(57)【要約】  本発明は、胆道癌を処置する方法であって、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法を含む治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたってそれを必要とする患者に投与することによる、前記方法に関する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
胆道癌を処置する方法であって、一定量のフルオロピリミジン含有療法および一定量のＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む治療薬を、それを必要とする患者に一定期間にわたって投与するステップを含み、ここにおいて、量は一緒になって、胆道癌の処置において有効である、前記方法。
【請求項２】
ＭＥＫ阻害剤がビニメチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＭＥＫ阻害剤が結晶化ビニメチニブである、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
ビニメチニブが、期間の間に、約３０ｍｇＢＩＤまたは約４５ｍｇＢＩＤの量で経口投与される、請求項２から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ビニメチニブが、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、２週間のオンおよび１週間のオフの間、約３０ｍｇＢＩＤまたは約４５ｍｇＢＩＤの量で経口投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ビニメチニブが、約３０ｍｇＢＩＤの量で経口投与される、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
フルオロピリミジン含有療法が、５−ＦＵプロドラッグである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
フルオロピリミジン含有療法が、カペシタビンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
カペシタビンが、約８００ｍｇ／ｍ２、８２５ｍｇ／ｍ２または約９５０ｍｇ／ｍ２または約１０００ｍｇ／ｍ２または約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
カペシタビンが、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、２週間のオンおよび１週間のオフの間、約８００ｍｇ／ｍ２、８２５ｍｇ／ｍ２または約９５０ｍｇ／ｍ２または約１０００ｍｇ／ｍ２または約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
カペシタビンが、約１２５０ｍｇ／ｍ２１日２回の量で経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
期間の前に、患者が先行の療法を用いて処置された、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記の先行の療法が、化学療法薬およびターゲッティングされる治療薬から独立に選択される１種または複数の治療薬の投与から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
先行の療法が、単独療法としてのゲムシタビンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
先行の療法が、ゲムシタビンおよびシスプラチンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
先行の療法が、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
先行の療法が、単独療法としての５−フルオロウラシルの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
先行の療法が、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
先行の療法が、５−フルオロウラシルおよびシスプラチンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
先行の療法が、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシスプラチンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
先行の療法が、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
先行の療法が、単独療法としてのカペシタビンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
先行の療法が、ゲムシタビンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
先行の療法が、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
先行の療法が、ラパチニブの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
先行の療法が、エルロチニブの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
先行の療法が、セツキシマブまたはパニツムマブの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
先行の療法が、ベバシズマブの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
先行の療法が、ベバシズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６の投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項３０】
先行の療法が、ゲムシタビンおよびカペシタビンと組み合わせたベバシズマブの投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
先行の療法が、単独療法としてのＭＥＫ阻害剤の投与であった、請求項１３に記載の方法。
【請求項３２】
先行の療法が、セルメチニブの投与であった、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
先行の療法が、トラメチニブの投与であった、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
先行の療法が、有効でないと決定された、請求項１２から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
患者が、先行の療法に対して耐性であると決定された、請求項１２から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、全生存（ＯＳ）の増大または奏効の持続期間（ＤＯＲ）の増大のうち１つまたは複数を決定するステップによって、期間の間に処置の有効性を評価するステップをさらに含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
胆道癌が、ＫＲＡＳ突然変異を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ａ突然変異を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ突然変異を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ突然変異を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
胆道癌が、ＮＲＡＳ突然変異を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
胆道癌が、ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１突然変異を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｋ突然変異を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｖ突然変異を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
胆道癌が、肝内胆管癌および肝外胆管癌およびファーター膨大部癌から選択される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
胆道癌が切除不能である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
胆道癌が再発性である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
独立に、組み合わせた
ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩、および
フルオロピリミジン含有療法
の治療上有効な量を含む治療薬を、胆道癌を有する患者に一定期間にわたって投与するステップを含む、併用療法法。
【請求項５１】
ＭＥＫ阻害剤がビニメチニブである、請求項５０に記載の併用療法法。
【請求項５２】
ＭＥＫ阻害剤が、結晶化ビニメチニブである、請求項５０から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
フルオロピリミジン含有療法が、カペシタビンである、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の併用療法法。
【請求項５４】
ビニメチニブが、期間の間に、錠剤として患者に経口投与される、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の併用療法法。
【請求項５５】
前記錠剤が、１５ｍｇのビニメチニブを含む、請求項５４に記載の併用療法法。
【請求項５６】
カペシタビンが、期間の間に経口投与される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項５７】
カペシタビンが、錠剤として投与される、請求項５６に記載の併用療法。
【請求項５８】
前記錠剤が、１５０ｍｇのカペシタビンを含む、請求項５７に記載の併用療法。
【請求項５９】
前記錠剤が、３００ｍｇのカペシタビンを含む、請求項５７に記載の併用療法。
【請求項６０】
胆道癌が、ＫＲＡＳ突然変異を有する、請求項５０から５９のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項６１】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ａ突然変異を有する、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項６２】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項６３】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ突然変異を有する、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項６４】
胆道癌が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ突然変異を有する、請求項６０に記載の併用療法。
【請求項６５】
胆道癌が、ＮＲＡＳ突然変異を有する、請求項５０から５９のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項６６】
胆道癌が、ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異を有する、請求項６５に記載の併用療法。
【請求項６７】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１突然変異を有する、請求項５０から５９のいずれか一項に記載の併用療法。
【請求項６８】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｋ突然変異を有する、請求項６７に記載の併用療法。
【請求項６９】
胆道癌が、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｖ突然変異を有する、請求項６７に記載の併用療法。
【請求項７０】
胆道癌が、肝内胆管癌および肝外胆管癌およびファーター膨大部癌から選択される、請求項５０から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
胆道癌が切除不能である、請求項５０から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
胆道癌が再発性である、請求項５０から７０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、２０１８年２月１２日に出願された米国仮出願第６２／６２９，６１６号および２０１８年９月７日に出願された同６２／７２８，５５９号の利益を主張する。
【０００２】
[0002]本発明は、胆道癌の処置のために有用な、方法および併用療法に関する。特に、本発明は、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法から本質的になる併用療法を投与することによる、胆道癌を処置するための方法および併用療法に関する。本発明の組合せの医薬的使用も記載される。
【背景技術】
【０００３】
[0003]毎年、米国においておよそ８，０００人が胆道癌（ＢＴＣ）と診断されている。ＢＴＣは、東アジアおよび東南アジアにおいて比較的高頻度で検出され、タイ肝吸虫（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）および肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）寄生虫感染症と関連付けられてきた。胆道癌は、胆嚢および胆管の上皮内層に影響を及ぼし、黄疸およびそう痒症を伴うことが多い。ＢＴＣは、胆嚢癌および胆管細胞癌を含む。ＢＴＣと診断された患者の生存率は、癌が後期ステージに進行した時点になって初めて診断されることが頻繁にあるので不十分であるままである。初期ステージ疾患ＢＴＣと診断されている患者の中で、外科的切除は、患者のほんの１０％にとっての選択肢であり、癌再発率は依然として高い。ＢＴＣ患者の大多数にとって、化学療法が処置の第１ラインである。転移性ＢＴＣまたは切除不能ＢＴＣと診断された患者の生存時間は、１２カ月よりも短いと予測される。ＢＴＣは、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫（Ｋｒａｓ）の活性化と上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異ならびにＭｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ４（ＳＭＡＤ４）、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤ｐ１６−ＩＮＫ４（Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ）および腫瘍タンパク質ｐ５３（Ｐ５３）における機能喪失突然変異と関連付けられている。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]本発明は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩）およびフルオロピリミジン含有療法（例えば、カペシタビン）の組合せが、例えば、（１）単独療法として投与される場合の胆道癌を有する患者に投与される場合の同一投与量のＭＥＫ阻害剤および（２）単独療法として投与される場合の胆道癌を有する患者に投与される場合の同一投与量のフルオロピリミジン含有療法の相加作用と比較して、胆道癌を有する患者において相乗的治療効果（例えば、１種または複数の固形腫瘍の容量の相乗的低減、患者の生存時間の相乗的増大および／または患者における安定疾患の時間の相乗的増大）をもたらし得るという発見に基づいている。
【０００５】
[0005]一態様では、独立に、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む併用療法法が本明細書において提供される。
【０００６】
[0006]一態様では、独立に、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む併用療法法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【０００７】
[0007]一態様では、独立に、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む併用療法法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【０００８】
[0008]一態様では、独立に、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になる併用療法法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【０００９】
[0009]一態様では、独立に、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になる併用療法法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【００１０】
[0010]一態様では、胆道癌を処置する方法であって、一定量のフルオロピリミジン含有療法および一定量のＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に一定期間にわたって投与することを含み、ここにおいて、量は一緒になって、胆道癌の処置において有効である、前記方法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【００１１】
[0011]一態様では、胆道癌を処置する方法であって、一定量のフルオロピリミジン含有療法および一定量のＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩から本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって、胆道癌の処置において有効である、前記方法が本明細書において提供される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【００１２】
[0012]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、化学療法薬およびターゲッティングされる治療薬から独立に選択される１種または複数の治療薬を用いて処置された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、１種または複数の化学療法薬（例えば、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンまたはカペシタビン）、白金ベースの化学療法（例えば、シスプラチン）を用いて処置されており、任意選択で、患者は、１種または複数の化学療法薬を用いる処置に対して非反応性であるとこれまでに決定されている。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、単独療法として、ターゲッティングされる治療薬（例えば、受容体チロシンキナーゼがターゲッティングされる治療薬（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）、シグナル伝達経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤またはＲＡＦ阻害剤）または血管新生がターゲッティングされる療法）を用いて処置されており、任意選択で、単独療法としてのターゲッティングされる治療薬阻害剤を用いる先行の処置は不成功であった、および／または、患者はターゲッティングされる治療薬に対して耐性になった。前記態様のいずれかでは、期間の前に患者に投与されていた不成功の処置として、それだけには限らないが、患者が先行の療法を失敗した、またはこのような先行の療法に対して不応性であったおよび／または癌が転移していた、もしくは再発していた処置を挙げることができる。
【００１３】
[0013]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、化学療法、ターゲッティングされる抗癌剤、放射線療法および手術のうち１種または複数を用いて処置され、任意選択で、先行の処置は不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、単独療法としてフルオロピリミジン含有療法またはＭＥＫ阻害剤を用いて処置された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンを用いて処置され、任意選択で、先行の処置は不成功であった。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、単独療法としてＭＥＫ阻害剤を用いて処置され、任意選択で、先行の処置は不成功であった。
【００１４】
[0014]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間後に、患者は、フルオロピリミジン含有療法および一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的にならない治療薬（例えば、フルオロピリミジン含有療法および一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤からなる治療薬）を用いて処置される。
【００１５】
[0015]いくつかの態様では、期間の間の、フルオロピリミジン含有療法の投与およびＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩の投与は、実質的に同時に生じる。いくつかの態様では、期間の間に、患者へのフルオロピリミジン含有療法の投与は、患者へのＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩の投与の前に生じる。いくつかの態様では、期間の間に、患者へのＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩の投与は、患者へのフルオロピリミジン含有療法の投与の前に生じる。
【００１６】
