(57)【要約】  本発明は式（I）に示される新規な阻害剤化合物を提供し、当該化合物は優秀なキナーゼ抑制活性を有する。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。2021512055.tif 000273【選択図】なし
2021512055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【化１】
2021512055.tif 000236
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
【化２】
2021512055.tif 000237
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、好ましくは、環A部はベンゼン環、フラン環、チエニル環、ピロリル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエニル環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、nは0-4の整数であり、
式（a）において、
【化３】
2021512055.tif 000238
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、好ましくはX6、X7の中の少なくとも1つはC=Oであり、
式（b）において、
【化４】
2021512055.tif 000239
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
【化５】
2021512055.tif 000240
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、好ましくは、X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員アリール基から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
【化６】
2021512055.tif 000241
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Rは式（b）又は式（c）に示される基であり、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
【請求項３】
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（II）に示される構造を有し、
【化７】
2021512055.tif 000242
ただし、
【化８】
2021512055.tif 000243
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
【請求項４】
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（III）又は式（IV）に示される構造を有し、
【化９】
2021512055.tif 000244
ただし、
【化１０】
2021512055.tif 000245
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-10員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-10員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれ、さらに好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する4-6員複素環基から選ばれ、
R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-10員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR2で置換されたピリジン基から選ばれ、
R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR3で置換された3-6員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR3で置換されたチエニル基、任意に1つ以上のR3で置換されたシクロヘキシルから選ばれ、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【化１１】
2021512055.tif 000246
で示された基であり、式中、
【化１２】
2021512055.tif 000247
は単結合又は二重結合を表し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、さらに好ましくは、Y2、Y3、Y6、Y7の中の少なくとも1つはNRbであり、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【化１３】
2021512055.tif 000248
で示された基であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された5-10員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR4で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基、任意に1以上の以上R4で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【化１４】
2021512055.tif 000249
で示された基であり、式中、
【化１５】
2021512055.tif 000250
は単結合又は二重結合を表し、Y4とY5はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-10員複素アリール環であり、さらに好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【化１６】
2021512055.tif 000251
で示された基であり、Y4とY5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、さらに好ましくは、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員複素アリール環であり、
R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-10員環状基を形成でき、好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Lは-O-、任意に置換されたピリジン基から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（b）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
【化１７】
2021512055.tif 000252
は単結合又は二重結合を表し、
【化１８】
2021512055.tif 000253
式（c）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
【化１９】
2021512055.tif 000254
は単結合又は二重結合を表し、
【化２０】
2021512055.tif 000255
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
【化２１】
2021512055.tif 000256
好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
【化２２】
2021512055.tif 000257
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
【化２３】
2021512055.tif 000258
好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
【化２４】
2021512055.tif 000259
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化２５】
2021512055.tif 000260
好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化２６】
2021512055.tif 000261
さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化２７】
2021512055.tif 000262
＊端はNと結合し、・端はLと結合し、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
【化２８】
2021512055.tif 000263
好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
【化２９】
2021512055.tif 000264
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（V）又は式（VI）に示される構造を有し、
【化３０】
2021512055.tif 000265
【化３１】
2021512055.tif 000266
は単結合又は二重結合を表し、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
【化３２】
2021512055.tif 000267
で示された基であり、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはベンゼン環又は5-6員複素アリール環であり、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に1-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。
【請求項１０】
請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルエステル、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フラン基、チエニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基及びオキソ基から選ばれる。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、以下の構造を有する：
【化３３】
2021512055.tif 000268
【化３４】
2021512055.tif 000269
【化３５】
2021512055.tif 000270
【化３６】
2021512055.tif 000271
【化３７】
2021512055.tif 000272
【請求項１３】
薬物組成物であって、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の少なくとも1種を含む。
【請求項１４】
請求項13に記載の薬物組成物において、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【請求項１５】
請求項13に記載の薬物組成物において、任意に少なくとも1種の第二治療活性剤を含む。
【請求項１６】
請求項15に記載の薬物組成物において、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1種である。
【請求項１７】
薬物剤形であって、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び任意に選ばれる1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項13〜16のいずれかに記載の薬物組成物、請求項17に記載の薬物剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【請求項１９】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項13〜16のいずれかに記載の薬物組成物、請求項17に記載の薬物剤形の、ＴAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症関係疾患の少なくとも1種を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は医薬分野に属し、具体的には式（I）に示されるTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ阻害剤化合物、薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤及びそれらの用途に関するものである。本発明に係わる化合物は選択的にチロシンキナーゼTAMファミリー/及びCSF1Rキナーゼを抑制でき、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介した疾患の治療に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
TAMファミリーはAxl、Mer、Tyro-3の3つのメンバーを含み、当該ファミリーは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び保存された細胞内キナーゼドメインを含む。そのうち、細胞外ドメインは2つの免疫グロブリン様ドメインにより2つのIII型フィブロネクチン繰り返し単位を接続することで構成される。その細胞内キナーゼドメインの保存されたアミノ酸配列KW（I/L）A（I/L）ESはTAMファミリーならではの構造特徴である。当該ファミリーは1つの共同のリガンドである成長停止特異的タンパク質6（Gas6）を有し、当該リガンドはあらゆるTAM受容体と結合できるが、結合の強さにばらつきがある。そのほかに、TAMファミリーはさらにビタミンK依存性タンパク質S（vitamin K dependent protein S, ProS）、タビー様タンパク質Tubby、組換えヒトタビー様タンパク質1（Tulp1）、ガレクチン-3（galectin-3）などの関係受容体（呉彦君, 中国新薬雑誌, 2016, 盧萍, 中華実用診断及び治療雑誌, 2016）がある。
【０００３】
そのうち、Axl（別名：UFO、Ark、Tyro-7、JTK1）、Mer（別名：c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12）、Tyro-3（別名Sky、Byk、Rse、Dtkなど）、galectin-3、Gas6、ProSはいずれも肺癌、胃癌、肝癌など多種の実体腫瘍及びAML、ALL、CMLなど多種の血液腫瘍において異常発現があり、疾患の不良予後、疾患進展、腫瘍転移及び腫瘍の耐薬性と強い相関性がある（Douglas K, Nature reviews, 2014）。特にAxlはチロシンキナーゼとして、NSCLCにおけるEGFR阻害剤の耐薬性の1つの原因であると証明され、多種の実体腫瘍の転移と深く係わっている。これを標的として開発された薬物もAxlを抑制することでEGFR阻害剤の耐薬性及び腫瘍転移を遅延させる効果があることが証明された（T. Jimbo, Annals of Oncology, 2017, Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010）。同時に、Axl、Mer、Tryo-3及びTAMリガンドは免疫腫瘍においても重大な作用がある。TAMファミリー及びそのリガンドの抑制はマクロファージのM1型マクロファージへの分極を促進、効果T細胞の活性化及び効果を増加、NK細胞の抗腫瘍活性を強化するなどの手段で、腫瘍の免疫抑制環境を逆転させ、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できる（Yemsratch T. Akalu, Immunological Reviews, 2017, Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008）。従い、このような阻害剤を開発することで例えば肺癌、肝癌、乳癌、脳グリオーマ、メラノーマ、AML、ALL、CMLなど、当該ファミリーが誘導した多種の実体及び血液腫瘍に対して強い抑制及び治療作用がある。
【０００４】
上記腫瘍疾患分野のほか、TAMファミリー受容体及びリガンドは血管平滑筋の恒常性、血小板の凝集、血栓の安定化、赤血球の生成、希突起膠細胞の生存、破骨細胞の機能、アポトーシス細胞の飲み込み、炎症、先天的免疫などの複数の生理機能を調整できる。従いTAMファミリー阻害剤はTAMファミリーシグナル経路紊乱による異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の治療にも用いられる。
【０００５】
コロニー刺激因子1受容体（CSF1R, Colony Stimulating Factor 1 Receptor）、別名がc-FMS、FMS、FIM2、MCSF及びCD115で、972のアミノ酸残基からなる単鎖膜貫通糖タンパク質であり、FLT-3、PDGFR及びKITとともにIII型受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーに属する。CSF-1Rは例えばマクロファージのような単球系のみの表面に発現する。現在レポートされたCSF1Rリガンドはコロニー刺激因子1（CSF-1、macrophage colony-stimulating factor、別名M-CSF）及びインターロイキン-34（IL-34、Interleukin-34）を含む。CSF-1はCSF1Rと結合することで単球系の各種細胞の機能を影響し、IL-34は強固にCSF-1Rに結合でき、単球系の生存、増殖及び分化を促進できる。これらによりCSF-1/IL-34/CSF-1R経路が構成される。
【０００６】
CSF-1/CSF-1R経路において、CSF-1とCSF1Rがシグナル軸を形成し、生体中のマクロファージの成長を促進できるとともに、組織器官の正常発育と内部恒常性を調整できる。生体の恒常性が崩れると、例えば炎症、免疫システム疾患、腫瘍など多種の疾患を起こしてしまう。マクロファージが腫瘍細胞を攻撃する潜在能力を持っているが、腫瘍組織浸潤領域のマクロファージ（tumor-associated macrophages, TAMs）はより免疫抑制作用を発揮するものである。特に骨髄由来免疫抑制細胞（MDSCs, myeloid-derived suppressor cells）はCSF1R高発現によりマクロファージに選択的に腫瘍細胞の存在を無視させ、さらに腫瘍の進展と転移を促進する。現在、すでに乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、肺癌及びホジキンリンパ腫など多種の腫瘍にCSF-1/CSF1Rの発現が高まることがわかっている（O’Brien J, Am J Pathol, 2010）。過剰発現のCSF-1/CSF-1Rは腫瘍の悪性侵攻性及び不良予後と相関がある。CSF-1が誘導した線維芽細胞及び上皮細胞にCSF1Rの高発現が検出でき、結果的にヌードマウスの体内に腫瘍が形成され、これによりCSF-1/CSF1R軸が腫瘍細胞の増殖と生存を促進し、腫瘍の発生及び発展において重要な役目を果たしていることがわかる。また、骨転移において、CSF1Rが溶骨性骨破壊に役割を果たしている（Ohno, Mol .Cancer Ther, 2006）。従い、CSF-1/IL-34/CSF-1Rシグナル経路を抑制することで、腫瘍の免疫抑制作用を緩和し、免疫システムの活性を高め、腫瘍の進展及び転移を抑制でき、また、CSF-1R阻害剤が腫瘍、例えば膠芽細胞腫などの腫瘍体積を著しく減少させ、腫瘍の侵攻性及び増殖を減少させることも報告されている（Pyonteck Stephanie M, Nature Medicine, 2013）。以上のように、CFS1R経路を抑制することはすでに癌の主要治療目標の1つになっている。
【０００７】
TAMとCSF1R阻害剤はいずれも腫瘍の免疫抑制環境を改善でき、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できるが、腫瘍発症機序の複雑性に基づき、同時に2つの標的を狙えれば、腫瘍免疫治療に対する二重作用を発揮することができる。現在臨床的にCSF1R阻害剤といえば、主としてPD-1との併用であり、TAM/及びCSF1Rを標的とする阻害剤がまだ市販されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は新規な阻害剤化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体（以下、本発明に係わる化合物とも呼ぶ）を提供することである。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
【０００９】
具体的に、本発明は以下の技術思想を提供する。
【００１０】
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって
【００１１】
【化１】
2021512055.tif 000003
【００１２】
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
【００１３】
【化２】
2021512055.tif 000004
【００１４】
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
【００１５】
【化３】
2021512055.tif 000005
【００１６】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、
式（b）において、
【００１７】
【化４】
2021512055.tif 000006
【００１８】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
【００１９】
【化５】
2021512055.tif 000007
【００２０】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
【００２１】
【化６】
2021512055.tif 000008
【００２２】
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
【００２３】
もう1つの実施形態は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【００２４】
【化７】
2021512055.tif 000009
【００２５】
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）に示される基であり、
【００２６】
【化８】
2021512055.tif 000010
【００２７】
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
【００２８】
【化９】
2021512055.tif 000011
【００２９】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）にある
【００３０】
【化１０】
2021512055.tif 000012
【００３１】
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
nは0-4の整数である。
【００３２】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基であり、環A部は6-10員アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環である。
【００３３】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、環A部は6-10員アリール環である。
【００３４】
本発明の一の実施態様において、上記環A部はベンゼン環、フラン環、チエニル環、ピロリル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエニル環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環である。
【００３５】
本発明の一の実施態様において、Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-10員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３６】
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はC=Oであり、X7はCRaRaである。
【００３７】
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はC=Oであり、X7はCRaRaであり、X7と隣接のC原子の間に二重結合が存在している。
【００３８】
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はCRaRaであり、X7はC=Oである。
【００３９】
本発明の一の実施態様において、qは0、1、2又は3である。
【００４０】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【００４１】
【化１１】
2021512055.tif 000013
【００４２】
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（b）又は（c）に示される基であり、
【００４３】
【化１２】
2021512055.tif 000014
【００４４】
式（b）において、
【００４５】
【化１３】
2021512055.tif 000015
【００４６】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
【００４７】
【化１４】
2021512055.tif 000016
【００４８】
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（b）と（c）にある
【００４９】
【化１５】
2021512055.tif 000017
【００５０】
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
【００５１】
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
【００５２】
本発明の一の実施態様において、X3はC=Oである。
【００５３】
本発明の一の実施態様において、式（b）の環には少なくとも1つの二重結合が存在している。
【００５４】
本発明の一の実施態様において、式（c）の環には少なくとも1つの二重結合が存在している。
【００５５】
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3のうちの2つはC=Oであり、且つC=Oでない基は二重結合により隣接の基と結合する。
【００５６】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基で且つLはヘテロアリール基を表さない。
【００５７】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基、複素環基を表さない。
【００５８】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X3がCであり、X1とX2の少なくとも1つがC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
【００５９】
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
【００６０】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（II）に示される構造を有し、
【００６１】
【化１６】
2021512055.tif 000018
【００６２】
ただし、
【００６３】
【化１７】
2021512055.tif 000019
【００６４】
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
【００６５】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（III）に示される構造を有し、
【００６６】
【化１８】
2021512055.tif 000020
【００６７】
ただし、
【００６８】
【化１９】
2021512055.tif 000021
【００６９】
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【００７０】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（IV）に示される構造を有し、
【００７１】
【化２０】
2021512055.tif 000022
【００７２】
ただし、
【００７３】
【化２１】
2021512055.tif 000023
【００７４】
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【００７５】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-10員複素環基から選ばれる。
【００７６】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-10員シクロアルキル基から選ばれる。
【００７７】
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００７８】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれる。
【００７９】
本発明の一の実施態様において、Cy1の複素環基はO、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する。
【００８０】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-10員アリール基から選ばれる。
【００８１】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００８２】
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００８３】
本発明の一の実施態様において、Cy2のヘテロアリール基はO、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する。
【００８４】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【００８５】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-8員シクロアルキル基から選ばれる。
【００８６】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-6員シクロアルキル基から選ばれる。
【００８７】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００８８】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された6-10員芳香族基から選ばれる。
【００８９】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【００９０】
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００９１】
本発明の一の実施態様において、Cy3のヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-3の基を有する。
【００９２】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００９３】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００９４】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された6-10員アリール基から選ばれる。
【００９５】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【００９６】
本発明の一の実施態様において、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００９７】
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成できる。
【００９８】
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-10員環状基を形成できる。
【００９９】
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０１００】
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０１０１】
本発明の一の実施態様において、Cy4のヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-4の原子を有する。
【０１０２】
本発明の一の実施態様において、Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０３】
本発明の一の実施態様において、Lのヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-4の原子を有する。
【０１０４】
本発明の一の実施態様において、Lがヘテロアリール基又は複素環基から選ばれる場合、式（b）のX1とX2の少なくとも1つはC=Oである。
【０１０５】
本発明の一の実施態様において、Lがヘテロアリール基又は複素環基から選ばれる場合、式（c）のX1とX3の少なくとも1つはC=Oである。
【０１０６】
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０７】
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０８】
本発明の一の実施態様において、R’は任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１０９】
本発明の一の実施態様において、R’は任意に置換基で置換された4-6員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された4-6員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された4-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１１０】
本発明の一の実施態様において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【０１１１】
本発明の一の実施態様において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルエステル基、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フラン基、チエニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基及びオキソ基から選ばれる。
【０１１２】
本発明の一の実施態様において、nは0、1、2又は3である。
【０１１３】
本発明の一の実施態様において、X1がNであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０１１４】
本発明の一の実施態様において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
【０１１５】
本発明の一の実施態様において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０１１６】
本発明の一の実施態様において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０１１７】
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3の中のC=Oでない基と隣接の基と形成されたグループは二重結合により結合する。
【０１１８】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基における環は下記いずれかにより表され、式中の
【０１１９】
【化２２】
2021512055.tif 000024
【０１２０】
は単結合又は二重結合を表す
【０１２１】
【化２３】
2021512055.tif 000025
【０１２２】
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基における環は下記いずれかにより表され、式中の
【０１２３】
【化２４】
2021512055.tif 000026
【０１２４】
は単結合又は二重結合を表す
【０１２５】
【化２５】
2021512055.tif 000027
【０１２６】
本発明の一の実施態様において、式（b）において、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
【０１２７】
本発明の一の実施態様において、X1、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ両者は同時にC=Oではなく、X2はCRa又はNRbである。
【０１２８】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-6員複素環基から選ばれる。
【０１２９】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する4-6員複素環基である。
【０１３０】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR2で置換されたピリジン基から選ばれる。
