(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を製造するための新規で改善された方法、結晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための、特に、心血管疾患、心肺疾患及び心腎疾患を治療及び／又は予防するための、その使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶変態１（Ｉ−１）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（Ｉ）を調製する方法であって、式（Ｉ）
【化１】
2021504396.tif 000135
で表される化合物を、ヘプタン、２−メトキシ−２−メチルプロパン、エタノール、酢酸エチル又はこれら溶媒の混合物を含むリストから選択される不活性溶媒の中で、２０℃〜１２０℃の温度で撹拌し、及び、場合により冷却後、化合物（Ｉ−１）を単離することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2021504396.tif 000136
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、有機ケイ素化合物を使用して、式（ＶＩＩ）
【化３】
2021504396.tif 000137
で表される化合物又はこの化合物の塩と反応させ、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化４】
2021504396.tif 000138
で表される化合物に変換させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）
【化５】
2021504396.tif 000139
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、ジオキサン及び塩酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化６】
2021504396.tif 000140
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
2021504396.tif 000141
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＩＩＩ）
【化８】
2021504396.tif 000142
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＶＩ）
【化９】
2021504396.tif 000143
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドを使用し、及び、その後水を添加して、式（ＩＩ−Ｎａ）及び式（ＩＩ−Ａ−Ｎａ）
【化１０】
2021504396.tif 000144
で表される化合物（これらは、固体として沈澱する）に変換させ、これら化合物を希鉱酸を添加することによって、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）
【化１１】
2021504396.tif 000145
で表される化合物に変換させ、及び、さらなる段階において、キニーネの溶液と反応させて、式（ＩＩ−Ｃｈ）
【化１２】
2021504396.tif 000146
で表される化合物を沈澱させ、及び、希鉱酸を添加することによって、式（ＩＩ）
【化１３】
2021504396.tif 000147
で表される化合物に変換させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ｃｈ）で表される化合物の精製を、第１段階において、１：１〜１：５の比率の水とメタノールの混合物から結晶化させることによって、及び、第２段階において、１：１〜１：１０の比率の水とエタノールの混合物から結晶化させることによって、実施することを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＩＶ）
【化１４】
2021504396.tif 000148
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物をリチウムアミド塩基と反応させ、及び、式（ＸＸＶ）
【化１５】
2021504396.tif 000149
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させるための加水分解を、不活性溶媒の中で、有機酸を添加し、及び、さらなる段階において、鉱酸を添加することによって実施し、並びに、さらなる段階において、水素化反応において、式（ＸＸＶＩ）
【化１６】
2021504396.tif 000150
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させる、ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＸＩＶ）
【化１７】
2021504396.tif 000151
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、塩基、プロトン性溶媒、１，５−シクロオクタジエン、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化１８】
2021504396.tif 000152
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を用いて変換させて、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）
【化１９】
2021504396.tif 000153
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させ、及び、エステル加水分解に付して、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）
【化２０】
2021504396.tif 000154
で表される化合物を生成させた後、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールの溶液と反応させて式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化２１】
2021504396.tif 000155
で表される化合物を生成させ、及び、さらなる段階において、希鉱酸を添加することによって、式（ＶＩＩ）
【化２２】
2021504396.tif 000156
で表される化合物又はこの化合物の塩を得る、ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項９】
式（ＸＸＸＩＶ）
【化２３】
2021504396.tif 000157
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、酸素を排除して、適切な金属前駆物質、適切なジエンリガンド、適切な塩基及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化２４】
2021504396.tif 000158
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を使用して、式（ＩＩＩ）
【化２５】
2021504396.tif 000159
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする、請求項６に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する方法。
【請求項１０】
結晶変態１（Ｉ−１）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化２６】
2021504396.tif 000160
であって、その化合物のＸ線回折図が、７．０、８．２、１１．１、１４．７、１７．２、１７．５、１８．７、１９．８において２Θ角のピーク最大値を示すことを特徴とする、前記結晶変態１（Ｉ−１）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸。
【請求項１１】
結晶変態１（Ｉ−１）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化２７】
2021504396.tif 000161
であって、その化合物のＩＲスペクトルが、１７０９、１６６０、１５３４、１４９１、１２６３、１１６７、１１３１、１０９３、１０１６ｃｍ−１においてバンド最大値を示すことを特徴とする、前記結晶変態１（Ｉ−１）の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2021504396.tif 000002
【０００２】
で表される（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を調製するための、特に、結晶変態１（Ｉ−１）の状態にある式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、新規で改善された方法、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための、特に、心血管障害、心肺障害及び心腎障害を治療及び／又は予防するための、その使用に関する。
【０００３】
本発明に関連して、（Ｉ−Ａ）は、非晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物を示している；結晶変態１は、（Ｉ−１）とも称される。さらに区別をすることなく、式（Ｉ）で表される化合物は、１以上の変態で、又は、溶媒和物として存在している。
【０００４】
式（Ｉ）で表される化合物及び結晶変態１（Ｉ−１）の式（Ｉ）で表される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬として作用し、そして、心血管障害を予防及び／又は治療するための、特に、腎障害を予防及び／又は治療するための、例えば、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を治療するための、薬剤として使用することができる。
【背景技術】
【０００５】
非晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ−Ａ）及びそれを調製する方法は、特許出願ＷＯ２０１２／１３９８８８に記載されている。そこに記載されている合成は、とりわけこの合成が多くのクロマトグラフィー精製段階を必要とするので、大規模な工業規模のプロセスには適さないという欠点を有する。これらは、一般に、技術的に極めて複雑で、費用がかかり、大量の溶剤を消費することを必要とし、従って、可能であれば、回避すべきである。一部の段階は、安全性及びプロセス技術の困難さのために、工業的規模で達成することはできない。さらに、バッチの容積に関連して、ごく僅かな量の製品しか製造することができない。
【０００６】
従って、結晶変態１（Ｉ−１）の化合物を高い全収率、低い製造費用及び高い純度で再現可能な方法でもたらし、且つ、全ての規制要件を満たす、大規模な工業規模で実施可能な合成が必要であった。
【０００７】
化合物（Ｉ−Ａ）及びその調製方法は、原則として知られている。ＷＯ２０１２／１３９８８８は、式（ＩＩ）で表される化合物及びｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ−Ａ）から出発して、アミドカップリング及びその後の２段階でのエステル加水分解による、化合物（Ｉ−Ａ）の調製について開示している。式（Ｉ）で表される化合物は、クロマトグラフ画分を濃縮することによって、非晶質固体として得られた。多形を調節するための最終段階の結晶化のための明確なプロセスは、これまで記載されていない。
【０００８】
下記スキーム１は、化合物（Ｉ−Ａ）を調製するための既知調製方法を示している。
【０００９】
スキーム１：
【化２】
2021504396.tif 000003
【００１０】
ここで、最初に、式（ＩＩ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を、式（ＩＶ）で表される１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンを添加して、式（ＩＩＩ−Ａ）で表される（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルと合する。生じた式（Ｖ）で表される反応生成物は、油状物として得られ、それをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて、式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸が得られる。化合物（Ｉ−Ａ）の粗製生成物を、ＷＯ２０１２／１３９８８８の実施例２２の実験手順に従って、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【００１１】
この調製方法の不利な点は、アミド官能基に隣接している立体中心のエピマー化に起因して、望ましくない副生物が形成されるという事実である。さらなる不利点は、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ−Ａ）の窒素の副反応である。さらに、プロセス段階（Ｖ−Ａ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステル加水分解中に、望ましくない副反応、例えば、シクロプロパン環の開環などがある。これらの２つの段階における副反応及びアミド官能基に隣接する立体中心のエピマー化によって、所望の反応生成物の収率が低下する。さらに、それらの構造が類似しているため、開環されたシクロプロピル環を有する少量成分の割合はほとんど減少せず、従って、それらは活性化合物中に存在し、そして、非常に複雑なクロマトグラフィー精製によって除去する必要がある。
【００１２】
この複雑な精製方法は、高価なキラル相の使用、大量の溶媒及び装置の高額な費用を必要とし、従って、化合物（Ｉ−Ａ）を大規模に製造するのには適していない。
【００１３】
さらなる欠点は、等モルの式（ＩＶ）で表される化合物を使用することであり、これは、式（ＩＶ）で表される化合物が発癌性を有しているために、特に大規模な工業規模で作業する場合、人及び環境にとってかなりの安全上のリスクとなる。該調製方法は、安全性に関する増大する費用を通じてこれらのリスクに適合させなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１２／１３９８８８号
【発明の概要】
【００１５】
下記スキーム２は、本発明による調製方法の反応段階を代表的な方法で例示している。
【００１６】
スキーム２：
【化３】
2021504396.tif 000004
【００１７】
プロセス段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）に関して、式（ＩＩ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を溶媒の中に最初に装入する。適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）又はエーテルである。好ましくは、ＴＨＦを使用する。好ましくは、該溶媒に、触媒量のＤＭＦを添加する。次いで、式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を、対応するカルボニルクロリド又は混合カルボン酸無水物に変換させる。該カルボニルクロリドは、慣習的な方法で、該カルボン酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、製造する。好ましくは、０．５ｅｑ〜２ｅｑの塩化オキサリルを使用し、特に好ましくは、１．１ｅｑの塩化オキサリルを使用する。該混合カルボン酸無水物は、慣習的な方法で、該カルボン酸を適切なスルホニルクロリドで処理することによって、調製する。好ましくは、メタンスルホニルクロリドを使用する。該反応は、０℃〜５０℃で実施し、好ましくは、０℃〜２５℃で実施し、特に好ましくは、２０℃で実施する。該反応は、塩基の非存在下で実施する。
【００１８】
第２の反応装置の中で、式（ＩＩＩ−Ａ）で表される（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを溶媒及びアミン塩基に溶解させる。その酸官能基を保護するために、式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、当業者には知られている別のエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル又はイソブチルエステルなどを使用することも可能である。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する。適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はエーテルである；好ましくは、ＴＨＦを使用する。適切なアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、５ｅｑ〜１５ｅｑのピリジンを使用し、特に好ましくは、１０ｅｑのピリジンを使用する。この溶液に、該酸塩化物中間体又は該混合カルボン酸無水物中間体を、０℃〜５０℃で、好ましくは、０℃〜２５℃で、特に好ましくは、２０℃で、添加する。式（Ｖ−Ａ）で表される化合物の形成を伴うカップリングは、極めて純粋であり、エピマー化を伴うことなく急速に進行する（１時間）。クエン酸を用いた水性後処理に付した後、溶媒を蒸発させ、その固体をＭＴＢＥとヘプタンの体積比１：１〜１：８（好ましくは、１：４）の混合物に溶解させる。その反応溶液を、その体積の半分になるまで濃縮し、室温までゆっくりと冷却して、式（Ｖ−Ａ）で表される化合物が、結晶質固体として、極めて高い純度及び収率で得られる。結晶化後、式（Ｖ−Ａ）で表される化合物が、高純度で、８６％の収率で得られる。
【００１９】
式（Ｖ−Ａ）で表される化合物をジオキサンに溶解させ、そして、ＨＣｌを添加することによって、式（Ｉ）で表される化合物に変換させる。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物を、以下の結晶化プロセスを用いて式（Ｉ−１）に変換させる：  １種類以上の変態で存在しているか又は溶媒和物として存在している式（Ｉ）で表される化合物を、不活性溶媒（好ましくは、ヘプタン、２−メトキシ−２−メチルプロパン、エタノール、酢酸エチル又はそれら溶媒の混合物を含む群から選択される不活性溶媒）の中で、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは、３０℃〜１００℃の温度で、特に好ましくは、４０℃〜６０℃の温度で撹拌し、化合物（Ｉ−１）を、場合により冷却した後で、単離する。
【００２０】
化合物（Ｉ−１）を調製する方法に関して好ましい不活性溶媒は、ヘプタン、１：４の体積比にあるエタノールと水の混合物、４：１〜１：２５の体積比にある２−メトキシ−２−メチルプロパンとヘプタンの混合物、及び、酢酸エチルとヘプタンの混合物（ここで、酢酸エチルの割合は２％以下である）である。
【００２１】
特に好ましい不活性溶媒は、１：１〜４：１（極めて特に好ましくは、２．３：１）の体積比にある２−メトキシ−２−メチルプロパンとヘプタンの混合物であり、これは、次の段階において、ヘプタンを添加することで、１：１３〜１：２５（極めて特に好ましくは、１：１８）の体積比に調節する。
【００２２】
より良好な結晶化のために、該溶液に化合物（Ｉ−１）の種晶を加えることができる。種晶を加えるために、化合物（Ｉ−１）を、例えば、化合物（Ｉ−Ａ）から、ｎ−ヘプタンの中で、又は、１：４の比にあるエタノールと水の混合物の中で、好ましくは、２５℃で、撹拌することによって、得ることができる。
【００２３】
従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８、実施例９９Ａ）と比較して、当該新規合成は、式（ＩＩ）で表される化合物を塩基の非存在下で対応するカルボニルクロリド又はカルボン酸無水物に変換させることで、驚くべきことに、アミド官能基に隣接している立体中心のエピマー化を引き起こすことがないという有利点を有している。調製方法の次の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）においても、エピマー化は観察されない。従って、当該カップリング反応は、高い純度で、理論値の８６％という式（Ｖ−Ａ）で表される化合物の高い収率で、進行する。該反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）を工業規模で使用する場合、約７０％の収率、及び、式（ＩＶ）で表される１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンと化合物（ＩＩＩ−Ａ）の窒素の副反応による生成物の５％の不純物が得られる。
【００２４】
さらに、発癌性化合物１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（ＩＶ）を等モル量で使用することは、不要である。従って、式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物の反応による副生物の形成は、不可能である。
【００２５】
プロセス段階（Ｖ−Ａ）→（Ｉ−Ａ）において、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の代わりに塩酸（ＨＣｌ）とジオキサンを使用することで、驚くべきことに、副生物の形成が低減される。ＷＯ２０１２／１３９８８８の調製方法において形成されるこれらの副生物は、開環されたシクロプロピル環を有しており、そして、それらの類似した構造に起因して、それらの割合は殆ど低減されない。従って、それらは、当該活性化合物の中に存在しているか、又は、極めて複雑なクロマトグラフィー精製によって除去しなければならない。
【００２６】
驚くべきことに、化合物（Ｉ−１）が、記載されている結晶化プロセスにおいて、高い収率及び純度で結晶化するということが見いだされた。かくして、複雑なクロマトグラフィー精製は省くことが可能であり、（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸は、従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８）とは異なって、非晶質形態では形成されず、変態１（Ｉ−１）の結晶質形態で、理論値の８８％という高い収率で、及び、さらに、高い純度で、形成される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】非晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物のＸ線回折図である。
【図２】変態１（Ｉ−１）の式（Ｉ）で表される化合物のＸ線回折図である。
【図３】変態１（Ｉ−１）の式（Ｉ）で表される化合物のＩＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、式（Ｖ）
【化４】
2021504396.tif 000005
【００２９】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化５】
2021504396.tif 000006
【００３０】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＩＩＩ）
【化６】
2021504396.tif 000007
【００３１】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする。
【００３２】
本発明は、さらに、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化７】
2021504396.tif 000008
【００３３】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で反応させて、対応するカルボニルクロリド中間体又は対応するカルボン酸無水物中間体を生成させ、そして、カップリング反応において、式（ＩＩＩ）
【化８】
2021504396.tif 000009
【００３４】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする。
【００３５】
本発明は、さらに、式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化９】
2021504396.tif 000010
【００３６】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＶＩ）
【化１０】
2021504396.tif 000011
【００３７】
で表される化合物と反応させ、それを、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2021504396.tif 000012
【００３８】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物との反応の中で反応させることを特徴とする。
【００３９】
