(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＸは、明細書に記載されるとおりである）を有する新規ピリミジン化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を製造するプロセス、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2021504308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2021504308.tif 000064
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2021504308.tif 000065
から選択される５員ヘテロアリール基であり；
【化３】
2021504308.tif 000066
は、
【化４】
2021504308.tif 000067
から選択される二置換ビシクロ［１，１，１］ペンタン又は二置換ビシクロ［２，２，２］オクタンであり；
Ｘは、窒素又は炭素である）、
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）で示される化合物：
【化５】
2021504308.tif 000068
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化６】
2021504308.tif 000069
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式（Ｉ−ｂ）で示される化合物：
【化７】
2021504308.tif 000070
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化８】
2021504308.tif 000071
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
式（Ｉ−ｃ）で示される化合物：
【化９】
2021504308.tif 000072
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１０】
2021504308.tif 000073
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
式（Ｉ−ｄ）で示される化合物：
【化１１】
2021504308.tif 000074
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１２】
2021504308.tif 000075
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、式２で示される化合物
【化１３】
2021504308.tif 000076
を式３で示される化合物
【化１４】
2021504308.tif 000077
と反応させて、前記式（Ｉ）で示される化合物
【化１５】
2021504308.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、
【化１６】
2021504308.tif 000079
及びＸは、本明細書中に定義されるとおりである）
を形成し、そして、必要に応じて、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、プロセス。
【請求項１１】
請求項１０記載のプロセスによって調製された、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−セクレターゼ調節因子として有用なピリミジン誘導体、それらの製造、該化合物を含む医薬組成物、並びに脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群を処置するための医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、脳において、細胞外斑におけるアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導されるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成されている。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１、及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して１つの遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００３】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。まず、β−セクレターゼが、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断の結果、異なる鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０、及びＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成する傾向が強いことから、より病原性の強いアミロイドペプチドであるとみなされている。
【０００４】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ、ＰＳ１及びＰＳ２を含む）、ニカストリン、前咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（非特許文献１）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ＴＭ内で基質を切断し且つポリトピックな膜タンパク質自体である非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２の遺伝子産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは緩い基質特異性を有し、そして、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００５】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段、即ちプレセニリン遺伝子の除去、及び低分子量阻害性化合物の両方によって示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着が疾患の第一原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害が、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられた。
【０００６】
代替的な処置様式は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか又は低い、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他等のより短いＡβアイソフォームの増加をもたらすであろう。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連するアナログを含む（非特許文献２）。
【０００７】
多数の文献、例えば、以下の刊行物にγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見が記載されている：
【表１】
2021504308.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W.Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217
【非特許文献２】Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、γ−セクレターゼ活性の調節は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群を処置又は予防するための有望な治療ストラテジである。
【００１０】
脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患及び障害を処置するための新規化合物、製剤、処置、及び療法が必要とされている。したがって、本発明の目的は、改善された治療特性を有する、このような疾患及び障害を処置又は予防するのに有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2021504308.tif 000004