[0016]いくつかの態様では、患者はまた、期間の間に、外科的処置（例えば、固形腫瘍および／またはリンパ節の切除）が施される。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、放射線療法が施される。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、期間の間に処置の副作用を改善するための１種または複数の薬剤（例えば、止痢薬（例えば、ロペラミド）、副腎皮質ステロイド、セロトニンアンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、カンナビノイド、抗不安薬（例えば、ロラゼパムまたはジアゼパム）、抗生物質、抗真菌剤、コロニー刺激因子、鉄補助剤、Ｐｒｏｃｒｉｔ、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、制吐薬、利尿薬、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、メトトレキサート、抗利尿薬、プロバイオティクス、血圧医薬、鎮吐剤などのうち１種または複数）が投与される。
【００１７】
[0017]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、さらなるターゲッティングされる抗癌剤を投与されない（例えば、期間の間に）。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間にさらなる化学療法薬を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、非ＭＥＫキナーゼがターゲッティングされる阻害剤が投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイドおよびビンカアルカロイドおよびその誘導体のうち１種または複数を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ｃ−ＭＥＴ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、ＣＤＫ４／６阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象は、期間の間に、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、エンコラフェニブ）を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＦＧＦＲ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に投与されるものとは異なる、フルオロピリミジン含有療法である抗癌療法を投与されない。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、期間の間に、投与されるものと異なるＭＥＫ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＲＡＳ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＣＳＲ−１Ｒ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＥＧＦＲ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＲＡＦ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＫＲＡＳ阻害剤を投与されない。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、ＮＲＡＳ阻害剤を投与されない。
【００１８】
[0018]いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、化学療法を含む。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ヌクレオチド類似体、さらなるヌクレオチド前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体の群から選択される化学療法薬のうち１種または複数の種類を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、任意のターゲッティングされる化学療法薬を用いる処置を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、外科的処置および／または化学療法を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、以下：ＥＧＦＲ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、さらなるＭＥＫ阻害剤およびＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤のうち１種または複数を除く任意のターゲッティングされる化学療法薬を用いる処置を含み得る。いくつかの態様では、「から本質的になる」とは、期間の間に、放射線療法を含み得る。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。
【００１９】
[0019]さらなる態様では、本発明は、胆道癌を処置する方法であって、一定量のフルオロピリミジン含有療法および一定量のＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む、またはから本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、期間の間に投与することを含む、またはから本質的になり、前記方法を提供し、ここにおいて、量は一緒になって、胆道癌の処置において有効である（例えば、期間の間の）、前記方法を提供する。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【００２０】
[0020]さらなる態様では、本発明は、胆道癌を処置する方法であって、一定量のカペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法および一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤を含む、またはから本質的になる、またはからなる治療薬を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって、胆道癌の処置において有効である（例えば、期間の間の）、前記方法を提供する。一態様では、ビニメチニブは、結晶化ビニメチニブである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】[0021]図１Ａは、種々の濃度のビニメチニブに対する曝露後の胆道癌細胞株（ＳＮＵ２４５、ＳＮＵ３０８、ＳＮＵ４７８、ＳＮＵ８６９、ＳＮＵ１０７９、ＳＮＵ１１９６、ＴＦＫ１およびＨｕＣＣＴ１）の細胞生存力パーセントを示すグラフである。
【図１Ｂ】[0022]図１Ｂは、胆道癌細胞株ＳＮＵ２４５、ＳＮＵ１１９６、ＳＮＵ８６９およびＨｕＣＣＴ１におけるビニメチニブおよび５−ＦＵの組合せ指数を示す棒グラフである（Ｆａ＝０．５でＣＩ＜１）。
【図１Ｃ】[0023]図１Ｃは、ビニメチニブ、５−ＦＵまたはビニメチニブおよび５−ＦＵの組合せを用いて処置された細胞における、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびβ−アクチンの発現を示すウエスタンブロットである。
【図２Ａ】[0024]図２Ａは、肝内胆管癌（Ｉ）、肝外胆管癌（Ｅ）、胆嚢癌（Ｇ）およびファーター膨大部癌（Ａ）を有する患者における、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における腫瘍縮小のウォーターフォールプロットを示す図である。
【図２Ｂ】[0025]図２Ｂは、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値および全生存（ＯＳ）中央値を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図２Ｃ】[0026]図２Ｃは、野生型腫瘍を有するものに対して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する腫瘍を有する患者を比較する、肝内胆管癌（Ｉ）、肝外胆管癌（Ｅ）、胆嚢癌（Ｇ）およびファーター膨大部癌（Ａ）を有する患者における、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における腫瘍縮小のウォーターフォールプロットを示す図である。
【図２Ｄ】[0027]図２Ｄは、野生型腫瘍を有するものに対して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する腫瘍を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図２Ｅ】[0028]図２Ｅは、野生型腫瘍を有するものに対して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する腫瘍を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者の処置期間のスイマープロットを示す図である。
【図２Ｆ】[0029]図２Ｆは、野生型腫瘍を有するものに対して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する腫瘍を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における全生存（ＯＳ）中央値を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図３Ａ】[0030]図３Ａは、高いベースラインＩＬ−６血漿中濃度（＞１０．３ｐｇ／ｍＬ）および低いベースラインＩＬ−６血漿中濃度（≦１０．３ｐｇ／ｍＬ）を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図３Ｂ】[0031]図３Ｂは、高いベースラインＩＬ−６血漿中濃度（＞１０．３ｐｇ／ｍＬ）および低いベースラインＩＬ−６血漿中濃度（≦１０．３ｐｇ／ｍＬ）を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における全生存（ｏｖｅｒａｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＯＳ）を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図３Ｃ】[0032]図３Ｃは、ベースラインと第２のサイクル後の間の＞１４．８ｐｇ／ｍＬおよび≦１４．８ｐｇ／ｍＬのＩＬ−６血漿中濃度の変化を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、２サイクルのビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【図３Ｄ】[0033]図３Ｄは、ベースラインと第２のサイクル後の間の＞１４．８ｐｇ／ｍＬおよび≦１４．８ｐｇ／ｍＬのＩＬ−６血漿中濃度の変化を有する患者を比較する、実施例２の第１ｂ相試験の用量漸増部分における、２サイクルのビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて処置された患者における全生存（ｏｖｅｒａｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＯＳ）を示す、リスクテーブルを伴う生存曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
[0034]ＢＴＣは、東アジアおよび東南アジアにおける患者において比較的高頻度で検出される。限定された処置選択肢しかなく、予後は依然として不良であり、全生存時間は、第１ラインの化学療法を使用してわずか約８〜１０カ月である。化学療法および放射線照射は、ＢＴＣ処置の頼みの綱である。例えば、５−フルオロウラシル、例えば、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン、５−フルオロウラシルおよびシスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシスプラチン、５−フルオロウラシルイリノテカンを用いる併用療法も、ＢＴＣ患者に提供されてきた（ＨｅｚｅｌおよびＺｈｕ、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１３巻（４号）：４１５〜４２３頁（２００８年）。
【００２３】
[0035]ゲムシタビン、デオキシシチジン類似体も、単独療法としてＢＴＣを有する患者に使用されてきた。ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用療法は、最も一般的に使用される第１ライン化学療法である。しかし、ＢＴＣを有するいくつかの対象は、ゲムシタビンに対する耐性を発達させる。理論に捉われようとは思わないが、本発明者らは、フルオロピリミジン含有療法（例えば、カペシタビン）およびＭＥＫ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）の併用療法が、ＢＴＣ細胞において相乗的治療効果を有することを発見した。
【００２４】
[0036]ＭＥＫは、例えば、ＶＥＧＦ受容体、ＣＳＦ１ＲおよびＴＡＭキナーゼＭｅｒ、ＡＸＬおよびＴｙｒｏ３を含む複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達の重要な下流エフェクターである。癌（任意選択で、例えば、対照組織と比較されるようなＭＡＰＫ経路シグナル伝達の調節不全をさらに有する、例えば、ゲムシタビン耐性癌、例えば、ゲムシタビン耐性ＢＴＣ）を有する哺乳動物において抗腫瘍応答の改善を提供するために、ＭＥＫ阻害剤およびフルオロピリミジン含有療法の使用を含む併用療法が本明細書において発見された。本発明は、本明細書において含まれる以下の本発明の好ましい態様の詳細な説明および実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的のものであり、制限であると意図されないということは理解されるべきである。さらに、本明細書において詳しく定義されない限り、本明細書において使用される技術用語は、関連技術分野において公知であるようなその伝統的な意味が与えられるべきであるということも理解されるべきである。
一般的な定義
[0037]本発明がより容易に理解され得るように、特定の技術用語および科学用語が、以下に具体的に記載される。本文書中の別の場所に具体的に定義されない限り、本明細書において使用されるすべてのその他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００２５】
[0038]「約」とは、数的に定義されたパラメータ（例えば、ＭＥＫ阻害剤またはフルオロピリミジン含有療法の用量または本明細書において記載される併用療法を用いる処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメータが、そのパラメータの示された数値の上下１０％程度で変わり得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変わり得る。「約」とは、パラメータの列挙の開始時に使用される場合には、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇとは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上とは、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上および約２５％以上を意味する。
【００２６】
[0039]用語「５−ＦＵ」とは、５−フルオロウラシルを指す。一態様では、５−ＦＵは、経口投与のために製剤化される。一態様では、５−ＦＵは、静脈内投与のために製剤化される。
【００２７】
[0040]用語「フルオロピリミジン含有療法」とは、（ａ）５−ＦＵプロドラッグ、（ｂ）５−ＦＵを含む併用療法および（ｃ）５−ＦＵプロドラッグを含む併用療法から選択される療法を指す。
【００２８】
[0041]用語「５−ＦＵプロドラッグ」とは、１種または複数の酵素系によって酵素的活性化を受けて５−ＦＵを細胞内に遊離する化合物を指す。５−ＦＵプロドラッグの例として、それ自体が、別の５−ＦＵプロドラッグ（ドキシフルリジン）のプロドラッグであるカペシタビン（ｎ４−ペンチロイカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン；ゼローダ）およびフトラフール（テガフール；［Ｒ，Ｓ−１−１（テテルヒドロフラン（ｔｅｔｅｒｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）−２−イル）−５−ＦＵ］）が挙げられる。
【００２９】
[0042]用語「ＤＰＤ阻害剤」とは、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）を可逆的または不可逆的に阻害する化合物を指す。可逆的ＤＰＤ阻害剤の例として、ウラシル、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（ＣＤＨＰ；ギメラシル）および３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジン（ＣＮＤＰ）が挙げられる。不可逆的阻害剤の例として、５−エチニルウラシル（エニルウラシル）が挙げられる。
【００３０】
[0043]用語「５−ＦＵを含む併用療法」とは、５−ＦＵおよび１種または複数のＤＰＤ阻害剤の投与を含む併用療法を指す。一態様では、ＤＰＤ阻害剤は、５−ＦＵの投与の前に投与される。
【００３１】
[0044]用語「５−ＦＵモジュレーター」とは、５−ＦＵホスホリボシル化の阻害剤を指す。一例として、ピリミジンホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤であるオキソニン酸がある。
【００３２】
[0045]用語「５−ＦＵプロドラッグを含む併用療法」とは、５−ＦＵプロドラッグおよび１種または複数のＤＰＤ阻害剤および／または５−ＦＵモジュレーターの投与を含む併用療法を指す。一態様では、「５−ＦＵプロドラッグを含む併用療法」は、１：０．４：１のモル比のフトラフール、オキソニン酸および５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（ＣＤＨＰ）の経口製剤であるＳ−１である。一態様では、「５−ＦＵプロドラッグを含む併用療法」は、１：１モル比で組み合わされたＤＰＤ阻害剤３−シアノ−２，６−ジヒドロキシピリジンと組み合わされた５−ＦＵプロドラッグ（１−エトキシメチル５−ＦＵ）である経口製剤ＢＯＦ  Ａ−２である。一態様では、「５−ＦＵプロドラッグを含む併用療法」は、５−ＦＵプロドラッグフトラフールおよびＤＰＤ阻害剤ウラシルの１：４モル組合せである経口製剤ＵＦＴである。
【００３３】
[0046]用語「癌」、「癌性」または「悪性」とは、通常、未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における身体的状態を指す、または記載する。癌の例として、それだけには限らないが、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、結腸癌、食道癌、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌腫、肺癌、結腸直腸癌、ラブドイド腫瘍、網膜芽細胞腫タンパク質陽性癌、胆嚢癌、胆管癌（例えば、肝内胆管癌および肝外胆管癌）、ファーター膨大部癌、星状細胞腫、神経膠芽腫多形、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（胃腸胃腫瘍）、ＮＳＣＬＣまたは精巣癌が挙げられる。いくつかの態様では、癌は、Ｔ細胞浸潤性癌である。いくつかの態様では、癌は、非小細胞肺癌、胆道癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、悪性中皮腫、卵巣癌および膵臓癌からなる群から選択される。一態様では、癌は、胆道癌（ＢＴＣ）である。
【００３４】
[0047]用語「胆道癌」とは、「胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）または「胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）」としても知られ、胆汁管において生じる癌を指す。胆道癌は、胆管に沿ったどこにも形成される可能性があり、胆道癌の各亜種は、原発性癌が始まる位置にちなんで名付けられる。肝内癌は、肝臓中の胆管の内側で始まる。肝外癌は、肝臓の外側の胆管から始まる。胆管癌の５０パーセントは、Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍であり、これは、肝臓中の右肝管が左肝管と接続する場所に形成される。総胆管において始まる癌は、総胆管癌と呼ばれる。胆管の異なる領域に存在する複数の腫瘍がある場合には、これは、多巣性胆管癌と呼ばれる。用語「胆道癌」はまた、胆嚢癌を含む。用語「胆道癌」はまた、膨大部の癌腫を含む。したがって、用語「胆道癌」は、肝外癌、Ｋｌａｔｓｋｉｎ腫瘍、総胆管癌、多巣性胆管癌、胆嚢癌および膨大部の癌腫を含む。一態様では、胆道癌は、進行性胆道癌がある。いくつかの態様では、胆道癌は、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌およびファーター膨大部癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、胆道癌は、切除不能である。いくつかの態様では、胆道癌は、再発していた（例えば、「再発性疾患」）。一態様では、胆道癌は、ＲＡＳ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＫＲＡＳ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ａ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＮＲＡＳ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＲＡＦ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＢＲＡＦ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＭＡＰ２Ｋ１突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｋ突然変異を有する。一態様では、胆道癌は、ＭＡＰ２Ｋ１  Ｅ２０３Ｖ突然変異を有する。
【００３５】
[0048]語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法において治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において治療量以下のおよび／または検出不能なレベルで存在するような、（１）期間の間の、治療薬の第１の投与の前の対象への手術および／もしくは放射線処置の投与の完了ならびに／または（２）期間の間の、本明細書において記載される併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法において治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において治療量以下のレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法における治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が対象において検出不能なレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。いくつかの態様では、語句「期間に先立って」または「期間の前に」とは、併用療法における治療薬の第１の投与が、期間の間に実施される時点で、１種または複数の治療薬が、対象において治療量以下および／または検出不能なレベルで存在するような、期間の間の併用療法における治療薬の第１の投与の前の、対象への１種または複数の治療薬の投与を指す。
