(57)【要約】  本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されないタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る新規化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021510151.tif 000214
式中、
Ａが、
【化２】
2021510151.tif 000215
からなる群から選択され、
【化３】
2021510151.tif 000216
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化４】
2021510151.tif 000217
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化５】
2021510151.tif 000218
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、ＢがＮ−アルキルまたはＯであることを条件とし、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化６】
2021510151.tif 000219
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化７】
2021510151.tif 000220
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物である、
【化８】
2021510151.tif 000221
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物である、
【化９】
2021510151.tif 000222
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化１０】
2021510151.tif 000223
であり、
【化１１】
2021510151.tif 000224
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１２】
2021510151.tif 000225
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｃ）の化合物である、
【化１３】
2021510151.tif 000226
（式中、Ｅ、Ｒ、Ｖ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2021510151.tif 000227
【表１−２】
2021510151.tif 000228
【表１−３】
2021510151.tif 000229
【表１−４】
2021510151.tif 000230
【表１−５】
2021510151.tif 000231
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１４】
2021510151.tif 000232
式中、
Ａが、
【化１５】
2021510151.tif 000233
からなる群から選択され、
【化１６】
2021510151.tif 000234
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化１７】
2021510151.tif 000235
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１８】
2021510151.tif 000236
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化１９】
2021510151.tif 000237
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化２０】
2021510151.tif 000238
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物が、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物、請求項１１に記載の方法、または請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
タウ凝集の減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
タウ凝集体の形成の阻止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
神経炎症マーカーの減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、混合物。
【請求項３０】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項２９に記載の混合物。
【請求項３１】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の混合物。
【請求項３２】
前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、請求項３１に記載の混合物。
【請求項３３】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、請求項３１に記載の混合物。
【請求項３４】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、請求項３１に記載の混合物。
【請求項３５】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項３６】
分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されないタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの老齢疾患は、疾患の原因および疾患の進行に寄与するアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の細胞外または細胞内沈着に基づくか、またはそれらに関連する。細胞外凝集体を形成する最も良く特徴付けられたアミロイドタンパク質は、アミロイドベータ（Ａβ）である。細胞外凝集体を形成するアミロイドタンパク質の他の例は、プリオン、ＡＴＴＲ（トランスサイレチン）、またはＡＤａｎ（ＡＤａｎＰＰ）である。主に細胞内凝集体を形成するアミロイド様タンパク質には、タウ、アルファ−シヌクレイン、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、およびハンチンチン（ｈｔｔ）が含まれるが、これらに限定されない。タウ凝集体が関与する疾患は、概して、ＡＤ等のタウオパチーとしてリストされる。
【０００３】
アミロイドまたはアミロイド様沈着は、タンパク質のミスフォールディングの後に続く凝集に起因し、複数のペプチドまたはタンパク質が分子間水素結合によって一緒に保持されるβシート集合体がもたらされる。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が異なる一次アミノ酸配列を有するが、それらの沈着は、多くの場合、多くの共有分子構成成分、具体的には、βシート四次構造の存在を含む。アミロイド沈着と疾患との間の関連性は、ほとんど不明のままである。疾患病状に関連するものおよび関連しないものの両方を含む様々なタンパク質凝集体が有毒であることが見出されており、アミロイドの共通の分子特徴が疾患の発症に関係または関与していることを示唆する（Ｂｕｃｃｉａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６，５０７−１１）。βシート凝集ペプチドまたはタンパク質の様々なマルチマーも、ダイマーから可溶性低分子量オリゴマー、前原線維、または不溶性原線維沈着に及ぶ異なるペプチドまたはタンパク質の毒性に関連している。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に脳内の（アミロイド−ベータ）Ａβ凝集体の異常な沈着の細胞外蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経学的障害である。ＡＤの他の主要な神経病理学的特徴は、過リン酸化タウタンパク質、ミスフォールドされたタウ、または病理学的タウおよびその配座異性体の凝集によって生じる細胞内神経原線維タングル（ＮＦＴ）である。ＡＤは、その病因を、多くの神経変性タウオパチー、特に特定のタイプの前頭側頭認知症（ＦＴＤ）と共有している。タウタンパク質は、微小管（ＭＴ）に貪欲に結合してそれらの集合および安定性を促進する、自由に可溶性の「天然にアンフォールドされている」タンパク質である。ＭＴは、ニューロンの細胞骨格完全性に、それ故に神経回路の適切な形成および機能性に、ひいては学習および記憶に非常に重要である。タウのＭＴへの結合は、主にインビトロおよび非神経細胞で実証されているように、動的リン酸化および脱リン酸化によって制御される。ＡＤの脳では、タウ病理（タウオパチー）はアミロイド病理よりも後に発症するが、Ａβタンパク質がいわゆるアミロイドカスケード仮説の本質を構成するＡＤの原因物質であるかは依然として議論の余地がある（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５６，１８４−１８５、Ｍｕｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１５，１８（６），８００−８０６）。アミロイドをタウ病理と関連付ける正確な機構はほとんど不明のままであるが、主要な「タウ−キナーゼ」としてＧＳＫ３およびｃｄｋ５に作用するか、またはそれらによって作用する神経シグナル伝達経路の活性化を伴うことが提案されている（Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），２００６，１６２，９０３−７、Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖ．２００８，Ｓｕｐｐｌ  １，５７−６６）。タウオパチーがアミロイドよりも後に発症したとしても、それは単に無害な副作用のみならず、ＡＤにおける主要な病理学的実行犯でもある。実験マウスモデルでは、アミロイド病理によって引き起こされる認知障害は、タウタンパク質の不在によってほぼ完全に緩和され（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５），７５０−４）、認知機能障害および認知症の重症度は、アミロイド病理ではなくタウオパチーと相関している。
【０００５】
タウ凝集体が関与する疾患は、一般に、タウオパチーとしてリストされ、これらには、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６，３６，６５２−６０、Ｋｏｖａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６７（１０）：９６３−９７５、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−５ｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ９，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９４：１３３９−１３５４、Ｈｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；９０（１）：１０１−６、Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７３９（２００５）１９８−２１０、ＭｃＱｕａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９４  Ａｐｒ；２０（２）：１０３−１０、Ｖｏｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１７；１６：３１１−２２，Ｓｔｅｐｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）１７，１０５６−１０７６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２００８），１３１，１７３６−１７４８、Ｓａｖｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７０（７）：８５９−８６６，Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２０１４，９：４０、Ｅｌ  Ｋｈｏｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ２２：１−１８、Ｔａｎｓｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２−９、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡＮ  Ｊ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ−ＶＯＬ．４３，ＮＯ．１，２００８：５３−６０、Ｄｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０；３（１）：１−２３、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｎｏｇａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０，８８１−８８５（２０１４）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：４７３（２０１７）、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４  Ａｐｒｉｌ  １；７５（７）：５４２−５５２）。
【０００６】
２０１７年のアルツハイマー病の治療のための臨床試験における全ての薬剤のうち、タウを標的とする薬剤が非常に少なく、第二相臨床試験の８％にすぎない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ３（２０１７）３６７−３８４）。タウタンパク質を標的とする現在の治療アプローチは、細胞外タウのみを標的とするという主な制限を伴う主に抗体に基づくアプローチを含む。毒性および特異性に関して非常に挑戦的であるにもかかわらず、小分子を使用するアプローチの中で、いくつかのタウキナーゼ阻害剤が開発されている。それにもかかわらず、現在、キナーゼ阻害剤であるニロチニブのみが臨床試験で試験されている。最後に、タウ凝集阻害剤のうち、ＬＭＴＸのみが現在臨床試験中である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。近年、タウに基づく治療がますます焦点になっているが、タウオパチーを引き起こすことで知られているか、またはそれを引き起こすと推定される病理学的タウ配座異性体を標的とする追加の治療薬が依然として大いに必要とされている。
【０００７】
ＷＯ２０１１／１２８４５５は、アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質に関連する障害の治療に好適な特定の化合物について言及している。
【０００８】
ＷＯ２０１０／０８０２５３は、タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節の影響を受けやすい疾患の治療に有用なジピリジル−ピロール誘導体化合物について言及している。
【発明の概要】
【０００９】
ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る化合物を提供することが本発明の目的であった。さらに、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによってタウ凝集体／ＮＦＴを減少させる、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させるための治療薬として使用され得る化合物が当該技術分野で必要とされている。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が以下に記載の式（Ｉ）の化合物によって達成され得ることを見出した。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによってタウ凝集体を減少させる高い能力を呈する、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させる。理論によって束縛されることを望むことなく、式（Ｉ）の化合物がタウ凝集を阻害するか、または細胞内に存在する場合を含む予め形成されたタウ凝集体を脱凝集させることが想定される。これらの化合物は、タウオパチーの治療、緩和、または予防のための薬剤の成功を収めるために、それらの特有の設計特徴により、適切な親油性および分子量、脳への取り込みおよび脳内薬物動態、細胞透過性、溶解性、ならびに代謝安定性等の特性を呈する。
【００１１】
タウＮＦＴ病変の蓄積は、組織病理学的分析およびインビボタウＰＥＴ撮像の両方により、ＡＤにおける認知障害と十分にしていることが示されている。本発明の化合物は、タウ凝集体の形成を阻止するか、または既存のタウ凝集体を脱凝集させるかのいずれかを行うことができ、それ故に、ＡＤにおける関連認知障害を予防または軽減することが期待され得る。
【００１２】
超微細構造的分析により、タウ封入体が対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）または直線状フィラメント（ＳＦ）で構成されていることが示されている。高分解能構造分析により、これらのフィラメントがクロスベータ／ベータ−ヘリックス構造を採用するタウのアミノ酸３０６〜３７８を含むコア領域で構成されていることが示されている。本発明の化合物は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることができ、それ故に、タウクリアランスを促進することが期待され得る。
【００１３】
加えて、タウが細胞から細胞へと増殖することができ、タウのある特定の形態（種子として作用）が健常細胞内の天然タウタンパク質の構造変化を誘導してミスフォールディングおよび凝集を起こすことができることが示されている。凝集したタウが、播種、ひいてはタウ病理の伝播に関与していると考えられている。本発明の化合物は、凝集したタウを細胞内で妨害することができ、それ故に、タウ病理の伝播を減少させ、最終的にはＡＤにおける関連認知障害を予防または軽減することが期待され得る。
【００１４】
タウ凝集カスケードは、タウミスフォールディングおよび過リン酸化から始まる。これらの事象は、細胞内タウニューロン封入体の形成、ひいてはタウ病理の確立および伝播に先行すると考えられている。本発明の化合物は、インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させることができ、それ故に、タウ病理に関連する疾患の治療、緩和、または予防に有益であることが期待され得る。
【００１５】
最後に、タウ病理と神経炎症との間の関連性は、現在十分に確立されている。神経炎症は、すでにＡＤの初期段階にある重要な事象であり、ＰＨＦにおけるタウの凝集を引き起こす原因のうちの１つであると考えられている。さらに、いくつかのタウオパチーマウスモデルは、タウ病理が脳内で十分に確立されると著しい神経炎症を示し、タウ病理が神経炎症過程を誘発することもできることを示す。これらの２つの所見は、タウ病理と神経炎症が正のフィードバックループにおいて関連していることを示す。本発明の化合物は、タウ病理との関連で神経炎症マーカーを減少させる。
【００１６】
本発明は、（ａ）例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体を減少させ、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させる、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させる能力を有する、式（Ｉ）の新規化合物を開示する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を使用して、ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害および異常を治療するための方法を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、以下の項目に要約される。
１．式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021510151.tif 000002
式中、
Ａが、
【化２】
2021510151.tif 000003
からなる群から選択され、
【化３】
2021510151.tif 000004
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化４】
2021510151.tif 000005
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化５】
2021510151.tif 000006
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、ＢがＮ−アルキルまたはＯであることを条件とし、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化６】
2021510151.tif 000007
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化７】
2021510151.tif 000008
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
２．式（Ｉａ）の化合物であって、
【化８】
2021510151.tif 000009
式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、化合物である、項目１に記載の化合物。
３．式（Ｉｂ）の化合物であって、
【化９】
2021510151.tif 000010
式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、化合物である、項目１に記載の化合物。
４．Ａが
【化１０】
2021510151.tif 000011
であり、
【化１１】
2021510151.tif 000012
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１２】
2021510151.tif 000013
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１３】
2021510151.tif 000014
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ａが
【化１４】
2021510151.tif 000015
であり、
【化１５】
2021510151.tif 000016
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１６】
2021510151.tif 000017
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
６．式（Ｉｃ）の化合物であって、
【化１７】
2021510151.tif 000018
式中、Ｅ、Ｒ、Ｖ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
７．式（Ｉｄ）の化合物であって、
【化１８】
2021510151.tif 000019
式中、Ｒａ、Ｒｊ、およびＺが、項目１に定義されるとおりであり、ｐが、１または２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
８．前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
【表１−１】
2021510151.tif 000020
【表１−２】
2021510151.tif 000021
【表１−３】
2021510151.tif 000022
【表１−４】
2021510151.tif 000023
【表１−５】
2021510151.tif 000024
９．項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
１０．薬剤としての使用のための、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
１１．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１９】
2021510151.tif 000025
式中、
Ａが、
【化２０】
2021510151.tif 000026
からなる群から選択され、
【化２１】
2021510151.tif 000027
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化２２】
2021510151.tif 000028
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化２３】
2021510151.tif 000029
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化２４】
2021510151.tif 000030
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化２５】
2021510151.tif 000031
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
１２．式（Ｉ）の前記化合物が、項目１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである、項目１１に記載の使用のための化合物。
１３．タウ凝集の減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１４．タウ凝集体の形成の阻止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１５．タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１６．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１７．神経炎症マーカーの減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１８．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
１９．タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２０．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２１．タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２２．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２３．神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２４．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２５．タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２６．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集の阻害に使用するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２７．タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２８．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２９．神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２９．項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、混合物。
３０．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、項目２９に記載の混合物。
３１．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目２９または３０に記載の混合物。
３２．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、項目２９〜３１のいずれかに記載の混合物。
３３．前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、項目３２に記載の混合物。
３４．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目３２に記載の混合物。
３５．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、項目３２に記載の混合物。
３６．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目２９〜３５のいずれか一項に記載の混合物。
３７．前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、項目１１に記載の使用のための化合物、項目１８に記載の方法、または項目２４に記載の使用。
３８．分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【００１８】
定義
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなる飽和直鎖状または分岐状有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有し、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。アルキルは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、−ＯＨ、または−Ｏアルキル（好ましくは、−ＯＭｅ）によって任意に置換されてもよい。
【００１９】
「Ｈａｌ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
【００２０】
「３〜８員環」とは、３、４、５、６、７、または８員環を指し、環内の炭素原子のうちのいずれも置き換えられていないか、またはそれらのうちの１個以上が、同じまたは異なるヘテロ原子のうちの１個もしくは２個（３員環の場合）、１、２、もしくは３個（４員環の場合）、１、２、３、もしくは４個（５員環の場合）、または１、２、３、４、もしくは５個（６員環の場合）、１、２、３、４、５、もしくは６個（７員環）、または１、２、３、４、５、６、もしくは７個（８員環の場合）によって置き換えられており、それらのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される。
【００２１】
１つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物（全ての比率の混合物を含む）、立体異性体（ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマー、鏡像異性体混合物および単一の鏡像異性体、配座異性体混合物および単一の配座異性体を含む）、互変異性体、アトロプ異性体、および回転異性体として存在し得る。全ての異性体形態が本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含む本発明に記載の化合物には、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体が含まれる。全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体、水和物、および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２２】
「多形体」という用語は、本発明の化合物の様々な結晶構造を指す。これには、結晶形態（および非晶質材料）および全ての結晶格子形態が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の塩は結晶質であり得、１つより多くの多形体として存在し得る。
【００２３】
塩の溶媒和物、水和物、ならびに無水形態も本発明に包含される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒であり得る。例としては、水およびＣ１−４アルコール（メタノールまたはエタノール等の）が挙げられる。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾される、開示される化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等であるが、これらに限定されない無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等であるが、これらに限定されない有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得る。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５で見つけることができ、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、インビボで活性代謝物に代謝される化合物の形態でも提供され得る。以下、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボ生体内変換により活性親薬剤を放出する任意の共有結合した化合物を意味する。プロドラッグについて概して説明しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎの参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、妥当な利益／リスク比に見合ったヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形として定義される。
【００２７】
本発明における患者または対象は、典型的には、動物、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。
【００２８】
本明細書で使用される「タウ」とは、主にニューロンで見られる高度に可溶性の微小管結合タンパク質を指し、主要な６つのアイソフォーム、開裂形態または切断形態、および他の修飾形態、例えば、リン酸化、グリコシル化、糖化、プロリル異性化、ニトロ化、アセチル化、ポリアミノ化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、および酸化に起因するものを含む。
【００２９】
「凝集したタウ」とは、フォールドされてオリゴマーまたはポリマー構造になるタウペプチドまたはタンパク質の凝集モノマーを指す。
【００３０】
本明細書で使用される「神経原線維タングル」（ＮＦＴ）とは、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）および直線状フィラメントを含有する過リン酸化タウタンパク質の不溶性凝集体を指す。それらの存在は、ＡＤおよびタウオパチーとして既知の他の疾患の特徴である。
【００３１】
本明細書で使用される「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」は、当該技術分野で認識されている用語であり、既知の抗原に結合する分子または分子の活性断片を指すか、または特に免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の抗原結合部分を指すと理解される。具体的には、本発明の混合物は、本発明の化合物および抗タウまたは抗Ａベータ抗体を含む。
【００３２】
本明細書で使用される「機能的に同等の抗体またはその機能的部分」という用語は、既知の抗原に結合する同等の分子または分子の活性断片を指すか、または特に免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の抗原結合部分を指し、それが由来する抗体と本質的に同じ（生物学的）活性を有すると理解される。
【００３３】
本発明の混合物中で報告される「ワクチン（ｖａｃｃｉｎｅ）」または「ワクチン（ｖａｃｃｉｎｅｓ）」とは、具体的には、タウまたはＡベータワクチンである。
【００３４】
「定義」の節で提供される定義および好ましい定義は、別途明記されない限り、以下に記載の実施形態の全てに適用される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおける定量化されたＣＳＦ中のタウ。
【図２】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおけるタウミスフォールディングの定量化。
【図３Ａ】〜
【図３Ｂ】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおけるＩｂａ１（Ａ）およびＣＤ６８（Ｂ）の定量化。
【図４】実施例４５を用いたヒトＡＤおよびＰＳＰ脳切片中のＮＦＴにおけるタウミスフォールディングの減少。
【図５Ａ】〜
【図５Ｂ】３Ｈ−実施例４５（Ａ）ならびに３Ｈ−実施例４５および冷実施例４５（Ｂ）を使用したヒトＡＤ脳切片における高分解能オートラジオグラフィー。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の化合物は、以下に記載される。以下の定義の全ての可能な組み合わせも想定されることを理解されたい。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２６】
2021510151.tif 000032
ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２７】
2021510151.tif 000033
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２８】
2021510151.tif 000034
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２９】
2021510151.tif 000035
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３０】
2021510151.tif 000036
【００４２】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３１】
2021510151.tif 000037
【００４３】
さらにより好ましくは、以下のものである。
【化３２】
2021510151.tif 000038
【００４４】
以下のＡの定義が、式（Ｉ）の化合物およびその好ましい実施形態に適用される。
【００４５】
Ａは、
【化３３】
2021510151.tif 000039
からなる群から選択され、Ｇは、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択される。したがって、
【化３４】
2021510151.tif 000040
は、以下の好ましい実施形態、
【化３５】
2021510151.tif 000041
を包含する。
したがって、
【化３６】
2021510151.tif 000042
は、以下の実施形態、
【化３７】
2021510151.tif 000043
を包含する。好ましい実施形態では、
【化３８】
2021510151.tif 000044
は、
【化３９】
2021510151.tif 000045
から選択される。
【００４６】
以下の環、
【化４０】
2021510151.tif 000046
が想定される。好ましい実施形態には、
【化４１】
2021510151.tif 000047
が含まれる。これらの構造式では、環Ｇは完全に示されていないが、部分結合
【化４２】
2021510151.tif 000048
によってのみ示される。
【００４７】
好ましい一実施形態では、Ａは、
【化４３】
2021510151.tif 000049
から選択される。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、Ａは、
【化４４】
2021510151.tif 000050
である。好ましい一実施形態では、Ａは、
【化４５】
2021510151.tif 000051
である。
【００４９】
より好ましい実施形態では、Ａは、
【化４６】
2021510151.tif 000052
から選択される。より好ましい実施形態では、Ａは、
【化４７】
2021510151.tif 000053
から選択される。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、
【化４８】
2021510151.tif 000054
から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、Ａは、
【化４９】
2021510151.tif 000055
である。
【００５１】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５０】
2021510151.tif 000056
は、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよい。
【００５２】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５１】
2021510151.tif 000057
は、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換される。
【００５３】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５２】
2021510151.tif 000058
は、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい。
【００５４】
適切な場合、以下の定義が、式（Ｉ）およびそれらの好ましい実施形態に適用される。
【００５５】
Ｂは、ＯおよびＮＲａからなる群から選択される。より好ましくは、Ｂは、ＮＲａであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００５６】
ＥおよびＶは独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択される。ＥおよびＶを含有する環が不飽和であるため、ＥおよびＶのうちの少なくとも一方はＮである。
【００５７】
Ｊは、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、より好ましくは、Ｏである。
【００５８】
Ｑは、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択される。好ましくは、Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、より好ましくは、Ｑは、Ｎである。
【００５９】
Ｙは、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。より好ましくは、Ｙは、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｙは、ＣＨである。一実施形態では、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、Ｂは、Ｎ−アルキルまたはＯであり、好ましくは、Ｂは、Ｎ−アルキルである。
【００６０】
Ｙ１は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ１は、ＣＺである。
【００６１】
Ｙ２は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ２は、ＣＺである。
【００６２】
Ｙ３は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ３は、ＣＺである。
【００６３】
Ｚは独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、およびＯ−アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態では、一方のＺは独立して、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯ−アルキルであり、他方のＺはＨである。より好ましい実施形態では、一方のＺはハロゲン（好ましくは、Ｆ）であり、他方のＺはＨである。
【００６４】
Ｒは独立して、
【化５３】
2021510151.tif 000059
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、好ましくは、Ｒは、
【化５４】
2021510151.tif 000060
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒは、
【化５５】
2021510151.tif 000061
、例えば、
【化５６】
2021510151.tif 000062
である。これらの実施形態では、
【化５７】
2021510151.tif 000063
は、好ましくは、
【化５８】
2021510151.tif 000064
である。
【００６５】
Ｒａは、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ＨおよびＭｅからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｈである。
【００６６】
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、または（例えば、同じまたは隣接する環原子に結合している）Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは独立して、Ｈまたはアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｈである。
【００６７】
Ｒｊは独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化５９】
2021510151.tif 000065
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋は、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋は、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよい。より好ましくは、Ｒｊは、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、および
【化６０】
2021510151.tif 000066
からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒｊは、
【化６１】
2021510151.tif 000067
である。
【００６８】
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、好ましくは、アルキルであり、より好ましくは、ＣＨ３である。
【００６９】
Ｒ２は独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、このアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよい。一実施形態では、Ｒ２は、任意に、置換アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、さらなる実施形態では、Ｒ２は、＝Ｏである。
【００７０】
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、このアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に、置換アルキルであり、他方はＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、任意に、置換アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００７１】
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。
【００７２】
ｎは、０、１、２、３、または４であり、好ましくは、ｎは、０または１であり、より好ましくは、ｎは、０である。
【００７３】
ｐは、１または２であり、より好ましくは、１である。
【００７４】
ｒおよびｓは独立して、０、１、２、または３である。
【００７５】
ｔおよびｕは独立して、１、２、または３である。
【００７６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【表２−１】
2021510151.tif 000068
【表２−２】
2021510151.tif 000069
【表２−３】
2021510151.tif 000070
【表２−４】
2021510151.tif 000071
【表２−５】
2021510151.tif 000072
【００７７】
好ましい化合物は、実施例でも例示される。
【００７８】
本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、およびより好ましい実施形態の任意の組み合わせも本発明で想定される。
【００７９】
薬学的組成物
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物も提供する。
【００８０】
薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されている。薬学的賦形剤は、意図される投与経路および標準の薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００８１】
本発明の薬学的組成物の製剤化に使用され得る薬学的に有用な賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈液、溶媒、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、および多価アルコール、例えば、グリコール、および食用油、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調整剤および促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含み得る。
【００８２】
本発明の化合物の投与（送達）経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、および舌下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
例えば、本化合物は、即時、遅延、調整、持続、パルス、または制御放出適用のために、香味剤または着色剤を含み得る、錠剤、カプセル、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液、または懸濁液の形態で経口投与され得る。
【００８４】
錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアを含み得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクが含まれ得る。同様のタイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈液、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。
【００８５】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例には、本化合物の静脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下投与、および／または注入技法の使用のうちの１つ以上が含まれる。非経口投与の場合、本化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の薬学的技法によって容易に達成され得る。