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2021504308.tif 000005
から選択される５員ヘテロアリール基であり；
【化３】
2021504308.tif 000006
は、
【化４】
2021504308.tif 000007
から選択される二置換ビシクロ［１，１，１］ペンタン又は二置換ビシクロ［２，２，２］オクタンであり；
Ｘは、窒素又は炭素である）、
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１２】
更なる態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって、式２で示される化合物
【化５】
2021504308.tif 000008
を式３で示される化合物
【化６】
2021504308.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、
【化７】
2021504308.tif 000010
及びＸは、本明細書中に定義されるとおりである）
と反応させて、該式（Ｉ）で示される化合物を形成し、そして、必要に応じて、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、プロセス。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、上記プロセスによって調製された、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書中で用いられる一般用語の以下の定義は、該用語が単独で登場するか、他の群と組み合わせて登場するかに関係なく適用される。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２３】
本発明の化合物
【００２４】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物
【化８】
2021504308.tif 000011
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化９】
2021504308.tif 000012
から選択される５員ヘテロアリール基であり；
【化１０】
2021504308.tif 000013
は、
【化１１】
2021504308.tif 000014
から選択される二置換ビシクロ［１，１，１］ペンタン又は二置換ビシクロ［２，２，２］オクタンであり；
Ｘは、窒素又は炭素である）、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２５】
一実施態様では、式（Ｉ−ａ）で示される化合物：
【化１２】
2021504308.tif 000015
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１３】
2021504308.tif 000016
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２６】
一実施態様では、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ−ａ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２７】
別の実施態様では、式（Ｉ−ｂ）で示される化合物：
【化１４】
2021504308.tif 000017
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１５】
2021504308.tif 000018
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２８】
好ましい実施態様では、
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ−ｂ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２９】
別の実施態様では、式（Ｉ−ｃ）で示される化合物：
【化１６】
2021504308.tif 000019
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１７】
2021504308.tif 000020
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３０】
一実施態様では、
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ−ｃ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３１】
別の実施態様では、式（Ｉ−ｄ）で示される化合物：
【化１８】
2021504308.tif 000021
（式中、
各Ｒ１は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、
【化１９】
2021504308.tif 000022
から選択される５員ヘテロアリール基である）
である、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３２】
一実施態様では、
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ−ｄ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３４】
製造プロセス
【００３５】
本明細書中に記載される式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスも、本発明の目的である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００３７】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、式２で示される化合物
【化２０】
2021504308.tif 000023
を式３で示される化合物
【化２１】
2021504308.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、
【化２２】
2021504308.tif 000025
及びＸは、本明細書中に定義されるとおりである）
と反応させて、該式（Ｉ）で示される化合物を形成し、そして、必要に応じて、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含むプロセスによって調製してもよい。
【００３８】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの中間体は、スキーム１〜４によって及び１７の具体的な実施例の記載によって調製してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物の一般的な合成
【化２３】
2021504308.tif 000026
スキーム１に従って式（Ｉ）で示される化合物を調製する。式（Ｉ）の標的化合物の合成は、式２で示されるクロロピリミジン誘導体と式３で示されるアミノ部分との間のブッフバルト型カップリングを使用する。このカップリングは、触媒量又は化学量論的量の好適な遷移金属錯体（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））、及びそれぞれ、触媒量又は化学量論的量の好適なホスフィンリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）の存在下で、そして、更に、好適な塩基（例えば、アルカリ炭酸塩又はアルカリリン酸塩（例えば、炭酸セシウム））の存在下で行われる。この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルホルムアミド）中、１００℃〜１７０℃（好ましくは、１４０℃〜１６０℃）の温度で、場合により密閉バイアル内でマイクロ波照射下において行ってよい。
【００４０】
２ａ型の中間体（Ｘは、Ｎであり、そして、Ｒ２は、メチルである）の一般的な合成
【化２４】
2021504308.tif 000027