【０１３１】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【０１３２】
【化２６】
2021512055.tif 000028
【０１３３】
で示された基であり、式中、
【０１３４】
【化２７】
2021512055.tif 000029
【０１３５】
は単結合又は二重結合を表し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれる。
【０１３６】
本発明の一の実施態様において、Y2、Y3、Y6、Y7の少なくとも1つはNRbである。
【０１３７】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【０１３８】
【化２８】
2021512055.tif 000030
【０１３９】
で示された基であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０１４０】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたシクロヘキシル基から選ばれる。
【０１４１】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたチエニル基から選ばれる。
【０１４２】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【０１４３】
【化２９】
2021512055.tif 000031
【０１４４】
で示された基であり、式中、
【０１４５】
【化３０】
2021512055.tif 000032
【０１４６】
は単結合又は二重結合を表し、Y4とY5はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-10員複素アリール環である。
【０１４７】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【０１４８】
【化３１】
2021512055.tif 000033
【０１４９】
で示された基であり、Y4とY5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【０１５０】
本発明の一の実施態様において、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員複素アリール環である。
【０１５１】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれる：
【０１５２】
【化３２】
2021512055.tif 000034
【０１５３】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれる：
【０１５４】
【化３３】
2021512055.tif 000035
【０１５５】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれる：
【０１５６】
【化３４】
2021512055.tif 000036
【０１５７】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれる：
【０１５８】
【化３５】
2021512055.tif 000037
【０１５９】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれる：
【０１６０】
【化３６】
2021512055.tif 000038
【０１６１】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれる：
【０１６２】
【化３７】
2021512055.tif 000039
【０１６３】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれる：
【０１６４】
【化３８】
2021512055.tif 000040
【０１６５】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【０１６６】
【化３９】
2021512055.tif 000041
【０１６７】
＊端はNと結合し、・端はLと結合する。
【０１６８】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれる：
【０１６９】
【化４０】
2021512055.tif 000042
【０１７０】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
【０１７１】
本発明の一の実施態様において、Cy1におけるR1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７２】
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７３】
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０１７４】
本発明の一の実施態様において、Cy2におけるR2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７５】
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７６】
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０１７７】
本発明の一の実施態様において、Cy3におけるR3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７８】
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１７９】
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
【０１８０】
本発明の一の実施態様において、Cy4におけるR4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０１８１】
本発明の一の実施態様において、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０１８２】
本発明の一の実施態様において、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれる。
【０１８３】
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
【０１８４】
本発明の一の実施態様において、Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１８５】
本発明の一の実施態様において、Lは-O-、-S-及び任意に置換基で置換され、NRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１８６】
本発明の一の実施態様において、Lは-O-である。
【０１８７】
本発明の一の実施態様において、Lは任意に置換されたピリジン基である。
【０１８８】
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０１８９】
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１９０】
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
【０１９１】
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
【０１９２】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（Ｖ）に示される構造を有し、
【０１９３】
【化４１】
2021512055.tif 000043
【０１９４】
ただし、
【０１９５】
【化４２】
2021512055.tif 000044
【０１９６】
は単結合又は二重結合を表し、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
【０１９７】
【化４３】
2021512055.tif 000045
【０１９８】
で示された基であり、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはベンゼン環又は5-6員複素アリール環であり、
R1は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R2は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に0-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。
【０１９９】
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（VI）に示される構造を有し、
【０２００】
【化４４】
2021512055.tif 000046
【０２０１】
ただし、各基の定義は上記式（V）における定義と同じである。
【０２０２】
好ましくは、上記式（V）において、X1がNであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０２０３】
好ましくは、上記式（V）において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
【０２０４】
好ましくは、上記式（V）において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０２０５】
好ましくは、上記式（V）において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０２０６】
好ましくは、上記式（VI）において、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【０２０７】
好ましくは、上記式（VI）において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
【０２０８】
好ましくは、上記式（VI）において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０２０９】
好ましくは、上記式（VI）において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
【０２１０】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない。
【０２１１】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
【０２１２】
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
【０２１３】
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基で且つLはヘテロアリール基を表さない。
【０２１４】
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
【０２１５】
本発明の一の実施態様において、本発明に係わる化合物の構造には2つのカルボニル基が直接結合することはない。
【０２１６】
本発明の一の実施態様において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。
【０２１７】
本発明の一の実施態様において、Qは水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、qは0-4の整数である。
【０２１８】
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された3-12員複素環基から選ばれ、R1は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２１９】
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２２０】
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基、6-14員アリール基から選ばれ、R3は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２２１】
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
【０２２２】
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２２３】
本発明の一の実施態様において、Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、水酸基、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２２４】
本発明の一の実施態様において、Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、-NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
【０２２５】
以下、例示的に本発明の一部の化合物を列挙するが、本発明に係わる化合物これに限定されるものではない。
【０２２６】
【表１−１】
2021512055.tif 000047
【０２２７】
【表１−２】
2021512055.tif 000048
【０２２８】
【表１−３】
2021512055.tif 000049
【０２２９】
【表１−４】
2021512055.tif 000050
【０２３０】
本発明はさらに薬物組成物であって、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の薬物組成物の少なくとも1種を含む。
【０２３１】
本発明はさらに上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【０２３２】
本発明はさらに上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬学的に許容可能な剤形であって、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【０２３３】
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形はさらに1種又は多種の第二治療活性剤を含む。
【０２３４】
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に少なくとも1種の第二治療活性剤を含む。
【０２３５】
本発明の一の実施態様において、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1種である。
【０２３６】
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内と硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔と舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内と鼻内などの投与など、業界公知のいずれかの適切な投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
【０２３７】
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤など通常の固体製剤を作成することもでき、また例えば、内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤など口服液体製剤を作成することもできる。口服製剤を作成するとき、適切な充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを配合できる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤を作成するとき、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合せず、又は薬物の性質により適宜な付加剤を配合して作成できる。直腸投与に用いられるとき、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。
【０２３８】
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防する薬物の製造における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【０２３９】
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【０２４０】
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防する薬物の製造における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【０２４１】
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【０２４２】
本発明の一の実施態様において、前記腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞瘤及び肉腫である。
【発明の効果】
【０２４３】
発明の効果
本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物は同時にTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
【０２４４】
また、本発明に係わる化合物の体内での半減期が長く、体内代謝安定性が優れるため、本発明に係わる化合物は薬物の効果を向上させ、患者の負担を軽減し、患者の従順性を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【０２４５】
発明を実施するための形態
以下は具体的実施態様を挙げて本発明の実施形態をより詳しく説明するが、当業者は、これから説明する実施態様は単に本発明を説明するものであり、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。逆に、本発明は請求範囲により限定された本発明範囲内の全ての代替、修正及び等価の形態を含む。特段の断りがない限り、本発明の各実施形態は任意に組み合わせられ、これにより得られた技術思想の転換、変形、変動も本発明範囲に含まれ、本発明範囲から逸脱することはない。
【０２４６】
本発明の記述において、別途明確な定義がない又は当業者の理解範囲を超えない限り、3つ以上の炭素原子を持つ炭化水素又は炭化水素誘導体基（例えばプロピル基、プロポキシ基、ブチル基、ブタン、ブチレン、ブチレン基、ヘキサンなど）が語頭に「n-」が付いていなくても語頭に「n-」が付いているときと同じ意味を表す。例えば、特段な断りがない限り、プロピル基はn-プロピル基と理解され、ブチル基はn-ブチル基と理解される。
【０２４７】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は本出願で参考として援用される。別途な定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術と科学用語は当業者が通常理解される意味を有する。矛盾がある場合、本明細書の定義に準ずる。
【０２４８】
本明細書の記述において、明確な説明がない限り、言及されていないいずれの事情も事項も直接本領域で周知されるものとし、何の変更もする必要はない。しかも、本明細書で説明したいずれの実施態様も本明細書で説明した1種又は多種のほかの実施態様と自由に組み合わせることができ、これにより形成された技術形態又は技術思想は全て本発明の原始公開又は原始記載の一部と見なされ、当業者が当該組み合わせが明らかに不合理だと考えない限り、本明細書で掲示又は予期されていない新内容と見なしてはならない。
【０２４９】
本発明において、「Ca-b基」（aとbは1以上の整数であり、a＜b）の記述は「基」にa-bの炭素原子が存在することを意味し、例えば、C1-4アルキル基は炭素原子数が1-4のアルキル基を表し、C1-4アルコキシ基は炭素原子数が1-4のアルコキシ基を表し、C3-10シクロアルキル基は炭素原子数が3-10のシクロアルキル基を表し、C1-4アルコキシC1-4アルキル基は炭素原子数が1-4のアルコキシ基と炭素原子数が1-4のアルキル基と結合してから形成される基を表す。
【０２５０】
本発明において、「基」とは1価基又は必要に応じて化学価に適合する2価以上の基を表し、例えば「シクロアルキル基」は1つの水素原子を除去して得られた1価基を含み、その中の同じ炭素原子又は異なる2つ以上の炭素原子から1の水素原子を除去して得られた2価以上の基をも含む。「シクロアルキル基」は末端基とする場合、自然に一価基となり、アルキル基が構造の中で結合基とする場合は2価以上の基となる。当業者は疑義なく「基」が表す価電子数を確定できる。
【０２５１】
本発明で言われる「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子である。
【０２５２】
本発明で言われる「ハロゲン化」は置換基中の任意の炭素原子上の1つ又は複数の水素が、1つ又は複数の同一又は異なるハロゲンに置換され得ることを意味する。「ハロゲン」は上記のように定義される。
【０２５３】
本発明で言われる「C1-6アルキル基」とは1-6の炭素原子を有するパラフィン部から1以上の水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基及び1-メチル-2-メチルプロピル基などが挙げられる。前記「C1-4アルキル基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例である。
【０２５４】
本発明で言われる「C1-6アルキルアミノ基」、「（C1-6アルキル）2アミノ基」、「C1-6アルキルエステル基」、「C1-6アルキルアミノカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニルオキシ基」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ基」、「C1-6アルキルスルホニル基」、「C1-6アルキルチオ基」など「C1-6アルキル基」を有する基とはC1-6アルキル基がそれぞれ-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-など相応の基と結合して形成される基である。例えば、上記「C1-6アルキル基」で挙げられた基がそれぞれ-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-など相応の基と結合して形成される基である。
【０２５５】
本発明で言われる「C2-8アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルケン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルケン基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブチレン基、2-ブチレン基、1,3-ブタジエン-1-イル、1-ペンテニル-3-イル、2-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-2-イル、1,3-ペンタジエニル-1-イル、1,4-ペンタジエニル-3-イル、1-ヘキセニル-3-イル、1,4-ヘキサジエニル-1-イルを挙げられる。好ましくは、「C2-8アルケニル基」に炭素-炭素二重結合を1つ有する。
【０２５６】
本発明で言われる「C2-8アルキニル基」とは、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルキン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルキン基であり、例えば、エチニル基、プロピニル基、2-ブチニル-1-イル、2-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-メチル-2-ペンチン-1-イル、2-ヘキシン-1-イル、2-ヘキシン-2-イル、3-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。好ましくは、「C2-8アルキニル基」に炭素-炭素三重結合を1つ有する。
【０２５７】
本発明で言われる「C1-6アルコキシ基」とは上記のように定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子により母体部分と結合する基であり、つまり「C1-6アルキル-O-」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びn-ヘキシルオキシ基などが挙げられる。前記「C1-4アルコキシ基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例であり、つまり「C1-4アルキル-O-」基である。
【０２５８】
本発明で言われる「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」、「C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基」、「C1-6アルキルC1-6アルコキシ基」など「C1-6アルコキシ基」を有する基とは、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基など相応の基がそれぞれ独立にC1-6アルコキシ基における少なくとも1つの水素原子を置換して形成された基である。
【０２５９】
本発明で言われる「縮合環」とは2以上の環状構造が結合、スピロ、架橋の結合方式で形成された多環系構造を表す。前記結合環とは、2以上の環状構造が2つの隣接する環原子を互いに共用する（つまり1の結合を共用する）ことで形成された縮合環構造である。前記架橋環とは、2以上の環状構造が2つの隣接しない環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。前記スピロ環とは、2以上の環状構造が1の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。
【０２６０】
本発明で言われる「シクロアルキル基」とは、シクロアルカンから派生された1価基又は（必要に応じて）2価以上の基である。前記シクロアルカンは単環シクロアルカン又は縮合環シクロアルカンを含み、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルキル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルキル基は3-12員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基であり得、3-10員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、3-8員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、3-6員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、4-6員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基であり得る。
【０２６１】
（1価又は2価以上の）単環シクロアルキル基は3-12員シクロアルキル基、3-10員シクロアルキル基、3-8員シクロアルキル基、3-6員シクロアルキル基、4-6員シクロアルキル基であり得る。その実例はシクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、シクロオクタン基、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
（1価又は2価以上の）縮合環シクロアルキル基は結合環シクロアルキル基、架橋環アルキル基、スピロ環アルキル基を含む。
【０２６３】
（1価又は2価以上の）結合環シクロアルキル基は6-11員結合環シクロアルキル基、7-10員結合環シクロアルキル基であり得、その代表的なものは二環[3.1.1]ヘプタン、二環[2.2.1]ヘプタン、二環[2.2.2]オクタン、二環[3.2.2]ノナン、二環[3.3.1]ノナン及び二環[4.2.1]ノナンから派生された1価基又は2価以上の基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２６４】
本発明で言われる「シクロアルケニル基」とは、上記シクロアルキル基の基に少なくとも1つの二重結合を有することで得られた基である。3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の環構成炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルケニル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルケニル基は3-12員シクロアルケニル基、3-8員シクロアルケニル基、4-6員シクロアルケニル基、7-11員スピロシクロアルケニル基、7-11員結合シクロアルケニル基、6-11員架橋シクロアルケニルなどであり得る。シクロアルケニル基の実例はシクロブチレン基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘキサジエニル-1-イル、シクロヘキセン基、1,4-シクロヘプタジエン-1-イル、シクロオクテン基、1,5-シクロオクタジエン-1-イルなどを挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６５】
「シクロアルキル基」と「シクロアルケニル基」はさらに7-12員スピロ環、7-11員スピロ環から1の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基でもあり得る。スピロ環は
【０２６６】
【化４５】
2021512055.tif 000051
【０２６７】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２６８】
「シクロアルキル基」と「シクロアルケニル基」はさらに6-12員架橋環、7-11員架橋環から1の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基でもあり得る。前記架橋環の実例は
【０２６９】
【化４６】
2021512055.tif 000052
【０２７０】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７１】
本発明で言われる「複素環」は環内にO、S、Nから選ばれる少なくとも1つ（1-5つ、1-4つ、1-3つ、1-2つ又は1つであり得る）のヘテロ原子を環構成原子として有する非芳香性の環状炭化水素を含む。3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する複素環であり得る。環に任意に少なくとも1つの二重結合を有することができる。本発明に係わる複素環は単環システムでも縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）でもあり得る。複素環の実例として、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールなどの単環複素環、ジヒドロインドール、イソジヒドロインドール、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2（3H）-オン、テトラヒドロベンゾチエニルなどの縮合複素環を挙げられる。さらに、上記7-12員スピロ環、7-11員スピロ環、6-12員架橋環、7-11員架橋環中の少なくとも1つの環構成炭素原子をO、S、N中から選ばれるヘテロ原子で置換されて得られた複素環を挙げられる。さらに、本発明の6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ環、7員飽和スピロ複素環、6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋環、7-8員飽和架橋環を挙げられる。
【０２７２】
本発明で言われる「複素環基」とは上記「複素環」から派生して得られた1価又は2価以上の基である。また、本発明で言われる「複素環基」は上記シクロアルキル基又はシクロアルケニル基の少なくとも1つの環構成炭素原子をO、S、S（O）、S（O）2、Nから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子で置換された非芳香的な1価又は2価以上の環状基でもあり得、好ましくは1-4のヘテロ原子で置換される。より具体的には、「複素環基」は3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する基であり得る。それは3-14員複素環基、3-12員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、4-6員複素環基であり得る。
【０２７３】
また、「複素環基」は1価又は（必要に応じて）2価以上の単環複素環基システム又は1価又は（必要に応じて）2価以上の多環複素環基システム（縮合環システムとも呼ぶ）を含み、飽和、一部飽和の複素環基を含むが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）、飽和、一部飽和の場合を含む。
【０２７４】
1価又は（必要に応じて）2価以上の単複素環基は3-14員複素環基、3-12員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、4-6員複素環基であり得る。さらに3-14員含酸素複素環基、3-14員含窒素複素環基、3-12員含酸素複素環基、3-12員含硫黄複素環基、3-12員含スルホン基（S（O）2）複素環基、3-12員含スルホキシド基（S（O））複素環基などでもあり得る。「複素環基」の実例はアザシクロプロパン基、オキサシクロプロパン、チアシクロプロパン基、アザシクロブタン基、オキサシクロブタン基、チオシクロブタン基、テトラヒドロフラン基、テトラピロリル基、テトラチエニル基、イミダゾールアルキル基、ピラゾールアルキル基、1,2-オキサゾールアルキル基、1,3-オキサゾールアルキル基、1,2-チアゾール基、1,3-チアゾール基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、テトラヒドロ-2H-チオピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基、1,4-ジオキサシクロヘキサン基、1,4-オキシラン基、4,5-ジヒドロイソオキサゾール基、4,5-ジヒドロオキサゾール基、2,5-ジヒドロオキサゾール基、2,3-ジヒドロオキサゾール基、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロチアゾール基、2,5-ジヒドロチアゾール基、2H-ピラン基、4H-ピラン基、2H-チオピラン基、4H-チオピラン基、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン基、1,2-イソオキサジン基、1,4-イソオキサジン基又は6H-1,3-オキサジン基などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７５】
1価又は（必要に応じて）2価以上の縮合複素環は結合複素環基、スピロ複素環基、架橋複素環基を含み、飽和、一部飽和又は不飽和であり得るが、芳香的ではない。縮合複素環基は上記複素環基が6-14員アリール基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基又は3-14員ヘテロアリール基に縮合されて得られた複素環基であり得る。
【０２７６】
前記結合複素環基は6-12員結合環基、7-10員結合環基、6-10員結合環基、6-12員飽和結合環基であり得、代表的な実例は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン基、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン基、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン基、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2イル、オクタヒドロ-1H-インドール基、オクタヒドロベンゾフラン基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２７７】
前記スピロ複素環基は6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ環、7員飽和スピロ複素環から1の水素原子を除去して得られた1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基であり得、スピロ複素環の実例は
【０２７８】
【化４７】
2021512055.tif 000053
【０２７９】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２８０】
前記架橋複素環基は6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋環、7-8員飽和架橋環から1の水素原子を除去して得られた1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基であり得、架橋複素環の実例は
【０２８１】
【化４８】
2021512055.tif 000054
【０２８２】
を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２８３】
本発明で言われる「アリール環」とは芳香性を有する環状炭化水素である。6-14員アリール環、6-10員アリール環であり得る。具体的には、6員アリール環はベンゼン環であり、10員アリール環はナフタレン環であり、14員アリール環はアントラセン環、フェナントレン環である。
【０２８４】