【００８６】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与され得、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得、これは、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含み得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製されたもの）は、本化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化され得る。
【００８７】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬もしくはペッサリーの形態で投与され得るか、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散粉末の形態で局所適用され得る。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用することによって、皮膚または経皮投与される場合もある。
【００８８】
それらは、肺または直腸経路によって投与される場合もある。それらは、眼内経路によって投与される場合もある。眼に使用するために、本化合物は、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に、任意に塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせた溶液として製剤化され得る。あるいは、それらは、ワセリン等の軟膏中に製剤化され得る。
【００８９】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、および水のうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む好適な軟膏として製剤化され得る。あるいは、それらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエーテルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つ以上の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。
【００９０】
典型的には、医師が個々の対象に最も好適な実際の投薬量を決定するであろう。任意の特定の個体の特定の用量レベルおよび投薬頻度は変化する場合があり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な要因に依存するであろう。
【００９１】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明による化合物の提案された用量は、単位用量あたり０．１ｍｇ〜３ｇ、０．１ｍｇ〜２ｇ、０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。単位用量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。用量は、投与経路に依存するであろう。患者の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて投薬量に日常的に変更を加えることが必要であり得ることが理解されるであろう。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。
【００９２】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用される場合もある。本発明の化合物が同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。
【００９３】
上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の好都合な経路によって別個の薬学的製剤または組み合わせた薬学的製剤で順次または同時にのいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物または異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、任意の好都合な製剤で提供され得る。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されているように、その様式自体が当業者に既知の様式で産生され得る。
【００９５】
本発明の化合物で治療、緩和、または予防され得る疾患または状態は、神経変性障害等のタウタンパク質凝集体に関連する障害または異常である。治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例は、神経原線維病変の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連する。これは、タウオパチーにおける主な脳病理である。疾患および状態は、タウ病理とアミロイド病理との共存を示す疾患または状態を含む神経変性疾患または状態の異質群を含む。
【００９６】
治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、治療、緩和、または予防され得る疾患および状態には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、濃縮体優位型認知症、グアムパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症が含まれる。より好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である。
【００９７】
本発明の化合物を用いて、タンパク質凝集、具体的には、タウ凝集を減少させることもできる。タウ凝集を減少させる化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｊ．，２００９，５９６０−７２）を使用して決定され得る。
【００９８】
本発明の化合物は、神経炎症過程がタウタンパク質のミスフォールディングおよび／または病理学的凝集に関連する広範囲の障害の治療に使用され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、タウ病理を有する組織の特徴付けおよびかかる組織上のタウ病理を標的とする化合物の試験のための分析参照またはインビトロスクリーニングツールとして使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、結合部位のマッピングを含む化合物の作用様式の特定および特徴付けのためのインビトロスクリーニングアッセイに使用するための、本化合物の標的への架橋のための光プローブとして使用され得る。本発明の化合物の光プローブのいくつかの例が以下に報告される。
【化６２】
2021510151.tif 000073
【０１０１】
本発明による化合物は、少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物ならびに／または薬学的に許容される担体および／もしくは希釈液および／もしくは賦形剤との混合物の形態で提供される場合もある。本化合物および／またはさらなる生物学的に活性な化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
【０１０２】
さらなる生物学的に活性な化合物の性質は、混合物の意図される用途に依存するであろう。さらなる生物学的に活性な物質または化合物は、本発明による化合物と同じもしくは同様の機構、または非連関作用機構、または非常に多数の関連および／もしくは非関連作用機構によって、その生物学的効果を発揮し得る。
【０１０３】
概して、さらなる生物学的に活性な化合物には、中性子透過促進剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵、または放出促進剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼＡまたはＢ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、抗酸化剤、およびセロトニン作動性受容体アンタゴニストが含まれ得る。具体的には、さらなる生物学的に活性な化合物は、アミロイドーシスの治療に使用される化合物、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択され得る。
【０１０４】
さらなる実施形態では、本発明による混合物は、ナイアシンまたはメマンチンを本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含み得る。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態では、さらなる生物学的に活性な化合物として、幻覚、妄想、思考障害（顕著な支離滅裂、脱線、脱線思考を呈するもの）、および奇妙なまたは解体した挙動、ならびに無快感症、平坦な情動、無関心、および社会的離脱を含む陽性および陰性の精神病的症状の治療のための、例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、またはオランザピン等の「非定型抗精神病薬」を、本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含む混合物が提供される。
【０１０６】
本発明による化合物と組み合わせて混合物中で好適に使用され得る他の化合物は、例えば、治療薬標的（３６〜３９貢）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（３９〜５１貢）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６貢）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８貢）、エストロゲン（５８〜５９貢）、非ステロイド性抗炎症薬（６０貢および６１貢）、抗酸化剤（６１貢および６２貢）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７貢）、コレステロール低下剤（６８〜７５貢）、アミロイド阻害剤（７５〜７７貢）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８貢）、金属キレート剤（７８貢および７９貢）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２貢）、栄養補助剤（８３〜８９貢）、ならびに脳内の生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３貢を参照のこと）およびプロドラッグ（９３貢および９４貢）を含むＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６貢および１７貢を参照のこと）に記載されており、この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形も含む。本発明の化合物の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６ＣＩ等の水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、および塩素同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体変形、例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる同位体変形が、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さおよび美味しさに特に好ましい。１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴ等の撮像用途に特に好適である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等の同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変形は、概して、好適な試薬の適切な同位体変形を使用して、従来の手技によって、例えば、例示的な方法によって、または以下の実施例および調製に記載の調製によって調製され得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的な方法のうちの１つによって合成され得る。これらの方法は、例示目的のためのみに提供されており、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０９】
本発明の構成要素の調製のための一般的な合成スキーム：
【化６３】
2021510151.tif 000074
酸性条件下での市販のフェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅ、Ｒａ＝Ｈ、ＣＨ３）と市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体を使用した場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。インドール環にＮＨ−部分を持つ三環式構成要素をＢｏｃ２Ｏでさらに処理して、脂肪族第二級アミン部分を選択的に保護し、精製後に得た。
【化６４】
2021510151.tif 000075
【０１１０】
二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体を用いることによって位置異性体の形成を回避するために、ヒドラジン部分に隣接する追加のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する対応するフェニルヒドラジン誘導体を使用した。したがって、酸性条件下での市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中でのフィッシャーインドール合成により、精製後に追加のハロゲン原子を有する単一の生成物のみを得た。脂肪族第二級アミンをＢｏｃ保護し、精製後に生成物を得た。その後、追加のハロゲン原子を、適切な溶媒中での好適な塩基を使用したパラジウム触媒での水素化によって除去して、精製後に所望の三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。
【化６５】
2021510151.tif 000076
【０１１１】
その後、インドール部分のＮＨ−部分を、好適な塩基を使用した適切な溶媒中でヨウ化メチルまたは塩化トシルのいずれかで処理して、精製後にＮ−メチルまたはＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中での酸処理によって除去して、精製後に所望の三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。塩基処理が存在しない場合、対応する塩を得た。
【化６６】
2021510151.tif 000077
【０１１２】
３位、４位、または５位にＦ原子、および２位に追加のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する市販のフルオロピリジン誘導体を、適切な溶媒中、メチルヒドラジンで処理して、精製後に対応するＮ−メチルヒドラジン誘導体を得た。酸性条件下での市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中でのフィッシャーインドール合成により、精製後に所望の三環式９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン誘導体を得た。
【化６７】
2021510151.tif 000078
【０１１３】
酸性条件下での市販のフェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｆ）と市販の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピミノシクロヘプタ［ｂ］インドール誘導体を得た。二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体の場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離しなければならない。その後、脂肪族第二級アミン部分をＢｏｃ保護し、精製後に生成物を得た。その後、インドール部分のＮＨ−部分を、好適な塩基を使用した適切な溶媒中、塩化トシルで処理して、精製後にＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中での酸処理によって除去して、精製後に所望の三環式５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピミノシクロヘプタ［ｂ］インドール構成要素を得た。塩基処理が存在しない場合、対応する塩を得た。
【化６８】
2021510151.tif 000079
【０１１４】
市販のフェニルボロン酸エステル誘導体（Ｚ＝Ｆ）を適切な溶媒中でＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび塩化銅（Ｉ）およびピリジンで処理して、精製後にフタルイミド保護基を含む対応するヒドロキシルアミン誘導体を得た。フタルイミド保護基をヒドラジン水和物で開裂し、対応するヒドロキシルアミン誘導体を塩として得た。酸性条件下でのヒドロキシルアミン誘導体と市販の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得た。
【化６９】
2021510151.tif 000080
【０１１５】
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販のベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体を適切な溶媒中で第一級または第二級アミンで処理し、追加の塩基で処理した。脱離基Ｘを求核置換によって第一級または第二級アミンに置き換えて、精製後に対応するアミノ−置換ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。反応性の低いアミンの場合、マイクロ波条件下で求核置換反応を行うことによって、所望のベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する対応するチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体を、適切な溶媒中、モルホリンで処理し、追加の塩基で処理して、精製後に対応するモルホリノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびモルホリノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体を得た。２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する対応するチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）誘導体を、適切な溶媒中、モルホリンで処理し、追加の塩基で処理して、精製後に対応するモルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）誘導体を得た。
【化７０】
2021510151.tif 000081
【０１１６】
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【化７１】
2021510151.tif 000082
【０１１７】
２個の臭素原子を有する市販の３，６−ジブロモピリダジン誘導体および２，５−ジブロモピラジン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【化７２】
2021510151.tif 000083
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販の２，７−ジクロロキノリン、２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン、２−ブロモ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン、および２，６−ジクロロキノリン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【０１１８】
本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
【化７３】
2021510151.tif 000084
Ｂ＝ＮＣＨ３またはＢ＝Ｏの三環式構成要素を、好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ＴＨＦ）中での好適なパラジウム触媒（クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物、Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）Ｇ１）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＨＭＤＳ）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾールもしくはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体、または置換ピリジン誘導体と共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【化７４】
2021510151.tif 000085
【０１１９】
インドール／アザインドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、ＮａＯｔＢｕ）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）、またはアミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、またはアミノ置換ピリジン（Ｌ＝Ｐｙ）、ピラジン（Ｌ＝ピラジン）、ピリダジン（Ｌ＝ピリダジン）、ピリミジン（Ｌ＝ピリミジン）誘導体、またはアミノ置換イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン誘導体と共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。あるいは、インドール／アザインドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、およびより弱い塩基（炭酸セシウム、Ｃｓ２ＣＯ３）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）、またはアミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、またはアミノ置換ピリジン（Ｌ＝Ｐｙ）、ピラジン（Ｌ＝ピラジン）、ピリダジン（Ｌ＝ピリダジン）、ピリミジン（Ｌ＝ピリミジン）誘導体、またはアミノ置換イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン誘導体と共役して、精製後にＮ−トシル保護化合物を得た。その後、トシル保護基を、高温（還流）で好適な溶媒（２−メチルＴＨＦ、メタノール）中で好適な塩基（炭酸セシウム、Ｃｓ２ＣＯ３）を使用して除去して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【化７５】
2021510151.tif 000086
【０１２０】
インドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（ＤＭＦ）中での好適な塩基（炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３）を用いてジハロゲン化ベンゾ［ｄ］チアゾールおよびジハロゲン化ベンゾ［ｄ］オキサゾールと共役して、求核置換生成物を得た。その後、生成物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、ＮａＯｔＢｕ）とのパラジウム化学反応により共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１２１】
本発明のトリチウム標識化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
【化７６】
2021510151.tif 000087
触媒をトリチウム反応容器に添加し、その後、ジクロロメタン中本発明の化合物の溶液に添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を室温で８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコをメタノールですすぎ、合わせた有機相を真空下で蒸発させた。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した。比活性を質量分析によって決定した。
【０１２２】
タウＫ１８および完全長（ｆｌ）タウの脱凝集は、当該技術分野で既知の任意の好適なアッセイを使用して測定され得る。脱凝集能力を測定するための標準のインビトロアッセイが記載される。
【実施例】
【０１２３】
全ての試薬および溶媒を商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中のＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００および４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を１００万分の１で報告し、結合定数（Ｊ値）をヘルツで報告する。スピン多重度を以下の記号で示す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広域一重線）。質量スペクトルを、６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計および６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計で得た。ＧＣ−ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ｂガスクロマトグラフおよび５９７７Ｂ質量分析計を使用して収集した。赤外スペクトルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ分光計で得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｆｌｕｋａ：シリカｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２ｍｍ）および特定の実施例に示される好適な溶媒を使用して行った。フラッシュ精製を、ＨＰ−ＳｉｌまたはＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａおよび特定の実施例に示される溶媒勾配を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＵＶ検出を備えたシリカゲルプレート上で行った。
【０１２４】
調製実施例１
【化７７】
2021510151.tif 000088
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−フルオロフェニルヒドラジン（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（ジクロロメタン）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（９５０ｍｇ、５９％）。
ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２５】
ステップＢ
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中上記のステップＡからの表題化合物（０．９５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．５ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た（１．１ｇ、７８％）。
ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．００（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２６】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．４５ｇ、７２％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２７】
ステップＤ
ジクロロメタン中上記のステップＣからの表題化合物（０．４２ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、５８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１２８】
ステップＥ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、遊離塩基として表題化合物を得た（定量的収率）。
【０１２９】
調製実施例２
【化７８】
2021510151.tif 000089
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例１のステップＢからの表題化合物（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（０．０６７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、７０％）。
ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０１３０】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、６０％）。
ＭＳ：２０５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１３１】
調製実施例３
【化７９】
2021510151.tif 000090
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルヒドラジン（２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。濾液を廃棄した。固体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨをＮａＯＨ溶液で１４に調整し、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、遊離塩基として表題化合物を得た（１．３ｇ、４６％）。
ＭＳ：２０５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
調製実施例４
【化８０】
2021510151.tif 000091
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た（０．６０ｇ、５３％）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３３】
ステップＢ
ＴＨＦ中上記のステップＡからの表題化合物（０．６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ、６２％）。
ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１３４】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．４５ｇ、４５％）。
ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１３５】
ステップＤ
ジクロロメタン中上記のステップＣからの表題化合物（０．４５０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として化合物を得た（０．２３ｇ、６５％）。
ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３６】
調製実施例５
【化８１】
2021510151.tif 000092
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例４のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。懸濁液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、４５％）。
ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１３７】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、７３％）。
ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３８】
調製実施例６
【化８２】
2021510151.tif 000093
ステップＡ
２−クロロ−５−フルオロピリジン（１０ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルヒドラジン（６ｍＬ）との混合物をマイクロ波オーブン内１８０℃で１時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（１０ｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
ステップＢ
メタノール（１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１０ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（１／９９）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た（５ｇ、２２％）。
ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１４０】
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）とジエチレングリコール（５ｍＬ）との混合物をマイクロ波オーブン内１８０℃で１時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．０μｍ、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分）により精製して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．９ｇ、２９％）。
ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４１】
調製実施例７
【化８３】
2021510151.tif 000094
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中３−（フルオロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃に加温し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として位置異性体混合物を得た（０．６５ｇ、５６％）。
ＭＳ：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４２】
ステップＢ
ＴＨＦ中位置異性体混合物（０．６５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として位置異性体７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物を、それぞれ、約７０：３０の比率で得た（０．７５０ｇ、６１％）。
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１４３】
ステップＣ
位置異性体混合物（０．７５０ｍｇ、７０：３０）をＳＦＣキラルカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって分離して、１００％のキラル純度を有する淡黄色の固体として第２溶出表題化合物７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４ｍｇ、５３％）。第１溶出表題化合物９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％のキラル純度を有する淡黄色の固体として単離した（０．２５ｇ、３３％）。
第２溶出表題化合物：
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＲＴ＝２．０８分間．
第１溶出表題化合物：
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＲＴ＝１．７４分間．
【０１４４】
ステップＤ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＣからの第２溶出表題化合物（０．４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９９ｍｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２８８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、４９％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４５】
ステップＥ
ジクロロメタン中上記のステップＤからの表題化合物（０．３ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、７８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１４６】
調製実施例８
【化８４】
2021510151.tif 000095
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジン（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃に加温し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１０ｇ、７２％）。
ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４７】
ステップＢ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１２ｇ、８５％）。
ＭＳ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
ステップＣ
乾燥メタノール（５０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．７４ｍＬ、４６．１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ、２０重量％）を添加した。水素化を１０バールの圧力下で１６時間行った。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（４ｇ、９０％）。
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１４９】
ステップＤ
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９．９ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（５ｇ、８２％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１５０】
ステップＥ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２ｇ、７８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５１】
調製実施例９
【化８５】
2021510151.tif 000096
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例８のステップＣからの表題化合物（０．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９９ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化メチル（０．１０２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｍｇ、７３％）。
ＭＳ：３０５．３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１８ｇ、７５％）。
ＭＳ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
調製実施例１０
【化８６】
2021510151.tif 000097
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例７のステップＣからの第１溶出表題化合物（０．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４８ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．１５５ｇ、５０％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１５４】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．１５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１ｇ、７１％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４９（ｂｓ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
調製実施例１１
【化８７】
2021510151.tif 000098
ステップＡ
ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７．３４ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２．２２ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．７５ｍＬ、３３．７５ｍｍｏｌ）、分子篩（５ｇ）を添加し、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（９０／１０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲル上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．４ｇ、２４％）。
ＭＳ：２５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９２−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５６】
ステップＢ
クロロホルム：メタノール（９：１、１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．８１ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、粗生成物をエーテル（５ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌに０℃で添加し、その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体を得た（０．４４ｇ、５０％）。
ＭＳ：１２８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１５７】
ステップＣ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃に加温し、その後、マイクロ波条件下で、１５０℃で１時間さらに加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮し、粗生成物を次のステップでそのまま使用した（０．２７０ｇ、５２％）。
ＭＳ：１９２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
調製実施例１２
【化８８】
2021510151.tif 000099
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４−（フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）および３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を０℃で添加し、その後、混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を高真空下で除去して、粗物質を得た。粗物質を、３０％水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、固体を沈殿させた。沈殿させた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、固体をライン真空下で１６時間乾燥させて、淡茶色の固体として表題化合物を得た（１１ｇ、８３％）。
ＭＳ：２１６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
ステップＢ
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、石油エーテル中４０％〜５０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（７．４ｇ、４６％）。
ＭＳ：３１６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，９Ｈ）．
【０１６０】
ステップＣ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（３ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を少量ずつに分けて０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、その後、反応混合物を再度０℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して抽出した。酢酸エチル層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中１５％〜２５％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．９ｇ、６５％）。
ＭＳ：４７０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
ステップＤ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（２．９ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．４ｇ、９８％）。
ＭＳ：３７０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１６２】
調製実施例１３
【化８９】
2021510151.tif 000100
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、９６％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，４Ｈ）．
【０１６３】
調製実施例１４
【化９０】
2021510151.tif 000101
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．５ｇ、８６％）。
ＭＳ：２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５６（ｍ，４Ｈ）．
【０１６４】
調製実施例１５
【化９１】
2021510151.tif 000102
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、７８％）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ）．
【０１６５】
調製実施例１６
【化９２】
2021510151.tif 000103
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５．２ｇ、８１％）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０１６６】
調製実施例１７
【化９３】
2021510151.tif 000104
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１８．３７ｍＬ、３６．６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．８ｇ、９４％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０１６７】
調製実施例１８
【化９４】
2021510151.tif 000105
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１８．３７ｍＬ、３６．６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．５ｇ、８８％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０１６８】
調製実施例１９
【化９５】
2021510151.tif 000106
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍジメチルアミン溶液（３ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタン勾配（４０／６０から６０／４０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．４４１ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０１６９】
調製実施例２０
【化９６】
2021510151.tif 000107
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、９６％）。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０１７０】
調製実施例２１
【化９７】
2021510151.tif 000108
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．９ｇ、９４％）。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０１７１】
調製実施例２２
【化９８】
2021510151.tif 000109
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン混合物から結晶化させて、固体として表題化合物を得た（０．６６３ｇ、７５．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７２】
調製実施例２３
【化９９】
2021510151.tif 000110
ステップＡ
エタノール（６ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０１７３】
調製実施例２４
【化１００】
2021510151.tif 000111
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍメチルアミン溶液（１ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体（０．５７ｇ、６５％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０１７４】
調製実施例２５
【化１０１】
2021510151.tif 000112
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．７５ｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７５】
調製実施例２６
【化１０２】
2021510151.tif 000113
ステップＡ
