(57)【要約】  グランザイムＢの画像化に有用なヘテロ環式化合物が、本明細書において提供される。グランザイムＢを画像化する方法、併用療法、およびグランザイムＢ造影剤を含むキットもまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021512964.tif 000087
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され、但し、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’のそれぞれが、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、ＨＥＴである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり；Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’のそれぞれが、Ｈであり；Ｒ９が、ＨＥＴである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、式中、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、式中、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ブチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、単環式ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、式中、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり；Ｒ２が、ブチルであり；Ｒ９が、単環式ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化２】
2021512964.tif 000088
であり、Ｒ９が、
【化３】
2021512964.tif 000089
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化４】
2021512964.tif 000090
の１つである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり；Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’のそれぞれが、Ｈであり；Ｒ９が、ＨＥＴである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、式中、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり；Ｒ２が、ブチルであり、Ｒ９が、単環式ヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
【化５】
2021512964.tif 000091
であり、Ｒ９が、
【化６】
2021512964.tif 000092
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化７】
2021512964.tif 000093
の１つである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、ＮＲ４であり、式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり；Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’のそれぞれが、Ｈであり；Ｒ９が、ＨＥＴである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、式中、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり；Ｒ２が、ブチルであり；Ｒ９が、単環式ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化８】
2021512964.tif 000094
であり、Ｒ９が、
【化９】
2021512964.tif 000095
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１０】
2021512964.tif 000096
の１つである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩ：
【化１１】
2021512964.tif 000097
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され、但し、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２６】
式ＩＩＩ：
【化１２】
2021512964.tif 000098
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２７】
式ＩＶ：
【化１３】
2021512964.tif 000099
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２８】
式Ｖ：
【化１４】
2021512964.tif 000100
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２９】
式ＶＩ：
【化１５】
2021512964.tif 000101
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項３０】
式ＶＩＩ：
【化１６】
2021512964.tif 000102
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項３１】
式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2021512964.tif 000103
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体であって、
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を任意選択により含む、化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つが、造影剤を含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記造影剤が、ＰＥＴ造影剤、ＳＰＥＣＴ造影剤、およびコンピュータ断層撮影造影剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記造影剤が、常磁性イオン、Ｘ線造影剤、フルオロフォアおよび放射性同位体からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つが、放射性同位体を含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記放射性同位体が、１８Ｆである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つが、ＰＥＴ造影剤を含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ＰＥＴ造影剤が、１８Ｆを含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
処置を必要とする対象における免疫調節異常を処置する方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物を、前記免疫調節異常を処置するのに効果的な量で前記患者に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／６２９，９４９号、および２０１８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７２４，４３３号の利益を主張し、その両方の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、画像化技術に有用な化合物に関し、より詳細には、ポジトロン放出断層撮影法を含む医用画像化を使用したグランザイムＢの画像化に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
グランザイムＢは、細胞性免疫応答の間に細胞傷害性リンパ球（CTL）によるエキソサイトーシスを介して放出されるセリン−プロテアーゼであり、ＦＡＳ／ＦＡＳＬ経路と並んで、Ｔ細胞ががん細胞死を媒介する２つの支配的な機序のうちの１つである。グランザイムＢは、Ｔ細胞とその標的との間に形成される免疫学的シナプスで孔形成タンパク質パーフォリンと共に放出される。次いで、放出されたグランザイムＢの一部が主にパーフォリンによる孔を通してがん細胞に進入し、複数の基質を活性化して、カスパーゼカスケードの活性化をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本出願は、以下の式Ｉ〜ＶＩＩＩのヘテロ環式化合物、および共にグランザイムＢに関連する造影剤としての使用または治療を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本開示は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【０００６】
【化１】
2021512964.tif 000002
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され、但し、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択される。
【０００７】
一態様において、本開示は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるそその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【０００８】
【化２】
2021512964.tif 000003
式中、
全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【０００９】
一態様において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００１０】
【化３】
2021512964.tif 000004
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００１１】
一態様において、本開示は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００１２】
【化４】
2021512964.tif 000005
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００１３】
一態様において、本開示は、式Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００１４】
【化５】
2021512964.tif 000006
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００１５】
一態様において、本開示は、式ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００１６】
【化６】
2021512964.tif 000007
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００１７】
一態様において、本開示は、式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００１８】
【化７】
2021512964.tif 000008
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００１９】
一態様において、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体もしくは互変異性体に関し、
【００２０】
【化８】
2021512964.tif 000009
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００２１】
いくつかの態様において、本開示は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｘは、ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり；Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよい。
【００２２】
他の態様において、本開示は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４であり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよい。好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、常磁性イオン、Ｘ線造影剤、フルオロフォアおよび放射性同位体等の造影剤を含む。
【００２３】
いくつかの態様において、常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）からなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの態様において、Ｘ線造影剤は、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、およびヨウ素化Ｘ線造影剤からなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの態様において、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ３５０、Ａｌｅｘａ４３０、ＡＭＣＡ、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、ＢＯＤＰＹ−Ｒ６Ｇ、１３ＢＯＤＬＰＹ−ＴＭＲ、ＢＯＤＬＰＹ−ＴＲＸ、カスケードブルー、Ｃｙ３、Ｃｙ５、６−ＦＡＭ、フルオレセインイソチオシアネート、ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、量子ドット、パシフィックブルー、ＲＥＧ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、レノグラフィン、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、ＴＥＴ、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、ＡＦ３５０、４０５、ＡＦ５３２、ＡＦ４８８、ＡＦ６４７、ＡＦ６８０、ＡＦ７５０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、インドシアニングリーン（ICG）、緑色蛍光タンパク質（GFP）、赤色蛍光タンパク質（RFP）、およびｄｓＲＥＤからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるフルオロフォアを含む。
【００２６】
いくつかの態様において、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５２Ｅｕ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１０Ａｔ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２２５Ａｃからなる群から選択される。
【００２７】
好ましい態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含む。
【００２８】
いくつかの態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、ＰＥＴ造影剤、ＳＰＥＣＴ造影剤、およびコンピュータ断層撮影造影剤からなる群から選択される造影剤を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌからなる群から選択される放射性同位体を含むＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤である。
【００３１】
好ましい態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含むＰＥＴ造影剤を含む。
【００３２】
いくつかの態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、キレート剤をさらに含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸（NODA）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（DOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（NODAGA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（CDTA）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（HBED）、トリエチレンテトラミン六酢酸（TTHA）、ヒドロキシエチイジアミン（hydroxyethyidiamine）三酢酸（HEDTA）、および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（TETA）、１，４，７，１０−テトラアザ−１，４，７，１０−テトラ−（２−カルバモイルメチル）−シクロドデカン（TCMC）、ならびにデスフェリオキサミンＢ（DFO）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸（NODA）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（DOTA）、および１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（NODAGA）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）である。
【００３４】
いくつかの態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、常磁性イオン、Ｘ線造影剤、フルオロフォアおよび放射性同位体の１つまたは複数を含む造影剤を含み、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢに結合する。
【００３５】
いくつかの態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、放射性同位体を含み、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢに結合する。
【００３６】
好ましい態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含み、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢに結合する。
【００３７】
一態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢに結合する。
【００３８】
他の態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢの不可逆的結合剤である。
【００３９】
いくつかの態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、グランザイムＢの阻害剤である。
【００４０】
本出願は、対象におけるグランザイムＢを画像化する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは造影剤を含む工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象におけるグランザイムＢを画像化する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【００４１】
本出願は、細胞または組織試料における免疫応答を画像化する方法であって、
ｉ）細胞または組織試料を、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量と接触させる工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは造影剤を含む工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて細胞または組織試料を画像化し、それにより細胞または組織における免疫応答を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【００４２】
本出願は、対象における免疫応答を画像化する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは造影剤を含む工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象における免疫応答を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【００４３】
本出願は、対象における疾患の処置を監視する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは造影剤を含む工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【００４４】
本出願は、対象における疾患の処置での免疫応答を監視する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは造影剤を含む工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、方法は、典型的には工程ｉ）の前に、治療薬剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、治療薬剤の投与は、細胞もしくは組織試料または対象における免疫応答を誘発する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、抗炎症剤、ステロイド、免疫療法剤、化学療法剤および治療抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、化学療法剤である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心臓血管障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膀胱がん、腎細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓がん、および前立腺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、疾患は、移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱、感染後糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性又は難治喘息、遅発型喘息および気道過剰反応、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸傷害、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエル病、多発性神経炎、多発神経炎、単発性神経炎、神経炎根症、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤血球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、ショーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の傷害、糸球体腎炎、男性型脱毛症、脱毛を防止することによる老人性脱毛症、発毛を提供する、ならびに／または毛の発生および育毛を促進することによる老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、セザリー症候群、アジソン病、臓器の虚血−再潅流傷害、移植による疾患、虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ外傷、多形紅斑性皮膚症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、老化、癌発生、癌腫の転移、および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出関連疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性型での急性肝不全、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、リンパ系起源悪性腫瘍、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性リンパ腫、ならびに慢性リンパ球性リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性大腸炎、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、強皮症およびショーグレン症候群からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、骨髄拒絶反応、臓器移植拒絶反応、および移植片対宿主病からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
がん免疫療法は、ここ数年でがん治療における大きな進展を示した。プログラム細胞死タンパク質１（PD-1）および細胞傷害性リンパ球関連タンパク質４（CTLA-4）等の免疫チェックポイントに対する抗体は、一部の患者に対して肯定的な結果を有するものとして承認されている。免疫−腫瘍学の分野の研究が続けられており、ＣＡＲ−Ｔ細胞、ワクチン、小分子、および抗体を含む戦略が開発中である。これらの療法は有望であるにもかかわらず、万能ではない。これらの免疫療法には、費用を要する著しい有害事象が伴うことがあり、応答率は典型的には２０〜５０％であり、これは患者の過半数が治療に応答しないことを意味する。さらに、治療に対する個々の患者の応答の決定は、従来の方法を用いると困難なことがある。これは、応答にはしばしば免疫−細胞浸潤が伴い、この浸潤が、応答する腫瘍を、解剖学的画像化（例えばCT、MRI）において腫瘍成長が起きているかのように見せ、また代謝活性免疫細胞の流入に起因してＦＤＧ−ＰＥＴ画像化とのアビディティーの増加を示すからである。現在の画像化技術の制約を考慮すると、がん免疫療法のための臨床試験は、典型的には、その試験エンドポイントとして無増悪生存ではなく全生存を使用する。
【００５０】
細胞傷害性Ｔ細胞活性の下流マーカーであるグランザイムＢは、がん免疫療法の有効性を評価するための新規バイオマーカーとして機能し得る。腫瘍内でのグランザイムＢ発現は、ＣＴＬの存在または非存在についてだけでなく、ＣＴＬ活性の尺度も統合する活性Ｔ細胞により放出されるエフェクタータンパク質として評価され得、したがって、ＣＴＬの存在の評価の達成を困難にするＴ細胞疲弊の問題に対応する。したがって、本出願は、新規グランザイムＢ特異的造影剤を提供する。
【００５１】
化合物
本開示は、グランザイムＢに結合し、診断および治療目的で、特に造影剤として使用され得る化合物に関する。化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００５３】
【化９】
2021512964.tif 000010
式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルもしくは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、もしくは３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮＲ４からなる群から選択され、但し、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８’およびＲ８は、水素、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴであり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立して選択される単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式５〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、各ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されており；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよく；−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択される。
【００５４】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００５５】
【化１０】
2021512964.tif 000011
式中、
全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００５６】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００５７】
【化１１】
2021512964.tif 000012
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００５８】
式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００５９】
【化１２】
2021512964.tif 000013
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００６０】
式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００６１】
【化１３】
2021512964.tif 000014
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００６２】
式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００６３】
【化１４】
2021512964.tif 000015
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００６４】
式ＶＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００６５】
【化１５】
2021512964.tif 000016
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００６６】
式ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の通りである。
【００６７】
【化１６】
2021512964.tif 000017
式中、
ｎは、１または２であり、他の全ての変数は、式（Ｉ）で定義された通りである。
【００６８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩのいくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは０である；ｍは０であり、ｎは１、２もしくは３である；ｍは１であり、ｎは１、２もしくは３である；ｍは２であり、ｎは１、２、もしくは３である；ｍは１もしくは２であり、ｎは０である；ｍは１もしくは２であり、ｎは２である；またはｍは１もしくは２であり、ｎは３である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴおよび−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１２）からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ＨＥＴおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており、各フェニルおよびＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されている。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、２−オキソピロリジンおよび−ＮＲ１０Ｒ１２からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基でそれぞれ任意選択により置換されており、フェニル、ピリジルおよび２−オキソピロリジンは、ハロ、ヒドロキシ、および１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基で任意選択により置換されている。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、２−オキソピロリジンおよび−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１２）からなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基でそれぞれ任意選択により置換されており、フェニル、ピリジルおよび２−オキソピロリジンは、ハロ、ヒドロキシ、および１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の基で任意選択により置換されている。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それらはそれぞれ、１個、２個、または３個のＲ１０基で任意選択により置換されていてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、Ｈである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、Ｈである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、Ｈである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、各Ｒ８’、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ８’、Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ８’、Ｒ８は、Ｈである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８’およびＲ８は、Ｈである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ＣＯＯＲ１３、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｂ（ＯＲ１３’）２、−ＰＯ（ＯＲ１３’’）２、またはＨＥＴ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、非置換ＨＥＴ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ＨＥＴ基であり、ＨＥＴは、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基でそれぞれ任意選択により置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されている。好ましくは、Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基で任意選択により置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、Ｎ（Ｒ１１）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンゾチオフェニル、およびフェニルで任意選択により置換されており、フェニルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されている。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよい。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基で任意選択により置換されている。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のオキソ基で任意選択により置換されている。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基および１個、２個、または３個のオキソ基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよび１個、２個、または３個のハロ基からなる群から独立して選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい。そのような実施形態において、ＨＥＴは、好ましくは、本明細書に記載のように任意選択により置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されている。好ましくは、Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基で任意選択により置換されている。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、Ｎ（Ｒ１１）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンゾチオフェニル、およびフェニルで任意選択により置換されており、フェニルは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されている。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されており；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ１１）２およびＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、Ｃ６〜１０アリールは、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されていてもよい。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基で任意選択により置換されている。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のオキソ基で任意選択により置換されている。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロ基および１個、２個、または３個のオキソ基で任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴであり、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。そのような実施形態において、ＨＥＴは、好ましくは、本明細書に記載のように任意選択により置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキルおよびＨＥＴからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１３’’はそれぞれ、Ｈである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１０Ｒ１２であり；Ｒ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＨＥＴである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、各ＨＥＴは、独立して選択される単環式５〜６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式ヘテロアリール、単環式４〜６員ヘテロシクロアルキル、または二環式８〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態において、各ＨＥＴは、それぞれＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソ基からなる群から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択により置換された、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルからなる群から独立して選択される。
【００９５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つが造影剤を含むことが好ましい。所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９の２つ、３つまたは全てが、造影剤を含んでもよい。
【００９６】
好適な造影剤は、常磁性イオン、Ｘ線造影剤、フルオロフォアおよび放射性同位体からなる群から選択される。
【００９７】
好適な常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、およびエルビウム（ＩＩＩ）を含む。常磁性イオンは、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に直接的または間接的に（例えばキレート剤を介して）結合する。
【００９８】
好適なＸ線造影剤は、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、およびヨウ素化Ｘ線造影剤（例えば、ジアトリゾエート、イオキサグレート、メトリゾエート、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、およびイオベルソール）を含む。
【００９９】
好適なフルオロフォアは、Ａｌｅｘａ３５０、Ａｌｅｘａ４３０、ＡＭＣＡ、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、ＢＯＤＰＹ−Ｒ６Ｇ、１３ＢＯＤＬＰＹ−ＴＭＲ、ＢＯＤＬＰＹ−ＴＲＸ、カスケードブルー、Ｃｙ３、Ｃｙ５、６−ＦＡＭ、フルオレセインイソチオシアネート、ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、量子ドット、パシフィックブルー、ＲＥＧ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、レノグラフィン、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、ＴＥＴ、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、ＡＦ３５０、４０５、ＡＦ５３２、ＡＦ４８８、ＡＦ６４７、ＡＦ６８０、ＡＦ７５０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、インドシアニングリーン（ICG）、緑色蛍光タンパク質（GFP）、赤色蛍光タンパク質（RFP）、およびｄｓＲＥＤを含む。
【０１００】
本明細書で提供される放射性同位体は、本明細書で提供される方法の１つまたは複数において造影剤として有用である。さらに、本明細書で提供される放射性同位体はまた、１つまたは複数の治療用途において、例えば治療有効量で対象に投与される場合に有用となり得る。例えば、１３１Ｉおよび６４Ｃｕは、低濃度（例えば５ｍＣｉ）で対象に投与される場合、造影剤（例えば非毒性および／または非治療用放射性同位体）として有用となり得、また、より高い濃度で対象に投与される場合、治療薬剤（すなわち、毒性放射性同位体および／または治療用放射性同位体）としても有用となり得る。
【０１０１】
好適な放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５２Ｅｕ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１０Ａｔ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２２５Ａｃを含む。放射性同位体は、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に直接的または間接的に（例えばキレート剤を介して）結合する。
【０１０２】
本開示の好ましい態様において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、ポジトロン放出断層撮影（PET）造影剤、単一光子放出型コンピュータ断層撮影（SPECT）造影剤、およびコンピュータ断層撮影造影剤からなる群から選択される造影剤を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴ造影剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＳＰＥＣＴ造影剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、コンピュータ断層撮影造影剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、放射性同位体コンピュータ断層撮影造影剤である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、および２０１Ｔｌからなる群から選択される１つまたは複数の放射性同位体を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、および２０１Ｔｌからなる群から選択される１個、２個、または３個の放射性同位体を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、および２０１Ｔｌからなる群から選択される１つの放射性同位体を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、６８Ｇａを含む。
【０１０９】
好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＴ造影剤であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１種または複数種のキレート剤をさらに含む。
【０１１１】
好適なキレート剤は、これらに限定されないが、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸（NODA）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（DOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（NODAGA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（CDTA）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（EGTA）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（HBED）、トリエチレンテトラミン六酢酸（TTHA）、ヒドロキシエチイジアミン（hydroxyethyidiamine）三酢酸（HEDTA）、および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（TETA）、１，４，７，１０−テトラアザ−１，４，７，１０−テトラ−（２−カルバモイルメチル）−シクロドデカン（TCMC）、ならびにデスフェリオキサミンＢ（DFO）を含む。いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸（NODA）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（DOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（NODAGA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（CDTA）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（EGTA）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（HBED）、トリエチレンテトラミン六酢酸（TTHA）、ヒドロキシエチイジアミン（hydroxyethyidiamine）三酢酸（HEDTA）、および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（TETA）、１，４，７，１０−テトラアザ−１，４，７，１０−テトラ−（２−カルバモイルメチル）−シクロドデカン（TCMC）、ならびにデスフェリオキサミンＢ（DFO）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）、１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸（NODA）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（DOTA）、および１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（NODAGA）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、キレート剤は、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（NOTA）である。
