(57)【要約】  本発明は、概して、抗ＩＬ−２３ｐｌ９抗体による潰瘍性大腸炎の治療、具体的には、この疾患の治療のための投薬計画に関する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与することを含み、前記方法が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの前記抗体を含む、工程と、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記維持用量が、１５０〜４００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、工程を含む、ＵＣを治療する方法。
【請求項２】
前記ＵＣが、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である、請求項１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３】
前記患者が、生物学的製剤未経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｎａｉｖｅ）である、請求項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４】
前記患者が、生物学的製剤経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）である、請求項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５】
前記患者が、生物学的製剤不成功（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｆａｉｌｅｄ）または従来薬不成功（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ−ｆａｉｌｅｄ）である、請求項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６】
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項７】
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項８】
前記少なくとも１回の誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項９】
前記少なくとも１回の誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１０】
１回、２回、または３回の誘導用量が、前記患者に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１１】
２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１２】
３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１４】
前記最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、前記少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１５】
前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、前記患者に投与される、請求項１４に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１６】
２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項１４または１５に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１７】
３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項１４または１５に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１８】
１回、２回、または３回の延長誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項１９】
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２０】
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１回の維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１回の維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２３】
多数回の維持用量が患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２４】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２５】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２６】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２７】
その後の維持用量（複数可）が、前記最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２８】
その後の維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項２９】
その後の維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３０】
その後の維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３１】
前記維持用量が、皮下注射によって投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３２】
前記患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３３】
２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、請求項３２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３４】
３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、請求項３２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３５】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３６】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３７】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３８】
前記１回以上のさらなる維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項３９】
前記１回以上のさらなる維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４０】
多数回のさらなる維持用量が患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４１】
前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される、請求項４０に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４２】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項４０または４１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４３】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４４】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４５】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４６】
前記さらなる維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４７】
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４８】
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項４９】
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程を含む、請求項１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５０】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項４９に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５１】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項４９または５０に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５２】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項４９または５０に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５３】
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程とを含む、請求項１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５４】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項５３に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５５】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項５３または５４に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５６】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項５３または５４に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５７】
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、請求項１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５８】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項５７に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項５９】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項５７または５８に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６０】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項５７または５８に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６１】
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与する工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、請求項１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６２】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項６１に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６３】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項６１または６２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６４】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項６１または６２に記載のＵＣを治療する方法。
【請求項６５】
ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体であって、前記治療が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与する工程であって、前記誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの前記抗体を含む、工程と、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記維持用量が、１５０〜４００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、工程と、を含む、ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６６】
前記ＵＣが、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である、請求項６５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６７】
前記患者が、生物学的製剤未経験者である、請求項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６８】
前記患者が、生物学的製剤経験者である、請求項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６９】
前記患者が、生物学的製剤不成功または従来薬不成功である、請求項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７０】
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７１】
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７２】
前記少なくとも１回の誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項６５〜７１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７３】
前記少なくとも１回の誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項６５〜７２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７４】
１回、２回、または３回の誘導用量が、前記患者に投与される、請求項６５〜７３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７５】
２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項６５〜７４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７６】
３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項６５〜７４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７７】
前記少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される、請求項６５〜７６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７８】
前記最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、前記少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、請求項６５〜７７のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７９】
前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、前記患者に投与される、請求項７８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８０】
２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項７８または７９に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８１】
３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、請求項７８または７９に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８２】
１回、２回、または３回の延長誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８３】
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項７８〜８２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８４】
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される、請求項７８〜８３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８５】
前記少なくとも１回の維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９を含む、請求項６５〜８４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８６】
前記少なくとも１回の維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項６５〜８５のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８７】
多数回の維持用量が患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、請求項６５〜８６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８８】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項８７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８９】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、請求項８７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９０】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９１】
その後の維持用量（複数可）が、前記最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９２】
その後の維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９３】
その後の維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９４】
その後の維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９５】
前記維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、請求項６５〜９４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９６】
前記患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、請求項６５〜９５のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９７】
２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、請求項９６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９８】
３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、請求項９６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９９】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１００】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項９６〜９９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０１】
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０２】
前記１回以上のさらなる維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項９６〜１０１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０３】
前記１回以上のさらなる維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、請求項９６〜１０２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０４】
多数回のさらなる維持用量が患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、請求項９６〜１０３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０５】
