２６０．００ｍＬ、５６４３．８６４ｍｍｏｌ、２５１．６４当量、９５％）中の混合物を窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（５ｇ，９８．８８％）を黄色油状物として得た。
【０４２８】
工程４：  ５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−オール。１−ベンジル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（３．２ｇ、１０．６９２ｍｍｏｌ、１当量、９０％）およびＰｄ／Ｃ（１１３７．８９ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ、０．１０当量、１０％）のＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ、５９２９．７７７ｍｍｏｌ、４３８．８９当量、９５％）中の混合物を水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−オール（２ｇ，９２．８８％）を無色の半固体として得た。
【０４２９】
以下の化合物を、調製２４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン
【化４８４】
2021512078.tif 000533
実施例１：  ３−（４−（３−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４
【化４８５】
2021512078.tif 000534
【０４３０】
ＤＭＦ中の３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン（８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。２０分後、この反応物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、３−（４−（３−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのトリフルオロ酢酸塩を得た（１２．７ｍｇ、４０％）。
【０４３１】
以下の化合物を、実施例１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
８−メチルスルホニル−１−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、Ｉ−７
Ｎ−［［−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］−３−ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−８
Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−１９（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
４−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２０（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
６−クロロ−３−（４−（３−（（メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２１（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
４−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２３（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
４−［２−（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２４（６−ブロモ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
Ｎ−［［１−［２−（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］メチル］メタンスルホンアミド  Ｉ−２５（６−ブロモ−７−フルオロ−３−（４−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
１−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−５−オン  Ｉ−２６（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）；
６−クロロ−３−［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−２７（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
６−クロロ−３−［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−２８（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
６−クロロ−３−［４−［３−ジメチルホスホリル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピペリジル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−２９（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
（（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ｉ−３０（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
Ｎ−［［−１−［４−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］−４，４−ジフルオロ−５−メチル−３−ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−４１（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）；
６−クロロ−７−フルオロ−３−［４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−４２（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
７−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン  Ｉ−４３（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］モルホリン  Ｉ−４４（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
（３Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド  Ｉ−４８（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
（（１−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ｉ−４９（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
１−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ピペリジン−３−カルボキサミド  Ｉ−５０（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）；
１−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ピペリジン−３−カルボキサミド  Ｉ−５１（６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ピペリジン−３−カルボキサミド  Ｉ−５２および１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ピペリジン−３−カルボキサミド  Ｉ−５３
実施例２：  １Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン、Ｉ−２およびＩ−３
【化４８６】
2021512078.tif 000535
【０４３２】
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリンのラセミ混合物（実施例１０７に記載される方法と類似の方法を使用して調製）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：ＯＤ−Ｈ、４５％のＭｅＯＨ、２０ｍＭのＮＨ３、２９０ｎｍ）により分離した。最初に溶出する種は、化合物Ｉ−２（９９．３％  ｅｅ）であった；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．８  （Ｍ＋Ｈ）。２番目に溶出する種は、化合物Ｉ−３（９８．２％  ｅｅ）であった；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
以下の化合物を、実施例２に記載される方法と類似の方法を使用して分離した：
７−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン  Ｉ−５
７−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、Ｉ−６
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−９
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１０
ジメチル（（５−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ｉ−３１およびジメチル（（５−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ｉ−３２
３−［２−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３３および３−［２−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３４
６−クロロ−３−［４−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３５および６−クロロ−３−［４−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３６
３−［４−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３７および３−［４−［２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３８
３−［４−［３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−３９および３−［４−［３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−４０
実施例３：  Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−１３
【化４８７】
2021512078.tif 000536
【０４３４】
ＤＢＵ（７９．８μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（１２４．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−オール（３５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７００μＬ）中の溶液に添加した。５分後、Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド（３１．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４０℃で加熱した。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た（２８．２ｍｇ、４５％）。
【０４３５】
以下の化合物を、実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−１（２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オンを使用）
１−［４−［２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン、Ｉ−１４
４−［２−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１５
Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１６
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−４５
実施例４：  Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［４−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｉ−１７
【化４８８】
2021512078.tif 000537
【０４３６】
３−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、トリブチル−（２−クロロピリミジン−４−イル）スタンナン（１３７．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）中で合わせ、そして窒素で脱気し、その後、１２０℃で加熱した。この混合物に、Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド（２７．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９．６μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１５０℃で加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ−［［（２Ｓ）−４−［４−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た（６．５ｍｇ、５％）。
【０４３７】
以下の化合物を、実施例４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
４−［４−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１８
実施例５：  １−［４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン、Ｉ−１１
【化４８９】
2021512078.tif 000538
工程１：  ４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９０】
2021512078.tif 000539
【０４３８】
３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６２．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１５．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５６．６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、そして９０℃まで１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮して、４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２  （Ｍ＋Ｈ）。この物質をさらに精製せずに使用した。
工程２：  ３−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４９１】
2021512078.tif 000540
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてイオン交換ＳＣＸ−２カートリッジにより精製して、３−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１  （Ｍ＋Ｈ）。
工程３：  １−［４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【化４９２】
2021512078.tif 000541
【０４４０】
塩化アセチル（１５μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、３−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に添加し、そして２０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１−［４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノンのトリフルオロ酢酸塩を得た（５．５ｍｇ、５％）。
実施例６：  ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］モルホリン、Ｉ−１２
