(57)【要約】  本発明は、薬物誘発性神経筋遮断の回復を含む神経筋障害の治療、改善、および／または予防に適した化合物に関する。本明細書で定義される化合物は、好ましくは、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する。【選択図】図１
2021506787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経筋障害を治療する、改善するおよび／または予防することにおける使用のための、ならびに／あるいは神経筋遮断を回復するおよび／または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
2021506787.tif 000092
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；かつ
−ｎが、整数０、１、２または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；かつ
−ｎが、整数０または１である、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021506787.tif 000093
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニルからなる群より選択されかつ前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021506787.tif 000094
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニルからなる群より選択されかつ前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよく；かつ
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化４】
2021506787.tif 000095
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニルからなる群より選択されかつ前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化５】
2021506787.tif 000096
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ２Ｆであり；かつ
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
式（ＶＩ）：
【化６】
2021506787.tif 000097
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ２Ｆであり；かつ
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2021506787.tif 000098
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2021506787.tif 000099
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３およびイソシアン化物からなる群より選択され；かつ
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
ＣｌＣ−１イオンチャネルの阻害剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
重症筋無力症（自己免疫性重症筋無力症および先天性重症筋無力症など）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、および重症疾患多発ニューロパチーからなる群より選択される適応症の症状の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化９】
2021506787.tif 000100
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；かつ
−ｎが、整数０、１、２または３であり、
ただしＲ２がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＢｒでありかつＲ５がＨまたはＭｅである場合Ｒ４がＭｅでもＣＨ２ＣＨＭｅ２でもなく；ならびにＲ２がＣＨＭｅ２であり、Ｒ１がＢｒでありかつＲ５がＨまたはＭｅである場合Ｒ４がＭｅではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるフェニルおよび任意選択で１つまたは複数の、同一のまたは異なる、置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦからなる群より選択され；かつ
−ｎが、整数０または１である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロブチル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（２，２−２Ｈ２）プロパノイル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
メチル（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エテニルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４，６−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［２，４−ジブロモ−６−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロプロピリデンメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）−５−フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）ブタン酸；および
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロシクロブチル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物誘発性神経筋遮断の回復を含む神経筋障害の治療、改善および／または予防における化合物およびその使用に関する。本明細書で定義される化合物は、好ましくはＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する。本発明はさらに、それを必要とする者に上記組成物を投与することによって、神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歩行、呼吸、および眼球運動は、骨格筋の収縮活動を動力源とする、不可欠な毎日の生理活動の例である。骨格筋は本来静止状態にあり、収縮活動はもっぱら中枢神経系（ＣＮＳ）の命令に応答して起こる。このような神経による命令は、数段階で脳から筋線維に伝わる活動電位の形態をとる。神経筋接合部（ＮＭＪ）は、運動ニューロンが筋線維と緊密に接触する、筋線維上の高度に特化された膜領域であり、ニューロンの活動電位がシナプス伝達を介して筋肉の活動電位に１対１で伝えられるのはこのＮＭＪにおいてある。
【０００３】
神経筋伝達は、それにより下位運動ニューロン中の活動電位が筋線維中の対応する活動電位に伝えられる、ＮＭＪで起こる一連の細胞事象を指す（Ｗｏｏｄ  ＳＪ，Ｓｌａｔｅｒ  ＣＲ．Ｓａｆｅｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ａｔ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６４，３９３−４２９）。ニューロンの活動電位がシナプス前終末に到達すると、それが神経終末膜中の電位依存性Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルを介するＣａ２＋流入を誘発する。この流入が、アセチルコリン（ＡＣｈ）のエキソサイトーシスを誘発する神経終末の細胞質Ｃａ２＋の上昇を引き起こす。次に、放出されたＡＣｈがシナプス間隙全体に拡散して、シナプス後筋線維膜のニコチン性ＡＣｈ受容体を活性化する。活性化されると、ＡＣｈ受容体はＮａ＋の興奮性電流を筋線維内に伝達し、それにより、終板電位（ＥＰＰ）として知られるＮＭＪでの筋線維の局所的脱分極が生じる。ＥＰＰが十分に大きければ、筋線維中の電位依存性Ｎａ＋チャネルが活性化し、筋線維の活動電位が続いて発生する。次いで、この活動電位がＮＭＪから筋線維全体に伝搬し、筋小胞体からのＣａ２＋放出の放出を誘発する。放出されたＣａ２＋は筋線維内の収縮性タンパク質を活性化し、それにより線維が収縮する。
【０００４】
神経筋伝達不全は、シナプス後機能不全［ランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ  ＭＪ，Ｌａｎｇ  Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ  ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８−１０７）、筋萎縮性側索硬化症（Ｋｉｌｌｉａｎ  ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ  ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ｌ，Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ  Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７−７５４）、脊髄性筋萎縮症（Ｗａｄｍａｎ  ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ  ＡＦ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＨ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌ  ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０−２０５５）、および重症筋無力症にみられるシナプス機能後不全の結果（Ｌｅ  Ｐａｎｓｅ  Ｒ，Ｂｅｒｒｉｈ−Ａｋｎｉｎ  Ｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ：ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，２６，５６９−５７６）］の両方から起こり得る。筋肉内での活動電位の興奮および／または伝搬の不全は、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ  ｍａｊｏｒ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１−９４１）にみられるような筋興奮性の低下から生じることもある。ランバート・イートン症候群では、シナプス前Ｐ／Ｑ型Ｃａ２＋チャネルに対する自己免疫攻撃によって、シナプス前活動電位時の神経終末内へのＣａ２＋流入が著明に減少し、その結果、シナプス間隙内へのＡＣｈ放出が減少する。重症筋無力症で最もよくみられる所見は、筋線維膜中のニコチン性ＡＣｈ受容体またはｍｕｓｋ受容体に対するシナプス後膜上での自己免疫攻撃である３。また、先天型の筋無力症が知られる５。神経筋伝達不全を伴う障害（ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、および重症筋無力症）に共通するのは、ＡＣｈ受容体活性化によって発生する電流が著明に減少し、そのためＥＰＰが、筋線維の活動電位を誘発するのに不十分になることである。
【０００５】
神経筋遮断剤もＡＣｈ受容体に拮抗することによってＥＰＰを低下させる。筋興奮性が低下するＣＩＭの場合には、ＥＰＰは、振幅が正常なものであり得るが、それらは、活動電位興奮の膜電位閾値が筋線維中の電位依存性Ｎａ＋チャネルの機能喪失によってより脱分極されるため、依然として筋線維の活動電位を誘発するのに不十分である。
【０００６】
ＮＭＪでのシナプス伝達には、ＡＣｈの放出（ランバート・イートン、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）、ＡＣｈ受容体の機能（重症筋無力症、神経筋遮断）、および電位依存性Ｎａ＋チャネル（ＣＩＭ）の機能が不可欠な構成要素であると同時に、ＥＰＰの振幅も筋線維のＮＭＪ領域での抑制性電流により影響される。これらの電流はＡＣｈ受容体を介する興奮性電流を上回る傾向があり、予測されるように、それらはＥＰＰ振幅を減少させる傾向がある。筋線維でこのような筋線維の抑制性膜電流を伝達するのに最も重要なイオンチャネルは、筋特異的ＣｌＣ−１  Ｃｌ−イオンチャネルである（Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ  Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｈｏｒｎ  Ｆ，Ｒｕｄｅｌ  Ｒ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｔ  ｖａｒｉｅｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．１９８４，７，４６５−４６９；Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ  Ｈ，Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｈｏｒｎ  Ｆ，Ｒｕｄｅｌ  Ｒ．Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｙｏｔｏｎｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｃｏｓｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．１９８８，１１，５７６−５８１；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｆ．ｄｅ  Ｐａｏｌｉ、およびＯ．Ｂ．Ｎｉｅｌｓｅｎ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｉｄｉｆｉｅｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，１２５，２３７−２４６）。
【０００７】
重症筋無力症の治療には従来、ＡＣｈエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤が用いられている。この治療は、大部分の患者に改善をもたらすが、それは副作用と関わり、その一部は重篤である（Ｍｅｈｎｄｉｒａｔｔａ  ＭＭ，Ｐａｎｄｅｙ  Ｓ，Ｋｕｎｔｚｅｒ  Ｔ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．２０１４，Ｏｃｔ  １３；１０）。ＡＣｈは自律神経系の重要な神経伝達物質であるため、その分解が遅れると胃の不快感、下痢、唾液分泌、および筋痙攣を引き起こすことがある。過剰投与は、一般にコリン作動性クリーゼと呼ばれる状態である、筋麻痺および呼吸不全を引き起こすことがあるので、重大な懸念事項である。ＡＣｈＥ阻害剤は現在、重篤な副作用がみられるものの、神経筋障害を含む多数の障害に対する最適な治療である。ピリドスチグミン（副交感神経様作用剤であり、可逆的ＡＣＨＥ阻害剤である）では不十分な患者の場合には、副腎皮質ステロイド治療（プレドニゾン）および免疫抑制治療（アザチオプリン）を用いる。血漿交換を用いて、迅速ではあるが一過性の改善を得ることができる。
【０００８】
残念ながら、新たな治療法を明らかにする研究（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，３７５，２５７０−２５８１）にも関わらず、重症筋無力症の治療に現在用いられている投薬計画はいずれも有害な長期的結果と関連する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｆ．Ｊｒ．Ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９０，１０，８９−１０２）。
【０００９】
ＣｌＣ−１イオンチャネル（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｒｉｉｓａｇｅｒ，Ａ．，Ｖｉｎｃｅｎｚｏ  ｄｅ  Ｐａｏｌｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｎ，Ｔ−Ｙ，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｏ．Ｂ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＣｌＣ−１  Ｃｌ−ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１６，１４７，２９１−３０８）が有望な薬物の標的として浮上しているが、その可能性はほとんど実現されていない。
【００１０】
これまでに、ＣｌＣ−１イオンチャネルに対する様々なリガンドに関する刊行物が存在しており、例えば、Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｃａｒｂｏｎａｒａ，Ｇ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ  Ｐ，Ｔｒａｖｅｒｓｏ  Ｓ，Ｇｕｉｄａ  Ｐ，Ｐｉｅｒｎｏ  Ｓ，Ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ａ，Ｃａｍｅｒｉｎｏ  ＤＣ，Ｐｕｓｃｈ  Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｍｕｓｃｌｅ  ＣＬＣ−１  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ＣＬＣ−Ｋ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｘｙ−ａｌｋｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２，２６５−２７１およびＬｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｎａｔｉｖｅ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｏｎ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ＣＬＣ−１．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，２００３，１２９，１２５５−１２６４を参照されたい。
【００１１】
論文、Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｐｉｃｏｌｌｏ，Ａ．，Ｇｕｉｄａ，Ｐ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｆｒａｃｃｈｉｏｌｌａ，Ｇ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｐ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｎａｌ  ＣＬＣ−Ｋ１  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂａｒｔｔｉｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ２−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈａｎｎｅｌｓ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００４，１５，１３−２０には、ＣＬＣ−Ｋ１クロライドチャネルに対するリガンドが開示されている。
【００１２】
Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．，Ｆｅｒｏｒｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔａｎｇａｒｉ，Ｎ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｇａｓｐａｒｒｉｎｉ，Ｆ．，Ｍｉｓｉｔｉ，Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ，Ｃ．Ｃｈｉｒａｌ  α−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  α−ａｒｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＨＰＬＣ．Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９２，４，１９３−２０３では、さらなる置換フェノキシ酢酸がいくつか検討されている。
【００１３】
刊行物、Ｐｕｓｃｈ，Ｍ．，Ｌｉａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．，Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｏ，Ｌ．，Ａｃｃａｒｄｉ，Ａ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．，Ｐｉｅｒｎｏ，Ｓ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣｌＣ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，５８，４９８−５０７では、同著者らは、ＣＬＣ−１イオンチャネルおよびＣＬＣ−２イオンチャネルに対する２−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピオン酸の鏡像異性体の効果を開示している。
【００１４】
論文、Ｆｅｒｏｒｅｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．Ｍ．Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  α−（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ，Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２３９−２４６では、（４−クロロ−フェノキシ）アルカン酸の誘導体が骨格筋のクロライドコンダクタンスについて試験された。
【００１５】
刊行物、Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｍａｍｂｒｉｎｉ，Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ，Ａ．，Ｔｒｉｃａｒｉｃｏ，Ｄ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｓ．Ｈ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．，Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｈａｖｅ  ｏｐｐｏｓｉｔｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．，１９８８，４１３，１０５−１０７およびＦｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．，Ｋａｍａｎｎａ，Ｖ．Ｓ．，Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｉ．，Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｊ．，Ｗｉｔｉａｋ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｇ．，Ｂｒｙａｎｔ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｏｎｔｅ−Ｃａｍｅｒｉｎｏ，Ｄ．，Ｌｏｉｏｄｉｃｅ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｖ．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０，１２６５−１２６７では、クロフィブル酸の鏡像異性体が検討された。
【００１６】
Ｅｄｏａｒｄｏ  Ａｒｏｍａｔａｒｉｓは、自身の博士論文「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣｌＣ−１  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｈａｎｎｅｌ」で４−クロロフェノキシイソブチル誘導体を検討しており、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｉｇｉｔａｌ．ｌｉｂｒａｒｙ．ａｄｅｌａｉｄｅ．ｅｄｕ．ａｕ／ｄｓｐａｃｅ／ｂｉｔｓｔｒｅａｍ／２４４０／５８９７３／８／０２ｗｈｏｌｅ．ｐｄｆを参照されたい。
【００１７】