前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される、請求項１０４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０６】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項１０４または１０５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０７】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、請求項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０８】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、請求項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０９】
その後のさらなる維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、請求項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１０】
前記さらなる維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、請求項９６〜１０９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１１】
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである、請求項６５〜１１０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１２】
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項６５〜１１１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１３】
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、を含む、請求項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１４】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項１１３に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１５】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１１３または１１４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１６】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１１３または１１４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１７】
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、を含む、請求項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１８】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項１１７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１９】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１１７または１１８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２０】
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１１７または１１８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２１】
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、
各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、請求項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２２】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項１２１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２３】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１２１または１２２に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２４】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１２１または１２２に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２５】
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、請求項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２６】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、請求項１２５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２７】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１２５または１２６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２８】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１２５または１２６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、潰瘍性大腸炎を治療する方法に関する。
【０００２】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、結腸の炎症を特徴とする原因不明の慢性疾患である。患者は、寛解の期間が点在する断続的な疾患再燃を有し、主な症状は、血便、下痢、および腹痛であり、これにより、全体的な生活の質が低下する。ＵＣ患者の多くは、重度の臨床経過を経験し、約３０％が、診断から１０年以内に結腸切除を必要とする（Ｏｒｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３８０，Ｎｏ．９８５３，ｐｐ１６０６−１６１９，２０１２）。ＵＣにおける治療目標は、寛解（ステロイドを含まない寛解を含む）の誘導および維持である。ＵＣの治療に使用される従来薬には、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ステロイド、ならびにアザチオプリン（ＡＺＡ）および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫抑制薬が含まれる。しかしながら、ＵＣ患者の４０％もが、従来薬に反応しないか、または反応を維持せず、二次的な薬物治療または結腸切除を必要とする（Ｂｕｒｇｅｒ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４０，Ｎｏ．６，ｐｐ１８２７−１８３７，２０１１）。その結果、特定の免疫学的経路を標的とする様々な生物学的製剤が、ＵＣに対する潜在的な治療法として研究されてきた。抗腫瘍壊死因子−α（抗ＴＮＦ−α）モノクローナル抗体、およびより最近では、インテグリン受容体拮抗薬であるベドリズマブが、食品医薬品局および欧州医薬品庁によって承認されている。
【０００３】
サイトカインのインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）ファミリーのメンバーであるインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）は、２つのサブユニット：ＩＬ−１２によって共有されるｐ４０サブユニット、およびＩＬ−２３に特異的なｐ１９サブユニットから構成されるヘテロ二量体タンパク質である。ＩＬ−２３は、樹状細胞およびマクロファージなどの抗原提示細胞によって生成され、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の維持および増幅に重要な役割を果たしている。ＩＬ−２３によるこれらの細胞の刺激は、インターロイキン−１７Ａ、インターロイキン−１７Ｆ、インターロイキン−６、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子α、ケモカインリガンド２０、ケモカインリガンド２２、およびＩＬ−２３受容体を含む特有の炎症シグネチャを誘導する。Ｔｈ１７細胞に加えて、多くの自然免疫細胞は、ＩＬ−２３に反応し、ＵＣおよびクローン病（ＣＤ）を含む多くの自己免疫性／炎症性疾患の感染抵抗性および病態の媒介の両方に重要である。ＩＬ−２３標的療法によるいくつかの状態の治療は、いくつかの会社によって進められている。自己免疫疾患における臨床的利益を実証した最初のそのような生物学的製剤は、乾癬、乾癬性関節炎、およびＣＤの治療のための食品医薬品局承認のモノクローナル抗体であるウステキヌマブであった。ウステキヌマブは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の共通のｐ４０サブユニットに結合するため、ＩＬ−２３ではなく、両方のサイトカインを特に標的とする。ＩＬ−１２経路の遮断により、Ｔｈ１細胞により誘導されたＴｈ１７細胞発生のインターフェロン遮断が妨げられ、ｐ４０を標的とする抗体の臨床活性が潜在的に制限され得る。ＩＬ−２３ｐ１９サブユニットを特異的に標的とする薬剤は、乾癬およびＣＤにおける臨床活性を実証している（Ｋｏｐｐ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２１，Ｎｏ．７５５１，ｐａｇｅｓ  ２２２−２２６，２０１５、Ｓａｎｄｓ  ＢＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ９，Ｉｓｓｕｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １，ｐｐＳ１５−Ｓ１６，２０１５）。
【０００４】
ＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路は、ＵＣにおいて役割を果たすと考えられている（Ｅｌ−Ｂａｓｓａｔ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ＆Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．５，１００１９１，２０１４）。それにもかかわらず、ＵＣでのＩＬ−２３標的療法の臨床評価はまだ行われておらず、例えば、治療の有効性、安全性、および／または忍容性の点で、患者にとって好ましい結果をもたらす潰瘍性大腸炎に対する治療選択肢の必要性が依然としてある。特に、最適な有効性を提供する投与計画の形態での治療選択肢の必要性が依然としてある。
【０００５】
したがって、本発明の第１の態様では、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与することを含み、当該方法が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの抗体を含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、維持用量が、１５０〜４００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、投与することと、を含む、方法を提供する。
【０００６】
本発明の方法は、所望の治療効果を誘導するための誘導期間中に、それを必要とする患者に少なくとも１回の誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与することを含み、所望の治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解である。誘導期間の終了時に患者が所望の治療効果を達成した場合、その後、患者は、誘導期間中に得られた治療効果（複数可）のうちの少なくとも１つを維持するために、少なくとも１回の維持用量を投与され、治療効果（複数可）は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解である。
【０００７】
誘導期間の最小持続期間または最大持続期間はないが、典型的には、持続期間は、４週間、８週間、または１２週間であり、誘導期間の終了は、典型的には、最後の誘導用量が投与された４週間または８週間後に行われる誘導終了評価である。例えば、４週間の誘導期間は、０週目の誘導用量の投与および４週目の誘導終了評価を含み得る。８週間の誘導期間は、０週目および４週目の誘導用量の投与および８週目の誘導終了評価を含み得る。１２週間の誘導期間は、０週目、４週目、および８週目の誘導用量の投与および１２週目の誘導終了評価を含み得る。
【０００８】
本発明の実施形態では、潰瘍性大腸炎は、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である。
【０００９】
本発明の方法のさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤未経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｎａｉｖｅ）である。本発明の方法の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）である。本発明の方法のさらなる代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤不成功（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｆａｉｌｅｄ）または従来薬不成功（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ−ｆａｉｌｅｄ）である。
【００１０】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００１１】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００１２】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００１３】
本発明の方法の好ましい実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００１４】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の誘導用量が、患者に投与される。
【００１５】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００１６】
本発明の方法の好ましい実施形態では、３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００１７】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【００１８】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【００１９】
本発明の方法のこの実施形態は、患者が最初の誘導期間の終了時に臨床反応を達成しなかった場合、最初の誘導用量と区別するために、「延長誘導用量」と呼ばれる１回、２回、または３回のさらなる誘導用量の投与を含む。延長誘導期間中の用量および投薬間隔は、典型的には、最初の誘導期間中の用量および投薬間隔と同じであるが、担当の医療専門家が、患者が抗ＩＬ−２３ｐ１９の用量の増加またはより頻繁な投薬などの変更から利益を得ることができると信じる理由がある場合は変更され得る。患者が延長誘導期間の終了時に臨床反応を達成した場合、臨床的寛解、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解などの臨床反応または他の所望の治療効果（複数可）を維持するために、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が投与される。
【００２０】
最初の維持用量は、最後の延長誘導用量が患者に投与された４〜１２週間後に投与される。４〜１２週間の期間は、最後の延長誘導用量の投与と延長誘導終了評価との間の期間の変動に対応する。変動は、延長誘導期間における投薬頻度の変動から生じ得る。例えば、延長誘導期間中の投薬頻度は、４週間ごとであり、延長誘導終了評価は、最後の延長誘導用量が投与された４週間後に行われる。患者が臨床反応を達成した場合、最初の維持用量は、誘導終了評価の来診時に（すなわち、最後の延長誘導用量の投与の４週間後に）投与され得るか、またはその後間もなく行う予定の次の来診時に投与され得る。代替的に、延長誘導期間中の投薬頻度は、８週間ごとであり、延長誘導終了評価は、最後の延長誘導用量が投与された８週間後に行われる。患者が臨床反応を達成した場合、最初の維持用量は、誘導終了評価の来診時に（すなわち、最後の延長誘導用量の投与の８週間後に）投与され得るか、またはその後間もなく行う予定の次の来診時に投与され得る。
【００２１】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、患者に投与される。
【００２２】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００２３】
本発明の方法の好ましい実施形態では、３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００２４】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００２５】
本発明の方法の好ましい実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００２６】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【００２７】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００２８】
本発明の方法の好ましい実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００２９】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、多数回の維持用量が患者に投与され、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される。
【００３０】
好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００３１】
代替的に、好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【００３２】
またさらに好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される。
【００３３】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、その後の維持用量（複数可）は、最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔で投与される。
【００３４】
好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【００３５】
代替的に、好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【００３６】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【００３７】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【００３８】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【００３９】
本発明のこの実施形態は、患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の投与を含む。臨時追加用量は、誘導期間の終了時に達成される治療効果を再誘導／再達成するために患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の用量であり、治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解である。臨時追加投薬期間中の臨時追加用量および投薬間隔は、典型的には、最初の誘導期間中の用量および投薬間隔と同じであるが、担当の医療専門家が、患者が抗ＩＬ−２３ｐ１９の用量の増加またはより頻繁な投薬などの変更から利益を得ることができると信じる理由がある場合は変更され得る。
【００４０】
患者が臨時追加投薬期間の終了時に臨床反応を達成した場合、維持療法が再開され、１回以上のさらなる維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与される。これらの維持用量は、維持療法が再開されたときに投与される維持用量である用量としてそれらを識別するために、「さらなる維持用量（複数可）」と呼ばれる。さらなる維持用量は、臨時追加期間中の臨時追加用量（複数可）の投与後に達成される、臨床的寛解、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解などの臨床反応または他の所望の治療効果（複数可）を維持または継続するために患者に投与される、ある用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体である。再開された維持療法中のさらなる維持用量（複数可）および投薬間隔は、典型的には、最初の維持期間中の維持用量および投薬間隔と同じであるが、担当の医療専門家が、患者が抗ＩＬ−２３ｐ１９の用量の増加またはより頻繁な投薬などの変更から利益を得ることができると信じる理由がある場合は変更され得る。
【００４１】
最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が患者に投与された４〜１２週間後に投与される。４〜１２週間の期間は、最後の臨時追加用量の投与と臨時追加終了評価との間の期間の変動に対応する。変動は、臨時追加期間中の投薬頻度の変動から生じ得る。例えば、臨時追加期間中の投薬頻度は、４週間ごとであり、延長誘導終了評価は、最後の延長誘導用量が投与された４週間後に行われる。患者が臨床反応を達成した場合、最初のさらなる維持用量は、臨時追加終了評価の来診時に（すなわち、最後の臨時追加用量の投与の４週間後に）に投与され得るか、またはその後間もなく行う予定の次の来診時に投与され得る。代替的に、臨時追加期間中の投薬頻度は、８週間ごとであり、最後の臨時追加用量が投与された８週間後に臨時追加終了評価が行われる。患者が臨床反応を達成した場合、最初のさらなる維持用量は、誘導終了評価の来診時に（すなわち、最後の臨時追加用量量の投与の８週間後に）投与され得るか、またはその後間もなく行う予定の次の来診時に投与され得る。
【００４２】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【００４３】
