(57)【要約】レチン酸関連オーファン核内受容体（ＲＯＲ）モジュレーター、および、疾患、障害、または疾病の処置においてＲＯＲγモジュレーターを利用する方法が本明細書に記載される。そのような化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2021517565.tif 000138
あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であって、
式中、
【化２】
2021517565.tif 000139
はフェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
【化３】
2021517565.tif 000140
はフェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ１とＲ２は（ｉ）と（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換され；ならびに、
（ｉｉ）Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり、
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
【化４】
2021517565.tif 000141
はフェニルまたは６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３】
【化５】
2021517565.tif 000142
はフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４】
【化６】
2021517565.tif 000143
は６員のヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５】
【化７】
2021517565.tif 000144
はピリジルである、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６】
【化８】
2021517565.tif 000145
はフェニルまたは６員のヘテロアリール環である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項７】
【化９】
2021517565.tif 000146
はフェニルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項８】
【化１０】
2021517565.tif 000147
は６員のヘテロアリール環である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項９】
【化１１】
2021517565.tif 000148
はピリジルである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１−４つのＲ３ａ基で随意に置換される、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2021517565.tif 000149
を有し、
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ａは１または２であり；および、
ｂは１または２である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１３】
ａは１であり、ｂは１であり、ｍは２であり、および、ｎは２である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
【請求項１４】
ａは１であり、ｂは２であり、ｍは１であり、および、ｎは２である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
【請求項１５】
ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、および、ｎは２である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１６】
ａは２であり、ｂは２であり、ｍは１であり、および、ｎは１である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１７】
ａは２であり、ｂは１であり、ｍは１であり、および、ｎは１である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１８】
ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、および、ｎは１である、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１９】
式（ＩＩａ）：
【化１３】
2021517565.tif 000150
を有する、請求項１２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である、請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２９】
ｍは１であり、および、ｎは１である、請求項２５−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３０】
ｍは２であり、および、ｎは１である、請求項２５−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３１】
ｍは２であり、および、ｎは２である、請求項２５−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３２】
各Ｒ６と各Ｒ７は水素である、請求項１−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３３】
ｔは１、２、または３である、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３４】
ｔは１である、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３５】
ｐは０、１、２、または３である、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３６】
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３８】
ｐは１である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３９】
ｐは２である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４０】
ｐは３である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
【請求項４１】
ｐは０である、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４２】
ｑは０、１、または２である、請求項１−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４３】
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４４】
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４５】
ｑは１である、請求項１−４４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４６】
ｑは０である、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４７】
ｋは０である、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４８】
２−（２’−エチル−４’−（（４−（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２’−エチル−４’−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
Ｎ−（（１−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；および、
Ｎ−（（１−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（３’，５’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；    
６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；    
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−（ｓｅｃ−ブチル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’，３’−ジフルオロ−６’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−フルオロ−６’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；    
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；  
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（６−（イソブチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（６−（プロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（６−（エチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン  ７，７−ジオキシド；        
２−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン  ６，６−ジオキシド；      
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン  ６−オキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２−オキシド；      
２−（４’−（（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−２−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−６’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−５’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−３’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；    
２−（２’−エチル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
メチル６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；        
２−（４’−（（６−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；                    ２−（２’−シクロプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；          
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
２−（２’−ブロモ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
２−（２’−クロロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１−（６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；    
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
１−（６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；    
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メチル−４’−（（６−（ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
２−（４−（３−エチル−５−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン；        
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；        
４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；      
２−（２’−エチル−２−メトキシ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メトキシ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−７−アザスピロ［４．４］ノナン  ２，２−ジオキシド；        
２−（５−（２−エチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（４−（４−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；          
２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−シクロプロピル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２−クロロ−２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２，３’，６’−トリフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
２−（２’−シクロプロピル−２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；  
２−（２−クロロ−５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
２−（２，５’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−クロロ−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２，２’−ジエチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２−クロロ−２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２−クロロ−２’−エチル−５’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−２，５’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；        
２−（２，２’−ジエチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−エチル−２’−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−クロロ−２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（４−（２−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２’−エチル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；      
２−（４−（４−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（６−（２−エチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（４−（３−エチル−５−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（６−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール；  および、        
２−（２，２’−ジメチル−３’−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
請求項１−４９のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項１−４９のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を前記個体に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、または疾病は、乾癬、乾癬性関節炎、ブドウ膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、白斑、水疱性皮膚病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性腸疾患に関連する関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、限局性腸炎、トローザ−ハント症候群、未分化結合組織病、肥満症、肥満症誘導性のインスリン抵抗性、アテローム動脈硬化症、およびＩＩ型糖尿病から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６４１，９４９号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
レチン酸に関連するオーファン核内受容体（ＲＯＲ）は、３つのメンバー：ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγを有する。ＲＯＲβ発現はほとんどが脳と網膜に限定されるが、ＲＯＲαとＲＯＲγ発現は広範囲に及ぶ。ＲＯＲγは短いアイソフォーム（ＲＯＲγｔ）も有しており、これはほとんどが免疫系で発現される。
【０００３】
ＲＯＲγｔは、特定のリンパ節およびパイエル板における二次リンパ組織の成長に必要不可欠である。近年の研究では、Ｔｃ１７（細胞毒性）Ｔ細胞の発育と同様に、ＴＨ１７細胞への特定されていないＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞の血統仕様におけるＲＯＲγｔのための重大な役割が特定された。ＴＨ１７応答は、乾癬、炎症性腸疾患、関節炎、および多発性硬化症などの無数の自己免疫疾患に関与している。ＴＨ１７とＴｃ１７応答の阻害は、いくつかの実験的な腫瘍モデルにおいて癌細胞が抗腫瘍免疫を回避するメカニズムについても示されてきた。これらの発見は、ＲＯＲγアゴニストおよびインバースアゴニストの両方を、様々な疾患の潜在的な治療法として意味づけるものである。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、
【０００５】
【化１】
2021517565.tif 000002
式中、
【０００６】
【化２】
2021517565.tif 000003
は、フェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
【０００７】
【化３】
2021517565.tif 000004
は、フェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ１とＲ２は（ｉ）と（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換され；ならびに、
（ｉｉ）Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【０００９】
【化４】
2021517565.tif 000005
は、フェニルまたは６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１０】
【化５】
2021517565.tif 000006
は、フェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１１】
【化６】
2021517565.tif 000007
は、６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１２】
【化７】
2021517565.tif 000008
は、ピリジルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１３】
【化８】
2021517565.tif 000009
は、フェニルまたは６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１４】
【化９】
2021517565.tif 000010
は、フェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１５】
【化１０】
2021517565.tif 000011
は、６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００１６】
【化１１】
2021517565.tif 000012
は、ピリジルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）を有する、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり：
【００１７】
【化１２】
2021517565.tif 000013
ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；ａは１または２であり；および、ｂは１または２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは２であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは２であり、ｍは１であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは２であり、ｂは２であり、ｍは１であり、およびｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは２であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）を有する、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体がある：
【００１８】
【化１３】
2021517565.tif 000014
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは１であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｑは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、ｋは０である。
【００１９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物がある。
【００２０】
他の態様において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、個体に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は、乾癬、乾癬性関節炎、ブドウ膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、白斑、水疱性皮膚病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性腸疾患に関連する関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、限局性腸炎、トローザ−ハント症候群、未分化結合組織病、肥満症、肥満症誘導性のインスリン抵抗性、アテローム動脈硬化症、およびＩＩ型糖尿病から選択される。
【００２１】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。
【００２３】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は、本願の主題が属するものと一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。特許、特許出願、公開、および本明細書で引用される公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。こうしたことに対する言及は、そのような情報の利用可能性や公的な普及を証拠づけるものである。
【００２４】
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、任意の本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【００２５】
本明細書で使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【００２６】
標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、引用文献に見られ得る。別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法である。
【００２７】
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬品化学と製薬化学に関連して採用された命名法、およびこれらの検査法と技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、製剤化、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用・議論される様々な一般的かつ特定の文献に記載されるように、行うことができる。
【００２８】
本明細書に記載される方法と組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系統、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものとして変化し得ることが理解されよう。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。
【００２９】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００３０】
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことはそれが不飽和（つまり炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことはそれが少なくとも１単位の不飽和を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。
【００３１】
「アルキル」基は１〜６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１〜６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１〜６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味し、数の範囲が指定されていない場合には本定義は用語「アルキル」の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１〜６つの炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアルキレン基）であり得る。
【００３２】
「アルキレン」と「アルキレン鎖」とは、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜８または１〜６の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、その例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、鎖内の任意の２つの水素原子の交換によって分子の残りに結合し得る。
【００３３】
「アルコキシ」は「−Ｏ−」アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００３４】
「アルケニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含んでいる。アルケニル部分は分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基は２〜６つの炭素を有し得る。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。
