(57)【要約】  本発明は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤活性を有する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＡは明細書および特許請求の範囲に定義される通りである）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤活性が適応となる疾患または病態の治療、特に、特発性肺線維症の治療を含む、療法における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。［化１］2021506809.tif 000168
2021506809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2021506809.tif 000158
［式中、
Ａは、
【化２】
2021506809.tif 000159
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である]
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３】
2021506809.tif 000160
［式中、
Ａは、
【化４】
2021506809.tif 000161
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａが
【化５】
2021506809.tif 000162
である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｌがメタンジイル、プロパン−２，２−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、ジフルオロメタンジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルまたはピペリジン−４，４−ジイルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロプロピルまたはＮＲ２Ｒ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピルまたはＮ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４がＮＨＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ５がエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンである化合物
【化６】
2021506809.tif 000163
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンである化合物
【化７】
2021506809.tif 000164
。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８】
2021506809.tif 000165
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
必要とするヒトにおいてｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
必要とするヒトにおいてｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化９】
2021506809.tif 000166
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
前記疾患が特発性肺線維症である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
療法において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１０】
2021506809.tif 000167
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
前記疾患が特発性肺線維症である、請求項２１に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
前記疾患が特発性肺線維症である、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、それらを含有する医薬組成物、ならびに療法におけるそのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的は、進化的に保存されたセリン／トレオニンキナーゼであり、広範囲の細胞活性を機能的に調節する。ラパマイシンの標的（ＴＯＲ）、哺乳動物ＴＯＲ（ｍＴＯＲ）は、ＦＫＢＰ−１２−ラパマイシン関連タンパク質（ＦＲＡＰ）またはラパマイシンおよびＦＫＢＰ標的（ＲＡＦＴ）１およびラパマイシン標的（ＲＡＰＴ）としても知られ、アミノ酸または増殖因子に応答したタンパク質翻訳、自己貪食、代謝、炎症、脂質合成および細胞骨格再構成の範囲の細胞プロセスを制御する。細胞内で、ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１（ｍＴＯＲ、ＲＡＰＴＯＲ、ｍＬＳＴ８、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲ）ならびにｍＴＯＲＣ２（ｍＴＯＲ、ＲＩＣＴＯＲ、ｍＬＳＴ８、ｍＳＩＮ１およびＰＲＯＴＯＲ）として知られる２つの異なるタンパク質複合体として存在し、各複合体は、タンパク質キナーゼドメイン、ｍＴＯＲおよび複合体特異的アクセサリータンパク質からなる。両複合体は、ｍＬＳＴ８およびＤｅｐｔｏｒという２つの共通成分を有するが、他の成分は異なる。ｍＴＯＲＣ１は独特に、ＰＲＡＳ４０およびＲａｐｔｏｒからなるが、ｍＴＯＲＣ２はＲｉｃｔｏｒ、ＰｒｏｔｏｒおよびＳｉｎ１を必要とする。ｍＬＳＴ８、Ｒａｐｔｏｒ、ＲｉｃｔｏｒおよびＳｉｎ１は、複合体の集合に重要であり、および／またはｍＴＯＲキナーゼをその基質に結合させる。
【０００３】
ｍＴＯＲＣ１の上流および下流エフェクターは、ｍＴＯＲＣ２よりもずっと詳細に特性決定されている。ｍＴＯＲＣ１は、インスリン、アミノ酸により活性化され、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）により抑制される。ｍＴＯＲＣ１は、リボゾームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ）１という２つの基質を介してｍＲＮＡ翻訳およびタンパク質合成を促進し得る。さらに、ｍＴＯＲＣ１は自己貪食を抑制し、グルコース代謝およびミトコンドリア機能を調節する。ｍＴＯＲＣ１は、アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤としての長命の中枢的レギュレーターとして確認されており、ラパマイシンは、酵母、線虫、ミバエおよびマウスにおいて寿命を延長することが示されている（Johnson et al., 2013参照）。
【０００４】
ｍＴＯＲＣ２の下流基質およびシグナル伝達経路は、完全には解明されていない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｓ６Ｋ１およびＡＫＴを介してＦＯＸＯ３Ａを阻害して、長命の増大をもたらし、アクチン細胞骨格の集合を調節する。ＲｉｃｔｏｒおよびＳｉｎ１は、２つのユニークな必須ｍＴＯＲＣ２成分であり、Ｓｉｎ１のリン酸化はこの複合体からＳｉｎ１を解離させ、ｍＴＯＲＣ２キナーゼの活性を抑制する(Liu et al., 2013)。
【０００５】
ｍＴＯＲは、加齢性病態に関連付けられており、栄養の合図に応答する細胞増殖および代謝のマスターレギュレーターであると考えられる。ラパマイシン（シロリムス）は、豊富な細胞内タンパク質ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質）への結合によってｍＴＯＲＣ１を阻害し、ｍＴＯＲとｒａｐｔｏｒの間の相互作用を妨げて活性を低下させる。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ２を直接阻害しないが、ある状況下での長期曝露は、ｍＴＯＲＣ２からのｍＴＯＲの隔離をもたらし、ｍＴＯＲＣ２複合体の集合を阻害する。ラパマイシンに加え、腎細胞癌および臓器移植拒絶に対するエベロリムスおよびテムシロリムスという、同じ作用機序を有する２つのｍＴＯＲ化合物が臨床使用に関して承認されている。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の低分子二重阻害剤が、広範な腫瘍学適応に関して臨床開発中である。
【０００６】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積を特徴とし、肺構造の構造的破壊をもたらし、ガス交換の障害および呼吸不全による死に至る。細胞代謝の初期化が、蜂の巣状病巣における１８フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）肺取り込みの再現性のある増大(Groves et al., 2009)、中枢的線維症促進媒介因子であるトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βの活性化を促進する肺乳酸レベルの上昇(Kottmann et al., 2012)および線維芽細胞と筋線維芽細胞の分化転換に関連する代謝変化(Bernard et al., 2015)を含む、ＩＰＦの病因に寄与し得る証拠が浮上しつつある。エネルギー適応がｍＴＯＲにより調節される可能性がある。さらに、クラスＩ  ＰＩ３ｋおよびｍＴＯＲの阻害が、線維芽細胞増殖ならびにＩＰＦ患者に由来する細胞および組織におけるコラーゲン沈着を停止させることが示されている(Mercer et al., 2015)。ｍＴＯＲは、線維芽細胞におけるＴＧＦ−βの重要なエフェクターであり(Rahimi et al., 2009)、ＴＧＦ−βが肺、腎臓、皮膚および肝臓を侵す多様な線維性病態に関連付けられている（総説としては、Nanthakumar et al., 2015参照）。さらに最近では、ＴＧＦ−βは心臓線維症を促すことが示されている(Khalil et al., 2017)。筋線維芽細胞は、線維増殖応答と続いての臓器線維症の発症の際の主要な病原細胞種と考えられる。対照および線維性筋線維芽細胞を用いた比較試験では、罹患細胞でｍＴＯＲ活性の調節不全を伴った異常な翻訳調節が明らかになった(Larsson et al., 2009)。
【０００７】
現在、エスブリエット（ピルフェニドン）およびオフェブ（ニンテダニブ）という２つの薬物がＩＰＦの治療のために承認されているが、肺機能の低下の重症度によって総ての患者がこれらの治療に適格であるわけではない。両薬剤とも著しい副作用および忍容性の問題を伴う。エスブリエットの作用機序は依然として未知であり、患者は漸増用量で用量調整がなされるが、多くの患者が推奨臨床用量を忍容できない。これまでの臨床データは、両薬剤とも疾病進行を緩徐化することを示唆する。
【発明の概要】
【０００８】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021506809.tif 000003
［式中、
Ａは、
【化２】
2021506809.tif 000004
であり、
環Ａは、Ｎ原子を介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である]
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１０】
さらなる側面において、本発明は、必要とする対象、特に、必要とするヒト対象においてｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患を治療する方法であって、前記対象に治療的量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１１】
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１２】
さらなる側面において、本発明は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
さらなる側面において、本発明は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および付加的治療薬を含んでなる医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＸＲＰＤ。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2021506809.tif 000005
［式中、
Ａは、
【化４】
2021506809.tif 000006
であり、
環Ａは、Ｎ原子を介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である]
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
一側面において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化５】
2021506809.tif 000007
［式中、
Ａは、
【化６】
2021506809.tif 000008
であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３である］
に関する。
【００１８】
一側面において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化７】
2021506809.tif 000009
［式中、
Ａは、
【化８】
2021506809.tif 000010
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化９】
2021506809.tif 000011
［式中、
Ａは、
【化１０】
2021506809.tif 000012
であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３である］
に関する。
【００２０】
一側面において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【化１１】
2021506809.tif 000013
［式中、
Ａは、
【化１２】
2021506809.tif 000014
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１３】
2021506809.tif 000015
［式中、
Ａは、
【化１４】
2021506809.tif 000016
であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲ２Ｒ３であり、
この（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＨであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３である］
に関する。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ａは、
【化１５】
2021506809.tif 000017
である。本発明の別の実施形態において、Ａは、
【化１６】
2021506809.tif 000018
である。本発明のさらなる実施形態において、Ａは、
【化１７】
2021506809.tif 000019
である。
【００２３】
本発明の一実施形態において、ＸはＯである。本発明の一実施形態において、ＸはＮＨである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌ’は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｌ’は、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルである。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｌ’は、メチル、２，２−プロパニル、１，１−シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌ’は、２，２−プロパニルである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。本発明の別の実施形態において、Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレンである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンである。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｌは、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌは、硫黄原子と同じ炭素原子からのピリジン環とを連結する。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｌは、メタンジイル、プロパン−２，２−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、ジフルオロメタンジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルまたはピペリジン−４，４−ジイルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌは、プロパン−２，２−ジイルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｌは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルである。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３で場合により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３）シクロアルキル、またはＮＲ２Ｒ３である。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはＮ（ＣＨ３）２である。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨＣＨ３である。本発明のなおさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、ＮＨ２またはＯＨである。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ２）（ＣＨ３）である。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ４は、ＮＨＣＨ３である。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、メチルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、エチルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ａは、
【化１８】
2021506809.tif 000020
であり、かつ、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ａは、
【化１９】
2021506809.tif 000021
であり、かつ、Ｒ５はＨである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、ｍは１である。本発明の別の実施形態において、ｍは２である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、ｎは１である。本発明の別の実施形態において。ｎは２である。本発明のさらなる実施形態において、ｎは３である。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ａは、
【化２０】
2021506809.tif 000022
であり、かつ、ｍは１である。
本発明の別の実施形態において、Ａは、
【化２１】
2021506809.tif 000023
であり、ｍは１であり、かつ、ｎは２または３である。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、Ａは、
【化２２】
2021506809.tif 000024
であり、かつ、ｎは２である。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化２３】
2021506809.tif 000025
［式中、
Ａは、
【化２４】
2021506809.tif 000026
であり、
Ｘは、Ｏであり；
Ｌ’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化２５】
2021506809.tif 000027
［式中、
Ａは、
【化２６】
2021506809.tif 000028
であり
Ｘは、Ｏであり；
Ｌ’は、２−プロパン−２−イルであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、エチルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化２７】
2021506809.tif 000029
［式中、
Ａは、
【化２８】
2021506809.tif 000030
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化２９】
2021506809.tif 000031
［式中、
Ａは、
【化３０】
2021506809.tif 000032
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、硫黄原子および同じ炭素原子からのピリジン環に連結された、１個の酸素原子または窒素原子を含有する（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３１】
2021506809.tif 000033
［式中、
Ａは、
【化３２】
2021506809.tif 000034
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、硫黄原子および同じ炭素原子からのピリジン環に連結された、１個の酸素原子または窒素原子を含有する（Ｃ４−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３３】
2021506809.tif 000035
［式中、
Ａは、
【化３４】
2021506809.tif 000036
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、硫黄原子および同じ炭素原子からのピリジン環に連結されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピランジイルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３５】
2021506809.tif 000037
［式中、
Ａは、
【化３６】
2021506809.tif 000038
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、エチルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３７】
2021506809.tif 000039
［式中、
Ａは、
【化３８】
2021506809.tif 000040
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化３９】
2021506809.tif 000041
［式中、
Ａは、
【化４０】
2021506809.tif 000042
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、硫黄原子および同じ炭素原子からのピリジン環に連結された、１個の酸素原子または窒素原子を含有する（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化４１】
2021506809.tif 000043
［式中、
Ａは、
【化４２】
2021506809.tif 000044
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、硫黄原子および同じ炭素原子からのピリジン環に連結された、１個の酸素原子または窒素原子を含有する（Ｃ４−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化４３】
2021506809.tif 000045
［式中、
Ａは、
【化４４】
2021506809.tif 000046
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化４５】
2021506809.tif 000047
［式中、
Ａは、
【化４６】
2021506809.tif 000048
であり、
環Ａは、Ｎを介して結合され；
Ｘは、Ｏであり；
Ｌは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ４は、ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ５は、エチルであり；かつ
ｍは、１である］
に関する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、
［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（６−（３−メチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン；
１−（５−（６−（（１Ｒ、５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−（５−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−（５−（６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（６−（３−メチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（６−（３−（Ｓ）−１−（５−（４−（２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）−メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン；
（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン；および
（Ｓ）−１−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、
［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
（｛５−［４−（１−メタンスルホニルシクロプロピル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
１−（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン；
１−（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン；
［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
４−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝オキサン−４−スルホンアミド；
２−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
１−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサン−４−スルホンアミド；
（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（メタンスルホニルメチル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
１−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド；
（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；および
（｛５−［４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）−６−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、
（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（メタンスルホニルメチル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝−４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
（｛５−［４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）−６−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
［（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（メタンスルホニルメチル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−｛６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（１、４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（３−プロピルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；および
｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−［３−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミンである式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミンである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンである、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００５４】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は、例えばＸがＮＨである場合に、１以上のキラル中心を含む場合があり、したがって、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体が生じ得る。よって、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のこのような異性体を、他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体としてであれ、または混合物としてであれ包含する。他の異性体を実質的に含まないような単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体は、他の異性体の存在が１０％未満、特に、約１％未満、例えば、約０．１％未満となるように単離され得る。
【００５５】
異性体の分離は、当業者に公知の従来技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはこれらの技術の組合せによって達成され得る。
【００５６】
本明細書において式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩という場合には、遊離塩基としてのまたはその薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００５７】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激作用、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに使用するために好適な化合物（塩を含む）、材料、組成物、および投与形を指す。
【００５８】
薬学的に許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に列挙されているものが含まれる。
【００５９】
薬学的に許容可能でない塩も、例えば、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲にある。
【００６０】
好適な薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩を含み得る。
【００６１】
このような酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物（例えば、塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する）を適当な酸と反応させて塩を得ることによって形成させることができ、この塩は、結晶化および濾過を含む様々な方法によって単離することができる。
【００６２】
塩は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。式（Ｉ）または式（Ｉ’）の塩基性化合物が塩として単離される場合、化合物の対応する遊離塩基は、塩の無機または有機塩基での処理を含む、当技術分野で公知のいずれかの好適な方法によって製造され得る。
【００６３】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が２以上の塩基性部分を含有する場合、塩形成の化学量論は、１、２当量またはそれを超える酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオンを含み、例えば、二塩酸塩である。
【００６４】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の、化学量論形態および非化学量論形態の薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内に含まれ、例えば対イオンが２個以上の酸性プロトンを含む場合には、準化学量論の塩も含まれる。
【００６５】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶性または非結晶性化合物に対して形成可能である。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、酢酸エチル、ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ、ＭｅＣＮ／ＴＢＭＥもしくはＭｅＣＮ／ヘプタンなどの非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物が含まれる。
【００６７】
その種々の溶媒和物を含め、結晶形態で存在する本発明の化合物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態(fors) は一般に、「多形体」として知られる。多形体は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を有し得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって異なる多形体が製造され得る。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【００６８】
本発明は、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの特定の結晶形態をさらに対象とする。
【００６９】
一実施形態において、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの結晶形態は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．７、１０．０、１３．５、１４．０、１４．４、１５．４、１５．７、１９．７、２１．３、２３．０および２６．６からなる群から選択される少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施形態において、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンは、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．７、１０．０、１３．５、１４．０、１４．４、１５．４、１５．７、１９．７、２１．３、２３．０および２６．６からなる群から選択される少なくとも８つの回折角、または少なくとも７つの回折角(differaction angles)または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。一実施形態において、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの結晶形態は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．７、１０．０、１３．５、１４．０、１４．４、１５．４、１５．７、１９．７、２１．３、２３．０および２６．６からなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【００７０】
さらに別の実施形態において、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの結晶形態は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定される、約８．７、１０．０、１３．５、１４．０、１４．４、１５．４、１５．７、１９．７、２１．３，２３．０および２６．６を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。さらなる実施形態において、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの結晶形態は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を特徴とする。
【００７１】
定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分岐鎖状炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を含有する非置換アルキル部分を指し；例示的アルキルとしては、メチル、エチルおよびプロピルが挙げられる。架橋基として存在する場合（例えば、定義Ｌ’において）、この用語は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−を表し得る。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、２つの結合点を有する、示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分岐鎖状炭化水素部分を表す。この２つの結合点は、同じ炭素原子に由来しても異なる炭素原子に由来してもよい。好適には、両結合点は、同じ炭素原子に由来する。用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン」は、２つの結合点を有する、１、２または３個の炭素原子を含有する非置換アルキル部分を指し；例示的（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル」は、炭素あたり１、２または３個のハロゲン原子で置換された上記のような（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを指す。「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適には、そのハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン」は、炭素あたり１、２または３個のハロゲン原子で置換された上記のような（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン部分を指す。ある実施形態において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン部分は、炭素あたり１または２個のハロゲン原子で置換されている。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適には、ハロゲン原子は、フルオロまたはクロロである。例示的（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキレン基としては、フルオロメチルジイルおよびジフルオロメチルジイルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルは、３、４または５個の炭素原子を含有する非置換シクロアルキル部分を指し；例示的シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキレンは、２つの結合点を有する、３、４または５個の炭素原子を含有する非置換シクロアルキレン部分を指す。この２つの結合点は、同じ炭素原子に由来しても異なる炭素原子に由来してもよい。好適には、両結合点は、同じ炭素原子に由来する。例示的シクロアルキレン基としては、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイルまたはシクロペンタン−１，１−ジイルが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキルは、１または２個の酸素、硫黄または窒素原子に加えて２、３、４または５個の炭素原子を含有する環式部分を指し；例示的（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキル基としては、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクロアルキレンは、同じまたは異なる炭素原子に由来する２つの結合点を有し、１または２個の酸素、硫黄または窒素原子に加えて２、３、４または５個の炭素原子を含有する３〜７員の環式部分を指す。好適には、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクリアルキレン(heterocyclyalkylene)基は、１個の酸素原子または窒素原子を含有する。好適には、このような基は、アゼチジンジイルまたはオキセタンジイルなど、３個の炭素原子と１個の酸素原子または窒素原子を含有する。好適には、このような基は、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロピランジイル、ピロリジニルまたはピペリジンジイルなど、４または５個の炭素原子と１個の酸素原子または窒素原子を含有する。このような基に好適には、両結合点は、同じ炭素原子に由来する。例示的（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロシクリルアルキル基としては、アゼチジン−３，３−ジイル、オキセタン−３，３−ジイル、テトラヒドロフラン−３，３−ジイル、テトラヒドロフラン−４，４−ジイル、ピペリジン−４，４−ジイルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「場合により」は、続いて記載されている事象が起こっても起こらなくてもよく、事象が起こる場合と起こらない場合の両方を含むことを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、従前に罹患したまたは診断された患者または対象における、特定の病態の緩和、その病態の１以上の症状の除去または軽減、その病態の進行の緩徐化または除去、およびその病態の再発の遅延を指す。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味する。
【００８１】
用語「治療上有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象と比べた場合に、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、もしくは改善の向上、または疾患または障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するために有効な量も含む。
【００８２】
使用の説明
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤であると考えられ、したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態の治療に潜在的有用性を有する。
【００８３】
よって、本発明の一側面において、療法に使用するための式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態の治療において使用するためのものであり得る。
【００８４】
本発明の一側面において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００８５】
本発明の一側面において、必要とする対象において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患を治療する方法であって、前記対象に治療的量の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。本発明の一実施形態において、必要とする対象は、ヒト対象である。
【００８６】
線維性疾患は、修復または反応過程での、器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成を含む。ｍＴＯＲの阻害剤は、ｍＴＯＲ機能に依存するものを含む、様々なこのような疾患または病態の治療に有用であると考えられる。疾患は、限定されるものではないが、肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、過敏性肺炎（ＨＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、進行性塊状線維症、炭鉱夫塵肺、鳥飼育者肺、家族性肺線維症、肺線維症、結合組織間質性肺疾患（ＲＡ−ＩＬＤ、ＳＳｃ−ＩＬＤ）、ヘルマンスキー・パドラック症候群、喘息における気道線維症、ＣＯＰＤにおける気道線維症、ＡＲＤＳ関連線維症、急性肺障害、放射線誘発性線維症、薬剤性線維症および肺高血圧症を含み得る。ｍＴＯＲの阻害剤が有用であり得る他の肺適応症としては、ＣＯＰＤ、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）、閉塞性細気管支炎、喘息、および類肉腫症などの肉芽腫性疾患が含まれる。
【００８７】
ｍＴＯＲの阻害剤が有用であり得る非肺線維症病態としては、腎線維症（慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、狼瘡腎炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、尿細管間質性線維症、移植腎症、自己免疫性腎症、薬剤性腎症、高血圧症関連腎症、腎性全身性線維症）；肝線維症（ウイルス誘発性線維症（例えば、Ｃ型またはＢ型肝炎）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳ  Ｈ）、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変を含む）；皮膚線維症（肥厚性瘢痕、硬皮症、ケロイド瘢痕、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラス・ダンロス症候群、ペーロニー病、栄養障害性表皮水疱症、口腔粘膜下線維症）；眼線維症（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障）  角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化の予防；心臓線維症（鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜線維症、肥大型心筋症（ＨＣＭ））および他の雑多な線維性病態（縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫（筋腫）、慢性臓器移植拒絶が含まれる。
【００８８】
さらに、ｍＴＯＲの阻害剤が有用であり得る腫瘍学的適応としては、ｍＴＯＲに関連する前癌病変または癌（子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、間質に関連する巨細胞腫瘍および癌）；非小細胞肺癌；非ホジキンリンパ腫、再発性または難治性進行固形腫瘍、進行悪性固形新生物、局所進行または転移固形腫瘍および軟組織肉腫が含まれる。
【００８９】
さらに、ＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲにおける突然変異を特徴とする疾患としては、結節性硬化症、スミス−キングスモア症候群、限局性皮質異形成および腫瘍学的適応、シロリムスおよびエベロリムスなどのラパログの処置が許容される病態（移植レシピエント、救済免疫抑制(immunosupresssion)および慢性移植片対宿主病）ならびに肥満症（脂肪組織炎症）および代謝障害（糖尿病）に関連する疾患または加齢に関連する疾患が含まれる。
【００９０】
用語「ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態」は、上記の病状のあらゆるものを含むことを意図する。
【００９１】
一実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態は、特発性肺線維症を含む肺線維症および皮膚、肝臓、腎臓または心臓に影響を及ぼす過度な組織瘢痕化を特徴とする任意の病態である。さらなる実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態は、特発性肺線維症である。
【００９２】
バイオマーカー
臨床上、ｍＴＯＲ活性は、ＩＰＦまたはＮＳＩＰを有する患者コホートにおいて、疾患重症度と相関することが示されている。最近同定されたバイオマーカー（ＢＧＭ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ａ、Ｃ３Ｍ、Ｃ６Ｍ、ＣＲＰＭ）と組み合わせて評価することができる(Jenkins et al., 2015)。
【００９３】
一実施形態において、特発性(idiopatic)肺線維症に罹患している対象を治療するための方法が提供され、この方法は、
ａ）対象のサンプルにおいて、ＢＧＭ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ａ、Ｃ３Ｍ、Ｃ６Ｍ、またはＣＲＰＭからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのバイオマーカーの量を検出すること；
ｂ）その１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのバイオマーカーの量を１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのバイオマーカーの参照量と比較すること；
ｃ）サンプル中の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのバイオマーカーの量が１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのバイオマーカーの参照量よりも多ければ、その対象を疾患進行の高いリスクを有するとして特定すること；および
ｄ）その対象が疾患進行の高いリスクを有すると特定される場合に、その対象を本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩で処置すること
を含んでなる。
【００９４】
コラーゲン合成のさらなるバイオマーカー（ＰＲＯ−Ｃ３、ＰＲＯ−Ｃ６、Ｐ１ＮＰ）もまた、患者においてｍＴＯＲ調節への治療応答を評価するために使用可能である。ＰＲＯ−Ｃ３およびＰＲＯ−Ｃ６の血清レベルは、ＩＰＦ患者における疾患進行に相関する（会議ポスターＩＣＬＡＦ  ２０１８）。
【００９５】
よって、一実施形態において、特発性肺線維症と診断された対象の治療を経過観察するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、
ａ）患者の第１のベースライン生体サンプルにおいてＰＲＯ−Ｃ３、ＰＲＯ−Ｃ６、およびＰ１ＮＰからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのバイオマーカーの量を決定すること、
ｂ）その対象を本発明の化合物で処置すること、
ｃ）別の機会に採取された患者の第２の生体サンプルにおいてＰＲＯ−Ｃ３、ＰＲＯ−Ｃ６、およびＰ１ＮＰからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのバイオマーカーの量を決定すること、
ｄ）工程ａで得られたバイオマーカーのレベルと工程ｃで得られたバイオマーカーのレベルを比較し、それらのレベルが経時的にさらに上昇していなければ、または処置によって低下していれば、その処置を有効と分類すること
を含んでなる方法が提供される。
【００９６】
医薬組成物／投与経路／用量
療法において使用するために式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩が原料化学物質として投与され得る場合には、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【００９７】
よって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【００９８】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の調製のための方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に使用するためのものであり得る。
【００９９】
さらに、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が適応となる疾患または病態の治療のための医薬組成物が提供される。
【０１００】
さらに、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその医薬的塩および０．１〜２ｇの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０１】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらはそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも８５％純度、特に少なくとも９８％純度（重量／重量％）で提供されることが容易に理解されるであろう。
【０１０２】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定の量の有効成分を含有する単位剤形で提供され得る。好ましい単位用量組成物は、一日用量または部分用量、またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。よって、このような単位用量は、１日２回以上投与してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に列挙されたような一日用量もしくは部分用量（１日２回以上の投与のため）、またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。
【０１０３】
医薬組成物は、例えば、経口（口内もしくは舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）、膣、眼内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路などの適当ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによるなど、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１０４】
一実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適合される。
【０１０５】
経口投与に適合される医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別の単位；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１０６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、有効薬物成分をエタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に配合するために好適な散剤は、化合物を好適な微細粒径に縮小し（例えば、微粉化による）、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの、同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
【０１０７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン剤皮に充填することによって作製され得る。充填操作前にこの粉末混合物にコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を加えることができる。また、カプセル剤が摂取された際に薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も加えることができる。
【０１０８】
さらに、所望であればまたは必要であれば、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤もこの混合物に配合することができる。
【０１０９】
溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液は、所与の量が所定量の化合物を含有するように単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、好適には香味を付けた水溶液に化合物を溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール系ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクルに化合物を分散させることによって調剤することができる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えば、ペパーミント油）または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１１０】
適当であれば、経口投与のための単位投与組成物は、マイクロカプセルに封入することができる。この製剤はまた、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするか、またはポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出を延長または持続化するために調製することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、原体の安定性および溶解度を改善するために噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中への非晶質分子分散物として調製してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために、液体または半固体充填ゼラチン硬カプセルまたは軟カプセル形式のいずれかで、液体カプセル化技術を用いて送達してもよい。
【０１１４】
経皮投与に適合した医薬組成物は、レシピエントの表皮に長期間、緊密に接触して留まることを意図した個別のパッチ剤として提供してもよい。
【０１１５】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして調剤してもよい。
【０１１６】
別の側面において、本発明は、鼻腔投与または吸入投与によって患者に投与するのに適合した剤形、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液処方物を対象とする。
【０１１７】
