(57)【要約】  本開示は、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式I、式II、式III、式IVの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を開示する。更に、本開示の医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用も開示する。2021512048.tif 000013
2021512048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬組成物であって、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物  
【化１】
2021512048.tif 000010
[式中、
---は、単結合又は二重結合を表し、
Xは、O、S又はNRaから選択され、
Y1は、N又はCHから選択され、
Y2は、NR5、O又はCR5R6から選択され、
Y3は、N、CH、CH2、C(=O)、又はC(=S)から選択され、
Y4は、N、C、又はCHから選択され、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、又はシクロアルキルで場合によって置換されており、
Zは存在せず、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルで場合によって置換されており、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルから独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は  
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する、単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【請求項２】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式Iの化合物が、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(1)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(2)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(4)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(5)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(6)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(7)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(8)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(9)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(10)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(11)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(12)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(13)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(14)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(15)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(16)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(17)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(18)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(19)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(20)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(21)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(22)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(23)、
5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(24)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(25)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(26)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(27)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(28)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(29)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(30)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(31)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(32)、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(33)、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル(34)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(35)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(36)、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(37)、
5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(38)、
4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド(39)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(40)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(41)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(42)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(43)、
5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(44)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(45)、
5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(46)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(47)、
5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(48)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(49)、
5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(50)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(51)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(52)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(53)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(54)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(55)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(56)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(57)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(58)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(59)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(60)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(61)、
5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(62)、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(63)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(64)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(65)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(66)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(67)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(68)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(69)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(70)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(71)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(72)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(73)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(74)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(75)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(76)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(77)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(78)、
2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(79)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(80)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(81)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド(82)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(83)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(84)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド(85)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(86)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(87)、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(88)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(89)、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(90)、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(91)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(92)、
5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(93)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(94)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(95)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン  オン(96)、
5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(97)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(98)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(99)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(100)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(101)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(102)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(103)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(104)、
4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(105)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(106)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(107)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(108)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(109)、
4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(110)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(111)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(112)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(113)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(114)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(115)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オンhイル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(116)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン(117)、
8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(118)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(119)、
5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(120)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(121)、
5-アミノ-8-イソオキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(122)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(123)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロパ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(124)、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロパ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(125)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(126)、
5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(127)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(128)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(129)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(130)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(131)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(132)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(133)、
5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(134)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(135)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(136)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(137)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(138)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(139)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(140)、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(141)、
5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(142)、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(143)、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(144)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(145)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(146)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(147)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(148)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(149)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(150)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(151)、
5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(152)、
(5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル(153)、
[5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル(154)、
[5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル(155)、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(156)、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル(157)、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル(158)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(159)
5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(160)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(161)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(162)、
5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(163)、
5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(164)、
5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(165)、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(166)、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(167)、
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン(168)、及び
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン(169)
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬組成物であって、式IIの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物
【化２】
