(57)【要約】本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2021528477.tif 000184
式中、
QはOであるか不在である;
L1は直鎖状C2 -C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1 -C4アルキル及びC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく;又はn及びmが独立して0、1又は2であり、XがC1-C4アルキルで置換されていてもよい、C3-C7 -シクロアルカンジイルであるか;又はL1が存在しない部分(CH2)n-X-(CH2)mである;
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
L2はC=Oまたは不在、
L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これは、C1 -C4のアルカン、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アルカネール置換はそれらが結合されている元の原子と共にリングを形成してもよい。またはnおよびmが独立して0、1または2でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4-alkおよびhalogenから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカネージヤル、C3 -C5のシクロアルカネージヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2でグループmである;
YはT1から選択される
【化２】
2021528477.tif 000185
式中、
R1, R2とR3  それぞれは、個別に、H/H/O/シアノ/ニトロ/直線状または分岐状のC1 -C6-alkyl、C3 -C6-Cycloxy、C1 -C6-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C6-alkyl、ハロジェン置換C1 -C6-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6-cycloalkyl、C1-C6-alkylsulphanyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6-alkylsulphonyl、N-C1 -C6-alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1 -C3-alkoxy-C1-C4-alkylaminoおよび1-pyrrolidinylから選択される
またはT2
【化３】
2021528477.tif 000186
T2式中、
Z1とZ2      それぞれ個別に、H/H/O/C/NC1 -C6から選択される-a-a-kill、C3 -C6-alkyl、C1 -C6-talkyl、C1 -C6-alkyl-carnonyl、halogen-substituted C1 -C6-alkyl、halogen-substituted C1-C6 -alkoxy、halogen substituted C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphinyl、N-C1 -C6 -alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1-C3 -alkoxy-C1 -C4 -alkylaminoおよび1-pyrrolidinyl;
Z3は水素または直鎖状C 1 -C 6 -アルキル、C 3 -C 6 -シクロアルキル、C 2 -C 6 -アルケニル、C 2 -C 6 -アルキニル、アリールまたはヘタリルを表し、これらは互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C 1 -C 3 -アルキル、C 1 -C 3 -アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい
及びその塩
【請求項２】
請求項1に記載の化合物
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1 -C4アルキル、C3 -C5シクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで任意に置換される
nおよびmは、独立して、0、1または2である
L1は請求項1に定める意味を有する;
及びその塩。
【請求項３】
請求項1または2に記載の化合物、
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m で、nとmは0 である
L1は請求項1に定める意味を有する;
及びその塩。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物
式中、
QはOである
L2はC=Oである
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は請求項1に定める意味を有する;
及びその塩。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物
式中、
QはOである;
L2は欠如している;
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は請求項1に定める意味を有する;
及びその塩。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物
式中、
L1, L2とQは欠席している
L3は請求項1に定める意味を有する;
及びその塩。
【請求項７】
前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
ここで、以下の条件の1つ以上が適用される
QはOである;
および/または
L1は1つ以上のC1 -C4アルキル基で置換されていてもよい直鎖状C2 -C4アルカンジイルであり、ここで2つのC1 -C4 -アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し得る
および/または
L2はC=Oである
および/または
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意選択で、C1 -C4のアルキル、C3 -C5のシクロアルキル、およびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで置換される。ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である;
及びその塩。
【請求項８】
前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
式中、
YはT1から選択される
【化４】
2021528477.tif 000187
式中、
R1, R2とR3それぞれが、ハロジェン、ハロジェン、直線状または分岐状のC1 -C3-alkyl、C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C3-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C3-alkyl、ハロジェン置換C1 -C3-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6-Cycloark、および1-pyrrolidinylから独立に選択され、好ましくはハロジェン、直線状または分岐状のハロジェン置換C1-C3-alkyl、およびハロジェン置換C1-C3-alkoxyから独立してR1, R2およびR3 が選択される;
またはT2
【化５】
2021528477.tif 000188
式中、
Z1は直線状または分岐状のC1 -C3-alk、C3 -C6-cycloalky、C1 -C3 -alkoxyを表し、これらは互いに独立に、1〜5個のハロジェン置換で置換されてもよい、hydroxy、halogen、nitro、C1-C3-alky、およびC1-C3 -alkoxyから選択される1〜5個の置換で置換されてもよく、好ましくはZ1が1〜5個のハロジェン置換で互いに独立に置換されてもよい、直線状または分岐状のC1-C3-alkまたはC3-C6-cycl;
Z2はC1 -C6 -alkyl、アノ、または直線状または分岐状の-alkylcarbonyl、アルキルスルファニール、C1 -C6 -alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphinylを表す。これらは互いに独立に、水酸基、halogen、cyano、ニトロ基、C1 -C3-alky、およびC1 -C3 -alkoxyから選択された1〜5の置換基で置換されてもよい
Z2は好ましくは1〜5のハロゲン置換基、好ましくは1〜3のハロゲン置換基で置換され得る直線状または分岐状のC1 -C3 -アルキルを表し、より好ましくは、トリフルオロメチルまたはZ2がニトロ、メチルフォニル、メチルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
Z3は直線状または分岐状のC 1 -C 6 -alkyl、C 3 -C 6 -cycloalkyl、C 2 -C 6 -alkenyl、C 2 -C 6 -alkynyl、アリールまたはhetarylを表す。これらは、互いに独立して、1〜5個の置換基で、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C 1 -C 3-alky、およびC 1 -C 3 -alkoxyから選択される
Z3は、好ましくは1〜5の置換基で置換され水素、hydroxy、halogen、C1 -C3-Alk、およびC1 -C3-alkoxyから選択される、Hoxyまたは線状または分岐C1-C6-Alkを表す:
及びその塩。
【請求項９】
前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物、
式中、
YはT1から選択される
【化６】
2021528477.tif 000189
式中、
R1はハロゲンであり、好ましくはフッ素、臭素または塩素であり、より好ましくは塩素である;
R2は、1〜7のハロジェンで置換された直線状または分岐状のC1 -C3-arkであり、1〜7のフッ素で置換された直線状または分岐状のC1 -C3-alkであり、より好ましくはCF3, C2 F5またはC3 F7である
R3は、C1 -C3 -alkoxyが1〜3のハロジェンで置換され、好ましくはC1 -C3-alkoxyが1〜3のフッ素で置換され、より好ましくはOCF3, OC2 F5またはOC3 F7である;
またはT2
【化７】
2021528477.tif 000190
式中、
Z1は1〜5個のハロゲン置換基、好ましくはトリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピルまたはペンタフルオロエチルで置換された直鎖状または分枝状のC1 -C3 -アルキルまたはC3 -C6 -シクロアルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである;
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状又は分枝状のC1 -C3-アルキル、又は
Z2はニトロ基、メチルファニル、メチルフィニル、メチルスルフィニル、メチルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。好ましくはZ2が1〜3フッ素で置換された線状または分岐C1 -C3 -アルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルを表す
Z3は水素又は直鎖状又は分枝鎖状のC1 -C6 -アルキル、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状のC1 -C6 -アルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル又はn-プロピルを表す;
及びその塩。
【請求項１０】
T1が、以下の群T1-1、T1-2またはT1-3のうちの1つによって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物:
【化８】
2021528477.tif 000191
【請求項１１】
薬剤として使用するための、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
補助剤、賦形剤、溶媒および/または少なくとも1つの追加の医薬活性剤から選択される少なくとも1つのさらなる成分を任意に含む、先行する請求項のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
皮下または経口適用のための、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
動物上の寄生虫を防除するための、好ましくは昆虫およびクモを防除するための、好ましくはケリセラタ(Chelicerata)(例えば、好ましくはダニ、フリース、ダニおよびダニ)の群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の使用、好ましくはネコおよびイヌのようなコンパニオンアニマル上での使用。
【請求項１５】
化合物(A)を反応させる工程を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物の製造方法
【化９】
2021528477.tif 000192
グループ(B)と
【化１０】
2021528477.tif 000193
式中、
Y, Q, L1, L2およびL3は前述のクレームのいずれか1つに定義されているとおりの意味を有し、PG1は式(I)に従ったコンパウンドを形成するための保護グループまたはプロテクト(保護基)を表し、ここで、PG1がHでない場合には保護解除が行われて、コンパウンド(I)が形成される;ここで、本方法は基(B)を以下のように調製する予備工程をさらに含んでいてもよい。
I)化合物(IIIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Va)はPG2
【化１１】
2021528477.tif 000194
ここで、L1およびL3は前述のクレームのいずれか1つに定義されているような意味合いを有し、PG1は保護群またはプロテクトグループを表すと、あるいはと、を選択的に切断することによって得られる。
ii)化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Vb)はPG2を選択的に切断することによって得られる
【化１２】
2021528477.tif 000195
ここで、L1, L2およびL3は先のクレームのいずれか1つに定義されているような意味合いを有し、PG1は保護群またはプロテクトグループを表す。
【請求項１６】
式(B)による中間体化合物
【化１３】
2021528477.tif 000196
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L1とL3は前述のクレームのいずれかに定義される意味を有する
PG1はtert-ブチル基を表す
あるいは
式(C)に従って、
【化１４】
2021528477.tif 000197
ここで、Y、Q、L1, L2およびL3は先のクレームのいずれか1つに定義されているとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
寄生虫駆除剤
殺虫活性および殺外部寄生虫活性を有するハロゲン化カルボキサミドは、EP1911751、WO2012/069366、WO2012/080376、WO2012/107434、WO2012/175474、WO2014/122083およびWO2015/067647に記載されている。動物害虫の処理のためのハロゲン化カルボキサミドの組み合わせは、WO2016/174052に記載されている。
【０００３】
上記クラスに加えて、外部寄生虫駆除活性を有する他の化合物も当技術分野で周知である。多くの異なる分子作用様式のこれらの分子に共通することは、それらのいずれも3ヶ月を超える期間にわたって広い節足動物殺効果を発揮しないことである。長期にわたる広い節足動物駆除活性の商業的使用はカラーで使用されるような定常放出アプローチ(例えば、Scalibor(登録商標)におけるデルタメトリンまたはSeresto(登録商標)におけるフルメトリン/イミダクロプリド)においてのみ見出され得る。広い節足動物制御を伴う便利な一回限りの非経口適用は、現在まで、市販されておらず、時間実践的に働くことが示されていない。この領域における失敗の理由は、短い半減期、低い溶解性、低い生物学的利用能、不十分な安定性、不完全な節足動物寄生虫スペクトル、局所的および全身的な副作用において見出され得る。これらのパラメータの多くを改善して、効果の長期にわたる外部寄生生物の全身的治療の必要性を満たすためのアプローチを成功させる必要がある。
【０００４】
プロドラッグ
薬剤の有効性がその物理化学的特性によって制限される場合には、プロドラッグの概念を使用することができる。プロドラッグは、該当する親薬物の生体可逆性誘導体として定義される。これは、プロドラッグが切断可能な基、いわゆるプロ部分を有することを意味する。この群は、投与、体内への吸収、および処置された動物またはヒトにおける分布を容易にする。プロ部分は、一旦プロドラッグが吸収されると、患者の身体における生体情報または化学的変換によって切断され、親薬物を遊離する。プロドラッグの概念の一般的な概要は例えば、J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270によるレビュー論文に見ることができる。多くの場合、薬物の溶解性はその乏しい水溶性によって制限され、これは経口溶解性、およびさらにそうが、非経口溶解性の両方に影響を及ぼし得る。プロドラッグは薬剤の経口および静脈内適用の両方について記載されているが、皮下使用のためのプロドラッグについてはほとんど知られていない(V.J.Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007,59,677-694を参照のこと)。多くのプロドラッグは、親薬物の付着基を使用して、リンカー基および任意にスペーサー基を介してプロ部分を連結する。付着点、通常、親薬物の官能基であり、これは、生体可逆的な化学修飾、例えば、水酸基、カルボン酸基、アミノ基、アミドまたは他の修飾を可能にする。アミド基に結合したカルバメートリンカーの最近の例は、C. Liu、J. Lin、G. Everlof、C. Gesenberg、H. Zhang、P.H. Marathe、M. Malley、M.A. Gallella、M. McKinnon、J.H. Dodd、J.C. Barrish、G.L. Schieven、K. Leftheris、Bioorgに見出すことができる。中央値。Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033.
【０００５】
カルバメートの他に、炭酸エステルもプロドラッグ特許文献、例えばピリジル基の修飾のためのリンカーとして時折記載されている(E. Binderup, F. Bjorkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg.Med.Chem. Lett.2005, 15, 2491-2494参照)。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、本発明の目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、公知の化合物と比較して、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性、全身活性および改善されたバイオアベイラビリティを有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、医薬投与のための製剤において十分な安定性を有する、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は医薬投与のための製剤における安定性および全身性離型性の最適なバランスを有し、体内の全身性条件下で新規化合物の有効成分を放出する、高い殺虫性および殺外部寄生虫性全身性活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的において、新規化合物の活性原理の全身性放出は治療における改善された全身性活性を達成するために、適切な時点で、または適切な期間にわたって起こらなければならない。本発明のさらなる目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、皮下投与のための製剤における溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。新規化合物はまた、投与時に毒性または放出毒性基であってはならない。
【０００７】
本発明の発明者らは驚くべきことに、本発明の新規な化合物を用いて、先行技術の欠点を回避することができ、上記の目的を解決することができることを見出した。
【０００８】
したがって、新規化合物は動物衛生分野においてさらに示し、したがって特に良好に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、特に以下の実施形態によって説明することができる:
【００１０】
[1]第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関する
【化１】
2021528477.tif 000002
式中、
QはOであるか不在である;
L1は直鎖状C2 -C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1 -C4アルキル及びC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく;又は
n及びmが独立して0、1又は2であり、
XがC1 -C4アルキルで置換されていてもよい、C3 -C7 -シクロアルカンジイルであるか;又は
L1が存在しない部分(CH2)n-X-(CH2)mである;
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
L2はC=Oまたは不在、
L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これは、C1 -C4のアルカン、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アルカネール置換はそれらが結合されている元の原子と共にリングを形成してもよい。またはnおよびmが独立して0、1または2でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4-alkおよびhalogenから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカネージヤル、C3 -C5のシクロアルカネージヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2でグループmである;
YはグループT1から選択される
【化２】
2021528477.tif 000003
式中、
R1, R2とR3それぞれは、個別に、H/H/O/シアノ/ニトロ/直線状または分岐状のC1 -C6-alkyl、C3 -C6-Cycloxy、C1 -C6-alkoxy、直線状または分岐状のハロジェン置換C1 -C6-alkyl、ハロジェン置換C1 -C6-alkoxy、ハロジェン置換C3 -C6 -cycloalkyl、C1 -C6-alkylsulphanyl、C1 -C6-alkylsulphinyl、C1 -C6-alkylsulphonyl、N-C1 -C6-alkylamino、N, N-di-C1 -C6-alkylamino、N-C1 -C3-alkoxy-C1-C4-alkylaminoおよび1-pyrrolidinylから選択される
またはグループT2
【化３】
2021528477.tif 000004
式中、
Z1とZ2      それぞれが、個別に選択されたC1 -C6はHogan、cyano、nitro、linear or branched C1 -C6-alkyl、C1 -C6-alkyl、C1 -C6-alkylcarbonyl、halogen-sulphanyl、halogen -sulphinyl、C2 -C6 -alkyl、NC3 -C6 -alkylamino、N-di -C1 -C6-alkylamino、1-pyrrolidinylであり、C1 -C6はhydroxy、halogen、halogen、cyano、-C1 -C6 -alkenyl、hyconylから選択された1〜5個の代替Z3である-alkyl、C1-C6 -cyclo、C1-C6 -alkyl、aryl、またはhetarylである。アルキルカルバモイル、シクロカルバモイル、およびそのソルト。
【００１１】
[2]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1 -C4アルキル、C3 -C5シクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで任意に置換される
nおよびmは、独立して、0、1または2である
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１２】
[3]さらなる態様において、本発明は、[1]または[2]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m で、nとmは0 である
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１３】
[4]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである
L2はC=Oである
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上のグループで置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換グループは、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１４】
[5]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
L2は欠如している;
L3は線状C1 -C4アルカンジイルであって、C1 -C4アルキル、C3 -C6シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される1つ以上のグループで置換されていてもよく、ここで、2つのアルキル置換グループは、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい;
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１５】
[6]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L1, L2とQは欠席している
L3は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１６】
[7]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[6]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOであるか不在である;
L1は直線状のC2 -C4アルカンジヤルであり、これはC1 -C4のアルカンおよびC3 -C6のシクロアルキルから独立して選択された1つ以上の基で任意に置換される。ここで、2つのC1-C4 -アルカンジヤル置換体はそれらが結合されている原子と共にリングを形成し得る、または
nおよびmが0であり、XがC5-またはL1-シクロアルカンジヤルで任意に置換される部分(CH2)n-X-(CH2)mである、またはC5は存在しない;
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない;
L2はC=Oまたは不在、
L3は直線状C1 -C4アルカンジヤルであり、これはC1 -C4のアーキテクチャ、C3 -C6のシクロアルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換され、2つのC1-C4 -アーキテクトはそれらが結合されている元となる原子と共にリングを形成することができる。または
nおよびmが0でまたはC3 -C7 -シクロアルカンジヤルであり、C1 -C4 -アルキルおよびハロジェンから独立して選択された1つまたは複数のグループで任意に置換されるC1 -C4のアルカンジヤル、C3 -C5のシクロアルカンジヤルおよびハロジェンから独立して選択された最大2つのグループで任意に置換されるグループ(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mである;
及びその塩。
【００１７】
[8]さらなる局面において、本発明は、前記局面[1]〜[7]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
QはOであるか不在である;
L1は、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルプロパンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイルから選択される
L1は欠如している;
L1が存在しない場合、Qも存在しない;
L2はC=Oであるか、または存在しない
L3は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１８】
[9]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[8]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOであるか不在である;
L2はC=Oであるか、または存在しない;
L3は、メチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルエタンジイル、エテン-1,2-ジイル、およびシクロヘキサンジイル、またはnおよびmが独立して0、1、2である基から選択される;
【化４】
2021528477.tif 000005
L1は[1]で定義される意味を有する;
及びその塩。
【００１９】
[10]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[9]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
QはOである;
及びその塩。
【００２０】
[11]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[10]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L1は線状C2 -C4アルカンジイルであり、これは1つ以上のC1-C4アルキル基で置換されていてもよく、ここで2つのC1-C4 -アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子およびその塩と共に環を形成してもよい。
【００２１】
[12]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[11]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L2はC=Oである
及びその塩。
【００２２】
[13]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[12]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
L3はグループ(CH2)n -(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意選択で、C1 -C4のアルキル、C3 -C5のシクロアルキル、およびハロジェンから独立して選択される最大2つのグループで置換される。ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である;
及びその塩。
【００２３】
[14]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[13]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
YはグループT1から選択される
【化５】
2021528477.tif 000006
式中、
R1, R2とR3 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、直線状または分岐C1 -C3 -アルキル、C3 -C6 -シクロアルキル、C1 -C3 -アルコキシ基、直線状または分岐ハロゲン置換C1 -C3 -アルキル、ハロゲン置換C1 -C3 -アルコキシ基、ハロゲン置換C3 -C6 -シクロアルキル、および1-ピロリジニルから選択される
またはグループT2
【化６】
2021528477.tif 000007
式中、
Z1は直鎖状または分枝鎖状のC1 -C3 -アルキル、C3 -C6 -シクロアルキル、C1 -C3 -アルコキシ基を表し、これらは、互いに独立してから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいhydroxy, halogen, cyano, nitro, C1 -C3 -alkyl, and C1 -C3-alkoxy,
Z2は直線状または分岐状のC1 -C6 -alkyl、アノ、ニトロ、アノ、またはアルキルソニール、C1 -C6 -alkylsulphanyl、C1 -C6 -alkylsulphinyl、C1 -C6 -alkylsulphonylを表す。これらは、互いに独立して、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C1 -C3-alky、およびC1 -C3 -alkoxyから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよい
Z3は直線状または分岐状のC 1 -C 6 -alkyl、C 3 -C 6 -cycloalkyl、C 2 -C 6 -alkenyl、C 2 -C 6 -alkynyl、アリールまたはhetarylを表す。これらは、互いに独立して、hydroxy、halogen、cyano、nitro、C 1-C 3 -alkyl、およびC 1-C 3 -alkoxyから選択される1〜5個の置換基で置換されてもよい;
及びその塩。
【００２４】
[15]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[14]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
YはグループT1から選択される
【化７】
2021528477.tif 000008
式中、
R1, R2とR3はそれぞれ独立して、ハロゲン、直線状または分枝のハロゲン置換C1 -C3 -アルキル、およびハロゲン置換C1 -C3 -アルコキシ基から選択され;
またはグループT2
【化８】
2021528477.tif 000009
式中、
Z1は直線状または分岐状のC1 -C3 -alkylまたはC3 -C6-cycloalkを表し、これらは互いに独立して1〜5個のハロジェン置換基で置換されてもよい
Z2は、1〜5個のハロゲン置換基、好ましくは1〜3個のハロゲン置換基、より好ましくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい直鎖または分岐C1 -C3-アルキルを表す
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
Z3は直線状または分岐状のC1 -C6-alkyを表し、これらは、1〜5個の置換基で、hydroxy、halogen、C1-C3 -alkoxy、およびC1-C3 -alkoxyから選択されたもので置き換えることができる;
及びその塩。
【００２５】
[16]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[15]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
【化９】
2021528477.tif 000010
式中、
R1はハロゲンである;
R2は、1〜7のハロジェンで置換された直線状または分岐C1 -C3-alkであり、
R3は、1〜3個のハロゲンで置換されたC1 -C3 -アルコキシ基である;
または群T2
【化１０】
2021528477.tif 000011
T2
式中、
Z1は1〜5個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1 -C3-アルキルまたはC3 -C6-シクロアルキルを表し、
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状又は分枝状のC1 -C3-アルキル、又は
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す
Z3は水素、直線状または分枝C1 -C6 -アルキルを表す;
及びその塩。
【００２６】
[17]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[16]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
【化１１】
2021528477.tif 000012
T1
式中、
R1はフッ素、臭素または塩素、好ましくは塩素である;
R2は1〜7のフッ素で置換された直線状または分岐C1 -C3-alkiであり、
R3は、1〜3個のフッ素で置換されたC1 -C3 -アルコキシ基である;
または群T2
【化１２】
2021528477.tif 000013
式中、
Z1は、トリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピル又はペンタフルオロエチルを表す;
Z2は、1 から3 のフッ素で置換された線状または分岐C1 -C3-alkylを表す
Z3は直鎖状または分枝鎖状のC1 -C6 -アルキルを表す;
及びその塩。
【００２７】
[18]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[17]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、
Yは群T1から選択される
【化１３】
2021528477.tif 000014
式中、
R1は塩素である;
R2はCF3, C2 F5 またはC3 F7 であり、
R3はOCF3, OC2 F5またはOC3 F7である;
または群T2
【化１４】
2021528477.tif 000015
式中、
Z1はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す;
Z2はトリフルオロメチルを表す
Z3は水素、メチル、エチル又はn-プロピルを表す;
及びその塩。
【００２８】
[19]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T1-1によって表される:
【化１５】
2021528477.tif 000016
及びその塩。
【００２９】
[20]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T1-2によって表される:
【化１６】
2021528477.tif 000017
及びその塩。
【００３０】
[21]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する
式中、T1は、以下の基T2-1によって表される:
【化１７】
2021528477.tif 000018
及びその塩。
【００３１】
[22]さらなる局面において、本発明は、Yが局面[1]〜[20]のいずれかにおいて定義されるT1で先行する局面のいずれか1つにおいて定義される式(I)の化合物に関する;
及びその塩。
【００３２】
[23]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[22]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物であって、その塩、溶媒和物、N-酸化物および互変異性体の形態である化合物に関する。
【００３３】
[24]さらなる局面において、本発明は、先の局面[1]〜[23]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する、(11E)-1-{2-クロロ-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデック-11-エン-13-酸から選択される。12E-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル}-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸、 2-クロロ-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル}-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸 1-{2-クロロ-(1,1,2-クロロ-1,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,11-トリオキサ-2,10-アザテトラーデック-12-エン-14-酸、1-(2-クロロ-{1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}({(2R,11-トリオキサ-1,6,10-トリオキサ-2,8-ジメチル)-2-(rel 1R,2-ジメチル)-4-(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロペンチル}オキシ-4-オキソブト-2-エン酸({(rel 1R,2S)-2-[(2-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル])1,1-(2-クロロ-4-(1,3,3-オキソブタン酸)-4-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸 1-(2-クロロ-5-[1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,5,10-トリオキソ-4,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸(2E)-4-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4])1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル(1-シクロプロピル)ベンゾイル(1-シクロプロピル)ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ)メトキシ}カルボニル}オキシ-4-オキソブタン酸 1-(2-クロロ-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ- 4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸、1-[10-(2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸{[(2-クロロ-4-({1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロヘキシル}オキシ-4-オキソブト-2-エン酸、4-({cis-4-[(2-クロロ-])5-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル}オキシ-4-オキソブタン酸{[(2-クロロ-5-{(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロ���ロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール}ベンゾイル}(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}シクロヘキシル}-4-オキソブト-2-エン酸、{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4- ベンゾイル(1-シアノプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸{[(2-クロロ-5-{(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル}メトキシ}カルボン酸、[(((2-クロロ-5-{2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸;
その塩、溶媒和物、酸化物及び互変異性体である。
【００３４】
[25]さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前述の態様[1]〜[24]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
【００３５】
[26]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[25]のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
[27]さらなる態様において、本発明は、補助剤、賦形剤および/または溶媒から選択される少なくとも1つのさらなる成分を含む、態様[26]に記載の医薬組成物に関する。
【００３７】
[28]さらなる局面において、本発明は、少なくとも1つのさらなる薬学的活性剤を含む、局面[26]または[27]に記載の医薬組成物に関する。
【００３８】
[29]さらなる局面において、本発明は局面[28]に記載の医薬組成物に関し、ここで、少なくとも1つのさらなる医薬活性剤は殺外部寄生虫活性、特に殺虫活性および/または殺ダニ活性を有する活性剤の群から、またはワクチン接種目的のための抗原の群から選択される。
【００３９】
[30]さらなる局面において、本発明は、注射可能な製剤の形態で前述の局面[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
【００４０】
[31]さらなる局面において、本発明は、経口投与のための製剤の形成で前述の局面[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
【００４１】
[32]さらなる態様において、本発明は、皮下適用のための前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４２】
[33]さらなる局面において、本発明は、経口適用のための、前述の局面のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４３】
[34]さらなる局面において、本発明は、動物を処置するための、前述の局面のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４４】
[35]さらなる局面において、本発明は、処置される動物がコンパニオン動物から選択される、局面[34]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
【００４５】
[36]さらなる態様において、本発明は、コンパニオンアニマルがネコおよびイヌ、好ましくはイヌから選択される、態様[34]または[35]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
【００４６】
[37]さらなる局面において、本発明は、昆虫およびクモを防除するための、前述の局面のいずれか1つによる化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００４７】
[38]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモ類がChelicerataの群から選択される、態様[37]に記載の使用に関する。
【００４８】
[39]さらなる局面において、本発明は、昆虫およびクモがマダニ、シラミ、蚊、ハエ、ノミ、ダニおよびダニからなる群より選択される、局面[37]または[38]に記載の使用に関する。
【００４９】
[40]さらなる局面において、本発明は、動物上の寄生虫を制御するための医薬組成物を調製するための、前述の局面のいずれか1つに定義される化合物の使用に関する。
【００５０】
[41]さらなる局面において、本発明は、3ヶ月〜2年、好ましくは4ヶ月〜1年の処置間隔を有する、前述の局面のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
[42]さらなる態様において、本発明は、治療間隔が6ヶ月〜1年、好ましくは9ヶ月〜1年で態様[41]に記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５２】
[43]さらなる態様において、本発明は上記いずれかの態様に係る化合物又は医薬品組成物の使用に関し、上記いずれかの態様において規定される化合物の総量は、用途あたり0.01〜200mg/kg体重、好ましくは用途あたり0.1〜100mg/kg体重、より好ましくは用途あたり0.5〜75mg/kg体重、より好ましくは用途あたり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは用途あたり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
【００５３】
[44]さらなる態様において、本発明は、化合物(A)を反応させる工程を含む、前述の態様のいずれかによる化合物を調製するための方法に関する
【化１８】
2021528477.tif 000019
(A)
グループ(B)と
【化１９】
2021528477.tif 000020
(B)
式中、
Y, Q, L1, L2およびL3は上述の態様のいずれか1つで定義されるような意味を有し、PG1は式(I)に従って、保護群または保護基を表し、式(I)に従って、これらのコンパウンドを形成し、PG1がHでない場合には、保護解除が実行されて、コンパウンド(I)を形成する。
【００５４】
[45]さらなる局面において、本発明は、以下の基(B)を調製する予備工程をさらに含む、局面[44]に記載の方法に関する
i)化合物(IIIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Va)は、PG2を選択的に切断することによって得られる:
【化２０】
2021528477.tif 000021
式中、L1およびL3は前述の態様のいずれか1つに定義される意味を有し、PG1は、保護基または水素を表す;
あるいは
ii)化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合(Vb)は、PG2を選択的に切断することによって得られる:
【化２１】
2021528477.tif 000022
ここで、L1, L2およびL3は前述のアスペクトのいずれか1つで定義されるような意味合いを有し、PG1は、保護群またはプロテクトグループを表す。
【００５５】
[46]さらなる態様において、本発明は、式(B)による中間体化合物に関する
【化２２】
2021528477.tif 000023
(B)
式中、
QはOである;
L2はC=Oである;
L1とL3は前述のいずれかの局面において定義される意味を有する
PG1は、tert-ブチル基を表す。
【００５６】
[47]さらなる態様において、本発明は、式(C)による中間体化合物に関する
【化２３】
2021528477.tif 000024
(C)
ここで、Y、Q、L1, L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
【００５７】
[48]さらなる態様において、本発明は、tert-ブチル-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A)から選択される中間体化合物に関する;
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体4A);
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタン-2-エンジオエート(中間体7A);
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A);
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A);
3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体13A);
3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A);
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A);
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A);
tert-ブチルButyl(rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐しかし‐2‐enedioate(中間体18A);
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A);
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体20A);
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体21A);
タートブチル3-(2-オキシトキシ)-2,2-ジエチルプロパン酸(中間体22A);
tert-ブチル3‐(2‐{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)‐2,2‐ジメチルプロパノエート(中間体23A);
tert‐Butyl 1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート(中間体24A);
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩(中間体28A)
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A);
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体30A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタフルオロプロパン-2-エンジオエート;
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A);
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A);
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A);
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A);
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A);
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸塩(中間体39A);
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A);
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[(2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41A);
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマー混合物)(中間体42A);
tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート中間体43A);
tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体44A);
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A);
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐しかし2‐enedioate(中間体46A);
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A);
cis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート(中間体48A);
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオレート(中間体49A);
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A);
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート(中間体51A);
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A);
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A);
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A);
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A);
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシカルボニル}オキシ]酢酸(中間体57A)。
【００５８】
（定義）
"クモ類"は、Chelicerata亜門に属する関節肢のある無脊椎動物(節足動物)の綱(クモ目)である。クモ類の好ましいサブクラスは、特にダニおよびダニを含むダニ(またはダニ)である。
【００５９】
「置換された」という用語は既存の状況下で指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子または基上の1つ以上の水素原子が、指定された基からの選択で置換されることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせが許容される。
【００６０】
用語「任意に置換されている」は、置換基の数がゼロと等しいかまたは異なることができることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置換することによって収容することができる限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「1つ以上」は例えば、本発明の一般式(I)の化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、より特に1、2または3、さらにより特に1または2」を意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、それぞれのサブ成分が分子の残りの部分に連結される位置は、描かれた構造において、前記置換基中の星印[*]によって示され得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を含む。
【００６４】
現在のテキスト内で、任意の項目が「本明細書で言及されるように」と呼ばれる場合、それは、現在のテキスト内の任意の場所で言及され得ることを意味する。
【００６５】
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する:
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、より具体的には塩素および/またはフッ素を意味する。
【００６６】
「C1 -C4-アルカンジイル」という用語は1〜4個、好ましくは1、2または3個、より好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表し、「C2 -C4-アルカンジイル」という用語は、2〜4個、好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表す。好ましい例として、メチレン、1,2-エタンジイル、エタン-1,1-ジイル、1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1,4-ブチレン(1,4-ブタンジイル)、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-2,3-ジイルが挙げられる。メチレン、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)が好ましく、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)がより好ましい。
【００６７】
本発明において、直鎖状C1 -C4 -アルカンジイル基またはC2 -C4 -アルカンジイル基は、ハロゲン、C1 -C4アルキルおよびC3 -C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。本発明において、C1 -C4アルキルから選択される1つ以上の基で置換された直鎖状C1-C4 -アルカンジイル基またはC2-C4 -アルカンジイル基は、特に1,2-ジメチルエタンジイル基および2,2-ジメチル-1,3-プロパンジイル基を含む。
【００６８】
C1 -C4-alkanediylグループまたは1つ以上のC1 -C4のAlk置換基で置換基されてもよいC2 -C4 -alkanediylグループの場合、2つの-alk置換基で、結合先の炭素原子と共にリングを形成することもできる。それぞれの基は、特に以下の基を含む:
【化２４】
2021528477.tif 000025
好ましくは、それぞれの群が
【化２５】
2021528477.tif 000026
である。
ここで、nおよびmは、独立して、0、1、2または3である。好ましくは、nおよびmが独立して、0、1または2である。より好ましくは、nおよびmの一方は0であり、他方は1である。
【００６９】
「C1 -C6 -アルキル」とは1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C4 -アルキル」とは1、2、3又は4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C3 -アルキル」とは1、2又は3個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいう。それぞれのアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル基など、またはそれらの異性体である。最も好ましいのは、メチル、エチル、およびn-プロピルである
【００７０】
「C3 -C7-シクロアルキル」という用語は3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3 -C6-シクロアルキル」という用語は3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3 -C5-シクロアルキル」という用語は、3、4または5個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味する。前記C3 -C7-シクロアルキル基は例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。特に、前記シクロアルキル基は3、5または6個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７１】
「C3 -C7 -シクロアルカンジイル」という語は、3〜7個、好ましくは3〜6個の環炭素原子を有する2価の単環式炭化水素ラジカルを表す。例は以下のグループである:
【化２６】
2021528477.tif 000027
ここで、以下の基が好ましい:
【化２７】
2021528477.tif 000028
前記C3 -C7 -シクロアルカンジイルグループは上記で定義されたように、各C1 -C4-alkiおよびハロジェンから独立して選択された1つ以上のグループで置換されてもよい。
【００７２】
本発明では、下位L1がnおよびmが独立して0、1または2であり、Xが上記で定義されたC3 -C7 -シクロアルカンジヤルグループで部分(CH2)n-X-(CH2)mであってもよい。そこで、グループ(CH2)nと(CH2)mは、上記の式で*で示された位置でC3 -C7 -cycloalkanediylグループに結合される。nとmの両方が0のとき、それぞれの部分は上で定義されたC3 -C7-cycloalkanediylグループに対応する。前記部分の特定の例はを含む:
【化２８】
2021528477.tif 000029
ここで、nまたはmの一方は1であり、他方は0であり、
【化２９】
2021528477.tif 000030
それぞれの場合において、nおよびmは両方とも0である。
【００７３】
本発明において、下位L3は、nおよびmが独立して0、1または2である部分(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであってもよい。例には、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,1-ジイル、プロペン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、ただし-1,4-ジイル、ただし-1,3-ジイル、ただし-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、ペント-2-エン-1,5-ジイル、ヘックス-3-エン-1,6-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6。好ましくは、nおよびmは両方とも0、すなわちエテン-1,1-ジイル基である。
【００７４】
前記(CH2)n -(CH=CH)-CH2)m群は上記で定義されたように、各C1 -C4-alkyl、C3 -C5-cycloalkおよびハロゲンから独立して選択された1つ以上のグループで置換されてもよい。
【００７５】
「C1 -C6-アルコキシ」という語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐O-アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシおよびt-ブトキシを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基も好ましい。本発明のアルコキシ基は、1個以上の同一または異なる基で置換されていてもよい。
【００７６】
「C1 -C6 -アルキルスルファニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝S-アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオおよびt-ブチルチオを表す。好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルファニル基も挙げられる。本発明のアルキルスルファニルラジカルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００７７】
「C1 -C6-アルキルスルフィニル」という語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、s-ブチルスルフィニルおよびt-ブチルスルフィニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基も好ましい。発明されたアルキルサルフィル・グループは、1つ以上の同一または異なるラディカルによって代替されることができる。
【００７８】
用語「アルキルスルホニル」は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s-ブチルスルホニルおよびt-ブチルスルホニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基も好ましい。本発明のアルキルスルホニル基は、1個以上の同一または異なる基で置換されていてもよい。
【００７９】
「ハロゲン置換C1 -C6 -アルキル」、「ハロゲン置換C1 -C6 -アルコキシ」および「ハロゲン置換C3 -C6 -シクロアルキル」という用語はC1 -C6 -アルキル、C1 -C6 -アルコキシおよびC3 -C6 -シクロアルキル基を表し、これらは、できるだけ多くの置換基がハロゲンによって一置換または多置換されている。このような基はハロ基(例えば、ハロアルキル)とも呼ばれる。ハロゲンによる多置換の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよく、全てが1つの炭素原子に結合していてもよく、複数の炭素原子に結合していてもよい。ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素である。より具体的には、ハロゲン置換基が1-フルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは1-フルオロシクロブチルなどのモノハロアルキル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、クロロメチルまたはフルオロメチルなどのモノハロアルキル;トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルまたはCF2 CF3などのペルハロアルキル、ジフルオロメチル、2-フルオロ-2-クロロエチル、ジクロロメチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルなどのポリハロアルキルである。ハロアルキルのさらなる例は、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよびペンタフルオロ-t-ブチルである。好ましくは、1〜4個の炭素原子および1〜9個、好ましくは1〜5個の、フッ素、塩素および臭素から選択される同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素から選択されるハロアルキルである。とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは2,2-ジフルオロエチルのような、1または2個の炭素原子およびフッ素および塩素から選択される1〜5個の同一または異なるハロゲン原子を有するハロアルキルが特に好ましい。OCF3, OCHF2, OCH2 F、OCF2 CF3, OCH2 CF3, OCH2CHF2  およびOCH2 CH2 Clなどのハロアルキルシオ、トリフルオロメチオ、トリフルオロメトリオ、1-フルオロエチオ、2-ジフルオロエチオ、1,2,2-テトラフルオロエチオ、2-トリフルオロエチオ、1,2-トリフルオロエチルチオ、ジフルオロメチルフインル、トリフルオロメチルフインル、1-フルオロエチルフインル、2,2-ジフルオロエチルフインル、1,2,2-テトラフルオロエチルフインル、1,2-テトラフルオロエチルフインル、などがそのほかにあるものである。.....2,2-trifluoromethylsulphinyl、2,2-trifluoromethylsulphinyl、2-trifluoromethylsulphinyl、2-fluoroethylsulphinyl、1,2,2-trifluoroethylsulphinyl、2,1,2-trifluoroethylsulphinyl、2-trifluoroethylsulphinyl、difluoromethylsulphonyl、trifluoromethylsulphonyl、1-fluoroethylsulphonyl、2-fluoroethylsulphonyl、2,2-difluoroethylsulphonyl、1,2,2-trifluoroethylsulphonyl、および2-chloro-1,2-trifluoroethylsulphonyl。最も好ましいフッ素化アルキル基はCF3, C2F5およびC3F7であり、最も好ましいフッ素化アルキノキシグループはOCF3, OC2 F5およびOC3 F7.である
【００８０】
「N-C1 -C6 -alkylamino」、「N, N-di -C1 -C6-alkylamino」、「N-C1-C3 -alkoxy -C1 -C4 -alkylamino」という用語は上記で定義したように、1つまたは2つのC1 -C6-groupで置換されたミノグループ、または1つのC1-C3 -alkoxyグループと1つのC1 -C4-alkyグループで置換されたミノグループを表す。
【００８１】
「C1 -C6 -アルキルカルボニル」は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、s-ブチルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルなどの炭素原子2〜7個を有する直鎖または分枝アルキル-C(=O)を表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルも好ましい。本発明のアルキルカルボニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８２】
「C2-C6 -アルケニル」とは、好ましくは2〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-プロペニル、2-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル 3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル 4-メチル-4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,2-トリメチル-2-プロペニル 1-エチル-1-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。特に、2-プロペニル基、2-ブテニルまたは1-メチル-2-プロペニル基のような2〜4個の炭素原子を有するアルケニルも好ましい。本発明のアルケニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８３】
「C2-C6-アルキニル」という語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合、例えば2-プロピニル基、2-ブチニル、3-メチル-2-プロピニル基、2-ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニルを有する直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル基および2,5-ヘキサジイニル。特に、エチニル、2-プロピニル基または2-ブチニル-2-プロペニル基などの2〜4個の炭素原子を有するアルキニルも好ましい。本発明のアルキニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アリール」は、好ましくは6〜14個、とりわけ6〜10個の環炭素原子を有するモノ-、ビまたは多環式芳香族系、例えばフェニル基、ナフチル、アントリル、フェナントレニル、好ましくはフェニル基を表す。さらに、アリールはまた、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルなどの多環系を表し、結合部位は芳香族系上にある。本発明のアリール基は、1個以上の同一または異なった基で置換されていてもよい。
【００８５】
用語「ヘテアリール」または「ヘテロアリール」はヘテロ芳香族化合物、すなわち、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子、好ましくはN、O、S、P、B、Si、Seからなる群からのヘテロ原子によって置換されており、結合部位が環原子上にある場合、非置換または置換であってもよい、少なくとも1個の環を有する完全に不飽和の芳香族複素環化合物を表す。異なって定義されない限り、ヘテロアリール環は好ましくはN、O、およびSからなる群から、ヘテロアリール環中に好ましくは3〜9個の環原子、特に3〜6個の環原子、より好ましくは5〜7個の環原子、および1個以上、好ましくは1〜4個、特に1個、2個または3個のヘテロ原子を含有するが、2個の酸素原子は直接隣接していてはならない。ヘテロアリール環は、通常、4個以下の窒素原子および/または2個以下の酸素原子および/または2個以下の硫黄原子を含有する。1〜3個、好ましくは1または2個、上記の基と同一または異なるヘテロ原子を有する5〜7員環が特に好ましい。本発明のヘテロアリールは例えば、フリル、チエニル基、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル基、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-および1,2,5-オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニル、1,2,4-、1,2,4-、1,3,2-、1,3,2-、1,3,。本発明のヘテロアリール基はまた、1個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよい
アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C 1 -C 3-アルキル、C 1 -C 3-アルコキシ、水酸基カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される。
【００８６】
好ましくは置換基Y、Q、L1, L2およびL3は本発明の種々の局面において上記に定義されるような意味を有する。
【００８７】
本発明の特に好ましい局面において、本明細書のいずれかで定義される式(I)の化合物中の置換基Yは本明細書中で定義される基T1、特に、それぞれ本明細書のいずれかで定義される基T1-1またはT1-2から選択される。
【００８８】
本発明の特に好ましい実施例は、上記の態様[24]に列挙され、以下の実施例に示される。本発明の式(I)による好ましい化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15および16の化合物である。本発明の式(I)によるより好ましい化合物は、実施例1、2、4、6、10、14および16の化合物である。
【００８９】
本発明に従って好適な本発明の化合物の塩、例えば塩基との塩は、全て慣用の無毒性塩、好ましくは農業的および/または生理学的に許容される塩である。無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、アンモニウム塩または有機塩基との塩、特に、有機アミン、例えば、トリエチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、N, N'-ジベンジルエチレンジアンモニウム、ピリジニウム、ピコリニウムまたはエタノールアンモニウム塩が好ましい。好ましくは、本発明の化合物の塩が薬学的に許容される塩である。
【００９０】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を、単一の多形体として、または2つ以上の多形体の混合物として、任意の比率で含む。
【００９１】
本発明の化合物およびそれらの塩は適用可能な範囲で、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は化合物の結晶格子の構造要素として、それぞれ、水または極性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)を含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的比率または非化学量論的比率で存在することが可能である。不定比溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ等。それぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、適用可能な範囲で、化合物およびそれらの塩の全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
【００９２】
置換基の性質に応じて、式(I)の化合物は、形状および/または光学的に活性な異性体、または異なる組成の該当する異性体混合物の形態であってもよい。これらの立体異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、互変異性体または幾何異性体である。従って、本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体の任意の混合物の両方を包含する。
【００９３】
本発明による新規化合物は、医薬としての使用、特に動物の治療のための医薬としての使用に特に適している。本発明による新規化合物は、動物寄生虫、特に昆虫およびクモなどの外部寄生虫に対して作用する薬剤としての使用に特に適している。外寄生虫は典型的には好ましくは節足動物であり、特に、昆虫、例えばハエ(咬み、かつなめる)、寄生性ハエ幼虫、吸いシラミ、咬みシラミ、ノミなど;またはダニ、例えばハードダニもしくは軟らかいダニ、またはダニ、例えばスカブダニ、鳥ダニなど、ならびに水生外寄生虫、例えばコペポッドである。本発明の新規化合物は、ダニ、ノミ、シラミ、ハエおよびダニに対して作用するのに特に適している。
【００９４】
好ましいホメオサーム毒性を有する式(I)の新規化合物は、水産養殖、繁殖動物、動物園動物、実験動物、実験動物および家畜を含む家畜の動物繁殖および畜産において生じる寄生虫を制御するのに適している。これらは、寄生虫の発生の全段階または特定の段階に対して活性を示す。
【００９５】
農業家畜には、例えば、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、水牛、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、および特にウシおよびブタなどの哺乳動物;シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、および特にニワトリなどの家禽;例えば、養殖における魚類および甲殻類、ならびにハチなどの昆虫が含まれる。
【００９６】
国産哺乳動物(コンパニオンアニマルとしても表示される)には、例えば、ハムスター、ギニアの豚、ラット、ラット、キチラ、フェレット、そして特に犬、猫、ケージ鳥、レプチル、両生類および水産魚などの哺乳動物が含まれる。好ましいコンパニオン動物はネコおよびイヌである。
【００９７】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、哺乳動物に投与される。
【００９８】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、ネコに投与される。
【００９９】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、イヌに投与される。
【０１００】
動物寄生虫の防除のための式(I)の化合物の使用はより経済的かつ単純な動物飼育が可能であり、より良好な動物の健康が達成可能であるように、疾病、死亡の症例、および能力の低下(肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの場合)を低減または制御することを意図する。
【０１０１】
動物の健康分野に関して、用語「制御」または「制御する」は式(I)の化合物がそのような寄生虫に感染した動物における特定の寄生虫の発生率を無害な程度まで減少させるのに有効であることを意味し、より具体的には、本文脈における「制御する」が式(I)の化合物がそれぞれの寄生虫を殺し、その成長を阻害し、またはその増殖を阻害することができることを意味する。
【０１０２】
これらの寄生虫は以下を含む:
Anoplurida目から、例えば、Haematopinus種、Linognathus種、Pediculus種、Phetirus種、Solenopotes種;具体例は、Linognathus setosus、Linognathus vituli、Linognathus ovillus、Linognathus oviformis、Linognathus pedalis、Linognathus pedalis、Linognathus stenopsis、Haematopinus ni macrocephalus、Haematopinus rysternus、Haematopinus suis、Pediculus humanus capitis、Pediculus humanus corporis、Phylloera vastatrix、Phthirus pubis;
MallophagidaおよびIschnocerina亜目のAmlophagidaおよびIschnocerinaの順序から、例えば、Trimenopon spp、Menopon spp、Trinoton spp、Bovicola spp、Werneckiella spp、Lepikentron spp、Damalina spp、Trichodectes spp、Felicola spp.;具体例は、Bovicola bovis、Bovicola ovis、Bovicola limbata、Damalina bovis、Trichodectes canis、Felicola subrostratus、Bovicola caprae、Lepikentron ovis、Werneckiella e;
例えば双翅目とNematocerinaおよびBrachycerina亜目の目から アイデス属、アノフェレス属、シムリウム属、シムリウム属、シムリウム属、オダグミア属、ヒボミズ属、アタマジャクシ属、フィリポミア属、ブラウラ属、ヒドラ属、スモキシス属、ヘマトビア属、ファニヤ属、グロシニア属、クリソミア属、ウォルファーチア属、サルコファ属、ハイポデルマ属、ガステロフィルス属、ヒッポスカ属、リポプテナ属Melophagus spp、Rhinoestrus spp.;具体例は、Aedes aegypti、Aedes taeniorhynchus、Anopheles gambiae、Anopheles maculipennis、Calliphora erythrocephala、Chrysozona pluvialis、Culex quinquefasciatus、Culex pipiens、Culex tarsalis、Fannia canicularisである, Sarcophaga carnaria, Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota pluvialis, Haematopota italica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melophagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis, Gasterophilus pecorum, Braula coeca;
シホナプテリダの目から、例えば、Pulex spp、Ctenocephalides spp、Tunga spp、Xenopsylla spp、Ceratophyllus spp.;具体例は次のとおりである。Ctenocephalides canis、Ctenocephalides felis、Pulex irritans、Tunga penetrans、Xenopsylla cheopis;
ヘテロプテリダ目(Heteropterida)から、例えば、Cimex種、Triatoma種、Rhodnius種、Panstrongylus種。
ブラッタリダ目(Blattarida)から、例えば、Blatta orientalis、Periplaneta americana、Blattela germanicaおよびSupella spp.(例えば、Suppella longipalpa);
ダニ(ダニ類)の亜綱及び中柱目から、例えば、アルガス属、オルニトドルス属、オトビウス属、イクソデス属、アムブリオマ属(ブオフィルス属)、デルマセンター属、ヘモフィサリス属、ヒアルロンマ属、リピセファルス属(Rhipicephalus属)多宿主ダニの原属、オルニトニサス属、アラビス属、アカリソウ属、オルニトドルス・ムバタ、オトビウス・メグニ、リピセファルス(Boophilus)・デコロラタス、リピセファルス(Boophilus)・アヌル(Boophilus)・カルセラタス、ヒアルロムマ・アナトリクム、ヒアルロムマ・マージナタム、ハイアロム・トランジエンス、リピセファルス・エベルトシ、イクソデス・ヘキサゴヌス、イクソデス・ピルビクダス、イクソデス・ルビクダスIxodes scapularis、Haemaphysalis holocyclus、Haemaphysalis punctata、Haemaphysalis cinnabarina、Haemaphysalis otophila、Haemaphysalis longicorni、Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum, Varroa jacobsoni;
Actinedida (Prostigmata)及びAcaridida(Astigmata)の順から、例えば、Acarapis属、Cheyletiella属、Myobia属、Demodex属、Trombicula属、Listrophorus属、Acarus属、Tyrophagus属、Hypodectes属、Pterolichus属、Psoroptes属、Choroptes属、Otodectes属、Sarcoptes属、Notoedropes属、Knemidocoptes属、Cytodites属 その具体例は、Cheyletiella yasguri, Demodex ovis, Demodex ovis, Demodex caballi, Demodex caballi, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaleri, Neoschongastia xermobia, Trombicula akamushi, Otodectes, Notoedres canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ruptis rupicaprae(=S.)である。S. ovis、Psoroptes ovis、Sarcoptes cuniculi、Psoroptes equi、Chorioptes bovis、Psoergates ovis、Pneumonyssoidic mange、Pneumonyssoides caninum、Acarapis woodi。
【０１０３】
シホノストマチダ目(Siphonostomatoida)のコペポッドのサブクラスから、特にLepeophtheirus属およびCaligus属;Lepeophtheirus salmonis種、Caligus elongatus種およびCaligus clemensi種を、例として、特に好ましく挙げることができる。
【０１０４】
好ましい実施形態によれば、寄生虫は、以下の外部寄生生物種の群から選択される:
ノミ: Ctenocephalides spp.;
マダニ: Amblyomma属、Dermacentor属、Rhipicephalus属、Ixodes属、Haemaphysalis属、Hyalomma属;
Mites: Demodex spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp.; と
Lice: Linognathus spp, .
