(57)【要約】  化合物（Ｉ）を使ったアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）および／またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害または状態の治療方法が提供される。幾つかの実施形態では、疾患または障害が癌関連障害である。化合物（Ｉ）の医薬組成物および１回量剤形も提供される。2021513965.tif 000015【選択図】図１
2021513965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により少なくとも部分的に媒介される、疾患、障害または状態の治療方法であって、下式
【化１】
2021513965.tif 000011
を有する化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩の約5〜250 mgの総１日量を、上記治療が必要な対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記総１日量が、１日あたり約50〜150 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記総１日量が、１日あたり約70〜130 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記総１日量が、１日あたり約80〜120 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記総１日量が、１日あたり約90〜110 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記総１日量が、１日あたり約100 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記総１日量が、１日あたり約55〜95 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記総１日量が、１日あたり約65〜85 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記総１日量が、１日あたり約75 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記総１日量が、１日あたり約10〜40 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記総１日量が、１日あたり約15〜35 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記総１日量が、１日あたり約25 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記総１日量が、１日あたり約5〜15 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記総１日量が、１日あたり約10 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記総１日量が、１日あたり約10〜25 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記総１日量が、１日あたり約75〜150 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記総１日量が、１日あたり約125〜150 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記総１日量が、１日あたり約150 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物Ｉが経口投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物Ｉが１日１回投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患、障害または状態が少なくとも部分的にＡ2AＲにより媒介される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患、障害または状態が少なくとも部分的にＡ2BＲにより媒介される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患、障害または状態が少なくとも部分的にＡ2AＲとＡ2BＲの両受容体により媒介される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物がＡ2AＲ媒介性免疫抑制の進行を逆転させるまたは停止させるのに有効な量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患、障害または状態が癌である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（黒色腫と基底細胞癌を含む）、中皮層癌、白血球癌（リンパ腫と白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞癌を含む）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌または骨肉腫であるか；あるいは膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精巣セミノーマである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平細胞癌、卵巣癌、トリプルネガティブ型乳癌、腎細胞癌、前立腺癌および胃食道癌からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患、障害または状態が免疫関連疾患、障害または状態である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記免疫関連疾患、障害または状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、ぜん息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、発作、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗しょう症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性硬化症並びに多発性硬化症からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬とを含む組み合わせ。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および／または炎症改善薬または放射線である、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項３３に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、PD1、PDL1、TIGITまたはCTLA4の少なくとも１つの活性を遮断する、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記免疫チェックポイント阻害薬がPD1またはPDL1の少なくとも１つの活性を遮断する、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
更に化学療法薬を含む、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
前記化学療法薬がオキサリプラチンまたはドキソルビシンである、請求項３７に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が化学療法薬である、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
前記化学療法薬がオキサリプラチンまたはドキソルビシンである、請求項３９に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
対象において癌を治療する方法であって、下式
【化２】
2021513965.tif 000012
を有する化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の約５〜250 mgの総１日量と、少なくとも１つの追加の治療薬とを、前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、化学療法薬、放射線または免疫および／または炎症改善薬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、PD1、PDL1、TIGITまたはCTLA4の少なくとも１つの活性を遮断する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記免疫チェックポイント阻害薬が、PD1またはPDL1の少なくとも１つの活性を遮断する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
化学療法薬を更に含む、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記化学療法薬がオキサリプラチンまたはドキソルビシンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が化学療法薬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記化学療法薬がオキサリプラチンまたはドキソルビシンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平細胞癌、卵巣癌、トリプルネガティブ型乳癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌および胃食道癌からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
下式：
【化３】
2021513965.tif 000013
を有する化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を約5〜250 mg含有する医薬組成物。
【請求項５２】
約10 mgの化合物Ｉを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
約25 mgの化合物Ｉを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
約50 mgの化合物Ｉを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
約75 mgの化合物Ｉを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
約100 mgの化合物Ｉを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
下式：
【化４】
2021513965.tif 000014
を有する化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を約５〜250 mg含む、１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項５８】
前記カプセル剤または錠剤が約10 mgの化合物Ｉを含む、請求項５７に記載の１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項５９】
前記カプセル剤または錠剤が約25 mgの化合物Ｉを含む、請求項５７に記載の１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項６０】
前記カプセル剤または錠剤が約50 mgの化合物Ｉを含む、請求項５７に記載の１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項６１】
前記カプセル剤または錠剤が約75 mgの化合物Ｉを含む、請求項５７に記載の１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項６２】
前記カプセル剤または錠剤が約100 mgの化合物Ｉを含む、請求項５７に記載の１回量カプセル剤または錠剤投与形態。
【請求項６３】
前記１回量投与形態がカプセル剤形である、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の１回量投与形態。
【請求項６４】
前記１回量投与形態が錠剤形である、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の１回量投与形態。
【請求項６５】
請求項５７〜６４のいずれか一項の１回量投与形態を含むキット。
【請求項６６】
追加の治療薬を更に含む、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
化合物Ｉと任意の追加の治療薬を投与するための指示を付したラベルを更に含む、請求項６５または請求項６６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願への相互参照〕
本出願は、2018年２月16日出願の米国仮出願第62/710,394号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する出願であり、前記仮出願はあらゆる目的でその全内容が参考により本明細書中に援用される。
〔連邦政府の支援の下で研究と開発がなされた発明の権利に関する声明〕
【０００２】
該当せず
〔付録として提出する、コンパクトディスク上の「配列表」、表、又はコンピュータ・プログラムリストへの言及〕
【０００３】
該当せず
【背景技術】
【０００４】
アデノシンは、アデニンとリボース糖分子（リボフラノース）との複合体を含む、プリンヌクレオシド化合物である。それは主に、CD39エクトヌクレオチダーゼによりアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）へ、次いでCD73エクトヌクレオチダーゼによりＡＭＰをアデノシンへと、連続的な酵素的開裂により細胞外で生産される（Borea 他、Br J Pharmacol. 2017;174:1945-1960; Chen他、Nat Rev Drug Discov. 2013;12:265-286）。アデノシンは、平衡ヌクレオシドトランスポーター１（ENT-1）を介して細胞外区画と細胞内区画の間に運ばれる。アデノシンが細胞外に集積すると、アデノシンはＡ1Ｒ、Ａ2aＲ、Ａ2bＲおよびＡ3Ｒを含む幾つかのアデノシン受容体に作用するだろう（Schmidt & Ferk, J Pharm Pharmacol. 2017; 69:790-806）。
【０００５】
Ａ2aＲシグナルは、腫瘍マウスモデルにおいて十分に特徴づけられている。マウスでのＡ2aＲの遺伝的欠損は、免疫原性腫瘍の拒絶反応の増加を引き起こし、そのためＡ2aＲ欠損マウスはEL4胸腺腫の腫瘍成長から保護された。CD73を発現している癌細胞は、Ａ2aＲが活性化されるとより転移しやすくなるので、Ａ2aＲ欠損マウスは転移から保護され、Ａ2aＲの遮断は腫瘍成長と転移の阻害をもたらした (Beavis他、Cancer immunol Res. 2015;3:506-517; Ohta他、Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:13132-13137; Waickman他、Cancer Immunol Immunother. 2012;61:917-926）。
【０００６】
Ａ2aＲ活性化はマウスモデルで腫瘍形成性であることが示されている。前立腺癌細胞系で発現されるＡ2aＲは、活性化されると化学療法誘発性の細胞死の減少をもたらす(Wei他、J Immunol. 2013; 190:138-146）。MDA-MB-231細胞は、Ａ2aＲ活性化によりインビトロ増殖と遊走を示した(Fernandez他、PLoS ONE. 2016; 11:e0167445）。MB49と4T1腫瘍を担持しているマウスでは、Ａ2bＲの遮断が乳癌の腫瘍成長と肺への転移を減少させた(Cekic他、J Immunol. 2012; 188:198-205）。
【０００７】
アデノシンは心血管形成を含む血管形成に関連のある過程で機能し、神経調節物質として働く（例えば、それは睡眠を促進することに関与すると考えられる）。それらの生化学的過程における関与に加えて、アデノシンは例えば上室性頻脈を治療するための抗不整脈治療薬として用いられる。本明細書中で論じる通り、腫瘍は免疫機能を抑制しそして耐性を亢進することにより宿主応答を回避することから、アデノシンは免疫系の腫瘍回避を媒介することにおいて重要な役割を果たすことが示されている。様々な免疫細胞サブセットと内皮細胞上に発現されるＡ2AＲおよびＡ2BＲを介したアデノシンシグナル伝達は、免疫応答中の組織を保護するのに重要な役割を果たすことが確立されている。そのようなものとして、特定の条件下で、アデノシンは免疫崩壊（破綻）から腫瘍を保護する（例えば、Fishman, P.他(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441参照）。
【０００８】
歴史的に、アデノシン受容体のモジュレーターは非特異的である。これは、心臓組織の４つのアデノシン受容体全てに対して作用する内因性アゴニストであるアデノシンが、重症の胸腺腫を治療するために非経口投与される場合など、特定の適応症において許容される。しかしながら、サブタイプ選択的アデノシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの使用は、副作用を最少にしながらまたは排除しながら、所望のアウトカムを達成する可能性を提供する。
【０００９】
アデノシン受容体経路における理解の進歩と特定のアデノシン受容体サブタイプのターゲティングにもかかわらず、望ましくない副作用を最少にしながら効能を最大にする適切な投与法は知られていない。
【００１０】
そのため、サブタイプ選択的アデノシン受容体アゴニストを投与する方法に対するニーズが当業界にある。本開示はこのニーズに対処し、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）および／またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により完全にまたは一部媒介される、多岐に渡る系列の疾患、障害および状態の治療および／または予防のための化合物Ｉの使用に関する。そのような疾患、障害および状態は本明細書中にいずれか他の箇所に記載される。前記使用は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の約5〜250 mgの総１日量を投与することを含む。
【００１２】
下記に論ずるように、本発明の化合物は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）およびアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）の阻害によりそれらの活性を果たすと考えられるが、該化合物の根本的な作用機序を正確に解明することは本発明の実施に必要とされない。あるいは、化合物Ｉはアデニリルシクラーゼの直接または間接阻害を介してそれらの活性を果たすことができる。該化合物は、Ａ2A受容体（Ａ2AＲ）とアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）の両方並びにアデニリルシクラーゼの阻害を介してそれらの活性を果たすと想定される。本発明の化合物は、本明細書中で通常アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）およびアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）阻害薬と称されるけれども、「Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害薬」という用語は、Ａ2AＲ、Ａ2BＲもしくはアデニリルシクラーゼの阻害を通して個別に作用する化合物、および／またはＡ2AＲ、Ａ2BＲおよびアデニリルシクラーゼの阻害を通して作用する化合物を包含する。
【００１３】
Ａ2AＲおよびＡ2BＲ細胞表面アデノシン受容体は、様々な腫瘍細胞中で上方制御（アップレギュレーション）されることが分かっている。よって、化合物ＩのようなＡ2AＲおよびＡ2Bアデノシン受容体のアンタゴニストは有望な腫瘍治療薬となる。
【００１４】
Ａ2Aアデノシン受容体の活性化は、Ｔ調節細胞機能の抑制とナチュラルキラー細胞の細胞毒性および腫瘍特異的CD4+／CD8+活性の阻害を介して、腫瘍の免疫応答の阻害をもたらす。従って、特異的アンタゴニストによるこの受容体サブタイプの阻害は、癌治療における免疫療法を強化することができる。Ａ2Bアデノシン受容体の活性化は、微小血管内皮細胞中の血管新生因子の発現レベルの上方制御を介して、腫瘍の発生に役割を果たしている〔例えば、P. Fishman他、Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441参照〕。更に、アデノシン受容体２Ａの遮断は、抗腫瘍Ｔ細胞応答の亢進を通して抗PD-1の効果を高めることが知られている（P. Beavis他、Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 2015年２月11日公表)。Ａ2AＲおよびＡ2BＲの役割についてのより包括的議論は下記に与える。
アデノシン２Ａ受容体（Ａ2AＲ）
【００１５】
Ａ2AＲ（ADORA2Aとも称される）は、Ｇタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、そのファミリーの構成員は７回膜貫通αヘリックスを有する。その結晶構造に基づくと、Ａ2AＲは、他の構造が決定されたGPCR（例えばβ２アドレナリン受容体）のそれとは異なるリガンド結合ポケットを有している。
【００１６】
本明細書の他の箇所に記載の通り、アデノシンは免疫系の腫瘍回避を媒介することに関与している。Ａ2AＲはアデノシン誘導された抗炎症反応を媒介することにおいて重要な非重複の役割を果たす。Ａ2AＲは免疫応答を負に制御するため、Ａ2AＲ活性化の薬理学的阻害は免疫療法を強化する有効な手段であると提唱されている。
【００１７】
上記の通り、Ａ2AＲの活性化は、適応免疫応答に影響を与える。例として、Ａ2AＲは、Ｔ細胞機能を急速に阻害することによるだけでなく、調節性Ｔ細胞の発生を促進することによっても、過度の組織破壊から宿主を保護する。Ａ2AＲ活性化は適応免疫応答の有力な阻害薬であるため、腫瘍由来アデノシンは抗腫瘍免疫の遮断に深く関与している。
【００１８】
Ａ2AＲは、その他の役割に加えて、抗炎症性サイトカインを選択的に亢進すること、PD-1およびCTLA-4の上方制御を促進すること、LAG-3 とFoxp3+ 調節性Ｔ細胞の産生を促進すること、そして調節性Ｔ細胞の阻害を媒介することに関与している。PD-1、CTLA-4および他の免疫チェックポイント薬については本明細書中で更に説明する。それらの免疫抑制的性質は全て、腫瘍が宿主応答を回避するメカニズムとして確定されているため、Ａ2AＲアンタゴニストを含む癌免疫療法レジメンは、腫瘍免疫療法の強化をもたらす可能性がある〔一般的に、Naganuma, M.他 (2006) J Immunol 177:2765-769を参照〕。
【００１９】
