(57)【要約】  本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン化合物およびその中間体の調製方法、医薬組成物および使用を開示する。本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に対して良好な阻害効果を有し、ホスホジエステラーゼ活性または発現に関連する様々な疾患、特に乾癬および関節炎などのＰＤＥ４に関連する免疫および炎症性の予防、治療または補助治療のために使用することができる。    【化１】2021513530.tif 000374
2021513530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体であって、
【化１】
2021513530.tif 000309
キラル炭素原子Ｃ＊は、独立してＳ型、Ｒ型、またはそれらの組み合わせであり、
ｎ＝１または２であり、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、
【化２】
2021513530.tif 000310
などの連結基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルオキシ、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキニルオキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、カルボキシル置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、またはＲ１、Ｒ２は、それと連結された炭素原子と一緒に５−７員の炭素環または複素環（飽和環、不飽和環または芳香環を含み）を構成し、
Ｒ３は、非置換または１−３個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）−５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−４〜７員複素環基、−Ｃ１〜Ｃ４アシル（好ましくは、ホルミル−ＣＨＯ）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ７ＳＯ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、Ｒ７ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ７Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ−、Ｒ７ＯＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４スルフィニル、ベンゼンスルホニル、５−７員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、Ｃ０〜Ｃ４スルホニル、アミノＣ０〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールから選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択され、
Ｒ４は、非置換または１−３個の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、５〜１２員複素環基、Ｃ７〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール（好ましくは、ベンゾ５〜７員のヘテロアリール）などの基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、１〜３個の酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換のスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換のスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシル置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、または隣接する２つの置換基は、それと連結された原子と一緒に５−７員の炭素環または複素環（飽和環、不飽和環または芳香環を含む）を構成することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
ｎ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、カルボキシル置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む）から選択されることを特徴とする
請求項１に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化３】
2021513530.tif 000311
の群から選択され、
Ｒ４は、非置換または１−３個の置換基で置換された５〜１２員複素環基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール（好ましくは、ベンゾ５〜７員のヘテロアリールである）の基から選択され、好ましくは、前記基の一部の複素環およびヘテロ芳香環は、インドール、ベンゾジオキソール、イソキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾピリジン、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキサン、キノキサリン、ピロール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、１，３−ジオキソイソインドリンで構成されるグループから選択されることを特徴とする
請求項２に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ３は、非置換または１−３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アシル（好ましくは、ホルミル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ７ＳＯ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍ  ＳＯ２−、Ｒ７ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ７Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３スルフィニル、ベンゼンスルホニル、５−７員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、アミノＣ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルから選択され、
ｍは、０、１または２から選択されることを特徴とする
請求項３に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、
キラル炭素原子Ｃ＊は、Ｓ型であることを特徴とする
請求項１に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項６】
前記テトラヒドロイソキノリン化合物は、以下の化合物から選択されることを特徴とする
【表１−１】
2021513530.tif 000312
【表１−２】
2021513530.tif 000313
【表１−３】
2021513530.tif 000314
【表１−４】
2021513530.tif 000315
【表１−５】
2021513530.tif 000316
【表１−６】
2021513530.tif 000317
【表１−７】
2021513530.tif 000318
【表１−８】
2021513530.tif 000319
【表１−９】
2021513530.tif 000320
【表１−１０】
2021513530.tif 000321
【表１−１１】
2021513530.tif 000322
【表１−１２】
2021513530.tif 000323
【表１−１３】
2021513530.tif 000324
【表１−１４】
2021513530.tif 000325
【表１−１５】
2021513530.tif 000326
【表１−１６】
2021513530.tif 000327
【表１−１７】
2021513530.tif 000328
【表１−１８】
2021513530.tif 000329
【表１−１９】
2021513530.tif 000330
【表１−２０】
2021513530.tif 000331
【表１−２１】
2021513530.tif 000332
【表１−２２】
2021513530.tif 000333
【表１−２３】
2021513530.tif 000334
【表１−２４】
2021513530.tif 000335
【表１−２５】
2021513530.tif 000336
【表１−２６】
2021513530.tif 000337
【表１−２７】
2021513530.tif 000338
【表１−２８】
2021513530.tif 000339
【表１−２９】
2021513530.tif 000340
【表１−３０】
2021513530.tif 000341
【表１−３１】
2021513530.tif 000342
【表１−３２】
2021513530.tif 000343
【表１−３３】
2021513530.tif 000344
【表１−３４】
2021513530.tif 000345
【表１−３５】
2021513530.tif 000346
【表１−３６】
2021513530.tif 000347
【表１−３７】
2021513530.tif 000348
【表１−３８】
2021513530.tif 000349
【表１−３９】
2021513530.tif 000350
【表１−４０】
2021513530.tif 000351
【表１−４１】
2021513530.tif 000352
【表１−４２】
2021513530.tif 000353
【表１−４３】
2021513530.tif 000354
【表１−４４】
2021513530.tif 000355
【表１−４５】
2021513530.tif 000356
【表１−４６】
2021513530.tif 000357
【表１−４７】
2021513530.tif 000358
【表１−４８】
2021513530.tif 000359
【表１−４９】
2021513530.tif 000360
【表１−５０】
2021513530.tif 000361
【表１−５１】
2021513530.tif 000362
【表１−５２】
2021513530.tif 000363
【表１−５３】
2021513530.tif 000364
【表１−５４】
2021513530.tif 000365
【表１−５５】
2021513530.tif 000366
【表１−５６】
2021513530.tif 000367
【表１−５７】
2021513530.tif 000368
【表１−５８】
2021513530.tif 000369
請求項１に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物の調製方法であって、
（１）不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、式ＩＩ化合物および式Ｉｃ化合物を用いて反応させて、式Ｉｄ化合物を得るステップと、好ましくは、前記縮合剤は、ＥＤＣＩ（１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）であり、
【化４】
2021513530.tif 000370
（２）不活性溶媒中、式Ｉｄ化合物を用いてＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ閉環反応を行って、式Ｉｅ化合物を得るステップと、好ましくは、前記閉環反応は、オキシ塩化リンをルイス酸として使用し、
【化５】
2021513530.tif 000371
（３）不活性溶媒中、式Ｉｅ化合物を用いて還元反応を行って、式Ｉｆ化合物を得るステップと、好ましくは、前記還元反応は、水素化ホウ素を還元剤として、またはＮｏｙｏｒｉ触媒と不斉還元触媒として使用し、
【化６】
2021513530.tif 000372
および（４）不活性溶媒中、式Ｉｆ化合物を用いて縮合反応またはＮ−アルキル化反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応を行って、式（Ｉ）化合物を得るステップとを含み、
【化７】
2021513530.tif 000373
前記各式において、各グループの定義は、請求項１〜６のいずれか一項に記載のとおりである、前記化合物の調製方法。
【請求項８】
医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の使用であって、
ＰＤＥ４活性または発現量に関連する疾患を予防、治療または補助治療のための医薬組成物を調製するために使用され、好ましくは、前記疾患は、ＰＤＥ４活性または発現量に関連する免疫および炎症性疾患であることを特徴とする、前記使用。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ４活性または発現量に関連する疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病、および統合失調症の群から選択されることを特徴とする、
請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用に関し、医療技術の分野に属する。一般式（Ｉ）に示される新規なテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、代謝産物、代謝前駆体、それらを含む医薬組成物およびそのような化合物のホスホジエステラーゼ活性に関連する乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病および統合失調症などの疾患、特に乾癬および関節炎などのＰＤＥ４に関連する免疫および炎症性の予防および、または治療または補助治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ：Ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ）は、細胞内のセカンドメッセンジャーの環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の３−リン酸結合の加水分解を選択的に触媒して、生成物５−ＡＭＰまたは５−ＧＭＰを生成して、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ信号を非アクティブ化する。ＰＤＥｓ活性機能の正常な発揮は、細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度に直接影響し、さらに、そのようなセカンドメッセンジャーに関与するシグナル伝達経路の下流シグナル伝達に影響する（Ｏｍｏｒｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ.  Ｃｉｒｃ.  Ｒｅｓ.  ２００７，１００：３０９−３２７；  Ｍａｕｒｉｃｅ  ＤＨ，ｅｔ  ａｌ.  Ｎａｔ.  Ｒｅｖ.  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.  ２０１４，１３：２９０−３１４）。現在、ｃＡＭＰ下流に直接相互作用する多くの、ＰＤＥｓ、典型的なｃＡＭＰ濃度依存性タンパク質キナーゼ、ｃＡＭＰ直接活性化交換タンパク質、環状ヌクレオチド感受性チャネル、ｃＡＭＰ直接結合ＤＮＡ結合タンパク質ＣＲＰ  ／ＣＡＰ、およびＧＡＦドメイン含有いくつかのタンパク質を含むタンパク質があることが知られている。対応的に、ＰＤＥｓに加えて、ｃＧＭＰ直接相互作用タンパク質は、ｃＧＭＰ濃度依存性プロテインキナーゼ、環状ヌクレオチド感受性チャネル、およびＧＡＦドメイン含有いくつかのタンパク質を含む。これらの信号経路は、細胞周期制御、細胞分化、炎症、心臓機能、平滑筋の弛緩と収縮、視覚信号伝達、学習および記憶などの生理学的および関連する病理学的プロセスと密接に関連している。ＰＤＥｓの加水分解活性を阻害し、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの濃度を変更して、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ関連の信号経路を直接調節し、関連する機能症状を変化させる。したがって、ＰＤＥｓは重要な薬物標的ファミリーであり、ＰＤＥｓ阻害剤はさまざまな疾患病理メカニズムの研究と治療に広く使用されている（Ｍａｕｒｉｃｅ  ＤＨ，ｅｔ  ａｌ.  Ｎａｔ.  Ｒｅｖ.  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.  ２０１４，１３：２９０−３１４；  Ｍｅｎｎｉｔｉ  ＦＳ，ｅｔ  ａｌ.  Ｎａｔ.  Ｒｅｖ.  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.  ２００６，５（８），６６０−６７０）。
【０００３】
ＰＤＥｓは多遺伝子スーパーファミリーである。これまで、哺乳類では２１のＰＤＥ遺伝子が見つかり、１１のサブファミリーに分かれ、異なる基質特異性、酵素反応速度特性、不均一な調節特性、組織やサブセル内の分布、信号経路および阻害剤への感受性に関与するさまざまなＰＤＥアイソザイム（またはサブタイプ）など、１００種以上を含む（Ｌｕｇｎｉｅｒ  Ｃ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  Ｔｈｅｒ.  ２００６，１０９：３６６−３９８；  Ｆｒａｎｃｉｓ  ＳＨ，ｅｔ  ａｌ.  Ｈａｎｄｂ.  Ｅｘｐ.  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  ２０１１，２０４：４７−８４）。例えば、ＰＤＥ４、７および８は主にｃＡＭＰを加水分解し、ＰＤＥ５、６および９はｃＧＭＰに選択的に作用し、一方、２つの基質に対する異なるアイソザイムの親和性と加水分解活性は異なるが、ＰＤＥ１、２、３、１０および１１はｃＡＭＰとｃＧＭＰを加水分解できる。基質に対して異なる選択性の違いを有し、ＰＤＥｓファミリーのメンバーの構造的特徴は非常に似ており、通常はＮ末端調節ドメインの近くとＣ末端触媒ドメインに隣接して構成され、触媒ドメイン（約２７０アミノ酸）が基質に加水分解反応を行う。現在知られているＰＤＥｓ阻害剤は、主にＰＤＥｓの触媒ドメインに作用することによりＰＤＥｓの活性を阻害する機能を果たす。
【０００４】
ＰＤＥ４は、細胞内のセカンドメッセンジャー分子ｃＡＭＰを特異的に加水分解し、ＰＤＥ４の活性を阻害するとｃＡＭＰの蓄積につながり、高濃度のｃＡＭＰはプロテインキナーゼＡを活性化し、活性化されたプロテインキナーゼＡは下流の転写因子をリン酸化し、それにより多数のサイトカインの転写および発現を調節する（Ｈｏｕｓｌａｙ  ＭＤ，ｅｔ  ａｌ.  Ｂｉｏｃｈｅｍ.  Ｊ.，２００３，３７０：１−１８）。ＰＤＥ４ファミリーは４つの遺伝子（ＰＤＥ４Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）を含み、発現中に選択的スプライシングによって２５以上のアイソザイムを形成する。ＰＤＥ４は体内に広く分布しており、主に好中球、好酸球、単球などの免疫関連細胞に発現する（Ｍａｕｒｉｃｅ  ＤＨ，ｅｔ  ａｌ.  Ｍｏｌ.  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，２００３，６４：５３３−５４６）。ＰＤＥ４は多種多様な疾患を含み、その中でも炎症過程におけるＰＤＥ４の作用に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患、喘息、乾癬、アレルギー性鼻炎、特発性肺線維症および関節リウマチなどが含まれ、神経系に関連する疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病および統合失調症などが含まれる（Ｍｅｎｎｉｔｉ  ＦＳ，ｅｔ  ａｌ.  Ｎａｔ.  Ｒｅｖ.  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.，２００６，５：６６０−６７０；  Ｂｕｒｇｉｎ  ＡＢ，ｅｔ  ａｌ.  Ｎａｔ.  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.，２０１０，２８：６３−７０；  Ｇａｒｃｉａ−Ｏｓｔａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ.  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ.  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.，２０１２，３：８３２−８４４.）。
【０００５】
乾癬は、ケラチノサイト（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）の増殖と多数の白血球の浸潤を特徴とする免疫介在性の慢性再発性皮膚炎症であり、この疾患は扱いにくく、治療が困難であり、患者の生活の質や心身の健康に深刻な影響を及ぼし、現在、世界の皮膚科学の分野で解決されるべき重要な病気の一つである。この疾患は、世界で最も一般的な自己免疫疾患の１つであり、発生率は世界人口の０.１％〜３％である。さらに、乾癬は乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、冠動脈疾患などの他の炎症性疾患とも密接に関連する。現在、乾癬の対症治療に使用される一連の薬物（局所、経口、生物学的薬物など）があるが、依然として大きなギャップがあり、新しい標的を発見し、新しい薬物を開発することが急務である。ＴＮＦ−は乾癬で高度に発現しており、ＴＮＦ−の遮断治療は臨床的に有効である。ＰＤＥ４の加水分解活性を阻害することでｃＡＭＰの濃度を上げると、ＴＮＦ−など他の炎症誘発性因子の発現をダウンレギュレートでき、したがって、ＰＤＥ４阻害剤であるアプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）は、２０１４年に、尋常性乾癬および乾癬性関節炎の治療の経口薬としてＦＤＡに承認された（Ｍａｎ  Ｈ−Ｗ，ｅｔ  ａｌ.  Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.，２００９，５２：１５２２−１５２４）。さらに、２０１６年１２月、ＦＤＡはＡｎａｃｏｒ  製薬会社の湿疹（すなわち、アレルギー性皮膚炎）の局所治療薬であるＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅの販売を承認した。乾癬と同様に、アレルギー性皮膚炎は一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅは非ステロイド性ＰＤＥ４阻害剤であり、この薬物は、過去１５年間でアレルギー性皮膚炎の治療のためにＦＤＡによって承認された最初の新しい分子エンティティである。
【０００６】
したがって、ＰＤＥ４はさまざまな重要な疾患に関与しており、一部のＰＤＥ４阻害剤は臨床治療に使用されているため、ＰＤＥ４を標的とする新しい阻害剤の設計と発見は、新薬開発の分野でホットスポットである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、新規なＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤、すなわち新規なテトラヒドロイソキノリン化合物、その中間体、調製方法、医薬組成物および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様では、一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体であって、
【化１】
2021513530.tif 000003
ここで、
キラル炭素原子Ｃ＊は、独立してＳ型、Ｒ型、またはそれらの組み合わせであり、
ｎ＝１または２であり、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、
【化２】
2021513530.tif 000004
などの連結基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルオキシ、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキニルオキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、カルボキシル置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、またはＲ１、Ｒ２は、それと連結された炭素原子と一緒に５−７員の炭素環または複素環（飽和環、不飽和環または芳香環を含み）を構成し、
Ｒ３は、非置換または１−３個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）−５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−４〜７員複素環基、−Ｃ１〜Ｃ４アシル（好ましくは、ホルミル−ＣＨＯ）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ７ＳＯ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍ  ＳＯ２−、Ｒ７ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ７Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ−、Ｒ７ＯＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４スルフィニル、ベンゼンスルホニル、５−７員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、Ｃ０〜Ｃ４スルホニル、アミノＣ０〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールから選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲンから選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択され、
Ｒ４は、非置換または１−３個の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、５〜１２員複素環基、Ｃ７〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール（好ましくは、ベンゾ５〜７員のヘテロアリール）などの基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、１〜３個の酸素、硫黄、および窒素から選択されるヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換のスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換のスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシル置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、または隣接する２つの置換基は、それと連結された炭素原子と一緒に５−７員の炭素環または複素環（飽和環、不飽和環または芳香環を含む）を構成する、前記一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【０００９】
別の好ましい例では、一般式（Ｉ）において、
ｎ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、カルボキシル置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換のＣ２〜Ｃ８直鎖アルコキシ、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６の群から選択され、前記置換基は、重水素またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む）から選択される。
別の好ましい例では、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルから選択される。
別の好ましい例では、一般式（Ｉ）において、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【化３】
2021513530.tif 000005
の群から選択され、
Ｒ４は、非置換または１−３個の置換基で置換された５〜１２員複素環基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール（好ましくは、ベンゾ５〜７員のヘテロアリールである）の基から選択され、好ましくは、前記基の一部の複素環およびヘテロ芳香環は、インドール、ベンゾジオキソール、イソキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾピリジン、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキサン、キノキサリン、ピロール、ベンゾフラン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、１，３−ジオキソイソインドリンで構成されるグループから選択される。
別の好ましい例では、一般式（Ｉ）において、
Ｒ３は、非置換または１−３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アシル（好ましくは、ホルミル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ７ＳＯ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍ  ＳＯ２−、Ｒ７ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ７Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯ−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３スルフィニル、ベンゼンスルホニル、５−７員ヘテロアリールスルホニル、フェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基などのグループから選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記置換基は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシム、リン酸、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ４アミド、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、アミノＣ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換のスルホニルフェニル、ベンジル、５〜７員ヘテロアリール、４〜７員複素環基から選択され、各前記複素環基またはヘテロアリールは、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルから選択され、
ｍは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例では、前記Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【００１０】
別の好ましい例では、前記Ｒ４は、非置換または１−３個の置換基で置換されたインドリル基であり、好ましくは、前記インドリル基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される置換基で置換される。
【００１１】
別の好ましい例では、一般式（Ｉ）において、
キラル炭素原子Ｃ＊は、Ｓ型である。
本発明の第２の態様では、第１の態様に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物の調製方法であって、
（１）不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、式ＩＩ化合物および式Ｉｃ化合物を用いて反応させて、式Ｉｄ化合物を得るステップと、好ましくは、前記縮合剤は、ＥＤＣＩ（１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）であり、
【化４】
2021513530.tif 000006
（２）不活性溶媒中、式Ｉｄ化合物を用いてＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ閉環反応を行って、式Ｉｅ化合物を得るステップと、好ましくは、前記閉環反応は、オキシ塩化リンをルイス酸として使用し、
【化５】
2021513530.tif 000007
（３）不活性溶媒中、式Ｉｅ化合物を用いて還元反応を行って、式Ｉｆ化合物を得るステップと、好ましくは、前記還元反応は、水素化ホウ素を還元剤として、またはＮｏｙｏｒｉ触媒と不斉還元触媒として使用し、
【化６】
2021513530.tif 000008
および（４）不活性溶媒中、式Ｉｆ化合物を用いて縮合反応またはＮ−アルキル化反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応を行って、式（Ｉ）化合物を得るステップとを含み、
【化７】
2021513530.tif 000009
前記各式において、各グループの定義は、第１の態様に記載のとおりである、前記化合物の調製方法を提供する。
【００１２】
本発明の第３の態様では、医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の第１の態様に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物を提供する。
本発明の第４の態様では、第１の態様に記載の一般式（Ｉ）の使用であって、ＰＤＥ４活性または発現量に関連する疾患を予防、治療または補助治療のための医薬組成物を調製するために使用され、好ましくは、前記疾患は、ＰＤＥ４活性または発現量に関連する免疫および炎症性疾患である、前記使用を提供する。
【００１３】
別の好ましい例では、前記ＰＤＥ４活性または発現量に関連する疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病、および統合失調症の群から選択される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下（例えば、実施例）に具体的に記載される技術的特徴を互いに組み合わせて、新しいまたは好ましい技術的解決策を形成できることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、マウス背部気嚢の急性炎症モデルに対する試験化合物ＺＮ１７、ＺＮ４２の治療効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
長期にわたる詳細な研究の後、本発明者らは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）を阻害することができる式Ｉの化合物を調製した。そして、先行技術のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害化合物と比較して、前記化合物はより高い阻害活性を有する。以上の知見に基づき、発明者は本発明を完成させた。
本発明の目的は、一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供することである。
本発明の別の目的は、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、治療有効量の１つまたは複数の前記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患の治療のための薬物の調製における前記一般式（Ｉ）に示される化合物の使用を提供することである。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するために使用され得る。
【００１７】
用語
本明細書では、特に指定のない限り、用語「置換」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルデヒド、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ２〜Ｃ１０エステル、アミノ、フェニルの群から選択される置換基によるグループ上の１つまたは複数の水素原子の置換を指し、前記フェニルは、非置換のフェニルまたは１−３個の置換基を有する置換フェニルを含み、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノから選択される。
特に指定のない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子は、選択的にＲ配置またはＳ配置、またはＲ配置またはＳ配置の混合物であってもよい。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または類似のグループ。
用語「３−８員複素環基」は、以下の群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和環の１つの水素原子の喪失により形成されるグループを指す：Ｎ、Ｓ、Ｏ；例えば、ピロールアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または類似のグループ。
【００１８】
用語「６−１０員アリール」は、６〜１０員アリールの１つの水素原子の喪失により形成されるグループを指し；例えば、フェニル、ナフチル、または類似のグループ。
