(57)【要約】  本発明は、医薬中間体として使用される、構造式が式（９ｃ）で表されるピラノース置換ピラゾール化合物に関し、また式（１０ｃ）で表される中間体化合物またはその塩に関し、さらに、上記中間体化合物の調製方法及びそれを利用してＳＧＬＴｓ阻害剤を調製する方法に関する。新たな重要中間体により、ＳＧＬＴｓ阻害剤の調製プロセスを大幅に簡素化した。そして、中間体が塩として析出でき、精製しやすいため、ＳＧＬＴｓ阻害剤の純度が元の調製経路より大幅に向上させた（粗製品の純度は９９％以上に達しうる。）。【化１】2021510675.tif 000023 【選択図】図１
2021510675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（９ｃ）で表される化合物であって、
【化１】
2021510675.tif 000014
式中、Ｐｉｖはピバロイルである、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（９ｃ）で表される化合物の調製方法であって、
式（１６）で表される化合物またはその塩を、式（１７）で表される化合物と反応させて、式（９ｃ）で表される化合物が得られることを含み、
【化２】
2021510675.tif 000015
ここで、Ｐｉｖはピバロイルであり、Ｘは脱離基である、調製方法。
【請求項３】
前記脱離基Ｘは、ハロゲン、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートから選択される、請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記式（１６）で表される化合物の塩は、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩から選択される、請求項２又は３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記反応が、塩基性条件下、第１の反応溶媒に行われる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
（１）塩基性条件下で、式（１６）で表される化合物またはその塩を、第１の反応溶媒に、式（１７）で表される化合物と４〜５時間反応させ、反応は、温度４０〜４５℃で行われるステップ、及び
（２）反応終了後、温度を下げて、そして、ろ過し、第１の有機溶媒と水を使用して無機塩を溶解して取り除き、第１の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後、真空乾燥して式（９ｃ）で表される化合物を得るステップを含み、
好ましくは、前記第１の有機溶媒が酢酸エチルであり、また好ましくは、前記第１の貧溶媒がアセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである、
請求項２〜５のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記塩基性条件で使用される塩基は、炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、およびリン酸水素塩からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、前記第１の反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５または６に記載の調製方法。
【請求項８】
式（１０ｃ）で表される中間体化合物またはその塩であって、
【化３】
2021510675.tif 000016
ここで、Ｐｉｖはピバロイルであり、
好ましくは、式（１０ｃ）で表される化合物の塩がメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、中間体化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項８に記載の式（１０ｃ）で表される中間体化合物またはその塩の調製方法であって、
式（９ｃ）で表される化合物を、酸と反応させて、式（１０ｃ）の化合物またはその塩が得られることを含む、調製方法。
【化４】
2021510675.tif 000017
【請求項１０】
（ａ）第２の反応溶媒に、式（９ｃ）で表される化合物を、酸と２〜３時間反応させ、反応は、温度１５〜２０℃で行われ、
前記第２の反応溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
前記酸はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
好ましくは、酸は分割で第２の反応溶媒に添加されること、及び
（ｂ）反応終了後、過剰の酸を塩基で中和し、第２の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後、真空乾燥して式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩が得られ、
好ましくは、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、前記第２の貧溶媒が、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
より好ましくは、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウムであり、前記第２の貧溶媒が、ｎ−ヘプタンであること、
を含む、請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
式（１）：
【化５】
2021510675.tif 000018
で表される化合物の調製における、請求項１に記載の式（９ｃ）で表される化合物、又は請求項８に記載の式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項１２】
