(57)【要約】本開示は、生物組織のバイオマーカを定量化するための方法及びシステムに関する。２つのスペクトルサブ間隔は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるような様式で、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長において取得される組織の複数の画像から決定される。組織は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して照明される。組織によって反射される光の測定値は、イメージングセンサを使用して取得され、組織のバイオマーカの指標は、取得した測定値を使用して計算される。主波長間隔は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、組織内に存在する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
イメージングセンサを使用して、主波長間隔内の離散波長において前記組織の複数の画像を取得するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが、目的の臨床的変数と相関性があるような様式で決定するステップと、
前記プロセッサを使用して、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の前記画像データを使用して前記組織の前記バイオマーカの指標を計算するステップと、を含み、
前記主波長間隔が、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した前記画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、前記組織内に存在する、方法。
【請求項２】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが、目的の臨床的変数と相関性があるような様式で、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長において取得される前記組織の複数の画像から決定するステップと、
前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して前記組織を照明するステップと、
イメージングセンサを使用して、前記組織によって反射される光の測定値を取得するステップと、
取得した前記測定値を使用して前記組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含み、
前記主波長間隔が、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した前記画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、前記組織内に存在する、方法。
【請求項３】
前記目的の臨床的変数が、疾病、疾病の重症度若しくはサブタイプ、既知のバイオマーカ、又は生理学的状態のうちの任意の１つ又は組合せを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記主波長間隔が、取得した前記画像が前記組織のハイパースペクトル又はマルチスペクトル表現を表すものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
複数の画像を取得するステップが、異なる波長で動作する１つ又は複数のカメラを使用することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々についてのスペクトルパラメータを抽出して、前記組織のマルチスペクトル表現を形成するステップを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
取得した前記画像内にスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の組合せのスペクトル情報及び前記スペクトル交絡因子が、直交、無相関、又は独立であるような様式で実施される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、バンド選択方法、機械学習アルゴリズム、又は人工知能エンジンを適用することによって実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記目的の変数が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して脳において測定されるか、脳脊髄液（ＣＳＦ）において測定されるアミロイドベータの量又は分布を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記バイオマーカの指標を計算するステップが、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記多変量統計が、回帰、ロジスティック回帰、又は判別を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記機械学習又は人工知能技術が、人口統計情報、臨床情報、他の目的の変数、又は前記画像データ内の複数の目的の領域から成る、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、マルチスペクトルデータを前記バイオマーカを表すスコアに変換する機械学習アルゴリズムによって実施される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ又は複数の光源に光学フィルタを適用するステップをさらに含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ又は複数の光源によって生成される光の光路に沿って光学フィルタを適用するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組織が、ヒトの網膜であり、前記光学フィルタが、前記ヒトの目に適用されるコンタクトレンズ内に埋め込まれる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
１つ又は複数の光源を備える光学アセンブリであり、少なくとも２つの既定のスペクトル間隔内の波長で前記組織の一部分を照明するように配置される、光学アセンブリと、
前記組織の前記一部分から反射される光を受け、前記光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリとを具備し、
前記少なくとも２つの既定のスペクトルサブ間隔が、既知の目的の変数に特有である、システム。
【請求項２０】
ユーザ選択された組織のバイオマーカに基づいて前記少なくとも２つの光スペクトル間隔を選択するように配置されるバイオマーカ選択アセンブリを具備する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記イメージングセンサからデータを受信するように配置される処理モジュールであって、
前記イメージングセンサから受信される前記データを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、前記組織のマルチスペクトル表現を形成し、
前記組織の前記マルチスペクトル表現を処理して、前記バイオマーカを定量化するように構成される、処理モジュールを具備する、請求項１９又は２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記組織が、前記網膜の一部分であり、前記バイオマーカが、リスクを予測／階層化する、アルツハイマー病をスクリーニング又は診断するためのアミロイドベータ（ＡＢ）の指標であり、前記少なくとも２つのスペクトル間隔が、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記光学アセンブリが、前記少なくとも２つのスペクトル間隔内のスペクトルを有する光を生成するように配置される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記照明アセンブリが、前記少なくとも２つのサブスペクトル間隔内の生成された前記光路又は反射された前記光路をフィルタリングするように配置される光学フィルタを備える、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記組織が、前記網膜の一部分であり、前記目的の変数が、アルツハイマー病に関連する脳又は脳脊髄液アミロイドベータレベルであり、前記少なくとも２つのスペクトル間隔が、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して前記組織のハイパースペクトル画像を取得するステップと、
前記ハイパースペクトル画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップと、
前記組織のスペクトルモデルを、前記スペクトルモデル及び特定された前記スペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出するステップと、
導出された前記スペクトルモデルを使用して前記組織の前記バイオマーカの指標を計算するステップとを含む方法。
【請求項２７】
前記組織の前記スペクトルモデルが、特定された前記スペクトル交絡因子に対して直交、無相関、又は独立であるように導出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記スペクトルモデルが、２つの群間の主要スペクトル差から導出され、各群が、異なる量の目的の変数を有する、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
組織のスペクトルモデルを導出するステップが、前記組織のクリーンなハイパースペクトル表現を、前記組織の前記クリーンなハイパースペクトル表現が、前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を低減しているような様式で、前記組織の前記ハイパースペクトル表現及び前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子の前記スペクトルシグネチャを処理することによって導出することを含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組織のハイパースペクトル画像を取得するステップが、１つ又は複数の光源を使用して、隣接する既定の波長範囲内の単色又は狭帯域幅光で前記組織を順次照明すること、及び各波長について、前記イメージングセンサを使用して、前記組織によって反射される前記光の測定値を取得することを含む、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップが、スペクトルデータベースからスペクトル交絡因子の１つ又は複数のスペクトルプロファイルを読み取ること、並びに前記ハイパースペクトル画像からの前記スペクトル情報及び前記１つ又は複数のスペクトルプロファイルを処理することを含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
クリーンなハイパースペクトル表現を導出するステップが、前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子の前記スペクトルプロファイルによって引き起こされるスペクトル可変性を前記スペクトル情報から除去することを含む、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップが、特定のスペクトル交絡因子を参照交絡因子として使用すること、並びに２つのハイパースペクトル画像間の画素ごと及び波長ごとの差を表すデルタハイパースペクトル画像を計算することを含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記スペクトル情報が、以下のステップ：
前記目的の変数に関して異なっている群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
クラス内スペクトルデータベースの主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、及び
直角投影を使用して１つ又は複数の固有ベクトルを除去して、クラス内可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、に従って処理され、
前記バイオマーカが、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現に基づいたスペクトル次元低減を使用して定量化される、請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記スペクトル情報が、以下のステップ：
前記スペクトルデータベースの異なる群間の前記クラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
前記異なる群間の前記クラス間可変性の主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、
前記異なる群の組合せからの前記主固有ベクトルの第１のセットに基づいた直角投影を使用して前記クラス間可変性を除去して、前記クラス間可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、
前記中間データセット内のクラス内可変性を算定するステップ、
前記中間データセットの前記クラス内可変性の主固有ベクトルの第２のセットを抽出するステップ、及び
統計データベース内の複数のクリーンなスペクトル表現の主固有ベクトルの第３のセットを抽出するステップ、に従って処理され、
少なくとも１つの非特異的な交絡因子によって引き起こされる前記スペクトル可変性を暫定的なスペクトル情報から除去することが、前記主固有ベクトルの第２のセットに基づいた直角投影を使用して前記クラス内可変性を前記暫定的なスペクトル情報から除去して、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現を作成することを含み、
前記バイオマーカが、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現に対する前記主固有ベクトルの第３のセットに基づいた投影を使用して定量化される、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、少なくとも１つの眼球の交絡因子を含み、定量化された前記バイオマーカが、ヒトの網膜における目的の変数の存在又は不在を示す、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの眼球のスペクトル交絡因子が、メラニン含有量における変動、白内障、水晶体の変色、ヘモグロビン含有量、網膜症、網膜色素上皮の厚さ若しくは密度、ＲＮＦＬ厚、脈絡膜厚、黄斑色素含有量、及び／又はそれらの組合せからなる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
隣接する波長範囲内の単色光により組織の一部分を連続して照明するように配置される照明アセンブリと、
前記組織の前記一部分によって反射される光を受け、前記光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
前記イメージングセンサからデータを受信するように配置され、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の方法を実施するために命令を実行するように構成される、処理モジュール及びメモリモジュールと、を具備する、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、組織のイメージングに基づいて、医学的状態を診断する、又は加齢効果を決定する分野に関する。より詳細には、本開示は、イメージング及び画像データ処理アルゴリズムを使用してバイオマーカ生物組織を定量化するための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]イメージング技術は、様々な病気の検出及び診断を助けるために一般的に使用される。被検者の生物組織の画像は、それらの生理的パラメータを、異常を検出するという観点で定量化するために分析される。アミロイド及び他の異常を検出するために一般的に使用される技術には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンが含まれる。ＰＥＴスキャンは、高額で時間がかかり、また被検者に不快感を引き起こし得る。
【０００３】
[0003]例えば、患者の網膜内の異常なアミロイドの存在は、網膜の状態を診断するために使用され得る。特に、被検者の網膜内のアミロイドの存在は、アルツハイマー病の発症を示し得ることが見出されている。他の病気、例えば、緑内障、糖尿病、糖尿病網膜症、高血圧症、循環器疾患、脳血管疾患、黄斑変性症、パーキンソン病、他のアミロイドパチー、及び他のタウオパチーの診断が、被検者の網膜内の異常の検出に基づき得ることもまた提起されている。
【０００４】
[0004]近年、目のハイパースペクトル画像の視覚分析及び数値画像処理の両方に関与する技術が、被検者の他の器官を原因とする疾病の兆候を検出するために提起されている。
【０００５】
[0005]生物組織のハイパースペクトル画像、特に目の画像に基づいた、バイオマーカの定量分析は、いくつかの健康状態の診断のための非常に将来有望なツールである。しかしながら、ハイパースペクトル画像を取得するために使用される市販のシステムは、依然として非常に高額であり、容易に入手できない。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]本発明の実施形態は、イメージング及び画像データ処理アルゴリズムを使用して組織のバイオマーカを定量化するための技術を提供する。特に、本発明の態様は、生物組織からハイパースペクトル画像データを取得して処理し、疾病と関連付けられた組織内のバイオマーカを定量化するためのシステム及び方法を提供する。本発明のさらなる態様は、組織からマルチスペクトル画像データを取得し、この画像データを処理してバイオマーカを定量化するためのシステム及び方法を提供する。
【０００７】
[0007]第１の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
イメージングセンサを使用して、主波長間隔内の離散波長において組織の複数の画像を取得するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるような様式で決定するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データを使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップと、を含み、
主波長間隔が、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、組織内に存在する、方法を提供する。
【０００８】
[0008]第２の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるような様式で、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長において取得される組織の複数の画像から決定するステップと、
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して組織を照明するステップと、
イメージングセンサを使用して、組織によって反射される光の測定値を取得するステップと、
取得した測定値を使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含み、
主波長間隔が、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、組織内に存在する、方法を提供する。
【０００９】
[0009]一実施形態において、目的の臨床的変数は、疾病、疾病の重症度若しくはサブタイプ、既知のバイオマーカ、又は生理学的状態のうちの任意の１つ又は組合せを含む。
【００１０】
[0010]一実施形態において、主波長間隔は、取得した画像が組織のハイパースペクトル又はマルチスペクトル表現を表すものである。
【００１１】
[0011]一実施形態において、本方法は、異なる波長で動作する１つ又は複数のカメラを使用することを含む複数の画像を取得するステップを含む。
【００１２】
[0012]一実施形態において、本方法は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々についてのスペクトルパラメータを抽出して、組織のマルチスペクトル表現を形成するステップを含む。
【００１３】
[0013]一実施形態において、本方法は、取得した画像内にスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップを含む。
【００１４】
[0014]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の組合せのスペクトル情報及びスペクトル交絡因子が、直交、無相関、又は独立であるような様式で実施される。