本発明は、さらに、式（Ｖ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＶＩ）で表される化合物の代わりに式（ＶＩ−Ａ）
【化１２】
2021504396.tif 000013
【００４０】
で表される化合物を使用する。
【００４１】
本発明の好ましい対象は、該カルボニルクロリド中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｖ）で表される化合物を調製する方法である。
【００４２】
本発明の好ましい対象は、該カルボン酸無水物中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｖ）で表される化合物を調製する方法である。
【００４３】
本発明の好ましい対象は、０℃〜５０℃の温度で、好ましくは、０℃〜２５℃の温度で、特に好ましくは、２０℃の温度で、式（Ｖ）で表される化合物を調製する方法である。
【００４４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（Ｖ）
【化１３】
2021504396.tif 000014
【００４５】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、ジオキサン及び塩酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化１４】
2021504396.tif 000015
【００４７】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＩＩＩ）
【化１５】
2021504396.tif 000016
【００４８】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化１６】
2021504396.tif 000017
【００４９】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させ、並びに、次の段階で、ジオキサン及び塩酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化１７】
2021504396.tif 000018
【００５１】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＶＩ）
【化１８】
2021504396.tif 000019
【００５２】
で表される化合物と反応させ、それを、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2021504396.tif 000020
【００５３】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物との反応において反応させて、式（Ｖ）
【化２０】
2021504396.tif 000021
【００５４】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕
で表される化合物を生成させ、及び、次の段階において、ジオキサン及び塩酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【００５５】
本発明の好ましい対象は、該カルボニルクロリド中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
【００５６】
本発明の好ましい対象は、該カルボン酸無水物中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
【００５７】
本発明の好ましい対象は、０℃〜５０℃の温度で、好ましくは、０℃〜２５℃の温度で、特に好ましくは、２０℃の温度で、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
【００５８】
本発明は、さらに、変態１（Ｉ−１）
【化２１】
2021504396.tif 000022
【００５９】
の結晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物を提供し、ここで、該化合物は、その化合物のＩＲスペクトルが１７０９、１６６０、１５３４、１４９１、１２６３、１１６７、１１３１、１０９３、１０１６ｃｍ−１においてバンド最大値を示すことを特徴とする。
【００６０】
本発明は、さらに、変態１（Ｉ−１）
【化２２】
2021504396.tif 000023
【００６１】
の結晶質形態にある式（Ｉ）で表される化合物を提供し、ここで、該化合物は、その化合物のＸ線回折図（ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）が７．０、８．２、１１．１、１４．７、１７．２、１７．５、１８．７、１９．８において２Θ角のピーク最大値を示すことを特徴とする。
【００６２】
本発明は、さらに、化合物（Ｉ−１）を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、１種類以上の変態で存在しているか又は溶媒和物として存在している式（Ｉ）で表される化合物を、ヘプタン、２−メトキシ−２−メチルプロパン、エタノール、酢酸エチル又はそれら溶媒の混合物を含むリストから選択される不活性溶媒の中で、２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは、３０℃〜１００℃の温度で、特に好ましくは、４０℃〜６０℃の温度で撹拌し、化合物（Ｉ−１）を、場合により冷却した後で、単離することを特徴とする。
【００６３】
化合物（Ｉ−１）を調製する方法に関して好ましい不活性溶媒は、ヘプタン、１：４の体積比にあるエタノールと水の混合物、４：１〜１：２５の体積比にある２−メトキシ−２−メチルプロパンとヘプタンの混合物、及び、酢酸エチルとヘプタンの混合物（ここで、酢酸エチルの割合は２％以下である）である。
【００６４】
特に好ましい不活性溶媒は、１：１〜４：１（極めて特に好ましくは、２．３：１）の体積比にある２−メトキシ−２−メチルプロパンとヘプタンの混合物であり、これは、次の段階において、ヘプタンを添加することで、１：１３〜１：２５（極めて特に好ましくは、１：１８）の体積比に調節する。
【００６５】
化合物（Ｉ−１）を調製するための本発明による代替え的な調製方法では、式（ＩＩＩ）で表されるｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、式（ＶＩ）で表される対応する遊離酸を使用する。下記スキーム３は、本発明による調製方法の反応段階を代表的な方法で例示している。
【００６６】
スキーム３：
【化２３】
2021504396.tif 000024
【００６７】
以下において、化合物（Ｉ−１）を調製するための本発明による代替え的な調製方法について、詳細に記載する。
【００６８】
プロセス段階（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−１）に関して、式（ＩＩ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を溶媒の中に最初に装入する。適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はエーテルであり；好ましくは、ＴＨＦを使用する。好ましくは、該溶媒に、触媒量のＤＭＦを添加する。次いで、式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を、対応するカルボニルクロリド又は混合カルボン酸無水物に変換させる。該カルボニルクロリドは、慣習的な方法で、該カルボン酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、製造する；好ましくは、塩化オキサリルを使用し、特に好ましくは、１．１ｅｑの塩化オキサリルを使用する。該混合カルボン酸無水物は、慣習的な方法で、該カルボン酸を適切なスルホニルクロリドで処理することによって、調製する；好ましくは、メタンスルホニルクロリドを使用する。該反応は、０℃〜５０℃で実施し、好ましくは、０℃〜２５℃で実施する。該反応は、塩基の非存在下で実施する。
【００６９】
第２の反応装置の中で、（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（ＶＩＩ）又はこの化合物の塩を非プロトン性極性溶媒とアミン塩基に溶解させる。非プロトン性極性溶媒として使用するのに適しているのは、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はエーテルであり；好ましくは、ＴＨＦを使用する。適切なアミン塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）であり；好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用し、特に好ましくは、５ｅｑのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用する。カルボン酸（ＩＩ）を式（ＶＩＩ）で表される化合物のアミン官能基に選択的にカップリングさせるために、式（ＶＩＩ）で表される化合物のカルボン酸部分を保護しなければならない。この目的のために、式（ＶＩＩ）で表される化合物のカルボン酸部分を、非プロトン性極性溶媒とアミン塩基の存在下、好ましくは、０℃〜５０℃で、特に好ましくは、２０℃で、シリル保護基で保護する。シリル保護基を形成させるために有機ケイ素化合物として使用するのに適しているものは、当業者には知られている有機ケイ素化合物、例えば、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、クロロトリメチルシラン又はｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランであり；好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）を使用する。式（ＩＩ）で表される化合物に対応するカルボニルクロリド又はカルボン酸無水物をこの反応溶液に添加する。当該シリル基は、水性酸性後処理によって除去する。
【００７０】
さらに、驚くべきことに、化合物（Ｉ−１）はヘプタン及びＥｔＯＡｃの中で精製することが可能であることが見いだされ、これは、複雑なクロマトグラフィーに取って変わる。この結晶化プロセスでは、当該粗製生成物のＥｔＯＡｃ含有溶液をヘプタンに再蒸留する。この目的のために、ヘプタンを添加し、溶媒を４０℃〜環流温度で、好ましくは、５５℃で、留去する。新たにヘプタンを添加した後、少量の結晶質生成物を添加し（種晶添加）、化合物（Ｉ−１）が単離され得るようにその混合物を冷却する。このようにして、複雑なクロマトグラフィーを省くことができ、そして、当該生成物は、従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８）とは対照的に、結晶形態で理論値の８８％の高収率及び高純度で形成される。その反応において、ＥｔＯＡｃは、可溶化剤として作用し、再蒸留後でも少量で存在し得る。
【００７１】
従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８、実施例９９Ａ）と比較して、当該新規合成は、式（ＩＩ）で表される化合物の対応するカルボニルクロリド又はカルボン酸無水物への塩基を含まない変換が驚くべきことにアミド官能基に隣接している立体中心のエピマー化をもたらさないという利点を有する。カップリング反応に際しても、エピマー化は同様に観察されない。当該反応が行われる方法で、化合物（Ｉ−１）は、カップリングのための出発物質から一段階プロセスで調製される。従来技術と比較して、固体の分離を必要としない。プロセス（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−１）では付加的なエステル加水分解がないので、複雑なクロマトグラフィー精製によって除去しなければならず且つ同時に収率を低減させる開環されたシクロプロピル環を有する不利な副生物は形成されない。
【００７２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物をラセミ化合物の分割によって得ることができるということも、さらなる有利点である。ラセミ化合物の分割は、スキーム８に示されており、そして、式（ＩＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーを分離させるのに必要なキラルクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分離よりも著しく効率的である。
【００７３】
さらに、式（ＩＶ）で表される発癌性化合物１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンの等モル使用を不要とすることができる。従って、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物の反応による不利な副生物は、形成され得ない。
【００７４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化２４】
2021504396.tif 000025
【００７５】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化２５】
2021504396.tif 000026
【００７６】
〔式中、ＰＧは、シリル保護基を表す〕
で表される化合物と反応させ、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化２６】
2021504396.tif 000027
【００７７】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【００７８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化２７】
2021504396.tif 000028
【００７９】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で反応させて、対応するカルボニルクロリド中間体又は対応するカルボン酸無水物中間体を生成させ、及び、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化２８】
2021504396.tif 000029
【００８０】
〔式中、ＰＧは、シリル保護基を表す〕
で表される化合物と反応させ、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化２９】
2021504396.tif 000030
【００８１】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【００８２】
本発明は、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化３０】
2021504396.tif 000031
【００８３】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＶＩ）
【化３１】
2021504396.tif 000032
【００８４】
で表される化合物と反応させ、それを、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化３２】
2021504396.tif 000033
【００８５】
〔式中、ＰＧは、クロロトリエチルシリルを表す〕
で表される化合物との反応において変換させ、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化３３】
2021504396.tif 000034
【００８６】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【００８７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化３４】
2021504396.tif 000035
【００８８】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、及び、有機ケイ素化合物（好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、クロロトリメチルシラン又はｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン、特に好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ））を使用して、式（ＶＩＩ）
【化３５】
2021504396.tif 000036
【００８９】
で表される化合物又はこの化合物の塩と反応させ、及び、そのシリル保護基を、好ましくは酸性水溶液の中で、除去して、式（Ｉ）
【化３６】
2021504396.tif 000037
【００９０】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【００９１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化３７】
2021504396.tif 000038
【００９２】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、対応するカルボニルクロリド中間体又は対応するカルボン酸無水物中間体に変換させ、及び、有機ケイ素化合物（好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、クロロトリメチルシラン又はｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン、特に好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ））を使用して、式（ＶＩＩ）
【化３８】
2021504396.tif 000039
【００９３】
で表される化合物又はこの化合物の塩と反応させ、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化３９】
2021504396.tif 000040
【００９４】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【００９５】
本発明は、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化４０】
2021504396.tif 000041
【００９６】
で表される化合物を、塩基が存在しない条件下で、式（ＶＩ）
【化４１】
2021504396.tif 000042
【００９７】
で表される化合物と反応させ、それを、有機ケイ素化合物（好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、クロロトリメチルシラン又はｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン、特に好ましくは、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ））を使用して、式（ＶＩＩ）
【化４２】
2021504396.tif 000043
【００９８】
で表される化合物又はこの化合物の塩との反応において、及び、そのシリル保護基を酸性水溶液の中で除去して、式（Ｉ）
【化４３】
2021504396.tif 000044
【００９９】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１００】
本発明の好ましい対象は、該カルボニルクロリド中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
【０１０１】
本発明の好ましい対象は、該カルボン酸無水物中間体を合成するために触媒量のＤＭＦを使用して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である。
【０１０２】
本発明のさらなる対象は、化合物（Ｉ−１）を調製する方法であって、ここで、該調製方法は、１種類以上の変態で存在しているか又は溶媒和物として存在している式（Ｉ）で表される化合物を酢酸エチルに溶解させ、そして、化合物（Ｉ−１）を、ヘプタンへの再蒸留後、及び、場合により冷却後に、単離することを特徴とする。
【０１０３】
本発明のさらなる対象は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための出発物質として有用な式（ＩＩ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の調製である。式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、原則として知られている。ＷＯ２０１２／１３９８８８には、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＸ）で表される化合物から出発して、８段階で式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法が開示されている。
【０１０４】
以下のスキーム４は、式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための既知調製方法を示している。
【０１０５】
スキーム４：
【化４４】
2021504396.tif 000045
【０１０６】
ここで、式（ＶＩＩＩ）で表される（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルを、ベンゼンの中で、０℃で、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、トリフルオロアセトン（ＩＸ）を用いて、式（Ｘ）で表される化合物の対応するエステル４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−ブタン酸エチルに変換させる。これを、ＴＨＦと水の混合物の中で、水酸化リチウムを用いて加水分解して、当該酸を生成させ、これは、塩酸を用いて酸性化してｐＨ＝１とした後、４０％の収率で得られる。次いで、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ［ルテニウム（１Ｓ）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］を用いて水素化して、式（ＸＩ）で表される（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸が得られる。
【０１０７】
溶媒としてエタノールを使用して、式（ＸＩ）で表される（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を塩化チオニルと反応させる。得られた式（ＸＩＩ）で表される化合物を単離し、トルエンに溶解させ、及び、アルゴン雰囲気下、トルエン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液に添加し、その際、温度が−１０℃を超えないように注意する（溶液Ａ）。アルゴン雰囲気下、室温で、式（ＸＩＩＩ）で表される１−ブロモ−４−クロロベンゼンをトルエンに溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを添加する（溶液Ｂ）。溶液Ａと溶液Ｂを合すると、式（ＸＩＶ）で表される（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチルが形成される。式（ＸＩＶ）で表される化合物のエチルエステルを、水酸化ナトリウム水溶液と反応させることで加水分解して、式（ＩＩ）で表される（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸が得られる。次いで、クロマトグラフィー精製に付して、９５％を超えるジアステレオマー純度が達成される。
【０１０８】
式（ＩＩ）で表される（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を調製するための上記方法の不利な点は、反応段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）において固形の水素化ナトリウムを使用することである。水素化ナトリウムは、水と接触すると自然発火し得る極めて可燃性のガスが形成されるので、大規模な工業的規模での製造には適していない。大規模な工業規模での水素化ナトリウムの取り扱いは、特に反応タンクへの供給中に、多大な安全対策を必要とし、高費用の原因となり、従って、可能であれば回避すべきである。このプロセス段階のさらなる不利な点は、４０％という低い収率である。
【０１０９】
プロセス段階（Ｘ）→（ＸＩ）における（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸へと至る立体選択的な水素化の不利な点は、触媒が高価であること、及び、同時に、立体選択性が不充分で、その後、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩として結晶化させることでエナンチオマー濃縮することが必要であり、その結果、総収率が低くなることである。
【０１１０】
記載された調製方法で式（ＩＩ）で表される化合物を調製することのさらなる不利な点は、パラジウムが触媒するアリール化反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）に関して必要とされるリガンドの費用が高いことである。