【化４９３】
2021512078.tif 000542
【０４４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８４．２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２０．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３７．４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６８．８ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）を窒素で脱気し、そして９０℃まで１６時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてシリカゲルパッドで濾過した。ジイソプロピルエチルアミン（４８．８ｍｇ、６６μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン（５７．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をその濾液に直接添加し、そしてこの混合物を１２０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］モルホリンのトリフルオロ酢酸塩を得た（３．１ｍｇ、２％）。
実施例７：  ４−［４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２２
【化４９４】
2021512078.tif 000543
工程１：  ４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン
【化４９５】
2021512078.tif 000544
【０４４２】
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２８μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００μＬ）中の溶液に、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン（５１．１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配し、その有機物を抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリンを得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．１  （Ｍ＋Ｈ）。この物質をさらに精製せずに使用した。
工程２：  ４−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン
【化４９６】
2021512078.tif 000545
【０４４３】
４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリンをＤＭＥ（７５０μＬ）に溶解させ、そして２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５００μＬの２Ｍ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を減圧／窒素サイクルにより脱気し（３回）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を再度、減圧／窒素サイクルにより脱気した（３回）。この混合物を４０℃で２時間加熱した。この反応物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、４−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリンを得た；ＥＳＶ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
工程３：  ４−［４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン
【化４９７】
2021512078.tif 000546
【０４４４】
ＮＢＳ（５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、４−［４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００μＬ）／水（１００μＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、５−クロロピリジン−２−アミン（５．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃で加熱した。１６時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、４−［４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリンのトリフルオロ酢酸塩を得た（４．９ｍｇ、２６％）。
実施例８：  （（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（ｔｒａｎｓジアステレオマー）、Ｉ−４６
【化４９８】
2021512078.tif 000547
工程１：  ６−クロロ−３−［４−［２，５−ジメチル−３−（メチルスルフィニルメチル）−１−ピペリジル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｔｒａｎｓジアステレオマー）
【化４９９】
2021512078.tif 000548
【０４４５】
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−３−（メチルスルフィニルメチル）ピペリジン（二塩酸塩）（４２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（９００μＬ）を入れ、その後密封し、そして１００℃で１６時間加熱した。この反応物を放冷し、その後、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水−０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、６−クロロ−３−［４−［２，５−ジメチル−３−（メチルスルフィニルメチル）−１−ピペリジル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た（１１ｍｇ、４５％）。
工程２：  （（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（ｔｒａｎｓジアステレオマー）
【化５００】
2021512078.tif 000549
【０４４６】
メタノール（３７５μＬ）を、６−クロロ−３−［４−［２，５−ジメチル−３−（メチルスルフィニルメチル）−１−ピペリジル］ピリミジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３４．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）中の混合物に添加し、その後、ＤＣＭ（３７５μＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この粗製反応混合物を濾過し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水−０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、（（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３ｍｇ、１９％、ｔｒａｎｓジアステレオマー）Ｉ−４６を得た。
【０４４７】
以下の化合物を、実施例８に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（ｃｉｓジアステレオマー）、Ｉ−４７
実施例９：  ６−クロロ−３−｛４−ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５４
【化５０１】
2021512078.tif 000550
【０４４８】
６−クロロ−３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）およびｒａｃ−（２ｒ，６ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩（４１．４３ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００当量）を含むマイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ；０．６６ｍｍｏｌ；３．５０当量）およびアセトニトリル（２．００ｍｌ）を添加した。この反応物を８５℃で２時間撹拌し、その後、この混合物を５ｍＬのＤＭＳＯに希釈し（部分的に溶解）、濾過し、そして塩基性ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８，溶出液として１０〜９０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で精製して、６−クロロ−３−｛４−ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．０ｍｇ、６．４％）を得た。
【０４４９】
以下の化合物を、実施例９に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６−クロロ−３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３６（キラル分離後）
３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３７（キラル分離後）
５−メチル−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、Ｉ−１４９
（Ｓ）−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、Ｉ−１５４
５，５−ジフルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、Ｉ−５７０
【０４５０】
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン  Ｉ−１３６および３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３７を、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣにより、以下のように精製した：
【０４５１】
（２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量、９０％）を、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣにより、以下の条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ〜２０Ｂを２５分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．８２９）で精製した。これにより、１１６．２ｍｇ（６３．８６％）の２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン  Ｉ−１３６を白色固体として得た。
【０４５２】
２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量、９０％）を、Ｐｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣにより、以下の条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ〜２０Ｂを２５分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ２：１９．１４９）で精製した。これにより、１１７．８ｍｇの２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン  Ｉ−１３７を白色固体として得た。
実施例１０：  ６−クロロ−７−フルオロ−３−｛４−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５６
【化５０２】
2021512078.tif 000551
【０４５３】
６−クロロ−３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００当量）およびｒａｃ−（２ｒ，６ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩（３８．８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００当量）を含むマイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ；０．６２ｍｍｏｌ；３．５０当量）およびアセトニトリル（２．００ｍｌ）を添加した。この反応物を８５℃で２時間撹拌した。その白色沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、６−クロロ−７−フルオロ−３−｛４−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た（７５．９ｍｇ、７９．２％）。
【０４５４】
以下の化合物を、実施例１０に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６−クロロ−７−フルオロ−３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５７
３−｛４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ラセミ混合物）、Ｉ−６０
３−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ラセミ混合物）、Ｉ−６１
１−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−オール、Ｉ−６４
６−クロロ−３−［４−（３−イソオキサゾール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−６５
６−クロロ−３−［４−（３−イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−６６
３−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−オール、Ｉ−６７
４−｛１−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン、Ｉ−６８
１−メチル−４−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−２−オン、Ｉ−６９
３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−７０
３−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−７１
１−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピロリジン−３−オール、Ｉ−７２
６−クロロ−３−｛４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ラセミ混合物）、Ｉ−７３
３−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−オール、Ｉ−７４
６−クロロ−３−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ラセミ混合物）、Ｉ−７５
１−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペリジン−３−オール、Ｉ−７６
（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、Ｉ−７７
５−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−５−アザ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸、Ｉ−７８
６−クロロ−３−［４−（７，７−ジフルオロ−６−メチル−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−７９
４−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−２−オン、Ｉ−８０
１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−ピペリジン−３−オール、Ｉ−８１
１−｛１−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−イル｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、Ｉ−８２
｛１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、Ｉ−８３
６−クロロ−３−［４−（１−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−８４