Ａ2AＲアンタゴニストは、化学療法と放射線療法において重要な役割を果たすようだ。メカニズム上は、化学療法と放射線療法の最中のＡ2AＲアンタゴニストの併用投与は、腫瘍特異的調節性Ｔ細胞の誘導を同時に抑制しながら、腫瘍特異的Ｔ細胞の拡大を引き起こすことが提唱されている。更に、Ａ2AＲアンタゴニストと腫瘍ワクチンを組み合わせることは、それらの多岐にわたる作用機序を考慮すると、少なくとも相加効果を提供すると考えられる。最後に、Ａ2AＲアンタゴニストは腫瘍ワクチンや他のチェックポイント遮断薬と組み合わせて最も効果的に使用することができよう。例として、PD-1の関与を阻止すること、並びにＡ2AＲを阻害することは、腫瘍特異的Ｔ細胞を無効にする腫瘍の能力を軽減する可能性がある（例えば、Fishman, P他 (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441参照）。更にＡ2AＲ受容体を介したアデノシンシグナル伝達は、有望な負のフィードバック調節ループであることが示されており、前臨床研究により、Ａ2AＲ活性化の遮断が抗腫瘍免疫を著しく亢進できることが確証されている（Sitkovsky, MV他 (2014) Cancer Immun Res 2:598-605）。
アデノシン２Ｂ受容体（Ａ2BＲ）
【００２０】
Ａ2bＲ（ADORA2Bとも称される）は、多数の異なる細胞型に見つかるGPCRである。それは他のアデノシン受容体サブタイプ（例えばＡ1Ｒ、Ａ2AＲおよびＡ3Ｒ）よりも活性化に高濃度のアデノシンを必要とする（Fredholm BB他(2001) Biochem Pharmacol 61:443-448）。そのような状態は、例えば、低酸素症が共通して観察される腫瘍において認められる。他のアデノシン受容体サブタイプとは異なり、Ａ2BＲは、大量のアデノシン放出に関連付けられる病理学的状態において重要な役割を果たし得る。従って、このアデノシン受容体サブタイプの選択的遮断または刺激は、他のアデノシン受容体サブタイプによって媒介されるアデノシンの多くの重要な生理学的機能を妨害しないであろう。しかしながら、Ａ2BＲ媒介性の阻害に至る経路は、完全には解明されていない。
【００２１】
血管新生は腫瘍成長の中心的機序を示す。血管新生過程は一連の血管新生因子により高度に制御されており、低酸素症に関連付けられる特定の状況下で、アデノシンにより惹起される。Ａ2BＲはヒト微小血管内皮細胞中で発現され、そこで血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生因子の発現の調節に重要な役割を果たしている。特定の腫瘍型では、低酸素症はＡ2BＲの上方制御（アップレギュレーション）を引き起こすことが認められており、それはＡ2BＲが血管新生に対するアデノシンの効果を媒介する重要な役割を果たすことを示唆している。よって、Ａ2BＲの遮断は腫瘍細胞への酸素供給を制限することによって腫瘍成長を制限することができる。更に、アデニレートシクラーゼ活性化を伴う実験は、Ａ2BＲが特定の細胞型で唯一のアデノシン受容体サブタイプであることを示し、このことはＡ2BＲアンタゴニストが特定の腫瘍型に対して効果を表し得ることを示唆している（例えばFeoktistov, I. 他(2003) Circ Res 92:485-492参照）。
【００２２】
最近のデータは、Ａ2BＲモジュレーターの正確な役割の解明を複雑にしている。上述した通り、Ａ2BＲは腫瘍の成長と進行に対するアデノシンの作用を媒介する重要な役割を果たすことがデータにより確証された。実際、血管新生の阻害とERK 1/2 リン酸化の阻害は、標的としてＡ2BＲをベースにした抗癌治療の最も興味深い効果を示している。しかしながら、血管新生の阻害はＡ2BＲアンタゴニストの使用を必要とする一方、他の臨床的に関連性のある経路（例えばMAPキナーゼ経路）を介した増殖シグナル伝達の阻害は、Ａ2BＲアゴニストでの治療を通して達成することができる（例えば、Graham, S.他(2001) Eur J Pharmaol 420:19-26参照）。追加の実験結果は、アゴニストとアンタゴニストの両方が、異なる疾患の病期およびその処置段階で使用する場合に、他の治療手段との組み合わせ治療（併用療法）に有用なオプションを提供するだろうということを暗示している。
【００２３】
幾つかの実施形態では、本開示は、対象（例えばヒト）において癌を治療または予防する方法であって、該対象に治療有効量の化合物Ｉを投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、Ａ2AＲ媒介性の免疫抑制の進行を逆転させるまたは停止させるのに有効な量で化合物Ｉを対象に投与することにより、対象において癌を治療または予防する方法を含む。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約5〜250 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約75〜150 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約75 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約100 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約150 mgである。幾つかの実施形態では、Ａ2AＲ媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）により媒介される。
【００２４】
本明細書に記載の化合物および組成物で治療することができる癌の例としては、限定されないが、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、子宮頸癌(cervix)、皮膚癌（黒色腫と基底細胞癌を含む）、中皮層癌、白血球癌（リンパ腫と白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞癌を含む）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌または骨肉腫；膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および精巣セミノーマが挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、癌は黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、子宮頸癌またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物での治療の候補である癌は、下記に更に説明される。
【００２５】
更に別の実施形態では、本発明は、対象（例えばヒト）において免疫関連疾患、障害または状態を治療または予防する方法に関し、該対象に約5 〜250 mgの化合物Ｉを投与することを含む。免疫関連疾患、障害および状態の例は後述する。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約75〜150 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約75 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物ｎＩの総１日量は約100 mgである。幾つかの実施形態では、前記個体に投与される化合物Ｉの総１日量は約150 mgである。
【００２６】
全体としてまたは一部がＡ2AＲ／Ａ2BＲ活性の調節により、治療または予防することができる他の疾患、障害および状態は、化合物Ｉの適応症候補である。
【００２７】
本発明は、更に１つ以上の追加の剤と組み合わせた化合物Ｉの使用を更に意図する。その１つ以上の追加の剤は、幾らかのアデノシンＡ2A受容体および／またはアデノシンＡ2B 受容体調節活性を有し；あるいは、それらは別個の作用機序を通して機能しうる。幾つかの実施形態では、そのような剤は、放射線（例えば局所放射線療法または全身放射線療法）および／または非薬理学的性質の他の治療法を含む。併用療法を用いる場合、本明細書に記載の化合物および１つの追加の剤は、単一組成物または複数の組成物の形であることができ、そして治療法は同時に、連続的に、または他の何らかのレジメンを通して施行することができる。例として、本発明は、放射線段階のあとに化学療法段階が続く治療レジメンに関する。併用療法は、相加的または相乗的効果を有するものであってよい。併用療法の他の利点については後述する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた化合物Ｉの使用に関する。免疫チェックポイントの遮断は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらすので、ヒト癌療法において有力なアプローチであることが証明されている。一部は様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上方制御され、遮断の候補である免疫チェックポイント薬（リガンドおよび受容体）の例としては、PD1 (プログラム細胞死タンパク質１）; PDL1 (PD1 リガンド); BTLA (ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター); CTLA4 (細胞毒性Tリンパ球関連抗原４); TIGIT (IgとITIMドメインを有するＴ細胞免疫受容体); TIM3 (Ｔ細胞膜タンパク質３); LAG3 (リンパ球活性化遺伝子３); およびキラー阻害性受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害薬およびそれとの併用療法は本明細書中の他の箇所に記載される。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、対象において癌を治療する方法であって、該対象に総１日量5〜250 mgの化合物Ｉと少なくとも１つの化学療法剤、例えば、限定されないが、アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタード；チオテパなどのアジリジン；ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル；ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；生物還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン；ＤＮＡ鎖切断剤（例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼII阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシドおよびテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えばプリカミジン）；代謝拮抗剤（例えば葉酸拮抗剤、例えばメトトレキセートやトリメトレキセート；ピリミジン拮抗剤、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジン；プリン拮抗剤、例えばメルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；アスパルギナーゼ；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えばビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体およびパクリタキセル）；ホルモン剤（例えばエストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール；並びにアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロン）；副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤（例えば酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリン）；並びに抗ホルモン抗原（例えばタモキシフェン、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、ミトタンやアミノグルテチミドなどの抗アドレナリン剤）が挙げられる。本発明はまた、当該分野で公知の他の剤（例えば三酸化ヒ素）および将来開発されるであろう他の化学療法剤と併用した化合物Ｉの使用を意図する。
【００３０】
癌を治療する方法に係るいくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた総１日量約5〜250 mgの化合物Ｉの投与は、いずれかの剤を単独で投与することにより観察される癌生存率よりも大きい癌生存率をもたらす。癌を治療する方法に係るさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた総１日量約5〜250 mgの化合物Ｉの投与は、一薬剤を単独で投与することにより観察される腫瘍サイズの縮小または腫瘍成長の遅延よりも大きい、腫瘍サイズの縮小または腫瘍成長の遅延をもたらす。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、総１日量約5〜250 mgの化合物Ｉおよび少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（STI）を対象に投与することを含む、対象の癌を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態において、少なくとも１つのSTIはbcr／ablキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子（EGF）受容体阻害剤、her-2／neu受容体阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）から成る群より選択される。他の候補となるSTI剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【００３２】
本発明はまた、少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線療法と併用して総１日量約5〜250 mgの化合物Ｉを投与することを含む、対象における腫瘍細胞の除去率を増大させる方法に関し、ここで結果として生じる腫瘍細胞の除去率は、化合物Ｉ、化学療法剤または放射線療法のいずれかを単独で投与することにより得られる除去率よりも大きい。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、総１日量約5〜250 mgの化合物Ｉおよび少なくとも１つのＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤以外の少なくとも１つの免疫調節剤を対象に投与することを含む、対象の癌を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、前記少なくとも１つの免疫調節剤は、CD4OL、B7、B7RP1、抗-CD40、抗-CD38、抗-ICOS、4-IBBリガンド、樹状細胞癌ワクチン、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-α/-13、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13および抗-IL-10から成る群より選択される。
【００３４】
本発明は、対象（例えばヒト）において感染性疾患（例えばウイルス感染）を治療または予防する方法であって、総１日量5〜250 mgの化合物Ｉと治療有効量の抗感染症薬とを対象（例えばヒト）に投与することを含む、対象における感染性疾患（例えばウイルス感染）を治療または予防する方法を含む実施態様を意図する。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、サイトカイン、例えば顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）またはflt3-リガンドである。本発明は、例えば限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン−バーウイルス（HBV）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）をはじめとするウイルス感染（例えば慢性ウイルス感染）を治療または予防する方法も意図する。感染を治療するために（単独または併用療法の構成として）本明細書に記載される化合物の使用を、以下でさらに論じる。
【００３６】
追加の実施形態において、感染性疾患の治療は、総１日量5〜250 mgの化合物Ｉの投与と組み合わせたワクチンの同時投与を通して行われる。幾つかの実施形態では、ワクチンは例えば抗HIVワクチンをはじめとする抗ウイルスワクチンである。別の実施態様において前記ワクチンは、結核またはマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様においてワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば黒色腫に対して有効なワクチン）である；腫瘍ワクチンは、遺伝的に改変された腫瘍細胞または遺伝的に改変された細胞系、例えば顆粒球マクロファージ刺激因子（GM-CSF）を発現するようにトランスフェクトされた、遺伝的に改変された腫瘍細胞または遺伝的に改変された細胞系を含むことができる。特定の実施形態では、該ワクチンは１種以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞を包含する。
【００３７】
幾つかの実施形態では、本発明は、１以上の追加の抗菌剤と組み合わせて本明細書に記載の化合物を使用する方法も想定する。
【００３８】
総１日量5〜250 mgの化合物と少なくとも１つの追加の治療薬とを投与することによる感染の治療に向けられる特定の実施形態では、化合物Ｉと追加の治療薬の両方を投与した後に観察される感染の症状が、そのいずれかを単独で投与した後に観察される感染の同症状よりも改善される。いくつかの実施形態では、観察される感染の症状が、ウイルス量の減少、CD4+Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶またはそれらの組み合わせであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、10 mg、25 mg、75 mgおよび150 mgでヒトに投与した化合物Ｉの半対数スケールでの測定血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図２】図２は、単回投与薬物動態プロファイルから得られた、薬物動態パラメータに基づいた化合物Ｉの予想定常状態血漿レベルを示す。
【図３】図３は、指摘の時点に渡る、プールしたプラセボ群（６名の被験者）および試験の複数の上行部分における各健常志願者（群あたり６名の被験者）についての平均pCREB活性化シグナルを示す。
【図４】図４は、75 mgの化合物Ｉを投与した健常被験者と腫瘍被験者からのpCREBの阻害率（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明を更に説明する前に、本発明は本明細書に記載する特定の実施形態に限定されないこと、そして本明細書で使用する用語は特定の実施態様を説明するためだけのものであって、本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
【００４１】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の1/10までの各々の挟まれた値（特に別段の指定がなければ）、およびその記載された範囲内の別の記載値または挟まれた値が本発明内に包含されることが理解されよう。これらのより小さい範囲の上限と下限は、独立して、その小さい範囲の中に含まれてよく、記載の範囲の中の任意の具体的に除外される限界次第であるが、本発明に包含される。記載の範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの中に包含される限界の一方または両方を除く範囲も本発明に包含される。特に異なって定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上異なって明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。請求項は任意選択要素を排除するように起案されてもよいことにさらに留意されたい。従って、この記述は、請求項の要素の列挙または「否定的」限定の使用に関連して、「もっぱら」、「〜のみ」といった排他的な用語の使用のための前提として役立つためのものである。
【００４３】
本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際に公開された日付とは異なる場合があり、それは自主的に確認する必要があるかもしれない。
〔概論〕
【００４４】
本開示は、特に、少なくとも一部はアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により媒介される、疾患、障害または状態を治療する方法であって、下式を有する化合物Ｉ
【化１】
2021513965.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩の約５〜250 mgの総１日量を、必要とする対象に投与することによる方法を提供する。
【００４５】
化合物Ｉは、Ａ2AＲおよびＡ2BＲ受容体の二重阻害剤であり、それは(i) 腫瘍微小環境に密接に類似した状態、例えば高濃度のアデノシンおよびアルブミン下での、有意な能力；(ii) 血液脳関門の低浸透性；(iii) 腫瘍組織の高浸潤；および(iv) １日１回投与を可能にする高い経口バイオアベイラビリティとヒト体内半減期を有する魅力的な薬物動態学を提供するため、特に有用な化合物である。
【００４６】
上述した通り、化合物Ｉは血液脳関門を通る低浸透性を提供する。特定の理論に固執せずに、この性質は、脳内のＡ2aＲ受容体の阻害と関係する有害事象が現れる前に、より高用量を可能にするだろうと考えられる。更に、Ａ2aＲおよびＡ2bＲ受容体に結合する二重アンタゴニストは、既知の非特異的化合物や、単一の受容体のみを標的とする選択的アンタゴニストを上回る、より広範囲の免疫学的活性および抗腫瘍活性を有するだろうと考えられる。
〔定義〕
【００４７】
特に断らない限り、次の用語は下記に示す意味を有するものである。他の用語は本明細書中のいずれかの箇所で定義される。
【００４８】
「化合物Ｉ」は、次の式を有する化学物質３−(２−アミノ−６−(１−((６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ピリミジン−４−イル)−２−メチルベンゾニトリルを指す：
【化２】
2021513965.tif 000004
【００４９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書中に記載される化合物上に見つかる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から得られる塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三級アミンの塩があり、例えば置換アミン、環状アミン、天然のアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸やガラクツロン酸等のような有機酸の塩も包含される（例えば、Berge, S.M.,他、”Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明の幾つかの特定化合物は、塩基性官能基と酸性官能基を両方含み、そのため該化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することが可能である。
【００５０】