【０１１１】
さらなる不利な点は、記載された調製方法で調製された化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＩＩ）はクロマトグラフィーによって精製しなければならないという事実である。これらの中間的なクロマトグラフィー精製は、一般に、技術的に極めて複雑であり、そして、大量の溶媒を消費するため費用がかかり、従って、可能であれば避けるべきである。さらに、プロセス段階（ＶＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）及びプロセス段階（Ｘ）→（ＸＩ）には３回の固体単離があり、これらは、工業規模で実施する場合、多大な時間を必要として、プロセス効率の低下を示す。可能であれば、これらの化合物は、溶液又は油状物の形態で次の段階に使用すべきである。
【０１１２】
結局のところ、記載された調製方法による式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、化学的段階の数が多く、選択性に乏しく、総収率が低く（８．７％）並びに試薬、触媒及びリガンドの費用が高いため、不適切であり、特に、大規模な工業規模での製造には適していない。
【０１１３】
式（ＩＩ）で表される化合物のラセミ化合物を調製するための代替え的な方法は、ＧＢ−Ａ２１７９９４１の方法である。スキーム５は、式（ＸＶ）で表される（４−クロロフェニル）酢酸エチルから出発する、式（ＩＩ）で表される化合物の調製を例示している。
【０１１４】
スキーム５：
【化４５】
2021504396.tif 000046
【０１１５】
ここで、式（ＸＶ）で表される（４−クロロフェニル）酢酸エチルを、四塩化炭素の中で過酸化ベンゾイル及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用するフリーラジカル臭素化に付して、式（ＸＶＩ）で表される２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモエタン酸エチルを生成させ、その生成物は、蒸留に付した後、７６．６％の収率で得られる。そのブロモエステル（ＸＶＩ）を亜鉛、臭化銅及びジエチルアルミニウムクロリドの存在下で、式（ＸＩＩＩ）で表されるトリフルオロアセトンを用いて変換させて、２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸エチル（ＸＶＩＩ）が、クロマトグラフィー後、８１％の収率で得られる。次いで、（ＸＶＩＩ）をピリジンの中でオキシ塩化リンを用いて脱水して、２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸エチル（ＸＶＩＩＩ）が９８％の収率で得られる。−７８℃で、（ＸＶＩＩＩ）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いて脱プロトン化し、２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−３−エン酸メチル（ＸＩＸ）が、塩化アンモニウムとの反応及び水性後処理及びクロマトグラフィー精製の後で、８３％の収率で得られる。エステル（ＸＩＸ）を水酸化ナトリウム水溶液を用いて完全に加水分解して、対応する酸（ＸＸ）が得られ、及び、接触水素化に付して、ラセミ体４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ−ｒａｃ）のジアステレオマー混合物が定量的な収率で得られる。この調製方法によって、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ−ｒａｃ）がラセミ体ジアステレオマー混合物として、５０％の総収率で得られる。
【０１１６】
ＧＢ−Ａ２１７９９４１の調製方法の不利な点は、過酸化ベンゾイル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、亜鉛、さらには、銅塩及びアルキルアルミニウム化合物などの、爆発性であるか又は大量の廃棄物を生成する試薬が使用されることである。かくして、過酸化ベンゾイルは、加熱すると危険な分解反応を起こし、ジエチルアルミニウムクロリドは、空気と接触すると自己発火し、水と可燃性ガスを形成する。これらの試薬を工業規模で使用する場合、安全な取り扱いのために複雑で費用のかかる対策を取らなければならない。亜鉛は環境にとって危険であり、それから形成される臭化亜鉛、及び、さらに、臭化銅は、水生生物に対して毒性が高く、水域に対して長期にわたる有害な影響を及ぼし得る。１ｋｇの式（ＸＶＩ）で表される化合物を調製するためには、１．１ｋｇのＮ−ブロモスクシンイミドが必要であり、１ｋｇの式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を調製するためには、３．２ｋｇの１Ｍジエチルアルミニウムクロリド溶液と０．３８ｋｇの亜鉛が必要である。これらの物質の廃棄には、追加の安全対策が必要であり、従って、製造費用が高くなる。
【０１１７】
さらなる不利な点は、プロセス段階（ＸＶ）→（ＸＶＩ）に関して、毒性を有し、おそらく発癌性を示す溶媒である四塩化炭素が使用されるという事実である。
【０１１８】
さらなる不利な点は、記載された調製方法で調製された化合物（ＸＶＩＩ）及び化合物（ＸＩＸ）はクロマトグラフィーで精製しなければならないという事実である。これらの中間的なクロマトグラフィー精製は、一般的に技術的に非常に複雑であり、そして、大量の溶媒を消費するため費用がかかり、可能であれば回避すべきである。
【０１１９】
さらなる不利な点は、パラジウムを使用することで、大規模な脱塩素が生じることである。
【０１２０】
この調製方法の別の不利な点は、４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ−ｒａｃ）がラセミジアステレオマー混合物として得られることであり、そして、蒸発残留物の精製については記載されていない。
【０１２１】
以下のスキーム６は、中間体及び最終生成物のクロマトグラフィー精製を行うことなく、式（ＩＩ）で表される化合物を６段階で生成させる、本発明による調製方法の反応段階を代表的な方法で例示している。
【０１２２】
スキーム６：
【化４６】
2021504396.tif 000047
【０１２３】
以下において、式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための本発明による調製方法について詳細に説明する。
【０１２４】
式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、−３０℃〜−７８℃で、好ましくは、−６５℃〜−７８℃で、不活性溶媒の中でリチウムアミド塩基を用いて金属化し、そして、トリフルオロアセトンと反応させる。適切なリチウムアミド塩基は、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。驚くべきことに、ＬＤＡと比較して、リチウムヘキサメチルジシラジドと反応させることによって、極めて高い収率が得られるということが見いだされた。従って、使用するリチウムアミド塩基は、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。適切な不活性溶媒は、エーテル類、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン又はメチルフェニルエーテル（アニソール）である。好ましくは、ＴＨＦを使用する。使用する最適化量は、以下のように確認された：１．１ｅｑのｎ−ＢｕＬｉ、１．１ｅｑのヘキサメチルジシラザン、１．５ｅｑのトリフルオロアセトン。次いで、０℃以下で、当該反応混合物を適切な酸を用いて加水分解して、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物が油状物として得られる。適切な酸は、当業者には知られている鉱酸である。好ましくは、塩酸を使用し、特に好ましくは、希塩酸（５Ｎ）を使用する。これによって、０．２％の出発物質及び９９％の生成物を含んでいるジアステレオマー混合物が９４％の収率で得られる。
【０１２５】
本発明は、さらに、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、式（ＸＸＩＩ）
【化４７】
2021504396.tif 000048
【０１２６】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、−３０℃〜−７８℃（好ましくは、−６５℃〜−７８℃）の温度で、不活性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）の中で、リチウムアミド塩基（好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド）及びトリフルオロアセトンを用いて、式（ＸＸＩＩＩ）
【化４８】
2021504396.tif 000049
【０１２７】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１２８】
プロセス段階（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＩＶ）における脱離反応に関して、驚くべきことに、ピリジン中でオキシ塩化リンを使用することが、最良の収率を伴うシステムであることが分かった。トリエチルアミンの中の塩化アセチル、ピリジンの中の塩化アセチル、トリエチルアミンの中のメタンスルホニルクロリド、ピリジンの中のメタンスルホニルクロリド、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ギ酸、Ｔ３Ｐ（プロピルリン酸無水物）又は五酸化リンを用いたさらなる実験では、著しく劣る変換しか得られなかった。該反応は、好ましくは、環流温度で実施する。ＧＢ−Ａ２１７９９４１における従来技術と比較して、９ｅｑ以上のピリジン、好ましくは、９ｅｑ〜１５ｅｑのピリジン、特に好ましくは、１０ｅｑ〜１２ｅｑのピリジン、極めて特に好ましくは、１１ｅｑのピリジンを当該反応に使用した。驚くべきことに、これは、加水分解性、撹拌性及び相分離の向上をもたらすことが分かった。これらの特性は、反応をより効率的な方法で実施するために、特に工業規模において有利である。ピリジンの中で、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を還流温度で１〜３ｅｑのオキシ塩化リン（好ましくは、１．８ｅｑのオキシ塩化リン）と反応させて、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を生成させる。後処理のために、酢酸エチルを添加し、その混合物を希塩酸及び水で洗浄し、その溶液を濃縮し、得られた油状物をＴＨＦ中の溶液として次の段階に使用する。
【０１２９】
本発明は、さらに、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＩＩＩ）
【化４９】
2021504396.tif 000050
【０１３０】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、オキシ塩化リン及びピリジン（好ましくは、９〜１５当量のピリジン、特に好ましくは、１０〜１２当量のピリジン、極めて特に好ましくは、１１当量のピリジン）と反応させて、式（ＸＸＩＶ）
【化５０】
2021504396.tif 000051
【０１３１】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【０１３２】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の式（ＸＸＩＶ）で表される化合物への変換において使用するためのオキシ塩化リンの好ましい量は、１〜５当量である。
【０１３３】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の式（ＸＸＩＶ）で表される化合物への変換において使用するためのオキシ塩化リンの特に好ましい量は、１〜３当量である。
【０１３４】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の式（ＸＸＩＶ）で表される化合物への変換において使用するためのオキシ塩化リンの極めて特に好ましい量は、１．８当量である。
【０１３５】
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、−３０℃〜−７５℃で、好ましくは、−６５℃〜−７５℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いて金属化し、及び、ＴＨＦで酢酸を使用してプロトン化させる。水性後処理に付した後、その生成物をポリエチレングリコール４００で稀釈し、１４５℃のジャケット温度及び１〜１０ｍｂａｒの圧力で薄膜蒸発器上で蒸留する。
【０１３６】
最適な異性化には、２ｅｑのＬＤＡが必要である。ＬＤＡをブチルリチウムとジイソプロピルアミンから調製することは、市販されている溶液と比較して、より高いＬＤＡ濃度を達成できるので、有利であることがわかっている。ＬＤＡ、塩化リチウム／ＬＤＡ混合物及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの使用量を減らした実験では、収率が低下した。当該反応混合物の後処理は、特に重要であることがわかった。塩酸による加水分解は、ＧＢ２１７４４９１に記載されている。工業規模においては、この方法では、実験室規模の場合よりも収率が著しく低下する。驚くべきことに、最初に−３０℃〜−７５℃（好ましくは、−６５℃〜−７５℃）で、該反応混合物を不活性溶媒の中で有機酸を用いて酸性化し、次いで、ｐＨ４で鉱酸を用いて水性後処理を実施した場合、収率が増加する。適切な有機酸は、当業者によく知られている有機酸である；好ましくは、酢酸を使用する。適切な不活性溶媒は、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン又はメチルフェニルエーテル（アニソール）である。好ましくは、ＴＨＦを使用する。適切な鉱酸は、当業者によく知られている鉱酸、例えば、塩酸又は硫酸である；塩酸が好ましい。
【０１３７】
本発明は、さらに、式（ＸＸＶ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＩＶ）
【化５１】
2021504396.tif 000052
【０１３８】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物をリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と反応させ、そして、式（ＸＸＶ）
【化５２】
2021504396.tif 000053
【０１３９】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させるための加水分解を、不活性溶媒（好ましくは、ＴＨＦ）の中で、有機酸（好ましくは、酢酸）を添加し、及び、第２段階において、鉱酸（好ましくは、塩酸）を添加することによって実施することを特徴とする。
【０１４０】
該加水分解は、好ましくは、−３０℃〜−７５℃（好ましくは、−６５℃〜−７５℃）の温度で実施する。
【０１４１】
次いで、式（ＸＸＶ）で表される化合物を、有機溶媒の中で、白金触媒を使用して水素化する。適切な有機溶媒は、当業者に溶媒として知られているアルコール類、エステル類及びエーテル類である。好ましくは、メタノールを使用する。使用する触媒は、好ましくは、２０℃〜７０℃（好ましくは、５０℃）及び５ｂａｒ〜１００ｂａｒ（好ましくは、８０ｂａｒ）の圧力で５０％水湿性（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）の炭素担持５％白金である。従来技術（ＧＢ２１７９９４１）は、パラジウムを用いた水素化反応について開示している。驚くべきことに、白金を用いた水素化は、当該芳香族系の脱塩素化がより少ないので、より高い収率をもたらすことが分かった。
【０１４２】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＶ）
【化５３】
2021504396.tif 000054
【０１４３】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、水素化反応において、式（ＸＸＶＩ）
【化５４】
2021504396.tif 000055
【０１４４】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１４５】
本発明は、さらに、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＩＶ）
【化５５】
2021504396.tif 000056
【０１４６】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物をリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と反応させ、及び、式（ＸＸＶ）
【化５６】
2021504396.tif 000057
【０１４７】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させるための加水分解を、不活性溶媒（好ましくは、ＴＨＦ）の中で、有機酸（好ましくは、酢酸）を添加し、及び、さらなる段階において、鉱酸を添加することによって実施し、並びに、さらなる段階において、水素化反応において、式（ＸＸＶＩ）
【化５７】
2021504396.tif 000058
【０１４８】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１４９】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生成させるための式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の上記水素化反応は、好ましくは、炭素担持５％白金を有する白金触媒を使用して実施する。
【０１５０】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生成させるための式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の上記水素化反応は、特に好ましくは、２０℃〜７０℃及び５ｂａｒ〜１００ｂａｒの圧力で５０％水湿性の炭素担持５％白金を有する白金触媒を使用して実施する。
【０１５１】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生成させるための式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の上記水素化反応は、極めて特に好ましくは、５０℃及び５ｂａｒ〜１００ｂａｒの圧力で５０％水湿性の炭素担持５％白金を有する白金触媒を使用して実施する。
【０１５２】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生成させるための式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の上記水素化反応は、極めて特に好ましくは、５０℃及び８０ｂａｒの圧力で５０％水湿性の炭素担持５％白金を有する白金触媒を使用して実施する。
【０１５３】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、メタノール中で、５℃〜４０℃（好ましくは、２０℃）で、ナトリウムメトキシド（好ましくは、１．８ｅｑのナトリウムメトキシド）を使用して異性化し、そして、そのエステルを、水を添加することによって加水分解してナトリウム塩とする。そのナトリウム塩を濾過によって単離し、水で洗浄することによって精製する。驚くべきことに、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は異性化され、並びに、２種類の化合物「式（ＩＩ−Ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸」及び「式（ＩＩ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸」のナトリウム塩のみがこの系において難溶性であるということが見いだされた。従って、結晶化は、効率的な精製に適している。該塩は、高いジアステレオマー純度で晶出し、他の全ての不純物（例えば、４−クロロフェニル酢酸など）は母液の中に残る。異性化を最適化するために、ＬＤＡ、Ｎａ  ｔｅｒｔ−ブトキシド及びＫ  ｔｅｒｔ−ブトキシド、並びに、さまざまな溶媒中でのバリウム塩の結晶化について調べたが、ほとんど成功しなかった。式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物の遊離酸は、希酸（好ましくは、塩酸、特に好ましくは、２０％強度の塩酸）を用いて酸性化することにより得られる。以下、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）で表される２種類の化合物の混合物は、「ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸」と称する。
【０１５４】
本発明は、さらに、式（ＩＩ−Ｎａ）及び式（ＩＩ−Ａ−Ｎａ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＶＩ）
【化５８】
2021504396.tif 000059
【０１５５】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドを使用し、及び、その後水を添加して、式（ＩＩ−Ｎａ）及び式（ＩＩ−Ａ−Ｎａ）
【化５９】
2021504396.tif 000060
【０１５６】
で表される化合物（これらは、固体として沈澱する）に変換させることを特徴とする。
【０１５７】
本発明は、好ましくは、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＶＩ）
【化６０】
2021504396.tif 000061
【０１５８】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドを使用し、及び、その後水を添加して、式（ＩＩ−Ｎａ）及び式（ＩＩ−Ａ−Ｎａ）
【化６１】
2021504396.tif 000062
【０１５９】
で表される化合物（これらは、固体として沈澱する）に変換させ、これら化合物を、単離後、希鉱酸を添加することによって、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）
【化６２】
2021504396.tif 000063
【０１６０】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１６１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ）を上記で得られたジアステレオマー混合物から単離するために、エタノール中のｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の溶液を５０℃〜環流温度の温度でエタノール中のキニーネの溶液の中に計量供給し、その混合物を０℃〜２０℃まで冷却する。本発明に関連して、キニーネは、（３α，４β，８α，９Ｒ）−６’−メトキシシンコナン−９−オール（ＣＡＳ番号：１３０−９５−０）の名称を有する化合物である。驚くべきことに、この系では、化合物（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ）のキニーネ塩は結晶化し、そして、化合物（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ＩＩ−Ａ）のキニーネ塩は溶液状態に留まる。従って、この方法は、式（ＩＩ）で表される所望の化合物を精製するのに適している。ラセミ化合物の分割には、式（ＩＩ）で表される化合物１ｋｇ当たり、５ｋｇ〜３０ｋｇのエタノール、好ましくは、１３ｋｇ〜１７ｋｇのエタノールで稀釈することが必要である。好ましくは、０．３ｅｑ〜１．１ｅｑのキニーネ、好ましくは、０．６ｅｑ〜０．８ｅｑのキニーネ、極めて特に好ましくは、０．７５ｅｑのキニーネを使用する。
【０１６２】
次いで、その固体を単離し、エタノール及び水で洗浄する。次いで、その固体を１：１〜１：５（好ましくは、１：２〜１：３、特に好ましくは、１：２．７）の比率の水とメタノールの混合物に溶解させ、冷却する。次いで、その固体を、１：１〜１：１０（好ましくは、１：４〜１：５、特に好ましくは、１：４．９）の比率の水とエタノールの混合物に溶解させ、冷却する。これらの段階は、好ましくは、２０℃〜環流温度の温度で、特に好ましくは、５０℃〜環流温度の温度で、実施する。
【０１６３】
その懸濁した式（ＩＩ−Ｃｈ）で表されるキニーネ塩に、希鉱酸、好ましくは、塩酸、特に好ましくは、２５％強度塩酸を添加し、固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させる。水中のキニーネ塩酸塩の溶解度が低いため（水１Ｌ当たり６２．５ｇ）、放出は適切に希釈して行うことが必要である。
【０１６４】
本発明は、さらに、式（ＩＩ−Ｃｈ）
【化６３】
2021504396.tif 000064
【０１６５】
で表される化合物を提供する。
【０１６６】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物とキニーネを含んでいる物質混合物を提供する。