【０１０５】
より詳細には、寄生虫はから選択される:
ノミ:ネコ科Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis;
ダニ: Ixodes scapularis、Ixodes ricinus、Dermacentor variabilis、Amblyomma americanum、Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor reticulatus、Ixodes holocyclus、Ixodes hexagonus、Haemaphysalis longicornis;
ダニ: Otodectes cynotis、Sarcoptes scabiei、Demodex canis、および
シラミ: Linognathus setosus。
【０１０６】
一般に、本発明の活性成分は、動物の治療に使用される場合、直接使用することができる。それらは、好ましくは先行技術において公知の薬学的に許容される賦形剤、溶媒および/または補助剤を含み得る医薬組成物の形成で使用(投与)される。
【０１０７】
本発明の新規な活性化合物は例えば、タブレット端末、カプセル、ポチオン、ドレンチ、顆粒、ペースト、ボーラス、フィードスループロセスおよび座薬の形態での経腸投与、例えば、注射(筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内、とりわけ)による非経口投与、インプラント、経鼻投与、例えば、浸漬または浸漬、噴霧、流し込みおよび点滴、洗浄および粉末の形態での経皮投与、ならびにカラー、イヤーマーク、テールマーク、リムバンド、ハーター、マーキングデバイスなどの活性成分を含む成形品の助剤を借りて投与することができる。好ましくは、本発明の新規化合物が皮下または経口投与によって、より好ましくは皮下投与(注射)によって投与される。
【０１０８】
本発明の新規な活性化合物は、従来技術において公知の経口および皮下(注射可能)投与のための任意の適切な投与形態で製剤化することができる。
【０１０９】
動物上の寄生虫を防除するために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および動物における上記の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果を、これらの状態を処置するために使用される既知の活性成分または薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の処置のために容易に決定され得る。これらの状態の1つの処置において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬量単位、投与様式、処置の期間、処置される被検者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および程度のような考慮事項に従って広く変動し得る。
【０１１０】
本発明による使用のための製剤(単位用量)中の本発明の新規な活性化合物の含有量は、広い範囲内で変化し得る。適用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜98重量%の活性化合物、好ましくは0.00001〜98重量%、より好ましくは0.001〜98重量%であり得る。より好ましくは、本発明の医薬組成物が本発明の新規化合物を0.01〜98重量%、好ましくは0.1〜98重量%の量で含むことができる。, より好ましくは0.5〜90重量%である。本発明の医薬組成物は、活性化合物0.001〜95重量%、好ましくは0.01〜95重量%、好ましくは0.1〜50重量%、より好ましくは5〜30重量%の量で本発明の新規化合物を含むことができる。
【０１１１】
投与される活性成分の総量は一般に、適用当たり約0.01〜200mg/kg体重の範囲、好ましくは適用当たり0.1〜100mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり0.5〜75mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用当たり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
【０１１２】
特に、静脈内、筋肉内、および特に皮下注射を含む、注入技術または注射による投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
【０１１３】
経口投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
【０１１４】
臨床的に有用な投与または投与間隔は1ヵ月に1回から2年に1回までの適用範囲であり、好ましくは治療間隔が3ヵ月に1回から2年に1回の適用までであり、より好ましい治療間隔は6ヵ月に1回から2年に1回の適用までである。さらに好ましい投薬または投与間隔は、毎月1回の適用〜毎年1回の適用、好ましくは毎年3ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、より好ましくは毎年4ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、特に毎年6ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用の範囲であろう。さらなる実施形態によれば、適用間隔は、9ヶ月毎に1回の適用から年に1回の適用までであってもよい。
【０１１５】
また、被検者に一定時間薬剤を投与しない「休薬日」は、薬効と忍容性の全体バランスに資することができる。
【０１１６】
もちろん、特定の最初の投薬計画および継続する投薬計画、活性化合物の投与量、および特定の投薬間隔は、主治診断医によって決定される状態の性質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、被検者の年齢および全身状態、投与時刻、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどに従って、それぞれの被検者について変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
【０１１７】
活性スペクトルを広げるために、本発明の新規な活性化合物は、好適な相乗剤、忌避剤または他の活性成分、例えばダニ駆除剤、殺虫剤、駆虫剤、抗原虫剤と組み合わせて使用することができる。
【０１１８】
例えば、本発明の化合物はマクロシルラクトン、特にアベルメクチン/ミルベマイシン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミルベメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンの教室からの塩化物チャネル活性化剤または調節剤と組み合わせて使用することができ、ここでは、外部寄生虫に対する適用のために、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチンまたはセラメクチンが特に好ましい。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、ワクチン接種目的のために抗原と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせることができるワクチンの例は、レプトスピラ症、感染性気管気管支炎、リーシュマニア症またはライムボレリア症(ライム病)に対するものである。
【０１２０】
式(I)の新規化合物の調製方法
本発明による新規化合物(I)は以下に示すように、一般的なスキーム1〜3に従って合成することができる。一般に、合成は2つの段階に分けることができる。
【０１２１】
第一段階では、保護されたプロ部分が本発明の新規化合物中のカーボネートエステルリンカーの一部となる端子アルコール官能基で構築される。
【０１２２】
第二段階では、プロ部分の端子アルコール基がクロロメチルカーボネートエステルに変換され、次に活性化合物部分のハロゲン化アミド基に結合し、最終的に脱保護されて遊離カルボン酸を生じる。
【０１２３】
第一段階は式(I)の化合物中の置換基L1, L2およびQの意味に依存して異なるが、第二段階は本発明の全ての化合物に共通である。
【０１２４】
プロセスの第一段階プロ部分の構築
【０１２５】
L2がC=Oであり、QがOである化合物(I)の合成経路(a)
以下のスキーム1は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、L2はC=Oであるように選択され、QはOであるように選択される。
【０１２６】
スキーム1
【化３０】
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【０１２７】
そこで、PG1は保護団体である。カルボン酸の保護に適した保護基は脱保護方法と共に、P.G. Wuts, Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014に記載されている。本発明の好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基である。
【０１２８】
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIa)を直接的に反応させて化合物(Va)を形成するので、上記反応式1の手順(IVa)は廃止される。
【０１２９】
本発明の好ましいケースでは、PG2は水素であり、脱保護工程(IVa → Va)は不要である。
【０１３０】
本発明の処理の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記の示されたスキーム1において、式(IIa)の化合物は、式(IIIa)の酸と反応される。この目的のために、酸(IIIa)は、まず、HATU、TBTUなどのカップリング剤を用いて、酸クロライドまたは活性化エステルに変換することによって活性化される。適切な結合方法は、例えばC.A.G.Nから知られている。Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852. 第2の工程において、活性化された酸は、塩基の存在下で化合物(IIa)と反応される。
【０１３１】
好ましい場合には、酸(IIIa)を、触媒量のDMFの存在下、触媒量のジクロロメタン中、シュウ酸クロライドを使用して酸クロライドに変換することによって活性化し、次いで、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル中、アミン塩基、例えば、DIPEA、TEAの存在下で(IIa)と反応させる。任意に、触媒量のDMAPを使用して、この反応を促進することができる。
【０１３２】
PG2が水素でない場合、化合物(Va)は、PG1の存在下で化合物(IVa)からPG2を選択的に切断することによって得られる。
【０１３３】
L2が存在せず、QがOである化合物(I)の合成経路(b)
以下のスキーム2は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、そしてここで、L2は存在せず、そしてQは、Oであるように選択される。
【０１３４】
スキーム2
【化３１】
2021528477.tif 000032
【０１３５】
ここで、Xは脱離基であり、Cl、Br、I、またはトリフレート、メシレートまたはパラ-トルエンスルホネート酸エステルなどのスルホネート酸エステルであってもよい。X OHであってもよい。好ましい場合において、Xは、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
【０１３６】
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIb)を直接的に反応させて化合物(Vb)を形成するので、上記反応式2の工程(IVb)は廃止される。
【０１３７】
PG2は、ベンジルエーテル基または置換ベンジルエーテル基であることが好ましい。
【０１３８】
本発明の処理の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記のスキーム2において、第一段階において、化合物(VI)を、Williamsonエーテル合成の条件下で化合物(IIIb)と反応させる。これは、(IIIb)の溶液を塩基で処理し、次いで化合物(VI)を添加し、室温以上で反応を進行させることを必要とする。強塩基、例えば、水素化物塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。
【０１３９】
好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはビス(トリメチルジシリル)アミドナトリウムが使用される。好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばTHFまたはDMFである。
【０１４０】
エーテル生成物(IVb)は、保護基PG2を除くことによってアルコール(Vb)に変換される。
【０１４１】
好ましいケースではPG2はベンジル基であり、除去はメタノール、エタノール、酢酸、またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中で、木炭上のパラジウムの存在下で水素化することによって達成される。
【０１４２】
Qが存在しない化合物(I)の合成経路(c)
以下のスキーム3は化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護プロ部分の合成を記載し、ここで、L1 ,  L2およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、Qは存在せず、したがって、L1-QまたはL2-QまたはL3-Qの間の結合は形成される必要がない。
【０１４３】
スキーム3
【化３２】
2021528477.tif 000033
【０１４４】
PG1は、カルボン酸の保護に適した保護基である。好ましくは、PG1はtert-ブチル基である。式(Vc)の化合物は商業的に得ることができ、または既知の文献に記載されている方法に従って合成することができる。
【０１４５】
本処理の第2段階-化合物(I)の調製
【０１４６】
本発明の方法の第2段階をスキーム4に示す。
スキーム4
【化３３】
2021528477.tif 000034
【０１４７】
そこでは、L1, L2, L3、Q、RおよびPG1が上述のように定義される。
【０１４８】
本発明の合成のこの第2の段階は、上記のようなプロセスの第1の段階から生じる、任意の中間体(Va)、(Vb)および(Vc)から出発して実施され得る。前記出発中間体は、本明細書では一般に中間体(V)と称される。
【０１４９】
プロセスの第二段階の第一段階では、中間化合物(V)をクロロメチルカルボノクロリド酸で処理してクロロメチルエステル(VII)をもたらす。反応は、塩基の存在下で溶媒中で行われる。DMF、THF、アセトニトリル、またはピリジンなどの双極性非プロトン性溶媒を使用することができる。塩基は例えば、DIPEA、TEA、DMAPのようなアミン塩基であり得る。好ましい場合において、ピリジンは、溶媒および塩基の両方として働く。
【０１５０】
方法の第2段階の次の段階では、式(VIII)のアミドを塩基で処理し、次いで式(VII)のクロロカーボネートエステルと反応させる。強塩基、例えばtert-ブチル酸、水素化物塩基、アミド塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはNaHMDSが使用される。反応は一般に、溶媒中で、通常、THF、ジエチルエーテル、DMF、または極性非プロトン性溶媒と他の溶媒との混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。
【０１５１】
保護基PG1を切断して化合物(I)を得ることができる。好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基であり、化合物(IX)を1,4ジオキサン中の塩酸溶液またはジクロロメタン中のTFA溶液で処理することによって除去される。
【実施例】
【０１５２】
2021528477.tif 000035
2021528477.tif 000036
【０１５３】
分析方法
【０１５４】
方法1(HPLC-MS)
機器: アジレントMS Quad 6150; HPLC: アジレントMS Quad 6150; HPLC: アジレント 1290; カラム: Waters Acquity UPLC HSS 1290; カラム: Waters Acquity UPLC T3.8μm 50x 2.1mm; 溶離液A: 1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離液B: 1lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸; 勾配: 0.0分90% A → 0.3分90% A → 1.7分5% A → 3.
【０１５５】
方法2(HPLC-MS)
器具:水捕捉SQD UPLCシステム;カラム:水捕捉UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A: 1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸;傾き:0.0分90% A → 1.2分5% A → 2.0分5% Aカラム温度流量:0.40ml/分; UV検出: 210nm。
【０１５６】
方法3(HPLC-MS)
機器MS: Thermo Scientific FT-MS;機器UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:水、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶離液A: 1 L水+0.01%ギ酸;溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.01%ギ酸;傾き:0.0分10% B → 2.5分95% B;カラム温度: 50℃;流速:0.90ml/分; UV検出: 210nm/最適積分経路210〜300nm
【０１５７】
方法4(HPLC-MS)
器具:水捕捉SQD UPLCシステム;カラム:水捕捉UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A: 1 Lの水+0.25mlの99%ギ酸、溶離液B: 1 Lのアセトニトリル+0.25mlの99%ギ酸;傾き:0.0分95% A → 6.0分5% A → 7.5分5% Aカラム温度流量:0.35ml/分; UV検出: 210nm。
【０１５８】
方法5(HPLC-MS)
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。95% A (A:水中0.05% TFA)で開始し、100% B(B:アセトニトリル中0.05% TFA)で終了する線形勾配を、5.00分の総実行時間で4.70分間かけて適用した。カラム温度は45℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１５９】
方法6(HPLC-MS)
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。線形勾配を適用し、95% A(A:水中0.05% TFA)で開始し、100% B(B:アセトニトリル中0.05% TFA)で終了し、1.70分かけて、合計走行時間を2.00分とした。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１６０】
方法7(HPLC-MS)
使用したカラムは、Kinetex EVO C18 100A、2.6μm、3.0×50mmであった。90% A (A:水中0.03% NH3H2 O)で開始し、95% B(B:アセトニトリル)で終了する線形勾配を、2.00分の総実行時間で1.70分間かけて適用した。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１６１】
方法8(HPLC)
機器: HP 1260 Infinity HPLC System with G4212Bダイオードアレイ検出部;カラム: Kromasil 100 C18ec 5μm×250μm 4mm;溶離液A: 1 L水+1.0mL TFA;溶離液B: 1 Lアセトニトリル+1.0mL TFA;傾き:0.0分98% A → 1.0分98% A → 16.0分30% A 19.0分2% → 20.0分2% A → 23.0分98% A 25.0分30% A → 25.0分30% A、カラム温: 37℃;流量:1.5mL/分; UV検出: 214nm、注入量10μL。
【０１６２】
方法9(HPLC-MS)
機器: HP 1200 Infinity HPLC System with G1315Bダイオードアレイ検出部; Waters MS QuattroMicro(ESI+/ESI-)カラム: Kromasil 100 C18ec 5μm×250μm 4mm;溶離液A: 1 L 50% HCOOH、溶離液A: 1 L水+0.5mL 50% HCOOH、溶離液B: 1 Lアセトニトリル+0.5mL 50% HCOOH;傾き:0.0分98% A → 1.0分98% A → 8.0分30% A → 16.0分30% A → 19.0分0分2% → 20.0分2% A → 23.0分98% A → 25.0分30% A
【０１６３】
出発物質の合成
2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を、国際公開第2015/067646号A1号に記載されているように合成。
(2E)P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lettによって公表された方法に従って、4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸(CAS RN 135355-96-3)を合成した。2002, 43, 2753-2756.
t-ブチル3-水酸基-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307-76-0)を、WO2007/116922(51頁)に記載されているように調製した。
tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1)を、国際公開第2009/081195号に記載の手順に従って調製した。
trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル(CAS-RN 869193-57-7)を、2010126030に記載の手順に従って調製した。
2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を、WO 2014/122083 A1、WO 2015/078846 A1およびWO 2015/181139 A1に記載の手順に従って調製した。
【０１６４】
中間体の合成
【０１６５】
中間体1A
tert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノアート
【化３４】
2021528477.tif 000037
(2E)4-tert-4-oxobut-2-enic(172mg、1.00mmol)およびDMF(5μL)はDCM(2.0ml)に溶解し、0℃まで冷凍した。塩化シュウ酸塩(1.0ml、2.0M、2.0mmol)を撹拌しながら滴下した。ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を精製せずに次の工程に使用した。収量: 191mg(定量)。
【０１６６】
中間体2A
tert-ブチル-2-ヒドロキシエチル-(2E)-but-2-エンジオエート
【化３５】
2021528477.tif 000038
エチレングリコール(1.1ml、20ミリモル)およびDIPEA(520μl、3.0ミリモル)をDCM(2.0ml)に溶解し、DCM(3.0mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブット-2-エノエート(中間体1A、191mg、1.00ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を周辺温度で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製した。表題化合物(166mg、理論値の77%)を得た
LC-MS (方法1): Rt = 1.02 分; MS(ESIpos): m/z = 217[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 3.607(0.69), 3.618(0.75), 4.144(0.83), 4.157(0.96), 4.169(0.75), 4.875(0.72), 6.690(1.30), 6.698(1.32).
【０１６７】
中間体3A
tert-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
【化３６】
2021528477.tif 000039
tert-ブチル‐ブチル‐2‐ヒドロキシエチル‐(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体2A,164mg,758μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物174mg(理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 分; MS(ESIpos): m/z = 143[M+H-C6 H12 ClO7]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.461(16.00), 4.402(0.63), 4.411(0.64), 4.416(0.79), 4.452(0.80), 4.456(0.64), 4.466(0.64), 5.906(3.88), 6.674(3.58).
【０１６８】
中間体4A
tert-ブチル-2-[
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
【化３７】
2021528477.tif 000040
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μl、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル-2-{[(クロルメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル-(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A、116mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、210mg(理論値の91%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 分; MS(ESIpos): m/z = 943[M+Na] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.76), 0.008(0.80), 1.356(0.69), 1.443(16.00), 4.308(0.69), 6.647(3.15), 7.801(0.59), 7.927(0.68), 8.201(0.73), 8.436(0.70), 8.765(0.47).
【０１６９】
中間体5A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化３８】
2021528477.tif 000041
プロパン-1,3-ジオール(7.2ml、100ミリモル)およびDIPEA(2.6mL、15.0ミリモル)をDCM(25ml)に溶解し、DCM(15mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブット-2-エノエート(中間体1A、953mg、5.0ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を数分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、表題化合物(800mg、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 分; MS(ESIpos): m/z = 175[M+H-C4 H8]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.755(0.65), 1.768(1.00), 1.781(0.66), 3.476(0.80), 3.486(0.81), 4.197(0.69), 4.210(1.44), 4.223(0.66), 4.529(0.43), 4.539(0.89), 4.550(0.40), 6.658(2.00), 6.665(1.99).
【０１７０】
中間体6A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化３９】
2021528477.tif 000042
タート‐ブチル3‐オキシプロピル(2E)-Butyl‐2‐エンジオエート(中間5A,800mg,3.47mmol)をピリジン(13ml)に溶解し、液体を0℃まで冷凍した。クロロメチルカルボノクロリデート(460μl、5.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)により精製して、1.13g(定量)の表題化合物を得た。
【０１７１】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.465(16.00), 1.761(1.01), 2.007(0.54), 2.020(0.80), 2.032(0.55), 3.602(0.83), 4.213(0.61), 4.225(1.23), 4.238(0.58), 4.283(0.64), 4.296(1.34), 4.308(0.61), 5.889(4.18), 6.673(4.59).
【０１７２】
中間体7A
tert-ブチルButyl 3‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]プロピル(2E)‐but‐enedioate----
【化４０】
2021528477.tif 000043
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(195mg、300μmol)を乾燥THF(9.6mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(960μl、0.50 Mトルエン溶液、480μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(23mg、150μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A、145mg、450μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、195mg(収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 分; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(0.99), 0.006(0.67), 1.356(0.48), 1.446(16.00), 6.643(1.46), 7.925(0.48), 8.200(0.54), 8.203(0.52).
【０１７３】
中間体8A
t-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオアート
【化４１】
2021528477.tif 000044
tert-ブチル2‐ヒドロキシエチル(2E)‐ブチル‐ブタ‐2‐エンジオエート(中間体2A、345mg、1.60mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(35mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(84.9mg、79.8μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で30分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。347mg(定量)の表題化合物を得た。
【０１７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.385(16.00), 2.450(0.68), 2.455(0.60), 2.465(0.86), 2.467(0.93), 3.532(0.41), 3.545(0.87), 3.558(0.98), 3.571(0.47), 4.003(0.86), 4.016(1.07), 4.029(0.77), 4.778(0.68).
【０１７５】
中間体9A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート
【化４２】
2021528477.tif 000045
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオエート(中間体8A、170mg、779μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製して、189mg(理論値の78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.449(0.71), 2.455(0.58), 2.465(0.79), 2.467(0.83), 2.516(0.86), 4.252(0.57), 4.263(0.73), 4.269(0.55), 4.275(0.87), 4.373(0.90), 4.378(0.56), 4.385(0.74), 4.388(0.54), 4.395(0.59), 5.905(3.70).
【０１７６】
中間体10A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート--
【化４３】
2021528477.tif 000046
2-クロル-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(258mg、397μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、640μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(30mg、198μmol)およびtert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、185mg、595μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、272mg(100%純度、74%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.67 分; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.00), 0.008(0.86), 1.353(16.00), 1.758(0.64), 2.073(0.70), 2.414(0.92), 2.430(1.07), 2.459(0.86), 2.475(0.91), 2.524(0.56), 4.184(0.90), 7.612(0.44), 7.798(0.77), 7.826(0.46), 7.935(1.11), 8.208(1.25), 8.444(1.01), 8.770(0.84).
【０１７７】
中間体11A
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４４】
2021528477.tif 000047
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(3.12g、30.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、18mmol)をDCM(30mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.14g、6.00mmol)のDCM(15mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCM3部で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製した。表題化合物1.35g(純度98%、収率85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(9.22), 1.469(16.00), 3.189(1.31), 3.202(1.33), 3.929(2.93), 4.641(0.79), 6.663(1.97), 6.676(1.95).
【０１７８】
中間体12A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４５】
2021528477.tif 000048
テルト‐ブチル3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐だが‐2‐エンジオエート(中間体11A,675mg,2.61mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(350μl、3.9mmol)を一度に添加し、混合物を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル8:2)により精製した。782mg(純度98%、収率84%)の表題化合物を単離した。
【０１７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.962(8.32), 1.470(16.00), 3.979(2.70), 4.073(2.62), 5.891(3.77), 6.692(3.31).
【０１８０】
中間体13A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート-
【化４６】
2021528477.tif 000049
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、195mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.54 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.883(2.25), 1.448(16.00), 1.464(0.51), 2.524(0.93), 3.911(1.10), 6.656(1.25), 7.800(0.60), 7.929(0.60), 8.203(0.70), 8.436(0.53), 8.753(0.43).
【０１８１】
中間体14A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
【化４７】
2021528477.tif 000050
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、390mg、1.11mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(87.9mg、111μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で40分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物385mg(純度93%、収率92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.924(8.41), 1.355(0.62), 1.378(16.00), 2.459(0.44), 2.463(0.69), 2.470(0.79), 2.478(1.07), 2.480(1.14), 2.515(0.83), 2.523(0.76), 3.848(2.59), 4.021(2.73), 5.896(3.77).
【０１８２】
中間体15A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート-
【化４８】
2021528477.tif 000051
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A、196mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 分; MS(ESIpos): m/z = 965[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(0.62), 0.849(3.68), 1.352(16.00), 1.753(0.56), 2.327(0.54), 2.442(0.99), 2.670(0.56), 3.784(1.09), 3.866(0.68), 7.803(1.05), 7.936(0.96), 8.213(1.17), 8.442(0.88), 8.758(0.80).
【０１８３】
中間体16A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４９】
2021528477.tif 000052
シス-シクロペンタン-1,2-ジオール(2.68g、26.2mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置でろ過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、1.09g(収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.469(16.00), 4.746(0.91), 4.760(0.88), 6.680(1.91), 6.694(1.92).
【０１８４】
中間体17A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化５０】
2021528477.tif 000053
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体16A、700mg、2.73mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(364μl、4.1mmol)を一度に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、クロマボンド(Chromabond)PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(900mg、94%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.453(16.00), 1.465(0.48), 1.820(0.42), 5.220(0.43), 5.833(0.76), 5.849(1.28), 5.893(1.30), 5.910(0.77), 6.626(3.81).
【０１８５】
中間体18A
tert-ブチルButyl(rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐enedioate
【化５１】
2021528477.tif 000054
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(475mg、732μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.3mL、トルエン中0.50 M溶液、1.2mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(55mg、366μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、383mg、1.10mmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、460mg(100%純度、65%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.79 分; MS(ESIneg): M/z = 1005[M-H+CHOOH]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.66), 0.008(0.58), 1.437(16.00), 1.553(0.48), 1.740(1.41), 1.958(0.49), 5.117(0.49), 6.608(2.79), 7.590(0.53), 7.788(1.06), 7.818(0.61), 7.935(1.45), 8.210(1.58), 8.427(1.74), 8.739(0.99).
【０１８６】
中間体19A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
【化５２】
2021528477.tif 000055
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、450mg、1.29mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(28mg、26μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で16時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。430mg(収率95%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.474(0.49), 5.071(0.45), 5.883(1.66), 5.891(1.67).
【０１８７】
中間体20A
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
【化５３】
2021528477.tif 000056
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(531mg、817μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.6mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(61mg、409μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A、430mg、1.23mmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、520mg(純度98%、収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.76 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.333(16.00), 1.356(4.31), 1.507(0.70), 1.757(1.39), 1.898(0.71), 2.184(0.44), 2.367(2.00), 4.885(0.53), 4.998(0.61), 7.587(0.66), 7.608(0.79), 7.805(2.03), 7.824(1.01), 7.937(2.06), 8.212(2.29), 8.445(1.64), 8.756(1.57).
【０１８８】
中間体21A
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５４】
2021528477.tif 000057
3-Butyl-Oxy-2,2-水酸基プロパン酸塩(CAS RN 25307-76-0, 871mg, 5.00mmol)をTHF(25ml)に溶解し、-20℃まで冷凍した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.0mL、THF中2.0M、6.0mmol)を少量ずつ添加し、混合物を-20℃で30分間撹拌した。次に、[(2-ヨードエトキシ)メチル]ベンゼン(3.93g、15.0mmol)を添加し、混合物をまず室温で一晩撹拌し、次に16時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きDCM-DCM/酢酸エチル9:1)により精製した。表題化合物305mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.054(9.88), 1.361(16.00), 3.378(3.21), 3.541(3.94), 4.490(2.46), 7.316(1.28), 7.321(1.60), 7.337(0.52), 7.339(0.59).
【０１８９】
中間体22A
tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５５】
2021528477.tif 000058
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体21A、303mg、982μmol)を氷酢酸(15mL)に溶解し、木炭上10%パラジウム(105mg、98.2μmol)を加え、混合物を雰囲気圧力および室温で3時間水素化した。木炭上の10%パラジウムの別の部分(105mg、98.2μmol)を添加し、水素化をさらに3時間続けた。触媒を濾過し、溶媒を蒸留した。粗生成物をDCMに溶解し、濃炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた。198mg(収率92%)の表題化合物を得た。
【０１９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.047(9.81), 1.380(16.00), 3.362(3.22), 3.379(0.40), 3.392(1.07), 3.405(0.94), 3.449(0.48), 3.461(0.95), 3.475(0.70), 4.483(0.45), 4.496(0.90), 4.509(0.41).
【０１９１】
中間体23A
tert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５６】
2021528477.tif 000059
3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体22A、95mg、435μmol)tert-ブチルを、アルゴン雰囲気下、ピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、650μmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル82.5:17.5)により精製して、103mg(理論値の76%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.040(9.89), 1.374(16.00), 3.377(3.16), 3.607(0.73), 3.615(0.58), 3.619(0.81), 3.623(0.61), 3.630(0.79), 4.273(0.79), 4.279(0.60), 4.284(0.81), 4.288(0.62), 4.295(0.75), 5.893(4.01).
【０１９２】
中間体24A
tert‐ブチル1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート-
【化５７】
2021528477.tif 000060
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(179mg、276μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(720μL、トルエン中0.50 M溶液、331μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21mg、138μmol)およびtert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体23A、103mg、331μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により精製し、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、200mg(収率78%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.47 分; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.22), 0.008(1.08), 0.997(11.12), 1.235(0.47), 1.331(16.00), 1.754(1.15), 2.328(0.74), 2.332(0.55), 2.366(0.48), 2.523(1.67), 2.670(0.78), 2.710(0.50), 3.326(2.99), 3.535(1.49), 4.113(0.84), 7.590(0.68), 7.612(0.81), 7.780(1.11), 7.804(0.91), 7.825(0.81), 7.936(1.99), 8.210(2.27), 8.440(1.72), 8.763(1.49).
【０１９３】
中間体25A
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５８】
2021528477.tif 000061
3,3-ジメチル-ジヒドロフラン-2,5-ジオン70.0g(0.55モル)のエタノール(400ml)溶液を50 o℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を-50℃でヘキサンで粉砕した。沈殿した固体を集めて、表題化合物(60.0g、理論値の63%)を白色固体として得た。
LC-MS (方法6): Rt = 0.89 分、MS(ESIpos): m/z = 175[M+H]+。
【０１９４】
中間体26A
1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸
【化５９】
2021528477.tif 000062
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体25A,110g、0.63mol)、硫酸マグネシウム(304g、2.53mol)およびtert-ブタノール(330mL)をDCM(2.6L)硫酸(93.0g(0.95mol))に溶解し、0℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。DCMを添加して所望の生成物を抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、70.0g(37%)の生成物を無色オイルとして得た。
LC-MS (方法7): Rt = 1.26 分、MS(ESIpos): m/z = 253[M+Na]+。
【０１９５】
中間体27A
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸;
【化６０】
2021528477.tif 000063
エタノール(1.4L)および水(700mL)中の1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸塩(中間体26A、70.0g、0.3mol)の溶液に、水酸化カリウム(85.3g、1.52mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを、1M塩酸を添加することによって3〜4に調整した。得られた溶液をエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物(37.0g、理論値の68%)を黄色固体として得た。
LC-MS (方法7): Rt = 0.36 分、MS(ESIpos): M/z = 201[M-H]-
【０１９６】
中間体28A
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩;
【化６１】
2021528477.tif 000064
DMF (1.0L)中の4-tert-ブチル-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体27A、35.0g 173.1mmol)および炭酸カリウム120g(0.87mol)の混合物を室温で1時間撹拌した。2-ブロモエタノール、42.90g(346.1mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムガスクロマトグラフ(ヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル1:1)で精製して、標題化合物(22.6g、理論値の52%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (メソッド5): Rt = 1.39 分、MS(ESIpos): m/z = 269[M+Na]+。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ[ppm]= 1.21(s, 6H), 1.43(s, 9H), 2.59(s, 2H), 3.73(t, 2H), 4.11(t, 2H).
【０１９７】
中間体29A
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート
【化６２】
2021528477.tif 000065
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体28A、246mg、1.00mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(130μl、1.5mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物228mg(収率66%)を得た。
【０１９８】
中間体30A
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート-------
【化６３】
2021528477.tif 000066
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(285mg、439μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、0.50 Mトルエン溶液、700μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33mg、220μmol)および1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、227mg、純度98%、659μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0,01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物318mg(純度100%、収率76%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.74 分; MS(ESIpos): m/z = 951[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.48), 0.008(0.44), 1.098(10.35), 1.326(16.00), 1.356(3.74), 1.756(0.99), 2.073(0.53), 2.183(0.41), 4.168(1.32), 4.197(0.89), 7.592(0.58), 7.611(0.67), 7.788(1.00), 7.806(0.85), 7.827(0.69), 7.935(1.73), 8.208(1.98), 8.438(1.58), 8.767(1.29).
【０１９９】
中間体31A
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化６４】
2021528477.tif 000067
(1S,2S)‐シクロペンタン‐1,2‐ジオール(2.68g,26.2mmol)とN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(2.7ml,16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置でろ過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、270mg(収率20%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.460(16.00), 4.957(0.94), 4.967(0.91), 6.638(4.27).
【０２００】
中間体32A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化６５】
2021528477.tif 000068
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A、275mg、1.07mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(190μl、2.1mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、クロマボンド(Chromabond)PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(244mg、収率65%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.734(0.55), 1.744(0.63), 1.753(0.41), 5.890(3.40), 6.666(1.88), 6.677(1.86).
【０２０１】
中間体33A
tert-ブチル(1S,2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐enedioate------
【化６６】
2021528477.tif 000069
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(199mg、308μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、118mg、338μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、傾きDCM-DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、120mg(収率41%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.83 分; MS(ESIpos): m/z = 961[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.66), 1.443(16.00), 1.681(0.41), 1.751(0.43), 2.521(0.65), 6.621(1.79), 6.631(1.85), 7.798(0.73), 7.929(0.62), 8.203(0.66), 8.436(0.70), 8.761(0.47).
【０２０２】
中間体34A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
【化６７】
2021528477.tif 000070
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、130mg、373μmol)をTHF(5mL)に溶解し、木炭上10%パラジウム(39.7mg、10%純度、37.3μmol)を加えた。混合物を室温、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を濾過し、ろ液を蒸発させた。表題化合物(124mg(95%収率))をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.45), 1.383(16.00), 1.700(0.43), 1.714(0.69), 1.721(0.41), 1.727(0.58), 2.452(0.51), 2.456(0.55), 2.463(0.86), 2.468(0.72), 2.483(0.92), 5.886(3.56).