本発明の方法の好ましい実施形態では、３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【００４４】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００４５】
好ましくは、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００４６】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される。
【００４７】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００４８】
本発明の方法の好ましい実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００４９】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、多数回のさらなる維持用量が、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【００５０】
好ましくは、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される。
【００５１】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、その後のさらなる維持用量（複数可）は、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される。
【００５２】
好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【００５３】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【００５４】
さらに代替的には、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【００５５】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、さらなる維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【００５６】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである。
【００５７】
本発明の方法の好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。
【００５８】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、本方法は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【００５９】
本発明の方法の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００６０】
本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【００６１】
本発明の方法の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【００６２】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、本方法は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【００６３】
本発明の方法の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００６４】
本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【００６５】
本発明の方法の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【００６６】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、本方法は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【００６７】
本発明の方法の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００６８】
本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【００６９】
本発明の方法の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【００７０】
本発明の方法のまたさらなる実施形態では、本方法は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量（複数可）のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量（複数可）が、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【００７１】
本発明の方法の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００７２】
本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【００７３】
本発明の方法の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【００７４】
本発明のさらなる態様では、ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体であって、本治療が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの抗体を含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、維持用量が、１５０〜４００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、投与することと、を含む、ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。
【００７５】
本発明の実施形態では、ＵＣは、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である。
【００７６】
本発明のさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤未経験者である。本発明の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤経験者である。本発明のさらなる代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤不成功または従来薬不成功である。
【００７７】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００７８】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００７９】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００８１】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の誘導用量が、患者に投与される。
【００８２】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態では、３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００８４】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【００８５】
本発明のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【００８６】
本発明のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、患者に投与される。
【００８７】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態では、３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【００８９】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００９１】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【００９２】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【００９４】
本発明のまたさらなる実施形態では、多数回の維持用量が、患者に投与され、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される。
【００９５】
好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【００９６】
代替的に、好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【００９７】
さらに好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される。
【００９８】
本発明のまたさらなる実施形態では、その後の維持用量（複数可）は、最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される。
【００９９】
好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【０１００】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【０１０１】
さらに代替的に、好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１０２】
本発明のまたさらなる実施形態では、維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【０１０３】
本発明のまたさらなる実施形態では、患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【０１０４】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態では、３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【０１０６】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１０８】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される。
【０１０９】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、多数回のさらなる維持用量が、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【０１１２】
好ましくは、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される。
【０１１３】
本発明のまたさらなる実施形態では、その後のさらなる維持用量（複数可）は、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１１４】
好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【０１１５】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【０１１６】
さらに代替的には、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１１７】
本発明のまたさらなる実施形態では、さらなる維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【０１１８】
本発明のまたさらなる実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。
【０１２０】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１２２】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１２３】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、さらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１２４】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１２６】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１２７】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１２８】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、
各臨時追加用量は、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１３０】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１３１】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１３２】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１３４】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１３５】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１３６】
本発明のさらなる態様では、ＵＣの治療に使用するための薬剤の製造における抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用であって、本治療が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの抗体を含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与することであって、維持用量が、１５０〜４００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、投与することと、を含む、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用を提供する。
【０１３７】
本発明の実施形態では、ＵＣは、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤未経験者である。本発明の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤経験者である。本発明のさらなる代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤不成功または従来薬不成功である。
【０１３９】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１４０】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、２００ｍｇ〜６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１４１】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１回の誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１４３】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の誘導用量が、患者に投与される。
【０１４４】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【０１４６】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【０１４７】
本発明のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【０１４８】
本発明のまたさらなる実施形態では、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、患者に投与される。
【０１４９】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される。
【０１５１】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１５３】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される。
【０１５４】
本発明のまたさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１５６】
本発明のまたさらなる実施形態では、多数回の維持用量が、患者に投与され、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される。
【０１５７】
好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１５８】
代替的に、好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【０１５９】
さらに好ましくは、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される。
【０１６０】
本発明のまたさらなる実施形態では、その後の維持用量（複数可）は、最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１６１】
好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【０１６２】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【０１６３】
さらに代替的に、好ましくは、その後の維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１６４】
本発明のまたさらなる実施形態では、維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【０１６５】
本発明のまたさらなる実施形態では、患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。
【０１６６】
本発明のまたさらなる実施形態では、２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される。
【０１６８】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量は、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１７０】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される。
【０１７１】
本発明のまたさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、１回以上のさらなる維持用量は、２００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態では、多数回のさらなる維持用量が、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される。
【０１７４】
好ましくは、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される。
【０１７５】
本発明のまたさらなる実施形態では、その後のさらなる維持用量（複数可）は、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１７６】
好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、４週間間隔（複数可）で投与される。
【０１７７】
代替的に、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、８週間間隔（複数可）で投与される。
【０１７８】
さらに代替的には、好ましくは、その後のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間間隔（複数可）で投与される。
【０１７９】
本発明のまたさらなる実施形態では、さらなる維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【０１８０】
本発明のまたさらなる実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。
【０１８２】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１８４】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１８５】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、さらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１８６】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１８８】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１８９】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１９０】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、
各臨時追加用量は、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１９２】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１９３】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【０１９４】
本発明のまたさらなる実施形態では、本治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、最後の誘導用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、投与することと、を含み、