化合物の中性形は、塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を通常のやり方で単離することにより再生させることができる。該化合物の親形態は、ある種の物理的性質（例えば極性溶媒中の溶解性）に関して様々な塩の形態とは異なっている。しかしながら、別の面では、他のそれらの塩は本発明の目的上の化合物の親形態と同等である。塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。更に、プロドラッグは、生体外（ex vivo）環境中で化学的または生化学的方法により、本発明の化合物へとゆっくりと変換させることができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素試薬または化学試薬とともに経皮パッチレザバーに入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラックはその他の箇所でより詳細に説明される。
【００５１】
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。更に、プロドラッグは、生体外（ex vivo）環境中で化学的または生化学的方法により、本発明の化合物へと変換させることができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素試薬または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００５２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形で、例えば水和形で存在することができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものである。本発明のある種の化合物は、多結晶質または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が本発明により期待される用途に関して等価であり、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば別個の鏡像異性体）は全て本発明の範囲内に含まれる。立体化学的描写が示される場合、異性体のうちの１つが存在し、かつ他の異性体が実質的に存在しないことを意味する。別の異性体が「実質的に存在しない」とは、２つの異性体が少なくとも80／20の比、より好ましくは90／10、または95／5、またはそれ以上の比であることを示す。ある態様では、異性体の１つが少なくとも99％の量で存在するだろう。
【００５４】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上の所に非天然の比率の原子同位体を含むことができる。同位体の非天然の比率とは、天然に認められる量から問題の原子の100％からなる量までの範囲として定義することができる。 例えば、該化合物は放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−125（125Ｉ）もしくは炭素−14（14Ｃ）または非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）もしくは炭素−13（13Ｃ）を含んでよい。そのような同位体のバリエーションは、本明細書中の他の箇所に記載されるものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、診断薬および／または造影剤、または細胞傷害性／放射能毒性治療薬をはじめとする、追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は、高められた安全性、耐容性または効能に貢献することができる、改変された薬物動態的および薬力学的性質を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関係なく、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００５５】
用語「患者」または「対象」はヒトまたは非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために相互交換可能に用いられる。
【００５６】
用語「投与」、「投与する」等は、それらが例えば対象、細胞、組織、臓器または生物学的液体に使用するとき、例えばＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤、それを含む医薬組成物または診断薬を、該対象、細胞、組織、臓器または生物学的液体と接触させることを指す。細胞に関する場合、投与は、或る試薬のその細胞との接触、並びにある試薬の液体への接触を含み、その場合、該液体は細胞と接触状態にある。
【００５７】
用語「治療（処置）する」「治療（処置）すること」、「治療（処置）」等は、疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状が、対象を苦しめている疾患、障害または状態の根本的原因の少なくとも１つを、あるいは対象を苦しめている疾患、障害または状態に伴う症状の少なくとも１つを、一時的にもしくは永久的に、除去、低減、抑制、軽減または緩和するために、前記疾患、障害もしくは状態またはそれらの症状が診断され、観察された後に、開始される作用の過程（例えばＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤またはそれを含む医薬組成物を投与する過程）を指す。よって、治療は、活動性疾患を抑制する（例えば疾患、障害もしくは状態のまたはそれに伴う臨床的症状の発生または更なる進行を停止させる）ことを含む。
【００５８】
本明細書中で用いられる用語「治療が必要な」とは、対象が治療を必要とするかまたは治療から恩恵を受けるであろう医師または他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師または介護者の専門知識の分野内である様々な要因に基づいて行われる。
【００５９】
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」とは、疾患、障害、状態等を発生する対象のリスクを一時的にもしくは永久的に、防止する、抑制する、阻害するまたは減少させる（例えば、臨床症状の不在により判定される）、あるいは一般的に特定の疾患、障害もしくは状態にかかりやすい対象に関しては、それの発生を遅らせるような方法で（例えば疾患、障害、状態もしくはそれの症状の発生の前に）開始される作用の過程（例えば化合物Ｉまたはそれを含む医薬組成物を投与する過程）を指す。ある場合、この用語は、疾患、障害または状態の進行を遅くすることまたは有害な状態へのもしくは他の形で望ましくない状態への進行を阻害することも指す。
【００６０】
本明細書中で用いられる用語「予防が必要な」とは、対象が予防を必要とするかまたは予防的治療から恩恵を受けるであろう医師または他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師または介護者の専門知識の分野内である様々な要因に基づいて行われる。
【００６１】
「治療有効量」という表現は、単独でまたは医薬組成物の一部としてそして単回投与でまたは連続した（反復）投与の一部としてのいずれかで対象に投与すると、疾患、障害または状態の任意の症状、局面または特徴に対する任意の検出可能なプラス効果を有することができる量で、薬剤を対象に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確かめることができ、それは投薬レジメンや対象の状態の診断分析などと連携して調節することができる。一例として、投与後の特定時点におけるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤（または例えばそれの代謝産物）の血中濃度の測定が、治療有効量が適用されているかどうかの指標となることができる。
【００６２】
「変化を達成するのに十分な量で」という表現は、特定の治療薬の投与前（例えば基底レベル）と投与後に測定される指示物質のレベルとの間に検出可能な差があることを意味する。指示物質（インジケータ）は任意の客観的パラメータ（例えば血中濃度）または主観的パラメータ（例えば健全であるという対象の感覚）を含む。
【００６３】
用語「小分子」とは、約10 kDa未満、約2 kDa未満または約1 kDa未満である分子量を有する化合物を指す。小分子としては、限定されないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、および合成分子が挙げられる。治療的には、小分子は、巨大分子に比べて細胞に容易に透過性であり、分解を受けにくく、かつ免疫応答を惹起しにくいであろう。
【００６４】
用語「リガンド」は、例えば、受容体のアゴニストとしてまたはアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜会合型もしくは膜結合型分子、またはそれの複合体を指す。リガンドは天然型と合成型のリガンドを含み、例えばサイトカイン、サイトカイン変異体、類似体、ミューテイン（変異タンパク質）、および抗体由来の結合成分、並びに小分子を包含する。この用語は、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、それの生物学的性質（例えばシグナル伝達または細胞接着）に有意に影響を及ぼすことなく受容体に結合することができる剤も包含する。更に、該用語は、例えば化学的方法または組換え法により、膜結合型リガンドの可溶性形態に変更されている膜結合型リガンドを含む。リガンドまたは受容体は完全に分子内であることができる、すなわち、それは細胞質、核または他の何らかの細胞内区画の中に存在しうる。リガンドと受容体の複合体は「リガンド−受容体複合体」と呼ばれる。
【００６５】
用語「阻害剤」および「アンタゴニスト（拮抗薬）」、または「活性化剤」および「アゴニスト（作動薬）」は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補因子、遺伝子、細胞、組織または臓器の活性化に対する、阻害性分子または活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞の活性化を減少させる、遮断する、妨害する、遅延させる、不活性化する、不感受性にする、または下方制御する分子である。活性化剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞を増加させる、活性化する、促進する、活性化を強化する、感作する、または上方制御する分子である。阻害剤は、構成的活性を減少させる、阻止するまたは不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト（作用薬）」は、標的と相互作用して標的の活性化の増加を引き起こすかまたは促進する分子である。「アンタゴニスト（拮抗薬）」は、アゴニストの作用と拮抗する分子である。アンタゴニストはアゴニストの活性化を防止し、減少させ、阻害し、または中和し、そしてアンタゴニストは更に、たとえ特定されたアゴニストが全く存在しなくても、標的（例えば標的受容体）の構成的活性を防止し、阻害しまたは減少させることができる。
【００６６】
用語「調節（モジュレート）する」、「調節」等は、Ａ2BＲ／Ａ2BＲの機能または活性を直接的にまたは間接的に増加または減少させる分子（活性化剤または阻害剤）の能力を指す。モジュレーターは、単独で作用してもよく、またはそれは補因子、例えばタンパク質、金属イオンもしくは小分子を使用してもよい。モジュレーターの例としては、小分子化合物および他の生物有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えばコンビナトリアル・ライブラリー）が商業的に入手可能であり、それはモジュレーターを同定するための出発点として働くことができる。当業者は、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングして所望の性質を有する１つ以上の化合物を同定することができる１つ以上のアッセイ（例えば生化学アッセイまたは細胞ベースのアッセイ）を開発することが可能であり；その後、熟練した医薬品化学者が、例えばそれの類似体と誘導体を合成し評価することにより、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデル化研究は、活性化因子（アクチベーター）の同定に利用することもできる。
【００６７】
分子の「活性」とは、該分子のリガンドまたは受容体への結合；触媒活性；遺伝子発現または細胞のシグナル伝達、分化もしくは成熟を刺激する能力；抗原活性；別分子の活性の調節；等を説明または言及することができる。用語「増殖活性」は、例えば、正常細胞分割、並びに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移および血管新生を促進するか、それに必要であるか、またはそれと具体的に関連付けられる活性を包含する。
【００６８】
本明細書中で用いる場合、「同等の」、「同等の活性」、「〜に匹敵する活性」、「同等の効果」、「〜に匹敵する効果」等は、定量的におよび／または定性的に見ることができる相対語である。この用語の意味はしばしばそれらが用いられる状況に依存する。一例として、両方とも受容体を活性化する２つの剤は、定性的観点からは同等の効果を有するとして見なすことができるが、当該技術に受け入れられるアッセイ（例えば用量応答アッセイ）または当該技術に受け入れられる動物モデルにおいて測定すると、一方の剤が他方の剤の活性のわずか20％しか達成することができない場合には、その２つの剤は定量的観点から同等の効果を持たないと見なすことができる。１つの結果を別の結果と比較すると（例えば１つの結果を参照標準に対して比較すると）、「同等の」とは、しばしば（常にではないが）、１つの結果が参照標準から35％未満だけ、30％未満だけ、25％未満だけ、20％未満だけ、15％未満だけ、10％未満だけ、７％未満だけ、５％未満だけ、４％未満だけ、３％未満だけ、２％未満だけ、または１％未満だけ外れていることを意味する。特定の実施形態では、１つの結果が15％未満だけ、10％未満だけ、または５％未満だけ参照標準から外れているならば、その結果は参照標準と同等である。一例として、限定でないが、活性または作用は、効能、安定性、溶解性または免疫原性を指すことができる。
【００６９】
「実質的に純粋」は、ある成分が組成物の全含有量の約50％超を占めることを示し、典型的には全ポリペプチド含量の約60％超を占めることを示す。より典型的には、「実質的に純粋」は、全組成物の少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも90％またはそれ以上が着目の成分であるような組成物を指す。ある場合、ポリペプチドは組成物の全含有量の約90％超、または約95％超を占めるであろう。
【００７０】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合ペアに言及する場合、タンパク質と別の生物製剤の不均一集団の中に該タンパク質が存在することの決定因子である結合反応を指す。よって、指定の条件下で、特定のリガンドは特定の受容体に結合するが、試料中に存在する別のタンパク質には有意な量で結合しない。意図する方法の抗体、または抗体の抗原結合部位から誘導された結合性組成物は、任意の他の抗体またはそれから誘導された結合性組成物との親和性より少なくとも２倍大きく、少なくとも10倍大きく、少なくとも20倍大きく、または少なくとも100倍大きい親和性で、それの抗原にまたはその変異体もしくはミューテインに結合する。特定の実施形態では、抗体はScatchard分析（Munsen他、1980 Analyt. Biochem. 107:220-239）により測定すると、約109リットル／モルより大きい親和性を有するだろう。
【００７１】
例えば細胞、組織、臓器または生物体の「応答」という用語は、生物学的区画の中の濃縮、密集、接着もしくは移動、遺伝子の発現率または分化の状態といった生化学的もしくは生理学的挙動の変化を包含する。ここで該変化は、活性化、刺激もしくは処置と、または遺伝的プログラミングのような内部機構と相関性がある。ある状況では、用語「活性化」、「刺激」等は、内部機構により、並びに外部要素もしくは環境因子により、制御されるような細胞活性化を指す。一方で「阻害」、「下方制御」等の用語はそれと反対の作用を指す。
【００７２】
本明細書中で互換的に用いられる「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形を指し、これは遺伝的にコードされるまたは遺伝的にコードされないアミノ酸、化学的もしくは生化学的に修飾されたまたは誘導体化されたアミノ酸、および修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドを包含する。この用語は、融合タンパク質、例えば限定されないが、Ｎ末端メチオニン残基を有するかまたは有さない、非相同アミノ酸配列を有する融合タンパク質、非相同および相同リーダー配列を有する融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などを含む。
【００７３】
本明細書中で用いる場合、用語「変異体」および「相同体」は、それぞれ参照アミノ酸配列または参照核酸配列に類似しているアミノ酸配列またはＤＮＡ配列を指すために互換的に用いられる。この用語は、天然に存在する変異体と天然に存在しない変異体を包含する。天然に存在する変異体としては、相同体（それぞれアミノ酸配列またはヌクレオチド配列が種ごとに互いに異なっているポリペプチドと核酸）および対立遺伝子変異体（それぞれアミノ酸配列またはヌクレオチド配列が種内で個体ごとに異なっているポリペプチドと核酸）を包含する。よって、変異体および相同体は、天然に存在するＤＮＡ配列とそれによりコードされるタンパク質、並びにタンパク質または遺伝子のスプライス変異体を包含する。この用語は、天然に存在するＤＮＡ配列から１つ以上の塩基が異なっているが、遺伝暗号の縮重のためにまだそれでも天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列へと翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しない変異体および相同体は、アミノ酸またはヌクレオチド配列中に変更を含むポリペプチドおよび核酸であって、配列中の変更が人工的に導入されるもの（例えばミューテイン）；例えば、該変更がヒトの介入により（「人間の手」により）実験室で作製されるものを含む。従って、天然に存在しない変異体および相同体は、１つ以上の保存的置換および／または標識（タグ）および／または結合体(コンジュゲート)により、天然に存在する配列とは異なるものを指すこともできる。
【００７４】
本明細書中で用いる用語「ミューテイン」は、広範には変異型組換えタンパク質を指す。それらのタンパク質は一般に単一のまたは複数のアミノ酸置換を有し、部位特異的もしくはランダム突然変異誘発を受けているクローン化遺伝子より、または完全に合成の遺伝子より、しばしば誘導される。
【００７５】
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」等は、本明細書中で互換的に用いられ、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドの、またはその類似体の、任意の長さのポリマー形を指す。ポリヌクレオチドの非限定例としては、直鎖状または環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（mRNA）、相補的ＤＮＡ（cDNA）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマー等が挙げられる。
アデノシンＡ2A受容体およびアデノシンＡ2B受容体並びにそれの阻害
【００７６】
化合物がその活性を発揮する化合物Ｉの根本的な作用機序を正確に解明することは、本発明の実施に必ずしも必要でない。化合物Ｉは、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）およびアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）を阻害すると思われる。あるいは、化合物Ｉはアデニリルシクラーゼ機能を阻害する可能性がある。当該化合物（またはそのサブセット）は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）、アデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）並びにアデニリルシクラーゼに対しても阻害活性を有しうる。本発明の化合物は一般にアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）および／またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）阻害剤と称されるけれども、「Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤」という用語は、Ａ2AＲ、Ａ2BＲもしくはアデニリルシクラーゼの阻害を通して個別に作用する化合物、および／または、Ａ2AＲ、Ａ2BＲおよびアデニリルシクラーゼの阻害を通して作用する化合物を包含する。
治療方法
【００７７】
一態様では、少なくとも一部はアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）またはアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により媒介される、疾患、障害または状態を治療する方法であって、必要とする対象に、約５〜約250 mgの総１日量の下式を有する化合物Ｉ
【化３】
2021513965.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、化合物の治療有効量は、約5 mg〜250 mg (例えば、約5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 または250 mg／日)の総１日量である。
【００７９】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約120〜180 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約130〜170 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約140〜160 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約150 mg／日である。
【００８０】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約95〜155 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約105〜145 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約115〜135 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約125 mg／日である。
【００８１】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約50〜150 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約70〜130 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約90〜110 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約100 mg／日である。
【００８２】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約45〜105 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約55〜95 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約65〜85 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約75 mg／日である。
