(57)【要約】  本開示は、特にＣ５ａ受容体のモジュレーターである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。また、Ｃ５ａからの病理学的活性化が関与する疾患又は障害の治療及び非医薬用途を含む、医薬組成物及び使用方法も提供される。
2021506893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021506893.tif 000100
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩［式中、
環の頂点ａはＮ又はＣ（Ｒ2c）であり、環の頂点ｂはＮ又はＣ（Ｒ2d）であり、及び環の頂点ｅはＮ又はＣ（Ｒ2e）であり、ここでａ、ｂ、ｅの１つ以下はＮである；
Ｘ1は、結合、Ｃ1-8アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン、及びＳ（Ｏ）2からなる群から選択される；
Ｒ1は、
ａ）環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、
ｂ）Ｃ6-10アリール、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクロアルキル、および
ｅ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、及び−ＣＯ2Ｒ1a（ここで、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール、及び−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ6-10アリールからなる群から選択される）、からなる群から選択され、
ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜５個のＲx置換基で任意選択的に置換される；
Ｒ2a及びＲ2eは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、及びＲ2a及びＲ2eの少なくとも１つは水素以外である；
Ｒ2b、Ｒ2c、及びＲ2dは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される；
各Ｒ3は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、及びＣ1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、任意選択的に、同じ炭素原子上の２つのＲ3基は結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し、任意選択的に、２つのＲ3基とそれらが結合している炭素原子は、環員としてＯ、Ｎ、及びＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成する；
Ｒ4は、独立して、−Ｘ2−ＯＲ4a、−Ｘ2−ＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＣＯＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）Ｒ4a、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4a、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキレン−ＯＲ4a、及び−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキレン−ＮＲ4aＲ4bから成る群から選択され、ここで、各Ｘ2は、独立して、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン、及びＣ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）であり、各Ｒ4a及びＲ4bは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから成る群から選択される；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ハロアルコキシ、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、及びＣＯ2Ｒ5aからなる群から選択され、ここで、各Ｒ5aは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒxは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、及びＣＯＮＨ2からなる群から選択される；
下付き文字ｍは０、１、２、３、又は４である；そして
下付き文字ｎは０、１、２、又は３である］。  
【請求項２】
Ｒ4が、
【化２】
2021506893.tif 000101
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ4が、
【化３】
2021506893.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ4が、
【化４】
2021506893.tif 000103
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｘ1が結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｘ1がＣ（Ｏ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｘ1がＣ1-8アルキレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｘ1がＣ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン又はＳ（Ｏ）2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ1が、環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択され、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ6-10アリールであり、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ1がフェニルであり、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がＣ3-8シクロアルキルであり、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、そして基−Ｘ1−Ｒ1が、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、及び-ＣＯ2Ｒ1aからなる群から選択され、ここで、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール、及び−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ6-10アリールからなる群から選択され、そして、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、そして、基−Ｘ1−Ｒ1が、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
環の頂点ａ及びｂがＣＨであり、Ｒ2bがＨであり、環の頂点ｅがＣ（Ｒ2e）であり、そして、Ｒ2aとＲ2eが、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
環の頂点ａ及びｂがＣＨであり、Ｒ2bがＨであり、環の頂点ｅがＣ（Ｒ2e）であり、そして、Ｒ2aとＲ2eが、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
ｎが０、１、又は２であり、各Ｒ5が、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２２】
ｎが０、１、又は２であり、各Ｒ5が、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
ｍが０、１、又は２であり、各Ｒ3が、存在する場合、Ｃ1-4アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｒ1が、フェニル又はピリジルからなる群から選択され、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換され；環の頂点ａ及びｂはＣＨであり；Ｒ2bはＨであり；環の頂点ｅはＣ（Ｒ2e）であり、Ｒ2a及びＲ2eは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；ｍは０、１、又は２であり、各Ｒ3は、存在する場合、ＣＨ3であり、Ｒ4は、以下：
【化５】
2021506893.tif 000104
からなる群から選択され；ｎは０、１、又は２であり、各Ｒ5は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ1が、
【化６】
2021506893.tif 000105
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
。
【請求項２６】
−Ｘ1−Ｒ1が、
【化７】
2021506893.tif 000106
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
。
【請求項２７】
Ｒ1が、
【化８】
2021506893.tif 000107
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
。
【請求項２８】
Ｒ1が、
【化９】
2021506893.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
。
【請求項２９】
Ｒ1が、
【化１０】
2021506893.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
。
【請求項３０】
【化１１】
2021506893.tif 000110
が、
【化１２】
2021506893.tif 000111
からなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３１】
ｎが０である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３２】
ｎが２であり、２つのＲ3基が同じ炭素原子上にあり、そして結合してオキソ（＝Ｏ）を形成する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３３】
化合物が、
【化１３】
2021506893.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
経口、静脈内、経皮、又は皮下投与用に製剤化された、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項３４又は３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の医薬組成物であって、１種以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原−３受容体アンタゴニスト、インターロイキン−２リガンド、インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞毒性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、志賀様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３６又は３７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、１種以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチビブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトックス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロック、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、チプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、馬抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、Ｃ５ａ受容体の病理学的活性化が関与する疾患又は障害に罹患しているか又は罹患し易いヒトを治療する方法。
【請求項４０】
前記疾患又は障害が、炎症性疾患若しくは障害、自己免疫疾患、又は腫瘍疾患若しくは障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患又は障害が、心血管障害又は脳血管障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法であって、疾患又は障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、微視的多発性血管炎、Ｃ３−糸球体症、Ｃ３−糸球体腎炎、濃厚沈着症、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、敗血症、敗血症ショック、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に伴う炎症、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんま疹、虚血性再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ブドウ膜炎、組織移植片拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、ポリープ状脈絡膜血管、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎、移植片対宿主病、発作性夜間血色素尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存型糖尿病、真性糖尿病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、加齢性黄斑変性；乾性加齢性黄斑変性、湿性加齢性黄斑変性、運動ニューロン疾患、接触感受性反応、化膿性汗腺炎、及び血液と人工表面との接触に起因する炎症から成る群から選択される、上記方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法であって、疾患又は障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、微視的多発性血管炎、Ｃ３−糸球体症、Ｃ３−糸球体腎炎、濃厚沈着症、膜増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、組織移植片拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、免疫血管炎、移植片対宿主病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、化膿性汗腺炎、及び膜増殖性糸球体腎炎から成る群から選択される、上記方法。
【請求項４４】
請求項３９に記載の方法であって、疾患又は障害が、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマ、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫から成る群から選択される、上記方法。
【請求項４５】
１種以上の追加の治療薬の治療有効量をヒトに投与することをさらに含む、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、１種以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原−３受容体アンタゴニスト、インターロイキン−２リガンド、インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞毒性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、志賀様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記方法。
【請求項４７】
請求項４５又は４６に記載の方法であって、１種以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチビブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトックス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロック、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、チプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、馬抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１７年１２月２２日に出願された米国仮出願第６２／６０９，８３４号（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）の利益を主張する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する声明
【０００２】
該当なし。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト添付書類の参照  
【０００３】
該当なし。
【背景技術】
【０００４】
補体系は、免疫複合体のクリアランスにおいて、並びに感染因子、外来抗原、ウイルス感染細胞、及び腫瘍細胞に対する免疫応答において、中心的な役割を果たす。補体系の不適切な又は過剰な活性化は、重度の炎症とその結果としての組織破壊により、有害で、場合によっては生命を脅かす結果につながる可能性さえある。これらの結果は、臨床的に敗血症ショック、心筋並びに腸管虚血／再灌流障害；移植片拒絶、臓器不全、腎炎、病的炎症、そして自己免疫疾患を含む様々な疾患に現れる。
【０００５】
補体系は、通常不活性状態で血清中に存在する一群のタンパク質から構成される。補体系の活性化には、主に３つの異なる経路、すなわち古典的経路、代替経路、及びレクチン経路が含まれる（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391）：１）古典的経路はカルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは、通常、抗原抗体複合体の形成によって活性化される。これはまた、リガンドと複合体を形成したＣ反応性タンパク質の結合、及びグラム陰性菌を含む多くの病原体によって、抗体に依存しない方法で活性化することもできる。２）代替経路は、特定の影響を受けやすい表面（例えば、酵母及び細菌の細胞壁多糖、及び特定の生体高分子材料）へのＣ３の沈着及び活性化によって活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。３）レクチン経路は、マンノース結合レクチンの最初の結合と、古典的経路と共通のその後のＣ２及びＣ４の活性化を含む（Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)）。
【０００６】
補体経路の活性化は、補体タンパク質の生物学的に活性な断片、例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａアナフィラトキシン、及びＣ５ｂ−９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を生成し、これらはすべて、白血球の化学走化性に影響を与え、マクロファージ、好中球、血小板、肥満細胞、及び内皮細胞を活性化し、血管透過性、細胞溶解、組織損傷を増加させることにより、炎症反応を仲介する。
【０００７】