患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、患者に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量は、２００ｍｇのミリキズマブを含む。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、最初のさらなる維持用量は、最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される。
【０１９６】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。
【０１９７】
本発明の代替的な好ましい実施形態では、その後の維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブは、最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１】臨床研究におけるミリキズマブの母集団ＰＫモデル推定平均血清濃度を例示している。
【図２】各用量群におけるミリキズマブの平均濃度と比較した、関心の誘導エンドポイントの１２週目の割合を例示している。
【図３】臨床反応（上部パネル）または臨床的寛解（下部パネル）の状態に基づいて、患者における誘導中のミリキズマブのモデル推定平均濃度をプロットしている。
【図４】臨床反応（上部パネル）または臨床的寛解（下部パネル）の状態に基づいて、患者における誘導中のミリキズマブの観察された１２週目の濃度をプロットしている。
【図５】ミリキズマブの１２週目の濃度に対する１２週目の改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のモデルシミュレーションによる変化をプロットしている。
【発明を実施するための形態】
【０１９９】
ＵＣは、特徴的な潰瘍を含む、腸、通常は結腸の炎症性疾患である大腸炎の一形態である。活動性疾患の症状には、通常、血液と混じった下痢が含まれ、通常、軽度の不快感から重度の痛みを伴うけいれんまで、様々な程度の腹痛を伴う。
【０２００】
Ｍａｙｏスコア、改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）、および潰瘍性大腸炎疾患活動性指数（ＵＣＤＡＩ）を含む、疾患の重症度を評価するための方法はいくつかある。
【０２０１】
Ｍａｙｏスコアは、以下の４つのサブスコアから構成される複合的な計測手段である。
（ｉ）排便頻度（ＳＦ）：ＳＦサブスコアは、患者が報告する測定値である。この項目は、同じ期間のその患者の通常の排便数と比較して、２４時間の排便数を４ポイントのスケールで報告する。排便とは、患者が便通を有したとき、または血液のみ、血液および粘液、または粘液のみを排泄するときのいずれかにトイレへ行くことと定義される。２４時間の期間内で排泄された排便の合計数が、患者によって記録される。その患者の参照「正常な」ＳＦは、典型的には、研究の開始時または観察期間に記録される。その患者の正常なＳＦは、患者が寛解したときに報告されたＳＦであるか、患者が寛解を達成したことがない場合は、ＵＣの兆候および症状が最初に発現する前に報告されたＳＦである。
【表１】
2021517156.tif 000003
【表２】
2021517156.tif 000004
【表３】
2021517156.tif 000005
【表４】
2021517156.tif 000006
【０２０２】
各サブスコアは、０〜３の範囲の４ポイントスケールでスコア付けされ、最大Ｍａｙｏスコアは、１２になる。
【０２０３】
ＭＭＳは、元のＭａｙｏ指標基準（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ，３１７（２６）：１６２５−１６２９，１９８７）に加えられた改変であり、Ｍａｙｏスコアの４つのサブスコアのうちの３つが含まれている。医師総合評価は含まれていない。ＭＭＳは、３つのサブスコアを評価し、各々０〜３のスケールで、最大合計スコアは９である。以下の表は、スコア付けのためにそれぞれのＭＭＳサブスケールを要約している。
【表５】
2021517156.tif 000007
【０２０４】
Ｍａｙｏスコアが６〜１２またはＭＭＳが４〜９で、各々ＥＳが２以上の患者は、中程度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎を有するものとして定義される。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「生物学的製剤経験者である」という用語は、ＵＣの治療、特に中程度〜重度のＵＣの治療のために、生物学的製剤、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されていた患者を指す。そのような患者は、ＵＣの治療のために従来薬を投与されていてもいなくてもよい。ＵＣの治療のための従来薬には、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ステロイド、ならびにアザチオプリン（ＡＺＡ）および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫抑制薬が含まれる。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、「生物学的製剤不成功である」という用語は、ＵＣの治療、特に中程度〜重度のＵＣの治療のために、生物学的製剤、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されていた患者を指す。そのような患者は、ＵＣの治療のために従来薬を投与されていてもいなくてもよい。ＵＣの治療のための従来薬には、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ステロイド、ならびにアザチオプリン（ＡＺＡ）および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫抑制薬が含まれる。このような患者は、ＵＣに対する生物学的療法（抗ＴＮＦ抗体または抗インテグリン抗体など）またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（トファシチニブなど）に対して不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する。「生物学的製剤不成功である」という用語の文脈では、不十分な反応とは、使用時に製品ラベルに示されている承認された誘導投薬での誘導治療にもかかわらず、持続性活動性疾患の兆候および症状を示すことを意味する。「生物学的製剤不成功である」という用語の文脈では、反応の喪失は、以前の臨床的利益に続いて承認された維持投薬中の活動性疾患の兆候および症状の再発として定義される（臨床的利益にもかかわらず中止することは、ＵＣ生物学的療法に対して不成功であるか、または不耐性であるとの証拠とならない）。「生物学的製剤不成功である」という用語の文脈では、不耐性は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、トファシチニブ、または他の承認された生物学的製剤もしくはＪＡＫ阻害剤に対する不耐性の病歴を意味する（輸液関連事象、脱髄、鬱血性心不全、または用量の減少もしくは投薬の中止につながった任意の他の薬物関連のＡＥを含むが、これらに限定されない）。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、「生物学的製剤未経験者である」という用語は、ＵＣの治療、特に中程度〜重度のＵＣの治療のために、生物学的製剤、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体を投与されていない患者を指す。そのような患者は、ＵＣの治療のために従来薬を投与されていてもいなくてもよい。ＵＣの治療のための従来薬には、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ステロイド、ならびにアザチオプリン（ＡＺＡ）および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫抑制薬が含まれる。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「従来薬不成功である」という用語は、以下の薬剤のうちの少なくとも１つに対して不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する患者を指す。
（ｉ）コルチコステロイド
−コルチコステロイド難治性大腸炎は、最低２週間、少なくとも３０ｍｇ／日の用量で経口プレドニゾン（または同等のもの）を投与したにもかかわらず、活動性ＵＣの兆候および／または症状を示すものとして定義される。
−コルチコステロイド依存性大腸炎は、（ａ）活動性ＵＣの兆候および／または症状が再発せずに、コルチコステロイドを開始してから３か月以内に、コルチコステロイドをプレドニゾン１０ｍｇ／日相当量未満に低下させることができないこと、および（ｂ）コルチコステロイドの経過を完了した３か月以内の再発として定義される。
−コルチコステロイドの不耐性の病歴には、クッシング症候群、骨減少症／骨粗しょう症、高血糖症、またはコルチコステロイド治療に関連する、不眠症を含む神経精神病の副作用が含まれるが、これらに限定されない。
（ｉｉ）免疫調節剤：
−以下のうちの１つによる少なくとも３か月の治療にもかかわらず、持続性活動性疾患の兆候および／または症状を有する。
（ａ）経口ＡＺＡ（１．５ｍｇ／ｋｇ／日以上）もしくは６−ＭＰ（０．７５ｍｇ／ｋｇ／日以上）、または
（ｂ）チオグアニン代謝物試験によって判定される治療範囲内の経口ＡＺＡもしくは６−ＭＰ、または
（ｃ）チオグアニン代謝物試験によって判定される治療範囲内のチオプリンおよびアロプリノールの組み合わせ
−少なくとも１つの免疫調節剤に対する不耐性の病歴には、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査の異常、およびリンパ球減少症が含まれるが、これらに限定されない
【０２０９】
従来薬不成功である患者は、ＵＣの治療に適応される生物学的投薬（抗ＴＮＦ抗体または抗インテグリン抗体）に対して不成功であったか、または不耐性を実証したことがない。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、「臨床的寛解」は、ＲＢサブスコアが０、ＳＦサブスコアが０または１（ベースラインから１ポイント以上減少）、およびＥＳが０または１（脆弱性を除く）として定義される。本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、臨床反応は、ＲＢサブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントのＭＭＳのサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される。本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、「内視鏡的寛解」は、０のＭａｙｏ  ＥＳを達成するものとして定義される。本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、「内視鏡的治癒」は、０または１のＭａｙｏ  ＥＳを達成したものとして定義される。本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、「症候性寛解」は、ベースラインから１ポイント以上の減少を有する、ＳＦ＝０またはＳＦ＝１、およびＲＢ＝０を達成するものとして定義される。本明細書で使用される場合、ＭＭＳを使用した、「反応の喪失」は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義される。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、「用量」または「投薬」は、治療目的（例えば、潰瘍性大腸炎の治療）を達成するための物質（例えば、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）の投与を指す。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、「誘導期間」は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解を誘導するための、患者への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の投与を含む、患者の治療期間を指し、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「誘導期間」の最小持続期間または最大持続期間はないが、典型的には、４週間、８週間、または１２週間の持続期間である。誘導期間の終了は、典型的には、最後の誘導用量が投与された４週間または８週間後に行われる誘導終了評価である。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、「誘導用量」は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解を誘導するために患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の最初の用量を指し、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「誘導用量」は、単回用量、または代替的には、用量のセットであり得る。「誘導用量」は、誘導期間中に投与される。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「延長誘導期間」は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解が最初の誘導期間中に達成されなかったために、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解を誘導するために必要とされる、患者への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の投与を含む、患者の治療期間を指し、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「延長誘導期間」は、４週間、８週間、または１２週間の持続期間であり得る。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「延長誘導用量」は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解が最初の誘導期間中に達成されなかったために、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解を誘導するために患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のさらなる誘導用量を指し、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「延長誘導用量」は、単回用量、または代替的に、用量のセットであり得る。「延長誘導期間」の最小持続期間または最大持続期間はないが、典型的には、４週間、８週間、または１２週間の持続期間である。延長誘導期間の終了は、典型的には、最後の延長誘導用量が投与された４週間または８週間後に行われる延長誘導終了評価である。「延長誘導用量」は、延長誘導期間中に投与される。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「維持期間」は、所望の治療効果を維持するための、患者への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の投与を含む、治療期間を指し、所望の治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解であり、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「維持期間」は、誘導期間または延長誘導期間に続くものであり、したがって、所望の治療効果−臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解−が達成されると開始される。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「維持用量」は、所望の治療効果、すなわち、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解を維持または継続するために患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のその後の用量を指し、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「維持用量」は、誘導用量に続いて投与される。「維持用量」は、単回用量、または代替的に、用量のセットであり得る。
【０２１８】
患者が維持期間中に反応の喪失を起こし、１回以上の臨時追加用量の投与後に所望の治療効果を再び達成し、維持療法を再開される状況では、維持用量は、「さらなる維持用量」と呼ばれる。「維持用量」または「さらなる維持用量」は、治療の維持期間中に投与される。再開された維持療法中のさらなる維持用量および投薬間隔は、典型的には、最初の維持期間中の用量および投薬間隔と同じであるが、担当の医療専門家が、患者が抗ＩＬ−２３ｐ１９の用量の増加またはより頻繁な投薬などの変更から利益を得ることができると信じる理由がある場合は変更され得る。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「臨時追加用量」という用語は、誘導期間の終了時に達成される治療効果を再誘導／再達成するために、反応の喪失を起こした患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の用量を指し、治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解であり、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「臨時追加期間」という用語は、臨床的寛解を再誘導するための患者への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の投与を含む、患者の治療期間を指し、治療効果は、誘導期間の終了時に達成され、治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、および／または症候性寛解であり、これらの用語の各々は、上記で定義される通りである。「臨時追加期間」は、４週間、８週間、または１２週間の持続期間であり得る。
【０２２１】
臨時追加期間中の臨時追加用量および投薬間隔は、典型的には、最初の誘導期間中の用量および投薬間隔と同じであるが、担当の医療専門家が、患者が抗ＩＬ−２３ｐ１９の用量の増加またはより頻繁な投薬などの変更から利益を得ることができると信じる理由がある場合は変更され得る。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または状態の臨床症状および／もしくは兆候を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるかまたは検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患または障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の改善または緩和、および疾患または障害の寛解（部分的であるかまたは全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。
【０２２３】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗体模倣物を含むか、あるいは一本鎖抗体およびそれらの断片を含む、抗体またはその特定の断片もしくは部分の構造および／または機能を模倣する抗体の部分を含む、抗体、消化断片、特定の部分、およびそれらの変異体を包含することがさらに意図される。機能的断片には、ヒトＩＬ−２３に結合する抗原結合断片が含まれる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化および部分的還元による）、およびＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシンまたはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、および再凝集による）、ＦｖまたはｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片を含むが、これらに限定されない、ＩＬ−１２／２３またはその一部分に結合することができる抗体断片が、本発明によって包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９４−２００１）を参照）。
【０２２４】
このような断片は、当該技術分野で知られているように、かつ／または本明細書に記載されるように、酵素的切断、合成、または組み換え技術によって生成され得る。抗体はまた、１回以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする組み合わせ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメインおよび／またはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計され得る。抗体の様々な部分は、従来の技術によって化学的に接合され得るか、遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質として調製され得る。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」は、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合するが、ヒトＩＬ−２３のｐ４０サブユニットには結合しない抗体を指す。したがって、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ヒトＩＬ−２３に結合するが、ヒトＩＬ−１２には結合しない。
【０２２６】
本発明の方法で使用され得る抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の例には、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、ミリキズマブ、およびブラジクマブが挙げられる。
【０２２７】
ＣＡＳ登録番号１３５０２８９−８５−８のグセルクマブは、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合する完全ヒト型ＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。
【０２２８】
ＣＡＳ登録番号１３２６２４４−１０−３のチルドラキズマブは、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第８，２９３，８８３号に記載されている。
【０２２９】
ＣＡＳ登録番号１６１２８３８−７６−２のリサンキズマブは、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第８，７７８，３４６号に記載されている。
