(57)【要約】異常細胞、例えばＭＤＲ＋であるがん細胞を含めた標的化される細胞に対して細胞傷害活性を示すと同時に、コンジュゲートによって標的化される部分の発現がより少ない近くの細胞に対してバイスタンダー活性も示す、疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ化合物のリガンド薬物コンジュゲート。本発明は、より多いコピー数の標的化される抗原を有するＭＤＲ＋がん細胞に対して活性を示すと同時に、より少ないコピー数または検出不可能なレベルのその抗原を有するがん細胞に対してバイスタンダー活性を示す、疎水性アウリスタチンＦ（ＡＦ）化合物、ならびにその関連化合物およびコンジュゲートに関する。
2021513990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、前記化合物が、
【化１７１】
2021513990.tif 000179
の構造を有する式Ｈ−ＡＦ１の疎水性アウリスタチンＦ化合物またはその塩であり、ここで、
Ａｒは、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、
Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するように、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルであることはないか、あるいは
Ａｒは、フェニルであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素であり、Ａｒが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ａｒが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、飽和Ｃ１〜Ｃ９アルキル、不飽和Ｃ３〜Ｃ９アルキルまたは合計９個までの炭素原子のカルボシクリル−アルキル−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ９アルキル、特に分枝鎖Ｃ４〜Ｃ９アルキルであるか、またはＲ１が、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘが、カルバメート官能基であり、Ｒ４が、ｔ−ブチルまたはＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕの式を有しており、Ｒ７が、水素または−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１７２】
2021513990.tif 000180
の構造を有する分枝鎖Ｃ４〜Ｃ９アルキルである、請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化１７３】
2021513990.tif 000181
【化１７４】
2021513990.tif 000182
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式１：
Ｌ−［ＬＵ−（Ｄ’）］ｐ  （１）
によって表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその塩であって、式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
ＬＵは、リンカー単位であり、
Ｄ’は、式−ＬＵ−Ｄ’の各薬物リンカー部分における１〜４個の疎水性アウリスタチンＦ薬物単位（Ｄ）を表し、
各疎水性アウリスタチンＦ薬物単位は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の疎水性アウリスタチンＦ化合物であり、
前記リガンド単位は、後の前記疎水性アウリスタチンＦ化合物の放出のために、標的化される細胞の標的化される部分に選択的に結合することができ、
前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物における各薬物リンカー部分は、式１Ａ：
【化１７５】
2021513990.tif 000183
の構造またはその塩を有し、
波線は、Ｌへの共有結合性結合を示し、
Ｄは、前記疎水性ＡＦ薬物単位であり、
ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、
Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、
ＬＯは、必要に応じた二次リンカー部分であり、
下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’によって置き換えられており、下付き文字ｐ’が１〜２４の範囲の整数である、式１の構造を有し、
特に、ＬＯは、存在し、
【化１７６】
2021513990.tif 000184
の式を有する二次リンカーであり、
Ｙに隣接する波線は、前記疎水性アウリスタチン薬物単位へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、前記薬物リンカー部分の残部へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｙは、ペプチドスペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれＹの非存在または存在を示す、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物であって、その薬物リンカー部分のそれぞれが、
【化１７７】
2021513990.tif 000185
の構造またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有し、ここで、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するように、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間である、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１４】
Ｌ−ＬＢ−Ａ−が、
【化１７８】
2021513990.tif 000186
の構造
［ここで、示されている（＃）の窒素、炭素または硫黄原子は、前記リガンド単位に由来し、波線は、コンジュゲート構造の残部への共有結合性結合部位を示す］
の１つを有するか、またはそれから構成されるか、あるいは
複数の薬物リンカー部分における−ＬＢ−Ａ−が、
【化１７９】
2021513990.tif 000187
の構造またはその塩［ここで、
ＡＯに隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合性結合部位を示し、
ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットであり、
［ＨＥ］は、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供された構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、ＢＵは、非環式塩基性単位であって、前記非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、ここでＲａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、前記環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
前記非環式塩基性単位または環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されている］を有し、
特に、複数の薬物リンカー部分における−Ｌｂ−Ａ−が、
【化１８０】
2021513990.tif 000188
の構造またはその塩を有する、請求項１３に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１５】
ＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、式３ａ、式４ａもしくは式５ａ：
【化１８１】
2021513990.tif 000189
の構造を有するアミン含有酸残基
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットの［ＨＥ］への共有結合性結合部位を示し、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０または１であり、
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、または
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合には、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］であるか、
またはＡＯが、α−アミノもしくはβ−アミノ酸残基であり、そのアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素が、Ａ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介しているか、
またはＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有するβ−アミノ酸残基であるか、もしくは−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ＬＰが、三官能性アミン含有酸残基の構造を有する並列コネクター単位であり、ＰＥＧが、ＰＥＧ単位であり、特に−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、
【化１８２】
2021513990.tif 000190
の構造
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットへの共有結合性結合部位を示し、カルボニル炭素原子または硫黄原子への波線は、ＬＯのＡ’への共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、好ましくは、式３ｂ、式４ｂまたは式５ｂ：
【化１８３】
2021513990.tif 000191
の構造を有するアルキレンジアミン残基
（式中、下付き文字ｅおよびｆは、０〜６の範囲であり、
下付き文字ｅ’およびｆ’は、１〜６の範囲であり、
Ｒ３８が結合しているアミン残基の窒素原子の隣の波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位への、またはＡＯへの共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、存在する場合、Ａ２と示されるＡの必要に応じた第２のサブユニットであり、
他方のアミン残基の窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合性結合部位を示し、
両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、または
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである）であるか、
またはＡ’は、必要に応じて置換されているジアミン残基であり、一方のアミノ窒素原子は、Ａの残部に共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｗに共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介している］を有する、請求項１４に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１６】
−Ａ２−Ａ’−が、
【化１８４】
2021513990.tif 000192
の構造またはその塩を有し、ここで、ＬＰ（ＰＥＧ）の窒素原子への波線は、Ａの残部への結合部位を示し、Ａ’の窒素原子への波線は、Ｗへの結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介している、請求項１５に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１７】
Ｗが、プロテアーゼのための認識部位を提供するジペプチドから構成されるアミノ酸配列であり、前記ジペプチドが、
【化１８５】
2021513990.tif 000193
の構造またはその塩［ここで、
前記ジペプチドのＮ末端における波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、前記アミド結合は、前記薬物単位を遊離薬物として放出するために前記プロテアーゼによって切断可能であり、
前記ジペプチドのＣ末端における波線は、前記アミノ酸配列の残部への、またはＡもしくはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）への共有結合性結合部位を示し、
Ｒ３４は、水素、またはプロリンを除く天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、特に−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシ−ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであるか、または
Ｒ３５は、
【化１８６】
2021513990.tif 000194
の１つの構造を有し、
波線は、前記ジペプチドの主鎖への共有結合性結合部位を示す］を有するか、あるいは
Ｗが、グルタミン酸残基、アスパラギン酸、またはＮ末端のグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基から構成されるペプチド配列であり、これらは、前記グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−アミノ窒素原子を介して前記疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、および前記ペプチド配列の残部に、または前記グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−カルボキシルを介して、存在する必要に応じた第２のストレッチャー単位であるＡ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド結合を介しており、
前記Ｃ末端構成成分への前記アミド結合が、前記薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、
Ａ’が、カルボン酸側鎖を有するＣ２〜Ｃ１２アルキレンジアミン、特にＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルキレンジアミンであり、したがって、そのアミンの一方の窒素原子が、前記グルタミン酸残基にアミド結合として共有結合によって結合しており、他方のアミンの窒素原子が、共有結合によって結合しているＡまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）であり、
特に、−Ａ’−Ｗ−が、
【化１８７】
2021513990.tif 000195
の構造またはその塩を有し、ここで、
前記グルタミン酸のアルファ−アミノ窒素原子に隣接する波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、前記疎水性ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、前記アミド結合は、前記薬物単位を遊離薬物として放出するために前記プロテアーゼによって切断可能であり、
リシンイプシロンアミン窒素原子に隣接する波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示す、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物であって、その薬物リンカー部分が、
【化１８８】
2021513990.tif 000196
【化１８９】
2021513990.tif 000197
の構造またはその塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態であり、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］によって表されるか、あるいは
その薬物リンカー部分が、
【化１９０】
2021513990.tif 000198
の構造またはその塩
［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字ｘは、１または２であり、
Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］によって表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項１９】
請求項１２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物であって、複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９１】
2021513990.tif 000199
の構造またはその塩によって表され［ここで、
ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］、
特に、前記複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９２】
2021513990.tif 000200
の構造またはその塩によって表され［ここで、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分である］、
より具体的には、前記複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９３】
2021513990.tif 000201
の構造によって表されるか、あるいは
複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９４】
2021513990.tif 000202
の構造またはその塩［ここで、
Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］によって表され、
特に、前記複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９５】
2021513990.tif 000203
の構造またはその塩によって表されるか、あるいは
複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９６】
2021513990.tif 000204
の構造またはその塩［ここで、
Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第一級または第二級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供し、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］によって表され、
特に、前記複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９７】
2021513990.tif 000205
の構造またはその塩によって表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【化１９８】
2021513990.tif 000206
の構造を有する、請求項１９に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２１】
請求項１２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物であって、複数のその薬物リンカー部分が、
【化１９９】
2021513990.tif 000207
の構造またはその塩を有する、リガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２２】
Ｌが、がん細胞抗原に選択的に結合することができる無傷抗体またはその抗原結合性断片の抗体リガンド単位であり、
特に、前記抗体リガンド単位が、無傷キメラ、ヒト化またはヒト抗体のものである、請求項１２または２１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２３】
下付き文字ｐが、約２〜約１２、または約２〜約１０、または約２〜約８の範囲であり、特に下付き文字ｐが、約２、約４または約８である、請求項２２に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【請求項２４】
式ＩＡ：
【化２００】
2021513990.tif 000208
の薬物リンカー化合物であって、
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合性結合部分前駆体であり、
Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、
ＬＯは、必要に応じた二次リンカー部分であり、
下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、
Ｄは、そのＣ末端構成成分のカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている請求項１〜２９のいずれか一項に記載の構造を有する疎水性ＡＦ薬物単位であり、
特に、ＬＯは、存在し、
【化２０１】
2021513990.tif 000209
の式を有する二次リンカーであり、
Ｙに隣接する波線は、前記疎水性アウリスタチン薬物単位へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、前記薬物リンカー部分の残部へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｙは、ペプチドスペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれＹの非存在または存在を示す、
薬物リンカー化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の薬物リンカー化合物であって、前記化合物は、
【化２０２】
2021513990.tif 000210
の構造またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間である］を有する、
薬物リンカー化合物。
【請求項２６】
Ｌｂ’−Ａ−が、
【化２０３】
2021513990.tif 000211
の構造の１つまたはその塩［ここで、
ＬＧ１は、標的化剤である求核試薬による求核置換えに適した脱離基であり、
ＬＧ２は、標的化剤へのアミド結合形成に適した脱離基であるか、または標的化剤へのアミド結合形成に適した活性化可能なカルボン酸を提供するための−ＯＨであり、
波線は、前記薬物リンカー化合物の構造の残部への共有結合性結合部位を示す］を有するか、またはそれから構成されるか、あるいは
Ｌｂ’−Ａ−が、
【化２０４】
2021513990.tif 000212
の構造またはその塩［ここで、
ＡＯに隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合性結合部位を示し、
ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットであり、
［ＨＥ］は、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供された構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、ＢＵは、非環式塩基性単位であって、前記非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、前記環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
前記非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または酸付加塩として必要に応じてプロトン化されている］を有し、
特に、ＬＢ’−Ａ−が、
【化２０５】
2021513990.tif 000213
の構造または特に酸付加塩としてのその塩を有するか、あるいはＬＢ’−Ａ−が、
【化２０６】
2021513990.tif 000214
の構造を有する、請求項２５に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項２７】
ＡＯが、存在し、Ａ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、式３ａ、式４ａもしくは式５ａ：
【化２０７】
2021513990.tif 000215
の構造を有するアミン含有酸残基
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットの［ＨＥ］への共有結合性結合部位を示し、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０または１であり、
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、または
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］であるか、
またはＡＯが、α−アミノもしくはβ−アミノ酸残基であり、そのアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素が、Ａ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介しているか、
またはＡＯが、存在し、Ａ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有するβ−アミノ酸残基であるか、もしくは−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ＬＰが、三官能性アミン含有酸残基の構造を有する並列コネクター単位であり、ＰＥＧが、ＰＥＧ単位であり、特にＡ２が、
【化２０８】
2021513990.tif 000216
の構造を有する−ＬＰ（ＰＥＧ）−
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットへの共有結合性結合部位を示し、カルボニル炭素原子または硫黄原子への波線は、ＬＯのＡ’への共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、好ましくは、式３ｂ、式４ｂまたは式５ｂ：
【化２０９】
2021513990.tif 000217
の構造を有するアルキレンジアミン残基
（ここで、下付き文字ｅおよびｆは、０〜６の範囲であり、
下付き文字ｅ’およびｆ’は、１〜６の範囲であり、
Ｒ３８が結合しているアミン残基の窒素原子の隣の波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位への、またはＡＯへの共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、存在する場合、Ａ２と示されるＡの必要に応じた第２のサブユニットであり、
他方のアミン残基の窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合性結合部位を示し、
両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、または
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、または
Ｒ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである）であるか、
またはＡ’は、必要に応じて置換されているジアミン残基であり、一方のアミノ窒素原子は、Ａの残部に共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｗに共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介している］であり、
特に、−Ａ２−Ａ’−が、
【化２１０】
2021513990.tif 000218
の構造もしくはその塩［ここで、ＬＰ（ＰＥＧ）の窒素原子への波線は、Ａの残部への結合部位を示し、Ａ’の窒素原子への波線は、Ｗへの結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介して生じる］を有する、請求項２６に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項２８】
Ｗが、プロテアーゼのための認識部位を提供するジペプチドから構成されるアミノ酸配列であり、前記ジペプチドが、
【化２１１】
2021513990.tif 000219
の構造またはその塩［ここで、
前記ジペプチドのＮ末端における波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、前記アミド結合は、前記薬物単位を遊離薬物として放出するために前記プロテアーゼによって切断可能であり、
前記ジペプチドのＣ末端における波線は、前記アミノ酸配列の残部への、またはＡもしくはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）への共有結合性結合部位を示し、
Ｒ３４は、水素、またはプロリンを除く天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、特に−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−であり、
Ｒ３５は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシ−ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであるか、または
Ｒ３５は、
【化２１２】
2021513990.tif 000220
の１つの構造を有し、
波線は、前記ジペプチドの主鎖への共有結合性結合部位を示す］を有するか、あるいは
Ｗが、グルタミン酸残基、アスパラギン酸、またはＮ末端のグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基から構成されるペプチド配列であり、これらは、前記グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−アミノ窒素原子を介して前記疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、および前記ペプチド配列の残部に、または前記グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−カルボキシルを介して、存在する必要に応じた第２のストレッチャー単位であるＡ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド結合を介しており、
前記Ｃ末端構成成分への前記アミド結合が、前記薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、
Ａ’が、カルボン酸側鎖を有するジアミンであり、したがって、そのアミンの一方の窒素原子が、前記グルタミン酸残基にアミド結合として共有結合によって結合しており、
他方のアミンの窒素原子が、共有結合によって結合しているＡまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）であり、
特に、−Ａ’−Ｗ−が、
【化２１３】
2021513990.tif 000221
の構造またはその塩［ここで、
前記グルタミン酸のアルファ−アミノ窒素原子に隣接する波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、前記疎水性ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、前記アミド結合は、前記薬物単位を遊離薬物として放出するために前記プロテアーゼによって切断可能であり、
リシンイプシロンアミン窒素原子に隣接する波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示す］を有する、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化２１４】
2021513990.tif 000222
の構造もしくはその塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、酸付加塩として必要に応じてプロトン化されているか、または酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有するか、または
前記化合物が、
【化２１５】
2021513990.tif 000223
の構造もしくはその塩
［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、
下付き文字ｘは、１または２であり、
Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、または前記塩基性第一級もしくは第二級アミンは、酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有するか、または
前記化合物が、
【化２１６】
2021513990.tif 000224
の構造もしくはその塩［ここで、
ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、
ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、
下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有し、
特に、前記化合物が、
【化２１７】
2021513990.tif 000225
の構造もしくはその塩［ここで、
Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、またはそのように画定された第二級アミンは、酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有するか、または
特に、前記化合物が、
【化２１８】
2021513990.tif 000226
の構造もしくはその塩［ここで、
Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第一級または第二級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、または酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有するか、または
特に、前記化合物が、
【化２１９】
2021513990.tif 000227
の構造もしくはその塩［ここで、
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、
Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、または
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、Ｒ１の前記（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、
Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、
前記第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる前記疎水性ＡＦ化合物を提供する］を有する、請求項２４に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化２２０】
2021513990.tif 000228
【化２２１】
2021513990.tif 000229
の構造またはその塩を有し、特に、
ここで、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【化２２２】
2021513990.tif 000230
の構造を有する、請求項２９に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化２２３】
2021513990.tif 000231
の構造またはその塩を有する、請求項３０に記載の薬物リンカー化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、より多いコピー数の標的化される抗原を有するＭＤＲ＋がん細胞に対して活性を示すと同時に、より少ないコピー数または検出不可能なレベルのその抗原を有するがん細胞に対してバイスタンダー活性を示す、疎水性アウリスタチンＦ（ＡＦ）化合物、ならびにその関連化合物およびコンジュゲートに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の抗体アウリスタチン薬物コンジュゲートは、ＭＤＲ＋がん細胞に対して活性を示すか、またはバイスタンダー活性を有するかのいずれかであり、これらの望ましい活性の両方を示す単剤の抗体アウリスタチン薬物コンジュゲートは報告されていない。治療に対する抵抗性の出現は、腫瘍内のがん細胞のクローン拡大としばしば関連し、その腫瘍内では、初期治療後に残存する生存細胞が、平均してより多いコピー数の多剤耐性輸送体を有するように選択されているため、ＭＤＲ＋細胞に対する活性は望ましいと考えられる。腫瘍内のがん細胞は不均質な集団なので、バイスタンダー活性も望ましい特性である。したがって、固形腫瘍のがん細胞は、様々なコピー数の標的化される抗原を有しており、これらの細胞の一部が、標準免疫組織学的方法によって決定される通り、検出可能なレベルの抗原を有していないということはよくあることである。さらに、それらの細胞が初期治療を生き残ると、それらのクローン拡大が生じ、それによって、その後の複数回の同じ治療に対してより抵抗性を示す腫瘍の再出現が可能になる。
【０００３】
がんの処置のためのアウリスタチン薬物コンジュゲートを開発するために、著しい量の研究が実施されてきた（例えば、Maderna A. and Leverett, C.A. "Recent Advances in thedevelopment of new auristatins: structural modifications and application inantibody drug conjugates" Mol. Pharmacol. (2015) 12: 1798-1812を参照）。それらのコンジュゲートは、コンジュゲートしたアウリスタチン薬物のタイプに基づいて、大きく２つのクラスに分けることができる。一方のクラスは、アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）によって例示され、他方は、アウリスタチンＦ（ＡＦ）およびモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）によって例示され、ここで、ＡＥ／ＭＭＡＥの中性Ｃ末端ノルエフェドリン構成成分はフェニルアラニンで置き換えられており、生理的ｐＨで負電荷である。遊離薬物としてＡＥ／ＭＭＡＥは、ＡＥまたはＭＭＡＥコンジュゲートを処理した標的化されるがん細胞から放出されると、そのＡＥ／ＭＭＡＥ上の負電荷の非存在により、受動拡散によって近くのがん細胞に入ることが可能になる（Li,F. et al. "Intracellular released payload influences potency andbystander-killing effects of antibody-drug conjugates in preclinicalmodels" Cancer Res. (2016) 76(9): 2710-2719）。それにより、少ないコピー数または検出不可能なレベルの標的化される抗原に起因して、コンジュゲートから放出された遊離薬物にそうでなければ曝露されないはずの近くのがん細胞に対して、一般にバイスタンダー活性と呼ばれる作用が可能になる。しかし、ＡＥ／ＭＭＡＥにＣ末端負電荷が欠失すると、このような化合物は、典型的にＭＤＲ輸送体のための基質なので、ＡＦ／ＭＭＡＦと比較してＭＤＲ＋細胞に対する検出可能な活性が著しく低下するか、またはもたらされない（Chen,R. et al. "CD30 downregulation, MMAE resistance, and MDR1 upregulation areall associated with resistance to brentuximab vedotin" Mol. Cancer Ther.(2015) 14(6): 1376-1384）。一方、遊離薬物としてＡＦおよびＭＭＡＦは、フェニルアラニンＣ末端構成成分の負電荷の存在により、ＡＥ／ＭＭＡＥと比較して著しく劣ったＭＤＲ基質である。結果として、ＡＦ／ＭＭＡＦコンジュゲートは、ＭＤＲ＋がん細胞に対する活性が改善されている（Doronina,S.O. et al. "Enhanced activity of monomethylauristatin F throughmonoclonal antibody delivery: effects of linker technology on efficacy andtoxicity" Bioconj. Chem. (2006) 17: 114-124）。しかし、まさにその負電荷が遊離薬物の細胞透過性を低減し、したがってＡＦ／ＭＭＡＦコンジュゲートは、抗原陽性細胞に対する強力な活性にもかかわらず、バイスタンダー活性を制限するか、またはバイスタンダー活性をもたらさない（Doronina,S.O. et al. "Novel peptide linkers for highly potent antibody-auristatinconjugate" Bioconj. Chem. (2008) 19: 1960-1963）。
【０００４】
単剤アウリスタチンベースのコンジュゲートの開発における現在までの著しい努力を考慮すると、このようなコンジュゲートがＭＤＲ＋およびバイスタンダーの二重活性を有することが、長期にわたって依然として必要である。本開示は予想外に、遊離薬物の疎水性が、合成によって入手可能なそれらの構造の修飾を介して調整されている、修飾されたＡＦおよびＡＦ型化合物、ならびにそれにＣ末端カルボン酸官能基を介してコンジュゲーションしている単剤アウリスタチンのＡＤＣを提供することによって、その問題の解決策を提供する。それらの修飾から、バイスタンダー活性を有すると同時に、ＭＤＲ＋がん細胞に対して親アウリスタチンＦコンジュゲートの活性を十分に保持しているＡＤＣが得られた。
さらに、それらの疎水的に修飾されたＡＦコンジュゲートによって提供されるバイスタンダー活性の量は、親のＭＤＲ＋活性が本質的、実質的または十分に保持される許容範囲内で、親遊離薬物に対してＡＦまたはＡＦ型遊離薬物に導入される疎水性の増大量に基づいて調整可能である。少ないコピー数または検出不可能なレベルの標的化される抗原を有する近くのがん細胞に対する、放出された遊離薬物による好ましいバイスタンダー活性と、オフターゲット毒性をもたらすおそれがある、より遠くにある正常細胞に対するバイスタンダー活性との間の相互作用は、状況依存的なので、調整する能力は、本発明によって提供される別の重要な利点である。したがって、最大のバイスタンダー活性は、典型的に、がん細胞の不均質性が最も高い固形腫瘍に対して望ましいはずであり、一方、より低いバイスタンダー活性は、典型的に、がん細胞の塊と比較してコピー数が少ない限られた数のがん細胞もしくは検出不可能なレベルの標的化される抗原を有する、より均質な腫瘍、またはおそらく血液悪性腫瘍（haematological malignancies）の場合のように、所望の作用部位からの遊離薬物の拡散の可能性が最も高いがんに対して、より望ましいはずである（例えば、Staudacher,A.H. and Brown, M.P. "Antibody drug conjugates and bystander killing: isantigen-dependent internalisation required?" Br. J. Cancer (2017) 117:1736-1742を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Maderna A. and Leverett, C.A."Recent Advances in the development of new auristatins: structural modificationsand application in antibody drug conjugates" Mol. Pharmacol. (2015) 12:1798-1812
【非特許文献２】Li, F. et al. "Intracellularreleased payload influences potency and bystander-killing effects ofantibody-drug conjugates in preclinical models" Cancer Res. (2016) 76(9):2710-2719
【非特許文献３】Chen, R. et al. "CD30downregulation, MMAE resistance, and MDR1 upregulation are all associated withresistance to brentuximab vedotin" Mol. Cancer Ther. (2015) 14(6):1376-1384
【非特許文献４】Doronina, S.O. et al. "Enhancedactivity of monomethylauristatin F through monoclonal antibody delivery:effects of linker technology on efficacy and toxicity" Bioconj. Chem.(2006) 17: 114-124
【非特許文献５】Doronina, S.O. et al. "Novelpeptide linkers for highly potent antibody-auristatin conjugate" Bioconj.Chem. (2008) 19: 1960-1963
【非特許文献６】Staudacher, A.H. and Brown, M.P."Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependentinternalisation required?" Br. J. Cancer (2017) 117: 1736-1742
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一原理実施形態は、標的化される細胞に対してＭＤＲ＋および調整可能なバイスタンダーの二重活性を有するＡＤＣを提供するためのアウリスタチン構造のＣ末端構成成分へのコンジュゲーションに適した、集合的に疎水性ＡＦ化合物と称される、合成によって入手可能な疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ（ＡＦ）およびＡＦ型化合物であって、疎水性ＡＦ化合物が、式Ｈ−ＡＦ：
【化１】
2021513990.tif 000003
の構造
【０００７】
を有することによって、アウリスタチンＦに関する［式中、Ａｒは、必要に応じて置換された、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、
【０００８】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０００９】
Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択され、
【００１０】
Ｒ１は、飽和Ｃ１〜Ｃ９アルキルおよび不飽和Ｃ３〜Ｃ９アルキルを含めたＣ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
【００１１】
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
【００１２】
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の（カルボシクリル）アルキル（エン）（alkyl(ene)）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルではなく、または
【００１３】
Ａｒは、フェニルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ１およびＲ２は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる式Ｈ−ＡＦの疎水性アウリスタチンＦ化合物を提供し、
【００１４】
親アウリスタチンＦ化合物は、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ａｒがフェニルである、式Ｈ−ＡＦの構造を有する］
化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
アウリスタチンＦに関係する、合成によって入手可能な他の疎水性ＡＦ化合物は、異なる疎水性α−炭素側鎖を有する別のα−アミノ酸残基で置き換えられた、ＡＦまたは式Ｈ−ＡＦ化合物の内部バリン残基を有しており、ただし、前記置換えからの疎水性ＡＦ化合物のｃＬｏｇＰは、約４．４〜約７．２の間の範囲内であるか、またはその範囲内にとどまる。
【００１６】
アウリスタチンＦに関係する、さらに他の疎水性ＡＦ化合物は、ＡＦまたは以前に記載されている疎水的に修飾されたＡＦ化合物のいずれか１つの構造を有しており、ここでＤｉｌアミノ酸残基のＮ−メチル置換基は、可変基Ｒ５で置き換えられているか（Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるか、または式−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ’−Ｒ６を有しており、Ｘ’は、独立に選択されたアミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、残りの可変基は、それらの従来の意味を保持し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間である）、またはより高い疎水性の部分で置き換えられており、ただし、前記置換えからのｃＬｏｇＰは、約４．４〜約７．２の間の範囲内であるか、またはその範囲内にとどまる。
【００１７】
本発明の別の主な実施形態は、式１：
Ｌ−［ＬＵ−（Ｄ’）］ｐ  （１）
によって表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物
【００１８】
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩［式中、Ｌは、リガンド単位であり、ＬＵは、リンカー単位であり、下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数であり、Ｄ’は、１〜４個の疎水性アウリスタチンＦ薬物単位を表し、そのそれぞれは、式−ＬＵ−Ｄ’の薬物リンカー部分ごとに、特にそのカルボン酸官能基を介してそのＣ末端構成成分にコンジュゲートしている式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物であり、一部の態様では、リガンド単位は、抗体またはその抗原結合性断片であり、それによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を画定し、リガンド単位は、後の遊離薬物の放出のために、一部の態様ではがん細胞の抗原である標的化される細胞の標的化される部分に選択的に結合することができ、標的化される部分は、好ましくは前記結合の際に、結合したリガンド薬物コンジュゲート化合物と共に標的化される細胞内に内部移行して、前記内部移行後に遊離薬物の細胞内放出を開始することができ、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物における各疎水性アウリスタチンＦ薬物リンカー部分は、式１Ａ：
【化２】
2021513990.tif 000004
の構造
【００１９】
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩を有し、波線は、Ｌへの共有結合性結合を示し、ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、これは、Ｌが抗体リガンド単位である場合、抗体共有結合性結合部分であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、ＬＯは、必要に応じた第２のリンカー部分であり、Ｄは、疎水性ＡＦ薬物単位であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、ただし、下付き文字ｑが２〜４の範囲である場合、下付き文字ｂは１であり、下付き文字ｑが１である場合、０であり、
【００２０】
ＬＤＣ化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’によって置き換えられており、下付き文字ｐ’が１〜２４の範囲の整数である、式１の構造を有する］を提供する。
【００２１】
関連する原理実施形態は、式Ｉ：
ＬＵ’−（Ｄ’）  （Ｉ）
の薬物リンカー化合物
【００２２】
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩［式中、ＬＵ’は、ＬＵ前駆体であり、Ｄ’は、１〜４個の疎水性ＡＦ薬物単位を表し、そのそれぞれは、特にそのカルボン酸官能基を介してそのＣ末端構成成分にコンジュゲートしている式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物であり、薬物リンカー化合物は、式ＩＡ：
【化３】
2021513990.tif 000005
の構造によってさらに画定され、
【００２３】
ＬＢ’は、リガンド共有結合性結合部分前駆体であり、残りの可変基は、式１Ａについて定義される通りである］を提供する。
【００２４】
本発明のそれらおよび他の実施形態を、以下の「発明を実施するための形態」および「特許請求の範囲」においてより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、アウリスタチンＦのＮ末端メチルを置き換える非分枝鎖アルキル鎖長を増大したアウリスタチン遊離薬物の、ＭＤＲ−ＨＬ６０およびＭＤＲ＋ＨＬ６０／ＲＶ急性骨髄性白血病細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０値の変動である（ｎ＝１）。
【００２６】
【図２】図２は、ＭＤＲ＋である皮下７８６−Ｏ腎癌腫瘍を担持するヌードマウス異種移植モデルに対する、０．５および１．５ｍｇ／Ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与したＣＤ７０を標的化する疎水性アウリスタチンＦのＡＤＣのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性である。
【００２７】
【図３】図３は、混和Ｋａｒｐａｓ／ＫａｒｐａｓＢＶＲホジキン（ＭＤＲ−／ＭＤＲ＋）リンパ腫腫瘍を担持するヌードマウス異種移植モデルに対する、３ｍｇ／Ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与したＣＤ３０を標的化する疎水性アウリスタチンＦのＡＤＣ、ならびにＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ薬物単位を有するコンパレーターＡＤＣのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
概要
【００２９】
本発明は、そのＣ末端カルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている疎水性アウリスタチンＦ（ＡＦ）化合物が、より多いコピー数の標的化される抗原によって特徴付けられる標的化されるがん細胞に対して免疫学的に特異的な細胞傷害活性、およびより少ないコピー数または検出不可能なレベルの標的化される抗原によって特徴付けられる近くのがん細胞に対してバイスタンダー活性を有し、腫瘍細胞のＭＤＲ状態の不均質性に関係なく腫瘍全体にわたって十分に細胞傷害性であるアウリスタチン抗体薬物コンジュゲートを提供するという、予想しなかった知見に部分的に基づく。親ＡＤＣのＡＦに対する疎水性の増大によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物へのコンジュゲーションを有するＡＤＣにがん細胞を曝露すると、そのＣ末端カルボン酸官能基を介してＡＦへのコンジュゲーションを有する親ＡＤＣについて以前観察されているＭＤＲ＋活性の十分な保持が、バイスタンダー活性の出現と共に生じたこと、ならびにＡＦの疎水的修飾の結果としてその狭い範囲の増大について、バイスタンダーおよびＭＤＲ＋の二重活性が観察されたことが、予想外に見出された。そのバイスタンダー活性は、非荷電疎水性アウリスタチンコンジュゲート、例えばＡＥおよびＭＭＡＥのＡＤＣについて生じることが以前に示されており、その後者は、カルバメート官能基を介するＮ末端構成成分を介してコンジュゲートしている。
【００３０】