【００３５】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、炭素と水素の原子のみからなり、２〜８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和の二価基を指し、ここで、不飽和は二重結合としてのみ存在し、および、二重結合は鎖中の２つの炭素原子間に存在し得、その例としては、エテニレン、プロプ−１−エニレン、ブト−２−エニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、鎖内の任意の２つの水素原子の交換によって分子の残りに結合し得る。
【００３６】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子−Ｃ≡ＣＲから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含んでいる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は２〜６つの炭素を有し得る。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
【００３７】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、炭素と水素の原子のみからなり、２〜８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和の二価基を指し、ここで、不飽和は三重結合としてのみ存在し、および、三重結合は鎖中の任意の２つの炭素原子間に存在し得、その例としては、エチニレン、プロプ−１−イニレン、プロプ−１−イニレン、ブト−２−イニレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、鎖内の任意の２つの水素原子の交換によって分子の残りに結合し得る。
【００３８】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００３９】
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」との用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙはｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒に、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【００４０】
「アラルキル」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、アリールで置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルとアリールの両方は、１つ以上の置換基で随意に置換され得る。
【００４１】
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換することができる。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。「アリール」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、単環、二環、三環、四環のＣ６−Ｃ１８環系を含む、炭素環式系の基を指し、ここで、環の少なくとも１つは芳香族である。アリールは十分に芳香族であり得、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、およびピレニルである。アリールはさらに、非芳香族環と結合する芳香族環を含有し得、その例は、アセナフテン、インデン、およびフルオレンである。
【００４２】
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオ等配電子体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオ等配電子体はカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオ等配電子体と交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオ等配電子体は、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸のバイオ等配電子体の例としては、限定されないが、以下を含む。
【００４３】
【化１４】
2021517565.tif 000015
【００４４】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合にはシクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。
【００４５】
「シクロアラルキル」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、シクロアルキルで置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルとシクロアルキルの両方は、１つ以上の置換基で随意に置換され得る。
【００４６】
「重水素」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、記号Ｄまたは２Ｈによって表される水素の重同位元素を指す。本明細書で使用されるように、化合物中の特定の位置が重水素を有すると指定されるとき、化合物は同位体濃縮された化合物であり、化合物中のその位置における重水素の存在量は、０．０１５６％のその自然存在比よりも著しく大きいことが理解されよう。
【００４７】
「重水素化された」とは、化学基に適用されるように、および、別段の定めのない限り、その自然存在比よりも著しく多い量で重水素で同位体濃縮される化学基を指す。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、ヘテロアリールで置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルとヘテロアリールの両方は、１つ以上の置換基で随意に置換され得る。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、５〜１５員の単環式の芳香族環または多環式の芳香族環系を指し、ここで、多環式の環系の環または少なくとも１つの環は１〜５つのヘテロ原子を含み、それぞれがＯ、Ｓ、またはＮから独立して選択され、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリール基の環はそれぞれ、最大で２つのＯ原子、最大で２つのＳ原子、および／または最大で４つのＮ原子を含み得、ただし、各環中のヘテロ原子の合計数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するとする。そのようなヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルなどが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、３〜１５員の単環式の非芳香族環、または少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式の環系を指し、ここで、環または少なくとも１つの環は、各々Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択された１〜５つのヘテロ原子を含有し；残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは単環、二環、三環、または四環の環系であり、これは、縮合または架橋した環系を含み得、ここで、窒素または硫黄の原子は、オキソ基で随意に置換され得、あるいは、第２のオキソ基またはイミノ基でさらに置換され得、窒素原子は随意に４分割または置換され得、および、いくつかの環は部分的にまたは完全に飽和しているか、芳香族であり得る。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは単環であり、これは、縮合または架橋した環系を含み得、ここで、窒素または硫黄の原子は、オキソ基で随意に置換され得、あるいは、第２のオキソ基またはイミノ基でさらに置換され得、窒素原子は随意に４分割され得るか、芳香族で置換され得、および、いくつかの環は部分的にまたは完全に飽和した芳香族であり得る。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で主要な構造に結合されることもある。ヘテロシクリルは、置換時、炭素原子またはヘテロ原子において置換され得る。例示的な複素環式ラジカルとしては、限定されないが、ホモピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、オキセタニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］インドリルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、ヘテロシクリルで置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルとヘテロシクリルの両方は、１つ以上の置換基で随意に置換され得る。
【００５２】
「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００５３】
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ３などが挙げられる。
【００５４】
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキルとアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【００５５】
「イミノ」は、本明細書で使用されるように、および、別段の定めのない限り、炭素または硫黄の原子に結合した基＝ＮＨまたは＝ＮＲを指す。
【００５６】
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。
【００５７】
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【００５８】
本明細書で使用されるように、単独で現れて数の指示のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、およびヘテロシクリルの中から選択された置換基を指す。
【００５９】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）とその保護された誘導体とを含むアミノから個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、ここで、Ｌはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から選択され；および、Ｒｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。
【００６０】
「Ｏｘｏ」は、本明細書で使用されるように、炭素または硫黄の原子に結合した基＝Ｏを指す。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「約」または「およそ」との用語は、与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
【００６２】
「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、必要としている哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連付けられる障害を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＲＯＲγモジュレーターの量を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「発現」との用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
【００６４】
「調節する」との用語は、標的分子に依存して、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。
【００６５】
「活性化因子」との用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中に形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。
【００６６】
「哺乳動物」との用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重要度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測することを認識している。
【００６７】
「皮膚老化」との用語は、内因性の加齢による老化（例えば、深くなった表情線、皮膚の厚みの減少、非弾性、および／または傷のない平滑面）に由来する状態、光老化（例えば、深いしわ、黄色で皮のような表面、皮膚の硬化、弾力線維症、むら、色素沈着異常（老人性色素斑）、および／または染みだらけの皮膚）に由来する状態、ならびにステロイド誘導性の皮膚の菲薄化に由来する状態を含む。
【００６８】
本明細書の記載において、化学名と化学構造の間に不一致がある場合には、構造のほうが優先されるのが好ましい。
【００６９】
ＲＯＲγモジュレーター
本明細書に記載される組成物と方法での使用について企図されたＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγモジュレーター活性を伴う化合物である。「ＲＯＲγモジュレーター」との用語は、ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔアゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：
【００７１】
【化１５】
2021517565.tif 000016
式中、
【００７２】
【化１６】
2021517565.tif 000017
は、フェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
【００７３】
【化１７】
2021517565.tif 000018
は、フェニル、あるいは５員または６員のヘテロアリール環であり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ１とＲ２は（ｉ）と（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換され；ならびに、
（ｉｉ）Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００７５】
【化１８】
2021517565.tif 000019
はそれぞれ独立して、フェニルまたは６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００７６】
【化１９】
2021517565.tif 000020
はそれぞれ独立して、フェニルまたは５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００７７】
【化２０】
2021517565.tif 000021
はそれぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チオフェン、およびフランから選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００７８】
【化２１】
2021517565.tif 000022
はそれぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００７９】
【化２２】
2021517565.tif 000023
は、両方ともピリジンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８０】
【化２３】
2021517565.tif 000024
は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから選択され、
【００８１】
【化２４】
2021517565.tif 000025
は、フェニルまたはピリジンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８２】
【化２５】
2021517565.tif 000026
は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンから選択され、
【００８３】
【化２６】
2021517565.tif 000027
は、フェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８４】
【化２７】
2021517565.tif 000028
は、フェニルまたはピリジンであり、
【００８５】
【化２８】
2021517565.tif 000029
はフェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８６】
【化２９】
2021517565.tif 000030
は、両方ともフェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８７】
【化３０】
2021517565.tif 000031
はピリジンであり、
【００８８】
【化３１】
2021517565.tif 000032
はフェニルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、
【００８９】
【化３２】
2021517565.tif 000033
はフェニルであり、
【００９０】
【化３３】
2021517565.tif 000034
はピリジンである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは３である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは１であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは３である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールと（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１〜３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１であり、および、Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１であり、および、Ｒ５はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０または１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１であり、および、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２であり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：
【０１０４】
【化３４】
2021517565.tif 000035
式中、
【０１０５】
【化３５】
2021517565.tif 000036
はフェニルであり；
【０１０６】
【化３６】
2021517565.tif 000037
はピリジル環であり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ１とＲ２は（ｉ）と（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換され；ならびに、
（ｉｉ）Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、または３であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは３である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは１であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは３である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールと（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１〜３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体があり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１であり、および、Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１であり、および、Ｒ５はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０または１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１であり、および、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２であり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：
【０１２０】
【化３７】
2021517565.tif 000038
式中、
【０１２１】
【化３８】
2021517565.tif 000039
はピリジル環であり；
【０１２２】
【化３９】
2021517565.tif 000040
はフェニルであり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ１とＲ２は（ｉ）と（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換され；ならびに、
（ｉｉ）Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは３である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは１であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは３である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１〜４のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１または２のＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールと（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１〜３つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、５員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、６員のヘテロシクリル環は、１つまたは２つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４、５、または６員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、４、５、または６員のヘテロシクリル環は、１つのＲ３ａ基で随意に置換され、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１であり、および、Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１であり、および、Ｒ５はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０または１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１であり、および、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２であり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：
【０１３６】
【化４０】
2021517565.tif 000041
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは１、２、または３であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは３である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは１であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｍは３であり、および、ｎは３である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは２であり、および、ｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは２であり、ｍは２であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは２であり、ｍは１であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは２であり、ｂは２であり、ｍは１であり、およびｎは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは２であり、ｂは２であり、ｍは１であり、およびｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは２であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、ｍは１であり、およびｎは１である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ３ａ）−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、および、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、および、Ｒ３ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、および、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ＸはＮ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、または（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ＸはＮ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、または（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、および、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ３ａ）−であり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１であり、および、Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８ハロアルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１であり、および、Ｒ５はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０または１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１であり、および、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２であり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：
【０１５１】
【化４１】
2021517565.tif 000042
式中、
Ｚは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｔ−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールおよび（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された１〜３つの基で随意に置換され；
各Ｒ４と各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、または（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された１〜３つの基で随意に置換され；
Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４であり；および、