【０２０３】
中間体35A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート----
【化６８】
2021528477.tif 000071
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(203mg、313μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(813μL、トルエン中0.50 M溶液、407μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(3mL)中のヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、120mg、344μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、100mg(収率33%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.78 分; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.79), 1.235(1.58), 1.354(16.00), 1.650(0.71), 1.753(0.79), 1.963(0.39), 2.424(1.58), 2.435(1.50), 4.955(0.47), 7.586(0.47), 7.603(0.55), 7.799(1.10), 7.819(0.55), 7.934(1.34), 8.208(1.50), 8.211(1.50), 8.442(1.10), 8.760(0.95).
【０２０４】
中間体36A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート
【化６９】
2021528477.tif 000072
エタン-1,2-ジオール(5.3mL、96mmol)をDCM(10mL)に溶解した。N, N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、29mmol)を加えた。次に、DCM(5mL)中のtert-ブチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(CAS RN 2011712-15-3、1.98g、9.58mmol)の溶液を氷浴で冷却しながら添加した。反応物を一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸でpHを5〜6に調整した。混合物をDCM 2部で抽出し、合わせた有機抽出物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で簡単に洗浄し、Chromabond PTS装置を通過させることによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製し、670mg(収率30%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.395(16.00), 1.706(0.61), 1.725(0.92), 1.743(0.66), 2.215(0.78), 2.234(1.37), 2.252(0.67), 2.308(0.75), 2.327(1.33), 2.345(0.67), 3.546(0.79), 3.559(0.90), 3.572(0.46), 4.008(0.83), 4.021(0.97), 4.034(0.75), 4.772(0.78).
【０２０５】
中間体37A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート
【化７０】
2021528477.tif 000073
t-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A、640mg、2.76mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(490μl、5.5mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.392(16.00), 1.701(0.62), 1.720(1.00), 1.738(0.77), 2.210(0.76), 2.229(1.45), 2.247(0.80), 2.322(0.72), 2.340(1.29), 2.358(0.66), 4.256(0.53), 4.267(0.76), 4.272(0.57), 4.278(0.86), 4.383(0.78), 4.389(0.50), 4.394(0.67), 4.405(0.52), 5.901(3.42).
【０２０６】
中間体38A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ペンタンジオエートエチル----
【化７１】
2021528477.tif 000074
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(300mg、462μmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、231μmol)およびtert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、180mg、554μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C‐18 10μm、両溶離液中0,01% TFAによる水‐アセトニトリル勾配、90:10〜>5:95)により精製し、155mg(36%収率)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.69 分; MS(ESIpos): m/z = 937[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.65), 1.369(16.00), 1.669(0.42), 1.687(0.60), 1.705(0.46), 2.178(0.46), 2.196(0.83), 2.215(0.41), 2.296(0.54), 4.180(0.46), 7.934(0.61), 8.207(0.68), 8.440(0.54), 8.767(0.43).
【０２０７】
中間体39A
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化７２】
2021528477.tif 000075
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(600mg、3.22mmol)をDCM(6.0mL)に溶解し、1滴のDMFを添加した。溶液を0℃に冷却し、二塩化シュウ酸(560μl、6.4mmol)を滴下した。冷却浴を除去し、ガスの発生が停止するまで反応物を室温で撹拌したままにした。揮発性物質を減圧下室温で除去した。得られた酸クロライドをDCM(5mL)に溶解し、エタン-1,2-ジオール(1.8mL、32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol)のDCM溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸の添加によってpHを6〜6に調整した。この混合物をDCM 2部で抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で洗浄し、Chromabond PTS装置に通し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製して、450mg(収率61%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.252(0.80), 1.260(1.68), 1.266(0.91), 1.281(0.95), 1.286(1.65), 1.295(0.71), 1.408(16.00), 3.554(0.44), 3.567(0.95), 3.580(1.02), 3.594(0.46), 4.053(0.94), 4.066(1.13), 4.079(0.81), 4.768(0.43), 4.781(0.85).
【０２０８】
中間体40A
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
【化７３】
2021528477.tif 000076
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体39A、445mg、1.93mmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(340μl、3.9mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.284(3.08), 1.288(2.98), 1.297(0.63), 1.397(16.00), 1.420(1.60), 4.312(0.60), 4.319(0.70), 4.322(0.77), 4.333(0.97), 4.394(0.94), 4.398(0.71), 4.405(0.74), 4.415(0.53), 5.911(3.59).
【０２０９】
中間体41A
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸---
【化７４】
2021528477.tif 000077
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(630mg、971μmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.5mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(73mg、485μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A、470mg、1.46mmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、570mg(収率63%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 分; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.245(5.40), 1.324(0.81), 1.356(16.00), 1.758(1.11), 4.235(2.81), 7.592(0.58), 7.612(0.73), 7.791(1.07), 7.807(0.95), 7.829(0.76), 7.935(1.90), 8.209(2.10), 8.213(2.09), 8.443(1.47), 8.766(1.30).
【０２１０】
中間体42A
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマーの混合物)
【化７５】
2021528477.tif 000078
シクロヘキサン-1,4-ジオール(シスおよびトランスジアステレオマーの混合物、23.23g、200mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.23mL、30mmol)をTHF(100mL)に懸濁した。tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.91g、10.0mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、3部のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル3:2)によって精製した。得られた生成物(1.60g、理論値の59%)を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2):Rt=0.89分(58面積%)、0.91分(42面積%); MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
【０２１１】
中間体43A
tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７６】
2021528477.tif 000079
中間体42A(1.60g、5.92ミリモル)の生成物混合物を、ジアステレエマーを分離するために分取SFCに供給した。SFC条件:カラムChirapak AD-H(SFC)5μm、250×30mm;溶離液:二酸化炭素/エタノール7:3;圧力:135bar;溶離液温度: 38℃、サイクロン温度:40℃;流量: 125mL/分;210nmでのUV検出。
最初のピーク(Rt = 1.02分)を収集し、エバポレートした。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 845mgの表題化合物。立体化学は、純粋なトランス-シクロヘキサン-1,4-ジオール(中間体44A)から調製された真正の(1r,4r)-異性体との比較によって割り当てられた。
LC-MS (方法4): Rt = 2.68 分; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 1.549(0.57), 1.559(0.73), 1.580(0.45), 1.590(0.58), 4.513(0.84), 4.523(0.83), 6.650(2.12), 6.655(2.11).
【０２１２】
中間体44A
tert-ブチルtrans-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７７】
2021528477.tif 000080
中間体43Aで述べた調製SFC分離から、第2ピーク(Rt = 2.09分)を採取した。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 365mgの表題化合物。
【０２１３】
商業的に入手可能なトランス-1,4-シクロヘキサンジオール(CAS RN 6995-79-5)を用いて独立して調製された材料との比較により、立体化学を割り当てた:
trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール(CAS RN 6995-79-5、1.00g、8.61mmol)およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(900μl、5.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、328mg、1.72mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、3部のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製した。214mg(収率46%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 2.63 分; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(0.56), 1.303(0.62), 1.417(0.73), 1.458(16.00), 1.788(0.54), 1.795(0.57), 1.814(0.49), 1.821(0.46), 1.879(0.57), 1.886(0.55), 1.904(0.50), 4.567(1.04), 4.575(0.91), 4.732(0.42), 5.750(0.62), 6.633(2.89).
【０２１４】
中間体45A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７８】
2021528477.tif 000081
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)-but-2-エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(100μL、1.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて、水および3回の食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物198mg(純度100%、収率70%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.466(16.00), 1.736(0.43), 1.749(0.66), 1.758(0.83), 1.767(0.71), 1.785(0.78), 1.796(0.93), 1.811(0.60), 5.901(3.59), 6.675(4.24).
【０２１５】
中間体46A
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐enedioate-----
【化７９】
2021528477.tif 000082
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(275mg、424μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、680μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32mg、212μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A、231mg、636μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製した。表題化合物325mg(純度100%、収率79%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 分; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.452(16.00), 1.691(0.98), 1.762(0.44), 3.518(0.87), 6.653(2.33), 7.802(0.68), 7.923(0.57), 8.196(0.66), 8.453(0.46), 8.776(0.42).
【０２１６】
中間体47A
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート
【化８０】
2021528477.tif 000083
tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をエタノール(10mL)に溶解し、活性炭(41mg、39μmol)上の10%パラジウムの存在下、室温で90分間水素化した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、蒸発させた。表題化合物(167mg、収率79%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.504(0.69), 1.522(1.45), 2.444(0.40), 4.477(0.80), 4.487(0.80).
【０２１７】
中間体48A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート
【化８１】
2021528477.tif 000084
t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A、165mg、606μmol)をピリジン(7.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、0.9mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製し、180mg(純度100%、収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.382(16.00), 1.664(0.50), 1.679(0.78), 1.691(0.67), 1.702(0.47), 1.743(0.47), 1.760(0.73), 1.772(0.70), 2.454(0.42), 2.457(0.40), 2.461(0.65), 2.469(1.10), 2.479(1.14), 5.894(3.54).
【０２１８】
中間体49A
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート-----
【化８２】
2021528477.tif 000085
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(267mg、411μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1ml、0.50 Mトルエン溶液、530μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(31mg、206μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体48A、180mg、493μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製した。277mg(純度100%、収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.30 分; MS(ESIpos): m/z = 977[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(1.04), 1.369(16.00), 1.633(0.73), 1.662(0.71), 1.761(0.41), 2.442(0.57), 2.449(0.90), 2.462(0.95), 2.470(0.60), 2.476(0.50), 7.800(0.68), 7.934(0.56), 8.208(0.62), 8.212(0.61), 8.448(0.44), 8.772(0.42).
【０２１９】
中間体50A
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化８３】
2021528477.tif 000086
tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体44A、210mg、777μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリダート(120μl、1.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。237mg(収率84%)の表題化合物を単離した。
【０２２０】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.463(16.00), 1.599(0.86), 1.615(0.87), 1.981(0.42), 5.896(3.73), 6.663(4.43).
【０２２１】
中間体51A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート---
【化８４】
2021528477.tif 000087
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A、136mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、197mg(理論値の81%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.49 分; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.459(16.00), 1.502(0.48), 3.392(0.44), 5.757(0.95), 6.641(1.72), 7.804(0.56), 7.929(0.58), 8.206(0.69), 8.461(0.55), 8.779(0.53).
【０２２２】
中間体52A
tert-ブチルcis-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシル化
【化８５】
2021528477.tif 000088
t-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシル化(CAS-RN 931110-79-1、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(300μl、3.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。478mg(収率82%)の表題化合物を単離した。
【０２２３】
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(16.00), 1.639(0.63), 1.646(0.61), 1.654(0.51), 5.887(3.63).
【０２２４】
中間体53A
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化-----
【化８６】
2021528477.tif 000089
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、196mg(理論値87)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.49), 1.358(0.50), 1.375(16.00), 1.395(0.47), 1.400(0.55), 1.591(0.91), 1.605(0.84), 1.660(0.56), 1.762(0.59), 7.813(0.87), 7.932(1.04), 8.209(1.16), 8.452(0.78), 8.777(0.76).
【０２２５】
中間体54A
tert-ブチルtrans-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシル化
【化８７】
2021528477.tif 000090
ブチルトランス-4-ブチルトランスオキシシクロヘキサン-1-カーボキシレート(CAS RN RN 869193-57-7、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5ml)に溶解し、クロロエチル炭酸塩(300μl、3.0mmol)を加え、1hの室温で混合した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。500mg(収率85%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.389(16.00), 1.413(0.58), 1.429(1.06), 1.446(0.66), 1.984(0.44), 5.881(3.82).
【０２２６】
中間体55A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化---
【化８８】
2021528477.tif 000091
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、191mg(純度98%、理論値の82%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.44 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.129(0.53), 1.257(0.72), 1.391(13.61), 1.407(2.06), 1.780(0.74), 1.847(0.61), 2.564(16.00), 7.620(0.48), 7.634(0.53), 7.806(0.79), 7.827(0.56), 7.842(0.50), 7.957(1.20), 8.234(1.26), 8.478(0.93), 8.801(0.92).
【０２２７】
中間体56A
tert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸
【化８９】
2021528477.tif 000092
tert-ブチルヒドロキシアセテート(CAS-RN 50595-15-8、264mg、2.00ミリモル)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロライド(300μl、3.0ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物430mg(純度89%、収率85%)を単離した。
【０２２８】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.426(2.11), 1.431(16.00), 4.688(3.87), 5.946(4.12).
【０２２９】
中間体57A
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸----
【化９０】
2021528477.tif 000093
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸(中間体56A、84.2mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。120mg(収率57%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.99 分; MS(ESIpos): m/z = 837[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.77), 1.235(1.70), 1.357(10.57), 1.364(16.00), 1.417(1.30), 1.504(0.42), 1.767(1.65), 2.184(0.68), 4.491(3.15), 6.872(0.44), 7.604(0.89), 7.618(0.98), 7.782(1.45), 7.813(1.01), 7.826(0.95), 7.939(2.92), 8.214(3.08), 8.440(5.00), 8.760(1.98).
【０２３０】
中間体58A
tert-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート
【化９１】
2021528477.tif 000094
t-ブチル4-ヒドロキシブタノエート(CAS RN 59854-12-5、250mg、1.56ミリモル)をピリジン(5.1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、2.4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。263mg(収率67%)の表題化合物を単離した。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.400(16.00), 1.836(0.69), 1.847(1.06), 1.859(0.73), 2.271(0.87), 2.283(1.65), 2.295(0.78), 4.185(0.85), 4.196(1.73), 4.207(0.83), 5.890(3.93).
【０２３１】
中間体59A
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
【化９２】
2021528477.tif 000095
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(292mg,528μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、840μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(39.5mg、264μmol)およびtert-ブチル-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート(中間体58A、160mg、633μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物231mg(純度100%、収率57%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.80 分; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.367(16.00), 1.754(1.69), 1.764(1.54), 2.074(1.78), 2.204(0.77), 2.216(1.32), 2.228(0.72), 3.824(7.66), 4.021(0.65), 7.616(0.65), 7.629(0.72), 7.825(1.06), 7.849(0.68), 7.863(0.64), 8.566(1.34), 8.842(1.30).
【０２３２】
中間体60A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
【化９３】
2021528477.tif 000096
ピリジン(7.0ml)には、3-ブターティル-2,2-水酸基プロパン酸(CAS RN 25307-76-0、348mg、2.00mmol)が溶解された。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、3.0mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル)により精製した。表題化合物258mg(収率48%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.118(9.71), 1.371(0.81), 1.378(16.00), 4.194
【０２３３】
中間体61A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化９４】
2021528477.tif 000097
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(262mg,475μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(35.6mg、237μmol)およびtert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体60A、190mg、712μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製した。166mg(91%純度、41%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.02 分; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.59), -0.008(3.30), 0.008(3.41), 1.044(9.00), 1.095(2.59), 1.109(0.96), 1.235(0.98), 1.306(1.20), 1.329(16.00), 1.370(5.59), 1.379(2.07), 1.484(0.42), 1.758(1.21), 2.524(1.26), 3.824(11.37), 4.024(1.01), 4.069(0.85), 7.613(0.75), 7.633(0.91), 7.826(1.30), 7. 846(1.05), 7.868(0.89), 8.560(1.75), 8.815(1.78).
【０２３４】
中間体62A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化９５】
2021528477.tif 000098
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(203mg,368μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、590μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、184μmol)およびtert-ブチル(1r,4r)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体50A、200mg、551μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物206mg(純度100%、収率64%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.60), 0.008(0.70), 1.157(0.55), 1.175(1.11), 1.193(0.57), 1.234(0.40), 1.458(16.00), 1.504(0.55), 1.767(0.41), 1.856(0.44), 1.988(2.03), 3.823(3.34), 4.021(0.47), 4.039(0.47), 6.638(1.73), 7.840(0.56), 8.579(0.55), 8.844(0.53).
【０２３５】
中間体63A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化
【化９６】
2021528477.tif 000099
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(315mg,569μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、910μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(42.7mg、285μmol)およびtert-ブチル(1s,4s)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体52A,250mg、854μmol)のTHF(5.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物311mg(純度98%、収率66%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.08 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.357(1.18), 1.379(16.00), 1.590(0.86), 1.767(0.56), 2.075(1.06), 3.826(5.33), 7.612(0.43), 7.627(0.48), 7.851(1.16), 7.861(0.58), 8.574(0.95), 8.848(0.92).
【０２３６】
中間体64A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシル化
【化９７】
2021528477.tif 000100
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(189mg,342μmol)を乾燥THF(11mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、550μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(25.6mg、171μmol)およびtert-ブチル(1r,4r)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体54A,150mg、512μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物201mg(純度100%、収率73%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.335(0.85), 1.358(1.57), 1.370(16.00), 1.765(0.75), 1.824(0.66), 2.075(6.04), 3.370(0.40), 3.828(6.58), 7.623(0.61), 7.637(0.71), 7.827(0.96), 7.850(0.62), 7.865(0.59), 8.579(1.25), 8.847(1.22).
【０２３７】
中間体65A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化９８】
2021528477.tif 000101
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(228mg,413μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、660μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(31.0mg、207μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体6A、200mg、620μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、202mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.450(16.00), 1.760(0.45), 1.926(0.42), 2.073(0.68), 3.820(3.80), 4.138(0.56), 4.154(0.67), 6.643(1.46), 7.830(0.49), 7.842(0.41), 8.559(0.63), 8.835(0.60).
【０２３８】
中間体66A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオアート
【化９９】
2021528477.tif 000102
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)‐ブチル‐ブタ‐2‐エンジオエート(中間体5A、450mg、1.95mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(41.6mg、39.1μmol)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物430mg(収率95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.685(0.76), 1.701(1.19), 1.717(0.80), 2.438(0.52), 2.440(0.48), 2.445(0.66), 2.453(0.95), 2.454(1.08), 2.467(1.04), 2.477(0.61), 2.484(0.54), 3.427(0.41), 3.443(0.93), 3.456(0.92), 4.049(0.78), 4.065(1.59), 4.082(0.75), 4.484(0.42), 4.496(0.85).
【０２３９】
中間体67A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピルブタンジオエート
【化１００】
2021528477.tif 000103
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオエート(中間体66A,120mg、517μmol)をピリジン(4.0mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(69μl、770μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物144mg(純度100%、収率86%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.09 分; MS(ESIpos): m/z = 151[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 1.931(0.71), 1.947(1.08), 1.963(0.73), 2.450(0.62), 2.456(0.65), 2.466(1.08), 2.482(1.11), 4.073(0.74), 4.089(1.51), 4.105(0.72), 4.235(0.76), 4.251(1.58), 4.267(0.75), 5.894(3.71).
【０２４０】
中間体68A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタンジオエートプロピル
【化１０１】
2021528477.tif 000104
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(159mg,287μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、460μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21.5mg、144μmol)およびtert-プロピル基-プロピル基3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロピルブタンジオエート(中間体67A,140mg、431μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、196mg(100%純度、81%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.71 分; MS(ESIpos): m/z = 841[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.030(6.03), 1.045(6.10), 1.360(16.00), 1.761(0.67), 1.842(0.45), 1.857(0.64), 1.872(0.48), 2.086(2.40), 2.437(1.36), 2.451(1.24), 3.757(0.42), 3.772(0.56), 3.788(0.43), 3.821(5.60), 4.011(0.50), 4.026(0.88), 4.042(0.56), 4.086(0.65), 7.635(0.47), 7.832(0.72), 7.843(0.60), 7.865(0.43), 8.563(0.91), 8.837(0.91).
【０２４１】
中間体69A
1-tert-ブチル1-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化１０２】
2021528477.tif 000105
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(171mg,310μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(910μL、トルエン中0.50 M溶液、500μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(27.9mg、186μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A,150mg、465μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、180mg(86%純度、60%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.77 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.157(0.80), 1.175(1.60), 1.193(0.88), 1.249(6.35), 1.358(16.00), 1.760(1.22), 1.988(2.93), 2.073(1.87), 3.820(11.25), 4.021(0.72), 4.038(0.73), 4.236(3.37), 7.614(0.71), 7.636(0.88), 7.831(1.26), 7.849(0.99), 7.871(0.84), 8.561(1.70), 8.834(1.60).
【０２４２】
中間体70A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート
【化１０３】
2021528477.tif 000106
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(238mg,431μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、690μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32.3mg、216μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、210mg、647μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、201mg(66%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.373(16.00), 1.668(0.43), 1.687(0.62), 1.705(0.49), 1.761(0.42), 2.180(0.44), 2.198(0.82), 2.216(0.44), 2.295(0.59), 3.821(3.64), 4.177(0.53), 7.834(0.44), 8.559(0.60), 8.836(0.55).
【０２４３】
中間体71A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
【化１０４】
2021528477.tif 000107
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(261mg,472μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35.4mg、236μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A,250mg、709μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製した。349mg(100%純度、85%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.98 分; MS(ESIpos): m/z = 868[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(1.90), 1.175(0.72), 1.355(7.00), 1.988(1.27), 2.444(0.47), 2.466(0.44), 2.523(0.41), 3.318(16.00), 3.321(15.00), 3.785(0.54), 3.822(2.61), 7.842(0.55).
【０２４４】
中間体72A
tert-ブチル[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ酢酸]
【化１０５】
2021528477.tif 000108
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(246mg,445μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、710μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33.4mg、223μmol)およびtert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}酢酸(中間体56A,150mg、668μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、230mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.65 分; MS(ESIpos): m/z = 685[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.430(1.20), 1.772(1.41), 2.075(0.41), 3.295(0.63), 3.823(13.60), 4.502(3.21), 7.628(0.89), 7.642(0.99), 7.825(1.45), 7.855(0.91), 7.868(0.87), 8.558(3.53), 8.829(2.26).
【０２４５】
中間体73A
1-tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化１０６】
2021528477.tif 000109
N, N-ジメチルホルムアミド(350mL)、1-ブロモ-2-クロロエタン(40mL、401.84ミリモル)、炭酸カリウム(69.42g、502.30ミリモル)および1-ブチル-3-メチル-1H-イミダゾール-3-テトラフルオロホウ酸(11.15g、50.32ミリモル)中のtert-ブチルメチルマロン酸メチル(CAS-RN: 42726-73-8、35.00g、200.92ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながら添加した。48時間撹拌した後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、ジエチルエーテル(800mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水(800mL)およびブライン(800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物40g(60%純度、60%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.175(0.54), 1.260(0.47), 1.271(2.24), 1.278(2.26), 1.289(0.47), 1.369(0.41), 1.379(0.40), 1.398(16.00), 1.408(13.59), 1.989(1.01), 2.891(0.41), 3.387(2.76), 3.639(4.45), 3.652(5.98).
【０２４６】
中間体74A
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１０７】
2021528477.tif 000110
テトラヒドロフラン(200mL)、メタノール(100mL)及び水(100mL)の混合物中の1-tert-ブチル-1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体73A、40.00g、119.86ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(10.06g、239.72ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒の大部分を真空下での蒸発によって除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(200mL)で3回抽出した。水層を氷冷6M塩酸でpH2〜3に酸性化し、ジクロロメタン(2.0L、3回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、12.00g(95%純度、51%収率)の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.202(0.43), 1.213(1.95), 1.223(2.00), 1.233(0.52), 1.397(16.00).
【０２４７】
中間体75A
tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１０８】
2021528477.tif 000111
テトラヒドロフラン(160mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(中間体74A、12.80g、68.74mmol)およびトリエチルアミン(13.91g、137.48mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(11.74g、85.93mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。撹拌を1時間維持し、次いで混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、次いで1-メチル-2-ピロリジノン(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(5.20g、137.48mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエーテル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g、溶離液:石油エーテル-酢酸エチル20:1)により精製して、標題化合物6.50g(95%純度、52%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.785(0.92), 0.794(1.35), 0.805(0.61), 0.911(0.57), 0.922(1.34), 0.931(0.88), 0.945(0.40), 1.375(16.00), 1.398(0.50), 3.502(1.55), 3.521(1.64), 4.499(0.48), 4.518(1.00), 4.538(0.48), 5.760(0.80).
【０２４８】
中間体76A
tert-ブチル2‐({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)‐2‐メチルブタネート
【化１０９】
2021528477.tif 000112
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブタノエート(中間体75A、377mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(300μL、3.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、440mg(純度100%、収率78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.985(0.51), 0.992(1.36), 0.997(1.36), 1.004(0.54), 1.129(0.63), 1.135(1.42), 1.140(1.22), 1.147(0.40), 1.374(16.00), 4.290(3.28), 5.905(3.83)
【０２４９】
中間体77A
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシル化
【化１１０】
2021528477.tif 000113
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(278mg,504μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、0.50 Mトルエン溶液、810μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(37.7mg、236μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)-2-メチルブタノエート(中間体76A、200mg、756μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、213mg(100%純度、54%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.87 分; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.97), 1.085(2.09), 1.235(0.58), 1.318(16.00), 1.368(1.19), 1.761(1.15), 2.075(1.55), 3.374(1.26), 3.824(11.32), 4.118(0.50), 4.154(0.54), 7.619(0.89), 7.633(1.03), 7.844(1.57), 7.852(1.19), 7.866(0.95), 8.568(1.94), 8.838(1.81).
【０２５０】
中間体78A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化１１１】
2021528477.tif 000114
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(120mg,217μmol)を乾燥THF(7mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、350μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(19.5mg、130μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1S,4S)-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体45A,118mg、326μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、120mg(100%純度、63%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.60), -0.008(1.01), 0.008(1.09), 1.234(1.46), 1.356(0.79), 1.457(16.00), 1.685(1.04), 1.767(0.57), 2.073(4.31), 2.086(0.45), 3.816(3.69), 6.652(1.84), 7.843(0.62), 8.572(0.58), 8.847(0.56).
【０２５１】
中間体79A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート
【化１１２】
2021528477.tif 000115
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(111mg,200μmol)を乾燥THF(6mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(640μL、トルエン中0.50 M溶液、320μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(18mg、120μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、93mg、300μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95)によって精製し、132mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 分; MS(ESIpos): m/z = 827[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.44), 0.008(0.50), 1.235(0.40), 1.356(16.00), 1.385(0.59), 1.763(0.67), 2.416(0.87), 2.431(1.09), 2.459(0.91), 2.474(0.91), 3.441(1.82), 4.184(0.96), 4.212(0.65), 7.615(0.40), 7.636(0.50), 7.838(0.79), 7.868(0.47), 8.562(1.02), 8.837(0.97).
【０２５２】
中間体80A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化１１３】
2021528477.tif 000116
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(75.0mg,136μmol)を乾燥THF(4mL)に溶解した。この溶液をアセトン-ドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(400μL、トルエン中0.50 M溶液、220μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(10.2mg、67.8μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体3A,62.8mg、204μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル傾き、90:10->5:95)により精製し、標記化合物75.7mg(純度100%、収率68%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 分; MS(ESIpos): m/z = 825[M+H]+
【０２５３】
中間体81A
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ}メチル}シクロプロパン-1-カルボキシル化
【化１１４】
2021528477.tif 000117
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル2-({[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}メチル)-2-メチルブタノエート(中間体76A、105mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、205mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.25 分; MS(ESIneg): M/z = 920[M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.92), 1.078(2.08), 1.162(1.60), 1.176(3.19), 1.190(1.66), 1.234(0.56), 1.313(16.00), 1.357(4.37), 1.757(1.28), 1.990(5.95), 2.185(0.49), 4.009(0.50), 4.023(1.43), 4.038(1.42), 4.052(0.51), 4.120(0.57), 4.150(0.59), 7.596(0.82), 7.612(0.98), 7.809(2.54), 7.826(0.98), 7.943(2.24), 8.220(2.52), 8.454(2.00), 8.772(1.80).
【０２５４】
中間体82A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート
【化１１５】
2021528477.tif 000118
tert-ブチル3-ヒドロキシプロパノエート(CAS-RN: 59854-11-4、590μl、4.0ミリモル)をピリジン(13.0ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(610μL、6.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、768mg(理論値の80%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.402(16.00), 2.619(0.78), 2.631(1.48), 2.643(0.80), 4.337(0.80), 4.349(1.48), 4.361(0.77), 5.897(3.97).
【０２５５】
中間体83A
tert-ブチル3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
【化１１６】
2021528477.tif 000119
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート(中間体82A、89.5mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、198mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.10 分; MS(ESIneg): M/z = 849[M-H]-
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.54), 1.360(16.00), 1.757(1.05), 2.077(0.83), 2.184(0.45), 2.524(0.86), 4.181(0.62), 7.596(0.68), 7.613(0.79), 7.785(1.08), 7.813(0.76), 7.830(0.70), 7.942(1.84), 8.217(2.09), 8.220(2.05), 8.451(1.54), 8.771(1.42).
【０２５６】
中間体84A
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
【化１１７】
2021528477.tif 000120
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}ブタノエート(中間体58A、94.8mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、196mg(100%純度、91%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 分; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.365(16.00), 1.756(1.66), 2.202(0.65), 2.216(1.11), 2.231(0.61), 4.023(0.62), 7.592(0.54), 7.609(0.63), 7.789(0.91), 7.807(0.65), 7.823(0.56), 7.941(1.34), 8.216(1.50), 8.451(1.18), 8.779(1.11).
【０２５７】
中間体85A
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
【化１１８】
2021528477.tif 000121
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(105mg、190μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、300μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(14.2mg、95μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1R,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、100mg、285μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。87.1mg(95%純度、50%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.05 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.45), 1.357(16.00), 1.382(0.41), 1.655(0.49), 1.757(0.55), 2.085(4.91), 2.183(0.77), 2.423(1.20), 2.438(0.96), 2.500(11.24), 3.821(5.47), 5.746(3.10), 6.871(0.49), 7.832(0.60), 7.843(0.47), 8.556(0.70), 8.826(0.67).
【０２５８】
中間体86A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化１１９】
2021528477.tif 000122
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(210mg、380μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(28.5mg、190μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A,200mg、570μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。295mg(純度100%、収率89%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.93), 0.008(1.01), 0.887(2.51), 1.356(1.22), 1.453(16.00), 2.073(5.27), 3.438(1.10), 3.821(3.53), 3.911(1.18), 6.654(1.00), 7.840(0.73), 8.556(0.55), 8.828(0.50).
【０２５９】
中間体87A
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
【化１２０】
2021528477.tif 000123
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(97.9mg、177μmol)を乾燥THF(5.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(560μL、トルエン中0.50 M溶液、280μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(13.3mg、88.6μmol)およびTHF(2.0mL)中の1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A,90.0mg、266μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で夜間撹拌した。1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、30.0mg、88.7μmol)を添加し、添加した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製した。56.2mg(100%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.93 分; MS(ESIpos): m/z = 855[M+H]+
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.143(2.13), 1.228(2.13), 1.239(3.20), 1.912(4.27), 2.392(3.20), 2.430(5.33), 2.619(3.20), 2.660(5.33), 3.338(4.27), 3.353(5.33), 3.362(3.20), 3.388(16.00), 3.494(14.93), 3.512(6.40), 7.023(2.13), 7.108(2.13), 7.193(2.13).
【０２６０】
中間体88A
ベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
【化１２１】
2021528477.tif 000124
ベンジル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS-RN: 17701-61-0 (Link),417mg、2.00mmol)をピリジン(7.5ml)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(270μL、3.0mmol)を一度に加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)により精製して、230mg(純度100%、収率38%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 分; MS(ESIpos): m/z = 301[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.53), 0.008(0.63), 1.195(16.00), 4.263(5.41), 5.122(4.61), 5.875(6.25), 7.322(1.17), 7.340(2.99), 7.360(1.79), 7.375(1.15).
【０２６１】
中間体89A
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１２２】
2021528477.tif 000125
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(331mg、510μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、820μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(38.2mg、255μmol)およびベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体88A,230mg、765μmol)のTHF(2ml)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、435mg(純度99%、収率92%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.72 分; MS(ESIpos): m/z = 913[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.58), 0.008(2.47), 1.122(16.00), 1.157(2.02), 1.175(2.57), 1.193(1.74), 1.235(1.44), 1.356(3.95), 1.490(0.69), 1.644(0.62), 1.754(2.39), 1.988(2.13), 2.184(0.50), 2.328(0.69), 2.524(2.36), 2.670(0.76), 4.021(0.56), 4.039(0.62), 4.098(2.12), 5.070(6.65), 5.240(0.53), 5.374(0.55), 7.301(7.10), 7.313(5.22), 7.328(3.15), 7.579(1.35), 7.600(1.58), 7.772(2.32), 7.800(1.93), 7.820(1.60), 7.934(3.98), 8.206(4.50), 8.422(4.34), 8.704(4.44).
【０２６２】
中間体90A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート
【化１２３】
2021528477.tif 000126
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(87.1mg、157μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、250μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(11.8mg、78.7μmol)およびtert-ブチル-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A,82.4mg、236μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01% TFAを含むRP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、90:10->5:95.57.6mg(42%収率)の表題化合物を得た)によって精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.41), 0.008(0.46), 1.235(0.76), 1.356(3.04), 1.447(16.00), 1.462(1.49), 1.675(0.48), 1.759(0.52), 2.183(0.41), 3.820(4.01), 5.754(4.57), 6.622(0.82), 6.632(0.97), 7.839(0.85), 8.557(0.59), 8.831(0.57).
【０２６３】
中間体91A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
【化１２４】
2021528477.tif 000127
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(276mg、500μmol)を乾燥THF(12.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、800μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(37.5mg、250μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}プロパノエート(中間体82A,179mg、750μmol)THF(4ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)により精製し、254mg(100%純度、67%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.70 分; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.758(1.31), 2.071(4.24), 3.822(11.81), 4.183(0.88), 7.616(0.74), 7.630(0.85), 7.818(1.23), 7.854(0.94), 7.868(0.93), 8.556(1.65), 8.827(1.62).
【０２６４】
中間体92A
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート
【化１２５】
2021528477.tif 000128
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(138mg、250μmol)を乾燥THF(5.5mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(650μL、トルエン中0.50 M溶液、330μmol)を滴下し、-45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル基]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体23A,93.2mg、300μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、110mg(100%純度、53%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.15 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.001(10.40), 1.041(2.96), 1.043(3.10), 1.236(0.57), 1.335(16.00), 1.357(6.04), 1.374(4.82), 1.376(3.88), 1.755(1.20), 2.183(0.59), 2.515(0.76), 2.518(0.74), 2.521(0.68), 3.267(0.76), 3.271(0.48), 3.329(3.16), 3.359(0.65), 3.369(0.78), 3.376(0.59), 3.537(1.72), 3.819(14.82), 4.113(0.87), 5.247(0.59), 7.614(0.74), 7.628(0.87), 7.815(1.24), 7.850(0.87), 7.863(0.83), 8.552(1.72), 8.826(1.63).
【０２６５】
本発明による実施例化合物の合成
【０２６６】
（実施例化合物1）
(11E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデック-11-エン-13-酸
【化１２６】
2021528477.tif 000129
tert-ブチルButyl 2‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]オキシ}カルボニル基]オキシ]エチル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体4A,105mg,114μmol)をDCM(11mL)中で30% TFA中で溶解し、45分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)により精製し、最終的にシクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1、酢酸エチル、最終的に酢酸エチル/メタノール 10:1で連続的に溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を56mg(理論値の57%)の収率で単離した。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 分; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.74), -0.008(16.00), 0.008(11.78), 0.146(1.48), 0.853(0.63), 1.183(0.78), 1.235(3.59), 1.259(1.56), 1.298(0.78), 1.337(0.81), 1.352(0.85), 1.504(1.96), 1.643(1.89), 1.756(6.78), 2.328(1.41), 2.367(1.07), 2.670(1.44), 2.710(0.96), 4.311(11.48), 5.273(1.44), 5. 409(1.48), 6.621(1.48), 6.661(10.11), 6.675(13.67), 6.715(2.04), 7.583(3.30), 7.603(4.07), 7.799(9.78), 7.823(4.70), 7.928(11.37), 8.204(11.96), 8.441(10.78), 8.764(7.52), 11.201(0.52), 13.223(1.63).
【０２６７】
（実施例化合物2）
(12E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラーデック-12-エン-14-酸
【化１２７】
2021528477.tif 000130
tert-ブチルButyl 3‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基]オキシ]プロピル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体7A,60.0mg,64.1μmol)をDCM(3.0mL)中で30% TFA中で溶解し、15分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、38.0mg(収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.34 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.56), 1.235(1.78), 1.490(2.29), 1.655(1.95), 1.756(8.08), 1.930(7.19), 2.363(1.39), 2.637(1.28), 4.123(6.58), 4.159(10.37), 5.254(1.56), 5.405(1.67), 6.638(1.90), 6.670(15.33), 6.679(16.00), 6.710(2.01), 7.589(4.40), 7.605(5.24), 7.790(8.59), 7.803(6.63), 7.820(5.30), 7.927(13.60), 8.201(15.00), 8.443(10.98), 8.766(9.59), 13.209(0.78).
【０２６８】
（実施例化合物3）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
【化１２８】
2021528477.tif 000131
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A、100mg、108μmol)を、DCM(5.0mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で15分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製した。78.0mg(95%純度、79%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.20 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.42), -0.022(0.86), -0.008(3.63), 0.008(2.88), 1.235(1.93), 1.513(2.33), 1.647(2.07), 1.761(8.31), 2.323(0.89), 2.328(1.12), 2.367(1.10), 2.441(11.63), 2.454(15.22), 2.473(12.55), 2.670(1.10), 2.710(0.99), 3.540(1.05), 3.552(0.99), 3.566(0.78), 4.018(0.47), 4 .030(0.44), 4.183(11.61), 4.363(0.89), 5.279(1.65), 5.403(1.75), 7.556(0.44), 7.592(4.26), 7.612(5.25), 7.758(0.84), 7.801(11.92), 7.824(5.73), 7.936(14.56), 8.209(16.00), 8.213(15.61), 8.446(12.94), 8.770(10.75), 12.198(0.81).
【０２６９】
（実施例化合物4）
(12E)-1-(2-クロロ-1-{1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラーデック-12-エン-14-酸
【化１２９】
2021528477.tif 000132
テルト‐ブチル3‐[((2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ]カルボニル基]]オキシ]‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体13A,298mg,309μmol)をDCM(15mL)中で30% TFAに溶解し、25分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、204mg(100%純度、73%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.60 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.25), 0.888(16.00), 1.235(0.89), 1.751(2.55), 2.073(13.35), 2.328(1.35), 2.367(0.82), 2.670(1.53), 2.710(0.97), 3.915(7.86), 5.399(0.64), 6.688(12.63), 7.577(1.40), 7.599(1.79), 7.800(3.96), 7.930(4.29), 8.203(5.10), 8.439(4.13), 8.753(3.27), 13.206(1.89).
【０２７０】
実施例化合物5
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
【化１３０】
2021528477.tif 000133
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A、325mg、337μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で10分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、237mg(収率77%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 分; MS(ESIpos): m/z = 909[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.76), 0.008(1.95), 0.848(16.00), 1.234(0.49), 1.501(0.70), 1.757(2.59), 2.073(8.11), 2.328(1.65), 2.366(1.08), 2.463(4.81), 2.670(1.68), 2.710(1.05), 3.784(4.59), 3.867(2.84), 5.404(0.59), 7.585(1.35), 7.606(1.62), 7.803(4.27), 7.938(4.38), 8.210(5.05), 8.443(3.68), 8.760(3.19), 12.197(2.14).
【０２７１】
（実施例化合物6）
(2E){(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３１】
2021528477.tif 000134
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体18A、455mg、473μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(1.8。混合物を周辺温度で1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、135mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.57), -0.008(4.30), 0.008(3.38), 0.146(0.39), 1.029(0.75), 1.235(1.80), 1.459(3.38), 1.547(4.12), 1.742(13.68), 1.958(4.30), 2.073(1.10), 2.328(1.36), 2.367(1.71), 2.524(4.08), 2.671(1.36), 2.711(1.58), 4.944(3.59), 5.110(4.82), 5.244(1.75), 6.632(10.43), 7. 568(4.34), 7.587(5.35), 7.790(15.30), 7.810(6.44), 7.934(14.73), 8.209(16.00), 8.432(15.39), 8.741(9.60), 13.189(2.81).
【０２７２】
（実施例化合物7）
4-({(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
【化１３２】
2021528477.tif 000135
tert-ブチルButyl(rel 1‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル](1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基)オキシ]ジオキシ]シクロペンチルブタン酸(中間体20A,515mg,534μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.1mL)を添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、300mg(純度98%、収率61%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.23), 0.008(1.36), 1.218(1.44), 1.235(0.94), 1.283(3.94), 1.509(4.09), 1.628(4.47), 1.693(5.07), 1.758(8.98), 1.908(4.09), 2.074(2.64), 2.671(0.76), 2.711(0.65), 4.874(2.93), 4.996(3.70), 5.277(1.31), 7.588(4.05), 7.609(5.11), 7.802(12.66), 7.820(6.24), 7.936(13.33), 8.211(14.70), 8.405(0.96), 8.444(11.48), 8.759(9.61), 12.165(16.00).
【０２７３】
（実施例化合物8）
1-(2-クロロ-5-{1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸
【化１３３】
2021528477.tif 000136
tert-ブチル‐Butyl 1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11、11‐ジメチル‐1、1‐ジメチル‐1、5‐ジオキソ‐4、6、9‐トリオキサ‐2‐アザドカン‐12‐オエート(中間体24A、195mg、211μmol)をDCM(10mL)中で30% TFA中で溶解し、室温で5分間撹はんした。揮発性物質を真空下、周囲温度で蒸発させた。残渣を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)により精製し、152mg(収率83%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 分; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.027(5.86), 1.758(0.71), 3.340(16.00), 3.360(2.50), 3.546(0.85), 4.115(0.46), 7.611(0.45), 7.794(0.72), 7.802(0.70), 7.824(0.46), 7.937(1.16), 8.213(1.28), 8.444(1.07), 8.768(0.88).
