(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。【化１】2021517142.tif 000099  これらの化合物は、ＦＦＡ４／ＧＰＲ１２０受容体（ＦＦＡ４）アゴニスト特性を有する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、それらを調製するための化学的方法、および動物、特にヒトにおけるＦＦＡ４受容体活性に関連する疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし
2021517142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（それらの立体化学的異性体を含む）：
【化１】
2021517142.tif 000084
式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルカンジイル基であり、非置換またはメチル基もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり);−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１〜６の整数であり)であり；
Ｚは、−ＣＲ９−(ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり)および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；ＣＮ；トリフルオルオルメチル；ＳＯ２Ｒ１０(ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり)；ＣＲ１１およびＣＯＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり)から選択され；
Ｒ３は、アリール；ヘタアリール；ベンジル；Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはハロゲン置換）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲン置換）、ＣＮおよびＲ１２ＳＯ２−(ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり)から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；−ＣＯＮＨ２；−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシ基で置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換または１つ以上のハロゲンで置換されている）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜６である）；−（ＣＨＲ１３）(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＰhＳＯ２−またはＰhＣＨ２ＣＯ−である）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１５はＣ１−Ｃ4アルキル(非置換または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１６水素またはメチルであり、Ｒ１７は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＦ３である）；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１８はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣＨ２ＣＯＣＦ３である）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜６であり、Ｈetは５員または６員の複素環で、非置換または−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択され；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化２】
2021517142.tif 000085
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化３】
2021517142.tif 000086
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルカンジイル基であり、非置換またはメチル基またはＦおよびＣｌから選択される１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり)；−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎは０または１）であり；
Ｚは、−ＣＲ９−(ここでＲ９は水素、ＣｌもしくはＦから選択されるハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり)および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；ＣＮ；トリフルオロメチル;ＣＯＯＨおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり)から選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣ１−Ｃ４アルキル（非置換またはＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキコキシ（非置換またはＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されている）、ＣＮ、およびＲ１２ＳＯ２−(ここで、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり)から選択される１つ以上の置換基で非置換または置換されているフェニルであり；Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４オキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で非置換または置換されているヘタアリール；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで非置換または置換されているベンジル；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素；Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはヒドロキシルで非置換または置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（ヒドロキシルで非置換または置換されている);−ＣＯＮＨ２；および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはヒドロキシル、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒで置換）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜２の整数）；−（ＣＨＲ１３)(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ｎは１、Ｒ１３は水素またはヒドロキシル、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＰhＳＯ２−、ＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５；(ここで、ｎは１〜３の整数、Ｒ１５はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３であり)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、ｎは０または１、Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはヒドロキシル、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒで置換）であり)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（nは０〜２の整数、Ｒ１８はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣＨ２ＣＯＣＦ３であり）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｈetはピペリジニル、トリアゾリル、チアゾリルまたはオキソジアゾリであって、１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシメチルで非置換または置換されている）であり；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化４】
2021517142.tif 000087
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化５】
2021517142.tif 000088
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【請求項３】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩で、式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−(非置換またはメチル基もしくはＦで置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチル)；−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは−(ＣＨ２)n−(ここでｎは０または１)であり；
Ｚは、ＣＲ９（ここで、Ｒ９はＨ、ＣｌまたはＦであり）；メチル、エチル；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル；および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルであり)；ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ３は、フェニル(非置換またはＣｌ、Ｆ、メチル（非置換またはＦで置換され）、エチル（非置換またはＦで置換され）、メトキシ（非置換またはＦで置換され）、シアノ、Ｒ１２ＳＯ２−（ここで、Ｒ１２はメチルであり）で置換され)；ピリジン（非置換またはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチルもしくはメトキシで置換され）；ピリミジン；ピラジン（非置換またはＣｌで置換され）；ベンジル（非置換またはメトキシで置換され）；イソプロピル；ｔ−ブチル；シクロペンチル（非置換またはＦで置換）；およびシクロヘキシル（非置換またはＦで置換され）からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素；Ｃｌ；Ｆ；ＣＮ；メチル（非置換またはヒドロキシルまたはＦで置換され）；エチル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；非置換またはヒドロキシルで置換された、メトキシおよびエトキシから選択されたＣ１−Ｃ４アルキルオキシ;−ＣＯＮＨ２；−ＮＨＣＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群より選択され；
Ｒ５は、水素；Ｆ；メチル（非置換またはＦもしくはヒドロキシルで置換され）；エチル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；イソプロピル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；ブチル（非置換またはヒドロキシル、メチルまたは、Fで置換され）；メトキシ（非置換またはＦで置換され）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜２の整数）であり、；−（ＣＨＲ１３)(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ここで、ｎは１、Ｒ１３は水素またはヒドロキシル、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５（ここで、ｎは１〜３の整数であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ｎは０または１、Ｒ１６は水素またはメチルであり、Ｒ１７は水素またはエチル（非置換またはヒドロキシルもしくはＦで置換され）であり）；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ｎは０〜２の整数、Ｒ１８はヒドロキシル、エチル、メトキシ、ＣＨ２ＣＯＣＦ３であり）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｈetはピペリジニル、トリアゾリル、チアゾリルまたはオキソジアゾリであって、１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシメチルで非置換または置換されている）であり；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化６】
2021517142.tif 000089
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化７】
2021517142.tif 000090
ただし、式（Ｉ）の化合物はではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル；および３−メチル５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【請求項４】
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物で、式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＦ２−から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)n−(ここでｎは０または１)であり；
Ｚは、ＣＲ９（ここで、Ｒ９はＨ、ＣｌまたはＦ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり）；および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ３)３、−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ３は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、ピリジン−２−イル、６−ブロモピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−３−イル、６−クロロピラジン−３−イル、６−クロロピラジン−３−イル、ベンジル、４−メトキシベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４′−ジフルオロシクロヘキシル、ｔ−ブチルおよびイソプロピルからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルオキシ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ(ＣＦ３)ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣOＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣOＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ３、−ＣＯＮ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣOＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｐh、および−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｈetは、下記の基
【化８】
2021517142.tif 000091
から選択され）からなる群から選択され：
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化９】
2021517142.tif 000092
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化１０】
2021517142.tif 000093
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【請求項５】
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物であって、下記に記載の化合物から選択される化合物:
５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（シアノメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２，３−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−シアノエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［（２，３，４−トリメチルフェノキシ）メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
Ｎ−［（２−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］アセトアミド、
５−［［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２−エチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
（＋）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
（−）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
４−［(４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル)−メトキシ］−〜{N}−（２−ヒドロキシフェニル）−〜{N}−メチル−ベンズアミド、
４−［(４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル)−メトキシ］−〜{N}−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
５−［［４−（３−ヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
（＋）−５−［［４−（３−ヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
（−）−５−［［４−（３−ヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［（４−チアゾール−４−イルフェノキシ）メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
２−［（４−［（４−シアノ−5−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−〜{N}−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
５−［［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−イソプロポキシエトキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（メトキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−｛［４−｛（２−メトキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−〜{N}−メチルアニリノ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルファニルメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（２〜{Ｈ}−インダゾ−ル−５−イルオキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−（７−イソキノリルオキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−（８−キノリルオキシメチル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
５−［（２−フルオロ−３−ピリジル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（５−フルオロ−３−ピリジル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［６−［（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−５−［（４−メチル−３−ピリジル）オキシメチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−５−［（４−メチル−３−ピリジル）オキシメチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２，４−ジメチル−３−ピリジル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｏ−トリル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｍ−トリル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｐ−トリル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（３−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２−フルオロフェノキシ−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（フェノキシメチル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−ビラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−フルオロフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−ベンジル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−ベンジル−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−ベンジル−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシメチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［１−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［ジフルオロ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［ジフルオロ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−ジフルオロ−メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［（４−シアノフェニル）メトキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（３−フルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（４−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−シアノフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（３−シアノフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（３−ブロモ−２−ピリジル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−シクロペンチル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−シクロヘキシル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−［［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−［［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボン酸、
２−｛４−［（２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エタノ−ル、
［３−フルオロ−４−［（２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタノ−ル、
［３，５−ジフルオロ−４−［（２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタノ−ル、
［３−フルオロ−４−［（５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタノ−ル、
２−［４−［（５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エタノ−ル、
［３，５−ジフルオロ−４−［（５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］メタノ−ル、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルフィニルメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニルメチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸、
２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］酢酸、
５−［［４−（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−［２−（４−ピペリジル)エチル］フェノキシ］メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−［［４−［（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（２−ピペリジル）エチル］フェノキシ］メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（５−アミノ−４〜{Ｈ}−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
Ｎ−［２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エチル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−［４−［（４−シアノ−５−メチル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］エチル］−２−フェニルアセトアミド、
５−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾ−ル−２−イル］フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（４，４，４−トリフルオロ−１，３−ジヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−エチルフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−シクロペンチル−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（４−エチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（４−クロロフェニル）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−シクロペンチル−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−シクロペンチル−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル、
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチルピリジル−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、以下の工程、
ａ）式（II）の化合物を、
【化１１】