【０１６７】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を精製する方法を提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩ−Ｃｈ）で表されるキニーネ塩として存在している式（ＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒の中で単離することを特徴とする。
【０１６８】
本発明は、さらに、式（ＩＩ−Ｃｈ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）
【化６４】
2021504396.tif 000065
【０１６９】
で表される化合物をキニーネの溶液と反応させて、式（ＩＩ−Ｃｈ）
【化６５】
2021504396.tif 000066
【０１７０】
で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【０１７１】
本発明は、さらに、上記で記載されている式（ＩＩ−Ｃｈ）で表される化合物を調製する方法を提供し、及び、式（ＩＩ−Ｃｈ）で表される化合物の精製は、第１段階において、１：１〜１：５（好ましくは、１：２〜１：３、特に好ましくは、１：２．７）の比率の水とメタノールの混合物から結晶化させることによって、及び、第２段階において、１：１〜１：１０（好ましくは、１：４〜１：５、特に好ましくは、１：４．９）の比率の水とエタノールの混合物から結晶化させることによって、実施する。
【０１７２】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）と式（ＩＩ−Ａ）
【化６６】
2021504396.tif 000067
【０１７３】
で表される化合物の混合物をキニーネの溶液と反応させ、式（ＩＩ−Ｃｈ）
【化６７】
2021504396.tif 000068
【０１７４】
で表される単離された化合物を希鉱酸を添加することによって反応させて、式（ＩＩ）
【化６８】
2021504396.tif 000069
【０１７５】
で表される化合物とすることを特徴とする。
【０１７６】
本発明は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＶＩ）
【化６９】
2021504396.tif 000070
【０１７７】
〔式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドを使用し、及び、その後水を添加して、式（ＩＩ−Ｎａ）及び式（ＩＩ−Ａ−Ｎａ）
【化７０】
2021504396.tif 000071
【０１７８】
で表される化合物（これらは、固体として沈澱する）に変換させ、これら化合物を、希鉱酸を添加することによって、式（ＩＩ）及び式（ＩＩ−Ａ）
【化７１】
2021504396.tif 000072
【０１７９】
で表される化合物に変換させ、及び、さらなる段階において、キニーネの溶液と反応させて、式（ＩＩ−Ｃｈ）
【化７２】
2021504396.tif 000073
【０１８０】
で表される化合物を沈澱させ、及び、希鉱酸を添加することによって、式（ＩＩ）
【化７３】
2021504396.tif 000074
【０１８１】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０１８２】
ＧＢ−Ａ２１７９９４１の従来技術に関して、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を調製するための本発明による調製方法は、以下のような有利点を有している。
【０１８３】
上記従来技術は、６２％の収率での２段階プロセスにおける式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の調製について記載している。本発明による調製方法では、これらの２つの段階は、ＬｉＨＭＤＳを使用する効率的なプロセス段階（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）で置き換えることが可能であり、その収率は９４％である。さらに、過酸化ベンゾイル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ベンゼン、水素化ナトリウム及びアルミニウムアルキル化合物を使用する必要がない。ジエチルアルミニウムクロリドは、空気と接触すると自己発火して、水と可燃性ガスを生成する。また、臭化亜鉛と臭化銅の使用も回避され、これらは、どちらも水生生物に対して高い毒性があり、そして、水域中に長期にわたる有害な影響を与える可能性がある。これらの試薬を使用する場合、安全な取り扱いのために特別な費用のかかる対策を講じる必要がある。プロセス段階（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）でＬｉＨＭＤＳを使用することのさらなる有利点は、フリーラジカル臭素化（ＸＶ）→（ＸＶＩ）によって式（ＸＶＩ）で表されるブロモエステルを調製する必要がなくなることである。これにより、当該試薬の処分に関連する高額な費用と、必要とされる安全対策のための追加費用も回避される。
【０１８４】
ＧＢ−Ａ２１７９９４１及びＷＯ２０１２／１３９８８８の従来技術と比較して、プロセス段階（ＸＸＶＩ）→（ＩＩ）＋（ＩＩ−Ａ）においてラセミ酸を単離するまでの全ての中間体がそれ以上精製することなく溶液又は濃厚油状物として次の段階で使用されるので、中間体の費用と時間のかかるクロマトグラフィー精製段階を必要としない。
【０１８５】
プロセス段階（ＸＶ）→（ＸＶＩ）において白金を使用することにより、ＧＢ２１７９９４１における水素化条件と比較して、脱塩素が少ないということも、さらなる有利点である。
【０１８６】
化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩ−Ａ）をナトリウム塩として結晶化させることで効果的な精製が行われることは、さらなる有利点である。この反応段階に至るまでは、全ての中間体が油状物又は溶液の形態で後続の段階に使用されるので、これによって、全ての副生物の除去が可能になる。従って、技術的に非常に複雑で且つ溶媒の消費量が多いために費用がかかるクロマトグラフィー精製を省略することができる。
【０１８７】
驚くべきことに、キニーネ塩としての式（ＩＩ）で表される化合物の結晶化において、式（ＩＩ）で表される化合物を高いジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度で得ることができる方法が見出され、それによって、技術的に非常に複雑で且つ溶媒を大量に消費するため費用のかかるキラルカラムでの分離を不要とすることができる。
【０１８８】
さらなる有利点は、［Ａ．  Ｇｅｒｌａｃｈ  ａｎｄ  Ｕ．  Ｓｃｈｕｌｚ，  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ  ２４（４），  ３７−３８（２００４）；  ＣＡＳ  Ａｃｃ．  Ｎｏ．  １４２：１７９１９６］及びＷＯ１２／１３９８８８の従来技術と比較して、触媒及びリガンドに高い費用がかからないということである。ＧＢ２１７９９４１及びＷＯ１２／１３９８８８の従来技術と比較して、ラセミ酸の単離に至るまでの中間体がそれ以上精製することなく溶液又は濃厚油状物として後続の段階に使用されるので、単離操作及び精製操作が不要である。
【０１８９】
用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和一価ヒドロカルビル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
【０１９０】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための出発物質として役立つ式（ＶＩＩ）で表される（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸の調製を提供する。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合物の対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを表す。式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製は、原則として知られている。ＷＯ２０１２／１３９８８８には、以下の経路（スキーム７）による式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製が記載されている。
【０１９１】
スキーム７：
【化７４】
2021504396.tif 000075
【０１９２】
式（ＸＸＩＸ）で表される（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノンは、シクロプロパンカルボニルクロリド（ＸＸＶＩＩ）とクロロベンゼン（ＸＸＶＩＩＩ）から得ることができる。式（ＸＸＩＸ）で表される化合物のニトロ化は、アルゴン雰囲気下、濃硝酸の中で実施する。得られた式（ＸＸＸ）で表される反応生成物を単離し、水素化ナトリウム及び式（ＸＸＸＩ−Ａ）で表される（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）で表される（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロプロピルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成させる。単離して精製した反応生成物を水素雰囲気下で接触水素化に付して、式（ＩＩＩ−Ａ−ｒａｃ）で表されるラセミ化合物３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成させる。式（ＩＩＩ−Ａ）で表される（Ｓ）−エナンチオマーは、キラル相での分取ＨＰＬＣによって得られる。
【０１９３】
式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物の上記合成の不利な点は、プロセス段階（ＸＸＸＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ−ｒａｃ）において二重結合とニトロ基が同時に接触水素化され、これは、シクロプロパン環の開環又は当該芳香族化合物の脱塩素化などの望ましくない反応を引き起こす。
【０１９４】
工業規模での調製方法に関する考慮すべき不利な点は、プロセス段階（ＩＩＩ−Ａ−ｒａｃ）→（ＩＩＩ−Ａ）におけるキラル相での分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離である。キラル相でのクロマトグラフィーによる式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表されるエナンチオマー混合物のこの分離は、充分なエナンチオマー純度を得るためにクロマトグラフィーを繰り返し実施することが必要であるため、非常に非効率的であることが分かった。溶媒の消費量が多いこと及びキラル相のために、この方法は非常に費用がかかり、さらに、生成物の量に関連した追加のクロマトグラフィーサイクルに起因して、多大な時間を必要とし、従って、工業規模では低効率の調製方法であると判断される。従って、エナンチオマーのクロマトグラフィー分離を工業規模にスケールアップすることは、可能であれば避けるべきである。
【０１９５】
下記スキーム８は、本発明による調製方法の反応段階を代表的な方法で例示している。
【０１９６】
スキーム８：
【化７５】
2021504396.tif 000076
【０１９７】
［ＫＯｔＢｕ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；  ｃｏｄ、シクロオクタジエン；  ＢＩＮＡＰ、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；  ｉＰｒＯＨ、２−プロパノール；  ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；  ｐＴｓＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸；  ＡＣＮ、アセトニトリル；  ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル］。
【０１９８】
以下において、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製するための本発明による調製方法について詳細に説明する。
【０１９９】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物は、シクロプロピルアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ）を、ＫＯｔＢＵを含んでいるトルエンの中で、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（ＸＸＸＩ）と０℃〜３０℃で反応させることによって得られる。水性酸性後処理に付した後、蒸留又は結晶化によって生成物を得ることができる。
【０２００】
本発明は、さらに、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化７６】
2021504396.tif 000077
【０２０１】
で表される化合物を、０℃〜３０℃で、トルエン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び式（ＸＸＸＩ）
【化７７】
2021504396.tif 000078
【０２０２】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物の中で、式（ＸＸＸＩＶ）
【化７８】
2021504396.tif 000079
【０２０３】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０２０４】
式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物は、ＴＨＦ又はトルエンの中で、塩基、プロトン性溶媒及びシクロオクタジエン（ＣＯＤ）を用いて、好ましくは、５０℃〜８０℃で、ボロン酸又はボロン酸エステルのロジウムが触媒する１，４−付加において得られる。この目的のために、化合物（ＸＸＸＩＶ）に、空気を排除して、ＴＨＦ、プロトン性溶媒及び塩基の中の式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるボロン酸エステルを最初に装入する。式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるピナコールエステルの代わりに、当業者には既知のボロン酸の別のエステルを使用することも可能であり、及び、遊離ボロン酸を使用することも可能である。これらの反応に適しているプロトン性溶媒は、水又はアルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）である。好ましくは、イソプロパノールを使用する。適切な塩基は、慣習的な無機塩基である。そのようなものとしては、特に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム）、又は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウム）などを挙げることができる。好ましくは、水酸化カリウムを使用する。好ましくは、５０℃〜８０℃で、この懸濁液に、空気の存在下で予め１５分間撹拌しておいた（＋，−）−ＢＩＮＡＰと［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２の混合物を添加する。あるいは、この反応は、（＋，−）ＢＩＮＡＰを用いないで実施することも可能である。１，５−シクロオクタジエンを添加することによって触媒の使用量を低減させることができるということが見いだされた。水性後処理に付した後、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物の対応するトシラート塩を直接沈澱させることができる。この目的のために、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解させた溶液に、好ましくは、１５℃〜２０℃の温度で、ｐ−トルエンスルホン酸を添加する。この反応によって、所望の生成物が、極めて高い純度で、且つ、理論値の９３％という優れた収率で、得られる。
【０２０５】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化７９】
2021504396.tif 000080
【０２０６】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、塩基、プロトン性溶媒、１，５−シクロオクタジエン、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化８０】
2021504396.tif 000081
【０２０７】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を用いて、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）
【化８１】
2021504396.tif 000082
【０２０８】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０２０９】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化８２】
2021504396.tif 000083
【０２１０】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、保護ガスの非存在下、塩基、１，５−シクロオクタジエン、（＋，−）−ＢＩＮＡＰ、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２を用いて、式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化８３】
2021504396.tif 000084
【０２１１】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を用いて、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）
【化８４】
2021504396.tif 000085
【０２１２】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物とすることを特徴とする。
【０２１３】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化８５】
2021504396.tif 000086
【０２１４】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、塩基、プロトン性溶媒、１，５−シクロオクタジエン、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化８６】
2021504396.tif 000087
【０２１５】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を用いて、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）
【化８７】
2021504396.tif 000088
【０２１６】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させ、及び、エステル加水分解に付して、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）
【化８８】
2021504396.tif 000089
【０２１７】
で表される化合物を生成させた後、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールの溶液と反応させて式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化８９】
2021504396.tif 000090
【０２１８】
で表される化合物を生成させ、及び、さらなる段階において、希鉱酸を添加することによって、式（ＶＩＩ）
【化９０】
2021504396.tif 000091
【０２１９】
で表される化合物又はこの化合物の塩を得ることを特徴とする。
【０２２０】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）で表される化合物の反応は、好ましくは、（＋，−）−ＢＩＮＡＰの存在下、及び、保護ガスの非存在下で、実施する。
【０２２１】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）で表される化合物の反応は、好ましくは、５０℃〜８０℃の温度で、特に好ましくは、６０℃で、実施する。
【０２２２】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）で表される化合物の反応は、好ましくは、塩基として水酸化カリウムを用いて、実施する。
【０２２３】
化合物（ＩＩＩ−ｒａｃ）の調製において使用する１，５−シクロオクタジエンの好ましい量は、０．０１ｅｑである。
【０２２４】
化合物（ＩＩＩ−ｒａｃ）の調製において使用する（＋，−）−ＢＩＮＡＰの好ましい量は、０．００６ｅｑである。
【０２２５】
化合物（ＩＩＩ−ｒａｃ）の調製において使用する［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２の好ましい量は、０．００２５ｅｑである。
【０２２６】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化９１】
2021504396.tif 000092
【０２２７】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、６０℃で、保護ガスの非存在下、水酸化カリウム、イソプロパノール、触媒量の１，５−シクロオクタジエン、（＋，−）−ＢＩＮＡＰ、０．００２５ｅｑの［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２を用いて、式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）
【化９２】
2021504396.tif 000093
【０２２８】
で表される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）
【化９３】
2021504396.tif 000094
【０２２９】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【０２３０】
驚くべきことに、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ−Ｉ）で表される対応するインダノール塩を介したラセミ分割により、式（ＶＩＩ−Ｃ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変換させ得ることが分かった。
【０２３１】
この目的のために、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を加熱しながらアセトニトリルと水に溶解させ、式（ＸＸＸＶＩ）で表される（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールを添加する。その反応混合物を播種し、ゆっくりと冷却する。その生成物を単離し、アセトニトリルと水に再度懸濁させ、加熱して溶解させ、そして、結晶化させる。
【０２３２】
式（ＶＩＩ−Ｉ）で表されるインダノール塩は、そのインダノール塩をＥｔＯＡｃと水に懸濁させ、ＨＣｌを加えることによって、式（ＶＩＩ）で表される化合物に対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）で表されるＨＣｌ塩に変換させることができる。水性後処理に付した後、その粗製溶液を濃縮する。この粗製生成物を、ジオキサン中のＨＣｌを含むＥｔＯＡｃの中で、式（ＶＩＩ）で表される化合物に対応するＨＣｌ塩に変換させる。式（ＶＩＩ−Ｓ）で表される化合物は、３７％の収率で９９．４％のエナンチオマー純度で得られる。
【０２３３】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化９４】
2021504396.tif 000095
【０２３４】
で表される化合物を提供する。
【０２３５】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物と（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールを含んでいる物質混合物を提供する。
【０２３６】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を精製する方法を提供し、ここで、該精製方法は、式（ＶＩＩ−Ｉ）で表されるインダノール塩として存在している式（ＶＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒の中で単離することを特徴とする。