2021512048.tif 000011
[式中、
Yは、N又はCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールから選択され、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられている、アルキル、アルケニル及びアルキニル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、若しくは-S(O)pRaで独立して置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、又は-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Raは独立して、水素又はアルキルから選択され、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である]。
【請求項６】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式IIの化合物が、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(170)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(171)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(170)、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(172)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(173)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(174)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(175)、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(176)、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(177)、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(178)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(179)、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(180)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(181)、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(182)、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(183)、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(184)、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(185)、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(186)、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(187)、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(188)、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド(189)、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸(190)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(191)、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(192)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(193)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(194)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(195)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(196)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(197)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(198)、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(199)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(200)、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(201)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(202)、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル(203)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(204)、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(205)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(206)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(207)、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(208)、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(209)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(210)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸(211)、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(212)、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(213)、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(214)、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(215)、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(216)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸(217)、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(218)、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(219)、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(220)、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(221)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(222)、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(223)、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(224)、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(225)、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド(226)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル(227)、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(228)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸(229)、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(230)、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド(231)、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸(232)、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸(233)、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(234)、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(235)、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(236)、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(237)、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(238)、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸(239)、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(240)、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸(241)、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(242)、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(243)、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(244)、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸(245)、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(246)、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(247)、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(248)、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(249)、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(250)、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(251)、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(252)、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(253)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(254)、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(255)、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(256)、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(257)、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(258)、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(259)、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(260)、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(261)、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(262)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(263)、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(264)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(265)、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(266)、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(267)、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(268)、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(269)、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(270)、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(271)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(272)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(273)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(274)、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(275)、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(276)、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(277)、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(278)、
9-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(279)、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(280)、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(281)、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(282)、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(283)、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(284)、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(285)、
2-アミノ-9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(286)、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(287)、
9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(288)、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(289)、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(290)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(291)、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(292)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(293)、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(294)、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(295)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(296)、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(297)、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(298)、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド(299)、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(300)、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(301)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(302)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(303)、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(304)、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(305)、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(306)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(307)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(308)、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(309)、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(310)、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(311)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(312)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(313)、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(314)、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(315)、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(316)、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(317)、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(318)、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸(319)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(320)、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(321)、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(322)、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(323)、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(324)、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(325)、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(326)、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(327)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(328)、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(329)、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(330)、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イニル}-安息香酸(331)、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イニル)-安息香酸(332)、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イニル}-安息香酸(333)、及び
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(334)
からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項９】
A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬組成物であって、式III又はIVの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物
【化３】
2021512048.tif 000012
[式中、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)であり、
ここで、アルキルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R'及びR"は独立して、水素若しくはアルキルから選択され、又は
R'及びR"は一緒になって、O、又は飽和若しくは部分不飽和の低級シクロアルキル環系を表すことができ、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4及び-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-NR6R7から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、若しくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択され、又は2つのR5基が一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、ハロ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されている5員若しくは6員環系を形成し、