理論に拘泥するものではないが、二重活性を保持するための本明細書に開示される狭い範囲を外れた疎水性によって特徴付けられる、そのＣ末端構成成分を介して疎水性ＡＦ化合物にコンジュゲートしているＡＤＣは、少ないコピー数もしくは検出不可能なレベルの標的化される抗原を有するがん細胞への透過性が不十分であることによって、バイスタンダー効果を示すことができないか、またはＡＤＣの免疫学的に特異的な内部移行後に放出された疎水的に修飾されたＡＦ遊離薬物がＭＤＲ基質になるほどに疎水性であるかのいずれかであると考えられる。さらに、それらの知見は、免疫学的に選択的な結合の後に、修飾されたＡＦ遊離薬物としてその薬物単位を細胞外で放出するコンジュゲートへと拡張可能である。その場合、修飾された遊離薬物の疎水性が不十分であれば、対象とする細胞傷害性またはバイスタンダー効果をもたらすのに十分な細胞透過性は提供されず、それが、細胞のＭＤＲ状態とは無関係である一方、過度に疎水的に修飾されたＡＦ遊離薬物は、対象とする細胞傷害性に対して容易に細胞透過可能であるが、ＭＤＲ輸送体によってその修飾されたＡＦ遊離薬物が排除されることに起因して、近くのＭＤＲ＋がん細胞に対してバイスタンダー効果をもたらすことができない。
【００３１】
アウリスタチン感受性がん細胞に対する細胞傷害性が容認しがたく減少する程度までは遊離薬物のチューブリン結合活性に有害な影響を及ぼさないＡＦ内の代替部位に、疎水性が導入されるか、または追加的に導入されるとＭＤＲ＋およびバイスタンダーの二重効果を有する、疎水的に修飾されたＡＦ遊離薬物を提供するための本明細書に開示されるその狭い範囲内に、親ＡＦ遊離薬物の疎水性がとどまると同時に増大される場合にも、Ｎ末端修飾のための先の原則が適用される。
【００３２】
１．定義
【００３３】
文脈によって別段記述または暗示されない限り、本明細書で使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、それらの定義に、また本明細書の全体にわたって互いに排他的な要素または選択肢を含めることによって、別段禁忌とされないかまたは暗示されない限り、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈によって許容される場合、および／またはを意味する。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に提示される通り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その」は、文脈によって別段明記されない限り、複数の指示対象を含む。
【００３４】
本開示の様々な箇所で、例えば開示される任意の実施形態または特許請求の範囲において、１つまたは複数の特定の構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及される。本発明の実施形態はまた、それらの特定の構成成分、要素またはステップであるか、またはそれからなるか、またはそれから本質的になる化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「から構成される」という用語は、「含むこと」という用語と交換可能に使用され、等価な用語として記述される。例えば、構成成分またはステップを「含む」、開示される組成物、デバイス、製造品または方法は、オープンであり、それらの組成物または方法に加えて追加の構成成分またはステップを含む、またはそのように読まれる。しかし、それらの用語は、その意図された目的で開示される組成物、デバイス、製造品または方法の機能性を破壊するおそれがある、列挙されていない要素を包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」、開示される組成物、デバイス、製造品または方法は、クローズドであり、認識できる量の追加の構成成分または追加のステップを有する組成物または方法を含まない、またはそのように読まれないはずである。さらに、「から本質的になる」という用語は、本明細書でさらに定義される通り、その意図された目的で開示される組成物、デバイス、製造品または方法の機能性に対する実質的な効果を有さない、列挙されていない要素を含むことを認める。本明細書で使用される節の見出しは、単に構造化する目的のためのものであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。別段特定されない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００３５】
「約」は、用語が本明細書において化合物または組成物の特有の特性を説明するための数値または値の範囲と関連して使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、値または値の範囲が、特有の特性を依然として説明しながらも、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得ることを示す。妥当な逸脱は、特有の特性の測定、決定または誘導において使用される機器の正確度または精密度の範囲内の逸脱を含む。具体的に、「約」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、特有の特性を依然として説明しながらも、列挙される値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、または０．０１％、典型的に１０％〜０．５％、より典型的には５％〜１％で変わり得ることを示す。
【００３６】
本明細書でさらに定義される通り、リガンド薬物コンジュゲート組成物における薬物リンカー部分の平均数を示す下付き文字ｐに関して、「約」という用語は、サイズ排除、ＨＩＣクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳの標準方法によって決定される通り、その組成物内のリガンド薬物コンジュゲート化合物の分布からその値を決定するのに当技術分野で認められている不確実性を反映する。
【００３７】
「本質的に保持する」、「本質的に保持すること」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、検出可能に変化していないか、または関連構造の化合物もしくは組成物もしくは部分のその同じ活性、特徴もしくは特性の決定の実験誤差内にある、化合物または組成物またはその部分の特性、特徴、機能または活性を指す。
【００３８】
「実質的に保持する」、「実質的に保持すること」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、関連構造の別の化合物または組成物または部分のその同じ物理的特性の決定とは統計的に異なり得るが、このような差異が、その活性または特性を評価するのに適した生物学的試験系において生物活性または薬理学的特性の統計的に有意なまたは意味のある差異に翻訳されない（すなわち、生物活性または特性が保持されるか、または本質的に保持される）、化合物または組成物またはその部分の物理的特性または特徴の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という句は、化合物または組成物の物理的特性または特徴が、その物理的特性または特徴と明確に関連する生理化学的もしくは薬理学的特性、または生物活性に対して有する効果に言及して用いられる。
【００３９】
「バイスタンダー活性」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、遊離薬物が、その薬物を有するリガンド薬物コンジュゲートから薬物単位の形態で標的化される細胞（一部の態様では、標的化される細胞は、異常細胞、例えばがん細胞である）に放出されると、最初に標的化された細胞を出、近くの細胞に対して細胞傷害性効果を発揮するように、その近くの細胞に入る、能力を指す。一部の態様では、近くの細胞は、検出可能なレベルの標的化される部分がより低いまたはそれを有していない、標的化される異常細胞のサブセットである。バイスタンダー活性を有するコンジュゲートは、典型的に、不均質な標的細胞の集団に対してより有効であり、不均質な標的細胞の集団は、一部の態様では、異常細胞の固体塊、例えば固形腫瘍のがん細胞である。遊離薬物は、その初期の放出部位から周辺に拡散し、正常細胞に入ることができるので、バイスタンダー効果は、最初に標的化された細胞から出る遊離薬物の透過性に起因して、非固形腫瘍についてはある程度あまり望ましくない場合がある。その事象では、コンジュゲートは、非コンジュゲート形態の薬物の投与に普通は起因する、望ましくない副作用に寄与するおそれがある。
【００４０】
「十分に保持する」、「十分に保持すること」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、所望の物理的特性もしくは特徴から逸脱し得る程度まで、親化合物、組成物もしくはその部分のその同じ物理的特性の決定から実際に逸脱する、構造的に関連する化合物もしくは組成物もしくはその部分の所望の物理的特性もしくは特徴の測定値を指すか、または意図された同じ目的のために十分な程度まで、構造的に関連する化合物、組成物もしくはその部分によって保持される、親化合物もしくは組成物もしくはその部分の所望の物理的特性の測定値を指す。
【００４１】
代替として疎水性ＡＦ薬物単位を有するコンジュゲートまたは疎水性ＡＦコンジュゲートと呼ばれる、疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ化合物へのコンジュゲーションを有するアウリスタチンリガンド薬物コンジュゲートのＭＤＲ＋細胞傷害性を十分に保持するかどうかを決定する文脈では、アウリスタチン感受性の抗原陽性ＭＤＲ＋細胞系の細胞に対するそのコンジュゲートの活性は、疎水性ＡＦコンジュゲートの効力が、親ＡＦコンジュゲートの効力と本質的に同じかもしくはそれを超える場合、または両方を同じ試験系で別個に試験して、その試験系におけるＭＤＲ＋がん細胞に対する親コンジュゲートの効力が約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬもしくは約２〜約４０ｎｇ／ｍＬもしくは約４〜約２０ｎｇ／ｍＬであるという条件で、疎水性ＡＦコンジュゲートの効力が、親ＡＦコンジュゲートの効力から約１．２ｌｏｇ単位以下、典型的に約１．１ｌｏｇ単位以下もしくは約１．０ｌｏｇ単位以下もしくは約０．５ｌｏｇ単位以下低減する場合、アウリスタチン薬物単位が親ＡＦ化合物の薬物単位であること以外は同一のＬＤＣから十分に保持されている。
【００４２】
バイスタンダー活性の十分な保持について決定する文脈では、細胞膜を透過する遊離薬物の能力と相関することが示されている遊離アウリスタチン薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性は、アウリスタチン薬物が標的化される細胞への遊離薬物の容易な細胞内放出を可能にする切断可能なリンカーを介してコンジュゲートするという条件で、対応するリガンド薬物コンジュゲートの薬物関連バイスタンダー活性の代用物と考えられることが、当技術分野で認められている。その活性は、その疎水性アウリスタチンＦ化合物へのコンジュゲーションを有するコンジュゲートによって標的化されるべき細胞系に対して、非コンジュゲート疎水性アウリスタチンＦ化合物の効力を、非コンジュゲートモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）または非コンジュゲートアウリスタチンＥ（ＡＥ）の効力と比較することによって決定される。疎水性アウリスタチンＦ化合物のバイスタンダー活性は、疎水性アウリスタチンＦ化合物と同じ試験系において別個に試験する場合、ＭＭＡＥのＩＣ５０値が約０．１ｎＭ〜約２ｎＭの範囲であり、ＡＥのＩＣ５０値が約０．１ｎＭ〜約２ｎＭの範囲であるという条件で、非コンジュゲート疎水性ＡＦ化合物について得られたＩＣ５０値が、ＭＭＡＥもしくはＡＥ遊離薬物とほぼ同じであるか、または約１．２ｌｏｇ単位以下、約１ｌｏｇ単位以下もしくは約０．５ｌｏｇ単位以下増大する場合に、ＭＭＡＥまたはＡＥのバイスタンダー活性に対して十分に保持されているとみなされる。
【００４３】
あるいは、疎水性アウリスタチンＦ化合物へのコンジュゲーションを有するリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）、例えば抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）についてバイスタンダー活性の十分な保持を決定する文脈では、その活性は、それ以外では本質的に同じ遺伝的背景を有し、類似の成長速度を有する抗原陽性および抗原陰性異常細胞系由来の細胞の、ほぼ等しい混合物を有する異常細胞系の共培養に対するその効力を、ＭＭＡＥのＬＤＣの効力と比較することによって決定される。前記比較は、その薬物単位の遊離薬物としての効率的な細胞内放出を可能にする切断可能なリンカーを含有するコンジュゲートで実施される。疎水性アウリスタチンＦのＬＤＣのバイスタンダー活性は、疎水性アウリスタチンＦ化合物と同じ試験系で別個に試験した場合、コンパレーターＭＭＡＥのＬＤＣのＩＣ５０値が約５ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬであるという条件で、疎水性ＡＦのＬＤＣについて得られたＩＣ５０値が、コンパレーターＭＭＡＥのＬＤＣのＩＣ５０値と同じであるか、または約１．２ｌｏｇ単位、約１ｌｏｇ単位もしくは約０．５ｌｏｇ単位増大する場合に、コンパレーターＭＭＡＥのＬＤＣから十分に保持されているとみなされる。
【００４４】
さらに、疎水性アウリスタチンＦ化合物へのコンジュゲーションを有するリガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）についてバイスタンダー活性の十分な保持を決定する文脈では、その活性は、混和腫瘍異種移植モデルを使用して、その有効性をＭＭＡＥのＬＤＣの有効性とｉｎ  ｖｉｖｏで比較することによって決定される。それらのモデルでは、腫瘍は、本質的に同じ遺伝的背景を有し、類似の成長速度を有する抗原陽性および抗原陰性細胞系由来の細胞の、ほぼ等しい混合物を含有する。前記比較は、その薬物単位の遊離薬物としての効率的な放出を可能にする切断可能なリンカーを含有するコンジュゲートで実施される。疎水性アウリスタチンＦのＬＤＣのバイスタンダー活性は、著しい腫瘍退縮を引き起こす、典型的に約２ｍｇ／Ｋｇ〜約６ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量レベルが、コンパレーターＭＭＡＥのＬＤＣの用量レベルと同じもしくはそれ未満であることが観察されるか、または約５倍以下、約３倍以下もしくは約２倍以下増大される場合に、コンパレーターＭＭＡＥのＬＤＣのバイスタンダー活性に対して十分に保持されているとみなされる。
【００４５】
「無視できるほど」、「無視できる」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、ＨＰＬＣ分析による定量化レベル未満の不純物の量であり、光学的不純物が存在する場合、その不純物が混入する組成物の約０．５ｗ／ｗ％〜約０．１ｗ／ｗ％になる。あるいはそれらの用語は、文脈に応じて、測定値の間もしくはアウトカムの間に統計的に有意な差異が観察されないか、またはそれらの値を得るために使用される計測手段の実験誤差内であることを意味し得る。実験的に決定されたパラメーターの値における無視できる差異は、そのパラメーターによって特徴付けられた不純物が、無視できる量で存在することを暗示するものではない。
【００４６】
「主に含有する」、「主に有する」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、混合物の主要な構成成分を指す。混合物が２つの構成成分を有する場合には、主要な構成成分は、混合物の５０重量％よりも多くなる。３つまたはそれよりも多い構成成分の混合物では、主な構成成分は、混合物に最大量で存在する構成成分であり、混合物の質量の大部分になってもならなくてもよい。
【００４７】
「電子求引基」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、それが誘導的にかつ／または共鳴を介して、そのどちらがより優勢であろうと（すなわち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与性であり得るが、全体的には誘導的に電子求引性であり得る）結合している原子から電子密度を求引し、アニオンまたは電子豊富部分を安定にする傾向がある、官能基または電気陰性原子を指す。電子求引効果は、典型的に、電子求引基（ＥＷＧ）によって電子欠損にされた結合原子に結合している他の原子に、減衰形態ではあるが誘導的に伝達され、したがって、より離れた反応性中心の電子密度を低減する。
【００４８】
電子求引基（ＥＷＧ）は、典型的に、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３＋、およびそれらの塩からなる群から選択され、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒｏｐは、出現するごとに独立に、必要に応じた置換基について以前に記載されている群分けから選択され、一部の態様では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、Ｒ’は、水素であり、Ｒｏｐは、必要に応じた置換基について他所に記載されている通りの群分けから選択され、一部の態様では、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ＥＷＧはまた、その置換に応じてアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであってよく、ある特定の電子欠損ヘテロアリール基（例えば、ピリジン）であってよい。したがって一部の態様では、「電子求引基」はさらに、電子欠損のＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ２４アリールを包含し、後者は、電子求引性置換基で置換されている。より典型的には、電子求引基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−Ｎ（Ｒ’）Ｈ２＋、および−Ｎ（Ｒ’）３＋、−ＣＸ３、および−Ｘからなる群から独立に選択され、Ｘは、典型的に−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立に選択されるハロゲンであり、各Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、典型的にＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。必要に応じて置換されているアルキル部分は、その置換基に応じて電子求引基であってもよく、したがってこのような態様では、電子求引基についての用語によって包含され得る。
【００４９】
「電子供与基」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、それが誘導的にかつ／または共鳴を介して、そのどちらがより優勢であろうと（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子求引性であり得るが、全体的には共鳴を介して電子供与性であり得る）結合している原子の電子密度を増大し、カチオンまたは電子不足の系を安定にする傾向がある、官能基または電気陽性原子を指す。電子供与効果は、典型的に、電子供与基（ＥＤＧ）によって電子を豊富にされた結合原子に結合している他の原子に共鳴を介して伝達され、したがって、より離れた反応性中心の電子密度を増大する。典型的に、電子供与基は、非プロトン化形態の−ＯＨ、−ＯＲ’および−ＮＨ２、−ＮＨＲ’およびＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、各Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、典型的にＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分は、その置換基に応じて電子供与基であってもよく、一部の態様では、このような部分は、電子供与基についての用語によって包含される。
【００５０】
「化合物」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、命名されているまたは構造によって表されている化学化合物自体、および明確に述べられていてもいなくても、文脈によってこのような塩形態が除外されるべきであることが明らかにされていない限り、その塩形態を指し、それらを包含する。化合物の塩には、双性イオン塩形態、ならびに有機対イオンまたは無機対イオンを有する酸付加および塩基付加塩形態、ならびに同じでも異なっていてもよい２個またはそれよりも多い対イオンを含む塩形態が含まれる。一部の態様では、塩形態は、化合物の薬学的に許容される塩形態である。「化合物」という用語はさらに、溶媒が化合物と非共有結合によって会合しているか、または化合物のカルボニル基が水和してｇｅｍ−ジオールを形成する場合のように、化合物と共有結合によって可逆的に会合している、化合物の溶媒和物形態を包含する。溶媒和物形態には、化合物自体およびその塩形態の溶媒和物形態が含まれ、水和物を含めた半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物が含まれ、化合物が２個またはそれよりも多い溶媒分子と会合し得る場合、２個またはそれよりも多い溶媒分子は同じでも異なっていてもよい。ある場合には、本発明の化合物は、先の形態、例えば塩および溶媒和物の１つまたは複数への明示的な言及を含むが、それは化合物の任意の固体状態の形態を暗示するものではない。しかしこの言及は、単に強調するためのものであり、先に特定される通りの形態の任意の他の形態を除外すると解釈されるべきではない。さらに、化合物またはリガンド薬物コンジュゲート組成物の塩および／または溶媒和物形態に明示的に言及されない場合、その省略は、文脈によって塩および／または溶媒和物形態が除外されるべきであることが明らかにされていない限り、化合物またはコンジュゲートのこのような塩および／または溶媒和物形態を除外すると解釈されるべきではない。
【００５１】
「光学異性体」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、共に、反対の立体化学的立体配置において同一の原子接続性を有するが、１つまたは複数のキラル中心によって構造的に異なっている、参照化合物と比較した関連化合物を指す。
【００５２】
「部分」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、分子または化合物の特定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学的部分は、時として、分子、化合物または化学式に包埋または付加されている化学実体（すなわち、置換基または可変基）として示される。
【００５３】
文脈によって別段記述または暗示されない限り、所与の範囲の炭素原子によって本明細書に記載される任意の置換基または部分について、指定された範囲は、炭素原子の任意の個々の数が記載されていることを意味する。したがって、例えば「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」または「必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル」への言及は、それぞれ具体的に、本明細書で定義されている通り必要に応じて置換されている１個、２個、３個もしくは４個の炭素アルキル部分が存在すること、または本明細書で定義されている通り必要に応じて置換されている２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素アルケニル部分が存在することを意味する。このようなすべての数値表示は、個々の炭素原子基のすべてを開示することを明確に意図し、したがって「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」には、置換または非置換にかかわらず、それらの位置異性体のすべてを含めたメチル、エチル、３−炭素アルキル、および４−炭素アルキルが含まれる。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数値表示は、非置換塩基部分を指し、その塩基部分の置換基に存在し得る、塩基部分に直接的に結合していない炭素原子を含むことを意図しない。本明細書で定義されている通り、所与の範囲の炭素原子によって特定されているエステル、カーボネート、カルバメート、およびウレアでは、指定された範囲は、それぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルは、ギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは、酢酸エステルを指す。
【００５４】
本明細書に記載される有機置換基、部分および基、ならびに他については本明細書に記載される任意の他の部分は、通常、不安定な部分が、本明細書に記載される使用の１つまたは複数にとって十分な化学的安定性を有する化合物を作成するために使用できる過渡種である場合を除き、このような不安定な部分を除外する。五価の炭素を有するものをもたらす、本明細書で提供される定義の操作による置換基、部分または基は、特に除外される。
【００５５】
「アルキル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、メチル、または炭素原子の１個が一価であり、炭素原子の１個もしくは複数が飽和しており（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素から構成される）、直鎖状、第二級、第三級もしくは環式配置、すなわち直鎖、分枝鎖、環式配置もしくはいくつかのその組合せで共有結合によって一緒になって連結している連続的な炭素原子の集まりを指す。連続的な飽和炭素原子が環式配置にある場合、このようなアルキル部分は、一部の態様では、本明細書でさらに定義される通りカルボシクリルと呼ばれる。
【００５６】
アルキル部分または基をアルキル置換基と呼ぶ場合、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている別の有機部分に対するそのアルキル置換基は、メチル、またはアルキル置換基のｓｐ３炭素を介してその構造もしくは部分に共有結合によって結合している連続的な炭素原子の鎖である。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の飽和部分を含有し、シクロアルキル、または芳香族もしくは複素芳香族の部分もしくは基で必要に応じて置換されているか、あるいはアルケニルまたはアルキニル部分を含有して不飽和アルキルをもたらすこともできる。したがって、必要に応じて置換されているアルキル置換基は、１個、２個、３個またはそれよりも多い独立に選択された二重結合および／または三重結合をさらに含有することができ、一部の態様では、１個または複数の水素原子がアルケニルもしくはアルキニル部分またはいくつかのその組合せによって置き換えられている飽和アルキルから導出されて、不飽和アルキル置換基を画定し、本明細書に記載されている通り適切な必要に応じた置換基を含む他の部分によって置換されていてもよい。飽和アルキルにおける炭素原子の数は、変わってよく、典型的に１〜５０個、１〜３０個または１〜２０個、より典型的には１〜８個または１〜６個であり、不飽和アルキル部分または基における炭素原子の数は、典型的に３〜５０個、３〜３０個または３〜２０個の間で変わり、より典型的には３〜８個の間で変わる。
【００５７】
飽和アルキル部分は、飽和非環式炭素原子（すなわち、非環式ｓｐ３炭素）を含有し、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しないが、本明細書に記載されている通り必要に応じた置換基で置換されていてよく、ただしこのような置換は、必要に応じた置換基が本明細書に記載されている通り塩基性単位である場合を除き、そのように置換されている塩基性アルキル部分の同一性に影響を及ぼし得るので、必要に応じた置換基のｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を介してではない。文脈によって別段示されないか、または暗示されない限り、「アルキル」という用語は、炭化水素ラジカルが、共有結合によって連結している指示数の飽和炭素原子を有する、飽和非環式炭化水素ラジカルを示し、したがって「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルなどの用語は、１個の飽和炭素原子を含有する（すなわち、メチルである）または２個、３個、４個、５個もしくは６個の連続的な非環式飽和炭素原子を含有するアルキル部分または基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子または２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の連続的な飽和非環式炭素原子を有するアルキル部分または基を指す。典型的に、飽和アルキルは、メチル以外であればその連続的な炭素鎖にｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しないＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４アルキル部分であり、後者は時として低級アルキルと呼ばれ、一部の態様では、炭素原子の数が示されない場合、メチル以外であればその連続的な炭素鎖にｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しない、１個の炭素原子〜８個の連続的な非環式ｓｐ３炭素原子を有する飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル部分を指す。他の態様では、メチルまたは炭素原子の連続的な鎖を包含するある範囲の炭素原子が、「アルキル」という用語を画定するが、それを飽和または不飽和として特定しない場合には、その用語は、特定の範囲を有する飽和アルキル、および範囲の下限が２個の炭素原子によって増大する不飽和アルキルを包含する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」という用語は、限定なく、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８不飽和アルキルを包含する。
【００５８】
飽和アルキル置換基、部分または基が特定される場合、種には、親アルカンから水素原子を除去することにより導出されたものが含まれ（すなわち、アルキル部分は一価である）、一部の態様では、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、ならびに他の直鎖および分枝鎖アルキル部分が含まれる。
【００５９】
「アルキレン」は、用語が別の用語の一部として、それ自体で、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、炭素原子の１個または複数が飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素から構成される）、１〜５０個または１〜３０個の範囲の記述される数の炭素原子、典型的に１〜２０個または１〜１２個の炭素原子、より典型的には１〜８個、１もしくは６個、または１〜４個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子からの２個の水素原子の除去によって導出された２個のラジカル中心を有する（すなわち、二価である）、置換または非置換の飽和分枝鎖または直鎖炭化水素ジラジカルを指す。アルキレン部分は、一部の態様では、水素原子がその飽和炭素の別の炭素から、またはアルキルラジカルのラジカル炭素から除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されている通りのアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することによって導出された二価の部分であるか、またはそれによってさらに包含され、限定なく、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および類似のジラジカルによって例示される。一部の態様では、アルキレンは、ｓｐ３炭素だけを含有する分枝鎖または直鎖炭化水素であり（すなわち、ラジカル炭素原子であるにもかかわらず、完全に飽和している）、これらおよび他の態様の一部では、非置換である。他の態様では、アルキレンは、１個もしくは複数の二重および／もしくは三重結合官能基、典型的に１個もしくは２個、より典型的には１個のこのような官能基の形態の不飽和内部部位を含有し、したがって、不飽和アルキレン部分の末端炭素は一価のｓｐ３炭素原子であるか、またはアルキレンは、二重もしくは三重結合官能基の形態の１個の不飽和末端部位を含有し、したがって、不飽和アルキレン部分の一方の末端炭素は、一価のｓｐ２もしくはｓｐ炭素原子であり、他方の末端炭素原子は、一価のｓｐ３炭素原子である。さらに他の態様では、アルキレンは、置換アルキレンが、非置換アルキレンに対して連続的な非芳香族炭素原子の数だけが異なっている場合、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよび任意の他の部分を除き、必要に応じた置換基について本明細書で定義されている通り、飽和アルキレン部分の飽和炭素原子または不飽和アルキレン部分の飽和および／もしくは不飽和炭素原子において、１〜４個、典型的に１〜３個、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００６０】
「カルボシクリル」は、用語が別の用語の一部として、それ自体で、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格原子）が炭素原子であり、環式環系の各環におけるこれらの炭素原子の１個または複数が飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素から構成される）、単環式、二環式または三環式環系のラジカルを指す。したがって、カルボシクリルは、飽和炭素の環式配置であるが、不飽和炭素原子を含有することもでき、したがってその炭素環式環は、飽和もしくは部分的に不飽和であってよく、または芳香族部分と縮合してよく、シクロアルキルおよび芳香環への縮合点は、カルボシクリル部分の隣接する不飽和炭素および芳香族部分の隣接する芳香族炭素への縮合点である。
【００６１】
別段特定されない限り、カルボシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどについて記載される部分で置換されていてよく（すなわち、必要に応じて置換されている）、または別のシクロアルキル部分で置換されていてよい。シクロアルキル部分、基または置換基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルまたはそれらの環式環系中に炭素原子だけを有する他の環式部分が含まれる。
【００６２】
カルボシクリルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルボシクリルは、マーカッシュ式またはそれが結び付いている別の有機部分に、カルボシクリル部分の炭素環式環系に関与する炭素を介して結合しており、ただし、炭素は芳香族炭素ではない。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、マーカッシュ式またはそれが結び付いている別の有機部分に結合している場合、そのカルボシクリルは、時としてシクロアルケニル置換基と呼ばれる。カルボシクリル置換基における炭素原子の数は、その炭素環式環系の骨格原子の総数によって定義される。その数は変わってよく、別段特定されない限り、典型的に３〜５０個、１〜３０個または１〜２０個、より典型的には３〜８個または３〜６個の範囲であり、例えばＣ３〜Ｃ８カルボシクリルは、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルは、３個、４個、５個または６個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味する。一部の態様では、カルボシクリルは、親シクロアルカンまたはシクロアルケンの環原子からの１個の水素原子の除去によって導出される。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルとして、それらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。
【００６３】
したがって、カルボシクリル置換基、部分または基は、典型的に、その炭素環式環系中に３個、４個、５個、６個、７個、８個の炭素原子を有し、一部の態様では、エキソもしくはエンド環式二重結合、またはエンド環式三重結合、またはその両方の組合せを含有し、エンド環式二重もしくは三重結合、またはその両方の組合せは、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない。二環式環系は、２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は、合計３個または４個の炭素原子を共有することができる。一部の態様では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、これは時として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールについて本明細書に記載される１個または複数、１〜４個、典型的に１〜３個、または１個もしくは２個の部分で、かつ／あるいは必要に応じた置換基について本明細書で定義されている通りの置換基を含めた他の部分で置換されており（すなわち、必要に応じて置換されている）、他の場合は非置換である。他の態様では、シクロアルキル部分、基または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはその群を包含し、それらの環式環系中に８個以下の炭素原子を有する他の環式部分をさらに包含するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基または置換基は、１個の炭素環式環系（carboxcylic  ring  system）中に３〜８個の炭素原子を有する。
【００６４】
「カルボシクロ（carbocyclo）」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、そのシクロアルキル環系の別の水素原子が除去されている（すなわち、二価である）、先に定義される通り必要に応じて置換されているカルボシクリルを指し、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０カルボシクロ、典型的にＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２カルボシクロ、より典型的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、一部の態様では、非置換であるか、または必要に応じて置換されているＣ３、Ｃ５もしくはＣ６カルボシクロである。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクロ部分、基または置換基は、その炭素環式環系（carboxcylic  ring  system）中に３〜８個の炭素原子を有する。
【００６５】
一部の態様では、その別の水素原子が、シクロアルキルの一価の炭素原子から除去されて、二価の炭素原子を提供し、それが、ある場合にはアルキル部分をその炭素環式炭素原子で中断するスピロ炭素原子になる。このような場合、スピロ炭素原子は、中断されたアルキル部分の炭素原子計数に、またアルキル部分に組み込まれるものとして示されるカルボシクロを有するカルボシクロ環系にも起因する。それらの態様では、カルボシクロ部分、基または置換基は、スピロ環系の形態のＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、シクロプロパ−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンタ−１，１−ジイルおよびシクロヘキサ−１，１−ジイルからなる群から選択されるか、またはその群を包含し、それらの環式環系中に８個以下の炭素原子を有する他の二価の環式部分によってさらに包含されるＣ３〜Ｃ８カルボシクロである。カルボシクロは、飽和もしくは不飽和カルボシクロであってよく、そして／または非置換であってもよく、もしくはカルボシクリル部分について記載される方式と同じ方式で非置換であってもよい。一部の態様では、カルボシクロ部分の一方または両方の一価の炭素原子は、不飽和である場合、同じまたは異なる二重結合官能基からのｓｐ２炭素原子であり、他の態様では、両方の一価の炭素原子は、隣接するまたは隣接していないｓｐ３炭素原子のいずれかである。
【００６６】
「アルケニル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、１個もしくは複数の二重結合官能基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）、またはこのような官能基の１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個もしくはそれよりも多く、典型的に１個、２個もしくは３個、より典型的には１個のこのような官能基を含み、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分もしくは基で置換されていてよく（すなわち、必要に応じて置換されている）、またはアルケニル置換基、部分もしくは基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）でない限り、塩基部分の一部として連結した非芳香族の直鎖状、第二級、第三級もしくは環式炭素原子、すなわち直鎖、分枝鎖、環式もしくはその任意の組合せを含有することができる、有機部分、置換基または基を指す。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、連続的に配置された二重結合（すなわち、１，３−ブタジエニル部分）、または１個もしくは複数の介在する飽和炭素原子と非連続的に配置された二重結合、またはその組合せを有することができ、ただし二重結合の環式連続配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００６７】
アルケニル部分、基または置換基は、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子（その炭素原子は、二価であり、それが結び付いている別の有機部分またはマーカッシュ構造に二重結合している）を含有するか、または互いにコンジュゲートしている少なくとも２個のｓｐ２炭素原子を含有する（ｓｐ２炭素原子の１個は、一価であり、それが結び付いている別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している）。典型的に、アルケニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、マーカッシュ式またはそれが結び付いている別の有機部分に、アルケニル部分のアルケン官能基のｓｐ２炭素を介して単結合している。一部の態様では、アルケニル部分が特定される場合、種は、そのｓｐ２炭素原子が一価の、および親アルケン化合物のｓｐ２炭素からの水素原子の除去によって導出された一価の部分である、１つまたは複数のエンド二重結合を有する、本明細書に記載される必要に応じて置換されているアルキルまたはカルボシクリルである基、部分または置換基のいずれかに対応するものを包含する。このような一価の部分は、限定なく、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルによって例示される。一部の態様では、アルケニルという用語は、ｓｐ２炭素原子の１個が一価である少なくとも１個の二重結合官能基を含有する、それらおよび／または他の直鎖、環式および分枝鎖の、すべての炭素含有部分を包含する。
【００６８】
アルケニル部分における炭素原子の数は、アルケニル置換基としてそれを定義するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、ならびにアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子およびアルケニル部分に対する任意の必要に応じた置換基からの炭素原子を含まない、これらのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続的な非芳香族炭素原子の総数によって定義される。その数は、二重結合官能基がマーカッシュ構造に二重結合している場合（例えば、＝ＣＨ２）、１〜５０個もしくは１〜３０個、典型的に１〜２０個もしくは１〜１２個、より典型的には１〜８個、１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子の範囲であるか、または二重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している場合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２〜５０個、典型的に２〜３０個、２〜２０個もしくは２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、少なくとも２個は、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ２炭素原子であり、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、少なくとも２個は、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ２炭素である。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ２炭素を２個だけ有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル部分であり、他の態様では、そのアルケニル部分は、非置換であるか、または置換アルケニルが非置換アルケニルに対して連続的な非芳香族炭素原子の数だけが異なっている場合、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよび任意の他の部分を除いた、必要に応じた置換基について本明細書で定義されている通りの置換基を含めた、１〜４個もしくはそれよりも多い、典型的に１〜３個、より典型的には１個もしくは２個の本明細書に開示される通りの独立に選択された部分で置換されており、置換は、もしあればアルケニル部分の連続的なｓｐ２炭素およびｓｐ３炭素原子のいずれかにおいてであり得る。典型的に、アルケニル置換基は、互いにコンジュゲートしているｓｐ２炭素を２個だけ有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル部分である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分は、２〜８個の炭素原子を有する。
【００６９】
「アルケニレン」は、用語が別の用語の一部として、それ自体で、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、記述される数の炭素原子のアルケニルについて以前に記載されている通り、１個または複数の二重結合部分を含み、アルケン官能基の同じもしくは２個の異なるｓｐ２炭素原子からの２個の水素原子の除去、または親アルケンの２個の別々のアルケン官能基からの２個の水素原子の除去によって導出された２個のラジカル中心を有する、有機部分、置換基または基を指す。一部の態様では、アルケニレン部分は、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子から、または異なる二重結合した部分由来のｓｐ２炭素から水素原子が除去されてジラジカルを提供する、本明細書に記載されている通りのアルケニルラジカルのアルケニレン部分である。典型的に、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−の構造を含有するジラジカルを包含し、Ｘ１は、存在しないか、または本明細書で定義されている通り必要に応じて置換されている飽和アルキレンであり、典型的にＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、より典型的には非置換である。アルケニレン部分における炭素原子の数は、アルケニレン部分としてそれを定義するそのアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、ならびにアルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子を含まない、そのｓｐ２炭素のそれぞれに付加された連続的な非芳香族炭素原子の総数によって定義される。その数は、別段特定されない限り、２〜５０個または２〜３０個、典型的に２〜２０個または２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子の範囲である。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子（このうち少なくとも２個は、一方が二価であるかまたは両方が一価であるｓｐ２炭素であり、互いに共役している）を含有するアルケニレン部分を意味し、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子（このうち少なくとも２個は、一方が二価であるかまたは両方が一価であるｓｐ２炭素（このうち少なくとも２個は、一方が二価であるかまたは両方が一価である）であり、互いに共役している）を含有するアルケニル部分を意味する。一部の態様では、アルケニレン部分は、互いに共役している２個のｓｐ２炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、両方のｓｐ２炭素原子は一価であり、一部の態様では、非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分は、２〜８個の炭素原子を有し、非置換であるか、またはアルケニル部分について記載される方式と同じ方式で置換されている。
【００７０】
「アルキニル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、１個もしくは複数の三重結合官能基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−部分）、またはこのような官能基の１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個もしくはそれよりも多く、典型的に１個、２個もしくは３個、より典型的には１個のこのような官能基を含み、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分で、あるいはアルケニル部分によって、またはアルキニル置換基、部分もしくは基が−Ｃ≡ＣＨ）でない限り、連結した直鎖状、第二級、第三級または環式炭素原子、すなわち直鎖、分枝鎖、環式またはその任意の組合せによって置換されていてよい（すなわち、必要に応じて置換されている）、有機部分、置換基または基を指す。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基または置換基は、連続的に配置された三重結合、または１つもしくは複数の介在する飽和もしくは不飽和の炭素原子と非連続的に配置された三重結合、またはその組合せを有することができ、ただし、三重結合の環式連続配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００７１】
アルキニル部分、基または置換基は、少なくとも２個のｓｐ炭素原子を含有し、炭素原子は、互いに共役しており、ｓｐ炭素原子の一方は、それが結び付いている別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している。アルキニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルキニルは、マーカッシュ式またはそれが結び付いている別の有機部分に、末端アルキン官能基の三重結合炭素（すなわち、ｓｐ炭素）を介して単結合している。一部の態様では、アルキニル部分、基または置換基が特定される場合、種は、１つまたは複数のエンド三重結合、および親アルキン化合物のｓｐ炭素からの水素原子の除去によって導出された一価の部分を有する、本明細書に記載される必要に応じて置換されているアルキルまたはカルボシクリルである基、部分または置換基のいずれかを包含する。このような一価の部分は、限定なく、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、および−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈによって例示される。
【００７２】
アルキニル置換基における炭素原子の数は、アルキニル置換基としてそれを定義するアルケン官能基のｓｐ炭素原子の数、ならびにアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子を含まない、これらのｓｐ炭素のそれぞれに付加された連続的な非芳香族炭素原子の総数によって定義される。その数は、三重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している場合（例えば、−ＣＨ≡ＣＨ）、２〜５０個、典型的に２〜３０個、２〜２０個、または２〜１２個、より典型的には２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子の範囲で変わり得る。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、少なくとも２個は、互いに共役しているｓｐ炭素原子であり、これらの炭素原子の一方は一価であり、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、少なくとも２個は、互いに共役しているｓｐ炭素であり、これらの炭素原子の一方は一価である。一部の態様では、アルキニル置換基または基は、互いに共役している２個のｓｐ炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルキニル部分であり、これらの炭素原子の一方は一価であり、他の態様では、そのアルキニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルキニル部分、基または置換基は、２〜８個の炭素原子を有する。アルキニル部分は、一価のｓｐ炭素における置換が許容されないことを除き、アルケニル部分について記載される方式と同じ方式で置換されていても、非置換であってもよい。
【００７３】
「アリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、そのそれぞれが必要に応じて独立に置換されている１個、２個、３個または４〜６個の芳香環を含むまたはそれからなる、典型的にそのそれぞれが必要に応じて独立に置換されている１〜３個の芳香環、より典型的には１個または２個の芳香環からなる、環ヘテロ原子を含まない芳香族または縮合芳香環系を有する有機部分、置換基または基を指し、環は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的に６個、１０個または１４個の電子の環状共役系に関与する炭素原子だけから構成され、その一部は、ヘテロ原子との環外コンジュゲーションにさらに関与し得る（交差共役している、例えばキノン）。アリール置換基、部分または基は、典型的に、６個、８個、１０個またはそれよりも多い、２４個までの連続的な芳香族炭素原子によって形成されてＣ６〜Ｃ２４アリールを含み、一部の態様では、Ｃ６〜Ｃ２０またはＣ６〜Ｃ１２アリールである。アリール置換基、部分または基は、必要に応じて置換されており、一部の態様では、非置換であるか、またはビアリールを形成するために、別のアリールもしくはヘテロアリール（hetereoaryl）および本明細書で定義されている通り必要に応じた他の置換基を含めた、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは他の部分について本明細書で定義されている通りの、１個、２個、３個もしくはそれよりも多い、典型的に１個もしくは２個の独立に選択された置換基で置換されている。他の態様では、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、例えばフェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルである。中性アリール部分における芳香族性は、偶数または電子を必要とするので、その部分についての所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されよう。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、マーカッシュ式またはそれが結び付いている別の有機部分に、アリール基の芳香族炭素を介して結合している。
【００７４】