【００３６】
[0049]語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が、製剤を含むその他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。いくつかの態様は、本明細書において記載される化合物の医薬上許容される塩に関する。用語「医薬上許容される塩」とは、投与される生物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を指す。特定の例では、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得られる。いくつかの場合には、医薬上許容される塩は、本明細書において記載される酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩ならびにアルギニン、リシンなどといったアミノ酸を有する塩などの塩を形成することによって、またはこれまでに決定されたその他の方法によって得られる。
【００３７】
[0050]「投与」、「投与すること」、「処置すること」および「処置」とは、患者、個々の動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器または生物学的流体に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器または生物学的流体への外因性医薬剤、治療剤、診断剤または組成物の接触を指す。細胞の処置は、試薬の細胞への接触ならびに試薬の、細胞と接触している流体への接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、例えば、細胞の、試薬、診断用化合物、結合化合物によるまたは別の細胞によるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ処置を意味する。
【００３８】
[0051]「処置」および「処置すること」とは、臨床設定において使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得るために意図される。本発明の目的上、有益なまたは所望の臨床結果として、それだけには限らないが、以下のうち１つまたは複数が挙げられる：新生物細胞または癌性細胞の増殖を低減すること（または破壊すること）、新生細胞の転移を阻害すること、腫瘍の大きさ（例えば、容量）を縮小または減少すること、癌の緩解、癌に起因する症状を減少すること、癌を患っているものの生活の質を増大すること（例えば、ＦＡＣＴ−ＧまたはＥＯＲＴＣ−ＱＬＱＣ３０を使用して評価される）、癌を処置するために必要なその他の医薬の用量を減少させること、癌の進行を遅延すること、および／または癌を有する患者の生存を延長すること。例えば、処置は、癌などの障害の１つまたはいくつかの症状の減少であり得る。本発明の意味内で、用語「処置する」はまた、発症（すなわち、疾患の臨床所見の前の期間）を停止、遅延することおよび／または癌の発生若しくは悪化のリスクを低減することを表す。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予測された生存と比較して生存を延長すること、例えば、本明細書において記載されるような処置を受けていない対象と比較した治療全生存（ＯＳ）の増大および／または本明細書において記載されるような処置を受けていない対象と比較した無増悪生存（ＰＦＳ）の増大を意味する。用語「処置すること」はまた、癌を有する対象の状態の改善、例えば、対象における１つまたは複数の腫瘍の大きさの減少、対象における１つまたは複数の腫瘍の成長速度の減少または実質的な変化がないこと、対象における転移の減少および対象の緩解期間の増大（例えば、処置を受けていない、もしくは異なる処置を受けている同様の癌を有する対象における１つもしくは複数測定基準と比較した、または処置の前の同一対象における１つもしくは複数の測定基準と比較した）のうち１つまたは複数を意味し得る。癌を有する対象において処置に対する応答を評価するためのさらなる測定基準は、以下に本明細書において開示される。
【００３９】
[0052]用語「対象」として、任意の生物、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコおよびウサギ）、最も好ましくは、ヒトが挙げられる。
【００４０】
[0053]本発明に従う処置されるべき「患者」は、任意の温血動物、例えば、それだけには限らないが、ヒト、サルまたはその他の下等霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモットまたはマウスを含む。一態様では、患者はヒトである。一態様では、患者は、小児患者である。医学の技術分野の当業者は、癌に罹患している、および処置を必要としている個体を容易に同定できる。
【００４１】
[0054]用語「小児患者」とは、本明細書において、診断または処置の時間で１６歳の年齢未満の患者を指す。用語「小児」は、新生児（誕生から生後１カ月）、乳児（１カ月から最大２歳）、児童（２歳から最大１２歳）および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで、ただしそれを含まない））を含む種々の亜集団にさらにわけられ得る。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．  Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１５版Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６年；Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭら  Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第２１版Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４年。
【００４２】
[0055]用語「治療レジメン」および「投薬計画」は、本発明と組み合わせた、各治療薬の用量および投与のタイミングを指すために同義的に使用される。
[0056]「寛解させること」とは、処置を施されていないことと比較した、１つまたは複数の症状の減少または改善を意味する。「寛解させること」はまた、症状の持続期間の短縮または低減を含む。
【００４３】
[0057]用語「規制当局」とは、その国での医薬品の医学的使用を承認するためのその国の機関である。例えば、規制当局の限定されない例として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がある。
【００４４】
[0058]本発明の併用療法におけるＭＥＫ阻害剤として、それだけには限らないが、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２およびＡＲＲＹ  ４３８１６２とも呼ばれる）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４およびＡＲＲＹ−１４２８８６とも呼ばれる）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２とも呼ばれる）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ５１８およびＲＧ７４２１とも呼ばれる）、Ｅ６２０１、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０（ＰＤ  １８４３５２とも呼ばれる）、ＰＤ−０３５９０１、ＴＡＫ７３３、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ７０３０２６およびＭＳＣ１９３６３６９Ｂとも呼ばれる）、レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９およびＢＡＹ  ８６９７６６とも呼ばれる）、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５とも呼ばれる）、ＧＤＣ−０９７３（ＸＬ５１８とも呼ばれる）、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４およびＡＲＲＹ−７０４とも呼ばれる）およびＲＯ５１２６７６６が挙げられる。
【００４５】
[0059]一態様では、本発明の併用療法におけるＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。ビニメチニブは、以下の構造を有する：
【００４６】
【化１】
2021512934.tif 000003
【００４７】
[0060]ビニメチニブはまた、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＭＥＫ１６２、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドおよび５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドとしても知られる。ビニメチニブおよびその医薬上許容される塩を調製する方法は、その開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７９１４中、実施例１８（化合物２９ｌｌｌ）に記載されている。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。結晶化ビニメチニブおよび結晶化ビニメチニブを調製する方法は、その開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０６３０２４に記載されている。
【００４８】
[0061]一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、５−ＦＵプロドラッグである。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、５−ＦＵプロドラッグの経口製剤である。一態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【００４９】
[0062]用語「併用療法」とは、本明細書において、期間の間の、２つの異なる治療上活性な薬剤（すなわち、組合せの成分または組合せパートナー、すなわち、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法）の投薬計画を指し、治療上活性な薬剤は、医療関係者によって処方された様式で、または本明細書において定義されるように規制当局に従って、一緒にまたは別個に投与される。一態様では、併用療法は、ＭＥＫ阻害剤その医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の組合せを含む。一態様では、併用療法は、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の組合せから本質的になる。一態様では、併用療法は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびカペシタビンである５−ＦＵのプロドラッグであるフルオロピリミジン含有療法の組合せを含む。一態様では、併用療法は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびカペシタビンである５−ＦＵのプロドラッグであるフルオロピリミジン含有療法の組合せから本質的になる。
【００５０】
[0063]当技術分野で理解され得るように、併用療法は、患者に一定期間の間投与され得る。いくつかの態様では、期間は、患者への種々の癌治療的処置／薬剤または癌治療的処置／薬剤の種々の組合せの投与後に生じる。いくつかの態様では、期間は、患者への種々の癌治療的処置／薬剤または癌治療的処置／薬剤の種々の組合せの投与の前に生じる。いくつかの態様では、フルオロピリミジン含有療法の投与およびＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩の投与は、実質的に同時に生じる。いくつかの態様では、患者へのフルオロピリミジン含有療法の投与は、期間の間に、患者へのビニメチニブまたはその医薬上許容される塩の投与の前に生じる。いくつかの態様では、患者へのＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩の投与は、期間の間に、患者へのフルオロピリミジン含有療法の投与の前に生じる。いくつかの態様では、患者は、期間の間に、外科的処置（例えば、腫瘍切除および／またはリンパ節切除）および／または抗癌療法を施される。
【００５１】
[0064]適した期間は、当業者（例えば、医師）によって決定され得る。当技術分野では理解され得るように、適した期間は、患者における疾患のステージ、患者の体重および性別、臨床治験ガイドライン（例えば、ｆｄａ．ｇｏｖ  ｗｅｂｓｉｔｅでのもの）および承認された薬物ラベルに関する情報のうち１つまたは複数に基づいて当業者によって決定され得る。例えば、適した期間は、例えば、１週間〜２年、１週間〜２２カ月、１週間〜２０カ月、１週間〜１８カ月、１週間〜１６カ月、１週間〜１４カ月、１週間〜１２カ月、１週間〜１０カ月、１週間〜８カ月、１週間〜６カ月、１週間〜４カ月  １週間〜２カ月、１週間〜１カ月、２週間〜２年、２週間〜２２カ月、２週間〜２０カ月、２週間〜１８カ月、２週間〜１６カ月、２週間〜１４カ月、２週間〜１２カ月、２週間〜１０カ月、２週間〜８カ月、２週間〜６カ月、２週間〜４カ月、２週間〜２カ月、２週間〜１カ月、１カ月〜２年、１カ月〜２２カ月、１カ月〜２０カ月、１カ月〜１８カ月、１カ月〜１６カ月、１カ月〜１４カ月、１カ月〜１２カ月、１カ月〜１０カ月、１カ月〜８カ月、１カ月〜６カ月、１カ月〜４カ月、１カ月〜２カ月、２カ月〜２年、２カ月〜２２カ月、２カ月〜２０カ月、２カ月〜１８カ月、２カ月〜１６カ月、２カ月〜１４カ月、２カ月〜１２カ月、２カ月〜１０カ月、２カ月〜８カ月、２カ月〜６カ月、２カ月〜４カ月、３カ月〜２年、３カ月〜２２カ月、３カ月〜２０カ月、３カ月〜１８カ月、３カ月〜１６カ月、３カ月〜１４カ月、３カ月〜１２カ月、３カ月〜１０カ月、３カ月〜８カ月、３カ月〜６カ月、４カ月〜２年、４カ月〜２２カ月、４カ月〜２０カ月、４カ月〜１８カ月、４カ月〜１６カ月、４カ月〜１４カ月、４カ月〜１２カ月、４カ月〜１０カ月、４カ月〜８カ月、４カ月〜６カ月、６カ月〜２年、６カ月〜２２カ月、６カ月〜２０カ月、６カ月〜１８カ月、６カ月〜１６カ月、６カ月〜１４カ月、６カ月〜１２カ月、６カ月〜１０カ月、６カ月〜８カ月、８カ月〜２年、８カ月〜２２カ月、８カ月〜２０カ月、８カ月〜１８カ月、８カ月〜１６カ月、８カ月〜１４カ月、８カ月〜１２カ月、８カ月〜１０カ月、１０カ月〜２年、１０カ月〜２２カ月、１０カ月〜２０カ月、１０カ月〜１８カ月、１０カ月〜１６カ月、１０カ月〜１４カ月、１０カ月〜１２カ月、１２カ月〜２年、１２カ月〜２２カ月、１２カ月〜２０カ月、１２カ月〜１８カ月、１２カ月〜１６カ月または１２カ月〜１４カ月（両端を含む）であり得る。
【００５２】
[0065]本明細書において、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」または「治療上有効な量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。予防的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症および疾患の発達の間に提示する中間の病理学的表現型を含む、疾患の、リスクを低減すること、重症度を減少することまたは発生を遅延することを含む。治療的使用のためには、有益なまたは所望の結果は、罹患率の低減などの臨床結果または種々の疾患もしくは状態（例えば、癌など）の１つもしくは複数の症状の寛解、疾患を処置するために必要なその他の医薬の用量の減少、別の投薬の効果の増強および／または疾患の進行の遅延を含む。有効投与量は、１つまたは複数の投与で投与され得る。本発明の目的上、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床関連で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物とともに達成される場合もある。したがって、「有効投与量」は、１種または複数のその他の薬剤とともに、望ましい結果が達成され得る、または達成される場合には、１種または複数の治療薬を投与することに関連して考えられてもよく、単剤が有効量で与えられると考えられてもよい。癌の処置に関連して、有効量とは、（１）腫瘍の大きさを低減する、（２）腫瘍転移の発生を阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度まで阻害する（すなわち、ある程度まで減速する、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌と関連する徴候または症状のうち１種または複数をある程度まで軽減する（または好ましくは、排除する）効果を有する量を指す場合もある。用量および投与計画の治療的または薬理学的有効性はまた、これらの特定の腫瘍を有する患者において疾患管理および／または全生存を誘導、増強、維持または延長する能力として特性決定されることができ、これらは、疾患進行前の時間の延長として測定され得る。
【００５３】
[0066]用語「ＢＩＤ」は、本明細書において、１日２回を意味する。
[0067]「腫瘍」とは、癌と診断された、またはそれを有すると疑われる対象に適用される場合、任意の大きさの悪性または悪性の可能性が高い新生物または組織腫瘤を指し、原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、普通、嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な成長または腫瘤である。種々の種類の固形腫瘍が、それを形成する細胞の種類について名付けられている。固形腫瘍の例として、肉腫、癌腫およびリンパ腫がある。
【００５４】
[0068]用語「進行した」とは、本明細書において、固形腫瘍と関連する場合に、局所進行性（非転移性）疾患および転移性疾患を含む。治癒的意図を用いて処置される場合も、または処置されない場合もある局所進行性固形腫瘍および治癒的意図を用いて処置され得ない転移性疾患は、本発明において使用されるような、「進行した固形腫瘍」の範囲内に含まれる。当業者ならば、患者において進行した固形腫瘍を認識および診断できるであろう。
【００５５】
[0069]「腫瘍量」はまた、「腫瘍負荷」とも呼ばれ、身体中に分散された腫瘍材料の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を含む身体中の癌細胞の総数または腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍量は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、対象から除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像処理（ＭＲＩ）スキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することなどによって決定され得る。
【００５６】
[0070]用語「腫瘍の大きさ」とは、腫瘍の長さおよび幅、または腫瘍の容量として測定され得る腫瘍（例えば、固形腫瘍）の全体の大きさを指す。腫瘍の大きさは、例えば、対象からの除去の際に、例えば、ノギスを使用して、または身体中にあって、画像処理技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することによってなど、当技術分野で公知の様々な方法によって決定され得る。
【００５７】
[0071]「個々の応答」または「応答」は、制限するものではないが、（１）減速または完全停止を含む、疾患進行（例えば、癌進行）のある程度までの阻害、（２）腫瘍の大きさの低減、（３）隣接末梢臓器および／または組織への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速または完全停止）（５）疾患または障害（例えば、癌）と関連する１つもしくは複数の症状のある程度までの軽減、（６）全生存および無増悪生存期間を含む生存の時間の増大または延長および／または（７）処置後所与の時点での死亡率の減少を含む、個体にとっての利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
【００５８】
[0072]医薬を用いる処置に対する患者の「有効応答」または患者の「応答性」および同様の単語は、癌などの疾患または障害のリスクにある、またはそれを患っている患者に与えられる臨床的または治療的利益を指す。一態様では、このような利益は、生存（全生存および／または無増悪生存期間を含む）の延長、客観的奏効（完全奏効または部分奏効を含む）をもたらすことまたは癌の徴候もしくは症状を改善することのうち任意の１つまたは複数を含む。
【００５９】
[0073]「客観的奏効」または「ＯＲ」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。「客観的奏効率」（ＯＲＲ）とは、最小期間の間、所定量の腫瘍の大きさの低減を有する患者の割合を指す。全般的に、ＯＲＲとは、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【００６０】
[0074]「完全奏効」または「ＣＲ」とは、本明細書において、処置に応じた癌のすべての徴候の消失（例えば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、癌が治癒されたことを常に意味するものではない。
【００６１】
[0075]本明細書において、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応じた、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変の大きさ、または身体における癌の程度の減少を指す。例えば、いくつかの態様では、ＰＲは、参照としてベースラインＳＬＤをとりながらの、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計における少なくとも３０％の減少を指す。
【００６２】
[0076]「持続奏効」とは、処置の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、医薬投与の開始時の大きさと比較して同一の大きさである場合も、より小さい場合もある。いくつかの態様では、持続奏効は、処置期間と少なくとも同一の期間、処置期間の少なくとも１．５×、２×、２．５×または３×の長さまたはそれより長い期間を有する。
【００６３】
[0077]本明細書において、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、処置されている疾患（例えば、癌）が悪化しない処置期間の間および処置期間後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を起こした時間量ならびに患者が安定疾患を起こした時間量を含み得る。