【０１１２】
合成
理解されるように、その塩を含む本明細書で提供される化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、また数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１１３】
本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下のスキームに記載される経路によって調製され得る。そのような合成における使用のための適切な保護基は、上記文章において、およびＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９７３）：９８において見出される。
【０１１４】
別の個所で説明されるように、分子内連結を形成して構造を抑制するために、追加的な反応が必要となり得る。
【０１１５】
スキームＩ：
【０１１６】
【化１７】
2021512964.tif 000018
【０１１７】
本開示のいくつかの化合物は、一般スキームＩに従って合成することができ、化合物１は、適切な保護アミノ酸とカップリングし、続いてインドール窒素上で環化して化合物２を形成することができた。次いで、化合物２のエステルを加水分解し、続いてアミド形成を行い、化合物３を形成することができた。化合物３のＢｏｃ脱保護に続いて、適切な酸を使用してアミド結合形成を行い、最終化合物４を形成することができた。
【０１１８】
スキームＩＩ：
【０１１９】
【化１８】
2021512964.tif 000019
【０１２０】
本開示の他の化合物は、一般スキームＩＩに従って合成することができ、化合物５は、適切なアミンとカップリングして、化合物６を形成することができた。次いで、化合物６は適切な保護アミノ酸にカップリングすることができ、次いでこれが環化して化合物７を形成することができた。化合物７の脱保護に続いて適切な酸によるカップリングを行い、最終化合物８を得ることができた。
【０１２１】
造影剤
多くの適切な造影剤が、当技術分野において知られている（例えば、米国特許第５，０２１，２３６号；米国特許第４，９３８，９４８号；および米国特許第４，４７２，５０９号を参照されたく、これらの開示はそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。放射性標識された本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、当技術分野において周知の方法に従って調製され得る。例として、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書で提供される二官能性キレート剤（例えば、NOTA、NODA、DOTA、もしくはNODAGA）またはそれらの同様の誘導体の放射性金属化により６８Ｇａで標識され得る。
【０１２２】
放射性同位体を組み込むための合成方法は、当技術分野において周知であり、当業者は、本明細書で提供される化合物に適用可能な他の方法を容易に認識するであろう。
【０１２３】
記載されるプロセスは本明細書で提供される化合物が合成され得る唯一の手段ではないこと、および広範な合成有機反応が本明細書で提供される化合物の合成に使用され得るように利用可能であることが、当業者には理解されるであろう。当業者は、適切な合成経路を選択および実行する方法を認識している。出発材料、中間体および生成物の好適な合成方法は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１〜１０７巻（Elsevier、1963-2012）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第１〜４９巻（Journal of Heterocyclic Chemistry、1964〜2012）；Ｃａｒｒｅｉｒａら（編）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜４８巻（２００１〜２０１０）およびＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１〜４；２０１１／１〜４；２０１２／１〜２（Thieme、2001-2012）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（編）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、（Pergamon Press、1996）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（編）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Elsevier、第2版、2004）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（編）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Pergamon Press, 1984）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、（Pergamon Press、1996）；Ｓｍｉｔｈら、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第６版（Wiley、2007）；Ｔｒｏｓｔら（編）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Pergamon Press、1991）等の参照元を含む文献を参照することにより特定され得る。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野における当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であってもよい温度）において出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよい。１種の溶媒中、または２種以上の溶媒の混合物中で所与の反応を行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒が当業者により選択され得る。
【０１２５】
本明細書に記載の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
【０１２６】
反応は、当技術分野において知られている任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えばUV−可視）、質量分析等の分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、液体クロマトグラフィー−質量分析（LCMS）、もしくは薄層クロマトグラフィー（TLC）等のクロマトグラフィー法によって監視され得る。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法によって精製され得る。
【０１２７】
定義
本明細書の様々な箇所において、二価連結置換基が説明される。各二価連結置換基は、前方および後方の形態の連結置換基の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基について列挙されたマーカッシュ形式の変数が連結基であることが理解される。
【０１２８】
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
【０１２９】
定義全体にわたり、「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示す。その例は、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６等を含む。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する直鎖または分岐状であってもよい飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高次のホモログ、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の化学基を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個、または３個のハロ基で任意選択により置換されている。好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基は、１個、２個、または３個のフルオロ基で任意選択により置換されている。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３２】
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１３３】
本明細書において使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合環を有する）であってもよい芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ〜ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、置換または非置換フェニルである。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば２個、３個または４個の縮合環）基およびスピロ環を含んでもよい。シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の環形成炭素（Ｃ３〜１０）を有してもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））で任意選択により置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはアダマンチルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、６〜１０個の環形成炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アダマンチルである。また、シクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（すなわち共通する結合を有する）１個または複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、またはそれらの同位体を指す。いくつかの実施形態において、ハロまたはハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒ、またはそれらの同位体を指す。好ましくは、ハロまたはハロゲンは、Ｆまたは１８Ｆである。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子から、同じまたは異なってもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、「ｓ」は、アルキル基内の炭素原子の数であり、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。くつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素されているのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３７】
本明細書において使用される場合、「ＨＥＴ」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを指す。
【０１３８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ−酸化物であってもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個または複数（例えば、１個、２個、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個または複数（例えば、１個、２個、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【０１３９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式ヘテロ環を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式４員、５員、６員、および７員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環を含んでもよい。例示的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン（tetrahydropuran）、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアザペン等を含む。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）で任意選択により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。また、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（すなわち共通する結合を有する）１個または複数の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、４〜１０個、４〜７個または４〜６個の環原子を有し、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、１個または複数の酸化環員を有する。
【０１４０】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を指す。
【０１４１】
本明細書において使用される場合、「任意選択により置換されている」という語句は、非置換または置換を意味する。本明細書において使用される場合、「置換」という用語は、水素原子が除去され、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は、原子価により制限されることが理解されるべきである。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、「オキソ」という用語は、二重結合した酸素（すなわち＝Ｏ）を指す。
【０１４３】
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を参照する。別段に指定されない限り、これらの環は、原子の原子価を超過しない限りは任意の環員に結合し得る。例えば、アゼチジン環は環の任意の位置で結合し得るが、ピリジン−３−イル環は３位で結合する。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、「化合物」という用語は、示された式Ｉ〜ＶＩＩＩの全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意図する。本明細書において１つの特定の互変異性体形態として名称または構造により特定された化合物は、別段に指定されない限り、他の互変異性体形態を含むことを意図する。
【０１４５】
本明細書で提供される化合物は、互変異性体形態も含む。互変異性体形態は、単結合と隣接二重結合との交換、およびそれに付随するプロトンの移動により生じる。互変異性体形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン性互変異性体（prototropic tautomer）を含む。例示的なプロトン性互変異性体は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含む。互変異性体形態は、平衡状態であってもよく、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されてもよい。
【０１４６】
具体的に定義されない限り、本明細書に記載の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。別段に指定されない限り、原子が同位体または放射性同位体（例えば重水素、［１１Ｃ］、［１８Ｆ］）として指定される場合、原子は、同位体または放射性同位体の少なくとも天然存在量を超える量の同位体または放射性同位体を含むことが理解される。例えば、原子が「Ｄ」または「重水素」として指定される場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在量より少なくとも３０００倍高い存在量で重水素を有すると理解される（すなわち、重水素の少なくとも４５％の組み込み）。
【０１４７】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの全ての化合物または薬学的に許容されるその塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見出されてもよく（例えば水和物および溶媒和物）、または単離されてもよい。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、例えば、酸付加塩等の塩形態の所望の反応または形成の触媒に影響を与えるように、酸または塩基の添加を含んでもよい。
【０１４９】
例示的な酸は、無機酸または有機酸であってもよく、これらに限定されないが、強酸および弱酸を含み得る。いくつかの例示的な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および硝酸を含む。いくつかの弱酸は、これらに限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、およびデカン酸を含む。
【０１５０】
例示的な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムを含む。いくつかの例示的な強塩基は、これらに限定されないが、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンを含み、アルコキシドは、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含み、金属アミドは、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドを含み、金属水素化物は、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムを含み、金属ジアルキルアミドは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのリチウム、ナトリウム、およびカリウム塩を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から化合物が少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば、本明細書に記載の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書に記載の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびその塩を単離するための方法は、当技術分野において慣例的である。
【０１５２】
本明細書において使用される場合、「周囲温度」および「室温」または「ｒｔ」という表現は、当技術分野において理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度付近の温度、例えば反応温度を指し、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１５３】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、適度な利益／リスク比に見合う、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織に接触する使用に好適である化合物、材料、組成物および／または剤形を指すように使用される。
【０１５４】
本出願はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより改質される。薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含む。本出願の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本出願の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、１４１８頁およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）に見出される。塩形態を調製するための従来の方法は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。
【０１５５】
使用方法
本出願は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を使用してグランザイムＢを画像化する方法をさらに提供する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、画像化する方法は、細胞、組織、細胞試料、組織試料、または対象において行われる。
【０１５７】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物および無脊椎動物を含む任意の動物を指す。例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、魚、およびヒトである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はマウスである。いくつかの実施形態において、対象は魚（例えばゼブラフィッシュ）である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法である。いくつかの実施形態において、方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏ法である。
【０１５９】
本出願は、細胞または組織におけるグランザイムＢを画像化する方法であって、
ｉ）細胞または組織を、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量と接触させる工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて細胞または組織を画像化し、それにより細胞または組織におけるグランザイムＢを画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６０】
本出願は、細胞試料または組織試料におけるグランザイムＢを画像化する方法であって、
ｉ）細胞試料または組織試料を、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量と接触させる工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて細胞試料または組織試料を画像化し、それにより細胞試料または組織試料におけるグランザイムＢを画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６１】
本出願は、対象におけるグランザイムＢを画像化する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象におけるグランザイムＢを画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６２】
本出願は、細胞または組織試料における免疫応答を画像化する方法であって、
ｉ）細胞または組織試料を、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量と接触させる工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて細胞または組織試料を画像化し、それにより細胞または組織試料における免疫応答を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６３】
本出願は、対象における免疫応答を画像化する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象における免疫応答を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６４】
本出願は、対象における疾患の処置を監視する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６５】
本出願は、対象における疾患の処置での免疫応答を監視する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程と、
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と
を含む方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、造影剤を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、画像化の前に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を疾患に関連する細胞または組織部位（例えば、対象における細胞または組織部位）に蓄積させるのに十分な時間待機する工程をさらに含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、画像化の前に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を疾患に関連する細胞または組織部位（例えば、対象における細胞または組織部位）におけるグランザイムＢに結合させるのに十分な時間待機する工程をさらに含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、十分な時間は、約３０秒〜約２４時間、例えば約３０秒〜約２４時間、約３０秒〜約１２時間、約３０秒〜約６時間、約３０秒〜約２時間、約３０秒〜約１時間、約３０秒〜約３０分、約３０秒〜約１０分、約１０分〜約２４時間、約１０分〜約１２時間、約１０分〜約６時間、約１０分〜約２時間、約１０分〜約１時間、約１０分〜約３０分、約３０分〜約２４時間、約３０分〜約１２時間、約３０分〜約６時間、約３０分〜約２時間、約３０分〜約１時間、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約２４時間、約２時間〜約１２時間、約２時間〜約６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、好適な画像化技術は、非侵襲性の画像化技術である。いくつかの実施形態において、好適な画像化技術は、低侵襲性の画像化技術である。本明細書において使用される場合、「低侵襲性の画像化技術」という用語は、内部プローブの使用、あるいは式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または放射性トレーサーの注射器による注入を使用する画像化技術を含む。
【０１７０】
例示的な画像化技術は、これらに限定されないが、蛍光透視画像化、Ｘ線画像化、磁気共鳴画像化（MRI）、超音波画像化、光音響画像化、サーモグラフィー画像化、断層撮影画像化、心エコー画像化、ポジトロン放出断層撮影（PET）画像化、コンピュータ断層撮影（CT）画像化を伴うＰＥＴ、ＰＥＴ−ＭＲＩ、単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）、および超音波画像化を含む。いくつかの実施形態において、好適な画像化技術は、ＰＥＴ画像化、ＰＥＴ−ＣＴ、ＰＥＴ−ＭＲＩ、およびＳＰＥＣＴからなる群から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、好適な画像化技術は、ポジトロン放出断層撮影（PET）画像化、コンピュータ断層撮影画像化を伴うポジトロン放出断層撮影（PET）、および核磁気共鳴画像化（MRI）を伴うポジトロン放出断層撮影（PET）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、選択される好適な画像化技術は、ポジトロン放出断層撮影（PET）画像化である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心臓血管障害からなる群から選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、疾患は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、がんは、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫等）である。いくつかの実施形態において、がんは、脳、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、膀胱がん、腎細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓がん、および前立腺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性前リンパ性白血病、古典的ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、黒色腫、腎細胞癌、前立腺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膠芽細胞腫、肝細胞癌、尿路上皮癌、食道癌、胃食道癌、胃がん、多発性骨髄腫、結腸がん、直腸がん、頭頸部扁平上皮癌、上皮性卵巣がん（EOC）、原発性腹膜がん、卵管癌、ＨＥＲ２＋乳がん、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２−乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、メルケル細胞がん、上咽頭がん、副腎皮質癌、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、子宮頚部扁平上皮癌、腟扁平上皮癌、および外陰部扁平上皮癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、結腸がんである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、疾患は、移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱、感染後糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性又は難治喘息、遅発型喘息および気道過剰反応、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸傷害、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエル病、多発性神経炎、多発神経炎、単発性神経炎、神経炎根症、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤血球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、ショーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の傷害、糸球体腎炎、男性型脱毛症、脱毛を防止することによる老人性脱毛症、発毛を提供する、ならびに／または毛の発生および育毛を促進することによる老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、セザリー症候群、アジソン病、臓器の虚血−再潅流傷害、移植による疾患、虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ外傷、多形紅斑性皮膚症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、老化、癌発生、癌腫の転移、および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出関連疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性型での急性肝不全、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、リンパ系起源悪性腫瘍、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性リンパ腫、ならびに慢性リンパ球性リンパ腫からなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、疾患は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性大腸炎、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、強皮症およびショーグレン症候群からなる群から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、疾患は、骨髄拒絶反応、臓器移植拒絶反応、および移植片対宿主病からなる群から選択される。
【０１７７】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医者または他の臨床医学者によって求められる、組織、系、動物、個人またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を惹起する、式Ｉ〜ＶＩＩＩの活性化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または医薬剤の量を指す。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、対象または個人に投与される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、約１μｇ〜約２ｇ、例えば、約１μｇ〜約２ｇ、約１μｇ〜約１０００ｍｇ、約１μｇ〜約５００ｍｇ、約１μｇ〜約１００ｍｇ、約１μｇ〜約５０ｍｇ、約１μｇ〜約１ｍｇ、約１μｇ〜約５００μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約２ｇ、例えば、約１０μｇ〜約２ｇ、約１０μｇ〜約１０００ｍｇ、約１０μｇ〜約５００ｍｇ、約１０μｇ〜約１００ｍｇ、約１０μｇ〜約５０ｍｇ、約１０μｇ〜約１ｍｇ、約１０μｇ〜約５００μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約２ｇ、例えば、約１００μｇ〜約２ｇ、約１００μｇ〜約１０００ｍｇ、約１００μｇ〜約５００ｍｇ、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、約１００μｇ〜約５０ｍｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約２ｇ、例えば、約５００μｇ〜約２ｇ、約５００μｇ〜約１０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５００ｍｇ、約５００μｇ〜約１００ｍｇ、約５００μｇ〜約５０ｍｇ、約５００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、（１）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験している、または示している個人における疾患、状態または障害の阻害（すなわち、病状および／または症候のさらなる発達の停止）；ならびに（２）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験している、または示している個人における疾患、状態または障害の改善（すなわち、病状および／または症候の反転）、例えば疾患の重症度の低下または疾患の１つもしくは複数の症状の低減もしくは軽減の１つまたは複数を指す。
【０１８０】
併用療法
疾患を処置する方法において使用される場合、本明細書に記載の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載の追加の薬剤の１種または複数種と組み合わせて投与されてもよい。例示的な治療薬剤は、これらに限定されないが、抗炎症剤、ステロイド、免疫療法剤、化学療法剤および治療抗体を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、治療薬剤の投与は、細胞もしくは組織試料または対象における免疫応答を誘発する。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、放射性同位体（例えば治療用放射性同位体）を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、毒性放射性同位体を含む。
【０１８４】
毒性放射性同位体の例は、これらに限定されないが、アルファ放射体（例えば、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ）およびベータ放射体（例えば、９０Ｙ、１３１Ｉおよび１７７Ｌｕ）を含む。いくつかの実施形態において、毒性放射性同位体は、ベータ放射体である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、毒性放射性同位体は、９０Ｙ、１３１Ｉおよび１７７Ｌｕからなる群から選択されるベータ放射体である。いくつかの実施形態において、毒性放射性同位体は、アルファ放射体である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、毒性放射性同位体は、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈからなる群から選択されるアルファ放射体である。
【０１８７】
本出願は、対象における疾患を処置する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは非毒性造影剤（例えば非毒性放射性同位体）を含む工程と；
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象における疾患を処置する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【０１８８】
本出願は、対象における疾患を処置する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは非治療用造影剤（例えば非治療用放射性同位体）を含む工程と；
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化し、それにより対象における疾患を処置する工程と
を含む方法をさらに提供する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌからなる群から選択される非毒性放射性同位体を含む。
【０１９０】
好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、１８Ｆを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、９０Ｙ、１３１Ｉおよび１７７Ｌｕからなる群から選択される毒性放射性同位体を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉ）の前に、処置される疾患を有することが特定および／または診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉｉ）の後に、処置される疾患を有することが特定および／または診断される。例えば、処置される疾患は、本明細書に記載の自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心臓血管障害からなる群から選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉ）の前に、１種または複数種の免疫療法剤で処置されている。いくつかの実施形態において、疾患は、工程ｉ）の前に、投与される１種または複数種の免疫療法剤に対して耐性であることが決定されている。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、方法は、
ｉｉｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量の投与後に、１種または複数種の免疫療法剤を投与する工程
をさらに含む。いくつかの実施形態において、工程ｉ）〜ｉｉｉ）は、複数回反復される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、処置される疾患は、本明細書に記載の自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心臓血管障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、本明細書に記載のがんである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、治療有効量で対象に投与される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、工程ｉ）の前に治療薬剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、工程ｉｉ）の後に治療薬剤を投与する工程をさらに含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、
ｉｉｉ）工程ｉｉ）の後に治療薬剤の治療有効量を投与する工程と；
ｉｖ）本明細書で提供される方法の工程ｉ）およびｉｉ）を反復する工程と
をさらに含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩以外の化合物である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、工程ｉ）〜ｉｖ）は、複数回反復される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の追加の治療薬剤が、ある期間にわたり投薬計画に従って投与される。いくつかの実施形態において、細胞、細胞試料、組織、組織試料、または対象は、本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量の投与後に、適切な画像化技術を用いて画像化される。いくつかの実施形態において、細胞、細胞試料、組織、組織試料、または対象は、追加の治療薬剤の投与後に、適切な画像化技術を用いて画像化される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本出願は、対象における疾患を処置する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは非毒性造影剤（例えば非毒性放射性同位体）を含む工程と；
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と；
ｉｉｉ）治療薬剤を対象に投与し、それにより対象における疾患を処置する工程と
を含む方法を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本出願は、対象における疾患を処置する方法であって、
ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を対象に投与する工程であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは非治療用造影剤（例えば非治療用放射性同位体）を含む工程と；
ｉｉ）好適な画像化技術を用いて対象を画像化する工程と；
ｉｉｉ）治療薬剤を対象に投与し、それにより対象における疾患を処置する工程と
を含む方法を提供する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、方法は、工程ｉｉｉ）の前に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が、処置される対象の細胞または組織に結合するか否かを決定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、工程ｉｉｉ）の投与の前に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩が、グランザイムＢに結合するか否かを決定する工程をさらに含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉ）の前に、処置される疾患を有することが特定および／または診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉｉ）の後に、処置される疾患を有することが特定および／または診断される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、対象は、工程ｉ）の前に、１種または複数種の免疫療法剤で処置されている。いくつかの実施形態において、疾患は、工程ｉ）の前に、投与される１種または複数種の免疫療法剤に対して耐性であることが決定されている。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、方法は、
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の治療薬剤の投与後に、１種または複数種の免疫療法剤を投与する工程
をさらに含む。いくつかの実施形態において、工程ｉ）〜ｉｖ）は、複数回反復される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬剤は、治療有効量で対象に投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、抗体である。併用療法における使用のための例示的な抗体は、これらに限定されないが、トラスツズマブ（例えば抗HER2）、ラニビズマブ（例えば抗VEGF-A）、ベバシズマブ（例えば抗VEGF）、パニツムマブ（例えば抗EGFR）、セツキシマブ（例えば抗EGFR）、リツキサン（抗CD20）、ｃ−ＭＥＴに対する抗体、およびグランザイムＢの抗体阻害剤（例えばClone GB11、Clone GrB-7、およびNCL-L-Gran-B）、イピリムマブ（抗CTLA-4）、ニボルマブ（抗PD-1）、ペンブロリズマブ（抗PD-1）、アテゾリズマブ（抗PD-1）、エロツズマブ（抗SLAM7）、ならびにダラツムマブ（抗CD38）を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、ステロイドである。例示的なステロイドは、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンを含む。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、コルチコステロイドである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、抗炎症性化合物である。例示的な抗炎症性化合物は、アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストール、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウム、ならびにバンデコキシブを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、化学療法剤である。例示的な化学療法剤は、これらに限定されないが、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、メシル酸イマチニブ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、フォリン酸、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、アレムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、スニチニブ、ダサチニブ、デザシタビン、Ｓｍｌ１、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１，７３１、ベンダムスチン、オファツムマブ、およびＧＳ−１１０１（CAL-101としても知られる）を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、アルキル化剤（例えば、ブスルファン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（シトキサン）、ダカルバジン、イホスファミド、メクロレタミン（マスタージェン）、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、およびストレプトゾシン）、トリアジン（例えばダカルバジン）、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、ゲムシタビン、およびメトトレキセート）、プリン類似体（例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、およびペントスタチン（２−デオキシコホルマイシン））、分裂阻害剤（例えば、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ１６）、テニポシド、パクリタキセル、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン、プリカマイシン、およびイダルビシン）、白金化学療法剤（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、毒素（例えば、リシンＡ鎖（Burbage、Leukemia research、21.7 (1997): 681-690）、ジフテリア毒素Ａ（Massudaら、Proceedings of the National Academy of Sciences、94.26(1997): 14701-14706；Lidor、American journal of obstetrics and gynecology、177.3(1997): 579-585）、百日咳毒素Ａサブユニット、大腸菌エンテロトキシン毒素Ａサブユニット、コレラ毒素Ａサブユニットおよびシュードモナス毒素ｃ末端）、ならびに遺伝子治療ベクター（例えば、シグナル伝達タンパク質（例えば、Src、Abl、およびRas）、Jun、Fos、ならびにMyc）からなる群から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、治療薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、一般に、免疫エフェクター細胞および分子が細胞（例えばがん細胞）を標的化および破壊するように誘発する。免疫エフェクターは、例えば、細胞（例えば腫瘍細胞）の表面上のマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体は、単独で治療のエフェクターとして機能してもよく、または、他の細胞を動員して細胞死滅を達成してもよい。様々なエフェクター細胞は、これらに限定されないが、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。