2021517142.tif 000094
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の意味は、請求項１で定義した通りであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、メチル基およびＦから選択され)
式（III）の化合物と、
【化１２】
2021517142.tif 000095
(式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺの意味は、請求項１で定義した通りであり、Ａは、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、メチルアミノ基、またはヒドロキシメチレン基であり)
反応させる工程と、
任意選択で、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換する工程、を含む製造方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製剤としての使用。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（それらの立体化学的異性体を含む）のＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患の予防または治療での使用：
【化１３】
2021517142.tif 000096
式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルカンジイル基であり、非置換またはメチル基もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり);−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１〜６の整数であり)であり；
Ｚは、−ＣＲ９−(ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり)および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素；C１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；ＣＮ；トリフルオルオルメチル；ＳＯ２Ｒ１０(ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり)；ＣＲ１１およびＣＯＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４のアルキルであり)から選択され；
Ｒ３は、アリール；ヘタアリール；ベンジル；Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはハロゲン置換）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲン置換）、ＣＮおよびＲ１２ＳＯ２−(ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり)から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；−ＣＯＮＨ２；−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシ基で置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換または１つ以上のハロゲンで置換されている）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜６である）；−（ＣＨＲ１３）(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＰhＳＯ２−またはＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１５はＣ１−Ｃ4アルキル(非置換または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１６水素またはメチルであり、Ｒ１７は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＦ３である）；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１８はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣＨ２ＣＯＣＦ３である）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜６であり、Ｈetは５員または６員の複素環で、非置換または−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択され；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【化１４】
2021517142.tif 000097
あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する。
【化１５】
2021517142.tif 000098
【請求項９】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患である請求項８に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が、筋骨格系の疾患である、式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が、胃腸（ＧＩ）管障害である、式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が、生殖器−尿路の障害である、式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が眼疾患である、式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が摂食障害である、式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が神経炎症性障害である、式（Ｉ）の化合物または請求項８に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１６】
ＦＦＡ４受容体によって媒介される疾患が、アレルギー性皮膚炎、気道の過敏性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障、外傷性脳損傷、髄膜炎、てんかん、神経障害性疼痛、ＨＩＶ誘発性神経炎症および筋骨格系の炎症過程である式（Ｉ）の化合物またはその塩の請求項８に記載の使用。
【請求項１７】
活性成分である薬学的に許容される賦形剤および／または担体として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＦＡ４／ＧＰＲ１２０受容体（ＦＦＡ４）アゴニスト特性を有する式（Ｉ）の新規置換ピラゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、および動物、特にヒトにおけるＦＦＡ４受容体活性に関連する疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、様々な代謝および細胞過程で作用する必須の食事栄養素である。ＦＦＡは、脂質膜組成および核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）およびＦＦＡ受容体ファミリーである膜貫通Ｇ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリーを含む多様な受容体および経路に影響を介してその機能を発揮する。受容体ＦＦＡ２およびＦＦＡ３は短鎖脂肪酸によって活性化され、受容体ＦＦＡ１およびＦＦＡ４はα−リノレン酸、リノール酸およびパルミトレイン酸などのＣ１６〜Ｃ２２骨格を有するポリ不飽和（長鎖）脂肪酸（ＰＵＦＡ）に結合することが示されている。ヒトではＦＦＡ４は腸管（回腸、盲腸、結腸、直腸の腸内分泌Ｌ細胞）で発現するが、胸腺、肺、脾臓、副腎、膵臓および味蕾でも発現する。腸内分泌細胞に存在するＦＦＡ４の活性化はインビトロおよびインビボでＧＬＰ−１（膵臓β細胞からのインスリンの分泌を増強する強力なインクレチンホルモン）の分泌を引き起こす細胞内Ｃａ++の上昇を引き起こし、これはその後の循環インスリンの上昇を導く。脂肪形成におけるＦＦＡ４の役割も同様に記載されている。ＦＦＡ４ｍＲＮＡは４つの異なる脂肪組織（皮下、腎周囲、腸間膜、精巣上体）で高発現し、ｍＲＮＡ量は高脂肪食を与えたマウスの脂肪組織で上昇する。ＦＦＡ４ｍＲＮＡのレベルは、脂肪形成のためのin vitroモデル系として使用される３Ｔ３Ｌ１細胞の脂肪細胞分化の間に増加した。ヒト脂肪組織、ヒト前脂肪細胞、培養脂肪細胞においても同様の結果が認められた。また、脂質センサーＦＦＡ４の機能不全は、非同義変異ｐがあるマウスとヒトの両方で肥満につながることが示されている。Ｒ２７０Ｈ（ＦＦＡ４シグナル伝達を阻害する）は、ヨーロッパ人集団における肥満のリスクを増大させる。
【０００３】
興味深いことに、ω−３脂肪酸の強力な抗炎症役割は長い間認識されており、マクロファージ上に発現するＦＦＡ４が中心的な役割を果たし、それにより炎症性サイトカインの放出を抑制することが実証された。特に、ＦＦＡ４誘導抗炎症作用はβ−アレスチンシグナル伝達によって媒介されることが実証された。最近、選択的高親和性、経口投与可能な低分子ＦＦＡ４アゴニストがin vitroおよびin vivoの肥満マウスにおいてマクロファージに対して強力な抗炎症作用を発揮することが示された。高脂肪食摂取肥満マウスのＦＦＡ４アゴニスト処理は、耐糖能の改善、高インシュリン血症の減少、インシュリン感受性の増加および肝脂肪症の減少を引き起こした。
【０００４】
最近では、これらの受容体が視床下部で発現し、エネルギー恒常性と炎症を制御していることから、ＦＦＡ４も神経炎症と関連付けられている。
【０００５】
ＦＦＡ４は代謝疾患や炎症過程への関与に加え、最近では癌との関連も指摘されている。しかしながら、ＦＦＡ４ががんにおいてどのような役割を果たしているのか、また、ある研究として受容体モジュレーターがどのような影響を及ぼす可能性があるのかは前立腺がんにおける細胞増殖の抑制におけるＦＦＡ４の役割を示している一方で、別のグループはＦＦＡ４が結腸直腸がんにおいて腫瘍促進性であることを明らかにしている。
【０００６】
これらの知見に基づいて、ＦＦＡ４選択的アゴニストの同定は、肝疾患、糖尿病、肥満および炎症性疾患に対する新たな治療機会を開こう。
【０００７】
ＦＦＡ４アゴニストは、以下のような種々の特許出願（FormicolaらＰharmaceutical Patent Analyst 2015,４(6), 62−66）に記載されている。
US2014/0275172は、ＦＦＡ４アゴニスト特性を有するベンゾ縮合複素環誘導体を開示している；
US2014/0275179は、イソチアゾールおよびチオフェン誘導体ＦＦＡ４アゴニストを扱っている；
二環式ピロール誘導体は、US2014／0275182およびUS8,912,227に記載され、試験されている；
WO2014059232は、糖尿病、肥満、高脂血症、炎症および関連障害を治療および／または予防するためのＦＦＡ４モジュレーターとしてのアザスピロ−およびオキサアザスピロ−ピペリジニル化合物を開示する；
WO2014069963は、ＦＦＡ４アゴニストとしてのビアリール誘導体を開示している；
WO2014209034は、ＦＦＡ４アゴニストとしてのチオアリール誘導体をクレイムしている；
WO2013139341A1およびWO2013185766A1は、ＦＦＡ４モジュレーターとしての置換フルオロフェニル−メトキシ−ベンゼン−カルボン酸化合物を開示している；
US20140275173およびWO2014151247は、ＦＦＡ４作動性のためのオキサビシクロ［２．２．２］酸誘導体をクレイムしている；
WO2014159794は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、およびWO2014159802はビシクロ［２．２．１］オクタン誘導体をＦＦＡ４アゴニストとして報告している；
II型糖尿病の治療のためのＧＰＲ１２０アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体は、WO2015134039に開示されている。
GPR１２０アゴニストとしての二環式ピロール誘導体は、ＷＯ2015134038に開示されている。
疾患治療のためのGPR１２０アゴニストとして炭素−炭素リンカーを含有するチアゾールおよびチオフェン誘導体は、WO2016125182、WO2016038540、WO2016012965、およびWO2015125085にクレイムされている；
シクロプロパンカルボン酸およびシクロブタンカルボン酸GPR１２０モジュレーターは、WO2016040222およびWO2016040223に記載されている；
フェニル−（アザ）シクロアルキルカルボン酸GPR１２０モジュレーターは、WO2016040225にクレイムされている；
GPR１２０アゴニストとして炭素−炭素リンカーを含有する化合物は、WO2016125182に開示されている；
最後に、GPR１２０アゴニストとして有用なテトラヒドロイソキノリン化合物は、WO2017205193に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
先に引用した先行技術における全ての化合物は一般に、化合物の細胞透過性にとって、特に、神経炎症および根底にある病理学的状態の可能な医学的処置に鍵となる中枢神経系（ＣＮＳ）のような組織区画への化合物の浸透にとって有害であり、したがって、特定の治療領域におけるこれらの化合物の使用を妨げるカルボン酸部分の存在を特徴とする（FormicolaらＰharmaceutical Patent Analyst 2015、4（6）、62−66）。
【０００９】
その結果、ＦＦＡ４を効率的に作動させることができ、ＦＦＡ４媒介性病理の部位である異なる標的器官、特に脳に送達することができる化合物に対する未だ満たされていない必要性が存在する。このような化合物は、本明細書中に提供される。
【００１０】
本発明の様々な実施形態を以下に提示する。
【００１１】
本発明は、以下の式（Ｉ）のピラゾール化合物またはその薬学的に許容される塩（それらの立体化学的異性体を含む）に関する：
【００１２】
【化１】
2021517142.tif 000003
【００１３】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルカンジイル基であり、非置換またはメチル基もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり);−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１〜６の整数であり)であり；
Ｚは、−ＣＲ９−(ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり)および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；ＣＮ；トリフルオルオルメチル；ＳＯ２Ｒ１０(ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり)；ＣＲ１１およびＣＯＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり)から選択され；
Ｒ３は、アリール；ヘタアリール；ベンジル；Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはハロゲン置換）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲン置換）、ＣＮおよびＲ１２ＳＯ２−(ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり)から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されている）；−ＣＯＮＨ２；−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル（非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシ基で置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換または１つ以上のハロゲンで置換されている）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜６である）；−（ＣＨＲ１３）(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ１４は、水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＰhＳＯ２−またはＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１５はＣ１−Ｃ4アルキル(非置換または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１６水素またはメチルであり、Ｒ１７は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＦ３であり）；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ１８はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣＨ２ＣＯＣＦ３である）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜６であり、Ｈetは５員または６員の複素環で、非置換または−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは１個以上のハロゲン原子で置換されている）から選択され；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００１４】
【化２】
2021517142.tif 000004
【００１５】
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００１６】
【化３】
2021517142.tif 000005
【００１７】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【００１８】
前述の定義で使用されるように、用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、交換可能に使用されてもよく、置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００１９】
ここで使用される「立体化学的異性体形態」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味し、前記混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。より詳細には、立体中心がＲ−またはＳ−配置を有してもよく、二価の環状（部分的に）飽和基上の置換基は、シス−またはトランス−配置のいずれかを有する可能性がある。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの調製に使用される中間体の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折などの周知の方法を使用して、当業者によって容易に決定することができる。
【００２２】
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物およびそれらの調製において使用される中間体のいくつかは、多型を示し得る。本発明は、上記の状態の処置において有用な特性を有する任意の多形形態を包含することが理解されるべきである。上記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸としては、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン酸（例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、硝酸、リン酸など）；または有機酸例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが挙げられる。
【００２３】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基での処理によって遊離塩基形態に変換することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は本明細書中では本発明の化合物および１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水またはエタノール）を含む分子会合を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ６アルカンジイル基という語は、−(ＣＨ２)ｎ−鎖を意味し、ここでｎは１から６までの整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。
【００２６】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜８個の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という語は１〜４個の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ」という語はＯ原子による置換点に結合した１〜４個の炭素原子を有する一価の非置換飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを含む。
【００２８】
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子を有する一価の非置換飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン−メチルなどを含む。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。より具体的にはアリールという用語がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の文脈において、用語「ヘテロアリール」（ヘテロアリールとも呼ばれる）は、環炭素原子に加えて、環員として１、２、３、４個または４個を超えるヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族単環または多環基を指す。ヘテロ原子は、好ましくは酸素、窒素、および硫黄から選択される。
【００３１】
好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し：
Ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルカンジイル基であり、非置換またはメチル基またはＦおよびＣｌから選択される１個以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり)；−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)ｎ−（ここで、ｎは０または１）であり；
Ｚは、−ＣＲ９−(ここでＲ９は、水素、ＣｌもしくはＦから選択されるハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり)および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；ＣＮ；トリフルオロメチル;ＣＯＯＨおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり)から選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣ１−Ｃ４アルキル（非置換またはＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキコキシ（非置換またはＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されている）、ＣＮ、およびＲ１２ＳＯ２−(ここで、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり)から選択される１つ以上の置換基で非置換または置換されているフェニルであり;Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ4オキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で非置換または置換されているヘタアリール；Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで非置換または置換されているベンジル；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素；Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはヒドロキシルで非置換または置換されている）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（ヒドロキシルで非置換または置換されている);−ＣＯＮＨ２；および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはヒドロキシル、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒで置換）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜２の整数）；−（ＣＨＲ１３)(ＣＨ２)ｎ−NHＲ１４（ｎは１、Ｒ１３は水素またはヒドロキシル、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＰhＳＯ２−、ＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５；(ここで、ｎは1〜３の整数、Ｒ１５はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３であり)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、ｎは０または１、Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（非置換またはヒドロキシル、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒで置換）であり)；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ｎは０〜２の整数、Ｒ１８はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシまたはＣＨ２ＣＯＣＦ３であり）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｈetはピペリジニル、トリアゾリル、チアゾリルまたはオキソジアゾリであって、１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシメチルで非置換または置換されている）であり； 
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００３２】
【化４】
2021517142.tif 000006
【００３３】
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００３４】
【化５】
2021517142.tif 000007
【００３５】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【００３６】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する：
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−(非置換またはメチル基もしくはＦで置換されており；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８はＨ、メチルまたはエチル)；−Ｓ−；−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは−(ＣＨ２)n−(ここでｎは０または１)であり；