Ｓａｎｄｈａｍらは国際公開第２００５／１０５７２７号で、２−（４−クロロ−２−シクロヘプチルフェノキシ）酢酸を含む様々な置換フェノキシ酢酸を炎症性またはアレルギー性病態を治療するためのＣＲＴｈ２受容体アンタゴニストとして報告した。
【００１８】
Ｂｏｎｎｅｒｔらは国際公開第２００６／０３７９８２号で、呼吸器障害の治療のための一連の置換フェノキシ酢酸を記載している。
【００１９】
Ｐａｉｒａｕｄｅａｕらは米国特許出願公開第２００６／０２１１７６５号で、呼吸障害の治療のためのさらなる一連の置換ビフェニルオキシ酢酸を報告している。
【００２０】
Ｐｅｄｅｒｓｅｎらは国際公開第２０１６／２０２３４１号で、神経筋障害の治療、改善、および／または予防に使用するための、ＣｌＣ−１イオンチャネルを遮断すると思われる一連のフェノキシプロピオン酸および関連化合物を報告している。しかし、それらは本発明のものに代わる構造的特徴を有する。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、ＣｌＣ−１チャネルの阻害により神経筋接合部の障害を軽減する、新たな一連の化合物を含む。
【００２２】
本明細書に記載される生物学的モデルを用いた化合物のセットの検討によって得られたデータによって示されるように、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害する一連の新規な化合物が、神経筋伝達を回復させることが可能であることがわかった。したがって、これらの化合物は、疾患によってまたは神経筋遮断剤によって引き起こされる神経筋接合部障害の筋力低下および筋疲労を治療または改善するのに使用できる、有望な薬物の新たなグループを構成する。
【００２３】
したがって、本発明は、神経系による筋活性化に不全がみられ脱力および疲労の症状が顕著な、様々な病態の治療、例えば遮断、ＡＬＳおよび筋無力症の病態の回復などに適用される、新たなＣｌＣ−１イオンチャネル阻害剤の発見に関する。
【００２４】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）：
【化１】
2021506787.tif 000003
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
2021506787.tif 000004
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３であり、
ただし、Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ５がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４がＭｅでもＣＨ２ＣＨＭｅ２でもなく；Ｒ２がＣＨＭｅ２であり、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ５がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４がＭｅではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００２６】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で定義される化合物を含む、組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】パネルＡは、Ｇｍを求めるために単一の骨格筋線維に挿入されたときの３つの微小電極（Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３）の位置決めの略図を示す。この図面は、刺入された線維だけを示しているが、それはこのような線維を多数含む無傷の筋肉の一部であることに留意されたい。全電極で線維の膜電位を記録し、辺縁の２つの電極を電流の注入に使用した（−３０ｎＡ、５０ミリ秒）。電極を既知の電極間距離（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３）で挿入した。挿入後、電流は最初にＶ１電極を、次いでＶ３電極を通過した。膜電圧で生じた偏向を他の電極により測定した。定常状態の膜電位の偏向を測定し、注入電流（−３０ｎＡ）の大きさで除して伝達抵抗を求めた。次に、これらを電極間距離に対してプロットし、指数関数にフィットさせ（パネルＢ）、そこから線形ケーブル理論を用いてＧｍを算出できた。パネルＡおよびＢに記載した方法を、化合物Ａ−１９の濃度を漸増させ、各濃度で線維を約１０本曝露したときの筋肉中の数本の筋線維に対して繰り返した。各濃度での平均Ｇｍを化合物濃度の関数としてパネルＣにプロットし、４パラメータシグモイド関数にフィットさせ、そこから化合物のＥＣ５０値を求めた（破線）。
【図２】パネルＡは、化合物Ａ−１９に曝露する前および後の代表的な力のトレースを示している。１）神経筋遮断剤を添加する前の対照条件下で刺激して収縮させた代表的な筋肉の力のトレース、２）ツボクラリンと９０分間インキュベートした後の刺激に対する力応答（ここでは、筋肉は重度の神経筋伝達障害を示す）、および３）５０μＭの化合物Ａ−１９を添加した後の筋力応答。パネルＢは、３つの筋肉の最初の力と比較した平均筋力（ＡＵＣ）を示している。パネルＡに示すトレース（１、２、３）は、それぞれパネルＢでの点線に対応する。このように、力はツボクラリンで９０分間インキュベートすることにより低下し、その後、化合物Ａ−１９を添加すると回復する。
【図３】パネルＡは、ヒトＣｌＣ−１チャネル発現ＣＨＯ細胞の全細胞パッチに電流を誘起するのに用いた電圧プロトコルを示している。パネルＢは、パッチしたヒトＣｌＣ−１チャネル発現ＣＨＯ細胞の代表的な全細胞電流のトレースを示している。電流を、パネルＡに示す電圧プロトコルを適用することにより電流を誘起した。
【図４】パネルＡは、１００μＭのＣｌＣ−１阻害剤、９−アントラセンカルボン酸（９−ＡＣ、Ｓｉｇｍａ  Ａ８９４０５）の適用前（丸）および適用後（四角）、ＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞での一定電流密度の代表的なＩ／Ｖプロットを示している。パネルＢは、１００μＭの９−ＡＣの適用前（丸）および適用後（四角）の、パネルＡに示したものと同じＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞からの瞬間テール電流密度のＩ／Ｖプロットを示している。
【図５】図５は、１００μＭの９−ＡＣ適用前（丸）および適用後（四角）の、ＣｌＣ−１発現ＣＨＯ細胞からの正規化瞬間テール電流の代表的なプロットを示している。各電流段階での瞬間テール電流を（＋）１２０ｍＶの電圧段階の後に得られた最大テール電流に正規化し、ボルツマン関数にフィットさせて、半活性化電位Ｖ１／２を求めた。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（詳細な説明）
定義
「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜５−アルキル」、および「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、炭素原子をそれぞれ１〜３個、１〜５個、または２〜６個有する、分岐または非分岐アルキル基を指し、特に限定されないが、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、３−メチル−ブト−１−イル、３−メチル−ブト−２−イル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、およびヘキサ−３−イルを含む。
【００２９】
「Ｃ１〜５−アルケニル」および「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、炭素原子をそれぞれ１〜５個または２〜６個有し、そのうち２個が二重結合によって結合される、分岐または非分岐アルケニル基を指し、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、およびヘキセニルを含む。
【００３０】
「Ｃ１〜５−アルキニル」および「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、炭素原子をそれぞれ１〜５個または２〜６個有し、そのうち２個が三重結合によって結合される、分岐または非分岐アルキニル基を指し、特に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含む。
【００３１】
「−Ｃ（＝Ｏ）−」という用語は、カルボニル基を指し、本明細書では、例えば炭素原子を１〜５個有する分岐または非分岐アルキル基に結合されるカルボニル基を指す「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル」などの、それに結合される基の特定が後に続いて使用され、特に限定されないが、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イル、２−メチル−プロパ−２−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、３−メチル−ブト−１−イル、３−メチル−ブト−２−イル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、またはペント−３−イルに結合されるカルボニル基を含む。
【００３２】
「Ｃ３〜５−シクロアルキル」および「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式炭素環を含む炭素原子をそれぞれ３〜５個または３〜６個有する基を指し、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００３３】
「Ｃ５〜６−シクロアルケニル」および「Ｃ５−シクロアルケニル」という用語は、単環式または二環式炭素環を含む炭素原子をそれぞれ５〜６個または５個有する基であって、環内の２つの炭素原子が二重結合によって結合される基を指し、特に限定されないが、シクロブテニルメチル、シクロブテニルエチル、シクロペンテニル、シクロペンテニルメチル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００３４】
本明細書で使用される「半減期」という用語は、化合物がその薬理活性の２分の１を消失するのにかかる時間である。「血漿中半減期」という用語は、化合物が血漿中でその薬理活性の２分の１を消失するのにかかる時間である。
【００３５】
「治療」という用語は、疾患または障害に対処することを指す。本明細書で使用される「治療」または「治療すること」は、本明細書に記載される疾患または病態の症状または病理に対する任意の所望の効果を含み、治療される疾患または病態の１つまたは複数の測定可能なマーカーの最小限の変化または改善をさらに含み得る。「治療」または「治療すること」は、必ずしも疾患もしくは病態、またはそれに関連する症状の完全な根絶または治癒を示すわけではない。いくつかの実施形態では、「治療」という用語は、改善および予防を包含する。
【００３６】
「改善」という用語は、疾患または病態の症状の重症度の緩和を指す。患者の病態の改善、または患者の病態に関連する耐え難い状態を是正する、もしくは少なくともそれを許容しやすくしようとする行為は「改善的」治療と見なされる。
【００３７】
「予防」または「予防する」という用語は、特に前もって実施することによって、何かが起こるのを防止すること、回避すること、未然に防ぐこと、未然に食い止めること、停止させること、または妨げることを指す。
【００３８】
「回復」または「回復させること」という用語は、ある化合物の、非脱分極性神経筋遮断剤または神経筋伝達を抑制できる別の薬剤にｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで曝露された骨格筋で神経刺激性の力を回復させる能力を指す。
【００３９】
「エステル加水分解試薬」という用語は、元のエステルのアルコール部分を除去することによってエステル官能基をカルボン酸に変換できる化学試薬を指し、特に限定されないが、酸、塩基、フッ化物源、ＰＢｒ３、ＰＣｌ３、およびリパーゼ酵素を含む。
【００４０】
「非脱分極性遮断剤」という用語は、受容体上のアセチルコリン結合部位を遮断することによって、シナプス後筋線維膜でのアセチルコリン受容体の活性化に拮抗する、医薬品を指す。これらの薬剤は、外科手術に関連して神経筋伝達を遮断し筋麻痺を誘導するのに使用される。
【００４１】
「神経筋機能不全を有する筋肉での力の回復」という用語は、ある化合物の、最大下濃度（１１５ｎＭ）のツボクラリンに９０分間曝露した後に神経刺激された健常ラット筋での収縮力を回復させる能力を指す。力の回復は、化合物によって回復されるツボクラリンの前の力の百分率として定量化される。
【００４２】
「総膜コンダクタンス（Ｇｍ）」という用語は、イオンが筋線維表面膜を通過する能力の電気生理学的尺度である。これは、大部分の動物種においてＣｌＣ−１が約８０％に寄与することが知られている、静止時の筋線維で活性であるイオンチャネルの機能を反映する。
【００４３】
化合物
神経筋機能が低下することを特徴とする神経筋障害の治療、改善および／または予防で使用するための化合物を提供することは本発明の範囲内である。本明細書に開示されるように、ＣｌＣ−１の阻害は神経筋機能を改善または回復する。本発明の化合物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害し、それにより神経筋機能を改善する、または回復させることが可能な化合物を含む。
【００４４】
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
【化３】
2021506787.tif 000005
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されているベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され、
−ｎが、整数０、１、２、または３であり、
ただし、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ５がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４が−ＣＨ３でも−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２でもなく、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１がＢｒであり、Ｒ５がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４が−ＣＨ３ではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００４５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され、；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ６は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００５３】
一実施形態では、本発明は式（ＩＩ）：
【化４】
2021506787.tif 000006
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021506787.tif 000007
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は式（ＩＶ）：
【化６】
2021506787.tif 000008
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は式（Ｖ）：
【化７】
2021506787.tif 000009
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は式（ＶＩ）：
【化８】
2021506787.tif 000010
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は式（ＶＩＩ）：
【化９】
2021506787.tif 000011
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2021506787.tif 000012
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６０】
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】
2021506787.tif 000013
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されているフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６１】
特定の実施形態では、化合物は、
【表１】
2021506787.tif 000014
2021506787.tif 000015
2021506787.tif 000016
2021506787.tif 000017
2021506787.tif 000018
からなる群より選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、化合物は、
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロブチル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（２，２−２Ｈ２）プロパノイル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
メチル（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エテニルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４，６−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［２，４−ジブロモ−６−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロプロピリデンメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）−５−フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）ブタン酸；
２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）酢酸；
２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）酢酸、および
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロシクロブチル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される。
【００６３】
治療方法
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一態様では、本発明は、神経筋遮断の回復および／または改善での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。したがって、一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）：
【化１２】
2021506787.tif 000019
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され，
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６４】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが整数０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ２は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択される。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ６は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択される。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ４は、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよいＣ１〜５アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ７は、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＩ）：
【化１３】
2021506787.tif 000020
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2021506787.tif 000021
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＩＶ）：
【化１５】
2021506787.tif 000022
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｖ）：
【化１６】
2021506787.tif 000023
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩ）：
【化１７】
2021506787.tif 000024
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2021506787.tif 000025
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2021506787.tif 000026
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００８０】
一態様では、本発明は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）：
【化２０】
2021506787.tif 000027
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物に関する。
【００８１】
一実施形態では、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための化合物は、化合物Ａ−１、化合物Ａ−２、化合物Ａ−３、化合物Ａ−４、化合物Ａ−５、化合物Ａ−６、化合物Ａ−７、化合物Ａ−８、化合物Ａ−９、化合物Ａ−１０、化合物Ａ−１１、化合物Ａ−１２、化合物Ａ−１３、化合物Ａ−１４、化合物Ａ−１５、化合物Ａ−１６、化合物Ａ−１７、化合物Ａ−１８、化合物Ａ−１９、化合物Ａ−２０、化合物Ａ−２１、化合物Ａ−２２、化合物Ａ−２３、化合物Ａ−２４、化合物Ａ−２５、化合物Ａ−２６、化合物Ａ−２７、化合物Ａ−２８、化合物Ａ−２９、化合物Ａ−３０、化合物Ａ−３１、化合物Ａ−３２、化合物Ａ−３３、化合物Ａ−３４、化合物Ａ−３５、化合物Ａ−３６、化合物Ａ−３７、および化合物Ａ−３８からなる群より選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための化合物は、
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロブチル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（２，２−２Ｈ２）プロパノイル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
メチル（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エテニルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４，６−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［２，４−ジブロモ−６−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロプロピリデンメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）−５−フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）ブタン酸；
２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）酢酸；
２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）酢酸；および
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロシクロブチル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される。
【００８３】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物は、患者に投与したときの半減期、特に血漿中半減期を増大させるために修飾されている。