｛１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−ピペリジン−３−イル｝−メタノール、Ｉ−８５
実施例１１：  （Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸、Ｉ−５８
【化５０３】
2021512078.tif 000552
工程１：  （Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
【化５０４】
2021512078.tif 000553
【０４５５】
６−クロロ−３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２０．００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．００当量）および（Ｒ）−（−）−ニペコチン酸（５４．７５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．００当量）のアセトニトリル（２．００ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ；１．０６ｍｍｏｌ；２．５０当量）を添加し、そして８５℃で３時間撹拌した。この白色沈殿物を乾燥させ、そして次の工程で使用した。
工程２：  （Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化５０５】
2021512078.tif 000554
【０４５６】
ＤＣＭ（２．００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００当量）および１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（８．２７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００当量）を含むｒｂｆに、ＴＥＡ（０．０３ｍｌ；０．２２ｍｍｏｌ；２．２０当量）を添加した。室温で２分間撹拌した後に、１−プロパンホスホン酸無水物（６３．３７ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；２．００当量）を２回に分けて添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌し、その後、これを濃縮し、２ｍＬのＭｅＯＨ／１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、濾過し、そして塩基性ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（溶出液として１０〜９０％のＩ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）で精製して、（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを得た（４３．９ｍｇ、１５．６％）。
【０４５７】
以下の化合物を、実施例１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、Ｉ−５９
（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、Ｉ−８６
実施例１２：  （３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミン、Ｉ−８７
【化５０６】
2021512078.tif 000555
工程１：  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０７】
2021512078.tif 000556
【０４５８】
Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９８．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧中で除去して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２  （Ｍ＋Ｈ）。この物質をさらに精製せずに使用した。
工程２：  （３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
【化５０８】
2021512078.tif 000557
【０４５９】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメートを１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中４Ｈ  ＨＣｌ（３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０１％のＮＨ４ＯＨ）により精製して、（３Ｓ）−１−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミンを得た（７２．７ｍｇ、２９％）。
実施例１３：  ６−クロロ−７−フルオロ−３−［４−（２−ピリジン−２−イル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−８８
【化５０９】
2021512078.tif 000558
【０４６０】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（４−クロロ−ピリミジン−２−ｙ；）−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）モルホリン（３５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。１４時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０１％のＮＨ４ＯＨ）により精製して、６−クロロ−７−フルオロ−３−［４−（２−ピリジン−２−イル−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た（１１．１ｍｇ、１６％）。
【０４６１】
以下の化合物を、実施例１３に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
ｃｉｓ−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−｛２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝モルホリン、Ｉ−９３（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
３−｛４−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、Ｉ−９４（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを使用）
ｃｉｓ−４−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）モルホリン、Ｉ−９５（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
２−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン、Ｉ−９６（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
７−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン、Ｉ−９７（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
２−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−オクタヒドロピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン、Ｉ−９８（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
７−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、Ｉ−９９（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン、Ｉ−１００（４−クロロ−２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジンを使用）
４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−１０１（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用）
実施例１４：  ２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝モルホリン、Ｉ−８９およびＩ−９０
【化５１０】
2021512078.tif 000559
【０４６２】
ｃｉｓ−（２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝モルホリンのラセミ混合物（実施例１に記載される方法と類似の方法を使用して調製）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：ＩＡ−Ｈ、ＭｅＯＨ＋０．５％のＤＭＥＡ、２ｍＬ／分、２２０ｎｍ）により分離した。最初に溶出する種は、化合物Ｉ−８９（９８％  ｅｅ）であった；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２  （Ｍ＋Ｈ）。２番目に溶出する種は、化合物Ｉ−９０（９８％  ｅｅ）であった；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
以下の化合物を、実施例１４に記載される方法と類似の方法を使用して分離した：
３−｛４−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、Ｉ−９１、および３−｛４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、Ｉ−９２
実施例１５：  例示的な化合物Ｉ−１０２〜Ｉ−１１３。
【０４６４】
さらなる化合物を、上記実施例１〜１４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（Ｓ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１０２
Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１０３
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン、Ｉ−１０４
４−（３−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１０５
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１０６
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１０７
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（５−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）モルホリン、Ｉ−１０８
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（５−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１０９
Ｎ−（（１−（５−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１１０
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１１１
Ｎ−（（１−（３−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１１２
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−１１３
実施例１６：  ６−クロロ−３−｛４−ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１１４
【化５１１】
2021512078.tif 000560
【０４６５】
２５ｍＬの密封管に、２−クロロ−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（２００．０００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン（１１０．６５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）、ＤＩＥＡ（１６３．９９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．００当量、９５％）、ｉ−プロパノール（１０．０００ｍＬ、１２４．３０ｍｍｏｌ、２０６．２４当量、９５％）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物（３００ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（４３．０％のＡＣＮを４７．０％まで９分間）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍで精製した。これにより、２３．９ｍｇ（９％）の２−［３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン  Ｉ−１１４を白色固体として得た。
【０４６６】
以下の化合物を、実施例１６に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン、Ｉ−１１５
ｃｉｓ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン、Ｉ−１１７
３−｛４−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１１９
表２：式Ｉの化合物についての分析データ
【０４６７】
本発明から得られた化合物の純度および保持時間を、ＨＰＬＣにより測定した。
【０４６８】
ＨＰＬＣ方法：分析用逆相ＵＰＬＣ−ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  １．７ｍｍ  Ｃ−１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間５分間。
【表２−１】
2021512078.tif 000561
【表２−２】
2021512078.tif 000562
【表２−３】
2021512078.tif 000563
【表２−４】
2021512078.tif 000564
【表２−５】
2021512078.tif 000565
【表２−６】
2021512078.tif 000566
【表２−７】
2021512078.tif 000567
【表２−８】
2021512078.tif 000568
【表２−９】
2021512078.tif 000569
【表２−１０】
2021512078.tif 000570
【表２−１１】
2021512078.tif 000571
【表２−１２】
2021512078.tif 000572
【表２−１３】
2021512078.tif 000573
【表２−１４】
2021512078.tif 000574
【表２−１５】
2021512078.tif 000575
【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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実施例１７：ＧＣＮ２酵素阻害アッセイ
【０４６９】
化合物を、それがＧＣＮ２キナーゼ活性を阻害する能力について、ＡＤＰレベルを検出するＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＤＰ２蛍光偏光アッセイを使用してスクリーニングした（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ，ＷＩ）。アッセイを、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴからなる緩衝液中で行った。最終基質濃度は、２８０μＭのＡＴＰおよび２００μＭのペプチド基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＯＨ［（ＲＳ）７］，Ｂａｃｈｅｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）であった。アッセイを、２５℃で、４ｎＭのＧＣＮ２キナーゼの（代表的な）最終濃度の存在下で行った。
【０４７０】