アセトン（１０ｍＬ）中５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（３．２９ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌し、反応をＴＬＣにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（４ｇ、５２％）。
ＭＳ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３５（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７６】
ステップＢ
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４６２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を１．０Ｌの水および１．０Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．５ｇ、粗）。
ＭＳ：３３４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（６ｇ、３．０体積）中上記のステップＢからの表題化合物（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を１００ｍＬの冷水（０℃）中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性ｐＨに調整した。その後、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、溶液を濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物を得た（０．３ｇ、２３％）。
ＭＳ：２３０．４（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ）．
【０１７８】
ステップＤ
アセトニトリル（５ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（０．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、塩化銅（ＩＩ）（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を１時間にわたって室温に加温させ、６５℃に加熱し、その後、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物を水（２０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、４６％）。
ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７９】
ステップＥ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た（０．１８ｇ、８３％）。
ＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０１８０】
調製実施例２７
【化１０３】
2021510151.tif 000114
ステップＡ
エタノール（５０ｍＬ）および濃縮塩酸塩（３７％、１００ｍＬ）中２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４０〜４５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した（ＰＥ／ＥＡ＝７．５／２．５）。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して茶色の固体を得て、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に分配した。固体を濾過し、乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、７９％収率）。
ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
ステップＢ
アセトニトリル（２５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（２．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２時間にわたって室温に加温させた。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．６５ｇ、３２％）。
ＭＳ：２４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８２】
ステップＣ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．６５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た（０．６ｇ、９０％）。
ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１８３】
調製実施例２８
【化１０４】
2021510151.tif 000115
ステップＡ
２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ）との混合物をＮ２雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル（１０〜１００パーセント）で溶出して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２７ｇ、６６％）。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
調製実施例２９
【化１０５】
2021510151.tif 000116
３，６−ジブロモピリダジン（０．２ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解した。その後、モルホリン（０．１１０ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．１６８ｇ、８２％）。
ＭＳ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ）．
【０１８５】
調製実施例３０
【化１０６】
2021510151.tif 000117
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０４０４ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下でモルホリン（０．１４６ｍＬ、１．６８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した２，５−ジブロモピラジン（０．４００ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。これを水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２４５ｇ、６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０１８６】
調製実施例３１
【化１０７】
2021510151.tif 000118
ステップＡ
酢酸エチル（２６４ｍＬ、４６１７ｍｍｏｌ）中２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の熱溶液に、鉄（１５．４７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（６．８２ｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８７】
ステップＢ
アセトニトリル（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（１１．７８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に加温させ、１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０／８０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してＨＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジ上で精製して、表題化合物を得た（４．９４ｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ）．
【０１８８】
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（０．１５７ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をモルホリン（３ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．０４８ｇ、３０％）。
ＭＳ：２５８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ）．
【０１８９】
調製実施例３２
【化１０８】
2021510151.tif 000119
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０７７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．４５７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を窒素下で、０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した２，５−ジブロモピラジン（０．８００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．０３８ｍｇ、５％）。
ＭＳ：２７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０１９０】
調製実施例３３
【化１０９】
2021510151.tif 000120
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００６５１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（０．０４１５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１からの表題化合物（０．１１０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および調製実施例２９からの表題化合物（０．０７８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３３１ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（９０／１０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０７２ｇ、４９％）。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
調製実施例３４〜４１ｆ
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて調製実施例３３に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表３−１】
2021510151.tif 000121
【表３−２】
2021510151.tif 000122
【表３−３】
2021510151.tif 000123
【０１９２】
調製実施例４２
【化１１０】
2021510151.tif 000124
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１のステップＥからの表題化合物（７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および調製実施例２６からの表題化合物（０．０６７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／エチルメタノール（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０５２ｇ、４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｑ，Ｊ＝５．７，３．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
調製実施例４３
【化１１１】
2021510151.tif 000125
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１のステップＥからの表題化合物（７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および調製実施例２７からの表題化合物（０．０６７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／エチルメタノール（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０４８ｇ、４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９４】
調製実施例４４
【化１１２】
2021510151.tif 000126
ステップＡ
３，６−ジブロモピリダジン（０．２ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解した。その後、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１０５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．１５２ｇ、６７％）。
ＭＳ：２７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
調製実施例４５
【化１１３】
2021510151.tif 000127
ステップＡ
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エタノール（８ｍＬ）中３３重量％メチルアミン溶液を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機相を水、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、表題化合物を得た（１．０８ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
ステップＢ
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（３９ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。その後、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の氷水（４ｍＬ）でクエンチした。その後、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１５４ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：３３７．１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９７】
調製実施例４６
【化１１４】
2021510151.tif 000128
ステップＡ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（０．４７ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、市販の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、塩化トシル（１．５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより確認された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物を得た（１．８ｇ、６５％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
ステップＢ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（１．０ｇ、６６％）。
ＭＳ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９９】
調製実施例４７
【化１１５】
2021510151.tif 000129
ステップＡ
ジオキサン（２０ｍＬ）中市販の（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を２５℃に冷却し、その後、濃縮した。粗混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、沈殿物を濾去した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（１．７ｇ、７５％）。
ＭＳ：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
ステップＢ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．７ｇ、粗）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．７６ｍＬ、２６．８２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（７００ｍｇ、２７％）。
ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２０１】
ステップＣ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＢからの表題化合物（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、塩化トシル（５４９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（９００ｍｇ、８４％）。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０２】
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（９００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（４５０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０３】
調製実施例４８
【化１１６】
2021510151.tif 000130
ステップＡ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（３００ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、調製実施例４７のステップＢからの表題化合物（１．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（９００ｍｇ、７２％）。
ＭＳ：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０４】
ステップＢ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
調製実施例４９
【化１１７】
2021510151.tif 000131
ステップＡ
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中市販の２−ブロモ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン（０．２ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３３５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１７０ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，８Ｈ）．
【０２０６】
調製実施例５０
【化１１８】
2021510151.tif 000132
ステップＡ
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中市販の２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８３７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２７０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，８Ｈ）．
【０２０７】
調製実施例５１
【化１１９】
2021510151.tif 000133
ステップＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販の２，７−ジクロロキノリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８０％）。
ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
調製実施例５２
【化１２０】
2021510151.tif 000134
ステップＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販の２，６−ジクロロキノリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８０％）。
ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，８Ｈ）．
【０２０９】
調製実施例５３
【化１２１】
2021510151.tif 000135
ステップＡ
アセトン（１２０ｍＬ）中市販の４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（８．０ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（７．３ｍＬ、５３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として所望の生成物を得た（１４．０ｇ、８７％）。
ＭＳ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３９（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１０】
ステップＢ
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（７０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１４．０ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（４．６ｇ、８５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物を１２０℃に加熱し、撹拌を４時間続けた。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を冷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、水（３００ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物を真空下で６時間乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た（１４．０ｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（５０．０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（１４．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を２００ｍＬの冷水（０℃）中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性ｐＨに調整した。その後、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、溶媒を濃縮して、薄黄色の固体として所望の生成物を得た（６ｇ、６７％）。
ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２１２】
ステップＤ
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（５．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（９．０ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２．５時間にわたって室温に加温させ、反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水（２００ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（６．５ｇ）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
ステップＥ
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（６．５ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．８ｍＬ、２８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（４．７ｇ、７１％）。
ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０２１４】
調製実施例５４
【化１２２】
2021510151.tif 000136
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５３８ｇ、０．００３９ｍｏｌ）および５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン（０．１７８ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３０ｇ、８０．２１％）。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
調製実施例５５
【化１２３】
2021510151.tif 000137
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．６０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）および２−メトキシエタン−１−アミン（０．２６６ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．４１ｇ、５６．２４％）。
ＭＳ：２２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０２１６】
調製実施例５６
【化１２４】
2021510151.tif 000138
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．７１９ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６７ｍＬ、０．０１９１ｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルモルホリン（０．５ｇ、０．００４９４ｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．６ｇ、４５．４％）。
ＭＳ：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１７】
調製実施例５７
【化１２５】
2021510151.tif 000139
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３６０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３３ｍＬ、０．００９５ｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチルモルホリン（０．２５ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。粗反応混合物を、石油エーテル中２０〜２５％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３ｇ、４５．５％）。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１８】
調製実施例５８
【化１２６】
2021510151.tif 000140
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１．２０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．７７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、５９．９％）。
ＭＳ：２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１９】
調製実施例５９
【化１２７】
2021510151.tif 000141
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１．２０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．７７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、４９．６％）。
ＭＳ：２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ），．
【０２２０】
調製実施例６０
【化１２８】
2021510151.tif 000142
アセトニトリル（１０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．５ｇ、０．００２６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、０．００７９７ｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（０．２８４ｇ、０．００３１９ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の液体として表題化合物を得た（０．６１ｇ、９５％）。
ＭＳ：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０２２１】
調製実施例６１
【化１２９】
2021510151.tif 000143
ステップＡ
エタノール（８０ｍＬ）中２−アミノ−３−クロロフェノール（４ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボジチオ酸カリウムＯ−エチル（４．４９ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ２下で１２時間にわたって８５℃に加熱した。ＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（ｐＨ５）を使用して粗生成物を酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で６時間乾燥させて、淡茶色の固体として４−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールを得た（４．６ｇ、８９％）。
ＭＳ：１８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２２】
ステップＢ
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（４．６ｇ、０．０２４４ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．２０ｍＬ、０．０３７４ｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１時間撹拌した。その後、ＴＥＡ（１０ｍＬ、０．０７３４ｍｏｌ）およびモルホリン（２．５ｍＬ、０．０２９３ｍｏｌ）を０℃添加し、窒素下で、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより追跡された反応の完了後、水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質を、石油エーテル中１０〜１５％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（３．４ｇ、５８％）。
ＭＳ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０２２３】
調製実施例６２
【化１３０】
2021510151.tif 000144
ステップＡ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（０．４７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．７ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、粗反応混合物５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．５ｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
ステップＢ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、茶色の固体として表題化合物を得た（８００ｍｇ、粗）。
ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
調製実施例６３
【化１３１】
2021510151.tif 000145
ステップＡ
エタノール（１００ｍＬ）中（３−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酒石酸を添加した。ジメチル尿素（３０：７０、１０ｇ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液（３０％）でｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色のゴムとして７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た（２．５ｇ、２１％）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
ステップＢ
ＴＨＦ（６ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を２５℃添加し、１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６１０ｍｇ、６８％）。
ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃添加し、３０分間撹拌した。その後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色の固体として７−メトキシ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５５０ｍｇ、６６％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
【０２２８】
ステップＤ
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（５５０ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２Ｍ、５ｍＬ）中ＨＣｌ（ｇ）を０℃で緩徐に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として７−メトキシ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た（３５０ｍｇ、８１％）。
ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２９】
調製実施例６４
【化１３２】
2021510151.tif 000146
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．８５ｍＬ、８．０５ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、７１％）。
ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２３０】
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（１．１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（０．５５０ｇ、５７％）。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），
【０２３１】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、白色の固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、８５．９％）。
【０２３２】
調製実施例６５
【化１３３】
2021510151.tif 000147
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．６７ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮して、白色の固体として８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１ｇ、６６．５％）。
ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２３３】
ステップＢ
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．５ｇ、１．６１ｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．９２１ｇ、４８．３ｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。生成物を、酢酸エチル中石油エーテル中（７５：２５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として８−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４５０ｇ、６０％）。
ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０２３４】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．４５ｇ、０．９７ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３２ｇ、９１％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
調製実施例６６
【化１３４】
2021510151.tif 000148
ステップＡ
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．８５ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０２３６】
調製実施例６７
【化１３５】
2021510151.tif 000149
ステップＡ
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中トリホスゲン（４．５５ｇ、１５．３ｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＴＥＡ（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｏｌ）を添加し、２時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）およびモルホリン（１．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間にわたって１１０℃に加熱した。その後、ＴＬＣを確認し、粗物質を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（２０：８０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た（３．０ｇ、７０．１％）。
ＭＳ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０２３７】
ステップＢ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．４ｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．９７２ｇ、５．４０ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（ｉ）（１．０３ｇ、５．４０ｍｏｌ）を添加し、その後、１２時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０／６０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１５０ｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
調製実施例６８
【化１３６】
2021510151.tif 000150
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．９７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．５ｍＬ、６．９３ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物に水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、茶色の固体として８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．８ｇ、５４％）。
ＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３９】
ステップＢ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として８−エトキシ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．３２ｇ、７２％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
【０２４０】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、５６％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
調製実施例６９
【化１３７】
2021510151.tif 000151
ステップＡ
エタノール（１００ｍＬ）中４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．００ｇ、０．０５０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９８ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（８．２３ｇ、０．１００ｍｏｌ）を添加し、その後、窒素雰囲気下で１２時間にわたって９０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗物質に水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を石油エーテル中１８〜３０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、白色の固体として４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５ｇ、４６．４％）。
ＭＳ：１５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋−ｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４５（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４２】
ステップＢ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２６８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．５００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で６０分間撹拌した。次いで、２−フルオロピリジン（０．３４０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡茶色の固体として４−オキソ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３００ｍｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
ステップＣ
濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳが出発材料のみを示すことを確認し、その後、反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間にわたって６０℃に加熱した。その後、ＬＣＭＳが８０％の生成物質量を示すことを確認した。反応混合物を室温に冷却し、これに水（２０．０ｍＬ）中１０％アセトニトリルを添加し、固体Ｋ２ＣＯ３を使用して反応混合物を塩基性化し、その後、固体を濾過した。濾液を濃縮して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た（２５０ｍｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
ステップＤ
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３２ｍＬ、９．４６ｍ０ｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（０．８６９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、窒素雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、石油エーテル中１５〜２０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、灰白色の固体として７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５００ｍｇ、５３％）。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２４５】
ステップＥ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、その後、０℃〜２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物を得た（３５０ｍｇ、定量的）。
ＭＳ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
調製実施例７０
【化１３８】
2021510151.tif 000152
ステップＡ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、０．００４０ｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．１７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、５６％）。
ＭＳ：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４７】
調製実施例７１
【化１３９】
2021510151.tif 000153
ステップＡ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．６ｇ、０．００３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２５５ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物にＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．４ｇ、５５％）。
ＭＳ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２４８】
調製実施例７２
【化１４０】
2021510151.tif 000154
ステップＡ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（０．３ｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物にＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．２５ｇ、６９％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
調製実施例７３
【化１４１】
2021510151.tif 000155
ステップＡ
ジオキサン（３ｍＬ）中２，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０５２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１１０℃で撹拌した。４時間後、反応が完了していなかったため、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩さらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（９３ｍｇ、７４％）。
ＭＳ：２５０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝３．３，２．６Ｈｚ，８Ｈ）．
【０２５０】
調製実施例７４
【化１４２】
2021510151.tif 000156
ステップＡ
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解し、これに（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。その後、試料を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で抽出した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／０から９０／１０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た（５７ｍｇ、２６％）。
ＭＳ：２１１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０２５１】
調製実施例７５
【化１４３】
2021510151.tif 000157
ステップＡ
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解し、これに（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。その後、試料を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で抽出した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／０から９０／１０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た（５１ｍｇ、２３％）。
ＭＳ：２１１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例１
【化１４４】
2021510151.tif 000158