【００６４】
[0078]本明細書において、「全生存」（ＯＳ）とは、特定の期間後に生存している可能性が高い群中の個体のパーセンテージを指す。
[0079]本発明の目的上「奏効の持続期間」とは、薬物処置による腫瘍モデル成長阻害の実証から、前処置成長率と同様の成長率の回復の獲得の時間までの時間を意味する。
【００６５】
[0080]「生存の延長」とは、未処置患者に対する（すなわち、医薬を用いて処置されない患者に対する）処置患者における全生存または無増悪生存期間の全体的な増大を意味する。
【００６６】
[0081]本明細書において、「薬物関連毒性」、「注入関連反応」および「免疫関連有害事象」（「ｉｒＡＥ」）およびその重症度またはグレードは、米国国立癌研究所の有害事象の一般技術用語判定基準ｖ４．０（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）に例示され、定義されるとおりである。
【００６７】
[0082]「ヘテロ接合性の消失スコア」または「ＬＯＨスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織におけるゲノムＬＯＨのパーセンテージを指す。パーセンテージゲノムＬＯＨおよびその算出は、Ｓｗｉｓｈｅｒら（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１８巻（１号）：７５〜８７頁、２０１７年１月）に記載されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＭｅｄｉｃｉｎｅのＮＧＳベースのＴ５アッセイが挙げられる。
【００６８】
[0083]「相同組換え欠乏スコア」または「ＨＲＤスコア」は、本明細書において、個体の腫瘍組織における、ヘテロ接合性の消失（「ＬＯＨ」）、テロメア対立遺伝子不均衡（「ＴＡＩ」）および大規模状態遷移（「ＬＳＴ」）の加重されていない数的合計を指す。ＨＲＤスコアはＬＯＨおよびＬＯＨスコアと一緒に、ならびにその算出は、それらの開示内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴｉｍｍｓら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４年１２月５日；１６巻（６号）：４７５頁、ＴｅｌｌｉらＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；２２巻（１５号）；３７６４〜７３頁２０１６年に記載されている。例示的遺伝子解析として、制限するものではないが、ＤＮＡ塩基配列決定法、ＭｙｒｉａｄのＨＲＤまたはＨＲＤ  Ｐｌｕｓアッセイが挙げられる（Ｍｉｒｚａら  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６年１２月１日；３７５巻（２２号）：２１５４〜２１６４頁、２０１６年）。
【００６９】
[0084]用語「腫瘍比率スコア」または「ＴＰＳ」とは、本明細書において、サンプルの免疫組織化学試験において部分または完全膜染色を示す生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを指す。例示的サンプルとして、制限するものではないが、生体サンプル、組織サンプル、ホルマリンン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト組織サンプルおよびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト腫瘍組織サンプルが挙げられる。
【００７０】
[0085]いくつかの態様では、それだけには限らないが、「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏効」、「進行性の疾患」、「安定な疾患」、「無増悪生存期間」、「奏効の持続期間」を含む、本明細書において記載される方法の抗癌効果は、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者においてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７頁）研究者によって定義され、評価されるとおりである。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年；４５巻（２号）：２２８〜４７およびＳｃｈｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６年４月２０日；３４巻（１２号）：１４０２〜１８頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７１】
[0086]いくつかの態様では、それだけには限らないが、「免疫関連客観的奏効」（ｉｒＯＲ）、「免疫関連完全奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連部分奏効」（ｉｒＣＲ）、「免疫関連進行性疾患」（ｉｒＰＤ）、「免疫関連安定疾患」（ｉｒＳＤ）、「免疫関連無増悪生存期間」（ｉｒＰＦＳ）、「免疫関連奏効持続期間」（ｉｒＤＲ）を含む本明細書において記載される方法の抗癌効果は、転移性ＣＲＰＣを有する患者以外の、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者についての免疫関連奏効判定基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ、Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁）によって定義され、評価されるとおりである。Ｎｉｓｈｉｎｏら  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４年；２巻：１７頁の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７２】
[0087]本明細書において、「と組み合わせて」とは、別個の投与量としての同時、逐次または断続的な、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の投与を指す。
【００７３】
[0088]用語「相加的」は、併用療法の２種の成分の組合せの結果が、個々に化合物、成分またはターゲッティングされる薬剤各々の合計と同等であることを意味するように使用される。用語「相加的」は、個別の成分各々の使用を上回る、処置されている疾患状態または障害の改善がないことを意味する。
【００７４】
[0089]用語「相乗作用」または「相乗的」は、併用療法の２種の治療薬の組合せの効果が、単独で投与される各薬剤の効果の合計よりも大きいことを意味するように本明細書において使用される。「相乗的量」または「相乗的に有効な量」は、「相乗的」が、本明細書において定義されるように、相乗作用をもたらす２種の組合せパートナーの組合せの量である。２種の組合せパートナー間の相乗的相互作用、効果の最適範囲および効果の各成分の絶対用量範囲を決定することは、処置を必要とする患者への種々のｗ／ｗ（重量あたりの重量）比範囲および用量にわたる組合せパートナーの投与によって決定的に測定され得る。しかし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよびその他の種における効果の予測である可能性があり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、相乗作用を測定するために本明細書において記載されるように存在し、このような研究の結果はまた、薬物動態／薬力学的方法の適用によって、ヒトおよびその他の種において必要な有効用量および血漿中濃度比範囲および絶対用量および血漿中濃度を予測するために使用され得る。例えば、本明細書において記載される癌の技術分野によって承認されたｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物モデルは、当技術分野で公知であり、実施例に記載されている。例示的相互作用として、それだけには限らないが、治療効力の増強、同等または増大したレベルの有効性での投与量の減少、薬物耐性の発生の低減または遅延および同時増強または同等の治療作用および不要の副作用の低減が挙げられる。
【００７５】
[0090]例えば、２種の治療薬の相乗比は、本明細書において記載される癌のいずれかの技術分野によって承認されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、癌細胞株）またはｉｎ  ｖｉｖｏ（動物モデル）モデルにおいて相乗作用を決定することによって同定され得る。本明細書において記載される癌の癌細胞株およびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルの限定されない例は、実施例に記載されている。技術分野によって承認された癌細胞株およびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのさらなる例は、当技術分野で公知である。
【００７６】
[0091]いくつかの態様では、「相乗作用」とは、本明細書において、作用、例えば、本明細書において記載されるような臨床結果を含む有益なまたは所望の結果のいずれか、例えば、ＭＥＫ阻害剤および抗癌療法（例えば、フルオロウラシル含有療法）が単独で投与される場合に観察される作用の合計よりも大きい、胆道癌またはその症状の症候性進行の減速をもたらす、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法の組合せを指す。
【００７７】
[0092]いくつかの態様では、本明細書において提供される方法は、１日から２年の間（例えば、１日から２２カ月の間、１日から２０カ月の間、１日から１８カ月の間、１日から１６カ月の間、１日から１４カ月の間、１日から１２カ月の間、１日から１０カ月の間、１日から９カ月の間、１日から８カ月の間、１日から７カ月の間、１日から６カ月の間、１日から５カ月の間、１日から４カ月の間、１日から３カ月の間、１日から２カ月の間、１日から１カ月の間、１週間から２年の間、１週間から２２カ月の間、１週間から２０カ月の間、１週間から１８カ月の間、１週間から１６カ月の間、１週間から１４カ月の間、１週間から１２カ月の間、１週間から１０カ月の間、１週間から９カ月の間、１週間から８カ月の間、１週間から７カ月の間、１週間から６カ月の間、１週間から５カ月の間、１週間から４カ月の間、１週間から３カ月の間、１週間から２カ月の間、１週間から１カ月の間、２週間から２年の間、２週間から２２カ月の間、２週間から２０カ月の間、２週間から１８カ月の間、２週間から１６カ月の間、２週間から１４カ月の間、２週間から１２カ月の間、２週間から１０カ月の間、２週間から９カ月の間、２週間から８カ月の間、２週間から７カ月の間、２週間から６カ月の間、２週間から５カ月の間、２週間から４カ月の間、２週間から３カ月の間、２週間から２カ月の間、２週間から１カ月の間、１カ月から２年の間、１カ月から２２カ月の間、１カ月から２０カ月の間、１カ月から１８カ月の間、１カ月から１６カ月の間、１カ月から１４カ月の間、１カ月から１２カ月の間、１カ月から１０カ月の間、１カ月から９カ月の間、１カ月から８カ月の間、１カ月から７カ月の間、１カ月から６カ月の間、１カ月から６カ月の間、１カ月から５カ月の間、１カ月から４カ月の間、１カ月から３カ月の間、１カ月から２カ月の間、２カ月から２年の間、２カ月から２２カ月の間、２カ月から２０カ月の間、２カ月から１８カ月の間、２カ月から１６カ月の間、２カ月から１４カ月の間、２カ月から１２カ月の間、２カ月から１０カ月の間、２カ月から９カ月の間、２カ月から８カ月の間、２カ月から７カ月の間、２カ月から６カ月の間または２カ月から５カ月の間、２カ月から４カ月の間、３カ月から２年の間、３カ月から２２カ月の間、３カ月から２０カ月の間、３カ月から１８カ月の間、３カ月から１６カ月の間、３カ月から１４カ月の間、３カ月から１２カ月の間、３カ月から１０カ月の間、３カ月から８カ月の間、３カ月から６カ月の間、４カ月から２年の間、４カ月から２２カ月の間、４カ月から２０カ月の間、４カ月から１８カ月の間、４カ月から１６カ月の間、４カ月から１４カ月の間、４カ月から１２カ月の間、４カ月から１０カ月の間、４カ月から８カ月の間、４カ月から６カ月の間、６カ月から２年の間、６カ月から２２カ月の間、６カ月から２０カ月の間、６カ月から１８カ月の間、６カ月から１６カ月の間、６カ月から１４カ月の間、６カ月から１２カ月の間、６カ月から１０カ月の間または６カ月から８カ月の間）の期間の併用療法を用いる処置後の患者において１種または複数の固形腫瘍（例えば、１種または複数の胆道癌腫瘍）の容量またはサイズの１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）の低減をもたらし得る（例えば、処置の前の患者における１種または複数の固形腫瘍の大きさと比較して）。
【００７８】
[0093]いくつかの態様では、本明細書において記載される方法のいずれも、癌（例えば、胆道癌）を有する患者において転移を発生するリスクまたはさらなる転移を発生するリスクの１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）の低減を提供し得る。
【００７９】
[0094]語句「生存の時間」または「生存時間」とは、医療専門家による哺乳動物における癌（例えば、本明細書において記載される癌のいずれか）の同定または診断と、哺乳動物の死亡の時間（癌によって引き起こされた）の間の時間の長さを意味する。癌を有する哺乳動物において生存の時間を増大する方法が、本明細書において記載されている。
【００８０】
[0095]いくつかの態様では、本明細書において記載される方法のいずれも、患者の生存の時間の増大（例えば、１％〜４００％、１％〜３８０％、１％〜３６０％、１％〜３４０％、１％〜３２０％、１％〜３００％、１％〜２８０％、１％〜２６０％、１％〜２４０％、１％〜２２０％、１％〜２００％、１％〜１８０％、１％〜１６０％、１％〜１４０％、１％〜１２０％、１％〜１００％、１％〜９５％、１％〜９０％、１％〜８５％、１％〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、５％〜４００％、５％〜３８０％、５％〜３６０％、５％〜３４０％、５％〜３２０％、５％〜３００％、５％〜２８０％、５％〜２６０％、５％〜２４０％、５％〜２２０％、５％〜２００％、５％〜１８０％、５％〜１６０％、５％〜１４０％、５％〜１２０％、５％〜１００％、５％〜９０％、５％〜８０％、５％〜７０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜３０％、５％〜２０％、５％〜１０％、１０％〜４００％、１０％〜３８０％、１０％〜３６０％、１０％〜３４０％、１０％〜３２０％、１０％〜３００％、１０％〜２８０％、１０％〜２６０％、１０％〜２４０％、１０％〜２２０％、１０％〜２００％、１０％〜１８０％、１０％〜１６０％、１０％〜１４０％、１０％〜１２０％、１０％〜１００％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜４００％、２０％〜３８０％、２０％〜３６０％、２０％〜３４０％、２０％〜３２０％、２０％〜３００％、２０％〜２８０％、２０％〜２６０％、２０％〜２４０％、２０％〜２２０％、２０％〜２００％、２０％〜１８０％、２０％〜１６０％、２０％〜１４０％、２０％〜１２０％、２０％〜１００％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜４００％、３０％〜３８０％、３０％〜３６０％、３０％〜３４０％、３０％〜３２０％、３０％〜３００％、３０％〜２８０％、３０％〜２６０％、３０％〜２４０％、３０％〜２２０％、３０％〜２００％、３０％〜１８０％、３０％〜１６０％、３０％〜１４０％、３０％〜１２０％、３０％〜１００％、３０％〜９０％、３０％〜８０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、３０％〜４０％、４０％〜４００％、４０％〜３８０％、４０％〜３６０％、４０％〜３４０％、４０％〜３２０％、４０％〜３００％、４０％〜２８０％、４０％〜２６０％、４０％〜２４０％、４０％〜２２０％、４０％〜２００％、４０％〜１８０％、４０％〜１６０％、４０％〜１４０％、４０％〜１２０％、４０％〜１００％、４０％〜９０％、４０％〜８０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、４０％〜５０％、５０％〜４００％、５０％〜３８０％、５０％〜３６０％、５０％〜３４０％、５０％〜３２０％、５０％〜３００％、５０％〜２８０％、５０％〜２６０％、５０％〜２４０％、５０％〜２２０％、５０％〜２００％、５０％〜１８０％、５０％〜１６０％、５０％〜１４０％、５０％〜１４０％、５０％〜１２０％、５０％〜１００％、５０％〜９０％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、５０％〜６０％、６０％〜４００％、６０％〜３８０％、６０％〜３６０％、６０％〜３４０％、６０％〜３２０％、６０％〜３００％、６０％〜２８０％、６０％〜２６０％、６０％〜２４０％、６０％〜２２０％、６０％〜２００％、６０％〜１８０％、６０％〜１６０％、６０％〜１４０％、６０％〜１２０％、６０％〜１００％、６０％〜９０％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜４００％、７０％〜３８０％、７０％〜３６０％、７０％〜３４０％、７０％〜３２０％、７０％〜３００％、７０％〜２８０％、７０％〜２６０％、７０％〜２４０％、７０％〜２２０％、７０％〜２００％、７０％〜１８０％、７０％〜１６０％、７０％〜１４０％、７０％〜１２０％、〜１００％、７０％〜９０％、７０％〜８０％、８０％〜４００％、８０％〜３８０％、８０％〜３６０％、８０％〜３４０％、８０％〜３２０％、８０％〜３００％、８０％〜２８０％、８０％〜２６０％、８０％〜２４０％、８０％〜２２０％、８０％〜２００％、８０％〜１８０％、８０％〜１６０％、８０％〜１４０％、８０％〜１２０％、８０％〜１００％、８０％〜９０％、９０％〜４００％、９０％〜３８０％、９０％〜３６０％、９０％〜３４０％、９０％〜３２０％、９０％〜３００％、９０％〜２８０％、９０％〜２６０％、９０％〜２４０％、９０％〜２２０％、９０％〜２００％、９０％〜１８０％、９０％〜１６０％、９０％〜１４０％、９０％〜１２０％、９０％〜１００％、１００％〜４００％、１００％〜３８０％、１００％〜３６０％、１００％〜３４０％、１００％〜３２０％、１００％〜３００％、１００％〜２８０％、１００％〜２６０％、１００％〜２４０％、１００％〜２２０％、１００％〜２００％、１００％〜１８０％、１００％〜１６０％、１００％〜１４０％、１００％〜１２０％、１２０％〜４００％、１２０％〜３８０％、１２０％〜３６０％、１２０％〜３４０％、１２０％〜３２０％、１２０％〜３００％、１２０％〜２８０％、１２０％〜２６０％、１２０％〜２４０％、１２０％〜２２０％、１２０％〜２００％、１２０％〜１８０％、１２０％〜１６０％、１２０％〜１４０％、１４０％〜４００％、１４０％〜３８０％、１４０％〜３６０％、１４０％〜３４０％、１４０％〜３２０％、１４０％〜３００％、１４０％〜２８０％、１４０％〜２６０％、１４０％〜２４０％、１４０％〜２２０％、１４０％〜２００％、１４０％〜１８０％、１４０％〜１６０％、１６０％〜４００％、１６０％〜３８０％、１６０％〜３６０％、１６０％〜３４０％、１６０％〜３２０％、１６０％〜３００％、１６０％〜２８０％、１６０％〜２６０％、１６０％〜２４０％、１６０％〜２２０％、１６０％〜２００％、１６０％〜１８０％、１８０％〜４００％、１８０％〜３８０％、１８０％〜３６０％、１８０％〜３４０％、１８０％〜３２０％、１８０％〜３００％、１８０％〜２８０％、１８０％〜２６０％、１８０％〜２４０％、１８０％〜２２０％、１８０％〜２００％、２００％〜４００％、２００％〜３８０％、２００％〜３６０％、２００％〜３４０％、２００％〜３２０％、２００％〜３００％、２００％〜２８０％、２００％〜２６０％、２００％〜２４０％、２００％〜２２０％、２２０％〜４００％、２２０％〜３８０％、２２０％〜３６０％、２２０％〜３４０％、２２０％〜３２０％、２２０％〜３００％、２２０％〜２８０％、２２０％〜２６０％、２２０％〜２４０％、２４０％〜４００％、２４０％〜３８０％、２４０％〜３６０％、２４０％〜３４０％、２４０％〜３２０％、２４０％〜３００％、２４０％〜２８０％、２４０％〜２６０％、２６０％〜４００％、２６０％〜３８０％、２６０％〜３６０％、２６０％〜３４０％、２６０％〜３２０％、２６０％〜３００％、２６０％〜２８０％、２８０％〜４００％、２８０％〜３８０％、２８０％〜３６０％、２８０％〜３４０％、２８０％〜３２０％、２８０％〜３００％、３００％〜４００％、３００％〜３８０％、３００％〜３６０％、３００％〜３４０％、または３００％〜３２０％）をもたらし得る（例えば、同様の癌（例えば、胆道癌）を有し、種々の処置を施されている、または処置を受け取っていない患者と比較して）。
【００８１】
[0096]本明細書において、用語「サイトカイン」とは、全般的に、細胞間媒介物質として別の細胞で作用する、またはタンパク質を産生する細胞上で自己分泌効果を有する、ある細胞集団によって放出されるタンパク質を指す。このようなサイトカインの例として、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含む、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ−Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３など）、ＩＬ−３１；腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ−ａまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−ｌ−３；ならびに白血病阻害剤因子（「ＬＩＦ」）、繊毛様神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）およびキットリガンド（「Ｌ」）を含むその他のポリペプチド因子が挙げられる。
【００８２】
[0097]本明細書において、用語「ケモカイン」とは、白血球の走化作用および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒および腫瘍発生のプロセスを誘発する。例示的ケモカインとして、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒトホモログが挙げられる。
【００８３】
[0098]特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群の除外を意味しないと理解される。文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の参照を含む。例えば、「１種の」賦形剤は、１種または複数の賦形剤を含む。本明細書で記載される本発明の側面および変形は、「からなる」および／または「本質的にからなる」側面および変形を含むことが理解される。いくつかの態様では、本明細書において開示されるような投与ステップから本質的になる方法は、患者が先行の療法、例えば、１種または複数の抗癌剤の投与、例えば、化学療法薬およびターゲッティングされる治療薬から独立に選択される１種または複数の抗癌剤の投与（期間の前に患者に投与された）に失敗している、またはこのような先行の療法に対して不応性であった、および／または癌が転移しているもしくは再発している方法を含む。いくつかの態様では、本明細書において開示されるような投与ステップから本質的になる方法は、患者が、本明細書において開示されるようなこのような投与ステップの前に、それと実質的に同時に、その後に、手術、放射線および／またはその他のレジメンを受ける、および／または患者が、本明細書において開示されるようなこのような投与ステップ後にその他の化学的および／または生物学的治療薬を投与される方法を含む。