【００１５】
[0015]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、バンド選択方法、機械学習アルゴリズム、又は人工知能エンジンを適用することによって実施される。
【００１６】
[0016]一実施形態において、目的の変数は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して脳において測定されるか、脳脊髄液（ＣＳＦ）において測定されるアミロイドベータの量又は分布を含む。
【００１７】
[0017]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用することを含む。
【００１８】
[0018]一実施形態において、バイオマーカの指標を計算するステップは、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用する。
【００１９】
[0019]一実施形態において、多変量統計は、回帰、ロジスティック回帰、又は判別を含む。
【００２０】
[0020]一実施形態において、機械学習又は人工知能技術は、人口統計情報、臨床情報、他の目的の変数、又は画像データ内の複数の目的の領域から成る。
【００２１】
[0021]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、マルチスペクトルデータをバイオマーカを表すスコアに変換する機械学習アルゴリズムによって実施される。
【００２２】
[0022]一実施形態において、本方法は、１つ又は複数の光源に光学フィルタを適用するステップを含む。
【００２３】
[0023]一実施形態において、本方法は、１つ又は複数の光源によって生成される光の光路に沿って光学フィルタを適用すること含む。
【００２４】
[0024]一実施形態において、組織は、ヒトの網膜であり、光学フィルタは、ヒトの目に適用されるコンタクトレンズ内に埋め込まれる。
【００２５】
[0025]第２の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
１つ又は複数の光源を備える光学アセンブリであり、少なくとも２つの既定のスペクトル間隔内の波長で組織の一部分を照明するように配置される、光学アセンブリと、
組織の一部分から反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリとを具備し、
少なくとも２つの既定のスペクトルサブ間隔が、既知の目的の変数に特有である、システムが提供される。
【００２６】
[0026]一実施形態において、本システムは、ユーザ選択された組織のバイオマーカに基づいて少なくとも２つの光スペクトル間隔を選択するように配置されるバイオマーカ選択アセンブリを具備する。
【００２７】
[0027]一実施形態において、本システムは、イメージングセンサからデータを受信するように配置される処理モジュールであって、
イメージングセンサから受信されるデータを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、組織のマルチスペクトル表現を形成し、
組織のマルチスペクトル表現を処理して、バイオマーカを定量化するように構成される、処理モジュール、を具備する。
【００２８】
[0028]一実施形態において、組織は、網膜の一部分であり、バイオマーカは、リスクを予測／階層化する、アルツハイマー病をスクリーニング又は診断するためのアミロイドベータ（ＡＢ）の指標であり、少なくとも２つのスペクトル間隔は、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する。
【００２９】
[0029]一実施形態において、光学アセンブリは、少なくとも２つのスペクトル間隔内のスペクトルを有する光を生成するように配置される。
【００３０】
[0030]一実施形態において、照明アセンブリは、少なくとも２つのサブスペクトル間隔内の生成された光路又は反射された光路をフィルタリングするように配置される光学フィルタを備える。
【００３１】
[0031]一実施形態において、組織は、網膜の一部分であり、目的の変数は、アルツハイマー病に関連する脳又は脳脊髄液アミロイドベータレベルであり、少なくとも２つのスペクトル間隔は、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する。
【００３２】
[0032]第３の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して組織のハイパースペクトル画像を取得するステップと、
ハイパースペクトル画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップと、
組織のスペクトルモデルを、スペクトルモデル及び特定されたスペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出するステップと、
導出したスペクトルモデルを使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含む、方法が提供される。
【００３３】
[0033]一実施形態において、組織のスペクトルモデルは、特定されたスペクトル交絡因子に対して直交、無相関、又は独立であるように導出される。
【００３４】
[0034]一実施形態において、スペクトルモデルは、２つの群間の主要スペクトル差から導出され、各群が、異なる量の目的の変数を有する。
【００３５】
[0035]一実施形態において、組織のスペクトルモデルを導出するステップは、組織のクリーンなハイパースペクトル表現を、組織のクリーンなハイパースペクトル表現が、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を低減しているような様式で、組織のハイパースペクトル表現及び少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを処理することによって導出することを含む。
【００３６】
[0036]一実施形態において、組織のハイパースペクトル画像を取得するステップは、１つ又は複数の光源を使用して、隣接する既定の波長範囲内の単色又は狭帯域幅光で組織を順次照明すること、及び各波長について、イメージングセンサを使用して、組織によって反射される光の測定値を取得することを含む。
【００３７】
[0037]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップは、スペクトルデータベースからスペクトル交絡因子の１つ又は複数のスペクトルプロファイルを読み取ること、並びにハイパースペクトル画像からのスペクトル情報及び１つ又は複数のスペクトルプロファイルを処理することを含む。
【００３８】
[0038]一実施形態において、クリーンなハイパースペクトル表現を導出するステップは、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルプロファイルによって引き起こされるスペクトル可変性をスペクトル情報から除去することを含む。
【００３９】
[0039]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップは、特定のスペクトル交絡因子を参照交絡因子として使用すること、並びに２つのハイパースペクトル画像間の画素ごと及び波長ごとの差を表すデルタハイパースペクトル画像を計算することを含む。
【００４０】
[0040]一実施形態において、スペクトル情報は、以下のステップ：
目的の変数に関して異なっている群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
クラス内スペクトルデータベースの主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、及び
直角投影を使用して１つ又は複数の固有ベクトルを除去して、クラス内可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、に従って処理され、
バイオマーカは、組織のクリーンなスペクトル表現に基づいたスペクトル次元低減を使用して定量化される。
【００４１】
[0041]一実施形態において、スペクトル情報は、以下のステップ：
スペクトルデータベースの異なる群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
異なる群間のクラス間可変性の主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、
異なる群の組合せからの主固有ベクトルの第１のセットに基づいた直角投影を使用してクラス間可変性を除去して、クラス間可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、
中間データセット内のクラス内可変性を算定するステップ、
中間データセットのクラス内可変性の主固有ベクトルの第２のセットを抽出するステップ、及び
統計データベース内の複数のクリーンなスペクトル表現の主固有ベクトルの第３のセットを抽出するステップ、に従って処理され、
少なくとも１つの非特異的な交絡因子によって引き起こされるスペクトル可変性を暫定的なスペクトル情報から除去することは、主固有ベクトルの第２のセットに基づいた直角投影を使用してクラス内可変性を暫定的なスペクトル情報から除去して、組織のクリーンなスペクトル表現を作成することを含み、
バイオマーカは、組織のクリーンなスペクトル表現に対する主固有ベクトルの第３のセットに基づいた投影を使用して定量化される。
【００４２】
[0042]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子は、少なくとも１つの眼球の交絡因子を含み、定量化されたバイオマーカは、ヒトの網膜における目的の変数の存在又は不在を示す。
【００４３】
[0043]一実施形態において、少なくとも１つの眼球のスペクトル交絡因子は、メラニン含有量の変動、白内障、水晶体の変色、ヘモグロビン含有量、網膜症、網膜色素上皮の厚さ若しくは密度、ＲＮＦＬ厚、脈絡膜厚、黄斑色素含有量、及び／又はそれらの組合せからなる。
【００４４】
[0044]第５の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
隣接する波長範囲内の単色又は狭帯域光により組織の一部分を連続して照明するように配置される照明アセンブリと、
組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
イメージングセンサからデータを受信するように配置され、第４の態様に記載の方法を実施するために命令を実行するように構成される処理モジュール及びメモリモジュールと、を具備する、システムを提供する。
【００４５】
[0045]本発明は、疾病状態又は疾病の傾向を示す任意のバイオマーカを測定するのに好適である。例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病に関するアミロイドベータ、被検者内（眼内、及び両眼間）及び被検者間における白内障の変化するレベル及び網膜内のメラニン含有量、ＰＥＴスキャンによって測定される脳内のアミロイドベータ、又は脳脊髄液内のアミロイドベータ、ＲＮＦＬ厚、網膜厚、網膜内若しくは網膜下の血液が挙げられる。
【００４６】
[0046]先述の特徴及び他の特徴は、添付の図面を参照して単に例として提供される、それらの例証的な実施形態の以下の非制限的な説明を読むことによりさらに明白になるものとする。
【００４７】
[0047]本開示の実施形態は、添付の図面を参照して単に例として説明されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ハイパースペクトルイメージングに基づいて組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図である。
【図２】白内障及び色素沈着からのスペクトル効果の除去前及び後のスペクトルデータを示す図である。
【図３】組織のバイオマーカを定量化するためのシステムの概略図である。
【図４】網膜及び脈絡血管系、眼色素、並びに透光体の透明度に起因する眼内及び眼間の、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）データについての、内在する可変性を示す４つの目の代表的なＨＳモンタージュ（Ａ−Ｄ）と、主要内部網膜血管のセグメント化による一時的な血管アーケードの上位＆下位のサンプリングされた中心窩位置（Ｅ）と、対照及び症例についての異なるサンプリング場所における正規化された反射率スペクトル（Ｆ〜Ｋ）とを示す図である。
【図５】陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）からの網膜イメージングデータについての２つの主要スペクトル交絡因子の推測のグラフ（Ａ）、特定のサンプリング場所における修正された反射率スペクトルを示すグラフ（Ｂ）、すべての波長にわたる有意について偽陽性率制御を使用した群間の両側独立ｔ検定のＰ値を示すグラフ（Ｃ）、２つの群間の主要スペクトル差に対応する特定のサンプリング場所におけるスペクトルモデルのグラフ（Ｄ）を示す図である。
【図６】異なるサンプリング場所におけるＨＳスコアを使用して、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）の判別を描写するグラフを示す図である。
【図７】ＨＳスコアが、検証データセット内の陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）と有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）とをどのように判別することができるかを描写するグラフを示す図である。
【図８】（Ａ）検査眼及び他眼のＨＳスコア間の相関、並びに（Ｂ）白内障手術前と後のＨＳスコア間の相関を示す図である。
【図９】マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図である。
【図１０】マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するためのシステムの概略図である。
【図１１】広帯域光源とイメージングセンサにおける従来型の色アレイとを有する眼底カメラの光学的光路内の異なる位置にある帯域通過フィルタ（複数可）を用いた網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１２】光源並びにイメージングセンサにおけるカスタマイズ及び変更されたフィルタアレイを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１３】比較的狭帯域（複数可）の光を用いた照明及びイメージングセンサにおける従来型の色アレイを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１４】比較的狭帯域（複数可）での順次波帯照明及びイメージングセンサを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１５】アルツハイマー病のための網膜マルチスペクトルイメージングの３つの波帯の選択を示す図である。ＡＤＳＦは、どの波帯（フィルタ１、２、３）が、調査されるデータセットについて網膜内のアミロイドを検出するこのシナリオにおいて利用かを示す。
【図１６】陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）のハイパースペクトル（ＨＳ）及びマルチスペクトル（ＭＳ）網膜イメージングで獲得されるスコア間の関連を示す図である。
【図１７】それぞれ、緑内障を患う２人の患者からの従来型の色（ＲＧＢ）画像（左）と比較したＭＳスコア画像（右）のコントラスト強調の表現（Ａ及びＢ）、及び、従来の写真からの１つ１つのＲＧＢ色チャネルからのスコアと、ＲＧＢ眼底画像からのスコアと、ＭＳ画像からのスコアとの間で達成されるコントラスト強調の比較（Ｃ）を示す図である。
【図１８】ＯＣＴによって測定される網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）厚の画像（Ａ）、３つのスペクトル間隔を用いたＭＳイメージングを使用して推測されるＲＮＦＬ厚の画像（Ｂ）、及びＯＣＴによって測定されるＲＮＦＬ厚対ＭＳイメージングを使用して推測される厚さの相関を示すグラフ（Ｃ）を示す図である。
【図１９】網膜下及び網膜内液は、（Ａ）に描写されるように従来型のＲＧＢ眼底画像で検出するのが困難であることを示す図である。体液は、ＭＳイメージングを使用すると明らかに明瞭である（Ｂ）。
【図２０】脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）は多くの場合、（Ａ）に描写されるように従来型のＲＧＢ眼底イメージングで検出することは困難であることを示す図である。ＣＮＶは、ＭＳイメージングを使用するとより明瞭である（Ｂ）。
【図２１】網膜ＭＳ画像に基づいた年齢予測を描写するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
[0069]本開示の様々な態様は、概して、医療イメージング技術の性能を減じ得る交絡因子の存在に関連した問題のうちの１つ又は複数を解決する。
【００５０】
[0070]大まかに述べると、交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）とも呼ばれる交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｒ）は、この因子が、測定されることが意図される量又は変数に直接関連しないとき、生体測定の内容及び／又は質に影響を与える任意の因子であり得る。網膜に関する又は網膜の部分に関するスペクトル情報を取得することが望まれる、被検者の網膜のハイパースペクトル（ＨＳ）又はマルチスペクトル（ＭＳ）イメージングの特定のケースにおいて、被検者の眼内に存在する様々な因子が、このスペクトル情報に影響を与え得る。例えば、青い目を有する被検者は、被検者の虹彩及び眼底の支質内にメラニンをほとんど有さない。対照的に、茶色の目を有する被検者の支質は、高メラニン含有量を有する。メラニン含有量は、ＨＳ画像のスペクトル成分を改変する傾向があり、この改変は網膜の実際の状態とは無関係である。限定することなく、他の交絡因子としては、白内障、水晶体の変色、血中ヘモグロビンのレベル及び厚さ、網膜症、スペクトル密度、ＲＮＦＬ厚、並びに黄斑色素含有量が挙げられ得る。所与の被検者は、任意の数のこれらの交絡因子を有し得る。
【００５１】
[0071]本明細書に説明される技術の１つの態様は、生物組織、例えば、被検者の網膜、のハイパースペクトル画像を獲得し、一部は類似のスペクトル交絡因子を有する複数の被検者から獲得される統計情報を使用することによって、この画像上の１つ又は複数の潜在的な眼球の交絡因子の効果を軽減することに関与する。生物組織のスペクトル表現は、バイオマーカを定量化するという観点で、例えば、被検者の網膜内のアミロイドベータの存在を決定するという観点で、獲得される。代替的に、生物組織、例えば、被検者の網膜、のマルチスペクトル画像は、１つ又は複数の潜在的な眼球の交絡因子の効果を軽減することを可能にする適切な波長間隔を選択することによって得られ得る。数値パラメータは、例えば、被検者の網膜内のアミロイドベータの存在を決定するという観点で、生理的パラメータを定量化するために、各スペクトル間隔と関連付けられる。
【００５２】
[0072]アルツハイマー病（ＡＤ）では、例えば、アミロイドベータと呼ばれるタンパク質が、長年にわたって脳内及び眼内に蓄積する。記憶障害が発生してからＡＤの診断を確認するために使用され得る試験は存在するが、これらの試験は、高額であり、広く利用可能ではなく、また侵襲的である。これらの試験はいずれも、疾病のリスクにある人を識別するために記憶障害のない人をスクリーニングするために使用されることはない。これは、ＡＤに治療が効果的であるならば、おそらくは疾病が進行し過ぎる前に治療が開始される必要があることから、重要である。
【００５３】
[0073]これより図１を参照すると、ＨＳ画像から開始する、組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図１００が示される。ステップ１０２において、組織の少なくとも１つのハイパースペクトル画像が、隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して取得される。ステップ１０４において、ハイパースペクトル画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が特定される。ステップ１０６において、組織のスペクトルモデルが、スペクトルモデル及び特定されたスペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出される。ステップ１０８において、組織のバイオマーカの指標が、導出したスペクトルモデルを使用して計算される。
【００５４】
[0074]スペクトルモデルを導出する好ましい方式は、生物組織のクリーンなＨＳ表現の計算を必要とした。この表現は、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を最小限にすることを目的として、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを有するＨＳデータを処理することによって計算され得る。