【０２３７】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ−Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）
【化９５】
2021504396.tif 000096
【０２３８】
で表される化合物を（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールの溶液と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化９６】
2021504396.tif 000097
【０２３９】
で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【０２４０】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）
【化９７】
2021504396.tif 000098
【０２４１】
で表される化合物を５：１〜５０：１の比率にあるアセトニトリルと水と混合物の中で（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールと反応させて、式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化９８】
2021504396.tif 000099
【０２４２】
で表される化合物を生成させることを特徴とし、ここで、該化合物は、冷却することで固体として沈澱する。
【０２４３】
式（ＶＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物の式（ＶＩＩ−Ｉ）で表される化合物への変換は、好ましくは、３０℃〜環流温度の温度で、特に好ましくは、５０℃〜８０℃の温度で、実施する。
【０２４４】
化合物（ＶＩＩ−Ｉ）を調製するための好ましい溶媒は、１０：１〜２０：１の比率にあるアセトニトリルと水の混合物である。
【０２４５】
化合物（ＶＩＩ−Ｉ）を調製するための特に好ましい溶媒は、１５：１の比率にあるアセトニトリルと水の混合物である。
【０２４６】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＶＩＩ−ｒａｃ）
【化９９】
2021504396.tif 000100
【０２４７】
で表される化合物を（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールの溶液と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｉ）
【化１００】
2021504396.tif 000101
【０２４８】
で表される化合物を生成させ、そして、酢酸エチルと水の混合物の中で塩酸を用いて、式（ＶＩＩ−Ｓ）
【化１０１】
2021504396.tif 000102
【０２４９】
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０２５０】
従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８、実施例２９Ａ）と比較して、式（ＸＸＸＩＶ）で表されるシクロプロピルプロパノエート誘導体は、ロジウムが触媒する式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるホウ酸エステルの付加によって合成する。本発明の代替え的な調製方法は、従来技術とは対照的に、接触水素化（（ＸＸＸＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ−ｒａｃ））を不要とすることができるという有利点を有している。結果として、形成される副生物（これは、例えば、シクロプロパン環の開環によって、又は、芳香族化合物の脱塩素化によって、形成される）の総量が低減され、より高い純度及びより高い収量がもたらされる。さらに、式（ＩＩＩ−ｒａｃ）で表される化合物を合成するために、単離する必要がある中間体は１種類のみであり、これは、技術的費用を大幅に低減させる。
【０２５１】
式（ＶＩＩ−ｒａｃ）で表されるエナンチオマーの分離が、式（ＸＸＸＶＩ）で表されるキラルアミン（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールとの塩形成によって行われるという事実は、さらなる有利点である。従来技術（ＷＯ２０１２／１３９８８８、実施例３１Ａ）には、キラルカラムでの分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が開示されている。本発明による方法では、この技術的に非常に複雑な、溶媒の大量消費及びキラル相に起因する費用のかかる方法を不要とすることができる。クロマトグラフィーによる分離と比較して、結晶化のスケールアップは著しく効率的な方法で実施することができる。
【０２５２】
下記スキーム９は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物から出発して式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるホウ酸エステルのエナンチオ選択的カップリングを介して調製する、本発明による調製方法の反応段階を代表的な方法で例示している。
【０２５３】
スキーム９：
【化１０２】
2021504396.tif 000103
【０２５４】
以下において、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための本発明による調製方法について詳細に説明する。
【０２５５】
適切な金属前駆物質と適切なジエンリガンドで構成される当該触媒を、空気を排除して、溶媒中で撹拌する。金属前駆物質とジエンリガンドの比は、１：１〜１：３であり得る；好ましくは、１：１又は１：２を使用する。適切な金属前駆物質は、驚くべきことに、［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｅ）２Ｃｌ］２又は［Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２＝ＣＨ２）２］であり、ここで、ｃｏｅはシクロオクテンを意味し、ａｃａｃはアセチルアセトナトを意味する。好ましくは、［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２を使用する。適切なジエンリガンドは、以下のものである：（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（ＸＸＸＶＩＩ）；（（３ａＲ，６ａＲ）−３，６−ジフェニル−１，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロペンタレン（ＸＸＸＶＩＩＩ）；（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）−α，α，５−トリメチル−７−（１−メチルエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン−２−メタノール（ＸＸＸＩＸ）；２−ナフチル（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン−２−カルボキシレート（ＸＸＸＸＩ）、又は、（１Ｓ，４Ｓ，８Ｓ）−５−ベンジル−２−イソブチル−８−メトキシ−１，８−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（ＸＸＸＸ）。好ましくは、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンを使用する。
【化１０３】
2021504396.tif 000104
【０２５６】
適切な溶媒は、メタノール、ジオキサン、イソプロパノール、ＴＨＦ、水又はそれらの混合物である。好ましくは、メタノールを使用する。別の反応において、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるボロン酸エステルの懸濁液を、溶媒及び適切な塩基の中で４０℃〜１１０℃（好ましくは、５０℃）まで加熱する。式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表されるピナコールエステルの代わりに、当業者に知られているボロン酸の別のエステルを使用することも可能であり、及び、さらに、遊離ボロン酸を使用することも可能である。適切な溶媒は、メタノール、ジオキサン、イソプロパノール、ＴＨＦ、水又はそれらの混合物である。好ましくは、メタノールと水の混合物を使用し、特に好ましくは、１０：１の比率にあるメタノールと水の混合物を使用する。適切な塩基は、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はトリエチルアミンである；好ましくは、ＫＯＨを使用する。水性後処理に付した後、対応するトシラートを良好な収率と高エナンチオマー純度で分離することができる。
【０２５７】
ＷＯ２００７／０５７６４３は、キラルロジウム（Ｉ）触媒錯体と塩基の存在下におけるフッ素化フェニルボロン酸又はそれらのエステルとα，β−不飽和プロペン酸エステル誘導体の反応を例示している。上記従来技術では、所望のエナンチオマーの選択をラセミ化合物の分割によって実施しており、その結果、エナンチオマーの分離時に当該生成物の半分以上を廃棄しなければならない。従って、この段階における最大収率は５０％である。本発明による本調製方法では、所望のエナンチオマーは、エナンチオ選択的な反応段階において、７７％の収率及び９７．１％のエナンチオマー純度で直接形成される。
【０２５８】
本発明による調製方法では、技術的に非常に複雑な、溶媒の大量消費及びキラル相に起因して費用がかかる、キラル相での分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離を不要とすることができる。クロマトグラフィーによる分離と比較して、エナンチオ選択的反応のスケールアップは、著しく効率的な方法で実行することができる。
【０２５９】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化１０４】
2021504396.tif 000105
【０２６０】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、酸素を排除して、好ましくは、４０℃〜１１０℃の温度で、適切な金属前駆物質、適切なジエンリガンド、適切な塩基及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化１０５】
2021504396.tif 000106
【０２６１】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を使用して、式（ＩＩＩ）
【化１０６】
2021504396.tif 000107
【０２６２】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０２６３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための該金属前駆物質は、好ましくは、［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｅ）２Ｃｌ］２又は［Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２＝ＣＨ２）２］であり、該ジエンリガンドは、好ましくは、式（ＸＸＸＶＩＩ）、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＸ）、式（ＸＸＸＸ）及び式（ＸＸＸＸＩ）で表される化合物であり、並びに、該塩基は、好ましくは、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はトリエチルアミンである。
【０２６４】
特に好ましくは、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための該金属前駆物質は、［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２であり、該ジエンリガンドは、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（ＸＸＸＶＩＩ）であり、及び、該塩基は、ＫＯＨである。
【０２６５】
本開示は、さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための、上記で記載した金属前駆物質とジエンリガンドの全ての組み合わせを提供する。
【０２６６】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、式（ＸＸＸＩＶ）
【化１０７】
2021504396.tif 000108
【０２６７】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、４０℃〜１１０℃の温度で、好ましくは、５０℃の温度で、［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン、ＫＯＨ及び式（ＸＸＸＶ−Ａ）又は式（ＸＸＸＶ−Ｂ）
【化１０８】
2021504396.tif 000109
【０２６８】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を使用して、式（ＩＩＩ）
【化１０９】
2021504396.tif 000110
【０２６９】
〔式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物に変換させることを特徴とする。
【０２７０】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物の式（ＩＩＩ）で表される化合物への変換は、好ましくは、式（ＸＸＸＶ−Ｂ−Ａ）で表される化合物を使用して実施する。
【０２７１】
上記反応物に関して示されている当量（ｅｑ）は、反応させる出発物質に基づいたこの物質のモル比を示す。
【０２７２】
本発明は、さらにまた、結晶変態１（Ｉ−１）の式（Ｉ）で表される化合物を調製するために上記で導入された部分反応の組み合わせも提供する。
【０２７３】
ＷＯ２０１２／１３９８８８には、非晶質固体としての式（Ｉ）で表される化合物が開示されている。図１は、ＷＯ２０１２／１３９８８８に記載されている合成に準じて調製された式（Ｉ）で表される化合物のＸ線回折図（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）を示している。固体形態にある式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる医薬形態を開発するために、確定した結晶形態にある式（Ｉ）で表される化合物の再現可能な単離が強く求められている。上記で記載した調製方法を用いて、変態１（Ｉ−１）の結晶形態にある式（Ｉ）で表される化合物を単離することが可能であった。驚くべきことに、変態１（Ｉ−１）の結晶形態は、再現性のある生物学的利用能、医薬形態の製剤に関する優れた特性及び高い熱力学的安定性を示す。
【０２７４】
結晶変態１（Ｉ−１）の化合物（Ｉ）は、より高い安定性に関して優れており、そして、特に、微粉化プロセスにおいて安定であって、従って、変換及び再結晶化が起こらない、という事実に関して特筆すべきである。
【０２７５】
式（Ｉ）で表される化合物は、上記で記載した調製方法で調製することができる。変態１（Ｉ−１）は、反射（２Θ）７．０；８．２；１１．１；１４．７；１７．２；１７．５；１８．７及び１９．８を特徴とする特徴的なＸ線回折図、及び、バンド最大値（ｃｍ−１）１７０９、１６６０、１５３４、１４９１、１２６３、１１６７、１１３１、１０９３及び１０１６を特徴とする特徴的なＩＲスペクトルを有する（表１及び表２、図１及び図２）。
【表１】
2021504396.tif 000111
【表２】
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【表３】
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【表４】
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2021504396.tif 000116
【０２７６】
本発明による化合物、式（Ｉ）で表される化合物及び変態１（Ｉ−１）の結晶質形態にある式（Ｉ）で表されるその化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質として作用し、そして、予測できない有用な範囲の薬理活性を示す。従って、それらは、ヒト及び動物における疾患を治療及び／又は予防するための医薬として使用するのに適している。
【０２７７】
本発明に関連して、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の徴候の発現、経過若しくは進行を、阻害すること、遅延させること、阻止すること、軽減させること、減弱させること、制限すること、低減させること、抑制すること、防ぐこと又は治癒させることを包含する。用語「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義であると理解される。
【０２７８】
用語「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」及び「防止（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明に関連して、同義的に使用され、そして、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害を、被るリスク、罹患するリスク、患うリスク又は有するリスク、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の徴候の発現若しくは進行を、回避すること又は軽減させることを意味する。
【０２７９】
疾患、状態、障害、外傷又は健康障害の治療又は予防は、部分的又は完全であり得る。
【０２８０】
本発明による化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化物質である。これらは、血管の弛緩、血小板凝集の阻害及び血圧の降下をもたらし、並びに、これらは、さらに、冠血流量及び微小循環を増大させる。これらの効果には、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的なヘム非依存性活性化及びｃＧＭＰの細胞内増加が介在している。
【０２８１】
本発明による化合物は、心血管疾患、心肺疾患、心腎疾患、血栓塞栓性障害、線維化障害及び肺疾患を治療及び／又は予防するのに特に適している。
【０２８２】
従って、本発明の化合物は、心血管疾患及び心肺疾患、例えば、高血圧（高血圧症）、心不全、冠動脈性心疾患及び不安定狭心症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）及び続発性肺高血圧症（ＰＨ）、腎性高血圧症、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、不整脈、心房及び心室のリズム障害、及び、伝導障害、例えば、Ｉ度〜ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻拍症、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍症、トルサード・ド・ポアンツ頻拍症、心房性及び心室性の期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリ性頻拍症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓疾患（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック（例えば、心原性ショック、敗血症性ショック及びアナフィラキシーショック）などを、治療及び／又は予防するために使用することが可能であり、並びに、さらに、血栓塞栓性疾患及び虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞症、卒中、心肥大、一過性及び虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈及び末梢動脈の痙縮、浮腫形成（例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫、又は、心不全によって引き起こされる浮腫）、末梢循環障害、再潅流損傷、動脈血栓症及び静脈血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全、微小血管及び大血管の損傷（血管炎）などを、治療及び／又は予防するために使用することが可能であり、並びに、さらに、再狭窄、例えば、血栓溶解療法、経皮経管的動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術の後の再狭窄などを、予防するために使用することができる。
【０２８３】
本発明の化合物は、さらに、それらの活性プロフィールに基づいて、さまざまな障害及び疾患関連状態を予防及び／又は治療するのに適しており、特に、肺高血圧症の原発型及び続発型、急性肺高血圧症、特に、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）及び新生児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）、心不全、狭心症、高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維化障害及び動脈硬化を治療及び／又は予防するのに適している。
【０２８４】
本発明に関連して、用語「肺高血圧症」は、それぞれの病因に従ってダナポイント分類に準じて定義された、その一次サブ型及び二次サブ型の両方を包含する（Ｄ．Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．：Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．  ２０１１，  ｐｐ．  １９７−２０６；  Ｈｏｅｐｅｒ  Ｍ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００９）。これらは、特に、群１の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を包含し、これは、とりわけ、特発性型及び家族性型（それぞれ、ＩＰＡＨ、及び、ＦＰＡＨ）を包含する。さらに、ＰＡＨは、新生児の持続性肺高血圧症も包含し、並びに、膠原病、先天性左右シャント病変（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｌｅｓｉｏｎ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物及び医薬の摂取（例えば、食欲抑制剤の摂取）、著しい静脈／毛細血管構成成分を有する障害、例えば、肺静脈閉塞性疾患及び肺毛細血管腫症、又は、別の障害、例えば、甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患及び脾摘出術などに関連する随伴性肺動脈高血圧症（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（ＡＰＡＨ）も包含する。ダナポイント分類の群２は、原因となる左心障害（例えば、心室障害、心房障害又は弁膜症）を有するＰＨ患者を包含する。群３は、肺疾患に関連した肺高血圧の型、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）及び／又は低酸素血症（例えば、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高所病、遺伝性奇形）に関連した肺高血圧の型を包含する。群４は、慢性の血栓性及び／又は塞栓性の疾患を有するＰＨ患者、例えば、近位肺動脈及び遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞の場合におけるＰＨ患者（ＣＴＥＰＨ）、又は、非血栓性塞栓症の場合におけるＰＨ患者（例えば、腫瘍疾患、寄生生物、異物の結果として）を包含する。あまり一般的な型ではない肺高血圧症、例えば、サルコイドーシス、組織球症Ｘ又はリンパ管腫症を患っている患者における肺高血圧などは、群５に集約されている。
【０２８５】
本発明に関連して、用語「心不全」は、心不全の急性型と慢性型の両方を包含し、及び、さらに、その具体的な又は関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、並びに、拡張期心不全及び収縮期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）なども包含する。
【０２８６】
加えて、本発明による化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満及び代謝症候群を治療及び／又は予防するために用いることが可能である。
【０２８７】
本発明による化合物は、さらに、原発性及び続発性のレイノー現象、微小循環障害、跛行、聴覚障害、耳鳴、末梢神経障害及び自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、四肢における糖尿病性潰瘍、糖尿病足症候群、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症及びリウマチ障害を治療及び／又は予防するために用いることができる。