補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症誘発性メディエーターの１つである（アナフィラキシーＣ５ａペプチドは、炎症応答の誘発において、モルベースでＣ３ａよりも１００倍強力である）。Ｃ５ａはＣ５の活性化形態（１９０ｋＤ、分子量）である。Ｃ５ａは約８０μg／ｍｌでヒト血清中に存在する（Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)）。これは、αとβの２つのポリペプチド鎖から構成され、おおよその分子量はそれぞれ１１５ｋＤと７５ｋＤである（Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)）。Ｃ５は１本鎖のプロ分子として生合成され、プロセシングと分泌の間に、酵素によって切断され２本鎖構造になる。切断後、２つの鎖は、少なくとも１つのジスルフィド結合と非共有相互作用によって結合される（Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)）。
【０００８】
Ｃ５は、補体経路の活性化中にＣ５ａとＣ５ｂ断片に切断される。Ｃ５の活性化に関与する転換酵素は、古典的経路ではＣ４ｂ、Ｃ２ａ、Ｃ３ｂの、副経路では（Ｃ３ｂ）2、Ｂｂ、Ｐのマルチサブユニット複合体である（Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)）。Ｃ５は、α鎖の７４−７５位（Ａｒｇ−Ｌｅｕ）での切断によって活性化される。活性化後、α鎖のアミノ末端部分から１１．２ｋＤ鎖の７４アミノ酸のペプチドＣ５ａが放出される。Ｃ５ａとＣ３ａはどちらも好中球と単球の強力な刺激物質である（Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)）。
【０００９】
Ｃ５ａは、そのアナフィラキシー毒性特性に加えて、好中球（Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)）、好酸球（Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)）、好塩基球（Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)）、及び単球（Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)）の走化性遊走を誘発する。Ｃ５ａとＣ５ｂ−９の両方が内皮細胞を活性化して、活性化白血球の隔離に不可欠な接着分子を発現させ、これが組織の炎症と損傷を仲介する（Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)）。Ｃ５ａはまた、平滑筋収縮を引き起こし、血管透過性を増加させ、好塩基球及び肥満細胞の脱顆粒を誘発し、リソソームプロテアーゼ及び酸化フリーラジカルの放出を誘発することによって炎症反応を仲介する（Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)）。さらに、Ｃ５ａは肝急性期遺伝子発現を調節し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１−β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン、及びロイコトリエンの産生を増加させることにより、全体的な免疫応答を増強する（Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118）。
【００１０】
Ｃ５ａのアナフィラキシー及び走化性作用は、Ｃ５ａ受容体との相互作用を介して仲介されると考えられている。ヒトＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）は５２ｋＤの膜結合型Ｇタンパク質結合受容体であり、好中球、単球、好塩基球、好酸球、肝細胞、肺平滑筋、及び内皮細胞、腎糸球体組織で発現される（Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)）。Ｃ５ａＲのリガンド結合部位は複雑で、少なくとも２つの物理的に分離可能な結合ドメインで構成されている。１つは、Ｃ５ａアミノ末端（アミノ酸１〜２０）とジスルフィド結合コア（アミノ酸２１〜６１）に結合し、２つ目はＣ５ａカルボキシ末端（アミノ酸６２〜７４）に結合する（Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)）。
【００１１】
Ｃ５ａは、炎症及び組織損傷において重要な役割を果たす。心肺バイパス及び血液透析では、人間の血液が人工心肺装置又は人工腎臓装置の表面に接触すると、補体副経路が活性化される結果としてＣ５ａが形成される（Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)）。Ｃ５ａは、毛細血管透過性と浮腫の亢進、気管支収縮、肺血管収縮、白血球と血小板の活性化、組織、特に肺への浸潤を引き起こす（Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)）。抗Ｃ５ａモノクローナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心停止誘発性冠状動脈内皮機能不全を軽減することが示された（Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)）。
【００１２】
Ｃ５ａはまた、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、及び多臓器不全（ＭＯＦ）にも関与している（Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219）。Ｃ５ａは、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１という２つの重要な炎症促進性サイトカインの単球による産生を増強する。Ｃ５ａはまた、敗血症ショックの動物モデルにおいて、組織の損傷、特に肺の損傷の発症に重要な役割を果たすことも示されている（Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570）。ラット、ブタ、及び非ヒト霊長類を使用した敗血症モデルでは、エンドトキシン又は大腸菌での治療前に動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織の損傷が減少し、ＩＬ−６の産生が減少した（Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)）。さらに重要なことに、抗Ｃ５ａポリクローナル抗体によるＣ５ａの遮断は、ラットの敗血症の盲腸結紮／穿刺モデルにおける生存率を顕著に改善することが示されている（Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)）。このモデルは、ヒトの敗血症の臨床症状の多くの側面を共有している（Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)）。同じ敗血症モデルで、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害し（Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)）、ＭＯＦを防止する（Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)）ことが示された。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットの肺傷害のコブラ毒因子モデル、及び免疫複合体誘発肺傷害においても防御的であった（Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)).  The importance of C5a in immune complex-mediated lung injury was later confirmed in mice (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)）。
【００１３】
Ｃ５ａは、心筋虚血−再灌流障害における主要なメディエーターであることが見出されている。補体の枯渇により、マウスの心筋梗塞サイズが減少し（Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)）、抗Ｃ５ａ抗体による治療により、後肢虚血再灌流のラットモデルにおける損傷が減少した（Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)）。心筋梗塞中の再灌流障害は、モノクローナル抗Ｃ５ａ  ＩｇＧで再治療されたブタでも著しく減少した（Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)）。組換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血行再建のブタモデルにおける梗塞サイズを減少させる（Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)）。
【００１４】
Ｃ５ａにより駆動される好中球もまた、多くの水疱性疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、及び落葉状天疱瘡）に寄与する。これらは、臨床的には皮膚や粘膜の表皮下空間に現れる無菌水疱を特徴とする慢性的で再発性の炎症性疾患である。皮膚の基底膜に位置するケラチン細胞に対する自己抗体は、下部の基底膜からの表皮基底ケラチン細胞の剥離の基礎となると考えられているが、水疱はまた、上部真皮層と水疱腔内の両方に好中球が蓄積することも特徴である。実験モデルでは、好中球の減少又は補体の欠如（合計又はＣ５選択的）により、高い自己抗体力価の存在下でも、表皮下水疱の形成を阻害することができる。
【００１５】
関節リウマチ（Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)）、ループス腎炎 (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)）、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)）の患者では補体レベルが上昇している。Ｃ５ａレベルは病状の重症度と相関している。マウスとラットのコラーゲン誘発関節炎は、ヒトの関節リウマチ疾患に似ている。Ｃ５ａ受容体が欠損したマウスは、モノクローナル抗コラーゲン抗体の注射によって誘発された関節炎からの完全な防御を示した（Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115）。従って、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の阻害は、これらの慢性疾患の治療に有用であろう。
【００１６】
補体系は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者において活性化されていると考えられており、疾患の病因において役割を果たすと考えられている。活性化された補体生成物は、表面上皮細胞の内腔面、並びにＩＢＤ患者の粘膜筋層及び粘膜下血管に見られた（Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520)）。
【００１７】
Ｃ５ａＲ発現は、炎症を起こしたヒト中枢神経系における反応性星状細胞、ミクログリア、及び内皮細胞でアップレギュレートされている（Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)）。Ｃ５ａは、神経変性疾患に、例えばアルツハイマー病（Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771）、パーキンソン病、ピック病、及び伝染性海綿状脳症に関与している可能性がある。ニューロンＣ５ａＲの活性化はアポトーシスを誘発する可能性がある（Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687）。従って、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａＲの阻害はまた、神経変性疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１８】
Ｃ５ａ産生がアトピー性皮膚炎（Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)）及び慢性じんま疹（Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004)）に関連する炎症を悪化させるといういくつかの証拠がある。
【００１９】
乾癬は、現在Ｔ細胞介在性疾患であることが知られている（Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)）。しかしながら、好中球及び肥満細胞も疾患の病因に関与している可能性がある（Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)）。乾癬のプラークの高度に炎症を起こした領域で、角質層の下の好中球の蓄積が観察され、乾癬の病変（スケール）の抽出物は非常に高レベルのＣ５ａを含有し、好中球に対して強力な走化活性を示し、この作用はＣ５ａ抗体の添加によって抑制することができる。Ｔ細胞と好中球はＣ５ａによって化学誘引される（Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)）。さらに、Ｃ５ａＲの発現は、皮膚紅斑性狼瘡の病変から分離された形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で示され、これらの細胞はＣ５ａへの走化性行動を示すことが示され、これは、ｐＤＣでのＣ５ａＲの遮断が、ＳＬＥと乾癬の両方で炎症を起こした皮膚へのｐＤＣ浸潤の減少に有効である可能性を示唆している。従って、Ｃ５ａは乾癬の治療にとって重要な治療標的になる可能性がある。
【００２０】
免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）は、多くの自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン病、グッドパスチャー症候群、及び過敏性肺炎における病態生理に寄与する（Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)）。これらの疾患は非常に不均質であり、一般に、皮膚、血管、関節、腎臓、心臓、肺、神経系、及び肝臓（肝硬変及び肝線維症を含む）の１つ以上の臓器に影響を及ぼす。これらのＩＣ疾患における炎症反応の古典的な動物モデルは、多形核細胞の浸潤、出血、及び血漿浸出を特徴とするアルサス反応である（Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)）。最近の研究は、Ｃ５ａＲ欠損マウスが、ＩＣによって誘発される組織損傷から防御されることを示している（Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)）。結果は、小さなペプチド性抗Ｃ５ａＲアンタゴニストが、ＩＣ沈着によって引き起こされる炎症応答を阻害するという観察と一致している（Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)）。その受容体と一緒に、Ｃ５ａはＩＣ疾患の病因に重要な役割を果たしている。Ｃ５ａ及びＣ５ａＲの阻害剤は、これらの疾患の治療に有用である可能性がある。
【００２１】
関連技術の説明：
非ペプチドベースのＣ５ａ受容体アンタゴニストは、ラットの内毒素ショックの治療（Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565）に、及びラットモデルにおけるＩＢＤの治療（Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520）に、有効であると報告されている。非ペプチドベースのＣ５ａ受容体モジュレーターはまた、Neurogen Corporation（例えば、国際公開第２００４／０４３９２５号、国際公開第２００４／０１８４６０号、国際公開第２００５／００７０８７号、国際公開第０３／０８２８２６号、国際公開第０３／０８８２８号、国際公開第０２／４９９９３号、国際公開第０３／０８４５２４号）；Dompe S.P.A.（国際公開第０２／０２９１８７号）；クイーンランド大学（国際公開第２００４／１００９７５号）；及びChemoCentryx（国際公開第２０１０／０７５２５７号）による特許文献にも記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
多くの疾患及び障害、特に自己免疫性及び炎症性の疾患及び障害に伴うＣ５ａレベルの増加を示唆するかなりの多くの実験的証拠が、文献にある。すなわち、アナフィラトキシン活性レベルの上昇に関連する病原性事象、例えば走化性の阻害に有用な、Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）のアゴニスト、好ましくはアンタゴニスト、部分アゴニストなどの新しい小有機分子モジュレーターが、当技術分野で必要とされている。本発明は、この必要性及び他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明の要約
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）：
【化１】
2021506893.tif 000003
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、記号、文字、及び下付き文字ｎ、ｍ、ａ、ｂ、ｅ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、以下の説明で提供される意味を有する。
【００２４】
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明は、これらの化合物の１つ以上を含む医薬組成物、並びに主にＣ５ａシグナル伝達活性に関連する疾患を治療するための治療方法におけるこれらの化合物の使用方法をさらに提供する。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、個体の疾患を診断する方法を提供する。これらの方法では、本明細書で提供される化合物を標識形態で被験体に投与し、次に画像診断を行って、Ｃ５ａＲの有無及び／又はＣ５ａＲ受容体を発現する細胞の局在を決定する。関連する態様では、疾患を診断する方法は、組織又は血液試料を本明細書で提供される標識化合物と接触させ、試料中のＣ５ａＲの存在、非存在、量、又は局在を決定することによって実行される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
該当なし。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
Ｉ．略語と定義
「アルキル」という用語は、特に他に明記されない限り、それ自体又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。用語「アルケニル」は、１つ以上の２重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つ以上の３重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、イソブテニル、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体と異性体が含まれ得る。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子（例えば、Ｃ3-6クロアルキル）を有し、完全に飽和しているか又は環の頂点間に１つ以下の２重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの２環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意に４級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、２環式又は多環式環系であってよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
【００２８】