本発明で言われる「アリール基」又は「芳香族基」（以下は「アリール基」と通称する）とは、芳香的な環状炭化水素から派生して得られた1価基又は必要に応じて2価以上の基である。6-14員アリール基、6-10員アリール基を含む。6-14員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレン基、アントラセン基である。6-10員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基である。2価基の場合、フェニレン基、ナフチレン基などを挙げられる。
【０２８５】
本発明で言われる「複素アリール環」とはO、S、Nから選ばれる少なくとも1つ（1-5つ、1-4つ、1-3つ、1-2つ又は1つであり得る）のヘテロ原子を環構成原子として有する芳香性の環状炭化水素である。5、6、7、8、9、10、11、12、13、14員複素アリール環であり得る。また、本発明に係わる複素アリール環は単環システムでも縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）でもあり得る。具体的には、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾリル、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールなどの単環複素アリール環、及びイソインドール、インダゾール、インドリジン、イソジヒドロインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、2,3-フタラジノン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンゾイミダゾリンなどの縮合複素アリール環を挙げられる。
【０２８６】
本発明で言われる「ヘテロアリール基」とは上記「複素アリール環」から派生された1価以上の基である。また、本発明で言われる「ヘテロアリール基」はさらに、O、S、N中から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有し、環構成原子数が5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14の芳香性の環状炭化水素基でもあり得る。つまり、5-14員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリール基において、1、2、3、4又は5のヘテロ原子を環構成原子として有することができる。また、ヘテロアリール基はさらに炭素原子、硫原子が酸素、窒素で置換される場合も含み、例えば炭素原子がC（O）により置換され、硫黄原子がS（O）、S（O）2により置換される。ヘテロアリール基は単環ヘテロアリール基と縮合環ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、某員ヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環単環、多環、全部芳香、一部芳香の場合を含む。
【０２８７】
単環ヘテロアリール基は5-6員ヘテロアリール基を含み、その実例は、フラン基、イミダゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、ピラゾール基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾール基、チエニル基、トリアゾール基及びトリアジン基を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施例において、縮合環ヘテロアリール基とは単環複素アリール環がフェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基に縮合して得られた基であり、縮合環ヘテロアリール基は8-14員結合ヘテロアリール基、9-10員結合ヘテロアリール基であり得、実例はベンゾイミダゾール基、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾチアゾール基、シンノリン基、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジン基、インダゾール基、インドール基、イソインドール基、イソキノリン基、ナフチリジン基、プリン基、キノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエノピリジン基、4,5,6,7-テトラヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール基及び6,7-ジヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4（5H）オン基を含むが、これらに限定されるものではない。前記ヘテロアリール基は上記基から派生された2価基でもあり得る。
【０２８８】
本発明で言われる「5-14員環状基」とは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する基であり、本発明の上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール環基、ヘテロアリール基が5-14の環構成原子を有する場合であり得る。具体的には、5-10員環状基、5-6員環状基であり得る。その実例はピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾリル、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼンなどから派生して得られた基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、それは5-6員含酸素環状基であり、つまり少なくとも1つのOを有し、環構成原子数が5又は6の環状基である。
【０２８９】
本発明で言われる「少なくとも1つ」とは置換基の数が1乃至置換される基の全ての化学的に置換されることができる位置の数であり、好ましくは1-6で、さらに好ましくは1-5で、さらに好ましくは1-4で、さらに好ましくは1-3で、さらに好ましくは1-2又は1である。
【０２９０】
本発明で言われるエステルとは、本発明に係わる化合物により形成される薬学的に許容可能なエステルであり、より具体的には、本発明に係わる化合物のギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルなどのエステルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２９１】
本発明で言われる「薬学的に許容可能な塩」とは薬用できる酸と塩基の付加塩又はその溶剤化物である。このような薬用できる塩は塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノン酸（例えば酢酸、HOOC-（CH2）n-COOH（ただし、nが0〜4である））などの酸の塩を含む。塩基の塩は：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などを含む。当業者は多種の無毒の薬用できる付加塩を了解される。
【０２９２】
本発明における水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などはさらにそれぞれの放射性同位元素又は安定同位元素を含む。
【０２９３】
本発明で言われる腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞瘤及び肉腫を含む。
【０２９４】
本発明において、「A/及びB」の表現はA単独又はAとB両者を意味する。例えば「TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ」とは「TAMファミリーキナーゼ」単独又は「TAMファミリーキナーゼ」と「CSF1Rキナーゼ」両者を意味する。
【０２９５】
本発明式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物の「立体異性体」とは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）の化合物に不斉炭素が存在する場合、鏡像異性体が発生し、化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造が存在する場合、シス―トランス異性体が発生し、あらゆる式（I）化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ又はラセミ異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物が全て本発明の範囲に含まれる。本発明に係わる化合物の定義はあらゆる可能な立体異性体及びそれらの混合物を含む。特にとラセミ形式で指定活性を有する分離された光学異性体を含む。ラセミ形式は物理手段で分離でき、例えば分級結晶、ジアステレオマー派生物の分離又は結晶又はキラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。ラセミ体で通常方法（例えば光学活性酸と塩化、接着結晶させる）により単独な光学異性体を得られる。
【０２９６】
本発明の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物の「互変異性体」とは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物中のある原子が2つの位置で迅速に移動することで生じる官能基異性体であり、カルボニル基を有する官能基のα水素がα炭素にあるとき、ケトン互変異性体が生じ、カルボニル基を有する官能基のα水素がカルボニル基の酸素にあるとき、エノール互変異性体が生じる。
【０２９７】
本発明に係わる薬物組成物は式I、II、III、IV、V及びVIに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の少なくとも1種を含む。
【０２９８】
本発明の薬物組成物は式I、II、III、IV、V及びVIに示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び任意に選ばれる1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【０２９９】
本発明の薬物組成物は例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内と硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔と舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内と鼻内などの投与など、業界公知のいずれかの適切な投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
【０３００】
本発明の薬物組成物は例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤など通常の固体製剤を作成することもでき、また例えば、内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤など口服液体製剤を作成することもできる。口服製剤を作成するとき、適当な賦形剤、希釈剤、甘味剤、溶解補助剤、潤滑剤、接着剤、錠剤崩壊剤、安定剤、防腐剤又は包封材料の1種又は多種の物質を配合できる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤を作成するとき、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合せず、又は薬物の性質により適宜な付加剤を配合して作成できる。直腸投与に用いられるとき、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。本発明において、適切な固体キャリアは、例えばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、ショ糖、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラントガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されるものではない。適切な液体キャリアは水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセリド及びその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３０１】
本発明の薬物組成物は普通既知の方法で製造する。本発明の薬物組成物を製造する既知の方法は通常の混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法である。
【０３０２】
薬物製剤好ましくは単位用量形態である。当該形式で、製剤被を適当量の活性成分を含む単位用量に細かく分ける。単位用量形態を、例えば包装された錠剤、カプセル剤又は小瓶もしくはアンプル中の粉剤など、離散量を含む製剤の包装に包装できる。
【０３０３】
薬物の投与量は患者の年齢、体重、状態及び投与ルートなど、様々な要因によるものである。投与の正確な用量は治療医師の判断で確定される。活性化合物の通常投与用量は例えば毎日約0.01乃至約100 mgで、約0.05乃至約75 mg/日、約0.1乃至約50 mg/日、又は約5乃至約10 mg/日である。所望の用量はまた採用する具体的な化合物疾患の深刻さ、投与ルート、患者の体重と健康状況及び治療医師の判断にもよる。
【実施例】
【０３０４】
実施例
実施例において具体的な反応条件を明記していないものは通常条件又はメーカの薦める条件で行う。メーカを明記していない試薬又は計器は、いずれも市販で得られる通常製品である。
【０３０５】
本発明において、特に断らない限り、（i）温度は摂氏度（℃）で表示され、特に断らない限り、操作は室温環境で行い、（ii）反応の進展は薄層クロマトグラフ（TLC）又はLC-MSでフォローアップし、（iii）最終製品は明確なプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）データ及び質量分析（MS）データがある。本発明で使用される略語及び英語記述は以下の意味を有する：
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DCM：ジクロロメタン
-Boc：t-ブトキシカルボニル基
TEA：トリエチルアミン
TBSCl：t-ブチルジメチルクロロシラン
TBS-：t-ブチルジメチルシリル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
NaHMDS：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド
MsCl：メタンスルホニルクロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2（dba）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
conc.HCl：濃塩酸
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
THF：テトラヒドロフラン
TMSCN：トリメチルシリルシアニド
CPBA：m-クロロ過安息香酸
TMSI：トリメチルシリルイミダゾール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
Pd（PPh3）2Cl2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
EA：酢酸エチル
MTBE：メチルt-ブチルエーテル
PE：石油エーテル
HATU：2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
reflux：還流
pyridine：ピリジン
toluene：トルエン
PBu3：トリブチルホスフィン
1,4-dioxane：1,4-ジオキサン
DMF-DMA：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DIPEA/DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン  DEC：ジクロロエタン
Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体
rt：室温
【０３０６】
実施例1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０３０７】
【化４９】
2021512055.tif 000055
【０３０８】
工程
【０３０９】
【化５０】
2021512055.tif 000056
【０３１０】
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
【０３１１】
【化５１】
2021512055.tif 000057
【０３１２】
窒素ガスの保護で、2-（p-トルエン）酢酸（25 g, 0.17 mol, 1.0 eq）をジクロロメタン（250 mL）に加え、室温で塩化オキサリル（42.25 g, 0.34 mol, 2.0 eq）を滴下し、さらにDMF（0.25 mL）を滴下し、終わってから1時間還流させ、反応した。濃縮して溶剤を除去し、ジクロロメタン（100 mL）を加え再び溶解させ（2回繰り返し）、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に利用した。
【０３１３】
工程2：2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
【０３１４】
【化５２】
2021512055.tif 000058
【０３１５】
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（36 g, 0.25 mol, 1.05 eq）、ピリジン（31 g, 0.39 mol, 2.3 eq）をジクロロメタン（350 mL）に加え、0℃で前工程で作成したクロリドを滴下し、終わってから0℃で30分間攪拌した。反応が完成してから、10%の塩酸で洗浄し（100 mL×2）、水洗いして（100 mL×2）、乾燥し濃縮して2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（53 g粗製品）を得、そのまま次の工程に利用した。
【０３１６】
工程3：3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
【０３１７】
【化５３】
2021512055.tif 000059
【０３１８】
2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（53 g粗製品）を無水エタノール（500 mL）に加え、油浴で還流するまで加熱し一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色油状物の3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルを得た（15 g, 3ステップ収率：60%）。
【０３１９】
工程4：4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３２０】
【化５４】
2021512055.tif 000060
【０３２１】
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5 g, 22.7 mmol, 1.0 eq）をトルエン（75 mL）に加え、そしてDMF-DMA（8.1 g, 68.1 mmol, 3.0 eq）を加え、還流するまで加熱し2時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品を無水エタノール（50 mL）に加え、そして酢酸アンモニウム（8.75 g, 113.5 mmol, 5.0 eq）を加え、1.5時間還流させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、濃縮乾固し、ケーキをエタノールにより洗浄し（5 mL×3）、オーブンで乾燥して白色固体を得た（1.5 g, 収率：26%）。
【０３２２】
工程5：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸エチルの合成
【０３２３】
【化５５】
2021512055.tif 000061
【０３２４】
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.56 g, 6.1 mmol, 1.0 eq）をDMF（45 mL）に加え、そして炭酸セシウム（3.96 g, 12.2 mmol, 2.0 eq）と4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（1.2 g, 6.7 mmol, 1.1 eq）を加え、100℃まで加熱し一晩反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、水（100 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し（50 mL×5）、飽和ブラインにより洗浄し（50 mL×3）、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色固体（1.2 g, 77%）を得た。
【０３２５】
工程6：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０３２６】
【化５６】
2021512055.tif 000062
【０３２７】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸エチル（500 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq）をメタノール（2.5 mL）とテトラヒドロフラン（2.5 mL）の混合溶液に加え、そして水酸化ナトリウム（112 mg, 2.82 mmol, 2.0 eq）の水溶液（2.5 mL）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。HPLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮で大部分のメタノールとテトラヒドロフランを除去し、メチルt-ブチルエーテルを加え抽出し（2.5 mL×3）、水相の温度を10℃以下に保ち、1 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、固体を析出し、濃縮乾固し、ケーキを少量の水で洗い（2 mL×3）、オーブンで乾燥して製品（410 mg, 収率：89%）である白色固体を得た。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：δ 8.76 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 7.60 （d, J = 8.1 Hz, 2H）, 7.28 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.15 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86 （d, J = 10.8 Hz, 2H）, 3.24 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10 （m, 1H）, 1.40 （m, 2H）, 1.25-1.23 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
【０３２８】
実施例2：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物1）の合成
【０３２９】
【化５７】
2021512055.tif 000063
【０３３０】
工程：
【０３３１】
【化５８】
2021512055.tif 000064
【０３３２】
工程1：4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【０３３３】
【化５９】
2021512055.tif 000065
【０３３４】
6-ブロモピリジン-3-オール（1.74 g, 10.0 mmol, 1.0eq）、4-クロロ-6,7-ジメトキシベンゾピリジン（2.24 g, 10.0 mmol, 1.0 eq）及び4-ジメチルアミノピリジン（3.67 g, 30.0 mmol, 3.0eq）をトルエン（50 mL）に溶解させ、100℃まで昇温し、16時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を直接濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1〜20：1）により精製し白色固体の4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンを得た（1.70 g, 収率：47%）。
【０３３５】
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
【０３３６】
【化６０】
2021512055.tif 000066
【０３３７】
4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（700 mg, 2 mmol, 2.0 eq）と[1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシルホスフィノ（70 mg, 0.2 mmol, 0.1eq）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、リチウムヘキサメチルジシラジド（4 mL, 4 mmol, 2.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で65℃まで昇温し、2時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、淡黄色固体の5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンを得た（100 mg, 収率：17%）。
【０３３８】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０３３９】
【化６１】
2021512055.tif 000067
【０３４０】
原料4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（60 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、順次トリエチルアミン（57 mg, 0.550 mmol, 3.0eq）とHATU（104 mg, 0.274 mmol, 1.5 eq）を加え、室温で1時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（100 mg, 0.336 mmol, 1.8 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、淡黄色固体のN-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（19 mg, 収率：17%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.45 （s, 1H）, 8.50-8.73 （d, 1H）, 8.44-8.49 （d, 1H）, 8.38-8.42 （d, 1H）,  8.37 （s, 1H）, 8.16-8.17 （d, 1H）, 7.83-7.86 （m, 2H）, 7.61 （s, 1H）, 7.59 （s, 1H）, 7.25-7.42 （m, 2H）, 6.55-6.56 （d, 1H）, 4.10-4.12 （d, 2H）, 3.96 （s, 3H）, 3.95 （s, 3H）, 3.86-3.88 （m, 2H）, 3.24-3.30 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.11-2.12 （m, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.34-1.37 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6分子量：606.25 LC-MS（Pos, m/z）=607.25[M+H]+.
【０３４１】
実施例3：中間体4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩の合成
【０３４２】
【化６２】
2021512055.tif 000068
【０３４３】
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
【０３４４】
【化６３】
2021512055.tif 000069
【０３４５】
2-（p-トルエン）酢酸（9.0 g, 60 mmol, 1.0 eq）をDCM（90 mL）に溶解させ、室温で塩化オキサリル（15.2 g, 120 mmol, 2.0 eq）を滴下し、それからDMF（0.1 mL）を滴下し、還流するまで加熱し2時間反応した。室温まで冷却し、反応液を濃縮して製品（10 g粗製品）を得、そのまま次の反応に利用した。
【０３４６】
工程2：2-ジアゾ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
【０３４７】
【化６４】
2021512055.tif 000070
【０３４８】
中間体2-（p-トルエン）アセチルクロリド（10 g粗製品, 60 mmol, 1.0 eq）を三口フラスコに加え、0℃まで降温して、ジアゾ酢酸エチル（13.7 g, 120 mmol, 2.0 eq）をゆっくり滴下した。滴下が終わってから、室温に戻して一晩攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、EAを加え希釈して、飽和炭酸カリウム水溶液で2回洗浄し、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0〜10%）、黄色油状物を得た（6.0 g, 2ステップ収率：41%）。
【０３４９】
工程3：2-ヒドラゾノ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
【０３５０】
【化６５】
2021512055.tif 000071
【０３５１】
中間体2-ジアゾ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（6.0 g, 24.4 mmol, 1.0 eq）をジイソプロピルエーテル（60 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、トリブチルホスフィン（5.4 g, 26.8 mmol, 1.1 eq）を滴下した。滴下が終わってから、室温に戻して2時間反応した。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、EA（50 mL）を加え、2回水洗いして、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0-20%）、白色固体状製品を得た（4.1 g, 収率：67%）。
【０３５２】
工程4：2-（1-エトキシ-1,3-ジオキソ-4-（p-トルエン）ブタ-2-アルケニル）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【０３５３】
【化６６】
2021512055.tif 000072
【０３５４】
中間体2-ヒドラゾノ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5.4 g, 21.75 mmol, 1.0 eq）をTHF（60 mL）に溶解させ、順次Boc-無水物（5.2 g, 23.92 mmol, 1.1 eq）、トリエチルアミン（6.6 g, 65.24 mmol, 3.0 eq）とDMAP（20 mg）を加え、それから室温で一晩反応した。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して大部分の溶剤を除去し、残留物にEAと水を加え、分液して、有機相を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0-10%）、黄色油状物を得た（5.1 g, 収率：67%）。
【０３５５】
工程5：4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩の合成
【０３５６】
【化６７】
2021512055.tif 000073
【０３５７】
1-t-ブトキシ-N,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン（2.54 g, 14.6 mmol, 1.0 eq）をTHF（20 mL）に溶解させ、還流するまで加熱し、2-（1-エトキシ-1,3-ジオキソ-4-（p-トルエン）ブタ-2-アルケニル）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（5.1 g, 14.6 mmol, 1.0 eq）のTHF（30 mL）溶液を滴下し、滴下が終わってから30分間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、20℃まで降温し、4 mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（30 mL）を滴下し、滴下が終わってから引き続き30分間攪拌し、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、残留物にEAを加え、15分間攪拌し、固体を析出して、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して、淡黄色製品を得た（4.2 g, 収率：97.7%）。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 14.14 （brs, 1H）, 8.97 （brs, 2H）, 8.56 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.23 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.33 （s, 3H）, 1.28 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
【０３５８】
実施例4：中間体4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０３５９】
【化６８】
2021512055.tif 000074
【０３６０】
工程1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３６１】
【化６９】
2021512055.tif 000075
【０３６２】
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩（4.2 g, 14.3 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（7.88 g, 57.2 mmol, 4.0 eq）と4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（3.06 g, 17.1 mmol, 1.2 eq）を加え、50℃まで加熱して5時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮乾固して不溶物を除去し、濾液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してから（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 10〜50%）、DCMとMTBEの混合溶剤（1：10）により再結晶させ、製品を得た（1.6 g, 収率：32%）。
【０３６３】
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３６４】
【化７０】
2021512055.tif 000076
【０３６５】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.6 g, 4.5 mmol, 1.0 eq）をMeOH、THFとH2Oの混合溶液（1：1：1, 20 mL）に溶解させ、NaOH（899 mg, 22.4 mmol, 5.0 eq）を加え、室温で2時間攪拌した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、MeOHとTHFを除去し残留物を1 mol/LのHCl水溶液によりpHを3に調整し、大量の白色固体が析出され、濃縮乾固してから、ケーキを水で2回洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体状製品を得た（1.35 g, 収率：91%）。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 15.98 （brs, 1H）, 9.06 （s, 1H）, 7.78 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.32 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.27 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.87-3.83 （m, 2H）, 3.27-3.23 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.25-2.15 （m, 1H）, 1.52-1.48 （m, 2H）, 1.35-1.32 （m, 2H）.
