(57)【要約】  本発明は、最初の投与期の間の治療有効量のエスケタミンの投与後に、うつ病を有する患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法であって、後続の投与期の間に少なくとも５ヶ月間にわたって治療有効量のエスケタミンの投与を継続することを含む、方法を提供する。本発明はまた、患者におけるうつ病の長期治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを少なくとも６ヶ月間にわたって投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害又は治療抵抗性うつ病である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、前記方法が、
治療有効量の経口抗うつ薬を前記患者に投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、少なくとも４週間の誘導期の間に少なくとも週２回、前記患者に鼻腔内投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週１回、前記患者に鼻腔内投与することと、を含み、
前記方法が、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明されている、方法。
【請求項２】
前記エスケタミンが、前記後続の維持期の間に２週間毎に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与頻度が、前記誘導期及び／又は維持期の間に調節され得る、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記誘導期の間に投与される前記治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量のエスケタミンが、約８４ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記治療有効量のエスケタミンが、前記誘導期の開始時に約５６ｍｇであり、前記誘導期の間に約８４ｍｇに調節される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、６５歳以上である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記維持期の間に投与される前記治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇ又は約８４ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記誘導期及び維持期の間の前記治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内投与装置から２回以上の噴霧で送達される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療が、少なくとも６ヶ月間継続する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療が、最長１年間継続する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、最長２年間継続する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
１つ以上の鼻腔内噴霧装置を含む医薬製品であって、前記１つ以上の装置が、エスケタミン組成物を含み、前記１つ以上の装置が、約２８〜約８４ｍｇのエスケタミンを投与するように構成されており、前記医薬製品が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に安全であると証明されており、および／または臨床的に有効であると証明されている、医薬製品。
【請求項１６】
前記大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、請求項１５に記載の医薬製品。
【請求項１７】
前記製品が、１つの装置を含む、請求項１５又は１６に記載の医薬製品。
【請求項１８】
前記装置が、前記エスケタミンを２回以上の噴霧で投与するように構成されている、請求項１７に記載の医薬製品。
【請求項１９】
前記装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１７又は１８に記載の医薬製品。
【請求項２０】
前記製品が、２つ以上の装置を含み、各装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、請求項１５に記載の医薬製品。
【請求項２１】
各装置が、単回使用装置である、請求項２０に記載の医薬製品。
【請求項２２】
３つの装置を含む、請求項２１に記載の医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６２／７５５，９０５号（２０１８年１１月５日出願）、米国仮特許出願第６２／６７５，８４６号（２０１８年５月２４日出願）、米国仮特許出願第６２／６６７，４０６号（２０１８年５月４日出願）、米国仮特許出願第６２／６６３，２０６号（２０１８年４月２６日出願）、米国仮特許出願第６２／６６３，２１９号（２０１８年４月２６出願）、及び米国仮特許出願第６２／６０９，５０４号（２０１７年１２月２２日出願）の利益を主張し、それらのすべては、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬製品、及びうつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための医薬製品及び方法を対象とする。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療に有用である。他の実施形態では、方法は、自殺念慮の治療に有用である。本発明は、単剤療法として、又は少なくとも１種の抗うつ薬との併用療法として、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
大うつ病性障害（Major Depressive Disorder、ＭＤＤ）は、一般集団の約７〜１５％に影響を及ぼす。ＭＤＤは、有意な罹患率及び死亡率に関連し、世界的に障害の主な原因である。患者の約３分の１は、複数の抗うつ薬による治療にもかかわらず寛解を達成することができず、治療抵抗性うつ病（Treatment Resistant Depression、ＴＲＤ）を有すると考えられる。経口抗うつ薬（antidepressant、ＡＤ）の恩恵を受けるそのような患者は、治療を継続しても高い再発率を有する。
【０００４】
患者の生活に対するＴＲＤの影響は、適切に説明することが困難である。多くの患者は、何年も続くうつ病性エピソードを有する。重度のうつ病患者は、彼らの人生を続ける意志を失い、自殺未遂が７倍増加する。寿命は、１０年低下する。極端な場合では、彼らは、入浴若しくは食事などの基本的な身のまわり動作、又は自分の世話に従事することさえできず、親、配偶者などとしての世話を放置する。これは、患者自身だけでなく、家族及び彼らに依存する者にも影響を及ぼす。彼らはまた、以前楽しんでいたことをすることに喜びを感じる能力を失い、これは、人生の本質及びその原動力となるものを人々から奪う。実際には、彼らの人生は、ＴＲＤによって彼らから取り去られる。これらの効果は、グルタミン酸塩経路の調節不全に関連すると理論化される。
【０００５】
グルタミン酸塩は、哺乳類脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、シナプス可塑性、学習、及び記憶において顕著な役割を有する。高レベルでは、グルタミン酸塩は、急速又は遅延した神経毒性を誘発し得る強力な神経興奮性毒素である。グルタミン作動性系の異常な活性は、おそらくうつ病患者において観察されるシナプス可塑性の障害の一因となるため、長年にわたって、うつ病の病態生理学におけるグルタミン酸塩の役割に関心が高まっている。古典的麻酔薬であるケタミンは、うつ病の動物モデルにおいてのみならず、治療抵抗性うつ病を有する対象を含む大うつ病性障害を有する患者における小規模臨床試験においても活性を示した。静脈内注入によって投与される低麻酔域下用量では、ケタミンは、患者において強壮な抗うつ効果を示し、これは単回投与後数日間続き、反復注入を介して数週間維持され得る。
【０００６】
ケタミン（対応するＳ−及びＲ−エナンチオマーのラセミ混合物）は、グルタミン酸塩Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（N-methyl-D-aspartate、ＮＭＤＡ）受容体のフェンシクリジン結合部位における非選択的アンタゴニストであるが、これは、抗うつ効果を主に媒介しない場合がある。エナンチオマーＳ−ケタミン（エスケタミン）は、Ｒ−ケタミンよりも、インビトロでグルタミン酸塩ＮＭＤＡ受容体に対しておよそ３〜４倍高い親和性を示す。ケタミン及びエスケタミンに関連する主要な懸念事項は、長期使用に関連する神経毒性の可能性、及び長期のケタミン／エスケタミンの反復投与が、有意な抗うつ効果を維持することができるかどうかということである（Ｍｏｌｅｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｋｅｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ：Ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，」ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（２０１８）３２：４１１−４２０）。具体的には、以前の研究では、エスケタミンは、Ｒ−ケタミンとは対照的に、げっ歯類モデルにおいて、持続的な抗うつ効果を引き出すことができなかったことを示した（Ｃ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒ−Ｋｅｔａｍｉｎｅ：ａ  ｒａｐｉｄ  ｏｎｓｅｔ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ，」Ｔｒａｎｓｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１５）５：１−１１）。更に、エスケタミンは、Ｒ−ケタミンと比較して、精神障害及び認知障害に関連する脳内のＰＶ陽性細胞の有意な低減を含む、より多くの望ましくない精神異常発現性副作用を示した（同上）。文献は、エスケタミンの長期投与の累積効果又は耐容性に関する指針を提供していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特に治療難治性又は治療抵抗性うつ病を有すると診断された患者において、うつ病に対する効果的、長期的かつ安全な治療を提供する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法を対象とする。
【０００９】
本発明は更に、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書で定義されるように、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミン及び少なくとも１種の抗うつ薬による併用療法を施すことを含む、方法を対象とする。
【００１０】
本発明はまた、最初の投与期の間の治療有効量のエスケタミンの投与後に、うつ病患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法であって、後続の投与期の間に少なくとも５ヶ月間にわたって治療有効量のエスケタミンを継続投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害又は治療抵抗性うつ病である。
【００１１】
本発明は更に、患者におけるうつ病の長期治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ／又は臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを少なくとも６ヶ月間にわたって投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害又は治療抵抗性うつ病である。
【００１２】
治療の方法は、少なくとも約６ヶ月の持続期間を含む、長期治療を含む。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、又は少なくとも約２年の持続期間であってもよい。例えば、長期治療は、約６ヶ月〜約２年の持続期間範囲を含んでもよい。治療は、患者が治療から恩恵を受ける程度まで、はるかに長い期間にわたって延長してもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗うつ薬は、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、天然産物、栄養補助食品、神経ペプチド、神経ペプチド受容体及びホルモンを標的とする化合物からなる群から選択される。
【００１４】
他の実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、それを必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、不可逆的ＭＡＯＩ（フェネジン、トラニルシプロミン）、可逆的（ＭＯＡＩ）モクロベミドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬（mono-amine oxidase inhibitor、ＭＡＯＩ）、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなどの三環系、マプロチリンなどの四環系、ノミフェンシンなどの非環系、トラゾドンなどのトリアゾロピリジン、抗コリン作動性薬（例えば、スコポラミン）、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどのセロトニン再取り込み阻害薬、ネファザドン、チアネプチンなどのセロトニン受容体アンタゴニスト、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプランなどのセロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、レボキセチンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ブプロピオンなどの非定型抗精神病薬など、リチウム、三重再取り込み阻害薬、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウなどの天然産物、ｓ−アデノシルメチオニンなどの栄養補助食品、及び甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの神経ペプチドなど、ニューロキニン受容体アンタゴニストなどの神経ペプチド受容体を標的とした化合物、及びトリヨードサイロニンなどのホルモンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１５】
他の実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系、四環系、非環系、トリアゾロピリジン、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、非定型抗精神病薬、天然産物、栄養補助食品、神経ペプチド、神経ペプチド受容体を標的とした化合物、及びホルモンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。好ましくは、エスケタミンは、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、非定型抗精神病薬、及び／又は抗精神病薬（例えば、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、及びジプラプラドン）による補助療法からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、モノアミノオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、及びセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、セロトニン再取り込み阻害薬及びセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。
【００１６】
なおも更なる実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ブプロピオン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、及びトリヨードチロニンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１７】
好ましくは、エスケタミンは、リチウム、リルゾール、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ミルタザピン、及びブプロピオンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、及びフルボキサミンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。より好ましくは、エスケタミンは、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、及びフルボキサミンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与される。
【００１８】
また更なる実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの神経ペプチド、ニューロキニン受容体アンタゴニストなどの神経ペプチド受容体を標的とした化合物、及びトリヨードサイロニンなどのホルモンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１９】
他の実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、治療を必要とする患者に、本明細書で定義されるように、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミン、少なくとも１種の抗うつ薬、及び少なくとも１種の非定型抗精神病薬との併用療法を施すことを含む。
【００２０】
更なる実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のための方法が提供され、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミン、少なくとも１種の抗うつ薬、並びにクエチアピン、アリピプラゾール、ブレキシピプラゾール、オランザピン、ルラシドン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される少なくとも１種の非定型抗精神病薬との併用療法を施すことを含む。
【００２１】
他の実施形態では、うつ病の治療のための方法は、抗精神病療法、電気けいれん療法（electroconvulsive therapy、ＥＣＴ）、経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation、ＴＭＳ）、又はそれらの組み合わせなどの補助療法と組み合わせることができる。
【００２２】
本発明は、更に、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療を必要とする患者における、治療のための薬剤の調製におけるエスケタミンの使用を対象とする。いくつかの実施形態では、薬剤は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病を治療するためのものである。他の実施形態では、薬剤は、自殺念慮を治療するためのものである。
【００２３】
本発明は、更に、うつ病（例えば、大うつ病性障害）、好ましくは治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療を必要とする対象における、治療のための方法で使用するためのエスケタミンを対象とする。
【００２４】
別の実施形態では、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療のためのエスケタミンを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのものである。他の実施形態では、薬剤は、自殺行動及び／又は自殺念慮を治療するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２第３相臨床試験の試験計画の概略図を示す。
【図２】二重盲検誘導期の間の経時的な観測症例ＭＭＲＭ（Mixed effect Models for Repeated Measures）のＭＡＤＲＳ（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）合計スコアにおける最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。ＬＳ平均及びＳＥは、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ）、日、国、クラス又は経口抗うつ薬（ＳＮＲＩ若しくはＳＳＲＩ）、及び１日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いたＭＭＲＭに基づくものであった。スコアの負の変化は、改善を示した。＊片側ｐ＜０．０２５。
【図３】２日目の応答率の棒グラフである。応答は、エスケタミン及び経口抗うつ薬を摂取した患者のベースラインからの、ＭＡＤＲＳにおける≧５０％の改善である。
【図４】２８日目の応答率の棒グラフである。応答は、エスケタミン及び経口抗うつ薬を摂取した患者のベースラインからの、ＭＡＤＲＳにおける≧５０％の改善である。
【図５】２８日目の寛解率の棒グラフである。寛解は、ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１２である。
【図６】移動の程度、身の回りの管理、活動、痛み、及び不安／ふさぎ込みについての問題（レベル２〜５）を報告する被験体のパーセントを示す棒グラフである。
【図７】安全性解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の経時的な収縮期血圧の算術平均（±ＳＥ）を示す。
【図８】安全性解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の経時的な拡張期血圧の算術平均（±ＳＥ）を示す。
【図９】安全性解析対象集団を使用した、二重盲検期の間の経時的な臨床医により評価された解離症状尺度（clinician-assessed dissociative symptom scale、ＣＡＤＳＳ）の合計スコアを示す。
【図１０】安全性解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の経時的な修正観察者覚醒／鎮静評価（modified observer's assessment of alertness/sedation、ＭＯＡＡ／Ｓ）スコアの算術平均（±ＳＥ）を示す。
【図１１】ＴＲＤを有する米国患者における、経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアの最小二乗平均変化（観測症例）を示す。
【図１２】ＰＨＱ−９で評価された、ＴＲＤを有する米国患者における、患者により評価された抑うつ病の重症度（観測症例）を示す。
【図１３】シーハン障害尺度（Sheehan Disability Scale、ＳＤＳ）で評価された、ＴＲＤを有する米国患者における機能障害（観測症例）を示す。
【図１４】初回投与後４週間で応答を達成した、ＴＲＤを有する米国患者の割合（観測症例）を示す。
【図１５】初回投与後４週間で臨床医により評価された寛解を達成した、ＴＲＤを有する米国患者の割合を示す。
【図１６】ＴＲＤを有する米国患者におけるＰＨＱ−９重症度カテゴリーの頻度分布（観測症例）を示す。
【図１７】初回投与後４週間でＣＧＩ−Ｓの≧１点減少を有していた、ＴＲＤを有する米国患者の割合（観測症例）を示す。
【図１８】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５第３相臨床試験の試験計画の概略図を示す。
【図１９】観測症例ＭＭＲＭの経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアにおける最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す（二重盲検誘導期（試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５：最大の解析対象集団））。
【図２０】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５安全性解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の経時的な算術平均（±ＳＥ）収縮期血圧を示す。
【図２１】ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５安全性解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の経時的な算術平均（±ＳＥ）拡張期血圧を示す。
【図２２】安全性解析対象集団を使用した、二重盲検期の間の経時的なＣＡＤＳＳ合計スコアのプロットである。
【図２３】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の経時的な最終観測値繰越（last observation carried forward、ＬＯＣＦ）共分散分析（analysis of covariance、ＡＮＣＯＶＡ）のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。ＬＳ平均及びＳＥは、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ）、地域、及び経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）についての因子と、共変量としてのベースライン値とを用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）に基づくものであった。結果は、サンプルサイズ再推定のために調整されない。スコアの負の変化は、改善を示す。
【図２４】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間のサブグループ別の、ベースライン（９５％信頼区間）から２８日目までのＭＭＲＭの変化の最小二乗平均処理差を示す、ＭＡＤＲＳ合計スコアのフォレストプロットを示す。被験体が５人未満のサブグループは提示されていない。結果は、サンプルサイズ再推定のために調整されない。
【図２５】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の６５〜７４歳群について観測された症例の、経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアにおける算術平均変化（±ＳＥ）を示す。
【図２６】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間の≧７５歳群について観測された症例の、経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアにおける算術平均変化（±ＳＥ）を示す。
【図２７】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間のステージ１について、（観測症例）ＭＭＲＭの経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアにおける最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。ＬＳ平均及びＳＥは、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ）、日、地域、経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）、及び１日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた反復測定による混合効果モデル（mixed model for repeated measures、ＭＭＲＭ）に基づくものであった。結果は、サンプルサイズ再推定のために調整されない。スコアの負の変化は、改善を示す。
【図２８】最大の解析対象集団を使用した、二重盲検誘導期の間のステージ２について、（観測症例）ＭＭＲＭの経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアにおける最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。Ｓ平均及びＳＥは、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ）、日、地域、経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）、及び１日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づいていた。結果は、サンプルサイズ再推定のために調整されない。スコアの負の変化は、改善を示す。
【図２９】ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者における、経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアの最小二乗平均変化（観測症例）を示す。ＭＡＤＲＳ合計スコアは、０〜６０の範囲である。より高いスコアは、より重度の病状を示す。
【図３０】ベースライン及び二重盲検期エンドポイント（ＬＯＣＦ）におけるＣＧＩ−Ｓスコアに基づく病気の重症度の頻度分布を示す。ＣＧＩ−Ｓスコアは、１（正常、全く病気ではない）〜７（最も重症の患者）の範囲である。ＣＧＩ−Ｓスコアは、１（正常、全く病気ではない）〜７（最も重症の患者）の範囲であった。
【図３１】ＭＡＤＲＳによって評価して、応答（観測症例）を達成した、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者の割合を示す。臨床医評定応答ａは、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの≧５０％減少として定義された。
【図３２】ＭＡＤＲＳによって評価して、寛解（観測症例）を達成した、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者の割合を示す。臨床医評定寛解は、ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１２として定義された。
【図３３】ＰＨＱ−９によって評価して、患者評定寛解（観測症例）を達成した、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者の割合を示す。
【図３４】ＣＧＩ−Ｓによって評価して、臨床的に有意義な応答を有していた、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者の割合を示す。
【図３５】ＣＧＩ−Ｓによって評価して、臨床的に有意な応答を有していた、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者の割合を示す。臨床的に有意義かつ臨床的に有意な応答は、それぞれベースラインからのＣＧＩ−Ｓにおける≧１点又は≧２点の減少として定義された。
【図３６】ベースライン及び二重盲検期エンドポイントにおける臨床全般印象評価−重症度（clinical global impression-severity、ＣＧＩ−Ｓ）スコアに基づく病気の重症度の頻度分布を示す。
【図３７】差し迫った自殺のリスクがあると評価された対象における、自殺念慮を含む大うつ病性障害の症状の急速な低減のための、鼻腔内エスケタミンの有効性及び安全性を評価するための試験計画を示す。
【図３８】最終観測値繰越データを使用した、二重盲検期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。ＬＳ平均及びＳＥは、治療（プラセボ、エスケタミン８４ｍｇ）、抗うつ薬療法（ＡＤ単剤療法、ＡＤ＋増強療法）、及び分析センターを因子として、またベースライン値を共変量として用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）に基づいていた。
【図３９】ベースラインから４時間及び２４時間までのＣＧＪＳＲにおける平均変化（ＳＥ）を示す。平均変化及びＳＥは、ベースライン（ＬＯＣＦ）データからの変化のランクに基づくものであり、固定効果としての治療、分析センター、及びＳｏＣと、ベースライン値（共変量としてランク付けされていない）とを用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。
【図４０】４時間及び２４時間において自殺リスクが解消した患者の割合を相関させる。
【図４１】二重盲検ベースライン、１日目：投与後４時間、二重盲検エンドポイント、及びフォローアップエンドポイントにおけるＳＩＢＡＴスコアの頻度分布を示す。自殺リスクスコアの臨床的全般判断は、０〜６の範囲である。０：自殺傾向がない。１：時々自殺念慮が存在するが、特別な介入を必要としない。２：ある程度自明な自殺念慮が存在する。患者は、必要に応じて専門家の診察を予定するように促される。３：自殺リスクは、予定された外来患者フォローアップを必要とするが、他の即時介入は必要としない。４：自殺リスクは、即時介入を必要とするが、入院（例えば、薬物治療、緊急外来患者フォローアップ）は必要としない。５：自殺リスクは、即時入院を必要とするが、自殺予防措置を伴わない。６：自殺リスクは、自殺予防措置を伴う入院を必要とする。
【図４２】ＭＡＤＲＳスコアにおけるベースラインから４時間（主要エンドポイント）及び約２４時間までの最小二乗平均変化（ＳＥ）を示す。
【図４３】１日目、２日目、及びエンドポイントにおいて、それぞれのＭＡＤＲＳ応答及び寛解を有する患者の割合を相関させる。
【図４４】ＤＢエンドポイントにおいて、及びフォローアップの間に寛解を有する患者の割合を相関させる。
【図４５】最終観測値繰越データを使用した、二重盲検期における経時的なＢＳＳ合計スコアのベースラインからの最小二乗平均変化（±ＳＥ）を示す。
【図４６】二重盲検期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
【図４７】二重盲検期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
【図４８】二重盲検期の間の経時的なＣＡＤＳＳ合計スコアのプロットである（試験ＥＳＫＥＴＩＮＳＵＩ２００１：安全性解析対象集団）。
【図４９】実施例４の試験計画である。
【図５０】実施例４の被験体及び治療情報を要約するフローチャートである。
【図５１】無再発のままであった被験体の累積比率を示す。実施例４の維持期（カプラン・マイヤー推定）（最大の（安定した寛解者）解析対象集団）。
【図５２】無再発のままであった被験体の累積比率を示す。実施例４の維持期（カプラン・マイヤー推定）（最大の（安定した応答者）解析対象集団）。
【図５３】経時的な算術平均（±ＳＥ）収縮期血圧を示す。実施例４の維持期（安全性（ＭＡ）解析対象集団）。
【図５４】経時的な算術平均（±ＳＥ）収縮期血圧を示す。実施例４の維持期（安全性（ＭＡ）解析対象集団）。
【図５５】経時的な算術平均（±ＳＥ）ＣＡＤＳＳ合計スコアを示す。実施例４の維持期（安全性（ＭＡ）解析対象集団）。
【図５６】実施例４のサブグループによるハザード比のフォレストプロットである：コックス回帰（完全（安定した寛解者）解析対象集団）。表示されていないいずれのアームにおいても事象を有しないサブグループについてのハザード比推定。被験体が５人未満のサブグループは提示されていない。
【図５７】実施例５の試験計画である。試験への参入時に、編入非応答者被験体は、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５試験において開始された同じ経口抗うつ薬を受け続けた。新たな経口ＡＤは、直接参入の被験体のみに対するものである。
【図５８】実施例５のＣＧＩ−Ｓの頻度分布を示す。
【図５９】実施例５の≧６５歳の年齢群について、検出−注意（単純反応時間）の算術平均（±ＳＥ）（すべての登録された解析対象集団）を示す。
【図６０】不安／ふさぎ込み、普段の活動、及び痛み／不快感をそれぞれ測定することによる、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの障害のレベルを示す。
【図６１】不安／ふさぎ込み、普段の活動、及び痛み／不快感をそれぞれ測定することによる、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの障害のレベルを示す。
【図６２】不安／ふさぎ込み、普段の活動、及び痛み／不快感をそれぞれ測定することによる、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの障害のレベルを示す。
【図６３】経時的な算術平均（±ＳＥ）収縮期血圧を示す。実施例５の誘導及び最適化／維持期（すべての登録された解析対象集団）。
【図６４】経時的な算術平均（±ＳＥ）収縮期血圧を示す。実施例５の誘導及び最適化／維持期（すべての登録された解析対象集団）。
【図６５】実施例５の誘導及び最適化／維持期（すべての登録された解析対象集団）の間の経時的なＣＡＤＳＳ合計スコアのプロットである。
【図６６】実施例５の誘導及び最適化／維持期（すべての登録された解析対象集団）の間の経時的な簡易精神症状評価尺度の陽性症状下位尺度の合計スコアの平均（±）ＳＥを示すプロットである。
【図６７】実施例５の観測症例データに基づくＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアの平均を示す。
【図６８】ベースラインから≧５０％低減した応答及びＭＡＤＲＳ≦１２の寛解を有する患者の応答を示す。
【図６９】実施例５の観測症例データに基づくＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期における経時的なＰＨＱ−９合計スコアの平均を示す。
【図７０】活動性の減少及び増加の説明図である。ＭＫ−８０１により誘導される活動性の変化は、実施例６のセクション３．３に記載されている。肉眼的病理は、いかなる組織の変化も明らかにしなかった。
【図７１】反復投与神経毒性試験を示す。ヘマトオキシリン−エオシン（ＨＥ）で染色された脳梁膨大後部皮質は、実施例６に記載されるように、エスケタミンＨＣｌで治療されたラット（５４ｍｇ／日）における神経細胞壊死の不在、及び（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩で治療されたラットにおけるその存在を示す。図７１Ａは、神経細胞壊死の不在を示すエスケタミンＨＣｌで治療されたラット（５４ｍｇ／日）の脳梁膨大後部皮質の画像である。図７１Ｂは、（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩で治療された動物からの脳梁膨大後部皮質の画像である。矢印は、壊死性神経細胞（縮合核を有する収縮した好酸球性細胞質）を示す。図７１Ｃは、（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩で治療された動物からの脳梁膨大後部皮質における壊死性神経細胞（矢印）の高出力図の画像である。
【図７２】反復投与神経毒性試験を示す。Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ（ＦＪ）で染色された脳梁膨大後部皮質は、実施例６に記載されるように、エスケタミンＨＣｌで治療されたラット（５４ｍｇ／日）における神経細胞壊死の不在、及び（＋）ＭＫ−８０１で治療されたラットにおけるその存在を示す。図７２Ａは、神経細胞壊死の不在を示すエスケタミンＨＣｌで治療されたラット（５４ｍｇ／日）の脳梁膨大後部皮質の画像である。図７２Ｂは、（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩で治療された動物からの脳梁膨大後部皮質の画像である。
【図７３】実施例７の患者の配置を示すフローチャートである。試験の非盲検期の間に２週間の治験薬を受けた７人の参加者は、７４日目よりも早くフォローアップ期を開始した。
【図７４】図７４Ａ及び図７４Ｂは、実施例７の二重盲検期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアの平均変化（±ＳＥ）を示す線グラフである。変化は、期間１（Ａ）及び期間２（Ｂ）において示される。期間２は、期間１においてプラセボを受け、中程度〜重度の症状を有していた参加者のみからなる（ｎ＝２８）。期間１（１〜８日目）及び期間２（８〜１５日目）は、方法の計画セクションで論じられ、図７３の縦軸に示される。ＢＬは、ベースラインを示す。２Ｈ、投与後２時間。エラーバーは、ＳＥを示す。期間２は、期間１においてプラセボを受け、中程度〜重度の症状を有していた参加者のみからなる（ｎ＝２８）。
【図７５】実施例７の非盲検期に入った参加者について、ベースラインからフォローアップエンドポイントまでのＭＡＤＲＳ合計スコア平均値の変化を示す線グラフである。期間１（１〜８日目）、期間２（８〜１５日目）、非盲検期間（１５〜７４日目）、及びフォローアップ期間（７４〜１３０日目）は、方法の計画セクションに記載され、図７３の縦軸に示される。ＢＬは、ベースラインを示す。エラーバー、ＳＥ。
【図７６】図７６Ａ及び図７６Ｂは、実施例７の二重盲検期における経時的な平均（±ＳＥ）ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す線グラフである。期間２は、期間１においてプラセボを受け、中程度〜重度の症状を有していた参加者のみからなる（ｎ＝２８）。２時間の時点で、修正されたＭＡＤＲＳを使用し、睡眠及び食欲項目のベースラインスコアを繰り越した。
【図７７】実施例７の二重盲検期の間の両方の期間にわたって同じ治療を受けた参加者の、期間別の経時的な平均収縮期血圧のプロットである。
【図７８】実施例７の二重盲検期の間の両方の期間にわたって同じ治療を受けた参加者の、期間別の経時的な平均拡張期血圧のプロットである。
【図７９】実施例７の両方の期間にわたって同じ治療を受けた参加者についての、経時的な平均ＣＡＤＳＳ合計スコアのプロットである。
【図８０】エスケタミンの平均血漿濃度−時間プロファイルのプロットである。
【図８１】ノルエスケタミンの平均血漿濃度−時間プロファイルのプロットである。
【図８２Ａ】実施例１０のデータのＣｍａｘ対用量である。Ｃｍａｘ（ｒ＝０．５３）について示される回帰線。
【図８２Ｂ】実施例１０のデータのＡＵＣｌａｓｔ対用量である。ＡＵＣｌａｓｔ（ｒ＝０．７０）について示される回帰線。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）の治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、方法は、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのものである。他の実施形態では、薬剤は、自殺念慮を治療するためのものである。
【００２７】
これらの方法は、有利には、うつ病を有する患者に有効なレジメンを調整することを可能にする。そのような患者としては、ＭＤＤ、ＴＲＤと既に診断されているか、自殺傾向があるか、又はそうでなければうつ病に対して未治療であった患者が挙げられる。
【００２８】
最初の投与期の間に治療有効量のエスケタミンを投与した後に、うつ病を有する患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法も記載される。そのような方法は、治療有効量のエスケタミンを、後続の投与期の間に少なくとも５ヶ月間、継続的に投与することを含む。
【００２９】
したがって、患者におけるうつ病の長期治療のための方法もまた提供される。これらの方法は、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを少なくとも６ヶ月間にわたって投与することを含む。望ましくは、患者の認知能力は、治療の６ヶ月後に、ベースライン測定に基づいて安定したままである。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、又は少なくとも約２年の持続期間であってもよい。例えば、長期治療は、約６ヶ月〜約２年の持続期間範囲を含んでもよい。治療はまた、主治医によって決定されるように、４、５、６、７、８、９、１０年以上が挙げられるが、これらに限定されない、より長い期間にわたって継続されてもよい。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、最初に誘導期の間に最長４週間、週２回投与され、その後、週２回よりも少ない頻度で投与される。
【００３０】
本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、本明細書に記載されるように、１種以上の抗うつ薬と組み合わせて、好ましくは１〜３種の抗うつ薬と組み合わせて、より好ましくは１〜２種の抗うつ薬と組み合わせて投与されてもよい。
【００３１】
本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、本明細書に記載される、１種以上の抗うつ薬と組み合わせて、更に１種以上の非定型抗精神病薬と組み合わせて投与されてもよい。
【００３２】
実施形態では、本発明は、エスケタミン及び１種以上の抗うつ薬を含む併用療法を対象とし、エスケタミンは、急性治療として投与される。別の実施形態では、本発明は、エスケタミン及び１種以上の抗うつ薬を含む併用療法を対象とし、エスケタミンは、急性治療として投与され、１種以上の抗うつ薬は、慢性治療として投与される。
【００３３】
誘導期の間など、他の実施形態では、エスケタミンは、単剤療法として使用されてもよく、任意の他の活性化合物と組み合わせて使用されなくてもよい。
【００３４】
本明細書で示されている量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている量はすべて、その実際に示されている値を指すことを意味し、このような示された値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、このような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００３５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「エスケタミン」は、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマー、すなわち式（Ｉ）の化合物を意味するものとし、
【００３６】
【化１】
2021506924.tif 000003
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られている。「エスケタミン」はまた、塩、例えば、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマーの塩酸塩などの塩化物塩、すなわち、式（ＩＩ）の化合物を意味するものとし、
【００３７】
【化２】
2021506924.tif 000004
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン塩酸塩としても知られている。
【００３８】
いくつかの実施形態では、エスケタミンは、ケタミンの（Ｒ）−エナンチオマー、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物を実質的に含まない。
【００３９】
【化３】
2021506924.tif 000005
【００４０】
他の実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約１０重量％未満のケタミンの（Ｒ）−エナンチオマーを含有する。更なる実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．００５、又は０．００１重量％未満のケタミンの（Ｒ）−エナンチオマーを含有する。更に他の実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約０．００１〜約１０重量％のケタミンの（Ｒ）−エナンチオマーを含有する。なおも更なる実施形態では、エスケタミンは、エスケタミンサンプルの重量に基づいて、約０．００１〜約１０％、約０．００１〜約５％、約０．００１〜約１、約０．００１〜約０．５、約０．００１〜約０．１、約０．１〜約５、約０．１〜約１、約０．１〜約５、又は約０．５〜約５重量％のエスケタミンの（Ｒ）−エナンチオマーを含有する。
【００４１】
用語「エスケタミン」はまた、当業者によって容易に選択され得る他の薬学的に許容されるその塩も含み得る。「薬学的に許容される塩」は、無毒性であり、生物学的に耐容性であるか、又は別の方法で対象への投与に生物学的に好適である、エスケタミンの塩を意味することが意図される。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５−７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者に投与するのに好適な塩である。
【００４２】
他の薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物（臭化水素酸塩など）、ヨウ化物（ヨウ化水素酸塩など）、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。特に、エスケタミンの塩は、塩酸塩である。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与される。本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、その対応する塩酸塩として鼻腔内投与される。本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、１６．１４％重量／体積溶液（１４％重量／体積のエスケタミン塩基に相当）の対応する塩酸塩として鼻腔内投与される。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む溶液として鼻腔内投与される。本発明のある特定の実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与され、鼻腔内送達は、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、１００μＬの溶液を投与する。ある特定の実施形態では、エスケタミンは、鼻噴霧ポンプを使用して鼻腔内送達され、このポンプは、水中４．５のｐＨで、１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩基に相当）、０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、１００μＬの溶液を送達する。
【００４５】
一般に、鼻噴霧装置からの１回のポンプは、約５０μＬ〜約２００μＬ（約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１３０μＬ、約１４０μＬ、約１５０μＬ、約１６０μＬ、約１７０μＬ、約１８０μＬ、及び約２００μＬを含む）のエスケタミン溶液を対象の鼻孔に送達するように構成されてもよい。したがって、２回のポンプは、約１００μＬ〜約４００μＬを対象に送達する。
【００４６】
本発明のある特定の実施形態では、臨床的に安全であると証明された治療有効量のエスケタミンによる治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患している患者である。本発明のある特定の実施形態では、治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患しており、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードは、少なくとも２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない（すなわち、患者は、少なくとも２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない）。他の実施形態では、治療を必要とする老齢患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードに罹患しており、うつ病（例えば、大うつ病性障害）のエピソードは、２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない（すなわち、老齢患者は、２種の経口抗うつ薬による治療に応答していない）。
【００４７】
本発明のある特定の実施形態では、治療を必要とする患者は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）に罹患している。例えば、ＭＡＤＲＳで測定して１８以上のスコアを有するか、又はＣＧＩ尺度で４以上のスコアを有する患者。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「うつ病」は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、季節性情動障害、分娩後うつ病、月経期染色障害、状況的うつ病、アンヘドニア、憂鬱、中期うつ病、晩期うつ病、識別可能なストレッサーに起因するうつ病、治療抵抗性うつ病、又はそれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害である。他の実施形態では、大うつ病性障害は、憂鬱の特徴又は不安による苦悩を伴う。更なる実施形態では、うつ病は、治療抵抗性うつ病である。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「非応答者」は、抗うつ薬で完全には回復しない（例えば、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの２５％以下の変化）患者を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「大うつ病性障害のエピソード」は、患者が、精神障害の診断と統計マニュアル第５版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ＤＳＭ  ５）に指定されている大うつ病の基準を満たすのに十分な大うつ病性障害の症状を有する、連続期間（例えば、約２週間以上）を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「自殺」は、「自身の命を奪う行為」である。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｕｉｃｉｄｅ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−７を参照されたい。自殺は、自殺未遂又は非致死性自殺行動を含み、これは自身の命を絶つという願望を伴う自傷であり、死をもたらさない。自殺未遂は、開始時に、一連の行為が自身の死につながるであろうことが予想される個人による自己開始型行動のシーケンスである。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「自殺念慮」は、自殺についての思考若しくは自殺に異常に執着すること、又は自身の命を絶つ思考若しくはこれ以上生きたくないが、必ずしも自殺するために何らかの積極的な試みを行うわけではない思考を指す。自殺念慮の範囲は、一過性のものから慢性的なもの及び詳細な計画、ロールプレイング、及び失敗した試みへの進展まで多岐にわたり、これらは、失敗するか若しくは発見されるように意図的に構成され得るか、又は死をもたらすように十分に意図され得る。いくつかの実施形態では、患者は、患者が約３８以上の平均ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアを有するとき、「自殺傾向」があるとして分類される。他の実施形態では、患者は、患者が２２以上の平均ベースラインＢＢＳＳスコアを有するとき、自殺傾向があるとして分類される。更なる実施形態では、患者は、患者が自殺リスクのＳＩＢＡＴ臨床的全般判断において６以上のスコアを有するとき、自殺傾向があるとして分類される。更に他の実施形態では、患者は、これらのスコアのうちの１つ以上の組み合わせを有する。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「同時療法」、「併用療法」、「補助治療」、「補助療法」、「併用治療」、及び「同時投与」は、エスケタミンを１種以上の抗うつ薬と組み合わせて投与することによる、それを必要とする患者の治療を意味するものとし、エスケタミン及び抗うつ薬（複数可）は、任意の好適な手段によって投与される。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、１〜５種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、１、２、３、４、又は５種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、１種又は２種の抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。更なる実施形態では、エスケタミンは、現在患者に投与されている抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、異なる抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。なおも更なる実施形態では、エスケタミンは、以前に患者に投与されていない抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。更に他の実施形態では、エスケタミンは、以前に患者に投与された抗うつ薬を用いたレジメンで投与される。エスケタミン及び抗うつ薬（複数可）が個別の剤形で投与されるとき、各化合物について１日に投与される投薬回数は、同じでも異なっていてもよく、より典型的には異なる。抗うつ薬は、主治医によって処方されるように、及び／又はそのラベルによって投与されてもよく、エスケタミンは、本明細書に記載されるように投与される。典型的には、患者は、抗うつ薬及びエスケタミンの両方を併用した同時治療下であり、その両方は、それらの所定の投与レジメンによって投与される。
【００５４】
エスケタミン及び抗うつ薬（複数可）は、同一又は異なる投与経路を介して投与されてもよい。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、鼻腔内（ｉｎ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、口腔内、及び直腸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、鼻腔内投与される。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「抗うつ薬」は、うつ病の治療に使用することができる任意の医薬品を意味するものとする。好適な例としては、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗精神病薬が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなどの三環系、マプロチリンなどの四環系、ノミフェンシンなどの非環式、トラゾドンなどのトリアゾロピリジン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミンなどのセロトニン再取り込み阻害薬、ネファザドンなどのセロトニン受容体アンタゴニスト、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン、デュロキセチンレボミルナシプランなどのセロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、レボキセチン、エディボキセチンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ブプロピオンなどの非定型抗精神病薬、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウなどの天然物、ｓ−アデノシルメチオニンなどの栄養補助食品、及び甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの神経ペプチド、ニューロキニン受容体アンタゴニストなどの神経ペプチド受容体を標的とした化合物、及びトリヨードサイロニンなどのホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである。好ましくは、抗うつ薬は、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、及びセルトラリンからなる群から選択される。
【００５５】
抗うつ薬（例えば、モノアミン酸化酵素阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、天然物、栄養補助食品、神経ペプチド、神経ペプチド受容体を標的とした化合物、ホルモン、及び本明細書に記載の医薬品）の治療有効量／投与量レベル及び投薬レジメンは、当業者によって容易に決定されてもよい。例えば、販売が承認されている医薬品の治療的投与量及びレジメンは、一般的に利用可能であり、例えば包装ラベル、標準的な投薬ガイドライン、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ若しくはｈｔｔｐ：／／／ｗｗｗ．ｐｄｒｅｌ．ｃｏｍにてオンラインで）のような標準的な投薬参考文献、又は他の出典に列挙されている。
【００５６】
本明細書で使用するとき、用語「抗精神病薬」には、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
（ａ）典型的な又は旧来の抗精神病薬、例えば、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、レボメプロマジン（levomepromazin））、チオキサンテン類（例えば、チオチキセン、フルペンチキソール）、ブチロフェノン類（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン類（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン類（例えば、モリンドン）、置換ベンズアミド類（例えば、スルピリド（sulpride）、アミスルプリド）など；並びに
（ｂ）非定型抗精神病薬及び気分安定薬、例えば、パリペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、ジプラシドン、イロペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、セルチンドール、ＯＲＧ−５２２２（Ｏｒｇａｎｏｎ）など；及びその他、例えば、ソネピプラゾール、アリピプラゾール、ネモナプリド、ＳＲ−３１７４２（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＸ−５１６（Ｃｏｒｔｅｘ）、ＳＣ−１１１（Ｓｃｏｔｉａ）、ＮＥ−１００（Ｔａｉｓｈｏ）など。
【００５７】
実施形態では、「非定型抗精神病薬」は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される。別の実施形態では、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、及びリスペリドンからなる群から選択され、好ましくは、非定型抗精神病薬は、アリピプラゾール、クエチアピン、及びオランザピンからなる群から選択される。
【００５８】
本明細書で使用するとき、用語「治療難治性又は治療抵抗性うつ病」及び略語「ＴＲＤ」は、現在のうつ病性エピソードにおいて、少なくとも２種の異なる抗うつ薬、好ましくは２〜５種の抗うつ薬に適切に応答しない患者における大うつ病性障害として定義されるものとする。他の実施形態では、ＴＲＤは、現在のうつ病性エピソードにおいて、適切な用量及び持続期間の少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していない患者における大うつ病性障害として定義される。
【００５９】
適切な一連の所与の抗うつ薬に対する無応答は、遡及的又は予期的に決定され得ることを、当業者は認識するであろう。実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも１つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも２つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも１つは、遡及的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ薬に対する無応答の少なくとも２つは、現在のうつ病性エピソードにおいて遡及的に決定される。
【００６０】
「少なくとも２種の経口抗うつ薬」又は「少なくとも２種の異なる経口うつ薬」は、主治医によって決定され得る適切な用量で患者に投与されている。同様に、抗うつ薬は、主治医によって決定される好適な持続期間にわたって投与されている。
【００６１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は障害の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の発生の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾病、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全な」及び／又は「有効な」を修飾するために使用される）は、米国食品医薬品局の承認基準を満たすのに十分な第ＩＩＩ相臨床試験、又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の研究によって証拠が証明されていることを意味するものとする。好ましくは、エスケタミン試験では、エスケタミンの効果を臨床的に証明するために、適切なサイズの無作為化された二重盲検対照試験が使用される。最も好ましくは、大うつ病性障害、例えば、治療抵抗性うつ病を治療するためのエスケタミンの効果を臨床的に証明するために、これは、新たに開始された又は現在開始されている経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、新たに開始された又は現在開始されている経口抗うつ薬と同時投与された、柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン（２８ｍｇ、５６ｍｇ、若しくは８４ｍｇ±２０％）の無作為化された二重盲検実薬対照試験となり、患者の状態は、１日目〜２８日目の評価と同様に本明細書に記載される後続の投与期間の間の評価を含む、ＭＡＤＲＳ、ハミルトン、ＣＧＩ、ベックうつ病評価尺度、ＱＩＤＳ、又はＰＨＱ−９などの本明細書に記載される技法によって評価する。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に有効であると証明された」は、治療の有効性が、第ＩＩＩ相臨床試験によって統計的に有意であると証明されている、すなわち、臨床試験の結果は、αレベルが０．０５未満である可能性に起因する可能性が低いか、又は臨床有効性の結果が、米国食品医薬品局の承認基準若しくはＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験を満たすのに十分であることを意味する。例えば、エスケタミンは、２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ（±２５％）の治療有効用量で柔軟に鼻腔内投与され、本明細書に記載される誘導期及び維持期を含む投与レジメンの一部として、並びに実施例に具体的に記載されるように、ベースラインＭＡＤＲＳスコアを測定した患者に対して、患者のＭＡＤＲＳスコアを少なくとも約５０％低減する際に新たに開始された又は現在開始されている経口抗うつ薬と同時投与されたときに、大うつ病性障害、例えば治療抵抗性うつ病を有する患者の治療に対して臨床的に有効であると証明された。
【００６４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、薬学的治療（療法）又は併用療法を指すとき、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。
【００６５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に安全であると証明された」は、試験データ及び結果の分析により第ＩＩＩ相臨床試験によって治療の安全性が証明されており、治療は過度の副作用がなく、米国食品医薬品局の承認基準又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験を満たすのに十分な統計的に有意な臨床的利益（有効性）に相応することを確立する。例えば、エスケタミンは、２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ（±２５％）の治療有効用量で柔軟に鼻腔内投与され、本明細書に記載される誘導期及び維持期を含む投与レジメンの一部として、並びに実施例に具体的に記載されるように、新たに開始された又は現在開始されている経口抗うつ薬と同時投与されたときに、大うつ病性障害、例えば治療抵抗性うつ病を有する患者の治療に対して臨床的に安全であると証明された。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。望ましくは、治療有効量は、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された量である。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、主治医によって決定される治療有効量で利用される。他の実施形態では、エスケタミンは、治療有効量で利用される。
【００６７】
治療有効量のエスケタミン及び／又は抗うつ薬は、本明細書に記載されるように、初期（複数可）及び／又は後期（複数可）の間に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約２０〜約１００ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約３０〜約９０ｍｇである。更なる実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約４０〜約８０ｍｇである。更に他の実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍｇである。更なる実施形態では、治療有効量は、約２８ｍｇ、約５６ｍｇ、又は約８４ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、約５６ｍｇ又は約８４ｍｇである。なおも更なる実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約２８ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量のエスケタミンは、約５６ｍｇである。更なる実施形態では、治療有効量は、約８４ｍｇのエスケタミンである。
【００６８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「被験体」及び「患者」という用語は、治療、観察、又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体又は患者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
【００６９】
いくつかの実施形態では、被験体又は患者は、成人である。本明細書で使用するとき、用語「成人」は、本明細書で使用するとき、約１８歳〜約６５歳であるヒトを指す。
【００７０】
他の実施形態では、被験体又は患者は、老齢又は高齢である。本明細書で使用するとき、用語「老齢」及び「高齢」は、約６５歳以上のヒト被験体を指すために互換的に使用される。≧６５歳〜≦７５歳の高齢患者は、≧７５歳の患者よりも治療に対して応答性が良いと思われる。
【００７１】
更なる実施形態では、被験体又は患者は、小児被験体である。本明細書で使用するとき、用語「小児」は、約１８歳よりも若いヒト被験体を指す。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる何らかの生成物を包含するよう意図されている。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「安定した寛解」とは、患者が誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、過去４週間のうち少なくとも３週間にわたってＭＡＤＲＳ合計スコアが１２以下である患者を指す。本明細書におけるある特定の例示された実施形態では、「安定した寛解」の患者は、１２より大きいＭＡＤＲＳ合計スコアの１回の逸脱、又は誘導期に続く１３週目若しくは１４週目のＭＡＤＲＳ評価の１回の欠如を有する患者を含む。他の実施形態では、「安定した寛解」の患者は、誘導期に続く１５週目及び１６週目に１２以下のＭＡＤＲＳ合計スコアを有する患者を含む。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「安定した応答」とは、患者が誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、最近の２週間の各々におけるベースライン（誘導期の１日目、無作為化前／第１の鼻腔内投与前）からのＭＡＤＲＳ合計スコアが５０％以上低減したが、安定寛解の基準を満たさない患者を指す。
【００７５】
上述したように、患者におけるうつ病を治療する方法について記載する。この方法は、エスケタミンを、１つ、２つ、又は任意に３つの期、すなわち、初期及び後続の投与期にエスケタミンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、期は、初期誘導期、延長誘導期、維持期、又はこれらの任意の組み合わせを含む。したがって、有効量のエスケタミンは、各期において投与される。医師は、患者の状態を評価して、本明細書で指定される投与範囲及び投与頻度から、患者に対して最も有益な初期／誘導及び維持用量を決定することができる。有効量のエスケタミンは、各期で同じであってもよく、又は異なってもよい。
【００７６】
本明細書に記載される方法により、「最適化期」にうつ病を有する患者又はうつ病にかかりやすい患者に投与するためのエスケタミンの投与量を最適化することが可能になる。最適化は、誘導期に続く維持期の一部とみなすことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、エスケタミン投与量の調整を必要としない。実際、エスケタミンは、本明細書で述べられている期（例えば、誘導期及び維持期）の間に、エスケタミン応答が患者において観察され、かつ維持される最も少ない投与頻度で投与され得る。有効量のエスケタミンは、約２８〜約８４ｍｇであることが見出されている。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「誘導期」又は「急性投与期」は、エスケタミンが最初に患者に投与される期間である。いくつかの実施形態では、誘導期は、抑うつ症状の堅牢で安定した低減を達成するのに十分な長さである。誘導期は、特定の患者及び／又は患者の性別、年齢、体重、投与時間、投与頻度、及び付随する疾患を含むが、これらに限定されない因子に依存し得る。誘導期は、初期誘導期及び延長誘導期を含んでもよい。誘導期（初期及び延長期を合わせた）の合計は、約４〜約１２週間、約４〜約１１週間、約４〜約１０週間、約４〜約９週間、約４〜約８週間、約４〜約７週間、約４〜約６週間、約５〜約１２週間、約５〜約１１週間、約５〜約１０週間、約５〜約９週間、約５〜約８週間、約５〜約７週間、約５〜約６週間、約６〜約１２週間、約６〜約１１週間、約６〜約１０週間、約６〜約９週間、約６〜約８週間、約７〜約１２週間、約７〜約１１週間、約７〜約１０週間、約７〜約９週間、約８〜約１２週間、約８〜約１１週間、又は約８〜約１０週間であり得る。いくつかの実施形態では、全誘導期間は、約４〜約８週間である。
【００７８】
初期誘導期間において、患者は、少なくとも週２回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンを投与される。いくつかの実施形態では、患者は、週３回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンを投与される。投与が週３回である限り、投与は、週の１日目、３日目、及び５日目±１日に行われる。初期誘導期は、典型的には、患者が治療に応答性であることが示されるが、維持期に進行する準備ができていない期間である。その中の時点で、患者の応答は、当業者によって評価される。いくつかの実施形態では、患者の応答は、毎日評価される。他の実施形態では、患者の応答は、週２回評価される。更なる実施形態では、患者の応答は、隔日に評価される。更に他の実施形態では、患者の応答は、初期誘導期の終了時に評価される。典型的には、患者の応答は、当業者に既知の技法及び検定を使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアが決定され、初期誘導期が終了したかどうかに関する決定として使用される。初期誘導期は、望ましくは抑うつ症状の低減を達成するような長さである。いくつかの実施形態では、初期誘導期は、約１〜約４週間の期間である。他の実施形態では、誘導期は、最長約１週間、最長約２週間、最長約３週間、又は最長約４週間の期間である。更なる実施形態では、初期誘導期間は、約１〜約３週間、約１〜約２週間、約２〜約４週間、約２〜約３週間、約３〜約４週間、１週間、２週間、３週間、４週間、最長１週間、最長２週間、最長３週間、又は最長４週間である。初期誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、主治医によって決定され得る。いくつかの実施形態では、初期誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約２８ｍｇである。いくつかの実施形態では、初期誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇである。他の実施形態では、初期誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約８４ｍｇである。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「週２回」は、１週間（７日）の期間で２回の頻度を指す。例えば、「週２回」は、本明細書においてエスケタミンの投与を指し得る。「週２回」はまた、本明細書で論じられる１つ以上の期において患者を監視する頻度を指し得る。いくつかの実施形態では、週２回は、週の１日目及び２日目である頻度を指す。他の実施形態では、週２回は、週の１日目及び３日目である頻度を指す。更なる実施形態では、週２回は、週の１日目及び４日目である頻度を指す。更に他の実施形態では、週２回は、週の１日目及び５日目である頻度を指す。「１日目」は、日曜日、月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日、又は土曜日を含む、週の任意の日であってもよい。典型的には、エスケタミンの投与に関して、週２回は、週の１日目及び４日目である頻度を指す。誤投与がある限り、その後可能な限り速やかに用量を摂取し、その後所定のレジメンを継続してもよい。