「ヘテロシクリル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、骨格炭素原子のすべてではないが１個または複数が、炭素環式環系内でそれらが結合している水素原子と共に、限定なくＮ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、ＳｉおよびＰを含めた、独立に選択されたヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合必要に応じて置換されている）によって置き換えられているカルボシクリルを指し、２個またはそれよりも多い、典型的に２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、互いに隣接していても、同じ環系内の１個もしくは複数の炭素原子、典型的に１〜３個の炭素原子によって分離されていてもよい。それらのヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、典型的に、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳである。ヘテロシクリルは、典型的に、一価の骨格炭素原子、または一価のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を含有し、合計１〜１０個、典型的に合計１〜５個、またはより典型的には合計１〜３個、または１個もしくは２個のヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分を有し、ただし、ヘテロシクリルの複素環式環のいずれか１個における骨格原子のすべてが、ヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分であるわけではなく（すなわち、環の１個における少なくとも１個の炭素原子が置き換えられている各環では、少なくとも１個の炭素原子は置き換えられない）、環の各ヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合必要に応じて置換されている）は、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択され、ただし、いずれの１個の環も、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。例示的なヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、集合的に複素環と呼ばれ、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern HeterocyclicChemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特にChapters 1、3、4、6、7、および9、"TheChemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley& Sons, New York, 1950年から現在まで)、特にVolumes 13、14、16、19、および28、ならびにJ. Am. Chem.Soc. 1960, 82:5545-5473、特に5566-5573)によって提供されている。
【００７５】
ヘテロシクリルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロシクリルの飽和または部分的に不飽和の複素環式環は、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の部分に、その複素環式環の炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しており、このような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは認められない形式的な酸化状態をもたらさない。その文脈におけるヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルと定義する複素環式環系の複素環式環が非芳香族であるが、炭素環式、アリールまたはヘテロアリール環と縮合することができる、一価の部分であり、それには、フェニル−（すなわち、ベンゾ）縮合複素環式部分が含まれる。
【００７６】
ヘテロシクリルは、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０カルボシクリル、典型的にＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、より典型的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクリルであり、そのシクロアルキル環系のその炭素のすべてではないが１個、２個または３個またはそれよりも多く、典型的に１個、２個、３個または４個、より典型的には１個または２個は、その結合している水素と共に、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合必要に応じて置換されている）で置き換えられており、したがって、Ｃ３〜Ｃ５０またはＣ３〜Ｃ３０ヘテロシクリル、典型的にＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、より典型的にはＣ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで下付き文字は、ヘテロシクリルの複素環式環系の骨格原子（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）の総数を示す。一部の態様では、ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されている０〜２個のＮ、０〜２個のＯもしくは０〜１個のＳ骨格ヘテロ原子、またはその一部の組合せを含有し、ただし前記ヘテロ原子の少なくとも１個は、ヘテロシクリルの複素環式環系中に存在する。ヘテロシクリルは、飽和または部分的に不飽和、ならびに／あるいは非置換または骨格炭素原子においてピロリジン−２−オンにおけるようにオキソ（＝Ｏ）部分で、および／またはそれに限定されるものではないが−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−で例示される通り酸化ヘテロ原子を含有するように、骨格ヘテロ原子において１個もしくは２個のオキソ部分で置換されていてよい。完全に飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリルは、本明細書で定義されている通りの必要に応じた置換基、または２個、３個もしくはそれよりも多い、典型的に１個もしくは２個のこのような置換基の組合せを含めた、本明細書に記載されている通りのアルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたは他の部分で置換されていてよく、またはさらに置換されていてよい。ある特定の態様では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される。
【００７７】
「ヘテロシクロ」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、光学的不純物が存在する場合その一価の炭素原子から水素原子が、異なる骨格原子から水素原子が（炭素原子または存在する場合窒素原子）、もしくは許容されかつ光学的不純物が存在する場合骨格窒素原子から電子が除去されるか、または光学的不純物が存在する場合既に一価ではない窒素環原子から電子が除去され、結合で置き換えられている（すなわち、二価である）、先に定義される通りのヘテロシクリル部分、基または置換基を指す。一部の態様では、置き換えられた第２の水素は、親ヘテロシクリルの一価の炭素原子の水素であり、したがってスピロ炭素原子を形成し、それによってある場合には、その炭素環式炭素原子を有するアルキル部分が中断され得る。このような場合、スピロ炭素原子は、中断されたアルキル部分の炭素原子計数、およびアルキル部分に組み込まれるものとして示されるヘテロシクロを有する複素環式環系の骨格原子計数に起因する。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、アリールの芳香環系の芳香族炭素のすべてではないが１個または複数がヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義されている通りのアリール部分、基または置換基を指す。ヘテロアリールは、典型的に、ヘテロアリール環系の環に合計１〜４個の骨格ヘテロ原子を含有し、ただし、ヘテロアリールのいずれか１個の環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子（許容される場合必要に応じて置換されている）であるわけではなく、０〜３個のＮ、１〜３個のＮまたは０〜３個のＮ骨格ヘテロ原子、典型的に０〜１個のＯおよび／または０〜１個のＳ骨格ヘテロ原子を有し、ただし、少なくとも１個の骨格ヘテロ原子が存在する。ヘテロアリールは、単環式、二環式または多環式であってよい。多環式ヘテロアリールは、典型的にＣ５〜Ｃ５０またはＣ５〜Ｃ３０ヘテロアリール、より典型的にはＣ５〜Ｃ２０またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、典型的にＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリールは、典型的にＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで下付き文字は、ヘテロアリールの芳香環系の骨格原子（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）の総数を示す。一部の態様では、ヘテロアリールは、芳香環の炭素原子の１個、２個、３個、４個もしくはそれよりも多く、典型的に１個、２個もしくは３個、およびそれらが結合している親二環式アリール部分の水素原子が、独立に選択されたヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分によって置き換えられている二環式アリール部分であるか、または芳香環の炭素原子の１個、２個、３個もしくはそれよりも多く、典型的に１個もしくは２個、およびそれらが結合している親単環式アリール部分の水素原子が、独立に選択されたヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分によって置き換えられている単環式アリール部分であり、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳを含めたヘテロ原子またはヘテロ原子部分は、許容される場合必要に応じて置換されており、ただし、親アリール部分のいずれか１つの芳香環系の骨格原子のすべてが、ヘテロ原子によって置き換えられているわけではなく、より典型的には酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−によって置き換えられており、したがって、窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換されており、Ｒは、−Ｈ、窒素保護基もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルであるか、またはヘテロビアリールを形成するために、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールである。他の態様では、芳香環の炭素原子およびそれらが結合している親アリール部分の水素原子の１個、２個または３個は、環式共役系を保持する方式で、別の有機部分で置換されている窒素によって置き換えられている。さらに他の態様では、親アリール部分の芳香族炭素ラジカルは、芳香族窒素ラジカルで置き換えられている。それらの態様のいずれかでは、窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子は、環系中の隣接する原子とのパイ結合を介して、またはヘテロ原子上の孤立電子対を介して、共役系に関与する。さらに他の態様では、ヘテロアリールは、その環系が芳香族化されている、本明細書で定義されている通りのヘテロシクリルの構造を有する。
【００７９】
典型的に、ヘテロアリールは、一部の態様では、５員または６員の複素芳香環系を有する単環式である。５員のヘテロアリールは、その複素芳香環系内に１〜４個の芳香族炭素原子および必須の数の芳香族ヘテロ原子を含有する単環式Ｃ５ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、その複素芳香環系内に１〜５個の芳香族炭素原子および必須の数の芳香族ヘテロ原子を含有する単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールは、４個、３個、２個または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員であるヘテロアリールには、５個、４個、３個、２個または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールが含まれる。
【００８０】
５員のヘテロアリールとも呼ばれるＣ５ヘテロアリールは、骨格芳香族炭素から水素原子を、または骨格芳香族ヘテロ原子から、許容される場合、親芳香族複素環化合物から電子を除去することによって導出された一価の部分であり、一部の態様では、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される。他の態様では、親複素環は、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびトリアゾールからなる群から選択され、典型的にチアゾールまたはオキサゾール、より典型的にはチアゾールである。
【００８１】
６員であるＣ６ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から、許容される場合、親芳香族複素環化合物から電子を除去することによって導出された一価の部分であり、ある特定の態様では、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンからなる群から選択される。ヘテロアリールは、本明細書で定義されている通りの必要に応じた置換基、または２個、３個もしくはそれよりも多い、典型的に１個もしくは２個のこのような置換基の組合せを含めた、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで、またはビアリールを形成するために、アリールもしくは別のヘテロアリールで、または本明細書に記載されている通りの他の部分で置換されていても、さらに置換されていてもよい。
【００８２】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、アルキル部分に結合したアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち（アリール）−アルキル−を指し、アルキルおよびアリール基は先に記載されている通りである。典型的に、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−部分、基または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−部分、基または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、それが結び付いているマーカッシュ式に、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して結合している。一部の態様では、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−、典型的に（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、より典型的には（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、限定なく、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−によって例示される。（ヘテロ）アリールアルキルは、非置換であっても、（ヘテロ）アリールおよび／またはアルキル部分について記載される方式と同じ方式で置換されていてもよい。
【００８３】
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、別の有機部分内に２個の共有結合的結合を形成する（すなわち、二価である）、芳香族または複素芳香族ジラジカル部分であり、結合は、オルト、メタ、またはパラ立体配置にある。アリーレンおよび一部のヘテロアリーレンには、本明細書で定義されている通り、親アリールまたはヘテロアリール部分、基または置換基からの水素原子の除去による二価の種が含まれる。他のヘテロアリーレンは、親芳香族複素環の２個の異なる芳香族炭素原子から水素原子が除去されてジラジカル種を形成しているか、または芳香族炭素原子もしくはヘテロ原子から水素原子が、および親芳香族複素環由来の異なる芳香族ヘテロ原子から別の水素原子もしくは電子が除去されてジラジカル種を形成している、二価の種であり、１個の芳香族炭素原子および１個の芳香族ヘテロ原子は一価であるか、または２個の異なる芳香族ヘテロ原子はそれぞれ一価である。ヘテロアリーレンにはさらに、ヘテロ原子および／またはヘテロ原子部分が、親アリーレンの芳香族炭素原子のすべてではないが１つまたは複数を置き換えているヘテロアリーレンが含まれる。
【００８４】
残りの位置において必要に応じて置換されている、非限定的な例示的なアリーレンは、以下の構造に示される通り、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンである。
【化４】
2021513990.tif 000006
【００８５】
「ヘテロアルキル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、完全に飽和しているか、または１〜３の不飽和度を含有し、１〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ／ＮＨ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、典型的に１〜５個のヘテロ原子、より典型的には１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子部分（許容される場合必要に応じて置換されており、それぞれＮ−オキシド、スルホキシドもしくはスルホンに必要に応じて独立に酸化されている窒素および硫黄原子を含み、または窒素原子の１個もしくは複数は、必要に応じて置換されているかもしくは四級化されている）を有する、必要に応じて置換されている直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。ヘテロ原子またはヘテロ原子部分、Ｏ、Ｎ／ＮＨ、Ｓ、および／またはＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはヘテロアルキルの必要に応じて置換されているアルキル基の末端位置に置かれていてよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは、完全に飽和しているか、または１の不飽和を含有し、１〜６個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を含有し、他の態様では、そのヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３によって例示される通り、２個までのヘテロ原子が連続してもよい。
【００８６】
ヘテロアルキルは、典型的に、別段または文脈によって示されない限りヘテロ原子に結合している連続的な炭素原子を含めた、その連続的なヘテロ原子および非芳香族炭素原子の数によって示される。したがって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３は、共にＣ４ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２は、共にＣ５ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、非置換であっても、そのヘテロ原子もしくはヘテロ原子構成成分において、本明細書で定義されている通りの必要に応じた置換基を含めた、本明細書に記載される部分のいずれか１つで置換されていても（すなわち、必要に応じて置換されている）、かつ／あるいはそのアルキル構成成分において、アルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよび別のヘテロアルキルを除く、本明細書で定義されている通りの必要に応じた置換基を含めた、本明細書に記載されている通りの１〜４個またはそれよりも多い、典型的に１〜３個または１個もしくは２個の独立に選択された部分で置換されていてもよい。
【００８７】
アミノアルキルは、本明細書で定義されている通り、その一価の炭素原子以外のアルキル部分の末端炭素原子が、アミノ基によって置き換えられている、例示的なヘテロアルキルである。アルキル部分の一価の炭素原子は、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分に対する置換基として示される場合、それが会合している別の有機部分に結合しており、典型的にアミノ基に結合している炭素原子とは異なる炭素原子である。アミノアルキルは、そのアルキレン部分の連続的な炭素原子の数を単に示すことによる番号付き表示によって、他のヘテロアルキルとは異なっている。
【００８８】
「ヘテロアルキレン」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、親ヘテロアルキルから水素原子またはヘテロ原子の電子を除去して、それらに限定されるものではないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される二価の部分を提供することによってヘテロアルキルから導出された（先に論じられる通り）、二価の基を意味する。ヘテロアルキレンについて、そのヘテロ原子は、その必要に応じて置換されているアルキレン鎖の内部にあってよく、またはそのいずれかの末端もしくは両方の末端を占めることができ、したがってこれらのヘテロ原子の一方または両方は一価である。ヘテロアルキレンがリンカー単位の構成成分である場合、文脈によって示されないか、または暗示されない限り、リンカー単位内のその構成成分の両方の配向が許容される。ヘテロアルキレンは、典型的に、別段または文脈によって示されない限り、ヘテロ原子に結合している連続的な炭素原子を含めた、その連続的なヘテロ原子および非芳香族炭素原子の数によって示される。アルキレンジアミンは、アルキレンの２個の一価の炭素原子がアミノ基によって置き換えられており、したがって、それらの窒素原子のそれぞれが一価であり、そのアルキレン部分の連続的な炭素原子の数を単に示すことによる番号付き表示によって、他のヘテロアルキレンとは異なっている、ヘテロアルキレンである。
【００８９】
「アミノアルキル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、先に定義される通りのアルキレン部分の１個のラジカル末端に結合している塩基性窒素を有して、塩基性窒素がさらに置換されていない第一級アミンを提供するか、または塩基性アミンが、それぞれ先に記載されている通り、１個もしくは２個の独立に選択された必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル部分によってさらに置換されている第二級もしくは第三級アミンを提供する、部分、基または置換基を指す。一部の態様では、必要に応じて置換されているアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の態様では、そのアルキルは非置換である。さらに他の態様では、塩基性窒素は、その置換基と一緒になって、典型的に必要に応じて置換されている窒素含有Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルの形態の、骨格原子として塩基性窒素を含有する必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを画定する。アミノアルキルがマーカッシュ構造の可変基として使用される場合、アミノアルキルのアルキレン部分は、それが結び付いているマーカッシュ式に、その部分のｓｐ３炭素（一部の態様では、前述のアルキレンの他方のラジカル末端である）を介して結合している。アミノアルキルは、典型的に、そのアルキレン部分の連続的な炭素原子の数によって示される。したがって、Ｃ１アミノアルキルは、限定なく、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって例示され、Ｃ２アミノアルキルは、限定なく、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって例示される。
【００９０】
「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」、「必要に応じて置換されているアルキニル」、「必要に応じて置換されているアリールアルキル」、「必要に応じて置換されている複素環」、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、その置換基、部分もしくは基の水素原子が、異なる部分もしくは基で必要に応じて置き換えられているか、またはそれらの置換基、部分もしくは基の１個を含む脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子を異なる部分もしくは基で置き換えることによって中断されている、本明細書に定義または開示される通りのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分もしくは基を指す。一部の態様では、アルケン官能基は、アルキル置換基の２個の連続的なｓｐ３炭素原子を置き換え、ただし、アルキル部分のラジカル炭素は置き換えられておらず、したがって、必要に応じて置換されているアルキルは、不飽和アルキル置換基になる。
【００９１】
上述の置換基、部分、または基のいずれか１個における水素を置き換える必要に応じた置換基は、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２０フルオロアルコキシ、ならびに−ＮＨ２および一置換、二置換および三置換アミノ基を包含するアミノ、ならびにそれらの保護誘導体からなる群から独立に選択されるか、または−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、およびそれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、ハロゲン−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から独立に選択され、各Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、保護基、およびプロドラッグ部分からなる群から独立に選択されるか、またはＲｏｐの２つは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルを画定し、Ｒ’は、水素またはＲｏｐであり、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択される。
【００９２】
典型的に、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、およびそれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立に選択され、Ｒｏｐは、典型的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、および保護基からなる群から選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＲｏｐから独立に選択される保護基から典型的になる群から独立に選択される。
【００９３】
より典型的には、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基およびそれらの塩からなる群から選択され、各Ｘは、−Ｆであり、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群から独立に選択され、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲｏｐから独立に選択される保護基からなる群から選択される。
【００９４】
一部の態様では、存在する必要に応じたアルキル置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、および−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、Ｒ’およびＲｏｐは、先のＲ’またはＲｏｐ基のいずれか１個について定義される通りである。それらの態様の一部では、Ｒ’および／またはＲｏｐ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｏｐが水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される場合のように、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。アルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレン基は、先に記載されている通り、同様に置換されているか、またはあるとしてもこれらの部分の定義に記載される一部を除いて、非置換である。
【００９５】
「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、ヘテロ原子がさらに置換されていないか、またはそれらに限定されるものではないがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび（ヘテロ）アリールアルキル−を含めた一価の炭素原子を有する前述の部分のいずれか１個によって置換されているか、または１個もしくは２個の＝Ｏ置換基による置換によって酸化している、官能基または他の有機部分内のヘテロ原子またはヘテロ原子部分を指す。一部の態様では、「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、非置換であるか、または水素原子が前述の置換基のいずれか１個によって置き換えられている、芳香族または非芳香族−ＮＨ−部分を指す。他の態様では、「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、そのヘテロ原子の電子が、前述の置換基のいずれか１個によって置き換えられている、ヘテロアリールの芳香族骨格窒素原子を指す。それらの態様の両方を包含するために、窒素ヘテロ原子は、時として、必要に応じて置換されているＮ／ＮＨと呼ばれる。
【００９６】
したがって一部の態様では、窒素原子の存在する必要に応じた置換基は、それらの用語が本明細書で定義されている通り必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−からなる群から選択される。他の態様では、窒素原子の存在する必要に応じた置換基は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−からなる群から、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−からなる群から独立に選択される。
【００９７】
一部の態様では、存在する必要に応じた置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基または置換基の非環式炭素鎖における炭素原子を置き換えて、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、その目的では、その置換基は典型的に、必要に応じて置換されている−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、−ＮＨ−は、必要に応じた−ＮＨ−置換基について以前に記載されている群から独立に選択された置換基によるその水素原子の置換えによって必要に応じて置換されているヘテロ原子部分である。
【００９８】
「Ｏ−連結部分」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている別の有機部分に、Ｏ−連結部分の酸素原子を介して直接的に結合している部分、基または置換基を指す。一価のＯ−連結部分は、一価の酸素を介してその結合を有しており、典型的に、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）であり、Ｒｂは、−Ｈ、必要に応じて置換されている飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されている不飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルであり、シクロアルキル部分は、飽和もしくは部分的に不飽和の、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、またはＲｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１２アルケニルもしくは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、一価のＯ−連結部分はさらに、アルキル部分が飽和または不飽和である、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族エーテル）部分であるエーテル基を包含する。
【００９９】
他の態様では、一価のＯ−連結部分は、必要に応じて置換されているフェノキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族エーテル）および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される一価の部分であり、Ｒｂは、典型的に飽和している、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または必要に応じて置換されている不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【０１００】
さらに他の態様では、Ｏ−連結部分は、−ＯＨ、および飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、必要に応じて置換されている不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルエーテル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される一価の部分であり、Ｒｂは、典型的に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはフェニルであるか、または−ＯＨおよび／もしくはフェニルを除くその群から選択されるか、またはＲｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択される一価の部分であり、あるいは一価のＯ−連結部分は、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルエーテル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される非置換Ｏ−連結置換基であり、Ｒｂは、非置換の飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換の不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
他の例示的なＯ−連結置換基は、カルバメート、エーテルおよびカーボネート官能基の一価の酸素原子が、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分に結合している、本明細書で開示される通りのカルバメート、エーテルおよびカーボネートについての定義によって提供される。
【０１０２】
他の態様では、炭素へのＯ−連結部分は、二価であり、＝Ｏおよび−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＸおよびＹは、独立にＳおよびＯであり、下付き文字ｎは、２または３である）を包含して、ＸおよびＹの両方が結合している炭素と共に、スピロ環系を形成する。
【０１０３】
「ハロゲン」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、典型的に−Ｆまたは−Ｃｌである。
【０１０４】
「保護基」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、それが連結している原子または官能基が、不要な反応に関与する能力を防止するか、または実質的に低減する部分を指す。原子または官能基のための典型的な保護基は、Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rded.", Wiley Interscienceに示されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子のための保護基は、時として、求電子性化合物とのそれらの不要な反応を最小限に抑えるか、または回避するために使用される。他の場合には、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性を低減または排除するために使用される。保護された酸素の非限定的な例は、−ＯＲＰＲによって示され、ＲＰＲは、ヒドロキシルのための保護基であり、ヒドロキシルは、典型的にエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護されている。ヒドロキシルのための他の保護基は、有機金属試薬または他の高塩基性試薬の求核性とヒドロキシルの干渉を回避し、その目的では、ヒドロキシルは典型的に、限定なく、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテルおよびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護されている。窒素保護基には、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２におけるように第一級または第二級アミンのための保護基が含まれ、ＲＰＲの少なくとも１つは、窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲは、一緒になって窒素原子保護基を画定する。
【０１０５】
保護基は、分子の他の場所で所望の化学的変換をもたらすのに必要な反応条件下で、望ましい場合には新しく形成された分子の精製中に、不要な副反応および／または保護基の早計な喪失を防止するか、または実質的に回避することができ、その新しく形成された分子の構造または立体化学的完全性に有害な影響を及ぼさない条件下で除去することができる場合、保護に適している。一部の態様では、適切な保護基は、保護官能基について以前に記載されている保護基である。他の態様では、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。例えば、非環式または環式塩基性単位の塩基性窒素原子のための適切な保護基は、酸に不安定なカルバメート保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１０６】
「エステル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、エステル官能基を画定する−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の構造を有する置換基、部分または基を指し、その構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に直接的には接続されていないが、それが結び付いている有機部分の水素または別の炭素原子に直接的に接続されており、一価の酸素原子は、ラクトンを提供するために異なる炭素原子において同じ有機部分に、またはマーカッシュ構造に、または一部の他の有機部分に結合している。典型的に、エステルは、エステル官能基に加えて、１〜５０個の炭素原子、典型的に１〜２０個の炭素原子、またはより典型的には１〜８個、１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子および０〜１０個の独立に選択されたヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、ただし通常はＯ、ＳおよびＮ）、典型的に０〜２個のヘテロ原子を含有する有機部分を含むか、またはそれからなり、有機部分は、有機部分−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−有機部分の式を有する構造を提供するように、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に結合している（すなわち、エステル官能基を介して）。
【０１０７】
エステルが、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分の置換基または可変基である場合、その置換基は、構造または他の有機部分に、エステル官能基の一価の酸素原子を介して結合しており、したがって、時としてアシルオキシと呼ばれる一価のＯ−連結置換基である。このような場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、典型的に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、または例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であり、より典型的にはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または例えば１個、２個もしくは３個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であるか、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、またはフェニルまたは例えば１個もしくは２個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であり、それぞれ独立に選択された置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書で定義されている通りであるか、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【０１０８】
例示的なエステルは、例として限定なく、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルおよび安息香酸エステルであるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの構造を有し、Ｒｂは、アシルオキシＯ−連結置換基について定義される通りであり、典型的に、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、２−メチル−プロパ−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、およびビニルからなる群から選択される。
【０１０９】
「エーテル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、カルボニル部分に結合していない１個、２個、３個、４個またはそれよりも多い、典型的に１個または２個の−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分を含む有機部分、基または置換基を指し、２個の−Ｏ−部分は、互いに直接的に隣接（すなわち、直接的に結合）していない。典型的に、エーテルは、−Ｏ−有機部分の式を含有し、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。エーテルが、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、エーテル官能基の酸素は、それが結び付いているマーカッシュ式に結合しており、時として、例示的なＯ−連結置換基である「アルコキシ」基と指定される。一部の態様では、エーテルＯ−連結置換基は、１個、２個、３個または４個、典型的に１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシであり、他の態様では、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、それぞれ独立に選択された置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書で定義されている通りであり、さらに他の態様では、エーテルＯ−連結置換基は、非置換の飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例として限定なく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシおよびアリルオキシ（すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などである。
【０１１０】
「アミド」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２の構造（これに対する他のヘテロ原子が、カルボニル炭素に直接的に結合することはない）を有する、必要に応じて置換されている官能基を有する部分を指し、各Ｒｃは、独立に、水素、保護基または独立に選択された有機部分であり、Ｒは、水素または有機部分であり、Ｒｃから独立に選択される有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。アミドが、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、アミド官能基のアミド窒素原子またはカルボニル炭素原子は、その構造または他の有機部分に結合している。アミドは、典型的に、酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、第一級または第二級アミンを含有する分子と縮合させることによって調製される。あるいは、一部の態様ではカルボン酸含有分子の活性化エステルを介して進行する、当技術分野で周知のペプチド合成のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介するアミド結合の例示的な調製は、Benoiton (2006) "Chemistry of peptide synthesis", CRCPress；Bodansky (1988) "Peptide synthesis: A practical textbook"Springer-Verlag；Frinkin, M. et al. "Peptide Synthesis" Ann. Rev.Biochem. (1974) 43: 419-443に提供されている。活性化カルボン酸の調製に使用される試薬は、Han, et al."Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis"Tet. (2004) 60: 2447-2476に提供されている。
【０１１１】
したがって一部の態様では、アミドは、カップリング剤の存在下でカルボン酸をアミンと反応させることによって調製される。本明細書で使用される場合、「カップリング剤の存在下」は、カルボン酸をカップリング剤と接触させ、それによって酸を、活性化エステルまたは混合無水物などのその活性化誘導体に変換し（得られた酸の活性化誘導体を単離するか、または単離しない）、その後または同時に、得られた活性化誘導体をアミンと接触させることを含む。ある場合には、活性化誘導体はｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。他の場合には、活性化誘導体は、任意の望ましくない不純物を除去するために、単離することができる。
【０１１２】
「カーボネート」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、カーボネート官能基を画定する構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する官能基を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的に、カーボネート基は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に結合している有機部分から構成され、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分、例えば有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−について本明細書に記載されている通りである。カーボネートが、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、カーボネート官能基の一価の酸素原子の一方は、その構造または有機部分に結合しており、他方は、エステル官能基に結合している有機部分について以前に記載されている通り、別の有機部分の炭素原子に結合しているか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。このような場合、カーボネートは、例示的なＯ−連結置換基である。
【０１１３】
「カルバメート」は、用語がそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換されているアルキル）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（必要に応じて置換されているアルキル）２によって表される、必要に応じて置換されているカルバメート官能基構造を含有する置換基、部分または基を意味し、独立に選択された必要に応じて置換されているアルキルは、例示的なカルバメート官能基置換基であり、典型的に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、より典型的には必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒｃは独立に選択され、独立に選択されたＲｃは、水素、保護基または有機部分であり、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。典型的に、カルバメート基はさらに、Ｒｃから独立に選択される有機部分から構成され、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通り、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−構造を介して結合しており、得られる構造は、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−有機部分の式を有する。カルバメートが、マーカッシュ構造またはそれが結び付いている他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、カルバメート官能基の一価の酸素（Ｏ−連結）または窒素（Ｎ−連結）は、それが結び付いているマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明確に記述されるか（Ｎ−またはＯ−連結）、またはこの置換基が言及される文脈において黙示的であるかのいずれかである。本明細書に記載されるＯ−連結カルバメートは、例示的な一価のＯ−連結置換基である。
【０１１４】
「リガンド薬物コンジュゲート」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、標的化剤を組み込むかまたはそれに対応するリガンド単位（Ｌ）、およびアウリスタチン遊離薬物を組み込むかまたはその構造に対応するアウリスタチン薬物単位（Ｄ）から構成された構築物を指し、ＬおよびＤは、リンカー単位（ＬＵ）を介して互いに結合しており、リガンド薬物コンジュゲートは、標的化される細胞の標的化される部分に選択的に結合することができる。リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）という用語は、一態様では、各リガンド単位にコンジュゲートしているアウリスタチン薬物単位の数、および／またはアウリスタチン薬物単位がコンジュゲートしているリガンド単位上の位置が同じであるか、またはそれによってある程度異なっている複数（すなわち、組成物）の個々のコンジュゲート化合物を指す。一部の態様では、用語は、本質的に同じリガンド単位、ならびに同じアウリスタチン薬物単位およびリンカー単位を有し、一部の態様では、各抗体残基に結合しているアウリスタチン薬物リンカー部分の負荷および／または分布が可変的である（例えば、複数のこのような化合物における任意の２つのリガンド薬物コンジュゲート化合物のアウリスタチン薬物単位の数は同じであるが、リガンド単位へのそれらの結合部位の位置が異なるような場合）、コンジュゲート化合物の集まり（すなわち、集団または複数）を指す。それらの場合、リガンド薬物コンジュゲートは、コンジュゲート化合物の平均的アウリスタチン薬物負荷によって説明される。本発明の文脈では、アウリスタチン薬物単位は、疎水的に修飾されたアウリスタチンＦまたはアウリスタチンＦ型化合物を組み込むか、またはそれに対応し、時として集合的に疎水性アウリスタチンＦ薬物単位と呼ばれる。
【０１１５】
リガンド薬物コンジュゲート組成物におけるリガンド単位当たりのアウリスタチン薬物単位の平均数は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の集団についての平均的数であり、一部の態様では、リガンド単位に対するコンジュゲートしたアウリスタチン薬物単位の数によっておよび／またはそれらの位置によって主に異なる、これらの化合物の分布である。
【０１１６】
本発明のＬＤＣは、典型的に、式１：
Ｌ−［ＬＵ−（Ｄ’）］ｐ  （１）
の構造
【０１１７】
または一部の態様では薬学的に許容される塩であるその塩［式中、Ｌは、リガンド単位、特に抗体リガンド単位であり、ＬＵは、リンカー単位であり、下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数であり、Ｄ’は、１〜４個のアウリスタチン薬物単位を表し、そのそれぞれは、そのＣ末端構成成分を介して、特にそのカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている疎水的に修飾されたアウリスタチンＦまたはアウリスタチンＦ型遊離薬物の薬物単位であり、これは時として集合的に疎水性ＡＦ薬物単位と呼ばれ、抗体リガンド単位は、後の遊離薬物の放出のために、標的化される細胞の抗原に特異的かつ選択的に結合することができ、標的化される抗原は、一態様では、抗体リガンド単位によって選択的に認識されたがん細胞抗原であり、内部移行後に遊離薬物の細胞内放出を開始するために、前記結合の際に前記がん細胞に内部移行することができ、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の各薬物リンカー部分は、式１Ａの構造
【化５】
2021513990.tif 000007
【０１１８】
または一部の態様では薬学的に許容される塩であるその塩を有し、各薬物リンカー部分のＤは、疎水性アウリスタチン薬物であり、波線は、Ｌへの共有結合性結合を示し、ＬＢは、抗体共有結合性結合部分であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、ＬＯは、必要に応じた第２のリンカー部分であり、Ｄは、修飾ＡＦ薬物単位であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、
【０１１９】
リガンド薬物コンジュゲート化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’によって置き換えられており、下付き文字ｐ’が１〜２４の範囲の整数である、式１の構造を有する］によって表される。
【０１２０】
「リガンド単位」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、その標的化される同族部分に選択的に結合することができ、標的化剤を組み込むか、またはその構造に対応する、リガンド薬物コンジュゲート組成物または化合物の標的化部分を指す。リガンド単位（Ｌ）には、限定なく、受容体リガンド、細胞表面抗原に対する抗体、および輸送体基質からの単位が含まれる。一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物によって結合される受容体、抗原または輸送体は、忍容性の所望の改善をもたらすか、または非コンジュゲート形態での薬物の投与と関連する１つもしくは複数の有害事象の潜在的な発生もしくは重症度を低減するように、正常細胞とは対照的に、異常細胞上により豊富に存在する。他の態様では、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物によって結合される受容体、抗原または輸送体は、近くの異常細胞を遊離薬物に選択的に曝露するように、異常細胞部位から遠くにある正常細胞とは対照的に、異常細胞の近傍の正常細胞上により豊富に存在する。抗体リガンド単位を含めたリガンド単位の様々な態様は、本発明の実施形態によってさらに記載される。
【０１２１】