【０２７４】
（実施例化合物9）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
【化１３４】
2021528477.tif 000137
1‐tert‐Butyl 4‐{[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル](1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ}]エチル}2,2‐ジメチルブタンジオ酸(中間体30A,310mg,100%純度、326μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAに溶解し、室温で10分間撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、10:90->95:5)によって精製し、207mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 分; MS(ESIpos): m/z = 895[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.63), -0.007(7.27), 0.006(4.39), 0.116(0.58), 1.127(16.00), 1.168(1.12), 1.512(0.48), 1.660(0.43), 1.760(1.88), 2.362(0.42), 2.636(0.45), 3.541(1.40), 4.157(2.46), 4.200(1.25), 7.593(1.01), 7.609(1.16), 7.793(1.88), 7.805(1.58), 7.822(1.24), 7.935(3.31), 8. 208(3.72), 8.441(2.73), 8.769(2.32).
【０２７５】
（実施例化合物10）
({(1S,2E)-4-({(2E)-2S)-2-{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３５】
2021528477.tif 000138
テルト‐ブチル(1S、2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル](1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基]オキシ]オキシ]シクロペンチル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体33A、120mg、125μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(480μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、さらに480μLのTFAを添加し、撹拌を45分間続けた。溶媒を真空下室温で蒸留し、残渣を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製し、58.0mg(収率51%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.46 分; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.27), -0.008(9.64), 0.008(10.30), 0.146(1.15), 1.141(1.33), 1.235(2.85), 1.465(2.61), 1.501(2.30), 1.673(8.42), 1.754(9.70), 2.025(4.55), 2.328(1.70), 2.367(2.36), 2.670(1.64), 2.710(2.36), 4.883(3.33), 5.067(4.30), 5.277(1.45), 5.384(1.39), 6.583(5.09), 6. 622(13.39), 6.669(16.00), 6.709(6.00), 7.583(4.00), 7.603(4.97), 7.799(14.30), 7.820(5.82), 7.931(12.73), 8.204(13.94), 8.442(13.33), 8.762(9.27), 13.231(1.45).
【０２７６】
（実施例化合物11）
({(1S,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
【化１３６】
2021528477.tif 000139
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A、100mg、104μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製し、66mg(収率70%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 分; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.67), 0.008(3.56), 1.235(0.89), 1.567(2.67), 1.646(4.44), 1.755(4.44), 1.953(2.67), 2.330(1.78), 2.368(2.67), 2.445(16.00), 2.672(1.78), 2.712(1.78), 3.071(0.89), 3.105(0.89), 3.229(1.78), 3.489(0.89), 3.643(0.89), 3.664(0.89), 4.279(0.89), 4.791(1.78), 4.955(2.67), 5.389(0.89), 7.585(2.67), 7.606(2.67), 7.799(6.22), 7.823(2.67), 7.936(7.11), 8.209(8.00), 8.442(6.22), 8.759(5.33).
【０２７７】
（実施例化合物12）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
【化１３７】
2021528477.tif 000140
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A、150mg、160μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)によって精製した。表題化合物79mg(収率56%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.34 分; MS(ESIpos): m/z = 881[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.83), 0.008(6.71), 0.146(0.91), 1.044(0.61), 1.235(1.59), 1.508(2.69), 1.681(9.25), 1.699(12.06), 1.718(9.78), 1.756(7.51), 2.073(4.51), 2.203(8.87), 2.221(16.00), 2.240(7.85), 2.293(6.10), 2.311(10.65), 2.328(7.70), 2.366(1.97), 2.670(1.97), 2.709(1.67), 3.409(8.80), 4.177(9.52), 4.216(6.26), 4.590(0.76), 5.175(1.21), 5.272(1.52), 5.404(1.71), 7.557(1.25), 7.588(4.09), 7.608(5.04), 7.757(2.35), 7.794(8.95), 7.823(5.12), 7.935(13.95), 8.209(15.32), 8.442(11.79), 8.767(9.21), 12.058(1.97).
【０２７８】
（実施例化合物13）
1-[10-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル]-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１３８】
2021528477.tif 000141
([(2-{(2-クロロ-1-{5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]オキシ}エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41 A、570mg、609μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル-水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90->95:5)により精製し、365mg(66%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 分; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(16.00), 1.505(0.86), 1.648(0.73), 1.762(2.91), 2.073(0.50), 2.328(0.52), 2.670(0.53), 4.226(6.88), 5.277(0.61), 5.395(0.64), 7.591(1.44), 7.611(1.82), 7.802(3.23), 7.826(1.95), 7.936(5.09), 8.212(5.51), 8.446(4.38), 8.767(3.48), 12.780(0.99).
【０２７９】
（実施例化合物14）
{[(2-cis-4-({(2E)-4-{(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３９】
2021528477.tif 000142
tert-ブチルButyl cis‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体46A,320mg,328μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で25分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、215mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.46), 0.008(3.26), 1.234(0.64), 1.697(11.46), 1.764(4.98), 2.073(1.23), 2.328(2.39), 2.366(1.39), 2.670(2.23), 2.710(1.35), 3.472(14.21), 4.595(1.71), 4.850(2.19), 5.261(0.84), 6.643(0.88), 6.683(16.00), 6.688(15.20), 6.727(0.84), 7.593(2.11), 7.614(2.43), 7.802(7.68), 7.821(3.18), 7.924(6.29), 8.196(7.44), 8.452(5.13), 8.775(4.74), 13.181(0.64).
【０２８０】
（実施例化合物15）
({(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
【化１４０】
2021528477.tif 000143
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート(中間体49A、273mg、279μmol)を、DCM(14mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、255mg(収率99%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.50 分; MS(ESIpos): m/z = 921[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.62), -0.008(5.28), 0.008(4.78), 0.146(0.62), 1.234(0.45), 1.505(1.28), 1.663(9.81), 1.762(5.48), 2.073(2.23), 2.323(2.10), 2.327(2.89), 2.332(2.23), 2.366(1.20), 2.443(2.27), 2.467(15.05), 2.473(16.00), 2.523(8.99), 2.665(2.47), 2.670(3.34), 2.674(2.52), 2. 710(1.40), 4.566(2.02), 4.725(2.72), 5.262(0.91), 5.410(0.95), 7.592(2.27), 7.614(2.76), 7.801(8.74), 7.820(3.59), 7.937(7.55), 8.210(8.29), 8.214(8.29), 8.451(6.06), 8.773(5.65), 12.184(1.36).
【０２８１】
（実施例化合物16）
{[(2-クロロ-5-{(2E)-4-{(2E)-クロロ-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
【化１４１】
2021528477.tif 000144
tert-ブチルButyl trans‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1、1、1、2、3、3、3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル)(1‐シアノシクロプロピル)ヒドロキシ}カルボニル基]オキシ]カルボニル基]オキシ(2E)‐しかし‐2‐エンジオエート(中間体51A,192mg,197μmol)をDCM(19mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で30分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、133mg(理論値の73%)の表題化合物を得た。
【０２８２】
LC-MS法4):Rt=4.56分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(3.06), 0.006(2.21), 1.234(0.72), 1.511(9.00), 1.654(2.19), 1.766(7.12), 1.860(7.44), 2.365(0.55), 2.639(0.54), 4.561(3.25), 4.806(3.40), 5.262(1.65), 5.408(1.74), 6.636(2.45), 6.668(15.70), 6.679(16.00), 6.710(2.42), 7.601(5.00), 7.617(5.79), 7.805(13.70), 7.823(5.29), 7.941(10.76), 8.214(12.49), 8.464(10.82), 8.704(0.47), 8.784(10.72).
【０２８３】
（実施例化合物17）
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４２】
2021528477.tif 000145
tert-ブチルcis-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A、190mg、210μmol)をDCM(19mL)中30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物110mg(収率62%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.47 分; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.83), 0.006(1.66), 1.234(1.39), 1.275(0.53), 1.491(2.58), 1.605(16.00), 1.648(8.81), 1.673(8.69), 1.763(9.17), 2.297(3.65), 2.361(0.73), 2.638(0.56), 4.637(4.73), 4.805(0.50), 5.252(1.82), 5.392(1.89), 7.589(5.24), 7.607(5.98), 7.814(13.64), 7.944(13.72), 8.217(15.39), 8.457(12.23), 8.776(11.73), 12.133(0.48).
【０２８４】
（実施例化合物18）
trans-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４３】
2021528477.tif 000146
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A、189mg、209μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、121mg(94%純度、64%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.48 分; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.75), 0.005(1.63), 1.190(0.66), 1.234(1.15), 1.360(8.78), 1.454(2.90), 1.659(2.14), 1.759(9.21), 1.863(8.45), 2.033(0.88), 2.075(1.12), 2.167(3.86), 2.387(1.15), 2.426(1.45), 2.518(3.02), 2.521(3.23), 2.524(3.17), 2.615(1.03), 2.655(1.09), 4.398(3.71), 4.573(0.54), 5.241(1.96), 5.389(2.05), 7.563(0.69), 7.577(1.03), 7.599(6.37), 7.613(7.00), 7.760(1.39), 7.785(10.20), 7.806(6.97), 7.820(6.13), 7.940(14.97), 8.215(16.00), 8.454(13.74), 8.778(13.13), 12.109(0.78).
【０２８５】
（実施例化合物19）
[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸
【化１４４】
2021528477.tif 000147
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]酢酸(中間体57A、115mg、137μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、34.0mg(97%純度、31%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 分; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(1.08), 0.117(0.99), 1.170(0.48), 1.184(0.97), 1.198(0.48), 1.234(0.97), 1.516(2.26), 1.658(1.97), 1.767(9.02), 4.204(0.50), 4.218(0.54), 4.475(1.18), 4.524(16.00), 4.688(1.39), 5.210(0.93), 5.312(1.82), 5.444(1.93), 7.539(0.44), 7.603(4.58), 7.619(5.41), 7.689(0.62), 7.780(7.71), 7.808(5.37), 7.824(4.85), 7.947(14.20), 8.223(15.38), 8.321(0.39), 8.444(15.83), 8.771(12.83), 13.240(1.08).
【０２８６】
（実施例20）
4-[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]ブタン酸
【化１４５】
2021528477.tif 000148
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタノエート(中間体59A、230mg、299μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル2:1-酢酸エチルメタノール80:20)により精製した。表題化合物60.9mg(純度100%、収率29%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.89 分; MS(ESIpos): m/z = 713[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.500(0.44), 1.760(2.79), 2.242(1.98), 3.820(16.00), 4.037(1.23), 7.613(0.94), 7.627(1.05), 7.825(1.70), 7.843(1.21), 7.858(1.12), 8.557(2.18), 8.830(2.26).
【０２８７】
（実施例21）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１４６】
2021528477.tif 000149
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体61A、160mg、204μmol)を、DCM(8mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、78.3mg(純度100%、収率53%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 分; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.47), 0.008(0.47), 1.034(0.97), 1.064(12.20), 1.145(0.70), 1.493(0.48), 1.644(0.43), 1.762(1.81), 2.524(1.47), 3.823(16.00), 4.035(1.24), 7.612(1.00), 7.632(1.26), 7.841(2.64), 7.864(1.27), 8.564(2.70), 8.828(2.75).
【０２８８】
（実施例22）
トランス(2E)-4-({-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１４７】
2021528477.tif 000150
tert-ブチルtrans-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体62A、188mg、214μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、125mg(100%純度、71%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.11 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.71), 0.008(16.00), 0.146(1.67), 1.236(1.47), 1.511(6.79), 1.766(5.25), 1.863(5.63), 2.328(0.85), 2.366(1.19), 2.670(1.02), 2.710(1.26), 3.431(8.97), 4.560(2.15), 4.810(2.39), 5.255(1.16), 5.400(1.19), 6.626(1.16), 6.666(10.85), 6.676(11.39), 6.715(1.23), 7.621(3.17), 7.641(3.92), 7.841(7.23), 7.866(3.72), 8.577(7.03), 8.844(7.03), 13.178(0.89).
【０２８９】
（実施例23）
cis-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４８】
2021528477.tif 000151
tert-ブチルシス-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体63A、300mg、371μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、51.4mg(純度100%、収率18%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 分; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.489(0.54), 1.609(2.64), 1.643(1.72), 1.677(1.68), 1.767(1.77), 2.301(0.79), 3.824(16.00), 4.636(1.05), 5.399(0.41), 7.613(1.19), 7.628(1.36), 7.849(3.12), 8.573(2.84), 8.842(2.82).
【０２９０】
（実施例24）
trans -4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４９】
2021528477.tif 000152
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体64A、200mg、247μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、53.1mg(純度100%、収率29%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.04 分; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.360(1.47), 1.461(0.56), 1.655(0.41), 1.763(1.63), 1.861(1.32), 2.172(0.75), 3.823(16.00), 4.393(0.69), 7.624(1.30), 7.638(1.48), 7.825(2.02), 7.847(1.26), 7.863(1.15), 8.576(2.69), 8.845(2.67).
【０２９１】
（実施例25）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸
【化１５０】
2021528477.tif 000153
tert-ブチル3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体65A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、標記化合物8.10mg(純度100%、収率4%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.00 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.72), -0.007(7.75), 0.006(5.08), 0.116(0.66), 1.225(1.22), 1.236(1.36), 1.259(0.63), 1.285(0.81), 1.297(0.83), 1.337(0.74), 1.494(0.46), 1.760(1.58), 1.908(0.98), 1.917(1.05), 1.929(1.49), 1.941(1.10), 2.040(1.53), 2.358(0.42), 2.362(0.61), 2.365(0.42), 2. 518(0.85), 2.522(0.59), 2.632(0.42), 2.635(0.61), 2.639(0.41), 3.820(16.00), 4.124(1.36), 4.144(1.64), 4.156(2.17), 6.622(0.46), 6.653(1.90), 6.674(2.34), 6.706(0.68), 7.612(0.98), 7.628(1.14), 7.829(1.68), 7.843(1.31), 7.860(1.03), 8.560(2.30), 8.834(2.17).
【０２９２】
（実施例26）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
【化１５１】
2021528477.tif 000154
tert-ブチル3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロピルブタンジオエート(中間体68A、190mg、226μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、36.1mg(純度100%、収率20%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(0.45), 1.491(0.52), 1.664(0.46), 1.765(1.77), 1.847(1.27), 1.857(1.82), 1.867(1.36), 2.426(0.45), 2.456(3.27), 2.467(3.22), 2.575(0.52), 3.822(16.00), 4.027(2.34), 4.036(1.52), 4.090(1.44), 5.249(0.40), 5.405(0.42), 7.620(1.13), 7.634(1.29), 7.832(1.98), 7.847(1.31), 7.861(1.22), 8.568(2.47), 8.839(2.62).
【０２９３】
（実施例27）
1-[10-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１５２】
2021528477.tif 000155
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチル(メチル)プロパンジオエート(中間体69A、167mg、195μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、24.6mg(100%純度、16%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.03 分; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.79), -0.006(9.82), 0.006(6.98), 0.117(0.79), 1.280(7.07), 1.397(2.03), 1.492(0.48), 1.646(0.50), 1.765(1.75), 2.362(0.64), 2.635(0.69), 3.545(0.50), 3.820(16.00), 4.227(3.99), 5.886(0.43), 7.616(0.98), 7.633
【０２９４】
（実施例28）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
【化１５３】
2021528477.tif 000156
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体70A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01% TFA 10:90->95:5)によって精製し、131mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.84 分; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.372(0.41), 1.503(0.58), 1.681(1.89), 1.699(2.52), 1.717(1.98), 1.736(1.17), 1.762(1.78), 2.205(1.76), 2.223(3.23), 2.241(1.68), 2.290(1.30), 2.309(2.32), 2.327(1.62), 2.366(0.46), 3.821(16.00), 4.177(2.15), 4.220(1.47), 7.612(0.96), 7.632(1.15), 7.791(0.40), 7.835(2.02), 7.866(1.14), 8.561(2.51), 8.834(2.41).
【０２９５】
（実施例29）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸
【化１５４】
2021528477.tif 000157
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体71A、300mg、345μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、91.1mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 分; MS(ESIpos): m/z = 813[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.62), 0.008(0.76), 0.851(10.99), 0.934(0.59), 1.500(0.44), 1.762(1.66), 2.463(2.83), 3.785(3.21), 3.822(16.00), 3.866(1.89), 7.610(0.90), 7.631(1.11), 7.842(3.25), 7.860(1.33), 8.563(2.40), 8.831(2.28).
【０２９６】
（実施例30）
[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]酢酸
【化１５５】
2021528477.tif 000158
[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]酢酸(中間体72A、230mg、310μmol)]をDCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。45.3mg(100%純度、21%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.82 分; MS(ESIneg): M/z = 683[M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.75), 0.008(1.76), 1.512(0.46), 1.682(0.44), 1.766(1.61), 2.328(0.41), 2.524(1.93), 2.670(0.45), 3.818(16.00), 3.906(0.42), 4.533(2.86), 7.621(0.78), 7.643(0.97), 7.815(1.45), 7.846(1.05), 7.869(0.96), 8.551(4.10), 8.569(0.45), 8.824(4.02).
【０２９７】
（実施例31）
1-{[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１５６】
2021528477.tif 000159
tert-ブチル1-{[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート(中間体77A、210mg、269μmol)を、DCM(9.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。62mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.99 分; MS(ESIpos): m/z = 725[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.54), 0.008(0.58), 0.921(2.34), 1.117(2.55), 1.491(0.54), 1.659(0.45), 1.759(1.82), 3.823(16.00), 4.153(0.70), 7.613(1.00), 7.634(1.26), 7.833(2.10), 7.864(1.19), 8.565(2.97), 8.835(2.83).
【０２９８】
（実施例32）
シス-(2E)-4-({-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１５７】
2021528477.tif 000160
tert-ブチル(1S,4S)-4-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体78A、73mg、83μmol)を、DCM(7.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.39.5mg(100%純度、58%収率)により精製し、標題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.40), -0.022(0.42), -0.008(3.14), 0.008(3.57), 1.235(0.86), 1.457(0.99), 1.467(0.55), 1.506(0.53), 1.695(4.74), 1.767(2.39), 3.568(0.44), 3.818(16.00), 4.584(0.83), 4.857(0.94), 6.684(5.76), 6.687(5.79), 7.619(1.04), 7.639(1.25), 7.845(3.70), 7.865(1.33), 8 .574(2.46), 8.845(2.38).
【０２９９】
（実施例33）
1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
【化１５８】
2021528477.tif 000161
({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基}オキシエチルブタンジオエート(中間体79A,130mg、157μmol))をDCM(15.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.109mg(95%純度、86%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.501(0.48), 1.669(0.43), 1.767(1.73), 2.444(2.28), 2.455(3.01), 2.473(2.80), 3.822(16.00), 4.184(2.35), 4.213(1.52), 7.617(0.96), 7.637(1.19), 7.843(2.31), 7.868(1.18), 8.564(2.63), 8.837(2.53).
【０３００】
（実施例34）
2-Cholo-5-(2-Mely-5'(11E)-1-{(2-Chloro-5')-(ペンタフルオロエチル)-4'-(3'-H-[2'-bipyrazol]-4-y)-(1-cyanocyclopropyl)-1,5,10-trioxo-4,6,9-trioxa-2-azatridec-11-en-13-oic-oic
【化１５９】
2021528477.tif 000162
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体80A、74.0mg、89.7μmol)を、DCM(7.4mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.54.9mg(純度94%、収率69%)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.01 分; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.28), 0.008(1.19), 1.496(0.55), 1.683(0.50), 1.758(1.64), 2.323(0.73), 2.327(1.00), 2.332(0.77), 2.366(0.89), 2.523(3.51), 2.665(0.68), 2.670(0.93), 2.674(0.71), 2.710(0.75), 3.820(16.00), 4.309(3.05), 6.665(2.39), 6.672(2.67), 7.603(1.09), 7.625(1.12), 7.839(2.55), 7.861(1.12), 8.556(2.62), 8.833(2.23), 13.218(0.52).
【０３０１】
（実施例35）
[{[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル基]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル基酸]オキシメチル}シクロプロパン‐1‐カルボン酸]
【化１６０】
2021528477.tif 000163
テルト‐tert-ブチル1‐{[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)]‐1H‐ピラゾル‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)オキシ}カルボニル基]オキシ}メチル]シクロプロパン‐1‐カルボキシレート(中間体81A,200mg,228μmol)をDCM(20.0mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で15 min撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.135mg(95%純度、68%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 分; MS(ESIpos): m/z = 821[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(1.67), 0.921(10.12), 1.114(11.51), 1.186(1.08), 1.234(1.08), 1.501(2.38), 1.640(1.98), 1.754(8.17), 2.328(0.96), 2.367(1.08), 2.670(0.99), 2.711(1.15), 4.167(2.60), 4.275(1.08), 5.265(1.67), 5.395(1.73), 7.589(4.33), 7.609(5.32), 7.795(10.58), 7.820(5.45), 7.935(14.42), 8.210(16.00), 8.446(13.80), 8.763(11.91), 12.471(1.33).
【０３０２】
（実施例36）
3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
【化１６１】
2021528477.tif 000164
({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル基]プロパノエート(中間体83A,192mg、225μmol))をDCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.134mg(100%純度、75%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.28 分; MS(ESIpos): m/z = 795[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.79), 1.505(2.52), 1.638(2.12), 1.756(8.75), 2.073(12.12), 2.328(0.62), 2.367(0.65), 2.671(1.31), 2.711(0.76), 4.191(5.65), 4.345(0.86), 5.163(0.47), 5.271(1.76), 5.386(1.85), 7.558(0.47), 7.594(4.25), 7.614(5.32), 7.783(7.52), 7.805(6.74), 7.826(5.60), 7.935(14.80), 8.208(16.00), 8.211(15.98), 8.446(13.07), 8.768(12.06), 12.416(1.42).
【０３０３】
（実施例37）
4-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタン酸
【化１６２】
2021528477.tif 000165
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]ブタノエート(中間体84A、190mg、220μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.139mg(96%純度、75%収率)により精製した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.33 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.62), 1.508(2.36), 1.639(2.19), 1.755(13.94), 1.768(14.21), 2.226(6.06), 2.244(10.41), 2.261(6.12), 2.329(1.14), 2.367(0.63), 2.671(0.52), 2.711(0.48), 4.036(6.76), 4.185(0.78), 5.257(1.74), 5.380(1.83), 7.590(4.72), 7.610(5.76), 7.793(9.88), 7.822(5.85), 7.935(14.31), 8.209(16.00), 8.446(12.78), 8.770(11.49), 12.122(0.66).
【０３０４】
（実施例38）
4-({(1R,2R)-2-[{[{2-シクロペンチル-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブタン酸
【化１６３】
2021528477.tif 000166
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体85A,87.0mg、100μmol)を、DCM(8.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.32.3mg(100%純度、40%収率)により精製し、表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.16 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.320(0.89), 1.651(1.39), 1.756(1.73), 1.966(0.89), 2.085(0.46), 2.384(1.39), 2.422(2.03), 2.449(4.39), 2.517(2.36), 2.611(0.93), 2.652(0.84), 3.266(2.32), 3.820(16.00), 4.791(0.68), 4.950(0.89), 7.611(0.93), 7.626(1.10), 7.831(1.60), 7.859(1.14), 8.557(1.90), 8.826(1.90), 12.182(0.84).
【０３０５】
（実施例39）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-酸
【化１６４】
2021528477.tif 000167
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体86A、280mg、323μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5.88.2mg(100%純度、34%収率)により精製し、表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 分; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.892(12.63), 0.925(0.51), 0.982(0.62), 1.379(0.40), 1.483(0.45), 1.668(0.40), 1.759(1.55), 2.521(0.46), 3.823(16.00), 3.915(5.04), 6.687(5.15), 7.604(1.07), 7.619(1.19), 7.843(3.36), 7.854(1.45), 8.561(2.50), 8.830(2.39).
【０３０６】
（実施例40）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-酸
【化１６５】
2021528477.tif 000168
1-tert-ブチル4-{2-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基]オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体87A、55.3mg、64.7μmol)を、DCM(5mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、標記化合物10.9mg(純度100%、収率21%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 分; MS(ESIpos): m/z = 799[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.51), 0.843(0.46), 0.855(0.88), 0.866(0.41), 1.129(14.61), 1.167(0.78), 1.237(3.81), 1.490(0.53), 1.671(0.42), 1.769(1.56), 3.824(16.00), 4.158(2.44), 4.216(0.82), 5.254(0.41), 5.416(0.41), 7.623(1.28), 7.637(1.49), 7.840(2.01), 7.854(1.28), 7.868(1.12), 8.572(2.76), 8.845(2.61).
【０３０７】
（実施例41）
3-[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１６６】
2021528477.tif 000169
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸(中間体89A、415mg、454μmol)を、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(200mL)に溶解した。木炭上10%パラジウム(22.0mg)を添加し、混合物を室温で雰囲気圧力で6時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm水-アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10->5:95)によって精製し、299mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 分; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.017(4.00), 1.063(16.00), 1.235(0.82), 1.513(0.87), 1.640(0.77), 1.756(3.11), 3.363(1.74), 4.037(1.81), 5.277(0.68), 5.400(0.59), 7.588(1.42), 7.608(1.78), 7.762(0.76), 7.801(4.81), 7.822(2.28), 7.935(4.90), 8.213(5.67), 8.446(4.01), 8.755(4.30).
【０３０８】
（実施例42）
{(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１６７】
2021528477.tif 000170
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブト-2-エンジオエート(中間体90A、57.6mg、66.6μmol)を、DCM(6mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、27.1mg(100%純度、50%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.21 分; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.494(0.43), 1.643(1.35), 1.694(1.37), 1.756(1.86), 2.033(0.85), 2.070(0.66), 2.572(0.40), 3.820(16.00), 4.884(0.65), 5.065(0.80), 6.612(0.70), 6.638(1.67), 6.674(1.68), 6.699(0.77), 7.606(0.90), 7.619(1.06), 7.835(1.83), 7.856(1.23), 8.554(2.09), 8.825(1.88).
【０３０９】
（実施例43）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパン酸
【化１６８】
2021528477.tif 000171
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基)オキシ]プロパノエート(中間体91A、250mg、331μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(傾きシクロヘキサン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル:メタノール4:1)により精製した。表題化合物42.9mg(100%純度、19%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.85 分; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.494(1.33), 1.650(1.10), 1.759(4.94), 2.085(16.00), 2.344(0.66), 2.355(0.41), 2.384(0.45), 2.423(0.73), 2.613(0.57), 2.652(1.15), 3.421(6.26), 3.598(0.49), 3.608(0.83), 3.619(0.50), 3.697(0.41), 3.807(2.81), 4.191(2.93), 4.348(0.56), 5.259(0.89), 5.393(0.98), 7.618(2.64), 7.631(3.04), 7.787(0.65), 7.820(4.69), 7.850(3.42), 7.864(3.28), 8.557(6.79), 8.830(7.19), 12.411(0.42).
【０３１０】
（実施例44）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-酸
【化１６９】
2021528477.tif 000172
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル基}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-エート(中間体92A、108mg、131μmol)を、DCM(11mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌し。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)によって精製し、80.0mg(純度100%、収率79%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.24 分; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.029(10.00), 1.076(1.10), 1.760(1.36), 2.515(0.65), 2.518(0.72), 2.521(0.57), 2.572(0.51), 3.391(0.96), 3.548(1.76), 3.819(16.00), 4.119(0.85), 7.615(0.76), 7.628(0.87), 7.826(1.26), 7.847(0.95), 7.861
【０３１１】
物理化学的および生体情報例:プロドラッグ安定性の評価および親化合物の放出
【０３１２】
pH 7.4のPBS緩衝液の調製: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
【０３１３】
クエン酸緩衝液pH 3.0:8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(当業者番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
【０３１４】
物理化学的および生体情報例
親化合物のプロドラッグ安定性および放出の評価
【０３１５】
pH 7.4のPBS緩衝液の調製: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
【０３１６】
クエン酸緩衝液pH 3.0:8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(当業者番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
【０３１７】
（生体情報例B1）
pH 6.5の緩衝液中の溶解度の測定
2〜4mgの試験化合物をDMSOに溶解して、50g/Lの濃度に達する(溶液A)。この溶液10μlに、960μlのPBS緩衝液(pH 6.5)を添加し(最終濃度: 515μg/l)、混合物を96ウェルプレート中で室温で24時間振盪する。アリコートは42000rpm fur 30 分で遠心分離される。上清をアセトニトリル/水(8:2)1:10および1:1000でそれぞれ希釈する。この希釈試料をLC-MSMSで分析する。結果を以下の表0に示す。
【０３１８】
較正: 10μlの溶液Aを823μlのDMSO(最終濃度: 600μg/ml)で希釈し、これをアセトニトリル/水(8:2)で100倍にさらに希釈する(溶液Bを提供する)。
検量線は1.2〜12〜60〜600ng/mlの標的濃度でアセトニトリル/水8:2でさらに希釈し、MS測定のためにこれらの4つの溶液を注入することによって、溶液Bから得られる。
【０３１９】
MS法最適化:液Bは、MS法最適化のために利用される。
【０３２０】
PBS-Puffer: 塩化ナトリウム6.18g、リン酸水素ナトリウム3.96gは1Lのアクアディストに溶解され、pHは1Nの水酸化ナトリウムで6.5に調整される。
【０３２１】
LCおよびMS条件:
LC-MSMS最適化: 以下の構成を最適化に使用した
【０３２２】
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500, Agilent 1260 Infinity (G1312B), degasser (G4225A), column oven (G1316C and G1316A), CTC Analytics PAL injection system HTS-xt
溶離液A: 0.5mlギ酸(50%濃度)/ L水、溶離液B: 0.5mlギ酸(50%濃度)/ Lアセトニトリル
【０３２３】
時間[min]     流量[μl/min]        %B
0.00          200                  70
0.08          200                  70
0.09          25                   70
0.60          25                   70
0.65          200                  70
1.10          200                  70
オートサンプラ: 自動注入前方設定なし、カラム: ステンレス製キャピラリ、オーブン温度: 22°C、流量: 流量勾配、注入容量: 2 μL。
【０３２４】
Waters Quattro Micro MS, Agilent 1100(G1312A), 脱ガス装置(G1322A), カラムオーブン(G1316A), CTC Analytics PAL injection system HTS、上記のような溶離液
【０３２５】
時間[min]     流量[μl/min] %B
0.00          250           70
1.50          250           70
オートインジェクト先行設定付きオートサンプラ; カラム: ステンレス鋼毛管、オーブン温度: 22°C、流量: 流量勾配、注入容量: 5 μL。
MS方法:最適化のためのフローインジェクション分析(FIA)(「MS-OPTI」);イオン化モードABSciex-MS: ESI-pos/neg、Waters-MS: ESI-pos
【０３２６】
MSMS定量のためのHPLC法:
定量には以下の条件を用いた:
上記の溶離液A、B
【０３２７】
ABSciex-MS
時間[min]     % A  %B
0             90     10
0.5           5      95
0.84          5      95
0.85          90     10
1.22          90     10
オートサンプラーを前もって注入しないカラム: Waters OASIS HLB、2.1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2.5mL/分、注入容量:2μl、スプリッター(MS前)1:20。
【０３２８】
Waters-MS
オートサンプラー:オートサンプラーによる傾き:前もって自動注入し、カラム:ステンレススチール毛管、カラム: Waters OASIS HLB、2,1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2,5mL/分、注入容量:5μL、スプリッター(MS前)1:20、MS方法:複数の反応モニタリング(MRM)。
【０３２９】
【表１】
2021528477.tif 000173
【０３３０】
（生体情報例B）
pH 7.4の緩衝液中のプロドラッグの安定性の測定
測定値0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドおよび0.4mLのアセトニトリルに溶解した。完全な溶解のために、試料溶液を含むHPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。次に、pH 7.4のPBS緩衝液1.0mLを添加し、試料をボルテックスした。試料溶液をHPLC(方法8)によって分析し、37℃で24時間にわたる特定の時間での試験化合物の量を決定した。総面積の割合として与えられるピーク面積を定量に用いる。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
【０３３１】
【表２】
2021528477.tif 000174
【０３３２】
（生体情報例B3）
ラット血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20 この溶液μlを37℃の温度でボルテックスしながらラット(Li-ヘパリンプラズマ、Hannover-Janvierラット、RjHanオス)1mLに加えた。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 8:2)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデーターは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
【０３３３】
親化合物Aは、2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)。
【化１７０】
2021528477.tif 000175
【０３３４】
親化合物Bは、2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を意味する
【化１７１】
2021528477.tif 000176
【０３３５】
【表３】
2021528477.tif 000177
【０３３６】
（生体情報例B4）
イヌ血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20 この溶液のμlを、37℃の温度でボルテックスしながら、1mLのイヌ血漿(Beagle)に添加した。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 80:20)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデーターは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
【０３３７】
【表４】
2021528477.tif 000178
【０３３８】
（生体情報例B5）
薬物動態の評価(in vivo)
試験物質のインビボでの薬物動態を評価するために、これらの試験物質を適切な製剤車両(エタノール、ジメチルスルホキシド、PEG400、グリセロールホルマールなど)またはそれらの混合物に溶解する。次に被験物質をラットまたはイヌに静脈内、経口または皮下投与する。静脈内適用は、ボーラスとして行われる。投与量は通常0.1〜5mg/kgの範囲であるが、皮下および経口投与の照射量は30mg/kgの照射量までこの範囲を超えることができる。血液サンプルを、ヘパリン酸リチウムまたはEDTAカリウムなどの適切な抗凝固剤を含有するバイアル中で、カテーテル、放血または静脈穿刺を介して回収する。プラズマは、遠心分離によって血液から生成される。血液検体は、適切な時間隔、通常、投与後144時間まで採血される。必要であれば、後の時点から試料を採取することもできる。可能であれば、初期吸収相、最大血漿濃度(Cmax)、および特定の時間隔(AUC(0〜t))内の露光が記載されるように、時点を選択する。さらに、臓器、組織および尿試料を回収することもできる。試料中の試験物質の定量測定は、それぞれのマトリックス中の検量線を用いて行われる。試料のタンパク質含有量を、アセトニトリルまたはメタノールを用いて沈殿させる。その後、逆相クロマトグラフィーカラムと組み合わせたHPLCを用いて試料を分離する。HPLCシステムは、エレクトロスプレーインターフェースを介して三重四重極質量分析計に連結される。その後、有効な薬物動態評価プログラムを用いて血漿中濃度/時間プロファイルの評価を行う。
表4〜6においてAUC(0〜t)として示される特定の時間隔内での親化合物Aの曝露を使用して、プロドラッグの薬物への変換およびプロドラッグの吸収を、それぞれ、親インビボと比較して評価した。親化合物Aおよびプロドラッグの静脈内投与後の曝露の比較は、親に変換されたプロドラッグの量を示した。親およびプロドラッグの皮下または経口投与後の露光の比較はさらに、親と比較してプロドラッグの吸音特性の変化を示した。相対的バイオアベイラビリティ(Frel)を用いて、100%に標準化された化合物Aの直接投与後の親の露光と比較して、プロドラッグ投与後の親の露光を記述した。
【０３３９】
【表５】
2021528477.tif 000179
【０３４０】
【表６】
2021528477.tif 000180
*AUC(0-t)ノルムに基づいて計算されたFrel
**試験物質をトリアセチンに溶解した
【０３４１】
【表７】
2021528477.tif 000181
【０３４２】
（生体情報例B6）
ラットへのプロドラッグ投与後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(照射量体積を0.03mL/kg体重に調節した)。各群5匹のラットに腹腔内または皮下注射した。
【０３４３】
試験第1日、第8日、第15日、第22日、第29日、第36日に、試験第2日、第7日、第14日、第21日、第28日、第35日および第30日に、Dermacentor variabilisの幼虫30匹をラットに寄生させた。
試験2、9、16、23、30、37日目に寄生虫数を測定した。
【０３４４】
有効性のパーセンテージは、プラセボ投与対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の寿命た付着ダニ数および寿命たノミ数として算術平均寄生虫数として算出した。連続した2回の計数機会において75%未満の有効性を示す群の寄生は、それぞれの寄生虫について終了する。
【０３４５】
両方のSCプロドラッグ処理(実施例1および実施例4)は、ラットに対するノミおよびダニの有効性において、皮下注射された親薬物よりも優れている。
【０３４６】
【表８】
2021528477.tif 000182
【０３４７】
（生体情報例B7）
イヌにプロドラッグを投与した後の抗イヌ活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(照射量体積を0.1ml/kg体重に調節した)。イヌにそれぞれ皮下注射した(詳細は表8参照)。
試験1日前、RS、IR、DVダニの計数の2日前、AAダニの計数の3日前に、表に従ってイヌに外部寄生虫を寄生させた。この目的のために、イヌを、格子窓を有する個々にラベル付けされたボックスに入れた。ダニを犬の背中に放し、乱すことなく毛髪中に分散させ、移動させた。犬は、蓋を閉じ、部屋の光を消した状態で、約120分間ボックスの中にとどまった。ノミの侵入のために、ノミ容器を動物のケージに開け、ノミを肩の間の犬の背中に適用した。
寄生虫数を表8に示すように行った。寄生48(±4)時間後に、I. ricinus、R. sanguineusおよびD. variabilisの除去を含むダニ数の計測を行った。A. americanumの除去を含むダニ数の計測を寄生後72(±4)時間後に実施した。寄生24(±4)時間後にノミ数を測定した。
【０３４８】
各寄生虫評価日に、プラセボノンを投与した対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の寄生虫の有効性を、付着した生および生きている遊離のダニ数、生きているノミ数として算術平均値として算出した。
【０３４９】
これらの寄生の結果に基づいて、最も感受性の低い種としてのD. variabilisに対するプロドラッグ「1」の5ヶ月の有効性に到達することができた。
【０３５０】
【表９】
2021528477.tif 000183
【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年9月1日(2021.9.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なハロゲン置換化合物、それらの調製方法、ならびに動物害虫、特に節足動物、特に昆虫およびクモ類を防除するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
寄生虫駆除剤
殺虫活性および殺外部寄生虫活性を有するハロゲン化カルボキサミドは、EP1911751、WO2012/069366、WO2012/080376、WO2012/107434、WO2012/175474、WO2014/122083およびWO2015/067647に記載されている。動物害虫の処理のためのハロゲン化カルボキサミドの組み合わせは、WO2016/174052に記載されている。
【０００３】
上記クラスに加えて、外部寄生虫駆除活性を有する他の化合物も当技術分野で周知である。多くの異なる分子作用様式のこれらの分子に共通することは、それらのいずれも3ヶ月を超える期間にわたって広い節足動物殺効果を発揮しないことである。長期にわたる広い節足動物駆除活性の商業的使用はカラー（collars）で使用されるような定常放出アプローチ（例えば、Scalibor（登録商標）におけるデルタメトリンまたはSeresto（登録商標）におけるフルメトリン／イミダクロプリド)においてのみ見出され得る。広い節足動物制御を伴う便利な一回限りの非経口適用は、現在まで、市販されておらず、時間実践的に働くことが示されていない。この領域における失敗の理由は、短い半減期、低い溶解性、低い生物学的利用能、不十分な安定性、不完全な節足動物寄生虫スペクトル、局所的および全身的な副作用において見出され得る。これらのパラメータの多くを改善して、効果の長期にわたる外部寄生生物の全身的治療の必要性を満たすためのアプローチを成功させる必要がある。
【０００４】
プロドラッグ
薬剤の有効性がその物理化学的特性によって制限される場合には、プロドラッグの概念を使用することができる。プロドラッグは、該当する親薬物の生体可逆性誘導体として定義される。これは、プロドラッグが切断可能な基、いわゆるプロ部分を有することを意味する。この群は、投与、体内への吸収、および処置された動物またはヒトにおける分布を容易にする。プロ部分は、一旦プロドラッグが吸収されると、患者の身体における生体情報または化学的変換によって切断され、親薬物を遊離する。プロドラッグの概念の一般的な概要は例えば、J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270によるレビュー論文に見ることができる。多くの場合、薬物の投与はその乏しい水溶性によって制限され、これは経口投与、およびさらに、非経口投与の両方に影響を及ぼし得る。プロドラッグは薬剤の経口および静脈内適用の両方について記載されているが、皮下使用のためのプロドラッグについてはほとんど知られていない（V.J. Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59, 677-694を参照のこと）。多くのプロドラッグは、親薬物の付着基を使用して、リンカー基および任意にスペーサー基を介してプロ部分を連結する。付着点、通常、親薬物の官能基であり、これは、生体可逆的な化学修飾、例えば、水酸基、カルボン酸基、アミノ基、アミドまたは他の修飾を可能にする。アミド基に結合したカルバメートリンカーの最近の例は、C. Liu, J. Lin, G. Everlof, C. Gesenberg, H. Zhang, P.H. Marathe, M. Malley, M.A. Gallella, M. McKinnon, J.H. Dodd, J.C. Barrish, G.L. Schieven, K. Leftheris, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033に見出すことができる。
【０００５】
カルバメートの他に、炭酸エステルもプロドラッグ特許文献、例えばピリジル基の修飾のためのリンカーとして時折記載されている（E. Binderup, F. Bjorkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2491-2494参照）。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、本発明の目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、公知の化合物と比較して、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および／または殺ダニ活性、全身性活性および改善されたバイオアベイラビリティを有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、医薬投与のための製剤において十分な安定性を有する全身性活性、高い殺外部寄生虫活性、特に殺虫および/または殺ダニ活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は医薬投与のための製剤における安定性および全身性放出特性の最適なバランスを有し、体内の全身性条件下で新規化合物の有効成分を放出する、高い殺虫性および殺外部寄生虫性全身性活性を有する新規化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的において、新規化合物の有効成分の全身性放出は治療における改善された全身性活性を達成するために、適切な時点で、または適切な期間にわたって起こらなければならない。本発明のさらなる目的は高い殺虫および外部寄生虫全身活性を有し、皮下投与のための製剤における溶解性が増強された新規化合物を提供することであった。新規化合物はまた、投与時に毒性または放出毒性基であってはならない。
【０００７】
本発明の発明者らは驚くべきことに、本発明の新規な化合物を用いて、先行技術の欠点を回避することができ、上記の目的を解決することができることを見出した。
【０００８】
したがって、新規化合物は動物衛生分野においてさらに示し、したがって特に良好に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、特に以下の実施形態によって説明することができる:
【００１０】
[1]第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、
【化１】
2021528477.tif 000198
式中、
QはOである、または、存在しない、
L1は直鎖状C2-C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
ここで、
2つのC1-C4-アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
部分(CH2)n-X-(CH2)mであって、nおよびmが独立して0、1もしくは2であり、XがC1-C4アルキルで置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルカンジイルである、または、L1が存在しない、ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない、
L2はC=O、または、存在しない、
L3は直鎖状C1-C4アルカンジイルであり、
これは、
C1-C4アルキル、C3-C6のシクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、2つのC1-C4-アルキル置換はそれらが結合されている炭素原子と共に環を形成してもよく、または、
基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)ｍであり、任意に、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmが独立して0、1または2であり、または
C3-C7-シクロアルカンジイルであり、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、
Yは、
基T1：
【化２】
2021528477.tif 000199
式中、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のハロゲン置換C1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
または
基T2
【化３】
2021528477.tif 000200
式中、
Z1とZ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロゲン置換直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
Z3は、水素または直鎖状C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよい、
から選択される、化合物およびその塩。
【００１１】
[2]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１２】
[3]さらなる態様において、本発明は、[1]または[2]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mで、nとmは0であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１３】
[4]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１４】
[5]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、存在しない、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１５】
[6]さらなる態様において、本発明は、[1]に定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L1、L2、およびQは存在しない、
L3は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１６】
[7]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[6]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Qは、Oである、または、存在しない、
L1は、直鎖状のC2-C4アルカンジイルであり、これはC1-C4アルキルおよびC3-C6のシクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4アルキル置換体はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
部分(CH2)n-X-(CH2)mであり、
nおよびmが0であり、
XがC5-またはC6-シクロアルカンジイルであり、これはC1-C4アルキルで任意に置換され、または
L1は、存在しない、
ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない、
L2は、C=Oまたは存在しない、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであり、これはC1-C4アルキル、C3-C6のシクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換体はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、
C1-C4アルキル、C3-C5のシクロアルカンジイルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmが0である、または
C3-C7-シクロアルカンジイルであり、C1-C4-アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換される、
化合物およびその塩。
【００１７】
[8]さらなる態様において、本発明は、前記態様[1]〜[7]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
QはOである、または、存在しない、
L1は、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルプロパンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイルから選択され、または
L1は存在しない、
L1が存在しない場合、Qも存在しない、
L2はC=Oである、または存在しない、
L3は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１８】
[9]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[8]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
QはOである、または、存在しない、
L2はC=Oである、または存在しない;
L3は、メチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、ジメチルエタンジイル、エテン-1,2-ジイル、およびシクロヘキサンジイルから選択され、または
基：
【化４】