ＧＣＮ２キナーゼおよび（ＲＳ）７を含有するアッセイ緩衝液を調製した。４．７μＬのこのストック溶液を、黒色の低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（例えば、カタログ番号３６７６、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．，ＮＹ）のウェルごとに入れた。これに、試験化合物の系列希釈物（試験化合物の代表的な最終濃度は０〜８μＭであった）を含有する０．６５μＭのＤＭＳＯを添加した。このプレートを２５℃で１０分間インキュベートし、その後、４．７μＬのＡＴＰストック緩衝液を添加して、酵素反応を開始させた。この反応を２５℃で１時間進行させ、その後、１０μＬの検出緩衝液（適切な濃度のＡＤＰ２抗体およびＡＤＰ  Ａｌｅｘａ６３３トレーサーを１ｘストップに含み、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ  Ｌａｂｓにより供給される検出緩衝液）を添加した。この反応物を２５℃で１時間インキュベートしたままにし、その後、各ウェルの蛍光偏光信号（ｍＰ）を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。
【０４７１】
蛍光偏光値を、アッセイ緩衝液中の、２８０μＭの最終合計濃度までの様々な比のＡＴＰ対ＡＤＰからなるプレート内標準曲線に対して標準化した。９．４μＬの各ＡＴＰ：ＡＤＰ比の緩衝液を、０．６５μＬのＤＭＳＯと一緒にプレートに添加し、その後、検出緩衝液を添加して、アッセイ体積および条件を模倣した。標準曲線を使用して、試験ウェルから得られたｍＰ値を、ＡＤＰに転換されたＡＴＰの百分率に変換した。次いで、酵素活性の阻害の百分率を、各化合物用量で計算した。ＩＣ５０およびＫｉ（ａｐｐ）（公知のアッセイおよび反応速度パラメータを使用する）の値を、阻害の百分率のデータから、非線形ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇアルゴリズムを使用して計算した。全てのデータ解析を、Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアパッケージ（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実施した。
表３：式Ｉの化合物についての酵素活性
【０４７２】
＋＋＋はＫｉ＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＫｉを表し；そして＋は１００ｎＭ〜１μＭのＫｉを表す。
【表３−１】
2021512078.tif 000580
【表３−２】
2021512078.tif 000581
【表３−３】
2021512078.tif 000582
表４：式Ｉの化合物についての酵素活性
【０４７３】
＋＋＋はＩＣ５０＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を表し；＋は１００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を表す。
【表４−１】
2021512078.tif 000583
【表４−２】
2021512078.tif 000584
【表４−３】
2021512078.tif 000585
【表４−４】
2021512078.tif 000586
【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
2021512078.tif 000589
【表４−８】
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【表４−９】
2021512078.tif 000591
【表４−１０】
2021512078.tif 000592
実施例１８：ＧＣＮ２細胞阻害アッセイ
【０４７４】
化合物を、それが細胞内ＧＣＮ２キナーゼ活性を阻害する能力について、ボレリジン（ｂｏｒｒｅｌｉｄｉｎ）処理された細胞内でのＧＣＮ２基質ｅＩＦ２αのリン酸化を検出するためのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してスクリーニングし得る。Ｕ２ＯＳ細胞を、１つのウェルあたり５，０００個の細胞で、３８４ウェルの白色ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０）に、１０％ののウシ胎仔血清（ＳＡＦＣ  １２１０３Ｃ）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ０７８１）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（ＧＩＢＣＯ  ２６６００−０２３）中でプレートし、３７℃で５％のＣＯ２中で一晩接着させる。次いで、化合物を、４０μＭの最終濃度から、４倍系列希釈で細胞培地に添加する。ボレリジン（ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ  Ｍ０１４４０）を、これらのウェルに１０μＭの最終濃度まで即座に添加し、そして細胞を３７℃で５％のＣＯ２中で１時間インキュベートする。ボレリジンでの１時間の処理後、培地を除去し、そして細胞を溶解緩衝液（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｅｉｎｃｅｓ  ＴＧＲＬＢ）で周囲温度で溶解させる。
【０４７５】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｐ−ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＥＩＦ２Ｓ）を使用して、セリン５１でのｅＩＦ２αリン酸化のレベルを測定した。抗リン酸化ｅＩＦ２α  Ｓｅｒ５１抗体結合アクセプタービーズ（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ６７６０６１７）を細胞ホモジネート（使用の直前に調製した活性化緩衝液（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ＴＧＲＡＢ）と反応緩衝液（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ＴＧＲＥＩＦ２Ｓ）との混合物中に１：２５０で希釈）に添加する。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で２時間インキュベートする。次いで、抗ｅＩＦ２α抗体結合ドナービーズ（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ６７６０６１７）を添加する（使用の直前に調製した希釈緩衝液（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  ＴＧＲＤＢ）中に１：１００で希釈）。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で一晩インキュベートする。
【０４７６】
プレートをＡｌｐｈａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１４）で分析して、リン酸化されたｅＩＦ２α  Ｓｅｒ５１レベルを定量する。リン酸化されたｅＩＦ２αの阻害の百分率を、ボレリジン単独で刺激したコントロールウェルとの比較により計算する。これらのデータを化合物の濃度に対してプロットし、そしてＩＣ５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｇｅｎｅｄａｔａ  ＡＧ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．３）を使用して決定する。
表５：式Ｉの化合物についての細胞活性（バイオマーカーアッセイ）
【０４７７】
＋＋＋はＩＣ５０＜０．５μＭを表し；＋＋は０．５μＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０を表し；そして＋はＩＣ５０＞５μＭを表す。
【表５−１】
2021512078.tif 000593
【表５−２】
2021512078.tif 000594
【表５−３】
2021512078.tif 000595
【表５−４】
2021512078.tif 000596
【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
2021512078.tif 000599
【表５−８】
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【表５−９】
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実施例１９：  ４−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４８４
【化５１２】
2021512078.tif 000602
【０４７８】
４−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  Ｉ−４５１（４９．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．００当量）および１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．１３ｍｌ；０．６６ｍｍｏｌ；５．００当量）のメタノール（２．５０ｍｌ；６１．７２ｍｍｏｌ；４６８．３２当量）中の溶液に、酢酸（０．０６ｍｌ；１．０５ｍｍｏｌ；８．００当量）を添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６．２５ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ；８．００当量）を添加した。この反応物を７０℃で一晩撹拌し、そしてｐｒｅ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％のＡＣＮ／ＮＨ４ＯＨ−Ｈ２Ｏを１２分間）で精製して、４−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド（１７．６ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
実施例２０：  ５，５−ジフルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、Ｉ−２０２
【化５１３】
2021512078.tif 000603
【０４７９】
５，５−ジフルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１１８．２３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．００当量）を含むマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア（２．００ｍｌ）を添加した。この反応物を１００℃で７２時間撹拌し、その後、これをｐｒｅ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％のＡＣＮ／０．１％のＮＨ４ＯＨ−Ｈ２Ｏを１２分間）で精製して、５，５−ジフルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（２．２ｍｇ、１．９％）を白色固体として得た。
実施例２１：  ３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−１２７および（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン  Ｉ−１２６
【化５１４】
2021512078.tif 000604
【０４８０】
工程１：  ２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン。２−クロロ−４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量、９０％）、２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン（１１２．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量、９０％）およびＤＩＰＥＡ（１５５．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２当量、９５％）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ、１２４．３０ｍｍｏｌ、２０６．２４当量、９５％）中の溶液を窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］モルホリン（１００ｍｇ、３４．７７％）を白色固体として得た。
【０４８１】
工程２：  ３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン。２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］モルホリンのラセミ混合物を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、２０ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣおよびＩＰＡ−−ＨＰＬＣ（１５％のＩＰＡ−−ＨＰＬＣを２９分間保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍで精製した。２つの純粋な化合物が得られた：ピーク１  ３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−１２７、保持時間＝１８．０２９分、１０．６ｍｇ（２２％）、白色固体；ピーク２  （２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン  Ｉ−１２６、保持時間＝２５．７６分、１２．３ｍｇ（２５％）、白色固体。
実施例２２：  ３−｛４−［（Ｓ）−４−（３−メタンスルホニル−シクロブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−４９５および３−｛４−［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−シクロブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  Ｉ−４９０
【化５１５】
2021512078.tif 000605
【０４８２】
工程１：  ４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン。４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（６００．００ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）および２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン（４５８．６７ｍｇ、２．７１２ｍｍｏｌ、１．５０当量、９０％）のｉ−ＰｒＯＨ（１５．００ｍＬ、２４５．２９３ｍｍｏｌ、２７１．３２当量、９５％）中の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（４９１．９８ｍｇ、３．６１６ｍｍｏｌ、２．００当量、９５％）を窒素雰囲気下で室温で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（５１０ｍｇ、６１．２６％）を明黄色油状物として得た。
【０４８３】
工程２：  ４−［４−（３−メタンスルホニルシクロブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン。４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）および３−メタンスルホニルシクロブタン−１−オン（１６９．３８ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、５．００当量、９５％）のＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ、７４．１２１ｍｍｏｌ、２７０．０９当量、９５％）中の撹拌混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０９．８３ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、８．００当量、９５％）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５７．４７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、４．００当量、９５％）を窒素雰囲気下で室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃で３時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。その粗生成物（１１０ｍｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（３０％の相Ｂを３５％まで８分間）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍで精製した。８０ｍｇのラセミ生成物を得た。このラセミ生成物（８０）ｍｇを、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴセルロース−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−およびＥｔＯＨ−（５０％のＥｔＯＨ−を１７分間保持）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍで分割した。これにより、ピーク１：の４−［（３Ｓ）−４−（３−メタンスルホニルシクロブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（１１．０ｍｇ  ９．０８％）を白色固体として、保持時間＝４．５０１分、ｅｅ：９９；ピーク２：４−［（３Ｒ）−４−（３−メタンスルホニルシクロブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（１２．１ｍｇ、９．１７％）を白色固体として、保持時間＝５．５２９分、ｅｅ：９８、得た。