【０２１５】
例示的な免疫療法剤は、これらに限定されないが、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキセート、タクロリムス、免疫刺激剤（例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、腫瘍壊死因子；インターフェロンアルファ、ベータ、およびガンマ；F42Kおよび他のサイトカイン類似体；ケモカイン、例えばMIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES、IL-8；または成長因子、例えばFLT3リガンド）、抗原ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、または自己もしくは同種異系腫瘍細胞組成物（例えば、Ravindranath & Morton、International reviews of immunology、7.4 (1991): 303-329を参照されたい）、ホルモン療法、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、ならびにゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）を含む。追加の免疫療法剤は当技術分野において知られており、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３１９．２５（１９８８）：１６７６〜１６８０；およびＲｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ、２１０．４（１９８９）：４７４に見出すことができる。
【０２１６】
本明細書に記載の治療薬剤は、幅広い用量範囲にわたり効果的となり得、また一般に有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される治療薬剤の量は、通常、画像化される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度等を含む関連する状況に従って、医師により決定されることが理解される。
【０２１７】
医薬組成物
医薬品として使用される場合、本明細書に記載の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および治療薬剤は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、本明細書または別の個所に記載されるように調製することができ、局所的または全身的な処置が所望されるか否か、および処置される領域に応じて、様々な経路により投与され得る。
【０２１８】
投与は、局所（経皮、表皮、眼科的、ならびに鼻腔内、膣内および直腸内送達を含む粘膜を含む）、経肺（例えば、ネブライザによるものを含む粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは送気による；気管内もしくは鼻腔内）、経口、または非経口であってもよい。
【０２１９】
非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；あるいは頭蓋内（例えばくも膜下または脳室内投与）を含む。非経口投与は、単一ボーラス投薬の形態であってもよく、または、例えば連続注入ポンプによるものであってもよい。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、非経口投与に好適である。いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、静脈内投与に好適である。
【０２２１】
局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性ベース、増粘剤等が必要となり得る、または望ましくなり得る。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、非経口投与に好適である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内投与に好適である。
【０２２３】
また、１種または複数種の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物が提供される。
【０２２４】
本明細書で提供される医薬組成物の作製において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合される、賦形剤により希釈される、または、例えばカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として働く固体、半固体または液体材料であってもよい。
【０２２５】
したがって、医薬組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ドロップ剤、小袋、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中で）、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形態であってもよい。
【０２２６】
好適な賦形剤のいくつかの例は、限定されないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。医薬製剤は、限定されないが、滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化および懸濁剤；保存剤、例えばメチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；香味剤、またはそれらの組合せをさらに含んでもよい。
【０２２７】
キット
本出願は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキットをさらに提供する。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書で提供される１種または複数種の追加の治療薬剤をさらに含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書で提供される化合物の１つまたは複数の成分（例えば、１種もしくは複数種の造影剤、１種もしくは複数種のキレート剤、１種もしくは複数種の連結基、またはグランザイムＢに結合する式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、キットの各成分は、キット内で、別個の容器（例えば別個のバイアル）内に保存される。いくつかの実施形態において、キットの成分は、水性媒体中で、または凍結乾燥形態で包装されてもよい。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、キットは、投与される組成物の量、投与のガイドライン、および／またはキットの成分を混合して式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を調製するためのガイドラインを示した指示を、例えば添付文書またはラベルとしてさらに含む。いくつかの実施形態において、指示は、本明細書で提供される方法の１つまたは複数を実行するための指示をさらに含む。
【０２３１】
本明細書で提供されるキットは、当業者には容易に明らかであるように、所望により、１つまたは複数の従来の医薬キット成分、例えば１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器等をさらに含んでもよい。
【０２３２】
上述の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、以下に記載のヒトグランザイムＢ生化学的アッセイを使用して試験され得る。
【０２３３】
アッセイパラメータ：
【０２３４】
【表１】
2021512964.tif 000020
【０２３５】
材料：
１．  グランザイムＢ（ヒトリンパ球）酵素：Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃ＡＬＸ−２００−６０２−Ｃ０１０
２．  基質（Ａｃ−ＩＥＴＤ−ＡＦＣ）：Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃ＡＬＸ−２６０−１１０−Ｍ０１０
３．  標準阻害剤（化合物２０−異性体３）：ＴＣＧ内で合成
４．  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃４１６３９
５．  ＨＥＰＥＳ：Ｇｉｂｃｏ、カタログ＃１５６３０−０８０
６．  塩化カルシウム：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃Ｃ−５０８０
７．  蒸留水：Ｇｉｂｃｏ、カタログ＃１５２３０−１６２
８．  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃Ａ３０５９
９．  黒色、透明底部ＰＤＬプレート（３８４ウェル）：Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ、カタログ＃７８１９４６
１０．  ポリプロピレンプレート（３８４ウェル）：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃３６５７
【０２３６】
アッセイ緩衝液組成：
【０２３７】
【表２】
2021512964.tif 000021
【０２３８】
化合物調製：
１．  ＤＭＳＯを各化合物バイアルに加えて１０ｍＭの化合物原液を作製し、−２０℃で保存する。
２．  １０ｍＭの化合物原液を解凍し、ＤＭＳＯ４５μｌを１０ｍＭの化合物原液５μｌに添加することにより、１ｍＭのＤＭＳＯ原液を調製する。
３．  １ｍＭのＤＭＳＯ原液１０μｌをＤＭＳＯ２１．６μｌに添加することにより、１ｍＭのＤＭＳＯ原液を連続希釈し（３．１６倍）、十分に混合する。次いで、得られた溶液１０μｌを、ＤＭＳＯ２１．６μｌに添加し、十分に混合する。３８４ウェルポリプロピレンプレート内で、このプロセスを継続してアッセイ標準阻害剤に対して１１の希釈点、および試験化合物に対して８の希釈点を形成する。
４．  各希釈液２μｌを、アッセイ準備プレート内で分散させる。
５．  次いで、アッセイ準備プレート内でアッセイ緩衝液４８μｌを化合物２μｌに添加することにより、各ウェルを２５倍希釈し、化合物使用液（working stock）を作製する。
【０２３９】
酵素調製：
１．  供給されたグランザイムＢ（ヒトリンパ球）酵素を、１ｍｇ／ｍｌ（約３１．２５μＭ）に復元し、１μｌのアリコートを−８０℃に維持する。
２．  ０．１％のＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液４９μｌを添加することにより、アリコート１μｌを６２５ｎＭに希釈し、穏やかに混合する。
３．  ０．１％のＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液を添加することにより、１０ｎＭの酵素使用液を調製する。
【０２４０】
基質調製：
１．  ＤＭＳＯを添加することにより、供給された基質（Ac-IETD-AFC）を復元して１０ｍＭの原液を作製し、等分し、−８０℃で保存する。
２．  ＤＭＳＯを添加することにより、４ｍＭの基質中間原液（mid stock）を調製する。
３．  アッセイ緩衝液を添加することにより、基質使用液、すなわち８００μＭを調製する。
【０２４１】
アッセイプロトコル：
１．  連続希釈された化合物使用液１０μｌ（出発投薬量４０μＭ）を、プレートマップ（plate map）に従ってアッセイ準備プレートからアッセイプレートに加える。
２．  陽性対照（４０μＭの標準阻害剤）および陰性対照（４％のＤＭＳＯ緩衝液）を、各ウェルに加える。
３．  酵素使用液２０μｌをアッセイプレートに加え、穏やかに混合する。
４．  プレートを２２℃で３０分間インキュベートし、１３０ｇで１分間回転させる。
５．  インキュベーション後、基質使用液１０μｌを各ウェルに加え、混合する（基質の添加後、アッセイプレートを暗所に維持する）。
６．  プレートを２２℃で３０分間インキュベートし、１３０ｇで１分間回転させる。
７．  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダーで、６０分後に蛍光読取り（RFU）（Ex:400nm/Em:505nm）を行う。
【０２４２】
最終アッセイ濃度：
【０２４３】
【表３】
2021512964.tif 000022
【０２４４】
データ分析：
１．  ＲＦＵ読取値を分析して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔのエクセルで、陽性および陰性対照をそれぞれ１００％および０％有効であるとみなして正規化することにより阻害パーセントを計算する。
２．  ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアで分析データを入力することによりグラフを作成し、各化合物に対してＩＣ５０値を得る。
【０２４５】
さらに、以下で提供される肝臓ミクロソームを使用して、上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を代謝安定性アッセイにおいて試験する。
【０２４６】
実験の概要
【０２４７】
【表４】
2021512964.tif 000023
【０２４８】
プロトコル
緩衝液ｐＨ７．４：１（Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４および１（Ｍ）Ｋ２ＨＰＯ４を調製する。１（Ｍ）Ｋ２ＨＰＯ４を１（Ｍ）ＫＨ２ＰＯ４で滴定して、ｐＨ７．４０を得る。この緩衝液を水で１０倍希釈し（緩衝液３０ｍｌ＋水２７０ｍｌ）、１００ｍＭのリン酸緩衝液を得る。５（Ｎ）ＨＣｌまたは５（Ｎ）ＮａＯＨを使用して、ｐＨを７．４０±０．０２に調整する。
【０２４９】
ＮＡＤＰＨ再生系（NRS）：緩衝液中の１３ｍＭのＮＡＤＰ、３３ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、３３ｍのＭｇＣｌ２および４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含有する溶液を調製する。
【０２５０】
肝臓ミクロソーム（LM）懸濁液：ＬＭバイアルを氷上で解凍し、次いでＬＭ１．０ｍｌ（２０ｍｇ／ｍｌ）を緩衝液１９ｍｌと混合する［最終LM濃度：１ｍｇ／ｍｌ］。
【０２５１】
ＬＭ＋ＮＲＳ懸濁液：ＮＲＳ５．０ｍｌをＬＭ懸濁液２０ｍｌと混合する［最終LM濃度：０．８ｍｇ／ｍｌ］。
【０２５２】
系安定性標準：６８６．２の分子量を有する合成化合物を系安定性標準として使用する。この化合物を氷冷アセトニトリルに溶解して０．１μｇ／ｍｌの濃度を得、４℃で保存する。
【０２５３】
化合物希釈：
化合物原液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ
副原液（sub stock）（１００μＭ）：１０ｍＭの化合物原液４μｌ＋アセトニトリル３９８μｌ
使用液プレート（２μＭ）：１００μＭの副原液１０μｌ＋緩衝液４９０μｌ
【０２５４】
アッセイ手順
チップを含む全てのプラスチック材料を、３７℃で一晩インキュベートする。
【０２５５】
ＬＭ懸濁液およびＮＲＳを、使用前に３７℃で１５分間インキュベートする。
【０２５６】
緩衝液４０μｌをブランクプレートのウェルに加える。
【０２５７】
化合物４０μｌ（使用液プレートから）を、０、５、１０、２０、３０および６０分プレートに加える。
【０２５８】
ＬＭ＋ＮＲＳ懸濁液４０μｌを各プレートに加えることにより、反応を開始させる。
【０２５９】
指定された時点で系安定性標準を含む氷冷アセトニトリル２４０μｌを加えることにより、反応を終了させる。Ｔ＝０では、ＬＭ＋ＮＲＳ添加前に系安定性標準を含む氷冷アセトニトリル２４０μｌを加える。
【０２６０】
プレートを遠心分離（３５００ｒｐｍ、２０分および１５℃）する。
【０２６１】
上澄み１１０μｌを水１１０μｌと混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、溶液中の化合物の量を定量する。
【０２６２】
計算
ｔ＝ｘ分での残留％＝１００×（［検体のLC-MS/MSピーク面積］t=x分）／（［検体のLC-MS/MSピーク面積］t=0分）
Ｔ１／２＝ｌｎ２／−（ｌｎ（残留％）対時間プロットの傾き）＝分
【０２６３】
【数１】
2021512964.tif 000024
【０２６４】
拡張ＣＬｉｎｔおよび予測ＣＬには、適宜関連する生理学的パラメータを使用する。
【０２６５】
このアッセイでは、以下に留意されたい。
【０２６６】
（１）ＬＭ源：
ヒトＬＭ：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃２５１１７
ラットＬＭ：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃４５２５０１
マウスＬＭ：Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、カタログ＃Ｍ１０００
【０２６７】
（２）プロトコルで言及された体積は、代表的な値であり、試験化合物の数に応じて変化し得る。
【０２６８】
（３）化合物は、アッセイ系／緩衝液中では化学的に安定であることが想定される。この試験は、化学安定性または不安定性に関する情報を伝えるものではない。
【０２６９】
上述の代謝安定性アッセイは、異なる試験濃度、ＬＭ濃度、または時点を使用して行うことができる。
【０２７０】
さらに詳細は述べないが、当業者は、上記説明に基づいて、本開示を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の例は、単なる例示であり、いかなる様式でも本開示の残りを限定するものではないと解釈されるべきである。本明細書において引用される全ての刊行物は、参照することによりその全体が組み込まれる。
【０２７１】
ある特定の例示的化合物の構造および名称を、以下の表に示す。これらの化合物は、以下の表５に含まれるそのＩＣ５０値によって示されるように、グランザイムＢを様々な程度に阻害することが判明した。表中の記号のうち、「＋＋＋＋」は、０．００１〜０．３００μＭのＩＣ５０値を示し、「＋＋＋」は、０．３０１〜１．０００μＭのＩＣ５０値を示し、「＋＋」は、１．００１〜５μＭのＩＣ５０値を示し、「＋」は、５μＭ超のＩＣ５０値を示し、「ｎｄ」は、未決定を示す。
【０２７２】
【表５−１】
2021512964.tif 000025
【０２７３】
【表５−２】
2021512964.tif 000026
【０２７４】
【表５−３】
2021512964.tif 000027
【０２７５】
【表５−４】
2021512964.tif 000028
【０２７６】
【表５−５】
2021512964.tif 000029
【０２７７】
【表５−６】
2021512964.tif 000030
【０２７８】
【表５−７】
2021512964.tif 000031
【０２７９】
【表５−８】
2021512964.tif 000032
【０２８０】
【表５−９】
2021512964.tif 000033
【０２８１】
【表５−１０】
2021512964.tif 000034
【０２８２】
【表５−１１】
2021512964.tif 000035
【０２８３】
【表５−１２】
2021512964.tif 000036
【０２８４】
【表５−１３】
2021512964.tif 000037
【０２８５】
【表５−１４】
2021512964.tif 000038
【０２８６】
【表５−１５】
2021512964.tif 000039
【０２８７】
【表５−１６】
2021512964.tif 000040
【０２８８】
【表５−１７】
2021512964.tif 000041
【０２８９】
【表５−１８】
2021512964.tif 000042
【０２９０】
【表５−１９】
2021512964.tif 000043
【０２９１】
【表５−２０】
2021512964.tif 000044
【０２９２】
【表５−２１】
2021512964.tif 000045
【０２９３】
【表５−２２】
2021512964.tif 000046
【０２９４】
【表５−２３】
2021512964.tif 000047
【０２９５】
【表５−２４】
2021512964.tif 000048
【０２９６】
【表５−２５】
2021512964.tif 000049
【０２９７】
【表５−２６】
2021512964.tif 000050
【０２９８】
【表５−２７】
2021512964.tif 000051
【０２９９】
【表５−２８】
2021512964.tif 000052
【０３００】
【表５−２９】
2021512964.tif 000053
【０３０１】
【表５−３０】
2021512964.tif 000054
【０３０２】
【表５−３１】
2021512964.tif 000055
【０３０３】
上述の例示的化合物を合成するために使用される手順を、以下で説明する。
【０３０４】
試薬および溶媒は全て、商業的供給源から購入され、別段に示されない限りそれ以上精製せずに使用された。反応は全て、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で行われ、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４ガラス支持プレートを使用した薄層クロマトグラフィー（TLC）により監視された。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ）により行われた。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００およびＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００分光計により測定され、化学シフト（δ）は、溶媒ピークの共鳴に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告された。多重度は、以下の略語で報告されている：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎ（五重項）、ｍ（多重項）、またはｂｒ（ブロード）。低分解能質量スペクトルは、ＨＰ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズにより測定された。
【実施例】
【０３０５】
実施例１：炭素環コアを有する化合物の合成
炭素環コアを含む式Ｉの化合物を合成するために、以下のスキームに従った。
【０３０６】
スキーム１［中心骨格の合成、参考文献−ＷＯ／９５０１３５３Ａ１］：
【０３０７】
【化１９】
2021512964.tif 000056
【０３０８】
概説：フリーデルクラフツ環化［工程４］は感湿性であり、酸塩化物調製に続くＡｌＣｌ３の添加は、アルゴン雰囲気下で慎重に行うべきである。ＳＯＲ値は、初期中間体に対して報告され、照合確認される。化合物７の単離中、酸性条件下でのＮ−ｂｏｃ脱保護の可能性を回避するために、冷却条件下でｐＨ調整を行うべきである。
【０３０９】
実験：
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１、工程１］：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１（３０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（２２．５ｍＬ）を室温で滴下により添加した。添加後、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣を１５％ＮａＯＨ水溶液で中和した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、ブライン（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させると、化合物２（２９ｇ、８９％）が淡褐色の粘性液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは適合する。
【０３１０】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１、工程２］：酢酸エチル［１．２Ｌ］中の２（２５．００ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）の透明溶液に、１１（３０．３８ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［ＬＣ−ＭＳにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出下でのカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液を濃縮し、トルエンと共沸させると、化合物３（５０．０ｇ、９８．４％）がオフホワイトの柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３８８．３［Ｍ＋＋１］。
【０３１１】
（２Ｓ，５Ｓ）−４，７−ジオキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１、工程３］：ＤＣＥ［１２０ｍＬ、新たに蒸留］中の３［１０．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、塩化オキサリル［８．８５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ］を滴下により添加し、続いて触媒量のＤＭＦを添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［ＴＬＣにより監視、ＭｅＯＨでクエンチ］、反応混合物を減圧下で濃縮した。そのようにして得られた粗酸塩化物をＤＣＥ［２５０ｍＬ］で希釈し、続いて外部温度を０〜５℃に維持しながらＡｌＣｌ３［１６．４０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ］を滴下により添加した。添加後、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後［TLCで監視、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０．５］、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン溶液でさらに洗浄した。次いで、有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）により精製すると、所望の化合物４ａ［１．７０ｇ、１８．６％、非極性化合物］が白色固体として、また２．５ｇの不要な異性体４ｂ［極性化合物］が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３７０．２８［Ｍ＋＋１］。
【０３１２】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１、工程４］：ＡｃＯＨ［３００ｍＬ］中の４ａ［５．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ］の溶液に、Ｐｄ−Ｃ［５ｇ、５０％湿潤］を添加し、得られた懸濁液をｐａｒｒ振盪機で５０ｐｓｉのＨ２圧で１６時間水素化に供した。完了後［３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０．５］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物５（５．０ｇ、９９．８％）がオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５６．３［Ｍ＋−１］。
【０３１３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸の合成［スキーム１、工程５および６］：化合物５［５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ］をＴＨＦ［１４０ｍＬ］に溶解し、これに水［７０ｍＬ］中のＬｉＯＨ［３．５４ｇ、８４．３ｍｍｏｌ］の溶液を添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ５まで酸性化した。次いで、炭酸ナトリウム［４．４６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ］を反応混合物に添加し、５分間撹拌し、続いてジオキサン［１００ｍＬ］中のＢｏｃ無水物［３．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ］溶液を添加し、撹拌を２時間継続した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を水で希釈し、氷冷条件下［外部温度は５〜７℃を超えるべきではない］で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して反応混合物のｐＨを慎重に約３に調整した。反応混合物をすぐにＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を水、ブラインでさらに洗浄し、有機部分を脱水（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物７（４．８ｇ、９８．６％）が褐色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４６．３８［Ｍ＋＋１］。
【０３１４】
［（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム１、工程７］：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７（４．６５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１４（３．６０ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１２．０４ｍＬ、６７．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。最後に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．９４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．３６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で一度に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰の水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗材料が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物８（３．２１ｇ、５５．８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２６．４６［Ｍ＋＋１］。
【０３１５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム１、工程８］：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物８（３．２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を蒸発乾固すると、粗中心骨格（１．６ｇ）が黄色半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２６．３５［Ｍ＋＋１］。
【０３１６】
Ｎ−（（Ｓ）−２，５−ジオキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの合成［スキーム１、工程９］：ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の９（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、外部温度を−１０℃未満に維持しながらＴＦＡＡ［１０］［２９．４５ｍＬ、２１０．４ｍｍｏｌ］を添加した。添加後、反応混合物を低温条件下で３０分間激しく撹拌し続けた。次いで、反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をアセトンで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンと共に研和すると、化合物１１（１５ｇ、９５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは適合する。
【０３１７】
（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム１、工程１０］：ＤＭＦ：ＭｅＯＨ［９０：１０ｍＬ］中の１２［５．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、トリメチルシリルアジド［５．５６ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ］を添加し、続いてＣｕＩ［０．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を密閉管内で９５℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＤＣＭで希釈し、不溶性部分を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、化合物１３（５．４ｇ、８４％）が黄色い粘着性液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは適合する。
【０３１８】
Ｃ−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチルアミンの合成［スキーム１、工程１１］：ジオキサン中の４（Ｍ）ＨＣｌ［１２０ｍＬ］中の１３［８．００ｇ、４０．４ｍｍｏｌ］の溶液を、室温で２時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をヘキサンと共に研和すると、粗化合物１４（５．３５ｇ）が白色固体［ＨＣｌ塩］として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ９８．１１［Ｍ＋＋１］。
【０３１９】
スキーム２：
【０３２０】
【化２０】
2021512964.tif 000057
【０３２１】
概説：最終化合物は全てＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製されたが、最終工程の収率は低い溶解度のために非常に低く、異性体の分離もまたＲＰでは困難であった。
【０３２２】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸メチルエステルの合成［スキーム２、工程１２］：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１６（０．５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１５（０．５２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．３）により監視］、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物１７（４９０ｍｇ、収率：５５．８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６４［Ｍ＋＋１］。
【０３２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸の合成［スキーム２、工程１３］：ＴＨＦ（５ｍＬ）：水（１ｍＬ）中の化合物３（４９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９０．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後［LC-MSで監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を水［５０ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した［５０ｍＬ×２］。合わせた有機層をブライン［３０ｍＬ］で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、酸Ｃ００６（３９０ｍｇ、収率：定量的な量］が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６４［Ｍ＋＋１］。
【０３２４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２、工程１４］：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸Ａ（２２４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および中心骨格（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＴＵ（２９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、２つの異性体［より速く移動する異性体２８ｍｇおよびより遅く移動する異性体５ｍｇ］が得られ、より速く移動する異性体は、オフホワイトの固体としての生物学的に有効な、すなわち所望のＣ００６（２９ｍｇ）であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６１３．７４［Ｍ＋＋１］
【０３２５】
最終アミド化におけるアミド化の一般的条件：以下に挙げる化合物を、Ｃ００６と同じ条件に従って合成した。
【０３２６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００１］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。完了後、反応混合物を冷水［５０ｍＬ］で希釈し、得られた淡褐色沈殿物を焼結ガラスを通して濾過した。固体をさらにペンタンと共に研和し、真空下で乾燥させると、Ｃ００１［１５ｍｇ、１１．８５％］がオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６４［Ｍ＋＋１］。
【０３２７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００２の主異性体１６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７１．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３２８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００３］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００３の主異性体５ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体０．０８ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９９．７２［Ｍ＋＋１］。
【０３２９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００４］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００４の主異性体１２ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６４７．７６［Ｍ＋＋１］。
【０３３０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００５］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００５の主異性体［異性体１］１２ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ００５の異性体［異性体２］２．５ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６１３．７４［Ｍ＋＋１］。
【０３３１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００７］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００７の異性体［異性体１］１ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ００７の異性体［異性体２］１９ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５８７．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３３２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ００９］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００９の異性体［異性体１］１４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６３３．７３［Ｍ＋＋１］。
【０３３３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１０］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１０の異性体［異性体１］３３．４ｍｇが淡黄色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６６３．７６［Ｍ＋＋１］。
【０３３４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１１］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１１の異性体［異性体１］１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６６５．７５［Ｍ＋＋１］。
【０３３５】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、Ｃ０１２の４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０１．５５［Ｍ＋＋１］。
【０３３６】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（（Ｓ）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１３］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１３の異性体［異性体１］２１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５１５．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３３７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１４］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１４の異性体［異性体１］７．７ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０１４の異性体［異性体２］５．７ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３３８】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１５］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１５の異性体［異性体１］３０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９１．６８［Ｍ＋＋１］。
【０３３９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１６］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１６の異性体［異性体１］１０．９ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３４０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１７］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０１７の異性体［異性体１］５．３ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３４１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０１８］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より遅く溶出するＣ０１８の異性体［異性体２］１４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３１．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３４２】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（（Ｓ）−２−フェニル−２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２０］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２０の異性体［異性体１］１４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７７．６５［Ｍ＋＋１］。
【０３４３】
（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−（（Ｓ）−２−フェニル−２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２１］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２１の異性体［異性体１］２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６０７．６７［Ｍ＋＋１］。
【０３４４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２２の異性体［異性体１］３６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６０９．６７［Ｍ＋＋１］。
【０３４５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２３］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、Ｃ０２３の３５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２５．４５［Ｍ＋＋１］。
【０３４６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２４］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２４の異性体［異性体１］１４．２ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０２４の異性体［異性体２］１．２ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４３９．４８［Ｍ＋＋１］。
【０３４７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２５］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２５の異性体［異性体１］２１ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６７．５３［Ｍ＋＋１］。