【００８４】
[0099]例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用され得る。材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定することを意図していない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよびその他の参考文献は、その全文が参照により組み込まれる。
方法、使用および医薬
[00100]一態様では、一定量のＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩は、一定量のフルオロピリミジン含有療法と組み合わせて使用され、量は一緒になって、癌の処置において有効である。
【００８５】
[00101]一態様では、本発明の併用療法の組合せパートナーの各々の治療上有効な量は、（例えば、期間の間に）別個に投与され、同時に、任意の順序で、特定のまたは変動する時間間隔で、逐次、もしくは断続的に投与されてもよい。
【００８６】
[00102]一態様では、胆道癌を処置する方法であって、期間の間の、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩およびフルオロピリミジン含有療法から本質的になる併用療法の、それを必要とする患者への投与を含む、またはから本質的になり、個々の組合せパートナーが、共同で治療上有効な量で（例えば、相乗的に有効な量で）投与される、前記方法が本明細書において提供される。本発明の併用療法の個々の組合せパートナーは、期間の間に、毎日のまたは断続的な投与量で投与され得る。本発明の併用療法の個々の組合せパートナーは、期間の間に、異なる時間に任意の順序で別個に、または期間の間に、分割された組合せ形態で同時に投与され得る。一態様では、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩は、期間の間に、１日１回または１日２回のいずれかで毎日投与される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤またはその医薬上許容される塩は、期間の間に、１日２回毎日投与される。一態様では、抗癌療法は、期間の間に、毎日投与される。一態様では、抗癌療法は、期間の間に、１日２回毎日投与される。したがって、本発明は、期間の間の、同時または交互処置のすべてのこのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。
【００８７】
[00103]用語「共同で治療上有効な量」とは、本明細書において、本明細書において記載される組合せの治療薬が、相互作用（例えば、共同治療効果、例えば、相乗作用）を示すような時間間隔で、患者に同時にまたは別個に（例えば、時差的な様式、例えば、順番を特定した様式で）与えられる場合を意味する。これが当てはまるか否かは、血液レベルを追跡することおよび組合せ成分が、少なくとも特定の時間間隔の間、処置されるべきヒトの血液中に存在することを示すことによって特に決定され得る。
【００８８】
[00104]一態様では、胆道癌を有する患者を処置する方法であって、期間の間に、前記患者に、本明細書において記載されるような併用療法を、胆道癌に対して共同で治療上有効な量で投与することを含む、から本質的になる、またはからなる、前記方法が本明細書において提供される。一態様では、胆道癌は、進行性胆道癌である。
【００８９】
[00105]いくつかの態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、化学療法（例えば、デオキシシチジンの類似体、例えば、ジェムザール（登録商標）、ゲムシタビン）、ターゲッティングされる治療薬（例えば、単独療法としてのＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブまたはビニメチニブまたはその医薬上許容される塩）、放射線療法および手術から独立に選択される少なくとも１種の抗癌処置を用いる処置を用いてこれまでに処置された。
【００９０】
[00106]用語「化学療法」または「化学療法薬」とは、本明細書において、癌の処置のための化学療法薬または２種、３種、４種もしくはそれより多い化学療法薬の組合せを指す。化学療法が、２種以上の化学療法薬からなる場合には、化学療法薬は、患者に、同一処置サイクルにおいて、同日にまたは異なる日に投与され得る。
【００９１】
[00107]「化学療法薬」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法薬の例として、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；エチレンイミンおよびアルトレタミンを含めたメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリナール（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）を含む）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；サルコディクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照のこと）などの抗生物質；ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのフルオロピリミジン含有化学療法などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどのアンチアドレナール；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）などのマイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））としても知られるパクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子製剤およびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語、ＣＨＯＰ、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）と組み合わせて用いる処置計画の略語、ＦＯＬＦＯＸ、イリノテカンおよびオキサリプラチンおよび５−ＦＵを用いる処置計画の略語、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩならびにロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシルおよびオキサリプラチンを用いる処置計画の略語ｍＦＯＬＦＯＸ−６などの上記のうち２種以上の組合せが挙げられる。
【００９２】
[00108]化学療法薬のさらなる例として、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断または阻害するように作用し、全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）または全身（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ）処置の形態であることが多い抗ホルモン剤が挙げられる。それらは、それ自体ホルモンであり得る。例として、例えば、タモキシフェン（ＮＡＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＥＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含めた抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制またはシャットダウンするように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリンなどの黄体（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ１）アゴニスト；フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などが挙げられる。さらに、化学療法薬のこのような定義は、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロン酸（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソレンヌクレオシドシトシン類似体）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチンおよびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）；ならびに上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸または誘導体を含む。
【００９３】
[00109]「白金ベースの化学療法」とは、本明細書において、少なくとも１種の化学療法薬が、白金の配位化合物である化学療法を指す。例示的な白金ベースの化学療法として、制限するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、シスプラチンと組み合わせたゲムシタビン、ペメトレメド（ｐｅｍｅｔｒｅｍｅｄ）と組み合わせたカルボプラチンが挙げられる。
【００９４】
[00110]「ターゲッティングされる治療薬」は、本明細書において、迅速に分裂する細胞を単純に干渉するのではなく（例えば、伝統的な化学療法を用いて）、発癌および腫瘍成長にとって必要とされる特異的にターゲッティングされる分子を干渉することによって癌細胞の成長を遮断する分子を指し、それだけには限らないが、受容体チロシンキナーゼがターゲッティングされる治療薬（例えば、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブおよびトラスツズマブ）、シグナル伝達経路阻害剤（例えば、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）およびアポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ）））抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブおよびパニツムマブ）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、血管新生がターゲッティングされる療法（例えば、アフリベルセプトおよびベバシズマブ）が挙げられる。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、化学療法である。一態様では、化学療法は、白金ベースの化学療法およびフルオロピリミジン含有療法のうち１種または複数から選択される。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤である。一態様では、期間の前に、患者に投与された治療薬は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である。一態様では、期間の前に、患者に投与された治療薬は、単独療法としてのＭＥＫ阻害剤または単独療法としてのフルオロピリミジン含有療法である。一態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、代謝拮抗剤である。
【００９５】
[00111]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、先行の療法を用いて処置され、任意選択で、先行の療法は有効でないと決定され、および／または患者は、先行の療法に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビン（例えば、単独療法として）を用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ゲムシタビンに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンおよびシスプラチンを用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンおよびシスプラチンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ゲムシタビンおよびシスプラチンの一方または両方に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンを用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの一方または両方に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、５−フルオロウラシル（例えば、単独療法として）を用いて処置され、任意選択で、５−フルオロウラシルのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、５−フルオロウラシルに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンを用いて処置され、任意選択で、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、５−ＦＵおよびロイコボリンの一方または両方に対して耐性であると決定された。いくつかの態様では、患者は、期間の前に、５−フルオロウラシルおよびシスプラチンを投与されており、任意選択で、５−フルオロウラシルおよびシスプラチンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、５−フルオロウラシルおよびシスプラチンの一方または両方に対して耐性であると決定された。いくつかの態様では、患者は、期間の前に、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシスプラチンを投与されており、任意選択で、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシスプラチンの先行の投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシスプラチンのうち１種または複数に対して耐性であると決定された。いくつかの態様では、患者は、期間の前に、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンを投与されており、任意選択で、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンの先行の投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンの一方または両方に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつ��の態様では、期間の前に、患者は、カペシタビン（例えば、単独療法として）を用いて処置され、任意選択で、カペシタビンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、カペシタビンに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンを用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ゲムシタビンに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンを用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンのうち１種または複数に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ラパチニブを用いて処置され、任意選択で、ラパチニブのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ラパチニブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、エルロチニブを用いて処置され、任意選択で、エルロチニブのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、エルロチニブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、セツキシマブまたはパニツムマブを用いて処置され、任意選択で、セツキシマブまたはパニツムマブのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、セツキシマブおよびパニツムマブの一方または両方に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ベバシズマブ（例えば、単独療法として）を用いて処置され、任意選択で、バシズマブのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ベバシズマブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ベバシズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６を用いて処置され、任意選択で、ベバシズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６のこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ベバシズマブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６の一方または両方に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ゲムシタビンおよびカペシタビンと組み合わせたベバシズマブを用いて処置され、任意選択で、ゲムシタビンおよびカペシタビンと組み合わせたベバシズマブのこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ベバシズマブ、ゲムシタビンおよびカペシタビンのうち１種または複数に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、単独療法として）を用いて処置され、任意選択で、ＭＥＫ阻害��のこれまでの投与は、有効でないと決定され、および／または患者は、ＭＥＫ阻害剤に対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、セルメチニブを用いて処置され、任意選択で、セルメチニブを用いるこれまでの処置は、有効でないと決定され、および／または患者は、セルメチニブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、トラメチニブを用いて処置され、任意選択で、トラメチニブを用いるこれまでの処置は、トラメチニブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者は、ビニメチニブを用いて処置され、任意選択で、ビニメチニブを用いるこれまでの処置は、有効でないと決定され、および／または患者は、ビニメチニブに対して耐性であると決定された。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、期間の前に、患者に投与された１種または複数の治療薬は、不成功であった、または有効でなかった（例えば、医師によって決定されるように治療上不成功なまたは有効でない）。
【００９６】
[00112]一態様では、患者は、期間の前に、手術を施されていた。手術の限定されない例として、例えば、直視下手術または最小侵襲性手術が挙げられる。手術として、例えば、全腫瘍の除去、腫瘍の減量または対象において疼痛もしくは圧力を引き起こしている腫瘍の除去を挙げることができる。癌を有する対象で直視下手術および最小侵襲性手術を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【００９７】
[00113]一態様では、患者は、期間の前に放射線療法を受けていた。放射線療法の限定されない例として、外部照射ビーム療法（例えば、キロボルトＸ線またはメガボルトＸ線を使用する外部ビーム療法）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも呼ばれる）は、例えば、低用量内部放射線療法または高用量内部放射線療法の使用を含み得る。低用量内部放射線療法は、例えば、小さい放射活性ペレット（シードとも呼ばれる）を、対象中の癌組織中またはその近位に挿入することを含む。高用量内部放射線療法は、例えば、薄いチューブ（例えば、カテーテル）またはインプラントを対象中の癌組織中またはその近位に挿入することおよび照射機器を使用して高用量の放射線を薄いチューブまたはインプラントに送達することを含む。癌を有する対象で放射線療法を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【００９８】
[00114]一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、錠剤として投与される。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１４ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ）のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩を含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約１５ｍｇ）の結晶化ビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、１日２回経口投��される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、１日２回経口投与され、ビニメチニブの第２の用量は、期間の間に、第１の用量のビニメチニブの約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間（例えば、１２時間±２時間）後に投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇ）の量で１日２回毎日経口投与される。一態様では、期間の間に、１５ｍｇのビニメチニブが、１日２回経口投与される。一態様では、期間の間に、３０ｍｇのビニメチニブが、１日２回経口投与される。一態様では、期間の間に、４５ｍｇのビニメチニブが、１日２回経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）ＢＩＤの量で３週間、毎日経口投与され、ビニメチニブの投与を伴わずに１週間、２週間または３週間続けられる。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、約１５ｍｇの量で３週間１日２回経口投与され、ビニメチニブの投与を伴わずに１週間続けられる。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、約３０ｍｇの量で３週間１日２回経口投与され、ビニメチニブの投与を伴わずに１週間続けられる。一態様では、ビニメチニブは、期間の間に、少なくとも１つの３週間の処置サイクル中で、約４５ｍｇの量で３週間１日２回経口投与され、ビニメチニブの投与を伴わずに１週間続けられる。一態様では、期間の間に、有害作用の観察まで、４５ｍｇのビニメチニブが１日２回経口投与され、その後、３０ｍｇのビニメチニブが１日２回投与される。一態様では、３０ｍｇ１日２回に用量低減されていた患者は、用量低減をもたらした有害作用が、ベースラインを改善し、例えば、最大１４日間または最大３週間または最大４週間安定のままである場合には、薬物再拡大を妨げるビニメチニブと関連するその他の随伴する毒性がないという条件で、期間の間に、４５ｍｇ１日２回に再拡大し得る。