【０２３０】
ＣＡＳ登録番号１８８４２０１−７１−１のミリキズマブは、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ４カッパモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第９，０２３，３５８号に記載されている。
【０２３１】
ＣＡＳ登録番号１６１０３５３−１８−８のブラジクマブは、ヒトＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ２ラムダモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第８，７２２，０３３号に記載されている。
【０２３２】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、またはそれを含む医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与され得る。
【０２３３】
「静脈内注入」という用語は、約１５分を超える期間、一般的には約３０〜９０分の期間にわたる動物またはヒト患者の静脈への薬剤の導入を指す。
【０２３４】
「皮下注射」という用語は、薬物容器からの比較的ゆっくりとした持続的な送達による、動物またはヒト患者の皮膚の下、好ましくは、皮膚と下層組織との間のポケット内への薬剤の導入を指す。皮膚をつまむか、または下層組織から持ち上げて離すと、ポケットが作成され得る。
【０２３５】
本発明の方法で使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む医薬組成物は、当該技術分野でよく知られている方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａ／Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５），Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）によって調製され得、本明細書に開示される抗体、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【実施例】
【０２３６】
実施例１：臨床研究
概要
この研究は、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者におけるミリキズマブの第２相多中心性ランダム化二重盲検平行プラセボ対照研究である。中程度〜重度のＵＣは、６〜１２のＭＭＳとして定義され、内視鏡サブスコアは。２以上である。この研究は、最長２８日間のスクリーニング期間、１２週間の盲検静脈内治療期間、１２週目の反応者に対する９２週間の皮下治療期間、および１２週目の非反応者に対する９２週目の静脈内および皮下延長から構成される。
【０２３７】
目的
主な目的は、１２週間の治療後（１２週目）、ミリキズマブによる治療がプラセボよりも臨床的寛解を誘導する点で優れているという仮説を検証することであった。二次的な目的には、以下が含まれた。
●ミリキズマブによる治療の安全性および忍容性の評価、
●１２週目に臨床反応を誘導する際のミリキズマブの有効性の評価、
●１２週目および５２週目の内視鏡的寛解の評価、
●ミリキズマブによる維持療法の、５２週目の臨床的寛解、内視鏡的寛解、および臨床反応の持続性に対する効果の評価、ならびに
●ミリキズマブの薬物動態（ＰＫ）プロファイルの特性。
【０２３８】
エンドポイントは、医師総合評価（ＰＧＡ）を除いた９ポイントのＭａｙｏスコアであるＭＭＳを使用して定義された。内視鏡検査は、一元的に読み取られる。内視鏡的治癒率も、１２週目および５２週目に判定される。エンドポイントの定義は、以下の通りである。
●臨床的寛解：以下のＭａｙｏサブスコアを達成：直腸出血（ＲＢ）サブスコアが０、排便頻度（ＳＦ）サブスコアが０または１（ベースラインから１ポイント以上の減少）、および内視鏡サブスコアが０または１。
●臨床反応：ＲＢサブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントのＭａｙｏサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３５％以上の減少を達成。
●内視鏡的寛解：Ｍａｙｏ  ＥＳが０を達成。
●内視鏡的治癒：Ｍａｙｏ  ＥＳが０または１を達成。
【０２３９】
方法
この研究には、スクリーニング期間、１２週目の反応者に対する２つの治療期間（１２週間の盲検静脈内誘導期間および９２週間の皮下維持期間）、および研究の継続を希望する１２週目の非反応者に対する２つの治療期間（１２週間の盲検静脈内誘導期間および９２週間の静脈内および皮下延長期間）が含まれる。治療を研究するためにランダム化された患者の約３分の２は、以前に少なくとも１つの生物学的療法（ＴＮＦ拮抗薬またはベドリズマブ）を経験しており、患者の約３分の１は、生物学的療法に対して未経験である。
【０２４０】
ａ）スクリーニング期間
患者は、ベースライン来診の２８日前までに研究の適格性について評価される。ベースライン来診時に、適格基準を満たす患者は、４つの誘導治療群のうちの１つに等しくランダム化される。
【０２４１】
適格な患者とは、研究治療の最初の用量前１４日以内に２以上の内視鏡サブスコアを有する、６〜１２のＭａｙｏスコア（または４〜９のＭＭＳ）によって定義されるような、中程度〜重度の活動性ＵＣを有し、直腸の近位にＵＣが拡がっている証拠（関連する結腸の１５ｃｍ以上）を有する、最初のスクリーニング時に１８〜７５歳の男性または女性の患者である。患者は、以下のいずれかである必要がある。
（ａ）生物学的療法（例えば、ＴＮＦ拮抗薬またはベドリズマブ）に対して未経験であり、以下のうちの少なくとも１つを有する。
−経口もしくは静脈内コルチコステロイドもしくは免疫調節剤（６−ＭＰまたはＡＺＡ）による現在の治療への忍容性に対する不十分な反応もしくは不成功、または
−コルチコステロイド依存症の病歴（ＵＣの再発なしにコルチコステロイドを首尾よく漸減できないこと）
あるいは
（ｂ）そのような治療に反応しないか、または忍容性がない既往歴の有無にかかわらず、ＵＣの治療のために承認された用量で、１つ以上の生物学的製剤（ＴＮＦ
拮抗薬、またはベドリズマブ、または実験的ＵＣ治療法、生物学的製剤もしくは経口キナーゼ阻害剤など）による治療も受けている。
【０２４２】
患者は、以下の薬物の治療的投与を受けている可能性がある。
（ａ）経口５−ＡＳＡ化合物：処方された用量がベースライン前少なくとも２週間安定している場合、
（ｂ）経口コルチコステロイド療法（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン）：処方された用量がベースライン前少なくとも２週間安定している場合、
（ｃ）ＡＺＡまたは６−ＭＰ：処方された用量がベースライン前少なくとも８週間安定している場合。
【０２４３】
ｂ）誘導期間
１２週間の誘導期間は、プラセボと比較して、０週目、４週目、および８週目に静脈内投与されたミリキズマブの有効性および安全性を確立するように設計される。０週目（ベースライン）に、患者は、臨床反応および寛解エンドポイントを適切に評価するために、４つの誘導治療群（プラセボ、５０ｍｇのミリキズマブ、２００ｍｇのミリキズマブ、または６００ｍｇのミリキズマブ）に登録される。試験に登録された患者は、ＵＣの治療のための生物学的療法への以前の曝露に基づいて、治療群全体で階層化される。盲検治験薬（ミリキズマブまたはプラセボ）を、０週目、４週目、および８週目に投与する。
【０２４４】
ミリキズマブの血漿濃度に基づいて２つのミリキズマブ用量グループについて、曝露ベースの用量調整を使用した。５０ｍｇのミリキズマブおよび２００ｍｇのミリキズマブグループの患者における用量レベルは、これらの来診に対する予測トラフ濃度が事前に指定された閾値を下回った場合、４週目および８週目の来診で増加される可能性がある。６００ｍｇのミリキズマブ用量グループにおける患者は、誘導期間全体を通して一定の用量を維持した。
【０２４５】
ｃ）維持期間
維持期間は、ＳＣ  Ｑ４ＷまたはＱ１２Ｗを投与した２００ｍｇのミリキズマブによる治療に対する臨床反応および寛解の安全性および耐久性を調査するように設計される。ミリキズマブ誘導盲検投薬で反応を達成した患者は、２つのミリキズマブ維持治療群（４週間ごとに２００ｍｇ［Ｑ４Ｗ］皮下（ＳＣ）または１２週間ごとに２００ｍｇ［Ｑ１２Ｗ］ＳＣ）のうちの１つに再ランダム化される。臨床反応を達成したプラセボ治療群における患者は、プラセボを維持する。１２週目に臨床反応を有する患者は、最大５２週目までの維持期間に研究への参加を継続する。ミリキズマブ維持投薬期間に入っている患者は、１２週目の寛解状態に従って階層化される。
【０２４６】
ｄ）延長期間
誘導期間にランダム化されているが、１２週目に臨床反応を有しない患者は、研究延長期間を継続するか、または研究を中止するかを選択することができる。延長期間は、主要な研究設計における誘導期間および維持期間の改変バージョンである誘導部および維持部からなる。延長期間の誘導中、患者は、６００ｍｇまたは１０００ｍｇのミリキズマブを、延長の０週目、４週目、および８週目に静脈内投与で受ける。延長期間の誘導投薬による臨床反応を有する患者は、延長期間の維持療法を継続する機会があるが、延長期間中の非反応者は、研究を中止する。延長期間の維持治療を継続する患者は、２００ｍｇのミリキズマブを、ＳＣ  Ｑ４Ｗ（非盲検）投与で受ける。
【０２４７】
研究の要約
治療意図（ＩＴＴ）母集団には、合計２４９人の患者がいた。人口統計学的特徴は、ミリキズマブグループ（合計）とプラセボ（合計）との間でバランスが取れていた。ランダム化された患者２４９人のうち、１００人の患者が女性であった。平均年齢（±標準偏差）は、４２．６歳（±１３．９歳）であった。
【０２４８】
疾患の特徴は、ミリキズマブ治療グループ全体とプラセボとの間でバランスが取れていた。患者の約４２％は、ベースラインで中程度の活動性疾患を有した（Ｍａｙｏスコア６〜８：プラセボ４２．９％、合計ミリキズマブ４１．８％）が、約５８％は、ベースラインで重度の活動性疾患を有した（Ｍａｙｏスコア９〜１２：プラセボ５７．１％、合計ミリキズマブ５８．２％）。ＭＭＳでは、ベースラインでの糞便のカルプロテクチンおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）はすべて、グループ間でバランスが取れていた。
【０２４９】
ベースラインで経口コルチコステロイドまたは５−アミノサリチル酸を受けた患者の割合に関して、合計ミリキズマブグループとプラセボとの間に有意な差はなかった。合計ミリキズマブグループと比較して、プラセボグループにおける患者のより大きい割合が、ベースラインでチオプリン療法を受けた（合計ミリキズマブ２３．１％、プラセボ３９．７％）。
【０２５０】
結果：要約
内視鏡映像は、治療の割り当ておよび時点を知らされていない専門家によって一元的に読み取られた。ロジスティック回帰分析を使用して、臨床的寛解（一次的結果）、臨床反応、内視鏡的治癒、内視鏡的寛解、および症候性寛解の割合の比較を行った。ベースライン特徴は、治療グループ間で類似していた。ほとんどの患者（６３％）は、生物学的製剤による治療を経験したことがあるか、または治療が不成功であった。
【０２５１】
１２週目では、２００ｍｇのミリキズマブにより治療された患者における臨床的寛解率は、プラセボ治療を受けた患者と比較して高かった（ｐ＜０．０１）が、５０ｍｇのミリキズマブまたは６００ｍｇのミリキズマブでは、そうではなかった（表）。１２週目の臨床反応率は、プラセボ群と比較して、すべてのミリキズマブグループの方が高かった（ｐ＜０．０５）。内視鏡的治癒率は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、５０ｍｇおよび２００ｍｇのミリキズマブグループの方が高かった（ｐ＜０．０５）。内視鏡的寛解率は、すべてのグループ間で類似していた。症候性寛解率は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、２００ｍｇおよび６００ｍｇのミリキズマブグループの方が高かった（ｐ＜０．０１）。ミリキズマブへの曝露は、用量とともに増加したが、有効性は、典型的なプラトー化用量または曝露反応に従わなかった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）および治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、治療グループにわたり類似していた。
【０２５２】
まとめると、１２週目の結果データは、２００ｍｇのミリキズマブグループにおける患者が、プラセボグループまたは５０ｍｇのミリキズマブグループにおける患者よりも１２週目の治療に対してより良好に反応したことを示している。さらに、２００ｍｇのミリキズマブグループにおける患者は、６００ｍｇのミリキズマブグループにおける患者よりも１２週目の治療に対してより良好に反応した。
【０２５３】
この研究の維持期間のために利用可能な有効性データに基づいて、２００ｍｇのＱ４Ｗおよび２００ｍｇのＱ１２Ｗの２つのミリキズマブＳＣ投薬計画は、５２週目に同様の臨床的寛解、臨床反応、および内視鏡的治癒率を有することが観察された。維持期間に入った患者のベースライン（ＢＬ）特徴は、グループ間で類似していた。ＢＬでは、５２．７％が、以前に生物学的製剤を受けていた。５２週目に、４６．８％（Ｑ４Ｗ）および３７．０％（Ｑ１２Ｗ）は、臨床的寛解状態であった。追加的に、８０．９％（Ｑ４Ｗ）および７６．１％（Ｑ１２Ｗ）は、臨床反応を有し、５７．４％（Ｑ４Ｗ）および４７．８％（Ｑ１２Ｗ）は、ＥＳ＝０／１を有した。１２週目で臨床的寛解状態にある患者のうち、６１．１％（Ｑ４Ｗ）および３８．５％（Ｑ１２Ｗ）は、５２週目で臨床的寛解状態を維持した。１２週目に臨床反応を示した者（寛解ではない）のうち、３７．９％（Ｑ４Ｗ）および３６．４％（Ｑ１２Ｗ）が、５２週目に臨床的寛解を達成した。維持期間中、有害事象（ＡＥ）に起因して１人の患者が研究を中止し、両方の治療グループにわたり治療中に発生したＡＥおよび重篤なＡＥの同様の頻度が報告された。したがって、ミリキズマブは、予期しない安全信号がなく、維持期間全体にわたってＡＥに起因する中止がほとんどなく、耐久性のある有効性（多数の測定値によって評価された）を実証した。
【０２５４】
ミリキズマブ濃度データの分析は、曝露が用量に比例して増加することを示した。曝露は、１２週目のＭＭＳにおけるベースラインからの変化の有意な予測因子であったが、個々の患者の曝露と臨床反応または寛解との間に強い関係はなかった。
【０２５５】
維持中、Ｑ１２Ｗ計画は、より断続的なミリキズマブ濃度プロファイルを生成したが、Ｑ４Ｗ濃度プロファイルは、より一貫性があった。Ｑ４Ｗ計画でも、２００ｍｇの誘導コホートで生成された１２週目のトラフ濃度と同様のトラフ濃度が生成された。
【０２５６】
ミリキズマブは、一般的に、忍容性が高く、有害事象（ＡＥ）に起因する中止はほとんどなかった。臨床的に有意な安全性所見はなく、誘導期間または維持期間における用量関係は認められなかった。すべてのグループにわたって、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の重症度は、概して、軽度または中程度であった。死者はいなかった。
【０２５７】
結果：第１２週目−有効性
内視鏡映像は、治療の割り当ておよび時点を知らされていない専門家によって一元的に読み取られた。ロジスティック回帰分析を使用して、臨床的寛解（一次的な結果）、臨床反応、内視鏡的治癒、内視鏡的寛解、および症候性寛解の割合の比較を行った。
【０２５８】
１２週目の一次的、二次的、および主要な探索的エンドポイントデータ（非反応者、補完［ＮＲＩ］、ＩＴＴ母集団）を表２に要約する。
【表６−１】
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【表６−２】
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【０２５９】
１２週目では、プラセボ治療を受けた患者と比較して、２００ｍｇのミリキズマブにより治療された患者の方が、臨床的寛解率が高かった（ｐ＜０．０１）が、５０ｍｇのミリキズマブまたは６００ｍｇのミリキズマブでは、そうではなかった。１２週目の臨床反応率は、プラセボグループと比較して、すべてのミリキズマブグループの方が高かった（ｐ＜０．０５）。内視鏡的治癒率は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、５０ｍｇのミリキズマブおよび２００ｍｇのミリキズマブのグループの方が高かった（ｐ＜０．０５）。内視鏡的寛解率は、すべてのグループ間で類似していた。症候性寛解率は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、２００ｍｇおよび６００ｍｇのミリキズマブグループの方が高かった（ｐ＜０．０１）。
【０２６０】
全体として、プラセボと比較して有意な有効性が、研究における５０ｍｇおよび２００ｍｇのＩＶ  Ｑ４Ｗグループで１２週目に観察され、最大の有効性は、２００ｍｇのＩＶ  Ｑ４Ｗグループで観察された。曝露ベースの用量調整の適用に起因して、５０ｍｇおよび２００ｍｇのコホートにおいて患者が受けた全体的な平均誘導用量は、それぞれ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇであった。ミリキズマブ曝露は、用量に比例して増加したが、６００ｍｇのミリキズマブグループにおける患者は、２００ｍｇのミリキズマブグループにおける患者よりも１２週目の治療に良好に反応しなかった。
【０２６１】
結果：１２週目−以前の生物学的療法による有効性
生物学的療法に対して未経験であった患者が、以前に生物学的製剤を経験した患者よりも良好な臨床結果を有したかどうかを判定するために、臨床的寛解、臨床反応、および内視鏡的治癒データを、以前の生物学的サブグループ（生物学的製剤経験者対生物学的製剤未経験者）によって調査した。
【０２６２】
１２週目の臨床的寛解、臨床反応、および内視鏡的治癒率は、生物学的製剤経験のある患者と比較して、生物学的製剤未経験の患者の方が高かった（表３〜５を参照）。
【０２６３】
生物学的製剤未経験の２００ｍｇのミリキズマブグループにおける臨床的寛解率は、プラセボよりも高かった（３６．４％対８．７％、ｐ＝０．０３５、表３）。
【０２６４】
生物学的製剤未経験者の２００ｍｇのミリキズマブ（７２．７％対３４．８％、ｐ＝０．０１７）および生物学的製剤経験者の２００ｍｇのミリキズマブ（５２．５％対１２．５％、ｐ＜０．００１）および６００ｍｇのミリキズマブ（４２．１％対１２．５％、ｐ＝０．００５）における臨床反応率は、プラセボよりも高かった（表４）。
【０２６５】
内視鏡的治癒率は、生物学的製剤未経験者の５０ｍｇのミリキズマブ（３７．５％対８．７％、ｐ＝０．０３６）および２００ｍｇのミリキズマブグループ（５０．０％対８．７％、ｐ＝０．００３、表５）において、プラセボよりも高かった。
【表７】
2021517156.tif 000010
【表８】
2021517156.tif 000011
【表９】
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【０２６６】
臨床的寛解、臨床反応、および内視鏡的治癒の割合は、生物学的製剤経験のある患者と比較して、ミリキズマブを受けた生物学的製剤未経験の患者の方が高かった。
【０２６７】
結果：維持期間−５２週目
１２週目に臨床反応を示した患者をランダム化して、２００ｍｇのミリキズマブＳＣ  Ｑ４Ｗまたは２００ｍｇのミリキズマブＳＣ  Ｑ１２Ｗのいずれかを受けた。維持中のプラセボグループへのランダム化治療中止はなかった。５２週目の中間の一次的、二次的、および主要な探索的エンドポイントデータを、表６ａおよび６ｂに要約する。５２週目の最終的な一次的、二次的、および主要な探索的エンドポイントデータを、表７に要約する。
【０２６８】
表６ａおよび６ｂに示されている５２週目の暫定的読み出し時の各有効性測定値の割合は、Ｑ１２Ｗグループにおいて数値的に高かった内視鏡的寛解を除いて、ミリキズマブＱ４ＷおよびＱ１２Ｗ維持グループ間で同等であった。
【表１０】
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【表１１】
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【表１２−１】
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【表１２−２】
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【０２６９】
５２週目の最後の読み出しでは、１２週目の臨床的寛解状態の患者のうち、６１．１％（Ｑ４Ｗ）および３８．５％（Ｑ１２Ｗ）が、５２週目の臨床的寛解状態を維持した。１２週目に臨床反応を示した者（寛解ではない）のうち、３７．９％（Ｑ４Ｗ）および３６．４％（Ｑ１２Ｗ）が、５２週目に臨床的寛解を達成した。したがって、ミリキズマブは、永続的な有効性を実証している
【０２７０】
結果：延長期間−１２週目
プラセボまたはミリキズマブ誘導治療のいずれかにランダム化され、１２週目に臨床反応が見られなかった患者は、２つの部分：１２週間の延長誘導期間と、その後の２８週間の延長維持期間とを含む延長期間に入る資格があった。延長誘導期間では、患者は、０週目、４週目、および８週目に一定用量の６００ｍｇのミリキズマブＩＶ  Ｑ４Ｗによる継続的な誘導治療を受け、延長１２週目に有効性が評価された。より高い延長誘導用量が結果の改善に関連し得るかどうかを調査するために、用量を１０００ｍｇのミリキズマブＩＶ  Ｑ４Ｗに増加した。
【０２７１】
ミリキズマブによる延長誘導治療を受けた患者のうち、６００ｍｇのミリキズマブＩＶ  Ｑ４Ｗにより治療された５０．０％、および１０００ｍｇのミリキズマブＩＶ  Ｑ１２Ｗにより治療された４３．８％が、それぞれ、臨床反応を達成し、１５．０％および９．４％が、臨床的寛解を達成し、２０．０％および１５．６％が、０／１の内視鏡スコアを達成し、０および３．０％が、延長誘導期間の終了時（２４週目）に内視鏡スコアが０であった。プラセボ非反応者のうち、１２週間の６００ｍｇまたは１０００ｍｇのミリキズマブＩＶ  Ｑ４Ｗを受けた５８．０％および７１．９％が、それぞれ、臨床反応を達成し、２５．０％および２５．０％が、臨床的寛解を達成し、２５．０％および３７．５％が、０／１の内視鏡スコアを達成し、０および９．４％が、延長誘導の終了時（２４週目）に０の内視鏡スコアを達成した。治療中に発生した有害事象（ＡＥ）、ＡＥに起因する中止、および重篤なＡＥは、延長誘導期間中、治療グループ間で類似していた。
【表１３】
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【０２７２】
ミリキズマブによる延長誘導および維持投薬は、最大研究の５２週目までの有効性（多数の測定値によって評価）を実証した。重要なことに、ミリキズマブによる追加の１２週間の延長誘導により、誘導ミリキズマブ非反応者の４３．８〜５０．０％が臨床反応を達成することができた。これらの患者の６５．８％は、ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗにより５２週目に臨床反応を示した。
【０２７３】
結果：安全