「標的化剤」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、標的化される部分に選択的に結合することができ、リガンド単位としてリガンド薬物コンジュゲートに組み込まれる場合、その能力を実質的に保持している薬剤を指す。したがって、リガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位は、標的化剤の構造に対応し、したがってリガンド単位は、コンジュゲートの標的化部分である。一部の態様では、標的化剤は、異常細胞に特徴的であるもしくは正常細胞と比較してより多いコピー数で存在する到達可能な抗原に、選択的かつ特異的に結合する抗体もしくはその断片であるか、または遊離薬物の投与と比較して改善された忍容性を達成する程度までこれらの細胞が見出される周囲環境に特有の、到達可能な抗原である。他の態様では、標的化剤は、異常細胞に特徴的なもしくは異常細胞上のより豊富な到達可能な受容体に、または異常細胞の周囲環境に独特の名目上の正常細胞上の到達可能な受容体に選択的に結合する受容体リガンドである。典型的に、標的化剤は、異常哺乳動物細胞の標的化される部分、より典型的には異常ヒト細胞の標的化される部分に選択的に結合する、本明細書で定義されている通りの抗体である。
【０１２２】
「標的化される部分」は、本明細書で定義されている通り、標的化剤、または標的化剤に対応するか、もしくはそれを組み込むそのリガンド単位であるリガンド薬物コンジュゲートの標的化部分によって、特異的に認識される部分である。一部の態様では、標的化される部分は、異常細胞の上、その内またはその近傍に存在し、典型的に、遊離薬物の投与に対して改善された忍容性を提供するか、またはその投与からの１つもしくは複数の有害事象の潜在可能性を低減するように、正常細胞または異常細胞部位から遠くにある正常細胞の環境と比較して、これらの細胞上により豊富にまたはより多いコピー数で存在する。一部の態様では、標的化される部分は、抗体薬物コンジュゲート組成物またはその化合物に抗体リガンド単位として組み込まれるか、またはそれに対応する例示的な標的化剤である抗体によって選択的に結合される、到達可能な抗原である。他の態様では、標的化部分は、細胞外で到達可能な細胞膜受容体に対するリガンドの標的化部分であり、細胞膜受容体は、受容体リガンドを組み込むかもしくはその構造に対応するリガンド薬物コンジュゲートもしくはその化合物のリガンド単位によって提供された同族標的化部分の結合の際に内部移行することができるか、または細胞表面受容体の結合後にリガンド薬物コンジュゲート化合物を受動的もしくは促進的に輸送することができる。一部の態様では、標的化される部分は、異常哺乳動物細胞上、またはこのような異常細胞の環境に特徴的な哺乳動物細胞上に存在する。一部の態様では、標的化される部分は、異常哺乳動物細胞の抗原、より典型的には異常ヒト細胞の標的化される部分である。
【０１２３】
「標的化される細胞」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、異常細胞の増殖または他の不要な活性を阻害するために、リガンド薬物コンジュゲートが相互作用するように設計されている、意図された細胞である。一部の態様では、標的化される細胞は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞であり、それらは例示的な異常細胞である。典型的に、それらの異常細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。他の態様では、標的化される細胞は、異常細胞の近傍内に存在し、したがって、近くの細胞に対するリガンド薬物コンジュゲートの作用は、異常細胞に対して意図された効果を有する。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常血管系に特徴的な上皮細胞であり得る。リガンド薬物コンジュゲート組成物またはその化合物によってそれらの血管細胞を標的化することは、これらの細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果のいずれかを有することになり、これは結果として腫瘍の近くの異常細胞への栄養送達を阻害すると考えられる。このような阻害は、異常細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果を間接的に有し、これらの細胞の近傍でそのアウリスタチン薬物ペイロード、例えば疎水性アウリスタチンＦ化合物を放出することによって、近くの異常細胞に対して直接的な細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果を有することもできる。
【０１２４】
「抗原」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、非コンジュゲート抗体もしくはその抗原結合性断片によって、または非コンジュゲート抗体を組み込むかもしくはその構造に対応する抗体リガンド単位から構成される抗体薬物コンジュゲート化合物に、特異的に結合することができる部分である。一部の態様では、抗原は、異常細胞部位から遠くにある正常細胞と比較して、異常細胞によって優先的に呈示される、細胞外で到達可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合には、抗原を呈示する異常細胞は、過剰増殖細胞であり、それには哺乳動物のがん細胞が含まれる。他の場合には、抗原を呈示する異常細胞は、哺乳動物の過剰活性化免疫細胞である。他の態様では、疎水性アウリスタチンＦ薬物単位を含めたアウリスタチン薬物単位を有する抗体薬物コンジュゲート化合物の抗体リガンド単位によって特異的に結合される抗原は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の非存在下で正常細胞が典型的に経験する環境とは対照的に、哺乳動物におけるこのような異常細胞の特有の環境に存在する。さらに他の態様では、細胞表面抗原は、アウリスタチンＦ薬物単位および疎水性アウリスタチンＦ薬物単位を含めたアウリスタチン薬物単位を有する抗体薬物コンジュゲート組成物のコンジュゲート化合物によって選択的に結合されると、内部移行することができる。内部移行後、組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物のリンカー単位の細胞内処理によって、そのアウリスタチン薬物単位が遊離アウリスタチン薬物として放出され、それには、疎水性アウリスタチンＦ薬物単位の疎水性アウリスタチン化合物としての放出が含まれる。抗体薬物コンジュゲートが到達可能な細胞表面である過剰増殖細胞と会合する抗原には、例として限定なく、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０およびＣＤ３３が含まれる。
【０１２５】
「抗体薬物コンジュゲート」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、式１のリガンド薬物コンジュゲートのサブセットであり、したがって、抗体またはその抗原結合性断片を組み込むかまたはそれに対応する抗体リガンド単位（Ｌ）、およびアウリスタチン遊離薬物を組み込むかまたはその構造に対応するアウリスタチン薬物単位（Ｄ）から構成された構築物を指し、ＬおよびＤは、リンカー単位（ＬＵ）を介して互いに結合しており、抗体薬物コンジュゲートは、一部の態様では異常細胞、例えばがん細胞の抗原である標的化される細胞の標的化される抗原に、その標的化抗体リガンド単位を介して選択的に結合することができる。
【０１２６】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）という用語は、一態様では、各抗体リガンド単位にコンジュゲートしているアウリスタチン薬物単位の数、および／またはアウリスタチン薬物単位がコンジュゲートしている抗体リガンド単位上の位置が同じであるか、またはそれによってある程度異なっている複数（すなわち、組成物）の個々のコンジュゲート化合物を指す。一部の態様では、用語は、細胞培養からの抗体の生成中に生じる、本明細書に記載されている通りの突然変異アミノ酸変動および様々なグリコシル化パターンを可能にする同じ抗体リガンド単位、ならびに同じアウリスタチン薬物単位およびリンカー単位を有し、一部の態様では、各抗体残基に結合しているアウリスタチン薬物リンカー部分の負荷および／または分布が可変的である（例えば、複数のこのような化合物における任意の２つの抗体薬物コンジュゲート化合物のアウリスタチン薬物単位の数は同じであるが、標的化抗体リガンド単位へのそれらの結合部位の位置が異なるような場合）、コンジュゲート化合物の集まり（すなわち、集団または複数）を指す。それらの場合、抗体薬物コンジュゲートは、コンジュゲート化合物の平均的薬物負荷によって説明される。本発明の文脈では、抗体薬物コンジュゲートのアウリスタチン薬物単位は、疎水的に修飾されたアウリスタチンＦまたはアウリスタチンＦ型化合物を組み込むか、またはそれに対応し、時として集合的にアウリスタチンＦ化合物と呼ばれる。
【０１２７】
抗体薬物コンジュゲート組成物において無傷薬物リンカー部分を有する、抗体リガンド単位またはその抗原結合性断片当たりのアウリスタチン薬物単位の平均数は、抗体薬物コンジュゲート化合物の集団についての平均的数であり、一部の態様では、抗体リガンド単位に対するコンジュゲートしたアウリスタチン薬物単位の数によっておよび／またはそれらの位置によって主に異なる、これらの化合物の分布である。その文脈では、ｐは、約２〜約２４または約２〜約２０の範囲の数であり、典型的に約２、約４、または約１０または約８である。他の文脈では、ｐは、抗体薬物コンジュゲート化合物の集団内の抗体薬物コンジュゲートの単一抗体リガンド単位に共有結合によって結合しているアウリスタチン薬物単位の数を表し、その集団の化合物は、一部の態様では、薬物単位の数および／または位置によって主に異なっている。その文脈では、ｐは、ｐ’と指定され、１〜２４または１〜２０、典型的に１〜１２または１〜１０、およびより典型的には１〜８の範囲の整数である。他の態様では、抗体標的化剤の利用可能な反応性官能基の本質的にすべてが、アウリスタチン薬物リンカー部分への共有結合的結合を形成して、最大数の薬物リンカー部分に結合している抗体リガンド単位を提供し、したがって、抗体薬物コンジュゲート組成物のｐ値は、組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物のそれぞれに対するｐ’値のそれぞれと同じか、またはほぼ同じであり、したがって、より低いｐ’値を有する抗体薬物コンジュゲート化合物は、仮にあるとしても、適切なクロマトグラフィー方法、例えば電気泳動法、ＨＩＣ、逆相ＨＰＬＣまたはサイズ排除クロマトグラフィーを使用して検出される通り、ごく少量存在する。
【０１２８】
コンジュゲーション反応からの調製における抗体リガンド単位当たりのアウリスタチン薬物単位の平均数は、一部の態様では、質量分析検出と共に、先に記載されている通りの従来のクロマトグラフィー手段によって特徴付けられる。他の態様では、ｐ’値に関してコンジュゲート化合物の定量的分布が決定される。それらの場合、他の薬物単位負荷を有するものからの抗体薬物コンジュゲート組成物からの、均質な抗体薬物コンジュゲート化合物（ｐ’は、ある特定の値である）の分離、精製、および特徴付けは、前述のクロマトグラフィー方法などの手段によって達成可能である。
【０１２９】
一部の態様では、本発明のＡＤＣは、ＭＭＡＥのＡＤＣと比較され、これは、時として同じ抗体リガンド単位を有するコンパレーターＭＭＡＥコンジュゲートと呼ばれる。他の態様では、本発明のＡＤＣは、薬物単位が親ＡＦ遊離薬物を組み込むか、またはそれに対応するＡＤＣと比較され、これは、本明細書では時としてコンパレーターＡＦコンジュゲートと呼ばれ、疎水的に修飾されたＡＦコンジュゲートと同じ放出機序、抗体リガンド単位およびコンジュゲーション部位を有する。
【０１３０】
「薬物リンカー化合物」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、アウリスタチン薬物単位を有する化合物を指し、アウリスタチン薬物単位は、原理実施形態では、そのＣ末端構成成分を介して、特にそのカルボン酸官能基を介してリンカー単位前駆体（ＬＵ’）に共有結合によって結合している疎水的に修飾されたアウリスタチンＦまたはアウリスタチンＦ型遊離薬物の薬物単位であり、これは時として、集合的に疎水性ＡＦ薬物単位と呼ばれ、ＬＵ’は、標的化剤と反応して、リガンド共有結合性結合部分（Ｌｂ’）と、リガンド単位、特に抗体を組み込むかまたはそれに対応する抗体リガンド単位との間に共有結合的結合を形成し、したがって式１の抗体薬物コンジュゲート化合物の式１Ａの薬物リンカー部分を提供することができる、リガンド共有結合性結合前駆体（Ｌｂ’）部分から構成される。
【０１３１】
本発明の薬物リンカー化合物は、典型的に、式Ｉ：
ＬＵ’−（Ｄ’）  （Ｉ）
の一般式
【０１３２】
または一部の態様では薬学的に許容される塩であるその塩［式中、ＬＵ’は、ＬＵ前駆体であり、Ｄ’は、１〜４個の疎水性ＡＦ薬物単位を表し、そのそれぞれは、特にそのカルボン酸官能基を介してそのＣ末端構成成分にコンジュゲートしている式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物である］を有し、薬物リンカー化合物は、式ＩＡ：
【化６】
2021513990.tif 000008
の構造
【０１３３】
［式中、ＬＢ’は、抗体共有結合性結合部分前駆体であり、残りの可変基は、式１Ａについて定義される通りである］によってさらに定義される。
【０１３４】
「細胞傷害剤」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、典型的に異常哺乳動物細胞である細胞の細胞死を誘導するか、または増殖もしくは生存の継続を阻害することができる化合物である。直接的な細胞死滅によってではなく異常細胞の増殖の阻害によって治療効果を主に発揮する細胞増殖抑制剤は、細胞傷害剤の定義によって包含される。一部の態様では、細胞傷害剤は、抗体薬物コンジュゲートからの薬物単位の放出から生じる遊離薬物であり、それには、疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ遊離薬物もしくは関連構造の遊離薬物、親ＡＦ遊離薬物、またはＭＭＡＥが含まれる。
【０１３５】
「疎水性アウリスタチンＦ化合物」、「遊離疎水性アウリスタチンＦ薬物」または類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、それらのＭＤＲ状態に関係なく標的化される細胞に対して遊離薬物として細胞傷害活性を示すように疎水的に修飾されているアウリスタチンＦ（ＡＦ）またはＡＦ型化合物を指す。
【０１３６】
一態様では、疎水性ＡＦ化合物は、式Ｈ−ＡＦ：
【化７】
2021513990.tif 000009
によって表される構造
【０１３７】
または一部の態様では薬学的に許容される塩であるその塩［式中、Ａｒは、必要に応じて置換された、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択され、
【０１３８】
Ｒ１は、飽和Ｃ１〜Ｃ９アルキルおよび不飽和Ｃ３〜Ｃ９アルキルを含めたＣ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
【０１３９】
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、メチルではないか、または
【０１４０】
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、水素もしくは第２の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ３は、水素であり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ１およびＲ２は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰによって特徴付けられる式Ｈ−ＡＦの疎水性アウリスタチンＦ化合物を提供し、
【０１４１】
アウリスタチンＦは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ａｒがフェニルである、式Ｈ−ＡＦの構造を有する］を有する。
【０１４２】
別の態様では、疎水性ＡＦ化合物は、式Ｈ−ＡＦに関係する疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ型化合物であり、Ｃ末端フェニルアラニンアミノ酸残基は、別のカルボン酸含有アミン残基で置き換えられており、かつ／または異なる疎水性α−炭素側鎖を有する別のα−アミノ酸残基で置き換えられた内部バリンアミノ酸残基を有しており、ただし、前記置換えからのそのｃＬｏｇＰ値は、約４．４〜約７．２の間の範囲にとどまる。
【０１４３】
さらに別の態様では、疎水性ＡＦ化合物は、アウリスタチンＦの構造を有する疎水的に修飾されたアウリスタチンＦ型化合物または以前に記載されている疎水的に修飾されたＡＦ化合物のいずれか１つであり、化合物のＤｉｌ残基のアミド−Ｎ−メチルは、可変基Ｒ５によって置き換えられているか（Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるか、または式−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ’−Ｒ６を有しており、Ｘ’は、独立に選択されたアミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のカルボシクリル（存在する場合）およびアルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間である）、またはより高い疎水性の部分によって置き換えられており、ただし、前記置換えからのそのｃＬｏｇＰ値は、約４．４〜約７．２の間の範囲にとどまる。
【０１４４】
それらおよび他の態様では、疎水性ＡＦ化合物は、本発明の実施形態および特許請求の範囲によってさらに記載される。
【０１４５】
「薬物単位」は、句が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の薬物リンカー部分におけるリンカー単位（ＬＵ）に共有結合によって結合しているか、または薬物リンカー化合物のリンカー単位前駆体（ＬＵ’）に共有結合によって結合しており、薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物から遊離薬物として放出可能な薬物の残基を指す。遊離薬物は、薬物単位に直接的に組み込むことができ、あるいは遊離薬物の構成成分は、ＬＵもしくはＬＵ’またはその中間体に共有結合によって結合させ、その後、薬物単位の構造を完成させるためにさらに精緻化することができる。本発明の文脈では、薬物単位は、疎水性アウリスタチンＦ薬物単位であり、これは、化合物のＣ末端構成成分を介して、特にカルボン酸官能基の残基を介してＬＵ／ＬＵ’への共有結合性結合を有する、疎水的に修飾されたＡＦまたはＡＦ型化合物の残基であり、したがって疎水性ＡＦ薬物単位が放出されると、カルボン酸が修復されている疎水性ＡＦ化合物が提供される。
【０１４６】
「その塩」は、句が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、化合物（例えば、薬物、薬物リンカー化合物またはＨＭＷのＬＤＣ化合物）の塩形態を指す。化合物の塩形態は、１つもしくは複数の内塩形態のものであり、かつ／または酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対イオンなどの別の分子を含むことを伴う。化合物の塩形態の対イオンは、典型的に、親化合物上の電荷を安定にする有機または無機部分である。化合物の塩形態は、その構造内に１個または１個よりも多い荷電原子を有する。複数の荷電原子が塩形態の一部である場合、複数の対イオンおよび／または複数の荷電対イオンが存在する。したがって、化合物の塩形態は、典型的に、化合物の非塩形態のものに対応する１個または複数の荷電原子および１個または複数の対イオンを有する。一部の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１個のアミノ基または他の塩基性部分を含有し、したがって、酸の存在下では塩基性部分を有する酸付加塩が得られる。他の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１個のカルボン酸基または他の酸性部分を含有し、したがって、塩基の存在下ではカルボン酸塩または他のアニオン性部分が得られる。
【０１４７】
化合物の塩形態の例示的な対アニオンおよび対カチオンとして、それらに限定されるものではないが、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【０１４８】
化合物の塩形態の選択は、意図された投与経路、取扱いに適した流れ特徴および低吸湿性（すなわち、相対湿度に対する吸水）を伴う結晶化度、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体状態の変化を決定するため）で化学的および固体状態の安定性を決定することによる必要な保存期間に応じて薬物生成物が示さなければならない、様々なｐＨ値における適切な水溶性を含めた特性に依存する。
【０１４９】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている通り、対象への投与に適した化合物の塩形態であり、一部の態様では、それには、P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002に記載されている通りの対カチオンまたは対アニオンが含まれる。
【０１５０】
「抗体」は、本明細書で使用され、最も広範な意味で用語が使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、具体的に、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物活性を示す抗体断片（その活性は、抗体断片が所望の数の薬物−リンカー部分への結合のための必須の数の部位を有し、標的化されるがん細胞抗原に特異的かつ選択的に結合できることを必要とする）を包含する。抗体のネイティブな形態は、四量体であり、典型的に２つの同一な免疫グロブリン鎖の対からなり、各対は１つの軽鎖および１つの重鎖を有する。各対において、軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は一緒になって、抗原への結合に主に関与する。軽鎖および重鎖可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの高頻度可変領域によって中断されたフレームワーク領域からなる。一部の態様では、定常領域は、エフェクター機能を発揮するように、免疫系によって認識され、それと相互作用する（例えば、Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5th Ed., Garland Publishing,New Yorkを参照）。抗体には、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）またはそのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）が含まれる。抗体は、任意の適切な種から導出可能である。一部の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。このような抗体には、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体が含まれる。
【０１５１】
「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する可能な突然変異および／またはグリコシル化パターンの差異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一抗原部位に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られるものとしての抗体の特徴を示し、任意の特有の方法による抗体生成を必要とするものと解釈されるべきではない。
【０１５２】
「選択的に結合すること」および「選択的に結合する」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、免疫学的に選択的および特異的な方式でその同族がん細胞抗原と結合することができ、多くの他の抗原とは結合しない、抗体薬物コンジュゲートの抗体、その断片、または抗体リガンド単位を指す。典型的に、抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、好ましくは約１×１０−８Ｍ〜１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、または１×１０−１１Ｍの親和性でその標的化されるがん細胞抗原を結合し、密接に関係する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合するためのその親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で、その所定の抗原に結合し、前記親和性は、抗体またはその抗原結合性断片が、抗体リガンド単位として抗体薬物コンジュゲートに対応するか、またはそれに組み込まれる場合、実質的に保持される。
【０１５３】
「抗原」は、非コンジュゲート抗体もしくはその抗原結合性断片によって、またはその抗体もしくはその抗原結合性断片に対応するか、もしくはそれを組み込む抗体薬物コンジュゲートの抗体リガンド単位によって選択的に結合され得る実体である。本発明の文脈では、抗原は、がん細胞抗原であり、一部の態様では、がん細胞の細胞外で到達可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物であり、好ましい態様では、異常細胞に局在されない正常細胞と比較して、がん細胞によって優先的に呈示される糖タンパク質である。それらの態様の一部では、がん細胞を呈示するがん細胞は、哺乳動物のがん細胞である。他の態様では、がん細胞抗原は、がん細胞部位から遠くにある正常細胞と比較して、がん細胞の環境に独特の近くの正常細胞によって優先的に呈示された細胞外で到達可能な抗原である。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常血管系に特徴的な上皮細胞であり得る。抗体薬物コンジュゲートによってそれらの血管細胞を標的化することは、これらの細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果を有することになり、これは結果として腫瘍の近くのがん細胞への栄養送達を阻害すると考えられる。このような阻害は、がん細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果を間接的に有することになり、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物による免疫学的に選択的な結合の後、そのアウリスタチン薬物単位をアウリスタチン遊離薬物として放出した後に、近くのがん細胞に対して直接的な細胞傷害性または細胞増殖抑制性効果を有することもできる。それらの態様のいずれかでは、細胞表面抗原は、好ましくは、標的化される細胞へのアウリスタチン遊離薬物の細胞内送達を可能にするために内部移行することができる。
【０１５４】
ＡＤＣが到達可能な細胞表面であるがん細胞と会合する抗原には、例として限定なく、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ−Ａ、およびαｖβ６が含まれる。
【０１５５】
「リンカー単位」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、薬物単位とリガンド単位（Ｌ）（これらの用語は本明細書で定義されている通りである）との間に介在し、それらに共有結合によって結合している、リガンド薬物コンジュゲートの有機部分を指すか、または薬物単位に共有結合によって結合しており、標的化剤と相互作用してＬとリンカー単位（ＬＵ）との間に共有結合的結合を形成するための反応性官能基もしくは部分を有する、薬物リンカー化合物の有機部分である。薬物リンカーにおけるリンカー単位は、このような結合を形成することができるので、リガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位に対する前駆体と考えられ、したがってＬＵ’と示される。リンカー単位は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分内のＬＲとＤとの間、または薬物リンカー化合物のＬＲとＤとの間に介在する一次リンカー（ＬＲ）および二次リンカー（ＬＯ）から構成され、後者の場合、リガンド薬物コンジュゲートのＬＲに対する前駆体であることを明確に示すために、ＬＲ’と表すことができる。
【０１５６】
「一次リンカー」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、抗体リガンド単位およびＬＵの残部に共有結合によって結合している、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）におけるリンカー単位（ＬＵ）の必要な構成成分を指す。一次リンカーの一構成成分は、リガンド共有結合性結合部分（Ｌｂ）であり、これは、本明細書に記載されるＡＤＣおよび薬物リンカー化合物の一部の態様では、自己安定化する（ＬＳＳ）リンカーを提供し、それによってＬＳＳ一次リンカーを画定し、ＡＤＣの他の態様では、ＬＳＳから導出可能な自己安定化した（ＬＳ）リンカーを提供し、それによって、ＬＳ一次リンカーを画定し、これらの用語は本明細書でさらに記載されている通りである。一次リンカーは、必要に応じて、式１Ａの下付き文字ａおよびｂの値に依存して、分岐単位（Ｂ）および第１の必要に応じたストレッチャー単位を含有する。
【０１５７】
ＡＤＣまたは薬物リンカー化合物のＬＳＳ一次リンカーは、それぞれ塩基性単位に近接しているスクシンイミド（Ｍ２）またはマレイミド（Ｍ１）部分によって特徴付けられ、一方、ＡＤＣ組成物またはその化合物のＬＳ一次リンカーは、塩基性単位に近接しているコハク酸アミド（Ｍ３）部分によって特徴付けられる。本発明のＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーは、第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）および／または必要に応じた分岐単位によって特徴付けることもでき、Ａは、存在する場合、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミド窒素、またはＭ３のアミド窒素に結合している、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成され、アルキレン部分は、一部の態様では、非環式塩基性単位によって置換され、必要に応じた置換基によってさらに置換されていてよく、または他の態様では、必要に応じて置換され、必要に応じて置換されている環式塩基性単位を組み込む。
【０１５８】
薬物リンカー化合物のリガンド共有結合性結合前駆体またはＬＳＳ一次リンカー（時として、リガンド薬物コンジュゲートのＬＳＳに対する前駆体であることを明確に示すためにＬＳＳ’と示される）のマレイミド（Ｍ１）部分は、高分子量の標的化剤のチオール官能基と反応して、抗体薬物コンジュゲートのリガンド共有結合性結合部分またはＬＳＳ一次リンカーにおいてチオ置換スクシンイミド部分（Ｍ２）を形成することができ、チオ置換基は、抗体またはその抗原結合性断片を組み込むか、またはその構造に対応する抗体リガンド単位であり、抗体リガンド単位は、抗体のチオール官能基の１個に由来する硫黄原子を介してＭ２に結合している。その反応の結果、抗体またはその抗原結合性断片は、抗体リガンド単位としてＬＳＳ一次リンカーに共有結合によって結合するようになる。ＬＳＳ一次リンカーにおけるＭ２のその後の加水分解により、ＬＳ一次リンカーが得られ、Ｍ２はコハク酸アミド部分（Ｍ３）に変換される。そのリンカー部分は、加水分解に対するスクシンイミド環系の２個のカルボニル基の相対的反応性に応じて、２つの位置異性体（Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂ）の混合物として存在することができる。
【０１５９】
「リガンド共有結合性結合部分」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、そのリガンド単位（Ｌ）およびリンカー単位の残部と相互接続し、薬物リンカー化合物のリンカー単位前駆体（ＬＵ’）の対応するリガンド共有結合性結合前駆体（Ｌｂ’）部分と、抗体またはその抗原結合性断片との間の反応から導出される、リガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位（ＬＵ）の部分を指す。例えば、ＬＢ’がマレイミド部分（Ｍ１）から構成される場合、その部分の、抗体の反応性チオール官能基との反応により、ＬＢ’がリガンド共有結合性結合（ＬＢ）部分に変換され、したがってチオ置換スクシンイミド部分が得られ、そのチオ置換基は、一部の態様では鎖間ジスルフィド結合の還元または遺伝子操作によって得られたシステイン残基によって提供される、抗体リガンド単位の硫黄原子から構成される。別の例では、ＬＢ’が活性化カルボン酸官能基から構成される場合、その官能基の、抗体におけるリシン残基とのイプシロンアミノ基の反応により、官能基がアミドに変換され、そのアミド官能基は、ＬＢと、その反応から生じる結合した抗体リガンド単位との間で共有される。他のＬＢ部分およびＬＢ’含有部分からのそれらの変換は、本発明の実施形態に記載される。さらに別の例では、抗体は、二官能性分子で誘導体化されて中間体を提供し、それによって、ある場合にはＬＢ’部分と縮合される反応性チオール官能基が得られる。その縮合の結果、そのように形成されたＬＢ部分は、二官能性分子およびＬＢ’に起因する原子を有する。
【０１６０】
「リガンド共有結合性結合前駆体部分」は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含めたリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の調製中に、抗体またはその抗原結合性断片などの標的化剤に共有結合的に結合することができる、薬物リンカー化合物またはその中間体のリンカー単位の部分であり、その結合の際に、リガンド結合部分前駆体（ＬＢ’）部分は、リガンド共有結合性結合（Ｌｂ）部分に変換される。一部の態様では、ＬＢ’部分は、抗体もしくはその抗原結合性断片にネイティブな求核試薬もしくは求電子試薬と反応することができる官能基を有するか、または抗体リガンド単位への変換のために、化学的変換もしくは遺伝子操作（上記参照）によって抗体もしくはその抗原結合性断片に導入される。それらの態様の一部では、求核試薬は、抗体もしくはその抗原結合性断片の軽鎖もしくは重鎖のＮ末端アミノ基、またはその軽鎖もしくは重鎖のリシン残基のイプシロンアミノ基である。他の態様では、抗体またはその抗原結合性断片の求核試薬は、抗体もしくはその抗原結合性断片の軽鎖もしくは重鎖に遺伝子操作によって、または抗体もしくはその断片の鎖間ジスルフィドの化学的還元から導入された、システイン残基のスルフヒドリル基である。一部の態様では、求電子試薬は、抗体もしくはその抗原結合性断片のグリカン構成成分における炭水化物部分の選択的酸化によって導入されたアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素対を使用して抗体もしくはその抗原結合性断片の軽鎖もしくは重鎖に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。抗体にコンジュゲーション部位を提供する反応性官能基を導入するためのそれらおよび他の方法は、Behrens and Liu "Methods for site-specific drug conjugation toantibodies" mAB (2014) 6(1): 46-53によって総説されている。
【０１６１】
「二次リンカー」、「二次リンカー部分」および類似用語は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リンカー単位（ＬＵ）における有機部分を指し、二次リンカー（ＬＯ）は、リガンド共有結合性結合（Ｌｂ）部分、必要に応じて第１の必要に応じたストレッチャー単位および／または必要に応じた分岐単位（Ｂ）を含有する一次リンカー（ＬＲ）に薬物単位を相互接続する単位の構成成分であり、一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）、例えば抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）もしくはコンジュゲートの調製に有用な薬物リンカー化合物の自己安定化する（ＬＳＳ）一次リンカーを提供するか、またはＬＳＳの加水分解の際にＡＤＣ化合物の自己安定化した（ＬＳ）一次リンカーを提供する。一部の態様では、ＬＲは、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）由来のヘテロ原子または官能基を介してＬＯに結合している。
【０１６２】
二次リンカーは、典型的に、構造：
【０１６３】
【化８】
2021513990.tif 000010
【０１６４】
［ここで、Ａ’に隣接する波線は、一次リンカーへの共有結合性結合部位を示し、Ｙに隣接する波線は、アウリスタチン薬物単位への共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、第２の必要に応じたスペーサー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗは、切断可能単位であり、下付き文字ｗは、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｙは、スペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれスペーサー単位の非存在または存在を示す］を有する。
【０１６５】
集合的にアウリスタチンＦ遊離薬物と呼ばれる、ＡＦおよび疎水的に修飾されたＡＦおよびＡＦ型遊離薬物について、対応するＬＤＣは、それらのＣ末端構成成分を介して、特にその構成成分のカルボン酸官能基を介してアウリスタチンＦ薬物単位のコンジュゲーションを有しており、したがって、ＬＤＣの薬物リンカー部分からの薬物単位の放出により、カルボン酸官能基が修復されている遊離薬物が提供される。それらの態様の一部では、Ｗは、エンドペプチダーゼのための認識部位を提供するペプチド切断可能単位であり、アウリスタチン薬物単位に直接的に結合し、したがって下付き文字ｙは０である。他の態様では、ペプチド切断可能単位から構成されるペプチド配列は、スペーサー単位を提供する追加のアミノ酸残基を有し、したがって下付き文字ｙは１である。それらの態様では、Ｗ、ＹおよびＤは、−Ｗ−Ｙｙ−Ｄによって表される通り、直鎖立体配置に配置され、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、下付き文字ｙは、０または１である。下付き文字ｙが１である場合、エンドペプチダーゼによる切断の後、アウリスタチン遊離薬物が完全に放出されるように、典型的にエキソペプチダーゼの酵素的作用が生じて、スペーサー単位によって寄与される残りのアミノ酸残基が除去される。それらの態様の一部では、エンドペプチダーゼ認識配列、および認識配列のエンドペプチダーゼによる切断後に残るスペーサー単位によって寄与されるアミノ酸残基を提供するアミノ酸配列は、単一ペプチド配列内に含有される。
【０１６６】
他の態様では、下付き文字ａ’は、１であり、下付き文字ｗは、１であり、下付き文字ｙは、０であり、第２の必要に応じたスペーサー単位（Ａ’）またはそのサブユニットは、ペプチド切断可能単位（Ｗ）にエンドペプチダーゼ認識部位の一部を提供する。その態様では、認識部位は、Ｗのペプチド配列内にあるか、またはその一部なので、必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）が存在する。ＬＯが存在する他の態様では、下付き文字ａ’は、０であり、下付き文字ｗは、１であり、下付き文字ｙは、０であり、第１の必要に応じたスペーサー単位（Ａ）のサブユニットは、ペプチド切断可能単位にエンドペプチダーゼ認識部位の一部を提供する。下付き文字ａ’が０であり、下付き文字ｙが０であるさらに他の態様では、一次リンカーとＣ末端にコンジュゲートしている薬物単位との間のアミド結合は、認識部位を提供し、したがってＡはペプチド切断可能単位としても働く。その態様では、下付き文字ｗは、０であり、したがって個別のペプチド切断可能単位が存在しないので、ＬＯは存在しないが、アウリスタチンＦ遊離薬物の放出のためのエンドペプチダーゼ認識部位は存在する。
【０１６７】
Ｗがペプチド切断可能単位であるＬＵに、薬物単位が１つだけ結合している場合、例示される通り、リンカー単位のＤに結合している二次リンカー（ＬＯ）は、典型的に構造Ｓ１：
【化９】
2021513990.tif 000011
【０１６８】
［ここで、Ｄは、アウリスタチンＦ薬物単位であり、残りの可変基は、ＬＯについて本明細書で定義されている通りであり、
【０１６９】
その二次リンカーから構成される薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物は、典型的に、それぞれ式１Ｂ  式ＩＢ：
【化１０】
2021513990.tif 000012
の構造を有し、
【０１７０】
ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、ＬＢ’は、薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカー単位（ＬＵ）における一次リンカー（ＬＲ）について本明細書で定義されている通りのリガンド共有結合性結合前駆体部分であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、Ｂの非存在または存在を示し、下付き文字ｑは、１〜４の範囲であり、ＬＢ／ＬＢ’、ＡおよびＢは、ＬＲ／ＬＲ’の構成成分であり、ただし下付き文字ｑが２〜４の範囲である場合、下付き文字ｂは１であり、残りの可変基は、ＬＯについて本明細書で定義されている通りである］によって表される。
【０１７１】
「マレイミド部分」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、薬物リンカー化合物の一次リンカー（一部の態様では自己安定化するリンカーである）の構成成分を指し、時として、薬物リンカー化合物のＬＲ／ＬＳＳに対する前駆体であることを明確に示すためにＬＲ’またはＬＳＳ’と表される。マレイミド部分（Ｍ１）は、抗体またはその抗原結合性断片などの標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子によってマイケル付加（すなわち、１，４−コンジュゲート付加）に関与して、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を提供することができ、チオ置換基は、抗体薬物コンジュゲート組成物またはその化合物の抗体リガンド単位について本明細書で例示される通り、標的化剤を組み込むか、またはその構造に対応するリガンド単位である。薬物リンカー化合物のそのＭ１部分は、一次リンカーの残部に、典型的には存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）に、またはＡおよびＢの両方が存在しない場合二次リンカー（ＬＯ）に、そのイミド窒素原子を介して結合している。イミド窒素原子以外では、Ｍ１部分は、典型的に非置換であるが、そのマレイミド環系の環式二重結合において非対称に置換されていてよい。このような置換は、マレイミド環系の立体障害が少ないか、またはより電子的に欠損している二重結合した炭素原子（より優勢な寄与に依存する）への、高分子量の標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子の、位置化学的に好ましいコンジュゲート付加をもたらすことができる。そのコンジュゲート付加により、スクシンイミド（Ｍ２）部分が得られ、これは、高分子量の標的化剤によって提供されたチオール官能基由来の硫黄原子を介して、抗体リガンド単位によってチオ置換されている。
【０１７２】
「スクシンイミド部分」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、一次リンカーの、あるタイプのリガンド共有結合性結合（Ｌｂ）部分（リガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲートのリンカー単位の構成成分である）を指し、マレイミド部分（Ｍ１）（薬物リンカー化合物またはそのＭ１含有中間体における、あるタイプのリガンド共有結合性結合前駆体（Ｌｂ’）部分である）のマレイミド環系への、抗体またはその抗原結合性断片の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加から得られる。したがって、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、一次リンカーの残部で置換されているそのイミド窒素原子を有するチオ置換スクシンイミド環系から構成される。一部の態様では、その窒素原子は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）に、その単位を構成する必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して結合している。一次リンカーが自己安定化するリンカーである場合、そのアルキレン部分は、存在することが必要とされる第１の必要に応じたストレッチャー単位に環式塩基性単位を組み込むか、または他所に記載されている通り非環式塩基性単位によって置換されており、その他の方法で必要に応じて置換されており、そのＭ２部分は、Ｍ１前駆体上に存在していた可能性がある置換基で、そのスクシンイミド環系において必要に応じて置換されている。
【０１７３】
したがって、［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされる、Ａの必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、存在する必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）に、必要に応じて［ＨＥ］を介して共有結合によって直接的に、または−［ＨＥ］−ＡＯ（ＡＯは、式１Ａの薬物リンカー部分または式ＩＡの薬物リンカー化合物に存在するＡの必要に応じたサブユニットである）を介してＬＯに間接的に結合している。ＡＯが存在する場合には、Ａは、式−Ａ１［ＨＥ］−Ａ２−によって表され、Ａ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成されるＡの第１のサブユニットであり、ＡＯは、Ａの第２のサブユニットであるＡ２になっている。チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分のスクシンイミド環系の加水分解は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）に存在する場合、非環式または環式塩基性単位が近くに存在することに起因してｐＨ制御可能であり、ある場合には、チオ置換基によるその非対称置換に起因して、自己安定化したリンカー（ＬＳ）にコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体を提供する。それらの異性体の相対量は、Ｍ１前駆体に存在していた任意の置換基に少なくとも部分的に起因し得るＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性の差異に、少なくとも部分的に起因する。加水分解は、ＬＲが、塩基性単位を含有していないが塩基性単位によって提供された制御加水分解と比較して高度に可変性のＭ２部分を有する場合にも、ある程度生じると予想される。
【０１７４】
一部の態様では、Ｍ２のスクシンイミド環系上に必要に応じた置換基は存在せず、第１の必要に応じたストレッチャー単位は存在し、そのイミド窒素原子への結合部位から遠位の位置で、必要に応じた加水分解増強単位である［ＨＥ］に必要に応じて結合している、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成される。その態様では、Ａは、単一単位であるか、または存在するＡの必要に応じたサブユニットであるＡＯからさらに構成され、やはり存在する［ＨＥ］に結合している。
【０１７５】
「コハク酸アミド部分」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲート内のリンカー単位の自己安定化したリンカー（ＬＳ）の構成成分を指し、ＬＳの別の構成成分によってアミド窒素が置換されているコハク酸アミドヘミ酸残基の構造を有しており、その構成成分は、典型的に、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットであり、［ＨＥ］に必要に応じて結合しているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成される。Ａの可能な構造は、−Ａ［ＨＥ］−ＡＯの式によって示され、ＡＯは必要に応じたサブユニットである。そのサブユニットが存在する場合、Ａは、Ａ１［ＨＥ］−Ａ２−の式によって表され、Ａ１は、Ａの第１のサブユニットであり、これは［ＨＥ］に必要に応じて結合している、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成され、Ａ２は、以前にＡＯとして示されているＡの第２のサブユニットである。一部の態様では、アルキレン部分は、環式塩基性単位を組み込み、他の態様では、非環式塩基性単位によって置換されており、いずれかの態様では、その他の方法で必要に応じて置換されており、コハク酸アミド（Ｍ３）部分は、Ｌ−Ｓ−による置換をさらに有しており、Ｌは、標的化剤として抗体もしくはその抗原結合性断片を組み込むか、またはそれに対応する抗体リガンド単位であり、Ｓは、その抗体または断片由来の硫黄原子である。Ｍ３部分は、塩基性単位によって助けられる加水分解によってそのカルボニル−窒素結合の１つが破壊されている、自己安定化する一次リンカーにおけるスクシンイミド（Ｍ２）部分のチオ置換スクシンイミド環系から得られる。
【０１７６】
したがって、Ｍ３部分は、遊離カルボン酸官能基、およびその窒素ヘテロ原子が一次リンカーの残部に結合しているアミド官能基を有しており、そのＭ２前駆体の加水分解部位に応じて、そのカルボン酸またはアミド官能基に対してアルファである炭素で、Ｌ−Ｓ−によって置換されている。理論に拘泥するものではないが、Ｍ３部分をもたらす前述の加水分解は、チオ置換基の排除によってその標的化リガンド単位（Ｌ）のコンジュゲートから早計に喪失される可能性が低い、リガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位（ＬＵ）を提供すると考えられる。
【０１７７】
「自己安定化するリンカー」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、Ｍ２含有構成成分を有するリガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲートのリンカー単位（ＬＵ）の一次リンカー、またはＭ１含有構成成分（その構成成分は、ＬＤＣにおけるＬＳＳのＭ２含有構成成分に対する前駆体であることを示すために、ＬＳＳ’と指定することができる）を有する薬物リンカー化合物におけるリンカー単位前駆体（ＬＵ’）の一次リンカーを指し、その後、制御加水分解条件下で、対応する自己安定化したリンカー（ＬＳ）に変換される。その加水分解は、ＬＳＳの塩基性単位の構成成分によって促進され、したがって、ＬＳＳから構成されるＡＤＣは、そのリンカー単位（ＬＵ）がここでＬＳから構成されることにより、その抗体リガンド単位の早計の喪失に対してより抵抗性を示すようになる。ＬＳＳ一次リンカーはさらに、そのＭ１またはＭ２部分に加えて、存在することが必要とされる第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）から構成され、Ａは、［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされるＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成され、Ａがさらに、存在する必要に応じたサブユニット（ＡＯ）から構成される場合、時としてＡ１と指定され、そのサブユニットは、Ａ２と指定される。Ａが、単一の個別単位または２個の個別単位の形態であり得る場合、両方の可能性は、−Ａ［ＨＥ］−ＡＯ−の式によって表され、それぞれ第２のサブユニットの非存在または存在に応じて−Ａ［ＨＥ］−または−Ａ１［ＨＥ］−Ａ２−になる。ＬＳＳ内のＡのいずれかの変形形態では、そのアルキレン部分は、環式塩基性単位を組み込むか、または非環式塩基性単位によって置換されており、その他の方法で必要に応じて置換されている。
【０１７８】
したがって、薬物リンカー化合物の一次リンカーがＬＳＳである場合（時として、リガンド薬物コンジュゲートのＬＳＳの前駆体であることを示すためにＬＳＳ’と示される）、その一次リンカーは、存在することが必要とされる第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）、およびマレイミド（Ｍ１）部分（これを介して、抗体は抗体リガンド単位として結合することになる）を含有する。それらの態様では、ＡのＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、Ｍ１のマレイミド環系のイミド窒素に、およびリンカー単位の残部に結合しており、後者の結合は、ＡＯおよび［ＨＥ］の非存在または存在に応じて、ＬＳＳの［ＨＥ］−ＡＯを介して必要に応じて生じる。それらの態様の一部では、加水分解増強部分である［ＨＥ］は、必要に応じて置換されている電子求引性のヘテロ原子または官能基からなるか、またはそれから構成され、一部の態様では、ＢＵに加えて、ＡＤＣ化合物の対応するＬＳＳ部分におけるＭ２部分の加水分解速度を増強することができる。薬物リンカー化合物のＡＤＣ化合物への組込みの後、ここでＬＳＳはスクシンイミド（Ｍ２）部分を含有しており、この部分は、抗体リガンド単位によってチオ置換されている（すなわち、抗体リガンド単位の、その薬物リンカー部分への結合は、Ｍ１のマレイミド環系への抗体の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加を介して生じる）。
【０１７９】
一部の態様では、環化塩基性単位（ｃＢＵ）は、その単位の塩基性窒素への形式的環化によって、非環式塩基性単位に対する構造に対応するものであり、したがって環式塩基性単位の構造は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位に、必要に応じて置換されているスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロとして組み込まれる。このような構築物では、スピロ炭素は、Ｍ１のマレイミドイミド窒素に、したがってＭ２のその窒素に結合しており、ＬＳＳ一次リンカー（式１Ａの薬物リンカー部分または式ＩＡの薬物リンカー化合物において、必要に応じて−［ＨＥ］−ＡＯ−を介して存在する前述の第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）から構成される）の残部に、さらに結合している。それらの態様では、環式ＢＵは、非環式塩基性単位の方式に質的に類似の方式で、Ｍ２のスクシンイミド部分の、Ｍ３によって表されるその対応する開環形態への加水分解を助け、その加水分解は［ＨＥ］によっても増強され得る。
【０１８０】
一部の態様では、ＬＳＳ一次リンカー（時として、式ＩＡの薬物リンカー化合物における自己安定化する（ＬＳＳ）一次リンカーに対する前駆体であることを明確に示すためにＬＳＳ’と示される）のＬｂ’−Ａ−は、Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−の一般式によって表され、Ｍ１は、マレイミド部分であり、Ａは、ＢＵを組み込むか、またはそれによって置換されており、他の方法で必要に応じて置換されており、必要に応じた加水分解増強部分である［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされるＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、その式は、Ａが単一の個別単位である場合、Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−、またはＡが２個のサブユニットのものである場合、Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−になり、Ａ１およびＡ２は、Ａのサブユニットである。
【０１８１】
他の態様では、式１のＡＤＣの式１Ａの薬物リンカー部分におけるＬＳＳ一次リンカーは、−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−の一般式によって表され、Ｍ２は、スクシンイミド部分であり、Ａは、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、ＢＵを組み込むか、またはそれによって置換されており、他の方法で必要に応じて置換されており、必要に応じた加水分解増強部分である［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされるＣ１〜Ｃ１２アルキレンから構成され、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニットである。Ａが単一の個別単位である場合、ＬＳＳは、−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−の式によって表され、Ａが２個のサブユニットのものである場合、ＬＳＳは、−Ｍ２−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−の式によって表される。