【０３６６】
実施例5：中間体4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０３６７】
【化７１】
2021512055.tif 000077
【０３６８】
工程1：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３６９】
【化７２】
2021512055.tif 000078
【０３７０】
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.15 g, 4.452 mmol, 1.0eq）と4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン（882.0 mg, 5.343 mmol, 1.2eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（4.352 g, 13.356 mmol, 3.0 eq）を加え、100℃まで昇温し、2時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液をろ過し、減圧濃縮してN,N-ジメチルホルムアミドを除去し、酢酸エチルを加え、4回水洗いし、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜30：1）、製品を得た（1.0 g, 収率：87.0%）。
【０３７１】
工程2：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３７２】
【化７３】
2021512055.tif 000079
【０３７３】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.0 g, 2.92 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（5.0 mL）を加え、2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出した。減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液をpHが4〜5に調整して、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して、白色固体状製品を得た（800.0 mg, 収率：80%）。
【０３７４】
実施例6：中間体4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０３７５】
【化７４】
2021512055.tif 000080
【０３７６】
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
【０３７７】
【化７５】
2021512055.tif 000081
【０３７８】
2-（p-トルエン）酢酸（5.0 g, 33.293 mmol, 1.0eq）と塩化チオニル（7.92 g, 66.587 mmol, 2.0eq）をジクロロメタン（50.0 mL）に溶解させ、N2の保護で60℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、適量のジクロロメタンを加え、濃縮し、2回繰り返し、黄色油状物を得た。
【０３７９】
工程2：2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
【０３８０】
【化７６】
2021512055.tif 000082
【０３８１】
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（5.758 g, 33.952 mmol, 1.2 eq）とトリエチルアミン（8.085 g, 79.903 mmol, 2.4 eq）をジクロロメタン（40.0 mL）に溶解させ、N2の保護で0℃まで降温して、ジクロロメタン（10.0 mL）により希釈した2-（p-トルエン）アセチルクロリドをゆっくり反応液に滴下し、滴下が終わってから室温まで昇温し、3時間反応して、TLCにより反応が完成したと検出した。反応液を1 mol/Lの塩酸により3回洗浄し、飽和塩化ナトリウムにより2回洗浄し、乾燥、減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
【０３８２】
工程3：3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
【０３８３】
【化７７】
2021512055.tif 000083
【０３８４】
2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（粗製品）をエタノール（50.0 mL）に溶解させ、100℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより完全に反応していないと表示し、濃塩酸（1.5 mL）を加え、2時間反応してから、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=75：1〜10：1）、黄色油状物を得た（2.9 g, 3ステップ収率：58%）。
【０３８５】
工程4：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペント-4-エン酸エチルの合成
【０３８６】
【化７８】
2021512055.tif 000084
【０３８７】
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（2.9 g, 13.166 mmol, 1.0 eq）をトルエン（75.0 mL）に溶解させ、DMF-DMA（4.706 g, 39.497 mmol, 3.0 eq）を加え、100℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
【０３８８】
工程5：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０３８９】
【化７９】
2021512055.tif 000085
【０３９０】
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペント-4-エン酸エチル（粗製品）をエタノール（50.0 mL）に溶解させ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（1.998 g, 19.749 mmol, 1.5 eq）を加え、100℃まで昇温し、3時間還流させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
【０３９１】
工程6：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０３９２】
【化８０】
2021512055.tif 000086
【０３９３】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルをテトラヒドロフラン（20.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（10.0 mL）を加え、室温で2時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、pHを4〜5に調整し、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを酢酸エチル（3.0 mL）によりスラリーし、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して、白色固体状製品を得た（1.6 g, 3ステップ収率：55%）。
【０３９４】
実施例7：中間体5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
【０３９５】
【化８１】
2021512055.tif 000087
【０３９６】
工程1：（5-ヒドロキシピリミジン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
【０３９７】
【化８２】
2021512055.tif 000088
【０３９８】
2-アミノピリミジン-5-オール（3.0 g, 27.0mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解させ、氷浴下でトリエチルアミン（2.7 g, 27.0 mmol, 1.0 eq）と二炭酸ジ-t-ブチル（7.0 g, 32.0 mmol, 1.2 eq）を加え、数回に分けて4-ジメチルアミノピリジン（0.6 g, 5.4 mmol, 0.2 eq）を加え、そして少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと表示してから、系に飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）と酢酸エチル（30 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をメチルt-ブチルエーテル（15 mL）により2時間スラリーし、濃縮乾固し、乾燥してから製品を得た（4.4 g, 収率：77.1%）。
【０３９９】
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
【０４００】
【化８３】
2021512055.tif 000089
【０４０１】
（5-ヒドロキシピリミジン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（4.4 g, 20.8 mmol, 1.0 eq）をジフェニルエーテル（70 mL）に溶解させ、4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（5.6 g, 24.9 mmol, 1.2 eq）と4-ジメチルアミノピリジン（5.0 g, 41.6 mmol, 2.0 eq）を加え、そして140℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、石油エーテル（200 mL）に加え、固体を析出して、濃縮乾固し、乾燥して製品を得た（2.4 g, 収率：32.2%）。
【０４０２】
実施例8：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物2）
【０４０３】
【化８４】
2021512055.tif 000090
【０４０４】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（150.0 mg, 0.457 mmol, 1.0eq）とトリエチルアミン（139.5 mg, 0.457 mmol, 3.0eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、HATU（261.0 mg, 0.685 mmol, 1.5eq）を加え、N2の保護で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（135.0 mg, 0.457 mmol, 1.0 eq）を加えた。ゆっくり室温まで昇温し、一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧濃縮し、酢酸エチル（30 mL）を加え、水洗いし（3.0 mL×4）、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=150：1〜40：1）、製品を得た（120mg, 収率：32.4%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.44-8.41 （m, 2H）, 7.91-7.88 （d, 1H）, 7.81-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.57 （d, 1H）, 4.26-4.25 （d, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.88-3.86 （d, 2H）, 3.33-3.30 （m, 2H）, 2.38 （s, 3H）, 2.25-2.22 （m, 1H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.39-1.32 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6  分子量：607.67 LC-MS（Pos，m/z）=608.39 [M+H]+.
【０４０５】
実施例9：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物4）
【０４０６】
【化８５】
2021512055.tif 000091
【０４０７】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（770.0 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（701.7 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq）をピリジン（12 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（36.0 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq）を滴下し、そして室温で2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、製品を得た（133.0 mg, 収率：9.5%）。
1HNMR （400 MHz,DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 2H）, 8.70-8.71 （m, 1H）, 8.51-8.52 （m, 1H）, 8.17-8.18 （m, 1H）, 7.59-7.61 （m, 2H）, 7.56 （m, 1H）,7.43 （s, 2H）, 7.25-7.27 （m, 1H）, 6.69-6.71 （s, 1H）, 4.12-4.13 （m, 2H）, 3.95-3.96 （s, 6H）, 3.85-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.08-2.12 （s, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.33-1.37 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos, m/z）=608.1 [M+H]+.
【０４０８】
実施例10：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物16）
【０４０９】
【化８６】
2021512055.tif 000092
【０４１０】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（507.4 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（460.9 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq）をピリジン（6 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（36.0 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq）を滴下し、そして室温で2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより分離、精製して（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、製品を得た（109.8 mg, 収率：12.0%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.97 （s, 1H）, 8.86 （m, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.49-8.51 （m, 1H）, 7.77-7.79 （m, 2H）, 7.54 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 6.67-6.68 （m, 1H）, 4.21-4.22 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.84-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.18 （s, 1H）, 1.50-1.53 （m, 2H）, 1.32-1.38 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O6 分子量：608.66 LC-MS（Pos，m/z）=609.1[M+H]+.
【０４１１】
実施例11：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物17）
【０４１２】
【化８７】
2021512055.tif 000093
【０４１３】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（284.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）をピリジン（2.5 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機相を乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=13：1）、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=40：1〜12：1）により精製し白色固体状製品を得た（130.0 mg, 収率：43.3%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.69 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 2H）, 8.24-8.23 （d, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.72-6.70 （d, 1H）, 4.61-4.55 （d, 1H）, 4.05-4.02 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 3.48-3.43 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.10 （m, 4H）.
分子式：  C33H31N5O6  分子量：593.64  LC-MS（Pos, m/z）=594.2 [M+H]+.
【０４１４】
実施例12：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物18）
【０４１５】
【化８８】
2021512055.tif 000094
【０４１６】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（256.0 mg, 0.859 mmol, 0.9 eq）をピリジン（3.0 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.75 mL）を滴下し、室温で一晩攪拌し、TLCにより完全に反応していないと表示し、塩化ホスホリル（0.75 mL）を追加して、4時間後TLCにより完全に反応していないと表示し、さらに塩化ホスホリル（0.75 mL）を追加し、0.5時間反応してから水を加え、酢酸エチルにより抽出し、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により分離し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM：MeOH=60：1〜20：1）、白色固体状製品を得た（50.0 mg, 収率：16.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.99 （s, 1H）, 8.88 （s, 1H）, 8.81 （s, 2H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 7.82-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.31-7.29 （d, 2H）, 6.70-6.69 （d, 1H）, 4.71-4.64 （m, 1H）, 4.07-4.03 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.50-3.45 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.03 （m, 4H）.
分子式：C32H30N6O6 分子量：594.63  LC-MS（Pos, m/z）=595.38 [M+H]+.
【０４１７】
実施例13：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物19）
【０４１８】
【化８９】
2021512055.tif 000095
【０４１９】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（160.0 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq）とトリエチルアミン（155.0 mg, 1.533 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、N2の保護でHATU（291.0 mg, 0.766 mmol, 1.5 eq）を加え、低温で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（152.0 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置して、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、4回水洗いし、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM：MeOH=80：1〜30：1）、黄色固体状製品を得た（113.0 mg, 収率：70.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.44 （s, 1H）, 8.78-8.77 （d, 1H）, 8.51-8.38 （m, 3H）, 8.24-8.23 （d, 2H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.58-6.56 （d, 1H）, 4.57-4.53 （m, 1H）, 4.05-4.01 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.47-3.42 （m, 2H）, 2.37 （s, 1H）, 2.14-2.10 （m, 2H）, 2.02-2.00 （m, 2H）.
分子式：C34H32N4O6  分子量：592.65   LC-MS （Pos, m/z）=593.28 [M+H]+.
【０４２０】
実施例14：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物20）
【０４２１】
【化９０】
2021512055.tif 000096
【０４２２】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.957 mmol, 1.0eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（285.6 mg, 0.957 mmol, 1.0eq）をピリジン（2.5 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、2時間後TLCにより完全に反応していないと表示し、塩化ホスホリル（0.1 mL）を追加して室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液に酢酸エチル（30 mL）を加え、1 mol/Lの塩酸（3.0 mL×2）により洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=17：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1〜15：1）、白色固体状製品を得た（80.0 mg, 収率：26.7%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.12 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.42 （m, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.81 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.58 （d, 1H）, 4.72-4.66 （m, 1H）, 4.08-4.04 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.51-3.46 （m, 2H）, 2.38 （s, 1H）, 2.18-2.16 （m, 4H）.
分子式：  C33H31N5O6   分子量：593.64   LC-MS（Pos，m/z）=594.2 [M+H]+.
【０４２３】
実施例15：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物21）
【０４２４】
【化９１】
2021512055.tif 000097
【０４２５】
工程1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０４２６】
【化９２】
2021512055.tif 000098
【０４２７】
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（426.07 mg, 1.65 mmol）、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピラン（320.0 mg, 1.65 mmol）とK2CO3（684.14 mg, 4.95 mmol）をDMF（5 mL）に加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、ろ過してから濾液を減圧濃縮し、粗製品をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=10：1〜2：1）により精製し、さらにメチルt-ブチルエーテル/ジクロロメタン（10/1）により再結晶させ、製品を得た（300 mg, 収率：48.9%）。
【０４２８】
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０４２９】
【化９３】
2021512055.tif 000099
【０４３０】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（300.0 mg, 0.81 mmol）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（4 mL）と水酸化リチウム水溶液（1 mol/L, 4mL）を加え、室温で3時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出した。減圧濃縮し、pHを1〜2になるように調整し、水相に固体が析出され、濃縮乾固して製品（290 mg粗製品）を得た。
【０４３１】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０４３２】
【化９４】
2021512055.tif 000100
【０４３３】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（60 mg, 0.174 mmol）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（51.8 mg, 0.174 mmol）をフラスコに加え、ピリジン（2 mL）を加え、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、室温で5分間反応させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製し製品を得た（28.0 mg, 収率：25.8 %）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.14 （s, 1H）, 8.96 （s, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.44-8.42 （t, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.79 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.60-6.59 （d, 1H）, 4.43-4.39 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.97-2.93 （m, 1H）, 2.84-2.77 （m, 2H）, 2.65-2.61 （m, 1H）, 2.38 （s, 3H）, 2.18-2.14 （m, 2H）, 2.07-2.01 （m, 2H）, 1.24 （s, 1H）.
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22  LC-MS（Pos, m/z）= 624.0[M+H]+.
【０４３４】
実施例16：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物22）
【０４３５】
【化９５】
2021512055.tif 000101
【０４３６】
工程1：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペンタン-4-エン酸エチルの合成
【０４３７】
【化９６】
2021512055.tif 000102
【０４３８】
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5.0 g, 22.7 mmol）をフラスコに加え、トルエン（75 mL）を加え、DMF-DMA（8.1 g, 68.1 mmol）を加え、一晩加熱・還流させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮して製品（8.0 g 粗製品）を得た。
【０４３９】
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０４４０】
【化９７】
2021512055.tif 000103
【０４４１】
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペンタン-4-エン酸エチル（3.3 g粗製品）をフラスコに加え、（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチルアミン（2.6 g, 19.99 mmol）とエタノール（6 mL）を加え、還流するまで加熱し3時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して製品（3.3 g粗製品）を得た。
【０４４２】
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０４４３】
【化９８】
2021512055.tif 000104
【０４４４】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（3.3 g粗製品）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（10 mL）とLiOH水溶液（1 mol/L, 10 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、HCl（1 mol/L）によりpHを1〜2になるように調整し、固体が析出され、濃縮乾固し、濾液をDCMにより抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をケーキと合併し、酢酸エチルによりスラリー洗浄して製品を得た（1.5 g, 3ステップ収率：46.7%）。
【０４４５】
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０４４６】
【化９９】
2021512055.tif 000105
【０４４７】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（450 mg, 1.31 mmol）、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（390.8 mg, 1.31 mmol）をフラスコに加え、ピリジン（5 mL）を加え、塩化ホスホリル（0.25 mL）を滴下し、室温で5分間反応させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製し製品を得た（130.0 mg, 収率：15.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 1H）, 8.69-8.68 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.17-8.16 （d, 2H）, 7.61-7.56 （t, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.71-6.70 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 2.67-2.61 （t, 6H）, 2.36 （s, 3H）, 1.94-1.86 （t, 3H）, 1.25 （s, 1H）。
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22  LC-MS（Pos, m/z）= 624.4[M+H]+.
【０４４８】
実施例17：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物23）
【０４４９】
【化１００】
2021512055.tif 000106
【０４５０】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０４５１】
【化１０１】
2021512055.tif 000107
【０４５２】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（78.8 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（68.2 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）をピリジン（1.5 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.1 mL）をゆっくり滴下して、3分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（10 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）により精製し製品を得た（9.45 mg, 収率：6.7%）。
1H NMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 8.92 （s, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.51 （m, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.76-7.80 （m, 2H）, 6.68-6.69 （s, 1H）, 4.36-4.40 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 2.91-2.95 （m, 1H）, 2.72-2.85 （m, 2H）, 2.37（s, 3H）, 2.12-2.16 （m, 2H）, 1.98-2.06 （m, 2H）, 1.56-1.61 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O5S  分子量：624.72 LC-MS（Pos,m/z）=625.3[M+H]+.