R6及びR7は独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R6及びR7は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、若しくは-NR8R9から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R4、R5、R6及びR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10又は-NC(O)R10から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R8及びR9は独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリール又はアリールアルキルから選択され、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、又は1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、若しくは-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている(C1〜C6)アルキレンから選択され、ここで、アルキレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-、又は-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素又はアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2であり、
tは、1又は2である]。
【請求項１０】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式III又は式IVの化合物が、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(335)、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル二ナトリウム塩(336)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(337)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(338)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(339)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(340)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(341)、
7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(342)、
9-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(343)、
2-クロロ-7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1、7-ジヒドロ-プリン-6-オン(344)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(345)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(346)、
(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(347)、
ニコチン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(348)、
酢酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(349)、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(350)、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(351)、
ニコチン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(352)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(353)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(354)、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(355)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(356)、
ニコチン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(357)、
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(358)、
1-{6-オキソ-7-ホスホノオキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(359)、
1-{7-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(360)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(361)、
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(362)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(363)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(364)、
安息香酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(365)、
7-メトキシメチル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(366)、
酢酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(367)、
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(368)、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(369)、
酪酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(370)、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(371)、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(372)、
リン酸モノ-{2-フルオロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(373)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(374)、又は
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(375)
からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物、又は式IVの化合物から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本開示は、医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、広範囲の生理機能の内因性モジュレーターであり、いくつかの病理に関係づけられる。いくつかの薬理研究と関連して、分子生物学における最近の進歩により、アデノシン受容体の少なくとも4つのサブタイプA1、A2A、A2B及びA3が同定された。A1及びA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質との共役により、細胞cAMPレベルを下方制御する。対照的に、A2A及びA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するGタンパク質と共役し、細胞内cAMPレベルを高める。
【０００３】
生理学及び病態生理学におけるアデノシン及びその受容体の役割に対する理解の進歩並びにこれらの受容体の医薬品化学における新しい進展によって、薬物開発の潜在的治療領域が明らかになってきた。選択的リガンドを使用した薬理学的データと遺伝子改変マウスとの組合せによって、炎症状態、敗血症、心発作、虚血-再灌流傷害、血管外傷、脊髄損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、網膜症、及びパーキンソン病(PD)等の様々な疾患におけるアデノシン受容体(Ar)の役割を理解することに向けて重要な進展があった。
【０００４】
中枢神経系において、A2Aアンタゴニストは、抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することができる。疫学的証拠は、パーキンソン病においてカフェインに対する保護的役割を示す。更に、A2A受容体密度は、運動調節機能を制御する基底核において非常に高いことがわかる。したがって、選択的A2Aアンタゴニストは、パーキンソン病(Trends Pharmacol. Sci.、1997年、18巻、338〜344頁)、アルツハイマー病において見られるような老年痴呆、精神病、脳卒中等の神経変性疾患が原因である運動障害を改善することができ、脳虚血の処置において潜在的に有効でありうる(Life Sci.、1994年、55巻、61〜65頁)。A2aアンタゴニストは、注意欠陥障害や注意欠陥多動性障害等の注意関連障害、錐体外路症候群、例えばジストニア、静坐不能、偽性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア、並びに下肢静止不能症候群や睡眠時における周期性四肢運動等の異常運動の障害の処置又は管理にも使用することができる。これらの指摘のいくつかは、特許出願で開示されている(例えば、国際公開第02/055083号、同第05/044245号、及び同第06/132275号)。アデノシンA2Aアンタゴニストは、筋萎縮性側索硬化症、肝硬変、線維症、及び脂肪肝の処置においても有用でありうる(米国特許出願公開第2007037033号、国際公開第01/058241号)。A2A受容体アンタゴニストは、嗜癖行動の軽減(国際公開第06/009698号)並びに強皮症等の疾患における皮膚線維化の処置及び予防(Arthritis & Rheumatism、54巻(8号)、2632〜2642頁、2006年)にとっても有用である。
【０００５】
パーキンソン病(PD)は、確定した予防的治療のない進行性の不治の障害であるが、症状を軽減し、且つ/又は疾患の進行を遅らせるのに薬物を使用することできる。様々な戦略のうち、A2A ARブロッカーは、疾患の処置への潜在的手法とみなされる。脳内において、A2A ARは、線条体、側坐核、及び嗅結節で豊富に発現している。アデノシン及びドーパミンアゴニストが自発運動活性の制御において拮抗効果を及ぼすGABA作動性線条体淡蒼球系ニューロンにおいて、A2AとD2ドーパミン受容体の共発現が報告されている。線条体淡蒼球系ニューロンにおけるA2A ARの活性化は、D2受容体のドーパミンに対する親和性を低下させ、D2受容体の効果と拮抗する。A2AとD2の受容体間の負の相互作用を根底にして、PDの処置における新規治療手法としてA2Aアンタゴニストが使用される(Pharmacol. Ther.、2005年、105巻、267頁)。A2AがD2受容体やmGlu5受容体等の他のGタンパク質共役受容体と機能的ヘテロマー受容体複合体を形成することができるという最近の発見から、PDにおけるA2Aアンタゴニストの可能性の新しい機会も示唆された(J. Mol. Neurosci.、2005年、26巻、209頁)。
【０００６】
アデノシンシグナル伝達は、アポトーシス、血管新生及び炎症促進機能を果たすことが知られており、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の病因に関係がありうる(Trends in Pharmacological Sciences、2003年、24巻、8頁)。細胞外アデノシンは、身体において一般に細胞保護的な機能を有する局所的モジュレーターとして働く。組織保護及び修復に対するその効果は、4つのカテゴリーに分かれる:酸素供給の需要に対する比の増加;細胞コンディショニングによる虚血性損傷からの保護;抗炎症性反応の引き金;及び血管新生の促進。
【０００７】
近年、A2A受容体は、がん処置の免疫療法の開発の刺激的な進歩を示してきた(Cancer Immunol Res.、2015年、3巻、506〜517頁)。腫瘍微小環境におけるアデノシン生成は、抗腫瘍免疫監視を回避し、転移を増加させるためにがん細胞によって使用される能動的代謝機構である。エクトヌクレオチダーゼCD73及びCD39(腫瘍細胞及びストローマ細胞上に高発現される)は、瀕死の腫瘍細胞が放出したATPをアデノシンに変換する。A2A受容体を介するアデノシンシグナル伝達は、腫瘍増殖及び転移に寄与する腫瘍微小環境における腫瘍促進性反応を亢進する。A2A受容体は、いくつかの免疫細胞型のTリンパ球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞上で発現される。A2A受容体がT細胞及びNK細胞上で活性化されると、それらの増殖、サイトカイン産生及び殺腫瘍活性を低減することによって免疫抑制が起こる。A2Aアンタゴニストは、スタンドアロンとして或いは既存の免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて使用されるとき、複数のタイプのがんにおいて抗腫瘍性反応を誘導することができる。A2Aアンタゴニスト療法によって利益を得ることができるがんとしては、黒色腫、三種陰性乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、外陰がん又は肛門がん、食道がん、転移性頭頸部がん、肝がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がん、急性骨髄性白血病、カポジ肉腫が挙げられる。
【０００８】
A2Bアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistovら、I. Pharmacol. Rev.、1997年、49巻、381〜402頁)が、様々なヒト組織及びマウス組織において同定されており、血管緊張、平滑筋成長、血管新生、肝糖産生、便通、腸分泌、及び肥満細胞脱顆粒の制御に関与する。
【０００９】
A2B受容体は、肥満細胞活性化及び喘息、血管緊張の調節、心筋細胞の収縮性、細胞増殖及び遺伝子発現、血管拡張、細胞増殖の制御、腸機能、並びに神経分泌のモジュレーションに関係づけられた(Pharmacological Reviews、2003年、49巻、4号)。
【００１０】
A2B受容体は、肥満細胞機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼ及びタンパク質キナーゼCを活性化し、マウス骨髄由来肥満細胞において刺激後メディエーター放出を増強する。HMC-1におけるA2B受容体の活性化は、IL-8放出を増大し、PMAによって誘導されるIL-8の分泌を増強する。したがって、アデノシンは、炎症促進性メディエーターの放出を亢進するように肥満細胞に働くことによって喘息反応に寄与する(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12巻、111〜114頁)。COPDにおいて、肺線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換が主要機構とみなされる。A2B ARの活性化は、このプロセスに関与する。選択的A2Bアンタゴニストは、肺線維症に有益な効果を及ぼすものと予想される(Curr. Drug Targets、2006年、7巻、699〜706頁;Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32巻、228頁)。A2Bアンタゴニストは、創傷治癒剤として使用することができる。A2B ARの活性化は、血管新生因子の放出を増加させることによって血管新生を助長し、A2Bアンタゴニストは、血管新生を遮断するのに有用である(Circ. Res.、2002年、90巻、531〜538頁)。A2B ARは、心臓線維芽細胞(CF)増殖の阻害に関与することができる(Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287巻、H2478〜H2486頁)。アデノシンは、CFTR突然変異を伴う嚢胞性線維症患者に対する可能な処置を示す、腸上皮におけるCl  分泌を刺激する。(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39巻、190〜197頁)。高親和性A2Bアンタゴニストは、ホットプレートモデルにおいて有効であり、侵害受容におけるA2Bの役割を示唆し、潜在的な鎮痛剤として使用することができる(The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308巻、358〜366頁)。
【００１１】
A2B受容体は、IL-6の放出に関与する。IL-6が、疾患に伴う炎症過程に関してアルツハイマー病で役割を果たすことを示唆する証拠が増加している。したがって、A2B受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病にとって有用でありうる。
【００１２】
A2B ARは、Na+結合グルコース又はグルタミン吸収時における一酸化窒素産生の刺激に関与する。それらは、アゴニスト刺激による肝細胞におけるグルコース産生に関与する。A2B受容体アンタゴニストは、アデノシン緊張がインビボで上昇し、インスリン放出がインビトロで増加した条件下で、主に血漿インスリンレベルを増加させることによって抗糖尿病の可能性を示した(J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58巻(12号):1639〜45頁)。したがって、A2Bアンタゴニストは、この代謝疾患の処置の新規標的として役立つことができる。
【００１３】
A2Bアデノシン受容体のアデノシン活性化は、ヒト網膜内皮細胞におけるcAMP蓄積、細胞増殖及びVEGF発現を増加させることが明らかになった。A2BAdoRの活性化は、ヒト網膜内皮細胞における血管内皮細胞増殖因子mRNA及びタンパク質発現を増加させた。アデノシンは、インビトロでVEGFと相乗効果を網膜内皮細胞増殖及び毛細血管の形態形成にも及ぼす。そのような活性は、創傷を治癒する際に必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病網膜症を助長する。また、望ましくない血管増加が新形成において起こる。したがって、アデノシンと内皮のA2B受容体との結合の阻害は、血管新生過多を軽減又は予防し、したがって網膜症を予防し、腫瘍形成を阻害する。
【００１４】
腫瘍微小環境におけるアデノシン生成は、抗腫瘍免疫監視を回避し、転移を増加させるためにがん細胞によって使用される能動的代謝機構である。エクトヌクレオチダーゼCD73及びCD39(腫瘍細胞及びストローマ細胞上に高発現される)は、瀕死の腫瘍細胞が放出したATPをアデノシンに変換する。A2B受容体は、通常の条件下で複数の細胞型において低レベルで発現されるが、腫瘍微小環境において優勢である低酸素条件下で大幅に上方制御される。A2B受容体の活性化は、血管新生を助長し、腫瘍微小環境においてT細胞及び骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)が媒介する免疫抑制を引き起こす。A2Bアンタゴニストは、スタンドアロンとして或いは既存の免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて使用されるとき、複数のタイプのがんにおいて抗腫瘍性反応を誘導することができる。A2Bアンタゴニスト療法によって利益を得ることができるがんとしては、黒色腫、三種陰性乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、外陰がん又は肛門がん、食道がん、転移性頭頸部がん、肝がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がん、急性骨髄性白血病、カポジ肉腫が挙げられる。
【００１５】
アデノシンA2B受容体は遍在し、複数の生物活性を制御する。例えば、アデノシンは、内皮細胞上のA2B受容体に結合し、それによって血管新生を刺激する。アデノシンは、血管中の平滑筋細胞集団の増殖も制御する。アデノシンは、肥満細胞上のA2B受容体を刺激し、したがってI型アレルギー反応をモジュレートする。アデノシンは、腸のA2Bとの連結により胃分泌活性も刺激する。
【００１６】
アデノシンのこれら生物学的効果の多くは、いくつかの生理学的変化の下で正常な組織ホメオスタシスを維持するのに必要であるが、その効果をモジュレートすることが望ましい。例えば、A2B受容体の結合は、内皮細胞の増殖を促進することによって血管新生を刺激する。そのような活性は、創傷を治癒する際に必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病網膜症を助長する。また、望ましくない血管増加が新形成において起こる。したがって、アデノシンと内皮のA2B受容体との結合の阻害は、血管新生過多を軽減又は予防し、したがって網膜症を予防し、腫瘍形成を阻害する。
【００１７】
A2B受容体は、結腸において腸上皮細胞の側底ドメインに見られ、適切なリガンドが作用するとき、塩化物分泌を増加させるように働き、したがってコレラやチフス等の感染症のよくみられる潜在的に致死的な合併症である下痢を引き起こす。したがって、A2Bアンタゴニストは、腸内の塩化物分泌を遮断するために使用することができ、したがって下痢を含めて、炎症性胃腸管障害の処置において有用である。A2B受容体において働くアデノシンの別の有害な生物学的効果は、認知症及びアルツハイマー病に伴うサイトカイン脳IL-6の過剰刺激である。
【００１８】
したがって、A2A/A2B受容体に対して完全又は部分選択性を示し、A2A/A2B受容体のモジュレーションに関連した様々な病態、例えばがんの処置において有用である強力なA2A/A2Bアンタゴニスト(すなわち、A2A/A2Bアデノシン受容体を阻害する化合物)である化合物を提供することが望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第02/055083号
【特許文献２】国際公開第05/044245号
【特許文献３】国際公開第06/132275号
【特許文献４】米国特許出願公開第2007037033号
【特許文献５】国際公開第01/058241号
【特許文献６】国際公開第06/009698号
【特許文献７】国際公開第2012038980号
【特許文献８】国際公開第2010103547号
【特許文献９】国際公開第2012035548号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Trends Pharmacol. Sci.、1997年、18巻、338〜344頁
【非特許文献２】Life Sci.、1994年、55巻、61〜65頁
【非特許文献３】Arthritis & Rheumatism、54巻(8号)、2632〜2642頁、2006年
【非特許文献４】Pharmacol. Ther.、2005年、105巻、267頁
【非特許文献５】J. Mol. Neurosci.、2005年、26巻、209頁
【非特許文献６】Trends in Pharmacological Sciences、2003年、24巻、8頁
【非特許文献７】Cancer Immunol Res.、2015年、3巻、506〜517頁