実施例２３：  ４−［４−（｛６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル｝メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン  Ｉ−４７６
【０４８４】
４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（５０．００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００当量）および６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルバルデヒド（８４．５７ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；５．００当量）のメタノール（２．５０ｍｌ；６１．７２ｍｍｏｌ；６４０．５６当量）中の溶液を含むマイクロ波バイアルに、酢酸（０．０１ｍｌ；０．２４ｍｍｏｌ；２．００当量）を添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；４．００当量）を添加した。反応物を７０Ｃで一晩撹拌した。ＬＣＭＳ−３は、完全に転換した所望の生成物塊を示した。反応物を放冷し、次いでＤＣＭで希釈した。次いで、この反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に滴下により添加し、そしてＮａＨＣＯ３で３回、そしてブラインで２回洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物をＤＭＳＯに溶解させ、次いでＰｕｒｉＦｌａｓｈ  ＰＦ−Ｃ１８ＨＰ、１５ｕＬの水（０．１％のギ酸）中１０〜９０％のＭｅＣＮで１４分間の勾配、次いで９０％で３分間で精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、生成物：４−［４−（｛６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル｝メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（４６．６０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８５】
実施例２４：  ４−［２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−３２２
【化５１６】
2021512078.tif 000606
【０４８６】
４−［２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン（１５０．００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．００当量）、オキセタン−３−オン（３０．２８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．２０当量）および酢酸（２１０．２６ｍｇ；３．５０ｍｍｏｌ；１０．００当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４２．０７ｍｇ；３．５０ｍｍｏｌ；１０．００当量）で処理し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ−３は、所望の生成物が観察されることを示した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣに装填し、そして０．１％のＮＨ４ＯＨを含む水中２０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮで１０分間、６０ｍＬ／分の流量で精製して、生成物である４−［２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジンを１６％の収率で得た。M/z  (M+H):  485;  H  NMR  (DMSO-d6):  12.70  (1H),  10.06  (1H),  8.46  (1H),  8.31  (1H),  7.80  (2H),  7.57  (1H),  7.46  (1H),  6.84  (1H),  3.82  (1H),  2.83  (2H),  2.58  (2H),  2.42  (1H),  1.13  (3H)。
実施例２５：  例示的な化合物Ｉ−１２２〜Ｉ−５６３。
【０４８７】
さらなる化合物を、上記実施例に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６−クロロ−３−（４−（２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１２２
ジメチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−１２３
３−｛４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１２４
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−１２５
（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−１２８
（２Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１２９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１３０
ピロリジン−１−イル（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン、Ｉ−１３１
５−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド、Ｉ−１３２
５−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチル、Ｉ−１３３
（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１３４
（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１３５
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３６（キラル分離後）。
３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３７（キラル分離後）。
（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１３８
３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１３９
３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４０
３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４１
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４２
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４３
３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４４
３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４５
３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１４６
（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−１４７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１４８
５−メチル−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、Ｉ−１４９
（Ｓ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１５０
（Ｒ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１５１
（Ｒ）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１５２
（Ｓ）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１５３
（Ｓ）−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、Ｉ−１５４
（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１５５
（２Ｓ，６Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１５６
（２Ｒ，６Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１５７
（２Ｓ，６Ｒ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１５８
（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−１５９
４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１６０
２−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、Ｉ−１６１
２−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド、Ｉ−１６２
４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１６３
（Ｒ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１６４
２−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、Ｉ−１６５
２−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド、Ｉ−１６６
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−１６７
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−１６８
ジメチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−１６９
３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１７０
３−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１７１
３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１７２
３−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１７３
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１７４
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルモルホリン、Ｉ−１７５
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルモルホリン、Ｉ−１７６
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１７７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−１７８
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１７９
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１８０
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１８１
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−１８２
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１８３
６−クロロ−３−（５−メチル−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１８４
６−クロロ−３−（５−メチル−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１８５
６−クロロ−３−（５−メチル−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１８６
Ｎ−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド、Ｉ−１８７
４−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、Ｉ−１８８
（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１８９
（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン、Ｉ−１９０
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−１９１
３−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−１９２
３−（４−（２−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリノ）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、Ｉ−１９３
６−クロロ−３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１９５
６−クロロ−３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１９６
６−クロロ−３−（５−メチル−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１９７
６−クロロ−３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１９８
６−クロロ−３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−１９９
６−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２００
６−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸、Ｉ−２０１
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２０３
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２０４
５，５−ジフルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸、Ｉ−２０５
５−フルオロ−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸、Ｉ−２０６
２−カルバモイル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２０７
６−クロロ−３−（６−メチル−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２０８
６−クロロ−３−（６−メチル−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２０９
６−クロロ−３−（６−メチル−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２１０
６−クロロ−３−（６−メチル−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２１１
３−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２１２
３−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２１３
３−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸、Ｉ−２１４
４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−２１７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２１８
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２１９
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２２０
