(57)【要約】本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と製剤、およびソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーであって：
【化１】
2021512889.tif 000182
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２はＣ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｘ３はＣ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１０、各Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ４とＸ６は独立してＣＲ１４またはＮであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｘ５はＣＲ１５またはＮであり、
Ｒ１５とＲ１６は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０または１である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；および、
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、または、−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
および、Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈあるいは−ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；および、
Ｌは存在しない、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項５】
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；および、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項６】
ＲａはＨである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項７】
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項８】
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項９】
化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化２】
2021512889.tif 000183
【請求項１０】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の５員または６員の複素環である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１１】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１２】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＦ３である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１３】
化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化３】
2021512889.tif 000184
【請求項１４】
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１５】
Ｒ１３はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１６】
Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１７】
Ｘ１はＮである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１８】
【化４】
2021512889.tif 000185
は、
【化５】
2021512889.tif 000186
である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１９】
Ｘ２はＣ−Ｒ１０であり；および、
Ｘ３はＣ−Ｒ１１である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２０】
Ｘ２はＮであり、および、
Ｘ３はＣ−Ｒ１１である、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２１】
Ｘ２はＣ−Ｒ１０であり、および、
Ｘ３はＮである、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２２】
【化６】
2021512889.tif 000187
は、
【化７】
2021512889.tif 000188
である、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２３】
【化８】
2021512889.tif 000189
は、
【化９】
2021512889.tif 000190
である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２４】
【化１０】
2021512889.tif 000191
は、
【化１１】
2021512889.tif 000192
である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２５】
【化１２】
2021512889.tif 000193
は、
【化１３】
2021512889.tif 000194
である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２６】
化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１４】
2021512889.tif 000195
【請求項２７】
化合物は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１５】
2021512889.tif 000196
【請求項２８】
化合物は、式（ＩＶｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１６】
2021512889.tif 000197
【請求項２９】
化合物は、式（ＩＶｄ）または式（ＩＶｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１７】
2021512889.tif 000198
【請求項３０】
化合物は、式（ＩＶｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１８】
2021512889.tif 000199
【請求項３１】
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；および、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２６−３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３２】
ＲａはＨであり；および、
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６−３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３３】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の５員または６員の複素環である、請求項２６−３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３４】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２６−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３５】
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＦ３である、請求項２６−３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３６】
化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１９】
2021512889.tif 000200
【請求項３７】
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；および、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３８】
ＲａはＨであり；
Ｒ３とＲ４はＨであり；および、
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、または−ＣＨ３である、請求項３６または３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３９】
Ｒ１０、各Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２である、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４０】
Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；および、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である、請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４１】
Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；および、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４２】
Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；および、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４３】
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；および、
Ｒ１６はＨ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２である、請求項１−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４４】
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；および、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４５】
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；および、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＮＨ２である、請求項１−４４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４６】
化合物は：
１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−クロロベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５’−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３，３’−ビピリジン］−６−アミン；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
３−｛３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル；
２−｛３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロフェノキシ｝アセトニトリル；
１−［３−（３−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−クロロベンゾニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［シス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−クロロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
３−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
３−｛４−［シス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
トランス−４−アミノ−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−｛４−［シス−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−クロロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，７−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；  
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロ安息香酸；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，７−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝ピロリジン−３−アミン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；  
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛４−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル｝−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（６−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｒ）−１−［３−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物は：
１−｛１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
１−｛１−［３−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン  ；
１−｛１−［３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［３−（６−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−｛３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
３−（アミノメチル）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−オール；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−（１−｛３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；  
２−アミノ−２−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−オール；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパン−１−アミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−フルオロアゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
３−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
５−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−｛１−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
３−｛４−［３−（１−アミノエチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−｛１−［３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
２−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロフェノール；
１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１−４７のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１−４７のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを、必要としている前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５２】
前記疾患または疾病は高インスリン血症性低血糖である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患または疾病は、内因性のインスリンによる低血糖症、薬物誘発性高インスリン症、あるいは外因性（注入された）インスリンによる低血糖症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置するための方法であって、小分子ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）アゴニストを、必要としている前記哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、小分子ＳＳＴＲ５アゴニストは、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）よりも、ＳＳＴＲ５の方を調節するか、ＳＳＴＲ５の方に結合することに少なくとも１０倍選択的である、方法。
【請求項５５】
小分子ＳＳＴＲ５アゴニストは、ＳＳＴＲ２よりもＳＳＴＲ５の方に少なくとも５０倍選択的である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患または疾病は高インスリン血症性低血糖である、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または疾病は、内因性のインスリンによる低血糖症、薬物誘発性高インスリン症、あるいは外因性（注入された）インスリンによる低血糖症である、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５８】
小分子ＳＳＴＲ５アゴニストは、哺乳動物に対する、請求項１−５７のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーである、請求項５４−５７のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６２９，３７７号；２０１８年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／６７３，０４２号、および、２０１８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７２４，４２１号の利益を主張するものであり、これらは各々、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所によって、ＳＢＩＲ  １Ｒ４４ＤＫ１１５２９０−０１で米国政府の支援を受けて作られた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【０００３】
本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と製剤、およびソマトスタチン活性を調節することから利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００４】
ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、かつ、Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用および多くの第２のホルモンの放出の阻害を介して神経伝達と細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。６つのソマトスタチン受容体タンパク質のサブタイプが同定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの様々なソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特別のソマトスタチン受容体のサブタイプあるいはその組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、あるいは障害の処置に魅力的である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレーター化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチン受容体のサブタイプのタンパク質の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つのソマトスタチン受容体のサブタイプを調節する。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、ＳＳＴ５受容体を調節する。デポー注射として製剤されたオクトレオチド、ランレオチド、およびパシレオチド（ｐａｓｉｒｅｏｔｉｄｅ）などのソマトスタチンペプチドアナログは、成長ホルモン（ＧＨ）を分泌する腺腫、膵臓神経内分泌腫瘍、およびカルチノイド腫瘍の処置のためにホルモンレベルを正規化するために慣例的に使用される。オクトレオチドは、個体が異常に高いレベルのインスリンを有する疾病であり、低血糖（低血糖症）の頻繁なエピソードを引き起こす、先天性高インスリン症（ＣＨＩ、しばしば幼児期の先天性高インスリン症、あるいは幼児期の持続性の高インスリン血症性低血糖とよばれる）の処置として使用されることも報告されている。これらのペプチド薬物のデボー製剤は極めて高価であり、注入部位の反応を引き起こし得る痛みを伴う注射のために、医師の元に頻繁に通うことを強いられる。本明細書に記載される化合物は、ペプチドアナログとは構造上異なる分子である。本明細書に記載される化合物は、インスリン分泌を阻害し、グルコース放出を促し、にＧＨ分泌も阻害するソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を選択的に活性化するソマトスタチンモジュレーターである。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグが本明細書に記載されており：
【０００７】
【化１】
2021512889.tif 000002
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２はＣ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｘ３はＣ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１０、各Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ４とＸ６は独立してＣＲ１４またはＮであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｘ５はＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１５とＲ１６は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０または１である。
【０００８】
様々な変形について上に記載される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０００９】
同様に、本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００１０】
同様に、本明細書には、ソマトスタチン受容体活性の調節から恩恵を受けることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載され、上記方法は、小分子非ペプチジル化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は経口的に投与される。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるようなＳＳＴＲ５モジュレーター、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、持続性または再発性の高インスリン血症、低血糖症、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、インスリノーマ、クッシング病、眼の疾患または疾病、癌、疼痛、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはこれらの組み合わせである。
【００１１】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
【００１２】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００１３】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物はヒトに経口的に投与される。
【００１５】
パッケージング材料と、パッケージング材料内の式（Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物あるいは組成物、またはその薬学的に可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、１つ以上のソマトスタチン受容体サブタイプのタンパク質を調節するために、あるいは、１つ以上のソマトスタチン受容体サブタイプのタンパク質の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００１６】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）としても知られているソマトスタチン（ＳＳＴ）は当初、ヒツジの視床下部から、１４のアミノ酸ペプタイドとして単離された（Ｂｒａｚｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７９，７７−７９，１９７３）。１４のアミノ酸ソマトスタチンと同様の生物学的活性を有するＮ末端伸長した２８のアミノ酸ペプチドがその後、単離された（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ  ｅｔ，ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０９，５５−５８，１９８０；Ｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，６８２７−６８３１，１９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に応答して複数の細胞型によって産生された調節ペプチドである。ＳＳＴはその標的細胞に影響を与えるために内分泌経路とパラクリン経路の両方によって作用する。これらの効果の多くは、他のホルモン、最も顕著には成長ホルモン（ＧＨ）の分泌の阻害に関連する。それらは、中枢神経系（ＣＮＳ）と腸の多種多様な細胞型によって産生され、抗増殖性の他の多くのホルモンと同様に、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴンの分泌の調節を含む複数の機能を有する。
【００１８】
ソマトスタチンのこうした多面的な作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介する。６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの様々なソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ，  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．  １６，  ４２７−４４２，  １９９５；  Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｓｒｉｋａｎｔ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８，  ３９８−４０５，  １９９７）。すべての受容体はＧＰＣＲスーパーファミリーのＡクラスのサブグループのメンバーである。
【００１９】
ソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは可能である。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床応用で望まれない副作用を減少させる。
【００２０】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＳＳＴＲ５のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他のソマトスタチン受容体に対してＳＳＴＲ５の活性を選択的に調節する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレーターを用いる処置を必要とする哺乳動物への経口投与に対応可能である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、広範囲な治療用途に有用性を備える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、限定されないが、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、および高インスリン症などの様々な疾患あるいは疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物の高インスリン症の処置で使用される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物において様々なホルモンおよび栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、限定されないが、ＧＨ、ＩＧＦ−１、およびインスリンなどの特定の内分泌腺の分泌を抑えるために使用される。特定の内分泌腺の分泌の抑制は、先端巨大症、高インスリン症、カルチノイド、ＶＩＰ産生腫瘍、インスリノーマ、およびグルカゴノーマなどの内分泌腺の腫瘍などの病気の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、膵臓、胃、および腸における外分泌腺の分泌を抑えるために、膵臓炎、瘻孔、出血性潰瘍、およびＡＩＤＳまたはコレラのような疾患に関連する下痢などの病気の処置に使用される。本明細書に記載される化合物の投与によって処置され得る、ＩＧＦ−１などの栄養因子（複数の内分泌腺因子と同様に）のオートクリンまたはパラクリンの分泌に関与する病気としては、乳房、前立腺、および肺（小細胞および非小細胞の両方の類表皮）の癌に加え、肝細胞癌、神経芽細胞腫、インスリノーマ、結腸と膵臓の腺癌（管型）、軟骨肉腫、および黒色腫、網膜症、ならびに血管形成術後の人工血管と再狭窄に関連するアテローム動脈硬化症が挙げられる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、神経原性炎症（例えば、Ｐ物質またはタキキニン）のメディエーターを抑制するために使用され、関節リウマチ；乾癬；日焼け、湿疹、あるいは他の源のかゆみに関連する局所的な炎症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；喘息および他の呼吸器疾患を含むアレルギーの処置で使用され得る。他のいくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、中枢神経系において神経調節物質として機能し、アルツハイマー病、および痴呆、疼痛、ならびに頭痛の他の形態の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、肝硬変と食道静脈瘤を含む内臓血流を含む障害において細胞保護作用を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物の高インスリン血症を処置するために使用される。高インスリン血症は、限定されないが、間に変動する低血糖症または低血糖、糖尿病あるいは高レベルと低レベルの間で変動する制御されない血糖、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）のリスクの増加、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）（高トリグリセリド血症と呼ばれる）の産生の増加、心血管あるいは心臓病のリスクの増加、冠動脈疾患（高インスリンレベルは冠動脈を覆う内皮細胞を破損する）、高血圧症または高血圧、不活発な甲状腺、体重増加、および嗜眠などのいくつかの疾病を引き起こす。
【００２６】
高インスリン症は、ヒトまたは動物の血液中のインスリンの正常を超えるレベルを指す。正常なインスリン分泌および血中濃度は、血液中のグルコースのレベルと密接な関係にあり、所定のレベルのインスリンは、１つの血糖値にとって正常であり得るが、別の血糖値にとっては低くも高くもなり得る。高インスリン症は、いくつかのタイプの医学的な問題に関連し得、それは、２つの広範で、かつ大部分が重複しないカテゴリー：インスリンと高血糖値に対する感度の低下に対する傾向があるもの（高血糖症）と、過剰なインスリン分泌および低血糖値に対する傾向があるもの（低血糖症）におおよそ分類され得る。
【００２７】
高インスリン血症性低血糖（ＨＨ）は、幼児の持続性低血糖症の最も頻繁な原因の１つである。それは、膵臓のβ−細胞のインスリン分泌の増加によって引き起こされた異質な疾病である。ＨＨは、無呼吸、発作、発達の遅れ、学習不全、癲癇、および死亡さえも引き起こすことがあり得る。ＨＨのもっとも重篤な形態は遺伝性であり、先天性高インスリン症（ＣＨＩ）と呼ばれる。多くの珍しい疾患と同様に、限定されないがジアゾキシドとオクトレオチドを含む使用に適合した薬物もあるが、ＣＨＩを抱える患者に特別に合った薬物は存在しない。
【００２８】
膵臓はソマトスタチン作用の主要な部位であり、それは、グルコースホメオスタシスを制御する２つの主要なホルモン：グルカゴンとインスリンの合成と分泌を阻害する。異なるソマトスタチン受容体のサブタイプはこれらの重要なプロセスを制御する：ｓｓｔ２受容体はグルカゴンを抑制し、一方で、ｓｓｔ２とｓｓｔ５の両方がインスリンの抑制の責任を負う。
【００２９】
過剰な内因性のインスリンによる低血糖症は先天性でも後天性でもあり得、生まれたばかりの時期あるいはその数年後に明らかとなることもあり得る。低血糖症は重篤で生命を脅かすこともあれば、あるいは軽症でたまに不愉快になる程度のものもある。重篤であるが一時的な高インスリン血症性低血糖の極めて最も一般的なタイプは、インスリンを摂取する１型糖尿病の人で偶然に生じる。
【００３０】
内因性のインスリンによる低血糖症としては、限定されないが、先天性高インスリン症、一時的な新生児の高インスリン症、限局的な高インスリン症（ＫＡＴＰチャネル障害）、びまん性高インスリン症、高インスリン症の後天性の形態、インスリノーマ（インスリンを分泌する腫瘍）、成人の膵島細胞症、自己免疫性のインスリン症候群、非インスリノーマの膵臓由来の低血糖症、反応性低血糖、胃バイパス手術の副作用、あるいは胃のダンピング症候群が挙げられる。
【００３１】
薬物誘発性高インスリン症は、限定されないが、スルホニル尿素、アスピリン、ペンタミジン、キニーネ、ジソピラミド、百日咳菌ワクチンまたは感染、Ｄ−キロ−イノシトールおよびミオ−イノシトールなどの特定の薬物に対する暴露に起因する。
【００３２】
外因性（注入された）インスリンによる低血糖症としては、限定されないが、糖尿病の処置（つまり、糖尿病性低血糖症）のために自己注射されたインスリン、内密に自己注射されたインスリン（例えば、ミュンヒハウゼン症候群）、自殺未遂または自殺における自己注射されたインスリン、インスリン増強作用治療、およびうつ病処置のためのインスリン誘導性の昏睡が挙げられる。
【００３３】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ソマトスタチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＳＳＴ５受容体モジュレーターである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＳＳＴ２受容体活性よりもＳＳＴ５受容体活性の調節において、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、あるいは５００倍を超えて選択的である。