ステップＡ
脱気テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＰｄＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１）（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏ）（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、調製実施例２からの表題化合物（０．０５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および市販の４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）モルホリン（０．０７３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）の１Ｍ溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン勾配（８０／２０から１００／０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例２
【化１４５】
2021510151.tif 000159
ステップＡ
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中調製実施例１の表題化合物（０．１５０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、市販の４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）モルホリン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（０．１当量）を添加し、反応が完了するまで混合物を１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、表２に示される表題化合物６を得た。
【０２５４】
実施例３〜９６ｅ
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて実施例１および２に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。実施例７１および７２を、それぞれ、調製実施例４２および４３に記載の手順に従って調製し、続いて、実施例９７に記載の脱保護手順を行った。
【表４−１】
2021510151.tif 000160
【表４−２】
2021510151.tif 000161
【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【表４−２０】
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【０２５５】
実施例９７
【化１４６】
2021510151.tif 000180
調製実施例３３からの表題化合物（０．０７２ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（８０／２０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０２７ｇ、５３％）。
ＭＳ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例９８〜１０５ｆ
以下の表に示されるトシル保護前駆体の使用を除いて実施例９７に記載のトシレート開裂手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表５−１】
2021510151.tif 000181
【表５−２】
2021510151.tif 000182
【表５−３】
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【０２５７】
実施例１０６
【化１４７】
2021510151.tif 000184
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジクロロベンゾオキサゾール（３２７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した（０．５００ｇ、７７％）。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
ステップＢ
５０ｍＬの二口丸底フラスコ内に、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、２０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．１００８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１４４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液はオレンジ色であり、脱気をさらに１０分間続けた。懸濁液を予熱した油浴内１００℃で数秒間（２０〜３０秒間）加熱した。色が濃い緑色に変わった。油浴を除去し、５〜１０分間脱気した。これに、上記のステップＡからの表題化合物（５００ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、モルホリン（８８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．９８ｇ、３．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。３時間後、ＬＣ−ＭＳは生成物を主ピークとして示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した（０．４５０ｇ、８２％）。
ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
ステップＣ
１，４−ジオキサン：メタノール（１：１、５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（０．２７０ｇ、８４％）。
ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２６０】
実施例１０７
【化１４８】
2021510151.tif 000185
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（５００ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジクロロベンゾチアゾール（２６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（５００ｍｇ、７４％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（１８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、３３％）。
ＭＳ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
実施例１０８
【化１４９】
2021510151.tif 000186
ステップＡ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロベンゾチアゾール（０．５３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（１．０ｇ、７４％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（１３．６５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２６４】
実施例１０９
【化１５０】
2021510151.tif 000187
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に注ぎ氷、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７０％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（２５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．１ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（２３．５３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、２５％）。
ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６６】
実施例１１０
【化１５１】
2021510151.tif 000188
ステップＡ
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中調製実施例１からの表題化合物（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、調製実施例５０からの表題化合物（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．０６２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで反応混合物を１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中トシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０４２ｇ、２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
実施例１１１および１１２
パラジウムカップリング手順、続いて、実施例１１０に記載のトシル脱保護に従って、以下の化合物を調製した。
【表６】
2021510151.tif 000189
【０２６８】
実施例１１３
【化１５２】
2021510151.tif 000190
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．１０１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例５２からの表題化合物（１４８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、調製実施例１からの表題化合物（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６６２ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１００／００から５０／５０）勾配を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物（０．２６１ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１４ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｔｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，６Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
実施例１１４
【化１５３】
2021510151.tif 000191
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．１０１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例５１からの表題化合物（１４４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、調製実施例１からの表題化合物（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６６２ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／００から５０／５０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物（０．１２２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１４ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０８１ｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
実施例１１５
【化１５４】
2021510151.tif 000192
ステップＡ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１０３ｍｇ、０．２１７７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加し、脱気ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を１００℃で１分間加熱し、その後、８−フルオロ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（調製実施例１）（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０７ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製して、黄色の固体として４−（４−（８−フルオロ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）フェニル）モルホリンを得た（２３５ｍｇ、６４％）。
ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、５体積）中４−（４−（８−フルオロ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）フェニル）モルホリン（０．２３５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（１３３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でカラム精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（５７ｍｇ、３５％）
ＭＳ：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，４Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｓ，４Ｈ），２．８６（ｂｓ，２Ｈ）．
【０２７１】
実施例１１６
【化１５５】
2021510151.tif 000193
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中７−フルオロ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（調製実施例７）（２５０ｍｇ、０．７２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（調製実施例６０）（１９０ｍｇ、０．７９９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ４  Ｐｄ（６０ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、１３％）。
ＭＳ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２７２】
実施例１１７〜１４５
実施例１１５および実施例１１６に報告される手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表７−１】
2021510151.tif 000194
【表７−２】
2021510151.tif 000195
【表７−３】
2021510151.tif 000196
【表７−４】
2021510151.tif 000197
【表７−５】
2021510151.tif 000198
【表７−６】
2021510151.tif 000199
【表７−７】
2021510151.tif 000200
【０２７３】
実施例１４６
【化１５６】
2021510151.tif 000201
ステップＡ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０２９３ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾール（実施例４５）（０．１００ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（３ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で６０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（０．０５９６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（２０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して粗物質を得て、その後、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、灰白色の固体として５−（５−エチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾールを得た（１５ｍｇ、１４％）。
ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５７（ｍ，１０Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７４】
実施例１４７〜１５３
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて実施例１、２、および１１５に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表８−１】
2021510151.tif 000202
【表８−２】
2021510151.tif 000203
【０２７５】
本発明の化合物のＨＣｌ塩
実施例：８９  ＨＣｌ
【化１５７】
2021510151.tif 000204
ステップＡ
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中４−（６−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン（実施例８９）（０．１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．０９ｇ、８３％）。
ＭＳ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０２７６】
実施例
実施例：８９  ＨＣｌに記載の塩酸塩に従って、以下の化合物を調製した。
【表９】
2021510151.tif 000205
【０２７７】
本発明の化合物の放射性リガンド合成
実施例：３Ｈ−１２
【化１５８】
2021510151.tif 000206
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例１２の出発材料（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを４×１ｍＬメタノールですすぎ、各々を１００ｍＬ回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた（粗収率：１２４ｍＣｉ）。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した（収率：１７ｍＣｉ、純度９７％超）。質量分析により比活性が８０．６Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０２７８】
実施例：３Ｈ−４５
【化１５９】
2021510151.tif 000207
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例４５の出発材料（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを４×１ｍＬメタノールですすぎ、各々を１００ｍＬ回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた（粗収率：１２４ｍＣｉ）。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した（収率：１７ｍＣｉ、純度９９％超）。質量分析により比活性が９６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０２７９】
生物学的アッセイの説明
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）による完全長タウ（ｆｌタウ）脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸長）を細菌に発現させて精製した。ＴｈＴによるタウ脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換え完全長（ｆｌ）タウを、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して１０ｍＭの濃度にした。ｆｌタウ凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのｆｌタウ凝集体および１６０から０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、ｆｌタウ脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２８０】
ＴｈＴによるタウＫ１８脱凝集アッセイ
ヒトタウ４４１の最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）のアミノ酸２４４〜３７２を包含するタウＫ１８断片を細菌に発現させて精製するか、またはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入した。ＴｈＴによるＫ１８脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換えＫ１８を、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して、１０ｍＭの濃度にした。Ｋ１８凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのＫ１８凝集体および１６０から０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、Ｋ１８脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
以下の実施例化合物を測定した。
【表１０−１】
2021510151.tif 000208
【表１０−２】
2021510151.tif 000209
【表１０−３】
2021510151.tif 000210
【表１０−４】
2021510151.tif 000211
【０２８１】
細胞内タウ凝集の減少
Ｐ３０１Ｌ突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地［ＤＭＥＭ−Ｆ１２  ４．５ｇ／Ｌ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）、１％Ｐｅｎｉ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２．５μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）選択抗生物質を補充］で培養した。実験の前日、５×１０５細胞／ウェルを３ｍＬの完全培地における６ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を５μＭのＤＭＳＯまたは本発明の化合物と、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞をトリプシン処理し、１００μＬの均質化緩衝液［２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ホスファターゼ阻害剤含有（３０ｍＭ  ＮａＦ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｎＭオカダ酸、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）、Ｒｏｃｈｅ）］中で再懸濁し、その後、３回の高速凍結融解サイクルで物理的に溶解させた。その後、試料をＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイで直接試験した。
リン酸化タウ、凝集タウ、および総タウを、以下の抗体対を使用してＡｌｐｈａＬｉｓａによって定量化した。
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−タウ１３−ドナービーズ：総タウ
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−ＨＴ７−ドナービーズ：凝集ヒトタウ
タウ１３（Ａｂｃａｍ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（登録商標）ＮＨＳ−ＰＥＯ固相ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した一方で、ＨＴ７−ビオチンは商業的供給源（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からのものであった。
各抗体対について、アクセプタービーズおよびビオチン化抗体の濃度を最適化した。各試料およびアッセイの線形範囲および最適希釈を特定するために、全ての試料をＰＢＳ中の希釈系列で最初に試験した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・試験希釈試料５μＬ
・以下の最終濃度でのビオチン−ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと１０μｇ／ｍＬで組み合わせた１．２５ｎＭのＨＴ７−ＢＴ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍＬで組み合わせた５ｎＭのタウ１３−ＢＴ
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ機器およびＥｎＳｐｉｒｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００を使用して分析した。凝集したタウのデータを総タウに対して正規化し、その後、ＤＭＳＯ処理細胞の割合として表した。
以下の実施例化合物を測定した。
【表１１】
2021510151.tif 000212
【０２８２】
本発明の化合物のインビボ有効性
実施例１２および実施例４５の試験のためのインビボ研究デザイン
ダブルトランスジェニックｒＴｇ４５１０マウスは、ｔｅｔ誘導性ＣａＭＫＩＩプロモーターの制御下で、Ｐ３０１Ｌ突然変異を有する完全長ヒトタウ（タウ４Ｒ０Ｎ−Ｐ３０１Ｌ）を発現する（Ｒａｍｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５・２５（４６）：１０６３７−１０６４７）。テトラサイクリン制御トランス活性化因子（ｔＴＡ）のみを発現するシングルトランスジェニックマウスを遺伝子型対照として使用した。この研究は、以下の群分布で、４つの処理群（ｔＴａ群の場合はｎ＝１５匹の雌マウス／群、処理群の場合はｎ＝１１匹の雌マウス／群）から成った（表９を参照のこと）。化合物またはビヒクル対照を、５月齢から開始して１ヶ月間、強制飼養により１日１回または２日に１回投与した。全てのマウスに固形飼料中２００ｐｐｍのドキシサイクリンを３週間与え、加えて、飲料水中の負荷用量を４％スクロース中１．５ｍｇ／ｍＬで最初の２日間与えた。投与中のドキシサイクリン投与を２週目に開始し、投与期間を通じて続いた。
脳脊髄液（ＣＳＦ）分析を全ての動物に行った一方で、ミスフォールドされたタウ（ＭＣ１）、総ミクログリア（Ｉｂａ１）、および食作用性ミクログリア（ＣＤ６８）の組織学を１群あたり１０匹の動物に行った。
【表１２】
2021510151.tif 000213
【０２８３】
脳脊髄液（ＣＳＦ）の収集および分析
マウスを標準の注射麻酔で十分に麻酔し、冷ＰＢＳで経心灌流した。首の毛および皮膚を外科用ハサミで除去した（マウスを斬首しなかった）。頭蓋底および脳幹を取り囲む組織を、出血を最小限に抑えながら、鈍的切開により慎重に除去した。大後頭孔領域内の頭蓋底で髄膜が露出した時点で、２７ゲージ翼状針を頭蓋骨に対して垂直に維持し、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔に横方向に挿入した。試料を液体窒素中に迅速に浸漬し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡによる生化学分析を行うまで−８０℃で保管した。ＣＳＦタウ中の総ヒトタウを、以下の抗体対：ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−タウ１３−ドナービーズを使用して定量化した。タウ１３（Ａｂｃａｍ）抗体を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（登録商標）ＮＨＳ−ＰＥＯ固相ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・試験希釈試料５μＬ
・以下の最終濃度でのビオチン−ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ：ＨＴ７−Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍＬで組み合わせた０．６ｎＭのタウ１３−ＢＴ
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ機器およびＥｎＳｐｉｒｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００を使用して分析した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後比較によって分析し、示される統計データは、ビヒクルで処理したｒＴｇ４５１０マウスと比較した差異を指す。
図１に示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＣＳＦ中のタウレベルを減少させた。
【０２８４】
実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスの組織学的評価
灌流後、脳を除去し、半矢状に半切除した。右半球をＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド中に室温で３時間固定し、１５％スクロース中での４℃で３日間の浸漬により凍結保存し、凍結薄切の準備をした。その後、固定した半球を凍結鋳型中のＯＣＴ培地上のドライアイス中で凍結し、Ｌｅｉｃａ  ＣＭ３０５０クライオトームを用いて矢状に凍結薄切した（厚さ１０μｍ）。１群あたり１０匹のマウス由来の切片を約１２内外側方向レベルから収集した。１動物あたり７つの矢状レベル由来の系統的に無作為な一組の切片を使用して、Ｉｂａ１およびＣＤ６８免疫活性を定量化した一方で、１動物あたり内外側方向レベル４由来の１つの切片を使用して、タウミスフォールディング（ＭＣ１モノクローナル抗体）を評価した。凍結切片を−２０℃から取り除き、室温で２５分間風乾させた。脳組織をパップペンリキッドブロッカーで取り囲み、室温のＰＢＳ中で５分間にわたって１回および１０分間にわたって１回洗浄した。ブロッキングおよび透過化を、ＰＢＳ中１０％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）および０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を用いて室温で２時間行った。その後、切片をペーパーブロットし、５％ＮＧＳおよび０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ中１：１０００で希釈したマウスモノクローナルＭＣ１抗体と湿潤チャンバ内４℃で一晩インキュベートした。切片を室温のＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄し、ＰＢＳ中１：１０００で希釈したＣｙ３標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）と室温で３０分間インキュベートし、光から保護した。ＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄した後、組織の自己蛍光を減少させるために、切片を７０％エタノール中０．１％Ｓｕｄａｎ  Ｂｌａｃｋ（Ｓｉｇｍａ）の溶液と室温で３０秒間インキュベートした。切片をＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄し、ＤＡＰＩを有するＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用してマウントし、カバースリップをかけた。切片を、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｏｒａｍｉｃ  ２５０  Ｆｌａｓｈ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化し、画像可視化ソフトウェアＶｉｓｉｏｐｈａｒｍを使用して定量化した。
ＭＣ１染色を上部皮質層内の前頭皮質で分析した。２０倍率の視野に対応する１つの関心領域（ＲＯＩ）を前頭皮質の周辺に描いた。このＲＯＩを、３０超の画素強度閾値（８ビット画像）で染色し、かつ２０μｍ２よりも小さい全ての検出された物体を除外するＭＣ１の既定の閾値を使用してＶｉｓｉｏｐｈａｒｍで分析した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後試験によって分析した。
図２に示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＭＣ１陽性領域を減少させた。これらのデータは、ｒＴｇ４５１０における実施例１２および実施例４５の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおけるミスフォールドされたタウのレベルが低下することを示す。
【０２８５】
上記の試験した化合物のタウへの影響が神経炎症マーカーにも影響するかを評価するために、切片をラット抗マウスＣＤ６８クローンＦＡ−１１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ヤギポリクローナル抗Ｉｂａ１抗体（Ａｂｃａｍ）で標識し、ＤＡＰＩで対比染色した。抗体結合を、高度に交差吸収された蛍光標識二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して可視化した。抗体を抗体希釈液（Ｄａｋｏ）中に希釈し、非特異的内因性ＩｇＧ結合をＭ．Ｏ．Ｍ．血清（Ｖｅｃｔｏｒ）でブロックした後、一次インキュベーションを行った。マウントした切片を、ＬＥＤ（Ｃｏｌｉｂｒｉ２）照明および高感度Ｏｒｃａ  Ｆｌａｓｈ  ４．０単色カメラを使用して、２０倍率（平面アポクロマート対物レンズ）でＺＥＮソフトウェアによって駆動されるＡｘｉｏ  Ｓｃａｎ  Ｚ１スライドスキャナー上で全体的に画像化した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後比較によって分析し、示される統計データは、ビヒクルで処理したｒＴｇ４５１０マウスと比較した差異を指す。
図３Ａに示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、Ｉｂａ１免疫反応性領域で測定されたミクログリオーシスを減少させた。さらに、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＣＤ６８に陽性の高度に活性化された食作用性ミクログリア細胞を減少させた（図３Ｂ）。総合すれば、これらのデータは、ｒＴｇ４５１０における実施例１２および実施例４５の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおける神経炎症レベルが低下することを示す。
【０２８６】
ヒトＡＤおよびＰＳＰ脳切片由来の神経原線維タングル（ＮＦＴ）におけるタウミスフォールディングの減少
１つのＡＤ症例および２つのＰＳＰ症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＵＫ）から入手した。組織切片を、１００μＭの実施例４５またはＤＭＳＯと湿潤チャンバ内室温で約６０時間インキュベートした。インキュベートした後、切片をＰＢＳ中で３回洗浄し、パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｓｉｇｍａ）で、４℃で１０分間固定し、その後、ＰＢＳ中で再度３回洗浄した。その後、切片を、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、１０％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ）中で、室温で１時間透過化した。ブロッキングした後、切片を、ブロッキング緩衝液（５％ＮＧＳ、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ）中で、タウ立体配座抗体（ＭＣ１モノクローナル抗体）と４℃で一晩インキュベートした。翌日、切片をＰＢＳ中で５分間にわたって３回洗浄し、Ｃｙ３接合ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と室温で１時間インキュベートした。過剰な抗体をＰＢＳ中で５分間にわたって３回洗い流した。自己蛍光を減少させるために、切片を７０％エタノール（Ｓｉｇｍａ）中に溶解した０．１％Ｂｌａｃｋ  Ｓｕｄａｎと室温で８分間インキュベートした。最後に、切片をＰＢＳ中で５分間にわたって５回洗浄し、ＤＡＰＩを有するＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してカバースリップの下にマウントした。切片を室温で２４時間乾燥させた後、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ  Ｐ２５０  Ｆｌａｓｈ  ＩＩＩ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化し、ＮＦＴにおけるタウミスフォールディングを、Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアを使用して定量化した。図４に示されるように、実施例４５は、ＮＦＴにおけるタウミスフォールディングを約３０％減少させ、ＡＤおよびＰＳＰヒト脳試料でも同様の効力が得られた。
【０２８７】
ヒトＡＤ脳切片における３Ｈ−実施例４５を用いたエクスビボ高分解能オートラジオグラフィー
１つのＡＤ症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＵＫ）から入手した。オートラジオグラフィーのために、脳切片を４％ＰＦＡ（Ｓｉｇｍａ）で、４℃で１５分間固定した。切片を、２０ｎＭの［３Ｈ］−実施例４５と単独で、または５μＭの非放射性実施例４５と一緒にのいずれかで、室温で１時間インキュベートした。その後、切片を、最初に、氷冷緩衝液中で１分間にわたって洗浄し、その後、氷冷７０％エタノール中で１分間にわたって２回洗浄し、氷冷緩衝液中で１分間にわたって洗浄し、最後に、氷冷蒸留水中で短時間すすいだ。その後、切片を空気流下で１時間乾燥させ、次いで、遮光スライド収納箱内でＩｌｆｏｒｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｋ５（Ａｇａｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に４℃で５日間曝露した。製造業者の指示に従って、乳剤への曝露を常に安全灯で照らされた暗室で行い、乳剤断片を等体積の４０℃の予熱した水中に融解させた。５日後、製造業者の指示に従って切片を作製した。切片を、ＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してマウントし、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ  Ｐ２５０  Ｆｌａｓｈ  ＩＩＩ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化した。
図５に示されるように、実施例４５は、ヒトＡＤ脳試料におけるタウＮＦＴにおいて特異的標的結合を示した。
【図１】
2021510151.tif 000239
【図２】
2021510151.tif 000240
【図３Ａ】
2021510151.tif 000241
【図３Ｂ】
2021510151.tif 000242
【図４】
2021510151.tif 000243
【図５Ａ】
2021510151.tif 000244
【図５Ｂ】
2021510151.tif 000245
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月7日(2020.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021510151.tif 000246
式中、
Ａが、
【化２】
2021510151.tif 000247
からなる群から選択され、
【化３】
2021510151.tif 000248
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化４】
2021510151.tif 000249
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化５】
2021510151.tif 000250
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、ＢがＮ−アルキルまたはＯであることを条件とし、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化６】
2021510151.tif 000251
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化７】
2021510151.tif 000252
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物である、
【化８】
2021510151.tif 000253
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物である、
【化９】
2021510151.tif 000254
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化１０】
2021510151.tif 000255
であり、
【化１１】
2021510151.tif 000256
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１２】
2021510151.tif 000257
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｃ）の化合物である、
【化１３】
2021510151.tif 000258
（式中、Ｅ、Ｒ、Ｖ、およびＺが、請求項１に定義されるとおりである）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１−１】
2021510151.tif 000259
【表１−２】
2021510151.tif 000260
【表１−３】
2021510151.tif 000261
【表１−４】
2021510151.tif 000262
【表１−５】
2021510151.tif 000263
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、
【化１４】
2021510151.tif 000264
式中、
Ａが、
【化１５】
2021510151.tif 000265
からなる群から選択され、
【化１６】
2021510151.tif 000266
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化１７】
2021510151.tif 000267
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１８】
2021510151.tif 000268
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化１９】
2021510151.tif 000269
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化２０】
2021510151.tif 000270
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項９】
式（Ｉ）の前記化合物が、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１１】
タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
タウ凝集の減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
タウ凝集体の形成の阻止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１５】
タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
神経炎症マーカーの減少における使用のための、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１８】
タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、混合物。
【請求項２４】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項２３に記載の混合物。
【請求項２５】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の混合物。
【請求項２６】
前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、請求項２５に記載の混合物。
【請求項２７】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、請求項２５に記載の混合物。
【請求項２８】
前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、請求項２５に記載の混合物。
【請求項２９】
前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項３０】
分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されないタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの老齢疾患は、疾患の原因および疾患の進行に寄与するアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の細胞外または細胞内沈着に基づくか、またはそれらに関連する。細胞外凝集体を形成する最も良く特徴付けられたアミロイドタンパク質は、アミロイドベータ（Ａβ）である。細胞外凝集体を形成するアミロイドタンパク質の他の例は、プリオン、ＡＴＴＲ（トランスサイレチン）、またはＡＤａｎ（ＡＤａｎＰＰ）である。主に細胞内凝集体を形成するアミロイド様タンパク質には、タウ、アルファ−シヌクレイン、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、およびハンチンチン（ｈｔｔ）が含まれるが、これらに限定されない。タウ凝集体が関与する疾患は、概して、ＡＤ等のタウオパチーとしてリストされる。
【０００３】
アミロイドまたはアミロイド様沈着は、タンパク質のミスフォールディングの後に続く凝集に起因し、複数のペプチドまたはタンパク質が分子間水素結合によって一緒に保持されるβシート集合体がもたらされる。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が異なる一次アミノ酸配列を有するが、それらの沈着は、多くの場合、多くの共有分子構成成分、具体的には、βシート四次構造の存在を含む。アミロイド沈着と疾患との間の関連性は、ほとんど不明のままである。疾患病状に関連するものおよび関連しないものの両方を含む様々なタンパク質凝集体が有毒であることが見出されており、アミロイドの共通の分子特徴が疾患の発症に関係または関与していることを示唆する（Ｂｕｃｃｉａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６，５０７−１１）。βシート凝集ペプチドまたはタンパク質の様々なマルチマーも、ダイマーから可溶性低分子量オリゴマー、前原線維、または不溶性原線維沈着に及ぶ異なるペプチドまたはタンパク質の毒性に関連している。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に脳内の（アミロイド−ベータ）Ａβ凝集体の異常な沈着の細胞外蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経学的障害である。ＡＤの他の主要な神経病理学的特徴は、過リン酸化タウタンパク質、ミスフォールドされたタウ、または病理学的タウおよびその配座異性体の凝集によって生じる細胞内神経原線維タングル（ＮＦＴ）である。ＡＤは、その病因を、多くの神経変性タウオパチー、特に特定のタイプの前頭側頭認知症（ＦＴＤ）と共有している。タウタンパク質は、微小管（ＭＴ）に貪欲に結合してそれらの集合および安定性を促進する、自由に可溶性の「天然にアンフォールドされている」タンパク質である。ＭＴは、ニューロンの細胞骨格完全性に、それ故に神経回路の適切な形成および機能性に、ひいては学習および記憶に非常に重要である。タウのＭＴへの結合は、主にインビトロおよび非神経細胞で実証されているように、動的リン酸化および脱リン酸化によって制御される。ＡＤの脳では、タウ病理（タウオパチー）はアミロイド病理よりも後に発症するが、Ａβタンパク質がいわゆるアミロイドカスケード仮説の本質を構成するＡＤの原因物質であるかは依然として議論の余地がある（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５６，１８４−１８５、Ｍｕｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１５，１８（６），８００−８０６）。アミロイドをタウ病理と関連付ける正確な機構はほとんど不明のままであるが、主要な「タウ−キナーゼ」としてＧＳＫ３およびｃｄｋ５に作用するか、またはそれらによって作用する神経シグナル伝達経路の活性化を伴うことが提案されている（Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），２００６，１６２，９０３−７、Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖ．２００８，Ｓｕｐｐｌ  １，５７−６６）。タウオパチーがアミロイドよりも後に発症したとしても、それは単に無害な副作用のみならず、ＡＤにおける主要な病理学的実行犯でもある。実験マウスモデルでは、アミロイド病理によって引き起こされる認知障害は、タウタンパク質の不在によってほぼ完全に緩和され（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５），７５０−４）、認知機能障害および認知症の重症度は、アミロイド病理ではなくタウオパチーと相関している。
【０００５】