ミリキズマブは、忍容性が良好で、有害事象（ＡＥ）に起因する中止はほとんどなかった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）および治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、プラセボおよびミリキズマブ治療グループ間で類似しており、誘導期間または維持期間に用量関係は認められなかった。研究中に死亡はなかった。誘導、維持、および延長研究期間によるＡＥの概要を、表９〜１１に示す。
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０２７４】
結果：薬物動態（ＰＫ）および曝露／反応モデリング
ｉ）母集団ＰＫ分析の要約
合計２８２８個の血清ミリキズマブ濃度試料を、誘導、維持、および延長期間中に２２９人の患者から採取し、ＰＫ分析で使用した。濃度データを、母集団ＰＫ法を使用して分析した。ＳＣ維持用量に対する一次吸収を伴う２区画モデルが、ミリキズマブのＰＫを最良に表すことがわかった。推定される典型的な母集団クリアランスは、０．０２３Ｌ／時（推定値の２．８％のＳＤ（ＳＥＥ））であり、見かけのクリアランスにおけるランダムな患者間変動は、３２％（％ＣＶ）であった。推定ＳＣバイオアベイラビリティは、４２％であった。
【０２７５】
分布の中心および末梢の容積および区画間のクリアランスについての推定される典型的な母集団値は、それぞれ、３．５Ｌ、１．４Ｌ、および０．００６４Ｌ／時であった。合計３０３個の試料（９％）が、ミリキズマブアッセイの定量下限（１００ｎｇ／ｍＬ）未満であった。これらの試料を除外して、ＰＫモデリングで標準的な補完または条件付き推定モデルと比較し、推定ＰＫパラメータへの影響は認められなかった。
【０２７６】
図１は、ＰＫモデルで推定された個々の患者のクリアランス値を使用して計算されたミリキズマブの平均血清濃度を、平均濃度の中央値が３００ｍｇのＩＶ一定用量について予想される場所を示す参照線とともに示している。
【０２７７】
母集団ＰＫモデルを使用して、以下の共変量の影響を評価した：年齢、性別、ＢＭＩ、体重、民族起源、用量レベル、喫煙状態、注射部位、以前の生物学的状態、ベースラインアルブミン、時変アルブミン、ベースラインＣＲＰ、ベースライン糞便カルプロテクチン、ベースラインＭＭＳ、ベースラインＲＢサブスコア、疾患の程度、免疫原性（ＡＤＡ＋／−、ＴＥ−ＡＤＡ＋／−、ＡＤＡ力価、中和ＡＤＡ＋／−）。統計的に有意な影響があることが判明した唯一の要因は、クリアランスに対する時変アルブミン、および分布の中心体積に対する体重であった。
【０２７８】
ｉｉ）維持中に観察された濃度の要約
２００ｍｇのミリキズマブＳＣ  Ｑ４Ｗグループでは、最初の試料は、最初の用量の２〜１０日後に収集され、その後のすべての試料は、投薬前に収集されたため、トラフ濃度を表している。Ｑ４Ｗ計画は、維持期間を通じて一貫したトラフ濃度をもたらした。これらのトラフ濃度は、誘導期間の１２週目に２００ｍｇのミリキズマブＩＶ誘導群で観察されたトラフ濃度と同様であった。
【０２７９】
２００ｍｇのミリキズマブＳＣ  Ｑ１２Ｗグループでは、最初の試料も、最初の用量の２〜１０日後に収集され、その後の試料は、用量の４週間、８週間、または１２週間後に収集された。２４週目、４８週目、および７２週目に収集された試料は、用量投与前に採取されたものであり、トラフ濃度を表している。この用量グループのほとんどの患者の濃度は、トラフで定量限界（ＢＱＬ）未満であった。これは、用量間の長い間隔に基づいて予想された。ＳＣ  Ｑ１２Ｗ計画は、Ｑ４Ｗ計画よりも断続的な濃度プロファイルをもたらした。
【０２８０】
ｉｉｉ）観察された曝露反応データの要約
図２は、観察された臨床反応、臨床的寛解、内視鏡的反応、および症候性反応対各誘導グループにおける平均濃度の中央値を示している。曝露量は、用量に比例して増加した。プロットされたエンドポイントの平均曝露反応関係は、同じ一般的なパターンに従い、割合は、プラセボグループと５０ｍｇのグループとの間、および５０ｍｇのグループと２００ｍｇのグループとの間では増加したが、その後、２００ｍｇのグループと６００ｍｇのグループとの間では減少した。
【０２８１】
図３および図４は、患者が臨床反応または寛解を達成したかどうかによってグループ分けされた、個々の患者の平均濃度または１２週目に観測された濃度を示している。これらのプロットは、反応または寛解を達成した患者対これらのエンドポイントを達成しなかった患者では、個々の患者の濃度に有意な重複があったことを示している。プロットはまた、５０ｍｇおよび２００ｍｇのコホートにおける患者が、６００ｍｇのグループにおける最も低い個々の患者と同等またはそれ未満の曝露で臨床反応および寛解を達成したため、一部の患者では６００ｍｇのグループで観察された、より低い有効性が低曝露に起因するものではなかったことも示している。寛解を達成しなかった６００ｍｇのグループにおける三分位値１および三分位値２で１２週目に最も低い濃度が観察された患者は、５０ｍｇおよび２００ｍｇのグループで寛解を達成した患者の濃度と類似している。
【０２８２】
ｉｖ）モデルベースの分析の要約
曝露と有効性との間の関係を、ＭＭＳを使用して調査した。ＭＭＳを直接評価すると、２値臨床反応および寛解エンドポイントと比較して、より多くのレベルを有する指標であるため、曝露と有効性との関係が解決される。ＭＭＳは、ＭＭＳのベースラインから１２週目までの変化を評価することによって評価され、ＭＭＳのベースラインからの減少が最も大きい患者は、最高の有効性を達成したと解釈される。モデルにおいて、以下の共変量を評価した：ベースラインアルブミン、ベースラインＣＲＰ、ベースライン糞便中カルプロテクチン、以前の生物学的治療状態、疾患の程度、ベースラインＭＭＳ、ベースラインＳＦサブスコア、ベースラインＲＢサブスコア、ベースラインＥＳ、喫煙状態、体重、および患者が曝露ベースの用量調整を受けたかどうか。
【０２８３】
ミリキズマブへの曝露と１２週目のＭＭＳの減少との間の関係は、３００ｍｇ未満の用量では有効性が低下する可能性があり、３００ｍｇの用量ではミリキズマブで可能な最大効果の９１％が得られることを示している。さらに、３００ｍｇの用量は、研究において２００ｍｇのコホートで観察された個々の患者の曝露の大部分をカバーする平均濃度の中央値を生成すると予想される（図５を参照）。
【０２８４】
維持期間では、より断続的な濃度プロファイルを生成するＱ１２Ｗ計画と比較して、Ｑ４Ｗ用量計画では、より一貫した濃度プロファイルが観察された。Ｑ４Ｗ計画はまた、最高の有効性を達成した２００ｍｇの誘導グループにおいて生成された１２週目のトラフ濃度と同様のトラフ濃度も生成した。５２週目に臨床反応または臨床的寛解を達成した患者も、維持濃度が高くなる傾向があった。これらの結果は、２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗ計画が２００ｍｇのＱ１２Ｗ計画よりも良好な維持有効性を提供する可能性が高いことを示唆している。
【０２８５】
実施例２：臨床研究
パートＡ
概要
この試験は、１２週間の誘導期間にわたって、ミリキズマブの安全性および有効性をプラセボと比較して評価するために設計された、多中心性ランダム化二重盲検平行治療群プラセボ対照研究である。研究対象母集団には、中程度〜重度の活動性のＵＣで、コルチコステロイドまたはＵＣに対する免疫調節療法に対する不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する（この研究では「従来薬不成功である」と呼ばれる）患者、およびＵＣに対する生物学的療法に対する不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する（この研究では「生物学的製剤不成功である」と呼ばれる）患者が含まれる。パートＡから１２週目までを完了した患者は、パートＡで治療後のフォローアップを完了するか、またはパートＢに参加する資格があるであろう。
【０２８６】
１２週目の評価の前に治療を中止した患者、またはパートＢに参加することができない、もしくは参加する意志がない患者は、最後の来診の１６週間後に治療後のフォローアップを完了するであろう。この研究は、最長２８日間のスクリーニング期間、および１２週間の盲検静脈内療法期間から構成される。
【０２８７】
目的
主な目的は、中程度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の患者において、ミリキズマブが１２週目の臨床的寛解の誘導においてプラセボよりも優れているという仮説を検証することである。
【０２８８】
二次的な目的には、以下のものが含まれる。
●１２週目に臨床反応を誘導する際の、ミリキズマブによる治療の有効性を、プラセボと比較して評価すること、
●１２週目に内視鏡的寛解を誘導する際の、ミリキズマブによる治療の有効性を、プラセボと比較して評価すること、
●４週目および１２週目に症候性寛解を誘導する際の、ミリキズマブによる治療の有効性を、プラセボと比較して評価すること、
●１２週目に生物学的製剤不成功の母集団において臨床反応を誘導する際の、ミリキズマブによる治療の有効性を、プラセボと比較して評価すること、ならびに
●症候性反応までの時間および症候性寛解までの時間を評価すること。
【０２８９】
エンドポイントを、ＭＭＳを使用して定義した。内視鏡検査は、一元的に読み取られる。内視鏡的治癒率も、１２週目に判定する。エンドポイントの定義は、以下の通りである。
●臨床的寛解：以下のＭＭＳサブスコアを達成：直腸出血（ＲＢ）サブスコアが０、排便頻度（ＳＦ）サブスコアが０または１（ベースラインから１ポイント以上の減少）、および内視鏡サブスコア（ＥＳ）が０または１（脆弱性を除く）。
●臨床反応：ＲＢサブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントのＭａｙｏサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０％以上の減少を達成。
●内視鏡的寛解：Ｍａｙｏ  ＥＳが０を達成。
●内視鏡的治癒：Ｍａｙｏ  ＥＳが０または１を達成。
●症候性寛解：ベースラインから１ポイント以上の減少を有する、ＳＦ＝０、またはＳＦ＝１、およびＲＢ＝０。
●症候性反応：複合ＳＦおよびＲＢにおけるベースラインからの少なくとも３０％の減少。
【０２９０】
方法
この研究は、スクリーニング期間および１２週間の盲検静脈内誘導期間から構成される。
【０２９１】
ａ）スクリーニング期間
患者は、ベースライン来診の２８日前までに研究の適格性について評価される。ベースライン来診時に、適格基準を満たす患者は、４つの誘導治療群のうちの１つに等しくランダム化される。
【０２９２】
適格な患者とは、最初のスクリーニング時に１８〜８０歳の男性または女性の患者である。患者は、以下を有する必要がある。
ｉ）ＵＣの内視鏡的証拠およびＵＣの診断を支持する病理組織学的報告を含む、ベースライン（０週目）の前に持続期間が３か月以上であるＵＣの確立された診断。
ｉｉ）ベースラインの１０日前以内に行われた内視鏡検査により、内視鏡サブスコア（ＥＳ）≧２で４〜９の改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）によって定義される、中程度〜重度の活動性ＵＣ。
ｉｉｉ）直腸の近位（肛門の縁から約１０〜１５ｃｍにある直腸Ｓ状接合部の遠位）に広がるＵＣの証拠。
ｉｖ）次の文書：
ａ）ベースラインの１２か月前以内の、以下についてのサーベイランス結腸鏡検査（地域の基準に従って行われる）
−持続期間が８年を超える膵炎の患者、もしくは
−持続時間が１２年を超える左側大腸炎の患者、もしくは
−原発性硬化性胆管炎の患者。
または
ｂ）ａ）に該当しない患者における、最新の結腸直腸癌サーベイランス（地域の基準に従って行われる）。治験責任医師の裁量により、この研究のためのスクリーニング内視鏡検査として、（軟性Ｓ状結腸鏡検査の代わりに）結腸鏡検査を行うことができる。ソース文書で利用可能な結腸鏡検査の報告がない患者は、スクリーニング時に結腸鏡検査を受けるであろう。
【０２９３】
患者は、以下の薬物の治療的投与を受けている可能性がある。
（ａ）経口５−ＡＳＡ化合物：処方された用量がベースラインの前に少なくとも２週間安定している場合、
（ｂ）２０ｍｇ／日以下または同等の経口コルチコステロイド療法プレドニゾン、もしくは９ｍｇ／日のブデソニド延長徐放錠［ブデソニドＭＭＸ］）：処方された用量がスクリーニング内視鏡検査の前に少なくとも２週間安定している場合、または
（ｃ）ＡＺＡ、６−ＭＰ、およびメトトレキサート：スクリーニング内視鏡検査の前に、これらの免疫調節剤が安定した用量で少なくとも８週間処方されている場合。
【０２９４】
ｂ）誘導期間
この研究には、１２週間の誘導期間中のミリキズマブ対プラセボのＩＶ投与の比較が含まれる。
【表１７】
2021517156.tif 000021
ミリキズマブまたはプラセボのＩＶ注入は、少なくとも３０分かけて行われるであろう。
【０２９５】
主要なエンドポイントは、１２週目の臨床的寛解である（ミリキズマブ対プラセボ）。臨床的寛解は、ＭＭＳに基づいている。
【０２９６】
Ｍａｙｏスコアの評価から導き出されたＭＭＳならびに複合ＳＦおよびＲＢスコアを使用して、主要な二次的エンドポイントを判定する。
【０２９７】
パートＢ
概要
パートＢは、４０週目（すなわち、パートＡと組み合わせて、５２週間の継続治療）の治療反応の維持における２００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＳＣの安全性および有効性を評価する、多中心性ランダム化二重盲検プラセボ対照平行治療群研究である。研究対象母集団には、パートＡを完了した中程度〜重度の活動性のＵＣ患者が含まれる。パートＡには、ＵＣに対する従来の（非生物学的）療法に対する不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する（「従来薬不成功である」）患者、およびＵＣに対する生物学的療法に対する不十分な反応、反応の喪失、または不耐性を有する（「生物学的製剤不成功である」）患者が含まれる。
【０２９８】
パートＡ中に盲検ミリキズマブ治療により臨床反応を達成した患者は、盲検２００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＳＣまたは盲検プラセボに２：１でランダム化される。誘導研究で盲検プラセボに反応した患者は、パートＢの盲検プラセボを維持する。患者が反応を喪失した場合は、３回の用量について３００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ静脈内注入（ＩＶ）による非盲検臨時追加療法を投与される。
【０２９９】
パートＡ中に盲検ミリキズマブまたは盲検プラセボのいずれかにより臨床反応を達成しなかった患者は、３回の投与について３００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＩＶによる非盲検延長誘導療法を受ける。（誘導研究のベースラインを使用して定義される）遅延臨床反応を達成した患者は、非盲検２００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＳＣを受ける。パートＡの１２週目に臨床反応を達成しない延長誘導研究の非反応者は、中止される。
【０３００】
目的
主な目的は、ミリキズマブによる臨床的寛解に誘導された患者において、ミリキズマブが４０週目（５２週間の継続治療）の臨床的寛解の維持においてプラセボよりも優れているという仮説を検証することである。これには、パートＡの１２週目に臨床的寛解状態になり、４０週目に臨床的寛解、すなわち、永続的な臨床的寛解状態にある患者の割合を判定することが含まれる。
【０３０１】
二次的な目的には、以下のものが含まれる。
●ミリキズマブによる臨床反応に誘導された患者が、４０週目に臨床的寛解を達成する際の、ミリキズマブの有効性を、プラセボと比較して評価すること。
●ミリキズマブによる臨床反応に誘導された患者の、４０週目の内視鏡的寛解に対するミリキズマブの有効性を、プラセボと比較して評価すること。
●ミリキズマブによる臨床反応に誘導され、誘導ベースラインでコルチコステロイドを投与された患者が、手術なしでコルチコステロイドなしの寛解を達成する際の、ミリキズマブの有効性を、プラセボと比較して評価すること。
●生物学的製剤が不成功であるか、または不寛容を引き起こした患者のサブグループにおける、ミリキズマブによる臨床反応に誘導された患者の４０週目の臨床的寛解を評価すること。
●生物学的製剤が不成功であるか、または不耐性を引き起こした患者のサブグループにおける、ミリキズマブによる臨床反応に誘導された患者の４０週目の内視鏡的寛解を評価すること。
●生物学的製剤が不成功であるか、または不寛容を引き起こした患者のサブグループにおける、ミリキズマブによる臨床的寛解に誘導された患者の４０週目の臨床的寛解を評価すること。
●ミリキズマブによる臨床的寛解に誘導され、誘導ベースラインでコルチコステロイドを受けた患者が、手術なしでコルチコステロイドなしの寛解を達成する際の、ミリキズマブの有効性を、プラセボと比較して評価すること。
【０３０２】
エンドポイントは、ＭＭＳを使用して定義される。内視鏡検査は、一元的に読み取られる。内視鏡的治癒率も、５２週目に判定される。エンドポイントの定義は、以下の通りである。
●臨床的寛解：以下のＭＭＳサブスコアを達成：直腸出血（ＲＢ）サブスコアが０、排便頻度（ＳＦ）サブスコアが０または１（ベースラインから１ポイント以上の減少）、および内視鏡サブスコア（ＥＳ）が０または１（脆弱性を除く）。
●臨床反応：ＲＢサブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントのＭａｙｏサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０％以上の減少を達成。
●内視鏡的寛解：Ｍａｙｏ  ＥＳが０を達成。
●内視鏡的治癒：Ｍａｙｏ  ＥＳが０または１を達成。
●症候性寛解：ベースラインから１ポイント以上の減少を有する、ＳＦ＝０、またはＳＦ＝１、およびＲＢ＝０。
●症候性反応：複合ＳＦおよびＲＢにおけるベースラインからの少なくとも３０％の減少。
●手術なしでコルチコステロイドなしの寛解は、次のように定義される。
−臨床的寛解、および
−評価前の１２週間以上、コルチコステロイドを使用しない
【０３０３】
方法
患者母集団
パートＡを完了し、適格要件を満たしている中程度〜重度の活動性のＵＣ患者が、この研究に登録される。研究では、パートＡで盲検ミリキズマブまたはプラセボ投薬による臨床反応または臨床的寛解を達成した患者、ならびにパートＡ中に盲検ミリキズマブまたはプラセボによる臨床反応を達成しなかった患者が登録される。
【０３０４】
治療課題
維持研究治療課題は、患者がパートＡの治験薬投薬に反応したかどうか、およびこの研究中に以下のように反応の喪失（ＬＯＲ）を経験したかどうかに依存する。
ｉ）パートＡからのミリキズマブ反応者
パートＡの盲検ミリキズマブにより臨床反応を達成した患者は、２：１の比率で盲検２００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＳＣまたは盲検プラセボＳＣ  Ｑ４Ｗ（ランダム化治療中止）を受けるようにランダム化される。ランダム化は、生物学的製剤不成功である状態（はい、またはいいえ）、誘導寛解状態（はい、またはいいえ）、コルチコステロイドの使用（はい、またはいいえ）、および地域（北アメリカ／ヨーロッパ／他）に基づいて、グループ間の比較可能性を達成するために階層化される。患者は、二次的なＬＯＲを起こさない限り、パートＢの残りの部分についてはランダム化治療の課題を継続するであろう。
【０３０５】
反応喪失（ＬＯＲ）は、次のように定義される。
−ＳＦ＋ＲＢの合計スコアでパートＢのベースラインから２ポイント以上の増加、
−２回の連続した来診時（７日間以上空いており、クロストリジウム・ディフィシル試験が陰性であると確認されている場合）の、ＳＦ＋ＲＢの合計スコアが４以上、
−一元的に読み取られた内視鏡サブスコア（ＥＳ）が２または３であることによって確認された
【０３０６】
ＳＣ投薬は、ＬＯＲが確認されたかどうか内視鏡検査で判定されるまで、投薬スケジュールに従って継続される。１２週目以降に内視鏡検査に基づいてＬＯＲが確認された（かつクロストリジウム・ディフィシル排便毒素試験が陰性である）場合、患者は、３回の用量について非盲検３００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＩＶにより臨時追加投与される。最初のＩＶ臨時追加用量は、最新のＳＣ用量から７日間以上である場合、ＬＯＲが一元的に読み取られた内視鏡検査によって確認され次第、投与され得る。その後の用量は、合計３回の用量について、４週間ごとに投与されるであろう。
【０３０７】
内視鏡検査で二次的ＬＯＲが確認されない場合、患者は、ＳＣ治験薬投薬を継続し、予定された投薬間隔を維持する。治験薬投薬を継続する場合、４０週目に早期中止の来診（ＥＴＶ）または予定外の来診（ＵＶ）で追加の内視鏡検査が行われる。
【０３０８】
治験責任医師の意見では、ＬＯＲ臨時追加療法の完了後（最初のＩＶ臨時追加用量の１２週間後）に臨床的利益を受ける患者は、さらなるＳＣ投薬を受けるために長期延長研究パートＣへの登録が検討される。ＬＯＲ  ＩＶ臨時追加療法が開始されると、パートＢでは、さらなるＳＣ投薬は利用できない。
【０３０９】
ｉｉ）パートＡからのプラセボ反応者
パートＡで盲検プラセボにより臨床反応を達成した患者は、維持研究の残りの部分について盲検プラセボを受け続ける。プラセボＳＣ注射は、研究盲検を維持するためにＱ４Ｗで投与される。１２週目以降に内視鏡検査に基づいてＬＯＲが確認された（かつクロストリジウム・ディフィシル排便毒素試験が陰性である）場合、患者は、３回の用量について非盲検３００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＩＶにより臨時追加投与される。パートＡからのミリキズマブ反応者について記載される野と同じＬＯＲ評価および手順を行う必要がある。
【０３１０】
ｉｉｉ）パートＡからのミリキズマブおよびプラセボの非反応者
パートＡ中に盲検ミリキズマブまたは盲検プラセボに対する臨床反応を達成しなかった患者は、０週目、４週目、および８週目に３００ｍｇのミリキズマブＩＶによる非盲検延長誘導療法を受け、１２週目に内視鏡検査を受ける。
【０３１１】
１２週目に延長ミリキズマブ誘導療法により（誘導研究のベースラインと比較して）遅延臨床反応を達成した患者は、その後、１２週目に開始される非盲検２００ｍｇのミリキズマブＱ４Ｗ  ＳＣを受ける。患者は、この用量計画を継続し、４０週目に内視鏡検査を受ける。
【０３１２】
治験責任医師の意見では、臨床的利益を受ける患者は、さらなるＳＣ投薬を受けるために長期延長研究パートＣへの登録が検討され得る。
【０３１３】
誘導ベースラインと比較して、１２週目にミリキズマブＩＶ延長誘導療法に対する臨床反応を達成しない患者は、治験薬を中止し、治療後のフォローアップを含む、治験薬の早期中止のための手順を受ける。
【０３１４】
ｉｖ）治療後のフォローアップ期間
患者は、治療後最大１６週間のフォローアップ期間を受けるであろう。
−最終用量のＩＶ投与による治験薬を中止した患者は、治療終了来診の４週間後および１６週間後に、治療後のフォローアップ来診のために再来する。
−最終用量のＳＣ投与による治験薬を中止した患者は、治療終了来診の４週間後および１２週間後に、治療後のフォローアップ来診のために再来する。
−その後、長期延長研究パートＣに入る患者は、治療後のフォローアップ期間を完了する必要はない。
【０３１５】
パートＣ
概要
パートＣは、実施例１およびパートＢに記載の研究を含むが、これらに限定されない、元のミリキズマブＵＣ研究に参加した、中程度〜重度の活動性のＵＣ患者におけるミリキズマブの有効性および安全性を評価する、単回治療群、外来患者、非盲検、多中心性、長期延長研究である。
【０３１６】
目的