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるアルカンから誘導される２価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に４個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。同様に「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ２重結合又は３重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、特に他に明記されない限り、記載された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖、又は環状炭化水素ラジカル、又はこれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例には、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が含まれ得る。例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3及び−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）3などの２つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、特に他に明記されない限り、指定された数の炭素を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、それぞれアルケニル基又はアルキニル基を意味し、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に４級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。
【００３０】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−及び−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される飽和又は不飽和又は多不飽和の２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００３１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、また組み合わせて、それぞれが結合している窒素原子と３〜７員環を形成することもできる。従って、−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００３２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、その従来の意味で使用され、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換された分岐又は直鎖アルキル基を指す。ヒドロキシル基は、アルキル基のどの位置にあってもよい。「Ｃ1-4ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルなどを含むことを意味する。
【００３３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、特に他に明記されない限り、一緒に縮合又は共有結合された単環又は多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれ得る。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載され許容し得る置換基の群から選択される。
【００３５】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態に、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態に、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれ得る。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含む。
【００３６】
化合物の中性形態は、塩に塩基又は酸を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の目的において化合物の親形態と同等である。
【００３７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらにプロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、ゆっくり本発明の化合物に変換され得る。
【００３８】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般にすべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は２重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に、非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば化合物は、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14）などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４０】
本明細書に示される任意の化学構造において単結合、２重結合又は３重結合と交差する本明細書で使用される波線
【化２】
2021506893.tif 000004
は、分子の残りの部分への単結合、２重結合、又は３重結合の点結合を表す。
【００４１】
ＩＩ．実施態様の説明
Ａ．化合物
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2021506893.tif 000005
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、式中、
環の頂点ａはＮ又はＣ（Ｒ2c）であり、環の頂点ｂはＮ又はＣ（Ｒ2d）であり、及び環の頂点ｅはＮ又はＣ（Ｒ2e）であり、ここでａ、ｂ、ｅの１つ以下はＮである；
Ｘ1は、結合、Ｃ1-8アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン、及びＳ（Ｏ）2からなる群から選択される；
Ｒ1は、
ａ）環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、
ｂ）Ｃ6-10アリール、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクロアルキル、および
ｅ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、及び−ＣＯ2Ｒ1a（ここで、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール、及び−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ6-10アリールからなる群から選択される）、からなる群から選択され、
ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜５個のＲx置換基で任意選択的に置換される；
Ｒ2a及びＲ2eは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、及びＲ2a及びＲ2eの少なくとも１つは水素以外である；
Ｒ2b、Ｒ2c、及びＲ2dは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される；
各Ｒ3は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、及びＣ1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、任意選択的に、同じ炭素原子上の２つのＲ3基は結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し、任意選択的に、２つのＲ3基とそれらが結合している炭素原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される環員として０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成する；
Ｒ4は、−Ｘ2−ＯＲ4a、−Ｘ2−ＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＣＯＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4a、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4aＲ4b、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ4a、−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキレン−ＯＲ4a、及び−Ｘ2−ＮＲ4a−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキレン−ＮＲ4aＲ4bから成る群から選択され、ここで、各Ｘ2は、独立して、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン、及びＣ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）であり、各Ｒ4a及びＲ4bは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルから成る群から選択される；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ハロアルコキシ、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、及びＣＯ2Ｒ5aからなる群から選択され、ここで、各Ｒ5aは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒxは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、及びＣＯＮＨ2からなる群から選択される；
下付き文字ｍは０、１、２、３、又は４である；そして
下付き文字ｎは０、１、２、又は３である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の実施態様の１つの群において、Ｒ4は、
【化４】
2021506893.tif 000006
から成る群から選択される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の実施態様の別の群において、Ｒ4は、
【化５】
2021506893.tif 000007
からなる群から選択される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の実施態様の別の群において、Ｒ4は、
【化６】
2021506893.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様の群のいずれかに関して、特定の選択された実施態様において、Ｘ1は結合である；別の選択された実施態様において、Ｘ1はＣ（Ｏ）である；さらに別の選択された実施態様において、Ｘ1はＣ1-8アルキレンである；さらに別の選択された実施態様において、Ｘ1はＣ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン又はＳ（Ｏ）2である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1は、環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり；及び、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ1は、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択され；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールであり；及び、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ1はフェニルであり；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ3-8シクロアルキルであり；及び、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ1は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1は、環の頂点としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクロアルキルであり；及び、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルからなる群から選択され；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、及び−ＣＯ2Ｒ1aからなる群から選択され；ここで、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール、及び−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の群又は選択された実施態様のいずれかに関して、さらなるいくつかの実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され；基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、環の頂点ａ及びｂはＣＨであり；Ｒ2bはＨであり；環の頂点ｅはＣ（Ｒ2e）であり、Ｒ2aとＲ2eは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、環の頂点ａ及びｂはＣＨであり；Ｒ2bはＨであり；環の頂点ｅはＣ（Ｒ2e）であり、Ｒ2a及びＲ2eは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、下付き文字ｎは０、１、又は２であり、そして各Ｒ5は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシからなる群から選択される。さらに選択された実施態様において、下付き文字ｎは０、１、又は２であり、そして各Ｒ5は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、下付き文字ｍは、０、１、又は２であり、各Ｒ3は、存在する場合、Ｃ1-4アルキルである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の実施態様の特定の群において、Ｒ1は、フェニル又はピリジルからなる群から選択され、ここで、基−Ｘ1−Ｒ1は、１〜４個のＲx置換基で任意選択的に置換され；環の頂点ａ及びｂはＣＨであり；Ｒ2bはＨであり；環の頂点ｅはＣ（Ｒ2e）であり、Ｒ2a及びＲ2eは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；ｍは０、１、又は２であり、各Ｒ3は、存在する場合、ＣＨ3であり、Ｒ4は、以下：
【化７】
2021506893.tif 000009
からなる群から選択され、ｎは０、１、又は２であり、各Ｒ5は、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、以下：
【化８】
2021506893.tif 000010
からなる群から選択される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のいくつかの実施態様において、基−Ｘ1−Ｒ1は、
【化９】
2021506893.tif 000011
から成る群から選択される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、以下
【化１０】
2021506893.tif 000012
からなる群から選択される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、以下
【化１１】
2021506893.tif 000013
からなる群から選択される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、以下
【化１２】
2021506893.tif 000014
からなる群から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、基
【化１３】
2021506893.tif 000015
は、
【化１４】
2021506893.tif 000016
からなる群から選択される。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、ｎは０である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、並びに上記の実施態様のいずれかに関して、いくつかのさらなる実施態様において、下付き文字ｎは２であり、２つのＲ3基は同じ炭素原子上にあり、結合してオキソ（＝Ｏ）を形成する。
【００６５】
いくつかの選択された実施態様において、本明細書で提供されるのは、以下：
【化１５】
2021506893.tif 000017
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００６６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例のセクション及び添付の表に記載されている化合物である。
【００６７】
化合物の調製
本発明の特定の化合物は、本文書の実施例のセクションに記載されている方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製において有用である特定の中間化合物の合成も記載されている。
【００６８】
Ｂ．医薬組成物
上記の化合物に加えて、ヒト及び動物におけるＣ５ａ活性を調節するための組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
【００６９】
本明細書で使用される用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む製品、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容体に有害であってはならないことを意味する。
【００７０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学及び薬物送達の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、有効成分を、１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【００７１】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、及び米国特許出願第２００２−００１２６８０号に記載されている自己乳化物、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル、溶液、バッカルパッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末、及び発泡性錠剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的にエレガントで口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によって、腸溶性又はその他の方法でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングされてもよい。
【００７２】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。さらに、エマルジョンは、油などの非水混和性成分を用いて調製することができ、モノジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化することができる。