ｔは０、１、２、または３である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され：ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、各Ｒ６と各Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、ｔは３である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が本明細書で提供され、ここで、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、または（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、フェニル、または（フェニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０はＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、および、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１、２、または３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは１であり、および、Ｒ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは２であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｐは３であり、および、Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８ハロアルキルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１、２、または３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは１であり、および、Ｒ５はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは２であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０または１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは０である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは１であり、および、Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であり、ここで、ｋは２であり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（３’，５’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−４’−（（４−（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−４’−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；  
６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；    
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−（ｓｅｃ−ブチル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’，３’−ジフルオロ−６’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−フルオロ−６’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；    
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン  ２，２−ジオキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；  
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（６−（イソブチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（６−（プロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（６−（エチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン  ７，７−ジオキシド；        
２−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン  ６，６−ジオキシド；      
２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン  ６−オキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２，２−ジオキシド；      
６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  ２−オキシド；      
２−（４’−（（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
Ｎ−（（１−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；        
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−４’−（（７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
Ｎ−（（１−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド；        
２−（２’−エチル−４’−（（７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−２−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−６’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−５’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２’−エチル−３’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート；    
２−（２’−エチル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
メチル６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；        
２−（４’−（（６−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−シクロプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；          
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
２−（２’−ブロモ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
２−（２’−クロロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１−（６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；    
２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
１−（６−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；    
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メチル−４’−（（６−（ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；      
２−（４−（３−エチル−５−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン；        
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；        
４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；  
２−（２’−エチル−２−メトキシ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２’−メトキシ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−チア−７−アザスピロ［４．４］ノナン  ２，２−ジオキシド；      
２−（５−（２−エチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（４−（４−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；          
４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；          
２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−シクロプロピル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２−クロロ−２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２，３’，６’−トリフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
２−（２’−シクロプロピル−２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；  
２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−クロロ−５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；    
２−（２，５’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−クロロ−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル
２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２，２’−ジエチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２−クロロ−２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２−（２−クロロ−２’−エチル−５’−フルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−２，５’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；        
２−（２，２’−ジエチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２’−エチル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−エチル−２’−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（２−クロロ−２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；    
２−（４−（２−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；        
２’−エチル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；      
２−（４−（４−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（６−（２−エチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
２−（４−（３−エチル−５−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−ジメチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；      
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（６−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール；  および、        
２−（２，２’−ジメチル−３’−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
から選択される式Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＲγ  Ｇａｌ４リガンド結合アッセイにおいて、約５０ｎＭまたは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＲγ  Ｇａｌ４リガンド結合アッセイにおいて、約１００ｎＭまたは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＲγ  Ｇａｌ４リガンド結合アッセイにおいて、約１０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約２５０ｎＭ以下、または約５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＲαよりもＲＯＲγを選択的に調節する。
【０１６４】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物の中に存在する。いくつかの実施形態において、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。
【０１６６】
特定の実施形態において、本明細書に提示される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、ＲまたはＳ配置のどちらかに独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、その適切な混合物とを含む。必要に応じて、立体異性体は、立体選択合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は、単一のエナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は、ラセミ混合物として使用される。
【０１６７】
本明細書で記載される方法および製剤は、本明細書で提示される構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切である場合）あるいは薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は、その溶媒付加形態を含む。溶媒和物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒とともに、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物の部位は、様々な代謝反応に弱い。それゆえ、代謝反応の場所での適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らし、最小化し、または除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか、最小限にするか、または除去するための適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は同位体標識され、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、これらは本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されるものに類似している。いくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少などのより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし、ゆえに、毒性の減少、または、薬物間相互作用の可能性の低下をもたらす。
【０１７１】
化合物の合成
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、あるいはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わることもある。
【０１７２】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの民間ソースから得られる。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術や材料、および、例えば、以下の文献に記載されるような当該技術分野で認識されている技術や材料を用いて合成される：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（ａｌｌ  ｏｆ  ｗｈｉｃｈ  ａｒｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｓｕｃｈ  ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）（これらの文献はすべてこうした開示のために参照により取り込まれる）。本明細書で開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来され得、反応は、本明細書で提供されるような方式で見られる様々な部分を導入するために適切な試薬と条件を用いて修飾され得る。案内役として次の合成法が利用されることもある。
【０１７４】
保護基の使用
記載される反応において、反応に不必要に関与することを避けるために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシの基（これらは最終生成物に存在することが望ましい）を保護することが必要なこともある。保護基は、反応部分の一部またはすべてを遮断するために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために、使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差異の除去の要求を満たす。
【０１７５】
保護基は酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能）とＦｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシとヒドロキシの反応的な部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸とヒドロキシの反応部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方で安定しているが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。
【０１７６】
カルボン酸とヒドロキシ反応的な部分もベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされることもあるが、酸との水素結合が可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされることもある。カルボン酸の反応部分は、アルキルエステルへの転換を含む本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でブロックされることもあるが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリル・カルバメートでブロックされ得る。
【０１７７】
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定しており、後に金属またはπ酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護させることができる。しかし、保護基の別の形態は化合物または中間物が結合し得る樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされるため、反応することができない。いったん樹脂から解放されると、官能基は反応に利用可能である。
【０１７８】
典型的に、ブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）／保護基は以下から選択され得る：
【０１７９】
【化４２】
2021517565.tif 000043
【０１８０】
他の保護基と、保護基の生成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、以下に記載されている：Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４。当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
治療法と予防法
１つの実施形態において、細胞をＲＯＲγモジュレーターに接触させることにより、細胞中のＲＯＲγ活性を調節する方法が本明細書で提供される。そのようなＲＯＲγモジュレーターの例は上に記載されている。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、上記疾患、障害、または疾病は、乾癬、乾癬性関節炎、ブドウ膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、白斑、水疱性皮膚病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性腸疾患に関連する関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、限局性腸炎、トローザ−ハント症候群、未分化結合組織病、肥満症、肥満症誘導性のインスリン抵抗性、アテローム動脈硬化症、およびＩＩ型糖尿病から選択される。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は乾癬である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はブドウ膜炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は喘息である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はアレルギー性鼻炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はアトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は白斑である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は小水疱性皮膚炎（ｖｅｓｉｃｕｌｏｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ）である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は関節リウマチである。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は反応性関節炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、炎症性腸疾患に関連する関節炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は若年性関節リウマチである。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置す���方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はクローン病である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はループスである。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はループス腎炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は体軸性脊椎関節炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は化膿性汗腺炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はシェーグレン症候群である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は限局性腸炎である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であ���、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はトローザ−ハント症候群である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は未分化結合組織病である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は肥満症である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は肥満症誘導性のインスリン抵抗性である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はアテローム動脈硬化症である。いくつかの実施形態において、個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であり、上記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病はＩＩ型糖尿病である。
【０１８３】
ＲＯＲγモジュレーターの医薬組成物および投与方法
本明細書に記載されるＲＯＲγモジュレーターは、疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、投与に適切な生物学的に適合した形態で被験体に投与される。本明細書に記載されるようなＲＯＲγモジュレーターの投与は、治療上有効な量のＲＯＲγモジュレーターを単独で含む、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた薬理学的形態であり得る。
【０１８４】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１８５】
したがって、本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物がある。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をから実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から実質的になる医薬組成物がある。
【０１８８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０１８９】
これらの製剤は、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
【０１９０】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物における、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０１９１】
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態において、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質と呼ぶときには、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に平等に分散していることを意味する。
【０１９２】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンのような希釈剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進物質；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、適切な機械で不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られる。いくつかの実施形態において、錠剤、およびドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコア化または調製される。
【０１９４】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、および胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、粉末と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンのような揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含む。