【００８４】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物は、上記化合物にコンジュゲートされる部分をさらに含み、それにより部分コンジュゲート化合物を生じる。一実施形態では、上記部分コンジュゲート化合物は、非部分コンジュゲート化合物の血漿中半減期および／または血清中半減期よりも長い血漿中半減期および／または血清中半減期を有する。
【００８５】
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物にコンジュゲートされる部分は、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体、および抗体フラグメントからなる群より選択される１つまたは複数の種類の部分である。
【００８６】
神経筋障害
本発明の化合物または使用のための化合物は、神経筋障害を治療、改善、および／または予防する、あるいは非脱分極性神経筋遮断剤または抗生物質によって引き起こされた神経筋遮断を回復させるために使用される。
【００８７】
本発明者らは、ＣｌＣ−１チャネルの阻害が神経筋伝達を強化することを明らかにした。したがって、ＣｌＣ−１機能は、神経筋伝達不全の状態での筋力低下に寄与していると思われる。
【００８８】
したがって、本発明の一実施形態では、本明細書に記載される化合物または使用のための化合物は、ＣｌＣ−１チャネルを阻害する。したがって、式（Ｉ）の化合物および／または使用のための化合物はＣｌＣ−１チャネルを阻害することが理解される。
【００８９】
神経筋障害は神経筋機能不全も含み得る。
【００９０】
神経筋障害としては、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を伴う障害が挙げられる。このような障害としては、神経筋伝達安全性因子の減少を呈する病態が挙げられる。一実施形態では、神経筋障害は運動ニューロン障害である。運動ニューロン障害は、神経筋伝達での安全性が低下した障害である。一実施形態では、運動ニューロン障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｋｉｌｌｉａｎ  ＪＭ，Ｗｉｌｆｏｎｇ  ＡＡ，Ｂｕｒｎｅｔｔ  Ｌ，Ａｐｐｅｌ  ＳＨ，Ｂｏｌａｎｄ  Ｄ．Ｄｅｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＬＳ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ，１９９４，１７，７４７−７５４）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）（Ｗａｄｍａｎ  ＲＩ，Ｖｒａｎｃｋｅｎ  ＡＦ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＨ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌ  ＷＬ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｔｙｐｅｓ  ２  ａｎｄ  ３．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７９，２０５０−２０５５）、シャルコー・マリー・トゥース病（Ｂａｎｓａｇｉ  Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｈ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ＲＧ，Ａｎｔｏｎｉａｄｉ  Ｔ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ  Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｊ，Ｇｒｅｅｎｓｌａｄｅ  Ｍ，Ｆｏｒｅｓｔｅｒ  Ｎ，Ｄｕｆｆ  Ｊ，Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ａ，Ｋｌｅｉｎｌｅ  Ｓ，Ｂｏｃｚｏｎａｄｉ  Ｖ，Ｓｔｅｅｌｅ  Ｈ，Ｒａｍｅｓｈ  Ｖ，Ｆｒａｎｋｏ  Ｅ，Ｐｙｌｅ  Ａ，Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ  Ｈ，Ｃｈｉｎｎｅｒｙ  ＰＦ，Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｒ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７，２８；８８（１３）：１２２６−１２３４）、Ｘ連鎖球脊髄性筋萎縮症（Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｉｎａｂａ，Ａ．，Ｓｈｉｏｊｉｒｉ，Ｔ．Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｄ  ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９７，１４６，１８３−１８５）、ケネディ病（Ｓｔｅｖｉｃ，Ｚ．，Ｐｅｒｉｃ，Ｓ．，Ｐａｖｌｏｖｉｃ，Ｓ．，Ｂａｓｔａ，Ｉ．，Ｌａｖｒｎｉｃ，Ｄ．，Ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｋｅｎｎｅｄｙ’ｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ，２０１４，１１４，７１−７３）、多巣性運動ニューロパチー（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．，Ｗｉｌｌｉｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．，Ｎｅｗｓｏｍ−Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒａ  ｂｌｏｃｋ  ｄｉｓｔａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９５，３８，１１１−１１８）、ギラン・バレー症候群（Ａｎｓａｒ，Ｖ．，Ｖａｌａｄｉ，Ｎ．Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ，２０１５，４２，１８９−１９３；灰白髄炎（Ｔｒｏｊａｎ，Ｄ．Ａ．，Ｇｅｎｄｒｏｎ，Ｄ．，��ａｓｈｍａｎ，Ｎ．Ｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ．Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ，１９９１，１４，１３５３−１３６１およびＢｉｒｋ  Ｔ．Ｊ．Ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ．，１９９３，２５，４６６−４７２）、ポリオ後症候群（Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｏｔｉａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｈｏｇｎａｓｏｎ，Ｋ．，Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ，Ｂ．，Ｓｕｌｔａｔｏｓ，Ｌ．Ｇ．，Ｓｏｕａｙａｈ，Ｎ．，Ｒｏｕｔｈ，Ｖ．Ｈ．，ＭｃＡｒｄｌｅ，Ｊ．Ｊ．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１２，１５，Ｅ５５１−５６１）、およびサルコペニア（Ｇｉｌｍｏｒｅ  Ｋ．Ｊ．，Ｍｏｒａｔ  Ｔ．，Ｄｏｈｅｒｔｙ  Ｔ．Ｊ．，Ｒｉｃｅ  Ｃ．Ｌ．，Ｍｏｔｏｒ  ｕｎｉｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｉｎ  ３  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ．２０１７  ５５（５）：６７６−６８４）からなる群より選択される。
【００９１】
したがって、本発明の好ましい一実施形態では、神経筋障害は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はサルコペニアである。また別の好ましい実施形態では、神経筋障害は重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である。
【００９２】
上記の通り、神経筋障害としては、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を伴う障害が挙げられる。このような障害としては、例えば、糖尿病（Ｂｕｒｔｏｎ，Ａ．Ｔａｋｅ  ｙｏｕｒ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：ｔｈａｔ’ｓ  ａｎ（ｅｔｈｉｃａｌ？）ｏｒｄｅｒ！  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００３，２，２６８）が挙げられる。
【００９３】
一実施形態では、本発明の化合物または使用のための化合物は、神経筋障害を予防するために使用される。化合物または使用のための化合物は、例えば、筋力低下および筋疲労の症状を引き起こすことが知られている神経ガスに対して予防的に使用され得る（Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｋｉｈａｒａ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｔａｋｉ，Ｍ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｈａｌｆ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｒｅｅ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，９，１８９−１９４）。
【００９４】
別の実施形態では、神経筋障害は慢性疲労症候群である。慢性疲労症候群（ＣＦＳ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｎ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｄ．Ｄ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｉ．Ｒ．，Ｍｉｓｒａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｉｆｆ，Ｋ．，Ｃｏａｋｌｅｙ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｉｎｄｓ，Ｃ．Ｊ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，３１，１０１２−１０１６）は、成人で最低６か月間続く疲労を含む、消耗性症状を特徴とする医学的状態の一般的な名称である。ＣＦＳは、全身性労作不耐症（ＳＥＩＤ）、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、ウイルス後疲労症候群（ＰＶＦＳ）、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）と呼ばれるか、またはいくつかのその他の用語で呼ばれることもある。ＣＦＳの症状としては、労作後の倦怠感；疲労が回復しない睡眠、広範囲に及ぶ筋肉痛および関節痛、身体的消耗、および筋力低下が挙げられる。
【００９５】
さらなる実施形態では、神経筋障害は重症疾患多発ニューロパチー（Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｃ．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２０１５，１８５２，６１５−６２１）またはＣＩＭ（Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ，Ｎ．，Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｆ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ  ｍａｊｏｒ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗｅａｋｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，９３１−９４１）である。重症疾患多発ニューロパチーおよびＣＩＭは、重症疾患患者で発症する、広範囲に及ぶ筋力低下および神経機能不全が重複する症候群である。
【００９６】
神経筋障害は、代謝性ミオパチー（Ｍｉｌｏｎｅ，Ｍ．，Ｗｏｎｇ，Ｌ．Ｊ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２０１３，１１０，３５−４１）およびミトコンドリア性ミオパチー（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．２００９，１０３，１１５−１２９）も含み得る。代謝性ミオパチーは、主として筋肉に影響を及ぼす生化学代謝の欠損に起因する。これらは、グリコーゲン貯蔵障害、脂質貯蔵障害、および３−クレアチンリン酸貯蔵障害を含み得る。ミトコンドリア性ミオパチーは、ミトコンドリア障害に関連するミオパチーの一種である。ミトコンドリア性ミオパチー症状としては、筋肉および神経の問題、例えば筋力低下、運動不耐性、聴力損失、およびバランスと協調の障害などが挙げられる。
【００９７】
別の実施形態では、神経筋障害は周期性四肢麻痺、特に、運動、ストレス、または高炭水化物食によって誘発されることが多く、再発性の脱力エピソードを伴う骨格筋興奮性の障害である、低カリウム血性周期性四肢麻痺（Ｗｕ，Ｆ．，Ｍｉ，Ｗ．，Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８０，１１１０−１１１６およびＳｕｅｔｔｅｒｌｉｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１４，２７，５８３−５９０）、または、筋細胞のナトリウムチャネルおよび血中カリウムレベルの調節能力に影響を及ぼす遺伝性常染色体優性障害である、高カリウム血性周期性四肢麻痺（Ａｍｍａｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１５，１４６，５０９−５２５）である。
【００９８】
好ましい実施形態では、神経筋障害は筋無力症病態である。筋無力症病態は、筋力低下および神経筋伝達不全を特徴とする。先天性重症筋無力症（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｅｅｓｏｎ，Ｄ．，Ｐａｌａｃｅ，Ｊ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．Ｐｒａｃｔ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１３，１３，８０−９１）は、神経筋接合部でのいくつかのタイプの欠損によって引き起こされる遺伝性神経筋障害である。
【００９９】
重症筋無力症およびランバート・イートン症候群（Ｔｉｔｕｌａｅｒ  ＭＪ，Ｌａｎｇ  Ｂ，Ｖｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ  ＪＪ．Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｆｒｏｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，１０，１０９８−１０７）は、筋無力症病態の例である。重症筋無力症は、変動する筋力低下および筋疲労を引き起こす、自己免疫性または先天性の神経筋障害である。最もよくみられる場合では、筋力低下は、シナプス後神経筋接合部でＡＣｈ受容体を遮断し、神経筋接合部でニコチン性ＡＣｈ受容体に対する神経伝達物質ＡＣｈの興奮効果を抑制する、血中抗体によって引き起こされる（Ｇｉｌｈｕｓ，Ｎ．Ｅ．，Ｏｗｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｈｏｆｆ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｍｉ，Ｆ．，Ｓｋｅｉｅ，Ｇ．Ｏ．，Ａａｒｌｉ，Ｊ．Ａ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇｒａｖｉｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８４７３９）。ランバート・イートン筋無力症症候群（ＬＥＭＳ、ランバート・イートン症候群、またはイートン・ランバート症候群としても知られる）は、四肢の筋力低下を特徴とする、まれな自己免疫障害である。この疾患は、神経筋接合部で、シナプス前電位依存性カルシウムチャネルおよびおそらく他の神経終末タンパク質に対して抗体が形成される、自己免疫反応の結果である。
【０１００】
したがって、本発明の一実施形態では、神経筋障害は重症筋無力症である。別の好ましい実施形態では、神経筋障害はランバート・イートン症候群である。
【０１０１】
神経筋遮断は、一般的な麻酔下での外科手術に関連して使用される。このような遮断の後に筋機能をより迅速かつ安全に回復させるために回復剤が使用される。外科手術時の遮断後の過剰な筋力低下を伴う合併症は、術後の機械的換気からの離脱の遅延および呼吸合併症を引き起こすことがある。このような合併症は外科手術の転帰および患者のその後の生活の質に顕著な影響を及ぼすことから、改善された回復剤が必要とされている（Ｍｕｒｐｈｙ  ＧＳ，Ｂｒｕｌｌ  ＳＪ．Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｕｎｌｅａｒｎｅｄ．Ｐａｒｔ  Ｉ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋ．Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２０１０  １１１（１）：１２０−８）。したがって、一実施形態では、神経筋障害は、神経筋遮断剤によって誘発されている。ある特定の実施形態では、神経筋障害は、術後の神経筋遮断によって引き起こされる筋力低下である。本発明の別の好ましい実施形態では、化合物または使用のための化合物を、術後の神経筋遮断の回復および／または改善のために使用する。一実施形態では、神経筋遮断は薬物誘発性である。一実施形態では、神経筋遮断は、抗生物質によって引き起こされる。一実施形態では、神経筋遮断は、非脱分極性神経筋遮断剤によって引き起こされる。
【０１０２】
医薬製剤
一実施形態では、本発明による化合物または使用のための化合物を含む、組成物が提供される。本発明による組成物は、神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するためのものである。したがって、本明細書に記載される組成物および化合物は、薬学的に許容されることが好ましい。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、医薬製剤の形態である。一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１０３】
併用療法
本発明の組成物は、活性成分／活性薬剤、または組成物の効率を増大させる他の成分をさらに含み得る。したがって、一実施形態では、組成物は、少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は、上記神経筋障害の治療、予防、または改善に適していることが理解される。
【０１０４】
活性薬剤は、好ましい実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択され得る。
【０１０５】
好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、およびピリドスチグミンからなる群より選択される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ネオスチグミンまたはピリドスチグミンであるのが好ましい。
【０１０６】
活性薬剤は免疫抑制剤であってもよい。免疫抑制剤は、身体の免疫系の強度を抑える、または低下させる薬物である。これらは、抗拒絶薬としても知られる。免疫抑制剤としては、特に限定されないが、グルココルチコイド、副腎皮質ステロイド、細胞増殖抑制剤、抗体、およびイムノフィリンに作用する薬物が挙げられる。一実施形態では、活性薬剤はプレドニゾンである。
【０１０７】
活性薬剤は、抗筋緊張治療で使用される薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、電位依存性Ｎａ＋チャネル遮断剤およびアミノグリコシドが挙げられる。
【０１０８】
活性薬剤は、術後の神経筋遮断を回復させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、例えば、オスチグミンまたはスガマデックス（Ｏｒｇ  ２５９６９、商標名Ｂｒｉｄｉｏｎ）が挙げられる。活性薬剤は、筋肉内の収縮性フィラメントのＣａ２＋感受性を増大させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては、チラセムチブおよびＣＫ−２１２７１０７（Ｈｗｅｅ，Ｄ．Ｔ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ａ．Ｒ．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｒｙａｎｓ，Ｊ．，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎ．，Ｍａｌｉｋ，Ｆ．Ｉ．，Ｊａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｆａｓｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ−２１２７１０７，ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，３５３，１５９−１６８）が挙げられる。
【０１０９】
活性薬剤は、シナプス前終末での電位依存性Ｋ＋チャネルを遮断することによってＡＣｈ放出を増大させるための薬剤であってもよい。このような薬剤としては３，４−アミノピリジンが挙げられる。
【０１１０】
方法
一態様では、本発明は、神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１１１】
一態様では、本発明は、神経筋遮断を回復させる、および／または改善する方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１１２】
一態様では、本発明は、神経筋伝達を回復させる方法であって、治療有効量の本明細書で定義される化合物または使用のための化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
【０１１３】
それを必要とする者は、神経筋障害を有する者、または神経筋障害の発症リスクのある者、あるいは筋力低下および／または筋疲労の症状のある者であり得る。別の実施形態では、それを必要とする者は、神経筋遮断後の回復までの時間が長く、神経筋伝達の安全性が低い者である。神経筋障害の種類は、上に明記されている。好ましい実施形態では、その者は、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、またはランバート・イートン症候群を有する。
【０１１４】
治療有効量は、それを投与された者において治療応答または所望の効果をもたらす量である。投与経路、製剤化、および用量は、当業者によって最適化され得る。
【０１１５】
この治療の方法を、神経筋障害を治療、予防、および／または改善することが知られている他の方法と組み合わせ得る。この治療方法を、例えば、上記のいずれかの薬剤の投与と組み合わせ得る。一実施形態では、治療をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばネオスチグミンまたはピリドスチグミンなどと組み合わせる。
【０１１６】
本発明の別の態様は、神経筋障害の治療、予防、および／または改善のための薬物の製造のための本明細書で定義される化合物の使用に関する。
【０１１７】
別の態様は、術後の神経筋遮断の回復および／または改善のための薬物または回復剤の製造のための本明細書で定義される化合物の使用に関する。
【０１１８】
製造方法
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または使用のための化合物を製造する方法に関する。
【０１１９】
本発明による化合物または使用のための化合物を製造する１つの方法は、
ａ．式（ＩＸ）
【化２１】
2021506787.tif 000028
を有し、式中、Ｒ４が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１１が、例えばアルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される保護基である、化合物を、最初に、アルコール（ＯＨ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式（Ｘ）
【化２２】
2021506787.tif 000029
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、本明細書で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式（ＸＩ）
【化２３】
2021506787.tif 000030