【０１８２】
さらに他の態様では、式１のＡＤＣの式１Ａの薬物リンカー部分におけるＬＳ一次リンカーは、−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−の一般式によって表され、Ｍ３は、スクシンイミド酸アミド部分であり、Ａは、ＢＵを組み込むか、またはそれによって置換されており、他の方法で必要に応じて置換されており、必要に応じた加水分解増強部分である［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされるＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニットであり、Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−は、Ａが単一の個別単位である場合、−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−、またはＡが２個のサブユニットのものであるか、もしくはそれから構成される場合、−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−になる。
【０１８３】
式１の一部の抗体リガンド薬物コンジュゲートについて、式１Ａの薬物リンカー部分内にＬＳＳ一次リンカーを含む、例示的な、ただし非限定的な−Ｌｂ−Ａ−構造は、
【化１１】
2021513990.tif 000013
【０１８４】
［ここで、波線は、リガンド単位への共有結合性結合部位を示し、番号記号（＃）は、分岐単位（Ｂ）もしくは下付き文字ｂの値に応じて存在する必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）への、またはＢおよびＬＯが両方存在しない場合、Ｄへの、式１における共有結合性結合部位を示し、点線の曲線は、存在する必要に応じた環化を示し、存在する場合ＢＵは環式塩基性単位であるか、またはＢＵが非環式塩基性単位である場合存在せず、［ＨＥ］は、必要に応じた加水分解増強部分であり、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニットであり、下付き文字ｑは、０または１〜６の範囲の整数であり、各Ｒｄ１は、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲｄ１の２つ、それらが結合している炭素原子、および介在する任意の炭素原子は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロを画定し、残りのＲｄ１は、もしあれば独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、これは、環式塩基性単位においてＢＵおよびＲａ２が結合している炭素原子と共に、骨格の第二級または第三級塩基性窒素原子を有する必要に応じて置換されているスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロを画定し、したがって、環式塩基性単位は、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが水素によって置き換えられている対応するコンジュゲートと比較して、示されているスクシンイミド（Ｍ２）部分の加水分解速度を増大して、適切なｐＨでコハク酸アミド（Ｍ３）部分を提供することができ、かつ／またはＲａ２が水素であり、ＢＵが水素によって置き換えられている前述のコンジュゲートよりも、Ｒａ２が水素であり、ＢＵが非環式ＢＵであるＡＤＣのものに対応する薬物リンカー部分における加水分解速度の増大を実質的に保持している］によって表される。
【０１８５】
抗体薬物コンジュゲート組成物の調製において中間体として使用される式Ｉの薬物リンカー化合物に時として存在する、例示的な、ただし非限定的なＬＳＳ’を構成するＬｂ’−Ａ−構造は、
【化１２】
2021513990.tif 000014
【０１８６】
［ここで、ＢＵおよび他の可変基は、ＬＳＳ一次リンカーを有するＡＤＣのＬｂ’−Ａ−構造について先に定義される通りである］によって表される。マレイミド部分から構成される自己安定化するリンカー前駆体（ＬＳＳ’）を有する薬物リンカー化合物が、ＡＤＣの調製に使用される場合、そのＬＳＳ’部分は、スクシンイミド部分から構成されるＬＳＳ一次リンカーに変換される。ＢＵの塩基性窒素原子は、抗体由来の反応性チオール官能基との縮合の前に、典型的にプロトン化されているか、または酸に不安定な保護基によって保護されている。
【０１８７】
「自己安定化したリンカー」は、自己安定化したリンカー（ＬＳ）の対応するＭ３部分を提供するように制御条件下で加水分解を受けている、リガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲートの自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）のＭ２含有部分から導出された有機部分であり、そのＬＵ構成成分は、元のＭ２含有ＬＳＳ部分をもたらした、標的化部分のＭ１含有部分との縮合反応を逆行させる可能性が低い。自己安定化したリンカー（ＬＳ）は、Ｍ３部分に加えて、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）から構成され、環式塩基性単位を組み込むか、または非環式塩基性単位によって置換されており、Ａは、Ｍ３およびＬＳ一次リンカーの残部（すなわち、Ｂ）に、またはＢが存在しない場合、存在する必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）に、またはＢおよびＬＯの両方が存在しない場合、Ｄに、共有結合によって結合している。Ｍ３部分は、リガンド薬物コンジュゲートのＬＳＳのスクシンイミド部分（Ｍ２）の変換から得られ、Ｍ２部分は、薬物リンカー化合物におけるＬＳＳ’部分のＭ１のマレイミド環系への、標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加から得られたチオ置換スクシンイミド環系を有しており、そのＭ２から導出された部分は、Ｍ２における対応する置換基と比較して、そのチオ置換基の排除のための反応性が低い。それらの態様では、Ｍ２から導出された部分は、Ｍ２に対応するコハク酸アミド（Ｍ３）部分の構造を有しており、Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のそのカルボニル−窒素結合の１つが加水分解を受けており、その加水分解は、その結合の結果としてのその適切な近接に起因して、ＢＵの塩基性官能基によって助けられる。したがって、その加水分解の生成物は、ＬＳに対するＭ２含有ＬＳＳ前駆体のイミド窒素原子に対応するそのアミド窒素原子において一次リンカーの残部で置換されている、カルボン酸官能基およびアミド官能基を有する。一部の態様では、塩基性官能基は、非環式塩基性単位の第一級、第二級もしくは第三級アミン、または環式塩基性単位の第二級もしくは第三級アミンである。他の態様では、ＢＵの塩基性窒素は、グアニジノ部分でのような、必要に応じて置換されている塩基性官能基のヘテロ原子である。いずれかの態様では、塩基触媒型加水分解のためのＢＵの塩基性官能基の反応性は、塩基性窒素原子のプロトン化状態を低減することによって、ｐＨによって制御される。
【０１８８】
したがって、自己安定化したリンカー（ＬＳ）は、典型的に、環式塩基性単位を組み込むか、または非環式塩基性単位によって置換されている、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位に共有結合によって結合しているＭ３部分の構造を有する。一部の態様では、Ａは、単一の個別単位であり、他の態様では、２個のサブユニットが［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされるＡ／Ａ１と共に存在する場合、典型的にＡ１−Ａ２によって表される２個またはそれよりも多いサブユニットのものである。次に、ストレッチャー単位Ａは、ＡがＭ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−によって表される単一の個別単位であるか、または−Ｍ３−Ａ１（ＢＵ）−Ａ２−によって表される２個のサブユニットのものである場合（ＢＵは、塩基性単位（環式または非環式）のいずれかのタイプを表す）、−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−の一般式によって表される方式で配列しているそのＭ３、Ａ／Ａ１、ＡＯ／Ａ２、ＢＵ構成成分と共に、一次リンカーＬＳの残部に共有結合によって結合している。
【０１８９】
ＬＢがＭ２またはＭ３であり、これらの構造内のＡ（ＢＵ）／Ａ１（ＢＵ）、ＡＯ／Ａ２および［ＨＥ］が、先に示される方式で配列しており、ＢＵが非環式塩基性単位である、ＡＤＣのためのＬＳＳおよびＬＳ一次リンカーにおけるＬｂ−Ａ−の例示的な非限定的構造は、例としてそれに限定されるものではないが、
【化１３】
2021513990.tif 000015
の構造
【０１９０】
［ここで、−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−部分は、Ａが単一の個別単位である場合、Ａであり、したがってＡＯは存在せず、またはＡＯがＡ２として存在する場合、Ａ１であり、Ａ／Ａ１は、ＢＵによって置換されており、ＢＵは、非環式塩基性単位であり（−ＣＨ２ＮＨ２であり、塩基性窒素原子は必要に応じてプロトン化されている）、その部分内の−Ｃ（＝Ｏ）−は、存在する必要に応じた加水分解増強部分［ＨＥ］である］によって示される。それらの例示的な構造は、スクシンイミド（Ｍ２）部分、またはＬＳＳからＬＳへの変換においてＭ２によって助けられた−ＣＨ２ＮＨ２のスクシンイミド環加水分解から得られたコハク酸アミド（Ｍ３）部分を含有する。
【０１９１】
ＬＢがＭ２またはＭ３であり、これらの構造内のＡ（ＢＵ）／Ａ１（ＢＵ）、ＡＯ／Ａ２および［ＨＥ］が先に示される方式で配列しており、ＢＵが環式塩基性単位である、ＡＤＣのためのＬＳＳおよびＬＳ一次リンカーにおける−Ｌｂ−Ａ−の例示的な非限定的構造は、例としてそれに限定されるものではないが、
【化１４】
2021513990.tif 000016
の構造
【０１９２】
［ここで、これらの−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−および−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−構造は、ＡＯが存在しない場合、−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−および−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−になり、したがって、Ａは単一の個別単位として存在し、またはＡＯがＡ２として示されるＡのサブユニットとして存在する−Ｍ２−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−および−Ｍ３−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−になり、ＢＵは、必要に応じてプロトン化されているアゼチジン−３，３−ジイルの形態の環式塩基性単位であり、その構造は、Ａ１（ＢＵ）またはＡ（ＢＵ）部分における非環式塩基性単位のアミノアルキルに対応する、Ａ／Ａ１に組み込まれた例示的なヘテロシクロ塩基性単位であり、非環式塩基性単位の塩基性窒素は、非環式塩基性単位が結合しているＭ２のスクシンイミド窒素に対してアルファである炭素原子に、Ｒａ２を介して少なくとも部分的に形式的に環化し戻されている］によって示される。
【０１９３】
先の−Ｌｂ−Ａ−構造のそれぞれにおける波線は、対応する薬物リンカー化合物におけるＭ１部分のマレイミド環系への硫黄原子のマイケル付加の際に、標的化剤の反応性チオール官能基から導出されたリガンド単位のその硫黄原子の共有結合性結合部位を示す。先の−Ｌｂ−Ａ−構造のそれぞれにおける番号記号（＃）は、ＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーの残部への共有結合性結合部位を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、そのチオ置換基に起因して非対称に置換されているので、遊離したカルボン酸基に対して位置が異なる、本明細書で定義されている通りのコハク酸アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体は、Ｍ２の加水分解をもたらすことができる。先の構造では、ＡＯに隣接して示されているカルボニル官能基は、本明細書で定義されている通りの加水分解増強剤［ＨＥ］を例示している。
【０１９４】
ＢＵが非環式または環式塩基性単位である先の−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−、−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−および−Ｍ３−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−部分は、自己安定化したリンカーである（ＬＳ）一次リンカーの例示的な−Ｌｂ−Ａ−構造を表し（これらの構造はリガンド単位のチオ置換基を排除する可能性が低いので、自己安定化したと命名した）、したがって、それらが導出される式−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−、−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−および−Ｍ２−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−の対応するＬＳＳ部分と比較して、その標的化部分の喪失を引き起こす。理論に拘泥するものではないが、安定性の増大は、Ｍ２と比較して、Ｅ２排除にとって好ましい立体構造にチオ置換基をもはや束縛しない、Ｍ３の立体構造上の可動性の高さから生じると考えられる。
【０１９５】
「塩基性単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、ＬＳＳを構成するＭ２部分内のスクシンイミド環系の塩基触媒型加水分解に関与する（すなわち、スクシンイミドカルボニル−窒素結合の１つへの水分子の付加を触媒する）ＢＵによって、対応するＬＳ部分に持ち越される、本明細書に記載されている通りの自己安定化するリンカーである（ＬＳＳ）一次リンカー内の有機部分を指す。一部の態様では、塩基触媒型加水分解は、ＬＳＳに結合している標的化抗体リガンド単位によって許容される制御条件下で開始される。他の態様では、塩基触媒型加水分解は、ＬＳＳ’から構成される薬物リンカー化合物を、標的化抗体（抗体の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加は、薬物リンカー化合物のＬＳＳ’のＭ１部分の加水分解と有効に競合する）と接触させると開始される。理論に拘泥するものではないが、以下の態様は、適切な塩基性単位の設計についての様々な考察を記載する。このような一態様では、非環式塩基性単位の塩基性官能基およびそのＭ２構成成分に対するＬＳＳにおけるその相対的位置は、Ｍ２のカルボニル基に水素結合するＢＵの能力に合わせて選択され、それによって、その求電子性、したがって水による攻撃に対するその感受性が有効に増大する。別のこのような態様では、それらの選択は、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によって求核性が増大する水分子が、Ｍ２カルボニル基に向けられるように行われる。第３のこのような態様では、それらの選択は、塩基性窒素がプロトン化される際に、望ましくない過剰の薬物リンカー化合物による相殺を必要とする早計の加水分解を促進するおそれがある程度まで、誘導的電子求引によってスクシンイミドカルボニルの求電子性が増大されないように行われる。最終的なこのような態様では、それらの機構的効果の一部の組合せは、ＬＳＳからＬＳへの制御加水分解のための触媒作用に寄与する。
【０１９６】
典型的に、先の機構的態様のいずれかを介して作用することができる非環式塩基性単位は、１個の炭素原子または２〜６個の連続的な炭素原子、より典型的には１個の炭素原子または２個もしくは３個の連続的な炭素原子から構成され、炭素原子は、非環式塩基性単位の塩基性アミノ官能基を、それが結合しているＬＳＳ一次リンカーの残部に接続する。その塩基性アミン窒素原子が、スクシンイミド（Ｍ２）部分からその対応する開環コハク酸アミド（Ｍ３）部分への加水分解を助けるのに必要な程度近接するために、非環式塩基性単位のアミン担持炭素鎖は、典型的に、Ｍ２のスクシンイミド窒素への（したがってその対応するＭ１−Ａ−構造のマレイミド窒素への）Ａの結合部位に対してその部分のＣ１〜Ｃ１２アルキレンのアルファ炭素で、ＬＳＳの−Ｌｂ−Ａ−部分のＡに結合している。典型的に、非環式塩基性単位におけるそのアルファ炭素は、立体化学的な（Ｓ）立体配置、またはＬ−アミノ酸のアルファ炭素の立体配置に対応する立体配置を有する。
【０１９７】
以前に記載されている通り、非環式形態のＢＵまたは環化形態のＢＵは、典型的に、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に、その他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して接続されており、その部分は、環化塩基性単位を組み込むか、または非環式塩基性単位によって置換されており、それぞれＭ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド窒素、またはＭ３のアミド窒素原子に結合している。一部の態様では、環式塩基性単位を組み込む、その他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分は、［ＨＥ］に共有結合によって結合しており、典型的に、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドカルバメートまたは他の官能基の仲介を介して、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介して生じる。同様に、非環式形態のＢＵは、典型的に、ＬＳＳのＭ１もしくはＭ２またはＬＳのＭ３に、ＬＢ’−Ａ−（ＬＢ’は、Ｍ１である）または−Ｌｂ−Ａ−（ＬＢは、Ｍ２またはＭ３である）におけるＡのその他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して接続しており、その部分は、Ｍ１もしくはＭ２のマレイミドもしくはスクシンイミド環系のイミノ窒素原子、またはＭ２のスクシンイミド環系の加水分解後のＭ３のアミド窒素に結合しているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の同じ炭素で、非環式塩基性単位によって置換されている。
【０１９８】
一部の態様では、環式塩基性単位は、非環式塩基性単位を、その他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル（Ｒａ２）（Ａ／Ａ１のものから独立に選択され、非環式塩基性単位と同じアルファ炭素に結合している）に形式的に環化し、したがってスピロ環式環系を形成することによって非環式ＢＵの構造を組み込み、したがって環式塩基性単位は、ＢＵが非環式である場合のようにＡ／Ａ１の置換基になるのではなく、Ａ／Ａ１の構造に組み込まれる。それらの態様では、形式的な環化は、非環式塩基性単位の塩基性アミン窒素へのものであり、したがって２個のアルファ炭素置換基における相対的な炭素鎖長に応じて、必要に応じて置換されている対称または非対称スピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロとして環式塩基性単位を提供し、塩基性窒素は、今度は塩基性骨格ヘテロ原子になる。その環化が、環式塩基性単位において非環式塩基性単位の塩基特性を実質的に保持するためには、非環式塩基性単位窒素の塩基性窒素原子は、環式塩基性単位のヘテロシクロに骨格四級化窒素をもたらし得るという理由で、第三級アミンではなく、第一級または第二級アミンの塩基性窒素原子であるべきである。非環式塩基性単位から環式塩基性単位への形式的な環化の態様では、これらの一次リンカーにおいて得られる環式塩基性単位の構造は、ＬＳＳからＬＳへの変換においてＭ２からＭ３への加水分解を助ける塩基性窒素の能力を実質的に保持するために、典型的に３個以下、典型的には１個または２個の介在する炭素原子が、塩基性窒素原子とスピロＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロ構成成分のスピロ炭素との間に存在するように位置している塩基性窒素を有する。Ａ／Ａ１に組み込まれた環式塩基性単位、ならびにこれらを構成成分として有するＬＳＳおよびＬＳ一次リンカーは、本発明の実施形態によってさらに記載される。
【０１９９】
「加水分解増強部分」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、ＬＳＳ一次リンカーおよびその加水分解生成物ＬＳのＬｂ’−Ａ−またはＬｂ−Ａ−における第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）内に必要に応じて存在する、電子求引基または部分を指す。加水分解増強［ＨＥ］部分は、ＡＤＣの薬物リンカー部分においてＬＳＳのＡ／Ａ１の構成成分として存在する場合（Ａ／Ａ１は、Ｍ２部分のイミド窒素に結合している）、そのＭ２部分が発揮できるその近接に応じて、その部分におけるスクシンイミドカルボニル基の求電子性および［ＨＥ］の電子求引効果を増大して、ＬＳ一次リンカーのＭ３部分への変換を促進することができる。それぞれ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を組み込むか、またはそれによって置換されているＡ／Ａ１を用いると、いずれかのタイプのＢＵの誘導および前述の効果によって、Ｍ３への加水分解速度を増大するためのＭ２のカルボニル基に対する［ＨＥ］の潜在的効果が調整され、したがって、式Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−（これは、Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−およびＭ１−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−の式によって表される２つの変形形態を有し、Ａ／Ａ１は、［ＨＥ］と組み合わされる）のＬｂ’−Ａ−構造から構成される薬物リンカー化合物からリガンド薬物コンジュゲートを調製する間、Ｍ１の早計の加水分解は、認識できる程度までは生じない。その代わり、リガンド薬物コンジュゲート化合物の一般式−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−、またはより具体的には式−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−もしくは−Ｍ２−Ａ１（ＢＵ）−Ａ２−の−Ｌｂ−Ａ−構造を、制御条件下で（塩基性単位のプロトン化を低減するように、ｐＨを意図的に増大する場合のように）、その対応する−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−［ＨＥ］−ＡＯ−、−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−またはＭ３−Ａ１（ＢＵ）−［ＨＥ］−Ａ２−式に変換する加水分解を促進するためのＢＵおよび［ＨＥ］の組合せ効果は、そのＭ１部分の加水分解を相殺するために過度のモル過剰の薬物リンカー化合物を必要としないような効果である。したがって、Ｍ１のマレイミド環系への標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加（それによって、Ｍ２のスクシンイミド環系に結合している標的化リガンド単位が提供される）は、典型的に、Ｍ１の加水分解と有効に競合する速度で生じる。理論に拘泥するものではないが、低ｐＨでは、例えばＢＵの塩基性アミンがＴＦＡ塩の形態である場合のように、薬物リンカー生成物におけるＭ１の早計の加水分解は、ｐＨを、適切な緩衝剤を使用して塩基触媒作用に適したｐＨに上昇させる場合よりもかなり緩慢であり、許容されるモル過剰の薬物リンカー化合物は、薬物リンカー化合物のＭ１部分への標的化剤の反応性チオール官能基の硫黄原子のマイケル付加を完了させるか、またはほぼ完了させるための時間経過中に実際に生じる早計のＭ１加水分解に起因する任意の喪失を、適切に相殺できると考えられる。
【０２００】
以前に議論されている通り、いずれかのタイプの塩基性単位によるカルボニル加水分解の増強は、その官能基の塩基性およびＭ１／Ｍ２のカルボニル基に対するその塩基性官能基の距離に依存して決まる。典型的に、［ＨＥ］は、Ｍ２またはそれから導出されたＭ３に結合しているＡ／Ａ１のＣ１〜Ｃ１２アルキレンの末端から遠位に位置するカルボニル部分または他のカルボニル含有官能基であり、Ａ２への、または存在する必要に応じた二次リンカー（Ｂが存在せず、Ａが単一の個別単位である場合）への共有結合性結合も提供する。ケトン以外のカルボニル含有官能基には、エステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアが含まれる。［ＨＥ］が、ＬＳＳ一次リンカーを有するＡＤＣの薬物リンカー部分においてケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、Ａ／Ａ１により共有されているその官能基のカルボニル部分は、典型的に、［ＨＥ］が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−である場合のように（Ｘは、−Ｏ−または必要に応じて置換されている−ＮＨ−である）、Ｍ２のイミド窒素原子への結合部位から遠位にあるＡ／Ａ１のその他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレンに結合している。一部の態様では、［ＨＥ］部分は、Ａ／Ａ１が共有結合によって結合するイミド窒素から十分遠くにあってよく、したがって、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル−窒素結合の加水分解感度に対する識別可能な効果が観察不可能であるか、または弱い効果が観察可能であるが、その代わり主にＢＵによって駆動される。
【０２０１】
「ストレッチャー単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、標的化リガンド単位（Ｌ）を、典型的に存在する必要に応じた二次リンカーから物理的に分離する、リガンド薬物コンジュゲート、例えば抗体薬物コンジュゲートの薬物リンカー化合物または薬物リンカー部分のリンカー単位の一次または二次リンカーにおける、必要に応じた有機部分を指す。第１の必要に応じたストレッチャーは、リンカー単位がＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーから構成される場合、これらのタイプの一次リンカーに塩基性単位を提供するので存在する。ＬＲにおける第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）の存在は、本明細書に記載されている通りの疎水性アウリスタチンＦ化合物を含む遊離アウリスタチン薬物として薬物単位を放出するための二次リンカーの効率的な処理を可能にするのに、その必要に応じたストレッチャー単位が存在しないリガンド単位からの立体構造的解放（steric relief）が不十分である場合、いずれのタイプの一次リンカーにも必要とされ得る。それらの必要に応じた構成成分は、立体構造的解放の代替として、またはそれに加えて、薬物リンカー化合物の調製における合成を容易にするために含まれ得る。第１または第２の必要に応じたストレッチャー単位（それぞれＡまたはＡ’）は、それぞれ単一単位であってよく、または複数のサブユニットを含有することができる（例えば、Ａが、−Ａ１−［ＨＥ］−Ａ２−によって表される２個のサブユニットを有する場合のように）。典型的に、ＡまたはＡ’は、１個の別個の単位であるか、または２〜４個の別個のサブユニットを有する。
【０２０２】
一部の態様では、ＬＲがＬＳＳ／ＬＳである場合、Ａは、薬物リンカー化合物のＭ１またはＡＤＣ化合物における薬物リンカー部分のＭ２／Ｍ３への共有結合性結合に加えて、分岐単位（Ｂ）に、存在する必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）に、またはＬＯが存在しない場合、一般にＡ−［ＨＥ］−ＡＯ−と表されるＡ［ＨＥ］もしくはＡ１−［ＨＥ］−Ａ２におけるように、必要に応じてＡＯを介してＤに直接的に結合している（Ａ／Ａ１およびＡＯ／Ａ２は、ＬＳＳ／ＬＳの構成成分でもある）。
【０２０３】
一部の態様では、ＡもしくはＡ’、またはこれらのストレッチャー単位のいずれかのサブユニットは、−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ＬＰは、並列コネクター単位であり、ＰＥＧは、他所に定義される通りのＰＥＧ単位である。したがって、それらの態様の一部では、抗体薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物の薬物リンカー部分におけるリンカー単位は、−Ａ１−［ＨＥ］−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ａａ’−（−ＬＰ（ＰＥＧ）−は、Ａ２である）または下付き文字ａ’が１である場合Ａ−［ＨＥ］−ＡＯ−ＬＰ（ＰＥＧ）−（Ａ’ａ’は、−ＬＰ（ＰＥＧ）−である）の式を含有する。
【０２０４】
一部の態様では、下付き文字ａが１であり、したがって第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）が存在する場合、その単位は、典型的にＬＢ／ＬＢ’を［ＨＥ］に接続する少なくとも１個の炭素原子を有する。ＬＢ’が薬物リンカー化合物のＬＳＳ’一次リンカーのＬＢ’であるそれらの態様の一部では、そのストレッチャー単位は、塩基性単位によって置換されているかまたはそれを組み込み、その他の方法で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分から構成され、そのラジカル炭素原子の一方はマレイミド窒素原子に、他方は、存在する必要に応じた加水分解増強部分である［ＨＥ］に結合している。他の態様では、ＬＲ’がＬＳＳ’以外であるが、それでもなおマレイミド部分または一部の他のＬＢ’部分から構成されている場合、ＬＢ’は、必要に応じた第１のストレッチャー単位（Ａ）（一部の態様では、［ＨＥ］と必要に応じて組み合わされる、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレンである）に結合している。したがって、ＬＲ’がＬＳＳ’である一部の態様では、第１の必要に応じたストレッチャー単位は存在し、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分、［ＨＥ］および必要に応じたサブユニット（ＡＯ）（それらはすべて、ＬＳＳの構成成分である）から構成され、Ａは、イミド窒素原子へのＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分の結合部位から遠位の位置で、Ｂ、ＬＯまたはＤに結合している。他の態様では、下付き文字ａが１であり、Ａが単一の個別単位として存在するか、または２個のサブユニットのものである場合、Ａは、−Ａ−［ＨＥ］−ＡＯ−（ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニットである）の一般式を有し、またはより具体的には、ＡＯがＡの第２のサブユニットとして存在する場合、−Ａ１−［ＨＥ］−Ａ２−の式を有する。このような態様では、ＡＯ／Ａ２は、α−アミノ酸、β−アミノ酸または他のアミン含有酸残基である。
【０２０５】
「分岐単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リンカー単位（ＬＵ）の必要に応じた構成成分である三官能性有機部分を指す。分岐単位（Ｂ）は、式１Ａの抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の式１Ａの薬物リンカー部分の一次リンカーに存在する。前述の一般化された式を有するＡＤＣでは、分岐単位の非存在または存在は、Ｂｂの下付き文字ｂによって示され、下付き文字ｂは、それぞれ０または１である。分岐単位は、一次リンカーに組み込まれるために、三官能性である。式−ＬＵ−Ｄの薬物リンカー部分当たりの複数の−ＬＯ−Ｄ部分に起因して分岐単位を有する薬物リンカーまたはＡＤＣ化合物は、典型的に、それぞれ式−Ａ’ａ−Ｗｗ−Ｙｙ−を含有する二次リンカー（ＬＯ）を有しており、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗは、切断可能単位であり、下付き文字ｗは、０または１であり、それぞれＷの非存在または存在を示し、Ｙは、スペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれスペーサー単位の非存在または存在を示し、ただし、ＬＯが存在する場合、ａ’＋ｗ＋ｙは０ではない。
【０２０６】
一部の態様では、官能化側鎖を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基、または別のアミン含有酸化合物の残基は、分岐単位として働く。一部の態様では、Ｂは、Ｌ−またはＤ−立体配置のリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸残基であり、イプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸またはベータ−カルボン酸官能基は、それぞれ、それらのアミノおよびカルボン酸末端と共に、ＬＵの残部内のＢと相互接続する。
【０２０７】
「天然アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、天然に存在するアミノ酸、すなわち、文脈によって別段特定または暗示されない限り、ＬまたはＤ−立体配置のアルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンまたはその残基を指す。
【０２０８】
「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、天然アミノ酸の塩基性構造を有するが、天然アミノ酸には存在しないアルファ炭素に結合している側鎖基を有する、アルファ−アミノ含有酸またはその残基を指す。
【０２０９】
「非古典的アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、カルボン酸に対してアルファの炭素に結合しているそのアミン置換基を有しておらず、したがってアルファ−アミノ酸ではない、アミン含有酸化合物を指す。非古典的アミノ酸には、天然アミノ酸または非天然アミノ酸におけるカルボン酸とアミノ官能基との間にメチレンが挿入されているβ−アミノ酸が含まれる。
【０２１０】
「ペプチド」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、２個またはそれよりも多いアミノ酸の高分子を指し、１個のアミノ酸のカルボン酸基は、ペプチド配列における次のアミノ酸のアルファ−アミノ基と共にアミド結合を形成している。さらにポリペプチドにおいてアミド結合を調製するための方法は、アミドの定義で提供される。ペプチドは、Ｌ−もしくはＤ−立体配置の天然に存在するアミノ酸、ならびに／または非天然および／もしくは非古典的アミノ酸から構成され得る。
【０２１１】
「プロテアーゼ」は、本明細書で定義されている通り、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などのカルボニル−窒素結合を酵素的に切断することができるタンパク質を指す。プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼの主な６つのクラスに分類され、これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断に主に関与する活性部位における触媒残基にちなんでそのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端側にある残基の同一性、ならびに様々な分布（細胞内および細胞外）に依存する様々な特異性によって特徴付けられる。
【０２１２】
調節性プロテアーゼは、典型的に、異常なまたは他の不要な細胞において、時として異常または調節不全になる細胞活性の調節に必要な細胞内プロテアーゼである。ある場合には、ペプチド切断可能単位が細胞内で優先的な分布を有するプロテアーゼに向けられる場合、そのプロテアーゼは、細胞の維持または増殖に関与する調節性プロテアーゼである。それらのプロテアーゼには、カテプシンが含まれる。カテプシンには、セリンプロテアーゼであるカテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンＤ、カテプシンＥ、ならびにシステインプロテアーゼであるカテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷおよびカテプシンＺが含まれる。
【０２１３】
「ペプチド切断可能単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、式１Ａの疎水性アウリスタチンＦ薬物リンカー部分によって例示される通りのリガンド薬物コンジュゲート化合物のアウリスタチン薬物リンカー部分、または式ＩＡの疎水性アウリスタチンＦ薬物リンカー化合物によって例示される通りのアウリスタチン薬物リンカー化合物の二次リンカー内の有機部分を指し、ペプチド切断可能単位は、プロテアーゼのための認識部位を提供し、そのプロテアーゼの作用時に、そのコンジュゲートしている薬物単位（Ｄ）を、遊離アウリスタチン薬物、例えば本明細書で定義されている通りの疎水性アウリスタチンＦ化合物として酵素的に放出することができる。
【０２１４】
プロテアーゼによる切断のための認識部位は、時として、異常細胞、例えばがん細胞に、またはリガンド薬物コンジュゲートによって標的化される、近くの異常細胞の環境に特有の名目上の正常細胞内に見出されるプロテアーゼによって認識される部位に限定される。その目的では、ペプチドは、遊離薬物またはその前駆体への全身曝露からのオフターゲット有害事象をそうでなければ引き起こすおそれがある、その薬物の早計の放出を最小限に抑えるために、循環プロテアーゼに対しては典型的に抵抗性を示す。一部の態様では、ペプチドは、その抵抗性を有するために、１つまたは複数のＤ−アミノ酸、または非天然もしくは非古典的アミノ酸を有する。それらの態様の一部では、配列は、ジペプチドまたはトリペプチドを含み、Ｐ２’部位はＤ−アミノ酸を含有し、Ｐ１’部位は、Ｌ−プロリン以外の２０種の天然に存在するＬ−アミノ酸の１つを含有する。
【０２１５】
一部の態様では、反応性部位は、標的化される抗原への免疫学的に選択的な結合の後に、酵素的に作動する可能性がより高い。それらの態様の一部では、標的化される抗原は異常細胞上に存在し、したがって認識部位は、標的化される異常細胞への抗体薬物コンジュゲート化合物の細胞内部移行後に、酵素的に作動する可能性がより高い。結果として、それらの異常細胞は、正常細胞と比較してより多いコピー数で標的化される抗原を呈示して、オンターゲット有害事象を軽減するはずである。
【０２１６】
それらの態様の他では、標的化される抗原は、異常細胞の環境内に存在し、その環境に独特の正常細胞上に存在し、したがって認識部位は、これらの標的化される正常細胞への抗体薬物コンジュゲート化合物の細胞内部移行後に、酵素的に作動する可能性がより高い。結果として、それらの正常細胞は、がん細胞部位から遠くにある正常細胞と比較してより多いコピー数で標的化される抗原を呈示して、オンターゲット有害事象を軽減するはずである。
【０２１７】
ある場合には、認識部位に向かうプロテアーゼ反応性は、がん細胞部位には存在しないか、またはがん細胞部位から遠くにある正常細胞と比較して、標的化されるがん細胞内または近くの標的化される正常細胞においてより高い。そのより高い反応性は、一部の態様では、標的化される細胞内の細胞内プロテアーゼ活性の量がより多いことに起因する。しかし、コンジュゲート化合物は、標的化される部分を優先的に呈示しない細胞には到達しにくいので、プロテアーゼは、標的化される細胞に優先的に存在するか、またはより豊富に見出される必要は必ずしもない。ある場合には、細胞内プロテアーゼは、調節性プロテアーゼであり、典型的に、ペプチド切断可能単位のペプチド結合は、血清プロテアーゼと比較して、細胞内調節性プロテアーゼによって選択的に切断され得る。
【０２１８】
他の態様では、プロテアーゼは、がん細胞によって、または典型的に標的化される異常細胞の影響下にはないそれらの典型的な環境下にある正常細胞と比較して、それらのがん細胞が見出される環境にある名目上の正常細胞によって優先的に排出される。したがって、プロテアーゼが排出される場合、プロテアーゼは必然的に、不要なオフターゲット効果を低減するように、遠くにある正常細胞と比較して、コンジュゲートによって標的化される細胞の近傍に優先的に存在するか、またはより豊富に見出される必要がある。Ｗが、標的化されるがん細胞による、またはその排出が異常細胞の環境に独特の、隣接する名目上の正常細胞による優先的な排出に起因してこのような細胞の近傍の細胞外に優先的に分布するプロテアーゼに向けられたペプチド切断可能単位である場合、そのプロテアーゼは、通常、メタロプロテアーゼである。典型的に、このようなプロテアーゼは、組織再構築に関与し、それによって、異常細胞の侵襲性または不適切な部位におけるそれらの蓄積を助け、その結果、このような細胞がさらに動員される。
【０２１９】
ペプチド切断可能単位を含有する二次リンカーは、典型的に、−Ａ’ａ’−Ｗｗ−Ｙｙ−の式を有し、Ａ’は、第２の必要に応じたスペーサー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、下付き文字ｗは、１であり、Ｙは、必要に応じたスペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、ペプチド切断可能単位を構成するペプチド配列に対するプロテアーゼ作用は、下付き文字ｙが０である場合、Ｄの直接的な放出をもたらすか、または下付き文字ｙが１である場合、式Ｙ−Ｄの薬物−ペプチド断片を遊離薬物の前駆体としてもたらし、Ｙは、典型的にエキソペプチダーゼによって酵素的処理を受けて、遊離薬物を提供する。
【０２２０】
一部の態様では、二次リンカーがペプチド切断可能単位を含有する薬物リンカー化合物は、式ＩＣ：
【０２２１】
【化１５】
2021513990.tif 000017
の構造によって表され、
【０２２２】
抗体薬物コンジュゲートの対応する薬物リンカー部分は、式１Ｄまたは式１Ｅ：
【０２２３】
【化１６】
2021513990.tif 000018
【０２２４】
【化１７】
2021513990.tif 000019
の構造
【０２２５】
［式中、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、式ＩＣのＭ１−Ａａ−Ｂｂ、式１Ｄの−Ｍ２−Ａａ−Ｂｂ−および式１Ｅの−Ｍ３−Ａａ−Ｂｂ−は、一次リンカーであり、Ｍ１は、マレイミド部分であり、Ｍ２は、スクシンイミド部分であり、Ｍ３は、コハク酸アミド部分であり、Ｙは、必要に応じたスペーサー単位であり、残りの可変基は、式ＩＡの薬物リンカー化合物および式１Ａの薬物リンカー部分について定義される通りである］によって表される。本発明のＭ１部分を含有する薬物リンカー化合物のＬＳＳ’一次リンカー、およびＭ２部分を含有する一部のＡＤＣにおける薬物リンカー部分のＬＳＳ一次リンカーは、Ａまたはそのサブユニットが塩基性単位によって置換されているかまたはそれを組み込む、式である。他の一次リンカーは、先の式１ＣのＭ２含有ＬＳＳ一次リンカーから、それらのスクシンイミド部分の加水分解によって導出されて、式１ＤのＭ３含有部分を提供する、ＬＳ一次リンカーである。
【０２２６】
先の態様のいずれか１つでは、標的化される細胞によってまたは標的化される細胞内で生成されたプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、集合的にアウリスタチンＦ薬物単位と呼ばれる、アウリスタチンＡＦまたは疎水的に修飾されたＡＦ薬物単位またはその関連構造のＣ末端へのものある。他の態様では、ＡＦ薬物単位のＣ末端に結合しているペプチド配列の内部ペプチド結合は、特異的に切断され、それによって、アミド結合を介してアウリスタチンＡＦ薬物単位のＣ末端に結合している１個または複数のアミノ酸残基を有する二次薬物リンカー断片が生じる。次いで、その断片に対するその後のエキソペプチダーゼ作用により、遊離薬物が提供される。したがって、Ｗにおけるペプチド配列のいずれかのタイプに対するプロテアーゼ作用により、Ｄの、遊離薬物またはその前駆体Ｙ−Ｄとしての放出がもたらされ、前駆体Ｙ−Ｄは、遊離薬物を提供するためにさらに処理される。
【０２２７】
「スペーサー単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、集合的にアウリスタチンＦ薬物単位と呼ばれる、アウリスタチンＦ（ＡＦ）または疎水的に修飾されたＡＦ薬物単位またはその関連構造に共有結合によって結合しており、一部の態様では、下付き文字ａ’が１である場合、構造Ｓ１の一般化された二次リンカーに存在する場合の第２の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ’）にも共有結合によって結合している、抗体薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物のリンカー単位（ＬＵ）内の二次リンカー（ＬＯ）の構成成分を指す。それらの態様では、Ｙｙは、ＷおよびＤに共有結合によって結合しており、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、Ｗに結合しているＹは、典型的に存在しないか（下付き文字ｙは０である）、または存在する場合（下付き文字ｙは１である）、アミノ酸残基もしくはペプチド切断可能単位から導出されたペプチド断片である。
【０２２８】
一態様では、ＬＵ−Ｄの二次リンカー（ＬＯ）は、一般化された式−Ａ’ａ’−Ｗｗ−Ｙｙ−を有しており、下付き文字ａ’は、０または１であり、下付き文字ｗ’は、１であり、下付き文字ｙは、０または１である。それらの態様では、Ｗ、Ｙｙ、およびＤは、互いに直鎖立体配置にあり、したがってペプチド切断可能単位としてのＷおよび薬物単位は、スペーサー単位に共有結合によって結合している。その直鎖立体配置では、Ｗに対するプロテアーゼ作用により、遊離アウリスタチン薬物としてのアウリスタチン薬物単位の放出が開始される。一部の態様では、ＹとＷとの間のアミド結合により、切断部位が提供され、他の態様では、Ｙは、ペプチド切断可能単位の切断部位を薬物単位から分離するように働いて、Ｗの切断を妨害し得る薬物単位からの立体相互反応を回避する。
【０２２９】
「ＰＥＧ単位」は、本明細書で使用される場合、
【化１８】
2021513990.tif 000020
の式を有するエチレングリコールサブユニットの反復を有するポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）を含む基を指す。
【０２３０】
ＰＥＧには、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧおよび離散ＰＥＧが含まれる。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量が不均質な混合物であり、一方、単分散ＰＥＧは、典型的に不均質な混合物から精製されており、したがって単一の鎖長および分子量を提供する。離散ＰＥＧは、重合プロセスを介さずに段階的に合成されている化合物である。離散ＰＥＧは、定義された特定の鎖長を有する単一分子を提供する。
【０２３１】
ＰＥＧ単位は、少なくとも２個のサブユニット、少なくとも３個のサブユニット、少なくとも４個のサブユニット、少なくとも５個のサブユニット、少なくとも６個のサブユニット、少なくとも７個のサブユニット、少なくとも８個のサブユニット、少なくとも９個のサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを含む。一部のＰＥＧ単位は、７２個までのサブユニットを含む。
【０２３２】
「ＰＥＧキャッピング単位」は、本明細書で使用される場合、ＰＥＧ単位の繋ぎ止められていない遊離末端で終端している、名目上、非反応性の有機部分または官能基であり、一部の態様では水素以外である。それらの態様では、ＰＥＧキャッピング単位は、メトキシ、エトキシもしくは他のＣ１〜Ｃ６エーテルであるか、または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または他の適切な部分である。したがって、エーテル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または他の適切な有機部分は、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブユニットのためのキャップとして作用する。
【０２３３】
「並列コネクター単位」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、典型的に、第１または第２のストレッチャー単位のサブユニットとしてそのリンカー単位に存在する、薬物リンカー化合物の有機部分またはリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分を指し、並列コネクター単位（ＬＰ）は、その薬物単位の疎水性を少なくとも部分的に低減するように、それに結合しているＰＥＧ単位を、疎水性薬物単位に対して並列配向で配向することができる。一部の態様では、必要な場合、疎水的に修飾されたＬＤＣと親アウリスタチンＬＤＣとの間で同等の薬物負荷を達成するために、親アウリスタチンＦ薬物単位に対して対応する薬物単位の疎水性の増大を少なくとも部分的に遮蔽するように、疎水性アウリスタチンＦ遊離薬物から疎水性が低減される。ＬＰおよび関連ＰＥＧ単位およびＰＥＧキャッピング単位の構造は、参照により本明細書に具体的に組み込まれるＷＯ２０１５／５０５７６９９により記載されており、一部の態様では、ＬＰは、三官能性α−アミノ酸、β−アミノ酸または他の三官能性アミン含有酸残基である。
【０２３４】
本明細書で使用される「細胞内で切断される」、「細胞内切断」および類似用語は、リガンド薬物コンジュゲート上などで標的化される細胞内の代謝プロセスまたは反応が生じ、それによって、コンジュゲートのアウリスタチン薬物単位とリガンド単位との間の、そのリンカー単位を介する共有結合性結合が破壊され、その結果、標的化される細胞内でＤがアウリスタチン化合物として放出される、例えば疎水性アウリスタチンＦ化合物として放出されることを指す。
【０２３５】
「血液悪性腫瘍」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リンパ系または骨髄性起源の細胞を起源とする血液細胞腫瘍を指し、「液性腫瘍」という用語と同義である。血液悪性腫瘍は、低悪性度、中悪性度または高悪性度と分類され得る。
【０２３６】
「リンパ腫」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リンパ系起源の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍を指す。リンパ腫は、時としてホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２つの主なタイプに分類される。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生のマーカーにより、がん細胞に最も類似している正常細胞型に従って分類することができる。その分類に入るリンパ腫サブタイプには、限定なく、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全関連リンパ増殖性障害が含まれる。リンパ腫サブタイプには、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄内で生成されるので、時としてリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血関与に起因して、時として白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症およびそのより高悪性度のバリアントであるセザリー疾患、別段特定されない末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節硬化症、ならびにホジキンリンパ腫の混合細胞型サブタイプが含まれる。
【０２３７】
「白血病」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、骨髄性起源の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍を指し、それには、限定なく、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性（monocyctic）白血病（ＡＭｏＬ）が含まれる。他の白血病には、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ管白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が含まれる。
【０２３８】
「過剰増殖細胞」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、周囲の正常組織のものとは無関係であるか、または協調していない、不要な細胞増殖、または細胞分裂の異常に高い速度もしくは持続状態、または他の細胞活性によって特徴付けられる異常細胞を指す。一部の態様では、過剰増殖細胞は、過剰増殖哺乳動物細胞である。他の態様では、過剰増殖細胞は、本明細書で定義されている通りの過剰刺激免疫細胞であり、その細胞分裂または活性化の持続状態は、それらの細胞分裂の変化を最初に誘発した可能性がある刺激の休止後に生じる。他の態様では、過剰増殖細胞は、形質転換した正常細胞またはがん細胞であり、細胞増殖のそれらの制御されていない進行状態は、良性、潜在的悪性（前悪性）または明確に悪性である腫瘍をもたらし得る。形質転換した正常細胞またはがん細胞から生じる過剰増殖状態には、それらに限定されるものではないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病または乳頭腫として特徴付けられるものが含まれる。前がんは、通常、組織学的変化を示しており、がん発生の高い危険性と関連し、時としてがんを特徴付ける分子および表現型特性のすべてではないが一部を有する病変と定義される。ホルモン関連またはホルモン感受性前がんには、限定なく、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、特に高グレードのＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、非定型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頚部異形成および非浸潤性乳管癌が含まれる。過形成は、一般に、臓器の全体的な拡大、または良性腫瘍の形成もしくは成長をもたらし得る、普通見られるものを上回る臓器または組織内の細胞増殖を指す。過形成には、それに限定されるものではないが、子宮内膜増殖症（子宮内膜症）、良性前立腺肥大症および乳管過形成が含まれる。
【０２３９】
「正常細胞」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、正常組織の細胞完全性の維持、または調節された細胞代謝回転によって必要とされる循環リンパ細胞もしくは血液細胞の補充、または傷害によって必然的に生じる組織修復、あるいは病原体への曝露または他の細胞侵襲から生じる免疫調節または炎症応答に関係する、協調された細胞分裂を受ける細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原体クリアランスの完了時に終了する。正常細胞には、正常増殖細胞、静止状態の正常細胞および正常に活性化された免疫細胞が含まれる。正常細胞には、静止状態の正常細胞が含まれ、これは、それらの休止Ｇｏ状態にあり、ストレスもしくはマイトジェンによって刺激されていない非がん性細胞であるか、または通常は不活性であるかもしくは炎症促進性サイトカイン曝露によって活性化されていない免疫細胞である。
【０２４０】
「異常細胞」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、リガンド薬物コンジュゲートによって防止または処置されることを意図される病状を促進または永続化する原因になる不要な細胞を指す。異常細胞には、過剰増殖細胞および過剰刺激免疫細胞が含まれ、これらの用語は、他所に定義される通りである。異常細胞はまた、他の異常細胞の環境に存在するが、それにもかかわらずこれらの他の異常細胞、例えば腫瘍細胞の増殖および／または生存を支持する、名目上の正常細胞を指す場合があり、したがって名目上の正常細胞を標的化することにより、腫瘍細胞の増殖および／または生存が間接的に阻害される。
【０２４１】
「過剰刺激免疫細胞」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、増殖もしくは刺激の変化を最初に誘発した可能性がある刺激の休止後に生じるか、または任意の外部侵襲の非存在下で生じる、異常な持続的増殖または不適切な刺激状態によって特徴付けられる先天性または適応性免疫に関与する細胞を指す。多くの場合、持続的増殖または不適切な刺激状態は、病状または状態に特徴的な慢性炎症状態をもたらす。ある場合には、増殖または刺激の変化を最初に誘発した可能性がある刺激は、外部侵襲に起因しないが、自己免疫疾患におけるように内部で導出されている。一部の態様では、過剰刺激免疫細胞は、慢性炎症促進性サイトカイン曝露を介して過剰活性化された炎症促進性免疫細胞である。