用語「５−１０員ヘテロアリール」は、以下の群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する５〜８員アリールの１つの水素原子の喪失により形成されるグループを指し：Ｎ、Ｓ、Ｏ、ここで、各ヘテロアリールの環系は、単環式または多環式であり得；例えば、ピロール、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチオフェン、インドリル、イミダゾピリジン、キノリンまたは類似のグループ。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを指し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、Ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、または類似のグループ。
用語「Ｃ２−Ｃ６エステル」は、２−６個の炭素原子を有するＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−グループを指し、例えば、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣ４Ｈ９、または類似のグループ。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２−６個の炭素原子を有するオレフィンの１つまたは２つの水素原子の喪失により形成されるグループを指し、前記オレフィンは、モノオレフィン、ジオレフィンまたはトリオレフィンであってもよく、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ２Ｈ４、または類似のグループ。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
特に明記しない限り、本発明に記載される構造式は、すべての異性体（エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体配座異性体など））：例えば、不斉中心を含むＲおよびＳ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体ならびに（Ｚ）、（Ｅ）配座異性体を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はすべて、本発明の範囲内にある。
用語「互変異性体」は、エネルギーの異なる構造異性体が低エネルギー障壁を超えて互いに変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（すなわち、プロトン移動）には、１Ｈ−インダゾールおよび２Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールなどのプロトン移動による相互変換が含まれ、ヴァランス互変異性体には、いくつかの結合形成電子再結合による相互変換が含まれる。
本明細書では、「Ｃ１〜Ｃ６」の形式は、そのグループが１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、または５を持つことができることを意味する。
【００２０】
特に明記しない限り、本出願の化合物は、水素の同位体（重水素、トリチウムなど）、炭素の同位体（Ｃ１４）など、当技術分野で既知の同位体によって形成された化合物を含み得る。一般に、上記の同位体の存在量は、自然環境における存在量以下であるが、前記同位体を含む反応物質を使用して、重水素化化合物などの天然存在量よりも多い同位体置換化合物を得ることによっても調製できる。好ましい実施形態では、重水素化化合物中の重水素原子の存在量は、＞ ９９％である。
【００２１】
式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物
本発明は、一般式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化８】
2021513530.tif 000010
ここで、各グループの定義は上記の通りである。
別の好ましい例では、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、実施例の各具体的な化合物に対応する対応グループである。
特に、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、好ましくは、以下の表Ａに示される化合物から選択される：
【表１−１】
2021513530.tif 000011
【表１−２】
2021513530.tif 000012
【表１−３】
2021513530.tif 000013
【表１−４】
2021513530.tif 000014
【表１−５】
2021513530.tif 000015
【表１−６】
2021513530.tif 000016
【表１−７】
2021513530.tif 000017
【表１−８】
2021513530.tif 000018
【表１−９】
2021513530.tif 000019
【表１−１０】
2021513530.tif 000020
【表１−１１】
2021513530.tif 000021
【表１−１２】
2021513530.tif 000022
【表１−１３】
2021513530.tif 000023
【表１−１４】
2021513530.tif 000024
【表１−１５】
2021513530.tif 000025
【表１−１６】
2021513530.tif 000026
【表１−１７】
2021513530.tif 000027
【表１−１８】
2021513530.tif 000028
【表１−１９】
2021513530.tif 000029
【表１−２０】
2021513530.tif 000030
【表１−２１】
2021513530.tif 000031
【表１−２２】
2021513530.tif 000032
【表１−２３】
2021513530.tif 000033
【表１−２４】
2021513530.tif 000034
【表１−２５】
2021513530.tif 000035
【表１−２６】
2021513530.tif 000036
【表１−２７】
2021513530.tif 000037
【表１−２８】
2021513530.tif 000038
【表１−２９】
2021513530.tif 000039
【表１−３０】
2021513530.tif 000040
【表１−３１】
2021513530.tif 000041
【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【００２２】
式（Ｉ）化合物の調製
本発明は、一般式Ｉの化合物の合成方法をさらに提供し、具体的に、前記式Ｉ化合物は、以下のプロセスにより調製される：
【化９】
2021513530.tif 000063
ステップａ：Ｉｃを溶媒に溶解し、縮合剤補助の下で、ＩＩと縮合反応して化合物Ｉｄを得、前記溶媒はジクロロメタンであり；
ステップｂ：Iｄを溶媒に溶解し、過剰のオキシ塩化リンを加え、還流下で撹拌して、化合物Iｅを得、前記溶媒は無水アセトニトリルであり；
ステップｃ：Iｅを溶媒に溶解し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応が完了するまで攪拌し、溶媒をスピン乾燥して、化合物Iｆを得、前記溶媒はメタノールであり；またはＮｏｙｏｒｉ触媒を加え、反応が完了するまで攪拌し、前記溶媒は水とジクロロメタンの混合溶媒であり；
ステップｄ：Ｉｆを溶媒に溶解し、対応する原料と反応して化合物Ｉｇを得、前記溶媒はギ酸エチルまたはＤＭＦまたはテトラヒドロフランであり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前述の要件で定義されているものと同じである。
【００２３】
式（Ｉ）化合物を含む医薬組成物
本発明はさらに、医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物から選択される１つまたは複数、および選択可能なその薬学的に許容される担体を含み、乾癬などの自己免疫関連疾患を治療するために使用できる。前記医薬組成物は、異なる投与経路に従って様々な形態に調製することができる。
本発明による式（Ｉ）に示されるアルデヒド化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物の１つまたは複数、または前記治療有効量の式（Ｉ）に示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物および溶媒和物から選択される１つのまたは複数を含む医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として、乾癬などの自己免疫関連疾患を治療するために使用できる。
【００２４】
本発明の化合物の薬用塩の調製は、化合物の遊離塩基と無機または有機酸との間の塩反応を直接形成することにより実施することができる。無機酸または有機酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、ピクリン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などから選択されることができる。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）に対して優れた阻害活性を有するので、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物が主要な活性成分である医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）に関連する疾患を治療および緩和するために、例えば、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の異常発現に関連する疾患を治療するために使用できる。従来技術によれば、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患などの疾患を治療するために使用することができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤または担体とを安全かつ有効な量で含有する。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が深刻な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに十分であることを指す。一般に、医薬組成物は、１〜２０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは５〜２００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含有する。好ましくは、「１用量」はカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適しており、十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない、１つまたは複数の適合する固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。ここで「相溶性」とは、組成物の成分を本発明の化合物と、およびそれらの間で、化合物の効力を著しく低下させることなくブレンドできることを意味する。薬学的に許容される担体の例には、セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、保存料、発熱物質を含まない水などがある。
【００２６】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、及び局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分と混合される：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの低速溶媒、（ｆ）４級アミン化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンなどの吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【００２７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、コーティングおよび他の当技術分野で知られている他の材料などのシェル材料を使用して調製することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の実例は、高分子物質とワックス類の物質である。必要に応じて、活性化合物は、前述の賦形剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化することもできる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤またはチンキを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれらの混合物など。
【００２８】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【００２９】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または無水の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。  適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの防腐剤、緩衝液、または必要に応じて必要となる可能性のある噴射剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
【００３０】
上記の本発明による化合物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に臨床的に使用でき、経口、鼻、皮膚、肺、または胃腸管、より好ましくは経口を介して投与することができる。日用量は、好ましくは、０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、一度に服用、または０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、分割用量である。投与方法に関係なく、個々の最適用量は特定の治療に基づいて決定されるべきである。通常は少量のから始め、最適な用量が見つかるまで徐々に増やす。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
【００３１】
従来技術と比較して、本発明は以下の主な利点を含む：
本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に対して良好な阻害効果を有し、ホスホジエステラーゼ活性に関連する乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、肺線維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多動症、うつ病および統合失調症などの疾患、特に乾癬および関節炎などのＰＤＥ４に関連する免疫および炎症性疾患を予防、治療または補助治療するために使用できる。
【００３２】
以下では具体的な実施例に結び合わせて、本発明をさらに説明する。  これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。
本発明は、以下の実施例においてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明を決して限定するものではない。実施例のすべてのパラメータは、特に指定のない限り、品質に基づく。
【００３３】
サンプルの分析データは次の機器で測定される：ＧＥＭＩＮＩ−３００型、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００型、ＩＮＶＯＡ−６００型ＮＭＲで測定され、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）は内部標準、化学シフト単位はｐｐｍ、カップリング定数の単位はＨｚ、質量スペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ−７１１型、ＭＡＴ−９５およびＬＣＱ−ＤＥＣＡ型質量分析計とＩｏｎＳｐｅｃ  ４.７Ｔｅｓｌａ質量分析計によって測定した。
カラムクロマトグラフィー用シリカゲル２００−３００メッシュ（青島海洋化学工場製）、ＴＬＣシリカゲルプレートは煙台化学工場製ＨＳＧＦ−２５４型薄層クロマトグラフィープレハブプレート、石油エーテル沸点範囲６０−９０℃、ＵＶランプ使用、ヨウ素シリンダーで着色した。特に明記しない限り、以下の実施例で使用される従来の試薬および医薬品は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｇｒｏｕｐから購入した。実験に使用する試薬や溶媒はすべて、反応の具体的な条件に応じて処理した。
【００３４】
実施例Ａ１：化合物Ａ１の合成
【化１０】
2021513530.tif 000064
【００３５】
化合物１−３の合成：
１−２をジクロロメタンに溶解し、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡを加えて、３０分間攪拌し、１−１のジクロロメタン溶液をゆっくり加え、一晩撹拌し、ジクロロメタンを加えて希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｎ希塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１カラムクロマトグラフィーで精製して、１.２ ｇの黄白色固体を得、収率は９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３ − ７.１５（ｍ，２Ｈ），６.９８（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.４，１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ ＝ １.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.６２（ｓ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｔ，Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ，２Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，２Ｈ），２.６０（ｔ，Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ，２Ｈ），２.２８（ｔ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００３６】
化合物１−４の合成：
１ｇの化合物１−３を１００ ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、オキシ塩化リンを加え、アルゴン保護下で、還流下で撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を監視した後、減圧下で蒸発乾固し、氷の飽和炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固してオレンジ色の油状物を得、精製せずに次の反応に直接使用した。
【００３７】
化合物１−５の合成：
化合物１−４をメタノールに溶解し、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、室温で４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得、２ステップ収率は７０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２０ − ７.０３（ｍ，３Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ ＝ ５.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），３.５４ − ３.４３（ｍ，１Ｈ），３.３１ − ３.１８（ｍ，１Ｈ），３.０８ − ２.７８（ｍ，４Ｈ），２.３９（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，７.１ Ｈｚ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００３８】
化合物Ａ１の合成：
１００  ｍｇ  の１−５をギ酸エチルに溶解し、触媒量のトリエチルアミンを滴下し、攪拌して一晩還流した。ＴＬＣで反応の完了を監視した後、溶媒を蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体Ａ１を得、収率は９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍｉｎ）），７.０３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.６，６.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７８ − ３.７０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）  ３Ｈ（ｍａｊ）），３.６８（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０２ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３６ − ２.１７（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００３９】
実施例（Ｓ）−Ａ１：化合物（Ｓ）−Ａ１の合成
【化１１】
2021513530.tif 000065
【００４０】
１−４を少量のジクロロメタンに溶解し、脱イオン水を加え、（Ｒ，Ｒ）−Ｎｏｙｏｒｉ触媒、ヘキサフルオロアンチモン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、ＴＢＡＢ、ギ酸ナトリウムを加え、アルゴン保護下で４０度で一晩撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機層をセライトでろ過し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール＝４０：１カラムクロマトグラフィーで２−５を得、化合物Ａ１の合成方法を参照し、化合物（Ｓ）−Ａ１を得た。またはＡ１をキラルクロマトグラフィーカラムで分離して（Ｓ）−Ａ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍｉｎ）），７.０３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.６，６.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７８ − ３.７０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）  ３Ｈ（ｍａｊ）），３.６８（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０２ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３６ − ２.１７（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４１】
実施例（Ｒ）−Ａ１：化合物（Ｒ）−Ａ１の合成
【化１２】
2021513530.tif 000066
（Ｓ，Ｓ）−Ｎｏｙｏｒｉ触媒で実施例（Ｓ）−Ａ１の（Ｒ，Ｒ）−Ｎｏｙｏｒｉ触媒を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ａ１を得た。またはＡ１をキラルクロマトグラフィーカラムで分離して（Ｒ）−Ａ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍｉｎ）），７.０３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.６，６.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７８ − ３.７０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）  ３Ｈ（ｍａｊ）），３.６８（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１２.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０２ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３６ − ２.１７（ｍ，２Ｈ）.  １Ｈ  ＮＭＲ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４２】
実施例Ａ２：化合物Ａ２の合成
【化１３】
2021513530.tif 000067
【００４３】
化合物４−３の合成：
４−１をアセトンに溶解し、炭酸カリウムを加え、４−２を滴下し、一晩還流攪拌した。反応液をろ過し、蒸発乾固し、ジクロロメタンで希釈し、水を加えて１０分間攪拌し、放置して分離させ、有機層を蒸発乾固して、黄色固体４−３を得、精製せずに次の反応に直接使用した。
【００４４】
化合物４−４の合成：
４−３をニトロメタンに溶解し、酢酸アンモニウムを加えて２時間還流し、溶媒を蒸発乾固し、氷水に加えて２時間撹拌し、放置し、ろ過して、黄色固体を得、収率は９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.９６（ｓ，２Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ ＝ １.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.１２ − ２.００（ｍ，２Ｈ），１.８４ − １.６６（ｍ，２Ｈ），１.６７ − １.５４（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】
化合物４−５の合成：
水素化アルミニウムリチウムをアルゴンで保護されたテトラヒドロフランに氷浴下でバッチで加え、攪拌しながら４−４のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、添加後２時間還流し、氷浴下で水をゆっくりと加えて反応をクエンチし、ろ過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、蒸発乾固して、淡黄色の透明な油状物を得た。精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物４−５で実施例Ａ１の１−１を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ａ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１３ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５７（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７９（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.６，１２.０，４.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１２.０，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０１ − ２.６１（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.９２ − １.６６（ｍ，６Ｈ），１.６４ − １.４８（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４６】
実施例（Ｓ）−Ａ２：化合物（Ｓ）−Ａ２の合成
【化１４】
2021513530.tif 000068
化合物４−５で実施例Ａ１の１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１を参照して、化合物（Ｓ）−Ａ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１３ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５７（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７９（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.６，１２.０，４.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１２.０，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０１ − ２.６１（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.９２ − １.６６（ｍ，６Ｈ），１.６４ − １.４８（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４７】
実施例（Ｒ）−Ａ２：化合物（Ｒ）−Ａ２の合成
【化１５】
2021513530.tif 000069
化合物４−５で実施例Ａ１の１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１を参照して、化合物（Ｒ）−Ａ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１３ − ７.０６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５７（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７９（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.６，１２.０，４.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１２.０，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.０１ − ２.６１（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.９２ − １.６６（ｍ，６Ｈ），１.６４ − １.４８（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４８】
実施例Ａ３：化合物Ａ３の合成
【化１６】
2021513530.tif 000070
化合物６−１で実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物Ａ２の合成を参照して、化合物Ａ３を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３８（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１２ − ７.０５（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４０（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７７ − ３.５６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ），２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.４，４.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.００ − ２.６２（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１５（ｍ，２Ｈ），１.３６ − １.１７（ｍ，１Ｈ），０.６８ − ０.５１（ｍ，２Ｈ），０.２９（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００４９】
実施例（Ｓ）−Ａ３：化合物（Ｓ）−Ａ３の合成
【化１７】
2021513530.tif 000071
化合物６−１で実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ａ３を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３８（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１２ − ７.０５（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４０（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７７ − ３.５６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ），２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.４，４.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.００ − ２.６２（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１５（ｍ，２Ｈ），１.３６ − １.１７（ｍ，１Ｈ），０.６８ − ０.５１（ｍ，２Ｈ），０.２９（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５０】
実施例（Ｒ）−Ａ３：化合物（Ｒ）−Ａ３の合成
【化１８】
2021513530.tif 000072
化合物６−１で実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ａ３を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３８（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.１６（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），７.１３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１２ − ７.０５（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４０（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７７ − ３.５６（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ），２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.４，４.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.００ − ２.６２（ｍ，４Ｈ），２.３２ − ２.１５（ｍ，２Ｈ），１.３６ − １.１７（ｍ，１Ｈ），０.６８ − ０.５１（ｍ，２Ｈ），０.２９（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５１】
実施例Ａ４：化合物Ａ４の合成
【化１９】
2021513530.tif 000073
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物Ａ２の合成を参照して、化合物Ａ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５７（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.００（ｍ，３Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０１ − ３.８３（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１１.８，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１１.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９９ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３１ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））. ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５２】
実施例（Ｓ）−Ａ４：化合物（Ｓ）−Ａ４の合成
【化２０】
2021513530.tif 000074
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ａ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５７（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.００（ｍ，３Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０１ − ３.８３（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１１.８，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１１.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９９ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３１ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５３】
実施例（Ｒ）−Ａ４：化合物（Ｒ）−Ａ４の合成
【化２１】
2021513530.tif 000075