タウ凝集体が関与する疾患は、一般に、タウオパチーとしてリストされ、これらには、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６，３６，６５２−６０、Ｋｏｖａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６７（１０）：９６３−９７５、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−５ｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ９，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９４：１３３９−１３５４、Ｈｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；９０（１）：１０１−６、Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７３９（２００５）１９８−２１０、ＭｃＱｕａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９４  Ａｐｒ；２０（２）：１０３−１０、Ｖｏｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１７；１６：３１１−２２，Ｓｔｅｐｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）１７，１０５６−１０７６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２００８），１３１，１７３６−１７４８、Ｓａｖｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７０（７）：８５９−８６６，Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２０１４，９：４０、Ｅｌ  Ｋｈｏｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ２２：１−１８、Ｔａｎｓｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２−９、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡＮ  Ｊ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ−ＶＯＬ．４３，ＮＯ．１，２００８：５３−６０、Ｄｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０；３（１）：１−２３、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｎｏｇａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０，８８１−８８５（２０１４）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ８，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：４７３（２０１７）、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４  Ａｐｒｉｌ  １；７５（７）：５４２−５５２）。
【０００６】
２０１７年のアルツハイマー病の治療のための臨床試験における全ての薬剤のうち、タウを標的とする薬剤が非常に少なく、第二相臨床試験の８％にすぎない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ３（２０１７）３６７−３８４）。タウタンパク質を標的とする現在の治療アプローチは、細胞外タウのみを標的とするという主な制限を伴う主に抗体に基づくアプローチを含む。毒性および特異性に関して非常に挑戦的であるにもかかわらず、小分子を使用するアプローチの中で、いくつかのタウキナーゼ阻害剤が開発されている。それにもかかわらず、現在、キナーゼ阻害剤であるニロチニブのみが臨床試験で試験されている。最後に、タウ凝集阻害剤のうち、ＬＭＴＸのみが現在臨床試験中である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。近年、タウに基づく治療がますます焦点になっているが、タウオパチーを引き起こすことで知られているか、またはそれを引き起こすと推定される病理学的タウ配座異性体を標的とする追加の治療薬が依然として大いに必要とされている。
【０００７】
ＷＯ２０１１／１２８４５５は、アミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質に関連する障害の治療に好適な特定の化合物について言及している。
【０００８】
ＷＯ２０１０／０８０２５３は、タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節の影響を受けやすい疾患の治療に有用なジピリジル−ピロール誘導体化合物について言及している。
【発明の概要】
【０００９】
ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害群および異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、または予防に用いられ得る化合物を提供することが本発明の目的であった。さらに、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによってタウ凝集体／ＮＦＴを減少させる、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させるための治療薬として使用され得る化合物が当該技術分野で必要とされている。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が以下に記載の式（Ｉ）の化合物によって達成され得ることを見出した。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによってタウ凝集体を減少させる高い能力を呈する、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させる。理論によって束縛されることを望むことなく、式（Ｉ）の化合物がタウ凝集を阻害するか、または細胞内に存在する場合を含む予め形成されたタウ凝集体を脱凝集させることが想定される。これらの化合物は、タウオパチーの治療、緩和、または予防のための薬剤の成功を収めるために、それらの特有の設計特徴により、適切な親油性および分子量、脳への取り込みおよび脳内薬物動態、細胞透過性、溶解性、ならびに代謝安定性等の特性を呈する。
【００１１】
タウＮＦＴ病変の蓄積は、組織病理学的分析およびインビボタウＰＥＴ撮像の両方により、ＡＤにおける認知障害と十分にしていることが示されている。本発明の化合物は、タウ凝集体の形成を阻止するか、または既存のタウ凝集体を脱凝集させるかのいずれかを行うことができ、それ故に、ＡＤにおける関連認知障害を予防または軽減することが期待され得る。
【００１２】
超微細構造的分析により、タウ封入体が対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）または直線状フィラメント（ＳＦ）で構成されていることが示されている。高分解能構造分析により、これらのフィラメントがクロスベータ／ベータ−ヘリックス構造を採用するタウのアミノ酸３０６〜３７８を含むコア領域で構成されていることが示されている。本発明の化合物は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることができ、それ故に、タウクリアランスを促進することが期待され得る。
【００１３】
加えて、タウが細胞から細胞へと増殖することができ、タウのある特定の形態（種子として作用）が健常細胞内の天然タウタンパク質の構造変化を誘導してミスフォールディングおよび凝集を起こすことができることが示されている。凝集したタウが、播種、ひいてはタウ病理の伝播に関与していると考えられている。本発明の化合物は、凝集したタウを細胞内で妨害することができ、それ故に、タウ病理の伝播を減少させ、最終的にはＡＤにおける関連認知障害を予防または軽減することが期待され得る。
【００１４】
タウ凝集カスケードは、タウミスフォールディングおよび過リン酸化から始まる。これらの事象は、細胞内タウニューロン封入体の形成、ひいてはタウ病理の確立および伝播に先行すると考えられている。本発明の化合物は、インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させることができ、それ故に、タウ病理に関連する疾患の治療、緩和、または予防に有益であることが期待され得る。
【００１５】
最後に、タウ病理と神経炎症との間の関連性は、現在十分に確立されている。神経炎症は、すでにＡＤの初期段階にある重要な事象であり、ＰＨＦにおけるタウの凝集を引き起こす原因のうちの１つであると考えられている。さらに、いくつかのタウオパチーマウスモデルは、タウ病理が脳内で十分に確立されると著しい神経炎症を示し、タウ病理が神経炎症過程を誘発することもできることを示す。これらの２つの所見は、タウ病理と神経炎症が正のフィードバックループにおいて関連していることを示す。本発明の化合物は、タウ病理との関連で神経炎症マーカーを減少させる。
【００１６】
本発明は、（ａ）例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体を減少させ、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させる、および／または（ｂ）タウ凝集体の形成を阻止する、および／または（ｃ）タウ凝集体を細胞内で妨害する、および／または（ｄ）インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる、および／または（ｆ）神経炎症マーカーを減少させる能力を有する、式（Ｉ）の新規化合物を開示する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を使用して、ＮＦＴを含むが、これに限定されないタウタンパク質凝集体に関連する障害および異常を治療するための方法を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、以下の項目に要約される。
１．式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2021510151.tif 000271
式中、
Ａが、
【化２】
2021510151.tif 000272
からなる群から選択され、
【化３】
2021510151.tif 000273
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化４】
2021510151.tif 000274
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化５】
2021510151.tif 000275
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、ＢがＮ−アルキルまたはＯであることを条件とし、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化６】
2021510151.tif 000276
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化７】
2021510151.tif 000277
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
２．式（Ｉａ）の化合物であって、
【化８】
2021510151.tif 000278
式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、化合物である、項目１に記載の化合物。
３．式（Ｉｂ）の化合物であって、
【化９】
2021510151.tif 000279
式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、化合物である、項目１に記載の化合物。
４．Ａが
【化１０】
2021510151.tif 000280
であり、
【化１１】
2021510151.tif 000281
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１２】
2021510151.tif 000282
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１３】
2021510151.tif 000283
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ａが
【化１４】
2021510151.tif 000284
であり、
【化１５】
2021510151.tif 000285
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１６】
2021510151.tif 000286
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
６．式（Ｉｃ）の化合物であって、
【化１７】
2021510151.tif 000287
式中、Ｅ、Ｒ、Ｖ、およびＺが、項目１に定義されるとおりである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
７．式（Ｉｄ）の化合物であって、
【化１８】
2021510151.tif 000288
式中、Ｒａ、Ｒｊ、およびＺが、項目１に定義されるとおりであり、ｐが、１または２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
８．前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
【表１−１】
2021510151.tif 000289
【表１−２】
2021510151.tif 000290
【表１−３】
2021510151.tif 000291
【表１−４】
2021510151.tif 000292
【表１−５】
2021510151.tif 000293
９．項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
１０．薬剤としての使用のための、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
１１．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１９】
2021510151.tif 000294
式中、
Ａが、
【化２０】
2021510151.tif 000295
からなる群から選択され、
【化２１】
2021510151.tif 000296
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化２２】
2021510151.tif 000297
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化２３】
2021510151.tif 000298
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化２４】
2021510151.tif 000299
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化２５】
2021510151.tif 000300
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
１２．式（Ｉ）の前記化合物が、項目１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである、項目１１に記載の使用のための化合物。
１３．タウ凝集の減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１４．タウ凝集体の形成の阻止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１５．タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１６．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１７．神経炎症マーカーの減少における使用のための、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物。
１８．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
１９．タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２０．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２１．タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２２．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２３．神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜８または１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２４．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２５．タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２６．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集の阻害に使用するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２７．タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２８．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２９．神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
２９．項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、混合物。
３０．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、項目２９に記載の混合物。
３１．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目２９または３０に記載の混合物。
３２．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、項目２９〜３１のいずれかに記載の混合物。
３３．前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、項目３２に記載の混合物。
３４．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目３２に記載の混合物。
３５．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、項目３２に記載の混合物。
３６．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、項目２９〜３５のいずれか一項に記載の混合物。
３７．前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、項目１１に記載の使用のための化合物、項目１８に記載の方法、または項目２４に記載の使用。
３８．分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、項目１〜８または１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【００１８】
定義
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなる飽和直鎖状または分岐状有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有し、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。アルキルは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、−ＯＨ、または−Ｏアルキル（好ましくは、−ＯＭｅ）によって任意に置換されてもよい。
【００１９】
「Ｈａｌ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
【００２０】
「３〜８員環」とは、３、４、５、６、７、または８員環を指し、環内の炭素原子のうちのいずれも置き換えられていないか、またはそれらのうちの１個以上が、同じまたは異なるヘテロ原子のうちの１個もしくは２個（３員環の場合）、１、２、もしくは３個（４員環の場合）、１、２、３、もしくは４個（５員環の場合）、または１、２、３、４、もしくは５個（６員環の場合）、１、２、３、４、５、もしくは６個（７員環）、または１、２、３、４、５、６、もしくは７個（８員環の場合）によって置き換えられており、それらのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される。
【００２１】
１つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物（全ての比率の混合物を含む）、立体異性体（ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマー、鏡像異性体混合物および単一の鏡像異性体、配座異性体混合物および単一の配座異性体を含む）、互変異性体、アトロプ異性体、および回転異性体として存在し得る。全ての異性体形態が本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含む本発明に記載の化合物には、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体が含まれる。全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形体、水和物、および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２２】
「多形体」という用語は、本発明の化合物の様々な結晶構造を指す。これには、結晶形態（および非晶質材料）および全ての結晶格子形態が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の塩は結晶質であり得、１つより多くの多形体として存在し得る。
【００２３】
塩の溶媒和物、水和物、ならびに無水形態も本発明に包含される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒であり得る。例としては、水およびＣ１−４アルコール（メタノールまたはエタノール等の）が挙げられる。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾される、開示される化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等であるが、これらに限定されない無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等であるが、これらに限定されない有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得る。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５で見つけることができ、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、インビボで活性代謝物に代謝される化合物の形態でも提供され得る。以下、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボ生体内変換により活性親薬剤を放出する任意の共有結合した化合物を意味する。プロドラッグについて概して説明しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎの参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、妥当な利益／リスク比に見合ったヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形として定義される。
【００２７】
本発明における患者または対象は、典型的には、動物、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。
【００２８】
本明細書で使用される「タウ」とは、主にニューロンで見られる高度に可溶性の微小管結合タンパク質を指し、主要な６つのアイソフォーム、開裂形態または切断形態、および他の修飾形態、例えば、リン酸化、グリコシル化、糖化、プロリル異性化、ニトロ化、アセチル化、ポリアミノ化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、および酸化に起因するものを含む。
【００２９】
「凝集したタウ」とは、フォールドされてオリゴマーまたはポリマー構造になるタウペプチドまたはタンパク質の凝集モノマーを指す。
【００３０】
本明細書で使用される「神経原線維タングル」（ＮＦＴ）とは、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）および直線状フィラメントを含有する過リン酸化タウタンパク質の不溶性凝集体を指す。それらの存在は、ＡＤおよびタウオパチーとして既知の他の疾患の特徴である。
【００３１】
本明細書で使用される「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」は、当該技術分野で認識されている用語であり、既知の抗原に結合する分子または分子の活性断片を指すか、または特に免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の抗原結合部分を指すと理解される。具体的には、本発明の混合物は、本発明の化合物および抗タウまたは抗Ａベータ抗体を含む。
【００３２】
本明細書で使用される「機能的に同等の抗体またはその機能的部分」という用語は、既知の抗原に結合する同等の分子または分子の活性断片を指すか、または特に免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の抗原結合部分を指し、それが由来する抗体と本質的に同じ（生物学的）活性を有すると理解される。
【００３３】
本発明の混合物中で報告される「ワクチン（ｖａｃｃｉｎｅ）」または「ワクチン（ｖａｃｃｉｎｅｓ）」とは、具体的には、タウまたはＡベータワクチンである。
【００３４】
「定義」の節で提供される定義および好ましい定義は、別途明記されない限り、以下に記載の実施形態の全てに適用される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおける定量化されたＣＳＦ中のタウ。
【図２】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおけるタウミスフォールディングの定量化。
【図３】実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスにおけるＩｂａ１（Ａ）およびＣＤ６８（Ｂ）の定量化。
【図４】実施例４５を用いたヒトＡＤおよびＰＳＰ脳切片中のＮＦＴにおけるタウミスフォールディングの減少。
【図５】３Ｈ−実施例４５（Ａ）ならびに３Ｈ−実施例４５および冷実施例４５（Ｂ）を使用したヒトＡＤ脳切片における高分解能オートラジオグラフィー。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の化合物は、以下に記載される。以下の定義の全ての可能な組み合わせも想定されることを理解されたい。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２６】
2021510151.tif 000301
ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２７】
2021510151.tif 000302
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２８】
2021510151.tif 000303
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、以下のものである。
【化２９】
2021510151.tif 000304
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３０】
2021510151.tif 000305
【００４２】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【化３１】
2021510151.tif 000306
【００４３】
さらにより好ましくは、以下のものである。
【化３２】
2021510151.tif 000307
【００４４】
以下のＡの定義が、式（Ｉ）の化合物およびその好ましい実施形態に適用される。
【００４５】
Ａは、
【化３３】
2021510151.tif 000308
からなる群から選択され、Ｇは、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環から選択される。したがって、
【化３４】
2021510151.tif 000309
は、以下の好ましい実施形態、
【化３５】
2021510151.tif 000310
を包含する。
したがって、
【化３６】
2021510151.tif 000311
は、以下の実施形態、
【化３７】
2021510151.tif 000312
を包含する。好ましい実施形態では、
【化３８】
2021510151.tif 000313
は、
【化３９】
2021510151.tif 000314
から選択される。
【００４６】
以下の環、
【化４０】
2021510151.tif 000315
が想定される。好ましい実施形態には、
【化４１】
2021510151.tif 000316
が含まれる。これらの構造式では、環Ｇは完全に示されていないが、部分結合
【化４２】
2021510151.tif 000317
によってのみ示される。
【００４７】
好ましい一実施形態では、Ａは、
【化４３】
2021510151.tif 000318
から選択される。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、Ａは、
【化４４】
2021510151.tif 000319
である。好ましい一実施形態では、Ａは、
【化４５】
2021510151.tif 000320
である。
【００４９】
より好ましい実施形態では、Ａは、
【化４６】
2021510151.tif 000321
から選択される。より好ましい実施形態では、Ａは、
【化４７】
2021510151.tif 000322
から選択される。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、Ａは、
【化４８】
2021510151.tif 000323
から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、Ａは、
【化４９】
2021510151.tif 000324
である。
【００５１】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５０】
2021510151.tif 000325
は、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよい。
【００５２】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５１】
2021510151.tif 000326
は、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換される。
【００５３】
上記のＡの定義およびその好ましい実施形態では、
【化５２】
2021510151.tif 000327
は、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい。
【００５４】
適切な場合、以下の定義が、式（Ｉ）およびそれらの好ましい実施形態に適用される。
【００５５】
Ｂは、ＯおよびＮＲａからなる群から選択される。より好ましくは、Ｂは、ＮＲａであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００５６】
ＥおよびＶは独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択される。ＥおよびＶを含有する環が不飽和であるため、ＥおよびＶのうちの少なくとも一方はＮである。
【００５７】
Ｊは、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、より好ましくは、Ｏである。
【００５８】
Ｑは、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択される。好ましくは、Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、より好ましくは、Ｑは、Ｎである。
【００５９】
Ｙは、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。より好ましくは、Ｙは、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｙは、ＣＨである。一実施形態では、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、Ｂは、Ｎ−アルキルまたはＯであり、好ましくは、Ｂは、Ｎ−アルキルである。
【００６０】
Ｙ１は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ１は、ＣＺである。
【００６１】
Ｙ２は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ２は、ＣＺである。
【００６２】
Ｙ３は、ＣＺおよびＮからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ３は、ＣＺである。
【００６３】
Ｚは独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、およびＯ−アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態では、一方のＺは独立して、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯ−アルキルであり、他方のＺはＨである。より好ましい実施形態では、一方のＺはハロゲン（好ましくは、Ｆ）であり、他方のＺはＨである。
【００６４】
Ｒは独立して、
【化５３】
2021510151.tif 000328
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、好ましくは、Ｒは、
【化５４】
2021510151.tif 000329
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒは、
【化５５】
2021510151.tif 000330
、例えば、
【化５６】
2021510151.tif 000331
である。これらの実施形態では、
【化５７】
2021510151.tif 000332
は、好ましくは、
【化５８】
2021510151.tif 000333
である。
【００６５】
Ｒａは、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ＨおよびＭｅからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｈである。
【００６６】
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、または（例えば、同じまたは隣接する環原子に結合している）Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは独立して、Ｈまたはアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｈである。
【００６７】
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化５９】
2021510151.tif 000334
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、より好ましくは、Ｒｊは、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、および
【化６０】
2021510151.tif 000335
からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒｊは、
【化６１】
2021510151.tif 000336
である。
【００６８】
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、好ましくは、アルキルであり、より好ましくは、ＣＨ３である。
【００６９】
Ｒ２は独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、このアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよい。一実施形態では、Ｒ２は、任意に、置換アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、さらなる実施形態では、Ｒ２は、＝Ｏである。
【００７０】
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、このアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に、置換アルキルであり、他方はＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、任意に、置換アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００７１】
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。
【００７２】
ｎは、０、１、２、３、または４であり、好ましくは、ｎは、０または１であり、より好ましくは、ｎは、０である。
【００７３】
ｐは、１または２であり、より好ましくは、１である。
【００７４】
ｒおよびｓは独立して、０、１、２、または３である。
【００７５】
ｔおよびｕは独立して、１、２、または３である。
【００７６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下のものである。
【表２−１】
2021510151.tif 000337
【表２−２】
2021510151.tif 000338
【表２−３】
2021510151.tif 000339
【表２−４】
2021510151.tif 000340
【表２−５】
2021510151.tif 000341
【００７７】
好ましい化合物は、実施例でも例示される。
【００７８】
本明細書に開示される実施形態、好ましい実施形態、およびより好ましい実施形態の任意の組み合わせも本発明で想定される。
【００７９】
薬学的組成物
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物も提供する。
【００８０】
薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されている。薬学的賦形剤は、意図される投与経路および標準の薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００８１】
本発明の薬学的組成物の製剤化に使用され得る薬学的に有用な賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈液、溶媒、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、および多価アルコール、例えば、グリコール、および食用油、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調整剤および促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含み得る。
【００８２】
本発明の化合物の投与（送達）経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、および舌下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
例えば、本化合物は、即時、遅延、調整、持続、パルス、または制御放出適用のために、香味剤または着色剤を含み得る、錠剤、カプセル、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液、または懸濁液の形態で経口投与され得る。
【００８４】
錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアを含み得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクが含まれ得る。同様のタイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈液、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。
【００８５】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例には、本化合物の静脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下投与、および／または注入技法の使用のうちの１つ以上が含まれる。非経口投与の場合、本化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の薬学的技法によって容易に達成され得る。
【００８６】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与され得、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得、これは、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含み得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製されたもの）は、本化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化され得る。
【００８７】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬もしくはペッサリーの形態で投与され得るか、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散粉末の形態で局所適用され得る。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用することによって、皮膚または経皮投与される場合もある。
【００８８】
それらは、肺または直腸経路によって投与される場合もある。それらは、眼内経路によって投与される場合もある。眼に使用するために、本化合物は、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に、任意に塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせた溶液として製剤化され得る。あるいは、それらは、ワセリン等の軟膏中に製剤化され得る。
【００８９】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、および水のうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む好適な軟膏として製剤化され得る。あるいは、それらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエーテルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つ以上の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。
【００９０】
典型的には、医師が個々の対象に最も好適な実際の投薬量を決定するであろう。任意の特定の個体の特定の用量レベルおよび投薬頻度は変化する場合があり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な要因に依存するであろう。
【００９１】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明による化合物の提案された用量は、単位用量あたり０．１ｍｇ〜３ｇ、０．１ｍｇ〜２ｇ、０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。単位用量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。用量は、投与経路に依存するであろう。患者の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて投薬量に日常的に変更を加えることが必要であり得ることが理解されるであろう。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。
【００９２】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用される場合もある。本発明の化合物が同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。
【００９３】
上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の好都合な経路によって別個の薬学的製剤または組み合わせた薬学的製剤で順次または同時にのいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物または異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、任意の好都合な製剤で提供され得る。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されているように、その様式自体が当業者に既知の様式で産生され得る。
【００９５】
本発明の化合物で治療、緩和、または予防され得る疾患または状態は、神経変性障害等のタウタンパク質凝集体に関連する障害または異常である。治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例は、神経原線維病変の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連する。これは、タウオパチーにおける主な脳病理である。疾患および状態は、タウ病理とアミロイド病理との共存を示す疾患または状態を含む神経変性疾患または状態の異質群を含む。
【００９６】
治療、緩和、または予防され得る疾患および状態の例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、ＰＡＲＴ（原発性加齢性タウオパチー）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、治療、緩和、または予防され得る疾患および状態には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに他の神経変性タウオパチー、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、濃縮体優位型認知症、グアムパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および他の前頭側頭葉変性症が含まれる。より好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である。
【００９７】
本発明の化合物を用いて、タンパク質凝集、具体的には、タウ凝集を減少させることもできる。タウ凝集を減少させる化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｊ．，２００９，５９６０−７２）を使用して決定され得る。
【００９８】
本発明の化合物は、神経炎症過程がタウタンパク質のミスフォールディングおよび／または病理学的凝集に関連する広範囲の障害の治療に使用され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、タウ病理を有する組織の特徴付けおよびかかる組織上のタウ病理を標的とする化合物の試験のための分析参照またはインビトロスクリーニングツールとして使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、結合部位のマッピングを含む化合物の作用様式の特定および特徴付けのためのインビトロスクリーニングアッセイに使用するための、本化合物の標的への架橋のための光プローブとして使用され得る。本発明の化合物の光プローブのいくつかの例が以下に報告される。
【化６２】
2021510151.tif 000342
【０１０１】
本発明による化合物は、少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物ならびに／または薬学的に許容される担体および／もしくは希釈液および／もしくは賦形剤との混合物の形態で提供される場合もある。本化合物および／またはさらなる生物学的に活性な化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
【０１０２】
さらなる生物学的に活性な化合物の性質は、混合物の意図される用途に依存するであろう。さらなる生物学的に活性な物質または化合物は、本発明による化合物と同じもしくは同様の機構、または非連関作用機構、または非常に多数の関連および／もしくは非関連作用機構によって、その生物学的効果を発揮し得る。
【０１０３】
概して、さらなる生物学的に活性な化合物には、中性子透過促進剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵、または放出促進剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼＡまたはＢ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、抗酸化剤、およびセロトニン作動性受容体アンタゴニストが含まれ得る。具体的には、さらなる生物学的に活性な化合物は、アミロイドーシスの治療に使用される化合物、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択され得る。
【０１０４】
さらなる実施形態では、本発明による混合物は、ナイアシンまたはメマンチンを本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含み得る。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態では、さらなる生物学的に活性な化合物として、幻覚、妄想、思考障害（顕著な支離滅裂、脱線、脱線思考を呈するもの）、および奇妙なまたは解体した挙動、ならびに無快感症、平坦な情動、無関心、および社会的離脱を含む陽性および陰性の精神病的症状の治療のための、例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、またはオランザピン等の「非定型抗精神病薬」を、本発明による化合物と、任意に、薬学的に許容される担体および／または希釈液および／または賦形剤と一緒に含む混合物が提供される。
【０１０６】