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２２１
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２２２
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２２３
３−（４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２２４
２−（ジフルオロメチル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−２２５
３−（４−（３−フルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２２６
（Ｓ）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−２２７
１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２２８
５−フルオロ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２２９
２−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、Ｉ−２３０
３−（４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２３１
（Ｓ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボニトリル、Ｉ−２３２
（Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２３３
３−（４−（３，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２３４
６−シクロプロピル−３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２３５
６−シクロプロピル−３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２３６
（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２３７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジオール、Ｉ−２３８
（３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール、Ｉ−２３９
３−（４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２４０
３−（ヒドロキシメチル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール、Ｉ−２４１
１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド、Ｉ−２４２
（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２４３
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（６，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−２４４
４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−２４５
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２４６
６−クロロ−３−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２４７
６−クロロ−３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２４８
６−シクロプロピル−３−｛２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２４９
６−シクロプロピル−３−｛２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２５０
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２５１
（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２５２
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド、Ｉ−２５３
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド、Ｉ−２５４
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール、Ｉ−２５５
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−アミン、Ｉ−２５６
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｉ−２５７
１−（２−メトキシエチル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−２５８
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２５９
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−６−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２６０
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２６１
３−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌ（ｏｘｏ）−λ６−ｓｕｌｆａｎｅｙｌｉｄｅｎｅ）ａｍｉｎｏ）−５−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）、Ｉ−２６２
１−（オキセタン−３−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−２６３
（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−２６４
（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−２６５
６−クロロ−３−（４−（３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２６６
６−クロロ−３−（４−（３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２６７
６−クロロ−３−（４−（３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２６８
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−２６９
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２７０
６−（アゼチジン−１−イル）−３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２７１
６−（アゼチジン−１−イル）−３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２７２
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２７３
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２７４
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−２７５
１−（４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、Ｉ−２７６
１−（４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、Ｉ−２７７
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２７８
６−クロロ−３−（６−メトキシ−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２７９
６−クロロ−３−（６−メトキシ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２８０
６−クロロ−３−（６−メトキシ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２８１
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−２８２
Ｎ−（（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｉ−２８３
２−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸、Ｉ−２８４
６−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２８５
４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−２８６
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（６−メチル−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２８７
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（６−メチル−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−２８８
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−２８９
ジメチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（２−（６−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−２９０
ジメチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（２−（６−（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−２９１
６，６−ジメチル−８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−２９２
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−２９３
６，６−ジメチル−８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−２９４
（Ｒ）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン、Ｉ−２９５
（Ｓ）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン、Ｉ−２９６
１−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸、Ｉ−２９７
２−（４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）酢酸、Ｉ−２９８
６−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−２９９
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−３００
６−クロロ−３−（４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）−５−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３０１
１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−オール、Ｉ−３０２
１−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、Ｉ−３０３
６，６−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−３０４
２−（（６，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｉ−３０５
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール、Ｉ−３０７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール、Ｉ−３０８
２−（１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド、Ｉ−３０９
３−（４−（（３Ｒ）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３１０
１−シクロプロピル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３１１
ジメチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−（６−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−３１２
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３１３
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−オール  Ｉ−３１４。
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［２−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−オール  Ｉ−３１５
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−３１６
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−ブロモ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−３１７
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド、Ｉ−３１８
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド、Ｉ−３１９、
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド、Ｉ−３２０
３−（４−（２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３２１
（Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３２３
（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３２４
ジメチル（｛［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（２−｛６−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］イミノ｝）−λ６−スルファノン  Ｉ−３２５
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−ブロモ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３２６
Ｎ−（１−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−３２７
３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド、Ｉ−３２８
２−｛６−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン  Ｉ−３２９
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−３３０
６−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボニトリル、Ｉ−３３１
３−メチル−５−（１−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、Ｉ−３３２
３−（４−（３，３−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３３３
３−（４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３３４
３−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３３５
１−（２，２−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、Ｉ−３３６
３−（４−（３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３３７
