(57)【要約】ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有する特定のオキサゾール化合物の結晶であって、優れた安定性を有する結晶が提供される。具体的には、式（５）：2021517111.tif 000015で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ（°）＝  ９．６±０．２、１９．１±０．２、及び２１．２±０．２にピークを有する、結晶が提供される。【選択図】なし
2021517111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2021517111.tif 000012
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ（°）＝  ９．６±０．２、１９．１±０．２、及び２１．２±０．２にピークを有する、結晶。
【請求項２】
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．６±０．２、２２．８±０．２、及び２６．０±０．２からなる群より選択される１、２、又は３の回折角２θ（°）にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．４±０．２、１１．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２及び２７．６±０．２からなる群より選択される１又は２以上の回折角２θ（°）にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
式（５）：
【化２】
2021517111.tif 000013
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、結晶。
【請求項５】
臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶。
【請求項６】
さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、１６０１±２、１５３７±２、１３０２±２、１２３４±２、１１０７±２、１０２６±２及び６２７±２からなる群より選択される１又は２以上の波数（ｃｍ−１）に赤外線吸収バンドを有する、請求項４又は５に記載の結晶。
【請求項７】
融点が７５〜９０℃である、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶。
【請求項８】
式（５）：
【化３】
2021517111.tif 000014
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
融点が７５〜９０℃である、結晶。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
皮膚の湿疹又は皮膚炎の治療及び／又は予防用である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
軟膏剤である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾール化合物の新規結晶、及びその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び２には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物及びその製造方法が報告されている。ＰＤＥ４は炎症細胞で優勢なＰＤＥであり、ＰＤＥ４の阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させ、同濃度の上昇はＴＮＦ−α、ＩＬ−２３、その他炎症性サイトカインの発現調節を通じて炎症反応を下方制御する。またｃＡＭＰ濃度の上昇は、ＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインを増加させる。従って、前記オキサゾール化合物は、抗炎症剤として用いるのに適していると考えられる。例えば、アトピー性皮膚炎を含む、皮膚の湿疹及び皮膚炎を抑えるために有用であると考えられる。特許文献３には、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物を安定に含有し、かつ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤が記載されている。なお、当該特許文献１〜３の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５８３３８号（特表２００９−５１５８７２号公報）
【特許文献２】国際公開第２０１４／０３４９５８号（特表２０１５−５２８４３３号公報）
【特許文献３】国際公開第２０１７／１１５７８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＰＤＥ４阻害作用を有するオキサゾール化合物（具体的には、下記式（５）で表されるオキサゾール化合物）の結晶であって、より優れた安定性を有する結晶を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＰＤＥ４阻害作用を有する特定のオキサゾール化合物を用いて、これまで報告されていない型の結晶を調製する方法を見出し、さらに当該新規結晶がより優れた安定性を有することを見出した。そして、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【０００６】