式（１）で表される化合物の調製方法であって、
（Ｉ）塩基性条件下で、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を加水分解または加アルコール分解して、式（１１）で表される化合物を得ること
【化６】
2021510675.tif 000019
、及び
（ＩＩ）式（１１）で表される化合物を、酢酸と反応させ、式（１）で表される化合物を得ること、
【化７】
2021510675.tif 000020
を含む、調製方法。
【請求項１３】
式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩は、
（ＩＩＩ）式（１６）で表される化合物またはその塩を、式（１７）で表される化合物と反応させて、式（９ｃ）で表される化合物を得ること、ここで、Ｘは脱離基であり、Ｐｉｖはピバロイルであり、
【化８】
2021510675.tif 000021
及び
（ＩＶ）式（９ｃ）で表される化合物を酸と反応させて、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を得ること
【化９】
2021510675.tif 000022
を含む方法により調製される、請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
ステップ（Ｉ）において、
塩基性条件下で、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を、加水分解または加アルコール分解し、反応は温度４５〜５０℃で行われ、反応終了後、温度を下げ、そして、ろ過し、式（１１）で表される化合物を含む濾液が得られ；
ここで、加水分解は、水を含むエタノール及びメタノールの１種または２種を使用して行われ、
加アルコール分解は、無水エタノール及びメタノールの１種または２種を使用して行われ、
前記塩基性条件下で使用される塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ＤＢＵ、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり；
ステップ（ＩＩ）において、
得られた式（１１）の化合物を含む濾液に、酢酸を加えて、撹拌した後、酢酸エチルと水を滴下し、３〜４時間撹拌を続け、反応終了後、ろ過し、リンスし、真空乾燥して式（１）で表される化合物を得る、
請求項１２または１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
ステップ（ＩＩＩ）において、
塩基性条件下で、式（１６）で表される化合物またはその塩を、第１の反応溶媒に、式（１７）で表される化合物と４〜５時間反応させ、式（９ｃ）で表される化合物が得られ、反応は温度４０〜４５℃で行われ、
ここで、前記化合物（１７）の脱離基Ｘは、ハロゲン、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートから選択され、
前記式（１６）で表される化合物の塩は、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびコハク酸塩から選択され、
前記塩基性条件下で使用される塩基は、炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩及びリン酸水素塩からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
前記第１の反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
反応終了後、温度を下げ、そして、ろ過して、第１の有機溶媒と水で溶解して、無機塩を取り除き、第１の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後真空乾燥して式（９ｃ）で表される化合物が得られ、
好ましくは、前記第１の有機溶媒は酢酸エチルであり、
より好ましくは、前記第１の貧溶媒は、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり；
ステップ（ＩＶ）において、以下のステップを含み、
（ａ１）第２の反応溶媒に、式（９ｃ）で表される化合物を、酸と２〜３時間反応させ、反応は温度１５〜２０℃で行われ、
前記第２の反応溶媒は、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
前記酸は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
好ましくは、第２の反応溶媒に、酸を分割で添加されること、
及び
（ｂ１）反応終了後、過剰の酸を塩基で中和し、第２の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後、真空乾燥して式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩が得られ、
好ましくは、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、前記第２の貧溶媒が、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
より好ましくは、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウムであり、前記第２の貧溶媒は、ｎ−ヘプタンである、
請求項１３または１４に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、２０１８年１月１８日に中国知的財産権局に出願された、「ピラノース置換ピラゾール化合物及びその調製方法」と題された、第２０１８１００５２４８３．８号の中国特許出願の優先権を主張し、その全内容は引用により、本願に組み込まれる。