式２ａで示される中間体（式中、Ｒ１及びｎは、上に定義されるとおりである）は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、式２ａで示される中間体（式中、Ｒ１及びｎは、上に定義されるとおりである）は、スキーム２に示す合成シーケンスを使用してアクセスすることができる。非求核性塩基（例えば、酢酸ナトリウム若しくはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、又はアルカリヘキサメチルジシラジド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド））の存在下において、好適な極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で、ピリミジン４を、場合により置換されているアニリンと反応させ得る。その後、好適な非求核性塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下において、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン）中、０℃〜１００℃（好ましくは、３０℃〜６０℃）の温度で、式５で示される中間体を適切なアルキル化剤と反応させ得る。次に、適切な極性溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン）中でメチルアミンと反応させることによって、式６で示される中間体を式７で示される中間体に変換し得る。得られた位置異性体の混合物をクロマトグラフィーによって分離してもよく、或いは、該混合物を次の工程で使用し、そして、得られた生成物をこの段階で分離してもよい。次の工程では、ヘック反応を使用して、式７で示される中間体を環化させて、式２ａで示される中間体にする。例えば、場合により好適なホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、更に、好適な塩基（例えば、トリアルキルアミン又はアルカリカルボン酸塩（例えば、トリエチルアミン又はギ酸ナトリウム））の存在下で、式７で示される中間体を準化学量論的又は化学量論的量の好適な遷移金属含有化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））と反応させ得る。この反応は、適切な極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、又はメタノール）中、場合により好適なテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド）の存在下において、４０℃〜１００℃（好ましくは、７０℃〜９０℃）の高温で生じ得る。
【００４１】
２ｂ型の中間体（Ｘは、Ｃであり、そして、Ｒ２は、Ｈである）の一般的な合成
【化２５】
2021504308.tif 000028
２ｂ型の中間体（式中、Ｒ１及びｎは、上に定義されるとおりである）の調製を、国際公開第２０１１／０１４５３５号の方式に類似して、スキーム３に示すとおり実施した。アリールシクロペンタノン８を強塩基（例えば、ＬＤＡ）で脱プロトン化し、そして、アルキルシアノホルマートで処理して、対応するケトエステル９を与え、これは、２−メチル−２−チオプソイド尿素と反応した際、２−アミノ−７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン１０を与える。酸触媒加水分解によって、中間体１１を与えた。アンモニアとの反応によってピリミジンジオン１２を与え、これは、容易に塩素化されて、中間体１３を与える。最後に、メチルアミンと反応させると、中間体２ｂが得られる。
【００４２】
２ｃ型の中間体（Ｘは、Ｎであり、そして、Ｒ２は、Ｈである）の一般的な合成
【化２６】
2021504308.tif 000029
式２ｃで示される中間体（式中、Ｒ１及びｎは、上に定義されるとおりである）は、スキーム４に示すシーケンスに従って合成することができる。少なくとも１当量（好ましくは、２〜３当量）の好適な塩基（例えば、アルカリアルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド））の存在下において、適切な極性のプロトン性又は非プロトン性の溶媒（例えば、エタノール）中、３０℃〜１２０℃（好ましくは、６０℃〜８０℃）の高温で、市販されているか又は例えば欧州特許第２０５０７４９号明細書に記載のとおりアクセス可能な式１４で示される化合物を尿素と反応させ得る。その後、場合により化学量論的量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下において、６０℃〜１１０℃（好ましくは、９０℃〜１００℃）の温度で、ナトリウム塩として単離することができる式１５で示される粗生成物を、塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は塩化チオニル）と反応させてもよい。次いで、好適な塩基（例えば、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン））の存在下において、適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、３０℃〜７０℃（好ましくは、４０℃〜６０℃）の温度で、場合により置換されているアニリンと反応させることによって、得られた式１６で示される中間体を式１７で示される縮合二環式中間体に変換し得る。最後に、メチルアミンと反応させると、中間体２ｃが得られる。
【００４３】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載のプロセスのうちのいずれか１つに従って製造したときの、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４４】
医薬及び投与
【００４５】
本発明の別の目的は、本明細書中に記載の１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬である。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。また、例えば、経皮投与、又は点眼剤若しくは点耳剤の形態で、局所的に投与してもよい。
【００４７】
医薬製剤を製造するために、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合に担体は通常必要とされない。液剤及びシロップ剤を製造するのに好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４８】
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を更に含有していてもよい。また、該医薬製剤は、更に他の治療的に有用な物質を含有していてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて１つ以上の他の治療的に有用な物質とを、１つ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む該医薬の製造するためのプロセスも同様である。
【００５０】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、アルツハイマー病等のＡβ４２分泌の阻害に基づく病気の制御又は予防において有用である。
【００５１】
投薬量は、広い範囲内で変動してよく、そして、無論、それぞれの特定の症例における個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日あたり式（Ｉ）で示される化合物 約０．０１mg〜約１０００mg又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変動し得る。１日投薬量は、単回用量として投与されてもよく、又は分割用量として投与されてもよく、更に、適切であることが判明した場合、上限を超えてもよい。
【００５２】
本発明に係る医薬組成物は、以下のとおり調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
【００５４】
【表２】
2021504308.tif 000030
【００５５】
製造手順
１．品目１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。
【００５６】
【表３】
2021504308.tif 000031
【００５７】
製造手順
１．品目１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００５８】
適応症
【００５９】
また、本発明の目的は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６０】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、γ−セクレターゼ調節因子として有用である。
【００６１】