【００８０】
いくつかの患者集団（高齢者など）では、初期誘導期の間の抑うつ症状の低減は不十分であり、誘導期の延長が必要である。延長した初期誘導期では、少なくとも週２回の所与の頻度で治療有効量のエスケタミンの継続的投与が実施される。その中の時点で、患者の応答は、当業者によって再度評価される。いくつかの実施形態では、患者の応答は、毎日評価される。他の実施形態では、患者の応答は、週２回評価される。更なる実施形態では、患者の応答は、隔日に評価される。典型的には、患者の応答は、当業者に既知の技法及び検定を使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアが決定され、延長誘導期が終了したかどうかに関する決定として使用される。延長誘導期は、望ましくは抑うつ症状の実質的な低減を達成する、したがってエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成するような長さである。
【００８１】
本明細書で使用するとき、用語「エスケタミンに対する実質的に完全な応答」は、ベースラインから少なくとも５０％の改善への、ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの低減を有する患者を指す。いくつかの実施形態では、エスケタミンに対する実質的に完全な応答は、ベースラインから少なくとも５０％の改善、又は患者ベースラインスコアよりも約−２０低いＭＡＤＲＳスコアのいずれかを有する患者を指す。他の実施形態では、実質的に完全な応答は、ＭＡＤＲＳスコアの約−２０以下、−１９以下、−１８以下、−１７以下、−１６以下、−１５以下、−１４以下、−１３以下、−１２以下、−１１以下、又は−１０以下の低減を含む。更なる実施形態では、実質的に完全な応答は、ＭＡＤＲＳベースラインスコアから約−１５〜約−２０の低減を有する患者をもたらす。患者のＭＡＤＲＳスコアが、治療の開始時にＭＡＤＲＳスコアから約５０％低減される場合、エスケタミンに対する実質的に完全な応答も得られ得る。そのような実質的に完全な応答は、エスケタミン治療の間の任意の時点で観察され得る。いくつかの実施形態では、患者が治療後４時間でベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの低減を有するときに、実質的に完全な応答が観察される。他の実施形態では、患者が治療後２日でベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの低減を有するときに、実質的に完全な応答が観察される。
【００８２】
延長誘導期は、エスケタミンに対する実質的に完全な応答をもたらす期間である。いくつかの実施形態では、延長誘導期は、約１〜約８週間である。他の実施形態では、延長誘導期は、最長約１週間、最長約２週間、最長約３週間、最長約４週間、最長約５週間、最長約６週間、最長約７週間、又は最長約８週間の期間である。更なる実施形態では、延長誘導期間は、約１〜約８週間、約１〜約７週間、約１〜約６週間、約１〜約５週間、約１〜約４週間、約１〜約３週間、約２〜約８週間、約２〜約７週間、約２〜約７週間、約２〜約６週間、約２〜約５週間、約２〜約４週間、約３〜約８週間、約３〜約７週間、約３〜約６週間、約３〜約５週間、約４〜約８週間、約４〜約７週間、約４〜約６週間、約５〜約８週間、約５〜約７週間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、又は約８週間である。延長誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、主治医によって決定され得る。いくつかの実施形態では、延長誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇである。他の実施形態では、延長誘導期の間に投与されるエスケタミンの有効量は、約８４ｍｇである。
【００８３】
投与は、誘導期に続く最適化／維持期を更に含んでもよく、患者が誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、エスケタミンは、最適化／維持期の間に週２回未満の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、最適化／維持期の間の投与頻度は、毎週１回、２週間毎に１回、月１回、又はそれらの組み合わせである。
【００８４】
誘導期、最適化期、又は維持期のうちの１つ以上の間の任意の段階において、治療に対する患者の応答は、本明細書に記載される技法を使用して評価され得る。この評価は、患者が、治療レジメンに対する好適な応答を達成したと当業者によってみなされるまで行われてもよい。いくつかの実施形態では、誘導期間は、患者のＭＡＤＲＳスコアがベースラインから≧５０％、又は約２０から約１３に低減されたときに完了したと言うことができる。他の実施形態では、患者のＭＡＤＲＳスコアは、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、又は約１３であってもよい。ＭＡＤＲＳスコア≦１２を有する患者は、寛解であるとみなされ、４週間安定している場合、維持期に移動又は維持されるべきである。
【００８５】
誘導期又は延長誘導期の終了時に、治療医は、患者を評価して、「維持期」又は「長期療法期」などの任意の後続投与期の投与量及び頻度を最適化するべきである。維持期などの後続投与の間の鼻腔内治療頻度は、誘導期又は延長誘導期（少なくとも週２回）における頻度から週１回の投与まで、少なくとも４週間にわたって低減されることが予想される。いくつかの実施形態では、維持期などの後続投与は、少なくとも約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、１年、又は約２年である。いくつかの実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与は、少なくとも６ヶ月間である。他の実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与は、少なくとも１年である。更なる実施形態では、後続の投与期の間の投与頻度は、毎週１回、若しくは２週間毎に１回、又はそれらの組み合わせである。更に他の実施形態では、後続の投与期の間のエスケタミンの投与頻度及び有効量は、安定した寛解又は安定した応答を維持するための最小頻度及び量である。
【００８６】
維持期間などの後続投与は、患者の状態に応じてより長い期間を含んでもよい。いくつかの実施形態では、これらのより長い期間は、無期限を含めて、少なくとも約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、又は約１０年超であってもよい。例えば、ＴＲＤと診断された患者の場合、治療は無期限であってもよい。他の実施形態では、治療頻度は、隔週に低減される。更なる実施形態では、治療頻度は、３週間毎に低減される。更に他の実施形態では、治療頻度は、月１回に低減される。患者は、患者が寛解を達成するか、応答を維持するか、又は治療に失敗するまで予定どおりに維持される。患者が、少なくとも４週間にわたって、週１回の治療で寛解を達成するか又は応答を維持する場合、鼻腔内治療セッションの頻度は、抑うつ症状の重症度に基づいて隔週の維持用量まで減少させることができ、いくつかの患者集団では、治療頻度は、上述のように約３週間又は４週間毎に１回に低減され得る。
【００８７】
本明細書に記載される維持期は、例えば、うつ病の長期寛解（例えば、うつ病に伴う１つ以上の症状の寛解を含む）、通常若しくは発病前のレベルまでの社会的及び／又は職業上の機能改善、又はうつ病の他の既知の尺度によって示されるように、更なる治療が不要となるまで継続し得ることを、当業者は理解するであろう。
【００８８】
有効量のエスケタミンは、維持期の間に患者に投与される。上述したように、維持期の間に投与されるエスケタミンの量は、誘導期に関して上述した組織系内で生物学的応答又は医学的応答を引き起こす量である。特定の実施形態では、有効量のエスケタミンは、誘導期において達成したエスケタミンの薬力学的定常状態を維持する量である。他の実施形態では、抑うつ症状が、隔週、３週間毎、又は４週間毎の治療を伴って悪化し始める場合、エスケタミンの投与は、患者を安定化させるために増加される。例えば、患者が隔週で投与されており、それらの症状が悪化し始める場合、エスケタミンは、維持期の間に応答を維持するために週１回投与され得る。再び、維持期の間の任意の時点で、患者の応答を再評価することができる。
【００８９】
高齢患者では、エスケタミンの推奨用量は、約２８〜約８４ｍｇである。初期用量（第１の治療セッションで）は、約２８ｍｇのエスケタミンであることが推奨される。約２８ｍｇ用量の有効性及び耐容性に基づいて、次の治療セッションにおける用量は、約２８ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで増加され得る。約５６ｍｇ用量の有効性及び耐容性に応じて、後続の治療セッションにおける用量は、約５６ｍｇのままであり得るか、又は約８４ｍｇまで増加され得るか、又は約２８ｍｇまで低減され得る。約８４ｍｇ用量の耐容性に応じて、後続の治療セッションにおける用量は、約８４ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで低減され得る。
【００９０】
肝障害患者では、エスケタミンの推奨用量は、約２８〜約５６ｍｇである。初期用量（第１の治療セッションで）は、約２８ｍｇのエスケタミンであることが推奨される。約２８ｍｇ用量の有効性及び耐容性に基づいて、次の治療セッションにおける用量は、約２８ｍｇのままであり得るか、又は約５６ｍｇまで増加され得る。エスケタミンは、肝臓内で広範に代謝されるため、医師は、薬物耐容性について肝障害患者を定期的に監視すべきである。
【００９１】
自殺念慮を有し、差し迫った自殺リスクにある大うつ病性障害を有する患者の治療では、病状の重症度のために投与がより積極的である。この方法は、１つ又は２つの期、すなわち初期誘導期、及び任意にある特定の状況では維持期中にエスケタミンを投与することを含む。患者の生命に対する差し迫ったリスクのために、エスケタミンの初期用量は、患者が誘導期において週２回耐容し得る最高有効量のエスケタミンで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、誘導期の間のエスケタミンでの治療の開始と同時に、既存の（すなわち、現在開始されている）抗うつ薬による治療を継続する。他の実施形態では、患者は、誘導期の間のエスケタミンでの治療の開始と同時に、新たな抗うつ薬での治療が開始される。更なる実施形態では、患者は、誘導期の間のエスケタミンでの治療の開始と同時に、以前に投与された抗うつ薬による治療を継続する。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療について標識されるように投与されるべきである。誘導期は、約４〜約８週間、約４〜約７週間、約４〜約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。誘導期の終了時に、患者が治療に適切に応答するか、又は寛解している場合、エスケタミン投与は中止されるべきである。患者は、患者が安定したままである、又は抗うつ薬単独で寛解していることを保証するために監視されるべきである。患者が、エスケタミン及び抗うつ薬の第１の組み合わせで安定しないか、又はエスケタミンの投与を中止した後にエスケタミンと共に開始された抗うつ薬での治療に失敗した場合、第２の誘導期が開始されてもよい。
【００９２】
第２の誘導期では、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に第２の新たな抗うつ薬を用いて再開される。あるいは、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に、以前の誘導期の間に使用された同じ抗うつ薬を用いて再開される。エスケタミンは、週２回投与される。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療について標識されるように投与される。第２の誘導期は、約４〜約８週間、約４〜約７週間、約４〜約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。第２の誘導期の終了時に、患者が治療に適切に応答するか、又は寛解している場合、エスケタミン投与を中止すべきであり、患者は、患者が安定したままである／又は抗うつ薬単独で安定した寛解にあることを保証するために監視されるべきである。患者が、安定しないか、又はエスケタミンの投与を中止した後にエスケタミンと共に開始された抗うつ薬での治療に失敗した場合、第３の誘導期が開始されてもよい。
【００９３】
第３の誘導期では、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、及び同時に第３の新たな抗うつ薬を用いて再開される。あるいは、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、及び同時に、第２の誘導期の間に使用された同じ抗うつ薬を用いて再開される。エスケタミンは、週２回投与される。抗うつ薬は、患者の状態／健康に適切な様式で、ＭＤＤの治療について標識されるように投与される。第３の誘導期は、約４〜約８週間、約４〜約７週間、約４〜約６週間、最も好ましくは約４週間であるべきである。第３の誘導期の終了時に、患者はここでＴＲＤ患者として認定されるため、患者はＴＲＤに指定された維持期に進む。本明細書に記載される方法により、うつ病を有する患者又はうつ病にかかりやすい患者に投与するためのエスケタミンの投与量を最適化することが可能になる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、エスケタミン投与量の調整を必要としない。
【００９４】
一般に、患者は、最高耐容用量のエスケタミンで、かつ同時に任意の以前の誘導期の間に使用された同じ抗うつ薬（患者が安定しなかったか、又はそうでなければ治療に失敗した抗うつ薬を含む）と同時に再開されてもよい。例えば、患者が現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していない、患者における治療抵抗性うつ病を治療するための方法において、患者は、エスケタミンを単独で、又は第１の誘導期において以前に有効でなかった経口抗うつ薬と同じ若しくは異なる第１の経口抗うつ薬と共に、少なくとも週２回エスケタミンを投与されてもよい。患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成できない程度で、患者は、最高耐容用量のエスケタミンを単独で、又は同時に第２の誘導期において第１の経口抗うつ薬と同じ若しくは異なる第２の経口うつ薬と共に再開され得る。患者が第２の誘導期の間にエスケタミンに対して実質的に完全な応答を達成する程度で、患者は次いで、後次の維持期の間に週２回未満で治療有効量のエスケタミンを投与され得る。
【００９５】
本明細書に記載される期のうちのいずれかにおける１つ以上の（例えば、２つの）用量のエスケタミンが投与されなかった場合、投与頻度レジメンに基づいて、可能なときに次の用量が予定される。臨床的判断に従って２つより多くの用量が投与されなかった場合、エスケタミンの用量又は頻度の調整が必要となり得る。
【００９６】
本発明の好ましい薬学的組成物である、有効成分としてのＳ−ケタミン塩酸塩は、従来の薬学的配合技法に従って、薬学的担体、好ましくは水と共に十分に混合されるが、この担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【００９７】
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌなどの多くの刊行物に記載されている。
【００９８】
Ｓ−ケタミンの１つの好適な水性製剤は、水及びＳ−ケタミンを含み、Ｓ−ケタミンは、薬学的組成物の総体積に基づいて、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５５ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。好ましくは、Ｓ−ケタミンは、約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ−ケタミンは、約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬの範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ−ケタミンは、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約１６３ｍｇ／ｍＬの範囲の量、例えば約１６１．４ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００９９】
Ｓ−ケタミンの別の好適な水性製剤は水及びＳ−ケタミンを含み、Ｓ−ケタミンは、薬学的組成物の総体積に基づいて、約１００ｍｇ／ｍＬ等量〜約２５０ｍｇ／ｍＬ等量の範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。好ましくは、Ｓ−ケタミンは、約１２５ｍｇ／ｍＬ等量〜約１８０ｍｇ／ｍＬ等量の範囲の量、又はその中の任意の量若しくは範囲で存在する。より好ましくは、Ｓ−ケタミンは、約１４０ｍｇ／ｍＬ等量〜約１６０ｍｇ／ｍＬ等量の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ等量の量で存在する。
【０１００】
本発明で使用するのに好適な薬学的組成物は、好ましくは水性製剤である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「水性」は、製剤の主要液体成分が水であることを意味するものとする。好ましくは、水は、薬学的組成物の液体成分の約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、より好ましくは約９５重量％超、より好ましくは約９８重量％を構成する。
【０１０１】
本発明で使用するのに好適な薬学的組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、８５±１４重量％、より好ましくは８５±１２重量％、更により好ましくは８５±１０重量％、最も好ましくは８５±７．５重量％、特に８５±５重量％の範囲内である。
【０１０２】
本発明で使用するのに好適な薬学的組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、９０±１４重量％、より好ましくは９０±１２重量％、更により好ましくは９０±１０重量％、最も好ましくは８０±７．５重量％、特に９０±５重量％の範囲内である。
【０１０３】
本発明で使用するための別の薬学的組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、９５±４．７５重量％、より好ましくは９５±４．５重量％、更により好ましくは９５±４重量％、なおもより好ましくは９５±３．５重量％、最も好ましくは９５±３重量％、特に９５±２．５重量％の範囲内である。
【０１０４】
本発明で使用するための別の薬学的組成物において、組成物の含水量は、組成物の総重量に基づいて、７５〜９９．９９重量％、より好ましくは８０〜９９．９８重量％、更により好ましくは８５〜９９．９５重量％、更により好ましくは９０〜９９．９重量％、最も好ましくは９５〜９９．７重量％、特に９６．５〜９９．５重量％の範囲内である。
【０１０５】
本発明で使用するための別の薬学的組成物において、組成物は、１種以上の緩衝剤及び／又は緩衝系（すなわち、共役酸−塩基対）を更に含む。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、用語「緩衝剤」は、水性製剤に添加されるとき、当該製剤のｐＨを調整する任意の固体又は液体組成物（好ましくは水性液体組成物）を意味するものとする。当業者であれば、緩衝剤が、水性製剤のｐＨを任意の方向（より酸性、より塩基性、又はより中性のｐＨに向かって）調整し得ることを認識するであろう。好ましくは、緩衝剤は、薬学的に許容される。
【０１０７】
本発明の水性製剤に使用され得る緩衝剤の好適な例としては、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、緩衝剤又は緩衝系は、ＮａＯＨ、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸水素二ナトリウムからなる群から選択される。
【０１０８】
実施形態では、緩衝剤は、本発明のＳ−ケタミン塩酸塩薬学的組成物（例えば、本明細書に記載される水性製剤）のｐＨを、約ｐＨ３．５〜約ｐＨ６．５、又はその中の任意の量若しくは範囲のｐＨに調整するように選択される。好ましくは、緩衝剤は、本発明のＳ−ケタミン塩酸塩組成物のｐＨを約ｐＨ４．０〜約ｐＨ５．５の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約ｐＨ４．５〜約ｐＨ５．０の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲に調整するように選択される。
【０１０９】
好ましくは、緩衝剤及び緩衝系、好ましくはＮａＯＨの濃度は、それぞれ、十分な緩衝能を提供するように調整される。
【０１１０】
実施形態では、本発明は、Ｓ−ケタミン塩酸塩、水、及び緩衝剤又は緩衝系、好ましくはＮａＯＨを含む薬学的組成物を対象とし、緩衝剤又は緩衝系は、ｐＨが約ｐＨ４．０〜約ｐＨ６．０の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲のｐＨを有する製剤を得るのに十分な量で存在する。
【０１１１】
任意に、本発明の薬学的組成物は、防腐剤を含有してもよい。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「抗菌防腐剤」及び「防腐剤」は、好ましくは、微生物の分解又は微生物の増殖に対して保存するために、通常は薬学的組成物に添加される任意の物質を指す。この点に関して、微生物の増殖は、典型的には必須の役割を果たす。すなわち、防腐剤は、微生物の汚染を回避するという主目的に役立つ。側面としては、それぞれ有効成分及び賦形剤に対する微生物のいかなる影響も回避すること、すなわち微生物の分解を回避することが望ましい場合もある。
【０１１３】
防腐剤の代表的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニルマー、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明で使用される薬学的組成物中の保存剤の完全な不在は、その防腐剤特性により、所望の貯蔵寿命又は使用安定性が、薬剤自体の存在によって達成され得るように、Ｓ−ケタミン塩酸塩の含有量が十分に高い場合に好ましい。好ましくは、これらの状況下で、Ｓ−ケタミン塩酸塩の濃度は、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ等量、好ましくは約１２０ｍｇ／ｍＬ等量〜約１７５ｍｇ／ｍＬ等量の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約１２５ｍｇ／ｍＬ等量〜約１５０ｍｇ／ｍＬ等量、又はその中の任意の量若しくは範囲、例えば、約１２６ｍｇ／ｍＬ等量又は約１４０ｍｇ／ｍＬ等量である。
【０１１５】
本明細書で使用するとき、用語「浸透剤（penetration agent）」、「浸透促進剤」、及び「浸透剤（penetrant）」は、薬学的組成物の有効成分（例えば、Ｓ−ケタミン塩酸塩）の吸収及び／又は生物学的利用能を増加又は促進する任意の物質を指す。好ましくは、浸透剤は、鼻腔投与後に、薬学的組成物の有効成分（例えば、Ｓ−ケタミン塩酸塩）の吸収及び／又は生物学的利用能を増加又は促進する（すなわち、粘膜を通じた有効成分の吸収及び／又は生物学的利用能を増加又は促進する）。
【０１１６】
好適な例としては、テトラデシルマルトシド、グリコルコール酸ナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸（tauroursodeoxycholic acid、ＴＵＤＣＡ）、レシチンなど、キトサン（及び塩）、並びに塩化ベンザルコニウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル酸ナトリウム、ポリソルベート、ラウレス−９、オキシトキシノール、デオキシコール酸ナトリウム、ポリアルギニンなどの表面有効成分が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、浸透剤は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）である。
【０１１７】
浸透剤は、例えば、膜流動性を増加させること、上皮細胞内に一過性の親水性細孔を形成すること、粘液層の粘度を低下させるか、又は密着接合部を開くことを含む、任意の機序を介して作用し得る。いくつかの浸透剤（例えば、胆汁塩及びフシジン酸誘導体）はまた、膜における酵素活性を阻害し、それによって有効成分の生物学的利用能を向上させることができる。
【０１１８】
好ましくは、浸透剤は、以下の一般的な要件のうちの１つ以上、より好ましくはすべてを満たすように選択される。
（ａ）有効成分の吸収（好ましくは鼻吸収）を、好ましくは一時的及び／又は可逆的な様式で増加させることにおいて有効である。
（ｂ）薬理学的に不活性である。
（ｃ）非アレルギー性、非毒性、及び／又は非刺激性である。
（ｄ）非常に強力（少量で有効）である。
（ｅ）薬学的組成物の他の成分と適合性がある。
（ｆ）無臭、無色、及び／又は無味である。
（ｇ）規制当局によって容認されている。
（ｈ）安価であり、高純度で入手可能である。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、浸透剤は、鼻腔刺激を伴わずに浸透（Ｓ−ケタミン塩酸塩の吸収及び／又は生物学的利用能）を増加させるように選択される。本発明の別の実施形態では、浸透剤は、Ｓ−ケタミン塩酸塩の吸収及び／又は生物学的利用能を改善するように選択され、更に、均一な投与有効性を高めるように選択される。
【０１２０】
実施形態では、本発明は、Ｓ−ケタミン及び水を含む薬学的組成物を対象とし、本明細書において、薬学的組成物は、抗菌防腐剤を含有せず、薬学的組成物は、浸透促進剤、好ましくはＴＵＤＣＡを更に含有する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｓ−ケタミン及び水を含む薬学的組成物を対象とし、本明細書において、薬学的組成物は、抗菌防腐剤を含有せず、薬学的組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を更に含有し、ＴＵＤＣＡは、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約２５．０ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲の濃度で存在する。別の実施形態では、本発明は、ＴＵＤＣＡが約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、薬学的組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、ＴＵＤＣＡが約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、薬学的組成物を対象とする。
【０１２２】
本発明で使用するための薬学的組成物は、１つ以上の追加の賦形剤、例えば、湿潤剤、界面活性剤成分、可溶化剤、増粘剤、着色剤、酸化防止剤成分などを更に含有してもよい。
【０１２３】
好適な酸化防止剤成分の例としては、使用される場合、以下：亜硫酸塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、又はアスコルビン酸カリウムなどのアスコルビン酸塩、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はそのナトリウム若しくはカルシウム塩、トコフェロール、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、又は没食子酸ドデシルなどの没食子酸塩、ビタミンＥ、及びそれらの混合物のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤成分は、液体組成物に長期安定性を提供する。酸化防止剤成分の添加は、組成物の安定性を強化及び保証する助けとなり得、４０℃で６ヶ月後でも組成物を安定させるのに役立ち得る。酸化防止剤成分の好適な量は、存在する場合、組成物の総重量の約０．０１重量％〜約３重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約２重量％である。
【０１２４】
可溶化剤及び乳化剤は、有効成分又は液体担体に概ね可溶性ではない他の賦形剤のより均一な分散を促進するために含まれ得る。好適な乳化剤の例としては、使用される場合、例えば、ゼラチン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリサミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２５】
好ましくは、可溶化剤は、グリセリンを含む。可溶化剤又は乳化剤は、一般に、担体中の有効成分、すなわちＳ−ケタミンを溶解又は分散させるのに十分な量で存在する。可溶化又は乳化剤が含まれる場合の典型的な量は、組成物の総重量の約１重量％〜約８０重量％、好ましくは約２０重量％〜約６５重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５５重量％である。
【０１２６】
好適な等張化剤は、使用される場合、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グルコース、及びそれらの混合物が挙げられる。含まれる場合、等張化剤の好適な量は、典型的には、組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１５重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約４重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約３重量％である。
【０１２７】
懸濁剤又は増粘剤を本発明の薬学的組成物に添加して、例えば、鼻内の滞留時間を増加させることができる。好適な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、微結晶セルロース、カルボマー、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、キトサン塩、ジェランガム、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
有利なことに、エスケタミンは、単一日用量で投与されてもよく、又は全日用量は、１日２回、３回、若しくは４回、好ましくは１日２回の分割用量で投与されてもよい。典型的には、分割用量は、より近い時間で投与されるべきである。いくつかの実施形態では、分割用量は、互いに約２０分以内、約１５分以内、約１０分以内、約５分以内、約４分以内、約３分以内、約２分以内、約１分以内に投与される。追加として、柔軟な投与レジメンでは、患者は毎日、週２回、週１回、隔週１回、又は月１回投与され得る。例えば、エスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が２日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が３日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が４日目に投与されるか、又はエスケタミンの１用量が１日目に投与され、エスケタミンの別の用量が５日目に投与される。更に、エスケタミンは、好ましくは、鼻噴霧ポンプなどの好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で投与される。
【０１２９】
記載されるように、エスケタミンを患者に投与する方法は、約４５〜約１６５ｎｇ／ｍＬのエスケタミンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成する薬物動態プロファイルをもたらす。当業者であれば、範囲又は個々のＣｍａｘ値のいずれかが±３０％変動し得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、又は約１６５ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５０〜約１５０、約５０〜約１２５、約５０〜約１００、約５０〜約７５、約７５〜約１５０、約７５〜約１２５、又は約７５〜約１００ｎｇ／ｍＬである。更なる実施形態では、Ｃｍａｘは、約２８ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約４５〜約７５、約５０〜約７０、約５５〜約６５、約４５〜約７０、約４５〜約６５、約４５〜約６０、約４５〜約５５、約５５〜約７５、又は約６０〜約７０ｎｇ／ｍＬである。更に他の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５６ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約６５〜約１２０、約７０〜約１２０、約７０〜約１１０、約７０〜約１００、約７０〜約９０、約７０〜約８０、約８０〜約１２０、約８０〜約１１０、約８０〜約９０、約９０〜約１２０、又は約９０〜約１１０ｎｇ／ｍＬである。なお更なる実施形態では、Ｃｍａｘは、約８４ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約９０〜約１６５、約９５〜約１６５、約９５〜約１５５、約９５〜約１４５、約９５〜約１３５、約９５〜約１２５、約９５〜約１１５、約１０５〜約１６５、約１０５〜約１５５、約１０５〜約１４５、約１０５〜約１３５、約１０５〜約１２５、約１０５〜約１１５、約１１５〜約１６５、約１１５〜約１５５、約１１５〜約１４５、約１１５〜約１３５、約１１５〜約１２５、約１２５〜約１６５、約１２５〜約１５５、約１２５〜約１４５、約１２５〜約１３５、約１３５〜約１６５、約１３５〜約１５５、約１３５〜約１４５、又は約１４５〜約１６５ｎｇ／ｍＬである。
【０１３０】
同様に、エスケタミンを患者に投与する方法は、時間０から約１２５〜約４９０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの最後の定量可能濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）までの血漿濃度−時間曲線下面積を達成する薬物動態プロファイルをもたらす。本明細書で使用するとき、用語「ＡＵＣｌａｓｔ」は、時間０から最後の測定可能濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線下面積を指す。一般的な文脈における「時間０」は、意図される用量の開始点を指す。例えば、鼻腔内投与に関する実施例１において、時間０は、第１の鼻腔内装置から１つの鼻孔への第１の鼻腔内噴霧の投与の時間として定義される。意図される用量が２つの経口錠剤の投与を必要とする限り、時間０は、第１の錠剤の投与時間である。当業者であれば、範囲又は個々のＡＵＣｌａｓｔ値のいずれかが±３０％変動し得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、ＡＵＣｌａｓｔは、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の実施形態では、ＡＵＣｌａｓｔは、約１５０〜約４５０、約２００〜約４００、約２５０〜約３５０、約１５０〜約３５０、又は約２００〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。更なる実施形態では、ＡＵＣｌａｓｔは、約２８ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約１２５〜約１８５、約１３０〜約１８０、約１３５〜約１７５、約１４０〜約１７０、約１４５〜約１６５、又は約１５０〜約１６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。更に他の実施形態では、ＡＵＣｌａｓｔは、約５６ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約２１０〜約３２０、約２２０〜約３１０、約２３０〜約３００、約２４０〜約２９０、約２５０〜約２８０、又は約２６０〜約２７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。なおも更なる実施形態では、ＡＵＣｌａｓｔは、約８４ｍｇのエスケタミンが投与されるとき、約３０５〜約４９０、約３１０〜約４８０、約３２０〜約４７０、約３３０〜約４６０、約３４０〜約４５０、約３５０〜約４５０、約３６０〜約４４０、約３７０〜約４３０、約３８０、約４２０、又は約３９０〜約４１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【０１３１】
エスケタミンを投与する方法はまた、上記のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの個々の値及び範囲の組み合わせを達成する薬物動態プロファイルをもたらし得る。
【０１３２】
代表的な鼻噴霧装置は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２１，９４２号に開示されている。例えば、連続した部分排出量を噴霧として排出するための使い捨て噴霧器を利用して、本明細書に開示される方法を実行することができる。典型的には、そのような装置は、２回の連続するストロークで患者の両方の鼻孔に薬剤を噴霧することを可能にする。薬剤が媒体容器から排出される装置は、すぐに使用することができる。装置は、典型的には、第１の排出ストロークを第２の排出ストロークから分離して、単一の動きで媒体容器を完全に空にすることを防止することができる。装置は、１回の使用後に廃棄され、高い投与精度及び信頼性で個々の部分的排出を可能にする、二重ストローク使い捨てポンプの形態をとることができる。
【０１３３】
一実施形態では、鼻噴霧装置は、合計２８ｍｇのエスケタミンを２回の噴霧（鼻孔当たり１回噴霧）で送達する単回使用装置である。装置は、医療専門家の監督下で患者によって操作されてもよい。投与量に関して、１つの装置が２８ｍｇ用量に使用されるか、２つの装置が５６ｍｇ用量に使用されるか、又は３つの装置が８４ｍｇ用量に使用されてもよい。また、各装置の使用の間に５分間隔を有することが好ましい。実施例１に記載されるように、時間０は、第１の鼻腔内装置からの１つの鼻孔への、第１の鼻腔内噴霧の投与の時間として定義される。
【０１３４】
開示の態様
本開示は、少なくとも以下の態様に関し、それらを含む。
１．大うつ病性障害を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを鼻腔内投与することを含み、
それを必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有するヒト患者であり、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していない、方法。
２．大うつ病性障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者にエスケタミンを投与することを含み、
それを必要とする患者が、大うつ病性エピソードを有しており、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
エスケタミンが、鼻腔内投与され、
患者に投与される治療有効量のエスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明されている、方法。
３．ヒト患者における大うつ病性障害を治療するための方法であって、
（ａ）当該ヒト患者のベースラインＭＡＤＲＳスコアを測定することによって、当該ヒト患者を診断するステップと、
（ｂ）臨床的に安全かつ有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを、当該ヒト患者に鼻腔内投与するステップであって、
治療有効量が、測定されたベースラインＭＡＤＲＳスコアに対して少なくとも５０％の当該ＭＡＤＲＳスコアを改善し、
エスケタミンが、所定の間隔で投与される、ステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）に続いて、当該ヒト患者を一定間隔で再評価して、相対的有効性を判断するステップであって、
再評価が、当該ヒト患者のＭＡＤＲＳスコアの測定を含む、ステップと、を含む、方法。
４．大うつ病性障害が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病である、態様１、２、又は３に記載の方法。
５．治療有効量の少なくとも１種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様１、２、３、又は４に記載の方法。
６．併用療法が、エスケタミン及び１〜２種の抗うつ薬を含む、態様５に記載の方法。
７．各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、及びトリヨードチロニンからなる群から選択される、態様５に記載の方法。
８．各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、及び非定型抗うつ薬からなる群から選択される、態様５に記載の方法。
９．各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、及びブプロピオンからなる群から選択される、態様５に記載の方法。
１０．併用療法が、エスケタミンと、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、及びセルトラリンからなる群から選択される１〜２種の抗うつ薬と、を含む、態様５に記載の方法。
１１．エスケタミン及び少なくとも１種の抗うつ薬を含む併用療法が、非定型抗うつ薬を更に含む、態様５に記載の方法。
１２．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、及びパリペリドンからなる群から選択される、態様１１に記載の方法。
１３．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、及びオランザピンからなる群から選択される、態様１２に記載の方法。
１４．エスケタミン、任意に少なくとも１種の抗うつ薬、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬学的組成物。
１５．治療を必要とする患者における、治療抵難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬剤の調製におけるエスケタミンの使用。
１６．治療を必要とする患者における、治療抵難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のための方法で使用するためのエスケタミン。
１７．治療難治性又は治療抵抗性うつ病の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
１８．治療抵抗性うつ病に罹患している患者に投与するためのエスケタミンを含む医薬製品であって、エスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明された量で当該患者に鼻腔内投与される、医薬製品。
１９．最初の投与期の間の治療有効量のエスケタミンの投与後に、うつ病患者によって達成される安定した寛解又は安定した応答を維持する方法であって、後続の投与期の間に少なくとも５ヶ月間にわたって治療有効量のエスケタミンを継続投与することを含む、方法。
２０．うつ病が、治療抵抗性うつ病である、態様１９に記載の方法。
２１．治療有効量のエスケタミンが、初期及び後続の投与期において鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様１９又は２０に記載の方法。
２２．投与が、鼻腔内である、態様２１に記載の方法。
２３．治療有効量の少なくとも１種の抗うつ薬が、初期及び後続の投与期においてエスケタミンと同時投与される、態様１９〜２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．エスケタミンが、１〜２種の抗うつ薬と同時投与される、態様２３に記載の方法。
２５．各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様２４に記載の方法。
２６．各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様２３〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様２３〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様２３〜２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．少なくとも１種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様２３に記載の方法。
３０．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様２９に記載の方法。
３１．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様３０に記載の方法。
３２．最初の投与期が、エスケタミンが少なくとも週２回の頻度で投与される誘導期を含む、態様１９〜３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．頻度が、週２回である、態様３２に記載の方法。
３４．誘導期の間に患者応答を評価することを更に含む、態様３２又は３３に記載の方法。
３５．初期投与期が、誘導期に続く最適化期を更に含み、患者が誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、エスケタミンが、最適化期の間に週２回未満の頻度で投与される、態様３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．安定した寛解又は安定した応答を達成するために、最適化期の間の患者応答を評価することと、その応答に基づいて最適化期の間の投与頻度を調整することと、を更に含む、態様３５に記載の方法。
３７．最適化期の間の投与頻度が、毎週１回、２週間毎に１回、又はそれらの組み合わせである、態様３６に記載の方法。
３８．エスケタミンの有効量が、初期及び後続の投与期の間に２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇである、態様１９〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与が、少なくとも６ヶ月間である、態様３２〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．後続の投与期の間のエスケタミンの継続投与が、少なくとも１年である、態様３２〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．後続の投与期の間の投与頻度が、毎週１回若しくは２週間毎に１回、又はそれらの組み合わせである、態様３２〜４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．後続の投与期の間のエスケタミンの有効量が、５６ｍｇ又は８４ｍｇである、態様３２〜４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．後続の投与期の間のエスケタミンの投与頻度及び有効量が、安定した寛解又は安定した応答を維持するための最小頻度及び量である、態様３２〜４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．治療有効量のエスケタミンが、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された量である、態様１９〜４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．患者におけるうつ病の長期治療のための方法であって、治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを少なくとも６ヶ月間にわたって投与することを含む、方法。
４６．エスケタミンが、少なくとも１年間投与される、態様４５に記載の方法。
４７．エスケタミンが、最長２年間投与される、態様４５又は４６に記載の方法。
４８．うつ病が、治療抵抗性うつ病である、態様４５〜４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様４５〜４７のいずれか１つに記載の方法。
５０．治療有効量の少なくとも１種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様４５〜４８のいずれか１つに記載の方法。
５１．エスケタミンが、１〜２種の抗うつ薬と同時投与される、態様５０に記載の方法。
５２．各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様５１に記載の方法。
５３．各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様５０〜５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様５０〜５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様５０〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．少なくとも１種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様５５に記載の方法。
５７．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様５６に記載の方法。
５８．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様５７に記載の方法。
５９．エスケタミンが、最初に誘導期の間に最長４週間、週２回投与され、その後、週２回より少ない頻度で投与される、態様４５〜５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．エスケタミンが、誘導期に続いて週１回又は２週間毎に１回投与される、態様５９に記載の方法。
６１．治療有効量のエスケタミンが、２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇである、態様４５〜６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．患者の認知能力が、治療の６ヶ月後に、ベースライン測定に基づいて安定したままである、態様４５〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．高齢患者における大うつ病性障害を治療するための方法であって、
大うつ病性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量のエスケタミンを、定義された持続期間の初期誘導期の間に少なくとも週２回の頻度で投与することと、
初期誘導期に続いて患者応答を評価することと、
患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成したかどうかの評価に基づいて、延長誘導期の間に、少なくとも週２回の頻度で継続投与することと、を含む、方法。
６４．高齢患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していなかった、態様６３に記載の方法。
６５．治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様６４に記載の方法。
６６．投与が、鼻腔内である、態様６３〜６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．初期誘導期が、最長２週間である、態様６３〜６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．初期誘導期が、最長３週間である、態様６３〜６６のいずれか１つに記載の方法。
６９．初期誘導期が、最長４週間である、態様６３〜６６のいずれか１つに記載の方法。
７０．延長誘導期が、最長８週間である、態様６３〜６６のいずれか１つに記載の方法。
７１．有効量２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ、態様６３〜７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．高齢患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成した後、その後、最適化期の間に週１回以下の頻度でエスケタミンを投与する、態様６３〜７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．最適化期の間に定期的に患者の応答を評価することを更に含む、態様７２に記載の方法。
７４．初期誘導期、延長誘導期、又はそれらの組み合わせにおける頻度が、週２回である、態様６３〜７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．大うつ病性障害が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病である、態様６３〜７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．治療有効量の少なくとも１種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様６３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．併用療法が、エスケタミン及び１〜２種の抗うつ薬を含む、態様６３〜７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様７７に記載の方法。
７９．各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様７７又は７８に記載の方法。
８０．各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様７７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
８１．独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである１種又は２種の抗うつ薬を含む、態様７７〜８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．少なくとも１種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様７９に記載の方法。
８３．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様８２に記載の方法。
８４．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様８２又は８３に記載の方法。
８５．患者が、少なくとも６５歳である、態様６３〜８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．大うつ病性障害を有する患者を治療するための方法であって、大うつ病性障害の治療を必要とする患者に、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明された治療有効量のエスケタミンを投与することを含む、方法。
８７．患者が、現在のうつ病性エピソードにおける適切な用量及び持続期間の少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答していない、態様８６に記載の方法。
８８．患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病と診断されている、態様８６又は８７に記載の方法。
８９．患者が、大うつ病性障害の症状として自殺念慮を有する、態様８６に記載の方法。
９０．患者が、差し迫った自殺のリスクがある、態様８９に記載の方法。
９１．患者が、成人である、態様８６〜９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．患者が、高齢患者である、態様８６〜９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．エスケタミンが、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸に投与される、態様８６〜９２のいずれか１つに記載の方法。
９４．エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様８６〜９３のいずれか１つに記載の方法。
９５．治療有効量の少なくとも１種の抗うつ薬が、エスケタミンと同時投与される、態様８６〜９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．エスケタミンが、１〜２種の抗うつ薬と同時投与される、態様９５に記載の方法。
９７．各抗うつ薬が、独立して、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチライン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、デュロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ネファザドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、カヴァカヴァ、セイヨウオトギリソウ、ｓ−アデノシルメチオニン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、又はトリヨードチロニンである、態様９５又は９６に記載の方法。
９８．各抗うつ薬が、独立して、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性薬、又は非定型抗うつ薬である、態様９５又は９６に記載の方法。
９９．各抗うつ薬が、独立して、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピン、又はブプロピオンである、態様９５〜９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．各抗うつ薬が、独立して、フルオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシン、又はセルトラリンである、態様９６〜９９のいずれか１つに記載の方法。
１０１．少なくとも１種の抗うつ薬が、非定型抗うつ薬である、態様９５に記載の方法。
１０２．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、又はパリペリドンである、態様１０１に記載の方法。
１０３．非定型抗うつ薬が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はオランザピンである、態様１０１又は１０２に記載の方法。
１０４．エスケタミン、任意に少なくとも１種の抗うつ薬、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、大うつ病性障害の治療のための薬学的組成物。
１０５．エスケタミン、任意に少なくとも１種の抗うつ薬、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病の治療のための薬学的組成物。
１０６．エスケタミン、任意に少なくとも１種の抗うつ薬、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、自殺念慮の治療のための薬学的組成物。
１０７．大うつ病性障害の治療を必要とする患者における治療のための薬剤の調製におけるエスケタミンの使用。
１０８．患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様１０７に記載の使用。
１０９．患者が、自殺念慮に罹患している、態様１０７に記載の使用。
１１０．大うつ病性障害の治療を必要とする患者における治療のための方法で使用するためのエスケタミン。
１１１．患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様１１０に記載のエスケタミン。
１１２．患者が、自殺念慮に罹患している、態様１１０に記載のエスケタミン。
１１３．大うつ病性障害の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
１１４．治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
１１５．自殺念慮の治療のためのエスケタミンを含む、組成物。
１１６．大うつ病性障害に罹患している患者に投与するためのエスケタミンを含む医薬製品であって、エスケタミンが、臨床的に安全かつ有効であると証明された量で当該患者に鼻腔内投与される、医薬製品。
１１７．患者が、治療難治性うつ病又は治療抵抗性うつ病に罹患している、態様１１６に記載の医薬製品。
１１８．患者が、自殺念慮に罹患している、態様１１６に記載の医薬製品。
１１９．患者にエスケタミンを投与する方法であって、
約１週間〜約４週間の持続期間の第１期を含み、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇのエスケタミンが、１週間に２回の頻度で患者に投与され、臨床的に安全であると証明されている、方法。
１２０．約２８ｍｇのエスケタミンが投与される、態様１１９に記載の方法。
１２１．エスケタミンの投与が、約４５〜約７５ｎｇ／ｍＬのエスケタミンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約１２５〜約１８５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの時間０から最後の定量可能濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）の血漿濃度−時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様１１９又は１２０に記載の方法。
１２２．エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様１１９〜１２１のいずれか１つに記載の方法。
１２３．約２８ｍｇのエスケタミンが、少なくとも２回の噴霧で投与される、態様１２２に記載の方法。
１２４．約２８ｍｇのエスケタミンが、各鼻孔において１回の噴霧を介して投与される、態様１２３に記載の方法。
１２５．約５６ｍｇのエスケタミンが投与される、態様１１９に記載の方法。
１２６．エスケタミンの投与が、約６５〜約１２０ｎｇ／ｍＬのエスケタミンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約２１０〜約３２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの時間０から最後の定量可能濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）の血漿濃度−時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様１１９又は１２５に記載の方法。
１２７．エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様１２５又は１２６に記載の方法。
１２８．約５６ｍｇのエスケタミンが、少なくとも４回の噴霧で投与される、態様１２７に記載の方法。
１２９．エスケタミンが、各鼻孔内の１回の噴霧を介して、合計約２８ｍｇの場合は時間０において投与され、合計約５６ｍｇの場合は約５分後に繰り返される、態様１２８に記載の方法。
１３０．約８４ｍｇのエスケタミンが投与される、態様１１９に記載の方法。
１３１．エスケタミンの投与が、約９０〜約１６５ｎｇ／ｍＬのエスケタミンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約３０５〜約４９０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの時間０から最後の定量可能濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）の血漿濃度−時間曲線下面積、又はそれらの組み合わせを達成する、態様１１９又は１３０に記載の方法。
１３２．エスケタミンが、鼻腔内投与される、態様１３０又は１３１に記載の方法。
１３３．約８４ｍｇのエスケタミンが、少なくとも６回の噴霧で投与される、態様１３２に記載の方法。
１３４．エスケタミンが、各鼻孔における１回の噴霧を介して、合計約２８ｍｇの場合は時間０において投与され、合計約５６ｍｇの場合は約５分後に繰り返され、合計約８４ｍｇの場合は約５分後の約１０分に再度繰り返される、態様１３３に記載の方法。
１３５．第１期が、約４週間の持続期間である、態様１１９〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．第１期に続いて、約１〜約４週間の持続期間の第２期を更に含み、約５６ｍｇ〜約８４ｍｇのエスケタミンが、１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１１９〜１３５のいずれか１つに記載の方法。
１３７．約５６ｍｇのエスケタミンが、第２期の間に１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１３６に記載の方法。
１３８．約８４ｍｇのエスケタミンが、第２期の間に１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１３６に記載の方法。
１３９．エスケタミンが、第２期に鼻腔内投与される、態様１３６〜１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．第２期が、約４週間の持続期間である、態様１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．第２期に続いて、少なくとも約１週間の持続期間の第３期を更に含み、約５６ｍｇ〜約８４ｍｇのエスケタミンが、２週間毎又は１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１１９〜１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．約５６ｍｇのエスケタミンが、第３の期の間、２週間毎又は１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１４１に記載の方法。
１４３．約８４ｍｇのエスケタミンが、第３の期の間、２週間毎又は１週間当たり１回の頻度で患者に投与される、態様１４１に記載の方法。
１４４．エスケタミンが、第３期に鼻腔内投与される、態様１４１〜１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４５．第３期が、少なくとも約１ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４６．第３期が、少なくとも約２ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４７．第３期が、少なくとも約３ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４８．第３期が、少なくとも約４ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４９．第３期が、少なくとも約５ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１５０．第３期が、少なくとも約６ヶ月の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１５１．第３期が、少なくとも約１年の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１５２．第３期が、少なくとも約２年の持続期間である、態様１４１〜１４４のいずれか１つに記載の方法。
１５３．方法が、抗うつ薬を同時投与することを更に含み、方法が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に有効であると証明されている、態様１１９〜１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５４．抗うつ薬が、経口投与される、態様１５３に記載の方法。
１５５．大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、態様１５３又は１５４に記載の方法。
１５６．１つ以上の鼻腔内噴霧装置を含む医薬製品であって、１つ以上の装置が、エスケタミン組成物を含み、１つ以上の装置が、約２８〜約８４ｍｇのエスケタミンを投与するように構成されており、医薬製品が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に安全であると証明されており、および／または臨床的に有効であると証明されている、医薬製品。
１５７．大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、態様１５６に記載の医薬製品。
１５８．製品が、１つの装置を含む、態様１５６又は１５７に記載の医薬製品。
１５９．装置が、エスケタミンを２回以上の噴霧で投与するように構成されている、態様１５６に記載の医薬製品。
１６０．装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、態様１５８又は１５９に記載の医薬製品。
１６１．製品が、２つ以上の装置を含み、各装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、態様１５６に記載の医薬製品。
１６２．各装置が、単回使用装置である、態様１６１に記載の医薬製品。
１６３．３つの装置を含む、態様１６２に記載の医薬製品。
１６４．態様１１９〜１５５に記載の方法のうちのいずれか１つを実施するための指示を更に含む、態様１５６〜１６３のいずれか１つに記載の医薬製品。
１６５．自殺念慮を伴う大うつ病性障害を治療する方法であって、
定義された持続期間の第１の誘導期の間に、エスケタミンを最高耐容用量で週２回投与することと、
エスケタミンと同時に第１の経口抗うつ薬を投与することと、
エスケタミンに対する実質的に完全な応答が達成されたかどうかを判断するために、患者を評価することと、を含む、方法。
１６６．患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成する場合、治療を中止する、態様１６５に記載の方法。
１６７．患者が第１の経口抗うつ薬単独で安定したままであるか、又は寛解していることを保証するように、患者が監視される、態様１６６に記載の方法。
１６８．第１の誘導期の間に実質的に完全な応答が達成されない場合、第２の誘導期が開始される、態様１６５に記載の方法。
１６９．患者が、第２の誘導期の間に最高耐容用量のエスケタミンで、及び第２の経口抗うつ薬と同時に再開される、態様１６８に記載の方法。
１７０．第２の経口抗うつ薬が、第１の経口抗うつ薬と同じである、態様１６９に記載の方法。
１７１．第２の経口抗うつ薬が、第１の経口抗うつ薬とは異なる、態様１６９に記載の方法。
１７２．患者が第２の経口抗うつ薬単独で安定したままであるか、又は寛解していることを保証するように、患者が監視される、態様１６９〜１７１のいずれか１つに記載の方法。
１７３．第２の誘導期の間に実質的に完全な応答が達成されない場合、第３の誘導期が開始される、態様１６９〜１７２のいずれか１つに記載の方法。
１７４．患者が、第３の誘導期の間に最高耐容用量のエスケタミンで、及び第３の経口抗うつ薬と同時に再開される、態様１７３に記載の方法。
１７５．第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬と同じである、態様１７４に記載の方法。
１７６．第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬とは異なる、態様１７４に記載の方法。
１７７．治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期において週２回未満で患者に投与することを更に含む、態様１６５〜１７６のいずれか１つに記載の方法。
１７８．第１、第２、及び第３の誘導期が、独立して、少なくとも４週間である、態様１６５〜１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９．患者における治療抵抗性うつ病を治療するための方法であって、患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
患者に第１の経口抗うつ薬を投与することと、
定義された持続期間の第１の誘導期の間に少なくとも週２回、患者にエスケタミンを投与することと、
第１の誘導期の間に患者を評価することと、
患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成することができなかった場合、定義された持続期間の第２の誘導期において、患者を最高耐容用量のエスケタミンで、及び第２の経口うつ薬と同時に再開することと、を含む、方法。
１８０．第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも１つと同じである、態様１７９に記載の方法。
１８１．第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも１つとは異なる、態様１７９に記載の方法。
１８２．第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬とは異なる、態様１７９に記載の方法。
１８３．患者が、第２の誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成しなかった場合、定義された持続期間の第３の誘導期において、患者をエスケタミンで、及び第３の経口うつ薬と同時に再開する、態様１７９〜１８２のいずれか１つに記載の方法。
１８４．第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬と同じである、態様１８３に記載の方法。
１８５．第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬とは異なる、態様１８３に記載の方法。
１８６．患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成するとき、治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週１回、患者に投与することを更に含む、態様１７９〜１８５のいずれか１つに記載の方法。
１８７．第１、第２、及び第３の誘導期が、独立して、少なくとも４週間である、態様１７９〜１８６のいずれか１つに記載の方法。
１８８．患者における治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、当該方法が、
治療有効量の経口抗うつ薬を当該患者に投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、少なくとも４週間の誘導期の間に少なくとも週２回、当該患者に鼻腔内投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週１回、患者に鼻腔内投与することと、を含み、
方法が、臨床的に安全であると証明されており、かつ／又は臨床的に有効であると証明されている、方法。
１８９．エスケタミンが、後続の維持期の間に２週間毎に１回投与される、態様１８８に記載の方法。
１９０．投与頻度が、誘導期及び／又は維持期の中に調整され得る、態様１８８に記載の方法。
１９１．誘導期の間に投与される治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである、態様１８８に記載の方法。
１９２．治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇである、態様１９１に記載の方法。
１９３．治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇである、態様１９１に記載の方法。
１９４．治療有効量のエスケタミンが、約８４ｍｇである、態様１９１に記載の方法。
１９５．治療有効量のエスケタミンが、誘導期の開始時に約５６ｍｇであり、誘導期の間に約８４ｍｇに調整される、態様１９１に記載の方法。
１９６．患者が、６５歳以上である、態様１９２に記載の方法。
１９７．維持期の間に投与される治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇ又は約８４ｍｇである、態様１８８に記載の方法。
１９８．誘導期及び維持期の間の治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内投与装置から２回以上の噴霧で送達される、態様１８８〜１９７のいずれか１つに記載の方法。
１９９．治療が、少なくとも６ヶ月間継続する、態様１８８〜１９８のいずれか１つに記載の方法。
２００．治療が、最長２年間継続する、態様１８８〜１９８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