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ａ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５７（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２４ − ７.００（ｍ，３Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０１ − ３.８３（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１１.８，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，１１.７，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９９ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３１ − ２.１７（ｍ，２Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５４】
実施例Ａ５：化合物Ａ５の合成
【化２２】
2021513530.tif 000076
臭化ベンジルで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物Ａ２の合成を参照して、化合物Ａ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４４ − ７.２７（ｍ，６Ｈ），７.２４ − ７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.３８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.０６ − ４.８８（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，４.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.３４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，５.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７１（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６４ − ３.５５（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１５ − ３.０３（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.８０（ｍ，４Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５５】
実施例（Ｓ）−Ａ５：化合物（Ｓ）−Ａ５の合成
【化２３】
2021513530.tif 000077
臭化ベンジルで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ａ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４４ − ７.２７（ｍ，６Ｈ），７.２４ − ７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.３８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.０６ − ４.８８（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，４.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.３４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，５.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７１（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６４ − ３.５５（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１５ − ３.０３（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.８０（ｍ，４Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５６】
実施例（Ｒ）−Ａ５：化合物（Ｒ）−Ａ５の合成
【化２４】
2021513530.tif 000078
臭化ベンジルで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ａ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４４ − ７.２７（ｍ，６Ｈ），７.２４ − ７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.３８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.０６ − ４.８８（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，４.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.３４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，５.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７１（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６４ − ３.５５（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１５ − ３.０３（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.８０（ｍ，４Ｈ），２.１３（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００５７】
実施例Ａ６：化合物Ａ６の合成
【化２５】
2021513530.tif 000079
化合物Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで（２−ブロモメチル）ジメチルアミンと反応して、Ａ６を得た。
【００５８】
実施例（Ｓ）−Ａ６：化合物Ａ６の合成
【化２６】
2021513530.tif 000080
化合物（Ｓ）−Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで（２−ブロモメチル）ジメチルアミンと反応して、（Ｓ）−Ａ６を得た。
【００５９】
実施例（Ｒ）−Ａ６：化合物Ａ６の合成
【化２７】
2021513530.tif 000081
化合物（Ｒ）−Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで（２−ブロモメチル）ジメチルアミンと反応して、（Ｓ）−Ａ６を得た。
【００６０】
実施例Ａ７：化合物Ａ７の合成
【化２８】
2021513530.tif 000082
化合物Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで３−ブロモプロピオン酸と反応して、Ａ７を得た。
【００６１】
実施例（Ｓ）−Ａ７：化合物Ａ７の合成
【化２９】
2021513530.tif 000083
化合物（Ｓ）−Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで３−ブロモプロピオン酸と反応して、（Ｓ）−Ａ７を得た。
【００６２】
実施例（Ｒ）−Ａ７：化合物Ａ７の合成
【化３０】
2021513530.tif 000084
化合物（Ｒ）−Ａ５は、パラジウム炭素の水素化によって触媒され、ベンジルを除去し、炭酸カリウム、アセトニトリルシステムで３−ブロモプロピオン酸と反応して、（Ｓ）−Ａ７を得た。
【００６３】
実施例Ｂ１：化合物Ｂ１の合成
【化３１】
2021513530.tif 000085
１１−１をジクロロメタンに溶解し、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡを加えて、３０分間攪拌し、１−５のジクロロメタン溶液をゆっくり加え、一晩撹拌し、ジクロロメタンを加えて希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｎ希塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１カラムクロマトグラフィーで精製して、５０ｍｇの化合物Ｂ１白色固体を得、収率は％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ ＝ ５.７ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），８.５６（ｄ，Ｊ ＝ ４.５ Ｈｚ，２Ｈ（ｍｉｎ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４９（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４０ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.３１ − ７.０８（ｍ，４Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.６５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.４８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.２３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.８３（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.８２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７５ − ３.６２（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，１１.６，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.３９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，１１.４，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１６ − ２.７４（ｍ，３Ｈ），２.７１ − ２.５７（ｍ，１Ｈ），２.４７ − ２.３６（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.３５ − ２.２３（ｍ，１Ｈ），２.２０ − ２.１０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６４】
実施例（Ｓ）−Ｂ１：化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成
【化３２】
2021513530.tif 000086
２−５で実施例Ｂ１の１−５を替え、５０ｍｇの化合物（Ｓ）−Ｂ１白色固体を得、収率は６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ ＝ ５.７ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），８.５６（ｄ，Ｊ ＝ ４.５ Ｈｚ，２Ｈ（ｍｉｎ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４９（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４０ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.３１ − ７.０８（ｍ，４Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.６５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.４８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.２３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.８３（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.８２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７５ − ３.６２（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，１１.６，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.３９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，１１.４，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１６ − ２.７４（ｍ，３Ｈ），２.７１ − ２.５７（ｍ，１Ｈ），２.４７ − ２.３６（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.３５ − ２.２３（ｍ，１Ｈ），２.２０ − ２.１０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６５】
実施例（Ｒ）−Ｂ１：化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成
【化３３】
2021513530.tif 000087
３−５で実施例Ｂ１の１−５を替え、５０ｍｇの化合物（Ｒ）−Ｂ１白色固体を得、収率は６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ ＝ ５.７ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），８.５６（ｄ，Ｊ ＝ ４.５ Ｈｚ，２Ｈ（ｍｉｎ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４９（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４０ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.３１ − ７.０８（ｍ，４Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.６５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.４８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.２３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.８３（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.８２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７５ − ３.６２（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，１１.６，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.３９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，１１.４，５.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１６ − ２.７４（ｍ，３Ｈ），２.７１ − ２.５７（ｍ，１Ｈ），２.４７ − ２.３６（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.３５ − ２.２３（ｍ，１Ｈ），２.２０ − ２.１０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６６】
実施例Ｂ２：化合物Ｂ２の合成
【化３４】
2021513530.tif 000088
化合物１−５をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムを加え、１２−１を一晩還流し、蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１カラムクロマトグラフィーで精製して、５０ｍｇの化合物Ｂ２白色固体を得、収率は％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１ − ７.１５（ｍ，１Ｈ），７.１３ − ７.０５（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.６５ − ３.５４（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.１１ − ３.００（ｍ，１Ｈ），２.９６（ｔ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.９２ − ２.７７（ｍ，３Ｈ），２.５７（ｄ，Ｊ ＝ １６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｍ，１Ｈ），２.１５ − ２.０１（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６７】
実施例（Ｓ）−Ｂ２：化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成
【化３５】
2021513530.tif 000089
化合物２−５で実施例Ｂ２の１−５を替え、（Ｓ）−Ｂ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１ − ７.１５（ｍ，１Ｈ），７.１３ − ７.０５（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.６５ − ３.５４（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.１１ − ３.００（ｍ，１Ｈ），２.９６（ｔ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.９２ − ２.７７（ｍ，３Ｈ），２.５７（ｄ，Ｊ ＝ １６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｍ，１Ｈ），２.１５ − ２.０１（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６８】
実施例（Ｒ）−Ｂ２：化合物（Ｒ）−Ｂ２の合成
【化３６】
2021513530.tif 000090
化合物３−５で実施例Ｂ２の１−５を替え、（Ｒ）−Ｂ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１ − ７.１５（ｍ，１Ｈ），７.１３ − ７.０５（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.６５ − ３.５４（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.１１ − ３.００（ｍ，１Ｈ），２.９６（ｔ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.９２ − ２.７７（ｍ，３Ｈ），２.５７（ｄ，Ｊ ＝ １６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.３１（ｍ，１Ｈ），２.１５ − ２.０１（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００６９】
実施例Ｂ３：化合物Ｂ３の合成
【化３７】
2021513530.tif 000091
化合物１３−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｂ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.５４（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４ − ７.５８（ｍ，１Ｈ），７.３８ − ７.３１（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.１，７.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４ − ７.０７（ｍ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.９１（ｔｄ，Ｊ ＝ ６.１，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），３.９０ − ３.８１（ｍ，７Ｈ），３.７８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，７.３，５.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.６０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.１，６.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.４０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，７.４，５.１ Ｈｚ，２Ｈ），３.０８（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.７，６.４，４.１，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４（ｄｔ，Ｊ ＝ １４.７，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.８８ − ２.７４（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.４４（ｐ，Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.２５（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，６.１ Ｈｚ，１Ｈ），１.９３ − １.８２（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，７.３，６.５，５.０ Ｈｚ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７０】
実施例（Ｓ）−Ｂ３：化合物（Ｓ）−Ｂ３の合成
【化３８】
2021513530.tif 000092
化合物１３−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７１】
実施例（Ｒ）−Ｂ３：化合物（Ｒ）−Ｂ３の合成
【化３９】
2021513530.tif 000093
化合物１３−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７２】
実施例Ｂ４：化合物Ｂ４の合成
【化４０】
2021513530.tif 000094
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｂ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６１ − ７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３９ − ７.３３（ｍ，１Ｈ），７.２４ − ７.００（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.１，７.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，６.３，２.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.２７ − ４.０５（ｍ，２Ｈ），３.９０ − ３.８２（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.８１（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，１１.０，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.４８（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.３２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.２１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，１１.５，４.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），２.９７ − ２.６４（ｍ，４Ｈ），２.３５ − ２.１０（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７３】
実施例（Ｓ）−Ｂ４：化合物（Ｓ）−Ｂ４の合成
【化４１】
2021513530.tif 000095
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７４】
実施例（Ｒ）−Ｂ４：化合物（Ｒ）−Ｂ４の合成
【化４２】
2021513530.tif 000096
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７５】
実施例Ｂ５：化合物Ｂ５の合成
【化４３】
2021513530.tif 000097
化合物１５−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物Ｂ２の合成を参照して、化合物Ｂ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，７.２，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.９，７.１，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ ＝ ２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７８ − ３.７０（ｍ，４Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ３９.３，１６.６ Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.５，９.８，５.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｄｔ，Ｊ ＝ ９.７，５.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.００ − ２.８７（ｍ，２Ｈ），２.８２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １５.６，９.７，５.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｄｔ，Ｊ ＝ １６.５，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.２７ − ２.１５（ｍ，１Ｈ），２.１４ − ２.０３（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７６】
実施例（Ｓ）−Ｂ５：化合物（Ｓ）−Ｂ５の合成
【化４４】
2021513530.tif 000098
化合物１５−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ５を得た。
【００７７】
実施例（Ｒ）−Ｂ５：化合物（Ｒ）−Ｂ５の合成
【化４５】
2021513530.tif 000099
化合物１５−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ５を得た。
【００７８】
実施例Ｂ６：化合物Ｂ６の合成
【化４６】
2021513530.tif 000100
化合物１６−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物Ｂ２の合成を参照して、化合物Ｂ６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１ − ７.１４（ｍ，１Ｈ），７.１３ − ７.０６（ｍ，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.４３ − ３.３１（ｍ，１Ｈ），３.２４（ｄｑ，Ｊ ＝ １５.４，９.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.１１ − ２.８１（ｍ，５Ｈ），２.５２（ｄ，Ｊ ＝ １４.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.１６（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.９，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.１０ − １.９８（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００７９】
実施例（Ｓ）−Ｂ６：化合物（Ｓ）−Ｂ６の合成
【化４７】
2021513530.tif 000101
化合物１６−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８０】
実施例（Ｒ）−Ｂ６：化合物（Ｒ）−Ｂ６の合成
【化４８】
2021513530.tif 000102
化合物１６−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８１】
実施例Ｂ７：化合物Ｂ７の合成
【化４９】
2021513530.tif 000103
化合物１７−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物Ｂ２の合成を参照して、化合物Ｂ７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｔ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ ＝ １１.０，３.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｓ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ ＝ １１.４，２.９ Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.６３ − ３.４７（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｔｄ，Ｊ ＝ １０.９，３.３ Ｈｚ，２Ｈ），３.３１ − ３.１６（ｍ，１Ｈ），３.０５ − ２.６７（ｍ，４Ｈ），２.６０ − ２.３０（ｍ，３Ｈ），２.２４ − １.９６（ｍ，２Ｈ），１.８８ − １.６７（ｍ，３Ｈ），１.２８（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８２】
実施例（Ｓ）−Ｂ７：化合物（Ｓ）−Ｂ７の合成
【化５０】
2021513530.tif 000104
化合物１７−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８３】
実施例（Ｒ）−Ｂ７：化合物（Ｒ）−Ｂ７の合成
【化５１】
2021513530.tif 000105
化合物１７−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は、化合物（Ｒ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８４】
実施例Ｂ８：化合物Ｂ８の合成
【化５２】
2021513530.tif 000106
化合物１８−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物Ｂ２の合成を参照して、化合物Ｂ８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｔ，Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.７７ − ４.５８（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｔ，Ｊ ＝ ６.４ Ｈｚ，２Ｈ），３.３１ − ３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１８ − ３.０６（ｍ，２Ｈ），３.０４ − ２.８１（ｍ，７Ｈ），２.３８ − ２.１５（ｍ，１Ｈ），２.１７ − ２.０４（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８５】
実施例（Ｓ）−Ｂ８：化合物（Ｓ）−Ｂ８の合成
【化５３】
2021513530.tif 000107
化合物１８−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８６】
実施例（Ｒ）−Ｂ８：化合物（Ｒ）−Ｂ８の合成
【化５４】
2021513530.tif 000108
化合物１８−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８７】
実施例Ｂ９：化合物Ｂ９の合成
【化５５】
2021513530.tif 000109
化合物１９−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｂ９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.５５（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄｔ，Ｊ ＝ ７.３，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３８ − ７.３１（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.１，７.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４ − ７.０６（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｔｄ，Ｊ ＝ ６.０，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｄ，Ｊ ＝ １７.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ ＝ １７.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.１，６.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，６Ｈ），３.７５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.９，６.２，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.９８（ｓ，３Ｈ），３.０３ − ２.８７（ｍ，３Ｈ），２.８１（ｄｔ，Ｊ ＝ １４.９，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.３９（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，６.１ Ｈｚ，１Ｈ），２.２６（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，６.１ Ｈｚ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例（Ｓ）−Ｂ９：化合物（Ｓ）−Ｂ９の合成
【化５６】
2021513530.tif 000110
化合物１９−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８９】
実施例（Ｒ）−Ｂ９：化合物（Ｒ）−Ｂ９の合成
【化５７】
2021513530.tif 000111
化合物１９−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９０】
実施例Ｂ１０：化合物Ｂ１０の合成
【化５８】
2021513530.tif 000112
１−５をＴＨＦに溶解し、２０−１を室温で加え、２０時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物２０ｍｇを得、収率は５８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.６３（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.３，１.１，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３８ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.７，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１５ − ７.０７（ｍ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.９６（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.９，６.４，４.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６ − ３.７８（ｍ，７Ｈ），３.１２ − ２.９８（ｍ，２Ｈ），２.８９ − ２.７８（ｍ，２Ｈ），２.４２ − ２.２５（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９１】
実施例（Ｓ）−Ｂ１０：化合物（Ｓ）−Ｂ１０の合成
【化５９】
2021513530.tif 000113
２−５で実施例Ｂ１０の１−５を替え、化合物（Ｓ）−Ｂ１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２.