を有する化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１２０】
本発明による化合物または使用のための化合物を製造する第二の方法は、
ａ．式（ＸＩＩ）
【化２４】
2021506787.tif 000031
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、本明細書で定義される通りであり、Ｑが、例えばフッ素およびヨウ素からなる群より選択される脱離基である、化合物を、式（ＩＸ）
【化２５】
2021506787.tif 000032
を有し、式中、Ｒ４が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１１が、例えばアルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される保護基、であり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式（ＸＩ）
【化２６】
2021506787.tif 000033
を有し、式中、ＹがＯである、化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１２１】
さらに、本発明による化合物または使用のための化合物を製造する第三の方法は、
ａ．式（ＸＩＩＩ）
【化２７】
2021506787.tif 000034
を有し、式中、Ｒ４が、本明細書で定義される通りであり、ＺがＯＨであり、Ｒ１２が、−Ｓｉ−アルキルなどの保護基である、化合物を、最初に、アルコール（Ｚ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式（Ｘ）
【化２８】
2021506787.tif 000035
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、本明細書で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化２９】
2021506787.tif 000036
を有する化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエーテル切断試薬と反応させて、式（ＸＶ）
【化３０】
2021506787.tif 000037
を有する化合物を得る段階と；
ｃ．ｂ）の生成化合物を酸化剤と反応させ、それにより本明細書で定義される化合物を得る段階
を含む。
【０１２２】
項目
１．神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、式（Ｉ）：
【化３１】
2021506787.tif 000038
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０１２３】
２．ｎが０である、項目１に記載の使用のための化合物。
【０１２４】
３．ｎが１である、項目１〜２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０１２５】
４．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１２６】
５．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１２７】
６．Ｒ１が−ＣＦ３または−ＣＣｌ３である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１２８】
７．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１２９】
８．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキルからなる群より選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３０】
９．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよいＣ２〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３１】
１０．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されるシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３２】
１１．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、およびヘキシルからなる群より選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３３】
１２．Ｒ２がエチルまたはプロピルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３４】
１３．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ２〜６アルキニル，またはＣ５〜６シクロアルケニルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３５】
１４．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群より選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３６】
１５．Ｒ２が、ビニル、エチニル、またはシクロペンテニルである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３７】
１６．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキルである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３８】
１７．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−プロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−ペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ３））−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（（ＣＨ３））−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＥｔ２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ホモアリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ビニル、−Ｃ（＝Ｏ）−クロチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブテニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンテニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブタジエニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンタジエニル、−Ｃ（＝Ｏ）−エチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−プロピニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンテニルからなる群より選択される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１３９】
１８．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４０】
１９．Ｒ３が、ジュウテリウムまたはトリチウムである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４１】
２０．Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４２】
２１．Ｒ３がＦである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４３】
２２．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４４】
２３．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ペンチル、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロペンテニルからなる群より選択される、項目１〜２２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４５】
２４．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４６】
２５．Ｒ４がメチルである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４７】
２６．Ｒ４がエチルである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４８】
２７．Ｒ４が、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１４９】
２８．Ｒ４が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１〜２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５０】
２９．Ｒ４が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５１】
３０．Ｒ４が−ＣＨ２Ｆである、項目１〜７０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５２】
３１．Ｒ４が、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択される、項目１〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５３】
３２．Ｒ４が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｓ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｒ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エタ−１−イル、および２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エタ−１−イルからなる群より選択される、項目１〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５４】
３３．Ｒ４が、フルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、および（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イルからなる群より選択される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５５】
３４．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５６】
３５．Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルからなる群より選択される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５７】
３６．Ｒ５が水素である、項目１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５８】
３７．Ｒ５がＣ１〜５アルキルである、項目１〜３６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１５９】
３８．Ｒ５が、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６０】
３９．Ｒ６がジュウテリウムまたはトリチウムである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６１】
４０．Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦである、項目１〜３９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６２】
４１．Ｒ６が−ＣＮまたはイソシアン化物である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６３】
４２．Ｒ６が−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである、項目１〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６４】
４３．Ｒ６が、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、項目１〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６５】
４４．Ｒ７が、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、項目１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６６】
４５．Ｒ７がＦである、項目１〜４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６７】
４６．
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが整数０または１である、
項目１〜４５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１６８】
４７．Ｒ１がＣｌまたはＢｒである、項目４６に記載の使用のための化合物。
【０１６９】
４８．Ｒ３が、ジュウテリウムおよびトリチウムからなる群より選択される、項目４６〜４７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０１７０】
４９．Ｒ４が、メチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、項目４６〜４８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【０１７１】
５０．式（ＩＩ）：
【化３２】
2021506787.tif 000039
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜４９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７２】
５１．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目５０に記載の使用のための化合物。
【０１７３】
５２．Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｂｒ、Ｆ、または−ＣＮである、項目５０〜５１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７４】
５３．Ｒ４がメチルである、項目５０〜５２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７５】
５４．式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2021506787.tif 000040
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜５３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７６】
５５．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目５４に記載の使用のための化合物。
【０１７７】
５６．Ｒ４がメチルである、項目５４〜５５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７８】
５７．Ｒ８が水素である、項目５４〜５６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１７９】
５８．式（ＩＶ）：
【化３４】
2021506787.tif 000041
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、
項目１〜５７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８０】
５９．Ｒ１が、Ｆ、ＢｒまたはＣｌである、項目５８に記載の使用のための化合物。
【０１８１】
６０．Ｒ９およびＲ１０が独立に、水素またはジュウテリウムである、項目５８〜５９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８２】
６１．Ｒ８が、水素、メチル、またはエチルである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８３】
６２．Ｒ４がメチルである、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８４】
６３．Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が同一の基である、項目１〜６２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８５】
６４．Ｒ８とＲ９が同一の基である、項目１〜６３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８６】
６５．Ｒ９とＲ１０が同一の基である、項目１〜６４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８７】
６６．Ｒ８とＲ９が異なる基である、項目１〜６５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８８】
６７．Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が異なる基である、項目１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１８９】
６８．Ｒ８が、Ｒ９およびＲ１０と異なる、項目１〜６７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９０】
６９．式（Ｖ）：
【化３５】
2021506787.tif 000042
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜６８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９１】
７０．Ｒ１が、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである、項目６９に記載の使用のための化合物。
【０１９２】
７１．Ｒ６が独立に、水素または−ＯＣＨ３である、項目６９〜７０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９３】
７２．Ｒ４がメチルである、項目６９〜７１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９４】
７３．式（ＶＩ）：
【化３６】
2021506787.tif 000043
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜７２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９５】
７４．Ｒ１が、Ｂｒ、ＦまたはＣｌである、項目７３に記載の使用のための化合物。
【０１９６】
７５．Ｒ６が独立に、水素、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨである、項目７３〜７４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９７】
７６．Ｒ４がメチルである、項目７３〜７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９８】
７７．式（ＶＩＩ）：
【化３７】
2021506787.tif 000044
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜７６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０１９９】
７８．Ｒ１が、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである、項目７７に記載の使用のための化合物。
【０２００】
７９．Ｒ２がシクロプロピルである、項目７７〜７８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０１】
８０．Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆである、項目７７〜７９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０２】
８１．Ｒ４がメチルである、項目７７〜８０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０３】
８２．式（ＶＩＩＩ）：
【化３８】
2021506787.tif 000045
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１〜８１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０４】
８３．Ｒ１が、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである、項目８２に記載の使用のための化合物。
【０２０５】
８４．Ｒ２がシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目８２〜８３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０６】
８５．Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、またはＦである、項目８２〜８４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０７】
８６．
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロブチル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（２，２−２Ｈ２）プロパノイル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
メチル（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エテニルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４，６−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［２，４−ジブロモ−６−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロプロピリデンメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）−５−フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）ブタン酸；および
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロシクロブチル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、項目１〜８５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２０８】
８７．ＣｌＣ−１受容体に対する活性を有する、項目１〜１１４のいずれか１項に記載使用のための化合物。
【０２０９】
８８．ＣｌＣ−１イオンチャネルの阻害剤である、項目１〜１１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１０】
８９．ＥＣ５０が５０μＭ未満、好ましくは４０μＭ未満、より好ましくは３０μＭ未満、より好ましくは２０μＭ、より好ましくは１５μＭ未満、さらにより好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは５μＭ未満である、項目８６に記載の使用のための化合物。
【０２１１】
９０．神経筋機能不全のある筋肉での力の回復が、５％超、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％、さらにより好ましくは３０％超、最も好ましくは３５％超である、項目１〜８９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１２】