本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
式（５）：
【０００７】
【化１】
2021517111.tif 000003
【０００８】
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ（°）＝  ９．６±０．２、１９．１±０．２、及び２１．２±０．２にピークを有する、結晶。項２．
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．６±０．２、２２．８±０．２、及び２６．０±０．２からなる群より選択される１、２、又は３の回折角２θ（°）にピークを有する、項１に記載の結晶。
項３．
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．４±０．２、１１．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２及び２７．６±０．２からなる群より選択される１又は２以上の回折角２θ（°）にピークを有する、項２に記載の結晶。
項４．
式（５）：
【０００９】
【化２】
2021517111.tif 000004
【００１０】
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、結晶。
項５．
臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、項１〜３のいずれかに記載の結晶。
項６．
さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、１６０１±２、１５３７±２、１３０２±２、１２３４±２、１１０７±２、１０２６±２及び６２７±２からなる群より選択される１又は２以上の波数（ｃｍ−１）に赤外線吸収バンドを有する、項４又は５に記載の結晶。
項７．
融点が７５〜９０℃である、項１〜６のいずれかに記載の結晶。
項８．
式（５）：
【００１１】
【化３】
2021517111.tif 000005
【００１２】
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
融点が７５〜９０℃である、結晶。
項９．
項１〜８のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
項１０．
皮膚の湿疹又は皮膚炎（好ましくはアトピー性皮膚炎）の治療及び／又は予防用である、項９に記載の医薬組成物。
項１１．
軟膏剤である、項９又は１０に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１３】
ＰＤＥ４阻害作用を有する特定のオキサゾール化合物の、より安定な結晶が提供される。特に、当該結晶は、従来の当該特定のオキサゾール化合物の結晶に比べ、融点が高いため、熱安定性が高く、有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物（５）のＡ型結晶の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物（５）のＡ型結晶の、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルを示す。
【図３】化合物（５）のＢ型結晶の、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】化合物（５）のＢ型結晶の、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。
【００１６】
本発明に包含されるオキサゾール化合物の結晶は、下記式（５）：
【００１７】
【化４】
2021517111.tif 000006
【００１８】
で表されるオキサゾール化合物の結晶である。当該オキサゾール化合物は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有しており、抗炎症剤等として有用である。本明細書では、式（５）で表されるオキサゾール化合物を化合物（５）と称することがある。なお、化合物（５）は、Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチル］−２エトキシベンズアミドである。
【００１９】
化合物（５）は、公知の方法（例えば特許文献１〜３のいずれかに記載の方法）より製造することができる。但し、いずれの公知の方法で製造した化合物（５）の結晶型も、本発明に包含される化合物（５）の結晶型とは異なる。本明細書では、前者の結晶型をＡ型、後者の結晶型をＢ型、と称することがある。すなわち、公知の方法で製造した化合物（５）の結晶はＡ型結晶であり、本発明に包含される化合物（５）の結晶はＢ型結晶である。
【００２０】