【０３４８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２６］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２６の異性体［異性体１］２１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５１５．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３４９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２７］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２７の異性体［異性体１］７．４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８１．５６［Ｍ＋＋１］。
【０３５０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２８］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０２８の異性体［異性体１］１８．５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８１．５６［Ｍ＋＋１］。
【０３５１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０２９］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より遅く溶出するＣ０２９の異性体［異性体２］１４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５５．４８［Ｍ＋＋１］。
【０３５２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３１］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３１の主異性体１．３ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０１．５５［Ｍ＋＋１］。
【０３５３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３２の主異性体３．２ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３１．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３５４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３３］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３３の主異性体１０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３３．５７［Ｍ＋＋１］。
【０３５５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３４］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、Ｃ０３４の１０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８７．５２［Ｍ＋＋１］。
【０３５６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３５］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３５の主異性体９．６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０１．５５［Ｍ＋＋１］。
【０３５７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３６］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３６の主異性体［異性体１］１５ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０３６の異性体［異性体２］８ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２９．６０［Ｍ＋＋１］。
【０３５８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３７］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３７の主異性体［異性体１］２２．１ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０３７の異性体［異性体２］１．１ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７７．６５［Ｍ＋＋１］。
【０３５９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３８］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３８の主異性体１０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３６０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０３９］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０３９の主異性体［異性体１］１５ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０３９の異性体［異性体２］１３ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７７．６５［Ｍ＋＋１］。
【０３６１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４０］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より遅く溶出するＣ０４０の異性体１３ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５１７．５５［Ｍ＋＋１］。
【０３６２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４２の主異性体４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９３．６５［Ｍ＋＋１］。
【０３６３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４３］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４３の主異性体１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９５．６４［Ｍ＋＋１］。
【０３６４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４４］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、Ｃ０４４の３０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２９．６０［Ｍ＋＋１］。
【０３６５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４５］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４５の主異性体［異性体１］１１ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０４５の異性体［異性体２］４ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５１５．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３６６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４６］：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸Ｃ０４６（８０．１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および中心骨格（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｙＢＯＰ（２６６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く溶出するＣ０４６の主異性体が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３６７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４７］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４７の主異性体３．１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４７．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３６８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４８］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４８の主異性体［異性体１］１６．５ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０４８の異性体［異性体２］５ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４７．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３６９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０４９］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０４９の主異性体６．１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４７．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３７０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５０］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５０の主異性体４．３ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３７１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５１］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５１の主異性体４．８ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３７２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５２］：この化合物を、Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５２の主異性体３．５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３７３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５３］：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸Ｃ０５３（１０７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および中心骨格（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＯＰ（３０１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（LCMSにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く溶出するＣ０５３の主異性体［異性体１］１０ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０５３の異性体［異性体２］３．７ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３７４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５４］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５４の主異性体７ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６１３．７４［Ｍ＋＋１］。
【０３７５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５５］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５５の主異性体５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５８３．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３７６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５６］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５６の主異性体１５．２ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体０．４ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２９．５８［Ｍ＋＋１］。
【０３７７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５７］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５７の主異性体５０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８５．５２［Ｍ＋＋１］。
【０３７８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５８］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５８の主異性体９．２ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体３．８ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６０［Ｍ＋＋１］。
【０３７９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０５９］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０５９の主異性体２１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４９９．５５［Ｍ＋＋１］。
【０３８０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６０］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６０の主異性体６．５ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体２．１ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３８１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６１］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６１の主異性体１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３８２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６２］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６２の主異性体２１ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０６２の異性体［異性体２］７ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３８３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６３］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６３の主異性体７ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体０．４ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３８４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６４］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６４の異性体［異性体１］９ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３８５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６５］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６５の異性体［異性体１］１８ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６３［Ｍ＋＋１］。
【０３８６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６６］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６６の異性体［異性体１］４０ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４４．６２［Ｍ＋＋１］。
【０３８７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６７］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６７の異性体［異性体１］１３ｍｇがオフホワイトの固体として、またより遅く溶出するＣ０６７の異性体［異性体２］５ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４４．６２［Ｍ＋＋１］。
【０３８８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６８］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６８の異性体［異性体１］９ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４４．６２［Ｍ＋＋１］。
【０３８９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０６９］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０６９の異性体［異性体１］４０ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３０．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３９０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７０］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７０の異性体［異性体１］３０ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７０の異性体［異性体２］１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３０．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３９１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７１］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７１の異性体［異性体１］９ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７１の異性体［異性体２］５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３０．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３９２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−エチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７２］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７２の異性体［異性体１］２６ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６２７．７７［Ｍ＋＋１］。
【０３９３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−エチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７３］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７３の異性体［異性体１］１７ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７３の異性体［異性体２］６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６６［Ｍ＋＋１］。
【０３９４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−エチル−ペンタノイルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７４］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７４の異性体［異性体１］３０ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７４の異性体［異性体２］１０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４９５．５９［Ｍ＋＋１］。
【０３９５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−２−シクロペンチル−アセチルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７５］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７５の異性体［異性体１］２６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６２５．７６［Ｍ＋＋１］。
【０３９６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７６］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７６の異性体［異性体１］８ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７６の異性体［異性体２］１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５５．６４［Ｍ＋＋１］。
【０３９７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７７］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７７の異性体［異性体１］３２ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４９３．５６［Ｍ＋＋１］。
【０３９８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７８］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７８の異性体［異性体１］１６ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０７８の異性体［異性体２］６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６３９．７８［Ｍ＋＋１］。
【０３９９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０７９］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０７９の異性体［異性体１］５ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６９．６７［Ｍ＋＋１］。
【０４００】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０８０］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８０の異性体［異性体１］４０ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０７．６［Ｍ＋＋１］。
【０４０１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０８１］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８１の異性体［異性体１］１８ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６５．５２［Ｍ＋＋１］。
【０４０２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０８２］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８２の異性体［異性体１］１１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２７．５９［Ｍ＋＋１］。
【０４０３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−２−シクロブチル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０８３］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８３の異性体［異性体１］４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４７９．５４［Ｍ＋＋１］。
【０４０４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−シクロブチル−アセチルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０８４］：この化合物を、Ｃ０５３と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８４の異性体［異性体１］３６ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ０８４の異性体５．６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４１．６１［Ｍ＋＋１］。
【０４０５】
対応する酸の合成の一般的条件：
スキーム２に従う対応する酸の合成
（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−酢酸（酸Ｃ００１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００１（０．３２ｇ、９９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４０６】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸（酸Ｃ００２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００２（０．２８ｇ、８９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６３．３２［Ｍ＋＋１］。
【０４０７】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ００３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００３（０．２０ｇ、７０％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２９１．３７［Ｍ＋＋１］。
【０４０８】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ００４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００４（０．１７ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３９．４［Ｍ＋＋１］。
【０４０９】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ００５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００５（０．３１ｇ、９３％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０５．４［Ｍ＋＋１］。
【０４１０】
（Ｓ）−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−フェニル−酢酸（酸Ｃ００９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００９（０．３１ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２５．３９［Ｍ＋＋１］。
【０４１１】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０１０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１０（０．４０ｇ、８７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５５．４［Ｍ＋＋１］。
【０４１２】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０１１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１１（０．４０ｇ、８６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５７．４１［Ｍ＋＋１］。
【０４１３】
フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０１２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１２（０．５２ｇ、８５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９３．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４１４】
（Ｓ）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０１３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１３（０．６６ｇ、９９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４１５】
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−酪酸（酸Ｃ０１４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１４（０．６０ｇ、９１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４１６】
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０１５）：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１５（０．１６ｇ、８８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８３．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４１７】
（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸（酸Ｃ０１６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１６（０．２２ｇ、９１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４１８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸（酸Ｃ０１７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１７（０．５６ｇ、７７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４１９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０１８）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１８（０．１２ｇ、５６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４２０】
（Ｓ）−フェニル−フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０２０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２０（０．５４ｇ、８０％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６９．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４２１】
（Ｓ）−フェニル−フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０２１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２１（０．６８ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２９９．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４２２】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０２２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２２（０．８０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８７．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４２３】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ０２６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２６（０．４０ｇ、６６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４２４】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０３２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３２（０．５０ｇ、６２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４２５】
ベンゾイルアミノ−酢酸（酸Ｃ０３４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３４（０．３５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １７９．１８［Ｍ＋＋１］。
【０４２６】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０３５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３５（０．３８ｇ、７７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９３．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４２７】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０３６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３６（０．４０ｇ、８５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２１．２６［Ｍ＋＋１］。
【０４２８】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ０３７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３７（０．３８ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６９．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４２９】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０３８）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３８（０．５６ｇ、５９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４３０】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０３９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３９（０．８０ｇ、８９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４３１】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（酸Ｃ０４０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４０（０．１３ｇ、６０％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０９．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４３２】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０４２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４２（０．８０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８５．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４３３】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０４３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４３（０．６０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８７．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４３４】
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（酸Ｃ０４４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４４（０．４５ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７７．３４［Ｍ＋＋１］。
【０４３５】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−酪酸（酸Ｃ０４５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４５（０．３８ｇ、８４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４３６】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（酸Ｃ０４６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４６（０．２８ｇ、８１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４３７】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４７（０．２８ｇ、８１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４３８】
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４８）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４８（０．６３ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４３９】
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４９（０．３９ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４４０】
（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酪酸（酸Ｃ０５０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５０（０．５０ｇ、９５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４４１】
スキーム３［Ｃ０３０の合成］：
【０４４２】
【化２１】
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【０４４３】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−エチルエステルの合成［スキーム３、工程１５］：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１８（２．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ｋ２ＣＯ３（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＩ（１．１９ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．６）により監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と冷水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、化合物１９（２．３ｇ、収率：８９％）が褐色半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３６５．４３［Ｍ＋＋１］。
【０４４４】
（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−エチルエステルの合成［スキーム３、工程１６］：ジオキサン［１０ｍＬ］中の１９［２．３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ］の溶液に、ジオキサン中の４（Ｍ）ＨＣｌ［５ｍＬ］を不活性雰囲気下０℃で添加した。次いで、得られた混合物を、ｒｔでさらに２時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、化合物２０（１．５ｇ、収率：９０％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６５．３１［Ｍ＋＋１］。粗エステルをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０４４５】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−エチルエステルの合成［スキーム３、工程１７］：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２０（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．２８６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（４．３５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。最後に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で一度に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLCにより監視］、反応混合物をＤＣＭで希釈し、過剰の水で洗浄した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗材料が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物２１（０．６０ｇ、３９％）が無色の半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０７．３５［Ｍ＋＋１］。
【０４４６】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−ペンタン二酸５−エチルエステルの合成［スキーム３、工程１８］：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２１（０．６００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ粉末（１８０ｍｇ、５０％湿潤）を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、化合物２２（０．２９ｇ、９８％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０４４７】
（Ｓ）−４−アセチルアミノ−４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イルカルバモイル｝−酪酸エチルエステルの合成［スキーム３、工程１９］：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２２（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および中心骨格（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＴＵ（１６４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（LC-MSおよびTLCにより確認）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、過剰の水で洗浄した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗材料が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物２３（８０ｍｇ、３９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２５．５７［Ｍ＋＋１］。
【０４４８】