本発明による化合物と組み合わせて混合物中で好適に使用され得る他の化合物は、例えば、治療薬標的（３６〜３９貢）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（３９〜５１貢）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６貢）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８貢）、エストロゲン（５８〜５９貢）、非ステロイド性抗炎症薬（６０貢および６１貢）、抗酸化剤（６１貢および６２貢）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７貢）、コレステロール低下剤（６８〜７５貢）、アミロイド阻害剤（７５〜７７貢）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８貢）、金属キレート剤（７８貢および７９貢）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２貢）、栄養補助剤（８３〜８９貢）、ならびに脳内の生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３貢を参照のこと）およびプロドラッグ（９３貢および９４貢）を含むＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６貢および１７貢を参照のこと）に記載されており、この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形も含む。本発明の化合物の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６ＣＩ等の水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、および塩素同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体変形、例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる同位体変形が、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さおよび美味しさに特に好ましい。１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴ等の撮像用途に特に好適である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等の同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変形は、概して、好適な試薬の適切な同位体変形を使用して、従来の手技によって、例えば、例示的な方法によって、または以下の実施例および調製に記載の調製によって調製され得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的な方法のうちの１つによって合成され得る。これらの方法は、例示目的のためのみに提供されており、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０９】
本発明の構成要素の調製のための一般的な合成スキーム：
【化６３】
2021510151.tif 000343
酸性条件下での市販のフェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅ、Ｒａ＝Ｈ、ＣＨ３）と市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体を使用した場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。インドール環にＮＨ−部分を持つ三環式構成要素をＢｏｃ２Ｏでさらに処理して、脂肪族第二級アミン部分を選択的に保護し、精製後に得た。
【化６４】
2021510151.tif 000344
【０１１０】
二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体を用いることによって位置異性体の形成を回避するために、ヒドラジン部分に隣接する追加のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する対応するフェニルヒドラジン誘導体を使用した。したがって、酸性条件下での市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中でのフィッシャーインドール合成により、精製後に追加のハロゲン原子を有する単一の生成物のみを得た。脂肪族第二級アミンをＢｏｃ保護し、精製後に生成物を得た。その後、追加のハロゲン原子を、適切な溶媒中での好適な塩基を使用したパラジウム触媒での水素化によって除去して、精製後に所望の三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。
【化６５】
2021510151.tif 000345
【０１１１】
その後、インドール部分のＮＨ−部分を、好適な塩基を使用した適切な溶媒中でヨウ化メチルまたは塩化トシルのいずれかで処理して、精製後にＮ−メチルまたはＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中での酸処理によって除去して、精製後に所望の三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール構成要素を得た。塩基処理が存在しない場合、対応する塩を得た。
【化６６】
2021510151.tif 000346
【０１１２】
３位、４位、または５位にＦ原子、および２位に追加のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する市販のフルオロピリジン誘導体を、適切な溶媒中、メチルヒドラジンで処理して、精製後に対応するＮ−メチルヒドラジン誘導体を得た。酸性条件下での市販の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中でのフィッシャーインドール合成により、精製後に所望の三環式９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン誘導体を得た。
【化６７】
2021510151.tif 000347
【０１１３】
酸性条件下での市販のフェニルヒドラジン誘導体（Ｚ＝Ｆ）と市販の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピミノシクロヘプタ［ｂ］インドール誘導体を得た。二置換または三置換フェニルヒドラジン誘導体の場合、位置異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離しなければならない。その後、脂肪族第二級アミン部分をＢｏｃ保護し、精製後に生成物を得た。その後、インドール部分のＮＨ−部分を、好適な塩基を使用した適切な溶媒中、塩化トシルで処理して、精製後にＮ−トシル誘導体を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中での酸処理によって除去して、精製後に所望の三環式５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピミノシクロヘプタ［ｂ］インドール構成要素を得た。塩基処理が存在しない場合、対応する塩を得た。
【化６８】
2021510151.tif 000348
【０１１４】
市販のフェニルボロン酸エステル誘導体（Ｚ＝Ｆ）を適切な溶媒中でＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび塩化銅（Ｉ）およびピリジンで処理して、精製後にフタルイミド保護基を含む対応するヒドロキシルアミン誘導体を得た。フタルイミド保護基をヒドラジン水和物で開裂し、対応するヒドロキシルアミン誘導体を塩として得た。酸性条件下でのヒドロキシルアミン誘導体と市販の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとの好適な溶媒中での加熱（フィッシャーインドール合成）により、精製後に三環式１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得た。
【化６９】
2021510151.tif 000349
【０１１５】
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販のベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｇ＝Ｐｈ）誘導体を適切な溶媒中で第一級または第二級アミンで処理し、追加の塩基で処理した。脱離基Ｘを求核置換によって第一級または第二級アミンに置き換えて、精製後に対応するアミノ−置換ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。反応性の低いアミンの場合、マイクロ波条件下で求核置換反応を行うことによって、所望のベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体またはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を得た。２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する対応するチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体を、適切な溶媒中、モルホリンで処理し、追加の塩基で処理して、精製後に対応するモルホリノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体およびモルホリノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体を得た。２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する対応するチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）誘導体を、適切な溶媒中、モルホリンで処理し、追加の塩基で処理して、精製後に対応するモルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）誘導体を得た。
【化７０】
2021510151.tif 000350
【０１１６】
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【化７１】
2021510151.tif 000351
【０１１７】
２個の臭素原子を有する市販の３，６−ジブロモピリダジン誘導体および２，５−ジブロモピラジン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、または８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【化７２】
2021510151.tif 000352
【０１１８】
２個のハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）原子を有する市販の２，７−ジクロロキノリン、２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン、２−ブロモ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン、および２，６−ジクロロキノリン誘導体を、マイクロ波条件下で、モルホリンで処理して、精製後に求核置換生成物を得た。
【０１１９】
本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
【化７３】
2021510151.tif 000353
【０１２０】
Ｂ＝ＮＣＨ３またはＢ＝Ｏの三環式構成要素を、好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ＴＨＦ）中での好適なパラジウム触媒（クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物、Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）Ｇ１）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＨＭＤＳ）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾールもしくはベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体、または置換ピリジン誘導体と共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【化７４】
2021510151.tif 000354
【０１２１】
インドール／アザインドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、ＮａＯｔＢｕ）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）、またはアミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、またはアミノ置換ピリジン（Ｌ＝Ｐｙ）、ピラジン（Ｌ＝ピラジン）、ピリダジン（Ｌ＝ピリダジン）、ピリミジン（Ｌ＝ピリミジン）誘導体、またはアミノ置換イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン誘導体と共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。あるいは、インドール／アザインドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、およびより弱い塩基（炭酸セシウム、Ｃｓ２ＣＯ３）とのパラジウム化学反応により、アミノ置換ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｇ＝Ｐｙ）誘導体、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（Ｇ＝ピリミジン）、またはアミノ置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、またはアミノ置換ピリジン（Ｌ＝Ｐｙ）、ピラジン（Ｌ＝ピラジン）、ピリダジン（Ｌ＝ピリダジン）、ピリミジン（Ｌ＝ピリミジン）誘導体、またはアミノ置換イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン誘導体と共役して、精製後にＮ−トシル保護化合物を得た。その後、トシル保護基を、高温（還流）で好適な溶媒（２−メチルＴＨＦ、メタノール）中で好適な塩基（炭酸セシウム、Ｃｓ２ＣＯ３）を使用して除去して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【化７５】
2021510151.tif 000355
【０１２２】
インドール部分にＮ−トシル基を含む三環式構成要素を、好適な溶媒（ＤＭＦ）中での好適な塩基（炭酸カリウム、Ｋ２ＣＯ３）を用いてジハロゲン化ベンゾ［ｄ］チアゾールおよびジハロゲン化ベンゾ［ｄ］オキサゾールと共役して、求核置換生成物を得た。その後、生成物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン）中での好適なパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル、ＲｕＰｈｏｓ）、および塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、ＮａＯｔＢｕ）とのパラジウム化学反応により共役して、精製後に所望の式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１２３】
本発明のトリチウム標識化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
【化７６】
2021510151.tif 000356
触媒をトリチウム反応容器に添加し、その後、ジクロロメタン中本発明の化合物の溶液に添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を室温で８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコをメタノールですすぎ、合わせた有機相を真空下で蒸発させた。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した。比活性を質量分析によって決定した。
【０１２４】
タウＫ１８および完全長（ｆｌ）タウの脱凝集は、当該技術分野で既知の任意の好適なアッセイを使用して測定され得る。脱凝集能力を測定するための標準のインビトロアッセイが記載される。
【実施例】
【０１２５】
全ての試薬および溶媒を商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中のＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００および４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を１００万分の１で報告し、結合定数（Ｊ値）をヘルツで報告する。スピン多重度を以下の記号で示す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広域一重線）。質量スペクトルを、６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計および６１３０  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ分光計で得た。ＧＣ−ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ｂガスクロマトグラフおよび５９７７Ｂ質量分析計を使用して収集した。赤外スペクトルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ分光計で得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｆｌｕｋａ：シリカゲル６０、０．０６３〜０．２ｍｍ）および特定の実施例に示される好適な溶媒を使用して行った。フラッシュ精製を、ＨＰ−ＳｉｌまたはＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａおよび特定の実施例に示される溶媒勾配を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＵＶ検出を備えたシリカゲルプレート上で行った。
【０１２６】
調製実施例１
【化７７】
2021510151.tif 000357
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４−フルオロフェニルヒドラジン（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（ジクロロメタン）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（９５０ｍｇ、５９％）。
ＭＳ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２７】
ステップＢ
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中上記のステップＡからの表題化合物（０．９５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．５ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た（１．１ｇ、７８％）。
ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．００（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２８】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．４５ｇ、７２％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２９】
ステップＤ
ジクロロメタン中上記のステップＣからの表題化合物（０．４２ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、５８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１３０】
ステップＥ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、遊離塩基として表題化合物を得た（定量的収率）。
【０１３１】
調製実施例２
【化７８】
2021510151.tif 000358
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例１のステップＢからの表題化合物（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２０分撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、７０％）。
ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．３８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０１３２】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、６０％）。
ＭＳ：２０５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１３３】
調製実施例３
【化７９】
2021510151.tif 000359
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルヒドラジン（２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。濾液を廃棄した。固体を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨをＮａＯＨ溶液で１４に調整し、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、遊離塩基として表題化合物を得た（１．３ｇ、４６％）。
ＭＳ：２０５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
調製実施例４
【化８０】
2021510151.tif 000360
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を氷浴温度で添加した。その後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、淡黄色のゴム状液体として表題化合物を得た（０．６０ｇ、５３％）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
ステップＢ
ＴＨＦ中上記のステップＡからの表題化合物（０．６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ、６２％）。
ＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１３６】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０／８０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．４５ｇ、４５％）。
ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１３７】
ステップＤ
ジクロロメタン中上記のステップＣからの表題化合物（０．４５０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として化合物を得た（０．２３ｇ、６５％）。
ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０１３８】
調製実施例５
【化８１】
2021510151.tif 000361
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例４のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０８７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。懸濁液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、４５％）。
ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１３９】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、７３％）。
ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４０】
調製実施例６
【化８２】
2021510151.tif 000362
ステップＡ
２−クロロ−５−フルオロピリジン（１０ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルヒドラジン（６ｍＬ）との混合物をマイクロ波オーブン内１８０℃で１時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（１０ｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
ステップＢ
メタノール（１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１０ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（１／９９）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た（５ｇ、２２％）。
ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１４２】
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）とジエチレングリコール（５ｍＬ）との混合物をマイクロ波オーブン内１８０℃で１時間照射した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．０μｍ、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分）により精製して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．９ｇ、２９％）。
ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
調製実施例７
【化８３】
2021510151.tif 000363
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中３−（フルオロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃に加温し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として位置異性体混合物を得た（０．６５ｇ、５６％）。
ＭＳ：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
ステップＢ
ＴＨＦ中位置異性体混合物（０．６５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として位置異性体７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物を、それぞれ、約７０：３０の比率で得た（０．７５０ｇ、６１％）。
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１４５】
ステップＣ
位置異性体混合物（０．７５０ｍｇ、７０：３０）をＳＦＣキラルカラム（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって分離して、１００％のキラル純度を有する淡黄色の固体として第２溶出表題化合物７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４ｍｇ、５３％）。第１溶出表題化合物９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００％のキラル純度を有する淡黄色の固体として単離した（０．２５ｇ、３３％）。
第２溶出表題化合物：
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＲＴ＝２．０８分間．
第１溶出表題化合物：
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＲＴ＝１．７４分間．
【０１４６】
ステップＤ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＣからの第２溶出表題化合物（０．４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９９ｍｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２８８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、４９％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
ステップＥ
ジクロロメタン中上記のステップＤからの表題化合物（０．３ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、７８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
調製実施例８
【化８４】
2021510151.tif 000364
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジン（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃に加温し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１０ｇ、７２％）。
ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４９】
ステップＢ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１２ｇ、８５％）。
ＭＳ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１５０】
ステップＣ
乾燥メタノール（５０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．７４ｍＬ、４６．１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ、２０重量％）を添加した。水素化を１０バールの圧力下で１６時間行った。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（４ｇ、９０％）。
ＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１５１】
ステップＤ
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９．９ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（５ｇ、８２％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１５２】
ステップＥ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２ｇ、７８％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
調製実施例９（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＳＣ＿０１７）
【化８５】
2021510151.tif 000365
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例８のステップＣからの表題化合物（０．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９９ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化メチル（０．１０２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．３ｍｇ、７３％）。
ＭＳ：３０５．３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１８ｇ、７５％）。
ＭＳ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
調製実施例１０
【化８６】
2021510151.tif 000366
ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例７のステップＣからの第１溶出表題化合物（０．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４８ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．１５５ｇ、５０％）。
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１５６】
ステップＢ
ジクロロメタン中上記のステップＡからの表題化合物（０．１５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１ｇ、７１％）。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４９（ｂｓ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１５７】
調製実施例１１
【化８７】
2021510151.tif 000367
ステップＡ
ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７．３４ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２．２２ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．７５ｍＬ、３３．７５ｍｍｏｌ）、分子篩（５ｇ）を添加し、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（９０／１０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲル上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．４ｇ、２４％）。
ＭＳ：２５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９２−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５８】
ステップＢ
クロロホルム：メタノール（９：１、１００ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．８１ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、粗生成物をエーテル（５ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌに０℃で添加し、その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体を得た（０．４４ｇ、５０％）。
ＭＳ：１２８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１５９】
ステップＣ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃に加温し、その後、マイクロ波条件下で、１５０℃で１時間さらに加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮し、粗生成物を次のステップでそのまま使用した（０．２７０ｇ、５２％）。
ＭＳ：１９２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
調製実施例１２
【化８８】
2021510151.tif 000368
ステップＡ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４−（フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）および３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を０℃で添加し、その後、混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を高真空下で除去して、粗物質を得た。粗物質を、３０％水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、固体を沈殿させた。沈殿させた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、固体をライン真空下で１６時間乾燥させて、淡茶色の固体として表題化合物を得た（１１ｇ、８３％）。
ＭＳ：２１６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
ステップＢ
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、石油エーテル中４０％〜５０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（７．４ｇ、４６％）。
ＭＳ：３１６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，９Ｈ）．
【０１６２】
ステップＣ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（３ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を少量ずつに分けて０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、その後、反応混合物を再度０℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して抽出した。酢酸エチル層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中１５％〜２５％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．９ｇ、６５％）。
ＭＳ：４７０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
ステップＤ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（２．９ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．４ｇ、９８％）。
ＭＳ：３７０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１６４】
調製実施例１３
【化８９】
2021510151.tif 000369
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、９６％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５７（ｍ，４Ｈ）．
【０１６５】
調製実施例１４
【化９０】
2021510151.tif 000370
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．５ｇ、８６％）。
ＭＳ：２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５６（ｍ，４Ｈ）．
【０１６６】
調製実施例１５（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿０１１）
【化９１】
2021510151.tif 000371
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、７８％）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ）．
【０１６７】
調製実施例１６（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿０１２）
【化９２】
2021510151.tif 000372
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５．２ｇ、８１％）。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０１６８】
調製実施例１７（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿００９）
【化９３】
2021510151.tif 000373
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１８．３７ｍＬ、３６．６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．８ｇ、９４％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０１６９】
調製実施例１８（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿０１０）
【化９４】
2021510151.tif 000374
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１８．３７ｍＬ、３６．６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．５ｇ、８８％）。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０１７０】
調製実施例１９
【化９５】
2021510151.tif 000375
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍジメチルアミン溶液（３ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタン勾配（４０／６０から６０／４０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．４４１ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０１７１】
調製実施例２０（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿０１３）
【化９６】
2021510151.tif 000376
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（５ｇ、９６％）。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０１７２】
調製実施例２１（ＳＡＣ＿Ｔ＿ＣＰ＿０１４）
【化９７】
2021510151.tif 000377
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（４．９ｇ、９４％）。
ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
【０１７３】
調製実施例２２
【化９８】
2021510151.tif 000378
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン混合物から結晶化させて、固体として表題化合物を得た（０．６６３ｇ、７５．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７４】
調製実施例２３
【化９９】
2021510151.tif 000379
ステップＡ
エタノール（６ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０１７５】
調製実施例２４
【化１００】
2021510151.tif 000380
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍメチルアミン溶液（１ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体（０．５７ｇ、６５％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
調製実施例２５
【化１０１】
2021510151.tif 000381
ステップＡ
エタノール（１２ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン溶液（１．５ｍＬ）を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン勾配（２０／８０から５０／５０）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として表題化合物を得た（０．７５ｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７７】
調製実施例２６
【化１０２】
2021510151.tif 000382
ステップＡ
アセトン（１０ｍＬ）中５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（３．２９ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間撹拌し、反応をＴＬＣにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（４ｇ、５２％）。
ＭＳ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３５（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７８】
ステップＢ
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４６２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を１．０Ｌの水および１．０Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（２．５ｇ、粗）。
ＭＳ：３３４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７９】
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（６ｇ、３．０体積）中上記のステップＢからの表題化合物（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を１００ｍＬの冷水（０℃）中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性ｐＨに調整した。その後、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、溶液を濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物を得た（０．３ｇ、２３％）。
ＭＳ：２３０．４（Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ）．
【０１８０】
ステップＤ
アセトニトリル（５ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（０．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、塩化銅（ＩＩ）（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を１時間にわたって室温に加温させ、６５℃に加熱し、その後、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物を水（２０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、４６％）。
ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８１】
ステップＥ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た（０．１８ｇ、８３％）。
ＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０１８２】
調製実施例２７
【化１０３】
2021510151.tif 000383
ステップＡ
エタノール（５０ｍＬ）および濃縮塩酸塩（３７％、１００ｍＬ）中２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４０〜４５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した（ＰＥ／ＥＡ＝７．５／２．５）。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して茶色の固体を得て、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に分配した。固体を濾過し、乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、７９％収率）。
ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
ステップＢ
アセトニトリル（２５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（２．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２時間にわたって室温に加温させた。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．６５ｇ、３２％）。
ＭＳ：２４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８４】
ステップＣ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．６５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物を得た（０．６ｇ、９０％）。
ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１８５】
調製実施例２８
【化１０４】
2021510151.tif 000384
ステップＡ
２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ）との混合物をＮ２雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチル（１０〜１００パーセント）で溶出して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２７ｇ、６６％）。
ＭＳ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１８６】
調製実施例２９
【化１０５】
2021510151.tif 000385
３，６−ジブロモピリダジン（０．２ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解した。その後、モルホリン（０．１１０ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．１６８ｇ、８２％）。
ＭＳ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ）．
【０１８７】
調製実施例３０
【化１０６】
2021510151.tif 000386
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０４０４ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下でモルホリン（０．１４６ｍＬ、１．６８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した２，５−ジブロモピラジン（０．４００ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。これを水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２４５ｇ、６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０１８８】
調製実施例３１
【化１０７】
2021510151.tif 000387
ステップＡ
酢酸エチル（２６４ｍＬ、４６１７ｍｍｏｌ）中２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の熱溶液に、鉄（１５．４７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（６．８２ｇ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８９】
ステップＢ