【０２４２】
本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物は、異常に増殖しているか、または不適切もしくは持続的に活性化されている炎症促進性免疫細胞によって優先的に呈示される抗原に結合する。それらの免疫細胞には、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が含まれ、それらは、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に関与するサイトカインである、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を生成する。
【０２４３】
「バイオアベイラビリティ」は、文脈によって別段記述または暗示されない限り、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定を示す絶対用語である。
【０２４４】
「対象」は、文脈によって別段記述または暗示されない限り、有効量のリガンド薬物コンジュゲートの投与から利益を得ることができる、過剰増殖、炎症もしくは免疫障害、または異常細胞に起因する他の障害を有するか、あるいはこのような障害を生じやすい、ヒト、非ヒト霊長類または哺乳動物を指す。対象の非限定的な例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が挙げられる。典型的に、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
【０２４５】
「担体」は、文脈によって別段指定または暗示されない限り、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような医薬担体は、液体、例えば水、および石油、動物、植物または合成起源の油を含めた油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油であってよい。担体は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、ウレアであってよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、化合物または組成物および薬学的に許容される担体は、対象に投与される場合、無菌である。水は、化合物が静脈内投与される場合の例示的な担体である。特に注射可能な溶液のための液体担体として、生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液を用いることもできる。適切な医薬担体には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどの賦形剤も含まれる。本組成物は、所望に応じて少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２４６】
「塩形態」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段示されない限り、全体的に中性の種を形成するように、対カチオンおよび／または対アニオンとイオン的に会合している荷電化合物を指す。一部の態様では、化合物の塩形態は、親化合物の塩基性または酸性官能基の、それぞれ外部の酸または塩基との相互作用を介して生じる。他の態様では、対アニオンと会合している化合物の荷電原子は、神経種に対する自発的電離が、窒素原子が四級化されている場合のように親化合物の構造的完全性を変えずには生じることができないという意味で、永久的である。したがって、化合物の塩形態は、その化合物内の四級化窒素原子、ならびに／またはそのそれぞれが対アニオンとイオン的に会合している、その化合物の塩基性官能基および／もしくはイオン化カルボン酸のプロトン化形態を含むことができる。一部の態様では、塩形態は、同じ化合物内の塩基性官能基とイオン化酸官能基の相互作用から生じるか、または酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対アニオンなどの負電荷分子の包含を含むことができる。したがって、塩形態の化合物は、その構造に１個よりも多い荷電原子を有することができる。親化合物の複数の荷電原子が塩形態の一部である場合、その塩形態は、複数の対イオンを有することができ、したがって化合物の塩形態は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有することができる。対イオンは、親化合物上の反対の電荷を安定にする任意の荷電有機または無機部分であってよい。
【０２４７】
化合物のプロトン化塩形態は、典型的に、第一級、第二級もしくは第三級アミンまたは他の塩基性アミン官能基などの化合物の塩基性官能基が、塩基性官能基のプロトン化に適したｐＫａの有機または無機酸と相互作用する場合、あるいはカルボン酸などの適切なｐＫａを有する化合物の酸官能基が、水酸化物塩、例えばＮａＯＨもしくはＫＯＨ、または酸官能基の脱プロトン化に適した強度の有機塩基、例えばトリエチルアミンと相互作用する場合に得られる。一部の態様では、塩形態の化合物は、少なくとも１個の塩基性アミン官能基を含有し、したがって酸付加塩は、このアミン基（環式または非環式塩基性単位の塩基性アミン官能基を含む）を用いて形成することができる。薬物リンカー化合物の文脈における適切な塩形態は、標的化剤とリガンド薬物コンジュゲートを提供する薬物リンカー化合物との間の縮合反応を過度に妨害しない塩形態である。
【０２４８】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、文脈によって別段示されない限り、その対イオンの、意図された対象への塩形態での投与に許容される化合物の塩形態を指し、それには無機および有機対カチオンおよび対アニオンが含まれる。環式または非環式の塩基性単位におけるものなどの塩基性アミン官能基のための例示的な薬学的に許容される対アニオンとして、それらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【０２４９】
典型的に、薬学的に許容される塩は、P. H. Stahl and C. G.Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection andUse, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002に記載される塩から選択される。塩の選択は、意図された投与経路、取扱いに適した流れ特徴および低吸湿性（すなわち、相対湿度に対する吸水）を伴う結晶化度、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体状態の変化を決定するため）で、凍結乾燥製剤の場合のように化学的および固体状態の安定性を決定することによる必要な保存期間に応じて薬物生成物が示さなければならない、様々なｐＨ値における適切な水溶性を含めた特性に依存する。
【０２５０】
「阻害する」、「の阻害」および類似用語は、文脈によって別段記述または暗示されない限り、望ましくない活性またはアウトカムを測定可能な量だけ低減するか、または完全に防止することを意味する。一部の態様では、望ましくないアウトカムまたは活性は、異常細胞に関係し、それには、病状の根本にある過剰増殖または過剰刺激または他の調節不全の細胞活性が含まれる。リガンド薬物コンジュゲートによるこのような調節不全の細胞活性の阻害は、典型的に、細胞培養（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または異種移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるような適切な試験系において、未処置細胞（ビヒクルで処置したシャム）に対して決定される。典型的に、目的の異常細胞上に存在しないか、もしくは少ないコピー数を有するか、または任意の公知の抗原を認識しないように遺伝子操作されている抗原を標的化するリガンド薬物コンジュゲートは、陰性対照として使用される。
【０２５１】
「処置する」、「処置」および類似用語は、文脈によって別段示されない限り、再発を防止するための予防策を含めた治療的処置を指し、目的は、望ましくない生理的変化または障害、例えばがんの発生もしくは拡大、または慢性炎症からの組織損傷を阻害または緩徐する（減少させる）ことである。典型的に、このような治療的処置の有益なまたは所望の臨床的利益には、それらに限定されるものではないが、検出可能か否かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または緩徐、病状の回復または緩和、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存または生活の質と比較して、生存または生活の質を高めることを意味することができる。処置を必要とするものには、状態または障害を既に有しているもの、ならびに状態または障害を有する傾向があるものが含まれる。
【０２５２】
がんの文脈では、「処置すること」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の伝播を阻害すること、全体的な腫瘍負荷を減少させること、もしくはがん性細胞の数を低減すること、またはがんと関連する１つもしくは複数の症状を回復させることのいずれかまたはすべてを含む。
【０２５３】
「治療有効量」は、用語が本明細書で使用される場合、文脈によって別段記述または暗示されない限り、哺乳動物の疾患または障害を処置するのに有効な遊離薬物、または遊離薬物として放出される薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの量を指す。がんの場合、治療有効量の遊離薬物またはリガンド薬物コンジュゲートは、がん細胞の数を低減し、腫瘍サイズを縮小し、末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度緩徐し、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐し、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／またはがんと関連する症状の１つもしくは複数をある程度和らげることができる。遊離薬物またはリガンド薬物コンジュゲートは、それが既存のがん細胞の成長を阻害し、かつ／または死滅させることができる程度まで、細胞増殖抑制性または細胞傷害性であってよい。がん治療について、有効性は、例えば奏効率（ＲＲ）および／または全生存期間（ＯＳ）を決定する疾患進行（ＴＴＰ）までの時間をアセスメントすることによって測定することができる。
【０２５４】
過剰刺激免疫細胞から生じる免疫障害の場合、治療有効量の薬物は、過剰刺激免疫細胞の数、それらの刺激の程度、および／もしくはそれ以外では正常組織への浸潤を低減する、かつ／または過剰刺激免疫細胞に起因する調節不全の免疫系と関連する症状の１つもしくは複数をある程度和らげることができる。過剰刺激免疫細胞に起因する免疫障害について、有効性は、例えば１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えばＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ−１についてのレベル、または古典的活性化マクロファージの数を含めた１つまたは複数の炎症性代替物をアセスメントすることによって測定することができる。
【０２５５】
本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲート化合物は、標的化される細胞（すなわち、異常細胞、例えば過剰増殖細胞または過剰刺激免疫細胞）の表面上の抗原と会合し、次いでコンジュゲート化合物は、標的化される細胞内に受容体媒介性エンドサイトーシスを介して取り込まれる。細胞内部に取り込まれると、コンジュゲートのリンカー単位内の１つまたは複数の切断単位が切断され、その結果、薬物単位（Ｄ）が遊離薬物として放出される。次いで、そのように放出された遊離薬物は、サイトゾル内に遊走し、細胞傷害性もしくは細胞増殖抑制性活性を誘導することができるか、または過剰刺激免疫細胞の場合、代替として炎症促進性シグナル伝達を阻害することができる。本発明の別の態様では、薬物単位（Ｄ）は、標的化される細胞の外側で、ただし標的化される細胞の近傍内で、リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され、したがって、その放出から生じた遊離薬物は所望の作用部位に局在し、その後、遠位部位で早計に放出されるのではなく細胞に透過することができる。
【０２５６】
２．実施形態
【０２５７】
本発明のいくつかの実施形態を以下に記載した後、本発明のプロセスにおいて有用な構成成分、例えば、基、試薬、およびステップについてより詳細に議論する。プロセスの構成成分のために選択された実施形態のいずれも、本明細書に記載されている通り、本発明のありとあらゆる態様に適用することができか、または単一の態様に関係し得る。選択された実施形態は、疎水性アウリスタチンＦ薬物単位を有するアウリスタチンリガンド薬物コンジュゲート、薬物リンカー化合物またはその中間体を説明するのに適した任意の組合せで一緒に組み合わせることができる。
【０２５８】
２．１  疎水性アウリスタチン薬物単位
【０２５９】
疎水性アウリスタチン薬物単位は、遊離薬物として放出された場合にＭＤＲ＋およびバイスタンダーの二重活性を示すように親化合物の疎水性が増大されている、コンジュゲート形態の疎水的に修飾されたアウリスタチンＦまたはアウリスタチンＦ型化合物に関する。このような薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートは、アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）コンジュゲートについて観察されるバイスタンダー細胞傷害性と、アウリスタチンＦ（ＡＦ）およびモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）のＭＤＲ＋細胞傷害性を組み合わせる。コンジュゲーションは、疎水性ＡＦ化合物のＣ末端構成成分を介して、特にその構成成分のカルボン酸官能基を介してであり、したがって、そのコンジュゲーションから得られたリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー化合物または薬物リンカー部分から薬物単位が放出されると、カルボン酸官能基が修復されている遊離薬物が提供される。必要な疎水性の増大は、一部の実施形態では、ＡＦの１個または複数の置換基を、より高い疎水性の独立に選択された非芳香族置換基で置き換えることによって、特にＮ末端メチル置換基の一方もしくは両方を置き換えることによって、かつ／またはＤｉｌ残基のＮ−メチル置換基を置き換えることによって達成される。他の実施形態では、置換えは、Ｃ末端構成成分が別の酸含有アミン残基で置き換えられており、かつ／または内部バリン残基が異なる疎水性の非芳香族α−炭素側鎖を有するα−アミノ酸残基で置き換えられることによって、ＡＦ型化合物で行われる。
【０２６０】
それらの実施形態のいずれか１つでは、置換えにより、約４．１の親ＡＦ化合物のｃＬｏｇＰ値、ならびにそれぞれ約３．７および約３．５のモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）のｃＬｏｇＰ値を提供する方法に従って算出した、約４．４〜７．２の間のｃＬｏｇＰ値を有する疎水性ＡＦ化合物が提供される。好ましい実施形態では、ｃＬｏｇＰ値の算出には、Viswanadhan, V.N. et al. J. Chem. Inf. Comput. (1989) 29: 163-172の方法が使用される。中性形態の本明細書に記載される特異的な疎水性ＡＦ化合物についてのそれらおよび他のｃＬｏｇＰ値を、表１に提供する。
【０２６１】
【表１−１】
2021513990.tif 000021
【表１−２】
2021513990.tif 000022
【表１−３】
2021513990.tif 000023
【０２６２】
好ましい実施形態では、所望の疎水性の増大は、ＡＦのＮ末端構成成分における１個または複数のＮ−メチル置換基を、独立に選択された非芳香族置換基で置き換えることによって得られ、したがって、得られる疎水性ＡＦ化合物は、
【０２６３】
【化１９】
2021513990.tif 000024
の式Ｈ−ＡＦの構造
【０２６４】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［式中、Ａｒは、必要に応じて置換された、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、
【０２６５】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６６】
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６７】
Ｒ１は、飽和Ｃ１〜Ｃ９アルキルおよび不飽和Ｃ３〜Ｃ９アルキルを含めたＣ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子のカルボシクリル−アルキル−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
【０２６８】
Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０２６９】
親ＡＦ化合物は、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ａｒがフェニルである、先の式の構造を有しており、
【０２７０】
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のカルボシクリル（もしあれば）およびアルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、メチルではない］を有する。
【０２７１】
他の好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ化合物は、Ａｒが、フェニルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ１が、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２が、第２の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ１およびＲ２が、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰによって特徴付けられる式Ｈ−ＡＦの疎水性アウリスタチンＦ化合物を提供する、式Ｈ−ＡＦ、またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する。
【０２７２】
他の好ましい実施形態では、所望の疎水性の増大は、ＡＦのＤｉｌアミノ酸残基のＮ−メチル置換基を、可変基Ｒ５で置き換えることによって得られ、Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるか、または（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ’−Ｒ６の式を有しており、Ｘ’は、独立に選択されたアミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のアルキル部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間である。代表的なＲ５置換基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２７３】
他の好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ化合物は、内部バリン残基が、異なる疎水性の非芳香族α−炭素側鎖を有するＬ−α−アミノ酸残基によって置き換えられている、式Ｈ−ＡＦの構造を有する。代表的な内部バリン残基の置換えは、以下の構造：
【化２０】
2021513990.tif 000025
を有する。
【０２７４】
さらに他の好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ化合物は、Ｃ末端構成成分が別の酸含有アミン残基によって置き換えられている、式Ｈ−ＡＦの構造を有する。代表的なＣ末端構成成分の置換えは、
【化２１】
2021513990.tif 000026
【化２２】
2021513990.tif 000027
の構造
【０２７５】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する。
【０２７６】
より好ましい実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ３は、水素であり、Ａｒは、フェニルであるか、またはＲ２は、メチルであり、Ａｒは、フェニルであるか、またはＲ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ａｒは、フェニルである。
【０２７７】
先の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１が、必要に応じて分枝鎖状のＣ４〜Ｃ９アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４もしくは−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４の式を有しており、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ７が、水素もしくは非分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは
【０２７８】
Ｒ１が、分枝鎖Ｃ４〜Ｃ９アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４もしくは−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４の式を有しており、Ｒ４が、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２であり、Ｒ７が、水素またはメチルであり、Ｒ２が、メチルであるものがより好ましい。
【０２７９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ａｒは、フェニルであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕであるか、または
【０２８０】
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるか、または
【０２８１】
Ｒ１は、
【化２３】
2021513990.tif 000028
の構造を有する。
【０２８２】
より特に好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ化合物は、化合物１〜１０：
【化２４】
2021513990.tif 000029
【化２５】
2021513990.tif 000030
のいずれか１つの構造
【０２８３】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する。
【０２８４】
特に好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ化合物は、化合物１〜４の１つの構造を有する。
【０２８５】
２．２  アウリスタチンリガンド薬物コンジュゲート
【０２８６】
アウリスタチンリガンド薬物コンジュゲート（ＡＦのＬＤＣ）は、介在するリンカー単位（ＬＵ）を介してリガンド単位に接続しているアウリスタチン薬物単位を有する組成物またはその化合物である。アウリスタチンＦ（ＡＦ）および疎水性ＡＦ薬物単位を含めたアウリスタチンリガンド薬物コンジュゲートは、一般に、式１：
Ｌ−［ＬＵ−（Ｄ’）］ｐ  （１）
【０２８７】
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩［式中、Ｌは、リガンド単位であり、ＬＵは、リンカー単位であり、下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数であり、Ｄ’は、式−ＬＵ−Ｄ’の薬物リンカー部分ごとに同じアウリスタチン遊離薬物を組み込むか、またはそれに対応する１〜４個のアウリスタチン薬物単位を表し、リガンド単位は、後の遊離アウリスタチン薬物の放出のために、標的化される部分に特異的かつ選択的に結合することができ、組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物における各アウリスタチン薬物リンカー部分は、式１Ａ：
【化２６】
2021513990.tif 000031
の構造
【０２８８】
またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩を有し、波線は、Ｌへの共有結合性結合を示し、ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、ＬＯは、必要に応じた二次リンカー部分であり、Ｄは、疎水性ＡＦ薬物単位であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、
【０２８９】
ＬＤＣ化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’によって置き換えられており、下付き文字ｐ’が１〜２４の範囲の整数である、式１の構造を有する］によって表される。
【０２９０】
本発明の原理実施形態では、Ｄは、疎水性アウリスタチンＦ薬物単位であり、標的化リガンド単位（Ｌ）は、後のＤの、式Ｈ−ＡＦの遊離疎水性アウリスタチンＦ薬物としての放出のために、標的化される部分に選択的に結合することができ、標的化される部分は、好ましくは、前記結合の際に結合した疎水性アウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲート化合物を異常細胞内に内部移行して、前記内部移行の際に遊離薬物の細胞内放出を開始することができる。それらの実施形態では、式１のＤ’は、１〜４個の疎水性ＡＦ薬物単位を表し、式１ＡのＤは、式Ｈ−ＡＦ遊離薬物を組み込むか、またはそれに対応する単一の疎水性ＡＦ薬物単位である。
【０２９１】
式１Ａの薬物リンカー部分の−Ｌｂ−Ａａ−Ｂｂ−部分は、一般に、式１のリンカー単位（ＬＵ）の一次リンカー（ＬＲ）を表し、ＬＯは、ＬＵの必要に応じた二次リンカーであり、これは存在する場合、
【０２９２】
【化２７】
2021513990.tif 000032
の式
【０２９３】
［式中、Ａ’に隣接する波線は、一次リンカーへの共有結合性結合部位を示し、Ｙに隣接する波線は、アウリスタチン薬物単位への共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、第２の必要に応じたスペーサー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗは、切断可能単位であり、下付き文字ｗは、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｙは、スペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれスペーサー単位の非存在または存在を示す］を有する。
【０２９４】
集合的にアウリスタチンＦ遊離薬物と呼ばれる、ＡＦ、ＡＦ型化合物およびそれらに関連する式Ｈ−ＡＦの疎水的に修飾されたＡＦ遊離薬物について、対応するＬＤＣは、それらのＣ末端構成成分を介して、特にその構成成分のカルボン酸官能基を介してアウリスタチンＦ薬物単位のコンジュゲーションを有する。それらの実施形態の一部では、Ｗは、プロテアーゼのための認識部位を提供するペプチド切断可能単位であり、アウリスタチンＦ薬物単位に直接的に結合し、したがって、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｙは０である。それらの実施形態の他では、ペプチド切断可能単位を構成するペプチド配列は、スペーサー単位を提供する追加のアミノ酸残基を有し、したがって、下付き文字ｗは１であり、下付き文字ｙは１である。それらの実施形態では、Ｗ、ＹおよびＤは、−Ｗ−Ｙｙ−Ｄによって表される通り、直鎖立体配置に配置され、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、Ｙは、必要に応じたスペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれＹの非存在または存在を示し、Ｄは、アウリスタチンＦ薬物単位であり、これは本発明の原理実施形態では、疎水性ＡＦ薬物単位である。下付き文字ｙが１である場合、プロテアーゼによる切断により、式Ｙ−Ｄの二次薬物リンカー断片が提供され、その後、原理実施形態では式Ｈ−ＡＦの構造を有するアウリスタチン遊離薬物が完全に放出されるように、エキソペプチダーゼの酵素的作用が生じて、スペーサー単位（Ｙ）によって寄与される残りのアミノ酸残基が除去される。それらの実施形態の一部では、プロテアーゼ認識配列を提供するアミノ酸配列、および認識配列のエンドペプチダーゼ切断後に残るスペーサー単位によって寄与されるアミノ酸残基は、単一ペプチド配列内に含有される。
【０２９５】
他の実施形態では、下付き文字ａ’は、１であり、下付き文字ｗは、１であり、下付き文字ｙは、０であり、第２の必要に応じたスペーサー単位Ａ’またはそのサブユニットは、ペプチド切断可能単位（Ｗ）にプロテアーゼ認識部位の一部を提供する。その態様では、認識部位がＷのペプチド配列内にある場合のように、必要に応じた二次リンカー（ＬＯ）が存在する。ＬＯが存在する他の態様では、下付き文字ａ’は、０であり、下付き文字ｗは、１であり、下付き文字ｙは、０であり、第１の必要に応じたスペーサー単位のサブユニットは、ペプチド切断可能単位にプロテアーゼ認識部位の一部を提供する。下付き文字ａ’が０であり、下付き文字ｙが０であるさらに他の実施形態では、一次リンカーとＣ末端にコンジュゲートしているＡＦ薬物単位との間のアミド結合は、認識部位を提供し、したがってＡはペプチド切断可能単位としても働くので、個別のペプチド切断可能単位は存在しない。したがって、下付き文字ｗが０であるその実施形態では、プロテアーゼ切断部位は存在しないが、ＬＯは、存在しない必要に応じた二次リンカーである。
【０２９６】
二次リンカーが存在する実施形態では、式１Ａの薬物リンカー部分は、式１Ｂ：
【化２８】
2021513990.tif 000033
によって表される構造
【０２９７】
［式中、ＬＢは、薬物リンカー部分または薬物リンカー化合物のリンカー単位（ＬＵ）における一次リンカー（ＬＲ）について本明細書で定義されている通りのリガンド共有結合性結合部分であり、ＡおよびＢは、それぞれＬＲの第１の必要に応じたストレッチャー単位および必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲であり、残りの可変基は、ＬＯについて本明細書で定義されている通りである］を有する。親アウリスタチンＦおよび疎水性アウリスタチンＦのリガンド薬物コンジュゲートを含めたアウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲートのそれらおよび他の構成成分を、以下の通りさらに論じる。
【０２９８】
２．２．１  リガンド単位
【０２９９】
アウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位（Ｌ）は、標的化される部分に特異的に結合するコンジュゲートの標的化部分である。リガンド単位は、標的化される部分として働く細胞構成成分（細胞結合剤）に、または目的の他の標的分子に、特異的に結合することができる。リガンド単位は、ＤをＮＡＭＰＴｉ化合物またはその誘導体として選択的に放出するためにリガンド単位が相互作用する特有の標的細胞集団に対して、リガンド薬物コンジュゲートのアウリスタチンＦ薬物単位を標的化し、提示するように作用する。リガンド単位を提供する標的化剤には、それらに限定されるものではないが、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドが含まれる。例示的なリガンド単位には、それらに限定されるものではないが、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチド、例えば抗体、例えば全長抗体およびその抗原結合性断片、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ならびにコロニー刺激因子によって提供される単位が含まれる。他の適切なリガンド単位は、ビタミン、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合性分子もしくは物質に由来する単位である。一部の実施形態では、リガンド単位は、非抗体タンパク質標的化剤に由来する。他の実施形態では、リガンド単位は、抗体などのタンパク質標的化剤に由来する。好ましい標的化剤は、より大きい分子量のタンパク質、例えば少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する細胞結合剤である。
【０３００】
標的化剤は、薬物リンカー化合物の一次リンカー前駆体（ＬＲ’）のリガンド共有結合性結合前駆体（Ｌｂ’）部分と反応して、式１Ａの薬物−リンカー部分の一次リンカー（ＬＲ）のリガンド共有結合性結合（Ｌｂ）部分に共有結合によって結合しているリガンド単位を形成する。標的化剤は、天然に存在するか否か（例えば、操作されている）にかかわらず、下付き文字ｐによって定義される必須の数の薬物−リンカー部分に適応するのに適した数の結合部位を有するか、または有するように修飾される。例えば、下付き文字ｐの値を６〜１４にするためには、標的化剤は、６〜１４個の薬物−リンカー部分への結合を形成することができなくてはならない。結合部位は、天然に存在するか、または標的化剤に操作され得る。標的化剤は、標的化剤の反応性または活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基を介して、薬物リンカー化合物のリンカー単位のＬＳＳ部分との結合を形成することができる。標的化剤上に存在することができる反応性または活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基には、硫黄（一実施形態では、標的化剤のチオール官能基に由来する）、Ｃ＝Ｏまたは（一実施形態では、標的化剤のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基に由来する）および窒素（一実施形態では、標的化剤の第一級または第二級アミノ基に由来する）が含まれる。それらのヘテロ原子は、標的化剤の天然状態の標的化剤、例えば天然に存在する抗体上に存在することができるか、または化学修飾もしくは遺伝子操作を介して標的化剤に導入することができる。
【０３０１】
一実施形態では、標的化剤は、チオール官能基を有しており、それに由来するリガンド単位は、チオール官能基の硫黄原子を介してリガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分に結合している。
【０３０２】
別の実施形態では、標的化剤は、リシン残基を有しており、これは、薬物リンカー化合物のリンカー単位のＬＲの、それらに限定されるものではないがＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ−ニトロフェニルエステル）を含めた活性化エステルと反応することができ、したがって、リガンド単位由来の窒素原子と、薬物リンカー化合物のリンカー単位由来のＣ＝Ｏ官能基との間にアミド結合をもたらす。
【０３０３】
さらに別の実施形態では、標的化剤は、１個または複数のリシン残基を有し、これは、１個または複数のチオール官能基を導入するために化学的に修飾することができる。その標的化剤に由来するリガンド単位は、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合している。リシンを修飾するために使用することができる試薬には、それらに限定されるものではないが、Ｓ−アセチルチオ酢酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が含まれる。
【０３０４】
別の実施形態では、標的化剤は、１個または複数の炭水化物基を有することができ、これは、１個または複数のチオール官能基を有するために化学的に修飾することができる。その標的化剤に由来するリガンド単位は、導入されたチオール官能基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合しているか、または標的化剤は、１個もしくは複数の炭水化物基を有することができ、これは、アルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供するために酸化することができる（例えば、Laguzza, et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55を参照）。次いで、対応するアルデヒドは、求核性窒素を有する薬物リンカー化合物のＬＳＳ部分と反応することができる。標的化剤上のカルボニル基と反応することができるＬＲ上の他の反応性部位には、それらに限定されるものではないが、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが含まれる。薬物リンカー部分の結合のための、タンパク質の修飾のための他のプロトコールは、Coliganet al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons(2002)（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３０５】
好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬＲの反応基は、マレイミド（Ｍ１）部分であり、ＬのＬＲへの共有結合性結合は、標的化剤のチオール官能基を介して達成され、したがって、チオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分は、マイケル付加を介して形成される。チオール官能基は、標的化剤の天然状態の標的化剤、例えば天然に存在する残基上に存在することができるか、または化学修飾および／もしくは遺伝子操作を介して標的化剤に導入することができる。
【０３０６】
バイオコンジュゲートについて、薬物コンジュゲーション部位は、コンジュゲーションの容易さ、薬物−リンカー安定性、得られるバイオコンジュゲートの生物物理学的特性に対する効果、およびｉｎ−ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を含めたいくつかのパラメーターに影響を及ぼし得ることが観察された。薬物−リンカー安定性に関して、リガンドとの薬物−リンカーのコンジュゲーション部位は、コンジュゲートした薬物−リンカー部分が排除反応を受ける能力、および薬物リンカー部分が、バイオコンジュゲートのリガンド単位から、例えば血漿における場合アルブミン、遊離システイン、またはグルタチオン中の反応性チオールなどの、バイオコンジュゲートの環境に存在する代替反応性チオールへと移行する能力に影響を及ぼし得る。このような部位には、例えば、鎖間ジスルフィドならびに選択されたシステイン操作部位が含まれる。本明細書に記載されるリガンド−薬物コンジュゲートは、他の部位に加えて、排除反応を受けにくい部位（例えば、Kabatに記載されている通り、ＥＵ指数による２３９位）でチオール残基にコンジュゲートすることができる。
【０３０７】
好ましい実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、抗体またはその抗原結合性断片のものであり、それによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を画定しており、その抗体リガンド単位は、後の式Ｈ−ＡＦの遊離疎水性アウリスタチンＦ薬物の放出のために、がん細胞の標的化される抗原に選択的に結合することができ、標的化される抗原は、好ましくは、式Ｈ−ＡＦの遊離薬物の細胞内放出を開始するために、前記結合の際に前記がん細胞に内部移行することができる。
【０３０８】
有用な抗体には、免疫動物の血清から導出された抗体分子の不均質な集団であるポリクローナル抗体が含まれる。他の有用な抗体は、特有の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはその断片）に対する均質な抗体集団であるモノクローナル抗体である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養において連続細胞系によって抗体分子の生成をもたらす当技術分野で公知の任意の技術を使用することによって、調製することができる。
【０３０９】
有用なモノクローナル抗体には、それらに限定されるものではないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラヒト−マウス（または他の種）モノクローナル抗体が含まれる。抗体には、全長抗体およびその抗原結合性断片が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で公知の数々の技術のいずれかによって作成することができる（例えば、Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312；Kozboret al., 1983, Immunology Today 4:72-79；およびOlsson et al., 1982, Meth. Enzymol.92:3-16）。
【０３１０】
抗体は、標的化される細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合している他の抗体の、機能的に活性な断片、誘導体またはアナログであってよい。これに関して、「機能的に活性な」は、断片、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に結合できることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原を結合するかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、当技術分野で公知の任意の結合アッセイ法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）によって、抗原との結合アッセイにおいて使用することができる（例えば、Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E et al., 1980,J. Immunology 125(3):961-969を参照）。
【０３１１】
他の有用な抗体には、抗体の断片、例えばそれに限定されるものではないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、単鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子が含まれる。
【０３１２】
さらに、標準組換えＤＮＡ技術を使用して作成され得る、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含む組換え抗体、例えばキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種から導出されている分子、例えば、マウスモノクローナルおよびヒト免疫グロブリン定常領域から導出された可変領域を有する分子などである。（例えば、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８１６，５６７号および米国特許第４，８１６，３９７号を参照）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、非ヒト種由来の抗体分子である。（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５８５，０８９号を参照）。このようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって、例えばそのそれぞれが参照により本明細書に具体的に組み込まれる、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号、欧州特許公開第０１２０２３号；Berter et al., Science (1988) 240:1041-1043；Liu et al., Proc. Natl.Acad. Sci. (USA) (1987) 84:3439-3443；Liu et al., J. Immunol. (1987)139:3521-3526；Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1987) 84:214-218；Nishimuraet al. Cancer. Res. (1987) 47:999-1005；Wood et al., Nature (1985) 314:446-449；Shawet al., J. Natl. Cancer Inst. (1988) 80:1553-1559；Morrison, Science (1985)229:1202-1207；Oi et al. BioTechniques (1986) 4:214；米国特許第５，２２５，５３９号；Jones etal., Nature 1986) (321:552-525；Verhoeyan et al., Science (1988) 239:1534；およびBeidleret al., J. Immunol. (1988)141:4053-4060に記載されている通りの方法を使用して生成することができる。
【０３１３】
完全ヒト抗体が特に好ましく、これは、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。
【０３１４】
抗体には、任意のタイプの分子の共有結合性結合によって抗体がその抗原結合の免疫特異性を保持することが可能である限り、いずれかが、すなわちこのような共有結合性結合によって修飾されているアナログおよび誘導体が含まれる。例えば、抗体の誘導体およびアナログには、それらに限定されるものではないが、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク分解性切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への連結などによってさらに修飾されているものが含まれる。数々の化学修飾のいずれも、それらに限定されるものではないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝的合成などを含めた公知の技術によって行うことができる。さらに、アナログまたは誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有することができる。
【０３１５】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有することができる。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与するものとして特定されているアミノ酸残基に修飾を有することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照）。
【０３１６】
具体的な実施形態では、がんの処置のための公知の抗体を使用することができる。別の具体的な実施形態では、自己免疫疾患の処置のための抗体が、本発明の組成物および方法に従って使用される。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、有用な抗体は、活性化リンパ球上に発現された受容体または受容体複合体に結合することができる。受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン、または補体制御タンパク質を含むことができる。
【０３１８】
一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、アルファ−ｖ−ベータ−６、またはルイスＹ抗原に特異的に結合する。
【０３１９】
抗体は、ヒト化抗ＣＤ３３抗体（あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１３／０３０９２２３）、ヒト化抗Ｂｅｔａ６抗体（例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１３／１２３１５２を参照）、ヒト化抗Ｌｉｖ−１抗体（例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１３／０２５９８６０を参照）、またはヒト化ＡＣ１０抗体（例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ８，２５７，７０６を参照）であってよい。抗体リガンド単位へのリンカー単位の例示的な結合は、チオエーテル連結を介する。チオエーテル連結は、鎖間ジスルフィド結合、導入されたシステイン残基、およびそれらの組合せを介し得る。
【０３２０】
２．２．２  一次リンカー
【０３２１】
実施形態の一群では、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ化合物は、本明細書に開示される−Ｗ−Ｙｙ−Ｄ構造のいずれか１つにおいて、そのＣ末端化合物を介してコンジュゲートしている。下付き文字ｂが０であるそれらの実施形態の一部では、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ化合物に関する薬物リンカー部分は、
【化２９】
2021513990.tif 000034
の構造
【０３２２】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＬＲは、一次リンカーである］を有する。
【０３２３】
一部の実施形態では、薬物リンカー部分のＬＲは、−Ｌｂ−Ａ−の式を有し、ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、Ａは、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位である。
【０３２４】
一部の好ましい実施形態では、式−Ｌｂ−Ａ−のＬＲは、自己安定化するリンカー（ＬＳＳ）部分またはＬＳＳのスクシンイミド（Ｍ２）部分の制御加水分解から得られた自己安定化したリンカー（ＬＳ）部分である。いずれかのタイプの一次リンカーを有するアウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲート組成物またはそのコンジュゲート化合物の薬物リンカー部分の、例示的なＬＳＳおよびＬＳ一次リンカーは、
【化３０】
2021513990.tif 000035
の構造
【０３２５】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、波線は、下付き文字ａ’およびｗの値に応じて、Ａ’、Ｗまたは疎水性アウリスタチンＦ薬物単位のＣ末端構成成分への共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニットであり、［ＨＥ］は、Ａによって提供される構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、ＢＵは、非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
【０３２６】
非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ化合物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３２７】
他の好ましい実施形態では、式−Ｌｂ−Ａ−の一次リンカーは、
【化３１】
2021513990.tif 000036
の構造
【０３２８】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩によって例示される塩基性単位を含有しない［式中、可変基は、ＬＳＳまたはＬＳ一次リンカーについて以前に記載されている通りである］。
【０３２９】
ＬＲが、疎水性ＡＦのＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）に共有結合によって結合している代表的なＬ−ＬＲ−構造は、以下：
【化３２】
2021513990.tif 000037
【０３３０】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩、ならびにスクシンイミド環系が開環形態に加水分解されている構造［ここで、示されている（＃）の硫黄原子は、リガンド単位に由来し、波線は、コンジュゲート構造の残部への共有結合性結合部位を示す］である。
【０３３１】
他の代表的なＬ−ＬＲ−構造は、以下：
【化３３】
2021513990.tif 000038
【０３３２】
［ここで、示されている（＃）の窒素、炭素または硫黄原子は、リガンド単位に由来し、波線は、コンジュゲート構造の残部への共有結合性結合部位を示す］である。
【０３３３】
２．２．３  ペプチド切断可能単位
【０３３４】
下付き文字ｗが１である先の実施形態のいずれか１つでは、ペプチド切断可能単位（Ｗ）が存在し、Ｗは、プロテアーゼ、特に細胞内プロテアーゼによって認識されるジペプチドもしくはトリペプチド残基から構成されたペプチド配列であるか、またはアウリスタチンＦ薬物単位のＣ末端構成成分と組み合わさってもしくはＡ’とさらに組み合わさってプロテアーゼによって認識されるアミノ酸残基である。好ましい実施形態では、ＷとアウリスタチンＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基との間のアミド結合は、プロテアーゼによって切断されて、遊離アウリスタチンＦまたは疎水性ＡＦ薬物を提供する。下付き文字ｗが０であり、下付き文字ａ’が０である、先の実施形態のいずれか１つでは、Ａまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）と、アウリスタチンＦ薬物単位との間のアミド結合は、プロテアーゼによって切断されて、遊離アウリスタチンＦ薬物または疎水性ＡＦ薬物を提供し、下付き文字ｗが０または１であり、下付き文字ａ’が１である先の実施形態のいずれか１つでは、Ａ’とアウリスタチンＦ薬物単位との間のアミド結合は、プロテアーゼによって切断されて、遊離アウリスタチンＦ薬物を提供する。先の実施形態のいずれか１つでは、遊離薬物を放出するためのアミド結合は、好ましくは細胞内プロテアーゼによって、より好ましくは、カテプシンＢなどのカテプシンプロテアーゼであり得るリソソームプロテアーゼによって切断可能である。
【０３３５】
その結合を切断するためにプロテアーゼのための認識部位を提供するアミド結合として、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介して疎水性アウリスタチン薬物単位に共有結合によって結合している、それ自体またはＷのペプチド配列の一部の好ましいアミノ酸残基には、プロリンを除く２０種の天然に存在するＬ−α−アミノ酸のいずれかが含まれる。より好ましいアミノ酸は、Ｌ−アラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸である。
【０３３６】
プロテアーゼのための認識部位を提供する、それ自体またはＷのペプチド配列の一部の好ましいジペプチド残基は、
【化３４】
2021513990.tif 000039
の構造
【０３３７】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ジペプチドのＮ末端における波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、ジペプチドのＣ末端における波線は、ペプチド配列の残部への、または薬物リンカー部分もしくは薬物リンカー化合物の一次リンカーのＡもしくはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）への共有結合性結合部位を示し、Ｒ３４は、水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２またはプロリンを除く天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、特に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−であり、Ｒ３５は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシ−ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであるか、またはＲ３５は、
【化３５】
2021513990.tif 000040
の１つの構造を有し、
【０３３８】
波線は、ジペプチドの主鎖への共有結合性結合部位を示す］を有する。
【０３３９】