【００８３】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約10〜40 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約15〜35 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約20〜30 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は約25 mg／日である。
【００８４】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約5〜15 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約7.5〜12.5 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約10 mg／日である。
【００８５】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約10〜25 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約75〜150 mg／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｉの総１日量は、約125〜150 mg／日である。
【００８６】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉは経口投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ｉは単回、分割または連続投与で投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ｉは１日２回投与される。更なる投与経路、用量および時期は以降の項目において検討することにする。
【００８７】
幾つかの実施形態では、対象は、１〜36か月の期間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも３カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも６カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。前記対象は少なくとも９カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも12カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。前記対象は少なくとも15カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも18カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。前記対象は少なくとも21カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも24カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。前記対象は少なくとも30カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。幾つかの実施形態では、前記対象は少なくとも33カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。前記対象は少なくとも36カ月間に渡り化合物Ｉの毎日投与を受ける。
〔治療的および予防的用途〕
【００８８】
本明細書に記載の方法は、広範囲の疾病、障害および／または状態、並びに／またはその症状の治療または予防において有用である。特定の用途については下記に詳細に記載するが、本発明はそれに限定されないことを理解すべきである。更に、特定の疾患、障害および状態の一般カテゴリーが下記に記載されるが、その疾患、障害および状態の中には複数のカテゴリーのメンバーであるものもあり、開示されたカテゴリーのいずれのメンバーでもないものもある。
【００８９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害および／または状態は、少なくとも一部はアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）により媒介される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害および／または状態は、少なくとも一部はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により媒介される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害および／または状態は、少なくとも一部はＡ2AＲとＡ2BＲの両方により媒介される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、化合物ＩはＡ2AＲ媒介性免疫抑制の進行を逆転させるおよび／または停止させるのに有効な量で投与される。
【００９１】
腫瘍学関連障害。本発明によれば、化合物Ｉは、増殖性疾患または障害、例えば癌、例えば子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、消化管癌（例えば食道癌、中咽頭癌、胃癌、小腸または大腸癌、結腸癌または胆のう癌）、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨肉腫、骨髄癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝臓癌、膀胱癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、脳腫瘍（例えば神経膠腫）、ガングリオン（結節腫）、中枢神経系（CNS）および末梢神経系（PNS）の癌、並びに造血系および免疫系（例えば脾臓や胸腺）の癌を、予防または治療するために用いることができる。本発明はまた、別の癌関連疾患、障害または状態、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、潜伏性腫瘍、ウイルス誘発癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平細胞癌および乳頭腫ウイルス癌）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学物質誘発癌、転移癌および血管新生を治療または予防する方法も提供する。本発明は、例えば調節性Ｔ細胞および／またはCD8+Ｔ細胞の活性を調節することにより、腫瘍細胞または癌細胞抗原に対する耐容性を減少させることを図る（例えばRamirez-Montagut他（2003）Oncogene 22:3180-87;およびSawaya他（2003）New Engl.J. Med. 349:1501-09を参照のこと）。特定の実施形態では、腫瘍または癌が結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経芽腫、または白血病である。癌関連疾患、障害および状態という用語の使用は、広義には直接的または間接的に癌に関連がある状態を指し、そして血管新生や前がん状態、例えば異形成を含むことを意図する。
【００９２】
幾つかの実施形態では、癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、またはカポジ肉腫である。
【００９３】
幾つかの実施形態では、癌が非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平細胞癌、卵巣癌、トリプルネガティブ型乳癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌または胃食道癌である。幾つかの実施形態では、癌が非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌が結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、癌が頭頸部扁平細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌が卵巣癌である。幾つかの実施形態では、癌がトリプルネガティブ型乳癌である。幾つかの実施形態では、癌が腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌が前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌が食道癌である。幾つかの実施形態では、癌が胃食道癌である。
【００９４】
幾つかの実施形態では、癌が転移性であるかまたは転移性になるリスクがあり、または広汎性組織に発生することがあり、血液または骨髄の癌（例えばリンパ腫）を包含する。いくつかの更なる実施形態では、本発明の化合物はＴ細胞寛容を克服するために用いることができる。
【００９５】
幾つかの実施形態では、本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、または前癌状態を、化合物Ｉおよび少なくとも１つの追加の治療剤もしくは診断剤（その例は本明細書中のいずれかの箇所に記載される）で治療する方法を提供する。
【００９６】
免疫関連の障害および炎症関連の障害。本明細書中で用いる場合、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」等の用語は、広域には免疫関連の状態（例えば自己免疫疾患）または、何らかの治療効果が得られるように化合物Ｉにより治療することができる免疫成分を有する障害を包含するものであると意図される。そのような状態はしばしば他の疾患、障害および状態と密接に絡み合う。一例として、「免疫状態」は、例えば癌、腫瘍および血管新生といった増殖性状態；免疫系による根絶に抵抗する感染症（急性と慢性）、腫瘍および癌を指すことができる。
【００９７】
化合物Ｉは、免疫応答を増加または増強するため；ワクチン効能を高めることを含む、免疫化を改善するため；および炎症を増加させるために用いることができる。免疫不全性疾患に関連した免疫不全症、免疫抑制薬処置、急性および／または慢性感染、並びに老化は、本明細書中に開示された化合物を使って治療することができる。化合物Ｉは、医原的に誘導された免疫抑制を患っている患者、例えば骨髄移植、化学療法または放射線療法を受けた者の免疫系を刺激するために用いることもできる。
【００９８】
本開示の特定の実施形態では、化合物Ｉは、アジュバント活性を提供することにより抗原に対する免疫応答を増加または強化するために用いられる。特定の実施形態では、少なくとも１つの抗原またはワクチンが、該抗原またはワクチンに対する免疫応答を延長するために化合物Ｉと組み合わせて対象に投与される。少なくとも１つの抗原性物質またはワクチン成分、例えば限定されないが、ウイルス、細菌および真菌またはそれの部分、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、並びに核酸ワクチンを、化合物Ｉと組み合わせて含有する、治療組成物も提供される。
【００９９】
本発明の化合物および組成物を用いて治療または予防することができる免疫および炎症関連疾患、障害および状態の非限定的リストとしては、関節炎（例えば関節リウマチ）、腎不全、狼瘡、ぜん息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科合併症（例えば炎症サイトカインが治癒を妨げる場合）、貧血、線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症に関連しうる他の疾患および障害には、アルツハイマー病、うっ血性心不全、発作（stroke）、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗しょう症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性硬化症、移植および多発性硬化症が含まれる。
【０１００】
他の免疫関連疾患の中でも、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害は、子宮内の胎児の拒絶反応の免疫学的寛容および予防においても役割を果たすことができる。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉは免疫エフェクター細胞の数を減少させるために免疫抑制薬と併用することができる。
【０１０２】
化合物Ｉが特に有効である（例えば現行療法の制限のために）上述の疾患、障害および状態の一部は、下記に更に詳細に記載される。
【０１０３】
一般に関節の内膜（滑膜）における慢性炎症により特徴づけられる関節リウマチ（RA）は、米国の人口のほぼ１％を冒している（〜2.1百万人）。更に、TNF-αおよびIL-1をはじめとするサイトカインの炎症過程における役割を更に解明することにより、新規クラスの疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の開発と導入が可能になった。そのような薬剤（一部はRAの治療法と重複する）としては、ENBREL（エタネルセプト）、REMICADE（インフリキシマブ）、HUMIRA（アダリムマブ）およびKINERET（アナキンラ）が挙げられる。それらの薬剤の一部は症状を緩和し、構造的損傷の進行を抑制し、そして特定の患者集団において身体機能を改善するけれども、改善された効能、相補的作用機序、および少ない／小さい重篤な副作用を有する代替薬へのニーズが依然として存在する。
【０１０４】
一般的な免疫媒介性慢性皮膚疾患である乾癬は、米国の4.5百万人超を冒しており、そのうちの1.5百万人は該疾患の中等度〜重篤度形態を有すると考えられている。更に、乾癬患者の10％以上が、関節の周りの骨と組織に損害を与える乾癬性関節炎を発症する。乾癬の根本的な生理学の理解を高めることで、例えば疾患の炎症性質の原因となるＴリンパ球およびサイトカインの活性を標的とする薬剤の採用がもたらされた。そのような剤には、TNF-α阻害剤（関節リウマチ（RA）の治療にも用いられる）、例えばENBREL（エタネルセプト）、REMICADE（インフリキシマブ）、HUMIRA（アダリムマブ）およびＴ細胞阻害剤、例えばAMEVIVE（アレファセプト）およびRAPTIVA（エファリズマブ）が挙げられる。それらの薬剤の幾つかは特定の患者集団で或る程度有効であるけれども、全ての患者を効果的に治療することが証明されているものは１つもない。
【０１０５】
微生物関連疾患。本発明は、化合物Ｉでの治療が有益でありうる任意のウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性または他の感染性疾患、障害および／または状態の治療および／または予防における化合物Ｉの使用に関する。
【０１０６】
想定されるウイルス性疾患、障害および状態の例としては、限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）、HIV、AIDS（悪液質、認知症および下痢などのその徴候を含む）、単純ヘルペスウイルス（HSV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、水痘帯状ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス（CMV）が挙げられる。
【０１０７】
そのような疾患および障害の例としては、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）および連鎖球菌（Streptococcus）感染（例えば、それぞれスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)およびストレプトコッカス・サンギニス(Streptococcus sanguinis)）、リューシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、炭疽菌（Bacillus anthracis）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が挙げられる。本発明の化合物は敗血症の治療、細菌増殖の低減または阻害、炎症性サイトカインの減少または阻害に用いることができる。
【０１０８】
更なる実施形態は、寄生虫感染、例えば限定されないが、ドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、主要リーシュマニア（Leishmania major）、エチオピア・リーシュマニア（Leishmania aethiopica）、メキシコ・リーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）を含む寄生虫感染の治療を想定する。
【０１０９】
ＣＮＳ関連および神経学的障害。本発明の実施形態は、Ａ2AＲ／Ａ2BＲの阻害が、認識機能や運動機能の障害に関連した疾患をはじめとする、中枢神経系に何らかの関連がある神経学的、神経精神病学的、神経変性的または他の疾患、障害および状態を有する患者に対する、重要な治療方針であることもできる。例としては、パーキンソン病、錐体外路症候群（EPS）、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（RLS）、てんかん、睡眠時間周期的脚運動（PLMS）、注意欠陥障害、抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、外傷性脳損傷が挙げられる。
【０１１０】
脳と脊髄中のミエリンの炎症と瘢痕の多重領域を含む重症消耗性自己免疫疾患である、多発性硬化症（MS）を罹患している対象は、特に現行療法が身体障碍の症状を緩和するまたは進行を遅らせるだけであるので、化合物Ｉが特に有効であり得る。
【０１１１】
同様に、化合物Ｉは、神経変性疾患、例えば、患者の思考、記憶および言語過程を深刻に冒す脳障害であるアルツハイマー病（AD）；例えば異常行動、硬直および体の揺れにより特徴づけられるCNSの進行性障害であるパーキンソン病（PD）を罹患している対象に特に有利である。それらの障害は進行性で消耗性であり、治療薬は全く入手できない。
【０１１２】
他の疾患。本発明の実施形態は、少なくとも或るレベルのＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害から有益となりうる他の任意の疾患の治療または予防のために、対象に化合物Ｉを投与することを図る。そのような疾患、障害および状態としては、例えば、心血管系（例えば心臓虚血）、胃腸（例えばクローン病）、代謝性（例えば糖尿病）、肝臓（例えば肝線維症、NASH、NAFLD）、肺（例えばCOPDおよび喘息）、眼（例えば糖尿病性網膜症）および腎臓（例えば腎不全）の障害が挙げられる。
〔医薬組成物〕
【０１１３】
化合物Ｉは、対象への投与に適当な組成物の形であることができる。一般に、そのような組成物は、化合物Ｉと、１つ以上の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とを含む、「医薬組成物」である。医薬組成物は、本明細書中に記載される治療法および予防法並びに使用法を実施するために、対象に生体外（ex vivo）または生体内（in vivo）で投与することができる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、意図する投与方法または投与経路に適合するように製剤化することができ；例示的な投与経路は本明細書に記載される。更に、医薬組成物は、本発明により意図される疾患、障害および状態を治療または予防するために、本明細書に記載のような他の治療活性のある剤または化合物と併用することができる。
【０１１５】
化合物Ｉを含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性粉剤または粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ、液剤、マイクロビーズ、またはエリキシル剤として、経口使用に適した形であることができる。経口使用のための医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当業界で既知の任意方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、１つ以上の剤、例えば甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤を含むことができる。錠剤、カプセル剤等は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とともに活性成分を含有する。それらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばでんぷん、ゼラチンまたはアカシア；および潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。
【０１１６】
経口投与に適当な錠剤、カプセル剤等は、消化管における崩壊と吸収を遅らせ、それによって持続作用を提供するための既知技術によりコーティングされてもされなくてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用してよい。それらは更に、当該技術分野で既知の技術によりコーティングし、制御放出用の浸透圧治療用錠剤を成形してもよい。追加の剤は、投与される組成物の送達を制御するために、生物分解性または生体適合性粒子、またはポリマー物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、またはエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。例えば、経口薬剤は、コアセルベーション技術によりもしくは界面重合により、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル、またはポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルの使用により調製されたマイクロカプセル中に、あるいはコロイド状薬物送達システム（DDS）において封入することができる。コロイド状分散系は、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、並びに脂質ベースの系、例えば水中油型乳剤、ミセル、混合ミセルおよびリポソームを含む。上記製剤の調製方法は当業者に明白であろう。
【０１１７】
経口用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンもしくは微結晶セルロースと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
【０１１８】