【０１９７】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、無害のタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
【０１９８】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせた対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液または懸濁化剤または増粘剤によって製剤を等張にする溶質を含む。
【０１９９】
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
【０２００】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの阻害化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えば、ヒト）状態、すなわち、疾患のステージ、相対的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
【０２０１】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般的に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い疾患のない期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０２０２】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの範囲である。
【０２０３】
投与量の投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび使用される投与経路に依存して繰り返され得る。
【０２０４】
投与を容易にするために、および、投与量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用されるような投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物のあらかじめ決められた量を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）ＲＯＲγモジュレーターの固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。具体的な投与量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積または占められる身体空間の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。投与量はさらに、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な投与量を判定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において本明細書に開示されたＲＯＲγモジュレーターの活性を考慮して当業者によって不要な実験を行うことなくなされ得る。正確な投与量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、および選択される投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解される。
【０２０５】
そのようなＲＯＲγモジュレーターの毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の判定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。高い治療指数を示すＲＯＲγモジュレーターが好ましい。毒性の副作用を示すＲＯＲγモジュレーターを使用してもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、そのようなモジュレーターを罹患組織の部位に対して標的とする送達システムを設計することに注意が払われなければならない。
【０２０６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲での製剤化に使用され得る。そのようなＲＯＲγモジュレーターの投与量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。本明細書に記載される方法に使用されるＲＯＲγモジュレーターに関して、治療上有効な投与量は、最初に細胞培養アッセイから予測され得る。細胞培養において判定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成するＲＯＲγモジュレーターの濃度）を含む血中血漿濃度の範囲を達成するための投与量が、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に判定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【実施例】
【０２０７】
以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例におけるおよび本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それによって提供されるすべての法的目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商用源から得られ得る。
【０２０８】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７  ７２（１）：２３Ａ−２４Ａで定義されるような標準的な略語と頭字語が本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語と頭字語は以下の通りである：
【０２０９】
【表１】
2021517565.tif 000044
【０２１０】
【化４３】
2021517565.tif 000045
【０２１１】
基本手順
アルデヒド（１）（１．０当量）と２級アミン（２）（１．２当量）を、酢酸またはＴＦＡなどの触媒量の酸と有する１，２−ＤＣＥと組み合わせた。混合物を室温で１−３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０当量）を溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、清浄な生成物（３）を得た。
【０２１２】
実施例Ａ：アルデヒド中間体の合成中間体１、中間体２、および中間体２Ａ−２Ｄの合成
【０２１３】
【化４４】
2021517565.tif 000046
【０２１４】
工程Ａ．ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４）（１５．０ｇ、１．０当量）の溶液に、３０ｍＬの水中のＮａＮＯ２（４．４ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を１５分間０℃に冷やした。６ＮのＨＣｌ（２９ｍＬ、３．０当量）を０°Ｃで１５分かけて反応混合物に滴下した。結果として生じた混合物を、１時間０℃で撹拌した。ＫＩ（１０．１ｇ、１．０５当量）を少量ずつ（１５分かけて）添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で夜通し撹拌した。反応を水（〜５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ＮａＨＳＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（中間体１）（１８．９ｇ、収率８８％）を得た。
【０２１５】
手順１、工程Ｂ．無水の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物中間体１（１．０ｇ、１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．８９ｇ、１．３当量）、酢酸カリウム（０．２６５ｇ、３．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体２）（４５０ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０２１６】
【化４５】
2021517565.tif 000047
【０２１７】
中間体１の代わりに、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、工程Ｂで記載されるように、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２オール（中間体２Ａ）を調製した。
【０２１８】
中間体１の代わりに、２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、工程Ｂで記載されるように、２−（３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２Ｂ）を調製した。
【０２１９】
中間体１の代わりに、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、工程Ｂで記載されるように、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２オール（中間体２Ｃ）を調製した。
【０２２０】
中間体１の代わりに、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、工程Ｂで記載されるように、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体２Ｄ）を調製した。
【０２２１】
実施例Ｂ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３）、および、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４）の合成
【０２２２】
【化４６】
2021517565.tif 000048
【０２２３】
メチル４−ブロモ−３−安息香酸メチル（５）（１．０ｇ、１．０当量）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かし、ＴＭＳＣＦ３（３．１ｇ、５．０当量）を添加した。混合物を−１５℃で冷却した。１ＭのＴＢＡＦ（１３ｍＬ、３．０当量）を２０分かけて混合物に滴下した。ＴＭＳＣＦ３の添加後、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、（６）（０．９８ｇ）を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。中間体（６）とＴＭＳＣＦ３（３．０ｇ）を無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷水で冷却した。ＴＢＡＦ（１Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。結果として生じた混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。混合物を２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４）（４２０ｍｇ、２工程で収率２９％）を得た。
【０２２４】
メチル４−ブロモ−３−安息香酸メチルを４−ブロモ−３−フルオロベンゾエートと取り替えることによって、この実施例Ｂで記載されるように、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３）を合成した。
【０２２５】
実施例Ｃ：２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体５）の合成
【０２２６】
【化４７】
2021517565.tif 000049
【０２２７】
工程Ａ．４−ブロモ−３−エチル安息香酸（７）（５．０ｇ、１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、１．５当量）、およびＨＢＴＵ（９．６ｇ、１．１５当量）を、室温で８０ｍＬのＤＭＦ中で組み合わせた。反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１１．２ｇ、４．０当量）を滴下した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を、２００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬのヘキサンで希釈し、その後、２ｘ１５０ｍＬの水、２ｘ１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、２ｘ１００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、淡黄色油として４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８）（５．８ｇ、収率９８％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２２８】
工程Ｂ．４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８）（３．０ｇ、１．０当量）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２ｇ、１．１５当量）を、乾燥したジオキサン（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を、５分間Ｎ２で泡立たせることにより、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８１ｇ、０．１当量）と酢酸カリウム（１．６ｇ、１．５当量）を、反応混合物に添加した。結果として生じた混合物を１５時間、密封管中で１００°Ｃで加熱した。反応混合物を８０ｍＬのアセテートと８０ｍＬのヘキサンで希釈し、３ｘ８０ｍＬの水と５０ｍＬのブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９）（３．３ｇ、収率９５％）を得た。
【０２２９】
工程Ｃ．３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９）（２．２４ｇ、１．０当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（２．８５ｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１ｇ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、３．０当量）を、３５ｍＬのジオキサンと１０ｍＬの水において組み合わせた。混合物を５分間Ｎ２で洗い流し、その後、Ｎ２下で１４時間９５°Ｃで加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２．２８ｇ、収率７５％）を得た。
【０２３０】
２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２．０ｇ、１．０当量）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、溶液をＮ２下で−５０°Ｃに冷却した。ＬＡＨ（４．６ｍＬ、１．０当量）を滴下した。混合物を−３０℃〜−１０℃でさらに４０分間撹拌した。反応を−１０°Ｃで１ｍＬの水を用いてクエンチし、その後、５０ｍＬの２ＮのＨＣｌで希釈した。混合物を、２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体５）（１．４１ｇ、収率８２％）を得た。
【０２３１】
実施例Ｄ：２−エチル−６−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体６）の合成
【０２３２】
【化４８】
2021517565.tif 000050
【０２３３】
ＴＨＦ（２０ｍＬｌ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を１時間０°Ｃ〜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を乾燥させ、蒸発させることで、粗製の２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（１．４ｇ）を得た。
【０２３４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（１．４ｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素（５０ＰＳＩ）下で夜通し水素化された。セライトを介して混合物をろ過し、ろ過を濃縮して２−エチル−６−フルオロフェノール（１．０ｇ）を得た。
【０２３５】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−エチル−６−フルオロフェノール（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．３ｇ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を１時間０°Ｃ〜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することで、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロフェノール（０．９ｇ）を得た。
【０２３６】
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロフェノール（０．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｃｎ）２（０．９３ｇ、８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下において９０°Ｃで夜通し加熱した。混合物を室温に冷まし、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することで、３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３５ｇ）を得た。
【０２３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−７８°ＣでＤＩＢＡＬ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８°Ｃ〜０°Ｃで撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することで、３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１７ｇ）を得た。
【０２３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＮ（Ｅｔ）３（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ２下において（Ｔｆ）２Ｏ（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、水でクエンチした。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することで、２−エチル−６−フルオロ−４−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ）を得た。
【０２３９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−エチル−６−フルオロ−４−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチルの−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体２）（０．１５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ）、および、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液、０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下において９０°Ｃで夜通し加熱した。混合物を室温に冷まし、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、２−エチル−６−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体６）（８５ｍｇ）を得た。
【０２４０】
実施例Ｅ：２−エチル−５−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体７）の合成
【０２４１】
【化４９】
2021517565.tif 000051
【０２４２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０°Ｃ〜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を乾燥させ、蒸発させることで、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール（１．５ｇ）を得た。
【０２４３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール（１．５ｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素（５０ＰＳＩ）下で夜通し水素化した。セライトを介して混合物をろ過し、ろ液を濃縮して５−エチル−２−フルオロアニリン（１．０ｇ）を得た。
【０２４４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロアニリン（０．６２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８３ｇ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を１時間０°Ｃ〜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロアニリン（０．９２ｇ）を得た。
【０２４５】
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロアニリン（０．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ、２Ｎ溶液）を添加した。混合物を３０分間超音波処理し、０°Ｃに冷却した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間０°Ｃで撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨを７に調整した。水溶液混合物を７０°Ｃで水中のＫＣＮ（０．５２ｇ．８ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（０．３６ｇ、４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２時間７０°Ｃで撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンゾニトリル（０．３５ｇ）を得た。
【０２４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−エチル−２−フルオベンゾニトリル化合物（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−７８°ＣでＤＩＢＡＬ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８°Ｃ〜０°Ｃで撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．１５ｇ）を得た。
【０２４７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ）、および、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液、０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下において９０°Ｃで夜通し加熱した。混合物を室温に冷まし、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）上で精製することで、化合物２−エチル−５−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（５２ｍｇ）を得た。
【０２４８】
実施例Ｆ：２−エチル−３−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体８）の合成
【０２４９】
【化５０】
2021517565.tif 000052
【０２５０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−７８°ＣでＬＤＡ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−２０°Ｃまでゆっくり温め、その後、−７８°Ｃに冷却した。ＥｔＩ（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８°Ｃ〜室温で夜通し撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、１−ブロモ−２−エチル−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．２ｇ）を得た。
【０２５１】
トルエン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エチル−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｃｎ）２（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下において７０°Ｃで夜通し加熱した。混合物を室温に冷まし、水とブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、４−ブロモ−３−エチル−２−フルオロベンゾニトリル（０．２５ｇ）を得た。
【０２５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エチル−２−フルオベンゾニトリル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−７８°ＣでＤＩＢＡＬ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８°Ｃ〜０°Ｃで撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）によって精製することで、４−ブロモ−３−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．１２ｇ）を得た。
【０２５３】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体２）（０．１５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ）、および、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液、０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下において９０°Ｃで夜通し加熱した。混合物を室温に冷まし、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカートリッジ（ＩＳＣＯ）上で精製することで、２−エチル−３−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（４８ｍｇ）を得た。
【０２５４】
実施例Ｇ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体９）と２−（ｓｅｃ−ブチル）−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１０）の合成
【０２５５】
【化５１】
2021517565.tif 000053
【０２５６】
工程Ａ．５０％のＮａＯＨ（３０ｍＬ）水溶液中で２−イソプロピルフェノール（６．５ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｕ粉末（２４０ｍｇ）および四塩化炭素（６．７ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を１６時間還流で加熱した。冷却に際して、濃縮されたＨＣｌの添加によって混合物をｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、飽和したＮａＨＣＯ３溶液で有機相を抽出し、濃縮されたＨＣｌを用いて注意深く滴定することによって水層をｐＨ２まで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離させ、および乾燥するまで濃縮することで、明赤色の固形物として４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（４ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２５７】
