(57)【要約】下記式Ｉ：2021504443.tif 000151Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義される］で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、Ｔｙｋ−２に作用して、シグナル伝達の阻害を生じることによってＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節に有用である。【選択図】なし
2021504443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2021504443.tif 000131
Ｉ
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜４個のＲ２ａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化２】
2021504443.tif 000132
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2021504443.tif 000133
ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜４個のＲ２ａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化４】
2021504443.tif 000134
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化５】
2021504443.tif 000135
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜４個のＲ２ａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化６】
2021504443.tif 000136
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化７】
2021504443.tif 000137
ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜４個のＲ２ａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化８】
2021504443.tif 000138
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化９】
2021504443.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１０】
2021504443.tif 000140
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式
【化１１】
2021504443.tif 000141
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１２】
2021504443.tif 000142
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり； 
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化１３】
2021504443.tif 000143
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、０〜２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲａで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化１４】
2021504443.tif 000144
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり； 
ｒは、０、１、２、３、または４である］
請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式
【化１５】
2021504443.tif 000145
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１６】
2021504443.tif 000146
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式
【化１７】
2021504443.tif 000147
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１８】
2021504443.tif 000148
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式
【化１９】
2021504443.tif 000149
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化２０】
2021504443.tif 000150
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される請求項９に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［６−（２Ｈ３）メトキシピリダジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
メチル Ｎ−｛２−［６−（｛５−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
６−｛［５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンアミド］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンアミド］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−（｛５−［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［６−（プロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；または
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド
である化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；または
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド
である請求項１１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
疾患の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、方法。
【請求項１５】
前記炎症性または自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群、または強皮症である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本発明は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる２０１７年１１月２１日に出願の米国仮出願第６２／５８９１６５号の利益を請求する。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによるＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。アミド置換ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、哺乳類におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節に関連する疾患の治療に有用である本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインのインターロイキン（ＩＬ）−１２およびＩＬ−２３は、活性化された抗原提示細胞によって産生され、自己免疫に重要な役割を果たす２つのエフェクターＴ細胞系統であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に不可欠である。ＩＬ−２３は、ユニークなｐ１９サブユニットとともにｐ４０サブユニットから構成される。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１から構成されるヘテロ二量体受容体により作用し、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−α等の炎症促進サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である（McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)）。これらのサイトカインは、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、およびループスを含む）の病理生物学を介するのに不可欠である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加え、ｐ３５サブユニットを含有し、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２から構成されるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の発生、およびＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチング、およびマクロファージの活性化を刺激することによって免疫において重要な役割を果たすサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である（Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)）。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０を含むサイトカインの重要性は、ｐ４０、ｐ１９、またはＩＬ−２３Ｒのいずれかを欠失したマウスが、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス、および乾癬等のモデル疾患から保護されるという知見により示されている（Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)）。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高度の発現は、乾癬病巣で測定されており、Ｔｈ１７細胞は、ＭＳ患者由来の脳における活動性病変および活動性クローン病患者の腸粘膜において同定されている（Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)）。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０、およびｐ３５のｍＲＮＡレベルはまた、不活動性ＳＬＥ患者のものと比較して顕著に高く（Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)）、ループス患者由来のＴ細胞は、優勢なＴｈ１表現型を示す（Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)）ことが示されている。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析により、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする慢性炎症および自己免疫疾患に関連する多くの遺伝子座が同定された。これらの遺伝子には、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ４が含まれる（Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)）。
【０００７】
実際に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０療法、ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９療法は、乾癬、クローン病、および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の治療に有効であることが示されている（Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)）。それゆえ、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫疾患において治療上の利益を有することが期待されうる。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）Ｉ型群（ＩＦＮαメンバー、ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκ、およびＩＦＮωが含まれる）は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、自然および獲得免疫系の両方（細胞性および液性免疫応答の両方の活性化を含む）ならびに自己抗原の発現と放出の亢進において複数の効果を有する（Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)）。
【０００９】
死に至る可能性の高い自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者において、末梢血単核細胞および罹患した器官におけるインターフェロン（ＩＦＮ）α（Ｉ型インターフェロン）の血清レベルの上昇またはＩ型ＩＦＮ調節遺伝子（いわゆる、ＩＦＮα特性）の発現の上昇が大半の患者で示され（Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)）、いくつかの研究により、血清ＩＦＮαレベルが疾患の活性と重症度の両方と相関することが示された（(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)）。ループスの病理生物学におけるＩＦＮαの直接的な役割は、ＩＦＮαの悪性またはウイルス性疾患の患者への投与が、ループス様症候群を引き起こしうるとの観察によって示されている。さらに、ループス易発症マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護を供し（Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)）、ゲノムワイド関連解析により、Ｉ型インターフェロン経路において機能する因子をコードするループスに関連する遺伝子座（ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２、およびＳＴＡＴ４を含む）が同定されている（Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)）。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常な活性化が、シェーグレン症候群および強皮症等の他の自己免疫疾患の病理生物学に重要であることが示されている（Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)）。それゆえ、Ｉ型インターフェロン応答の活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫疾患において治療上の利益を有することが期待されうる。
【００１０】
チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの一員であり、マウス（Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)）およびヒト（Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)）の両方においてＩＬ−１２、ＩＬ−２３、およびＩ型インターフェロンの受容体のシグナル伝達カスケード下流の調節に不可欠であることが示されている。Ｔｙｋ２は、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体で誘導されるリン酸化を介在するものであって、これは、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症促進遺伝子の転写を生じる必須シグナルである。Ｔｙｋ２欠失マウスは、大腸炎、乾癬、および多発性硬化症の実験モデルにおいて耐性を示し、自己免疫およびこれに関連する障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す（Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)）。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性な変異型を発現する個体は、多発性硬化症、ならびに他の可能性のある自己免疫疾患から保護される（Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)）。ゲノムワイド関連解析により、Ｔｙｋ２の他の変異型が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチ等の自己免疫疾患に関連することが示され、さらに自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性が示された（Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)）。
【００１２】
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節に関連する治療によって利益を享受しうる状態を考慮して、サイトカインおよび／またはインターフェロン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮα等）を調節することができる新規化合物、およびこれらの化合物を使用する方法は、それを必要とする広範囲の様々な患者に対して治療上の大きな利益を供しうる。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の概要
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を阻害することによるＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用である下記の式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２を介在するシグナル伝達を阻害することによるＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節方法であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する
【００１８】
好ましい実施態様は、炎症および自己免疫疾患もしくは障害の治療方法である。本発明の目的においては、炎症および自己免疫疾患もしくは障害には、炎症または自己免疫の要素を有するいずれの疾患も含まれる。
【００１９】
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患の治療方法である。
【００２０】
本発明はまた、癌の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
本発明のこれらの他の特徴は、本開示が続けられるように広がった形で記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の実施態様の詳細な説明
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）
【化１】
2021504443.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）r−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり、
Ｒ３は、
【化２】
2021504443.tif 000004
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）r−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２４】
本発明の第２の態様において、式ＩＩ
【化３】
2021504443.tif 000005
ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり； 
Ｒ３は、
【化４】
2021504443.tif 000006
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり； 
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり； 
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしく医薬的に許容される塩が提供される。
【００２５】
本発明の第３の態様において、式ＩＩＩ
【化５】
2021504443.tif 000007
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化６】
2021504443.tif 000008
であり；
Ｘは、非存在、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり； 
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の第４の態様において、式ＩＩ
【化７】
2021504443.tif 000009
ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化８】
2021504443.tif 000010
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される第１および第２態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２７】
本発明の第５の態様において、式
【化９】
2021504443.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１０】
2021504443.tif 000012
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される第１および第２態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明の第６の態様において、式
【化１１】
2021504443.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１２】
2021504443.tif 000014
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）r−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の第７の態様において、式
【化１３】
2021504443.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、０〜２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲａで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化１４】
2021504443.tif 000016
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３ アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３０】
本発明の第８の態様において、式
【化１５】
2021504443.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１６】
2021504443.tif 000018
であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３１】
本発明の第９の態様において、式ＩＩＩ
【化１７】
2021504443.tif 000019
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であって、各基は、０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化１８】
2021504443.tif 000020
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３２】
本発明の第１０の態様において、式
【化１９】
2021504443.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；あるいは０〜１個のＲ２ａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜４個のＲ２ａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−１４員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜２個のＲａで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒ３は、
【化２０】
2021504443.tif 000022
であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または０〜３個のＲｄで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−３−１４員炭素環、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、水素、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換されたＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環、または０〜３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ２）ｒ−５−７員ヘテロ環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３３】
別の態様において、第１の態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。
【００３４】
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内の化合物の一部リストのいずれかから選択される化合物が提供される。
【００３５】
別の態様において、
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［５−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［６−（２Ｈ３）メトキシピリダジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
メチル Ｎ−｛２−［６−（｛５−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−［（２Ｈ３）メチルカルバモイル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
６−｛［５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンアミド］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンアミド］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛スピロ［２.２］ペンタン−１−アミド｝ピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド； 
６−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド； 
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−［（２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−｛［６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−６−（｛５−［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［６−（プロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；または
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される化合物（ＩＵＰＡＣ命名法）またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３６】
別の態様において、