【０２８８】
さらに、本発明による化合物は、器官又は組織への虚血及び／又は再潅流が関連する損傷を予防するために用いることができ、並びに、ヒト又は動物起源の器官、器官部分、組織又は組織部分の還流液及び保存液のための添加物として、特に、外科的介入のために又は移植医療の分野において、用いることができる。
【０２８９】
本発明の化合物は、さらに、腎疾患、特に、腎機能不全及び腎不全を治療及び／又は予防するのに適している。本発明に関連して、用語「腎機能不全」及び「腎不全」は、その急性症状と慢性症状（慢性腎臓病；ＣＫＤ）の両方を包含し、及び、さらに、根底にある腎臓疾患又は関連する腎臓疾患、例えば、腎低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患（例えば、原発性腎疾患及び先天性腎疾患）、腎炎、免疫学的腎疾患（例えば、腎移植拒絶反応及び免疫複合体誘発性腎障害）、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性腎症及び非糖尿病性腎症、糖尿病性腎臓病（ＤＫＤ）、タンパク尿性腎障害、急性腎不全によって誘発される慢性腎機能不全、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群（これは、例えば、異常に低下したクレアチニン及び／若しくは水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウム及び／若しくはクレアチニンの血中濃度、腎臓酵素（例えば、グルタミルシンテターゼ）の変化した活性、変化した尿浸透圧又は尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症、並びに／又は、透析の必要性によって、診断的に特性決定され得る）を包含する。本発明は、さらにまた、腎機能不全の続発症、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）、及び、炭水化物の代謝障害を治療及び／又は予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０２９０】
さらに、本発明の化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱排出口閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁（例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁又は溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ））、骨盤痛などを、治療及び／又は予防するのに適しており、並びに、さらに、勃起不全及び女性性機能不全を治療及び／又は予防するのに適している。
【０２９１】
本発明の化合物は、さらに、喘息障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸器症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺傷害（ＡＬＩ）、α−１−アンチトリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺線維症、突発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫（例えば、喫煙によって誘発される肺気腫）及び嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療及び／又は予防するのに適している。
【０２９２】
本発明において記載されている化合物は、さらにまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。特に、それらは、認知障害（例えば、特に、状態／疾患／症候群に関連して生じる認知障害、例えば、軽度認知障害、加齢性の学習障害及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中の後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習及び記憶の問題を有する子供における集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群などの前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病）の後において、知覚、集中力、学習又は記憶を改善するのに適している。それらは、さらに、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張及び鬱の状態、ＣＮＳ関連の性機能障害及び睡眠障害などを治療及び／又は予防するのに適しており、並びに、食品、興奮剤及び習慣性物質の摂取の病的撹乱を制御するのに適している。
【０２９３】
さらに、本発明による化合物は、脳血流を制御するのに適しており、従って、偏頭痛を制御するための有効な作用剤である。それらは、さらに、脳梗塞（脳卒中（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ））の続発症、例えば、脳卒中、脳虚血及び頭蓋脳損傷などを予防及び制御するのに適している。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態を制御するために用いることができる。
【０２９４】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有しており、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様疾患、炎症性皮膚疾患及び炎症性眼疾患を治療及び／又は予防するための、抗炎症薬として使用することができる。
【０２９５】
本発明の化合物は、さらにまた、内臓（例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、及び、特に、肝臓）の線維性疾患を治療及び／又は予防するのに適しており、並びに、さらに、皮膚科学的線維症及び線維性眼疾患を治療及び／又は予防するのに適している。本発明に関連して、用語「線維性疾患」は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に起因する線維性損傷、骨髄線維症及び同様の線維性疾患、強皮症、全身性硬化症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の疾患（例えば、サルコイドーシス）などの疾患を包含する。本発明の化合物は、同様に、創傷治癒を促進するために使用することが可能であり、術後瘢痕（例えば、緑内障手術後の術後瘢痕）を抑制するために使用することが可能であり、並びに、老化した皮膚及び角化した皮膚に対して美容的に使用することが可能である。
【０２９６】
さらに、本発明の化合物は、本発明の目的に関して、例えば、以下の疾患を意味するものと理解されるべきである、眼科疾患を治療及び／又は予防するのに適している：加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、例えば、乾性（非滲出性）ＡＭＤ及び湿性（滲出性、新生血管）ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）及び黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新生血管、色素線条及び血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮における萎縮性病変及び肥厚性病変、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、網膜色素変性、スタルガルト病、未熟児の網膜症、緑内障、眼の炎症性疾患、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎又は心内膜炎、白内障、屈折異常、例えば、近視、遠視、乱視又は円錐角膜、角膜血管新生（例えば、角膜炎、角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）又は角膜移植（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｙ）に起因する角膜血管新生）、低酸素（例えば、コンタクトレンズの長期装着による）に起因する角膜血管新生、結膜翼状片、角層下浮腫、及び、角膜内浮腫。
【０２９７】
本発明の化合物は、それらの活性プロフィールに基づいて、特に、心血管疾患及び心肺疾患（例えば、肺高血圧症の原発型及び続発型、心不全、狭心症及び高血圧症）を治療及び／又は予防するのに適しており、並びに、さらに、血栓塞栓性疾患、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維性疾患及び動脈硬化症を治療及び／又は予防するのに適している。
【０２９８】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【０２９９】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３００】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種類の本発明化合物を含んでいる薬物を提供する。
【０３０１】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０２】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物を使用する。
【０３０３】
本発明は、さらに、外傷を受けた患者が人工血液代替物を与えられた場合の鎌状赤血球貧血を治療及び／又は予防する方法、並びに、血液代替物を保存する方法を提供する。
【０３０４】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物の使用を提供し、ここで、エアロゾル発生器を使用して液体エアロゾルを生成させる。
【０３０５】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物の使用を提供し、ここで、置換されていないβ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン及び（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを含むリストから選択されるβ−シクロデキストリンを当該医薬製剤に添加しても、全身血圧が変化しない。
【０３０６】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物の使用を提供し、ここで、置換されていないβ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン及び（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを含むリストから選択されるβ−シクロデキストリンを当該医薬製剤に添加しても、式（Ｉ）で表される化合物の薬物動態学的プロフィールが変化しない。
【０３０７】
本発明の化合物は、単独で使用することができるか、又は、必要に応じて、別の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物と１種類以上のさらなる活性化合物を含んでいる薬物（特に、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防するための薬物）を提供する。組み合わせるのに適した活性化合物の好ましい例としては、以下のものなどがある。
【０３０８】
・  有機硝酸アニオン及びＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、及び、吸入ＮＯ；
・  環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害薬、特に、ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロフルミラスト又はレバミラスト、及び、ＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル又はロデナフィル；
・  グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性である刺激薬、特に、リオシグアト、ネロシグアト、ベリシグアト、並びに、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７及びＷＯ２０１２／０５９５４９に記載されているもの；
・  プロスタサイクリン類似物及びＩＰ受容体作動薬、例として、及び、好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール、ＮＳ−３０４、セレキシパグ又はラリネパグ；
・  エンドセリン受容体拮抗薬、例として、及び、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン、マシセンタン又はシタクスセンタン；
・  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害薬、例として、及び、好ましくは、シベレスタット又はＤＸ−８９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
・  シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特に、チロシンキナーゼ阻害薬の群から選択される化合物、例として、及び、好ましくは、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ、マシチニブ又はタンデュチニブ；
・  Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、例として、及び、好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５又はＢＡ−１０４９；
・  抗閉塞性薬（ａｎｔｉ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は気管支喘息を治療するために使用される抗閉塞性薬、例として、及び、好ましくは、吸入投与若しくは全身投与されるβ−受容体類似体（例えば、ベドラドリン）又は吸入投与される抗ムスカリン様物質（ａｎｔｉ−ｍｕｓｃａｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）；
・  抗炎症薬及び／又は免疫抑制薬、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息又は肺線維症を治療するために使用される抗炎症薬及び／又は免疫抑制薬、例えば、例として、及び、好ましくは、全身投与若しくは吸入投与されるコルチコステロイド類、フルチフォーム、ピルフェニドン、アセチルシステイン、アザチオプリン又はＢＩＢＦ−１１２０；
・  化学療法、例えば、肺又は別の臓器における新生物を治療するのに使用される化学療法；
・  肺疾患の全身的な及び／又は吸入的な治療に使用される活性化合物、例えば、嚢胞性線維症に関して（α−１−アンチトリプシン、アズトレオナム、イバカフトール、ルマカフトール、アタルレン、アミカシン、レボフロキサシン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関して（ＬＡＳ４０４６４、ＰＴ００３、ＳＵＮ−１０１）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺損傷（ＡＬＩ）に関して（インターフェロン−β−１Ａ、トラウマカイン類）、閉塞性睡眠時無呼吸に関して（ＶＩ−０５２１）、気管支拡張症に関して（マンニトール、シプロフロキサシン）、閉塞性細気管支炎に関して（シクロスポリン、アズトレオナム）、並びに、敗血症に関して（パギバキシマブ、ボルベン、ＡＲＴ−１２３）；
・  抗血栓薬、例として、及び、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進物質の群から選択される抗血栓薬；
・  降圧活性化合物、例として、及び、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される降圧活性化合物；及び／又は、
・  脂質代謝を変える活性化合物、例えば、及び、好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬（例として、及び、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δの作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群から選択される脂質代謝を変える活性化合物；
・  血管新生を阻害する活性化合物、例として、及び、好ましくは、ＶＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害薬、インテグリンシグナル伝達経路の阻害薬、アンジオポエチン−Ｔｉｅシグナル伝達経路の阻害薬、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル伝達経路の阻害薬、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル伝達経路の阻害薬、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の阻害薬、ＦＧＦシグナル伝達経路の阻害薬、スフィンゴシン−１−リン酸シグナル伝達経路の阻害薬、内皮細胞増殖の阻害薬又はアポトーシス誘発性活性成分；
・  血管壁透過性（浮腫形成）を低減させる活性化合物、例として、及び、好ましくは、コルチコステロイド類、ＡＬＫ１−ＳＭＡＤ１／５シグナル伝達経路の阻害薬、ＶＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、−カリクレイン−キニン系の阻害薬又はスフィンゴシン−１−リン酸シグナル伝達経路の阻害薬；及び／又は、
・  酸化ストレス下で網膜への損傷を低減させる活性化合物、例として、及び、好ましくは、補体系の阻害薬、特に、補体Ｃ５ａ受容体の拮抗薬又は５−ＨＴ１Ａ受容体の作動薬；
・  抗酸化薬及びフリーラジカルスカベンジャー；
・  降圧活性化合物、例として、及び、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、β−受容体遮断薬、α−受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰレベル上昇薬（ｅｌｅｖａｔｏｒ）、アルドステロン拮抗薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、ＥＣＥ阻害薬及びバソペプチダーゼ阻害薬の群から選択される降圧活性化合物；
・  抗糖尿病薬、例として、及び、好ましくは、インスリン類及びインスリン誘導体、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インスリン増感薬、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、カリウムチャネル拮抗薬、並びに、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害薬の群から選択される抗糖尿病薬；
・  抗感染薬、例として、及び、好ましくは、抗細菌活性物質、抗真菌活性物質及び／又は抗ウイルス活性物質の群から選択される抗感染薬；及び／又は、
・  緑内障治療用物質、例として、及び、好ましくは、アドレナリン作動薬、β−遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、副交感神経刺激薬及びプロスタグランジン類の群から選択される緑内障治療用物質。
【０３０９】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０３１０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬（例として、及び、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモール）と組み合わせて投与される。
【０３１１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬（例として、及び、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン又はクレキサン）と組み合わせて投与される。
【０３１２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例として、及び、好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブ）と組み合わせて投与される。
【０３１３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害薬（例として、及び、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２又はＳＳＲ−１２８４２８）と組み合わせて投与される。
【０３１４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０３１５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬（例として、及び、好ましくは、クマリン）と組み合わせて投与される。
【０３１６】
降圧薬は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿剤の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０３１７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬（例として、及び、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼム）と組み合わせて投与される。
【０３１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬（例として、及び、好ましくは、プラゾシン）と組み合わせて投与される。
【０３１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、β受容体遮断薬（例として、及び、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロール）と組み合わせて投与される。
【０３２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬（例として、及び、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブルサタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ））と組み合わせて投与される。
【０３２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬（例として、及び、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル）と組み合わせて投与される。
【０３２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬（例として、及び、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタン）と組み合わせて投与される。
【０３２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害薬（例として、及び、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００）と組み合わせて投与される。
【０３２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬（例として、及び、好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン又はフィネレノン）と組み合わせて投与される。
【０３２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬（例として、及び、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライド又はトリアムテレン）と組み合わせて投与される。
【０３２６】
・  ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドタ（ＣＮＰ）又はウロジラチン；
・  エンドペプチダーゼの阻害薬（ＮＥＰ阻害薬）、例えば、サクビトリル、オマパトリラート若しくはＡＶＥ−７６８８、又は、アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、バルサルタン）との二重組み合わせにおけるもの（「ＡＲＮＩｓ」）、例えば、ＬＣＺ６９６。
【０３２７】
脂質代謝調節薬は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δの作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの選択される化合物を意味するものと理解される。