【００３５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグが本明細書で提供され：
【００３６】
【化２】
2021512889.tif 000003
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２はＣ−Ｒ１０またはＮであり；
Ｘ３はＣ−Ｒ１１またはＮであり；
Ｒ１０、各Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ４とＸ６は独立してＣＲ１４またはＮであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｘ５はＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１５とＲ１６は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２であり；
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１７は、それらが結合するＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１８はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；
ｍは０、１、または２であり；および、
ｎは０または１である。
【００３７】
実施形態のいずれかあるいはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌは存在しないか、または−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。他の実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの他の実施形態では、Ｌは存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ｎが１であるとき、Ｌは存在せず；および、ｎが０または１であるとき、Ｌは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態において、ｎが１であるとき、Ｌは存在せず；および、ｎが０であるとき、Ｌは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。いくつかの実施形態において、ｎが１であるとき、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態において、ｎが０であるとき、Ｌは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、あるいはテトラヒドロピラニルであり；Ｌは存在しないか、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈあるいは−ＣＨ３である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｌは存在しない。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７はＨ、−ＣＨ３、または、−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、または、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【００４８】
【化３】
2021512889.tif 000004
【００４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【００５０】
【化４】
2021512889.tif 000005
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の５員または６員の複素環である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれＨまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【００５５】
【化５】
2021512889.tif 000006
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ９であり；Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１７）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣ−Ｒ９である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、
【００６２】
【化６】
2021512889.tif 000007
は、
【００６３】
【化７】
2021512889.tif 000008
である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ１０であり；および、Ｘ３はＣ−Ｒ１１である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＮであり；および、Ｘ３はＣ−Ｒ１１である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ１０であり；および、Ｘ３はＮである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、
【００６８】
【化８】
2021512889.tif 000009
は、
【００６９】
【化９】
2021512889.tif 000010
である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、
【００７１】
【化１０】
2021512889.tif 000011
は、
【００７２】
【化１１】
2021512889.tif 000012
である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、
【００７４】
【化１２】
2021512889.tif 000013
は、
【００７５】
【化１３】
2021512889.tif 000014
である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、
【００７７】
【化１４】
2021512889.tif 000015
は、
【００７８】
【化１５】
2021512889.tif 000016
である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、
【００８０】
【化１６】
2021512889.tif 000017
は、
【００８１】
【化１７】
2021512889.tif 000018
である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、
【００８３】
【化１８】
2021512889.tif 000019
は、
【００８４】
【化１９】
2021512889.tif 000020
である。いくつかの実施形態において、
【００８５】
【化２０】
2021512889.tif 000021
は、
【００８６】
【化２１】
2021512889.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、
【００８７】
【化２２】
2021512889.tif 000023
は、
【００８８】
【化２３】
2021512889.tif 000024
である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、
【００９０】
【化２４】
2021512889.tif 000025
は、
【００９１】
【化２５】
2021512889.tif 000026
である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、
【００９３】
【化２６】
2021512889.tif 000027
は、
【００９４】
【化２７】
2021512889.tif 000028
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、
【００９６】
【化２８】
2021512889.tif 000029
は、
【００９７】
【化２９】
2021512889.tif 000030
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、
【００９９】
【化３０】
2021512889.tif 000031
は、
【０１００】
【化３１】
2021512889.tif 000032
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、
【０１０２】
【化３２】
2021512889.tif 000033
は、
【０１０３】
【化３３】
2021512889.tif 000034
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、
【０１０５】
【化３４】
2021512889.tif 000035
は、
【０１０６】
【化３５】
2021512889.tif 000036
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、
【０１０８】
【化３６】
2021512889.tif 000037
は、
【０１０９】
【化３７】
2021512889.tif 000038
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーである：
【０１１１】
【化３８】
2021512889.tif 000039
【０１１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１１３】
【化３９】
2021512889.tif 000040
【０１１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１１５】
【化４０】
2021512889.tif 000041
【０１１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１１７】
【化４１】
2021512889.tif 000042
【０１１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１１９】
【化４２】
2021512889.tif 000043
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｄ）または式（ＩＶｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１２１】
【化４３】
2021512889.tif 000044
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１２３】
【化４４】
2021512889.tif 000045
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１２５】
【化４５】
2021512889.tif 000046
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１２７】
【化４６】
2021512889.tif 000047
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨであり；Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式の５員または６員の複素環である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＦ３である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する：
【０１３７】
【化４７】
2021512889.tif 000048
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、−ＯＨ、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲａはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＲａはＨであり；Ｒ３とＲ４はＨであり；Ｒ５はＨ、−ＯＨ、または−ＣＨ３である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０、各Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、１つを超えるＲ１１が存在するとき、Ｒ１１はそれぞれ、群の列挙されたリストから個々にかつ独立して選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＨ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、あるいは−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＮＨ２である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する：
【０１５３】
【化４８】
2021512889.tif 000049
式中、
Ｒａは表１に記載される通りであり、
Ｒ３は表１に記載される通りであり、
Ｒ４は表１に記載される通りであり、および、
Ｒｂは表１に記載される通りである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する：
【０１５５】
【化４９】
2021512889.tif 000050
式中、
Ｒａは表２に記載される通りであり、
Ｒｂは表２に記載される通りであり、および、
Ｒｃは表２に記載される通りである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する：
【０１５７】
【化５０】
2021512889.tif 000051
式中、
Ｒａは、本明細書に記載されるような
【０１５８】
【化５１】
2021512889.tif 000052
であり；
Ｒｂは、本明細書に記載されるような
【０１５９】
【化５２】
2021512889.tif 000053
であり；
および、Ｒｃは、本明細書に記載されるような
【０１６０】
【化５３】
2021512889.tif 000054
である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、
【０１６２】
【化５４】
2021512889.tif 000055
は、表１または表２に記載されるようなＲａである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、
【０１６４】
【化５５】
2021512889.tif 000056
は、表２に記載されるようなＲｃである。いくつかの実施形態において、
【０１６５】
【化５６】
2021512889.tif 000057
は、
【０１６６】
【化５７】
2021512889.tif 000058
である。いくつかの実施形態において、
【０１６７】
【化５８】
2021512889.tif 000059
は、
【０１６８】
【化５９】
2021512889.tif 000060
である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、
【０１７０】
【化６０】
2021512889.tif 000061
は、表１または表２に記載されるようなＲｂである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、
【０１７２】
【化６１】
2021512889.tif 000062
は、
【０１７３】
【化６２】
2021512889.tif 000063
【０１７４】
【化６３】
2021512889.tif 000064
である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、
【０１７６】
【化６４】
2021512889.tif 000065
は、
【０１７７】
【化６５】
2021512889.tif 000066
である。
【０１７８】
様々な変形のための上述の群の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１７９】
本明細書に記載される例示的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む：
【０１８０】
【表１−１】
2021512889.tif 000067
【０１８１】
【表１−２】
2021512889.tif 000068
【０１８２】
【表１−３】
2021512889.tif 000069
【０１８３】
【表１−４】
2021512889.tif 000070
【０１８４】
【表１−５】
2021512889.tif 000071
【０１８５】
【表１−６】
2021512889.tif 000072
【０１８６】
【表１−７】
2021512889.tif 000073
【０１８７】
【表１−８】
2021512889.tif 000074
【０１８８】
【表１−９】
2021512889.tif 000075
【０１８９】
【表１−１０】
2021512889.tif 000076
【０１９０】
表１中の化合物は以下のように命名される： 
１−１：１−｛１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２：１−｛１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３：１−｛１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４：１−｛１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５：２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
１−６：１−｛１−［３−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−７：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−８：２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−９：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１０：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１１：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１２：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１３：１−｛１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１４：１−｛１−［３−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン  ；
１−１５：１−｛１−［３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１６：２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
１−１７：２−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−１８：１−｛１−［３−（６−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−１９：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２０：１−｛１−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２１：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２２：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−｛３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２３：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２４：１−｛１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２５：１−｛１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２６：３−（アミノメチル）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−オール；
１−２７：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２８：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−２９：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３０：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３１：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３２：１−｛１−［５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３３：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３４：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
１−３５：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３６：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３７：１−｛１−［３−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３８：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−３９：１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４０：１−（１−｛３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタンアミン；
１−４１：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４２：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−４３：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４４：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４５：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４６：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４７：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−４８：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；  
１−４９：２−アミノ−２−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−オール；
１−５０：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５１：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパン−１−アミン；
１−５２：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５３：１−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５４：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
１−５５：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５６：１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５７：１−｛１−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン
１−５８：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−５９：１−｛１−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−６０：１−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−６１：１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−６２：１−｛１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−フルオロアゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−６３：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−６４：３−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
１−６５：５−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−６６：１−｛１−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−６７：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン；
１−６８：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−６９：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−７０：３−｛４−［３−（１−アミノエチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
１−７１：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−７２：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−７３：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−７４：１−｛１−［３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン；
１−７５：２−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロフェノール；
１−７６：１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタン−１−アミン。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【０１９２】
【表２−１】
2021512889.tif 000077
【０１９３】
【表２−２】
2021512889.tif 000078
【０１９４】
【表２−３】
2021512889.tif 000079
【０１９５】
【表２−４】
2021512889.tif 000080
【０１９６】
【表２−５】
2021512889.tif 000081
【０１９７】
【表２−６】
2021512889.tif 000082
【０１９８】
【表２−７】
2021512889.tif 000083
【０１９９】
【表２−８】
2021512889.tif 000084
【０２００】
【表２−９】
2021512889.tif 000085
【０２０１】
【表２−１０】
2021512889.tif 000086
【０２０２】
【表２−１１】
2021512889.tif 000087
【０２０３】
【表２−１２】
2021512889.tif 000088
【０２０４】
【表２−１３】
2021512889.tif 000089
【０２０５】
【表２−１４】
2021512889.tif 000090
【０２０６】
【表２−１５】
2021512889.tif 000091
【０２０７】
【表２−１６】
2021512889.tif 000092
【０２０８】
【表２−１７】
2021512889.tif 000093
【０２０９】
【表２−１８】
2021512889.tif 000094
【０２１０】
【表２−１９】
2021512889.tif 000095
【０２１１】
【表２−２０】
2021512889.tif 000096
【０２１２】
【表２−２１】
2021512889.tif 000097
【０２１３】
【表２−２２】
2021512889.tif 000098
【０２１４】
【表２−２３】
2021512889.tif 000099
【０２１５】
【表２−２４】
2021512889.tif 000100
【０２１６】
【表２−２５】
2021512889.tif 000101
【０２１７】
【表２−２６】
2021512889.tif 000102
【０２１８】
表２の化合物は以下のように命名される： 
２−１：１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−２：（３Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−３：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−４：１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−クロロベンゾニトリル；
２−６：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
２−７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−８：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−９：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１０：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１１：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１２：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１３：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−１４：４’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５’−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３，３’−ビピリジン］−６−アミン；
２−１５：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
２−１６：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１７：３−｛３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
２−１８：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド；
２−１９：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−２０：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
２−２１：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−２２：１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−２３：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−２４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−２５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール；
２−２６：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル；
２−２７：２−｛３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロフェノキシ｝アセトニトリル；
２−２８：１−［３−（３−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−２９：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン
２−３０：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−３１：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−３２：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
２−３３：３−｛４−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−３４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−３５：４−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−３６：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３７：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−３８：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−３９：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−クロロベンゾニトリル；
２−４０：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−フルオロベンゾニトリル；
２−４１：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−４２：４−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−４３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
２−４４：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−４５：３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−４６：３−｛４−［シス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−４７：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−６−クロロベンゾニトリル；
２−４８：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−４９：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゾニトリル；
２−５０：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−５１：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−５２：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−５３：１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−５４：３−｛４−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−５５：３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−５６：３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−５７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−５８：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−５９：（３Ｓ）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−６０：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−６１：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−６２：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−６３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−６４：３−｛４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