【００５５】
[0075]ＨＳ画像は、被検者の網膜の複数の画像を含み、画像の各々は、異なる波長で獲得される。画像は、前処理され得、この前処理は、例えば、ＨＳ画像の様々な波長における光強度の正規化を含み得る。画像登録は、任意の所与の波長で撮影される画像の画素が、任意の他の波長で撮影される画像の対応する画素と整列され、その結果として、対応する画素が被検者の網膜の同じ要素を表すことを確実にするために起こり得る。この登録は、画像が様々な波長で撮影されるために被検者の目の動きによって引き起こされるズレを克服することができる。異なる時間に撮影される被検者の網膜の画像間の共同登録は、例えば、介入の前及び後に画像が撮影されるときに、起こり得る。
【００５６】
[0076]スペクトルモデルを導出する好ましい方式は、生物組織のクリーンなＨＳ表現の計算を必要とした。この表現は、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を最小限にすることを目的として、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを有するＨＳデータを処理することによって計算され得る。
【００５７】
[0077]ＨＳ画像は、被検者の網膜の複数の画像を含み、画像の各々は、異なる波長で獲得される。画像は、前処理され得、この前処理は、例えば、ＨＳ画像の様々な波長における光強度の正規化を含み得る。画像登録は、任意の所与の波長で撮影される画像の画素が、任意の他の波長で撮影される画像の対応する画素と整列され、その結果として、対応する画素が被検者の網膜の同じ要素を表すことを確実にするために起こり得る。この登録は、画像が様々な波長で撮影されるとき被検者の目の動きによって引き起こされるズレを克服することができる。
【００５８】
[0078]網膜のＨＳ画像は、特定の関心領域（ＲＯＩ）を識別するためにセグメント化され得る。例えば、セグメント化は、被検者の、網膜などの生物組織の特定の領域を、被検者の組織内にアミロイドベータが存在するか否かを決定することが所望されるとき、ＲＯＩとして選択することをもたらし得る。
【００５９】
[0079]異なる時間における所与の群の特定のスペクトル信号の可変性を研究するため、例えば、画像が白内障手術の前及び後に撮影されて、特定の交絡因子、この例では、自然の水晶体の変色などを評価するとき、この交絡因子の特定のスペクトル信号は、ＡＤ又は別の疾病の評価において除去され得る。白内障手術を受けた被検者の群内の特定のスペクトル信号の可変性は、例えば、非負値行列因子分解（ＮＭＦ）、主成分分析（ＰＣＡ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、特異値判別（ＳＶＤ）、又は不混合を使用して、決定され得る。これらの技術は、ＨＳ画像から有意義なスペクトル特徴を抽出することを可能にし、これらのスペクトル特徴は、実際の交絡因子（例えば白内障）に関連するものであり、ＨＳ画像スペクトルの可変性の大きな割合を説明する。そのようなスペクトル特徴の効果は、結果として生じるデータが、ＡＤ及び／又は他の病気について評価され得るように様々なＨＳ画像から削除され得、特定の交絡因子の効果が効果的に最小限にされるか、又は除去される。
【００６０】
[0080]特定の交絡因子の効果を除去するため、いわゆる「キューブ」が計算される。キューブは、複数の単波長２Ｄ画像が互いの上に積層されるＨＳ画像の表現であり、第３の次元が画像の累積波長によって規定され、以て、３Ｄ表現、又は「キューブ」を形成する。
【００６１】
[0081]目のＨＳイメージングは、光がセンサに戻る前に相互作用するすべての眼球構造からスペクトル情報を受信することを伴う。被検者間、被検者内、セッション間の可変性を低減して、個体群にわたる網膜組織内の異なるバイオマーカを決定するために、これは、相応しいスクリーニング器具としての開発、及び縦断的なモニタリングのための使用も可能にする。バイオマーカは、限定されるものではないが、被検者内（眼内、及び両眼間）、及び被検者間における、白内障の変化するレベル及び網膜内のメラニン含有量を含む。
【００６２】
[0082]これより図２Ａ〜図２Ｃを参照すると、白内障手術を受ける前及び後にハイパースペクトルカメラを使用してｎ＝９人の患者をイメージングすることによって、白内障に対応する特定の交絡因子を獲得した。ハイパースペクトル画像は、両方の画像内の同じ画素が同じ網膜場所に対応するように共同登録した。白内障手術前及び後の比率に対応するＨＳ画像を算定し、結果として生じる画像をログ変換した。アーチファクト又は外れ値を有するＨＳ画像の領域は除外し、残りのデータを主成分分析に供給した。データ分散の大半の要因である主軸をメモリに保存した。
【００６３】
[0083]様々な度合いの網膜色素沈着を有し、臨床検査において白内障の視認できる兆候のないｎ＝７人の健康な参加者をイメージングすることによって、色素沈着に対応する特定の交絡因子を獲得した。ハイパースペクトル画像からのスペクトルデータを組み合わせて、ログ変換し、主成分分析へ供給した。データ分散の最大の源の要因である主軸をメモリに保存した。
【００６４】
[0084]様々な度合いの網膜色素沈着及び臨床検査における視認できる白内障を有するｎ＝９人の患者からのハイパースペクトルデータを取得し、ログ変換した（図２ａ〜図２ｃ、黒色曲線）。各参加者について、網膜の中心窩領域からのスペクトルデータを、クリーニング手順の例証のためにサンプリングした。このスペクトルデータを、まず、白内障除去の主なスペクトル効果（図２Ａ）、網膜色素沈着除去の主なスペクトル効果（図２Ｂ）、及び両方のスペクトル交絡因子（図２Ｃ）に直交して投影した。
【００６５】
[0085]これより図〜図３を参照すると、ＨＳイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するためのシステム３００の概略図が示される。本システムは、隣接する波長範囲内の単色光により生物組織の一部分の照明を提供する光学照明アセンブリ３１０を有する。光学アセンブリ３１０は、１つ又は複数の光源を備える。各波長について、生成された光３１２は、光学アセンブリ３１０から、図２の例では網膜組織３１４である生物組織の方へ向けられる。各波長について、イメージングアセンブリ３１６は、網膜組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳する。
【００６６】
[0086]処理モジュール３１８は、イメージングセンサ３１６からデータを受信し、イメージングセンサから受信したデータを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、生物組織のハイパースペクトル表現を形成するために提供される。加えて、処理モジュール３１８は、少なくとも１つの画像交絡因子のスペクトルシグネチャをメモリから引き出し、生物組織のハイパースペクトル表現及び少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを処理することによって生物組織のスペクトルモデルを導出する。スペクトルモデルは、交絡因子との相関が、最小限にされるか、又は好ましくは、特定されたスペクトル交絡因子に直交であるように、処理モジュールによって計算される。さらには、処理モジュールは、スペクトルモデルに基づいて生物組織のハイパースペクトル表現を処理して、生理的パラメータを定量化する。
処理モジュール３１８は、少なくとも１つの画像交絡因子のスペクトルシグネチャを引き出すために、通信インターフェース及び通信ネットワークを通じて外部統計データベースと通信するように構成され得る。
【００６７】
[0087]図３に示されるイメージングセンサモジュール３１６は、同期フィルタを含むが、フィルタは、隣接する光源の直後、又は光学経路内の他の場所に置かれ得ることを理解されたい。
【００６８】
[0088]光学照明アセンブリ３１０は、４００ｎｍ〜１０００ｎｍの光を提供するように構成され得る。光源は、広域ＬＥＤ、キセノン閃光光源、タングステン源、スーパーコンティニュームレーザとして提供され得、同期フィルタなどの波長選択機構と連携して使用され得る。
【００６９】
[0089]これより図４を参照すると、ＰＥＴにおけるアミロイドベータ状態に関する、症例と対照との判別を妨げる眼間の自然スペクトル変動が示される。（Ａ−Ｄ）網膜及び脈絡血管系、眼色素、並びに透光体の透明度に起因する眼内及び眼間の内在する可変性を示す４つの目の代表的なＨＳモンタージュ（５ｎｍ刻みで４５０〜９００ｎｍの、ｎ＝２の対照、及びｎ＝２の症例）。（Ｅ）主要内部網膜血管のセグメント化による一時的な血管アーケードの上位（Ｓ１、Ｓ２）＆下位（Ｉ１、Ｉ２）の２つの中心窩位置（Ｆ１、Ｆ２）を含むＨＳ画像を分析するために使用される系統的サンプリング法。（Ｆ−Ｋ）症例と対照との判別を妨げる、未修正のスペクトルデータを使用する大きい度合いの被検者間可変性を強調する、対照（ｎ＝２０、濃い方）及び症例（ｎ＝１５、薄い方）についての、異なるサンプリング場所における正規化された反射率スペクトル。データは、平均±ＳＥＭとして示される。
【００７０】
[0090]被検者内可変性を説明し、選択バイアスを回避するため、明確に定められた解剖学的ランドマークに基づいた網膜の６つの領域を、系統的にサンプリングした。中心窩を中心とする目的の円形部（６０画素直径）を使用して、中心小窩をサンプリングした（Ｆ１）。中心窩を中心とする環（直径１００〜２００画素）を使用して、傍中心小窩をサンプリングした（Ｆ２）。耳側境界線と水平配向される固定型板上の正方形（２００×２００画素）を使用して、中心窩の上位（Ｓ１）及び下位（Ｉ１）の、並びに視神経乳頭の上位（Ｓ２）及び下位（Ｉ２）の一時的な血管アーケード内の領域をサンプリングした。
【００７１】
[0091]各サンプリング場所において、内網膜内で視認できる血管は、偽色画像の緑チャネルを使用して自動的にセグメント化される。ノイズ及びアーチファクトを除去しながら血管と背景とのコントラストを増大させるために、分散パラメータ１及び２０を使用して、ガウス（ＤｏＧ）画像の差を計算した。保守的に言うと、最も高い強度を有するＤｏＧ画像内の画素の４０％は、血管であると考えられ、分析から除外された。第１のコホートの平均スペクトルに正規化された反射率スペクトルが、図Ｆ〜図Ｋに表示され、６つのサンプリング場所で観察されたスペクトルにおける、各場所での網膜構造の変異に起因する差を強調している。大きい度合いの被検者間スペクトル可変性が見出される。すべての場所において傾向が観察され得るが、統計学的に有意な差異は、未修正の反射率データに基づいて症例と対照との間に見出されない。これらの所見は、眼球の反射率の重要な決定要因における可変性の効果が、有意義な比較が個人間で行われ得る前に説明されなければならないことを示す。
【００７２】
[0092]これより図５を参照すると、スペクトル交絡因子及びスペクトルモデルがどのように導出されるかが示される。（Ａ）は、被検者内可変性の２つの主要スペクトル成分の推測を示す。これらの成分は、既知の眼球構成要素からのスペクトルの組合せによって大部分は説明され得、各反射率スペクトルを修正するために使用され得る。（Ｂ）は、２つの群間のスペクトル差をアンマスクされる、サンプリング場所Ｓ１（ｎ＝２０の対照、ｎ＝１５の症例、データは平均±ＳＥＭとして示される）における修正された反射率スペクトルを描写する。（Ｃ）は、すべての波長にわたる有意について偽陽性率（ＦＤＲ）対照を使用した群間の両側独立ｔ検定についてのＰ値を示す（ｎ．ｓ．は有意でないことを表す）。そして、（Ｄ）には、２つの群間の主要スペクトル差に対応するサンプリング場所Ｓ１におけるスペクトルモデルが描写される。
【００７３】
[0093]網膜構造と反射率との相乗交互作用を変換するため、測定されたスペクトルは、まずログ変換され得る。次いで、各サンプリング場所における平均スペクトルが、幅１３の５次カーネルを用いたＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタなどのスペクトル平滑化手順を使用して、算定及び平滑化され得る。各場所において、単一のＨＳスコアは、判別のための直角投影による次元削減（ＤＲＯＰ−Ｄ）を使用してスペクトル変数を組み合わせることによって獲得される。この線形判別法が、過剰適合に対してロバストであり、観察（参加者）の数が変数（波長）の数と比較して小さいという問題によく適していることから、ＨＳスコアを導出するためにこの線形判別法を使用した。簡単には、ＤＲＯＰ−Ｄは、２段階で作用する。まず、ＤＲＯＰ−Ｄは、クラス内可変性の主要スペクトル軸を推測し（Ａ）、データ、即ち、判別問題の決定要因である可変性のスペクトル源から除去する（Ｂ）。次に、ＤＲＯＰ−Ｄは、修正されたデータ上のクラス間可変性の主スペクトル軸を算定することによってモデルを導出する（Ｄ）。所与のスペクトルについてのＨＳスコア（単数）は、スペクトルモデルを用いてその内積を求めることによって獲得される。構成により、ＨＳスコアは、除去されたクラス内軸のいかなる線形結合にも感受性がないということに留意されたい。過剰適合をさらに回避するため、一個抜き交差検証を使用して、スペクトル軸の数を識別し、群間の判別を最適化した。
【００７４】
[0094]これより図６を参照すると、網膜ＨＳスコアを使用した、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病、症例）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）との判別が示される。異なるサンプリング場所で獲得されるＨＳスコアは、平均して、対照と比較して症例の場合により高かった（Ｆ１，３３＝７．１、ｐ＝０．０１、繰り返しのある二元配置分散分析）。誤差バーは、各グループについて平均の９５％ＣＩを表す。一対比較は、サンプリング場所Ｆ１とＳ１との有意差を示す。
【００７５】
[0095]各サンプリング場所について導出されるスペクトルモデルを使用して、各参加者についてのＨＳスコアを導出した。全体的に、これらのＨＳスコアは、すべての網膜位置にわたって対照と比較して症例においてより高く（Ｆ１，３３＝７．１、ｐ＝０．０１、繰り返しのある二元配置分散分析）、眼間の内在するスペクトル変動に対する修正後にのみ視認できるようになった症例と対照との一般的なスペクトル差を示す。
【００７６】
[0096]各場所において一対比較を使用すると、群間の最大の差が、Ｓ１サンプリング場所で見出されることが示された（ｐ＝０．００２、９５％ＣＩ：０．０６〜０．２２）。これは、アミロイドベータ蓄積が上側網膜において最大に現れることを示す死後網膜免疫組織化学研究の所見と一致する。症例と対照との有意差もまた、Ｆ１場所で見出された。
【００７７】
[0097]これより図７を参照すると、ＨＳスコアがどのようにして、検証データセット内の陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）と有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）とを効果的に判別するかが示される。
【００７８】
[0098]スペクトルモデルの検証。（Ａ）各データセットについて獲得されるハイパースペクトル（ＨＳ）スコア（各群について平均約９５％ＣＩ）。主コホート（検査眼及び他眼）及び検証コホートのＨＳ画像を、同じモデルの２つの異なるカメラで、同じイメージング方法を使用して取得した。有意差（各データセットについて偽陽性率が制御された両側独立ｔ検定）は、両方のコホート内の症例と対照との間で獲得された。（Ｂ）主コホート（黒）及び検証コホート（オレンジ）についての受診者動作特性曲線（ＲＯＣ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）は、症例と対照との良好な判別を示す。（Ｃ）２つのメトリック間の有意な正の相関を示す、定量的なＰＥＴアミロイドベータ負荷及びＨＳスコアの散布図。
【００７９】
[0099]これより図８を参照すると、説明される処理方法の適用の後の水晶体状態（自然又は人工の水晶体の存在）にもかかわらず、同じ個人の眼間のロバストな呼応が示される。
【００８０】
[00100]図８Ａは、検査眼及び他眼のＨＳスコアの良好な呼応を示す相関を描写する。図８Ｂは、説明される処理方法の適用の後の、個人の白内障手術前及び後のＨＳスコアの良好な呼応を示す相関を描写する。
【００８１】
[00101]水晶体混濁（白内障）及び人工眼内水晶体の存在に対するモデルのロバスト性を分析するため、待機的な外来白内障手術を受けることが予定されている１０人の参加者のコホートを検査した。網膜ＨＳ画像は、白内障手術前及び手術から８週間後に撮影した。主コホートから獲得されたスペクトルモデルを、白内障手術前及び後のＨＳスコアを導出するために使用した。手術前及び後のＨＳスコアの差を、ペア両側ｔ検定を使用して試験した。手術前及び後のＨＳスコアの呼応を、ピアソンの相関係数を使用して推測した。
【００８２】
[00102]モデルのロバスト性を試験するため、主コホート内の各個人の検査眼及び他眼からのＨＳスコアを相関させた。一部の個人においては、他眼は、検査眼よりも多くの眼球の病理（例えば、ドルーゼンの存在）を有していた。いくつかの他眼と検査眼との差にもかかわらず、検査眼及び他眼についてのＨＳスコア間に有意な相関（ｒ＝０．６、ｐ＝０．０００２、９５％ＣＩ＝０．３２〜０．７８）が存在しており（図８Ａ）、ＨＳスコアが眼球の病理における変動の度合いに対してロバストであることを示した。
【００８３】
[00103]これに加えて、ＨＳスコアに対する水晶体状態の効果を調査した。通常手術を受ける個人から視覚的に重大な白内障を募り、白内障摘出及び人工眼内水晶体移植前及び後にそれらをイメージングした。手術前及び後のＨＳスコアに差は見出されなかった（ｐ＝０．８８、９５％ＣＩ＝−０．１５〜０．１８、両側ペアｔ検定）。重要なことには、強い相関が、手術前及び後に測定されたＨＳスコアの間に見出され（ｒ＝０．８、ｐ＝０．０１、９５％ＣＩ：０．２３〜０．９４、図８の図パネルＢ）、水晶体状態（白内障又は人口眼内水晶体）がＨＳスコアに対して最小効果を有することを示した。
【００８４】
[00104]これより図９を参照すると、マルチスペクトルイメージングに基づいて組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図８００が示される。
【００８５】
[00105]マルチスペクトルイメージングは、バイオマーカ（複数可）、例えば、網膜内のアミロイドの検出のために使用される。いくつかの実施形態において、マルチスペクトルイメージングは、ＨＳイメージングからのスケーリングダウン、例えば、デバイスの費用、データ取得及びデータ分析の複雑性において有利である。
【００８６】
[00106]ステップ９０２において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔は、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長で取得される組織の複数の画像から、プロセッサを使用して決定される。サブ間隔は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるように決定される。
【００８７】
[00107]ステップ９０４において、組織は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して照明される。ステップ９０６において、反射光の画像は、イメージングセンサを使用して取得される。ステップ９０８において、スペクトルパラメータは、少なくとも２つのスペクトル間隔の各々について抽出され、生物組織のマルチスペクトル表現を形成する。ステップ９１０において、組織のバイオマーカの指標が、取得した測定値を使用して計算される。
【００８８】
[00108]主波長間隔内の離散波長において取得される組織の複数の画像は、異なる参加者の、及び／又は異なる時間における同じ参加者の、１つ又は複数のハイパースペクトル画像からなり得る。予め定められた関心領域にわたる潜在的な平均による画像（複数可）からのスペクトルデータの抽出。例えば、臨床データ（例えば、疾病の重さ、疾病の存在又は不在）、及び／又は人工統計（例えば、年齢、性別）データを使用して１つ又は複数の従属変数を確立すること。スペクトルデータ及び従属変数をＡＤＳＦアルゴリズム（及び／又は他の変数／波長／スペクトル間隔選択アルゴリズム）に供給すること。そのようなアルゴリズムの出力は、所与の予測問題のための最適化されたスペクトル間隔（複数可）に対応する。従属変数、統計モデル技術（多変数回帰、ロジスティック回帰、判別分析、又は同様のもの）及び／又は機械学習技術（サポートベクトルマシン、部分的最小二乗、人工ニューラルネットワーク、又は同様のもの）を使用することを伴い得る、スペクトル間隔の最適な組合せを確立すること。最適な組合せはまた、以前に記録された画像、画像内に存在する空間情報（血管のセグメント化、視神経乳頭の場所、中心窩、テクスチャ回析）、又は他のマルチスペクトル、ハイパースペクトル、若しくは医療イメージング（例えば、ＯＣＴ、ＰＥＴスキャン）により撮影される他の画像、及び臨床データ（年齢、血圧、調査票）などの非イメージングモダリティの使用を伴い得る。
【００８９】
[00109]これより図１０を参照すると、マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織の生理的パラメータを定量化するためのシステム９５０の概略図が示される。
【００９０】