一般に吸入による肺への送達のためのドライパウダー処方物は、微粉のとしての式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、微粉としての１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーでの使用に特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖類、二糖類、および多糖類が含まれる。微粉は、例えば、微粉化および摩砕によって調製することができる。一般に、縮小（例えば、微粉化）した化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）によって定義することができる。
【０１１８】
ドライパウダーは、ドライパウダー形態の複数の薬剤（非定量用量）を収容するために好適なリザーバーを備えたリザーバー式ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）によって患者に投与してもよい。ＲＤＰＩは一般に、リザーバーから送達位置までに各薬剤用量を定量するための手段を含む。例えば、定量手段は、カップがリザーバーからの薬剤が充填され得る第１の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第２の位置へ移動可能な定量カップを含んでなり得る。
【０１１９】
本発明において使用するためのドライパウダー処方物は、吸入装置を介して投与され得る。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ、または例えば、ラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態において、各カプセル剤、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従う用量の処方物を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される総ての装置を含め、処方物の単位用量送達または多用量送達に意図されるものを含み得る。一例として、多用量送達の場合、処方物は前計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、英国特許第２２４２１３４号、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号参照、もしくはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、同第２１２９６９１号および同第２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）、または使用時計量が可能である（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号参照、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例はＲｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許第２０６４３３６号参照）である。一実施形態において、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、それに対して、各容器が中に所望により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに化合物を含有する吸入可能な処方物を含む複数の容器を画定するように剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。剥離可能なシールは工作シールであり、一実施形態において、工作シールは、気密シールである。好ましくは、このストリップは、ロール状に巻かれるのに十分柔軟である。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封止されない先端部を有し、それらの先端部の少なくとも一つは巻き取り部材に接着されて構築される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間の工作シールは、それらの全幅に及ぶ。リッドシートは好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートから剥離し得る。
【０１２０】
ドライパウダー処方物はまた、処方物の２つの異なる成分の個別収容を可能とする吸入装置で提供してもよい。したがって、例えば、これらの成分は同時に投与されるが、例えば、個別に、例えば国際公開第０３／０６１７４３  Ａ１号、同第２００７／０１２８７１  Ａ１号、同第２００７／０６８８９６号、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されるような別個の医薬処方物として保存される。
【０１２１】
一実施形態において、成分の個別収容を可能とする吸入装置は、２本の剥離可能なブリスターストリップを有する吸入装置であり、各ストリップは、長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、ＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）においてみられるように、各ブリスターストリップ内の複数の容器に前計量用量を含有する。前記装置は、装置が作動される度に、各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップの新たに露出した各用量が、装置のマウスピースと連絡するマニフォールドに隣接するような位置にブリスターを置く内部インデックス機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時に、その関連するポケットからマニフォールド中へ吸い出され、マウスピースを介して患者の気道へ飛沫同伴する。異なる成分の個別収容を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。さらに、吸入装置の様々な構造が、同時送達の他、装置からの医薬製剤の逐次または個別送達を提供する。
【０１２２】
あるいは、ドライパウダーは、多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、またはブリスターパック中に提供してもよい。ＭＤＰＩは、薬剤の複数の規定用量（またはその一部）を含有する（またはそうでなければ保有する）多用量パック内に薬剤が含まれる吸入器である。ドライパウダーブリスターパックとして提供される場合、それは薬剤をドライパウダー形態で収容するための複数のブリスターを含んでなる。これらのブリスターは一般に、それから薬剤が容易に放出するように規則的に配置される。例えば、ブリスターは、一般に、ディスク型ブリスターパック上に円形に配置されてよく、またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを含んでなる形態で細長くてもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、２００μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み得る。
【０１２３】
エアロゾルは、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、および他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与され得る。このような装置は、当業者に公知である。
【０１２４】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（以下、本発明の化合物）の治療上有効な量は、例えば、対象の年齢および体重、治療を要する病態およびその重症度、処方物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には主治医または獣医の判断にある。
【０１２５】
医薬組成物において、経口または非経口投与のための各用量単位は、親化合物として計算して０．０１〜３０００ｍｇ、または０．１〜２０００ｍｇ、またはより一般には０．５〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１２６】
鼻腔または吸入投与のための各用量単位は、好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ、さらにより好ましくは１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１２７】
噴霧化溶液または懸濁液の投与については、用量単位は一般に１〜１５ｍｇを含有し、これは好適には１日１回、１日２回または１日３回以上送達され得る。本発明の化合物は、薬局でまたは患者によって再構成するためのドライパウダーまたは凍結乾燥粉末で提供されてもよいし、または例えば生理食塩水中に提供されてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、例えば、本発明の化合物０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ／日、もしくは０．５〜１０００ｍｇ／日もしくは０．５〜３００ｍｇ／日、もしくは２〜３００ｍｇ／日の経口もしくは非経口用量、または０．００１〜５０ｍｇ／日もしくは０．０１〜５０ｍｇ／日、もしくは１〜５０ｍｇ／日の鼻腔もしくは吸入用量の一日用量（成人患者の場合）で投与することができる。この量は、１日当たり単回用量またはより通常には、総一日用量が同じになるような１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えてよい。有効量のその塩は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物それ自体の有効量の割合として決定され得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用され得る。よって、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１種類の他の薬学上有効な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類の他の薬学上有効な薬剤の投与を含んでなる。本発明の化合物と他の薬学上有効な薬剤は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別個に投与してよく、別個に投与される場合、これは同時にまたは任意の順序で逐次に行ってよい。本発明の化合物と他の薬学上有効な薬剤の量および相対的な投与時機は、所望の組合せ治療効果を達成するように選択する。
【０１３０】
よって、さらなる側面において、本発明の化合物と少なくとも１種類の他の薬学上有効な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
【０１３１】
よって、一側面において、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患に対する療法、抗線維化療法および閉塞性気道疾患に対する療法、糖尿病および関連疾患に対する療法、眼疾患、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒に対する療法を含む１種類以上の他の治療薬と併用され得る、または含み得る。
【０１３２】
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法（例えば、蜂毒、花粉、ミルク、ラッカセイの成分およびフラグメント、ＣｐＧモチーフ、コラーゲン、経口または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分）、抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、ロラチジン(loratidine)、アクリバスチン、フェキソフェニジン(fexofenadine)、クロルフェナミン）、およびコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）が含まれる。
【０１３３】
抗炎症療法としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ロイコトリエン調整剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、および他の抗炎症療法（例えば、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤（ロスマピモド、ジルマピモド）、エラスターゼ阻害剤、β２作動剤、ＤＰ１拮抗剤、ＤＰ２拮抗剤、ｐＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）；アデノシンａ２ａ作動剤（例えば、アデノシンおよびレガデノソン）、ケモカイン拮抗剤（例えば、ＣＣＲ３拮抗剤またはＣＣＲ４拮抗剤）、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
【０１３４】
自己免疫疾患に対する療法としては、ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン）、生物薬剤学的療法（例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗インターロイキン（例えば、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１８）、受容体療法（例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤）；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体調整剤、サイトカイン作動剤または拮抗剤、ＴＬＲ作動剤および類似の薬剤）が含まれる。
【０１３５】
他の抗線維化療法としては、ＴＧＦβ合成阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０）およびメシル酸イマチニブ（グリベック））、エンドセリン受容体拮抗剤（例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン）、抗酸化薬（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；広域抗生物質（例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン（塩酸ミノサイクリン））、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、抗αｖβｘ抗体および薬物（例えば、ＷＯ２００３１０００３３Ａ２に記載されているものなどの抗αｖβ６モノクローナル抗体、インテツムマブ、シレンジチドが併用可能である）が含まれ、併用可能である。
【０１３６】
閉塞性気道疾患に対する療法としては、短時間作用型β２作動剤、例えば、サルブタモール）、長時間作用型β２作動剤（例えば、サルメテロール、ホルモテロールおよびビランテロール）、短時間作用型ムスカリン性拮抗剤（例えば、臭化イプラトロピウム）、長時間作用型ムスカリン性拮抗剤（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム）などの気管支拡張薬が含まれる。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、抗ＶＥＧＦ療法、例えば、ルセンティス、アバスチン、およびアフリバーセプトならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニドを含有するステロイドインプラントなどの糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤の組合せも含み得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷または角膜創傷治癒の治療のための既存の薬剤、例えば、ジェンタル、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン、およびオフロキサシンの組合せも含み得る。
【０１３９】
本発明の化合物および組成物は、単独でまたは化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組み合わせて癌を治療するために使用され得る。
【０１４０】
ラパマイシン（シロリムス）およびラパマイシンの類似体（エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス）は、エベロリムスと汎ＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の組合せに関して記載されているように(Nyfeler et al., 2012) ｍＴＯＲ調整を増強するためにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤と併用可能である。
【０１４１】
よって、一実施形態において、
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）ラパマイシン(Rapaycin)またはラパマイシンの類似体
の組合せが提供される。
【０１４２】
別の実施形態において、
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスからなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩
の組合せが提供される。
【０１４３】
一実施形態において、
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）ラパマイシン(Rapaycin)またはラパマイシンの類似体
を含んでなる組成物が提供される。
【０１４４】
別の実施形態において、
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスからなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組成物が提供される。
【０１４５】
一実施形態において、必要とするヒトにおいて特発性肺線維症を治療するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）ラパマイシン(Rapaycin)またはラパマイシンの類似体
を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１４６】
別の実施形態において、必要とするヒトにおいて特発性肺線維症を治療するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスからなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩
を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１４７】
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、よって、上記で定義されるような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は、本発明のさらなる側面を表す。このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組み合わせられた医薬組成物で逐次にまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、組み合わせられた医薬組成物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は、当業者には容易に認識されよう。
【０１４８】
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所的または他の経路によって投与される１種類以上の他の治療活性薬剤と組み合わせて投与される場合、得られた医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
【０１４９】
一般合成経路
一般スキーム
【化４７】
2021506809.tif 000049
【０１５０】
一般スキーム
パートａ）適宜置換された２−ブロモピリジンとトリメチルシリルアセチレンの薗頭反応とその後の塩基による処理を用いて４−アザ−インドールが製造され得る。インダゾール窒素をベンゼンスルホンアミドで保護すると、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基によるオルトリチオ化およびＲ１を導入するために適切な求電子物質による処理に好適な中間体が得られる。次に、例えばヘキサメチルジスタンナンとの、金属により触媒されるクロスカップリングによってトリメチルスタンナン誘導体を製造することができる。
【０１５１】
パートｂ）スルホン基は、トリクロロ中間体を適当なスルフィン酸で処理することによって導入することができる。脱プロトン化および適切なアルキルハリドとの反応とその後の適当な第二級アミンの導入により２−クロロピリジル(2-choloropyridyl)中間体が生成する。
【０１５２】
パートｃ）２−クロロピリジンと５−トリメチルタンニルアザインドールはパラジウム触媒作用によって結合させることができる。化合物例は、標準的な条件下、例えば、酸性またはアルカリ条件の使用によって保護基を除去することによって製造され得る。
【０１５３】
一般スキームＩＩ
【化４８】
2021506809.tif 000050
【０１５４】
一般スキームＩＩ
パートａ）適宜置換された２−ブロモピリジンとトリメチルシリルアセチレンの薗頭反応とその後の塩基による処理を用いて４−アザ−インドールが製造され得る。インダゾール窒素をベンゼンスルホンアミドで保護すると、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基によるオルトリチオ化とＲ１を導入するために適切な求電子物質による処理に好適な中間体が得られる。Ｙ＝ＳｎＭｅ３またはＳＯ２−Ｎａ＋。トリメチルスタンナン誘導体は、例えば、ヘキサメチルジスタンナンとの、金属により触媒されるクロスカップリングによって製造することができ、またはスルフィン酸ナトリウムは、金属により触媒されるカップリングとその後の塩基による処理時の脱保護によって製造することができる。
【０１５５】
パートｂ）スルホン基は、トリハロ中間体を適当なスルフィン酸で処理することによって導入することができる。脱プロトン化および適切なアルキルハリドとの反応とその後の適当な第二級アミンの導入により２−ハロピリジル(2-haloropyridyl)中間体が生成する。
【０１５６】
パートｃ）２−ハロピリジンと５−トリメチルタンニルアザインドールは、パラジウム触媒作用によって結合させることができる。化合物例は、標準的な条件下、例えば、酸性またはアルカリ条件の使用によって保護基を除去することによって製造され得る。
【化４９】
2021506809.tif 000051
【化５０】
2021506809.tif 000052
【化５１】
2021506809.tif 000053
【化５２】
2021506809.tif 000054
【化５３】
2021506809.tif 000055
【実施例】
【０１５７】
略語
以下の一覧に本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。この一覧は網羅的なものではなく、本明細書の以下で定義されない略語の意味は当業者に容易に明らかとなることが認識されるであろう。
【０１５８】
Ａｃ（アセチル）
Ｂｕ（ブチル）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）が５μｍシリカゲルにコーティング）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）が５μｍシリカゲルにコーティング）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（アミローストリス（３−クロロフェニルカルバマート）が５μｍシリカゲルに固定化）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（アミローストリス（（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバマート）が５μｍシリカゲルにコーティング）
ＣＳＨ（Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
ＣＶ（カラム体積）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈまたはｈｒ（時間）
ＭＤＡＰ（質量分析自動分取ＨＰＬＣ）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
Ｍｇ２ＳＯ４（硫酸マグネシウム）
ｍｉｎ（分）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））
Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（石油エーテル）
Ｐｈ（フェニル）
ｉＰｒ（イソプロピル）
ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ（室温）
Ｓｉ（シリカ）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）
ブラインという場合には、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０１５９】
実験詳細
分析的ＬＣＭＳ
分析的ＬＣＭＳは、以下のシステムＡまたはＢのうち１つで行った。
【０１６０】
総てのシステムに対するＵＶ検出は、２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０１６１】
ＬＣＭＳ純度は、ダイオードアレイ検出から。
【０１６２】
本明細書に言及されるＬＣＭＳシステムＡ〜Ｂの実験詳細は以下の通りである。
システムＡ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した、水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０                  ９９                １
１．５              ３                  ９７
１．９              ３                  ９７
２．０              ９９                １
システムＢ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：水中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０                  ９７                ３
１．５              ０                  １００
１．９              ０                  １００
２．０              ９７                ３
【０１６３】
質量分析自動分取ＨＰＬＣ
粗生成物は、以下の方法のうち１つにより、ＭＤＡＰ  ＨＰＬＣによって精製した。特に断りのない限り、実施時間は１５分であった。総ての方法に対するＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
【０１６４】
方法ＨＰＨ＿Ｍｅｔｈ＿Ｂ：
方法ＨＰＨ＿Ｍｅｔｈ＿Ｂは、周囲温度にてＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（一般に、１００ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ充填径）で行った。溶媒として以下を使用した：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
勾配として以下を使用した。
【０１６５】
【表１】
2021506809.tif 000056
【０１６６】
方法ＨＰＨ＿Ｍｅｔｈ＿Ｃ：
方法ＨＰＨ＿Ｍｅｔｈ＿Ｃは、周囲温度にてＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（一般に、１００ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ充填径）で行った。溶媒として以下を使用した：Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル．
勾配として以下を使用した。
【０１６７】
【表２】
2021506809.tif 000057
【０１６８】
方法ＨＰＨ＿Ｍｅｔｈ＿ＥＸＴ＿Ｃ：
方法ＥＸＴ＿Ｃは、周囲温度にてＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（一般に、１００ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．  ５μｍ充填径）で行った。溶媒として以下を使用した：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル．
勾配として以下を使用した。
【０１６９】
【表３】
2021506809.tif 000058
【０１７０】
中間体
中間体１：２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン
【化５４】
2021506809.tif 000059
【０１７１】
アセトニトリル（２５ｍｌ）中、２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１．０７６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．８４１ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨウ化カリウム（０．１８５ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を１．５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、疎水性フリットに通した。揮発性成分を減圧下で除去し、乾燥させ、生成物２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１．２３６ｍｇ）をベージュの粉末として得た。
【０１７２】