２−６５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
２−６６：３−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−６７：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
２−６８：３−｛４−［シス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−６９：トランス−４−アミノ−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
２−７０：３−｛４−［シス−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−７１：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
２−７２：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
２−７３：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド；
２−７４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−７５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−７６：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−７７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−７８：３−｛４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−７９：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−８０：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−８１：３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−８２：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸；
２−８３：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド；
２−８４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−８５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
２−８６：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−８７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−８８：３−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−８９：３−｛４−［トランス−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−９０：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド；
２−９１：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−９２：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−９３：（３Ｓ）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メタンスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−９４：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−９５：（３Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−９６：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
２−９７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
２−９８：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−クロロベンゾニトリル；
２−９９：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１００：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１０１：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１０２：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１０３：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
２−１０４：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１０５：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
２−１０６：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１０７：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
２−１０８：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１０９：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１０：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１１：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１２：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，７−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１６：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１１８：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
２−１１９：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１２０：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
２−１２１：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１２２：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−１２３：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１２４：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；  
２−１２５：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
２−１２６：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロ安息香酸；
２−１２７：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド；
２−１２８：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１２９：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１３０：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン；
２−１３１：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１３２：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１３３：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１３４：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１，７−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１３５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１３６：３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１３７：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１３８：３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド；
２−１３９：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
２−１４０：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
２−１４１：（３Ｓ）−１−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝ピロリジン−３−アミン；
２−１４２：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１４３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１４４：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１４５：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１４６：（３Ｓ）−１−［３−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１４７：２−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
２−１４８：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１４９：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１５０：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１５１：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１５２：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１５３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１５４：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；  
２−１５５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１５６：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド；
２−１５７：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１５８：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
２−１５９：５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−｛４−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１６０：４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６１：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６２：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６３：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６４：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６５：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
２−１６６：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１６７：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１６８：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１６９：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
２−１７０：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１７１：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
２−１７２：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１７３：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−１７４：５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
２−１７５：４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−［７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル；
２−１７６：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−１７７：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
２−１７８：（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１７９：２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
２−１８０：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１８１：（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１８２：（３Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１８３：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１８４：（３Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１８５：（３Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝ピロリジン−３−アミン；
２−１８６：（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１８７：（３Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１８８：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１８９：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１９０：（３Ｓ）−１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１９１：（３Ｓ）−１−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル｝−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１９２：（３Ｓ）−１−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
２−１９３：（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１９４：１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１９５：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１９６：（３Ｓ）−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１９７：（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−１９８：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（６−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
２−１９９：（３Ｒ）−１−［３−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−２００：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−２０１：（３Ｓ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
２−２０２：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル。
【０２１９】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２２０】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０２２１】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０２２５】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２２６】
本明細書で記載される方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切である場合）あるいは薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２２８】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０２２９】
本明細書に記載される化合物は、その１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるといいう事実を別にすれば、同位体標識された化合物を含み、これは本明細書で示される様々な公式と構造において詳述されたものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の立体中心を有し、各々の立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ構造中に存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ構造中に存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー形態、アトロプ異性体形態、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２３１】
個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒あるいは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、望ましい場合に得られる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶化による分離とによって、またはクロマトグラフィーによって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によってはプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２３３】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ−アルキルオキシアシル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８（これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる）を参照。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２３４】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような式（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されて、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグ部分は上記の通りである。
【０２３６】
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０２３７】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０２３８】
いくつかの例では、複素環は互変異性体に存在し得る。そのような状況では、前記化合物の構造が１つの互変異性体で例証または命名されるが、代替的な互変異性体で例証または命名され得ることが理解される。代替的な互変異性体は、例えば、以下に例証される構造など、本開示に明確に含まれている。例えば、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾールは以下の互変異性体中に存在することができる：
【０２３９】
【化６６】
2021512889.tif 000103
【０２４０】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて、合成される。
【０２４１】
特段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が採用される。
【０２４２】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡに記載されるとおりに調製される。
【０２４４】
【化６７】
2021512889.tif 000104
【０２４５】
保護されたアミノアゼチジンによるＩの求核置換は中間体ＩＩを生成した。大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、化合物ＩＩを１，２−ジアミノベンゼンで処理することで、中間体ＩＩＩを得た。その後、鈴木−三浦反応などの有機金属のカップリング反応によって、化合物ＩＩＩを中間体ＩＶに変換し、脱保護を経験させることで化合物Ｖが得られる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるとおりに調製される。
【０２４７】
【化６８】
2021512889.tif 000105
【０２４８】
中間体ＩＩはまず、鈴木−宮浦反応などの有機金属のカップリング反応を経験することで、アルデヒドＶＩを生成し、大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、ベンゾイミダゾール中間体ＩＶを生成するために、その後、これを、対応する１，２−ジアミノベンゼンと反応させる。適切な脱保護方法を使用する保護基のその後の除去により、化合物Ｖが生成される。
【０２４９】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるとおりに調製される。
【０２５０】
【化６９】
2021512889.tif 000106
【０２５１】
ＮａＯＨなどの塩基の存在下において、中間体ＩＶをハロゲン化アルキルで処置することで、中間体ＶＩＩを得ることができ、これがさらに脱保護を経験することで、最終的な化合物ＶＩＩＩが生成される。
【０２５２】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるとおりに調製される。
【０２５３】
【化７０】
2021512889.tif 000107
【０２５４】
保護されたアミノピロリジンによるＩの求核置換は中間体ＩＸを生成した。大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、化合物ＩＸを１，２−ジアミノベンゼンで処理することで、中間体Ｘを得た。その後、鈴木−宮浦反応などの有機金属カップリング反応によって、化合物Ｘを中間体ＸＩに変換した。適切な脱保護方法を使用する保護基の除去により、最終的な化合物ＸＩＩが生成された。
【０２５５】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＥに記載されるとおりに調製される。
【０２５６】
【化７１】
2021512889.tif 000108
【０２５７】
中間体ＩＸはまず、鈴木−宮浦反応などの有機金属のカップリング反応を経験することで、アルデヒドＸＩＩＩを生成し、大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、ベンゾイミダゾール中間体ＸＩを生成するために、これをその後、対応する１，２−ジアミノベンゼンと反応させた。適切な脱保護方法を使用する保護基のその後の除去により、化合物ＸＩＩが生成される。
【０２５８】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＦに記載されるとおりに調製される。
【０２５９】
【化７２】
2021512889.tif 000109
【０２６０】
化合物Ｉは、大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、１，２−ジアミノベンゼンと反応することで、中間体ＸＩＶを生成することができ、これは、保護された３−アミノピロリジンを用いる求核置換を経験することで、中間体Ｘを生成する。その後、鈴木−宮浦反応などの有機金属カップリング反応によって、化合物Ｘを中間体ＸＩに変換した。適切な脱保護方法を使用する保護基の除去により、化合物ＸＩＩが生成された。
【０２６１】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＧに記載されるとおりに調製される。
【０２６２】
【化７３】
2021512889.tif 000110
【０２６３】
ＮａＯＨなどの塩基の存在下において、中間体ＸＩをハロゲン化アルキルで処置することで、中間体ＸＶを得ることができ、これがさらに脱保護を経験することで、最終的な化合物ＸＶＩが生成される。
【０２６４】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＨに記載されるとおりに調製される。
【０２６５】
【化７４】
2021512889.tif 000111
【０２６６】
保護されたアミノピロリジンによるＩの求核置換は中間体ＩＸを生成した。大気酸素下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、あるいはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦあるいはＮＭＰあるいはＤＭＳＯあるいは他の溶媒中での加熱により、化合物ＩＸを置換された１，２−ジアミノベンゼンで処理することで、中間体ＸＶＩＩを得た。その後、鈴木−宮浦反応などの有機金属カップリング反応によって、化合物ＸＶＩＩを中間体ＸＶに変換した。適切な脱保護方法を使用する保護基の除去により、最終的な化合物ＸＶＩが生成された。
【０２６７】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＩに記載されるとおりに調製される。
【０２６８】
【化７５】
2021512889.tif 000112
【０２６９】
保護されたアミノピロリジンを用いるＸＶＩＩＩの求核置換が中間体ＸＩＸを生成し、これは、鈴木−宮浦反応などの有機金属のカップリング反応を経験することで、ＸＸを生成する。化合物ＸＸを、鈴木−宮浦反応などの別の有機金属のカップリング反応によって、中間体ＸＸＩに変換させることができる。適切な脱保護方法を使用する保護基の除去により、最終的な化合物ＸＸＩＩが生成された。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように、化合物は調製される。
【０２７１】
特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【０２７２】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６」として指定された基は、その部分に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０２７３】
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２７４】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレンは−ＣＨ２−である。
【０２７５】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２７６】
「アルキルアミン」との用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘは０であり、ｙは２であるか、あるいはｘは１であり、ｙは１であるか、あるいは、ｘは２であり、ｙは０である。
【０２７７】
「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられる。
【０２７８】
「アミノアルキル」は、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ１−Ｃ４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【０２７９】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２８０】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２８１】
「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２８２】
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２８３】
「炭素環式」あるいは「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。
【０２８４】
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２８５】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２８６】
「ハロ」との用語、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２８７】
「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２８８】
「複素環」あるいは「複素環式」との用語は、環に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないものとする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を複素環基含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）、あるいは、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０２８９】
「ヘテロアリール」あるいは代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例証的な例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２９０】
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。
【０２９１】
「結合」あるいは「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２９２】
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０２９３】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、それぞれの置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、および置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、あるいは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２からなる群から独立して選択された１つ以上のＲ基で置換され；Ｒ１６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され；または、２つのＲ１６基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択される。
【０２９５】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０２９６】
本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接または間接に標的と相互作用することを意味する。
【０２９７】
本明細書で使用されるような「モジュレーター」との用語は、直接または間接に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアゴニストである。
【０２９８】
本明細書で使用されるような「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２９９】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０３００】
「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３０１】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」あるいは「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３０２】
本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。用語「固定した組み合わせ」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的にまたは連続して別々の実体として患者に投与され、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３０３】
「製品」および「キット」との用語は、同義語として使用される。
【０３０４】
「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３０５】
「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０３０６】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態において、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、あるいはペースト剤として提供される。
【０３０９】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封されたソフトカプセルを含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態において、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、粉末形態で保存されることもあれば、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されることもある。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【０３１１】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３１２】