（Ｓ）−４−アセチルアミノ−４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イルカルバモイル｝−酪酸（Ｃ０３０）の合成［スキーム３、工程２０］：ＴＨＦ（３ｍＬ）：水（１ｍＬ）：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５．５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ−０．１）で監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ［１５ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ［１０ｍＬ×２］で抽出し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より遅く溶出するＣ０３０の異性体［異性体２］５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４９７．５１［Ｍ＋＋１］。
【０４４９】
（Ｓ）−４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イルカルバモイル｝−酪酸（Ｃ００８）の合成：この化合物を、Ｃ０３０と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ００８の異性体［異性体１］１．２ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ００８の異性体［異性体２］５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６２９．７０［Ｍ＋＋１］。
【０４５０】
（Ｓ）−４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イルカルバモイル｝−４−フェニルアセチルアミノ−酪酸（Ｃ０１９）の合成：この化合物を、Ｃ０３０と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より遅く溶出するＣ０１９の異性体［異性体２］２ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６１［Ｍ＋＋１］。
【０４５１】
（Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イルカルバモイル｝−酪酸（Ｃ０４１）の合成：この化合物を、Ｃ０３０と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より遅く溶出するＣ００４１の異性体［異性体２］３ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．５９［Ｍ＋＋１］。
【０４５２】
対応する酸の合成の一般的条件：
以下に挙げる対応する酸を、スキーム２の工程１２および１３で述べたのと同じプロトコルに従って合成した。
（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−酢酸（酸Ｃ００１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００１（０．３２ｇ、９９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４５３】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸（酸Ｃ００２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００２（０．２８ｇ、８９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６３．３２［Ｍ＋＋１］。
【０４５４】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ００３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００３（０．２０ｇ、７０％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２９１．３７［Ｍ＋＋１］。
【０４５５】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ００４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００４（０．１７ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３９．４［Ｍ＋＋１］。
【０４５６】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ００５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００５（０．３１ｇ、９３％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０５．４［Ｍ＋＋１］。
【０４５７】
（Ｓ）−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−フェニル−酢酸（酸Ｃ００９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ００９（０．３１ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２５．３９［Ｍ＋＋１］。
【０４５８】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０１０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１０（０．４０ｇ、８７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５５．４［Ｍ＋＋１］。
【０４５９】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０１１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１１（０．４０ｇ、８６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５７．４１［Ｍ＋＋１］。
【０４６０】
フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０１２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１２（０．５２ｇ、８５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９３．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４６１】
（Ｓ）−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０１３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１３（０．６６ｇ、９９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４６２】
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−酪酸（酸Ｃ０１４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１４（０．６０ｇ、９１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４６３】
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０１５）：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１５（０．１６ｇ、８８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８３．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４６４】
（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸（酸Ｃ０１６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１６（０．２２ｇ、９１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４６５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸（酸Ｃ０１７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１７（０．５６ｇ、７７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４６６】
（Ｓ）−フェニル−フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０２０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２０（０．５４ｇ、８０％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６９．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４６７】
（Ｓ）−フェニル−フェニルアセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０２１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２１（０．６８ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２９９．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４６８】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０２２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２２（０．８０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８７．３３［Ｍ＋＋１］。
【０４６９】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ０２６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２６（０．４０ｇ、６６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４７０】
（Ｓ）−アセチルアミノ−フェニル−酢酸（酸Ｃ０３１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３１（０．５０ｇ、７６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９３．２［Ｍ＋＋１］。
【０４７１】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０３２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３２（０．５０ｇ、６２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４７２】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０３３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３３（０．６ｇ、７０％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２５．２１［Ｍ＋＋１］。
【０４７３】
ベンゾイルアミノ−酢酸（酸Ｃ０３４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３４（０．３５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １７９．１８［Ｍ＋＋１］。
【０４７４】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０３５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３５（０．３８ｇ、７７％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９３．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４７５】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０３６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３６（０．４０ｇ、８５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２１．２６［Ｍ＋＋１］。
【０４７６】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（酸Ｃ０３７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３７（０．３８ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６９．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４７７】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０３８）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３８（０．５６ｇ、５９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４７８】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０３９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０３９（０．８０ｇ、８９％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４７９】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０４２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４２（０．８０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８５．３０［Ｍ＋＋１］。
【０４８０】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（酸Ｃ０４３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４３（０．６０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８７．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４８１】
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（酸Ｃ０４４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４４（０．４５ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７７．３４［Ｍ＋＋１］。
【０４８２】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−酪酸（酸Ｃ０４５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４５（０．３８ｇ、８４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０７．２３［Ｍ＋＋１］。
【０４８３】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（酸Ｃ０４６）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４６（０．２８ｇ、８１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４８４】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４７（０．２８ｇ、８１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４８５】
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４８）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４８（０．６３ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４８６】
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０４９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０４９（０．３９ｇ、８２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３９．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４８７】
（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−酪酸（酸Ｃ０５０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５０（０．５０ｇ、９５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２５［Ｍ＋＋１］。
【０４８８】
（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−酪酸（酸Ｃ０５１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５１（０．６５ｇ、８６％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４８９】
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−酪酸（酸Ｃ０５２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５２（０．６０ｇ、９５％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４９０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０５３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５３（０．６３ｇ、９５％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０４９１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０５４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５４（０．４３ｇ、９０％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０５．４０［Ｍ＋＋１］。
【０４９２】
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０５７）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５７（０．７６ｇ、９９％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １７７．１８［Ｍ＋＋１］。
【０４９３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０５９）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５９（０．８０ｇ、９８％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  １９１．２０［Ｍ＋＋１］。
【０４９４】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０６０）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６０（０．６３ｇ、８８％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６５．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４９５】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０６１）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６１（０．６３ｇ、８３％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６５．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４９６】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０６２）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６２（０．７０ｇ、９３％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６５．３１［Ｍ＋＋１］。
【０４９７】
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０６３）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６３（０．４６ｇ、８１％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２５１．２８［Ｍ＋＋１］。
【０４９８】
（Ｓ）−２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０６４）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６４（０．４３ｇ、６１％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２５１．２８［Ｍ＋＋１］。
【０４９９】
（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０６５）の合成：この化合物を、酸Ｃ００６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６５（０．５８ｇ、９６％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２５１．２８［Ｍ＋＋１］。
【０５００】
スキーム４［酸Ｃ０２５の合成］：
【０５０１】
【化２２】
2021512964.tif 000059
【０５０２】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸ベンジルエステルの合成［スキーム４、工程２１］：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物２４（３．７９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０７５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．２５ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSで監視］、反応混合物をＥｔＡＯｃ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２５がオフホワイトの固体（１．５０ｇ、７２．３％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２５０．３［Ｍ＋＋１］
【０５０３】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０２５）の合成［スキーム４、工程２２］：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物２５（１．５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ粉末（４００ｍｇ、５０％湿潤）を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０２５（０．５０ｇ、５２％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０４】
アセチルアミノ−酢酸（酸Ｃ０２３）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２３（０．２５ｇ、６２％）がオフホワイトの固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０５】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロピオン酸（酸Ｃ０２４）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２４（０．２１ｇ、８９％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０６】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０２７）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２７（０．６５ｇ、９８％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタン酸（酸Ｃ０２８）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２８（０．４５ｇ、４０％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０８】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（酸Ｃ０２９）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０２９（０．４５ｇ、８５％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５０９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（酸Ｃ０６６）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６６（０．５７ｇ、６８％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（酸Ｃ０６７）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６７（０．１４ｇ、９７％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（酸Ｃ０６８）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６８（０．６５ｇ、９９％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１２】
（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸（酸Ｃ０６９）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０６９（０．７０ｇ、９８％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１３】
（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸（酸Ｃ０７０）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７０（０．１６ｇ、９０％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１４】
（Ｓ）−３−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸（酸Ｃ０７１）の合成：この化合物を、酸Ｃ０２５と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７１（０．７１ｇ、９９％）が白色固体として得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０５１５】
スキーム５：［酸Ｃ００７の合成］
【０５１６】
【化２３】
2021512964.tif 000060
【０５１７】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム５、工程２３］：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の市販のアミノエステル（２６）（４３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびベンゾチオフェン２−酢酸（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３８９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍｌ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSで監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２７がオフホワイトの固体（４００ｍｇ、７６．４％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３５．４１［Ｍ＋＋１］
【０５１８】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（酸Ｃ００７）の合成［スキーム５、工程２４］：ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体（２７）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、不活性雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタンで洗浄すると、酸Ｃ００７（１３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）が粘着性の固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５１９】
スキーム６［酸Ｃ０４０の合成］：
【０５２０】
【化２４】
2021512964.tif 000061
【０５２１】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステルの合成［スキーム６、工程２５］：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＬ−セリンベンジルエステル（２８）（１．３３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および安息香酸（２ａ）（０．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８３０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５７ｍｌ、２０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSで監視］、反応混合物をＥｔＡＯｃ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２９）（１．００ｇ、８１．６％）がオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３６９．４４［Ｍ＋＋１］
【０５２２】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸の合成［スキーム６、工程２６］：ＴＨＦ（６ｍＬ）：メタノール（２ｍＬ）：水（２ｍＬ）中の化合物２９（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９６．１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後［LC-MSで監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を水［５０ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ×２］で抽出した。合わせた有機層をブライン［３０ｍＬ］で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０４０（１２５ｍｇ、５９．６％］が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７９．３２［Ｍ＋＋１］。
【０５２３】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアセチルアミノ−プロピオン酸（Ｃ０１８）の合成：この化合物を、酸Ｃ０４０と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０１８（０．１２ｇ、５６．１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋＋１］。
【０５２４】
スキーム７［酸Ｃ０８２の合成］：
【０５２５】
【化２５】
2021512964.tif 000062
【０５２６】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸ベンジルエステルの合成［スキーム７、工程２７］：ＭｅＯＨ［１０ｍＬ］中の化合物３０（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル［３．７２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ］を０〜５℃で添加し、４５分間撹拌した。次いで、温度を５０℃に上げ、反応混合物を１６時間撹拌した。完了後［TLCで監視］、反応混合物を分配し、飽和炭酸ナトリウム［１００ｍＬ］で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した［３×１００ｍＬ］。合わせた有機部分を分離し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物３１の１８０ｍｇが黄色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５２７】
（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−シクロプロピル−酢酸メチルエステルの合成［スキーム７、工程２８］：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販のアミノエステル（３１）（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および安息香酸（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびＬC-MSで監視］、反応混合物をＤＣＭ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３２（８０ｍｇ、２４％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３３．２６［Ｍ＋＋１］
【０５２８】
（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−シクロプロピル−酢酸の合成［スキーム７、工程２９］：ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ［１０ｍＬ、３：１：１］中の化合物３２（８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した［５０ｍＬ×２］。合わせた有機層をブライン［３０ｍＬ］で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０８２（６５ｍｇ、８６％）が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１９．２３［Ｍ＋＋１］。
【０５２９】
（Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−エチル−ペンタン酸（酸Ｃ０７２）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８２と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７２（０．２０ｇ、８４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３１９．４３［Ｍ＋＋１］。
【０５３０】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−エチル−ペンタン酸（酸Ｃ０７３）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８２と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７３（０．１３ｇ、７６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０５３１】
（Ｓ）−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−シクロペンチル−酢酸（酸Ｃ０７５）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８２と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７５（０．３５ｇ、９１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３１７．４１［Ｍ＋＋１］。
【０５３２】
（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−シクロペンチル−酢酸（酸Ｃ０７６）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８２と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７６（０．５０ｇ、８１％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４７．３０［Ｍ＋＋１］。
【０５３３】
（Ｓ）−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル−酢酸（酸Ｃ０７８）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８２と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０７８（０．７６ｇ、９２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３１．４４［Ｍ＋＋１］。
【０５３４】
（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−シクロプロピル−酢酸（酸Ｃ０８４）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８０と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０８４（０．０７ｇ、８６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１９．２４［Ｍ＋＋１］。
【０５３５】
スキーム８［酸Ｃ０８１の合成］：
【０５３６】
【化２６】
2021512964.tif 000063
【０５３７】
（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸の合成［スキーム８、工程３０］：２（Ｍ）ＮａＯＨ水溶液［８ｍＬ］中の化合物３３（３００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｂｏｃ無水物（０．７２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に温め、１６時間撹拌した。完了後、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液を使用して反応混合物のｐＨを３〜４に調整し、反応混合物をすぐにＥｔＯＡｃで抽出した［３×５０ｍＬ］。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、化合物３４（２８０ｍｇ、４９．９％）がオフホワイトの固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５３８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム８、工程３１］：アセトン（１０ｍＬ）中の化合物３４（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でＫ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｎＢｒ（３８９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、得られた反応混合物を徐々に温めて還流し、１６時間撹拌した。完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、反応混合物を蒸発乾固し、水［５０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出液として０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３５［２７０ｍｇ、６７．９％］がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０５．３６［Ｍ＋＋１］。
【０５３９】
（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム８、工程３２］：ジオキサン３ｍＬ中の化合物３５（２８０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジオキサン中の４（Ｍ）塩酸６ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌した。完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液［５０ｍＬ］で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水［５０ｍＬ］、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物３６［１８０ｍｇ、９５．６％］が黄色い液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２０５．２５［Ｍ＋＋１］。
【０５４０】
（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム８、工程３３］：ＤＣＭ１０ｍＬ中の化合物３６（１３０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、Ａｃ２Ｏ（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLCにより確認］、反応混合物を水［１００ｍＬ］とＤＣＭ［３×７５ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、吸収剤：シリカゲル−１００〜２００メッシュ）により精製すると、化合物３７［８０ｍｇ、５１％］がオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４７．２９［Ｍ＋＋１］。
【０５４１】
（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム８、工程３４］：ＥｔＯＨ８ｍＬ中の化合物３７（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）粉末５０ｍｇを添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２バルーン圧下室温で１３時間撹拌した。完了後（TLCにより確認）、セライト層を通して反応混合物を濾過し、さらに層をＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］およびＥｔＯＨ［５０ｍＬ］で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０８１［６０ｍｇ、粗化合物］がオフホワイトの粘性物質として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５４２】
（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−シクロプロピル−酢酸（酸Ｃ０８３）の合成：この化合物を、酸Ｃ０８１と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０８３（０．０７ｇ、８６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１９．２４［Ｍ＋＋１］。
【０５４３】
スキーム９［酸Ｃ０７７の合成］：
【０５４４】
【化２７】
2021512964.tif 000064
【０５４５】
（Ｓ）−アミノ−シクロペンチル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム９、工程３５］：ベンゼン１０ｍＬ中の化合物３８（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下ｒｔでｐ−ＴｓＯＨ（７２１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１．０８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた反応混合物を加熱して還流し、同じ温度で１６時間継続した。完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を水［１０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗化合物３９［７５０ｍｇ］が淡黄色液体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５４６】
（Ｓ）−アミノ−シクロペンチル−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム９、工程３６］：ＤＣＭ１５ｍＬ中の化合物３９（４５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３９１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分間、ＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を滴下により添加および撹拌した。得られた混合物に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４８０．６６７ｍｇ、２．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認）、反応混合物を水［１００ｍＬ］とＤＣＭ［３×７０ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０〜３０％  ＥＡ−ヘキサン、吸収剤ＳｉＯ２）により精製すると、化合物４０［３５０ｍｇ、６５．９％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７５．３４［Ｍ＋＋１］。
【０５４７】
（Ｓ）−アセチルアミノ−シクロペンチル−酢酸の合成［スキーム９、工程３７］：ＥｔＯＨ５ｍＬ中の化合物４０（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）粉末８０ｍｇを添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２バルーン圧下室温で１３時間撹拌した。完了後（TLCにより確認）、セライト層を通して反応混合物を濾過し、さらに層をＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］およびＥｔＯＨ［５０ｍＬ］で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０７７［２００ｍｇ、粗化合物］が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５４８】