【非特許文献８】Feoktistovら、I. Pharmacol. Rev.、1997年、49巻、381〜402頁
【非特許文献９】Pharmacological Reviews、2003年、49巻、4号
【非特許文献１０】Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12巻、111〜114頁
【非特許文献１１】Curr. Drug Targets、2006年、7巻、699〜706頁
【非特許文献１２】Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32巻、228頁
【非特許文献１３】Circ. Res.、2002年、90巻、531〜538頁
【非特許文献１４】Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287巻、H2478〜H2486頁
【非特許文献１５】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39巻、190〜197頁
【非特許文献１６】The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308巻、358〜366頁
【非特許文献１７】J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58巻(12号):1639〜45頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
【００２２】
【化１】
2021512048.tif 000003
【００２３】
[式中、
---は、単結合又は二重結合を表し、
Xは、O、S又はNRaから選択され、
Y1は、N又はCHから選択され、
Y2は、NR5、O又はCR5R6から選択され、
Y3は、N、CH、CH2、C(=O)、又はC(=S)から選択され、
Y4は、N、C、又はCHから選択され、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、又はシクロアルキルで場合によって置換されており、
Zは存在せず、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルで場合によって置換されており、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル  アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル;から独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する、単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【００２４】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
【００２５】
【化２】
2021512048.tif 000004
【００２６】
[式中、
Yは、N又はCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールから選択され、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられている、アルキル、アルケニル及びアルキニル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、若しくは-S(O)pRaで独立して置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシ;からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、又は-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Raは独立して、水素又はアルキルから選択され、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である]。
【００２７】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式III又はIVの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
【００２８】
【化３】
2021512048.tif 000005
【００２９】
[式中、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)であり、ここで、アルキルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシ;からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R'及びR"は独立して、水素又はアルキルから選択され、或いは
R'及びR"は一緒になって、O又は飽和若しくは部分不飽和低級シクロアルキル環系を表すことができ、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4及び-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-NR6R7から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、若しくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択され、又は2つのR5基が一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、ハロ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されている5員若しくは6員環系を形成し、
R6及びR7は独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R6及びR7は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、若しくは-NR8R9から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R4、R5、R6及びR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10又は-NC(O)R10から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R8及びR9は独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリール又はアリールアルキルから選択され、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、又は1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、若しくは-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている(C1〜C6)アルキレンから選択され、ここで、アルキレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-、又は-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素又はアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2であり、
tは、1又は2である]。
【００３０】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体アンタゴニストでの処置を適用できる哺乳類における疾患又は状態の処置において、式I、式II、式III、又は式IVの化合物から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む本開示の医薬組成物を使用する方法であって、それを必要とする哺乳類に本開示の医薬組成物の治療上有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００３１】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体と拮抗することによって改善される障害又は状態を処置する方法であって、式I、式II、式III、又は式IVの化合物から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む本開示の医薬組成物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００３２】
本開示の態様において、式I、式II、式III、又は式IVの化合物から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む本開示の医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用を提供する。
【００３３】
本発明の主題の上記その他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明を参照してよりよく理解されるようになる。この概要は、選ばれた概念を単純化した形で提示するために記載される。この概要は、本開示の重要な特徴又は本質的な特徴を特定するためのものでもなく、本主題の範囲を限定するために使用されるものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
当業者は、本開示が具体的に記載された形態以外の変形形態及び修正形態を受けやすいということを認識している。本開示はそのような変形形態及び修正形態をすべて含むことを理解すべきである。本開示は、本明細書に言及又は指示されているすべてのそのような工程、特徴、組成物及び化合物を個別に又はまとめて、並びにそのような工程又は特徴のいずれか又はそれ以上のいずれか及びすべての組合せを含む。
【００３５】
定義
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例において使用されるいくつかの用語をここに集める。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮に入れて読み、当業者のように理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、当業者に認識及び公知の意味を有するが、しかし、便宜上且つ完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を以下に記述する。
【００３６】
冠詞「a」、「an」及び「the」は、冠詞の文法的目的語の1つ又は複数(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。
【００３７】
後続の説明及び特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単語「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」や「含んでいる(comprising)」等の変形が、明示された整数若しくは工程又は整数群の包含を意味するが、いずれか他の整数若しくは工程又は整数群若しくは工程群の除外を意味しないとみなされる。
【００３８】
「含んでいる(including)」という用語は、「含んでいるが、限定されない(including but not limited to)」を意味するために使用される。「含んでいる(including)」と「含んでいるが、限定されない(including but not limited to)」は同義に使用される。
【００３９】
本明細書及び本開示全体にわたって記載されている構造式において、以下の用語は、別段の具体的な明示がない限り、指示した意味を有する。
【００４０】
「アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、より好ましくは1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝又は非分枝飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシル等の基で例示される。
【００４１】
「アルキレン」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11,12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、より好ましくは1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2-)等の基で例示される。
【００４２】
「置換アルキル」又は「置換アルキレン」という用語は、以下を指す。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、[ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2又は3つの置換基を有する、以上に定義したアルキル基又はアルキレン基。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2、又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよく、或いは、
2)酸素、硫黄及びNRd[ここで、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される]から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の原子で中断されている、以上に定義したアルキル基又はアルキレン基。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1、又は2である]によって場合によって更に置換されていてもよく、或いは、
3)以上に定義した1、2、3、4又は5つの置換基を有し、以上に定義した1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の原子で中断されている、以上に定義したアルキル又はアルキレン。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、更により好ましくは2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5又は6つの二重結合(ビニル)、好ましくは1つの二重結合を有する分枝又は非分枝不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、1-プロピレン又はアリル(-CH2CH=CH2)、イソプロピレン(-C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン等が挙げられる。
【００４４】
「アルケニレン」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、更により好ましくは2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、1、3、4、5又は6つの二重結合(ビニル)、好ましくは1つの二重結合を有する分枝又は非分枝不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００４５】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb[ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2、又は3つの置換基を有する、以上に定義したアルケニル基を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2、又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、更により好ましくは2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、アセチレン(三重結合)不飽和の1、2、3、4、5又は6つの部位、好ましくは1つの三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル、(-C≡CH)、プロパルギル(又はプロパ-l-イン-3-イル、-CH2C≡CH)、ホモプロパルギル(又はブタ-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH)等が挙げられる。
【００４７】
「アルキニレン」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、更により好ましくは2、3、4、5又は6個の炭素原子を有し、アセチレン(三重結合)不飽和の1、3、4、5又は6つの部位、好ましくは1つの三重結合を有する分枝又は非分枝不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００４８】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、[ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2、又は3つの置換基を有する、以上に定義したアルキニル基を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2、又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００４９】
「シクロアルキル」という用語は、部分不飽和とすることができる、単一の環式環又は複数の縮合環を有する3〜20個の炭素原子の炭素環式基を指す。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチル等の単一の環構造、又はアダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)等の複数の環構造、又はアリール基と縮合している炭素環式基、例えばインダン等が挙げられる。
【００５０】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R及び-S(O)pRb、[ここで、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2、又は3つの置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2、又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００５１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又はいずれか他の用語と組み合わせて、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)及びヨード(I)等のハロゲンを意味する。
【００５２】
「ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ハロアルキル基を指す。アルキル基は、部分又は完全ハロゲン化することができる。ハロアルキル基の代表例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルコキシ」という用語は、R'''-O-基[ここで、R'''は、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているシクロアルキル、又は場合によって置換されているアルケニル又は場合によって置換されているアルキニル、又は場合によって置換されているシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは本明細書に定義する通りである]を指す。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフロオロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「アミノカルボニル」という用語は、-C(O)NR'R'基[ここで、R'はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、又は両方のR'基が一緒になって、ヘテロ環式基(例えば、モルホリノ)を形成する]を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1〜3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００５５】
「アシルアミノ」という用語は、-NR"C(O)R"基[ここで、R"はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである]を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1〜3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００５６】
「アシルオキシ」という用語は、-OC(O)-アルキル基、-OC(O)-シクロアルキル基、-OC(O)-アリール基、-OC(O)-ヘテロアリール基、及び-OC(O)-ヘテロシクリル基を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００５７】
「アルコキシアルキル」という用語は、以上に定義したアルキル基の水素原子の少なくとも1個が、以上に定義したアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の代表例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アリールオキシアルキル」という用語は、-アルキル-O-アリール基を指す。アリールオキシアルキルの代表例としては、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する同じ又は異なる2つの直鎖又は分枝鎖アルキル基が結合しているアミノ基を指す。ジアルキルアミノの代表例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、以上に定義したシクロアルキル基によって置換されている以上に定義したアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書に定義される(C1〜6)アルキレンに結合しているアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例としては、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。アミノアルキルのアミノ部分をアルキルで1度又は2度置換して、それぞれアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルを形成することができる。アルキルアミノアルキルの代表例としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノアルキルの代表例としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)又は複数の環(例えば、ビフェニル)、又は複数の縮合環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する、6〜20個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００６３】
「アリーレン」という用語は、以上に定義したアリール基のジラジカルを指す。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4'-ビフェニレン、等の基で例示される。
【００６４】
別段の拘束がない限り、アリール基又はアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb[ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2又は3つの置換基で場合によって置換されていてもよい。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、水素、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００６５】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指し、ここで、アリール及びアルキレンは本明細書に定義される通りである。