工程Ｂ。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（３．３０ｇ、３３ｍｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（６．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、淡紅色の固形物として４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４．５ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２５８】
工程Ｃ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン（５２５μ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン無水物（０．９３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０°Ｃで滴下した。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物として２−イソプロピル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（６８０ｍｇ）を得た。
【０２５９】
工程Ｄ．無水の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−イソプロピル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、３時間９０°Ｃで撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ）を得た。
【０２６０】
工程Ｅ．無水の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（中間体１）（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．４５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、３時間９０°Ｃで撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ）を得た。
【０２６１】
工程Ｆ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（２２０μＬ、１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体９）（９０ｍｇ）を得た。
【０２６２】
同じ方法であるが、２−イソプロパノールフェノールの代わりに２−（ｓｅｃ−ブチル）フェノールを使用して、アルデヒド中間体１０が調製された。
【０２６３】
実施例Ｈ：３−６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１１）の合成
【０２６４】
【化５２】
2021517565.tif 000054
【０２６５】
工程Ａ．２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ）を２４時間室温でＢＢｒ３によって処理した。反応を２ＮのＨＣｌでワークアップし、シリカゲルカラムで精製することで、２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を得た。
【０２６６】
工程Ｂ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（６６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．２５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で夜通し撹拌し、その後、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、無色の油として２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９０ｍｇ）を得た。
【０２６７】
工程Ｃ．酢酸（４ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０°ＣでＮＢＳ（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。溶液を高真空下で取り除き、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４０ｍｇ）を得た。
【０２６８】
工程Ｄ．無水の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５  ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ）を得た。
【０２６９】
工程Ｅ．ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に、０°Ｃでトリフルオロメタンスルホン無水物（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として３，６−ジフルオロ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ）を得た。
【０２７０】
工程Ｆ．無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（１．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を得た。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を得た。
【０２７１】
工程Ｇ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１４ｍｇ）を添加した。反応を４時間Ｈ２（５０ｐｓｉ）環境下で振盪した。混合物をろ過して触媒を取り除き、濃縮することで、白色固形物として３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０２７２】
工程Ｈ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（２５０μＬ、１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１１）（１００ｍｇ）を得た。
【０２７３】
３，５−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１２）の合成
【０２７４】
【化５３】
2021517565.tif 000055
【０２７５】
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を用いることによって、上記の方法を使用して、アルデヒド中間体１２が調製された。
【０２７６】
実施例Ｉ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１３）の合成
【０２７７】
【化５４】
2021517565.tif 000056
【０２７８】
工程Ａ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ、１当量）、ＴＥＡ（４７０ｍｇ、３当量）、およびとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、１０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（０．８８ｇ、１．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、無色の油として３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０２ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０２７９】
工程Ｂ．ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０２ｍｇ、１当量）とピリジン（０．６ｍＬ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン無水物（０．３６ｇ、１．５当量）を０°Ｃで滴下した。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２２０ｍｇ）を得た。
【０２８０】
工程Ｃ．無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ、１当量）の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３３０ｍｇ、１．５当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（１．１ｍＬ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０５当量）を得た。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１８３ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０２８１】
工程Ｄ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１８３ｍｇ、１．０当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（４５０μＬ、１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド−（１２０ｍｇ）を得た。
【０２８２】
実施例Ｊ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１４）、２−クロロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１５）、および４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１６）の合成
【０２８３】
【化５５】
2021517565.tif 000057
【０２８４】
（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸（６．６５ｇ、１．０当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（３．２ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０５ｇ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、３．０当量）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）において組み合わせた。混合物を５分間Ｎ２で洗い流し、その後、Ｎ２下で８時間８０°Ｃで加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（４．６ｇ、収率７３％）を得た。
【０２８５】
同じ方法を使用するが、（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を用いて、アルデヒド中間体１５が調製された。
【０２８６】
同じ方法を使用するが、（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、アルデヒド中間体１６が調製された。
【０２８７】
実施例Ｋ：２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１７）の合成
【０２８８】
【化５６】
2021517565.tif 000058
【０２８９】
工程Ａ：メチル３−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、１．０当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（１．６ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、３．０当量）を、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）において組み合わせた。混合物を５分間Ｎ２で洗い流し、その後、Ｎ２下で８時間８０°Ｃで加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、メチル２−アミノ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート）（１．１６ｇ、収率８２％）を得た。
【０２９０】
工程Ｂ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−アミノ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートアニリン（１．１６ｇ、１．０当量）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２３ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を１５分間０℃に冷やした。６ＮのＨ２ＳＯ４（９ｍＬ、３．０当量）を０°Ｃで１５分かけて反応混合物に滴下した。結果として生じた混合物を、１時間０℃で撹拌した。ＣｕＢｒ（０．６４ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で夜通し撹拌した。反応を水（〜５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ＮａＨＳＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、メチル２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０２９１】
工程Ｃ：ＭｅＯＨ中の２ＮのＬｉＯＨで処理することによって、メチル２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートを、対応する酸に変換した。酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と結合させることで、２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、−７０°ＣでのＬＡＨ還元により、２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドに変換した。
【０２９２】
実施例Ｌ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１８）の合成
【０２９３】
【化５７】
2021517565.tif 000059
【０２９４】
実施例Ｋの工程Ａに記載される反応条件下（夜通し９０℃までの加熱を除く）における、実施例Ｋの工程Ｃからの２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド中間体と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの間の鈴木カップリングにより、４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得て、これを、−７０°ＣでのＬＡＨ還元によって、対応するアルデヒド、４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドに変換した。
【０２９５】
実施例Ｍ：２−シクロプロピル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体１９）の合成
【０２９６】
【化５８】
2021517565.tif 000060
【０２９７】
実施例Ｋの工程Ａに記載される反応条件下における、実施例Ｋの工程Ｃからの２−ブロモ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド中間体とシクロプロピルボロン酸との間の鈴木カップリングにより、２−シクロプロピル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得て、これを、−７０°ＣでのＬＡＨ還元によって、対応するアルデヒド、２−シクロプロピル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドに変換した。
【０２９８】
実施例Ｎ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２０）の合成
【０２９９】
【化５９】
2021517565.tif 000061
【０３００】
３−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、実施例Ｆ、工程Ｅからの中間体、および、中間体４との間の標準的な鈴木カップリングにより、４，４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得て、これを、−７８°Ｃでの無水のＴＨＦにおけるＬＡＨ還元によって、対応するアルデヒドに変換した。
【０３０１】
実施例Ｏ：２−エチル−２’−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２１）と２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２２）の合成
【０３０２】
【化６０】
2021517565.tif 000062
【０３０３】
実施例Ｃの工程Ｂからの３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体３）との間の標準的な鈴木カップリングにより、２−エチル−２’−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得て、これを、−７０°Ｃでの無水のＴＨＦにおけるＬＡＨ還元によって、対応するアルデヒド２−エチル−２’−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２１）に変換した。
【０３０４】
実施例Ｃの工程Ｂからの３−エチル−Ｎ−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドと２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体４）との間の標準的な鈴木カップリングにより、２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドを得て、これを、−７０°Ｃでの無水のＴＨＦにおけるＬＡＨ還元によって、対応するアルデヒド２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２２）に変換した。
【０３０５】
実施例Ｐ：２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体１）の合成
【０３０６】
【化６１】
2021517565.tif 000063
【０３０７】
市販のオキサレート（１００ｍｇ、１．２当量）とｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを、１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁し、それに（Ｅｔ３Ｎ（４２ｍｇ、２．０当量）を添加して３０分間室温で撹拌した。イソニコチンアルデヒド（４０ｍｇ、１．０当量）を添加し、その後、酢酸（３０μＬ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４０ｍｇ、３．０当量）を溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、飽和したＮａＨＣＯ３で希釈し、その後、２ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、収率６５％）を得た。カルボキシレートをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）で処理することで、２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを得て、これを精製することなく使用した。
【０３０８】
実施例Ｑ：２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体２）、２−（エチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体３）、２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体４）、２−（プロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体５）、および、２−（イソブチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体６）の合成
【０３０９】
【化６２】
2021517565.tif 000064
【０３１０】
シュウ酸塩としてのｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物に、飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４．７ｇ、２．０当量）の溶液を滴下で加えた。残りの混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で夜通し撹拌した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮することで、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、収率８８％）を得て、これを、それ以上精製することなく使用した。
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを、ＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体２）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３１２】
ＭｓＣｌの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて同じ方法を使用して、２−（エチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体３）を合成した。
【０３１３】
ＭｓＣｌの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて同じ方法を使用して、２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体４）を合成した。
【０３１４】
ＭｓＣｌの代わりにプロパン−１−スルホニルクロリドを用いて同じ方法を使用して、２−（プロピルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体５）を合成した。
【０３１５】
ＭｓＣｌの代わりに２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドを用いて同じ方法を使用して、２−（イソブチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体６）を合成した。
【０３１６】
実施例Ｒ：１−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ（アミン中間体７）とメチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートＴＦＡ（アミン中間体８）の合成
【０３１７】
【化６３】
2021517565.tif 000065
【０３１８】
シュウ酸塩としてのｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物に、飽和したＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化アセチル（８４ｍｇ、５．０当量）の溶液を滴下で加えた。結果として生じた混合物を、１時間０℃で撹拌した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮することで、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３９ｍｇ、収率７５％）を得て、これを、それ以上精製することなく使用した。
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを、ＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、１−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン（アミン中間体７）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３２０】
塩化アセチルの代わりにクロロ蟻酸メチルを用いて同じ方法を使用して、メチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（アミン中間体８）を合成した。
【０３２１】
実施例Ｓ：２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２−オキシド（アミン中間体９）と６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン６−オキシド（アミン中間体１０）の合成
【０３２２】
【化６４】
2021517565.tif 000066
【０３２３】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を真空内で乾燥させ、シリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、−３０°Ｃで冷却した。ｍＣＰＢＡ（６４ｍｇ、７２％、０．９５等量）を添加した。混合物を１０分間−３０℃で撹拌し、その後、１時間で０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、３ｘ１０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート−２−オキシド（４８ｍｇ、収率７４％）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート−２−オキシドをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２−オキシド（アミン中間体９）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３２５】
２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの代わりに６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタンを用いて同じ方法を使用して、アミン中間体１０を合成した。
【０３２６】
実施例Ｔ：２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドＴＦＡ（アミン中間体１１）と６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン６，６−ジオキシドＴＦＡ（アミン中間体１２）の合成
【０３２７】
【化６５】
2021517565.tif 000067
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。ｍＣＰＢＡ（１６６ｍｇ、７２％、２．５等量）を添加した。混合物を１０分間０℃で撹拌し、その後、１時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、３ｘ１０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート−２，２−ジオキシド（５６ｍｇ、収率８０％）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート−２，２−ジオキシドをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドＴＦＡ塩（アミン中間体１１）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用いて同じ方法を使用して、アミン中間体１２を合成した。
【０３３０】
実施例Ｕ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミドＴＦＡ（アミン中間体１３）の合成
【０３３１】
【化６６】
2021517565.tif 000068