（Ｓ）−アセチルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（酸Ｃ０８０）の合成：この化合物を、酸Ｃ０７７と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０８０（１５１ｍｇ、９９．５％）が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５４９】
スキーム１０［酸である、酸Ｃ０７４の合成］：
【０５５０】
【化２８】
2021512964.tif 000065
【０５５１】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−ペンタン酸の合成［スキーム１０、工程３８］：２（Ｍ）ＮａＯＨ水溶液［４ｍＬ］中の化合物４１（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｂｏｃ無水物（０．３８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に温め、１６時間撹拌した。完了後、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液を使用して反応混合物のｐＨを３〜４に調整し、反応混合物をすぐにＥｔＯＡｃで抽出した［３×５０ｍＬ］。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、化合物４２（２５０ｍｇ、７４％）がオフホワイトの固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５５２】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム１０、工程３９］：アセトン（５ｍＬ）中の化合物４２（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でＫ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｎＢｒ（０．２１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、得られた反応混合物を徐々に温めて還流し、１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認）、反応混合物を蒸発乾固し、水［５０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出液として０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４３［２００ｍｇ、５１．５％］がオフホワイトの粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３５．４５［Ｍ＋＋１］。
【０５５３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−エチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム１０、工程４０］：ジオキサン３ｍＬ中の化合物４３（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温でジオキサン中の４（Ｍ）ＨＣｌ  ６ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌した。完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液［５０ｍＬ］で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水［５０ｍＬ］、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物４４［２００ｍｇ］がＨＣｌ塩として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．３３［Ｍ＋＋１］。
【０５５４】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−エチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム１０、工程４１］：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４４（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．３）により監視］、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物４５（１００ｍｇ、収率：４２．４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７７．３７［Ｍ＋＋１］。
【０５５５】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−エチル−ペンタン酸の合成［スキーム１０、工程４２］：ＥｔＯＨ５ｍＬ中の化合物４５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）粉末３０ｍｇを添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２バルーン圧下室温で１３時間撹拌した。完了後（TLCにより確認）、セライト層を通して反応混合物を濾過し、さらに層をＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］およびＥｔＯＨ［５０ｍＬ］で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０７４［３０ｍｇ、６７．５％］がオフホワイトの粘性物質として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５５６】
スキーム１１［酸Ｃ０５５の合成］
【０５５７】
【化２９】
2021512964.tif 000066
【０５５８】
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ブタ−２−エン酸メチルエステルの合成［スキーム１１、工程４３］：不活性雰囲気下−６０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の無水ＮａＯｔＢｕ（２．１３ｇｍ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル−２−イソシアノアセテート（１．８３ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で５分間滴下により添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ５ｍｌ中の化合物４６（２．３３ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を、−６０℃で反応混合物に添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで温度を室温まで徐々に上昇させた。完了後［TLC（４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．４）およびLC-MSで監視］、反応混合物を１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５までクエンチし、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ［５×１５０ｍＬ］と水［７５ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物４７（１．４ｇ、３３％）が無色の油として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１１．１４［Ｍ＋＋１］。
【０５５９】
４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−酪酸メチルエステルの合成［スキーム１１、工程４４］：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４７（１．４０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ粉末（７５０ｍｇ、湿潤）を添加し、反応混合物を５５ＰｓｉのＨ２圧で１６時間ｐａｒｒ振盪機に供した。完了後［TLC（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．１）およびLC-MSにより監視］、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、化合物４８（１．２ｇ、８５％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１３．１６［Ｍ＋＋１］。
【０５６０】
４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）の合成［スキーム１１、工程４５］：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４８（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．１８７ｍｌ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を不活性雰囲気下５５℃で４時間加熱した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で蒸発させると、固体材料が得られ、これをエーテルで洗浄すると、粗化合物４９（１．１ｇ）がＨＣｌ塩として得られた。
【０５６１】
２−ベンゾイルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−酪酸メチルエステルの合成［スキーム１１、工程４６］：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の安息香酸（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および化合物４９（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＯＢＴ（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．４）により監視］、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物５１（０．１５ｍｇ、収率：６２％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２８９．２６［Ｍ＋＋１］。
【０５６２】
２−ベンゾイルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−酪酸の合成［スキーム１１、工程４７］：ＴＨＦ（３ｍＬ）：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物５０（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４．１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を水［２５ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［２５ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ［２５ｍＬ×２］で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、固体無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０５５（１３ｍｇ、収率：９２％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２７５．２３［Ｍ＋＋１］。
【０５６３】
スキーム１２［酸である、酸Ｃ０５８の合成］
【０５６４】
【化３０】
2021512964.tif 000067
【０５６５】
（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム１２、工程４８］：ＴＨＦ５ｍＬ中の化合物５１（０．２６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＮａＨ（６０％、２６２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、同じ温度で１０分間撹拌した。化合物５２（０．６９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０〜１５℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析［１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０．５、全反応時間：最大１５〜２０分］後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ［１５０ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機部分を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣を、２〜８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出下でカラム精製により精製すると、所望の化合物、すなわち化合物５３（３５０ｍｇ、３５．３％）が無色の液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１２．２２［Ｍ＋＋１］
【０５６６】
（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸の合成［スキーム１２、工程４９］：ＥｔＯＨ１０ｍＬ中の化合物５３（１．６ｇ、７．５３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８０ｍｇ、湿潤）粉末を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、化合物５４（８３０ｍｇ、９０％）が淡褐色の粘性液体として得られた。［1H NMRは適合する］
【０５６７】
２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム１２、工程５０］：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５４（４１５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、化合物５５（１．３４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６８９ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分間、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、１６．９９ｍｍｏｌ）を添加および撹拌した。得られた混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間継続した。反応の完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、混合物をＤＣＭにより抽出し（２×１０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー（１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）により精製すると、化合物５６（６７０ｍｇ、６３．２％）が無色の液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２５．３８［Ｍ＋＋１］
【０５６８】
２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタン酸の合成［スキーム１２、工程５１］：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物５６（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（１２０ｍｇ）粉末を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０５８（２７０ｍｇ、９３．３％）がオフホワイトの粘性液体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５６９】
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−酪酸（酸Ｃ０５６）の合成：この化合物を、酸Ｃ０５８と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０５６（０．４５ｇ、９７％）がオフホワイトの粘性物質として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５７０】
スキーム１３［Ｃ０８６の合成］
【０５７１】
【化３１】
2021512964.tif 000068
【０５７２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１３、工程５２］：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物７（１０．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９８ｇ、８６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＩ（３．６０ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．７）により監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（溶出液０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、吸収剤−ＳｉＯ２）で精製すると、化合物５７（８．０ｇ、７７％）が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０５７３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）の合成［スキーム１３、工程５３］：ＤＣＭ５ｍＬ中の化合物５７（５．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）１５ｍＬを添加し、２時間撹拌した。反応の完了後［LC-MSおよびTLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．１）により確認］、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸（３〜４回）すると、化合物５８（５．５０ｇ、粗化合物）が褐色の粘性物質として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２６０．２８［Ｍ＋＋１］。
【０５７４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１３、工程５４］：ＤＭＦ２ｍＬ中の化合物５８（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および酸Ｃ０８６（１３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いてＢＯＰ試薬（６８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCで監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物５９（０．１８ｇ、収率：５８．３％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４０１．４７［Ｍ＋＋１］。
【０５７５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸の合成［スキーム１３、工程５５］：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（６：２：２ｍＬ）中の化合物５９（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後［LC-MSで監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を水［２０ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［２０ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した［５０ｍＬ×２］。合わせた有機層をブライン［３０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物６０［１４０ｍｇ、収率−８０．５％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３８７．４４［Ｍ＋＋１］。
【０５７６】
｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルの合成［スキーム１３、工程５６］：ＤＭＦ１．５ｍＬ中の化合物６０（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびアミノ−酢酸メチルエステル（４９．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いてＢＯＰ試薬（３１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で添加し、１６時間撹拌した。完了後（LCMSにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く移動する主異性体Ｃ０８６［２５ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５８．５２［Ｍ＋＋１］。
【０５７７】
（Ｒ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル［Ｃ０８８］の合成：この化合物を、Ｃ０８６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８８の主異性体１２ｍｇ［１２ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４７２．５５［Ｍ＋＋１］。
【０５７８】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル［Ｃ０９０］の合成：この化合物を、Ｃ０８６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９０の主異性体１２ｍｇ［１２ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４７２．５５［Ｍ＋＋１］。
【０５７９】
２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル［Ｃ０９１］の合成：この化合物を、Ｃ０８６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９１の主異性体［４ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８８．５５［Ｍ＋＋１］。
【０５８０】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−コハク酸ジメチルエステル［Ｃ０９３］の合成：この化合物を、Ｃ０８６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９３の主異性体［２０ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３０．５８［Ｍ＋＋１］。
【０５８１】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸ジメチルエステル［Ｃ０９５］の合成：この化合物を、Ｃ０８６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９５の主異性体４．５ｍｇ［４．５ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４４．６１［Ｍ＋＋１］。
【０５８２】
スキーム１４［Ｃ０８５の合成］
【０５８３】
【化３２】
2021512964.tif 000069
【０５８４】
｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸［Ｃ０８５］の合成：ＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ＝３：１：１（５ｍｌ）中のＣ０８６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、ＳＭが消費され、所望の生成物が形成された。反応の完了後（LCMSにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く移動する主異性体Ｃ０８５［７ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４４．４９［Ｍ＋＋１］。
【０５８５】
（Ｒ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸［Ｃ０８７］の合成：この化合物を、Ｃ０８５と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８７の主異性体［７．７ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５８．５２［Ｍ＋＋１］。
【０５８６】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸［Ｃ０８９］の合成：この化合物を、Ｃ０８５と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０８９の主異性体［３．８ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５８．５２［Ｍ＋＋１］。
【０５８７】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−コハク酸［Ｃ０９２］の合成：この化合物を、Ｃ０８５と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９２の主異性体［１０ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０２．５３［Ｍ＋＋１］。
【０５８８】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸［Ｃ０９４］の合成：この化合物を、Ｃ０８５と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９４の主異性体［１０ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０２．５３［Ｍ＋＋１］。
【０５８９】
スキーム１５［Ｃ１０４の合成］：
【０５９０】
【化３３】
2021512964.tif 000070
【０５９１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成［スキーム１５、工程５８］：ＤＭＦ１０ｍＬ中の化合物５８（４．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酸Ｃ１０４（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で１０分間、ＤＩＰＥＡ（９．２８ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加および撹拌した。次いで、ＢＯＰ（９．４６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．３）により確認］、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（５０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、化合物６１（３．２５ｇ、７７．１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０５９２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸の合成［スキーム１５、工程５９］：ＴＨＦ（２４ｍＬ）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）：水（８ｍＬ）中の化合物６１（３．９０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［LC-MSおよびTLC  １０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ−０．２により監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を水［５０ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］で洗浄した。水層を分離し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した［５０ｍＬ×２］。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物６２［３．２ｇ、８４％］が白色固体として得られた。
【０５９３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド（Ｃ１０４）の合成［スキーム１５、工程６０］：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６２（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびアミンＣ１０４（２６．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（LC-MSにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く溶出するＣ１０４の主異性体［異性体１］２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４１．６３［Ｍ＋＋１］。
【０５９４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド［Ｃ１０５“‘’］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０５の異性体［異性体１］２５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４２．６１［Ｍ＋＋１］
【０５９５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド［Ｃ１０６“‘’］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０６の異性体［異性体１］４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５８．６８［Ｍ＋＋１］。
【０５９６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１０７“‘’］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０７の異性体［異性体１］４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４１．６３［Ｍ＋＋１］。
【０５９７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（フラン−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１０８“‘’］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０８の異性体［異性体１］４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４２．６１［Ｍ＋＋１］。
【０５９８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（チオフェン−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１０９］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０９の主異性体４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５８．６８［Ｍ＋＋１］。
【０５９９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１０］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１０の主異性体２５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４２．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６００】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（オキサゾール−５−イルメチル）−アミド［Ｃ１１１］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１１の主異性体４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６０１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（チアゾール−５−イルメチル）−アミド［Ｃ１１２］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１２の主異性体３０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６６［Ｍ＋＋１］。
【０６０２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（オキサゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１４］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１４の主異性体４５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６０３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（チアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１５］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１５の主異性体３５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６６［Ｍ＋＋１］。
【０６０４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１６］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１６の主異性体２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４２．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６０５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１７］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１７の主異性体４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６０６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（イソチアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１８］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１８の主異性体４０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６６［Ｍ＋＋１］。
【０６０７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１１９］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１１９の主異性体４０ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ１１９の異性体［異性体２］５ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５７３．６６［Ｍ＋＋１］。
【０６０８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸［２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド［Ｃ１２０］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２０の主異性体３０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５７．６３［Ｍ＋＋１］。
【０６０９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド［Ｃ１２１］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２１の主異性体２５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５３．６４［Ｍ＋＋１］。
【０６１０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１２２］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２２の主異性体２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５３．６４［Ｍ＋＋１］。
【０６１１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１２３］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２３の主異性体２５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５３．６４［Ｍ＋＋１］。
【０６１２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド［Ｃ１２７］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２７の主異性体１１１ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体２０ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６６．６８［Ｍ＋＋１］。
【０６１３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド［Ｃ１２８］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２８の主異性体１３０ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ１２８の異性体［異性体２］１０ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６６．６８［Ｍ＋＋１］。
【０６１４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド［Ｃ１２９］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１２９の主異性体３６ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ１２９の異性体［異性体２］１０ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６６．６８［Ｍ＋＋１］。
【０６１５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド［Ｃ１３０］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１３０の主異性体２５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５８７．１０［Ｍ＋＋１］。
【０６１６】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド［Ｃ１３１］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１３１の主異性体４５ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体３ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５８７．１０［Ｍ＋＋１］。
【０６１７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド［Ｃ１３２］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１３２の主異性体９０ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体２ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５８７．１０［Ｍ＋＋１］。
【０６１８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１３３］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１３３の主異性体３２ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体８ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６２１．５３［Ｍ＋＋１］。
【０６１９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１４９］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１４９の主異性体３２ｍｇが白色固体として得られ、より遅く溶出する異性体８ｍｇもまた単離された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４２．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６２０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１６３］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１６３の主異性体３０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４３．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６２１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（５−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１６４］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１６４の主異性体８．５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６２２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−プロポキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１４５］の合成：この化合物を、Ｃ１０４と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１４５の主異性体３９ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５９．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６２３】
スキーム１６：［Ｃ１６２の合成］
【０６２４】
【化３４】
2021512964.tif 000071
【０６２５】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム１６、工程７７］：ＤＣＭ５ｍＬ中の化合物８０（トシレート）（５３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、化合物７９（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分間、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加および撹拌した。次いで、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．４）およびLC-MSにより確認］、反応混合物を水（７０ｍＬ）とＤＣＭ（３×６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：３０〜６５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＳｉＯ２）により精製すると、化合物８１（２１０ｍｇ、４８．８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３７９．４５［Ｍ＋＋１］。
【０６２６】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸の合成［スキーム１６、工程７８］：ＥｔＯＨ４ｍＬ中の化合物８１（２１０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）粉末６５ｍｇを添加し、得られた懸濁液を、通常の水素圧（バルーン）下室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．１）およびLC-MSにより確認］、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、化合物８２（０．１５ｇ、９４％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３７９．４５［Ｍ＋＋１］。
【０６２７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム１６、工程７９］：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８２（７２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および中心骨格（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＯＰ試薬（２０１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSで監視］、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く溶出するＣ１６２の主異性体［異性体１］２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９７．６８［Ｍ＋＋１］。
【０６２８】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−１Ｈ−インドール−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：［（Ｃ１６１）］の合成：この化合物を、Ｃ１６２と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１６１の主異性体［異性体１］２０ｍｇが淡橙色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９６．６９［Ｍ＋＋１］。
【０６２９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：［（Ｃ１５８）］の合成：この化合物を、Ｃ１６２と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１５８の主異性体［異性体１］７ｍｇが淡橙色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６１３．７４［Ｍ＋＋１］。
【０６３０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：［（Ｃ１６０）］の合成：この化合物を、Ｃ１６２と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１６０の主異性体［異性体１］８ｍｇが淡橙色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９８．６５［Ｍ＋＋１］。