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピル−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）アミノ］−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛スピロ［２.２］ペンタン−１−アミド｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミド］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
６−シクロプロパンアミド−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
４−［（３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−６−［（１Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−アミド］ピリダジン−３−カルボキサミド；または
６−｛［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−［（３−メタンスルホニル−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ３）メチルピリダジン−３−カルボキサミド
から選択される化合物（ＩＵＰＡＣ命名法）またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００３７】
別の態様において、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２において作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節に関連する疾患を治療する際に有用である医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαの調節に関連する疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法にさらに関する。
【００４０】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法（またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４２】
本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患の治療方法（またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４３】
本発明はまた、疾患の治療方法（またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経障害である方法を提供する。
【００４４】
本発明はまた、炎症性もしくは自己免疫疾患の治療方法（または前記疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、および多発性硬化症から選択される方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、関節リウマチの治療方法（または関節リウマチの治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４６】
さらに、本発明はまた、病気の治療方法（またはこれらの病気の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記病気が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎（multiple vasculitide）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、１型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡、および喘息から選択される、方法（または使用）を提供する。
【００４７】
本発明はまた、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮα介在疾患の治療方法（またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法（または使用）を提供する。
【００４８】
本発明はまた、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮα介在疾患の治療方法（またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用）であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮα介在疾患が、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、および／またはＩＦＮαによって調節される疾患である方法（または使用）を提供する。
【００４９】
本発明はまた、疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００５１】
別の態様において、式Ｉの化合物は、例示される化合物または例示される化合物の組み合わせあるいは本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
【００５２】
別の実施態様において、化合物は、下記に記載の少なくとも１つのアッセイにおいてＩＣ５０＜１０００ｎＭを示すものである。
【００５３】
本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく他の具体的な形態で具現化されうる。本発明には、本明細書に記載の本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせが包含される。本発明のいずれか全ての実施態様は、さらにより好ましい実施態様を記載するいずれか他の実施態様と組み合わせたものであってもよいことが理解される。好ましい実施態様の各々の構成要素は、それ自体独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれの構成要素もまた、さらなる実施態様を記載するいずれかの実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と合わせるものとされる。
【００５４】
（発明の詳細な説明）
下記は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる用語の定義である。本明細書の一群または用語について供される最初の定義は、特に示されていない限り、各々または別の群の一部として、明細書および特許請求の範囲を通した群または用語に適用する。
【００５５】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有しうる。特に断りがなければ、本発明の化合物の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等はまた、化合物に存在しうるものであり、全てのこのような安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物または別々の異性体形態として記載され、単離されうる。本発明の化合物は、光学的な活性な形態またはラセミ体で単離することができる。例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成による等の光学的に活性な形態を調製する方法が当該技術分野で周知である。構造の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体ならびに全ての幾何異性体形態は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、意図されるものである。
【００５６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ３）が、化合物のいずれかの構成または式で１回以上記載される場合、その定義は、各々、他の記載におけるその定義とは独立している。よって、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されることを示す場合、前記基は、２個以下のＲ３基で置換されていてもよく、Ｒ３は、各々独立して、Ｒ３の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
【００５７】
置換基に対する結合が、環における２つの原子を繋ぐ結合を交差することを示す場合、このような置換基は、環におけるいずれの原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、このような置換基は、このような置換基におけるいずれかの原子により結合されてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
【００５８】
本発明の化合物において窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらが酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理されることによりＮ−オキシド化合物に変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、全ての示され、請求項に記載される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものと考えられる。
【００５９】
当該技術分野で用いられる慣用によれば、
【化２１】
2021504443.tif 000023
は、コアまたは骨格構造への部分または置換の結合点である結合を表すために本明細書の構造式で用いられる。
【００６０】
２つの文字または記号の間ではない斜線「−」は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子により結合されている。
【００６１】
式Ｉの化合物の特定の部分に関する用語「適宜置換されていてもよい」（例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基）は、０個、１個、２個、またはそれ以上の置換基を有する部分を意味する。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」には、下記に定義されるように、「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方が含まれる。１つまたはそれ以上の置換基を含むいずれの基に関して、このような基は、立体的に不可能であり、合成的に実現不可能であり、および／または根本的に不安定であるいずれの置換または置換パターンも導入されることが意図されていないことが当業者によって理解される。
【００６２】
本明細書で用いられるように、用語「少なくとも１つの化学物質」は、用語「化合物」と交換可能である。
【００６３】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとされる。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、無置換であってもよく、あるいはその水素のうちの１つまたはそれ以上が別の化学基によって置換されるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が挙げられる。
【００６４】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含み、前記鎖のいずれか安定な点で生じうる１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するものとされる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むものとされる。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル等が挙げられる。
【００６５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含み、前記鎖のいずれかの安定な点で生じうる１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するものとされる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むものとされる。
【００６６】
当業者は、表記「ＣＯ２」が本明細書で用いられる場合、これは、基
【化２２】
2021504443.tif 000024
を意味するものとされることを理解する。
【００６７】
用語「アルキル」が別の基とともに用いられる場合（例えば、「アリールアルキル」）、この結合は、置換アルキルが含有する置換基の少なくとも１つでより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがアリールである上記で定義される置換アルキル基（例えば、ベンジル）を意味する。よって、用語「アリール（Ｃ０〜４）アルキル」には、少なくとも１つのアリール基を有する置換低級アルキルが含まれ、また、別の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール（Ｃ０）アルキルも含まれる。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである上記で定義される置換アルキル基を意味する。
【００６８】
対象が置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基である場合、これらの基は、置換アルキル基について上記で定義されるように、１〜３個の置換基で置換されている。
【００６９】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を意味する。例えば、用語「アルコキシ」には、基−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
【００７０】
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するために当業者になってなされることが理解されるべきである。
【００７１】
用語「置換された」は、本明細書で用いられるように、表記された原子または基におけるいずれか１つまたはそれ以上の水素が、表記された原子の通常の原子価を超えない限り、示される基からの選択で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケトである場合（すなわち、＝０）、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在していない。特に断りがなければ、置換基は、コア構造中で名付けられる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として記載される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分であることが理解されるべきである。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）間で形成される二重結合である。
【００７２】
置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な純度での単離、続く有用な治療剤への製剤化で残存するように十分に強固である化合物を意味するものとされる。本明細書に記載される化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００７３】
用語「シクロアルキル」は、一、二または多環基を含む環状アルキル基を意味する。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。本明細書で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、安定な３−、４−、５−、６−、または７員単環式または二環式または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、または１３員二環式または三環式環を意味するものとされ、これらのいずれかが、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。このような炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記に示されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子に結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は、必ず単環式環を二環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、前記環について記載される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
【００７４】
用語「アリール」は、環部分中に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルおよびナフチル基（これらの各々は置換されていもよい）を意味する。
【００７５】
よって、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル等、ならびに下記環基：
【化２３】
2021504443.tif 000025
等が含まれ、これらは、前記環の利用可能な原子で適宜置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
【化２４】
2021504443.tif 000026
が含まれる。
【００７６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを意味する。
【００７７】
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ジ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００７８】
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。
【００７９】
よって、アリール基の例として：
【化２５】
2021504443.tif 000027
等が挙げられ、これらはいずれかの利用可能な炭素または窒素原子で適宜置換されていてもよい。
【００８０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、置換および無置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基を意味するものであって、前記環の少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するこのような基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含みうるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下である場合であり、さらに、前記環は、少なくとも１つの炭素原子を含む場合である。前記窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式および三環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和であってもよい。前記ヘテロシクロ基は、いずれかの利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、および「ヘテロサイクリル」には、下記で定義される「ヘテロアリール」基が含まれる。
【００８１】
下記に定義されるヘテロアリール基に加えて、典型的な単環式ヘテロサイクリル基として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。典型的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。さらなる単環式ヘテロサイクリル基として、
【化２６】
2021504443.tif 000028
が挙げられる。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つにおいて少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基を意味するものであって、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含みうるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数が４個またはそれ以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を有するものである。二環式および三環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基には、少なくとも１つの完全な芳香族環が含まれていなければならないが、もう一方の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。前記ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。原子価が許容する限り、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換されてもよい。
【００８３】
典型的な単環式ヘテロアリール基として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
【００８４】
典型的な二環式ヘテロアリール基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
【００８５】
典型的な三環式ヘテロアリール基として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００８６】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基として：
【化２７】
2021504443.tif 000029
等が挙げられ、これらは、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子で適宜置換されていてもよい。
【００８７】
特に断りがなければ、対象が具体的に名付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）、またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）である場合、前記対象は、０〜３個、好ましくは、０〜２個を有する環、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記に記載のものから適宜選択される置換基を含むものとされる。
【００８８】
用語「カルボサイクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。よって、前記用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として構成される７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］または［６，６］系として構成される９または１０個の環原子を有する。単環式および二環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、およびナフチルが挙げられる。炭素環は、置換基がシクロアルキルおよびアリール基について上記に記載のものから選択される場合に置換されてもよい。
【００８９】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００９０】
用語「不飽和」が環または基を示すために本明細書で用いられる場合、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。
【００９１】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するために当業者によって選択されうる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、遊離形態（イオン化していない）で存在していてもよく、あるいは本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。特に断りがなければ、本発明の化合物との対象は、遊離形態およびその塩による対象を含むものと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸、ならびに塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩」には、例えば、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環）と、酸性部分（例えば、カルボン酸）との療法を含有する場合、双性イオン（内部塩）が含まれてもよい。医薬的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩、例えば、カチオンが前記塩の毒性または生物学的活性にあまり貢献していない許容される金属およびアミン塩が好ましい。しかしながら、他の塩もまた、例えば、製造中に用いられうる単離または精製ステップで有用であり得、それゆえ、本発明の範囲内に包含される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿する媒体等の媒体または水媒体中で酸または塩基の量（例えば、当量）と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって生成されうる。
【００９３】
典型的な酸付加塩として、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成された塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成された）、臭化水素酸塩（臭化水素と形成された）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と形成された）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成された）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と形成された塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００９４】
典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似する医薬的に許容されるアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の薬剤で四級化されうる。好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００９５】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を示すために本明細書で用いられる。
【００９６】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を調製することによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；ならびにカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から生じる塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩等が挙げられる。
【００９７】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合液中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)中で見出される。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【００９８】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物として、または純粋もしくは実質的に純粋な形態で含まれる。立体異性体には、１つまたはそれ以上のキラル原子の有することによる光学異性体である化合物、ならびに1つまたはそれ以上の結合について制限された回転による光学異性体（アトロプ異性体）である化合物が含まれうる。本発明による化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物が包含される。より具体的には、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。前記ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。各光学異性体は、従来の方法、例えば、光学的に活性な酸による塩形成、続いて結晶化等の従来の方法によりラセミ体から取得することができる。
【００９９】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定されるものでなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた包含される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与により、代謝または化学プロセスによる化学的変換を経て、式Ｉの化合物ならびに／あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換されて生物学的に活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を供する化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシル基を含有する化合物は、生理的に加水分解されるエステルを形成し、体内で加水分解されてそれ自身が式Ｉの化合物となることによってプロドラッグとして供給されうる。このようなプロドラッグは、多くの例において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性を有する場合、または加水分解が血中で生じる場合に用いられてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステル化合物は、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されうる。