医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
【０３１３】
頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、あるいはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３１４】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これは、化合物が血流に大量に入ることのないように、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および上記化合物の耳、目、および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３１５】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％−１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％−２重量％を含み得る。
【０３１６】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から便利よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３１７】
例えば、とりわけ上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
【０３１８】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３２０】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害、または疾病にかかりやすいまたはそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験したおよび寛解期にある哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３２１】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解するか、またはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０３２２】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０３２３】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０３２４】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ−２０００ｍｇの範囲である。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３２５】
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３２６】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３２７】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３２８】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３２９】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日〜１年と様々である。
【０３３０】
併用療法
特定の例では、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
【０３３１】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント単独では最小の治療効果を有するが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０３３２】
１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、一方の治療薬単独の投与よりも大きな全体的な効果を提供する。
【０３３３】
どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
【０３３４】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の用量は、利用される共薬のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０３３５】
併用療法では、複数の治療薬（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３３６】
併用療法とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。
【実施例】
【０３３７】
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
略語：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１’，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルフォスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）；
ＰｄＡｍｐｈｏｓまたはＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
ＨＢＦ４：テトラフルオロホウ酸；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；
ＭＳ：質量分析法；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＨＣｌ：塩酸または塩酸塩；
ＭｅＣＮあるいはＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｈ２Ｏ：水；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
Ｂｒ２：臭素；
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド；
ｒｔ：室温；
ＳＳＴ：ソマトスタチン；
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ｈｒｓ：時間；
ｈまたはｈｒ：時間；
ｍｉｎ：分；
Ｎ２：窒素ガス；
ｍｇ：ミリグラム；
ｍＬ：ミリリットル；
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ：当量；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
ｐｐｔｓ：沈殿物；
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＯＳＯ４：オスミウム酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
【０３３８】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０３３９】
化合物の合成
【０３４０】
実施例１．１−｛１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン（化合物１−２）。
【０３４１】
【化７６】
2021512889.tif 000113
【０３４２】
工程１−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、９．１ｍｍｏｌ、２．０ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０当量、１８．１４ｍｍｏｌ、１．８ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イルメチル）カルバメート（１．２当量、１０．７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）を入れた。結果として生じた溶液を窒素でパージし、夜通し７０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として２．１ｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル］カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．１、３７２．１．
【０３４３】
工程１−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートの調製：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル］カルバメート（１．０当量、５．４ｍｍｏｌ、２ｇ）、３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（１．２当量、６．５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）、２２．１ｍｍｏｌ、４．７ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（０．０５当量、０．２７ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（０．１０当量、０．５４ｍｍｏｌ、１５７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を窒素でパージし、１時間７０℃で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルで溶出させながら、残留物をシリカゲルカラムに塗布して、黄色の固形物として２．１ｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２。
【０３４４】
工程１−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０当量、０．２４ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を１００°Ｃで３時間撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をろ過し、ろ液を２０ｍｌ／分の流量で水（０．０５％ＴＦＡ）とアセトニトリル（６分で２６％のアセトニトリル〜４４％のアセトニトリルまで）の２つの移動相で溶出させて、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１９ｘ１５０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製し、結果として、オフホワイト固形物として３５ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートを生成する。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．４。
【０３４５】
工程１−４。［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メタンアミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、真空下で濃縮して冷凍乾燥させることで、結果として、薄茶色の固形物として、２０ｍｇ（６８％）の［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メタンアミントリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１。
【０３４６】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０３４７】
【表３】
2021512889.tif 000114
【０３４８】
実施例２．１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン（化合物１−２７）。
【０３４９】
【化７７】
2021512889.tif 000115
【０３５０】
工程２−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−ブロモ−５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートの調製：４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル］カルバメート（１．０当量、１．１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ、工程１−１、実施例１）、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０当量、３．３３ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、２．１６ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）、およびＮＭＰ（５．０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水でクエンチし、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を組み合わせ、水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルで溶出させながら、残留物をシリカゲルカラムに塗布して、薄茶色の固形物として４００ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−ブロモ−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．１、４９６．０．
【０３５１】
工程２−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートの調製：８ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−ブロモ−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、フェニルボロン酸（２．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、ジオキサン（２．０ｍｌ）、水（０．２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、３４ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ、６ｍｇ）を入れた。結果として生じた溶液を油浴において１００°Ｃで６時間撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。粗製の残留物を、２０ｍｌ／分の流量で水（０．０５％ＴＦＡ）とＡＣＮの２つの移動相で溶出させて、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製し、結果として、淡黄色の固形物として３５ｍｇ（８８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．２．
【０３５２】
工程２−３。１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−フェニルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０７ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させることで、薄茶色の固形物として、表題生成物の２９．２ｍｇ（８１％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．２．
【０３５３】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例２と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０３５４】
【表４】
2021512889.tif 000116
【０３５５】
実施例３．１−｛１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン（化合物１−２４）。
【０３５６】
【化７８】
2021512889.tif 000117
【０３５７】
工程３−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（７−フルオロ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートの調製：８ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．００当量、０．２５ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ、「実施例１、工程１−３」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３．００当量、０．７２ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、およびヨードメタン（１．１０当量、０．２７ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を入れた。結果として生じた溶液を、油浴中で３０分間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００６）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：６分でＢ  ５５．０％〜６５．０％；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これは、２つの化合物、無色の固形物として３０ｍｇ（２３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートと、無色の固形物として３２ｍｇ（２５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメートを生成した。前者の材料は次の工程合成に使用され、後者の材料は実施例４の合成のために保存された。両方の異性体について、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．２．
【０３５８】
工程３−２。１−｛１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌し、その後、濃縮して減圧下においてオーブン内で乾燥させることで、オフホワイト固形物として１９．０ｍｇ（６２％）の［１−［３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メタンアミンのＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２．この化合物の構造はＮＯＥＳＹ  ＮＭＲ分光法によって確認された。
【０３５９】
実施例４．１−｛１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミン（化合物１−２５）。
【０３６０】
【化７９】
2021512889.tif 000118
【０３６１】
工程４−１。１−｛１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メタンアミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メチル）カルバメート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３２ｍｇ、「実施例３、工程３−１」）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮して減圧下において内で乾燥させることで、オフホワイト固形物として１９．６ｍｇ（６０％）の［１−［３−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］メタンアミンのＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２．この化合物の構造はＮＯＥＳＹ  ＮＭＲ分光法によって確認された。
【０３６２】
実施例５．３−（アミノメチル）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−オール（化合物１−２８）
【０３６３】
【化８０】
2021512889.tif 000119
【０３６４】
工程５−１。ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１．１８ｍｍｏｌ、２５２ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５当量、１．７７ｍｍｏｌ、４５２ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を室温まで温め、２０時間同じ温度で撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和したＮＨ４Ｃｌ、飽和したＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出させながら、得られた残留物をシリカゲルカラムに塗布して、無色の油として３６４ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．３．
【０３６５】
工程５−２。ベンジルＮ−｛［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１．０８ｍｍｏｌ、３６４ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１０当量、１０．８ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）中の添加された４．０ＭのＨＣｌを添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、それ以上精製することなく次の工程で使用した。この粗製物（１．０当量、１．０８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、１．０８ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、３．２４ｍｍｏｌ、０．５３４ｍＬ）と組み合わせて、４時間７０℃で撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタンで溶出させながら、得られた残留物をシリカゲルカラムに塗布して、１７２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２、４２２．１．
【０３６６】
工程５−３。ベンジルＮ−（｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート調製：ベンジルＮ−｛［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート（１．０当量、０．４１ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）、および３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（３．０当量、１．２３ｍｍｏｌ、１８９ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート混合物（モル比：１／１．２の複合体（０．０５当量、０．０２１ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３．０当量、１．２３ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間反応溶液で泡立たせ、０．４ｍＬの水を添加した。結果として生じた混合物を１．５時間室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は不完全な転換を示した。３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（３．０当量、１．２３ｍｍｏｌ、１８９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリｔｅｒｔブチルホスホニウムテトラフルオロボレート混合物（モル比：１／１．２）複合体（０．０５当量、０．０２１ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３．０当量、１．２３ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）を、Ｎ２下で添加した。結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって、得られた残留物を精製することで、８３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．１．
【０３６７】
工程５−４。ベンジルＮ−（｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメートの調製：ベンジルＮ−（｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート（１．０当量、０．０３４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０当量、０．３４ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）と水（０．１ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を４８時間空気下で１００℃で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜５％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、１４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．１．
【０３６８】
工程５−５。３−（アミノメチル）−１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−オールの調製：ベンジルＮ−（｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝メチル）カルバメート（１．０当量、０．０２４ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）とチオアニソール（０．１ｍＬ）と組み合わせた。その結果として生じた混合物を４０分間６０°Ｃで加熱した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出させるＲＰ  Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して高真空下で乾燥させることで、２．０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．５．
【０３６９】
実施例６．２−アミノ−２−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノ−１−オール（化合物１−４９）
【０３７０】
【化８１】
2021512889.tif 000120
【０３７１】
工程６−１。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：「実施例５、工程５−１」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−アミノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、４．０９ｍｍｏｌ、１．０ｇ）と、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５当量、６．１４ｍｍｏｌ、１．５３ｇ）から、表題化合物（６７４ｍｇ）が透明な油として調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１．
【０３７２】
工程６−２。２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝酢酸の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１．４ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ）のＴＨＦ／水溶液（３．５ｍＬ／３．５ｍＬ）に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５当量、２．１ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間同じ温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液のｐＨは水性のＨＣｌ（１．０Ｍ）で４−５に調節され、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色泡として４９７ｍｇの所望の生成物を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．３．
【０３７３】
工程６−３。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（１．０当量、１．３７ｍｍｏｌ、４９７ｍｇ）を、ＴＨＦ（４当量、５．４６ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）中の１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ複合体と組み合わせ、結果として生じた混合物を夜通し、周囲温度で撹拌した。０℃において、１０ｍＬの水を反応溶液へ液滴で添加すて過剰なＢＨ３・ＴＨＦ複合体をクエンチし、結果として生じた混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層は分離させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、透明な油として２５６ｍｇの所望の生成物を得た。得られた残留物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．４。
【０３７４】
工程６−４。ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５６ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１．８ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを添加し、結果として生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して真空下で乾燥させることで、ベンジルＮ−［１−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートの２１６ｍｇのＨＣｌ塩を得た。この材料を、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、０．７６ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量、２．２７ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ）、およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）と組み合わせた。結果として生じた混合物を７０°Ｃで夜通し加熱した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜５０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して高真空下で乾燥させることで、４７ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．２、４３６．３．
【０３７５】
工程６−５。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製：ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１５当量、０．０１５ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（３．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間反応溶液で泡立たせ、０．１５ｍＬの水を添加した。結果として生じた混合物を１．５時間１００°Ｃで加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液をシリカゲルで濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）で溶出させながら、シリカゲルクロマドグラフィー上に塗布することで、２３ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．３．
【０３７６】
工程６−６。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製：「実施例５、工程５−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０当量、０．０４９ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）と、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０当量、０．４９ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）から、表題化合物（９ｍｇ）が茶色の泡として調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８．２．
【０３７７】
工程６−７。２−アミノ−２−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノ−１−オールの調製：「実施例５、工程５−５」に記載される方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（９．０ｍｇ）から、表題化合物（２．０ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．４．
【０３７８】
実施例７．１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパノ−１−アミン（化合物１−５１）
【０３７９】
【化８２】
2021512889.tif 000121
【０３８０】
工程７−１。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルホニル）イミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートベンジル  Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、３．２４ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０当量、３．２４ｍｍｏｌ、３９３ｍｇ）とＣｕＳＯ４（２．２当量、７．１３ｍｍｏｌ、１．１４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。結果として生じた懸濁液を、セライト・パッドを通してろ過し、ろ液を集め、濃縮し、真空下で乾燥させることで、無色の油として９１９ｍｇの表題化合物を得た。この粗製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．４．
【０３８１】
工程７−２。ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−メチルプロパン−２−スルホンアミド）プロピル］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルホニル）イミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートベンジル  Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（１．０当量、３．２４ｍｍｏｌ、９１９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、大気のＮ２下において０℃で０．９Ｍのエチル臭化マグネシウム溶液（１．２当量、４．２５ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間同じ温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を飽和したＮＨ４Ｃｌ（３．０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、無色の油として０．９７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−メチルプロパン−２−スルホンアミド）プロピル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。この粗製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．２。