化合物を、ＤＣＭ（ＲＡ  ０３）を用いてバイアルに移し、ブローダウン装置にて窒素流下で濃縮し、真空下で乾燥させ、２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１．２３１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率８９％）をベージュの固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.01（s, 3 H) 4.64（s, 2 H) 7.60（s, 2 H)。LCMS（System B, UV, ESI): Rt = 0.75分, [M+H]+ 240
【０１７３】
中間体２：２，６−ジクロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン
【化５５】
2021506809.tif 000060
【０１７４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（中間体１の化合物、１．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下に置き、０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ）（６．２５ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、得られた溶液を０℃で２分間撹拌した。この溶液にヨードメタン（０．６２５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分かけて滴下し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）をゆっくり添加することにより急冷し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥させ、真空濃縮し、２，６−ジクロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（１．３０４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.84（s, 6 H) 2.70（s, 3 H) 7.52（s, 2 H)。LCMS（System B, UV, ESI): Rt = 0.86分, [M+H]+ 268
【０１７５】
中間体３：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化５６】
2021506809.tif 000061
【０１７６】
２，６−ジクロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（中間体２の化合物、１．２３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、塩酸（Ｓ）−３−エチルモルホリン（０．７７６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）、およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１２．６０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）に、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍｌ）を加えた。この密封バイアルを加熱し、反応混合物を１６０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌに予め吸収させ、１６ＣＶの、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（７８０ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を橙色の油状物として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.95（t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.28（t, J=7.21 Hz, 1 H) 1.58（br. s., 1 H) 1.67（dt, J=13.82, 6.79 Hz, 1 H) 1.79（s, 6 H) 1.83 - 1.98（m, 2 H) 2.06（s, 1 H) 3.23（td, J=12.72, 3.67 Hz, 1 H) 3.52 - 3.70（m, 2 H) 3.90 - 4.05（m, 4 H) 4.14（q, J=7.09 Hz, 1 H) 6.75（d, J=3.67 Hz, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.08分, [M+H]+ 347
【０１７７】
中間体４：６−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン
【化５７】
2021506809.tif 000062
【０１７８】
窒素下、２０℃で撹拌したＮ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６７ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ  Ｃｈｅｍ）およびトリエチルアミン（５５．８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、ＲＣＰ）の溶液を、３０分間アルゴンで脱気した後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６７７ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）、およびエチニルトリメチルシラン（１４．２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。
【０１７９】
粗生成物をシリカゲルに予め吸収させ、シリカゲルでの順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させ、対応する純粋な画分を真空濃縮し、６−クロロ−２（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を黄色固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.26（s, 9 H) 5.66（s, 2 H) 7.16（s, 2 H). Rt = 2.58分, [M+H]+ 225［取得法の条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
Ｂ：水中０．１％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／９７、０．４／９７、２．５／２、３．４／２、３．５／９７、４．０／９７
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分］
【０１８０】
中間体５：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化５８】
2021506809.tif 000063
【０１８１】
室温で、Ｎ−メチルモルホリン（２５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）  Ｈ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２５ｍＬ）中、６−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（中間体４の化合物、７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。
【０１８２】
この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応混合物を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。
【０１８３】
粗生成物をシリカゲルに予め吸収させ、シリカゲルでの順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させ、対応する純粋な画分を真空濃縮し、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を褐色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 6.71（br. s., 1 H) 7.14（d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.46（t, J=2.96 Hz, 1 H) 7.64（d, J=8.55 Hz, 1 H). Rt = 1.74分, [M+H]+ 153［取得法の条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
Ｂ：水中０．１％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／９７、０．４／９７、２．５／２、３．４／２、３．５／９７、４．０／９７
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分］
【０１８４】
中間体６：５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化５９】
2021506809.tif 000064
【０１８５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５の化合物、５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）の撹拌溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（４．７１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）およびＴＥＡ（６．２６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、Ａｄｖｅｎｔ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。
【０１８６】
完了後、反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して褐色のゴム状化合物を得た。この粗生成物をシリカゲルに予め吸収させ、シリカゲルでの順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃで溶出させ、回収した対応する純粋な画分を真空濃縮し、５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を黄色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 6.81（d, J=3.73 Hz, 1 H) 7.23 - 7.28（m, 1 H) 7.45 - 7.52（m, 2 H) 7.55 - 7.63（m, 1 H) 7.80（d, J=3.73 Hz, 1 H) 7.84 - 7.91（m, 2 H) 8.22（d, J=8.55 Hz, 1 H). Rt = 2.48分, [M+H]+ 293［取得法の条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
Ｂ：水中０．１％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／９７、０．４／９７、２．５／２、３．４／２、３．５／９７、４．０／９７
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分］
【０１８７】
中間体７：５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
【化６０】
2021506809.tif 000065
【０１８８】
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１３．１７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、Ｈｙｃｈｅｍ）の溶液を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体６の化合物、５ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。この反応混合物に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５５ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｌａｂｓ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。
【０１８９】
この反応混合物を温度−７８℃に維持しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷した。この反応混合物を室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。
【０１９０】
粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルに予め吸収させ、順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を石油エーテル中３０％のＥｔＯＡで溶出させた。回収した画分を真空濃縮し、５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.50（br. s., 1 H) 7.41（d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67（m, 2 H) 7.73 - 7.80（m, 1 H) 7.95（br. s., 2 H) 8.43（d, J=8.11 Hz, 1 H). Rt = 2.50分, [M+H]+ 321［取得法の条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
Ｂ：水中０．１％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／９７、０．４／９７、２．５／２、３．４／２、３．５／９７、４．０／９７
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分］
【０１９１】
中間体８：（（５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2021506809.tif 000066
【０１９２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体７の化合物、４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１．１０３ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｔａｂｓ）中、メタンアミン（９．６３ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ、Ｈｙｃｈｅｍ）の溶液で処理し、この反応混合物を窒素下、室温で２．５時間撹拌した。さらなるメタンアミン（９．６３ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０８ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。０．５Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７時間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（５．２６ｍＬ、２２．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。
【０１９３】
この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。
【０１９４】
この粗物質を１０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（（５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.91（s, 3 H) 4.82（s, 2 H) 6.50（br. s., 1 H) 7.41（d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68（m, 2 H) 7.71 - 7.82（m, 1 H) 7.95（br. s., 2 H) 8.43（d, J=8.11 Hz, 1 H). Rt = 2.79分, [M+H]+ 436［取得法の条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
Ｂ：水中０．１％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／９７、０．４／９７、２．５／２、３．４／２、３．５／９７、４．０／９７
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分］
【０１９５】
中間体９：メチル（（１−（フェニルスルホニル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2021506809.tif 000067
【０１９６】
（（５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８の化合物、１ｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．８５ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を窒素流下で脱気し、２時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を放冷し、シクロヘキサン（２００ｍＬ）、１：１  ＴＢＭＥ：シクロヘキサン（５００ｍＬ）および２：１  ＴＢＭＥ：シクロヘキサン（２００ｍＬ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、１１０ｇ）により精製した。適当な画分を合わせ、窒素下で真空濃縮し、メチル（（１−（フェニルスルホニル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８８ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.24 - 0.49（m, 9 H) 1.32 - 1.64（m, 9 H) 2.92 - 3.03（m, 3 H) 4.80 - 4.98（m, 2 H) 6.71（s, 1 H) 7.36（br. s., 1 H) 7.41 - 7.52（m, 2 H) 7.54 - 7.62（m, 1 H) 7.81（d, J=12.96 Hz, 2 H) 8.24（br. s., 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.00分, [M+H]+ 566
【０１９７】
中間体１０：（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2021506809.tif 000068
【０１９８】
（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（中間体３の化合物、６３０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７１ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）をトルエン（１５ｍＬ）中で合わせた。メチル（（１−（フェニルスルホニル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、１１１０ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素流下で脱気し、１００℃で１５時間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（７１ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を窒素流下で脱気し、１００Ｃで４時間加熱した。
【０１９９】
残渣をセライト（１０ｇ）で濾過し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で溶出させた。濾液を１Ｍ  ＫＦ溶液（２×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素下で濃縮した。この混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌに予め吸収させ、１６ＣＶの、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶出し、次いで、１ＣＶの、シクロヘキサン中７０％の酢酸エチルで保持し、次いで、３ＣＶの、シクロヘキサン中７０〜１００％の酢酸エチルで溶出し、次いで、３ＣＶの１００％酢酸エチルで保持する順相クロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を褐色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.00（t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.36 - 1.62（m, 9 H) 1.63 - 1.76（m, 1 H) 1.85 - 2.02（m, 7 H) 2.65（s, 3 H) 2.93 - 3.07（m, 3 H) 3.33（td, J=12.59, 3.67 Hz, 1 H) 3.61 - 3.79（m, 2 H) 3.93 - 4.10（m, 3 H) 4.79 - 5.02（m, 2 H) 6.76（br. s., 1 H) 7.00（s, 1 H) 7.48（br. s., 3 H) 7.55 - 7.66（m, 1 H) 7.81（br. s., 2 H) 8.02（br. s., 1 H) 8.36（d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.51（d, J=5.14 Hz, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.45分, [M+H]+ 712
【０２００】
中間体１１：メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2021506809.tif 000069
【０２０１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、プロパ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）にＮａＨ（鉱油中６０％分散物）（０．３８７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．８０６ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を０Ｃで１６時間撹拌した。この反応混合物を水［注意］（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ）で希釈し、水性液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空濃縮し、メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.46（s, 9 H), 2.14 - 2.28（m, 1 H), 2.90（d, J=1.5 Hz, 2 H), 4.03（br s, 2 H)。ＬＣＭＳ  発色団無し
【０２０２】
中間体１２：（３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2021506809.tif 000070
【０２０３】
密封バイアルにて、メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、中間体１１）、２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４１０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、ヨウ化銅Ｉ（５１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）およびＴＥＡ（０．５０４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）の混合物を脱気し（パージし、窒素を充填×３）、その後、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、２分間、窒素をバブリングさせることにより脱気した。この反応混合物を１７時間７０℃に加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で溶出する２．５ｇセライトＳＰＥで濾過した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素下で真空濃縮し、（３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７４ｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色油状物として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.45 - 1.56（m, 12 H) 3.00（s, 3 H) 4.34（s, 2 H) 6.96 - 7.13（m, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI) Rt = 1.08分, [M+H]+ 240, 242
【０２０４】
中間体１３：（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2021506809.tif 000071
【０２０５】
ＫＯｔＢｕ（０．３４４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、（３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７４１ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ、中間体１２の化合物）に加え、この混合物を脱気し（パージし／窒素を充填×３）、その後、４−メチルモルホリン（５．０ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物に音波処理を施した後、２１℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液し、水性液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素下で真空濃縮した。粗物質をｆｌｕｏｒｉｓｉｌにドライロードし、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２６ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を褐色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.51（s, 9 H), 2.91（s, 3 H), 4.46（br s, 2 H), 6.51（d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.09（d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57（dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 9.30（br s, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.03分, [M+H]+ 296, 298。
【０２０６】
中間体１４：（Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
【化６７】
2021506809.tif 000072
【０２０７】
（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（５００ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ、中間体３の化合物）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．５０６ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を窒素流下で脱気し、４時間１１０℃に加熱した。
【０２０８】
この反応混合物を放冷し、シクロヘキサン（２００ｍＬ）、１：１  ＴＢＭＥ：シクロヘキサン（５００ｍＬ）および１００％ＴＢＭＥ：シクロヘキサン（３００ｍＬ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、５５ｇ）により精製した。適当な画分を合わせ、窒素下で真空濃縮し、（Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．５００４ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を灰白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.32（s, 9 H) 0.95（t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.52 - 1.67（m, 1 H) 1.81（s, 6 H) 1.84 - 1.97（m, 1 H) 2.60（s, 3 H) 3.21（td, J=12.53, 3.79 Hz, 1 H) 3.59 - 3.74（m, 3 H) 3.93 - 4.07（m, 3 H) 4.10 - 4.21（m, 1 H) 6.71（d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.92（d, J=1.22 Hz, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.67分, [M+H+] 477。