一態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００６２】
一実施態様では、本発明は、アルツハイマー病を処置するための医薬を製造するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００６３】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６４】
一実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の処置において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６５】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００６６】
一実施態様では、本発明は、アルツハイマー病を処置するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００６７】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
一実施態様では、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【００６９】
本発明を説明するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であると考慮されるべきである。
【００７０】
１）調製例
【００７１】
１．１）概要
【００７２】
・分析方法：
ａ）ＨＰＬＣ（ＬＣＭＳ＿ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ法） 
−カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm
−溶媒Ａ：水 ０．０１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
−勾配：
【表４】
2021504308.tif 000032
【００７３】
ｂ）１Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲデータは、以下のフォーマットで与えられる：化学シフト（ppm）（マルチプレット、適用可能な場合カップリング定数、積分）。マルチプレットについての略記：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；hept、ヘプテット；ｍ、マルチプレット。化学シフトは、それぞれの重水素化溶媒、ＣＤＣｌ３（７．２７ppm）又はｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０ppm）を参照する。
【００７４】
・略記：
実験部分では以下の略記を用いた：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＦＣＳ＝ウシ胎児血清；
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；
ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地；
ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＭＳ＝質量スペクトル；
ＭＴＢＥ＝ＴＢＭＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
【００７５】
１．２）中間体の調製
【００７６】
１．２．１）２ａ型の中間体（スキーム２に従う）
【化２７】
2021504308.tif 000033
【００７７】
中間体２ａ−１：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８】
2021504308.tif 000034
【００７８】
工程１：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８８０ｇ、６．８１mmol）をＴＨＦ（１１mL）及び水（５mL）に溶解させ、そして、酢酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０．４mmol）、続いて、４−フルオロアニリン（７８７mg、０．６８mL、６．８７mmol）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５mL）を添加し、そして、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜１０：９０）によって粗製の物質を精製して、真空中（４０℃、５mbar）で乾燥させた後、明褐色の固形物として標題化合物（２．０７ｇ、９０％）を与えた。MS (ES+) m/z 335.9, 337.9, 339.9 [M+H, Br & 2 Cl isotopes].
【００７９】
工程２：５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン．
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．４５ｇ、４．３mmol）をジメチルホルムアミド（１４mL）に溶解させ、そして、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液、２３９mg、５．９８mmol）を慎重に添加した（ガス発生）。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（９６４mg、６．９３mmol）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２０mL）を添加し、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、有機相を水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）によって粗生成物を精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．２９４ｇ、６９％）を与えた。MS (ES+) m/z 390.0, 392.0, 394.0 [M+H, Br & 2 Cl isotopes].
【００８０】
工程３：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリミジン−４−アミン（０．８３０ｇ、１．９１mmol）をテトラヒドロフラン（１．９mL）に溶解させ、そして、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液（２．０M、３．８mL、７．６mmol）を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１０mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜５：９５）によって粗生成物を精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（３９６mg、５１％）を与えた。MS (ES+) m/z 385.0, 387.0, 389.0 [M+H, Br & Cl isotopes].
【００８１】
工程４：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ４−（２−メチルアリル）ピリミジン−４，６−ジアミン（３９０mg、１．０１mmol）、ギ酸ナトリウム（７３mg、１．０７mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２８７mg、１．０３mmol）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２mg、０．２３２mmol）を、アルゴン下で、２５mL丸底フラスコに仕込んだ。ジメチルホルムアミド（３．２mL）、続いて、トリエチルアミン（２６１mg、２．５８mmol）を添加し、そして、フラスコを慎重に排気し、そして、アルゴンを充填し直した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（５mL）を添加し、混合物をメチルtertブチルエーテル（２×６０mL）で抽出し、有機層を水（３×１０mL）及びブライン（１×１０mL）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜２０：８０）によって粗生成物を精製して、黄色の固形物として標題化合物（２５９mg、８３％）を与えた。MS (ES+) m/z 307.1, 309.1 [M+H, Cl isotopes].