【００９２】
実施例（Ｒ）−Ｂ１０：化合物（Ｒ）−Ｂ１０の合成
【化６０】
2021513530.tif 000114
３−５で実施例Ｂ１０の１−５を替え、化合物（Ｒ）−Ｂ１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９３】
実施例Ｂ１１：化合物Ｂ１１の合成
【化６１】
2021513530.tif 000115
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、２５ｍｇの白色固体を得、収率は８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６１ − ７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３９ − ７.３３（ｍ，１Ｈ），７.２４ − ７.００（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.１，７.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，６.３，２.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.２７ − ４.０５（ｍ，２Ｈ），３.９０ − ３.８２（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.８１（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.７，１１.０，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.４８（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.３２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.２１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，１１.５，４.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），２.９７ − ２.６４（ｍ，４Ｈ），２.３５ − ２.１０（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９４】
実施例（Ｓ）−Ｂ１１：化合物（Ｓ）−Ｂ１１の合成
【化６２】
2021513530.tif 000116
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、（Ｓ）−Ｂ１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９５】
実施例（Ｒ）−Ｂ１１：化合物（Ｒ）−Ｂ１１の合成
【化６３】
2021513530.tif 000117
化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成を参照して、（Ｒ）−Ｂ１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９６】
実施例Ｂ１２：化合物Ｂ１２の合成
【化６４】
2021513530.tif 000118
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１１の合成を参照して、Ｂ１２を得、収率８５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６２ − ７.５２（ｍ，１Ｈ），７.４１ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.２３ − ６.９８（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.１，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.７６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.６，６.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，５.７，１.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.２０（ｑ，Ｊ ＝ １３.６ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），４.０６（ｓ，２Ｈ（ｍｉｎ）），３.８９ − ３.７８（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.５，１０.８，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.４８（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.３１（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.２１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.６，１１.０，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.０３ − ２.６１（ｍ，４Ｈ），２.３８ − ２.２０（ｍ，２Ｈ（ｍａｊ）），２.１８ − ２.０８（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），１.４４（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ）），１.３５（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９７】
実施例（Ｓ）−Ｂ１２：化合物（Ｓ）−Ｂ１２の合成
【化６５】
2021513530.tif 000119
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１１の合成を参照して、（Ｓ）−Ｂ１２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９８】
実施例（Ｒ）−Ｂ１２：化合物（Ｒ）−Ｂ１２の合成
【化６６】
2021513530.tif 000120
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、化合物１４−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｂ１１の合成を参照して、（Ｒ）−Ｂ１２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９９】
実施例Ｂ１３：化合物Ｂ１３の合成
【化６７】
2021513530.tif 000121
中間体１−５をジクロロメタンに溶解し、ピリジン、４６−１を加え、室温で１時間撹拌し、０.１  Ｎ  ＮａＯＨ溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、１  Ｎ希塩酸で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発乾固し、カラムで化合物Ｂ１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.６９（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.９，３.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ ＝ １５.０，３.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３ − ７.１２（ｍ，２Ｈ），７.０２ − ６.９１（ｍ，２Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），４.４９（ｔ，Ｊ ＝ １３.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.７４（ｓ，６Ｈ），３.４２（ｄｔ，Ｊ ＝ ２４.７，１０.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.１４（ｄｔ，Ｊ ＝ ２４.７，１０.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４（ｓ，３Ｈ），２.８６ − ２.６６（ｍ，４Ｈ），２.１２（ｔｄ，Ｊ ＝ １５.７，１３.１ Ｈｚ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１００】
実施例（Ｓ）−Ｂ１３：化合物（Ｓ）−Ｂ１３の合成
【化６８】
2021513530.tif 000122
２−５で実施例Ｂ１３の１−５を替え、化合物（Ｓ）−Ｂ１３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０１】
実施例（Ｒ）−Ｂ１３：化合物（Ｒ）−Ｂ１３の合成
【化６９】
2021513530.tif 000123
３−５を実施例Ｂ１３の１−５を替え、化合物（Ｒ）−Ｂ１３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０２】
実施例Ｂ１４：化合物Ｂ１４の合成
【化７０】
2021513530.tif 000124
中間体１−５をジクロロメタンに溶解し、Ｂ１４−１、トリエチルアミンを加え、室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発乾固し、カラムで化合物Ｂ１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.４１（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄｄｔ，Ｊ ＝ ７.３，１.１，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３９ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.２１ − ７.１３（ｍ，１Ｈ），７.１４ − ７.０７（ｍ，２Ｈ），６.６４（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.９，６.２，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，６Ｈ），３.６４ − ３.５３（ｍ，５Ｈ），３.１７ − ３.０８（ｍ，４Ｈ），３.０４ − ２.８７（ｍ，３Ｈ），２.７９ − ２.６９（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.２８（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.４ Ｈｚ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０３】
実施例（Ｓ）−Ｂ１４：化合物（Ｓ）−Ｂ１４の合成
【化７１】
2021513530.tif 000125
２−５を実施例Ｂ１４の１−５を替え、化合物（Ｓ）−Ｂ１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０４】
実施例（Ｒ）−Ｂ１４：化合物（Ｒ）−Ｂ１４の合成
【化７２】
2021513530.tif 000126
３−５を実施例Ｂ１４の１−５を替え、化合物（Ｒ）−Ｂ１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０５】
実施例Ｂ１５：化合物Ｂ１５の合成
【化７３】
2021513530.tif 000127
クロロギ酸メチルで実施例Ｂ１４のＢ１４−１を替え、化合物Ｂ１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.６２ − ７.５６（ｍ，１Ｈ），７.３８ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.２０ − ７.１１（ｍ，２Ｈ），７.０６（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｔ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.３，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５ − ３.７３（ｍ，８Ｈ），３.６８（ｓ，２Ｈ），３.１９（ｑｔ，Ｊ ＝ １４.８，７.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.９２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ６.２，５.０，１.１ Ｈｚ，２Ｈ），２.４７（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.７，７.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.３９（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.７，７.３，５.４ Ｈｚ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０６】
実施例（Ｓ）−Ｂ１５：化合物（Ｓ）−Ｂ１５の合成
【化７４】
2021513530.tif 000128
２−５で実施例Ｂ１４の１−５を替え、クロロギ酸メチルで実施例Ｂ１５のＢ１４−１を替え、実施例Ｂ１５を参照して、化合物（Ｓ）−Ｂ１５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０７】
実施例（Ｒ）−Ｂ１５：化合物（Ｒ）−Ｂ１５の合成
【化７５】
2021513530.tif 000129
３−５で実施例Ｂ１４の１−５を替え、クロロギ酸メチルで実施例Ｂ１５のＢ１４−１を替え、実施例Ｂ１５を参照して、化合物（Ｒ）−Ｂ１５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１０８】
実施例Ｂ１６：化合物Ｂ１６の合成
【化７６】
2021513530.tif 000130
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、２−ヨードアセトアミドで実施例Ｂ２の１２−１を替え、実施例Ｂ２を参照して、化合物Ｂ１６を得た。
【０１０９】
実施例（Ｓ）−Ｂ１６：化合物（Ｓ）−Ｂ１６の合成
【化７７】
2021513530.tif 000131
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、２−ヨードアセトアミドで実施例Ｂ２の１２−１を替え、実施例Ｂ２を参照して、化合物Ｂ１６を得た。
【０１１０】
実施例（Ｒ）−Ｂ１６：化合物（Ｒ）−Ｂ１６の合成
【化７８】
2021513530.tif 000132
ブロモエタンで実施例Ａ２の４−２を替え、２−ヨードアセトアミドで実施例Ｂ２の１２−１を替え、実施例Ｂ２を参照して、化合物Ｂ１６を得た。
【０１１１】
実施例Ｃ１：化合物Ｃ１の合成
【化７９】
2021513530.tif 000133
化合物２３−３の合成：
２３−２をジクロロメタンに溶解し、四塩化ジルコニウムを加え、２３−１のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、有機層を蒸発乾固して、次のステップに直接使用した。
【０１１２】
化合物２３−４の合成：
２３−３をテトラヒドロフラン／水＝１：１溶媒に溶解し、水酸化リチウムを加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、水層を収集し、１Ｎ希塩酸でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、４２０  ｍｇの茶色の固体を得、２ステップの収率６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４） δ １０.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）  ７.６６（ｄ，Ｊ ＝ １.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ ＝ ８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），３.０１（ｔ，Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.６５（ｔ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４−５で実施例Ａ１の１−１を替え、化合物２３−４で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１９（ｓ，２Ｈ（ｍａｊ）），８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.７７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.７０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３２ − ７.２７（ｍ，１Ｈ），７.２６ − ７.２３（ｍ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０４（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.３３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.４０（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.０，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６７ − ４.６１（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５８ − ４.５４（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４ − ４.４８（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.２，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７９（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，５.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.６１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.６，１２.６，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.６，１２.６，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９６ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３１ − ２.１３（ｍ，２Ｈ），１.９８ − １.７０（ｍ，６Ｈ），１.６８ − １.４７（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１３】
実施例（Ｓ）−Ｃ１：化合物（Ｓ）−Ｃ１の合成
【化８０】
2021513530.tif 000134
実施例（Ｓ）−Ａ２および実施例Ｃ１を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１を得、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１４】
実施例（Ｒ）−Ｃ１：化合物（Ｒ）−Ｃ１の合成
【化８１】
2021513530.tif 000135
実施例（Ｒ）−Ａ２および実施例Ｃ１を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１を得、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１５】
実施例Ｃ２：化合物Ｃ２の合成
【化８２】
2021513530.tif 000136
化合物２４−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ｃ１の合成を参照して、化合物Ｃ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.４１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３１ − ７.２２（ｍ，１Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０７ − ６.９９（ｍ，１Ｈ），６.９９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.１，５.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６２ − ４.４８（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ），１Ｈ（ｍａｊ）），４.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.９，３.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，５.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，１１.９，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.５，１２.５，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９８ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），２.４４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.３０ − ２.１６（ｍ，２Ｈ），１.９１ − １.６８（ｍ，６Ｈ），１.６１ − １.４８（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１６】
実施例（Ｓ）−Ｃ２：化合物（Ｓ）−Ｃ２の合成
【化８３】
2021513530.tif 000137
化合物２４−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、化合物（Ｓ）−Ｃ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１７】
実施例（Ｒ）−Ｃ２：化合物（Ｒ）−Ｃ２の合成
【化８４】
2021513530.tif 000138
化合物２４−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、化合物（Ｒ）−Ｃ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１８】
実施例Ｃ３：化合物Ｃ３の合成
【化８５】
2021513530.tif 000139
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ｃ１の合成を参照して、化合物Ｃ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５１（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４５（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.１８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０６（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９９ − ６.９０（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ））  ６.５６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６１ − ４.４７（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ）），４.４０（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８０（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７９（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７２（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，６.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄ，Ｊ ＝ １８.３，７.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.４，４.６，４.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９７ − ２.５８（ｍ，４Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），２.４５（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.３２ − ２.１３（ｍ，２Ｈ），１.９２ − １.６４（ｍ，６Ｈ），１.６５ − １.４５（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１９】
実施例（Ｓ）−Ｃ３：化合物（Ｓ）−Ｃ３の合成
【化８６】
2021513530.tif 000140
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２０】
実施例（Ｒ）−Ｃ３：化合物（Ｒ）−Ｃ３の合成
【化８７】
2021513530.tif 000141
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｃ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２１】
実施例Ｃ４：化合物Ｃ４の合成
【化８８】
2021513530.tif 000142
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ３の合成を参照して、化合物Ｃ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５０（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４４（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.１８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９５（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.５，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，５.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.６，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７７ − ３.５５（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ），２Ｈ（ｍａｊ，ｍｉｎ）），３.１１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.５，１２.５，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９８ − ２.６０（ｍ，４Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），２.４５（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.２９ − ２.１３（ｍ，２Ｈ），０.６７ − ０.５４（ｍ，２Ｈ），０.３５ − ０.２４（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２２】
実施例（Ｓ）−Ｃ４：化合物（Ｓ）−Ｃ４の合成
【化８９】
2021513530.tif 000143
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２３】
実施例（Ｒ）−Ｃ４：化合物（Ｒ）−Ｃ４の合成
【化９０】
2021513530.tif 000144
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ３の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２４】
実施例Ｃ５：化合物Ｃ５の合成
【化９１】
2021513530.tif 000145
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５１（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４５（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.１８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.１５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.００ − ６.８９（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.３，６.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.２，６.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.８，３.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７８ − ３.６８（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  １Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.２，１２.２，４.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.２，１２.２，４.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９８ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），２.４５（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.３１ − ２.１７（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２５】
実施例（Ｓ）−Ｃ５：化合物（Ｓ）−Ｃ５の合成
【化９２】
2021513530.tif 000146
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２６】
実施例（Ｒ）−Ｃ５：化合物（Ｒ）−Ｃ５の合成
【化９３】
2021513530.tif 000147
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２７】
実施例Ｃ６：化合物Ｃ６の合成
【化９４】
2021513530.tif 000148
化合物２９−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.１４ − ６.９８（ｍ，２Ｈ），６.９４ − ６.８１（ｍ，２Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.５，５.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，６.４，１.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.０，７.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７６ − ３.６８（ｍ，４Ｈ（ｍｉｎ）），３.６２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.４，１１.９，４.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，１１.８，４.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９８ − ２.６３（ｍ，４Ｈ），２.３０ − ２.１５（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２８】
実施例（Ｓ）−Ｃ６：化合物（Ｓ）−Ｃ６の合成
【化９５】
2021513530.tif 000149
化合物２９−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２９】
実施例（Ｒ）−Ｃ６：化合物（Ｒ）−Ｃ６の合成
【化９６】
2021513530.tif 000150
化合物２９−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３０】
実施例Ｃ７：化合物Ｃ７の合成
【化９７】
2021513530.tif 000151
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ４の合成を参照して、化合物Ｃ７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.２５ − ７.１６（ｍ，３Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｓ，１Ｈ），４.１３（ｓ，２Ｈ），３.９２（ｓ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，１Ｈ），２.９１（ｄ，Ｊ ＝ １５.０ Ｈｚ，２Ｈ），２.７６（ｓ，１Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），２.２６（ｓ，２Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ）.ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３１】
実施例（Ｓ）−Ｃ７：化合物（Ｓ）−Ｃ７の合成
【化９８】
2021513530.tif 000152
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３２】
実施例（Ｒ）−Ｃ７：化合物（Ｒ）−Ｃ７の合成
【化９９】
2021513530.tif 000153
化合物２５−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３３】
実施例Ｃ８：化合物Ｃ８の合成
【化１００】
2021513530.tif 000154
化合物３１−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ４の合成を参照して、化合物Ｃ８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.２１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２８（ｄ，Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２５（ｄ，Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.１１（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０３（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.００（ｄ，Ｊ ＝ ２.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ）），６.８８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.８４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.４２（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.４２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.４５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.５３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，６.３，１.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.９，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.９８ − ３.８４（ｍ，５Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８２（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.９，６.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.６６ − ３.５７（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.１２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，１１.８，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.９６ − ２.６４（ｍ，４Ｈ），２.２８ − ２.１６（ｍ，２Ｈ），１.４３ − １.３４（ｍ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３４】
実施例（Ｓ）−Ｃ８：化合物（Ｓ）−Ｃ８の合成
【化１０１】
2021513530.tif 000155
化合物３１−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３５】
実施例（Ｒ）−Ｃ８：化合物（Ｒ）−Ｃ８の合成
【化１０２】
2021513530.tif 000156
化合物３１−１で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３６】
実施例Ｃ９：化合物Ｃ９の合成
【化１０３】
2021513530.tif 000157
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６５（ｄ，Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６０（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ）），７.４１（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２８ − ７.０７（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.９３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.７０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.７４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.８，３.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.５３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.９１（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８８（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６４ − ３.５４（ｍ，４Ｈ（ｍｉｎ）），３.４８ − ３.１３（ｍ，３Ｈ），３.００ − ２.８１（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｄｄ，Ｊ ＝ １６.０，２.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），２.６９（ｄｄ，Ｊ ＝ １６.２，２.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３７】
実施例（Ｓ）−Ｃ９：化合物（Ｓ）−Ｃ９の合成
【化１０４】
2021513530.tif 000158
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−  Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３８】
実施例（Ｒ）−Ｃ９：化合物（Ｒ）−Ｃ９の合成
【化１０５】
2021513530.tif 000159
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３９】
実施例Ｃ１０：化合物Ｃ１０の合成
【化１０６】
2021513530.tif 000160
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ａ４の合成を参照して、化合物Ｃ１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５９ − ７.５３（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ），１Ｈ（ｍａｊ）），７.３８（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２５ − ７.０４（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.９３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.７１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６４（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３７（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.６６（ｔ，Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.８，３.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.１，６.２，２.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０７（ｑｄ，Ｊ ＝ ７.０，１.９ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８１ − ３.６５（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.０，６.０，１.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.４３ − ３.０７（ｍ，３Ｈ），２.９７ − ２.５８（ｍ，２Ｈ），１.４７（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４０】
実施例（Ｓ）−Ｃ１０：化合物（Ｓ）−Ｃ１０の合成
【化１０７】
2021513530.tif 000161
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４１】
実施例（Ｒ）−Ｃ１０：化合物（Ｒ）−Ｃ１０の合成
【化１０８】
2021513530.tif 000162
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４２】
実施例Ｃ１１：化合物Ｃ１１の合成
【化１０９】
2021513530.tif 000163
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｃ１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６７（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２４ − ７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.８８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.２０（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.７９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.１，６.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.６，５.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.８０（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.６，５.７ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.１４（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７８（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.６９（ｍ，１Ｈ），３.４９（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.４８ − ３.４１（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.３９（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.３７ − ３.１５（ｍ，３Ｈ），２.９８（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.９６ − ２.７９（ｍ，１Ｈ），２.７７ − ２.６３（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４３】
実施例（Ｓ）−Ｃ１１：化合物（Ｓ）−Ｃ１１の合成
【化１１０】
2021513530.tif 000164
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４４】
実施例（Ｒ）−Ｃ１１：化合物（Ｒ）−Ｃ１１の合成
【化１１１】
2021513530.tif 000165
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４５】
実施例Ｃ１２：化合物Ｃ１２の合成
【化１１２】
2021513530.tif 000166
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ｂ８の合成を参照して、化合物Ｃ１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.９，３.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ ＝ １５.０，３.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４ − ７.１３（ｍ，２Ｈ），７.０５ − ６.９３（ｍ，２Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），３.９６（ｔ，Ｊ ＝ １４.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｄｄ，Ｊ ＝ １６.４，１５.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.７７ − ３.６８（ｍ，６Ｈ），３.５５ − ３.２３（ｍ，４Ｈ），３.１５ − ２.９６（ｍ，２Ｈ），２.８４ − ２.６６（ｍ，５Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４６】
実施例（Ｓ）−Ｃ１２：化合物（Ｓ）−Ｃ１２の合成
【化１１３】
2021513530.tif 000167
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−  Ｂ８の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４７】
実施例（Ｒ）−Ｃ１２：化合物（Ｒ）−Ｃ１２の合成
【化１１４】
2021513530.tif 000168
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−  Ｂ８の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４８】
実施例Ｃ１３：化合物Ｃ１３の合成
【化１１５】
2021513530.tif 000169
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例Ｂ９の合成を参照して、化合物Ｃ１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６２（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.５７（ｄ，Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２６ − ７.０７（ｍ，２Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.８７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６８（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.１９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６.８，６.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.７，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.７４（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，３.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.０９（ｑ，Ｊ ＝ １４.４ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８６（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７４ − ３.６４（ｍ，１Ｈ（ｍａｊ）），３.５０（ｓ，２Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｓ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４９】
実施例（Ｓ）−Ｃ１３：化合物（Ｓ）−Ｃ１３の合成
【化１１６】
2021513530.tif 000170
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｓ）−Ｂ９の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５０】
実施例（Ｒ）−Ｃ１３：化合物（Ｒ）−Ｃ１３の合成
【化１１７】
2021513530.tif 000171
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｒ）−Ｂ９の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５１】
実施例Ｃ１４：化合物Ｃ１４の合成
【化１１８】
2021513530.tif 000172
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例Ａ４および実施例Ｂ８の合成を参照して、化合物Ｃ１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｔ，Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｔ，Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.０２ − ３.９３（ｍ，１Ｈ），３.９２ − ３.７４（ｍ，５Ｈ），３.５１ − ３.３８（ｍ，１Ｈ），３.２０（ｍ，２Ｈ），３.１２ − ２.８３（ｍ，６Ｈ），２.５５（ｄ，Ｊ ＝ １５.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５２】
実施例（Ｓ）−Ｃ１４：化合物（Ｓ）−Ｃ１４の合成