９１．ツボクラリン曝露後の単離ラットヒラメ筋で回復される力を改善する、項目１〜９０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１３】
９２．神経筋障害が重症筋無力症である、項目１〜９１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１４】
９３．神経筋障害が自己免疫性重症筋無力症である、項目１〜９２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１５】
９４．神経筋障害が先天性重症筋無力症である、項目１〜９３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１６】
９５．神経筋障害がランバート・イートン症候群である、項目１〜９４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１７】
９６．神経筋障害が重症疾患ミオパチーである、項目１〜９５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１８】
９７．神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１〜９６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２１９】
９８．神経筋障害が脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、項目１〜９７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２０】
９９．神経筋障害が重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である、項目１〜９８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２１】
１００．神経筋障害がシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である、項目１〜１９９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２２】
１０１．神経筋障害がサルコペニアである、項目１〜１００のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２３】
１０２．神経筋障害が逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）である、項目１〜１０１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２４】
１０３．神経筋障害が周期性四肢麻痺である、項目１〜１０２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２５】
１０４．神経筋障害が低カリウム血性周期性四肢麻痺または高カリウム血性周期性四肢麻痺である、項目１〜１０３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２６】
１０５．神経筋障害が、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、および重症疾患多発ニューロパチーからなる群より選択される、項目１〜１０４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２７】
１０６．重症筋無力症（自己免疫性重症筋無力症および先天性重症筋無力症など）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、および高カリウム血性周期性四肢麻痺からなる群より選択される適応症の症状の治療で使用するためのものである、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２８】
１０７．神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発されている、項目１〜１０６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２２９】
１０８．神経筋遮断が術後の神経筋遮断である、項目１〜１０７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３０】
１０９．神経筋遮断が薬物誘発性である、項目１〜１０８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３１】
１１０．薬物が抗生物質である、項目１０９に記載の使用のための化合物。
【０２３２】
１１１．薬物が非脱分極性神経筋遮断剤である、項目１０９に記載の使用のための化合物。
【０２３３】
１１２．患者に投与されたときの半減期、特に血漿中半減期を増大させるためにさらに修飾されている、項目１〜１１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３４】
１１３．上記化合物にコンジュゲートされる部分をさらに含み、それにより部分コンジュゲート化合物を生じる、項目１〜１１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３５】
１１４．部分コンジュゲート化合物が、非部分コンジュゲート化合物の血漿中半減期および／または血清中半減期よりも長い血漿中半減期および／または血清中半減期を有する、項目１〜１１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３６】
１１５．化合物にコンジュゲートされる部分が、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコ１ール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体、および抗体フラグメントからなる群より選択される１つまたは複数の種類の部分である、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３７】
１１６．組成物中に含まれる、項目１〜１１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２３８】
１１７．組成物が医薬組成物である、項目１１６に記載の使用のための化合物。
【０２３９】
１１８．組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１１６〜１１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４０】
１１９．組成物が、少なくとも１つのさらなる活性薬剤を含む、項目１１６〜１１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４１】
１２０．上記さらなる活性薬剤が、前記神経筋障害を治療、予防、または改善するのに適する、項目１１９に記載の使用のための化合物。
【０２４２】
１２１．上記さらなる活性薬剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、項目１１９〜１２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４３】
１２２．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択される、項目１２１に記載の使用のための化合物。
【０２４４】
１２３．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、項目１２１に記載の使用のための化合物。
【０２４５】
１２４．上記さらなる活性薬剤がスガマデックスである、項目１１９〜１２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４６】
１２５．上記さらなる活性薬剤がチラセムチブである、項目１１９〜１２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４７】
１２６．上記さらなる活性薬剤が３，４−アミノピリジンである、項目１１９〜１２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２４８】
１２７．神経筋障害を治療、予防、および／または改善する方法であって、治療有効量の項目１〜１２６のいずれか１項で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０２４９】
１２８．神経筋障害の治療、予防、および／または改善のための、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善のための薬物の製造のための、項目１〜８６のいずれか１項で定義される化合物の使用。
【０２５０】
１２９．神経筋遮断を回復させる、および／または改善する方法であって、治療有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０２５１】
１３０．神経筋伝達を回復させる方法であって、治療有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする者に投与することを含む、方法。
【０２５２】
１３１．神経筋伝達を回復させる方法であって、項目１〜８６のいずれか１項に記載で定義される化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【０２５３】
１３２．式（Ｉ）：
【化３９】
2021506787.tif 000046
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０２５４】
１３３．Ｒ２がシクロヘキサンであり、Ｒ１がＣｌであり、ｎが０であり、Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ５がＨでも−ＣＨ２ＣＨ３でもない、項目１３２に記載の化合物。
【０２５５】
１３４．Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＢｒであり、ｎが０であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ４がＭｅでもＣＨ２ＣＨＭｅ２でもなく；Ｒ２がＣＨＭｅ２であり、Ｒ１がＢｒであり、ｎが０であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ４がＭｅではない、項目１３２〜１３３のいずれかに記載の化合物。
【０２５６】
１３５．Ｒ２がＥｔであり、Ｒ１がＣｌであり、ｎが０であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ４がＭｅではなく；Ｒ２がエテニルであり、Ｒ１がＣｌであり、ｎが０であり、Ｒ５がＥｔである場合、Ｒ４がプロパ−１−エン−３−イルではなく；Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＣｌであり、ｎが０または１であり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ５がＥｔである場合、Ｒ４がＭｅではなく；Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１がＢｒであり、ｎが０であり、Ｒ５がＥｔである場合、Ｒ４がＭｅではない、項目１３２〜１３４のいずれかに記載の化合物。
【０２５７】
１３６．ｎが０である、項目１３２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
【０２５８】
１３７．ｎが１である、項目１３２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
【０２５９】
１３８．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目１３２〜１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６０】
１３９．Ｒ１がＢｒである、項目１３２〜１３８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６１】
１４０．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキルからなる群より選択される、項目１３２〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６２】
１４１．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよいＣ２〜６アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルである、項目１３２〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６３】
１４２．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されるシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１３２〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６４】
１４３．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、およびヘキシルからなる群より選択される、項目１３２〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６５】
１４４．Ｒ２がエチルまたはプロピルである、項目１３２〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６６】
１４５．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ５シクロアルケニルである、項目１３２〜１４４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６７】
１４６．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロペンテニルからなる群より選択される、項目１３２〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６８】
１４７．Ｒ２が、ビニル、エチニル、またはシクロペンテニルである、項目１３２〜１４６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６９】
１４８．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキルである、項目１３２〜１４７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７０】
１４９．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換される、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−プロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（（ＣＨ３））−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−ペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＥｔ２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ホモアリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ビニル、−Ｃ（＝Ｏ）−クロチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブテニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンテニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブタジエニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンタジエニル、−Ｃ（＝Ｏ）−エチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−プロピニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ブチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ペンチニル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンテニルからなる群より選択される、項目１３２〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７１】
１５０．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数のジュウテリウムで置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、項目１３２〜１４９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７２】
１５１．Ｒ３がジュウテリウムまたはトリチウムである、項目１３２〜１５０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７３】
１５２．Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項目１３２〜１５１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７４】
１５３．Ｒ３がＦである、項目１３２〜１５２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７５】
１５４．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１３２〜１５３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７６】
１５５．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ペンチル、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロペンテニルからなる群より選択される、項目１３２〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７７】
１５６．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、項目１３２〜１５５のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７８】
１５７．Ｒ４がメチルである、項目１３２〜１５６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７９】
１５８．Ｒ４がエチルである、項目１３２〜１５６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８０】
１５９．Ｒ４がｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１３２〜１５６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８１】
１６０．Ｒ４が、１つまたは複数のＦで置換されるＣ１〜５アルキルである、項目１３２〜１５６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８２】
１６１．Ｒ４が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される項目１３２〜１６０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８３】
１６２．Ｒ４が−ＣＨ２Ｆである、項目１３２〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８４】
１６３．Ｒ４が、フルオロメチル、フルオロエチル、およびフルオロプロピルからなる群より選択される、項目１３２〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８５】
１６４．Ｒ４が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、（１Ｒ）−１，２−ジフルオロエタ−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｒ）−１−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｓ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（２Ｒ）−２−フルオロプロパ−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エト−１−イル、（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エト−１−イル、および２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エト−１−イルからなる群より選択される、項目１３２〜１６３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８６】
１６５．Ｒ４が、フルオロメチル、２−フルオロエタ−１−イル、（１Ｓ）−１−フルオロエタ−１−イル、および（１Ｒ）−１−フルオロエタ−１−イルからなる群より選択される、項目１３２〜１６４のいずれか１項に記載の化合物。
【０２８７】
１６６．Ｒ４が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されるＣ３〜５シクロアルキルである、項目１３２〜１６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２８８】
１６７．Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルからなる群より選択される、項目１３２〜１６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２８９】
１６８．Ｒ５がＨである、項目１３２〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９０】
１６９．Ｒ５がＣ１〜５アルキルである、項目１３２〜１６８のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９１】
１７０．Ｒ５がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１３２〜１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９２】
１７１．Ｒ６がジュウテリウムまたはトリチウムである、項目１３２〜１７０のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９３】
１７２．Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦである、項目１３２〜１７１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９４】
１７３．Ｒ６が−ＣＮまたはイソシアン化物である、項目１３２〜１７２のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９５】
１７４．Ｒ６が−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである、項目１３２〜１７３のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９６】
１７５．Ｒ６が、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル．からなる群より選択される、項目１３２〜１７４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２９７】
１７６．Ｒ７が、ジュウテリウム、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、項目１３２〜１７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０２９８】
１７７．Ｒ７がＦである、項目１３２〜１７６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２９９】
１７８．
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが整数０または１である、
項目１３２〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【０３００】
１７９．Ｒ１がＣｌまたはＢｒである、項目１７８に記載の化合物。
【０３０１】