Ｚは、ＣＲ９（ここで、Ｒ９はＨ、ＣｌまたはＦであり）；メチル、エチル；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル；および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルであり)；ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ３は、フェニル(非置換またはＣｌ、Ｆ、メチル（非置換またはＦで置換され）、エチル（非置換またはＦで置換され）、メトキシ（非置換またはＦで置換され）、シアノ、Ｒ１２ＳＯ２−（ここで、Ｒ１２はメチルであり）で置換され)；ピリジン（非置換またはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチルもしくはメトキシで置換され）；ピリミジン；ピラジン（非置換またはＣｌで置換され）；ベンジル（非置換またはメトキシで置換され）；イソプロピル；ｔ−ブチル；シクロペンチル（非置換またはＦで置換）；およびシクロヘキシル（非置換またはＦで置換され）からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素；Ｃｌ；Ｆ；ＣＮ；メチル（非置換またはヒドロキシルまたはＦで置換され）；エチル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；非置換またはヒドロキシルで置換された、メトキシおよびエトキシから選択されたＣ１−Ｃ４アルキルオキシ;−ＣＯＮＨ２；および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ５は水素；Ｆ；メチル（非置換またはＦもしくはヒドロキシルで置換され）；エチル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；イソプロピル（非置換またはヒドロキシルで置換され）；ブチル（非置換またはヒドロキシル、メチルまたは、Fで置換され）；メトキシ（非置換またはＦで置換され）；−(ＣＨ２)ｎＣＮ（ここで、ｎは０〜２の整数）であり、；−（ＣＨＲ１３)(ＣＨ２)ｎ−ＮＨＲ１４（ここで、ｎは１、Ｒ１３は水素またはヒドロキシル、Ｒ１４は水素、ＣＨ３ＣＯ−、ＰhＣＯ−、ＰhＣＨ２ＣＯ−であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＲ１５（ここで、ｎは１〜３の整数であり）；−(ＣＨ２)ｎＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ｎは０または１、Ｒ１６は水素またはメチルであり、Ｒ１７は水素またはエチル（非置換またはヒドロキシルもしくはＦで置換され）であり）；−(ＣＨ２)ｎＣＯＲ１８（ｎは０〜２の整数、Ｒ１８はヒドロキシル、エチル、メトキシ、ＣＨ２ＣＯＣＦ３であり）；−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｈetはピペリジニル、トリアゾリル、チアゾリルまたはオキソジアゾリであって、１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシメチルで非置換または置換されている）であり；
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００３７】
【化６】
2021517142.tif 000008
【００３８】
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００３９】
【化７】
2021517142.tif 000009
【００４０】
ただし、式（Ｉ）の化合物はではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【００４１】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＦ２−から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮH−、−ＮＣＨ３−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｗは、−(ＣＨ２)n−(ここでｎは０または１)であり；
Ｚは、ＣＲ９（ここで、Ｒ９はＨ、ＣｌまたはＦ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり）；および−Ｎ−から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ３)３、−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ３は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、ピリジン−２−イル、６−ブロモピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−３−イル、６−クロロピラジン−３−イル、６−クロロピラジン−３−イル、ベンジル、４−メトキシベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４′−ジフルオロシクロヘキシル、ｔ−ブチルおよびイソプロピルからなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルオキシ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ(ＣＦ３)ＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ３、−ＣＯＮ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＰh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐh、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｐh、および−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｈetは、下記の基
【００４２】
【化８】
2021517142.tif 000010
【００４３】
から選択され）からなる群から選択され：
あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００４４】
【化９】
2021517142.tif 000011
【００４５】
あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結び付けられている芳香環と一緒になって、次の基を形成する：
【００４６】
【化１０】
2021517142.tif 000012
【００４７】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない：
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル、および３−メチル５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【００４８】
最も好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記表に示したから選択される。
【００４９】
【表１−１】
2021517142.tif 000013
【００５０】
【表１−２】
2021517142.tif 000014
【００５１】
【表１−３】
2021517142.tif 000015
【００５２】
【表１−４】
2021517142.tif 000016
【００５３】
【表１−５】
2021517142.tif 000017
【００５４】
【表１−６】
2021517142.tif 000018
【００５５】
【表１−７】
2021517142.tif 000019
【００５６】
【表１−８】
2021517142.tif 000020
【００５７】
【表１−９】
2021517142.tif 000021
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、以下により調整することができる。
【００５９】
ａ）式（II）の化合物を、
【００６０】
【化１１】
2021517142.tif 000022
【００６１】
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の意味は、前記で定義した通りであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、メチル基およびＦから選択され)
式（III）の化合物と、
【００６２】
【化１２】
2021517142.tif 000023
【００６３】
(式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺの意味は、Ａは、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、メチルアミノ基、またはヒドロキシメチレン基であり)
反応させる。
【００６４】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの反応不活性溶媒中、および炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は好都合には室温と反応混合物の還流温度との間の温度で実施され、そして任意に、得られた式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換し、および／またはその立体化学的異性体形態を調製する。
【００６５】
式（III）の化合物は、当技術分野で公知であるか、または実施例に報告されている方法に従って調製することができる。
【００６６】
式（II）の化合物は市販されているか、または以下のスキームに従って調製することができる：
【００６７】
【化１３】
2021517142.tif 000024
【００６８】
ここで、Ｒ３、ＲおよびＲ’の意味は前記で定義した通りである。
【００６９】
式（II）の化合物は、アセトニトリル中、および酢酸ナトリウムの存在下、室温で、式（VI）の化合物と適切な置換ヒドラジンとの反応によって得ることができる。式（VI）の化合物は当技術分野で公知であり、または式（Ｖ）の化合物と式（IV）の化合物とのトルエン中での反応によって、ピリジンの存在下、−１０℃〜室温の範囲の温度で合成することができる。
【００７０】
ｂ）式（VII）の化合物またはその塩を、
【００７１】
【化１４】
2021517142.tif 000025
【００７２】
(式中、Ｒ３の意味は、前記で定義した通りであり)
式（VIII）の化合物またはその塩と
【００７３】
【化１５】
2021517142.tif 000026
【００７４】
反応させることによって調整することができる。
【００７５】
反応は酢酸ナトリウムの存在下、反応混合物を加熱し、報告された実施例に示された温度でマイクロ波照射を使用するか、または酢酸カリウムを塩基として使用し、酢酸および水中、９０℃で実施することができる。
【００７６】
式（VII）の化合物は当技術分野で公知であるが、式（VIII）の化合物は、ＲおよびＲ’が水素である式（VI）の化合物、および４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールから、アセトニトリルのような適切な溶媒中の炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で合成することができる。
【００７７】
ｃ）式（IX）の化合物を、
【００７８】
【化１６】
2021517142.tif 000027
【００７９】
(ここで、Ｒ１の意味は前記で定義した通りであり)
式（Ｘ）の化合物と
【００８０】
【化１７】
2021517142.tif 000028
【００８１】
(ここで、ｎは０と１の間であり、Ｒ４とＲ７の意味は、前記で定義されたとおりである)
反応させることによって調整することができる。
【００８２】
式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、アセトニトリルなどの反応不活性溶媒中、および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で実施され得る。反応は、好都合には室温と反応混合物の還流温度との間の温度で行うことができる。式（IX）および（Ｘ）の化合物は、当該技術分野において公知である。
【００８３】
ｄ）式（XI）の化合物を、
【００８４】
【化１８】
2021517142.tif 000029
【００８５】
式（XII）の化合物と、
【００８６】
【化１９】
2021517142.tif 000030
【００８７】
反応させることによって調整することができる。
【００８８】
式（XI）の化合物は、特定の実施例に報告されるように合成することができる。式（XII）の化合物は市販されている。式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、アセトニトリルなどの反応不活性溶媒中、および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で実施され得る。反応は、好都合には反応混合物の還流温度で実施される。
【００８９】
ｅ）式（XIII）の化合物を、Ｔｆ２Ｏと反応させ、次いでＮａＯＨで加水分解処理することによって調製することができる。
【化２０】
2021517142.tif 000031
【００９０】
（ここで、ｎは１〜３である）
式（XIII）の化合物は、特定の実施例に報告されるように合成することができる。反応は、０℃でＴｆ２Ｏを加えた後、室温で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で行うことができる。
【００９１】
ｆ）式（XIV）の化合物をｍＣＰＢＡと反応させることにより調製することができる。
【化２１】
2021517142.tif 000032
【００９２】
式（XIV）の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式（II）の化合物および２−（４−スルファニルフェニル）エタノールから調製することができる。
【００９３】
ｇ）式（XV）の化合物をＮａＯＨまたはＬｉＯＨ反応させることにより調製することができる。
【化２２】
2021517142.tif 000033
【００９４】
(ここで、ｎは１と２の間であり、Ｒ４とＲ７の意味は、上記で定義されたとおりである)
式（XV）の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、式（II）の化合物および適切なフェノールから調製することができる。
【００９５】
ｈ）式（XVI）の化合物をＮａＨの存在下でＭｅＩと反応させることにより調整することができる。
【化２３】
2021517142.tif 000034
【００９６】
式（XVI）の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式（II）の化合物および４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノールから調製することができる。
【００９７】
ｉ）式（XVII）の化合物をＴＦＡと反応させることにより調製することができる。
【化２４】
2021517142.tif 000035
【００９８】
(式中、Ｑの意味は、４−エチルピペリジン、２−エチルピペリジン、２−アミノエタノール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンまたは２−アミノエチルである。)
式（XVII）の化合物は、特定の実施例に報告されるように調製することができる。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で実施することができる。
【００９９】
ｌ）式（XVIII）の化合物を、
【化２５】
2021517142.tif 000036
【０１００】
式（XIX）の化合物と、
【化２６】
2021517142.tif 000037
【０１０１】
（式中、Ｌの意味はメチル、フェニルまたはベンジル基であり、Ｍはカルボニル基であるか、またはＬはフェニルまたはメチルであり、Ｍはスルホニル基である）
反応させることにより調整することができる。
【０１０２】
式（XIX）の化合物は当該分野で公知であり、一方、式（XVIII）の化合物は特定の実施例において報告されるように、式（II）の化合物から調製することができる。
【０１０３】
式（XVIII）の化合物と式（XIX）の化合物との反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、および室温でトリメチルアミンなどの適切な塩基の存在下で実施することができる。
【０１０４】
ｍ）式（XX）の化合物をＮａＢＨ４と反応させることにより調整することができる。
【化２７】
2021517142.tif 000038
【０１０５】
（Ｒ４とＲ５の意味は、前記で定義した通りである。）
反応は、ＮａＢＨ４を０℃で添加した後、室温でメタノール中で実施することができる。
【０１０６】
式（XX）の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、式（II）の化合物および適切なフェノールから合成することができる。
【０１０７】
上記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそこから遊離される。式（１）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導され得る。好ましくは特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用する。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体は、薬理学的実施例において実証されるように、ＧＰＲ１２０受容体調節特性を有する。式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換するための当技術分野で公知の基変換反応の他の実施例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解であり；アルコールをエステルおよびエーテルに変換することができ；第一級アミンを第二級または第三級アミンに変換することができ；二重結合を対応する単結合に水素化することができる。出発物質およびいくつかの中間体は公知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般的に公知の従来の反応手順に従って調製することができる。上記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導され得る。好ましくは特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用する。式（Ｉ）の化合物および本明細書中に記載される出発物質および／または中間体の調製において、反応条件に感受性である特定の基を保護することが有用であり得る。任意の保護の有用性の評価、ならびに本発明の化合物および保護される官能基の調製において実施される反応による適切な保護剤の選択は、当業者の常識の範囲内である。任意の保護基の除去は、従来の技術に従って行われる。有機化学における保護基の使用についての一般的な言及については、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「protective groups in organic synthesis」、JＯＨn Wiley & Sons、Inc., II Ed.,1991を参照のこと。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の塩の調製は、公知の方法に従って行われる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、特にＦＦＡ４受容体によって媒介される状態または疾患、特にＦＦＡ４受容体アゴニスト活性の治療における医薬として有用である。続いて、本発明の化合物は、ＦＦＡ４受容体活性、特にＦＦＡ４受容体アゴニスト活性によって媒介される状態または疾患の処置のための医薬の製造のために使用され得る。
【０１１０】
本発明はまた、ＦＦＡ４受容体媒介状態または疾患から選択される状態または疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物は、全ての身体系に影響を及ぼす炎症プロセスを阻害する。従って、以下は筋−骨格系の炎症性プロセスの治療に有用であるが、全ての標的疾患のリストではない：強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛症、痛風、若年性関節リウマチ、腰仙部関節炎、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患；皮膚および関連組織を侵す疾患：日焼けなどの湿疹、乾癬、皮膚炎および炎症性状態；呼吸器系の疾患：喘息、アレルギー性鼻炎および呼吸窮迫症候群、喘息および気管支炎などの炎症が関与する肺疾患；免疫および内分泌系の疾患：結節周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症 多発性硬化症やその他の脱髄疾患、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
【０１１２】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術および回腸吻合術後に生じる嚢炎などの消化管障害、ならびに、例えば、幽門痙攣、神経性消化不良、痙性大腸炎、腸神経症、機能性大腸炎、緩下剤大腸炎および機能性ディスペプシアなどの腹痛および／または腹部不快感に関連するあらゆる障害を含む過敏性腸症候群の治療にも有用である；また、例えば、萎縮性胃炎、痘瘡状胃炎、消化性潰瘍、発熱、および消化管に対するその他の損傷、例えばヘリコバクターピロリによる胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；および非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）；嘔吐、下痢、内臓炎などの他の機能性腸疾患の治療にも有用である。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性および慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺症、間質性膀胱炎、尿失禁および良性前立腺過形成、アネキシティ、骨盤炎症、バルトリニティおよび膣炎などの生殖器−尿路の障害の治療に有用である。特に、過活動膀胱と尿失禁の治療にも有用である。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷、加齢性黄斑変性または緑内障、結膜炎などの眼疾患の治療に有用である。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、制限型およびむちゃ食い／パージング型を含む神経性食欲不振症；パージング型および非パージング型を含む神経性過食症；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；および他に特定されない摂食障害のような摂食障害の治療にも有用である。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、神経炎症性障害の予防または処置の処置において有用である。
【０１１７】
本発明の化合物は、アレルギー性皮膚炎、気道の過敏性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、骨髄芽球性白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障の治療にも有用である。
【０１１８】
用語「治療する」および「治療」は、本明細書で使用される場合、そのような用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状の逆転、軽減、進行の阻害、または予防を含む、治癒的、緩和的および予防的治療を指す。
【０１１９】
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物を調製するために、有効成分が少なくとも１つの薬学的に許容される担体と密接に混合されるので、塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量は、投与に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口注射に適した単一剤形である。
【０１２１】
例えば、経口投与形態で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合には例えば、水、グリコール、油、エチルアルコールなどのような通常の液体医薬担体；または粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体医薬担体のいずれかを使用することができる。
【０１２２】
それらの容易な投与のために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口注射組成物については医薬担体が主に滅菌水を含むが、活性成分の溶解性を改善するために他の成分が含まれてもよい。
【０１２３】
注射可能な溶液は例えば、生理食塩水、グルコース溶液または両方の混合物を含む薬学的担体を使用することによって調製され得る。注射可能な懸濁液はまた、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することによって調製され得る。経皮投与に適した組成物において、薬学的担体は浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を、任意に、皮膚に有意な有害な効果を引き起こさない少量の適切な添加剤と組み合わせて含んでもよい。前記添加剤は皮膚への活性成分の投与を容易にするために、および／または所望の組成物を調製するのに有用であるために選択され得る。これらの局所組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチ、スポットオンまたは軟膏として投与され得る。式（１）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態よりも水溶性が高いため、水性組成物の調製において明らかにより適している。
【０１２４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、本発明の医薬組成物を投薬単位形態で処方することが特に有利である。
【０１２５】
「投薬単位形態」は本明細書中で使用される場合、単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような投薬単位形態の例は、錠剤（刻み目付き錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウエハース、注射可能な溶液または懸濁液、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１２６】
経口投与のために、本発明の医薬組成物は結合剤（例えば、ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル、シリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などのような、薬学的に許容される賦形剤および担体を用いて従来の手段によって調製される、例えば、錠剤（嚥下可能および咀嚼可能な形態の両方）、カプセルまたはゲルカプセルの形態をとってもよい。このような錠剤はまた、当該分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
【０１２７】
経口投与のための液体製剤は例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の適切な液体担体と混合するための乾燥製品として製剤化されてもよい。このような液体調製物は従来の手段によって、任意に他の薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味料、風味料、マスキング剤および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）を用いて調製することができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味料は、好ましくはアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリタン、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好ましくはサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリンなどの少なくとも１種の強力甘味料、および任意選択で、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味料を含む。強甘味料は、低濃度で都合よく使用される。
【０１２９】
例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲のより大きな濃度で有効に使用することができる。
【０１３０】
低用量製剤中の苦味成分をマスクすることができる薬学的に許容されるフレーバーは、好ましくはチェリー、ラズベリー、ブラックカラントまたはイチゴフレーバーのようなフルーツフレーバーを含む。２つのフレーバーの組み合わせは、非常に良好な結果をもたらすことができる。高用量製剤では、カラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどのような、より強力な薬学的に許容される風味が必要とされ得る。
【０１３１】
各フレーバーは、約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で最終組成物中に存在し得る。前記強い風味の組み合わせが有利に使用される。好ましくは、製剤の環境下で味および／または色の変化または損失を受けない香味料が使用される。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は単位剤形、例えば、添加された防腐剤を含むアンプルまたは複数用量容器で提供されてもよい。それらは、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分が使用前に、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）と混合するための粉末形態で存在し得る。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、ココアバターおよび／または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持注腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