【００８２】
１．２．２）２ｂ型の中間体（スキーム３に従う）
【化２９】
2021504308.tif 000035
【００８３】
中間体２ｂ−１：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０】
2021504308.tif 000036
国際公開第２０１１／０１４５３５号に記載のとおり、この中間体を調製した。
【００８４】
中間体２ｂ−２：２−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１】
2021504308.tif 000037
中間体２ｂ−１の調製と同様に、２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタノンから、白色の固形物として標題化合物２ｂ−２を調製した。MS (ES+) m/z 278.09 [M+H].
【００８５】
１．２．３）２ｃ型の中間体（スキーム４に従う）
【化３２】
2021504308.tif 000038
【００８６】
中間体２ｃ−１：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2021504308.tif 000039
【００８７】
工程１：２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン
２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（５．２０ｇ、３６．１mmol）をエタノール（４０mL）に溶解させ、そして、尿素（２．１７ｇ、３６．１mmol）を添加し、続いて、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液（２１％m/m、２４．３ｇ、２８mL、７５mmol）を添加した。得られた懸濁液を７５℃で１８時間撹拌した。その後、それを室温まで冷却し、そして、真空中で濃縮した。明褐色の固形物である残渣（８．８７ｇ）を、予め冷却（０〜５℃、氷浴）しておいたオキシ塩化リン（５７．６ｇ、３５mL）に少しずつ慎重に添加した。強い発煙が観察された。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、４７．３mmol）を添加し、そして、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、氷水（４８０ｇ）に注ぎ、そして、氷が溶けるまで、１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、暗褐色の固形物として標題化合物（３．８ｇ、４３％）を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.31 (t, J＝7.2 Hz, 2 H), 3.86 (t, J＝7.2 Hz, 2 H).
【００８８】
工程２：２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，４，６−トリクロロ−５−（２−クロロエチル）ピリミジン（１．８４ｇ、７．４８mmol）をアセトニトリル（４０mL）に溶解させ、そして、４−フルオロアニリン（８３３mg、７．５mmol）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、２．７mL、１５．５mmol）を滴加した。混合物を室温で７時間、そして、５０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ０：１００〜８０：２０）によって得られた粗生成物を直接精製して黄色の固形物を与え、これを更に、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの混合物（１：４、v/v）でトリチュレートして、濾過及び真空中で乾燥させた後にオフホワイトの固形物として標題化合物（８９３mg、４２％）を与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.19 (dd, J＝8.3, 9.1 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J＝8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J＝8.1, 9.3 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J＝4.6, 9.3 Hz, 2 H). MS (ES+) m/z 284.1, 286.0 [M+H, 2 Cl isotopes].
【００８９】
工程３：２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
密閉バイアル内の２，４−ジクロロ−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９０ｇ、５．９４mmol、当量：１）及び〜８M メチルアミン（エタノール中（１１．１mL、８９mmol、当量：１５））の溶液を、１００℃で２０分間、マイクロ波中で加熱した。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして、冷エタノール、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離、勾配 ３０：７０〜１００）によって２つの位置異性体を分離して、オフホワイトの固形物として標題化合物（１６２mg、８％）を与えた。MS (ES+) m/z 279.08 [M+H].
【００９０】
中間体２ｃ−２：２−クロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３４】
2021504308.tif 000040
中間体２ｃ−１の調製と同様に、３，５−ジフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 297.07 [M+H].
【００９１】
中間体２ｃ−３：２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2021504308.tif 000041
【００９２】
中間体２ｃ−１の調製と同様に、２，４−ジフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H]. 
【００９３】
中間体２ｃ−４：２−クロロ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６】
2021504308.tif 000042
中間体２ｃ−１の調製と同様に、３−クロロ−５−フルオロ−アニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 313.2, 315.2 [M+H, Cl isotopes]. 