【００７３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
【００７４】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【００７５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含み得る。
【００７７】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて配合され得る。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤、並びに香味剤及び着色剤を含み得る。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００７８】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な調製物もまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用でき許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００７９】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤に、薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに化合物は、溶液又は軟膏による眼内送達を介して投与することができる。さらに、イオン導入パッチなどによって、対象化合物の経皮送達を達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用される場合、局所適用は、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことも意味する。
【００８０】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーである担体と結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマーである担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合し得る。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されてもよい。本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、ステント又はステントグラフトデバイスとして形成されるポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスに結合される。
【００８１】
本開示の医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬と共に配合されてもよい。１種以上の追加の治療薬は、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原−３受容体アンタゴニスト、インターロイキン−２リガンド、インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞毒性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、志賀様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００８２】
いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチビブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトックス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロック、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、チプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、馬抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。併用療法の詳細は、本出願の「使用方法」のセクションに記載されている。
【００８３】
Ｃ．使用方法
本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの両方の様々な状況において、Ｃ５ａ受容体のアゴニスト、（好ましくは）アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストとして使用し得る。１つの実施態様において本発明の化合物は、インビトロ又はインビボでＣ５ａ受容体リガンド（例えばＣ５ａ）のＣ５ａ受容体への結合を阻害するために使用できるＣ５ａＲアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のＣ５ａ受容体リガンドの存在下で、及び他の場合はリガンドのＣ５ａ受容体への結合に適した条件下で、Ｃ５ａ受容体を、本明細書で提供される十分な量の１種以上のＣ５ａ受容体モジュレーターと接触させる工程を含む。Ｃ５ａ受容体は、懸濁液中に（例えば、単離された膜又は細胞調製物中に）、培養又は単離された細胞中に、又は組織もしくは器官中に存在し得る。
【００８４】
好ましくは、受容体と接触したＣ５ａ受容体モジュレーターの量は、例えば、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイ、カルシウム動員アッセイ、又は走化性アッセイを使用して測定されるように、インビトロでＣ５ａ受容体へのＣ５ａ結合を阻害するのに十分なはずである。
【００８５】
本発明の１つの実施態様において、本発明のＣ５ａモジュレーターは、Ｃ５ａ受容体へのＣ５ａモジュレーターの結合に適した条件下で、例えば本発明の１種以上の化合物と接触させる（インビトロ又はインビボのいずれか）ことにより、Ｃ５ａ受容体のシグナル伝達活性を調節、好ましくは阻害するために使用される。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離された細胞調製物中に、又は患者内に存在し得る。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンカルシウム動員への影響を検出することによって、又はＣ５ａ受容体を介した細胞走化性への影響を検出することによって評価することができる。一般に、Ｃ５ａモジュレーターの有効量は、カルシウム動員アッセイ内のＣ５ａ受容体シグナル伝達活性をインビトロで調節するのに十分な量、又は遊走アッセイ内のＣ５ａ受容体を介した細胞走化性を調節するのに十分な量である。
【００８６】
本発明の化合物が、インビトロ走化性アッセイにおいて、Ｃ５ａ受容体介在性細胞走化性、好ましくは白血球（例えば、好中球）走化性を阻害するために使用される場合、そのような方法は、白血球（特に霊長類白血球、特に本発明の１種以上の化合物を含むヒト白血球）と接触させることを含む。好ましくは、その濃度はインビトロ走化性アッセイにおいて白血球の走化性を阻害するのに十分であり、その結果、対照アッセイで観察される走化性のレベルは、上記のように本発明の化合物が添加されているアッセイで観察されるレベルよりも顕著に高い。
【００８７】
別の実施態様において、本発明の化合物はさらに、Ｃ５ａ受容体調節に応答する状態に罹患している患者を治療するために使用することができる。本明細書で使用する用語「治療する」又は「治療」は、疾患修飾治療と対症療法の両方を包含し、いずれも予防的（すなわち、症状の重症度を予防、遅延、又は軽減するために、症状の発症前）、又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために、症状の発症後）であり得る。本明細書で使用される場合、Ｃ５ａ受容体活性の調節がＣ５ａ受容体の不適切な活性の低下をもたらす場合、状態は「Ｃ５ａ受容体調節に応答する」と見なされる。本明細書で使用される用語「患者」は、霊長類（特にヒト）、飼い慣らされたコンパニオン動物（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）を、本明細書に記載されている投与量とともに含む。
【００８８】
Ｃ５ａ調節により治療できる状態：
自己免疫障害  −  例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息疾患、濃厚沈着症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、Ｃ３−糸球体症、Ｃ３−糸球体腎炎、膜増殖性腎炎、川崎病、ＩＧ腎症、免疫血管炎、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植臓器の超急性拒絶など。
【００８９】
炎症性障害及び関連する状態  −  例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、好中球増加症、発作、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重度の火傷に関連する炎症、肺損傷、及び虚血再灌流損傷、変形性関節症、並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺閉塞性障害（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じんま疹、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）。また、インスリン依存性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、及び他の形態の糸球体腎炎、接触感受性反応、例えば、血液の体外循環中（例えば、血液透析中、又は、例えば冠状動脈バイパス移植又は心臓弁置換などの血管手術に関連して心肺装置を介して）に、又は他の人工血管若しくは容器表面との接触（例えば、心室補助装置、人工心臓機械、輸血チューブ、血液保存バッグ、血漿交換、血小板交換など）に関連して起きるような、補体活性化を引き起こす可能性のある人工表面と血液の接触から生じる炎症。また、固形臓器移植を含む移植に起因するような虚血／再灌流障害に関連する疾患、並びに虚血性再灌流障害、虚血性大腸炎、及び心虚血などの症候群も含まれる。本発明の化合物はまた、加齢黄斑変性の治療にも有用であり得る（Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005）。
【００９０】
心血管障害及び脳血管障害  −  例えば心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。１つの実施態様において、本発明の化合物の有効量は、心筋梗塞又は血栓症のリスクがある患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症の１つ以上の認められた危険因子、例えば、特に限定されるものではないが、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の既往歴又は遺伝歴を有する患者）に、心筋梗塞又は血栓症のリスクを減らすために投与することができる。
【００９１】
腫瘍性疾患又は障害  −  例えば、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマ、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫。
【００９２】
血管炎の疾患  −  血管炎性疾患は、血管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤は血管壁の破壊につながり、補体経路は白血球の遊走の開始と、並びに炎症部位に結果として生じる損傷において重要な役割を果たすと考えられている（Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008）。本発明で提供される化合物は、白血球性血管炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、免疫血管炎ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・シュトラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発性炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病、及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を治療するために使用し得る。
【００９３】
ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ  −  本明細書で提供されるＣ５ａ受容体モジュレーターは、ＨＩＶ感染を阻害し、ＡＩＤＳの進行を遅らせ、又はＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ症状の重症度を低下させるために使用し得る。
【００９４】
神経変性障害及び関連疾患  −  さらなる態様において、本明細書で提供されるＣ５ａアンタゴニストは、心肺バイパス手術及び関連する操作に関連するアルツハイマー病、多発性硬化症、及び認知機能低下を治療するために使用し得る。
【００９５】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、敗血症（及び関連障害）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、ループス腎炎、及び多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療に使用することができる。
【００９６】
本明細書で提供される治療方法は、一般に、患者への本明細書で提供される１種以上の化合物の有効量の投与を含む。適切な患者には、本明細書で特定される障害又は疾患に罹患しているか又は罹患しやすい（すなわち、予防的治療）患者が含まれる。本明細書に記載される治療のための典型的な患者には、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトが含まれる。他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマなどの飼いならされたコンパニオンアニマル、又はウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜が含まれる。
【００９７】
一般に、本明細書で提供される治療方法は、本明細書で提供される１種以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。好ましい実施態様において本発明の化合物は、好ましくは患者（例えばヒト）に経口的又は局所的に投与される。有効量は、Ｃ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量、及び／又は患者によって提示される症状を軽減若しくは緩和するのに十分な量であり得る。好ましくは、投与される量は、インビトロで白血球（例えば好中球）の走化性を検出可能に阻害するのに十分に高い化合物（又は化合物がプロドラッグである場合はその活性代謝産物）の血漿濃度をもたらすのに十分である。治療処方は、使用される化合物と治療される具体的な状態によって変化し得る；ほとんどの疾患の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベル及び治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、及び治療を受けている具体的な疾患の重症度、並びに処方医の判断を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適した医学的又は獣医学的基準を使用して、治療効果について追跡され得る。
【００９８】
１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーの投与量レベルは、病原性Ｃ５ａ活性が関与する状態の治療又は予防に有用である（１日につきヒト患者一人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与様式に応じて変化するであろう。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。経口、経皮、静脈内、又は皮下投与される化合物の場合、５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ〜１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清の血清濃度を達成する十分な量の化合物を投与することが好ましく、より好ましくは２０ｎｇ〜１μｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与すべきであり、最も好ましくは、５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与すべきである。（関節炎の治療のための）滑膜への直接注射については、約１マイクロモルの局所濃度を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。
【００９９】
投与の頻度はまた、使用される化合物及び治療される具体的な疾患に依存して変動し得る。しかしながら、ほとんどの障害の治療には、１日４回、１日３回、又はそれ以下の投与計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投与計画が特に好ましい。しかしながら、任意の具体的な患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄率、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、治療を受けている具体的な疾患の重症度、及び処方医の判断を含む他の要因を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【０１００】
併用療法
本明細書に開示されている化合物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善に使用される１種以上の追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。そのような１種以上の追加の治療薬は、本発明の化合物又は組成物と同時に、又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１種以上の他の有効成分又は治療薬を含むものを含む。
【０１０１】
１種以上の追加の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻止因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、志賀様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせである。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、本明細書の治療方法に使用される追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモオマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、ティプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１０３】
治療される疾患又は障害は、本発明の化合物と組み合わせて最も適切に投与される１種以上の追加の治療薬を決定するであろう。そのような決定は、当業者によって行うことができる。
【０１０４】
本発明の化合物と第２の有効成分との重量比は変動する可能性があり、そして各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。従って、例えば本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の有効成分との組み合わせもまた、一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効量を使用すべきである。
【０１０５】
非薬学的用途