[00110]本システムは、生物組織９５４の一部分、この場合は、目の網膜の一部分に照明を提供する光学照明アセンブリ９５２を有する。アセンブリ９５２は、少なくとも２つの既定のスペクトル間隔内の波長で組織の一部分を照明するように配置される１つ又は複数の光源を備える。
【００９１】
[00111]スペクトル間隔は、調査されているバイオマーカに基づいてバイオマーカ選択アセンブリによって選択される。いくつかの実施形態において、本システムには、１つ又は複数の特定のバイオマーカを調査するのに好適な特定の光学照明アセンブリが提供され得る。これらの場合、バイオマーカ選択アセンブリは存在しない。
【００９２】
[00112]生成された光は、照明アセンブリ９５２から生物組織９５４の方へ向けられる。各波長について、イメージングアセンブリ９５６は、生物組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳する。データは、システムのプロセッサ９５８によってローカルで処理され得るか、又は本明細書に説明される方法論に従う、本システムによる処理のために利用可能にされ得る。
【００９３】
[00113]システム９５０はまた、画像データをローカルに及び中央データベースに保存することができてもよい。本システムは、新規データの蓄積により予測能力（機械学習）を更新し得る。本システムはまた、どのマルチスペクトルフィルタが、取得時に使用／導入されるかが分かっており、この情報をローカル／中央データベースに送信することができてもよい。本システムは、スペクトル及び／又は空間較正データを測定／修正／格納／転送することができてもよい。本システムは、（ユーザへのフィードバック、及び／又はカメラを内／外、左／右、上／下に動かすための指示あり又はなしで）患者の目とイメージングシステムの整列を助けるためにサブシステムを有し得る。本システムは、イメージングセンサによって受信される網膜の画像に手動又は自動的に焦点を合わせるサブシステムを有し得る。
【００９４】
[00114]いくつかの実施形態において、選択された波帯のみを使用する網膜イメージングは、ＨＳイメージングと類似する結果（即ち、ＰＥＴ状態／疾病状態の確認）を達成する可能性を有し得る。したがって、これは、ダウンスケールされたデバイスであるが、アルツハイマー病などの様々な疾病のバイオマーカ又は診断特徴を検出することにおいてＨＳカメラと類似する能力を有するものを作成する機会をもたらし得る。
【００９５】
[00115]いくつかの実施形態において、本明細書内の装置、デバイス／カメラ、システム、及び方法は、選択波帯で画像を取得することができる。いくつかの実施形態において、カスタマイズされた装置、デバイス／カメラ、システム、及び方法は、任意選択的に既存のデバイス／カメラを使用した改善の様々なオプションを伴って、選択波帯で画像を取得することができる。そのような改善の非限定的な例としては、（１）既存のカメラ上に、図１１に示されるようなカメラの光路に沿った位置に置かれ得るが、これに限定されない、カスタムフィルタセット（例えば、特定の波帯における多重帯域通過を可能にする単一の多重帯域通過フィルタ又は複数のフィルタ）を追加すること（フィルタ（複数可）は、代替的に、図１１に示されない個人の角膜のコンタクトレンズ位置を含め、光路に沿った他の位置に置かれ得る）、（２）例えば、（ａ）変更されたイメージングセンサ及び／若しくは変更された色フィルタアレイ、（ｂ）変更された光源、並びに／又は（ｃ）図１２〜図１４に示されるような順次波帯照明、の任意の組合せを含み得るカスタムデバイス／カメラを構築すること、並びに（３）（１）及び（２）からのオプションの組合せであるカメラが挙げられる。
【００９６】
[00116]いくつかの実施形態において、異なる光波帯を使用する１つ又は複数のマルチスペクトル画像は、診断能力及び／又はロバスト性を向上させるために、組み合わされ得、及び／又は一緒に分析され得る（例えば、アミロイドベータのためのアルツハイマー病フィルタとタウのためのアルツハイマー病フィルタ、アミロイドベータのためのアルツハイマー病フィルタと異なる種類の眼内レンズのためのフィルタ）。
【００９７】
[00117]いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標（例えば、マルチスペクトルスコア）は、本明細書内のデバイス、システム、及び方法を使用して、治療の時点で、任意選択的に短い期間内に、獲得される。いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標を獲得することは、本明細書内のデバイス／システムを使用して被検者の網膜の１つ若しくは複数の画像を取得すること、及び／又は必要な場合に単一若しくは複数のイメージングセッション中に取得される画像データを分析することを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標は、本明細書内のデバイス／システムを使用して被検者の網膜の１つ若しくは複数の画像を取得すること、及び／又は必要な場合に複数のイメージングセッションにわたって取得される画像データを分析することによって、経時的に追跡され得る。いくつかの実施形態において、経時的なそのような縦断的研究は、疾病の進行のモニタリング及び／又は経時的な治療の評価を促進し得る。
【００９８】
[00118]いくつかの実施形態において、ＡＤＳＦは、図１５Ａに示されるような生の反射率ハイパースペクトルデータから必要とされる波帯を決定するために使用される。網膜内のアミロイドの検出のためのこのシナリオでは、少なくとも３つの波帯が選択される。様々な形状及び幅のこれら３つの帯域通過フィルタから導出されるスペクトル情報は、マルチスペクトルスコアを導出するために重み付け方式（黒色トレース）で組み合わされる。ＡＤＳＦは、マルチスペクトルイメージングのために使用する波帯を決定するために使用され得る唯一の方法でなくてもよい。追加的に、波帯の形状／プロファイル（例えば、近似ガウス分布）は、（長方形の帯域の例を用いた図１５Ｂに示されるように）変化し得、必要とされる波帯及びその帯域幅（図１５Ｃ）もまた同様であり、及び／又は中心周波数は様々であり得る。いくつかの場合において、波帯はまた、数の違いとは別に、異なる幅を有し得る。いくつかの実施形態において、波帯は、図１５Ｂ〜図１５Ｃにあるように互いと重複しなくてもよい。いくつかの実施形態において、光波帯のうちの２つ以上、例えば、フィルタ１及び２が、部分的に重複する。いくつかの実施形態において、特定の光波帯はいずれも他の光波帯と重複しない。いくつかの実施形態において、特定の光波帯のいずれも、特定の光波帯のうちの別のものとほぼ同じである中心周波数を含まない。いくつかの実施形態において、中心周波数、及び／又は特定の光波帯の各々の半値全幅帯域幅は、個体数、年齢、交絡因子、又は他の因子によって様々である。いくつかの実施形態において、フィルタの波帯は、光生成、画像取得中に同時に適用される。いくつかの実施形態において、フィルタの波帯は、光生成、画像取得、又は画像分析中に順に適用される。
【００９９】
[00119]いくつかの実施形態において、これらの波帯から決定されるスペクトル情報は、重み付け方式で数学的に組み合わされる。いくつかの実施形態において、スコア（バイオマーカのレベルの指標）は、選択された波帯からスペクトル情報を説明するために、重み付けされた組合せから、任意選択的に単数で、算定される。アルツハイマー病の参加者をイメージングするこの場合、マルチスペクトルイメージングスコアは、網膜アミロイドベータ負荷にリンクされる。
【０１００】
[00120]算定されたバイオマーカレベルは、図１５にあるようにＨＳスコアと比較され得る。この場合、生の反射率データからバイオマーカレベルの指標を導出するためにわずか３つの波帯を使用するにもかかわらず（より広い帯域を有するごくわずかの選択波長を使用すると、バイオマーカレベルの指標は、ＨＳを使用して導出されるものに酷似する）、強い呼応が、ＨＳスコアとマルチスペクトルイメージングスコアとの間に見出され（ｒ＝０．８９、ｐ＝８．１  ｅ−１３）、バイオマーカレベルの指標が、本明細書では少ない波長からのスペクトル情報を使用するダウンスケールされたバージョンとして、完全なハイパースペクトルデータから導出されるものの優れた近似であることを示唆する。
【０１０１】
[00121]網膜などの生物組織内で発生するスペクトル変化は、アルツハイマー病に限られない様々な疾病における変化を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態において、波帯の数／帯域幅及び波長は、ＡＤのマルチスペクトルイメージングにおいて使用され得るものと同じ、又は異なってもよい。ＡＤ以外に、マルチスペクトルイメージングの応用は、緑内障、加齢に伴う黄斑変性症、及び糖尿病網膜症などの（これらだけに限定されない）眼の病態における網膜組織への構造的変化を検出することを含み得るが、これに限定されない。マルチスペクトルイメージングはまた、レビー小体病、外傷性脳損傷、パーキンソン病などの他の病態において、並びに、組織及び薬剤中の重金属及び／又は毒素堆積の検出に使用され得る。
【０１０２】
[00122]前述の実施形態に加えて、本発明者らは、マルチスペクトルイメージングにより視神経の神経網膜縁（中心に陥凹を有する視神経乳頭の縁に並ぶ神経組織）の陥凹からのコントラストを増大させることが、限定されるものではないが、緑内障などの、網膜神経線維層損失を引き起こす疾病のスクリーニング／検出及び縦断的なモニタリングのために、従来の眼底写真よりも容易な組織損失の検出を可能にすると判断した。
【０１０３】
[00123]この実施形態において、確立された緑内障を患うｎ＝７人の患者のハイパースペクトル画像を撮影した。各画像において、神経網膜縁上の１０個の地点、及び中心陥凹からの１０個についてのスペクトルを抽出した。これらのスペクトルを使用して、どのスペクトル間隔が神経網膜縁を陥凹から判別するのに最適であるかを（ＡＤＳＦ方法を使用して）推測した。次いで、スペクトル間隔を、ハイパースペクトル画像から選択して、マルチスペクトル画像を獲得した。その後、マルチスペクトルチャネルを組み合わせて、神経網膜縁と陥凹との増大されたコントラストを呈するスコア画像を提供した。図１７ａ及び図１７ｂは各々、緑内障を患う２人のそれぞれの患者について、従来の眼底写真と比較した、ＭＳスコア画像から導出された神経網膜縁の増大されたコントラストの表現を示す。神経網膜縁と陥凹とのコントラストにおける変化の統計的比較を、ＲＧＢ画像の各チャネル、ＲＧＢチャネルを組み合わせることから導出されるスコア画像、及びマルチスペクトル画像から導出されるスコア画像の間で実施した（図１７ｃ）。
【０１０４】
[00124]明らかなことだが、従来のＲＧＢ画像では、コントラストは、緑及び赤と比較して青チャネルにおいてより大きい。ＲＧＢチャネルを一緒に組み合わせることは、青チャネル自体と同程度の良さにすぎない。ＭＳ画像コントラストは、従来のＲＧＢ画像から獲得されるものよりも著しく大きく、神経網膜縁のより容易な判別を可能にする。
【０１０５】
[00125]本発明者らは、本発明に従う方法論が、マルチスペクトル画像からＲＮＦＬ組織厚を推測するために使用され得ることを見出した。この提議を試験するため、緑内障を患う患者の網膜を、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）及びハイパースペクトルカメラでイメージングした。ＲＮＦＬ層の厚さを、ＯＣＴカメラソフトウェアによりセグメント化し、図１８ａに例証されるように、疑似色組織厚マップを、ＯＣＴ画像で作成した（左上パネル）。このＯＣＴ導出された厚さマップを、ハイパースペクトル画像と共同登録した。ＯＣＴ厚さマップからＲＮＦＬ厚を入手可能であるハイパースペクトルデータの全画素を抽出し、ＡＤＳＦ方法に供給して、ＲＮＦＬ厚推測のために３つの最適なスペクトル間隔を推測した。
【０１０６】
[00126]次いで、これらのスペクトル間隔を、ハイパースペクトル画像から選択して、マルチスペクトル画像を獲得した。従属変数としてＯＣＴ厚さ及び説明変数としてＭＳ画像のチャネルを使用する多変量線形回帰を、続いて算定した。図１８ｂ（左下パネル）は、図に示されるＭＳ画像からの推測したＲＮＦＬ厚の疑似色マップを示す。図１８ｃは、ＯＣＴによって測定される厚さとＭＳイメージングを使用して推測される厚さとの画素ごとの相関を示す。
【０１０７】
[00127]本発明のさらなる実施形態において、発明者らは、ＭＳイメージングを使用した方法論が網膜／網膜下液を検出するために応用され得ると判断した。この方法論の応用を試験するために、ＯＣＴで視認できる、糖尿病網膜症及び黄斑浮腫状の網膜液を伴う患者を、ハイパースペクトルカメラでイメージングした。流体が存在する領域（ＯＣＴ画像に基づいて）、及び存在しない隣り合う網膜組織において、スペクトルを選択した。流体ありの網膜の場所と流体なしの網膜の場所との視認性を増大させるのに最適である３つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得した。網膜の罹患した場所と罹患していない場所とを最適に判別する部分空間にＭＳチャネルを投影することによって、ＭＳスコア画像を算定した。図１９ａは、従来の眼底画像を例証し、明らかなことだが、網膜内の流体の場所を判別することはほぼ不可能であるが、図１９ｂにおいて明確に視認できるように、それは、マルチスペクトルスコア画像を観察するときに明らかになる。
【０１０８】
[00128]この方法論を脈絡膜（脈絡膜血管新生（ＣＮＶ））から生じる新生血管の成長を検証するために使用することができるという提議を試験するために、従来のＯＣＴで視認できる加齢に伴う黄斑変性症（ＡＭＤ）及びＣＮＶ進行を患う患者を、ハイパースペクトルカメラでイメージングした。
【０１０９】
[00129]ＣＮＶが存在する領域（ＯＣＴ画像に基づいて）、及びＣＮＶが不在である隣り合う網膜組織において、スペクトルを選択した。ＣＮＶありの網膜の場所とＣＮＶなしの網膜の場所との視認性を増大させるのに最適である３つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得した。網膜の罹患した場所と罹患していない場所とを最適に判別される部分空間にＭＳチャネルを投影することによって、ＭＳスコア画像を算定した。図２０ａに描写されるように、従来の眼底写真を用いてＣＮＶの場所を決定することは困難であるが、それは、マルチスペクトルスコア画像を観察するときに明らかになる（図２０ｂを参照されたい）。
【０１１０】
[00130]依然としてさらなる実施形態において、本方法論は、加齢の網膜バイオマーカを提供するために使用することができる。本方法論の応用を検証するために、３９人の患者を、ハイパースペクトルカメラを使用してイメージングした。各患者について、平均黄斑スペクトルデータを抽出した。患者年齢を予測するのに最適である４つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。次いで、これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得し、患者の年齢を予測するのに最適である部分空間にＭＳチャネルを投影することによってＭＳスコア画像を算定した。同じサンプル場所でＭＳスコアを使用した予測年齢を使用して、実際の患者の年齢に対してプロットされる図２１に示される例証された予測モデルを作成した。
【０１１１】
[00131]本開示によると、本明細書に説明される構成要素、プロセス動作、及び／又はデータ構造は、様々な種類のオペレーティングシステム、コンピューティングプラットフォーム、ネットワークデバイス、コンピュータプログラム、及び／又は汎用マシンを使用して実装され得る。加えて、当業者は、ハードワイヤードデバイス、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又は同様のものなど、あまり汎用的ではない性質のデバイスもまた使用され得ることを認識するものとする。一連の動作を含む方法が、コンピュータ、メモリに動作可能に接続されるプロセッサ、又はマシンによって実施される場合、それらの動作は、マシン、プロセッサ、又はコンピュータによって読み取り可能な一連の命令として格納され得、非一時的な有形の媒体に格納され得る。
【０１１２】
[00132]本明細書に説明されるシステム及びモジュールは、ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又は本明細書に説明される目的に好適な、ソフトウェア、ファームウェア、若しくはハードウェアの任意の組合せ（複数可）を備え得る。ソフトウェア及び他のモジュールは、プロセッサによって実行され得、サーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ、コンピュータ化されたタブレット、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォン、及び本明細書に説明される目的に好適な他のデバイス、のメモリ上にあり得る。ソフトウェア及び他のモジュールは、ローカルメモリを介して、ネットワークを介して、ブラウザ若しくは他のアプリケーションを介して、又は本明細書に説明される目的に好適な他の手段を介してアクセス可能であり得る。本明細書に説明されるデータ構造は、コンピュータファイル、変数、プログラミングアレイ、プログラミング構造、又は任意の電子情報記憶スキーム若しくは方法、又は本明細書に説明される目的に好適な、それらの任意の組合せを含み得る。
【０１１３】
[00133]本開示は、例として提供される非制限的な例証的実施形態を用いて前述の明細書に説明されている。これらの例証的実施形態は、随意に変更され得る。特許請求の範囲は、例に明記される実施形態によって制限されるべきではなく、全体として説明と一貫する広範な解釈が与えられるべきである。
【０１１４】
用語及び定義
[00134]臨床的変数：疾病サブタイプ又は重症度を含む、生理学的状態、病理学的状態、又は疾病状態に関連する、個人の測定可能な特徴又は性質であり、個人間及び個人内の異なる定量的又は定性的値を有し得る。臨床的変数は、所与の疾病を患う人について臨床決定を下すために使用され得る。
【０１１５】
[00135]バイオマーカ：何らかの生物学的状態又は病態を示すものであり、これによって、特定の病理学的若しくは生理学的過程又は疾病が識別又は測定され得る。
【０１１６】
[00136]ハイパースペクトルイメージング（ＨＳ）：画像内の各画素が、大量の（数十から数千になり得る）隣接する狭い（＜２０ｎｍ）等間隔の波長帯域について光強度を取得し、その結果として、各画素が連続的なスペクトルを含有する。
【０１１７】
[00137]マルチスペクトルイメージング（ＭＳ）：特定の帯域幅の２つ以上の波長帯域を使用したイメージングを指す。これらの帯域は、ハイパースペクトルイメージングとは異なって、等しい幅又は等間隔の帯域である必要はない。
【０１１８】
[00138]波帯：特定の帯域幅及び中心周波数を有する、特定の波長範囲にある光の帯域。
【０１１９】
[00139]多重帯域通過フィルタ：帯域通過フィルタ、帯域阻止フィルタ（複数可）、又は所望の複数波帯が通ることを可能にする複数フィルタの組合せ。
【０１２０】
[00140]マルチスペクトルイメージングスコア（バイオマーカレベルの指標の非限定的な例）：マルチスペクトルスコアは、光の選択波帯からの重み付けされたスペクトル情報の線形又は非線形結合である。
【０１２１】
[00141]ＡＤＳＦ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄｅｄｉｃａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｉｌｔｅｒｓ、特定の用途（この場合、網膜内のアミロイドの検出のためのマルチスペクトルイメージングのための波長選択）のための最適な波長を選択するために使用されるアルゴリズム。これは、使用する最適な波長を決定するために使用され得る唯一の方法でなくてもよい。追加的に、波帯の形状は、様々であり得る。
【０１２２】
[00142]ＡＤ：アルツハイマー病。
【０１２３】
[00143]ＰＥＴ：陽電子放射断層撮影。
【０１２４】
[00144]ＰＥＴ  Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ：Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄは、ＰＥＴイメージングに使用される異なる放射性トレーサから導出されるＳＵＶＲ（標準化取込値比率）結果を、有意義な比較が行われ得るように組み合わせるための一般的なスコアである。
【０１２５】
[00145]Ａβ：アミロイドベータ、アルツハイマー病に存在することが知られているタンパク質。
【０１２６】
[00146]ＡＵＣ：受診者動作特性曲線の曲線下の面積。
【図１】
2021510810.tif 000003
【図２Ａ】
2021510810.tif 000004
【図２Ｂ】
2021510810.tif 000005
【図２Ｃ】
2021510810.tif 000006
【図３】
2021510810.tif 000007
【図４】
2021510810.tif 000008
【図５】
2021510810.tif 000009
【図６】
2021510810.tif 000010
【図７】
2021510810.tif 000011
【図８】
2021510810.tif 000012
【図９】
2021510810.tif 000013
【図１０】
2021510810.tif 000014
【図１１】
2021510810.tif 000015
【図１２】
2021510810.tif 000016