【０１３４】
リガンド依存性イオンチャネルの媒介に関連する疾患の治療の当業者は、以下に提示する試験結果から式（Ｉ）の化合物の治療有効量を容易に決定するのであろう。一般に、治療有効用量は、治療される患者の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが企図される。治療的に有効な用量を、１日を通して適切な間隔で２つ以上のサブ用量の形態で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は単位投薬形態として処方され得、例えば、各々は、単位投薬形態あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より詳細には約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、個体または動物に投与される場合、識別可能なＧＰＲ１２０受容体調節応答を引き起こすのに十分に高いレベルのその化合物を個体または動物において生じる化合物の量である。投与の正確な投薬量および頻度は当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全身の身体状態、ならびに患者が服用し得る他の薬物に依存する。さらに、前記「治療有効量」は、治療される患者の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低下または増加させることができる。したがって、上記の有効な１日量範囲は、単なるガイドラインである。
【０１３６】
命名法と構造
通常、このアプリケーションで使用される命名法はChemSketch（ACDLabs）に基づいており、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に従って生成される。ここに示した化学構造はＩＳＩＳ version2.2を用いて作成した。
【０１３７】
本明細書の化学構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子上に現れる任意の開放原子価は別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリールリング状が窒素原子上に開いた原子価で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などの記号がヘテロアリールリング状上に示される場合、そのような記号数は開いた原子価の窒素に結合または結合されてもよい。
キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーはこの構造によって包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、そのような互変異性体はすべて、その構造に包含される。本明細書の構造において表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することが意図される。
したがって、例えば、本明細書で表される水素原子は重水素およびトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、１３Ｃおよび１４Ｃ同位体を含むことを意味する。
【０１３８】
略語
スキームおよび以下の実施例の説明において使用される略語は、以下の通りである。
ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｎｈ：無水；ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム；Ｂｏｃ：ｔ−ブチルカーボネート；Ｂｏｃ２Ｏ：ジｔ−ブチルジカーボネート；ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；ＤＡＳＴ：ジメチルアミノスルホトリフルオライド；ＤＣＭ：ジククロメタン；ＤＥＡ：ジエチルアミン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ:ジイソブチルアルミニウムハイドライド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチレンアミン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ＨＢＴＵ：Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｈ：時間；Ｈｒｓ：時間；Ｍ：モル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｉｎ：分；Ｎｉ−Ｒａｎｅｙ:ニッケルラネー；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｒｔ：室温；TFA：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド；ＵＰＬＣ−ＭＳ：超複数層温度クロマトグラフィー−質量分析；ＸＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１３９】
実験部分
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な方法に記載される異なる手順に従って調製することができる。
【０１４０】
一般的な合成スキーム
スキーム１
【０１４１】
【化２８】
2021517142.tif 000039
【０１４２】
ステップ１
方法Ａ．  無水トルエン中の３−アミノクロトノニトリル１（１．０当量）およびピリジン（１．２当量）の混合物を氷水塩浴中で−５℃に冷却した。
無水トルエン中の適切な塩化アシル２（１．０当量）を滴下し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。水を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（×２）、ブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、少量に濃縮した。沈殿を集めて、所望の生成物を得た。
【０１４３】
方法Ｂ．  ベンゼン中の３−アミノクロトノニトリル１（１．０当量）の溶液にピリジン（２．５当量）を添加し、続いて０℃でベンゼン中の適切な塩化アシル２（１．２当量）を滴下した。反応混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（×２）および１０％クエン酸溶液（×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に懸濁させて沈殿物を得、これを収集して所望の生成物を得た。
【０１４４】
ステップ２
適切な置換ヒドラジン（１．０当量）を、化合物３（１．０当量）および酢酸ナトリウムのアセトニトリル中混合物に添加した。反応混合物を一晩の常温で蒸留し、１Ｎ ＨＣｌを加え、得られた混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物は特定の実施例に報告されるように、粗物質の精製後に得られた。
【０１４５】
ステップ３
方法Ａ．２時間から一晩までの間、室温と還流温度の間の温度範囲で、クロライド４（１．０当量）、適切なアルコール（１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ3（２．０当量）を、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで混合した。室温まで冷ました後、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。所望の生成物は特定の実施例に報告されるように、粗物質の精製後に得られた。
【０１４６】
方法Ｂ．適切なアルコールを、乾燥ＤＭＦ中のＮａＨ(２．０当量）冷却懸濁液に添加した。５分後、反応混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。塩化アルキル４（１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間〜一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を、特定の実施例に報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４７】
ステップ４
アセトニトリル中の３（１．０当量）および４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．０当量）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。その後１６時間、反応混合物を真空下で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。このフィルターを真空下で蒸発させて原油を得たが、具体例で報告したようにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで浄化した。
【０１４８】
ステップ５。
【０１４９】
方法Ａ．アセトニトリル中の６（１．０当量）および適切な置換ヒドラジン（１．１〜１．５当量）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（２．０〜３．０当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で１時間または２時間、７０℃〜１１０℃の範囲の温度に加熱した。反応完了後、反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを具体例で報告したように精製した。
【０１５０】
方法Ｂ．アセトニトリル中の６（１．０当量）および適切な置換ヒドラジン（１．２〜１．５当量の範囲）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（３．０当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃に２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。有機相をブライン（×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、不純な生成物を得、これを、具体的な実施例で報告したように精製した。
【０１５１】
方法Ｃ．アセトニトリル中の６（１．０当量）、適切なヒドラジン（１．０〜１．５当量の範囲）および酢酸ナトリウム（３．０当量）の懸濁液を、マイクロ波中、１１０℃で２時間加熱した。２時間後、反応混合物を１０％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを具体例で報告したように精製した。
【０１５２】
方法Ｄ．アセトニトリル中の６（１．０当量）および適切な置換ヒドラジン（１．０〜１．５当量）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（１．４〜３．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃に１時間加熱した。反応終了後、反応混合物を真空下で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、特定の実施例に報告されているように精製された粗生成物を得た。
【０１５３】
方法Ｅ．６（１．０当量）、適切な置換ヒドラジン（１．８〜２．４当量）および酢酸カリウム（３．０〜５．３当量）の酢酸：水（１：１）中の懸濁液を９０℃で３時間〜１６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３液で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを具体例で報告したように精製した。
【０１５４】
方法Ｆ．アセトニトリル中の６（１．０当量）および適切な置換ヒドラジン（１．０〜１．２当量の範囲）の懸濁液に酢酸ナトリウム（３．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、特定の実施例に報告されているように精製された粗生成物を得た。
【０１５５】
ステップ６
エタノール中の５（１．０当量）および３Ｎ水酸化ナトリウム（１．０当量）の混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを具体例で報告したように精製した。
【０１５６】
スキーム２
【０１５７】
【化２９】
2021517142.tif 000040
【０１５８】
ステップ１
クロライド１（１．０当量）、適切なアルコール２（１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３（２．０当量）を、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで２時間から一晩の間の時間で、室温と還流温度の間の温度範囲で混ぜ合わせた。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。所望の生成物は特定の実施例に報告されるように、粗物質の精製後に得られた。
【０１５９】
スキーム３
【０１６０】
【化３０】
2021517142.tif 000041
【０１６１】
ステップ１
無水１，４−ジオキサン中のエチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエート（１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５当量）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６２】
ステップ２
フェニルヒドラジン塩酸塩（１．０当量）および１３（１．０当量）のエタノール中混合物を１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
ステップ３
エタノールおよび３Ｎ水酸化ナトリウム中の１４の溶液を、還流温度まで１時間加熱した。冷却後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０１６４】
ステップ４
得られた酸（１．０当量）およびカルボニルジイミダゾール（１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液を室温で１時間撹拌した。水中の水酸化アンモニウムを添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６５】
ステップ５
無水ジクロロメタン中の１５（１．０当量）およびトリメチルアミン（２．０当量）の懸濁液を氷水浴中で０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０当量）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）でクエンチし、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６６】
ステップ６
ジクロロメタン中の１６（１．０当量）およびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、次いでフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６７】
ステップ７
１７（１．０当量）および塩化チオニル（２．０当量）の無水トルエン溶液を１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を十分に乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０１６８】
ステップ８
アセトニトリル中の１８（１．０当量）、４−ヒドロキシフェネチルエチルアルコール（１．０当量）、および炭酸カリウム（３．０当量）の混合物を７０℃に２時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を、特定の実施例に報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６９】
スキーム４
【０１７０】
【化３１】
2021517142.tif 000042
【０１７１】
ステップ１
塩化物２０（１．０当量）、適切なアルコール（１．０当量）、およびアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３の混液を、室温と還流温度との間の温度で２時間〜一晩の間の時間撹拌した。室温まで冷ました後、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。所望の生成物は特定の実施例に報告されるように、粗物質の精製後に得られた。
【０１７２】
ステップ２
２１のエタノール溶液および３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１時間加熱還流した。
冷却後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０１７３】
ステップ３
ピリジン（３．０当量）を、無水ジクロロメタン中の２２（１．０当量）および塩化アセチル（２．０当量）の氷水浴冷却混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７４】
ステップ４
カルボニルジイミダゾール（１．１当量）を、無水ＴＨＦ中の２３（１．０当量）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウムを加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、特定の実施例に報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７５】
ステップ５および６
無水ジクロロメタン中の２４（１．０当量）およびトリメチルアミン（２．０当量）の懸濁液を氷水浴中で０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０８当量）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）でクエンチし、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールおよび３Ｎ ＮａＯＨに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、特定の実施例に報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７６】
スキーム５
【０１７７】
【化３２】
2021517142.tif 000043
【０１７８】
ステップ１
ジクロロメタン中の２６（１．０当量）の溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。３−クロロペル安息香酸（１．２または２．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（×３）およびブライン（ｘ３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を、特定の実施例に報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７９】
スキーム６
【０１８０】
【化３３】
2021517142.tif 000044
【０１８１】
ステップ１
方法Ａ．ＭｅＯＨ中の２８（１．０当量）の冷却溶液に、３Ｎ ＮaＯＨ(３．０当量）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水相を２N HClで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を、特定の実施例に報告されるように精製した。
【０１８２】
方法Ｂ．ＴＨＦ：水（１：１）中の２８（１．０当量）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１０当量）を室温で加え、１４時間撹拌する。反応の完了後、反応混合物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、希塩酸用いて酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０１８３】
スキーム７
【０１８４】
【化３４】
2021517142.tif 000045
【０１８５】
ステップ１
ＤＭＦ中の３０（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％）（０．０２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌し、続いて０℃でＭｅＩ(０．０３３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、不純な生成物を得た。不純な生成物を、特定の実施例で報告したようにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８６】
スキーム８
【０１８７】
【化３５】
2021517142.tif 000046
【０１８８】
ステップ１
適切なアミン（１．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２当量）のメタノール溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８９】
ステップ２
クロリド３４（１．０当量）、適切な保護アミン３３（１．０当量）、およびアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３の混合物を、室温と還流温度との間の温度で２時間〜一晩の間の時間撹拌した。室温まで冷ました後、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ(×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。所望の生成物は特定の実施例に報告されるように、粗物質の精製後に得られた。
【０１９０】
ステップ３
ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１：１）中の適切な中間体３５の溶液を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、所望の生成物を得た。
ステップ４
適切な塩化アシルまたは塩化スルホニル（１．２当量）を、無水ジクロロメタン中の３７およびトリエチルアミンの混合物に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。２N HClを加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を、特定の実施例において報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
スキーム９
【０１９１】
【化３６】
2021517142.tif 000047
【０１９２】
ステップ１
３８（１．０当量）のメタノール溶液を氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を、特定の実施例において報告されるように、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【実施例】
【０１９３】
実施例１
５−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例１の化合物は市販されている。
【０１９４】
実施例２
５−［［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例２の化合物は市販されている。
【０１９５】
実施例３
５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−メトキシフェノール（ＣＡＳ：１５０−７６−５）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝９４％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０１９６】
実施例４
３−メチル５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），４−メチルフェノール（ＣＡＳ：１０６−４４−５）およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から４０％（ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０１９７】
実施例５
５−［［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシベンジルアルコール（ＣＡＳ：６２３−０５−２）およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％（ｙ＝８９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９８】
実施例６
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシフェネチルアルコール（ＣＡＳ： ５０１−９４−０）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％（ｙ＝９１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０１９９】
実施例７
５−［（２−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例７の化合物は市販されている。
【０２００】
実施例８
３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例８の化合物は市販されている。
【０２０１】
実施例９
５−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ＣＡＳ：２９６７−５４−６）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％（ｙ=７８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２０２】
実施例１０
５−［（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル(ＣＡＳ:４０５−０４−９）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた（ｙ＝９４％）。白色固体。
【０２０３】
実施例１１
５−［（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ：１５７７７−７０−５）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝８７％）。白色固体。
【０２０４】
実施例１２
５−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（ＣＡＳ：４１９８−９０−７）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝６３％）。白色固体。
【０２０５】
実施例１３
５−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル(ＣＡＳ:１２６１６２−３８−７）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた（ｙ＝８８％）。白色固体。
【０２０６】
実施例１４
５−［［２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，３−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：１４７２０６８−００−０）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝８０％）。白色固体。
【０２０７】
実施例１５
５−［（４−シアノ−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンゾニトリル（ＣＡＳ：４４８９６１−５８−８）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝７８％）。白色固体。
【０２０８】
実施例１６
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール（ＣＡＳ：１８２９９−１５−５）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により８０℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から６０％（ｙ＝６１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２０９】
実施例１７
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝５９％）。白色固体。
【０２１０】
実施例１８
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−フルオロフェノール（ＣＡＳ：３７１−４１−５）、およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製した。反応混合物にＨ２Ｏを加えた後に生成物が沈殿した。濾過後に純粋なものが得られた(ｙ＝７０％）。白色固体。