１８０．Ｒ３が、ジュウテリウムおよびトリチウムからなる群より選択される、項目１７８〜１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０２】
１８１．Ｒ４が、メチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨＭｅ２、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨＭｅ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、項目１７８〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０３】
１８２．式（ＩＩ）：
【化４０】
2021506787.tif 000047
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜１８１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０４】
１８３．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目１８２に記載の化合物。
【０３０５】
１８４．Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｂｒ、Ｆ、または−ＣＮである、項目１８２〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０６】
１８５．Ｒ４がメチルである、項目１８２〜１８４のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０７】
１８６．式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2021506787.tif 000048
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ８が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよく；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜１８５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３０８】
１８７．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目１８６に記載の化合物。
【０３０９】
１８８．Ｒ４がメチルである、項目１８６〜１８７のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１０】
１８９．Ｒ８が水素である、項目１８６〜１８８のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１１】
１９０．式（ＩＶ）：
【化４２】
2021506787.tif 000049
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルからなる群より選択され、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が任意選択で、１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、
項目１３２〜１８８のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１２】
１９１．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目１９０に記載の化合物。
【０３１３】
１９２．Ｒ９およびＲ１０が独立に、水素またはジュウテリウムである、項目１９０〜１９１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１４】
１９３．Ｒ８が、水素、メチル、またはエチルである、項目１９０〜１９２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１５】
１９４．Ｒ４がメチルである、項目１９０〜１９３のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１６】
１９５．Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が同一の基である、項目１３２〜１９４のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１７】
１９６．Ｒ８とＲ９が同一の基である、項目１３２〜１９５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１８】
１９７．Ｒ９とＲ１０が同一の基である、項目１３２〜１９６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３１９】
１９８．Ｒ８とＲ９が異なる基である、項目１３２〜１９７のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２０】
１９９．Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が異なる基である、項目１３２〜１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２１】
２００．Ｒ８が、Ｒ９およびＲ１０と異なる、項目１３２〜１９９のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２２】
２０１．式（Ｖ）：
【化４３】
2021506787.tif 000050
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜２００のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２３】
２０２．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目２０１に記載の化合物。
【０３２４】
２０３．Ｒ６が独立に、水素または−ＯＣＨ３である、項目２０１〜２０２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２５】
２０４．Ｒ４がメチルである、項目２０１〜２０３のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２６】
２０５．式（ＶＩ）：
【化４４】
2021506787.tif 000051
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜２０４のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２７】
２０６．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目２０５に記載の化合物。
【０３２８】
２０７．Ｒ６が独立に、水素、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨである、項目２０５〜２０６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３２９】
２０８．Ｒ４がメチルである、項目２０５〜２０７のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３０】
２０９．式（ＶＩＩ）：
【化４５】
2021506787.tif 000052
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ７で置換されてよい、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７が独立に、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜２０８のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３１】
２１０．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目２０９に記載の化合物。
【０３３２】
２１１．Ｒ２がシクロプロピルである、項目２０９〜２１０のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３３】
２１２．Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２Ｆである、項目２０９〜２１１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３４】
２１３．Ｒ４がメチルである、項目２０９〜２１２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３５】
２１４．式（ＶＩＩＩ）：
【化４６】
2021506787.tif 000053
の化合物であり、式中、
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され；
Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目１３２〜２１３のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３６】
２１５．Ｒ１がＢｒまたはＣｌである、項目２１４に記載の化合物。
【０３３７】
２１６．Ｒ２がシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目２１４〜２１５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３８】
２１７．Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、またはＦである、項目２１４〜２１６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３３９】
２１８．
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロブチル−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（２，２−２Ｈ２）プロパノイル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタン酸；
メチル（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）−３−メチルブタノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エテニルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−プロピルフェノキシ）プロパン酸；
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチルフェノキシ）プロパノアート；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）−３−フルオロプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−４，６−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピル−６−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−６−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−プロパノイルフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［２，４−ジブロモ−６−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（シクロプロピリデンメチル）フェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−アセチル−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエテニル）−５−フルオロフェノキシ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−２−シクロブチル酢酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−エチニル−５−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）−４−フルオロブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−ブロモ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロエテニル］フェノキシ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）ブタン酸；および
（２Ｓ）−２−［４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロシクロブチル）フェノキシ］プロパン酸
からなる群より選択される、項目１３２〜２１７のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４０】
２１９．式（Ｉ）：
【化４７】
2021506787.tif 000054
の化合物であって、式中、
−Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＣｌ３からなる群より選択され；
−Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜５アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５シクロアルケニルからなる群より選択され；
−Ｒ３が、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、およびイソシアン化物からなる群より選択され；
−Ｒ４がＨであり；
−Ｒ５が、Ｈ、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニル、および任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルからなる群より選択され；
−Ｒ６が独立に、水素、ジュウテリウム、トリチウム、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、イソシアン化物、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択され；
−Ｒ１１が独立に、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択され；
−Ｒ１２が独立に、ジュウテリウム、メトキシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦからなる群より選択され；
−ｎが、整数０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、互変異性体、もしくは溶媒和物。
【０３４１】
２２０．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選択され、好ましくはＢｒまたはＣｌである、項目２１９に記載の化合物。
【０３４２】
２２１．Ｒ１がＢｒである、項目２１９〜２２０のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４３】
２２２．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、エチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）−エチルからなる群より選択される、項目２１９〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４４】
２２３．Ｒ２が、それぞれが任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよいシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目２１９〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４５】
２２４．Ｒ２が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ６で置換されてよい、Ｃ２〜６アルキニル、好ましくはエチニルである、項目２１９〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４６】
２２５．Ｒ３が、ジュウテリウムおよびＦからなる群より選択される、項目２１９〜２２４のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４７】
２２６．Ｒ５がＨである、項目２１９〜２２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４８】
２２７．Ｒ５が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ１〜５アルキルである、項目２１９〜２２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３４９】
２２８．Ｒ５が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１１で置換されるＣ３〜６シクロアルキルである、項目２１９〜２２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５０】
２２９．Ｒ５が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるフェニルである、項目２１９〜２２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５１】
２３０．Ｒ５が、任意選択で１つまたは複数の同一の、または異なる置換基Ｒ１２で置換されるベンジルである、項目２１９〜２２５のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５２】
２３１．Ｒ６が、水素、Ｆ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される、項目２１９〜２３０のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５３】
２３２．２−（４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノキシ）酢酸または２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）酢酸である、項目２１９〜２３１のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５４】
２３３．ＣｌＣ−１受容体に対する活性を有する、項目１３２〜２３２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５５】
２３４．ＣｌＣ−１イオンチャネルの阻害剤である、項目１３２〜２３２のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５６】
２３５．ＥＣ５０が５０μＭ未満、好ましくは４０μＭ未満、より好ましくは３０μＭ未満、より好ましくは２０μＭ未満、より好ましくは１５μＭ未満、さらにより好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは５μＭ未満である、項目２３４に記載の化合物。
【０３５７】
２３６．神経筋機能不全を有する筋肉での力の回復が、５％超、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％、さらにより好ましくは３０％超、最も好ましくは３５％超である、項目１３２〜２３６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５８】
２３７．ツボクラリン曝露後の単離ラットヒラメ筋で回復される力を改善する、項目１３２〜２３６のいずれか１項に記載の化合物。
【０３５９】
２３８．項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【０３６０】
２３９．医薬組成物である、項目２３８に記載の組成物。
【０３６１】
２４０．薬物として使用するための、項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物または項目２３８〜２３９のいずれか１項に記載の組成物。
【０３６２】
２４１．薬学的に許容される担体をさらに含む、項目２３８〜２４０のいずれか１項に記載の組成物。
【０３６３】
２４２．少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、項目２３８〜２４１のいずれか１項に記載の組成物。
【０３６４】
２４３．上記さらなる活性薬剤が、上記神経筋障害を治療、予防、または改善するのに適する、項目２４２に記載の組成物。
【０３６５】
２４４．上記さらなる活性薬剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、項目２４２〜２４３のいずれか１項に記載の組成物。
【０３６６】
２４５．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、カルバマート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体、ガランタミン、ピペリジン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、およびラクチュコピクリンからなる群より選択される、項目２４４に記載の組成物。
【０３６７】
２４６．上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはピリドスチグミンである、項目２４４に記載の組成物。
【０３６８】
２４７．上記さらなる活性薬剤がスガマデックスである、項目２４２〜２４３のいずれか１項に記載の組成物。
【０３６９】
２４８．上記さらなる活性薬剤がチラセムチブまたはＣＫ−２１２７１０７である、項目２４２〜２４３のいずれか１項に記載の組成物。
【０３７０】
２４９．上記さらなる活性薬剤が３，４−アミノピリジンである、項目２４２〜２４３のいずれか１項に記載の組成物。
【０３７１】
２５０．神経筋障害の治療、改善、および／または予防で使用する、ならびに／あるいは神経筋遮断の回復および／または改善で使用するための、項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の組成物または項目２３８〜２３９のいずれか１項に記載の組成物。
【０３７２】
２５１．神経筋障害が重症筋無力症である、項目１〜２５０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７３】
２５２．神経筋障害が自己免疫性重症筋無力症である、項目１〜２５１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７４】
２５３．神経筋障害が先天性重症筋無力症である、項目１〜２５２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７５】
２５４．神経筋障害がランバート・イートン症候群である、項目１〜２５３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７６】
２５５．神経筋障害が重症疾患ミオパチーである、項目１〜２５４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７７】
２５６．神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１〜２５５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７８】
２５７．神経筋障害が脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、項目１〜２５７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３７９】
２５８．神経筋障害が重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）である、項目１〜２５７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８０】
２５９．神経筋障害がシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）である、項目１〜２５８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８１】
２６０．神経筋障害がサルコペニアである、項目１〜２５９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８２】