【０００２】
本願は、医薬品化学の分野に属し、医薬中間体として使用されるピラノース置換ピラゾール化合物、その調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、複数の病因による引き起こす慢性高血糖を特徴とする、生涯にわたる代謝性疾患である。長期にわたる高血糖値は、大血管や微小血管の損傷を起こし、心臓、脳、腎臓、末梢神経、目、足などに影響を与える。世界保健機関の統計によると、糖尿病は、合併症が１００種類以上と高く、今まで知られている合併症が最も多い疾患であり、かつ発症率も増加する傾向を示す。腎臓は、体内の糖代謝において非常に重要な役割を果たしている。グルコースは、生体内で細胞膜の脂質二重層を自由に通過できず、細胞膜上のグルコーストランスポーターに依存する必要がある。ナトリウム共役型グルコース輸送体（ＳＧＬＴｓ）は、グルコースなどの炭水化物の吸収を担うトランスポーターの１つであることが知られている。より具体的に、ＳＧＬＴ１は、グルコースを輸送して、小腸の刷子縁膜を透過させる役割を担う。ＳＧＬＴ１に対する阻害は、小腸内でグルコースの吸収の低下を引き起こすため、糖尿病の治療に用いられる。
【０００４】
イーライリリー・アンド・カンパニーは、糖尿病の代替医薬品および治療について、新型のＳＧＬＴｓ阻害剤を開発した。ＣＮ１０５７０５５０９には、当該ＳＧＬＴｓ阻害剤−ピラゾール化合物が開示される。その構造は、下記式（１）で表される。
【化１】
2021510675.tif 000003
【０００５】
医薬品の製造プロセスは厳しく、医薬品の有効成分の純度は医薬品の品質と安全有効性に直接影響を与えることがよく知られている。合成経路を最適化・簡略化させ、中間体の純度を厳密に制御することは、医薬品の生産を改善し、品質管理と製剤開発を最適化することなどにとって、非常に重要なことである。
【０００６】
ＣＮ１０５７０５５０９は、式（１）の化合物の合成方法を開示した。その中で、スキーム４において、ステップＢにより、中間体である２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル））−３−［（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−ギ酸−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１２ｂで得られた化合物）を黄色の泡沫状として得た（収率６８．６％、純度９４％）。このステップには、シリカゲルカラムにより精製し、生産性が低く、コストが高く、且つ品質管理性も劣る。スキーム４におけるステップＣにより、中間体である２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（製造例１８で得られた化合物）を黄色固体として得た（純度９５．０％）。上記二つのステップで得られた中間体の純度はいずれも比較的に低い。そして、ＣＮ１０５７０５５０９の明細書の段落「０１４１」および「０１４２」に記載の方法により調製された式（１）の化合物の純度は、９６．７％である。得られた最終的な化合物は純度が高くないので、後の医薬品の調製に不利である。
【０００７】
そこで、上記プロセスの欠陥に対して、製造プロセスを簡略化し、製品の品質管理を向上するように、式（１）の化合物を合成するための新たな中間体、および式（１）の化合物の新たな合成経路を開発することが急務である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願が解決しようとする技術的問題は、従来の技術の不備を解消するように、式（１）で表される化合物を合成するための、式（９ｃ）で表される化合物、（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を含む新たな重要中間体を提供することであり、さらに、本願は、上記中間体の調製方法および式（１）で表される化合物の新たな合成経路も提供する。本願の調製方法によれば、式（９ｃ）で表される化合物が結晶として析出することができ、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩が結晶として析出することができる。それにより、中間体の粗生産物の純度を向上させ、式（１）で表される化合物の合成プロセスは大幅に簡略化され、コストが低く、収率が高く、工業生産も容易になる。本願の重要中間体および合成経路によれば、高純度の式（１）で表される化合物を生産することができる。
【０００９】
本願の１つの目的は、ＳＧＬＴｓ阻害剤である式（１）で表される化合物を合成するための重要中間体を提供する。
【００１０】
本願のもう１つの目的は、上記の重要中間体の調製方法を提供する。
【００１１】
本願のもう１つの目的は、式（１）で表される化合物の調製における上記の重要中間体の使用を提供する。
【００１２】
本願のもう１つの目的は、式（１）で表される化合物の調製方法を提供する。
【００１３】
本願の第１の態様は、式（９ｃ）で表される化合物に関する。
【化２】
2021510675.tif 000004
（ここで、Ｐｉｖはピバロイル（ｐｉｖａｌｏｙｌ）である。）
【００１４】
本願の他の態様は、式（１６）で表される化合物またはその塩を、式（１７）で表される化合物と反応させて、式（９ｃ）で表される化合物が得られることを含む式（９ｃ）で表される化合物の調製方法に関する。
【化３】
2021510675.tif 000005
（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｐｉｖはピバロイルである。）
【００１５】
式（９ｃ）で表される化合物の調製方法における実施形態の一部では、脱離基Ｘは、ハロゲン、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートから選択され、より好ましくはハロゲンである。