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、様々なインビトロ及びインビボでの非薬学的用途で使用することができる。例えば本発明の化合物は、標識して、Ｃ５ａ受容体（細胞調製物又は組織切片試料）の検出及び局在化のためのプローブとして使用することができる。本発明の化合物はまた、Ｃ５ａ受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち候補薬剤がＣ５ａ受容体に結合する能力を決定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング若しくは単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして使用することができる。そのような方法は、生きている被験体のＣ５ａ受容体を特性決定するために使用することができる。例えば、Ｃ５ａ受容体モジュレーターは、さまざまな公知の技術（例えば、トリチウムなどの放射性核種で放射性標識）を使用して標識し、試料と適切なインキュベーション時間（例えば、最初に結合の経時変化をアッセイすることにより決定される）インキュベートすることができる。インキュベーション後、結合していない化合物は（例えば、洗浄によって）除去され、結合した化合物は、使用した標識物に適した任意の方法（例えば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウンティング；分光法を使用して発光基及び蛍光基を検出することができる）を使用して検出される。対照として、標識化合物及びより多くの（例えば１０倍多い）量の非標識化合物を含む対応する試料を、同じ方法で処理することができる。対照よりも試験試料により多くの検出可能な標識物が残っていることは、試料にＣ５ａ受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織試料におけるＣ５ａ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、Kuharにより、Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkのセクション８．１．１〜８．１．９に記載されているように実施することができる。
【０１０６】
本明細書で提供される化合物はまた、様々な公知の細胞分離方法で使用することができる。例えば、モジュレーターを組織培養プレートの内面又は他の支持体に連結して、インビトロでＣ５ａ受容体を固定化し、それにより単離する（例えば、受容体発現細胞を単離する）ための親和性リガンドとして使用することができる。１つの好ましい用途では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに連結されたモジュレーターを細胞と接触させ、次に細胞を蛍光活性化細胞ソーター解析（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【実施例】
【０１０７】
Ｉ．実施例
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０１０８】
以下で使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.  (Milwaukee, Wisconsin, USA) などの商業的供給源から入手できる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはVarian Mercury ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。ＴＭＳと比較した顕著なピークが提供され、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）とプロトンの数の順で表にされている。質量分析の結果は、質量と電荷の比として報告され、その後に括弧内の各イオンの相対的存在量が続く。例では、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、注記したようにＭ−Ｈ）イオンの単一のｍ／ｅ値が報告されている。同位体パターンは、すべての場合に予想される式に対応している。電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析は、Hewlett-Packard MSD 電子噴霧質量分析計で、試料の送達にHP1100 ＨＰＬＣを使用して行った。通常、分析物は０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解され、１マイクロリットルが送達溶媒とともに質量スペクトル分析計に注入され、１００〜１５００ダルトンまでスキャンされた。すべての化合物は、１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を送達溶媒として使用して、ポジティブＥＳＩモードで分析できた。以下に示される化合物は、アセトニトリル／水中の２ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃを送達溶媒として使用して、ネガティブＥＳＩモードで分析することもできた。
【０１０９】
以下の略語は、実施例において及び本発明の説明を通して使用される。
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＮａ：ナトリウムエトキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
【０１１０】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている様々な反応を使用して、以下に記載されるように合成することができる。当業者はまた、本発明の標的化合物を合成するために別の方法が使用できること、及び本文書の本文内に記載されるアプローチは網羅的ではないが、対象の化合物への広く適用可能で実用的な経路を提供することを、認識するであろう。
【０１１１】
本特許で請求されている特定の分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオ異性体の形態で存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変種が請求されている。
【０１１２】
この本文において重要な化合物を合成するために使用される実験操作の詳細な説明は、それらを特定する物理的データによって、並びにそれらに関連する構造描写によって説明される分子を与える。
【０１１３】
当業者はまた、有機化学における標準的な後処理手順の間に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合、本特許に記載されている実験操作中に生成されることがある。
実施例１
１−（４−（５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化１６】
2021506893.tif 000018
【０１１４】
工程ａ：アセトン（５００ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロ−フェノール（５０．０ｇ、３２６．５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチル−プロパン（１８４．０ｇ、１．０ｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３２６．０ｇ、１．０ｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を採取し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−イソブトキシ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１１５】
１−イソブトキシ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１３０．４ｇ、６２３．２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、５０％湿潤）、及びＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）を含む圧力容器を、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を採取し、減圧下で濃縮して、２−イソブトキシ−６−メチル−アニリンを得た。C11H18NO [M+H]+ 180.2, 実測値 180.2。
【０１１６】
注意：ジアゾニウムの生成は潜在的に危険となり得るため、注意して取り扱い、適切な個人用防護具を着用されたい！
【０１１７】
工程ｂ：−１０℃の１００ｍＬの濃ＨＣｌに、イソブトキシ−６−メチルアニリン（２６．４ｇ、１４７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、撹拌可能な懸濁液を得た。同じ温度で３０分間撹拌した後、水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１２．２ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴加し、ジアゾニウム塩を得た。
【０１１８】
上記のジアゾニウム塩に、濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８３．０ｇ、３６７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、得られた混合物を−１０℃で１０分間、続いて室温で１時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）及び水に希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮して、（２−イソブトキシ−６−メチル−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を得た。C11H19N2O [M+H]+ 195.1, 実測値 195.1。
【０１１９】
工程ｃ：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及び氷酢酸（１２ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）中の（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、室温で３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルル（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−アミノ−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C22H33N4O3 [M+H]+ の計算値 401.2, 実測値 401.2。
【０１２０】
注意：ジアゾニウムの生成は潜在的に危険となり得るため、注意して取り扱い、適切な個人用防護具を着用されたい！
【０１２１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の３−アミノ−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（４．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸イソアミル（９６％、４．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を磁気撹拌下で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−ブロモ−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C22H31BrN3O3 [M+H]+ の計算値464.1, 実測値 464.2。
【０１２２】
工程ｄ：ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ジクロロメタン錯体（５８０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で９５℃で２時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を採取し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを得た。MS: (ES) m/z  C12H17BF2NO2 [M+H]+ の計算値 256.1, 実測値 256.2。
【０１２３】
ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（８５．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ジクロロメタン錯体（２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気し（Ｎ2）、Ｎ2下で９５℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C28H35F2N4O3 [M+H]+ の計算値 513.3, 実測値 513.3。
【０１２４】
工程ｅ：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸トリメチルシリル（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z C29H36F2N5O4 [M+H]+ 計算値556.3, 実測値 556.3。
【０１２５】
工程ｆ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。MS: (ES) m/z  C24H28F2N5O2 [M+H]+ の計算値 456.2, 実測値 456.2。
【０１２６】
工程ｇ：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素（３．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，５−ジクロロ−５−フルオロピリジン（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＬｉ2ＣＯ3（１．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（４−（５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.1, 12.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 7.1, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz,  6H). MS: (ES) m/z C29H29Cl2F2N6O2 [M+H]+ の計算値 601.2, 実測値 601.5。
実施例２
４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３］−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化１７】
2021506893.tif 000019
【０１２７】
工程ａ：トルエン（２ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（１００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１２５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（４−シアノフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C29H35N4O3 [M+H]+ の計算値 487.3, 実測値 487.2。
【０１２８】
工程ｂ：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、３−（４−シアノフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２５％ＭｅＯＨ）で精製して、４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た。MS: (ES) m/z  C24H27N4O [M+H]+ の計算値 387.2, 実測値 387.2。
【０１２９】
工程ｃ：ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルベンゼン（１３１．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（１４１．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た。MS: (ES) m/z  C35H41N4O [M+H]+ の計算値 533.3, 実測値 533.3。
【０１３０】
工程ｄ：ＤＣＭ（１ｍＬ）とＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2（０．４０ｍＬ、水中３５％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.65 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H) 4.11 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.81 (m, 6H).  MS: (ES) m/z  C35H43N4O2 [M+H]+ の計算値 551.3, 実測値 551.3。
実施例３
１−（４−（５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化１８】
2021506893.tif 000020
【０１３１】
工程ａ：ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（３５．５ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化オキサリル（１６．０ｍＬ、１８６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＤＭＦ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次にこれを真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを得て、次の工程に直接使用した。
【０１３２】
工程ｂ：０℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．６ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｇＣｌ2（３４．０ｇ、３５７．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（３８．８ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０．０ｍＬ、３５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、続いて室温で７時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C17H19F2N2 O6Na [M+Na]+ の計算値 385.1, 実測値 385.1。
【０１３３】
工程ｃ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及び（２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１７．５ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で４時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C25H26F2N4O4 [M+H]+ の計算値 485.2, 実測値 485.2。
【０１３４】