【０４５３】
実施例18：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物24）
【０４５４】
【化１０２】
2021512055.tif 000108
【０４５５】
工程：
【０４５６】
【化１０３】
2021512055.tif 000109
【０４５７】
工程1：4-（（6-クロロピリダジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【０４５８】
【化１０４】
2021512055.tif 000110
【０４５９】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（2.0 g, 9.75 mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（4.04 g, 29.34 mmol, 3.0 eq）と3,6-ジクロロピリダジン（1.74 g, 11.70 mmol, 1.2 eq）を加え、窒素ガスの保護で120℃で一晩反応し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチルにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（100.0 mL）を加え、水洗いし（4.0 mL×4）、有機相を乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=150：1〜25：1）、製品を得た（694.0 mg, 収率：22.4%）。
【０４６０】
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-アミンの合成
【０４６１】
【化１０５】
2021512055.tif 000111
【０４６２】
4-（（6-クロロピリダジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（1.0 g, 3.147 mmol, 1.0 eq）をアンモニア水（15.0 mL）に溶解させ、チューブに入れて130℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと検出した。反応液を減圧、濃縮し、粗製品をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（DCM：MeOH=150：1〜30：1）、そして薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=18：1）、製品を得た（50.0 mg, 収率：5.3%）。
【０４６３】
工程3：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０４６４】
【化１０６】
2021512055.tif 000112
【０４６５】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（66.0 mg, 0.203 mmol, 1.1 eq）をDMF（2.0 mL）に溶解させ、0℃窒素ガスの保護でトリエチルアミン（55.9 mg, 0.552 mmol, 3.0 eq）とHATU（105.0 mg, 0.276 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で1時間攪拌し、6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-アミン（55.0 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq）を加え、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）を加え、水洗いし（2.0 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により分離して製品を得た（33.0 mg, 収率：26.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.86 （s, 1H）, 8.77-8.76 （m, 2H）, 8.71-8.62 （d, 1H）, 8.20 （d, 1H）, 7.83-7.80 （d, 1H）, 7.60-7.59 （m, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 7.02-7.00 （d, 1H）, 4.13-4.12 （m, 2H）, 3.96-3.85 （m, 6H）, 3.27-3.25 （m, 3H）, 3.36-2.33 （m, 3H）, 2.20-2.10 （m, 2H）, 1.48-1.24 （m, 4H）.
分子式：  C34H33N5O6   分子量：607.67  LC-MS（Pos, m/z）=608.31 [M+H]+.
【０４６６】
実施例19：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-ホルムアミドの合成（化合物25）
【０４６７】
【化１０７】
2021512055.tif 000113
【０４６８】
工程：
【０４６９】
【化１０８】
2021512055.tif 000114
【０４７０】
工程1：4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの合成
【０４７１】
【化１０９】
2021512055.tif 000115
【０４７２】
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（1.08 g, 5.7 mmol, 1.0 eq）をエタノール（15 mL）に溶解させ、攪拌しながら塩化チオニル（6.8 g, 57 mmol, 10.0 eq.）を滴下し、85℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=60：1〜40：1）により精製して製品を得た（901.3 mg, 収率：72.8%）。
【０４７３】
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの合成
【０４７４】
【化１１０】
2021512055.tif 000116
【０４７５】
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（0.7 g, 3.22 mmol, 1.0 eq）をDMF（4.5 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（1.73 g, 9.66 mmol, 3.0 eq）と炭酸カリウム（1.34 g, 9.66 mmol, 3.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で80℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1〜30：1）、製品を得た（550.3 mg, 収率：54.2%）。
【０４７６】
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の合成
【０４７７】
【化１１１】
2021512055.tif 000117
【０４７８】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（550.3 mg, 1.74 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（1mol/L, 5.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1mol/L, 2.0 mL）によりpHを4になるように調整し、20分間攪拌し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して製品を得た（380.1 mg, 収率：76.0%）。
【０４７９】
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-ホルムアミドの合成
【０４８０】
【化１１２】
2021512055.tif 000118
【０４８１】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（380.3 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.）をテトラヒドロフラン（4 mL）、DMF（4 mL）とアセトニトリル（4 mL）の混合溶液に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、DIPEA（513.1 mg, 3.97 mmol, 3.0 eq）とHATU（553.3 mg, 1.45 mmol, 1.1 eq）を加え、0℃で1時間攪拌し反応し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（432.5 mg, 1.45 mmol, 1.1 eq）を加え、窒素ガスの保護で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=80：1〜50：1）、製品を得た（160.0 mg, 収率：21.4%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.92 （s, 1H）, 9.02 （s, 1H）, 8.39-8.51 （m, 4H）, 8.03-8.06 （m, 1H）, 7.85-7.93 （m, 1H）, 7.60-7.64 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.41 （s, 1H）, 6.56-6.57 （s, 1H）, 4.47-4.49 （m, 2H）, 3.95 （s, 6H）, 3.82-3.85 （m, 2H）, 3.18-3.24 （m, 3H）, 2.13 （s, 1H）, 1.36-1.48 （m, 4H）.
分子式：C32H30N4O6 分子量：566.61 LC-MS（Pos,m/z）=567.4[M+H]+.
【０４８２】
実施例20：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物31）
【０４８３】
【化１１３】
2021512055.tif 000119
【０４８４】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０４８５】
【化１１４】
2021512055.tif 000120
【０４８６】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.945 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（282.0 mg, 0.945 mmol, 1.0 eq）をピリジン（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護で、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、ゆっくり室温まで昇温し、1時間後TLCにより完全に反応したと表示した。反応液中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を1 mol/L塩酸で洗浄し（2.0 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品先を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=80：1〜20：1）、製品を得た（190.0 mg, 収率：33.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.63（s, 1H）, 8.81（s, 2H）, 8.77-8.76（d, 1H）, 8.52-8.51（d, 1H）, 8.31-8.30（d, 1H）, 7.79-7.75（m, 2H）, 7.50（s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.26（m, 2H）, 6.71-6.70（d, 1H）, 4.60-4.55（m, 1H）, 4.05-4.01（m, 2H）, 3.96-3.95（m, 6H）, 3.45-3.42（m, 2H）, 2.16-2.00（m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6   分子量：597.60  LC-MS（Pos，m/z）=598.38 [M+H] +.
【０４８７】
実施例21：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物32）
【０４８８】
【化１１５】
2021512055.tif 000121
【０４８９】
工程1：1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０４９０】
【化１１６】
2021512055.tif 000122
【０４９１】
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（350.0 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq）、（4-フルオロフェニル）ボロン酸（619.3 mg, 4.43 mmol, 3.0 eq）、ピリジン（933.4 mg, 11.80 mmol, 8.0 eq）とトリエチルアミン（746.3 mg, 7.38 mmol, 5.0 eq）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、酢酸銅（589.0 mg, 2.95 mmol, 2.0 eq）を加え、室温で一晩攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（20.0 mL）を加え溶解させ、水洗いし（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜15：1）、製品を得た（200.0 mg, 収率：40.9%）。
【０４９２】
工程2：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０４９３】
【化１１７】
2021512055.tif 000123
【０４９４】
1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（200.0 mg, 0.604 mmol, 1.0 eq）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（234.0 mg, 1.81 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護でHATU（344.0 mg, 0.906 mmol, 1.5 eq）を加え、0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（179.0 mg, 0.604 mmol, 1.0 eq）を加え、4時間反応して、TLCにより完全に反応したと表示した。酢酸エチル（30.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL×4）、乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、製品を得た（250.0 mg, 収率：67.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.54 （s, 1H）, 8.51-8.50 （m, 2H）, 8.49-8.36 （m, 2H）, 7.99-7.98 （d, 1H）, 7.87-7.85 （m, 1H）, 7.95-7.94 （d, 1H）, 7.63-7.62 （m, 2H）, 7.61-7.61 （m, 1H）, 7.53-7.41 （m, 3H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.30-3.27 （m, 2H）, 2.49-2.47 （m, 2H）, 1.80-1.70 （m, 1H）, 1.60-1.56 （m, 2H）, 1.24-1.23 （m, 2H）.
分子式：  C34H31FN4O6    分子量：610.64   LC-MS（Pos，m/z）=611.40[M+H]+.
【０４９５】
実施例22：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物33）
【０４９６】
【化１１８】
2021512055.tif 000124
【０４９７】
工程：
【０４９８】
【化１１９】
2021512055.tif 000125
【０４９９】
工程1：2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリドの合成
【０５００】
【化１２０】
2021512055.tif 000126
【０５０１】
2-（4-フルオロフェニル）酢酸（100.0 g, 648 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（200 mL）に溶解させ、塩化チオニル（193.0 g, 1622 mmol, 2.5 eq）を加え、50℃で2時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して製品（116.0 g 粗製品）を得た。
【０５０２】
工程2：2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチルの合成
【０５０３】
【化１２１】
2021512055.tif 000127
【０５０４】
2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリド（116.0 g粗製品）を酢酸エチル（50 mL）に溶解させ、氷浴下で2-ジアゾ酢酸エチル（153.3 g, 1344 mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸カリウム水溶液（100 mL）を滴下し、20分間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1〜60：1）により分離し、製品を得た（60.3 g, 2ステップ収率：35.8%）。
【０５０５】
工程3：4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチルの合成
【０５０６】
【化１２２】
2021512055.tif 000128
【０５０７】
2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（57.1 g, 228.2 mmol）をメチルt-ブチルエーテル（270.0 mL）に溶解させ、氷浴下でトリブチルホスフィン（55.4 g, 273 mmol, 1.2 eq）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（150 mL）と水（200 mL）を加え、分液し、有機相を飽和ブライン（100 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧、濃縮して製品（125.3 g粗製品）を得た。
【０５０８】
工程4：2-（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-サブユニット）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
【０５０９】
【化１２３】
2021512055.tif 000129
【０５１０】
4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチル（93.0 g粗製品）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、トリエチルアミン（37.2 g, 368 mmol）と二炭酸ジ-t-ブチル（96.5 g, 442.0 mmol）を加え、数回に分けてDMAP（13.4 g, 110.0 mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（300 mL）と水（500 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧、濃縮して製品（52.0 g 粗製品）を得た。
【０５１１】
工程5：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０５１２】
【化１２４】
2021512055.tif 000130
【０５１３】
（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-サブユニット）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（52.0 g粗製品）をトルエン（100 mL）に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（35.1 g, 295.0 mmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥してから製品を得た（22.1 g, 3ステップ収率：49.8%）。
【０５１４】
工程6：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０５１５】
【化１２５】
2021512055.tif 000131
【０５１６】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（500.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq）をDMF（5 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（1.85 g, 5.70 mmol, 3.0 eq）、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン（628.7 mg, 3.81 mmol, 2.0 eq）を加え、120℃で5時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=8：1〜2：1）、製品を得た（342.0 mg, 収率：51.9%）。
【０５１７】
工程7：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
【０５１８】
【化１２６】
2021512055.tif 000132
【０５１９】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（342.0 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq）をメタノール（4.0 mL）に溶解させ、一水合水酸化リチウム（124.2 mg, 2.96 mmol, 3.0 eq.）の水溶液（2.0 mL）を加え、室温で0.5時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1 mol/L, 2.0 mL）によりpHを4になるように調整し、20分間攪拌し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して製品を得た（235.0 mg, 収率：74.8%）。
【０５２０】
工程8：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０５２１】
【化１２７】
2021512055.tif 000133
【０５２２】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（235.0 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（220.2 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq）をピリジン（3 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.2 mL）を滴下し、30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=80：1〜40：1）、製品を得た（（186.3 mg, 収率：41.0%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.86 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.80 （s,2H）, 8.50-8.51 （m, 1H）, 7.94-7.97 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.35（m, 2H）, 6.68-6.69 （d, 1H）,4.61-4.69 （m, 1H）, 4.03-4.06 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.44-3.50 （m, 2H）, 2.03-2.16 （m, 4H）.
分子式：C31H27FN6O6   分子量：598.59   LC-MS （Pos, m/z）=599.33[M+H]+.
【０５２３】
実施例23：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物34）
【０５２４】
【化１２８】
2021512055.tif 000134
【０５２５】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０５２６】
【化１２９】
2021512055.tif 000135
【０５２７】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（238.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（222.3 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）をピリジン（3 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.2 mL）を滴下し、30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=15：1）、製品を得た（184.7 mg, 収率：41.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.02 （s, 1H）, 8.95 （s, 1H）, 8.50-8.51 （d, 1H）, 8.41-8.44 （m, 2H）, 7.95-7.99 （m, 2H）, 7.88-7.91 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.37 （m, 2H）, 6.58-6.59 （d, 1H）, 4.67-4.70 （m, 1H）, 4.04-4.08 （m, 2H）. 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.45-3.51 （m, 2H）, 2.07-2.19 （m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6  分子量：597.60  LC-MS（Pos, m/z）=598.32 [M+H]+.
【０５２８】
実施例24：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物35）
【０５２９】
【化１３０】
2021512055.tif 000136
【０５３０】
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成：
【０５３１】
【化１３１】
2021512055.tif 000137
【０５３２】
2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸（50.94 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）、HOBT（21.03 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）、HATU（88.75 mg, 0.2334 mmol, 1.5 eq）、DMAP（9.5 mg, 0.0778 mmol, 0.5 eq）とDIPEA（40.2 mg, 0.3112 mmol, 2.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、3時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（50 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）を加えた。一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液をH2O（10 mL）に加え、DCMを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2O（10 mL×3）により洗浄し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（7.0 mg, 収率：7.1%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.29 （s, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 8.75 （s, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 7.84-7.86 （m, 2H）, 7.54-7.58 （m, 5H）, 7.20-7.32 （m, 2H）, 7.16-7.19 （m, 2H）, 7.14-7.16 （m, 1H）, 5.66 （s, 2H）, 4.12 （m, 2H）, 3.71-3.89 （m, 8H）, 3.25-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.22 （m, 1H）, 1.43-1.49 （m, 2H）, 1.39-1.41 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5  分子量：630.75   LC-MS（Pos, m/z）=631.26 [M+H]+.
【０５３３】
実施例25：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物36）
【０５３４】
【化１３２】
2021512055.tif 000138
【０５３５】
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成：
【０５３６】
【化１３３】
2021512055.tif 000139
【０５３７】
6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸（61.22 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）、HATU（106.66 mg, 0.2805 mmol, 1.5 eq）とトリエチルアミン（56.77 mg, 0.561 mmol, 3.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、1時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（60 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）を加えた。2時間攪拌してから、LC-MSにより反応が完成したと表示し、反応液をH2O（10 mL）に加え、EAを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2Oにより洗浄し（10 mL×3）、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（20.0 mg, 収率：16.9%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）： 10.13 （s, 1H）, 8.49 （s, 1H）, 7.84-8.48 （m, 2H）, 7.67-7.69 （m, 2H）, 7.53-7.61 （m, 5H）, 7.01-7.62 （m, 4H）, 6.98-7.00 （m, 1H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.77-4.01 （m, 10H）, 3.23-3.33 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10-2.11 （m, 1H）, 1.47-1.50 （m, 2H）, 1.33-1.39 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5   分子量：630.75   LC-MS（Pos, m/z）=631.24 [M+H]+.
【０５３８】
実施例26：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドの合成（化合物37）
【０５３９】
【化１３４】
2021512055.tif 000140
【０５４０】
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドの合成
【０５４１】
【化１３５】
2021512055.tif 000141
【０５４２】
2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸（64.4 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）、HATU（106.85 mg, 0.281 mmol, 1.5 eq）とEt3N（57.17 mg, 0.561 mmol, 3.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、2時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（60 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）を加えた。2時間攪拌してから、LCMSにより反応が完成したと表示し、反応液をH2O（10 mL）に加え、EAを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2Oにより洗浄し（10 mL×3）、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドを得た（9.6 mg, 収率：7.9%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 11.01 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 7.51-7.78 （m, 2H）, 7.22-7.32 （m, 3H）, 6.97-7.18 （m, 7H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.76-3.88 （m, 8H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.38-2.51 （m, 2H）, 1.99 （s, 1H）, 1.57-1.61 （m, 2H）, 1.26-1.29 （m, 2H）.
分子式：C37H37N5O6   分子量：647.73   LC-MS（Pos, m/z）=648.23 [M+H]+.
【０５４３】
実施例27：中間体2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸の合成
【０５４４】
【化１３６】
2021512055.tif 000142
【０５４５】
工程
【０５４６】
【化１３７】
2021512055.tif 000143
【０５４７】
工程1：2-（アミノメチレン）マロン酸ジエチルの合成
【０５４８】
【化１３８】
2021512055.tif 000144
【０５４９】
エタノール（200 mL）に30分間アンモニアを通した。2-（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（21.6 g, 0.1 mol, 1.0 eq）をアンモニア/エタノール溶液に溶解させ、室温で1時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 5：1）により精製し、白色固体を得た（18 g, 収率：96%）。
【０５５０】
工程2：2-（（3-（p-トルエン）ウレイド）メチレン）マロン酸ジエチルの合成
【０５５１】
【化１３９】
2021512055.tif 000145
【０５５２】
2-（アミノメチレン）マロン酸ジエチル（14 g, 74.86 mmol, 1.0 eq）を1,2-ジクロロエタン（200 mL）に溶解させ、1-イソシアネート  -4-トルエン（10.95 g, 82.35 mmol, 1.1 eq）とDIEA（10.62 g, 82.35 mmol, 1.1 eq）を加え、還流するまで加熱し6時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温して、大量な白色固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキをエチルエーテルにより洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体を得た（7.8 g, 収率：33%）。
【０５５３】
工程3：2,4-ジオキソ-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチルの合成
【０５５４】
【化１４０】
2021512055.tif 000146
【０５５５】
2-（（3-（p-トルエン）ウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル（8.0 g, 25 mmol, 1.0 eq）をエタノール（40 mL）に溶解させ、21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（8.93 g, 27.5 mmol, 1.1 eq）を加え、室温で4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、残留物にEA（300 mL）と1 mol/Lのクエン酸水溶液（150 mL）を加え、分液し、水相をEA（150 mL×2）により抽出し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=1：1）により精製し白色固体を得た（3.8 g, 収率：55%）。
【０５５６】
工程4：2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチルの合成
【０５５７】
【化１４１】
2021512055.tif 000147
【０５５８】
2,4-ジオキソ-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチル（3.76 g, 13.7 mmol, 1.0 eq）をDMF（45 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（4.88 g, 27.4 mmol, 2.0 eq）と炭酸カリウム（5.67 g, 41.1 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱し、4時間反応させた。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、ブラインにより3回洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.9 g, 収率：37%）。
【０５５９】
工程5：2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸の合成
【０５６０】
【化１４２】
2021512055.tif 000148
【０５６１】
2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチル（1.86 g, 5 mmol, 1.0 eq）をTHF/水/MeOH（1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、LiOH（0.36 g, 15 mmol, 3 eq）を加えた。室温で3時間反応させ、LCMSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体状製品2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸を得た（1.2 g, 収率：70%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：12.70 （br, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 7.28 （d, J = 6.9 Hz, 2H）, 7.17 （m, 2H）, 3.87-3.83 （m, 4H）, 3.25 （t, J = 11.4 Hz, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 1.99-1.95 （m, 1H）, 1.57-1.54 （m, 2H）, 1.30-1.18 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 345.0 [M+H]+.