【図１３】
2021510810.tif 000017
【図１４】
2021510810.tif 000018
【図１５】
2021510810.tif 000019
【図１６】
2021510810.tif 000020
【図１７Ａ】
2021510810.tif 000021
【図１７Ｂ】
2021510810.tif 000022
【図１７Ｃ】
2021510810.tif 000023
【図１８Ａ】
2021510810.tif 000024
【図１８Ｂ】
2021510810.tif 000025
【図１８Ｃ】
2021510810.tif 000026
【図１９Ａ】
2021510810.tif 000027
【図１９Ｂ】
2021510810.tif 000028
【図２０Ａ】
2021510810.tif 000029
【図２０Ｂ】
2021510810.tif 000030
【図２１】
2021510810.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、組織のイメージングに基づいて、医学的状態を診断する、又は加齢効果を決定する分野に関する。より詳細には、本開示は、イメージング及び画像データ処理アルゴリズムを使用してバイオマーカ生物組織を定量化するための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]イメージング技術は、様々な病気の検出及び診断を助けるために一般的に使用される。被検者の生物組織の画像は、それらの生理的パラメータを、異常を検出するという観点で定量化するために分析される。アミロイド及び他の異常を検出するために一般的に使用される技術には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンが含まれる。ＰＥＴスキャンは、高額で時間がかかり、また被検者に不快感を引き起こし得る。
【０００３】
[0003]例えば、患者の網膜内の異常なアミロイドの存在は、網膜の状態を診断するために使用され得る。特に、被検者の網膜内のアミロイドの存在は、アルツハイマー病の発症を示し得ることが見出されている。他の病気、例えば、緑内障、糖尿病、糖尿病網膜症、高血圧症、循環器疾患、脳血管疾患、黄斑変性症、パーキンソン病、他のアミロイドパチー、及び他のタウオパチーの診断が、被検者の網膜内の異常の検出に基づき得ることもまた提起されている。
【０００４】
[0004]近年、目のハイパースペクトル画像の視覚分析及び数値画像処理の両方に関与する技術が、被検者の他の器官を原因とする疾病の兆候を検出するために提起されている。
【０００５】
[0005]生物組織のハイパースペクトル画像、特に目の画像に基づいた、バイオマーカの定量分析は、いくつかの健康状態の診断のための非常に将来有望なツールである。しかしながら、ハイパースペクトル画像を取得するために使用される市販のシステムは、依然として非常に高額であり、容易に入手できない。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]本発明の実施形態は、イメージング及び画像データ処理アルゴリズムを使用して組織のバイオマーカを定量化するための技術を提供する。特に、本発明の態様は、生物組織からハイパースペクトル画像データを取得して処理し、疾病と関連付けられた組織内のバイオマーカを定量化するためのシステム及び方法を提供する。本発明のさらなる態様は、組織からマルチスペクトル画像データを取得し、この画像データを処理してバイオマーカを定量化するためのシステム及び方法を提供する。
【０００７】
[0007]第１の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
イメージングセンサを使用して、主波長間隔内の離散波長において組織から光反射率データを取得するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の光反射率データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるような様式で決定するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の光反射率データのみを使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップと、を含み、
主波長間隔が、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した光反射率データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、組織内に存在する、方法を提供する。
【０００８】
[0008]第２の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の反射率データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるような様式で、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長において取得される組織の光反射率データから決定するステップと、
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して組織を照明するステップと、
イメージングセンサを使用して、組織によって反射される光の測定値を取得するステップと、
取得した測定値のみを使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含み、
主波長間隔が、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した光反射率データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、組織内に存在する、方法を提供する。
【０００９】
[0009]一実施形態において、目的の臨床的変数は、疾病、疾病の重症度若しくはサブタイプ、既知のバイオマーカ、又は生理学的状態のうちの任意の１つ又は組合せを含む。
【００１０】
[0010]一実施形態において、主波長間隔は、取得した光反射率データが組織のハイパースペクトル又はマルチスペクトル表現を表すものである。
【００１１】
[0011]一実施形態において、本方法は、異なる波長で動作する１つ又は複数のカメラを使用することを含む複数の光反射率データを取得するステップを含む。
【００１２】
[0012]一実施形態において、本方法は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々についてのスペクトルパラメータを抽出して、組織のマルチスペクトル表現を形成するステップを含む。
【００１３】
[0013]一実施形態において、本方法は、取得した光反射率データ内にスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップを含む。
【００１４】
[0014]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の組合せのスペクトル情報及びスペクトル交絡因子が、直交、無相関、又は独立であるような様式で実施される。
【００１５】
[0015]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、バンド選択方法、機械学習アルゴリズム、又は人工知能エンジンを適用することによって実施される。
【００１６】
[0016]一実施形態において、目的の変数は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して脳において測定されるか、脳脊髄液（ＣＳＦ）において測定されるアミロイドベータの量又は分布を含む。
【００１７】
[0017]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用することを含む。
【００１８】
[0018]一実施形態において、バイオマーカの指標を計算するステップは、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用する。
【００１９】
[0019]一実施形態において、多変量統計は、回帰、ロジスティック回帰、又は判別を含む。
【００２０】
[0020]一実施形態において、機械学習又は人工知能技術は、人口統計情報、臨床情報、他の目的の変数、又は光反射率データ内の複数の目的の領域から成る。
【００２１】
[0021]一実施形態において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップは、マルチスペクトルデータをバイオマーカを表すスコアに変換する機械学習アルゴリズムによって実施される。
【００２２】
[0022]一実施形態において、本方法は、１つ又は複数の光源に光学フィルタを適用するステップを含む。
【００２３】
[0023]一実施形態において、本方法は、１つ又は複数の光源によって生成される光の光路に沿って光学フィルタを適用すること含む。
【００２４】
[0024]一実施形態において、組織は、ヒトの網膜であり、光学フィルタは、ヒトの目に適用されるコンタクトレンズ内に埋め込まれる。
【００２５】
[0025]第３の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
ユーザ選択された組織のバイオマーカに基づいて少なくとも２つの光スペクトル間隔を選択するように配置されるバイオマーカ選択アセンブリと、
少なくとも２つの既定のスペクトル間隔内の波長で組織の一部分を照明するように配置される１つ又は複数の光源を備える光学アセンブリと、
組織の一部分から反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
イメージングセンサからデータを受信するように配置される処理モジュールであって、
イメージングセンサから受信されるデータを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、組織のマルチスペクトル表現を形成し、
組織の前記マルチスペクトル表現を処理して、バイオマーカを定量化するように構成される、処理モジュールと、を具備し、
少なくとも２つの既定のスペクトルサブ間隔が、既知の目的の変数に特有である、システムが提供される。
【００２６】
[0028]一実施形態において、組織は、網膜の一部分であり、バイオマーカは、リスクを予測／階層化する、アルツハイマー病をスクリーニング又は診断するためのアミロイドベータ（ＡＢ）の指標であり、少なくとも２つのスペクトル間隔は、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する。
【００２７】
[0029]一実施形態において、光学アセンブリは、少なくとも２つのスペクトル間隔内のスペクトルを有する光を生成するように配置される。
【００２８】
[0030]一実施形態において、照明アセンブリは、少なくとも２つのサブスペクトル間隔内の生成された光路又は反射された光路をフィルタリングするように配置される光学フィルタを備える。
【００２９】
[0031]一実施形態において、組織は、網膜の一部分であり、目的の変数は、アルツハイマー病に関連する脳又は脳脊髄液アミロイドベータレベルであり、少なくとも２つのスペクトル間隔は、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する。
【００３０】
[0032]第４の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して組織のハイパースペクトル光反射率データを取得するステップと、
ハイパースペクトル光反射率データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップと、
組織のスペクトルモデルを、スペクトルモデル及び特定されたスペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出するステップと、
導出したスペクトルモデルを使用して組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含む、方法が提供される。
【００３１】
[0033]一実施形態において、組織のスペクトルモデルは、特定されたスペクトル交絡因子に対して直交、無相関、又は独立であるように導出される。
【００３２】
[0034]一実施形態において、スペクトルモデルは、２つの群間の主要スペクトル差から導出され、各群が、異なる量の目的の変数を有する。
【００３３】
[0035]一実施形態において、組織のスペクトルモデルを導出するステップは、組織のクリーンなハイパースペクトル表現を、組織のクリーンなハイパースペクトル表現が、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を低減しているような様式で、組織のハイパースペクトル表現及び少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを処理することによって導出することを含む。
【００３４】
[0036]一実施形態において、組織のハイパースペクトル光反射率データを取得するステップは、１つ又は複数の光源を使用して、隣接する既定の波長範囲内の単色又は狭帯域幅光で組織を順次照明すること、及び各波長について、イメージングセンサを使用して、組織によって反射される光の測定値を取得することを含む。
【００３５】
[0037]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップは、スペクトルデータベースからスペクトル交絡因子の１つ又は複数のスペクトルプロファイルを読み取ること、並びにハイパースペクトル光反射率データからのスペクトル情報及び１つ又は複数のスペクトルプロファイルを処理することを含む。
【００３６】
[0038]一実施形態において、クリーンなハイパースペクトル表現を導出するステップは、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルプロファイルによって引き起こされるスペクトル可変性をスペクトル情報から除去することを含む。
【００３７】
[0039]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップは、特定のスペクトル交絡因子を参照交絡因子として使用すること、並びに２つのハイパースペクトル光反射率データ間の画素ごと及び波長ごとの差を表すデルタハイパースペクトル光反射率データを計算することを含む。
【００３８】
[0040]一実施形態において、スペクトル情報は、以下のステップ：
目的の変数に関して異なっている群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
クラス内スペクトルデータベースの主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、及び
直角投影を使用して１つ又は複数の固有ベクトルを除去して、クラス内可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、に従って処理され、
バイオマーカは、組織のクリーンなスペクトル表現に基づいたスペクトル次元低減を使用して定量化される。
【００３９】
[0041]一実施形態において、スペクトル情報は、以下のステップ：
スペクトルデータベースの異なる群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
異なる群間のクラス間可変性の主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、
異なる群の組合せからの主固有ベクトルの第１のセットに基づいた直角投影を使用してクラス間可変性を除去して、クラス間可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、
中間データセット内のクラス内可変性を算定するステップ、
中間データセットのクラス内可変性の主固有ベクトルの第２のセットを抽出するステップ、及び
統計データベース内の複数のクリーンなスペクトル表現の主固有ベクトルの第３のセットを抽出するステップ、に従って処理され、
少なくとも１つの非特異的な交絡因子によって引き起こされるスペクトル可変性を暫定的なスペクトル情報から除去することは、主固有ベクトルの第２のセットに基づいた直角投影を使用してクラス内可変性を暫定的なスペクトル情報から除去して、組織のクリーンなスペクトル表現を作成することを含み、
バイオマーカは、組織のクリーンなスペクトル表現に対する主固有ベクトルの第３のセットに基づいた投影を使用して定量化される。
【００４０】
[0042]一実施形態において、少なくとも１つのスペクトル交絡因子は、少なくとも１つの眼球の交絡因子を含み、定量化されたバイオマーカは、ヒトの網膜における目的の変数の存在又は不在を示す。
【００４１】
[0043]一実施形態において、少なくとも１つの眼球のスペクトル交絡因子は、メラニン含有量の変動、白内障、水晶体の変色、ヘモグロビン含有量、網膜症、網膜色素上皮の厚さ若しくは密度、ＲＮＦＬ厚、脈絡膜厚、黄斑色素含有量、及び／又はそれらの組合せからなる。
【００４２】
[0044]第５の態様によると、本発明は、組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
隣接する波長範囲内の単色又は狭帯域光により組織の一部分を連続して照明するように配置される照明アセンブリと、
組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
イメージングセンサからデータを受信するように配置され、第４の態様に記載の方法を実施するために命令を実行するように構成される処理モジュール及びメモリモジュールと、を具備する、システムを提供する。
【００４３】
[0045]本発明は、疾病状態又は疾病の傾向を示す任意のバイオマーカを測定するのに好適である。例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病に関するアミロイドベータ、被検者内（眼内、及び両眼間）及び被検者間における白内障の変化するレベル及び網膜内のメラニン含有量、ＰＥＴスキャンによって測定される脳内のアミロイドベータ、又は脳脊髄液内のアミロイドベータ、ＲＮＦＬ厚、網膜厚、網膜内若しくは網膜下の血液が挙げられる。
【００４４】
[0046]先述の特徴及び他の特徴は、添付の図面を参照して単に例として提供される、それらの例証的な実施形態の以下の非制限的な説明を読むことによりさらに明白になるものとする。
【００４５】
[0047]本開示の実施形態は、添付の図面を参照して単に例として説明されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ハイパースペクトルイメージングに基づいて組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図である。
【図２】白内障及び色素沈着からのスペクトル効果の除去前及び後のスペクトルデータを示す図である。
【図３】組織のバイオマーカを定量化するためのシステムの概略図である。
【図４】網膜及び脈絡血管系、眼色素、並びに透光体の透明度に起因する眼内及び眼間の、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）データについての、内在する可変性を示す４つの目の代表的なＨＳモンタージュ（Ａ−Ｄ）と、主要内部網膜血管のセグメント化による一時的な血管アーケードの上位＆下位のサンプリングされた中心窩位置（Ｅ）と、対照及び症例についての異なるサンプリング場所における正規化された反射率スペクトル（Ｆ〜Ｋ）とを示す図である。
【図５】陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）からの網膜イメージングデータについての２つの主要スペクトル交絡因子の推測のグラフ（Ａ）、特定のサンプリング場所における修正された反射率スペクトルを示すグラフ（Ｂ）、すべての波長にわたる有意について偽陽性率制御を使用した群間の両側独立ｔ検定のＰ値を示すグラフ（Ｃ）、２つの群間の主要スペクトル差に対応する特定のサンプリング場所におけるスペクトルモデルのグラフ（Ｄ）を示す図である。
【図６】異なるサンプリング場所におけるＨＳスコアを使用して、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）の判別を描写するグラフを示す図である。
【図７】ＨＳスコアが、検証データセット内の陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）と有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）とをどのように判別することができるかを描写するグラフを示す図である。
【図８】（Ａ）検査眼及び他眼のＨＳスコア間の相関、並びに（Ｂ）白内障手術前と後のＨＳスコア間の相関を示す図である。
【図９】マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図である。
【図１０】マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するためのシステムの概略図である。