2021528477.tif 000201
であり、ここで、nおよびmが独立して0、1、2であり、
L1は[1]で定義される意味を有する、
化合物およびその塩。
【００１９】
[10]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[9]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
QはOである、
化合物およびその塩。
【００２０】
[11]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[10]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L1は直鎖状C2-C4アルカンジイルであり、これは1つ以上のC1-C4アルキル基で置換されていてもよく、ここで2つのC1-C4-アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子およびその塩と共に環を形成してもよい、
化合物およびその塩。
【００２１】
[12]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[11]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L2はC=Oである、
化合物およびその塩。
【００２２】
[13]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[12]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意に、C1-C4のアルキル、C3-C5のシクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で置換され、ここで、nおよびmは独立して0、1または2であり、好ましくはnおよびmは0である、
化合物およびその塩。
【００２３】
[14]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[13]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
【化５】
2021528477.tif 000202
式中、
R1、R2、およびR3 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐C1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシ基、直鎖状または分岐ハロゲン置換C1-C3-アルキル、ハロゲン置換C1-C3-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、および1-ピロリジニルから選択され、または
基T2：
【化６】
2021528477.tif 000203
式中、
Z1は直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシ基を表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Z2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニルを表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよく、
Z3は直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これらは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択された1〜5個の置換基で置換されてもよい、
から選択される、
化合物およびその塩。
【００２４】
[15]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[14]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
【化７】
2021528477.tif 000204
式中、
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状または分枝のハロゲン置換C1-C3-アルキル、およびハロゲン置換C1-C3-アルコキシ基から選択され、または
基T2：
【化８】
2021528477.tif 000205
式中、
Z1は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを表し、これらは互いに独立して1〜5個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
Z2は、直鎖または分岐C1-C3−アルキルを表し、1〜5個のハロゲン置換基、好ましくは1〜3個のハロゲン置換基、より好ましくはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、または
Z2は、ニトロ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、
Z3は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキルを表し、これらは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、
から選択される、
化合物およびその塩。
【００２５】
[16]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[15]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
【化９】
2021528477.tif 000206
式中、
R1はハロゲンであり、
R2は、1〜7のハロゲンで置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルであり、
R3は、1〜3個のハロゲンで置換されたC1-C3-アルコキシ基であり、または、
基T2：
【化１０】
2021528477.tif 000207
式中、
Z1は1〜5個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを表し、
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、または
Z2はニトロ基、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、
Z3は水素、または、直鎖状もしくは分枝C1-C6-アルキルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
【００２６】
[17]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[16]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
【化１１】
2021528477.tif 000208
式中、
R1はフッ素、臭素または塩素、好ましくは塩素であり、
R2は1〜7のフッ素で置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルであり、
R3は、1〜3個のフッ素で置換されたC1-C3-アルコキシ基であり、または
基T2：
【化１２】
2021528477.tif 000209
式中、
Z1は、トリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピルまたはペンタフルオロエチルを表し、
Z2は、1から3のフッ素で置換された直鎖状または分岐C1-C3-アルキルを表し、
Z3は直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
【００２７】
[18]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[17]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、
Yは、
基T1：
【化１３】
2021528477.tif 000210
式中、
R1は塩素であり、
R2はCF3、C2F5、またはC3F7であり、
R3はOCF3、OC2F5、またはOC3F7であり、または
基T2：
【化１４】
2021528477.tif 000211
式中、
Z1はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表し、
Z2はトリフルオロメチルを表し、
Z3は水素、メチル、エチル、またはn-プロピルを表し、
から選択される、
化合物およびその塩。
【００２８】
[19]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の基T1−1：
【化１５】
2021528477.tif 000212
によって表される、
化合物およびその塩。
【００２９】
[20]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の
基T1−2：
【化１６】
2021528477.tif 000213
によって表される、
化合物およびその塩。
【００３０】
[21]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[18]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
式中、T1は、以下の
基T2−1：
【化１７】
2021528477.tif 000214
によって表される、
化合物およびその塩。
【００３１】
[22]さらなる態様において、本発明は、Yが態様[1]〜[20]のいずれかにおいて定義されるT1で先行する態様のいずれか1つにおいて定義される式(I)の化合物に関する、
化合物およびその塩。
【００３２】
[23]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[22]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物であって、その塩、溶媒和物、N−酸化物および互変異性体の形態である化合物に関する。
【００３３】
[24]さらなる態様において、本発明は、先の態様[1]〜[23]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関し、
（11E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデク-11-エン-13-オイック酸、
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸、
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸、
（2E）-4-（{（rel   1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{（rel1R,2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}¬フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザ-ドデカン-12-オイック酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸、
（2E）-4-（{（1S、2S）-2-[（{[（2-chloro-5-{1-[2-chloro-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ¬メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}-カルボニル）オキシ]¬シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸、
1-[10-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-9-（1-シアノシクロプロピル）-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸、
（2E）-4-（{シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロ-メトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）
（1‐シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）‐オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸、
4-（{シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブタン酸、
（2E）-4-（{トランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル}オキシ）-4-オキソブト-2-エン酸酸、
シス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
トランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]-メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]酢酸、
から選択される、
化合物、並びに、その塩、溶媒和物、酸化物および互変異性体である。
【００３４】
[25]さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前述の態様[1]〜[24]のいずれか1つに定義される式(I)の化合物に関する。
【００３５】
[26]さらなる態様において、本発明は、前述の態様[1]〜[25]のいずれかによる少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
[27]さらなる態様において、本発明は、補助剤、賦形剤および／または溶媒から選択される少なくとも1つのさらなる成分を含む、態様[26]に記載の医薬組成物に関する。
【００３７】
[28]さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つのさらなる薬学的活性剤を含む、態様[26]または[27]に記載の医薬組成物に関する。
【００３８】
[29]さらなる態様において、本発明は態様[28]に記載の医薬組成物に関し、ここで、少なくとも1つのさらなる医薬活性剤は殺外部寄生虫活性、特に殺虫活性および／または殺ダニ活性を有する活性剤の群から、またはワクチン接種目的のための抗原の群から選択される。
【００３９】
[30]さらなる態様において、本発明は、注射可能な製剤の形態で前述の態様[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
【００４０】
[31]さらなる態様において、本発明は、経口投与のための製剤の形態で、前述の態様[26]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物に関する。
【００４１】
[32]さらなる態様において、本発明は、皮下適用のための前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４２】
[33]さらなる態様において、本発明は、経口適用のための、前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４３】
[34]さらなる態様において、本発明は、動物を処置するための、前述の態様のいずれかによる化合物または医薬組成物に関する。
【００４４】
[35]さらなる態様において、本発明は、処置される動物がコンパニオン動物から選択される、態様[34]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
【００４５】
[36]さらなる態様において、本発明は、コンパニオンアニマルがネコおよびイヌ、好ましくはイヌから選択される、態様[34]または[35]に記載の化合物または医薬組成物に関する。
【００４６】
[37]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモを防除するための、前述の態様のいずれか1つによる化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００４７】
[38]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモ類がきょう角類の群から選択される、態様[37]に記載の使用に関する。
【００４８】
[39]さらなる態様において、本発明は、昆虫およびクモがマダニ、シラミ、蚊、ハエ、ノミ、ダニ（acari）およびダニ（mite）からなる群より選択される、態様[37]または[38]に記載の使用に関する。
【００４９】
[40]さらなる態様において、本発明は、動物上の寄生虫を制御するための医薬組成物を調製するための、前述の態様のいずれか1つに定義される化合物の使用に関する。
【００５０】
[41]さらなる態様において、本発明は、3ヶ月〜2年、好ましくは4ヶ月〜1年の処置間隔を有する、前述の態様のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
[42]さらなる態様において、本発明は、治療間隔が6ヶ月〜1年、好ましくは9ヶ月〜1年である、態様[41]に記載の化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５２】
[43]さらなる態様において、本発明は上記いずれかの態様に係る化合物または医薬品組成物の使用に関し、上記いずれかの態様において規定される、投与される化合物の総量は、適用あたり0.01〜200 mg/kg体重、好ましくは適用あたり0.1〜100 mg/kg体重、より好ましくは適用あたり0.5〜75 mg/kg体重、より好ましくは適用あたり1.0〜50 mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用あたり2.0〜20 mg/kg体重の範囲である。
【００５３】
[44]さらなる態様において、本発明は、
化合物(A)：
【化１８】
2021528477.tif 000215
を、
基(B)：
【化１９】
2021528477.tif 000216
と反応させる工程を含む、前述の態様のいずれかによる化合物を調製するための方法に関し、
ここで、
Y、Q、L1、L2およびL3は上述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1は式(I)に従って、保護基または水素を表し、式(I)に従って、これらの化合物を形成し、PG1が水素でない場合には、保護解除が実行されて、化合物(I)を形成する。
【００５４】
[45]さらなる態様において、本発明は、以下の基(B)を調製する予備工程をさらに含む、態様[44]に記載の方法に関し、
i）化合物(IIa)を化合物(IIIa)と反応させて化合物(Va)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合、(Va)はPG2を選択的に切断することによって得られ、
【化２０】
2021528477.tif 000217
ここで、L1およびL3は前述の態様のいずれか1つに定義されるとおりの意味を有し、PG1は、保護基または水素を表し、
または
ii）化合物(VI)を化合物(IIIb)と反応させて化合物(Vb)を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合、(Vb)はPG2を選択的に切断することによって得られ、
【化２１】
2021528477.tif 000218
ここで、L1、L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1は、保護基または水素を表す。
【００５５】
[46]さらなる態様において、本発明は、式(B)による中間体化合物に関し、
【化２２】
2021528477.tif 000219
ここで、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L1とL3は、前述のいずれかの態様において定義されるとおりの意味を有し、
PG1は、tert-ブチル基を表す。
【００５６】
[47]さらなる態様において、本発明は、式(C)による中間体化合物に関し、
【化２３】
2021528477.tif 000220
ここで、Y、Q、L1、L2およびL3は前述の態様のいずれか1つで定義されるとおりの意味を有し、PG1はtert-ブチル基を表す。
【００５７】
[48]さらなる態様において、本発明は、
tert-ブチル-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル-（2E）-ブト（but）-2-エンジオエート（中間体3A）、
tert-ブチル-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル-（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体4A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}プロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体6A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]プロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体7A）、
tert-ブチル2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート（中間体9A）、
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチルブタンジオエート（中間体10A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体12A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]-2,2-ジメチルプロピル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体13A）、
tert-ブチル3-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート（中間体14A）、
tert-ブチル3-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート（中間体15A）、
tert-ブチル（rel1S、2R）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体17A）、
tert-ブチル（rel1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体18A）、
tert-ブチル（rel1S、2R）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート（中間体19A）、
tert-ブチル（rel1R、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチルブタンジオエート（中間体20A）、
tert-ブチル3-[2-（ベンジルオキシ）エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体21A）、
tert-ブチル3-（2-ヒドロキシエトキシ）-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体22A）、
tert-ブチル3-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エトキシ）-2,2-ジメチルプロパノエート（中間体23A）、
tert-ブチル1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート（中間体24A）、
1-tert-ブチル4-（2-ヒドロキシエチル）2,2-ジメチルコハク酸塩（中間体28A）、
1-tert-ブチル4-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル）2,2-ジメチルブタンジオエート（中間体29A）、
1-tert-ブチル4-{2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート（中間体30A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-ヒドロキシシクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体31A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体32A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体33A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート（中間体34A）、
tert-ブチル（1S、2S）-2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロペンチルブタンジオエート（中間体35A）、
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート（中間体36A）、
tert-ブチル2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}ペンタンジオ酸エチル（中間体37A）、
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]ペンタンジオエートエチル（中間体38A）、
1-tert-ブチル1-（2-ヒドロキシエチル）シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体39A）;
1-tert-ブチル1-（2-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}エチル）シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体40A）、
1-tert-ブチル1-{2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート（中間体41A）、
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（ジアステレオマーの混合物）（中間体42A）、
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート中間体43A）、
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体44A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシル（2E）-ブタ-2-エンジオエート（中間体45A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル（2E）-ブタ-2-エンジオエート（中間体46A）、
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート（中間体47A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート（中間体48A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート（中間体49A）、
tert-ブチルトランス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体50A）、
tert-ブチルトランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキシル（2E）‐but‐2-エンジオエート（中間体51A）、
tert-ブチルシス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体52A）、
tert-ブチルシス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体53A）、
tert-ブチルトランス-4-{[（クロロメトキシ）カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体54A）、
tert-ブチルトランス-4-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート（中間体55A）、
tert-ブチル[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]アセテート（中間体57A）、
から選択される中間体化合物に関する。
【００５８】
（定義）
「クモ類」は、きょう角亜門に属する関節肢のある無脊椎動物（節足動物）の綱（クモ目）である。クモ類の好ましいサブクラスは、特にダニ（mite）およびダニ（tick）を含むダニ（acari）（またはダニ（acarina））である。
【００５９】
「置換された」という用語は既存の状況下で指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子または基上の1つ以上の水素原子が、指定された基からの選択で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせが許容される。
【００６０】
用語「任意に置換されている」は、置換基の数がゼロと等しいかまたは異なることができることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置換することによって収容することができる限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「1つ以上」は、例えば、本発明の一般式(I)の化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、より特に1、2または3、さらにより特に1または2」を意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、それぞれの置換基が分子の残りの部分に連結される位置は、描かれた構造において、前記置換基中の星印[*]によって示され得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を含む。
【００６４】
現在のテキスト内で、任意の項目が「本明細書で言及されるように」と参照される場合、それは、現在のテキスト内の任意の場所で言及され得ることを意味する。
【００６５】
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、より具体的には塩素および/またはフッ素を意味する。
【００６６】
「C1-C4−アルカンジイル」という用語は、1〜4個、好ましくは1、2または3個、より好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖（直鎖）または分岐アルカンジイルラジカルを表し、「C2-C4−アルカンジイル」という用語は、2〜4個、好ましくは2または3個の炭素原子を有する二価の直鎖(直鎖)または分岐アルカンジイルラジカルを表す。好ましい例として、メチレン、1,2-エタンジイル、エタン-1,1-ジイル、1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1,4-ブチレン(1,4-ブタンジイル)、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-2,3-ジイルが挙げられる。メチレン、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)が好ましく、1,2-エタンジイルおよび1,3-プロピレン(1,3-プロパンジイル)がより好ましい。
【００６７】
本発明において、直鎖状C1-C4-アルカンジイル基またはC2-C4-アルカンジイル基は、ハロゲン（上記に定義される）、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。本発明において、C1-C4アルキルから選択される1つ以上の基で置換された直鎖状C1-C4-アルカンジイル基またはC2-C4-アルカンジイル基は、特に1,2-ジメチルエタンジイル基および2,2-ジメチル-1,3-プロパンジイル基を含む。
【００６８】
C1-C4-アルカンジイル基または1つ以上のC1-C4のアルキル置換基で置換基されてもよいC2-C4-アルカンジイル基の場合、2つのC1-C4のアルキル置換基で、結合先の炭素原子と共に環を形成することもできる。それぞれの基は、特に以下の基を含む。
【化２４】
2021528477.tif 000221
好ましくは、それぞれの基が
【化２５】
2021528477.tif 000222
である。
ここで、nおよびmは、独立して、0、1、2または3である。好ましくは、nおよびmが独立して、0、1または2である。より好ましくは、nおよびmの一方は0であり、他方は1である。
【００６９】
「C1-C6-アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C4-アルキル」とは1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいい、「C1-C3-アルキル」とは1、2または3個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和一価炭化水素基をいう。それぞれのアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert-ブチル基など、またはそれらの異性体である。最も好ましいのは、メチル、エチル、およびn−プロピルである。
【００７０】
「C3-C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3-C6−シクロアルキル」という用語は3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味し、「C3-C5−シクロアルキル」という用語は、3、4または5個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味する。前記C3-C7−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。特に、前記シクロアルキル基は3、5または6個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７１】
「C3-C7-シクロアルカンジイル」という用語は、3〜7個、好ましくは3〜6個の環炭素原子を有する2価の単環式炭化水素ラジカルを表す。例は以下の基：
【化２６】
2021528477.tif 000223
である。
ここで、以下の基：
【化２７】
2021528477.tif 000224
が好ましく、
前記C3-C7-シクロアルカンジイル基は上記で定義されたように、各C1-C4-アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されてもよい。
【００７２】
本発明では、置換基L1が、部分(CH2)n-X-(CH2)mであってもよく、ここで、nおよびmが独立して0、1または2であり、Xが上記で定義されたC3-C7-シクロアルカンジイル基である。そこで、基(CH2)nと(CH2)mは、上記の式で*で示された位置でC3-C7-シクロアルカンジイル基に結合される。nとmの両方が0のとき、それぞれの部分は上で定義されたC3-C7-シクロアルカンジイル基に対応する。前記部分の具体的な例は、
【化２８】
2021528477.tif 000225
ここで、nまたはmの一方は1であり、他方は0であり、並びに、
【化２９】
2021528477.tif 000226
ここで、それぞれの場合において、nおよびmは両方とも0である、
を含む。
【００７３】
本発明において、置換基L3は、nおよびmが独立して0、1または2である部分(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであってもよい。例には、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,1-ジイル、プロペン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、ブト-1-エン-1,4-ジイル、ブト-1-エン-1,3-ジイル、ブト-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、ペント-2-エン-1,5-ジイル、ヘックス-3-エン-1,6-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6-ジイルが含まれる。好ましくは、nおよびmは両方とも0、すなわちエテン−1,1−ジイル基である。
【００７４】
前記(CH2)n-(CH=CH)-CH2)m基は、上記でそれぞれ定義されるように、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で置換されてもよい。
【００７５】
「C1-C6−アルコキシ」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐O−アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシおよびt−ブトキシを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基も好ましい。本発明のアルコキシ基は、1個以上の同一または異なるラジカル（radical）で置換されていてもよい。
【００７６】
「C1-C6-アルキルスルファニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝S-アルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオおよびt-ブチルチオを表す。好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルファニル基も挙げられる。本発明のアルキルスルファニル基は、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００７７】
「C1-C6−アルキルスルフィニル」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、s−ブチルスルフィニルおよびt−ブチルスルフィニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基も好ましい。本発明のアルキルスルフィニル基は、1つ以上の同一または異なるラジカルによって置換されることができる。
【００７８】
用語「アルキルスルフォニル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルフォニル、例えば、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、n−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、s−ブチルスルフォニルおよびt−ブチルスルフォニルを表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルフォニル基も好ましい。本発明のアルキルスルフォニル基は、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００７９】
「ハロゲン置換C1-C6-アルキル」、「ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ」および「ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル」という用語は、上記で定義されるように、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシおよびC3-C6-シクロアルキル基を表し、これらは、できるだけ多くの置換基がハロゲンによって一置換または多置換されている。このような基はハロ基（例えば、ハロアルキル）とも呼ばれる。ハロゲンによる多置換の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよく、全てが1つの炭素原子に結合していてもよく、複数の炭素原子に結合していてもよい。ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素である。より具体的には、ハロゲン置換基が、1-フルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは1-フルオロシクロブチルなどのモノハロアルキル；2-クロロエチル、2-フルオロエチル、1-クロロエチル、1-フルオロエチル、クロロメチルまたはフルオロメチルなどのモノハロアルキル；トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルまたはCF2CF3などのペルハロアルキル；ジフルオロメチル、2-フルオロ-2-クロロエチル、ジクロロメチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルなどのポリハロアルキルである。ハロアルキルのさらなる例は、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよびペンタフルオロ-t-ブチルである。好ましくは、1〜4個の炭素原子および1〜9個、好ましくは1〜5個の、フッ素、塩素および臭素から選択される同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素から選択されるハロアルキルである。とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは2,2−ジフルオロエチルのような、1または2個の炭素原子およびフッ素および塩素から選択される1〜5個の同一または異なるハロゲン原子を有するハロアルキルが特に好ましい。ハロゲン置換化合物のさらなる例は、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3、OCH2CHF2、およびOCH2CH2Clなどのハロアルコキシ；ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオまたは2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオ、などのハロアルキルスルファニル；ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、1-フルオロエチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル、および2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルフィニル、などのハロアルキルスルフィニル；ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、1-フルオロエチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニルおよび2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルフィニル、などのハロアルキルスルフィニル；ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、クロロジフルオロメチルスルホニル、1-フルオロエチルスルホニル、2-フルオロエチルスルホニル、2,2-ジフルオロエチルスルホニル、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニルおよび2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルホニル、などのハロアルキルスルホニル基；である。最も好ましいフッ素化アルキル基は、CF3,C2F5およびC3F7であり、最も好ましいフッ素化アルコキシ基はOCF3、OC2F5およびOC3F7である。
【００８０】
「N-C1-C6-アルキルアミノ」、「N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ」、「N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノ」という用語は、上記で定義したように、1つまたは2つのC1-C6-基で置換されたミノ基、または1つのC1-C3-アルコキシ基と1つのC1-C4-アルキル基で置換されたアミノ基を表す。
【００８１】
「C1-C6-アルキルカルボニル」という用語は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、s-ブチルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルなどの炭素原子2〜7個を有する直鎖または分枝アルキル-C(=O)を表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルも好ましい。本発明のアルキルカルボニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８２】
「C2-C6-アルケニル」という用語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素、例えば、ビニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニルおよび1-エチル-2-メチル-2-プロペニルを表す。特に、2−プロペニル基、2−ブテニルまたは1−メチル−2−プロペニル基のような2〜4個の炭素原子を有するアルケニルも好ましい。本発明のアルケニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８３】
「C2-C6-アルキニル」という用語は、好ましくは2〜6個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニルおよび2,5-ヘキサジイニルを表す。特に、エチニル、2-プロピニル基または2-ブチニル-2-プロペニル基などの2〜4個の炭素原子を有するアルキニルも好ましい。本発明のアルキニルは、1個以上の同一または異なるラジカルで置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アリール」は、好ましくは6〜14個、とりわけ6〜10個の環炭素原子を有するモノ-、ビまたは多環式芳香族系、例えばフェニル基、ナフチル、アントリル、フェナントレニル、好ましくはフェニル基を表す。さらに、アリールはまた、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルなどの多環系を表し、結合部位は芳香族系上にある。本発明のアリール基は、1個以上の同一または異なった基で置換されていてもよい。
【００８５】
用語「ヘテアリール」または「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族化合物、すなわち、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子、好ましくはN、O、S、P、B、Si、Seからなる群からのヘテロ原子によって置換されており、結合部位が環原子上にある場合、非置換または置換であってもよい、少なくとも1個の環を有する完全に不飽和の芳香族複素環化合物を表す。異なって定義されない限り、ヘテロアリール環は、好ましくは、N、O、およびSからなる群から、ヘテロアリール環中に好ましくは3〜9個の環原子、特に3〜6個の環原子、より好ましくは5〜7個の環原子、および1個以上、好ましくは1〜4個、特に1個、2個または3個のヘテロ原子を含有するが、2個の酸素原子は直接隣接していてはならない。ヘテロアリール環は、通常、4個以下の窒素原子および/または2個以下の酸素原子および/または2個以下の硫黄原子を含有する。1〜3個、好ましくは1または2個、上記の基と同一または異なるヘテロ原子を有する5〜7員環が特に好ましい。本発明のヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-、1,3,4-、1,2,4-および1,2,5-オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニル、1,2,4-、1,3,2-、1,3,6-および1,2,6-オキサジニル、オキセピニル、チエピニル、1,2,4-トリアゾロニル、および1,2,4-ジアゼピニルである。本発明のヘテロアリール基はまた、1個以上の同一または異なるラジカルによって置換されていてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される。
【００８６】
好ましくは置換基Y、Q、L1、L2およびL3は本発明の種々の態様において上記に定義されるような意味を有する。
【００８７】
本発明の特に好ましい態様において、本明細書のいずれかで定義される式(I)の化合物中の置換基Yは本明細書中で定義される基T1、特に、それぞれ本明細書のいずれかで定義される基T1−1またはT1−2から選択される。
【００８８】
本発明の特に好ましい実施例は、上記の態様[24]に列挙され、以下の実施例に示される。本発明の式(I)による好ましい化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15および16の化合物である。本発明の式(I)によるより好ましい化合物は、実施例1、2、4、6、10、14および16の化合物である。
【００８９】
本発明に従って好適な本発明の化合物の塩、例えば塩基との塩は、全て慣用の無毒性塩、好ましくは農業的および/または生理学的に許容される塩である。無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または有機塩基との塩、特に、有機アミン、例えば、トリエチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、N, N'-ジベンジルエチレンジアンモニウム、ピリジニウム、ピコリニウムまたはエタノールアンモニウム塩が好ましい。好ましくは、本発明の化合物の塩が薬学的に許容される塩である。
【００９０】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を、単一の多形体として、または2つ以上の多形体の混合物として、任意の比率で含む。
【００９１】
本発明の化合物およびそれらの塩は、適用可能な範囲で、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、それぞれ、水または極性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）を含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的比率または非化学量論的比率で存在することが可能である。不定比溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ-、（セミ-）、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ等、それぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、適用可能な範囲で、化合物およびそれらの塩の全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
【００９２】
置換基の性質に応じて、式(I)の化合物は、形状および/または光学的に活性な異性体、または異なる組成の対応する異性体混合物の形態であってもよい。これらの立体異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、互変異性体または幾何異性体である。従って、本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体の任意の混合物の両方を包含する。
【００９３】
本発明による新規化合物は、医薬としての使用、特に動物の治療のための医薬としての使用に特に適している。本発明による新規化合物は、動物寄生虫、特に昆虫およびクモなどの外部寄生虫に対して作用する薬剤としての使用に特に適している。外寄生虫は典型的には好ましくは節足動物であり、特に、昆虫、例えばハエ（咬み、かつなめる）、寄生性ハエ幼虫、吸いシラミ、咬みシラミ、ノミなど;またはダニ、例えばハードダニもしくは軟らかいダニ、またはダニ（mite）、例えばスカブダニ、鳥ダニなど、ならびに水生外寄生虫、例えばコペポッドである。本発明の新規化合物は、ダニ、ノミ、シラミ、ハエおよびダニに対して作用するのに特に適している。
【００９４】
好ましい恒温動物毒性を有する式(I)の新規化合物は、水産養殖、繁殖動物、動物園動物、実験室動物、実験動物および家畜を含む家畜の動物繁殖および畜産において生じる寄生虫を制御するのに適している。これらは、寄生虫の発生の全段階または特定の段階に対して活性を示す。
【００９５】
農業家畜には、例えば、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ラクダ、水牛、ウサギ、トナカイ、ダマジカ、および特にウシおよびブタなどの哺乳動物、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、および特にニワトリなどの家禽、例えば、養殖における魚類および甲殻類、ならびにハチなどの昆虫が含まれる。
【００９６】
国産哺乳動物（コンパニオンアニマルとしても表示される）には、例えば、ハムスター、モルモット、ラット、マウス、チンチラ、フェレット、そして特に犬、猫、ケージ鳥、は虫類、両生類および水産魚などの哺乳動物が含まれる。好ましいコンパニオン動物はネコおよびイヌである。
【００９７】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、哺乳動物に投与される。
【００９８】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、ネコに投与される。
【００９９】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、イヌに投与される。
【０１００】
動物寄生虫の防除のための式(I)の化合物の使用は、より経済的かつ単純な動物飼育が可能であり、より良好な動物の健康が達成可能であるように、疾病、死亡の症例、およびパフォーマンスの低下（肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの場合）を低減または制御することを意図する。
【０１０１】
動物の健康分野に関して、用語「制御（防除）」または「制御する」は、式(I)の化合物がそのような寄生虫に感染した動物における特定の寄生虫の発生率を無害な程度まで減少させるのに有効であることを意味し、より具体的には、本文脈における「制御する」が式(I)の化合物がそれぞれの寄生虫を殺し、その成長を阻害し、またはその増殖を阻害することができることを意味する。
【０１０２】
これらの寄生虫は以下を含む：
Anoplurida目から、例えば、Haematopinus種、Linognathus種、Pediculus種、Phetirus種、Solenopotes種、具体例は、Linognathus setosus、Linognathus vituli、Linognathus ovillus、Linognathus oviformis、Linognathus pedalis、Linognathus pedalis、Linognathus stenopsis、Haematopinus asini macrocephalus、Haematopinus eurysternus、Haematopinus suis、Pediculus humanus capitis、Pediculus humanus corporis、Phylloera vastatrix、Phthirus pubis、Solenopotes capillatusである。
Mallophagida目から、並びに、AmlophagidaおよびIschnocerinaの亜目から、例えば、Trimenopon種、Menopon種、Trinoton種、Bovicola種、Werneckiella種、Lepikentron種、Damalina種、Trichodectes種、Felicola種、具体例は、Bovicola bovis、Bovicola ovis、Bovicola limbata、Damalina bovis、Trichodectes canis、Felicola subrostratus、Bovicola caprae、Lepikentron ovis、Werneckiella equiである。
Diptera目から、並びに、NematocerinaおよびBrachycerina亜目から、例えば、Aedes種、Anopheles種、Culex種、Simulium種、Eusimulium種、Phlebotomus種、Lutzomyia種、Culicoides種、Chrysops種、Odagmia種、Wilhelmia種、Hybomitra種、Atylotus種、Tabanus種、Haematopota種、Philipomyia種、Braula種、Musca種、Hydrotaea種、Stomoxys種、Haematobia種、Morellia種、Fannia種、Glossina種、Calliphora種、Lucilia種、Chrysomyia種、Wohlfahrtia種、Sarcophaga種、Oestrus種、Hypoderma種、Gasterophilus種、Hippobosca種、Lipoptena種、Melophagus種、Rhinoestrus種、Tipula種、具体例は、Aedes aegypti、Aedes albopictus、Aedes taeniorhynchus、Anopheles gambiae、Anopheles maculipennis、Calliphora erythrocephala、Chrysozona pluvialis、Culex quinquefasciatus、Culex pipiens、Culex tarsalis、Fannia canicularis、Sarcophaga carnaria、Stomoxys calcitrans、Tipula paludosa、Lucilia cuprina、Lucilia sericata、Simulium reptans、Phlebotomus papatasi、Phlebotomus longipalpis、Odagmia ornata、Wilhelmia equina、Boophthora erythrocephala、Tabanus bromius、Tabanus spodopterus、Tabanus atratus、Tabanus sudeticus、Hybomitra ciurea、Chrysops caecutiens、Chrysops relictus、Haematopota pluvialis、Haematopota italica、Musca autumnalis、Musca domestica、Haematobia irritans irritans、Haematobia irritans exigua、Haematobia stimulans、Hydrotaea irritans、Hydrotaea albipuncta、Chrysomya chloropyga、Chrysomya bezziana、Oestrus ovis、Hypoderma bovis、Hypoderma lineatum、Przhevalskiana silenus、Dermatobia hominis、Melophagus ovinus、Lipoptena capreoli、Lipoptena cervi、Hippobosca variegata、Hippobosca equina、Gasterophilus intestinalis、Gasterophilus haemorroidalis、Gasterophilus inermis、Gasterophilus nasalis、Gasterophilus nigricornis、Gasterophilus pecorum、Braula coecaである。
Siphonapterida目から、例えば、Pulex種、Ctenocephalides種、Tunga種、Xenopsylla種、Ceratophyllus種、具体例は、Ctenocephalides canis、Ctenocephalides felis、Pulex irritans、Tunga penetrans、Xenopsylla cheopisである。
Heteropterida目から、例えば、Cimex種、Triatoma種、Rhodnius種、Panstrongylus種である。
Blattarida目から、例えば、Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanicaおよびSupella 種（例えばSuppella longipalpa）である。
Acari（Acarina）の亜綱およびMeta-およびMesostigmata目から、例えば、Argas種、Ornithodorus種、Otobius種、Ixodes種、Amblyomma種、Rhipicephalus (Boophilus)種、Dermacentor種、Haemophysalis種、Hyalomma種、Dermanyssus種、Rhipicephalus spp. (the original genus of multihost ticks), Ornithonyssus種、Pneumonyssus種、Raillietia種、Pneumonyssus種、Sternostoma種、Varroa種、Acarapis種、具体例は、Argas persicus、Argas reflexus、Ornithodorus moubata、Otobius megnini、Rhipicephalus (Boophilus) microplus、Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus、Rhipicephalus (Boophilus) annulatus、Rhipicephalus (Boophilus) calceratus、Hyalomma anatolicum、Hyalomma aegypticum、Hyalomma marginatum、Hyalomma transiens、Rhipicephalus evertsi、Ixodes ricinus、Ixodes hexagonus、Ixodes canisuga、Ixodes pilosus、Ixodes rubicundus、Ixodes scapularis、Ixodes holocyclus、Haemaphysalis concinna、Haemaphysalis punctata、Haemaphysalis cinnabarina、Haemaphysalis otophila、Haemaphysalis leachi、Haemaphysalis longicorni、Dermacentor marginatus、Dermacentor reticulatus、Dermacentor pictus、Dermacentor albipictus、Dermacentor andersoni、Dermacentor variabilis、Hyalomma mauritanicum、Rhipicephalus sanguineus、Rhipicephalus bursa、Rhipicephalus appendiculatus、Rhipicephalus capensis、Rhipicephalus turanicus、Rhipicephalus zambeziensis、Amblyomma americanum、Amblyomma variegatum、Amblyomma maculatum、Amblyomma hebraeum、Amblyomma cajennense、Dermanyssus gallinae、Ornithonyssus bursa、Ornithonyssus sylviarum、Varroa jacobsoniである。
Actinedida（Prostigmata）およびAcaridida（Astigmata）目から、例えば、Acarapis種、Cheyletiella種、Ornithocheyletia種、Myobia種、Psorergates種、Demodex種、Trombicula種、Listrophorus種、Acarus種、Tyrophagus種、Caloglyphus種、Hypodectes種、Pterolichus種、Psoroptes種、Chorioptes種、Otodectes種、Sarcoptes種、Notoedres種、Knemidocoptes種、Cytodites種、およびLaminosioptes種、具体例は、Cheyletiella yasguri、Cheyletiella blakei、Demodex canis、Demodex bovis、Demodex ovis、Demodex caprae、Demodex equi、Demodex caballi、Demodex suis、Neotrombicula autumnalis、Neotrombicula desaleri、Neoschongastia xerothermobia、Trombicula akamushi、Otodectes cynotis、Notoedres cati、Sarcoptis canis、Sarcoptes bovis、Sarcoptes ovis、Sarcoptes rupicaprae (=S. caprae)、Sarcoptes equi、Sarcoptes suis、Psoroptes ovis、Psoroptes cuniculi、Psoroptes equi、Chorioptes bovis、Psoergates ovis、Pneumonyssoidic mange、Pneumonyssoides caninum、Acarapis woodiである。
【０１０３】
Siphonostomatoida目のcopepodの亜目から、特にgenera LepeophtheirusおよびCaligus属、Lepeophtheirus salmonis種、Caligus elongatus種およびCaligus clemensi種を、例として、特に好ましく挙げることができる。
【０１０４】
好ましい実施形態によれば、寄生虫は、以下の外部寄生生物種の群：
ノミ（Flea）：Ctenocephalides種、
マダニ（Tick）：Amblyomma種、Dermacentor種、Rhipicephalus種、Ixodes種、Haemaphysalis種、Hyalomma種、
ダニ（Mite）：Demodex種、Otodectes種、Sarcoptes種、および
シラミ（Lice）：Linognathus種
から選択される。
【０１０５】
より詳細には、寄生虫は:
ノミ（Flea）：Ctenocephalides felis、Ctenocephalides canis、
マダニ（Tick）：Ixodes scapularis、Ixodes ricinus、Dermacentor variabilis、Amblyomma americanum、Rhipicephalus sanguineus、Dermacentor reticulatus、Ixodes holocyclus、Ixodes hexagonus、Haemaphysalis longicornis、
ダニ（Mite）：Otodectes cynotis、Sarcoptes scabiei、Demodex canis、および
シラミ（Lice）：Linognathus setosus、
から選択される。
【０１０６】
一般に、本発明の活性成分は、動物の治療に使用される場合、直接使用することができる。それらは、好ましくは先行技術において公知の薬学的に許容される賦形剤、溶媒および/または補助剤を含み得る医薬組成物の形態で使用（投与）される。
【０１０７】
本発明の新規な活性化合物は、例えば、本発明の新規な活性化合物は、既知の方法で、例えば、錠剤、カプセル、ポーション、ドレンチ、顆粒、ペースト、ボーラス、フィードスループロセスおよび坐剤の形態での経腸投与により、非経口投与、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）、インプラントにより、経鼻投与により、例えば、浸漬または入浴、噴霧、注ぐおよびスポッティング、洗浄および粉末化の形態での皮膚投与により、また、首輪、イヤマーク、テールマーク、リムバンド、ホルター、マーキング装置などの有効成分を含む成形品の助けを借りて、投与することができる。好ましくは、本発明の新規化合物が皮下または経口投与によって、より好ましくは皮下投与（注射）によって投与される。
【０１０８】
本発明の新規な活性化合物は、従来技術において公知の経口および皮下（注射可能）投与のための任意の適切な投与形態で製剤化することができる。
【０１０９】
動物上の寄生虫を防除するために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および動物における上記の状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、ならびにこれらの結果を、これらの状態を処置するために使用される既知の活性成分または薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の処置のために容易に決定され得る。これらの状態の1つの処置において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬量単位、投与様式、処置の期間、処置される被検者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および程度のような考慮事項に従って広く変動し得る。
【０１１０】
本発明による使用のための製剤（単位用量）中の本発明の新規な活性化合物の含有量は、広い範囲内で変化し得る。適用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜98重量%の活性化合物、好ましくは0.00001〜98重量%、より好ましくは0.001〜98重量%であり得る。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の新規化合物を0.01〜98重量%、好ましくは0.1〜98重量%の量で含むことができ、より好ましくは0.5〜90重量%の量で含むことができる。本発明の医薬組成物は、活性化合物0.001〜95重量%、好ましくは0.01〜95重量%、好ましくは0.1〜50重量%、より好ましくは5〜30重量%の量で本発明の新規化合物を含むことができる。
【０１１１】
投与される活性成分の総量は一般に、適用当たり約0.01〜200mg/kg体重の範囲、好ましくは適用当たり0.1〜100mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり0.5〜75mg/kg体重の範囲、より好ましくは適用当たり1.0〜50mg/kg体重の範囲、最も好ましくは適用当たり2.0〜20mg/kg体重の範囲である。
【０１１２】
特に、静脈内、筋肉内、および特に皮下注射を含む、注入技術または注射による投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
【０１１３】
経口投与のための平均用量は、好ましくは前述の範囲内である。
【０１１４】
臨床的に有用な投与または投与間隔は1ヵ月に1回から2年に1回までの適用範囲であり、好ましくは治療間隔が3ヵ月に1回から2年に1回の適用までであり、より好ましい治療間隔は6ヵ月に1回から2年に1回の適用までである。さらに好ましい投薬または投与間隔は、毎月1回の適用〜毎年1回の適用、好ましくは毎年3ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、より好ましくは毎年4ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用、特に毎年6ヶ月ごとの1回の適用〜毎年1回の適用の範囲であろう。さらなる実施形態によれば、適用間隔は、9ヶ月毎に1回の適用から年に1回の適用までであってもよい。
【０１１５】
さらに、対象が一定期間薬物を投与されない「休薬期間」は、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益である可能性がある。
【０１１６】
もちろん、特定の最初の投薬計画および継続する投薬計画、活性化合物の投与量、および特定の投薬間隔は、主治診断医によって決定される状態の性質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、被検者の年齢および全身状態、投与時刻、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどに従って、それぞれの被検者について変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
【０１１７】
活性スペクトルを広げるために、本発明の新規な活性化合物は、好適な相乗剤、忌避剤または他の活性成分、例えばダニ駆除剤、殺虫剤、駆虫剤、抗原虫剤と組み合わせて使用することができる。
【０１１８】
例えば、本発明の化合物は、マクロシルラクトン、特にアベルメクチン/ミルベマイシン、例えばアバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン安息香酸塩、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミルベメクチン、モキシデクチンおよびセラメクチンのクラス由来の塩化物チャネル活性化剤または調節剤と組み合わせて使用することができ、ここでは、外部寄生虫に対する適用のために、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチンまたはセラメクチンが特に好ましい。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、ワクチン接種目的のために抗原と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせることができるワクチンの例は、レプトスピラ症、感染性気管気管支炎、リーシュマニア症またはライムボレリア症（ライム病）に対するものである。
【０１２０】
式(I)の新規化合物の調製方法
本発明による新規化合物(I)は以下に示すように、一般的なスキーム1〜3に従って合成することができる。一般に、合成は2つの段階に分けることができる。
【０１２１】
第一段階では、保護されたプロ部分が本発明の新規化合物中のカーボネートエステルリンカーの一部となる末端アルコール官能基で構築される。
【０１２２】
第二段階では、プロ部分の末端アルコール基がクロロメチルカーボネートエステルに変換され、次に活性化合物部分のハロゲン化アミド基に結合し、最終的に脱保護されて遊離カルボン酸を生じる。
【０１２３】
第一段階は式(I)の化合物中の置換基L1、L2およびQの意味に依存して異なるが、第二段階は本発明の全ての化合物に共通である。
【０１２４】
プロセスの第一段階‐プロ部分の構築
【０１２５】
L2がC=Oであり、QがOである化合物(I)の合成経路(a)
以下のスキーム1は化合物(I)を調製するための本方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3は、上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、L2はC=Oであるように選択され、QはOであるように選択される。
【０１２６】
スキーム1
【化３０】
2021528477.tif 000227
【０１２７】
そこで、PG1は保護基である。カルボン酸の保護に適した保護基は脱保護方法と共に、P.G. Wuts, Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014に記載されている。本発明の好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基である。
【０１２８】
PG2はアルコールの保護に適した保護基であり、または、PG2は水素である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIa)を直接的に反応させて化合物(Va)を形成するので、上記スキーム1のステップ(IVa)は使われない。
【０１２９】
本発明の好ましいケースでは、PG2は水素であり、脱保護ステップ(IVa→Va)は不要である。
【０１３０】
本発明の方法の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記の示されたスキーム1において、式(IIa)の化合物は、式(IIIa)の酸と反応される。この目的のために、酸(IIIa)は、まず、HATU、TBTUなどのカップリング剤を用いて、酸クロライドまたは活性化エステルに変換することによって活性化される。適切な結合方法は、例えばC.A.G.N Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852から知られている。第2のステップにおいて、活性化された酸は、塩基の存在下で化合物(IIa)と反応される。
【０１３１】
好ましい場合には、酸(IIIa)は、ジクロロメタン中の触媒量のDMFの存在下で、シュウ酸クロリドを使用して酸塩化物に変換することによって活性化され、次いで、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF、THF、アセトニトリル中、アミン塩基、例えば、DIPEA、TEAの存在下で(IIa)と反応させる。任意に、触媒量のDMAPを使用して、この反応を促進することができる。
【０１３２】
PG2が水素でない場合、化合物(Va)は、PG1の存在下で化合物(IVa)からPG2を選択的に切断することによって得られる。
【０１３３】
L2が存在せず、QがOである化合物(I)の合成経路(b)
以下のスキーム2は、化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護されたプロ部分の合成を記載し、ここで、L1およびL3 は上記のいずれかで定義される意味を有し、そしてここで、L2は存在せず、そしてQは、Oであるように選択される。
【０１３４】
スキーム2
【化３１】
2021528477.tif 000228
【０１３５】
ここで、Xは脱離基であり、Cl、Br、I、またはトリフレート、メシレートまたはパラ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルであってもよい。XはOHであってもよい。好ましい場合において、Xは、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
【０１３６】
PG2は、アルコールまたはPG2の保護に適した保護基であり、または、PG2は水素である。PG2が水素であるときは、化合物(IIIb)を直接的に反応させて化合物(Vb)を形成するので、上記スキーム2の工程(IVb)は使われない。
【０１３７】
PG2は、ベンジルエーテル基または置換ベンジルエーテル基であることが好ましい。
【０１３８】
本発明の方法の第一段階における保護されたプロ部分を調製するための上記のスキーム2において、第一段階において、化合物(VI)を、Williamsonエーテル合成の条件下で化合物(IIIb)と反応させる。これは、(IIIb)の溶液を塩基で処理し、次いで化合物(VI)を添加し、室温以上で反応を進行させることを必要とする。強塩基、例えば、水素化物塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。
【０１３９】
好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはビス（トリメチルジシリル）アミドナトリウムが使用される。好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、THFまたはDMFである。
【０１４０】
エーテル生成物(IVb)は、保護基PG2を除くことによってアルコール(Vb)に変換される。
【０１４１】
好ましいケースではPG2はベンジル基であり、除去はメタノール、エタノール、酢酸、またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中で、木炭（charcoal）上のパラジウム（パラジウム-炭）の存在下で水素化することによって達成される。
【０１４２】
Qが存在しない化合物(I)の合成経路(c)
以下のスキーム3は、化合物(I)を調製するための本発明の方法の上記第1段階の保護プロ部分の合成を記載し、ここで、L1、L2およびL3は上記のいずれかで定義される意味を有し、ここで、Qは存在せず、したがって、L1−QまたはL2−QまたはL3−Qの間の結合は形成される必要がない。
【０１４３】
スキーム3
【化３２】
2021528477.tif 000229
【０１４４】
PG1は、カルボン酸の保護に適した保護基である。好ましくは、PG1はtert-ブチル基である。式(Vc)の化合物は商業的に得ることができ、または既知の文献に記載されている方法に従って合成することができる。
【０１４５】
本方法の第2段階−化合物(I)の調製
【０１４６】
本発明の方法の第2段階をスキーム4に示す。
スキーム4
【化３３】
2021528477.tif 000230
【０１４７】
そこで、L1、L2、L3、Q、RおよびPG1が上述のように定義される。
【０１４８】
本発明の合成のこの第2の段階は、上記のような方法の第1の段階から生じる、任意の中間体(Va)、(Vb)および(Vc)から出発して実施され得る。前記出発中間体は、本明細書では一般に中間体(V)と称される。
【０１４９】
プロセスの第二段階の第一段階では、中間化合物(V)をクロロメチルカルボノクロリド酸で処理してクロロメチルエステル(VII)をもたらす。反応は、塩基の存在下で、溶媒中で行われる。DMF、THF、アセトニトリル、またはピリジンなどの双極性非プロトン性溶媒を使用することができる。塩基は例えば、DIPEA、TEA、DMAPのようなアミン塩基であり得る。好ましい場合において、ピリジンは、溶媒および塩基の両方として働く。
【０１５０】
方法の第2段階の次の段階では、式(VIII)のアミドを塩基で処理し、次いで式(VII)のクロロカーボネートエステルと反応させる。強塩基、例えば、tert-ブチル酸、水素化物塩基、アミド塩基、ビス(トリメチルジシリル)アミド(HMDS)塩基、アミジン塩基またはホスファゼン塩基を使用することができる。好ましい場合には、水素化ナトリウムまたはNaHMDSが使用される。反応は一般に、溶媒中で、通常、THF、ジエチルエーテル、DMF、または極性非プロトン性溶媒と他の溶媒との混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。
【０１５１】
保護基PG1を切断して、本発明の化合物(I)を得ることができる。好ましいケースでは、PG1はtert-ブチル基であり、化合物(IX)を1,4ジオキサン中の塩酸溶液またはジクロロメタン中のTFA溶液で処理することによって除去される。
【実施例】
【０１５２】
2021528477.tif 000231
2021528477.tif 000232
【０１５３】
分析方法
【０１５４】
方法1（HPLC-MS）
機器: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 2.1 mm; 溶離液A: 1 l 水+ 0.25 ml 99%ige ギ酸, 溶離液B: 1 l アセトニトリル+ 0.25 ml 99%ige ギ酸; 勾配: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 1,20 ml/min; UV検出: 205−305 nm.