【００９４】
中間体２ｃ−５：２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2021504308.tif 000043
中間体２ｃ−１の調製と同様に、２，３，４−トリフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 315.19 [M+H].
【００９５】
中間体２ｃ−６：２−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2021504308.tif 000044
中間体２ｃ−１の調製と同様に、２−フルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 279.2 [M+H].
【００９６】
中間体２ｃ−７：２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３９】
2021504308.tif 000045
中間体２ｃ−１の調製と同様に、２，３−ジフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H].
【００９７】
１．２．４）３型の中間体
【００９８】
中間体３−１：３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
【化４０】
2021504308.tif 000046
【００９９】
工程１：３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル
３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１．０５ｇ、５．９１mmol）、無水Ｂｏｃ（１．４２ｇ、１．５１mL、６．５mmol）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（３．８２ｇ、５．１６mL、２９．６mmol）をＴＨＦ（３０mL）中で合わせて、淡橙色の懸濁液を生成した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）に再溶解させ、そして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）で、次いで、３％クエン酸溶液（２５mL）で、次いで、ブライン（２５mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して、白色の固形物として標題化合物（１．２０ｇ、８４％）を与えた。MS (ES+) m/z 186.1 [M-tBu)].
【０１００】
工程２  Ｎ−［３−（ヒドラジンカルボニル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸：tert−ブチル
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中 ８０％、２．６ｇ、２．５３mL、４１．５mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（０．７７ｇ、３．１９mmol）に添加して、白色の懸濁液を与え、これは、８０℃で加熱すると淡黄色の溶液になった。１５分間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして、高真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（０．７７ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS (ES+) m/z 242.2 [M+H].
【０１０１】
工程３：Ｎ−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル
Ｎ−［３−（ヒドラジンカルボニル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．７７ｇ、３．１９mmol）をＥｔＯＡｃ（１４mL）に懸濁させた。酢酸（２３０mg、０．２１９mL、３．８３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｇ、１．７８mL、１２．８mmol）、及び無水プロピルホスホン酸溶液（ＥｔＯＡｃ中 ５０重量％、５．０８ｇ、４．７５mL、７．９８mmol）を、撹拌しながら溶液に添加し、淡黄色の溶液を形成した（発熱反応）。反応物を１００℃で１５分間、次いで、１４０℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０mL）に再溶解させ、そして、水（１０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、オフホワイトの固形物として標題化合物（０．７３ｇ、８７％）を与えた。MS (ES+) m/z 266.2 [M+H].
【０１０２】
工程４：３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
トリフルオロ酢酸（６．３４ｇ、４．２９mL、５５．６mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のＮ−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．７３ｇ、２．７８mmol）に室温で添加した。１時間後、揮発物を真空下で除去し、そして、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（０．３６ｇ、７９％）を与えた。MS (ES+) m/z 166.1 [M+H].
【０１０３】
中間体３−２：３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
【化４１】
2021504308.tif 000047
【０１０４】
工程１：Ｎ−［３−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル
ヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．９２mmol）及び炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６１mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）中のＮ−（３−アミノ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．９６ｇ、４．６１mmol）溶液に添加した。混合物を０℃まで冷却し、そして、ＤＭＦ（５mL）中の１−クロロプロパン−２−オン（０．４９ｇ、５．０７mmol）溶液を添加した。温度を室温まで上昇させながら、撹拌を一晩継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中 １％〜１０％ＭｅＯＨ）によって、明褐色の泡状物として標題化合物（０．６８ｇ、５８％）を与えた。MS (ES+) m/z 255.2 [M+H].
【０１０５】
工程２：Ｎ−［３−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル
無水酢酸（１．０１ｇ、０．９３mL、９．８８mmol）をギ酸（１．７９ｇ、１．５０mL、３９mmol）に添加し、そして、１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２mL）中のＮ−［３−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．６６ｇ、２．６０mmol）の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０mL）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加することによってｐＨを８〜９に調整した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中 ３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって、褐色の泡状物として標題化合物（０．３３ｇ、４５％）を与えた。MS (ES+) m/z 283.1 [M+H].