本明細書で使用するとき、ＡＤ＝抗うつ薬、ＡＥ＝有害事象ＥＳＫ＝エスケタミン鼻噴霧、ＰＢＯ＝プラセボ鼻噴霧、ＰＨＱ−９＝患者アドヒアランス質問票、ＳＤＳ＝シーハン障害尺度、ＣＧＩ−Ｓ＝臨床全般印象評価−重症度、ＭＡＤＲＳ＝Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇうつ病評価尺度、ＳＤ＝標準偏差、ＳＮＲＩ＝セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ＳＳＲＩ＝選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝標準誤差、ＢＭＩ＝体格指数、ＢＰＩＣ−ＳＳ＝膀胱痛／間質性膀胱炎症状スコア、ＢＰＲＳ＋＝簡易精神症状評価尺度の４項目の陽性症状下位尺度、Ｃ＝来診、ＣＡＤＳＳ＝臨床医投与解離状態評価尺度、ＣＧＡＤＲ＝退院準備度の臨床全般評価、Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＥＣＧ＝心電図、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ＝ＥｕｒｏＱｏｌ−５項目−５水準、ＥＷ＝早期離脱、ＧＡＤ−７＝全般性不安障害、７項目尺度、ＨＥ＝ヘマトオキシリン及びエオシン染色、ＨｂＡ１ｃ試験、糖化ヘモグロビン検定、ＨＲＵＱ＝医療資源の利用質問票、ＨＶＬＴ−Ｒ＝ホプキンス言語学習テスト−改訂、ＩＤＳ−Ｃ３０＝抑うつ症状尺度、臨床医評価３０項目尺度、ＬＯＥ＝有効性の欠如、ＭＤＤ−大うつ病性障害、ＬＴＦ＝追跡不能、ＭＧＨ−ＡＴＲＱ＝Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ−抗うつ薬治療歴質問票、ＭＧＨ−Ｆｅｍａｌｅ  ＲＬＨＱ＝Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ−女性生殖周期／ホルモン質問表、ＭＩＮＩ＝ミニ国際精神神経学的インタビュー、ＭＯＡＡ／Ｓ＝修正された観察者の覚醒／鎮静評価、ＮＳ＝統計的に有意でない、ＯＬ＝非盲検、ＯＴＨ＝他の離脱理由、ＰＡＱ、患者アドヒアランス質問票、ＰＨＱ−９＝患者の健康質問票−９、ＰＷＣ−２０＝医師離脱チェックリスト、２０項目尺度、ＱＩＤＳ＝１６項目簡易抑うつ症状尺度−自己報告、ＲＮＡ＝リボ核酸、ＳＤＳ、シーハン障害尺度、ＳＡＦＥＲ＝状態−特性、評価性、表面的妥当性、生物学的妥当性、３つのＰの法則、ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ＝いびき（Snoring）、疲労感（Tired）、観察された無呼吸（Observed apnea）、高血圧（High blood pressure）、体格指数（Body mass index）、年齢（Age）、頸囲（Neck circumference）、性別（Gender）（質問票）、ＴＲＤ＝治療抵抗性うつ病、ＴＳＨ＝甲状腺刺激ホルモン、ＲＡ＝リモート評価のみ、ＬＯＣＦ＝最終観測値繰越、ＷＢＰ＝患者による離脱、ＷＤ＝離脱。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１３７】
実施例１：
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を治療するための鼻腔内エスケタミンの有効性、第３相臨床試験
治療難治性又は治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、ＴＲＤを有する成人被験体における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、ＴＲＤの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第３相短期有効性及び安全性試験として提供された。
【０１３８】
この試験の仮説は、ＴＲＤを有する成人被験体において、失敗した抗うつ薬治療から鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬への切り替えは、抑うつ症状を改善することにおいて、新たに開始された経口抗うつ薬治療（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボに切り替えることよりも優れているということであった。
【０１３９】
この試験の主な目的は、１日目（無作為化前）から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化によって評価されるように、抑うつ症状を改善することにおいて、新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボに切り替えることと比較して、ＴＲＤを有する成人被験体を、前の抗うつ薬治療（それらが応答していない）から柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン（２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ）＋新たに開始された経口抗うつ薬に切り替える有効性を評価することであった。
【０１４０】
重要な副次的目的は、ＴＲＤを有する成人被験体における以下のパラメータで、新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の効果を評価することであった：（ａ）抑うつ症状（被験体報告）、（ｂ）２日目までの臨床応答の開始、並びに（ｃ）機能及び関連する障害。追加の副次的目的には、（ａ）うつ病応答速度、（ｂ）うつ病寛解率、（ｃ）抑うつ症の全体重症度、（ｄ）不安症状、並びに（ｅ）健康関連の生活の質及び健康状態が含まれていた。
【０１４１】
ＴＲＤを有する成人被験体における新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の安全性及び耐容性を調査するために、以下のパラメータも測定した：（ａ）特別な関心対象のＡＥを含むＴＥＡＥ、（ｂ）局所鼻耐容性、（ｃ）心拍数、血圧、呼吸数、及び血中酸素飽和度に対する効果、（ｄ）覚醒及び鎮静に対する効果、（ｅ）潜在的な精神病様効果、（ｆ）解離症状、（ｇ）認知機能に対する潜在的な効果、（ｈ）自殺念慮／行動に対する潜在的効果、（ｉ）膀胱炎及び／又は下尿路症状の潜在的な治療出現症状、（ｊ）鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的離脱及び／又はリバウンド症状、並びに（ｋ）臭覚に対する潜在的効果。
【０１４２】
鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬を受けるＴＲＤを有する成人被験体における鼻腔内エスケタミンのＰＫもまた、副次的目的の一部として評価した。
【０１４３】
治験薬情報
エスケタミンは、鼻噴霧ポンプにおいて、エスケタミン塩酸塩の無色透明な鼻腔内溶液として供給された（１６．１４重量／体積［ｗ／ｖ］、１４％  ｗ／ｖのエスケタミン塩基に相当）。溶液は、注射用水中０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸（ｐＨ４．５）に配合された１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩（１４０ｍｇのエスケタミン塩基に相当）から構成された。鼻噴霧ポンプで提供され、１００−μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇエスケタミン塩基）を送達した。各個々の鼻噴霧ポンプ（装置）は、合計２８ｍｇ（すなわち、２回の噴霧）を含有していた。
【０１４４】
プラセボ溶液は、注射用水の無色透明な鼻腔内溶液として供給され、苦味剤（最終濃度０．００１ｍｇ／ｍＬの安息香酸デナトニウム［Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標）］）を添加して、鼻腔内溶液の味を活性薬物でシミュレートした。プラセボ溶液は、一致する鼻噴霧ポンプ装置で提供された。塩化ベンザルコニウムを、防腐剤として０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で添加した。各個々の鼻噴霧ポンプ（装置）は、２回分の噴霧液を収容していた。
【０１４５】
経口抗うつ薬
デュロキセチン３０ｍｇは、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書／ＳｍＰＣ及び賦形剤のリストを参照されたい。
【０１４６】
エスシタロプラム１０ｍｇは、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書／ＳｍＰＣ及び賦形剤のリストを参照されたい。
【０１４７】
セルトラリン５０ｍｇ及び２５ｍｇ（該当する場合）は、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書／ＳｍＰＣ及び賦形剤のリストを参照されたい。
【０１４８】
ベンラファキシン７５ｍｇ及び３７．５ｍｇ（該当する場合）は、市販のストックから入手され、治験依頼者の責任下で提供された。物理的記述のための添付文書／ＳｍＰＣ及び賦形剤のリストを参照されたい。
【０１４９】
試験計画の概要
これは、新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン（２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ）＋新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価するための、ＴＲＤを有する男女成人被験体における無作為化、二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される３つの期を有していた。図１に、試験計画の概略を示す。
【０１５０】
スクリーニング／前向き観察期（４週間の持続期間）
この期は、被験体の現在の経口抗うつ薬治療レジメンに対する治療応答を前向きに評価した。同じ治療レジメンを（同じ投与量で）継続した４週間後、（独立したリモート評定者によって評価して）現在の経口抗うつ薬治療に対して非応答者であった被験体は、二重盲検誘導期に進むのに適格であった。施設の治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。
【０１５１】
二重盲検誘導期に入った適格な被験体は、現在の経口抗うつ薬（複数可）を中断した。臨床的に示される場合、被験体の現在の抗うつ薬（複数可）は、地元の処方情報又は臨床的判断に従って、最長３週間の追加の任意の期間にわたって漸減され、中断され得る。
【０１５２】
新たな経口抗うつ薬は、二重盲検誘導期の１日目に開始されたため、それらの抗うつ薬（複数可）の漸減的中断を必要としなかった適格な被験体は、即時に二重盲検誘導期に進んだ。
【０１５３】
二重盲検誘導期（４週間の持続期間）
この試験は、鼻腔内エスケタミン又は鼻腔内プラセボのいずれかで二重盲検治療を受けるように１：１の比で無作為に割り当てられた（治療アーム当たりｎ＝９８被験体）、２２７人の無作為化された被験体を含んでいた（そのうち４人は鼻腔内及び／又は経口ＡＤ治験薬を受けなかったため、解析対象集団に含まれなかった）。鼻腔内治療セッション（エスケタミン又はプラセボ）は、週２回行われた。更に、すべての被験体は、１日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、被験体が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく（生涯）、また参加する国で利用可能であった４種の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出［ＸＲ］）のうちの１つであった。
【０１５４】
誘導期の終了時に、応答者であった被験体（ベースライン［１日目の無作為化前］から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％低減として定義される）は、すべての他の試験参入基準を満たす場合、後続の試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３に参加するのに適格であった（ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３は、鼻腔内エスケタミンの反復治療セッションを伴うより長期の有効性維持試験である）。
【０１５５】
被験体が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検誘導期の終了前に試験から離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の１週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。
【０１５６】
フォローアップ期（２４週間の持続期間）
この期は、適格ではなかったか、又は効果試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３の維持に参加しないことを選択し、二重盲検誘導期において少なくとも１用量の鼻腔内治験薬を受けていたすべての被験体を含んでいた。この期の間に投与された鼻腔内治療セッションは存在しなかった。
【０１５７】
フォローアップ期の開始時に、うつ病の治療のための更なる臨床／標準治療が、治験責任医師及び／又は被験体の治療医師によって手配された。この期において経口抗うつ薬を継続する決定は、治験責任医師の裁量であったが、鼻腔内治験薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の２週間継続させることが推奨された。
【０１５８】
フォローアップ期はまた、６ヶ月間にわたって被験体の大うつ病性エピソードの経過を評価するために、追加の情報データの収集を可能にした。
【０１５９】
最長３週間の任意の漸減期間を考慮すると、被験体の試験参加の持続期間は、１１週間（ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３へと継続する被験体の場合）又は３５週間（フォローアップ期を完了した被検体の場合）であった。
【０１６０】
試験母集団
本試験に被験体を登録するための組み入れ基準は、以下のとおりであった。可能性のある各被験体は、この試験に登録されるために、以下の基準のすべてを満たしていた。
１．インフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名した時点で、被験体は、１８歳（又は試験が行われている国における同意の最小法定年齢が１８歳より上である場合は１９歳以上）〜６４歳以下の男女であった。
２．スクリーニング／前向き観察期の開始時に、被験体は、臨床評価に基づき、かつＭＩＮＩによって確認された、単一エピソードＭＤＤ（単一エピソードＭＤＤの場合、持続期間は≧２年であった）又は精神病的特徴のない再発性ＭＤＤのＤＳＭ−５診断基準を満たしていた。
３．スクリーニング／前向き観察期の開始時に、被験体は、ＭＧＨ−ＡＴＲＱを使用して評価され、かつ文書化された病歴及び薬局／処方記録によって確認された、現在のうつ病エピソードにおける２種以上５種以下の経口抗うつ薬治療に対する非応答の履歴を有していた。被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時に非応答で経口抗うつ薬治療を受けていた。ＰＡＱで文書化されるように、被験体は、スクリーニング／前向き観察期を通して継続した経口抗うつ薬治療薬（複数可）（投与量の調整なし）を遵守した。以前の２週間の期間において、抗うつ薬が４日以上服用されなかった場合は、不適切なアドヒアランスとみなされた。（独立したリモート評定者によって評価して）スクリーニング／前向き観察期からの現在の経口抗うつ薬（複数可）に対して非応答者であった被験体は、すべての他の参入基準が満たされた場合、無作為化のために適格であった。
４．スクリーニング／前向き観察期の開始時に、被験体は、ＩＤＳ−Ｃ３０合計スコア≧３４を有していた。
５．被験体の現在の大うつ病性エピソード、及び現在のうつ病性エピソードにおける抗うつ薬治療応答は、施設の独立した適格性評価を使用して確認された。
６．被験体は、身体検査、病歴、バイタルサイン（血圧を含む）、パルスオキシメトリー、及びスクリーニング／前向き観察期に行われた１２リードＥＣＧに基づいて医学的に安定していた。組み入れ及び除外基準において指定されなかった任意の異常が存在した場合、臨床的有意性の決定は、治験責任医師によって決定され、被験体のソース文書に記録され、治験責任医師によってイニシャル署名された。
７．被験体は、スクリーニング／前向き観察期に実施された臨床検査に基づいて医学的に安定していた。血清化学パネル、血液学、又は尿検査の結果が、正常な基準範囲外である場合、被験体は、治験責任医師が異常又は正常値からの逸脱を臨床的に有意でないか、又は試験中の集団に適切かつ妥当であると判断した場合にのみ含まれた。この決定は、被験体のソース文書に記録され、治験責任医師によってイニシャル署名された。甲状腺ホルモンで治療された甲状腺疾患／障害の既存の履歴を有する被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始前に３ヶ月間にわたって安定した投与量を受け、スクリーニング／前向き観察期の正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を有していた。
８．被験体は、鼻腔内薬の自己投与に抵抗がなく、提供される鼻腔内投与指示に従うことができた。
９．スクリーニング／前向き期の開始前に、女性の被験体は、以下のいずれかであった。（ａ）妊娠の可能性がない：更年期後（少なくとも１２ヶ月間にわたって無月経である４５歳超、又は少なくとも６ヶ月にわたって無月経であり、血清卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone、ＦＳＨ）レベル＞４０ＩＵ／Ｌを有する任意の年齢）、永久不妊（例えば、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管摘出術）、若しくは別の理由で妊娠できない、又は（ｂ）妊娠の可能性があり、臨床試験に参加している被験体に対する避妊法の使用に関する地方条例に一致する、非常に効果的な避妊方法、例えば、経口、注入、若しくは埋め込みホルモン法による避妊の確立された使用を実践している、子宮内避妊用具（intrauterine device、ＩＵＤ）又は子宮内システムの配置；バリア法（例えば、殺精子フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬の付いたコンドーム又は殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／座薬の付いた閉塞キャップ［ペッサリー又は子宮頸部／膣円蓋キャップ］）、男性パートナーの断種（精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである）；又は真の禁欲（これが被験体の好みの通常の生活様式と一致している場合）。試験の開始後に妊娠の可能性が変化した場合（例えば、異性愛的に活発でなかった女性が活発になった）、女性の被験体は、上記のように、非常に有効な避妊方法を開始した。女性は、試験全体を通して、また鼻腔内治験薬の最後の投与後少なくとも６週間にわたって、これらの避妊方法を使用し続けることに同意した。
１０．妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング／予測観察期の開始時に血清（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β−ｈＣＧ］）が陰性であり、無作為化前の二重盲検誘導期の１日目に尿妊娠検査が陰性であった。
１１．妊娠の可能性がある女性と性的に活発であり、精管切除を受けていない男性は、二重盲検誘導期（無作為化前）の１日目から鼻腔内治験薬の最後の投与後３か月まで、避妊のバリア法、例えば、殺精子フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬の付いたコンドームを使用するか、又はパートナーが殺精子フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬の付いた閉塞キャップ（ペッサリー若しくは子宮頸部／膣円蓋キャップ）を用いることに同意した。あるいは、妊娠の可能性がある女性パートナーは、非常に有効な避妊方法、例えば経口、注入、又は埋め込みホルモン法の確立された使用、子宮内避妊用具（ＩＵＤ）又は子宮内システムの配置；又は男性パートナーの断種を実践することができた。試験の開始後に妊娠の可能性が変化した場合、男性被験体の女性パートナーは、上記のように、非常に有効な避妊方法を開始した。
１２．被験体は、臨床試験プロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能であった。
１３．各被験体は、各自が試験の目的及びそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があることを示す、ＩＣＦに署名した。
【０１６１】
本試験に被験体を登録するための除外基準は、以下のとおりであった。以下の基準のうちのいずれかを満たした任意の潜在的な被験体は、この試験に参加することから除外された。
１．被験体の抑うつ症状は、（ａ）臨床的判断に従う現在の大うつ病性エピソードにおけるエスケタミン若しくはケタミン、又は（ｂ）現在の大うつ病性エピソード（ＭＧＨ−ＡＴＲＱに基づく）における二重盲検誘導期のそれぞれの国で利用可能な経口抗うつ薬治療選択肢（すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、及びベンラファキシンＸＲ）のすべて、又は（ｃ）片側電気けいれん療法（electroconvulsive therapy、ＥＣＴ）による少なくとも７回の治療として定義される、現在の大うつ病性エピソードにおけるＥＣＴによる適切な治療経過に対して、以前に非応答を示していた。
２．被験体は、迷走神経刺激（vagal nerve stimulation、ＶＮＳ）のためのインプラントを有するか、又は現在のうつ病エピソードにおいて深い脳刺激（deep brain stimulation、ＤＢＳ）を受けていた。
３．被験体は、精神病、双極性又は関連障害（ＭＩＮＩによって確認された）、併発性強迫性障害、知的障害（ＤＳＭ−５診断コード３１９のみ）、境界性人格障害、反社会性人格障害、演技性人格障害、又は自己愛性人格障害を有する精神病性障害又はＭＤＤの現在又は以前のＤＳＭ−５診断を有していた。
４．被験体は、治験責任医師の臨床的判断に従って、殺人念慮／意図を有していたか、又は治験責任医師の臨床的判断に従って若しくはＣ−ＳＳＲＳに基づいて、スクリーニング／前向き観察期の開始前６ヶ月以内にいくらかの行動意図を伴う自殺念慮を有していた（Ｃ−ＳＳＲＳの自殺念慮についての項目４（特定の計画なしでいくらかの行動意図を伴う活発な自殺念慮）若しくは項目５（特定の計画及び意図を伴う活発な自殺念慮）に対する「はい」の応答、又はスクリーニング／前向き観察期の開始の前年における自殺行動の履歴に対応する）。二重盲検誘導期の開始前に、行動意図を伴う自殺念慮又は自殺行動を報告した被験体は除外した。
５．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始前６ヶ月以内に、ニコチン又はカフェインを除く、ＤＳＭ−５基準に従って、中程度又は重度の物質又はアルコール使用障害の履歴を有していた。ケタミン、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、又は３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）幻覚関連使用障害の履歴（生涯）は除外した。
６．被験体は、現在又は過去の発作履歴を有していた（後遺症を伴わない無併発性小児熱性発作は除外しない）。
７．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の間に、貧血を示すＵＰＳＩＴ合計スコア≦１８を有していた。
８．被験体は、以下の心血管関連状態のうちの１つを有していた：（ａ）脳卒中若しくは一過性虚血発作の履歴を伴う脳血管疾患、（ｂ）動脈瘤性血管疾患（頭蓋内、胸部、若しくは腹部大動脈、又は末梢動脈血管を含む）、（ｃ）スクリーニング／前向き観察期の開始前１２ヶ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、血管再生処置（例えば、冠動脈血管形成術又はバイパス移植手術）を伴う冠動脈疾患、（ｄ）僧帽逆流、大動脈狭窄、若しくは大動脈逆流などの、血行力学的に重大な心臓弁膜症、又は（ｅ）あらゆる原因のニューヨーク心臓協会（New York Heart Association、ＮＹＨＡ）Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ−ＩＶ心不全。
９．被験体は、食事、運動、若しくは抗高血圧療法にもかかわらず、スクリーニング／前向き観察期の開始時の制御されていない高血圧の履歴、あるいは高血圧緊急症の過去の履歴、又はスクリーニング／前向き観察期の間に＞１４０ｍｍＨｇの仰臥位収縮期血圧（supine systolic blood pressure、ＳＢＰ）若しくは＞９０ｍｍＨｇの拡張期血圧（diastolic blood pressure、ＤＢＰ）として定義される（この期の間に繰り返し検査してこの範囲を超え続ける）、制御されていない高血圧の進行中の証拠を有していた。無作為化前の二重盲検誘導期の１日目に、仰臥位ＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇ又はＤＢＰ＞９０ｍｍＨｇも除外した。
可能性のある被験体は、スクリーニング／前向き観察期の間に調整された現在の降圧薬レジメンを有していてもよく、次いで、血圧制御を評価するために再評価してもよい。被験体は、二重盲検誘導期の１日目前に少なくとも２週間にわたって安定したレジメンを受けた。
１０．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時又は無作為化前１日目に、有意な肺不全／状態の現在若しくは過去の履歴、又は＜９３％の動脈血中酸素飽和（ＳｐＯ２）を有していた。
１１．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時、又は無作為化前の二重盲検誘導期の１日目に、（ａ）Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式に従って補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）：≧４５０ｍｓｅｃ、（ｂ）ＰＲ間隔＞２００ｍｓｅｃを伴う第２度及び３度ＡＶブロック、又は第１度ＡＶブロック、左脚ブロック（left bundle branch block、ＬＢＢＢ）、又は右脚ブロック（right bundle branch block、ＲＢＢＢ）の証拠、（ｃ）新たな虚血の特徴、（ｄ）不整脈（早期心房収縮［ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ａｔｒｉａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ、ＰＡＣ］及び早期心室収縮［ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ、ＰＶＣ］を除く）として定義される、臨床的に有意なＥＣＧ異常を有していた。
１２．被験体は、トルサード・ド・ポワント（Torsades des Pointes）の追加のリスク因子の履歴（例えば、心不全、低カリ血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）、又はＱＴ間隔／補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔を延長する併用薬の使用を有していた。
１３．被験体は、肝硬変の履歴（例えば、食道静脈瘤、腹水、及びプロトロンビン時間の増加）、又はスクリーニング／前向き観察期における正常上限値の≧２倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase、ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase、ＡＳＴ）値、又はＵＬＮの＞１．５倍の総ビリルビンを有していた。ビリルビンの上昇について、治験責任医師の意見において、また治験依頼者の医局員による同意を得て、ビリルビンの上昇がギルバート病と一致した場合、被験体は試験に参加することができた。
１４．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時又は無作為化前の二重盲検誘導期の１日目に、依存性薬物（バルビツレート、メタドン、オピエート、コカイン、フェンシクリジン、及びアンフェタミン／メタンフェタミンを含む）の陽性検査結果（複数可）を有していた。処方された／市販のオピエート、バルビツレート、又はアンフェタミンによるスクリーニングで陽性検査結果を有していた被験体は、治験責任医師に提示され、下の表６に再現される制限に従い、二重盲検誘導期の１日目の前（無作為化前）に投薬が少なくとも１週間又は５半減期のいずれか長い方で中断された場合、スクリーニング／前向き観察期へと続行することが許された。依存性薬物に対する１日目（無作為化前）の検査結果は、無作為化される被験体について陰性である必要があった。上記の理由を除いて、陽性検査結果（複数可）に対する再試験は許されなかった。スクリーニング／前向き観察期の開始前のカンナビノイドの以前の間欠的使用は、被験体が物質使用障害の基準を満たさない限り除外しなかった。しかしながら、二重盲検誘導期の１日目の投与前の、カンナビノイドについての陽性検査結果は除外した。
１５．被験体は、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖性昏睡、又は意識喪失を伴う重度の低血糖症のスクリーニング／前向き観察期の開始前３ヶ月のスクリーニング／前向き観察期又は履歴におけるＨｂＡ１ｃ＞９％よって証明されるように、制御されていない真性糖尿病又は二次糖尿病を有していた。
１６．被験体は、未治療の緑内障、現在の貫通性若しくは穿孔性眼損傷、脳損傷、高血圧性脳症、心室シャントによる髄腔内療法、又は頭蓋内圧上昇又は眼圧上昇又は計画された眼手術に関連する任意の他の状態を有していた。
１７．被験体は、鼻腔内治験薬の送達又は吸収を妨げ得る任意の解剖学的又は医学的状態を有していた（例えば、鼻又は上気道の有意な構造的又は機能的異常、鼻孔又は鼻通路の閉塞又は粘膜病変、過去２年に副鼻腔手術を受けた）。
１８．被験体は、以下の症状のうちのいずれか１つ以上を有する異常又は未修復の鼻中隔湾曲を有していた：（ａ）試験参加に影響を与え得る過去数ヶ月以内の一方若しくは両方の鼻孔の閉塞、（ｂ）鼻詰まり（特に片側）、（ｃ）頻繁な鼻血、（ｄ）頻繁な副鼻腔感染症、又は（ｅ）睡眠中の喘鳴。
１９．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始前５年以内に、悪性腫瘍の履歴を有していた（皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞内癌、並びに子宮頸部の上皮内癌、又は治験責任医師の意見において、治験依頼者のメディカルモニターと一致して、最小の再発リスクで治癒されたとみなされる悪性腫瘍は例外とした）。
２０．被験体は、エスケタミン／ケタミン及び／若しくはその賦形剤、又は二重盲検誘導期のための利用可能な経口抗うつ薬治療選択肢のすべてに対する、既知のアレルギー、過敏症、不耐性、又は禁忌を有していた。
２１．被験体は、予備試験及び併用療法と題されたセクション、並びに表６に概説されているように、１日目に投与することが許されないであろう任意の禁止された療法を受けていた。
２２．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時に、６ｍｇ／日のロラゼパムの等価物よりも多い、全日用量のベンゾジアゼピンを服用していた。
２３．被験体は、ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ質問票で≧５のスコアを有し、この場合、閉塞性睡眠時無呼吸は、除外する必要があった（例えば、無呼吸−低呼吸指数［apnea-hypopnea index、ＡＨＩ］＜３０）。閉塞性睡眠時無呼吸を有する被験体は、各自が陽圧呼吸装置又は睡眠時無呼吸を効果的に治療した他の治療／療法を使用している場合は組み入れられ得る。
２４．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始前６０日以内に治験薬（治験ワクチンを含む）を受けていた、又は侵襲性治験医療装置を使用していた、又はスクリーニング／前向き観察期の開始前の１年に２つ以上のＭＤＤ若しくは他の精神医学的状態の臨床的介入試験に参加していた、又は現在治験に登録されている。
２５．被験体は、この試験に登録されている間、又は鼻腔内治験薬の最後の投与後６週間以内に妊娠中、授乳中、又は妊娠する計画をしている女性であった。
２６．被験体は、取得された免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome、ＡＩＤＳ）の診断を有していた。ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）検査は、この試験には必要とされなかった。
２７．被験体は、治験責任医師の意見において、参加が被験体の最良の利益にならない（幸福を損なう）又はプロトコルで指定された評価を妨げる、制限する、若しくは混同させ得る任意の状態又は状況／環境を有していた。
２８．被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始前１２週間以内に（例えば、全身麻酔を必要とする）大手術を受けていたか、又は手術から完全に回復していないか、又は被験体が試験に参加することが予想される間に計画された手術を受けていた。局所麻酔下で行われる外科処置が計画されている被験体は、参加が許された。
２９．被験体は、治験責任者又は試験施設の被雇用者であり、治験責任医師又は試験施設の指示に基づいて提示された試験又は他の試験に直接的に関与している者、並びにそのような被雇用者又は治験責任医師の家族であった。
【０１６２】
治験責任医師は、すべての試験登録基準が満たされたことを保証した。治験薬の最初の用量が投与される前に被験体の状態が変化し（検査結果又は追加の医療記録の受領を含む）、被験体がすべての適格性基準を満たすことができなくなった場合、被験体は、試験の参加から除外されるであろう。
【０１６３】
追加として、可能性のある被験体は、参加に適格であるために、試験経過の間に以下の禁止事項及び制限事項を守る意志があり、守ることができる必要があった。
１．組み入れ及び除外基準、
２．鼻腔内治験薬の禁止された併用薬のリストを含む、予備試験及び併用療法制限事項。
３．誘導期の１日目から二重盲検誘導期における最終訪問までのフェンシクリジン（ＰＣＰ）、３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、又はコカインの使用に対する陽性尿薬物スクリーニングは、中断につながる。
４．被験体は、各鼻腔内治療セッションの２４時間前及び後にアルコールの使用を絶つ必要があった。被験体が酔っているように見える場合、投与を行ってはならない。
５．すべての鼻腔内治験薬の投与日に、すべての被験体は、試験手順が完了し、被験体が解放される準備ができるまで臨床試験施設に留まらなければならず、臨床試験施設から解放されたときに責任ある大人が随伴する必要があった。被験体は、治験薬投与後２４時間は車を運転しないか、又は機械で作業しないこととした。
６．被験体は、鼻腔内用量の治験薬が投与される前の２４時間にわたって、グレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、又はキニーネを摂取しないこととした。
７．ＥＣＴ、ＤＢＳ、経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation、ＴＭＳ）、及びＶＮＳは、試験参入から二重盲検誘導期の終了まで禁止された。
８．精神病療法を受けている被験体は、この療法が、スクリーニング／前向き観察期前の過去６ヶ月間にわたって頻度に関して安定しており、二重盲検誘導期の終了まで変化しない限り、精神病療法を受け続けることが可能であった。
【０１６４】
治療割り付け、無作為化、及び盲検化
この試験では中央無作為化を実施した。被験体は、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で試験前に準備された、コンピュータ生成無作為化スケジュールに基づいて、１：１の比で治療群１又は２に無作為に割り当てられた。ランダム化は、ランダムに並べ替えられたブロックを使用することによって平衡化され、国及び二重盲検誘導期に開始される経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）によって層化された。対話型ウェブ応答システム（interactive web response system、ＩＷＲＳ）には、被験体の治療割り当て及び合致する治験薬キットを決定する、固有の治療コードを割り当てた。治験責任医師が二重盲検誘導期の経口抗うつ薬治療を選択した後、施設は、この情報をＩＷＲＳに入力した。要求者は、ＩＷＲＳに連絡する際に、自分の使用者識別及び個人識別番号を使用して、その被験体を固有に識別するための、関連する被験体詳細情報を得た。
【０１６５】
治験責任医師には無作為化コードが提供されなかった。このコードは、ＩＷＲＳ内に維持され、治験責任医師が個々の被験体に対して盲検を解除することを可能にする機能を有していた。
【０１６６】
盲検の完全性が維持され、バイアスの可能性が最小限に抑えられることを保証するために、治療割り当てを潜在的に非盲検とすることができるデータ（例えば、鼻腔内治験薬血漿濃度、治療割り付け）は、特に注意を払って取り扱われた。これは、データベースの時間がロックされ非盲検になるまで、必要に応じて、治験責任医師、臨床チーム、又は他者が当該データを見ることができないようにするなどの特例を設けることを含み得る。
【０１６７】
通常の状況下では、すべての被験体が試験を完了し、データベースが確定されるまで、盲検が解除されてはならない。そうでなければ、被験体の治療ステータスを知ることによって特定の緊急治療／一連の対処が示され得る場合に限り、盲検は解除され得る。そのような場合、治験責任医師は、緊急時にＩＷＲＳに連絡することにより治療の同一性を判断することができた。治験責任医師は、盲検を解除する前に、可能であれば治験依頼者又は被指名人に連絡して、具体的な状況について検討することが推奨された。治験依頼者又はその被指名人との電話連絡は、１日２４時間、週７日間可能であった。盲検が解除された場合、治験依頼者に可及的速やかに通知した。非盲検の日付及び時間は、ＩＷＲＳによって文書化され、非盲検の理由は、電子症例報告フォーム（electronic case report form、ｅＣＲＦ）によって、及びソース文書において文書化された。ＩＷＲＳから受け取ったコード解除を示す文書は、セキュリティが確実な方法で被験体のソース文書と共に保持される。
【０１６８】
治療割り当てが非盲検化された被験体は、予定された早期離脱及びフォローアップ訪問のために再訪を続けることとした。
【０１６９】
一般に、無作為化コードは、試験が完了し、臨床データベースが閉じられている場合にのみ、完全に開示された。暫定分析のために、無作為化コード、及び必要に応じて、無作為化コードの治療群及び対照群への翻訳は、認定された者に対して、暫定分析に含まれる被験体についてのみ開示された。
【０１７０】
二重盲検誘導期の終了時に、データベースをこの期の分析及び報告のためにロックした。被験体の治療割り当ては、治験依頼者の試験スタッフにのみ明らかとされた。すべての被験体がフォローアップ期を通して試験参加を完了するまで、治験責任者及び施設担当者を治療割り当てに対して盲検化した。
【０１７１】
鼻腔内治験薬の盲検を維持するために、エスケタミン及びプラセボ鼻腔内装置は区別不能であった。
【０１７２】
試験において、合計２２７人の被験体が無作為化された。これらのうち、３人の被験体は、いずれの治験薬（鼻腔内又は経口ＡＤ）も受けず、１人の被験体は、鼻腔内及び経口ＡＤ治験薬の両方を受けなかった。
【０１７３】
試験における被験体の人口統計的特性及びベースライン特性を、下の表１に列挙した。一般に、治療群は、ベースライン特性に関して同様であった。試験に入る被験体の大部分は女性であり、全被験体の平均年齢は４５．７歳であり、１９〜６４歳の範囲であった。
【０１７４】
【表１−１】
2021506924.tif 000006
【０１７５】
【表１−２】
2021506924.tif 000007
【０１７６】
２２７人の無作為化された被験体のうち、１９７人は、２８日二重盲検誘導期を完了した。離脱の最も多い理由は、有害事象であった。その後、８６人の被験体がフォローアップ期に入り、１１８人の被験体がＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３臨床試験へと続行した。下の表２は、試験からの離脱の数及び理由を提示する。
【０１７７】
【表２】
2021506924.tif 000008
【０１７８】
ベースライン精神疾患歴は、下の表３に提示されるとおりであった。平均（ＳＤ）ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアは、３７．１であり、２１〜５２の範囲であった。
【０１７９】
【表３−１】
2021506924.tif 000009
【０１８０】
【表３−２】
2021506924.tif 000010
【０１８１】
投与量及び投与
スクリーニング／前向き観察期
スクリーニング／前向き観察期の開始時に、被験体は、スクリーニング／前向き観察期の開始時に経口抗うつ薬治療を受けていて非応答であり、この同じ治療をこの期の持続期間にわたって継続して、非応答を確認した。施設及び治験責任医師は、非応答の試験基準に対して盲検化された。この期の間、ＰＡＱを使用して抗うつ薬治療アドヒアランスを評価した。
【０１８２】
４週間の予測的抗うつ薬治療及び抗うつ薬治療応答の評価の完了後、抗うつ薬は、地元の処方情報又は臨床的判断に従い（例えば、パロキセチン及びベンラファキシンＸＲなどの短い半減期を有する抗うつ薬治療、又は耐容性の懸念）、最長３週間の期間にわたって漸減され、中断された。
【０１８３】
二重盲検誘導期
この期の間、被験体は、エスケタミン（５６ｍｇ若しくは８４ｍｇ）又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、試験施設における柔軟な用量レジメンとして週２回、４週間にわたって自己投与した。更に、被験体は、１日目に新たな非盲検経口抗うつ薬（すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンＸＲ）を同時に開始し、この期の持続期間にわたって継続した。
【０１８４】
鼻腔内治験薬
すべての鼻腔内治療セッションにおいて、医師、看護師、又は心臓肺蘇生（cardiopulmonary resuscitation、ＣＰＲ）のトレーニングを最近（すなわち、１年以内に）受けた施設スタッフの他の適切なメンバーが、鼻腔内治療セッション及び投与後観察期間の間、被験体と共にいた。更に、支持換気装置及び蘇生のための装置があった。下の表４は、各鼻腔内治療セッションが、二重盲検誘導期にどのように投与されるかについて説明する。
【０１８５】
【表４】
2021506924.tif 000011
【０１８６】
１日目の第１の鼻腔内投与の前に、被験体は、プラセボ溶液で充填されたデモンストレーション鼻腔内装置を（鼻腔内ではなく空気中に）噴霧する練習をした。
【０１８７】
すべての被験体は、試験施設において、４週間にわたって週２回の治療セッションで、鼻腔内治験薬（エスケタミン又はプラセボ）を自己投与した。最初の治療セッションは、１日目に行った。鼻腔内治療セッションは連日では行わなかった。
【０１８８】
１日目に、鼻腔内エスケタミンに無作為化された被験体は、５６ｍｇの用量で開始した。４日目に、用量は、有効性及び耐容性に基づいて治験責任医師により決定されるように、８４ｍｇに増加されたか、又は５６ｍｇのままであった。８日目に、用量は、有効性及び耐容性に基づいて治験責任医師により決定されるように、８４ｍｇに増加されたか（４日目の用量が５６ｍｇであった場合）、同じままであったか、又は５６ｍｇに低減された（４日目の用量が８４ｍｇであった場合）。１１日目に、用量は、有効性及び耐容性に基づいて治験責任医師により決定されるように、８４ｍｇに増加されたか（８日目の用量が５６ｍｇであった場合）、同じままであったか、又は５６ｍｇに低減された（８日目の用量が８４ｍｇであった場合）。１５日目に、耐容性の点から必要な場合には、８４ｍｇから５６ｍｇへの用量低減が可能であった。１５日目の用量増加は許されなかった。１５日目以降、用量は安定したままであった（変更されなかった）。
【０１８９】
食物は、治験薬の各投与前に少なくとも２時間制限された。任意の流体の飲用は、第１の鼻噴霧前に少なくとも３０分間制限された。
【０１９０】
被験体が投与日に鼻詰まりを有していた場合、（許可された訪問期間に従って）投与日を遅らせることが推奨された。用量は、連日投与しないこととした。鼻腔内鼻詰まり薬を使用して鼻詰まりを低減した場合、鼻腔内治験薬投与前１時間以内に使用することはできなかった。
【０１９１】
すべての鼻腔内治療セッションにおいて、被験体は、試験手順が完了し、被験体が解放される準備ができるまで臨床施設に留まり、臨床試験施設から解放されたときに責任ある大人が随伴した。被験体は、各投与日の鼻腔内治験薬の最後の投与後２４時間は車を運転しないか、又は機械で作業しないこととした。
【０１９２】
経口抗うつ薬
１日目から開始し、すべての被験体において新たな非盲検経口抗うつ薬治療が開始され、この期の持続期間にわたって継続した。経口抗うつ薬は、４種の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンＸＲ）のうちの１種であった。抗うつ薬は、以前の抗うつ薬治療に関する、ＭＧＨ−ＡＴＲＱ及び関連情報のレビューに基づいて、治験責任医師によって割り当てられ、被験体が現在のうつ病性エピソードにおいて、以前に非応答でなく、以前に非耐容でなく（生涯）、参加している国で利用可能であったものであった。
【０１９３】
経口抗うつ薬の投与は、１日目に開始し、それぞれの製品に関する地元の処方情報に従い、最大耐容用量まで強制増量した。プロトコル指定の用量設定スケジュールは、下の表５に提示されるとおりであった。
【０１９４】
【表５】
2021506924.tif 000012
【０１９５】
より高い用量が耐容されない場合は、臨床的判断に基づいた用量漸減が許された。しかしながら、被験体の最大耐容用量は、次の最小治療用量以上でなければならない：セルトラリン（５０ｍｇ／日）、ベンラファキシンＸＲ（１５０ｍｇ／日）、エスシタロプラム（１０ｍｇ／日）、及びデュロキセチン（６０ｍｇ／日）。低用量を必要とする被験体は、試験を継続し、二重盲検誘導期を完了することができたが、そのような被験体は、効果試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３の維持に参加し、二重盲検誘導期の完了後にフォローアップ期に進むのに適格ではなかった。
【０１９６】
すべての被験体には、更なる臨床／標準治療への移行の間に抗うつ薬療法の中断がないことを保証するために、経口抗うつ薬の追加の４週間の供給を提供した。
【０１９７】
試験施設の担当者は、自宅での使用のために二重盲検誘導期の間に供給される経口抗うつ薬治療を投与し、保管する方法を被験体に指示した。
【０１９８】
鼻腔内治療セッションでは、経口抗うつ薬治療が、二重盲検誘導期の間、夜及び同じ時間に行われることが推奨された。更に、鼻腔内投与日に、経口抗うつ薬の頻度が１日１回を超える場合（例えば、１日２回）、用量は、鼻腔内治療セッション後少なくとも３時間まで服用されるべきでないことが推奨された。
【０１９９】
鼻腔内投与日の血圧監視に関する指針：
収縮期及び拡張期血圧における治療中に発生した一過性上昇の可能性を考慮して、鼻腔内投与日には以下の指針に従った。
【０２００】
１日目に組み入れ及び除外基準を満たした後、被験体の投与前収縮期血圧（ＳＢＰ）は≧１６０ｍｍＨｇであり、かつ／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）は≧１００ｍｍＨｇであった場合、被験体が座位又は臥位で１０分間休んだ後に血圧測定を繰り返すことが推奨された。反復投与前ＳＢＰが≧１６０ｍｍＨｇであり、かつ／又はＤＢＰが≧１００ｍｍＨｇである場合は、投与を延期し、被験体は、翌日又は所与の訪問期間内に戻るように予定された。次の訪問時に血圧上昇が持続していた場合、被験体は、更なる投与の前に、心臓専門医又は主治医による相談が予定された。
【０２０１】
投与日の投与後の任意の時点で、ＳＢＰが≧１８０ｍｍＨｇ、＜２００ｍｍＨｇであり、かつ／又はＤＢＰが≧１１０ｍｍＨｇ、＜１２０ｍｍＨｇであった場合、更なる鼻腔内投与が中断され、被験体は、フォローアップ評価のために心臓専門医又は主治医に照会された。
【０２０２】
心臓専門医又は主治医による評価の後、被験体が試験を継続することが承認される限り、次の予定された訪問時の投与前血圧が許容範囲内である場合、被験体は鼻腔内投与を継続することができた。
【０２０３】
投与日の投与後の任意の時点で、ＳＢＰが≧２００ｍｍＨｇであり、かつ／又はＤＢＰが≧１２０ｍｍＨｇであった場合、被験体は、更なる投与を中断し、フォローアップ評価のために心臓専門医又は主治医に照会されることとした。
【０２０４】
二重盲検誘導期の間、投与後１．５時間において、ＳＢＰが≧１６０ｍｍＨｇであり、かつ／又はＤＢＰが≧１００ｍｍＨｇであった場合、血圧がＳＢＰ＜１６０ｍｍＨｇ及びＤＢＰ＜１００ｍｍＨｇとなるまで、又は臨床的に示された場合、被験体が適切な医療ケアに照会されるまで、評価を３０分毎に継続しなければならない。
【０２０５】
フォローアップ期
二重盲検誘導期において少なくとも１用量の鼻腔内治験薬を受けたが、その後の維持臨床試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３に参入しなかった被験体は、２４週間のフォローアップ期に進んだ。鼻腔内治験薬は、この期の間に投与されなかった。
【０２０６】
フォローアップ期の開始時に、うつ病の治療のための更なる臨床／標準治療が、治験責任医師及び／又は被験体の治療医師によって手配された。この期において経口抗うつ薬を継続する決定は、治験責任医師の裁量であったが、鼻腔内治験薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の２週間継続させることが推奨された。
【０２０７】
治療コンプライアンス
治験責任医師又は指定された試験施設担当者は、分配及び返却されるすべての鼻腔内治験薬及び経口抗うつ薬のログを維持することを求められた。各被験体の薬物供給は、試験全体にわたって一覧表にして管理された。
【０２０８】
被験体は、経口抗うつ薬治療に準拠した指示を受けた。試験経過の間、治験責任医師又は指定された試験施設担当者は、経口抗うつ薬の服用遵守を確実にするために、任意の被験体を再教育するための追加の指示を提供する役割を果たした。
【０２０９】
スクリーニング／前向き観察期の間の抗うつ薬治療アドヒアランスは、ＰＡＱを使用して評価した。以前の２週間の期間において、抗うつ薬が４日以上服用されなかった場合は、不適切なアドヒアランスとみなされた。
【０２１０】
二重盲検誘導期の間の抗うつ薬治療コンプライアンスを、丸薬カウント（すなわち、コンプライアンスチェック）及び治験薬管理を実施することによって評価した。
【０２１１】
すべての用量の鼻腔内治験薬は、治験責任医師又は指定者の直接監督下で治験施設において被験体により自己投与され、記録される。
【０２１２】
予備試験及び併用療法
スクリーニング／前向き観察期の開始前に最長３０日間投与された予備試験非抗うつ薬療法を、この期の開始時に記録した。
【０２１３】
現在のうつ病性エピソードの間に服用された（すなわち、スクリーニング／前向き観察期の開始前に３０日を超えて服用されたものを含む）ＭＤＤに対する補助治療を含むすべての抗うつ薬治療（複数可）を、スクリーニング／前向き観察期の開始時に記録した。更に、４つの抗うつ薬選択（すなわち、デュロキセチン、エスシタロプラム、セトリアルイン、及びベンラファキシンＸＲ）のいずれかに対する不耐容の任意の履歴に関する情報も得た。
【０２１４】
併用療法は、試験全体を通して記録され、インフォームドコンセントの署名から始まり、最後のフォローアップ訪問まで継続した。併用療法に関する情報もまた、単に事象の軽快までの新たな又は悪化した有害事象と併せて、この時間を超えて得られた。
【０２１５】
被験体は、その定期スケジュールにおいて、許される併用薬（例えば、降圧薬）を服用し続けたが、制限を受け、下の表６を考慮した。経口降圧薬が朝に服用された場合、朝用量は、鼻腔内投与日に服用されることに留意されたい。
【０２１６】
精神病療法を受けている被験体は、この療法が、スクリーニング／前向き観察期前に過去６ヶ月間にわたって頻度に関して安定しており、二重盲検誘導期の完了後まで変化していないことを条件として、精神病療法を受け続けることができた。
【０２１７】
治験薬とは異なるすべての治療法（処方薬又は市販薬、ワクチン、ビタミン、ハーブ栄養補助食品、精神病療法、電気刺激、鍼、特別食、及び運動レジメンなどの非薬理学的療法を含む）を記録した。有効な既存の治療法の修正は、プロトコルによって許されない限り（例えば、血圧薬の調整）、被験体を試験に参入させる明示的な目的のために行われるべきではない。
【０２１８】
レスキュー薬
レスキュー薬は、治験依頼者によって供給されなかった。鼻腔内与エスケタミン／プラセボの更なる投与を停止することによって軽快できなかった治療中に発生した有害事象の場合、以下のレスキュー薬が考慮され得た。
激越又は不安の場合：必要に応じて、ミダゾラム（最大用量２．５ｍｇ経口若しくはＩＭ）、又は短時間作用性ベンゾジアゼピン
悪心の場合：必要に応じて、オンダンセトロン８ｍｇ舌下、メトクロプラミド（１０ｍｇ経口若しくはＩＶ若しくはＩＭ）、又はジメンヒドリナート（２５〜５０ｍｇ、ＩＶ若しくはＩＭ）
【０２１９】
血圧は、典型的には２時間で投与前の値に戻るため、血圧の一過性上昇は治療されないことが推奨された。任意の治療の効果は、低血圧をもたらし得る。
【０２２０】
禁止薬
禁止薬のリスト（包括的ではない）が、治験責任医師の一般的な指針として提供され、下の表６に再現される。治験依頼者は、禁止療法が施されるいかなる事例も事前に（又はその後できるだけ早く）通知された。
【０２２１】
【表６−１】
2021506924.tif 000013
【０２２２】
【表６−２】
2021506924.tif 000014
【０２２３】
鼻腔内治験薬の投与数を、下の表７に要約する。
【０２２４】
【表７】
2021506924.tif 000015
【０２２５】
鼻腔内治験薬の平均、最頻値、及び最終用量の要約を、下の表８にまとめる。
【０２２６】
【表８】
2021506924.tif 000016
【０２２７】
二重盲検誘導期の２５日目に、９９人中６６人（６６／７％）の被験体は、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。鼻腔内エスケタミンで治療された１１５人の被験体のうち、１１人（９．６％）の被験体は、二重盲検期の間にそれらの用量を減少させた。経口抗うつ薬治験薬への曝露の持続期間は、下の表９に要約されたとおりであった。
【０２２８】
【表９】
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【０２２９】
試験評価
時間及び事象スケジュールは、下の表１０及び表１１に示すとおりであり、有効性、ＰＫ、バイオマーカー、薬理ゲノミクス、医療リソース利用、健康経済、及びこの試験に適用可能な安全性測定の頻度及びタイミングを要約する。
【０２３０】
【表１０−１】
2021506924.tif 000018
【０２３１】
【表１０−２】
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【０２３２】
【表１０−３】
2021506924.tif 000020
【０２３３】
【表１０−４】
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【０２３４】
【表１１−１】
2021506924.tif 000022
【０２３５】
【表１１−２】
2021506924.tif 000023
【０２３６】
投与後評価を除いて、訪問固有の被験体報告アウトカム評価は、被験体の知覚に影響を及ぼすことを防ぐために、あらゆる検査、手順、又は他の診察の前に行われたか、又は完了した。推奨される試験手順の順序が提供された。実際の評価日及び時間は、ソース文書及びｅＣＲＦに記録した。
【０２３７】
各被験体から採取されるおよその総血液量は、１２３．５ｍＬであった（下の表１２を参照）。安全上の理由で、又はサンプルに関する技術的問題のために、反復サンプル又は予定されていないサンプルを採取することができた。治験責任医師によって必要と判断されるか、又は地方条例によって必要とされる場合、追加の血清又は尿妊娠検査を実施して、被験体が試験に参加している間のいかなる時点においても妊娠していないことを確証することができた。
【０２３８】
【表１２】
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【０２３９】
スクリーニング／前向き観察期
いずれかの試験手順を行う前に、治験責任医師（又は指定された試験担当者）は、書面のＩＣＦをレビューし、各被験体に説明した。ＩＣＦに署名した後、１８歳（又は試験が行われている国における最小法定同意年齢が＞１８歳である場合は１９歳以上）〜６４歳以下の被験体をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を決定した。
【０２４０】
被験体は、臨床評価に基づき、かつＭＩＮＩによって確認された、単一エピソードＭＤＤ（単一エピソードＭＤＤの場合、持続期間は≧２年であった）又は精神病的特徴のない再発性ＭＤＤのＤＳＭ−５診断基準を満たしている必要があった。更に、スクリーニング／前向き観察期の開始時に、被験体は、ＩＤＳ−Ｃ３０合計スコア≧３４を有していなければならない。
【０２４１】
この期の開始時に、被験体は、ＭＧＨ−ＡＴＲＱを使用して評価され、かつ文書化された病歴及び薬局／処方記録によって確認された、現在のうつ病エピソードにおける≧２種、≦５種の経口抗うつ薬治療に対する非応答の履歴を有していなければならない。被験体は、参入時に非応答で経口抗うつ薬治療を受けており、この治療をこの期の持続期間にわたって同じ投与量で継続して、予測的に非応答を確認した。ＰＡＱを使用して、抗うつ薬治療アドヒアランスを評価した。以前の２週間の期間において、抗うつ薬が４日以上服用されなかった場合は、不適切なアドヒアランスとみなされた。
【０２４２】
被験体の現在の大うつ病性エピソード及び現在のうつ病性エピソードの間に使用される抗うつ薬療法に対する抗うつ薬治療応答は、施設の独立した適格性評価を使用して確認された。
【０２４３】
独立した盲検化評定者は、リモートＭＡＤＲＳ評価を実施して、この期の間の抑うつ症状を評価した。治験責任医師及び試験施設は、二重盲検誘導期に入るための応答基準に関する特定の詳細に対して盲検化された。適格な非応答者（リモート盲検化評定者によって決定される）は、現在の抗うつ薬（複数可）及び任意の他の禁止された向精神病薬（補助的な非定型抗精神病薬を含む）を中断した。ベンゾジアゼピン又は非ベンゾジアゼピン睡眠薬は継続が許されたが、鼻腔内治療セッションに対する投与時間に関する特定の制限を有していた。
【０２４４】
二重盲検誘導期に進まなかったすべての他の被験体は、この時点で試験参加を終了した。更なる試験訪問又はフォローアップは必要とされなかった。
【０２４５】
任意の抗うつ薬漸減期間
すべての非応答者被験体は、二重盲検誘導期の間に新たな経口抗うつ薬を開始していたため、現在の抗うつ薬治療を中断した後に、休薬又は薬物を摂取しない期間は必要ではなかった。しかしながら、最長３週間の追加の任意の期間は、地元の処方情報又は臨床的判断に従って、現在の経口抗うつ薬を漸減し、中断することが許された。
【０２４６】
漸減期間は、４週間の予測的抗うつ薬治療及び抗うつ薬治療応答の評価の完了後まで開始しなかった。
【０２４７】
二重盲検誘導期
この期の間、被験体は、エスケタミン（５６ｍｇ若しくは８４ｍｇ）又はプラセボによる二重盲検鼻腔内治療を、柔軟な用量レジメンとして週２回、４週間にわたって自己投与した。更に、被験体は、新たな非盲検経口抗うつ薬を同時に開始した。
【０２４８】
試験被験体（ＴＲＤを有する）を、１：１の比（群当たりおよそ９８人）で、以下の２つの二重盲検治療群のうちの１つに無作為に割り当てられた：１．鼻腔内プラセボ又は２．鼻腔内エスケタミン（５６ｍｇ若しくは８４ｍｇ）。同じ日（すなわち、１日目）に、被験体は、新たな非盲検経口抗うつ薬治療に切り替えられた。経口抗うつ薬は、４種の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンＸＲ）のうちの１種であった。抗うつ薬は、（ＭＧＨ−ＡＴＲＱ及び関連する以前の抗うつ薬治療情報のレビューに基づいて）治験責任医師によって割り当てられ、被験体が現在のうつ病性エピソードにおいて、以前に非応答でなく、以前に非耐容でなく（生涯）、参加している国で利用可能であったものであった。経口抗うつ薬の投与は、１日目から開始し、それぞれの製品に関する地元の処方情報に従い、最大耐容用量まで強制増量した。選択された経口抗うつ薬の用量設定スケジュールは、上の表５に提示されるとおりであった。
【０２４９】
電話連絡で得られた情報の場合、ソース文書でのレビューのために通話内容を書き取った記録を入手できるようにした。施設担当者による被験体との電話連絡の間に、有害事象及び併用療法の情報が得られた。更に、特定の臨床医投与評価は、適切に認定されたスタッフによって実施された。
【０２５０】
二重盲検誘導期の終了時に、応答者であった被験体（ベースライン［１日目の無作為化前］から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％低減として定義される）は、後続の維持臨床試験（試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３）に入るのに適格であった。試験を盲検に維持するために、実薬比較物（すなわち、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボ）に対する応答者を含むすべての応答者被験体は、試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３に入るのに適格であった。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３への参加は、二重盲検誘導期の完了直後に開始した。被験体は、経口抗うつ薬を受け、次の試験訪問（すなわち、試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３における安定化期の最初の試験訪問）まで、各自の経口抗うつ薬を服用し続けるように指示された。
【０２５１】
試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３に入らなかった被験体は、フォローアップ期に進んだ。
【０２５２】
早期離脱
被験体が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検誘導期の終了前に離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の１週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。予定された訪問と同じ日に早期離脱訪問が起こった場合、早期離脱訪問を同日に実施し、重複評価を必要としなかった。
【０２５３】
うつ病の治療のための更なる臨床／標準治療が、治験責任医師及び／又は被験体の治療医師によって手配された。治験責任医師及び／又は治療医師は、現在の経口抗うつ薬を継続するか否かを決定した。
【０２５４】
該当する場合、離脱した被験体は、追加の経口抗うつ薬を早期に受け、臨床的に適切でないと判断されない限り、フォローアップ期の少なくとも最初の２週間にわたって経口抗うつ薬を服用し続けることが推奨された。
【０２５５】
フォローアップ期
二重盲検誘導期において少なくとも１用量の鼻腔内治験薬を受け、後次のＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３試験に参加しなかったすべての被験体は、２４週間のフォローアップ期に進んだ。来診及びリモート評価訪問は、時間及び事象スケジュールにおいて指定されたように実施された。この期の間に、鼻腔内エスケタミンの中断後の潜在的な離脱症状を含めて、安全性及び耐容性を評価した。更に、６ヶ月間にわたって被験体の現在の大うつ病性エピソードの経過を評価するためにデータを収集した。
【０２５６】
うつ病の治療のための更なる臨床／標準治療が、治験責任医師及び／又は被験体の治療医師によって手配された。鼻腔内治験薬は、この期の間に投与されなかった。鼻腔内薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の２週間継続させることが推奨された。抗うつ薬を継続する決定は、治験責任医師の裁量であった。
【０２５７】
情報が電話連絡で得られた場合、ソース文書でのレビューのために通話内容を書き取った記録を入手できるようにした。
【０２５８】
試験の終了時に持続しているあらゆる臨床的に有意な異常は、軽快まで又は臨床的に安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡された。重篤か重篤でないかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、被験体の最後の試験関連手順の完了まで報告された。
【０２５９】
有効性の評価
他の手順の前に、様々な被験体報告アウトカム評価が完了していることが推奨された。
【０２６０】
主要有効性評価
主要有効性評価は、ＭＡＤＲＳ合計スコアであった。ＭＡＤＲＳは、試験の間に独立したリモート評定者によって実施された。１０項目の臨床医投与、臨床医評定の尺度であるＭＡＤＲＳは、うつ病重症度を含む抑うつ症状の全体的な重症度を測定し、抗うつ薬治療による変化を検出するために、ＭＤＤを有する被験体において使用されるように設計された。ＭＡＤＲＳ尺度は、大うつ病における有効性を決定するために、主要尺度として検証され、信頼性があり、規制保健医療当局に許容可能であるため、本試験の主要有効性尺度として使用された。
【０２６１】
ＭＡＤＲＳ尺度は１０項目からなり、各々が０（項目が存在しない又は正常）〜６（重症又は症状の継続的な存在）で採点され、可能な合計スコアは６０である。より高いスコアは、より重度の病状を表す。ＭＡＤＲＳは、見かけの悲しみ、報告された悲しみ、内面的緊張、睡眠、食欲、集中、倦怠、関心レベル、悲観的思考、及び自殺についての思考を評価する。試験は、高い評定者間の信頼性を呈する。
【０２６２】
主要有効性エンドポイントは、ベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化であった。
【０２６３】
この試験では、治験薬に応答した２つの治療群のうちのいずれかの被験体（すなわち、応答者）は、ベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％低減として定義された応答の基準を満たした被験体として定義された。
【０２６４】
主要有効性尺度であることに加えて、ＭＡＤＲＳはまた、二重盲検誘導期の持続期間にわたって維持された２日目までの臨床応答（すなわち、抗うつ効果）の開始の重要な副次的有効性エンドポイントを評価するために使用された。臨床応答の開始は、二重盲検期の終了まで継続した２日目（すなわち、初回用量の二重盲検鼻腔内薬を服用した後の日）までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％改善として定義された。
【０２６５】
ＭＡＤＲＳはまた、４週間の二重盲検誘導期の終了時に応答を有する被験体及び寛解した被験体（ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１２を有する被験体として定義される）の割合を評価する副次的目的を評価するために使用された。
【０２６６】
重要な副次的有効性評価（臨床医が完了した）
ＭＡＤＲＳは、二重盲検誘導期の持続期間にわたって維持された２日目までの臨床応答の開始に関連する重要な副次的有効性評価のために、２４時間の修正された想起期間を使用して投与された。
【０２６７】
２４時間の想起期間を有するＭＡＤＲＳを２日目に使用した。この短縮された想起期間の実現可能性は、患者及び医師によって確認されており、この短縮された想起期間の心理測定的特性を支持するデータが存在する。７日の想起を有するＭＡＤＲＳを、重要な副次的有効性評価に使用されるすべての後続のＭＡＤＲＳ評価に使用した（２日目に達成された臨床応答の、二重盲検誘導期の持続期間にわたる維持）。
【０２６８】
重要な副次的有効性評価（患者報告アウトカム）
患者健康質問表（Patient Health Questionnaire、ＰＨＱ−９）は、抑うつ症状を評価するために使用された、９項目の被験体報告アウトカム尺度である。この尺度は、ＤＳＭ−５  ＭＤＤ基準の９つの症状ドメインの各々を採点し、スクリーニングツール及びうつ病の治療に対する応答の尺度の両方として使用されている。各項目を４点尺度で評定した（０＝全くない、１＝数日、２＝日数の半分を超える、３＝ほぼ毎日）。被験体の項目応答を加算して合計スコア（０〜２７の範囲）を提供し、より高いスコアは、より重度の抑うつ症状を示す。想起期間は、２週間であった。
【０２６９】
シーハン障害尺度（Sheehan Disability Scale、ＳＤＳ）を使用して、機能的影響及び関連する障害の副次的目的を評価した。ＳＤＳは、被験体報告アウトカム尺度であり、機能障害及び関連する障害の評価に広く使用され、受け入れられている５項目の質問票である。最初の３項目は、０〜１０の評定尺度を使用して、（１）職場／学校、（２）社会生活、及び（３）家族生活／家庭責任の崩壊を評価する。最初の３項目のスコアを加算して０〜３０の合計スコアを作成し、より高いスコアは、より大きな障害を示した。ＳＤＳはまた、学校又は職場を休んだ日に関する１項目、及び生産性の低い日に関する１項目を有する。この試験の想起期間は、７日であった。
【０２７０】
臨床全般印象評価−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）は、被検体の病歴、心理社会的状況、症状、行動、及び被験体の機能能力に対する症状の影響を含む、すべての入手可能な情報を考慮に入れる、被験体の病気の重症度に関する全体的な臨床医決定サマリー尺度を提供する。ＣＧＩ−Ｓは、０〜７の尺度で精神病理の重症度を評価する。全臨床経験を考慮して、被験体は、評定時の精神疾患の重症度について以下に従って評価した：０＝評価されていない、１＝正常である（全く病気ではない）、２＝境界線上の精神病である、３＝軽度に病気である、４＝中程度に病気である、５＝顕著に病気である、６＝重度に病気である、７＝中でも最も重症の患者である。ＣＧＩ−Ｓは、所与の時間における被験体の病状の全体的評価を可能にする。
【０２７１】
７項目の被験体報告の全般性不安障害７項目尺度（ＧＡＤ−７）を使用して、不安症の症状の副次的目的を測定した。ＧＡＤ−７は、全体的な不安の簡単かつ検証された尺度である。各項目は、４点尺度で評定された（０＝全くない、１＝数日、２＝日数の半分を超える、及び３＝ほぼ毎日）。項目応答を加算して、０〜２１の範囲の合計スコアを得た。より高いスコアは、より高い不安を示した。想起期間は、２週間であった。
【０２７２】
Ｅｕｒｏ−Ｑｏｌ−５項目−５水準（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）は、主に応答者による自己完結のために設計された健康アウトカムの尺度として使用するための標準化された手段である。それは、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述システムびＥＱ視覚的アナログ尺度（ＥＱ−ＶＡＳ）からなる。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ記述システムは、以下の５項目：移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みを含む。５項目の各々は、５水準の知覚される問題（水準１は問題がないことを示し、水準２はわずかな問題を示し、水準３は中程度の問題を示し、水準４は重度の問題を示し、水準５は極度の問題を示す）に分割される。
【０２７３】
被験体は、「今日」の健康に最も良く一致する応答を考慮して、５項目の各々について答えを選択した。記述システムを使用して健康状態を表した。ＥＱ−ＶＡＳ自己評定は、完了時の自身の健康状態に関する応答者自身の評価を、０〜１００の尺度で記録した。
【０２７４】
主要エンドポイント
主要有効性エンドポイントは、ベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までの変化によって測定される、ＭＡＤＲＳ合計スコアの変化であった。
【０２７５】
主要エンドポイント結果：
直列型ゲートキーピング（固定順序）アプローチを適用して、多重度を調整し、主要有効性エンドポイント並びに３つの重要な副次的有効性エンドポイント（臨床応答の開始、ＳＤＳ合計スコアの変化、及びＰＨＱ−９合計スコアの変化）における第１種過誤を強力に制御した。３つの重要な副次的エンドポイントを順次に分析し、エンドポイントが片側水準０．０２５で個々に有意であり、階層における前のエンドポイント（主要エンドポイントを含む）が、片側水準０．０２５で有意であった場合にのみ、片側水準０．０２５で統計的に有意であるとみなされた。主要エンドポイントが統計的に有意であった場合、選択された副次的エンドポイントは、臨床応答の開始、ＳＤＳ合計スコアの変化、ＰＨＱ−９合計スコアの変化の順に評価した。
【０２７６】
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから２８日目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化であった。ＭＡＤＲＳ合計スコアは、０〜６０の範囲である。主要有効性分析は、最大の解析対象集団で実施され、これは、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての無作為化された被験体を含んでいた。下の表１３に示されるように、ＭＡＤＲＳ合計スコアの変化の結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボよりも鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。（図２は、ＭＭＲＭ分析に基づいて、二重盲検期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの最小二乗平均変化（±ＳＥ）を提示する。）２８日目のベースライン（ＳＤ）からの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤの場合−２１．４（１２．３２）であり、実薬比較物の場合−１７．０（１３．８８）であった。治療、日、国、経口抗うつ薬のクラス、及び１日当たりの治療を因子として用い、ベースライン値を共変量として用いたＭＭＲＭモデルに基づいて、エスケタミン＋経口ＡＤと実薬比較物との間の最小二乗平均差（ＳＥ）は、−４．０（１．６９）であった。治療群間の差は、統計的に有意であった（片側ｐ＝０．０１０）。ＭＭＲＭ分析は、ＥＵ以外のすべての一式文書についての一次分析とみなされた。
【０２７７】
治療、国、及び経口抗うつ薬のクラスを因子として用い、ベースライン値を共変量として用いたベースラインからエンドポイント（ＤＢ）までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化に関するＡＮＣＯＶＡモデルに基づく結果は、ＭＭＲＭ分析と一致し、エスケタミン＋経口ＡＤと実薬比較物との間の最小二乗平均差（ＳＥ）は、−３．５（１．６３）、片側ｐ＝０．０１７であった。
【０２７８】
【表１３】
2021506924.tif 000025
【０２７９】
副次的エンドポイント
第１の重要な副次的エンドポイントは、ＰＨＱ−９合計スコアを使用した、被験体報告抑うつ症状におけるベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までの変化であった。
【０２８０】
第２の重要な副次的エンドポイントは、４週間の二重盲検誘導期の終了まで維持された２日目までの臨床応答の開始を示す被験体の割合であった。臨床応答の開始は、４週間の二重盲検誘導期の終了まで継続した、初回用量の二重盲検薬を服用した後の日［２日目］までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％低減として定義された。二重盲検誘導期の終了前に試験を中断した被験体は、臨床応答を維持していたとはみなされなかった。
【０２８１】
第３の重要な副次的エンドポイントは、ベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までの変化によって測定される、ＳＤＳ合計スコアの変化であった。
【０２８２】
他の副次的有効性エンドポイントには、（ａ）４週間の二重盲検誘導期の終了時の応答者の割合（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの≧５０％低減）、（ｂ）４週間の二重盲検誘導期の終了時に寛解している被験体の割合（ＭＡＤＲＳ≦１２）、及び（ｃ）ＧＡＤ−７によって測定されるＣＧＩ−Ｓ、不安症状、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって評価される健康関連の生活の質及び健康状態を使用した、抑うつ病の重症度における、ベースライン（無作為化前１日目）から４週間の二重盲検誘導期の終了までの変化が含まれた。
【０２８３】
副次的エンドポイント結果
臨床応答の開始
被験体は、各訪問時に、２８日目まで維持された２日目までの開始を伴うＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインから少なくとも５０％の改善があった場合、臨床応答を有すると定義された。被験体は、８日目、１５日目、又は２２日目に１回の逸脱（非応答）が許されたが、スコアは、少なくとも２５％の改善を示していなければならない。そのような基準を満たさないか、又は何らかの理由で２８日目より前に試験の間に中断した被験体は、非応答者とみなされ、「いいえ」の値が割り当てられ、臨床応答の開始の基準を満たさなかったことを意味する。
【０２８４】
下の表１４に示されるように、エスケタミン＋経口ＡＤ群の被験体の７．９％は、実薬比較物群の４．６％の被験体と比較して臨床応答を達成した。治療群間の差は、片側水準０．０２５で統計的に有意ではなかった。したがって、重要な副次的エンドポイントの既定の検査シーケンスに基づいて、ＳＤＳ合計スコア及びＰＨＱ−９合計スコアは、正式に評価することができなかった。
【０２８５】
【表１４】
2021506924.tif 000026
【０２８６】
ＭＡＤＲＳ合計スコアに基づく応答率及び寛解率
応答率（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの≧５０％改善）及び寛解率（ＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２である）は、表１５及び図３〜５に提示されるとおりであった。
【０２８７】
【表１５】
2021506924.tif 000027
【０２８８】
シーハン障害尺度（ＳＤＳ）
ＳＤＳは、被験体報告アウトカム尺度であり、機能障害及び関連する障害の評価に広く使用され、受け入れられている５項目の質問票である。最初の３項目は、０〜１０の評定尺度を使用して、（１）職場／学校、（２）社会生活、及び（３）家族生活／家庭責任の崩壊を評価する。最初の３項目のスコアを加算して、０〜３０の合計スコアを作成し、より高いスコアは、より大きな障害を示す。
【０２８９】
下の表１６に示されるように、ＳＤＳ合計スコアの変化の結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボよりも鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。２８日目のベースライン（ＳＤ）からの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤの場合−１３．３（８．２２）であり、実薬比較物の場合−９．５（８．３８）であった。治療、日、国、経口抗うつ薬のクラス、及び１日当たりの治療を因子として用い、ベースライン値を共変量として用いたＭＭＲＭモデルに基づいて、エスケタミン＋経口ＡＤと実薬比較物との間の最小二乗平均差（ＳＥ）は、−３．６（１．１８）であった。重要な副次的エンドポイントの既定の検査シーケンスに基づいて、臨床応答の開始について治療群間に統計的に有意な差がなかったため、ＳＤＳ合計スコアを正式に評価することができなかった。名目上の片側ｐ値＝０．００１。
【０２９０】
治療、国、及び経口抗うつ薬のクラスについての因子、及びベースライン値を共変量として用いたベースラインからエンドポイント（ＤＢ）までのＳＤＳ合計スコアの変化に関するＡＮＣＯＶＡモデルに基づく結果は、ＭＭＲＭ分析と一致した。
【０２９１】
【表１６】
2021506924.tif 000028
【０２９２】
患者の健康質問票−９項目（ＰＨＱ−９）