工程ｄ：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、パールシェーカー瓶中で４０ｐｓｉの水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して、３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C25H28F2N4O2 [M+H]+ の計算値 455.2, 実測値 455.2。
【０１３５】
工程ｅ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（７．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ベンゾイル（２．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１３６】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１７．３ｍｍｏｌ、上記から）及びＫ2ＣＯ3（７．１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間、続いて５０℃で２０分間撹拌した。Ｃ．混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ3（１：３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C26H29F2N5O3 [M+H]+ の計算値 498.2, 実測値 498.2。
【０１３７】
工程ｆ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１４．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、１−（４−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C21H21F2N5O [M+H]+ の計算値 398.2, 実測値 398。
【０１３８】
工程ｇ：トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中の１−（４−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩（４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジン（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＬｉ2ＣＯ3（２．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、磁気攪拌下で加えた。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、続いてジクロロメタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いてＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで再結晶化して、１−（４−（５−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H),  8.01 (dd, J = 6.6, 12.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H),   7.06 -7.16 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.86 (br, 3H),  4.37 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz,  2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz,  2H),  1.99 (s, 6H). MS: (ES) m/z C26H23Cl2F2N6O [M+H]+ 計算値 543.1, 実測値 543.1。
実施例４
１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化１９】
2021506893.tif 000021
注意：ジアゾニウムの生成は潜在的に危険となり得るため、注意して取り扱い、適切な個人用防護具を着用されたい！
【０１３９】
工程ａ：磁気攪拌下で９０ｍＬの濃塩酸を入れた２５０ｍＬフラスコに、２，６−ジエチルアニリン（１０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、内部温度が−５℃に達するまで氷塩浴で冷却した。水（６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら、上記混合物にゆっくり加えた。
【０１４０】
別に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、機械的攪拌下で濃塩酸（６０ｍＬ）を入れた５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。次に、得られた溶液を氷浴で冷却した。
【０１４１】
次に、ジアゾニウムスラリーを、激しく撹拌しながら、冷却された塩化スズ溶液を含む５００ｍＬフラスコに濾過した。９０分後、反応混合物を５００ｍＬの三角フラスコに移し、フラスコを水（２０ｍＬ）とクロロホルム（８ｍＬ）ですすいだ。合わせた混合物を室温で一晩攪拌した。液体層全体をデカントして、湿った固体を得た。回収された物質を真空下で１日乾燥させ、次にオーバーヘッド機械的攪拌機を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに移し、エーテル（１８０ｍＬ）で攪拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、内部温度を１２℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、３０ｍＬ）を上記の混合物にゆっくり加えた。添加後、混合物を氷上で２時間放置した。エーテル層を５００ｍＬフラスコにデカントし、塩化水素ガス流をエーテル溶液に撹拌しながら吹き込んだ。得られた沈殿物を濾過により採取して、（２，６−ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C10H17N2 [M+H]+ の計算値 165.1, 実測値 165.1。
【０１４２】
工程ｂ：ＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）中の３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｇ、１５６．１ｍｍｏｌ）及び（２，６−ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３０．０ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に３時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C27H31F2N4O4 [M+H]+ の計算値 513.2, 実測値 513.5。
【０１４３】
工程ｃ：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０．０ｇ、１７９．１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ4Ｃｌ（１５．０ｇ、２８０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で濃縮して、３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C27H33F2N4O2 [M+H]+ の計算値 483.3, 実測値 483.3。
【０１４４】
工程ｄ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ベンゾイル（１１．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１４５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の上記からの３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１９．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１０．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７時間撹拌した。反応混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ3（１：３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C28H34F2N5O3 [M+H]+ の計算値 526.3, 実測値 526.3。
【０１４６】
工程ｅ：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３５．０ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C23H26F2N5O [M+H]+ の計算値 426.2, 実測値 426.2。
【０１４７】
工程ｆ：０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩（１１５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−クロロ−３−メチルブト−１−イン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（８８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。MS: (ES) m/z  C28H32F2N5O [M+H]+ の計算値 492.3, 実測値 492.2。
【０１４８】
工程ｇ：ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素（６６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、水中５０％）の）の混合物を、パールシェーカー瓶内で５３ｐｓｉの水素下で１．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶媒を真空下で濃縮して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 8.15 (br s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.32 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.55 (br s, 6H), 1.55 (br s, 6H), 1.32-1.42 (m, 3H), 1.00-1.22 (m, 9H).  MS: (ES) m/z  C28H36F2N5O [M+H]+ の計算値 496.3, 実測値 496.3。
実施例５
Ｎ−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミドの合成
【化２０】
2021506893.tif 000022
【０１４９】
工程ａ：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ3（３．７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（４−アセトアミド−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２、６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C29H35F2N4O3 [M+H]+ の計算値 525.3, 実測値 525.6。
【０１５０】
工程ｂ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、３−（４−アセトアミド−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で０．５時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C24H27F2N4O [M+H]+ の計算値 425.2, 実測値 425.2。
【０１５１】
工程ｃ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H30F8N4O [M+H]+ の計算値 651.3, 実測値 651.6。
【０１５２】
工程ｄ：水（０．６ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２、６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロアニリンを得た。MS: (ES) m/z  C31H29F8N4 [M+H]+ の計算値 609.2, 実測値 609.2。
【０１５３】
工程ｅ：４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロアニリン（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＨＣＯ2Ｈ（１ｍＬ）の混合物を、７５℃で４０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 3.95 (s, br, 2H), 3.58 (bs, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.31 (７重項, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (７重項, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 6H).  MS: (ES) m/z  C32H29F8N4O [M+H]+ の計算値 637.2, 実測値 637.2。
実施例６
１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化２１】
2021506893.tif 000023
【０１５４】
工程ａ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３］−ｃ］ピリジン塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C22H23F2N4O2 [M+H]+ の計算値 413.2, 実測値 413.2。
【０１５５】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の上記２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（約２．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）との懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を磁気撹拌下で加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチルを得た。MS: (ES) m/z  C32H33F2N4O4 [M+Na]+ の計算値 575.2, 実測値 575.3。
【０１５６】
工程ｂ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の２−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ4Ｃｌ（１．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で濃縮して、２−（３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチルを得た。MS: (ES) m/z  C32H35F2N4O2 [M+H]+ の計算値 545.3, 実測値 545.3。
【０１５７】
工程ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチル（８００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸ベンゾイル（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、２−（３−（４−（３−（ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチルを得た。
【０１５８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記からの２−（３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチル（約１．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチルを得た。MS: (ES) m/z  C33H36F2N5O3 [M+H]+ の計算値 588.3, 実測値 588.3。
【０１５９】
工程ｄ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−フェニル酢酸エチル（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ＣＨ3Ｌｉ溶液を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、続いてジクロロメタン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 7.93 (dd, J = 6.6, 12.4 Hz, 1H), 7.10-7.50 (m, 8H), 6.54 (dd, J = 6.6, 11.6 Hz, 1H),  4.86 (br, 3H), 3.41-3.67 (m,  4H), 2.63-2.92 (m,  3H), 2.02-2.32 (m,  4H), 1.32 (s, 3H), 1.28  (br s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.8 Hz,  3H), 1.01 (t, J = 7.8 Hz,  3H).  MS: (ES) m/z  C33H38F2N5O2 [M+H]+ の計算値 574.3, 実測値 574.5。
実施例７
１−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化２２】
2021506893.tif 000024
【０１６０】
工程ａ：０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｇＣｌ2（３．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（４．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１．５時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C19H22F2N2O6Na [M+Na]+ の計算値 435.1, 実測値 435.1。
【０１６１】
工程ｂ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾイル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１７．６ｍｍｏｌ、工程ａからの粗製物）、（２，６−ジエチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．１ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C29H35F2N4O4 [M+H]+ の計算値 541.3, 実測値 541.6。
【０１６２】
工程ｃ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２．０ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ4Ｃｌ（４０．０ｇ、７４２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次にジクロロメタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C29H37F2N4O2 [M+H]+ の計算値 511.3, 実測値 511.6。
【０１６３】