【０２０９】
中間体１５：（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2021506809.tif 000073
【０２１０】
（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、中間体１３）、塩化リチウム（１４．１５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）をトルエン（３ｍＬ）中で合わせた。（Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１６９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、中間体１４の化合物）を加え、この混合物を窒素流下で脱気し、１００℃で３時間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）および塩化リチウム（１４．１５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を、２分間、窒素をバブリングさせることにより脱気し、合計２３時間、１００℃に再加熱した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶出するセライト（２．５ｇ）で濾過した。濾液を１Ｍ  ＫＦ溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素下で濃縮した。この混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌに予め吸収させ、１４ＣＶの、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製したところ、分離は達成されなかった。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、ＤＣＭ中でロードし、６ＣＶの、シクロヘキサン中７０〜１００％の酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。この場合にも分離は達成されなかった。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、粗（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を橙色の油状物として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.84分, [M+H]+ 572
【０２１１】
中間体２から中間体３と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０２１２】
【表４】
2021506809.tif 000074
2021506809.tif 000075
【０２１３】
中間体１から中間体３と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０２１４】
【表５】
2021506809.tif 000076
【０２１５】
中間体２１：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン
【化６９】
2021506809.tif 000077
【０２１６】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（中間体１６の化合物、１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、窒素下に置いた。水素化ナトリウム（１４．４２ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃ  Ｈ）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０３８ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０１ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した後、一晩静置した。ヨウ化メチル（０．０３８ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびさらなるＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を追加し、この溶液を２時間撹拌した。さらなるヨウ化メチル（０．０２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を追加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨウ化メチル（０．０２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を追加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により急冷した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、次いで、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製した。画分を濃縮し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（３９．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.23 - 1.36（m, 6 H) 1.80（s, 6 H) 2.68 - 2.83（m, 2 H) 3.24（td, J=12.72, 3.91 Hz, 1 H) 3.61（td, J=11.86, 3.18 Hz, 1 H) 3.71 - 3.85（m, 2 H) 3.90（dd, J=13.20, 2.69 Hz, 1 H) 4.03（dd, J=11.49, 3.91 Hz, 1 H) 4.23 - 4.32（m, 1 H) 6.77（dd, J=6.97, 1.10 Hz, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.08分, [M+H]+ 347
【０２１７】
中間体２２：２，６−ジクロロ−４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン
【化７０】
2021506809.tif 000078
【０２１８】
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１９６ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）およびヨウ化カリウム（３３．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を窒素下で２．５時間、還流撹拌した。この溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して残渣を得、これをＦｌｏｒｉｓｉｌに予め吸収させ、シクロヘキサン中０〜７５％の酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮して白色固体２，６−ジクロロ４（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン（１９５ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.91（dd, J=4.52, 2.81 Hz, 2 H) 1.02（dd, J=7.95, 2.57 Hz, 2 H) 2.68 - 2.80（m, 1 H) 4.72（s, 2 H) 7.63（s, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.86分, [M+H]+ 266
【０２１９】
中間体２３：２，６−ジクロロ−４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン
【化７１】
2021506809.tif 000079
【０２２０】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン（中間体２２の化合物、１９５ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で３回パージし、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この溶液を１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．５９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。この反応混合物を窒素下、０℃で１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により急冷した。
【０２２１】
この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、白色固体２，６−ジクロロ−４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（１９７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.93 - 1.05（m, 2 H) 1.05 - 1.16（m, 2 H) 1.87（s, 6 H) 2.08 - 2.21（m, 1 H) 7.54（s, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.99分, [M+H]+ 294
【０２２２】
中間体２４：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン
【化７２】
2021506809.tif 000080
【０２２３】
密封マイクロ波バイアルにて、２，６−ジクロロ−４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン、（中間体２３の化合物、９６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．０４４ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７１ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．３ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を１３５℃で４０時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で摩砕した後、真空濃縮し、褐色ゴム質（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（２−（シクロプロピルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（１１６．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.94（dd, J=8.07, 2.45 Hz, 2 H) 1.09（td, J=4.71, 2.81 Hz, 2 H) 1.58（s, 3 H) 1.82（s, 6 H) 2.09 - 2.18（m, 1 H) 3.19 - 3.32（m, 1 H) 3.61（td, J=11.86, 3.18 Hz, 1 H) 3.71 - 3.83（m, 2 H) 3.89（dd, J=13.08, 2.81 Hz, 1 H) 4.02（dd, J=11.37, 3.79 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35（m, 1 H) 6.73 - 6.85（m, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.09分, [M+H]+ 359
【０２２４】
同様に製造されたものは以下の通りであった。
【０２２５】
【表６】
2021506809.tif 000081
【０２２６】
中間体２７：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン
【０２２７】
【化７３】
2021506809.tif 000082
【０２２８】
（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（中間体２２の化合物、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．０３７ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１８．７０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水酸化ナトリウム（１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を密封マイクロ波バイアルに入れ、トルエン（５．８００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を６０℃で１７時間、および１１０℃でさらに５時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）の混合物とで分液した。層を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を水に再溶解させ、ｐＨ１４まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、真空炉で乾燥させ、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（７５．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を得た。
1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.89 - 1.03（m, 3 H) 1.04 - 1.14（m, 2 H) 1.22 - 1.31（m, 2 H) 1.59 - 1.75（m, 2 H) 1.76 - 1.82（m, 2 H) 1.82 - 1.96（m, 2 H) 2.31（tt, J=7.98, 4.86 Hz, 1 H) 3.24（td, J=12.65, 3.79 Hz, 1 H) 3.54 - 3.70（m, 2 H) 3.89 - 4.07（m, 4 H) 6.75（s, 2 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.19分, [M+H]+ 371
【０２２９】
中間体２８：２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン
【化７４】
2021506809.tif 000083
【０２３０】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（中間体１の化合物、２９５ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．４５７ｍＬ、２．４５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８５２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、この溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ギ酸で改質した水中３０〜７０％のアセトニトリルで溶出する逆相Ｃ１８を用いて精製した。目的の画分を真空濃縮し、２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１６６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.21（t, J=0.98 Hz, 3 H) 7.57（s, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.02分, [M+H]+ 276
【０２３１】
中間体２９：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン
【化７５】
2021506809.tif 000084
【０２３２】
クリンプキャップ式マイクロ波バイアルにて、窒素下、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．８ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（中間体２８の化合物、８０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．０３６ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた無色の溶液を１３０℃で４時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。この反応混合物をＤＭＳＯ：メタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４（ジフルオロ（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（５８．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を灰白色の結晶性固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.31（d, J=6.85 Hz, 3  H) 3.28（td, J=12.72, 3.91 Hz, 1 H) 3.60（td, J=11.86, 3.18 Hz, 1 H) 3.71 - 3.87（m, 2 H) 3.93（dd, J=13.33, 2.81 Hz, 1 H) 4.03（dd, J=11.49, 3.91 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35（m, 1 H) 6.65（s, 1 H) 6.84（s, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.13分, [M+H]+ 341
【０２３３】
中間体３０：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化７６】
2021506809.tif 000085
【０２３４】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．３２ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ、中間体１の化合物）および（Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（５８８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９１ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した後、室温で６６時間静置した。この反応混合物にさらなる（Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を１３０℃でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解させ、３５分かけてシクロヘキサン中０〜６５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでの精製のためにＦｌｏｒｉｓｉｌに吸収させた。目的生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、真空炉で乾燥させ、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（２０９．９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 0.87 - 1.00（m, 3 H) 1.63 - 1.75（m, 1 H) 1.82 - 1.97（m, 1 H) 2.86（s, 3 H) 3.25（td, J=12.78, 3.79 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69（m, 2 H) 3.91 - 4.04（m, 4 H) 4.08 - 4.13（m, 2 H) 6.50（s, 1 H, ピリジン C H) 6.58（s, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.00分, [M+H]+ 319
【０２３５】
中間体３１：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化７７】
2021506809.tif 000086
【０２３６】
（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（２０８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、中間体３０の化合物）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．１２３ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４２．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水酸化ナトリウム（２６１ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）をマイクロ波バイアルに入れ、トルエン（１３ｍＬ）に溶解させた。
【０２３７】
このバイアルを密封し、この反応混合物を９０℃で２時間、次いで、１１０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を放冷した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通した後、減圧下で濃縮し、窒素流下で乾燥させ、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（２３５．８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 0.94（t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.62 - 1.72（m, 1 H) 1.83 - 1.98（m, 1 H) 2.33（d, J=13.94 Hz, 2 H) 2.55 - 2.64（m, 5 H) 3.17 - 3.29（m, 1 H) 3.42（d, J=13.45 Hz, 2 H) 3.55 - 3.70（m, 2 H) 3.90 - 4.09（m, 6 H) 6.55 - 6.69（m, 2 H)。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.04分, [M+H]+ 389
【０２３８】
中間体(Intemediate)３２：１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
【化７８】
2021506809.tif 000087
【０２３９】
窒素下、−１５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（１０１３ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、Ｆｌｏｕｒｏｃｈｅｍ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を加えた。５ｍＬのＴＨＦ中、２，４，６−トリクロロピリジン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を滴下し、この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、１６時間静置した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、疎水性フリットで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキサン中、０〜６０％ＥｔＯＡの勾配を用いるシリカゲルカラムで溶出させた。目的の画分を減圧下で濃縮し、１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（４７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を灰白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3): δppm: 7.34（s, 2 H), 4.11（s, 2 H), 2.89（s, 6 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.92分s, [M+H]+ 267.1
【０２４０】
中間体３３：（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタン−スルホンアミド
【化７９】
2021506809.tif 000088
【０２４１】
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、中間体３２の化合物）、（Ｓ）−３−エチルモルホリン（１８８ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ、Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ、１．８８９ｍｍｏｌ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）に無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で４０時間加熱した。この反応混合物を１．５ｍＬの水で希釈した後、ブライン（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキサン中、０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムで溶出させた。回収した画分をＬＣＭＳに付し、目的の画分を減圧下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、オープンアクセスＭＤＡＰ（ＨＰＨ法Ｃにより精製した。目的の画分を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタン−スルホンアミドを得た。
1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.93（t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.58 - 1.72（m, 1 H) 1.80 - 1.94（m, 1 H) 3.21（td, J=12.70, 3.42 Hz, 1 H) 3.56（td, J=12.20, 3.18 Hz, 1 H) 3.62（dd, J=11.49, 2.93 Hz, 1 H) 3.94（dd, J=15.89, 11.74 Hz, 4 H), 4.04（s, 2 H), 6.48（s, 1 H), 6.56（s, 1 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.12分s, [M+H]+ 348
【０２４２】
中間体３４：２，６−ジクロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン
【化８０】
2021506809.tif 000089
【０２４３】
トルエン（１５ｍＬ）中、中間体１（３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末の水酸化カリウム（３．５１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．７９３ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応混合物に１，２−ジブロモエタン（１．６２３ｍＬ、１８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、周囲温度で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。総ての有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、２，６−ジクロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を淡黄色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.93分, [M+H]+ 266
【０２４４】
中間体３５：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化８１】
2021506809.tif 000090
【０２４５】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（７００μｌ）中、中間体３４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（２１４ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５０μｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密封し、１３０℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）とで分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固相（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）に吸収させた粗生成物を、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルの溶出勾配を用いるシリカ（８０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（１２５．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.08分, [M+H]+ 345