医薬組成物は、典型的には、本発明に意図される化合物Ｉを5〜250 mgと、１以上の薬学的におよび生理学的に許容される製剤補助剤とを含む。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約120〜180 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約130〜170 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約140〜160 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約150 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約95〜155 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約105〜145 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約115〜135 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約125 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約50〜150 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約70〜130 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約90〜110 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約100 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約45〜105 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約55〜95 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約65〜85 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約75 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約25〜75 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約35〜65 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約45〜55 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約50 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約10〜40 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約15〜35 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約20〜30 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約25 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約5〜15 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約7.5〜12.5 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約10 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は約25〜50 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約75〜100 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は約125〜150 mgの化合物Ｉを含む。
【０１２７】
適当な薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤としては、限定されないが、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸および亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルもしくはn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸エステル）、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶剤、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、賦形剤、希釈剤、および／またはアジュバントが挙げられる。例えば、適当な賦形剤は生理食塩溶液、またはクエン酸緩衝食塩水であり、これらには非経口投与用医薬組成物において汎用される他の物質を補足することが可能である。中性緩衝化生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は追加の例示的賦形剤である。当業者は、本発明に期待される医薬組成物および剤形において使用することができる様々な緩衝剤を容易に理解するだろう。典型的な緩衝剤としては、限定されないが、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、またはそれの混合物が挙げられる。一例として、緩衝剤成分は、水溶性物質、例えばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびそれらの塩であることができる。許容される緩衝剤には、例えば、トリス緩衝剤、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（HEPES）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（MES）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（MES）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）、およびＮ−トリス〔ヒドロキシメチル〕メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（TAPS）がある。
〔医薬剤形〕
【０１２８】
本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の医薬剤形も包含する。本明細書中に記載の剤形は、対象への経口投与に適する。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、本開示は、下式
【化４】
2021513965.tif 000006
を有する化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を5〜250 mg含有する、１回分の単位投与形態（剤形）のカプセル剤または錠剤を提供する。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、１回量剤形がカプセル剤である。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、１回量剤形が錠剤である。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤が約10、25、50、75、100、150、200または250 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約120〜180 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約130〜170 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約140〜160 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約150 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約95〜155 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約105〜145 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約115〜135 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤は、約125 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約50〜150 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約70〜130 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約90〜110 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約100 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約45〜105 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約55〜95 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約65〜85 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約75 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約25〜75 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約35〜65 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約45〜55 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約50 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約10〜40 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約15〜35 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約20〜30 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約25 mgの化合物Ｉを含む。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約5〜15 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約7.5〜12.5 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約10 mgの化合物Ｉを含む。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約10〜25 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約75〜150 mgの化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、１回量カプセル剤または錠剤は、約125〜150 mgの化合物Ｉを含む。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、１回量剤形がカプセル剤であり、サイズ#000、#00E、#00、#0E、#0、#1、#2、#3、#4または#5のカプセ剤形である。幾つかの実施形態では、１回量剤形がサイズ#4のカプセル剤の形態である。
【０１４２】
投与経路
本発明は、任意の適当な方法で化合物Ｉおよびその組成物を投与することを図る。適当な投与経路としては、経口、非経口〔例えば筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射もしくはインプラント）、腹腔内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）および脳室内、鼻腔内、室内、舌下、眼内、直腸内、局所（例えば経皮）、口腔および吸入〕が挙げられる。通常は皮下または筋肉内投与されるデポー注射剤を使用して、限定された時間に渡り化合物Ｉを放出させることも可能である。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉは経口投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ｉは１日１回投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ｉは１日２回投与される。
【０１４４】
併用療法
本発明は、１つ以上の活性治療薬（例えば化学療法薬）または他の予防もしくは治療方法（例えば放射線）と組み合わせた化合物Ｉの使用に関する。そのような併用療法では、様々な活性薬剤がしばしば異なる相補的な作用機序を有しうる。そのような併用療法は、１つ以上の薬剤の投与量の減量を可能にし、１つ以上の薬剤に関連した有害事象を低減または排除することにより、特に有利であることができる。更に、そのような併用療法は、根本的な疾病、障害または状態に対する相乗的な治療効果または予防効果を有することができる。
【０１４５】
本明細書中で用いる場合、「組み合わせ（併用）」とは、別々に投与することができる、例えば個別の投与のために別々に製剤化される療法（例えばキットで提供されるような）および単一製剤において一緒に投与することができる療法（例えば「同時処方」）を含むことを意味する。
【０１４６】
ある実施形態では、化合物Ｉは連続的に投与または適用され、例えば１つの剤が１つ以上の別の剤の前に投与される。別の実施形態では、化合物Ｉは同時に投与され、例えば２以上の剤が同時にまたはほぼ同時に投与され；ここで前記２以上の剤は別個の２以上の製剤中に存在するかまたは単一製剤の中に統合される（すなわち同時処方）。２以上の剤が連続的にまたは同時に投与されるかどうかに関わらず、それらは本発明の目的のために併用して投与されると考えられる。
【０１４７】
化合物Ｉは、少なくとも１つの別の（活性）剤と組み合わせて、その状況下で適当な任意の方法で使用することができる。一実施形態では、少なくとも１つの活性剤と化合物Ｉによる処置が、一定期間に渡り維持される。別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤による処置が低減または中断され（例えば対象が安定している時）、一方で本発明の化合物Ｉでの処置は一定の投薬レジメンにおいて維持される。更なる実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置が低減または中断され（例えば対象が安定している時）、一方で本発明の化合物Ｉでの処置が低減される（例えばより低用量、より低頻度の投薬、またはより短期間の治療レジメン）。更に別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置が低減または中断され（例えば対象が安定している時）、そして化合物Ｉでの処置が増加される（例えばより高用量、より高頻度の投薬、またはより長期間の治療レジメン）。更に別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置が維持され、そして化合物Ｉでの処置が低減または中断される（例えばより低用量、より低頻度の投薬、またはより短期間の治療レジメン）。更に別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置と化合物Ｉでの処置が低減または中断される（例えばより低用量、より低頻度の投薬、またはより短期間の治療レジメン）。
【０１４８】
腫瘍関連疾患。本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、または前癌の疾患、障害もしくは状態を、化合物Ｉと少なくとも１つの追加の治療薬または診断薬で治療および／または予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬または診断薬は放射線、免疫調節薬または化学療法薬または診断薬である。本発明において使用できる免疫調節薬としては、CD4OL、B7およびB7RP1；刺激性受容体に対する活性化モノクローナル抗体（mAb）、例えば抗CD40、抗CD38、抗ICOS、および4-IBBリガンド；樹状細胞抗原負荷（インビトロまたはインビボ）；抗癌ワクチン、例えば樹状細胞癌ワクチン；サイトカイン／ケモカイン、例えばILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13および抗IL-10；細菌リポ多糖 (LPS)；および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０１４９】
ある実施形態では、本発明は腫瘍増殖の腫瘍抑制のための方法であって、腫瘍増殖の相加的または相乗的抑制を達成するためにシグナル伝達阻害薬（STI）と組み合わせた本発明の化合物Ｉの投与を含む方法を提供する。本明細書中で用いる場合、「シグナル伝達阻害薬」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上のステップを選択的に阻害する剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害薬（STI）は、(i) bcr/ablキナーゼ阻害薬（例えばGLEEVEC）；(ii) キナーゼ阻害薬と抗体を含む表皮増殖因子（EGF）受容体阻害薬；(iii) her-2/neu受容体阻害薬（例えばHERCEPTIN）；(iv) AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害薬（例えばラパマイシン）；(v) 細胞周期キナーゼ阻害薬（例えばフラボピリドール）；(vi) ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬；(vi) ALK阻害薬（例えばクリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ）、および(vii) BTK阻害薬（例えばイブルチニブ、アカラブルチニブ、GS-4059、BGB-3111およびHM71224）を包含する。幾つかの実施形態では、化合物Ｉと共に投与される化合物は多数のタンパク質チロシンキナーゼを標的とする（例えばソラフェニブ、スニチニブ等）。免疫活性調節に関係する剤も、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
化学療法剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレデパおよびウレドパ；エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（5-FU）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プレロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えばフロリン酸；アセグラクトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ara-C）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金および白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；CPT11；トポイソメラーゼ阻害薬；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
【０１５１】
化学療法薬はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を果たす抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン；並びに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；並びに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体を含む。ある実施形態では、併用療法は、ホルモンまたは関連ホルモン剤の投与を含む。
【０１５２】
化合物Ｉと組み合わせて使用できる追加の治療法は、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素との複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞（例えば樹状細胞療法）、そのような抗原提示細胞を刺激するのに用いられるTLRアゴニストも含む。
【０１５３】
免疫チェックポイント阻害薬。本発明は、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせた本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤の使用を図る。
【０１５４】
全ての癌に特徴的である膨大な数の遺伝的およびエピジェネティック変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な相当物から区別するために利用できる、多様な抗原セットを提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（TCR）による抗原認識を通して開始される免疫応答の最終的な強度（例えば、サイトカイン産生または増殖のレベル）と質（例えば、サイトカイン産生のパターンなどの生じる免疫応答の種類）は、同時刺激シグナルと阻害シグナルとの間のバランス（免疫チェックポイント）によって調節される。正常な生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、免疫系が病原体感染に応答している時に、自己免疫の防止（すなわち自己免疫寛容の維持）にとって、更に損傷からの組織の保護にとっても、極めて重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗性機構として腫瘍により異常調節されうる。
【０１５５】
Ｔ細胞は、以下の理由で、内因性抗腫瘍免疫を療法的に操作するための取り組みの大きな焦点となっている：i) 全ての細胞区画においてタンパク質から誘導されるペプチドの選択的認識能力があるため；ii) 抗原発現細胞を直接認識して殺傷する能力があるため（CD8+エフェクターＴ細胞により；細胞傷害性Ｔリンパ球（CTL）としても知られる））；およびiii) 適応的および先天的エフェクター機序をまとめる、CD4+ ヘルパーＴ細胞による多様な免疫応答を統合する能力があるため。
【０１５６】
臨床的状況において、免疫チェックポイントの遮断―これは抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす―は、ヒト癌療法における有力なアプローチであることが証明されている。
【０１５７】
Ｔ細胞介在性免疫は多数の連続段階を含み、その各々が、応答を最適化するために刺激シグナルと抑制シグナルの平衡化によって制御されている。免疫応答においてほぼ全ての阻害シグナルが最終的に細胞内シグナル伝達経路を調節するが、多くは膜受容体を通して開始され、そのリガンドは膜結合型か可溶性型（サイトカイン）のいずれかである。Ｔ細胞活性化を調節する共刺激性および阻害性の受容体とリガンドは、しばしば正常組織に比較して癌に過剰発現されることがなく、Ｔ細胞エフェクター機能を調節する阻害性リガンドと受容体は、腫瘍細胞上と、腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞上に共通して過剰発現される。可溶性および膜結合型受容体の機能、すなわちリガンド免疫チェックポイントは、アゴニスト抗体（共刺激経路の場合）またはアンタゴニスト抗体（阻害経路の場合）を使って調節することができる。よって、現在癌治療用に承認されている大部分の抗体とは異なり、免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接標的とせず、むしろ、内因性抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする。〔Pardoll (2012年４月) Nature Rev. Cancer 12:252-64参照〕。
【０１５８】