【００９９】
[00115]いくつかの態様では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。一態様では、カペシタビンは、期間の間、経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、錠剤またはカプセル剤として投与される。いくつかの態様では、カペシタビンの錠剤またはカプセル剤製剤は、例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１２５ｍ��〜約４２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４７５ｍ��、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇのカペシタビンを含む。
【０１００】
[00116]一態様では、カペシタビンの錠剤製剤は、約１５０ｍｇのカペシタビンを含む。一態様では、カペシタビンの錠剤製剤は、約３００ｍｇのカペシタビンを含む。一態様では、カペシタビンは、期間の間、１日１回、２回または３回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、１日２回経口投与され、カペシタビンの第２の用量は、期間の間、カペシタビンの第１の用量の約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間（例えば、１２時間±２時間）後に投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、１日２回経口投与され、カペシタビンの各投与は、食後、少なくとも３０分で行う。一態様では、カペシタビンは、３週間サイクル中で、１日２回２週間経口投与され、１週間の休止期間が続けられた。一態様では、カペシタビンは、約８００ｍｇ／ｍ２または約８２５ｍｇ／ｍ２または約９５０ｍｇ／ｍ２または約１０００ｍｇ／ｍ２または約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、約８００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、約８２５ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、約９５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、期間の間、約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される。一態様では、期間の間、カペシタビンが約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回経口投与される場合には、カペシタビンは、以下の表に従って投与されてもよい：
【０１０１】
【表１】
2021512934.tif 000004
【０１０２】
[00117]一態様では、本発明は、胆道癌を処置する方法であって、独立に、または組み合わせたＭＥＫ阻害剤およびフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、期間の間、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になり、ＭＥＫ阻害剤がビニメチニブまたはその医薬上許容される塩である、前記方法を提供する。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。一態様では、ビニメチニブは、期間の間、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量で１日２回経口投与される。一態様では、ビニメチニブは、３週間の間、１日２回２週間投与され、１週間の休止期間が続けられる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０３】
[00118]一態様では、胆道癌を処置する方法は、期間の間に、独立に、または組み合わせた（ａ）ＭＥＫ阻害剤および（ｂ）カペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量から本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になり、カペシタビンは、期間の間、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約７��０ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１１００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、または約１１００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２）の量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２または約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与される。一態様では、カペシタビンは、３週間の期間の間、１日２回２週間投与され、１週間の休止期間が続けられる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０４】
[00119]一態様では、胆道癌を処置する方法は、期間の間に、独立に、または組み合わせた（ａ）期間の間に、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか、例えば、約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ）の量で１日２回経口投与される、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）期間の間に、約１０００ｍｇ／ｍ２または約１２５０ｍｇ／ｍ２（例えば、本明細書において記載されるこの範囲内の部分範囲または値のいずれか）の量で１日２回経口投与されるカペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ビニメチニブは、３週間の期間の間、１日２回２週間投与され、１週間の休止期間が続けられる。一態様では、カペシタビンは、３週間の期間の間、１日２回２週間経口投与され、１週間の休止期間が続けられる。一態様では、ビニメチニブおよびカペシタビンは、３週間の期間の間、１日２回２週間各々投与され、１週間の休止期間が続けられ、ビニメチニブおよびカペシタビンの投与は、同一の２週間の期間の間に行われる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。一態様では、ビニメチニブおよびカペシタビンの量は一緒に、癌の処置において相乗作用を達成する（例えば、期間の間の）。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０５】
[00120]一態様では、胆道癌を処置する方法は、期間の間に、独立に、または組み合わせた（ａ）期間の間に、約１５ｍｇの量で１日２回１日２回経口投与される、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）約１０００ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与されるカペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ビニメチニブおよびカペシタビンは、３週間の期間の間、２週間投与され、ビニメチニブおよびカペシタビンが投与されない１週間の休止期間が続けられる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０６】
[00121]一態様では、胆道癌を処置する方法は、期間の間に、独立に、または組み合わせた（ａ）期間の間に、約３０ｍｇの量で１日２回１日２回経口投与される、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）約１０００ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与されるカペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ビニメチニブおよびカペシタビンは、３週間の期間の間、２週間投与され、ビニメチニブおよびカペシタビンが投与されない１週間の休止期間が続けられる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０７】
[00122]一態様では、胆道癌を処置する方法は、期間の間に、独立に、または組み合わせた（ａ）期間の間に、約３０ｍｇの量で１日２回１日２回経口投与される、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および（ｂ）約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で１日２回経口投与されるカペシタビンであるフルオロピリミジン含有療法の治療上有効な量を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になる。一態様では、ビニメチニブおよびカペシタビンは、３週間の期間の間、２週間投与され、ビニメチニブおよびカペシタビンが投与されない１週間の休止期間が続けられる。一態様では、患者は、期間の前に、１種または複数の先行の療法、例えば、１種または複数の治療薬、例えば、別の抗癌処置を用いる少なくとも１つの処置を用いてこれまでに処置された。
【０１０８】
[00123]一態様では、本発明は、胆道癌を処置する方法であって、期間の間に、胆道癌の処置において有効である、一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および一定量のフルオロピリミジン含有療法を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に投与することを含む、またはから本質的になる、前記方法に関する。さらなる態様では、本発明は、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびフルオロピリミジン含有療法を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することから本質的になる併用療法法に関する。さらなる態様では、本発明は、胆道癌を処置する方法であって、一定量のビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤および一定量のフルオロピリミジン含有療法を含む、またはから本質的になる、またはからなる併用療法を、それを必要とする患者に、一定期間にわたって投与することを含む、またはから本質的になり、ここにおいて、量は一緒になって、癌の処置において相互作用を達成する（例えば、期間の間に）、前記方法に関する。さらなる態様では、本発明は、期間の間に、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤およびフルオロピリミジン含有療法を、それを必要とする患者に投与することから本質的になり、量が、相乗作用（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば、適当なモデル細胞株または動物モデルにおいて）を提供する併用療法法に関する。一態様では、本発明の方法または使用は、フルオロピリミジン含有療法と組み合わせたビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤から本質的になる相乗的併用療法に関する。この段落のすべての態様の一側面では、フルオロピリミジン含有療法は、カペシタビンである。
【０１０９】
[00124]当業者ならば、既知の方法に従って、本発明の組み合わせで使用される各化合物の適切な量、用量または投与量を、年齢、体重、一般的な健康状態、投与された化合物、投与経路、処置を必要とする癌の性質と進行、および他の医薬の存在などの因子を考慮して決定し、患者に投与できるであろう。
【０１１０】
[00125]本発明の方法の実施は、様々な投与または投与計画を通じて達成され得る。本発明の組合せの化合物は、同時に、任意の順序で逐次または断続的に投与され得る。
[00126]投与または投薬計画の反復は、所望の効果を達成するために必要に応じて実施され得る。「連続投薬スケジュール」とは、本明細書において、用量中断がない、例えば、処置なしの日がない投与または投与計画である。処置サイクルの間に用量中断がない２１または２８日の処置サイクルの反復は、連続投薬スケジュールの一例である。一態様では、本発明の組合せの一方または両方の成分は、連続投薬スケジュールで投与され得る。「断続的投薬スケジュール」とは、本明細書において、用量中断を有する投与または投薬計画である。例えば、一態様では、断続的投薬スケジュールは、３週間サイクル中の、２週間の併用療法の１種または複数の成分の投与を含み、１週間の休止期間が続けられる。
【０１１１】
[00127]本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、ＭＥＫ阻害剤の第２の治療上有効な用量は、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の約１２時間後に投与される。本明細書において、語句「ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の約１２時間後」とは、ＭＥＫ阻害剤の第２の用量が、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の１０〜１４時間後に投与されることを意味する。
【０１１２】
[00128]本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、フルオロピリミジン含有療法の第２の治療上有効な用量は、期間の間に、フルオロピリミジン含有療法の第１の容量の投与の約１２時間後に投与される。本明細書において、語句「フルオロピリミジン含有療法の第１の容量の投与の約１２時間後」とは、フルオロピリミジン含有療法の第２の用量が、期間の間に、フルオロピリミジン含有療法の第１の用量の投与の１０〜１４時間後に投与されることを意味する。
【０１１３】
[00129]本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、フルオロピリミジン含有療法の第１の治療上有効な用量は、ＭＥＫ阻害剤の第１の治療上有効な用量の治療上有効な量の投与と同時に投与される。本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、フルオロピリミジン含有療法の第２の治療上有効な用量は、ＭＥＫ阻害剤の第２の治療上有効な用量の治療上有効な量の投与と同時に投与される。
【０１１４】
[00130]本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、フルオロピリミジン含有療法の第１の治療上有効な用量は、ＭＥＫ阻害剤の第１の治療上有効な用量の治療上有効な量の投与の少なくとも５分後に投与される。本明細書において、語句「少なくとも５分後」とは、フルオロピリミジン含有療法が、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分後に、期間の間に投与されることを意味する。
【０１１５】
[00131]本明細書において記載されるような併用療法の投薬計画のいずれかの一態様では、治療上有効な用量の第１の有効用量は、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の治療上有効な用量の投与の少なくとも５分前に投与される。本明細書において、語句「少なくとも５分後」とは、フルオロピリミジン含有療法が、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の第１の用量の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分前に期間の間に投与されることを意味する。
【０１１６】
[00132]一態様では、ＭＥＫ阻害剤の用量は、最大耐容投与量が到達されるまで期間の間に拡大され、フルオロピリミジン含有療法は、期間の間、固定用量として投与される。あるいは、ＭＥＫ阻害剤が、期間の間、固定用量として投与されてもよく、フルオロピリミジン含有療法の用量は、最大耐容投与量が到達されるまで期間の間に拡大され得る。
【０１１７】
[00133]一態様では、本明細書において記載される任意の併用療法は、期間の間に、フルオロピリミジン含有療法の投与の前の１回または複数回の前投薬の投与をさらに含み得る。一態様では、１回または複数回の前投薬は、期間の間に、ＭＥＫ阻害剤の投与後１時間するやいなや投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、期間の間に、フルオロピリミジン含有療法の投与の３０〜６０分前に投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、期間の間に、フルオロピリミジン含有療法の投与の３０分前に投与される。一態様では、１回または複数回の前投薬は、止痢薬、（例えば、ロペラミド）、Ｈ１アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤）およびアセトアミノフェンのうち１種または複数から選択される。
【０１１８】
[00134]一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、化学療法である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に、患者に投与される１種または複数の治療薬は、白金ベースの化学療法である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、フルオロピリミジン含有化学療法（例えば、単独療法として）である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、ゲムシタビンである、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸（ロイコボリン）、５−ＦＵ（５−ＦＵ）、イリノテカンおよびオキサリプラチンの化学療法計画）である、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩである、またはそれを含む。一態様では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療薬は、ターゲッティングされる療法である、またはそれを含む。
【０１１９】
[00135]癌または癌関連疾患の改善は、完全または部分奏効として特性決定され得る。「完全奏効」または「ＣＲ」とは、任意のこれまで異常であったＸ線検査研究、骨髄および脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常なモノクローナルタンパク質測定値の正常化を伴う、臨床上検出可能な疾患がないことを指す。「部分奏効」とは、新規病変の不在下でのすべての測定可能な腫瘍量（すなわち、対象中に存在する悪性細胞数または腫瘍塊の測定された容積または異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少を指す。
【０１２０】
[00136]処置は、１種または複数の臨床エンドポイントを用いて、例えば、中でも、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害（本明細書において同定されるようなチェックポイントタンパク質の発現レベルを含む）、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大、腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）の改善、応答期間（ＤＲ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、全生存（ＯＳ）の増大、客観的奏効率（ＯＲＲ）によって評価され得る。ＯＳは、本明細書において、処置開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰとは、本明細書において、処置開始から腫瘍進行までの時間を意味し、ＴＴＰは、死亡を含まない。本明細書において、ＴＴＲは、確認された客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ）を有する患者について、無作為化の日付または研究処置の第１の用量の日付から客観的腫瘍応答の第１の記述までの時間として定義される。本明細書において、ＤＲとは、腫瘍応答の記述から疾患進行までの時間を意味する。本明細書において、ＰＦＳとは、処置開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。本明細書において、ＯＲＲとは、所定量の、最小期間の腫瘍の大きさの低減を有する患者の割合を意味し、応答期間は、普通、最初の応答の時間から記述される腫瘍進行までが測定される。極端に、完全阻害は、本明細書において、防御または化学防御と呼ばれる。
【０１２１】
[00137]したがって、本明細書において記載される併用療法を用いて癌を処置することに関連して１つまたは複数臨床エンドポイントを達成する方法が、本明細書において提供される。一態様では、本明細書において記載される患者は、本明細書において記載される組合せを用いる処置後の腫瘍成長の阻害または腫瘍の大きさの低減などの陽性腫瘍応答を示し得る。特定の態様では、本明細書において記載される患者は、本明細書において記載される併用療法の有効量の投与後に、完全奏効、部分奏効または安定疾患の固形腫瘍における奏効判定基準を達成し得る（例えば、ＲＥＣＩＳＴ  １．１）。特定の態様では、本明細書において記載される患者は、腫瘍進行のない生存の増大を示し得る。いくつかの態様では、本明細書において記載される患者は、中でも、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害（カルチノイド症候群の一因となるものなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）、原発または続発性腫瘍の出現の遅延、原発または続発性腫瘍の発達の減速、原発または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の減速または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）の減少、応答期間（ＤＲ）の増大、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増大、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増大および／または全生存（ＯＳ）の増大を示し得る。