【０６３１】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：［（Ｃ１４０）］の合成：この化合物を、Ｃ１６２と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１４０の主異性体［異性体１］５．１ｍｇが淡黄色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６２．５９［Ｍ＋＋１］。
【０６３２】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（６−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：［（Ｃ１４１）］の合成：この化合物を、Ｃ１６２と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１４１の主異性体［異性体１］５ｍｇが淡黄色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６２．５９［Ｍ＋＋１］。
【０６３３】
スキーム１７：［Ｃ１７１の合成］
【０６３４】
【化３５】
2021512964.tif 000072
【０６３５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸の合成［スキーム１７、工程８０］：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の６２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２４．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（１２４．２ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSで監視］、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物８３（７０ｍｇ、５８％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６０．５８［Ｍ＋＋１］
【０６３６】
｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（Ｃ１７１）の合成［スキーム１７、工程８１］ＤＭＦ１ｍＬ中の化合物８３（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中のアミノメチル−ホスホン酸（９．９１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（２２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（LCMSにより確認）、粗反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く移動するＣ１７１の主異性体［１２ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５６．５３［Ｍ＋＋１］。
【０６３７】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド［Ｃ１６６］の合成：この化合物を、Ｃ１７１と同じプロトコルに従って合成したが、最後の工程でＫＨＣＯ３の代わりにＤＩＰＥＡ（５当量）を使用し、溶媒としてＤＭＦのみを使用した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１６６の主異性体［１２ｍｇ］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５８．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６３８】
スキーム１８［Ｃ１７０の合成］：
【０６３９】
【化３６】
2021512964.tif 000073
【０６４０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−アミドの合成［スキーム１８、工程８２］：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６２（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および８４（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＯＰ試薬（１９１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物８５［１００ｍｇ、粗生成物］がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは適合する。
【０６４１】
｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ボロン酸（Ｃ１７０）の合成［スキーム１８、工程８３］：ＴＨＦ［２ｍＬ］中の８５（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水［１ｍＬ］、ＮａＩＯ４（１０６ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、（１Ｍ）ＨＣｌ水溶液［０．３４ｍＬ］を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ［１５０ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配し、有機層を分離し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｃ１７０の５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５２０．３５［Ｍ＋−１］。
【０６４２】
スキーム１９［Ｃ１４７およびＣ１４８の合成］：
【０６４３】
【化３７】
2021512964.tif 000074
【０６４４】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド（Ｃ１４７）［スキーム１、工程８］の合成：Ｃ１４７は、実際はスキーム１［工程８］からの中心骨格である。粗化合物１００ｍｇをＲＰ分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、Ｃ１４７の１５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２６．３５［Ｍ＋−１］。
【０６４５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセチルアミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド（Ｃ１４８）の合成［スキーム１９、工程８４］：ＤＣＭ［５ｍＬ］中の８４（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２２ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物をＲＰ分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると、Ｃ１４８の２０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３６８．３８［Ｍ＋＋１］。
【０６４６】
実施例２：酸素含有コアを有する化合物の合成
オキサ−アゼピノン中心骨格の合成：
スキーム２０：酸素含有化合物の合成
【０６４７】
【化３８】
2021512964.tif 000075
【０６４８】
概説：インドールからインドリンへの還元反応［スキーム２０、工程８］後に両方の異性体を分離したが、分離された異性体の絶対立体化学は未知である。本発明者らは、両方の異性体［極性および非極性］を別個に最終的なアミド化まで進めた。非極性異性体から合成された最終化合物は、常にアッセイにおいて有効となった。本発明者らは実験において上側の異性体［非極性］の変換プロトコルを記載し、下側の異性体［極性］の変換でも類似のプロトコルに従った。
【０６４９】
実験：
１−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの合成［スキーム２０、工程１］：６０℃のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のヨウ素［２４４．２３ｇ、１９２３．１ｍｍｏｌ］および硝酸ｔｅｒｔ−ブチル［１１４．２ｍｌ、９６１．５ｍｍｏｌ］の予熱溶液に、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物１［３０．００ｇ、１９２．３ｍｍｏｌ］の溶液を添加した。反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、室温でさらに１６時間撹拌した。完了後［TLC［１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．５］により監視］、混合物を氷冷条件下で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液［３００ｍＬ］でクエンチし、ＥｔＯＡｃ［３×５００ｍＬ］で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として０〜３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、化合物２［３９ｇ、７６％］が黄色固体として得られた。［1H NMRは一致している。］
【０６５０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヨード−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸の合成［スキーム２０、工程２］：外部温度を−１０℃未満に維持しながら、ＤＭＦ［６０ｍＬ］中のＮａＨ（５０％）［３．６０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ］の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ［３０ｍＬ］中の化合物３［１５．３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ］の溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を低温条件下で３０分間激しく撹拌し続けた。ＤＭＦ［３０ｍＬ］中の化合物２［２０．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ］の溶液を、氷冷条件下で反応混合物にゆっくりと添加し、添加後に反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水［５００ｍＬ］でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ［２×１００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、氷冷条件下で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して水性部分のｐＨを２〜３にゆっくりと調整し、すぐにＥｔＯＡｃ［２×３００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物４の７．２ｇが得られた。未反応出発材料１５ｇもまた回収され、この材料を同じ条件下でさらに処理すると、化合物４の８．５ｇが得られた［合計１６．１ｇ、４７．６％］。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５２．２１［Ｍ＋−１］
【０６５１】
（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−ヨード−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の合成［スキーム２０、工程３］：ＡｃＯＨ［１０５ｍＬ］中の４［１６．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末［１９．８９ｇ、３５６．２ｍｍｏｌ］を添加し、得られた不均質混合物を８０℃で３．５時間還流した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２×５００ｍＬ］と水［５００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらにトルエンと共沸すると、５［１３．２ｇ、８７．８％］が褐色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２２．２２［Ｍ＋＋１］。
【０６５２】
（（Ｓ）−１−ヨード−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程４］：ＤＭＳＯ［１３０ｍＬ］中の化合物５［１３．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＤＩＰＥＡ［８．４２ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ］を添加し、続いて氷冷条件下で２回に分けてＨＡＴＵ［１３．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ］を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．５）およびLC-MSにより監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し［３×１００ｍＬ］、過剰の水［１５０ｍＬ］およびブライン［１００ｍｌ］で洗浄した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗反応混合物が得られた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］に供すると、化合物６［８．３０ｇ、６５．６％］が淡褐色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４０４．２１［Ｍ＋＋１］。
【０６５３】
｛（Ｓ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程５］：ＤＭＦ［３５ｍＬ］中の化合物６［８．３０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。得られた混合物に、化合物Ｂ［１７．４６ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ］、ＴＥＡ［１０．１ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ］、ＣｕＩ［０．３９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ］およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２［１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ］をアルゴン雰囲気下で添加し、１６時間撹拌した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［３００ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］で抽出した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗反応混合物が得られた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜６％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物７［７．４０ｇ、８０．６％］が深紅色の半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４６．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６５４】
［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−９−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程６］：ＤＣＭ［６６０ｍＬ］中の化合物７［６．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。得られた混合物に、氷冷条件下で金触媒（Ｃａｓ  ｎｏ：８６６６４１−６６−９）［１．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ］を少量ずつ添加し、０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに１６時間冷蔵庫内で保存した。完了後［TLC（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．３）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物８［２．００ｇ、３０．３％］が粘性液体として得られ、また未反応出発材料［化合物７］２．５ｇも回収された。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４６．６２［Ｍ＋＋１］。
【０６５５】
［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−９−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程７］：ＥｔＯＨ［４５ｍＬ］中の化合物８［３．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム［０．６２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ］を０℃で添加し、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析［２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２］後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム［０．６２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ］を再び反応混合物に添加し、室温でさらに３０時間撹拌した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．７）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗残渣を水［５０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３×７５ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗反応混合物が得られた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物９［２．２０ｇ、７９．８％］が柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３２．３６［Ｍ＋＋１］。
【０６５６】
（（１Ｓ，８Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程８］：ＥｔＯＨ［４０ｍＬ］中の化合物９［２．２０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ粉末［１０重量％、湿潤］８８０ｍｇを反応混合物に添加し、得られた懸濁液を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４および０．３）ならびにLC-MSにより監視］、セライト層を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＨ［４０ｍＬ］で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［２０〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］で精製すると、粗化合物１０［１．０７ｇ、４８．３％、非極性スポット；絶対立体化学は未知］が白色の柔らかい固体として、また粗化合物１１［５００ｍｇ、極性スポット；絶対立体化学は未知］が得られた。本発明者らは上側の異性体および下側の異性体の両方を別個に扱って先に進んだが、上側の異性体から得られた最終化合物が生物学的に活性であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３４．３８［Ｍ＋＋１］。
【０６５７】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸の合成［スキーム２０、工程９］：ＡＣＮ［１２ｍＬ］およびＤＭＦ［４ｍＬ］中の化合物１０（および１１）［１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＮＭＯ［１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ］およびＴＰＡＰ［１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ］を室温で少量ずつ添加し、２時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗反応混合物をＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］で希釈し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗化合物１２（１．００ｇ、収率：９５．９％）が柔らかいオフホワイトの固体として得られた。［絶対立体化学は未知］質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４８．３６［Ｍ＋＋１］。
【０６５８】
｛（１Ｓ，８Ｓ）−９−オキソ−１−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２０、工程１０］：ＤＭＦ［１０ｍＬ］中の粗化合物１２［１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ］およびアミンＡのＨＣｌ塩［４４２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＤＩＰＥＡ［３．２１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ］を添加した。得られた反応混合物に、ＢＯＰ試薬［２．６４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ］を０℃で一度に添加し、最後に室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（１００％  ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．５）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［５００ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［３×７５ｍＬ］で抽出した。有機層を分離して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗反応混合物が得られた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、粗化合物１４［０．５４ｇ、４２．２％］が白色固体として得られた。［絶対立体化学は未知］質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２８．４５［Ｍ＋＋１］。
【０６５９】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−アミノ−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２０、工程１１］：ＤＣＭ［３ｍＬ］中の化合物１４［０．５４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＤＣＭ中のＴＦＡ（１：１）の溶液［８ｍＬ］を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後［ＬＣ−ＭＳにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンと共沸すると、粗化合物１６［ＴＦＡ塩（５５０ｍｇ）、粗化合物］が褐色半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２８．３３［Ｍ＋＋１］。
【０６６０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステルの合成［スキーム２０、工程１３］：ＤＣＭ［２０ｍＬ］中の化合物１８［０．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ］およびＬ−イソロイシンメチルエステル．ＨＣｌ［１．０４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、５〜１０℃未満の外部温度を維持しながらＤＩＰＥＡ［３．５６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ］、ＨＯＢＴ［８２９．８４ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ］およびＥＤＣ．ＨＣｌ［１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ］を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ−０．４）で監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ［１００ｍＬ］と水［５０ｍＬ］との間で分配し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として２５〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１８［０．９５ｇ、９４％］が無色の半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２４９．３１［Ｍ＋＋１］。
【０６６１】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタン酸の合成［スキーム２０、工程１４］：ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ［１０ｍＬ、３：１：１比］中の化合物１９［９５５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ［３６７ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ］を添加し、周囲温度で１６時間撹拌した。完了後［LCMSおよびTLC（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．２）で監視］、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ［２×５０ｍＬ］で抽出した。合わせた有機部分をさらにブライン［３０ｍＬ］で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、酸Ａ［８０２ｍｇ、９０．０％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋＋１］。
【０６６２】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２０、工程１２］：ＤＭＦ［３ｍＬ］中の粗化合物１６［３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ］および酸Ａ［２０５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＤＩＰＥＡ［０．４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ］を添加した。得られた反応混合物に、ＴＢＴＵ［３８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ］を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製すると、異性体１［より速く移動する化合物］３０ｍｇおよび異性体２［より遅く移動する化合物］１０ｍｇが得られた。より速く移動する異性体が、生物学的に有効であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４５．６０［Ｍ＋＋１］。
【０６６３】
【表６−１】
2021512964.tif 000076
【０６６４】
【表６−２】
2021512964.tif 000077
【０６６５】
最終アミド化におけるアミド化の一般的条件：上述の化合物は、Ｃ０９６の合成に関して言及されたのと同じプロトコルに従って合成され、化合物は全てＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０６６６】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０９７］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９７の主異性体１２ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８４．３［Ｍ＋＋１］。
【０６６７】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０９８］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９８の主異性体１２．４ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５０１．５２［Ｍ＋＋１］。
【０６６８】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ０９９］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ０９９の主異性体１３ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出する異性体０．３ｍｇが異性体２として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４５．５６［Ｍ＋＋１］。
【０６６９】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１００］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１００の主異性体５．１ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３１．５６［Ｍ＋＋１］。
【０６７０】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１０１］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０１の主異性体１８ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６９．４９［Ｍ＋＋１］。
【０６７１】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１０２］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０２の主異性体１６ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８７．４８［Ｍ＋＋１］。
【０６７２】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１０３］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１０３の主異性体−異性体１の２０ｍｇ、およびより遅く溶出するＣ１０３の異性体−異性体２の１０ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３１．５４［Ｍ＋＋１］。
【０６７３】
（１Ｓ，８Ｓ）−８−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１４６］の合成：この化合物を、Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成した。分取ＨＰＬＣ精製によって、より速く溶出するＣ１４６の異性体［異性体１］３ｍｇが白色固体として、またより遅く溶出するＣ１０３の異性体［異性体２］５ｍｇが白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５３１．５４［Ｍ＋＋１］。
【０６７４】
対応する酸の合成の一般的条件：
（ｉ）Ｃ１００およびＣ１４６の対応する酸を、スキーム２０の工程１３および工程１４において言及されたのと同じプロトコルに従って合成した。
【０６７５】
（ｉｉ）Ｃ０９９の対応する酸の合成ためのプロトコルは、以下に示される。Ｃ１０３の対応する酸の合成には、同じプロトコルに従った。
【０６７６】
（ｉｉｉ）Ｃ１０１の対応する酸の合成ためのプロトコルは、以下に示される。Ｃ０９７、Ｃ０９８およびＣ１０２の対応する酸の合成には、同じプロトコルに従った。
【０６７７】
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−酪酸［酸Ｃ１００］の合成：この化合物を、酸Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ１００［４００ｍｇ、８５．０％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２１．２６［Ｍ＋＋１］。
【０６７８】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸［酸Ｃ１４６、「ＬＮＢ番号−１２１６９、ページ番号−７」］の合成：この化合物を、酸Ｃ０９６と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ１４６［３９０ｍｇ、定量的な量］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３０５．３９［Ｍ＋＋１］。
【０６７９】
スキーム２１：［酸Ｃ０９９の合成］
【０６８０】
【化３９】
2021512964.tif 000078
【０６８１】
（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸ベンジルエステルの合成［スキーム２１、工程１５］：ＴＨＦ５ｍＬ中の化合物２０（０．２６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＮａＨ（６０％、２６２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、同じ温度で１０分間撹拌した。化合物２１（０．６９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０〜１５℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析［１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ  ０．５、全反応時間：最大１５〜２０分］後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ［１５０ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機部分を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣を、２〜８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出下でカラム精製により精製すると、所望の化合物、すなわち化合物２２（３５０ｍｇ、３５．３％）が無色の液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２１２．２２［Ｍ＋＋１］
【０６８２】
（２−フルオロ−エトキシ）−酢酸の合成［スキーム２１、工程１６］：ＥｔＯＨ１０ｍＬ中の化合物２２（１．６ｇ、７．５３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４８０ｍｇ、１０％）粉末を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、化合物２３（８３０ｍｇ、９０％）が淡褐色の粘性液体として得られた。［１Ｈ  ＮＭＲは適合する］
【０６８３】
２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルの合成［スキーム２１、工程１７］：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２３（４１５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、化合物２４（１．３４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６８９ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分間、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、１６．９９ｍｍｏｌ）を添加および撹拌した。得られた混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間継続した。反応の完了後（TLCおよびLCMSにより確認）、混合物をＤＣＭにより抽出し（２×１０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー（１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）により精製すると、化合物２５（６７０ｍｇ、６３．２％）が無色の液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３２５．３８［Ｍ＋＋１］
【０６８４】
２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタン酸の合成［スキーム２１、工程１８］：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物２５（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（１２０ｍｇ）粉末を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ０９９（２７０ｍｇ、９３．３％）がオフホワイトの粘性液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２３５．２５［Ｍ＋＋１］
【０６８５】
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−酪酸［酸Ｃ１０３］の合成：この化合物を、酸Ｃ０９９と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ１０３［４５０ｍｇ、９７．４％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２２１．２３［Ｍ＋＋１］。
【０６８６】
スキーム２２：［酸Ｃ１０１の合成］
【０６８７】
【化４０】
2021512964.tif 000079
【０６８８】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸ベンジルエステルの合成［スキーム２２、工程１９］：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の市販のアミノエステル（１ａ）（３．７９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０７５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．２５ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSで監視］、反応混合物をＥｔＡＯｃ［２００ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュおよび溶出溶媒として５０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２７がオフホワイトの固体（１．５０ｇ、７２．３％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ２５０．３［Ｍ＋＋１］。
【０６８９】
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸の合成［スキーム２２、工程２０］：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体（３ａ）１．５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ粉末（４００ｍｇ、５０％湿潤）を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下室温で１６時間撹拌した。次いで、セライト層を通して反応混合物を濾過し、濾液部分を減圧下で濃縮すると、酸Ｃ１０１（０．５０ｇ、５２％）が得られた。粗酸をさらに精製することなくそのまま使用した。［1H NMRは適合する。］
【０６９０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸［酸Ｃ０９８］の合成：この化合物を、酸Ｃ１０１と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０９８［８００ｍｇ、９８．１％］が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０６９１】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−ペンタン酸［酸Ｃ０９７］の合成：この化合物を、酸Ｃ１０１と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ０９７［４５０ｍｇ、４０．１％］が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０６９２】
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸［酸Ｃ１０２］の合成：この化合物を、酸Ｃ１０１と同じプロトコルに従って合成すると、酸Ｃ１０２［７５８ｍｇ、９９．３％］が白色固体として得られた。［1H NMRは適合する。］
【０６９３】
実施例３：硫黄含有コアを有する化合物の合成
スキーム２３［Ｃ１７２の合成］：
【０６９４】
【化４１】
2021512964.tif 000080
【０６９５】
概説：本発明者らは、インドールからインドリンへの還元反応［工程８］後にジアステレオマーを分離することができず、化合物１０および１１のジアステレオマー混合物を最終工程まで進め、逆相分取ＨＰＬＣからＣ１７２の２つの異性体を単離することができた。「Ｓ」ベースの三環における原子優先度の変化（atom priority change）により、三環式コアの立体化学は、Ｓ，Ｓの代わりにＳ，Ｒである。
【０６９６】
１−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの合成［スキーム２３、工程１］：ＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中の化合物１［３０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ］の溶液を、６０℃のＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中のヨウ素［２４４．２ｇ、１９２３ｍｍｏｌ］および硝酸ｔｅｒｔ−ブチル［１１４ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ］の予熱溶液に添加した。反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。完了後［TLCにより監視］、１０℃未満の外部温度を維持しながら反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液［３００ｍＬ］でクエンチし、ＥｔＯＡｃ［３×５００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として０〜３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製すると、化合物２［３９ｇ、収率：７６％］が黄色固体として得られた。（1H NMRは適合する。）
【０６９７】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヨード−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸の合成［スキーム２３、工程２］：ＮａＨＣＯ３［５．７０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ］を、アルゴン雰囲気下室温で水（３０ｍＬ）中の化合物３［５．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に添加し、１０分間撹拌した。最後に、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２［４．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ］の溶液を反応混合物に添加し、８０℃で４時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を水［２００ｍＬ］で希釈し、Ｅｔ２Ｏ［２００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、氷冷条件下１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液を使用して水性部分のｐＨを２〜３にゆっくりと調整し、すぐにＥｔＯＡｃ［２×１００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、脱水し［Ｎａ２ＳＯ４］、減圧下で濃縮すると、化合物４（４．５ｇ、４３％）が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６８．２７［Ｍ＋＋１］。
【０６９８】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−ヨード−フェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の合成［スキーム２３、工程３］：ＡｃＯＨ［４０ｍＬ］中の４［４．５０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末［５．３６ｇ、９６．１ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間還流した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２×２００ｍＬ］と水［１５０ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をトルエンと共沸すると、化合物５［４．０ｇ、９５％］が淡褐色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４３８．２９［Ｍ＋＋１］。
【０６９９】
（（Ｒ）−６−ヨード−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程４］：ＤＭＳＯ［３０ｍＬ］中の化合物５［８．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＤＩＰＥＡ［４．７７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ］を添加した。得られた反応混合物に、ＨＡＴＵ［７．６４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ］を２回に分けて添加し、最後に室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［５００ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下で吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物６［３．６ｇ、４６％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２０．２７［Ｍ＋＋１］。
【０７００】