【０１０１】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
であって、これらの各々は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【０１０２】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移行し、前記分子の原子間の化学結合が最終的に再構成されているそれらの互変異性体型で存在していてもよい。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限りにおいて、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。また、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有しうる。
【０１０３】
式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた、本発明の範囲であることがさらに理解されるべきである。溶媒和方法は、当該技術分野で一般に公知である。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節されうる細胞機能の他のタイプには、以下に限定されないが、ＩＬ−１２刺激応答が含まれる。
【０１０５】
よって、式Ｉの化合物は、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節、特に、Ｔｙｋ２に作用してシグナル伝達を介在することによるＩＬ−２３、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮαの機能の選択的な阻害に関連する病気を治療する際に有用性を示す。このような病気には、発症メカニズムがこれらのサイトカインによって介在されるＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、またはＩＦＮα関連疾患が含まれる。
【０１０６】
本明細書で用いられるように、用語「治療する」または「治療」には、哺乳類（特に、ヒト）における疾患状態の治療が包含され、（ａ）哺乳類における疾患状態の発症を予防し、遅延させ（特に、このような哺乳類が疾患状態に罹りやすいが、罹っているとまだ診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を抑制し、すなわち、その進行を停止し；ならびに／あるいは（ｃ）症状または疾患状態の完全または一部減少を達成し、および／または疾患もしくは障害および／またはその症状を軽減し、緩和し、減少させ、または治癒することが含まれる。
【０１０７】
ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２、およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、またはＩＦＮα関連疾患、以下に限定されないが、炎症疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患を含み；自己免疫疾患、例えば、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬；自己炎症性疾患、例えば、ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎；代謝性疾患、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞；破壊性骨障害、例えば、骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管形成障害、例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種を含む血管形成障害；感染症、例えば、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷によって引き起こされる神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患、例えば、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、およびＡＩＤＳのそれぞれの治療に有用である。
【０１０８】
より具体的には、本発明の化合物で治療されうる具体的な病気または疾患としては、下記に限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶、感染症による発熱および筋肉痛、感染症に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷によって引き起こされる神経変性疾患；血管形成障害、例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種；ウイルス性疾患、例えば、急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性、およびヘルペス；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心発作時の虚血、臓器低酸素症［低酸素症の場合］、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する疾患、および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである方法である。あるいは、好ましい治療方法は、前記疾患が、虚血性再灌流傷害（脳卒中から生じる脳虚血再灌流障害および心筋梗塞から生じる心虚血再灌流傷害を含む）から選択されるものである方法である。別の好ましい治療方法は、前記疾患が、多発性骨髄腫である方法である。
【０１０９】
用語「ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、および／またはＩＦＮα関連疾患」または「ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、および／またはＩＦＮα関連疾患もしくは障害」が本明細書で用いられる場合、各々には、長々と繰り返されるような上記で同定される疾患の全て、ならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮαによって影響されるいずれか他の疾患が含まれるものとされる。
【０１１０】
よって、本発明は、このような疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１つを、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法を提供する。「治療上有効量」は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害し、ならびに／あるいは疾患を治療するために単独でまたは組み合わせて投与される際に有効である本発明の化合物の量を含むものとされる。
【０１１１】
ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮα関連疾患の治療方法には、式Ｉの化合物を単独で、または相互に組み合わせて、ならびに／あるいはこのような疾患を治療するために有用な他の適する治療剤と組み合わせて投与することが含まれうる。よって、「治療上有効量」はまた、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮα機能を阻害し、および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮαに関連する疾患を治療するために有効である本化合物の組み合わせの量を含むものとされる。
【０１１２】
このような他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ；ステロイド、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス薬、例えば、アバカビル；抗増殖薬、例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；細胞傷害性薬剤、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体、または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはこれらの誘導体が挙げられる。
【０１１３】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）で示される量または当業者によって決定されるような量で用いられてもよい。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。本発明はまた、上記に記載されるような、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を阻害することによってＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、またはＩＦＮα関連疾患（ＩＬ−２３−、ＩＬ−１２−、および／またはＩＦＮα介在疾患）を治療することができる医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明の組成物は、上記に記載されるような他の治療剤を含有していてもよく、例えば、従来の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに医薬製剤分野における周知技術等の技術による所望の投与様式に適切なタイプの医薬上の添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等）を用いることによって製剤化されていてもよい。
【０１１５】
よって、本発明には、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物がさらに含まれる。
【０１１６】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤の動物（特に、哺乳類）への送達のために当該技術分野で一般的に許容されている媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者の十分な範囲内の多くの因子により製剤化される。これらとして、下記に限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプと性質；薬剤を含有する組成物が投与されるべき対象；組成物の意図される投与経路；ならびに目的とする治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な様々な固形および半固形製剤が含まれる。このような担体には、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、このようなさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、その活性薬剤、結合剤等の安定性のために含まれる。適する医薬的に許容される担体の記載およびそれらの選択に関する因子は、様々な容易に利用可能な文献、例えば、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)中で見出される。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、治療されるべき条件に適する手法によって投与されてもよく、その条件は、部位特異的な治療または送達されるべき薬剤の質に対する必要によりうる。局所的な投与は、一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身治療は、癌または前癌状態に好ましいが、他の送達様式も考慮される。例えば、前記化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤（シロップを含む）の形態において経口で；例えば、溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏剤の形態において局所的に；舌下で；バッカルに；例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入技術により（例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として）非経口で；例えば、吸入スプレーにより経鼻で；例えば、クリームまたは軟膏剤の形態において局所的に；例えば、座薬の形態において直腸に；あるいはリポソームで投与されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む用量単位製剤が投与されてもよい。前記化合物は、即時放出または持続放出に適する形態で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適する医薬組成物、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプ等の装置で行われてもよい。
【０１１８】
局所的投与のための典型的な組成物には、局所担体、例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）が含まれる。
【０１１９】
経口投与のための典型的な組成物には、例えば、増量のための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および甘味料または香料（例えば、当該技術分野で公知の薬剤）を含みうる懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖、ならびに／あるいは他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該技術分野で公知の薬剤）を含みうる即放錠が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、成形され、圧縮され、または凍結乾燥された錠剤を用いて、舌下および／またはバッカル投与により経口投与されてもよい。典型的な組成物には、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンが含まれうる。このような製剤には、高分子量の賦形剤、例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜への接着を補助する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；ならびに放出を制御するための薬剤、例えば、ポリアクリルコポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））が含まれてもよい。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。
【０１２０】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適する保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、ならびに／あるいは他の可溶化剤または分散剤（例えば、当該技術分野で公知の薬剤）を含有しうる溶液が含まれる。
【０１２１】
非経口投与のための典型的な組成物には、例えば、適した非毒性の非経口に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、あるいは他の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤（合成モノもしくはジグリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む）を含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
【０１２２】
直腸投与のための典型的な組成物には、例えば、通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液体になり、および／または溶解して、その薬物を放出する適した刺激性の少ない賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール等）を含有しうる座薬が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物の治療上有効量としては、当業者によって決定されてもよく、１日あたりの活性化合物の約０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜５０ｍｇ／ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の哺乳類のための典型的な用量が含まれ、単回用量で、または各分割用量、例えば、１日あたり１〜４回の形態で投与されてもよい。特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動しうるものであり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、年齢、体重、総体的健康、性別、および食事、投与様式および時期、排せつ速度、薬物の組み合わせ、ならびに具体的な状態の重症度を含む様々な因子によるものであることが理解される。治療に好ましい対象には、動物、最も好ましくは、哺乳類、例えば、ヒト、ならびに愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ等が含まれる。よって、用語「患者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、および／またはＩＦＮαが介在する機能の調節によって影響を受ける全ての対象、最も好ましくは、哺乳類が含まれるものとされる。
【０１２４】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが下記に記載される。これらのスキームは例示であって、本明細書に記載の化合物を製造するために用いられうる可能な技術を限定することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者によって明らかである。また、合成における様々なステップは、所望の化合物または化合物を得るために別の順番で行われてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって製造される本発明の化合物の例は、下記で説明される製造と実施例の項目で記載される。
【実施例】
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の製造で用いられる中間体は、下記の実施例に示される手順およびこれに関連する手順を用いて製造することができる。これらの実施例で用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定されることが意図されるものではなく、式（Ｉ）の化合物を製造することができる方法を示すことが意図されるものである。これらの実施例で用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載の手順で製造されていない場合、一般に、市販品として入手可能であるか、または化学文献で報告されているか、あるいは化学文献に記載の手順を用いて製造されうる。
【０１２６】
示される実施例において、用語「乾燥させ、濃縮し」は、一般に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上において有機溶媒中の溶液を乾燥させ、次いで濾過し、該濾液から溶媒を（一般に、製造される物質の安定性に適する減圧および温度において）留去することを意味する。カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ中圧クロマトグラフィー装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて予め充填したシリカゲルカートリッジで行う（示される溶媒または溶媒混合液で溶出）。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて決定した。下記の略語を用いる：
【０１２７】
略語
【表１】
2021504443.tif 000030
2021504443.tif 000031
【０１２８】
製造
下記に記載の製造は、本発明の式Ｉの化合物の製造のために、商業的供給源から得ず、用いた試薬の合成のためである。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、特に断りがなければ、ラセミ体である。
【０１２９】
逆相プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（２０ｘ１００、２０ｘ２５０、または３０ｘ２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いて島津８Ａ液体クロマトグラフで行った。グラジエント溶離は、０．１％ トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下でメタノール（「ＭｅＯＨ」）／水混合液を用いて行った。
【０１３０】
実施例の特徴付けで用いたＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析は、下記方法を用いて島津ＬＣ１０ＡＳ液体クロマトグラフにおいて行った：
【０１３１】
方法Ａ（特に示されていなければ、全ての場合で用いた）：
０〜１００％ 溶媒Ｂで４分（「ｍｉｎ」）、１００％ Ｂで１分（「ｍｉｎ」）保持する直線グラジエント
２２０ナノメーター（「ｎｍ」）の紫外線（「ＵＶ」）で視覚化
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ４．６ｘ５０ｍｍ
流速：４ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒 Ａ：０．２％ リン酸、９０％ 水、１０％ メタノール
溶媒 Ｂ：０．２％ リン酸、９０％ メタノール、１０％ 水
【０１３２】
方法Ｂ：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、４．６ｘ５０ｍｍｘ５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０のメタノール：水；（Ｂ）９０：１０のメタノール：水
緩衝液：０．１％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：０−１００％ Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３３】
方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６ｘ５０ｍｍｘ５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０のメタノール：水；（Ｂ）９０：１０のメタノール：水
緩衝液：０．１％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：０−１００％ Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３４】
方法Ｄ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍｘ１．７μｍ
移動相：（Ａ）水；（Ｂ）アセトニトリル
緩衝液：０．０５％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：２−９８％ Ｂ（１分）；９８％ Ｂ（０．５分）；９８−２％ Ｂ（０．６分）
流動時間：１．７分
流速：０．８ｍＬ／分
分析時間：１．７分
検出：
検出器１：２５４ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
【０１３５】
方法Ｅ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍｘ１．７μｍ
移動相：（Ａ）５：９５のアセトニトリル：水、（Ｂ）９５：５のメタノール：水
緩衝液：０．１％ ＴＦＡ
グラジエント：０−１００％ Ｂ 
グラジエント時間：３分
流動時間：３．７５分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：３．７５分
検出：
検出器１：２５４ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
【０１３６】
中間体１
【化２８】
2021504443.tif 000032
ステップ１
ジメチル ３−オキソペンタンジオエート（３．７７ｇ，２１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０２ｍＬ，２１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、４−アセトアミドベンゼンスルホニル アジド（５．２ｇ，２１．６５ｍｍｏｌ）を、前記反応物に〜５分かけて少しずつゆっくり加えた。加え終わる頃に、黄色がかった沈殿物が形成した。該混合物を室温で〜１時間攪拌し、次いで、濾過して、沈殿した固形物を取り除いた。濾過ケーキを、該固形物から黄色が完全に洗い流されるまでさらなる量のＡＣＮで慎重にすすぎ、白色の固形物および濁った黄色の濾液を得た。該生成物を含む濾液を減圧中で濃縮して黄色の固形物を得て、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（〜１５０ｍＬ）の１：１混合液中でスラリーにし、該懸濁液を再度濾過した。該固形物をさらなる量の１：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏで慎重にすすぎ、得られた黄色の濁った濾液を濃縮して、４．５９ｇの黄色の油状物（ジメチル ２−ジアゾ−３−オキソペンタンジオエートを含む粗生成混合物として少量の固形物を含む）を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０１３７】
ステップ２
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の粗生成物ジメチル ２−ジアゾ−３−オキソペンタンジオエート（２０．９２ｇ，１０４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＰｈ３Ｐ（２７．３ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１日間攪拌した。該不均一な反応混合物を濃縮してエーテルを除去し、得られた固形物をＡｃＯＨ（２４０ｍＬ）および水（２４ｍＬ）中に入れ、４時間還流した。該反応物を冷却し、減圧中で濃縮して、淡黄色の半固形物を得て、トルエンで２回共蒸着させて（２ｘ５０ｍＬ）、残ったＡｃＯＨを除去した。次いで、生じた固形物を７５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液および７５ｍＬの水中でスラリーにし、該混合物をＤＣＭで抽出して（４ｘ２００ｍＬ）、不純物を除去した。該水層を濾過して、清澄な黄色の溶液を得て、氷浴内で冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液の滴下により慎重に酸性にした。所望のｐＨになったら（〜１−２）、濃いクリーム色の沈殿物が形成した。該混合物を０℃で〜５分間攪拌し、次いで該混合物を真空濾過により収集し、氷冷水で慎重にすすいだ。該固形物を漏斗で一部空気乾燥させ、次にまだ湿っている固形物をｒｂフラスコに移し、週末に減圧下で乾燥させて、メチル ４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボキシレートを得た（１１．７６ｇ，６９．１ｍｍｏｌ，収率６６．５％）。
【０１３８】
ステップ３
ＰＯＣｌ３（１１０ｍＬ，１１８０ｍｍｏｌ）中のメチル ４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボキシレート（１１．７ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）のスラリーを３時間加熱還流し、その時に該混合物はほぼ均一な暗い褐色溶液となった。反応混合液を室温に冷まし、終夜静置し、減圧中で濃縮した。生じた暗褐色の残渣をＤＣＭ（〜３００ｍＬ）中に溶解し、フラスコを回しながら〜５００ｍＬの砕いた氷にゆっくり注ぎ入れた。加え終えたら、水を該混合物が攪拌可能となるまでゆっくり加え（〜２００ｍＬ）、該混合物を室温に温めながら〜３時間攪拌した。生じた層を分離し、水層をさらなる量のＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出物を併せて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、静かに注ぎ、減圧濃縮して、白色の固形物を純粋な生成物であるメチル ４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレートとして得た（９．１６ｇ，４４．２ｍｍｏｌ，収率６４．３％）。生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
MS (M+1) m/z:  206.9 (MH+). LC保持時間 0.80分 [A]. 