８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン２，２−ジオキシド、Ｉ−３３８
３−（４−（３，３−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３３９
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−３４０
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン、Ｉ−３４１
ジメチル（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−３４２
（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−３４３
ジメチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ｉ−３４４
（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−３４５
（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−３４６
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−３４７
３−（４−（４−（１−エトキシシクロプロピル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３４８
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３４９
（ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３５０
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３５１
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、Ｉ−３５２
４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）オキサゾール、Ｉ−３５３
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３５４
６−（トリフルオロメチル）−３−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３５５
３−（４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３５６
３−（４−（３−フルオロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３５７
２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−３５８
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−３５９
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−３６０
３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６１
４−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−３６２
３−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６３
３−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６４
３−（４−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６５
３−（４−（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６６
３−（４−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６７
３−（４−（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３６８
４−［４−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−３６９
３−（４−（４−（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７０
３−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７１
３−（４−（４−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７２
３−（４−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７３
３−（４−（４−（オキセタン−３−イルメチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７４
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン、Ｉ−３７５
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−３７６
６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−（４−（３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７７
４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３７８
３−（４−（３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３７９
３−メチル−４−｛２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３８０
（１−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール、Ｉ−３８２
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブタン−１−オール、Ｉ−３８３
３−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３８４
３−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３８５
８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−３８６
６−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−３８７
９，９−ジメチル−８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−３８８
４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−３８９
（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル）メタノール、Ｉ−３９０
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−３９１
３−（４−（４−シクロプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−３９２
２−（２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル、Ｉ−３９３
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−３９４
６−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−３９５
８−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−３９６
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン、Ｉ−３９７
２−｛６−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン  Ｉ−３９８
２−｛６−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン  Ｉ−３９９
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン、Ｉ−４００
（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン、Ｉ−４０１
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノン、Ｉ−４０２
シクロプロピル（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４０３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４０４
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４０５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４０６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４０７
３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４０８
３−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４０９
３−（４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４１０
３−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｉ−４１１
８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−４１２
６−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−４１３
１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、Ｉ−４１４
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４１５
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４１６
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４１７
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４１８
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、Ｉ−４１９
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、Ｉ−４２０
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン、Ｉ−４２１
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オン、Ｉ−４２２
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、Ｉ−４２３
（Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４２４
（Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４２５
６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−（３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４２６
４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４２７
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−４２８
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−４２９
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、Ｉ−４３２
（Ｒ）−１−（４−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、Ｉ−４３３
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４３４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４３５
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４３６
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４３７
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４３８
３−（４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４３９
（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４４０
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メタノン、Ｉ−４４１
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４４２
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４４３
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（イソオキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４４４
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４４５
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−４４６
２−（メチルスルホニル）−８−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−４４７
２−（メチルスルホニル）−６−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、Ｉ−４４８
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４４９
３−（４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４５０
４−（２−｛６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４５１
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノン、Ｉ−４５２
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４５４
４−（２−（６−シクロプロピル−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−４５５
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４５６
３−（４−（４−（４−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４５７
３−（４−（４−（３−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４５８
３−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４５９
３−（４−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６０
４−｛４−［（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−４６１
３−（４−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６２
３−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６３
１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン、Ｉ−４６４
３−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６５
３−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６６
３−（２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４６７
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）メタノン、Ｉ−４６８
５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン、Ｉ−４６９
３−（４−（４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４７０