【０１０６】
工程３：Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル
酢酸（４mL）中のＮ−［３−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．３３ｇ、１．１７mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．４５ｇ、５．８４mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した後、第２の部分の酢酸アンモニウム（０．４５ｇ、５．８４mmol）を添加し、そして、更に４時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中 ３％〜５０％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、オフホワイトの固形物として標題生成物（０．０９６ｇ、３１％）を与え、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１０７】
工程４：３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＮ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．０９６ｇ、０．３６５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．８８ｇ、０．６０mL、７．７８mmol）を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２mL）及びＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％、０．５mL）に再溶解させ、続いて、珪藻土材料ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎ（３ｇ）を添加した。混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中 ２％〜１５％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、粘稠な無色の油状物として標題生成物（０．０３２ｇ、１６％）を与えた。MS (ES+) m/z 164.1 [M+H].
【０１０８】
中間体３−３：４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩
【化４２】
2021504308.tif 000048
【０１０９】
工程１：Ｎ−［４−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル
ヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．７８mmol）及び炭酸セシウム（３．８２ｇ、１１．７mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中のＮ−（４−アミノ−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．９４ｇ、３．９１mmol）溶液に添加した。混合物を０℃まで冷却し、そして、ＤＭＦ（５mL）中の１−クロロプロパン−２−オン（０．９０ｇ、９．７８mmol）溶液を添加した。４０℃で２時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中 ０％〜７％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、明橙色の固形物として標題化合物（０．３２ｇ、２７％）を与えた。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H].
【０１１０】
工程２：Ｎ−［４−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル
無水酢酸（０．４２ｇ、０．３９mL、４．１mmol）をギ酸（０．７４ｇ、０．６３mL、１６．２mmol）に添加し、そして、１時間撹拌した。ＴＨＦ（８mL）中のＮ−［４−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．３２ｇ、１．０８mmol）の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０mL）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加することによってｐＨを８〜９に調整した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中 ３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって、褐色の泡状物として標題化合物（０．２９ｇ、８２％）を与えた。MS (ES+) m/z 325.2 [M+H].
【０１１１】
工程３：Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル
酢酸（４mL）中のＮ−［４−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．２９ｇ、０．８９mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．３４ｇ、４．４７mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、そして、第２の部分の酢酸アンモニウム（０．１４ｇ、１．８２mmol）を添加し、そして、更に１４時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中 ０％〜１０％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、オフホワイトの固形物として標題生成物（０．０７２ｇ、２６％）を与えた。MS (ES+) m/z 306.2 [M+H].
【０１１２】
工程４：４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩
アセトン（４mL）中のＮ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバミン酸tert−ブチル（０．０７２ｇ、０．２３７mmol）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（０．２０mL、２．１３mmol）を添加して、淡黄色の溶液を得た。混合物を更に５時間撹拌し、そして、固形物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題生成物（０．０５４ｇ、９５％）を与えた。MS (ES+) m/z 206.2 [M+H].
【０１１３】
１．３）一般手順１：スキーム１に従うブッフバルトカップリング反応
中間体２のNMP溶液に、中間体３（１．１当量）を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒［２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルCAS564483-19-8の存在下におけるジブロモ−ビス−（トリtert．−ブチル）−ホスホスフィン−パラジウム（０．１当量、CAS185812-86-6）又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）CAS51364-51-3のいずれか］又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）及び炭酸セシウム（１．５当量）を添加した。反応が完了するまで（通常、２〜８時間）、反応混合物を１００℃（マイクロ波又は油浴内）で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
【０１１４】
実施例１
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４３】
2021504308.tif 000049
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ａ−１）及び３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−１）から、白色の固形物として標題化合物（１２３mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 436.3 [(M+H)+].
【０１１５】
実施例２
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４４】
2021504308.tif 000050
【０１１６】
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ａ−１）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、明褐色の固形物として標題化合物（２５mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 434.2 [(M+H)+].