【０１３９】
ステップ４
０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル ４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（５．５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３９．９ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を攪拌しながら加えた。生じた混合物を０℃で４０分間攪拌し続けた。該ＴＨＦを除去し、該水層を１．５ＮのＨＣｌで酸性にして、白色の固形物を得た。該混合物を濾過し、固形濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸を得た（５ｇ，２５.９ｍｍｏｌ，収率９８％）。
MS (M+1) m/z:  193 (MH+). LC保持時間 0.19分 [D].
【０１４０】
ステップ５
４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸（０．７３４ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（０．６８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＩＨＭＤＳ（９．５１ｍＬ，９．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温に２時間温めた。該反応物を水（〜５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ，１５ｍＬ）で酸性にした。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、橙色の固形物として６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸を得た（０．７１２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，収率６３．１％）。
MS (M+1) m/z:  297.0 (MH+). LC保持時間 0.86分 [A]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【０１４１】
ステップ６
１−プロパンホスホン酸無水物（０．４０９ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）を、室温で６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸（０．１３８５ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３０ｍＬ，０．９３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液に加えた。２分後、懸濁液が形成された。反応液を室温で１時間攪拌し、メチルアミン（０．４３９ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させて、生成物である６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．１１２ｇ，０．３６２ｍｍｏｌ，収率７８％，中間体１）。
MS (M+1) m/z:  311.1 (MH+). LC保持 0.92分 [E]. 
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.30 (m, 1H), 9.49 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.30 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H).
【０１４２】
中間体２
【化２９】
2021504443.tif 000033
ステップ１
ジエチル ２−ジアゾ−３−オキソペンタンジオエート（１８０ｇ，７８９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１８００ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（２０７ｇ，７８９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌し続けた。ジエチルエーテルを減圧下で留去し、淡い橙色の生成物を酢酸（１８０ｍＬ）および水（１８００ｍＬ）に溶解した。該清澄な溶液を１１０℃に加熱し、３時間維持した。該出発物質は消費された。酢酸を減圧下で除去した。得られた厚い生成物を、結晶化のために約０℃の冷たい部屋に１日置いた。ＤＣＭを加え、該スラリーを攪拌し、濾過した。該濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、所望の生成物としてエチル ４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボキシレートを収集した（８０ｇ，４３４ｍｍｏｌ，収率５５．１％）。
MS (M+1) m/z:  185.1 (MH+). LC保持時間 0.51分 [A].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 - 6.22 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H).
【０１４３】
ステップ２
５０００ｍＬのｒｂフラスコにおいて、エチル ４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボキシレート（２００ｇ，１０８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０００ｍＬ）、メタノール（１０００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１３７ｇ，３２５８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、室温で３〜４時間攪拌した。該出発物質は消費された。該溶媒を５０℃で減圧下にて留去して、黄色の固形物を得た。該固形物を０℃においてＨＣｌ水溶液（４００ｍｌ）（１：１比）で酸性にし、室温で３０〜４０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水で洗浄した。次いで、これを減圧下で１〜２時間乾燥させた。該固形物を３００ｍＬのメタノール：ＤＣＭ（２：８）に入れ、室温で２０〜２５分間攪拌した。該混合物を濾過し、該固形物をメタノールで洗浄し、減圧下で１時間間乾燥させた。所望の生成物を黄色の固形物として４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸を得た（１５３ｇ，９５１ｍｍｏｌ，収率８８％）。
MS (M+1) m/z:  156.9 (MH+). LC保持時間 0.31分 [A].
1H NMR (400 MHz, 酸化ジュウテリウム) δ 6.00 - 5.34 (m, 1H), 4.75 (s, 7H) 
【０１４４】
ステップ３
ＰＯＣｌ３（２００ｍｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（１５ｇ，７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１２．３９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、乾燥チューブにおいて１１０℃で１時間攪拌した。該反応は１時間で完了した。ＰＯＣｌ３を減圧下で留去し、ＤＣＥで３回共蒸着させた。該粗中間体の酸クロリド化合物を２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。Ｄ３−メチルアミンＨＣｌ塩（２．７５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。該反応物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１３．６１ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を２回加えた。該氷浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。４５分後、反応は完了した。ＴＨＦを減圧下で留去した。該粗生成物をＤＣＭ中で懸濁し、次いでセライト上で蒸発させた。この固形物質を、３３０ｇのシリカゲルカラムに通してヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出した。該反応により、４，６−ジクロロ−Ｎ−［Ｄ３］−メチルピリダジン−３−カルボキサミドを生じた（６．１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ，収率７４．９％）。
MS (M+1) m/z:  209.1 (MH+). LC保持時間 0.64分 [B].
13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 161.7, 158.43 - 156.22 (m, 1C), 149.8, 139.8, 130.7, 26.5
【０１４５】
ステップ４
室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミドおよび３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（０．２０５ｇ，１．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．５９ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを５分かけて加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。該混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調整し、水（８０ｍＬ）でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、５０℃で減圧下において乾燥させて、沈殿した生成物である６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．２９７ｇ，０．９５０ｍｍｏｌ，収率６６．２％，中間体２）。
MS (M+1) m/z:  313.1 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A].
【０１４６】
中間体３
【化３０】
2021504443.tif 000034
ステップ１
０℃で窒素下においてジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロニコチン酸（２４．００ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の不均一な白色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ，１２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、二塩化オキサリル（１４ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を１２分かけて加えた。１５分後、氷水浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ，１２．９１ｍｍｏｌ）をまだ不均一な白色溶液に加えた。合計２．５時間後、該反応物は、＞９５％の所望生成物への変換を示した。さらに３０分後、該反応物を減圧中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、該溶液を減圧中で濃縮した。さらなる量のＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、該溶液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、次のステップに使用した。該試料をエタノールでクエンチした。検出された生成物は
【化３１】
2021504443.tif 000035
である。MS (M+1) m/z:  220.08 (MH+). LC保持時間 0.95分 [B]. 
【０１４７】
ステップ２
０℃で窒素下においてＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロニコチノイルクロリド（２６．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびメタン−ｄ３−アミン，ＨＣｌ塩（１１．４６ｇ，１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５．５ｍＬ，３７５ｍｍｏｌ）を注入した。２０分後、該氷水浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。反応液を終夜攪拌し、完了した。反応混合液を０．５ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。該層を分離し、該水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生成物を含む反応混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー（１．５ｋｇのシリカＧｏｌｄカラム）で精製した（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出）。生成物を６０％の酢酸エチルで収集した。２２．８３ｇのわずかに黄色の固形物を得て、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でトリチュレートし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすいで、４，６−ジクロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）ニコチンアミド（２１．９３ｇ，１０５ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z:  208.1 (MH+). LC保持時間 0.58分 [B]. 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.35 - 6.08 (m, 1H).
【０１４８】
実施例１
【化３２】
2021504443.tif 000036
ステップ１
ジオキサン（５ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の中間体２（０．１０２８ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ，６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド）、５−フルオロピリジン−２−アミン（０．０８４５ｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３４５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４８１ｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４８３ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で１時間マイクロ波照射した。完了した反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物を、ＩＳＣＯの４ｇカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｃｖ，０％；４０ｃｖ，０−５％）で溶出）。適当なフラクション（２−３％の溶離液）を収集し、減圧中で濃縮して、生成物である６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率２３．８５％）を淡黄色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z:  389.2 (MH+). LC保持時間 0.94分 [B]. 
【０１４９】
ステップ２
酢酸（０．３ｍＬ）中の反応物の６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０３１１ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えてスラリーを得た。３０％の過酸化水素（０．２ｍＬ，１．９５８ｍｍｏｌ）を加えて均一にした。１．５時間後、水（２ｍＬ）を該反応物に加え、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和重亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、自動分取ＨＰＬＣにかけた。適当なフラクションを収集し；ＮａＨＣＯ３（固形）を加え、該フラクションを乾燥しないように減圧中で濃縮した。反応混合液をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、生成物である６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．００４３５ｇ，１０．３５μｍｏｌ，収率１１．４８％）。
MS (M+1) m/z:  421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 11.92 (m, 1H), 10.54 - 10.32 (m, 1H), 9.67 - 9.32 (m, 1H), 9.26 - 9.05 (m, 1H), 8.87 - 8.58 (m, 1H), 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.88 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 1H).
【化３３】
2021504443.tif 000037
【０１５０】
下記の実施例化合物は、実施例１の生成物と同様の方法で製造した。
表１
【表２】
2021504443.tif 000038
2021504443.tif 000039
2021504443.tif 000040
2021504443.tif 000041
2021504443.tif 000042
2021504443.tif 000043
【０１５１】
実施例６９
【化３４】
2021504443.tif 000044
ステップ１
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，中間体２）、Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１５．８４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８６ｍｇ，６．３９μｍｏｌ）、キサントホス（７．４０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージした。該反応物を、予め加熱した１３０℃の加熱ブロックに２時間静置して、中間体スルフィド化合物（Ｍ＋Ｈ＝４４２）を得た。該溶媒を濃縮し、該物質をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に再度溶解した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（６．３３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（９８μｌ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（５０５ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１０分間攪拌した。該溶媒を留去して、６−（（５−（アセトアミドメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（３ｍｇ，５．７μｍｏｌ，収率８．９２％，純度９０％）。
MS (M+1) m/z:  421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 12.02 (m, 1H), 10.36 - 10.25 (m, 1H), 9.57 - 9.43 (m, 1H), 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.21 (br s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 3H).