【０２１１】
実施例１９
５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），４−エチルフェノール（ＣＡＳ：１２３−０７−９）およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により８０℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から２０％への直線勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ｙ＝７０％）。無色の油。
【０２１２】
実施例２０
５−［［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：９６７４０−９３−１）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から４０％（ｙ＝９４％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２１３】
実施例２１
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：２０６１９８−０７−４）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝６４％）までの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２１４】
実施例２２
５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３，５−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：１０８−６８−９）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝６７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２１５】
実施例２３
５−［［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−ヒドロキシベンジルアルコール（ＣＡＳ：９０−０１−７）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により８５℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝８２％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２１６】
実施例２４
５−［［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−ヒドロキシベンジルアルコール（ＣＡＳ：６２０−２４−６）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により８５℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝５８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２１７】
実施例２５
５−［（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：５７６−２６−１）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝５７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２１８】
実施例２６
３−メチル５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−メチルフェノール（ＣＡＳ：９５−４８−７）、およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により、５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から４０％(ｙ＝５０％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２１９】
実施例２７
５−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，５−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：９５−８７−４）、およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝７２％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２２０】
実施例２８
３−メチル５−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），３−メチルフェノール（ＣＡＳ：１０８−３９−４）、およびＣｓ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により、５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝８１％）の直線勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２２１】
実施例２９
５−［［４−（シアノメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（ＣＡＳ：１４１９１−９５−８）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により、５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６０％（ｙ＝６７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２２２】
実施例３０
５−［（２，３−ジメチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，３−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：５２６−７５−０）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜２０％（ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２２３】
実施例３１
５−［［４−（２−シアノエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル（ＣＡＳ：１７３６２−１７−３）、およびＣｓ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により５０℃１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２２４】
実施例３２
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜８０％(ｙ＝８９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２２５】
実施例３３
５−［［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ： ５４９７−２１−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％（ｙ＝９５％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２２６】
実施例３４
３−メチル−１−フェニル−５−［（２，３，４−トリメチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，３，４−トリメチルフェノール(ＣＡＳ:５２６−８５−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％（ｙ＝７９％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２２７】
実施例３５
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６５％（ｙ＝８１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２２８】
実施例３６
５−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール（ＣＡＳ：４７９２−７８−３）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２２９】
実施例３７
Ｎ−［（２−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］アセトアミド
標題化合物を５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），２−アセトアミドフェノール（ＣＡＳ：６１４−８０−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝７３％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２３０】
実施例３８
５−［［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−ヒドロキシフェネチルアルコール（ＣＡＳ：１３３９８−９４−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝７７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２３１】
実施例３９
５−［（２−エチルフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），２−エチルフェノール（ＣＡＳ：９０−００−６）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７２％）。無色の油。
【０２３２】
実施例４０
５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−フルオロフェノール（ＣＡＳ：３７２−２０−３））、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝７５％）の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２３３】
実施例４１
５−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−クロロフェノール（ＣＡＳ：１０８−４３−０））、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝７１％)の直線勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２３４】
実施例４２
５−［［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：８３９６９４−３３−６）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝５２％）の直線勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色がかった油状物。
【０２３５】
実施例４３
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノール（中間体１）
水素化アルミニウムリチウム溶液（無水テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１．６４ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエ−ト（ＣＡＳ：１２２４１０３−９３−８）の０℃冷却溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水を添加し（注意：水素発生および発熱反応）、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１を黄色固形物として得た(ｙ＝９９％）。
【０２３６】
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、中間体１、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって、７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％（ｙ＝６０％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色がかった油状物。
【０２３７】
実施例４４
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（トリフルオロメチル）フェノール（ＣＡＳ：４０２−４５−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％（ｙ＝３９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２３８】
実施例４５
５−［［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＣＡＳ：１１８３７７１−００−７）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により、６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの５０％〜１００％、次いで酢酸エチル中のメタノ−ルの０％〜１５％(ｙ＝３７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体。
【０２３９】
実施例４６
５−［［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（ＣＡＳ：１０１９３４３−４５−３）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により、６０℃、３時間で調製しし、ヘキサン中の酢酸エチルの５０％〜１００％への直線勾配、次いで酢酸エチル中のメタノ−ルの０％〜１５％(ｙ＝８５％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２４０】
実施例４７
５−［［４−（３−ヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（３−ヒドロキシブチル）フェノール（ＣＡＳ：６９６１７−８４−１）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６５％（ｙ＝６１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物。
【０２４１】
実施例４８
５−［［４−（２−イソプロピルオキシエトキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（１，３−チアゾ−ル−４−イル）フェノール（ＣＡＳ：６８５３５−５７−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６５％の直線勾配(ｙ＝９７％）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色がかった油状物。
【０２４２】
実施例４９
２−［（４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＣＡＳ：８５５９２８−６０−８）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの５０％〜１００％の直線勾配、次いで酢酸エチル中のメタノ−ルの０％〜１５％（ｙ＝６３％）の直線勾配を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２４３】
実施例５０
５−［［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：２２８０５−４２−１）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６５％(ｙ＝２３％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２４４】
実施例５１
５−［［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノール（ＣＡＳ：２９４８−４７−２）、およびK２ＣＯ３から一般的な操作（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６５％(ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物。
【０２４５】
実施例５２
５−［［４−（２−イソプロピルオキシエトキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物は、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−｛［２−（プロパン−２−イロキシ）エトキシ］エチルフェノール（ＣＡＳ： １７７０３４−５７−０）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜６５％（ｙ＝６４％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２４６】
実施例５３
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェノール（ＣＡＳ：２３０５−１３−７）、およびＫ２ＣＯ３から一般的な操作（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝８４％）の直線勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２４７】
実施例５４
５−［［４−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：２３８０−９１−８）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝９０％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２４８】
実施例５５
５−［［４−（メトキシメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ： ６９８３６７−００−９）、４−（メトキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：５３５５−１７−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝８８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２４９】
実施例５６
５−｛［４−｛（２−メトキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−（２−メトキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５３５５−１７−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により６０℃、６時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの３０％〜３５％（ｙ＝２８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２５０】
実施例５７
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−（４−アミノフェニル）エタノ−ル（ＣＡＳ：１０４−１０−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、一晩調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜８０％（ｙ＝３２％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２５１】
実施例５８
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアニリノ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），２−［４−（メチルアミノ）フェニル］エタノ−ル（ＣＡＳ：８１２６４０−１６−７）、およびＫ２ＣＯ３から一般的な操作（スキーム１、ステップ３、手順Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜８０％（ｙ＝４１％）の直線勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２５２】
実施例５９
５−［［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］チオ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−（４−スルファニルフェニル）エタノ−ル（ＣＡＳ： ２４２７９１−２４−８）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝９８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２５３】
実施例６０
５−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ：８６８６９−１４−９）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により５０℃、１２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％（ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２５４】
実施例６１
５−（２〜{Ｈ}−インダゾ−ル−５−イルオキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾ−ル（ＣＡＳ：１５５７９−１５−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６５％の直線勾配(ｙ＝８１％）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２５５】
実施例６２
５−（イソキノリン−７−イルオキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），７−ヒドロキシイソキノリン（ＣＡＳ：７６５１−８３−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝８０％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２５６】
実施例６３
３−メチル−１−フェニル−５−（キノリン−８−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(ＣＡＳ:６９８３６７−００−９）、８−ヒドロキシイソキノリン(ＣＡＳ:１４８−２４−３）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝８１％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２５７】
実施例６４
３−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：９３２−３５−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％（ｙ＝８３％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２５８】
実施例６５
５−［（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：１７４６６９−７４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝３８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２５９】
実施例６６
５−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：２０９３２８−５５−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝６３％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２６０】
実施例６７
５−［［６−［（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９），６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（ＣＡＳ：４０２２２−７７−３）およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％、次いで酢酸エチル中のメタノ−ルの０％〜１５％（ｙ＝３５％）の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２６１】
実施例６８
３−メチル５−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４−メチルピリジン−３−オール（ＣＡＳ：１１２１−１９−３）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝３１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。褐色固体。
【０２６２】
実施例６９
３−メチル５−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：１１２１−７８−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝７６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体。
【０２６３】
実施例７０
５−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：２７２９６−７６−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％（ｙ＝７６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２６４】
実施例７１
５−［（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２，６−ジフルオロピリジン−３−オール（ＣＡＳ：６６０２−３３−１）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜１００％(ｙ＝３６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体。
【０２６５】
実施例７２
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体２）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）およびｏ−トリルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：６３５−２６−７)(ｙ＝２９％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２６６】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝４５％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６７】
実施例７３
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体３）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）およびｍ−トリルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：６３７−０４−７)(ｙ＝３２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２６８】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体３、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ： ５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、１０％〜６０％(ｙ＝５１％）のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２６９】
実施例７４