Ｂ型結晶は、例えば以下の特徴を１又は２以上有する化合物（５）の結晶である。好ましくは、以下の特徴（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうち、少なくとも１つの特徴を有し、より好ましくは少なくとも２つの特徴を有し（すなわち、特徴（ｉ）及び（ｉｉ）を有するか、特徴（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有するか、あるいは特徴（ｉｉｉ）及び（ｉ）を有する）、さらに好ましくは３つ全ての特徴を有する。
【００２１】
特徴（ｉ）：特有の粉末Ｘ線回折パターン
Ｂ型結晶は、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ（°）＝  ９．６±０．２、１９．１±０．２、及び２１．２±０．２にピークを有することが好ましい。これら３本のピークのなかで、回折角２θ（°）＝１９．１±０．２のピーク（ピーク［１２］ということがある）の強度（intensity）が最も小さいことが好ましい。また、回折角２θ（°）＝２１．２±０．２のピーク（ピーク［１６］ということがある）の強度が最も大きいことが好ましい。なお、回折角２θ（°）＝９．６±０．２のピークをピーク［２］ということがある。
【００２２】
またさらに、ピーク［１２］とピーク［１６］の強度の比（ピーク［１６］／ピーク［１２］）は、１．５〜２．５程度であることが好ましく、１．６〜２．４程度又は１．７〜２．３程度であることがより好ましく、１．８〜２．２程度又は１．９〜２．１程度であることがさらに好ましい。また、ピーク［１２］とピーク［２］の強度の比（ピーク［２］／ピーク［１２］）は、１．５〜１．７５程度であることが好ましい。
【００２３】
また、これら３本のピーク（ピーク［２］、［１２］、及び［１６］）に加えて、１２．６±０．２、２２．８±０．２、及び２６．０±０．２からなる群より選択される１、２、又は３の回折角２θ（°）にピークを有することがさらに好ましい。なお、回折角２θ（°）＝１２．６±０．２のピークをピーク［６］ということがある。回折角２θ（°）＝２２．８±０．２のピークをピーク［１８］ということがある。回折角２θ（°）＝２６．０±０．２のピークをピーク［２０］ということがある。
【００２４】
Ｂ型結晶は、ピーク［２］、［１２］、及び［１６］に加えて、ピーク［６］、［１８］、及び［２０］を全て有することが中でも好ましい。この場合、ピーク［６］、［１８］、及び［２０］のピーク強度は、いずれも、ピーク［１２］のピーク強度より小さいことが好ましい。また、ピーク［６］、［１８］、及び［２０］のピーク強度の中では、ピーク［２０］のピーク強度が最も大きいことが好ましい。
【００２５】
また、上記４〜６本のピーク（ピーク［２］、［１２］、及び［１６］の３本ピーク、並びにピーク［６］、［１８］、及び［２０］からなる群より選択される１本、２本、又は３本のピーク）に加えて、１０．４±０．２、１１．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２及び２７．６±０．２からなる群より選択される１又は２以上（２、３、４、５、６、又は７）の回折角２θ（°）にピークを有することがよりさらに好ましい。これら１〜７本のピークの強度は、いずれも、上記４〜６本のピークの強度よりも小さいことが好ましい。ピーク［２］、［１２］、及び［１６］、並びにピーク［６］、［１８］、及び［２０］を有し、さらに回折角２θ（°）＝１０．４±０．２、１１．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２及び２７．６±０．２にもピークを有するＢ型結晶が、特に好ましい。
【００２６】
特徴（ｉｉ）：特有の赤外線吸収スペクトル
Ｂ型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有することが好ましい。これらの赤外線吸収バンドのなかでも、波数（ｃｍ−１）＝１６５１±２の赤外線吸収バンドが、特にＢ型結晶に特徴的なバンドである。また、これらの赤外線吸収バンドは、化合物（５）に存在する特徴的な官能基の赤外吸収に由来しており、より具体的には次の通りである。（なお、下記において記号「／」の右側に記載される波長は、下述するＡ型結晶における赤外線吸収バンドの波長である。）
３３８０（ｃｍ−１）：  第二アミドＮ−Ｈ  伸縮振動
２９８０（ｃｍ−１）：  −ＣＨ２  伸縮振動
１６５１／１６４３（ｃｍ−１）：  アミドＣ＝Ｏ  伸縮振動
１５０１／１５０３（ｃｍ−１）：  芳香族Ｃ＝Ｃ  伸縮振動
１２５８／１２６１、  １１２１／１１１９（ｃｍ−１）：  −ＣＦ２  伸縮振動
７５４／７５８（ｃｍ−１）：  ベンゼンＣ−Ｈ  面外変角振動
【００２７】
また、これらの特徴的な赤外線吸収バンドの他にも、１６０１±２、１５３７±２、１３０２±２、１２３４±２、１１０７±２、１０２６±２、及び６２７±２からなる群より選択される１又は２以上（２、３、４、５、６、又は７）の波数（ｃｍ−１）にさらに赤外線吸収バンドを有することがより好ましい。
【００２８】
なお、当該赤外線吸収スペクトルにおいて、１又は２以上（２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３）の赤外線吸収バンドの波数（ｃｍ−１）の誤差は±４、±３、±２、又は±１であってもよい。
【００２９】
特徴（ｉｉｉ）：特有の融点