【化３５】
2021504443.tif 000045
【０１５２】
下記の実施例は、実施例６９の生成物と同様の方法で製造した。
表２
【表３】
2021504443.tif 000046
2021504443.tif 000047
2021504443.tif 000048
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2021504443.tif 000053
【０１５３】
実施例１５９
【化３６】
2021504443.tif 000054
ステップ１
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．５８１ｍＬ，０．５８１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（０．０５ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド（０．０７３ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に素早く加えた。加え終えたら、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌおよびＭｅＯＨでクエンチし、減圧濃縮した。該生成物を、ＩＳＣＯを用いたシリカゲル上のクロマトグラフに付した（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，収率４０％）。
MS (M+1) m/z:  345.08 (MH+). LC保持時間 0.71分 [A]. 
【０１５４】
ステップ２
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０２５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（６．７９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６６４ｍｇ，０．７２５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．４２０ｍｇ，０．７２５μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０７１ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１３０℃の密封した管内で１時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、６−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４ｍｇ，１０．１７μｍｏｌ，収率１０．４％）。
MS (M+1) m/z:  394.08 (MH+). LC保持時間 0.64分 [A]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 - 9.36 (m, 1H), 9.31 - 9.08 (m, 1H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.37 - 8.07 (m, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 0.94 - 0.73 (m, 4H).
【化３７】
2021504443.tif 000055
【０１５５】
下記の実施例化合物は、実施例１５９の生成物と同様の方法で製造した。
表３
【表４】
2021504443.tif 000056
【０１５６】
実施例１６３
【化３８】
2021504443.tif 000057
ステップ１
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ，中間体２）、アセトアミド（４１．５ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７．７ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２２９ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下において１５０℃で１時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、続いて水（５５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加えた。該不溶性物質を濾過により回収し、ＩＳＣＯによりさらに精製して（２４ｇのシリカゲル、固形物ローディング、０−５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、所望の生成物である６−アセトアミド−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た（２１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率１９．５８％）。
MS (M+1) m/z:  336.1 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B]. 
【０１５７】
ステップ２
酢酸（１．５ｍｌ）中の６−アセトアミド−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（２１．６９ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、続いて３０％ 過酸化水素（０．１９２ｍＬ，１．８７８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌した。該出発物質スルフィド化合物は消費されたが、該スルホキシド化合物が主な生成物であった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物（２１．６９ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および３０％ 過酸化水素（０．１９２ｍＬ，１．８７８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で１時間加熱した。該生成物を過剰に酸化させて、Ｎ−オキシド化合物を生成させた。該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣにより白色の固形物として単離した生成物２−（（６−アセトアミド−３−（トリジュウテロメチルカルバモイル）ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−（メチルスルホニル）ピリジン １−オキシド化合物を得た（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率５０．０％）。
MS (M+1) m/z:  384.08 (MH+). LC保持時間 0.59分 [A]. 
【０１５８】
ステップ３
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の２−（（６−アセトアミド−３−（トリジュウテロメチルカルバモイル）ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−（メチルスルホニル）ピリジン １−オキシド化合物（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４．９８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、続いてシクロヘキセン（０．１０１ｍＬ，１．００２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、密封した管内で８０℃に１６時間加熱した。該固形層を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＩＳＣＯにかけて（１２ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０−５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、所望の生成物である６−アセトアミド−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た（２．７ｍｇ，７．１３μｍｏｌ，収率２２．７８％）。
MS (M+1) m/z:  368.08 (MH+). LC保持時間 0.57分 [A]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.06 (m, 1H), 11.19 - 11.02 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.26 - 9.12 (m, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (s, 3H).
【化３９】
2021504443.tif 000058
【０１５９】
下記の実施例化合物は、実施例１６３の生成物と同様の方法で製造した。
表４
【表５】
2021504443.tif 000059
【０１６０】
実施例１６６
【化４０】
2021504443.tif 000060
ステップ１
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ，中間体２）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６８．３ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）、および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（９１ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管内で１００℃に３６時間加熱した。該混合物を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）で希釈し、３つに分け、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、１．５Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３５ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるＮ−トリジュウテロメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た（４９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，収率４１．０％）。
【０１６１】
ステップ２
室温で酢酸（３ｍＬ）中のＮ−トリジュウテロメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（５４．１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．２２７ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。該混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ４５ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、２つに分け、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、１Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ１０〜１１まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるＮ−トリジュウテロメチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た（２８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率５２．１％）。
MS (M+1) m/z:  406.1 (MH+). LC保持時間 0.56分 [A]. 
【化４１】
2021504443.tif 000061
【０１６２】
下記の実施例化合物は、実施例１６６の生成物と同様の方法で製造した。
表５
【表６】
2021504443.tif 000062
【０１６３】
実施例１６９
【化４２】
2021504443.tif 000063
ステップ１
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，中間体２）、５−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３１．４ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３．８７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．９８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、１３０℃で３時間攪拌した。冷ました後、該固形物を濾過により収集し、そのまま次の反応に使用した。
MS (M+1) m/z:  428.35 (MH+). LC保持時間 0.90分 [C]. 
【０１６４】
ステップ２
６−（（５−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭと混合し、プロパン−２−オン（１．７６６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．４８μｌ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。生じた残渣を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（３．０１ｍｇ，９．１２μｍｏｌ）、次いで過酸化水素（０．１５５ｍＬ，１．５２０ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム（９６１ｍｇ，１．５２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である６−（（５−（２−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを生成した（３．８ｍｇ，７．５μｍｏｌ，収率２４．６６％）。
MS (M+1) m/z:  502 (MH+). LC保持時間 1.3分 [QC-ACN-AA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.23 - 9.06 (m, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 0.93 - 0.76 (m, 6H).
【化４３】
2021504443.tif 000064
【０１６５】
下記の実施例化合物は、実施例１６９の生成物と同様の方法で製造した。
表６
【表７】
2021504443.tif 000065
【０１６６】
実施例１７１
【化４４】
2021504443.tif 000066
ステップ１
０．０５４Ｍの無水酢酸／ＴＨＦ（６．３０ｍＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）中の６−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０６２７ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，実施例１３）およびＤＭＡＰ（０．０１８３ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の不均一溶液を、密封した管内で８０℃に加熱した。反応液を２日間攪拌した。該反応物を室温に冷ました。無水酢酸（０．０２０ｍＬ，０．２１２ｍｍｏｌ，１．５６当量）を加え、再度加熱した。反応液をさらに1日攪拌し、出発物質は消費された。該反応物を室温に冷まし、ＤＭＡＰおよびＥｔＯＨを加えた。さらに１日再度加熱し、該反応物を室温に冷ました。該反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカゲル（〜０．４ｇ）を該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯの２４ｇカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−５％ ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出）。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を含む残渣を得た。この残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、減圧下で終夜乾燥させて、２−（６−（（６−（（メチル−ｄ３）カルバモイル）−５−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル アセテートを白色の固形物として得た（０．０１０２５ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率１４．２３％）。
MS (M+1) m/z:  503.2 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.04 (m, 1H), 10.40 - 10.29 (m, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.23 - 9.08 (m, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 6H).
【０１６７】
実施例１７２
【化４５】
2021504443.tif 000067
ステップ１
室温でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の６−（（５−ホルミルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．２８ｍＬ，２．１１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を４５℃で１６時間加熱した。室温に冷まし、該反応物を水（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。生じた混合物を固形Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＩＳＣＯ（４０ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０−５％ メタノール／ジクロロメタン）により白色の固形物として単離した所望生成物６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，収率３４．３％）。
MS (M+1) m/z:  421.08 (MH+). LC保持時間 0.74分 [B].
【０１６８】
ステップ２
室温で酢酸（４ｍＬ）中の６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（４６．１ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで３０％ 過酸化水素（０．３４３ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ４５ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＩＳＣＯ（２４ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により白色の固形物として単離した所望生成物６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，収率３９.１％）。
MS (M+1) m/z:  453.08 (MH+). LC保持時間 0.63分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 10.72 - 10.61 (m, 1H), 9.66 - 9.54 (m, 1H), 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.79 - 8.64 (m, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 6.81 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 3H).
【０１６９】
実施例１７３
【化４６】
2021504443.tif 000068
ステップ１
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，中間体２）、６−メチルピラジン−２−アミン（３１．４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．３２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５９ｍｇ，７．１９μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、次いで１３０℃で３時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５ｍＬ）と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。前記残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）と混合した。オキソン（１７７ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、次いでＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。該反応によりＮ−（メチル−ｄ３）−６−（（６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（３．４ｍｇ，７．７４μｍｏｌ，収率８％）。
MS (M+1) m/z:  418.1 (MH+). LC保持時間 0.95分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 12.00 (m, 1H), 10.74 - 10.47 (m, 1H), 9.68 - 9.55 (m, 1H), 9.27 - 9.10 (m, 1H), 8.77 - 8.61 (m, 2H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 3H).
【０１７０】
実施例１７４
【化４７】
2021504443.tif 000069
ステップ１
６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．５３０４ｇ，１．６９６ｍｍｏｌ，中間体２）、および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．１０６８ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）を１４５℃で融解した。蒸気は８８℃まで見られた。１．５時間後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（４０ｍＬ）を加えた。層の分離後、有機層を１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４溶液（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ １２０ｇのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％，ｃｖ２；０−５％，ｃｖ１２）で溶出）。適当なフラクション（１．６−２．２％）を収集し、減圧中で濃縮して、６−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（０．７２１５ｇ，１．６２７ｍｍｏｌ，収率９６％）。
MS (M+1) m/z:  444.2 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
【０１７１】
ステップ２
窒素下において０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．７２１５ｇ，１．６２７ｍｍｏｌ）の均一な黄色溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、該氷水浴を取り外し、該反応物を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および１．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４溶液（２５ｍＬ）で希釈した。層の分離後、該水層をＤＣＭで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した（０．６８ｇ）。ＴＨＦを加え、次いで不均一な溶液を濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ １２０ｇのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−７５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（０．２５３４ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ，収率５３．１％）。
MS (M+1) m/z:  294.0 (MH+). LC保持時間 0.60分 [A].
【０１７２】
ステップ３
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０４２ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の不均一な溶液に、ピリジン（０．０５ｍＬ，０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ＤＣＭ中の２，２−ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド溶液（０．１７Ｍ，１．０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えて均一とした。１時間後、該反応物に、さらなる量のＤＣＭ中の２，２−ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１７Ｍ，１．０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。数時間攪拌し続け、次いでさらなる量のＤＣＭ中の２，２−ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１７Ｍ，１．０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌し続けた。さらなる量のＤＣＭ中の２，２−ジクロロシクロプロパンカルボニル（０．４７Ｍ，０．６１ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、変換後、〜５０％であることが測定された。該反応管を５０℃で加熱し、さらに変換しなかった。該反応物を室温に冷まし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で順次さらに洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ １２ｇのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、不純物を含む所望生成物を得て（〜５０％の純度，５２．８ｍｇ）、後の反応にそのまま使用した。
【０１７３】
ステップ４
酢酸（１．５ｍＬ）中の６−（２，２−ジクロロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０５２８ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０５６１ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、続いて３０％ 過酸化水素（０．４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、水（２５ｍＬ）を加え、該反応物を氷水浴内に浸した。Ｎａ２ＣＯ３（固形）を、ｐＨがリトマス紙により塩基性となるまで加えた。これをＤＣＭで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、ＩＳＣＯ １２ｇのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出（０％，ｃｖ２；０−１０％，ｃｖ２０））。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮し、デシケーターオーブン内にて５０℃で乾燥させて、６−（２，２−ジクロロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．００６９１ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率１２．２％）。
MS (M+1) m/z:  462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 12.08 (m, 1H), 11.91 - 11.77 (m, 1H), 9.59 - 9.46 (m, 1H), 9.35 - 9.20 (m, 1H), 8.75 - 8.52 (m, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H).