【００１６】
本明細書で、上記の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などをいう。
【００１７】
本明細書で、「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをいう。
【００１８】
式（９ｃ）で表される化合物の調製方法における実施形態の一部では、式（１６）で表される化合物の塩は、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩などであることができる。
【００１９】
式（９ｃ）で表される化合物の調製方法における実施形態の一部では、反応は、塩基性条件下で第１の反応溶媒に行われる。
【００２０】
本願の式（９ｃ）で表される化合物の調製方法における１つの実施形態では、中間体である式（９ｃ）で表される化合物を調製するステップは以下の通りである：
（１）塩基性条件下で、式（１６）で表される化合物を、第１の反応溶媒に式（１７）で表される化合物と４〜５時間反応させ、反応は温度４０〜４５℃で行われ、
（２）反応終了後、温度を下げて、そしてろ過して、第１の有機溶媒と水で得られた固体を溶解、ろ過して、無機塩を取り除き、第１の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後、真空乾燥し、式（９ｃ）で表される化合物を得た。
【００２１】
実施形態の一部では、第１の有機溶媒は酢酸エチルであっても良い。
【００２２】
実施形態の一部では、第１の貧溶媒は、アセトニトリル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであっても良い。
【００２３】
上記の式（９ｃ）で表される化合物の調製方法における実施形態の一部では、塩基性条件下で使用される塩基は、炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、リン酸水素塩などであっても良い。具体的な実施プロセスにおいて、炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、およびリン酸水素塩に対応するカチオンは、アルカリ金属元素から選択されることができる。
【００２４】
本願によれば、第１の反応溶媒は特に限定されないが、式（１６）および式（１７）で表される化合物を溶解できる溶媒が好ましい。
【００２５】
一例として、第１の反応溶媒は、極性溶媒から選択される１種、２種または複数種であっても良い。
【００２６】
例えば、上記の（９ｃ）で表される化合物の調製方法の実施形態の一部において、第１の反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルから選択される１種又はそれらの任意の組み合わせであっても良い。
【００２７】
本願の別の態様は、式（１０ｃ）で表される中間体化合物またはその塩に関する。
【化４】
2021510675.tif 000006
（ここで、Ｐｉｖはピバロイルである。）
【００２８】
好ましくは、式（１０ｃ）で表される化合物の塩は、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２９】
本願の別の態様は、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩の調製方法に関し、この方法は、式（９ｃ）で表される化合物を酸と反応させて、式（１０ｃ）の化合物またはその塩を得ることを含む。
【化５】
2021510675.tif 000007
（ここで、Ｐｉｖはピバロイルである。）
【００３０】
本願の式（１０ｃ）で表される中間化合物またはその塩の調製方法の１つの実施形態では、
（ａ）第２の反応溶媒に、式（９ｃ）で表される化合物を、酸と２〜３時間反応させ、反応温度が１５〜２０℃であり、
ここで、第２の反応溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
酸はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
（ｂ）反応終了後、過剰の酸を塩基で中和し、第２の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後、真空乾燥して式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を得ること、を含む。
【００３１】
実施形態の一部では、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである。
【００３２】
実施形態の一部では、第２の貧溶媒は、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである。
【００３３】
実施形態の一部では、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウムであり、第２の貧溶媒は、ｎ−ヘプタンである。
【００３４】
ステップ（ａ）の具体的な実施プロセスにおいて、第２の反応溶媒に、酸を分割で添加されてもよい。
【００３５】
本願の他の態様は、式（１）：
【化６】
2021510675.tif 000008
で表される化合物の調製における、上記の式（９ｃ）で表される化合物、あるいは上記の式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩の使用に関する。
【００３６】
本願の他の態様は、式（１）で表される化合物の調製方法に関し、この方法が、
（Ｉ）塩基性条件下で、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を加水分解または加アルコール分解して、式（１１）で表される化合物を得ること、
【化７】