【化１１９】
2021513530.tif 000173
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例（Ｓ）−Ａ４および実施例（Ｓ）−Ｂ８の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５３】
実施例（Ｒ）−Ｃ１４：化合物（Ｒ）−Ｃ１４の合成
【化１２０】
2021513530.tif 000174
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例（Ｒ）−Ａ４および実施例（Ｒ）−Ｂ８の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５４】
実施例Ｃ１５：化合物Ｃ１５の合成
【化１２１】
2021513530.tif 000175
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例Ａ４および実施例Ｂ９の合成を参照して、化合物Ｃ１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３ − ７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０２ − ６.９４（ｍ，２Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），５.６６（ｔ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ），４.１７ − ４.０５（ｍ，３Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.４，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｔ，Ｊ ＝ １２.４，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.３２（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.５，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.９８ − ２.８４（ｍ，５Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ５.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５５】
実施例（Ｓ）−Ｃ１５：化合物（Ｓ）−Ｃ１５の合成
【化１２２】
2021513530.tif 000176
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｓ）−Ａ４および実施例（Ｓ）−Ｂ９の合成を参照して、化合物Ｃ１５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５６】
実施例（Ｒ）−Ｃ１５：化合物（Ｒ）−Ｃ１５の合成
【化１２３】
2021513530.tif 000177
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｒ）−Ａ４および実施例（Ｒ）−Ｂ９の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５７】
実施例Ｃ１６：化合物Ｃ１６の合成
【化１２４】
2021513530.tif 000178
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例Ａ４および実施例Ｂ４の合成を参照して、化合物Ｃ１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.６６（ｄ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３９（ｄ，Ｊ ＝ ７.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２５ − ７.０５（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.８７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６３（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６０（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.２６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），５.７８（ｄｄ，Ｊ ＝ ６.６，６.６ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.８８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.０，４.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.８０（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.７，５.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.１３（ｓ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.９９（ｄｔ，Ｊ ＝ １６.４，９.４ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.８６（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８３（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.７８ − ３.５７（ｍ，１Ｈ（ｍｉｎ）  １Ｈ（ｍａｊ）），３.４８ − ３.１３（ｍ，３Ｈ（ｍａｊ）  ３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  ２Ｈ（ｍｉｎ）），２.９５（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），２.７６（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ）），１.２８（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５８】
実施例（Ｓ）−Ｃ１６：化合物（Ｓ）−Ｃ１６の合成
【化１２５】
2021513530.tif 000179
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｓ）−Ａ４および実施例（Ｓ）−Ｂ４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１６を得た。
【０１５９】
実施例（Ｒ）−Ｃ１６：化合物（Ｒ）−Ｃ１６の合成
【化１２６】
2021513530.tif 000180
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は実施例（Ｒ）−Ａ４および実施例（Ｒ）−Ｂ４の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１６を得た。
【０１６０】
実施例Ｃ１７：化合物Ｃ１７の合成
【化１２７】
2021513530.tif 000181
化合物４３−１の合成：
アルゴン保護下で２４−１を無水テトラヒドロフランに溶解し、-７８ ℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム溶液をゆっくりと滴下し、３０分間反応させた後、塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、室温まで昇温させ、１５−１を加え、２４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１でカラムクロマトグラフィーして、黄色の油状物（６０５  ｍｇ，７０％）を得た。
化合物４３−２の合成：
４３−１をテトラヒドロフラン／水＝１：１溶媒に溶解し、水酸化リチウムを加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、水層を収集し、１Ｎ希塩酸でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、黄茶色の固体ｇを得、収率９５％である。
化合物４３−２で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例Ｃ１０の合成方法を参照して、白色固体Ｃ１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），８.１５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.５７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.３６（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.２７（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２１（ｄ，Ｊ ＝ ８.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.０５（ｄ，Ｊ ＝ ８.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.９９（ｄ，Ｊ ＝ ８.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.８８（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.８４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.７２（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６４（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５５（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ６.３，６.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.８，４.０ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，６.３，２.２ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０７（ｑｄ，Ｊ ＝ ６.９，１.７ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８４（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８３ − ３.６８（ｍ，２Ｈ（ｍｉｎ）），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.３，６.３，２.３ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.４２ − ３.０５（ｍ，３Ｈ），２.９６ − ２.７８（ｍ，１Ｈ），２.７８ − ２.５９（ｍ，１Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），２.４１（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），１.４８（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３３（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１６１】
実施例（Ｓ）−Ｃ１７：化合物（Ｓ）−Ｃ１７の合成
【化１２８】
2021513530.tif 000182
化合物４３−２で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例（Ｓ）−Ｃ１０の合成方法を参照して、白色固体（Ｓ）−Ｃ１７を得た。
【０１６２】
実施例（Ｒ）−Ｃ１７：化合物（Ｒ）−Ｃ１７の合成
【化１２９】
2021513530.tif 000183
化合物４３−２で実施例Ａ１の１−２を替え、実施例（Ｒ）−Ｃ１０の合成方法を参照して、白色固体（Ｒ）−Ｃ１７を得た。
【０１６３】
実施例Ｃ１８：化合物Ｃ１８の合成
【化１３０】
2021513530.tif 000184
化合物４４−１で実施例Ｃ１７の２４−１を替え、合成方法は化合物Ｃ１７の合成を参照して、白色固体Ｃ１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１７（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）  １Ｈ（ｍｉｎ）），８.００（ｂｒｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），７.６２（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.２７（ｄ，Ｊ ＝ ８.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），７.００（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.９８（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.９１（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.８８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.８６（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.８２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，２.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.６９（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.６３（ｓ，１Ｈ（ｍａｊ）），６.５４（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），６.３９（ｓ，１Ｈ（ｍｉｎ）），５.６３（ｔ，Ｊ ＝ ６.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），４.６８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.６，４.４ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.４６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.７，６.２，２.１ Ｈｚ，１Ｈ（ｍａｊ）），４.０５（ｑｄ，Ｊ ＝ ６.９，２.３ Ｈｚ，２Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍａｊ）），３.８７（ｓ，３Ｈ（ｍｉｎ）），３.８５ − ３.７１（ｍ，３Ｈ（ｍｉｎ，ｍａｊ）  ２Ｈ（ｍｉｎ）），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.２，６.１，２.５ Ｈｚ，１Ｈ（ｍｉｎ）），３.３７ − ３.０８（ｍ，３Ｈ），２.９５ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.７７ − ２.５６（ｍ，１Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍａｊ）），１.３３（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ（ｍｉｎ））.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１６４】
実施例（Ｓ）−Ｃ１８：化合物（Ｓ）−Ｃ１８の合成
【化１３１】
2021513530.tif 000185
化合物４４−１で実施例Ｃ１７の２４−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ１７の合成を参照して、白色固体（Ｓ）−Ｃ１８を得た。
【０１６５】
実施例（Ｒ）−Ｃ１８：化合物（Ｒ）−Ｃ１８の合成
【化１３２】
2021513530.tif 000186
化合物４４−１で実施例Ｃ１７の２４−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ｃ１７の合成を参照して、白色固体（Ｒ）−Ｃ１８を得た。
【０１６６】
実施例Ｃ１９：化合物Ｃ１９の合成
【化１３３】
2021513530.tif 000187
化合物５−アセトアミド−インドール−３プロピオン酸で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物Ａ４の合成を参照して、化合物Ｃ１９を得た。
【０１６７】
実施例（Ｓ）−Ｃ１９：化合物（Ｓ）−Ｃ１９の合成
【化１３４】
2021513530.tif 000188
化合物５−アセトアミド−インドール−３プロピオン酸で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ１９を得た。
【０１６８】
実施例（Ｒ）−Ｃ１９：化合物（Ｒ）−Ｃ１９の合成
【化１３５】
2021513530.tif 000189
化合物５−アセトアミド−インドール−３プロピオン酸で実施例Ｃ１の２３−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ１９を得た。
【０１６９】
実施例Ｃ２０：化合物Ｃ２０の合成
【化１３６】
2021513530.tif 000190
中間体Ｃ２０−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７０】
実施例（Ｓ）−Ｃ２０：化合物（Ｓ）−Ｃ２０の合成
【化１３７】
2021513530.tif 000191
中間体Ｃ２０−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ９.７４（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ２.５，０.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄｔ，Ｊ ＝ ２.７，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.２，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ ＝ １５.４，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４ − ６.７７（ｍ，２Ｈ），６.６５（ｄｄ，Ｊ ＝ １５.６，６.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｄｔ，Ｊ ＝ ６.４，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ ＝ １３.４ Ｈｚ，５Ｈ），３.７３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，６.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，６.４，４.２，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.８９（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，６.４，４.２，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），１.４３（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７１】
実施例（Ｒ）−Ｃ２０：化合物（Ｒ）−Ｃ２０の合成
【化１３８】
2021513530.tif 000192
中間体Ｃ２０−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７２】
実施例Ｃ２１：化合物Ｃ２１の合成
【化１３９】
2021513530.tif 000193
中間体Ｃ２１−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７３】
実施例（Ｓ）−Ｃ２１：化合物（Ｓ）−Ｃ２１の合成
【化１４０】
2021513530.tif 000194
中間体Ｃ２１−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ９.０４（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），７.２８ − ７.２２（ｍ，１Ｈ），７.１１ − ７.０６（ｍ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６.０，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｄ，Ｊ ＝ １０.１ Ｈｚ，６Ｈ），３.６８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.５０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｐ，Ｊ ＝ ５.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.９９ − ２.８４（ｍ，２Ｈ），２.３１（ｈ，Ｊ ＝ ６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.０７ − １.９６（ｍ，２Ｈ），１.８２ − １.７０（ｍ，４Ｈ），１.７０ − １.６０（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７４】
実施例（Ｒ）−Ｃ２１：化合物（Ｒ）−Ｃ２１の合成
【化１４１】
2021513530.tif 000195
中間体Ｃ２１−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７５】
実施例Ｃ２２：化合物Ｃ２２の合成
【化１４２】
2021513530.tif 000196
中間体Ｃ２１−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.９，１.３，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３ − ７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.７，１.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１ − ７.１４（ｍ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.９８ − ４.９１（ｍ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，６.２，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.０４ − ２.８３（ｍ，３Ｈ），２.４８ − ２.２９（ｍ，３Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７６】
実施例（Ｓ）−Ｃ２２：化合物（Ｓ）−Ｃ２２の合成
【化１４３】
2021513530.tif 000197
中間体Ｃ２２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７７】
実施例（Ｒ）−Ｃ２２：化合物（Ｒ）−Ｃ２２の合成
【化１４４】
2021513530.tif 000198
中間体Ｃ２２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７８】
実施例Ｃ２３：化合物Ｃ２３の合成
【化１４５】
2021513530.tif 000199
中間体Ｃ２３−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ），７.５５ − ７.４９（ｍ，１Ｈ），７.４４ − ７.３７（ｍ，１Ｈ），７.３２ − ７.２５（ｍ，１Ｈ），７.１８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７.９，７.３，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.４７ − ６.４２（ｍ，１Ｈ），４.８５（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，６.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７ − ２.８３（ｍ，３Ｈ），２.６２（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.７，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.３０ − ２.１２（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１７９】
実施例（Ｓ）−Ｃ２３：化合物（Ｓ）−Ｃ２３の合成
【化１４６】
2021513530.tif 000200
中間体Ｃ２３−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８０】
実施例（Ｒ）−Ｃ２３：化合物（Ｒ）−Ｃ２３の合成
【化１４７】
2021513530.tif 000201
中間体Ｃ２３−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８１】
実施例Ｃ２４：化合物Ｃ２４の合成
【化１４８】
2021513530.tif 000202
中間体Ｃ２４−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ），７.７７ − ７.６７（ｍ，２Ｈ），７.３９ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１６ − ７.０６（ｍ，２Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.８８（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.２，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.２，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.００ − ２.９１（ｍ，１Ｈ），２.９４ − ２.８４（ｍ，２Ｈ），２.７６（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.７，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.２４（ｄｄｔｄ，Ｊ ＝ ３５.３，１２.５，７.３，５.４ Ｈｚ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８２】
実施例（Ｓ）−Ｃ２４：化合物（Ｓ）−Ｃ２４の合成
【化１４９】
2021513530.tif 000203
中間体Ｃ２４−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８３】
実施例（Ｒ）−Ｃ２４：化合物（Ｒ）−Ｃ２４の合成
【化１５０】
2021513530.tif 000204
中間体Ｃ２４−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８４】
実施例Ｃ２５：化合物Ｃ２５の合成
【化１５１】
2021513530.tif 000205
中間体Ｃ２５−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３０（ｓ，１Ｈ），７.３８ − ７.２５（ｍ，２Ｈ），７.１８ − ７.０８（ｍ，２Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ ＝ １.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５ − ６.５９（ｍ，２Ｈ），５.０６（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.３，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，６.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.２，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７ − ２.８３（ｍ，２Ｈ），２.７７（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.５，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.７，７.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.２６（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.１６（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.５，７.２，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８５】
実施例（Ｓ）−Ｃ２５：化合物（Ｓ）−Ｃ２５の合成
【化１５２】
2021513530.tif 000206
中間体Ｃ２５−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８６】
実施例（Ｒ）−Ｃ２５：化合物（Ｒ）−Ｃ２５の合成
【化１５３】
2021513530.tif 000207
中間体Ｃ２５−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８７】
実施例Ｃ２６：化合物Ｃ２６の合成
【化１５４】
2021513530.tif 000208
中間体Ｃ２６−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.８３ − ８.７６（ｍ，２Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.０３ − ７.９７（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.９，３.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７ − ６.８２（ｍ，１Ｈ），６.６５ − ６.６０（ｍ，２Ｈ），４.９２（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.３，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.５，６.２，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７ − ２.８８（ｍ，１Ｈ），２.９２ − ２.８４（ｍ，１Ｈ），２.８８ − ２.７９（ｍ，１Ｈ），２.４７ − ２.３０（ｍ，２Ｈ），２.２６（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.２，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例（Ｓ）−Ｃ２６：化合物（Ｓ）−Ｃ２６の合成
【化１５５】
2021513530.tif 000209
中間体Ｃ２６−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１８９】
実施例（Ｒ）−Ｃ２６：化合物（Ｒ）−Ｃ２６の合成
【化１５６】
2021513530.tif 000210
中間体Ｃ２６−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９０】
実施例Ｃ２７：化合物Ｃ２７の合成
【化１５７】
2021513530.tif 000211
中間体Ｃ２７−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２４（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.８６（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９ − ４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７ − ２.８２（ｍ，２Ｈ），２.０１（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.８，７.４，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.７７（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.８，７.５，５.４ Ｈｚ，１Ｈ），１.６６ − １.３８（ｍ，１１Ｈ），１.３５ − １.１２（ｍ，７Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９１】
実施例（Ｓ）−Ｃ２７：化合物（Ｓ）−Ｃ２７の合成
【化１５８】
2021513530.tif 000212
中間体Ｃ２７−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９２】
実施例（Ｒ）−Ｃ２７：化合物（Ｒ）−Ｃ２７の合成
【化１５９】
2021513530.tif 000213
中間体Ｃ２７−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９３】
実施例Ｃ２８：化合物Ｃ２８の合成
【化１６０】
2021513530.tif 000214
中間体Ｃ２８−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.２４（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７２（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９ − ４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.８７ − ３.７９（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｔ，Ｊ ＝ ６.０ Ｈｚ，４Ｈ），３.４９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.２，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.９５ − ２.８３（ｍ，２Ｈ），２.７２（ｄｔ，Ｊ ＝ １１.９，７.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.５８ − ２.４２（ｍ，５Ｈ），２.０６（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.９２（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９４】
実施例（Ｓ）−Ｃ２８：化合物（Ｓ）−Ｃ２８の合成
【化１６１】
2021513530.tif 000215
中間体Ｃ２８−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９５】
実施例（Ｒ）−Ｃ２８：化合物（Ｒ）−Ｃ２８の合成
【化１６２】
2021513530.tif 000216
中間体Ｃ２８−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９６】
実施例Ｃ２９：化合物Ｃ２９の合成
【化１６３】
2021513530.tif 000217
中間体Ｃ２９−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.４８ − ８.３８（ｍ，２Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄｔ，Ｊ ＝ ７.９，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.８，３.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.３，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９ − ４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.７６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.９６ − ２.８０（ｍ，３Ｈ），２.６６（ｄｔ，Ｊ ＝ １３.９，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.２７（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.３，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.１５（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２.６，７.２，５.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１.２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９７】
実施例（Ｓ）−Ｃ２９：化合物（Ｓ）−Ｃ２９の合成
【化１６４】
2021513530.tif 000218
中間体Ｃ２９−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ２９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９８】
実施例（Ｒ）−Ｃ２９：化合物（Ｒ）−Ｃ２９の合成
【化１６５】
2021513530.tif 000219
中間体Ｃ２９−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ２９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１９９】
実施例Ｃ３０：化合物Ｃ３０の合成
【化１６６】
2021513530.tif 000220
Ｃ３０−１を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴下でクロロアセチルクロリド、トリエチルアミンを滴下し、室温に移動して１時間反応させ、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーしてＣ３０−２を得た。Ｃ３０−３をアセトニトリルに溶解し、炭酸セシウムを加え、室温で２時間攪拌し、窒素保護下で、Ｃ３０−２を加え、１８時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーしてＣ３０−４を得た。Ｃ３０−４で実施例Ａ１の１−３を替え、Ａ４の合成を参照して、化合物Ｃ３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ９.８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ２.６，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），７.４６ − ７.３９（ｍ，２Ｈ），７.１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ２.５，０.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.４，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，Ｊ ＝ １０.５，５.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｄｄ，Ｊ ＝ １０.６，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.１８ − ４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｄ，Ｊ ＝ １１.７ Ｈｚ，５Ｈ），３.６７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.５，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，６.４，４.２，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），２.８７（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，６.２，４.１，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２００】
実施例（Ｓ）−Ｃ３０：化合物（Ｓ）−Ｃ３０の合成
【化１６７】
2021513530.tif 000221
Ｃ３０−４で実施例Ａ１の１−３を替え、（Ｓ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０１】
実施例（Ｒ）−Ｃ３０：化合物（Ｒ）−Ｃ３０の合成
【化１６８】
2021513530.tif 000222
Ｃ３０−４で実施例Ａ１の１−３を替え、（Ｒ）−Ａ４の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０２】
実施例Ｃ３１：化合物Ｃ３１の合成
【化１６９】
2021513530.tif 000223
Ｃ３１−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、Ｃ３０の合成を参照して、化合物Ｃ３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ９.９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２.６，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２.５，０.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.２，０.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５ − ７.３０（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｔｄ，Ｊ ＝ ４.１，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０ − ４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ ＝ １７.０ Ｈｚ，５Ｈ），３.７５（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.１，４.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄｄ，Ｊ ＝ １３.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.２，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４ − ２.８１（ｍ，２Ｈ），１.４３（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０３】
実施例（Ｓ）−Ｃ３１：化合物（Ｓ）−Ｃ３１の合成
【化１７０】
2021513530.tif 000224
Ｃ３１−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｓ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０４】
実施例（Ｒ）−Ｃ３１：化合物（Ｒ）−Ｃ３１の合成
【化１７１】
2021513530.tif 000225
Ｃ３１−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｒ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０５】
実施例Ｃ３２：化合物Ｃ３２の合成
【化１７２】
2021513530.tif 000226
Ｃ３２−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、Ｃ３０の合成を参照して、化合物Ｃ３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ９.４３（ｔ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｓ，１Ｈ），７.４５ − ７.３９（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.８，２.６，０.６ Ｈｚ，２Ｈ），６.８０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｔ，Ｊ ＝ １.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｔｄ，Ｊ ＝ ４.７，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｑ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｄ，Ｊ ＝ １７.０ Ｈｚ，５Ｈ），３.６６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１.７，６.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.６０ − ３.４７（ｍ，３Ｈ），３.４８ − ３.４０（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，６.４，４.２，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.８７（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，６.４，４.２，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.８２（ｄ，Ｊ ＝ ４.８ Ｈｚ，２Ｈ），２.７５（ｔ，Ｊ ＝ ５.３ Ｈｚ，４Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９.３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０６】
実施例（Ｓ）−Ｃ３２：化合物（Ｓ）−Ｃ３２の合成
【化１７３】
2021513530.tif 000227
Ｃ３２−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｓ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０７】
実施例（Ｒ）−Ｃ３２：化合物（Ｒ）−Ｃ３２の合成
【化１７４】
2021513530.tif 000228
Ｃ３２−１で実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｒ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２０８】
実施例Ｃ３３：化合物Ｃ３３の合成
【化１７５】
2021513530.tif 000229
中間体５−ヒドロキシ−インドール−３プロピオン酸で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ａ４の合成経路を参照して、化合物Ｃ３３を得た。
【０２０９】
実施例（Ｓ）−Ｃ３３：化合物（Ｓ）−Ｃ３３の合成
【化１７６】
2021513530.tif 000230
中間体５−ヒドロキシ−インドール−３プロピオン酸で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｓ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３３を得た。
【０２１０】
実施例（Ｒ）−Ｃ３３：化合物（Ｒ）−Ｃ３３の合成
【化１７７】
2021513530.tif 000231
中間体５−ヒドロキシ−インドール−３プロピオン酸で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物（Ｒ）−Ａ４の合成経路を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３３を得た。
【０２１１】
実施例Ｃ３４：化合物Ｃ３４の合成
【化１７８】
2021513530.tif 000232
Ｃ３３−１で実施例Ａ１の１−５を替え、化合物Ｂ９の合成を参照して、化合物Ｃ３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ６.９４（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｔ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，２Ｈ），４.１８（ｓ，１Ｈ），４.１１（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），３.８２ − ３.６８（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｔｄ，Ｊ ＝ ５.３，１.０ Ｈｚ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２１２】
実施例Ｃ３５：化合物Ｃ３５の合成
【化１７９】
2021513530.tif 000233
３−アミノインドールで実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、Ｃ３０の合成を参照して、化合物Ｃ３５を得た。
【０２１３】
実施例（Ｓ）−Ｃ３５：化合物（Ｓ）−Ｃ３５の合成
【化１８０】
2021513530.tif 000234
３−アミノインドールで実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｓ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３５を得た。
【０２１４】
実施例（Ｒ）−Ｃ３５：化合物（Ｒ）−Ｃ３５の合成
【化１８１】
2021513530.tif 000235
３−アミノインドールで実施例Ｃ３０のＣ３０−３を替え、（Ｒ）−Ｃ３０の合成を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３５を得た。
【０２１５】
実施例Ｃ３６：化合物Ｃ３６の合成
【化１８２】
2021513530.tif 000236
中間体Ｃ３６−１、３−アミノインドールとＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡをジクロロメタン中に、室温で一晩反応させて、Ｃ３６−２を得た。Ｃ３６−２をＨＣｌ−ジオキサン溶液で２時間反応させて、Ｃ３６−３を得た。Ｃ３６−３をギ酸エチルで一晩還流し、石油エーテル、酢酸エチル系でカラムで精製してＣ３６を得た。
【０２１６】
実施例（Ｓ）−Ｃ３６：化合物（Ｓ）−Ｃ３６の合成
【化１８３】
2021513530.tif 000237
（Ｓ）−Ｃ３６−１で中間体Ｃ３６−１を替え、Ｃ３６の合成を参照して、（Ｓ）−Ｃ３６を得た。
【０２１７】
実施例（Ｒ）−Ｃ３６：化合物（Ｒ）−Ｃ３６の合成
【化１８４】
2021513530.tif 000238
（Ｒ）−Ｃ３６−１で中間体Ｃ３６−１を替え、Ｃ３６の合成を参照して、（Ｒ）−Ｃ３６を得た。
【０２１８】
実施例Ｃ３７：化合物Ｃ３７の合成
【化１８５】
2021513530.tif 000239
化合物Ｃ３７−１で実施例Ａ１の２−１を替え、合成方法は化合物Ａ１を参照して、化合物Ｃ３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０.８６，１０.７４（２ × ｓ，１Ｈ），８.１８，８.１５（２ × ｓ，１Ｈ），７.４２−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.０８−６.９０（ｍ，２Ｈ），６.８１−６.７３（ｍ，１Ｈ），６.６５−６.５２（ｍ，２Ｈ），５.５５−５.４６，５.０６−４.９６（２ × ｍ，１Ｈ），３.７１−３.６３，３.４１  −３.２５（２ × ｍ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.５８，３.５４（２ × ｓ，３Ｈ），３.２１ − ３.１０，３.０６ − ２.９４（２ × ｍ，１Ｈ），２.８０−２.５７（ｍ，４Ｈ），２.０８−１.６８（ｍ，４Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９.２０１６，ｆｏｕｎｄ：３７９.２０２７.