【０３２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬（例として、及び、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４／４）、ＪＪＴ−７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ））と組み合わせて投与される。
【０３２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬（例として、及び、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４））と組み合わせて投与される。
【０３３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例として、及び、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチン）と組み合わせて投与される。
【０３３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬（例として、及び、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５）と組み合わせて投与される。
【０３３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬（例として、及び、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７）と組み合わせて投与される。
【０３３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬（例として、及び、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＪＴＴ−１３０）と組み合わせて投与される。
【０３３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例として、及び、好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾン）と組み合わせて投与される。
【０３３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬（例として、及び、好ましくは、ＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２）と組み合わせて投与される。
【０３３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬（例として、及び、好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシド）と組み合わせて投与される。
【０３３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬（例として、及び、好ましくは、オルリスタット）と組み合わせて投与される。
【０３３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤（例として、及び、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）又はコレスチミド）と組み合わせて投与される。
【０３３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬（例として、及び、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５）と組み合わせて投与される。
【０３４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬（例として、及び、好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸）と組み合わせて投与される。
【０３４１】
本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物を、典型的には、１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と一緒に含んでいる薬物、及び、上記で記載した目的のためのそれらの使用を提供する。
【０３４２】
本発明による化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜若しくは耳の経路で、又は、インプラント若しくはステントとして、投与することが可能である。
【０３４３】
本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０３４４】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って機能し且つ本発明の化合物を急速に及び／又は調節された方法で放出し、そして、本発明の化合物を結晶質形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解された形態で含んでいる投与形態、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性コーティング又は遅延溶解性コーティング又は不溶性コーティングを有する被覆錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤若しくはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥製剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット剤、粉末剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤又は溶液剤などである。
【０３４５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、脊髄内経路又は腰椎内経路によって）、又は、吸収段階を含んで（例えば、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路又は腹腔内経路によって）、実施することができる。非経口投与に適した投与形態としては、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥品又は無菌粉末の形態にある、注射及び注入用の調製物などがある。
【０３４６】
別の投与経路に関して、適切な例は、吸入可能な医薬形態（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤、溶液剤又は噴霧剤、舌投与、舌下投与若しくは口腔投与用の錠剤、フィルム／オブラート剤又はカプセル剤、坐剤、耳用若しくは眼用の調製物、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉用粉末剤、インプラント又はステントである。
【０３４７】
経口投与及び非経口投与が好ましく、特に、経口投与及び静脈内投与が好ましい。
【０３４８】
本発明による化合物は、上記投与形態に変換させることができる。これは、自体既知の方法で、不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と混合させることによって、実施することができる。これらの賦形剤としては、とりわけ、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、香味及び／又は臭気矯正剤などがある。
【０３４９】
概して、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約０．００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、その用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０３５０】
それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、活性成分に対する個体の応答性、調製物の種類、及び、投与を行う時刻又は間隔に応じて、場合により、示されている量から逸脱することも必要であり得る。かくして、場合により、上記で記載した最少量よりも少ない量で充分であることもあり得るが、他方、別の場合では、上記で記載した上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を、一日にわたって幾つかの個々の用量に分割することが望ましいこともあり得る。
【０３５１】
以下の実施例によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。別途示されていない限り、以下の試験及び実施例におけるパーセントは、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比及び濃度データは、いずれの場合にも、体積基準である。
【０３５２】
実験セクション
略語及び頭字語：
【表５】
2021504396.tif 000117
2021504396.tif 000118
【０３５３】
ＨＰＬＣ法、ＬＣ−ＭＳ法、及び、ＧＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱ；  化学イオン化；  反応ガス  ＮＨ３；  ソース温度：２００℃；  イオン化エネルギー  ７０ｅＶ。
【０３５４】
方法Ｂ：
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；  カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；  ヘリウム一定流量：０．８８ｍＬ／分；  オーブン：７０℃；  注入口：２５０℃；  勾配：７０℃、３０℃／分  →  ３１０℃（３分間維持）。
【０３５５】
方法Ｃ：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；  カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；  ヘリウム一定流量：１．２０ｍＬ／分；  オーブン：６０℃；  注入口：２２０℃；  勾配：６０℃、３０℃／分  →  ３００℃（３．３３分間維持）。
【０３５６】
方法Ｄ：
ＭＳ機器の型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；  機器の型  ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ  →  ３．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：０．９０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０−３００ｎｍ。
【０３５７】
方法Ｅ：
機器／検出器  温度制御カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを備えた高性能液体クロマトグラフィー。測定波長：２２６、バンド幅：６ｎｍ、カラム温度  １５℃、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：９８％ｎ−ヘプタン＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：２％イソプロパノール＋０．１％トリフルオロ酢酸、流量：１．０ｍＬ／分、ランタイム  ２０分  平衡：１分、試験溶液  イソプロパノールに溶解させた約２ｍｇ／ｍＬの物質、注入体積  １０μＬ。異性体３（主要成分）：１４．３９分（ＲＲＴ  １．００）、異性体１（エナンチオマー）：１２．３５分（ＲＲＴ  ０．８６）、異性体２：１２．７５分（ＲＲＴ  ０．８９）、異性体４：１６．１３分（ＲＲＴ  １．１２）。
【０３５８】
方法Ｆ：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；  カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；  ヘリウム一定流量：１．２０ｍＬ／分；  オーブン：６０℃；  注入口：２２０℃；  勾配：６０℃、３０℃／分  →  ３００℃（３．３３分間維持）。
【０３５９】
方法Ｇ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９５％Ａ  →  ６．０分  ５％Ａ  →  ７．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０３６０】
方法Ｈ：
固定相：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ（長さ  １００ｍｍ、ＩＤ  ２．１ｍｍ、粒径  １．８μｍ）；  移動相Ａ：２ｍＬの７０％強度過塩素酸／１Ｌの水；  移動相Ｂ：アセトニトリル；  ＵＶ検出  ２１０ｎｍ；  オーブン温度：４５℃、注入体積：１．５μＬ；  流量：１．０ｍＬ／分；  ４段階での直線勾配：８％Ｂ  →  １５％Ｂ（０．７０分）、１５％Ｂ  →  ４２％Ｂ（０．３０分）、４２％Ｂ  →  ５７％Ｂ（２．２０分）、５７％Ｂ  →  １００％Ｂ（１．８０分）、１００％Ｂで定組成１．００分。
【０３６１】
方法Ｉ：
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（長さ  ２５０ｍｍ、ＩＤ  ４．６ｍｍ、粒径  ５μｍ）；  移動相：０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸／１ｍＬの水／１００ｍＬの２−プロパノール／９００ｍＬのイソヘキサン；  ＵＶ検出  ２２０ｎｍ；  オーブン温度：３０℃、注入体積：５μＬ；  流量：１．２５ｍＬ／分；  定組成（２０分）。
【実施例】
【０３６２】
出発物質及び中間体
実施例１
（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【化１１０】
2021504396.tif 000119
【０３６３】
室温で、１０００．０ｇの４−クロロフェニル酢酸を２．４Ｌのメタノールの中の１０ｍＬの濃硫酸（９５−９７％）に添加し、その溶液を６０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、２００．０ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。１５０〜１２０ｍｂａｒで２０５０ｍＬのメタノールを留去し、その残渣に２２１０ｍＬのトルエン及び２１００ｍＬの水を添加し、相を分離した。その有機相を５０ｇの重炭酸ナトリウムを１０００ｍＬの水に溶解させた溶液で洗浄し、いずれの場合にも６００ｍＬの水で２回洗浄し、次いで、濃縮して、油状物が得られた。
【０３６４】
収量：１１２３．２ｇ（理論値の１０３．８％）。ＮＭＲによれば、その生成物は約３％のトルエンを含んでいる。
【０３６５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.59 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 7.20-7.80 (m, 4H).
GC-MS (方法 B) Rt = 4.06 分; 184.0 [M]+.
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１１１】
2021504396.tif 000120
【０３６６】
方法Ａ：
ヘキサン中の１４８９．５ｍＬ（２．３８ｍｏｌ、１．１ｅｑ）のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ）を−１０℃まで冷却し、４０２．１ｇ（２．４９ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）のヘキサメチルジシラザンを−１０℃〜−３℃で１．５時間かけて添加した。得られた懸濁液を−６℃で１０分間撹拌し、６００ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、その混合物を−７２℃まで冷却した。９０分間かけて、４００．０ｇ（２．１７ｍｏｌ）の（４−クロロフェニル）酢酸メチルを−６５℃以下で添加し、その混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。３７５．４ｇ（３．２５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の１，１，１−トリフルオロアセトンを４００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を２．５時間かけて添加し、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、１０００ｍＬ（５ｍｏｌ）の塩酸（５Ｎ）を０℃以下で５分間かけて添加し、その混合物を２２℃まで昇温させ、０．５時間撹拌した。相を分離し、その有機相を５００ｍＬの水で洗浄し、減圧下、５０℃で濃縮して、油状物が得られた。
【０３６７】
収量：６０５．０ｇ（理論値の９４．１％）。
【０３６８】
当該物質は、ジアステレオマー混合物として存在している。
【０３６９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.02 (s, 1.9H); 1.55 (s, 1.1H); 1.60 (br. S, 0.4H), 3.60 (s, 0.3H); 3.72 (s, 3H); 3.78 (s, 0.7H); 3.94 (s, 0.3H) 5.48 (s, 0.6H) 7.30 - 7.40 (m, 4H).
GC-MS (方法 C) Rt = 4.52 分, 296.0 [M]+; 4.84 分, 296.0 [M]+.
方法Ｂ：
撹拌されているタンクの中で、５９．５ｋｇ（０．１４０ｋｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を０℃まで冷却し、２３．６ｋｇ（０．１４６ｋｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザンを計量供給した。撹拌を１０分間継続し、２１．４ｋｇのテトラヒドロフランを計量供給した。−７０℃で、２４．０ｋｇ（０．１２７ｋｍｏｌ）のクロロフェニル酢酸メチルを計量供給し、その反応混合物を３時間撹拌した。次いで、２５．０ｋｇ（０．２１８ｋｍｏｌ）のトリフルオロアセトンを２０．９ｋｇのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を−７０℃で計量供給し、その反応混合物の温度を−２℃に調節し、３０．０ｋｇの水を計量供給した。１０℃で、５．３ｋｇの酢酸エチルを添加し、相を分離した。その有機相を３５．２ｋｇの水の中の０．９ｋｇの重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、１７．６ｋｇの水及び２９．８ｋｇの塩酸（１６．９％強度）及び１４．７ｋｇの水で洗浄した。その有機相を、１８０〜１００ｍｂａｒで、４０°〜５０℃のジャケット温度で濃縮し、油性生成物を取り出した。
【０３７０】
収量：３０．６ｋｇ、蒸発残渣に基づいて８４％純粋（理論値の６８％）。
【０３７１】
サンプルを減圧下で濃縮し、その蒸発残渣は８４％純粋であることが確認された。
【０３７２】
MS (DCI) (方法 A): 297.1 [M+H]+; 314.1 [M+NH4] +.
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸メチル（異性体混合物）
【化１１２】
2021504396.tif 000121
【０３７３】
撹拌されているタンクの中に、１５１．３ｋｇのピリジン及び５９．５ｋｇ（０．１７０ｋｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチルを最初に装入し、底の温度が３８℃になるまで、揮発性画分を５０ｍｂａｒで留去した。２０℃で、３９．１ｋｇ（０．３０６ｋｍｏｌ）のオキシ塩化リンを計量供給した。その混合物を環流温度まで加熱し、さらに１．５時間撹拌した。その混合物を８０℃まで冷却し、１１２ｋｇの水を計量供給した（高い発熱性）。２０℃で、１５１．４ｋｇの酢酸エチルを添加し、分離した有機相を３８．９ｋｇの塩酸（３．６％強度）及び３８．２ｋｇの水で洗浄し、６０〜３０ｍｂａｒで、４５℃〜５５℃のジャケット温度で濃縮した。その残渣に２６．７ｋｇのテトラヒドロフランを添加し、溶液を取り出した。
【０３７４】
収量：３７．５ｋｇの溶液、収率  理論値の約７９％。
【０３７５】
その生成物は、異性体混合物からなる。
【０３７６】
GC MS (方法 B) Rt = 3.93 分, 278.1 [M]+; 3.97 分, 278.1 [M]+; 4.12 分, 278.1 [M]+; 
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−３−エン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１１３】
2021504396.tif 000122
【０３７７】
撹拌されているタンクの中で、５７．８ｋｇ（０．１３６ｋｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を０℃まで冷却し、５１．１ｋｇのテトラヒドロフランを添加した。１５．３ｋｇ（０．１５０ｋｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを計量供給し、その混合物を−７５℃まで冷却した。この温度で、１８．９ｋｇ（０．０６８ｋｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−２−エン酸メチル（異性体混合物）を１９ｋｇのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を計量供給し、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、１６．３ｋｇ（０．２７２ｋｍｏｌ）の酢酸を３２．６ｋｇのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を計量供給した。１０℃で、７２．５ｋｇの水及び６５．３ｋｇの酢酸エチルを添加し、５４．８ｋｇの塩酸（１８％強度）を計量供給し、相を分離した。その有機相を、３０ｍｂａｒで、６０℃のジャケット温度で濃縮した。その残渣（１８．４ｋｇ）を３．７ｋｇのポリエチレングリコール４００で稀釈し、その生成物を、１４５℃のジャケット温度／１〜１０ｍｂａｒで、薄膜蒸発器で蒸留した。
【０３７８】
収量：１３．６ｋｇ（理論値の７２％）。
【０３７９】
GC-MS (方法 B) Rt = 3.98 分, 278.1 [M]+.
実施例５
２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化１１４】
2021504396.tif 000123
【０３８０】
０．５ｋｇの触媒（炭素担持５％白金、５０％水湿性（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ））を、７．３ｋｇ（０．０２６ｋｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタ−３−エン酸メチル（ＸＸＩＩＩ）を７．０ｋｇのメタノールに溶解させた溶液に添加し、その混合物を５０℃／８０ｂａｒで水素化した。触媒を濾過し、その溶液を取り出した。
【０３８１】
GC MS (方法 B) Rt = 4.00 分, 280.1 [M]+; 4.03 分, 280.1 [M]+.
実施例６
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（エナンチオマー混合物）
【化１１５】
2021504396.tif 000124
【０３８２】
２０℃で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド２２．９ｋｇ（０．１２７ｋｍｏｌ）を１９．８ｋｇ（０．０７１ｋｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸メチルを３６．３ｋｇのメタノールに溶解させた溶液に計量供給し、その混合物を１．５時間撹拌した。次いで、１１８．７ｋｇの水を計量供給し、その混合物を０．５時間撹拌し、９７℃以下の底温度で、低沸点物質（ｌｏｗ−ｂｏｉｌｅｒｓ）を留去した。蒸溜中、２９．７ｋｇの水を計量供給した。その混合物を５℃まで冷却し、沈澱した固体を単離し、１６ｋｇの冷水で洗浄した。その湿っている生成物を９１．３ｋｇの水に懸濁させ、１３．１ｋｇの塩酸（２０％強度）を２０℃で計量供給し、その懸濁液を２時間撹拌した。その固体を単離し、３８．８ｋｇの水で洗浄し、減圧下、窒素キャリヤガスを用いて５０℃のジャケット温度で乾燥させた。．
収量：１０．１ｋｇ（理論値の５３．５％）。
【０３８３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 (d, 3H); 0.89 (m, 2H); 3.14 - 3.39 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 7.29 - 7.55 (m, 4H); 12.82 (br. s, 1H). 