【０１５５】
方法2（HPLC-MS）
機器: Waters ACQUITY SQD UPLCシステム; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 溶離液A: 1 l 水+ 0.25 ml 99%ige ギ酸, 溶離液B: 1 L アセトニトリル + 0.25 ml 99% ギ酸; 勾配: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 0.40 ml/min; UV検出: 210 nm。
【０１５６】
方法3（HPLC-MS）
機器MS: Thermo Scientific FT-MS; 機器UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; カラム: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 溶離液A: 1 L 水 + 0.01% ギ酸; 溶離液B: 1 L アセトニトリル + 0.01% ギ酸; 勾配: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; カラム温度: 50°C; 流量: 0.90 ml/min; UV検出: 210 nm/ 最適積分経路 210-300 nm
【０１５７】
方法4（HPLC-MS）
機器: Waters ACQUITY SQD UPLCシステム; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 溶離液A: 1 L 水 + 0.25 ml 99% ギ酸, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 0.25 ml 99% ギ酸; 勾配: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A カラム温度: 50°C; 流量: 0.35 ml/min; UV検出: 210 nm。
【０１５８】
方法5（HPLC-MS）
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。95% A （A:水中0.05% TFA）で開始し、100% B（B:アセトニトリル中0.05% TFA）で終了する線形勾配を、5.00分の総実行時間で4.70分間かけて適用した。カラム温度は45℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１５９】
方法6（HPLC-MS）
使用したカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。線形勾配を適用し、95% A（A:水中0.05% TFA）で開始し、100% B（B:アセトニトリル中0.05% TFA）で終了し、1.70分かけて、合計走行時間を2.00分とした。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１６０】
方法7（HPLC-MS）
使用したカラムは、Kinetex EVO C18 100A、2.6μm、3.0×50mmであった。90% A（A:水中0.03% NH3H2O）で開始し、95% B（B:アセトニトリル）で終了する線形勾配を、2.00分の総実行時間で1.70分間かけて適用した。カラム温度は40℃であり、流速は1.20mL/分であった。
【０１６１】
方法8（HPLC）
機器: G4212Bダイオードアレイ検出部付きのHP 1260 Infinity HPLC System; カラム: Kromasil 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 溶離液A: 1 L 水+ 1.0 mL TFA, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 1.0 mL TFA; 勾配: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, カラム温度: 37°C; 流量: 1.5 mL/min; UV検出: 214 nm, 注入量10 μL。
【０１６２】
方法9（HPLC-MS）
機器: G1315Bダイオードアレイ検出部付きのHP 1200 Infinity HPLC System; Waters MS QuattroMicro (ESI+/ESI-) カラム: Kromasil 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 溶離液A: 1 L water + 0.5 mL 50% HCOOH, 溶離液B: 1 L アセトニトリル+ 0.5 mL 50% HCOOH; 勾配: 0.0 min 98% A → 1.0 min 98% A → 8.0 min 30% A → 16.0 min 30% A → 19.0 min 2% A → 20.0 min 2% A → 23.0 min 98% A → 25.0 min 30% A, カラム温度: 37°C; flow: 1.5 mL/min; UV検出: 214 nm, 注入量10 μL
【０１６３】
出発物質の合成
2-クロロ-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を、国際公開第2015/067646号に記載されているように合成した。
P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2753-2756によって公表された方法に従って、(2E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸(CAS RN 135355-96-3)を合成した。
tert−ブチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307−76−0)を、WO2007/116922(51頁)に記載されているように調製した。
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1)を、国際公開第2009/081195号に記載の手順に従って調製した。
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(CAS-RN 869193-57-7)を、2010126030に記載の手順に従って調製した。
2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を、WO 2014/122083 A1、WO 2015/078846 A1およびWO 2015/181139 A1に記載の手順に従って調製した。
【０１６４】
中間体の合成
【０１６５】
中間体1A
tert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノアート
【化３４】
2021528477.tif 000233
(2E)-4-tert-ブトキシ-4-オキソブト-2-エン酸 (172mg、1.00mmol)およびDMF(5μL)をDCM(2.0ml)に溶解し、0℃まで冷凍した。塩化シュウ酸塩(1.0ml、2.0M、2.0mmol)を撹拌しながら滴下した。ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を精製せずに次の工程に使用した。収量: 191mg(定量)。
【０１６６】
中間体2A
tert-ブチル-2-ヒドロキシエチル-(2E)-but-2-エンジオエート（enedioate）
【化３５】
2021528477.tif 000234
エチレングリコール(1.1ml、20ミリモル)およびDIPEA(520μl、3.0ミリモル)をDCM(2.0ml)に溶解し、DCM(3.0mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、191mg、1.00ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を周辺温度で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで3回（three portions）抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製した。表題化合物(166mg、理論値の77%)を得た
LC-MS (方法1): Rt = 1.02 min; MS(ESIpos): m/z = 217[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 3.607(0.69), 3.618(0.75), 4.144(0.83), 4.157(0.96), 4.169(0.75), 4.875(0.72), 6.690(1.30), 6.698(1.32).
【０１６７】
中間体3A
tert-ブチル-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル-(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化３６】
2021528477.tif 000235
tert-ブチル‐2‐ヒドロキシエチル‐(2E)‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体2A,164mg,758μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物174mg(理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS(ESIpos): m/z = 143[M+H-C6 H12 ClO7]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.461(16.00), 4.402(0.63), 4.411(0.64), 4.416(0.79), 4.452(0.80), 4.456(0.64), 4.466(0.64), 5.906(3.88), 6.674(3.58).
【０１６８】
中間体4A
tert-ブチル-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル-(2E)-but-2-エンジオエート
【化３７】
2021528477.tif 000236
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μl、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert-ブチル−ブチル−2−{[(クロルメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル−(2E)−but−2−エンジオエート(中間体3A、116mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、210mg(理論値の91%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 min; MS(ESIpos): m/z = 943[M+Na] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.76), 0.008(0.80), 1.356(0.69), 1.443(16.00), 4.308(0.69), 6.647(3.15), 7.801(0.59), 7.927(0.68), 8.201(0.73), 8.436(0.70), 8.765(0.47).
【０１６９】
中間体5A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化３８】
2021528477.tif 000237
プロパン-1,3-ジオール(7.2ml、100mmol)およびDIPEA(2.6mL、15.0mmol)をDCM(25ml)に溶解し、DCM(15mL)中のtert-ブチル-(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、953mg、5.0ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を数分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、表題化合物(800mg、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 min; MS(ESIpos): m/z = 175[M+H-C4 H8]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.755(0.65), 1.768(1.00), 1.781(0.66), 3.476(0.80), 3.486(0.81), 4.197(0.69), 4.210(1.44), 4.223(0.66), 4.529(0.43), 4.539(0.89), 4.550(0.40), 6.658(2.00), 6.665(1.99).
【０１７０】
中間体6A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化３９】
2021528477.tif 000238
tert‐ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)-but‐2‐エンジオエート(中間体5A、800mg、3.47mmol)をピリジン(13ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷凍した。クロロメチルカルボノクロリデート(460μl、5.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)により精製して、1.13g(定量)の表題化合物を得た。
【０１７１】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.465(16.00), 1.761(1.01), 2.007(0.54), 2.020(0.80), 2.032(0.55), 3.602(0.83), 4.213(0.61), 4.225(1.23), 4.238(0.58), 4.283(0.64), 4.296(1.34), 4.308(0.61), 5.889(4.18), 6.673(4.59).
【０１７２】
中間体7A
tert-ブチル3‐[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]プロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化４０】
2021528477.tif 000239
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(195mg、300μmol)を乾燥THF(9.6mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(960μl、0.50 Mトルエン溶液、480μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(23mg、150μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体6A、145mg、450μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、195mg(収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(0.99), 0.006(0.67), 1.356(0.48), 1.446(16.00), 6.643(1.46), 7.925(0.48), 8.200(0.54), 8.203(0.52).
【０１７３】
中間体8A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルブタンジオエート
【化４１】
2021528477.tif 000240
tert-ブチル2‐ヒドロキシエチル(2E)‐ブチル‐but‐2‐エンジオエート(中間体2A、345mg、1.60mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(35mL)に溶解した。10%パラジウム-炭（パラ炭）(84.9mg、79.8μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で30分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。347mg(定量)の表題化合物を得た。
【０１７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.385(16.00), 2.450(0.68), 2.455(0.60), 2.465(0.86), 2.467(0.93), 3.532(0.41), 3.545(0.87), 3.558(0.98), 3.571(0.47), 4.003(0.86), 4.016(1.07), 4.029(0.77), 4.778(0.68).
【０１７５】
中間体9A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート
【化４２】
2021528477.tif 000241
tert−ブチル2−ヒドロキシエチルブタンジオエート(中間体8A、170mg、779μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(100μl、1.2mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に再溶解し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製して、189mg(理論値の78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.449(0.71), 2.455(0.58), 2.465(0.79), 2.467(0.83), 2.516(0.86), 4.252(0.57), 4.263(0.73), 4.269(0.55), 4.275(0.87), 4.373(0.90), 4.378(0.56), 4.385(0.74), 4.388(0.54), 4.395(0.59), 5.905(3.70).
【０１７６】
中間体10A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート
【化４３】
2021528477.tif 000242
2-クロル-5-{1-[2-クロル-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(258mg、397μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、640μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(30mg、198μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、185mg、595μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、272mg(100%純度、74%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.67 min; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.00), 0.008(0.86), 1.353(16.00), 1.758(0.64), 2.073(0.70), 2.414(0.92), 2.430(1.07), 2.459(0.86), 2.475(0.91), 2.524(0.56), 4.184(0.90), 7.612(0.44), 7.798(0.77), 7.826(0.46), 7.935(1.11), 8.208(1.25), 8.444(1.01), 8.770(0.84).
【０１７７】
中間体11A
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４４】
2021528477.tif 000243
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(3.12g、30.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、18mmol)をDCM(30mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、1.14g、6.00mmol)のDCM(15mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製した。表題化合物1.35g(純度98%、収率85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(9.22), 1.469(16.00), 3.189(1.31), 3.202(1.33), 3.929(2.93), 4.641(0.79), 6.663(1.97), 6.676(1.95).
【０１７８】
中間体12A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４５】
2021528477.tif 000244
tert‐ブチル3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体11A,675mg,2.61mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(350μl、3.9mmol)を一度に添加し、混合物を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル8:2)により精製した。782mg(純度98%、収率84%)の表題化合物を単離した。
【０１７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.962(8.32), 1.470(16.00), 3.979(2.70), 4.073(2.62), 5.891(3.77), 6.692(3.31).
【０１８０】
中間体13A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化４６】
2021528477.tif 000245
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体12A、195mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.54 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.883(2.25), 1.448(16.00), 1.464(0.51), 2.524(0.93), 3.911(1.10), 6.656(1.25), 7.800(0.60), 7.929(0.60), 8.203(0.70), 8.436(0.53), 8.753(0.43).
【０１８１】
中間体14A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
【化４７】
2021528477.tif 000246
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体12A、390mg、1.11mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(87.9mg、111μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で40分間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物385mg(純度93%、収率92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.924(8.41), 1.355(0.62), 1.378(16.00), 2.459(0.44), 2.463(0.69), 2.470(0.79), 2.478(1.07), 2.480(1.14), 2.515(0.83), 2.523(0.76), 3.848(2.59), 4.021(2.73), 5.896(3.77).
【０１８２】
中間体15A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
【化４８】
2021528477.tif 000247
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(301mg、463μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、232μmol)およびtert−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A、196mg、556μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、303mg(収率68%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 min; MS(ESIpos): m/z = 965[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(0.62), 0.849(3.68), 1.352(16.00), 1.753(0.56), 2.327(0.54), 2.442(0.99), 2.670(0.56), 3.784(1.09), 3.866(0.68), 7.803(1.05), 7.936(0.96), 8.213(1.17), 8.442(0.88), 8.758(0.80).
【０１８３】
中間体16A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化４９】
2021528477.tif 000248
シス−シクロペンタン−1,2−ジオール(2.68g、26.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond（クロマボンド）PTS装置で濾過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、1.09g(収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.469(16.00), 4.746(0.91), 4.760(0.88), 6.680(1.91), 6.694(1.92).
【０１８４】
中間体17A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化５０】
2021528477.tif 000249
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体16A、700mg、2.73mmol)をピリジン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(364μl、4.1mmol)を一度に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量（3回）のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、ChromabondPTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(900mg、94%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.453(16.00), 1.465(0.48), 1.820(0.42), 5.220(0.43), 5.833(0.76), 5.849(1.28), 5.893(1.30), 5.910(0.77), 6.626(3.81).
【０１８５】
中間体18A
tert-ブチル (rel 1R,2R)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐エンジオエート
【化５１】
2021528477.tif 000250
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(475mg、732μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.3mL、トルエン中0.50 M溶液、1.2mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(55mg、366μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体17A、383mg、1.10mmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル1:1）により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、460mg(100%純度、65%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.79 min; MS(ESIneg): M/z = 1005[M-H+CHOOH]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.66), 0.008(0.58), 1.437(16.00), 1.553(0.48), 1.740(1.41), 1.958(0.49), 5.117(0.49), 6.608(2.79), 7.590(0.53), 7.788(1.06), 7.818(0.61), 7.935(1.45), 8.210(1.58), 8.427(1.74), 8.739(0.99).
【０１８６】
中間体19A
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
【化５２】
2021528477.tif 000251
tert-ブチル(rel 1S,2R)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体17A、450mg、1.29mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(20mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(28mg、26μmol)を添加し、混合物を、室温で、雰囲気圧力で16時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。430mg(収率95%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 2.474(0.49), 5.071(0.45), 5.883(1.66), 5.891(1.67).
【０１８７】
中間体20A
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
【化５３】
2021528477.tif 000252
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(531mg、817μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.6mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(61mg、409μmol)およびtert-ブチル(rel 1S,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体19A、430mg、1.23mmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、520mg(純度98%、収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.76 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.333(16.00), 1.356(4.31), 1.507(0.70), 1.757(1.39), 1.898(0.71), 2.184(0.44), 2.367(2.00), 4.885(0.53), 4.998(0.61), 7.587(0.66), 7.608(0.79), 7.805(2.03), 7.824(1.01), 7.937(2.06), 8.212(2.29), 8.445(1.64), 8.756(1.57).
【０１８８】
中間体21A
tert-ブチル3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５４】
2021528477.tif 000253
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート (CAS RN 25307-76-0, 871mg, 5.00mmol)をTHF(25ml)に溶解し、-20℃まで冷凍した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.0mL、THF中2.0M、6.0mmol)を少量ずつ添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。次に、[(2−ヨードエトキシ)メチル]ベンゼン(3.93g、15.0mmol)を添加し、混合物をまず室温で一晩撹拌し、次に16時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配DCM−DCM/酢酸エチル9:1)により精製した。表題化合物305mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.054(9.88), 1.361(16.00), 3.378(3.21), 3.541(3.94), 4.490(2.46), 7.316(1.28), 7.321(1.60), 7.337(0.52), 7.339(0.59).
【０１８９】
中間体22A
tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５５】
2021528477.tif 000254
tert−ブチル3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体21A、303mg、982μmol)を氷酢酸(15mL)に溶解し、10%パラジウム-炭(105mg、98.2μmol)を加え、混合物を雰囲気圧力および室温で3時間水素化した。10%パラジウム-炭の別の部分(105mg、98.2μmol)を添加し、水素化をさらに3時間続けた。触媒を濾過し、溶媒を蒸留した。粗生成物をDCMに溶解し、濃炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた。198mg(収率92%)の表題化合物を得た。
【０１９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.047(9.81), 1.380(16.00), 3.362(3.22), 3.379(0.40), 3.392(1.07), 3.405(0.94), 3.449(0.48), 3.461(0.95), 3.475(0.70), 4.483(0.45), 4.496(0.90), 4.509(0.41).
【０１９１】
中間体23A
tert-ブチル3-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート
【化５６】
2021528477.tif 000255
tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体22A、95mg、435μmol)を、アルゴン雰囲気下、ピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、650μmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン酢酸エチル82.5:17.5)により精製して、103mg(理論値の76%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.040(9.89), 1.374(16.00), 3.377(3.16), 3.607(0.73), 3.615(0.58), 3.619(0.81), 3.623(0.61), 3.630(0.79), 4.273(0.79), 4.279(0.60), 4.284(0.81), 4.288(0.62), 4.295(0.75), 5.893(4.01).
【０１９２】
中間体24A
tert‐ブチル1‐(2‐クロロ‐5‐{1‐(2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐2‐(1‐シアノシクロプロピル)‐11,11‐ジメチル‐1,5‐ジオキソ‐4,6,9‐トリオキサ‐2‐アザドデン‐12‐オエート
【化５７】
2021528477.tif 000256
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(179mg、276μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(720μL、トルエン中0.50 M溶液、331μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21mg、138μmol)およびtert−ブチル3−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体23A、103mg、331μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により精製し、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、200mg(収率78%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.47 min; MS(ESIpos): m/z = 923[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.22), 0.008(1.08), 0.997(11.12), 1.235(0.47), 1.331(16.00), 1.754(1.15), 2.328(0.74), 2.332(0.55), 2.366(0.48), 2.523(1.67), 2.670(0.78), 2.710(0.50), 3.326(2.99), 3.535(1.49), 4.113(0.84), 7.590(0.68), 7.612(0.81), 7.780(1.11), 7.804(0.91), 7.825(0.81), 7.936(1.99), 8.210(2.27), 8.440(1.72), 8.763(1.49).
【０１９３】
中間体25A
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５８】
2021528477.tif 000257
3,3−ジメチル−ジヒドロフラン−2,5−ジオン70.0g(0.55モル)のエタノール(400ml)溶液を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を−50℃で、ヘキサンで粉砕した。沈殿した固体を集めて、表題化合物(60.0g、理論値の63%)を白色固体として得た。
LC-MS (方法6): Rt = 0.89 min、MS(ESIpos): m/z = 175[M+H]+。
【０１９４】
中間体26A
1-tert-ブチル4-エチル2,2-ジメチルコハク酸
【化５９】
2021528477.tif 000258
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(中間体25A,110g、0.63mol)、硫酸マグネシウム(304g、2.53mol)およびtert-ブタノール(330mL)をDCM(2.6L)硫酸(93.0g(0.95mol))に溶解し、0℃でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。DCMを添加して所望の生成物を抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、70.0g(37%)の生成物を無色オイルとして得た。
LC-MS (方法7): Rt = 1.26 min、MS(ESIpos): m/z = 253[M+Na]+。
【０１９５】
中間体27A
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸；
【化６０】
2021528477.tif 000259
エタノール(1.4L)および水(700mL)中の1−tert-ブチル4−エチル2,2−ジメチルコハク酸塩(中間体26A、70.0g、0.3mol)の溶液に、水酸化カリウム(85.3g、1.52mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを、1M塩酸を添加することによって3〜4に調整した。得られた溶液をエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物(37.0g、理論値の68%)を黄色固体として得た。
LC-MS (方法7): Rt = 0.36 min、MS(ESIpos): M/z = 201[M-H]-
【０１９６】
中間体28A
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルコハク酸塩;
【化６１】
2021528477.tif 000260
DMF(1.0L)中の4−tert-ブトキシ−3,3−ジメチル−4−オキソブタン酸(中間体27A、35.0g 173.1mmol)および炭酸カリウム120g(0.87mol)の混合物を室温で1時間撹拌した。2−ブロモエタノール、42.90g(346.1mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムガスクロマトグラフ(ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル1:1)で精製して、標題化合物(22.6g、理論値の52%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (方法5): Rt = 1.39 min、MS(ESIpos): m/z = 269[M+Na]+.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ[ppm]= 1.21(s, 6H), 1.43(s, 9H), 2.59(s, 2H), 3.73(t, 2H), 4.11(t, 2H).
【０１９７】
中間体29A
1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート
【化６２】
2021528477.tif 000261
1-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体28A、246mg、1.00mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(5.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(130μl、1.5mmol)を一度に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製して、標題化合物228mg(収率66%)を得た。
【０１９８】
中間体30A
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
【化６３】
2021528477.tif 000262
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(285mg、439μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、0.50 Mトルエン溶液、700μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33mg、220μmol)および1−tert−ブチル4−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2−ジメチルブタンジオエート(中間体29A、227mg、純度98%、659μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0,01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物318mg(純度100%、収率76%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.74 min; MS(ESIpos): m/z = 951[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.48), 0.008(0.44), 1.098(10.35), 1.326(16.00), 1.356(3.74), 1.756(0.99), 2.073(0.53), 2.183(0.41), 4.168(1.32), 4.197(0.89), 7.592(0.58), 7.611(0.67), 7.788(1.00), 7.806(0.85), 7.827(0.69), 7.935(1.73), 8.208(1.98), 8.438(1.58), 8.767(1.29).
【０１９９】
中間体31A
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化６４】
2021528477.tif 000263
(1S,2S)‐シクロペンタン‐1,2‐ジオール(2.68g,26.2mmol)とN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(2.7ml,16mmol)をDCM(25mL)に溶解した。次に、tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.00g、5.25mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で滴下した。混合物を16時間撹拌した。次いで、反応物を濃塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、MTBEで3回抽出した。Chromabond PTS装置で濾過して水を除去し、溶媒を蒸留した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル9:1〜1:1)により精製し、270mg(収率20%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.460(16.00), 4.957(0.94), 4.967(0.91), 6.638(4.27).
【０２００】
中間体32A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート
【化６５】
2021528477.tif 000264
tert-ブチル(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体31A、275mg、1.07mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(190μl、2.1mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、1M塩酸を添加することによってpHを4に調整し、混合物を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、水およびブラインで洗浄した。残留水分を、Chromabond PTSデバイス上での濾過によってストリッピングし、溶媒を蒸留した。表題化合物(244mg、収率65%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.464(16.00), 1.734(0.55), 1.744(0.63), 1.753(0.41), 5.890(3.40), 6.666(1.88), 6.677(1.86).
【０２０１】
中間体33A
tert-ブチル(1S,2S)‐2‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐エンジオエート
【化６６】
2021528477.tif 000265
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(199mg、308μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert−ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体32A、118mg、338μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配DCM−DCM/酢酸エチル 1:1)により、続いて分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、120mg(収率41%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.83 min; MS(ESIpos): m/z = 961[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.66), 1.443(16.00), 1.681(0.41), 1.751(0.43), 2.521(0.65), 6.621(1.79), 6.631(1.85), 7.798(0.73), 7.929(0.62), 8.203(0.66), 8.436(0.70), 8.761(0.47).
【０２０２】
中間体34A
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート
【化６７】
2021528477.tif 000266
tert-ブチル(1S,2S)-2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体32A、130mg、373μmol)をTHF(5mL)に溶解し、10%パラジウム-炭(39.7mg、10%純度、37.3μmol)を加えた。混合物を室温、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を濾過し、ろ液を蒸発させた。表題化合物(124mg(95%収率))をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.45), 1.383(16.00), 1.700(0.43), 1.714(0.69), 1.721(0.41), 1.727(0.58), 2.452(0.51), 2.456(0.55), 2.463(0.86), 2.468(0.72), 2.483(0.92), 5.886(3.56).
【０２０３】
中間体35A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[{[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
【化６８】
2021528477.tif 000267
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(203mg、313μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(813μL、トルエン中0.50 M溶液、407μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(3mL)中のヨウ化ナトリウム(23mg、154μmol)およびtert−ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、120mg、344μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、100mg(収率33%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.78 min; MS(ESIpos): m/z = 963[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.79), 1.235(1.58), 1.354(16.00), 1.650(0.71), 1.753(0.79), 1.963(0.39), 2.424(1.58), 2.435(1.50), 4.955(0.47), 7.586(0.47), 7.603(0.55), 7.799(1.10), 7.819(0.55), 7.934(1.34), 8.208(1.50), 8.211(1.50), 8.442(1.10), 8.760(0.95).
【０２０４】
中間体36A
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルペンタンジオエート
【化６９】
2021528477.tif 000268
エタン−1,2−ジオール(5.3mL、96mmol)をDCM(10mL)に溶解した。N, N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、29mmol)を加えた。次に、DCM(5mL)中のtert-ブチル5−クロロ−5−オキソペンタノエート(CAS RN 2011712−15−3、1.98g、9.58mmol)の溶液を氷浴で冷却しながら添加した。反応物を一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸でpHを5〜6に調整した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で簡単に洗浄し、Chromabond PTS装置を通過させることによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製し、670mg(収率30%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.395(16.00), 1.706(0.61), 1.725(0.92), 1.743(0.66), 2.215(0.78), 2.234(1.37), 2.252(0.67), 2.308(0.75), 2.327(1.33), 2.345(0.67), 3.546(0.79), 3.559(0.90), 3.572(0.46), 4.008(0.83), 4.021(0.97), 4.034(0.75), 4.772(0.78).
【０２０５】
中間体37A
tert-ブチル2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート
【化７０】
2021528477.tif 000269
t−ブチル2−ヒドロキシエチルペンタンジオエート(中間体36A、640mg、2.76mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(490μl、5.5mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.392(16.00), 1.701(0.62), 1.720(1.00), 1.738(0.77), 2.210(0.76), 2.229(1.45), 2.247(0.80), 2.322(0.72), 2.340(1.29), 2.358(0.66), 4.256(0.53), 4.267(0.76), 4.272(0.57), 4.278(0.86), 4.383(0.78), 4.389(0.50), 4.394(0.67), 4.405(0.52), 5.901(3.42).
【０２０６】
中間体38A
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ペンタンジオエートエチル
【化７１】
2021528477.tif 000270
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(300mg、462μmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35mg、231μmol)およびtert−ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、180mg、554μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、Chromabond PTS装置上に通し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C‐18 10μm、両溶離液中0,01% TFAによる水‐アセトニトリル勾配、90:10〜>5:95)により精製し、155mg(36%収率)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.69 min; MS(ESIpos): m/z = 937[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(0.65), 1.369(16.00), 1.669(0.42), 1.687(0.60), 1.705(0.46), 2.178(0.46), 2.196(0.83), 2.215(0.41), 2.296(0.54), 4.180(0.46), 7.934(0.61), 8.207(0.68), 8.440(0.54), 8.767(0.43).
【０２０７】
中間体39A
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化７２】
2021528477.tif 000271
1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(600mg、3.22mmol)をDCM(6.0mL)に溶解し、1滴のDMFを添加した。溶液を0℃に冷却し、二塩化シュウ酸(560μl、6.4mmol)を滴下した。冷却浴を除去し、ガスの発生が停止するまで反応物を室温で撹拌したままにした。揮発性物質を減圧下室温で除去した。得られた酸クロライドをDCM(5mL)に溶解し、エタン−1,2−ジオール(1.8mL、32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol)のDCM溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次いで水に注ぎ、1M塩酸の添加によってpHを6〜6に調整した。この混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で洗浄し、Chromabond PTS装置に通し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜50:50)により精製して、450mg(収率61%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.252(0.80), 1.260(1.68), 1.266(0.91), 1.281(0.95), 1.286(1.65), 1.295(0.71), 1.408(16.00), 3.554(0.44), 3.567(0.95), 3.580(1.02), 3.594(0.46), 4.053(0.94), 4.066(1.13), 4.079(0.81), 4.768(0.43), 4.781(0.85).
【０２０８】
中間体40A
1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート
【化７３】
2021528477.tif 000272
1-tert-ブチル1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体39A、445mg、1.93mmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(340μl、3.9mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を1M塩酸に注ぎ、得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を、1M塩酸、水および濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。表題化合物(648mg、72%収率)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.284(3.08), 1.288(2.98), 1.297(0.63), 1.397(16.00), 1.420(1.60), 4.312(0.60), 4.319(0.70), 4.322(0.77), 4.333(0.97), 4.394(0.94), 4.398(0.71), 4.405(0.74), 4.415(0.53), 5.911(3.59).
【０２０９】
中間体41A
1-tert-ブチル1-{2-[(2-クロロ-5-{[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化７４】
2021528477.tif 000273
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(630mg、971μmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(2.5mL、トルエン中0.50 M溶液、1.3mmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(73mg、485μmol)および1−tert-ブチル1−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシレート(中間体40A、470mg、1.46mmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、570mg(収率63%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.70 min; MS(ESIpos): m/z = 935[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.245(5.40), 1.324(0.81), 1.356(16.00), 1.758(1.11), 4.235(2.81), 7.592(0.58), 7.612(0.73), 7.791(1.07), 7.807(0.95), 7.829(0.76), 7.935(1.90), 8.209(2.10), 8.213(2.09), 8.443(1.47), 8.766(1.30).
【０２１０】
中間体42A
tert-ブチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(ジアステレオマーの混合物)
【化７５】
2021528477.tif 000274
シクロヘキサン−1,4−ジオール(シスおよびトランスジアステレオマーの混合物、23.23g、200mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.23mL、30mmol)をTHF(100mL)に懸濁した。tert-ブチル(2E)−4−クロロ−4−オキソブト−2−エノエート(中間体1A、1.91g、10.0mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、DCMで3回（three portions）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル3:2)によって精製した。得られた生成物(1.60g、理論値の59%)を異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2):Rt=0.89分(58面積%)、0.91分(42面積%); MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
【０２１１】
中間体43A
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７６】
2021528477.tif 000275
中間体42A(1.60g、5.92ミリモル)の生成物混合物を、ジアステレエマーを分離するために分取SFCに供給した。SFC条件:カラムChirapak AD−H(SFC)5μm、250×30mm;溶離液:二酸化炭素/エタノール7:3;圧力:135bar;溶離液温度: 38℃、サイクロン温度:40℃;流量: 125mL/分;210nmでのUV検出。
最初のピーク(Rt = 1.02分)を収集し、蒸発させた。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 845mgの表題化合物。立体化学は、純粋なトランス−シクロヘキサン−1,4−ジオール(中間体44A)から調製された真正の(1r,4r)−異性体との比較によって割り当てられた。
LC-MS (方法4): Rt = 2.68 min; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.467(16.00), 1.549(0.57), 1.559(0.73), 1.580(0.45), 1.590(0.58), 4.513(0.84), 4.523(0.83), 6.650(2.12), 6.655(2.11).
【０２１２】
中間体44A
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７７】
2021528477.tif 000276
中間体43Aで述べた調製SFC分離から、第2ピーク(Rt= 2.09分)を採取した。この物質をDCMに溶解し、珪藻土の層で濾過し、最終的に蒸発させた。収量: 365mgの表題化合物。
【０２１３】
商業的に入手可能なトランス−1,4−シクロヘキサンジオール(CAS RN 6995−79−5)を用いて独立して調製された材料との比較により、立体化学を割り当てた:
トランス-シクロヘキサン-1,4-ジオール(CAS RN 6995-79-5、1.00g、8.61mmol)およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(900μl、5.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、tert-ブチル(2E)-4-クロロ-4-オキソブト-2-エノエート(中間体1A、328mg、1.72mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくりと加えた。最終的に、水を添加することによって反応を停止させ、DCMで3回（three portions）抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン−シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)によって精製した。214mg(収率46%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 2.63 min; MS(ESIpos): m/z = 288[M+NH4]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(0.56), 1.303(0.62), 1.417(0.73), 1.458(16.00), 1.788(0.54), 1.795(0.57), 1.814(0.49), 1.821(0.46), 1.879(0.57), 1.886(0.55), 1.904(0.50), 4.567(1.04), 4.575(0.91), 4.732(0.42), 5.750(0.62), 6.633(2.89).
【０２１４】
中間体45A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化７８】
2021528477.tif 000277
tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をピリジン(5.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(100μL、1.2mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて、水およびブラインで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン-シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物198mg(純度100%、収率70%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.466(16.00), 1.736(0.43), 1.749(0.66), 1.758(0.83), 1.767(0.71), 1.785(0.78), 1.796(0.93), 1.811(0.60), 5.901(3.59), 6.675(4.24).
【０２１５】
中間体46A
tert-ブチル シス‐4‐[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐エンジオエート
【化７９】
2021528477.tif 000278
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(275mg、424μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、680μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32mg、212μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体45A、231mg、636μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。表題化合物325mg(純度100%、収率79%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.452(16.00), 1.691(0.98), 1.762(0.44), 3.518(0.87), 6.653(2.33), 7.802(0.68), 7.923(0.57), 8.196(0.66), 8.453(0.46), 8.776(0.42).
【０２１６】
中間体47A
t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート
【化８０】
2021528477.tif 000279
tert-ブチルシス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル(2E)‐but‐2‐エンジオエート(中間体43A、210mg、777μmol)をエタノール(10mL)に溶解し、活性炭(41mg、39μmol)上の10%パラジウムの存在下、雰囲気圧、室温で90分間水素化した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、蒸発させた。表題化合物(167mg、収率79%)をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.504(0.69), 1.522(1.45), 2.444(0.40), 4.477(0.80), 4.487(0.80).
【０２１７】
中間体48A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシルブタンジオエート
【化８１】
2021528477.tif 000280
t−ブチルシス−4−ヒドロキシシクロヘキシルブタンジオエート(中間体47A、165mg、606μmol)をピリジン(7.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(58μl、0.9mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル3:1)により精製した。180mg(純度100%、収率81%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.382(16.00), 1.664(0.50), 1.679(0.78), 1.691(0.67), 1.702(0.47), 1.743(0.47), 1.760(0.73), 1.772(0.70), 2.454(0.42), 2.457(0.40), 2.461(0.65), 2.469(1.10), 2.479(1.14), 5.894(3.54).
【０２１８】
中間体49A
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート
【化８２】
2021528477.tif 000281
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(267mg、411μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1ml、0.50 Mトルエン溶液、530μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(31mg、206μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体48A、180mg、493μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製した。277mg(純度100%、収率69%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.30 min; MS(ESIpos): m/z = 977[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.356(1.04), 1.369(16.00), 1.633(0.73), 1.662(0.71), 1.761(0.41), 2.442(0.57), 2.449(0.90), 2.462(0.95), 2.470(0.60), 2.476(0.50), 7.800(0.68), 7.934(0.56), 8.208(0.62), 8.212(0.61), 8.448(0.44), 8.772(0.42).
【０２１９】
中間体50A
tert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート
【化８３】
2021528477.tif 000282
tert-ブチルトランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル(2E)‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体44A、210mg、777μmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリダート(120μl、1.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。237mg(収率84%)の表題化合物を単離した。
【０２２０】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.463(16.00), 1.599(0.86), 1.615(0.87), 1.981(0.42), 5.896(3.73), 6.663(4.43).
【０２２１】
中間体51A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタン-2-エンジオエート
【化８４】
2021528477.tif 000283
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルトランス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体50A、136mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、197mg(理論値の81%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.49 min; MS(ESIpos): m/z = 975[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.459(16.00), 1.502(0.48), 3.392(0.44), 5.757(0.95), 6.641(1.72), 7.804(0.56), 7.929(0.58), 8.206(0.69), 8.461(0.55), 8.779(0.53).