ＰＨＱ−９は、抑うつ症状を評価する、９項目の自己報告尺度である。各項目は４点尺度で評定し（０＝全くない、１＝数日、２＝日数の半分を超える、３＝ほぼ毎日）、合計スコアは０〜２７の範囲である。より高いスコアは、より重症のうつ病を示す。
【０２９３】
下の表１７に示されるように、ＰＨＱ−９合計スコアの変化の結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボよりも鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。２８日目のベースライン（ＳＤ）からの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤの場合−１２．８（６．４３）であり、実薬比較物の場合−１０．２（７．８４）であった。治療、日、国、経口抗うつ薬のクラス、及び１日の治療を因子として用い、ベースライン値を共変量として用いたＭＭＲＭモデルに基づいて、エスケタミン＋経口ＡＤと実薬比較物との間の最小二乗平均差（ＳＥ）は、−２．２（０．８９）であった。重要な副次的エンドポイントの既定の試験シーケンスに基づいて、臨床応答の開始について治療群間に統計的に有意な差がなかったため、ＰＨＱ−９合計スコアを正式に評価することができない。名目上の片側ｐ値＝０．００６。
【０２９４】
治療、国、及び経口抗うつ薬のクラスについての因子と、共変量としてのベースライン値とを用いた、ベースラインからエンドポイント（ＤＢ）までのＰＨＱ−９合計スコアの変化に関するＡＮＣＯＶＡモデルに基づく結果は、ＭＭＲＭ分析と一致した（添付文書３を参照）。
【０２９５】
【表１７】
2021506924.tif 000029
【０２９６】
安全性の評価
試験の間に発生するあらゆる臨床的に関連する変更は、ｅＣＲＦの有害事象セクションに記録された。試験の最後に／早期離脱時に持続しているあらゆる臨床的に有意な異常は、軽快まで又は臨床的に安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡された。本試験は、時間及び事象スケジュールにおいて提供される時点に従って、安全性及び耐容性の以下の評価を含んでいた。
【０２９７】
有害事象
有害事象は、試験の持続期間にわたって、被験体（又は、適切な場合、介護者、代理、又は被験体の法的に許容可能な代表者）によって報告された。有害事象は、治験責任医師によって追跡された。特別な関心対象のＴＥＡＥを別々に調べた。
【０２９８】
臨床検査
血清化学及び血液学のための血液サンプル及び尿検査のための尿サンプルを採取した。治験責任医師は、検査報告をレビューし、このレビューを文書化し、試験の間に生じた任意の臨床的に関連する変化をｅＣＲＦの有害事象セクションに記録した。検査報告は、ソース文書と共に提出された。治療又は安全性フォローアップの開始が時間的に重要であり、中央研究所（central laboratory）の結果が、投与を開始することが必要になる前に入手可能であることが予想されなかった場合、又は安全上の理由のために措置を講じる必要がある場合、地元研究所の使用が許された。
【０２９９】
以下の試験は、特に断りがない限り、中央研究所によって実施された。
【０３００】
【表１８】
2021506924.tif 000030
【０３０１】
【表１９】
2021506924.tif 000031
【０３０２】
【表２０】
2021506924.tif 000032
【０３０３】
以下の試験は、時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点で行われた。
１．脂質パネル：総コレステロール、低密度リポタンパク質（low density lipoprotein、ＬＤＬ）−コレステロール、低密度リポタンパク質（low density lipoprotein、ＨＤＬ）−コレステロール、及びトリグリセリド
２．（妊娠の可能性がある女性のみに対する）血清及び尿妊娠検査
３．尿薬物スクリーニング：バルビツレート、メタドン、オピエート、コカイン、カンナビノイド（カンナビノイドは、１日目の投与前でのみ試験される）、フェンシクリジン、及びアンフェタミン／メタンフェタミン
４．アルコール呼気検査
５．甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）
６．糖化ヘモグロビン（glycated hemoglobin、ＨｂＡ１ｃ）検査
７．女性被験体が妊娠の可能性がないことを実証するために必要とされる場合にのみ、血清濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル検査（組み入れ基準Ｎｏ．０を指す）
【０３０４】
シングル１２−リードＥＣＧ
ＥＣＧの収集の間、被験体は、気を散らすもの（例えば、テレビ、携帯電話）がない静かな環境にいるべきである。被験体は、ＥＣＧ収集前に少なくとも５分間は仰臥位で安静にするべきであり、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えるべきである。
【０３０５】
すべてのＥＣＧトレーシングは、中央ＥＣＧ研究所に送信された。ＥＣＧは、予定された時点で読み取られ、中央ＥＣＧ研究所によって要約された。治験責任医師又は副治験責任医師は、いかなる潜在的な安全性の懸念又は除外条件の証拠を評価するために、試験訪問においてすべてのＥＣＧをレビューする必要があった。
【０３０６】
バイタルサイン（温度、脈拍／心拍数、呼吸数、血圧）
血圧及び脈拍／心拍数測定値を、完全に自動化された装置を用いて仰臥位で評価した。自動装置が利用できない場合にのみ手動技法を使用した。血圧及び脈拍／心拍数測定の前に、気を散らすもの（例えば、テレビ、携帯電話）がない静かな環境で少なくとも５分間安静にした。
【０３０７】
鼓膜温度が推奨された。呼吸数の測定には、自動化された装置を使用した。
【０３０８】
パルスオキシメトリー
パルスオキシメトリーを使用して、動脈酸素飽和を測定した。各投与日に、最初の鼻噴霧前に装置を指、つま先、又は耳に取り付け、次いで最初の噴霧後にそれを監視し、文書化した。＜９３％で２分より長く続き、身体の別の部分で更なる手動測定によって確認された任意の動脈血酸素飽和（ＳｐＯ２）は、有害事象として報告された。
【０３０９】
鼻腔内治療セッション日に、投与前からｔ＝投与後１．５時間まで１５分毎にパルスオキシメトリーを実施した。１．５時間の投与後間隔の間の任意の時点で≦９３％であった場合、≧９３％に戻るまで、又は臨床的に指示された場合に被験体が適切な医療ケアに照会されるまで、５分毎にパルスオキシメトリーを実施した。
【０３１０】
身体検査、身長、体重、及び頸囲
身体検査、体重、及び身長は、時間及び事象スケジュール毎に実施又は測定した。更に、体格指数（ＢＭＩ）を計算し、頸囲を、ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ質問票に必要とされる情報の一部として測定した。
【０３１１】
鼻検査
鼻検査（上気道／喉を含む）は、認定された医療施術者によって行われた。スクリーニングにおける検査の目的は、薬物送達又は吸収を阻害し得る解剖学的又は医学的状態を有する任意の被験体を除外した。
【０３１２】
後次の検査は、鼻紅斑、鼻炎、鼻炎、毛細血管／血管の破壊、及び鼻血についての鼻孔、鼻粘膜、及び咽頭の目視検査からなり、不在、軽度、中程度、又は重度として等級付けした。ベースライン検査からの任意の治療中に発生した変化又は悪化を、有害事象として記録した。
【０３１３】
鼻症状質問票
被験体は、鼻症状質問票に記入した。治験薬の鼻腔内投与後の鼻の耐容性を評価するために、鼻症状質問票を開発した。質問票は、鼻症状について尋ねるものであり、被験体が評価時にどのように感じるかに基づいて、なし、軽度、中程度、又は重度として被験体により評定された。
【０３１４】
Ｃ−ＳＳＲＳ
潜在的自殺念慮及び行動を評価するために、Ｃ−ＳＳＲＳを実施した。Ｃ−ＳＳＲＳは、任意の治療を通して重症度を評価し、自殺事象を追跡するために、米国国立精神衛生研究所による思春期の自殺未遂者の治療研究において開発された自殺念慮及び行動のスペクトルの低負担尺度である。存在する自殺傾向のレベル及びタイプを識別するために任意の評価又はリスク評価の間に投与され得る、自殺念慮及び行動の両方の概要を提供する臨床的インタビューである。Ｃ−ＳＳＲＳはまた、臨床的悪化を監視するために治療の間に使用され得る。
【０３１５】
この試験では、Ｃ−ＳＳＲＳの２つのバージョン、ベースライン／スクリーニングバージョン、及び最後の訪問以降（Since Last Visit）バージョンが使用された。Ｃ−ＳＳＲＳのベースライン／スクリーニングバージョンは、スクリーニング／前向き観察期で使用された。このバージョンでは、自殺念慮を２つの時点（「生涯」及び「過去６ヶ月以内」）で評価し、自殺行動を２つの時点（「生涯」及び「過去１年以内」）で評価した。この試験における後続のすべてのＣ−ＳＳＲＳ評価は、最後の訪問以降バージョンを使用し、被験体の最後の訪問以降の自殺念慮及び行動を評価した。
【０３１６】
ＣＡＤＳＳ
ＣＡＤＳＳは、現状の解離症状の測定用の手段であり、治療中に発生した解離症状を評価するために投与された。ＣＡＤＳＳは、２３の主観的項目からなり、３つの構成要素：人格感喪失（項目３〜７、２０、及び２３）、現実感喪失（項目１、２、８〜１３、１６〜１９、及び２１）、並びに記憶喪失（項目１４、１５、及び２２）に分けられる。参加者の応答を、５点尺度でコードした（０＝全くない〜４＝極度に）。ＣＡＤＳＳは、優れた評定者間信頼性及び内的一貫性を有する。
【０３１７】
ＢＰＲＳ＋
ＢＰＲＳの４つの項目を投与して、潜在的な治療中に発生した精神病症状を評価した。ＢＰＲＳは、被験体の観察及び被験体自身の報告の両方から評定される、精神病症状及び情動症状の範囲を評価するために使用される１８項目の評定尺度である。報告によれば、臨床薬物試験及び臨床環境における治療応答の迅速かつ効率的な評価を提供する。この試験では、４項目陽性症状下位尺度ＢＰＲＳ＋（すなわち、不審度、幻覚、異常な思考内容、及び概念的混乱）のみを使用した。これは、変化に非常に敏感であり、訓練及び標準的なインタビュー手順を用いて、優れた評定者間信頼性を達成することができる。
【０３１８】
ＭＯＡＡ／Ｓ
ＭＯＡＡ／Ｓを使用して、アメリカ麻酔科学会（American Society of Anesthesiologists、ＡＳＡ）連続体によって定義される鎮静のレベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、０＝疼痛刺激に対する応答なし（全身麻酔のＡＳＡ連続体に対応する）〜５＝正常なトーンで話された名前に容易に応答する（覚醒、最小鎮静のＡＳＡ連続体に対応する）の範囲である。
【０３１９】
各鼻腔内投与日に、投与前からｔ＝投与後＋１．５時間まで１５分毎にＭＯＡＡ／Ｓを実施した。１．５時間の投与後間隔の間の任意の時点でスコアが≦  ３であった場合、スコアが４に到達するまで５分毎にＭＯＡＡ／Ｓを実施した（この時点で、ｔ＝投与後＋１．５時間まで１５分毎の頻度を再開することができる）。被験体が、ｔ＝投与後＋１．５時間で少なくともスコア５を有しなかった場合、被験体を更に監視した。スコア４を有する被験体については、評価を１５分毎に繰り返した。またスコア≦３の被験体については、スコアが５に戻るまで５分毎に評価を繰り返したか、又は臨床的に指示された場合には、被験体を適切な医療に照会した。
【０３２０】
ＣＧＡＤＲ
ＣＧＡＤＲは、被験体の現在の臨床状態を測定するために使用され、試験施設から解放される準備度に関する臨床医の評価であった。臨床医は、「被験体は、全体的な臨床状態（例えば、鎮静、血圧、及び他の有害事象）に基づいて解放される準備ができていると考えられるか？」という質問に「はい」又は「いいえ」で答えた。
【０３２１】
各鼻腔内投与日に、ＣＧＡＤＲを投与後１時間及び１．５時間に実施した。投与後１．５時間において応答が「はい」でなかった場合、「はい」応答が達成されるまで、又は臨床的に指示された場合、被験体が適切な医療に照会されるまで、１５分毎に評価を繰り返した。被験体は、１．５時間の時点より前に解放されなかった。すべての鼻腔内治療セッション日において、被験体は、試験手順が完了し、被験体の解放準備が整うまで、臨床施設に留まった。
【０３２２】
ＰＷＣ−２０
ＰＷＣ−２０を投与して、鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱症状を評価した。２５日目に評価を実施し、鼻腔内エスケタミン治療を中断する前にベースラインを確立した。鼻腔内薬からの潜在的な離脱症状をより良好に評価するために、臨床的に適切でないと判断されない限り、経口抗うつ薬をフォローアップ期の少なくとも最初の２週間継続させることが推奨された。
【０３２３】
ＰＷＣ−２０は、治験薬の停止後の中断症状の潜在的な発症を評価するための、２０項目の単純かつ正確な方法である。ＰＷＣ−２０は、中断症状の評価のための信頼性及び感度の高い手段である。中断症状は早期に起こり、漸減速度、毎日の投与量、及び薬物排除半減期に依存して、むしろすぐに消失する。
【０３２４】
ＢＰＩＣ−ＳＳ
ＢＰＩＣ−ＳＳは、膀胱痛症候群の新たな治療を評価する臨床試験のための、適切な膀胱痛症候群／間質性膀胱炎集団を識別するために開発された被験体報告アウトカム尺度である。
【０３２５】
ＢＰＩＣ−ＳＳを使用して、膀胱炎、膀胱痛、及び間質性膀胱炎の潜在的症状について被験体を監視した。ＢＰＩＣ−ＳＳは、過去７日の想起期間を伴う８つの質問を含み、膀胱の疼痛及び／又は圧迫の症状概念並びに尿頻度を含む、ＢＰＳを有する被験体によって特定された重要な症状に対処する。被験体は、５点尺度を使用して項目に応答した（頻度に基づく質問に対して、０＝決してない、１＝まれ、２＝時折、３＝時間の大部分、４＝常に、及び症状に関連する面倒に関する項目について、０＝全くない、１＝わずか、２＝やや、３＝中程度、４＝多大）。質問８は、０〜１０の数値評定尺度を使用して、過去７日間の最もひどい膀胱痛を記録する。それらの数を被験体によって選択された応答オプションに加算することによって、合計スコアを計算した。尺度の可能性スコアの範囲は、０〜３８である。１９以上の合計スコアは、良好な感度／特異性を実証し、有意な膀胱症状又は膀胱炎と区別するための関連するカットオフとみなされた。
【０３２６】
任意の項目が欠落している場合、合計スコアを計算することができなかった。
【０３２７】
現在の試験では、被験体がＢＰＩＣ−ＳＳ尺度でスコア＞１８を有し、尿検査及び顕微鏡検査に基づいて尿路感染症の証拠がなかった場合、被験体は、更なる評価のために専門家に照会された。したがって、尿検査に加えて、ＢＰＩＣ−ＳＳスコアが適用可能な試験日に＞１８であった場合、尿培養物が得られた。
【０３２８】
認知検査：コンピュータ化された認知バッテリー及びＨＶＬＴ−Ｒ
コンピュータ化された認知バッテリーは、注意、視覚学習、及び記憶を含む複数の認知ドメイン、並びに実行機能の評価を提供する。このテストは、文化中性的刺激を使用し、多言語／多文化的環境での使用を可能にする。コンピュータ化されたバッテリーは、以下を含む。
単純反応及び選択反応時間テスト、応答速度を採点する（正しい応答のｌｏｇ１０変換反応時間の平均）
視覚的エピソード記憶、正しい応答の割合の逆正弦変換を使用して採点された視覚的想起テスト
作業記憶（ｎバック）、正しい応答速度を採点する（正しい応答のｌｏｇ１０変換反応時間の平均）
実行機能、迷路／順序付けテスト（エラーの総数について採点する）
【０３２９】
すべての測定は、旧来の神経心理学的テストに対して検証されており、アルコール及びベンゾジアゼピンを含む認知性能に対する様々な薬物の効果に敏感である。認知バッテリーの完了は、およそ２５分を必要とする。
【０３３０】
言語学習及び記憶の尺度であるＨＶＬＴ−Ｒは、１２項目の単語リスト想起テストである。投与は、３つの学習トライアル、２４語の認識リスト（１２の対象語及び１２のフォイル語を含む）、及び遅延想起（２０分）トライアルを含む。投与は、コンピュータ支援であり、指示及び単語リストは、画面上に現れる。テスト執行者は、正確に想起された各単語を記録し、学習について採点し、短期及び遅延想起を、テストソフトウェアを介して生成する。ＨＶＬＴ−Ｒは、言葉によるエピソード記憶の、十分に検証され、広く使用されている尺度である。
【０３３１】
テストは、以下の順序で投与された：ＨＶＬＴ−Ｒ、コンピュータ化された認知テストバッテリー、及びＨＶＬＴ−Ｒ（遅延）。
【０３３２】
ＵＰＳＩＴ及び臭覚閾値テスト
臭覚に対する任意の潜在的な治療中に発生した効果を評価するために、試験前及び試験の間の指定された時点において、検証された標準嗅覚テストを使用して、嗅覚機能を定性的かつ定量的に評価した。投与された２つの試験は、以下のとおりであった。
【０３３３】
ＵＰＳＩＴは、臭いを特定する被験体の能力を評価する。世界で最も広く使用されているこの標準テストは、基本的な心理テスト測定理論に由来し、閾値上レベルで匂い物質を特定する被験体の比較能力に焦点を当てている。ＵＰＳＩＴは、４つの封筒サイズの小冊子からなり、各々が、小冊子のページの底部で茶色のストリップ上に位置付けられた１０〜５０μｍのポリマーマイクロカプセルに埋め込まれた、１０の「スクラッチ・アンド・スニフ」匂い物質を含有する。この手段の内部一貫性及び試験−再試験信頼度係数は、＞０．９０である。多くの試験が、このテスト及び関連テストが、ウイルス、頭部外傷、及び多数の神経変性疾患に起因するものを含む、複数の病因に関連する嗅機能の微妙な変化に敏感であることを示している。
【０３３４】
臭覚閾値テストは、二者択一の単一階段閾値手順を使用して臭覚閾値を評価する。このテストは、バラのような香りの匂い物質フェニルエチルアルコール（phenyl ethyl alcohol、ＰＥＡ）の検出閾値を定量化する。この匂い物質は、鼻内の三叉神経を刺激する性質がほとんどないため、使用される。この試験は、広範囲の障害からの嗅覚障害に敏感である。
【０３３５】
これらの検査は、両側で投与された（すなわち、同時に両方の鼻孔）。検査は、被験体のベースライン感度を確立するために、スクリーニング／前向き観察期の間に行われた。このベースラインからの変化の程度を、その続経時的に決定した。ベースラインからの変化率は、各検査の各被験体の従属尺度として役立った。
【０３３６】
ＭＩＮＩ
被験体は、ＭＤＤの診断を確認し、他の精神医学的状態が存在するかどうかを判定するために、ＭＩＮＩ（簡易の構造化された診断的インタビュー）を受けた。これは、およそ１５分の投与時間を有する。
【０３３７】
ＭＧＨ−ＡＴＲＱ
ＭＧＨ−ＡＴＲＱを使用して、ＭＤＤにおける治療耐性を決定した。ＭＧＨ−ＡＴＲＱは、現在の大うつ病性エピソードに使用されるすべての抗うつ薬の持続期間及び投与量の妥当性を評価する。更に、ＭＧＨ−ＡＴＲＱは、０％（全く改善されていない）〜１００％（完全に改善された）の尺度で改善度を評価する。ＭＧＨ−ＡＴＲＱは、臨床医が被験体と協働して完了した。
【０３３８】
ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ質問票
ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea、ＯＳＡ）のための簡潔で使いやすい検証された感度の高いスクリーニングツールである。この質問票は、閉塞性睡眠時無呼吸の重要なリスク因子に対処する８つの項目を有する：いびき（snoring）、疲労感（tiredness）、観察された睡眠中の呼吸中断（opbserved breathing interruption during sleep）、高血圧（high blood pressure）、体格指数（body mass index）、年齢（age）、首サイズ（neck size）、及び性別（gender）。ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇ質問票は、想起期間を指定しない。被験体は、いびき、疲労感、観察された呼吸中断、及び高血圧についての質問にはい又はいいえで答える（これらは、ＳＴＯＰ−ＢＡＮＧ頭字語の「ＳＴＯＰ」項目である）。これは、およそ１分を要する。
【０３３９】
試験施設スタッフは、体格指数（３５ｋｇ／ｍ２を超える？）、年齢（５０歳より上？）、頸囲（男性では１７インチ［４３ｃｍ］より大きい、又は女性では１６インチ［４１ｃｍ］より大きい？）、及び性別（男性？）についての質問にはい又はいいえで答えた。
【０３４０】
正の応答の数を加算し、０〜８のスコア範囲を得ることによって、ＳＴＯＰ−ＢＡＮＧ合計スコアを計算した。ＳＴＯＰ−Ｂａｎｇのスコア≧５は、閉塞性睡眠時無呼吸の中程度〜重度のリスクを示す（無呼吸低呼吸指数＞３０）。
【０３４１】
施設の独立した適格性評価
独立した精神科医／心理学者は、うつ病の診断及び試験の適格性を確認するために、すべての被験体についてスクリーニング／前向き観察期における電話による施設の独立した適格性評価を実施した。
【０３４２】
ＩＤＳ−Ｃ３０
３０項目ＩＤＳ−Ｃ３０は、抑うつ症状の重症度を評価するように設計されている。ＩＤＳは、ＤＳＭ−５によって指定されたすべての基準症状ドメインを評価して、大うつ病性エピソードを診断する。これらの評価を使用して、うつ病をスクリーニングすることができるが、これらは主に症状の重症度の尺度として使用されている。評価前の７日の期間は、症状の重症度を評価するための通常の時間枠である。ＩＤＳ−Ｃ３０の精神測定特性は、様々な試験サンプルにおいて確立されている。
【０３４３】
Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ女性生殖周期及びホルモン質問票（ＭＧＨ−女性ＲＬＨＱ）：モジュールＩ及び月経周期追跡
ＭＧＨ−女性ＲＬＨＱモジュールＩ（妊娠する可能性、閉経状態、及び月経周期）は、生殖ホルモン及び状態についての関連情報の最小収集を標準化することを目的とした簡潔な質問票である。これは臨床医によって完了された。この情報は、ＭＤＤの治療経過に対する内因性及び外因性生殖ホルモンの影響の探索的分析を促進し、将来的にはＭＤＤを有する女性のケアを潜在的に知らせることができる。
【０３４４】
月経周期追跡（最後の月経期間の開始日）を、時間及び事象スケジュールにおいて指定された試験訪問時に文書化した。
【０３４５】
ＰＡＱ
スクリーニング／前向き観察期の間の、それらの経口抗うつ薬治療レジメンへの被験体のアドヒアランスを、ＰＡＱを使用して評価した。これは、被験体がどれくらい頻繁に抗うつ薬治療レジメンを受けているか、被験体が過去２週間に抗うつ薬治療レジメンへの任意の変更を行ったかどうかを評価するためにテキサス大学サウスウェスタン・メディカルセンターで開発された、簡潔な２項目の被験体報告アウトカム尺度である。合計スコアは、質問１ｃ〜１ｆに対する応答選択を追加することによって計算された（０＝アドヒアランス、１以上＝非アドヒアランス）。
【０３４６】
サンプルの採取及び取り扱い
サンプル採取の正確な日付及び時間は、ｅＣＲＦ又は検査室要請フォームに記録された。留置カニューレを介して血液サンプルを採取した場合、各血液サンプルが採取される前に、ロックの空き容量よりもわずかに多い適量（１ｍＬ）の漿液をカニューレから除去し、廃棄した。血液サンプル採取後、カニューレを、０．９％塩化ナトリウム、米国薬局方（United States Pharmacopeia、ＵＳＰ）（又は同等物）でフラッシュし、ロックの空き容量に等しい量を充填した。
【０３４７】
被験体の完了／離脱
完了
被験体は、４週間の二重盲検誘導期の終了時（すなわち、２８日目ＭＡＤＲＳ）にＭＡＤＲＳ評価を完了した場合に、試験の二重盲検誘導期を完了したとみなされた。二重盲検誘導期の完了前の任意の理由について、時期尚早に試験治療を中断した被験体は、試験の二重盲検誘導期を完了したとみなされなかった。フォローアップ期に入った被験体は、フォローアップ期の２４週目にＭＡＤＲＳ評価を完了した場合、この試験の期を完了したとみなされた。
【０３４８】
試験からの離脱
被験体は、以下の理由のうちのいずれかで試験から離脱した。
１．追跡不能
２．同意の撤回
３．プロトコル手順の違反（症例ベースで決定される）
４．盲検が解除された（二重盲検誘導期）
５．有効性の欠如
６．治験責任医師又は治験依頼者が、（例えば、有害事象などの安全性又は耐容性の理由で）試験を中断することが被験体の利益であると考えた。
７．被験体が妊娠した
８．無益性のために治験依頼者によって試験が終了された
９．死亡
【０３４９】
被験体が追跡不能であった場合、被験体に連絡し、中断／離脱の理由を決定するために、試験施設の担当者によってあらゆる合理的な努力が行われた。
【０３５０】
被験体が試験を完了する前に離脱した場合、離脱の理由を文書化した。離脱した被験体に割り当てられた治験薬は、別の被験体に割り当てられなかった。被験体が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検誘導期の終了前に試験から離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の１週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。
【０３５１】
安全性分析
安全性解析対象集団を使用して、二重盲検誘導期について安全性データを分析した。
【０３５２】
有害事象
有害事象を特定するために、治験責任医師によってｅＣＲＦで使用される逐語的用語を、ＭｅｄＤＲＡを使用してコードした。二重盲検誘導期の間の発症を伴うすべての報告された有害事象（すなわち、ＴＥＡＥ、及びベースライン以降に悪化した有害事象）を分析に含めた。各有害事象について、所与の事象の少なくとも１つの発生を経験する被験体の割合を治療群別に要約した。フォローアップ期の間に起こる有害事象を別々に要約した。
【０３５３】
特別な関心対象のＴＥＡＥを別々に調べた。特別な関心対象のＡＥをＳＡＰに列挙した。死亡した、有害事象に起因して治療を中断した、又は重度の有害事象若しくは重篤な有害事象を経験した被験体を別々に要約した。
【０３５４】
臨床検査室試験
検査室試験の種類によって、検査室データを要約した。基準範囲及び著しく異常な結果（統計分析プランにおいて指定される）を、検査室データの要約に使用した。試験の各期におけるベースライン及び予定された各時点における各検査室分析物について記述統計を計算した。ベースライン結果からの変化を提示した。異常の頻度の集計を提供した。基準範囲外の検査室結果を有する被験体のリスト、及び著しく異常な結果を提供した。
【０３５５】
ＥＣＧ
心血管変数に対する効果を、記述統計及び頻度の集計によって評価した。これらの表は、観測値及びベースライン値からの変化を含む。
【０３５６】
心電図データを、ＥＣＧパラメータによって要約した。記述統計をベースラインで計算し、観測値及びベースラインからの変化を予定された各時点で計算した。異常の頻度集計を行った。
【０３５７】
以下の補正方法：バゼット式（ＱＴｃＢ）及びＱＴｃＦに従って補正されたＱＴを使用して分析されたＥＣＧ変数は、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔、及びＱＴｃ間隔であった。
【０３５８】
ＱＴｃ間隔の記述統計及び二重盲検ベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。ベースライン＜３０ｍｓｅｃ、３０〜６０ｍｓｅｃ、又は＞６０ｍｓｅｃからのＱＴｃ間隔増加を有する被験体の割合と同様に、ＱＴｃ間隔＞４５０ｍｓｅｃ、＞４８０ｍｓｅｃ、又は＞５００ｍｓｅｃを有する被験体の割合を要約した。
【０３５９】
ベースライン読み取り値から変化したＥＣＧ波形におけるすべての重要な異常を報告した（例えば、Ｔ波形態の変化又はＵ波の発生）。
【０３６０】
バイタルサイン
体温、脈拍／心拍数、呼吸数、パルスオキシメトリー、及び血圧（収縮期及び拡張期）（仰臥位）値の記述統計、並びにベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。臨床的に重要な限界値を超える値を有する被験体の割合を要約した。
【０３６１】
鼻検査
ベースライン鼻検査（上気道／咽頭を含む）からの所見の変化を治療群別に列挙した。検査は、鼻紅斑、鼻炎、鼻炎、毛細血管／血管の破壊、及び鼻血についての鼻孔、鼻粘膜、及び咽頭の目視検査に基づく評定（不在、軽度、中程度、又は重度）を提供した。各検査の評定における二重盲検ベースラインからの変化のためのシフト表を、治療群別に提示した。
【０３６２】
鼻症状質問票
鼻症状質問票からの採点を、予定された各時間点について治療群別に記述的に要約した。
【０３６３】
Ｃ−ＳＳＲＳ
Ｃ−ＳＳＲＳに基づく自殺関連の思考及び行動を、治療群別に発生率及びシフト表に要約した。自殺念慮及び自殺行動のための別個のエンドポイントを定義し、治療群別に記述的に要約した。欠損スコアは代入しなかった。
【０３６４】
ＣＡＤＳＳ、ＢＰＲＳ＋、及びＭＯＡＡ／Ｓ
各スコアの記述統計及び投与前からの変化を、予定された各時点で要約した。
【０３６５】
解放準備度の臨床全般評価、ＰＷＣ−２０、ＢＰＩＣ−ＳＳ、ＵＰＳＩＴ、及び臭覚閾値テスト
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び／又は変化率を、予定された各時点で要約した。
【０３６６】
認知検査
認知ドメインスコアの記述統計及びベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。
【０３６７】
有害事象の定義及び分類
有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）を投与された臨床試験対象における任意の好ましくない医療上の出来事である。有害事象は、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（異常所見を含む）、症状、又は疾患のことであり得、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）（医薬品規制調和国際会議［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ、ＩＣＨ］に従う定義）との関係の有無は問わない。これには、新たな発症又はベースライン状態からの重症度若しくは頻度における悪化である任意の発症、あるいは検査室試験の異常を含む診断手順の異常な結果が含まれる。
【０３６８】
ヒト使用のための医薬品の安全性情報監視のＩＣＨ及びＥＵガイドライン（ICH and EU Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use）に基づく重篤な有害事象は、下記の用量に関係なく、好ましくないあらゆる医療上の出来事：
・死に至るもの
・生命を脅かすもの（例えば、被験体は、その事象の時点で死のリスクがあった。「生命を脅かす」とは、仮にもっと重度であれば死を招いたかもしれない事象を指すものではない。）
・入院又は現行の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的又は重大な障害／機能不全に至るもの
・先天異常／先天性欠損を来すもの
・医薬品を介した任意の感染因子の疑いのある伝播を来すもの
・医学的に重要であるもの＊
＊直ちに生命を脅かしたり、又は死や入院に至らなくとも、被験体を危険にさらす恐れがあったり、又は上記の定義に挙げられている他の結果のうちの１つを防止するための介入が必要となり得る重要な医学的事象などの他の状況においても適切であるかどうかを決定する際に、医学的及び科学的判断を実行するべきである。これらは通常、重篤であるとみなされるべきである。
【０３６９】
治験薬と事象（例えば、アナフィラキシーによる死）との間の因果関係を示唆する証拠が存在する重篤かつ予期せぬ有害事象が発生した場合、それが試験エンドポイントの構成要素（例えば、総死亡率）であったとしても、その事象は、重篤かつ予期せぬ疑われる有害反応として報告された。
【０３７０】
性質又は重症度が適用可能な製品基準安全性情報と一致しない場合、有害事象は、列挙されていないとみなされる。エスケタミンについては、有害事象の期待値は、治験責任医師のパンフレットの基準安全性情報セクションに列挙されているか否かによって決定された。
【０３７１】
デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、及びベンラファキシンＸＲについては、ＳｍＰＣ又はＵＳ処方情報に列挙されているか否かによって、有害事象の期待値を決定した。
【０３７２】
下に列挙される帰属の定義によって帰属が考えられるか、確率が高いか、又は可能性が非常に高い場合、有害事象は、薬物の使用に関連しているとみなされる。
関連しない：薬物の使用に関連しない有害事象。
疑わしい：代替的な説明のほうが可能性が高い有害事象、例えば、併用薬剤（複数可）、併発症（複数可）、又は時間の関係は、因果関係がありそうもないことを示唆する。
考えられる：薬物の使用に起因し得る有害事象。代替的な説明、例えば、併用薬剤（複数可）、併発症（複数可）は決定的ではない。時間の関係は合理的であり、したがって、因果関係を除外することができなかった。
確率が高い：薬物の使用に起因し得る有害事象。時間の関係は、示唆的であった（例えば、薬剤の投与中断によって確認される）。代替的な説明、例えば、併用薬剤（複数可）、併発症（複数可）は可能性が低かった。
可能性が高い：可能な有害反応として列挙され、代替的な説明、例えば、併用薬剤（複数可）、併発症（複数可）によって合理的に説明することができなかった有害事象。時間の関係は、非常に示唆的であった（例えば、薬剤の投与中断及び再開によって確認される）。
【０３７３】
重症度等級の評価は、以下の一般的なカテゴリー記述子を使用して行われた：
軽度：容易に耐容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。
中程度：普段の活動の妨害を引き起こすような十分な不快感が存在した。
重度：機能の重大な障害又は機能不全を引き起こす、極度の苦痛。正常な日常活動が妨害される。
【０３７４】
治験責任医師は、被験体が直接経験していない事象の重症度（例えば、検査値異常）を評価する際に臨床的判断を使用した。
【０３７５】
特別な報告状況
緊急報告及び／又は安全性評価を必要とし得る治験依頼者治験薬に対する関心対象の安全性事象としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
治験依頼者治験薬の過剰投与
治験依頼者治験薬の乱用／誤用の疑い
治験依頼者治験薬への不注意又は偶発的曝露
治験依頼者製剤に関与する投薬エラー（治験依頼者治験薬への対象／患者の曝露を伴うか又は伴わない、例えば、名前の混乱）
【０３７６】
特別な報告状況は、ｅＣＲＦに記録した。深刻な有害事象の基準を満たす任意の特別な報告状況は、ｅＣＲＦの重篤な有害事象ページに記録した。
【０３７７】
手順：すべての有害事象
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、被験体の最後の試験関連手順（安全性のフォローアップのための連絡を含み得る）の完了まで報告された。治験薬の最後の投与後３０日以内に、治験責任医師に自発的に報告されたものを含む重篤な有害事象は、重篤な有害事象フォームを使用して報告された。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を越えて、治験担当医師によって自発的に報告される任意の安全性情報を評価した。
【０３７８】
重篤な有害事象の定義を満たすすべての事象は、それらがプロトコル特異的評価であるかどうかにかかわらず、重篤な有害事象として報告された。予想される事象を記録し、報告した。
【０３７９】
すべての有害事象は、治験薬に対する重篤性、重症度、又は推定される関係にかかわらず、医療専門用語を使用してソース文書及びｅＣＲＦに記録された。可能な場合はいつでも、徴候及び症状が、一般的な病因に起因していたときに、診断が与えられた（例えば、咳、鼻水、くしゃみ、喉の痛み、及び頭部詰まり感は、「上気道感染症」として報告された）。治験責任医師は、試験療法に対する有害事象の関係に関する意見をｅＣＲＦに記録した。有害事象管理に必要なすべての測定は、ソース文書に記録され、報告された。
【０３８０】
治験依頼者は、規制当局への有害事象の適切な報告の責任を負った。
【０３８１】
非盲検試験を含む外来期を有するすべての試験では、被験体は、「ウォレット（試験）カード」が提供され、以下を示す試験の持続期間にわたってこのカードを携行するように指示された。
・試験番号
・現地の言語（複数可）において、被験体が臨床試験に参加していることの記述
・治験責任医師の名前及び２４時間の連絡先電話番号
・地元治験依頼者の名前及び２４時間の連絡先電話番号（医療スタッフ専用）
・施設番号
・対象番号
・盲検の緊急解除を行うために必要な任意の他の情報
【０３８２】
重篤な有害事象
試験の間に起こるすべての重篤な有害事象は、その事象の認識後２４時間以内に、試験施設担当者によって適切な治験依頼者の連絡担当者に報告された。
【０３８３】
試験の終了までに軽快していないか、又は試験における被験体の参加の中断時に軽快していないすべての重篤な有害事象は、以下のうちのいずれかが起こるまで追跡された。
・事象が軽快した
・事象が安定化した
・ベースライン値／状態が入手可能である場合、事象がベースラインに戻った
・事象が、治験薬剤以外の薬剤、又は試験行為に無関係な因子に起因し得た。
・いかなる追加情報も得られる可能性が低くなった（被験体又は医療従事者が、追加情報を提供することを断り、フォローアップの取り組みによる適切な注意の表明後に追跡不能となった）。
【０３８４】
医薬品による感染因子の疑わしい伝播は、重篤な有害事象として報告された。試験における被験体の参加の過程で起こる入院（又は入院の延長）を必要とするいずれの事象も、以下の入院を除いて重篤な有害事象として報告された。
・急性疾患又は有害事象を治療することを意図しない入院（例えば、長期療養施設における配置待機などの社会的理由）
・試験への参入前に計画された手術又は処置（ｅＣＲＦに文書化されなければならない）。ＩＣＦの署名の前に計画された入院であり、入院が計画された基礎疾患が悪化していなかった場合、重篤な有害事象とはみなされなかった。最初に計画された入院の延長をもたらしたいかなる有害事象も、新しい重篤な有害事象として報告されることとした。
【０３８５】
便宜上、治験責任医師は、治療期間の持続期間にわたって被験体を入院させることを選択することができた。
【０３８６】
試験における被験体の死亡の原因は、事象が予測されるか、又は治験薬に関連しているかどうかに関わらず、重篤な有害事象であるとみなされた。
【０３８７】
妊娠
すべての妊娠の最初の報告は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識の２４時間以内に、試験施設担当者によって治験依頼者に報告されることとした。異常な妊娠結果（例えば、自然流産、死産、及び先天異常）は、重篤な有害事象とみなされ、重篤な有害事象フォームを使用して報告されることとした。試験の間に妊娠した任意の被験体は、試験から速やかに離脱し、更なる試験治療を中断した。
【０３８８】
精子に対する治験薬の影響は不明であるため、試験に含まれる男性被験体のパートナーにおける妊娠は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識から２４時間以内に、試験施設担当者によって報告されることとした。
【０３８９】
妊娠の結果及び乳児のいかなる出生後遺症の結果に関するフォローアップ情報も必要であった。
【０３９０】
すべての有害事象の概要
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体概要を表１８に示す。全体として、エスケタミン＋経口ＡＤ群の被験体の８４．３％、及び実薬比較物群の被験体の６０．６％は、二重盲検期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０３９１】
【表２１】
2021506924.tif 000033
【０３９２】
図６は、ＥＱ−５Ｄ−％Ｌの個々の項目によって決定される、ベースライン及びエンドポイントにおける問題を報告する被験体の割合を示す。
【０３９３】
二重盲検期（いずれかの治療群における被験体の≧５％）の間に起こる治療中に発生した有害事象は、下の表１９に示される安全性分析について治療群別に要約される。二重盲検期の間のエスケタミン＋経口ＡＤ群における最も一般的な（≧２０％）ＴＥＡＥは、悪心（２６．１％）、回転性めまい（２６．１％）、味覚異常（２４．３％）、及びめまい（２０．９％）であった。実薬比較物群における最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（１７．４％）であった。
【０３９４】
【表２２】
2021506924.tif 000034
【０３９５】
治験薬離脱につながる有害事象
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検誘導期鼻腔内治験薬を中断した９人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤ群８人及び実薬比較物１人）が存在した（表２０）。治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検誘導期経口抗うつ薬治験薬を中断したエスケタミン＋経口ＡＤ群には４人の被験体が存在した（表２１）。エスケタミン＋経口ＡＤ群の３人の被験体は、鼻腔内薬及び経口ＡＤ薬の両方に起因して二重盲検期を中断した。（表２０及び２１の両方に要約される）。
【０３９６】
【表２３】
2021506924.tif 000035
【０３９７】
【表２４】
2021506924.tif 000036
【０３９８】
重篤な有害事象
２人の被験体が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。実薬比較物群の１人の被験体は、体位性回転性めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ＡＤの両方に対する疑わしい関係があるとみなされた。エスケタミン＋経口ＡＤ群の１つの被験体は、オートバイ事故に起因して複数の傷害を経験した（その後、正式なデータベースロック後に死亡した）。この事象は、エスケタミンに関連せず、経口ＡＤに対する疑わしい関係があるとみなされた。
【０３９９】
エスケタミン＋経口ＡＤ群の１人の被験体は、エスケタミンの最後の鼻腔内投与後８３日のフォローアップ期の間に脳出血を経験した。これは、エスケタミンに対する疑わしい関係があり、経口ＡＤに関連しないとみなされた。
【０４００】
血圧
一過性血圧上昇は、エスケタミン群では投与後およそ４０分でピークに達し、９０分で正常な範囲に戻った。収縮期ＢＰにおける最大平均の増加は（全投与日にわたって）、エスケタミン＋経口ＡＤ群において１１．６であり、実薬比較物群では５．０であった。拡張期ＢＰにおける最大平均の増加は（全投与日にわたって）、エスケタミン群において８．１であり、実薬比較物群では４．５であった。図７及び８は、二重盲検期における治療群によって経時的に測定された血圧の平均を示す。
【０４０１】
臨床医評価解離症状尺度（ＣＡＤＳＳ）
臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）を、各用量の開始前、投与後４０分及び１．５時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに発症し、（図９に示されるように）投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する。
【０４０２】
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）を使用し、アメリカ麻酔科学会（ＡＳＡ）連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、０（疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のＡＳＡ連続体に対応する）〜５（通常のトーンで話された名前に対する即時応答［覚醒］、最小鎮静のためのＡＳＡ連続体に対応する）の範囲であった。ＭＯＡＡ／Ｓによって測定される鎮静は、（図１０に示されるように）鎮静が投与後１．５時間までに軽快したことを示唆している。
【０４０３】
薬物動態
時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物（正当な場合）の血漿濃度の測定のために、およそ２ｍＬの静脈血サンプルを採取した。ＰＫ血液サンプリングの正確な日付及び時間を記録した。
【０４０４】
血漿サンプルを分析して、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で検証された特定のアキラル及び高感度液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、エスケタミン（及び正当な場合、ノルエスケタミン）の濃度を決定した。必要に応じて、認定された研究方法を使用して、いくつかの血漿サンプルを分析して他の検体（例えば、循環代謝産物又はデナトニウム）の存在を文書化した。更に、血漿ＰＫサンプルは、代謝産物プロファイルの将来の分析のために保存することができた。
【０４０５】
薬物動態パラメータ
エスケタミン（及び正当な場合、ノルエスケタミン）の血漿濃度−時間データを、母集団ＰＫモデリングを使用して分析した。基本的なＰＫパラメータ（例えば、エスケタミンクリアランス分布容積）の典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのＰＫに対する被験体の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
【０４０６】
薬物動態／薬力学評価
ＭＡＤＲＳ合計スコア（及び場合によっては、追加のＰＤパラメータとして選択された有害事象）と、エスケタミンのＰＫメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露−効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
【０４０７】
バイオマーカー、薬理ゲノミクス（ＤＮＡ）、及び発現（ＲＮＡ）評価
試験の間、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。投与前にバイオマーカー血液サンプルを回収した。被験体は、サンプル採取の日に低脂肪食を守ることが好ましかった。
【０４０８】
血液中で、免疫系活性、視床下部下垂体副腎（ＨＰＡ）軸活性化、神経栄養因子、及び代謝因子に関連する（但し、これらに限定されない）バイオマーカー（タンパク質、代謝産物、及びリボ核酸［ＲＮＡ］）を調査した。収集される総血液量を増加させない条件下で、科学的情報又は技術革新に基づいて、バイオマーカーを追加又は削除した。
【０４０９】
ＤＮＡ分析のための血液サンプルを、うつ病に関連する経路（例えば、ＨＰＡ軸、炎症、増殖因子、モノアミン輸送体、イオンチャネル、及び概日リズム）における遺伝子の遺伝的変異及びエピジェネティック変異の評価のために、時間及び事象スケジュールに示される時点で収集された。遺伝子型決定をスクリーニングサンプルのみに行った。薬理ゲノミクス評価及びエピジェネティック評価は、任意の／すべての収集されたサンプルに対して実施することができた。
【０４１０】
ＤＮＡサンプルを、エスケタミン、経口抗うつ薬、ＴＲＤ、又はＭＤＤに関連する研究に使用した。それらはまた、エスケタミン、経口抗うつ薬、ＴＲＤ、又はＭＤＤに関連する試験／アッセイを開発するために使用することもできた。薬理ゲノミクス研究は、エスケタミン、経口抗うつ薬、ＴＲＤ、又はＭＤＤ臨床的エンドポイントに関する、１つ以上の候補遺伝子の分析、又は（必要に応じて）ゲノム全体にわたる遺伝子マーカーの分析で構成された。
【０４１１】
医療リソース利用
受診に関連する医療リソース利用データは、試験のフォローアップ期の間に収集された。プロトコルに定められた手順、試験、及び受診を除外した。収集されたデータを使用して、探索的経済分析を行うことができ、（ａ）手術を含む医療受診の数及び持続期間、及び他の選択された処置（入院患者及び外来患者）、（ｂ）入院期間（病棟（例えば、集中治療室）別の期間を含む、総滞在日数）、（ｃ）診断及び治療試験及び処置の数及び特徴、並びに／又は（ｄ）外来患者の医療受診及び治療（医師又は救急処置室の診察、試験及び処置、並びに薬剤を含む）を含む。
【０４１２】
薬物動態分析
血漿エスケタミン（及び正当な場合、ノルエスケタミン）濃度を、すべての被験体について列挙した。エスケタミン（及び正当な場合、ノルエスケタミン）の血漿濃度−時間データを、母集団ＰＫモデリングを使用して分析した。データは、関連する構造モデルをサポートするために、他の選択された試験のデータと組み合わされていてもよい。基本的なＰＫパラメータの典型的な母集団値を個体間変動性と共に推定した。エスケタミンのＰＫに対する被験体の人口統計、検査室パラメータ値、及び他の共変数の効果を調査した。
【０４１３】
薬物動態学的／薬力学的分析
ＭＡＤＲＳ合計スコア（及び場合によっては、追加のＰＤパラメータとして選択された有害事象）と、エスケタミンのＰＫメトリクスとの間の関係を評価した。グラフィック分析において任意の視覚的傾向があった場合、曝露−効果の関係を説明するために好適なモデルを適用した。
【０４１４】
バイオマーカー及び薬理ゲノミクス分析
ベースラインバイオマーカー値、及びベースラインバイオマーカー値から時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点までの変化を要約した。探索分析は、治療群間のバイオマーカー測定値の比較、ベースラインとの相関、並びに有効性及び他の測定値におけるベースラインバイオマーカー値からの変化を含んでいてもよい。更なる探索分析はまた、ベースラインと、バイオマーカー測定値のベースラインから臨床応答までの変化との関係、応答の維持／安定化、再発、及び非応答を含んでいてもよい。
【０４１５】
薬理ゲノミクス分析はまた、治療応答、応答の維持／安定化、再発、非応答、及びＭＤＤ／ＴＲＤに関する、候補遺伝子分析又はゲノムワイド関連分析を含んでいてもよい。発現分析には、抗うつ薬治療応答及びＭＤＤ／ＴＲＤと関連した既知のメッセンジャーＲＮＡ／ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍＲＮＡ／ｍｉＲＮＡ）転写物の検査又はトランスクリプトームワイド分析を含んでもよい。
【０４１６】
分析に使用される統計方法
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、下に概説される。二重盲検誘導期の終了時に、この期の分析及び報告のためにデータベースをロックした。被験体の治療割り当ては、治験依頼者の試験スタッフにのみ明らかとされた。すべての被験体がフォローアップ期を通して試験参加を完了するまで、治験責任者及び施設担当者を治療割り当てに対して盲検化した。
【０４１７】
主要有効性及び安全性解析対象集団は、以下のとおりであった。
最大の解析対象集団：二重盲検誘導期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬を受けたすべての無作為化された被験体。
安全性解析対象集団：二重盲検誘導期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受けたすべての無作為化された被験体。
【０４１８】
この試験のために計画された最大サンプルサイズは、エスケタミンと実薬比較物との間のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける６．５点の二重盲検誘導期の治療差、標準偏差１２、片側有意水準０．０１２５、及びドロップアウト率２５％を仮定して計算した。最大約９８人の被験体を各治療群に無作為化して、暫定分析を行わない固定計画を使用して９０％の検定力を達成する必要がある。この計算に使用される治療差及び標準偏差は、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ２００３試験のパネルＡの結果及び臨床的判断に基づくものであった。
【０４１９】
サンプルサイズ再推定又は無益性のための停止についての暫定分析
試験において６６人の被験体を無作為化してから４週間後に、１つの非盲検暫定分析を実施した（治療アーム当たりおよそ３３人の被験体）。その時点で、最大の解析対象集団におけるおよそ５０人の被験体が、試験の二重盲検誘導期を完了したことを予測した（治療群当たりおよそ２５人の被験体）。ドロップアウト率を監視して、十分な数の被験体が暫定分析に含まれていたことを確認した。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は無益性に起因して試験を停止することのいずれかであった。サンプルサイズは、全体的な第１種過誤の制御を維持しながら、所望の検定力を達成するように調整することができた。この試験のために計画された最大サンプルサイズは、治療群当たり９８であった。
【０４２０】
暫定データ及び分析がどのように実行されたかに基づいて、サンプルサイズ再推定のアルゴリズムを詳述する、厳密な暫定統計分析計画書（statistical analysis plan、ＳＡＰ）及び手順書が開発された。ＩＤＭＣは、暫定分析を実施し、暫定ＳＡＰにおいて定義された規則に基づいて、任意のサンプルサイズ調整のための推奨を行った。サンプルサイズに対する任意の変化を、ＩＤＭＣ（又は統計サポートグループからの統計学者）からＩＷＲＳベンダーに伝達して、適切な数の被験体が試験に登録されることを保証した。臨床試験を行った治験施設におけるエスケタミンチームメンバー又はスタッフメンバーの誰も、暫定分析の結果、及びサンプルサイズに対して行われたいかなる調整についても知らされなかった。
【０４２１】
暫定分析の結果が試験、治験責任医師、又は被験体の行動に影響を与えないことを保証するように手順を設けた。
【０４２２】
有効性分析
有効性分析は、最大の解析対象集団で実施され、これは二重盲検誘導期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての無作為化された被験体を含んでいた。
【０４２３】
主要有効性変数である、二重盲検誘導期の４週目におけるＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化を、ＭＭＲＭを使用して分析した。モデルは、共変量としてのベースラインＭＡＤＲＳ合計スコア、並びに固定効果としての治療、国、抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）、日、及び１日当たりの治療の相互作用、並びにランダム被験体効果を含んでいた。エスケタミン＋経口抗うつ薬と、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボとの比較を、適切な対比を使用して実施した。
【０４２４】
ＥＵ一式文書の場合、主要有効性分析は、最終観測値繰越（ＬＯＣＦ）データを使用した共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析に基づくものであった。このモデルは、治療、国、及び経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）についての因子と、共変量としてのベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアとを含んでいた。エスケタミン＋経口抗うつ薬アームと、鼻腔内プラセボ＋経口抗うつ薬との比較を、適切な対比を使用して実施した。
【０４２５】
重要な副次的エンドポイントとしてのＰＨＱ−９の規制当局による受け入れを条件として、３つの重要な副次的有効性エンドポイントの１つ目である、二重盲検誘導期の４週目におけるＰＨＱ−９合計スコアのベースラインからの変化を、ＭＡＤＲＳ合計スコアについて上記の同じモデルを使用して分析した。
【０４２６】
第２の重要な副次的有効性エンドポイントの分析のために、エスケタミン＋経口抗うつ薬アームにおける二重盲検誘導期の持続期間にわたって維持されている、２日目までの臨床応答の開始を示す被験体の割合を、国及び抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）について調整するコクラン・マンテル・ヘンツェルカイ二乗検定を使用して、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボアームと比較した。臨床応答は、二重盲検期の終了まで継続した２日目（すなわち、初回用量の二重盲検鼻腔内薬を服用した後の日）までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％改善として定義された。二重盲検誘導期の終了前に試験を中断した被験体は、臨床応答を維持していたとはみなされなかった。
【０４２７】
第３の重要な副次的有効性エンドポイントである、二重盲検誘導期の４週目におけるＳＤＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化を、ＡＮＣＯＶＡを使用して分析した。このモデルは、治療、国、及び経口抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）についての因子と、共変量としてのベースラインＳＤＳ合計スコアとを含んでいた。各鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬アームと、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボとの比較を、適切な対比を使用して実施した。質問Ｈ１〜Ｈ３に対する回答を別々に要約した。
【０４２８】
直列型ゲートキーピング（固定順序）アプローチを適用して、多重度を調整し、主要有効性エンドポイント並びに３つの重要な副次的有効性エンドポイント（ＰＨＱ−９合計スコアの変化、臨床応答の開始、及びＳＤＳ合計スコアの変化）における第１種過誤を強力に制御した。
【０４２９】
応答率及び寛解率を各訪問時に要約した。
【０４３０】
ＧＡＤ−７合計スコアにおけるベースラインからの変化、及び二重盲検誘導期の終了時のＣＧＩ−Ｓスコアにおけるベースラインからの変化のランクを、国及び抗うつ薬のクラス（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）を因子として用い、それぞれのベースラインスコア（ＣＧＩ−Ｓの場合にはランク付けされていないスコア）を共変量として用いるＡＮＣＯＶＡモデルを使用してＬＯＣＦデータに基づいて分析した。
【０４３１】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌデータ、健康状態指標、及び総合的健康状態スコアの項目スコアを経時的に要約した。
【０４３２】
追加として、すべての有効性エンドポイントのスコアを、二重盲検誘導期におけるすべての訪問について要約した。関連するサブグループ（例えば、抗うつ薬のクラスＳＮＲＩ及びＳＳＲＩ）の間の効果の一貫性を示すために要約を提供した。
【０４３３】
米国下位集団の分析−臨床有効性及び安全性
全体分析では、ＥＳＫ＋ＡＤは、主要有効性エンドポイント（すなわち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９７９；１３４：３８２−３８９））におけるＡＤ＋ＰＢＯと比較した統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。この分析では、これらの治療群の有効性及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
【０４３４】
Ａ．結果
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び２日目（投与後約２４時間）、８日目、１５日目、２２日目、及び２８日目にＭＡＤＲＳを投与した。同様に、臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）尺度（Ｇｕｙ  Ｗ．ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（０２８  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ［ＣＧＩ］）．１９７６：２１８−２２２）を、ベースライン、４、８、１１、１５、２２日目、及び４週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
【０４３５】
患者評定評価のために、９項目の患者健康質問表−９（ＰＨＱ−９）（Ｓｐｉｔｚｅｒ，ＪＡＭＡ．１９９９；２８２（１８）：１７３７−１７４４）及びシーハン障害尺度（ＳＤＳ）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ＤＶ．Ｔｈｅ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  Ｌｅａｄｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｓｔ  Ｏｆｆｅｒｓ  Ｎｅｗ  Ｈｏｐｅ  ｆｏｒ  Ｖｉｃｔｉｍｓ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ａｎｘｉｅｔｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｃｒｉｂｎｅｒ＆Ｓｏｎｓ；１９８３）を、ベースライン、１５日目、及び２８日目に投与した。
【０４３６】
Ｂ．患者の人口統計／疾患特性
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたＭＤＤのＤＳＭ−５診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の３０項目合計スコア≧３４（中程度〜重度のうつ病）の１８〜６４歳（境界値を含む）の成人を含んでいた。
【０４３７】
患者は、スクリーニング期の終了時に、１週目から４週目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≦２５％改善、並びに２週目及び４週目のＭＡＤＲＳ合計スコア≧２８として定義される、ＴＲＤ及び非応答を有していなければならない。
【０４３８】
９１人の米国患者のうち、４６人はＥＳＫ＋ＡＤを受け、４４人はＡＤ＋ＰＢＯを受け、１人は投与しなかった。ベースライン患者の人口統計及び疾患特性は、２つの治療群間で概ね類似していた。表２２を参照されたい。全体平均年齢は４４．１歳であり、患者のおよそ３分の２（６１．１％）が女性であり、大部分（８３．３％）の患者は白人であった。ＭＤＤ診断の平均年齢は２７．５歳であり、平均で１５年を超えるうつ病の履歴を示す。ベースラインＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、及びＰＨＱ−９スコアは、ＴＲＤを有する集団と一致した。
【０４３９】
【表２５】
2021506924.tif 000037
【０４４０】
Ｃ．有効性
有効性は、ＭＡＤＲＳ合計スコア、ＳＤＳスコア、ＰＨＱ−９スコア、及びＣＧＩ−Ｓスコアを測定することによって決定した。ＭＡＤＲＳ合計スコア、ＳＤＳスコア、及びＰＨＱ−９スコアについて、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（ＥＳＫ＋ＡＤ、ＡＤ＋ＰＢＯ）、日、経口抗うつ薬のクラス（セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬［ＳＮＲＩ］又は選択的セロトニン再取り込み阻害薬［ＳＳＲＩ］）、１日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づくものであった。ＣＧＩ−Ｓスコアについては、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化のランクと、治療（ＥＳＫ＋ＡＤ、ＡＤ＋ＰＢＯ）及び経口抗うつ薬（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）についての因子と、共変量としてのベースライン値（ランク付けされていない）に関する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデル最終観測値繰越（ＬＯＣＦ）に基づくものであった。各分析について、負の差がエスケタミン鼻噴霧＋新たな経口ＡＤを支持した。
【０４４１】
結果は、ＭＡＤＳ合計スコアの最小二乗（ＬＳ）平均変化が、４週間の二重盲検誘導期の間の両方の治療群において減少したことを示す。図１１を参照されたい。
【０４４２】
治療効果は、投与後約２４時間（２日目）及び２８日目にＥＳＫ＋ＡＤ群を支持し、差は２８日目に統計的有意性に達した。表２３を参照されたい。ＬＳ平均差（ＳＥ）は、投与後約２４時間（２日目）において−１．６（２．１５、Ｐ＝０．２２５）、２８日目において−５．５（２．５８、Ｐ＝０．０１７）であった。
【０４４３】
【表２６】
2021506924.tif 000038
【０４４４】
ＣＧＩ−Ｓによって測定される、うつ病の重症度の改善における統計的に有意な差は、４日目に２つの治療群間で観察された（Ｐ＝０．０１５）。この差は、初回投与後４週間で有意に近づいた（Ｐ＝０．０７０）。表２４を参照されたい。
【０４４５】
【表２７】
2021506924.tif 000039
【０４４６】
うつ病の患者評定重症度は、両方の治療群において減少したが、減少の程度は、２８日目にＥＳＫ＋ＡＤ群において大きかった。図１２を参照されたい。ベースラインにおける平均ＰＨＱ−９スコアは、ＥＳＫ＋ＡＤ群において２０．２であり、ＡＤ＋ＰＢＯ群において２０．９であった。２８日目に、平均ＰＨＱ−９合計スコアは、それぞれ８．０及び１１．７であった。ＰＨＱ−９におけるＬＳ平均差（ＳＥ）は、−３．１（１．５２、Ｐ＝０．０２４）であった。
【０４４７】
機能障害は、両方の治療群において減少したが、改善の程度は、２８日目にＥＳＫ＋ＡＤ群において大きかった。図１３を参照されたい。ベースラインにおける平均ＳＤＳスコアは、ＥＳＫ＋ＡＤ群において２３．４であり、ＡＤ＋ＰＢＯ群において２４．１であった。２８日目に、平均導出ＳＤＳ合計スコアは、それぞれ９．７及び１６．７であった。ＳＤＳ合計スコアにおけるＬＳ平均差（ＳＥ）は、−５．２（２．１３、Ｐ＝０．００９）であった。
【０４４８】
Ｄ．安全性
安全性は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＡＥ、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）によって測定される解離、及び解放準備度を介して評価した。
【０４４９】
全体として、ＴＥＡＥは、ＥＳＫ＋ＡＤ群の患者の９１．３％及びＡＤ＋ＰＢＯ群の患者の７７．３％において観察された。表２５Ａを参照されたい。死亡はなかった。ＥＳＫ＋ＡＤ群の１人の患者は、フォローアップ期の間にＳＡＥ（９８日目に脳出血）を経験した。４人の患者が、鼻噴霧薬から離脱し（ｎ＝３  ＥＳＫ、ｎ＝１  ＰＢＯ）、新たな経口ＡＤを離脱した患者はいなかった。
【０４５０】
最も一般的なＴＥＡＥ（いずれかの治療群において≧５％）を表４に示す。ＴＥＡＥの発生率は、米国患者と全体試験母集団との間で類似していた。試験の間に観察されたＡＥは、ほとんどの場合、重症度が軽度〜中程度であり、本質的に一過性であった。
【０４５１】
全体母集団で観察されるように、現状の解離症状及びＣＡＤＳＳ合計スコアによって測定される一過性知覚効果は、解放前の投与後観察期間の間（投与後６０〜９０分以内）に自発的に軽快した。各治療群における大部分（＞９０％）の患者は、投与後１．５時間までに解放の準備ができていた。バイタルサイン及びＢＰＲＳ所見は、全体母集団と一致した。
【０４５２】
【表２８】
2021506924.tif 000040
【０４５３】
Ｅ．要約
これらの結果は、ＥＳＫ＋ＡＤが、４週間継続した効果の急速な開始をもたらし、ＴＲＤを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。ＳＴＡＲ−Ｄレベル３（すなわち、レベル１又はレベル２の治療で寛解しなかったＭＤＤを有する患者）では、主要結果の到達（１７項目ハミルトンうつ病評価尺度スコア≦７）は、約６週間の時間で患者の８〜１２％において起こった。Ｒｕｓｈ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ．２００９；２３（８）：６２７−６４７を参照されたい。比較すると、初回投与後４週間において、ＥＳＫ＋ＡＤは、ＭＡＤＲＳ合計スコアのＬＳ平均変化、うつ病の患者評定重症度、及び機能障害の改善をもたらした。
【０４５４】
更に、ＥＳＫ＋ＡＤ投与の２４時間後に、うつ病の臨床医評定重症度の統計的に有意な改善が観察された。臨床医評定及び患者評定の有効性尺度における改善は、ＥＳＫ＋ＡＤ及びＡＤ＋ＰＢＯ治療群において認められた。
【０４５５】
ＴＲＤを有する米国患者におけるＡＤ＋ＰＢＯ（実薬比較物）と比較したＥＳＫ＋ＡＤは、抑うつ症状の臨床的に有意義、統計的に有意、かつ急速に低減する証拠を提供した。うつ病の臨床医評定重症度の有意な改善は、一部の患者における投与後２４時間という早期に観察された。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるＬＳ平均変化、うつ病の患者評定重症度、及び機能障害の改善は、初回投与後４週間で観察された。
【０４５６】
全体的に、米国患者の安全性及び応答／寛解結果は、全体母集団について見られたものと類似していた。
【０４５７】
米国下位集団の最終分析−応答、寛解、及び安全性
全体分析について上述されるように、ＥＳＫ＋ＡＤは、主要有効性エンドポイント（すなわち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化）において、ＡＤ＋ＰＢＯと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用されるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
【０４５８】
Ａ．結果
臨床医評定評価のために、ベースライン、及び２日目（投与後約２４時間）、８日目、１５日目、２２日目、及び２８日目にＭＡＤＲＳを投与した。同様に、臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）尺度（Ｇｕｙ  Ｗ．ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（０２８  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ［ＣＧＩ］）．１９７６：２１８−２２２）を、ベースライン、４、８、１１、１５、２２日目、及び４週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
【０４５９】
患者評定評価のために、９項目の患者健康質問表−９（ＰＨＱ−９）（Ｓｐｉｔｚｅｒ，ＪＡＭＡ．１９９９；２８２（１８）：１７３７−１７４４）及びシーハン障害尺度（ＳＤＳ）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ＤＶ．Ｔｈｅ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  Ｌｅａｄｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｓｔ  Ｏｆｆｅｒｓ  Ｎｅｗ  Ｈｏｐｅ  ｆｏｒ  Ｖｉｃｔｉｍｓ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ａｎｘｉｅｔｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｃｒｉｂｎｅｒ＆Ｓｏｎｓ；１９８３）を、ベースライン、１５日目、及び２８日目に投与した。
【０４６０】
Ｂ．患者の人口統計／疾患特性
組み入れ基準には、ミニ国際神経精神医学的インタビューによって確認されたＭＤＤのＤＳＭ−５診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の３０項目合計スコア≧３４（中程度〜重度のうつ病）の１８〜６４歳（境界値を含む）の成人を含んでいた。
【０４６１】
患者は、スクリーニング期の終了時に、１週目から４週目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≦２５％改善、並びに２週目及び４週目のＭＡＤＲＳ合計スコア≧２８として定義される、ＴＲＤ及び非応答を有していなければならない。
【０４６２】
９１人の米国患者のうち、４６人はＥＳＫ＋ＡＤを受け、４４人はＡＤ＋ＰＢＯを受け、１人は投与しなかった。ベースライン患者の人口統計及び疾患特性は、２つの治療群間で概ね類似していた。表２２を参照されたい。全体平均年齢は４４．１歳であり、患者のおよそ３分の２（６１．１％）が女性であり、大部分（８３．３％）の患者は白人であった。ＭＤＤ診断の平均年齢は２７．５歳であり、平均で１５年を超えるうつ病の履歴を示す。ベースラインＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、及びＰＨＱ−９スコアは、ＴＲＤを有する集団と一致した。
【０４６３】
Ｃ．有効性
有効性は、応答、寛解、及び臨床医評定の症状重症度の変化を測定することによって評価した。患者は、ＭＡＤＲＳベースラインスコアが≧５０％減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定ＭＡＤＲＳスコアが≦１２であり、患者評定ＰＨＱ−９スコアが＜５であった場合、患者は「寛解」していると分類された。最後に、ＣＧＩ−Ｓにおける≧１点減少及びＣＧＩ−Ｓの≧２点減少があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
【０４６４】
投与後およそ２４時間（２日目）に、ＥＳＫ＋ＡＤにおける４３人中１１人（２５．６％）の患者及びＡＤ＋ＰＢＯにおける４０人中９人（２２．５％）の患者は、応答を達成した。２８日目の応答は、ＥＳＫ＋ＡＤにおける患者の場合４０人中２６人（６５．０％）であったのに対し、ＡＤ＋ＰＢＯ群では３８人中１５人（３９．５％）であった。図１４を参照されたい。同様に、投与後およそ２４時間（２日目）、ＥＳＫ＋ＰＢＯ群における４３人中６人（１４．０％）の患者、及びＡＤ＋ＰＢＯ群における４０人中４人（１０．０％）の患者が、臨床医評定寛解を達成した。
【０４６５】
２８日目の臨床医評定寛解率は、ＥＳＫ＋ＡＤ群において４０人中１８人（４５．０％）の患者であり、ＡＤ＋ＰＢＯ群では３８人中９人（２３．７％）の患者であった。図１５を参照されたい。
【０４６６】
１５日目及び２８日目におけるＰＨＱ−９重篤度カテゴリーの頻度分布を図１６に示す。１５日目において、寛解を有する患者の割合（すなわち、スコア＜５）は、ＥＳＫ＋ＡＤ群において１１．４％であり、ＡＤ＋ＰＢＯ群では１９．５％であった。初回投与後４週間で、寛解（すなわち、スコア＜５）を有する患者の割合は、ＥＳＫ＋ＡＤ群において２３．８％であり、ＡＤ＋ＰＢＯ群では１８．４％であった。更に、初回投与後４週間で、重度のうつ病（すなわち、スコア２０〜２７）を有する患者の割合は、ＥＳＫ＋ＡＤ群（２．４％）よりもＡＤ＋ＰＢＯ群（２６．３％）において１０倍超高かった。
【０４６７】
更に、４日目に、ＣＧＩ−Ｓにおける≧１点減少は、ＰＢＯ＋ＡＤ群の患者と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤ群においてほぼ２倍多くの患者において観察された（４７．６対２６．３％）。２８日目に、割合はそれぞれ７７．５及び６３．９％であった。図１７を参照されたい。ＣＧＩ−Ｓにおける≧２点減少を有する患者の割合は、４日目のＰＢＯ＋ＡＤ群と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤ群においてほぼ２倍高かった（１４．３対７．９％）。２８日目に、割合はそれぞれ５２．５対４４．４％であった。
【０４６８】
Ｄ．安全性
安全性は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＡＥ、バイタルサイン、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）によって評価された精神医学的症状、臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）によって測定される解離、及び解放準備度を介して評価した。全体臨床状態（鎮静、知覚変化、血圧、及び他の有害事象を含む）に基づいて評価された、解放準備度の臨床全般評価を示す表２５Ｂを参照されたい。
【０４６９】
【表２９】
2021506924.tif 000041
【０４７０】
全体として、ＴＥＡＥは、ＥＳＫ＋ＡＤ群の患者の９１．３％及びＡＤ＋ＰＢＯ群の患者の７７．３％において観察された。表２３を参照されたい。死亡はなかった。ＥＳＫ＋ＡＤ群の１人の患者は、フォローアップ期の間にＳＡＥ（９８日目に脳出血）を経験した。４人の患者が、鼻噴霧薬から離脱したが（ｎ＝３  ＥＳＫ、ｎ＝１  ＰＢＯ）、新たな経口ＡＤを離脱した患者はいなかった。
【０４７１】
最も一般的なＴＥＡＥ（いずれかの治療群において≧５％）を表２３に示す。ＴＥＡＥの発生率は、米国患者と全体試験母集団との間で類似していた。試験の間に観察されたＡＥは、ほとんどの場合、重症度が軽度〜中程度であり、本質的に一過性であった。
【０４７２】
全体母集団で観察されるように、現状の解離症状及びＣＡＤＳＳ合計スコアによって測定される一過性知覚効果は、解放前の投与後観察期間の間（投与後６０〜９０分以内）に自発的に軽快した。各治療群における大部分（＞９０％）の患者は、投与後１．５時間までに解放の準備ができていた。バイタルサイン及びＢＰＲＳ所見は、全体母集団と一致した。
【０４７３】
Ｅ．結論
これらの結果は、ＥＳＫ＋ＡＤが、ＡＤ＋ＰＢＯと比較して、４週間継続した効果の急速な開始をもたらし、ＴＲＤを有する米国患者において一般的に十分に耐容されたことを実証した。これらの結果はまた、ＥＳＫ＋ＡＤが、抑うつ症状応答及び寛解の臨床的に有意義な改善を示し、ＴＲＤを有する米国患者において良好な安全性プロファイルを有していたことも示した。具体的には、ＥＳＫ＋ＡＤは、臨床医評定（ＣＧＩ−Ｓ）及び患者評定（ＰＨＱ−９）評価における改善を実証した。ここでも、これらの観察は、全体試験母集団からのものと一致し、米国集団は有効性に有意な差がなかったことを示している。
【０４７４】
しかしながら、レベル１又はレベル２治療で寛解しなかったＭＤＤを有する患者を含むＳＴＡＲ−Ｄレベル３では、全体急性応答率（各急性治療来診時に投与された簡易抑うつ症状尺度−自己報告に基づく）は１６．８％であり、全体急性寛解率は１３．７％であった。Ｒｕｓｈ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６；１６３（１１）：１９０５−１９１７及びＨｏｗｌａｎｄ  ＲＨ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．２００８；４６（１０）：２１−２４を参照された。比較すると、初回投与後４週間におけるＥＳＫ＋ＡＤで観察された応答率及び寛解率は、はるかに高かった（ＭＡＤＲＳで評価して、それぞれ４５％及び６５．０％）。
【０４７５】
実施例２：
老齢患者における治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を治療するための鼻腔内エスケタミンの有効性、第３相臨床試験
治療難治性又は治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を治療するエスケタミンの能力を、以下に記載される臨床試験を介して評価し、これを実施して、ＴＲＤを有する高齢被験体における柔軟に投与された鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。この試験は、ＴＲＤの治療のための鼻腔内エスケタミンの登録のための規制当局要件をサポートしている、重要な第３相短期有効性及び安全性試験として提供された。図１８に、試験計画の概略を示す。
【０４７６】
この試験の仮説は、ＴＲＤを有する高齢被験体において、失敗した抗うつ薬治療から鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬への切り替えは、抑うつ症状を改善することにおいて、新たに開始された経口抗うつ薬治療（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボに切り替えることよりも優れているということであった。
【０４７７】