主な目的は、ミリキズマブの長期有効性を評価することである。二次的な目的は、組織学的寛解（粘膜治癒）に対するミリキズマブの長期療法の効果を評価することである。
【０３１７】
方法
実施例１の研究およびパートＢの患者は、パートＣに登録する資格がある。
【０３１８】
患者母集団
実施例１の研究は、中程度〜重度のＵＣ患者におけるミリキズマブの有効性および安全性を調査する、ランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。この研究は、合計最大１５６週間にわたる、１２週間の二重盲検誘導期間、その後の維持期間（最大１４４週間）または延長期間（１２週間の延長誘導、最大１３２週間の延長維持）のいずれかからなる。パートＣへの登録を検討する資格のある研究患者には、以下が含まれる。
●維持期間５２週目の内視鏡検査の来診、および研究終了時／早期中止の来診時の評価を完了した患者、または
●延長期間４０週目の内視鏡検査の来診および研究終了時／早期中止の来診時の評価を完了した患者。
【０３１９】
最後の実施例１の研究の来診時に、患者は、盲検ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗ、盲検ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ１２Ｗ、盲検プラセボＳＣ  Ｑ４Ｗ、または非盲検（非盲検）ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗを受けている可能性がある。実施例１の研究で最後の来診時に盲検プラセボＳＣを受けた患者は、パートＣで初めてミリキズマブを受けるであろう。
【０３２０】
パートＢは、１２週間の誘導治療を完了した中程度〜重度の活動性のＵＣ患者における、４０週目（５２週間の継続治療）の治療反応の維持における２００ｍｇのミリキズマブＳＣ  Ｑ４Ｗ投与の安全性および有効性を評価する、ランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。ＡＭＡＰへの登録を検討する資格があるパートＢの患者には、以下が含まれる。
●パートＢ中に反応の喪失（ＬＯＲ）を起こさずに、盲検ＳＣミリキズマブまたはプラセボ療法で４０週目の来診を完了した患者
●ＩＶミリキズマブによる再誘導に反応した後、非盲検ＳＣミリキズマブで４０週目の来診を完了した患者
●ＬＯＲに対するＩＶ臨時追加を受けた後、パートＢの早期中止の来診を完了し、最後のパートＢの来診時に臨床的利益を有した患者
【０３２１】
患者は、盲検ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗ、盲検プラセボＳＣ  Ｑ４Ｗ、非盲検（非盲検）ミリキズマブ３００ｍｇのＩＶ、または非盲検ミリキズマブ２００ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗを受けている可能性がある。パートＢでの最後の来診時に盲検プラセボＳＣを受けた患者は、パートＣで初めてミリキズマブを受けるであろう。
【０３２２】
研究治療
ミリキズマブ２００ｍｇを、４週間ごとに皮下投与する。患者は、元の研究への参加が終了したときに盲検または非盲検（非盲検）ミリキズマブまたは盲検プラセボを受けていたかどうかに関係なく、パートＣで非盲検ミリキズマブを受ける。パートＣ中に、ミリキズマブによる臨時追加は利用できない。
【０３２３】
内視鏡検査は、パートＣの５２週目（１年目）、１００週目（２年目）、および１６０週目（３年目）に行われる。元の研究で行われた最後の内視鏡検査は、パートＣのためのベースラインとして使用され得る。パートＣの０週目から８か月以内に内視鏡検査を受けていないパートＣからの患者は、０週目に内視鏡検査を受ける。持続期間が８年を超える膵炎、１２年を超える左側大腸炎、または原発性硬化性胆管炎の患者は、ＵＣ関連異形成および悪性腫瘍に対する結腸直腸癌サーベイランス結腸鏡検査が必要である。直腸結腸癌の家族歴、直腸結腸癌リスクの増加の個人歴、年齢が５０歳を超えている、または他の既知のリスク因子を有する患者も、結腸直腸癌のサーベイランスのために結腸鏡検査が必要である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年9月29日(2020.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療用医薬組成物であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記組成物が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によってそれを必要とする患者に投与され、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、ＵＣの治療剤であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によってそれを必要とする患者に投与され、ここで、最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤。
【請求項６】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項５に記載の治療剤。
【請求項７】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項５または６に記載の治療剤。
【請求項８】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項５または６に記載の治療剤。
【請求項９】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、ＵＣの治療剤であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によってそれを必要とする患者に投与され、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与されるように用いられることを特徴とし、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤。
【請求項１０】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１１】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項９または１０に記載の治療剤。
【請求項１２】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項９または１０に記載の治療剤。
【請求項１３】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、ＵＣの治療剤であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によってそれを必要とする患者に投与され、ここで、最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与されるように用いられることを特徴とし、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤。
【請求項１４】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の治療剤。
【請求項１６】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の治療剤。
【請求項１７】
ＵＣの治療剤の製造における抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与され、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤である、前記使用。
【請求項１８】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２１】
ＵＣの治療剤の製造における抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与され、ここで、最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤である、前記使用。
【請求項２２】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２５】
ＵＣの治療剤の製造における抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与され、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与されるように用いられることを特徴とし、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、
各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤である、前記使用。
【請求項２６】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２９】
ＵＣの治療剤の製造における抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の使用であって、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブであり、前記治療剤が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブが４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与され、ここで、最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
ｂ）維持用量のミリキズマブが４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与されるように用いられることを特徴とし、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含むように用いられることを特徴とする治療剤である、前記使用。
【請求項３０】
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２３】
内視鏡検査は、パートＣの５２週目（１年目）、１００週目（２年目）、および１６０週目（３年目）に行われる。元の研究で行われた最後の内視鏡検査は、パートＣのためのベースラインとして使用され得る。パートＣの０週目から８か月以内に内視鏡検査を受けていないパートＣからの患者は、０週目に内視鏡検査を受ける。持続期間が８年を超える膵炎、１２年を超える左側大腸炎、または原発性硬化性胆管炎の患者は、ＵＣ関連異形成および悪性腫瘍に対する結腸直腸癌サーベイランス結腸鏡検査が必要である。直腸結腸癌の家族歴、直腸結腸癌リスクの増加の個人歴、年齢が５０歳を超えている、または他の既知のリスク因子を有する患者も、結腸直腸癌のサーベイランスのために結腸鏡検査が必要である。
本発明は以下の態様を含む。
（項１）
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与することを含み、前記方法が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの前記抗体を含む、工程と、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記維持用量が、１５０〜４００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、工程を含む、ＵＣを治療する方法。
（項２）
前記ＵＣが、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である、項１に記載のＵＣを治療する方法。
（項３）
前記患者が、生物学的製剤未経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｎａｉｖｅ）である、項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
（項４）
前記患者が、生物学的製剤経験者（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）である、項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
（項５）
前記患者が、生物学的製剤不成功（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｆａｉｌｅｄ）または従来薬不成功（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ−ｆａｉｌｅｄ）である、項１または２に記載のＵＣを治療する方法。
（項６）
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項７）
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項８）
前記少なくとも１回の誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項９）
前記少なくとも１回の誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１０）
１回、２回、または３回の誘導用量が、前記患者に投与される、項１〜９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１１）
２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、項１〜１０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１２）
３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、項１〜１１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１３）
前記少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される、項１〜１２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１４）
前記最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、前記少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、項１〜１３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１５）
前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、前記患者に投与される、項１４に記載のＵＣを治療する方法。
（項１６）
２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、項１４または１５に記載のＵＣを治療する方法。
（項１７）
３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、項１４または１５に記載のＵＣを治療する方法。
（項１８）
１回、２回、または３回の延長誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１４〜１７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項１９）
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１４〜１８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２０）
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される、項１４〜１９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２１）
前記少なくとも１回の維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜２０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２２）
前記少なくとも１回の維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項１〜２１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２３）
多数回の維持用量が患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、項１〜２２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２４）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項１〜２３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２５）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、項１〜２３のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２６）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される、項２３〜２５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２７）
その後の維持用量（複数可）が、前記最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、項２３〜２６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２８）
その後の維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項２９）
その後の維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３０）
その後の維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、項２３〜２７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３１）
前記維持用量が、皮下注射によって投与される、項１〜３０のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３２）
前記患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、項１〜３１のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３３）
２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、項３２に記載のＵＣを治療する方法。
（項３４）
３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、項３２に記載のＵＣを治療する方法。
（項３５）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項３２〜３４のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３６）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項３２〜３５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３７）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される、項３２〜３６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３８）
前記１回以上のさらなる維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項３２〜３７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項３９）
前記１回以上のさらなる維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項３２〜３８のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４０）
多数回のさらなる維持用量が患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、項３２〜３９のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４１）
前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される、項４０に記載のＵＣを治療する方法。
（項４２）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、項４０または４１に記載のＵＣを治療する方法。
（項４３）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４４）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４５）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、項４０〜４２のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４６）
前記さらなる維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、項３２〜４５のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４７）
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである、項１〜４６のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４８）
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、項１〜４７のいずれか一項に記載のＵＣを治療する方法。
（項４９）
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程を含む、項１に記載のＵＣを治療する方法。
（項５０）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項４９に記載のＵＣを治療する方法。
（項５１）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項４９または５０に記載のＵＣを治療する方法。
（項５２）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項４９または５０に記載のＵＣを治療する方法。