【０３８２】
工程７−３。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アミノプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−メチルプロパン−２−スルホンアミド）プロピル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、３．２４ｍｍｏｌ、０．９７５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１．３当量、４．１６ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で、液滴で添加した。結果として生じた混合物を５時間、同じ温度で撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ３溶液を添加して過剰な酸を中和し、結果として生じた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、無色の油として８６０ｍｇの所望の生成物を得た。この粗製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．２。
【０３８３】
工程７−４。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：「実施例５、工程５−１」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−アミノプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、８６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５当量、４．８ｍｍｏｌ、１．２０ｇ）から、表題化合物（４５８ｍｇ）が透明な油として調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．５。
【０３８４】
工程７−５。ベンジルＮ−［１−（アゼチジン−３−イル）プロピル］カルバメートの調製：「実施例５、工程５−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１．３２ｍｍｏｌ、４５８ｍｇ）から、表題化合物（３２０ｍｇ）がＨＣｌ塩として調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９．２。
【０３８５】
工程７−６。ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］プロピル｝カルバメートの調製：５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、２２１ｍｇ）のジオキサン溶液（８．０ｍＬ）に、ベンジルＮ−［１−（アゼチジン−３−イル）プロピル］カルバメート（１．２当量、３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）のＨＣｌ塩を添加した。結果として生じた混合物を１時間９０℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜８０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって得られた残留物を精製することで、８１ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．３、４３４．３．
【０３８６】
工程７−７。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロピル）カルバメートの調製：ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］プロピル］カルバメート（１．０当量、０．１９ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）のジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２０当量、０．０３８ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（３．０当量、０．５７ｍｍｏｌ、９６ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（５．０当量、０．９５ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間反応溶液で泡立たせ、０．２０ｍＬの水を添加した。結果として生じた混合物を１時間１００°Ｃで加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜１００％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、２０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．４．
【０３８７】
工程７−８。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロピル）カルバメートの調製：「実施例５、工程５−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロピル）カルバメート（１．０当量、０．０４３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）と、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０当量、０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）から、表題化合物（３０ｍｇ）が調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６．４。
【０３８８】
工程７−９。１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパノ−１−アミンの調製：ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝プロピル）カルバメート（１．０当量、０．０５２ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）とチオアニソール（０．１ｍＬ）と組み合わせた。結果として生じた混合物を０．５時間６０℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層をＥｔＯＥｔ（０．３ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌと組み合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、ＨＣｌ塩として８．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．３。
【０３８９】
実施例８．３−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１−６４）
【０３９０】
【化８３】
2021512889.tif 000122
【０３９１】
工程８−１。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルホニル）イミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：「実施例７、工程７−１」に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、２７ｍｍｏｌ、５．０ｇ）から、表題化合物（８．０ｇ）が調製された。
【０３９２】
工程８−２。ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−メチルプロパン−２−スルホンアミド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｅ）−［（２−メチルプロパン−２−スルホニル）イミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、２７ｍｍｏｌ、８．０ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、２０分にわたってさらなる漏斗によって、０℃で１．０Ｍのメチル臭化マグネシウム溶液（１．５当量、４２ｍｍｏｌ、４２ｍＬ）が添加された。結果として生じた混合物を０．５時間同じ温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を飽和したＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、無色の油として１０．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。この粗製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．４。
【０３９３】
工程８−３。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：「実施例７、工程７−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−メチルプロパン−２−スルホンアミド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、２７ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）から、表題化合物（８．０ｇ）が調製された。この粗製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１．４。
【０３９４】
工程８−４。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：「実施例５、工程５−１」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、２７ｍｍｏｌ、８．０ｇ）と、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．３当量、３５ｍｍｏｌ、８．７５ｇ）から、表題化合物（３．２１ｇ）が透明な油として調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．４。
【０３９５】
工程８−５。ベンジルＮ−［１−（アゼチジン−３−イル）エチル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０当量、１．９７ｍｍｏｌ、６６１ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０当量、１９．７ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で中和した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、茶色油として４４３ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．１。
【０３９６】
工程８−６。ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバメートの調製：ベンジルＮ−［１−（アゼチジン−３−イル）エチル］カルバメート（１．０当量、１．８９ｍｍｏｌ、４４３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）に、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（０．９当量、１．７０ｍｍｏｌ、３７６ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３．０当量、５．６７ｍｍｏｌ、０．９４ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を７０°Ｃで夜通し加熱した。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜４０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって得られた残留物を精製することで、薄茶色の油として１９０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．２、４１９．７．
【０３９７】
工程８−７。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−ブロモ−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エチル）カルバメートの調製：「実施例５、工程５−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−｛１−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバメート（１．０当量、０．４５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）と、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５．０当量、２．２５ｍｍｏｌ、３２８ｍｇ）から、表題化合物（１７７ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２、５４４．３．
【０３９８】
工程８−８。ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エチル）カルバメートの調製：ベンジルＮ−（１−｛１−［３−ブロモ−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エチル）カルバメート（１．０当量、０．０３９ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）のジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１５当量、０．００６ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（３．０当量、０．１２ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（４．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間、反応混合物で泡立たせ、０．１ｍＬの水を添加した。Ｎ２はもう５分の反応混合物で泡立たせ、結果として生じた混合物を１．５時間、１００℃で加熱した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって得られた残留物を精製することで、１５．３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．３。
【０３９９】
工程８−９。３−｛４−［３−（１−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリルの調製：「実施例５、工程５−５」に記載される方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−（１−｛１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エチル）カルバメート（１５．３ｍｇ）から、表題化合物（３．６ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．３．
【０４００】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例８と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４０１】
【表５】
2021512889.tif 000123
【０４０２】
実施例９．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２−３４）
【０４０３】
【化８４】
2021512889.tif 000124
【０４０４】
工程９−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、５．０ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−ｂｏｃ−アミノピロリジン（１．４当量、７．０ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間９５℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって、得られた残留物を精製することで、１．１ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．２、３７２．０．
【０４０５】
工程９−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．７ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２，３−ジアミノトルエン（２．０当量、１．４０ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）と水（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を２４時間空気で１００℃で加熱し、その後、室温に冷まして、水（２０ｍＬ）を添加した。結果として生じた懸濁液をろ過し、固形物を水（３×５ｍＬ）で洗浄することで、茶色の固形物として２２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．２、４７４．３．
【０４０６】
工程９−３。ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．２４ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）のジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１当量、０．０２４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（３．０当量、０．７２ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、０．７２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間反応溶液で泡立たせ、０．３ｍＬの水を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間１００℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜１００％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、９２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．４．
【０４０７】
工程９−４。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を、０．０５％のＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を組み合わせ、エチルエーテル（０．３ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌで処理し、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、ＨＣｌ塩として５５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．４．
【０４０８】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例９と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。１，２−ジアミノベンゼンを用いるアルデヒドの環化反応は、大気酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、あるいは他の溶媒中での加熱によって実行可能である。ＨＣｌまたはギ酸またはＴＦＡ円などの様々な塩が得られることもある。
【０４０９】
【表６−１】
2021512889.tif 000125
【０４１０】
【表６−２】
2021512889.tif 000126
【０４１１】
実施例１０：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２−６３）
【０４１２】
【化８５】
2021512889.tif 000127
【０４１３】
工程１０−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．８８ｍｍｏｌ、０．７０ｇ、「実施例９、工程９−１」に記載されるように調製された）と３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（２．１当量、４．０ｍｍｏｌ、６６０ｍｇ）から、表題化合物（６３３ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．４．
【０４１４】
工程１０−２。ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）と３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン（３．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）に、新鮮に調製された１．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ４溶液（１０．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を６０℃で夜通し加熱し、その後、室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。その溶液を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜６０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって、残りの残留物を精製することで、１７ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．３．
【０４１５】
工程１０−３。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリルの調製：「実施例９、工程９−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１７ｍｇ）から、表題化合物（９．０ｍｇ）が調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．５。
【０４１６】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１０と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４１７】
【表７】
2021512889.tif 000128
【０４１８】
実施例１１．４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル（化合物２−１０６）
【０４１９】
【化８６】
2021512889.tif 000129
【０４２０】
工程１１−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例１０、工程１０−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、「実施例９、工程９−１」に記載されるように調製されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．３４ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）と、３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン（３．０当量、４．０ｍｍｏｌ、６８０ｍｇ）から、表題化合物（３１９ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．２、４９２．３．
【０４２１】
工程１１−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−シアノ−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１５ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（３．０当量、０．４５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）から、表題化合物（２７ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．５．
【０４２２】
工程１１−３。４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリルの調製：「実施例９、工程９−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−シアノ−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（８．３ｍｇ）から、表題化合物（３．６ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２．
【０４２３】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１１と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４２４】
【表８】
2021512889.tif 000130
【０４２５】
実施例１２．（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン（化合物２−９）
【０４２６】
【化８７】
2021512889.tif 000131
【０４２７】
工程１２−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例９、工程９−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．６５ｍｍｏｌ、６１０ｍｇ）と２，３−ジアミノフルオロベンゼン（２．０当量、３．３ｍｍｏｌ、４２４ｍｇ）から、表題化合物（６４９ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．２、４７８．２．
【０４２８】
工程１２−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−ホルミルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．２０ｍｍｏｌ、９６ｍｇ）と３−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）から、表題化合物（４１ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．５．
【０４２９】
工程１２−３。（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−ホルミルフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、４１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ピリジン（８．０当量、０．６３ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン（４．０当量、０．３２ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）のＨＣｌ塩を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を液滴で０℃で反応溶液へ添加し、結果として生じた混合物を１時間周囲温度で撹拌した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残りの残留物を、０．０５％のＴＦＡ（０〜４０％）を含有するＭｅＣＮ／水で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３で中和させ、固体のＮａＣｌを添加し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、２４ｍｇの（３Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−｛３−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミンを得た。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝４４９．２．
【０４３０】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１２と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる基地の合成方法を介してベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４３１】
【表９】
2021512889.tif 000132
【０４３２】
実施例１３．３−｛４−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−５４）
【０４３３】
【化８８】
2021512889.tif 000133
【０４３４】
工程１３−１。２−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールの調製：５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒドの（１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に、２，３−ジアミノフルオロベンゼン（１．５当量、１．５ｍｍｏｌ、１８７ｍｇ）と水（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１日空気で１００℃で加熱し、その後、室温に冷まして、水（２０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって、得られた残留物を精製することで、２７０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．２．
【０４３５】
工程１３−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：２−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．２当量、０．０７ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）とトリエチルアミン（３．０当量、０．１７ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間８０℃で加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって、得られた残留物を精製することで、３０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．１、５０８．２．
【０４３６】
工程１３−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（３．０当量、０．１８ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１０当量、０．０１ｍｍｏｌ、４．２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３、および水（０．１ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０１３）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）および移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：Ｂ  ２０ｍｌ／分の流量において６分で１６．０％〜３６．０％。検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。生成物を含有する結合した画分を濃縮することで、白色の固形物として１５ｍｇの所望の生成物（４８％）を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．２．
【０４３７】
工程１３−４。３−｛４−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０当量、０．０３ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を３０分間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮し、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０１３）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）および移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）、勾配：Ｂ  ６分で４．０％〜３２．０％；流量：２０ｍｌ／分；検出器（ＵＶ  ２２０ｎｍ）、これは、白色の固形物として９．４ｍｇ（６１％）の表題化合物のＴＦＡ塩を生成した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２．
【０４３８】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１３と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４３９】
【表１０】
2021512889.tif 000134
【０４４０】
実施例１４．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−７５）
【０４４１】
【化８９】
2021512889.tif 000135
【０４４２】
工程１４−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：４０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．００当量、３．７８ｍｍｏｌ、１．４ｇ、実施例９、工程９−１）、３−シアノフェニルボロン酸（２．００当量、７．４９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１０当量、０．３８ｍｍｏｌ、３９３ｍｇ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（０．２０当量、０．７６ｍｍｏｌ、２２６ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３．００当量、１１．３１ｍｍｏｌ、２．４ｇ）、トルエン（２０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮した。得られた残留物を、クロロホルム／メタノールで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布され、黄色の固形物として８７０ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２．
【０４４３】
工程１４−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．００当量、０．３８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０当量、０．５６ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．００当量、０．７６ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）を置いた。結果として生じた溶液を１６時間１００℃で撹拌し、その後、室温に冷まし、１０ｍＬの水でクエンチし、その後、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、１５ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムに塗布して、淡黄色の固形物として１５０ｍｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．０．
【０４４４】