この試験の主目的は、１日目（無作為化前）から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアにおけるベースラインからの変化によって評価されるように、抑うつ症状を改善することにおいて、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有する高齢被験体を、以前の抗うつ薬治療（当該被験体が応答していなかった）から柔軟に投与される鼻腔内エスケタミン（２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇ）＋新たに開始された経口抗うつ薬に切り替える有効性を、新たに開始された経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボに切り替えることと比較して評価することであった。
【０４７８】
重要な副次的目的は、ＴＲＤを有する高齢被験体における以下のパラメータで、新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の効果を評価することであった：（ａ）抑うつ症状（被験体報告）、（ｂ）２日目までの臨床応答の開始、及び（ｃ）機能及び関連する障害。追加の副次的目的には、（ａ）うつ病応答速度、（ｂ）うつ病寛解率、（ｃ）抑うつ症の全体重症度、（ｄ）不安症状、並びに（ｅ）健康関連の生活の質及び健康状態が含まれていた。
【０４７９】
ＴＲＤを有する高齢被験体における新たに開始された経口抗うつ薬（実薬比較物）＋鼻腔内プラセボと比較して、鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の安全性及び耐容性を調査するために、以下のパラメータも測定した：（ａ）特別な関心対象のＡＥを含むＴＥＡＥ、（ｂ）局所鼻耐容性、（ｃ）心拍数、血圧、呼吸数、及び血中酸素飽和度に対する効果、（ｄ）覚醒及び鎮静に対する効果、（ｅ）潜在的な精神病様効果、（ｆ）解離症状、（ｇ）認知機能に対する潜在的な効果、（ｈ）自殺念慮／行動に対する潜在的効果、（ｉ）膀胱炎及び／又は下尿路症状の潜在的な治療出現症状、（ｊ）鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的離脱及び／又はリバウンド症状、並びに（ｋ）臭覚に対する潜在的効果。
【０４８０】
エスケタミン、プラセボ溶液、及び経口抗うつ薬は、「治験薬情報」で実施例１に記載されるように提供された。
【０４８１】
試験計画の概要
これは、ＴＲＤを有する１３８人の無作為化された高齢被験体を含む、無作為化された二重盲検、実薬対照多施設試験であった。この試験は、以下に簡潔に記載される３つの期を有していた。
【０４８２】
スクリーニング／前向き観察期（４週間の持続期間）は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０４８３】
二重盲検誘導期（４週間の持続期間）
この試験は、１３８人の無作為化された被験体を含んでいた（１人の被験体は、いずれの治験薬（鼻腔内又は経口ＡＤ）を受けず、したがって安全性分析及び最大の解析対象集団には含まれていない）。他の１３７人の被験体は、鼻腔内及び経口ＡＤ治験薬の両方を受け、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含まれる。鼻腔内治療セッション（エスケタミン又はプラセボ）は、週２回行われた。更に、すべての被験体は、１日目に新たな非盲検経口抗うつ薬を開始し、これはこの期の持続期間にわたって毎日服用された。割り当てられた経口抗うつ薬は、被験体が、現在のうつ病性エピソードにおいて非応答を以前に有しておらず、以前に不耐容ではなく（生涯）、また参加する国で利用可能であった４種の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン延長放出［ＸＲ］）のうちの１つであった。
【０４８４】
誘導期の終了時に、応答者であった被験体（ベースライン［１日目の無作為化前］から４週間の二重盲検誘導期の終了までのＭＡＤＲＳ合計スコアの≧５０％低減として定義される）は、すべての他の試験参入基準を満たす場合、後続の試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３に参加するのに適格であった（ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００３は、鼻腔内エスケタミンの繰り返し治療セッションを伴うより長期の有効性維持試験である）。
【０４８５】
被験体が、同意の撤回以外の理由で、二重盲検誘導期の終了前に試験から離脱した場合、早期離脱訪問は、中断の日付の１週間以内に行われ、続いてフォローアップ期に入った。
【０４８６】
フォローアップ期（２４週間の持続期間）は、実施例１に記載されるものと同じであった。
試験母集団
この試験に被験体を登録するための組み入れ及び除外基準は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した時点で、被験体は≧６５歳（境界値を含む）の男性又は女性であったことを除いて、「試験母集団」の下で実施例１に記載されるとおりであった。可能性のある被験体はそれぞれ、この試験に登録されるために基準のすべてを満たしていた。
【０４８７】
追加として、可能性のある被験体は、「試験母集団」の下で実施例１に記載されるように、禁止事項及び制限事項を守る意志があり、守ることができる必要があった。
【０４８８】
治療割り付け、無作為化、及び盲検化
治療割り当て、無作為化、及び盲検は、実施例１に記載されるように実施した。
【０４８９】
ＦＡＳでは、１３７人中１３０人（９４．９％）の被験体は白人であり、１３７人中８５人（６２．０％）の被験体は女性であった。平均年齢は７０．０歳であり、６５〜８６歳の範囲であった。すべての無作為化解析対象集団中の１３８人の被験体のうち、１２２人（８８．４％）は二重盲検期を完了し、１６人は早期に離脱し、そのうち６人は有害事象に起因し、３人は被験体による離脱に起因し、４人は「有効性の欠如」に起因し、１人は「追跡不能」であり、１人はプロトコル違反に起因し、１人は「その他」の理由に起因していた。その後、１５人の被験体はフォローアップ期に入り、１１１人の被験体はＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４試験へと続き、２人の被験体は５４１３５４１９ＴＲＤ３００８へと続いた。
【０４９０】
被験体及び治療情報
合計３０２人の被験体を、１３ヶ国（ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、イタリア、リトアニア、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、英国、及び米国）における５７施設でスクリーニングした。ＧＣＰ問題に起因する米国施設からの３人の被験体を除外して、ＤＳＭ−５（精神障害の診断と統計マニュアル、第５版）診断のＭＤＤを有する１３８人の被験体（６５歳以上）を、１：１の比で２つの群に無作為化した（鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ７２人及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ６６人）。
【０４９１】
１３８人の無作為化された被験体のうち、１人の被験体は、いかなる治験薬（鼻腔内又は経口ＡＤ）も受けていなかったため、安全性分析及び最大の解析対象集団には含まれていない。他の１３７人の被験体は、鼻腔内及び経口ＡＤ治験薬の両方を受け、最大の解析対象集団に含まれる。
【０４９２】
【表３０】
2021506924.tif 000042
【０４９３】
１３８人の無作為化された被験体のうち、１２２人（８８．４％）の被験体が、２８日の二重盲検誘導期を完了した。結果を表２７に示す。離脱の最も多い理由は、有害事象であった。その後、１５人の被験体はフォローアップ期に入り、１１１人の被験体はＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４試験へと続き、２人の被験体は、ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４が完了した後に５４１３５４１９ＴＲＤ３００８へと続いた。
【０４９４】
【表３１】
2021506924.tif 000043
【０４９５】
人口統計的特性及びベースライン特性は、最大の解析対象集団について表２８に表示される。一般に、治療群は、ベースライン特性に関して同様であった。試験に参入する被験体の大部分は、女性（６２．０％）であった。すべての被験体の平均（ＳＤ）年齢は、７０．０（４．５２）歳であり、６５〜８６歳の範囲であった。図２６を参照されたい。
【０４９６】
【表３２−１】
2021506924.tif 000044
【０４９７】
【表３２−２】
2021506924.tif 000045
【０４９８】
【表３２−３】
2021506924.tif 000046
【０４９９】
最大の解析対象集団のベースライン精神病歴を表２９に示す。平均（ＳＤ）ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアは、３５．２（６．１６）であり、１９〜５１の範囲であった。被験体の８４．７％は、スクリーニング時に、ＭＧＨ−ＡＴＲＱで少なくとも６週間にわたって受けた、２種以上の抗うつ薬治療に対する非応答性を実証した。残りの１５．３％人の被験体は、スクリーニング時に１種の抗うつ薬に対する非応答を実証し、第２の抗うつ薬に対する非応答は、スクリーニング／前向き観察期の間に予測的に確認された。
【０５００】
【表３３−１】
2021506924.tif 000047
【０５０１】
【表３３−２】
2021506924.tif 000048
【０５０２】
投与量及び投与
スクリーニング／前向き観察期：スクリーニング／前向き観察期は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５０３】
二重盲検誘導期：二重盲検誘導期は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５０４】
鼻腔内治験薬：鼻腔内治験薬は、実施例１に記載されるものと同じであった。表４を参照されたい。
【０５０５】
経口抗うつ薬：経口抗うつ薬治療は、実施例１に記載されるものと同じであった。表５を参照されたい。
【０５０６】
鼻腔内投与日における血圧監視の指針：鼻腔内投与日における血圧監視の指針は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５０７】
フォローアップ期：フォローアップ期は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５０８】
治療コンプライアンス：治療コンプライアンスは、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５０９】
予備試験及び併用療法：予備試験及び併用療法は、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５１０】
レスキュー薬：レスキュー薬の使用は、実施例１に記載されている。
【０５１１】
禁止薬：禁止薬のリストは、実施例１の表６に列挙されたものと同じである。
【０５１２】
鼻腔内治験薬の投与数は、実施例１の表７に記載されるものと同じであった。
【０５１３】
鼻腔内治験薬の平均、最頻値、及び最終用量の要約を、表３０に要約する。二重盲検誘導期の１５日目に、６５人中４９人（７５．４％）が、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。鼻腔内エスケタミンで治療された７２人の被験体のうち、１７人（２３．６％）の被験体は、二重盲検期の間にそれらの用量を減少させた。
【０５１４】
【表３４】
2021506924.tif 000049
【０５１５】
経口ＡＤの各種類別の経口ＡＤの平均、最頻値、及び最終用量の要約を、表３１に要約する。
【０５１６】
【表３５−１】
2021506924.tif 000050
【０５１７】
【表３５−２】
2021506924.tif 000051
【０５１８】
経口抗うつ薬治験薬剤への曝露の持続期間を、表３２及び３３に要約する。
【０５１９】
【表３６】
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【０５２０】
【表３７】
2021506924.tif 000053
【０５２１】
試験評価
試験評価は、実施例１に記載されるように実施した。時間及び事象スケジュールは、表１０及び１１の実施例１に記載されるものと同じであった。各被験体から採取されるおおよその総血液量は、実施例１に記載されるものと同じであった。表１２を参照されたい。
【０５２２】
スクリーニング／前向き観察期
スクリーニング／前向き観察期は、実施例１に記載されるものと同じであった。ＩＣＦに署名した後、≧６５歳（境界値を含む）の被験体をスクリーニングして、試験参加に対する適格性を判定した。
【０５２３】
任意の抗うつ薬漸減期間：任意の抗うつ薬漸減期間は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５２４】
二重盲検誘導期：二重盲検誘導期は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５２５】
早期離脱：患者の早期離脱は、実施例１の手順に従って追跡した。
【０５２６】
フォローアップ期：フォローアップ期は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５２７】
有効性の評価
有効性の評価は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５２８】
主要有効性評価：主要有効性評価は、実施例１に記載される。
【０５２９】
重要な副次的有効性評価（臨床医が完了した）：重要な副次的有効性評価（臨床医が完了した）は、実施例１に記載される。
【０５３０】
重要な副次的有効性評価（患者報告アウトカム）：重要な副次的有効性評価（患者報告アウトカム）は、実施例１に記載される。
【０５３１】
主要エンドポイント：主要有効性エンドポイントは、実施例１に記載される。
【０５３２】
主要エンドポイント結果：主要エンドポイント結果は、実施例１に記載されるものと同じである。表３４及び図１９を参照されたい。
【０５３３】
【表３８】
2021506924.tif 000054
【０５３４】
図２３は、ＭＭＲＭ分析に基づいて、二重盲検期における経時的なＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの最小二乗平均変化（±）を示す。このデータは、若年集団と比較して、所望の応答を達成するためにより長い誘導期間が必要とされることを示す。対応する若年集団の応答（−▲−）を示す、図２参照されたい。
【０５３５】
副次的エンドポイント：副次的エンドポイントは、実施例１に記載されるものと同じであった。
【０５３６】
サブグループ分析
事前に計画されたサブグループのＭＭＲＭ分析に基づく治療差を示すフォレストプロットを図２４に示す。年齢サブグループ別に顕著な差があった。ＭＡＤＲＳ合計スコアの経時的な算術平均変化は、図２５及び２６において年齢群別に提示される。２８日目のＭＭＲＭ分析に基づくＬＳ平均変化の差（ＳＥ）は、６５〜７４歳の被験体については−４．９（２．０４）であり、７５歳以上の被験体については−０．４（５．０２）であった。しかしながら、より高い年齢群の被験体の数は低かった。
【０５３７】
主要エンドポイントの事後分析
ＳＡＰにおいて指定されるように、サンプルサイズ再推定の暫定分析を実施したため、加重和検定は、主要有効性エンドポイントの一次分析であった。非加重ＭＭＲＭ分析（本質的に暫定分析を無視する）を使用した事後分析を実施し、このアプローチを使用して、片側ｐ値を０．０１８とした。事後片側ｐ値は、非加重ＡＮＣＯＶＡ分析を使用して０．０１７とした。
【０５３８】
更に、ステージ別治療（ＩＡを実施する前及び後）の相互作用を検討した。示差的治療効果は、ステージ１（ＩＡが実施される前に登録された被験体）及びステージ２（ＩＡが実施された後に登録された被験体）について見られた。ＬＳ平均（ＳＥ）治療差は、ステージ１について−１．６（２．６２）であり、ステージ２について−５．６（２．６３）であった。各治療群の経時的なＬＳ平均変化については、図２７（ステージ１）及び図２８（ステージ２）を参照されたい。
【０５３９】
ＭＡＤＲＳ合計スコアに基づく応答率及び寛解率
応答（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの≧５０％改善）及び寛解（ＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２である）率を表３５に提示する。
【０５４０】
【表３９】
2021506924.tif 000055
【０５４１】
ＭＡＤＲＳ合計スコアに基づく２８日目の応答率（ベースラインからの≧５０％以上改善）は、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ群について、それぞれ１７／６３（２７．０％）及び８／６０（１３．３％）であった。２８日目の寛解率（ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１２）は、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ群について、それぞれ１１／６３（１７．５％）及び４／６０（６．７％）であった。
【０５４２】
安全性評価：安全性評価は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５４３】
有害事象：有害事象は、実施例１に記載されるように追跡した。
【０５４４】
臨床検査：臨床検査は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５４５】
被験体の完了／離脱
完了
被験体は、実施例１に記載されるように、４週間の二重盲検誘導期の終了時（すなわち、２８日目ＭＡＤＲＳ）にＭＡＤＲＳ評価を完了した場合に、試験の二重盲検誘導期を完了したとみなされた。
【０５４６】
試験からの離脱：被験体は、実施例１に提供される９つの理由のうちのいずれかのために試験から離脱した。
【０５４７】
安全性分析：安全性解析対象集団を使用して、二重盲検誘導期について安全性データを分析した。
【０５４８】
有害事象：有害事象を特定するために治験責任医師によってｅＣＲＦで使用される逐語的用語は、実施例１に記載されているように、ＭｅｄＤＲＡを使用してコードした。
【０５４９】
臨床検査：臨床検査は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５５０】
ＥＣＧ：心血管変数に対する効果を、記述統計及び頻度の集計によって評価した。これらの表は、観測値及びベースライン値からの変化を含む。心電図データを、実施例１に記載されるようにＥＣＧパラメータによって要約した。
【０５５１】
バイタルサイン：バイタルサインは、実施例１に記載されるように取得した。
【０５５２】
鼻検査：鼻検査は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５５３】
鼻症状質問票：鼻症状質問票からの採点は、実施例１に記載されるように、予定された各時間点について治療群別に記述的に要約した。
【０５５４】
Ｃ−ＳＳＲＳ：Ｃ−ＳＳＲＳに基づく自殺関連の思考及び行動は、実施例１に記載されるように、治療群別に発生率及びシフト表に要約した。自殺念慮及び自殺行動のための別個のエンドポイントを定義し、治療群別に記述的に要約した。欠損スコアは代入しなかった。
【０５５５】
ＣＡＤＳＳ、ＢＰＲＳ＋、及びＭＯＡＡ／Ｓ：各スコアの記述統計及び投与前からの変化は、実施例１に記載されるように、予定された各時点で要約した。
【０５５６】
解放準備度の臨床全般評価、ＰＷＣ−２０、ＢＰＩＣ−ＳＳ、ＵＰＳＩＴ、及び臭覚閾値検査
各スコアの記述統計、並びにベースラインからの変化及び／又は変化率は、実施例１に記載されるように、予定された各時点で要約した。
【０５５７】
認知検査：認知ドメインスコアの記述統計及びベースラインからの変化を、予定された各時点で要約した。
【０５５８】
有害事象の定義及び分類：有害事象の定義及び分類は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５５９】
特別な報告状況：特別な報告状況は、実施例１において検討した。
【０５６０】
手順：すべての有害事象
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、すべての有害事象及び特別な報告状況は、実施例１に記載されるように、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、被験体の最後の試験関連手順（安全性のフォローアップのための連絡を含み得る）の完了まで報告された。
【０５６１】
重篤な有害事象：重篤な有害事象試験は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５６２】
妊娠：妊娠は、実施例１に記載されるように評価した。
【０５６３】
すべての有害事象の概要
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体概要を表３６に提示する。全体として、エスケタミン＋経口ＡＤ群の被験体の７０．８％、及び経口ＡＤ＋プラセボ群の被験体の６０．０％は、二重盲検期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０５６４】
【表４０】
2021506924.tif 000056
【０５６５】
二重盲検期（いずれかの治療群における被験体の＞５％）の間に起こる治療中に発生した有害事象は、表３７に示される安全性分析について治療群別に要約される。二重盲検期の間のエスケタミン＋経口ＡＤ群における最も一般的な（＞１０％）ＴＥＡＥは、めまい（２０．８％）、悪心（１８．１％）、頭痛（１２．５％）、疲労（１２．５％）、血圧上昇（１２．５％）、回転性めまい（１１．１％）、及び現実感喪失（１１．１％）であった。経口ＡＤ＋プラセボ群における最も一般的なＴＥＡＥは、不安（７．７％）、めまい（７．７％）、及び疲労（７．７％）であった。死亡はなかった。
【０５６６】
【表４１】
2021506924.tif 000057
【０５６７】
治験薬離脱につながる有害事象
治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検誘導期鼻腔内治験薬を中断した６人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤ群４人及び経口ＡＤ＋プラセボ群２人）が存在した。表１９を参照されたい。ＴＥＡＥに起因して二重盲検期を中断した２人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤ群１人及び経口ＡＤ＋プラセボ群１人）が存在した。表３８及び３９を参照されたい。
【０５６８】
【表４２】
2021506924.tif 000058
【０５６９】
【表４３】
2021506924.tif 000059
【０５７０】
重篤な有害事象
５人の被験体が、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。エスケタミン＋経口ＡＤ群の１人の被験体は、不安障害を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ＡＤの両方との可能な関係があるとみなされた。エスケタミン＋経口ＡＤ群の１人の被験体は、血圧上昇を経験し、これは鼻腔内エスケタミンとの十分に可能な関係があり、経口ＡＤには関連しないとみなされた。更に、エスケタミン＋経口ＡＤ群の１人の被験体は、股関節骨折を経験し、これは鼻腔内エスケタミン及び経口ＡＤの両方に関連しないとみなされた。経口ＡＤ＋プラセボ群の１人の被験体は、絶望感及び歩行障害を経験した。第１の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ＡＤには関連しないとみなされた。第２の事象は、鼻腔内プラセボとの可能な関係があり、経口ＡＤとは非常に可能性の高い関係があるとみなされた。経口ＡＤ＋プラセボ群の１人の被検体は、めまいを経験し、これは鼻腔内プラセボ及び経口ＡＤの両方との疑わしい関係があるとみなされた。
【０５７１】
血圧
一過性血圧上昇は、エスケタミン＋経口ＡＤ群では投与後およそ４０分でピークに達し、９０分で正常な範囲に戻った。収縮期ＢＰにおける最大平均の増加は（全投与日にわたって）、エスケタミン＋経口ＡＤ群において１６．０ｍｍＨｇであり、経口ＡＤ＋プラセボ群では１１．１であった。拡張期ＢＰにおける最大平均の増加は（全投与日にわたって）、エスケタミン＋経口ＡＤ群において９．５ｍｍＨｇであり、経口ＡＤ＋プラセボ群では６．８ｍｍＨｇであった。図２０及び２１は、二重盲検期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
【０５７２】
臨床医評価解離症状尺度（ＣＡＤＳＳ）
臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）を、各用量の開始前、投与後４０分及び１．５時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
【０５７３】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに開始し、投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する。図２２を参照されたい。鎮静を有する被験体の割合（投与後のＭＯＡＡ／Ｓスコア≦３）は、各投与日のエスケタミン群について＜４％であった。
【０５７４】
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）
修正された観察者の覚醒／鎮静評価を使用し、アメリカ麻酔科学会（ＡＳＡ）連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、０（疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のＡＳＡ連続体に対応する）〜５（通常のトーンで話された名前に対する即時応答［覚醒］、最小鎮静のＡＳＡ連続体に対応する）の範囲である。投与日の投与後にＭＯＡＡ／Ｓスコア≦３を経験した被験体の割合を表４０に示す。鎮静を有する被験体の割合は、各投与日のエスケタミン群について＜４％であった。
【０５７５】
【表４４】
2021506924.tif 000060
【０５７６】
薬物動態
実施例１に記載されるように、時間及び事象スケジュールにおいて指定された時点において、エスケタミン、ノルエスケタミン、及び他の代謝産物（正当な場合）の血漿濃度の測定のために、およそ２ｍＬの静脈血サンプルを採取した。血漿サンプルは、実施例１に記載されるように分析した。
【０５７７】
薬物動態パラメータ：エスケタミン（及び正当な場合、ノルエスケタミン）の血漿濃度−時間データは、実施例１に記載されるように分析した。
【０５７８】
薬物動態／薬力学評価：実施例１に記載されるように、ＭＡＤＲＳ合計スコア（及び場合によっては、追加のＰＤパラメータとして選択された有害事象）と、エスケタミンのＰＫメトリクスとの間の関係を評価した。
【０５７９】
バイオマーカー、薬理ゲノミクス（ＤＮＡ）、及び発現（ＲＮＡ）評価
試験の間、実施例１に記載されるように、時間及び事象スケジュールに示される時点において、バイオマーカーの評価のために血液を採取した。
【０５８０】
血液中で、実施例１に記載されるように、免疫系活性、視床下部下垂体副腎（ＨＰＡ）軸活性化、神経栄養因子、及び代謝因子に関連する（但し、これらに限定されない）バイオマーカー（タンパク質、代謝産物、及びリボ核酸［ＲＮＡ］）を調査した。
【０５８１】
実施例１に記載されるように、ＤＮＡ分析のための血液サンプルを、うつ病に関連する経路（例えば、ＨＰＡ軸、炎症、増殖因子、モノアミン輸送体、イオンチャネル、及び概日リズム）における遺伝子の遺伝的変異及びエピジェネティック変異の評価のために、時間及び事象スケジュールに示される時点で収集された。
【０５８２】
医療リソース利用：受診に関連する医療リソース利用データは、実施例１に記載されるように、試験のフォローアップ期の間に収集された。
【０５８３】
薬物動態分析：薬物動態分析は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５８４】
薬物動態／薬力学分析：実施例１に記載されるように、ＭＡＤＲＳ合計スコア（及び場合によっては、追加のＰＤパラメータとして選択された有害事象）と、エスケタミンのＰＫメトリクスとの間の関係を評価した。
【０５８５】
バイオマーカー及び薬理ゲノミクス分析：バイオマーカー及び薬理ゲノミクス分析は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５８６】
分析に使用される統計方法
有効性及び安全性データを分析するために使用される統計方法の一般的な記述が、実施例１に概説される。
【０５８７】
サンプルサイズ再推定又は無益性のための停止についての暫定分析：サンプルサイズ再推定又は無益性の停止についての暫定分析は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５８８】
有効性分析：有効性分析は、実施例１に記載されるように実施した。
【０５８９】
米国下位集団の分析−臨床有効性及び安全性
加重和検定を用いた主要有効性分析は統計的に有意ではなかったが、ＴＲＤを有する高齢被験体における２８日後のＭＡＤＲＳ合計スコアの変化によって評価されるように、治療差は、ＡＤ＋ＰＢＯと比較してＥＳＫ＋ＡＤ変化に対して臨床的に有意義であった。ＭＭＲＭ分析に基づいて、ＥＳＫ＋ＡＤとＡＤ＋ＰＢＯとの間の差の中央不偏推定値は、−３．６（９５％ＣＩ：−７．２０、０．０７）であった。差は、うつ病を有する成人におけるプラセボに対するＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ経口ＡＤを評価した試験で見られるものと類似していた。
【０５９０】
２８日目のＡＤ＋ＰＢＯと比較して、ＥＳＫ＋ＡＤの場合のうつ病応答率（およそ２倍超）及び寛解率（およそ３倍超）におけるより大きな数値改善は、ＴＲＤを有する高齢被験体において、エスケタミン鼻噴霧＋経口抗うつ薬による治療の真の臨床的利益を示唆した。
【０５９１】
また、ＡＤ＋ＰＢＯを超えるＥＳＫ＋ＡＤについてのＣＧＩ−Ｓスコアに基づくうつ病の全体的な重症度の改善について、臨床的に有意義な治療差もあった。
【０５９２】
Ａ．結果
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに８日目、１５日目、２２日目、及び２８日目にＭＡＤＲＳを投与した。ＭＡＤＲＳスコアは、被験体の治療応答に対して盲検化された独立した評定者によって、電話によりリモートで得られた。同様に、臨床全般印象評価−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）尺度を、ベースライン、４、８、１１、１５、１８、２２、２５日目、及び４週間の二重盲検エンドポイントにおいて投与した。
【０５９３】
患者評定評価のために、９項目の患者アドヒアランス質問票−９（ＰＨＱ−９）及びシーハン障害尺度（ＳＤＳ）を、ベースライン、１５日目、及び２８日目に投与した。ＰＨＱ−９及びＳＤＳ評価は、試験補正によって排除されたが、施設パッドは修正されなかったため、データが収集された。
【０５９４】
Ｂ．患者の人口統計／疾患特性
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性ＭＤＤ又は単一エピソードＭＤＤ（エピソードの持続期間＞２年）についてＤＳＭ−５診断基準を満たし、臨床医評定抑うつ症状尺度の３０項目スコアが≧３１であった≧６５歳の成人が含まれた。
【０５９５】
組み入れ基準にはまた、（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ抗うつ薬治療応答質問票−老年医学バージョンに基づく）治療用量で少なくとも６週間にわたって受けた現在のうつ病エピソードにおける１回以上８回以下のＡＤ治療に対する非応答性（ＭＡＤＲＳにおける≦２５％改善）も含まれた。
【０５９６】
患者は、現在の大うつ病性エピソード、抑うつ症状の重症度（１週目のＭＡＤＲＳ合計スコア≧２４）、及び施設の独立した適格性評価を使用して確認された、現在のうつ病性エピソードにおけるＡＤ治療応答を有していなければならない。
【０５９７】
７０人の≧６５歳の米国患者のうち、３４人がＥＳＫ＋ＡＤを受け、３６人がＡＤ＋ＰＢＯを受けた。ベースライン患者の人口統計及び疾患特性は、２つの治療群間で概ね類似していた（表４１）。全体平均年齢は７０．０歳であり、５７．１％は女性であり、ほとんどの患者は白色人種であった（９８．６％）。ＭＤＤ診断時の平均年齢は４２．５歳であり、この集団では平均で２７年を超えるうつ病の履歴を示す。ベースラインＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、及びＰＨＱ−９スコアは、ＴＲＤを有する成人集団と一致した。
【０５９８】
【表４５】
2021506924.tif 000061
【０５９９】
Ｃ．有効性
有効性は、ＭＡＤＲＳ合計スコア、ＳＤＳスコア、ＰＨＱ−９スコア、及びＣＧＩ−Ｓスコアを測定することによって決定した。主要有効性エンドポイントは、治療群間で比較して、ベースラインから２８日目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化であった。他の有効性の測定値は、一般的な臨床状態及び機能の変化を評価する、ＣＧＩ−Ｓスコア、ＳＤＳ合計スコア、及びＰＨＱ−９合計スコアの変化であった。有効性分析は、片側水準０．０２５の有意性で行った。
【０６００】
ＭＡＤＲＳ、ＰＨＱ−９、及びＳＤＳ合計スコアについて、治療効果についての検定は、応答変数としてのベースラインからの変化と、治療（ＥＳＫ＋ＡＤ、ＡＤ＋ＰＢＯ）、日、経口ＡＤ（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）のクラス、及び１日当たりの治療についての固定効果モデル項と、共変量としてのベースライン値とを用いた、観測症例データに関する反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づくものであった。ＣＧＩ−Ｓスコアについては、治療効果の検定は、応答変数としてのベースラインからの変化のランクと、治療（ＥＳＫ＋ＡＤ、ＡＤ＋ＰＢＯ）及び経口抗うつ薬（ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩ）についての因子と、共変量としてのベースライン値（ランク付けされていない）に関する最終観測値繰越（ＬＯＣＦ）データの共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルに基づくものであった。
【０６０１】
結果は、ＭＡＤＲＳ合計スコアの最小二乗（ＬＳ）平均変化が、４週間の二重盲検誘導期の間の両方の治療群において減少したことを示す。図２９を参照されたい。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける統計的に有意な改善は、２８日目にＥＳＫ＋ＡＤ対ＡＤ＋ＰＢＯで観察された（ＬＳ平均差［ＳＥ］：−５．４［２．４８］、片側Ｐ＝０．０１６）。表４２を参照されたい。
【０６０２】
要約すると、ＡＤ＋ＰＢＯ（実薬比較物）と比較したＥＳＫ＋ＡＤは、４週間で、ＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者において、臨床的に有意義で統計的に有意な抑うつ症状の低減、並びにうつ病の全体重症度と健康関連の生活の質及び機能の改善を実証した。
【０６０３】
【表４６】
2021506924.tif 000062
【０６０４】
ＣＧＩ−Ｓによって評価されたうつ病の臨床医評定重症度は、初回投与後４日では類似していた。しかしながら、ＣＧＩ−Ｓによって測定される、うつ病の重症度の改善における統計的に有意な差は、初回投与後４週間で２つの治療群間で観察された（片側Ｐ＝０．００５）。表４３を参照されたい。
【０６０５】
【表４７】
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【０６０６】
ベースライン及び二重盲検期エンドポイントにおけるＣＧＩ−Ｓスコアに基づく病気の重症度の頻度分布を図３０に示す。ベースラインでは、正常／境界線／軽度疾患を有する患者の割合は、ＥＳＫ＋ＡＤ及びＡＤ＋ＰＢＯ群（それぞれ２．９％及び２．８％）において類似していた。二重盲検エンドポイントでは、正常／境界線／軽度疾患を有する患者の割合は、ＡＤ＋ＰＢＯ群と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤ群では３．８倍高かった（それぞれ４２．４％及び１１．２％）。
【０６０７】
ＰＨＱ−９合計スコアによって評価されるうつ病の患者評定重症度、及びＳＤＳ合計スコアによって評価される機能障害は、両方の治療群において減少したが、差の程度は、２８日目にＥＳＫ＋ＡＤ群において有意に大きかった。表２４を参照されたい。ＰＨＱ−９について、ＬＳ平均差（ＳＥ）は、−４．４（１．６８、片側Ｐ＝０．００６）であった。ＳＤＳについて、ＬＳ平均差（ＳＥ）は、−７．６［２．６８、片側Ｐ＝０．００４］であった。
【０６０８】
Ｄ．安全性
安全性評価には、報告された有害事象、臨床検査、バイタルサイン測定、身体検査、心電図、及び鼻検査が含まれた。安全性は、治療中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）を介して評価した。全体として、ＴＥＡＥは、ＥＳＫ＋ＡＤ群の米国患者の６４．７％及びＡＤ＋ＰＢＯ群の患者の５８．３％において観察された。表２５を参照されたい。死亡はなかった。各群において、１つの重篤なＡＥが観察された。３人の患者が鼻噴霧から離脱し（ｎ＝２  ＥＳＫ［収縮期ＢＰ増加＞１８０、股関節骨折］、ｎ＝１  ＰＢＯ）、ＡＤ＋ＰＢＯ群の１人の患者は、経口ＡＤから離脱した（上昇したＢＰ、めまい、及び末梢浮腫）。ほとんどのＴＥＡＥは、重症度が軽度又は中程度であり、新たな又は予想外の安全シグナルは観察されなかった。
【０６０９】
最も一般的な（いずれかの処理群において≧５％）ＴＥＡＥを表４４に示す。ＴＥＡＥは、重症度が軽度〜中程度であり、性質が一過性である傾向があった。米国患者におけるＡＥの発生率は、全体的な試験母集団において観察されたものと類似していた。結果は、ＥＳＫ＋ＡＤが、若年患者において観察されたものと類似する安全性プロファイルを有する≧６５歳の患者における、統計的に有意で臨床的に有意義なＡＤ有効性を示したことを示す。これらの観察は、臨床的に有意義なＡＤ有効性を示す包括的分析と同様であり、ＥＳＫ第ＩＩＩ相試験及び第ＩＩ相試験において若年集団について見出されたものと同様であった。
【０６１０】
【表４８】
2021506924.tif 000064
【０６１１】
米国下位集団の分析−応答、寛解、及び安全性
全体分析について上述されるように、ＥＳＫ＋ＡＤは、老年患者における主要有効性エンドポイント（すなわち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化）において、ＡＤ＋ＰＢＯと比較して統計的に有意かつ臨床的に有意義な優位性を実証した。上で引用されるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙを参照されたい。この分析では、これらの治療群の応答、寛解、及び安全性を米国老年患者のみにおいて分析し、米国集団と全体試験母集団との間の有効性及び安全性の差を評価した。
【０６１２】
Ａ．結果
臨床医評定評価のために、ベースライン、並びに８、１５、２２、及び２８日目にＭＡＤＲＳを投与した。同様に、臨床全般印象評価−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）尺度を、ベースライン、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、及び２８日目に投与した。
【０６１３】
患者評定評価のために、９項目の患者アドヒアランス質問票−９（ＰＨＱ−９）を、ベースライン、１５日目、及び２８日目に投与した。
【０６１４】
Ｂ．患者の人口統計／疾患特性
組み入れ基準には、精神病性の特徴のない再発性ＭＤＤ又は単一エピソードＭＤＤ（エピソードの持続期間＞２年）について精神障害の診断と統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ−５）診断基準を満たした≧６５歳の成人が含まれた。（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ抗うつ薬治療応答質問票−老年医学バージョンに基づく）治療用量で少なくとも６週間にわたって受けた現在のうつ病エピソードにおける１回以上８回以下のＡＤ治療に対する非応答性（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇうつ病評価尺度［ＭＡＤＲＳ］における≦２５％改善）。臨床医評定抑うつ症状尺度の３０項目スコア≧３１。現在の大うつ病性エピソード、抑うつ症状の重症度（１週目のＭＡＤＲＳ合計スコア≧２４）、及び施設の独立した適格性評価を使用して確認された、現在のうつ病性エピソードにおけるＡＤ治療応答。
【０６１５】
７０人の≧６５歳の米国患者のうち、３４人がＥＳＫ＋ＡＤを受け、３６人がＡＤ＋ＰＢＯを受けた。ベースライン患者の人口統計及び疾患特性は、２つの治療群間で概ね類似していた。表４５を参照されたい。全体平均年齢は７０．０歳であり、５７．１％は女性であり、ほとんどの患者は白色人種であった（９８．６％）。ＭＤＤ診断時の平均年齢は４２．５歳であり、この集団では平均で２７年を超えるうつ病の履歴を示す。ベースラインＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、及びＰＨＱ−９スコアは、ＴＲＤを有する成人集団と一致した。
【０６１６】
【表４９】
2021506924.tif 000065
【０６１７】
Ｃ．有効性
有効性は、ＭＡＤＲＳ合計スコア、ＳＤＳスコア、ＰＨＱ−９スコア、及びＣＧＩ−Ｓスコアを測定することによって決定した。患者は、ＭＡＤＲＳベースラインスコアが≧５０％減少した場合に応答性であるとみなされた。臨床医評定：ＭＡＤＲＳスコアが≦１２であり、患者評定ＰＨＱ−９スコアが＜５であった場合、患者は「寛解」していると分類された。ＣＧＩ−Ｓの≧１点減少を伴う臨床的に有意義な応答及びＣＧＩ−Ｓの≧２点減少を伴う臨床的に有意な応答があった場合、患者は、臨床医評定の症状重症度の変化を有するとみなされた。
【０６１８】
初回投与のおよそ８日後、ＭＡＤＲＳに基づく応答率は、ＥＳＫ＋ＡＤ及びＡＤ＋ＰＢＯにおいてそれぞれ６．３％（２／３２）及び０％（０／３５）であった。
【０６１９】
初回投与の２８日後、ＭＡＤＲＳに基づく応答率は、ＡＤ＋ＰＢＯで治療した患者と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤで治療した患者においてほぼ２倍高かった（８／３０［２６．７％］対５／３４［１４．７％］）。図３１を参照されたい。初回投与の２８日後、ＭＡＤＲＳに基づく寛解率は、ＡＤ＋ＰＢＯで治療した患者と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤで治療した患者においておよそ５倍高かった（５／３０［１６．７％］対１／３４［２．９％］）。図３２を参照されたい。初回投与後２８日目に、患者評定寛解は、ＡＤ＋ＰＢＯ群と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤ群においてほぼ２．５倍高かった（２２．６％［７／３１］対９．４％［３／３２］）。図３３を参照されたい。
【０６２０】
初回投与後１５日目に、ＰＨＱ−９に基づく患者評定寛解率は、治療群間で類似していた（８．０％［２／２５］対８．７％［２／２３］）。
【０６２１】
初回投与後４週目に、ＡＤ＋ＰＢＯ群と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤ群において、臨床的に有意義な応答は、ほぼ２倍高く、臨床的に有意な応答は、ほぼ４倍高かった（それぞれ６３．３％対２９．４％及び４３．２％対１１．８％）。図３４及び３５を参照されたい。
【０６２２】
Ｄ．安全性
安全性は、治療中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）を介して評価した。全体として、ＴＥＡＥは、ＥＳＫ＋ＡＤ群の米国患者の６４．７％及びＡＤ＋ＰＢＯ群の患者の５８．３％において観察された。表２７を参照されたい。死亡はなかった。各群において、１つの重篤なＡＥが観察された。３人の患者が鼻噴霧から離脱し（ｎ＝２  ＥＳＫ［収縮期ＢＰ増加＞１８０、股関節骨折］、ｎ＝１  ＰＢＯ）、ＡＤ＋ＰＢＯ群の１人の患者は、経口ＡＤから離脱した（上昇したＢＰ、めまい、及び末梢浮腫）。
【０６２３】
最も一般的な（いずれかの処理群において≧５％）ＴＥＡＥを表４６に示す。ＴＥＡＥは、重症度が軽度〜中程度であり、性質が一過性である傾向があった。米国患者におけるＴＥＡＥの発生率は、全体的な試験母集団において観察されたものと類似していた。
【０６２４】
【表５０】
2021506924.tif 000066
【０６２５】
Ｅ．結論
これらの結果は、より大きな多国籍試験からのＴＲＤを有する≧６５歳の米国患者のこの下位集団では、ＡＤ＋ＰＢＯで治療された患者と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤで治療されたときに、ほぼ２倍多くの患者が応答を達成した（すなわち、ＭＡＤＲＳベースラインスコアの≧５０％減少）。更に、寛解率（すなわち、ＭＡＤＲＳスコア≦１２）は、ＡＤ＋ＰＢＯで治療された患者と比較して、ＥＳＫ＋ＡＤで治療された患者において、およそ５倍高かった。
【０６２６】
したがって、ＥＳＫ＋ＡＤは、臨床医評定（ＣＧＩ−Ｓ）及び患者評定（ＰＨＱ−９）の寛解における臨床的に有意義かつ臨床的に有意な改善を実証した。米国患者の安全性、応答、及び寛解結果は、試験された全集団について見出されたものと類似していた。
【０６２７】
実施例３
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験であった。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｕｓｏ，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  Ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  Ｉｍｍｉｎｅｎｔ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ｓｕｉｃｉｄｅ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ，」Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，２０１８，１−１１を参照されたい。救急処置室（ＥＲ）又は他の許可された環境を訪れ、差し迫った自殺のリスクがあると評価された差し迫った自殺のリスクがあるＭＤＤを有する１９〜６４歳のおよそ７０人の男性及び女性の被験体を登録した。被験体の大部分は女性であり、すべての被験体の平均年齢は、およそ３６歳であった。平均ベースラインＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアは、３８超であり（重度のうつ病に対応する）、平均ベースラインベック自殺念慮尺度（ＢＳＳ）スコアは、２２超であった。被験体の半数以上は、自殺予防措置を伴う入院を必要とする自殺リスクに対応する、自殺念慮及び行動アセスメントツール（Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool、ＳＩＢＡＴ）自殺リスクの臨床全般判断において、スコア６を有していた。図３７に、試験計画の概略を示す。
【０６２８】
この試験は、１日目の投与前に２４時間（又は治験依頼者のメディカルモニターと相談して最長４８時間）以内に実施されるスクリーニング評価、直後に週２回の投与を伴う２５日の二重盲検治療期（１日目〜２５日目）、及び５６日のフォローアップ期（２６日目〜８１日目）で構成された。試験は、ＰＯＣ試験として計画され、したがって両側有意水準０．２０が使用された。
【０６２９】
無作為化：６８人の被験体を、２つの治療：鼻腔内エスケタミン８４ｍｇ（Ｎ＝３６）又は鼻腔内プラセボ（Ｎ＝３２）のうちの１つに１：１の比で無作為化した。無作為化は、試験センターによって、また１日目の無作為化前に、被験体の標準治療抗うつ薬治療（すなわち、抗うつ薬単剤療法又は抗うつ薬＋増強療法）の必要性に関する医師の評価によって層化された。更に、すべての被験体は、入院、及び標準抗うつ薬の開始又は最適化（臨床的判断及び診療ガイドラインに基づいて治療医師によって決定される）を含む、積極的な臨床ケアを受けた。
【０６３０】
有効性の一次解析対象集団：主要有効性分析は、二重盲検期の間に少なくとも１用量の治験薬を受け、ＭＡＤＲＳ合計スコアについてのベースライン及び１日目の投与後４時間の評価の両方を有する、すべての無作為化された被験体を含むように定義された、治療意図（intent-to-treat、ＩＴＴ）解析対象集団に基づくものであった。
【０６３１】
主要有効性変数／主要時点：ベースラインからの変化（１日目、投与前）から１日目、投与後４時間までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化。ＭＡＤＲＳは、中核となる抑うつ症状のすべてを網羅する１０項目からなり、各項目は、０（項目は存在しないか、又は正常である）〜６（重度又は症状の継続的な存在）で採点する。より高いスコアは、より重度の病状を表す。
【０６３２】
副次的有効性変数：
ａ．ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインから２日目及び２５日目までの変化
ｂ．ＭＡＤＲＳ自殺項目についてのベースラインから１日目の投与後４時間、２日目、及び２５日目までの変化
ｃ．自殺念慮及び行動アセスメントツール（ＳＩＢＡＴ）からの自殺リスクの臨床全般判断についての、ベースラインから１日目の投与後４時間、２日目、及び２５日目までの変化
ｄ．１日目に開始して二重盲検期の終了（２５日目）まで維持される、ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの少なくとも５０％低減として定義される持続的応答（臨床応答の開始）
ｅ．ベック自殺念慮尺度（ＢＳＳ）のベースラインから１日目の投与後４時間、２日目、及び２５日目までの変化
ｆ．ベック絶望感尺度のベースラインから１日目の投与後４時間、及び２５日目までの変化
【０６３３】
予想される効果サイズ及び計画されたサンプルサイズ：サンプルサイズは、エスケタミン群とプラセボ群との間のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける、ベースラインから１日目（投与後４時間）までの平均変化における、少なくとも６点の治療差の仮定に基づくものであった。標準偏差９を両方の群に用いた。２サンプルｔ検定を使用して、全体的な片側有意水準０．１０（両側有意水準０．２０と同じである）で９１％の検定力を有する６点の治療差を検出するために、各群に３２人の被験体が必要とされた。ベースライン後の有効性測定値を提供する前に、８％の無作為化被験体が中断されると仮定すると、各治療群に必要とされる被験体の総数は３５である。この第２相概念実証試験に対するサンプルサイズ選択の目標は、適度なサンプルサイズを維持しながら、治療信号を検出するための感度を増加させることであった。したがって、検定力は高い値（≧９０％、β≦０．１）に設定されたが、第１種過誤は、片側α＝０．１０で指定された。
【０６３４】
主目的：主目的は、１日目の投与後４時間でのＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアのベースラインからの変化によって測定して、差し迫った自殺のリスクがあると評価される被験体において、自殺念慮を含むＭＤＤの症状を低減することにおける、鼻腔内プラセボと比較した鼻腔内エスケタミン８４ｍｇの有効性を評価することである。
【０６３５】
被験体及び治療情報：
これは、臨床評価（ＤＳＭ−ＩＶ  ２９６．２２、２９６．２３、２９６．３２、又は２９６．３３）に基づき、ミニ国際神経精神医学的インタビュー（ＭＩＮＩ）によって確認された、精神病性の特徴のない差し迫った自殺のリスクがあるＭＤＤの診断を有する６８人の無作為化された被験体を含む、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。被験体は、ＭＩＮＩから得られた質問Ｂ５［自殺（自身を殺すこと）について考える？］及び質問Ｂ９［自身を殺すという考えを行動に移す意図がある？］に対する「はい」応答によって確認された、意図を伴う現在の自殺念慮を有していなければならなず、被験体は、１日目の投与前に≧２２のＭＡＤＲＳ合計スコアを有していなければならない。主要エンドポイントの時点における想定ドロップアウト率よりも低いことに起因して（１日目、投与後４時間）、十分な数の評価可能な被験体である６８人の被験体において試験採用を中断した。６８人の無作為化された被験体のうち、２人は治験薬を受けず、したがって安全性又はＩＴＴ解析対象集団には含まれない。ＩＴＴ析対象集団では、６６人中３５人（５３．０％）の被験体は白色人種であり、６６人中４３人（６５．２％）の被験体は女性であった。平均年齢は３５．８歳であり、１９〜６４歳の範囲であった。すべての無作為化解析対象集団中の６８人の被験体のうち、４９人（７２．１％）は、二重盲検期を完了し、１９人は早期に離脱し、そのうち６人は有害事象に起因して離脱し、５人は有効性の欠如に起因し、２人は追跡不能であり、２人は同意の撤回に起因し、４人は他の理由に起因していた。その後、４９人の被験体が５６日のフォローアップ期に入った。
【０６３６】
有効性：
主要有効性エンドポイント
ＡＮＣＯＶＡモデルに基づいて、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインから１日目の投与後４時間までの変化の結果は、エスケタミン８４ｍｇを支持し、プラセボとの最小二乗平均差（ＳＥ）は−５．３（２．１０）であった。治療群間の差は、両側有意水準０．２０を使用して、統計的に有意であった（両側ｐ＝０．０１５）。
【０６３７】
副次的有効性エンドポイント
下の表４７は、副次的有効性エンドポイントの結果を要約する。
【０６３８】
【表５１】
2021506924.tif 000067
【０６３９】
安全性
二重盲検期の間のエスケタミン８４ｍｇ群における最も一般的な（≧２０％）ＴＥＡＥは、悪心（３７．１％）、めまい（３４．３％）、味覚異常（３１．４％）、頭痛（３１．４％）、解離（３１．４％）、及び嘔吐（２０．０％）であった。プラセボ群における最も一般的な（≧２０％）ＴＥＡＥは、頭痛（２５．８％）であった。
【０６４０】
４人の被験体は、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験し、すべてがエスケタミン８４ｍｇ群であった。２人の被験体は、自殺念慮を経験し、１人の被験体は激越を経験し、１人の被験体は抑うつ症状を経験した。６人の被験体は、フォローアップ期の間に重篤な有害事象を経験した（プラセボ群の５人及びエスケタミン８４ｍｇ群の１人）。プラセボ群のＳＡＥは、３回の自殺未遂（非致死性）、自殺念慮を経験した１人の被験体、及び蜂窩織炎を有する１人の被験体を含んでいた。エスケタミン群からの被験体におけるＳＡＥは、自殺念慮であった。
【０６４１】
６人の被験体（プラセボ群の１人及びエスケタミン８４ｍｇ群の５人）が存在し、治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検期を中断した。
【０６４２】
エスケタミン８４ｍｇ群の一過性の血圧上昇は、投与後４０分でピークに達し、収縮期ＢＰの最大平均増加は（すべての投与日にわたって）、プラセボ群及びエスケタミン８４ｍｇ群においてそれぞれ８．７及び１６．７であった。拡張期ＢＰにおける最大平均増加は（すべての投与日数にわたって）、プラセボ群及びエスケタミン８４ｍｇ群において、それぞれ７．６及び１１．９であった。
【０６４３】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに起こり、投与後２時間までに軽快したことを示唆する。
【０６４４】
結果
被験体及び治療情報
合計で、ＭＤＤのＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（診断及び統計マニュアル第４版改訂版）診断を有する６８人の被験体（１９〜６４歳）を、１：１の比で２つの群に無作為化した（プラセボ群３２人及びエスケタミン８４ｍｇ群３６人）。各解析対象集団に含まれる被験体の数は、表４８に含まれる。登録されたすべての被験体は、米国出身であった。
【０６４５】
６８人の無作為化された被験体の中で、６６人は、安全性解析対象集団に含まれた（二重盲検期における少なくとも１用量の治験薬を受けたものとして定義された）。２人の被験体を無作為化したが、治験薬を受けなかった。すべての安全性被験体（Ｎ＝６６）が、治療意図（ＩＴＴ）解析対象集団に含まれた（二重盲検期の間に少なくとも１用量の治験薬を受け、ＭＡＤＲＳ合計スコアについてのベースライン評価及び１日目の投与後４時間の評価の両方を有するものとして定義された）。４９人の被験体は、安全性（ＦＵ）解析対象集団に含まれた（フォローアップ期の間に少なくとも１回の訪問を有するすべての被験体として定義された）。
【０６４６】
【表５２】
2021506924.tif 000068
【０６４７】
試験完了／離脱情報
無作為化されたすべての分析群における６８人の被験体のうち、１９人（２７．９％）の被験体は、二重盲検期から中断された。二重盲検期における被験体の完了及び離脱情報を表４９に提供する。エスケタミン８４ｍｇ群におけるより多くの被験体が、有害事象（エスケタミン８４ｍｇ群の５人の被験体対プラセボ群の１人の被験体）に起因して中断したが、プラセボ群におけるより多くの被験体が、有効性の欠如に起因して中断した（プラセボ群では４人の被験体に対してエスケタミン８４ｍｇ群では１人の被験体）。
【０６４８】
二重盲検期の間に他の理由により、４人の被験体が離脱した。詳細は以下に提供される。
１）１人の被験体（エスケタミン８４ｍｇ群）は、無作為化後であるが投与前に血圧上昇を経験したため離脱した。
２）１人の被験体（エスケタミン８４ｍｇ群）は、移動手段の欠如に起因して離脱した。
３）１人の被験体（プラセボ群）は、気が変わり、治験に参加しないと決定した。しかしながら、試験コーディネーターは、その被験体を誤って治験に無作為化した。
４）１人の被験体（プラセボ群）は、臨床医の都合がつかなかったことに起因して、２２日目に服用せず、被験体は２５日目に現れなかった。被験体は、早期離脱の訪問のために戻ったが、フォローアップ期には戻らなかった。
【０６４９】
【表５３】
2021506924.tif 000069
【０６５０】
人口統計的特性及びベースライン特性
人口統計的特性及びベースライン特性は、ＩＴＴ解析対象集団について表５０に表示される。一般に、治療群は、ベースライン特性に関して同様であった。二重盲検期に参入する被験体の大部分は、女性（６５．２％）であった。すべての被験体の平均（ＳＤ）年齢は、３５．８（１３．０３）歳であり、１９〜６４歳の範囲であった。被験体の７５．８％は、抗うつ薬単剤療法を受けることとした。被験体の２４．２％は、抗うつ薬＋増強療法を受けることとした。
【０６５１】
ＩＴＴ解析対象集団のベースライン精神病歴を表５１に提示する。平均（ＳＤ）ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアは、３８．６（６．５３）であり、２０〜５２の範囲であった。被験体の大部分は、ＳＩＢＡＴモジュール８（５１．５％）によって評価される、自殺リスクの臨床全般判断においてスコア６を有していた。値６は、自殺予防措置を伴う入院を必要とする自殺リスクに対応する。
【０６５２】
【表５４−１】
2021506924.tif 000070
【０６５３】
【表５４−２】
2021506924.tif 000071
【０６５４】
【表５５−１】
2021506924.tif 000072
【０６５５】
【表５５−２】
2021506924.tif 000073
【０６５６】
曝露の程度
投与日数を表５２に提示する。プラセボ群よりもエスケタミン８４ｍｇ群においてより多くの被験体が、全８回の投与セッションを有していた（７４．３％対６４．５％）。二重盲検薬への曝露の持続期間を表５３に要約する。５人の被験体は、エスケタミンの用量を８４ｍｇから５６ｍｇに低減した。これらのうち、３人は有害事象に起因してそれらの用量を低減し、２人は誤って用量を低減し、主要なプロトコルの逸脱とみなされた。更に、１人の被験体は、１５日目に装置２に記録された不正確な医療キット番号を有していたため、用量が低減したように思われたが、実際には低減していなかった（表５４）。
【０６５７】
【表５６】
2021506924.tif 000074
【０６５８】
【表５７】
2021506924.tif 000075
【０６５９】
【表５８】
2021506924.tif 000076
【０６６０】
主要エンドポイント分析−ベースラインから１日目の投与後４時間までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから１日目の投与後４時間までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化である。ＭＡＤＲＳ合計スコアは、０〜６０の範囲である。主要有効性分析は、２重盲検期の間に少なくとも１用量の治験薬を受け、ＭＡＤＲＳ合計スコアについてのベースライン及び１日目の投与後４時間の評価の両方を有していたすべての無作為化された被験体を含む、治療意図（ＩＴＴ）解析対象集団に対して実施した。これは、第ＩＩａ相概念実証試験であるため、統計的有意性は、両側α水準０．２０に基づくものである。本文書で提示されるすべてのｐ値は、両側である。
【０６６１】
下の表５５に示されるように、ＭＡＤＲＳ合計スコアの変化の結果は、プラセボよりもエスケタミン８４ｍｇを支持した。ベースラインから１日目の投与後４時間までの平均変化は、エスケタミン８４ｍｇの場合−１３．４（９．０３）であり、プラセボの場合−９．１（８．３８）であった。治療、抗うつ薬療法、及び分析センターを因子として、またベースライン値を共変量として用いたＡＮＣＯＶＡモデルに基づいて、エスケタミン８４ｍｇとプラセボとの間の最小二乗平均差（ＳＥ）は−５．３（２．１０）であった。治療群間の差は、両側有意水準０．２０を使用して、統計的に有意であった（両側ｐ＝０．０１５）。
【０６６２】
【表５９】
2021506924.tif 000077
【０６６３】
副次的エンドポイント分析
ＭＡＤＲＳ合計スコア：ベースラインから２日目（ＤＢ）及びエンドポイント（ＤＢ）までの変化
２日目（ＤＢ）におけるＭＡＤＲＳ合計スコアの変化の結果を表５６に示す。ベースライン（ＳＤ）からの平均変化は、エスケタミン８４ｍｇの場合−１９．３（１２．０２）であり、プラセボの場合−１２．８（９．７７）であった。治療、抗うつ薬療法、及び分析センターを因子として、またベースライン値を共変量として用いたＡＮＣＯＶＡモデルに基づいて、エスケタミン８４ｍｇ群は、両側有意水準０．２０を使用して、プラセボ群（両側ｐ値＝０．０１５）よりも統計的に優れていた。したがって、２日目及び２５日目のＤＢエンドポイントにおけるＭＡＤＲＳ合計スコアの変化は、プラセボ群（それぞれ両側ｐ＝０．０１５及びｐ＝０．１５９）と比較して、エスケタミン群において統計的に優れていた。
【０６６４】
【表６０】
2021506924.tif 000078
【０６６５】
下の表５７に示されるように、エンドポイント（ＤＢ）におけるＭＡＤＲＳ合計スコアの変化の結果は、プラセボよりもエスケタミン８４ｍｇを支持した。ベースライン（ＳＤ）からの平均変化は、エスケタミン８４ｍｇの場合−２６．４（１４．５２）であり、プラセボの場合−２３．０（１０．８３）であった。上述と同じＡＮＣＯＶＡモデルに基づいて、エスケタミン８４ｍｇ群は、両側有意水準０．２０．を使用して、プラセボ群（両側ｐ値＝０．１５９）よりも統計的に優れていた。図３８を参照されたい。
【０６６６】
【表６１】
2021506924.tif 000079
【０６６７】
ＭＡＤＲＳ自殺項目：ベースラインからの経時変化
ＭＡＤＲＳ評価からの自殺項目に対するベースラインからの経時変化の結果は、添付文書１に見出すことができる。エスケタミン８４ｍｇを支持する統計的に有意な差は、１日目：投与後４時間（両側ｐ＝０．００２）、２日目（ＤＢ）（両側ｐ＝０．１２９）、及びエンドポイント（ＤＢ）（両側ｐ＝０．１４３）において見出された。
【０６６８】
ＳＩＢＡＴ−自殺リスクの臨床全般判断：ベースラインから１日目：投与後４時間、２日目（ＤＢ）、及びエンドポイント（ＤＢ）までの変化
自殺リスクの臨床的全般判断（モジュール８）は、完全なＳＩＢＡＴツールから収集された情報に由来する自殺リスクの臨床医の全体判断を要約する。これは、他の精神医学的試験で使用されてきた多数の他のＣＧＩ重症度尺度のように動作する。自殺リスクの臨床全般判断の変化は、自殺念慮の臨床的に有意義な変化を直接特定し、自殺リスクの分類を可能にするように計画される。
【０６６９】
ＳＩＢＡＴスコアの変化の分析は、治療、抗うつ薬療法、及び分析センターを因子として、またベースライン値（ランク付けされていない）を共変量として用いたＳＩＢＡＴの変化のランクに関するＡＮＣＯＶＡモデルに基づくものであった。１日目：投与後４時間におけるベースラインからの変化の平均ランクを比較したときに、エスケタミン８４ｍｇを支持して、２つの治療群間に有意な差（両側ｐ値＝０．１１２）があった。表５８を参照されたい。図３９を参照されたい。具体的には、ＳＩＢＡＴ自殺リスクの臨床全般判断の変化は、プラセボ群と比較して、エスケタミン群において１日目：投与後４時間及び２日目において統計的に優れていた（すなわち両側ｐ値＜０．２）。この差は、２５日目のＤＢエンドポイントにおいて明らかではなかった。ＬＯＣＦデータに基づいており、分析センター及び抗うつ療法について制御するコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して分析された図４０を参照されたい。
【０６７０】
【表６２】
2021506924.tif 000080
【０６７１】
表５９に示されるように、ベースラインから２日目（ＤＢ）までの変化について、同様の結果が見られた。図示されていないが、エンドポイント（ＤＢ）では、治療群間に統計的に有意な差はなかった（両側ｐ＝０．９２２）。
【０６７２】
【表６３】
2021506924.tif 000081
【０６７３】
ＩＴＴ被験体では、ベースラインＳＩＢＡＴスコア５（自殺リスクは、即時入院を必要とするが、自殺予防措置を必要としない）又は６（自殺リスクは、自殺予防装置を伴う入院を必要とする）は、プラセボ群及びエスケタミン８４ｍｇ群についてそれぞれ９６．８％及び１００％であった。１日目：投与後４時間において、スコア５又は６を有する被験体の割合は、プラセボ群については８０．６％であり、エスケタミン８４ｍｇ群については６３．６％であった。図４１の棒グラフは、二重盲検ベースライン、１日目：投与後４時間、二重盲検エンドポイント、及びフォローアップエンドポイントにおけるＳＩＢＡＴスコアの頻度分布を示す。図４２の棒グラフは、ＭＡＤＲＳスコアにおけるベースラインから４時間（主要エンドポイント）及び約２４時間までの最小二乗平均変化（ＳＥ）を示す。
【０６７４】
ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける持続応答（臨床応答の開始）
持続応答の結果を表６０に示す。持続応答は、１日目：投与後４時間に開始して二重盲検期の終了（２５日目）まで維持される、ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの少なくとも５０％低減として定義される。エスケタミン８４ｍｇ群の４人の被験体及びプラセボ群の２人の被験体は、二重盲検期を通して応答を持続していた。治療群間に統計的に有意な差はなかった（両側ｐ＝０．６０８）。
【０６７５】
【表６４】
2021506924.tif 000082
【０６７６】
図４３は、１日目、２日目、及びエンドポイントにおいて、それぞれのＭＡＤＲＳ応答及び寛解を有する患者の割合を相関させる棒グラフである。
【０６７７】
図４４は、ＤＢエンドポイントにおいて、５３日目及び８１日目のフォローアップの間に寛解を有する患者の割合を相関させる棒グラフである。
【０６７８】
ベック自殺念慮尺度（ＢＳＳ）：ベースラインから１日目：投与後４時間、２日目（ＤＢ）、及びエンドポイント（ＤＢ）までの変化
ＢＳＳは、成人及び１７歳以上の青年における自殺念慮の重症度を検出し、測定するための２１項目の自己報告型手段である。ＢＳＳ合計スコアは、自殺念慮の重症度を表し、最初の１９項目の評価を加算することによって計算される。合計スコアは、０〜３８の範囲であり、より高いスコアは、より深刻な自殺念慮を表す。スコアの増加は、自殺リスクの増加を反映する。
【０６７９】
表６１〜６３に示されるように、ＭＡＤＲＳ合計スコアについて上記のものと同じＡＮＣＯＶＡモデルを使用して、１日目：投与後４時間、２日目（ＤＢ）、又はエンドポイント（ＤＢ）でのＢＳＳ合計スコアの変化については、エスケタミン８４ｍｇとプラセボとの間に統計的に有意な差はなかった。図４５を参照されたい。
【０６８０】
【表６５】
2021506924.tif 000083
【０６８１】
【表６６】
2021506924.tif 000084
【０６８２】
【表６７】
2021506924.tif 000085
【０６８３】
ベック絶望感尺度（ＢＨＳ）：ベースラインから１日目：投与後４時間及びエンドポイント（ＤＢ）までの変化
ＢＨＳは、将来に関する負の期待又は悲観のレベルを評価するための自己報告尺度である。それは、悲観的陳述を承認するか、又は楽観的陳述を否定するかのいずれかによって、過去１週間の応答者の態度を調べる２０個の真偽項目からなる。すべての陳述について、各応答に０又は１のスコアが割り当てられる。合計ＢＨＳスコアは、項目応答の総和であり、０〜２０の範囲であり、より高いスコアは、より高いレベルの絶望感を表す。
【０６８４】
表６４に示されるように、１日目：投与後４時間のＢＨＳ合計スコアの変化について、エスケタミン８４ｍｇとプラセボとの間に統計的に有意な差はなかった（両側ｐ＝０．２９７）。しかしながら、エンドポイント（ＤＢ）において、エスケタミン８４ｍｇは、両側有意水準０．２０を使用して、プラセボに対して統計的に有意であった（両側ｐ＝０．１６５）（表６５）。
【０６８５】
【表６８】
2021506924.tif 000086
【０６８６】
【表６９】
2021506924.tif 000087
【０６８７】
安全性
すべての有害事象の概要
二重盲検期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体概要を表６６に提示する。全体として、プラセボ群の被験体の８０．６％、及びエスケタミン８４ｍｇ群の被験体の９４．３％は、二重盲検期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０６８８】
全体として、エスケタミン８４ｍｇを受けた３５人中３３人（９４．３％）の被験体及びプラセボを受けた３１人中２５人（８０．６％）の被験体は、二重盲検期の間に少なくとも１つの治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。
【０６８９】
【表７０】
2021506924.tif 000088
【０６９０】
二重盲検期（いずれかの治療群における被験体の≧５％）の間に起こる治療中に発生した有害事象は、表６７に示される安全性分析について治療群別に要約される。二重盲検期の間のエスケタミン８４ｍｇ群における最も一般的な（≧２０％）ＴＥＡＥは、悪心（３７．１％）、めまい（３４．３％）、味覚異常（３１．４％）、頭痛（３１．４％）、解離（３１．４％）、及び嘔吐（２０．０％）であった。プラセボ群における最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（２５．８％）であった。
【０６９１】
【表７１−１】
2021506924.tif 000089
【０６９２】
【表７１−２】
2021506924.tif 000090
【０６９３】
フォローアップ期の間に起こる有害事象を表６８に要約する。合計で、プラセボ群の７７．３％の被験体、及びエスケタミン８４ｍｇ群の４８．１％の被験体は、フォローアップ期の間に少なくとも１つの有害事象を経験した。
【０６９４】
【表７２−１】
2021506924.tif 000091
【０６９５】
【表７２−２】
2021506924.tif 000092
【０６９６】
死亡
死亡はなかった。
【０６９７】
治験薬離脱につながる有害事象
６人の被験体（プラセボ群の１人及びエスケタミン８４ｍｇ群の５人）が存在し、治療中に発生した有害事象に起因して二重盲検期を中断した。表６９を参照されたい。
【０６９８】
【表７３】
2021506924.tif 000093
【０６９９】
重篤な有害事象
４人の被験体は、二重盲検期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験し、すべてがエスケタミン８４ｍｇ群であった（表７０）。２人の被験体は、自殺念慮を経験し、１人の被験体は激越を経験し、１人の被験体は抑うつ症状を経験した。１人のプラセボ被験体は、試験を中断した後、二重盲検期後に増悪した重篤な大うつ病性障害を経験した。この被験体は、フォローアップ期に参加しなかった。
【０７００】
【表７４】
2021506924.tif 000094
【０７０１】
表７１に示されるように、６人の被験体は、フォローアップ期に重篤な有害事象を経験した（プラセボ群の５人及びエスケタミン８４ｍｇ群の１人）。
【０７０２】
【表７５】
2021506924.tif 000095
【０７０３】
バイタルサイン
一過性の血圧上昇は、エスケタミン群の場合、投与後およそ４０分でピークに達し、収縮期ＢＰの最大平均増加は（すべての投与日にわたって）、プラセボ群において８．７であり、エスケタミン８４ｍｇ群において１６．７であった。拡張期ＢＰにおける最大平均増加は（すべての投与日にわたって）、プラセボ群において７．６であり、エスケタミン８４ｍｇ群において１１．９であった。要約すると、典型的に投与後２時間までに正常範囲に戻る一過性の血圧上昇は、エスケタミン群において観察された。図４６及び４７を参照されたい。
【０７０４】
他の安全性の観察
臨床医評価解離症状尺度（ＣＡＤＳＳ）
ＣＡＤＳＳを、各用量の開始前、投与後４０分、２時間、及び４時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
【０７０５】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに開始し、投与後２時間までに軽快したことを示唆する（図５５）。表７２Ａ及び７２Ｂを参照されたい。
【０７０６】
【表７６】
2021506924.tif 000096
【０７０７】
【表７７】
2021506924.tif 000097
【０７０８】
要約すると、エスケタミン群で観察されたＣＡＤＳＳで測定される解離症状は、以前の試験と一致していた。これらの症状は一過性であり（２時間以内に軽快した）、反復投与によって減衰した。
【０７０９】
概要
鼻腔内エスケタミン８４ｍｇは、プラセボと比較して、４時間及び２日目の両方におけるＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化によって実証されるように、差し迫った自殺のリスクがあると評価されたＭＤＤを有する被験体における抑うつ症状の臨床的に有意義かつ統計的に有意な急速な低減を実証した。ＭＡＤＲＳ自殺項目及びＳＩＢＡＴ自殺リスクの臨床全般判断の両方によって測定して、自殺傾向の著しい改善もまた、４時間及び２日目に観察された。これらの時点のいずれにおいてもＢＳＳに差が検出されなかった。ＴＲＤにおける以前のエスケタミン試験で観察されるように、ＣＡＤＳＳ及びＢＰ上昇によって測定された知覚（解離）症状は、投与開始後すぐに発生し、投与後２時間までに軽快すると思われる。追加として、知覚症状は、反復投与によって減衰した。注目すべきことに、フォローアップ期の間、プラセボ群の３人の被験体が自殺未遂（非致死性）を行ったが、エスケタミン群はいなかった。
【０７１０】
第ＩＩａ期ＰＯＣ試験の結果は、鼻腔内エスケタミンが、差し迫った自殺のリスクがあると評価された患者における、自殺念慮を含むＭＤＤの症状の急速な低減のための有効な治療であるという仮説を支持する。この試験に含まれる被験体は、高いベースラインＭＡＤＲＳ及びＢＳＳスコアによって証明されるように、重度にうつ状態であり、自殺傾向があった。すべての被験体を、初期入院及び最適化された標準治療抗うつ薬で積極的に治療した。したがって、両方の治療群における被験体が、二重盲検期間の経過にわたってすべての有効性の測定で臨床的に有意義な改善を経験したことは驚くべきことではない。プラセボ群における非特異的改善にもかかわらず、ＭＡＤＲＳ合計スコア及びＭＡＤＲＳ自殺項目によって測定されるＭＤＤの症状に対するエスケタミンの有益な効果は、早期の時点及び二重点エンドポイントで区別することができた。
【０７１１】
実施例４
本試験の主目的は、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬（ＡＤ）の誘導及び最適化の経過後に安定した寛解（一次）又は安定した応答（二次）を達成したＴＲＤを有する被験体における抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬の有効性を評価すること、抑うつ症状の再発を遅延させることにおける、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボと比較した、エスケタミン＋経口ＡＤの有効性を評価することである。対処された重要な問題は、安定した寛解者／応答者群において、エスケタミンを停止することができ、長期の維持が、経口ＡＤ単独で達成され得るかどうかであった。再発判定会議は、再発が起こったかどうかを判定するために臨床的に関連するとみなされた事象をレビューした。
【０７１２】
３つの短期有効性及び安全性試験、並びに長期非盲検安全性試験と併せて、この試験は、ＴＲＤの治療のためのエスケタミン鼻噴霧の登録に対する規制当局の要件を支持する。
【０７１３】
被験体及び治療情報
これは、ＴＲＤを有する７０５人の登録された被験体を含む無作為化、二重盲検、並行群、実薬対照多施設試験であった。この試験は、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬による誘導及び最適化期の治療後に安定した寛解の状態にある、ＴＲＤを有する成人男性及び女性において抑うつ症状の再発を遅延させる際の、経口抗うつ薬＋鼻腔内プラセボと比較した、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び耐容性を評価した。試験計画については、図４９を参照されたい。
【０７１４】
７０５人の登録された被験体のうち、４３７人（６２．０％）を３００３試験に直接登録し、１５０人（２１．３％）をＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００１試験から移し、１１８人（１６．７％）をＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２試験から移した。図５０を参照されたい。すべての登録された解析対象集団では、被験体のうちの６３５人（９０．１％）は白色人種であり、被験体のうちの４５７人（６４．８％）は女性であった。平均年齢は４６．１歳であり、１８〜６４歳の範囲であった。４３７人の安全性（ＩＮＤ）解析対象集団の被験体（直接参入被験体のみ）のうち、２７３人（６２．５％）の被験体が、２８日のＩＮＤ期を完了し、１６４人（３７．５％）が離脱した。被験体の大部分は、次の期へと継続するための基準を満たさなかった被験体に起因して、ＩＮＤ期から中断された（１１４人）。
【０７１５】
ＯＰ期に入る４５５人のエスケタミン治療された被験体のうち（ＴＲＤ３００１又はＴＲＤ３００２からの１８２人のエスケタミン治療された編入被験体を含む）、２９７人（６５．３％）の被験体が１２週間のＯＰ期を完了し、１５８人（３４．７％）の被験体が離脱した。中断の最も頻繁な理由は、被験体が次の期へと継続するための基準を満たさなかったためであった（１０７人の被験体）。
【０７１６】
最大の（安定した寛解者）解析対象集団の１７６人の被験体のうち、１５９人（９０．３％）の被験体は、ＭＡ期を完了した（そのうち、６３人（３５．８％）は再発事象を有し、９６人（５４．５％）は試験終了時に無再発のままであった）。離脱の最も頻繁な理由は、「その他」であった（８人の被験体）。