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：６３７−６０−５)(ｙ＝３０％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２７０】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体、４、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝８０％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色固体。
【０２７１】
実施例７５
１−（３−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体５）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２３１２−２３−４)(ｙ＝３０％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２７２】
１−（３−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体、５、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝４６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物。
【０２７３】
実施例７６
１−（４−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体６）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：１０７３−７０−７)(ｙ＝３１％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２７４】
１−（４−クロロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体６、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝４６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２７５】
実施例７７
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体７）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（ＣＡＳ：３６８−７８−５)(ｙ＝３６％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２７６】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体７、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝４０％）の直線勾配を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物。
【０２７７】
実施例７８
１−（４−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体８）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および４−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５３６６１−１８−０)(ｙ＝３２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２７８】
１−（４−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体８、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝４３％）の直線勾配を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２７９】
実施例７９
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体９）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：３９２３２−９１−２)(ｙ＝２９％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２８０】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体９、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ： ５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝１３％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０２８１】
実施例８０
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１０）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：１９５０１−５８−７)(ｙ＝２６％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。
【０２８２】
標題化合物を、中間体１０、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、K２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝７３％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体。
【０２８３】
実施例８１
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１１）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩化物（ＣＡＳ：１３３１１５−５５−６)(ｙ＝３１％）、およびＫ２ＣＯ３から一般的手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２８４】
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１１、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色がかった固体。
【０２８５】
実施例８２
１−（２−フルオロフェノキシ−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１２）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２３６８−８０−１)(ｙ＝３５％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２８６】
１−（２−フルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１２、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝６７％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物。
【０２８７】
実施例８３
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１３）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と４−フルオロフェニルヒドラジン（ＣＡＳ：３７１−１４−２)(ｙ＝３７％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２８８】
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１３、フェノール（ＣＡＳ：１０８−９５−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって室温、２時間で調製し、ヘキサン（１０％）中の酢酸エチルを溶離剤(ｙ＝３５％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色の油状物。
【０２８９】
実施例８４
１−（４−フルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１３、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって８０℃、１６時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチル（２７％）を溶離剤(ｙ＝４３％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２９０】
実施例８５
５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１３、３−フルオロフェノール（ＣＡＳ：３７２−２０−３）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって５０℃、２時間で調製し、ヘキサン（７％）中の酢酸エチルを溶離剤(ｙ＝６１％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体。
【０２９１】
実施例８６
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル５−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１３、ｏ−クレゾ−ル（ＣＡＳ：９５〜４８〜７）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって５０℃、２時間で調製し、ヘキサン（６％）中の酢酸エチルを溶離剤(ｙ＝２６％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０２９２】
実施例８７
１−（４−フルオロフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１３、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって８０℃、４時間で調製し、酢酸エチル／ヘキサン（３０％）を溶離剤(ｙ＝５５％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０２９３】
実施例８８
１−ベンジル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１−ベンジル−５−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１４）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）とベンジルヒドラジン二塩酸塩（ＣＡＳ：２０５７０−９６−１)(ｙ＝３２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２９４】
１−ベンジル−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１４、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜６５％の直線勾配を溶離剤(ｙ＝８８％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２９５】
実施例８９
１−ベンジル−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１４、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜６５％の直線勾配を溶離剤(ｙ＝９２％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２９６】
実施例９０
１−ベンジル−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１４、２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１８９５５０７−２１−７）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜６５％の直線勾配を溶離剤(ｙ＝６０％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０２９７】
実施例９１
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシメチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１５）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と（４−メトキシベンジル）ヒドラジン（ＣＡＳ：１４０−６９−２)(ｙ＝１３％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０２９８】
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシメチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１５、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、２時間で調製し、１５％〜７０％までのヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を溶離剤(ｙ＝８８％）として使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色がかった油状物。
【０２９９】
実施例９２
５−［１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
２−（１−アミノエチリデン）−４−クロロ−３−オキソペンタンニトリル(中間体１６）
標題化合物を、２−クロロプロピオニルクロリド（ＣＡＳ：７６２３−０９−８)(ｙ＝３１％）から一般手順（スキーム１、ステップ１）によって調製した。
【０３００】
５−（１−クロロエチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１７）
標題化合物を、中間体１６およびフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５９−８８−１）から一般手順（スキーム１、ステップ２）によって調製した(ｙ＝２０％）。
【０３０１】
５−［１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１７、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ： ５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝７８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０３０２】
実施例９３
５−［１−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］エチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１７、２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１８９５５０７−２１−７）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝８１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０３０３】
実施例９４
５−［ジフルオロ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
２−（１−アミノエチリデン）−４−クロロ−３−オキソペンタンニトリル(中間体１８）
標題化合物を、クロロ（ジフルオロ）アセチルクロリド（ＣＡＳ：３５４−２４−５)(ｙ＝３１％）から一般手順（スキーム１、ステップ１）によって標題化合物を調製した。
【０３０４】
５−（１−クロロエチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１９）
標題化合物を、中間体１８およびフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５９−８８−１）から一般手順（スキーム１、ステップ２）によって調製した(ｙ＝２０％）。
【０３０５】
５−［ジフルオロ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１９、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ： ５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、手法Ａ）によって１４０℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝７８％）の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０３０６】
実施例９５
５−｛ジフルオロ［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１９、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって１４０℃、４時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝７１％）の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体。
【０３０７】
実施例９６
５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］（ジフルオロ）メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１９、２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１８９５５０７−２１−７）、および１４０℃で４時間のＫ2ＣＯ3から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜６０％(ｙ＝７８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物。
【０３０８】
実施例９７
５−［（４−シアノフェニル）メトキシメチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル調製した。
（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）および４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ：８７４−８９−５）から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ｂ）により一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％(ｙ＝２５％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０３０９】
実施例９８
５−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）とフェニルメタノ−ル（ＣＡＳ：１００−５１−６）から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ｂ）により１時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの７％〜１０％(ｙ＝３１％）の直線勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０３１０】
実施例９9
１−（２−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−アミノ−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］アセチル｝−２−ブテンニトリル（中間体２０）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）から一般手順（スキーム１、ステップ４）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の７０％の酢酸エチル(ｙ＝４０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３１１】
１−（２−エチルフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（２−エチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：１９３９８−０６−２）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって１１０℃、１時間で調製し、ヘキサン中の３０％〜４０％の酢酸エチル(ｙ＝７２％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明黄色の固体。
【０３１２】
実施例１００
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：１７８５２−６７−４）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって７０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の５０％〜６０％の酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで水中の２０％〜５５％のアセトニトリル(ｙ＝１７％）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。白色固体。
【０３１３】
実施例１０１
１−（３−フルオロフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（３−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２９２４−１６−５）を１００℃で１時間使用する一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで水中２５％〜７０％のアセトニトリル(ｙ＝１５％）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。白色固体。
【０３１４】
実施例１０２
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および２−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ：４９３０−９８−７）を使用して、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｅ）によって９０℃、１６時間で調製し、ヘキサン中の４０％酢酸エチル(ｙ＝１０％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０３１５】
実施例１０３
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および３−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ：３６４７２７−７４−２）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、手法Ｃ）によって１００℃、２時間で調製し、ジクロロメタン中２％のメタノ−ル(ｙ＝８％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３１６】
実施例１０４
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および４−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ：２７２５６−９１−３）を用いて一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｃ）によって１００℃、２時間で調製し、ジクロロメタン中の２％メタノ−ルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いでアセトニトリル中の０．１％アンモニアを含有する３５〜１００％水を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した(ｙ＝２１％）。白色固体。
【０３１７】
実施例１０５
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および４−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ：７５０４−９４−１）を用いて一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｅ）によって９０℃、３時間で調製し、酢酸エチル中での粉砕によって精製した(ｙ＝４１％）。白色固体。
【０３１８】
実施例１０６
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および４−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ：７５０４−９４−１）を用いて一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｅ）によって９０℃、４時間で調製し、ヘキサン中の４０％酢酸エチル(ｙ＝１６％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
【０３１９】
実施例１０７
１−（４−シアノフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（ＣＡＳ：２８６３−９８−１）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｃ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３０％〜４０％の酢酸エチル(ｙ＝３９％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３２０】
実施例１０８
１−（３−シアノフェニル）−５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（ＣＡＳ：２８８１−９９−４）を使用して、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｃ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチル(ｙ＝３９％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３２１】
実施例１０９
５−［［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（ＣＡＳ：３６８−９０−１）を使用して一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｄ）によって１１０℃、１時間で調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチル(ｙ＝１６％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２２】
実施例１１０
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ：５４２３１−４１−３）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｂ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３５％〜４０％の酢酸エチル(ｙ＝４０％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物。
【０３２３】
実施例１１１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５０７０９−３６−９）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｂ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３５％〜７５％の酢酸エチル(ｙ＝２８％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３２４】
実施例１１２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５０２４９６−２６−６）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｂ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３５％〜７５％の酢酸エチル(ｙ＝２８％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３２５】
実施例１１３
１−（２−クロロフェニル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：４１０５２−７５−９）を使用し、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって１１０℃、１時間で調製し、ヘキサン中３０％〜４０％の酢酸エチル(ｙ＝３５％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体。