【図１１】広帯域光源とイメージングセンサにおける従来型の色アレイとを有する眼底カメラの光学的光路内の異なる位置にある帯域通過フィルタ（複数可）を用いた網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１２】光源並びにイメージングセンサにおけるカスタマイズ及び変更されたフィルタアレイを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１３】比較的狭帯域（複数可）の光を用いた照明及びイメージングセンサにおける従来型の色アレイを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１４】比較的狭帯域（複数可）での順次波帯照明及びイメージングセンサを使用する網膜マルチスペクトルイメージングの概略図である。
【図１５】アルツハイマー病のための網膜マルチスペクトルイメージングの３つの波帯の選択を示す図である。ＡＤＳＦは、どの波帯（フィルタ１、２、３）が、調査されるデータセットについて網膜内のアミロイドを検出するこのシナリオにおいて利用かを示す。
【図１６】陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）のハイパースペクトル（ＨＳ）及びマルチスペクトル（ＭＳ）網膜イメージングで獲得されるスコア間の関連を示す図である。
【図１７】それぞれ、緑内障を患う２人の患者からの従来型の色（ＲＧＢ）画像（左）と比較したＭＳスコア画像（右）のコントラスト強調の表現（Ａ及びＢ）、及び、従来の写真からの１つ１つのＲＧＢ色チャネルからのスコアと、ＲＧＢ眼底画像からのスコアと、ＭＳ画像からのスコアとの間で達成されるコントラスト強調の比較（Ｃ）を示す図である。
【図１８】ＯＣＴによって測定される網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）厚の画像（Ａ）、３つのスペクトル間隔を用いたＭＳイメージングを使用して推測されるＲＮＦＬ厚の画像（Ｂ）、及びＯＣＴによって測定されるＲＮＦＬ厚対ＭＳイメージングを使用して推測される厚さの相関を示すグラフ（Ｃ）を示す図である。
【図１９】網膜下及び網膜内液は、（Ａ）に描写されるように従来型のＲＧＢ眼底画像で検出するのが困難であることを示す図である。体液は、ＭＳイメージングを使用すると明らかに明瞭である（Ｂ）。
【図２０】脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）は多くの場合、（Ａ）に描写されるように従来型のＲＧＢ眼底イメージングで検出することは困難であることを示す図である。ＣＮＶは、ＭＳイメージングを使用するとより明瞭である（Ｂ）。
【図２１】網膜ＭＳ画像に基づいた年齢予測を描写するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
[0069]本開示の様々な態様は、概して、医療イメージング技術の性能を減じ得る交絡因子の存在に関連した問題のうちの１つ又は複数を解決する。
【００４８】
[0070]大まかに述べると、交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）とも呼ばれる交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｒ）は、この因子が、測定されることが意図される量又は変数に直接関連しないとき、生体測定の内容及び／又は質に影響を与える任意の因子であり得る。網膜に関する又は網膜の部分に関するスペクトル情報を取得することが望まれる、被検者の網膜のハイパースペクトル（ＨＳ）又はマルチスペクトル（ＭＳ）イメージングの特定のケースにおいて、被検者の眼内に存在する様々な因子が、このスペクトル情報に影響を与え得る。例えば、青い目を有する被検者は、被検者の虹彩及び眼底の支質内にメラニンをほとんど有さない。対照的に、茶色の目を有する被検者の支質は、高メラニン含有量を有する。メラニン含有量は、ＨＳ画像のスペクトル成分を改変する傾向があり、この改変は網膜の実際の状態とは無関係である。限定することなく、他の交絡因子としては、白内障、水晶体の変色、血中ヘモグロビンのレベル及び厚さ、網膜症、スペクトル密度、ＲＮＦＬ厚、並びに黄斑色素含有量が挙げられ得る。所与の被検者は、任意の数のこれらの交絡因子を有し得る。
【００４９】
[0071]本明細書に説明される技術の１つの態様は、生物組織、例えば、被検者の網膜、のハイパースペクトル画像を獲得し、一部は類似のスペクトル交絡因子を有する複数の被検者から獲得される統計情報を使用することによって、この画像上の１つ又は複数の潜在的な眼球の交絡因子の効果を軽減することに関与する。生物組織のスペクトル表現は、バイオマーカを定量化するという観点で、例えば、被検者の網膜内のアミロイドベータの存在を決定するという観点で、獲得される。代替的に、生物組織、例えば、被検者の網膜、のマルチスペクトル画像は、１つ又は複数の潜在的な眼球の交絡因子の効果を軽減することを可能にする適切な波長間隔を選択することによって得られ得る。数値パラメータは、例えば、被検者の網膜内のアミロイドベータの存在を決定するという観点で、生理的パラメータを定量化するために、各スペクトル間隔と関連付けられる。
【００５０】
[0072]アルツハイマー病（ＡＤ）では、例えば、アミロイドベータと呼ばれるタンパク質が、長年にわたって脳内及び眼内に蓄積する。記憶障害が発生してからＡＤの診断を確認するために使用され得る試験は存在するが、これらの試験は、高額であり、広く利用可能ではなく、また侵襲的である。これらの試験はいずれも、疾病のリスクにある人を識別するために記憶障害のない人をスクリーニングするために使用されることはない。これは、ＡＤに治療が効果的であるならば、おそらくは疾病が進行し過ぎる前に治療が開始される必要があることから、重要である。
【００５１】
[0073]これより図１を参照すると、ＨＳ画像から開始する、組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図１００が示される。ステップ１０２において、組織の少なくとも１つのハイパースペクトル画像が、隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して取得される。ステップ１０４において、ハイパースペクトル画像のスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が特定される。ステップ１０６において、組織のスペクトルモデルが、スペクトルモデル及び特定されたスペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出される。ステップ１０８において、組織のバイオマーカの指標が、導出したスペクトルモデルを使用して計算される。
【００５２】
[0074]スペクトルモデルを導出する好ましい方式は、生物組織のクリーンなＨＳ表現の計算を必要とした。この表現は、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を最小限にすることを目的として、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを有するＨＳデータを処理することによって計算され得る。
【００５３】
[0075]ＨＳ画像は、被検者の網膜の複数の画像を含み、画像の各々は、異なる波長で獲得される。画像は、前処理され得、この前処理は、例えば、ＨＳ画像の様々な波長における光強度の正規化を含み得る。画像登録は、任意の所与の波長で撮影される画像の画素が、任意の他の波長で撮影される画像の対応する画素と整列され、その結果として、対応する画素が被検者の網膜の同じ要素を表すことを確実にするために起こり得る。この登録は、画像が様々な波長で撮影されるために被検者の目の動きによって引き起こされるズレを克服することができる。異なる時間に撮影される被検者の網膜の画像間の共同登録は、例えば、介入の前及び後に画像が撮影されるときに、起こり得る。
【００５４】
[0076]スペクトルモデルを導出する好ましい方式は、生物組織のクリーンなＨＳ表現の計算を必要とした。この表現は、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を最小限にすることを目的として、少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを有するＨＳデータを処理することによって計算され得る。
【００５５】
[0077]ＨＳ画像は、被検者の網膜の複数の画像を含み、画像の各々は、異なる波長で獲得される。画像は、前処理され得、この前処理は、例えば、ＨＳ画像の様々な波長における光強度の正規化を含み得る。画像登録は、任意の所与の波長で撮影される画像の画素が、任意の他の波長で撮影される画像の対応する画素と整列され、その結果として、対応する画素が被検者の網膜の同じ要素を表すことを確実にするために起こり得る。この登録は、画像が様々な波長で撮影されるとき被検者の目の動きによって引き起こされるズレを克服することができる。
【００５６】
[0078]網膜のＨＳ画像は、特定の関心領域（ＲＯＩ）を識別するためにセグメント化され得る。例えば、セグメント化は、被検者の、網膜などの生物組織の特定の領域を、被検者の組織内にアミロイドベータが存在するか否かを決定することが所望されるとき、ＲＯＩとして選択することをもたらし得る。
【００５７】
[0079]異なる時間における所与の群の特定のスペクトル信号の可変性を研究するため、例えば、画像が白内障手術の前及び後に撮影されて、特定の交絡因子、この例では、自然の水晶体の変色などを評価するとき、この交絡因子の特定のスペクトル信号は、ＡＤ又は別の疾病の評価において除去され得る。白内障手術を受けた被検者の群内の特定のスペクトル信号の可変性は、例えば、非負値行列因子分解（ＮＭＦ）、主成分分析（ＰＣＡ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、特異値判別（ＳＶＤ）、又は不混合を使用して、決定され得る。これらの技術は、ＨＳ画像から有意義なスペクトル特徴を抽出することを可能にし、これらのスペクトル特徴は、実際の交絡因子（例えば白内障）に関連するものであり、ＨＳ画像スペクトルの可変性の大きな割合を説明する。そのようなスペクトル特徴の効果は、結果として生じるデータが、ＡＤ及び／又は他の病気について評価され得るように様々なＨＳ画像から削除され得、特定の交絡因子の効果が効果的に最小限にされるか、又は除去される。
【００５８】
[0080]特定の交絡因子の効果を除去するため、いわゆる「キューブ」が計算される。キューブは、複数の単波長２Ｄ画像が互いの上に積層されるＨＳ画像の表現であり、第３の次元が画像の累積波長によって規定され、以て、３Ｄ表現、又は「キューブ」を形成する。
【００５９】
[0081]目のＨＳイメージングは、光がセンサに戻る前に相互作用するすべての眼球構造からスペクトル情報を受信することを伴う。被検者間、被検者内、セッション間の可変性を低減して、個体群にわたる網膜組織内の異なるバイオマーカを決定するために、これは、相応しいスクリーニング器具としての開発、及び縦断的なモニタリングのための使用も可能にする。バイオマーカは、限定されるものではないが、被検者内（眼内、及び両眼間）、及び被検者間における、白内障の変化するレベル及び網膜内のメラニン含有量を含む。
【００６０】
[0082]これより図２Ａ〜図２Ｃを参照すると、白内障手術を受ける前及び後にハイパースペクトルカメラを使用してｎ＝９人の患者をイメージングすることによって、白内障に対応する特定の交絡因子を獲得した。ハイパースペクトル画像は、両方の画像内の同じ画素が同じ網膜場所に対応するように共同登録した。白内障手術前及び後の比率に対応するＨＳ画像を算定し、結果として生じる画像をログ変換した。アーチファクト又は外れ値を有するＨＳ画像の領域は除外し、残りのデータを主成分分析に供給した。データ分散の大半の要因である主軸をメモリに保存した。
【００６１】
[0083]様々な度合いの網膜色素沈着を有し、臨床検査において白内障の視認できる兆候のないｎ＝７人の健康な参加者をイメージングすることによって、色素沈着に対応する特定の交絡因子を獲得した。ハイパースペクトル画像からのスペクトルデータを組み合わせて、ログ変換し、主成分分析へ供給した。データ分散の最大の源の要因である主軸をメモリに保存した。
【００６２】
[0084]様々な度合いの網膜色素沈着及び臨床検査における視認できる白内障を有するｎ＝９人の患者からのハイパースペクトルデータを取得し、ログ変換した（図２ａ〜図２ｃ、黒色曲線）。各参加者について、網膜の中心窩領域からのスペクトルデータを、クリーニング手順の例証のためにサンプリングした。このスペクトルデータを、まず、白内障除去の主なスペクトル効果（図２Ａ）、網膜色素沈着除去の主なスペクトル効果（図２Ｂ）、及び両方のスペクトル交絡因子（図２Ｃ）に直交して投影した。
【００６３】
[0085]これより図〜図３を参照すると、ＨＳイメージングに基づいて生物組織のバイオマーカを定量化するためのシステム３００の概略図が示される。本システムは、隣接する波長範囲内の単色光により生物組織の一部分の照明を提供する光学照明アセンブリ３１０を有する。光学アセンブリ３１０は、１つ又は複数の光源を備える。各波長について、生成された光３１２は、光学アセンブリ３１０から、図２の例では網膜組織３１４である生物組織の方へ向けられる。各波長について、イメージングアセンブリ３１６は、網膜組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳する。
【００６４】
[0086]処理モジュール３１８は、イメージングセンサ３１６からデータを受信し、イメージングセンサから受信したデータを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、生物組織のハイパースペクトル表現を形成するために提供される。加えて、処理モジュール３１８は、少なくとも１つの画像交絡因子のスペクトルシグネチャをメモリから引き出し、生物組織のハイパースペクトル表現及び少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャを処理することによって生物組織のスペクトルモデルを導出する。スペクトルモデルは、交絡因子との相関が、最小限にされるか、又は好ましくは、特定されたスペクトル交絡因子に直交であるように、処理モジュールによって計算される。さらには、処理モジュールは、スペクトルモデルに基づいて生物組織のハイパースペクトル表現を処理して、生理的パラメータを定量化する。
処理モジュール３１８は、少なくとも１つの画像交絡因子のスペクトルシグネチャを引き出すために、通信インターフェース及び通信ネットワークを通じて外部統計データベースと通信するように構成され得る。
【００６５】
[0087]図３に示されるイメージングセンサモジュール３１６は、同期フィルタを含むが、フィルタは、隣接する光源の直後、又は光学経路内の他の場所に置かれ得ることを理解されたい。
【００６６】
[0088]光学照明アセンブリ３１０は、４００ｎｍ〜１０００ｎｍの光を提供するように構成され得る。光源は、広域ＬＥＤ、キセノン閃光光源、タングステン源、スーパーコンティニュームレーザとして提供され得、同期フィルタなどの波長選択機構と連携して使用され得る。
【００６７】
[0089]これより図４を参照すると、ＰＥＴにおけるアミロイドベータ状態に関する、症例と対照との判別を妨げる眼間の自然スペクトル変動が示される。（Ａ−Ｄ）網膜及び脈絡血管系、眼色素、並びに透光体の透明度に起因する眼内及び眼間の内在する可変性を示す４つの目の代表的なＨＳモンタージュ（５ｎｍ刻みで４５０〜９００ｎｍの、ｎ＝２の対照、及びｎ＝２の症例）。（Ｅ）主要内部網膜血管のセグメント化による一時的な血管アーケードの上位（Ｓ１、Ｓ２）＆下位（Ｉ１、Ｉ２）の２つの中心窩位置（Ｆ１、Ｆ２）を含むＨＳ画像を分析するために使用される系統的サンプリング法。（Ｆ−Ｋ）症例と対照との判別を妨げる、未修正のスペクトルデータを使用する大きい度合いの被検者間可変性を強調する、対照（ｎ＝２０、濃い方）及び症例（ｎ＝１５、薄い方）についての、異なるサンプリング場所における正規化された反射率スペクトル。データは、平均±ＳＥＭとして示される。
【００６８】
[0090]被検者内可変性を説明し、選択バイアスを回避するため、明確に定められた解剖学的ランドマークに基づいた網膜の６つの領域を、系統的にサンプリングした。中心窩を中心とする目的の円形部（６０画素直径）を使用して、中心小窩をサンプリングした（Ｆ１）。中心窩を中心とする環（直径１００〜２００画素）を使用して、傍中心小窩をサンプリングした（Ｆ２）。耳側境界線と水平配向される固定型板上の正方形（２００×２００画素）を使用して、中心窩の上位（Ｓ１）及び下位（Ｉ１）の、並びに視神経乳頭の上位（Ｓ２）及び下位（Ｉ２）の一時的な血管アーケード内の領域をサンプリングした。
【００６９】
[0091]各サンプリング場所において、内網膜内で視認できる血管は、偽色画像の緑チャネルを使用して自動的にセグメント化される。ノイズ及びアーチファクトを除去しながら血管と背景とのコントラストを増大させるために、分散パラメータ１及び２０を使用して、ガウス（ＤｏＧ）画像の差を計算した。保守的に言うと、最も高い強度を有するＤｏＧ画像内の画素の４０％は、血管であると考えられ、分析から除外された。第１のコホートの平均スペクトルに正規化された反射率スペクトルが、図Ｆ〜図Ｋに表示され、６つのサンプリング場所で観察されたスペクトルにおける、各場所での網膜構造の変異に起因する差を強調している。大きい度合いの被検者間スペクトル可変性が見出される。すべての場所において傾向が観察され得るが、統計学的に有意な差異は、未修正の反射率データに基づいて症例と対照との間に見出されない。これらの所見は、眼球の反射率の重要な決定要因における可変性の効果が、有意義な比較が個人間で行われ得る前に説明されなければならないことを示す。
【００７０】
[0092]これより図５を参照すると、スペクトル交絡因子及びスペクトルモデルがどのように導出されるかが示される。（Ａ）は、被検者内可変性の２つの主要スペクトル成分の推測を示す。これらの成分は、既知の眼球構成要素からのスペクトルの組合せによって大部分は説明され得、各反射率スペクトルを修正するために使用され得る。（Ｂ）は、２つの群間のスペクトル差をアンマスクされる、サンプリング場所Ｓ１（ｎ＝２０の対照、ｎ＝１５の症例、データは平均±ＳＥＭとして示される）における修正された反射率スペクトルを描写する。（Ｃ）は、すべての波長にわたる有意について偽陽性率（ＦＤＲ）対照を使用した群間の両側独立ｔ検定についてのＰ値を示す（ｎ．ｓ．は有意でないことを表す）。そして、（Ｄ）には、２つの群間の主要スペクトル差に対応するサンプリング場所Ｓ１におけるスペクトルモデルが描写される。
【００７１】
[0093]網膜構造と反射率との相乗交互作用を変換するため、測定されたスペクトルは、まずログ変換され得る。次いで、各サンプリング場所における平均スペクトルが、幅１３の５次カーネルを用いたＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタなどのスペクトル平滑化手順を使用して、算定及び平滑化され得る。各場所において、単一のＨＳスコアは、判別のための直角投影による次元削減（ＤＲＯＰ−Ｄ）を使用してスペクトル変数を組み合わせることによって獲得される。この線形判別法が、過剰適合に対してロバストであり、観察（参加者）の数が変数（波長）の数と比較して小さいという問題によく適していることから、ＨＳスコアを導出するためにこの線形判別法を使用した。簡単には、ＤＲＯＰ−Ｄは、２段階で作用する。まず、ＤＲＯＰ−Ｄは、クラス内可変性の主要スペクトル軸を推測し（Ａ）、データ、即ち、判別問題の決定要因である可変性のスペクトル源から除去する（Ｂ）。次に、ＤＲＯＰ−Ｄは、修正されたデータ上のクラス間可変性の主スペクトル軸を算定することによってモデルを導出する（Ｄ）。所与のスペクトルについてのＨＳスコア（単数）は、スペクトルモデルを用いてその内積を求めることによって獲得される。構成により、ＨＳスコアは、除去されたクラス内軸のいかなる線形結合にも感受性がないということに留意されたい。過剰適合をさらに回避するため、一個抜き交差検証を使用して、スペクトル軸の数を識別し、群間の判別を最適化した。
【００７２】
[0094]これより図６を参照すると、網膜ＨＳスコアを使用した、陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病、症例）及び有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）との判別が示される。異なるサンプリング場所で獲得されるＨＳスコアは、平均して、対照と比較して症例の場合により高かった（Ｆ１，３３＝７．１、ｐ＝０．０１、繰り返しのある二元配置分散分析）。誤差バーは、各グループについて平均の９５％ＣＩを表す。一対比較は、サンプリング場所Ｆ１とＳ１との有意差を示す。
【００７３】
[0095]各サンプリング場所について導出されるスペクトルモデルを使用して、各参加者についてのＨＳスコアを導出した。全体的に、これらのＨＳスコアは、すべての網膜位置にわたって対照と比較して症例においてより高く（Ｆ１，３３＝７．１、ｐ＝０．０１、繰り返しのある二元配置分散分析）、眼間の内在するスペクトル変動に対する修正後にのみ視認できるようになった症例と対照との一般的なスペクトル差を示す。
【００７４】
[0096]各場所において一対比較を使用すると、群間の最大の差が、Ｓ１サンプリング場所で見出されることが示された（ｐ＝０．００２、９５％ＣＩ：０．０６〜０．２２）。これは、アミロイドベータ蓄積が上側網膜において最大に現れることを示す死後網膜免疫組織化学研究の所見と一致する。症例と対照との有意差もまた、Ｆ１場所で見出された。