【０７１７】
最大の（安定した応答者）解析対象集団の１２１人の被験体のうち、１１３人（９３．４％）の被験体は、ＭＡ期を完了した（そのうち、５０人（４１．３％）は再発事象を有し、６３人（５２．１％）は試験終了時に無再発のままであった）。離脱の最も頻繁な理由は、被験体による離脱であった（３人の被験体）。合計５４５人の被験体が、フォローアップ期に入り、５３２人（９７．６％）が、フォローアップ期を完了した。
【０７１８】
被験体は、ベースライン（ＩＮＤ）においてＭＡＤＲＳ合計スコアの中央値３８（重度のうつ病）を提示し、現在のうつ病性エピソードの持続期間の中央値が６４週間であり、２７．４％が生涯にわたる自殺念慮の履歴を有し（過去６ヶ月では２９．１％）、１４．９％が生涯にわたる自殺行動の履歴を有していた。被験体の８９．０％以上が、誘導期を開始する前に３回又は４回以上のＡＤを受け、非応答であった（≦２５％改善として定義される）。被験体は、うつ病（４５．１％）、不安障害（９．１％）、及びアルコール乱用（１３．５％）の家族歴を報告した。
【０７１９】
治療期間／治験期間：各被験体は、最大５つの期：４週間のスクリーニング前向き観察期（直接参入被験体のみ）＋任意で最長３週間の漸減期間、４週間の非盲検誘導期（直接参入被験体のみ）、１２週間の最適化期（直接参入被験体の場合は非盲検及び編入被験体の場合は二重盲検）、可変持続期間の二重盲検維持期、及び２週間のフォローアップ期に参加した。被験体の参加の最大持続期間は、被験体が試験に直接参入したか、又は二重盲検短期試験のうちの１つから編入されたかどうか、及び被験体が期特異的基準を満たしたかどうかに応じて可変であった（例えば、誘導期の終了時に応答の基準を満たし、最適化期の終了時に安定した寛解／応答状態にあり、維持期に再発した場合）。直接参入被験体は、最大５つの期に参加し、編入被験体は、編入元の試験においてスクリーニング前向き観察期及び誘導期にに参加した後、現在の試験の最大３つの期に参加した。組み入れ／除外基準は、直接参入被験体及び編入被験体について同じであった。
【０７２０】
有効性
有意性のレベル
３３例の再発事象が安定した寛解者において起こったとき、予め計画された有効性データの暫定分析を行い、少なくとも３０例の再発は、最適化期において鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬で治療された無作為化された安定した寛解者に由来した（３１例は実際に暫定分析に含まれた）（リスト１）。暫定分析の目的は、サンプルサイズを再推定すること、又は有効性の試験を停止することであった。独立した外部統計サポートグループ（Ｃｙｔｅｌ）が分析を行い、ＩＤＭＣが非盲検結果をレビューして、試験を継続することを推奨した。既定のルールに基づいて、サンプルサイズ再推定から決定された最終サンプルサイズは５９であった。Ｊａｎｓｓｅｎチームは、リスト１の被験体において５９件の再発が起こるまで、ＩＤＭＣサンプルサイズ推奨に対して盲検化されたままであった。
【０７２１】
暫定有効性分析を、有意水準０．００９７（両側）で実施した。試験は、暫定分析における有効性のために停止されなかったため、最終的な有効性分析は、有意水準０．０４６（両側）で実施されることとした。
【０７２２】
主要エンドポイント
主要有効性分析は、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬での治療後、最適化期の終了時に安定した寛解状態にあった無作為化被験体として定義される１７５人の安定した寛解者及び１人の安定した応答者（誤って安定した寛解者として無作為化された）を含む、最大の（安定した寛解者）解析対象集団に対して実施した。被験体は、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ（Ｎ＝９０）を継続するか、又はエスケタミンを中断して経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ（Ｎ＝８６）を受けるように、１：１の比で安定した寛解者（リスト１）として無作為化された。これらの被験体は、維持期の間に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬を受けた。
【０７２３】
維持期における再発までの時間の結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ群における２４人（２６．７％）の被験体及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ群における３９人（４５．３％）の被験体は、維持期の間に再発事象を経験した。加重和検定に基づいて、治療群間の差は統計的有意（両側ｐ＝０．００３）であり、これは統計的有意性の閾値（０．０４６）を下回った。加重推定値に基づく、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤと経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボとの推定ハザード比は、ＡＤＤＰＬＡＮを使用して、０．４９（９５％ＣＩ：０．２９、０．８４）であった。再発の最も一般的な理由は、５〜１５日までに分離された２つの連続評価のためのＭＡＤＲＳ合計スコア≧２２であった。
【０７２４】
領域、性別、年齢、直接参入若しくは編入、又は経口ＡＤ群（ＳＮＲＩ及びＳＳＲＩ）別に、有効性の主な違いは見られなかった。
【０７２５】
他の副次的有効性エンドポイント
副次的有効性変数は、以下を含んでいた。
−鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬による治療後、最適化期の終了時に安定した応答を有する（但し、寛解状態になかった）被験体について、被験体の無作為化と維持期における再発の最初の記録（最も早い日付）との間の時間
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＭＡＤＲＳの変化
−ＭＡＤＲＳに基づく応答及び寛解を有する被験体の割合
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＰＨＱ−９の変化
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＣＧＩ−Ｓの変化
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＧＡＤ−７の変化
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＥＱ−５Ｄ−５Ｌの変化
−ベースライン（ＭＡ）からエンドポイント（ＭＡ）までのＳＤＳの変化
【０７２６】
鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬による治療後の、最大の（安定した応答者）解析対象集団（１２１人の被験体：１２０人の安定した応答者、及び最適化期の終了時に安定した寛解又は安定した応答基準のいずれかを満たす１人の被験体を含む）における被験体について、被験体の無作為化と維持期における再発の最初の記録（最も早い日付）との間の時間の結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ群における１６人（２５．８％）の被験体及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ群における３４人（５７．６％）の被験体は、維持期の間に再発事象を経験した。治療群間の差は、両側対数順位検定を使用して統計的に有意であった（両側ｐ＜０．００１）。因子として治療を伴うＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤの推定ハザード比は、０．３０（９５％ＣＩ：０．１６、０．５５）であった。
【０７２７】
被験体は、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ（Ｎ＝６２）を継続するか、又はエスケタミンを中断して経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ（Ｎ＝５９）を受けるように、１：１の比で安定した応答者（リスト２）として無作為化された。両方の無作為化リストを国別に層化した。
【０７２８】
安全性
全体として、被験体の７６．９％が、ＩＮＤ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。安全性（ＯＰ）解析対象集団（安全（ＯＰ）及び安全性（ＭＡ）解析対象集団は、後続の期の間に経口ＡＤ＋プラセボ（ＴＥＰ）を受け続けた編入被験体を含まない）において、被験体の７３．６％が、ＯＰ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。安全性（ＭＡ）解析対象集団において、エスケタミン＋経口ＡＤ群の被験体の８２．２％及び経口ＡＤ＋プラセボ群の被験体の４５．５％が、ＭＡ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。ＴＥＰ被験体については、被験体の６１．６％が、ＯＰ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、６８．５％が、ＭＡ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０７２９】
ＩＮＤ期の間の最も一般的なＴＥＡＥ（≧１０％）は、回転性めまい（２２．７％）、めまい（２２．２％）、悪心（２１．５％）、味覚異常（２０．６％）、傾眠（１４．９％）、頭痛（１３．７％）、対知覚麻痺（１１．０％）、解離（１１．０％）、感覚異常（１０．８％）、かすみ目（１０．３％）、及び鎮静（１０．１％）であった。安全性（ＯＰ）解析対象集団において、ＯＰ期の間の最も一般的なＴＥＡＥは、回転性めまい（２０．０％）、味覚異常（１７．４％）、傾眠（１３．８％）、めまい（１３．４％）、頭痛（１２．５％）、及び悪心（１０．５％）であった。安全（ＭＡ）解析対象集団において、二重盲検ＭＡ期の間のエスケタミン＋経口ＡＤにおける最も一般的なＴＥＡＥは、味覚異常（２６．３％）、回転性めまい（２５．０％）、傾眠（２１．１％）、めまい（２０．４％）、頭痛（１７．８％）、悪心（１６．４％）、かすみ目（１５．８％）、解離（１３．８％）、及び口腔感覚減退（１３．２％）であった。安全性（ＭＡ）解析対象集団において、経口ＡＤ＋プラセボを有する被験体の≧１０％にはＴＥＡＥが存在しなかった。ＴＥＰ被験体について、最も一般的なＴＥＡＥは、ＯＰ期の間の頭痛（１８．６％）、並びにＭＡ期の間のウイルス性上気道感染症（２４．１％）、頭痛（２２．２％）、及び味覚異常（１４．８％）であった。
【０７３０】
この試験において、死亡は報告されなかった。
【０７３１】
この試験では、３９の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する３２人の被験体が報告された。安全性（ＩＮＤ）解析対象集団において、合計１３人の被験体が、ＩＮＤ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。３人の被験体は、治験責任医師によって鼻腔内エスケタミンと非常に高い関係があるとみなされた重篤なＴＥＡＥを有し：見当識障害（１日目）、自殺念慮（８日目）、鎮静（２２日目）、１人の被験体は、鼻腔内エスケタミンと非常に高い関係があるとみなされた２つの重篤なＴＥＡＥ（自律神経失調及び単純部分発作）を同じ日（５日目）に有していた。１人の被験体は、治験責任医師によって鼻腔内エスケタミンに関連する可能性があるとみなされた重篤なＴＥＡＥ（ラクナ梗塞（１日目））を有していた。１人の被験体は、鼻腔内エスケタミンに関連する可能性があるとみなされた重篤なＴＥＡＥ（低体温（１０日目））を有していた。安全性（ＯＰ）解析対象集団において、１１人の被験体が、ＯＰ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。いずれの重篤なＴＥＡＥも、エスケタミンに関連する可能性があるか、十分に可能性があるか、又は可能性が非常に高いとみなされなかった。安全性（ＭＡ）解析対象集団において、５人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤの４人、経口ＡＤ＋プラセボの１人）が、ＭＡ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した。すべての事象は、鼻腔内薬又は経口ＡＤに関連しないとみなされた。２人の被験体が、フォローアップ期において経口ＡＤに関連しないとみなされた重篤なＡＥを有していた。１人の被験体は、経口ＡＤに関連する可能性があるとみなされた２つの重篤なＡＥを経験した。ＴＥＰ被験体は、ＯＰ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験しなかった。１人のＴＥＰ被験体は、ＭＡ期の間に、鼻腔内薬又は経口ＡＤに関連しないとみなされた重篤なＴＥＡＥを経験した。
【０７３２】
安全性（ＩＮＤ）解析対象集団において、２２人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＩＮＤ期の鼻腔内治験薬を中断し、安全性（ＯＰ）解析対象集団における５人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ期の鼻腔内治験薬を中断した。試験計画により、これらの被験体は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ＡＤを継続することができた。８人の被験体は、ＩＮＤ期の経口ＡＤ薬を中断し、２人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ期の経口ＡＤ薬を中断した。安全性（ＭＡ）解析対象集団において、７人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤの４人、経口ＡＤ＋プラセボの３人）は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＭＡ期鼻腔内治験薬を中断した。試験計画により、これらの被験体は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ＡＤを継続することができた。エスケタミン＋経口ＡＤアームの３人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＭＡ期の経口ＡＤ治験薬を中断し、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボアームのどの被験体も、治療中に発生した有害事象に起因して、ＭＡ期の経口ＡＤ治験薬を中断しなかった。安全性（ＯＰ＿ＴＥＰ）解析対象集団において、どのＴＥＰ被験体も、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ期の鼻腔内治験薬又は経口ＡＤを中断しなかった。安全性（ＭＡ＿ＴＥＰ）解析対象集団において、２人のＴＥＰ被験体が、ＭＡ期の鼻腔内治験薬を中断した。これらの被験体のうちの１人は、鼻腔内薬及び経口ＡＤ薬の両方に起因して、ＭＡ期を中断した。
【０７３３】
他の安全性の観察
エスケタミン＋経口ＡＤ群の一過性血圧上昇は、投与後４０分でピークに達し、投与後１．５時間までに投与前レベルに戻った。
【０７３４】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状／知覚的な変化は、これらの症状の開始が鼻腔内投与セッションの開始後すぐに起こり、投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する。
【０７３５】
鎮静を有する被験体の割合（ＭＯＡＡ／Ｓ尺度≦３によって測定される）は、すべての期における各投与日のエスケタミン＋経口ＡＤについて≦３．９％であった。
【０７３６】
被験体及び治療情報
合計１０９７人の被験体を、１６ヶ国（ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ共和国、エストニア、フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、メキシコ、ポーランド、スロバキア、スペイン、スウェーデン、トルコ、及び米国）における１６４施設にわたって登録した。３７８人のスクリーニング失敗及びＧＣＰ問題に起因する施設ＰＬ１０００２からの１４人の被験体を除いて、ＭＤＤのＤＳＭ−５（精神障害の診断と統計マニュアル、第５版）診断を有する７０５人の被験体が登録された。
【０７３７】
４３７人の被験体を３００３試験に直接登録し、１５０人の被験体をＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００１試験から移し、１１８人の被験体をＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００２試験から移した。結果を表７３に示す。
【０７３８】
【表７８】
2021506924.tif 000098
【０７３９】
各期及び解析対象集団における被験体の数を表７４に示す。
【０７４０】
【表７９】
2021506924.tif 000099
【０７４１】
試験完了／離脱情報
４３７人の安全性（ＩＮＤ）解析対象集団の被験体（直接参入被験体のみ）のうち、２７３人（６２．５％）の被験体が、２８日のＩＮＤ期を完了し、１６４人（３７．５％）が離脱した。結果を表７５に示す。被験体の大部分は、次の期に継続するための基準を満たさなかった被験体に起因して、ＩＮＤ期から中断された（１１４人）。
【０７４２】
【表８０】
2021506924.tif 000100
【０７４３】
安全性（ＯＰ）解析対象集団におけるＯＰ期に入る４５５人の被験体のうち（ＴＲＤ３００１試験又はＴＲＤ３００２試験からの１８２人のエスケタミン治療された編入被験体を含む）、２９７人（６５．３％）の被験体は、１２週間のＯＰ期を完了し、１５８人（３４．７％）の被験体が離脱した。結果を表７６に示す。
【０７４４】
【表８１】
2021506924.tif 000101
【０７４５】
中断の最も頻繁な理由は、被験体が次の期に継続するための基準を満たさなかったためであった（１０７人の被験体）。安全性（ＯＰ）及び安全性（ＭＡ）解析対象集団は、後続の期の間に経口ＡＤ＋プラセボ（ＴＥＰ）を受け続けた編入被験体を含まないことに留意されたい。これらの解析対象集団の試験完了／離脱情報については、表７７及び７８を参照されたい。
【０７４６】
【表８２】
2021506924.tif 000102
【０７４７】
【表８３】
2021506924.tif 000103
【０７４８】
最大の（安定した寛解）解析対象集団の１７６人の被験体のうち、１５９人（９０．３％）の被験体は、ＭＡ期を完了した（そのうち、６３人（３５．８％）は再発事象を有し、９６人（５４．５％）は試験終了時に無再発のままであった）。結果を表７９に示す。離脱の最も頻繁な理由は、「その他」であった（８人の被験体）。
【０７４９】
【表８４】
2021506924.tif 000104
【０７５０】
最大の（安定した寛解）解析対象集団の１２１人の被験体のうち、１１３人（９３．４％）の被験体は、ＭＡ期を完了した（そのうち、５０人（４１．３％）は再発事象を有し、６３人（５２．１％）は試験終了時に無再発のままであった）。結果を表８０に提示する。離脱の最も頻繁な理由は、被験体による離脱であった（３人の被験体）。
【０７５１】
【表８５】
2021506924.tif 000105
【０７５２】
被験体は、ＩＮＤ期、ＯＰ期、又はＭＡ期からフォローアップ期に入ることができた。合計５４５人の被験体が、フォローアップ期に入り、５３２人（９７．６％）が、フォローアップ期を完了した。
【０７５３】
人口統計的特性及びベースライン特性
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表８１に表示される。登録された被験体の大部分は女性（６４．８％）であった。
【０７５４】
【表８６−１】
2021506924.tif 000106
【０７５５】
【表８６−２】
2021506924.tif 000107
【０７５６】
【表８６−３】
2021506924.tif 000108
【０７５７】
平均（ＳＤ）年齢は４６．１（１１．１０）歳であり、１８〜６４歳の範囲であった。すべての登録された解析対象集団のベースライン精神病歴を表８２に示す。平均（ＳＤ）ベースライン（ＩＮＤ）ＭＡＤＲＳ合計スコアは、３７．９（５．５０）であり、４〜５３の範囲であった。
【０７５８】
【表８７−１】
2021506924.tif 000109
【０７５９】
【表８７−２】
2021506924.tif 000110
【０７６０】
安全性（ＩＮＤ）解析対象集団に関する人口統計的特性及びベースライン特性、並びにベースライン精神病歴を表８３及び８４に示す。登録された被験体の大部分は女性（６１．３％）であった。平均（ＳＤ）年齢は４６．５（１０．９６）歳であり、１９〜６４歳の範囲であった。平均（ＳＤ）ベースライン（ＩＮＤ）ＭＡＤＲＳ合計スコアは、３７．８（５．５１）であり、４〜５３の範囲であった。
【０７６１】
【表８８−１】
2021506924.tif 000111
【０７６２】
【表８８−２】
2021506924.tif 000112
【０７６３】
【表８９−１】
2021506924.tif 000113
【０７６４】
【表８９−２】
2021506924.tif 000114
【０７６５】
最大の（安定した寛解者）解析対象集団に関する人口統計的特性及びベースライン特性、並びにベースライン精神病歴を表８５及び８６に示す。ＭＡ期に無作為化された安定した寛解者の大部分は女性（６６．５％）であった。平均（ＳＤ）年齢は４５．８（１１．６４）歳であり、１９〜６４歳の範囲であった。平均（ＳＤ）ベースライン（ＩＮＤ）ＭＡＤＲＳ合計スコアは、３７．５（４．９３）であり、２６〜４９の範囲であった。
【０７６６】
【表９０−１】
2021506924.tif 000115
【０７６７】
【表９０−２】
2021506924.tif 000116
【０７６８】
【表９０−３】
2021506924.tif 000117
【０７６９】
【表９１−１】
2021506924.tif 000118
【０７７０】
【表９１−２】
2021506924.tif 000119
【０７７１】
曝露の程度
最大の（安定した寛解者）解析対象集団及び最大の（安定した応答者）解析対象集団に対するＭＡ期の間の鼻腔内治験薬への曝露の程度を表８７及び８８に示す。
【０７７２】
【表９２】
2021506924.tif 000120
【０７７３】
【表９３】
2021506924.tif 000121
【０７７４】
ＭＡ期の１日目に、最大の（安定した寛解者）解析対象集団において鼻腔内エスケタミンを投与した９０人中４０人（４４．４％）の被験体は、５６ｍｇ用量のエスケタミンを受け、９０人中５０人（５５．６％）は、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けた。最大の（安定した応答者）解析対象集団において、６１人中２０人（３２．８％）の被験体は、５６ｍｇ用量のエスケタミンを受け、６１人中４１人（６７．２％）の被験体は、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けた。４週目（ＭＡ）から開始すると、鼻腔内治療セッション頻度は、固定された４週間の間隔で（適用可能であれば）調整することができた。表８９及び９０は、投与レジメン被験体が、最大の（安定した寛解者）解析対象集団及び最大の（安定した応答者）解析対象集団について、ＭＡ期の間の時間の少なくとも５０％であったことを表示する。ＭＡ期の間に鼻腔内エスケタミンで治療された９０人の無作為化された安定した寛解者のうち、６２人（６８．９％）の被験体は、時間の大部分で「隔週」投与スケジュールを使用した。ＭＡ期の間に鼻腔内エスケタミンで治療された６２人の無作為化された安定した寛解者のうち、２１人（３３．９％）の被験体は、時間の大部分で「隔週」投与スケジュールを使用した。
【０７７５】
【表９４】
2021506924.tif 000122
【０７７６】
【表９５】
2021506924.tif 000123
【０７７７】
主要エンドポイント分析
暫定有効性分析を、有意水準０．００９７（両側）で実施した。試験が暫定分析における有効性のために停止しなかったため、最終的な有効性分析は、有意水準０．０４６（両側）で実施した。
【０７７８】
主要有効性分析は、最適化期の終了時に安定した寛解状態にあり、維持期の間に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬を受けた無作為化された被験体として定義される、最大の（安定した寛解者）解析対象集団に基づくものである。安定した寛解者として不正確に無作為化された１人の安定した応答者被験体が、この解析対象集団に含まれた。主要有効性エンドポイントは、無作為化から最適化期の終了時に安定した寛解を達成したエスケタミン治療された被験体における維持期の間の再発の最初の記録（最も早い日付）までの時間である。
【０７７９】
再発は、以下のうちのいずれかとして定義される。
・５〜１５日で分離された２つの連続評価のＭＡＤＲＳ合計スコア≧２２。第２のＭＡＤＲＳ評価の日付を再発日に使用した。
・悪化するうつ病、又は自殺未遂、自殺完遂、若しくは自殺防止のための入院などのうつ病の再発を示唆すると臨床的判断に従って決定された任意の他の臨床的に関連する事象の入院。これらの事象のうちのいずれかで入院する場合、入院の開始日を再発日に使用した。そうでなければ、被験体が入院していない場合、事象の日付を使用した。
・両方の再発基準も満たされる場合、早い方の日付が、この被験体に対する再発の日付として定義された。
【０７８０】
１人の被験体は、早期（ＯＰ期の１２週目の間）に無作為化されたが、１週間後までＭＡ期を開始しなかった。この被験体の再発時間は、維持期の開始日から計算された。主要有効性分析は、鼻腔内エスケタミン＋経口抗うつ薬での治療後、最適化期の終了時に、１７５人の安定した寛解者及び１人の安定した応答者（誤って安定した寛解者として無作為化された）を含む、最大の（安定した寛解者）解析対象集団に対して実施した。これらの被験体は、維持期の間に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬及び１用量の経口抗うつ薬を受けた。下の表９１に示されるように、結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤ群における２４人（２６．７％）の被験体及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボ群における３９人（４５．３％）の被験体は、維持期の間に再発事象を経験した。加重和検定に基づいて、治療群間の差は統計的有意（両側ｐ＝０．００３）であり、０．０４６（統計的有意性の閾値）未満であった。加重推定値に基づく、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤと経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボとの推定ハザード比は、Ｒを使用して０．４９（９５％ＣＩ：０．２９、０．８４）であった。ＡＤＤＰＬＡＮを使用したハザード比の計算は、非常に類似して０．４９（０．２９、０．８３）であった。
【０７８１】
【表９６】
2021506924.tif 000124
【０７８２】
２つの治療群について再発するまでの時間のカプラン・マイヤー曲線を図５１に提示する。再発を経験した被験体に対する再発事象の理由を表９２に要約する。再発の最も一般的な理由は、５〜１５日までに分離された２つの連続評価のためのＭＡＤＲＳ合計スコア≧２２であった。
【０７８３】
【表９７】
2021506924.tif 000125
【０７８４】
サブグループ分析
事前に計画されたサブグループのＣｏｘ比例ハザードモデルに基づくハザード比を示すフォレストプロットを図５６に示す。一般に、結果は、サブグループのエスケタミン＋経口ＡＤ治療群を支持した。
【０７８５】
感度分析
２つの感度分析を、無加重対数順位検定及び累積６３事象を有するＣｏｘ比例ハザードモデルを使用し、５９番目の事象のカットオフ日に基づいて、最大の（安定した寛解者）解析対象集団に対して実施した。３例の再発が５９番目の事象と同じ日に起こったため、５９番目の事象における感度分析は、実際には、６１例の再発で行われたことに留意されたい。結果を表９３及び９４に示す。経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤの推定ハザード比は、６３事象に基づいて０．４７（９５％ＣＩ：０．２８、０．７８）であり、６１事象に基づいて０．４６（０．２７、０．７７）であった。結果は、主要有効性分析と一致する。
【０７８６】
【表９８】
2021506924.tif 000126
【０７８７】
【表９９】
2021506924.tif 000127
【０７８８】
他の副次的有効性エンドポイント分析
安定した応答者（但し、寛解者ではない）における再発までの時間
被験体の無作為化と、維持期における再発の最初の記録（最も早い日付）との間の時間を、最大の（安定した応答者）解析対象集団における被験体の治療群間で比較した。１人の被験体は、早期（ＯＰ期の１２週目の間）に無作為化されたが、１週間後までＭＡ期を開始せず、１人の被験体は、ＭＡ期の１週目をスキップした。これら２人の被験体の再発までの時間は、維持期の開始日から計算された。下の表９５に示されるように、結果は、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボと比較して、再発を遅延させることにおいて鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤを支持した。全体として、鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤの１６人（２５．８％）の被験体及び経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボの３４人（５７．６％）の被験体は、維持期の間に再発事象を経験した。治療群間の差は、両側対数順位検定を使用して統計的に有意であった（両側ｐ＜０．００１）。因子として治療を伴うＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボに対する鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤの推定ハザード比は、０．３０（９５％ＣＩ：０．１６、０．５５）であった。２つの治療群について再発するまでの時間のカプラン・マイヤー曲線を図５２に示す。
【０７８９】
エスケタミン＋経口ＡＤ群の再発までの時間の中央値（９５％ＣＩ）は、６３５．０（２６４．０、６３５．０）日であり、経口ＡＤ＋鼻噴霧プラセボ群における再発までの時間の中央値（９５％ＣＩ）は、８８．０（４６．０、１９６．０）日であった（カプラン・マイヤー推定値に基づく）。記載されているように、エスケタミン＋経口ＡＤ群の再発までの時間の中央値の推定は、再発までに長い時間がかかった１人の被験体によって大きく影響されるため、注意して解釈されるべきである。
【０７９０】
【表１００】
2021506924.tif 000128
【０７９１】
安全
すべての有害事象の概要
安全性（ＩＮＤ）、安全性（ＯＰ）、及び安全性（ＭＡ）解析対象集団（安全性（ＯＰ）及び安全性（ＭＡ）解析対象集団は、その後の期の間に経口ＡＤ＋プラセボ（ＴＥＰ）を受け続けた編入被験体を含まない）のＩＮＤ期、ＯＰ期、及びＭＡ期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）に関する全体概要を、表９６〜９８に示す。全体として、被験体の７６．９％が、ＩＮＤ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、被験体の７３．６％が、安全性（ＯＰ）解析対象集団においてＯＰ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、エスケタミン＋経口ＡＤ群における被験体の８２．２％、及び経口ＡＤ＋プラセボにおける被験体の４５．５％が、安全性（ＭＡ）解析対象集団においてＭＡ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０７９２】
【表１０１】
2021506924.tif 000129
【０７９３】
【表１０２】
2021506924.tif 000130
【０７９４】
【表１０３】
2021506924.tif 000131
【０７９５】
ＯＰ及びＭＡ期の間に経口ＡＤ＋プラセボを受け続けた、編入被験体のＴＥＡＥを表９９及び１００に要約する。全体として、ＴＥＰ被験体の６１．６％が、ＯＰ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、ＴＥＰ被験体の６８．５％が、ＭＡ期の間に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０７９６】
【表１０４】
2021506924.tif 000132
【０７９７】
【表１０５】
2021506924.tif 000133
【０７９８】
ＩＮＤ、ＯＰ、及びＭＡ期（いずれかの治療群における被験体の≧５％）の間に起こる治療中に発生した有害事象は、表１０１〜１０３における安全性（ＩＮＤ）、安全性（ＯＰ）、及び安全性（ＭＡ）分析について治療群別に要約される。ＩＮＤ期の間の最も一般的なＴＥＡＥ（≧１０％）は、安全性（ＩＮＤ）解析対象集団において、回転性めまい（２２．７％）、めまい（２２．２％）、悪心（２１．５％）、味覚異常（２０．６％）、傾眠（１４．９％）、頭痛（１３．７％）、対知覚麻痺（１１．０％）、解離（１１．０％）、感覚異常（１０．８％）、かすみ目（１０．３％）、及び鎮静（１０．１％）であった。ＯＰ期の間の最も一般的なＴＥＡＥは、安全性（ＯＰ）解析対象集団において、回転性めまい（２０．０％）、味覚異常（１７．４％）、傾眠（１３．８％）、めまい（１３．４％）、頭痛（１２．５％）、及び悪心（１０．５％）であった。二重盲検ＭＡ期の間のエスケタミン＋経口ＡＤにおける最も一般的なＴＥＡＥは、安全（ＭＡ）解析対象集団において、味覚異常（２６．３％）、回転性めまい（２５．０％）、傾眠（２１．１％）、めまい（２０．４％）、頭痛（１７．８％）、悪心（１６．４％）、かすみ目（１５．８％）、解離（１３．８％）、及び口腔感覚減退（１３．２％）であった。安全性（ＭＡ）解析対象集団において、経口ＡＤ＋プラセボ群を有する被験体の≧１０％にはＴＥＡＥが存在しなかった。投与日の投与後に最も多くのＡＥが観察され、同じ日に軽快した。
【０７９９】
【表１０６】
2021506924.tif 000134
【０８００】
【表１０７】
2021506924.tif 000135
【０８０１】
【表１０８】
2021506924.tif 000136
【０８０２】
ＴＥＰ被験体のＯＰ及びＭＡ期（被験体の≧５％）の間に中に生じる治療中に発生した有害事象は、表１０４及び１０５における安全性（ＯＰ＿ＴＥＰ）及び安全性（ＭＡ＿ＴＥＰ）解析対象集団について要約される。ＯＰ期の間のＴＥＰ被験体について最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛（１８．６％）であった。ＭＡ期の間のＴＥＰ被験体について最も一般的なＴＥＡＥは、ウイルス性上気道感染症（２４．１％）、頭痛（２２．２％）、及び機能不全（１４．８％）であった。
【０８０３】
【表１０９】
2021506924.tif 000137
【０８０４】
【表１１０】
2021506924.tif 000138
【０８０５】
治験薬離脱につながる有害事象
安全性（ＩＮＤ）解析対象集団において、２２人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因してＩＮＤ期鼻腔内治験薬を中断し（表１０６）、８人の被験体は、ＴＥＡＥに起因して経口ＡＤ薬を中断した（表１０７）。安全性（ＯＰ）解析対象集団において、５人の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因してＯＰ期鼻腔内治験薬を中断し（表１０８）、２人の被験体は、ＴＥＡＥに起因して経口ＡＤ薬を中断した（表１０９）。鼻腔内治験薬を中断した被験体は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ＡＤを継続することができた。
【０８０６】
【表１１１】
2021506924.tif 000139
【０８０７】
【表１１２】
2021506924.tif 000140
【０８０８】
【表１１３】
2021506924.tif 000141
【０８０９】
【表１１４】
2021506924.tif 000142
【０８１０】
安全性（ＭＡ）解析対象集団において、７人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤの４人、経口ＡＤ＋プラセボの３人）は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＭＡ期鼻腔内治験薬を中断した（表１１０）。これらの被験体のうちの４人（エスケタミン＋経口ＡＤの３人、経口ＡＤ＋プラセボの１人）は、維持期の間に再発を有し、再発につながる有害事象について、この事象に起因して鼻腔内治験薬が中断されたことが示された。これらの被験体は、適切な場合には、フォローアップ期で経口ＡＤを継続することができた。エスケタミン＋経口ＡＤアームの３人の被験体は、安全性（ＭＡ）解析対象集団において、治療中に発生した有害事象に起因してＭＡ期経口抗うつ薬治験薬を中断した（表１１１）。これら３人の被験体は、維持期の間に再発を有し、再発につながる有害事象について、この事象に起因して経口ＡＤ薬が中断されたことが示された。経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボアームのどの被験体も、治療中に発生した有害事象に起因して、ＭＡ期経口ＡＤ治験薬を中断しなかった。
【０８１１】
【表１１５】
2021506924.tif 000143
【０８１２】
【表１１６】
2021506924.tif 000144
【０８１３】
安全性（ＯＰ＿ＴＥＰ）解析対象集団において、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ期鼻腔内治験薬又は経口ＡＤを中断した編入プラセボ被験体は存在しなかった（表１１２及び１１３）。
【０８１４】
【表１１７】
2021506924.tif 000145
【０８１５】
【表１１８】
2021506924.tif 000146
【０８１６】
安全性（ＭＡ＿ＴＥＰ）解析対象集団において、２人の編入プラセボ被験体が、ＭＡ期の鼻腔内治験薬を中断した。これらの被験体のうちの１人は、鼻腔内薬及び経口ＡＤ薬の両方に起因して、ＭＡ期を中断し、表１１４及び１１５の両方に含まれる。
【０８１７】
【表１１９】
2021506924.tif 000147
【０８１８】
【表１２０】
2021506924.tif 000148
【０８１９】
重篤な有害事象
この試験において、死亡は報告されなかった。
【０８２０】
この試験では、３９の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する３２人の被験体が報告された。安全性（ＩＮＤ）解析対象集団において、合計１３人の被験体が、ＩＮＤ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した（表１１６）。
【０８２１】
【表１２１】
2021506924.tif 000149
【０８２２】
３人の被験体は、治験責任医師によって鼻腔内エスケタミンと非常に高い関係があるとみなされた重篤なＴＥＡＥ（見当識障害（１日目）、自殺念慮（８日目）、鎮静（２２日目））を有し、１人の被験体は、鼻腔内エスケタミンと非常に高い関係があるとみなされた２つの重篤なＴＥＡＥ（自律神経失調（５日目）及び単純部分発作（５日目））を有していた。１人の被験体は、治験責任医師によって鼻腔内エスケタミンに関連する可能性があるとみなされた重篤なＴＥＡＥ（ラクナ梗塞（１日目））を有していた。１人の被験体は、鼻腔内エスケタミンに関連する可能性があるとみなされた重篤なＴＥＡＥ（低体温（１０日目））を有していた。安全性（ＯＰ）解析対象集団において、１１人の被験体が、ＯＰ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した（表１１７）。いずれの重篤なＴＥＡＥも、エスケタミンに関連する可能性があるか、十分に可能性があるか、又は可能性が非常に高いとみなされなかった。
【０８２３】
【表１２２】
2021506924.tif 000150
【０８２４】
安全性（ＭＡ）解析対象集団において、５人の被験体（エスケタミン＋経口ＡＤの４人の被験体、経口ＡＤ＋プラセボの１人の被験体）が、ＭＡ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験した（表１１８）。すべての事象は、鼻腔内薬又は経口ＡＤに関連しないとみなされた。
【０８２５】
【表１２３】
2021506924.tif 000151
【０８２６】
２人の被験体は、フォローアップ期において経口ＡＤに関連していないとみなされる重篤なＡＥを有していた（表１１９）。１人の被験体は、経口ＡＤに関連する可能性があるとみなされる２つの重篤なＡＥを経験した。
【０８２７】
【表１２４】
2021506924.tif 000152
【０８２８】
安全性（ＯＰ＿ＴＥＰ）解析対象集団において、どの編入プラセボ被験体も、ＯＰ期の間に重篤な治療中に発生した有害事象を経験しなかった（表１２０）。
【０８２９】
【表１２５】
2021506924.tif 000153
【０８３０】
１人のＴＥＰ被験体は、ＭＡ期の間に、鼻腔内薬又は経口ＡＤに関連しないとみなされた重篤なＴＥＡＥを経験した（表１２１）。
【０８３１】
【表１２６】
2021506924.tif 000154
【０８３２】
バイタルサイン
図５３及び５４は、維持期における治療群別の経時的な血圧の平均を示す。
【０８３３】
エスケタミン群の一過性血圧上昇は、投与後およそ４０分でピークに達し、投与後１．５時間までに投与前レベル近くに戻った。
【０８３４】
他の安全性の観察
臨床医評価解離症状尺度（ＣＡＤＳＳ）
臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）を、各用量の開始前、投与後４０分及び１．５時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
【０８３５】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに開始し、投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する（図５５）。
【０８３６】
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）を使用し、アメリカ麻酔科学会（ＡＳＡ）連続体によって定義される鎮静レベルと相関して、治療中に発生した鎮静を測定した。ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、０（疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のＡＳＡ連続体に対応する）〜５（通常のトーンで話された名前に対する即時応答［覚醒］、最小鎮静のＡＳＡ連続体に対応する）の範囲である。
【０８３７】
鎮静を有する被験体の割合（ＭＯＡＡ／Ｓ尺度≦３によって測定される）は、すべての期における各投与日のエスケタミン＋経口ＡＤについて≦３．９％であった。
【０８３８】
結論
エスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療は、エスケタミン＋経口ＡＤによる治療の１６週間後に安定した寛解であった被験体における再発までの時間を遅延させることにおいて、経口ＡＤ＋鼻腔内プラセボによる治療に対する統計的に有意な優位性を実証した。
【０８３９】
エスケタミン＋経口ＡＤ治療の１６週間後に安定した寛解状態にあった被験体では、エスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療は、再発までの遅延時間によって測定して、経口ＡＤ＋プラセボ鼻噴霧による治療に対して臨床的に有意義かつ統計的に有意な（両側ｐ＝０．００３）優位性を実証した。
【０８４０】
全体として、エスケタミン＋経口ＡＤの２６．７％の被験体及び経口ＡＤ＋プラセボ鼻噴霧の４５．３％の被験体が、再発を経験し、カプラン・マイヤー推定法に基づく６ヶ月の再発率は、それぞれ３４．５％及び４８．６％であった。加重推定値に基づく、経口ＡＤ＋プラセボに対するエスケタミン＋経口ＡＤの推定ハザード比（９５％ＣＩ）は、０．４９（０．２９、０．８４）であり、試験期間の間の任意の時点で、安定した寛解者及びエスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療群であった被験体は、経口ＡＤ＋プラセボに切り替えられた被験体よりも平均５１％再発する可能性が低いことを示している。カプラン・マイヤー推定法に基づいて、エスケタミン＋経口ＡＤアームの再発までの時間の中央値（累積生存時間関数が０．５［又は５０％］に等しい時点）は、この群が決して５０％に到達しなかったため、推定不能であった（ＮＥ）。経口ＡＤ＋プラセボ鼻噴霧の再発までの時間の中央値（９５％ＣＩ）は、２７３（９７．０、ＮＥ）日であった。
【０８４１】
エスケタミン＋経口ＡＤ治療の１６週間後に安定した応答状態にあった（但し、寛解状態にはない）被験体では、エスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療は、再発までの遅延時間において、経口ＡＤプラスプラセボ鼻噴霧に対して臨床的に有意義かつ統計的に有意な優位性を実証した（両側ｐ＜０．００１）。
【０８４２】
カプラン・マイヤー推定法に基づく６ヶ月の再発率は、それぞれ２４．４％及び５９．４％であった。Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づく経口ＡＤ＋プラセボ鼻噴霧に対する鼻腔内エスケタミン＋経口ＡＤの推定ハザード比は、０．３０（９５％ＣＩ：０．１６、０．５５）であり、試験期間の間の任意の時点で、安定した応答者であり、エスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療群であった被験体は、経口ＡＤ＋プラセボ鼻噴霧に切り替えられた被験体よりも平均７０％再発する可能性が低かったことを示した。注目すべきは、エスケタミン＋経口ＡＤの再発までの時間の中央値推定は、再発までに長い時間（すなわち６３５日）がかかった１人の被験体によって大きく影響されるため、注意して解釈されるべきである。
【０８４３】
示されるように、エスケタミン＋経口ＡＤによる継続治療は、エスケタミン＋経口ＡＤによる治療の１６週間後に安定した応答状態にあった（但し、寛解状態にはない）被験体における再発までの時間を遅延させることにおいて、経口ＡＤ単独での治療に対して統計的に有意な優位性を実証した。
【０８４４】
実施例５
治療持続期間／治験持続期間
各被験体は、最大４つの期に参加した：最長４週間のスクリーニング期（直接参入被験体のみ）、４週間の非盲検誘導（ＩＮＤ）期（直接参入被験体及び編入非応答者被験体）、４８週間の非盲検の最適化／維持（ＯＰ／ＭＡ）期（現在の試験の非盲検ＩＮＤ期からのすべての応答者被験体、及び編入応答者被験体）、並びに４週間のフォローアップ期。ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００４試験における被験体の参加の最大持続期間は、直接参入被験体については６０週間であり、編入非応答者被験体については５６週間、及び編入応答者被験体については５２週間であった。７５０のサンプルサイズは、少なくとも３００人の被験体が鼻腔内エスケタミンで６ヶ月間、少なくとも１００人の被験体が１２か月間の治療を受けると推定された。更に、編入被験体を３００５試験から登録して、１００人のエスケタミンを投与された高齢被験体を得た。試験計画については、図５７を参照されたい。
【０８４５】
有効性及び安全性の解析対象集団
有効性及び安全性分析は、最大の（ＩＮＤ）解析対象集団及び最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団に基づくものである。最大の（ＩＮＤ）解析対象集団は、（直接参入及び編入非応答者被験体について）非盲検ＩＮＤ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受けるすべての被験体として定義される。最大の（ＯＰ／ＭＡ）解析対象集団は、ＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬を受けるすべての被験体として定義される。安全性変数には、経時的な認知機能、特別な関心のＴＥＡＥ、経時的なバイタルサイン、経時的な臨床医投与解離症状尺度（ＣＡＤＤＳ）、及び修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）スコア≦３を含む、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）が含まれる。有効性変数には、中核となる抑うつ症状のすべてを網羅する１０項目からなるＭＡＤＲＳが含まれ、各項目は、０（症状が存在しないか、又は正常である）〜６（重度又は症状の継続的な存在）で採点される。全１０項目のスコアを加算することによって合計スコア（０〜６０）を計算した。より高いスコアは、より重度の病状を表す。
【０８４６】
主目的
この試験の主目的は、ＴＲＤを有する被験体における、鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の長期安全性及び耐容性を評価することであり、認知機能に対する潜在的効果、膀胱炎及び／又は下尿路症状の潜在的な治療中に発生した症状、並びに鼻腔内エスケタミン治療の中止後の潜在的な離脱及び／又はリバウンド症状に特別な注意を払う。
【０８４７】
副次的目的
ＴＲＤを有する被験体における鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の、以下に対する効果を評価すること：
・安全性及び耐容性（以下に特別な注意を払う）：
−特別な関心対象のＴＥＡＥを含む、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）
−局所鼻耐容性
−心拍数、血圧、呼吸数、及び血液酸素飽和に対する効果
−警告及び鎮静に対する効果
−潜在的な精神呼吸
−ｓｉｓ様効果
−解離症状
・自殺念慮／行動に対する潜在的な効果
・長期有効性（以下に対する効果を含む）：
【０８４８】
抑うつ症状（臨床医及び自己報告）、抑うつ病の全体重度、機能障害及び関連する障害、不安症状、並びに健康関連の生活の質及び健康状態
【０８４９】
経時的な応答率（以下のように定義される）：
−Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアにおけるベースライン（ＩＮＤ期）からの≧５０％低減を有する被験体の割合
−患者の健康質問票９項目（ＰＨＱ−９）合計スコアにおけるベースライン（ＩＮＤ期）からの≧５０％低減を有する被験体の割合
【０８５０】
経時的な寛解率（以下のように定義される）：
−ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１２を有する被験体の割合
−ＰＨＱ−９合計スコア≦５を有する被験体の割合
【０８５１】
被験体及び治療情報
合計１１６１人の被験体を、２１ヶ国（アルゼンチン、オーストリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、ブルガリア、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、韓国、マレーシア、メキシコ、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、台湾、トルコ、英国、及び米国）の１２３施設にわたってスクリーニング又は登録した。３３８人のスクリーニング失敗及びＧＣＰ問題に起因する施設ＵＳ１００２５からの２１人の被験体を除いて、ＭＤＤのＤＳＭ−５（精神障害の診断と統計マニュアル、第５版）診断を有する８０２人の被験体が登録された。
【０８５２】
６９１人の被験体を３００４試験に直接参入し、１１１人の被験体をＴＲＤ３００５試験から移した（８８人の非応答者及び２３人の応答者）。
【０８５３】
これは、ＴＲＤを有する被験体における鼻腔内エスケタミン＋新たに開始された経口抗うつ薬の安全性及び有効性を評価するための、非盲検、多施設、長期試験である。試験には、８０２人のＴＲＤを有する登録された男性及び女性の成人被験体が含まれた。８０２人の登録された被験体のうち、６９１人（８６．２％）は、直接参入被験体であり、１１１（１３．８％）は、試験ＥＳＫＥＴＩＮＴＲＤ３００５（８８人は、ＩＮＤ期に入る非応答者であり、２３人は、ＯＰ／ＭＡ期において試験に入る応答者であった）。すべての登録された解析対象集団では、被験体のうちの６８６人（８５．５％）は白色人種であり、被験体のうちの５０２人（６２．６％）は女性であった。平均年齢は５２．２歳であり、１８〜８６歳の範囲であった。性別分布は、急性第３相試験（主に女性）に類似していたが、中央年齢はやや高く、高齢被験体の組み入れを反映していた。登録された解析対象集団の２２．２％を占める１７８人の高齢被験体を含み、この試験は、最小１００人の高齢被験体を登録するという規制要件を満たした。
【０８５４】
最大の（ＩＮＤ）解析対象集団におけるＴＲＤ３００５試験からの７７９人の直接参入又は編入非応答者被験体のうち、５８０人（７４．５％）はＩＮＤ期を完了し、１９８人（２５．４％）は早期に離脱した。被験体の大部分は、「次の期に継続するための基準を満たさなかった」被験体（８４人）及び「有害事象」（５２人）に起因して、ＩＮＤ期を中断した。ＯＰ／ＭＡ期に入った６０３人の被験体のうち（ＴＲＤ３００５試験からの２３人の編入応答者を含む）、１５０人（２４．９％）は、ＯＰ／ＭＡ期を完了した。４８週のＯＰ／ＭＡ期の終了前に中断した４５３人の被験体のうち、３３１人は、治験依頼者による試験の終了のために中断された（必要な数の被験体は、十分な治療曝露を満たした）。他の最も頻繁な中断の理由は、「被験体による離脱」（３０人の被験体）並びに「有害事象」及び「有効性の欠如」による離脱（各２５人の被験体）に起因していた。被験体は、ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期のいずれかからフォローアップ期に入ることができた。合計３５７人の被験体が、フォローアップ期に入り、３２６人（９１．３％）が、フォローアップ期を完了した。
【０８５５】
８０２人の登録された被験体のうち、１人の被験体は、鼻腔内治験薬を受けなかったが、経口ＡＤを受け、１人の被験体は、鼻腔内治験薬を受けたが、経口ＡＤを受けなかった。これらの被験体は、すべての登録された解析対象集団に含まれる。表１２２及び１２３を参照されたい。
【０８５６】
【表１２７】
2021506924.tif 000155
【０８５７】
【表１２８】
2021506924.tif 000156
【０８５８】
被験体は、最初の２週間に柔軟な用量の鼻腔内ＥＳＫを受け、続いて固定用量（高齢被験体のみにおいて２８ｍｇ、すべての年齢群において５６ｍｇ又は８４ｍｇ）＋新たに開始された経口抗うつ薬（以下のうちの１つ：セルトラリン、エスシタロプラム、ベンラファキシンＸＲ、又はフルオキセチン）を受けた。エスケタミンは、ＩＮＤの間に週２回投与された。ＯＰ／ＭＡにおいて、週１回の投与は、５〜８週目で行われた。ＯＰ／ＭＡ期の９〜５２週目に、エスケタミンは、寛解を維持するために最も低い頻度を有することを目的としたＭＡＤＲＳスコアに応じて週１回又は隔週で投与された。隔週の治療に切り替えること（合計ＭＡＤＲＳスコアが≦１２であった場合）又は週１回の治療に戻ること（合計ＭＡＤＲＳスコアが＞１２であった場合）は、８週目から開始して４週間の間隔で可能であった。１５日目（＜６５歳の患者）又は１８日目（≧６５歳の患者）から、エスケタミン鼻噴霧の用量は同じままであった。用量漸増滴定の初期期間後、経口抗うつ薬の用量は同じままであった。耐容性に基づく用量低減は、両方の薬剤に対して許容された。
【０８５９】
被験体の解放準備度は、全体的な有害事象（めまい、鎮静、知覚変化、血圧を含む）に基づいて評価された。被験体のおよそ６０〜６５％が、投与後１時間までに解放準備ができ、被験体の９５％超が、ＩＮＤ期の訪問にわたって投与後１．５時間に解放準備ができた。解放の準備ができた被験体の割合は、ＯＰ／ＭＡ期において、投与後１時間でおよそ６５〜７０％、投与後１．５時間で９７〜９９％であった。
【０８６０】
試験完了／離脱情報
７７９人の最大の（ＩＮＤ）解析対象集団の被験体（直接参入及び編入非応答者）のうち、５８０人（７４．５％）の被験体が２８日のＩＮＤ期を完了し、１９８人（２５．４％）が早期に離脱した。結果を表１２４に示す。被験体の大部分は、「次の期に継続するための基準を満たさなかった」被験体（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける＜５０％改善）（８４人）及び「有害事象」（５２人）に起因して、ＩＮＤ期を中断した。
【０８６１】
【表１２９】
2021506924.tif 000157
【０８６２】
ＯＰ／ＭＡ期に入る６０３人の被験体のうち（ＴＲＤ３００５試験からの２３人の編入応答者を含む）、１５０人（２４．９％）の被験体は、４８週のＯＰ／ＭＡ期を完了した。４８週のＯＰ／ＭＡ期の終了前に中断した４５３人の被験体のうち、３３１人は、治験依頼者による試験の終了のために中断された（必要な数の被験体は、十分な治療曝露を満たした）。結果を表１２５に提示する。中断のための最も頻繁な理由は、「治験依頼者による試験の終了」（３３１人の被験体）、「被験体による離脱」（３０人の被験体）、並びに「有害事象」及び「有効性の欠如」による離脱（各２５人の被験体）に起因していた。（注記：試験は、エスケタミン曝露標的に遭遇した後に終了した（少なくとも３００人の被験体を６ヶ月間治療し、１００人の被験体を１２ヶ月間治療した）。
【０８６３】
【表１３０】
2021506924.tif 000158
【０８６４】
被験体は、ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期のいずれかからフォローアップ期に入ることができた。合計３５７人の被験体が、フォローアップ期に入り、３２６人（９１．３％）が、フォローアップ期を完了した。
【０８６５】
２人の被験体は、ＯＰ／ＭＡ期の間に治療を中断した。最後の月経後、１人の被験体は、５６ｍｇのＥＳＫ用量に２回曝露され、第２の被験体は、ＥＳＫ  ８４ｍｇ用量に１回曝露された。両者の妊娠は、妊娠初期の間に自然に流産し、エスケタミンに対する因果性の治験責任医師による評価は適用できなかった。エスケタミンへの父系曝露の１つの症例は、試験の間に発生した。被験体のパートナーは、合併症のない妊娠をしており、自然分娩によって正常な成熟新生女児を出産した。
【０８６６】
人口統計的特性及びベースライン特性
人口統計的特性及びベースライン特性は、すべての登録された解析対象集団について表１２６に表示される。試験に参入する被験体の大部分は、女性（６２．６％）及び白色人種（８５．５％）であった。すべての被験体の平均（ＳＤ）年齢は、５２．２（１３．６９）歳であり、１８〜８６歳の範囲であった。
【０８６７】
【表１３１−１】
2021506924.tif 000159
【０８６８】
【表１３１−２】
2021506924.tif 000160
【０８６９】
【表１３１−３】
2021506924.tif 000161
【０８７０】
すべての登録された解析対象集団のベースライン精神病歴を表１２７に提示する。平均（ＳＤ）ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアは、３１．４（５．３９）であり、１９〜４９の範囲であった。
【０８７１】
【表１３２−１】
2021506924.tif 000162
【０８７２】
【表１３２−２】
2021506924.tif 000163
【０８７３】
【表１３２−３】
2021506924.tif 000164
【０８７４】
曝露の程度
ＩＮＤ期の間の鼻腔内治験薬の投与数を、表１２８に要約する。
【０８７５】
【表１３３】
2021506924.tif 000165
【０８７６】
ＩＮＤ期の間の鼻腔内治験薬の平均、最頻値、及び最終用量の要約を、表１２９に要約する。ＩＮＤ期の２５日目に、６７５人中２８人（４．１％）は、２８ｍｇ用量のエスケタミンを受け、６７５人中２９８人（４４．１％）は、５６ｍｇ用量のエスケタミンを受け、６７５人中３４９人（５１．７％）は、８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。
【０８７７】
【表１３４】
2021506924.tif 000166
【０８７８】
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の組み合わせの間の鼻腔内治験薬への曝露の程度を表１３０に要約する。
【０８７９】
【表１３５】
2021506924.tif 000167
【０８８０】
エスケタミンへの６ヶ月及び１２ヶ月の曝露を伴う被験体の頻度を表１３１に示す。
【０８８１】
【表１３６】
2021506924.tif 000168
【０８８２】
ＯＰ／ＭＡ期の間の鼻腔内治験薬の平均、最頻値、及び最終用量の要約を、表１３２に要約する。
【０８８３】
【表１３７】
2021506924.tif 000169
【０８８４】
ＯＰ／ＭＡ期の４８週目に、１４３人中７人（４．９％）、１４３人中６９人（４８．３％）、１４３人中１人（０．７％）、及び１４３人中６６人（４６．２％）は、それぞれ２８ｍｇ用量、５６ｍｇ用量、７０ｍｇ用量、及び８４ｍｇ用量のエスケタミンを受けていた。４週目（ＯＰ／ＭＡ）から開始すると、鼻腔内治療セッション頻度は、固定された４週間の間隔で（適用可能であれば）調整することができた。ＯＰ／ＭＡ期の間に鼻腔内エスケタミンで治療された６０３人の被験体のうち、２７５人（４７．６％）の被験体は、４週目（ＯＰ／ＭＡ）に週１回から隔週に切り替えた。被験体の大部分は、ＯＰ／ＭＡ期の残りの週の間、投与スケジュールを切り替えなかった。表１３３を参照されたい。
【０８８５】
【表１３８−１】
2021506924.tif 000170
【０８８６】
【表１３８−２】
2021506924.tif 000171
【０８８７】
表１３４Ａは、ＯＰ／ＭＡ期の間の投与レジメンの変化を表示する。
【０８８８】
【表１３９】
2021506924.tif 000172
【０８８９】
安全性
認知
試験の主目的は、認知機能に対するエスケタミンの潜在的効果を評価することであった。認知に対するエスケタミンの潜在的影響を、Ｃｏｇｓｔａｔｅコンピュータ化認知バッテリーによって評価した。
【０８９０】
分析された被験体の数
すべての登録された解析対象集団：合計７９６人の被験体を分析した。
フォローアップ期に含まれた被験体のみを含むフォローアップ解析対象集団：合計３５６人の被験体を分析した。
【０８９１】
分析された時点
すべての登録された解析対象集団：
非盲検誘導期
・ベースライン
・２８日目
最適化／維持期
・２０週目
・３２週目
・４４週目
・エンドポイント（被験体が実施した最適化／維持期における最後の時点）
フォローアップ解析対象集団：
・ベースライン
・エンドポイント（前の期−フォローアップ期に入る前に被験体が参加した最後の治療期における最後の時点）
・４週目
【０８９２】
評価基準
Ｃｏｇｓｔａｔｅバッテリー
・検出テスト（ＤＥＴ、注意を測定する）
・識別テスト（ＩＤＮ、注意を測定する）
・ワンカード学習テスト（ＯＣＬ、視覚学習を測定する）
・ワンバックテスト（ＯＮＢ、ワーキングメモリを測定する）
・Ｇｒｏｔｏｎ迷路学習テスト（ＧＭＬ、実行機能を測定する）
【０８９３】
Ｈｏｐｋｉｎｓ言語学習テスト−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）
・完全想起（言語学習を測定する）
・遅延想起（言語記憶を測定する）
・真の陽性（認識記憶を測定する）
・認識判別指標（認識記憶を測定する）
【０８９４】
一般に、すべての登録された解析対象集団について、及び別個に＜６５歳の被験体について、注意［それぞれ単純反応時間及び選択反応時間を評価する、検出（ＤＥＴ）及び識別（ＩＤＮ）テスト］、視覚記憶、ワーキングメモリ、実行機能及び遅延言語記憶、並びに認識記憶を評価する認知テストにおける群平均パフォーマンスは、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の両方の間のベースラインからの改善又は被験体がベースラインレベルで維持されたことを実証した。この同じ認知パフォーマンスのパターンはまた、２０週目で開始し、試験の４４週目で最大に低下したベースラインからの低下が観察された注意／処理速度（ＤＥＴ及びＩＤＮ）を評価するテストを除いて、≧６５歳の被験体についても明らかであった。高齢被験体において、サンプルサイズは４４週目に減少したが、この年齢群における注意能力の低下は、完了者の分析においても明らかであった。
【０８９５】
試験の４４週目に観察されたＤＥＴ及びＩＤＮ（それぞれ−０．１０３２及び−０．０５８７）に対するパフォーマンス速度の最大平均減少は、ベースラインにおける測定値の標準偏差（ＳＤ）と比較して小さくなった（ＡＴＮ及びＩＤＮについて、それぞれ０．１５９５５及び０．０９４６５）。参照のために、観察された差は、１ｍｇのアルプラゾラム（１日３回）で見られる注意の低下よりも低かった。健康な被験体における以前の試験では、１ｍｇのアルプラゾラム（１日３回）の投与に続く１ＳＤの大きさの注意パラメータの平均群パフォーマンスの低下は、臨床的に有意であるとみなされた（Ｍａｒｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。
【０８９６】
患者レベルデータの初期評価は、試験を完了した２８人の高齢被験体のうちうちの１７人が、注意測定値の持続的な低下を有していたことを示す（少なくとも２回の測定について信頼性のある変化指数［ＲＣＩ）＜−１．６５］。検出及び識別テストにおけるパフォーマンスの低下は、６５〜＜７５歳の被験体及び≧７５歳の被験体にわたって大きさ及び方向に関して一貫しているように見えるが、≧７５歳の年齢群のサンプルサイズは非常に小さいサンプルであり、変化についての信頼性の高い結論を引き出すことができない。
【０８９７】
注意／反応時間に関するパフォーマンスを含む認知パフォーマンスは、高齢及び若年被験体の両方において、フォローアップ期の間に安定したままであった。大きな（しばしば１日１回）用量のケタミンを使用して、物質乱用集団で報告されている持続的認知低下の証拠は存在しなかった。
【０８９８】
ＩＮＤ期において２人の被験体、及びＯＰ／ＭＡ期に２人の被験体が、「記憶障害」有害事象を経験した。２人の被験体は、ＩＮＤ期の間に治療中に発生した「認知障害」を経験した。どの被験体も、ＯＰ／ＭＡ期の間に治療中に発生した「認知障害」を経験しなかった。
【０８９９】
全体として、８０２人中７２３人（９０．１％）の被験体は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間の最も一般的な（≧１０％）ＴＥＡＥは、めまい（３３．０％）、悪心（２５．１％）、頭痛（２４．９％）、解離（２２．４％）、傾眠（１６．７％）、味覚異常及び感覚減退（各々１１．８％）、嘔吐及び回転性めまい（各々１０．８％）、並びにウイルス性上気道感染症（１０．２％）であった。
【０９００】
ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期鼻腔内治験薬を中断した７６人（９．５％）の被験体が、治療中に発生した有害事象に起因していた。鼻腔内治験薬の中断につながる最も一般的なＡＥは、不安（１．１％）、自殺念慮（０．９％）、うつ病、めまい、及び血圧上昇（各々０．７％）、解離（０．６％）、及び筋力低下（０．５％）であった。これらの被験体は、適用可能であれば、フォローアップ期に経口ＡＤを継続することができた。３３人（４．１％）の被験体が、治療中に発生した有害事象に起因して、ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期経口抗うつ薬治験薬を中断した。経口抗うつ薬治験薬の中断につながる最も一般的なＡＥは、不安（０．９％）及び自殺念慮（０．６％）であった。
【０９０１】
合計４２３人（５２．７％）の被験体は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に、潜在的な薬物乱用、依存、及び離脱有害事象を示唆する経験をした。
【０９０２】
エスケタミン＋経口ＡＤ群の一過性血圧上昇は、投与後４０分でピークに達し、収縮期／拡張期ＢＰの最大平均増加は（それぞれの期におけるすべての投与日にわたって）、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間にそれぞれ９．６／５．６ｍｍＨｇ及び８．６／５．２ｍｍＨｇであった。収縮期及び拡張期血圧における投与後の増加は、両方の試験期において観察された。被験体は、高血圧症の有無にかかわらず、同様の程度のＳＢＰ及びＤＢＰの平均増加を経験した。
【０９０３】
急性エスケタミン試験と一致して、収縮期及び拡張期血圧の一過性変化が、試験全体を通して観察された。血圧上昇に起因して離脱した大部分の被験体は、最初の２回の投与セッション後であった。
【０９０４】
治療中に発生した急性高血圧症を有する被験体の頻度を表１３４Ｂに示す。急性高血圧症の発症率は、高血圧症を有しない被験体に対して高血圧症の履歴のある被験体においてほぼ３倍高かった。
【０９０５】
【表１４０】
2021506924.tif 000173
【０９０６】
全体として、ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに起こり、投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する。これらの症状は、経時的な反復投与により減衰した。投与後のＣＡＤＳＳで観察された症状の大きさは、反復投与で減少し、ＯＰ／ＭＡ期全体にわたって低くあり続けた。
【０９０７】
有効性：うつ病症状の臨床的に有意義な改善があった。ベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までのＭＡＤＲＳ合計スコアにおける平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−１６．４（８．７６）であり、ベースライン（ＩＮＤ）（ＳＤ）は３１．２（５．２７）であった。ベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて０．３（８．１２）であり、ベースライン（ＯＰ／ＭＡ）（ＳＤ）は１１．０（４．５２）であり、抗うつ薬効果が持続されることを示す。同様に、ベースライン（ＩＮ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの中央値変化（範囲）は、−１８．０であり、ベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）は、エスケタミンについて０であった。
【０９０８】
ＰＨＱ−９合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−８．９（６．６７）であった。ＰＨＱ−９合計スコアにおけるベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−０．２（５．６５）であった。
【０９０９】
これらの結果は、両方の試験期の終了時の変化の方向でＭＡＤＲＳと一致した。ＩＮＤ期における全体的な有効性の結果は、急性有効性試験（３００１及び３００２）で得られた結果と一致した。この改善は、ＣＧＩ−Ｓによって評価されるように、全体的な疾患重症度のシフトによって確証された。正常／境界線／軽度疾患を有していた被験体の割合は、ベースラインの２．７％からＩＮＤ期の終了時の６３．８％まで増加した。図５８を参照されたい。
【０９１０】
表１３４〜１３７は、それぞれ、＜６５歳及び≧６５歳の被験体について、検出−注意（単純反応時間）の平均及び経時的な平均変化の概要を表示する。
【０９１１】
【表１４１】
2021506924.tif 000174
【０９１２】
【表１４２】
2021506924.tif 000175
【０９１３】
【表１４３】
2021506924.tif 000176
【０９１４】
【表１４４】
2021506924.tif 000177
【０９１５】
表１３８〜１４１は、それぞれ、＜６５歳及び≧６５歳の被験体について、識別−注意（選択反応時間）の平均及び経時的な平均変化の概要を表示する。図５９も参照されたい。
【０９１６】
【表１４５】
2021506924.tif 000178
【０９１７】
【表１４６】
2021506924.tif 000179
【０９１８】
【表１４７】
2021506924.tif 000180
【０９１９】
【表１４８】
2021506924.tif 000181
【０９２０】
ＩＮＤ期において２人の被験体、及びＯＰ／ＭＡ期に２人の被験体が、「記憶障害」を経験した。２人の被験体は、ＩＮＤ期の間に治療中に発生した「認知障害」を経験した。どの被験体も、ＯＰ／ＭＡ期の間に治療中に発生した「認知障害」を経験しなかった。
【０９２１】
全体的に、投与前認知評価は、＜６５歳の被験体におけるベースラインからの認知の全般的な保存又は改善を示した。≧６５歳の被験体の認知データはまた、試験されたドメインの大部分において保存又は改善を示したが、２回の注意測定において比較的小さいパフォーマンス低下が観察された。これらの明らかな変化の根底にある被験体レベルデータは、一部の個人において臨床的に有意義であり得る程度を評価するために更に評価される。
【０９２２】
すべての有害事象の概要
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体概要を表１４２Ａ及び１４２Ｂに提示する。全体として、被験体の９０．１％が、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【０９２３】
【表１４９】
2021506924.tif 000182
【０９２４】
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に生じる治療中に発生した有害事象（被験体の＞５％）は、表１４３に設定されたすべての登録された解析対象集団について要約されている。ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間の最も一般的な（≧１０％）ＴＥＡＥは、めまい（３３．０％）、悪心（２５．１％）、頭痛（２４．９％）、解離（２２．４％）、傾眠（１６．７％）、味覚異常及び感覚減退（各々１１．８％）、嘔吐及び回転性めまい（各々１０．８％）、並びにウイルス性上気道感染症（１０．２％）であった。悪心の発生率は、１日目の投与（１０．７％）で最高であり、０．０〜４．４％の範囲で後続の投与日に減少した。嘔吐の発生率は、１日目の投与（３．３％）で最高であり、０．０〜１．９％の範囲で後続の投与日に減少した。
【０９２５】
【表１５０】
2021506924.tif 000183
【０９２６】
【表１５１】
2021506924.tif 000184
【０９２７】
図６０〜６２は、不安／ふさぎ込み、普段の活動、及び痛み／不快感をそれぞれ測定することによる、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの障害のレベルを示す。スコアは、レベル１〜５：１（なし）、ｓ（わずか）、３（中程度）、４（重度）、及び５（極度）の範囲であった。
【０９２８】
重篤な有害事象
試験のＯＰ／ＭＡ期の間に２人の死亡が報告された。
【０９２９】
高血圧症及び静脈手術の病歴を有する１人の６０歳の男性は、エスケタミンによる治療の１１３日目に急性心臓及び呼吸不全に起因して死亡し、エスケタミンとの関連は疑わしいとみなされた。この被験体は、エスケタミン及び経口ＡＤによる治療の間に、いずれかの以前の心臓有害事象を経験せず、試験の間に正常な血圧を有していた。被験体は、エスケタミン５６ｍｇを受けており、最後の用量は、死亡の５日前に投与された。
【０９３０】
１人の５５歳女性は、試験の１８８日目に自殺の結果として死亡した。この被験体は、それぞれ事象の１３日前及び６日前の最後の２回の来診において測定されたＭＡＤＲＳ合計スコア７及び９によって証明されるように、抑うつ症状の寛解を呈していた。事象は、エスケタミンに関連していないとみなされた。被験体は、エスケタミン８４ｍｇを受けており、最後の用量は、死亡の１３日前に投与された。
【０９３１】
合計５５人（６．９％）の被験体は、すべての登録された解析対象集団について、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に、合計６８の深刻な治療中に発生した有害事象を経験した。４人の被験体は、治験責任医師による鼻腔内エスケタミンに関連する（可能性がある、十分に可能性がある、又は可能性が非常に高い）と評価された重篤なＴＥＡＥを有していた：せん妄、不安及び妄想、自殺念慮及び自殺未遂。以下のＳＡＥは、エスケタミン治療の中断をもたらした：５症例の自殺念慮、各２症例の自殺未遂、うつ病、不安、及び様々な薬剤に対する毒性（１人の参加者は「ゾルピデム及びオキサゼパム中毒」として列挙され、もう１人は「薬物中毒」として列挙された）、並びに以下の各１事象：アルコール乱用、自殺性うつ病（自殺についての思考を有するうつ病）、妄想、せん妄、及びＢ型肝炎。
【０９３２】
せん妄のＳＡＥは、５６ｍｇのエスケタミンを投与した後、数分以内に、試験全体にわたってアルコール乱用予防治療を受けていた（但し、現在は乱用していない）被験体において１２７日目に報告された。ＳＡＥは、ＥＳＫに非常に関連するものとして評価され、経口ＡＤに関連していない。事象の間、被験体は、ランダムな肢運動を伴う激越の期間に続いて、１０分の刺激に対する非応答の期間を有していた。この被験体は、この事象の前に、エスケタミンを十分に耐容した。その訪問の間、薬物又はアルコールテストは行わなかった。被験体は入院し、試験から離脱し、１８日目に事象から回復した。ＣＴ走査、ＭＲＩ、及びＥＥＧはすべて正常であった。せん妄の正確な原因は不明のままであり、他の物質の使用は除外することができない。
【０９３３】
不安及び妄想のＳＡＥは、５日目にＥＳＫを投与する前に、アルコール乱用のＳＡＥと共に報告された（治験責任医師の意見ではエスケタミンに関連しないと評価された）。この被験体は、精神病又は妄想及び負のアルコールスクリーニングテストの履歴を有していなかった。その後、被験体は、過剰なアルコール消費を開示した。被験体は入院し、試験から離脱した。
【０９３４】
腎機能に関連するＳＡＥには、腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、及び１症例の尿細管間腎炎が含まれた。これらのＳＡＥのすべては、適切な治療後に後遺症なく軽快し、被験体は試験を継続した。
【０９３５】
３人の被験体は、治験責任医師によって経口抗うつ薬に関連するとみなされた重篤なＴＥＡＥ（胃腸炎、顕微鏡的大腸炎、及び自殺念慮）を有していた。表１４４Ａ及び１４４Ｂを参照されたい。
【０９３６】
【表１５２−１】
2021506924.tif 000185
【０９３７】
【表１５２−２】
2021506924.tif 000186
【０９３８】
【表１５３】
2021506924.tif 000187
【０９３９】
自殺念慮の事象（中程度の強度）は、試験の２０７日目に開始され、中断につながった。同じ被験体はまた、２０６日目に静座不能（軽度）が報告された。被験体は、３０日以内に自殺念慮から回復した。
【０９４０】
治験薬離脱につながる有害事象
試験治療の中断につながる治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の数は、この試験及びＴＲＤ患者集団では低かった。ＩＮＤ期の間のＡＥに起因する中断の大部分は、初期ＥＳＫ治療セッション後であった。
【０９４１】
ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期鼻腔内治験薬を中断した７６人（９．５％）の被験体が、治療中に発生した有害事象に起因していた（表１４５Ａ及び１４５Ｂ）。７７９人中合計５３人（６．８％）の被験体は、ＩＮＤ期の鼻腔内治験薬を中断し、６０３人中２３人（３．８％）の被験体は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ／ＭＡ期において鼻腔内治験薬を中断した。これは、ＴＲＤに使用される他の薬物よりもはるかに低く、ＭＤＤ／ＴＲＤ被験体におけるクエチアピン５２週安全性試験では２３．７％の割合（Ｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、ＭＤＤ／ＴＲＤ被験体におけるＳｙｍｂｙａｘで治療された７６週にわたって２４．５％である（Ｃｏｒｙａ，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ／ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ａ  ７６−ｗｅｅｋ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：６４（１１）ｐ．１３４９−５６．２００３）。
【０９４２】
鼻腔内治験薬の中断につながる最も一般的なＡＥは、不安（１．１％）、自殺念慮（０．９％）、うつ病、めまい、及び血圧上昇（各々０．７％）、解離（０．６％）、及び筋力低下（０．５％）であった。これらの被験体は、適用可能であれば、フォローアップ期に経口ＡＤを継続することができた。３３人（４．１％）の被験体が、治療中に発生した有害事象に起因して、ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期経口抗うつ薬治験薬を中断した（表１４６）。７７９人中合計２０人（２．６％）の被験体は、ＩＮＤ期に経口抗うつ薬を中断し、６０３人中１４人（２．３％）は、治療中に発生した有害事象に起因して、ＯＰ／ＭＡ期に経口抗うつ薬治験薬を中断した。１人の被験体は、ＩＮＤ期の間に１種の経口抗うつ薬を中断し、別の経口抗うつ薬に切り替えた。経口抗うつ薬治験薬の中断につながる最も一般的なＡＥは、不安（０．９％）及び自殺念慮（０．６％）であった。２６人の被験体が、鼻腔内薬及び経口ＡＤ薬の両方に関連する有害事象に起因して、ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期を中断し、両方の表に含まれる。
【０９４３】
１人の被験体は、重度のＢ型肝炎及び中程度の卵巣癌のＳＡＥと診断されたが、治験責任医師によってＥＳＫに関連しないとみなされた）。この被験体は、肝機能検査において臨床的に有意な上昇を有しており、最初に、薬物誘発性肝損傷の兆候であると疑われた。しかしながら、この被験体は、開始された抗ウイルス治療に対する実験的改善及び臨床的改善を伴って応答し、これは陽性肝炎血清学と共に、Ｂ型肝炎の診断を確認した。
【０９４４】
ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期にの間に鼻腔内エスケタミンの中断につながるＴＥＡＥを有する７６人の被験体の中で、５１人の被験体は、エスケタミンに関連する（可能性がある、十分に可能性がある、又は可能性が非常に高い）とみなされたＡＥを有していた。ＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期にの間に経口ＡＤの中断につながるＴＥＡＥを有する３３人の被験体の中で、１４人の被験体は、経口ＡＤに関連するとみなされたＡＥを有していた。
【０９４５】
９人の被験体が、血圧上昇又は高血圧に起因して中断された。これらの被験体のうち６人は、ＩＮＤ期の早期（試験の１、２、４、４、８、及び９日目）に中断された。これらの被験体のうちの４人は、血圧上昇の離脱基準を満たしていた（＜６５歳の被験体についてはＳＢＰ≧２００ｍｍＨｇ及び／又はＤＢＰ≧１２０ｍｍＨｇ、ＳＢＰ≧１９０及びＤＢＰ≧１１０）。
【０９４６】
合計７人の被験体は、自殺念慮を有し、２人がＩＮＤ期又はＯＰ／ＭＡ期の間に自殺を試みたため、エスケタミンの治験薬離脱につながった。１人の自殺未遂では、４６歳の女性被験体が４４日目に薬剤を過量服用し、一酸化炭素中毒であった。このＳＡＥは、生命を脅かすものであり、エスケタミンに関連する可能性が十分にあり、経口抗うつ薬には関連しないと評価された。被験体は応答者であったが、慢性及び急性のライフストレッサーを有していた。被験体は、１１日以内に事象から回復した。
【０９４７】
【表１５４−１】
2021506924.tif 000188
【０９４８】
【表１５４−２】
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【０９４９】
【表１５５】
2021506924.tif 000190
【０９５０】
【表１５６−１】
2021506924.tif 000191
【０９５１】
【表１５６−２】
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【０９５２】
膀胱炎、尿路感染症、並びに他の腎障害及び泌尿器障害
間質性膀胱炎又は潰瘍性膀胱炎の症例は存在しなかった。５人（０．６％）の被験体は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間、治療中に発生した膀胱炎を経験した。３人の被験体は、２、４、及び９日の持続期間で軽度の膀胱炎を経験し、１人の被験体は、ＩＮＤ期の間に７日間にわたって中程度の膀胱炎を経験した。１人の被験体は、ＯＰ／ＭＡ期に７日間にわたって軽度の膀胱炎を経験した。これらの事象について、鼻腔内エスケタミン又は経口抗うつ薬のいずれかに対する用量変化又は中断は存在しなかった。表１４７を参照されたい。
【０９５３】
【表１５７】
2021506924.tif 000193
【０９５４】
合計６５人の被験体（８．１％）が尿路感染症を経験し、８４人の被験体（１０．５％）が、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に腎障害及び尿障害を経験した。
【０９５５】
膀胱炎のＴＥＡＥは、ほとんどが軽度の重症度であり、大部分がＩＮＤ期（１３、１５、２０、４０、及び７８日目）に報告されており、一過性かつ自然治癒的であり、ＵＴＩ症例の感染性病因を指している。４人の被験体は、ＥＳＫに関連する（すなわち、可能性がある、十分に可能性がある、又は可能性が非常に高い）と評価された尿失禁を報告した。
【０９５６】
薬物乱用、依存、及び離脱有害事象
ＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期の間の薬物乱用、依存、及び離脱有害事象を表１４８に提示する。合計４２３人（５２．７％）の被験体は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に、薬物乱用、依存、及び離脱有害事象を経験した。
【０９５７】
【表１５８】
2021506924.tif 000194
【０９５８】
バイタルサイン及び体重
図６３及び６４は、ＩＮＤ及びＯＰ／ＭＡ期の間の経時的な血圧の平均を提示する。
【０９５９】
エスケタミン＋経口ＡＤ群の一過性血圧上昇は、投与後４０分でピークに達し、収縮期ＢＰの最大平均増加は（それぞれの期におけるすべての投与日にわたって）、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間にそれぞれ９．６及び８．６であった。拡張期ＢＰにおける最大平均増加は（それぞれの期内のすべての投与日にわたって）、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期において、それぞれ５．６及び５．２であった。
【０９６０】
合計１８人の被験体は、収縮期血圧≧１８０を経験し、１８人は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間の任意の時点で拡張期血圧≧１１０を経験した。
【０９６１】
６人の被験体は、血圧の上昇に起因して鼻腔内エスケタミンを中断し、１人の被験体は、血圧の上昇に起因して経口ＡＤを中断した。これらの被験体は、適用可能であれば、フォローアップ期の間に経口ＡＤを継続することができた。
【０９６２】
ＩＮＤ期のベースラインにおける平均体重は７８．５３ｋｇであり、ＩＮＤ期の２８日目は７８．２４ｋｇであった。ＯＰ／ＭＡ期のベースラインにおける平均体重は７９．０１ｋｇであり、エンドポイントでは７９．１６ｋｇであった。
【０９６３】
全体的に、鼻の耐容性は、投与前に治験責任医師によって実施された鼻検査、並びに投与前及び投与の１時間後に被験体によって完了された鼻の安全性質問票の結果によって証明されるように、良好であった。
【０９６４】
平均検査血液学及び／又は生化学的パラメータにおけるベースラインからの明らかな臨床的に有意な薬物関連変化は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に観察されなかった。ＡＬＴの無症候性増加＞３×ＵＬＮ（正常の上限値）は、１３人の被験体（１．６％）において報告され、その大部分は、治療の最初の１〜３ヶ月で発生した。これらの増加は、治療が大部分の被験体において進行している間に正規化した。ＡＬＴの持続的な増加は観察されなかった。疑われたＤＩＬＩの１つの症例は、ＡＬＴ／ＡＳＴ＞５×及びビリルビン＞２×ｕｌｎ上昇と共に報告され、代替的な病因（Ｂ型肝炎）が見出された。
【０９６５】
他の安全性の観察
臨床医評価解離症状尺度（ＣＡＤＳＳ）
臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ）を、各用量の開始前、投与後４０分及び１．５時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。
【０９６６】
ＣＡＤＳＳによって測定された解離症状及び知覚的な変化は、これらの症状が投与開始後すぐに開始し、投与後１．５時間までに軽快したことを示唆する（図６５）。誘導期における第１のエスケタミン用量の後、４０分でのＣＡＤＳＳスコアの最大増加が観察された。
【０９６７】
修正された観察者の覚醒／鎮静評価（ＭＯＡＡ／Ｓ）
ＭＯＡＡ／Ｓを使用して、アメリカ麻酔科学会（ＡＳＡ）連続体によって定義される鎮静レベルと相関した治療中に発生した鎮静を測定した。ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、０（疼痛刺激に対する「なし」応答、全身麻酔のＡＳＡ連続体に対応する）〜５（通常のトーンで話された名前に対する即時応答［覚醒］、最小鎮静のＡＳＡ連続体に対応する）の範囲である。
【０９６８】
７７７人中６５人（８．４％）の被験体が、ＩＮＤ期の間の任意の時点でＭＯＡＡ／Ｓスコア≦３を有し、６０３人中４２人（７．０％）の被験体が、ＯＰ／ＭＡ期の間の任意の時点でＭＯＡＡ／Ｓ≦３を有していた。
【０９６９】
２人の被験体は、試験訪問のうちの１回でＭＯＡＡ／Ｓスコア０に相当する深い鎮静を経験した。これらの被験体のうちの１人では、８日目（ＩＮＤ）におけるＭＯＡＡ／Ｓスコアの減少は、中程度の強度の鎮静の有害事象として、１時間３０分の持続期間で報告された。被験体は、同日に生じる悪心及び胃腸不快感に起因して、エスケタミンを中断した。別の被験体は、重篤な強度の１５日目（ＩＮＤ）に「刺激に対する不応答」のＡＥが報告され、エスケタミンの用量は、８４ｍｇから５６ｍｇに低減された。
【０９７０】
更に、３人の被験体は、１回の訪問及び投与後の単一時点（４日目（ＩＮＤ）、１１日目（ＩＮＤ）、１０週目（ＯＰ／ＭＡ））でスコア１までＭＯＡＡ／Ｓの一過性減少を経験した。
【０９７１】
試験におけるどの被験体も、心血管蘇生を必要としなかった。ＭＯＡＡ／Ｓが０であった被験体は、正常なパルスオキシメトリーを有し、血圧又は呼吸数の低下はなかった。ＥＳＫ投与後の全体的な呼吸数及びパルスオキシメトリーは、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の両方の間に安定したままであった。個々の被験体は、＜９３％のパルスオキシメトリーの減少を示したが、これらの減少は無症候性であり、被験体は機敏なままであり、呼吸性うつ病の症例は観察されなかった。
【０９７２】
簡易精神症状評価の陽性症状下位尺度（ＢＰＲＳ＋）
図６６は、実施例５の誘導及び最適化／維持期（すべての登録された解析対象集団）の間の経時的な簡易精神症状評価尺度の陽性症状下位尺度の合計スコアの平均（±）ＳＥを示すプロットである。
【０９７３】
有効性分析
有効性分析は、それぞれの期において、少なくとも１用量の鼻腔内治験薬又は１用量の経口抗うつ薬治験薬を受けたすべての登録された被験体を含む、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の最大の解析対象集団に対して実施した。
【０９７４】
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）
ＭＡＤＲＳは、各々が０（症状が存在しない又は正常である）〜６（重度又は症状の継続的な存在）で採点された１０項目からなる。全１０項目のスコアを加算することによって合計スコア（０〜６０）を計算した。より高いスコアは、より重度の病状を表す。
【０９７５】
ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−１６．４（８．７６）であった。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて０．３（８．１２）であった。図６７を参照されたい。
【０９７６】
応答率（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースライン（ＩＮＤ）からの≧５０％改善）及び寛解率（ＭＡＤＲＳ合計スコアは≦１２である）は、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期について、それぞれ表１４９及び１５０に提示される。
【０９７７】
ＩＮＤ期のエンドポイントでは、応答率は７８．４％であり、寛解率は４７．２％であった。ＯＰ／ＭＡ期に進む応答者のうち、７６．５％は応答者であり、５８．２％はエンドポイントで寛解者であった。ＳＤＳによって測定された機能回復に続き、気分の改善後にいくらかの遅延時間があった。ＩＮＤのエンドポイントにおいて、寛解率は、ＩＮＤ期のエンドポイントにおいてＳＤＳにより測定された（２１．１％、観測症例）。寛解率は、ＯＰ／ＭＡ期を通して倍増した（４週目の２５．２％から４８週目の５１．１％、観測症例）。図６８を参照されたい。
【０９７８】
【表１５９】
2021506924.tif 000195
【０９７９】
【表１６０】
2021506924.tif 000196
【０９８０】
患者の健康質問（ＰＨＱ−９）合計スコア
ＰＨＱ−９は、抑うつ症状を評価する、９項目の自己報告尺度である。各項目は４点尺度で評定し（０＝全くない、１＝数日、２＝日数の半分を超える、３＝ほぼ毎日）、合計スコアは０〜２７の範囲である。より高いスコアは、より重症のうつ病を示す。
【０９８１】
ＰＨＱ−９合計スコアのベースライン（ＩＮＤ）からエンドポイント（ＩＮＤ）までの平均変化（ＳＤ）は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−８．９（６．６７）であった。ＰＨＱ−９合計スコアにおけるベースライン（ＯＰ／ＭＡ）からエンドポイント（ＯＰ／ＭＡ）までの平均変化は、エスケタミン＋経口ＡＤについて−０．２（５．６５）であった。図６９を参照されたい。
【０９８２】
実施例６
ケタミンは、ラットにおいてその神経毒性電位について周知されているが、エスケタミンは、この点に関して調査されていない。最大７２ｍｇの単回投与又は最大５４ｍｇ／日の用量で１４連続日の間のエスケタミンＨＣｌの鼻腔内滴下が、脳における神経変性（壊死）の病理組織学的証拠をもたらすかどうかを調査するために、単回及び反復投与神経毒性試験を、１２〜１４週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて実施した。用量関連の唾液分泌、運動失調、褥瘡及び強硬症を伴う運動活動性の減少、運動活動性の増加、徐呼吸、並びに可聴呼吸を含む顕著な中枢神経系関連臨床徴候が、エスケタミンＨＣｌで治療したラットにおいて認められた。広範な脳組織病理学検査は、神経変性の形態学的証拠を示さなかった。陽性対照（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の単回皮下注射を受けたラットでは、神経細胞壊死が、後方帯状回及び脳梁膨大後部皮質において予想どおり観察された。ヒトにおける最大８４ｍｇ用量と比較したエスケタミンＣｍａｘ及びＡＵＣに基づく安全性マージンは、それぞれ単回投与神経毒性試験においておよそ６０倍及び８６倍であり、１４日の神経毒性試験においておよそ１７倍及び１１倍であった。
【０９８３】
１．導入
この試験は、１２〜１４週齢の雌ラットにおける鼻腔内投与エスケタミンを用いた単回投与及び１４日反復投与神経毒性試験を含む。これらの試験を実施して、エスケタミンの単回又は反復鼻腔内投与がラット脳において神経変性的変化を誘導したかどうかを調査した。試験結果を使用して、臨床試験におけるうつ病成人患者に鼻腔内投与されたエスケタミンの最大用量と比較して、エスケタミン曝露に基づく安全性マージンを推定した。
【０９８４】
２．材料及び方法
２．１．検査施設
単回投与及び１４日反復投与神経毒性試験は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＪＲＤ），ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ（Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）において実施された。Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶは、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎの製薬会社である。検査施設は、国際実験動物管理評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＡＡＡＬＡＣ）によって承認された。すべての動物を人道的に処置し、実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護に関する欧州協定（欧州評議会（ＥＴＳ  Ｎｏ．１２３）、実験及び他の科学的目的に使用される動物の保護に関する加盟国の法律、規制、及び管理規定の擦り合わせに関する１９８６年１１月２４日の理事会指令（８６／６０９／ＥＥＧ）に従ってケアし、実験及び他の科学的目的に使用される動物の収容及びケアについてのガイドラインに関する２００７年６月１８日の委員会勧告（２００７／５２６／ＥＣ）及びベルギー（ベルギー法律（１９９１年１０月１８日）：実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護、実験動物の保護のための１９９３年１１月１４日の勅令）ガイドラインで補足され、米国獣医師会パネル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＡＶＭＡ）、２０１３年動物の安楽死に関するＡＶＭＡガイドライン（２０１３版）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＶＭＡ）、Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ）で補足された。試験は、地域の倫理委員会によって承認されたＪＲＤ倫理プロトコルに従って実施した。
【０９８５】
２．２．規制
すべての活動は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構、Organization of Economic Co-operation and Development）の現行の優良試験所基準（Good Laboratory Practice、ＧＬＰ）に従って実行した（ＯＥＣＤ，１９９８．ＯＥＣＤ  ＧＬＰ原則と適合性モニタリングに関するシリーズＮｏ．１，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｎ  Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｅｃｄ．ｏｒｇ／ｏｆｆｉｃｉａｌｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｕｂｌｉｃｄｉｓｐｌａｙｄｏｃｕｍｅｎｔｐｄｆ／？ｃｏｔｅ＝ｅｎｖ／ｍｃ／ｃｈｅｍ（９８）１７＆ｄｏｃｌａｎｇｕａｇｅ＝ｅｎからアクセスされる）。ＧＬＰのＯＥＣＤ原則は、データの相互受理文書（１２  Ｍａｙ  １９８１−Ｃ（８１）３０／Ｆｉｎａｌ、１９９７年１１月２６日補正−Ｃ（９７）１８６／Ｆｉｎａｌ）に記載されるように、ＯＥＣＤ組織の加盟国全体にわたって規制当局により承認される。エスケタミンの生体分析のアウトソーシング及びモニタリングは、多施設試験の組織化及び管理に対するＯＥＣＤのＧＬＰ原則に従って行った（ＯＥＣＤ，２００２．ＯＥＣＤ  ＧＬＰ原則と適合性モニタリングに関するシリーズＮｏ．１３，Ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＯＥＣＤ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ＧＬＰ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｅｃｄ．ｏｒｇ／ｏｆｆｉｃｉａｌｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｕｂｌｉｃｄｉｓｐｌａｙｄｏｃｕｍｅｎｔｐｄｆ／？ｄｏｃｌａｎｇｕａｇｅ＝ｅｎ＆ｃｏｔｅ＝ｅｎｖ／ｊｍ／ｍｏｎｏ（２００２）９からアクセスされる）。試験の生体分析部分は、ＵＳ  ＦＤＡの非臨床基礎研究のためのＧＬＰ規則、２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ５８（ＦＤＡ，２０１４．ＦＤＡ  ２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  ５８  Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ．米国食品医薬品局（ＦＤＡ））、及び適切なＪＲＤ標準操作手順に従って行った。この試験計画は、以下に基づくものであった。国際ガイドライン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｎｉｏｎ（２００１）．人間用医薬品に関する共同体法典についての２００１年１１月６日の欧州議会及び欧州理事会の指令２００１／８３／ＥＣ、ＦＤＡ，２００７．食品中の直接食品添加剤及び着色添加剤の安全性評価のための毒性学的原則．Ｒｅｄｂｏｏｋ  ２０００．ＦＤＡ（米国食品医薬品局）、ＩＣＨガイドラインＳ３Ａ，１９９４．毒物動態学の指針についての注記：毒性試験における全身曝露の評価、ＩＣＨガイドラインＭ３（Ｒｓ），２００９．ヒト臨床治験の実施及び医薬品のマーケティング認可のための非臨床安全性試験に関する指針、ＪＭＨＷ，１９９５．薬物マニュアルの非臨床試験のための日本語ガイドライン１９９５．薬事日報（東京）ＪＭＨＷ（日本厚生省）、ＯＥＣＤ，２００８．試験Ｎｏ．４０７：げっ歯類における反復投与２８日経口毒性試験、化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン、セクション４（ＯＥＣＤ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐａｒｉｓ）  ＤＯＩ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１７８７／９７８９２６４０７０６８４−ｅｎ）。
【０９８６】
２．３．動物及びハウジング
これらの試験のために、投与開始時におよそ１２〜１４週齢であり、単回投与試験において体重２２７〜２９３グラム、及び１４日反復投与試験において２３５〜２９６グラムであった雌特定病原体除去（specific pathogen free、ＳＰＦ）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって供給された。ラットは、床面積３０００ｃｍ２のポリスルホンケージに群で収容され、トウモロコシの穂軸（サイズ１２、Ｅｕｒｏｃｏｂ，Ｆｒａｎｃｅ）が寝床材料として提供された。環境エンリッチメントは、げっ歯類リトリート（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ，ＵＳ）及びアスペン木材ブロック（Ｄａｔｅｓａｎｄ，ＵＫ）が存在した。動物室は空調され（ろ過された新鮮な空気の独自供給）、１２時間の光サイクル（高さ１ｍで３００Ｌｕｘ）を有していた。動物は、Ｓｓｎｉｆｆ（Ｇｅｒｍａｎｙ）からの放射線照射されたＲ／Ｍ−Ｈペレット化維持食餌を自由に与えられた。単回投与試験において、ＭＫ−８０１投与されたラットに、Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標）（Ｂｉｏ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｕｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によって供給される）を提供した。
【０９８７】
２．４．製剤
２．４．１．エスケタミンＨＣｌ
臨床治験製品は、薬物物質、エスケタミン塩酸塩（ＨＣｌ）の水溶液である。この製剤は、二重鼻噴霧装置を使用して患者に鼻腔内投与され、これは１回の噴霧を各鼻孔に送達する。室温で、エスケタミンＨＣｌのｐＨ４．５での最大溶解度は、２０７ｍｇ／ｍＬであるＨＣｌ塩をエスケタミン塩基濃度に変換するための因子１．１５を適用したとき、１８０ｍｇエスケタミン塩基／ｍＬ）。製剤は、投与までの安定性の理由で、３７℃で保管した。
【０９８８】
２．４．２．（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩
ＮａＯＨ／ＨＣｌをｐＨ４．５まで及びマンニトールを等張まで含有する発熱物質を含まない水との（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の水溶液を、陽性対照として使用した。係数１．５２を使用して、マレイン酸塩を基準用量レベルに変換した。
【０９８９】
２．４．３．ビヒクル
エスケタミンＨＣｌを含まない臨床治験製剤をビヒクルとして使用した。
【０９９０】
２．５．単回用量神経毒性試験の実験計画
エスケタミンＨＣｌを、１日に０（ビヒクル）、３６、５４、又は７２ｍｇ（エスケタミン塩基として表される）の用量で、雌ラットに鼻腔内滴下した。用量レベルは、鼻孔当たり５０μＬの量で両方の鼻孔に、２、３、又は４回の後続の鼻腔内滴下によって得られた。各滴下において、第２の鼻孔を第１の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、５分であった。
【０９９１】
ビヒクル対照群は、５分間隔で両方の鼻孔（鼻孔当たり５０μＬ）に、ビヒクルの後続の鼻腔内滴下を４回受けた。
【０９９２】
陽性対照（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩を、１ｍｇ／体重ｋｇ（塩基として表される）で１回皮下注射した。注入量は、５ｍＬ／ｋｇであった。
【０９９３】
ビヒクル投与群、並びに３６ｍｇ及び５４ｍｇ投与群は、１群当たり２４匹の動物からなり、７２ｍｇ投与群及び陽性対照群は、群当たり３０匹の動物を含んだ。４匹のサテライト動物を、毒性動態（ＴＫ）目的のために、主要試験動物のエスケタミンＨＣｌ投与群に追加した。これらの動物では、エスケタミンへの血漿曝露を、第１の滴下後２４時間までの様々な時点で投与日に測定した。
【０９９４】
脳組織病理学検査のために準備するために、すべての主要試験動物を剖検で灌流した。灌流前に、ラットをイソフルランで麻酔した。０．１ｍＬのヘパリン注入後、腹部大動脈に針を動脈内挿入することによって、ラットの血液を生理食塩水で洗い流した。その後、ラットを、リン酸カリウム０．０９Ｍ中のグルタルアルデヒド３％及び１．４％スクロースで灌流した。ロジスティック制約に起因して、最大３０匹の動物が、所与の日に全身灌流術を受けることができた。したがって、主要試験動物のすべての５群に対して、治療の段階的な開始を適用した。その結果、ビヒクル投与群、並びに３６ｍｇ及び５４ｍｇ投与群の４匹の主要試験動物のサブグループと、７２ｍｇ投与群及び陽性対照群の５匹の主要試験動物のサブグループは、それぞれ６日間連続で投与された。表１５１は、単回投与神経毒性試験の試験計画を要約している。
【０９９５】
【表１６１】
2021506924.tif 000197
【０９９６】
ビヒクル対照、陽性対照、及びエスケタミンＨＣｌを投与した動物を、用量投与時間後４８時間（すなわち、１群当たり最初の１２匹若しくは１５匹のラット）又は９６時間（すなわち、１群当たり最後の１２匹又は１５匹のラット）で屠殺した。ビヒクル対照、陽性対照、及びエスケタミンＨＣｌで治療したラットの脳組織を同時に処理し、１群当たり４匹又は５匹の動物のバッチで同様に処理した。
【０９９７】
２．６．１４日反復投与神経毒性試験の実験計画
エスケタミンＨＣｌを、０（ビヒクル）、１８、３６、又は５４ｍｇ／日の用量で、１４連続日にわたって鼻腔内滴下により１日１回、２回、又は３回のいずれかで、鼻孔当たり５０μＬの量で雌ラットの各鼻孔に投与した。各滴下において、第２の鼻孔を第１の鼻孔の直後に投与した。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は、１日当たり２回又は３回投与したときに５分であった。
【０９９８】
ビヒクル対照群は、１４連続日にわたって５分間隔で両方の鼻孔（鼻孔当たり５０μＬ）に、ビヒクルの後続の鼻腔内滴下を３回受けた。
【０９９９】
陽性対照群は、ビヒクル対照及びエスケタミンＨＣｌで治療した動物の剖検の４８時間前に、（＋）ＭＫ−８０１の単回皮下注射を受けた。（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の用量レベルは、１ｍｇ／体重ｋｇであった。
【１０００】
主要試験動物の各群は、１２匹の雌ラットから構成された。４匹のサテライト動物を、ＴＫ目的のために、主要試験動物のエスケタミンＨＣｌ投与群に追加した。エスケタミンへの血漿曝露は、これらの動物において、最初の滴下後２４時間までの様々な時点で、最初の投与日及び最後の投与日に測定した。
【１００１】
剖検における動物の全身灌流術に関連するロジスティックな制約に起因して、段階的開始を試験に適用した。したがって、全５群の主要試験動物を、各々４匹の動物の３つのサブグループに分けた。これらのサブグループの各々について、治療を異なる日に開始した。灌流術は、単回用量試験について記載されたものと同じである。表１５２は、１４日反復投与神経毒性試験の試験計画を要約している。
【１００２】
【表１６２】
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【１００３】
【表１６３】
2021506924.tif 000199
【１００４】
すべてのビヒクル及びエスケタミンＨＣｌで治療した動物を、最後の滴下後４８時間で屠殺した。すべての（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩で治療した動物を、投与後４８時間で屠殺した。ビヒクル対照、陽性対照、及びエスケタミンＨＣｌで治療したラットの脳組織を同時に処理し、１群当たり４匹の動物のバッチで同様に処理した。
【１００５】
２．７．単回投与及び反復投与神経毒性試験における検査パラメータ
すべての動物を、健康不良、異常な行動、又は異常な外観、臨床的徴候、毒性若しくは薬理学的応答、瀕死状態、又は死亡率について、少なくとも１日１回チェックした。更に、エスケタミンＨＣｌを投与したラットについて、投与日に、単回投与試験では０〜５分、１５分、及び３０分、投与後１、２、４、６時間、作業日の最後、並びに最後の滴下後２４時間、反復投与試験では最初の投与日、１週間後、及び投与期間の最後の方に臨床観察を記録した。体重及び体重増加を毎日測定した。餌消費は、反復投与試験において毎週測定された。
【１００６】
末期屠殺の日に、絶食状態のラットにおいて完全身体検査を実施し、体重を記録した。生存動物をイソフルラン（ＩｓｏＦｌｏ（登録商標）Ｚｏｅｔｉｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）／酸素混合物の吸入によって麻酔し、頚動脈を介した失血によって屠殺した。すべての動物について全剖検を実施し、すべての巨視的な変化を記録した。すべての末期屠殺したラット又はこれらの末期前に屠殺したラットを、単回投与試験では４％パラホルムアルデヒドで、反復投与試験では１．４％スクロースを含むリン酸カリウム緩衝液０．０９Ｍ中のグルタルアルデヒド３％で灌流した。
【１００７】
脳組織をサンプリングし、ルーチン的に処理した。トリミングされ、埋め込まれた組織を切片化し、ヘマトキシリン−エオシン（ＨＥ）で染色した。組織処理及び染色は、１群当たり４匹の動物の３つのバッチで実行した（したがって、各バッチは、ビヒクル対照、陽性対照、及び３つのエスケタミンＨＣｌ治療群から４匹の動物を含む）。単回投与試験では、二重脳切片をＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ（ＦＪ）で染色した。
【１００８】
全体的な異常を示すすべての組織を肉眼的に検査した。組織病理学的検査は、Ｂｏｌｏｎ（２０１３．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．４１（７），１０２８−１０４８）に従って、単回投与試験ではビヒクル対照、陽性対照、及び高用量エスケタミンＨＣｌ治療群から、及び反復投与試験ではすべての群において７レベルの脳組織で実施した。
【１００９】
脳のＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死の顕微鏡的所見は、以下の基準を利用して、組織切片（通常は約３〜５ｍｍ）で可視のＰＣＧ／ＲＳＣ構造の全長にわたって観察された壊死性神経細胞の数に従って、片側的に等級化した：
等級１：最小組織学的変化（＜１０壊死性神経細胞）、
等級２：わずかな組織学的変化（１０〜２０壊死性神経細胞）、
等級３：中程度の組織学的変化（２０〜３０壊死性神経細胞）、又は
等級４：顕著な組織学的変化（＞３０壊死性神経細胞）
【１０１０】
２．８．統計分析
各用量群とビヒクル群との間の差の有意性を、死亡率及び組織病理についての片側フィッシャー正確確率検定、臨床観察についての両側フィッシャー正確確率検定、並びに体重及び体重増加についての両側マン・ホイットニーＵ検定によって評価した。餌消費及び肉眼的病理については統計分析を実施しなかった。すべての検定は、有意レベル５％（α＝０．０５）で実施した。
【１０１１】
３．結果
３．１単回投与試験
３．１．１．エスケタミンＨＣｌ
雌ラットに最大５４ｍｇのエスケタミンＨＣｌを１回投与したときに、被験物に関連する死亡率又は肉眼的病理変化は認められなかった。最大７２ｍｇまで体重に関連する影響は認められなかった。
【１０１２】
７２ｍｇでは、２匹の主要試験動物及び２匹のサテライトＴＫ動物は、エスケタミンＨＣｌの４回の滴下を両方の鼻孔に受けた後、３０分以内に死亡した。死の直前に認められた臨床的徴候は、運動失調、徐呼吸、重度に減少した一般的活動性、褥瘡、強硬症（硬直姿勢）、及び唾液分泌であった。これらのラットのうちの１匹はまた、細い眼瞼裂を示した。２匹の主要試験動物を剖検したところ、肉眼的変化が、肺（退色［１匹のラット］、及び膨潤した態様）及び胸腔（出血性の態様）において観察された。死の原因を判定することはできなかった。しかしながら、死亡率は、大きな投与量と高用量のエスケタミンＨＣｌの組み合わせに関連するとみなされた。
【１０１３】
顕著な臨床的観察は、エスケタミンＨＣｌのすべての用量群において認められた。唾液分泌、可聴呼吸、運動失調、及び一般的に一般的活動性のわずかな増加は、投与後に直接認められた。続いて、褥瘡、徐呼吸、眼瞼下垂、及び強硬症を伴う激しく減少した活動性が、投与後＜１５分後から先で観察された。これらの所見の持続期間は、エスケタミンＨＣｌの用量に依存した。これらの所見は、３６ｍｇでは、主に最後の滴下後最長１５〜３０分、５４ｍｇでは最長３０分〜１時間、及び７２ｍｇでは最長１〜２時間で認められた。この期間の間、３６ｍｇで動物のおよそ３分の１、７２ｍｇで動物のおよそ３分の２に影響を及ぼす用量依存的な方法で狭い眼瞼裂起こった。活動性の減少が徐々におさまった後、運動失調は、大部分の動物において再び観察され、３６ｍｇではおよそ１．５時間、５４ｍｇでは１．５〜３時間、及び７２ｍｇでは３時間以上続いた。運動失調は、ラットのおよそ半分に、わずかに（又は偶発的に中程度に）増加した一般的活動性を伴うものであった。可聴呼吸は、３６ｍｇを投与された動物のおよそ半分、それぞれ５４ｍｇ及び７２ｍｇで２匹又は３匹のラットに投与した後に認められた。可聴呼吸を除いたすべての所見は、２４時間以内に完全におさまった。１匹の高用量ラットでは、可聴呼吸は、２日目に依然として存在した。更なる詳細は、表１５３に見出すことができる。一般的活動性の減少及び増加の時間経過を図７０に示す。
【１０１４】
【表１６４】
2021506924.tif 000200
【１０１５】
死亡率及び顕著なＣＮＳ所見（例えば、強直症）が認められたが、組織病理学的病変は、７２ｍｇの単回投与後４８時間又は９６時間のいずれかで屠殺したエスケタミンＨＣＬ治療ラットの脳には存在しなかった。特に、いずれのエスケタミンＨＣｌ治療動物のＰＣＧ／ＲＳＣにおいてもＯｌｎｅｙ病変は見られなかった。より詳細は、表１５５に見出すことができる（セクション３．３を参照）。
【１０１６】
最大８４ｍｇの臨床用量と比較したエスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣベースの安全マージンは、それぞれおよそ６０倍及び８６倍であった。
【１０１７】
３．２．反復用量試験
３．２．１．エスケタミンＨＣｌ
被験物に関連する死亡は起こらなかった。体重、体重増加、及び餌消費は、雌ラットに最大５４ｍｇ／日のエスケタミンＨＣｌを１４日間投与したときに影響を受けなかった。
【１０１８】
エスケタミンＨＣｌのすべての用量レベルで、運動失調及び唾液分泌の持続期間の用量依存的増加を記録した。わずかに増加した一般的活動性は、投与後５分後に開始し、最後の日用量投与の１時間後又は２時間後まで継続したすべてのエスケタミンＨＣｌ投与動物において認められた。この増加した運動活動性は、１８ｍｇ／日で毎日、３６ｍｇ／日で試験の３〜５日目から終了まで、及び５４ｍｇ／日で主に試験の最後の週の間に見られた。また一般的活動性の軽度〜重度の減少は、重症度及び持続期間（投与後１５分又は３０分後から１時間又は２時間まで）の用量関連の増加を伴うすべての動物において見られた。３６ｍｇ／日及び５４ｍｇ／日で試験の１日目の間に、褥瘡が時折認められた。活動性の減少が徐々におさまった後、運動失調を伴う一般的活動性の増加が再び観察された（図７１）。３６ｍｇ／日又は５４ｍｇ／日では、呼吸異常（徐呼吸（bradypnoea）、可聴呼吸）の期間がほとんどすべての動物において認められ、試験全体を通して数日間、投与後５〜３０分又は１〜４時間で観察された。更なる詳細は、表１５４に見出すことができる。
【１０１９】
【表１６５】
2021506924.tif 000201
【１０２０】
最後の鼻腔内滴下後４８時間において、最大５４ｍｇ／日のエスケタミンＨＣｌ投与動物の脳に組織病理病変は認められなかった。特にＯｌｎｅｙ病変は、いずれのエスケタミンＨＣｌ治療動物のＰＣＧ／ＲＳＣにおいても見出されなかった。更なる詳細は、表６、並びに図７２及び７３（セクション３．３を参照）に見出すことができる。
【１０２１】
１４日試験では、エスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣベースの安全マージンは、それぞれおよそ１７倍及び１１倍であった。
【１０２２】
３．３．エスケタミンＨＣｌを用いた単回投与及び反復投与神経毒性試験における（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の結果
雌ラットが、１ｍｇ／体重ｋｇで（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の単回皮下投与を受けた場合、単回投与又は反復投与試験のいずれにも死亡は認められなかった。
【１０２３】
運動失調、中程度〜重度に減少した一般的活動性及び褥瘡が、ほとんどの動物において認められた。追加として、強直症、徐呼吸、振戦、及び唾液分泌が認められた。１匹の動物が、間代性けいれんを示した。
【１０２４】
剖検前のフォローアップ期間の間、活動性の減少及び運動失調は存在したままであったが、徐々に重度が低下し、強直症及び徐呼吸は、時折認められただけであった。追加として、ほとんどすべての動物が色素涙を示した。立毛、猫背、眼漏、及び狭い眼瞼裂などの一般的な不快感の他の兆候は、一部の動物に時折認められた。場合によっては、一般的な活動性のわずかな増加が認められた。活動性の減少及び増加の時間経過を図７０に示す。
【１０２５】
（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩）を投与したラットは、治療後４８時間以内に、およそ１３〜１４％の体重減少を示した。単回投与試験では、半数の動物を投与後９６時間まで維持した場合、動物は投与後４８〜９６時間の間に体重を回復した。
【１０２６】
単回投与試験における投与後４８時間及び９６時間、並びに反復投与試験における最後の投与後４８時間において、（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩は、この陽性対照被験物で治療されたすべての動物のＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死の発生によって証明されるように、Ｏｌｎｅｙ病変を誘導した。両方の試験において、大部分の病変は、中程度又は顕著であると等級付けされた（等級３又は４）。単回投与試験において、投与後４８時間又は９６時間のいずれかで剖検された動物間の神経細胞壊死の重症度に顕著な差はなかった。この試験では、壊死性神経細胞は、ＨＥ染色と比較して、ＦＪ染色の際にわずかに多くなる傾向があった。両方の試験では、病変は、ＰＣＧと比較して、ＲＳＣにおいて一貫してより深刻であった。
【１０２７】
以下の表１５５及び１５６は、発生率及び重症度の概要を提供する。
【１０２８】
【表１６６】
2021506924.tif 000202
【１０２９】
【表１６７】
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【１０３０】
４．考察
ケタミンは、それに帰する矛盾した特性を有する薬物である。一方、それは神経保護的であり得（Ｈｕｄｅｔｚ，２０１０．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒ．Ｖａｓｃ．Ａｎｅｓｔｈ．２４，１３１−１４２）、例えば、血漿カテコールアミンの減少、及びラットにおける不完全な脳虚血からの改善された結果によって示された（Ｈｏｆｆｍａｎ，１９９２．Ｊ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ７６（５），７５５−７６２）。ラットの若齢期誘導型てんかん重積状態の間にケタミンが投与されたとき、神経変性及び不安レベルの低減が観察された（Ｌｏｓｓ，２０１２．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４７４，１１０−１１７）。低圧低血圧によって誘導された全前脳虚血のラットモデルでは、脳虚血１５分後の６０又は９０ｍｇ／体重ｋｇでのエスケタミンの単回ＩＰ投与は、大脳皮質における神経細胞の喪失を著しく低減したが、海馬などの他の脳構造は、保護されなかった（Ｐｒｏｅｓｃｈｏｌｄｔ，２００１．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９０４，２４５−２５１）。一方、ケタミンは、単回（Ｏｌｎｅｙ  １９８９、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００５）又は反復用量投与（Ｈｏｒｖａｔｈ，１９９７．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７５３（２），１８１−１９５）後にラット脳においてＯｌｎｅｙ病変を引き起こすことが報告されている。動物において神経毒性を引き起こす用量及び曝露持続期間の正確な閾値は、確立されたままである。動物におけるケタミンの神経毒性作用のヒトに対する関連性は不明である。
【１０３１】
エスケタミンＨＣｌの急性鼻腔内投与後の神経細胞病変の潜在的誘導を、単回投与神経毒性試験において試験し、ここで成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２〜１４週齢）は、３６、５４、又は７２ｍｇの用量を受けた。これらの用量は、１８０ｍｇ／ｍＬのエスケタミンＨＣｌ含有する５０μＬの水溶液の、各鼻孔へのそれぞれ２、３、又は４回の後続の鼻腔内滴下からなる単回治療セッションによって達成された。両方の鼻孔への後続の滴下間の間隔は５分であった。７２ｍｇの最高用量は、５分間隔で複数回投与され得る最大用量（鼻孔当たり５０μＬ）及び１８０ｍｇ／ｍＬである水中エスケタミンＨＣｌの最大溶解度に基づいて、急性試験の最大実現可能用量を表した。結果的に、各鼻孔に７２ｍｇの最高用量を、合計２００μＬのエスケタミンＨＣｌと共に１５分にわたって滴下した。より高い投与量は、ラットが鼻孔当たりおよそ２００μＬの容積を有する鼻腔で強制的鼻呼吸であることを考慮して実現不可能であった（Ｇｉｚｕｒａｒｓｏｎ，１９９０．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．２（２），１０５−１２２）。脳組織病理学を、投与後４８時間及び９６時間で検査した。これらの時点の選択は、ＭＫ−８０１又は（＋）ＭＫ−８０１への急性曝露が、用量に応じて、単回用量投与後１〜１４日目にラットのＰＣＧ／ＲＳＣにおいて神経細胞壊死を誘導することを報告する公開された実験によって誘導された（Ａｕｅｒ  １９９６、Ｂｅｎｄｅｒ，２０１０ａ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６９，７２０−７３２、Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ  １９９９、Ｄｅ  Ｏｌｍｏｓ，２００９．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１６４（３），１３４７−１３５９、Ｆｉｘ  １９９３、Ｆｉｘ  １９９４、Ｆｉｘ  １９９５、Ｆｉｘ  １９９６、Ｆｉｘ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００１、Ｗｉｌｌｉｓ，２００７．ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２８，１６１−１６７）。単回投与試験で検査したどのエスケタミンＨＣｌ治療動物においても、これら２つの時点で神経細胞壊死の兆候は見られなかった。最大８４ｍｇの臨床用量と比較したエスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣベースの安全マージンは、それぞれおよそ６０倍及び８６倍であった。
【１０３２】
今日まで、エスケタミン又はケタミンのいずれかで急性治療された成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットのＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死の潜在的な誘導に関する以前の文献データは存在していない。しかしながら、ケタミンが、単回投与治療後すぐに雌ラットのこれらの脳領域内で神経細胞空胞化を誘導することには十分な証拠がある。この点において、ケタミンは、ＭＫ−８０１又は（＋）ＭＫ−８０１に類似している（Ａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  １９９４、Ｆａｒｂｅｒ  １９９５、Ｆｉｘ  １９９３、Ｆｉｘ  １９９４、Ｆｉｘ  １９９６、Ｆｉｘ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １７，１６８−１７４；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００１）。４０ｍｇ／体重ｋｇのケタミンの単回皮下注入後４時間で、成体Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットのＰＣＧ／ＲＳＣにおいて、神経細胞空胞化が観察されたが、１０又は２０ｍｇ／ｋｇでは観察されなかった（Ｏｌｎｅｙ  １９８９）。６０ｍｇ／体重ｋｇでケタミンの単回投与を受けた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２ヶ月齢）のＲＳＣは、投与後３時間で神経細胞空胞化を示した。反応は、３ヶ月齢でより顕著であった（Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００１）。ケタミンの単回腹腔内注入後３時間での成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットのＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞空胞化の誘導についてのＥＤ５０値は、４７．５ｍｇ／体重ｋｇであると報告されている（Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２０００）。神経細胞空胞化は可逆性であるとみなされるため、用量投与後のそのような早期時点は、単回投与神経毒性試験において検査されなかった。後者の神経変性病変は、神経細胞空胞化よりも重度であり、かつ不可逆的であると考えられる（Ｂｅｎｄｅｒ  ２０１０ａ、Ｚｈａｎｇ  １９９６）。
【１０３３】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける鼻腔内投与されたエスケタミンＨＣｌによる現行の単回投与試験では、平均体重は２５５ｇであった。したがって、７２ｍｇの最高用量は、およそ２８２ｍｇ／体重ｋｇに相当する。この用量は、ＰＣＧ／ＲＳＣにおける空胞化神経細胞を誘発することが以前に説明されたケタミンの用量レベルよりもかなり大きい（Ｏｌｎｅｙ  １９８９、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００５）。２８２ｍｇ／体重ｋｇエスケタミンの単回鼻腔内投与後に組織病理学的神経細胞病変が存在しない理由は明らかではないが、神経細胞空胞化は、４７．５ｍｇ／体重ｋｇ以上のケタミンの単回腹腔内注入から観察された。考えられる理由は、現在の試験では、エスケタミンの急性投与後４８時間及び９６時間に神経細胞壊死を試験したが、ケタミンのみを用いた文献は、急性投与の数時間後に神経細胞空胞化を記載していることであり得る。おそらく、神経細胞空胞化は、４８時間の時点で回復したため観察されなかった（ＭＫ−８０１についてはＡｕｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  １９９４によって示される）。別の理由は、鼻腔内投与エスケタミン及び非経口投与ケタミンが生物学的利用能において異なり、したがって異なる血漿曝露及び／又は異なる脳動態をもたらすことであり得る。
【１０３４】
エスケタミン又はケタミンの反復投与後のラット脳のＯｌｎｅｙ病変又は他の神経病理学的変化は報告されていない。追加として、ＭＫ−８０１の反復投与後のラット脳の神経病理学的検査は、公開文献において稀である。０．３ｍｇ／体重ｋｇ／日のＭＫ−８０１で４連続日で治療されたラットＳＣの脳は、最後の用量投与後４時間で神経細胞空胞化を示さなかった（Ｏｌｎｅｙ  １９８９）。ラットをＭＫ−８０１で４日間、より高い又はより急増する用量スケジュールで４日間治療し、最後の投与後４時間で脳を調べたとき、神経細胞空胞化が観察された。不可逆的状態に進行する累積効果又は反応の証拠は存在しなかった（Ｏｌｎｅｙ  １９８９）。（＋）ＭＫ−８０１で１日３回、２日間にわたって治療されたラットでは、神経変性は、ＲＳＣのみではなく、他の脳領域においても報告されたが、あまり顕著ではなかった（Ｈｏｒｖａｔｈ  １９９７）。
【１０３５】
エスケタミンＨＣｌの反復鼻腔内投与後の神経変性病変の潜在的形成を調査するために、単回投与試験で使用したものと同じ性別及び年齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、１４日反復投与神経毒性試験を実施した。最高用量５４ｍｇ／日のエスケタミンＨＣｌは、１４日用量範囲設定試験に基づいて選択され、反復鼻腔内投与時に、この用量レベルは、大幅に減少した一般的活動性、褥瘡、及び呼吸器異常（内部研究）に基づいて、最大耐用量（ＭＴＤ）であるとみなされた。１４日神経毒性試験において、ビヒクル対照及びエスケタミンＨＣｌ投与動物を、エスケタミンの１４回目の用量投与後４８時間で屠殺し、（＋）ＭＫ−８０１治療動物は、試験の最後の投与日に投与された（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩の急性投与後４８時間で屠殺した。Ｆｉｘ  １９９６は、ＭＫ−８０１の単回投与時の投与後２４時間から１４日までのラット脳のＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死を報告した。２４時間では、効果はほんのわずかであり、時折存在していたが、投与後７２時間で顕著であった。Ｆｉｘ  １９９３は、（＋）ＭＫ−８０１の単回投与後４８時間〜１４日のラットＲＳＣにおける神経細胞壊死を報告した。試験の主要な目標が脳内の神経細胞壊死の潜在的発生を探索することであるため、４８時間時点の屠殺を選択した。１４日のエスケタミンＨＣｌの反復投与は、最後の用量投与後４８時間で、変性神経細胞の検出を可能にするために、適切な治療期間とみなされた。神経細胞空胞化は、短い時間経過を有し、可逆的であることが報告されているため、１４日の治療後に検出可能であるとは予想されなかった（Ａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  １９９４、Ｂｅｎｄｅｒ  ２０１０ａ、Ｆａｒｂｅｒ  １９９５、Ｆｉｘ  １９９３、Ｆｉｘ  １９９４、Ｆｉｘ  １９９６、Ｆｉｘ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  １９９７、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２０００、Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  ２００１、Ｏｌｎｅｙ  １９８９、Ｚｈａｎｇ  １９９６）。結果として、神経細胞空胞化は、関心対象のエンドポイントとはみなされなかった。１ｍｇ／体重ｋｇでＭＫ−８０１の単回投与後４８時間で、ＰＣＧ／ＲＳＣ中の神経細胞壊死が観察された。これは、エスケタミンＨＣｌ治療ラットが最後の用量投与を受けた日に１回のみ陽性対照群を投与し、最後の投与後４８時間ですべての脳組織サンプルを評価することが決定された。予想されるように、（＋）ＭＫ−８０１治療ラットは、神経細胞壊死を示したが、エスケタミンＨＣｌ治療動物は示さなかった。５４ｍｇ／日のエスケタミンＨＣｌの試験した最高用量で、最大８４ｍｇの臨床投与量と比較したエスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣに基づく安全性マージンは、およそ１７倍及び１１倍であった。
【１０３６】
成体雌ラットに、エスケタミンＨＣｌを、最大７２ｍｇ（およそ２８２ｍｇ／体重ｋｇに相当する）で１回又は最大５４ｍｇ／日（およそ１９６ｍｇ／体重ｋｇに相当する）で繰り返し鼻腔内投与したとき、同様の臨床観察が認められた。麻酔期間は、３６ｍｇで１５〜３０分、５４ｍｇで３０分〜１時間、７２ｍｇ投与ラットについては１〜２時間であった。麻酔期間の間、徐呼吸が時折観察された。ケタミンは最小限の呼吸器うつ病を引き起こす薬剤として見られているが、いくつかの呼吸器うつ病は、８０ｍｇ／体重ｋｇのケタミンのより高いｐＣＯ２値によって実証されるように、より高い用量レベルで起こり得る（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，２００３．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ７４，９３３−９４１）。ケタミンは、ラットにおいて広く使用されている麻酔剤であるが、大部分が他の薬剤（例えば、キシラジン）と組み合わせて使用されて、鎮痛及び不動性を伴う解離性麻酔を誘導する。５０ｍｇ／ｋｇのケタミンをラットに筋肉内投与した後の麻酔の開始は急速であり（５分以内）、７分後に正向反射の喪失、及び３５分間の完全麻酔の持続期間を伴う。４５分後に、正向反射が再び存在し始める。最大１５０ｍｇ／体重ｋｇの筋肉内投与は、１０分以内にピーク効果を引き起こし、３０〜４０分間持続し得た。１．５時間後に麻酔の全回復が見られた（Ｇｒｅｅｎ  １９８１．Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．１９８１，１５：１６３）。
【１０３７】
エスケタミンＨＣｌ誘導麻酔は、大部分が運動失調によって先行され、投与後１分間、ラットの活動性がわずかに増加した後、褥瘡及び強直症が１５分以内に認められた。活動過多及び運動失調もまた、麻酔からの回復後に認められ、３６ｍｇでおよそ１．５時間まで、５４ｍｇで１〜３時間まで、及び７２ｍｇで３時間以上続いた。ケタミンの麻酔域下用量は、活動過多及び運動失調を引き起こすことが知られている。１０ｍｇ／体重ｋｇケタミンの腹腔内投与は、野外活動の増加をもたらし、これはドーパミン活性の変化に関連すると考えられる（Ｗｉｌｓｏｎ，２００５．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ８１（２００５）５３０−５３４）。５〜８０ｍｇ／体重ｋｇでのケタミンの静脈内投与は、用量の増加と共に運動失調及び活動過多の持続期間の増加を示した。活動過多の持続期間は、運動失調の持続期間よりもわずかに長かった（Ｗｉｌｓｏｎ  ２００５、Ｃｏｈｅｎ  １９７３．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．３９：３７０−３７６）。同様の所見が、Ｃｏｍｐｔｏｎによって報告され（Ｃｏｍｐｔｏｎ，２０１３．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．３  Ｉｓｓ．５，１７９−１９２）、５ｍｇ／ｋｇのケタミンを腹腔内注入されたラットは、一般的な活動性の増加を示したが、４０ｍｇ／ｋｇを投与されたラットは示さなかった。
【１０３８】
両方の試験における陽性対照は、（＋）ＭＫ−８０１−マレイン酸塩であった。この非選択性ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ラット脳のＰＣＧ／ＲＳＧにおける神経細胞空胞化及び変性（壊死）を引き起こすことが周知である（Ａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  １９９４、Ｄｅ  Ｏｌｍｏｓ  ２００９、Ｆｉｘ  １９９３、Ｆｉｘ  １９９４、Ｆｉｘ  １９９５、Ｆｉｘ  １９９６、Ｆｉｘ  ２０００、Ｏｌｎｅｙ  １９８９、Ｏｌｎｅｙ  １９９１）。（＋）−エナンチオマーは、（−）−エナンチオマーよりも７倍強力である。本試験では、１ｍｇ／ｋｇの単回皮下注射によって投与した。用量範囲設定試験では、この１ｍｇ／体重ｋｇ用量は、１３〜１４週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（＋）ＭＫ−８０１−マレイン酸塩の単回皮下注射のＭＴＤであるとみなされた。５ｍｇ／体重ｋｇでのＭＫ−８０１の単回ＳＣ又は腹腔内（ＩＰ）投与は、雄ラットについては５．５〜６時間、及び雌については２４〜４０時間の臥床期間の前に、重篤な協調運動障害、増加した運動活動性、運動失調、頭を振る動きを引き起こすことが報告されている。この長い臥床期間は、重度の体重減少をもたらした。浅い呼吸を伴う極度の不動性の状態でのラットの死亡率を同様に報告した（Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ  １９９９、Ｄｅ  Ｏｌｍｏｓ  ２００８、Ｆｉｘ  １９９５、Ａｕｅｒ  １９９６、Ｈｕｒ  １９９９．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７，１４３−１４６）。５ｍｇ／体重ｋｇの（＋）ＭＫ−８０１をＩＰ注入された雌ラットは、投与後３〜７日まで続く臥床、重度の低体温症、及び体重減少を示した（Ｚａｊａｃｚｋｏｗｓｋｉ，２０００．Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．１（４）２９９−３１０）。行動障害及び臥床はまた、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで１回治療されたラットにおいても報告されている（Ｂｅｎｄｅｒ，２０１０ｂ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ  ３２，５４２−５５０）。１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１の単回ＳＣ投与は、投与後少なくとも７時間にわたって臥床を誘導した（Ｆｉｘ  １９９５）。低用量レベル（０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ又はＩＰ）で、ＭＫ−８０１は、ラットにおける自発運動の増加及び運動失調を誘導した（Ａｎｄｉｎｅ，１９９９．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０（３），１３９３−４０８；Åｈｌａｎｄｅｒ，１９９９．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，４１４−４２６）。雌ラットにおいて、自発運動は、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇで最大であり、一方、常同性の嗅ぐ動作は、０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇで報告され、運動失調は、０．２〜１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１で報告された（Ａｎｄｉｎｅ  １９９９）。文献に報告された臨床所見はまた、１ｍｇ／体重ｋｇでの（＋）ＭＫ−８０１の単回投与後の試験においても観察された。長い臥床期間の結果として、動物は飲食せず、投与の最初の４８時間の間に１３〜１４％の重度の体重減少を引き起こした。０．２ｍｇ／ｋｇ以上のＭＫ−８０１の任意の用量は、おそらくラットにおいてひどく中毒性であるとみなされるべきであることが主張されている（Ｗｏｚｎｉａｋ，１９９��．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０１（１），４７−５６）。しかしながら、驚くべきことに、多くの他の治験責任医師は、１０ｍｇ／ｋｇほど高用量の単回投与後でさえも、臨床観察について全く記載していなかった（Ｗｏｚｎｉａｋ，１９９８．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ．５（５），３０５−３２２；Ｆａｒｂｅｒ  １９９５、Ａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  １９９４、Ｆｉｘ  １９９３、Ｆｉｘ  １９９６、Ｗｉｌｌｉｓ  ａｎｄ  Ｒａｙ  ２００７、Ｂｕｅｎｏ，２００３．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ５４，３１９−３３４、Ｈｏｒｖａｔｈ  １９９７、Ｄｅ  Ｏｌｍｏｓ  ２００９、Ｆｉｘ  ２０００）。
【１０３９】
ＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死の存在は、切片（通常、約３〜５ｍｍ）において目に見える構造の全長にわたって観察された壊死性神経細胞の数に従って等級化された。４つの等級を使用し、最小（＜１０壊死性神経細胞）から顕著（＞３０壊死性神経細胞）の範囲であった変化を網羅した。この等級化システムでは、（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩が、１ｍｇ／体重ｋｇでの単回ＳＣ注入時に、すべての治療動物のＰＣＧ／ＲＳＣにおける神経細胞壊死に関連する典型的な神経細胞壊死を引き起こしたことが示された。病変の重症度は、動物の大部分において顕著であると採点された（すなわち、単回投与試験において３０匹の雌のうち２５匹、反復投与試験では１２匹の動物のうち７匹）。単回投与試験と反復投与試験との間、又は単回投与試験における投与後４８時間の時点と９６時間の時点との間に、関連差は見られなかった。したがって、１ｍｇ／ｋｇの（＋）ＭＫ−８０１マレイン酸塩を１回投与されたラットは、両方の神経毒性試験に対して有効な陽性対照群として機能し、応答が堅牢で一貫性があったと結論付けることができる。
【１０４０】
４．１．結論
死亡率及び顕著なＣＮＳ関連臨床観察（例えば、強直症）が、単回投与神経毒性試験において鼻腔内投与されたエスケタミンＨＣｌで認められたが、投与後４８時間及び９６時間で評価されたとき、７２ｍｇの最高試験用量まで、成体雌ラット脳内に神経病理学的病変は観察されなかった。最大８４ｍｇの臨床用量と比較したエスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣベースの安全マージンは、それぞれおよそ６０倍及び８６倍であった。１４日反復投与神経毒性試験に関与するエスケタミンＨＣｌ治療動物の脳においても、組織病理学的病変は見られなかった。後者の試験では、最高試験用量は、５４ｍｇ／日であった。その用量で、最大８４ｍｇの臨床用量と比較したエスケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣに基づく安全性マージンは、およそ１７倍及び１１倍であった。予想されるように、陽性対照（＋）ＭＫ８０１マレイン酸塩は、この陽性対照化合物で治療したすべてのラットにおける脳のＰＣＧ／ＲＳＣにおける典型的な神経細胞壊死によって証明されるように、神経変性病変を誘導した。
【１０４１】
実施例７
この実施例の試験は、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有する患者における鼻腔内エスケタミンの有効性、安全性、及び用量応答を評価した。
【１０４２】
材料及び方法
倫理的実施
独立した審査委員会（米国）／独立した倫理委員会（ベルギー）は、試験プロトコル及び補正を承認した。試験は、臨床試験実施基準及び適用可能な規制要件に一致する、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則に従って実施した。すべての個人には、試験に参加する前に書面のインフォームドコンセントが提供された。試験は、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ０１９９８９５８で登録される。
【１０４３】
試験母集団
この試験は、精神障害の診断と統計マニュアル第４版−改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に従ってＭＤＤの診断を有する、医学的に安定した（スクリーニングにおいて実施された身体検査、病歴、バイタルサイン、及び１２−リードＥＣＧに基づく）成人（２０〜６４歳）を登録した。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）．４ｔｈ  ｅｄ，ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００を参照されたい。
【１０４４】
すべての参加者は、２種以上の抗うつ薬に対する不適切な応答として定義されるＴＲＤを有し（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；Ｒｕｓｈ，「Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ（ＩＤＳ）：Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｍｅｄ．，１９９６，２６（３）：４７７−４８６によって評価される）、現在のうつ病エピソードにおいて少なくとも１を有していた。そうでなければ、前のエピソードからの抗うつ性障害が許容可能であった。すべての参加者は、抗うつ薬を継続し、試験の間の試験登録時に摂取していた。１日目のスクリーニング及び投与前に、適格参加者は、３０項目の臨床医評定抑うつ症状尺度（ＩＤＳ−Ｃ３０）で（Ｒｕｓｈ  １９９６  ａｎｄ  Ｔｒｉｖｅｄｉ，「Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｒａｔｉｎｇ（ＩＤＳ−Ｃ）ａｎｄ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ（ＩＤＳ−ＳＲ），ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｒａｔｉｎｇ（ＱＩＤＳ−Ｃ）ａｎｄ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ（ＱＩＤＳ−ＳＲ）ｉｎ  ｐｕｂｌｉｃ  ｓｅｃｔｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」，Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｍｅｄ．，２００４，３４（１）：７３−８２）、中程度から重度のうつ病に相当する≧３４のスコアを有していた。重要な除外基準には、最近又は現在の行動意図を伴う自殺念慮、自殺行動、又は殺人念慮／意図、双極性障害又は関連障害の診断、知的障害、精神障害、精神病を伴うＭＤＤ、外傷後ストレス障害、強迫性障害、前年の物質／アルコール使用障害、及び最近の大麻の使用が含まれる。
【１０４５】
この試験は、精神障害の診断と統計マニュアル第４版−改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に従ってＭＤＤの診断を有する、医学的に安定した（スクリーニングにおいて実施された身体検査、病歴、バイタルサイン、及び１２−リードＥＣＧに基づく）成人（２０〜６４歳）を登録した。参加者の大うつ病性エピソード及び治療応答を、独立したリモート評定者によって投与される「Ｓｔａｔｅ  ｖｓ．Ｔｒａｉｔ，Ａｓｓｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ，Ｆａｃｅ  Ｖａｌｉｄｉｔｙ，Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｖａｌｉｄｉｔｙ，Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ｐ’ｓ」（ＳＡＦＥＲ）ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ［Ｔａｒｇｕｍ，「Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｔｈｅｒ．，２００８，１４（１）：２−９］を使用して評価して、参加者が基準を満たしたことを確認した。
【１０４６】
重要な除外基準には、最近又は現在の行動意図を伴う自殺念慮、自殺行動、又は殺人念慮／意図、双極性障害又は関連障害の診断、知的障害、精神障害、精神病を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）、クラスターＢ人格障害（治験責任医師による臨床評価に基づく）、外傷後ストレス障害、強迫性障害、電気けいれん療法に対する非応答の履歴が含まれる。過去１年の間に物質又はアルコールの乱用又は依存を有する個人、及びスクリーニング時に大麻検査で陽性の個人を除外した。
【１０４７】
試験計画
この第２相、２パネル、二重盲検、二重無作為化、遅延開始、プラセ対照試験（連続的な平行比較設計の変型）を、２０１４年１月２８日〜２０１５年９月２５日に実施した。例えば、Ｃｈｉ，「Ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｇｈ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｒａｔｅ．Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」，２０１６，２：３４−５３；Ｆａｖａ，「Ｔｈｅ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｃｕｌｐｒｉｔｓ，ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｅｍｅｄｉｅｓ，ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｕｄｙ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２００３，７２（３）：１１５−２７、Ｃｈｅｎ，「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｄｅｓｉｇｎｓ  ｄｅａｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ」，Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ，２０１１，３２（４）：５９２−６０４、Ｆａｖａ，「Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｍｏｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｐｒｉｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＤＡＰＴ−Ａ  Ｓｔｕｄｙ）」，Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．，２０１２，８１（２）：８７−９７）、Ｃｈｅｎ，「Ａ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ」Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．，２０１４，３３（１７）：２９５３−２９６７、Ｄｏｒｏｓ，「Ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｄｅｓｉｇｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．，２０１３，３２（１６）：２７６７−２７８９、Ｈｕａｎｇ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｅｓｔ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｅｓｉｇｎ」，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，２（１）：４２−５０、Ｉｖａｎｏｖａ，「Ｏｐｔｉｍａｌｉｔｙ，ｓａｍｐｌｅ  ｓｉｚｅ，ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｄｅｓｉｇｎ」，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．，２０１１，３０（２３）：２７９３−８０３、Ｐａｐａｋｏｓｔａｓ，「Ｌ−ｍｅｔｈｙｌｆｏｌａｔｅ  ａｓ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ＳＳＲＩ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐ��ｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ−ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｔｒｉａｌｓ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１２，１６９（１２）：１２６７−１２７４、Ｒｏｙ，「Ａｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．２００７，４：３０９−３１７、Ｒｙｂｉｎ，「Ｐｌａｃｅｂｏ  ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｄｅｓｉｇｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．，２０１５，３４（１５）：２２８１−２２９３、Ｔａｍｕｒａ，「Ａｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ」，Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ．２００７，４（４）：３０９−３１７、及びＴａｍｕｒａ，「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｄｅｓｉｇｎ」，Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．２０１１，３０（３０）：３４９６−５０６を参照されたい。
【１０４８】
本明細書で報告されるパネルＡでは、１４試験施設（米国１３施設、ベルギー１施設）が、参加者を試験に登録した。この試験は、４つの期：１）スクリーニング、２）２つの１週間期間（期間１、期間２）で構成された二重盲検治療（１日目〜１５日目）、３）鼻腔内投与頻度を漸減した任意の非盲検治療（１５日目〜７４日目）、及び４）治療後フォローアップ（８週間）で構成された。１〜２回の投与後に有効性が報告されたケタミンの以前の試験に基づいて、二重盲検期における各期間の持続期間は１週間であり、その間、有効性が達成され得ることが予想された。この計画により、必要とされる用量（複数可）の評価を第３相における評価に進めることを可能にした。非盲検柔軟用量期の目的は、持続有効性に対する低頻度投与の影響を評価することであった。
【１０４９】
二重盲検期間１の開始時に、２つのコンピュータ生成した無作為化スケジュール（期間１及び期間２）のうちの１つに基づいて、週２回（１日目及び４日目）の鼻腔内プラセボ又はエスケタミン２８、５６、若しくは８４ｍｇに無作為化した（３：１：１：１）。無作為化は、無作為に並べ替えられたブロックを使用することによって均衡化され、試験センターによって層化された。期間１の終了時に、中程度〜重度の症状を有していたプラセボに無作為化された被験体（Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｓｅｌｆ  Ｒｅｐｏｒｔ（Ｔｒｉｖｅｄｉ  ２０１６  ａｎｄ  Ｒｕｓｈ，「Ｔｈｅ  １６−ｉｔｅｍ  Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ（ＱＩＤＳ）Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｒａｔｉｎｇ（ＱＩＤＳ−Ｃ）ａｎｄ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ（ＱＩＤＳ−ＳＲ）：Ａ  ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５４（５）：５７３−５８３）［ＱＩＤＳ−ＳＲ１６］合計スコアによって評価される：中程度、１１〜１６；重度＞１６）を、週２回（８日目及び１１日目）の鼻腔内エスケタミン２８、５６、若しくは８４ｍｇ、又はプラセボに再無作為化し（１：１：１：１）、軽度又は無症状の被験体は、プラセボで継続した。盲検を維持するために、すべての参加者は、再無作為化されたか否かにかかわらず、期間２に入る前に同一のプロセスを完了した。二重盲検期における応答にかかわらず、すべての参加者は、任意の非盲検期に入るために適格であった。エスケタミン（５６ｍｇ）を、非盲検期の第１日目（試験１５日目）に投与した。後続の用量は、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、最初の２週間は週２回、次の３週間は週１回、次いでその後は２週間毎の投与で調整することができた（範囲：２８〜８４ｍｇ）。