【０３３２】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０当量）とピリジン（１ｍＬ）を、０°ＣでＤＣＭ（２０ｍＬ）において組み合わせた。ＭｓＣｌ（１．１等量）を滴下した。混合物を３時間０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、３ｘ３０ｍＬの１ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホンアミドメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、収率９１％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３３３】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホンアミドメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミドＴＦＡ（アミン中間体１３）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３３４】
実施例Ｖ：Ｎ−（アザチジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＴＦＡ（アミン中間体１４）の合成
【０３３５】
【化６７】
2021517565.tif 000069
【０３３６】
乾燥したＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｕの工程Ａのｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホンアミドメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２３ｍｇ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後に０℃に冷却した。ＣＨ３Ｉ（８１ｍｇ、１．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を３ｘ３０ｍＬの水とブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、収率６８％）を得た。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、アミン中間体１４を得て、これを精製することなく使用した。
【０３３８】
実施例Ｗ：２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ（アミン中間体１５）の合成
【０３３９】
【化６８】
2021517565.tif 000070
【０３４０】
市販のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを、ＴＥＡの存在下においてＭｓＣｌで処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを得て、これを次にＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することでアミン中間体１５を得て、それを精製することなく使用した。
【０３４１】
実施例Ｘ：７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンＴＦＡ（アミン中間体１６）の合成
【０３４２】
【化６９】
2021517565.tif 000071
【０３４３】
市販のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを、ＴＥＡの存在下においてＭｓＣｌで処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを得て、これをＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することでＴＦＡ塩としてアミン中間体１６を得て、それを精製することなく使用した。
【０３４４】
実施例Ｙ：６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナンＴＦＡ（アミン中間体１７）の合成
【０３４５】
【化７０】
2021517565.tif 000072
【０３４６】
市販のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを、ＴＥＡの存在下においてＭｓＣｌで処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを得て、これを次にＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することでＴＦＡ塩としてアミン中間体１７を得て、それを精製することなく使用した。
【０３４７】
実施例Ｚ：２−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンＴＦＡ（アミン中間体１９）の合成
【０３４８】
【化７１】
2021517565.tif 000073
【０３４９】
市販のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを、ＴＥＡの存在下においてＭｓＣｌで処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル７−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを得て、これを次にＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することでＴＦＡ塩としてアミン中間体１９を得て、それを精製することなく使用した。
【０３５０】
実施例ＡＡ：６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体２０）の合成
【０３５１】
【化７２】
2021517565.tif 000074
【０３５２】
市販のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０当量）、ＴＥＡ（３６０ｍｇ、３．０当量）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を、０°ＣでＤＣＭ（２５ｍＬ）において組み合わせた。ＭｓＣｌ（１６２ｍｇ、１．２当量）を滴下した。混合物を３時間０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３２４ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３２４ｍｇ、１．０当量）とＮａＳＭｅ（１６０ｍｇ、２．０当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）において組み合わせた。混合物を４時間６０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、その後、３ｘ４０ｍＬの水とブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルチオ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１４４ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル６（メチルチオ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１４４ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、氷水で冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３５５ｍｇ、２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、３ｘ３０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９８ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを、ＤＣＭ（８０％ｖ／ｖ）中のＴＦＡで処理することで、６−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ（アミン中間体２０）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３５６】
実施例ＢＢ：４−（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジンＴＦＡ（アミン中間体２１）と４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジンＴＦＡ（アミン中間体２２）の合成
【０３５７】
【化７３】
2021517565.tif 000075
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの代わりに市販のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例ＡＡに記載される方法を使用して、アミン中間体２１を合成した。
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの代わりに市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例ＡＡに記載される方法を使用して、アミン中間体２２を合成した。
【０３６０】
実施例ＣＣ：２，３−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２３）と２−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２４）の合成
【０３６１】
【化７４】
2021517565.tif 000076
【０３６２】
実施例Ｈに記載される方法を使用するが、工程Ｂにおける２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を用いて、アルデヒド中間体２３が調製された。
【０３６３】
実施例Ｈに記載される方法を使用するが、工程Ｂにおける２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸の代わりに３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を用いて、アルデヒド中間体２３が調製された。
【０３６４】
実施例ＤＤ：４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピコリンアルデヒド（アルデヒド中間体２５）の合成
【０３６５】
【化７５】
2021517565.tif 000077
【０３６６】
工程Ａ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−エチルピリジン−２−アミン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−４０°ＣでＮＢＳ（１．４５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を３０分間−４０℃で撹拌した。反応を５０ｍＬの水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）上で精製することで、白色固形物として５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン（１．３ｇ）を得た。
【０３６７】
工程Ｂ．４０％のＨＢｒ溶液（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＮＯ２（８６０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０°ＣでＢｒ２（１．８ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を２時間７０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注いだ。有機相を水と飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）上で精製することで、白色固形物として２，５−ジブロモ−４−エチルピリジン（１．１ｇ）を得た。
【０３６８】
工程Ｃ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−エチルピリジン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（３４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）とＮａＣＮ（１９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５時間１５０℃で撹拌した。室温に冷ました後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：１、１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物として５−ブロモ−４−エチルピコリンニトリル（５８０ｍｇ）を得た。
【０３６９】
工程Ｄ．１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチルピコリノニトリル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、実施例Ａからの中間体２（５７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気し、５分間Ｎ２で泡立たせた。結果として生じた混合物を３時間９０℃で撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピコリノニトリル（３８０ｍｇ）を得た。
【０３７０】
工程Ｅ．４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、６ＮのＨＣｌ溶液に溶かした。反応を３時間１００°Ｃで撹拌し、その後、濃縮することで、４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピコリン酸を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７１】
工程Ｆ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピコリン酸（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、高真空下で濃縮することで、淡紅色の固形物として、４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１７０ｍｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７２】
工程Ｇ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−エチル−５−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−メチルピコリンアミド（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（０．３９ｍＬ、１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物としてアルデヒド中間体２５（９０ｍｇ）を得た。
【０３７３】
実施例ＥＥ：５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ニコチンアルデヒド（アルデヒド中間体２６）の合成
【０３７４】
【化７６】
2021517565.tif 000078
【０３７５】
０°Ｃで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の３−エチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．４５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。結果として生じた混合物を、２時間０℃で撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した。有機相を分離させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製することで、白色固形物として５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（１．５ｇ）を得た。
【０３７６】
５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（１ｇ、１当量）、Ｚｎ（Ｃｎ）２（１．５当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０％）を、乾燥したＤＭＦ（１８ｍＬ）において組み合わせた。結果として生じた混合物を１２０℃で夜通し加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）へ注ぎ、水と飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製することで、白色固形物として６−アミノ−５−エチルニコチノニトリル（０．７ｇ）を得た。
【０３７７】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６−アミノ−５−エチルニコチノニトリル（０．７ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＣｌ２（２当量）とＣｕＣｌ（２当量）を添加した。混合物に、室温でｎ−ブチルニトリル（１．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、夜通し灌流下で加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物として６−クロロ−５−エチルニコチノニトリル（０．４２ｇ）を得た。
【０３７８】
６−クロロ−５−エチルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を６ＮのＨＣｌ溶液に溶かした。反応を３時間１００°Ｃで撹拌し、その後、濃縮することで、６−クロロ−５−エチルニコチン酸を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−エチルニコチン酸（２２０ｍｇ、１当量）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、３当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５ｍｇ、１．５当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、１．４当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。反応を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、６−クロロ−５−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１５０ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３８０】
実施例ＤＤの工程Ｄに記載される鈴木カップリング反応において、５−ブロモ−４−エチルピコリノニトリルの代わりに６−クロロ−５−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用することで、５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを得た。５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを、−７８°Ｃで１ＭのＬＡＨ（１．２当量）で処理することで、アルデヒド中間体２６を得た。
【０３８１】
実施例ＦＦ：２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２７）の合成
【０３８２】
【化７７】
2021517565.tif 000079
【０３８３】
工程Ａ．４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．０当量）とＴＭＳＣＦ３（１．５当量）を、乾燥したＴＨＦ（１５ｍＬ）中で溶かし、Ｎ２において氷水を用いる冷却した。混合物にＣｓＦ（１．０当量）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルとヘキサン（１：４）で抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（２８０ｍｇ）を得た。
【０３８４】
工程Ｂ．１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（２００ｍｇ、１．０当量）を乾燥したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。ＤＭＰ（２．０等量）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（１９０ｍｇ）を得た。
【０３８５】
工程Ｃ．０°Ｃの乾燥したＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（１５０ｍｇ、１．０当量）とＴＭＳＣＦ３（１．５当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．１当量）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８０ｍｇ）を得た。
【０３８６】
工程Ｄ．中間体３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製：４−ブロモ−３−エチル安息香酸（５．０ｇ、１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、１．５当量）、およびＨＢＴＵ（９．６ｇ、１．１５当量）を、室温でＤＭＦ（８０ｍＬ）において組み合わせた。反応混合物にＴＥＡ（１１．２ｇ、４．０当量）を滴下した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、その後、２ｘ１５０ｍＬの水、２ｘ１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、２ｘ１００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、淡黄色油として４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５．８ｇ、収率９８％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．０ｇ、１．０当量）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２２ｇ、１．１５当量）を、乾燥したジオキサン（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を、５分間Ｎ２で泡立たせることにより、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８１ｇ、０．１当量）と酢酸カリウム（１．６３ｇ、１．５当量）を、反応混合物に添加した。結果として生じた混合物を１５時間、密封管中で１００°Ｃで加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）とヘキサン（８０ｍＬ）で希釈し、３ｘ８０ｍＬの水と５０ｍＬのブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３．３４、収率９５％）を得た。
【０３８７】
工程Ｅ．実施例Ｃの工程Ｃに記載される鈴木カップリング反応において中間体１の代わりに２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いることで、２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，２’−ジメトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−を得た。２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，２’−ジメトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、−７８°Ｃで１ＭのＬＡＨ（１．２当量）で処理することで、アルデヒド中間体２７を得た。
【０３８８】
実施例ＧＧ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体２８）の合成
【０３８９】
【化７８】
2021517565.tif 000080
【０３９０】
実施例Ａの工程Ｂにおいて中間体１の代わりに中間体４を用いることで、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノ−２−オールを得た。
【０３９１】
実施例ＤＤの工程Ｄで記載される鈴木カップリング反応において、中間体２の代わりに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを用い、および、５−ブロモ−４−エチルピコリノニトリルの代わりに４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、アルデヒド中間体２８を得た。
【０３９２】
実施例ＨＨ：３−エチル−４−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（アルデヒド中間体２９）の合成
【０３９３】
【化７９】
2021517565.tif 000081
【０３９４】
メチル５−ブロモピコリネート（１．０ｇ、１．０当量）とＴＭＳＣＦ３（６．５ｇ、１０当量）を、乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を５分間０℃に冷やした。１ＭのＴＢＡＦ（２３ｍＬ）を１０分かけて溶液に滴下した。その後、混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を０℃で１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３ｘ３０ｍＬのヘキサンで抽出した。粗製生成物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４５０ｍｇ）を得た。
【０３９５】
実施例Ｃの工程Ｃに記載される鈴木カップリング反応において、中間体１の代わりに２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いることで、３−エチル−４−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得て、これを−７８°Ｃで１ＭのＬＡＨ（１．２当量）で処理することで、アルデヒド中間体２９を得た。
【０３９６】
実施例ＩＩ：４−ホルミル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（アルデヒド中間体３０）の合成
【０３９７】
【化８０】
2021517565.tif 000082
【０３９８】
実施例ＤＤの工程Ｄに記載される鈴木カップリング反応において、５−ブロモ−４−エチルピコリノニトリルの代わりにメチル２−ブロモ−５−ホルミルベンゾエートを用いて、メチル−４−ホルミル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレートを得た。
【０３９９】
水中のＬｉＯＨとＭｅＯＨの溶液でメチル−４−ホルミル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレートを処理することで、４−ホルミル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸を得た。ＨＢＴＵの存在下において４−ホルミル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と結合させることで、アルデヒド中間体３０を得た。
【０４００】
実施例ＪＪ：４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（アルデヒド中間体３１）の合成
【０４０１】
【化８１】
2021517565.tif 000083
【０４０２】
実施例ＤＤの工程Ｄに記載される鈴木カップリング反応において５−ブロモ−４−エチルピコリノニトリルの代わりに４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、アルデヒド中間体３１を得た。
【０４０３】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの合成
【０４０４】
【化８２】
2021517565.tif 000084
【０４０５】
シュウ酸塩としての市販のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６２ｍｇ、１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（２６ｍｇ、２．０当量）を添加し、３０分間室温で撹拌した。アルデヒド中間体５（８０ｍｇ、１．０当量）を添加し、その後、酢酸（２０μＬ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３６ｍｇ、３．０当量）を溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で希釈し、２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として表題化合物（６５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