【０２２２】
中間体52A
tert-ブチルシス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化８５】
2021528477.tif 000284
t-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(CAS-RN 931110-79-1、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロリデート(300μl、3.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。478mg(収率82%)の表題化合物を単離した。
【０２２３】
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(16.00), 1.639(0.63), 1.646(0.61), 1.654(0.51), 5.887(3.63).
【０２２４】
中間体53A
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化８６】
2021528477.tif 000285
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルシス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体52A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製し、196mg(理論値87)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.41 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.49), 1.358(0.50), 1.375(16.00), 1.395(0.47), 1.400(0.55), 1.591(0.91), 1.605(0.84), 1.660(0.56), 1.762(0.59), 7.813(0.87), 7.932(1.04), 8.209(1.16), 8.452(0.78), 8.777(0.76).
【０２２５】
中間体54A
tert-ブチルトランス-4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化８７】
2021528477.tif 000286
tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(CAS RN RN 869193-57-7、401mg、2.00mmol)をピリジン(6.5ml)に溶解し、クロロエチル炭酸塩(300μl、3.0mmol)を加え、1時間室温で混合した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。500mg(収率85%)の表題化合物を単離した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.389(16.00), 1.413(0.58), 1.429(1.06), 1.446(0.66), 1.984(0.44), 5.881(3.82).
【０２２６】
中間体55A
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化８８】
2021528477.tif 000287
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチルトランス−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体54A、110mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、191mg(純度98%、理論値の82%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.44 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.129(0.53), 1.257(0.72), 1.391(13.61), 1.407(2.06), 1.780(0.74), 1.847(0.61), 2.564(16.00), 7.620(0.48), 7.634(0.53), 7.806(0.79), 7.827(0.56), 7.842(0.50), 7.957(1.20), 8.234(1.26), 8.478(0.93), 8.801(0.92).
【０２２７】
中間体56A
tert-ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}アセテート
【化８９】
2021528477.tif 000288
tert-ブチルヒドロキシアセテート(CAS-RN 50595-15-8、264mg、2.00ミリモル)をピリジン(6.5mL)に溶解し、クロロメチルカルボノクロライド(300μl、3.0ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物430mg(純度89%、収率85%)を単離した。
【０２２８】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.426(2.11), 1.431(16.00), 4.688(3.87), 5.946(4.12).
【０２２９】
中間体57A
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]アセテート
【化９０】
2021528477.tif 000289
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(19mg、125μmol)およびtert−ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}アセテート(中間体56A、84.2mg、375μmol)のTHF(3mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)により精製した。120mg(収率57%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.99 min; MS(ESIpos): m/z = 837[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.77), 1.235(1.70), 1.357(10.57), 1.364(16.00), 1.417(1.30), 1.504(0.42), 1.767(1.65), 2.184(0.68), 4.491(3.15), 6.872(0.44), 7.604(0.89), 7.618(0.98), 7.782(1.45), 7.813(1.01), 7.826(0.95), 7.939(2.92), 8.214(3.08), 8.440(5.00), 8.760(1.98).
【０２３０】
中間体58A
tert-ブチル4-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタノエート
【化９１】
2021528477.tif 000290
t-ブチル4-ヒドロキシブタン酸(CAS RN 59854-12-5、250mg、1.56ミリモル)をピリジン(5.1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、2.4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン・シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。263mg(収率67%)の表題化合物を単離した。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.400(16.00), 1.836(0.69), 1.847(1.06), 1.859(0.73), 2.271(0.87), 2.283(1.65), 2.295(0.78), 4.185(0.85), 4.196(1.73), 4.207(0.83), 5.890(3.93).
【０２３１】
中間体59A
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
【化９２】
2021528477.tif 000291
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(292mg,528μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、840μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(39.5mg、264μmol)およびtert-ブチル4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタン酸(中間体58A、160mg、633μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物231mg(純度100%、収率57%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.80 min; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.367(16.00), 1.754(1.69), 1.764(1.54), 2.074(1.78), 2.204(0.77), 2.216(1.32), 2.228(0.72), 3.824(7.66), 4.021(0.65), 7.616(0.65), 7.629(0.72), 7.825(1.06), 7.849(0.68), 7.863(0.64), 8.566(1.34), 8.842(1.30).
【０２３２】
中間体60A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
【化９３】
2021528477.tif 000292
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS RN 25307-76-0、348mg、2.00mmol)をピリジン(7.0 mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(240μL、3.0mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル)により精製した。表題化合物258mg(収率48%)を単離した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.118(9.71), 1.371(0.81), 1.378(16.00), 4.194
【０２３３】
中間体61A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化９４】
2021528477.tif 000293
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(262mg,475μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(5.0mL)中ヨウ化ナトリウム(35.6mg、237μmol)およびtert−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体60A、190mg、712μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製した。166mg(91%純度、41%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.02 min; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.59), -0.008(3.30), 0.008(3.41), 1.044(9.00), 1.095(2.59), 1.109(0.96), 1.235(0.98), 1.306(1.20), 1.329(16.00), 1.370(5.59), 1.379(2.07), 1.484(0.42), 1.758(1.21), 2.524(1.26), 3.824(11.37), 4.024(1.01), 4.069(0.85), 7.613(0.75), 7.633(0.91), 7.826(1.30), 7. 846(1.05), 7.868(0.89), 8.560(1.75), 8.815(1.78).
【０２３４】
中間体62A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化９５】
2021528477.tif 000294
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(203mg,368μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、590μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、184μmol)およびtert−ブチル(1r,4r)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体50A、200mg、551μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物206mg(純度100%、収率64%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.60), 0.008(0.70), 1.157(0.55), 1.175(1.11), 1.193(0.57), 1.234(0.40), 1.458(16.00), 1.504(0.55), 1.767(0.41), 1.856(0.44), 1.988(2.03), 3.823(3.34), 4.021(0.47), 4.039(0.47), 6.638(1.73), 7.840(0.56), 8.579(0.55), 8.844(0.53).
【０２３５】
中間体63A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化９６】
2021528477.tif 000295
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(315mg,569μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、910μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(42.7mg、285μmol)およびtert-ブチル(1s,4s)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体52A,250mg、854μmol)のTHF(5.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物311mg(純度98%、収率66%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.08 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.357(1.18), 1.379(16.00), 1.590(0.86), 1.767(0.56), 2.075(1.06), 3.826(5.33), 7.612(0.43), 7.627(0.48), 7.851(1.16), 7.861(0.58), 8.574(0.95), 8.848(0.92).
【０２３６】
中間体64A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート
【化９７】
2021528477.tif 000296
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(189mg,342μmol)を乾燥THF(11mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.1mL、トルエン中0.50 M溶液、550μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(25.6mg、171μmol)およびtert−ブチル(1r,4r)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体54A,150mg、512μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物201mg(純度100%、収率73%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.335(0.85), 1.358(1.57), 1.370(16.00), 1.765(0.75), 1.824(0.66), 2.075(6.04), 3.370(0.40), 3.828(6.58), 7.623(0.61), 7.637(0.71), 7.827(0.96), 7.850(0.62), 7.865(0.59), 8.579(1.25), 8.847(1.22).
【０２３７】
中間体65A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化９８】
2021528477.tif 000297
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(228mg,413μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.3mL、トルエン中0.50 M溶液、660μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中のヨウ化ナトリウム(31.0mg、207μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体6A、200mg、620μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、202mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.450(16.00), 1.760(0.45), 1.926(0.42), 2.073(0.68), 3.820(3.80), 4.138(0.56), 4.154(0.67), 6.643(1.46), 7.830(0.49), 7.842(0.41), 8.559(0.63), 8.835(0.60).
【０２３８】
中間体66A
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルブタンジオアート
【化９９】
2021528477.tif 000298
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル3‐ヒドロキシプロピル(2E)‐ブチル‐ブト‐2‐エンジオエート(中間体5A、450mg、1.95mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(41.6mg、39.1μmol)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で一晩水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。表題化合物430mg(収率95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.384(16.00), 1.685(0.76), 1.701(1.19), 1.717(0.80), 2.438(0.52), 2.440(0.48), 2.445(0.66), 2.453(0.95), 2.454(1.08), 2.467(1.04), 2.477(0.61), 2.484(0.54), 3.427(0.41), 3.443(0.93), 3.456(0.92), 4.049(0.78), 4.065(1.59), 4.082(0.75), 4.484(0.42), 4.496(0.85).
【０２３９】
中間体67A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピルブタンジオエート
【化１００】
2021528477.tif 000299
tert−ブチル3−ヒドロキシプロピルブタンジオエート(中間体66A,120mg、517μmol)をピリジン(4.0mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、クロロメチルカルボノクロリデート(69μl、770μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルに溶解し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。表題化合物144mg(純度100%、収率86%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.09 min; MS(ESIpos): m/z = 151[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.381(16.00), 1.931(0.71), 1.947(1.08), 1.963(0.73), 2.450(0.62), 2.456(0.65), 2.466(1.08), 2.482(1.11), 4.073(0.74), 4.089(1.51), 4.105(0.72), 4.235(0.76), 4.251(1.58), 4.267(0.75), 5.894(3.71).
【０２４０】
中間体68A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピルブタンジオエート
【化１０１】
2021528477.tif 000300
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(159mg,287μmol)を乾燥THF(9mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、460μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(21.5mg、144μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロピルブタンジオエート(中間体67A,140mg、431μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、196mg(100%純度、81%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.71 min; MS(ESIpos): m/z = 841[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.030(6.03), 1.045(6.10), 1.360(16.00), 1.761(0.67), 1.842(0.45), 1.857(0.64), 1.872(0.48), 2.086(2.40), 2.437(1.36), 2.451(1.24), 3.757(0.42), 3.772(0.56), 3.788(0.43), 3.821(5.60), 4.011(0.50), 4.026(0.88), 4.042(0.56), 4.086(0.65), 7.635(0.47), 7.832(0.72), 7.843(0.60), 7.865(0.43), 8.563(0.91), 8.837(0.91).
【０２４１】
中間体69A
1-tert-ブチル1-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化１０２】
2021528477.tif 000301
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(171mg,310μmol)を乾燥THF(8mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(910μL、トルエン中0.50 M溶液、500μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(27.9mg、186μmol)および1-tert-ブチル1-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体40A,150mg、465μmol)のTHF(3.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、180mg(86%純度、60%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.77 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.157(0.80), 1.175(1.60), 1.193(0.88), 1.249(6.35), 1.358(16.00), 1.760(1.22), 1.988(2.93), 2.073(1.87), 3.820(11.25), 4.021(0.72), 4.038(0.73), 4.236(3.37), 7.614(0.71), 7.636(0.88), 7.831(1.26), 7.849(0.99), 7.871(0.84), 8.561(1.70), 8.834(1.60).
【０２４２】
中間体70A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート
【化１０３】
2021528477.tif 000302
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(238mg,431μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、690μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(32.3mg、216μmol)およびtert-ブチル−ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルペンタンジオエート(中間体37A、210mg、647μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、201mg(66%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.373(16.00), 1.668(0.43), 1.687(0.62), 1.705(0.49), 1.761(0.42), 2.180(0.44), 2.198(0.82), 2.216(0.44), 2.295(0.59), 3.821(3.64), 4.177(0.53), 7.834(0.44), 8.559(0.60), 8.836(0.55).
【０２４３】
中間体71A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート
【化１０４】
2021528477.tif 000303
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(261mg,472μmol)を乾燥THF(12mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.4mL、トルエン中0.50 M溶液、760μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(35.4mg、236μmol)およびtert-ブチル−ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体14A,250mg、709μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製した。349mg(100%純度、85%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.98 min; MS(ESIpos): m/z = 868[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.851(1.90), 1.175(0.72), 1.355(7.00), 1.988(1.27), 2.444(0.47), 2.466(0.44), 2.523(0.41), 3.318(16.00), 3.321(15.00), 3.785(0.54), 3.822(2.61), 7.842(0.55).
【０２４４】
中間体72A
tert-ブチル[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ酢酸]
【化１０５】
2021528477.tif 000304
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(246mg,445μmol)を乾燥THF(13mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、トルエン中0.50 M溶液、710μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム(33.4mg、223μmol)およびtert−ブチル{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}酢酸(中間体56A,150mg、668μmol)のTHF(4.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、230mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.65 min; MS(ESIpos): m/z = 685[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.430(1.20), 1.772(1.41), 2.075(0.41), 3.295(0.63), 3.823(13.60), 4.502(3.21), 7.628(0.89), 7.642(0.99), 7.825(1.45), 7.855(0.91), 7.868(0.87), 8.558(3.53), 8.829(2.26).
【０２４５】
中間体73A
1-tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸
【化１０６】
2021528477.tif 000305
N, N-ジメチルホルムアミド(350mL)、1-ブロモ-2-クロロエタン(40mL、401.84ミリモル)、炭酸カリウム(69.42g、502.30ミリモル)および1-ブチル-3-メチル-1H-イミダゾール-3-テトラフルオロホウ酸(11.15g、50.32ミリモル)中のtert-ブチルメチルマロン酸メチル(CAS-RN: 42726-73-8、35.00g、200.92ミリモル)の溶液に、室温で攪拌しながら添加した。48時間撹拌した後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、ジエチルエーテル(800mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水(800mL)およびブライン(800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物40g(60%純度、60%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.175(0.54), 1.260(0.47), 1.271(2.24), 1.278(2.26), 1.289(0.47), 1.369(0.41), 1.379(0.40), 1.398(16.00), 1.408(13.59), 1.989(1.01), 2.891(0.41), 3.387(2.76), 3.639(4.45), 3.652(5.98).
【０２４６】
中間体74A
1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１０７】
2021528477.tif 000306
テトラヒドロフラン(200mL)、メタノール(100mL)および水(100mL)の混合物中の1-tert-ブチル-1-メチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体73A、40.00g、119.86ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(10.06g、239.72ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒の大部分を真空下での蒸発によって除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(200mL)で3回抽出した。水層を氷冷6M塩酸でpH2〜3に酸性化し、ジクロロメタン(2.0L、3回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、12.00g(95%純度、51%収率)の標題化合物を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.202(0.43), 1.213(1.95), 1.223(2.00), 1.233(0.52), 1.397(16.00).
【０２４７】
中間体75A
tert-ブチル1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１０８】
2021528477.tif 000307
テトラヒドロフラン(160mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(中間体74A、12.80g、68.74mmol)およびトリエチルアミン(13.91g、137.48mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(11.74g、85.93mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。撹拌を1時間維持し、次いで混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、次いで1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(5.20g、137.48mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエーテル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g、溶離液:石油エーテル−酢酸エチル20:1)により精製して、標題化合物6.50g(95%純度、52%収率)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.785(0.92), 0.794(1.35), 0.805(0.61), 0.911(0.57), 0.922(1.34), 0.931(0.88), 0.945(0.40), 1.375(16.00), 1.398(0.50), 3.502(1.55), 3.521(1.64), 4.499(0.48), 4.518(1.00), 4.538(0.48), 5.760(0.80).
【０２４８】
中間体76A
tert-ブチル2‐({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)‐2‐メチルブタネート
【化１０９】
2021528477.tif 000308
tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブタン酸(中間体75A、377mg、2.00mmol)をピリジン(6.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(300μL、3.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、440mg(純度100%、収率78%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.985(0.51), 0.992(1.36), 0.997(1.36), 1.004(0.54), 1.129(0.63), 1.135(1.42), 1.140(1.22), 1.147(0.40), 1.374(16.00), 4.290(3.28), 5.905(3.83)
【０２４９】
中間体77A
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート
【化１１０】
2021528477.tif 000309
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(278mg,504μmol)を乾燥THF(16mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、0.50 Mトルエン溶液、810μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(5.0mL)中のヨウ化ナトリウム(37.7mg、236μmol)およびtert-ブチル−2−({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)−2−メチルブタン酸(中間体76A、200mg、756μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、213mg(100%純度、54%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.87 min; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.97), 1.085(2.09), 1.235(0.58), 1.318(16.00), 1.368(1.19), 1.761(1.15), 2.075(1.55), 3.374(1.26), 3.824(11.32), 4.118(0.50), 4.154(0.54), 7.619(0.89), 7.633(1.03), 7.844(1.57), 7.852(1.19), 7.866(0.95), 8.568(1.94), 8.838(1.81).
【０２５０】
中間体78A
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化１１１】
2021528477.tif 000310
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(120mg,217μmol)を乾燥THF(7mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、トルエン中0.50 M溶液、350μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(19.5mg、130μmol)およびtert-ブチル(1S,4S)−4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロヘキシル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体45A,118mg、326μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、120mg(100%純度、63%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.07 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.60), -0.008(1.01), 0.008(1.09), 1.234(1.46), 1.356(0.79), 1.457(16.00), 1.685(1.04), 1.767(0.57), 2.073(4.31), 2.086(0.45), 3.816(3.69), 6.652(1.84), 7.843(0.62), 8.572(0.58), 8.847(0.56).
【０２５１】
中間体79A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート
【化１１２】
2021528477.tif 000311
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(111mg,200μmol)を乾燥THF(6mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(640μL、トルエン中0.50 M溶液、320μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次に、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(18mg、120μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチルブタンジオエート(中間体9A、93mg、300μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm、両方の溶離液中0.01% TFAを含む水−アセトニトリル勾配、90:10−>5:95)によって精製し、132mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.75 min; MS(ESIpos): m/z = 827[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.44), 0.008(0.50), 1.235(0.40), 1.356(16.00), 1.385(0.59), 1.763(0.67), 2.416(0.87), 2.431(1.09), 2.459(0.91), 2.474(0.91), 3.441(1.82), 4.184(0.96), 4.212(0.65), 7.615(0.40), 7.636(0.50), 7.838(0.79), 7.868(0.47), 8.562(1.02), 8.837(0.97).
【０２５２】
中間体80A
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化１１３】
2021528477.tif 000312
2‐クロロ‐N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐5‐[2'‐メチル‐5'‐(ペンタフルオロエチル)‐4'‐(トリフルオロメチル)‐2'H‐[1,3'‐ビピラゾール]‐4‐イル]ベンズアミド(75.0mg,136μmol)を乾燥THF(4mL)に溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴上で−45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(400μL、トルエン中0.50 M溶液、220μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、THF(2.0mL)中のヨウ化ナトリウム(10.2mg、67.8μmol)およびtert-ブチル2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体3A,62.8mg、204μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C-18 10μm、両溶離液中の0.01% TFAによる水アセトニトリル勾配、90:10->5:95)により精製し、表題化合物75.7mg(純度100%、収率68%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.85 min; MS(ESIpos): m/z = 825[M+H]+
【０２５３】
中間体81A
tert-ブチル1-{[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6)-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート
【化１１４】
2021528477.tif 000313
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル2−({[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)−2−メチルブタン酸(中間体76A、105mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、205mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.25 min; MS(ESIneg): M/z = 920[M-H]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.913(1.92), 1.078(2.08), 1.162(1.60), 1.176(3.19), 1.190(1.66), 1.234(0.56), 1.313(16.00), 1.357(4.37), 1.757(1.28), 1.990(5.95), 2.185(0.49), 4.009(0.50), 4.023(1.43), 4.038(1.42), 4.052(0.51), 4.120(0.57), 4.150(0.59), 7.596(0.82), 7.612(0.98), 7.809(2.54), 7.826(0.98), 7.943(2.24), 8.220(2.52), 8.454(2.00), 8.772(1.80).
【０２５４】
中間体82A
tert-ブチル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート
【化１１５】
2021528477.tif 000314
tert−ブチル3−ヒドロキシプロパノエート(CAS−RN: 59854−11−4、590μl、4.0ミリモル)をピリジン(13.0ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロメチルカルボノクロリデート(610μL、6.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、768mg(理論値の80%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.402(16.00), 2.619(0.78), 2.631(1.48), 2.643(0.80), 4.337(0.80), 4.349(1.48), 4.361(0.77), 5.897(3.97).
【０２５５】
中間体83A
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート
【化１１６】
2021528477.tif 000315
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート(中間体82A、89.5mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、198mg(100%純度、93%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.10 min; MS(ESIneg): M/z = 849[M-H]-
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.54), 1.360(16.00), 1.757(1.05), 2.077(0.83), 2.184(0.45), 2.524(0.86), 4.181(0.62), 7.596(0.68), 7.613(0.79), 7.785(1.08), 7.813(0.76), 7.830(0.70), 7.942(1.84), 8.217(2.09), 8.220(2.05), 8.451(1.54), 8.771(1.42).
【０２５６】
中間体84A
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
【化１１７】
2021528477.tif 000316
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(162mg、250μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(800μL、0.50 Mトルエン溶液、400μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル4−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタン酸(中間体58A、94.8mg、375μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、196mg(100%純度、91%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 min; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.53), 1.365(16.00), 1.756(1.66), 2.202(0.65), 2.216(1.11), 2.231(0.61), 4.023(0.62), 7.592(0.54), 7.609(0.63), 7.789(0.91), 7.807(0.65), 7.823(0.56), 7.941(1.34), 8.216(1.50), 8.451(1.18), 8.779(1.11).
【０２５７】
中間体85A
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート
【化１１８】
2021528477.tif 000317
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(105mg、190μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、300μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(14.2mg、95μmol)およびtert-ブチル(1R,2R)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチルブタンジオエート(中間体34A、100mg、285μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。87.1mg(95%純度、50%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.05 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.45), 1.357(16.00), 1.382(0.41), 1.655(0.49), 1.757(0.55), 2.085(4.91), 2.183(0.77), 2.423(1.20), 2.438(0.96), 2.500(11.24), 3.821(5.47), 5.746(3.10), 6.871(0.49), 7.832(0.60), 7.843(0.47), 8.556(0.70), 8.826(0.67).
【０２５８】
中間体86A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化１１９】
2021528477.tif 000318
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(210mg、380μmol)を乾燥THF(10mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(900μL、トルエン中0.50 M溶液、600μmol)を滴下し、混合物を−45℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム(28.5mg、190μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体12A,200mg、570μmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。295mg(純度100%、収率89%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.12 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.93), 0.008(1.01), 0.887(2.51), 1.356(1.22), 1.453(16.00), 2.073(5.27), 3.438(1.10), 3.821(3.53), 3.911(1.18), 6.654(1.00), 7.840(0.73), 8.556(0.55), 8.828(0.50).
【０２５９】
中間体87A
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート
【化１２０】
2021528477.tif 000319
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(97.9mg、177μmol)を乾燥THF(5.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(560μL、トルエン中0.50 M溶液、280μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(13.3mg、88.6μmol)およびTHF(2.0mL)中の1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A,90.0mg、266μmol)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で夜間撹拌した。1-tert-ブチル4-(2-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エチル)2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体29A、30.0mg、88.7μmol)を添加し、添加した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製した。56.2mg(100%純度、37%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.93 min; MS(ESIpos): m/z = 855[M+H]+
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.143(2.13), 1.228(2.13), 1.239(3.20), 1.912(4.27), 2.392(3.20), 2.430(5.33), 2.619(3.20), 2.660(5.33), 3.338(4.27), 3.353(5.33), 3.362(3.20), 3.388(16.00), 3.494(14.93), 3.512(6.40), 7.023(2.13), 7.108(2.13), 7.193(2.13).
【０２６０】
中間体88A
ベンジル3-{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパノエート
【化１２１】
2021528477.tif 000320
ベンジル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(CAS-RN: 17701-61-0 (Link),417mg、2.00mmol)をピリジン(7.5ml)に溶解し、溶液を0に℃冷℃却℃し℃た℃。クロロメチルカルボノクロリデート(270μL、3.0mmol)を一度に加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル5:1)により精製して、230mg(純度100%、収率38%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 301[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.53), 0.008(0.63), 1.195(16.00), 4.263(5.41), 5.122(4.61), 5.875(6.25), 7.322(1.17), 7.340(2.99), 7.360(1.79), 7.375(1.15).
【０２６１】
中間体89A
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１２２】
2021528477.tif 000321
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(331mg、510μmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、820μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(38.2mg、255μmol)およびベンジル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体88A,230mg、765μmol)のTHF(2ml)溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、435mg(純度99%、収率92%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.72 min; MS(ESIpos): m/z = 913[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.58), 0.008(2.47), 1.122(16.00), 1.157(2.02), 1.175(2.57), 1.193(1.74), 1.235(1.44), 1.356(3.95), 1.490(0.69), 1.644(0.62), 1.754(2.39), 1.988(2.13), 2.184(0.50), 2.328(0.69), 2.524(2.36), 2.670(0.76), 4.021(0.56), 4.039(0.62), 4.098(2.12), 5.070(6.65), 5.240(0.53), 5.374(0.55), 7.301(7.10), 7.313(5.22), 7.328(3.15), 7.579(1.35), 7.600(1.58), 7.772(2.32), 7.800(1.93), 7.820(1.60), 7.934(3.98), 8.206(4.50), 8.422(4.34), 8.704(4.44).
【０２６２】
中間体90A
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐2-エンジオエート
【化１２３】
2021528477.tif 000322
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(87.1mg、157μmol)を乾燥THF(6.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(600μL、トルエン中0.50 M溶液、250μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(11.8mg、78.7μmol)およびtert-ブチル(1S,2S)−2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}シクロペンチル(2E)−but−2−エンジオエート(中間体32A,82.4mg、236μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95.5)によって精製した。7.6mg(42%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.19 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.41), 0.008(0.46), 1.235(0.76), 1.356(3.04), 1.447(16.00), 1.462(1.49), 1.675(0.48), 1.759(0.52), 2.183(0.41), 3.820(4.01), 5.754(4.57), 6.622(0.82), 6.632(0.97), 7.839(0.85), 8.557(0.59), 8.831(0.57).
【０２６３】
中間体91A
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
【化１２４】
2021528477.tif 000323
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(276mg、500μmol)を乾燥THF(12.0mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(1.6mL、トルエン中0.50 M溶液、800μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(37.5mg、250μmol)およびtert-ブチル3−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパノエート(中間体82A,179mg、750μmol)THF(4ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)により精製し、254mg(100%純度、67%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.70 min; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.365(16.00), 1.758(1.31), 2.071(4.24), 3.822(11.81), 4.183(0.88), 7.616(0.74), 7.630(0.85), 7.818(1.23), 7.854(0.94), 7.868(0.93), 8.556(1.65), 8.827(1.62).
【０２６４】
中間体92A
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート
【化１２５】
2021528477.tif 000324
2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオルエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(138mg、250μmol)を乾燥THF(5.5mL)に溶解し、この溶液をアセトンドライアイス浴上で-45℃に冷却した。ビスカリウム(トリメチルシリル)アミド(650μL、トルエン中0.50 M溶液、330μmol)を滴下し、−45℃で30分間添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム(18.7mg、125μmol)およびtert-ブチル3−(2−{[(クロロメトキシ)カルボニル]オキシ}エトキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体23A,93.2mg、300μmol)THF(2.0ml)の溶液を添加し、ドライアイス浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、110mg(100%純度、53%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 5.15 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.001(10.40), 1.041(2.96), 1.043(3.10), 1.236(0.57), 1.335(16.00), 1.357(6.04), 1.374(4.82), 1.376(3.88), 1.755(1.20), 2.183(0.59), 2.515(0.76), 2.518(0.74), 2.521(0.68), 3.267(0.76), 3.271(0.48), 3.329(3.16), 3.359(0.65), 3.369(0.78), 3.376(0.59), 3.537(1.72), 3.819(14.82), 4.113(0.87), 5.247(0.59), 7.614(0.74), 7.628(0.87), 7.815(1.24), 7.850(0.87), 7.863(0.83), 8.552(1.72), 8.826(1.63).
【０２６５】
本発明による実施例化合物の合成
【０２６６】
（実施例化合物1）
(11E)-1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデク-11-エン-13-オイック酸
【化１２６】
2021528477.tif 000325
tert-ブチル2-[（{[（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル）（1-シアノシクロプロピル）アミノ]メトキシ}カルボニル）オキシ]エチル（2E）-ブタ-2-エンジオエート(中間体4A,105mg,114μmol)をDCM(11mL)中で30% TFA中で溶解し、45分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)により精製し、最終的にシクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル4:1、酢酸エチル、最終的に酢酸エチル/メタノール10:1で連続的に溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を56mg(理論値の57%)の収率で単離した。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS(ESIpos): m/z = 865[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.74), -0.008(16.00), 0.008(11.78), 0.146(1.48), 0.853(0.63), 1.183(0.78), 1.235(3.59), 1.259(1.56), 1.298(0.78), 1.337(0.81), 1.352(0.85), 1.504(1.96), 1.643(1.89), 1.756(6.78), 2.328(1.41), 2.367(1.07), 2.670(1.44), 2.710(0.96), 4.311(11.48), 5.273(1.44), 5. 409(1.48), 6.621(1.48), 6.661(10.11), 6.675(13.67), 6.715(2.04), 7.583(3.30), 7.603(4.07), 7.799(9.78), 7.823(4.70), 7.928(11.37), 8.204(11.96), 8.441(10.78), 8.764(7.52), 11.201(0.52), 13.223(1.63).
【０２６７】
（実施例化合物2）
（12E）-1-（2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル）-6-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル）-2-（1-シアノシクロプロピル）-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸
【化１２７】
2021528477.tif 000326
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体7A,60.0mg,64.1μmol)をDCM(3.0mL)中で30% TFA中で溶解し、15分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、38.0mg(収率64%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.34 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.56), 1.235(1.78), 1.490(2.29), 1.655(1.95), 1.756(8.08), 1.930(7.19), 2.363(1.39), 2.637(1.28), 4.123(6.58), 4.159(10.37), 5.254(1.56), 5.405(1.67), 6.638(1.90), 6.670(15.33), 6.679(16.00), 6.710(2.01), 7.589(4.40), 7.605(5.24), 7.790(8.59), 7.803(6.63), 7.820(5.30), 7.927(13.60), 8.201(15.00), 8.443(10.98), 8.766(9.59), 13.209(0.78).
【０２６８】
（実施例化合物3）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
【化１２８】
2021528477.tif 000327
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルブタンジオエート(中間体10A、100mg、108μmol)を、DCM(5.0mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で15分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製した。78.0mg(95%純度、79%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.20 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.42), -0.022(0.86), -0.008(3.63), 0.008(2.88), 1.235(1.93), 1.513(2.33), 1.647(2.07), 1.761(8.31), 2.323(0.89), 2.328(1.12), 2.367(1.10), 2.441(11.63), 2.454(15.22), 2.473(12.55), 2.670(1.10), 2.710(0.99), 3.540(1.05), 3.552(0.99), 3.566(0.78), 4.018(0.47), 4 .030(0.44), 4.183(11.61), 4.363(0.89), 5.279(1.65), 5.403(1.75), 7.556(0.44), 7.592(4.26), 7.612(5.25), 7.758(0.84), 7.801(11.92), 7.824(5.73), 7.936(14.56), 8.209(16.00), 8.213(15.61), 8.446(12.94), 8.770(10.75), 12.198(0.81).
【０２６９】
（実施例化合物4）
(12E)-1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカ-12-エン-14-オイック酸
【化１２９】
2021528477.tif 000328
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体13A,298mg,309μmol)をDCM(15mL)中で30% TFAに溶解し、25分間周囲温度で撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、204mg(100%純度、73%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.60 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.25), 0.888(16.00), 1.235(0.89), 1.751(2.55), 2.073(13.35), 2.328(1.35), 2.367(0.82), 2.670(1.53), 2.710(0.97), 3.915(7.86), 5.399(0.64), 6.688(12.63), 7.577(1.40), 7.599(1.79), 7.800(3.96), 7.930(4.29), 8.203(5.10), 8.439(4.13), 8.753(3.27), 13.206(1.89).
【０２７０】
実施例化合物5
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１３０】
2021528477.tif 000329
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体15A、325mg、337μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、周囲温度で10分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、237mg(収率77%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS(ESIpos): m/z = 909[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.76), 0.008(1.95), 0.848(16.00), 1.234(0.49), 1.501(0.70), 1.757(2.59), 2.073(8.11), 2.328(1.65), 2.366(1.08), 2.463(4.81), 2.670(1.68), 2.710(1.05), 3.784(4.59), 3.867(2.84), 5.404(0.59), 7.585(1.35), 7.606(1.62), 7.803(4.27), 7.938(4.38), 8.210(5.05), 8.443(3.68), 8.760(3.19), 12.197(2.14).
【０２７１】
（実施例化合物6）
(2E){(rel 1R,2S)-2-[{(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル基}オキシ}-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３１】
2021528477.tif 000330
tert-ブチル(rel 1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体18A、455mg、473μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(1.8 mL)を加えた。混合物を周辺温度で1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、135mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.57), -0.008(4.30), 0.008(3.38), 0.146(0.39), 1.029(0.75), 1.235(1.80), 1.459(3.38), 1.547(4.12), 1.742(13.68), 1.958(4.30), 2.073(1.10), 2.328(1.36), 2.367(1.71), 2.524(4.08), 2.671(1.36), 2.711(1.58), 4.944(3.59), 5.110(4.82), 5.244(1.75), 6.632(10.43), 7. 568(4.34), 7.587(5.35), 7.790(15.30), 7.810(6.44), 7.934(14.73), 8.209(16.00), 8.432(15.39), 8.741(9.60), 13.189(2.81).
【０２７２】
（実施例化合物7）
4-({(rel1R,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブタン酸
【化１３２】
2021528477.tif 000331
tert-ブチル(rel 1R、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体20A,515mg,534μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.1mL)を添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、300mg(純度98%、収率61%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.23), 0.008(1.36), 1.218(1.44), 1.235(0.94), 1.283(3.94), 1.509(4.09), 1.628(4.47), 1.693(5.07), 1.758(8.98), 1.908(4.09), 2.074(2.64), 2.671(0.76), 2.711(0.65), 4.874(2.93), 4.996(3.70), 5.277(1.31), 7.588(4.05), 7.609(5.11), 7.802(12.66), 7.820(6.24), 7.936(13.33), 8.211(14.70), 8.405(0.96), 8.444(11.48), 8.759(9.61), 12.165(16.00).
【０２７３】
（実施例化合物8）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オイック酸
【化１３３】
2021528477.tif 000332
tert-ブチル1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート(中間体24A、195mg、211μmol)をDCM(10mL)中で30% TFA中で溶解し、室温で5分間撹はんした。揮発性物質を真空下、周囲温度で蒸発させた。残渣を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)により精製し、152mg(収率83%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS(ESIpos): m/z = 867[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.027(5.86), 1.758(0.71), 3.340(16.00), 3.360(2.50), 3.546(0.85), 4.115(0.46), 7.611(0.45), 7.794(0.72), 7.802(0.70), 7.824(0.46), 7.937(1.16), 8.213(1.28), 8.444(1.07), 8.768(0.88).
【０２７４】
（実施例化合物9）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
【化１３４】
2021528477.tif 000333
1-tert-ブチル4-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体30A,310mg,100%純度、326μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAに溶解し、室温で10分間撹はんした。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLC(両方の溶離液中に0.01%TFAを含むRP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、10:90−>95:5)によって精製し、207mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 min; MS(ESIpos): m/z = 895[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.63), -0.007(7.27), 0.006(4.39), 0.116(0.58), 1.127(16.00), 1.168(1.12), 1.512(0.48), 1.660(0.43), 1.760(1.88), 2.362(0.42), 2.636(0.45), 3.541(1.40), 4.157(2.46), 4.200(1.25), 7.593(1.01), 7.609(1.16), 7.793(1.88), 7.805(1.58), 7.822(1.24), 7.935(3.31), 8. 208(3.72), 8.441(2.73), 8.769(2.32).
【０２７５】
（実施例化合物10）
(2E)-4-({(1S、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3、3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３５】
2021528477.tif 000334
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体33A、120mg、125μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(480μL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、さらに480μLのTFAを添加し、撹拌を45分間続けた。溶媒を真空下室温で蒸留し、残渣を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製し、58.0mg(収率51%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.46 min; MS(ESIpos): m/z = 905[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.27), -0.008(9.64), 0.008(10.30), 0.146(1.15), 1.141(1.33), 1.235(2.85), 1.465(2.61), 1.501(2.30), 1.673(8.42), 1.754(9.70), 2.025(4.55), 2.328(1.70), 2.367(2.36), 2.670(1.64), 2.710(2.36), 4.883(3.33), 5.067(4.30), 5.277(1.45), 5.384(1.39), 6.583(5.09), 6. 622(13.39), 6.669(16.00), 6.709(6.00), 7.583(4.00), 7.603(4.97), 7.799(14.30), 7.820(5.82), 7.931(12.73), 8.204(13.94), 8.442(13.33), 8.762(9.27), 13.231(1.45).
【０２７６】
（実施例化合物11）
4-({(1S,2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブタン酸
【化１３６】
2021528477.tif 000335
tert-ブチル(1S、2S)-2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体35A、100mg、104μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製し、66mg(収率70%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.41 min; MS(ESIpos): m/z = 907[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(2.67), 0.008(3.56), 1.235(0.89), 1.567(2.67), 1.646(4.44), 1.755(4.44), 1.953(2.67), 2.330(1.78), 2.368(2.67), 2.445(16.00), 2.672(1.78), 2.712(1.78), 3.071(0.89), 3.105(0.89), 3.229(1.78), 3.489(0.89), 3.643(0.89), 3.664(0.89), 4.279(0.89), 4.791(1.78), 4.955(2.67), 5.389(0.89), 7.585(2.67), 7.606(2.67), 7.799(6.22), 7.823(2.67), 7.936(7.11), 8.209(8.00), 8.442(6.22), 8.759(5.33).
【０２７７】
（実施例化合物12）
1-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１３７】
2021528477.tif 000336
tert-ブチル2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体38A、150mg、160μmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)によって精製した。表題化合物79mg(収率56%)を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.34 min; MS(ESIpos): m/z = 881[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.83), 0.008(6.71), 0.146(0.91), 1.044(0.61), 1.235(1.59), 1.508(2.69), 1.681(9.25), 1.699(12.06), 1.718(9.78), 1.756(7.51), 2.073(4.51), 2.203(8.87), 2.221(16.00), 2.240(7.85), 2.293(6.10), 2.311(10.65), 2.328(7.70), 2.366(1.97), 2.670(1.97), 2.709(1.67), 3.409(8.80), 4.177(9.52), 4.216(6.26), 4.590(0.76), 5.175(1.21), 5.272(1.52), 5.404(1.71), 7.557(1.25), 7.588(4.09), 7.608(5.04), 7.757(2.35), 7.794(8.95), 7.823(5.12), 7.935(13.95), 8.209(15.32), 8.442(11.79), 8.767(9.21), 12.058(1.97).
【０２７８】
（実施例化合物13）
1-[10-(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,2,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル]-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１３８】
2021528477.tif 000337
1-tert-ブチル1-{2-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル}シクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(中間体41 A、570mg、609μmol)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下室温で蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル−水勾配、両方の溶離液中0.01%TFA、10:90−>95:5)により精製し、365mg(66%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 min; MS(ESIpos): m/z = 879[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.280(16.00), 1.505(0.86), 1.648(0.73), 1.762(2.91), 2.073(0.50), 2.328(0.52), 2.670(0.53), 4.226(6.88), 5.277(0.61), 5.395(0.64), 7.591(1.44), 7.611(1.82), 7.802(3.23), 7.826(1.95), 7.936(5.09), 8.212(5.51), 8.446(4.38), 8.767(3.48), 12.780(0.99).
【０２７９】
（実施例化合物14）
(2E)-4-({シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１３９】
2021528477.tif 000338
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体46A,320mg,328μmol)をDCM(16mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で25分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、215mg(収率71%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.57 min; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(3.46), 0.008(3.26), 1.234(0.64), 1.697(11.46), 1.764(4.98), 2.073(1.23), 2.328(2.39), 2.366(1.39), 2.670(2.23), 2.710(1.35), 3.472(14.21), 4.595(1.71), 4.850(2.19), 5.261(0.84), 6.643(0.88), 6.683(16.00), 6.688(15.20), 6.727(0.84), 7.593(2.11), 7.614(2.43), 7.802(7.68), 7.821(3.18), 7.924(6.29), 8.196(7.44), 8.452(5.13), 8.775(4.74), 13.181(0.64).
【０２８０】
（実施例化合物15）
4-({シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブタン酸
【化１４０】
2021528477.tif 000339
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシルブタンジオエート(中間体49A、273mg、279μmol)を、DCM(14mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、255mg(収率99%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.50 min; MS(ESIpos): m/z = 921[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.62), -0.008(5.28), 0.008(4.78), 0.146(0.62), 1.234(0.45), 1.505(1.28), 1.663(9.81), 1.762(5.48), 2.073(2.23), 2.323(2.10), 2.327(2.89), 2.332(2.23), 2.366(1.20), 2.443(2.27), 2.467(15.05), 2.473(16.00), 2.523(8.99), 2.665(2.47), 2.670(3.34), 2.674(2.52), 2. 710(1.40), 4.566(2.02), 4.725(2.72), 5.262(0.91), 5.410(0.95), 7.592(2.27), 7.614(2.76), 7.801(8.74), 7.820(3.59), 7.937(7.55), 8.210(8.29), 8.214(8.29), 8.451(6.06), 8.773(5.65), 12.184(1.36).
【０２８１】
（実施例化合物16）
(2E)-4-({トランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１４１】
2021528477.tif 000340
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-ブタ-2-エンジオエート(中間体51A,192mg,197μmol)をDCM(19mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で30分間撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、133mg(理論値の73%)の表題化合物を得た。
【０２８２】
LC-MS方法4):Rt=4.56分; MS(ESIpos): m/z = 919[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.007(3.06), 0.006(2.21), 1.234(0.72), 1.511(9.00), 1.654(2.19), 1.766(7.12), 1.860(7.44), 2.365(0.55), 2.639(0.54), 4.561(3.25), 4.806(3.40), 5.262(1.65), 5.408(1.74), 6.636(2.45), 6.668(15.70), 6.679(16.00), 6.710(2.42), 7.601(5.00), 7.617(5.79), 7.805(13.70), 7.823(5.29), 7.941(10.76), 8.214(12.49), 8.464(10.82), 8.704(0.47), 8.784(10.72).