【０２４６】
中間体３６：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン
【化８２】
2021506809.tif 000091
【０２４７】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３５００μｌ）中、中間体３４（２０２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１３０μｌ、１．３２１ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）に、ＤＩＰＥＡ（２５０μｌ、１．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で２０．７５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）とで分液した。水相を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦｌｏｒｉｓｉｌに吸収させ、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの溶出勾配を用いるシリカ（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（８３．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.99分, [M+H]+ 331
【０２４８】
中間体３７：（３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2021506809.tif 000092
【０２４９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、ヨウ化銅Ｉ（０．０９２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．００８ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素流下で１０分間脱気した。この反応混合物を１６時間７０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をセライト（２．５ｇカートリッジ）で濾過した。残留固体をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これを、シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配を用いるシリカ（１２０ｇカートリッジ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌにドライロード）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率８６％）を橙色の固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.96分, [M+H]+ 282
【０２５０】
中間体３８：（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2021506809.tif 000093
【０２５１】
中間体３７（１．１６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）に溶解させ、ＫＯｔＢｕ（０．６０１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）とで分液した。相を分離し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これを水（ギ酸改質剤）中２０〜８０％のアセトニトリルの溶出勾配を用いる逆相クロマトグラフィー（４００ｇ  Ｃ１８カートリッジ）により精製し、（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率７．５９％）を橙色の固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.94分, [M+H]+ 282
【０２５２】
中間体３９：２，６−ジブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン
【化８５】
2021506809.tif 000094
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）メタノール（５０．３８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９．５ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水浴）溶液に、５分かけてメシル−Ｃｌ（１７．６５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃〜５℃で１３５分間撹拌した。この反応混合物にメタンスルフィン酸ナトリウム塩（２８．９ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、６０Ｃで９０分間および室温で一晩撹拌した。水（３５０ｍｌ）を加え、この混合物を４０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過した後、真空下で一晩乾燥させ、２，６−ジブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（４４．５８ｇ、７２％）をベージュの固体として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 0.82分, [M+H]+ 328
【０２５４】
中間体４０：（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチル−モルホリン
【化８６】
2021506809.tif 000095
【０２５５】
中間体３９  ２，６−ジブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（４３．５５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（２６．１ｇ、１７２ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１６８ｍｌ、９９３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の混合物を窒素下で２４時間、１５０Ｃに加熱した。この反応混合物を放冷した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、７５０ｇシリカカートリッジに適用した。これを８ＣＶの、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチル−モルホリン（５３．４９７ｇ、１１１％）を黄褐色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.99分, [M+H]+ 365
【０２５６】
中間体４１：（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化８７】
2021506809.tif 000096
【０２５７】
トルエン（１５００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、中間体４０  （Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（５３．４９７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２７．８ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５８．９ｇ、１４７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を急速撹拌し、１時間かけて１１０Ｃに加熱した。この反応混合物を１１０Ｃでさらに１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで分離した。水相を、酢酸エチル（４００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、１５００ｇシリカカートリッジに適用した。これを、１０カラム容量の、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（３８．４６７ｇ、６０％）を褐色泡沫として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.020分, [M+H]+ 435
【０２５８】
中間体４２：３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化８８】
2021506809.tif 000097
【０２５９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１３０ｍＬ）中、中間体４１  （Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（２８．７６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（１５．０２ｇ、８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６．４３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で２時間、１１０Ｃに加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(ethy acetate)（６００ｍｌ）と希アンモニア溶液（７００ｍｌ）とで分離した。水相を、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。この残渣にＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）を加えた。固体を濾取したが、濾紙上でゴム状となり始めた。この固体を濾液と合わせて溶解させた。これを真空蒸発させ、３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３０．５９ｇ、９１％）を淡褐色固体／ゴムとして得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.83分, [M+H]+ 505
【０２６０】
中間体４３：（Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム
【化８９】
2021506809.tif 000098
【０２６１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中、中間体４２  （Ｓ）−３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸メチル（３０．５９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中２５重量％のナトリウムメトキシド（１４．５６ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。この反応混合物を室温、窒素下で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、真空蒸発させた。これを繰り返した。淡黄褐色泡沫をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で処理した後、真空蒸発させ、（Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム（２８．３９ｇ、１０６％）を黄褐色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.82分, [M+H]+ 419
【０２６２】
中間体４４（中間体１１の化合物）：メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
2021506809.tif 000099
【０２６３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミン（１７．６ｇ、２５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（３９．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の冷却、氷／水浴溶液に、Ｂｏｃ無水物（６５．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ加えた（発熱）。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、これを１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４８．５４ｇ、１１１％）を褐色油状物として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.06（br s, 2 H), 2.93（s, 3 H), 2.23（t, J=2.45 Hz, 1 H), 1.49（s, 9H)。
【０２６４】
中間体４５（中間体１３の化合物）：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）−カルバマートｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバマート
【化９１】
2021506809.tif 000100
【０２６５】
２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（１１．１５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、中間体４４  メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６４ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２２．２２ｍｌ、２６９ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６０Ｃで７時間加熱したところ、ＬＣＭＳは主要には環化生成物を示した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分離した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、３３０ｇシリカカートリッジに適用した。これを、３０分かけてシクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）−カルバマートｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバマート（９．３３９ｇ）を黄褐色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.03分, [M+H]+ 296
【０２６６】
中間体４６：（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
2021506809.tif 000101
【０２６７】
中間体４５  （（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、中間体４３  （Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（２７．９ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．９２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３．２２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１０ｍＬ）に懸濁／溶解させた。この反応混合物を脱気し（真空／窒素×３）、１３０℃で３時間加熱した。この反応混合物を放冷し、酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで分離した。水相を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、７５０ｇシリカカートリッジに適用した。これを、１０カラム容量の、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．９９９ｇ、７９％）を褐色泡沫として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.76分, [M+H]+ 614
【０２６８】
中間体４７：ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2021506809.tif 000102
【０２６９】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１．０１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。ＮａＯＨ（水中１０％）（２．５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とで分液した。水相をＤＣＭ（３０ｍｌ）でさらに抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９１．４ｇ、１０２％）を得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.61（br s, 1H), 1.49（s, 1H)
【０２７０】
中間体４８：（Ｓ）−４−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2021506809.tif 000103
【０２７１】
窒素雰囲気下、０℃で、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５００μｌ）中、中間体４０  （Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１３．７６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、中間体４７  ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．５μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温に温め、この温度で３日間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を注意深く加えることにより急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。揮発性成分を真空で除去し、残渣を、水（ギ酸改質剤）中４０〜９５％アセトニトリルの溶出勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を無色の油状物として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.28分, [M+H]+ 532 + 534
【０２７２】
中間体４９：３−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化９５】
2021506809.tif 000104
【０２７３】
中間体３９  ２，６−ジブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（１５６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を含有する密封バイアルを窒素でフラッシュした。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３００ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２ガス雰囲気下で７時間１７０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）とで分液した。相を分離し、有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、３−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を白色固体として得た。
LCMS（ESI, システムB): Rt = 0.89分, [M+H]+ 361 + 363
【０２７４】
中間体５０：（Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−モルホリン
【化９６】
2021506809.tif 000105
【０２７５】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２００１μｌ、１１．８５ｍｍｏｌ）を、中間体３９  ２，６−ジブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を窒素流下で５分間脱気し、密封し、１６時間１５０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム(ammnonium chloride)水溶液および水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、（Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（１４０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率５０．１％）化合物を淡褐色固体として得た。LCMS（ESI, システムB): Rt = 0.9分, [M+H]+ 349 + 351
【０２７６】
中間体５１：３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化９７】
2021506809.tif 000106
【０２７７】
中間体４０  （Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（５００ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム塩（０．５００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍＬ）中に入れ、Ｎ２ガス下で２０分間脱気した。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間、１１０℃に加熱した。この冷却反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍＬ  ２：２：１）で洗浄した。有機層を合わせ、疎水性フリットで濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（６０〜１００％）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連の画分を合わせ、真空濃縮し、（Ｓ）−３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸メチル（５５０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、収率９２％）を橙色の油状物として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 0.83分, [M+H]+ 435
【０２７８】
中間体５２：（Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム
【化９８】
2021506809.tif 000107
【０２７９】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、中間体５１  （Ｓ）−３−（（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）プロパン酸メチル  中間体４９（５５０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ）（２．６６ｍＬ、１．３２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌放置した。この反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた後、真空濃縮し、（Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（５３０ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ、収率１１３％）を橙色の固体として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 0.48分, [M+H]+ 349
【０２８０】
中間体５３：（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）イソニコチン酸
【化９９】
2021506809.tif 000108
【０２８１】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、２，６−ジブロモイソニコチン酸（２００４ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）および（Ｓ）−３−エチルモルホリン塩酸塩（１３００ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）に加えた。反応混合物を含有するバイアルを密封し、２００℃に加熱し、２００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した水（１５０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０〜８５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。真空濃縮して（Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）イソニコチン酸（１２６８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を褐色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.14分, [M+H]+ 315 + 317
【０２８２】
中間体５４：（Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタノール
【化１００】
2021506809.tif 000109
【０２８３】
窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍｌ）中、中間体５３  （Ｓ）−２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）イソニコチン酸（１００４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＤＭＳ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．２ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を０℃〜室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の滴下により急冷した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分液した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空濃縮し、（Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタノール（９３８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色のゴム質として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.02分, [M+H]+ 301 + 303
【０２８４】
中間体５５：（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン
【化１０１】
2021506809.tif 000110
【０２８５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、中間体５４  （Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタノール（５０５ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３８８ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温で７５分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（４５１ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を無色の油状物として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.36分, [M+H]+ 365 + 367
【０２８６】
中間体５６：３−（（（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メチル）スルホニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化１０２】
2021506809.tif 000111
【０２８７】