２６１．神経筋障害が逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）である、項目１〜２６０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８３】
２６２．神経筋障害が低カリウム血性周期性四肢麻痺である、項目１〜２６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８４】
２６３．神経筋障害が高カリウム血性周期性四肢麻痺である、項目１〜２６２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８５】
２６４．神経筋障害が、ギラン・バレー症候群，灰白髄炎，ポリオ後症候群，慢性疲労症候群、および重症疾患多発ニューロパチーからなる群より選択される、項目１〜２６３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８６】
２６５．重症筋無力症（自己免疫性重症筋無力症および先天性重症筋無力症など）、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、逆転糖尿病性多発ニューロパチー（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ギラン・バレー症候群、灰白髄炎、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、重症疾患多発ニューロパチー、低カリウム血性周期性四肢麻痺、および高カリウム血性周期性四肢麻痺からなる群より選択される適応症の症状の治療で使用するためのものである、項目１〜２６４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８７】
２６６．神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発されている、項目１〜２６５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８８】
２６７．神経筋遮断が術後の神経筋遮断である、項目１〜２６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３８９】
２６８．神経筋遮断が薬物誘発性である、項目１〜２６７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９０】
２６９．薬物が抗生物質である、項目２６８に記載の使用のための化合物。
【０３９１】
２７０．薬物が非脱分極性神経筋遮断剤である、項目２６８に記載の使用のための化合物。
【０３９２】
２７１．患者に投与されたときの半減期、特に血漿中半減期を増大させるためにさらに修飾されている、項目１〜２７０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９３】
２７２．上記化合物にコンジュゲートされる部分をさらに含み、それにより部分コンジュゲート化合物を生じる、項目１〜２７１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９４】
２７３．部分コンジュゲート化合物が、非部分コンジュゲート化合物の血漿中半減期および／または血清中半減期よりも長い血漿中半減期および／または血清中半減期を有する、項目１〜２７２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９５】
２７４．化合物にコンジュゲートされる部分が、アルブミン、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アシル化基、抗体、および抗体フラグメントからなる群より選択される１つまたは複数の種類の部分である、項目１〜２７３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９６】
２７５．組成物中に含まれる、項目１〜２７４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【０３９７】
２７６．項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ．式
【化４８】
2021506787.tif 000055
を有し、式中、Ｒ４が、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１１が、アルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される、化合物を、最初に、アルコール（ＯＨ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式
【化４９】
2021506787.tif 000056
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式
【化５０】
2021506787.tif 000057
を有する化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０３９８】
２７７．項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ．式
【化５１】
2021506787.tif 000058
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、Ｑが、フッ素およびヨウ素からなる群より選択される脱離基である、化合物を、式
【化５２】
2021506787.tif 000059
を有し、式中、Ｒ４が、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、Ｒ１１が、アルキル、アルケニル、アキニル（ａｋｙｎｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、芳香族複素環、および−アルキレン−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択され、ＹがＯである、化合物と反応させて、式
【化５３】
2021506787.tif 000060
を有し、式中、ＹがＯである、化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエステル加水分解試薬と反応させ、それにより項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０３９９】
２７８．項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ．式
【化５４】
2021506787.tif 000061
を有し、式中、Ｒ４が、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、ＺがＯＨであり、Ｒ１２が、−Ｓｉ−アルキルからなる群より選択される、化合物を、最初に、アルコール（Ｚ）を脱離基に変換できる試薬と反応させ、次に、式
【化５５】
2021506787.tif 000062
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、項目１３２〜２３７のいずれか１項で定義される通りであり、ＹがＯである、化合物と反応させて、式
【化５６】
2021506787.tif 000063
を有する化合物を得る段階と；
ｂ．ａ）の生成化合物をエーテル切断試薬と反応させて、式
【化５７】
2021506787.tif 000064
を有する化合物を得る段階と；
ｃ．ｂ）の生成化合物を酸化薬剤と反応させ、それにより項目１３２〜２３７のいずれか１項に記載の化合物を得る段階
を含む、方法。
【０４００】
（実施例）
材料および方法
化学薬品
Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ｖｉｔａｓ社、およびＣａｎＡｍ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ社を含む様々な供給業者から試験用の化合物を入手した。特定の化合物の合成については下を参照されたい。
【０４０１】
一般的合成戦略
以下の合成戦略、一般的方法Ａ〜Ｃによって式（Ｉ）の化合物を合成し得る。
【０４０２】
ＮＭＲスペクトル
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００分光器で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録し、残存非重水素化溶媒を内部参照として用いて較正した。Ｓｐｉｎｗｏｒｋｓバージョン４．０（マニトバ大学化学部のＫｉｒｋ  Ｍａｒａｔにより開発されたもの）を用いてスペクトルを処理した。
【０４０３】
ＨＰＬＣ法１
Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラムからなるＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣにより生成物を分析した。流速：１ｍＬ／分、実行時間２０分。溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸水溶液。１５分間にわたる勾配０〜１００％の溶媒Ｂと２８０ｎｍでのモニタリング。
【０４０４】
ＨＰＬＣ法２
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液。１０分間にわたる勾配５〜９５％の溶媒Ｂ；検出器：ダイオードアレイ。
【０４０５】
ＨＰＬＣ法３
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液。３分間にわたる勾配５〜９５％の溶媒Ｂ；検出器：ダイオードアレイ。
【０４０６】
ＨＰＬＣ法４
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液。４分間にわたる勾配５〜９５％の溶媒Ｂ；検出器：ダイオードアレイ。
【０４０７】
一般的方法Ａ
【化５８】
2021506787.tif 000065
方法Ａは、式（ＸＩＩ）の化合物（Ｒ５がＨである式（Ｉ）と同じである）であって、Ｙ＝酸素、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、および−Ｒ４が上の式（Ｉ）で定義される通りであるエーテル構造である、化合物の合成を含む。化合物（Ｘ）は、Ｙ＝Ｏがフェノールである場合、購入または合成（下を参照されたい）により入手可能であり、光延反応条件を含む反応によってエーテル（ＸＩ）に変換できる。このエーテルはエステル官能基−ＣＯ２Ｒ１１を含み、酸または塩基処理を含む様々な標準的条件下でこれを加水分解して、Ｙ＝Ｏのカルボン酸構造（ＸＩＩ）、を得ることができる。エステル加水分解の標準的条件は例えば、例えばエステラーゼまたはリパーゼを用いる、酵素による加水分解を含み得る。さらに、エステル分子（ＸＩ）が、例えば（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を−ＯＲ１１として含む場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物イオン源を用いて、（ＸＩ）を対応するカルボン酸（ＸＩＩ）に変換できる。
【０４０８】
Ｙ＝Ｏの一般式（Ｘ）の置換フェノールは、様々な標準的方法によって、例えば、フリース転位でのエステル転位によって、バンバーガー転位でのＮ−フェニルヒドロキシルアミンの転位によって、フェノールエステルもしくはエーテルの加水分解によって、キノンの還元によって、芳香族アミンの置換によって、またはブヘラ反応でのヒドロキシル基と水および硫化水素ナトリウムによって調製できる。その他の方法としては、ジエノンフェノール転位でのジエノンの転位反応による、アリールシランの酸化による、またはホック法による、ジアゾニウム塩の加水分解が挙げられる。
【０４０９】
一般的方法Ｂ
【化５９】
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式（ＸＩＩ）のカルボン酸（Ｒ５がＨである式（Ｉ）と同じである）はまた、一般的方法Ｂとして示す方法によって調製できる。式（ＸＩ）のフェノールエーテルは、（ＸＩＩＩ）の適切な脱離基Ｑを（ＩＸ）（Ｙ＝Ｏである場合）の求核剤ＹＨで置換することによって調製できる。Ｑは、例えば、フッ素またはヨウ素などのハロゲンであり得、式（Ｍ．ＸＩ）のエーテル生成物を、エステル官能基の加水分解を含む一般的方法Ａで概説した様々な方法の１つによってカルボン酸誘導体（ＸＩＩ）に変換できる。
【０４１０】
一般的方法Ｃ
【化６０】
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式（ＸＩＩ）のカルボン酸（Ｒ５がＨである式（Ｉ）と同じである）は、一般的方法Ｃとして示す方法によって調製できる。（Ｘ）がフェノール構造である、すなわちＹ＝Ｏであり、（ＸＩＶ）が適切な第二級アルコールであり、すなわちＺ＝ＯＨであり、−Ｒ１２がシリル含有部分などの適切な保護基である場合、例えば光延条件を用いることによって、式（ＸＶ）のフェノールエーテルを調製できる。保護基−Ｒ１２が除去されるとすぐに、（ＸＶＩ）の第一級アルコールは、過マンガン酸カリウム、ジョーンズ酸化条件、ヘインズ酸化、四酸化ルテニウム、またはＴＥＭＰＯを含む標準的条件下でカルボン酸に酸化され、（ＸＩＩ）を生じ得る。
【０４１１】
下の表１は、一般式（Ｉ）によって定義される化合物の例を示す。表１では、ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍが、「材料および方法」の節に明記した方法の１つである。
【０４１２】
【表２】
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【０４１３】
合成の具体例
実施例１：一般的方法Ａの合成戦略に従う（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸の合成
【化６１】
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（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパノアート（１．２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアート（１．１）（１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ヨードフェノール（１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。溶液を０℃でさらに１５分間攪拌した。明黄色の溶液をＲＴに温め、一晩攪拌した。真空下で揮発性物質を除去して、濃橙色の油を得た。粗生成物をシリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパノアート（１．２）（収率７５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；４．７３（ｑ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：３８６［Ｍ＋１］。
【０４１４】
（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパノアート（１．３）
１）トリエチルアミン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）プロパノアート（１．２）（１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（４ｍｏｌ％）、およびエチニルトリメチルシラン（１．５ｍｍｏｌ）の混合物を真空状態にしアルゴンで３回パージし、混合物を８０℃で８時間過熱し、次いで、室温に冷却させた。真空下で揮発性物質を除去し、粗生成物をシリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）プロパノアートを褐色の油として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに段階２に用いた。
２）（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）プロパノアート（１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６０分間攪拌した。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパノアート（１．３）（収率８２％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｑ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋１］。
【０４１５】
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸（１．４）
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）中の（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパノアート（１．３）（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で固体ＮａＯＨ（１．１ｅｑ）を加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を除去し、粗生成物を水で希釈し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した（未反応のエステルおよびその他の不純物を除去するため）。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エチニルフェノキシ）プロパン酸（１．４）（収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１３−８．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｑ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ：２６８［Ｍ−１］。
【０４１６】
結論として、この実施例は、一般的方法Ａの合成戦略を用いて化合物１．４を調製できることを示す。
【０４１７】
実施例２：一般的方法Ａの合成戦略に従う（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−エテニルフェノキシ）プロパン酸の合成
【化６２】
2021506787.tif 000086
４−ブロモ−２−ビニルフェノール（２．２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した後、ＴＨＦ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１）（１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって滴加した。溶液を０℃でさらに１５分間攪拌した。明黄色の溶液を室温に温め、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカに吸着させた。粗生成物をシリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−ビニルフェノール（２．２）（収率６５％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５，７５（ｄ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：１９８［Ｍ−１］。
【０４１８】
（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ビニルフェノキシ）プロパノアート（２．３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアート（７）（１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ビニルフェノール（６）（１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。溶液を０℃でさらに１５分間攪拌した。明黄色の溶液を室温に温め、一晩攪拌した。真空下で揮発性物質を除去して、濃橙色の油を得た。粗生成物をシリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ビニルフェノキシ）プロパノアート（２．３）（収率７８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；５．７６（ｄ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，１Ｈ）；４．７４（ｑ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋１］。
【０４１９】
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ビニルフェノキシ）プロパン酸（２．４）
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）中の（Ｓ）−メチル２−（４−ブロモ−２−ビニルフェノキシ）プロパノアート（２．３）（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で固体ＮａＯＨ（１．１ｅｑ）を加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を除去し、残渣に水を加えた。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した（未反応のエステルおよびその他の不純物を除去するため）。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ビニルフェノキシ）プロパン酸（２．４）（収率９３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１７−９．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｑ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ：２７０［Ｍ−１］。
【０４２０】
結論として、この実施例は、一般的方法Ａの合成戦略を用いて化合物２．４を調製できることを示す。
【０４２１】
実施例３：一般的方法Ａの合成戦略に従う（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸およびそのナトリウム塩の合成
【化６３】
2021506787.tif 000087
２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェノール（３．２）
２−ブロモフェノール（３．１）（８．０４ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１４４ｍＬ）に溶かし、窒素下で−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持しながらＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６１．０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、２．５時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後、反応温度を−７０℃未満に維持しながらシクロブタノン（５．１８ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌しておいた。反応混合物を氷冷塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）に入れて反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェノール（３．２）を粘稠性のオレンジ色の油（１０．７８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、収率８２％）として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：Ｍ／Ｚ  １６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１．５４分、２５４ｎｍでの純度５３％。
【０４２２】
２−シクロブチルフェノール（３．３）
２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェノール（３．２）（１０．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリエチルシラン（１９．４７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を２０分間、０℃に維持した後、ＴＦＡ（１７．４７ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を滴加した。攪拌をさらに１０分間継続した後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に入れて反応を停止させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジを用いて乾燥させ、蒸発させて、濃いオレンジ色の油（１６．６３ｇ、粗物質）を得た。ＤＣＭを用いて３３０ｇシリカカートリッジに液体負荷し、それを緩やかな勾配で溶離（１００％イソヘキサンから２０％ＥＡ）することによって、生成物を精製して、２−シクロブチルフェノール（３．３）（６．７８ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：１９１６−９１−２、２．１５２分でのＭ／Ｚ  １４７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度９７％。