Ｂ型結晶の融点は、好ましくは７５〜９０℃である。当該範囲の下限は７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、又は８０℃であってもよい。また、当該範囲の上限は、８９℃、８８℃、８７℃、８６℃、８５℃、又は８４℃であってもよい。好ましくは７７〜８８℃であり、より好ましくは７８〜８６℃であり、さらに好ましくは７９〜８５℃であり、特に好ましくは８０〜８４℃である。
【００３０】
なお、当該融点は、第十七改正日本薬局方の２．６０に記載の第１法により測定した値である。
【００３１】
Ｂ型結晶は、Ａ型結晶を室温よりも高い温度で長期間静置することにより、調製することができる。より具体的には、例えば、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは４５〜５５℃、さらに好ましくは４８〜５２℃で、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは４ヶ月以上又は５ヶ月以上静置することにより、調製することができる。静置する期間の上限はＢ型結晶が得られる限り特に制限されないが、例えば６ヶ月又は７ヶ月程度が例示できる。静置は、気密又は密閉状態で行うことが好ましい。また、光の影響を受けない状態（例えば遮光状態、より具体的には例えば遮光褐色瓶に入れた状態）で行うことが好ましい。
【００３２】
また、Ａ型結晶は、上記の通り公知の方法で調製することができ、例えば特許文献１〜３のいずれかに記載された方法で調製することができる。特に制限はされないが、例えば、特許文献３に記載される下記反応式に従って化合物（５）を調製し、さらに化合物（５）の結晶を析出させることにより、Ａ型結晶を調製することができる。得られた析出晶を乾燥させてＡ型結晶として用いることもでき、乾燥済みＡ型結晶は、室温より高い温度で長期間静置しＢ型結晶を調製するために用いるＡ型結晶として、特に好ましい。
【００３３】
【化５】
2021517111.tif 000007
【００３４】
なお、Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル、及び融点について、次に記載する。Ａ型結晶は、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、特に回折角２θ（°）＝  ５．８±０．２、１１．６±０．２、１７．１±０．２、２３．１±０．２及び２６．１±０．２に特徴的なピークを有する。またさらに、１０．２±０．２、１３．２±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２２．２±０．２及び２６．７±０．２からなる群より選択される１又は２以上の回折角２θ（°）にもピークを有していてもよい。Ａ型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、特に波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６４３±２、１５０３±２、１２６１±２、１１１９±２及び７５８±２に赤外線吸収バンドを有する。またさらに、１６０１±２、１５３７±２、１２９６±２、１２２９±２、１０４７±２、９３９±２及び６１７±２からなる群より選択される１又は２以上の波数（ｃｍ−１）にも吸収バンドを有していてもよい。Ａ型結晶の融点（第十七改正日本薬局方の２．６０に記載の第１法により測定）は、５６〜６０℃程度である。
【００３５】
本発明は、Ｂ型結晶を含有する医薬組成物をも含有する。当該医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される担体及びＢ型結晶を含有する。このような単体としては、特に制限はされず、公知の単体を用いることができる。なお、当該医薬組成物を本発明の医薬組成物ということがある。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、特に皮膚の湿疹又は皮膚炎の抑制に有用であり、特にアトピー性皮膚炎の抑制に有用である。本発明の医薬組成物は、例えばこれらの疾患の予防及び／又は治療剤として用いることができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物の形態も、特に制限されず、例えば皮膚外用剤、経口剤、注射剤等が挙げられる。中でも皮膚外用剤が好ましく、特に軟膏剤であることが好ましい。軟膏剤としてしては、好ましくは、（Ｉ）Ｂ型結晶  は基剤成分に溶解して含まれており、当該基剤成分は（ＩＩ）化合物（５）を溶解する溶媒、及び（ＩＩＩ）軟膏基剤  を包含する。
【００３８】
さらに好ましくは、軟膏剤は、（Ｉ）Ｂ型結晶が溶解した（ＩＩ）溶媒が（ＩＩＩ）軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した軟膏剤である。
【００３９】
なお、（ＩＩ）溶媒に（Ｉ）Ｂ型結晶を溶解させるにあたり、加熱溶解させてもよい。加熱溶解させる場合には、Ｂ型結晶の融点以上の温度で加熱することが好ましい。例えば、７５℃以上、７６℃以上、７７℃以上、７８℃以上、７９℃以上、８０℃以上、８１℃以上、８２℃以上、８３℃以上、８４℃以上、８５℃以上、８６℃以上、８７℃以上、８８℃以上、８９℃以上、又は９０℃以上で加熱溶解させることができる。また、加熱温度の上限は、化合物（５）の効果が奏される範囲であれば特に制限されないが、例えば１００℃以下、９９℃以下、９８℃以下、９７℃以下、９６℃以下、９５℃以下、９４℃以下、９３℃以下、９２℃以下、又は９１℃以下が挙げられる。