【０３２６】
実施例１１４
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５１５２３−７９−６）を使用して一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって１１０℃、１時間で調製し、ヘキサン中３０％〜４０％の酢酸エチル(ｙ＝４９％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体。
【０３２７】
実施例１１５
５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（ＣＡＳ：１３９５７−５４−５）を１１０℃で１時間使用して一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｄ）によって調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチル(ｙ＝１７％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物。
【０３２８】
実施例１１６
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン（ＣＡＳ：１７２８４−９７−８）を使用して一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｆ）によって１１０℃、１時間で調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチル(ｙ＝７％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３２９】
実施例１１７
１−シクロペンチル−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ： ２４２１４−７２−０）を使用して、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中３０％〜３５％の酢酸エチル(ｙ＝１３％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の半固体。
【０３３０】
実施例１１８
１−シクロヘキシル−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および塩酸シクロヘキシルヒドラジン（ＣＡＳ：２４２１４−７３−１）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ａ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中４０％〜５０％の酢酸エチル(ｙ＝２０％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の半固体。
【０３３１】
実施例１１９
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体２０および（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：１５４８５９０−１０−８）を用いて、一般手順（スキーム１、ステップ５、方法Ｃ）によって１１０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチル５０％(ｙ＝４６％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３３２】
実施例１２０
５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
標題化合物を、実施例３２からの記載の一般手順（スキーム１、ステップ６）によって調製した。粗生成物を、２０％〜８０％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を溶離剤として使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝６０％）を得た。白色固体。
【０３３３】
実施例１２１Ａおよび１２１Ｂ
５−｛［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび５−｛［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
標題化合物を、実施例３３からの記載の一般手順（スキーム１、ステップ６）によって調製した。粗生成物をＲＰ−Ｃ１８カラム（３５％〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）上の分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１２１Ａおよび実施例１２１Ｂの２つの生成物、を４０％〜６０％の比率で得た。白色固体。
【０３３４】
実施例１２２
２−｛４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エタノ−ル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１１３８００９−８５−４）、２（４ヒドロキシフェニル）エタノ−ル（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、一晩で調製し、ヘキサン中５０％酢酸エチル(ｙ＝９５％）を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０３３５】
実施例１２３
｛３−フルオロ−４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノ−ル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１１３８００９−８５−４）、２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：９６７４０−９３−１）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％から８０％への直線勾配(ｙ＝９６％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０３３６】
実施例１２４
｛３，５−ジフルオロ−４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノ−ル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１１３８００９−８５−４）、２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：２０６１９８−０７−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、一晩で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％から８０％への直線勾配(ｙ＝８８％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油。
【０３３７】
実施例１２５
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノ−ル
標題化合物を５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１８２４３１７−９８−７），２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：９６７４０−９３−１）から、一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、１２時間で調製した。
【０３３８】
粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜８０％(ｙ＝８８％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３３９】
実施例１２６
２−｛４−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エタノ−ル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１８２４３１７−９８−７）、２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノ−ル（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、１２時間で調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％(ｙ＝７４％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３４０】
実施例１２７
｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノ−ル
標題化合物を、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ：１８２４３１７−９８−７）、２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ：２０６１９８−０７−４）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム２、ステップ１）により６０℃、１２時間で調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜５０％(ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３４１】
実施例１２８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシメチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
エチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエ−ト（中間体２１）
これは、スキーム３、ステップ１(ｙ＝９９％）に報告されるように合成した。褐色の油。
【０３４２】
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体２２）
これは、中間体２１からスキーム３、ステップ２に記載のように合成した。粗生成物を、０％〜３５％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝６７％）を得た。無色の油。
【０３４３】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２３）
これは、スキーム３、ステップ３に報告されるように、中間体２２から合成した(ｙ＝９６％）。白色固体。
【０３４４】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２４）
これは、中間体２３からスキーム３、ステップ４に報告されるように合成された。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの４０％〜９５％の直線勾配を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(ｙ＝７９％）。白色固体。
【０３４５】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体２５）
これは中間体２４からスキーム３、ステップ５に記載のように合成した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの０〜５０％の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝３３％）を得た。黄色がかった油状物。
【０３４６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２６）
これは、中間体２５からスキーム３、ステップ６に報告されるように合成した。粗生成物を、溶離剤として１０〜６０％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝４２％）を得た。白色固体。
【０３４７】
５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体２７）
これは、スキーム３、ステップ７に報告されるように、中間体２６から合成した(ｙ＝１００％）。白色固体。
【０３４８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシメチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
この化合物は、スキーム３、ステップ８に報告されるように、中間体２７から合成した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝９７％）を得た。白色固体。
【０３４９】
実施例１２９
５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２８）
これは、エチル５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレ−ト（ＣＡＳ番号：１３７４８７−６１−７）、４−ヒドロキシフェネチルエチルアルコール（ＣＡＳ：５０１−９４−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム４、ステップ１）によって７０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％への直線勾配(ｙ＝９１％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３５０】
５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２９）
これを、中間体２８(ｙ＝９４％）から一般手順（スキーム４、ステップ２）によって調製した。
【０３５１】
５−（｛４−［２−（アセチルオキシ）エチル］フェノキシ｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３０）
これを、中間体２９(ｙ＝９４％）から一般手順（スキーム４、ステップ３）によって調製した。
【０３５２】
２−｛４−［（４−カルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝酢酸エチル（中間体３１）
これを、中間体３０から一般手順（スキーム４、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの５０〜９５％の直線勾配を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(ｙ＝５５％）。
【０３５３】
５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
これを、中間体３１から一般手順（スキーム４、ステップ５および６）によって調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝７８％）を得た。黄色がかった油状物。
【０３５４】
実施例１３０
５−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
酸エチル５−｛［４−（２−ヒドロキシ酸エチル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレ−ト（中間体３２）
これを、エチル５−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレ−ト（ＣＡＳ：１３７４８７−６１−７）、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム４、ステップ１）によって７０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝８４％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３５５】
５−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３３）
これを、中間体３２(ｙ＝９９％）から一般手順（スキーム４、ステップ２）によって調製した。
【０３５６】
５−｛４−［３−（アセチルオキシ）プロピル］フェノキシメチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３４）
これを、中間体３３(ｙ＝９３％）から一般手順（スキーム４、ステップ３）によって調製した。
【０３５７】
２−｛４−［（４−カルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝酢酸エチル（中間体３５）
これを、中間体３４から一般手順（スキーム４、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの５０〜９５％の直線勾配を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(ｙ＝４５％）。
【０３５８】
５−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
これは、中間体３５から一般手順（スキーム４、ステップ５および６）によって調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(ｙ＝７５％）を得た。黄色がかった油状物。
【０３５９】
実施例１３１
５−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルフィニル｝メチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、１．２当量の３−クロロペル安息香酸を使用して、一般手順（スキーム５、ステップ１）によって調製した。粗生成物を、１０％〜６５％(ｙ＝７６％）のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３６０】
実施例１３２
５−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、２．５当量の３−クロロペル安息香酸を使用して、一般手順（スキーム５、ステップ１）によって調製した。粗生成物を、１０％〜６５％(ｙ＝６４％）のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３６１】
実施例１３３
３−｛（４−｛（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ｝フェニル｝プロパン酸
メチル３−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパノエ−ト（中間体３５）
これを５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ−ト（ＣＡＳ：１７８２０７８−０７−２）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％への直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ｙ＝８１％）。
【０３６２】
３−｛（４−｛（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ｝フェニル｝プロパン酸
標題化合物は一般合成スキーム６、方法Ａに記載の手順に従い、中間体３５製品の加水分解によって調製され、ＨＰＬのカラムＣＲＰ−Ｃ１８（１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）から純製品(ｙ＝９１％）が得られた。白色固体。
【０３６３】
実施例１３４
２−（４−（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
エチル｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝アセテ−ト（中間体３６）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９メチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエ−ト（１７１３８−２８−２））およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、８時間で調製し、ヘキサン中の２０〜２５％の酢酸エチル（ｙ＝４８％）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３６４】
２−（４−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
標題化合物を、一般合成スキーム６、方法B(ｙ＝３５％）に記載の手順に従って、中間体３６生成物の加水分解によって調製した。白色固体。
【０３６５】
実施例１３５
５−｛［４−｛（３−メトキシプロピル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、一般手順（スキーム７、ステップ１）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の１５〜２０％の酢酸エチルを勾配(ｙ＝１８％）として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物。
【０３６６】
実施例１３６
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（２−ピペリジン−４−イルエチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
４−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（中間体３７）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（ＣＡＳ：１４０３３１５−７１−８）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム８、ステップ２）によって６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝６６％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３６７】
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（２−ピペリジン−４−イルエチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体３７(ｙ＝９９％）から一般手順（スキーム８、ステップ３）により標題化合物を調製した。白色固体。
【０３６８】
実施例１３７
５−［［４−［（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメ−ト（中間体３８）
中間体３８を、４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ：１０４−１４−３)(ｙ＝８４％）から一般手順（スキーム８、ステップ１）によって合成した。
【０３６９】
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバメ−ト（中間体３９）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、中間体３８、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム８、ステップ２）によって６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝５９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７０】
５−［［４−［（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体３８(ｙ＝９９％）から一般手順（スキーム８、ステップ３）によって調製した。無色の油。
【０３７１】
実施例１３８
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（２−ピペリジン−２−イルエチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩（中間体３９）
中間体３９を、４−［２−（２−ピペリジニル）酸エチル］フェノール（ＣＡＳ：４０８３１２−６３−０)(ｙ＝８９％）から一般手順（スキーム８、ステップ１）によって合成した。
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（２−｛４−［（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（中間体４０）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ： ６９８３６７−００−９）、中間体３９、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム８、ステップ２）によって６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７３】
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（２−ピペリジン−２−イルエチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
中間体４０(ｙ＝９９％）から一般手順（スキーム８、ステップ３）により標題化合物を調製した。白色固体。
【０３７４】
実施例１３９
５−［［４−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］カルバメ−ト（中間体４１）
中間体４１は、４−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）フェノール（ＣＡＳ：９２３５２−２７−７)(ｙ＝８１％）から一般手順（スキーム８、ステップ１）により合成した。
【０３７５】
Ｎ−（５−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）カルバメ−ト（中間体４２）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、中間体４１、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム８、ステップ２）によって６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７６】
５−［［４−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、一般手順（スキーム８、ステップ３）によって中間体４１から調製した(ｙ＝９９％）。白色固体。
【０３７７】
実施例１４０
５−［［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−フェニル｝エチル）カルバメ−ト（中間体４２）
中間体４２は、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメ−ト（ＣＡＳ：６４３１８−２８−１）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム８、ステップ２）によって６０℃、３時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜４０％(ｙ＝８１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３７８】
５−［［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４２(ｙ＝９９％）から一般手順（スキーム８、ステップ３）によって調製した。白色固体。
【０３７９】
実施例１４１
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド
標題化合物を、実施例１４０および塩化アセチル（ＣＡＳ：７５−３６−５）から一般手順（スキーム８、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの５０％〜１００％の直線勾配および酢酸エチルの１００％（ｙ＝７２％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３８０】
実施例１４２
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）ベンズアミド
標題化合物を、実施例１４０および塩化ベンゾイル（ＣＡＳ：９８−８８−４）から一般手順（スキーム８、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜６０％(ｙ＝６２％）の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３８１】
実施例１４３
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
標題化合物を、実施例１４０およびメタンスルホニルクロリド（ＣＡＳ：１２４−６３−０）から一般手順（スキーム８、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜６０％(ｙ＝４４％）の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３８２】