（項５３）
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程とを含む、項１に記載のＵＣを治療する方法。
（項５４）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項５３に記載のＵＣを治療する方法。
（項５５）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項５３または５４に記載のＵＣを治療する方法。
（項５６）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項５３または５４に記載のＵＣを治療する方法。
（項５７）
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、項１に記載のＵＣを治療する方法。
（項５８）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、項５７に記載のＵＣを治療する方法。
（項５９）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項５７または５８に記載のＵＣを治療する方法。
（項６０）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項５７または５８に記載のＵＣを治療する方法。
（項６１）
前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与する工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、項１に記載のＵＣを治療する方法。
（項６２）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、項６１に記載のＵＣを治療する方法。
（項６３）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項６１または６２に記載のＵＣを治療する方法。
（項６４）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項６１または６２に記載のＵＣを治療する方法。
（項６５）
ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体であって、前記治療が、
ａ）少なくとも１回の誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を患者に投与する工程であって、前記誘導用量が、５０ｍｇ〜１２００ｍｇの前記抗体を含む、工程と、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を前記患者に投与する工程であって、前記維持用量が、１５０〜４００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、工程と、を含む、ＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項６６）
前記ＵＣが、中程度〜重度の潰瘍性大腸炎である、項６５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項６７）
前記患者が、生物学的製剤未経験者である、項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項６８）
前記患者が、生物学的製剤経験者である、項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項６９）
前記患者が、生物学的製剤不成功または従来薬不成功である、項６５または６６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７０）
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項６５〜６９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７１）
前記少なくとも１回の誘導用量が、２００ｍｇ〜６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項６５〜７０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７２）
前記少なくとも１回の誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項６５〜７１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７３）
前記少なくとも１回の誘導用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項６５〜７２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７４）
１回、２回、または３回の誘導用量が、前記患者に投与される、項６５〜７３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７５）
２回または３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、項６５〜７４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７６）
３回の誘導用量が、４週間間隔で投与される、項６５〜７４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７７）
前記少なくとも１回の誘導用量が、静脈内注入によって投与される、項６５〜７６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７８）
前記最後の誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、１回、２回、または３回の延長誘導用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の延長誘導用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、前記少なくとも１回の維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、項６５〜７７のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項７９）
前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、前記患者に投与される、項７８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８０）
２回または３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、項７８または７９に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８１）
３回の延長誘導用量が、４週間間隔で投与される、項７８または７９に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８２）
１回、２回、または３回の延長誘導用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項７８〜８１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８３）
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、３００ｍｇの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項７８〜８２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８４）
前記１回、２回、または３回の延長誘導用量が、静脈内注入によって投与される、項７８〜８３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８５）
前記少なくとも１回の維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９を含む、項６５〜８４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８６）
前記少なくとも１回の維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項６５〜８５のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８７）
多数回の維持用量が患者に投与され、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、項６５〜８６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８８）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項８７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項８９）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、項８７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９０）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４週間後に投与される、項８７〜８９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９１）
その後の維持用量（複数可）が、前記最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、項８７〜９０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９２）
その後の維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９３）
その後の維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９４）
その後の維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、項８７〜９１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９５）
前記維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、項６５〜９４のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９６）
前記患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、または３回の臨時追加用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４〜１２週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、１回以上のさらなる維持用量の前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、前記患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、項６５〜９５のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９７）
２回または３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、項９６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９８）
３回の臨時追加用量が、４週間間隔で投与される、項９６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項９９）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項９６〜９８のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１００）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項９６〜９９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０１）
前記１回、２回、または３回の臨時追加用量が、静脈内注入によって投与される、項９６〜１００のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０２）
前記１回以上のさらなる維持用量が、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項９６〜１０１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０３）
前記１回以上のさらなる維持用量が、２００ｍｇの前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む、項９６〜１０２のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０４）
多数回のさらなる維持用量が患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間後に投与される、項９６〜１０３のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０５）
前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４週間後に投与される、項１０４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０６）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間、８週間、または１２週間間隔（複数可）で投与される、項１０４または１０５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０７）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、４週間間隔（複数可）で投与される、項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０８）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、８週間間隔（複数可）で投与される、項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１０９）
その後のさらなる維持用量（複数可）が、１２週間間隔（複数可）で投与される、項１０４〜１０６のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１０）
前記さらなる維持用量（複数可）が、皮下注射によって投与される、項９６〜１０９のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１１）
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、またはブラジクマブである、項６５〜１１０のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１２）
前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、項６５〜１１１のいずれか一項に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１３）
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、を含む、項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１４）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項１１３に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１５）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項１１３または１１４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１６）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項１１３または１１４に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１７）
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、を含む、項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１８）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量または最後の延長誘導用量が投与された４〜６週間後に投与される、項１１７に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１１９）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項１１７または１１８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２０）
その後の維持用量（複数可）のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項１１７または１１８に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２１）
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与する工程であって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、
各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２２）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、項１２１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２３）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項１２１または１２２に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２４）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項１２１または１２２に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２５）
前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与する工程であって、前記最後の誘導用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成しなかった場合、３回の延長誘導用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、各誘導用量および各延長誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義される、工程と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間または１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２〜８週間後に投与される、工程と、を含み、
前記患者が、維持期間中に反応の喪失を起こした場合、３回の臨時追加用量のミリキズマブが、４週間間隔で前記患者に投与され、各臨時追加用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含み、
最後の臨時追加用量が投与された４週間後に前記患者が臨床反応を達成した場合、さらなる維持用量のミリキズマブが、前記患者に投与され、最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された２〜８週間後に投与され、
反応の喪失は、（ａ）排便頻度（ＳＦ）および直腸出血（ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント以上の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験の陰性の確認を伴う、７日間以上空いた２回の連続した来診時の４以上のＳＦおよびＲＢスコアの組み合わせ、ならびに（ｃ）２または３の内視鏡サブスコア（ＥＳ）として定義され、
臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１以上の減少またはＲＢサブスコアが０もしくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント以上の減少およびベースラインからの３０〜３５％以上の減少を達成するものとして定義され、
各維持用量および各さらなる維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、項１に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２６）
前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４〜６週間後に投与され、前記最初のさらなる維持用量が、前記最後の臨時追加用量が投与された４〜６週間後に投与される、項１２５に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２７）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、項１２５または１２６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
（項１２８）
その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与され、その後のさらなる維持用量のミリキズマブが、前記最初のさらなる維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、項１２５または１２６に記載のＵＣの治療に使用するための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【国際調査報告】
2021517156.tif 000027
2021517156.tif 000028
2021517156.tif 000029
2021517156.tif 000030