【０２８３】
（実施例化合物17）
シス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４２】
2021528477.tif 000341
tert-ブチルシス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体53A、190mg、210μmol)をDCM(19mL)中30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物110mg(収率62%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.47 min; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.83), 0.006(1.66), 1.234(1.39), 1.275(0.53), 1.491(2.58), 1.605(16.00), 1.648(8.81), 1.673(8.69), 1.763(9.17), 2.297(3.65), 2.361(0.73), 2.638(0.56), 4.637(4.73), 4.805(0.50), 5.252(1.82), 5.392(1.89), 7.589(5.24), 7.607(5.98), 7.814(13.64), 7.944(13.72), 8.217(15.39), 8.457(12.23), 8.776(11.73), 12.133(0.48).
【０２８４】
（実施例化合物18）
トランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４３】
2021528477.tif 000342
tert-ブチルトランス-4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体55A、189mg、209μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、121mg(94%純度、64%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.48 min; MS(ESIpos): m/z = 849[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.75), 0.005(1.63), 1.190(0.66), 1.234(1.15), 1.360(8.78), 1.454(2.90), 1.659(2.14), 1.759(9.21), 1.863(8.45), 2.033(0.88), 2.075(1.12), 2.167(3.86), 2.387(1.15), 2.426(1.45), 2.518(3.02), 2.521(3.23), 2.524(3.17), 2.615(1.03), 2.655(1.09), 4.398(3.71), 4.573(0.54), 5.241(1.96), 5.389(2.05), 7.563(0.69), 7.577(1.03), 7.599(6.37), 7.613(7.00), 7.760(1.39), 7.785(10.20), 7.806(6.97), 7.820(6.13), 7.940(14.97), 8.215(16.00), 8.454(13.74), 8.778(13.13), 12.109(0.78).
【０２８５】
（実施例化合物19）
[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]酢酸
【化１４４】
2021528477.tif 000343
tert-ブチル[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]酢酸(中間体57A、115mg、137μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、34.0mg(97%純度、31%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 min; MS(ESIpos): m/z = 781[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(1.08), 0.117(0.99), 1.170(0.48), 1.184(0.97), 1.198(0.48), 1.234(0.97), 1.516(2.26), 1.658(1.97), 1.767(9.02), 4.204(0.50), 4.218(0.54), 4.475(1.18), 4.524(16.00), 4.688(1.39), 5.210(0.93), 5.312(1.82), 5.444(1.93), 7.539(0.44), 7.603(4.58), 7.619(5.41), 7.689(0.62), 7.780(7.71), 7.808(5.37), 7.824(4.85), 7.947(14.20), 8.223(15.38), 8.321(0.39), 8.444(15.83), 8.771(12.83), 13.240(1.08).
【０２８６】
（実施例20）
4-[{[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]ブタン酸
【化１４５】
2021528477.tif 000344
tert-ブチル4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸(中間体59A、230mg、299μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル2:1−酢酸エチルメタノール80:20)により精製した。表題化合物60.9mg(純度100%、収率29%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.89 min; MS(ESIpos): m/z = 713[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.500(0.44), 1.760(2.79), 2.242(1.98), 3.820(16.00), 4.037(1.23), 7.613(0.94), 7.627(1.05), 7.825(1.70), 7.843(1.21), 7.858(1.12), 8.557(2.18), 8.830(2.26).
【０２８７】
（実施例21）
3-[({2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１４６】
2021528477.tif 000345
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパノエート(中間体61A、160mg、204μmol)を、DCM(8mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、78.3mg(純度100%、収率53%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 min; MS(ESIpos): m/z = 727[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.47), 0.008(0.47), 1.034(0.97), 1.064(12.20), 1.145(0.70), 1.493(0.48), 1.644(0.43), 1.762(1.81), 2.524(1.47), 3.823(16.00), 4.035(1.24), 7.612(1.00), 7.632(1.26), 7.841(2.64), 7.864(1.27), 8.564(2.70), 8.828(2.75).
【０２８８】
（実施例22）
トランス(2E)-4-({-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1、3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１４７】
2021528477.tif 000346
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体62A、188mg、214μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、125mg(100%純度、71%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.11 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(1.71), 0.008(16.00), 0.146(1.67), 1.236(1.47), 1.511(6.79), 1.766(5.25), 1.863(5.63), 2.328(0.85), 2.366(1.19), 2.670(1.02), 2.710(1.26), 3.431(8.97), 4.560(2.15), 4.810(2.39), 5.255(1.16), 5.400(1.19), 6.626(1.16), 6.666(10.85), 6.676(11.39), 6.715(1.23), 7.621(3.17), 7.641(3.92), 7.841(7.23), 7.866(3.72), 8.577(7.03), 8.844(7.03), 13.178(0.89).
【０２８９】
（実施例23）
シス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４８】
2021528477.tif 000347
tert-ブチルシス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体63A、300mg、371μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、51.4mg(純度100%、収率18%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 min; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.489(0.54), 1.609(2.64), 1.643(1.72), 1.677(1.68), 1.767(1.77), 2.301(0.79), 3.824(16.00), 4.636(1.05), 5.399(0.41), 7.613(1.19), 7.628(1.36), 7.849(3.12), 8.573(2.84), 8.842(2.82).
【０２９０】
（実施例24）
トランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボン酸
【化１４９】
2021528477.tif 000348
tert-ブチルトランス-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキサン-1-カルボキシレート(中間体64A、200mg、247μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、53.1mg(純度100%、収率29%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.04 min; MS(ESIpos): m/z = 753[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.360(1.47), 1.461(0.56), 1.655(0.41), 1.763(1.63), 1.861(1.32), 2.172(0.75), 3.823(16.00), 4.393(0.69), 7.624(1.30), 7.638(1.48), 7.825(2.02), 7.847(1.26), 7.863(1.15), 8.576(2.69), 8.845(2.67).
【０２９１】
（実施例25）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-オイック酸
【化１５０】
2021528477.tif 000349
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体65A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、表題化合物8.10mg(純度100%、収率4%)を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.00 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.72), -0.007(7.75), 0.006(5.08), 0.116(0.66), 1.225(1.22), 1.236(1.36), 1.259(0.63), 1.285(0.81), 1.297(0.83), 1.337(0.74), 1.494(0.46), 1.760(1.58), 1.908(0.98), 1.917(1.05), 1.929(1.49), 1.941(1.10), 2.040(1.53), 2.358(0.42), 2.362(0.61), 2.365(0.42), 2. 518(0.85), 2.522(0.59), 2.632(0.42), 2.635(0.61), 2.639(0.41), 3.820(16.00), 4.124(1.36), 4.144(1.64), 4.156(2.17), 6.622(0.46), 6.653(1.90), 6.674(2.34), 6.706(0.68), 7.612(0.98), 7.628(1.14), 7.829(1.68), 7.843(1.31), 7.860(1.03), 8.560(2.30), 8.834(2.17).
【０２９２】
（実施例26）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１５１】
2021528477.tif 000350
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロピルブタンジオエート(中間体68A、190mg、226μmol)を、DCM(10mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、36.1mg(純度100%、収率20%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.397(0.45), 1.491(0.52), 1.664(0.46), 1.765(1.77), 1.847(1.27), 1.857(1.82), 1.867(1.36), 2.426(0.45), 2.456(3.27), 2.467(3.22), 2.575(0.52), 3.822(16.00), 4.027(2.34), 4.036(1.52), 4.090(1.44), 5.249(0.40), 5.405(0.42), 7.620(1.13), 7.634(1.29), 7.832(1.98), 7.847(1.31), 7.861(1.22), 8.568(2.47), 8.839(2.62).
【０２９３】
（実施例27）
1-[10-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-9-(1-シアノシクロプロピル)-6,10-ジオキソ-2,5,7-トリオキサ-9-アザデカナン-1-オイル]シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１５２】
2021528477.tif 000351
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチル(メチル)プロパンジオエート(中間体69A、167mg、195μmol)を、DCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、24.6mg(100%純度、16%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.03 min; MS(ESIpos): m/z = 783[M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.120(0.79), -0.006(9.82), 0.006(6.98), 0.117(0.79), 1.280(7.07), 1.397(2.03), 1.492(0.48), 1.646(0.50), 1.765(1.75), 2.362(0.64), 2.635(0.69), 3.545(0.50), 3.820(16.00), 4.227(3.99), 5.886(0.43), 7.616(0.98), 7.633
【０２９４】
（実施例28）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１５３】
2021528477.tif 000352
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]エチルペンタンジオエート(中間体70A、200mg、238μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01% TFA 10:90−>95:5)によって精製し、131mg(100%純度、70%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 3.84 min; MS(ESIpos): m/z = 785[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.372(0.41), 1.503(0.58), 1.681(1.89), 1.699(2.52), 1.717(1.98), 1.736(1.17), 1.762(1.78), 2.205(1.76), 2.223(3.23), 2.241(1.68), 2.290(1.30), 2.309(2.32), 2.327(1.62), 2.366(0.46), 3.821(16.00), 4.177(2.15), 4.220(1.47), 7.612(0.96), 7.632(1.15), 7.791(0.40), 7.835(2.02), 7.866(1.14), 8.561(2.51), 8.834(2.41).
【０２９５】
（実施例29）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１５４】
2021528477.tif 000353
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピルブタンジオエート(中間体71A、300mg、345μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、91.1mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.13 min; MS(ESIpos): m/z = 813[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.62), 0.008(0.76), 0.851(10.99), 0.934(0.59), 1.500(0.44), 1.762(1.66), 2.463(2.83), 3.785(3.21), 3.822(16.00), 3.866(1.89), 7.610(0.90), 7.631(1.11), 7.842(3.25), 7.860(1.33), 8.563(2.40), 8.831(2.28).
【０２９６】
（実施例30）
[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸
【化１５５】
2021528477.tif 000354
tert-ブチル[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル]オキシ]酢酸(中間体72A、230mg、310μmol)]をDCM(15mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。45.3mg(100%純度、21%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.82 min; MS(ESIneg): M/z = 683[M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.75), 0.008(1.76), 1.512(0.46), 1.682(0.44), 1.766(1.61), 2.328(0.41), 2.524(1.93), 2.670(0.45), 3.818(16.00), 3.906(0.42), 4.533(2.86), 7.621(0.78), 7.643(0.97), 7.815(1.45), 7.846(1.05), 7.869(0.96), 8.551(4.10), 8.569(0.45), 8.824(4.02).
【０２９７】
（実施例31）
1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル}オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボン酸
【化１５６】
2021528477.tif 000355
tert-ブチル1-{[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]メチル}シクロプロパン-1-カルボキシレート(中間体77A、210mg、269μmol)を、DCM(9.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で7分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン‐シクロヘキサン酢酸エチル4:1)により精製した。62mg(100%純度、32%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.99 min; MS(ESIpos): m/z = 725[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(0.54), 0.008(0.58), 0.921(2.34), 1.117(2.55), 1.491(0.54), 1.659(0.45), 1.759(1.82), 3.823(16.00), 4.153(0.70), 7.613(1.00), 7.634(1.26), 7.833(2.10), 7.864(1.19), 8.565(2.97), 8.835(2.83).
【０２９８】
（実施例32）
シス-(2E)-4-({-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１５７】
2021528477.tif 000356
tert-ブチル(1S,4S)-4-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロヘキシル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体78A、73mg、83μmol)を、DCM(7.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。39.5mg(100%純度、58%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.10 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.149(0.40), -0.022(0.42), -0.008(3.14), 0.008(3.57), 1.235(0.86), 1.457(0.99), 1.467(0.55), 1.506(0.53), 1.695(4.74), 1.767(2.39), 3.568(0.44), 3.818(16.00), 4.584(0.83), 4.857(0.94), 6.684(5.76), 6.687(5.79), 7.619(1.04), 7.639(1.25), 7.845(3.70), 7.865(1.33), 8 .574(2.46), 8.845(2.38).
【０２９９】
（実施例33）
1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
【化１５８】
2021528477.tif 000357
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-(H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル}オキシ]エチルブタンジオエート(中間体79A,130mg、157μmol))をDCM(15.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。109mg(95%純度、86%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.96 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.501(0.48), 1.669(0.43), 1.767(1.73), 2.444(2.28), 2.455(3.01), 2.473(2.80), 3.822(16.00), 4.184(2.35), 4.213(1.52), 7.617(0.96), 7.637(1.19), 7.843(2.31), 7.868(1.18), 8.564(2.63), 8.837(2.53).
【０３００】
（実施例34）
(11E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカ-11-エン-13-オイック酸
【化１５９】
2021528477.tif 000358
tert-ブチル2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体80A、74.0mg、89.7μmol)を、DCM(7.4mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。54.9mg(純度94%、収率69%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.01 min; MS(ESIpos): m/z = 769[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.008(1.28), 0.008(1.19), 1.496(0.55), 1.683(0.50), 1.758(1.64), 2.323(0.73), 2.327(1.00), 2.332(0.77), 2.366(0.89), 2.523(3.51), 2.665(0.68), 2.670(0.93), 2.674(0.71), 2.710(0.75), 3.820(16.00), 4.309(3.05), 6.665(2.39), 6.672(2.67), 7.603(1.09), 7.625(1.12), 7.839(2.55), 7.861(1.12), 8.556(2.62), 8.833(2.23), 13.218(0.52).
【０３０１】
（実施例35）
1-{[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル}シクロプロパン‐1‐カルボン酸]
【化１６０】
2021528477.tif 000359
tert-ブチル1‐{[({[(2‐クロロ‐5‐{1‐{1‐[2‐クロロ‐4‐(1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン‐2‐イル)‐6‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}ベンゾイル)(1‐シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ}メチル]シクロプロパン‐1‐カルボキシレート(中間体81A,200mg,228μmol)をDCM(20.0mL)中で30% TFAで溶解し、混合物を周囲温度で15 min撹はんした。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5) により精製した。135mg(95%純度、68%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.43 min; MS(ESIpos): m/z = 821[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.008(1.67), 0.921(10.12), 1.114(11.51), 1.186(1.08), 1.234(1.08), 1.501(2.38), 1.640(1.98), 1.754(8.17), 2.328(0.96), 2.367(1.08), 2.670(0.99), 2.711(1.15), 4.167(2.60), 4.275(1.08), 5.265(1.67), 5.395(1.73), 7.589(4.33), 7.609(5.32), 7.795(10.58), 7.820(5.45), 7.935(14.42), 8.210(16.00), 8.446(13.80), 8.763(11.91), 12.471(1.33).
【０３０２】
（実施例36）
3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
【化１６１】
2021528477.tif 000360
tert-ブチル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ}メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート(中間体83A,192mg、225μmol))をDCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。134mg(100%純度、75%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.28 min; MS(ESIpos): m/z = 795[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.235(0.79), 1.505(2.52), 1.638(2.12), 1.756(8.75), 2.073(12.12), 2.328(0.62), 2.367(0.65), 2.671(1.31), 2.711(0.76), 4.191(5.65), 4.345(0.86), 5.163(0.47), 5.271(1.76), 5.386(1.85), 7.558(0.47), 7.594(4.25), 7.614(5.32), 7.783(7.52), 7.805(6.74), 7.826(5.60), 7.935(14.80), 8.208(16.00), 8.211(15.98), 8.446(13.07), 8.768(12.06), 12.416(1.42).
【０３０３】
（実施例37）
4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸
【化１６２】
2021528477.tif 000361
tert-ブチル4-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]ブタン酸(中間体84A、190mg、220μmol)を、DCM(19mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製した。139mg(96%純度、75%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.33 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.234(0.62), 1.508(2.36), 1.639(2.19), 1.755(13.94), 1.768(14.21), 2.226(6.06), 2.244(10.41), 2.261(6.12), 2.329(1.14), 2.367(0.63), 2.671(0.52), 2.711(0.48), 4.036(6.76), 4.185(0.78), 5.257(1.74), 5.380(1.83), 7.590(4.72), 7.610(5.76), 7.793(9.88), 7.822(5.85), 7.935(14.31), 8.209(16.00), 8.446(12.78), 8.770(11.49), 12.122(0.66).
【０３０４】
（実施例38）
4-({(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ）-4-オキソブタン酸
【化１６３】
2021528477.tif 000362
tert-ブチル(1R,2R)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチルブタンジオエート(中間体85A,87.0mg、100μmol)を、DCM(8.0mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、32.3mg (100%純度、40%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.16 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.320(0.89), 1.651(1.39), 1.756(1.73), 1.966(0.89), 2.085(0.46), 2.384(1.39), 2.422(2.03), 2.449(4.39), 2.517(2.36), 2.611(0.93), 2.652(0.84), 3.266(2.32), 3.820(16.00), 4.791(0.68), 4.950(0.89), 7.611(0.93), 7.626(1.10), 7.831(1.60), 7.859(1.14), 8.557(1.90), 8.826(1.90), 12.182(0.84).
【０３０５】
（実施例39）
(12E)-1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-8,8-ジメチル-1,5,11-トリオキソ-4,6,10-トリオキサ-2-アザテトラデック-12-エン-14-オイック酸
【化１６４】
2021528477.tif 000363
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロピル(2E)-but-2-エンジオエート(中間体86A、280mg、323μmol)を、DCM(16mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、88.2mg(100%純度、34%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.18 min; MS(ESIpos): m/z = 811[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.892(12.63), 0.925(0.51), 0.982(0.62), 1.379(0.40), 1.483(0.45), 1.668(0.40), 1.759(1.55), 2.521(0.46), 3.823(16.00), 3.915(5.04), 6.687(5.15), 7.604(1.07), 7.619(1.19), 7.843(3.36), 7.854(1.45), 8.561(2.50), 8.830(2.39).
【０３０６】
（実施例40）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'-H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-12,12-ジメチル-1,5,10-トリオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-オイック酸
【化１６５】
2021528477.tif 000364
1-tert-ブチル4-{2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル]オキシ]エチル}2,2-ジメチルブタンジオエート(中間体87A、55.3mg、64.7μmol)を、DCM(5mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C-18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90->95:5)により精製し、表題化合物10.9mg(純度100%、収率21%)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.07 min; MS(ESIpos): m/z = 799[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: -0.022(0.51), 0.843(0.46), 0.855(0.88), 0.866(0.41), 1.129(14.61), 1.167(0.78), 1.237(3.81), 1.490(0.53), 1.671(0.42), 1.769(1.56), 3.824(16.00), 4.158(2.44), 4.216(0.82), 5.254(0.41), 5.416(0.41), 7.623(1.28), 7.637(1.49), 7.840(2.01), 7.854(1.28), 7.868(1.12), 8.572(2.76), 8.845(2.61).
【０３０７】
（実施例41）
3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸
【化１６６】
2021528477.tif 000365
ベンジル3-[({[(2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ベンゾイル)(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸(中間体89A、415mg、454μmol)を、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(200mL)に溶解した。10%パラジウム-炭(22.0mg)を添加し、混合物を室温で、雰囲気圧力で6時間水素化した。次いで、触媒を珪藻土の層上での濾過によって除去し、溶媒を蒸留した。粗生成物を分取HPLC(RP C−18 10μm水−アセトニトリル勾配、両方の溶離液中0.01% TFA、90:10−>5:95)によって精製し、299mg(100%純度、80%収率)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法4): Rt = 4.54 min; MS(ESIpos): m/z = 823[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.017(4.00), 1.063(16.00), 1.235(0.82), 1.513(0.87), 1.640(0.77), 1.756(3.11), 3.363(1.74), 4.037(1.81), 5.277(0.68), 5.400(0.59), 7.588(1.42), 7.608(1.78), 7.762(0.76), 7.801(4.81), 7.822(2.28), 7.935(4.90), 8.213(5.67), 8.446(4.01), 8.755(4.30).
【０３０８】
（実施例42）
(2E)-4-({(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル}オキシ)-4-オキソブト-2-エン酸
【化１６７】
2021528477.tif 000366
tert-ブチル(1S,2S)-2-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]シクロペンチル(2E)‐but‐2-エンジオエート(中間体90A、57.6mg、66.6μmol)を、DCM(6mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)により精製し、27.1mg(100%純度、50%収率)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.21 min; MS(ESIpos): m/z = 809[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.236(0.46), 1.494(0.43), 1.643(1.35), 1.694(1.37), 1.756(1.86), 2.033(0.85), 2.070(0.66), 2.572(0.40), 3.820(16.00), 4.884(0.65), 5.065(0.80), 6.612(0.70), 6.638(1.67), 6.674(1.68), 6.699(0.77), 7.606(0.90), 7.619(1.06), 7.835(1.83), 7.856(1.23), 8.554(2.09), 8.825(1.88).
【０３０９】
（実施例43）
3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパン酸
【化１６８】
2021528477.tif 000367
tert-ブチル3-[({[{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンゾイル}(1-シアノシクロプロピル)アミノ]メトキシ}カルボニル)オキシ]プロパノエート(中間体91A、250mg、331μmol)を、DCM(12mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で8分間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに取り、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル:メタノール4:1)により精製した。表題化合物42.9mg(100%純度、19%収率)を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 3.85 min; MS(ESIpos): m/z = 699[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 1.494(1.33), 1.650(1.10), 1.759(4.94), 2.085(16.00), 2.344(0.66), 2.355(0.41), 2.384(0.45), 2.423(0.73), 2.613(0.57), 2.652(1.15), 3.421(6.26), 3.598(0.49), 3.608(0.83), 3.619(0.50), 3.697(0.41), 3.807(2.81), 4.191(2.93), 4.348(0.56), 5.259(0.89), 5.393(0.98), 7.618(2.64), 7.631(3.04), 7.787(0.65), 7.820(4.69), 7.850(3.42), 7.864(3.28), 8.557(6.79), 8.830(7.19), 12.411(0.42).
【０３１０】
（実施例44）
1-{2-{クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オイック酸
【化１６９】
2021528477.tif 000368
tert-ブチル1-{2-クロロ-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]フェニル}-2-(1-シアノシクロプロピル)-11,11-ジメチル-1,5-ジオキソ-4,6,9-トリオキサ-2-アザドデカン-12-オエート(中間体92A、108mg、131μmol)を、DCM(11mL)中の30% TFAに溶解し、混合物を周囲温度で10分間撹拌し。溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(RP C−18 10μmアセトニトリル:水+0.01%TFA 10:90−>95:5)によって精製し、80.0mg(純度100%、収率79%)の表題化合物を単離した。
LC-MS (方法4): Rt = 4.24 min; MS(ESIpos): m/z = 771[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]: 0.005(0.68), 1.029(10.00), 1.076(1.10), 1.760(1.36), 2.515(0.65), 2.518(0.72), 2.521(0.57), 2.572(0.51), 3.391(0.96), 3.548(1.76), 3.819(16.00), 4.119(0.85), 7.615(0.76), 7.628(0.87), 7.826(1.26), 7.847(0.95), 7.861
【０３１１】
物理化学的および生物学的実施例：プロドラッグ安定性および親化合物の放出の評価
【０３１２】
pH 7.4のPBS緩衝液の調製：90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水溶性水酸化ナトリウムを水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH 7.4に調整した。
【０３１３】
クエン酸緩衝液pH 3.0：8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(製品番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
【０３１４】
物理化学的および生物学的実施例
プロドラッグ安定性および親化合物の放出の評価
【０３１５】
pH 7.4のPBS緩衝液の調製：90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム、83.35gの1M水酸化ナトリウム水溶液を水に溶解した。さらに水を加えて総体積を1Lとした。この溶液を水で1:10に希釈した。最終的に、リン酸の添加によってpHをpH7.4に調整した。
【０３１６】
クエン酸緩衝液pH 3.0：8.47gのクエン酸、3.49gの塩化ナトリウムおよび0.82gの水酸化ナトリウムを含有する、Fluka(製品番号31046)から市販されているクエン酸緩衝液(pH 3)を使用した。
【０３１７】
（生物学的実施例B1）
pH 6.5の緩衝液中の溶解度の測定
2〜4mgの試験化合物をDMSOに溶解して、50g/Lの濃度に達する(溶液A)。この溶液10μlに、960μlのPBS緩衝液(pH 6.5)を添加し(最終濃度: 515μg/l)、混合物を96ウェルプレート中で、室温で24時間振盪する。アリコートは42000rpm、30 分で遠心分離される。上清をアセトニトリル/水(8:2)1:10および1:1000でそれぞれ希釈する。この希釈試料をLC-MSMSで分析する。結果を以下のテーブル0に示す。
【０３１８】
較正：10μlの溶液Aを823μlのDMSO(最終濃度：600μg/ml)で希釈し、これをアセトニトリル/水(8:2)で100倍にさらに希釈する(溶液Bを提供する)。
検量線は1.2〜12〜60〜600ng/mlの標的濃度でアセトニトリル/水8:2でさらに希釈し、MS測定のためにこれらの4つの溶液を注入することによって、溶液Bから得られる。
【０３１９】
MS法最適化：溶液Bは、MS法最適化のために利用される。
【０３２０】
PBS-Puffer：塩化ナトリウム6.18g、リン酸水素ナトリウム3.96gは1Lのアクアディストに溶解され、pHは1Nの水酸化ナトリウムで6.5に調整される。
【０３２１】
LCおよびMS条件：
LC-MSMS最適化：以下の構成を最適化に使用した
【０３２２】
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500、Agilent 1260 Infinity (G1312B)、デガッサー(G4225A)、カラムオーブン(G1316CおよびG1316A)、CTC Analytics PALインジェクションシステムHTS-xt
溶離液A：0.5mlギ酸(50%濃度)/L 水、溶離液B：0.5mlギ酸(50%濃度)/Lアセトニトリル
【０３２３】
時間[min]     流量[μl/min]        %B
0.00        200                  70
0.08        200                  70
0.09        25                   70
0.60        25                   70
0.65        200                  70
1.10        200                  70
オートサンプラー：オートインジェクト実行設定なし、カラム：ステンレス製キャピラリ、オーブン温度: 22°C、流量：流量勾配、注入容量：2 μL。
【０３２４】
Waters Quattro Micro MS, Agilent 1100(G1312A)、デガッサー(G1322A)、カラムオーブン(G1316A), CTC Analytics PALインジェクションシステムHTS、上記のような溶離液
【０３２５】
時間[min]     流量[μl/min] %B
0.00        250           70
1.50        250           70
オートインジェクト実行設定付きオートサンプラー；カラム：ステンレス鋼毛管、オーブン温度：22°C、流量：流量勾配、注入容量：5 μL。
MS方法：最適化のためのフローインジェクション分析(FIA)(「MS−OPTI」)；イオン化モードABSciex−MS: ESI−pos/neg、Waters−MS: ESI−pos
【０３２６】
MSMS定量のためのHPLC法：
定量には以下の条件を用いた:
上記の溶離液A、B
【０３２７】
ABSciex-MS
時間[min]     % A  %B
0           90     10
0.5         5      95
0.84        5      95
0.85        90     10
1.22        90     10
自動注入実行設定なしオートサンプラー、カラム：Waters OASIS HLB、2.1×20mm、25μ、カラム温度：30℃、流量:2.5mL/分、注入容量：2μl、スプリッター(MS前)1：20。
【０３２８】
Waters-MS
上記のような勾配
オートサンプラー：オートインジェクト実行設定付き、カラム：ステンレススチール毛管、カラム：Waters OASIS HLB、2,1×20mm、25μ、カラム温度: 30℃、流量:2,5mL/分、注入容量:5μL、スプリッター(MS前)1:20、MS方法：複数の反応モニタリング(MRM)。
【０３２９】
【表１】
2021528477.tif 000369
【０３３０】
（生物学的実施例B）
pH 7.4の緩衝液中のプロドラッグの安定性の測定
測定値0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドおよび0.4mLのアセトニトリルに溶解した。完全な溶解のために、試料溶液を含むHPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。次に、pH 7.4のPBS緩衝液1.0mLを添加し、試料をボルテックスした。試料溶液をHPLC(方法8)によって分析し、37℃で24時間にわたる特定の時間での試験化合物の量を決定した。総面積の割合として与えられるピーク面積を定量に用いる。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
【０３３１】
【表２】
2021528477.tif 000370
【０３３２】
（生物学的実施例B3）
ラット血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。この溶液20μlを37℃の温度でボルテックスしながらラット(Li-ヘパリンプラズマ、Hannover-Janvierラット、RjHanオス)1mLに加えた。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 8:2)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデータは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
【０３３３】
親化合物Aは、2-クロロ-5-{1-[2-クロロ-4-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-(1-シアノシクロプロピル)ベンズアミド(CAS-RN 1771742-44-9)を意味する。
【化１７０】
2021528477.tif 000371
【０３３４】
親化合物Bは、2-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-5-[2'-メチル-5'-(ペンタフルオロエチル)-4'-(トリフルオロメチル)-2'H-[1,3'-ビピラゾール]-4-イル]ベンズアミド(CAS-RN 1621436-41-6)を意味する。
【化１７１】
2021528477.tif 000372
【０３３５】
【表３】
2021528477.tif 000373
【０３３６】
（生物学的実施例B4）
イヌ血漿中の親化合物の放出の測定
1mgの試験化合物を0.5mLのアセトニトリル/ジメチルスルホキシド9:1に溶解した。完全な溶解のために、HPLCバイアルを振盪し、超音波で処理した。20μlのこの溶液を、37℃の温度でボルテックスしながら、1mLのイヌ血漿(Beagle)に添加した。アリコート(各100μL)を0.17、0.5、1、1.5、2および4時間で採取した。各アリコートを、300μLのアセトニトリル/クエン酸緩衝液(pH 3 80:20)を含有するバイアルに移した。これらの溶液を5000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLC(方法8)によって分析して、試験化合物の量を決定した。さらに、反応混合物は、最終時点で方法9(HPLC-MS)によって分析した。
プロドラッグ濃度の減少および親化合物濃度の増加の両方をモニターした。すべてのデータは、t0におけるプロドラックの面積%として与えられる。
【０３３７】
【表４】
2021528477.tif 000374
【０３３８】
（生物学的実施例B5）
薬物動態の評価(in vivo)
試験物質のインビボでの薬物動態を評価するために、これらの試験物質を適切な製剤ビヒクル(エタノール、ジメチルスルホキシド、PEG400、グリセロールホルマールなど)またはそれらの混合物に溶解する。次に被験物質をラットまたはイヌに静脈内、経口または皮下投与する。静脈内適用は、ボーラスとして行われる。投与量は通常0.1〜5mg/kgの範囲であるが、皮下および経口投与の投与量は30mg/kgの投与量までこの範囲を超えることができる。血液サンプルを、ヘパリン酸リチウムまたはEDTAカリウムなどの適切な抗凝固剤を含有するバイアル中に、カテーテル、放血または静脈穿刺を介して回収する。プラズマは、遠心分離によって血液から生成される。血液検体は、適切な時間隔、通常、投与後144時間まで採血される。必要であれば、後の時点から試料を採取することもできる。可能であれば、初期吸収相、最大血漿濃度(Cmax)、および特定の時間隔(AUC(0〜t))内の暴露が記載されるように、時点を選択する。さらに、臓器、組織および尿試料を回収することもできる。試料中の試験物質の定量測定は、それぞれのマトリックス中の検量線を用いて行われる。試料のタンパク質含有物を、アセトニトリルまたはメタノールを用いて沈殿させる。その後、逆相クロマトグラフィーカラムと組み合わせたHPLCを用いて試料を分離する。HPLCシステムは、エレクトロスプレーインターフェースを介して三重四重極質量分析計に連結される。その後、バリデーションされた薬物動態評価プログラムを用いて血漿中濃度/時間プロファイルの評価を行う。
テーブル4〜6においてAUC(0〜t)として示される特定の時間隔内での親化合物Aの曝露を使用して、プロドラッグの薬物への変換およびプロドラッグの吸収を、それぞれ、親インビボと比較して評価した。親化合物Aおよびプロドラッグの静脈内投与後の曝露の比較は、親に変換されたプロドラッグの量を示した。親およびプロドラッグの皮下または経口投与後の露光の比較はさらに、親と比較してプロドラッグの吸収特性の変化を示した。相対的バイオアベイラビリティ(Frel)を用いて、100%に標準化された化合物Aの直接投与後の親の暴露と比較して、プロドラッグ投与後の親の暴露を記述した。
【０３３９】
【表５】
2021528477.tif 000375
【０３４０】
【表６】
2021528477.tif 000376
【０３４１】
【表７】
2021528477.tif 000377
【０３４２】
（生物学的実施例B6）
ラットへのプロドラッグ投与後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(投与量体積を0.03mL/kg体重に調節した)。各群5匹のラットに腹腔内または皮下注射した。
【０３４３】
試験の1日前、第8、15、22、29、36日目に、30匹のCtenocephalides fleas（ネコノミ）の成虫、試験の2日前、7、14、21、28、35、および30日目に、30匹のDermacentor variabilis（アメリカイヌカクマダニ）の幼虫をラットに寄生させた。
試験の2、9、16、23、30、37日目に寄生虫数を測定した。
【０３４４】
有効性のパーセンテージは、プラセボ投与対照群の寄生虫数と比較して、各試験群の生きている付着ダニ数および生きているノミ数として算術平均寄生虫数として算出した。連続した2回の計数機会において75%未満の有効性を示す群の寄生は、それぞれの寄生虫について終了する。
【０３４５】
両方のSCプロドラッグ処理(実施例1および実施例4)は、ラットに対するノミおよびダニの有効性において、皮下注射された親薬物よりも優れている。
【０３４６】
【表８】
2021528477.tif 000378
【０３４７】
（生物学的実施例B7）
イヌにプロドラッグを投与した後の抗寄生虫活性の測定
化合物を、動物に適用する直前に、適切な体積のグリセロールホルマール(p.a.)に溶解した(投与量体積を0.1ml/kg体重に調節した)。イヌにそれぞれ皮下注射した(詳細はテーブル8参照)。
ノミの計数の試験1日前、RS、IR、DVダニの計数の2日前、AAダニの計数の3日前に、表に従ってイヌに外部寄生虫を寄生させた。この目的のために、イヌを、格子窓を有する個々にラベル付けされたボックスに入れた。ダニを犬の背中に放し、乱すことなく毛中に分散させ、移動させた。犬は、蓋が閉じられ、部屋の光を消した状態で、約120分間ボックスの中にとどまった。ノミの寄生のために、ノミ容器を動物のケージに開け、ノミを犬の肩の間の背中に適用した。
寄生虫カウントをテーブル8に示すように行った。寄生48(±4)時間後に、I. ricinus、R. sanguineusおよびD. variabilisの除去を含むダニ数の計測を行った。A. americanumの除去を含むダニ数の計測を寄生後72(±4)時間後に実施した。寄生24(±4)時間後にノミ数を測定した。
【０３４８】
各寄生虫評価日に、有効性パーセントは、プラセボ非処置対照群の寄生虫数と比較して、付着して
いる生命として、それぞれの試験群の生きているフリーのダニ数、および生きているノミ数としての算術平均寄生虫数として計算された。
【０３４９】
これらの寄生の結果に基づいて、最も感受性の低い種としてのD. variabilisに対するプロドラッグ「1」の5ヶ月の有効性に到達することができた。
【０３５０】
【表９】
2021528477.tif 000379
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2021528477.tif 000380
の化合物であって、
式中、
QはOである、または、存在しない、
L1は直鎖状C2-C4アルカンジイルであって、ハロゲン、C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
ここで、
2つのC1-C4-アルキル置換基はそれらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、または
部分(CH2)n-X-(CH2)mであって、nおよびmが独立して0、1もしくは2であり、XがC1-C4アルキルで置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルカンジイルである、または、
L1が存在しない、ただし、L1が存在しない場合は、Qも存在しない、
L2はC=O、または、存在しない、
L3は直鎖状C1-C4アルカンジイルであり、
これは、
C1-C4アルキル、C3-C6のシクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、2つのC1-C4-アルキル置換はそれらが結合されている炭素原子と共に環を形成してもよく、または、
基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)ｍであり、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmが独立して0、1または2であり、または
C3-C7-シクロアルカンジイルであり、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され、
Yは、
T1：
【化２】
2021528477.tif 000381
式中、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のハロゲン置換C1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
または
T2
【化３】
2021528477.tif 000382
式中、
Z1とZ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロゲン置換直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、ハロゲン置換C1-C6-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニル、N-C1-C6-アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-C6-アルキルアミノ、N-C1-C3-アルコキシ-C1-C4-アルキルアミノおよび1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
Z3は、水素または直鎖状C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルおよびフェニルから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよい、
から選択される、化合物およびその塩。
【請求項２】
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で任意に置換され、nおよびmは、独立して、0、1または2であり、
L1は請求項1に定めるものを有する、
請求項1に記載の化合物およびその塩。
【請求項３】
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mで、nとmは0であり、
L1は請求項1に定めるものを有する、
請求項1または2に記載の化合物およびその塩。
【請求項４】
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は請求項1に定めるものを有する、
請求項1に記載の化合物およびその塩。
【請求項５】
Qは、Oであり、
L2は、存在しない、
L3は、直鎖状C1-C4アルカンジイルであって、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されていてもよく、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
L1は、請求項1に定めるものを有する、
請求項1に記載の化合物およびその塩。
【請求項６】
L1、L2、およびQは存在しない、
L3は請求項１に定めるものを有する、
請求項1に記載の化合物およびその塩。
【請求項７】
以下の条件：
Qは、Oであり、
および／または
L1は、1つ以上のC1-C4アルキル基で任意に置換される直鎖状C2-C4アルカンジイルであり、ここで、2つのC1-C4-アルキル置換基は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
および／または
L2は、C=Oであり、
および／または
L3は、基(CH2)n-(CH=CH)-CH2)mであり、これは、任意に、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される最大2つの基で置換され、ここで、nおよびmは独立して0、1、または2であり、好ましくはnおよびmは0である、
の1つ以上が適用される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物およびその塩。
【請求項８】
Yは、
T1：
【化４】
2021528477.tif 000383
式中、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のハロゲン置換C1-C3-アルキル、ハロゲン置換C1-C3-アルコキシ、ハロゲン置換C3-C6-シクロアルキル、および1-ピロリジニルからそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、R1、R2、およびR3は、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状のハロゲン置換C1-C3-アルキル、およびハロゲン置換C1-C3-アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
または
T2：
【化５】
2021528477.tif 000384
式中、
Z1は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C3-アルコキシを表し、これは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよく、
好ましくは、Z1は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキル、またはC3-C6-シクロアルキルを表し、これは、1〜5個のハロゲン置換基で、互いに独立して、置換されていてもよく、
Z2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルフォニルを表し、これは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよく、
好ましくは、Z2は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルを表し、これは、1〜5個のハロゲン置換基で、好ましくは1〜3個のハロゲン置換基で、より好ましくは、トリフルオロメチルで置換されていてもよく、または、
Z2は、ニトロ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、
Z3は、水素または直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリールまたはヘタリールを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で、互いに独立して、置換されていてもよく、
好ましくは、Z3は、直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルキル、およびC1-C3-アルコキシから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい、
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物およびその塩。
【請求項９】
Yは、
T1：
【化６】
2021528477.tif 000385
式中、
R1はハロゲンであり、好ましくはフッ素、臭素または塩素であり、より好ましくは塩素であり、
R2は、1〜7個のハロゲンで置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルであり、好ましくは1〜7個のフッ素で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルであり、より好ましくはCF3, C2F5またはC3 F7であり、
R3は、1〜3個のハロゲンで置換されたC1-C3-アルコキシ、好ましくは1〜3個のフッ素で置換されたC1-C3-アルコキシ、より好ましくはOCF3、OC2F5、またはOC3F7であり、
または
T2：
【化７】
2021528477.tif 000386
式中、
Z1は、1〜5個のハロゲン置換基、好ましくはトリフルオロメチル、1-クロロシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピルまたはペンタフルオロエチルで置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、
Z2は、1〜3個のハロゲン置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルを表し、または
Z2は、ニトロ、メチルファニル、メチルフィニル、メチルフォニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、好ましくは、Z2は、1〜3個のフッ素で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1-C3-アルキルを表し、より好ましくはトリフルオロメチルを表し、
Z3は、水素または直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、好ましくは直鎖状または分岐鎖状のC1-C6-アルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、またはn-プロピルを表す、
から選択される、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物およびその塩。
【請求項１０】
T1が、以下の基T1−1、T1−2またはT1−3：
【化８】
2021528477.tif 000387
のうちの1つによって表される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
補助剤、賦形剤、溶媒および／または少なくとも1つの追加の医薬活性剤から選択される少なくとも1つのさらなる成分を任意に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物。
【請求項１３】
皮下または経口適用のための、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
動物上の寄生虫を防除するための、好ましくはネコおよびイヌのようなコンパニオンアニマル上の、好ましくはマダニ類（ticks）、フリース（flees）、ダニ目（acari）およびコダニ類（mites）のようなきょう角類の群から好ましくは選択される、好ましくは昆虫およびクモを防除するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１５】
化合物（A）：
【化９】
2021528477.tif 000388
を、
基（B）：
【化１０】
2021528477.tif 000389
と、反応させる工程を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
式中、
Y、Q、L1、L2、およびL3は請求項１〜１４のいずれか一項に定義されているとおりのものを有し、PG1は式（I）に従った化合物を形成するための保護基または水素を表し、ここで、PG1が水素でない場合には保護解除が行われて、化合物（I）が形成され、
ここで、前記方法は、基（B）を、
i）化合物（IIa）を化合物（IIIa）と反応させて化合物（Va）を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合（Va）は、PG2：
【化１１】
2021528477.tif 000390
を選択的に開裂することにより得られ、
ここで、L1およびL3は請求項１〜１４のいずれか一項に定義されているものを有し、PG1は保護基または水素を表し、または、
ii）化合物（VI）を化合物（IIIb）と反応させて化合物（Vb）を形成し、ここで、PG2は保護基または水素であり、PG2が水素でない場合（Vb）はPG2：
【化１２】
2021528477.tif 000391
を選択的に開裂することにより得られ、
ここで、L1、L2、およびL3は、請求項１〜１４のいずれか一項に定義されているものを有し、PG1は保護基または水素を表す、
により調製する予備工程をさらに含んでいてもよい、化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（B）： 
【化１３】
2021528477.tif 000392
による中間体化合物であって、
式中、
Qは、Oであり、
L2は、C=Oであり、
L1とL3は、請求項１〜１５のいずれか一項に定義されるものを有し、
PG1はtert-ブチル基を表し、
または
式（C）： 
【化１４】
2021528477.tif 000393
による中間体化合物であって、
式中、
Y、Q、L1、L2、およびL3は請求項１〜１５のいずれか一項に定義されるものを有し、PG1はtert-ブチル基を表す、
中間体化合物。
【国際調査報告】
2021528477.tif 000394
2021528477.tif 000395