【０４２３】
４−ブロモ−２−シクロブチルフェノール（３．４）
乾燥ＤＣＭ（１３６ｍｌ、２１０９ｍｍｏｌ）中の２−シクロブチルフェノール（３．３）（６．７８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（ＴＢＡＴＢｒ）（２２．０６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応混合物を二亜硫酸ナトリウムの溶液（５００ｍＬ）に注加することによって反応を停止させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを用いて乾燥させ、蒸発させて、不透明な油を得、これをＤＣＭを用いて３３０ｇシリカカートリッジに液体負荷し、それを緩やかな勾配で溶離（１００％イソヘキサンから２０％ＥＡ）することによって精製して、４−ブロモ−２−シクロブチルフェノール（３．４）（４．３５ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：２．４５３分でのＭ／Ｚ  ２２５／２２７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２５４ｎｍでの純度９７．７％。
【０４２４】
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸（３．５）
無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロブチルフェノール（３．４）（４．３５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロパノアート（３．５）（３．０８ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７．５４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でＤＩＡＤ（５．５９ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をギ酸（７３．５ｍｌ、１９１５ｍｍｏｌ）に溶かし、７０℃に１時間加熱した。溶液を蒸発させて、黄色の油を得、これをトルエン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて、淡黄色の油を得、これをＤＣＭを用いて８０ｇシリカカートリッジに液体負荷し、それを勾配で溶離（１００％イソヘキサンから４０％酢酸エチル−イソヘキサン）することによって精製して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸（３．５）（１．３３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｑｔ，Ｊ＝１２．１，６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２５】
ナトリウム（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパノアート（３．６）
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパン酸（３．５）（６８８ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．１８５ｍＬ、２．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下、５０℃で溶媒を除去した。残渣を乾燥トルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。得られた固体をイソヘキサン−ジエチルエーテル混合物（１０ｍＬ：１ｍＬ）で研和し、得られた固体をろ過し、真空下、５０℃で３時間乾燥させて、純粋なナトリウム（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−シクロブチルフェノキシ）プロパノアート（３．６）（７３２ｍｇ、２．２３４ｍｍｏｌ、収率９７％）をわずかに吸湿性の薄いクリーム色の固体として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、酸性（０．１％ギ酸）１０分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：（ＥＳ＋）；５．０５８分で２９７／２９９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２００〜４００ｎｍでの純度９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２６】
結論として、この実施例は、一般的方法Ａの合成戦略を用いて化合物１５およびそのナトリウム塩を調製できることを示す。
【０４２７】
実施例４：一般的方法Ａの合成戦略に従う（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸およびそのナトリウム塩の合成
【化６４】
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４−クロロ−２−シクロプロピルフェノール（４．２）
ＤＭＦ（２８．６ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロフェノール（４．１）（４．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を真空状態にし、窒素で３回パージした。Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２３０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（０．５６９ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を蒸発させ、窒素でさらに３回パージした。混合物をマイクロ波照射下で８時間、１２０℃で加熱し、次いで、室温に冷却させた。混合物を水（５０ｍＬ）に注加し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、オレンジ色の固体と褐色の油との混合物を得た。混合物をイソヘキサンに懸濁させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、４−クロロ−２−シクロプロピルフェノール（４．２）（１．９９８５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を透明な褐色の油として得た。ＣＤＣｌ３での１Ｈ  ＮＭＲは、純度９７％の生成物の構造と一致していた。
【０４２８】
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸（４．３）
無水テトラヒドロフラン（６７．４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロパノアート（１４）（１．８４１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロプロピルフェノール（４．２）（１．９３１ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．２０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＤＩＡＤ（３．１２ｍｌ、１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、混合物を真空下で蒸発させてシロップ状物質にし、これをギ酸（４４ｍｌ）に再び溶かし、７０℃まで１時間加熱した。得られた溶液を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃塩酸の滴加によってｐＨ２〜３に酸性化した。得られた濁った溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を相分液漏斗でろ過した。イソヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルによる勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｇｒａｃｅシリカカートリッジ）により残渣を精製して油を得、これを真空下、４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸（４．３）（０．７９２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を無色の固体として得た。（６００ｍｇ）。
【０４２９】
生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１０分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：４．１８４分でのＭ／Ｚ  ２３９．１０６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２１０〜４００ｎｍでの純度９４％。ＤＭＳＯ−ｄ６１９７４−１１−ａ１での１Ｈ  ＮＭＲは、純度９５％超の生成物の構造と一致していた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３０】
ナトリウム（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロピオナート（４．４）
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパン酸（４．３）（０．６０４ｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．２１１ｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体を得、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で水を除去し、得られた固体を真空下、４５℃で２４時間乾燥させて、純粋なナトリウム（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェノキシ）プロパノアート（４．４）（０．６５２ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。生成物をＬＣＭＳにより分析した（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）１０分間法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水）：４．１８１分でのＭ／Ｚ  ２３９．１０６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２１０〜４００ｎｍでの純度９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０４３１】
結論として、この実施例は、一般的方法Ａの合成戦略を用いて化合物４．４を調製できることを示す。
【０４３２】
薬理学的方法および図面の説明
実施例５：ラット筋肉での化合物のＣｌＣ−１阻害の電気生理学的測定
これらの実験の検討目的は、化合物が天然のラット骨格筋繊維の組織でＣｌＣ−１チャネルを阻害するかどうかを評価することであった。見かけのＣｌＣ−１親和性を、化合物によるＣｌＣ−１の完全阻害の５０％が観察された化合物の濃度（ＥＣ５０）により報告した。
【０４３３】
ＣｌＣ−１  Ｃｌ−イオンチャネルは、ラットおよびヒトを含む大部分の動物の静止時の骨格筋繊維で総膜コンダクタンス（Ｇｍ）の約８０％を生じる（Ｂｒｅｔａｇ，Ａ  Ｈ．Ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８７，６７，６１８−７２４）。Ｇｍに寄与する他のイオンチャネルはしたがって、無視できると考えられ、化合物に曝露する前と後とでＧｍ測定値を比較することによって、ある化合物がラット筋肉でＣｌＣ−１を阻害するかどうかを評価することが可能である。このような記録では、ＣｌＣ−１阻害はＧｍの減少に反映されるであろう。
【０４３４】
実験的に、Ｇｍを、この実施例に記載され他の文献（Ｒｉｉｓａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｂｌｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５９２，４４１７−４４２９）に詳述される三微小電極法を用いて、ラットヒラメ筋全体の個々の線維で測定した。簡潔に述べれば、１２〜１４週齢のＷｉｓｔａｒラットから無傷のラットヒラメ筋を切り出し、１２２ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．０ｍＭ  Ｄ−グルコースを含有する標準的なクレブス・リンガー液で灌流した実験チャンバに入れた。実験中、溶液を約３０℃に維持し、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合物、ｐＨ約７．４で常時平衡化した。実験チャンバを、個々の筋線維および３つの電極（２Ｍクエン酸カリウムで満たしたガラスピペット）を可視化するのに使用したＮｉｋｏｎ正立顕微鏡中に置いた。Ｇｍ測定のために、電極を同じ線維中に既知の電極間距離０．３５〜０．５ｍｍ（Ｖ１−Ｖ２、Ｘ１）および１．１〜１．５ｍｍ（Ｖ１−Ｖ３、Ｘ３）で挿入した（図１Ａ）。刺入した筋線維の膜電位を全電極により記録した。電極の２つをさらに用いて、−３０ｎＡの５０ｍｓ電流パルスを注入した。電極の位置を考慮すれば、３種類の異なる電極間距離を特定することが可能であり（Ｘ１−Ｘ２、Ｘ１−Ｘ３、Ｘ２−Ｘ３）、したがって、電流注入地点からの３つの距離で、電流注入に対する膜電位応答を得ることができた。各距離における定常状態の電圧偏向を注入電流（−３０ｎＡ）の大きさで除し、得られた伝達抵抗を電極間距離に対してプロットし、データを単一指数関数にフィットさせ、そこから線形ケーブル理論を用いてＧｍを算出できた（図１Ｂ）。
【０４３５】
用量応答関係を確立するために、Ｇｍを最初、化合物不在下で１０本の筋線維で求め、次いで、４種類の漸増化合物濃度で、各濃度につき５〜１０本の線維でのＧｍを求めた。各濃度での平均Ｇｍ値を化合物濃度に対してプロットし、データをシグモイド関数にフィットさせて、ＥＣ５０値を得た（図１Ｃ）。表２は、様々な化合物のＥＣ５０値を、それぞれが約５０本の線維からの記録を表す実験数を示すｎ値とともに示す。
【０４３６】
【表３】
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【０４３７】
結論として、この実施例は、本発明の化合物が１〜１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有することを示す。
【０４３８】
実施例６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルでの力の測定
本発明は、ＣｌＣ−１イオンチャネルを阻害し筋肉の興奮性を増大させ、それにより、筋活性化が低下する臨床病態での筋機能を改善する、化合物に関する。このような病態は、骨格筋の収縮機能の低下、脱力、および過度の疲労感をもたらす。この一連の実験では、化合物を、神経筋伝達が神経筋障害のように障害された単離ラット筋肉の収縮機能を回復させるそれらの能力について試験した。
【０４３９】
実験では、４〜５週齢のラットのヒラメ筋を、運動神経が付着している状態で単離した。神経−筋調製物を運動神経の電気刺激が可能な実験装置に取り付けた。運動神経の刺激はり筋線維の活性化をもたらし、次いで力が発生し、それを記録した。これらの実験ではまた、神経−筋肉調製物を標準的なクレブス・リンガー（実施例５を参照されたい）中でインキュベートし、溶液を３０℃に温め、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合物、ｐＨ約７．４で常時平衡化した。
【０４４０】
神経−筋調製物を実験装置に取り付けた後、筋肉の収縮機能を最初に、対照条件下で評価した（図２Ａ）。アセチルコリン受容体アンタゴニストであるツボクラリンを次いで、最大未満の濃度（１１５ｎＭ）で実験浴に加えて、運動神経が筋線維を活性化する能力を部分的に阻害した。実験条件は、様々な神経筋障害における神経筋伝達低下を模倣する。ツボクラリンの添加後、収縮力がその後９０分間にわたって対照の筋力の１０〜５０％に低下した。次いで、５０μＭの被験化合物を加えたところ、ツボクラリンが存在し続けているにもかかわらず、収縮力が回復した。化合物が筋力を回復させる能力を定量化するため、回復された最初の力の百分率を、４０分間の化合物曝露の後に求め（図２Ｂ）、ポイントの増加を表３に報告する。
【０４４１】
【表４】
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【０４４２】
結論として、この実施例は、本発明の化合物が筋肉の興奮性を増大させ、それにより臨床病態における筋機能を改善できることを示している。筋肉の収縮性は１５〜４０％ポイント回復し、このことは、力のほぼ完全な回復を意味した。
【０４４３】
実施例７：自動パッチクランプを用いるＣＨＯ細胞で発現されるＣｌＣ−１のヒトアイソフォームに対する化合物のスクリーニング
これらの実験の検討目的は、化合物がどのようにＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣｌＣ−１チャネルの開確率および電流振幅に影響を及ぼすかを評価することであった。実験を、細胞内および細胞外の両方への化合物添加とともに全細胞パッチのハイスループット試験を可能にした自動パッチクランプシステムを用いて実施した。
【０４４４】
自動電圧クランプ測定
自動全細胞パッチクランプ実験を、室温でＱｐａｔｃｈ  １６システム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、バラロプ、デンマーク）を用いて実施した。データの収集および解析を、Ｑａｓｓａｙソフトウェア（ｖｅｒ．５．６、Ｏｄｅｎｓｅ社）で実施した。
【０４４５】
電圧プロトコルおよび全細胞ＣｌＣ−１電流の解析
全細胞パッチでＣｌＣ−１電流を誘起するため、膜電位を最初、１００ミリ秒間で−３０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶに進め、次いで、３００ミリ秒間で２０ｍＶ刻みで＋１２０ｍＶ〜−１４０ｍＶの範囲にわたる様々な試験電圧（スイープ）に進めた。テール電流を得るため、３００ミリ秒間の各試験電圧の後、膜電位を−１００ｍＶに進め、次いで、スイープとスイープの間に２秒間、−３０ｍＶに緩めた（図３）。
【０４４６】
全細胞の瞬間および定常状態の電流振幅のＩ／Ｖ関係を、膜電位に対して３００ミリ秒の段階の始めと終わりの平均電流密度をプロットすることによって得た（図４）。
【０４４７】
全体の相対的な開確率（Ｐ０）を求めるため、瞬間テール電流を最も大きい正の電圧段階の後に得られた最大テール電流に正規化し、試験電圧に対してプロットした。各全細胞パッチの正規化テール電流のプロットを次いで、ボルツマン関数にフィットさせ、半活性化電圧を求めた（Ｖ１／２、図５）。
【０４４８】
溶液
自動パッチクランプ実験では、細胞外溶液は、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコースを含有し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨを７．４に調整した。容量オスモル濃度を、スクロースを用いて約３２０に調整した。
【０４４９】
細胞内溶液は、８０ｍＭ  ＣｓＦ、６０ｍＭ  ＣｓＣｌ、５／１ｍＭ  ＫＯＨ／ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＮａＣｌを含有し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨを７．２に調整した。容量オスモル濃度を、スクロースを用いて約３２０ｍＯｓｍに調整した。
【０４５０】
細胞系に関する情報：
パッチクランプ実験に用いた細胞は、恒常的にヒトＣｌＣ−１チャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）であった。この細胞系を作出するのに使用したｃＤＮＡによってコードされるアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００８３．２の翻訳配列と同一であった。細胞を、凍結保存形式でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（カタログＣＴ６１７５、クリーブランド、オハイオ州、米国）が作製した。実験を、解凍直後の細胞で実施した（各実験で細胞を３×１０６個使用した）。
【０４５１】
試験プロトコル
化合物を細胞膜の細胞内側に直接適用したときに化合物がＣｌＣ−１に及ぼす効果を評価するため、細胞内溶液に化合物を添加した全細胞パッチから半活性化電圧Ｖ１／２を求め、次いで、細胞内溶液に溶媒だけを添加した対照細胞パッチから求めたＶ１／２と比較した。さらに、細胞外に添加した化合物の効果を、細胞外溶液を交換して化合物を含ませる前と後のＶ１／２および定常状態の電流振幅を求めることによって評価した。
【０４５２】
ＣｌＣ−１チャネルの半活性化電圧の差ΔＶ１／２を、化合物で細胞内処理した細胞パッチと対照細胞パッチの間の差として求め、下の表４に報告する。ΔＶ１／２の正のシフトは、被験化合物によるＣｌＣ−１チャネル阻害を反映している。＜０．０５のＰ値を有意であるとみなす。
【０４５３】
【表５】
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【０４５４】
実施例８：ｉｎ  ｓｉｔｕの筋収縮特性の測定
１２週齢雌Ｌｅｗｉｓラットの後肢の等尺性筋力を、化合物の存在下および不在下で測定した。
【０４５５】
ラットをイソフルラン（２〜４％）麻酔下に置き、挿管し、次いで、マイクロ人工呼吸器（Ｍｉｃｒｏｖｅｎｔ  １、Ｈａｌｌｏｗｅｌｌ  ＥＭＣ社、米国）に接続した。２つの刺激電極を皮膚から挿入して、坐骨神経を刺激した。足関節の近位を小さく切開してアキレス腱を露出させ、それを綿糸で縛り、調節可能な位置で（バーニヤ制御）力変換器（Ｆｏｒｔ２５０、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）に接続した。アキレス腱を次いで、取り付けた綿糸の遠位で切断した。ラットを加熱パッドの上に置き、足関節背屈の収縮からの運動アーチファクトを防ぐために、足をテープでフットプレートに固定した。
【０４５６】
筋収縮特性を、神経に（最大上電圧条件下で）電流を加え、筋肉により発生した力を記録することによって、評価した。２Ｈｚの刺激により評価する場合には、最大の力が得られるまで筋肉を伸張させた。等尺性筋力を、３０秒毎に１２Ｈｚ（単収縮）で１０パルス、および５分毎に８０Ｈｚ（強縮）で１秒間（８０パルス）、測定した。この刺激パターンを、８０Ｈｚ刺激を１２Ｈｚ（１０パルス）に置き換えたいくつかの場合を除いて、実験全体を通して用いた。神経筋伝達を、各個体について１２Ｈｚ刺激の４回目のパルスで発生する力の約５０％の阻害レベルが得られるよう個別に調節された、調節可能な注入速度で０．１ｍｇ／ｋｇの濃度でのシサトラクリウム（Ｎｉｍｂｅｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）の持続的な注入によって、部分的に阻害した。神経筋阻害のレベルが安定であった場合、被験物質を、選択した濃度でｉ．ｖ．注射した。被験物質の効果を、加えた刺激パターンにより発生する力を増大させるその能力について評価した。効果を、力そのものを増大させる能力（強縮、８０Ｈｚ、刺激）、および個々の単収縮のピーク（１２Ｈｚ刺激）間の比で評価した。効果を、被験物質の注射後少なくとも１時間モニターした。さらに、被験物質の注射から力（単収縮および強縮の両方）に対する最大効果までの時間と、可能な場合には、効果が消失する（ベースラインに戻る）までの時間を記録した。適切である場合には、神経筋遮断剤の注入を中止し、刺激パターンは継続し、力が対照レベルに戻るのをモニターした。ラットを、完全に鎮静している間に頸椎脱臼によって屠殺した。
【０４５７】
化合物Ａ−２を２１．５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は２８．５％であったが、単収縮のピークに有意な変化はみられなかった（３つの実験）。化合物Ａ−１９を４０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．投与した。強縮力増大の平均は４４．５％であり、単収縮のピークの増大の平均は９．６％であった（３つの実験）。このことは、化合物Ａ−２およびＡ−１９などの本発明の化合物により、神経筋遮断剤によって部分的に阻害した筋肉にｉｎ  ｖｉｖｏで力を回復させることができることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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