種々の型の腫瘍細胞において一部が選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンドおよび受容体）の例としては、PD1（プログラム細胞死タンパク質１）；PDL1（PD1リガンド）；BTLA（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；CTLA4（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；TIM3（Ｔ細胞膜タンパク質３）；LAG3（リンパ球活性化遺伝子３）；およびそれらの構造的特性に基づいて次の２クラスに分けることができるキラー細胞抑制阻害受容体：i)キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）およびii)Ｃ型レクチン受容体（II型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）が挙げられる。他の十分に定義されていない免疫チェックポイントが文献に記載されており、受容体〔例えば2B4（CD244としても知られる）受容体〕およびリガンド〔例えばある種のB7ファミリー阻害性リガンド、例えばB7-H3（CD276としても知られる）とB7-H4（B7-S1、B7xおよびVCTN1としても知られる）〕の両者を含む。［Pardoll (2012年４月) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照のこと］。遮断薬の候補である追加の免疫チェックポイント薬には、インターロイキン-2受容体サブユニットβ（IL2RB（CD122としても知られる））およびそのリガンドIL-2が含まれる。例えば、NKTR-214（IL-2のペグ化類似体）はCD122のアゴニストであり、個体の免疫系（特定の抗腫瘍活性Ｔ細胞とNK細胞）を刺激して増殖性疾患と戦う。
【０１５９】
本発明は、前述の免疫チェックポイント受容体とリガンドの阻害剤、並びにまだ未発表の免疫チェックポイント受容体とリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤の使用を企図する。免疫チェックポイントの特定のモジュレーターは現在入手可能であるが、他のものは開発後期段階にある。例えば、2011年に黒色腫の治療用にそれが承認された際、完全にヒト化されたCTLA4モノクローナル抗体イピリムマブ（YERVOY; ブリストル・マイヤーズスクイブ社）が米国で規制当局の承認を受ける最初の免疫チェックポイント阻害薬となった。CTLA4と抗体 (CTLA4-Ig; アバトセプト (ORENCIA; ブリストル・マイヤーズスクイブ社)) を含む融合タンパク質は、関節リウマチの治療に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに対して過敏である腎移植患者に効果的であることが示されている。PD1抗体は開発中であり (例えばニボルマブ(ブリストル・マイヤーズスクイブ社)およびラムブロリズマブ (メルク社))、抗PDL1抗体も評価中である (例えばMPDL3280A (ロシュ社))。ニボルマブは、黒色腫、肺癌および腎臓癌の患者に有望であることが示されている。
【０１６０】
本発明の一態様において、化合物Ｉは、(i) 刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または (ii) Ｔ細胞上の刺激（共刺激を含む）シグナルのアンタゴニストである、免疫腫瘍薬（immune-oncology agent）と組み合わされ、その両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答を増幅させる。特定の刺激分子と阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合型リガンドの１つの重要なファミリーはB7ファミリーであり、それにはB7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)およびB7-H6が含まれる。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合型リガンドの別のファミリーは、同族TNF受容体ファミリーメンバーに結合するTNFファミリーの分子であり、それにはCD40とCD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンフォトキシンα/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、リンフォトキシンα1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
【０１６１】
別の態様では、免疫腫瘍薬は、免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えばIL-6、IL-10、TGF-B、VEGFおよび他の免疫抑制サイトカイン）またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０１６２】
一態様では、Ｔ細胞応答は、化合物Ｉと、(i) CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1および TIM-4などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害薬）、および／または(ii) B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD2などのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの１つまたは複数との組み合わせにより刺激することができる。癌の治療のために化合物Ｉと組み合わせることができる他の薬剤としては、NK細胞上の阻害性受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞上の受容体を活性化するアゴニストが挙げられる。例えば、本明細書の化合物は、リリルマブなどのKIRアンタゴニストと組み合わせることができる。
【０１６３】
併用療法のための更に別の薬剤としては、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる剤、例えば限定されないが、RG7155 (WO 11/070024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/087699、WO 13/119716、WO 13/132044) またはFPA-008 (WO 11/140249; WO 13/169264; WO 14/036357)を含む、CSF-1Rアンタゴニスト抗体などのCSF-1Rアンタゴニストが挙げられる。
【０１６４】
別の態様では、化合物Ｉは、ポジティブ共刺激受容体を結合するアゴニスト剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減弱させる遮断薬、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１つ以上の剤、腫瘍微小環境内の個別の免疫抑制経路を切り抜ける薬剤〔例えば、阻害性受容体の関与（例えばPD-Ll/PD-1相互作用）を遮断する薬剤、Tregを枯渇または阻害する薬剤（例えば抗CD25モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）を使って、またはex vivoでの抗CD25ビーズの枯渇により）、またはＴ細胞アネルギーもしくは消耗を逆転／防止させる薬剤〕、並びに腫瘍部位での自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤、のうちの１つまたは複数と共に使用することができる。
【０１６５】
一態様では、免疫腫瘍薬は、拮抗性CTLA-4抗体などのCTLA-4アンタゴニストである。適当なCTLA-4抗体には、例えばYERVOY (イピリムマブ)またはトレメリムマブが含まれる。
【０１６６】
別の態様では、免疫腫瘍薬が拮抗性PD-1抗体などのPD-1アンタゴニストである。適当なPD-1抗体には、例えばオプジーボ(OPDIVO)（ニボルマブ）、キートルダ(KEYTRUDA)（ペムブロリズマブ）、またはMEDI-0680（AMP-514; W02012/145493）が含まれる。免疫腫瘍薬は、ピジリズマブ(CT-011)を含む場合もあるが、PD-1結合に対するそれの特異性は疑問視されている。PD-1受容体を標的とする別のアプローチは、AMP-224と呼ばれる、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインで構成される組み換えタンパク質である。
【０１６７】
別の態様では、免疫腫瘍薬が拮抗性PD-L1抗体などのPD-Llアンタゴニストである。適切なPD-Ll抗体には、例えば、MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634)、デュルバルマブ (MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874)、およびMSB0010718C (WO 2013/79174)が含まれる。
【０１６８】
別の態様では、免疫腫瘍薬が拮抗性LAG-3抗体などのLAG-3アンタゴニストである。適切なLAG3抗体には、例えば、BMS-986016 (WO 10/19570、WO 14/08218)またはIMP-731もしくはIMP-321 (WO 08/132601、WO 09/44273)が含まれる。
【０１６９】
別の態様では、免疫腫瘍薬が作動性CD137抗体などのCD137 (4-1BB)アゴニストである。適切なCD137抗体には、例えば、ウレルマブおよびPF-05082566 (WO 12/32433)が含まれる。
【０１７０】
別の態様では、免疫腫瘍薬が作動性CITR抗体などのGITRアゴニストである。適切なGITR抗体には、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO 06/105021、WO 09/009116)およびMK-4166 (WO 11/028683)が含まれる。
【０１７１】
別の態様では、免疫腫瘍薬が作動性OX40抗体などのOX40アゴニストである。適切なOX40抗体には、例えば、MEDI-6383またはMEDI-6469が含まれる。
【０１７２】
別の態様では、免疫腫瘍薬が拮抗性OX4O抗体などのOX4OLアンタゴニストである。適切なOX4OLアンタゴニストには、例えばRG-7888 (WO 06/029879)が含まれる。
【０１７３】
別の態様では、免疫腫瘍薬が作動性CD40抗体などのCD40アゴニストである。更に別の実施形態では、免疫腫瘍薬が拮抗性CD40抗体などのCD40アンタゴニストである。適当なCD40抗体には、ルカツムマブまたはダセツズマブが含まれる。
【０１７４】
別の態様では、免疫腫瘍薬が作動性CD27抗体などのCD27アゴニストである。適当なCD27抗体には、例えば、バリルマブが含まれる。
【０１７５】
別の態様では、免疫腫瘍薬がMGA271 (B7H3に対する) (WO 11/109400)である。
【０１７６】
本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１７７】
代謝および心血管疾患。本発明は、特定の心血管および／または代謝関連疾患、障害および状態、並びにそれらに関連する障害を、化合物Ｉと少なくとも１つの追加の治療薬または診断薬とを用いて治療および／または予防する方法を提供する。
【０１７８】
高コレステロール血症（およびアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用な治療薬の例としては、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン類（例えばクレストール(CRESTOR)、レスコール(RESCOL)、リピトール(LIPOTOR)、メバコール(MEVACOR)、プラバコール(PRAVACOL)、ゾコール(ZOCOR)）；コレステロールを封鎖し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えばコレスチド(COLESTID)、ロコレスト(LO-CHOLEST)、プレバライト(PREVALITE)、ケストラン(QUESTRAN)、ウェルコール(WELCHOL)）；コレステロール吸収を阻止するエゼチミベ（ZETIA）；トリグリセリドを低下させ、HDLを適度に増加させるフィブリン酸（例えばトリコール(TRICOL)）；LDLコレステロールとトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン（例えばナイアコール(NIACOR)）；および／または上記の組合せ（例えば、ビトリン(VYTORIN)（エゼチミベとシンバスタチンの組み合わせ））が挙げられる。本明細書に記載のCD73阻害薬と併用することができる代替コレステロール治療には、様々なサプリメントやハーブ（例えばニンニク、ポリコサノール、グッグル）が含まれる。
【０１７９】
本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１８０】
免疫関連障害および炎症関連障害。本発明は、化合物Ｉと少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬とを用いて、免疫関連疾患、障害および状態；並びに炎症性成分を有する疾患、障害、および状態を、治療および／または予防するための方法を提供する。
【０１８１】
併用療法に有用な治療薬の例としては、限定されないが、アスピリン、イブプロフェンおよび他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フイロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベジペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）といった非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）が挙げられる。
【０１８２】
組み合わせ用の別の活性薬剤としては、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンなどのステロイド類が挙げられる。そのような組み合わせは、ステロイドの必要量を漸減することにより、該ステロイドの１以上の副作用を減少させることが可能であり、または排除することさえも可能であるため、特に有利である。
【０１８３】
例えば関節リウマチを治療するために、併用することができる活性薬剤の追加の例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（CSAID）；別のヒトサイトカインもしくは増殖因子、例えばTNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGFまたはPDGFに対する抗体またはアンタゴニストが挙げられる。
【０１８４】
活性薬剤の特定の組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける異なる段階で干渉することがあり、その例としてTNFアンタゴニスト、例えばキメラ、ヒト化またはヒトTNF抗体、REMICADE、抗TNF抗体フラグメント (例えばCDP870)および可溶性p55もしくはp75 TNF受容体、その誘導体であるp75TNFRIgG (ENBREL)もしくはp55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶性IL-13受容体(sIL-13)、および更にはTNFα変換酵素(TACE)阻害薬が挙げられ；同様に、IL-1阻害薬（例えばインターロイキン１変換酵素阻害剤）が有効であり得る。他の組み合わせとしては、インターロイキン11、抗P7s およびp-セレクチン糖タンパクリガンド(PSGL)が挙げられる。化合物Ｉとの組み合わせに有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン131α (AVONEX)；インターフェロン13lβ (BETASERON)；コパキソン；高圧酸素；静注用免疫グロブリン；クラブリビン；並びに別のヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体またはそのアンタゴニスト（例えばCD40リガンドおよびCD80に対する抗体）が挙げられる。
【０１８５】
微生物疾患。本発明は、化合物Ｉと少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬（例えば１種以上の別の抗ウイルス剤および／または１種以上のウイルス療法に関連しない剤）を用いて、ウイルス性、細菌性、真菌性および寄生虫性の疾患、障害および状態、並びにそれらに関連する障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１８６】
このような併用療法は、様々なウイルス生活環の段階を標的とし、様々な作用機序を有する抗ウイルス剤を包含し、そのようなものとしては特に限定されるものではないが、ウイルスの脱殻の阻害剤（例えばアマンタジンとリマンチジン）；逆転写酵素阻害剤（例えばアシクロビル、ジドブジンおよびラミブジン）；インテグラーゼを標的とする剤；ウイルスDNAへの転写因子の付着を阻止する剤；翻訳に影響を及ぼす剤（例えばアンチセンス分子）（例えばホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス集合モジュレーター（例えばリファンピシン）；抗レトロウイルス剤、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えばアジドチミジン（AZT）、ddl、ddC、3TC、d4T）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えばエファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；およびウイルス粒子の放出を防止する剤（例えばザナミビルとオセルタミビル）が挙げられる。ある種のウイルス感染症（例えばHIV）の治療および／または予防は、しばしば抗ウイルス剤の一群（「カクテル」）を必要とする。
【０１８７】
化合物Ｉとの併用が期待される他の抗ウイルス剤としては、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテト、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダビシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα-2a）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンおよびザルシタビン。
【０１８８】
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤の使用を意図する。そのような薬剤には、特に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックスおよびニトロイミダゾールが含まれる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用であり得る他の薬剤をよく理解している。
【０１８９】
本発明の実施形態は、細菌性疾患の治療または予防に有用な剤と組み合わせた化合物Ｉの使用を図る。抗菌剤は、作用機序に基づいて、化学構造に基づいて、活性スペクトルに基づいてなど、様々な方法で分類することができる。抗菌剤の例としては、細菌細胞壁を標的とするもの（例えばセファロスポリンとペニシリン）または細胞膜を標的とするもの（例えばポリミキシン）か、 あるいは重要な細菌酵素を妨害するもの（例えばスルホンアミド、リファマイシンおよびキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とする大部分の抗菌剤（例えばテトラサイクリンとマクロライド）は静菌性であるが、一方でアミノグリコシドなどの剤は殺菌性である。抗菌剤を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づく；「狭域スペクトル」薬剤は、特定のタイプの細菌（例えば連鎖球菌Streptococcusなどのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症における使用に適切な抗菌剤の種類を十分認識している。
【０１９０】
本発明の実施態様は、真菌性疾患の治療または予防に有用な剤と組み合わせた化合物Ｉの使用を図る。抗真菌剤としては、ポリエン類（例えばアンホテリシン、ナイスタチンおよびピマリシン）；アゾール類（例えばフルコナゾール、イトラコナゾールおよびケトコナゾール）；アリルアミン（例えばナフチフィンとテルビナフィン）およびモルホリン類（例えばアモロルフィン）；並びに代謝拮抗物質（例えば５−フルオロシトシン）が挙げられる。
【０１９１】
本発明は、上記の薬剤（および薬剤クラスのメンバー）の薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
〔キット〕
【０１９２】
本発明はまた、化合物Ｉの医薬組成物および投与形態を含むキットを提供することを意図する。キットは一般に、下記に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、そして例えば上記方法の実施において利用することができる。
【０１９３】
併用療法が考慮される場合、キットは、複数の薬剤を別々に含有してもよく、またはキット中に既に一緒に組み合わされていてもよい。キットの各構成成分は、個別の容器内に封入されてもよく、様々な容器の全部が単一パッケージ内に存在してもよい。本発明のキットは、その中に収容された構成成分を適切に維持するために必要な条件（例えば冷凍または凍結）に合わせて設計することができる。
【０１９４】
キットは、その中の構成成分の識別情報を含むラベルまたは添付文書、およびそれらの使用説明書（例えば、投与パラメータ、有効成分の臨床薬理学、例えば作用機序、薬物動態学および薬力学、有害作用、禁忌など）を含むことができる。ラベルまたは添付文書には、ロット番号と有効期限などの製造元情報を含めることができる。ラベルまたは添付文書は、例えば、構成成分を収容している物理的構造の中に組み込まれてもよく、物理的構造の内部に別々に収容されてもよく、またはキットの構成成分に添付されてもよい（例えばアンプル、チューブまたはバイアルに）。
【０１９５】
ラベルまたは添付文書は、ディスク（例えばハードディスク、カード、メモリーディスク）、CD-ROMまたはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3などの光ディスク、磁気テープ、RAMやROMのような電子記憶媒体またはそれらのハイブリッド、例えば磁気／光学式記憶媒体、FLASH（登録商標）媒体またはメモリーカードなどのコンピュータ可読媒体をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、実際の指示がキット中に存在せず、例えばインターネットを介して、リモートソース（発信源）から指示を取得するための手段が用意される。
〔実験〕
【０１９６】
以下の実施例は、本発明をいかに構成し使用するかについての完全な開示と説明を当業者に提供するために提示されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実施されたこと、またはそれらが実施される可能性のある実験の全てであることを表すものでもない。現在時制で記載されている例示的な記載は必ずしも実際に実施されたのではなく、むしろその記載がその中に説明された性質のデータ等を生成するために実施できるということを、理解されたい。使用される数字（例えば量、温度など）に関して正確さを保つために最善を尽くしたが、いくらかの実験誤差や偏差を考慮に入れるべきである。
【０１９７】