【０２１９】
実施例（Ｓ）−Ｃ３７：化合物（Ｓ）−Ｃ３７の合成
【化１８６】
2021513530.tif 000240
化合物Ｃ３７−１で実施例Ａ１の２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０.８７，１０.７４（２ × ｓ，１Ｈ），８.１８，８.１５（２ × ｓ，１Ｈ），７.４３ − ７.２３（ｍ，２Ｈ），７.０８ − ６.９０（ｍ，２Ｈ），６.８２ − ６.７２（ｍ，１Ｈ），６.６４ − ６.５２（ｍ，２Ｈ），５.５５ − ５.４６，５.０６ − ４.９５（２ × ｍ，１Ｈ），３.７３ − ３.６３，３.４１ − ３.２４（２ × ｍ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.５８，３.５４（２ × ｓ，３Ｈ），３.２２ − ３.１０，３.０９ − ２.９４（２  ×ｍ，１Ｈ），２.８１ − ２.５７（ｍ，４Ｈ），２.０８ − １.７１（ｍ，４Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９.２０１６，ｆｏｕｎｄ：３７９.２０２７.
【０２２０】
実施例（Ｒ）−Ｃ３７：化合物（Ｒ）−Ｃ３７の合成
【化１８７】
2021513530.tif 000241
化合物Ｃ３７−１で実施例Ａ１の２−１を替え、合成方法は化合物（Ｒ）−Ａ１を参照して、化合物（Ｒ）−Ｃ３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０.８６，１０.７４（２ × ｓ，１Ｈ），８.１８，８.１５（２ × ｓ，１Ｈ），７.４４−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.０８−６.９０（ｍ，２Ｈ），６.８２−６.７３（ｍ，１Ｈ），６.６５−６.５２（ｍ，２Ｈ），５.５５−５.４６，５.０６−４.９６（２ × ｍ，１Ｈ），３.７１−３.６３，３.４１  −３.２５（２ × ｍ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.５８，３.５４（２ × ｓ，３Ｈ），３.２１ − ３.１０，３.０６ − ２.９４（２ × ｍ，１Ｈ），２.８０−２.５７（ｍ，４Ｈ），２.０８−１.６８（ｍ，４Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９.１９４３，ｆｏｕｎｄ：３７９.２００８.
【０２２１】
実施例Ｃ３８：化合物Ｃ３８の合成
【化１８８】
2021513530.tif 000242
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、塩化アセチルで実施例Ｂ１４のＢ１４−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１４の合成を参照して、化合物Ｃ３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.８９，８.５９（２ × ｓ，１Ｈ），７.６３，７.５８（２×ｄ，Ｊ ＝ ３１.９，７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（２×ｄ，Ｊ ＝ ３７.５，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.２２ − ７.０３（ｍ，２Ｈ），６.８７，６.８３（２ × ｓ，１Ｈ），６.６４，６.５８（２ × ｓ，１Ｈ），，６.２０（ｓ，１Ｈ），５.８５ − ５.２３（ｍ，１Ｈ），４.９２，４.８１（２×ｄｄ，Ｊ ＝ ５.５２，６.３２，５.９２，６.３２ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６，３.８３（２ × ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，１Ｈ），３.６８ − ３.４８（ｍ，１Ｈ），３.４６（ｓ，２Ｈ），３.３６ − ３.２６（ｍ，１Ｈ），３.２５ − ３.１６（ｍ，２Ｈ），２.９６ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.７５ − ２.６４（ｍ，１Ｈ），２.１５，１.５４（２ × ｓ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５.１７８７，ｆｏｕｎｄ  ３６５.１８６３.
【０２２２】
実施例（Ｓ）−Ｃ３８：化合物（Ｓ）−Ｃ３８の合成
【化１８９】
2021513530.tif 000243
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、塩化アセチルで実施例Ｂ１４のＢ１４−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.８８，８.５７（２ × ｓ，１Ｈ），７.６４，７.５８（２×ｄ，Ｊ ＝ ３１.９，７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（２×ｄ，Ｊ ＝ ３７.５，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.２２ − ７.０３（ｍ，２Ｈ），６.８７，６.８３（２ × ｓ，１Ｈ），６.６４，６.５７（２ × ｓ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），５.８５ − ５.２３（ｍ，１Ｈ），４.９２，４.８１（２×ｄｄ，Ｊ ＝ ５.５２，６.３２，５.９２，６.３２ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６，３.８３（２ × ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，１Ｈ），３.６８ − ３.４８（ｍ，１Ｈ），３.４６（ｓ，２Ｈ），３.３６ − ３.２６（ｍ，１Ｈ），３.２５ − ３.１６（ｍ，２Ｈ），２.９６ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.７４ − ２.６４（ｍ，１Ｈ），２.１４，１.５２（２ × ｓ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５.１７８７，ｆｏｕｎｄ  ３６５.１８６７.
【０２２３】
実施例Ｃ３９：化合物Ｃ３９の合成
【化１９０】
2021513530.tif 000244
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｃ３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.６３，８.５０（２ × ｓ，１Ｈ），８.３５，８.１８（２ × ｓ，１Ｈ），７.７０，７.６３（２ × ｓ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.１，３.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.２，３.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.０９ − ６.９６（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｄ，Ｊ ＝ １.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.７１，６.６０（２ × ｓ，１Ｈ），６.４２（ｄｄ，Ｊ ＝ １６.８，１１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.００（ｔ，Ｊ ＝ ６.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.９３，４.８２（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ５.８３，６.９７，５.８３，５.５１ Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｑ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ ＝ １３.８ Ｈｚ，３Ｈ），３.７７（ｓ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ ＝ ９.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.５６ − ３.３５（ｍ，２Ｈ），３.２７ − ３.０６（ｍ，２Ｈ），２.９２ − ２.７３（ｍ，１Ｈ），２.０７（ｓ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８.１８９６，ｆｏｕｎｄ  ４２８.１９７１.
【０２２４】
実施例Ｃ４０：化合物Ｃ４０の合成
【化１９１】
2021513530.tif 000245
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ｂ１４の合成を参照して、化合物Ｃ４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２６（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄｔ，Ｊ ＝ ２１.１，７.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），６.６１（ｓ，１Ｈ），６.４１（ｓ，１Ｈ），５.２０ − ５.１１（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.５２ − ３.３８（ｍ，３Ｈ），３.３０（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，８.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２０.５，１０.７，５.０ Ｈｚ，３Ｈ），３.０６ − ２.９７（ｍ，２Ｈ），２.９６ − ２.８８（ｍ，１Ｈ），２.７１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２７.６，１３.４，３.５ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６.２１５８，ｆｏｕｎｄ  ４３６.２２４１.
【０２２５】
実施例（Ｓ）−Ｃ４０：化合物（Ｓ）−Ｃ４０の合成
【化１９２】
2021513530.tif 000246
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１４の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２６（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ ＝ ７.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄｔ，Ｊ ＝ ２１.１，７.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），６.６１（ｓ，１Ｈ），６.４１（ｓ，１Ｈ），５.２０ − ５.１１（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.５２ − ３.３８（ｍ，３Ｈ），３.３０（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，８.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.１９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２０.５，１０.７，５.０ Ｈｚ，３Ｈ），３.０６ − ２.９７（ｍ，２Ｈ），２.９６ − ２.８８（ｍ，１Ｈ），２.７１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２７.６，１３.４，３.５ Ｈｚ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６.２１５８，ｆｏｕｎｄ  ４３６.２２３６.
【０２２６】
実施例Ｃ４１：化合物Ｃ４１の合成
【化１９３】
2021513530.tif 000247
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物１３−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｃ４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３５，８.１３（２ × ｓ，１Ｈ），７.８１ − ７.５８（ｍ，１Ｈ），７.４３ − ７.２９（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.１ Ｈｚ，６Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ ＝ ３.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.１５，７.０７（ｄｔ，Ｊ ＝ １５.１，１５.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.９４，６.８７（２ × ｓ，１Ｈ），６.７７，６.６５（２ × ｓ，１Ｈ），６.５７ − ５.８３（ｍ，１Ｈ），５.０７，４.８３（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ １０.５，３.０，１２.９，５.１，Ｈｚ，１Ｈ），４.０４ − ３.９６（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），３.８８（ｓ，２Ｈ），３.８４（ｓ，１Ｈ），３.８１ − ３.６７（ｍ，１Ｈ），３.５０ − ３.４３（ｍ，２Ｈ），３.４１ − ３.１２（ｍ，３Ｈ），３.０２ − ２.６５（ｍ，３Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５.２２０６，ｆｏｕｎｄ  ４３５.２２９０.
【０２２７】
実施例（Ｓ）−Ｃ４１：化合物（Ｓ）−Ｃ４１の合成
【化１９４】
2021513530.tif 000248
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物１３−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.１２，８.６３（２ × ｄ，Ｊ ＝ ３２.９，３０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.７６，７.５７（２ × ｄ，Ｊ ＝ ５.１２，８.４７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３９，７.３０（２ × ｄ，，Ｊ ＝ ７.１３，９.１３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２５ − ７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１３，７.０４（２ × ｔ，Ｊ ＝ １３.８，１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.９２，６.８６（２ × ｓ，１Ｈ），６.８０，６.６６（２ × ｓ，１Ｈ），６.５８，６.２２，５.８５（２ × ｓ，ｔ，Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.０９，４.８５（２ × ｄ，Ｊ ＝ １０.０，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.０２ − ３.７８（ｍ，６Ｈ），３.７２ − ３.５２（ｍ，１Ｈ），３.４６ − ３.２７（ｍ，３Ｈ），２.９６ − ２.７０（ｍ，３Ｈ），２.０９ − １.８７（ｍ，２Ｈ），１.７６ − １.４０（ｍ，３Ｈ），１.３６ − １.１２（ｍ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５.２２０６，ｆｏｕｎｄ  ４３５.２２７９.
【０２２８】
実施例Ｃ４２：化合物Ｃ４２の合成
【化１９５】
2021513530.tif 000249
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ｃ４２−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物Ｃ４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０９，７.９０（２ × ｄ，Ｊ ＝ １２.４，２.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（２ × ｄ，Ｊ ＝ ７.７，３.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５７ − ７.５２（ｍ，１Ｈ），７.３４ − ７.２５（ｍ  １Ｈ），７.２３ − ７.１５（ｍ，１Ｈ），７.１２ − ７.０８（ｍ，１Ｈ），７.０５ − ６.９５（ｍ，１Ｈ），６.８４ − ６.７８（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ ＝ １６.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.３４，６.０８（２ × ｓ，１Ｈ），５.９３，４.７７（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，５.４，１３.４，３.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，３Ｈ），３.８３ − ３.７６（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｓ，１Ｈ），３.５４ − ３.４４（ｍ，１Ｈ），３.４４ − ３.３７（ｍ，２Ｈ），３.２８（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.２，６.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.１０ − ３.００（ｍ，１Ｈ），２.８９ − ２.７３（ｍ，１Ｈ），１.６６（ｓ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４.１４６０，ｆｏｕｎｄ  ４３４.１５４６.
【０２２９】
実施例（Ｓ）−Ｃ４２：化合物（Ｓ）−Ｃ４２の合成
【化１９６】
2021513530.tif 000250
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物Ｃ４２−１で実施例Ｂ１の１１−１を替え、合成方法は化合物Ｂ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０７（ｄ，Ｊ ＝ ２０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.７３，７.６７（３ × ｄ，Ｊ ＝ ３.２，７.９，６.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｔ，Ｊ ＝ ６.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.３８ − ７.２１（ｍ，１Ｈ），７.１７ − ７.０７（ｍ，１Ｈ），７.０３ − ６.９０（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ ＝ １１.８，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５，６.６０（２  ×ｓ，１Ｈ），６.３４，６.０９（２  ×ｓ，１Ｈ），５.３０ − ４.７３（ｍ，１Ｈ），３.９５ − ３.７７（ｍ，３Ｈ），３.５６（ｓ，２Ｈ），３.５２ − ３.４１（ｍ，１Ｈ），３.４２ − ３.３７（ｍ，２Ｈ），３.３４ − ３.２５（ｍ，１Ｈ），３.１２ − ２.９９（ｍ，１Ｈ），２.８９ − ２.７３（ｍ，１Ｈ），２.６２（ｓ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  .ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４.１４６０，ｆｏｕｎｄ  ４３４.１５４２.
【０２３０】
実施例Ｃ４３：化合物Ｃ４３の合成
【化１９７】
2021513530.tif 000251
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物１５−１で実施例Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物Ｂ２の合成を参照して、化合物Ｃ４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.９，１４.０，７.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ ＝ ２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），５.９６（ｓ，１Ｈ），４.１４ − ４.０５（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｑ，Ｊ ＝ １６.７ Ｈｚ，２Ｈ），３.３８（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.４，７.９ Ｈｚ，２Ｈ），２.８７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １６.４，１０.４，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.６１（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.３，３.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５.１８９３，ｆｏｕｎｄ  ３９５.１９７１.
【０２３１】
実施例Ｃ４４：化合物Ｃ４４の合成
【化１９８】
2021513530.tif 000252
化合物Ｃ４４−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.０５，８.８０（２ × ｓ，１Ｈ），８.１３，７.５２（２ × ｓ，１Ｈ），７.４８，７.４３（２ × ｄ，Ｊ ＝ ８.７，８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３，７.２９（２ × ｄ，Ｊ ＝ １.３，１.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０，７.０１（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ８.４，１.７，８.５，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.８９，６.８４（２ × ｄ，Ｊ ＝ １.６，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６７，６.６４（２ × ｓ，１Ｈ），６.３０，６.６１（ｓ，ｔ，Ｊ ＝ ６.５ Ｈｚ  １Ｈ），４.６７，４.４８（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ９.９，３.８，１２.１，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.８７（ｄ，Ｊ ＝ ２.２ Ｈｚ，３Ｈ），３.８４（ｓ，１Ｈ），３.５７，３.４６（２ × ｓ，３Ｈ），３.３９ − ３.００（ｍ，２Ｈ），２.９６ − ２.６０（ｍ，２Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５.１２４１，ｆｏｕｎｄ  ３８５.２２４１.