【０５６２】
実施例28：中間体6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０５６３】
【化１４３】
2021512055.tif 000149
【０５６４】
工程
【０５６５】
【化１４４】
2021512055.tif 000150
【０５６６】
工程1：5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
【０５６７】
【化１４５】
2021512055.tif 000151
【０５６８】
5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（2.18 g, 10 mmol, 1.0 eq）をMeOH（20 mL）に溶解させ、濃硫酸（1 mL）を滴下し、滴下が終わってから還流するまで加熱し24時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温して、白色固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを少量の冷メタノールにより洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体を得た（1.4 g, 収率：61%）。
【０５６９】
工程2：5-ブロモ-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
【０５７０】
【化１４６】
2021512055.tif 000152
【０５７１】
5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（2.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（2.15 g, 12 mmol, 1.2 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱して、4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、母液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し3次、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.8 g, 収率：55%）。
【０５７２】
工程3：6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
【０５７３】
【化１４７】
2021512055.tif 000153
【０５７４】
5-ブロモ-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（3.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）、p-メチルフェニルボロン酸（1.63 g, 12 mmol, 1.2 eq）、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（816 mg, 1 mmol, 0.1 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を1,4-ジオキサン/水（5：1, 50 mL）に溶解させ、窒素ガスで三回置き換え、85℃まで加熱して、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液にEA（100 mL）と水（100mL）を加え、分液し、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=20-100%）により精製し白色固体を得た（1.7 g, 収率：50%）。
【０５７５】
工程4：6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０５７６】
【化１４８】
2021512055.tif 000154
【０５７７】
6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（1.7 g, 5 mmol, 1 eq）をTHF/水/MeOH （1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、NaOH（2.0 g, 50 mmol, 10 eq）を加え、室温で3時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体の6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸を得た（1.2 g, 収率=73%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：8.42 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.87 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.57 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.21 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 3.97 （d, J = 6.9 Hz, 2 H）, 3.85-3.81 （m, 2H）, 3.26-3.19 （m, 2 H）, 2.33 （s, 3 H）, 2.04 （m, 1 H）, 1.46-1.24 （m, 4 H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
【０５７８】
実施例29：中間体2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０５７９】
【化１４９】
2021512055.tif 000155
【０５８０】
工程
【０５８１】
【化１５０】
2021512055.tif 000156
【０５８２】
工程1：5-ブロモ-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
【０５８３】
【化１５１】
2021512055.tif 000157
【０５８４】
5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（2.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（2.15 g, 12 mmol, 1.2 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱して、4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、母液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し3次、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.8 g, 収率：55%）。
【０５８５】
工程2：2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
【０５８６】
【化１５２】
2021512055.tif 000158
【０５８７】
5-ブロモ-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（3.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）、p-メチルフェニルボロン酸（1.63 g, 12 mmol, 1.2 eq）、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（816 mg, 1 mmol, 0.1 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を1,4-ジオキサン/水（5：1, 50 mL）に溶解させ、窒素ガスで三回置き換え、85℃まで加熱して、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液にEA（100 mL）と水（100mL）を加え、分液し、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=20-100%）により精製し白色固体を得た（1.7 g, 収率：50%）。
【０５８８】
工程3：2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
【０５８９】
【化１５３】
2021512055.tif 000159
【０５９０】
2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（1.7 g, 5 mmol, 1 eq）をTHF/水/MeOH（1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、NaOH（2.0 g, 50 mmol, 10 eq）を加え、室温で3時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体の2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸を得た（1.2 g, 収率=73%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：14.68 （br, 1H）, 8.61 （s, 2H）, 7.57 （d, J = 7.8 Hz, 2 H）, 7.30 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.09 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.24 （t, J = 11.4 Hz, 2 H）, 2.34 （s, 3 H）, 2.16 （m, 1H）, 1.49-1.32 （m, 4H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
【０５９１】
実施例30：中間体3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンの合成
【０５９２】
【化１５４】
2021512055.tif 000160
【０５９３】
工程
【０５９４】
【化１５５】
2021512055.tif 000161
【０５９５】
工程1：5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミンの合成
【０５９６】
【化１５６】
2021512055.tif 000162
【０５９７】
5-ブロモピリジン-2-アミン（3.0 g, 17.34 mmol, 1.0 eq）をMeCNに溶解させ、NaIO4（1.484 g, 6.94 mmol, 0.4 eq）とI2（2.86 g, 11.27 mmol, 0.65 eq）を加え、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（1.285 g, 11.27 mmol, 0.65 eq）をゆっくり滴下して、滴下が終わってから5分間攪拌し、80℃まで昇温し、一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（300 mL）を加え、攪拌し、0℃まで降温して、ゆっくり系が退色するまでチオ硫酸ナトリウムを加え、分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=20：1〜15：1）により分離し、製品を得た（4.442 g, 収率：85.4%）。
【０５９８】
工程2：3-（4-アミノフェニル）-5-ブロモピリジン-2-アミンの合成
【０５９９】
【化１５７】
2021512055.tif 000163
【０６００】
中間体5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン（2.0 g, 6.691 mmol, 1.0 eq）、Pd（PPh3）4（773.2 mg, 0.669 mmol, 0.1 eq）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（1.466 g, 6.691 mmol, 1.0 eq）と炭酸カリウム（2.774 g, 20.07 mmol, 3.0 eq）をジオキサン（30 mL）とH2O（7.5 mL）に溶解させ、95℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（200 mL）を加え、攪拌、濃縮乾固、濾液分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=10：1〜1：1）により精製し製品であるアミンを得た（1.316 g, 収率：67.8%）。
【０６０１】
工程3：3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンの合成：
【０６０２】
【化１５８】
2021512055.tif 000164
【０６０３】
3-（4-アミノフェニル）-5-ブロモピリジン-2-アミン（1.3 g, 4.481 mmol, 1.0 eq）、Pd（PPh3）4 （517.8 mg, 0.448 mmol, 0.1 eq）、2-（3,4-ジメトキシフェニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン（1.18 g, 4.481 mmol, 1.0 eq）と炭酸カリウム（1.86 g, 13.44 mmol, 3.0 eq）をジオキサン（20 mL）とH2O（5 mL）に溶解させ、90℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（200 mL）を加え、攪拌、濃縮乾固し、濾液分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=3：1〜0：1）、製品3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンを得た（840 mg, 収率：58.3%）。
【０６０４】
実施例31：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）チエニル-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物6）
【０６０５】
【化１５９】
2021512055.tif 000165
【０６０６】
工程1：6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-ニトロチオフェン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【０６０７】
【化１６０】
2021512055.tif 000166
【０６０８】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（800.0 mg, 3.9 mmol）、2-ブロモ-5-ニトロチオフェン（892.4 mg, 4.29 mmol）とK2CO3（1.62 g, 11.7 mmol）をDMF（6 mL）に加え、窒素ガスの保護で75℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜80：1）、製品を得た（380.0 mg, 収率：29.2%）。
【０６０９】
工程2：6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-アミノチエニル-2-イル）オキシ）キノリンの合成
【０６１０】
【化１６１】
2021512055.tif 000167
【０６１１】
6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-ニトロチオフェン-2-イル）オキシ）キノリン（360.0 mg, 1.05 mmol）を飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）とエタノール（8 mL）に加え、還元鉄粉（607.2 mg, 10.48 mmol, 6.0 eq）を加え、75℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、セライトにより濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1〜40：1）により精製して製品を得た（80.0 mg, 収率：24.2%）。
【０６１２】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）チエニル-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６１３】
【化１６２】
2021512055.tif 000168
【０６１４】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（80.3 mg, 0.27 mmol）をDMF（2 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、HATU（156.0 mg, 0.41 mmol）とトリエチルアミン（82.0 mg, 0.81 mmol）を加え、1時間攪拌し、6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-アミノチエニル-2-イル）オキシ）キノリン（81.6 mg, 0.27 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：140：1）により精製して製品を得た（41.0 mg, 収率：24.8%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.99 （s, 1H）, 8.74-8.73 （d, 1H）, 8.22-8.21 （d, 1H）, 7.94-7.92 （d, 2H）, 7.62-7.60 （d, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 7.28-7.24 （m, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.11-6.09 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.87-3.85 （d, 6H）, 3.68 （s, 3H）, 3.28-3.23 （t, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.13-2.08 （m, 1H）, 1.50-1.43 （m, 2H）, 1.35-1.24 （m, 2H）.
分子式：C34H33N3O6S 分子量：611.71  LC-MS（Pos, m/z）= 612.35[M+H]+.
【０６１５】
実施例32：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物7）
【０６１６】
【化１６３】
2021512055.tif 000169
【０６１７】
工程1：1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
【０６１８】
【化１６４】
2021512055.tif 000170
【０６１９】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（150.0 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解させ、m-クロロ過安息香酸（139.4 mg, 0.808 mmol, 2.0 eq）を加え、室温で2時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10.0 mL）により抽出し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製して製品を得た（130.0 mg, 収率：79.8%）。
【０６２０】
工程2：1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０６２１】
【化１６５】
2021512055.tif 000171
【０６２２】
1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（130.0 mg, 0.322 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（3.0 mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（1 mol/L, 3.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、水（1.5 mL）を加え、塩酸（1 mol/L）によりpHを3〜4になるように調整し、濃縮乾固し、ケーキを40℃オーブンで乾燥して、製品を得た（110.0 mg, 収率：90.9%）。
【０６２３】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６２４】
【化１６６】
2021512055.tif 000172
【０６２５】
1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（110.0 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq）とトリエチルアミン（89.0 mg, 0.879 mmol, 3.0 eq）をDMFに溶解させ、N2の保護で0℃でHATU（167.0 mg, 0.439 mmol, 1.5 eq）を加え、1時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（95.8 mg, 0.322 mol, 1.1 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、一晩放置してTLCにより完全に反応したと表示した。減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.0 mL×2）により洗浄し、水洗いし（2.0 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により精製して製品を得た（100.0 mg, 収率：52.1%）。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.47 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.59 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.23-4.20 （m, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.22-3.06 （m, 3H）, 2.93-2.90 （m, 1H）, 2.06 （s, 3H）, 2.32-2.28 （m, 1H）, 2.05-2.01 （m, 2H）, 1.82-1.79 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O7S  分子量：654.74  LC-MS（Pos，m/z）=655.36[M+H]+.
【０６２６】
実施例33：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物8）
【０６２７】
【化１６７】
2021512055.tif 000173
【０６２８】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６２９】
【化１６８】
2021512055.tif 000174
【０６３０】
N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（65.0 mg, 0.104 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（2.5 mL）に溶解させ、0℃でm-クロロ過安息香酸（20.6 mg, 0.0835 mmol, 0.8 eq）を加え、0.5時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチし、水相をジクロロメタン（10.0 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜20：1）により製品を得た（40.0 mg, 収率：60%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.38 （m, 3H）, 8.25 （s, 1H）, 7.88-7.86 （m, 1H）, 7.62-7.60 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.27-4.25 （m, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 2.98-2.60 （m, 4H）, 2.36 （s, 3H）, 2.15-2.13 （m, 2H）, 2.01-1.99 （m, 2H）, 1.67-1.57 （m, 1H）.
分子式：  C35H34N4O6S  分子量：638.74  LC-MS（Pos, m/z）=639.0[M+H]+.
【０６３１】
実施例34：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物9）
【０６３２】
【化１６９】
2021512055.tif 000175
【０６３３】
工程1：4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピランの合成
【０６３４】
【化１７０】
2021512055.tif 000176
【０６３５】
（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メタノール（1.0 g, 7.56 mmoL）と四臭化炭素（3.78 g, 11.34 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、トリフェニルホスフィン（2.99g, 11.34 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置して、TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=100：1-20：1）により精製して製品を得た（350.0 mg, 収率：23.9%）。
【０６３６】
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０６３７】
【化１７１】
2021512055.tif 000177
【０６３８】
4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピラン（300.0 mg, 1.55 mmol）、4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（398.5 mg, 1.55 mmol）と炭酸カリウム（642.7 mg, 4.65 mmol）をDMF（25 mL）に加えた。室温で一晩攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜20：1）により精製して製品を得た（350.0 mg, 収率：60.8 %）。
【０６３９】
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０６４０】
【化１７２】
2021512055.tif 000178
【０６４１】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（160.0 mg, 0.43 mmol）をフラスコに溶解させ、水酸化リチウム（1 mol/L, 2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）を加え、室温で一晩攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1 mol/L）によりpHを6〜7になるように調整し、固体が析出され、濃縮乾固して製品を得た（151.0 mg, 収率：100%）。
【０６４２】
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６４３】
【化１７３】
2021512055.tif 000179
【０６４４】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（140.7 mg, 0.41 mmol）をフラスコに溶解させ、DMF（3 mL）を加え、氷浴で0℃まで降温して、トリエチルアミン（124.6 mg, 1.23 mmol）とHATU（235.8 mg, 0.62 mmol）を加え、30分間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（127.8 mg, 0.43 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温しで一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （DCM：MeOH=100：1-20：1）により精製して製品を得た（40.0 mg, 収率：15.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.46 （s, 1H）, 8.82 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.60 （t, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.28-4.24 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.92-2.89 （t, 1H）, 2.83-2.79 （m, 2H）, 2.62-2.57 （t, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.11 （t, 2H）, 1.96-1.94 （d, 2H）.
分子式：C35H34N4O5S 分子量：622.74   LC-MS（Pos, m/z）= 623.45[M+H]+.
【０６４５】
実施例35：N-（5-（（2-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物10）
【０６４６】
【化１７４】
2021512055.tif 000180
【０６４７】
工程1：4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン1-酸化物の合成
【０６４８】
【化１７５】
2021512055.tif 000181
【０６４９】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（10.0 g, 44.71 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、mCPBA（17.29 g, 70.25mmol）を加え、0℃からゆっくり室温まで昇温しで一晩攪拌し反応し、固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを収集して、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルによりスラリーし、濃縮乾固し、ケーキを合併して製品を得た（5.0 g, 収率：46.6%）。
【０６５０】
工程2：2-ブロモ-4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【０６５１】
【化１７６】
2021512055.tif 000182
【０６５２】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン1-酸化物（5.0 g, 20.86 mmol）とオキシ臭化リン（17.94g, 62.59mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解させ、60℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=30：1〜15：1）、製品を得た（7.0 g, 収率：93.3%）。
【０６５３】
工程3：4-クロロ-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
【０６５４】
【化１７７】
2021512055.tif 000183
【０６５５】
2-ブロモ-4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（4.4 g, 14.6 mmol）、4-メトキシベンジルアミン（2.0 g, 14.6 mmol）、カリウムt-ブトキシド（1.64 g, 14.6 mmol）、dppf（161.03 mg, 0.292 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（168.9 mg, 0.146mmol）をテトラヒドロフラン（45 mL）とトルエン（45 mL）に加え、窒素ガスの保護で110℃還流するまで加熱し一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=15：1〜5：1, DCM：MeOH=200：1〜100：1）により精製して製品を得た（2.5 g粗製品）。
【０６５６】
工程4：4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
【０６５７】
【化１７８】
2021512055.tif 000184
【０６５８】
4-クロロ-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（2.5 g）、6-ブロモピリジン-3-オール（1.34 g, 7.68 mmol）とDMAP（1.28 g, 10.5 mmol）をジフェニルエーテル（10 mL）に加え、140℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=15：1〜5：1, DCM：MeOH=200：1〜20：1）により精製して製品を得た（650.0 mg, 2ステップ収率：11.2%）。
【０６５９】
工程5：4-（（6-アミノピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
【０６６０】
【化１７９】
2021512055.tif 000185
【０６６１】
4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（300.0 mg, 0.605 mmol）、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ基）ビフェニル（21.4 mg, 0.061 mmol）、LiHMDS（6 mL, 10.5 mmol）をマイクロ波管に入れ、窒素ガスの保護で100℃に加熱し2時間反応して、TLCにより反応が完成したと表示してから、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、pHを6〜7になるように調整し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜20：1）により精製して製品を得た（245.0 mg, 収率：93.9%）。
【０６６２】
工程6：N-（5-（（6,7-ジメトキシ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）キノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６６３】
【化１８０】
2021512055.tif 000186
【０６６４】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（149.4 mg, 0.457 mmol）をDMF（3 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、HATU（237.0 mg, 0.623 mmol）とトリエチルアミン（139.8 mg, 1.25 mmol）を加え、0℃で30分間攪拌し、4-（（6-アミノピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（180.0 mg, 0.415 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜40：1）により精製して製品を得た（300.0 mg, 収率：88.6%）。
【０６６５】
工程7：N-（5-（（2-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６６６】
【化１８１】
2021512055.tif 000187
【０６６７】
N-（5-（（6,7-ジメトキシ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）キノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（180.0 mg, 0.243 mmol）をTFA（5 mL）とDCM（1 mL）に加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを7〜8になるように調整し、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を合併し、順次水（5 mL）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜20：1）により精製して製品を得た（80.0 mg, 収率：52.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.46-8.44 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.89-7.87 （d, 1H）, 7.61-7.59 （d, 2H）, 7.39 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 7.00 （s, 1H）, 6.58 （s, 2H）, 5.85 （s, 1H）, 4.13-4.11 （d, 2H）, 3.88-3.86 （d, 6H）, 3.28-3.25 （d, 2H）, 2.36-3.32 （d, 3H）, 2.11 （s, 1H）, 1.48-1.46 （d, 2H）, 1.36-1.30 （m, 2H）, 1.28-1.11 （m, 2H）.