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４７１
Ｎ−（（１−シクロプロピル−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４７２
３−（４−（４−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４７３
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−２−オン、Ｉ−４７４
３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（スピロ［２．２］ペンタン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４７５
３−（４−（４−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４７７
Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４７８
（Ｒ）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（２−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４７９
（Ｓ）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（２−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−４８０
３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４８１
３−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−４８２
（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン、Ｉ−４８３
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン、Ｉ−４８５
（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノン、Ｉ−４８６
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、Ｉ−４８７
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン、Ｉ−４８８
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）メタノン、Ｉ−４８９
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−１−シクロプロピル−３，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４９１
４−（２，２−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−オン、Ｉ−４９２
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−１−シクロプロピル−３，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４９３
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−１−シクロプロピル−３，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４９４
Ｎ−（（４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−４９６
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン、Ｉ−４９７
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン、Ｉ−４９８
（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−４９９
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５００
１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エタン−１−オン、Ｉ−５０１
（Ｓ）−３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５０２
（Ｒ）−３−（４−（４−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５０３
（Ｒ）−３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５０４
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５０５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５０６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５０７
３−｛２−［（Ｒ）−４−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５０８、
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）メタノン、Ｉ−５０９
３−（４−（４−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５１０
４−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−５１１
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−５１２
（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｉ−５１３
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン、Ｉ−５１４
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−５１５
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５１６
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５１７
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メタノン、Ｉ−５１８
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−５１９
３−（４−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２０
３−（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２１
３−（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２２
３−（４−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２３
（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール、Ｉ−５２４
Ｎ−（１−（４−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５２５
３−（４−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２６
３−（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２７
３−（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２８
３−（４−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５２９
Ｎ−（（４−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５３０
Ｎ−（１−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５３１
（Ｒ）−３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５３２
（Ｓ）−３−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５３３
３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５３４
３−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５３５
３−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５３６
４−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン、Ｉ−５３７
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５３８
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５３９
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５４０
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｉ−５４１
３−（２−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５４２
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−３−メチル−４−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、Ｉ−５４３
３−（２−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５４４
３−（２−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５４５
３−（２−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５４６
（２Ｒ，３Ｒ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−５４７
（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド、Ｉ−５４８
（Ｓ）−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−５４９
（Ｒ）−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、Ｉ−５５０
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、Ｉ−５５１
３−（４−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５２
３−（４−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５３
３−（４−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５４
３−（４−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５５
（Ｓ）−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド、Ｉ−５５６
（Ｒ）−６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド、Ｉ−５５７
（Ｓ）−１−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、Ｉ−５５８
６−クロロ−３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５５９
（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−５６０
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５６１
（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、Ｉ−５６２
６−クロロ−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５６３
（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、Ｉ−５６４
３−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５６５
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５６６
３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、Ｉ−５６７
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、Ｉ−５６８
（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−（６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ｉ−５６９
実施例２６：ＧＣＮ２阻害についてのヒトＩＬ−２アッセイ
【０４８８】
腫瘍微小環境は、完全に免疫抑制性である。これは、アミノ酸（アルギニンおよびトリプトファンなど）の消耗に起因し得、これは、免疫細胞（Ｔ細胞および骨髄細胞が挙げられる）においてＧＣＮ２の活性化を誘発する。Ｔ細胞において、ＧＣＮ２の活性化は、ＣＤ８  Ｔ細胞のエフェクター機能の低下、ならびに免疫抑制Ｔ−ｒｅｇの誘導および／または維持をもたらす。ＧＣＮ２阻害剤によるこの免疫抑制応答の阻害は、エフェクターＴ細胞を活性化させることによって、抗がん免疫反応を可能にする。本明細書中で、本発明者らは、ＧＣＮ２生物学とエンゲージするために低いアミノ酸条件で刺激したヒトＴ細胞を使用して樹立した、インビトロ系を記載する。記載される方法は、本明細書中に開示されるＧＣＮ２阻害剤に応答してヒトＴ細胞により分泌されるＩＬ−２レベルの調節を含む。
【０４８９】
アミノ酸を含まないＲＰＭＩを、標準的なＲＭＰＩに見出されるアミノ酸のうちの１つ（例えば、アルギニン、トリプトファン）を除くすべてのアミノ酸、１０％の活性炭ストリップウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンで再構成した。始原ヒト汎Ｔ細胞を、Ｐａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ，ｈｕｍａｎ（ＭＡＣＳ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃｈカタログ番号注文番号１３０−０９６−５３５）を使用して、アフェレーシスコーンから、１ウェルあたり５×１０４個の汎Ｔ細胞で単離した。精製したＴ細胞を、ＮｕｎｃＴＭ  ９６ウェルポリスチレン丸底マイクロウェルプレートに播種する（細胞を、１５ｍｌファルコンチューブ内で、インキュベーター内で３０〜４５分間、Ｎｏ  ＴＲＰ培地に入れ、この間に、トリプトファンおよびＧＣＮ２阻害剤化合物の滴定を行う）。プレートマトリックスをＧＣＮ２阻害剤と、目的のアミノ酸との両方を、「アミノ酸なし」条件から、通常のＲＰＭＩ培地中で見出される濃度（ＴＲＰについては２０μＭ、アルギニンについては９５０μＭ）までの範囲で滴定した。細胞を３７℃で３０分間、ＧＣＮ２阻害剤と一緒にインキュベートし、次いで、１ウェルあたり５×１０４個の抗ＣＤ３／ＣＤ２８  ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）で刺激した。９６時間のインキュベーション後、上清中のＩＬ−２レベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＤＹ２０２（Ｈｕｍａｎ  ＩＬ−２  ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ）を使用して測定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。そしてＥＣ５０を計算する。
表６．Ｔ細胞からのＩＬ−２分泌に基づくＥＣ５０値
【０４９０】
＋＋＋はＥＣ５０＜１００ｎＭを表し；＋＋は１００〜５００ｎＭの範囲のＥＣ５０を表し；＋はＥＣ５０＞５００ｎＭを表し；そして「−」は活性ではないことを表す。
【表６−１】
2021512078.tif 000607
【表６−２】
2021512078.tif 000608
【０４９１】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月8日(2020.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021512078000001.app
【国際調査報告】
2021512078.tif 000631
2021512078.tif 000632
2021512078.tif 000633