LC-MS (方法 D) Rt=1.85 分, 265.0243 [M-H] -.
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸−キニーネ塩
【化１１６】
2021504396.tif 000125
【０３８４】
環流温度で、１７３．８ｋｇのエタノールの中の１７．６ｋｇ（０．０５４ｋｍｏｌ）のキニーネに、１９．３ｋｇ（０．０７２ｋｍｏｌ）のｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を９２．５ｋｇのエタノールに溶解させた溶液を計量供給し、その混合物を１０分間撹拌した。２．５時間かけて、その混合物を０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌し、固体を単離し、６９ｋｇのエタノール及び３３．３ｋｇの水で洗浄した。次いで、その濾過ケーキを、２３６．３ｋｇの水と６３０．９ｋｇのメタノールの中で環流温度まで加熱し、０．５時間撹拌した。次いで、その混合物を５時間かけて０℃まで冷却し、１時間撹拌し、固体を単離し、２０．３ｋｇのメタノールと７．６ｋｇの水からなる溶液で洗浄し、次いで、３３．３ｋｇの水で洗浄した。次いで、その濾過ケーキを９８．３ｋｇの水と４８１．４ｋｇのエタノールの中で環流温度まで加熱し、０．５時間撹拌した。次いで、その混合物を５時間かけて０℃まで冷却し、１時間撹拌し、固体を単離し、２１ｋｇのメタノールと６．６ｋｇの水からなる溶液で洗浄し、次いで、３３．３ｋｇの水で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、窒素キャリヤガスを用いて５０℃のジャケット温度で乾燥させた。
【０３８５】
収量：１５．５ｋｇ（理論値の３５．３％）。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.77 (d, 3H); 1.50 - 1.84 (m, 5H); 2.21 - 2.37 (m, 1H); 2.54 - 2.74 (m, 1H); 2.96 - 3.08 (m, 1H); 3.08 - 3.42 (m, 13H incl. H2O); 3.62 (d, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.87 - 5.06 (m, 2H); 5.31 - 5.43 (m, 1H); 5.79 - 5.94 (m,1H); 5.77 (br. s,1H); 7.33 - 7.44 (m, 5H); 7.46 - 7.56 (m, 2H); 7.93 (d, 1H); 8.69 (d, 1H).
LC-MS (方法 D) Rt=0.80 分 325.1 [M+H]+(キニーネ); 1.85 分 531.0 [2M-H]- 265.0 [M-H]- 221.0 [M-CO2-H]- (2-(4-クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン酸).
HPLC (方法 E): 99.5% ee
実施例８
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸
【化１１７】
2021504396.tif 000126
【０３８７】
２０℃で、２６８ｋｇの水の中の３２．１ｋｇ（０．０５３ｋｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸−キニーネ塩（１：１）に２７．８ｋｇ（０．１９０ｋｍｏｌ）の塩酸（２５％強度）を計量供給し、その混合物を２．５時間撹拌した。固体を単離し、８２．５ｋｇの水で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、窒素キャリヤガスを用いて５０℃のジャケット温度で乾燥させた。
【０３８８】
収量：１４．４ｋｇ（理論値の１００％）。
【０３８９】
HPLC (方法 E): 99.1% ee
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.78 (d, 3H) 3.11 - 3.38 (m, 1H); 3.68 (d, 1H); 7.29 - 7.54 (m, 4H); 12.83 (br s, 1H).
LC-MS (方法 D) Rt=1.85 分 265.0 [M-H]-.
実施例９
（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2021504396.tif 000127
【０３９０】
ＫＯｔＢｕ（３８４ｇ、３．４２ｍｏｌ）を４Ｌのトルエンに懸濁させ、（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６４ｇ、３．４２ｍｏｌ）を１５℃〜３０℃で添加した。１時間経過した後、その混合物を０℃まで冷却し、８００ｍＬのトルエンに溶解させたシクロプロパンカルバルデヒド（２００ｇ、２．８５ｍｏｌ）に溶解させた。その混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５ＬのＮＨ４Ｃｌ溶液（２０％）を添加した。その有機相を分離し、４ＬのＮａＣｌ溶液（２０％）で洗浄し、濃縮した。沈澱した固体を濾過し、少量の冷トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２８６ｇの固体が得られた（収率  理論値の６０％）。
【０３９１】
GC MS (方法 F) Rt = 1.21 分, M+ = 168.1; 
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.63 (m, 2H); 0.89 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.60 (m, 1H); 5.82 (d, 1 H); 6.28 (dd, 1H).
実施例１０
３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１１９】
2021504396.tif 000128
【０３９２】
１ＬのＴＨＦの中の（＋，−）−ＢＩＮＡＰ（２９ｇ、０．００５７５ｅｑ）と［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（９．８ｇ、０．００２５ｅｑ）を空気にさらしながら１５分間撹拌した。別の容器の中で、１．３３ｋｇの（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９２ｍｏｌ）、６３０ｇのＫＯＨ（９．５１ｍｏｌ）、２．２１ｋｇの３−アミノ−４−クロロフェニルボロン酸ピナコール（８．７２ｍｏｌ）及び９．７ｍＬの１，５−シクロオクタジエン（０．０１ｅｑ）を、窒素下、９．３ＬのＴＨＦと７３０ｍＬのｉＰｒＯＨの混合物に懸濁させた。この混合物を６０℃まで加熱し、該触媒混合物を添加した。その混合物をこの温度でさらに９時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、８Ｌの水を添加した。相を分離し、その水相を２．７ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を合して２．７Ｌの濃ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この溶液を容器に戻し、２．１１ｋｇ（１１．１ｍｏｌ）のｐＴｓＯＨを１５℃〜２０℃で少量ずつ添加した。１時間経過した後、その懸濁液を濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、３．４ｋｇ（理論値の９３％）の固体が得られた。
【０３９３】
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.07 (m, 1H); 0.21 (m, 1H); 0.32 (m, 1H); 0.50 (m, 1H); 0.93 (m, 1H); 1.28 (s, 9H); 2.11 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.49 (dd, 1H); 2.59 (dd, 1 H); 6.54 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.12 (m, 3H); 7.47 (d, 2H).
実施例１１
３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１２０】
2021504396.tif 000129
【０３９４】
２２℃で、１．９０ｋｇの３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルベンゼンスルホネート及び１５４ｇのｐＴｓＯＨ（０．２ｅｑ）を３．８ＬのＨＯＡｃに懸濁させた。その懸濁液を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、８．６Ｌの水を添加し、そのｐＨを、６．５ｋｇの濃水酸化ナトリウム水溶液（４５％）ＮａＯＨを用いて、ｐＨ＝１２に調節した。その水相をｉＰｒＯＡｃ（３．８Ｌ及び０．８Ｌ）で２回抽出した。その水溶液に濃水性塩酸（３２％強度）を添加し、３．５ＬのＤＣＭを添加した。相を分離し、その有機相を０．８Ｌの水で洗浄した。その粗製溶液を次の結晶化に使用した。
【０３９５】
結晶化のために、３つの粗製溶液を合した。ＤＣＭを減圧下で除去し、２．９Ｌのメチルシクロヘキサンを添加した。その懸濁液を濃縮し、２．９Ｌのメチルシクロヘキサンを添加した。この操作を繰り返して、メチルシクロヘキサンを減圧下で除去し、別の２．９Ｌを添加した。メチルシクロヘキサンを最後に添加した後、そのメチルシクロヘキサンを減圧下で除去し、０．６ＬのＤＣＭ及び０．６Ｌのメチルシクロヘキサンを添加した。４５℃で、その溶液に２ｇの結晶質生成物を播種した。その懸濁液を０℃まで冷却し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２．２３ｋｇ（理論値の７８％）の固体が得られた。
【０３９６】
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.07 (m, 1H); 0.21 (m, 1H); 0.31 (m, 1H); 0.48 (m, 1H); 0.92 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.55 (dd, 1H); 2.61 (dd, 1 H); 6.44 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.06 (d, 1H).
実施例１２
（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
【化１２１】
2021504396.tif 000130
【０３９７】
１．４０ｋｇの３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸を１５．５ｋｇのアセトニトリルと１Ｌの水に懸濁させた。その混合物を６０℃まで加熱し、０．７ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールを添加した。その反応混合物を播種し、５時間かけてゆっくりと２２℃まで冷却した。その生成物を濾過し、１２ｋｇのアセトニトリルと０．８Ｌの水に懸濁させ、７５℃まで加熱した。透明な溶液が形成されるまで、追加のアセトニトリル及び水３．８Ｌ（９．５：０．５；ＡＣＮ：水）を添加した。その溶液に結晶質生成物を播種し、その懸濁液を、６時間かけて２２℃まで冷却した。その懸濁液を０℃まで冷却し、１時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。形成されたインダノール塩を減圧下で乾燥させて、８８０ｇ（理論値の３９％）の固体が得られた。
【０３９８】
HPLC MS (方法 G) Rt = 0.84 分, MH+ = 240.1; 
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.06 (m, 1H); 0.21 (m, 1H); 0.30 (m, 1H); 0.47 (m, 1H); 0.90 (m, 1H); 2.15 (q, 1H); 2.48 (m, 2 H); 2.78 (d, 1H); 2.96 (dd, 1 H); 4.12 (s, 1H); 4.28 (s, 1H); 6.45 (dd, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.34 (m, 1H).
実施例１３
（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸塩酸塩
【化１２２】
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【０３９９】
塩を分割するために、インダノールの幾つかのバッチを合した。１．３５ｋｇの（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸インダノール塩を１３．５ＬのＥｔＯＡｃと６．７５Ｌの水に懸濁させ、６１０ｍＬのＨＣｌ（水中１６％）を添加した。相を分離し、その有機相を水（２×３．４Ｌの水）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、８６０ｇ（理論値の１００％）の油状生成物が得られた。
【０４００】
その遊離アミノ酸８６０ｇを１．９ＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、ジオキサン中の９００ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ）を添加した。その生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、９９．４％のエナンチオマー純度を有する９３６ｇ（理論値の９４％）の固体が得られた。
【０４０１】
HPLC MS (方法 G) Rt = 0.84 分, MH+ = 240.1;
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.09 (m, 1H); 0.23 (m, 1H); 0.32 (m, 1H); 0.50 (m, 1H); 0.93 (m, 1H); 2.16 (q, 1H); 2.55 (dd, 1H); 2.63 (dd, 1 H); 6.64 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 7.17 (m, 1H).
実施例１４
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１２３】
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【０４０２】
方法Ａ：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（１．４３ｋｇ）を６．６ｋｇのＴＨＦに懸濁させ、２８ｇのＤＭＦを添加した。２０℃で、塩化オキサリル（６８０ｇ）を添加し、撹拌を４５分間続けた。
【０４０３】
別の容器の中で、（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸塩酸塩（１：１）（１．４８ｋｇ）を６．６ｋｇのＴＨＦに懸濁させ、３．４５ｋｇのジイソプロピルエチルアミンを２０℃で添加した。この温度で、ＴＥＳＣｌ（１．０５ｋｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。
【０４０４】
０℃で、該ＴＥＳで保護されたアミノ酸を該酸塩化物にゆっくりと添加し、空になった容器を１ｋｇのＴＨＦで洗浄した。１．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６．２ｋｇ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（７．４ｋｇ）を添加し、相を分離した。その有機相をさらなる７．４ｋｇの２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、７．４ｋｇの１０％強度ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。その溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、１３．６ｋｇのヘプタンを添加した。蒸留を継続し、追加の５．５ｋｇのヘプタンを添加した。その反応混合物を５５℃で播種し、ゆっくりと０℃まで冷却した。その生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１．７２ｋｇ（理論値の６７％）の所望の生成物が固体として得られた。
【０４０５】
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.07 (m, 1H); 0.23 (m, 1H); 0.28 (m, 1H); 0.49 (m, 1H); 0.80 (d, 3H); 0.94 (m, 1H); 2.24 (m, 1H); 2.56 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1 H); 3.37 (m, 1 H); 4.13 (d, 1 H); 7.10 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (m, 4H); 9.83 (s, 1H); 12.04 (s, 1H).
方法Ｂ：
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｇ）を２．２ｋｇのジオキサンに溶解させ、６７０ｇのＨＣｌ（水中３２％）を添加した。その反応混合物を５０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、３４９ｇのヘプタン及び８４４ｇの水を添加し、相を分離した。その水相を２２８ｇのヘプタンと４９５ｇのＭＴＢＥの混合物で抽出した。その有機相を合し、１．３ｋｇの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。これらのバッチのうちの２つを合し、溶媒を蒸発させた。４０℃で、その粗製生成物を２２０ｇのＭＴＢＥと９６ｇのヘプタンに溶解させた。５０℃で、この溶液を３８９７ｇのヘプタンにゆっくりと添加した。その混合物に１．５ｇの生成物を播種し、ゆっくりと０℃まで冷却した。その生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２５０ｇ（理論値の８８％）が固体として得られた。
【０４０６】
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.07 (m, 1H); 0.23 (m, 1H); 0.28 (m, 1H); 0.49 (m, 1H); 0.80 (d, 3H); 0.94 (m, 1H); 2.24 (m, 1H); 2.56 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1 H); 3.37 (m, 1 H); 4.13 (d, 1 H); 7.10 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (m, 4H); 9.83 (s, 1H); 12.04 (s, 1H).
実施例１５
（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
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【０４０７】
窒素雰囲気下、８０６ｍｇの（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジフェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（３．１２ｍｍｏｌ、０．０１１ｅｑ）と１．１６ｇの［Ｒｈ（ＣＨ２＝ＣＨ２）２Ｃｌ］２（２．９７ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を３５ｍＬのＭｅＯＨの中で３０分間撹拌した。
【０４０８】
別のフラスコの中で、窒素雰囲気下、５０ｇ（２９７ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８２．９ｇ（３２７ｍｍｏｌ）の（３−アミノ−４−クロロフェニル）ボロン酸ピナコール及び１．６７ｇのＫＯＨ（２９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃まで加熱した。該触媒溶液を添加し、撹拌を１７時間続けた。水及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。その有機相に７３．５ｇのｐＴｓＯＨ（３８６ｍｍｏｌ）を添加し、形成された固体を単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、９７．１％のエナンチオマー過剰率を有する１０７ｇ（理論値の７７％）が得られた。
【０４０９】
実施例１６
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
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【０４１０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（１０４ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を１ＬのＴＨＦに懸濁させ、２ｍＬのＤＭＦを添加した。２０℃で、塩化オキサリル（５４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４５分間続けた。
【０４１１】
別の容器の中で、（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を１ＬのＴＨＦに溶解させ、１１４ｍ（３．８９ｍｏｌ）のピリジンを２０℃で添加した。この温度で、該酸塩化物をゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。その反応物を８００ｍＬの２０％強度クエン酸を添加することによってクエンチし、相を分離した。その有機相を、さらに、８００ｍＬの２０％強度クエン酸及び水（２×８００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残渣を１６０ｍＬのＭＴＢＥと６５０ｍＬのヘプタンに溶解させた。その反応混合物をその元の体積の半分になるまで濃縮し、ゆっくりと室温まで冷却した。その生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１８３ｇ（理論値の８６％）の固体が得られた。
【０４１２】
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.07 (m, 1H); 0.22 (m, 1H); 0.30 (m, 1H); 0.50 (m, 1H); 0.80 (d, 3H); 0.94 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.52 (dd, 1H); 2.62 (dd, 1 H); 3.36 (m, 1 H); 4.13 (d, 1 H); 7.11 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (m, 4H); 9.80 (s, 1H)
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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