【０１２２】
[00138]別の態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）を減少する、応答期間（ＤＲ）を増大する、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）を減少するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法が提供される。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法である。一態様では、本明細書において記載される癌を有する患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増大するための方法であって、本明細書において記載される併用療法の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１２３】
[00139]一態様では、本発明に従って胆道癌を処置する方法はまた、手術または放射線療法を含む。手術の限定されない例として、例えば、直視下手術または最小侵襲性手術が挙げられる。手術として、例えば、全腫瘍の除去、腫瘍の減量または対象において疼痛もしくは圧力を引き起こしている腫瘍の除去を挙げることができる。癌を有する対象で直視下手術および最小侵襲性手術を実施する方法は、当技術分野で公知である。放射線療法の限定されない例として、外部照射ビーム療法（例えば、キロボルトＸ線またはメガボルトＸ線を使用する外部ビーム療法）または内部放射線療法が挙げられる。内部放射線療法（近接照射療法とも呼ばれる）は、例えば、低用量内部放射線療法または高用量内部放射線療法の使用を含み得る。低用量内部放射線療法は、例えば、小さい放射活性ペレット（シードとも呼ばれる）を、対象中の癌組織中またはその近位に挿入することを含む。高用量内部放射線療法は、例えば、薄いチューブ（例えば、カテーテル）またはインプラントを対象中の癌組織中またはその近位に挿入することおよび照射機器を使用して高用量の放射線を薄いチューブまたはインプラントに送達することを含む。癌を有する対象で放射線療法を実施する方法は、当技術分野で公知である。
【０１２４】
[00140]本明細書において記載される併用療法が、先に本明細書において記載された有益な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによって示され得る。当業者ならば、このような有益な効果を証明するための関連試験モデルを十分に選択できる。本明細書において記載される併用療法の薬理学的活性は、例えば、動物モデルおよび／または臨床研究において、または例えば、以下に記載されるような試験手順において実証され得る。
【０１２５】
[00141]適した臨床研究として、例えば、胆道癌を有する患者におけるオープンラベル、用量漸増研究がある。このような研究は、特に、本明細書において記載される併用療法の治療薬の相乗作用を実証し得る。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの研究の結果によって直接的に決定され得る。このような研究は、ＭＥＫ阻害剤およびフルオロピリミジン含有療法を含む併用療法の効果に対する、ＭＥＫ阻害剤および／またはフルオロピリミジン含有療法を使用する単独療法の効果の比較にとって特に適したものであり得る。
【０１２６】
[00142]処置の有効性は、このような研究において、例えば、症状スコアの評価によって６、１２、１８または２４週後に、例えば、６週毎に決定され得る。
[00143]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、ＭＥＫの上方制御されたレベル、野生型ＭＥＫと比較して増大した活性を有する突然変異したＭＥＫ、ＭＥＫキナーゼの上流のキナーゼ（例えば、Ｒａｓ（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ）および／またはＲａｆ）の上方制御されたレベルまたはＭＥＫの上流の対応する野生型キナーゼと比較して、増大した活性を有する突然変異したＭＥＫの上流のキナーゼ（例えば、Ｒａｓおよび／またはＲａｆ）を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定される。
【０１２７】
[00144]いくつかの態様では、野生型ＭＥＫと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫは、例えば、５６（例えば、Ｑ５６Ｐ）および７２（例えば、Ｓ７２Ｇ）の群から選択されるアミノ酸位置に１つまたは複数のアミノ酸置換を有し得る。
【０１２８】
[00145]いくつかの態様では、野生型ＫＲＡＳと比較して増大した活性を有する突然変異されたＫＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２で１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＤまたはＧ１２Ｖ）、１３で（例えば、Ｇ１３ＤまたはＧ１３Ｃ）を有し得る。
【０１２９】
[00146]いくつかの態様では、野生型ＨＲＡＳと比較して増大された活性を有する突然変異されたＨＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２（例えば、Ｇ１２Ｖ）および６１（例えば、Ｑ６１ＬまたはＱ６１Ｒ）のアミノ酸置換の一方または両方を有し得る。
【０１３０】
[00147]いくつかの態様では、野生型ＮＲＡＳと比較して増大された活性を有する突然変異されたＮＲＡＳは、例えば、アミノ酸位置１２（例えば、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＳまたはＧ１２Ｖ）、１３（例えば、Ｇ１３ＲまたはＧ１３Ｖ）および６１（例えば、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１ＬまたはＱ６１Ｒ）のうち１つまたは複数でアミノ酸置換を有し得る。
【０１３１】
[00148]いくつかの態様では、野生型ＢＲＡＦと比較して増大された活性を有する突然変異されたＢＲＡＦは、例えば、アミノ酸位置６００（例えば、Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ）にアミノ酸置換を有し得る。
【０１３２】
[00149]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、患者は、ＥＧＦＲの上方制御されたレベル（例えば、非癌性細胞と比較して）または野生型ＥＧＦＲと比較して増大した活性を有する突然変異したＥＧＦＲを有する腫瘍または癌細胞を有すると同定される。
【０１３３】
[00150]いくつかの態様では、野生型ＥＧＦＲと比較して増大した活性を有する突然変異したＥＧＦＲは、例えば、アミノ酸位置７１９のアミノ酸置換、アミノ酸位置７３１のアミノ酸置換（例えば、Ｗ７３１Ｌ）、アミノ酸位置７３４のアミノ酸置換（例えば、Ｅ７３４Ｑ）、アミノ酸位置７８５のアミノ酸置換（例えば、Ｔ７８５Ａ）、アミノ酸位置７９０のアミノ酸置換（例えば、Ｔ７９０Ｍ）、アミノ酸位置７９７のアミノ酸置換（例えば、Ｃ７９７Ｙ）、アミノ酸位置８０１のアミノ酸置換（例えば、Ｙ８０１Ｈ）、アミノ酸位置８３１のアミノ酸置換（例えば、Ｌ８３１Ｈ）、アミノ酸位置８５８のアミノ酸置換（例えばＬ８５８Ｒ）、アミノ酸位置８６１のアミノ酸置換（例えば、Ｌ８６１Ｑ）およびアミノ酸位置８６８のアミノ酸置換（例えば、Ｅ８６８Ｇ）を有し得る。
【０１３４】
[00151]ＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの増大したレベルまたは腫瘍（例えば、生検サンプル）もしくは癌細胞において対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの発現を検出する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、核酸配列決定法（例えば、ＰＣＲ）、標識されたＤＮＡプローブを用いる蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、免疫蛍光顕微鏡、免疫ブロット法、プロテオミクス、質量分析および蛍光支援細胞選別が挙げられる。ＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの増大したレベルまたは腫瘍（例えば、生検サンプル）もしくは癌細胞において対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの発現を検出するためのさらなる方法は、当技術分野で公知である。
【０１３５】
[00152]本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、患者を、ＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの増大したレベルまたは対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの発現を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定することおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用する処置のために同定された患者を選択することをさらに含む。本明細書において記載される方法のいずれかのいくつかの態様は、ＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの増大したレベルまたは対応する野生型キナーゼと比較して増大した活性を有する突然変異されたＭＥＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆおよび／もしくはＥＧＦＲの発現を有する腫瘍または癌細胞を有すると同定された対象を選択するおよび本明細書において記載される方法のいずれかを使用して患者を処置するというステップをさらに含み得る。
【０１３６】
[00153]いくつかの態様では、癌は、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、結腸癌、食道癌、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、腎細胞癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌腫、肺癌、結腸直腸癌、ラブドイド腫瘍、網膜芽細胞腫タンパク質陽性癌、胆嚢癌、胆管癌（例えば、肝内胆管癌および肝外胆管癌）、ファーター膨大部癌、星状細胞腫、神経膠芽腫多形、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（胃腸胃腫瘍）、ＮＳＣＬＣおよび精巣癌からなる群から選択される。いくつかの態様では、癌は、Ｔ細胞浸潤性癌である。
【０１３７】
[00154]いくつかの態様では、癌は、非小細胞肺癌、胆道癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、悪性中皮腫、卵巣癌および膵臓癌からなる群から選択される。
[00155]本発明の方法の化合物または組合せは、投与の前に製剤化され得る。製剤化は、特定の投与様式に適応されることが好ましい。これらの化合物は、当技術分野で公知のような医薬上許容される担体とともに製剤化され、当技術分野で公知のようなさまざまな投与形で投与され得る。本発明の医薬組成物の作製において、有効成分は、普通、医薬上許容される担体と混合され、または担体によって希釈され、または担体内に封入される。このような担体として、それだけには限らないが、固体希釈剤または充填剤、賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。投与量単位形または医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、噴霧剤、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、注射用溶液、エリキシル、シロップおよび個々の用量への細分に適応された容器中にパッケージングされた非経口溶液が挙げられる。
【０１３８】
[00156]非経口製剤として、医薬上許容される水性または非水溶液、分散物、懸濁液、エマルジョンおよびその調製のための滅菌散剤が挙げられる。担体の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどのコーティング、界面活性剤などの使用または適当な粒径を維持することによって維持され得る。例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。このような投与形は、必要に応じて適宜緩衝されてもよい。
【０１３９】
[00157]さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的で有用であることが多い。同様の種類の固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。好ましい材料は、したがって、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、水性懸濁液またはエリキシルが望まれる場合には、活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に、種々の甘味料または香味剤、着色物質または染料と、必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とも同様に組み合わせてもよい。
【０１４０】
[00158]指定量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であり、明らかであろう。
[00159]一態様では、ビニメチニブまたはその医薬上許容される塩であるＭＥＫ阻害剤は、経口投与用に製剤化される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、錠剤として製剤化される。一態様では、錠剤は、コート錠剤である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、遊離塩基としてのビニメチニブである。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブの医薬上許容される塩である。一態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶化ビニメチニブである。ビニメチニブの経口製剤を調製する方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０６３０２４に記載されている。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、１５ｍｇのビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、１５ｍｇの結晶化ビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、４５ｍｇのビニメチニブを含む。一態様では、ビニメチニブの錠剤製剤は、４５ｍｇの結晶化ビニメチニブを含む。
【０１４１】
[00160]本発明はまた、本発明の組合せの治療薬および治療薬の投与のための書面による説明書を含むキットに関する。一態様では、書面による説明書は、例えば、本発明の治療薬の同時または逐次投与のための治療薬の投与様式を詳述し、認定する。一態様では、書面による説明書は、例えば、２８日サイクルの間の治療薬の各々の投与日を指定することによって、治療薬の投与様式を詳述し、認定する。
【０１４２】
[00161]開示された教示は、様々な適用、方法、キットおよび組成物を参照して説明されたが、本明細書の教示および以下の特許請求される本発明から逸脱することなく、様々な変法および改変がなされ得ることは理解される。前述の例は、開示された教示をよりよく示すために提供されており、本明細書に提示された教示の範囲を限定することを意図していない。本教示はこれらの例示的な態様に関して説明されてきたが、当業者ならば、これらの例示的な態様の多数の変法および改変が過度の実験なしに可能であることを容易に理解されよう。そのようなすべての変法および改変は、現在の教示の範囲内である。
【０１４３】
[00162]特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書で引用されるすべての参考文献、およびそれらで引用されている参考文献は、それらがすでに組み込まれていない限り、参照により全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の材料のうち１つまたは複数が、それだけには限らないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
【０１４４】
[00163]前述の説明および実施例は、本発明の特定の態様を詳述し、本発明者によって企図された最良の様式を説明している。しかし、前述のものが本文においてどのように詳細に現れようとも、本発明は多くの方法で実施され得、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されなくてはならないことは理解されよう。
【実施例】
【０１４５】
実施例１
前臨床試験
[00164]細胞生存力に対するビニメチニブ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはこれらの薬物の組合せの効果を、８種のＢＴＣ細胞株（ＳＮＵ２４５、ＳＮＵ３０８、ＳＮＵ４７８、ＳＮＵ８６９、ＳＮＵ１０７９、ＳＮＵ１１９６、ＴＦＫ１およびＨｕＣＣＴ１）を使用して評価した。カペシタビンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵに変換されるので、５−ＦＵを、細胞株におけるこの前臨床試験におけるカペシタビンの経口投与のｉｎ  ｖｉｖｏ等価物として使用した。手短には、９６ウェルプレートにおいて増殖させておいたコンフルエント単層を、薬物に対して７２時間曝露させた。続いて、市販のＭＴＴアッセイを製造業者の指示に従って使用してＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＧＯマイクロプレートリーダーを用いて５４０ｎｍで細胞生存力を測定した。Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を使用して、組合せ効果を評価した。また、細胞を薬物を用いて４８時間処置し、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびβ−アクチンの発現を、ウエスタンブロット解析を公開されたプロトコールに従って使用して調べた。ローディングコントロールとしてアクチンを含めた。
【０１４６】
[00165]ビニメチニブに対するＢＴＣ細胞株の曝露は、細胞生存力の著しい低下を伴った（図１Ａ）。ＳＮＵ２４５、ＳＮＵ１１９６、ＳＮＵ８６９およびＨｕＣＣＴ１におけるビニメチニブおよび５−ＦＵの組合せは、相互作用（影響を受けた画分＝０．５で組合せ指数＜１；図１Ｂ）を実証した。これらの細胞株のうち、ＳＮＵ８６９およびＨｕＣＣＴ１は、ＫＲＡＳ突然変異（Ｇ１２Ｄ）を有する。根底にある相乗的機序を評価するために、ウエスタンブロットによってタンパク質発現を評価した。チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、５−ＦＵ耐性のマーカーが、５−ＦＵ処置によって上方制御された。しかし、ＴＳは、ビニメチニブ単独療法によって下方制御された（図１Ｃ）。ＢＴＣ細胞が、ビニメチニブおよび５−ＦＵ両方を用いて処置された場合には、５−ＦＵによって誘導されたＴＳレベルはまた、ビニメチニブの添加によって下方制御され、これは、５−ＦＵの感受性を増大し得る。興味深いことに、５−ＦＵは、ＰＤ−Ｌ１発現を誘導し、ビニメチニブおよび５−ＦＵを用いる同時投与は、この発現を減少させた（図１Ｃ）。
【０１４７】
実施例２
ゲムシタビン前処置進行性胆道癌における、カペシタビンと組み合わせたビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）の第Ｉｂ相研究
[00166]胆道癌（ＢＴＣ）では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、症例の最大２０〜４０％において増大された活性を有すると知られている（例えば、非癌性細胞と比較して）。ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）は、ＢＴＣにおいて前臨床活性を示すアロステリックＭＥＫ１／２阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤および５−ＦＵは、ＢＴＣ細胞において相互作用を示した。
【０１４８】
[00167]前臨床結果（実施例１）によって支持され、ゲムシタビン前処置ＢＴＣ患者におけるビニメチニブおよびカペシタビンの第Ｉｂ相研究を実施して、安全性および早期抗腫瘍活性を評価した。さらに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路への遺伝子変異を同定し、血漿バイオマーカー濃度を調べた。
【０１４９】
[00168]研究デザイン
[00169]ビニメチニブおよびカペシタビンを使用する第Ｉｂ相研究を、ゲムシタビンベースの化学療法を用いてこれまでに処置された進行性ＢＴＣ患者において実施した。この研究は、用量漸増（ＤＥ）部分および拡大部分（ＥＸ）からなるものとした。ＤＥ部分の主要エンドポイントは、ＭＴＤの決定であり、副次的エンドポイントは、用量制限毒性（ＤＬＴ）、ＲＰ２Ｄおよび安全性の同定を含んでいた。ビニメチニブ（Ｂ）およびカペシタビン（Ｃ）は、３週間毎に、１日２回２週間のオン／１週間のオフで投薬した。用量漸増部分では、「３＋３設計」に従って３つの用量レベル（ＤＬ）を試験した（ＤＬ１：１０００ｍｇ／ｍ２のＣおよび１５ｍｇのＢ；ＤＬ２：１０００ｍｇ／ｍ２のＣおよび３０ｍｇのＢ；ＤＬ３：Ｃ１２５０ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇのＢ）。研究のＥＸ部分の主要エンドポイントは、３カ月無増悪生存期間（ＰＦＳ）率を決定することであり、副次的エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間、疾患制御率（ＤＣＲ）、ＰＦＳ、全生存（ＯＳ）、安全性、生活の質（ＱＯＬ）およびバイオマーカー定量化であった。
【０１５０】
[00170]患者
[00171]研究の用量漸増部分のために、９人の患者（ＤＬあたり３人）を採用した。この研究の標的集団は、ゲムシタビンベースの第１ライン化学療法を失敗している、その第２または第３ライン処置設定にあるＢＴＣ患者であった。主な組み入れ基準は、年齢≧２０歳；肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌またはファーター膨大部癌を含む組織学的に確認されたＢＴＣ；切除不能または再発性疾患；先行のゲムシタビンベースの化学療法；米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）活動状態０〜１；固形腫瘍における反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ）バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）によって評価可能または測定可能病変；適当な骨髄および臓器機能；ならびに補正ＱＴ間隔≦４８０ｍｓとした。主な除外基準は、活性中枢神経系疾患；脳転移；網膜静脈閉塞のリスクまたは病歴；移植歴；ジルベール症候群；６カ月以内の主要な心疾患；クレアチンキナーゼの上昇と関連する神経筋疾患とした。胆道ドレナージは可能とした。すべての参加患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。この研究は、各病院の治験審査委員会によって承認され、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録された（識別子：ＮＣＴ０２７７３４５９）。