細胞内プロテアーゼのための他の好ましい認識部位は、−Ａ’−Ｗ−の式を有するか、またはそれから構成され、Ｗは、ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、アミノ酸残基のα−アミノ窒素原子を介して、および存在する必要に応じた第２のストレッチャー単位であるＡ’に、アミノ酸残基のα−カルボキシル炭素原子を介して結合している、グルタミン酸またはアスパラギン酸残基であり、両方の結合は、アミド結合を介しており、Ｃ末端構成成分へのアミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、Ａ’は、カルボン酸側鎖を有するアルキレンジアミンであり、したがって、そのアミンの一方の窒素原子は、グルタミン酸残基に共有結合によって結合しており、他方のアミンの窒素原子は、共有結合によって結合しているＡまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）であり、両方の結合は、アミド結合を介している。
【０３４０】
一般式Ａ’−Ｗの好ましい構造は、以下：
【化３６】
2021513990.tif 000041
【０３４１】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、グルタミン酸のアルファ−アミノ窒素原子に隣接する波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、リシンイプシロンアミン窒素原子に隣接する波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示す］である。
【０３４２】
２．２．４  ストレッチャー単位
【０３４３】
先のおよび以下の実施形態では、リガンド薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分内の一次リンカーは、Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−ＡＯ−、Ｍ２−Ａ−ＡＯ−またはＭ３−Ａ（ＢＵ）−ＡＯ−の一般式によって例示され、リガンド薬物コンジュゲートを調製するために使用することができる薬物リンカー化合物の一次リンカーは、Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−ＡＯ−またはＭ１−Ａ−ＡＯ−の一般式によって例示され、ＢＵは、非環式または環式塩基性単位であり、［ＨＥ］は、存在する場合、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位によって提供される、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｍ２は、スクシンイミド部分であり、Ｍ３は、コハク酸アミド部分であり、Ｍ１は、マレイミド部分であり、Ａは、単一の個別単位またはＡの第１のサブユニット（時としてＡ１と示され、ＡＯが、Ａの第２のサブユニットとして存在する場合、時としてＡ２として示される）のいずれかを表し、下付き文字ａ’が１である場合、Ａ’に、または下付き文字ａ’が０であり、下付き文字ｗが１である場合、Ｗに、または下付き文字ａ’が０であり、下付き文字ｗが０である場合、疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、共有結合によって結合している。
【０３４４】
ＡＯがそれらの実施形態のいずれか１つに存在する場合、第１のストレッチャー単位のそのサブユニットは、それをＡのサブユニットとして示すためにＡ２と示され、Ａ２は、必要に応じて置換されているアミン含有酸（例えば、アミノ酸）残基に対応する構造を有しており、アミン含有酸のカルボン酸末端の残基は、好ましくはアミド官能基を介してＡ’に共有結合によって結合しており、アミン末端の残基は、Ａの残部に共有結合によって結合している。ＡＯが存在しない場合、Ａは、単一の個別単位であり、これは、好ましくはＡによって提供される［ＨＥ］を介してＡ’に結合しており、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０３４５】
それらの実施形態の一部では、Ａ２は、−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有するか、またはそれから構成され、ＬＰは、並列コネクター単位であり、ＰＥＧは、ＰＥＧ単位である。それらの実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計２〜３６個のエチレンオキシモノマー単位を含有し、ＬＰは、好ましくはアミド官能基を介してＡ’およびＡの残部に共有結合によって結合しているアミン含有酸残基、好ましくはアミノ酸残基である。好ましい実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計４〜２４個の連続エチレンオキシモノマー単位を含有する。
【０３４６】
それらの実施形態の他のでは、ＡＯ／Ａ２は、式３ａ、式４ａもしくは式５ａの構造を有するアミン含有酸残基であるか
【化３７】
2021513990.tif 000042
【０３４７】
［式中、窒素原子に隣接する波線は、Ａの残部への共有結合性結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ａ’への共有結合性結合部位を示し、下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０または１であり、
【０３４８】
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、または
【０３４９】
Ｇは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、または
【０３５０】
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０３５１】
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０３５２】
Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
【０３５３】
Ｒ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、
【０３５４】
またはＲ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、
【０３５５】
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］、
【０３５６】
またはＡＯ／Ａ２は、α−アミノもしくはβ−アミノ酸残基であり、そのα−アミノもしくはα−アミノ残基の窒素原子は、Ａの残部に共有結合によって結合しており、そのカルボン酸残基のカルボニル炭素原子は、Ａ’に共有結合によって結合しており、両方の結合は、好ましくはアミド官能基を介している。
【０３５７】
Ａ’が存在する場合、Ａ’は、好ましくは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２ジアミンであり、アミンの一方の窒素原子は、第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットに共有結合によって結合しており、他方のアミンの窒素原子は、Ｗに共有結合によって結合しており、両方の共有結合性結合は、好ましくはアミド官能基を介している。
【０３５８】
それらの実施形態の一部では、Ａ’は、式３ｂ、式４ｂまたは式５ｂ：
【化３８】
2021513990.tif 000043
の構造を有するアルキレンジアミン残基である
【０３５９】
［式中、下付き文字ｅおよびｆは、０〜６の範囲であり、下付き文字ｅ’およびｆ’は、１〜６の範囲であり、Ｒ３８が結合しているアミン残基の窒素原子の隣の波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示し、他方のアミン残基の窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合性結合部位を示し、残りの可変基は、式３ａ、式４ａまたは式５ａについて以前に記載されている通りである］。
【０３６０】
好ましい実施形態では、Ａ’は、式３ｂの構造を有し、Ｇは、−ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｗは、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基、または残基のα−アミノ窒素原子を介してＡ’に共有結合によって結合しているＮ末端のグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基を有するペプチド配列である。より好ましい実施形態では、Ａ’は、式３ｂの構造を有し、Ｇは、−ＣＯ２Ｈであり、Ｗは、Ａ’に結合しているグルタミン酸残基である。特に好ましい実施形態では、Ａ’は、Ｌ−リシン残基であり、そのイプシロンアミン残基の窒素原子は、Ａまたはそのサブユニットに共有結合によって結合しており、アルファアミン残基の窒素原子は、アミド官能基を介してＷに共有結合によって結合している。
【０３６１】
２．２．５  薬物リンカー
【０３６２】
アウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲート化合物の−ＬＳＳおよび−ＬＳ含有薬物リンカー部分の好ましい実施形態では、ＬＳＳおよびＬＳ部分は、ヘテロシクロ環式塩基性単位を含有する。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、それぞれ、
【化３９】
2021513990.tif 000044
の構造
【０３６３】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、第１のストレッチャー単位のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは、１または２であり、下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であるか、またはＲａ３は、窒素保護基、例えば酸に不安定な適切な保護基であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３６４】
アウリスタチンＦリガンド薬物コンジュゲート化合物の−ＬＳＳおよび−ＬＳ含有薬物リンカー部分の他の好ましい実施形態では、ＬＳＳおよびＬＳ部分は、非環式環式塩基性単位を含有する。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、それぞれ、
【化４０】
2021513990.tif 000045
の構造
【０３６５】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在する必要に応じた第１のストレッチャー単位の必要に応じたサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは、１または２であり、Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３６６】
他の好ましい実施形態では、一次リンカーは、塩基性単位を有していない。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー部分は、
【化４１】
2021513990.tif 000046
の構造
【０３６７】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位の必要に応じたサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３６８】
他の好ましい実施形態では、上述の薬物リンカー部分のいずれか１個におけるＡＦ薬物単位の内部バリン残基は、
【化４２】
2021513990.tif 000047
の構造の１つで置き換えられており、
【０３６９】
かつ／またはＣ末端構成成分は、
【化４３】
2021513990.tif 000048
の１つの構造
【０３７０】
もしくはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する別のＣ末端構成成分によって置き換えられている。
【０３７１】
より好ましい実施形態では、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有するリガンド薬物コンジュゲート内のＬＳＳ含有薬物リンカー部分は、
【化４４】
2021513990.tif 000049
【０３７２】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩によって表され、先の薬物リンカー部分の制御加水分解からのより好ましいＬＳ含有薬物リンカー部分は、
【化４５】
2021513990.tif 000050
【０３７３】
［ここで、ＬＳＳまたはＬＳ含有薬物リンカー部分のそれぞれにおける可変基は、非環式またはヘテロシクロ環式塩基性単位を有する薬物リンカー部分について以前に記載されている通りであり、Ｒａ３が結合している窒素原子は、Ｒａ３が窒素保護基以外である場合では必要に応じてプロトン化されており、したがって塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３７４】
環式塩基性単位を含む一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー部分は、
【化４６】
2021513990.tif 000051
の構造
【０３７５】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩
【０３７６】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された塩基性第二級または第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表され、
【０３７７】
非環式塩基性単位を含む一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー部分は、
【化４７】
2021513990.tif 000052
の構造
【０３７８】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩
【０３７９】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された塩基性第一級または第二級  第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表され、
【０３８０】
塩基性単位を含まない一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー部分は、
【化４８】
2021513990.tif 000053
の構造
【０３８１】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩
【０３８２】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０３８３】
それらの特に好ましい実施形態では、Ｗは、リシン残基として存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ’）に共有結合によって結合しているグルタミン酸残基であり、疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分と組み合わされるＡ’−Ｗ部分は、遊離疎水性ＡＦ薬物の放出のためのグルタミン酸残基とＣ末端構成成分との間のアミド結合の切断のために、細胞内プロテアーゼによって認識される。
【０３８４】
薬物リンカー部分の上述の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１は、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【０３８５】
【化４９】
2021513990.tif 000054
の構造を有する。
【０３８６】
特に好ましい実施形態では、疎水性ＡＦ薬物単位を有する薬物リンカー部分は、
【化５０】
2021513990.tif 000055
の構造
【０３８７】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する。
【０３８８】
２．２．６  薬物リンカー化合物
【０３８９】
薬物リンカー化合物は、式Ｉ：
ＬＵ’−（Ｄ’）  （Ｉ）
の構造
【０３９０】
またはその塩［式中、ＬＵ’は、ＬＵ前駆体であり、Ｄ’は、好ましくは互いに同一の１〜４個の疎水性ＡＦ薬物単位を表し、そのそれぞれは、そのＣ末端構成成分に、特にそのカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物である］によって表され、薬物リンカー化合物は、式ＩＡの構造
【化５１】
2021513990.tif 000056
【０３９１】
［式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合性結合部分前駆体であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、Ａの非存在または存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの非存在または存在を示し、ただし、下付き文字ｑが２〜４の範囲である場合、下付き文字ｂは１である］によってさらに画定される。薬物リンカー化合物は、式１のリガンド薬物コンジュゲートの調製において特に有用であり、したがって、ＬＵ’は、リガンド薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分のためのＬＵ前駆体である。
【０３９２】
一部の実施形態では、薬物リンカー化合物のＬｂ’−Ａ−は、
【化５２】
2021513990.tif 000057
の構造の１つ
【０３９３】
またはその塩を有するか、またはそれから構成される［ここで、ＬＧ１は、標的化剤である求核試薬による求核置換えに適した脱離基であり、ＬＧ２は、標的化剤へのアミド結合形成に適した脱離基であるか、または標的化剤へのアミド結合形成に適した活性化可能なカルボン酸を提供するために−ＯＨであり、波線は、薬物リンカー化合物の構造の残部への共有結合性結合部位を示す］。
【０３９４】
他の実施形態では、薬物リンカー化合物のＬｂ’−Ａ−は、
【化５３】
2021513990.tif 000058
の構造の１つ
【０３９５】
またはその塩を有するか、またはそれから構成される［ここで、ＡＯに隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットであり、［ＨＥ］は、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供された構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、
【０３９６】
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、ＢＵは、非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、
【０３９７】
非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または酸付加塩として必要に応じてプロトン化されている］。
【０３９８】
一部の好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬｂ’−Ａ−は、
【化５４】
2021513990.tif 000059
の構造の１つ
【０３９９】
または特に酸付加塩としてのその塩を有するか、またはそれから構成される［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットである］。
【０４００】
他の好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物のＬｂ’−Ａ−は、
【化５５】
2021513990.tif 000060
の構造の１つを有するか、またはそれから構成される
【０４０１】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットである］。
【０４０２】
ＬＳＳ含有薬物リンカー化合物の好ましい実施形態では、ＬＳＳ部分は、ヘテロシクロ環式塩基性単位を含有する。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、
【化５６】
2021513990.tif 000061
の構造
【０４０３】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、第１のストレッチャー単位のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは、１または２であり、下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であるか、またはＲａ３は、窒素保護基、例えば酸に不安定な適切な保護基であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０４０４】
ＬＳＳ含有薬物リンカー化合物の他の好ましい実施形態では、ＬＳＳ部分は、非環式環式塩基性単位を含有する。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、
【化５７】
2021513990.tif 000062
の構造
【０４０５】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在する必要に応じた第１のストレッチャー単位の必要に応じたサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは、１または２であり、Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、もしくは塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０４０６】
他の好ましい実施形態では、薬物リンカー化合物の一次リンカーは、塩基性単位を有していない。ペプチド切断可能単位がジペプチドである一次リンカーを有する例示的な薬物リンカー化合物は、
【化５８】
2021513990.tif 000063
の構造
【０４０７】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位の必要に応じたサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０４０８】
他の好ましい実施形態では、上述の薬物リンカー化合物のいずれか１つにおけるＡＦ薬物単位の内部バリン残基は、
【化５９】
2021513990.tif 000064
の構造の１つで置き換えられており、
【０４０９】
かつ／またはＣ末端構成成分は、
【化６０】
2021513990.tif 000065
の１つの構造
【０４１０】
もしくはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する別のＣ末端構成成分によって置き換えられている。
【０４１１】
より好ましい実施形態では、ヘテロシクロ環式塩基性単位または非環式塩基性単位を有するＬＳＳ含有薬物リンカー化合物は、それぞれ、
【化６１】
2021513990.tif 000066
【０４１２】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩
【０４１３】
［ここで、ＬＳＳ含有薬物リンカー化合物のそれぞれにおける可変基は、非環式またはヘテロシクロ環式塩基性単位を有する薬物リンカー化合物について以前に記載されている通りであり、Ｒａ３が結合している窒素原子は、Ｒａ３が窒素保護基以外である場合では必要に応じてプロトン化されており、したがって塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、Ｒ３４およびＲ３５は、ペプチド切断可能単位の実施形態のいずれか１つについて以前に定義されている通りであり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０４１４】
環式塩基性単位を含む一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー化合物は、
【化６２】
2021513990.tif 000067
の構造
【０４１５】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された塩基性第二級または第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表され、
【０４１６】
非環式塩基性単位を含む一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー化合物は、
【化６３】
2021513990.tif 000068
の構造
【０４１７】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩
【０４１８】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された塩基性第一級または第二級  第三級アミンは、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態、好ましくは薬学的に許容される塩形態であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表され、
【０４１９】
塩基性単位を含まない一次リンカーを有する特に好ましい薬物リンカー化合物は、
【化６４】
2021513990.tif 000069
の構造
【０４２０】
およびその塩、特に薬学的に許容される塩
【０４２１】
［ここで、ＡＯは、Ａの必要に応じたサブユニット（存在する場合、Ａ２と表される）であり、残りの可変基は、式Ｈ−ＡＦの疎水性ＡＦ薬物の実施形態のいずれか１つについて記載されている通りである］によって表される。
【０４２２】
それらの特に好ましい実施形態では、Ｗは、リシン残基として存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ’）に共有結合によって結合しているグルタミン酸残基であり、疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分と組み合わされるＡ’−Ｗ部分は、遊離疎水性ＡＦ薬物の放出のためのグルタミン酸残基とＣ末端構成成分との間のアミド結合の切断のために、細胞内プロテアーゼによって認識される。
【０４２３】
薬物リンカー化合物の上述の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１は、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【０４２４】
【化６５】
2021513990.tif 000070
の構造を有する。
【０４２５】
疎水性ＡＦ薬物単位を有する特に好ましい薬物リンカー化合物は、
【化６６】
2021513990.tif 000071
の構造
【０４２６】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する。
【０４２７】
３．番号付き実施形態
【０４２８】
以下の実施形態は、本発明をさらに例示するものであり、いかなる方式でも本発明を制限することを意味しない。
【０４２９】
１．
【化６７】
2021513990.tif 000072
【０４３０】
の構造またはその塩を有する式Ｈ−ＡＦ１の疎水性アウリスタチンＦ化合物である、化合物［ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１は、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルであるか、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルではないか、あるいはＡｒは、フェニルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０４３１】
２．Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１の化合物。
【０４３２】
３．Ｒ３が、水素であり、Ａｒが、フェニルである、実施形態１の化合物。
【０４３３】
４．Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ａｒが、フェニルである、実施形態１の化合物。
【０４３４】
５．Ｒ１が、飽和Ｃ１〜Ｃ９アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４３５】
６．Ｒ１が、不飽和Ｃ３〜Ｃ９アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４３６】
７．Ｒ１が、合計９個までの炭素原子のカルボシクリル−アルキル−である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４３７】
８．Ｒ１が、必要に応じて分枝鎖状のＣ３〜Ｃ９アルキル、特に必要に応じて分枝鎖状のＣ４〜Ｃ９アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４３８】
９．Ｒ１が、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘが、アミド官能基であり、Ｒ４が、ｔ−ブチルである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４３９】
１０．Ｒ１が、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘが、カルバメート官能基であり、Ｒ４が、ｔ−ブチルまたはＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４０】
１１．Ｒ１が、−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕの式を有し、Ｒ７が、水素または−ＣＨ３である、実施形態９の化合物。
【０４４１】
１２．Ｒ１が、−（ＣＨ２）３〜５−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕの式を有し、Ｒ７が、水素または−ＣＨ３である、実施形態１０の化合物。
【０４４２】
１３．Ｒ１が、分枝鎖Ｃ４〜Ｃ９アルキルである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４３】
１４．Ｒ１が、
【化６８】
2021513990.tif 000073
【化６９】
2021513990.tif 000074
の構造を有する、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４４】
１５．Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４５】
１６．Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４６】
１７．Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０４４７】
１８．
【化７０】
2021513990.tif 000075
【化７１】
2021513990.tif 000076
【０４４８】
またはその塩である、実施形態１の化合物。
【０４４９】
１９．
【化７２】
2021513990.tif 000077
【０４５０】
またはその塩である、実施形態１の化合物。
【０４５１】
２０．
【化７３】
2021513990.tif 000078
の構造
【０４５２】
またはその塩を有する式Ｈ−ＡＦ２の疎水性アウリスタチンＦ化合物である、化合物［ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０４５３】
ＡＡ２は、
【化７４】
2021513990.tif 000079
の構造を有するアミノ酸残基であり、
【０４５４】
波線は、化合物内の共有結合性結合部位を示し、ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチルではなく、化合物は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる］。
【０４５５】
２１．
【化７５】
2021513990.tif 000080
の構造
【０４５６】
またはその塩を有する、実施形態２０の化合物。
【０４５７】
２２．Ａｒが、フェニルであり、Ｒ３が、水素である、実施形態２０または２１の化合物。
【０４５８】
２３．−ＡＡ２−が、
【化７６】
2021513990.tif 000081
の構造を有する、実施形態２０、２１または２２の化合物。
【０４５９】
２４．
【化７７】
2021513990.tif 000082
の構造
【０４６０】
またはその塩を有する式Ｈ−ＡＦ３の疎水性アウリスタチンＦ化合物である、化合物［ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０４６１】
ＡＡ２は、
【化７８】
2021513990.tif 000083
の構造を有するアミノ酸残基であり、
【０４６２】
ＡＡ４は、
【化７９】
2021513990.tif 000084
の１つの構造
【０４６３】
またはその塩を有し、波線は、化合物内の共有結合性結合部位を示し、ただし、Ｒ１およびＲ２は、メチルではなく、化合物は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる］。
【０４６４】
２５．
【化８０】
2021513990.tif 000085
の構造
【０４６５】
またはその塩を有する式Ｈ−ＡＦ４の疎水性アウリスタチンＦ化合物である、化合物［ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０４６６】
ＡＡ２は、
【化８１】
2021513990.tif 000086
の構造を有するアミノ酸残基であり、
【０４６７】
ＡＡ４は、
【化８２】
2021513990.tif 000087
の１つの構造を有し、
【０４６８】
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるか、または（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ’−Ｒ６の式を有し、Ｘ’は、独立に選択されたアミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、３〜１０の間である］。
【０４６９】
２６．Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２５に記載の化合物。
【０４７０】
２７．ＡＡ２が、
【化８３】
2021513990.tif 000088
である、実施形態２５または２６の化合物。
【０４７１】
２８．ＡＡ４が、
【化８４】
2021513990.tif 000089
である、実施形態２５、２６または２７の化合物。
【０４７２】
２９．Ｒ２が、−ＣＨ３であり、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であるか、または
【化８５】
2021513990.tif 000090
の構造を有する、実施形態２５〜２８のいずれか１つの化合物。
【０４７３】
３０．式１：
Ｌ−［ＬＵ−（Ｄ’）］ｐ  （１）
【０４７４】
またはその塩によって表される、リガンド薬物コンジュゲート組成物［式中、Ｌは、リガンド単位であり、ＬＵは、リンカー単位であり、Ｄ’は、式−ＬＵ−Ｄ’の各薬物リンカー部分における１〜４個の疎水性アウリスタチンＦ薬物単位（Ｄ）を表し、各疎水性アウリスタチンＦ薬物単位は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている請求項１〜２９のいずれか１つの疎水性アウリスタチンＦ化合物であり、リガンド単位は、後の疎水性アウリスタチンＦ化合物の放出のために、標的化される細胞の標的化される部分に選択的に結合することができ、
【０４７５】
組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物における各薬物リンカー部分は、式１Ａ：
【化８６】
2021513990.tif 000091
の構造
【０４７６】
またはその塩を有し、波線は、Ｌへの共有結合性結合を示し、Ｄは、疎水性ＡＦ薬物単位であり、ＬＢは、リガンド共有結合性結合部分であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、ＬＯは、必要に応じた二次リンカー部分であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、リガンド薬物コンジュゲート化合物は、下付き文字ｐが下付き文字ｐ’によって置き換えられており、下付き文字ｐ’が１〜２４の範囲の整数である、式１の構造を有する］。
【０４７７】
３１．ＬＯが、存在する二次リンカーであり、
【化８７】
2021513990.tif 000092
の式を有する、実施形態３０のリガンド薬物コンジュゲート組成物
【０４７８】
［ここで、Ｙに隣接する波線は、疎水性アウリスタチン薬物単位へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー部分の残部へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、Ｙは、ペプチドスペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれＹの非存在または存在を示す］。
【０４７９】
３２．その薬物リンカー部分のそれぞれが、
【化８８】
2021513990.tif 000093
の構造
【０４８０】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する、実施形態３１のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間である］。
【０４８１】
３３．Ｌ−Ｌｂ−Ａ−が、
【化８９】
2021513990.tif 000094
の構造の１つを有するか、またはそれから構成される、実施形態３２のリガンド薬物コンジュゲート組成物
【０４８２】
［ここで、示されている（＃）の窒素、炭素または硫黄原子は、リガンド単位に由来し、波線は、コンジュゲート構造の残部への共有結合性結合部位を示す］。
【０４８３】
３４．複数の薬物リンカー部分における−Ｌｂ−Ａ−が、
【化９０】
2021513990.tif 000095
の構造
【０４８４】
またはその塩を有する、実施形態３２のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＡＯに隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットであり、［ＨＥ］は、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供された構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、
【０４８５】
ＢＵは、非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されている］。
【０４８６】
３５．複数の薬物リンカー部分における−Ｌｂ−Ａ−が、
【化９１】
2021513990.tif 000096
の構造
【０４８７】
またはその塩を有する、実施形態３４のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０４８８】
３６．ＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、式３ａ、式４ａもしくは式５ａ：
【化９２】
2021513990.tif 000097
の構造を有するアミン含有酸残基であるか
【０４８９】
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットの［ＨＥ］への共有結合性結合部位を示し、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０または１であり、
【０４９０】
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、またはＧは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、またはＧは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０４９１】
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］、
【０４９２】
またはＡＯが、α−アミノもしくはβ−アミノ酸残基であり、そのアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素が、Ａ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介している、
実施形態３４または３５のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０４９３】
３７．ＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有するβ−アミノ酸残基であるか、または−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ＬＰが、三官能性アミン含有酸残基の構造を有する並列コネクター単位であり、ＰＥＧが、ＰＥＧ単位である、請求項３４または３５のリガンド薬物コンジュゲート実施形態。
【０４９４】
３８．Ａ２が、
【０４９５】
【化９３】
2021513990.tif 000098
の構造を有する−ＬＰ（ＰＥＧ）−である、請求項３７に記載のリガンド薬物コンジュゲート実施形態
【０４９６】
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットへの共有結合性結合部位を示し、カルボニル炭素原子または硫黄原子への波線は、ＬＯのＡ’への共有結合性結合部位を示す］。
【０４９７】
３９．Ａ’が、式３ｂ、式４ｂもしくは式５ｂ：
【化９４】
2021513990.tif 000099
の構造を有するアルキレンジアミン残基
【０４９８】
［式中、下付き文字ｅおよびｆは、０〜６の範囲であり、下付き文字ｅ’およびｆ’は、１〜６の範囲であり、Ｒ３８が結合しているアミン残基の窒素原子の隣の波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位への、またはＡＯへの共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、存在する場合、Ａ２と示されるＡの必要に応じた第２のサブユニットであり、他方のアミン残基の窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
【０４９９】
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、またはＧは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、またはＧは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０５００】
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］であるか、
【０５０１】
またはＡ’が、必要に応じて置換されているジアミン残基であり、一方のアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子が、Ｗに共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介している、
実施形態３１〜３９のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５０２】
４０．−Ａ２−Ａ’−が、
【化９５】
2021513990.tif 000100
の構造
【０５０３】
またはその塩を有する、実施形態３９のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＬＰ（ＰＥＧ）の窒素原子への波線は、Ａの残部への結合部位を示し、Ａ’の窒素原子への波線は、Ｗへの結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介している］。
【０５０４】
４１．Ｗが、プロテアーゼのための認識部位を提供するジペプチドから構成されるアミノ酸配列であり、ジペプチドが、
【化９６】
2021513990.tif 000101
の構造
【０５０５】
またはその塩を有する、実施形態３１〜４０のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ジペプチドのＮ末端における波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、ジペプチドのＣ末端における波線は、アミノ酸配列の残部への、またはＡもしくはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）への共有結合性結合部位を示し、
【０５０６】
Ｒ３４は、水素、またはプロリンを除く天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、特に−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシ−ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであるか、または
【０５０７】
Ｒ３５は、
【化９７】
2021513990.tif 000102
の１つの構造を有し、
【０５０８】
波線は、ジペプチドの主鎖への共有結合性結合部位を示す］。
【０５０９】
４２．Ｗが、グルタミン酸残基、アスパラギン酸、またはＮ末端のグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基から構成されるペプチド配列であり、これらは、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−アミノ窒素原子を介して疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、およびペプチド配列の残部に、またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−カルボキシルを介して、存在する必要に応じた第２のストレッチャー単位であるＡ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド結合を介しており、Ｃ末端構成成分へのアミド結合が、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、Ａ’が、カルボン酸側鎖を有するＣ２〜Ｃ１２アルキレンジアミン、特にＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルキレンジアミンであり、したがって、そのアミンの一方の窒素原子が、グルタミン酸残基にアミド結合として共有結合によって結合しており、他方のアミンの窒素原子が、共有結合によって結合しているＡまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）である、実施形態３１〜４０のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５１０】
４３．−Ａ’−Ｗ−が、
【化９８】
2021513990.tif 000103
の構造
【０５１１】
またはその塩を有する、実施形態３１〜３８のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、グルタミン酸のアルファ−アミノ窒素原子に隣接する波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、疎水性ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、リシンイプシロンアミン窒素原子に隣接する波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示す］。
【０５１２】
４４．その薬物リンカー部分が、
【化９９】
2021513990.tif 000104
の構造
【０５１３】
またはその塩によって表される、実施形態３０のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは、１または２であり、下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されているか、または塩形態であり、
【０５１４】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５１５】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５１６】
４５．その薬物リンカー部分が、
【化１００】
2021513990.tif 000105
の構造
【０５１７】
またはその塩によって表される、実施形態３０のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは、１または２であり、Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、
【０５１８】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５１９】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５２０】
４６．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０１】
2021513990.tif 000106
の構造
【０５２１】
またはその塩によって表される、実施形態３０のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
【０５２２】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５２３】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５２４】
４７．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０２】
2021513990.tif 000107
の構造
【０５２５】
またはその塩によって表される、実施形態４４のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
【０５２６】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５２７】
４８．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０３】
2021513990.tif 000108
の構造
【０５２８】
またはその塩によって表される、実施形態４５のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第一級または第二級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されており、ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
【０５２９】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５３０】
４９．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０４】
2021513990.tif 000109
の構造
【０５３１】
またはその塩によって表される、実施形態４６のリガンド薬物コンジュゲート組成物［ここで、ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
【０５３２】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５３３】
５０．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０５】
2021513990.tif 000110
の構造
【０５３４】
またはその塩によって表される、実施形態４７のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５３５】
５１．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０６】
2021513990.tif 000111
の構造
【０５３６】
またはその塩によって表される、請求項４８に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５３７】
５２．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０７】
2021513990.tif 000112
の構造
【０５３８】
またはその塩によって表される、実施形態４９のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５３９】
５３．Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【化１０８】
2021513990.tif 000113
の構造を有する、実施形態４５〜５２のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４０】
５４．複数のその薬物リンカー部分が、
【化１０９】
2021513990.tif 000114
の構造
【０５４１】
またはその塩を有する、実施形態３０のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４２】
５５．Ｌが、無傷抗体またはその抗原結合性断片の抗体リガンド単位である、実施形態３０〜５４のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４３】
５６．抗体リガンド単位が、無傷キメラ、ヒト化またはヒト抗体のものである、実施形態５５のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４４】
５７．下付き文字ｐが、約２〜約１２、または約２〜約１０、または約２〜約８の範囲である、実施形態３０〜５６のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４５】
５８．下付き文字ｐが、約２、約４または約８である、実施形態５７のリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４６】
５９．抗体またはその断片が、がん細胞抗原に選択的に結合することができる、実施形態５５〜５８のいずれか１つのリガンド薬物コンジュゲート組成物。
【０５４７】
６０．請求項３０〜５９のいずれか１つに記載の有効量のリガンド薬物コンジュゲート組成物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤。
【０５４８】
６１．凍結乾燥またはそれを必要とする対象への投与に適した液体である、請求項６０の薬学的に許容される製剤。
【０５４９】
６２．液体製剤の凍結乾燥から得られた固体であって、固体製剤の少なくとも１つの賦形剤が凍結乾燥保護剤（lyoprotectant）である、請求項６１の薬学的に許容される製剤。
【０５５０】
６３．式ＩＡ：
【化１１０】
2021513990.tif 000115
の薬物リンカー化合物
【０５５１】
［式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合性結合部分前駆体であり、Ａは、第１の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａは、０または１であり、それぞれＡの存在の非存在を示し、Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付き文字ｂは、０または１であり、それぞれＢの存在の非存在を示し、ＬＯは、必要に応じた二次リンカー部分であり、下付き文字ｑは、１〜４の範囲の整数であり、Ｄは、そのＣ末端構成成分のカルボン酸官能基を介してコンジュゲートしている請求項１〜２９のいずれか１つの構造を有する疎水性ＡＦ薬物単位である］。
【０５５２】
６４．ＬＯが、存在する二次リンカーであり、
【化１１１】
2021513990.tif 000116
の式を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物
【０５５３】
［ここで、Ｙに隣接する波線は、疎水性アウリスタチン薬物単位へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’に隣接する波線は、薬物リンカー部分の残部へのＬＯの共有結合性結合部位を示し、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、Ｙは、ペプチドスペーサー単位であり、下付き文字ｙは、０または１であり、それぞれＹの非存在または存在を示す］。
【０５５４】
６５．
【化１１２】
2021513990.tif 000117
の構造
【０５５５】
またはその塩、特に薬学的に許容される塩を有する、実施形態６４の薬物リンカー化合物［ここで、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ３〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間である］。
【０５５６】
６６．Ｌｂ’−Ａ−が、
【化１１３】
2021513990.tif 000118
の構造の１つ
【０５５７】