アセトニトリル（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（１１．７８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に加温させ、１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０／８０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してＨＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジ上で精製して、表題化合物を得た（４．９４ｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ）．
【０１９０】
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（０．１５７ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をモルホリン（３ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．０４８ｇ、３０％）。
ＭＳ：２５８．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ）．
【０１９１】
調製実施例３２
【化１０８】
2021510151.tif 000388
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０７７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．４５７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を窒素下で、０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した２，５−ジブロモピラジン（０．８００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流条件下で一晩撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．０３８ｍｇ、５％）。
ＭＳ：２７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０１９２】
調製実施例３３（ＡＣＩ−３９９１）
【化１０９】
2021510151.tif 000389
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００６５１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（０．０４１５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１からの表題化合物（０．１１０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および調製実施例２９からの表題化合物（０．０７８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３３１ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（９０／１０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０７２ｇ、４９％）。
ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
調製実施例３４〜４１ｆ
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて調製実施例３３に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表３−１】
2021510151.tif 000390
【表３−２】
2021510151.tif 000391
【表３−３】
2021510151.tif 000392
【０１９４】
調製実施例４２（ＡＣＩ−３６６１）
【化１１０】
2021510151.tif 000393
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１のステップＥからの表題化合物（７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および調製実施例２６からの表題化合物（０．０６７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／エチルメタノール（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０５２ｇ、４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｑ，Ｊ＝５．７，３．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０１９５】
調製実施例４３（ＡＣＩ−３６６２）
【化１１１】
2021510151.tif 000394
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例１のステップＥからの表題化合物（７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および調製実施例２７からの表題化合物（０．０６７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／エチルメタノール（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０４８ｇ、４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
調製実施例４４
【化１１２】
2021510151.tif 000395
ステップＡ
３，６−ジブロモピリダジン（０．２ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解した。その後、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１０５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．１５２ｇ、６７％）。
ＭＳ：２７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０１９７】
調製実施例４５
【化１１３】
2021510151.tif 000396
ステップＡ
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エタノール（８ｍＬ）中３３重量％メチルアミン溶液を添加し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンを使用して混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機相を水、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、表題化合物を得た（１．０８ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
ステップＢ
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（３９ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。その後、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の氷水（４ｍＬ）でクエンチした。その後、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１５４ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：３３７．１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
調製実施例４６
【化１１４】
2021510151.tif 000397
ステップＡ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（０．４７ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、市販の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、塩化トシル（１．５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより確認された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物を得た（１．８ｇ、６５％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
ステップＢ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（１．０ｇ、６６％）。
ＭＳ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０１】
調製実施例４７
【化１１５】
2021510151.tif 000398
ステップＡ
ジオキサン（２０ｍＬ）中市販の（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を２５℃に冷却し、その後、濃縮した。粗混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、沈殿物を濾去した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（１．７ｇ、７５％）。
ＭＳ：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
ステップＢ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．７ｇ、粗）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．７６ｍＬ、２６．８２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（７００ｍｇ、２７％）。
ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２０３】
ステップＣ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＢからの表題化合物（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、塩化トシル（５４９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（９００ｍｇ、８４％）。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０４】
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（９００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（４５０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
調製実施例４８
【化１１６】
2021510151.tif 000399
ステップＡ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（３００ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、調製実施例４７のステップＢからの表題化合物（１．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（９００ｍｇ、７２％）。
ＭＳ：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０６】
ステップＢ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、淡茶色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０７】
調製実施例４９
【化１１７】
2021510151.tif 000400
ステップＡ
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中市販の２−ブロモ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン（０．２ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３３５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１７０ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，８Ｈ）．
【０２０８】
調製実施例５０
【化１１８】
2021510151.tif 000401
ステップＡ
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中市販の２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８３７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２７０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，８Ｈ）．
【０２０９】
調製実施例５１
【化１１９】
2021510151.tif 000402
ステップＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販の２，７−ジクロロキノリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８０％）。
ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
調製実施例５２
【化１２０】
2021510151.tif 000403
ステップＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中市販の２，６−ジクロロキノリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、８０％）。
ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，８Ｈ）．
【０２１１】
調製実施例５３
【化１２１】
2021510151.tif 000404
ステップＡ
アセトン（１２０ｍＬ）中市販の４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（８．０ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（７．３ｍＬ、５３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として所望の生成物を得た（１４．０ｇ、８７％）。
ＭＳ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３９（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１２】
ステップＢ
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（７０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１４．０ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（４．６ｇ、８５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物を１２０℃に加熱し、撹拌を４時間続けた。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を冷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、水（３００ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物を真空下で６時間乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た（１４．０ｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（５０．０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（１４．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を２００ｍＬの冷水（０℃）中に緩徐に注いだ。その後、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性ｐＨに調整した。その後、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、溶媒を濃縮して、薄黄色の固体として所望の生成物を得た（６ｇ、６７％）。
ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２１４】
ステップＤ
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（５．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。その後、臭化銅（ＩＩ）（９．０ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２．５時間にわたって室温に加温させ、反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水（２００ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（６．５ｇ）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
ステップＥ
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（６．５ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．８ｍＬ、２８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（４．７ｇ、７１％）。
ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０２１６】
調製実施例５４
【化１２２】
2021510151.tif 000405
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５３８ｇ、０．００３９ｍｏｌ）および５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン（０．１７８ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３０ｇ、８０．２１％）。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０２１７】
調製実施例５５
【化１２３】
2021510151.tif 000406
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．６０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）および２−メトキシエタン−１−アミン（０．２６６ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．４１ｇ、５６．２４％）。
ＭＳ：２２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０２１８】
調製実施例５６
【化１２４】
2021510151.tif 000407
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．７１９ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６７ｍＬ、０．０１９１ｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルモルホリン（０．５ｇ、０．００４９４ｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．６ｇ、４５．４％）。
ＭＳ：２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１９】
調製実施例５７
【化１２５】
2021510151.tif 000408
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３６０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３３ｍＬ、０．００９５ｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチルモルホリン（０．２５ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。粗反応混合物を、石油エーテル中２０〜２５％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３ｇ、４５．５％）。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２０】
調製実施例５８
【化１２６】
2021510151.tif 000409
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１．２０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．７７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、５９．９％）。
ＭＳ：２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２１】
調製実施例５９
【化１２７】
2021510151.tif 000410
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（１．２０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．７７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。
粗反応混合物を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、４９．６％）。
ＭＳ：２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，３Ｈ），．
【０２２２】
調製実施例６０
【化１２８】
2021510151.tif 000411
アセトニトリル（１０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．５ｇ、０．００２６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、０．００７９７ｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（０．２８４ｇ、０．００３１９ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の液体として表題化合物を得た（０．６１ｇ、９５％）。
ＭＳ：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０２２３】
調製実施例６１
【化１２９】
2021510151.tif 000412
ステップＡ
エタノール（８０ｍＬ）中２−アミノ−３−クロロフェノール（４ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボジチオ酸カリウムＯ−エチル（４．４９ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ２下で１２時間にわたって８５℃に加熱した。ＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（ｐＨ５）を使用して粗生成物を酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で６時間乾燥させて、淡茶色の固体として４−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールを得た（４．６ｇ、８９％）。
ＭＳ：１８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２４】
ステップＢ
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（４．６ｇ、０．０２４４ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．２０ｍＬ、０．０３７４ｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１時間撹拌した。その後、ＴＥＡ（１０ｍＬ、０．０７３４ｍｏｌ）およびモルホリン（２．５ｍＬ、０．０２９３ｍｏｌ）を０℃添加し、窒素下で、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより追跡された反応の完了後、水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質を、石油エーテル中１０〜１５％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（３．４ｇ、５８％）。
ＭＳ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０２２５】
調製実施例６２
【化１３０】
2021510151.tif 000413
ステップＡ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（０．４７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に溶解）を０℃で滴加し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．７ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を濃縮して、粗反応混合物を得て、５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．５ｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
ステップＢ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、茶色の固体として表題化合物を得た（８００ｍｇ、粗）。
ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
調製実施例６３
【化１３１】
2021510151.tif 000414
ステップＡ
エタノール（１００ｍＬ）中（３−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酒石酸を添加した。ジメチル尿素（３０：７０、１０ｇ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、ＮａＯＨ溶液（３０％）でｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色のゴムとして７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た（２．５ｇ、２１％）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
ステップＢ
ＴＨＦ（６ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を２５℃添加し、１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６１０ｍｇ、６８％）。
ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
ステップＣ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃添加し、３０分間撹拌した。その後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色の固体として７−メトキシ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５５０ｍｇ、６６％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
【０２３０】
ステップＤ
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（５５０ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２Ｍ、５ｍＬ）中ＨＣｌ（ｇ）を０℃で緩徐に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として７−メトキシ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た（３５０ｍｇ、８１％）。
ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２３１】
調製実施例６４
【化１３２】
2021510151.tif 000415
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．８５ｍＬ、８．０５ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、灰白色の固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、７１％）。
ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２３２】
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（１．１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（０．５５０ｇ、５７％）。
ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），
【０２３３】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．５５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、白色の固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、８５．９％）。
【０２３４】
調製実施例６５
【化１３３】
2021510151.tif 000416
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．６７ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮して、白色の固体として８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１ｇ、６６．５％）。
ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２３５】
ステップＢ
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．５ｇ、１．６１ｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．９２１ｇ、４８．３ｍｏｌ）を０℃で滴加し（２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。生成物を、酢酸エチル中石油エーテル中（７５：２５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として８−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４５０ｇ、６０％）。
ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０２３６】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．４５ｇ、０．９７ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．３２ｇ、９１％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
調製実施例６６
【化１３４】
2021510151.tif 000417
ステップＡ
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより監視された反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．８５ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０２３８】
調製実施例６７
【化１３５】
2021510151.tif 000418
ステップＡ
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中トリホスゲン（４．５５ｇ、１５．３ｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＴＥＡ（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｏｌ）を添加し、２時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）およびモルホリン（１．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間にわたって１１０℃に加熱した。その後、ＴＬＣを確認し、粗物質を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（２０：８０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た（３．０ｇ、７０．１％）。
ＭＳ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０２３９】
ステップＢ
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．４ｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．９７２ｇ、５．４０ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（ｉ）（１．０３ｇ、５．４０ｍｏｌ）を添加し、その後、１２時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０／６０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（０．１５０ｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
調製実施例６８
【化１３６】
2021510151.tif 000419
ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中８−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．９７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．５ｍＬ、６．９３ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物に水を添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサンで洗浄して、茶色の固体として８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．８ｇ、５４％）。
ＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４１】
ステップＢ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として８−エトキシ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．３２ｇ、７２％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｂｏｃ．
【０２４２】
ステップＣ
ＤＣＭ中上記のステップＢからの表題化合物（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで濾過して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、５６％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
調製実施例６９
【化１３７】
2021510151.tif 000420
ステップＡ
エタノール（１００ｍＬ）中４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．００ｇ、０．０５０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９８ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（８．２３ｇ、０．１００ｍｏｌ）を添加し、その後、窒素雰囲気下で１２時間にわたって９０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗物質に水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を石油エーテル中１８〜３０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、白色の固体として４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５ｇ、４６．４％）。
ＭＳ：１５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋−ｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４５（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４４】
ステップＢ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２６８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＡからの表題化合物（０．５００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で６０分間撹拌した。次いで、２−フルオロピリジン（０．３４０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡茶色の固体として４−オキソ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３００ｍｇ、粗）。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４５】
ステップＣ
濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳが出発材料のみを示すことを確認し、その後、反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間にわたって６０℃に加熱した。その後、ＬＣＭＳが８０％の生成物質量を示すことを確認した。反応混合物を室温に冷却し、これに水（２０．０ｍＬ）中１０％アセトニトリルを添加し、固体Ｋ２ＣＯ３を使用して反応混合物を塩基性化し、その後、固体を濾過した。濾液を濃縮して、茶色のゴム状油として表題化合物を得た（２５０ｍｇ、粗）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
ステップＤ
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中上記のステップＣからの表題化合物（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３２ｍＬ、９．４６ｍ０ｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（０．８６９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、窒素雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、石油エーテル中１５〜２０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、灰白色の固体として７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５００ｍｇ、５３％）。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２４７】
ステップＥ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中上記のステップＤからの表題化合物（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、その後、０℃〜２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによる反応の完了後、反応混合物を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物を得た（３５０ｍｇ、定量的）。
ＭＳ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
調製実施例７０
【化１３８】
2021510151.tif 000421
ステップＡ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、０．００４０ｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．１７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（０．２ｇ、５６％）。
ＭＳ：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４９】
調製実施例７１
【化１３９】
2021510151.tif 000422
ステップＡ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．６ｇ、０．００３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、０．００９６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２５５ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物にＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．４ｇ、５５％）。
ＭＳ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２５０】
調製実施例７２
【化１４０】
2021510151.tif 000423
ステップＡ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（０．３ｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１２時間にわたって７０℃に加熱した。
ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物にＤＣＭおよび水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．２５ｇ、６９％）。生成物を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
調製実施例７３
【化１４１】
2021510151.tif 000424
ステップＡ
ジオキサン（３ｍＬ）中２，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０５２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１１０℃で撹拌した。４時間後、反応が完了していなかったため、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩さらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（９３ｍｇ、７４％）。
ＭＳ：２５０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝３．３，２．６Ｈｚ，８Ｈ）．
【０２５２】
調製実施例７４
【化１４２】
2021510151.tif 000425
ステップＡ
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解し、これに（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。その後、試料を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で抽出した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／０から９０／１０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た（５７ｍｇ、２６％）。
ＭＳ：２１１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０２５３】
調製実施例７５
【化１４３】
2021510151.tif 000426
ステップＡ
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解し、これに（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波内１６０℃で１時間２０分照射した。その後、試料を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で抽出した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／０から９０／１０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、ベージュ色の固体として生成物を得た（５１ｍｇ、２３％）。
ＭＳ：２１１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５４】
実施例１（ＡＣＩ−１４７９）
【化１４４】
2021510151.tif 000427
ステップＡ
脱気テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＰｄＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１）（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏ）（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、調製実施例２からの表題化合物（０．０５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および市販の４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）モルホリン（０．０７３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）の１Ｍ溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン勾配（８０／２０から１００／０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５５】
実施例２（ＡＣＩ−２５４５）
【化１４５】
2021510151.tif 000428
ステップＡ
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中調製実施例１の表題化合物（０．１５０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、市販の４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）モルホリン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（０．１当量）を添加し、反応が完了するまで混合物を１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、表２に示される表題化合物６を得た。
【０２５６】
実施例３〜９６ｅ
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて実施例１および２に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。実施例７１および７２を、それぞれ、調製実施例４２および４３に記載の手順に従って調製し、続いて、実施例９７に記載の脱保護手順を行った。
【表４−１】
2021510151.tif 000429
【表４−２】
2021510151.tif 000430
【表４−３】
2021510151.tif 000431
【表４−４】
2021510151.tif 000432
【表４−５】
2021510151.tif 000433
【表４−６】
2021510151.tif 000434
【表４−７】
2021510151.tif 000435
【表４−８】
2021510151.tif 000436
【表４−９】
2021510151.tif 000437
【表４−１０】
2021510151.tif 000438
【表４−１１】
2021510151.tif 000439
【表４−１２】
2021510151.tif 000440
【表４−１３】
2021510151.tif 000441
【表４−１４】
2021510151.tif 000442
【表４−１５】
2021510151.tif 000443
【表４−１６】
2021510151.tif 000444
【表４−１７】
2021510151.tif 000445
【表４−１８】
2021510151.tif 000446
【表４−１９】
2021510151.tif 000447
【表４−２０】
2021510151.tif 000448
【０２５７】
実施例９７（ＡＣＩ−３９９１）
【化１４６】
2021510151.tif 000449
調製実施例３３からの表題化合物（０．０７２ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（８０／２０から０／１００）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０２７ｇ、５３％）。
ＭＳ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５８】
実施例９８〜１０５ｆ
以下の表に示されるトシル保護前駆体の使用を除いて実施例９７に記載のトシレート開裂手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表５−１】
2021510151.tif 000450
【表５−２】
2021510151.tif 000451
【表５−３】
2021510151.tif 000452
【０２５９】
実施例１０６（ＡＣＩ−３８４２  ＳＡＣ＿Ｔ＿５９０）
【化１４７】
2021510151.tif 000453