【０１１７】
実施例３
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４，５，５−トリメチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４５】
2021504308.tif 000051
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５，５−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ａ−１）及び４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩（３−３）から、白色の固形物として標題化合物（５９mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 476.4 [(M+H)+].
【０１１８】
実施例４及び５
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
及び
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４６】
2021504308.tif 000052
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｂ−１）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、ラセミの７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン化合物（４１mg）を調製した。次いで、これをキラルＨＰＬＣ分離に供して、両鏡像異性体：白色の固形物として（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１０mg）（MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+］）、そして、白色の固形物として（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１１mg）（MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+]）を与えた。
【０１１９】
実施例６及び７
（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
及び
（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４７】
2021504308.tif 000053
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｂ−１）及び４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩（３−３）から、ラセミの７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン化合物（１９mg）を調製した。次いで、これをキラルＨＰＬＣ分離に供して、両鏡像異性体：白色の固形物として（７Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５．３mg）（MS (ES+) m/z: 447.3 [(M+H)+]）、そして、白色の固形物として（７Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５．１mg）（MS (ES+) m/z: 447.3 [(M+H)+]）を与えた。
【０１２０】
実施例８及び９
（７Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
及び
（７Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４８】
2021504308.tif 000054
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｂ−２）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、ラセミの７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン化合物（５５mg）を調製した。次いで、これをキラルＨＰＬＣ分離に供して、両鏡像異性体：白色の固形物として（７Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１７mg）（MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+]）、そして、白色の固形物として（７Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１６mg）（MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+]）を与えた。
【０１２１】
実施例１０
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４９】
2021504308.tif 000055
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−１）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（５mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 406.3 [(M+H)+].
【０１２２】
実施例１１
７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５０】
2021504308.tif 000056
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−２）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（１７mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 424.4 [(M+H)+].
【０１２３】
実施例１２
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５１】
2021504308.tif 000057
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−３）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（５mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 424.3 [(M+H)+].
【０１２４】
実施例１３
７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５２】
2021504308.tif 000058
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−４）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（１０mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 440.3 [(M+H)+].
【０１２５】
実施例１４
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５３】
2021504308.tif 000059
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−１）及び４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩（３−３）から、白色の固形物として標題化合物（３mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 448.4 [(M+H)+]. 
【０１２６】
実施例１５
Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５４】
2021504308.tif 000060
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−５）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（２０mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 442.4 [(M+H)+].
【０１２７】
実施例１６
７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５５】
2021504308.tif 000061
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−６）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（３５mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 406.4 [(M+H)+].
【０１２８】
実施例１７
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５６】
2021504308.tif 000062
一般カップリング手順１を使用して、２−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｃ−７）及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（３−２）から、白色の固形物として標題化合物（２４mg）を調製した。MS (ES+) m/z: 424.3 [(M+H)+].
【０１２９】
２）生物学的実施例
【０１３０】
２．１）アッセイ手順：細胞γ−セクレターゼアッセイ 
下記試験に従って化合物について調べた。
【０１３１】
Ｓｗｅｄｉｓｈ二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、９６ウェルプレート内のＩＭＤＭ培地（１０％ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有）中に３０，０００細胞／ウェル／１００μLでプレーティングし、そして、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１３２】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加して最終濃度にする。化合物を２４時間インキュベートする。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μM〜０．００１３μMに及び、その結果、８点用量応答曲線が得られる。
【０１３３】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
【０１３４】
３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした後、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）アッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit、Perkin Elmer Inc.）を用いて、上清を、分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清 ２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）カップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物 １０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく常に振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。次いで、励起６８０nm及び発光５７０nmで、内臓プログラムを使用して、Ｐａｒａｄｉｇｍ ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）リーダーでアッセイプレートを読み取った。
【０１３５】
次いで、測定されたシグナルを使用して、ＸＬｆｉｔ ５．３ソフトウェア（IDBS Ltd製）を使用した非線形回帰当てはめ分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【０１３６】
２．２）結果
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害についての全ての化合物のデータを示す：
【表５】
2021504308.tif 000063
【国際調査報告】
2021504308.tif 000080
2021504308.tif 000081