【００４０】
特に制限されないが、（Ｉ）Ｂ型結晶は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０５〜７．５重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部、軟膏剤に含有される。
【００４１】
（Ｉ）Ｂ型結晶は、（ＩＩ）溶媒に溶解していることが好ましい。溶媒としては、常温で液体の極性化合物が好ましく、より具体的には、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリン酸、オリーブ油、ヘキシルドデカノール、オレイン酸デシル、イソステアリルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルなどが好ましく挙げられる。より好ましくは、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチンが挙げられ、さらにより好ましくは炭酸プロピレン及びトリアセチンが挙げられる。中でも、炭酸プロピレンが好ましい。溶媒は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。特に、炭酸エチレン又は炭酸プロピレンのみを用いるか、又は炭酸エチレン又は炭酸プロピレンに更にベンジルアルコール及び／又はトリアセチンを組み合わせて用いることが好ましい。
【００４２】
（ＩＩ）溶媒は、（Ｉ）Ｂ型結晶１重量部に対して、好ましくは２重量部より多く、より好ましくは２．１重量部以上、さらに好ましくは２．２重量部以上、軟膏剤に含有される。また、上限としては、本発明の効果が得られれば特に制限されないが、例えば好ましくは３０重量部以下、より好ましくは２０重量部以下、さらに好ましくは１５重量部以下である。
【００４３】
また、（ＩＩ）溶媒は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、より好ましくは０．２〜２５重量部、さらに好ましくは０．５〜２０重量部、軟膏剤に含有される。
【００４４】
Ｂ型結晶が溶媒に溶解した溶液は、（ＩＩＩ）軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散していることが好ましく、（ＩＩＩ）軟膏基剤中に液滴として分散していることがより好ましい。
【００４５】
（ＩＩＩ）軟膏基剤としては、軟膏剤の製造に用いられる公知の軟膏基剤を用いることができ、例えば、炭化水素類が挙げられ、より具体的には、例えば油脂性基剤、特に天然ロウ、石油ロウ、その他の炭化水素類等が例示できる。天然ロウとしては、ミツロウ（無漂白ミツロウ、非化学漂白サラシミツロウ、化学漂白サラシミツロウ等）、カルナウバロウ等が例示できる。石油ロウとしては、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等が例示できる。その他の炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン等）等が例示できる。軟膏基剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４６】
（ＩＩＩ）軟膏基剤は、（Ｉ）Ｂ型結晶１重量部に対して、好ましくは５〜５０００重量部、より好ましくは１０〜２５００重量部、さらに好ましくは２０〜１０００重量部、軟膏剤に含有される。
【００４７】
また、（ＩＩＩ）軟膏基剤は、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは５０〜９９重量部、より好ましくは７０〜９８重量部、さらに好ましくは８０〜９７重量部、軟膏剤に含有される。
【００４８】
なお、（ＩＩＩ）軟膏基剤は少なくともミツロウを含むことが好ましい。また、ミツロウとしては、化学漂白されていないミツロウ、例えば、非化学的に漂白したミツロウ（非化学的漂白ミツロウ）や漂白されていないミツロウ（無漂白ミツロウ）、を用いることが好ましい。
【００４９】
ミツロウは、（Ｉ）Ｂ型結晶１重量部に対して、好ましくは０．０５〜５０重量部、より好ましくは０．１〜４０重量部、さらに好ましくは０．２〜３５重量部、軟膏剤に含有される。
【００５０】
また、ミツロウは、軟膏剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．２〜９重量部、さらに好ましくは０．４〜８重量部、よりさらに好ましくは０．５〜７．５重量部、特に好ましくは１〜５重量部、軟膏剤に含有される。
【００５１】
他の軟膏基剤がミツロウと組み合わせて用いられる場合、特に限定はされないが、例えばワセリン（好ましくは白色ワセリン）、流動パラフィン、及びパラフィンからなる群より選択される少なくとも１種とミツロウが含まれることが好ましい。
【００５２】
上記の軟膏基剤に加えて、香料、着色剤、防腐剤、高級アルケン酸（例えば、オレイン酸等）のような吸収促進剤など軟膏剤に使用しうる他の添加剤（特に医薬品添加物）や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。