【００６６】
「場合によって置換されているアリールアルキル」という用語は、場合によって置換されているアルキレン基に共有結合している場合によって置換されているアリール基を指す。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等で例示される。
【００６７】
「アリールオキシ」という用語は、-O-アリール基[ここで、アリール基は以上に定義した通りである]を指し、以上でも定義される場合によって置換されているアリール基を含む。
【００６８】
「アリールチオ」という用語は、-S-アリール基を指し、ここで、アリール基は、以上でも定義される場合によって置換されているアリール基を含めて、本明細書に定義する通りである。
【００６９】
「置換アミノ」という用語は、-NR'R'基[ここで、R'はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される]を指す。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]から選択される1、2又は3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００７０】
「カルボキシアルキル」という用語は、-アルキレン-C(O)OH基を指す。
【００７１】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、-アルキレン-C(O)ORd基を指し、ここで、Rdは、アルキル、シクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキルは本明細書に定義する通りであり、アルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は-S(O)pRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの環内に炭素原子を1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個並びに酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2、3又は4個有する芳香族環式基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例としては、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ヘテロアリーレン」という用語は、以上に定義したヘテロアリール基のジラジカルを指す。
【００７４】
別段の拘束がない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、[ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つの置換基、好ましくは1、2又は3つの置換基で場合によって置換することができる。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)nRc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、nは、0、1又は2である]から選択される1〜3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキレンは本明細書に定義される通りである。
【００７６】
「場合によって置換されているヘテロアリールアルキル」という用語は、場合によって置換されているアルキレン基に共有結合している場合によって置換されているヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピル等で例示される。
【００７７】
「ヘテロシクリル」という用語は、環内に炭素原子を1〜40個並びに窒素、硫黄、リン、及び/又は酸素から選択されるヘテロ原子を1〜10個、好ましくは1、2、3又は4個を有する、単一の環又は複数の縮合環を有する飽和又は部分不飽和基を指す。ヘテロ環式基は、単一の環又は複数の縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル等を挙げることができる。ヘテロ環式置換基について定義による別段の拘束がない限り、そのようなヘテロ環式基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)R[ここで、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、並びに-S(O)pRb[ここで、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である]である]からなる群から選択される1、2、3、4又は5つ、好ましくは1、2又は3つの置換基で場合によって場合によって置換することができる。定義による別段の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び-S(O)Rc[ここで、Rcは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、nは、0、1又は2である]から選択される1〜3つの置換基によって場合によって更に置換されていてもよい。
【００７８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル及びアルキレンは本明細書に定義される通りである。
【００７９】
「場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル」という用語は、場合によって置換されているアルキレン基に共有結合している場合によって置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００８０】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、-O-ヘテロアリール基を指す。
【００８１】
「チオール」という用語は、-SH基を指す。
【００８２】
「置換アルキルチオ」という用語は、-S-置換アルキル基を指す。
【００８３】
「ヘテロアリールチオ」という用語は、-S-ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基は、以上でも定義される場合によって置換されているヘテロアリール基を含めて、以上に定義した通りである。
【００８４】
「スルホキシド」という用語は、-S(O)基を指す。
【００８５】
「置換スルホキシド」という用語は、-S(O)R基[ここで、Rは、以上に定義した置換アルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリールである]を指す。
【００８６】
「スルホン」という用語は、-S(O)2R基[ここで、Rは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである]を指す。
【００８７】
「置換スルホン」という用語は、-S(O)2R基[ここで、Rは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである]を指す。
【００８８】
「A2A受容体の阻害によって改善される障害又は状態」という用語は、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、特に乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、更に詳細には肺がん(例えば、ルイス肺癌)等のがんを含むように当業者によって理解される。
【００８９】
本開示の化合物は、結晶多形として知られている特性である、1つより多い形で結晶化する能力を有することができ、すべてのそのような結晶多形(「多形体」)は、本発明の範囲内に包含される。結晶多形は、一般に温度若しくは圧力又は両方の変化に対する応答として発生することがあり、結晶化プロセスにおける差異によっても生じうる。多形体は、様々な物理的特性で区別することができ、典型的には化合物のX線回折パターン、溶解挙動、及び融点を使用して、多形体を区別する。
【００９０】
本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体(すなわち、「幾何異性体」)、位置異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等の「立体異性体」として存在することができる。したがって、本明細書に示される化学構造は、立体異性体として純粋(例えば、幾何異性体として純粋、鏡像異性体として純粋又はジアステレオマーとして純粋)な形並びに鏡像異性体及び立体異性体混合物を含めて、図示又は同定された化合物のすべての考えうる鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体混合物は、当業者に周知である分離技法又はキラル合成技法を使用して、それらの成分鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。化合物は、エノール形、ケト形及びそれらの混合物を含めていくつかの互変異性形として存在することもある。
【００９１】
したがって、本明細書に示される化学構造は、図示又は同定された化合物のすべての考えうる互変異性形を包含する。
【００９２】
化合物は、非溶媒和の形並びに水和物の形を含めて溶媒和物の形、及びN-オキシドとして存在することができる。一般に、化合物は、水和物、溶媒和物又はN-オキシドとすることができる。いくつかの化合物は、複数の結晶形又は非晶形として存在することができる。化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝産物及び前駆体又はプロドラッグも本発明の範囲内であると熟考される。一般に、別段の指示がない限り、すべての物理的形は、本明細書で熟考される使用にとって等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００９３】
「プロドラッグ」という用語は、活性薬物を遊離するために体内での転換を必要とする薬物分子の誘導体、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートを指す。プロドラッグは、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、(本明細書で定義される)プロ部分を典型的には官能基を介して薬物に結合させることによって得ることができる。
【００９４】
「治療上有効量」という用語は、処置10となる(例えば、ポジティブな臨床効果を提供する)ように症状及び/又は状態を大幅に且つポジティブに改変するのに十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物で用いる活性成分の有効量は、処置されている特定の状態、状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、使用されている特定の活性成分、利用された特定の薬学的に許容される添加物/担体、投与経路、並びに担当医の知識15及び専門的知識内の同様の因子によって変化する。
【００９５】
「プロ部分」という用語は、薬物、典型的には薬物の官能基に、指定された使用条件下で切断可能な結合を介して結合している基を指す。薬物とプロ部分の間の結合は、酵素的又は非酵素的手段によって切断されうる。使用条件下で、例えば患者への投与後に、薬物とプロ部分の間の結合は切断されて、親薬物を遊離することができる。プロ部分の切断は加水分解反応等を介して自発的に進行することができ、或いは酵素、光、酸、又は温度、pH等の変化等の物理若しくは環境パラメータの変化若しくはそれへの曝露等別の作用物によって触媒又は誘導されうる。作用物は、プロドラッグが投与される体循環において存在する酵素又は胃の酸性条件等使用条件に内因的なものであることがあり、或いは作用物は、外因的に供給されうる。
【００９６】
「薬学的に許容される添加物」という語句は、生理学的に忍容でき、典型的には、哺乳類に投与されたとき胃部異常又はめまいを含むがこれらに限定されないアレルギー性又は同様の有害反応をもたらさない化合物又は組成物を指す。
【００９７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸と、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及びヘテロ環式アミンが挙げられる。
【００９８】
本発明による他の好ましい塩は、アニオン(X-)の当量がN原子の正電荷に関連している第四級アンモニウム化合物である。X-は、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート等の様々な鉱酸のアニオン、又は例えばアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タルトレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネート等の有機酸のアニオンとすることができる。X-は、好ましくはクロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネート又はトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、X-は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテート又はメタンスルホネートである。
【００９９】
更に、式I、式II、式III、又は式IVの化合物は、その誘導体、類似体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、共結晶、中間体、水和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び組成物とすることができる。
【０１００】
式I、式II、式III、又は式IVの化合物のファミリーに、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異性体、並びに「E」若しくは「Z」配置異性体の幾何異性体又はE及びZ異性体の混合物を含めて、異性体の形が含まれることが理解されよう。ジアステレオマー、鏡像異性体及び幾何異性体等の一部の異性体の形は、当業者によって物理的及び/又は化学的方法で分離することができることも理解される。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び/又は鏡像異性体及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在しうる。そのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物はすべて、記載されている主題の範囲内であるものとする。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物としては、2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl、及び125I等、化合物に組み込むことができる、水素、炭素、酸素、フッ素、塩素、ヨウ素及び硫黄の同位体が挙げられるがこれらに限定されない。原子が同位体標識された本開示の化合物、例えば3H、13C、14C等の放射性同位体を、代謝研究、動態研究、及び薬物の組織分布を理解する際に使用される陽電子放射型断層撮影等の画像処理技法において使用することができる。水素が重水素で置き換えられている本開示の化合物は、インビボ半減期等の薬物の代謝安定性及び薬物動態特性を向上させることができる。
【０１０３】
式I、式II、式III、又は式IVの化合物及びそれらの類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を「本開示の組成物」と呼ぶこともできる。
【０１０４】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
【０１０５】
【化４】
2021512048.tif 000006
【０１０６】
[式中、
---は、単結合又は二重結合を表し、
Xは、O、S又はNRaから選択され、
Y1は、N又はCHから選択され、
Y2は、NR5、O又はCR5R6から選択され、
Y3は、N、CH、CH2、C(=O)、又はC(=S)から選択され、
Y4は、N、C、又はCHから選択され、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、又はシクロアルキルで場合によって置換されており、
Zは存在せず、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって場合によって置き換えられている、アルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンから選択される基であり、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルで場合によって置換されており、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル  アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル;から独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は  
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する、単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【０１０７】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
[式中、
---は、二重結合を表し、
Xは、O、S又はNRaから選択され、
Y1は、N又はCHから選択され、
Y2は、NR5又はCR5R6から選択され、
Y3は、N、CH又はCH2から選択され、
Y4は、N又はCから選択され、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、又は1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、アルキレンは、-(CRdRe)nOR7、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル又はシクロアルキルで場合によって置換されており、
Zは存在せず、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択され、
ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ又はアルキルで場合によって置換されており、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe),NR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル  アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルは非置換であり、又はアルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル;から独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【０１０８】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
[式中、
---は、二重結合を表し、
Xは、O又はSから選択され、
Y1は、Nを表し、
Y2は、NR5を表し、
Y3は、Nを表し、
Y4は、Cを表し、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Zは存在せず、又はヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、アシル、-(CRdRe)n0R7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-,-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル  アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルは非置換であり、又はアルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)n COOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル;から独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル又はアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【０１０９】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
[式中、
---は、二重結合を表し、
Xは、O又はSから選択され、
Y1は、Nを表し、
Y2は、NR5を表し、
Y3は、Nを表し、
Y4は、Cを表し、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-若しくは-N(Ra)-からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Zは存在せず、又はヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト若しくはチオカルボニルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9,シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルから独立して選択される4つまでの置換基で独立して置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7若しくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【０１１０】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
[式中、
---は、二重結合を表し、
Xは、O又はSから選択され、
Y1は、Nを表し、
Y2は、NR5を表し、
Y3は、Nを表し、
Y4は、Cを表し、
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、-A-Z-B-Qであり、
ここで、Aは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-若しくは-N(Ra)-からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Zは存在せず、又はジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル若しくはジヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは非置換であり、又はアルキル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ若しくはハロゲンから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で独立して置換されており、
Bは存在せず、或いは1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)からなる群から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキレンであり、
Qは、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアキソリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾオキサゾリル;から選択され、