特に別記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度（℃）であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。以下のような標準的な略語が使用される：wt＝野生型；bp＝塩基対；kb＝キロ塩基；nt＝ヌクレオチド；aa＝アミノ酸；ｓまたはsec＝秒；min＝分；hまたはhr＝時間；ng＝ナノグラム；μg＝マイクログラム；mg＝ミリグラム；g＝グラム；kg＝キログラム；dlまたはdL＝デシリットル；μlまたはμL＝マイクロリットル；mlまたはmL＝ミリリットル；lまたはL＝リットル；μM＝マイクロモル濃度；mM＝ミリモル濃度；M＝モル濃度；kDa＝キロダルトン；i.m.＝筋肉内（に）；i.p.＝腹腔内（に）；SCまたはSQ＝皮下（に）；QD＝毎日；BID＝１日２回；QW＝毎週；QM＝毎月；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；BW＝体重；U＝単位；ns＝統計上有意でない；PBS＝リン酸緩衝化生理食塩水；IHC＝免疫組織化学；DMEM＝ダルベッコ改変イーグル培地；EDTA＝エチレンジアミン四酢酸。
材料と方法
【０１９８】
指摘される場合、次の汎用材料と方法を使用し、または以下の実施例に使用することができる。
【０１９９】
分子生物学の標準法は科学文献中に記載されている〔例えば、Sambrook & Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; およびAusubel他 (2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4巻, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.（これは細菌細胞とDNA変異誘発におけるクローニング (第1巻)、哺乳動物細胞と酵母におけるクローニング(第2巻)、糖複合体とタンパク質発現 (第3巻)およびバイオインフォマティクス(第4巻)を記載している）を参照されたい〕。
【０２００】
科学文献には、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および晶出をはじめとするタンパク質精製法、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生およびタンパク質のグリコシル化方法が記載されている〔例えば、Coligan他 (2000) Current Protocols in Protein Science, 第1-2巻, John Wiley and Sons, Inc., NYを参照されたい〕。
【０２０１】
例えば抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折り畳み（folding）、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを調査するためのソフトウェアパッケージとデータベースが利用可能である〔例えば、GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., カリフォルニア州サンディエゴ）；およびDeCypherTM (TimeLogic Corp., ニューヨーク州クリスタルベイ)〕。
【０２０２】
文献にはアッセイや他の実験技術が豊富に記載されており、それらは本明細書中に記載の化合物の評価のための基礎として役立ちうる。
〔実施例〕
実施例１：３−［２−アミノ−６−（１−｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゾニトリルの合成
【化５】
2021513965.tif 000007
【０２０３】
工程１：磁気攪拌棒を備えた250 mLの丸底フラスコ中に、ボロン酸エステル（3.89 g、16ミリモル）と２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（3.67 g、22.4ミリモル）を連続して投入した。無水エタノール（100 mL）を加えた後、脱イオン水（19 mL）中のKHCO3（4.81 g、48ミリモル）の溶液を加えた。生じた懸濁液を窒素で５分間脱気した。PdCl2(PPh3)2（112 mg、1モル％）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で78℃に３時間加熱した。減圧下でエタノールを留去し、脱イオン水（150 mL）を加えた。懸濁液をろ過し、得られた固体を追加の水（100 mL）で洗浄した。次いで固体をアセトン（220 mL）中に溶かし、500 mLの丸底フラスコ中に回収した。シリカとセライトの混合物（1:1、150 g）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配０→15％）により精製した。白色固体として所望の生成物が得られた（1.91 g、49％）。LCMS：方法Ａ、保持時間＝2.93分。ESI MS [M+H]+ C12H9ClN4についての計算値245.7、実測値245.2。
【０２０４】
工程２：丸底フラスコ中で、5.1 g (20.8ミリモル)のクロロピリミジンを42 mLの脱気済THF中に懸濁した。この懸濁液に8.68 mL (62.4ミリモル)のEt3N と5.95 mL (25.0ミリモル)のTIPS-アセチレンを添加した。反応混合物を５分間攪拌した後、219 mg (0.312ミリモル)のPdCl2(PPh3)2 と119 mg (0.624ミリモル)のCuIを添加した。反応混合物をN2下で50℃にて５時間攪拌した。冷却後、反応液を室温に冷まし、溶媒を留去氏、粗製物を100 mL EtOAc中に再懸濁し、そこから不溶性固体をろ過により除去した。ろ液を (1:1) NH4Cl/NH4OH (2×100 mL)および10％Na2S2O4 (1×100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を使って乾燥し、濃縮し、そして更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２０５】
工程３：丸底フラスコ中で、前の工程からの粗製TIPS 生成物を42 mLの乾燥THF中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に25 mL (25.0ミリモル)のTBAF (THF中1.0 M)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。飽和NH4Cl (100 mL) を加えて反応をクエンチングした。水層からEtOAc (2×100 mL)を使って有機物を抽出した。合わせた有機層を (1:1) NH4Cl/NH4OH (2×100 mL) と10％Na2S2O4 (1×100 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、40％CH2Cl2/ヘキサンで粉砕することにより純粋な生成物５が薄褐色固体として得られた。収量: 3.71 g (２段階で76％)。
【０２０６】
工程４：N2下で０℃において臭化メチルマグネシウムの溶液(Et2O中3 M、40 mL、120ミリモル、4.0当量) を、THF（70 mL、0.4 M）中の２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル (5.0 g、29.9ミリモル)の溶液に30分間かけて添加した。生じた混合物を室温に温め、３時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl aq (55 mL)でクエンチングした後、EtOAc (50 mL)を加えた。有機層を分離し、水相をEtOAc (3×40 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し (7×20 mL)、次いで乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、淡黄色液体として標記化合物を得た (3.45 g、収率69％；LCMSにより評価した時の純度96％）。LCMS: 方法Ａ、保持時間＝0.722分および1.06分。ESI MS [M+H]+ C9H13NO2についての計算値167.09、実測値167.2。
【０２０７】
工程５：PhMe（33 mL、0.9 M）中の２−ヒドロキシメチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン (5 g、29.9ミリモル、1.0当量)の溶液に、N2下で0℃においてアジ化ジフェニルホスホリル (7.73 mL、35.9ミリモル、1.2当量)に続いて１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン (5.37 mL、35.9ミリモル、1.2当量)を添加した。生じた混合物を室温に温め、14時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。残渣を1N水性HCl（２当量、60ミリモル）中に溶解し、ヘキサン中MTBE (3:7, 100 mL)で抽出し、有機層を水 (50 mL)で洗浄し、合わせた水層を2 N水性NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出し (3×75 mL)、有機層を乾燥し (Na2SO4)、コットンのプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色液体として純粋な化合物を得た(3.75 g、75％)。LCMS: 方法Ａ、保持時間＝2.67分。ESI MS [M+H]+ C9H12N4Oについての計算値193.1、実測値193.2。
【０２０８】
工程６：t-BuOH/H2O(2:1) (158 mL)中のアジド (3.34 g、17.4ミリモル)、アルキン (3.71 g、15.8ミリモル)、硫酸銅(II) (39 mg、0.158ミリモル)およびアスコルビン酸ナトリウム (156 mg、0.790ミリモル)の混合物を、60℃で13時間加熱した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲル上に乾式ロードし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー (0〜100％EtOAc／ヘキサン)により精製し、オフホワイト色固体として所望の生成物を得た (6.08 g、90％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。ESI MS [M+H]+ C23H23N8Oについての計算値427.2、実測値427.3。
実施例２：単回投与漸増（SAD）試験および反復投与漸増（MAD）試験
【０２０９】
これは、付属の食事の影響（FE）試験を含む、二重盲検、無作為化、プラセボ比較、単回投与漸増（SAD）試験および反復投与漸増（MAD）試験である。
【０２１０】
試験計画、予想暴露レベルで臨床的に有意な毒性のリスクが低いこと、および明らかな治療効果を提供することができず、現行療法を中断する患者を正当化することができないであろう相当短い暴露時間を考慮して、健常な参加者が試験個体群として選択された。更に、患者に対抗するものとしての健常参加者の使用は、病態の変化および／または併用服薬の変化に起因する交絡因子が存在しないはずであるから、試験結果の明確な解釈を可能にするだろう。
【０２１１】
SADパートは、できる限り性別が均衡化された、８名の健常な若年男性および女性参加者の５つの群から成り、その参加者は化合物Ｉまたはプラセボ（それぞれ無作為化された３:１の実薬：プラセボ）の、群１〜４では単回経口投与を受け、群５では２回投与を受ける。本試験のSADパートの全ての参加者は、化合物Ｉを投与する前に絶食させなければならない。全ての群は、次の高用量群への用量漸増前にまたは試験のMADパートを開始する前に、薬物動態（PK）、安全性および耐容性に基づいて評価されるだろう。
【０２１２】
参加者は、全ての指定の投薬を受けない場合には置換（代入）されるだろう。置換参加者は、元の参加者と同じ投与レベルと薬物（またはプラセボ）に割り付けられるだろう。
【０２１３】
MADパートは、本試験のSADパートにおいて十分な数のコホートが完了した後で開始することができる。MADパートは、可能な限り性別を均衡化した、８名の健全な若年男性および女性参加者の５つの群から成り、各々群１〜４では１日１回（qd）４日間に渡りまたは群５では12時間毎に（q12h）４日間に渡り、化合物Ｉまたはプラセボ（実薬対プラセボ、それぞれ３：１に無作為化）の経口投与を受ける。本試験のMADパートは、PK、安全性および耐容性の評価に基づいて漸増されるだろう。
【０２１４】
本試験のFEパートは、本試験のMADパートを開始するとの決定がなされたら開始することができ、そして本試験のSADパートと利用可能なMADパートから得られたデータに基づいて、特定の用量で３〜６名の参加者の１つの群から成るだろう。FE参加者は、第１日に化合物Ｉの初回投与のために絶食する。短いウオッシュアウト期間の後、参加者は７日目に食後に化合物Ｉの２回目の投与を受け、合計で化合物Ｉの２回投与を受けるだろう。
【０２１５】
この服用スケジュールは、本研究のSADパートにおけるPKの結果に応じて変更することが可能である。FEパートの投与量は、群１〜４の投与量のうちの１つである。
【０２１６】
これは用量漸増試験であるけれども、安全性または耐容性について受け入れられない結果が経験される場合や、以前のコホートからのPK結果に依存する場合には、本試験の全てを実施しなくてもよく、または次の群においてより低用量を投与してもよい。更に、同じ用量を２つの群で試験することができ、安全性、耐容性および／またはPKに関するより多くの情報を得るために中間の用量を試験してもよく、または投与を１日１回（qd）から１日２回へと変更してもよい。
【０２１７】
SADにおいて評価すべき用量レベル／MADにおける予想用量レベル：
【０２１８】
群１：10 mg 化合物Ｉ(n＝6)または一致するプラセボ(n＝2)
【０２１９】
群２：25 mg 化合物Ｉ(n＝6)または一致するプラセボ(n＝2)
【０２２０】
群３：75 mg 化合物Ｉ(n＝6)または一致するプラセボ(n＝2)
【０２２１】
群４：150 mg 化合物Ｉ(n＝6)または一致するプラセボ(n＝2)
【０２２２】
群５：200 mg 化合物Ｉ(n＝6)または一致するプラセボ(n＝2)
【０２２３】
群１〜４では、化合物ＩまたはプラセボがSADには１回、そしてMADにはqd投与される。群５では、化合物ＩまたはプラセボがSADには100 mg q12hで投与され、そしてMADには200 mg (fed)で投与される。
【０２２４】
SADパート：次の高用量への用量漸増は、前の投与群からの利用可能な安全性およびPKデータ（および利用可能ならば薬力学（PD）データ）並びに評価すべき群からのデータに基づくだろう。投薬は絶食状態で行われる。
【０２２５】
MADパート：次の高用量への用量漸増および次の用量レベルの任意用量調節は、前のMAD（適用可能な場合）投与群のPK、安全性および耐容性の評価後に決定されるだろう。MADパートは、SADパートの最中に開始してよいが、最初の３つの群のSADデータが適用可能な場合に限る。MAD開始用量は10 mgである。MADへの参加者は、化合物Ｉまたは一致するプラセボの反復投与をqd (群１〜４)またはq12h (群５)で絶食状態で１日目〜４日目まで受ける。
【０２２６】
FEパート：FE試験は、本試験のMADパートを開始できる場合に、決定される。化合物Ｉの用量はSADデータと利用可能なMADデータに基づいて決定される。化合物Ｉは、１つの期間では絶食状態で投与され、そしてFE試験用の別の期間では高脂肪朝食後に投与される。
〔試験計画〕
【０２２７】
現行の試験計画は、現行の試験集団、並びに非臨床および利用可能な外部データに基づいて選択された。用量漸増投与試験計画は、SADパートとMADパートが、各々の先行用量の安全性、耐用性およびPKの評価後に、注意深い用量の増加を可能にするように選択された。用量の漸増は、最低48時間の投与後観察期間の後に、投与群の参加者の安全性と耐用性とPK分析によって導出されるだろう。用量の漸増は、中止基準に１つも到達しなかった時に実行される（下記参照）。
【０２２８】
用量漸増の中止基準
各参加者のおよび／または各コホート内での用量漸増の中止は、以下の特定のシナリオのいずれかが、治験薬との因果関係の合理的な可能性とともに発生する場合に考慮される。
・１名以上の参加者が重篤な有害事象（SAE）を報告した場合、または臨床的に重要である検査値（ラボ）を含む重篤なAEを経験した場合。
・さらに、スポンサーと治験責任者は、個々の被験者の単回SAEの観察および／または所定用量のコホートの傾向と交差用量コホートの傾向の観察を含むがこれらに限定されない、上記に定義されていない根拠で用量漸増を中止することを決定できる。
・スポンサーおよび治験責任者の裁量により、これ以上の投与を中止すべきであることを示唆するその他の所見が認められる場合。
食事の影響
【０２２９】
参加者は、２つの治療期間に同じ単回投与量（１回量）の化合物Ｉを受ける。最初の治療期間は絶食条件下で行われ、２番目の治療期間は摂食条件下で行われ、化合物ＩのPKに対する考えられる食事の影響が調査される。
試験集団の選択−選択基準
【０２３０】
参加者が試験に含めるのに適格であるためには、以下の選択基準を満たさなければならない：
1. 年齢18歳以上55歳以下の男性または女性の参加者。
2. インフォームドコンセントに署名する意思と能力があること。
3. 体格指数（BMI）が19 kg/m2以上30 kg/m2以下であること。
4. 試験前（pre-study）の病歴、身体検査、バイタルサイン、全神経学的検査および12誘導ECGによって健康と判定されること。
5. スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（HBsAg）、抗Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）並びにヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1およびHIV-2抗体の検査結果が陰性であること。
6. 血液と尿のすべての臨床検査結果が、正常範囲内であるか、またはスクリーニング時および入院時にPIによって判定した時に臨床的に関連のある逸脱を示さないこと。
7. 非喫煙者またはスクリーニング来院の３か月より前に禁煙した元喫煙者。
8. 妊娠の可能性のある女性、妊娠の可能性のない女性、および閉経後の女性を含める場合：スクリーニング時、女性は妊娠しておらず、授乳していないか、または卵胞刺激ホルモン検査によって確認された、妊娠可能性がないこと（外科的に滅菌されているか、受胎することが生理的に不可能であるか、または閉経後少なくとも１年[連続した12か月の無月経期間]であること）；非妊娠は、スクリーニングで行われる血清妊娠検査、および各入院時の尿または血清妊娠検査により、すべての女性について確認されるだろう。
9. 出産の可能性のある女性の参加者は、男性の性的パートナーと一緒に、スクリーニングから経過観察（フォローアップ）の来院後90日目まで、適切な避妊を使用することに同意する必要がある。ここで適切な避妊とは、ホルモン避妊薬または子宮内避妊器具を、次の避妊方法の少なくとも１つと組み合わせて使用することであると定義される：横隔膜もしくは子宮頸部キャップまたはコンドーム。また、参加者の生活スタイルに応じた完全な禁酒も認められる。
10. 男性の参加者は、外科的に滅菌されていない場合、適切な避妊を使用することに同意し、臨床研究センターへの（最初の）入院から経過観察（フォローアップ）来院後90日目までは、精子を寄付してはならない。男性の参加者（およびその女性パートナー）に対する適切な避妊とは、ホルモン避妊薬または子宮内避妊具を、次の避妊方法の少なくとも１つと組み合わせて使用することであると定義される：横隔膜もしくは子宮頸部キャップ、またはコンドーム。また、参加者の生活スタイルに応じた完全な禁酒も認められる。
11. すべての処方薬は、臨床研究センターへの（それぞれの）入院の少なくとも30日前に中止されていなければならない。ホルモン避妊薬は例外であり、試験期間の間使用される場合がある。
12. すべての市販薬、ビタミン剤およびその他の栄養補助食品（サプリメント）、またはハーブ薬（例えば、セントジョンズワート）は、臨床研究センターへの入院の少なくとも14日前に服用を停止していなければならない。パラセタモールは例外であり、臨床研究センターへの入院まで許可される。
13. アルコール、メチルキサンチン含有飲料または食品（コーヒー、紅茶、コーラ、チョコレート、エネルギードリンク）、およびグレープフルーツ（ジュース）とタバコ製品は、それぞれの入院の48時間前から入院中および滞在中は控えなければならない。
試験集団の選択−除外基準
【０２３１】
以下の除外基準のいずれかを満たす参加者は、研究に含めるのに適格でない。
1. 現試験への以前の参加を有する者。
2. 関連する薬物および／または食物アレルギーの既往歴がある者。
3. アルコール乱用または薬物中毒の既往歴（大麻製品などのソフトドラッグを含む）を有する者。
4. スクリーニング時および臨床研究センターへの（各）入院時の薬物およびアルコールスクリーニング（オピエート、メタドン、コカイン、アンフェタミン（エクスタシー(MDMA)を含む）、カンナビノイド、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、γ-ヒドロキシ酪酸、三環系抗うつ薬およびアルコール）が陽性である者。
5. １週間あたり24単位を超えるアルコールの平均摂取量（１単位のアルコールとは、ビール約250 mL、ワイン100 mL、またはスピリッツ35 mLに相当する）を有する者。
6. 現試験での（最初の）薬物投与前の60日以内に薬物試験への参加経験を有する者。現試験での（最初の）薬物投与前の12か月間に４つ以上の他の薬物試験への参加を有する者。
7. （最初の）薬剤投与前の60日以内に100 mLを超える血液の寄付または喪失がある者。現研究での（最初の）薬物投与前の10か月に1.5 L以上の血液（男性参加者用）／1.0 L以上の血液（女性参加者用）の寄付または喪失がある者。
8. 食品医薬品局（FDA）の朝食を消費したくない者（FEパートに適用）。
9. 静脈が採血に適さない者。
10. 呼吸器、胃腸、腎臓、肝臓、血液、リンパ、神経、心血管、精神医学、筋骨格、泌尿生殖器、免疫、皮膚、内分泌、結合組織の疾患または障害の、臨床的に関連する既往歴または存在を有する参加者。
11. スクリーニング時または入院時に重篤な感染症または既知の炎症過程を有する者。
【０２３２】
偽陽性の薬物スクリーニング結果を回避するために、参加者は、スクリーニングおよび臨床研究センターへの最初の入院前の48時間（２日）以内にケシの実を含む食品の摂取を控える必要があることに注意されたい。さらに、彼らはスクリーニングと最初の入院の前の96時間（４日）以内に激しい運動を控える必要がある。これは異常な臨床検査値をもたらす可能性があるためである。
試験における投薬のタイミング
【０２３３】
絶食状態の下での投薬：
【０２３４】
群１〜４については、参加者を起立させた状態で治験薬を投与する。治験薬は、午前８時から９時の間に参加者に投与される。朝の服用前に、参加者は前日の晩の軽い夕食の後、少なくとも10時間に渡り一晩絶食する。期間内では、投与は毎日同時で±15分以内である必要がある。治験薬を240 mLの水道水とともに飲み込む。治験薬はかみ砕いてはならない。薬物投与後、４時間絶食を続ける。絶食中は、水以外の液体は全て許されない。ただし投与２時間前から投与後１時間までは水も飲用が許可されない。絶食していないとき、ノンカフェインの液体は自由に許可される。
【０２３５】
群５については、参加者を起立させた状態で治験薬を投与する。治験薬の朝用量は、午前８時から９時の間（8：00〜9：00）に参加者に投与される。朝の服用前に、参加者は前日の晩の軽い夕食の後、少なくとも８時間に渡り一晩絶食する。期間内では、投与は毎日同時に±15分である必要がある。晩の服用の場合、参加者は治験薬投与の前に２時間絶食しなければならない。治験薬は240 mLの水道水とともに服用する。治験薬はかみ砕いてはならない。薬物投与後、絶食は２時間続く。絶食中は、水以外の液体の飲用は許可されない。ただし投与２時間前から投与後１時間までは水も飲用が許可されない。絶食していないとき、ノンカフェインの液体は自由に許可される。
摂食条件の下での投薬
【０２３６】