【０２３２】
実施例（Ｓ）−Ｃ４４：化合物（Ｓ）−Ｃ４４の合成
【化１９９】
2021513530.tif 000253
化合物Ｃ４４−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.４８，８.２７（２ × ｓ，１Ｈ），８.１５，７.５７（２ × ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ ＝ １８.５，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ ＝ １９.３，１.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ １.８，１.８，１.９，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.９２，６.８７（２ × ｓ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ ＝ ９.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.５６，６.３２（２ × ｓ，１Ｈ），４.６８ − ４.４６（ｍ，１Ｈ），３.９４ − ３.８３（ｍ，４Ｈ），３.５９（ｓ，１Ｈ），３.５８ − ｆ３.３４（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｄｄ，Ｊ ＝ １１.３，５.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.２３ − ３.１０（ｍ，１Ｈ），２.９６ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.７９ − ２.６１（ｍ，１Ｈ），２.０６（ｄ，Ｊ ＝ １６.５ Ｈｚ，１Ｈ），１.８０（ｓ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５.１２４１，ｆｏｕｎｄ  ３８５.１３２３.
【０２３３】
実施例Ｃ４５：化合物Ｃ４５の合成
【化２００】
2021513530.tif 000254
化合物Ｃ４５−１で実施例Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物Ａ１の合成を参照して、化合物Ｃ４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.１６（ｓ，１Ｈ），７.６４ − ７.５３（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ ＝ ８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄｔ，Ｊ ＝ １４.８，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０８，６.８０（ｍ，１Ｈ），６.６５（２ × ｓ，１Ｈ），６.５５，６.２６，５.６４（２ × ｓ，ｔ，Ｊ ＝ ６.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.７２ − ４.４７（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ ＝ ２.１ Ｈｚ，３Ｈ），３.７５（ｓ，１Ｈ），３.７１（ｓ，１Ｈ），３.６０ − ３.５３（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｓ，１Ｈ），３.３８ − ３.０７（ｍ，３Ｈ），２.９６ − ２.７９（ｍ，１Ｈ），２.７９ − ２.６３（ｍ，１Ｈ），１.７２（ｓ，２Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５.１７８７，ｆｏｕｎｄ  ３６５.１８６８.
【０２３４】
実施例Ｃ４６：化合物Ｃ４６の合成
【化２０１】
2021513530.tif 000255
化合物３２−１で実施例Ａ１の１−２を替え、化合物臭化ベンジルで実施例Ａ２の４−２を替え、合成方法は化合物Ａ２の合成を参照して、化合物Ｃ４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.３６，８.１７（２ × ｓ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １７.０，８.６ Ｈｚ，２Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ ＝ １２.８，３.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｔ，Ｊ ＝ ７.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.８７，６.７３（２ × ｓ，１Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ ＝ ４.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.５８，６.３２（２ × ｓ，１Ｈ），５.５８（ｔ，３Ｈ），５.１５（ｓ，１Ｈ），４.７９（ｄｄ，Ｊ ＝ ３９.４，１２.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｑ，Ｊ ＝ ７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.９２，３.８７（２ × ｓ，３Ｈ），３.６１ − ３.２９（ｍ，１Ｈ），３.２７ − ３.０２（ｍ，２Ｈ），２.９８ − ２.７９（ｍ，１Ｈ），２.７９ − ２.６１（ｍ，１Ｈ），２.０７（ｓ，１Ｈ）.  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋.  ＨＲ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７.１９４３，ｆｏｕｎｄ  ４２７.２０２５.
【０２３５】
実施例（Ｓ）−Ｃ４７：化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成
【化２０２】
2021513530.tif 000256
塩化ベンゼンスルホニルで実施例Ｂ１３のメタンスルホニルクロリドを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ８およびＢ１３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｔ，Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｔ，Ｊ ＝ ７.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.２７ − ７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ ＝ ２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.２９（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，２Ｈ），５.０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄｔ，Ｊ ＝ １４.３，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８５ − ３.８０（ｍ，２Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），３.５６ − ３.４６（ｍ，１Ｈ），２.９８ − ２.８６（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｄｔ，Ｊ ＝ ６.２，３.８ Ｈｚ，２Ｈ），２.２３（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.６，８.６，５.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.１３（ｑｄ，Ｊ ＝ ９.０，８.４，３.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２３６】
実施例（Ｓ）−Ｃ４８：化合物（Ｓ）−Ｃ４８の合成
【化２０３】
2021513530.tif 000257
塩化シクロプロピルスルホニルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.８４（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ ＝ ２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），４.７８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.９，３.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄｄ，Ｊ ＝ １４.８，６.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.８，１２.０，５.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.１１ − ３.００（ｍ，１Ｈ），３.００ − ２.９０（ｍ，２Ｈ），２.６８（ｄｄ，Ｊ ＝ １６.７，５.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.２４（ｄｄｔ，Ｊ ＝ １４.２，８.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.１５ − ２.０３（ｍ，２Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ），１.２２ − １.１６（ｍ，１Ｈ），１.０７（ｄｄｔ，Ｊ ＝ １０.２，６.８，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），０.８２（ｑｄ，Ｊ ＝ ７.９，４.８ Ｈｚ，１Ｈ），０.７２（ｄｔ，Ｊ ＝ ９.６，６.０ Ｈｚ，１Ｈ）.
【０２３７】
実施例（Ｓ）−Ｃ４９：化合物（Ｓ）−Ｃ４９の合成
【化２０４】
2021513530.tif 000258
塩化シクロヘキシルスルホニルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.６７（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.６１（ｄｑ，Ｊ ＝ １２.３，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｓ，１Ｈ），４.０６（ｄｑ，Ｊ ＝ １２.５，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ ＝ １５.０ Ｈｚ，６Ｈ），３.６２ − ３.５０（ｍ，２Ｈ），３.４２（ｄｔ，Ｊ ＝ １６.９，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.２６（ｄｔ，Ｊ ＝ １２.５，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.８８ − ２.７２（ｍ，２Ｈ），２.５０ − ２.３９（ｍ，３Ｈ），２.０２ − １.８５（ｍ，６Ｈ），１.７８ − １.６６（ｍ，１Ｈ），１.６１ − １.３１（ｍ，６Ｈ）.
【０２３８】
実施例（Ｓ）−Ｃ５０：化合物（Ｓ）−Ｃ５０の合成
【化２０５】
2021513530.tif 000259
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９８ − ７.９４（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.９，１.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.３０ − ７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１３ − ７.０８（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３３（ｓ，１Ｈ），６.２９（ｓ，１Ｈ），４.９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９８ − ３.９３（ｍ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.５８ − ３.５１（ｍ，１Ｈ），２.９８ − ２.８６（ｍ，２Ｈ），２.４９ − ２.４３（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.６，８.２，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.１７ − ２.０８（ｍ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２３９】
実施例（Ｓ）−Ｃ５１：化合物（Ｓ）−Ｃ５１の合成
【化２０６】
2021513530.tif 000260
３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，７.２，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，３.８，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ ＝ ２.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ ＝ ２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｔｄ，Ｊ ＝ ９.３，７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），６.２９（ｓ，１Ｈ），４.９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９７ − ３.９０（ｍ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，１１.０，５.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.９８ − ２.８７（ｍ，２Ｈ），２.５１ − ２.３９（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.５，８.４，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.１８ − ２.１０（ｍ，１Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４０】
実施例（Ｓ）−Ｃ５２：化合物（Ｓ）−Ｃ５２の合成
【化２０７】
2021513530.tif 000261
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ），７.９５ − ７.８８（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ ＝ ８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ ＝ ２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.９１ − ６.８７（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０.６，８.５，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３９（ｓ，１Ｈ），６.３２（ｓ，１Ｈ），５.０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.０５ − ３.９７（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ ＝ ２.７ Ｈｚ，４Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.３，９.５，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.９５ − ２.８１（ｍ，２Ｈ），２.５５ − ２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.６，８.９，５.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.１７ − ２.０８（ｍ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４１】
実施例（Ｓ）−Ｃ５３：化合物（Ｓ）−Ｃ５３の合成
【化２０８】
2021513530.tif 000262
エタンスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.０１（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ ＝ ８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），６.３２（ｓ，１Ｈ），４.７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.０３ − ３.９５（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，１１.８，５.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.０１ − ２.７８（ｍ，５Ｈ），２.６８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １６.８，５.０，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.２５（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.６，８.７，５.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.１１（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.３，８.１，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ ＝ ７.４ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４２】
実施例（Ｓ）−Ｃ５４：化合物（Ｓ）−Ｃ５４の合成
【化２０９】
2021513530.tif 000263
トリフルオロアセチルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.３２（ｄ，Ｊ ＝ ９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.０３ − ６.９３（ｍ，２Ｈ），６.６１（ｓ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），５.５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.６，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.０９ − ３.９７（ｍ，２Ｈ），３.９３ − ３.８０（ｍ，８Ｈ），３.６７（ｔｄｄ，Ｊ ＝ １１.３，９.２，５.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.９９（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １６.７，１１.３，５.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.８９ − ２.６７（ｍ，３Ｈ），２.３８ − ２.１６（ｍ，２Ｈ），１.４１（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４３】
実施例（Ｓ）−Ｃ５５：化合物（Ｓ）−Ｃ５５の合成
【化２１０】
2021513530.tif 000264
ピリジン−３−塩化スルホニルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.９９（ｄ，Ｊ ＝ ２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.６４ − ８.５７（ｍ，１Ｈ），８.０３（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄｔ，Ｊ ＝ ８.１，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.１，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ ＝ ２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.０１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.７，７.０，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.６，１１.０，５.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４（ｑ，Ｊ ＝ ７.１，６.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.５３ − ２.４０（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.８，１３.２，９.６，５.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.１５（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.３，７.９，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４４】
実施例（Ｓ）−Ｃ５６：化合物（Ｓ）−Ｃ５６の合成
【化２１１】
2021513530.tif 000265
３−フルオロ−４−ブロモスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ），７.５１ − ７.４３（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.３，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３３（ｓ，１Ｈ），６.２９（ｓ，１Ｈ），４.９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.９３（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.７，６.４，２.９ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，１０.６，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.９，４.７ Ｈｚ，２Ｈ），２.４６（ｄｑ，Ｊ ＝ １１.４，６.３，４.８ Ｈｚ，２Ｈ），２.２４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.５，８.３，６.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.１４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.４，７.８，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４５】
実施例（Ｓ）−Ｃ５７：化合物（Ｓ）−Ｃ５７の合成
【化２１２】
2021513530.tif 000266
２−フルオロスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９９ − ７.９４（ｍ，１Ｈ），７.９４ − ７.９０（ｍ，１Ｈ），７.４５ − ７.３９（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７.７，１.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.００ − ６.９３（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），６.３１（ｓ，１Ｈ），５.０７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，６.２，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.３，１０.９，５.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.９３ − ２.８１（ｍ，２Ｈ），２.５７ − ２.４６（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.６，９.１，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.１２（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １３.９，８.９，７.１，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４６】
実施例（Ｓ）−Ｃ５８：化合物（Ｓ）−Ｃ５８の合成
【化２１３】
2021513530.tif 000267
４−フルオロスルホニルクロリドで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ），７.７３ − ７.６７（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ ＝ ８.６ Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），６.２８（ｓ，１Ｈ），４.９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.５，４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.４，７.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ６.９ Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.５，１１.３，５.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.９９ − ２.８８（ｍ，２Ｈ），２.４６ − ２.３２（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.５，８.７，５.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.１６ − ２.０９（ｍ，１Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４７】
実施例（Ｓ）−Ｃ５９：化合物（Ｓ）−Ｃ５９の合成
【化２１４】
2021513530.tif 000268
塩化ジフルオロアセチルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.６１（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ ＝ １.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ ＝ １.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.２３ − ６.１６（ｍ，１Ｈ），４.９５（ｓ，１Ｈ），４.５７（ｄｑ，Ｊ ＝ １２.３，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.４０ − ４.２６（ｍ，１Ｈ），３.８９（ｍ，８Ｈ），３.５６（ｄｔ，Ｊ ＝ １２.５，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.３８（ｄｔｄ，Ｊ ＝ １４.１，７.０，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.９５ − ２.７６（ｍ，２Ｈ），２.５４（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １２.５，９.９，６.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.１６ − ２.０６（ｍ，２Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４８】
実施例（Ｓ）−Ｃ６０：化合物（Ｓ）−Ｃ６０の合成
【化２１５】
2021513530.tif 000269
４−メトキシ塩化スルホニルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.９２（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ ＝ ８.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ ＝ １.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ ＝ ２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８.７，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.７９ − ６.７４（ｍ，２Ｈ），６.３１（ｄ，Ｊ ＝ １１.７ Ｈｚ，２Ｈ），４.９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９.３，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４ − ３.８８（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｑ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄｔ，Ｊ ＝ １４.４，８.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｑ，Ｊ ＝ ７.７，７.０ Ｈｚ，２Ｈ），２.４５ − ２.３９（ｍ，２Ｈ），２.２１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４.７，１０.１，５.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.１６ − ２.０８（ｍ，１Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ ＝ ７.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２４９】
実施例（Ｓ）−Ｃ６１：化合物（Ｓ）−Ｃ６１の合成
【化２１６】
2021513530.tif 000270
６１−１で実施例（Ｓ）−Ａ１の１−２を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ８.２８（２ × ｓ，１Ｈ），７.８６ − ７.８３（２ × ｍ，１Ｈ），７.７１（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ６.７，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４５ − ７.３７（２ × ｍ，２Ｈ），７.２２（２ × ｓ，１Ｈ），６.６０（２ × ｓ，１Ｈ），６.４７（２ × ｓ，１Ｈ），４.５１（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ９.４，４.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（２ × ｓ，３Ｈ），３.７４（２ × ｓ，３Ｈ），３.６０（２ × ｍ，１Ｈ），３.０４（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ １５.４，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４ − ２.９０（２ × ｍ，３Ｈ），２.７１（２ × ｄｄｄ，Ｊ ＝ １６.２，４.８，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），２.２６（２ × ｍ，２Ｈ）.
【０２５０】
実施例（Ｓ）−Ｃ６２：化合物（Ｓ）−Ｃ６２の合成
【化２１７】
2021513530.tif 000271
メトキシ塩化アセチルで実施例（Ｓ）−Ｃ４７の塩化ベンゼンスルホニルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ４７の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ） δ ７.８２（２ × ｓ，１Ｈ），７.３９（２ × ｄ，Ｊ ＝ ２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（２ × ｄ，Ｊ ＝ ７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（２ × ｄ，Ｊ ＝ ０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（２ × ｄ，Ｊ ＝ １.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ７.５，１.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（２ × ｄｄ，Ｊ ＝ ７.６，６.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.９３（２ × ｄ，Ｊ ＝ １２.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（２ × ｄ，Ｊ ＝ １２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（２ × ｄｑ，Ｊ ＝ １２.３，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４ − ３.８５（２ × ｍ，８Ｈ），３.６４（２ × ｄｔ，Ｊ ＝ １２.５，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.３６ − ３.２６（２ × ｍ，１Ｈ），３.２５（２ × ｓ，３Ｈ），３.０１（２ × ｄｔ，Ｊ ＝ １２.５，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.８９ − ２.７１（２ × ｍ，２Ｈ），２.１５ − ２.０７（２ × ｍ，２Ｈ），１.４６（２ × ｔ，Ｊ ＝ ８.０ Ｈｚ，３Ｈ）.