分子式：C35H35N5O6   分子量：621.69   LC-MS（Pos, m/z）=622.4[M+H]+
【０６６８】
実施例36：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物13）
【０６６９】
【化１８２】
2021512055.tif 000188
【０６７０】
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０６７１】
【化１８３】
2021512055.tif 000189
【０６７２】
中間体2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（100 mg, 0.305mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（93 mg, 0.915 mmol, 3.0eq）とHATU（174mg, 0.457 mmol, 1.5eq）を加え、室温で1時間攪拌し、さらに中間体5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（91 mg, 0.305 mmol, 1.0 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過し、濾液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、製品を得た（40 mg, 収率：21%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.72 （s, 1H）, 8.77 （s, 1H）, 8.41-8.55 （m, 4H）, 8.29-8.30 （m, 1H）, 7.86-7.88 （m, 3H）, 7.42 （s, 1H）, 7.31-7.33 （m, 2H）, 6.58 （s, 1H）, 4.12 （s, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.87 （s, 2H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.20 （s, 1H）, 1.36-1.52 （m, 5H）.
分子式：C35H34N4O6  分子量：606.68  LC-MS（Pos, m/z）=607.24[M+H]+
【０６７３】
実施例37：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物26）
【０６７４】
【化１８４】
2021512055.tif 000190
【０６７５】
工程：
【０６７６】
【化１８５】
2021512055.tif 000191
【０６７７】
工程1：5-ブロモ-2-クロロニコチン酸エチルの合成
【０６７８】
【化１８６】
2021512055.tif 000192
【０６７９】
5-ブロモ-2-クロロニコチン酸（140 g, 0.592 mol）をフラスコに加え、エタノール（1.4 L）を加え、氷浴により0℃まで降温し、塩化チオニル（70.91 g, 5.9 mol）を加え、還流するまで加熱し6時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を氷水に加え、EA（1000 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮して製品（200.0 g 粗製品）を得た。
【０６８０】
工程2：5-ブロモ-2-エトキシニコチン酸エチルの合成
【０６８１】
【化１８７】
2021512055.tif 000193
【０６８２】
エタノール（193 mL）をフラスコに加え、氷浴で0℃まで冷却し、ナトリウム（20.27 g, 0.888 mol）を加え、室温まで昇温し、反応が完成してから、氷浴で0℃まで冷却し、さらに5-ブロモ-2-クロロニコチン酸エチル（193.0 g粗製品）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置した。TLCにより反応が完成したと表示してから、濃縮乾固し、ケーキをエタノールにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、メチルt-ブチルエーテルを加え、スラリー洗浄し、濃縮乾固し、濾液を濃縮して製品を得た（68.0 g, 収率：43.4%）。
【０６８３】
工程3：2-エトキシ-5-メチルニコチン酸エチルの合成
【０６８４】
【化１８８】
2021512055.tif 000194
【０６８５】
5-ブロモ-2-エトキシニコチン酸エチル（64.8 g, 0.236 mmol）、トリメチルボロキシン（237.5 g, 0.946 mol, 質量百分率50%）、Pd（dppf）Cl2（8.78 g, 0.012 mol）、炭酸水素ナトリウム（118.96 g, 1.42 mol）、1,4-ジオキサン（70 mL）と水（25 mL）をフラスコに加え、窒素ガスの保護で110℃で4時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、室温まで降温し、水を加え、酢酸エチル（300 mL）により抽出し、有機相を合併し、水洗いし（100 mL）、飽和ブラインにより洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=120：1〜40：1）により精製して製品を得た（31.0 g, 収率：63%）。
【０６８６】
工程4：5-（ブロモメチル）-2-エトキシニコチン酸エチルの合成
【０６８７】
【化１８９】
2021512055.tif 000195
【０６８８】
2-エトキシ-5-メチルニコチン酸エチル（29.3 g, 0.139mol）、NBS（24.96 g, 0.139 mol）、アゾビスイソブチロニトリル（23.0 g, 0.139 mol）と四塩化炭素（108.5 mL）をフラスコに加え、80℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=120：1〜40：1）、製品を得た（35.1 g, 収率：87.4%）。
【０６８９】
工程5：（（6-エトキシ-5-（エトキシカルボニル）ピリジン-3-イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成
【０６９０】
【化１９０】
2021512055.tif 000196
【０６９１】
5-（ブロモメチル）-2-エトキシニコチン酸エチル（28.48 g, 99.25 mmol）、トリフェニルホスフィン（52.12, 198.5 mmol）とトルエン（99.68 mL）をフラスコに加え、110℃で4時間反応して、TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮乾固して製品を得た（38.5 g, 収率：70.6%）。
【０６９２】
工程6：2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-4H-ピラン-4-サブユニット）メチル）ニコチン酸エチルの合成
【０６９３】
【化１９１】
2021512055.tif 000197
【０６９４】
（（6-エトキシ-5-（エトキシカルボニル）ピリジン-3-イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（34.9 g, 0.063 mol）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（110 mL）を加え、ドライアイス＋エタノールにより-65℃まで降温し、LiHMDS（95 mL, 1 mol/L）を加え、-65℃で1時間攪拌し、さらにテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（9.5 g, 0.095 mol）を加え、-65℃でゆっくり室温まで昇温し一晩放置した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）に加え、分液し、水相を酢酸エチル（400 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=60：1〜10：1）、製品を得た（7.0 g, 収率：38.2%）。
【０６９５】
工程7：2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）ニコチン酸エチルの合成
【０６９６】
【化１９２】
2021512055.tif 000198
【０６９７】
2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-4H-ピラン-4-サブユニット）メチル）ニコチン酸エチル（2.0 g, 6.86 mmol, 1.0 eq）をメタノール（6.0 mL）に溶解させ、Pd/C（150.0 mg）を加え、窒素ガスで置き換え、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（2.0 g, 収率：99.5%）。
【０６９８】
工程8：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０６９９】
【化１９３】
2021512055.tif 000199
【０７００】
2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）ニコチン酸エチル（2.0 g, 6.82 mmol.）をトルエン（15.0 mL）、p-トルエンスルホン酸（5.835 g, 30.68 mmol）を加え、110℃まで昇温し、一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜20：1）、製品を得た（1.5 g, 収率：82.9%）。
【０７０１】
工程9：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０７０２】
【化１９４】
2021512055.tif 000200
【０７０３】
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.5 g, 5.65 mmol）をテトラヒドロフラン（6.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（3.0 mL）を加え、70℃まで昇温し、3時間反応して、TLCにより反応が完成したと表示してから、溶剤を減圧濃縮し、水（10.0 mL）を加え、pHを3〜4になるように調整し、濃縮乾固し、ケーキを50℃オーブンで乾燥して製品を得た（980.0 mg, 収率：73.1%）。
【０７０４】
工程10：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０７０５】
【化１９５】
2021512055.tif 000201
【０７０６】
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（350.0 mg, 1.48 mmol）、p-トルエンボロン酸（602.0 mg, 4.43 mmol）、ピリジン（933.4 mg, 11.80 mmol）とトリエチルアミン（746.3 mg, 7.38 mmol）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、酢酸銅（589.0 mg, 2.95 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜40：1）、製品を得た（325.0 mg, 収率：67.3%）。
【０７０７】
工程11：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０７０８】
【化１９６】
2021512055.tif 000202
【０７０９】
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（325.0 mg, 0.993 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（385.0 mg, 2.98 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護で、HATU（566.2 mg, 1.49 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（295.0 mg, 0.993 mmol, 1.0 eq）を加え、4時間後TLCにより反応が完成したと表示してから、酢酸エチル（30.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL×4）、乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、製品を得た（320.0 mg, 収率：53.1%）。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.58 （s, 1H）, 8.50-8.49 （m, 2H）, 8.44-8.42 （d, 1H）, 8.37-8.36 （m, 1H）, 7.95-7.94 （m, 1H）, 7.87-7.84 （m, 1H）, 7.53 （s, 1H）, 7.42-7.36 （m, 5H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.82 （m, 2H）, 3.30-3.24 （m, 2H）, 2.52-2.47 （m, 2H）, 2.41 （m, 3H）, 1.85-1.70 （m, 1H）, 1.59-1.55 （m, 2H）, 1.24-1.20 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6   分子量：606.68  LC-MS（Pos, m/z）=607.44[M+H]+.
【０７１０】
実施例38：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物27）
【０７１１】
【化１９７】
2021512055.tif 000203
【０７１２】
工程1：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
【０７１３】
【化１９８】
2021512055.tif 000204
【０７１４】
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチル（5.96 g, 17.84 mmol, 1.0 eq）をエタノール（40.0 mL）に溶解させ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（2.71 g, 26.76 mmol, 1.5 eq）を加え、10℃まで昇温し、3時間還流させた。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=50：1〜1：1）製品を得た（2.0 g, 収率：32.5%）。
【０７１５】
工程2：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
【０７１６】
【化１９９】
2021512055.tif 000205
【０７１７】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（2.0 g, 5.79 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（10.0 mL）を加え、室温で0.5時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、pHを5〜6になるように調整し、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して製品を得た（1.6 g, 収率：87.1%）。
【０７１８】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０７１９】
【化２００】
2021512055.tif 000206
【０７２０】
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（150.0 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（183.0 mg, 1.42 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、N2の保護でHATU（270.0 mg, 0.709 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（140.0 mg, 0.473 mmol, 1.0 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、1時間後TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、酢酸エチル（20.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=18：1）分離し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜50：1）、製品を得た（160.0 mg, 収率：56.7%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.37 （s, 1H）, 8.80-8.79 （m, 1H）, 8.51-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.37 （m, 2H）, 8.30-8.29 （d, 1H）, 7.87-7.76 （m, 3H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.30-7.26 （m, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.66-4.56 （m, 1H）, 4.05-4.02 （m, 2H）, 3.96-3.95 （m, 6H）, 3.44-3.42 （m, 2H）, 2.13-2.00 （m, 4H）.
分子式C33H29FN4O6  分子量：596.62  LC-MS（Pos, m/z）=597.42[M+H]+.
【０７２１】
実施例39：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物28）
【０７２２】
【化２０１】
2021512055.tif 000207
【０７２３】
工程1：4-（2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【０７２４】
【化２０２】
2021512055.tif 000208
【０７２５】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（25.00 g, 121.83 mmol, 1.0 eq）、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン（29.10 g, 182.74 mmol, 1.5 eq）とK2CO3（33.70 g, 243.65 mmol, 2.0 eq.）をDMF（250 mL）に加え、窒素ガスの保護で80℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、ろ過し、ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、水（40 mL×4）と飽和ブライン（40 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=1：4〜1：9）、製品を得た（9.00 g, 収率：21.4 %）。
【０７２６】
工程2：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロアニリンの合成
【０７２７】
【化２０３】
2021512055.tif 000209
【０７２８】
4-（2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（5.00 g, 14.52 mmol, 1.0 eq）、還元鉄粉（4.70 g, 84.21 mmol, 5.8 eq）とNH4Cl（9.32 g, 174.24 mmol, 12.0 eq）をエタノール（100 mL）と水（40 mL）の混合溶剤に加え、80℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、熱いうちにろ過し、ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、水相をジクロロメタン（20 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブライン（20 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、減圧、濃縮して製品を得た（4.50 g, 収率：98.6 %）。
【０７２９】
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０７３０】
【化２０４】
2021512055.tif 000210
【０７３１】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（138.2 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq）をDMF（2 mL）に溶解させ、HATU（250.8 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq）とDIPEA（170.5 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq）を加え、10分間攪拌してから4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロアニリン（165.7 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（20 mL）に加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）、蒸留水（10 mL×3）と飽和ブライン（10 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=2：1）、製品を得た（122 mg, 収率：45.5 %）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.40 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.07-8.03 （q, 1H）, 7.83-7.81 （d, 2H）, 7.58-7.57 （d, 2H）, 7.55-7.47 （q, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.30 （d, 2H）, 6.52-6.51 （d, 1H）, 4.71-4.63 （m, 1H）, 4.07-4.04 （q, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.50-3.45 （q, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.06 （m, 4H）.
分子式：C34H31FN4O6   分子量：610.64   LC-MS（Pos, m/z）= 611.42[M+H]+.
【０７３２】
実施例40：N-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物29）
【０７３３】
【化２０５】
2021512055.tif 000211
【０７３４】
工程：
【０７３５】
【化２０６】
2021512055.tif 000212
【０７３６】
工程1：8-クロロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンの合成
【０７３７】
【化２０７】
2021512055.tif 000213
【０７３８】
4-クロロキノリン-6,7-ジオール（2.67 g, 13.0 mmol, 1.0 eq）をDMF（10 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（6.67 g, 20.0 mmol, 1.5 eq）とクロロヨードメタン（3.61 g, 20.0 mmol, 1.5 eq）を加え、110℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=100：1）、製品を得た（746.6 mg, 収率：28.6%）。
【０７３９】
工程2：8-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンの合成
【０７４０】
【化２０８】
2021512055.tif 000214
【０７４１】
8-クロロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン（746.6 mg, 3.59 mmol, 1.0 eq）をトルエン（7 mL）に溶解させ、6-ブロモピリジン-3-オール（750.8 mg, 4.31 mmol, 1.2 eq）と4-ジメチルアミノピリジン（878.6 mg, 7.19 mmol, 2.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で、120℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=200：1）により精製して製品を得た（577.3 mg, 収率：48.1%）。
【０７４２】
工程3：5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミンの合成
【０７４３】
【化２０９】
2021512055.tif 000215
【０７４４】
8-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン（577.3 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.）をLi-HMDS（4.0 mL）に溶解させ、[1,1'-ビフェニル]-2-ジシクロヘキシルホスフィノ（58.5 mg, 0.16 mmol, 0.1 eq.）、Pd2（dba）3（76.5 mg, 0.08 mmol, 0.05 eq.）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、系を酢酸エチル（15 mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）により分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：メタノール=100：1〜80：1〜60：1〜50：1 により精製し5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミンを得た（184.5 mg, 収率：39.3%）。
【０７４５】
工程4：N-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０７４６】
【化２１０】
2021512055.tif 000216
【０７４７】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（206.1 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.）をDMF（2.5 mL）に溶解させ、HATU（373.5 mg, 0.98 mmol, 1.5 eq.）、DIPEA（253.7 mg, 1.96 mmol, 3.0 eq.）を加え、氷浴で1.5時間攪拌してから、5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミン（184.5 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより大量の原料が残されたと表示し、系を濃縮乾固し、酢酸エチル（15 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）により分層し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）により洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（20 mL）により洗浄し分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥してから濃縮乾固し、ピリジン（2.0 mL）を加え、氷浴で0℃まで冷却してから、塩化ホスホリル（0.2 mL）を加え、0℃で0.5時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）と水（15 mL）を加え抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜80：1〜60：1〜50：1）により分離、精製してN-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドを得た（114.0 mg,収率：30.1%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.39-8.50 （m, 3H）, 7.80-7.87 （m, 3H）, 7.58 （s, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.63-6.64 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 4.65-4.73 （m, 1H）, 4.04-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.04-2.15 （m, 4H）.
分子式：C32H27N5O6   分子量：577.60  LC-MS（Pos, m/z）=578.34[M+H]+.
【０７４８】
実施例41：N-（5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物30）
【０７４９】
【化２１１】
2021512055.tif 000217
【０７５０】
工程1：4-クロロキノリン-6,7-ジオールの合成
【０７５１】
【化２１２】
2021512055.tif 000218
【０７５２】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（5.0 g, 22.0 mmol, 1.0 eq.）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、-40℃で三臭化ホウ素（56.0 g, 220 mmol, 10.0 eq）を滴下し、少しずつ室温まで昇温し一晩放置し、TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを8になるように調整し、分液し、水相をn-ブタノール（40 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮して製品を得た（4.01 g, 収率：95.3%）。
【０７５３】
工程2：9-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリンの合成
【０７５４】
【化２１３】
2021512055.tif 000219
【０７５５】
4-クロロキノリン-6,7-ジオール（2.5 g, 12.7 mmol, 1.0 eq）をDMA（15 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（12.6 g, 38.3 mmol, 3 eq）と1,2-ジブロモエタン（7.2 g, 38.3 mmol, 3.0 eq.）を加え、窒素ガスの保護で100℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と水（60 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1）、製品を得た（670.3 mg, 収率：23.9%）。
【０７５６】
工程3：9-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリンの合成
【０７５７】
【化２１４】
2021512055.tif 000220
【０７５８】
9-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン（638.0 mg, 2.87 mmol, 1.0 eq）をトルエン（8.0 mL）に溶解させ、DMAP（703.4 mg, 5.75 mmol, 2.0 eq）と6-ブロモピリジン-3-オール（601.0 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq）を加え、110℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（12 mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1〜150：1）、製品を得た（460.3 mg, 収率：46.0%）。
【０７５９】
工程4：5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
【０７６０】
【化２１５】
2021512055.tif 000221
【０７６１】
9-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン（390.0 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq）をLiHMDSテトラヒドロフラン溶液（3.0 mL）に溶解させ、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ基）ビフェニル（38.0 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq）とPd2（dba）3（49.0 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（15 mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1〜100：1）、製品を得た（234.6 mg, 収率：73.1%）。
【０７６２】
工程5：N-（5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
【０７６３】
【化２１６】
2021512055.tif 000222
【０７６４】
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（128.1 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）をDMF（3.0 mL）に加え、HATU（232.1 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq.）とDIPEA（157.6 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq.）を加え、氷浴で1.5時間攪拌し反応し、5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（120.4 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）を加え、室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜60：1）、製品を得た（82.0 mg, 収率：34.1%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.50-8.52 （m, 1H）, 8.39-8.43 （m, 2H）, 7.81-7.88 （m, 3H）, 7.62 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.56-6.57 （m, 1H）, 4.67-4.72 （m, 1H）, 4.42 （s, 4H）, 4.05-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.12-2.15 （s, 3H）, 2.04-2.07 （m, 4H）.