工程ｄ：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ベンゾイル（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮して、３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記からの３−（４−（３−ベンゾイルウレイド）−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約２．０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ3（１：３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C30H38F2N5O3 [M+H]+ の計算値 554.3, 実測値 554.2。
【０１６５】
工程ｅ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−ウレイドフェニル）−６，６−ジメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３０．０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C25H30F2N5O [M+H]+ の計算値 454.2, 実測値 454.2。
【０１６６】
工程ｆ：磁気撹拌下のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２滴）を添加した。得られた混合物を４５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）で精製して、１−（４−（５−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  8.30 (d, J = 8.2 Hz,  1H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz,  1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz,  2H), 6.50 (dd, J = 6.5, 11.6 Hz, 1H), 4.87 (br, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.22-2.78 (m, 4H),  1.35 (s, 6H),  1.08 (t, J = 7.8 Hz,  6H). MS: (ES) m/z C34H34F8N5O [M+H]+ の計算値 680.3, 実測値 680.6。
実施例８
１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−イソブチリル−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素の合成
【化２３】
2021506893.tif 000025
【０１６７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（８０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ3（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０〜７０℃で４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（４−（２−（２，６−ジエチルフェニル）−５−イソブチリル−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.04 (m, 12H). MS: (ES) m/z  C29H36F2N5O2 [M+H]+ の計算値  524.3, 実測値 524.6。
実施例９
１−（４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素の合成
【化２４】
2021506893.tif 000026
【０１６８】
工程ａ：−７８℃でＮ2雰囲気下の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２７．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳを滴加した。溶液を３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（５．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ4（５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、粗物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１６９】
工程ｂ：ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及び氷酢酸（１２．０ｍＬ、２０７．９ｍｍｏｌ）中の３−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に３時間還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５〜２０％ジクロロメタン）で精製して、３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C28H34FN4O5 [M+H]+ の計算値 525.2, 実測値 525.3。
【０１７０】
工程ｃ：メタノール（２０ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で加えた。得られた混合物を水素（３０ｐｓｉ）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６、７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１７１】
工程ｄ：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前の工程からの３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて、３−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７２】
工程ｅ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドを得た。MS: (ES) m/z  C25H30FN4O2 [M+H]+ の計算値 437.2, 実測値 437.3。
【０１７３】
工程ｆ：トルエン（３ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（８０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気し（Ｎ2）、Ｎ2下で１０５℃で６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２）−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。MS: (ES) m/z  C32H32ClF4N4O2 [M+H]+ の計算値 615.2, 実測値 615.3。
【０１７４】
工程ｇ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリンを得た。MS: (ES) m/z  C30H30ClF4N4O [M+H]+ の計算値 573.2, 実測値 573.2。
【０１７５】
工程ｈ：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリン（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸トリメチル（１４０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（４−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  8.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.95 (m, 3H), 4.87 (br, 3H), 4.32 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85 -1.98 (m, 1H), 0.86 (d , J = 6.6 Hz, 6H). MS: (ES) m/z  C31H31ClF4N5O2 [M+H]+ の計算値 616.2, 実測値 616.2。
実施例１０
１−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素の合成
【化２５】
2021506893.tif 000027
【０１７６】
工程ａ：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、イソシアナトトリメチルシラン（７．５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．８７ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（３−フルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C29H37FN5O4 [M+H]+ の計算値 538.3, 実測値 538.3。
【０１７７】
工程ｂ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、３−（３−フルオロ−４−ウレイドフェニル）−２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１７．０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮して、１−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素塩酸塩を得た。MS: (ES) m/z  C24H29FN5O2 [M+H]+ の計算値 438.2, 実測値 438.3。
【０１７８】
工程ｃ：ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の、１−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ3（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチした。得られた混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（２−フルオロ−４−（２−（２−イソブトキシ−６−メチルフェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.17 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68-6.84 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: (ES) m/z  C31H32F4N5O4S[M+H]+ の計算値 646.2, 実測値 646.2。
実施例１１
４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノールの合成
【化２６】
2021506893.tif 000028
【０１７９】
工程ａ：−７８℃でＮ2雰囲気下の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ溶液（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−メトキシベンゾイルクロリド（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（３：１）で希釈し、（２，６ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、次に食塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: (ES) m/z  C26H32N3O3 [M+H]+ の計算値 434.2, 実測値 434.3。
【０１８０】
工程ｂ：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。MS: (ES) m/z  C21H24N3O [M+H]+ の計算値 334.2, 実測値 334.2。
【０１８１】
工程ｃ：トルエン（１０ｍＬ）中の、２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−１−メチルベンゼン（５０２．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２８０．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（７０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気し（Ｎ2）、Ｎ2下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にセライトで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):   7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.0-7.02 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). MS: (ES) m/z  C32H38N3O [M+H]+ 480.3, 実測値 480.3。
【０１８２】
工程ｄ：−７８℃でＮ2雰囲気下の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍ  ＢＢｒ3溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノールを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD):   7.49 (bs, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.12 (bt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). MS: (ES) m/z  C31H36N3O [M+H]+ の計算値 466.3, 実測値 466.3。
【０１８３】
実施例１２
本例は、本発明の特定の化合物に関連する生物活性の評価を例示する。
【０１８４】
材料と方法
Ａ．細胞
１．Ｃ５ａ受容体発現細胞
ａ）Ｕ９３７細胞
Ｕ９３７細胞は、Ｃ５ａＲを発現する単球細胞株であり、ＡＴＣＣ（VA）から入手可能である。これらの細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭヘペス、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で懸濁液として培養した。細胞を５％ＣＯ2／９５％空気、１００％湿度で３７℃で増殖させ、週２回１：６で継代培養（細胞は１ｘ１０5〜２ｘ１０6細胞／ｍＬの密度範囲で培養）し、１ｘ１０6細胞／ｍＬで採取した。アッセイの前に、細胞を０．５ｍＭサイクリックＡＭＰ（Sigma, OH）で一晩処理し、使用前に１回洗浄する。ｃＡＭＰ処理されたＵ９３７細胞は、Ｃ５ａＲリガンド結合及び機能アッセイに使用することができる。
【０１８５】
ｂ）単離されたヒト好中球
任意選択的にヒト又はマウス好中球を使用して、化合物の活性をアッセイすることができる。好中球は、新鮮なヒトの血液から、密度分離と遠心分離を使用して分離できる。簡単に説明すると、全血を等量の３％デキストランとともにインキュベートし、４５分間分離させる。分離後、上層を１５ｍｌのフィコール（血液懸濁液３０ｍｌ毎に１５ｍｌのフィコール）の上に重層し、ブレーキをかけずに４００×ｇで３０分間遠心分離する。次に、チューブの底にあるペレットを単離し、PharmLyse RBC溶解緩衝液（BD Biosciences, San Jose, CA）に再懸濁し、次に、試料をブレーキ有りで再度４００×ｇで１０分間遠心分離する。残りの細胞ペレットは、適宜再懸濁され、単離された好中球から構成される。
【０１８６】
Ｂ．アッセイ
１．Ｃ５ａＲリガンド結合の阻害
Ｃ５ａＲを発現するｃＡＭＰ処理Ｕ９３７細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭヘペス、ｐＨ７．１、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、及び０．１％ウシ血清アルブミン）に３×１０6細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。結合アッセイは以下のように構成された。化合物５μＬを含むアッセイプレートに０．１ｍＬの細胞を加え、スクリーニング（又は化合物ＩＣ50測定のための用量応答の一部）用に各化合物の最終濃度を約２〜１０μＭにした。次に、アッセイ緩衝液で最終濃度を約５０ｐＭに希釈し、ウェル毎に約３０，０００ｃｐｍになるように希釈した０．１ｍＬの125Ｉ標識Ｃ５ａ（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA から入手）を加え、プレートを密封して、シェーカープラットフォーム上で４℃で約３時間インキュベートした。真空セルハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液にあらかじめ浸しておいたＧＦ／Ｂガラスフィルター上に、反応液を吸引した。シンチレーション液（４０μｌ；Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、放射能をTopcountシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定した。希釈剤のみ（総カウントの場合）又は過剰のＣ５ａ（非特異的結合の場合は１μｇ／ｍＬ）のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の総阻害率を計算した。ＩＣ50値の計算には、GraphPad, Inc. （San Diego, Ca）のコンピュータープログラムPrismを使用した。ＩＣ50値は、受容体への放射性標識Ｃ５ａの結合を５０％低減するのに必要な濃度である（リガンド結合及びその他の機能アッセイの詳細については、Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), and Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)を参照）。
【０１８７】
２．カルシウム動員
任意選択的に化合物は、細胞におけるカルシウムフラックスを阻害するそれらの能力についてさらにアッセイすることができる。カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞（例えば、ｃＡＭＰ刺激Ｕ９３７又は好中球）を、細胞培地中の３μＭのＩＮＤＯ−１ＡＭ色素（Molecular Probes; Eugene, OR）と室温で４５分間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。ＩＮＤＯ−１ＡＭを添加した後、細胞をフラックス緩衝液（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）と１％ＦＢＳ）に再懸濁する。カルシウム動員は、Photon Technology International分光光度計（Photon Technology International; New Jersey）を使用して、３５０ｎｍで励起し４００ｎｍと４９０ｎｍで蛍光発光を同時に記録することにより測定される。相対的な細胞内カルシウムレベルは、４００ｎｍ／４９０ｎｍ発光比として表される。実験は、３７℃で、２ｍＬのフラックス緩衝液にそれぞれ１０6個の細胞を含むキュベットで、絶えず混合しながら行われる。ケモカインリガンドは、１〜１００ｎＭの範囲で使用することができる。発光比は経時的にプロットされる（通常２〜３分）。１０秒後に候補リガンドブロッキング化合物（最大１０μＭ）が追加され、その後６０秒後にケモカイン（つまり、Ｃ５ａ；R&D Systems; Minneapolis, MN）が、そして１５０秒後に対照ケモカイン（つまり、ＳＤＦ−１α；R&D Systems; Minneapolis, MN）が添加される。