治験薬は、参加者を起立させた状態で投与する。治験薬は午前８時から９時の間に参加者に投与する。少なくとも10時間の一晩の絶食の後、参加者は標準的な朝食／FDAの高脂肪朝食を摂取するが、それは20分以内に終了しなければならない。参加者は朝食を全て消費する。投与は朝食開始から30分後に実施される。治験薬を240 mLの水道水とともに飲み込む。治験薬はかみ砕いてはならない。薬物投与後、参加者は昼食まで４時間絶食する。絶食中は水以外の水分を摂取してはならない。
検査中の食事
【０２３７】
すべての時点、すなわちスクリーニング時、（各）来院時、および経過観察（フォローアップ）時に臨床検査試料を入手する前に、少なくとも４時間の絶食期間が必要である。
【０２３８】
メチルキサンチンとアルコール含有飲料または食品に関する制限を除いて、食品および飲料の摂取に関する特別な要件は設けない。絶食中でないときは、食事とスナック（カフェイン抜きのコーヒー、ハーブティー、フルーツ、ビスケットなど）が提供される。昼食まで絶食が必要な日の前日の晩には、軽い夕食が提供される。
【０２３９】
918キロカロリー（kcal）のFDA高脂肪朝食は以下からなる：
・目玉焼き ２個（15 gのバター/マーガリン入）（約100 g）
・ベーコンの一片（40 g）*
・フライドポテト（115 g）
・15 gのマーガリンを塗った（小麦の）（トーストした）パン２片、および
・高脂肪牛乳 グラス１杯（240 mL）
* ベジタリアンの場合、ベーコンの代わりにブリーチーズ60+を使用可能。
【０２４０】
薬物動態、薬力学および安全性の評価尺度並びに評価スケジュール
評価スケジュールを、表１、表２、および表３に示す。
【表１】
2021513965.tif 000008
表１注釈: 
1. 全身体検査はスクリーニング時に実施する（身長と体重はスクリーニング時にのみ）。最新の身体検査は-1日目と経過観察時に実施する。 
2. 神経学的検査は、臨床評価と身体動揺検査から成る。全神経学的検査は、スクリーニング時、-1日目、および経過観察時に実施する。簡略試験は臨床検査（標的を絞った）から成る。身体動揺検査および徴候特異的検査は他の全日に実施する。 
3. 気分と覚醒（Mood and Alertness）のBond & Lader VAS;DSST; DSSTを訓練し、-1日目に初回試験、個体群１〜４については投与後2〜4時間の時間窓において1日目および2日目に、そして個体群５については投与後２〜４時間の時間窓において1日目にDSST。
4. EEG は75 mgより高用量（即ち個体群３およびより高用量）を受けた参加者についてスクリーニング時に実施し、そして試験中に何らかの神経学的有害事象が臨床的に示された場合に実施する。
5. バイタルサインは血圧、脈拍、体重および呼吸数から成る。臥位および立位でのバイタルサインをスクリーニング時および-1日目に3回実施する。個体群１〜４については、単独の臥位および立位でのバイタルサインを１日目の投与前と、投与後 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12および 48 時間目に収集する。個体群５（２倍用量）については、バイタルを１日目の投与前と、１回目投与後1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24 および48時間目、並びに2回目投与前と投与後1, 2および 3時間目に収集する。バイタルは全ての群で経過観察時にも収集される。
6. ECG は全ての時点で３回反復で取得される。参加者は３回反復ECGの各々の前の少なくとも15分間、仰臥位安静にされる。ECGは、PKサンプリングが同時点である場合に各PKサンプリングの前に収得される。ECGはスクリーニング時並びに入院前-1日目、入院後2, 4, および8時間後に収得する。ECGは、個体群１〜４については投与前と投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24および 48 時間目（および臨床的徴候があれば他の日も）に収得する。個体群５（２倍用量）については、ECGは１日目の投与前、１回目投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24 および48時間目、並びに２回目投与前と投与後0.5, 1, 2および 3 時間後に収得する。ECG は全ての個体群について経過観察時に収得する。 
7 .尿は１日目の投与前、並びに投与後０〜12、12〜24および24〜48時間目に累積的に、PK用と代謝物特徴付け用に採取する。全量を採尿する。細部については研究マニュアルを参照のこと。個体群５については、時点は初回投与時を基準とする。
8. 全ての女性参加者はスクリーニング時（血清）および -1日目（尿または血清）に妊娠について検査される。 
9. 更年期後の女性参加者は、最終月経期後12か月未満の場合に限られる。 
10. 投与前。
11. 血液は、個体群１〜４については投与前と投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24および 48時間後にPK用に採集される。個体群５については（投与12時間毎）、PK用の血液は１日目の投与前と、１回目投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 24および 48時間後、並びに２回目投与前と投与後0.5, 1, 2および 3 時間後に採集される。
12. 血液は、１日目の投与前と、投与後2時間および24時間後にPD用に採集される。個体群５については、時点は初回投与時を基準とする。 
13. １日目の投与30分前から投与24時間後までテレメトリーを実施する。個体群５については、時点は初回投与時を基準とする。
14. 経過観察を通してインフォームドコンセントから有害事象が収得される。
15. 退院後または早期中断後4〜7日間実施される。
DSST: 数字符号置換検査; ECG: 心電図; EEG: 脳波図; FSH: 濾胞刺激ホルモン; PD: 薬力学; PK: 薬物動態学; VAS: 視覚的アナログ尺度
【表２】
2021513965.tif 000009
表２注釈: 
1. 全身体検査はスクリーニング時に実施する（身長と体重はスクリーニング時にのみ）。最新の身体検査は１，２および3日目と経過観察時に実施する。
2. 神経学的検査は、臨床評価と身体動揺検査から成る。全神経学的検査は、スクリーニング時、-1日目、および経過観察時に実施する。簡略試験は臨床検査（標的を絞った）から成る。身体動揺検査および徴候特異的検査は他の全日に実施する。 
3. 気分と覚醒のBond & Lader VAS;DSST; DSSTを訓練し、-1日目に初回試験、個体群１〜４については投与後2〜4時間の時間窓において1，2，3，4および5日目に、そして個体群５については朝投与後２〜４時間の時間窓において1日目にDSST試験。 
4. EEG は75 mgより高用量（即ち個体群３およびそれより高用量）を受けた参加者についてスクリーニング時に実施し、そして試験中に何らかの神経学的有害事象が臨床的に示された場合に実施する。
5. バイタルサインは血圧、脈拍、体重および呼吸数から成る。臥位および立位でのバイタルサインはスクリーニング時と-1日（前日）に3回実施する。個体群１〜４については、単回の臥位および立位でのバイタルサインを１日目〜４日目の投与前と、投与後 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12時間目に収集する。個体群５（12時間ごと投与）については、バイタルサインを１〜4日目の投与前と、初回投与後1, 2, 3, 4, 6, 8時間目、並びに2回目投与前と投与後1, 2および 3時間後に収集する。5日目に、全ての群で退院前と経過観察時にもバイタルサインが収集される。 
6. ECG は全ての時点で３回反復で収得される。参加者は各々の３回反復ECG前に少なくとも15分間、仰臥位安静にされる。ECG は、PKサンプリングが同時点である場合に各PKサンプリングの前に収得される。ECGはスクリーニング時、および入院-1日目（前日）に収得する。ECGは、個体群１〜４については１日目と４日目の投与前、並びに投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, および12 時間目におよび２日目と３日目は投与前のみ収得する。個体群５（12時間ごと投与）については、ECGは１日目と４日目の投与前、初回投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8時間目、並びに２回目の投与前と投与後 1, 2および 3 時間後に収得する。5日目に、全ての個体群について退院前と経過観察時にECGを収得する。全ての個体群は5日目の午前8時（± 15分）および経過観察時にECGを実施する。
7. 全ての女性参加者はスクリーニング時（血清）および-1日目（尿または血清）に妊娠について検査する。
8. 更年期後女性参加者は、最終月経期後12か月未満の場合に限られる。
9. 投与前。
10. 血液は、個体群１〜４については１日目と4日目の投与前と投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8および12間後、並びに２日目および3日目の投与前にPK用に採集される。個体群５については（投与12時間毎）、PK用の血液は１日目と4日目の投与前と、１回目投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8時間後、並びに２回目投与前と投与後1, 2および 3 時間後に採集される。個体群５については、２日目と３日目の朝晩の投与前。全ての個体群は５日目の午前8時（8:00 am）（±15分）にPK用に採血される。
11. 血液は、１日目の投与前と、４日目の投与前と投与後2時間および24時間後にPD用に採集される。個体群５については、時点は初回投与時を基準とする。
12. １日目の投与30分前から投与24時間後までテレメトリーを実施する。個体群５については、時点は初回投与時を基準とする。
13. 経過観察を通してインフォームドコンセントから有害事象が収得される。
14. 退院後または早期中断後に4〜7日間実施される。
DSST: 数字符号置換検査; ECG: 心電図; EEG: 脳波図; FSH: 濾胞刺激ホルモン; PD: 薬力学; PK: 薬物動態学; VAS: 視覚的アナログ尺度
【表３】
2021513965.tif 000010
表３注釈: 
1. 全身体検査はスクリーニング時に実施する（身長と体重はスクリーニング時にのみ）。最新の身体検査は全ての在宅の日と経過観察時に実施する。
2. 神経学的検査は、臨床評価と身体動揺検査から成る。全神経学的検査は、スクリーニング時、-1日目および６日目並びに経過観察時に実施する。簡略試験は臨床検査（標的を絞った）から成る。身体動揺検査および徴候特異的検査は他の全日に実施する。
3. 気分と覚醒のBond & Lader VAS;DSST; DSSTを訓練し、-1日目と6日目に初回試験、1，2，7および8日目に投与後２〜４時間の時間窓においてDSST試験。
4. ECG は75 mgより高用量（即ち個体群３およびそれより高用量）を受けている参加者についてスクリーニングを実施する。FEパートの被験者は、ベースラインのEEGを有し、そして試験の間に何らかの神経学的有害事象が臨床的に示された場合にEEGを実施する。
5. バイタルサインは血圧、脈拍、体重および呼吸数から成る。臥位および立位でのバイタルサインはスクリーニング時と、-1日目および6日目に3回実施する。単回の臥位および立位でのバイタルサインは、１日目と７日目の投与前と投与後 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24および48時間目、並びに経過観察時に収集する。
6. ECG は全ての時点で３回反復で収得される。参加者は各３回のECG前に少なくとも15分間、仰臥位にされる。ECG は、PKサンプリングが同時点である場合に各PKサンプリングの前に収得される。ECGはスクリーニング時、および1日目および6日目の入院時、並びに入院後2，4および6時間に収得する。ECGは、１日目と７日目の最終投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24および48 時間目（臨床的徴候が指摘される場合には他の日）並びに経過観察時に収得する。
7. 全ての女性参加者はスクリーニング時（血清）および-1日目と6日目（尿または血清）に妊娠について検査する。
8. 更年期後女性参加者は、最終月経期後12か月未満の場合に限られる。
9. 投与前。 
10. 血液は、１日目と７日目の投与前並びに投与後0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24および48間後に、PK用に採集される。
11. １日目と７日目の投与30分前から投与24時間後までテレメトリーを実施する。
12. 経過観察を通してインフォームドコンセントから有害事象が収得される。
13. 退院後または早期中断後に4〜7日間実施される。
DSST: 数字符号置換検査; ECG: 心電図; EEG: 脳波図; FSH: 濾胞刺激ホルモン; PD: 薬力学; PK: 薬物動態学; VAS: 視覚的アナログ尺度 
【０２４１】
評価のタイミングは、最初の群からのデータに基づいて変更することが可能である。新たなデータに基づいて、滞在期間を変更したり、来院数を変更したり、または本試験で採取する最大許容血液量を超えたりすることなく、全ての参加者に対して３回以下の追加の評価を実施することができる。ケースバイケースで、治験責任者が個人的に臨床上必要であると判断した場合、専門家の紹介を含む追加の評価を実施できる。
採血と採尿
【０２４２】
評価のスケジュール内で規定された時点で、各々3 mLの血液試料を採取し、血漿試料の化合物Ｉの分析に使用する。血液試料は、留置静注（IV）カテーテルを介して、または特殊なチューブへの直接静脈穿刺によって採取する。
薬力学的測定
【０２４３】
フローサイトメトリーによるpCREB（Ａ2Ｒ阻害のマーカー）の評価が試験の間に実施される。投与前、投与２時間後、および投与24時後に、対応する時点で試験対象から血液試料を採取し、ex vivoで5 mM NECA（合成アデノシン類似体）と共にインキュベートし、分析した。
安全性と耐容性範囲の測定
【０２４４】
安全性と耐容性の評価は、有害事象（AE）、臨床検査室、バイタルサイン、12誘導ECG、テレメトリー、身体検査、気分および注意力のBond & Lader視覚的アナログ尺度（VAS）、および数字符号置換検査（DSST）からなる。評価は、評価スケジュールに従って実施される。
SADコホートのPK要約
【０２４５】
化合物Ｉは、健常志願者に150 mg以下の用量で投与され、安全性の問題は全く確認されていない。図１は、化合物Ｉの用量増加が、化合物Ｉの血漿中濃度の用量比例増加を引き起こしたことを示す。単回投与後の化合物Ｉの血漿半減期は約20時間である。
【０２４６】
図２は、単回投与の薬物動態プロファイルから得られた薬物動態パラメータに基づく、化合物Ｉの予想される定常状態血漿濃度を表す。これらのプロファイルによれば、１日１回の75 mgの化合物Ｉが、5μM NECAの存在下で90％のＡ2Ｒを阻害するのに十分であるだろう。
【０２４７】
図３は、プールしたプラセボ群（６名の被験者）および150 mgの化合物Ｉを投与した６名の被験者についての、pCREB活性化の平均阻害を示す。投与前、全ての被験者は、CD8+ Ｔ細胞中のpCREBレベルを増加させることによって5μM NECAに反応した。投与後２時間で、プラセボ群はNECA刺激に応答したpCREB活性化シグナルを保持したが、一方で実薬(ACTIVE)群では、pCREBレベルに検出可能な増加が認められず、NECAによるＡ2aＲの活性化を遮断する化合物Ｉの能力を証明した。投与後24時間では、プラセボ群は投与前レベルと同様の反応を維持したが、実薬群では、投与前に見られた反応の約10％しか示さなかった。この結果は、24時間目に残存している化合物Ｉのレベルが、NECA媒介のＡ2aＲ活性化の約90％を阻害するのにまだ十分であったことを示す。
実施例３：進行性悪性腫瘍を有する参加者における免疫療法の組み合わせの安全性と耐容性を評価するための第Ｉ相試験。
【０２４８】
様々な固形腫瘍を有する参加者に併用投与した時の安全性と耐容性について、化合物Ｉを幾つかの第Ｉ相非盲検用量漸増試験において評価する。様々な固形腫瘍には、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮癌、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、卵巣癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、胃食道癌、または腎細胞癌が含まれる。
【０２４９】
一般に、第Ｉ相試験は、様々な固形腫瘍型を有する参加者において固定用量の治療薬パートナーと組み合わせて、漸増する用量レベルの化合物Ｉ（経口QD 75 mg、150 mgおよび200 mg）を評価する。参加者は、試験登録の順序で投薬コホートに割り付けられる。
【０２５０】
３＋３設計に基づき、各第Ｉ相試験の用量漸増は、最初の投薬コホートに登録された３名の参加者により開始される。参加者は、治験責任者が評価した時に疾患の進行または毒性が認められるまで、化合物Ｉの投与を継続する。３〜６名の参加者が各用量レベルで処置される。毒性について評価可能な少なくとも３名の参加者がDLT評価期間を完了したとき、後続の参加者は同用量レベル、より低用量レベル、より高用量レベルに登録されるか、あるいはそれが最大許容量（MTD）を超えないことを前提として、第２相推奨用量として選択することができる。
【０２５１】
各第Ｉ相試験の用量漸増の計画標本サイズは、観察される毒性に応じて、最大18名の参加者を含む。他の用量を探索するために、より多数の参加者を登録してもよい。安全性分析は、少なくとも１つの用量の化合物Ｉを投与した全ての参加者を含む、同様な治療を受ける個体群に基づくだろう。有効性分析は、化合物Ｉを投与するように割り付けられた全ての登録された参加者を含む、同様な治療を受ける個体群に基づいて実施される。
選択基準
【０２５２】
参加者が試験に適格であるには、以下の選択基準を満たさなければならない：
1. 年齢18歳以上の男性または女性の参加者。
2. 代替療法もしくは治癒療法が１つも存在しないか、または参加者と治療を行う医師によって標準療法が適切と思われない（その根拠は医療記録中に明記されなければならない）、進行すると転移性、進行性または再発性となる、病理学的に確かめられた非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、卵巣癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、または胃食道癌を有する者。
3. RECIST v1.1に従って少なくとも１箇所の測定可能な病変を有すること。
4. ECOG（米国の腫瘍学団体）パフォーマンスステータスが０または１のスコアであること。
5. 治癒可能性のある有用な療法または介入を含む、標準治療を受けていること。
6. 保管可能な（archival）組織標本が入手でき、かつ６か月齢以下であること；もしそうでなければ、腫瘍病変の新たな生検標本を取得すること。
7. 適切な臓器および骨髄機能を有すること。
除外基準
【０２５３】
一般に、以下の基準を満たす参加者は試験に適格でない：
1. 化合物Ｉの投与開始から４週間（28日）以内に感染性疾患（例えばインフルエンザ、水痘）に対する生ワクチンを受けた者。
2. 化合物Ｉの投与が有害（例えば間質性肺疾患、抗生物質を必要とする活動性感染、未解決の症状による最近の入院歴）になるかまたは毒性検査もしくはAEの解釈を妨害する基礎疾患、または、免疫抑制薬の使用または全身性もしくは吸収性局所コルチコステロイドの免疫抑制量の使用を必要とする同時病状を有する者。
3. 試験の必要条件と協働して干渉するであろう既往の精神医学的または薬物乱用障害を有する者。
4. 化合物Ｉの最終投与後90日目から、スクリーニング前またはスクリーニング来院時から開始する本試験の計画された期間の間に、妊娠中もしくは授乳中であるか、または妊娠する予定もしくは父親になる予定である者。
5. 白斑または消散した小児ぜん息／アトピーを除き、過去２年間に全身治療を必要とするいずれかの活動性自己免疫疾患または自己免疫疾患の確認された既往歴を有する者。気管支拡張薬（例えばアルブテロール）の不連続使用を必要とするぜん息患者は、本試験から除外されない。
6. 見かけ上治癒している局所的に治療可能な癌、例えば基底細胞もしくは扁平脂肪皮膚癌、表在性膀胱癌、または子宮頸癌、乳癌もしくは前立腺癌のin situ癌腫を除き、前年に活動性の既往悪性腫瘍を有する者。
7. １日目前の２週間以内に事前の化学療法、ターゲット小分子療法、または放射線療法を受けたことがあるか、あるいはグレード２以下の脱毛症またはグレード２以下のニューロパチーを除き、前に投与した薬剤によるAEから回復（すなわちグレード１以下またはベースライン）していない者。
8. 化合物Ｉの投与前28日以内に別の治験薬（いずれかの適応症で販売されていない薬物）を使用した者。
有効性評価
【０２５４】
参加者は、治験責任医師により決定された臨床ベネフィットの喪失まで、投薬の遅延に関係なく、腫瘍評価を受ける。疾患の進行以外の根拠（例えばAEなど）のために化合物Ｉを中断した全ての参加者は、死亡、疾患の進行、別の全身抗癌療法の開始、経過追跡不能、同意の撤回、または研究の終了のいずれか早く起こる時まで、腫瘍評価を継続する。進行性の疾患が疑われる場合は、治験責任医師の裁量でいつでも腫瘍の評価を繰り返すことが可能である。
【０２５５】
全ての測定可能および評価可能な病変は、その後の各々の腫瘍評価で再評価されるべきである。スクリーニングで疾部を評価するために用いられるのと同じＸ線撮影手順を、その後の腫瘍評価に使用する必要がある（例えば、同じCTスキャン用撮像プロトコル）。
【０２５６】
応答はRECIST v1.1を使用して治験責任医師により評価される。可能であれば、同じ評価者が評価を実施することで、来院時をはさんだ内部整合性（一貫性）を保証する必要がある。次のサイクルで投薬を行う前に、治験責任医師が結果を検討する必要がある。
安全性評価
【０２５７】
安全性評価は、SAEを含むAEのモニタリングと記録、安全性試験評価の実施、バイタルサインの測定、および試験の安全性評価に重要であると思われる別のプロトコル特定検査の実施からなるだろう。
予備結果
【０２５８】
予備結果は、腫瘍患者における化合物ＩのPKおよびPDプロファイルが健常志願者の被験者におけるものと一致することを実証する。図４は、75 mgの化合物Ｉを投与した健常被験者および腫瘍被験者の双方からのpCREBの阻害率を示す。
【０２５９】
本発明の特定の実施形態は本明細書中に記載され、それは本発明を実施するための本発明者らに既知の最良の形態を含む。前述の説明を読めば、開示された実施形態の変形が当業界に従事する者に明らかになるであろうし、その当業者はそのような変形を適切に使用できると予想される。従って、本発明は、本明細書に具体的に記載されている者以外の方法で実施され、そして適用法規により容認されるように、本発明は本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての修正および均等物を含むことが意図される。更に、その全ての可能な変形における上記の要素の任意組み合わせは、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０２６０】
本明細書で引用される全ての刊行物、特許出願、受入番号、および他の参考文献は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指摘されたかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。
【図１】
2021513965.tif 000016
【図２】
2021513965.tif 000017
【図３】
2021513965.tif 000018
【図４】
2021513965.tif 000019
【国際調査報告】
2021513965.tif 000020
2021513965.tif 000021