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジクロロベンゾオキサゾール（３２７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した（０．５００ｇ、７７％）。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
ステップＢ
５０ｍＬの二口丸底フラスコ内に、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、２０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．１００８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１４４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液はオレンジ色であり、脱気をさらに１０分間続けた。懸濁液を予熱した油浴内１００℃で数秒間（２０〜３０秒間）加熱した。色が濃い緑色に変わった。油浴を除去し、５〜１０分間脱気した。これに、上記のステップＡからの表題化合物（５００ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、モルホリン（８８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．９８ｇ、３．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。３時間後、ＬＣ−ＭＳは生成物を主ピークとして示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した（０．４５０ｇ、８２％）。
ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
ステップＣ
１，４−ジオキサン：メタノール（１：１、５ｍＬ）中上記のステップＢからの表題化合物（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（０．２７０ｇ、８４％）。
ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
実施例１０７（ＡＣＩ−３７６３  ＳＡＣ＿Ｔ＿５３９）
【化１４８】
2021510151.tif 000454
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（５００ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジクロロベンゾチアゾール（２６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（５００ｍｇ、７４％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（１８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、３３％）。
ＭＳ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６４】
実施例１０８（ＡＣＩ−３６１９  ＳＡＣ＿Ｔ＿５４０）
【化１４９】
2021510151.tif 000455
ステップＡ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロベンゾチアゾール（０．５３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００に加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（１．０ｇ、７４％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（１３．６５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２６６】
実施例１０９（ＡＣＩ−３６６４  ＳＡＣ＿Ｔ＿５８３）
【化１５０】
2021510151.tif 000456
ステップＡ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中調製実施例７からの表題化合物（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に注ぎ氷、固体沈殿物を濾去し、乾燥させて、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７０％）。生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
ステップＢ
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中上記のステップＡからの表題化合物（２５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．１ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（２３．５３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で行い、固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、２５％）。
ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６８】
実施例１１０（ＡＣＩ−４０３７  ＳＡＣ＿Ｔ＿６０２）
【化１５１】
2021510151.tif 000457
ステップＡ
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中調製実施例１からの表題化合物（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、調製実施例５０からの表題化合物（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．０６２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで反応混合物を１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより監視された反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中トシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０４２ｇ、２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
実施例１１１および１１２
パラジウムカップリング手順、続いて、実施例１１０に記載のトシル脱保護に従って、以下の化合物を調製した。
【表６】
2021510151.tif 000458
【０２７０】
実施例１１３（ＡＣＩ−３５９８）
【化１５２】
2021510151.tif 000459
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．１０１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例５２からの表題化合物（１４８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、調製実施例１からの表題化合物（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６６２ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１００／００から５０／５０）勾配を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物（０．２６１ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１４ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｔｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，６Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
実施例１１４（ＡＣＩ−３５９７）
【化１５３】
2021510151.tif 000460
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．１０１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を短時間脱気した。溶液の色がオレンジ色から濃いピンク色に変わるまで、懸濁液を（予熱した加熱ブロック上で）１００℃で１分未満加熱した。その後、バイアルを加熱ブロックから取り除き、調製実施例５１からの表題化合物（１４４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、調製実施例１からの表題化合物（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６６２ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを閉じる前にアルゴンを充填した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（１００／００から５０／５０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製した。得られた粗反応混合物（０．１２２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１４ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。反応混合物をマイクロ波内１１０℃で３０分間照射し、その後、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配（１００／００から９５／０５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０８１ｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ：４０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
実施例１１５  ＡＣＩ−４０５６  ＳＡＣ＿Ｔ＿６１９）
【化１５４】
2021510151.tif 000461
ステップＡ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１０３ｍｇ、０．２１７７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加し、脱気ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を１００℃で１分間加熱し、その後、８−フルオロ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（調製実施例１）（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０７ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製して、黄色の固体として４−（４−（８−フルオロ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）フェニル）モルホリンを得た（２３５ｍｇ、６４％）。
ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、５体積）中４−（４−（８−フルオロ−５−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）フェニル）モルホリン（０．２３５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（１３３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でカラム精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た（５７ｍｇ、３５％）
ＭＳ：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，４Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｓ，４Ｈ），２．８６（ｂｓ，２Ｈ）．
【０２７３】
実施例１１６（ＡＣＩ−４１０５  ＳＡＣ＿Ｔ＿６３０）
【化１５５】
2021510151.tif 000462
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中７−フルオロ−５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（調製実施例７）（２５０ｍｇ、０．７２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（調製実施例６０）（１９０ｍｇ、０．７９９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｇ４  Ｐｄ（６０ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０から９５／０５）を用いてＨＰ−Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、１３％）。
ＭＳ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２７４】
実施例１１７〜１４５
実施例１１５および実施例１１６に報告される手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表７−１】
2021510151.tif 000463
【表７−２】
2021510151.tif 000464
【表７−３】
2021510151.tif 000465
【表７−４】
2021510151.tif 000466
【表７−５】
2021510151.tif 000467
【表７−６】
2021510151.tif 000468
【表７−７】
2021510151.tif 000469
【０２７５】
実施例１４６（ＡＣＩ−１０２０８＿  ＳＡＣ＿Ｔ＿７０２）
【化１５６】
2021510151.tif 000470
ステップＡ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０２９３ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾール（実施例４５）（０．１００ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（３ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で６０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（０．０５９６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し（２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し）、その後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（２０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して粗物質を得て、その後、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、灰白色の固体として５−（５−エチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾールを得た（１５ｍｇ、１４％）。
ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５７（ｍ，１０Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例１４７〜１５３
以下の表に示される三環式アミノ誘導体およびブロモ／クロロ誘導体の使用を除いて実施例１、２、および１１５に記載のパラジウムカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【表８−１】
2021510151.tif 000471
【表８−２】
2021510151.tif 000472
【０２７７】
本発明の化合物のＨＣｌ塩
実施例：８９  ＨＣｌ（ＡＣＩ−３８４４−ＡＡ−１＿ＳＡＣ＿Ｔ＿５４４＿ＨＣｌ塩）
【化１５７】
2021510151.tif 000473
ステップＡ
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中４−（６−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン（実施例８９）（０．１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として表題化合物を得た（０．０９ｇ、８３％）。
ＭＳ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０２７８】
実施例
実施例：８９  ＨＣｌに記載の塩酸塩に従って、以下の化合物を調製した。
【表９】
2021510151.tif 000474
【０２７９】
本発明の化合物の放射性リガンド合成
実施例：３Ｈ−１２
【化１５８】
2021510151.tif 000475
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例１２の出発材料（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを４×１ｍＬメタノールですすぎ、各々を１００ｍＬ回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた（粗収率：１２４ｍＣｉ）。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した（収率：１７ｍＣｉ、純度９７％超）。質量分析により比活性が８０．６Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０２８０】
実施例：３Ｈ−４５
【化１５９】
2021510151.tif 000476
触媒をトリチウム反応容器に添加し、続いて、ジクロロメタン中実施例４５の出発材料（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。容器をトリチウムラインに取り付け、−２００℃でトリチウムガスに加圧した。溶液を８時間撹拌し、−２００℃に冷却し、過剰なガスを除去した。反応フラスコを４×１ｍＬメタノールですすぎ、各々を１００ｍＬ回収フラスコに移した。合わせた有機相を真空下で蒸発させた（粗収率：１２４ｍＣｉ）。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、移動相を真空下で蒸発させ、生成物を無水エタノール中に再溶解した（収率：１７ｍＣｉ、純度９９％超）。質量分析により比活性が９６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌであると決定した。
【０２８１】
生物学的アッセイの説明
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）による完全長タウ（ｆｌタウ）脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸長）を細菌に発現させて精製した。ＴｈＴによるタウ脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換え完全長（ｆｌ）タウを、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して１０ｍＭの濃度にした。ｆｌタウ凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのｆｌタウ凝集体および１６０から０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、ｆｌタウ脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２８２】
ＴｈＴによるタウＫ１８脱凝集アッセイ
ヒトタウ４４１の最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）のアミノ酸２４４〜３７２を包含するタウＫ１８断片を細菌に発現させて精製するか、またはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入した。ＴｈＴによるＫ１８脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中３５μＭの組換えＫ１８を、７５０ＲＰＭで振盪しながら、５０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して、１０ｍＭの濃度にした。Ｋ１８凝集体および化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのＫ１８凝集体および１６０から０．０４μＭの化合物の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、その後、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ  ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連または二連で測定した。その後、Ｋ１８脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
以下の実施例化合物を測定した。
【表１０−１】
2021510151.tif 000477
【表１０−２】
2021510151.tif 000478
【表１０−３】
2021510151.tif 000479
【表１０−４】
2021510151.tif 000480
【０２８３】
細胞内タウ凝集の減少
Ｐ３０１Ｌ突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地［ＤＭＥＭ−Ｆ１２  ４．５ｇ／Ｌ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）、１％Ｐｅｎｉ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２．５μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）選択抗生物質を補充］で培養した。実験の前日、５×１０５細胞／ウェルを３ｍＬの完全培地における６ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を５μＭのＤＭＳＯまたは本発明の化合物と、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞をトリプシン処理し、１００μＬの均質化緩衝液［２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ホスファターゼ阻害剤含有（３０ｍＭ  ＮａＦ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｎＭオカダ酸、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）、Ｒｏｃｈｅ）］中で再懸濁し、その後、３回の高速凍結融解サイクルで物理的に溶解させた。その後、試料をＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイで直接試験した。
リン酸化タウ、凝集タウ、および総タウを、以下の抗体対を使用してＡｌｐｈａＬｉｓａによって定量化した。
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−タウ１３−ドナービーズ：総タウ
・ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−ＨＴ７−ドナービーズ：凝集ヒトタウ
タウ１３（Ａｂｃａｍ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（登録商標）ＮＨＳ−ＰＥＯ固相ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した一方で、ＨＴ７−ビオチンは商業的供給源（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）からのものであった。
各抗体対について、アクセプタービーズおよびビオチン化抗体の濃度を最適化した。各試料およびアッセイの線形範囲および最適希釈を特定するために、全ての試料をＰＢＳ中の希釈系列で最初に試験した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・試験希釈試料５μＬ
・以下の最終濃度でのビオチン−ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと１０μｇ／ｍＬで組み合わせた１．２５ｎＭのＨＴ７−ＢＴ
・ＨＴ７−Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍＬで組み合わせた５ｎＭのタウ１３−ＢＴ
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ機器およびＥｎＳｐｉｒｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００を使用して分析した。凝集したタウのデータを総タウに対して正規化し、その後、ＤＭＳＯ処理細胞の割合として表した。
以下の実施例化合物を測定した。
【表１１】
2021510151.tif 000481
【０２８４】
本発明の化合物のインビボ有効性
実施例１２および実施例４５の試験のためのインビボ研究デザイン
ダブルトランスジェニックｒＴｇ４５１０マウスは、ｔｅｔ誘導性ＣａＭＫＩＩプロモーターの制御下で、Ｐ３０１Ｌ突然変異を有する完全長ヒトタウ（タウ４Ｒ０Ｎ−Ｐ３０１Ｌ）を発現する（Ｒａｍｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５・２５（４６）：１０６３７−１０６４７）。テトラサイクリン制御トランス活性化因子（ｔＴＡ）のみを発現するシングルトランスジェニックマウスを遺伝子型対照として使用した。この研究は、以下の群分布で、４つの処理群（ｔＴａ群の場合はｎ＝１５匹の雌マウス／群、処理群の場合はｎ＝１１匹の雌マウス／群）から成った（表９を参照のこと）。化合物またはビヒクル対照を、５月齢から開始して１ヶ月間、強制飼養により１日１回または２日に１回投与した。全てのマウスに固形飼料中２００ｐｐｍのドキシサイクリンを３週間与え、加えて、飲料水中の負荷用量を４％スクロース中１．５ｍｇ／ｍＬで最初の２日間与えた。投与中のドキシサイクリン投与を２週目に開始し、投与期間を通じて続いた。
脳脊髄液（ＣＳＦ）分析を全ての動物に行った一方で、ミスフォールドされたタウ（ＭＣ１）、総ミクログリア（Ｉｂａ１）、および食作用性ミクログリア（ＣＤ６８）の組織学を１群あたり１０匹の動物に行った。
【表１２】
2021510151.tif 000482
2021510151.tif 000483
【０２８５】
脳脊髄液（ＣＳＦ）の収集および分析
マウスを標準の注射麻酔で十分に麻酔し、冷ＰＢＳで経心灌流した。首の毛および皮膚を外科用ハサミで除去した（マウスを斬首しなかった）。頭蓋底および脳幹を取り囲む組織を、出血を最小限に抑えながら、鈍的切開により慎重に除去した。大後頭孔領域内の頭蓋底で髄膜が露出した時点で、２７ゲージ翼状針を頭蓋骨に対して垂直に維持し、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔に横方向に挿入した。試料を液体窒素中に迅速に浸漬し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡによる生化学分析を行うまで−８０℃で保管した。ＣＳＦタウ中の総ヒトタウを、以下の抗体対：ＨＴ７−アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）−タウ１３−ドナービーズを使用して定量化した。タウ１３（Ａｂｃａｍ）抗体を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（登録商標）ＮＨＳ−ＰＥＯ固相ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・試験希釈試料５μＬ
・以下の最終濃度でのビオチン−ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ：ＨＴ７−Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍＬで組み合わせた０．６ｎＭのタウ１３−ＢＴ
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ機器およびＥｎＳｐｉｒｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００を使用して分析した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後比較によって分析し、示される統計データは、ビヒクルで処理したｒＴｇ４５１０マウスと比較した差異を指す。
図１に示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＣＳＦ中のタウレベルを減少させた。
【０２８６】
実施例１２および実施例４５で処理したｒＴｇ４５１０マウスの組織学的評価
灌流後、脳を除去し、半矢状に半切除した。右半球をＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド中に室温で３時間固定し、１５％スクロース中での４℃で３日間の浸漬により凍結保存し、凍結薄切の準備をした。その後、固定した半球を凍結鋳型中のＯＣＴ培地上のドライアイス中で凍結し、Ｌｅｉｃａ  ＣＭ３０５０クライオトームを用いて矢状に凍結薄切した（厚さ１０μｍ）。１群あたり１０匹のマウス由来の切片を約１２内外側方向レベルから収集した。１動物あたり７つの矢状レベル由来の系統的に無作為な一組の切片を使用して、Ｉｂａ１およびＣＤ６８免疫活性を定量化した一方で、１動物あたり内外側方向レベル４由来の１つの切片を使用して、タウミスフォールディング（ＭＣ１モノクローナル抗体）を評価した。凍結切片を−２０℃から取り除き、室温で２５分間風乾させた。脳組織をパップペンリキッドブロッカーで取り囲み、室温のＰＢＳ中で５分間にわたって１回および１０分間にわたって１回洗浄した。ブロッキングおよび透過化を、ＰＢＳ中１０％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）および０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を用いて室温で２時間行った。その後、切片をペーパーブロットし、５％ＮＧＳおよび０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ中１：１０００で希釈したマウスモノクローナルＭＣ１抗体と湿潤チャンバ内４℃で一晩インキュベートした。切片を室温のＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄し、ＰＢＳ中１：１０００で希釈したＣｙ３標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）と室温で３０分間インキュベートし、光から保護した。ＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄した後、組織の自己蛍光を減少させるために、切片を７０％エタノール中０．１％Ｓｕｄａｎ  Ｂｌａｃｋ（Ｓｉｇｍａ）の溶液と室温で３０秒間インキュベートした。切片をＰＢＳ中で１０分間にわたって３回洗浄し、ＤＡＰＩを有するＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用してマウントし、カバースリップをかけた。切片を、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｏｒａｍｉｃ  ２５０  Ｆｌａｓｈ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化し、画像可視化ソフトウェアＶｉｓｉｏｐｈａｒｍを使用して定量化した。
ＭＣ１染色を上部皮質層内の前頭皮質で分析した。２０倍率の視野に対応する１つの関心領域（ＲＯＩ）を前頭皮質の周辺に描いた。このＲＯＩを、３０超の画素強度閾値（８ビット画像）で染色し、かつ２０μｍ２よりも小さい全ての検出された物体を除外するＭＣ１の既定の閾値を使用してＶｉｓｉｏｐｈａｒｍで分析した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後試験によって分析した。
図２に示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＭＣ１陽性領域を減少させた。これらのデータは、ｒＴｇ４５１０における実施例１２および実施例４５の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおけるミスフォールドされたタウのレベルが低下することを示す。
【０２８７】
上記の試験した化合物のタウへの影響が神経炎症マーカーにも影響するかを評価するために、切片をラット抗マウスＣＤ６８クローンＦＡ−１１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ヤギポリクローナル抗Ｉｂａ１抗体（Ａｂｃａｍ）で標識し、ＤＡＰＩで対比染色した。抗体結合を、高度に交差吸収された蛍光標識二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して可視化した。抗体を抗体希釈液（Ｄａｋｏ）中に希釈し、非特異的内因性ＩｇＧ結合をＭ．Ｏ．Ｍ．血清（Ｖｅｃｔｏｒ）でブロックした後、一次インキュベーションを行った。マウントした切片を、ＬＥＤ（Ｃｏｌｉｂｒｉ２）照明および高感度Ｏｒｃａ  Ｆｌａｓｈ  ４．０単色カメラを使用して、２０倍率（平面アポクロマート対物レンズ）でＺＥＮソフトウェアによって駆動されるＡｘｉｏ  Ｓｃａｎ  Ｚ１スライドスキャナー上で全体的に画像化した。データを、一方向ＡＮＯＶＡ、続いて、事後比較によって分析し、示される統計データは、ビヒクルで処理したｒＴｇ４５１０マウスと比較した差異を指す。
図３Ａに示されるように、実施例１２と実施例４５のいずれも、Ｉｂａ１免疫反応性領域で測定されたミクログリオーシスを減少させた。さらに、実施例１２と実施例４５のいずれも、ＣＤ６８に陽性の高度に活性化された食作用性ミクログリア細胞を減少させた（図３Ｂ）。総合すれば、これらのデータは、ｒＴｇ４５１０における実施例１２および実施例４５の両方での処理により、この侵襲性タウトランスジェニックモデルにおける神経炎症レベルが低下することを示す。
【０２８８】
ヒトＡＤおよびＰＳＰ脳切片由来の神経原線維タングル（ＮＦＴ）におけるタウミスフォールディングの減少
１つのＡＤ症例および２つのＰＳＰ症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＵＫ）から入手した。組織切片を、１００μＭの実施例４５またはＤＭＳＯと湿潤チャンバ内室温で約６０時間インキュベートした。インキュベートした後、切片をＰＢＳ中で３回洗浄し、パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｓｉｇｍａ）で、４℃で１０分間固定し、その後、ＰＢＳ中で再度３回洗浄した。その後、切片を、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、１０％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ）中で、室温で１時間透過化した。ブロッキングした後、切片を、ブロッキング緩衝液（５％ＮＧＳ、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ）中で、タウ立体配座抗体（ＭＣ１モノクローナル抗体）と４℃で一晩インキュベートした。翌日、切片をＰＢＳ中で５分間にわたって３回洗浄し、Ｃｙ３接合ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と室温で１時間インキュベートした。過剰な抗体をＰＢＳ中で５分間にわたって３回洗い流した。自己蛍光を減少させるために、切片を７０％エタノール（Ｓｉｇｍａ）中に溶解した０．１％Ｂｌａｃｋ  Ｓｕｄａｎと室温で８分間インキュベートした。最後に、切片をＰＢＳ中で５分間にわたって５回洗浄し、ＤＡＰＩを有するＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してカバースリップの下にマウントした。切片を室温で２４時間乾燥させた後、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ  Ｐ２５０  Ｆｌａｓｈ  ＩＩＩ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化し、ＮＦＴにおけるタウミスフォールディングを、Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアを使用して定量化した。図４に示されるように、実施例４５は、ＮＦＴにおけるタウミスフォールディングを約３０％減少させ、ＡＤおよびＰＳＰヒト脳試料でも同様の効力が得られた。
【０２８９】
ヒトＡＤ脳切片における３Ｈ−実施例４５を用いたエクスビボ高分解能オートラジオグラフィー
１つのＡＤ症例由来の新鮮凍結組織切片を、商品流通業者（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＵＫ）から入手した。オートラジオグラフィーのために、脳切片を４％ＰＦＡ（Ｓｉｇｍａ）で、４℃で１５分間固定した。切片を、２０ｎＭの［３Ｈ］−実施例４５と単独で、または５μＭの非放射性実施例４５と一緒にのいずれかで、室温で１時間インキュベートした。その後、切片を、最初に、氷冷緩衝液中で１分間にわたって洗浄し、その後、氷冷７０％エタノール中で１分間にわたって２回洗浄し、氷冷緩衝液中で１分間にわたって洗浄し、最後に、氷冷蒸留水中で短時間すすいだ。その後、切片を空気流下で１時間乾燥させ、次いで、遮光スライド収納箱内でＩｌｆｏｒｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｙｐｅ  Ｋ５（Ａｇａｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に４℃で５日間曝露した。製造業者の指示に従って、乳剤への曝露を常に安全灯で照らされた暗室で行い、乳剤断片を等体積の４０℃の予熱した水中に融解させた。５日後、製造業者の指示に従って切片を作製した。切片を、ＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してマウントし、デジタルスライドスキャナー（Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ  Ｐ２５０  Ｆｌａｓｈ  ＩＩＩ、３Ｄ  Ｈｉｓｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）を使用して画像化した。
図５に示されるように、実施例４５は、ヒトＡＤ脳試料におけるタウＮＦＴにおいて特異的標的結合を示した。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．式（Ｉ）の化合物であって、
【化１６０】
2021510151.tif 000484
式中、
Ａが、
【化１６１】
2021510151.tif 000485
からなる群から選択され、
【化１６２】
2021510151.tif 000486
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化１６３】
2021510151.tif 000487
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１６４】
2021510151.tif 000488
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＹがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３がＣＺである場合、ＢがＮ−アルキルまたはＯであることを条件とし、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化１６５】
2021510151.tif 000489
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化１６６】
2021510151.tif 000490
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
２．式（Ｉａ）の化合物である、
【化１６７】
2021510151.tif 000491
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｙ、およびＺが、上記１に定義されるとおりである）上記１に記載の化合物。
３．式（Ｉｂ）の化合物である、
【化１６８】
2021510151.tif 000492
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＺが、上記１に定義されるとおりである）上記１に記載の化合物。
４．Ａが
【化１６９】
2021510151.tif 000493
であり、
【化１７０】
2021510151.tif 000494
が、任意の利用可能な位置でＱまたはＮに結合してもよく、
【化１７１】
2021510151.tif 000495
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよい、上記１〜３のいずれかに記載の化合物。
５．式（Ｉｃ）の化合物である、
【化１７２】
2021510151.tif 000496
（式中、Ｅ、Ｒ、Ｖ、およびＺが、上記１に定義されるとおりである）上記１〜４のいずれかに記載の化合物。
６．前記化合物が、以下からなる群から選択される、上記１に記載の化合物。
【表１３−１】
2021510151.tif 000497
【表１３−２】
2021510151.tif 000498
【表１３−３】
2021510151.tif 000499
【表１３−４】
2021510151.tif 000500
【表１３−５】
2021510151.tif 000501
７．上記１〜６のいずれかに記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
８．薬剤としての使用のための、上記１〜６のいずれかに記載の化合物。
９．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１７３】
2021510151.tif 000502
式中、
Ａが、
【化１７４】
2021510151.tif 000503
からなる群から選択され、
【化１７５】
2021510151.tif 000504
が、任意の利用可能な位置でＱに結合してもよく、
【化１７６】
2021510151.tif 000505
が、１つ以上の置換基Ｒｊによって置換され、
【化１７７】
2021510151.tif 000506
が、１つ以上の置換基Ｒによって任意に置換されてもよく、
Ｂが、ＯおよびＮＲａからなる群から選択され、
ＥおよびＶが独立して、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｇが、ベンゼン環、ピリミジン環、およびピリジン環からなる群から選択され、
Ｊが、ＯおよびＮ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｑが、ＮおよびＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ１が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ２が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＺおよびＮからなる群から選択され、
Ｚが独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、アルキル、およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒが独立して、
【化１７８】
2021510151.tif 000507
および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのうちのいずれか２つが連結して、３〜８員環を形成してもよく、
Ｒｊが独立して、−ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、
【化１７９】
2021510151.tif 000508
からなる群から選択され、Ｃ１−２炭素原子含有架橋が、ａ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、またはＣ１−２炭素原子含有架橋が、ｂ炭素原子とｃまたはｄ炭素原子との間に存在してもよく、
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が独立して、アルキル、Ｆ、および＝Ｏからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、２つのＲ２がジェミナルである場合、それらが連結して、３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルによって任意に置換されてもよく、
Ｒ５が、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｓが独立して、０、１、２、または３であり、
ｔおよびｕが独立して、１、２、または３である、化合物、ならびにその全ての立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
１０．式（Ｉ）の前記化合物が、上記１〜６のいずれかに定義されるとおりである、上記９に記載の使用のための化合物。
１１．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
１２．タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常を治療、予防、または緩和するための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
１３．前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における突然変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レヴィー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、およびハンチントン病、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）から選択される、上記９に記載の使用のための化合物、上記１１に記載の方法、または上記１２に記載の使用。
１４．タウ凝集の減少における使用のための、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物。
１５．タウ凝集体の形成の阻止における使用および／またはタウ凝集の阻害における使用のための、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物。
１６．タウ凝集体の細胞内妨害における使用のための、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物。
１７．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化の減少における使用のための、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物。
１８．神経炎症マーカーの減少における使用のための、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物。
１９．タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２０．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２１．タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２２．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２３．神経炎症マーカーを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
２４．タウ凝集を減少させるための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
２５．タウ凝集体の形成を阻止するおよび／またはタウ凝集を阻害するための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
２６．タウ凝集体を細胞内で妨害するための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
２７．インビボでのタウミスフォールディングおよび過リン酸化を減少させるための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
２８．神経炎症マーカーを減少させるための薬剤の製造における、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
２９．上記１〜６のいずれかに記載の化合物と、上記１〜６のいずれかに記載の化合物とは異なる治療薬から選択される少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な化合物と、を含む、混合物であって、
前記混合物が、薬学的に許容される担体、希釈液、および賦形剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、混合物。
３０．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、上記２９に記載の混合物。
３１．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝物等、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、Ｏ−Ｇｌｃｎａｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３〜４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、および／もしくはガランタミン等、Ｍ１アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾剤および栄養補助剤を含む他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分を含む抗体、またはワクチンからなる群から選択される、上記２９または３０に記載の混合物。
３２．前記さらなる生物学的に活性な化合物がコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）である、上記３１に記載の混合物。
３３．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、タクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、上記３１に記載の混合物。
３４．前記さらなる生物学的に活性な化合物が、任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分を含む抗体、特にモノクローナル抗体である、上記３１に記載の混合物。
３５．前記化合物および／または前記さらなる生物学的に活性な化合物が治療有効量で存在する、上記２９〜３４のいずれかに記載の混合物。
３６．分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、上記１〜６または９のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2021510151.tif 000509
2021510151.tif 000510
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