【００７５】
[0097]これより図７を参照すると、ＨＳスコアがどのようにして、検証データセット内の陽性の脳アミロイドベータＰＥＴスキャンを有する個人（アルツハイマー病）と有さない個人（ＰＥＴ陰性対照）とを効果的に判別するかが示される。
【００７６】
[0098]スペクトルモデルの検証。（Ａ）各データセットについて獲得されるハイパースペクトル（ＨＳ）スコア（各群について平均約９５％ＣＩ）。主コホート（検査眼及び他眼）及び検証コホートのＨＳ画像を、同じモデルの２つの異なるカメラで、同じイメージング方法を使用して取得した。有意差（各データセットについて偽陽性率が制御された両側独立ｔ検定）は、両方のコホート内の症例と対照との間で獲得された。（Ｂ）主コホート（黒）及び検証コホート（オレンジ）についての受診者動作特性曲線（ＲＯＣ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）は、症例と対照との良好な判別を示す。（Ｃ）２つのメトリック間の有意な正の相関を示す、定量的なＰＥＴアミロイドベータ負荷及びＨＳスコアの散布図。
【００７７】
[0099]これより図８を参照すると、説明される処理方法の適用の後の水晶体状態（自然又は人工の水晶体の存在）にもかかわらず、同じ個人の眼間のロバストな呼応が示される。
【００７８】
[00100]図８Ａは、検査眼及び他眼のＨＳスコアの良好な呼応を示す相関を描写する。図８Ｂは、説明される処理方法の適用の後の、個人の白内障手術前及び後のＨＳスコアの良好な呼応を示す相関を描写する。
【００７９】
[00101]水晶体混濁（白内障）及び人工眼内水晶体の存在に対するモデルのロバスト性を分析するため、待機的な外来白内障手術を受けることが予定されている１０人の参加者のコホートを検査した。網膜ＨＳ画像は、白内障手術前及び手術から８週間後に撮影した。主コホートから獲得されたスペクトルモデルを、白内障手術前及び後のＨＳスコアを導出するために使用した。手術前及び後のＨＳスコアの差を、ペア両側ｔ検定を使用して試験した。手術前及び後のＨＳスコアの呼応を、ピアソンの相関係数を使用して推測した。
【００８０】
[00102]モデルのロバスト性を試験するため、主コホート内の各個人の検査眼及び他眼からのＨＳスコアを相関させた。一部の個人においては、他眼は、検査眼よりも多くの眼球の病理（例えば、ドルーゼンの存在）を有していた。いくつかの他眼と検査眼との差にもかかわらず、検査眼及び他眼についてのＨＳスコア間に有意な相関（ｒ＝０．６、ｐ＝０．０００２、９５％ＣＩ＝０．３２〜０．７８）が存在しており（図８Ａ）、ＨＳスコアが眼球の病理における変動の度合いに対してロバストであることを示した。
【００８１】
[00103]これに加えて、ＨＳスコアに対する水晶体状態の効果を調査した。通常手術を受ける個人から視覚的に重大な白内障を募り、白内障摘出及び人工眼内水晶体移植前及び後にそれらをイメージングした。手術前及び後のＨＳスコアに差は見出されなかった（ｐ＝０．８８、９５％ＣＩ＝−０．１５〜０．１８、両側ペアｔ検定）。重要なことには、強い相関が、手術前及び後に測定されたＨＳスコアの間に見出され（ｒ＝０．８、ｐ＝０．０１、９５％ＣＩ：０．２３〜０．９４、図８の図パネルＢ）、水晶体状態（白内障又は人口眼内水晶体）がＨＳスコアに対して最小効果を有することを示した。
【００８２】
[00104]これより図９を参照すると、マルチスペクトルイメージングに基づいて組織のバイオマーカを定量化するために使用される方法ステップを伴うフロー図８００が示される。
【００８３】
[00105]マルチスペクトルイメージングは、バイオマーカ（複数可）、例えば、網膜内のアミロイドの検出のために使用される。いくつかの実施形態において、マルチスペクトルイメージングは、ＨＳイメージングからのスケーリングダウン、例えば、デバイスの費用、データ取得及びデータ分析の複雑性において有利である。
【００８４】
[00106]ステップ９０２において、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔は、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長で取得される組織の複数の画像から、プロセッサを使用して決定される。サブ間隔は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の画像データの組合せが目的の臨床的変数と相関性があるように決定される。
【００８５】
[00107]ステップ９０４において、組織は、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して照明される。ステップ９０６において、反射光の画像は、イメージングセンサを使用して取得される。ステップ９０８において、スペクトルパラメータは、少なくとも２つのスペクトル間隔の各々について抽出され、生物組織のマルチスペクトル表現を形成する。ステップ９１０において、組織のバイオマーカの指標が、取得した測定値を使用して計算される。
【００８６】
[00108]主波長間隔内の離散波長において取得される組織の複数の画像は、異なる参加者の、及び／又は異なる時間における同じ参加者の、１つ又は複数のハイパースペクトル画像からなり得る。予め定められた関心領域にわたる潜在的な平均による画像（複数可）からのスペクトルデータの抽出。例えば、臨床データ（例えば、疾病の重さ、疾病の存在又は不在）、及び／又は人工統計（例えば、年齢、性別）データを使用して１つ又は複数の従属変数を確立すること。スペクトルデータ及び従属変数をＡＤＳＦアルゴリズム（及び／又は他の変数／波長／スペクトル間隔選択アルゴリズム）に供給すること。そのようなアルゴリズムの出力は、所与の予測問題のための最適化されたスペクトル間隔（複数可）に対応する。従属変数、統計モデル技術（多変数回帰、ロジスティック回帰、判別分析、又は同様のもの）及び／又は機械学習技術（サポートベクトルマシン、部分的最小二乗、人工ニューラルネットワーク、又は同様のもの）を使用することを伴い得る、スペクトル間隔の最適な組合せを確立すること。最適な組合せはまた、以前に記録された画像、画像内に存在する空間情報（血管のセグメント化、視神経乳頭の場所、中心窩、テクスチャ回析）、又は他のマルチスペクトル、ハイパースペクトル、若しくは医療イメージング（例えば、ＯＣＴ、ＰＥＴスキャン）により撮影される他の画像、及び臨床データ（年齢、血圧、調査票）などの非イメージングモダリティの使用を伴い得る。
【００８７】
[00109]これより図１０を参照すると、マルチスペクトルイメージングに基づいて生物組織の生理的パラメータを定量化するためのシステム９５０の概略図が示される。
【００８８】
[00110]本システムは、生物組織９５４の一部分、この場合は、目の網膜の一部分に照明を提供する光学照明アセンブリ９５２を有する。アセンブリ９５２は、少なくとも２つの既定のスペクトル間隔内の波長で組織の一部分を照明するように配置される１つ又は複数の光源を備える。
【００８９】
[00111]スペクトル間隔は、調査されているバイオマーカに基づいてバイオマーカ選択アセンブリによって選択される。いくつかの実施形態において、本システムには、１つ又は複数の特定のバイオマーカを調査するのに好適な特定の光学照明アセンブリが提供され得る。これらの場合、バイオマーカ選択アセンブリは存在しない。
【００９０】
[00112]生成された光は、照明アセンブリ９５２から生物組織９５４の方へ向けられる。各波長について、イメージングアセンブリ９５６は、生物組織の一部分によって反射される光を受け、その光をデジタルデータへ翻訳する。データは、システムのプロセッサ９５８によってローカルで処理され得るか、又は本明細書に説明される方法論に従う、本システムによる処理のために利用可能にされ得る。
【００９１】
[00113]システム９５０はまた、画像データをローカルに及び中央データベースに保存することができてもよい。本システムは、新規データの蓄積により予測能力（機械学習）を更新し得る。本システムはまた、どのマルチスペクトルフィルタが、取得時に使用／導入されるかが分かっており、この情報をローカル／中央データベースに送信することができてもよい。本システムは、スペクトル及び／又は空間較正データを測定／修正／格納／転送することができてもよい。本システムは、（ユーザへのフィードバック、及び／又はカメラを内／外、左／右、上／下に動かすための指示あり又はなしで）患者の目とイメージングシステムの整列を助けるためにサブシステムを有し得る。本システムは、イメージングセンサによって受信される網膜の画像に手動又は自動的に焦点を合わせるサブシステムを有し得る。
【００９２】
[00114]いくつかの実施形態において、選択された波帯のみを使用する網膜イメージングは、ＨＳイメージングと類似する結果（即ち、ＰＥＴ状態／疾病状態の確認）を達成する可能性を有し得る。したがって、これは、ダウンスケールされたデバイスであるが、アルツハイマー病などの様々な疾病のバイオマーカ又は診断特徴を検出することにおいてＨＳカメラと類似する能力を有するものを作成する機会をもたらし得る。
【００９３】
[00115]いくつかの実施形態において、本明細書内の装置、デバイス／カメラ、システム、及び方法は、選択波帯で画像を取得することができる。いくつかの実施形態において、カスタマイズされた装置、デバイス／カメラ、システム、及び方法は、任意選択的に既存のデバイス／カメラを使用した改善の様々なオプションを伴って、選択波帯で画像を取得することができる。そのような改善の非限定的な例としては、（１）既存のカメラ上に、図１１に示されるようなカメラの光路に沿った位置に置かれ得るが、これに限定されない、カスタムフィルタセット（例えば、特定の波帯における多重帯域通過を可能にする単一の多重帯域通過フィルタ又は複数のフィルタ）を追加すること（フィルタ（複数可）は、代替的に、図１１に示されない個人の角膜のコンタクトレンズ位置を含め、光路に沿った他の位置に置かれ得る）、（２）例えば、（ａ）変更されたイメージングセンサ及び／若しくは変更された色フィルタアレイ、（ｂ）変更された光源、並びに／又は（ｃ）図１２〜図１４に示されるような順次波帯照明、の任意の組合せを含み得るカスタムデバイス／カメラを構築すること、並びに（３）（１）及び（２）からのオプションの組合せであるカメラが挙げられる。
【００９４】
[00116]いくつかの実施形態において、異なる光波帯を使用する１つ又は複数のマルチスペクトル画像は、診断能力及び／又はロバスト性を向上させるために、組み合わされ得、及び／又は一緒に分析され得る（例えば、アミロイドベータのためのアルツハイマー病フィルタとタウのためのアルツハイマー病フィルタ、アミロイドベータのためのアルツハイマー病フィルタと異なる種類の眼内レンズのためのフィルタ）。
【００９５】
[00117]いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標（例えば、マルチスペクトルスコア）は、本明細書内のデバイス、システム、及び方法を使用して、治療の時点で、任意選択的に短い期間内に、獲得される。いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標を獲得することは、本明細書内のデバイス／システムを使用して被検者の網膜の１つ若しくは複数の画像を取得すること、及び／又は必要な場合に単一若しくは複数のイメージングセッション中に取得される画像データを分析することを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカの指標は、本明細書内のデバイス／システムを使用して被検者の網膜の１つ若しくは複数の画像を取得すること、及び／又は必要な場合に複数のイメージングセッションにわたって取得される画像データを分析することによって、経時的に追跡され得る。いくつかの実施形態において、経時的なそのような縦断的研究は、疾病の進行のモニタリング及び／又は経時的な治療の評価を促進し得る。
【００９６】
[00118]いくつかの実施形態において、ＡＤＳＦは、図１５Ａに示されるような生の反射率ハイパースペクトルデータから必要とされる波帯を決定するために使用される。網膜内のアミロイドの検出のためのこのシナリオでは、少なくとも３つの波帯が選択される。様々な形状及び幅のこれら３つの帯域通過フィルタから導出されるスペクトル情報は、マルチスペクトルスコアを導出するために重み付け方式（黒色トレース）で組み合わされる。ＡＤＳＦは、マルチスペクトルイメージングのために使用する波帯を決定するために使用され得る唯一の方法でなくてもよい。追加的に、波帯の形状／プロファイル（例えば、近似ガウス分布）は、（長方形の帯域の例を用いた図１５Ｂに示されるように）変化し得、必要とされる波帯及びその帯域幅（図１５Ｃ）もまた同様であり、及び／又は中心周波数は様々であり得る。いくつかの場合において、波帯はまた、数の違いとは別に、異なる幅を有し得る。いくつかの実施形態において、波帯は、図１５Ｂ〜図１５Ｃにあるように互いと重複しなくてもよい。いくつかの実施形態において、光波帯のうちの２つ以上、例えば、フィルタ１及び２が、部分的に重複する。いくつかの実施形態において、特定の光波帯はいずれも他の光波帯と重複しない。いくつかの実施形態において、特定の光波帯のいずれも、特定の光波帯のうちの別のものとほぼ同じである中心周波数を含まない。いくつかの実施形態において、中心周波数、及び／又は特定の光波帯の各々の半値全幅帯域幅は、個体数、年齢、交絡因子、又は他の因子によって様々である。いくつかの実施形態において、フィルタの波帯は、光生成、画像取得中に同時に適用される。いくつかの実施形態において、フィルタの波帯は、光生成、画像取得、又は画像分析中に順に適用される。
【００９７】
[00119]いくつかの実施形態において、これらの波帯から決定されるスペクトル情報は、重み付け方式で数学的に組み合わされる。いくつかの実施形態において、スコア（バイオマーカのレベルの指標）は、選択された波帯からスペクトル情報を説明するために、重み付けされた組合せから、任意選択的に単数で、算定される。アルツハイマー病の参加者をイメージングするこの場合、マルチスペクトルイメージングスコアは、網膜アミロイドベータ負荷にリンクされる。
【００９８】
[00120]算定されたバイオマーカレベルは、図１５にあるようにＨＳスコアと比較され得る。この場合、生の反射率データからバイオマーカレベルの指標を導出するためにわずか３つの波帯を使用するにもかかわらず（より広い帯域を有するごくわずかの選択波長を使用すると、バイオマーカレベルの指標は、ＨＳを使用して導出されるものに酷似する）、強い呼応が、ＨＳスコアとマルチスペクトルイメージングスコアとの間に見出され（ｒ＝０．８９、ｐ＝８．１  ｅ−１３）、バイオマーカレベルの指標が、本明細書では少ない波長からのスペクトル情報を使用するダウンスケールされたバージョンとして、完全なハイパースペクトルデータから導出されるものの優れた近似であることを示唆する。
【００９９】
[00121]網膜などの生物組織内で発生するスペクトル変化は、アルツハイマー病に限られない様々な疾病における変化を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態において、波帯の数／帯域幅及び波長は、ＡＤのマルチスペクトルイメージングにおいて使用され得るものと同じ、又は異なってもよい。ＡＤ以外に、マルチスペクトルイメージングの応用は、緑内障、加齢に伴う黄斑変性症、及び糖尿病網膜症などの（これらだけに限定されない）眼の病態における網膜組織への構造的変化を検出することを含み得るが、これに限定されない。マルチスペクトルイメージングはまた、レビー小体病、外傷性脳損傷、パーキンソン病などの他の病態において、並びに、組織及び薬剤中の重金属及び／又は毒素堆積の検出に使用され得る。
【０１００】
[00122]前述の実施形態に加えて、本発明者らは、マルチスペクトルイメージングにより視神経の神経網膜縁（中心に陥凹を有する視神経乳頭の縁に並ぶ神経組織）の陥凹からのコントラストを増大させることが、限定されるものではないが、緑内障などの、網膜神経線維層損失を引き起こす疾病のスクリーニング／検出及び縦断的なモニタリングのために、従来の眼底写真よりも容易な組織損失の検出を可能にすると判断した。
【０１０１】
[00123]この実施形態において、確立された緑内障を患うｎ＝７人の患者のハイパースペクトル画像を撮影した。各画像において、神経網膜縁上の１０個の地点、及び中心陥凹からの１０個についてのスペクトルを抽出した。これらのスペクトルを使用して、どのスペクトル間隔が神経網膜縁を陥凹から判別するのに最適であるかを（ＡＤＳＦ方法を使用して）推測した。次いで、スペクトル間隔を、ハイパースペクトル画像から選択して、マルチスペクトル画像を獲得した。その後、マルチスペクトルチャネルを組み合わせて、神経網膜縁と陥凹との増大されたコントラストを呈するスコア画像を提供した。図１７ａ及び図１７ｂは各々、緑内障を患う２人のそれぞれの患者について、従来の眼底写真と比較した、ＭＳスコア画像から導出された神経網膜縁の増大されたコントラストの表現を示す。神経網膜縁と陥凹とのコントラストにおける変化の統計的比較を、ＲＧＢ画像の各チャネル、ＲＧＢチャネルを組み合わせることから導出されるスコア画像、及びマルチスペクトル画像から導出されるスコア画像の間で実施した（図１７ｃ）。
【０１０２】
[00124]明らかなことだが、従来のＲＧＢ画像では、コントラストは、緑及び赤と比較して青チャネルにおいてより大きい。ＲＧＢチャネルを一緒に組み合わせることは、青チャネル自体と同程度の良さにすぎない。ＭＳ画像コントラストは、従来のＲＧＢ画像から獲得されるものよりも著しく大きく、神経網膜縁のより容易な判別を可能にする。
【０１０３】
[00125]本発明者らは、本発明に従う方法論が、マルチスペクトル画像からＲＮＦＬ組織厚を推測するために使用され得ることを見出した。この提議を試験するため、緑内障を患う患者の網膜を、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）及びハイパースペクトルカメラでイメージングした。ＲＮＦＬ層の厚さを、ＯＣＴカメラソフトウェアによりセグメント化し、図１８ａに例証されるように、疑似色組織厚マップを、ＯＣＴ画像で作成した（左上パネル）。このＯＣＴ導出された厚さマップを、ハイパースペクトル画像と共同登録した。ＯＣＴ厚さマップからＲＮＦＬ厚を入手可能であるハイパースペクトルデータの全画素を抽出し、ＡＤＳＦ方法に供給して、ＲＮＦＬ厚推測のために３つの最適なスペクトル間隔を推測した。
【０１０４】
[00126]次いで、これらのスペクトル間隔を、ハイパースペクトル画像から選択して、マルチスペクトル画像を獲得した。従属変数としてＯＣＴ厚さ及び説明変数としてＭＳ画像のチャネルを使用する多変量線形回帰を、続いて算定した。図１８ｂ（左下パネル）は、図に示されるＭＳ画像からの推測したＲＮＦＬ厚の疑似色マップを示す。図１８ｃは、ＯＣＴによって測定される厚さとＭＳイメージングを使用して推測される厚さとの画素ごとの相関を示す。
【０１０５】
[00127]本発明のさらなる実施形態において、発明者らは、ＭＳイメージングを使用した方法論が網膜／網膜下液を検出するために応用され得ると判断した。この方法論の応用を試験するために、ＯＣＴで視認できる、糖尿病網膜症及び黄斑浮腫状の網膜液を伴う患者を、ハイパースペクトルカメラでイメージングした。流体が存在する領域（ＯＣＴ画像に基づいて）、及び存在しない隣り合う網膜組織において、スペクトルを選択した。流体ありの網膜の場所と流体なしの網膜の場所との視認性を増大させるのに最適である３つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得した。網膜の罹患した場所と罹患していない場所とを最適に判別する部分空間にＭＳチャネルを投影することによって、ＭＳスコア画像を算定した。図１９ａは、従来の眼底画像を例証し、明らかなことだが、網膜内の流体の場所を判別することはほぼ不可能であるが、図１９ｂにおいて明確に視認できるように、それは、マルチスペクトルスコア画像を観察するときに明らかになる。
【０１０６】
[00128]この方法論を脈絡膜（脈絡膜血管新生（ＣＮＶ））から生じる新生血管の成長を検証するために使用することができるという提議を試験するために、従来のＯＣＴで視認できる加齢に伴う黄斑変性症（ＡＭＤ）及びＣＮＶ進行を患う患者を、ハイパースペクトルカメラでイメージングした。
【０１０７】
[00129]ＣＮＶが存在する領域（ＯＣＴ画像に基づいて）、及びＣＮＶが不在である隣り合う網膜組織において、スペクトルを選択した。ＣＮＶありの網膜の場所とＣＮＶなしの網膜の場所との視認性を増大させるのに最適である３つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得した。網膜の罹患した場所と罹患していない場所とを最適に判別される部分空間にＭＳチャネルを投影することによって、ＭＳスコア画像を算定した。図２０ａに描写されるように、従来の眼底写真を用いてＣＮＶの場所を決定することは困難であるが、それは、マルチスペクトルスコア画像を観察するときに明らかになる（図２０ｂを参照されたい）。
【０１０８】
[00130]依然としてさらなる実施形態において、本方法論は、加齢の網膜バイオマーカを提供するために使用することができる。本方法論の応用を検証するために、３９人の患者を、ハイパースペクトルカメラを使用してイメージングした。各患者について、平均黄斑スペクトルデータを抽出した。患者年齢を予測するのに最適である４つのスペクトル間隔を、ＡＤＳＦを使用して選択した。次いで、これらのスペクトル間隔を使用して、ハイパースペクトル画像からＭＳ画像を獲得し、患者の年齢を予測するのに最適である部分空間にＭＳチャネルを投影することによってＭＳスコア画像を算定した。同じサンプル場所でＭＳスコアを使用した予測年齢を使用して、実際の患者の年齢に対してプロットされる図２１に示される例証された予測モデルを作成した。