【０１７４】
実施例１７５および１７６
【化４８】
2021504443.tif 000070
ステップ１および２
上記に示される手順に従って、実施例１７４を製造した。
【０１７５】
ステップ３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（９７ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７６ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２０５ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ，１．１５７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。所望生成物が検出されたが、出発物質の大半が残った。該混合物を６０℃で終夜加熱し続けたが、変化が見られなかった。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該生成物である（±）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミドをベージュ色の固形物として単離した（２３．６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，収率１６．６２％）。MS (M+1) m/z:  430.2 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A]. 該出発物質である６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，収率６１．９％）がベージュ色の固形物として一部回収された。
【０１７６】
ステップ４
室温で酢酸（４ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミド（２３．６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（２２．６６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．１６８ｍＬ，１．６４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（４ｘ３０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題化合物であるＮ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率３９．４％）を、ＩＳＣＯ（２４ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０−５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z:  462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
上記で得られたラセミ体試料（１０ｍｇ）をキラル分離に付して、Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミド（４．５２ｍｇ，９．３１μｍｏｌ，収率８６％）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 11.73 - 11.63 (m, 1H), 9.53 - 9.47 (m, 1H), 9.32 - 9.20 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H)、およびＮ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミド（４．３６ｍｇ，８．９８μｍｏｌ，収率８３％）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 12.08 (m, 1H), 11.73 - 11.58 (m, 1H), 9.57 - 9.44 (m, 1H), 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)を白色の固形物として得た。２種類のエナンチオマーの絶対立体化学は無作為に割り当てた。
【０１７７】
実施例１７７
【化４９】
2021504443.tif 000071
ステップ１
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−トリジュウテロメチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド（８７ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５．９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１．６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８１ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下において１４５℃で１時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣に、水（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えた。不溶性物質を吸引濾過により収集し、ＩＳＣＯによりさらに精製して（４０ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物である６−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドをベージュ色の固形物として得た（５７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，収率２８．９％）。
MS (M+1) m/z:  412.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [A].
【０１７８】
ステップ２
室温で酢酸（２０ｍＬ）中の６−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（５７．１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．４２５ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。該出発物質が全てスルホキシド化合物に変換したが、所望のスルホン化合物ではなかった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物（５７．１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）および３０％ 過酸化水素（０．２１３ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該不均一な混合物を室温でさらに１時間攪拌した。該混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該生成物である６−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率２５．３％）を、ＩＳＣＯ（２４ｇのシリカゲル，固形物ローディング，０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z:  428.2 (MH+). LC保持時間 0.7分 [A].
【０１７９】
ステップ３
室温で酢酸（３ｍｌ）中の６−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（１４．４７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．１０８ｍＬ，１．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１．５時間攪拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物である６−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５．８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率３６．２％）を得た。
MS (M+1) m/z:  444.0 (MH+). LC保持時間 1.39分 [QC-ACN-TFA-XB]. 
【０１８０】
実施例１７８
【化５０】
2021504443.tif 000072
ステップ１
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド（１１４ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（８６ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．３５９ｍＬ，１．３５９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調整し、水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、該沈殿生成物である６−クロロ−４−（（６−フルオロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１４５ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ，収率８１％）。
MS (M+1) m/z:  331.25 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 - 12.53 (m, 1H), 9.62 - 9.42 (m, 1H), 9.04 - 8.85 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 1H).
【０１８１】
ステップ２
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（６−フルオロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（１６．７５ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．８７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２３ｍｇ，６．８０μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５９．１ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、続いて１３０℃で３時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５ｍｌ）と混合し、濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を次のステップに使用した。残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物（８．９７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。過酸化水素（２７８μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム（４３０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、該生成物である６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（６−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率１５．８５％）。
MS (M+1) m/z:  449.9 (MH+). LC保持時間 1.11分 [QC-ACN-TFA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 - 10.68 (m, 1H), 9.48 - 9.34 (m, 1H), 9.32 - 9.15 (m, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.39 (br s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 6H).
【化５１】
2021504443.tif 000073
【０１８２】
下記の実施例化合物は、実施例１７８の生成物と同様の方法で製造した。
表７
【表８】
2021504443.tif 000074
【０１８３】
実施例１８３
【化５２】
2021504443.tif 000075
ステップ１
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド（１４４ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（１０６ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．７１８ｍＬ，１．７１８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調整し、水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（６−メチル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１６０ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，収率７１．２％）。
MS (M+1) m/z:  327.3 (MH+). LC保持時間 1.27分 [C]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 - 12.25 (m, 1H), 9.49 - 9.36 (m, 1H), 9.29 - 9.14 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 6H)
【０１８４】
ステップ２
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（６−メチル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリダジン−３−アミン（１７．２３ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．９７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．３０ｍｇ，６．８８μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５９．８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、次いで１３０℃で３時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５ｍｌ）と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。生じた残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（９．０８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）と混合した。過酸化水素（２８１μｌ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム（４３５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、該生成物である６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（６−メチル−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４．２ｍｇ，９．１０μｍｏｌ，収率９．９２％）。
MS (M+1) m/z:  447.8 (MH+). LC保持時間 1.01分 [QC-ACN-TFA-XB].
【化５３】
2021504443.tif 000076
【０１８５】
下記の実施例化合物は、実施例１８３の生成物と同様の方法で製造した。
表８
【表９】
2021504443.tif 000077
2021504443.tif 000078
【０１８６】
実施例１９９
【化５４】
2021504443.tif 000079
ステップ１
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミド（４９１ｍｇ，２．３５０ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（５．８７ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、水を加えた（２０ｍＬ）。該混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、該生成物である６−クロロ−４−（（６−メトキシ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，収率７４．５％）。該生成物をそのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z:  343.3 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C]. 
【０１８７】
ステップ２
ジオキサン（０．７ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（６−メトキシ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、プロピオンアミド（１１．１９ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．８６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０１ｍｇ，７．６６μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６６．５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、次いで１３０℃で３時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５ｍＬ）と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物（１０．１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。過酸化水素（３１３μｌ，３．０６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム（４８４ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を加え、これを１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（（６−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−６−プロピオンアミドピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１３．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率３０．９５％）。
MS (M+1) m/z:  412.4 (M+H+). LC保持時間 1.26分 [QC-ACN-TFA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 - 11.98 (m, 1H), 11.23 - 11.02 (m, 1H), 9.44 - 9.29 (m, 1H), 9.24 - 9.12 (m, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.44 (q, 2H), 1.08 (s, 3H).
【化５５】
2021504443.tif 000080
【０１８８】
下記の実施例化合物は、実施例１９９の生成物と同様の方法で製造した。
表９
【表１０】
2021504443.tif 000081
【０１８９】
実施例２０７
【化５６】
2021504443.tif 000082
ステップ１
室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド（２０９ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）および６−シクロプロピル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（２．４９６ｍＬ，２．４９６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調整し、水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。吸引濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である６−クロロ−４−（（６−シクロプロピル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを薄い固形物として得た（２６０ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ，収率７３．８％）。MS (M+1) m/z:  353.4 (MH+). LC保持時間 1.40分 [C]. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.22 (m, 1H), 9.44 - 9.31 (m, 1H), 9.16 - 9.00 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
【０１９０】
ステップ２
ジオキサン（０．７ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（６−シクロプロピル−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、２−（６−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（６３．５ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４．６０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．４６ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、続いて１３０℃で３時間攪拌した。生じた混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５ｍＬ）と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、該残渣を次のステップで使用した。生じた残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（２８．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（２８９μｌ，２．８３ｍｍｏｌ）と混合した。室温で１時間後、チオ硫酸ナトリウム（６７２ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、該生成物である４−（（６−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（８．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率５．４２％）。
MS (M+1) m/z:  535.4 (M+H+). LC保持時間 1.65分 [QC-ACN-AA-XB]. 
【化５７】
2021504443.tif 000083
【０１９１】
下記の実施例化合物は、実施例２０７の生成物と同様の方法で製造した。
表１０
【表１１】
2021504443.tif 000084
【０１９２】
実施例２０９
【化５８】
2021504443.tif 000085
ステップ１
１ドラムのバイアル内の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．４０ｍｇ，８．０９μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（９．３６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．１００２ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリダジン−３−アミン（０．０８１ｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．４０４ｍＬ，０．８０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／Ｎ２サイクルで３回処理した。反応混合液を８０℃で３時間加熱し、次いで水で希釈し、濾過した。該固形物を水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、粗生成物６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．１１９ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，収率９２％）。該粗生成物の１４ｍｇを分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物である６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（８．５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率６．４０％）。
MS (M+1) m/z:  399.3 (MH+). LC保持時間 1.487分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H).
【０１９３】
ステップ２
室温で酢酸（１５ｍＬ）中の６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．１ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．１５９ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．７６９ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。該反応物に、０．８ｍＬの３０％ Ｈ２Ｏ２を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。水層をＤＣＭで３回抽出し、該有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた固形物を１４ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解し、続いてタングステン酸ナトリウム二水和物（０．１２４ｇ）および０．８ｍＬの３０％ 過酸化水素を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して、該生成物である６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（８．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率７．９６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 11.97 (m, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 1H), 9.13 - 9.02 (m, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 3H).
この反応はまた、副生成物の６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを生じた（６．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率６．３５％）。
MS (M+1) m/z:  415.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [QC-ACN-TFA-XB].
【０１９４】
実施例２１０
【化５９】
2021504443.tif 000086
ステップ１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトシル酸（０．０９１ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０９９ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８４ｇ，１．８９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で８時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物のＮ−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（０．１２６８ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，収率１０７％）。粗生成物の一部（２３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１２．４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率９．８５％）。
MS (M+1) m/z:  371.2 (MH+). LC保持時間 1.377分 [QC-ACN-AA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 - 11.86 (m, 1H), 9.89 - 9.72 (m, 1H), 9.21 - 9.00 (m, 2H), 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.33 - 6.17 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 3H).
【０１９５】
ステップ２
室温で酢酸（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．１１５８ｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．１２９ｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．９５８ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム（５％）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，収率４４．１％）。
MS (M+1) m/z:  402.9 (MH+). LC保持時間 0.817分 [QC-ACN-TFA-XB]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.12 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8 Hz, 3H).