実施例２：２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４０７】
【化８３】
2021517565.tif 000085
【０４０８】
アミン中間体２０（３．７ｇ、ＴＦＡ塩、１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（５０ｍＬ）に懸濁し、それにアルデヒド中間体５（４．０ｇ、１．０当量）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．７６ｇ、３．０当量）をその後、反応に添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和したＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として表題生成物（３．５ｇ、収率６１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
実施例３：２−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン７，７−ジオキシドの合成
【０４１０】
【化８４】
2021517565.tif 000086
【０４１１】
７−チア−２−アザスピロ［３．５］ノナン７，７−ジオキシド（５０ｍｇ、１．２当量）とアルデヒド中間体５（９０ｍｇ、１．０当量）を、１，２−ＤＣＥ（２５ｍＬ）において組み合わせた。混合物に酢酸（４０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、３．０等量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、２ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、表題化合物（２８ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
実施例４：２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４１３】
【化８５】
2021517565.tif 000087
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１．２当量）とアルデヒド中間体５（８５ｍｇ、１．０当量）を、１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に組み合わせた。混合物に酢酸（２０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４５ｍｇ、３．０等量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、２ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１０３ｍｇ、７８％の収率）を得た。
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−エチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１０３ｍｇ）を、１時間４ｍＬ（ＤＣＭ中の８０％のＴＦＡ）で処理した。溶媒を真空下で取り除くことで、ＴＦＡ塩として２−（４’−（（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン７−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０６ｍｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
【０４１６】
２−（４’−（（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールＴＦＡ塩（５３ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、飽和したＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＭｓＣｌ（３．０当量）を、０°Ｃで２０分かけて混合物に滴下した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とブラインで洗浄した。粗製生成物をシリカゲルカラム上で精製することで、表題化合物（２５ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５．６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
実施例５：２−（２’−エチル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４１８】
【化８６】
2021517565.tif 000088
【０４１９】
実施例４に記載される方法を使用するが、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを用いて、表題化合物を作った。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
実施例６：２−（２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４２１】
【化８７】
2021517565.tif 000089
【０４２２】
実施例４に記載される方法を使用するが、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用いて、表題化合物を作った。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
実施例７−６１：表１中の以下の化合物は、前述の実施例に記載された手順を使用して合成され、アルデヒド中間体（Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｉｎｔ．）（１．０当量）とアミン中間体（Ａｍｉｎｅ  Ｉｎｔ．）（１．２当量）が組み合わされることで、標題化合物を得た。
【０４２４】
【表２−１】
2021517565.tif 000090
【０４２５】
【表２−２】
2021517565.tif 000091
【０４２６】
【表２−３】
2021517565.tif 000092
【０４２７】
【表２−４】
2021517565.tif 000093
【０４２８】
【表２−５】
2021517565.tif 000094
【０４２９】
【表２−６】
2021517565.tif 000095
【０４３０】
【表２−７】
2021517565.tif 000096
【０４３１】
【表２−８】
2021517565.tif 000097
【０４３２】
【表２−９】
2021517565.tif 000098
【０４３３】
【表２−１０】
2021517565.tif 000099
【０４３４】
【表２−１１】
2021517565.tif 000100
【０４３５】
【表２−１２】
2021517565.tif 000101
【０４３６】
【表２−１３】
2021517565.tif 000102
【０４３７】
【表２−１４】
2021517565.tif 000103
【０４３８】
【表２−１５】
2021517565.tif 000104
【０４３９】
実施例６２：２−（４−（３−エチル−５−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４４０】
【化８８】
2021517565.tif 000105
【０４４１】
０°Ｃで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の３−エチルピリジン−２−アミン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．４５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。結果として生じた混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した。有機相を分離させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）上で精製することで、白色固形物として５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（１．５ｇ）を得た。
【０４４２】
５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（１ｇ、１当量）、Ｚｎ（Ｃｎ）２（１．５当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０％）を、乾燥したＤＭＦ（１８ｍＬ）において組み合わせた。結果として生じた混合物を１２０℃まで夜通し加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）へ注ぎ、水と飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）上で精製することで、白色固形物として６−アミノ−５−エチルニコチノニトリル（０．７ｇ）を得た。
【０４４３】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６−アミノ−５−エチルニコチノニトリル（０．７ｇ、１当量）の溶液に、ＣｕＣｌ２（２当量）とＣｕＣｌ（２当量）を添加した。混合物に、室温でｎ−ブチルニトリル（１．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、夜通し灌流下で加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物として６−クロロ−５−エチルニコチノニトリル（０．４２ｇ）を得た。
【０４４４】
６−クロロ−５−エチルニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を６ＮのＨＣｌ溶液に溶かした。反応を３時間１００°Ｃで撹拌し、その後、濃縮することで、６−クロロ−５−エチルニコチン酸を得て、これを精製することなく使用した。
【０４４５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−エチルニコチン酸（２２０ｍｇ、１当量）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ、３当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５ｍｇ、１．５当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、１．４当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。反応を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、６−クロロ−５−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１５０ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４４６】
６−クロロ−５−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールとの標準的な鈴木カップリングを適用することで、５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドを得た。５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物７）を−７８°Ｃで１ＭのＬＡＨ（１．２当量）で処理することで、アルデヒド中間体５−エチル−６−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）ニコチンアルデヒドを得た。
【０４４７】
以前の工程からのアルデヒド中間体と実施例Ｑのアミン中間体２とを用いる基本手順に記載される還元的アミノ化手順を使用して、表題化合物が作られた。
【０４４８】
実施例６３：２−（６−（２−エチル−４−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４４９】
【化８９】
2021517565.tif 000106
【０４５０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル６−ブロモニコチナート（１．０当量）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（５．０当量）を添加した。混合物を−１５℃で冷却した。混合物に、ＴＨＦ（３．０当量）中の１ＭのＴＢＡＦを２０分かけて滴下した。ＴＭＳＣＦ３の添加後、飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オンを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０４５１】
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オンとＴＭＳＣＦ３（５．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷やした。ＴＢＡＦ（１Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。結果として生じた混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。混合物を２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを得た。
【０４５２】
実施例Ｃの工程Ｃに記載される鈴木カップリング反応において中間体１の代わりに２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いることで、３−エチル−４−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。３−エチル−４−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをＬＡＨによって、３−エチル−４−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに還元した。
【０４５３】
以前の工程からのアルデヒド中間体と実施例Ｑのアミン中間体２とを用いる基本手順に記載される還元的アミノ化手順を使用して、表題化合物が作られた。
【０４５４】
実施例６４：２−（４−（４−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４５５】
【化９０】
2021517565.tif 000107
【０４５６】
市販の５−ブロモ−４−エチルピコリンアルデヒド（１．０当量）と２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（アミン中間体２）（１．２当量）を、１，２−ＤＣＥ（３ｍＬ）に組み合わせ、混合物を２時間室温で撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。規則的なワークアップとシリカゲルカラム上での精製により、２−（（５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを得た。
【０４５７】
実施例Ｋの工程Ａに記載される条件下での２−（（５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンと、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールとの間の標準的な鈴木カップリングにより、表題化合物を得た。
【０４５８】
実施例６５：２’−エチル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの合成
【０４５９】
【化９１】
2021517565.tif 000108
【０４６０】
工程Ａ．３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド中間体の合成。４−ブロモ−３−エチル安息香酸（５．０ｇ、１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、１．５当量）、およびＨＢＴＵ（９．６ｇ、１．１５当量）を、室温でＤＭＦ（８０ｍＬ）において組み合わせた。反応混合物にＴＥＡ（１１．２ｇ、４．０当量）を滴下した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、その後、２ｘ１５０ｍＬの水、２ｘ１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、２ｘ１００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、淡黄色油として４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５．８ｇ、収率９８％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４６１】
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）を乾燥したＴＨＦに溶かし、−５０°Ｃに冷却した。ＴＨＦ（０．６当量）中の１ＭのＬＡＨを溶液に添加した。反応を１時間−３０°Ｃで撹拌し、その後、−１０°Ｃで１ＮのＨＣｌでクエンチすることで、４−ブロモ−３−エチルベンズアルデヒドを得て、これを精製することなく使用した。
【０４６２】
４−ブロモ−３−エチルベンズアルデヒド（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５，’５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１５当量）を、乾燥したトルエン（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を、５分間Ｎ２で泡立たせることにより、脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）と酢酸カリウム（１．５当量）を反応混合物に添加した。結果として生じた混合物を１５時間、密封管中で１００°Ｃで加熱した。反応混合物は真空下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。
【０４６３】
工程Ｂ．２−ブロモ−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル中間体の合成：２−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．０当量）をＴＨＦに溶かし、それにＴＭＳＣＦ３（２．０当量）を添加し、混合物を０°Ｃに冷却した。混合物に、ＣｓＦ（０．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を３０分間０℃で撹拌し、その後、１時間室温で撹拌した。混合物に１ＭのＴＢＡＦ（２．０当量）を添加した。その後、反応を飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、油である２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルを得て、これを精製することなく使用した。
【０４６４】
２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルをＤＣＭに溶かし、ＤＭＰ（１．５当量）を室温で添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、その後、飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチした。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾニトリルを得た。
【０４６５】
２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾニトリルとＴＭＳＣＦ３（２．０当量）を無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．０当量）中の１ＭのＴＢＡＦを滴下した。結果として生じた混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。混合物を２ｘ４０ｍＬのヘキサンで抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−ブロモ−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０４６６】
【化９２】
2021517565.tif 000109
【０４６７】
工程Ｃ：アルデヒド中間体の合成。実施例Ｋの工程Ａに記載される反応条件下において、以前の工程からの２−ブロモ−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリルと、工程Ａからの３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドとの間の鈴木カップリングにより、アルデヒド中間体２’−エチル−４’−ホルミル−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを得た。
【０４６８】
工程Ｄ：工程Ｃからのアルデヒド中間体と実施例Ｑからのアミン中間体２とを用いる基本手順に記載される還元的アミノ化手順を使用して、表題化合物が作られた。
【０４６９】
実施例６６：２−（２’−ジメチル−３’−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４７０】
【化９３】
2021517565.tif 000110
【０４７１】
１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（１．２当量）とｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートシュウ酸（１．０当量）を５ｍＬの乾燥したトルエン中で懸濁し、これにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１当量）、およびナトリウムｔ−ブチルオキシド（２．５当量）を添加した。混合物を５分間Ｎ２でパージした。結果として生じた混合物を５時間１００℃で加熱した。溶媒を高真空下で取り除いた。残留物をシリカゲルカラム上で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−カルボキシレートを得た。
【０４７２】
前の工程からのｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートをＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ中で処理することで、ＴＦＡ塩として対応するアミンを得た。ＴＦＡ塩アミンをＤＣＭと水へ懸濁し、２ＭのＫ２ＣＯ３を添加することにより、ｐＨ＞１０に調整した。混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（２．０当量）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを得た。
【０４７３】
実施例Ｋの工程Ａに記載される反応条件下において２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンと中間体２Ａとの間の標準的な鈴木カップリングにより、表題化合物を得た。
【０４７４】
実施例６７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（６−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの合成
【０４７５】
【化９４】
2021517565.tif 000111
【０４７６】
実施例６６に記載される手順を使用するが、第１の工程で１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに２，６−ジブロモピリジンを用いて、表題化合物を調整した。
【０４７７】
実施例６８：２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４７８】
【化９５】
2021517565.tif 000112
【０４７９】
工程Ａ．２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ）を２４時間室温でＢＢｒ３によって処理した。反応を２ＮのＨＣｌでワークアップし、シリカゲルカラムで精製することで、２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を得た。
【０４８０】
工程Ｂ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（２．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌと水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、無色の油として２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０４８１】
工程Ｃ．酢酸（４ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）の溶液に、０°ＣでＮＢＳ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０４８２】
工程Ｄ．１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ビニルベンズアミドを得た。
【０４８３】
工程Ｅ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ビニルベンズアミド（１．０当量）とピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン無水物（１．５当量）を０°Ｃで滴下した。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、淡黄色油として３，６−ジフルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−ビニルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【０４８４】
工程Ｆ．無水の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−ビニルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）の溶液に、実施例Ａからの中間体２Ａ（１．５当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。混合物を脱気して、５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、９０°Ｃで夜通し撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。
【０４８５】
工程Ｇ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。反応を４時間Ｈ２（５０ｐｓｉ）環境下で振盪した。混合物をろ過して触媒を取り除き、濃縮することで、白色固形物として２−エチル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。
【０４８６】
工程Ｈ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−エチル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として２−エチル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドを得た。
【０４８７】
工程Ｉ．以前の工程からのアルデヒド中間体と実施例Ｑからのアミン中間体２とを用いる基本手順に記載される還元的アミノ化手順を使用して、表題化合物が作られた。
【０４８８】
実施例６９：２−（２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４８９】
【化９６】
2021517565.tif 000113
【０４９０】
実施例６８に記載されるように、工程Ｆにおいて中間体２Ａの代わりに中間体２を用いて、表題化合物が調製された。
【０４９１】
実施例７０：２−（２’−エチル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４９２】
【化９７】
2021517565.tif 000114
【０４９３】