【０１０９】
[00131]本開示によると、本明細書に説明される構成要素、プロセス動作、及び／又はデータ構造は、様々な種類のオペレーティングシステム、コンピューティングプラットフォーム、ネットワークデバイス、コンピュータプログラム、及び／又は汎用マシンを使用して実装され得る。加えて、当業者は、ハードワイヤードデバイス、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又は同様のものなど、あまり汎用的ではない性質のデバイスもまた使用され得ることを認識するものとする。一連の動作を含む方法が、コンピュータ、メモリに動作可能に接続されるプロセッサ、又はマシンによって実施される場合、それらの動作は、マシン、プロセッサ、又はコンピュータによって読み取り可能な一連の命令として格納され得、非一時的な有形の媒体に格納され得る。
【０１１０】
[00132]本明細書に説明されるシステム及びモジュールは、ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又は本明細書に説明される目的に好適な、ソフトウェア、ファームウェア、若しくはハードウェアの任意の組合せ（複数可）を備え得る。ソフトウェア及び他のモジュールは、プロセッサによって実行され得、サーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ、コンピュータ化されたタブレット、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォン、及び本明細書に説明される目的に好適な他のデバイス、のメモリ上にあり得る。ソフトウェア及び他のモジュールは、ローカルメモリを介して、ネットワークを介して、ブラウザ若しくは他のアプリケーションを介して、又は本明細書に説明される目的に好適な他の手段を介してアクセス可能であり得る。本明細書に説明されるデータ構造は、コンピュータファイル、変数、プログラミングアレイ、プログラミング構造、又は任意の電子情報記憶スキーム若しくは方法、又は本明細書に説明される目的に好適な、それらの任意の組合せを含み得る。
【０１１１】
[00133]本開示は、例として提供される非制限的な例証的実施形態を用いて前述の明細書に説明されている。これらの例証的実施形態は、随意に変更され得る。特許請求の範囲は、例に明記される実施形態によって制限されるべきではなく、全体として説明と一貫する広範な解釈が与えられるべきである。
【０１１２】
用語及び定義
[00134]臨床的変数：疾病サブタイプ又は重症度を含む、生理学的状態、病理学的状態、又は疾病状態に関連する、個人の測定可能な特徴又は性質であり、個人間及び個人内の異なる定量的又は定性的値を有し得る。臨床的変数は、所与の疾病を患う人について臨床決定を下すために使用され得る。
【０１１３】
[00135]バイオマーカ：何らかの生物学的状態又は病態を示すものであり、これによって、特定の病理学的若しくは生理学的過程又は疾病が識別又は測定され得る。
【０１１４】
[00136]ハイパースペクトルイメージング（ＨＳ）：画像内の各画素が、大量の（数十から数千になり得る）隣接する狭い（＜２０ｎｍ）等間隔の波長帯域について光強度を取得し、その結果として、各画素が連続的なスペクトルを含有する。
【０１１５】
[00137]マルチスペクトルイメージング（ＭＳ）：特定の帯域幅の２つ以上の波長帯域を使用したイメージングを指す。これらの帯域は、ハイパースペクトルイメージングとは異なって、等しい幅又は等間隔の帯域である必要はない。
【０１１６】
[00138]波帯：特定の帯域幅及び中心周波数を有する、特定の波長範囲にある光の帯域。
【０１１７】
[00139]多重帯域通過フィルタ：帯域通過フィルタ、帯域阻止フィルタ（複数可）、又は所望の複数波帯が通ることを可能にする複数フィルタの組合せ。
【０１１８】
[00140]マルチスペクトルイメージングスコア（バイオマーカレベルの指標の非限定的な例）：マルチスペクトルスコアは、光の選択波帯からの重み付けされたスペクトル情報の線形又は非線形結合である。
【０１１９】
[00141]ＡＤＳＦ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄｅｄｉｃａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｉｌｔｅｒｓ、特定の用途（この場合、網膜内のアミロイドの検出のためのマルチスペクトルイメージングのための波長選択）のための最適な波長を選択するために使用されるアルゴリズム。これは、使用する最適な波長を決定するために使用され得る唯一の方法でなくてもよい。追加的に、波帯の形状は、様々であり得る。
【０１２０】
[00142]ＡＤ：アルツハイマー病。
【０１２１】
[00143]ＰＥＴ：陽電子放射断層撮影。
【０１２２】
[00144]ＰＥＴ  Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ：Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄは、ＰＥＴイメージングに使用される異なる放射性トレーサから導出されるＳＵＶＲ（標準化取込値比率）結果を、有意義な比較が行われ得るように組み合わせるための一般的なスコアである。
【０１２３】
[00145]Ａβ：アミロイドベータ、アルツハイマー病に存在することが知られているタンパク質。
【０１２４】
[00146]ＡＵＣ：受診者動作特性曲線の曲線下の面積。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
イメージングセンサを使用して、主波長間隔内の離散波長において前記組織から光反射率データを取得するステップと、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の光反射率データの組合せが、目的の臨床的変数と相関性があるような様式で決定するステップと、
前記プロセッサを使用して、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の前記光反射率データのみを使用して前記組織の前記バイオマーカの指標を計算するステップと、を含み、
前記主波長間隔が、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した前記データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、前記組織内に存在する、方法。
【請求項２】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
プロセッサを使用して、少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の反射率データの組合せが、目的の臨床的変数と相関性があるような様式で、イメージングセンサを使用して主波長間隔内の離散波長において取得される前記組織の前記光反射率データから決定するステップと、
前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔内の波長を有する１つ又は複数の光源を使用して前記組織を照明するステップと、
イメージングセンサを使用して、前記組織によって反射される光の測定値を取得するステップと、
取得した前記測定値のみを使用して前記組織のバイオマーカの指標を計算するステップとを含み、
前記主波長間隔が、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々よりも広く、取得した前記光反射率データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、前記組織内に存在する、方法。
【請求項３】
前記目的の臨床的変数が、疾病、疾病の重症度若しくはサブタイプ、既知のバイオマーカ、又は生理学的状態のうちの任意の１つ又は組合せを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記主波長間隔が、取得した前記データが前記組織のハイパースペクトル又はマルチスペクトル表現を表すものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
光反射率データを取得するステップが、異なる波長で動作する１つ又は複数のカメラを使用することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の各々についてのスペクトルパラメータを抽出して、前記組織のマルチスペクトル表現を形成するステップを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
取得した前記光反射率データ内にスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、前記少なくとも２つのスペクトルサブ間隔の組合せのスペクトル情報及び前記スペクトル交絡因子が、直交、無相関、又は独立であるような様式で実施される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、バンド選択方法、機械学習アルゴリズム、又は人工知能エンジンを適用することによって実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記目的の変数が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して脳において測定されるか、脳脊髄液（ＣＳＦ）において測定されるアミロイドベータの量又は分布を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記バイオマーカの指標を計算するステップが、多変量統計、機械学習、又は人工知能技術を使用する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記多変量統計が、回帰、ロジスティック回帰、又は判別を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記機械学習又は人工知能技術が、人口統計情報、臨床情報、他の目的の変数、又は前記光反射率データ内の複数の目的の領域から成る、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２つのスペクトルサブ間隔を決定するステップが、マルチスペクトルデータを前記バイオマーカを表すスコアに変換する機械学習アルゴリズムによって実施される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ又は複数の光源に光学フィルタを適用するステップをさらに含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ又は複数の光源によって生成される光の光路に沿って光学フィルタを適用するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組織が、ヒトの網膜であり、前記光学フィルタが、前記ヒトの目に適用されるコンタクトレンズ内に埋め込まれる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
ユーザ選択された組織のバイオマーカに基づいて前記少なくとも２つの光スペクトル間隔を選択するように配置されるバイオマーカ選択アセンブリと、
少なくとも２つの選択されたスペクトル間隔内の波長で前記組織の一部分を照明するように配置される１つ又は複数の光源を備える光学アセンブリと、
前記組織の前記一部分から反射される光を受け、前記光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
前記イメージングセンサからデータを受信するように配置される処理モジュールであって、
前記イメージングセンサから受信される前記データを組み合わせて処理して、スペクトル情報を抽出し、前記組織のマルチスペクトル表現を形成し、
前記組織の前記マルチスペクトル表現を処理して、前記バイオマーカを定量化するように構成される、処理モジュールと、を具備し、
前記少なくとも２つの既定のスペクトルサブ間隔が、既知の目的の変数に特有である、システム。
【請求項２０】
前記組織が、前記網膜の一部分であり、前記バイオマーカが、リスクを予測／階層化する、アルツハイマー病をスクリーニング又は診断するためのアミロイドベータ（ＡＢ）の指標であり、前記少なくとも２つのスペクトル間隔が、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記光学アセンブリが、前記少なくとも２つのスペクトル間隔内のスペクトルを有する光を生成するように配置される、請求項１９又は２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記照明アセンブリが、前記少なくとも２つのサブスペクトル間隔内の生成された前記光路又は反射された前記光路をフィルタリングするように配置される光学フィルタを備える、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記組織が、前記網膜の一部分であり、前記目的の変数が、アルツハイマー病に関連する脳又は脳脊髄液アミロイドベータレベルであり、前記少なくとも２つのスペクトル間隔が、４７５ｎｍの約１００ｎｍ以内、５４５ｎｍの約１００ｎｍ以内、及び７２５ｎｍの約１００ｎｍ以内に位置する３つの波帯からなり、各々が約２００ｎｍを下回る帯域幅を有する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
組織のバイオマーカを定量化するための方法であって、
隣接する波長間隔内のイメージングセンサを使用して前記組織のハイパースペクトル光反射率データを取得するステップと、
前記ハイパースペクトル光反射率データのスペクトル可変性を引き起こす少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップと、
前記組織のスペクトルモデルを、前記スペクトルモデル及び特定された前記スペクトル交絡因子の相関が最小限にされるような様式で導出するステップと、
導出された前記スペクトルモデルを使用して前記組織の前記バイオマーカの指標を計算するステップと、を含み、
前記組織の前記スペクトルモデルが、特定された前記スペクトル交絡因子に対して直交、無相関、又は独立であるように導出される、方法。
【請求項２５】
前記スペクトルモデルが、２つの群間の主要スペクトル差から導出され、各群が、異なる量の目的の変数を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
組織のスペクトルモデルを導出するステップが、前記組織のクリーンなハイパースペクトル表現を、前記組織の前記クリーンなハイパースペクトル表現が、前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子のスペクトルシグネチャによって引き起こされる可変性を低減しているような様式で、前記組織の前記ハイパースペクトル表現及び前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子の前記スペクトルシグネチャを処理することによって導出することを含む、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組織のハイパースペクトル光反射率データを取得するステップが、１つ又は複数の光源を使用して、隣接する既定の波長範囲内の単色又は狭帯域幅光で前記組織を順次照明すること、及び各波長について、前記イメージングセンサを使用して、前記組織によって反射される前記光の測定値を取得することを含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップが、スペクトルデータベースからスペクトル交絡因子の１つ又は複数のスペクトルプロファイルを読み取ること、並びに前記ハイパースペクトル光反射率データからの前記スペクトル情報及び前記１つ又は複数のスペクトルプロファイルを処理することを含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
クリーンなハイパースペクトル表現を導出するステップが、前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子の前記スペクトルプロファイルによって引き起こされるスペクトル可変性を前記スペクトル情報から除去することを含む、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つのスペクトル交絡因子を特定するステップが、特定のスペクトル交絡因子を参照交絡因子として使用すること、並びに２つのハイパースペクトル光反射率データ間の画素ごと及び波長ごとの差を表すデルタハイパースペクトル光反射率データを計算することを含む、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記スペクトル情報が、以下のステップ：
前記目的の変数に関して異なっている群間のクラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
クラス内スペクトルデータベースの主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、及び
直角投影を使用して１つ又は複数の固有ベクトルを除去して、クラス内可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、に従って処理され、
前記バイオマーカが、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現に基づいたスペクトル次元低減を使用して定量化される、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記スペクトル情報が、以下のステップ：
前記スペクトルデータベースの異なる群間の前記クラス間スペクトル可変性を算定するステップ、
前記異なる群間の前記クラス間可変性の主固有ベクトルの第１のセットを抽出するステップ、
前記異なる群の組合せからの前記主固有ベクトルの第１のセットに基づいた直角投影を使用して前記クラス間可変性を除去して、前記クラス間可変性が実質的に除去される中間データセットを作り出すステップ、
前記中間データセット内のクラス内可変性を算定するステップ、
前記中間データセットの前記クラス内可変性の主固有ベクトルの第２のセットを抽出するステップ、及び
統計データベース内の複数のクリーンなスペクトル表現の主固有ベクトルの第３のセットを抽出するステップ、に従って処理され、
少なくとも１つの非特異的な交絡因子によって引き起こされる前記スペクトル可変性を暫定的なスペクトル情報から除去することが、前記主固有ベクトルの第２のセットに基づいた直角投影を使用して前記クラス内可変性を前記暫定的なスペクトル情報から除去して、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現を作成することを含み、
前記バイオマーカが、前記組織の前記クリーンなスペクトル表現に対する前記主固有ベクトルの第３のセットに基づいた投影を使用して定量化される、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つのスペクトル交絡因子が、少なくとも１つの眼球の交絡因子を含み、定量化された前記バイオマーカが、ヒトの網膜における目的の変数の存在又は不在を示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの眼球のスペクトル交絡因子が、メラニン含有量における変動、白内障、水晶体の変色、ヘモグロビン含有量、網膜症、網膜色素上皮の厚さ若しくは密度、ＲＮＦＬ厚、脈絡膜厚、黄斑色素含有量、及び／又はそれらの組合せからなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
組織のバイオマーカを定量化するためのシステムであって、
隣接する波長範囲内の単色光により組織の一部分を連続して照明するように配置される照明アセンブリと、
前記組織の前記一部分によって反射される光を受け、前記光をデジタルデータへ翻訳するように配置されるイメージングセンサを備えるイメージングアセンブリと、
前記イメージングセンサからデータを受信するように配置され、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載の方法を実施するために命令を実行するように構成される、処理モジュール及びメモリモジュールと、を具備する、システム。
【国際調査報告】
2021510810.tif 000032
2021510810.tif 000033
2021510810.tif 000034
2021510810.tif 000035
2021510810.tif 000036
2021510810.tif 000037
2021510810.tif 000038
2021510810.tif 000039
2021510810.tif 000040
2021510810.tif 000041
2021510810.tif 000042