2021510675.tif 000009
（ＩＩ）式（１１）で表される化合物を酢酸と反応させ、式（１）で表される化合物を得ること、を含む。
【化８】
2021510675.tif 000010
【００３７】
本願の式（１）で表される化合物の調製方法の実施形態の一部において、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩は、以下の方法により調製することができる：
（ＩＩＩ）式（１６）で表される化合物またはその塩を式（１７）で表される化合物と反応させて、式（９ｃ）で表される化合物が得られ（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｐｉｖはピバロイルである。）、
【化９】
2021510675.tif 000011
（ＩＶ）式（９ｃ）で表される化合物を酸と反応させて式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を得る。
【化１０】
2021510675.tif 000012
【００３８】
本願の式（１）で表される化合物の調製方法の実施形態の一部では、ステップ（Ｉ）において、
塩基性条件下で、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を、加水分解または加アルコール分解し、反応は、温度４５〜５０℃で行われ、反応終了後、温度を下げて、そしてろ過し、式（１１）で表される化合物を含む濾液が得られ、
ここで、加水分解は、水を含有するエタノール及びメタノールの１種または２種を使用して行われ、加アルコール分解は、無水のエタノール及びメタノールの１種または２種を使用して行われ、塩基性条件下で使用される塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン）、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
ステップ（ＩＩ）において、
得られた式（１１）の化合物を含む濾液に酢酸を加えて、撹拌後、酢酸エチルと水を滴下し、３〜４時間撹拌を続け、反応終了後、ろ過し、リンス、真空乾燥して式（１）で表される化合物を得る。
【００３９】
本願の式（１）で表される化合物の調製方法の実施形態の一部では、
ステップ（ＩＩＩ）において、
塩基性条件下で、式（１６）で表される化合物またはその塩を、第１の反応溶媒に式（１７）で表される化合物と４〜５時間反応させ、式（９ｃ）で表される化合物が得られ、反応は、温度４０〜４５℃で行われ；
ここで、化合物（１７）の脱離基Ｘは、ハロゲン、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートから選択され、
式（１６）で表される化合物の塩は、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩から選択され、
塩基性条件下で使用される塩基は、炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩及びリン酸水素塩からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
上記の第１の反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
反応終了後、温度を下げて、そしてろ過して、第１の有機溶媒と水で得られた固体を溶解、ろ過して無機塩を取り除き、第１の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過した後真空乾燥して式（９ｃ）で表される化合物が得られ、
好ましくは、上記の第１の有機溶媒は酢酸エチルであり、
より好ましくは、第１の貧溶媒は、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
ステップ（ＩＶ）において、以下のステップを含む：
（ａ１）第２の反応溶媒に、式（９ｃ）で表される化合物を、酸と２〜３時間反応させ、反応温度が１５〜２０℃であり、
ここで、上記の第２の反応溶媒は酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
酸はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物からなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせであり、
（ｂ１）反応終了後、過剰の酸を塩基で中和し、第２の貧溶媒を加えて固体を析出させ、ろ過し、真空乾燥して式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩を得る。
【００４０】
実施形態の一部では、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである。
【００４１】
実施形態の一部では、第２の貧溶媒は、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、及びメチルシクロヘキサンからなる群から選択される１種またはそれらの任意の組み合わせである。
【００４２】
実施形態の一部では、過剰な酸を中和するための塩基は、水酸化カリウムであり、第２の貧溶媒は、ｎ−ヘプタンである。
【００４３】
ステップ（ＩＶ）の具体的な実施プロセスにおいて、第２の反応溶媒に、酸を分割で添加されてもよい。
【００４４】
本願の有益な効果は次のとおりである：
１）本願は、新たな式（９ｃ）で表される化合物、新たな式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩、およびそれらの調製方法を提供する。発明者は、大量の実験を行ってスクリーニングと検証をしたところ、式（９ｃ）で表される化合物でも、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩でも、結晶として析出しやすく、元のプロセス（ＣＮ１０５７０５５０９Ａ）における製造例１２ｂ及び製造例１８で得られた化合物と比べて、分離および精製が容易であることを予想せずに見出した。