分子式：C33H29N5O6   分子量：591.62  LC-MS （Pos, m/z）=592.35[M+H]+.
【０７６５】
実施例42：N-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物38）
【０７６６】
【化２１７】
2021512055.tif 000223
【０７６７】
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 10.65-10.63 （d, 1H）, 8.54-8.50 （m, 2H）, 8.08-8.07 （d, 1H）, 7.55-7.53 （d, 2H）, 7.36 （s, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.24-7.22 （d, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 4.75 （s, 1H）, 4.06-4.04 （d, 2H）, 3.91-3.90 （d, 6H）, 3.86-3.83 （t, 2H）, 3.28-3.23（t, 2H）, 2.36 （s, 3H） 2.16-2.04 （m, 5H）, 1.75-1.72 （d, 2H）, 1.55-1.50 （t, 2H）, 1.45-1.42 （d, 2H）, 1.33-1.24 （m, 3H）.
分子式：C36H41N3O6   分子量：611.74  LC-MS（Pos, m/z）=612.0  [M+H]+.
【０７６８】
実施例43：N-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物39）
【０７６９】
【化２１８】
2021512055.tif 000224
【０７７０】
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 10.76-10.74 （d, 1H）, 8.54-8.50 （m, 2H）, 8.07-8.06 （d, 1H）, 7.54-7.52 （d, 2H）, 7.41 （s, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.25-7.23 （d, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 4.75 （s, 1H）, 4.06-4.04 （d, 2H）, 3.91-3.90 （d, 6H）, 3.88-3.83 （m, 2H）, 3.33-3.22（m, 2H）, 2.36-2.34 （d, 3H）, 1.96-1.74 （m, 9H）, 1.44-1.41 （d, 2H）, 1.30-1.24 （m, 3H）.
分子式：C36H41N3O6   分子量：611.74  LC-MS（Pos, m/z）=612.0  [M+H]+.
【０７７１】
工程1：4-（（1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
【０７７２】
【化２１９】
2021512055.tif 000225
【０７７３】
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（1.0 g, 4.8 mmol）と1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール（760.0 mg, 4.8 mmol）をフラスコに加え、氷浴で0℃まで降温して、トリフェニルホスフィン（1.89g, 7.2 mmol）を加え、さらにDEAD（1.25 g, 7.2mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水洗いし、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜80：1）により精製して製品を得た（1.2 g, 収率：72.3%）。
【０７７４】
工程2：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-オンの合成
【０７７５】
【化２２０】
2021512055.tif 000226
【０７７６】
4-（（1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（700.0 mg, 2.02 mmol）をフラスコに加え、メタノール（5 mL）と塩酸（1 mol/L, 2.5 mL）を加え、室温で5時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを7〜8になるように調整し、酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（3×10 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（400.0 mg, 収率：65.39%）。
【０７７７】
工程3：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-アミンの合成
【０７７８】
【化２２１】
2021512055.tif 000227
【０７７９】
4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-オン（400.0 mg, 1.33 mmol）をメタノール（16 mL）に加え、氷浴で0℃まで降温して、ギ酸アンモニウム（826.56 mg, 13.12 mmol）を加え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（166.88 mg, 2.66 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し4時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L, 5 mL）を加え、分液し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L）により洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（300 mg, 収率：74.6%）。
【０７８０】
工程4：N-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドとN-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
【０７８１】
【化２２２】
2021512055.tif 000228
【０７８２】
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（137.4 mg, 0.42 mmol）をDMF（3 mL）に加え、氷浴で0℃まで降温して、トリエチルアミン（127.5 mg, 1.26 mmol）を加え、さらにHATU（226.6 mg, 0.596 mmol）を加え、30分間攪拌し、4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-アミン（120.0 mg, 0.397 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1-20：1）により精製してN-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（21.0 mg, 収率：8.7%）とN-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（38.0 mg, 収率：15.66%）。
【０７８３】
下記実験例により、本発明をよりよく理解できる。当業者は、実施態様により説明した内容は本発明のみに適用され、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。
【０７８４】
実験例1  本発明に係わる化合物的酵素活性試験
試験物：本発明に係わる化合物の構造及び製造は上記の通りである。
試験方法：
(1)化合物原液の製造
化合物を100% DMSOに溶解させ、最高濃度が500μMである原液を製造した。
(2)化合物使用液の製造
化合物原液を化合物の最終濃度が500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μMになるように希釈し、化合物使用液（50×）となった。
(3)異なる酵素反応液の製造
a) Axl（h）
Axl（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が1.7nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
b) Mer（h）
Mer（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μM GGMEDIYFEFMGGKKKに溶解させ、最終濃度が3.1nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
c) Tyro-3（h）
Tyro3（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、1 mM MnCl2、250μM KVEKIGEGTYGVVYKに溶解させ、最終濃度が38nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
d) CSF1R（h）
CSF1R酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が64 nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
(4)酵素反応
384ウェルプレートにおいて、化合物使用液を入れて、最終濃度がそれぞれ10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMにし、さらに上記条件で製造した異なる酵素反応液をいれ、室温で40分間インキュベートしてから、0.5%のりん酸溶液を入れて試験を停止させた。10μL反応液を取りP30濾紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液により4回洗浄してから、メタノールで1回洗浄し、シンチレーション検出器に入れてテストした。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算した。
試験結果は表1に示す：
【０７８５】
【表２】
2021512055.tif 000229
【０７８６】
表1の実験結果により、本発明に係わる化合物がAxl（h）、Mer（h）、Tyro3（h）及びCSF1R（h）に対して優秀な抑制活性を有することがわかり、従い、本発明に係わる化合物はAxl（h）、Mer（h）、Tyro-3（h）及びCSF1R（h）により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【０７８７】
実験例2  本発明に係わる化合物の細胞Axlに対する抑制活性試験
MDA-MB-231は乳癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
MDA-MB-231細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に5基、5の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物1、2の最終濃度が1.1, 3.3, 10nMであり、残りの化合物の最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30 nMで、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表2に示す：
【０７８８】
【表３】
2021512055.tif 000230
【０７８９】
表2の実験結果から、本発明に係わる化合物がMDA-MB-231細胞pAxlに対して顕著な抑制作用が見られた。これにより、本発明に係わる化合物が細胞レベルでAxl活性を効果的に抑制でき、優秀なAxl阻害剤であることがわかる。
【０７９０】
実験例3  本発明に係わる化合物の細胞pMerに対する抑制活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート中（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃で5%のCO2の条件で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が0.35, 1.1, 3.3, 10 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にHuman Mer Mabを入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pMerに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表3に示す：
【０７９１】
【表４】
2021512055.tif 000231
【０７９２】
表3の実験結果から、本発明に係わる化合物がH1299細胞pMerに対して顕著な抑制作用が見られ、本発明に係わる化合物が細胞レベルでMer活性を効果的に抑制でき、優秀なMer阻害剤であることがわかる。
【０７９３】
実験例4  本発明に係わる化合物の細胞Axlに対する抑制活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表4に示す：
【０７９４】
【表５】
2021512055.tif 000232
【０７９５】
表4の実験結果から、本発明に係わる化合物がH1299細胞pAxlに対して顕著な抑制作用が見られ、本発明に係わる化合物が細胞レベルでAxl活性を効果的に抑制でき、優秀なAxl阻害剤であることがわかる。
【０７９６】
実験例5  本発明に係わる化合物のラットPK評価
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を1 mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
動物を固定して、各時間点の10分間前に水浴鍋で尾部を加熱し、尾静脈からおよそ100 μLの血液を採集して、EDTA-K2が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件で8000 rpmで6分間遠心させて血漿サンプルを得、血漿は血液を採集してからの30分間内に製造した。テスト前に血漿を-80℃の冷蔵庫に保存した。
【０７９７】
サンプルの分析方法：
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5 mL遠心チューブに20 μL精確に吸い取り、濃度が100 ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ、5分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させ、上澄液をあらかじめウェル毎に150 μLの水を入れた96-ウェルプレートに50 μL精確に吸い取り、5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
試験結果を表5に示す：
【０７９８】
【表６】
2021512055.tif 000233
【０７９９】
表5からわかるように、本発明に係わる化合物がSDラット体内で低クリアランスを見られ、化合物の絶対的バイオアベイラビリティがいずれも30%超であった。
【０８００】
実験例6  本発明に係わる化合物の肝ミクロソーム安定性評価
【０８０１】
【表７】
2021512055.tif 000234
【０８０２】
試験物の製造：
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの試験物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1%であった）。
【０８０３】
試験工程：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「実験のインキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複ウェルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
結果を表6に示す：
【０８０４】
【表８】
2021512055.tif 000235
【０８０５】
表6からわかるように、本発明に係わる化合物は割りに低いクリアランスと高い半減期を有し、創薬フィージビリティが優秀であった。これにより、本発明に係わる化合物が優秀な体内代謝安定性を有することがわかる。
【０８０６】
実験例7：本発明に係わる化合物の細胞pCSF1Rに対する抑制活性試験
HEK293Tはヒト腎上皮細胞である。
CSF1Rプラスミド。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
【０８０７】
試験方法：
HEK293T細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に4×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で6時間接着培養してから、ウェル毎に2μg のCSF1Rプラスミドをトランスフェクションし、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。24時間トランスフェクションしてから投与群に異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が30, 100, 300, 1000 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃、5%のCO2で120分間インキュベートしてから細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性を検出した。
【０８０８】
試験結果：本発明に係わる化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性測定において、検出されたIC50の範囲は0-1000 nMであった。
結果からわかるように、本発明に係わる化合物はHEK293TがCSF1R細胞にトランスフェクションするpCSF1Rに対して顕著な抑制作用を持ち、抑制効果は用量の増加により向上した。これにより、本発明に係わる化合物が細胞レベルでCSF1R活性を効果的に抑制でき、優秀なCSF1R阻害剤であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０８０９】
産業上の利用性
本発明は新規なTAMファミリーキナーゼ阻害剤化合物を提供し、当該化合物は優秀なキナーゼ抑制活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。さらに、本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼにより起こした腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制できる。また、本発明に係わる化合物の体内での半減期が長く、体内代謝安定性が優れるため、本発明に係わる化合物は薬物の効果を向上させ、患者の負担を軽減し、患者の従順性を高めることができる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月12日(2019.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体であって、
【化１】
2021512055.tif 000274
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記基を表し、
【化２】
2021512055.tif 000275
環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれ、
Qは水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、qは0-4の整数であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された3-12員複素環基から選ばれ、R1は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、3-14員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、水酸基、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、-NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
nは0-4の整数である。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、下記式（II）に示される構造を有し、
【化３】
2021512055.tif 000276
ただし、Wは水素又はC1-6アルキル基から選ばれ、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれ、R1は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された3-8員シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、水酸基、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、-NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-NRbC（O）-R’、3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-8員シクロアルキル基、3-8員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、
nは0-3の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれ、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された4-6員複素環基から選ばれ、R1は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換されたフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-2の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、Cy3は
【化４】
2021512055.tif 000277
であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、式（Ｖ）に示される構造を有し、
【化５】
2021512055.tif 000278
ただし、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、SO、SO2、NRbから選ばれ、
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
【化６】
2021512055.tif 000279
から選ばれ、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基であり、
R1は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R2は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に1-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれ、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項５】
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、
X1、X2はCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
Y1はO、S、SO2から選ばれ、
Cy2はフェニル基から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
【化７】
2021512055.tif 000280
から選ばれ、
R1は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R2は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-1の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に1-3の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれ、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項６】
請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された4-6員飽和複素環基から選ばれ、R1は水素、水酸基、ハロゲン、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換されたフェニル基、ピリジン基から選ばれ、R2は水素、水酸基、ハロゲン、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された5-6員含窒素ヘテロアリール基から選ばれ、R3は水素、水酸基、ハロゲン、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された
【化８】
2021512055.tif 000281
から選ばれ、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはフェニル基又は5-6員ヘテロアリール基であり、
R4は水素、水酸基、ハロゲン、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-O-であり、
nは0-2の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項７】
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、
Wは水素であり、
X1、X2はCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
X4はC又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された
【化９】
2021512055.tif 000282
から選ばれ、R1は水素、水酸基、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された
【化１０】
2021512055.tif 000283
から選ばれ、R2は水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された
【化１１】
2021512055.tif 000284
から選ばれ、R3は水素、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された
【化１２】
2021512055.tif 000285
から選ばれ、R4は水素、水酸基、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-O-であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rbは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-1の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項８】
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体において、
Wは水素であり、
X1、X2はCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された
【化１３】
2021512055.tif 000286
から選ばれ、R1は水素、水酸基、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された
【化１４】
2021512055.tif 000287
から選ばれ、R2は水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された、
【化１５】
2021512055.tif 000288
から選ばれ、＊端はNと結合し、・端はLと結合し、R3は水素、フッ素、塩素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された
【化１６】
2021512055.tif 000289
から選ばれ、R4は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-O-であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rbは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、C1-4アルキル基から選ばれ、
nは0-1の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oである。
【請求項９】
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
【化１７】
2021512055.tif 000290
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
【化１８】
2021512055.tif 000291
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、好ましくは、環A部はベンゼン環、フラン環、チエニル環、ピロリル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエニル環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、nは0-4の整数であり、
式（a）において、
【化１９】
2021512055.tif 000292
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、好ましくはX6、X7の中の少なくとも1つはC=Oであり、
式（b）において、
【化２０】
2021512055.tif 000293
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
【化２１】
2021512055.tif 000294
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、好ましくは、X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員アリール基から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
【化２２】
2021512055.tif 000295
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない。
【請求項１０】
請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Rは式（b）又は式（c）に示される基であり、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
【請求項１１】
請求項9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（II）に示される構造を有し、
【化２３】
2021512055.tif 000296
ただし、
【化２４】
2021512055.tif 000297
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
【請求項１２】
請求項9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（III）又は式（IV）に示される構造を有し、
【化２５】
2021512055.tif 000298
ただし、
【化２６】
2021512055.tif 000299
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
【請求項１３】
請求項9〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-10員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-10員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれ、さらに好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する4-6員複素環基から選ばれ、
R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-10員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR2で置換されたピリジン基から選ばれ、
R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR3で置換された3-6員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR3で置換されたチエニル基、任意に1つ以上のR3で置換されたシクロヘキシルから選ばれ、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【化２７】
2021512055.tif 000300
で示された基であり、式中、
【化２８】
2021512055.tif 000301
は単結合又は二重結合を表し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、さらに好ましくは、Y2、Y3、Y6、Y7の中の少なくとも1つはNRbであり、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
【化２９】
2021512055.tif 000302
で示された基であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された5-10員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR4で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基、任意に1以上の以上R4で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【化３０】
2021512055.tif 000303
で示された基であり、式中、
【化３１】
2021512055.tif 000304
は単結合又は二重結合を表し、Y4とY5はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-10員複素アリール環であり、さらに好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
【化３２】
2021512055.tif 000305
で示された基であり、Y4とY5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、さらに好ましくは、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員複素アリール環であり、
R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-10員環状基を形成でき、好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Lは-O-、任意に置換されたピリジン基から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
【請求項１４】
請求項9〜13のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項１５】
請求項9〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（b）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
【化３３】
2021512055.tif 000306
は単結合又は二重結合を表し、
【化３４】
2021512055.tif 000307
式（c）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
【化３５】
2021512055.tif 000308
は単結合又は二重結合を表し、
【化３６】
2021512055.tif 000309
【請求項１６】
請求項9〜15のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
【化３７】
2021512055.tif 000310
好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
【化３８】
2021512055.tif 000311
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
【化３９】
2021512055.tif 000312
好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
【化４０】
2021512055.tif 000313
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化４１】
2021512055.tif 000314
好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化４２】
2021512055.tif 000315
さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
【化４３】
2021512055.tif 000316
＊端はNと結合し、・端はLと結合し、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
【化４４】
2021512055.tif 000317
好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
【化４５】
2021512055.tif 000318
【請求項１７】
請求項9〜16のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（V）又は式（VI）に示される構造を有し、
【化４６】
2021512055.tif 000319
【化４７】
2021512055.tif 000320
は単結合又は二重結合を表し、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
【化４８】
2021512055.tif 000321
で示された基であり、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはベンゼン環又は5-6員複素アリール環であり、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に1-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。
【請求項１８】
請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
【請求項１９】
請求項9〜18のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルエステル、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フラン基、チエニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基及びオキソ基から選ばれる。
【請求項２０】
請求項9〜19のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、以下の構造を有する：
【化４９】
2021512055.tif 000322
【化５０】
2021512055.tif 000323
【化５１】
2021512055.tif 000324
【化５２】
2021512055.tif 000325
【化５３】
2021512055.tif 000326
【請求項２１】
薬物組成物であって、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の少なくとも1種を含む。
【請求項２２】
請求項21に記載の薬物組成物において、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【請求項２３】
請求項21に記載の薬物組成物において、任意に少なくとも1種の第二治療活性剤を含む。
【請求項２４】
請求項23に記載の薬物組成物において、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1種である。
【請求項２５】
薬物剤形であって、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び任意に選ばれる1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
【請求項２６】
請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項21〜24のいずれかに記載の薬物組成物、請求項25に記載の薬物剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
【請求項２７】
請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項21〜24のいずれかに記載の薬物組成物、請求項25に記載の薬物剤形の、ＴAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症関係疾患の少なくとも1種を含む。
【国際調査報告】
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