【０１９６】
実施例２１１
【化６０】
2021504443.tif 000087
ステップ１
１−プロパンホスホン酸無水物（０．６９８ｍＬ，１．１９６ｍｍｏｌ）を、室温で６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸（０．２３６５ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２２ｍＬ，１．５９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、エタンアミン塩酸塩（０．３３８３ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，１２ｇのカラム）で精製し、０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望の生成物である６−クロロ−Ｎ−エチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１０２ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，収率３９．６％）。
MS (M+1) m/z:  324.0 (MH+). LC保持時間 0.97分 [A]. 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.59 - 12.44 (m, 1H), 9.33 - 9.27 (m, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 3H).
【０１９７】
ステップ２
１ドラムのバイアル内の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２６２ｍｇ，２．４７１μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２．８６ｍｇ，４．９４μｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−エチル−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０３２０ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（０．０１８２ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．１２４ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／Ｎ２サイクルで３回処理した。反応混合液を８０℃で３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物であるＮ−エチル−６−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４１．３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率９５％）。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
MS (M-1) m/z:  438.4 (MH+). LC保持時間 0.89分 [E]. 
【０１９８】
ステップ３
室温で酢酸（３ｍＬ）中のＮ−エチル−６−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０４１２ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０３９ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．２８７ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。０．３ｍＬの３０％ Ｈ２Ｏ２を加え、該反応物をさらに１時間攪拌した。これを３回以上繰り返した。反応混合液を氷水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。水層をＤＣＭで３回抽出した。該ＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウム（５％）で1回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるＮ−エチル−６−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１２．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率２７．８％）。
MS (M+1) m/z:  472.1 (MH+). LC保持時間 1.299分 [QC-ACN-AA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 11.97 (m, 1H), 10.33 - 10.17 (m, 1H), 9.53 - 9.37 (m, 1H), 9.30 - 9.08 (m, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
【化６１】
2021504443.tif 000088
【０１９９】
下記の実施例化合物は、実施例２１１の生成物と同様の方法で製造した。
表１１
【表１２】
2021504443.tif 000089
【０２００】
実施例２１３
【化６２】
2021504443.tif 000090
ステップ１
１−プロパンホスホン酸無水物（０．４１６ｍＬ，０．７１２ｍｍｏｌ）を、室温で６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸（０．１４０８ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．９４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。該固形物をガム状の褐色固形物として収集した。該物質の残り（濾液）を合わせて、濃縮し、ＮＨ４ＯＨで終夜処理した。該ガム状の褐色固形物を１ｍＬのＤＭＳＯ中に懸濁し、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加えた。該懸濁液を勢いよく攪拌した。１時間後、該混合物は、第一級アミド化合物への完全な変換を示した。これらの全てを合わせて、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物である６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（９７．４ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ，収率６９．４％）を次のステップにそのまま使用した。
MS (M+1) m/z:  296.1 (MH+). LC保持時間 0.86分 [E]. 
【０２０１】
ステップ２
１ドラムのバイアル内の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．５４ｍｇ，８．２３μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（９．５３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０９７４ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリダジン−３−アミン（０．０８２ｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．４１２ｍＬ，０．８２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／Ｎ２サイクルで３回処理した。反応混合液を８０℃で３時間加熱した。加熱中、該反応混合物は清澄な溶液となった。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。
MS (M+1) m/z:  385.2 (MH+). LC保持時間 0.76分 [E]. 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.09 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.55 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
【０２０２】
ステップ３
室温で酢酸（３ｍＬ）中の６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０３２９ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０３５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて３０％ 過酸化水素（０．２６２ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２０分間攪拌し、懸濁液を観察した。反応液を室温で３時間攪拌した。該反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にした。水層をＤＣＭで３回抽出した。該ＤＣＭ層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望生成物である６−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２．６ｍｇ，６．２４μｍｏｌ，収率７．３０％）。
MS (M+1) m/z:  417.3 (MH+). LC保持時間 0.907分 [QC-ACN-TFA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 - 12.14 (m, 1H), 10.54 - 10.39 (m, 1H), 9.33 - 9.17 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 3H).
【化６３】
2021504443.tif 000091
【０２０３】
下記の実施例化合物は、実施例２１３の生成物と同様の方法で製造した。
表１２
【表１３】
2021504443.tif 000092
【０２０４】
実施例２１５
【化６４】
2021504443.tif 000093
ステップ１
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）ニコチンアミド（３０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（２２．２４ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．３６０ｍＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、水を加えた（２０ｍＬ）。該混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、これらを合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、そのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z:  312.2 (MH+). LC保持時間 1.06分 [C]. 
【０２０５】
ステップ２
密封したバイアル内のジオキサン（１０ｍｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（２．００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（０．１３ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（０．１０４ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４６ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５２ｇ，１．０８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０７２ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１５０℃に１時間処理した。該反応が完了したら、該反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）および水（４５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、 濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物（ＴＨＦに易溶性）を、ＩＳＣＯ ４０ｇのカラム（固形物ローディング）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％，１ｃｖ；０−５％，２０ｃｖ；５−１０％，８ｃｖ）で溶出）。適当なフラクション（５．０−７．５％溶離液）を収集し、減圧中で濃縮して、６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドを淡黄色の固形物として得た（０．０３６７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，収率２２．９７％）。
MS (M+1) m/z:  388.1 (MH+). LC保持時間 0.70分 [F]. 
【０２０６】
ステップ３
６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（０．０３６７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）に、酢酸（３ｍＬ）を加えて、不均一な溶液を得た。該溶液を少し温め、均一にした。室温に冷まし、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０４１１ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて５０％ 過酸化水素（０．２ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１分以内に該溶液は不均一となった。０．５時間後、該出発物質は消費された。反応混合液をさらに１時間攪拌して、完全に酸化させた。水（２５ｍＬ）を該反応物に加え、続いて、ｐＨがリトマス紙により塩基性を示すまで炭酸ナトリウムを加えた。該混合物をＤＣＭで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ ２４ｇのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（固形ローディング）で精製した（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％，１ｃｖ；０−５％，１５ｃｖ；５％，５ｃｖ）で溶出）。適当なフラクション（４．５〜５．０％）を収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＭｅＯＨを加え、トリチュレートした物質をＭｅＯＨで洗浄し、デシケーターオーブン内において５５℃で乾燥させて、６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドを得た（０．０１２ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３０．３％）。
MS (M+1) m/z:  420.1 (MH+). LC保持時間 0.59分 [B]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 - 11.47 (m, 1H), 10.02 - 9.85 (m, 1H), 8.89 - 8.78 (m, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H).
【化６５】
2021504443.tif 000094
【０２０７】
下記の実施例化合物は、実施例２１５の製造と同様の方法で製造した。
表１３
【表１４】
2021504443.tif 000095
2021504443.tif 000096
【０２０８】
実施例２３４
【化６６】
2021504443.tif 000097
ステップ１
製造３，実施例１のステップ１からの手順に従う
【０２０９】
ステップ２
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（２５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、５−フェニルピリジン−２−アミン（１７．７４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３４ｍｇ，８．０２μｍｏｌ）、キサントホス（９．２８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、該反応物を、予め加熱した１３０℃の加熱ブロック内に２時間静置して、Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（M+H＝４４６）を得た。該溶液をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、フィルターに通した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（７．９３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、３０％ 過酸化水素（１６４μｌ，１．６０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。該混合物に、０℃でチオ硫酸ナトリウム（２５４ｍｇ，１．６０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。該固形物を濾過して除去し、該溶媒を減圧中で留去して、不純物を含む所望生成物を得た。反応混合液をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドを得た（３．５ｍｇ，７．３３μｍｏｌ，収率９．１４％）。
MS (M+1) m/z:  478.2 (MH+). LC保持時間 1.72分 [QC-ACN-AA-XB]. 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.93 (m, 1H), 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 3H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H).
【化６７】
2021504443.tif 000098
【０２１０】
下記の実施例化合物は、実施例２３４の生成物と同様の方法で製造した。
表１４
【表１５】
2021504443.tif 000099
【０２１１】
実施例２４５
【化６８】
2021504443.tif 000100
ステップ１
４−メトキシベンジルアミン（４．９５ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２．３７０ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（１．３２１ｇ，２２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中で合わせて、１２０℃に６時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩基性緩衝溶液（１．５Ｍ Ｋ３ＰＯ４）、水、飽和塩化アンモニウム溶液、および食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該生成物の６−（（４−メトキシベンジル）アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを、０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（２．７８ｇ，収率８９％）。
MS (M+1) m/z:  414.3 (MH+). LC保持時間 0.75分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.11 - 12.04 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H).
【０２１２】
ステップ２
タングステン酸ナトリウム二水和物（０．８３１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を、室温で過酸化水素（水中で３０％溶液，５．１４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）および６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１．０４１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。室温で１時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。該酢酸エチル層を合わせて、１．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４溶液で２回洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５％溶液）で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該生成物の６−（（４−メトキシベンジル）アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを、０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出した自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．６６ｇ，５９％）。MS (M+1) m/z:  446.1 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D]. 
【０２１３】
ステップ３
ＴＦＡ（４ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）、６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．４８８１ｇ，１．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。該溶媒を真空により留去した。該祖生成物に、酢酸エチルを加え、有機層を１．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４および水で洗浄した。該酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。該濾過ケーキをＤＣＭで洗浄して、生成物の喪失を最小にした。該溶媒を減圧中で留去し、該生成物を、自動クロマトグラフィーにより精製して（０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル、１００％で保持し、次いで０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールに変換して溶出）、該生成物の６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た（０．１４ｇ，収率４０％）。MS (M+1) m/z:  326.3 (MH+). LC保持時間 0.50分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.74 - 12.63 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H).
【０２１４】
ステップ４
ジオキサン（０．３ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロピリダジン（１０．４９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４０７ｍｇ，１．５３７μｍｏｌ）、６−アミノ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７７８ｍｇ，３．０７μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０．０１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／Ｎ２充填サイクルで３回脱気し、次いで１１０℃で１６時間加熱した。該反応物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、該生成物の６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジニル−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（３．８ｍｇ，収率２６％）。MS (M+1) m/z:  460.3 (MH+). LC保持時間 1.17分 [E]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
【０２１５】
実施例２４６
６−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2021504443.tif 000101
実施例２４５の製造は、３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物を得た（４.５ｍｇ，収率３６％）。MS (M+1) m/z:  470.0 (MH+). LC保持時間 1.21分 [E].
【０２１６】
実施例２４７
６−（（６−イソプロピルピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2021504443.tif 000102
実施例２４５の製造は、３−クロロ−６−イソプロピルピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物を得た（１６．７ｍｇ，収率５４％）。
MS (M+1) m/z:  446.3 (MH+). LC保持時間 1.05分 [E].  
【０２１７】
実施例２４８
６−（（６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2021504443.tif 000103
ステップ１：６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒド
【化７２】
2021504443.tif 000104
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．８９ｍＬ，５．８９ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル ６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（０．５０８３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．５ｍｌ）溶液に加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。該反応物を、水（５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５．８９ｍＬ）を加えることにより０℃でクエンチした。反応混合液を室温まで温め、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えた。粗生成物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜８０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用した自動フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題生成物を得た（０．２２ｇ，５２％）。HPLC保持時間: 0.82分 [B]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H).