【１０５０】
治験薬及び投与
２００μＬの溶液（すなわち、２噴霧分）を含有する使い捨て鼻噴霧装置で治験薬を提供した。各装置は、１００μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇのエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇのエスケタミン塩基）又はプラセボのいずれかを送達した。盲検を維持するために、プラセボ溶液（注入用の鼻腔内水溶液）は、エスケタミン鼻腔内溶液の味をシミュレートするために添加された苦味剤（安息香酸デナトニウム）を有していた。上記のように、参加者が試験登録の直前に受けていた抗うつ薬は、未変化で継続された。
【１０５１】
二重盲検期の間の各投与日に、参加者は、各５分間隔の３つの時点で各鼻孔に治験薬（エスケタミン又はプラセボ）の１回噴霧を自己投与した。非盲検期では、選択された用量に応じて、各々５分毎に分離された１、２、又は３つの時点（それぞれ２８、５６、又は８４ｍｇに対応する）で各鼻孔にエスケタミンの１回噴霧を自己投与した。
【１０５２】
有効性評価
有効性は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，「Ａ  ｎｅｗ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｔｏ  ｂｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ｃｈａｎｇｅ」，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９７９，１３４：３８２−３８９；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＳＩＧＭＡ）」，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，１９２（１）：５２−５８）を用い、構造化インタビューガイド（ＳＩＧＭＡ）を使用して１日目（投与前及び投与後２時間）、２日目、８日目（投与前）、９日目、及び１５日目に評価した。Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００８。
【１０５３】
Ｏｖｅｒａｌｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｗａｓ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ−Ｓ）ｓｃａｌｅ（Ｇｕｙ，「ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌ  Ｎｏ  ＡＤＭ  ７６−３３８）」，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＮＩＭＨ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｒａｎｃｈ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｍｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ；１９７６，ｐｐ  ２１８−２２２）を参照されたい。参加者は、全般性不安障害７項目（ＧＡＤＳ−７）尺度で不安症の重症度を評価した（表１５７及び１５を参照）。Ｓｐｉｔｚｅｒ，「Ａ  ｂｒｉｅｆ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ−ｔｈｅ  ＧＡＤ−７」，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００６，１６６（１０）：１０９２−１０９７を参照されたい。
【１０５４】
【表１６８】
2021506924.tif 000204
【１０５５】
【表１６９】
2021506924.tif 000205
【１０５６】
安全性評価
試験全体を通して有害事象を監視した。他の安全性評価（すなわち、臨床検査、バイタルサイン、身体検査）を、予め指定された時点で実施した。バイタルサイン、臨床医投与解離状態尺度（ＣＡＤＳＳ、Ｂｒｅｍｎｅｒ，「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅｓ  ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）」，Ｊ．Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅｓｓ，１９９８，１１（１）：１２５−１３６）、及び簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ、Ｏｖｅｒａｌｌ，「Ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ」，１９６２，１０：７９９−８１２）からの４項目陽性症状下位尺度を、投与前、投与後４０分、及び２時間で評価した。
【１０５７】
統計的方法
有効性データを、各期間及び期に、治療意図（ＩＴＴ）解析対象集団で分析した。ＩＴＴ解析対象集団は、その期間又は期の間に少なくとも１用量の治験薬を受け、その期間又は期内のベースライン及び少なくとも１つのベースライン後ＭＡＤＲＳ合計スコアを有していたすべての参加者を含んでいた。
【１０５８】
安全データを、少なくとも１用量の治験薬を受けているすべての被験体について、期間１、期間２、二重盲検、及び非盲検データセットで分析した。
【１０５９】
有効性エンドポイント及び分析物
主要有効性エンドポイント−ベースライン（投与前、各期間の１日目）からエンドポイント（各期間の８日目）までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化を、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を使用して分析した。期間１については、モデルは、治療及び国を因子として含み、ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアを共変数として含んでいた。期間２については、モデルは、治療及び国を因子として、期間２ベースラインＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコア（中程度又は重度）、及び期間２ベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアを連続共変量として含んでいた。
【１０６０】
期間１の結果と期間２の結果との間の一貫性を考慮すると（Ｃｈｉ  ２０１６）、エスケタミン投与群を、二重盲検治療期における各期間の加重検定統計上の組み合わせ検定を使用してプラセボと比較した。両方の期間から組み合わせたデータを使用して、主要有効性エンドポイントに関する用量応答分析を実施した。多重比較手順−モデル化（ＭＣＰ−Ｍｏｄ）方法を実施した（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００８、Ｂｒｅｔｚ，「Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，２００５，６１：７３８−７４８）。
【１０６１】
サンプルサイズの決定
サンプルサイズは、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの平均変化についての、鼻腔内エスケタミンとプラセボとの間の以下の差に基づいて決定した：９点治療差は、期間１（８日目）について想定された。期間２（１５日目）の７点治療差は、中程度ＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコアを有する個人について想定され、期間２（１５日目）の９点治療差は、重度のＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコアを有する個人について想定された。
【１０６２】
エスケタミンＩＶ試験の結果（Ｓｉｎｇｈ  ２０１６）に基づいて、プラセボ参加者の４０％は、期間１の終了時（８日目投与前）において、中程度のＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコアを有し、５５％は重度ＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコアを有すると推定された。サンプルサイズ計算のための更なる仮定には、期間１の８日目及び１５日目からの組み合わせデータについて、標準偏差１０、検定力９２．５％（Ｌｉｕ，「Ｄｏｕｂｌｙ−ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｅｌａｙｅｄ−ｓｔａｒｔ  ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｏｒ  ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｓｔａｔ．，２０１２，２２（４）：７３７−７５７）、全体片側有意水準０．０５、及びドロップアウト率５％を含めた。この二重無作為化されたアウトカムベースの計画のこのパネルは、３：１：１：１の比で１日目の治療に無作為に割り当てられる６０人の個人を必要とした（プラセボ３０人及び鼻腔内エスケタミン投与群１０人）ことが計算された。
【１０６３】
試験結果
参加者
合計１２６人の個人をスクリーニングし、そのうち６７人は適格性基準を満たし、無作為化された。期間１においてプラセボに無作為化された３３人の参加者のうち、２８人は、期間１の終了時にＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコア≧１１を有していたため、期間２においてエスケタミン又はプラセボに無作為に再度割り当てられた（図７３）。大部分の無作為化された参加者（６３／６７、９４％）は、期間１及び２週間二重盲検期を完了した（すなわち、期間１及び２を組み合わせて６０／６７、９０％、以下で「完了者」と呼ばれる）。これらのうち、５７人は非盲検相に入り、その後に５１人がフォローアップ期に入り、そのうち４１人が８週目のフォローアップ訪問を完了した。
【１０６４】
治療群は、人口統計的特性及びベースライン臨床特性と同様であった（表１５９）。参加者の６４パーセントは、現在のエピソードにおける１つの抗うつ薬治療障害のみを報告し（前のエピソードでの１に加えて）、およそ２２％は２つを有し、残りは、３つ以上の抗うつ薬障害を報告した。注目すべきことに、参加者の３９％は、試験参入前のＭＤＤの補助治療として非定型抗精神病薬の使用を報告した。
【１０６５】
【表１７０】
2021506924.tif 000206
【１０６６】
有効性の結果
平均ＭＡＤＲＳ合計スコアは、期間１においてベースラインから８日目まで、期間２において８日目から１５日目まで全グループにおいて減少し、プラセボと比較してすべてのエスケタミン用量群において大幅に改善した（期間１では−５．０〜−１０．５、期間２では−３．１〜−６．９の範囲のＬＳ平均差、表１６０）。ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化は、１週間の治療後にプラセボ群よりも３つのエスケタミン群すべてにおいて大きかった（エスケタミン２８ｍｇ、５６ｍｇ、及び８４ｍｇについてそれぞれ、ｐ＝０．０２、ｐ＝０．００１、及びｐ＜０．００１）。漸増用量応答関係は有意であった（ｐ＜０．００１）。応答は、急速に開始し（図７４Ａ及び７４Ｂ、図７６Ａ及び７６Ｂ）、非盲検期における投与頻度の低減にもかかわらず、非盲検期にわたる平均ＭＡＤＲＳ合計スコアの減少（非盲検ベースラインから７４日目までの平均［ＳＥ］変化：−７．２［１．８４］）によって証明されるように、反復投与の間で経時的に増加するように見えた。更に、平均ＭＡＤＲＳ評定の改善は、試験に残っている参加者における８週間のフォローアップ期（追加のエスケタミン投与なし）にわたって持続した（図７５）。
【１０６７】
【表１７１】
2021506924.tif 000207
【１０６８】
二重盲検期で２週間の同じ治療を受けた完了者については、１５日目のプラセボと比較して、各エスケタミン用量群においてＭＡＤＲＳ合計スコアの平均減少が大きいことを意味し、減少の程度は用量に直接関連した（エスケタミン８４ｍｇ、５６ｍｇ、及び２８ｍｇについて、それぞれ−１２．５、−８．３、及び−６．０のプラセボに対する治療差）。有効性は、２回の高用量での薬物投与間でより良好に持続されるように思われた（図７３）。
【１０６９】
両方の期間について同じ治療を受け、二重盲検期を完了した者のうち、各エスケタミン投与群における応答者の割合（ＭＡＤＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの≧５０％改善として定義される）は、期間２のエンドポイントにおいてプラセボ群よりも数値的に高かった（２８ｍｇ：３７．５％［３／８］、５６ｍｇ：３６．４％［４／１１］、８４ｍｇ：５０．０％［５／１０］、プラセボ１０％［１／１０］）。同様の寛解傾向（ＭＡＤＲＳ合計スコア≦１０として定義される）が、群にわたって観察された。両方の期間で同じ治療を受けた完了者の中で、プラセボと比較して、２つのより高いエスケタミン用量で治療されたより多くの参加者が、２週間の治療後に寛解した（２８ｍｇ、５６ｍｇ、及び８４ｍｇ群においてそれぞれ１２．５％、２７．３％、及び４０．０％、プラセボ群において１０．０％）。非盲検期及びフォローアップ期の終了時の応答率及び寛解率は、表１６１の二重盲検期及び非盲検期における治療のタイプ別に提示される。
【１０７０】
【表１７２】
2021506924.tif 000208
【１０７１】
安全性の結果
二重盲検期の間の５６人（５％）のエスケタミン治療された参加者のうちの３人（プラセボの０と比較して）及び非盲検期の間の５７人のうちの１人（２％）は、治験薬の中断につながる有害事象を有していた（卒倒、頭痛、解離症候群、及び子宮外妊娠の各１事象）。二重盲検期の間、エスケタミン治療された参加者の中で観察された３つの最も一般的な治療中に発生した有害事象は、めまい、頭痛、及び知覚的変化／解離症状であった。各々の頻度は、プラセボよりもエスケタミンに対して２倍超高かった（表１６２）。用量応答傾向は、めまい及び悪心について認められたが、他の有害事象については認められなかった。非盲検期で報告された有害事象の種類及び頻度は、二重盲検期のものと類似していた。非盲検参加者の＞１０％について報告された事象には、めまい（３８．６％）、味覚異常（２２．８％）、悪心（１５．８％）、頭痛（１４．０％）、及び鎮静（１０．５％）が含まれた。全体として、参加者の２４．６％（１４／５７）は、一過性の解離症状を報告した。投与日に発生する有害事象の大部分は一過性であり、重症度が軽度又は中程度のいずれかであった。死亡は報告されなかった。
【１０７２】
【表１７３】
2021506924.tif 000209
【１０７３】
エスケタミンで治療された参加者の大部分は、投与日に血圧（最大平均変化：収縮期、１９．０ｍｍＨｇ、拡張期、１０．３ｍｍＨｇ）及び心拍数（最大平均変化：９．４ｂｐｍ）の一過性上昇を呈した。最大血圧値は、ほとんどの場合、投与後１０分又は４０分で観察された（収縮期：１９９ｍｍＨｇ、拡張期：１１５ｍｍＨｇ）。上昇値は、典型的には投与後２時間までに正常範囲に戻った（図７７及び７８）。用量効果は、心拍数については観察されなかったが、両方の期間のベースラインからの最大平均増加は、８４ｍｇエスケタミン群において観察された。
【１０７４】
ＣＡＤＳＳによって測定される知覚的変化／解離症状は、鼻腔内投与の開始直後に始まり、約３０〜４０分でピークに達し、２時間までに軽快した（図７９）。知覚的変化／解離症状は、反復投与を伴うすべての用量群で減衰した。
【１０７５】
どの参加者も、ＢＰＲＳ陽性評価に基づいて精神病を示唆する症状を呈しなかった。
【１０７６】
考察
ＭＡＤＲＳ合計スコアの変化によって証明されるように、２８ｍｇ、５６ｍｇ、及び８４ｍｇ用量のエスケタミンによる有意かつ臨床的に有意義な治療効果（プラセボに対して）が観察され、１週間の治療後にエスケタミン用量と抗うつ薬応答との間の有意な関係が観察された。有効性の持続期間は２８ｍｇ用量を週２回投与した場合により短いと思われた。非盲検期からの結果は、抑うつ症状の改善が、より低頻度のエスケタミン投与（週１回／２週間毎）で持続され得ることを示唆する。注目すべきことに、薬剤−プラセボ差の大きさは、ベースラインから１週間まで相当であり、ＦＤＡデータベースにおける抗うつ薬試験の６〜８週目で見られるプラセボからの平均差よりも大きかった（Ｋｈａｎ，「Ｈａｓ  ｔｈｅ  ｒｉｓｉｎｇ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｍｐａｃｔｅｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ？Ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  １９８７−２０１３」，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７，１６（２）：１８１−１９２）。参加者の大部分は、２ヶ月のフォローアップ期にわたって改善を維持した。
【１０７７】
注目すべきことに、５６ｍｇ及び８４ｍｇの鼻腔内用量のエスケタミンは、０．２ｍｇ／ｋｇのＩＶエスケタミンによって達成される薬物動態範囲にある血漿エスケタミンレベルをもたらし、これは、ケタミン０．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶに関して報告されるものと同様の臨床結果をもたらした（アルケタミンに対するＮＭＤＡ受容体の高い親和性と一致する（Ｗｈｉｔｅ，「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．，１９８５，５７（２）：１９７−２０３０）。Ｓｉｎｇｈ  ２０１６を参照されたい。
【１０７８】
ＴＲＤに対する鼻腔内エスケタミンのこの第１の試験では、有効性及び安全性を、二重盲検、二重無作為化、遅延開始計画を使用してプラセボと比較し（Ｃｈｉ  ２０１６）、有効性、用量応答、及び安全性を評価するために標準的な平行群計画よりも小さいサンプルサイズを可能にし、一方で有効性シグナルを逃さないように第２種の過誤の可能性を低く保つ。計画の重要な目的は、期間２での治療を必要とした期間１からのプラセボ参加者のみを含むこと、及び３回の鼻腔内エスケタミン投与のうちの１回又は鼻腔内プラセボを受けるように参加者を再無作為化することであった。治験の終了時に、両方の無作為化（１日目及び８日目）からの有効性データを総合分析で組み合わせた。再無作為化されたプラセボ非応答者は、より低いプラセボ応答を有すると予想されたため、このアプローチを使用して、精神医学的臨床治験において観察された高いプラセボ応答を軽減した（Ｃｈｉ  ２０１６）。期間１及び期間２のサンプルから得られた結果の一貫性は、重量（Ｃｈｉ  ２０１６）を使用してそれらの組み合わせを支持するが、サンプルサイズが小さいため解釈に注意を要する。
【１０７９】
一般に、この試験で評価されたエスケタミン用量（２８、５６、及び８４ｍｇ）は安全であると思われ、新たな又は予期せぬ安全性の懸念は観察されなかった。知覚的変化症状（ＣＡＤＳＳ評価によって測定される）の分析は、エスケタミンの開始後すぐの発症、及び投与後２時間までの軽快を示唆する。これらの症状は用量依存的であり、反復投与によって減衰した。対照的に、抗うつ薬の有効性は、投与にわたって減衰しなかった。
【１０８０】
全体的に、投与後の血圧の一過性上昇、特に収縮期血圧の上昇は、ケタミンについての以前の報告と一致する、基礎機構としての心臓出力の増加を支持する（Ｍｕｒｒｏｕｇｈ  ２０１３）。
【１０８１】
試験所見の一般化可能性は、精神病症状の履歴、物質／アルコール使用障害、最近の大麻使用、又は有意な医学的併存症を有する個人を除外する、小さなサンプルサイズ及び登録基準によって制限される。また、意図を伴う現在の自殺念慮を有する個人、別個の試験において評価された群も除外した（Ｍｕｒｒｏｕｇｈ  ２０１３）。エスケタミンの味を模倣するために苦味剤をプラセボに添加しても、エスケタミンを盲検化する困難さは、別の制限である。
【１０８２】
結論
要約すると、２８、５６、及び８４ｍｇの用量で投与された鼻腔内エスケタミンは、ＴＲＤの治療において有効であると思われた。二重盲検治療期（５６ｍｇ及び８４ｍｇ）において、堅牢で耐久性のある有効性の証拠が存在した。低減した投与頻度にもかかわらず、抑うつ症状の改善は、非盲検期にわたって、またエスケタミン投与の中止後最長２ヶ月間にわたって持続した。
【１０８３】
実施例８
検証された薬物動態法
この実施例は、ケタミン−ｄ４及びノルケタミン−ｄ４をそれぞれの内部標準（ＩＳ）として使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を提供する。
【１０８４】
【化４】
2021506924.tif 000210
【１０８５】
本明細書に提示されるすべてのデータは、検証プロトコルにおいて定義された方法検証許容基準を満たし、検査されたパラメータについての生体分析方法の検証のためのＦＤＡ指針における要件及び推奨を満たした。
【１０８６】
要約すると、この方法は、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定について検証されている。２５μＬのサンプル量に基づいて、定量下限（lower limit of quantitation、ＬＬＯＱ）は、ケタミン／ノルケタミンについて０．５００／０．５００ｎｇ／ｍＬである。方法のダイナミックレンジは、ケタミン／ノルケタミンについて０．５００／０．５００〜５００／５００ｎｇ／ｍＬである。再注入されたサンプルは、初期注入後少なくとも１６１．５時間にわたって、室温で再現可能であった。有意な注入キャリーオーバーは検出されなかった。
【１０８７】
検証試験は、実行内及び実行間の正確度及び精度、選択性、感度、線形性、回復、マトリックス効果、最大バッチサイズ評価、再注入再現性、及びキャリーオーバー評価を良好に評価した。この方法は、固相抽出（solid phase extraction、ＳＰＥ）自動化を使用して、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定に好適であると判定された。表１６３を参照されたい。
【１０８８】
【表１７４−１】
2021506924.tif 000211
【１０８９】
【表１７４−２】
2021506924.tif 000212
【１０９０】
１．実験
１．１．生体分析法
ＳＰＥ自動化を使用して、ヘパリンナトリウムヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンの決定のためのこの生体分析法を検証した。
【１０９１】
１．２．装置
・ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ（システム番号２１９及び２２３）ポンプ及びオートサンプラーを備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００（システム番号２２０及び２２２）
・Ａｎａｌｙｓｔデータ取得ソフトウェア（１．４．２）
・カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ５０ｘ２．０ｍｍ、４ミクロン
・スイッチ弁（Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
・ＥＬＧＡ水精製システム（システム５６−２）、モデルＰＬ５２３１
・０．００００１ｇを秤量することができる化学天秤、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＣＰ２２Ｐ
・０．０００００１ｇを秤量することができる微量御天秤、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＸ５
・遠心分離器、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ（システム番号６９４）
・パルスボルテックスミキサー、Ｇｌａｓ  Ｃｏｌ（登録商標）カタログ番号０９９Ａ  ＰＶＭ１２
・タイタープレート振とう器、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ／Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル４６２５
・１．４０ｍＬ非コードＰｕｓｈｃａｐ管（Ｕ底）、部品番号ＭＰ３２０２２、ＮＯＶＡ
・Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒプレート、ディープポリプロピレンスクエアウェル／コニカル底、２．０ｍＬ、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｉｎｃ．，部品番号０７−７４００
・９６  Ｐｏｓｉｔｉｏｎスクエアウェル、突き刺しカバー、ＥＶＡ、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｉｎｃ．，製品番号０７−００１７Ｎ
・ＳＰＥ  ＤｒｙＴＭ  ９６システム、Ｂｉｏｔａｇｅ
・Ｔｏｍｔｅｃオートメーションシステム、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ３（システム番号１１４）
・Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ  ９６ウェルＳＰＥプレート３０μｍ、１０ｍｇ
【１０９２】
１．３．標準試薬及び試薬
・ケタミン塩酸塩（米国薬局方、純度９９．９％（２３７．７３／２７４．１９の塩変換率が、使用中に純度（９９．９％）に適用された）
・ケタミン−ｄ４塩酸塩（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ、メタノール中１００．０±０．５μｇ／ｍＬ（遊離塩基として））
・ノルケタミン塩酸塩（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、純度１００％（２２３．７０／２６０．１６の塩変換率を使用中に純度（１００％）に適用された）
・（±）ノルケタミン−ｄ４塩酸塩（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ、メタノール中１００．０±０．５μｇ／ｍＬ（遊離塩基として））
・精製された水
・メタノール（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＨＰＬＣ等級）
・ギ酸アンモニウム（ＡＣＲＯＳ、ＧＲ等級）
・酢酸アンモニウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＣＳ試薬等級）
・水酸化アンモニウム２８〜３０％（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＣＳ試薬等級）
・ギ酸（ＡＣＲＯＳ、ＡＣＳ試薬等級）
【１０９３】
１．４．生物学的マトリックス
ブランクヘパリンナトリウムヒト血漿は、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  ＩＶＴから購入した。プールされた血漿を使用して、較正標準、ＱＣサンプル、検証サンプル、ブランク、及び二重ブランクを調製した。血漿（プールされたロット及び個々のロット）を−２０℃で保存した。
【１０９４】
１．５．標準試薬の濃度
標準試薬は、プールされたブランク血漿中で分析の各日に、表１６４に列記される濃度レベルで新たに調製した。
【１０９５】
【表１７５】
2021506924.tif 000213
【１０９６】
１．６．ＱＣサンプルの濃度
ＱＣサンプルを、プールしたヒト血漿中で表１６５に列挙される濃度レベルで調製した。ＱＣサンプルを−２０℃で保存した。
【１０９７】
【表１７６】
2021506924.tif 000214
【１０９８】
２．データ評価
保持時間及びピーク面積は、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）データ取得／処理ソフトウェア（バージョン１．４．２）によって決定した。分析物濃度は、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ（バージョン７．３）を使用して、ピーク面積比を濃度に対してプロットすることによって構築された較正曲線から得た。Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌを統計計算に使用した。Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌを使用した場合、計算は１００％監査された。濃度は、以下の等式に従って線形回帰を使用して計算した。
ｙ＝ａｘ＋ｂ
式中、
ｙ＝分析物／内部標準のピーク面積比
ａ＝対応する標準曲線の傾き
ｘ＝分析物の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
ｂ＝対応する標準曲線の切片
１／ｘ２を重み係数として使用する
【１０９９】
正確度及び精度の計算のために、以下の式を使用した。
正確度：
【１１００】
【数１】
2021506924.tif 000215
精度：
【１１０１】
【数２】
2021506924.tif 000216
【１１０２】
精度及び正確度を、小数点以下１桁まで報告した。すべての濃度データを３有効数字まで報告した。
【１１０３】
３．マトリックス選択性
選択性は、生物学的マトリックスからの干渉なしに分析物からの応答を測定するクロマトグラフ法の能力として定義される。これは、ブランクとして定量下限（ＬＬＯＱ、０．５００ｎｇ／ｍＬ）で調製されたヒト血漿の６つの個々のロットを評価することによって達成された。
【１１０４】
３．１．ＬＬＯＱサンプルに基づく評価
ＬＬＯＱ選択性サンプルは、６つのサンプルのうちの少なくとも５つについて、正確度が±２０．０％以内である場合に許容可能であり、すべてのサンプルについて、精度は≦２０．０％である必要がある。
【１１０５】
３．２．ブランクサンプルに基づく評価
６つのブランク中の分析物のピーク面積を、ＬＬＯＱ選択性サンプル中の分析物の平均ピーク面積と比較した。評価は、分析物の保持時間における６つのブランクのうちの５つにおけるピーク面積が、ＬＬＯＱ選択性サンプルの分析物の平均ピーク面積の≦２０．０％以内であった場合に許容可能であった。更に、ＩＳの保持時間における６つのブランクのうちの５つにおけるピーク面積は、ＬＬＯＱ選択性サンプルのＩＳの平均ピーク面積の≦５．０％以内でなければならない。ケタミン及びノルケタミンの結果は、許容基準を満たした。
【１１０６】
ケタミン及びケタミン−ｄ４（ＩＳ）の保持時間は、およそ２．３分であった。ノルケタミン及びノルケタミン−ｄ４（ＩＳ）の保持時間は、およそ２．０分であった。
【１１０７】
３．３．注入キャリーオーバー
注入キャリーオーバー検定の目的は、各分析実行において、１つのサンプルから次のサンプルまでの関心対象分析物のキャリーオーバーの程度を評価することである。検証実行の間に、一連の較正物質からの高標準試薬に続いて、二重ブランクサンプルを注入した。分析物の注入キャリーオーバーは、すべての二重ブランクサンプルのＬＬＯＱ（標準１）のピーク面積の２０％未満であり、したがって、許容基準を満たした。更に、ＩＳのピーク面積は、許容されるバッチ較正標準及びＱＣサンプルからの平均ＩＳピーク面積の０．０％であり、十分に５．０％許容基準内であった。
【１１０８】
３．４．マトリックス効果
マトリックス効果は、生体サンプル中のマトリックス成分の存在による分析物のイオン化の抑制又は強化として定義される。例えば、Ｃ．Ｔ．Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ，「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎｄ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙｓ，」Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７，ｐ．１９６９を参照されたい。マトリックス効果は、６ロットのブランクヒト血漿の単一複製を抽出し、抽出後に低ＱＣ濃度レベル及び高ＱＣ濃度レベル（１．５０ｎｇ／ｍＬ及び３７５ｎｇ／ｍＬ）で各ロットをスパイクすることによって評価した。６ロットの抽出後スパイク血漿サンプルの面積比を、精製水中の同じ濃度レベルで調製された未希釈溶液の３つの複製から得られた平均面積比と比較した。
【１１０９】
以下の式に従って、ＩＳ正規化マトリックス係数を計算した。
【１１１０】
【数３】
2021506924.tif 000217
【１１１１】
６ロットの血漿サンプルの、ＩＳ正規化マトリックス係数（ＣＶ％）の変動性は、≦１５％であり、許容可能であった。
【１１１２】
定量範囲は、エスケタミン及びノルクレケタミンの両方について、０．５〜５００ｎｇ／ｍＬであった。すべてのアッセイ受容基準が満たされた。
【１１１３】
３．５．較正標準の逆算濃度
ケタミン及びノルケタミンの較正標準の逆算濃度を決定した。平均逆算濃度は、公称濃度（ＬＬＯＱで２０．０％）から１５％を超えて異ならず、各濃度レベルについてのＣＶ％は、１５．０％以下（ＬＬＯＱで２０．０％）であった。
【１１１４】
３．６．回帰モデル
方法の線形性を、ヒト血漿中のケタミン／ノルケタミンについて０．５００／０．５００〜５００／５００ｎｇ／ｍＬの線形範囲で評価した。線形回帰（１／ｘ２の重み係数を有する）を使用して、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンに対する濃度検出器応答関係の最良適合を生成した。ケタミン及びノルケタミンのすべての較正曲線は、許容を満たした決定係数（Ｒ２）≧０．９８を有していた。
【１１１５】
３．７．感度
検証は、ヒト血漿中のケタミン及びノルケタミンについて、０．５００ｎｇ／ｍＬの標的ＬＬＯＱを用いて行った。感度を評価するために、ＬＬＯＱで調製された６つのＱＣサンプルを、３つの個々のバッチの間に分析し、この方法の実行内及び実行間の正確度及び精度の一部として分析した。濃度を較正曲線で計算した。結果は、本方法が感度の許容基準（±２０．０％以内の正確度及び２０．０％以下のＣＶ％）を満たすことを実証した。
【１１１６】
したがって、この方法は、０．５００ｎｇ／ｍＬの濃度でケタミン及びノルケタミン血漿を決定するのに十分に敏感であった。
【１１１７】
３．８．実行内及び実行間の正確度及び精度
本方法の実行内及び実行間の正確度及び精度は、４つの異なるＱＣ濃度レベル（０．５００ｎｇ／ｍＬ（ＬＬＯＱ）、１．５０ｎｇ／ｍＬ、８０．０ｎｇ／ｍＬ、及び３７５ｎｇ／ｍＬ）で調査した。結果は、本方法の実行内及び実行間の精度及び正確度が、許容基準（±１５．０％以内の正確度（ＬＬＯＱについては±２０．０％以内）及び１５．０％以下のＣＶ％（ＬＬＯＱについては２０．０％））を満たしたことを実証した。
【１１１８】
３．９．回収率
ＱＣサンプルの平均面積比を、抽出されたプール血漿中の直接スパイクされたケタミン／ノルケタミンサンプル（同じ濃度で）の平均面積比と比較することによって評価した。回収率を以下の式に従って計算した。
【１１１９】
【数４】
2021506924.tif 000218
【１１２０】
３つのＱＣ濃度レベル（低、中、及び高）でケタミン及びノルケタミンについて回収率を決定した。各濃度について、６回の測定を実施した。各ＱＣレベルのピーク面積比の変動性（ＣＶ％）は、≦１５％であるべきである。結果は許容可能であった。ＢＩＯ−２０１ガイドラインによると、安定した同位体標識ＩＳが使用された場合、標識されていない分析物について確立された回収率は十分であり、安定した同位体標識ＩＳの回収率は必要とされない。
【１１２１】
３．１０．再注入再現性
再注入再現性を評価するために、標準曲線及びＱＣサンプルを含有する分析物バッチを、室温で１６１．５時間保持した後に再注入した。較正標準及びＱＣサンプル（低、中、及び高）は、一般的なバッチ単位許容基準を満たし、サンプルが初期注入後１６１．５時間まで再注入され得ることを実証する。
【１１２２】
３．１１．バッチサイズ評価
検証の間、分析実行Ｎｏ．３を使用して、サンプル分析実行のバッチサイズを模倣した。標準曲線及び実行内ＱＣサンプルの両方を含むバッチにおいて合計２１４個のサンプルを実行した。較正標準及び実行内ＱＣサンプルは、サンプル分析実行の一般的なバッチ許容基準を満たした。
【１１２３】
実施例９
薬物動態試験
この試験の主目的は、健常な被験体における鼻腔内エスケタミンの薬物動態（pharmacokinetics、ＰＫ）を評価することであった。
【１１２４】
１．方法
１．１．試験計画の概要
１．１．１．全体計画
これは、非盲検の単一施設試験であった。被験体は、２０〜５５歳（境界値を含む）の健康な白人男性及び女性であった。実施例１に記載されるように、エスケタミンは、エスケタミン塩酸塩の無色透明の鼻腔内溶液として鼻噴霧ポンプで供給された（１６．１４重量／体積［ｗ／ｖ］、１４％  ｗ／ｖのエスケタミン塩基に相当）。溶液は、
１６１．４ｍｇ／ｍＬのエスケタミン塩酸塩、
０．１２ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸
（注射用水中ｐＨ４．５）で構成された。
【１１２５】
この溶液は、鼻噴霧ポンプで提供され、１００−μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇエスケタミン塩基）を送達した。
【１１２６】
すべての被験体は、鼻腔内エスケタミンの３つの異なる単回投与レジメン（治療Ａ、Ｂ、及びＣ）の各々を、治験責任医師又は指定者の直接監督下、非盲検方法で、３つの治療期間にわたって（すなわち、１期間当たり１治療）自己投与した。
・治療Ａ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧（総用量２８ｍｇ）、
・治療Ｂ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧、及び５分後に繰り返す（総用量５６ｍｇ）、
・治療Ｃ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧、及び５分毎に２回繰り返す（総用量８４ｍｇ）。
【１１２７】
被験体は、最初の２期間に治療Ａ及び治療Ｂを受けるように無作為に割り当てられた（すなわち、期間１に治療Ａ及び期間２に治療Ｂ、又は逆順）。すべての被験体は、期間３に治療Ｃを受けた（表１６６）。レジメンは、投与される総用量及び総エスケタミン用量を達成するための噴霧回数が異なっていた。５〜１４日間の休薬期間によって、各鼻腔内エスケタミン治療レジメンを分離した。
【１１２８】
【表１７７】
2021506924.tif 000219
Ａ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧（総用量２８ｍｇ）
Ｂ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧、及び５分で繰り返す（総用量５６ｍｇ）
Ｃ：時間０での各鼻孔における１４％エスケタミン溶液の１回噴霧、５分毎に２回繰り返す（総用量８４ｍｇ）
【１１２９】
書面によるインフォームドコンセントを提供した後、スクリーニング期の間−２１日目〜−２日目に被験体を評価して、参加の適格性を決定した。これには組み入れ基準及び除外基準のレビューが含まれた。すべての被験体は、各治療期間について試験センターに入る前に、組み入れ／排除基準を満たしていることとした。被験体は、各期間の−１日目に試験センターに入り、各治療期間の２日目に最終２４時間のＰＫサンプルを収集した後、試験センターから解放された。第１の治療期間の−１日目に、適格な被験体は、エスケタミン投与に使用されるものと同一の装置を使用して、半座位の姿勢で、投与用の無色透明の鼻腔内プラセボ溶液（０．００１ｍｇ／ｍＬ［０．０００１％］の安息香酸デナトニウムを含む注射用水）を自己投与した。各治療期間の１日目に、被験体は、エスケタミンの各鼻腔内レジメンを自己投与した（セクション１．５投与量及び投与を参照）。
【１１３０】
血漿中のエスケタミン及びノルエスケタミンの濃度を測定するための薬物動態血液サンプルを、各期間の１日目に各鼻腔内エスケタミンレジメン後最長２４時間まで収集した。
【１１３１】
被験体は、試験終了評価のために、治験薬の最後の投与の１１（±２）日後に試験センターに戻った。あるいは、早期離脱時に試験終了評価を行った。試験の終了は、試験に参加している最後の被験体の最後の訪問の日付であった。スクリーニング期からフォローアップ期までの合計試験期間は、最大６３日であった。
【１１３２】
試験計画の理論的根拠
・治験薬：エスケタミンは、ＮＭＤＡ受容体に対してより高い親和性を有し、したがって必要とされる薬物負荷を低減し、潜在的にラセミＲ−ケタミン及びケタミンそれぞれよりも急速な脳機能の回復及び低下した精神異常発現性効果をもたらす。
・試験母集団：１２人の被験体のサンプルサイズが、鼻腔内ケタミンを用いる以前の試験において報告された変動性に基づいて各鼻腔内エスケタミンレジメンのＰＫを適切に特徴付けるのに十分であると予想され、将来の臨床試験に登録するであろうＴＲＤを有するそれぞれの被験体のプロファイルを代表するものとみなされる。
・試験計画：最長２１日間のスクリーニング期は、試験のための組み入れ／除外基準に従って被験体の適格性を評価するための適切な時間を提供し、１１日（±２日）目の治療後フォローアップ訪問は、被験体の安全性及び耐容性を評価するためのアセスメントを促進した。無作為化を使用して、治療シーケンス群への被験体の割り当てにおける偏りを回避し、既知及び未知の被験体属性（例えば、人口統計的特性及びベースライン特性）が治療シーケンスにわたって均等に平衡化される可能性を高めた。クロスオーバーデザインは、試験に登録される被験体の総数を低減し、被験体内の比較を可能にした。
・用量及び投与：本試験は、麻酔の誘導及び維持に典型的に使用されるＩＶエスケタミンレジメンよりも低い鼻腔内エスケタミン投与レジメンを使用した。用量は、公表された試験に基づいて十分に耐容されると予想された。
・薬物動態：投与後２４時間の血液サンプリング間隔は、エスケタミン及びその代謝産物ノルエスケタミンの両方の単回用量ＰＫを評価するのに十分であった。
【１１３３】
１．２．試験母集団
１４人の健康な成人白人被験体を、同様の比率の男性及び女性を有するように、各性別について同様の被験体数で登録した。１８〜２８ｋｇ／ｍ２（境界値を含む）の体格指数（ＢＭＩ）及び体重５０ｋｇ以上の２０〜５５歳の健康な男性及び女性を、この試験に登録した。被験体は、９０ｍｍＨｇ〜１４５ｍｍＨｇ（境界値を含む）の収縮期血圧、及び９０ｍｍＨｇ以下の拡張期血圧、正常な洞調律、４５〜９０拍動／分の脈拍数、ＱＴｃ間隔≦４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）、ＱＲＳ間隔≦１２０ミリ秒、ＰＲ間隔＜２１０ｍｓｅｃ、並びに健康な心伝導及び機能と一致するＥＣＧ形態を有していた。プロトコルに従って、被験体は、自殺念慮又は殺人念慮の履歴、有意な原発性睡眠障害、又はケタミン若しくはエスケタミンの使用に対する任意の禁忌を有していなかった。
【１１３４】
治療からの被験体の除去又は試験からの被験体離脱の評価理由は、以下を含み得る。
・追跡不能、
・同意の撤回、
・組み入れ基準、除外基準、並びに禁止及び制限を含む、試験の要件に準拠していない被験体、
・試験治療の中断（最終評価が得られた）。被験体は、以下の場合、試験治療を中断することとした。
・治験責任医師が、安全性の理由（例えば、ＡＥ）で、治療を停止することが被験体の最良の利益であると考えた。
・被験体が妊娠した。
【１１３５】
被験体が追跡不能であった場合、被験体に連絡し、中断の理由を決定するために、試験施設の担当者によってあらゆる可能な努力が行われた。以下のように取られた測定値は文書化することとした。
【１１３６】
試験を完了する前に被験体が離脱した場合、離脱の理由は、症例報告フォーム（case report form、ＣＲＦ）及びソース文書に記録することとした。離脱した被験体に割り当てられた治験薬は、別の被験体に割り当てられないこととした。少なくとも１２人の被験体（各性別の４人を含む）は、２４時間のＰＫ血液サンプル採取、及び試験終了評価を含むすべての治療期間の試験手順を完了する必要があった。離脱した被験体は、好ましくは、治療ごとに必要な１２人の被験体を完成させるために、同じ性別の被験体で置換されることとした。
【１１３７】
治療コンプライアンス
治験薬は、臨床研究センターの制御された環境において自己投与され、試験スタッフによる治験薬の投与の直接的な観察は、試験要件の遵守を確実にした。各治験薬投与の日付及び時間をＣＲＦに記録した。
【１１３８】
前治療及び併用療法
試験全体を通して、治験薬以外の処方薬又は非処方薬（ビタミン及びハーブ栄養補助食品、眼経路又は鼻腔内経路によって投与される血管収縮剤及び鼻詰まり薬を含む）は、アセトアミノフェン、経口避妊薬、及びホルモン補充療法を除いて禁止された。アセトアミノフェンの使用は、各試験薬投与の３日前まで許容された。
【１１３９】
試験全体を通して、５００ｍｇのアセトアミノフェンの１日当たり最大３用量、及び１週間当たり３ｇ以下が、頭痛又は他の疼痛の治療のために許容された。アセトアミノフェンを使用した場合、用量及び投与レジメン及び使用の理由は、ＣＲＦに記録することとした。
【１１４０】
避妊の手段としてホルモン避妊薬を使用した女性は、試験全体を通して同じホルモン避妊薬を使用し続けた。ホルモン補充療法を使用した女性は、試験全体を通して同じホルモン補充療法を使用し続けた。
【１１４１】
治験依頼者は、禁止療法が投与された場合に直ちに通知されることとした。治験薬ではなかった被験体によって服用されたすべての薬剤（処方薬又は非処方薬）は、ＣＲＦの併用療法セクションに文書化された。これらは、試験終了訪問前３０日、訪問の間、及びそれを通して服用された薬剤を含んでいた（最後の治験薬投与の９〜１３日後）。
【１１４２】
１．３．治験薬情報
練習投与のための鼻腔内エスケタミン及びプラセボは、二重鼻噴霧装置において治験依頼者によって供給された。各装置は、２００μＬを含有し、１００μＬ噴霧当たり１６．１４ｍｇのエスケタミン塩酸塩（１４ｍｇのエスケタミン塩基）又は０．１μｇの安息香酸デナトニウムを、それぞれ送達した。治験薬情報を表１６７に示す。
【１１４３】
【表１７８】
2021506924.tif 000220
【１１４４】
１．４．ランダム化及び盲検化
これは、非盲検試験であった。したがって、治療の盲検を実施しなかった。各鼻腔投与レジメンは、施設関係者によって無作為化コードで標識化され、非盲検様式で投与された。
【１１４５】
被験体を置換した場合、置換被験体を、彼らが取って代わる被験体と同じ治療シーケンスに割り当てた。期間１で開始した被験体の置換。
【１１４６】
１．５．投与量及び投与
被験体は、非盲検、クロスオーバー様式で鼻腔内エスケタミンを自己投与した。彼らは、治療シーケンス（表Ｃ）によって指定されるように、３つの治療期間（すなわち、１期間当たり１治療、表１６８）にわたってエスケタミンレジメンを受けた。レジメンは、投与される総用量及び総エスケタミン用量を達成するための噴霧回数が異なっていた。
【１１４７】
【表１７９】
2021506924.tif 000221
ａ時間０は、最初の１００μＬ噴霧の時間として定義される。各鼻孔への噴霧、予定された時点で迅速に連続して送達されるべきである（すなわち、各時点で各鼻孔内の噴霧の間に待機があってはならない）。被験体は、噴霧を投与するときに半座位姿勢であり、最後の噴霧後、少なくとも１０分間にわたって半座位のままでなければならない。
ｂエスケタミン濃度（エスケタミン溶液パーセント）及び総用量は、エスケタミン塩基として表される。
【１１４８】
鼻腔内エスケタミンレジメンは、その施設に提供された修正指示を使用して、治験責任医師又は指定者の直接監視下で自己投与された（すなわち、最後の噴霧後、少なくとも１０分間にわたって半座位姿勢で、投与後に嗅ぐ動作が促される）。
【１１４９】
食物は、投与前の夜から開始して各エスケタミン投与後２時間まで少なくとも８時間制限された。水又は任意の他の許可された飲料の飲用は、最初の鼻噴霧前３０分から、所与のレジメンの最後の鼻噴霧後３０分まで制限された。最後の鼻噴霧投与後およそ２時間で、被験体は、３つの治療期間のすべてにおいて、１８０〜２４０ｍＬの水を飲む必要があった。
【１１５０】
１．６．試験評価及び統計的方法
１．６．１．薬物動態評価
１．６．１．１．サンプルの採取及び取り扱い
エスケタミン及びノルエスケタミン血漿濃度を決定するための血液サンプル（各４ｍＬ）を、時点０．００、０．１２、０．２０、０．３７、０．５３、０．６７、０．８３、１．００、１．２５、１．５０、２．００、３．００、４．００、６．００、９．００、１２．００、１８．００、及び２４．００時間で適切な採血管（例えば、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標））に採取した。臨床試験及びＰＫ評価のために採取される総血液量は、およそ３２７ｍＬである。
【１１５１】
サンプリングの正確な日付及び時間を、必要に応じてＣＲＦに記録した。処理前に、管を８〜１０回穏やかに反転させて混合し、ｃｒｙｏｂｌｏｃｋ（直立位置）に又は氷水混合物中に管内の血液のおよその高さまで入れた。血液サンプルを、採取の６０分以内に、臨床遠心分離器において５℃で１０分間１，３００ｇ（約２，５００〜３，０００ｒｐｍ）で遠心分離して、各４ｍＬの全血サンプルからおよそ１．８ｍＬの血漿を得た。すべての分離された血漿を、各サンプルに新しいピペットを使用しながら、きれいな使い捨てガラス又はポリエチレンピペットを用いて、２つの予めラベル付けされたポリプロピレン保管管にすぐに移した（均等に分割した）。１つの管は、「エスケタミン、メイン」とラベル付けされ、第２の管は「エスケタミン、バックアップ”」とラベル付けされた。血漿サンプルは、生体分析施設に移送されるまで、−２０℃以下で直立位置で保管した。血液採取と血漿の凍結との間の時間は、２時間を超えないこととした。
【１１５２】
１．６．１．２．生体分析手順
血漿サンプルを、実施例８のタンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アキラル法に結合された、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィーを使用して、エスケタミン及びノルエスケタミン濃度について分析した。
【１１５３】
１．６．１．３．薬物動態パラメータ
各被験体（期間１、２、及び３）から２４時間にわたって、連続ＰＫ血液サンプル（各４ｍＬ）を採取した。血漿データから推定されたエスケタミン及びその代謝産物ノルエスケタミンの非コンパートメントＰＫパラメータは、以下を含んでいた。
・Ｃｍａｘ投与間隔ｔｍａｘの間の最大血漿濃度
・ｔｍａｘ最大血漿濃度に到達するまでの時間
・ＡＵＣｌａｓｔ時間０から最終定量可能濃度までの血漿濃度−時間曲線下面積
・ＡＵＣ∞  ＡＵＣｌａｓｔとＣｌａｓｔ／λｚ（Ｃｌａｓｔは最後に観察された定量可能濃度）の総和として計算された時間０から無限時間までの血漿濃度−時間曲線下面積
・ｔ１／２λ  ０．６９３／λｚとして計算された、半対数薬物濃度−時間曲線の末端勾配（λｚ）に関連する排泄半減期
・λｚ薬物濃度−時間曲線の末端対数−線形期の負の勾配として決定された曲線の末端部分に関連する一次速度定数
【１１５４】
１．６．４．統計的方法
１．６．４．１．サンプルサイズ
少なくとも１２人の被験体（各性別の４人を含む）は、２４時間のＰＫ血液サンプル採取、及び試験終了評価を含むすべての治療期間の試験手順を完了する必要があった。離脱した被験体は、好ましくは、治療ごとに必要な１２人の被験体を完成させるために、同じ性別の被験体で置換した。以前に完了した試験に基づいて、鼻腔内ラセミケタミンのＣｍａｘ及びＡＵＣに対する被験体間変動係数は、少なくとも５５％であると推定された。エスケタミンのＰＫパラメータについて５５％の被験体間変動係数を仮定すると、１２人の被験体のサンプルサイズは、エスケタミンの平均ＰＫパラメータの推定が、９５％信頼度で真値の７１％〜１４２％の範囲内であることを保証するのに十分であった。
【１１５５】
１．６．４．２．初期被験体特性
少なくとも１用量の治験薬を受けたすべての被験体について、記述統計（平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、最大値）は、年齢、ＢＭＩ、体重、及び身長について実施した。性別及び人種を列挙し、表にした。
【１１５６】
１．６．４．３．薬物動態分析
エスケタミン及びノルエスケタミンについて、利用可能な血漿濃度を有するすべての被験体についてデータを列挙した。サンプル中の最低定量可能濃度を下回るすべての血漿濃度又は消失データは、濃度データ提示のようにラベル付けされた。
【１１５７】
より低い定量可能濃度を下回る濃度は、ＰＫパラメータ及び要約統計を計算するとき、ゼロとして治療された。分析から除外されたすべての被験体及びサンプルを明確に文書化することとした。
【１１５８】
記述統計を使用して、各サンプリング時点における血漿エスケタミン及びノルクレケタミン濃度を要約した。分析には、少なくとも１用量の治験薬から入手可能なデータを有するすべての被験体からのデータが含まれた。各時点における血漿濃度データを、少なくとも１用量の治験薬を受けたすべての被験体について、平均、中央値、最小値、最大値、及び変動係数％）と共に要約した。
【１１５９】
血漿中のエスケタミン及びノルエスケタミンの以下の重要なパラメータを、非コンパートメント法及び実際のサンプリング時間を使用して計算した：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ∞、ＡＵＣ∞、ｔ１／２，λ、及びλｚ。
【１１６０】
エスケタミン及びノルエスケタミンのすべての推定ＰＫパラメータを、提供される各治療の平均、中央値、最小値、最大値、ＳＤ、変動係数（％）を用いて、各治療について要約した。
【１１６１】
２．被験体及び治療情報
２．１．被験体配置及び試験の完了／離脱情報
最初に、合計１４人の白人被験体を登録し、エスケタミンで治療した（７人の被験体を各治療シーケンスに無作為化した）。これらの１４人の被験体のうち、１３人の被験体が試験を完了した（各治療シーケンス（ＡＢＣ及びＢＡＣ）に７人の被験体）。１人の被験体が試験を中断した。この被験体は、期間２チェックイン時の尿薬物スクリーニングの陽性結果に起因して、期間２の参入基準を満たさなかった。
【１１６２】
２．２．人口統計的特性及びベースライン特性
エスケタミンの用量を受けた被験体の人口統計的特性及びベースライン特性を提示する（表１６９）。
【１１６３】
【表１８０】
2021506924.tif 000222
ＡＢＣ＝エスケタミン２８ｍｇ／エスケタミン５６ｍｇ／エスケタミン８４ｍｇ
ＢＡＣ＝エスケタミン５６ｍｇ／エスケタミン２８ｍｇ／エスケタミン８４ｍｇ
【１１６４】
２．６．曝露の程度
被験体は、無作為化されたシーケンスに従って、期間１、２、及び３の間に、鼻腔内エスケタミン（治療Ａ、Ｂ、及びＣ）の３つの異なる単回投与レジメンを受けた。噴霧を以下のように投与した。
・治療Ａにおいて、時間０で２８ｍｇ、
・治療Ｂにおいて、時間０及び５分で各２８ｍｇ（合計５６ｍｇ）、
・治療Ｃにおいて、時間０、５分、及び１０分で各２８ｍｇ（合計８４ｍｇ）。
【１１６５】
中断された被験体は、以下のように治験薬を受けた。
・治療シーケンス２の被験体は、期間１の１日目の時間０及び５分でエスケタミン２８ｍｇを受けた（合計５６ｍｇ）。
【１１６６】
３．薬物動態の結果
血漿サンプルを、実施例８に記載されるように、検証された特定の高感度液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、エスケタミン及びノルエスケタミンの濃度について分析した。合計１４人の白人被験体（男性９人、女性５人）をこの試験に登録し、少なくとも１用量の２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇのエスケタミンを受けた。被験体が治療Ｂ（エスケタミン５６ｍｇ）を自己投与した第１の治療期間を完了した後に、１人の被験体が試験を離脱した。
【１１６７】
更に、１つの治療Ａ（エスケタミン、２８ｍｇ、投与前）サンプルは、エスケタミン及びノルクレケタミンが離脱の時点で服用されたため、全体ＰＫ分析から除外した。
【１１６８】
エスケタミン濃度−時間プロファイルの終端期は、Ｒ２ａｄｊ値＜０．９００及び／又はＡＵＣ∞外挿＞２０％のいずれかで確実に推定することができなかった。結果として、エスケタミンＡＵＣ∞、ＡＵＣ∞／用量、ｔ１／２、及びλｚは、３人の被験体の記述統計、すなわち、治療Ａ（エスケタミン２８ｍｇ）、治療Ｂ（エスケタミン５６ｍｇ）、及び治療Ｃ（エスケタミン８４ｍｇ）から除外した。
【１１６９】
ノルエスケタミン濃度−時間プロファイルの終端期は、Ｒ２ａｄｊ値＜０．９００及び／又はＡＵＣ∞外挿＞２０％のいずれかで確実に推定することができなかった。結果として、ノルエスケタミンＡＵＣ∞、ＡＵＣ∞／用量、ｔ１／２、及びλｚは、２人の被験体の記述統計、すなわち、治療Ｂ（エスケタミン５６ｍｇ）及び治療Ｃ（エスケタミン８４ｍｇ）から除外した。
【１１７０】
更に、ＡＵＣ∞についての代謝産物と親との比は、ＡＵＣ∞が、５人の被験体のエスケタミン又はノレエスケタミンのいずれかの記述統計、すなわち、治療Ａ（エスケタミン２８ｍｇ）、治療Ｂ（２人の被験体、エスケタミン５６ｍｇ）、及び治療Ｃ（２人の被験体、エスケタミン８４ｍｇ）から除外されたため記述統計から除外した。
【１１７１】
すべてのＰＫパラメータを、血液採取の実際の時間を使用して計算した。
【１１７２】
薬物動態の結果
エスケタミン及びノルエスケタミンの平均血漿濃度−時間プロファイルを、それぞれ図８０及び８１に提示する。
【１１７３】
鼻腔内投与後、エスケタミンの最大濃度（Ｃｍａｘ）は、健康な被験体において、エスケタミンの３つの鼻腔内レジメン（２８、５６、及び８４ｍｇ）にわたって、それぞれ０．６７〜０．８３時間の範囲の中央値ｔｍａｘで到達した（表Ｇ）。代謝産物のノルエスケタミンの最大濃度は、健康な被験体において、それぞれ１．２５〜１．５時間の範囲の中央値ｔｍａｘで後に観察された（表Ｈ）。
【１１７４】
エスケタミンＣｍａｘについて、３つの治療群にわたる変動性（変動係数（％）として表される）は、３５．７％〜３６．７％の範囲であった。エスケタミンＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞の両方）について、変動性は、２５．０％〜３０．４％の範囲であった。ノルエスケタミンＣｍａｘの被験体間変動性は、被験体において２５．８％〜３３．７％の範囲であった。ノルエスケタミンＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞の両方）について、変動性は、被験体において１７．０％〜２１．３％の範囲であった。
【１１７５】
各用量レベルに対して、エスケタミンＣｍａｘ又はＡＵＣ対総体重のプロットを構築した。代謝産物について、同様のプロットを調製した。結果は、体重の増加と共に、エスケタミン及びノルエスケタミンＣｍａｘ及びＡＵＣの減少に向かう傾向が示唆される。傾向の強度は、用量群にわたって変化した。
【１１７６】
目視検査に基づいて、エスケタミンについての平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣ∞、並びにノルエスケタミンについての平均Ｃｍａｘは、用量比例未満で用量の増加に伴って増加した（図８０及び８１並びに表Ｇ及びＨ）。平均ノルエスケタミンのＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞値は、エスケタミン用量に比例した様式で増加するように見えた。
【１１７７】
エスケタミンの平均ｔ１／２は、被験体の７．１１〜７．２５時間の範囲であった（表１７０）。
【１１７８】
【表１８１】
2021506924.tif 000223
ａ中央値（最小−最大）、ｂｎ＝１３、ｃｎ＝１１、ｄｎ＝１２
【１１７９】
ノルエスケタミンの平均ｔ１／２は、被験体の７．４８〜７．７４時間の範囲であった（表１７１）。
【１１８０】
【表１８２】
2021506924.tif 000224
ａ中央値（最小−最大）、ｂｎ＝１２、ｃｎ＝１３、ｄｎ＝１１、ｅｎ＝１０。
【１１８１】
ノルエスケタミンの血漿濃度は、親化合物と比較して概ね高かった。Ｃｍａｘについては、エスケタミンに対するノルエスケタミンの平均比は、１．９６〜２．５５．の範囲であった。ＡＵＣｌａｓｔについて、平均比は３．６２〜４．３２の範囲であった。ＡＵＣ∞について、平均比は３．８０〜４．４６の範囲であった（表Ｈ）。
【１１８２】
結論
平均血漿エスケタミンＣｍａｘ及びＡＵＣは、エスケタミンの２８ｍｇ、５６ｍｇ、及び８４ｍｇ鼻腔内投与レジメンにわたって用量比例未満で増加した。
【１１８３】
実施例１０
本明細書のデータは、１４の第１相試験から集成された。各第１相試験は、エスケタミンのＰＫを評価した実施例９に概説される試験と同様に実施した。
【１１８４】
２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇの鼻腔エスケタミンの投与後のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び終端ｔ１／２を含むエスケタミンのＰＫパラメータを表１７２に提供する。エスケタミンのｔｍａｘは、典型的には、２８ｍｇ、５６ｍｇ、又は８４ｍｇのエスケタミンの第１の鼻噴霧後２０〜４０分、３０〜４５分、又は３０〜５０分で観察された（すなわち、所与の用量の最後の噴霧後およそ２０〜４０分）。平均エスケタミンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔにおける用量依存的線形増加は明らかである（図８２Ａ及び８２Ｂ）。
【１１８５】
【表１８３】
2021506924.tif 000225
Ｔｍａｘについて中央値の範囲が提供される。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔについて平均値の範囲が提供される。
【１１８６】
鼻投与に続いてエスケタミンＣｍａｘに到達した後、血漿中の濃度の低下は、最初の２〜４時間は急速であり、次いで、より緩やかである。エスケタミン平均終端ｔ１／２は、７〜１２時間の範囲であった。この試験における中央値終端ｔ１／２は、１０．７時間であった。
【１１８７】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【図１】
2021506924.tif 000226
【図２】
2021506924.tif 000227
【図３】
2021506924.tif 000228
【図４】
2021506924.tif 000229
【図５】
2021506924.tif 000230
【図６】
2021506924.tif 000231
【図７】
2021506924.tif 000232
【図８】
2021506924.tif 000233
【図９】
2021506924.tif 000234
【図１０】
2021506924.tif 000235
【図１１】
2021506924.tif 000236
【図１２】
2021506924.tif 000237
【図１３】
2021506924.tif 000238
【図１４】
2021506924.tif 000239
【図１５】
2021506924.tif 000240
【図１６】
2021506924.tif 000241
【図１７】
2021506924.tif 000242
【図１８】
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【図１９】
2021506924.tif 000244
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2021506924.tif 000250
【図２６】
2021506924.tif 000251
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
2021506924.tif 000254
【図３０】
2021506924.tif 000255
【図３１】
2021506924.tif 000256
【図３２】
2021506924.tif 000257
【図３３】
2021506924.tif 000258
【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
2021506924.tif 000264
【図４０】
2021506924.tif 000265
【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
2021506924.tif 000270
【図４６】
2021506924.tif 000271
【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2021506924.tif 000275
【図５１】
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【図５２】
2021506924.tif 000277
【図５３】
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【図５４】
2021506924.tif 000279
【図５５】
2021506924.tif 000280
【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
2021506924.tif 000288
【図６４】
2021506924.tif 000289
【図６５】
2021506924.tif 000290
【図６６】
2021506924.tif 000291
【図６７】
2021506924.tif 000292
【図６８】
2021506924.tif 000293
【図６９】
2021506924.tif 000294
【図７０】
2021506924.tif 000295
【図７１】
2021506924.tif 000296
【図７２】
2021506924.tif 000297
【図７３】
2021506924.tif 000298
【図７４】
2021506924.tif 000299
【図７５】
2021506924.tif 000300
【図７６】
2021506924.tif 000301
【図７７】
2021506924.tif 000302
【図７８】
2021506924.tif 000303
【図７９】
2021506924.tif 000304
【図８０】
2021506924.tif 000305
【図８１】
2021506924.tif 000306
【図８２Ａ】
2021506924.tif 000307
【図８２Ｂ】
2021506924.tif 000308
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月3日(2020.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における治療抵抗性うつ病を治療するための方法で用いるための医薬組成物であって、
医薬組成物は、エスケタミンを含み、
患者が、現在のうつ病性エピソードにおいて少なくとも２種の経口抗うつ薬に応答しておらず、
前記方法が、
患者に第１の経口抗うつ薬を投与することと、
定義された持続期間の第１の誘導期の間に少なくとも週２回、患者にエスケタミンを投与することと、
第１の誘導期の間に患者を評価することと、
患者が、エスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成することができなかった場合、定義された持続期間の第２の誘導期において、患者を最高耐容用量のエスケタミンで、及び第２の経口うつ薬と同時に再開することと、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも１つと同じである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬のうちの少なくとも１つとは異なる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第１の経口抗うつ薬が、少なくとも２種の経口抗うつ薬とは異なる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者が、第２の誘導期の間にエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成しなかった場合、前記方法が、定義された持続期間の第３の誘導期において、患者をエスケタミンで、及び第３の経口うつ薬と同時に再開することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬と同じである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
第３の経口抗うつ薬が、第２の経口抗うつ薬とは異なる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
患者がエスケタミンに対する実質的に完全な応答を達成するとき、前記方法が、治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週１回、患者に投与することを更に含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第１、第２、及び第３の誘導期が、独立して、少なくとも４週間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エスケタミンが鼻腔内投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
エスケタミンが、後続の維持期の間、毎週１回、若しくは２週間毎に１回、又はそれらの組み合わせの頻度で鼻腔内投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
投与されるエスケタミンの量が、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
投与されるエスケタミンの量が、
（ａ）約２８ｍｇ、約５６ｍｇ、若しくは約８４ｍｇ
（ｂ）約５６ｍｇ、若しくは約８４ｍｇ
（ｃ）約２８ｍｇ、
（ｄ）約５６ｍｇ、又は
（ｅ）約８４ｍｇ
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者が６５歳以上である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
エスケタミンが、合計２８ｍｇのエスケタミンを２回の噴霧（鼻孔当たり１回噴霧）で送達する単回使用鼻噴霧装置によって投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）１つの装置が２８ｍｇ用量に使用されるか、
（ｂ）２つの装置が５６ｍｇ用量に使用されるか、又は
（ｃ）３つの装置が８４ｍｇ用量に使用される、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各装置の使用の間に５分の間隔がある、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９２２】
すべての有害事象の概要
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間のすべての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体概要を表１４２に提示する。全体として、被験体の９０．１％が、ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期に少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９２４】
ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間に生じる治療中に発生した有害事象（被験体の＞５％）は、表１４３Ａ及び１４３Ｂに設定されたすべての登録された解析対象集団について要約されている。ＩＮＤ期及びＯＰ／ＭＡ期の間の最も一般的な（≧１０％）ＴＥＡＥは、めまい（３３．０％）、悪心（２５．１％）、頭痛（２４．９％）、解離（２２．４％）、傾眠（１６．７％）、味覚異常及び感覚減退（各々１１．８％）、嘔吐及び回転性めまい（各々１０．８％）、並びにウイルス性上気道感染症（１０．２％）であった。悪心の発生率は、１日目の投与（１０．７％）で最高であり、０．０〜４．４％の範囲で後続の投与日に減少した。嘔吐の発生率は、１日目の投与（３．３％）で最高であり、０．０〜１．９％の範囲で後続の投与日に減少した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０５３】
Ｏｖｅｒａｌｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｗａｓ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ−Ｓ）ｓｃａｌｅ（Ｇｕｙ，「ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌ  Ｎｏ  ＡＤＭ  ７６−３３８）」，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＮＩＭＨ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｒａｎｃｈ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｍｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ；１９７６，ｐｐ  ２１８−２２２）を参照されたい。参加者は、全般性不安障害７項目（ＧＡＤＳ−７）尺度で不安症の重症度を評価した（表１５７及び１５８を参照）。Ｓｐｉｔｚｅｒ，「Ａ  ｂｒｉｅｆ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ−ｔｈｅ  ＧＡＤ−７」，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００６，１６６（１０）：１０９２−１０９７を参照されたい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１４６】
１．５．投与量及び投与
被験体は、非盲検、クロスオーバー様式で鼻腔内エスケタミンを自己投与した。彼らは、治療シーケンス（表１６６）によって指定されるように、３つの治療期間（すなわち、１期間当たり１治療、表１６８）にわたってエスケタミンレジメンを受けた。レジメンは、投与される総用量及び総エスケタミン用量を達成するための噴霧回数が異なっていた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７３】
鼻腔内投与後、エスケタミンの最大濃度（Ｃｍａｘ）は、健康な被験体において、エスケタミンの３つの鼻腔内レジメン（２８、５６、及び８４ｍｇ）にわたって、それぞれ０．６７〜０．８３時間の範囲の中央値ｔｍａｘで到達した（表１７０）。代謝産物のノルエスケタミンの最大濃度は、健康な被験体において、それぞれ１．２５〜１．５時間の範囲の中央値ｔｍａｘで後に観察された（表１７１）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７６】
目視検査に基づいて、エスケタミンについての平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣ∞、並びにノルエスケタミンについての平均Ｃｍａｘは、用量比例未満で用量の増加に伴って増加した（図８０及び８１並びに表１７０及び１７１）。平均ノルエスケタミンのＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞値は、エスケタミン用量に比例した様式で増加するように見えた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１８１】
ノルエスケタミンの血漿濃度は、親化合物と比較して概ね高かった。Ｃｍａｘについては、エスケタミンに対するノルエスケタミンの平均比は、１．９６〜２．５５．の範囲であった。ＡＵＣｌａｓｔについて、平均比は３．６２〜４．３２の範囲であった。ＡＵＣ∞について、平均比は３．８０〜４．４６の範囲であった（表１７１）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１８７】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
以下の態様を包含し得る。
［１］  患者における治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、前記方法が、
治療有効量の経口抗うつ薬を前記患者に投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、少なくとも４週間の誘導期の間に少なくとも週２回、前記患者に鼻腔内投与することと、
治療有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に最大で週１回、前記患者に鼻腔内投与することと、を含み、
前記方法が、臨床的に安全であると証明されており、かつ臨床的に有効であると証明されている、方法。
［２］  前記エスケタミンが、前記後続の維持期の間に２週間毎に１回投与される、上記［１］に記載の方法。
［３］  前記投与頻度が、前記誘導期及び／又は維持期の間に調節され得る、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  前記誘導期の間に投与される前記治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］  前記治療有効量のエスケタミンが、約２８ｍｇである、上記［４］に記載の方法。
［６］  前記治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇである、上記［４］に記載の方法。
［７］  前記治療有効量のエスケタミンが、約８４ｍｇである、上記［４］に記載の方法。
［８］  前記治療有効量のエスケタミンが、前記誘導期の開始時に約５６ｍｇであり、前記誘導期の間に約８４ｍｇに調節される、上記［４］に記載の方法。
［９］  前記患者が、６５歳以上である、上記［５］に記載の方法。
［１０］  前記維持期の間に投与される前記治療有効量のエスケタミンが、約５６ｍｇ又は約８４ｍｇである、上記［１］に記載の方法。
［１１］  前記誘導期及び維持期の間の前記治療有効量のエスケタミンが、鼻腔内投与装置から２回以上の噴霧で送達される、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  前記治療が、少なくとも６ヶ月間継続する、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］  前記治療が、最長１年間継続する、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］  前記治療が、最長２年間継続する、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］  １つ以上の鼻腔内噴霧装置を含む医薬製品であって、前記１つ以上の装置が、エスケタミン組成物を含み、前記１つ以上の装置が、約２８〜約８４ｍｇのエスケタミンを投与するように構成されており、前記医薬製品が、大うつ病性障害を治療するのに臨床的に安全であると証明されており、および／または臨床的に有効であると証明されている、医薬製品。
［１６］  前記大うつ病性障害が、治療抵抗性うつ病である、上記［１５］に記載の医薬製品。
［１７］  前記製品が、１つの装置を含む、上記［１５］又は［１６］に記載の医薬製品。
［１８］  前記装置が、前記エスケタミンを２回以上の噴霧で投与するように構成されている、上記［１７］に記載の医薬製品。
［１９］  前記装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、上記［１７］又は［１８］に記載の医薬製品。
［２０］  前記製品が、２つ以上の装置を含み、各装置が、約２８ｍｇのエスケタミンを含む、上記［１５］に記載の医薬製品。
［２１］  各装置が、単回使用装置である、上記［２０］に記載の医薬製品。
［２２］  ３つの装置を含む、上記［２１］に記載の医薬製品。
【国際調査報告】
2021506924.tif 000309
2021506924.tif 000310
2021506924.tif 000311