【０２５１】
実施例（Ｓ）−Ｃ６３：化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成
【化２１８】
2021513530.tif 000272
６３−１で実施例（Ｓ）−Ａ１の１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ａ１および（Ｓ）−Ｃ８の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９.２。
【０２５２】
実施例（Ｓ）−Ｃ６４：化合物（Ｓ）−Ｃ６４の合成
【化２１９】
2021513530.tif 000273
６４−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６３の６３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.２。
【０２５３】
実施例（Ｓ）−Ｃ６５：化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成
【化２２０】
2021513530.tif 000274
６５−１で実施例（Ｓ）−Ｃ８の３１−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ８の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４.２。
【０２５４】
実施例（Ｓ）−Ｃ６６：化合物（Ｓ）−Ｃ６６の合成
【化２２１】
2021513530.tif 000275
６６−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６３の６３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.１。
【０２５５】
実施例（Ｓ）−Ｃ６７：化合物（Ｓ）−Ｃ６７の合成
【化２２２】
2021513530.tif 000276
６７−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６３の６３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ６７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３.１。
【０２５６】
実施例（Ｓ）−Ｃ６８：化合物（Ｓ）−Ｃ６８の合成
【化２２３】
2021513530.tif 000277
化合物（Ｓ）−Ｃ６６をメタノールに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨを加えて、室温で２時間攪拌し、１Ｍ塩酸溶液で中性に中和し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物（Ｓ）−Ｃ６８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２。
【０２５７】
実施例（Ｓ）−Ｃ６９：化合物（Ｓ）−Ｃ６９の合成
【化２２４】
2021513530.tif 000278
化合物（Ｓ）−Ｃ６８をジクロロメタンに溶解し、２当量のメチルアミンテトラヒドロフラン溶液、１.５当量のＨＡＴＵおよび２当量のトリエチルアミンを加え、室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物（Ｓ）−Ｃ６９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２.２。
【０２５８】
実施例（Ｓ）−Ｃ７０：化合物（Ｓ）−Ｃ７０の合成
【化２２５】
2021513530.tif 000279
化合物（Ｓ）−Ｃ６８をジオキサンに溶解し、２当量の重炭酸アンモニウム、２当量のＢＯＣ無水物、５当量のピリジンを加え、室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンを加え，水で洗浄し、有機相を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物（Ｓ）−Ｃ７０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８.２。
【０２５９】
実施例（Ｓ）−Ｃ７１：化合物（Ｓ）−Ｃ７１の合成
【化２２６】
2021513530.tif 000280
７１−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６３の６３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５.２。
【０２６０】
実施例（Ｓ）−Ｃ７２：化合物（Ｓ）−Ｃ７２の合成
【化２２７】
2021513530.tif 000281
ヨウ化ジフルオロメチルで実施例（Ｓ）−Ｂ２の１２−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｂ２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.２。
【０２６１】
実施例（Ｓ）−Ｃ７３：化合物（Ｓ）−Ｃ７３の合成
【化２２８】
2021513530.tif 000282
７３−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７.２。
【０２６２】
実施例（Ｓ）−Ｃ７４：化合物（Ｓ）−Ｃ７４の合成
【化２２９】
2021513530.tif 000283
５−ジフルオロメチルインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９.２。
【０２６３】
実施例（Ｓ）−Ｃ７５：化合物（Ｓ）−Ｃ７５の合成
【化２３０】
2021513530.tif 000284
インドール−５−ギ酸メチルで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７.２。
【０２６４】
実施例（Ｓ）−Ｃ７６：化合物（Ｓ）−Ｃ７６の合成
【化２３１】
2021513530.tif 000285
５−トリフルオロメトキシインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３.２。
【０２６５】
実施例（Ｓ）−Ｃ７７：化合物（Ｓ）−Ｃ７７の合成
【化２３２】
2021513530.tif 000286
５−ジフルオロメトキシインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５.２。
【０２６６】
実施例（Ｓ）−Ｃ７８：化合物（Ｓ）−Ｃ７８の合成
【化２３３】
2021513530.tif 000287
５−フルオロインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７.２。
【０２６７】
実施例（Ｓ）−Ｃ７９：化合物（Ｓ）−Ｃ７９の合成
【化２３４】
2021513530.tif 000288
７９−１で実施例（Ｓ）−Ｃ６３の６３−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６３の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ７９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９.２０。
【０２６８】
実施例（Ｓ）−Ｃ８０：化合物（Ｓ）−Ｃ８０の合成
【化２３５】
2021513530.tif 000289
６−クロロ−５−メトキシインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ８０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３.２。
【０２６９】
実施例（Ｓ）−Ｃ８１：化合物（Ｓ）−Ｃ８１の合成
【化２３６】
2021513530.tif 000290
５−フルオロ−６−クロロインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６５の６５−１を替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６５の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ８１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１.１。
【０２７０】
実施例（Ｓ）−Ｃ８２：化合物（Ｓ）−Ｃ８２の合成
【化２３７】
2021513530.tif 000291
５−フルオロインドールで実施例（Ｓ）−Ｃ６２の５−メトキシインドールを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ６２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ８２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１.２。
【０２７１】
実施例（Ｓ）−Ｃ８３：化合物（Ｓ）−Ｃ８３の合成
【化２３８】
2021513530.tif 000292
１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンで実施例（Ｓ）−Ｃ７２のヨウ化ジフルオロメチルを替え、合成方法は化合物（Ｓ）−Ｃ７２の合成を参照して、化合物（Ｓ）−Ｃ８３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７.２。
【０２７２】
生物活性実験例部分
実験例Ｂ１．化合物によるＰＤＥ４の分子酵素活性阻害の測定
シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、ＳＰＡ）法を使用して、ＰＤＥ４Ｄ触媒ドメインの酵素活性に対する化合物の阻害効果を測定した。ヒトＰＤＥ４Ｄ触媒ドメインタンパク質は、大腸菌での発現および精製により得られ、陽性化合物アプレミラストは、Ｔｏｐｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌから購入し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、恒温水槽（ＤＫ４２０、上海医療器械工場）、Ｍｉｃｒｏ−Ｓａｍｐｌｅ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ（ＸＷ−８０Ａ、上海精科実業有限会社）は、放射性実験用の公共機器であり、連続分注器（Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ  Ｐｌｕｓ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）およびセットとなるピペットチップはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ生物技術会社から購入し、３.５.［３Ｈ］−ｃＡＭＰ、シンチレーションビーズ（ＲＰＮＱ０１５０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、９６ウェルシンチレーションマイクロプレート（Ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入した。１０ｘ  ＳＰＡ  ｂｕｆｆｅｒは実験室で調製した（５００ ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、８３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１７ ｍＭ  ＥＧＴＡ）。
実験では、６０ μｌの水と１０ μｌの反応液を合計１００ μｌの反応容量に加え、各成分の最終濃度をそれぞれ５０ ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、８.３ ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７ ｍＭ  ＥＧＴＡにし、１０ μｌ化合物と１０ μｌ酵素（０.１ｎｇ／ｕｌ）を最後に１０ μｌ  ［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（０.００５ μＣｉ／μｌ）に一括加え、３０ ℃のウォーターバスで３０分間インキュベートし、５０  μｌのＳＰＡビーズを加えて反応を停止し、適切に振って、２０分間静置し、マイクロプレートシンチレーションカウンターを読み取った。
表Ｂ１はＰＤＥ４Ｄ酵素活性に対する化合物の阻害率とＩＣ５０値である
【０２７３】
【表２−１】
2021513530.tif 000293
【表２−２】
2021513530.tif 000294
【表２−３】
2021513530.tif 000295
【表２−４】
2021513530.tif 000296
【０２７４】
ａＭａｎ  ＨＷ，ｅｔ  ａｌ.  Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  ２００９，５２：１５２２−１５２４ｂ分割して得られた。
結論：１μＭの濃度でＰＤＥ４に対する化合物の阻害率を測定した後、ＰＤＥ４に対する阻害活性のＩＣ５０値は、高い阻害効率で化合物を測定することによって測定した。ここで、１４個の化合物は最大１００ナノモルのＩＣ５０値を持ち、３つの化合物（Ｃ１０、（Ｓ）−Ｃ１０と（Ｓ）−Ｃ８）ＩＣ５０値は１００ナノモルより低く、これは陽性対照化合物アプレミラストのＩＣ５０値と同等である。
【０２７５】
実験例２．ＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの分泌に対する化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ４の多くの機能の中で、最も研究されているのは抗炎症効果である。免疫系の単球およびマクロファージはＴＮＦ−αの重要な産生体であり、ＰＤＥ４はこれらの細胞の主要な酵素であり、既存の標的化ＰＤＥ４阻害剤の抗炎症効果は、免疫系でのＴＮＦ−αの発現量と密接に関連している。ヒトの血液中の細胞密度の違いに応じて、リンパ球分離液勾配遠心分離によりＰＢＭＣ（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ、ＰＢＭＣ）を直接分離精製し、その細胞型は、血液中の単核細胞であり、主にリンパ球（Ｔ／Ｂ）、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびその他の少量の細胞型を含み、ここで、リンパ球は大部分を占め、体外の血液免疫環境を直接シミュレートできる。リポ多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）は、グラム陰性菌の細胞壁の構成要素であり、ＭＡＰＫなどのさまざまな信号経路を介して炎症性因子ＴＮＦ−αの発現を大幅に刺激して、一部のＰＤＥ４阻害剤の細胞活性を評価し、インビトロで炎症効果をシミュレートできる。ヒトＰＢＭＣ細胞におけるＴＮＦ−αの発現に対するいくつかのＰＤＥ４阻害剤の阻害効果は、主にＧｅｏｒｇｅ  Ｗ.  Ｍｕｌｌｅｒらの研究を参照した。
実験中、陽性化合物であるアプレミラストは、Ｔｏｐｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌから購入した。健康な人の全血は上海血液センターから提供され、胎児ウシ血清（ＦＢＳ）はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）から購入し、ＲＰＭＩ−１６４０培地とヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ検出キットはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入し、細菌性リポ多糖ＬＰＳはＳｉｇｍａ（Ｌ９７６４、Ｓｔ.  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。
ヒトの血液から分離したＰＢＭＣ細胞を９６ウェルプレートに２  ＊  １０５／ｍｌで移植し、グラジエント化合物を追加し、各グラジエントに少なくとも３回繰り返して、３７℃、５％  ＣＯ２で１時間インキュベートした後、ＬＰＳ（最終濃度は１０ ｕｇ／ ｍＬ）を追加し、ＰＢＭＣを刺激してＴＮＦ−αを発現させ、３７ ℃、５％  ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベートして、９６ウェルプレートを収集した。さらに、刺激のないバックグラウンドコントロールと刺激コントロールウェルを設置し、総容量は２００ μｌである。培養上清を遠心分離により回収し、培養上清中のＴＮＦ−αの発現量をＥＬＩＳＡにより検出した。
表２は、ＰＢＭＣにおける炎症性因子ＴＮＦ−αの分泌を阻害する化合物の実験結果を示す。
【０２７６】
【表３−１】
2021513530.tif 000297
【表３−２】
2021513530.tif 000298
【表３−３】
2021513530.tif 000299
【表３−４】
2021513530.tif 000300
【０２７７】
ａＭａｎ  ＨＷ，ｅｔ  ａｌ.  Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  ２００９，５２：１５２２−１５２４ｂ分割して得られた。
結論：酵素活性をより高い分子レベルで阻害する化合物は、ＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの分泌を阻害する効果が高く、そのＩＣ５０値は約１桁のマイクロモルであり、活性が最も高い化合物（Ｓ）−Ｃ８のＩＣ５０値は２６ナノモルに達し、これは陽性対照化合物であるアプレミラストよりも優れている。
【０２７８】
実験例Ｂ３．腫瘍壊死因子−αを分泌するＲＡＷ  ２６４.７細胞に対する化合物の阻害活性の測定
腫瘍壊死因子−αは、炎症、自己免疫疾患などの疾患の発症において重要な炎症メディエーターであり、主に活性化単球／マクロファージによって産生され、さまざまな炎症反応の発生を仲介し、疾患の進行を促進する。マウス単球／マクロファージ白血病細胞株ＲＡＷ  ２６４.７細胞は、一般的に使用される炎症細胞モデルの１つであり、細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）が誘導および活性化されると、腫瘍壊死因子−αおよび他の炎症性メディエーターを放出し、同時にホスホジエステラーゼＰＤＥ４はマクロファージで発現し、腫瘍壊死因子−α分泌の検出は、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４に対する化合物の阻害活性を反映できる。
【０２７９】
（１）ＲＡＷ  ２６４.７細胞に対する化合物の細胞毒性の検出：ＲＡＷ  ２６４.７細胞に対する試験化合物の細胞毒性は、ＣＣＫ−８法によって検出し、マウスＲＡＷ  ２６４.７細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から購入し、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）を含むＤＭＥＭ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）で培養し、使用前に細胞を収集してカウントし（１×１０５／ウェル）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）に接種し、細胞を２４時間インキュベートした後、さまざまな濃度の化合物を添加し、対応するビヒクルコントロールと培地バックグラウンドコントロールをさらに設定し、総容量は２００ μｌである。３７ ℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで４時間インキュベートした。２０ μｌのＣＣＫ−８溶液（Ｄｏｊｉｎｄｏ、Ｋｕｍａｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）をインキュベーション終了の３０分前に追加し、培養終了時に、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で４５０  ｎｍ（リファレンス６５０  ｎｍ）の吸光度ＯＤ値を測定した。ＲＡＷ  ２６４.７細胞に対する化合物の毒性効果は、テストするサンプルのＯＤ値を細胞対照ウェルのＯＤ値で割ることによって計算し、細胞生存率（％）としてマークした。
【０２８０】
（２）ＲＡＷ  ２６４.７細胞における腫瘍壊死因子−αの分泌に対する化合物の阻害活性：ＲＡＷ  ２６４.７細胞（１×１０５／ウェル）を９６ウェルプレートに接種し、２４時間インキュベートした後、異なる濃度の化合物を添加し、３０分間インキュベートし、１ μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｌ５８８６、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ.  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の刺激下で、３７ ℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで４時間培養した。さらに、刺激のないバックグラウンドコントロールと刺激コントロールウェルを設置し、総容量は２００μｌである。培養上清を遠心分離により回収し、培養上清中の腫瘍壊死因子−αの分泌レベルを酵素免疫測定法により検出し、腫瘍壊死因子−α検出キットはＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入した。
表Ｂ３は、ＲＡＷ  ２６４.７細胞における炎症性因子腫瘍壊死因子−αの分泌を阻害する化合物の実験結果を示す。
【０２８１】
【表４−１】
2021513530.tif 000301
【表４−２】
2021513530.tif 000302
【表４−３】
2021513530.tif 000303
【表４−４】
2021513530.tif 000304
【表４−５】
2021513530.tif 000305
【０２８２】
表Ｂ４は、ＲＡＷ  ２６４.７細胞毒性（ＣＣ５０）の抑制といくつかの化合物による腫瘍壊死因子−α（ＩＣ５０）の分泌の実験結果を示す。
【表５】
2021513530.tif 000306
【０２８３】
ａＣＣ５０は細胞毒性の半分を引き起こすのに必要な薬物の濃度、ｂＩＣ５０は腫瘍壊死因子−αの５０％を効果的に阻害する薬物の濃度、ｃＳＩはＣＣ５０／ＩＣ５０である。
結論：ＲＡＷ  ２６４.７細胞における腫瘍壊死因子−αの分泌に対する試験化合物の阻害活性を試験することにより、より優れた阻害活性を持ついくつかの化合物を見つけ、ＰＤＥ４Ｄ触媒ドメインの阻害活性およびＰＢＭＣｓの生物活性と組み合わせて、化合物（Ｓ）−Ａ１、（Ｓ）−Ｃ５、（Ｓ）−Ｃ６、（Ｓ）−Ｃ８、（Ｓ）−Ｃ７を選択して、化合物ＲＡＷ  ２６４.７細胞毒性および腫瘍壊死因子−α阻害活性を検出し、実験結果を表Ｂ３および表Ｂ４に示した。陽性化合物アプレミラストと比較して、化合物（Ｓ）−Ｃ５、（Ｓ）−Ｃ８は同等またはより強い腫瘍壊死因子−α阻害活性を持っている。
【０２８４】
実験例Ｂ４．化合物（Ｓ）−Ｃ５、（Ｓ）−Ｃ８のマウス背部気嚢の急性炎症モデルに対する治療効果
マウス背部気嚢の急性炎症モデルを候補化合物の抗炎症活性を評価するための古典的なモデルとして、高い実現可能性と良好な再現性がある。実験の１日目に、マウスの背中に皮下に３ ｍＬの空気、３日目には１.５ ｍＬの空気を皮下注射し、６日目に、１ ｍＬの２％カラギーナン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ.  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を背中に皮下注射して感作し、感作４時間後に、リン酸緩衝液を使用して気嚢内の分泌物を洗浄し、洗浄液を白血球数および炎症性因子の検出に使用した。ここで、陽性薬物であるアプレミラスト、試験薬物（Ｓ）−Ｃ５、（Ｓ）−Ｃ８は、０.５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ.  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）＋  ０.２５％Ｔｗｅｅｎ−８０（シノファムグループから購入）から分散され、薬物はそれぞれ感作２４時間、１時間前に経口投与され（５  ｍｇ／ｋｇ）、腫瘍壊死因子−αとインターロイキン−６検出キットはＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、  ＣＡ、ＵＳＡ）から購入した。
結論：図１に示したように、試験化合物（Ｓ）−Ｃ５、（Ｓ）−Ｃ８の経口投与は、マウスの背部気嚢の急性炎症モデルにおける炎症反応を大幅に減少させ、洗浄液への白血球浸潤の数、腫瘍壊死因子−αおよびインターロイキン−６分泌レベルを減少させる。
【０２８５】
実験例５：ラット薬物動態試験
１．実験ステップ：
体重１５０−２００ ｇの６匹の健康なオスラットをランダムに２つのグループに分け、各グループに３匹にした。本発明の化合物１４、１６、１７、１８、２２、および２９は、それぞれ胃内投与および静脈内注射によって投与され、投与量は１０ｍＬ／ｋｇであり、薬物はＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ  ８０／生理食塩水で（５：５：９０、ｖ／ｖ／ｖ）調製した。試験の前に、１２時間絶食させ、自由に水を飲ませた。投与２時間後に均一に給食した。
２．採血時間およびサンプル処理
胃内投与：投与後０.２５、０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０および２４時間；
静脈内投与：投与後５分、０.２５、０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０および２４時間；
上記の設定した時点で、０.３ ｍＬの静脈血をラットの後部静脈叢から採取し、ヘパリン添加試験管に入れ、１１０００  ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を分離して−２０℃の冷蔵庫で凍結した。
３．サンプルテストとデータ分析
ラット血漿中の化合物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。ＤＡＳ  ３.０ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメータを計算した。
４．実験結果：
表Ｂ５は、ラットにおける化合物（Ｓ）−Ｃ７和（Ｓ）−Ｃ８の薬物動態の実験結果を示す。
【０２８６】
【表６】
2021513530.tif 000307
【０２８７】
化合物（Ｓ）−Ｃ７：ラットに２０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ７を胃内投与した後、血漿中濃度がピークに達した時間Ｔｍａｘは１時間であり、ピーク濃度Ｃｍａｘは２３８３.６ ｎｇ／ｍｌで、薬物時間曲線の下の面積ＡＵＣ０−ｔは９２３２.３ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、最終排出半減期ｔ１／２は１時間である。１０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ７を静脈内注射した後、ＡＵＣ０−ｔは６７６１.８ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、用量を標準化した後、ラットに胃内投与により２０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ７を投与した後の絶対バイオアベイラビリティは６８.３％であった。
化合物（Ｓ）−Ｃ８：ラットに２０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ８を胃内投与した後、血漿中濃度がピークに達した時間Ｔｍａｘは１.３３時間であり、ピーク濃度Ｃｍａｘは４９１ ｎｇ／ｍｌで、薬物時間曲線の下の面積ＡＵＣ０−ｔは５０８ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、最終排出半減期ｔ１／２は１.０３時間である。１０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ７を静脈内注射した後、ＡＵＣ０−ｔは２６４０ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、用量を標準化した後、ラットに胃内投与により２０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ８を投与した後の絶対バイオアベイラビリティは９.３０％であった。
実験結論：上記の実験結果から、ラットの薬物動態実験において、化合物（Ｓ）−Ｃ７は良好なバイオアベイラビリティを示し、６８.３％に達したことが分かった。
【０２８８】
実験例６：ビーグル犬の薬物動態試験
体重９−１１ ｋｇの６匹の健康なオスビーグル犬をランダムに２つのグループに分け、各グループに３匹にした。それぞれ胃内投与および静脈内注射によって本発明の化合物（Ｓ）−Ｃ８を投与し、投与量はそれぞれ５ ｍＬ／ｋｇおよび１ ｍＬ／ｋｇで、胃内投与は０.５％ＣＭＣ−Ｎａ ＋ ０.２５％Ｔｗｅｅｎ  ８０で調製し、静脈内投与は５％ＤＭＳＯ／４０％  ＰＥＧ４００／５５％生理食塩水で調製した。
２．採血時間およびサンプル処理
胃内投与：投与後０.２５、０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０および２４時間；
静脈内投与：投与後５分、０.２５、０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０および２４時間；
上記の設定した時点で、四肢の静脈から静脈血１ ｍＬを採取し、ＥＤＴＡ−２Ｋ抗凝固剤チューブに入れ、３５００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を分離して−２０ ℃の冷蔵庫で凍結した。
３．サンプルテストとデータ分析
ビーグル犬の血漿中の化合物（Ｓ）−Ｃ８の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。
Ｐｈｏｅｎｉｘ  １.３ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメータを計算した。
４．実験結果：
表Ｂ６は、ビーグル犬における化合物（Ｓ）−Ｃ８の薬物動態の実験結果を示す。
【０２８９】
【表７】
2021513530.tif 000308
【０２９０】
ビーグル犬に胃内投与により１０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ８を投与した後、血漿中濃度がピークに達した時間Ｔｍａｘは０.５時間であり、ピーク濃度Ｃｍａｘは４６８５ ｎｇ／ｍｌで、薬物時間曲線の下の面積ＡＵＣ０−ｔは１６６０１ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、最終排出半減期ｔ１／２は２.９２時間である。３ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ８を静脈内注射した後、ＡＵＣ０−ｔは９６１０ ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、用量を標準化した後、ビーグル犬に胃内投与により１０ ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｓ）−Ｃ８を投与した後の絶対バイオアベイラビリティは５２.３％であった。
実験結論：上記の実験結果から、ビーグル犬の薬物動態実験において、化合物（Ｓ）−Ｃ８は良好なバイオアベイラビリティを示すことが分かった。
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入ることを理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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