実施例６８に記載されるように、工程Ｆにおいて中間体２Ａの代わりに中間体２Ｂを用いて、表題化合物が調製された。
【０４９４】
実施例７１：２−（２，２’−ジエチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４９５】
【化９８】
2021517565.tif 000115
【０４９６】
実施例６８に記載されるように、工程Ｆにおいて中間体２Ａの代わりに中間体２Ｃを用いて、表題化合物が調製された。
【０４９７】
実施例７２：２−（２−クロロ−２’−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０４９８】
【化９９】
2021517565.tif 000116
【０４９９】
実施例６８に記載されるように、工程Ｆにおいて中間体２Ａの代わりに中間体２Ｄを用いて、表題化合物が調製された。
【０５００】
実施例７３：２−（４−（２−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５０１】
【化１００】
2021517565.tif 000117
【０５０２】
５−ブロモ−６−エチルピコリンアルデヒド（１．０当量）と実施例Ｑからのアミン中間体２（１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（３ｍＬ）へ組み合わせた。混合物を２時間室温で撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。規則的なワークアップとシリカゲルカラム上での精製により、２−（（５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを得た。
【０５０３】
実施例Ｋの工程Ａに記載される条件下において、２−（（５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンと実施例Ａからの中間体２Ａとの間での標準的な鈴木カップリングにより、２−（４−（２−エチル−６−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを得た。
【０５０４】
実施例７４：２−（３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５０５】
【化１０１】
2021517565.tif 000118
【０５０６】
実施例Ｈからのアルデヒド中間１１と実施例Ｗのアミン中間体１５とを用いる基本手順に記載される還元的アミノ化手順を使用して、表題化合物が作られた。
【０５０７】
実施例７５：２−（２−クロロ−２’−エチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５０８】
【化１０２】
2021517565.tif 000119
【０５０９】
実施例６５に記載される手順を使用するが、工程Ａにおいて２−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒドを用いて、表題化合物が作られた。
【０５１０】
実施例７６：２−（２−エチル−２’−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５１１】
【化１０３】
2021517565.tif 000120
【０５１２】
実施例６５の工程ＢおよびＣに記載される手順を使用するが、工程Ｂにおいて２−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−３−エチルベンズアルデヒドを用いて、および、工程Ｃにおいて３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、表題化合物が調製された。
【０５１３】
実施例７７：２−（２，２’−ジエチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５１４】
【化１０４】
2021517565.tif 000121
【０５１５】
実施例Ｃの工程Ｃにおいて記載される手順を使用するが、中間体１の代わりに２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、および、化合物９の代わりに３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２）−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、アルデヒド中間体２，２’−ジエチル−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドが調製された。
【０５１６】
以前の工程からのアルデヒドと実施例Ｑのアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５１７】
実施例７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オールの合成
【０５１８】
【化１０５】
2021517565.tif 000122
【０５１９】
工程Ａ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．０当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（２．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのヘキサンで希釈し、２ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５２０】
工程Ｂ．ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）の溶液に、０°ＣでＮＢＳ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を１時間０°Ｃ〜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することで、５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５２１】
工程Ｃ．５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをＤＭＦに溶かし、これにＫ２ＣＯ３（３．０当量）と臭化ベンジル（１．２当量）を添加した。結果として生じた混合物を１時間５０℃で加熱した。この反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５２２】
工程Ｄ．４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの間の標準的な鈴木カップリングにより、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミドを得た。
【０５２３】
工程Ｅ．ＭｅＯＨ中の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミドを、５時間Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）の存在下で５０ＰＳＩで水素化することで、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５２４】
工程Ｆ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）とピリジン（３．０当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン無水物（１．５当量）を０°Ｃで滴下した。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として５−フルオロ−２−イソプロピル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【０５２５】
工程Ｇ．無水の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−イソプロピル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）の溶液に、ボロン酸エステル中間体２（１．３当量）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。混合物を５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、３時間密封管中で９０°Ｃで撹拌した。室温に冷まして、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として５−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。
【０５２６】
工程Ｈ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１当量）の溶液に、−７８°ＣでＴＨＦ（１．０当量）中の１．０ＭのＬＡＨ溶液を添加した。反応を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温に温める前にＥｔＯＡｃを添加することによりクエンチした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として５−フルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドを得た。
【０５２７】
工程Ｉ．以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５２８】
実施例７９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オールの合成
【０５２９】
【化１０６】
2021517565.tif 000123
【０５３０】
実施例７８に記載される手順を使用するが、工程Ｇにおいて中間体２の代わりに中間体２Ａを用いて、表題化合物が作られた。
【０５３１】
実施例８０：２−（２−５’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５３２】
【化１０７】
2021517565.tif 000124
【０５３３】
実施例７８に記載される手順を使用するが、工程Ｇにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｃを用いて、表題化合物が作られた。
【０５３４】
実施例８１：２−（２−クロロ−５’−フルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５３５】
【化１０８】
2021517565.tif 000125
【０５３６】
実施例７８に記載される手順を使用するが、工程Ｇにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｄを用いて、表題化合物が作られた。
【０５３７】
実施例８２：２−（２’−エチル−２，５’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５３８】
【化１０９】
2021517565.tif 000126
【０５３９】
実施例７８の工程Ｄ〜Ｉに記載される手順を使用するが、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、および、工程Ｇにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｃを用いて、表題化合物が調製された。
【０５４０】
実施例８３：２−（２−クロロ−２’−エチル−５’−フルオロ−２’−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５４１】
【化１１０】
2021517565.tif 000127
【０５４２】
実施例７８の工程Ｄ〜Ｉに記載される手順を使用するが、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、および、工程Ｇにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｄを用いて、表題化合物が調製された。
【０５４３】
実施例８４：２−（３’−６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５４４】
【化１１１】
2021517565.tif 000128
【０５４５】
実施例Ｈに記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを用いて、アルデヒド中間体３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドが調製された。
【０５４６】
以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５４７】
実施例８５：２−（２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５４８】
【化１１２】
2021517565.tif 000129
【０５４９】
実施例Ｈに記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに２−（３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、アルデヒド中間２’−エチル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドが調製された。
【０５５０】
以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５５１】
実施例８６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２，３’，６’−トリフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オールの合成
【０５５２】
【化１１３】
2021517565.tif 000130
【０５５３】
実施例Ｈに記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを用いて、アルデヒド中間体２’，３，６−トリフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドが調製された。
【０５５４】
以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５５５】
実施例８７：２−（２−クロロ−３’，６’−ジフルオロ−２’−イソプロピル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５５６】
【化１１４】
2021517565.tif 000131
【０５５７】
実施例Ｈに記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールの代わりに２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、アルデヒド中間体２’−クロロ−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドが調製された。
【０５５８】
以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５５９】
実施例８８：２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５６０】
【化１１５】
2021517565.tif 000132
【０５６１】
工程Ａ．２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ）を２４時間室温でＢＢｒ３によって処理した。反応を２ＮのＨＣｌでワークアップし、シリカゲルカラムで精製することで、対応する２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸を得た。
【０５６２】
工程Ｂ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（６６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．２５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を夜通し室温で撹拌した。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、２ＮのＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、無色の油として２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９０ｍｇ）を得た。
【０５６３】
工程Ｃ．酢酸（４ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０°ＣでＮＢＳ（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することで、白色固形物として３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５６４】
工程Ｄ．３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２．５当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）において組み合わせ、その後、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８当量）を添加した。結果として生じた混合物を５分間Ｎ２で泡立たせ、その後、１４時間密封管中で９０°Ｃで加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和したＮＨ４Ｃｌと水で洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、３−シクロプロピル−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０５６５】
工程Ｅ．塩基としてのピリジン（１．５当量）の存在下において、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５当量）で３−シクロプロピル−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを処理することで、２−シクロプロピル−３，６−ジフルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
【０５６６】
工程Ｆ．９０°Ｃで夜通し加熱することを除けば、実施例Ｋの工程Ａに記載される条件下において２−シクロプロピル−３，６−ジフルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートと中間体２との間の鈴木カップリングにより、２−シクロプロピル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。
【０５６７】
工程Ｇ．前の工程からの２−シクロプロピル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、−７８°ＣでのＬＡＨにより、アルデヒド中間体２−シクロプロピル−３，６−ジフルオロ−４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドに還元した。
【０５６８】
工程Ｈ．以前の工程からのアルデヒド中間体とアミン中間体２とを用いる基本手順を使用して、表題化合物が調製された。
【０５６９】
実施例８９：２−（２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５７０】
【化１１６】
2021517565.tif 000133
【０５７１】
実施例８８に記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて中間体２の代わりに中間体２Ａを用いて、表題化合物が作られた。
【０５７２】
実施例９０：２−（２’−シクロプロピル−２−エチル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５７３】
【化１１７】
2021517565.tif 000134
【０５７４】
実施例８８に記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｂを用いて、表題化合物が作られた。
【０５７５】
実施例９１：２−（２’−シクロプロピル−２，３’，６’−トリフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５７６】
【化１１８】
2021517565.tif 000135
【０５７７】
実施例８８に記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｃを用いて、表題化合物が作られた。
【０５７８】
実施例９２：２−（２−クロロ−２’−シクロプロピル−３’，６’−ジフルオロ−４’−（（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの合成
【０５７９】
【化１１９】
2021517565.tif 000136
【０５８０】
実施例８８に記載される手順を使用するが、工程Ｆにおいて中間体２の代わりに中間体２Ｄを用いて、表題化合物が作られた。
【０５８１】
実施例９３：本発明のＧａｌ４リガンド結合アッセイ
化合物は、９６ウェルフォーマットで市販の細胞ベースのリガンド結合レポーターアッセイを使用するヒトＲＯＲγリガンド結合アッセイにおいて試験された（Ｃａｔ＃  ＩＢ０４００１，  ＩＮＤＩＧＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，  ＰＡ）。天然のＲＯＲγとＲＯＲγｔ受容体のＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は、酵母ＧＡＬ４−ＤＢＤのそれで置換され、酵母Ｇａｌ４の上流活性化配列による調節下でルシフェラーゼを安定して発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞中に安定してトランスフェクトされた。これらの細胞は、内因性の補助因子の結合により、高いレベルのＲＯＲγ活性構成的に発現する。アゴニストとインバースアゴニストの両方の活性が検出可能である。アッセイは以下の通りキットメーカーの指示に従って行われる。１０ｍＭの化合物ストックをＤＭＳＯによって１：３で連続的に希釈し、与えられた培地でさらに希釈して、６０μＭ〜３ｎＭの１０の滴定点を作成した。これらの処理条件を、１００μＬの容量で２倍の培地としてプレートに添加した。各プレートは、１０の滴定点を有する陽性対照と、ビヒクルのみの６つの陰性対照とを含んでおり、最終的なＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。ＲＯＲγレポーター細胞は急速解凍され、１００μＬの容量でプレートに添加された。プレートは３７℃の加湿５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間インキュベートされた。室温の発光性の検出基質の添加前に培地を取り除く。５分のインキュベーション後、プレート読み取り照度計を使用して、相対的な光の単位（ＲＬＵ）を定量化した。データは０．２％のＤＭＳＯのみを有する陽性対照ウェルに正規化された。内部対照を確立する前に、ウルソール酸を対照として使用した。
【０５８２】
【表３】
2021517565.tif 000137
【０５８３】
実施例９４：ヒトＰＢＭＣ  ＴＨ１７分化アッセイ
このアッセイは、ＴＨ１７分化を支持する条件下でＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生によって測定されるような、ＲＯＲγｔに対する調節効果について化合物を試験する。新鮮な健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール勾配を使用して単離した。メーカーの説明書（Ｃａｔ＃  １７９５２，  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，  Ｃａｎａｄａ）に従ってＳｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから負の選択キットと磁気分離を使用して、ＣＤ４＋Ｔ細胞を精製した。ｒｈＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ−１ｂ（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＴＧＦ−ｂ１（１ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ−２３（５ｎｇ／ｍＬ）、抗ＩＬ−４（１０ｕｇ／ｍＬ）、および抗ＩＦＮｇ（１０ｕｇ／ｍＬ）の存在下で、１：１の比率の抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激ビーズ（Ｃａｔ＃  １１１３１Ｄ，  Ｇｉｂｃｏ  ＤＹＮＡＬ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を用いて、９６ウェルプレートでウェルごとに２．５ｘ１０４  ＣＤ４＋Ｔ細胞をインキュベートした。最終的なＤＭＳＯ濃度が０．１％である様々な濃度での分化の開始１時間前に、化合物を添加した。細胞は、Ｕ−ｐｌｅｘヒトＩＬ−１７Ａ  ＥＬＩＳＡのために上清の採取前に３日間３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートされた（Ｃａｔ＃  Ｋ１５１ＡＴＡ−４，  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）。データはＤＭＳＯ対照ウェルに正規化された。細胞の生存率も、ＭＴＴアッセイキットを使用して、上清の除去後に測定された（ＣＡＴ＃  １１４６５００７００１，  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）。
【０５８４】
１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０５８５】
実施例９５：患者のＰＢＭＣ  ＩＬ−１７Ａ阻害アッセイ
このアッセイは、単離されたヒトＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７の放出に対する阻害効果について化合物をスクリーニングするために設計される。乾癬、全身性エリテマトーデス、クローン病、および関節リウマチ患者からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）から購入された。４ｘ１０５細胞は、メーカーの説明書に従ってＣｙｔｏｓｔｉｍ、ヒト（Ｃａｔ＃  １３０−０９２−１７２，  Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，  Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する９６ウェルプレートにおいてウェルごとにインキュベートされた。様々な濃度の化合物の存在下または不在下において、細胞がインキュベートされ、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、その時点で刺激が始まる。３７℃および５％のＣＯ２の４８時間のインキュベーション後、上清はＥＬＩＳＡによってＩＬ−１７Ａを測定するために取り除かれた（Ｃａｔ＃  ＢＭＳ２０１７，  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）。データはＤＭＳＯ対照ウェルに正規化された。細胞の生存率も、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃａｔ＃  Ｇ７５７０，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を使用して、上清の除去後に測定された。
【０５８６】
１つの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約５μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。１つの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約２．５μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。１つの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約２μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。１つの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０５８７】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例証目的のためのものに過ぎず、実施形態によっては、様々な修飾または変更は本開示と添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2021517565.tif 000151
2021517565.tif 000152
2021517565.tif 000153