【０２１８】
ステップ２：３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリダジン
【化７３】
2021504443.tif 000105
ＤＡＳＴ（０．１４７ｍＬ，１．１１５ｍｍｏｌ）を、０℃で６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒド（０．１０６ｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を１６時間攪拌し、室温まで温めた。該反応物を０℃まで再度冷却し、水でクエンチした。該反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。該ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、そのまま使用した（０.１２ｇ，３６％）。
MS (M+1) m/z:  165.1 (MH+). LC保持時間 0.62分 [D].  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.10 - 6.78 (t, J=54.34Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.89 (s, 2F).
【０２１９】
ステップ３
実施例２４５の製造は、３−クロロ−（６−ジフルオロメチル）ピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の６−（（６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５．７ｍｇ，収率１２％）。MS (M+1) m/z:  454.2 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.50 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H),6.88 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -113.93 (s, 2F).
【０２２０】
実施例２４９
６−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2021504443.tif 000106
ステップ１：２−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
【化７５】
2021504443.tif 000107
トルエン（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７６６ｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．２４４５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、および６−クロロニコチンアルデヒド（０．３１７４ｇ，２．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、続いて水で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。該生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）により精製した（０．２６ｇ，６２％）。
MS (M+1) m/z:  185.9 (MH+). LC保持時間 0.70分 [D].  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H).
【０２２１】
ステップ２
実施例２４５の製造は、２−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の６−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４．７ｍｇ，収率３１％）。MS (M+1) m/z:  475.2 (MH+). LC保持時間 1.15分 [E].
【０２２２】
実施例２５０
Ｎ−（メチル−ｄ３）−６−（（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2021504443.tif 000108
ステップ１：２−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
【化７７】
2021504443.tif 000109
実施例２４９のステップ１の製造は、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタン−１−オンを出発物質として用いて行い、表題生成物の２−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンを得た（０．１２５ｇ，４５％）。MS (M+1) m/z:  200.0 (MH+). LC保持時間 0.79分 [D].  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
【０２２３】
ステップ２
実施例２４５の製造は、２−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物のＮ−（メチル−ｄ３）−６−（（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４．４ｍｇ，収率２７％）。MS (M+1) m/z:  489.2 (MH+). LC保持時間 1.29分 [E].  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 12.01 (m, 1H), 10.39 - 10.27 (m, 1H), 9.52 - 9.44 (m, 1H), 9.16 - 9.07 (m, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
【０２２４】
実施例２５１
Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2021504443.tif 000110
ステップ１：Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2021504443.tif 000111
ジオキサン（２ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（６．２７ｍｇ，１０．８４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．１４ｍｇ，４．５２μｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（５６．５ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−アミン（２５．８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（水中で２Ｍ，０．２２６ｍＬ，０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／Ｎ２重点サイクルを用いて３回脱気し、次いで１１０℃に１．５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより（０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出）、所望生成物を得た（３９．３ｍｇ，収率５９％）。MS (M+1) m/z:  372.1 (MH+). LC保持時間 0.69分 [D].
【０２２５】
ステップ２
タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０３５ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、室温でＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の過酸化水素（水中で３０％溶液，０．３２５ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０３９４ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で６時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にし、ＤＣＭで３回抽出した。該ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５％溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物を得た（１１ｍｇ，収率２４％）。MS (M+1) m/z:  404.2 (MH+). LC保持時間 0.80分 [D].  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.55 - 10.44 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.84 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H)(3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
【０２２６】
中間体４および５のキラルアミド合成：
（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミドおよび（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド
【化８０】
2021504443.tif 000112
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート／ＰＰｈ３／ＴＨＦ；
ｂ）キラルＳＦＣ分離
ｃ）ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；
ｄ）シュウ酸クロリド（終夜）；ＮＨ３／ＭｅＯＨ
【０２２７】
ステップ１：ナフタレン−２−イルメチル スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキシレート
【化８１】
2021504443.tif 000113
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．４０７ｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）を、０℃でスピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（０．１６５０ｇ，１．４７２ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ−ＢＢ）、ナフタレン−２−イルメタノール（０．２７９ｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．４６３ｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。加え終えたら、該反応物を室温まで温め、１４時間攪拌した。該反応物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを加えた。該揮発性有機溶媒を減圧中で蒸発させ、得られたシリカゲルをプレカラムに載せた。該生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０〜５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）（２７４ｍｇ，収率７４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).  HPLC保持時間 (方法A): tR = 3.69分.
【０２２８】
ステップ２（ｐｋ１）および（ｐｋ２）
【化８２】
2021504443.tif 000114
０．４０３ｇのステップ１化合物は、上記に記載のキラルＳＦＣにより分離した。単離された２つの異性体を溶出時に「ｐｋ１」および「ｐｋ２」と名付けた。ｐｋ１表題化合物を０．１９１７ｇ（収率４７％）とｐｋ２表題化合物を０.１７２８ｇ（収率４３％）得た。立体化学的な割当は、対応するカルボン酸化合物の文献の値との比較に基づく（下記を参照）。
【０２２９】
ナフタレン−２−イルメチル （Ｓ）−スピロ［２.２］ペンタン−１−カルボキシレート，ｐｋ１：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 - 7.82 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 5.31 (q, J=12.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.43 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.07 - 0.88 (m, 4H).SFC保持時間: tR = 2.21分. 旋光度(OR): 72.90 (20℃). 
【０２３０】
ナフタレン−２−イルメチル （Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキシレート，ｐｋ２：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.83 (m, 4H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 5.31 (q, J=12.4 Hz, 2H), 2.07 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.43 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.07 - 0.87 (m, 4H).SFC保持時間: tR = 3.17分.  OR: -76.09 (20℃).
【０２３１】
ステップ３Ｓ：（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸
【化８３】
2021504443.tif 000115
ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０６６ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−イルメチル（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキシレート（０．１７５１ｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。該揮発性有機物を減圧下で留去し、残渣に水を加えた。該水溶液をＤＣＭで４回洗浄し（捨てた）、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）で酸性にした。水層からの粗生成物をＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の表題化合物を得た（６２．７ｍｇ，収率８１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.99 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.48 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 4H).OR: 188.25 (20℃).
【０２３２】
ステップ３Ｒ：（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸
【化８４】
2021504443.tif 000116
表題生成物をｐｋ２からのステップ３Ｓと同一の方法で製造して、表題化合物の（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸を得た（６０．０ｍｇ，収率８３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.99 (dd, J=7.6, 4.1 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 4H).OR: -187.72 (20℃).  文献OR [σ]D25 = -113.3°〜-172.7°(光学純度に応じる)(K. B. Wiberg, C. Osterle, J. Org. Chem, 64, 7763-7767 (1999).
【０２３３】
ステップ４Ｓ：（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド
【化８５】
2021504443.tif 000117
シュウ酸クロリド（０．０５４ｍＬ，０．６１２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（０．０５７２ｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を１６時間攪拌し、次いで揮発性有機物を減圧下で留去した。該粗酸クロリド化合物に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、次いでアンモニア（ＭｅＯＨ中で７Ｍ，２．５ｍＬ，１７．５０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で該中間体化合物に加えた。反応液を、室温に温めながら終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で留去して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（３９．８ｍｇ，収率７０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.51 - 5.16 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (s, 4H).
【０２３４】
ステップ４Ｒ：（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド
【化８６】
2021504443.tif 000118
表題生成物を、出発物質として（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸からステップ４Ｓと同一の方法で製造して、表題化合物を得た（５３．５ｍｇ，収率９８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.51 - 5.22 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.96 (s, 4H).
【０２３５】
実施例２５２および２５３の一般的なスキーム：
【化８７】
2021504443.tif 000119
ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン；ｂ）タングステン酸ナトリウム二水和物／Ｈ２Ｏ２／ＡｃＯＨ
【０２３６】
実施例２５２
ステップ１
【化８８】
2021504443.tif 000120
ジオキサン（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（１４９ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４．４３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド（５０．８ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／Ｎ２充填サイクルを用いて３回脱気した。該反応物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応物を水およびＤＣＭで希釈した。該ＤＣＭ層を分離し、水で２回以上洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出）、表題化合物の（Ｒ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５４ｍｇ，収率６７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.15 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.36 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.72 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (br dd, J=7.0, 5.1 Hz, 1H),2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.58 - 1.10 (m, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 5H).
LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O2S1, 388.1]; LC/MS保持時間(方法D): tR = 0.80分.
【０２３７】
ステップ２
【化８９】
2021504443.tif 000121
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の過酸化水素（水中で３０％溶液，０．２５８ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミド（０．０４８９ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でタングステン酸ナトリウム二水和物（０．０４２ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３粉末で塩基性にし、ＤＣＭで３回抽出した。該ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５％溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物の（Ｒ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミドを無色の固形物として得た（１６．２ｍｇ，３１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.63 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H),2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 1H).  (3H メチルスルホンは、DMSOピークの下に埋もれた). LCMS (ESI) m/e 420.0 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O4S, 420.1]; LC/MS保持時間(方法E): tR = 1.38分;  OR: -205.39 (20℃).
【０２３８】
実施例２５３
ステップ１
【化９０】
2021504443.tif 000122
（Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミドを用いて実施例２５２（ステップ１）の製造に従い、表題化合物の（Ｓ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５５ｍｇ，収率７２％）。LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O2S1, 388.1]; LC/MS保持時間(方法D): tR = 0.80分.
【０２３９】
ステップ２
【化９１】
2021504443.tif 000123
実施例２５２の製造に従い、表題化合物の（Ｓ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）−４−（（３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−（スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキサミドを無色の固形物として得た（１３．３ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02  (s, 1H), 11.07  (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.09 7 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.00 - 0.83 (m, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 1H). (3H メチルスルホンは、DMSOピークの下に埋もれた). LCMS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O4S, 420.1]; LC/MS保持時間(方法E): tR = 1.39分. OR: 160.12 (20℃).
【化９２】
2021504443.tif 000124
【０２４０】
下記の実施例化合物は、実施例１７７のステップ２の生成物と同様の方法で製造した。
表１５
【表１６】
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【０２４１】
生物学的アッセイ
下記アッセイを用いて、本発明の化合物の活性を示す。
【０２４２】
ヒト全血におけるＩＦＮα誘発ＳＴＡＴリン酸化
化合物による１時間のインキュベーション後、ヒト全血（ＥＤＴＡまたはＡＣＤ−Ａを抗凝固薬として吸引）を、１０００Ｕ／ｍＬの組み換えヒトＩＦＮαＡ／Ｄ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ １１２００−２）で１５分間刺激した。該刺激は、Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ緩衝液（ＢＤ５５８０４９）を加えることにより停止した。細胞をＣＤ３ＦＩＴＣ抗体（ＢＤ５５５９１６）で染色し、洗浄し、Ｐｅｒｍ ＩＩＩ緩衝液（ＢＤ５５８０５０）を用いて氷上で透過処理した。次いで、細胞をＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ ６４７ ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）抗体（ＢＤ６１２５９９）で３０分間染色し、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩで解析した。ｐＳＴＡＴ５発現量は、ＣＤ３陽性集団における開放後の蛍光強度の中央値により定量化した。
【０２４３】
ヒト全血阻害データにおけるＩＦＮα誘発ＳＴＡＴリン酸化
【表１７】
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【国際調査報告】
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