ここで、Qは非置換であり、又はアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール;から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRcから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され、
ここで、R4は非置換であり、又はアルキル、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル若しくはシクロアルキルから独立して選択される4つまでの置換基で置換されており
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R8及びR9は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R8及びR9は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式若しくは二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7若しくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって更に置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
それぞれの出現におけるRbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
Rd及びReは独立して、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル及びアルキルからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]。
【０１１１】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、本明細書に開示される式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体アンタゴニストでの処置を適用できる哺乳類における疾患又は状態の処置において、本明細書に開示される式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法であって、それを必要とする哺乳類に式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の治療上有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１３】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体と拮抗することによって改善される障害又は状態を処置する方法であって、本明細書に開示される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１４】
本開示の実施形態において、本明細書に開示される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用を提供する。
【０１１５】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、本明細書に開示される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、本明細書に開示される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１７】
本開示の実施形態において、本明細書に開示される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物であって、式Iの化合物が、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(1)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(2)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(4)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(5)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(6)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(7)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(8)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(9)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(10)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(11)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(12)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(13)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(14)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(15)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(16)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(17)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(18)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(19)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(20)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(21)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(22)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(23)、
5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(24)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(25)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(26)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(27)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(28)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(29)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(30)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(31)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(32)、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(33)、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル(34)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(35)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(36)、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(37)、
5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(38)、
4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド(39)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(40)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(41)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(42)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(43)、
5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(44)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(45)、
5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(46)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(47)、
5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(48)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(49)、
5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(50)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(51)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(52)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(53)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(54)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(55)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(56)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(57)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(58)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(59)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(60)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(61)、
5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(62)、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(63)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(64)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(65)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(66)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(67)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(68)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(69)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(70)、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(71)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(72)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(73)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(74)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(75)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(76)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(77)、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(78)、
2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(79)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(80)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(81)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド(82)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(83)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド(84)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド(85)、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(86)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(87)、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(88)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(89)、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(90)、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(91)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(92)、
5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(93)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(94)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(95)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン  オン(96)、
5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(97)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(98)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(99)、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(100)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(101)、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(102)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(103)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(104)、
4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(105)、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(106)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(107)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(108)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(109)、
4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル(110)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(111)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(112)、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(113)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(114)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(115)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オンhイル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(116)、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン(117)、
8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(118)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(119)、
5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(120)、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(121)、
5-アミノ-8-イソオキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(122)、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(123)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロパ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(124)、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロパ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(125)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(126)、
5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(127)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(128)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(129)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(130)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(131)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(132)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(133)、
5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(134)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(135)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(136)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(137)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(138)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(139)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(140)、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(141)、
5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(142)、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(143)、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(144)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(145)、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(146)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(147)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(148)、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(149)、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(150)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(151)、
5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(152)、
(5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル(153)、
[5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル(154)、
[5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル(155)、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(156)、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル(157)、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル(158)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(159)