中間体５５  （Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）−３−エチルモルホリン（３５４ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（２０７ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化カリウム（４８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７ｍＬ）をマイクロ波バイアル内で合わせ、これを１．５時間加熱還流した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空濃縮し、（Ｓ）−３−（（（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メチル）スルホニル）プロパン酸メチル（４６０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、収率１０９％）を淡褐色のゴム質として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.12分, [M+H]+ 435 + 437
【０２８８】
中間体５７：（Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタンスルフィン酸ナトリウム
【化１０３】
2021506809.tif 000112
【０２８９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）中、中間体５６  （Ｓ）−３−（（（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メチル）スルホニル）プロパン酸メチル（４２３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（２ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５分（5mis)後に、この反応混合物を真空濃縮し、（Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタンスルフィン酸ナトリウム塩（４４３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ、収率１２３％）を褐色のゴム質として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 0.7分, [M+H]+ 348 + 350
【０２９０】
中間体５８：（Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド
【化１０４】
2021506809.tif 000113
【０２９１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ヨウ素（７９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（３０５ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）および中間体５７  （Ｓ）−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）メタンスルフィン酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）で急冷し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とで分液し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素流下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、（Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を淡黄色ゴム質として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.48分, [M+H]+ 604 + 606
【０２９２】
中間体５９：（Ｓ）−４−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド
【化１０５】
2021506809.tif 000114
【０２９３】
トルエン（１．５ｍｌ）に懸濁させた１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．０１４ｍｌ、０．１１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および中間体５８  （Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を水中、水酸化ナトリウム５０％（０．２００ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４．５時間、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１．５ｍＬ）と水（２ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、疎水性フリットで乾燥させ、窒素流下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、（Ｓ）−４−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を淡黄色ゴム質として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.47分, [M+H]+ 674 + 676
【０２９４】
中間体５７から中間体５９と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０２９５】
【表７】
2021506809.tif 000115
2021506809.tif 000116
2021506809.tif 000117
【０２９６】
中間体６７：（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
2021506809.tif 000118
【０２９７】
２，６−ジブロモピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  中間体１１（０．４０３ｇ、２．３８２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．６４１ｍｌ、１９．８５ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温、窒素下で５時間、次いで、６０Ｃで１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、１２０ｇシリカカートリッジに適用した。これを３０分かけてシクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１５ｍｇ）を褐色油状物として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.0 5分, [M+H]+ 340 + 342
【０２９８】
中間体６８：３−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）プロパン酸メチル
【化１０７】
2021506809.tif 000119
【０２９９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１８ｍｌ）中、中間体６７  （（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９１２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（１．２２４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．３４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素流下で１０分間脱気した。この反応容器を１１０℃に加熱し、１１０℃、窒素下で２時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、次に、これをセライト（１０ｇ）で濾過し、残留固体を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水／飽和塩化アンモニウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４：１：１  ６０ｍｌ）の混合物、および水（６０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）でさらに抽出し、有機相を合わせた。有機相を水／飽和塩化アンモニウム水溶液／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４：１：１  ６０ｍｌ）の混合物、および水（６０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３−（（２−（（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−ｌ）スルホニル）−プロパン酸メチル（１３８０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.92分, [M+H]+ 412
【０３００】
中間体６９：２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−スルフィン酸ナトリウム
【化１０８】
2021506809.tif 000120
【０３０１】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、中間体６８  ３−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）プロパン酸メチル  中間体４７（１．９９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ）（１０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を窒素下、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(utoxycarbonyl)）（メチル）−アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−スルフィン酸ナトリウム塩（１７５１．４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.60分, [M+H]+ 326
【０３０２】
中間体７０  経路Ｂ：（Ｓ）−５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化１０９】
2021506809.tif 000121
【０３０３】
乾燥トルエン（２０００μｌ）中、中間体１４  （Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７０．９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．４０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（８．９２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素流下で５分間脱気し、密封し、２０時間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および得られた混合物をシリカカートリッジ（１ｇ）で濾過した。残留固体をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液をフッ化カリウム水溶液（１Ｍ、２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を無色の固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.93分, [M+H]+ 501
【０３０４】
中間体７１  経路Ｃ；（Ｓ）−５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化１１０】
2021506809.tif 000122
【０３０５】
中間体４３  （Ｓ）−６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム（１２７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２．５１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ）およびＫ２ＣＯ３（４６．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（２５００μｌ）中に入れ、得られた混合物を窒素流下で５分間脱気し、密封し、１４時間１５０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトカートリッジ（２．５ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出させた。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶出勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（９５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.88分, [M+H]+ 543
【０３０６】
中間体７２  ５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１１１】
2021506809.tif 000123
【０３０７】
２，６−ジブロモピリジン−３−アミン（２００１ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１６２７ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ピロリジン（３３００μｌ、３９．９ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の混合物を密封ＭＷバイアルに入れ、撹拌し、６０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、疎水性フリットで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨおよびシリカ）により精製し、５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６２３ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、収率２２．９８％）を灰白色固体として得た。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 1.39分, [M+H]+ 341 & 343
【０３０８】
中間体７３  （Ｓ）−４−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホニル）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
2021506809.tif 000124
【０３０９】
３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（１０７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、中間体(Intermeduate)４８  （Ｓ）−４−（２−ブロモ−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５００μｌ）中に入れ、得られた混合物を窒素流下で５分間脱気し、密封し、２時間１１０℃に加熱した。この冷却反応混合物にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水：飽和塩化アンモニウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１：１、２×９０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホニル）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.08分, [M+H]+ 604
【０３１０】
中間体７４  （Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩
【化１１３】
2021506809.tif 000125
【０３１１】
窒素雰囲気下、周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０００μｌ）中、中間体７３  （Ｓ）−４−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホニル）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（５２２μｌ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０分間撹拌した。
【０３１２】
揮発性成分を減圧下で除去し、（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（１３１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰白色固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 1.08分, [M+H]+ 516 & 518
【０３１３】
中間体７５  ４−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−４−イル｝−４−メタンスルホニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１４】
2021506809.tif 000126
【０３１４】
乾燥１，４−ジオキサン（１３００μｌ）中、中間体７４  （Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（３−エチルモルホリノ）ピリジン−２−スルフィン酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、中間体７３  ５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４９．３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素流下で５分間脱気した。得られた混合物を密封し、１７時間１５０℃に加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で溶出するセライトカートリッジ（２．５ｇ）で濾過した。濾液を回収し、揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０００μｌ）：ＨＣｌ（水溶液）（５００μｌ、１．０００ｍｍｏｌ）に溶解させ、３５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（３ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これを、水（ギ酸改質剤）中１５〜５５％アセトニトリルの溶出勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−４−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を無色の固体として得た。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.75分, [M+H]+ 600
【０３１５】
中間体１から中間体４１と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３１６】
中間体７６：２，６−ジクロロ−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン
【化１１５】
2021506809.tif 000127
【０３１７】
Rt = 1.06分, [M+H]+ 310
【０３１８】
中間体７６から中間体４９と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３１９】
中間体７７：３−［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル］−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化１１６】
2021506809.tif 000128
【０３２０】
Rt = 0.90分, [M+H]+ 387
【０３２１】
実施例
実施例１  ［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン
【化１１７】
2021506809.tif 000129
【０３２２】
（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０の化合物、７７０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍのメタンアミン（１．３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．００ｍＬ）および無水メタノール（２ｍＬ）中で合わせ、２１Ｃ、窒素下で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に再溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．３ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２１Ｃで１時間撹拌した。
【０３２３】
この混合物を窒素下で真空濃縮した後、メタノール（１０ｍＬ）に再溶解させ、メタノール（３ＣＶ）で溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）ＳＰＥ（５０ｇ、メタノール（１ＣＶ）でプライミング）にロードした。適当な画分を真空濃縮し、５６０ｍｇの褐色残渣を得た。
【０３２４】
残渣を最少量のＤＣＭに取り、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗化合物をメタノールに取り、逆相クロマトグラフィーにより精製し、［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミンを得た。ＴＢＭＥで摩砕した後、ＥｔＯＨからの濃縮とドライングピストルでの乾燥を行い、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を灰白色固体として得た。
【０３２５】
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.91（t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.47 - 1.67（m, 1 H), 1.74 - 1.87（m, 7 H), 2.33（s, 3 H), 2.78（s, 3 H), 3.15（td, J=12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.54（td, J=11.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.61（dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.84（s, 2 H), 3.92（d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.97（br dd, J=11.1, 3.1 Hz, 1 H), 4.11（br d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.22（br s, 1 H), 6.48（s, 1 H), 6.85（s, 1 H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93（br d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.12（d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.23（br s, 1 H)。NHMe NHは欠落
13C NMR（101 MHz, DMSO-d6) δppm 11.1（s, 1 C), 19.6（s, 1 C), 21.8（s, 1 C), 21.8（s, 1 C), 34.9（s, 1 C), 35.5（s, 1 C), 40.5（s, 1 C), 48.4（s, 1 C), 52.8（s, 1 C), 63.9（s, 1 C), 66.2（s, 1 C), 67.3（s, 1 C), 100.1（s, 1 C), 105.1（s, 1 C), 107.9（s, 1 C), 113.5（s, 1 C), 118.0（s, 1 C), 129.0（s, 1 C), 143.7（s, 1 C), 146.1（s, 1 C), 148.5（s, 2 C), 155.0（s, 1 C), 157.9（s, 1 C)。
LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.44分, [M+H+] 471.34
【０３２６】
この化合物のトリフルオロ酢酸塩もまた、当技術分野において標準的な方法を用いて製造した。
【０３２７】
中間体９の化合物および上記中間体から実施例１と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３２８】
【表８】
2021506809.tif 000130
2021506809.tif 000131
2021506809.tif 000132
2021506809.tif 000133
2021506809.tif 000134
2021506809.tif 000135
2021506809.tif 000136
2021506809.tif 000137
2021506809.tif 000138
2021506809.tif 000139
【０３２９】
実施例１８  ［（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン（経路Ｂによる実施例１の化合物）：
【化１１８】
2021506809.tif 000140
【０３３０】
（Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、中間体１５）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に取り、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した後、最少量のメタノールに再溶解させ、メタノール（３ＣＶ）で溶出するアミノプロピル（ＮＨ２）ＳＰＥ（５ｇ、メタノール（１ＣＶ）でプライミング）にロードし、溶出液を真空濃縮して褐色／橙色の残渣を得、１：１  ｍｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨｐＨ  ＭＤＡＰ拡張法Ｃにより精製した。適当な画分を真空濃縮し、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５４．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
【０３３１】
一般スキームＩＩにより同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３３２】
【表９】
2021506809.tif 000141
2021506809.tif 000142
2021506809.tif 000143
【０３３３】
実施例２２  経路Ｃによる（実施例１５の化合物）：（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１１９】
2021506809.tif 000144
【０３３４】
イソプロパノール（４０ｍＬ）中、中間体４６  （Ｓ）−（（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．５５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＰＡ中５〜６ＮのＨＣｌ（４４．０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０Ｃで３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍｌ）とで分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、３７５ｇ  ＫＰ−ＮＨ２カートリッジに適用した。これを５分間酢酸エチル、５分かけて酢酸エチル中０〜２５％エタノール、次いで、１０分間酢酸エチル中２５％エタノールの勾配で溶出させた。必要な画分を合わせ、真空蒸発させ、（Ｓ）−１−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１５．５６ｇ、７６％）を灰白色固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25（br s, 1 H), 8.15（d, J=8.37 Hz, 1 H), 7.90（s, 1 H), 7.77（d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.85（s, 1 H), 6.48（s, 1 H), 4.33（br t, J=5.17 Hz, 1H), 4.26（br m, 1 H), 4.18（br d, J=11.81 Hz, 1 H), 3.88-4.03（m, 4 H), 3.84（s, 2 H), 3.50-3.70（m, 2 H), 3.11-3.29（m, 3 H), 2.63-2.80（m, 5 H), 2.25-2.37（m, 5 H), 1.72-1.94（m, 1 H), 1.50-1.67（m, 1 H), 0.90（t, J=7.63 Hz, 3 H)。LCMS（システムA, UV, ESI): Rt = 0.89分, [M+H]+ 514