またはその塩を有するか、またはそれから構成される、実施形態６５の薬物リンカー化合物［ここで、ＬＧ１は、標的化剤である求核試薬による求核置換えに適した脱離基であり、ＬＧ２は、標的化剤へのアミド結合形成に適した脱離基であるか、または標的化剤へのアミド結合形成に適した活性化可能なカルボン酸を提供するために−ＯＨであり、波線は、薬物リンカー化合物の構造の残部への共有結合性結合部位を示す］。
【０５５８】
６７．Ｌｂ’−Ａ−が、
【化１１４】
2021513990.tif 000119
の構造
【０５５９】
またはその塩を有する、実施形態６５の薬物リンカー化合物［ここで、ＡＯに隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、Ａの必要に応じた第２のサブユニットであり、［ＨＥ］は、Ａまたはその第１のサブユニットによって提供された構成成分である必要に応じた加水分解増強単位であり、ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、点線の曲線は、必要に応じた環化を示し、したがって、前記環化の非存在下では、
【０５６０】
ＢＵは、非環式塩基性単位の塩基性官能基として第一級、第二級もしくは第三級アミン官能基を有する非環式塩基性単位であるか、または前記環化の存在下では、ＢＵは、環化塩基性単位であり、Ｒａ２およびＢＵは、両方が結合している炭素原子と一緒になって、環式塩基性単位の塩基性官能基として第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格塩基性窒素原子を含有する、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを画定し、非環式塩基性単位または環式塩基性単位の塩基性窒素原子は、塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または酸付加塩として必要に応じてプロトン化されている］。
【０５６１】
６８．Ｌｂ’−Ａ−が、
【化１１５】
2021513990.tif 000120
の構造
【０５６２】
もしくは特に酸付加塩としてのその塩を有するか、またはＬｂ’−Ａ−が、
【化１１６】
2021513990.tif 000121
の構造を有する、実施形態６７の薬物リンカー化合物。
【０５６３】
６９．ＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、式３ａ、式４ａもしくは式５ａ：
【化１１７】
2021513990.tif 000122
の構造を有するアミン含有酸残基
【０５６４】
［式中、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットの［ＨＥ］への共有結合性結合部位を示し、［ＨＥ］は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＬＯへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０または１であり、
【０５６５】
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、またはＧは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、またはＧは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０５６６】
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］であるか、
【０５６７】
またはＡＯが、α−アミノもしくはβ−アミノ酸残基であり、そのアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、そのカルボン酸のカルボニル炭素が、Ａ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介している、
実施形態６７または６８の薬物リンカー化合物。
【０５６８】
７０．ＡＯが、存在しＡ２と示されるＡの第２のサブユニットであり、Ａ２が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有するβ−アミノ酸残基であるか、または−ＬＰ（ＰＥＧ）−の式を有し、ＬＰが、三官能性アミン含有酸残基の構造を有する並列コネクター単位であり、ＰＥＧが、ＰＥＧ単位である、実施形態６７または６８の薬物リンカー化合物。
【０５６９】
７１．Ａ２が、
【化１１８】
2021513990.tif 000123
の構造を有する−ＬＰ（ＰＥＧ）−である、実施形態７０の薬物リンカー化合物
【０５７０】
［ここで、窒素原子に隣接する波線は、Ａの第１のサブユニットへの共有結合性結合部位を示し、カルボニル炭素原子または硫黄原子への波線は、ＬＯのＡ’への共有結合性結合部位を示す］。
【０５７１】
７２．Ａ’が、式３ｂ、式４ｂもしくは式５ｂ：
【化１１９】
2021513990.tif 000124
【化１２０】
2021513990.tif 000125
の構造を有するアルキレンジアミン残基
【０５７２】
［式中、下付き文字ｅおよびｆは、０〜６の範囲であり、下付き文字ｅ’およびｆ’は、１〜６の範囲であり、Ｒ３８が結合しているアミン残基の窒素原子の隣の波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位への、またはＡＯへの共有結合性結合部位を示し、ＡＯは、存在する場合、Ａ２と示されるＡの必要に応じた第２のサブユニットであり、他方のアミン残基の窒素原子に隣接する波線は、Ｗへの共有結合性結合部位を示し、両方の結合は、アミド官能基を介しており、
【０５７３】
Ｇは、水素、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＰＲもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＲＰＲからなる群から選択され、ＲＰＲは、適切な保護であるか、またはＧは、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であるか、もしくはＲＰＲは、一緒になって適切な保護基を形成するか、またはＧは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、必要に応じた置換基は、存在する場合、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０５７４】
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ３９、Ｒ４０は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４３、Ｒ４４は、両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを画定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義されている通りであるか、またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、ならびにそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを画定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残部は、本明細書で定義されている通りである］であるか、
【０５７５】
またはＡ’が、必要に応じて置換されているジアミン残基であり、一方のアミノ窒素原子が、Ａの残部に共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子が、Ｗに共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド官能基を介している、
実施形態６４〜７１のいずれか１つの薬物リンカー化合物。
【０５７６】
７３．−Ａ２−Ａ’−が、
【化１２１】
2021513990.tif 000126
の構造
【０５７７】
またはその塩を有する、実施形態７１の薬物リンカー化合物［ここで、ＬＰ（ＰＥＧ）の窒素原子への波線は、Ａの残部への結合部位を示し、Ａ’の窒素原子への波線は、Ｗへの結合部位を示し、その両方の結合は、アミド官能基を介している］。
【０５７８】
７４．Ｗが、プロテアーゼのための認識部位を提供するジペプチドから構成されるアミノ酸配列であり、ジペプチドが、
【化１２２】
2021513990.tif 000127
の構造
【０５７９】
またはその塩を有する、実施形態６４〜７３のいずれか１つの薬物リンカー化合物［ここで、ジペプチドのＮ末端における波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、ジペプチドのＣ末端における波線は、アミノ酸配列の残部への、またはＡもしくはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）への共有結合性結合部位を示し、
【０５８０】
Ｒ３４は、水素、またはプロリンを除く天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、特に−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−であり、Ｒ３５は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシ−ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであるか、またはＲ３５は、
【化１２３】
2021513990.tif 000128
の１つの構造を有し、
【０５８１】
波線は、ジペプチドの主鎖への共有結合性結合部位を示す］。
【０５８２】
７５．Ｗが、グルタミン酸残基、アスパラギン酸、またはＮ末端のグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基から構成されるペプチド配列であり、これらは、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−アミノ窒素原子を介して疎水性ＡＦ薬物単位のＣ末端構成成分のカルボン酸残基に、およびペプチド配列の残部に、またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸のα−カルボキシルを介して、存在する必要に応じた第２のストレッチャー単位であるＡ’に共有結合によって結合しており、両方の結合が、アミド結合を介しており、Ｃ末端構成成分へのアミド結合が、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、Ａ’が、カルボン酸側鎖を有するジアミンであり、したがって、そのアミンの一方の窒素原子が、グルタミン酸残基にアミド結合として共有結合によって結合しており、他方のアミンの窒素原子が、共有結合によって結合しているＡまたはそのサブユニット（ＡＯがＡ２として存在する場合のように）である、実施形態６４〜７３のいずれか１つの薬物リンカー化合物。
【０５８３】
７６．−Ａ’−Ｗ−が、
【化１２４】
2021513990.tif 000129
の構造
【０５８４】
またはその塩を有する、実施形態６４〜７０のいずれか１つの薬物リンカー化合物［ここで、グルタミン酸のアルファ−アミノ窒素原子に隣接する波線は、そのＣ末端構成成分のカルボン酸残基を介する、疎水性ＡＦ薬物単位へのアミド結合としての共有結合性結合部位を示し、アミド結合は、薬物単位を遊離薬物として放出するためにプロテアーゼによって切断可能であり、リシンイプシロンアミン窒素原子に隣接する波線は、存在する第１の必要に応じたストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットへの共有結合性結合部位を示す］。
【０５８５】
７７．
【化１２５】
2021513990.tif 000130
の構造
【０５８６】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字Ｐは、１または２であり、下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３６−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒａ３に結合している塩基性窒素は、酸付加塩として必要に応じてプロトン化されているか、または酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
【０５８７】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５８８】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５８９】
７８．
【化１２６】
2021513990.tif 000131
の構造
【０５９０】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、それぞれＡ’の非存在または存在を示し、下付き文字ｘは、１または２であり、Ｒａ２は、水素または−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒａ３は、各場合において独立に、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、または両方のＲａ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルヘテロシクリルを画定し、そのように画定された塩基性第一級、第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、または塩基性第一級もしくは第二級アミンは、酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、
【０５９１】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５９２】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５９３】
７９．
【化１２７】
2021513990.tif 000132
の構造
【０５９４】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物［ここで、ＨＥは、必要に応じた加水分解増強単位であり、ＡＯは、存在しないか、またはＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、下付き文字ａ’は、０または１であり、Ａ’の非存在または存在を示し、
【０５９５】
Ｒ３４は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３５は、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、
【０５９６】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０５９７】
８０．
【化１２８】
2021513990.tif 000133
の構造
【０５９８】
またはその塩を有する、実施形態７７の薬物リンカー化合物［ここで、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第二級または第三級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、またはそのように画定された第二級アミンは、酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
【０５９９】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０６００】
８１．
【化１２９】
2021513990.tif 000134
の構造
【０６０１】
またはその塩を有する、実施形態７８の薬物リンカー化合物［ここで、Ｒａ３は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そのように画定された第一級または第二級アミンは、酸付加塩形態として必要に応じてプロトン化されているか、または酸に不安定な保護基によって必要に応じて保護されており、ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
【０６０２】
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、または
【０６０３】
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０６０４】
ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、またはＲ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０６０５】
８２．
【化１３０】
2021513990.tif 000135
の構造
【０６０６】
またはその塩を有する、実施形態７９の薬物リンカー化合物［ここで、
【０６０７】
ＡＯは、存在しないか、またはα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸残基の構造を有するＡの第２のサブユニットであり、Ａ’は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンジアミン残基の構造を有する、存在する第２の必要に応じたストレッチャー単位であり、一方のアミノ窒素原子は、ＡＯに共有結合によって結合しており、他方のアミノ窒素原子は、Ｒ３４含有アミノ酸残基に共有結合によって結合しており、両方の結合は、アミド官能基を介しており、Ｒ３４は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、合計９個までの炭素原子の（カルボシクリル）−アルキレン−を提供するために、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルによって必要に応じて置換されており、またはＲ１は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−Ｘ−Ｒ４であり、Ｘは、アミドまたはカルバメート官能基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｒ１の（カルボシクリル）アルキル（エン）部分における炭素原子の総数は、４〜１０の間であり、Ｒ１は、メチルではないか、または
【０６０８】
Ｒ１は、第１の非芳香族疎水性部分であり、Ｒ２は、第２の非芳香族疎水性部分であり、第１および第２の疎水性部分は、約４．４〜約７．２の間のｃｌｏｇＰ値によって特徴付けられる疎水性ＡＦ化合物を提供する］。
【０６０９】
８３．
【化１３１】
2021513990.tif 000136
の構造
【０６１０】
またはその塩を有する、実施形態８０の薬物リンカー化合物。
【０６１１】
８４．
【化１３２】
2021513990.tif 000137
の構造
【０６１２】
またはその塩を有する、実施形態８１の薬物リンカー化合物。
【０６１３】
８５．
【化１３３】
2021513990.tif 000138
の構造
【０６１４】
またはその塩を有する、実施形態８２の薬物リンカー化合物。
【０６１５】
８６．Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕであるか、または
【化１３４】
2021513990.tif 000139
の構造を有する、実施形態６３〜８５のいずれか１つの薬物リンカー化合物。
【０６１６】
８７．
【０６１７】
【化１３５】
2021513990.tif 000140
の構造
【０６１８】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物。
【０６１９】
８８．
【化１３６】
2021513990.tif 000141
の構造
【０６２０】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物。
【０６２１】
８９．
【化１３７】
2021513990.tif 000142
の構造
【０６２２】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物。
【０６２３】
９０．
【化１３８】
2021513990.tif 000143
の構造
【０６２４】
またはその塩を有する、実施形態６３の薬物リンカー化合物。
【実施例】
【０６２５】
一般情報。すべての市販の無水溶媒を、さらなる精製なしに使用した。市販のクロロトリチル樹脂およびアルデヒドを、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａから購入し、さらなる精製なしに使用した。Ｄ−Ｓｅｒｉｅｓ  ＳｙｎＰｈａｓｅ  ＬａｎｔｅｒｎｓＴＭを、ＭｉｍｏｔｏｐｅｓＴＭから購入した。４−メチルペンタナールを、４−メチルペンタノールの酸化によって合成した（Meyer et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7549-7552）。アウリスタチンおよび薬物リンカーを、本発明者の以前の報告に従って合成した（Doroninaら、ＷＯ２００９１１７５３１Ａ１；Doroninaet al., Bioconjugate Chem. 2006, 17, 114-124およびDoronina et al, BioconjugateChem. 2008, 19, 1960-1963）。ＵＰＬＣ−ＭＳ系１は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣにインターフェイスさせたＷａｔｅｒｓ  ＳＱ質量検出器からなっていた。酸性移動相（０．１％ギ酸）は、３％アセトニトリル／９７％水から１００％アセトニトリルのグラジエントからなっていた（流速＝０．５ｍＬ／分）。ＵＰＬＣ−ＭＳ系２は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラム（カラム１）またはＣＯＲＴＥＣＳ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．６μｍ逆相カラム（カラム２）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣにインターフェイスさせたＷａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２  ＴｏＦ質量分析計からなっていた。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８光ダイオードアレイ検出器を伴うＷａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙグラジエントモジュールで行った。生成物は、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｙｎｅｒｇｉＴＭ２５０×１０．０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム（カラム１）またはＣ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、８０Å逆相カラム（カラム２）で、水中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を用いて溶出して精製した。精製方法は、一般に、９０％水性溶媒Ａから１０％溶媒Ａの勾配の、溶媒Ａから溶媒Ｂの直線グラジエントからなっていた。流速は、２５４ｎｍでモニタリングして４．６ｍＬ／分であった。ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ分光計で収集した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツで報告する。
【０６２６】
アウリスタチンリガンド薬物コンジュゲートまたは遊離アウリスタチン薬物の細胞傷害性は、細胞増殖アッセイによって、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８（Mendoza et al., 2002, Cancer Res. 62:5485-5488）に記載されているプロトコールを用いて測定し、その方法は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。簡潔には、培地中約１０４個の細胞（例えば、ＨＬ−６０、ＳＫ−ＭＥＬ−５など）を含有する一定分量１００μｌの細胞培養物を、９６ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに沈着させる。培地を含有するが細胞を含まない対照ウェルを調製した。遊離薬物またはコンジュゲートを、実験ウェルに添加し、９６時間インキュベートし、次いでおよそ３０分間室温に平衡化し、その時点で各ウェルに存在する細胞培養培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を添加する。内容物を、オービタルシェーカーで２分間混合して、細胞溶解を誘導し、プレートを室温で１０分間インキュベートして、記録のために発光シグナルを安定にする。
【０６２７】
パートＡ．疎水性ＡＦ化合物の調製のための一般手順
【０６２８】
【化１３９】
2021513990.tif 000144
【０６２９】
（実施例１）
ランタン負荷のための一般手順
【０６３０】
Ｄ−シリーズトリチルアルコールランタン（８μｍｏｌ／ランタン）を、１０％（Ｖ／Ｖ）塩化アセチルの乾燥ＤＣＭ溶液０．５ｍＬで、室温で３時間処理した。溶液を濾過し、ランタンを乾燥ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させずにすぐに使用した。
【０６３１】
ランタンを、Ｆｍｏｃ−アミノ酸（０．１４Ｍ、７０μｍｏｌ、８．７５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５Ｍ、２６０μｍｏｌ、３３当量）のＤＣＭ溶液０．５ｍＬで、室温で２時間処理した。溶液を濾過し、ランタンをＤＭＦ（３×３分）およびＤＣＭ（３×３分）で洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させた。
【０６３２】
（実施例２）
Ｆｍｏｃ脱保護のための一般手順
【０６３３】
ランタンを、２０％（Ｖ／Ｖ）ピペリジンのＤＭＦ溶液０．５ｍＬで処理し、３０分間振とうした。溶液を除去し、ランタンを同じ脱保護条件に供した。溶液を濾過し、ランタンをＤＭＦ（３×３分）およびＤＣＭ（３×３分）で洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させた。
【０６３４】
（実施例３）
アミドカップリングのための一般手順
【０６３５】
Ｆｍｏｃ−アミノ酸（１２８μｍｏｌ、１６当量）を、乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ、０．２Ｍ最終濃度）およびＤＩＰＥＡ（２１７μｍｏｌ、２７当量）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１２４μｍｏｌ、１５．５当量）を逐次的に添加し、反応物を５分間撹拌した。ランタンを、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で処理し、２時間振とうした。溶液を濾過し、ランタンをＤＭＦ（３×３分）およびＤＣＭ（３×３分）で洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させた。
【０６３６】
（実施例４）
還元的アミノ化のための一般手順
【０６３７】
アルデヒド（４０μｍｏｌ、５当量）を、１％（Ｖ／Ｖ）ＡｃＯＨのＤＭＦ溶液０．６ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２μｍｏｌ、４当量）を添加した。ランタンを溶液で処理し、２時間振とうした。溶液を濾過し、ランタンをＤＭＦ（３×３分）およびＤＣＭ（３×３分）で洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させた。
【０６３８】
（実施例５）
ランタン切断のための一般手順
【０６３９】
ランタンを、９６ウェルプレートに個々に入れ、２０％（Ｖ／Ｖ）ＨＦＩＰのＤＣＭ溶液０．５ｍＬで１時間処理する。ランタンを除去し、切断された生成物を、Ｎ２ストリームを使用して濃縮する。試料を、ＵＰＬＣ分析および分取ＨＰＬＣのために溶解させた。
【０６４０】
以下の化合物を、パートＡの一般手順に従って調製した。
【０６４１】
（実施例６）
エチル−ＡＦ
【０６４２】
【化１４０】
2021513990.tif 000145
【０６４３】
エチル−ＡＦ（４）を、アセトアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３．２ｍｇ（５２％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．３７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値７６０．５２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７６０．４７。
【０６４４】
（実施例７）
プロピル−ＡＦ
【０６４５】
【化１４１】
2021513990.tif 000146
【０６４６】
プロピル−ＡＦ（５）を、プロピオンアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．４ｍｇ（３８％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値７７４．５３（Ｍ）＋、実測値７７４．５４。
【０６４７】
（実施例８）
ブチル−ＡＦ
【０６４８】
【化１４２】
2021513990.tif 000147
【０６４９】
ブチル−ＡＦを、ブチルアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．９ｍｇ（４６％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．４３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値７８８．５５（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７８８．５１。
【０６５０】
（実施例９）
ペンチル−ＡＦ
【０６５１】
【化１４３】
2021513990.tif 000148
【０６５２】
ペンチル−ＡＦ（７）を、バレルアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．２ｍｇ（３４％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８０２．５６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８０２．１９。
【０６５３】
（実施例１０）
ヘキシル−ＡＦ
【０６５４】
【化１４４】
2021513990.tif 000149
【０６５５】
ヘキシル−ＡＦ（８）を、ヘキサナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３．０ｍｇ（４６％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８１６．５８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８１６．４５。
【０６５６】
（実施例１１）
ヘプチル−ＡＦ
【０６５７】
【化１４５】
2021513990.tif 000150
【０６５８】
ヘプチル−ＡＦ（９）を、ヘプタナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３．８ｍｇ（５７％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．６５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８３０．６０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８３０．６７。
【０６５９】
（実施例１２）
オクチル−ＡＦ
【０６６０】
【化１４６】
2021513990.tif 000151
【０６６１】
オクチル−ＡＦ（１０）を、オクタナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１．２ｍｇ（１７％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．７２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８４４．６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８４４．４５。
【０６６２】
（実施例１３）
ノニル−ＡＦ
【０６６３】
【化１４７】
2021513990.tif 000152
【０６６４】
ノニル−ＡＦ（１１）を、ノナナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１．５ｍｇ（２２％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８５８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８５８．３５。
【０６６５】
（実施例１４）
デシル−ＡＦ
【０６６６】
【化１４８】
2021513990.tif 000153
【０６６７】
デシル−ＡＦ（１２）を、デカナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：４．０ｍｇ（５７％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．８７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８７２．６４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８７２．５１。
【０６６８】
（実施例１５）
ウンデシル−ＡＦ
【０６６９】
【化１４９】
2021513990.tif 000154
【０６７０】
ウンデシル−ＡＦ（１３）を、ウンデカナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．７ｍｇ（３８％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８８６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８８６．５８。
【０６７１】
（実施例１６）
ドデシル−ＡＦ
【０６７２】
【化１５０】
2021513990.tif 000155
【０６７３】
ドデシル−ＡＦ（１４）を、ドデカナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．４ｍｇ（３３％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝２．０６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９００．６７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９００．６５。
【０６７４】
（実施例１７）
ペンタデシル−ＡＦ
【０６７５】
【化１５１】
2021513990.tif 000156
【０６７６】
ペンタデシル−ＡＦ（１５）を、ペンタデカナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．１ｍｇ（２８％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝２．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９４２．７２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９４２．７５。
【０６７７】
（実施例１８）
４−メチルペンチル−ＡＦ
【０６７８】
【化１５２】
2021513990.tif 000157
【０６７９】
４−メチルペンチル−ＡＦ（１９）を、４−メチルペンタナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３．７ｍｇ（５７％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８１６．５８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８１６．４５。
【０６８０】
（実施例１９）
３−メチルブチル−ＡＦ
【０６８１】
【化１５３】
2021513990.tif 000158
【０６８２】
３−メチルブチル−ＡＦ（２１）を、３−メチルブタナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：４．１ｍｇ（６４％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．４８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８０２．５６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８０２．４８。
【０６８３】
（実施例２０）
ビス（エチル）−ＡＦ
【０６８４】
【化１５４】
2021513990.tif 000159
【０６８５】
ビス（エチル）−ＡＦ（２２）を、アセトアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３．５ｍｇ（５７％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．４８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値７７４．５３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値７７４．４４。
【０６８６】
（実施例２１）
ビス（プロピル）−ＡＦ
【０６８７】
【化１５５】
2021513990.tif 000160
【０６８８】
ビス（プロピル）−ＡＦを、プロピオンアルデヒドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．６ｍｇ（４１％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８０２．５６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８０２．８０。
【０６８９】
（実施例２２）
３，５，５−トリメチルヘキシル−ＡＦ
【０６９０】
【化１５６】
2021513990.tif 000161
【０６９１】
３，５，５−トリメチルヘキシル−ＡＦ（２０）を、３，５，５−トリメチルヘキサナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．８ｍｇ（４１％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．７１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８５８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８５８．６４。
【０６９２】
（実施例２３）
Ｎ−Ｂｏｃ−プロピル−ＡＦ
【０６９３】
【化１５７】
2021513990.tif 000162
【０６９４】
Ｎ−Ｂｏｃ−プロピル−ＡＦ（１８）を、Ｎ−（４−オキソプロピル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２．２ｍｇ（３１％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８８９．６０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８８９．３９。
【０６９５】
パートＢ．モノメチルアウリスタチンＦからの疎水性ＡＦ化合物の調製のための一般手順
【０６９６】
【化１５８】
2021513990.tif 000163
【０６９７】
（実施例２４）
樹脂上でのＭＭＡＦの還元的アミノ化のための一般手順
【０６９８】
Ｃｌ−トリチル樹脂上でのＦＭＯＣ−アミノ酸およびＨＡＴＵを用いる一般的なペプチドカップリング、ならびに中間体ＭＭＡＦを、以前に記載されている通り調製した（ＷＯ２００９１１７５３１Ａ１）。アルデヒド（１．４ｍｍｏｌ、２当量）を１％（Ｖ／Ｖ）ＡｃＯＨのＤＭＦ溶液１０ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。溶液を、樹脂（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するＰＥＴフリット付きのシリンジに添加し、混合物を約２時間かき混ぜる。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【０６９９】
２０％（Ｖ／Ｖ）ＨＦＩＰのＤＣＭの溶液を、樹脂に１時間添加し、濾過した。樹脂をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を真空中で乾燥させた。試料を、ＵＰＬＣ分析および分取ＨＰＬＣのために溶解させた。
【０７００】
以下の化合物を、パートＢの一般手順に従って調製した。
【０７０１】
（実施例２５）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ
【０７０２】
【化１５９】
2021513990.tif 000164
【０７０３】
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ（１６）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソブチル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１７ｍｇ（６８％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９１７．６３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９１７．６７。
【０７０４】
（実施例２６）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ
【０７０５】
【化１６０】
2021513990.tif 000165
【０７０６】
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ（１７）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソブチル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１４ｍｇ（５６％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９０３．６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９０３．６５。
【０７０７】
（実施例２７）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−エチル−ＡＦ
【０７０８】
【化１６１】
2021513990.tif 000166
【０７０９】
Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル−エチル）−ＡＦ（２４）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソエチル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：４ｍｇ（３２％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８８９．６０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８８９．６６。
【０７１０】
（実施例２８）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−プロピル−ＡＦ
【０７１１】
【化１６２】
2021513990.tif 000167
【０７１２】
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−プロピル−ＡＦ（２５）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソプロピル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：７ｍｇ（５５％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９０３．６１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９０３．６８。
【０７１３】
（実施例２９）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ペンチル−ＡＦ
【０７１４】
【化１６３】
2021513990.tif 000168
【０７１５】
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ペンチル−ＡＦ（２６）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソペンチル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３ｍｇ（２５％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９３１．６４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９３１．７１。
【０７１６】
（実施例３０）
４−（Ｎ−メチルピバルアミド）−ブチル−ＡＦ
【化１６４】
2021513990.tif 000169
【０７１７】
４ｍＬのバイアルに、化合物１７（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（１ｍＬ、ＤＣＭ中２０％）を混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ）を得た。収量：１７ｍｇ（７６％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値８１７．５８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値８１７．６７。
【０７１８】
４ｍＬのバイアルに、ピバルアルデヒド（２．７μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を充填した。反応物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ−メチル−ブチル−ＡＦ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２７）を得た。収量：５ｍｇ（３３％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値９０１．６３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値９０１．６９。
【０７１９】
パートＣ．疎水性ＡＦ薬物リンカー化合物の調製のための一般手順
【０７２０】
【化１６５】
2021513990.tif 000170
【０７２１】
（実施例３２）
−Ａ’−Ｗ−Ｄ薬物リンカー化合物中間体の還元のための一般手順
【０７２２】
Ｃｌ−トリチル樹脂上でのＦｍｏｃ−アミノ酸およびＨＡＴＵを用いる一般的なペプチドカップリング、ならびに中間体アウリスタチンを、以前に記載されている通り調製した（ＷＯ２００９１１７５３１Ａ１）。
【０７２３】
アルデヒド（０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を１％（Ｖ／Ｖ）ＡｃＯＨのＤＭＦ溶液１０ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１２ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。溶液を、樹脂（０．１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するＰＥＴフリット付きのシリンジに添加し、混合物を約２時間かき混ぜた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【０７２４】
（実施例３３）
アリル位保護基を除去するための一般手順
【０７２５】
フェニルシラン（０．７ｍｍｏｌ、１０当量）をＤＣＭ１．４ｍＬに溶解させ、溶液を、樹脂（０．１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するＰＥＴフリット付きのシリンジに添加し、混合物を５分間かき混ぜた。Ｐｄ（ＰＰｈ）３（１４μｍｏｌ、０．２当量）をＤＣＭ０．３ｍＬに溶解させ、樹脂混合物に添加した。樹脂を２時間かき混ぜ、濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【０７２６】
（実施例３４）
マレイミドカップリングおよび樹脂切断のための一般手順
【０７２７】
３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｍｏｌ、１．７当量）をＤＭＦ１．０ｍＬに溶解させ、溶液を、樹脂（０．１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するＰＥＴフリット付きのシリンジに添加した。混合物を２時間かき混ぜ、濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。２０％（Ｖ／Ｖ）ＨＦＩＰのＤＣＭ溶液を、樹脂に１時間添加し、濾過した。樹脂をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を真空中で乾燥させた。試料を、ＵＰＬＣ分析のためにＡＣＮに、分取ＨＰＬＣのためにＤＭＳＯに溶解させた。
【０７２８】
以下の化合物を、パートＣの一般手順に従って調製した。
【０７２９】
（実施例３５）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）−ブチル−ＡＦ−グルタミン酸−リシン−プロピオニルマレイミド
【化１６６】
2021513990.tif 000171
【０７３０】
標題化合物（３５）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソブチル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：２７ｍｇ（２９％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．１９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値１３２５．７９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１３２５．８７。
【０７３１】
（実施例３６）
（３−メチルブチル）−ＡＦ−グルタミン酸−リシン−プロピオニルマレイミド
【化１６７】
2021513990.tif 000172
【０７３２】
標題化合物（３６）を、３−メチルブタナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１１ｍｇ（１２％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ１）：ｔｒ＝１．６９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値１２２４．７４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１２２４．５５。
【０７３３】
（実施例３７）
（３，５，５−トリメチルヘキシル）−ＡＦ−グルタミン酸−リシン−プロピオニルマレイミド
【化１６８】
2021513990.tif 000173
【０７３４】
標題化合物（３７）を、３，５，５−トリメチルヘキサナールを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：３３ｍｇ（７９％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．２６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値１２６６．７９（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１２６６．９６。
【０７３５】
（実施例３８）
（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）プロピル−ＡＦ−グルタミン酸−リシン−プロピオニルマレイミド
【化１６９】
2021513990.tif 000174
【０７３６】
標題化合物（３８）を、Ｎ−（４−オキソプロピル）ピバルアミドを用いる還元的アミノ化によって調製した。収量：１．２ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌの樹脂から４％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．５６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値１２９７．７６（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１２９７．５２。
【０７３７】
（実施例４０）
４−［（Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）ピバルアミド］−ブチル−ＡＦ−グルタミン酸−２，３−ジアミノプロピオン酸−プロピオニルマレイミド
【化１７０】
2021513990.tif 000175
【０７３８】
４ｍＬのバイアルに、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ブチル−ＡＦ（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（１ｍＬ、ＤＣＭ中２０％）を混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。４ｍＬのバイアルに、ピバルアルデヒド（２．７μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を充填した。反応物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ−メチル−ブチル−ＡＦ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、アウリスタチン薬物リンカー残基に付加した。反応物を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４０）を得た。
【０７３９】
収量：１０ｍｇ（１１％）  分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ２、カラム１）：ｔｒ＝１．１３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）算出値１３０９．８０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１３０９．８８。
【０７４０】
（実施例４１）
遺伝的ＭＤＲ−およびＭＤＲ＋対のがん細胞に対するアウリスタチン遊離薬物の活性
【０７４１】
【表２】
2021513990.tif 000176
【０７４２】
（実施例４１）
他のＭＤＲ＋細胞系に対するアウリスタチン遊離薬物の活性
【０７４３】
【表３】
2021513990.tif 000177
【０７４４】
（実施例４２）
ＣＤ７０＋がん細胞を標的化するアウリスタチンのＡＤＣの活性
【０７４５】
ｃＡＣ１０コンジュゲートの有効性を、混和Ｋａｒｐａｓ／ＫａｒｐａｓＢＶＲ（ホジキンリンパ腫）異種移植で評価した。抗体１個当たり平均４個の薬物部分を有するコンジュゲートを使用した。ＳＣＩＤマウスの混和腫瘍モデルに、Ｋａｒｐａｓ  ２９９（マウス１匹当たり２．５×１０６個の細胞）およびＫａｒｐａｓＢＶＲ（マウス１匹当たり５×１０６個の細胞）を含有する混合物を皮下移植した。腫瘍有効性研究のために、平均腫瘍サイズが少なくとも１００ｍｍ３に達したら、処置を開始した。腫瘍体積は、式（０．５×Ｌ×Ｗ２）（ＬおよびＷは、２つの二方向測定値の長い方および短い方である）を使用して算出する。
【０７４６】
【表４】
2021513990.tif 000178
【図１】
2021513990.tif 000232
【図２】
2021513990.tif 000233
【図３】
2021513990.tif 000234
【国際調査報告】
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2021513990.tif 000236
2021513990.tif 000237
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