実施例１４４
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、実施例１４０および塩化ベンゼンスルホニル（ＣＡＳ：９８−０９−９）から一般手順（スキーム８、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜５０％(ｙ＝５８％）の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３８３】
実施例１４５
Ｎ−（２−｛４−［（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）−２−フェニルアセトアミド
標題化合物を、実施例１４０および塩化フェニルアセチル（ＣＡＳ：１０３−８−０）から一般手順（スキーム８、ステップ４）によって調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜６０％(ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３８４】
実施例１４６
５−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−｛［４−｛（４−ホルミル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４３）
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾ−ル−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳ：８８５２７８−８７−５）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜３０％の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ｙ＝８９％）。
【０３８５】
５−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４３から一般手順（スキーム９、ステップ１）によって調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝６９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０３８６】
実施例１４７
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−｛［４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４４）
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ： ６９８３６７−００−９）、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ： ２２０２２７−９８−５）およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％〜３０％(ｙ＝９３％）の直線勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８７】
５−［［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４４から一般手順（スキーム９、ステップ１）によって調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝８２％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の油。
【０３８８】
実施例１４８
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（４，４，４−トリフルオロ−１，３−ジヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
５−｛［４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４５）
これを、５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ：６９８３６７−００−９）、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（ＣＡＳ：５７９６５−２２−７）およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって７０℃、２時間で調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％〜７０％(ｙ＝７１％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０３８９】
３−メチル−１−フェニル−５−［［４−（４，４，４−トリフルオロ−１，３−ジヒドロキシブチル）フェノキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、一般手順（スキーム９、ステップ１）によって中間体４５から調製し、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％〜８０％(ｙ＝７９％）の直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
【０３９０】
実施例１４９
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４６）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および２−ヒドラジノピリジン（ＣＡＳ： ４９３０−９８−７)(ｙ＝２２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０３９１】
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４６、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜６０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝６１％）を得た。白色固体。
【０３９２】
実施例１５０
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜４０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝５５％）を得た。白色固体。
【０３９３】
実施例１５１
１−（４−エチルフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体８、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ： １０２１０−１７−０）およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜３０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝６５％）を得た。白色固体。
【０３９４】
実施例１５２
１−（４−クロロフェニル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体６、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜３０％(ｙ＝６３％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。白色固体。
【０３９５】
実施例１５３
１−シクロペンチル−５−［［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４７）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２４２１４−７２−０)(ｙ＝１８％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０３９６】
１−シクロペンチル−５−［［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４７、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜３０％(ｙ＝６５％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。白色固体。
【０３９７】
実施例１５４
１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−［［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４８）
標題化合物を３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（ＣＡＳ：１４５９３４−９０−３)(ｙ＝３１％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０３９８】
１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−［［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４８、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝７１％）を得た。白色固体。
【０３９９】
実施例１５５
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体４９）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）および５−クロロ−２−ヒドラジンピリジン（ＣＡＳ：２７０３２−６３−９)(ｙ＝３２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０４００】
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４９、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ： １０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキームスキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１０〜６０％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝８１％）を得た。白色固体。
【０４０１】
実施例１５６
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体５０）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と２−ヒドラジニル−５−メチルピリジン（ＣＡＳ：４９３１−０１−５)(ｙ＝２９％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０４０２】
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体５０、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１０〜６０％(ｙ＝７５％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。白色固体。
【０４０３】
実施例１５７
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
５−（クロロメチル）−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体５１）
標題化合物を、３−アミノ−２−（クロロアセチル）−２−ブテンニトリル（ＣＡＳ：１７０６５２−６８−３）と２−ヒドラジニル−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ：７４１２８７−８２−１)(ｙ＝３２％）から一般手順（スキーム１、ステップ２）により調製した。
【０４０４】
５−［［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体５１、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ−ル（ＣＡＳ：１０２１０−１７−０）、およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって６０℃、３時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として１０〜６０％のヘキサン中の酢酸エチルの直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝６５％）を得た。白色固体。
【０４０５】
実施例１５８
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４６、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）、およびK２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝９０％）を得た。無色の油。
【０４０６】
実施例１５９
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）、およびＫ２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％(ｙ＝９６％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。無色の油。
【０４０７】
実施例１６０
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（４−エチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体８、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）、およびK２ＣＯ３から一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝９４％）を得た。無色の油。
【０４０８】
実施例１６１
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体１０、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％(ｙ＝６６％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。無色の油。
【０４０９】
実施例１６２
１−（４−クロロフェニル）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体６、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝８９％）を得た。無色の油。
【０４１０】
実施例１６３
１−シクロペンチル−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４７、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）によって還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％(ｙ＝８６％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。無色の油。
【０４１１】
実施例１６４
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４８、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ： ４３９７−１４−２）およびK２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％(ｙ＝８６％）の直線勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。無色の油。
【０４１２】
実施例１６５
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体４９、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝８２％）を得た。無色の油。
【０４１３】
実施例１６６
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチルピリジル−３−メチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体５０、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。
【０４１４】
冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝８９％）を得た。無色の油。
【０４１５】
実施例１６７
５−［［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−３−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
標題化合物を、中間体５１、４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェノール（ＣＡＳ：４３９７−１４−２）およびＫ２ＣＯ３から、一般手順（スキーム１、ステップ３、方法Ａ）により還流温度、４時間で調製した。
【０４１６】
冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチルの１５〜７０％の直線勾配）によって精製して、所望の生成物(ｙ＝８９％）を得た。無色の油。
【０４１７】
【表２−１】
2021517142.tif 000048
【０４１８】
【表２−２】
2021517142.tif 000049
【０４１９】
【表２−３】
2021517142.tif 000050
【０４２０】
【表２−４】
2021517142.tif 000051
【０４２１】
【表２−５】
2021517142.tif 000052
【０４２２】
【表２−６】
2021517142.tif 000053
【０４２３】
【表２−７】
2021517142.tif 000054
【０４２４】
【表２−８】
2021517142.tif 000055
【０４２５】
【表２−９】
2021517142.tif 000056
【０４２６】
【表２−１０】
2021517142.tif 000057
【０４２７】
【表２−１１】
2021517142.tif 000058
【０４２８】
【表２−１２】
2021517142.tif 000059
【０４２９】
【表２−１３】
2021517142.tif 000060
【０４３０】
【表２−１４】
2021517142.tif 000061
【０４３１】
【表２−１５】
2021517142.tif 000062
【０４３２】
【表２−１６】
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【０４３３】
【表２−１７】
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【０４３４】
分析詳細
システム浄化
ＨＰＬＣ分取
ＨＰＬＣシステムWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535は、二重波長ＵＶ検出に設定されたWATERS UV/Visible Detector 2489を装備している。移動相Ａ：水（MILLIQ）０．０５％TFA；移動相Ｂ：アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich）０．０５％TFAの２つの移動相を使用し、ラン勾配条件を各化合物に特異的に設定した。精製は、XBRIDGE Waters Column C18 ５μｍ １９×１５０で行った。１００〜５００μｌの注入容量を使用し、流量は１５ｍｌ／分であった。
【０４３５】
ラセミ体分離
実施例４３Ａおよび４３Ｂの２つのエナンチオマーは、２５０および２６５ｎｍでの二重波長ＵＶ検出に設定されたWATERS UV/ Visible Detector2489を装備したWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を使用して、実施例４３のラセミ混合物の分解によって得た。ヘキサン(Chromasolv Sigma−Aldrich）−エタノール(Chromasolv Sigma−Aldrich）９５−５（ｖ／ｖ）をアイソクラティック移動相として使用して、Kromasil 5-Amycoatカラム(２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｍ)、でキラル分解を達成した。サンプルは室温で１．０ｍｌ／分の流速でカラムから溶出させた（圧力：約５００ｐｓｉ）。混合物を１％(ｗ/ｖ)の濃度でエタノールに溶解し、注入容量は１００μＬであった。
【０４３６】
実施例４７Ａ及び４７Ｂの２つの鏡像異性体は、実施例４７のラセミ混合物を、WATERS UV/Visible Detector 2489を備えたWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を用いて、２５０および２６５ｎｍの２波長ＵＶ検出に設定して分解することにより得られた。
【０４３７】
キラル分解は、Kromasil 5−Amycoatカラム（２５０ｍ ×４．６ｍｍ、粒径５μｍ）で、ヘキサン(Chromasolv Sigma−Aldrich）−イソプロパノール(Chromasolv Sigma−Aldrich）８０−２０（ｖ／ｖ）をアイソクラティック移動相として使用して達成した。試料を、室温で１．０ｍｌ／分の流速でカラムから溶出した（圧力：約６００ｐｓｉ）。混合物を１％(ｗ/ｖ)の濃度でエタノールに溶解し、注入容量は１００μＬであった。
【０４３８】
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四元ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（２９℃に設定）、ダイオードアレイ検出器ＤＡＤ、および以下のそれぞれの方法で特定されるカラムを含むDionex 3000モジュールを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器(LCQ Fleet Thermo Scientific)は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて構成した。質量スペクトルは、０．４８秒で５０〜８００を走査することによって得た。キャピラリーニードル電圧は正および負イオン化モードで５ｋＶであり、ソース温度は２７５℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用し、流量は８リットル／分であった。データ取得は、Thermo Xcalibur Qual Browserを用いて行った。
【０４３９】
LCMS−手順１
一般的な手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、Kinetex XB−Ｃ１８カラムPhenomenex(１．７μｍ、５０×２．１ｍｍ)上で、０．３００ｍｌ／分の流速で行った。移動相Ａ：pＨ３．５のギ酸アンモニウム緩衝液；移動相Ｂ：アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich）の２つの移動相を使用し、それらを使用して、１５％Ｂから０．５分間、１％から９８％までの勾配条件を４．０分で、９８％Ｂを１．３５分間、および１５％ Bを０．１０分間実行し、これらの条件を２．７５分間保持して、カラムを再平衡化した（全実行時間８．７分）。
１μｌの注入容量を使用した。
【０４４０】
LCMS−手順２
ＬＣ−ＭＳは、Waters BEH C１８（１．７μｍ、５０×２．１ｍｍ)で行った。カラム流は０．５５ml／分であり、移動相を使用し（Ａ）水中５ｍｍ酢酸アンモニウム、続いて０．１％ギ酸および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸を使用した。それらを用いて、５％Ｂから０．４分間、５％から９５％まで２．１分間、９５％Bまで０．８分間、および５％Ｂまで０．０１分間の勾配条件を実行し、これらの条件を０．６９分間保持してカラムを再平衡化した（合計実行時間４．０分）。マススペクトルは、Waters SQ検出器を用いて１２５oＣで記録した。質量分析計は、正および負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え、ｍ／ｚ８０〜８００の間で走査するように設定した。
【０４４１】
【表３−１】
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【０４４２】
【表３−２】
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【０４４３】
【表３−３】
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【０４４４】
【表３−４】
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【０４４５】
ＮＭＲキャラクタリゼーション
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄまたはＣＤＯＤを溶媒として使用して、バリアン水銀ＮＭＲ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４４６】
化合物のＮＭＲデータ
【０４４７】
【表４−１】
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【０４４８】
【表４−２】
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【０４４９】
【表４−３】
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【０４５０】
【表４−４】
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【０４５１】
【表４−５】
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【０４５２】
【表４−６】
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【０４５３】
【表４−７】
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【０４５４】
【表４−８】
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【０４５５】
【表４−９】
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【０４５６】
【表４−１０】
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【０４５７】
【表４−１１】
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【０４５８】
【表４−１２】
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【０４５９】
薬理
本発明の化合物を、プレート内モダリティーを用いて４倍の用量反応において、アゴニストモードにおける蛍光読出しを有するCHO mitoPhotinaGPR１２０細胞基準評価においてＧＰＲ１２０アゴニズムについて試験した。
【０４６０】
CHO mitoPhotinaGPR１２０細胞を３８４ ＭＴＰ(黒壁、透明底）で７．５００ｃ／ｗで播種した。播種の２０時間後、増殖培地を手動で除去し、そして細胞を２５μＬ／ｗの標準タイロード緩衝液の存在下で飢餓させた。３時間後、細胞に、標準タイロード緩衝液中で調製した２０μＬ／ｗの０．５x Fluo−８ No Wash(AAT Bioquest、Inc.)Ｃａ２＋感受性色素をロードした。細胞を暗所で室温で１時間インキュベートした。対照および化合物の１０μＬ／ｗ ３Ｘをスタンダードタイロード緩衝液＋０．０１％脂肪酸フリーＢＳＡ(最終濃度＝０．００３３％）で希釈し、FLIPRTetraで注射し、３分間動態カルシウムトレースを記録した。標準タイロード緩衝液組成：５ｍＭ ＫＣｌ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４。ＧＰＲ１２０小分子アゴニストＧＳＫ１３７６４７ＡおよびＴＵＧ−８９１を、活性ＧＰＲ１２０アゴニスト参照化合物として使用した。
【０４６１】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するが、決して限定するものではない。
【０４６２】
【表５−１】
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【０４６３】
【表５−２】
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【０４６４】
【表５−３】
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【国際調査報告】
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