【０３３５】
経路Ｃにより同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３３６】
【表１０】
2021506809.tif 000145
2021506809.tif 000146
2021506809.tif 000147
2021506809.tif 000148
2021506809.tif 000149
2021506809.tif 000150
2021506809.tif 000151
【０３３７】
実施例３２：（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化１２０】
2021506809.tif 000152
【０３３８】
窒素雰囲気下、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、中間体７０  （Ｓ）−５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１７６ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。
【０３３９】
この混合物を室温に温め、この温度で１時間１５分撹拌した。ＤＣＭ中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０８０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０８０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０３４０】
得られた混合物にロッシェル塩水溶液（１０％、３ｍＬ）をゆっくり加えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、揮発性成分を減圧下で除去して残渣を得、これを水（ギ酸改質剤）中アセトニトリル５〜５０％の溶出勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d) Shift 8.21（d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.97（d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.77（dd, J=0.73, 8.56 Hz, 1 H), 6.98（d, J=1.47 Hz, 1 H), 6.51-6.73（m, 1 H), 4.93（s, 2 H), 4.10-4.32（m, 3 H), 3.90-4.10（m, 2 H), 3.60-3.82（m, 2 H), 3.33（dt, J=3.67, 12.59 Hz, 1 H), 1.89-2.03（m, 6 H), 1.58-1.76（m, 1 H), 1.00（t, J=7.46 Hz, 3 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.59分, [M+H]+ 458
【０３４１】
実施例３５と同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３４２】
【表１１】
2021506809.tif 000153
2021506809.tif 000154
【０３４３】
実施例３４のギ酸塩もまた、当技術分野において標準的な方法を用いて製造した。
【０３４４】
実施例３６（５−｛６−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化１２１】
2021506809.tif 000155
【０３４５】
中間体７５  （Ｓ）−４−（２−（３−エチルモルホリノ）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．０ｍＬ）：ＴＦＡ（５００μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物を１時間撹拌した。
【０３４６】
揮発性成分を窒素流下で除去し、残渣をＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（５％  ５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、揮発性成分を減圧下で減少させ、（Ｓ）−（５−（６−（３−エチルモルホリノ）−４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の固体として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) Shift 11.21-11.48（m, 1 H), 8.16（d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.89（s, 1 H), 7.71-7.83（m, 1 H), 6.81-6.85（m, 1 H), 6.47-6.50（m, 1 H), 5.41（t, J=5.62 Hz, 1 H), 4.68（d, J=5.62 Hz, 2 H), 4.13-4.25（m, 2 H), 3.89-4.01（m, 2 H), 3.52-3.66（m, 2 H), 3.15（dt, J=3.55, 12.90 Hz, 1 H), 2.93-3.02（m, 2 H), 2.57-2.71（m, 5 H), 2.33-2.48（m, 2 H), 2.02-2.17（m, 3 H), 1.81（ddd, J=7.46, 8.80, 13.57 Hz, 1 H), 1.50-1.63（m, 1 H), 0.90（t, J=7.46 Hz, 3 H)。LCMS（システムB, UV, ESI): Rt = 0.37分, [M+H]+ 500
【０３４７】
経路Ｃにより同様に製造されたものは以下の通りである。
【０３４８】
【表１２】
2021506809.tif 000156
【０３４９】
以下の例も関連の中間体から、上記に示したものと同様の方法によって製造した：
実施例３８：［（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（メタンスルホニルメチル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
実施例３９：１−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−４−イル｝−４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
実施例４０：（｛５−［４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）−６−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
実施例４１：［（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（メチル）アミン；
実施例４２：（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（メタンスルホニルメチル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
実施例４３：（５−｛６−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−４−（４−メタンスルホニルオキサン−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；
実施例４４：（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−｛６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン； 
実施例４５：（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
実施例４６：（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
実施例４７：（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−｛３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；
実施例４８：（｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−（３−プロピルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン；および
実施例４９：｛５−［４−（メタンスルホニルメチル）−６−［３−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミン。
【０３５０】
実施例５０  実施例１５の化合物の多形形態
実施例５０
実施例１５の化合物（約１００ｍｇ）を、撹拌子が入ったバイアルへ秤り入れた。１００μＬのＭｅＯＨを加えた。バイアルを４６℃に加熱し、１６時間撹拌した。スラリーを０．１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し（スラリーの粘度を下げるため）、濾過し、２×０．１ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、１時間吸引乾燥した。
【０３５１】
実施例１５の化合物のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
【０３５２】
生物学的データ
当業者ならば、下記のアッセイには実験変動があることを認識するであろう。したがって、以下に示される値は複数回の実験の平均を表すこと、およびアッセイの実施を繰り返すといくらか異なるｐＩＣ５０値を生じ得ることが理解されるべきである。
【０３５３】
実施例５１
ｍＴＯＲに対する試験化合物の親和性は、ｍＴＯＲキノビーズアッセイで測定した。これは、試験化合物の存在下で、ビーズに固定化された捕捉リガンドによって細胞抽出物から内因的に発現された標的タンパク質を捕捉することに基づく競合結合アッセイである。
【０３５４】
ＨｕＴ−７８細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、８８０４１９０１）を販売者の説明書に従って培養した。凍結細胞ペレットを３×ペレット体積の溶解バッファー（ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）を添加した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．４％（ｖ／ｖ）  Ｉｇｅｐａｌ−ＣＡ６３０、５％グリセロール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）中でホモジナイズした。このサンプルを、ダウンス型ホモジナイザーを用いて分散させ、回転を４℃で３０分間維持し、４℃にて２００００ｇで１０分間遠心分離した。上清を再び１４５０００ｇで１時間遠心分離した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイ（ＢｉｏＲａｄ）により決定し、アリコートを液体窒素中で急速凍結させ、−８０℃で保存した。
【０３５５】
捕捉マトリックスは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化したセファロース４ビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を官能化配位子化合物Ａおよび化合物Ｃで、配位子密度５ｍＭで誘導体化することにより生成した。残っているＮＨＳ基はエタノールアミンで遮断した。
【０３５６】
ｍＴＯＲキノビーズアッセイについては、これらのマトリックスを１：１比で合わせ、ＤＰバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．４％（ｖ／ｖ）Ｉｇｅｐａｌ−ＣＡ６３０、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭジチオトレイトール）で平衡化した。ｍＴＯＲキノビーズアッセイの総ての工程は４℃または氷上で行った。細胞溶解液をＤＰバッファーで終濃度５ｍｇ／ｍｌおよび界面活性剤終濃度０．４％（ｖ／ｖ）Ｉｇｅｐａｌ−ＣＡ６３０となるように希釈した。このアッセイでは、ウェル当たり２５０μｇの細胞溶解液および２．５μｌの捕捉マトリックス（最終アッセイ容量：７５μｌ）を、３８４ウェルフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ  ＨＶ  Ｆｉｌｔｅｒプレート、０．４５μｍ、ＭＺＨＶＮ０Ｗ５０、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にて、試験化合物の存在下でインキュベートした。各プレートは、１６の陽性（１００μＭ化合物Ｂ）および１６の陰性（２％ｖ／ｖＤＭＳＯ）対照ウェルを含んだ。化合物は、１：３または１：４希釈段階を用いる濃度反応で、合計１１のデータ点に関して試験した。ＤＭＳＯ濃度は２％（ｖ／ｖ）であった。４℃でオーバーヘッドシェーカー（Ｒｏｔｏ−Ｓｈａｋｅ  Ｇｅｎｉｅ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）上、２時間のインキュベーションの後に、ビーズをＤＰバッファーで洗浄することにより非結合画分を除去した。ビーズ上に保持されたタンパク質は、コレクションプレート（３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート、Ｖ形、Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１  ２８０）のＳＤＳサンプルバッファー（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭトリズマ塩基、４％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、２０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー、５０ｍＭジチオトレイトール）中に溶出させた。自動ピンツールリキッドトランスファー（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用い、溶出液をニトロセルロース膜にスポットした（４００ｎｌ／スポット）。乾燥後、これらの膜を２０％（ｖ／ｖ）エタノール中で再水和させ、室温で１時間Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、９２７−４００００）とともにインキュベートすることによりブロッキングした。ブロッキングした膜を２５℃で一晩、特定の抗ｍＴＯＲ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２９７２；１：５００）および０．４％ＴＷＥＥＮ−２０を添加したＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファーとともにインキュベートした。次に、これらの膜をＰＢＳＴバッファー中で洗浄し、室温で６０分間、０．２％ＴＷＥＥＮ−２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ  ９２７−４００００）で希釈した検出抗体（ＬＩ−ＣＯＲからのＩＲＤｙｅ（商標）標識抗体）とともにインキュベートした。次に、これらの膜をＰＢＳＴで洗浄し、最後に、残留するＴｗｅｅｎ−２０を除去するためにＰＢＳバッファーで２回洗い流した。その後、これらの膜をＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外線イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でスキャンした。製造���の説明書に従って、蛍光シグナルを記録し、分析した。濃度反応曲線は、ソフトウエアＡｃｔｉｖｅ  Ｂａｓｅで計算した。データは総て、各プレートの１６の高（陰性対照）および１６の低（陽性対照）対照ウェルの平均に対して正規化した。濃度反応曲線は、式：Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋１０ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ＊Ｄ）；式中：Ｙ＝反応、Ａ＝最小反応（陽性対照）、Ｂ＝最大反応（陰性対照）、Ｄ＝勾配係数、ｘ＝ｌｏｇ（モル化合物濃度）を用いた４パラメーターロジスティックフィットを用いて当てはめた。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０値の負の対数である。
【０３５７】
実施例の化合物（実施例２７の化合物以外）を上記のアッセイで試験したところ、５．４より大きい平均ｐＩＣ５０値を有した。実施例１〜２６、２８〜３７、３９、４０、４５、４６および４７の化合物の平均ｐＩＣ５０値は６．５〜８．６であった。実施例１、２、４、６、１０、１３、１５、１７、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６および３７の化合物(Compunds)の平均ｐＩＣ５０値は７．５〜８．６であった。実施例１の平均ｐＩＣ５０値は７．８であり、実施例１５の平均ｐＩＣ５０値は８．１であった。
【化１２２】
2021506809.tif 000157
【０３５８】
実施例５２
ハイスループットリン酸化Ａｋｔ（ｓｅｒ４７３）ｉｎ  ｖｉｔｒｏイムノアッセイ
総ＡｋｔおよびｐＡＫＴｓｅｒ４７３のレベルを定量するためのＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォームを用いた、初代ヒト肺線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ、バーゼル、スイス、カタログ番号ＣＣ−２５１２）におけるセリン４７３でのリン酸化Ａｋｔ（ｐＡＫＴｓ４７３）に及ぼす試験化合物の影響を測定するためのイムノアッセイ。
【０３５９】
ヒト肺線維芽細胞は、製造者のプロトコールに従い、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１％ヒト線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）−Ｂ、０．１％インスリン、０．１％ＧＡ−１００（Ｌｏｎｚａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ、バーゼル、スイス、カタログ番号ＣＣ−３１３２）を添加した線維芽細胞基本培地中、３７℃、５％ＣＯ２で慣例通りに維持した。
【０３６０】
このアッセイについて、細胞を、実行濃度０．０２５％のトリプシン／ＥＤＴＡ（Ｌｏｎｚａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ、バーゼル、スイス、カタログ番号ＣＣ−５０１２）を用いて採取し、３×１０５細胞／ｍｌとなるように再懸濁させ、５０ｕｌ／ウェルを３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、クレムスミュンスター、オーストリア、カタログ番号７８１０９１）の０．４％ＦＢＳを含有する培地に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、ｏ／ｎでインキュベーションを行った。
【０３６１】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの保存溶液とし、連続希釈を行って１１点濃度反応曲線を作成した。化合物を、０．４％ＦＢＳを含有する培地が入った３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、クレムスミュンスター、オーストリア、カタログ番号７８１２８０）中にさらに５００倍希釈して、０．５％ＤＭＳＯ中、５０μＭの最高化合物濃度とした。
【０３６２】
化合物を３８４ウェルプレートに移して細胞に接触させ（最終０．１％ＤＭＳＯ）、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした後、１０ｎｇ／ｍｌ（最終）の血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−ＢＢ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２２０−ＢＢ）で室温にて１０分間刺激した。細胞アッセイプレートを氷上でインキュベートし、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号７８４４４）を含有する溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９８０６）で処理し、次いで、４℃で３０分間振盪した。
【０３６３】
ＭＳＤプレート（ＭＳＤ、ＭＡ６０００  ３８４ウェルＧＡＲプレート、カタログ番号Ｌ２１ＲＡ−２）を、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ７９０６）、０．１％ｔｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２２８７）とともにＴＢＳ（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ６１ＴＸ−１）を含有するブロッキングバッファーでブロッキングし、室温にて振盪しながらウサギ抗ヒトｐＡｋｔ（ｓ４７３）ａｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号ＣＳＴ＃４０６０）でコーティングし、次いで、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１×ＴＢＳ洗浄試薬で洗浄した（３回）。細胞溶解液（３０ｕｌ）を加え、ＭＳＤプレートを４℃、１０００ｒｐｍにてｏ／ｎで遠心分離を行った。
【０３６４】
プレートを１×ＴＢＳ洗浄バッファー（３回）で洗浄した後、ブロッキングバッファー中、マウス抗ヒト全Ａｋｔ  ａｂ（１ｍｇ／ｍｌ）（Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）、カタログ番号０５−５９１）を添加し、室温で１時間振盪した。１×ＴＢＳ洗浄バッファー（３回）で洗浄した後、プレートをヤギ抗マウスＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ検出ａｂ（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ３２ＡＣ−１）（ブロッキングバッファー中１：５００）とともに室温で１時間インキュベートした。プレートを１×ＴＢＳで洗浄し（３回）、リードバッファー（２×）（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１）を加えた後、電気化学発光を検出した（ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００）。
【０３６５】
データ分析は、非線形回帰分析を用いて最小反応（＋ＰＤＧＦ−ＢＢ刺激）および最大反応（ＰＤＧＦ−ＢＢ刺激無し）に対する試験化合物の阻害％値を決定して試験化合物のＩＣ５０値を求めることにより実施した。
【０３６６】
実施例の化合物（実施例３９の化合物以外）を上記のアッセイで試験したところ、６を超える平均ｐＩＣ５０値を有した。実施例１〜３７、４０、４７、４８および４９の化合物の平均ｐＩＣ５０値は６．５〜８．５であった。実施例１、１０、１５、１７、１９、２３、３１、３３、３４および３５の化合物の平均ｐＩＣ５０値は８〜８．６であった。実施例１の平均ｐＩＣ５０値は８．２であり、実施例１５の平均ｐＩＣ５０値は８．３であった。
【０３６７】
実施例５３  ハイスループットＩ型コラーゲン沈着（ｓｃａｒ−ｉｎ−ａ−ｊａｒ）高含量スクリーニングアッセイ
ハイスループット細胞Ｉ型コラーゲン沈着は、ヒト組織由来の初代肺線維芽細胞に公開されている方法；ｓｃａｒ−ｉｎ−ａ−ｊａｒ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）を採用し、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に沈着したコラーゲンの蛍光定量を可能とするために高含量分析と組み合わせることによって測定した。ヒト生体サンプルは倫理的に調達し、それらの研究使用は、インフォームド・コンセントに記載されている条件に従った。
【０３６８】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭ（原液）とし、半対数希釈となるようにさらに希釈して１１点濃度反応曲線を作成した。１ｕｌを３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、クレムスミュンスター、オーストリア、カタログ番号Ｇｒｅｉｎｅ  ７８１２８０ｒ）に移した。
【０３６９】
ヒト肺線維芽細胞を３７℃、１０％ＣＯ２で、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  カタログ番号２５０３０−０２４）および１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９−１４１）を添加したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２１９６９）中で維持した。細胞を採取し、５０ｍＬの培養培地を含むＴ１７５細胞培養フラスコ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｍ、カタログ番号３５３１１２）に４×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。３７℃、１０％ＣＯ２で４日後に、細胞を採取し、４０００細胞／ウェル（５０μＬ／ウェル）で３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号３５３９６２Ｇｒｅｉｎｅｒ）のアッセイ培地（０．４％熱失活ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン）に播種した。プレートを通気性シール（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＢＥＭ−１）で密封した。アッセイプレートを３７℃、１０％ＣＯ２で、７２時間インキュベートした。
【０３７０】
アッセイ培地に、１１２．５ｍｇ／ｍｌのフィコール７０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ２８７８）、７５ｍｇ／ｍｌのフィコール４００（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ４３７５）および５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ８９６０）を添加した。３０μＬのアッセイ培地を１μｌの化合物（１％ＤＭＳＯ中化合物濃度３７μＭ）に加えた。希釈化合物（１０μＬ）を、細胞を含むプレートに移し、３７℃、１０％ＣＯ２で３時間インキュベートした。トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号１００−Ｂ／ＣＦ）を再構成して１０μｇ／ｍＬ（原液）とし、フィコールおよびアスコルビン酸を含有するアッセイ培地でさらに希釈した（１：３３３３）。ＴＧＦ−βを細胞プレートに加え（最終１ｎｇ／ｍｌ）、細胞を３７℃、１０％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０３７１】
培地を細胞から吸引し、３０μＬ／ウェルの１００％氷冷メタノールを加え、室温で５分間インキュベートして細胞を固定した。メタノールを吸引し、細胞をＰＢＳで洗浄した（３回）。遮断および透過化のために、細胞を１％ＢＳＡおよび０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ  １００を含有するＰＢＳとともに２０分間インキュベートした後、ＰＢＳ洗浄を行った（３回）。細胞を、ＰＢＳで１：１０００希釈したマウス抗ヒトＩ型コラーゲンモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ２４５６）とともに４℃で２４時間インキュベートした。細胞を、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで洗浄し（３回）、アレクサ・フルオル４８８ヤギ抗マウス二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１１００１、ＰＢＳ中１：５００）およびヘキスト３３３４２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ２１４９２）、ＰＢＳ中１：１０００）とともに室温で１時間インキュベートした後、０．１％Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで洗浄した（４回）。
【０３７２】
Ｉ型コラーゲン免疫反応性は、レーザー焦点および露光を適当なレベルに調整し、ＤＡＰＩおよびＦＩＴＣの励起および発光波長に設定したＩＮＣｅｌｌ  ２０００  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＩＮＣｅｌｌ  ２０００）を用いて検出した。画像をインポートし、Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウエア（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）およびコンピューターアルゴリズムを用いて分析し、「総コラーゲン面積」および「細胞総数」を定量した。
【０３７３】
データ分析は、非線形回帰分析を用いて最小反応（培地のみ）および最大反応（ＴＧＦ−β刺激）に対する試験化合物の阻害％値を決定して試験化合物のＩＣ５０値を求めることにより実施した。
【０３７４】
実施例の化合物（実施例１４、１６、２７、３７、４４および４６の化合物以外）を上記のアッセイで試験したところ、４．９を超える平均ｐＩＣ５０値を有した。実施例１〜１３、１５、１７、１９〜２１、２３，２５、２８、３０〜３５、４０、４８および４９の化合物の平均ｐＩＣ５０値は６〜７．４であった。実施例１、９、１１、１５、２３および３１の化合物の平均ｐＩＣ５０値は７〜７．４であった。実施例１の化合物の平均ｐＩＣ５０値は７であった。実施例１５の化合物の平均ｐＩＣ５０値は７であった。
【図１】
2021506809.tif 000169
【国際調査報告】
2021506809.tif 000170
2021506809.tif 000171