【００４５】
２）本願は、式（１）で表される化合物の、新たな調製方法を提供する。かかる新たな調製方法は、元のプロセスと比べて、製造プロセスが簡略化になり、生産コストが低下になり、製品品質が比較的に向上されて（粗製品の純度は９９％以上に達しうる。）、さらに、工業生産も容易になる。
【００４６】
３）本願は、式（１）で表される化合物の調製における式（９ｃ）で表される化合物および式（１０ｃ）で表される化合物の使用を提供する。式（９ｃ）で表される化合物、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩は、より精製しやすいため、薬物の品質管理をより有利に確保できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本願の実施例および従来技術の技術案をより明確に説明するために、以下、実施例および従来技術で使用される図面に対して、簡単に説明する。以下の説明における図面は、本願の実施例の一部に関するものに過ぎないことは明らかである。当業者は、独創的な試みをせずに、これらの図面に基づいて他の図面を獲得できる。
【００４８】
【図１】式（９ｃ）で表される化合物の核磁気共鳴スペクトルであり、
【図２】式（１０ｃ）で表される化合物の核磁気共鳴スペクトルであり、
【図３】式（１）で表される化合物の核磁気共鳴スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本願が解決しようとする技術的問題、技術案、および有益な効果をより明確にするために、以下では、具体的な実施例により本願を更に説明する。以下の実施例において、別に断らない限り、上記の試験方法において、具体的な条件は、一般的に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従って実施される。上記の原薬や試薬は、いずれも市販品でありか、又は、公開情報を使用して調製されるものである。上記の百分率、割合または部などは、重量に準して計算される。
【００５０】
本願の１つの好ましい実施形態では、式（１）の化合物を調製するための完全な反応経路を以下に示す：
【化１１】
2021510675.tif 000013
上記の経路は、本願の発明の目的に応じて提案された反応経路の１つだけであり、本願を制限するものにならない。
【００５１】
その中で、式（１６）で表される化合物および式（１７）で表される化合物は、いずれも、開示された方法により調製することができる。式（１６）および式（１７）で表される化合物の具体的な調製プロセスは、ここで余計な記載をしない。
【００５２】
実施例１
式（１６）で表される化合物６２６ｇ、アセトニトリル６Ｌ、炭酸セシウム８４０ｇ、及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１７７０ｇ（式（１７）で表される化合物）を順次に反応釜に入れ、４０℃〜４５℃に加温し、４〜５時間反応させた後、温度を２０〜２５℃まで下げて、ろ過して、アセトニトリルで得られた固体を１回リンスし、酢酸エチル８Ｌと水１０Ｌでフィルターケーキを溶解した後、溶液を分離し、有機相を約３Ｌに濃縮し、１０Ｌのアセトニトリルを加え、１２時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、アセトニトリルでフィルターケーキをリンスし、６０℃で２４時間真空乾燥して、類白色結晶として、式（９ｃ）で表される化合物６５２ｇを得た。収率が６１％、ＨＰＬＣ純度が９８．５２％、融点が１８０．０−１８２．１℃である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（図１参照）：δ７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），６．１９−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１１Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，１７Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３５．７（Ｍ＋Ｈ），１０５７．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００５３】
式（９ｃ）で示されている化合物６４０ｇと酢酸エチル６．４Ｌを順次に反応釜に入れ、温度を１５℃〜２０℃まで下げる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１７６ｇを分割で添加して、２−３時間反応させる。反応終了後、９％の水酸化カリウム水溶液３．５Ｌを加え、１０分間撹拌して、溶液を分離し、水相を廃棄した。有機相を、３．５Ｌの９％水酸化カリウム水溶液および３．５Ｌの３％水酸化カリウム水溶液で順次に洗浄してから、２．５Ｌに濃縮した。残存物にｎ−ヘプタン２１Ｌを加えて、添加終了後、１２時間撹拌を続け、ろ過し、ｎ−ヘプタンでフィルターケーキをリンスし、このフィルターケーキを、６０℃で２４時間真空乾燥して、白色結晶として、式（１０ｃ）で表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩５５０ｇを得た。収率が８０％、純度が９７．５９％、融点が１６８．０〜１６９．２℃である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（図２参照）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），６．１９−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２９（ｍ，１４Ｈ），１．７８−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３５．７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