【０１８８】
３．走化性アッセイ
任意選択的に、化合物は、細胞における走化性を阻害するそれらの能力についてさらにアッセイすることができる。走化性アッセイは、９６ウェルの走化性チャンバー（Neuroprobe; Gaithersburg, MD）中の５μｍの細孔ポリカーボネート、ポリビニルピロリドン被覆フィルターを使用して、走化性緩衝液（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）と１％ＦＢＳ）を使用して行われる。Ｃ５ａＲリガンド（すなわちＣ５ａ、R&D Systems; Minneapolis, MN）が、Ｃ５ａＲ介在遊走の化合物介在阻害を評価するために使用される。他のケモカイン（すなわちＳＤＦ−１α；R&D Systems; Minneapolis, MN）が、特異性対照として使用される。下部チャンバーには、２９μｌのケモカイン（すなわち０．０３ｎＭ  Ｃ５ａ）とさまざまな量の化合物が添加されている。上部チャンバーは、２０μｌ中に１００，０００個のＵ９３７細胞又は好中球細胞を含有する。チャンバーは３７℃で１．５時間インキュベートされ、下部チャンバーの細胞数が、ウェルあたり５つの高倍率視野で直接細胞数測定により、又は核酸含有量を測定する蛍光色素法であるCyQuant アッセイ（(Molecular Probes）により、及び顕微鏡観察により定量される。
【０１８９】
Ｃ．Ｃ５ａＲの阻害剤の特定
１．アッセイ
Ｃ５ａ受容体がリガンドに結合するのを妨げる小さな有機分子を評価するために、細胞表面にＣ５ａＲを発現する細胞（例えば、ｃＡＭＰ刺激Ｕ９３７細胞又は単離されたヒト好中球）への放射性リガンド（すなわちＣ５ａ）の結合を検出するアッセイを使用した。結合を阻害した化合物の場合、競合的か否かにかかわらず、阻害されていない対照と比較して、放射能カウントの減少が観察される。
【０１９０】
等しい数の細胞をプレートの各ウェルに加えた。次に細胞を、放射標識されたＣ５ａとともにインキュベートした。結合していないリガンドは細胞を洗浄することにより除去され、結合したリガンドは放射能カウントを定量化することにより測定した。有機化合物なしでインキュベートされた細胞は総カウントを示した。非特異的結合は、細胞を非標識リガンド及び標識リガンドとインキュベートすることによって測定された。パーセント阻害は、以下の式によって決定された。
％阻害＝（１−［（試料ｃｐｍ）−（非特異的ｃｐｍ）］／［（総ｃｐｍ）−（非特異的ｃｐｍ）］）×１００。
【０１９１】
２．用量応答曲線
候補化合物のＣ５ａＲに対する親和性を確認し、そのリガンド結合を阻害する能力を確認するために、１×１０−10から１×１０−4Ｍの範囲の化合物濃度にわたって阻害活性を力価測定した。アッセイでは、化合物の量を変化させ、細胞数とリガンド濃度は一定に維持した。
【０１９２】
Ｄ．インビボ有効性モデル
目的の化合物は、動物モデルにおける化合物の有効性を測定することにより、Ｃ５ａ介在状態の治療における潜在的有効性について評価することができる。下記のモデルに加えて、目的の化合物を試験するための他の適切な動物モデルは、Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１９３】
１．Ｃ５ａ誘発白血球減少のモデル
ａ）Ｃ５ａは、ヒトＣ５ａＲノックインマウスモデルで白血球減少を誘発した
動物モデルにおいて本発明の化合物の有効性を試験するために、標準的な技術を使用して組換えマウスを作成することができ、ここで、マウスＣ５ａＲをコードする遺伝子配列をヒトＣ５ａＲをコードする配列で置換して、ｈＣ５ａＲ−ＫＩマウスを作製した。このマウスでは、ｈＣ５ａの投与により、白血球に結合する血管壁上の接着分子がアップレギュレートされて、白血球が血流から隔離される。動物に２０μｇ／ｋｇのｈＣ５ａを投与し、１分後に標準的な手法で末梢血中の白血球を定量する。本化合物の様々な用量でマウスを前処理すると、ｈＣ５ａ誘発白血球減少をほぼ完全にブロックすることができる。
【０１９４】
ｂ）カニクイザルモデルにおけるＣ５ａ誘発白血球減少
非ヒト霊長類モデルにおける本発明の化合物の有効性を試験するために、カニクイザルモデルでＣ５ａ誘発白血球減少を試験する。このモデルでは、ｈＣ５ａの投与により、白血球に結合する血管壁上の接着分子がアップレギュレートされて、白血球が血流から隔離される。動物に１０μｇ／ｋｇのｈＣ５ａを投与し、１分後に末梢血中の白血球を定量する。
【０１９５】
ＡＮＣＡ誘発血管炎のマウスモデル
０日目に、ｈＣ５ａＲ−ＫＩマウスに、ミエロペルオキシダーゼに対する５０ｍｇ／ｋｇの精製抗体を静脈内注射する（Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)）。マウスに、さらに本発明の化合物又はビヒクルの１日の経口用量を７日間投与し、次にマウスを殺処分し、組織学的検査用に腎臓を採取する。腎臓切片の分析では、ビヒクルで処理された動物と比較すると、糸球体における三日月状及び壊死性の病変の数と重症度が大幅に減少していることがわかる。
【０１９６】
２．脈絡膜血管新生のマウスモデル
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療における本発明の化合物の有効性を試験するために、ｈＣ５ａＲ−ＫＩマウスの眼のブルッフ膜（bruch membrane）をレーザー光凝固術により破壊する（Nozika et al, PNAS  103: 2328-2333 (2006)）。マウスを、１週間から２週間、ビヒクル又は本発明の化合物の毎日の経口用量若しくは適切な硝子体内用量で治療する。レーザー誘発損傷の修復及び血管新生を、組織学的試験及び血管造影法によって評価する。
【０１９７】
３．関節リウマチモデル
ａ）破壊性関節炎のウサギモデル
細菌膜成分リポ多糖（ＬＰＳ）の関節内注射に対するウサギの炎症反応を阻害する候補化合物の効果を試験するために、破壊性関節炎のウサギモデルが使用される。この試験計画は、関節炎に見られる破壊的な関節の炎症を模倣している。ＬＰＳの関節内注射は、サイトカインやケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こし、その多くは関節リウマチの関節で確認されている。これらの走化性メディエーターの上昇に応答して、滑液及び滑膜で白血球の著しい増加が発生する。ケモカイン受容体の選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した（Podolin, et al., J.  Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)を参照）。
【０１９８】
ウサギＬＰＳ試験は、基本的にPodolinら（同上）に記載されているように行われ、雌のニュージーランドウサギ（約２キログラム）は、片方の膝の関節内に、総容量１．０ｍＬでＬＰＳ（１０  ｎｇ）を、ビヒクルのみ（１％ＤＭＳＯを含むリン酸緩衝化生理食塩水）とともに、又は候補化合物（用量１＝５０μＭ又は用量２＝１００μＭ）を添加して処理する。ＬＰＳ注射の１６時間後、膝を洗浄し、細胞数を数える。治療の有効性は、滑膜炎症の組織病理学的評価によって判定された。組織病理学的評価には、炎症スコアが使用される：１−最小、２−軽度、３−中程度、４−中程度〜顕著。
【０１９９】
ｂ）コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける化合物の評価
関節炎誘発性の臨床的足首腫脹に対する候補化合物の効果を評価するために、１７日間の開発中のＩＩ型コラーゲン関節炎試験を行う。ラットのコラーゲン関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである（Trentham, et al., J.  Exp.  Med.  146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol.  27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum.  42:498-506 (1999)）。このモデルの特徴は、堅牢で容易に測定可能な多関節炎、パンヌス形成と関連した顕著な軟骨破壊、及び軽度〜中程度の骨吸収と骨膜の骨増殖の信頼できる発症と進行である。
【０２００】
この１７日間の試験の０日目と６日目に、メスのルイスラット（約０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、尾の付け根と背中の２つの部位に２ｍｇ／ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを注射する。候補化合物は、有効用量で皮下に、０日目から１７日目まで毎日投与される。足首関節の直径をノギスで測定し、関節腫脹の減少を有効性の尺度とした。
【０２０１】
４．敗血症のラットモデル
敗血症様疾患に関連する全身性炎症反応の阻害に対する目的の化合物の効果を試験するために、敗血症の盲腸結紮及び穿刺（ＣＬＰ：Cecal Ligation and Puncture）ラットモデルが使用される。ラットＣＬＰ試験は、基本的にFujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446)に記載されているように行われる。簡単に説明すると、体重が２００〜２５０ｇの両性のウィスターアルビノラットを実験前に１２時間絶食させる。ラットは通常の１２時間の明暗サイクルで飼育され、実験の１２時間前までは標準的なラットの餌が与えられる。次にラットを４つの群に分ける：（ｉ）２つの偽手術群と（ｉｉ）２つのＣＬＰ群。これらの２つの群（つまり、（ｉ）と（ｉｉ））をそれぞれ、ビヒクル対照群と試験化合物群に分ける。敗血症はＣＬＰ法により誘発される。短時間の麻酔下で、最小限の切開を使用して正中開腹を行い、盲腸を回盲弁のすぐ下で３−０シルクで結紮して、腸の連続性を維持する。盲腸の対腸間膜の表面に、１ｃｍ離れた２か所に１８ゲージ針で穴を開け、糞便が押し出されるまで盲腸を静かに圧迫する。次に、腸を腹部に戻し、切開部を閉じる。手術の最後に、すべてのラットは、３ｍｌ／１００ｇ体重の生理食塩水を皮下投与して蘇生される。術後、ラットは食物は与えないが、殺処分されるまでの次の１６時間は水を自由に摂取できる。偽手術群には開腹術が施され、盲腸は操作されるが、結紮も穿孔もされない。治療の有益な効果は、組織及び臓器の組織病理学的スコア化、並びに肝機能、腎機能、及び脂質過酸化のいくつかの重要な指標の測定によって測定される。肝機能を試験するには、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）とアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が測定される。腎機能を評価するには、血中尿素窒素及びクレアチニン濃度が試験される。ＴＮＦ−アルファやＩＬ−１ベータなどの炎症促進性サイトカインの血清レベルも、ＥＬＩＳＡにより測定される。
【０２０２】
５．実験的ループス腎炎のマウスＳＬＥモデル
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に対する目的の化合物の効果を試験するために、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスＳＬＥモデルが使用される。ＭＲＬ／Ｍｐ−Ｔｍｆｒｓｆ６lpr/lpr株（ＭＲＬ／ｌｐｒ）は、一般的に使用されるヒトＳＬＥのマウスモデルである。このモデルで化合物の有効性を試験するために、１３週齢の雄ＭＲＬ／ｌｐｒマウスを対照群とＣ５ａＲアンタゴニスト群に均等に分ける。次の６週間にわたって浸透圧ポンプを介して、化合物又はビヒクルをマウスに投与して、到達範囲を維持し、マウスへのストレスの影響を最小限に抑える。血清と尿試料は、疾患の発症と進行の６週間に隔週で採取される。これらのマウスの少数では、糸球体硬化症が発症し、腎不全によるマウスの死をもたらす。腎不全の指標として死亡率に従うことは、測定基準の１つであり、治療が成功すると、通常、試験群における突然死の発症が遅れる。さらに、腎疾患の存在と大きさは、血中尿素窒素（ＢＵＮ）とアルブミン尿測定で継続的に監視することもできる。組織と臓器も１９週間目に採取され、組織病理試験と免疫組織化学試験に供され、組織の損傷と細胞浸潤に基づいてスコアが付けられた。
【０２０３】
６．ＣＯＰＤのラットモデル
げっ歯類モデルにおける煙誘発気道炎症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における化合物の効力を評価するために使用することができる。ケモカインの選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示している（Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)を参照）。ＣＯＰＤの急性ラットモデルは、Stevensonらによって記載されているように行われる。目的の化合物は、経口又は静脈内投与により全身投与されるか、又は噴霧された化合物を用いて局所的に投与される。雄のスプラーグドーレイラット（３５０〜４００ｇ）をパースペックス（Perspex）チャンバーに入れ、ポンプで吸い込まれたタバコの煙（３０秒ごとに５０ｍＬを入れ、その間に新鮮な空気を入れる）に曝露する。ラットを合計３２分間曝露する。ラットは、最初の曝露から最大７日後までに殺処分される。治療の有益な効果は、炎症細胞浸潤の減少、ケモカイン及びサイトカインレベルの減少によって評価される。
【０２０４】
慢性モデルでは、マウス又はラットは、最長１２ヶ月間、毎日タバコの煙に曝露される。化合物は、１日１回の経口投与により全身的に、又は噴霧された化合物を介して潜在的に局所的に投与される。急性モデル（Stevensen et al.）で観察された炎症に加えて、動物はまた、肺気腫（平均肺胞径の上昇によって示される）や肺の化学的変化（Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53参照）などのヒトＣＯＰＤで見られる病態と同様の他の病態を示し得る。
【０２０５】
７．多発性硬化症のマウスＥＡＥモデル
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒトの多発性硬化症のモデルである。モデルの変形が公開されており、当該分野で公知である。典型的なプロトコルでは、ＥＡＥモデルにはＣ５７ＢＬ／６（Charles River Laboratories）マウスが使用される。０日目にマウスは、４ｍｇ／ｍｌの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（Sigma-Aldrich）を含む完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化された２００μｇのミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）３５−５５（Peptide International）の皮下投与で免疫される。さらにマウスは０日目と２日目に、２００ｎｇの百日咳毒素（Calbiochem）を静脈内投与される。臨床スコア化は、０〜５のスケールに基づく：０、疾患の兆候なし；１、たるんだ尾；２、後肢衰弱；３、後肢麻痺；４、前肢衰弱又は麻痺；５、瀕死。評価される目的の化合物の投与は、０日目（予防的）又は７日目（疾患の組織学的証拠がある場合は治療的、しかし、ほとんどのマウスは臨床的兆候を示さない）に開始し、それらの活性及び薬物動態特性に適切な濃度（例えば１００ｍｇ／ｋｇの皮下投与）で１日１回以上投与することができる。化合物の有効性は、重症度の比較（ビヒクルと比較して、化合物の存在下で最大平均臨床スコア）により、又は脊髄から分離されたマクロファージ（Ｆ４／８０陽性）の数の減少を測定することにより評価することができる。脊髄の単核細胞は、不連続なパーコール勾配により分離することができる。細胞は、ラット抗マウスＦ４／８０−ＰＥ又はラットＩｇＧ２ｂ−ＰＥ（Caltag Laboratories）を使用して染色し、試料あたり１０ｕｌのポリビーズ（Polysciences）を使用するＦＡＣＳ分析によって、定量化することができる。
【０２０６】
８．腎臓移植のマウスモデル
移植モデルはマウスで行うことができ、例えば、Ｃ５７ＢＬ／６からＢＡＬＢ／ｃマウスへの同種腎臓移植のモデルは、Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008に記載されている。簡単に説明すると、マウスを麻酔し、大動脈のカフに結合したドナーの左の腎臓と、小さな大静脈のカフを有する腎静脈と、尿管とをブロックで取り出す。レシピエントの左の腎臓の摘出後、血管カフは、未変性の腎血管のレベルの下で、それぞれレシピエントの腹部大動脈及び大静脈に吻合される。尿管は膀胱に直接吻合される。冷虚血時間は６０分であり、温虚血時間は３０分である。未変性の右の腎臓は、同種移植の移植時に、又は移植後４日目に、長期生存試験のために取り出すことができる。拒絶反応の証拠がないかどうか、マウスの全身状態を監視する。マウスの化合物による処置は、手術前又は移植直後に、例えば１日１回の皮下注射により開始することができる。マウスを腎機能と生存について試験する。血清クレアチニンレベルは自動化方法で測定される（Beckman Analyzer, Krefeld, Germany）。
【０２０７】
９．虚血／再灌流のマウスモデル
虚血／再灌流障害のマウスモデルは、Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008に記載のように行われる。簡単に説明すると、６〜８週齢のＣＤ１マウスを麻酔し、加熱パッドの上に置いて手術中の暖かさを維持する。腹部を切開した後、腎茎を鈍的に切開し、微小血管クランプを左腎茎に２５〜３０分間配置する。虚血後に、クランプを右腎臓と共に取り出し、切開を縫合し、マウスを回復させる。腎臓の健康の指標としての血清クレアチニン及びＢＵＮ分析のために、血液を採取する。あるいは、マウスの生存が経時的に監視される。化合物は、手術の前及び／又は後にマウスに投与することができ、血清クレアチニン、ＢＵＮ、又はマウスの生存に対する効果が化合物の有効性の指標として使用される。
【０２０８】
１０．腫瘍成長のマウスモデル
６〜１６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、右又は左後腹部に１×１０5個のＴＣ−１細胞（ＡＴＣＣ、VA）を皮下注射する。細胞注射の約２週間後に始めて、腫瘍がマウスを死滅させるのに必要なサイズになるまで、腫瘍を２〜４日毎にノギスで測定する。殺処分時にマウスを完全な剖検に供し、脾臓及び腫瘍を取り出す。切除した腫瘍を測定し、重量を測定する。化合物は、腫瘍注射の前及び／又は後に投与することができ、腫瘍の成長の遅延又は阻害を使用して、化合物の効力を評価することができる。
【０２０９】
実施例１３
以下の表１の化合物は、上記方法を使用して調製された。リストされた各化合物の特性決定データが提供される。本明細書（実施例７）に記載されるＵ９３７細胞を使用する走化性アッセイについて、活性は以下のように提供される：＋、５００ｎＭ  ＜ＩＣ50；＋＋、５０ｎＭ＜ＩＣ50≦５００ｎＭ；＋＋＋、５ｎＭ＜ＩＣ50≦５０ｎＭ；及び＋＋＋＋、ＩＣ50≦５ｎＭ。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【０２１０】
本発明の具体的な実施態様が本明細書に記載されているが、本説明を読むことにより、開示された実施態様の変更態様が当業者に明らかになり、当業者はそのような変更態様を適宜使用できることが予測される。従って、本発明は、本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施され、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付された請求項に記載された主題のすべての修正物及び同等物を含むことが意図される。さらに、そのすべての可能な変更態様における上記の要素のいかなる組み合わせも、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含されるものである。
【０２１１】
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、個別の刊行物又は特許出願が、あたかも参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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