工程１４−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．２７ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０当量、０．８２ｍｍｏｌ、２６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を置いた。この後に、０℃で染色しながらＭｅＩ（０．９当量、０．２４ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）を液滴で添加した。結果として生じた溶液を３０分０℃で撹拌し、その後、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。結果として生じた溶液を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製生成物は、以下の疾病（水Ｉ）を用いる準備−ＨＰＬＣによってさらに精製された：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）および移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：Ｂ  ６分で３０％ＣＨ３ＣＮ〜３８％；流量：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。この分離は２つの純粋な生成物を提供した：５０ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートと、５０ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート。前者の材料は次の工程に使用され、後者の材料は実施例１５の合成のために保存された。両方の生成物について、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．１。
【０４４５】
工程１４−４。３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０９ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合物を１時間室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残りの残留物を水／ＡＣＮで希釈し、凍結乾燥させることで、オフホワイト固形物として３５．１ｍｇ（６８％）の３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１．この化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲとＮＯＥＳＹ−ＮＭＲ分析によって確認された。
【０４４６】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１４と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４４７】
【表１１】
2021512889.tif 000136
【０４４８】
実施例１５．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−７６）
【０４４９】
【化９０】
2021512889.tif 000137
【０４５０】
工程１５−１。Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：工程１４−４、実施例１４で概説された同様の手順を使用して、ｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（５０ｍｇ、実施例１４、工程１４−３」）を、オフホワイト固形物として３１．０  ｍｇの３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩（６０％）に変換した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１．この化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲとＮＯＥＳＹ−ＮＭＲ分析によって確認された。
【０４５１】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１５と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４５２】
【表１２】
2021512889.tif 000138
【０４５３】
実施例１６．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−８４）
【０４５４】
【化９１】
2021512889.tif 000139
【０４５５】
工程１６−１。Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：実施例１４、工程１４−２と同様に、表題化合物（１００ｍｇ、７０％）は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、「実施例１４、工程１４−１」）、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．５当量、０．３８ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、０．５０ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）、およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）から淡黄色の固形物として得られた。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝５６０．５、５６２．５．
【０４５６】
工程１６−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−［４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬの円形の底に、Ｎ２下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１１ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）、トリメチル［２−（トリプロピルスタニル）エチニル］シラン（３．０当量、０．３３ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１当量、０．０１１ｍｍｏｌ、７．８ｍｇ）、およびトルエン（３．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた反応溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮した。粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色の固形物として４０ｍｇの表題化合物（６４％）を得た。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝５７７．３．
【０４５７】
工程１６−３。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−［４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．００当量、０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を、３０分間室温でＴＢＡＦ（３．０当量、０．２１ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）の存在下においてテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中で撹拌し、その後、１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として４．８ｍｇ（１３％）の３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］５−（４−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝４０５．２．
【０４５８】
実施例１７．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−１００）
【０４５９】
【化９２】
2021512889.tif 000140
【０４６０】
工程１７−１。Ｎ−（２−エチルフェニル）アセトアミドの調製：１００ｍＬの３首の丸底フラスコに、２−エチルアニリン（１．０当量、４２．１ｍｍｏｌ、５．１ｇ）、酢酸アセチル（１．８当量、７５．８ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を置いた。結果として生じる溶液を、２２時間室温で撹拌した。溶液を５０ｍＬの水でクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、オフホワイト固形物として７．０ｇのＮ−（２−エチルフェニル）アセトアミドを得た。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝１６４．１．
【０４６１】
工程１７−２。Ｎ−（２−エチル−６−ニトロフェニル）アセトアミドの調製：５０ｍＬの３首の丸底フラスコに、Ｎ−（２−エチルフェニル）アセトアミド（１．００当量、１８．３８ｍｍｏｌ、３．０ｇ）とＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。ＨＮＯ３（４ｍＬ）を、撹拌しながら液滴で添加した。ＨＮＯ３の添加の完了後、結果として生じた溶液を１６時間室温で撹拌し、その後、５０ｍＬの水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを８．０に調節した。結果として生じた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の油として５００ｍｇ（１３％）のＮ−（２−エチル−６−ニトロフェニル）アセトアミドを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９．１．
【０４６２】
工程１７−３。２−エチル−６−ニトロアニリンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（２−エチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０当量、２．４０ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、エタノール（６．０ｍＬ）および濃縮塩化水素（８．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を夜通し８０℃で撹拌し、その後、５０ｍＬの水でクエンチし、結果として生じた溶液のｐＨを、炭酸水素ナトリウムで８．０に調節した。結果として生じた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、黄色の固形物として５００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１６７．１．
【０４６３】
工程１７−４。３−エチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製：４０ｍＬの丸底フラスコに、２−エチル−６−ニトロアニリン（１．０当量、３．０ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、Ｆｅ（５．０当量、１４．８ｍｍｏｌ、８３８ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．００当量、１４．８ｍｍｏｌ、７９３ｍｇ）、水（３．０ｍＬ）、およびプロパノ−２−オール（１５ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を３０分間８０℃で撹拌し、室温に冷まし、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、褐色油として３５０ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１３７．１．
【０４６４】
工程１７−５。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］シクロペンチル］カルバメートの調製：「実施例１４、工程１４−２」に記載方法と同様の方法を使用して、３−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０当量、０．１５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］シクロペンチル］カルバメート（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）から、表題化合物（３２ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．３．
【０４６５】
工程１７−６。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：「工程１３−４、実施例１３」の方法と同様の方法を使用して、上記の工程のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートから、表題化合物が調製されることで、オフホワイト固形物として２９．２ｍｇ（８９％）の３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２．
【０４６６】
実施例１８．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−９１）
【０４６７】
【化９３】
2021512889.tif 000141
【０４６８】
工程１８−１。メチル２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレートの調製：「実施例１４、工程１４−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（工程１４−１、実施例１４、１．０当量、０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とメチル２，３−ジアミノベンゾアート（１．５当量、０．３９ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）から、表題化合物（１００ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．６．
【０４６９】
工程１８−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬの密封管に、メチル２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ＮａＢＨ４（３．０当量、０．１９ｍｍｏｌ、７ｍｇ）、およびエタノール（２．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を１６時間８０℃で撹拌し、その後、室温に冷ました。固形物をろ過して、ろ液を濃縮した。粗製物を、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ  ５μｍ  １０ｎｍ、および、水（Ａ、０．０５％のＴＦＡ）とＣＨ３ＣＮ（Ｂ）の２つの移動相を備える分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を、２０ｍＬ／分の流量で、６分でＢの２０％〜Ｂの４０％の以下の勾配工程内で溶出した。純粋な表題化合物を含有する結合した画分を冷凍乾燥させることで、５ｍｇ（１８％）の茶色の固形物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．３．
【０４７０】
工程１８−３。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：工程１３−４、実施例１３と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（５ｍｇ）を、無色の油として、３−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルの１．７ｍｇ（３３％）のＴＦＡ塩に変換した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．３．
【０４７１】
実施例１９．２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド（化合物２−８３）
【０４７２】
【化９４】
2021512889.tif 000142
【０４７３】
工程１９−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬの密封管に、メチル２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（１．０当量、０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ、「実施例１８、工程１８−１」）とＮＨ３／ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、固形物をろ過した。水（０．０５％のＴＦＡ、Ａ）とＣＨ３ＣＮ（Ｂ）の２つの移動相を備えるＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ）を使用して、逆相分取ＨＰＬＣによって粗製生成物を精製した。表題化合物を含有する画分を、７分で２０％のＢ〜４０％のＢの勾配内で溶出させることで、オフホワイト固形物として６ｍｇ（５１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．３．
【０４７４】
工程１９−２。２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミドの調製：工程１３−４、実施例１３の同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（６ｍｇ）は、オフホワイト固形物として５．２ｍｇ（８４％）の２−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩に変換された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．４．
【０４７５】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例１９と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４７６】
【表１３】
2021512889.tif 000143
【０４７７】
実施例２０．４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（化合物２−１０７）
【０４７８】
【化９５】
2021512889.tif 000144
【０４７９】
工程２０−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−カルバモイル−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−シアノ−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０３５ｍｍｏｌ、１８ｍｇ、工程１１−２、実施例１１）のＤＭＳＯの溶液（０．５ｍＬ）に、３０％のＨ２Ｏ２（１３当量、０．４６ｍｍｏｌ、０．０６５ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（０．１５当量、０．００５ｍｍｏｌ、１．０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間室温で撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、２０ｍｇの粗製生成物を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．３．
【０４８０】
工程２０−２。４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミドの調製：「実施例９、工程９−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−カルバモイル−５−（７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２．０ｍｇ）がＨＣｌ塩として調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．３．
【０４８１】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例２０と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。特に、カルボン酸アミドへのシアノ基の転換は、化合物２−１５６の合成のために酢酸エチル中のＨＣｌを使用して行われた。
【０４８２】
【表１４】
2021512889.tif 000145
【０４８３】
実施例２１．２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸（化合物２−８２）
【０４８４】
【化９６】
2021512889.tif 000146
【０４８５】
工程２１−１。２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸の調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（１．０当量、０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、「実施例１８、工程１８−１」）、水酸化ナトリウム（５．０当量、０．３５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を１６時間５０℃で撹拌した。固形物をろ過した。粗製生成物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として２０ｍｇ（５１％）の２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．１．
【０４８６】
工程２１−２。２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸の調製：８ｍＬのバイアルに、２−［４−［（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸（１．０当量、０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、凍結乾燥することで、薄茶色の固形物として５．２ｍｇ（５１％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．２．
【０４８７】
実施例２２．３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド（化合物２−１８）
【０４８８】
【化９７】
2021512889.tif 000147
【０４８９】
工程２２−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例９、工程９−１」に記載される方法と同様の方法を使用して、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．２当量、１．２１ｍｍｏｌ、２６７ｍｇ）と３−（ｂｏｃ−アミノ）−３−メチルピロリジン（１．０当量、１．２１ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）から、表題化合物（３０８ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．２、３８６．１．
【０４９０】
工程２２−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：「実施例９、工程９−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．４７ｍｍｏｌ、１８２ｍｇ）と２，３−ジアミノフルオロベンゼン（２．０当量、０．９４ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）から、表題化合物（１８３ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．２、４９２．０．
【０４９１】
工程２２−３。メチル３−［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾエートの調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０当量、０．２０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）と［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（３．０当量、０．６１ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）から、表題化合物（６０ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．３．
【０４９２】
工程２２−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−カルバモイルフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：メチル３−［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート（１．０当量、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）と結合させ、結果として生じた混合物を２時間室温で撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色の固形物として１０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．２．
【０４９３】
工程２２−５。３−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミドの調製：「実施例１４、工程１４−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−カルバモイルフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメート（１０ｍｇ）から、表題化合物（５．６ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２．
【０４９４】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例２２と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール側鎖上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が得られることもある。
【０４９５】
【表１５】
2021512889.tif 000148
【０４９６】
実施例２３．トランス−４−アミノ−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物２−６９）
【０４９７】
【化９８】
2021512889.tif 000149
【０４９８】
工程２３−１。メチルトランス−１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：「実施例９、工程９−１」に記載される方法と同様の方法を使用して、２−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１．０当量、０．１５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ、「実施例１３、工程１３−１」）とメチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−３−カルボキシレート（１．２当量、０．１８ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）から、表題化合物（６０ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．１、５３６．１．
【０４９９】
工程２３−２。メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、メチルトランス−１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０当量、０．１１ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）と（３−シアノフェニル）ボロン酸（２．０当量、０．２２ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）から、表題化合物（６０ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．３．
【０５００】
工程２３−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−４−カルバモイル−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０当量、０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）とＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を夜通し４０°Ｃで撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色の固形物として６．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２．
【０５０１】
工程２３−４。トランス−４−アミノ−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミドの調製：「実施例１４、工程１４−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−４−カルバモイル−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（６．０ｍｇ）から、表題化合物（３．９ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．１．
【０５０２】
実施例２４．５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２−１２７）
【０５０３】
【化９９】
2021512889.tif 000150
【０５０４】
工程２４−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：「実施例９、工程９−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．６４ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ、「実施例２２、工程２２−１」）と、２，３−ジアミノトルエン（２．５当量、１．６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）から、表題化合物（２２３ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．３、４８８．４．
【０５０５】
工程２４−１。５−［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロ安息香酸の調製：「実施例９、工程９−３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−ブロモ−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０当量、０．４６ｍｍｏｌ、２２３ｍｇ）および３−カルボキシ−４，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３．０当量、１．３８ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）から、表題化合物（６３ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．５．
【０５０６】
工程２４−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−カルバモイル−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製：５−［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロ安息香酸（１．０当量、０．１１ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量、０．５５ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．４当量、０．１６ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、およびＮＨ４Ｃｌ（３．０当量、０．３３ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間７０℃で加熱し、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、透明な油として３６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．３．
【０５０７】
工程２４−４。５−［４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミドの調製：「実施例９、工程９−４」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−カルバモイル−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０当量、０．０６４ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）から、表題化合物（１４ｍｇ）が調製された。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２．
【０５０８】
実施例２５．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２−１２９）
【０５０９】
【化１００】
2021512889.tif 000151
【０５１０】
工程２５−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジン（１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、２２７ｍｇ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．５当量、１．５０ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１３０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルをその後、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜６０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して高真空下で乾燥させることで、２１６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．２、３７８．２．
【０５１１】
工程２５−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−クロロ−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．５７ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、大気のＮ２の下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量、０．０５７ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）、（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２．０当量、１．１４ｍｍｏｌ、１８９ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量、１．４３ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）、および水（０．４ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間９５℃で加熱し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、１２６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．３．
【０５１２】