水酸化カリウム８２．６ｇ、無水エタノール５．５Ｌおよび式（１０ｃ）で表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩５５０ｇを順次に反応釜に入れて、４５〜５０℃で約４時間撹拌した。温度を２０−２５℃まで下げ、濾過し、エタノールで固体をリンスし、濾液とリンス液を合わせ、そこに酢酸６５ｇを加え、１５ｍｉｎ撹拌した。反応液を約１．５Ｌに減圧濃縮し、酢酸５２ｇをさらに加えた。２０ｍｉｎ撹拌した後、３％水を含む酢酸エチル４．５Ｌと精製水１６０ｍＬを滴下した。滴加終了後、３〜４時間撹拌を続け、濾過し、３％水を含む酢酸エチルでフィルターケーキをリンスした。固体を反応釜に移し、５００ｍＬの水を加え、１８時間撹拌した。ろ過し、水、およびエタノール／酢酸エチル混合溶媒でフィルターケーキを順次にリンスした。フィルターケーキを３５−４０℃で４時間真空乾燥して、白色固体として、式（１）で表される化合物２４５ｇを得た。収率が７５％、純度が９９．５５％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（図３参照）：δ７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ），６．２０−６．１３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
実施例２
式（１６）で表される化合物のマレイン酸塩５．００ｋｇ、テトラヒドロフラン４０Ｌ、リン酸三カリウム５．４７ｋｇ、および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（式（１７）で表される化合物）１１．６７ｋｇを順次に反応釜に入れて、４０〜４５℃に加温し、４〜５時間反応させた後、温度を１５〜２５℃まで下げて、濾過し、テトラヒドロフランで固体を１回リンスした。酢酸エチル３６Ｌおよび水２０Ｌでフィルターケーキを溶解、溶液を分離した。有機相を約１８Ｌに濃縮し、アセトニトリル６４Ｌを加え、１５時間撹拌した。ろ過し、アセトニトリルでフィルターケーキをリンスし、６０℃で２４時間真空乾燥して、類白色結晶として、式（９ｃ）で表される化合物４．５０ｋｇを得た。収率が５７％、ＨＰＬＣ純度が９９．１９％である。
【００５６】
式（９ｃ）で表される化合物４．４５ｋｇおよび酢酸ブチル４５Ｌを順次に反応釜に入れて、温度を１５℃〜２０℃まで下げる。４．１３ｋｇのメタンスルホン酸を分割で加え、２〜３時間反応させた。９％水酸化カリウム水溶液２２Ｌを加え、１０ｍｉｎ撹拌して、溶液を分離し、水相を廃棄した。有機相を、１０Ｌの９％、４．５Ｌの１０％および２Ｌの２．５％水酸化カリウム水溶液で順次に洗浄した後、１５Ｌに濃縮した。残存物にｎ−ヘプタン６８Ｌを加え、添加終了後、１２時間撹拌を続け、ろ過し、ｎ−ヘプタンでフィルターケーキを１回リンスした。固体を６０℃で２４時間真空乾燥して、白色結晶として、式（１０ｃ）で表される化合物のメタンスルホン酸塩４．３７ｋｇを得た。収率が９９％、純度が９７．９４％である。
【００５７】
水酸化カリウム０．７３ｋｇ、メタノール４３Ｌ、および式（１０ｃ）で表される化合物４．３０ｋｇを、順次に反応釜に入れて、４５〜５０℃で４時間撹拌した。温度を２０−２５℃まで下げて、ろ過し、ろ液に酢酸０．５６ｋｇを加え、１５ｍｉｎ撹拌した。反応液を約１５Ｌに減圧濃縮し、酢酸０．４０ｇを加えた。１０ｍｉｎ撹拌した後、３％の水を含む酢酸エチル３９Ｌと精製水１．３Ｌを滴下した。滴加終了後、約２時間撹拌を続けた。ろ過し、３％の水を含む酢酸エチルでフィルターケーキを一回リンスした。固体を反応釜に移し、水３．５Ｌを加え、１８時間撹拌した。ろ過して、水、およびエタノール／酢酸エチル混合溶媒でフィルターケーキを順次にリンスした。フィルターケーキを３５−４０℃で真空乾燥して、白色固体として、式（１）で表される化合物（１）１．８４ｋｇを得た。収率が６７％、純度が９９．６５％である。
【００５８】
これで分かるように、本願は、新たな重要中間体である式（９ｃ）で表される化合物、および式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩により、調製プロセスを大幅に簡略化した。そして、重要中間体である式（９ｃ）で表される化合物、式（１０ｃ）で表される化合物またはその塩は、結晶として析出することができ、精製しやすいため、式（１）で表される化合物の純度が元の調製経路より大幅に向上され（粗製品の純度は９９％以上に達しうる。）、製品の品質管理を効果的に達成した。そして、本願の調製方法は、更に、生産サイクルを短縮し、生産コストを低下し、効果的に生産効率を改善し、工業生産には有利である。
【００５９】
上記の実施例は、本発明の実質的な内容を説明することのみを意図し、本発明を限定することを意図するものではない。当業者が理解できるように、本発明の趣旨及び原則の範囲内で行われた何れの補正、同等の置換及び改良等も、本発明の請求の範囲内に含まれる。
【図１】
2021510675.tif 000024
【図２】
2021510675.tif 000025
【図３】
2021510675.tif 000026
【国際調査報告】
2021510675.tif 000027
2021510675.tif 000028
2021510675.tif 000029
2021510675.tif 000030
2021510675.tif 000031
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