5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(160)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(161)、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン(162)、
5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(163)、
5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(164)、
5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(165)、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(166)、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン(167)、
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン(168)、及び
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン(169)
からなる群から選択される医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
【０１１９】
【化５】
2021512048.tif 000007
【０１２０】
[式中、
Yは、N又はCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールから選択され、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられている、アルキル、アルケニル及びアルキニル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、若しくは-S(O)pRaで独立して置換されており、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシ;からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H
、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、又は-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Raは独立して、水素又はアルキルから選択され、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である]。
【０１２１】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
[式中、
Yは、Nであり、
R1は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ若しくはカルボキシアルキルで独立して置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシ;からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、又は-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Raは独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である]。
【０１２２】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
[式中、Yは、CRであり、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、
R1は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、若しくはカルボキシアルキルで独立して置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、及び-NRbRbからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びRbは非置換であり、又はアルキルアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル又はシクロアルケニル;で独立して置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p、-N(Rb)-、及び-C(O)-からなる群から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン及び(C2〜C6)アルキニレン基からなる群から選択され、
Bは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRdからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
pは、0、1又は2である]。
【０１２３】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
[式中、Yは、N又はCRであり、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、
R1は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、
R2は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル又はシクロアルケニル;で独立して置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、場合によって置換されているフェニルであり、
Aは、結合、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、及び-C(O)-からなる群から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン及び(C2〜C6)アルキニレン基からなる群から選択され、
Bは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRdからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
pは、0、1又は2である]。
【０１２４】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する  
[式中、
Yは、Nであり、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)等の基によって置き換えられているアルキル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2であることを条件とする)であり、
ここで、アルキルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、又は-S(O)pRa;で独立して置換されており、
R2は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールオキシは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRdからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、及び-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン及び(C2〜C6)アルキニレン基からなる群から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、-SO3H、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Bは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRdからなる群から独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Raは独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
Rbは独立して、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
pは、0、1又は2である]。
【０１２５】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体アンタゴニストでの処置を適用できる哺乳類における疾患又は状態の処置において、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法であって、それを必要とする哺乳類に本明細書に開示される医薬組成物の治療上有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２７】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体と拮抗することによって改善される障害又は状態を処置する方法であって、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２８】
本開示の実施形態において、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用を提供する。
【０１２９】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１３０】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３１】
本開示の実施形態において、式IIの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物であって、式IIの化合物が、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(170)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(171)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(170)、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(172)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(173)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(174)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(175)、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(176)、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(177)、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(178)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(179)、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(180)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(181)、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(182)、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(183)、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(184)、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(185)、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(186)、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(187)、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(188)、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド(189)、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸(190)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(191)、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(192)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(193)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(194)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(195)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(196)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(197)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(198)、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(199)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(200)、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(201)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(202)、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル(203)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(204)、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(205)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(206)、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(207)、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(208)、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(209)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(210)、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸(211)、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(212)、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(213)、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(214)、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(215)、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(216)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸(217)、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(218)、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(219)、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(220)、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(221)、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(222)、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(223)、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(224)、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(225)、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド(226)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル(227)、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(228)、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸(229)、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(230)、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド(231)、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸(232)、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸(233)、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(234)、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(235)、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(236)、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(237)、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(238)、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸(239)、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(240)、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸(241)、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(242)、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(243)、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(244)、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸(245)、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(246)、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(247)、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(248)、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(249)、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(250)、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(251)、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(252)、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(253)、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(254)、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(255)、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(256)、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(257)、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(258)、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(259)、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(260)、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(261)、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(262)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(263)、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(264)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(265)、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(266)、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(267)、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(268)、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(269)、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(270)、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(271)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(272)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(273)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(274)、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(275)、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(276)、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(277)、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(278)、