工程２５−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−３−クロロ−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、大気のＮ２下でＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ、７．１ｍｇ）、４−メチルインドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（２．０当量、０．２０ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）、および水（０．１ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱し、室温に冷まし、その後、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルを、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗製の生成物を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．４．
【０５１３】
工程２５−４。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートのジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を０．５時間室温で撹拌し、濃縮し、その後、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３とＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。有機物をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、０．２ｍＬ）中のＨＣｌの添加後に濃縮し、高真空下で乾燥させることで、ＨＣｌ塩として１１ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．３．
【０５１４】
以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例２５と同様に調製した。
【０５１５】
【表１６】
2021512889.tif 000152
【０５１６】
実施例２６．５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２−１４２）
【０５１７】
【化１０１】
2021512889.tif 000153
【０５１８】
工程２６−１。Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリンの調製：１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０当量、６．２９ｍｍｏｌ、１．０ｇ）をエチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１２ｍＬ）と組み合わせ、結果として生じた混合物を３時間室温で撹拌し、その後濃縮し、真空下で乾燥させることで、オレンジ色の固形物として１．０ｇ（８６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．２．
【０５１９】
工程２６−２。Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの調製：４０ｍＬのバイアルに、Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．０当量、２．７１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、プロパノ−２−オール（１  ｍＬ）、Ｆｅ（５．０当量、１３．５７ｍｍｏｌ、７５８．１ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．０当量、１３．５７ｍｍｏｌ、７２６．１ｍｇ）、および水（１．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を３０分間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、灰色の油として２４０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１５５．２．
【０５２０】
工程２６−３。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．０当量、０．５４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２．０当量、１．０８ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．００当量、１．０８ｍｍｏｌ、２０５ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間１００℃で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として１６０ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．１、５０６．１．
【０５２１】
工程２６−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、大気のＮ２下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．５当量、０．１２ｍｍｏｌ、１９．６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ、８．２ｍｇ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（０．２当量、０．０２ｍｍｏｌ、４．６ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量、０．２４ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）、トルエン（３．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を２時間８０℃で撹拌し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、２０ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．６．
【０５２２】
工程２６−５。５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌し、濃縮し、凍結乾燥によって乾燥させることで、白色の固形物として８．１ｍｇ（３９％）の５−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリルのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２．
【０５２３】
以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例２６と同様に調製した。
【０５２４】
【表１７】
2021512889.tif 000154
【０５２５】
実施例２７．５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２−５１）
【０５２６】
【化１０２】
2021512889.tif 000155
【０５２７】
工程２７−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．４９ｍｍｏｌ、５５０ｍｇ、「実施例９、工程９−１」）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１５当量、０．２２ｍｍｏｌ、１５９ｍｇ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（２．５当量、３．７３ｍｍｏｌ、６２５ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０当量、４．４７ｍｍｏｌ、６２１ｍｇ）を添加した。Ｎ２を５分間反応溶液で泡立たせ、１．０ｍＬの水を添加した。結果として生じた混合物を１．５時間１００℃で加熱し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後、水（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜５％）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、白色の固形物として５００ｍｇの所望の表題生成物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．４．
【０５２８】
工程２７−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル−ホルミルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０当量、１．２０ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）と水（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１２時間空気下で１００℃で加熱し、室温に冷まして、水（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた懸濁液をろ過し、集めた固形物を水（３×２．０ｍＬ）で洗浄することで、茶色の固形物として１２６ｍｇの表題化合物を得た。この材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．２．
【０５２９】
工程２７−３。５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌し、得られた残留物を、０．０５％のＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出させる逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、およびＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層をＥｔＯＥｔ（０．１０ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌで処理し、濃縮し、高真空下で乾燥させることで、ＨＣｌ塩として２４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．３．
【０５３０】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例２７と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。１，２−ジアミノベンゼンを用いるアルデヒドの環化反応は、大気酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、あるいは他の溶媒中での加熱によって実行可能である。ＨＣｌまたはギ酸またはＴＦＡ円などの様々な塩が得られることもある。
【０５３１】
【表１８−１】
2021512889.tif 000156
【０５３２】
【表１８−２】
2021512889.tif 000157
【０５３３】
実施例２８．５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（化合物２−１６５）
【０５３４】
【化１０３】
2021512889.tif 000158
【０５３５】
工程２８−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０当量、１３．６ｍｍｏｌ、３．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１３．６ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、ＴＥＡ（２．５当量、３４．０ｍｍｏｌ、３．４ｇ）、およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を２時間８０℃で撹拌し、室温に冷まし、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として３．３ｇ（６３．１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．２、３８６．２．
【０５３６】
工程２８−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．６１ｍｍｏｌ、２３５ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．０６当量、０．０３７ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）ベンゾニトリル（１．５当量、０．９２ｍｍｏｌ、２４３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、２．７６ｍｍｏｌ、２５３ｍｇ）、およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間８０℃で撹拌し、その後、室温に冷ました。固形物をろ過して、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布し、黄色固形物として１７０ｍｇ（６２．８３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２．
【０５３７】
工程２８−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−［７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．３６ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に、４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（４．０当量、１．４５ｍｍｏｌ、１７８ｍｇ）とＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、０．７２ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を添加した。結果として生じる溶液を８時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製することで、赤色の固形物として９０ｍｇ（４５．６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−［７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．２．
【０５３８】
工程２８−４。５−［４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−［７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４，５−ジフルオロフェニル）−５−［７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０９ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、２０ｍｌ／分の流量において６分で水（０．０５％のＴＦＡ）と５．０％〜最大３５．０％のＡＣＮで溶出させるＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することで、赤色の固形物として１６ｍｇ（３１．２％）の冷凍乾燥時の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２．
【０５３９】
実施例２９．４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル（化合物２−１５１）
【０５４０】
【化１０４】
2021512889.tif 000159
【０５４１】
工程２９−１。３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの調製：１−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０当量、２８．５ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を、ＴＨＦ（２．０Ｍ、１．４当量、４０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中でＮ−メチルアミンと組み合わせた。結果として生じた混合物を６時間室温で撹拌した。真空下で反応溶液を濃縮することで、オレンジ色の固形物として５．０ｇの粗製物３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６．５．
【０５４２】
工程２９−２。３−クロロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製：２５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の３−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１．０当量、２６．８ｍｍｏｌ、５．０ｇ）、水（２０ｍＬ）、プロパノ−２−オール（１００ｍＬ）、Ｆｅ（５．０当量、１３４．０ｍｍｏｌ、７．５ｇ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５．０当量、１３４．０ｍｍｏｌ、７．２ｇ）を置いた。結果として生じた溶液を３時間８０℃で撹拌し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、オレンジ色の固形物として１．２ｇ（２８．６％）の３−クロロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝１５７．０．
【０５４３】
工程２９−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−ホルミル−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：４０ｍＬのフラスコに、窒素下で４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１．０当量、１．５６ｍｍｏｌ、２８６ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０当量、３．１２ｍｍｏｌ、７９３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量、０．１６ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）、ＫＯＡｃ（３．０当量、４．６８ｍｍｏｌ、４６０ｍｇ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を置いた。反応溶液を９０℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。この粗製溶液に、窒素下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．５６ｍｍｏｌ、６００ｍｇ、「工程２８−１、実施例２８」）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．１０当量、０．１６ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、４．６８ｍｍｏｌ、６４７ｍｇ）、およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を１時間８０℃で撹拌し、室温に冷まし、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として６００ｍｇ（９４．３％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２．
【０５４４】
工程２９−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−シアノ−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−ホルミル−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、３−クロロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０当量、０．２９ｍｍｏｌ、４６．１ｍｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、０．２９ｍｍｏｌ、５６．０ｍｇ）、およびＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を３時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。粗製物を酢酸エチルで抽出し、その後、濃縮し、２０ｍｌ／分の流量において６分で水（０．０５％のＴＦＡ）と２％〜２５％のＢの勾配で溶出させるＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として５２ｍｇ（６４．９％）の表題化合物を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．１、５４７．１．
【０５４５】
工程２９−４。４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−シアノ−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じる溶液を１時間室温で撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、凍結乾燥することで、白色の固形物として４１．９ｍｇ（７８．６％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１、４４６．１．
【０５４６】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例２９と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。１，２−ジアミノベンゼンを用いるアルデヒドの環化反応は、大気酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、あるいは他の溶媒中での加熱によって実行可能である。ＨＣｌまたはギ酸またはＴＦＡ円などの様々な塩が得られることもある。
【０５４７】
【表１９】
2021512889.tif 000160
【０５４８】
実施例３０．４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル（化合物２−１６６）
【０５４９】
【化１０５】
2021512889.tif 000161
【０５５０】
工程３０−１。Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−シアノ−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−ホルミル−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、「実施例２９、工程２９−３」）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、２０．１ｍｇ）とＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、０．２０ｍｍｏｌ、３７．３ｍｇ）を添加した。結果として生じた反応溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムに塗布して、黄色固形物として３２ｍｇ（５５．０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−シアノ−［３，４−ピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．１、  ５９４．１．
【０５５１】
工程３０−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−シアノ−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０５ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、大気窒素下でトリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（ｔｒｉｏｘａｔｒｉｂｏｒｉｎａｎｅ）（１．０当量、０．０５ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０当量、０．０１ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、２２．４ｍｇ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。結果として生じた反応溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムに塗布して、黄色固形物として２０ｍｇ（７０．２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３ベンゾジアゾール−２−イル）−−シアノ−［３，４−ピリジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２．
【０５５２】
工程３０−３。４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。結果として生じた反応溶液を１時間周囲温度で撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製生成物を、水（０．０５％のＴＦＡ）とＡＣＮで溶出させるＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１５０ｍｍ  ５μｍ）を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、白色の固形物として７．０ｍｇの４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（６−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４−ビピリジン］−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩（３４．１％）を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．０．
【０５５３】
実施例３１．５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２−１５４）
【０５５４】
【化１０６】
2021512889.tif 000162
【０５５５】
工程３１−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、３．１２ｍｍｏｌ、１．２ｇ、「工程２８−１、実施例２８」）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．０当量、３．１２ｍｍｏｌ、７７２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１０当量、０．３１ｍｍｏｌ、３２３ｍｇ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（０．２０当量、０．６２ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量、９．３７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を１時間７０℃で撹拌し、室温に冷まし、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として９００ｍｇ（６７．９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．３。
【０５５６】
工程３１−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、１．８８ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）、４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（２．５当量、４．７１ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（３．０当量、５．６５ｍｍｏｌ、１０７５ｍｇ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を、６時間１００℃で撹拌し、室温に冷まし、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮した。残りの残留物を、水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）とＡＣＮで溶出させるＣ１８逆相カラムを用いるＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、茶色の固形物として７００ｍｇの表題化合物（７０．４％）を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２．
【０５５７】
工程３１−３。５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０９ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）とＴＦＡ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残りの残留物を、２０ｍＬ／分の流量で、水（０．０５％のＴＦＡ）の移動相ＡとＡＣＮの移動相Ｂを有するＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅ−ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーにかけた。生成物を、６分で１３．０％のＢ〜４０．０％のＢの勾配内で溶出した。凍結乾燥後に、表題化合物（１１．６ｍｇ、２２．６％、ＴＦＡ塩）を茶色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．２。
【０５５８】
実施例３２．４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリル（化合物２−１６２）
【０５５９】
【化１０７】
2021512889.tif 000163
【０５６０】
工程３２−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−シアノ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−シアノ−５−ホルミル−［３，４−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量、「工程２９−３、実施例２９」）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮａ２Ｓ２Ｏ５（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。結果として生じた溶液を２時間７０℃で撹拌し、その後、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として４５ｍｇ（６０．０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．０。
【０５６１】
工程３２−２。４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−カルボニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２’−シアノ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−［３，４’−ビピリミジン］−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートのＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、真空内で濃縮した。得られた残留物を、２０ｍＬ／分の流量で、水（０．０５％のＴＦＡ）とＡＣＮで溶出させるＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を６分で１５．０％のＡＣＮ〜４０．０％のＡＣＮの勾配内で溶出させ、組み合わせ、冷凍乾燥させることで、白色の固形物として表題化合物（２０．９ｍｇ、ＴＦＡ塩、４５．２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１。
【０５６２】
実施例３３．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−１５５）
【０５６３】
【化１０８】
2021512889.tif 000164
【０５６４】
工程３３−１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、２．８６ｍｍｏｌ、１．１ｇ、「工程２８−１、実施例２８」）、３−シアノフェニルボロン酸（２．０当量、５．７２ｍｍｏｌ、８４１ｍｇ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．０５当量、０．１４ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、８．６８ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を８０℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラム上に塗布することで、黄色の固形物として１．０ｇ（８５．９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２。
【０５６５】
工程３３−２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、２．４６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（４．０当量、９．７４ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０当量、４．９２ｍｍｏｌ、９３５ｍｇ）、およびＮＭＰ（１５ｍＬ）を置いた。結果として生じた溶液を、７時間１００℃で撹拌し、室温に冷まし、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮した。残りの残留物を、１０分で２５．０％のＡＣＮから５０．０％までの勾配の水（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３＋０．０５％のＮＨ４ＯＨ）とＡＣＮで溶出させるＣ１８逆相カラムを用いるＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製することで、赤色の固形物として６００ｍｇの表題化合物（４７．９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０．３。
【０５６６】
工程３３−３。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を３時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮して、残りの残留物を、２０ｍｌ／分の流量で水（Ａ、０．０５％のＴＦＡ）とＡＣＮ（Ｂ）の移動相を用いるＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を、６分で１３．０％のＡＣＮ〜４０．０％のＡＣＮの勾配内で溶出させることで、冷凍乾燥後のオレンジ色の固形物として２６．８ｍｇの表題化合物のＴＦＡ塩（５２．２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２。
【０５６７】
実施例３４．２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物２−１７６）
【０５６８】
【化１０９】
2021512889.tif 000165
【０５６９】
工程３４−１。２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−カルボニトリルの調製：５０ｍＬのフラスコに、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量、２．８８ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２当量、０．５８ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．０当量、５．７６ｍｍｏｌ、６８０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１０当量、０．２９ｍｍｏｌ、２９９ｍｇ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応系を窒素でパージし、２時間１２０℃で加熱した。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残りの残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、オレンジ色の固形物として２００ｍｇ（４２．３％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５．１。