｛（Ｒ）−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程５］：ＤＭＦ［１５ｍＬ］中の化合物６［３．５６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。得られた混合物に、ＴＢＤＭＳ保護プロパルギルアルコール［７．２０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ］、ＴＥＡ［４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ］、ＣｕＩ［１６１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ］およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２［５９５ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ］をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．６）およびＬＣ−ＭＳにより監視］、反応混合物を過剰の水［３００ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜９％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出、吸収剤ＳｉＯ２］により精製すると、化合物７［３．１ｇ、７９％］が深紅色の粘性液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６２．６９［Ｍ＋＋１］。
【０７０１】
［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−９−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程６］：ＤＣＭ［１３ｍＬ］中の化合物７［１６０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ］の溶液を、窒素で１０分間脱気した。得られた混合物に、氷冷条件下で金触媒［２６．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ］を少量ずつ添加し、０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに７２時間冷蔵庫内で保存した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．６）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物８［１１０ｍｇ、６８．７％］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６２．６９［Ｍ＋＋１］。
【０７０２】
（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−９−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程７］：ＥｔＯＨ［３ｍＬ］中の化合物８［１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム［２１．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ］を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下、ＳｉＯ２］により精製すると、化合物９［５０ｍｇ、６６％）が柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４８．４２［Ｍ＋＋１］。
【０７０３】
（（１Ｓ，８Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−９−オキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−６−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程８］：ＥｔＯＨ［１００ｍＬ］中の化合物９［１．２０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ］の溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ／Ｃ粉末［１０重量％、湿潤］２３２ｍｇを反応混合物に添加し、得られた懸濁液をｐａｒｒ振盪機で４０ｐｓｉの水素圧下６時間撹拌した。完了後［TLC（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）およびLC-MSにより監視］、セライト層を通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ［３×１０ｍＬ］で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下で吸収剤としてシリカゲルを使用］により精製すると、化合物１０および化合物１１のジアステレオマー混合物［８４０ｍｇ、ジアステレオマー混合物］が得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３５０．４４［Ｍ＋＋１］。
【０７０４】
（１Ｓ，８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６，９−トリオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６λ＊６＊−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸の合成［スキーム２３、工程９］：ＡＣＮ［０．５ｍＬ］中の化合物１０および化合物１１［５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＮＭＯ［６７．５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ］およびＴＰＡＰ［５．０６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ］を室温で少量ずつ添加し、２時間撹拌した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．１）およびLC-MSにより監視］、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ［３０ｍＬ］で希釈し、（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。有機部分を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、化合物１２および化合物１３のジアステレオマー混合物［５０ｍｇ、８８％、絶対立体化学は未知］が柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３９６．４２［Ｍ＋＋１］。
【０７０５】
｛（１Ｓ，８Ｒ）−６，６，９−トリオキソ−１−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６λ＊６＊−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２３、工程１０］：ＤＭＦ［６ｍＬ］中の化合物１２および化合物１３［０．５９０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アミンＡのＨＣｌ塩［２２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ］、ＤＩＰＥＡ［１．６０ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ］およびＢＯＰ試薬［１．３２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ］を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［５０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３ｘ２５ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［９０〜９２％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下］により精製すると、化合物１４および化合物１５［１４０ｍｇ、１９．７％、絶対立体化学は未知）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４７６．５１［Ｍ＋＋１］。
【０７０６】
（１Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−６，６，９−トリオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６λ＊６＊−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２３、工程１１］：ＤＣＭ［０．５ｍＬ］中の化合物１４および化合物１５［１４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＤＣＭ中のＴＦＡ（１：１）［１．５ｍＬ］を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後［TLC（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンと共沸すると、化合物１６および化合物１７［１２３ｍｇ、粗ＴＦＡ塩］が粘性液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３７６．３９［Ｍ＋＋１］。
【０７０７】
（１Ｓ，８Ｒ）−８−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−６，６，９−トリオキソ−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６λ＊６＊−チア−９ａ−アザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド［Ｃ１７２］の合成［スキーム２３、工程１２］：ＤＭＦ１．５ｍＬ中の化合物１６および化合物１７［ＴＦＡ塩］［１４４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ］ならびに酸Ａ（６９．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ［０．２６３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ］を添加し、続いてＢＯＰ試薬［２６０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、Ｃ１７２−異性体１［より速く移動する異性体］９ｍｇが白色固体として、またＣ１７２−異性体２［より遅く移動する異性体］５ｍｇが白色固体として得られた。ここで本発明者らは（Ｓ，Ｓ）配置を描いたが、絶対立体化学は未知であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５９３．６３［Ｍ＋＋１］。
【０７０８】
実施例４：窒素含有コアを有する化合物の合成
スキーム２４［Ｃ１４３の合成］：
【０７０９】
【化４２】
2021512964.tif 000081
【０７１０】
概説：インドールからインドリンへの還元反応後に両方の異性体を分離したが、分離された異性体の絶対立体化学は未知である。発明者らは、両方の異性体を最終工程まで進めた。発明者らは実験において上側の異性体［非極性］の変換プロトコルを記載し、下側の異性体［極性］の変換でも類似のプロトコルに従った。
【０７１１】
実験：
１−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの合成［スキーム２４、工程１］：ＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中の化合物１［３０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ］の溶液を、６０℃のＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中のヨウ素［２４４．２ｇ、１９２３ｍｍｏｌ］および硝酸ｔｅｒｔ−ブチル［１１４ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ］の予熱溶液に添加した。反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。完了後［TLCにより監視］、１０℃未満の外部温度を維持しながら反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液［３００ｍＬ］でクエンチし、ＥｔＯＡｃ［３×５００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として０〜３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製すると、化合物２［３９ｇ、収率：７６％］が黄色固体として得られた。（1H NMRは適合する。）
【０７１２】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸の合成［スキーム２４、工程２］：ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中の化合物３［７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ］の撹拌懸濁液に、氷冷条件下でＫ２ＣＯ３［５．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ］を添加した。添加後、反応混合物を低温条件下で３０分間激しく撹拌し続けた。最後に、化合物２［９．１６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ］を反応混合物に０℃で少量ずつ添加し、添加後反応混合物を室温にし、８０℃で４０時間加熱した。完了後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物を水［２００ｍＬ］で希釈し、Ｅｔ２Ｏ［２００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、氷冷条件下で１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液を使用して水性部分のｐＨを２〜３にゆっくりと調整し、すぐにＥｔＯＡｃ［２×２００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物４［１０．６ｇ、６８．４％］が暗赤色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５１．２１［Ｍ＋−１］。
【０７１３】
（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−ヨード−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の合成［スキーム２４、工程３］：ＡｃＯＨ［７０ｍＬ］中の４［１０．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末［１３．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３．５時間還流した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２×３００ｍＬ］と水［３００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらにトルエンと共沸すると、化合物５［８．９６ｇ、９０．５％］が褐色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２１．２３［Ｍ＋＋１］。
【０７１４】
（（Ｓ）−９−ヨード−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２４、工程４］：ＤＭＳＯ［８７ｍＬ］中の化合物５［８．７６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＤＩＰＥＡ［５．５９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ］を添加した。得られた反応混合物に、氷冷条件下でＨＡＴＵ［８．７０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ］を２回に分けて添加し、最後に室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．５）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［５００ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下で吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物６［４．９ｇ、５９％］が淡褐色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４０３．２１［Ｍ＋＋１］。
【０７１５】
｛（Ｓ）−９−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２４、工程５］：ＤＭＦ［１８ｍＬ］中の化合物６［４．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。得られた混合物に、ＴＢＤＭＳ保護プロパルギルアルコール［９．２８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ］、ＴＥＡ［５．３７ｍＬ、３８．２１ｍｍｏｌ］、ＣｕＩ［２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ］およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２［７６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ］をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［３００ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［１０〜１４％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出、吸収剤ＳｉＯ２］により精製すると、化合物７［４．０ｇ、８２．２１％］が深紅色の半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４５．６２［Ｍ＋＋１］。
【０７１６】
［（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルｉ）［スキーム２４、工程６］：ＤＣＭ［４００ｍＬ］中の化合物７［４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ］の溶液を、窒素で１０分間脱気した。得られた混合物に、氷冷条件下で金触媒［０．６９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ］を少量ずつ添加し、０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに１６時間冷蔵庫内で保存した。完了後［TLC（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜９％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、環化中間体（１．５０ｇ、３７．４％）が粘性液体として得られ、また未反応出発材料８００ｍｇも回収された。
【０７１７】
（（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルｉ）［スキーム２４、工程７］：エタノール（５ｍＬ）中の化合物８（１．２０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の透明溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示していた。これに再びさらなるｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液をブライン溶液、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られた。溶出溶媒としてヘキサン中４２％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、所望の生成物が柔らかい固体（７５０ｍｇ、８６．６％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３１．３７［Ｍ＋＋１］
【０７１８】
（（３Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２４、工程８］：化合物９（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、パラジウム炭素（湿潤１０％）２３２ｍｇと混合し、水素（バルーン圧）下室温で２時間混合物を撹拌した。セライトを通して反応溶液を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。溶出溶媒としてＤＣＭ中１５％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、所望の生成物が柔らかい固体として得られた。次の工程は、上側の異性体を用いて進めた。厳密な立体化学は未知であった。上側の異性体は、主異性体として得られ（２６０ｍｇ、３５．９％）、下側の異性体は微量化合物と呼ばれた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３３３．３９［Ｍ＋＋１］
【０７１９】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル：［スキーム２４、工程９］ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の粗化合物１０（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（１ｍｌ）を添加した。最後に、氷冷条件下で塩化Ｃｂｚ（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。一晩経過後、反応混合物のＬＣＭＳ分析は、出発材料が完全には消費されていないことを示した。したがって、再びＫ２ＣＯ３６６．３ｍｇおよび塩化Ｃｂｚ０．０８ｍｌを添加し、反応を一晩継続した。完了後（LCMSにより確認）、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、脱水し［Ｎａ２ＳＯ４］、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー［吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュを、また溶出溶媒として３０〜５３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用］により精製すると、粗化合物１２が柔らかい固体（１４０ｍｇ、６２．３％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６７．５３［Ｍ＋＋１］
【０７２０】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，６−ジカルボン酸１−ベンジルエステル：［スキーム２４、工程１０］ＡＣＮ（３．５ｍｌ）中の粗化合物１２（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷冷条件下でＮＭＯ（１４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。完了後（LCMS監視により確認）、溶媒を蒸発させ、水で希釈し、氷冷条件下で１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化した。合わせた有機層を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、粗化合物１４（１４４ｍｇ、９９．９％）が柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４８１．５１［Ｍ＋＋１］
【０７２１】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−６−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル：［スキーム２４、工程１１］ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の粗化合物１４（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリアゾロアミンのＨＣｌ塩（４９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．３５ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。最後に、氷冷条件下でＢｏｐ試薬（２９４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（LCMSにより監視）、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、過剰の水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、粗材料が得られた。溶出溶媒として０〜１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、粗化合物１６（１００ｍｇ、５３．６％）が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５６１．６０［Ｍ＋＋１］
【０７２２】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−６−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＴＦＡ塩）：［スキーム２４、工程１２］ＤＣＭ１．５ｍｌ中の粗化合物１６（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷冷条件下でＴＦＡ中のＤＣＭ（１：１）２．１５ｍｌを添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。反応の完了後（LCMSにより監視）、ＴＦＡを減圧下で除去した。残渣をトルエンと共沸すると、化合物１８がＴＦＡ塩（８２．２ｍｇ、１００％）として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４６１．４８［Ｍ＋＋１］
【０７２３】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド：ｉ）［スキーム２４、工程１３］ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の化合物１８（８２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酸Ａ（４１．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１９ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。最後に、氷冷条件下でＢｏｐ試薬（１５７．５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、出発材料が完全には消費されなかったため、酸Ａ２２ｍｇ、ＢＯＰ８０ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．１ｍｌをさらに添加し、反応をさらに１６時間継続した。完了後（ＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を氷冷条件下で酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、過剰の水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、粗アミド化生成物１３０ｍｇが得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ６７８．７３［Ｍ＋＋１］
【０７２４】
ｉｉ）［］アミド化生成物（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素（湿潤）５０ｍｇを添加し、得られた懸濁液を水素バルーン圧下で１６時間撹拌した。完了後（LCMSにより監視）、セライトを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に供すると、より速く溶出するＣ１４３の異性体３ｍｇがオフホワイトの固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５４４．５９［Ｍ＋＋１］。
【０７２５】
スキーム２５［Ｃ１４４の合成］：
【０７２６】
【化４３】
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【０７２７】
概説：インドールからインドリンへの還元反応後に両方の異性体を分離したが、分離された異性体の絶対立体化学は未知である。発明者らは、両方の異性体を最終工程まで進めた。発明者らは実験において上側の異性体［非極性］の変換プロトコルを記載し、下側の異性体［極性］の変換でも類似のプロトコルに従った。
【０７２８】
実験：
１−フルオロ−３−ヨード−２−ニトロ−ベンゼンの合成［スキーム２５、工程１］：ＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中の化合物１［３０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ］の溶液を、６０℃のＭｅＣＮ［３００ｍＬ］中のヨウ素［２４４．２ｇ、１９２３ｍｍｏｌ］および硝酸ｔｅｒｔ−ブチル［１１４ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ］の予熱溶液に添加した。反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。完了後［TLCにより監視］、１０℃未満の外部温度を維持しながら反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液［３００ｍＬ］でクエンチし、ＥｔＯＡｃ［３×５００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として０〜３％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製すると、化合物２［３９ｇ、収率：７６％］が黄色固体として得られた。（1H NMRは適合する。）
【０７２９】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸の合成［スキーム２５、工程２］：ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中の化合物３［７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ］の撹拌懸濁液に、氷冷条件下でＫ２ＣＯ３［５．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ］を添加した。添加後、反応混合物を低温条件下で３０分間激しく撹拌し続けた。最後に、化合物２［９．１６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ］を反応混合物に０℃で少量ずつ添加し、添加後反応混合物を室温にし、８０℃で４０時間加熱した。完了後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物を水［２００ｍＬ］で希釈し、Ｅｔ２Ｏ［２００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、氷冷条件下で１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液を使用して水性部分のｐＨを２〜３にゆっくりと調整し、すぐにＥｔＯＡｃ［２×２００ｍＬ］で抽出した。有機部分を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、化合物４［１０．６ｇ、６８．４％］が暗赤色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５１．２１［Ｍ＋−１］。
【０７３０】
（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−ヨード−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の合成［スキーム２５、工程３］：ＡｃＯＨ［７０ｍＬ］中の４［１０．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末［１３．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を８０℃で３．５時間還流した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２×３００ｍＬ］と水［３００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらにトルエンと共沸すると、化合物５［８．９６ｇ、９０．５％］が褐色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４２１．２３［Ｍ＋＋１］。
【０７３１】
（（Ｓ）−９−ヨード−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成［スキーム２５、工程４］：ＤＭＳＯ［８７ｍＬ］中の化合物５［８．７６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でＤＩＰＥＡ［５．５９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ］を添加した。得られた反応混合物に、氷冷条件下でＨＡＴＵ［８．７０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ］を２回に分けて添加し、最後に室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．５）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［５００ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下で吸収剤としてシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、化合物６［４．９ｇ、５９％］が淡褐色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４０３．２１［Ｍ＋＋１］。
【０７３２】
｛（Ｓ）−９−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２５、工程５］：ＤＭＦ［１８ｍＬ］中の化合物６［４．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。得られた混合物に、ＴＢＤＭＳ保護プロパルギルアルコール［９．２８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ］、ＴＥＡ［５．３７ｍＬ、３８．２１ｍｍｏｌ］、ＣｕＩ［２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ］およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２［７６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ］をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で１６時間撹拌した。完了後［TLC（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［３００ｍＬ］で希釈し、ＥｔＯＡｃ［３×１００ｍＬ］で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［１０〜１４％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出、吸収剤ＳｉＯ２］により精製すると、化合物７［４．０ｇ、８２．２１％］が深紅色の半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４５．６２［Ｍ＋＋１］。
【０７３３】
［（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルｉ）［スキーム２５、工程６］：ＤＣＭ［４００ｍＬ］中の化合物７［４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ］の溶液を、窒素で１０分間脱気した。得られた混合物に、氷冷条件下で金触媒［０．６９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ］を少量ずつ添加し、０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに１６時間冷蔵庫内で保存した。完了後［TLC（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）およびLC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［０〜９％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下でシリカゲル１００〜２００メッシュを使用］により精製すると、環化中間体（１．５ｇ、３７．４％）が粘性液体として得られ、また未反応出発材料８００ｍｇも回収された。
【０７３４】
ｉｉ）密閉管内で、ＭｅＣＮ［２５ｍＬ］およびＤＭＦ［１０ｍＬ］中の環化中間体［１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ］の透明溶液に、氷冷条件下で炭酸カリウム［０．６９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ］、続いてヨウ化メチル［０．６３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ］を滴下により添加し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析後、反応混合物に再びヨウ化メチル［１．２６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ］を添加し、周囲温度でさらに４８時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ［２００ｍＬ］で希釈し、水［１５０ｍＬ］、続いてブライン溶液［１００ｍＬ］で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶出溶媒として０〜４％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製すると、化合物８［０．９ｇ、５８％］が粘性液体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４５９．６５［Ｍ＋＋１］。
【０７３５】
（（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２５、工程７］：ＥｔＯＨ［１０ｍＬ］中の化合物８［０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム［０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ］を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析［２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２］後、さらなるｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム［０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ］を反応混合物に添加し、室温でさらに３０時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物をＥｔＯＡｃ［３×７５ｍＬ］と水［１００ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［３０〜４２％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下、ＳｉＯ２］により精製すると、化合物９［０．５８ｇ、８５．６％）が柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４５．３９［Ｍ＋＋１］。
【０７３６】
（（３Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２５、工程８］：ＥｔＯＨ［２０ｍＬ］中の化合物９［０．５８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ］の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ／Ｃ粉末［１０重量％、湿潤］２３２ｍｇを反応混合物に添加し、得られた懸濁液をＨ２バルーン圧下で２時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、セライト層を通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ［３×１０ｍＬ］で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［１０〜１８％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭの勾配溶出下で吸収剤としてシリカゲルを使用］により精製すると、粗化合物１０［０．２４ｇ、非極性スポット；絶対立体化学は未知］が白色の柔らかい固体として、また粗化合物１１［０．１５ｇ、極性スポット；絶対立体化学は未知］が得られた。本発明者らは上側の異性体および下側の異性体の両方を別個に扱って先に進んだが、絶対立体化学は未知であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４７．４［Ｍ＋＋１］。
【０７３７】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸［スキーム２５、工程９］：ＭｅＣＮ［２．７ｍＬ］およびＤＭＦ［１ｍＬ］中の粗化合物１０［０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＮＭＯ［３２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ］およびＴＰＡＰ［２４．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ］を室温で少量ずつ添加し、室温で２時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ［５０ｍＬ］で希釈し、（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機部分を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮すると、粗化合物１２［０．２４９ｇ、粗化合物、絶対立体化学は未知］が淡褐色の柔らかい固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３６１．３９［Ｍ＋＋１］。
【０７３８】
｛（３Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−６−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［スキーム２５、工程１０］：ＤＭＦ［２．５ｍＬ］中の粗化合物１２［０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アミンＡのＨＣｌ塩［１０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ］、ＤＩＰＥＡ［０．７４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ］およびＢＯＰ試薬［０．６１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ］を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後［TLCおよびLC-MSにより監視］、反応混合物を水［２５０ｍＬ］とＥｔＯＡｃ［３ｘ７５ｍＬ］との間で分配した。有機層を分離し、ブライン［５０ｍＬ］で洗浄し、脱水し［ＭｇＳＯ４］、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出下］により精製すると、粗化合物１４［１００ｍｇ、３２．５％、絶対立体化学は未知］が白色固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ４４１．４８［Ｍ＋＋１］。
【０７３９】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２５、工程１１］：ＤＣＭ［０．２ｍＬ］中の粗化合物１４［１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でＤＣＭ中のＴＦＡ（１：１）［１ｍＬ］を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンと共沸すると、粗化合物１６［１００ｍｇ、粗ＴＦＡ塩］が褐色半固体として得られた。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ３４１．３６［Ｍ＋＋１］。
【０７４０】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミドの合成［スキーム２５、工程１２］：ＤＭＦ１ｍＬ中の粗化合物１６［ＴＦＡ塩］［１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ］および酸Ａ（５１．６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ［０．１９７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ］を添加し、続いてＢＯＰ試薬［１９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ］を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後［LC-MSにより監視］、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供すると、Ｃ１４４−異性体１［より速く移動する異性体］９ｍｇが白色固体として、またＣ１４４−異性体２［より遅く移動する異性体］５．５ｍｇが白色固体として得られた。ここで本発明者らは（Ｓ，Ｓ）配置を描いたが、絶対立体化学は未知であった。質量［ESI］：ｍ／ｚ  ５５８．６０［Ｍ＋＋１］。
【０７４１】
工程８の後に単離された極性異性体もまた、同じプロトコルに従って進め、ＲＰ分取ＨＰＬＣ精製により、Ｃ１４４のさらに２つの異性体［５．９ｍｇ（より速く移動する異性体、すなわち異性体３）および１．２ｍｇ（より遅く移動する異性体、すなわち異性体４）］が得られた。
【０７４２】
実施例５：ミクロソーム安定性アッセイにおける化合物の評価
本開示のある特定の化合物を、上述のミクロソーム安定性アッセイにおいて試験した。結果を以下の表７に示す。
【０７４３】
【表７−１】
2021512964.tif 000083
【０７４４】
【表７−２】
2021512964.tif 000084
【０７４５】
【表７−３】
2021512964.tif 000085
【０７４６】
【表７−４】
2021512964.tif 000086
【０７４７】
他の実施形態
本明細書で開示される特徴は全て、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書で開示されるそれぞれの特徴は、同じ、同等、または同様の目的を果たす代替の特徴で置き換えられてもよい。したがって、別段に明示的に指定されない限り、開示されるそれぞれの特徴は、包括的な一連の同等または同様の特徴の一例にすぎない。
【０７４８】
さらに、上記説明から、当業者は、本開示の本質的な特性を容易に確認することができ、また本開示の精神および範囲から逸脱せずに、本開示を様々な使用および条件に適合させるために本開示を様々に変更および修正することができる。したがって、他の実施形態もまた特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2021512964.tif 000104
2021512964.tif 000105
2021512964.tif 000106