【０１５１】
[00172]投薬および用量改変
[00173]ビニメチニブおよびカペシタビンは、３週間毎に１〜１４日目に１日２回経口投与された。用量漸増部分では、４つの予め定義された用量レベル（ＤＬ）が適用された（ＤＬ−１：ビニメチニブ／カペシタビン、１５ｍｇ／８００ｍｇ／ｍ２；ＤＬ１：１５ｍｇ／１０００ｍｇ／ｍ２；ＤＬ２：３０ｍｇ／１０００ｍｇ／ｍ２；ＤＬ３：３０ｍｇ／１２５０ｍｇ／ｍ２）。出発用量は、ＤＬ１とした。ＤＬ３において、ＤＬＴを起こさない患者がいない場合には、ＤＬ３が、ＲＰ２Ｄとして宣言されることとした。ＤＬＴは、発熱および／または感染を伴うグレード４好中球減少症；≧７日間のグレード４好中球減少症；出血または輸血を伴うグレード３／４血小板減少症；≧７日間のグレード４血小板減少症；脱毛症、拒食症、悪心もしくは嘔吐を除くグレード３もしくは４非血液学的有害事象または最大の支持的ケアにもかかわらないグレード３もしくは４悪心、下痢もしくは嘔吐と予め定義された。プロトコールが定義された処置改変に基づいて、１５ｍｇ１日２回へのビニメチニブの、および用量の７５または５０％へのカペシタビンの用量低減が認められた。
【０１５２】
[00174]応答、有害事象およびＱＯＬの評価
[0175]放射線学的評価は、６週間毎のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）よって完了し、腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に基づいて評価した。理学的検査およびバイタルサインを含む日常的な評価および有害事象の評価は、第１のサイクルの間は毎週、次いで、サイクル毎に最後に完了した。有害事象は、ＮＣＩ−有害事象の共通用語基準（ＮＣＩ−Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）バージョン４．０３を使用して記録した。ＱＯＬは、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０およびＥＱ５Ｄ質問事項の使用によって評価し（その開示内容が、その全文で参照により本明細書に組み込まれる、Ａａｒｏｎｓｏｎ  ＮＫら  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８５巻：３６５〜７６頁、１９９３年およびＨｅａｌｔｈ  Ｐｏｌｉｃｙ  １６巻：１９９〜２０８頁、１９９０年を参照のこと）、これらは、ベースライン、サイクル１、２、４、６および８の後および次いで、研究の最後まで３サイクル毎の後に集められた。
【０１５３】
[00176]バイオマーカー解析
[00177]すべての患者は、スクリーニング時に腫瘍組織を、スクリーニング時、第１のサイクル後、第２のサイクル後および疾患進行時に血液サンプルを提供することが求められた。遺伝子変異は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によってターゲッティングされるシーケンシングを使用して評価して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の突然変異を決定した。治療有効性を予測するために、インターロイキン−６（ＩＬ−６）血漿中濃度を評価した。ＩＬ−６の血漿中濃度は、酵素結合免疫吸着測定法（ヒトＩＬ−６、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、米国、ミネソタ州、ミネアポリス）を製造業者の使用説明書に従って使用して測定した。各サンプルは２連で解析した。
【０１５４】
[00178]統計解析
[00179]安全性および有効性解析は、ビニメチニブの少なくとも１用量を受け取った治療企図解析対象集団において完了した。連続変数は、平均および標準偏差または中央値および範囲などの記述統計学を使用してまとめたが、カテゴリー変数は、頻度およびパーセンテージを使用してまとめた。ＯＳおよびＰＦＳ予測のための各連続変数のカットポイント値は、事象までの時間の結果を用いて連続共変数の最適カットポイントを見い出すことによって決定した（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＢＡ：Ｆｉｎｄｉｎｇ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｃｕｔｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｎａｒｙ  ａｎｄ  ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｅｖｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ．  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ番号７９、２００６年６月、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａを参照のこと）。ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０の結果は、Ｏｓｏｂａらの方法（Ｏｓｏｂａ  Ｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６巻：１３９〜４４頁、１９９８年を参照のこと）に従って解釈した。ＰＦＳは、第１のサイクルの日付から進行性疾患（ＰＤ）または原因に関わらず死亡の発生までから算出した。ＯＳは、第１のサイクルの日付から原因に関わらず死亡までから算出した。すべての解析は、ＰＡＳＷ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  １８（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、イリノイ州、シカゴ）およびＲ統計ソフトウェア（Ｒバージョン３．４．４）を使用して実施した。
【０１５５】
[00180]結果
[00181]患者
[00182]用量漸増部分のために９人の患者を採用した。ＤＬ３までＤＬＴを起こした患者はなく、したがって、ＲＰ２Ｄは、ＤＬ３（３週間毎に１〜１４日目に、ビニメチニブ３０ｍｇ／カペシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２、１日２回）として決定した。拡大部分のために、２５人の患者を登録した。データカットオフ時間で、２２人の患者が死亡しており、処置は、３人の患者において進行中であった。フォローアップ期間中央値は、６．８カ月（範囲、２．０〜１７．８）であり、患者は、５サイクル（範囲、１〜１６）の中央値を受け取った。
【０１５６】
[00183]ベースライン患者の特徴は、用量漸増および拡大部分の間で著しく異なってはいなかった。年齢中央値は、６３歳（範囲、４８〜７３）であった。原発腫瘍起源は、胆嚢（ｎ＝１０、２９．４％）、肝内胆管（ｎ＝１０、２９．４％）、肝外胆管（ｎ＝９、２６．５％）およびファーター膨大部（ｎ＝５、１４．７％）であった。２５人（７３．５％）の患者がその第２ライン処置設定にあり、９人の患者（２６．５％）が、第３ライン設定にあった。１２人の患者（３５．３％）が、アジュバントとして、または対症化学療法期間の間に５−ＦＵにこれまでに曝露されており、それらの中で、４人の患者（３３．３％）は、第１または第２ライン処置として５−ＦＵ失敗を起こしていた。
【０１５７】
[00184]有害事象
[00185]有害事象の大部分は、管理可能および可逆的であった。注目すべきこととして、用量漸増部分において第１のサイクルの間で、１つのＧ３好中球減少症および１つのＧ３血小板減少症が生じたが、ＤＬＴはなかった。最も一般的な有害事象は、口内炎（６１．７％）、浮腫（５０．０％）、吐き気（４１．２％）、丘疹膿疱性発疹（４１．２％）、手掌足底発赤知覚異常症候群（４１．２％）および疲労（４１．２％）であった。眼の有害事象はなく、１人の患者のみが、グレード４毒性（低カリウム血症）を起こした。処置に関連する死亡はなかった。
【０１５８】
[00186]処置有効性
[00187]すべての患者が、少なくとも１つの測定可能病変を有していた。３４人の患者のうち、７人の患者（２０．６％）および１９人の患者（５５．９％）が、それぞれ、部分奏効（ＰＲ）および安定疾患（ＳＤ）を実証した（表１）。
【０１５９】
【表２】
2021512934.tif 000005
【０１６０】
[00188]ＯＲＲおよびＤＣＲは、それぞれ、２０．６％（９５％信頼区間（ＣＩ）、７．０〜３４．２）および７６．５％（９５％ＣＩ、６２．２〜９０．８）であった。２５人の患者（７３．５％）があらゆるグレードの腫瘍縮小を起こし（図２Ａ）、応答期間中央値は、４．７カ月（９５％ＣＩ、２．４〜７．０）であった。ＳＤを有する１９人の患者のうち、１３人（６８．４％）は、１２週間より長いＳＤ持続期間を有し、耐久性疾患制御を実証した。腫瘍応答は、第２および第３ライン設定の間で同様であった（表１）。腫瘍起源もまた、腫瘍応答を変更しなかった。さらに、第１または第２ライン設定で５−ＦＵに失敗した４人の患者のうち、１人の患者（２５％）がＰＲを示し、その他の３人の患者（７５％）が、ＳＤを示した。
【０１６１】
[00189]すべての患者において、３カ月のＰＦＳ率は６４．０％であり、ＰＦＳ中央値は、４．１カ月であった（９５％ＣＩ、２．８〜５．７；図２Ｂ）。ＯＳ中央値は、７．８カ月であった（９５％ＣＩ、５．９〜１２．２）。ＰＦＳもＯＳも、第２および第３ライン設定の間で著しく異ならなかった（それぞれ、ｐ＝０．０６４、ｐ＝０．７９６）。また、患者が腫瘍起源に従ってグループ化された場合も、ＰＦＳまたはＯＳにおいて著しい相違はなかった（それぞれ、ｐ＝０．１５８、ｐ＝０．０９１）。
【０１６２】
[00190]バイオマーカー解析
[00191]すべての患者において、スクリーニングの際に腫瘍組織が得られた。しかし、ＮＧＳ技術を使用するゲノム配列情報は、３４人の参加者のうち２６人について得られた（７６．５％）。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における遺伝子変異は、２６人の患者のうち１０人（３８．５％）において同定された（表２）。
【０１６３】
【表３】
2021512934.tif 000006
【０１６４】
[00192]さらに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する患者は、野生型を有するものよりも療法に対して著しく良好に応答した（４０．０％対１２．５％；図２Ｃおよび表３）。
【０１６５】
【表４】
2021512934.tif 000007
【０１６６】
[00193]突然変異体型を有する患者はまた、野生型を有するものよりも長いＰＦＳ（５．４カ月対３．５カ月；図２Ｄおよび図２Ｅ）およびＯＳ（１０．８カ月対５．９カ月；図２Ｆ）を示した。
【０１６７】
[00194]ＩＬ−６血漿中濃度の点では、ベースライン血漿ＩＬ−６の平均値（±標準偏差）は、１１．５ｐｇ／ｍＬ（±１２．６）であった。高いベースラインＩＬ−６を有する患者は、著しく短いＰＦＳおよびＯＳを示した（それぞれ、ｐ＝０．０２５、ｐ＝０．０３３；図３Ａおよび３Ｂ）。同様に、ＩＬ−６のベースライン値は、腫瘍応答と関連していた、すなわち、ＩＬ−６は、ＰＲ患者よりもＰＤにおいて高かった。平均濃度は、それぞれ、ＰＤ、ＳＤおよびＰＲ患者について１９．９、９．２および７．７ｐｇ／ｍＬであった（ｐ＝０．０８５）。ベースライン間および第２サイクル後の変化に関して、ＩＬ−６濃度におけるより大きい増大（△＞１４．８ｐｇ／ｍＬ）は、より短いＰＦＳおよびＯＳと関連していた（図３Ｃおよび３Ｄ）。さらに、ＰＤが確認された場合のＩＬ−６の血漿中濃度も、ベースラインと比較して著しく増大した（平均±標準偏差：それぞれ、３２．０±２９．８対９．０±５．９ｐｇ／ｍＬ；対応のあるｔ検定、ｐ＝０．００８）。
【０１６８】
[00195]ＱＯＬ
[00196]ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０質問事項に基づいて、全体的な健康状態および機能に関するほとんどのＱＯＬは、サイクルが進行するにつれ、「わずかに」から「極めて」の程度の間で変更された。ＱＯＬは、いくつかの時点で著しく改善された症状と関連していた。最良の状態をベースラインと比較して、役割機能および資金難は、「わずかな」程度改善し（それぞれ、ｐ＝０．０２８およびｐ＝０．０３２）、ＱＯＬは、「中程度」の程度で改善された疼痛と関連していた（ｐ＝０．０３９）。ＥＱ５Ｄ質問事項もまた、処置期間を通じてＱＯＬの変更を実証した。
【０１６９】
[00197]結果の要約
[00198]ＤＥ部分では、９人の患者が採用され、用量制限毒性は記載されなかった。したがって、推奨された第２相用量を、ＤＬ３決定した。ＥＸ部分では、２５人の患者が登録された。合計３４人の患者のうち、２５人（７３．５％）および９人の患者（２６．５％）が、それぞれ第２ラインおよび第３ライン設定であった。３カ月ＰＦＳ率は６４．０％であり、ＰＦＳ中央値および全生存（ＯＳ）中央値は、それぞれ、４．１（９５％ＣＩ、２．８〜５．７）および７．８カ月（９５％ＣＩ、５．９〜１２．２）であった。客観的奏効率および疾患制御率は、それぞれ、２０．６％（９５％ＣＩ、７．０〜３４．２）および７６．５％（９５％ＣＩ、６２．２〜９０．８）であった。安定疾患の６８．４％は耐久性であった（＞１２週）。さらに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路突然変異を有する患者（３８．５％）は、野生型よりも著しく良好な腫瘍応答（ｐ＝０．０２８）、ＰＦＳ（５．４対３．５カ月、ｐ＝０．０１０）およびＯＳ（１０．８対５．９カ月、ｐ＝０．１６０）を示した。有害事象のほとんどは、グレード１／２で、管理可能であった。
【０１７０】
[00199]６人の患者（１７．６％）および２０人の患者（５８．８％）が、それぞれ、部分奏効および安定疾患（ＳＤ）を示した。奏効率および疾患制御率は、それぞれ、１７．６％（９５％ＣＩ、４．８〜３０．４）および７６．５％（９５％ＣＩ、６２．１〜９０．７）であった。ＰＦＳ中央値は、３．９カ月であり（９５％ＣＩ、３．０〜４．８）、全生存（ＯＳ）中央値は、８．０カ月であった（９５％ＣＩ、４．９〜１１．１）。３カ月無増悪生存期間（３ｍ−ＰＦＳＲ）は、６１．３％であった。ＳＤを有する患者の６０パーセントが、長期のＳＤ（＞１２週）を示した。バイオマーカー研究では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が活性化された患者は、非活性化患者よりも長いＰＦＳ（５．４ｍ対２．６ｍ、ｐ＝０．０３１）およびＯＳ（１０．８対５．３ｍ、ｐ＝０．０１１）を示した。
【０１７１】
[00200]ビニメチニブおよびカペシタビン組合せのＲＰ２Ｄは、１２５０ｍｇ／ｍ２のカペシタビンおよび３０ｍｇのビニメチニブ、１日２回、２週間のオン／１週間のオフである。この組合せは、特に、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達活性の増大したＢＴＣ患者において、容認される耐容性および有望な抗腫瘍有効性を示した。
【０１７２】
[00201]考察
[00202]この研究は、ゲムシタビン前処置ＢＴＣについてのカペシタビンと組み合わせたビニメチニブの安全性および有効性を評価するための第１の概念実証試験であり、ビニメチニブとフルオロピリミジン間の相乗作用を示唆する前臨床データによって支持された。この組合せは、特に、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路において突然変異を有するＢＴＣ患者において、有望な抗腫瘍有効性を実証した。
【０１７３】
[00203]進行性または転移性ＢＴＣ患者におけるビニメチニブ単独療法のこれまでの第Ｉｂ相研究により、それぞれ、８％のＯＲＲおよび５１％のＤＣＲならびに２．１カ月のＰＦＳおよび４．８カ月のＯＳが報告された（Ｆｉｎｎ  ＲＳら：  Ｐｈａｓｅ  １ｂ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、２０１８年５月２２日を参照のこと。対照的に、本研究において、ＯＲＲ、ＤＣＲ、ＰＦＳおよびＯＳは、２０．６％、７６．５％、４．１カ月および７．８カ月であった。第２（７３．５％）および第３ライン設定（２６．５％）の患者からなっていた本発明者らの研究を考慮して、本研究の有効性は、転移性設定において患者集団の半分より多くが化学療法ナイーブであった（５７％）上記のビニメチニブ単独療法研究よりも良好である可能性がある。さらに、ＢＴＣの第２および第３ライン設定の患者の系統的再評価には、１０％未満および５０％未満のＯＲＲおよびＤＣＲが記載されており、ＰＦＳおよびＯＳは、およそ３カ月および６カ月であった（Ｌａｍａｒｃａ  Ａら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２５巻：２３２８〜３８頁、２０１４年）。さらに、５−ＦＵベースの併用処置（注入ＦＡＭ計画）を用いて処置された第２および第３ライン設定ＢＴＣ患者の両方を含んでいたこれまでの研究は、本研究と同様の集団を有しており、それぞれ、２．４カ月および６．１カ月のＰＦＳおよびＯＳ値を報告した（Ｌｉｍ  ＫＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６８巻：１０１７〜２６、２０１１年）。これらの結果を考慮して、本研究におけるビニメチニブおよびカペシタビンの有効性は、極めて有望であり、ビニメチニブおよびカペシタビンの間の相乗作用に起因する可能性が高い。実際、前臨床実験は、ビニメチニブに応じて５−ＦＵによって誘導されたＴＳおよびＰＤ−Ｌ１の下方制御を実証した。興味深いことに、本研究において、５−ＦＵベースの化学療法をこれまでに失敗していたすべての患者が、ビニメチニブおよびカペシタビンの組合せを用いて、部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）のいずれかを達成し、これは、相乗作用に起因する可能性が高い。
【０１７４】
[00204]ＲＡＳまたはＢＲＡＦ突然変異などによるＭＥＫ経路の活性化は、ＭＥＫ阻害剤の成功の予測的マーカーとして報告されている（Ｈｏｒｉｕｃｈｉ  Ｈら、  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２３巻：９５７〜６３頁、２００３年；Ｓｏｌｉｔ  ＤＢら、  Ｎａｔｕｒｅ  ４３９巻：３５８〜６２頁、２００６年）。本研究では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路内の遺伝子突然変異は、２６人の患者のうち１０人（３８．５％）において同定され、そのＮＧＳデータが得られた。この発生率は、これまでの研究と一致していた。重要なことに、この研究は、ＢＴＣ患者管理または臨床治験へのＢＴＣ患者の登録のための組織ベースのバイオマーカー選択戦略を行うことができ、実現可能であることを実証する。興味深いことに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を有する患者は、野生型を有するものよりも高いＯＲＲおよび長い生存と関連していた。本研究における患者が、ＢＴＣの第２または第３ライン設定にあったことを考慮して、ＯＲＲ（４０％）、ＰＦＳ（５．４カ月）およびＯＳ（１０．８カ月）のこれらの結果は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の突然変異体型を有する患者において極めて有望であった。したがって、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における突然変異は、ＢＴＣの有効なビニメチニブ処置の予測的バイオマーカーであり得る。
【０１７５】
[00205]ＭＥＫ阻害は、ＢＴＣ腫瘍成長と関連しているＩＬ−６の分泌を低減すると報告されたので、免疫調節は、ＭＥＫ阻害剤の別の抗腫瘍機序である（Ｔａｉ  ＹＴら、Ｂｌｏｏｄ  １１０巻：１６５６〜６３頁、２００７年；Ｐａｒｋ  Ｊ、Ｔａｄｌｏｃｋ  Ｌら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３０巻：１１２８〜３３頁、１９９９年；Ｍｅｎｇ  Ｆら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ４４巻：１０５５〜６５頁、２００６年；Ｗｅｈｂｅ  Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６巻：１０５１７〜２４頁、２００６年）。本研究では、ＩＬ−６の高いベースライン濃度が、悪い予後と関連していた。さらに、処置の第２のサイクル後、より大きな増大を有する患者は、悪い予後と関連していた。したがって、ベースラインと処置後の間のＩＬ−６の早期比較決定は、ビニメチニブ処置における疾患転帰を予測し得る。
【０１７６】
[00206]本研究において、予め定義された４つのＤＬを試験し、ＤＬＴは観察されなかった。最高のＤＬ（３週間毎に１〜１４日目に、ビニメチニブ３０ｍｇ、カペシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２、１日２回）が、ＲＰ２Ｄとして決定された。ビニメチニブのこの投与量は、単独療法研究と比較して比較的低く、３週間毎に１週間の休薬期間が導入された。全用量カペシタビンを可能にしたこの併用投薬スケジュールは、許容できるものであり、有害事象は、管理可能であった。この研究において眼の毒性の報告はなかった。薬物組合せは十分に許容され、管理可能な有害事象と関連し、特に、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路突然変異を有する患者において有望な抗腫瘍有効性を実証した。これらの知見は、ＢＴＣ管理のためのＭＥＫ阻害戦略の将来の臨床開発を支持する。
【０１７７】
その他の態様
[00207]本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。その他の側面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
2021512934.tif 000008
【図１Ｂ】
2021512934.tif 000009
【図１Ｃ】
2021512934.tif 000010
【図２Ａ】
2021512934.tif 000011
【図２Ｂ】
2021512934.tif 000012
【図２Ｃ】
2021512934.tif 000013
【図２Ｄ】
2021512934.tif 000014
【図２Ｅ】
2021512934.tif 000015
【図２Ｆ】
2021512934.tif 000016
【図３Ａ】
2021512934.tif 000017
【図３Ｂ】
2021512934.tif 000018
【図３Ｃ】
2021512934.tif 000019
【図３Ｄ】
2021512934.tif 000020
【国際調査報告】
2021512934.tif 000021
2021512934.tif 000022
2021512934.tif 000023