9-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(279)、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(280)、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(281)、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(282)、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(283)、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(284)、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(285)、
2-アミノ-9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(286)、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(287)、
9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(288)、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(289)、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(290)、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(291)、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(292)、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(293)、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(294)、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(295)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(296)、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(297)、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(298)、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド(299)、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(300)、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(301)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(302)、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(303)、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(304)、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(305)、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(306)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(307)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(308)、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(309)、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(310)、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(311)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(312)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(313)、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(314)、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(315)、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(316)、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(317)、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(318)、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸(319)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(320)、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(321)、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(322)、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(323)、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(324)、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(325)、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(326)、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(327)、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(328)、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(329)、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(330)、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イニル}-安息香酸(331)、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イニル)-安息香酸(332)、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イニル}-安息香酸(333)、及び
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(334)
からなる群から選択される医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
【０１３３】
【化６】
2021512048.tif 000008
【０１３４】
[式中、
R1は、1つ又は複数のメチレン基がヘテロ原子又は-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、若しくは-C(O)から選択される基によって場合によって置き換えられているアルキル(ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1又は2から選択されることを条件とする)であり、
ここで、アルキルは非置換であり、又はアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールオキシ;からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ及びRbは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
R'及びR"は独立して、水素又はアルキルから選択され、或いは
R'及びR"は一緒になって、O又は飽和若しくは部分不飽和低級シクロアルキル環系を表すことができ、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4及び-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-NR6R7から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、若しくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択され、又は2つのR5基が一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、ハロ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されている5員若しくは6員環系を形成し、
R6及びR7は独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、又は
R6及びR7は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和であり、O、N若しくはSから選択される追加のヘテロ原子を場合によって有する単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、若しくは-NR8R9から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R4、R5、R6及びR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10又は-NC(O)R10から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R8及びR9は独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリール又はアリールアルキルから選択され、
Xは、場合によって置換されているアリーレン又は場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、又は1〜4つのメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-、若しくは-C(O)-から独立して選択される基によって場合によって置き換えられている(C1〜C6)アルキレンから選択され、ここで、アルキレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-、又は-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素又はアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2であり、
tは、1又は2である]。
【０１３５】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造するための、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する
[式中、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ及びアルコキシからなる群から選択され、
R'及びR"は独立して、水素又はアルキルから選択され、
R3は、アルキル、-C(O)R4及び-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル又はアルコキシから選択され、
R5は、水素、アルキル、-CH2OC(O)アルキル又は-CH2OC(O)Oアルキルからなる群から選択され、
R4及びR5は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10又は-NC(O)R10から独立して選択される1〜4つの置換基で場合によって置換されており、
R°及びR*は独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、場合によって置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合又は(C1〜C6)アルキレンから選択され、
Bは、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ  -SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ又はニトロ;で独立して置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-、又は-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素又はアルキルであり、
pは、0、1又は2であり、
tは、1又は2である]。
【０１３６】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体アンタゴニストでの処置を適用できる哺乳類における疾患又は状態の処置において、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法であって、それを必要とする哺乳類に式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の治療上有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３８】
本開示の実施形態において、A2A受容体と拮抗することによって改善される障害又は状態を処置する方法であって、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３９】
本開示の実施形態において、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための使用を提供する。
【０１４０】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本開示の実施形態において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、又は肺がんから選択される状態又は障害の処置における使用のための少なくとも1種のPD-L1抗体と組み合わせた、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４２】
本開示の実施形態において、式III又はIVの化合物、その薬学的に許容される塩、類似体、互変異性形、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、及びそのプロドラッグを含む医薬組成物であって、式III又は式IVの化合物が、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(335)、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル二ナトリウム塩(336)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(337)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(338)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(339)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(340)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(341)、
7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(342)、
9-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(343)、
2-クロロ-7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1、7-ジヒドロ-プリン-6-オン(344)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(345)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(346)、
(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(347)、
ニコチン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(348)、
酢酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(349)、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(350)、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(351)、
ニコチン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(352)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(353)、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(354)、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(355)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(356)、
ニコチン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(357)、
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(358)、
1-{6-オキソ-7-ホスホノオキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(359)、
1-{7-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸(360)、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(361)、
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(362)、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(363)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(364)、
安息香酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(365)、
7-メトキシメチル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(366)、
酢酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(367)、
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(368)、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(369)、
酪酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(370)、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(371)、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(372)、
リン酸モノ-{2-フルオロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(373)、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(374)、又は
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(375)
からなる群から選択される医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本開示の実施形態において、A2A/A2B受容体の阻害によって改善される状態又は障害の処置のための医薬を製造のための、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物、又は式IVの化合物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも1種の薬学的に許容される添加物の治療有効量を更に含む医薬組成物を提供する。
【実施例１】
【０１４４】
式Iの化合物の合成
式Iの化合物を、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2012038980号に述べられている手順に従って合成した。化合物の薬学的に許容される塩は、文献に報告されている手順に従って得ることができる。
【実施例２】
【０１４５】
式IIの化合物の合成
式IIの化合物を、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2010103547号に述べられている手順に従って合成した。化合物の薬学的に許容される塩は、文献に報告されている手順に従って得ることができる。
【実施例３】
【０１４６】
式III及び式IVの化合物の合成
式III又はIVの化合物を、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2012035548号に述べられている手順に従って合成した。化合物の薬学的に許容される塩は、文献に報告されている手順に従って得ることができる。
【０１４７】
本開示の化合物は、標準合成化学を含めて様々な方法によって調製することができる。前に定義した変数はいずれも、別段の指示がない限り、前に定義した意味を引き続き有する。例示的な一般合成法をスキームに提示し、本開示の他の化合物を調製するように容易に適応させることができる。
【実施例４】
【０１４８】
生物学的アッセイ
がん異種移植モデルにおけるアデノシンA2A(化合物31)アンタゴニスト及びA2B(化合物169)アンタゴニストの腫瘍抑制活性
一般プロトコル:6〜8週齡のBALB/cマウスを順化させ、研究の1日目に、マウスに、5×104の4T1細胞(乳がん)又は5×105のCT26細胞(結腸がん)を含む培地50μLを注射した。8日目又は9日目に、マウスを異なる群に分離し、ビヒクル(水中1%Tween-80+0.5%カルボキシメチルセルロース)、又はビヒクル中の被験化合物[(化合物32 5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(32)及びリン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(335)]で経口処置した。処置は、1日2回、22日間(結腸がん)又は28日間(乳がん)であった。研究の終わりに、腫瘍容積を(長さ×幅)/2として測定した。データは、ビヒクルで処置した動物の腫瘍容積と比べて低減(%)として示した。
【０１４９】
【表１】
2021512048.tif 000009
【０１５０】
主題を、いくつかのその好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲を、それに含まれている好ましい実施形態の説明に限定すべきではない。
【国際調査報告】
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