【０５７０】
工程３４−２。２，３−ジアミノピリジン−４−カルボキサミドの調製：２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−カルボニトリル（１．０当量、０．９１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のプロパノ−２−オール（５．０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（５．０当量、４．５７ｍｍｏｌ、２５５ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．０当量、４．５７ｍｍｏｌ、２４４ｍｇ）、および水（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させるシリカゲルカラムに塗布することで、淡黄色固形物として１００ｍｇ（８１．６％）の２，３−ジアミノピリジン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５３．２。
【０５７１】
工程３４−３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「実施例３１、工程３１−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．１２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ、「実施例３１、工程３１−１」）と２，３−ジアミノピリジン−４−カルボキサミド（２．０当量、０．２４ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）から、表題化合物（３５ｍｇ、５３．４％）が調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．３。
【０５７２】
工程３４−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ）に、ＴＥＡ（４．５当量、０．２８ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）と無水トリフルオロ酢酸（２．０当量、０．１２ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間周囲温度で撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、淡黄色の固形物として２５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９．３。加えて、１０ｍｇの副産物Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドも淡黄色の固形物として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．２。
【０５７３】
工程３４−５。２−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製：「実施例３１、工程３１−２」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．０４６ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）から、表題化合物（７．６ｍｇ）がＴＦＡ塩として調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．２。
【０５７４】
実施例３５．２−｛４−［（３Ｓ）−３−ミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物２−１７９）
【０５７５】
【化１１０】
2021512889.tif 000166
【０５７６】
工程３５−１。２−｛４−［（３Ｓ）−３−ミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製：８ｍＬのバイアルに、Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛７−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０当量、０．０１８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ、「実施例３４、工程３４−４からの副産物」）、ＮａＯＨ（４．２当量、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を置いた。結果として生じた反応溶液を５０℃で５時間撹拌した。粗製生成物を濃縮し、２０ｍＬ／分の流量で水（Ａ、０．０５％のＴＦＡ）とＡＣＮ（Ｂ）の移動相を有するＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、以下のような勾配を使用して溶出した：６分で０−３５％のＢ、１分間９５％で保持、１分で１９％まで下げ、１分間１９％で維持。これにより、オレンジ色の固形物として０．８ｍｇ（３．２％）の２−｛４−［（３Ｓ）−３−ミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリルを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．３。
【０５７７】
実施例３６．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミド（化合物２−１６９）
【０５７８】
【化１１１】
2021512889.tif 000167
【０５７９】
工程３６−１。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミドの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ、３０ｍｇ、「化合物２−２０２」）とＨＣｌ／ＥＡ（１．０Ｍ、１０当量、０．６ｍＬ）を置いた。結果として生じた反応溶液を３時間室温で撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮し、２０ｍＬ／分の流量で水（Ａ、０．０５％のアンモニア）とＡＣＮ（Ｂ）の移動相を有するＸｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、８分で１５％〜３５％のＢの勾配で溶出した。純粋な画分を濃縮され、水（１０ｍｌ）と組み合わせた。濃縮ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を添加し、結果として生じた混合物を真空下で凍結乾燥させた。これによって、赤色の固形物として１３．２ｍｇ（４３．３％）の３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝−５−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２。
【０５８０】
実施例３７．３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（化合物２−１６９）
【０５８１】
【化１１２】
2021512889.tif 000168
【０５８２】
工程３７−１。５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンの調製：１００ｍＬの３首の丸底フラスコに、４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（１．０当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．４ｇ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を置いた。反応系を液体窒素浴内で−５０℃に冷却し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．０当量、１９．６ｍｍｏｌ、５．６ｇ）を添加した。結果として生じた溶液を３０分間−５０℃で撹拌し、３０分で２５℃まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮することで、オフホワイト固形物として３．２ｇ（８１．０％）の５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００．８、２０２．８．
【０５８３】
工程３７−２。５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコにＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を添加し、反応系を−１０℃まで冷却した。同じ温度で、５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（１．０当量、２．４９ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を５分かけて少量ずつ添加し、その後、１０分かけて少量ずつＫＮＯ３（１．４当量、３．４８ｍｍｏｌ、０．４ｇ）を添加した。結果として生じた反応溶液を１時間室温で撹拌した。ｐＨ＞７になるまで、反応混合物を水／氷（３０ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。沈殿した固体の生成物と結果として生じた懸濁液をろ過した。固形物を集め、減圧下のオーブンで乾燥させた。これにより、黄色の固形物として０．４５ｇ（７３．５％）の５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５．９、２４７．９．
【０５８４】
工程３７−３。４，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量、２．６４ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）、ＨＣＯＯＮＨ４（４．８当量、１２．７ｍｍｏｌ、０．８０ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．０２当量、０．０６ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）を置いた。結果として生じた反応溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮することで、オフホワイト固形物として０．３２ｇ（８８．３％）の４，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３８．０。
【０５８５】
工程３７−４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの調製：「工程３３−２、実施例３３」に記載される方法と同様の方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート（１．０当量、０．２８ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）と４，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（１．２当量、０．３３ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）から、表題化合物がＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中で調製された。粗製の反応溶液を、それ以上処理することなく次の工程に使用した。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．１．
【０５８６】
工程３７−５。３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートの粗製のＤＭＳＯ溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した：結果として生じた反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を２０ｍｌ／分の流量で水（Ａ、０．０５％のＴＦＡ）とＡＣＮ（Ｂ）の移動相を有するＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、６分で３０．０％〜６０．０％の勾配で溶出した。これによって、オフホワイトの固形物として３２ｍｇ（７７．９％）の３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−｛５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリルのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．２．
【０５８７】
様々な工程での試薬と基質の適切な置換によって、以下の化合物を実施例３７と同様に調製し、それは、適切な試薬を用いる周知の化学によるベンゾイミダゾール上のさらなる官能基修飾を必要とすることもある。１，２−ジアミノベンゼンを用いるアルデヒドの環化反応は、大気酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、またはＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いずに、湿ったＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、あるいは他の溶媒中での加熱によって実行可能である。ＨＣｌまたはギ酸またはＴＦＡ円などの様々な塩が得られることもある。
【０５８８】
【表２０】
2021512889.tif 000169
【０５８９】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０５９０】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０５９１】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００−５００ｍｇで維持する。
【０５９２】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０５９３】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０５９４】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。
【０５９５】
実施例Ｂ−１：ＳＳＴＲアッセイ膜調製
粗製の膜画分は、５つのヒトあるいはげっ歯類のソマトスタチン受容体サブタイプの１つを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製される。細胞を、以下の添加剤：１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｉｂｃｏ）を有するＤＭ−ＭＥＭ成長培地（Ｇｉｂｃｏ）中の標準的な組織培養皿の上で８５−１００％のコンフルエンスまで増殖させる。細胞膜を調製するために、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する１Ｘのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で細胞を一度洗浄し、その後、ナトリウムを含まない結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ塩基、５ｍＭのＭｇＣ１２−６Ｈ２Ｏ、およびｐＨ７．８に調節された１ｍＭのＥＧＴＡ）で洗浄する。その後、細胞を擦り落として、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１００ｕｇ／ｍＬのペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）、５０ｕｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、２５ｕｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、および１０ｍｇ／ｍＬのバシトラシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を含有する結合緩衝液に入れる。細胞を４３，５００ｘｇで遠心分離機にかけ、均質化し、結果として生じた細胞膜を６７，０００ｘｇで遠心分離によって集める。その後、ガラスのダウンス型ホモジナイザー（ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する結合緩衝液中で膜を再懸濁する。
【０５９６】
機能アッセイ
一般的な概要：５つのＳＳＴＲサブタイプはすべて、アゴニストによって活性化されると細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を減少させる、Ｇｉ共役Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。したがって、細胞内ｃＡＭＰレベルの測定は、本発明の化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために使用することができる（Ｊｏｈｎ  Ｋｅｌｌｙ，  Ｔｒｏｙ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ．  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  ａｎｄ  Ｒｏｌａｎｄ  Ｓｅｉｆｅｒｔ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，２．２．１−２．２）。細胞内のｃＡＭＰアッセイの１つの例が以下に記載される。
【０５９７】
ＳＳＴ２ＲのためのｃＡＭＰアッセイプロトコル：
アッセイの４日前に、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃３１２８２−０４−９）を補充したＨａｍのＦ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ２を安定して発現する５，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を蒔く。細胞を、３７°Ｃ、５％ＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した［１ｘハンクスの平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７°Ｃで２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０−１０，０００ｎＭである）細胞を５０μＬの溶解バッファ（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１−２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のｃＡＭＰ濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のＥＣ５０は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄプリズムｖ６またはｖ７である。
【０５９８】
ＳＳＴ３ＲのためのｃＡＭＰアッセイプロトコル：
アッセイの４日前に、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃１０８３２１−４２−２）を補充したＨａｍのＦ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ３を安定して発現する２，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を蒔く。細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した［１ｘハンクス平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７°Ｃで２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０−１０，０００ｎＭである）細胞を３０分間、５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で２５０μＬに希釈する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１−２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のｃＡＭＰ濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のＥＣ５０は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄプリズムｖ６またはｖ７である。
【０５９９】
ｃＡＭＰアッセイプロトコルｈＳＳＴ４Ｒ：
アッセイの４日前に、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃１０８３２１−４２−２）を補充したＨａｍのＦ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ４を安定して発現する２，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を蒔く。細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した［１ｘハンクス平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７°Ｃで２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０−１０，０００ｎＭである）細胞を３０分間、５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で２５０μＬに希釈する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１−２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のｃＡＭＰ濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のＥＣ５０は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄプリズムｖ６またはｖ７である。
【０６００】
ＳＳＴ５ＲのためのｃＡＭＰアッセイプロトコル：
アッセイの４日前に、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃１０８３２１−４２−２）を補充したＨａｍのＦ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ５を安定して発現する２，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を蒔く。細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した［１ｘハンクス平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７°Ｃで２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０−１０，０００ｎＭである）細胞を３０分間、５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理し、その後、ライセートをアッセイ緩衝液で２５０μＬに希釈する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１−２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のｃＡＭＰ濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のＥＣ５０は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄプリズムｖ６またはｖ７である。
【０６０１】
化合物の例示的な生物学的活性は、ヒトＳＳＴ受容体によってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、以下の表で実証される。
【０６０２】
表Ａは、ヒトＳＳＴ５受容体によってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、化合物の例示的な生物学的活性を例証しており、ここで、ａはＥＣ５０＜１０ｎＭであることを意味し、ｂはＥＣ５０が１０〜１００ｎＭの間であることを意味し、ｃはＥＣ５０が１００〜１０００ｎＭの間であることを意味し、ｄはＥＣ５０＞１０００ｎＭであることを意味する。
【０６０３】
【表２１−１】
2021512889.tif 000170
【０６０４】
【表２１−２】
2021512889.tif 000171
【０６０５】
【表２１−３】
2021512889.tif 000172
【０６０６】
【表２１−４】
2021512889.tif 000173
【０６０７】
【表２１−５】
2021512889.tif 000174
【０６０８】
【表２１−６】
2021512889.tif 000175
【０６０９】
表Ｂは、ヒトＳＳＴ５受容体およびヒトＳＳＴ２受容体によってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、ＳＳＴ２受容体を上回るＳＳＴ５受容体に対する例示的な化合物の例示的な生物学的選択性を実証しており、ここで、ａはＥＣ５０＜１０ｎＭであることを意味し、ｂはＥＣ５０が１０〜１００ｎＭの間であることを意味し、ｃはＥＣ５０が１００〜１０００ｎＭの間であることを意味し、ｄはＥＣ５０＞１０００ｎＭであることを意味する。＋＝１０〜９９；＋＋＝１００〜４９９；＋＋＋＝≧５００．
【０６１０】
【表２２−１】
2021512889.tif 000176
【０６１１】
【表２２−２】
2021512889.tif 000177
【０６１２】
【表２２−３】
2021512889.tif 000178
【０６１３】
表Ｃは、ヒトＳＳＴ５受容体およびヒトＳＳＴ３受容体によってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、ＳＳＴ３受容体を上回るＳＳＴ５受容体に対する例示的な化合物の例示的な生物学的選択性を実証している。
【０６１４】
【表２３】
2021512889.tif 000179
【０６１５】
表Ｄは、ヒトＳＳＴ５受容体およびヒトＳＳＴ４受容体によってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、ＳＳＴ４受容体を上回るＳＳＴ５受容体に対する例示的な化合物の例示的な生物学的選択性を実証している。
【０６１６】
【表２４】
2021512889.tif 000180
【０６１７】
実施例Ｂ−２：肝臓ミクロソームの安定性アッセイプロトコル：
所望の化合物のインビトロの安定性は、０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームのタンパク濃度において、プールされた男性と女性のヒト、プールされたオスのスプラーグドーリーラット、プールされたオスのカニクイザル、およびプールされたオスのビーグル犬の肝臓ミクロソームを使用して、様々な種について判定された。インキュベーションはカリウムリン酸塩緩衝液（５０ｍＭ）で実行された。ＮＡＤＰＨ生成系は、すべての実験についてＮＡＤＰ＋（１ｍＭ）、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、グルコース−６−リン酸（５ｍＭ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（１単位／ｍＬ）から構成された。ＤＭＳＯ／アセトニトリル中の所望の化合物を加えて１μＭの最終インキュベーション濃度を達成した（最終的なＤＭＳＯ含有量は０．１％ｖ／ｖであり、および最終アセトニトリル含有量は０．９％であった）。最終的なインキュベーション容量は４００μＬであった。インキュベーションは、振盪している水浴中で０、５、１０、２０、４０、および６０分間、３７°Ｃで実施され、５０μＬのインキュベーション混合物を取り除き、内部標準を含有している１００μＬの氷冷のアセトニトリルを添加することにより、終了した。３５００ｒｐｍおよび３０分間の４°Ｃでの遠心分離による沈澱反応後、所望の化合物と内部標準は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの方法を使用して、結果として生じた上清中で分析された。ＭＳ条件は各分析物について最適化された。所望の化合物の消耗率が測定され、半減期、スケールされた固有クリアランス、および予測されたスケールされた全身クリアランス計算は、このデータを使用して行われた。
【０６１８】
実施例Ｂ−３：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６酵素時間依存性阻害（ＴＤＩ）アッセイプロトコル：
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６酵素媒介性のデキストロメトルファンＯ脱メチル化（デキストロルファン）の阻害は、０．１ｍｇ／ｍＬのミクロソームのタンパク濃度においてプールされた男性と女性のヒト肝臓ミクロソームを使用して判定された。ＮＡＤＰＨ生成系混合物は、リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ）、ＮＡＤＰ＋（１ｍＭ）、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、グルコース−６−リン酸（５ｍＭ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（１単位／ｍＬ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）、および水から構成された。６つの様々な濃度（０．１％ｖ／ｖの最終的なＤＭＳＯ含有量）に連続希釈されたＤＭＳＯ中の所望の化合物が、ＮＡＤＰＨ生成系に添加された。ＣＹＰ  ２Ｄ６基質デキストロメトルファンは、５μＭの最終的なインキュベーション濃度で添加された。最終的なインキュベーション容量は２００μＬであった。ＣＹＰ  ２Ｄ６の直接の時間依存性阻害剤として薬物候補を評価するために、インキュベーションは振盪している水浴中で１０分間３７°Ｃで実施された。別個の試験プレートでは、代謝産物の形成を可能にするために、薬物候補は、デキストロメトルファン基質のない状態でＮＡＤＰＨ生成系混合物において振盪している水浴中で３０分間３７°Ｃであらかじめインキュベートされた。このプレートは水浴から取り除かれ、５分間氷上に置かれた。その後、デキストロメトルファン基質が添加され、３０分間の事前のインキュベーション中に形成された任意の代謝産物がＣＹＰ  ２Ｄ６酵素を阻害するかどうかを判定するために、プレートは、振盪している水浴中で１０分間３７°Ｃでインキュベートされた。すべてのインキュベーションは、５０μＬのインキュベーション混合物を取り除き、および、内部標準を含有する２００μＬの氷冷のアセトニトリルに添加することにより、終了した。３５００ｒｐｍおよび３０分間の４°Ｃでの遠心分離による沈澱反応後、結果として生じた上清は、内部標準とＣＹＰ  ２Ｄ６酵素媒介性のデキストロメトルファンＯ脱メチル化代謝産物デキストロルファンを検出する多重反応モニタリング（ＭＲＭ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの方法を使用して分析され、ＩＣ５０値が決定された。
【０６１９】
表Ｅは、例示的な化合物の代表的なヒト肝臓のミクロソームの安定性および時間依存性ＣＹＰ２Ｄ６阻害（ＴＤＩ）を例示する。
【０６２０】
【表２５】
2021512889.tif 000181
【０６２１】
実施例Ｂ−４：げっ歯類における高インスリン症の遺伝モデル
げっ歯類における高インスリン症の遺伝モデル、とりわけ、ＳＵＲ１−／−マウスモデルにおいて本明細書に記載される選択的なソマトスタチンサブタイプ（ｓｓｔ５）アゴニストの効果を評価する代表的なアッセイが記載されている。ＳＵＲ１−／−マウスは、高インスリン症の最も一般的かつ重篤な遺伝形態である、ＫＡＴＰ先天性の高インスリン症（ＨＩ）の鍵となる病態生理学的な特徴を再生する。ＳＵＲ１−／−マウスは、対照の野生型と比較して、絶食時、有意に低血糖性であり、かつ、グルコース負荷時に有意に高血糖性である。絶食後の血漿グルコースレベルに対する本明細書に記載されたソマトスタチンサブタイプ（ｓｓｔ５）アゴニストの経口投与の効果の評価が以下に記載される。
【０６２２】
インビボ実験：
ＳＵＲ１−／−マウスおよび野生型マウスは、１週間３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で本明細書に記載されるソマトスタチンサブタイプ（ｓｓｔ５）アゴニストを投与される。空腹時血漿グルコース、インスリン、およびベタヒドロキシブチレートの濃度は、ベースラインでの１６時間の断食後および処置の１週間後に測定される。グルコースおよびインスリン耐性検査は処置期間中に実施される。
【０６２３】
サンプルサイズ：ＳＵＲ１−／−マウス中の平均空腹時血漿グルコースレベルは、５９．４＋／−５．０ｍｇ／ｄＬである。１つの群当たり５匹のマウスでは、（α０．０５を使用して）処置されたＶＳ対照で処置されたＳＵＲ１−／−マウスにおける空腹時血漿グルコースレベルでの２０％（上記レベルを正常な範囲に戻すことと同等）の差を検出するための９０％を超えるパワー（ｐｏｗｅｒ）がある。
【０６２４】
処置群：（１）本明細書に記載される化合物；（２）選択的なソマトスタチン２アゴニスト；および、（３）プラセボ。
【０６２５】
遺伝子型群：（１）ＳＵＲ１−／−マウス；および、（２）野生型マウス
【０６２６】
実験手順：
空腹時評価：空腹時血漿グルコースは１６時間の絶食後に測定される。血漿グルコースとベタヒドロキシブチレートのレベルは、尾のニック（１つのニックだけしか必要としない）から得られた血液中で携帯型のグルコース計（Ｎｏｖａ  Ｓｔａｔ  Ｓｔｒｉｐ  グルコース計）によってチェックされ、１５マイクロリットルの血液がインスリンレベルを測定するために採取される。
【０６２７】
腹腔内グルコース負荷試験：一晩断食させた後、マウスに、腹腔内用量のグルコース（２ｇ／ｋｇ）を与える。血漿グルコースとインスリンの濃度はベースラインでおよび２時間３０分毎に測定される。１５マイクロリットルの血液／時点が得られ、インスリンレベルで測定される。
【０６２８】
インスリン負荷試験：６時間の断食の後、マウスに、インスリン（１単位／ｋｇ）を腹腔内注入する。グルコース濃度はベースラインで、および３０分間１０分毎に測定されるか、あるいは、マウスが低血糖状態に達するまで測定され、その後、２時間３０分おきに測定される。
【０６２９】
インビトロ実験：
本明細書に記載されるソマトスタチンサブタイプ（ｓｓｔ５）アゴニストあるいは選択的なソマトスタチン２アゴニストのインスリン分泌に対する直接的な効果は、野生型およびＳＵＲ１−／−マウスからの単離された膵島で試験される。化合物の直接的な効果はさらに、膵切除術を経験するＫＡＴＰＨＩを抱える患者から単離された膵島と、健康なヒト志願者から単離された膵島で試験される。
【０６３０】
バッチインキュベーション：９６ウェルプレートフォーマットにおいて各条件の４つの複製を備える各ウェルにつき５つの膵島が試験に使用される。４つの濃度の２つの化合物（本明細書に記載されるソマトスタチンサブタイプ（ｓｓｔ５）アゴニストおよびソマトスタチン２アゴニスト）の不在下または存在下において、４つの濃度のグルコース（０、５、１０、および２５ｍＭ）あるいはアミノ酸（０、２、４、および１０ｍＭ）の混合物に、膵島を晒す。インスリン分泌に対する化合物と有効量の効果は、これらの実験の後に得られる。
【０６３１】
細胞質カルシウム測定：細胞質カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）動態は、カルシウムインジケータとしてＦｕｒａ−２を使用して評価され；野生型あるいはＳＵＲ１−／−マウスから単離された膵島は、グルコースとアミノ酸に晒される。［Ｃａ２＋］ｉ動態に対する化合物の効果は直接評価される。
【０６３２】
膵島灌流：バッチインキュベーションとカルシウム測定の後に、化合物の有効濃度が決定される。インスリン分泌動態に対する有効量のこれらの化合物の効果は、灌流された膵島で評価される。
【０６３３】
ＫＡＴＰＨＩのヒトの膵島：化合物はＫＡＴＰＨＩのヒトの膵島でも試験される。膵島は膵切除術を経験したＫＡＴＰＨＩを抱える患者からの手術検体から単離される。ＫＡＴＰＨＩは、化合物の不在下または存在下でのアミノ酸とグルコース刺激に応答して灌流される。［Ｃａ２＋］ｉ動態も試験される。
【０６３４】
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のためにものに過ぎず、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。
【国際調査報告】
2021512889.tif 000201
2021512889.tif 000202
2021512889.tif 000203
2021512889.tif 000204