【００５３】
本発明の軟膏剤は、上記の通り、好ましくは（Ｉ）Ｂ型結晶が溶解した（ＩＩ）溶媒が（ＩＩＩ）軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した構造を有する。このような構造を有する軟膏剤を製造する方法としては、例えば、（Ｉ）を（ＩＩ）に溶解させた溶解液を調製し、当該溶解液と（ＩＩＩ）とを撹拌混合する方法が挙げられる。撹拌混合には、例えばホモミキサー、パドルミキサー、その組み合わせ等を用いることができる。
【００５４】
また、（ＩＩＩ）については、複数種の軟膏基剤を用いる場合には、予め混合しておくことが好ましい。当該調製においては、ミツロウ等の固形物を溶解させるために加熱混合することが好ましい。例えば、ミツロウとその他の軟膏基剤を組み合わせて用いる場合には、ミツロウとその他の軟膏基剤とを予め混合して調製しておくことが好ましく、混合時には加熱混合することが好ましい。
【００５５】
また、軟膏剤が、（Ｉ）が溶解した（ＩＩ）が（ＩＩＩ）中に液滴として分散した構造を有する場合は、当該液滴の粒子径を偏光顕微鏡で観察するとき１００μｍ以下である。好ましくは約４０μｍ以下であり、より好ましくは約２５μｍ以下であり、さらに好ましくは約２０μｍ以下である。なかでも、１００μｍより大きい液滴が存在しないことが好ましく、４０μｍより大きい液滴が存在しないことがより好ましく、２５μｍより大きい液滴が存在しないことがさらに好ましく、２０μｍより大きい液滴が存在しないことがよりさらに好ましい。液滴の粒子径については、前記溶解液と（ＩＩＩ）とを撹拌混合する際の、撹拌速度を調整することにより、所望の平均粒径とすることができる。
【００５６】
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本発明は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。
【００５７】
また、上述した本発明の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本発明に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本発明には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、以下に記載する反応式において、各化合物を数字で示した場合、その化合物を化合物（数字）と表記することがある。例えば、「３」で示される化合物を「化合物（３）」と表記することがある。また、以下の反応式において、「５」で示される化合物は上述した化合物（５）と同じ化合物である。
【００５９】
［オキサゾール化合物の合成（Ａ型結晶）］
特許文献１（国際公開第２００７／０５８３３８号）の実施例３５２に記載の方法により、化合物（５）（白色粉末）を調製した。
【００６０】
化合物（５）データ
Ｎ−（｛２−［４−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］ｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ
：  ｗｈｉｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨＦ２），  ４．６８  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９３，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ２ＣＨ３）．
【００６１】
得られた化合物（５）の白色粉末について、ＣｕＫα特性Ｘ線により粉末Ｘ線回折パターンを測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置：ＸＲＤ−６０００（株式会社島津製作所）
操作条件：Ｖｏｌｔａｇｅ：３５．０ｋＶ、Ｃｕｒｒｅｎｔ：２０．０ｍＡ、Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｐｉｔｃｈ：０．０２００°
測定結果を図１及び表１に示す。
【００６２】
【表１】
2021517111.tif 000008
【００６３】
また、得られた化合物（５）の白色粉末について、臭化カリウム錠剤法により赤外線吸収スペクトルを測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置：ＩＲ  Ｐｒｅｓｔｉｇｅ−２１（株式会社島津製作所）
操作条件：
積算回数：１６、分解能：４ｃｍ−１
測定結果を図２に示す。
【００６４】
また、得られた化合物（５）の白色粉末について、第十七改正日本薬局方２．６０に記載の第１法により、融点を測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置：Ｍ−５６５（ＢＵＣＨＩ）
操作条件：化合物（５）の白色粉末を乾燥した毛細管に入れ、層厚が２．５〜３．５ｍｍとなるようにした。浴液を加熱して４８℃まで徐々に上げ、当該白色粉末を入れた毛細管を挿入した。次に１分間に約３℃上昇するように加熱して温度を上げ、５３℃から１分間に１℃上昇するように加熱し、試料の観察を行った。
【００６５】
当該測定の結果、化合物（５）の白色粉末（Ａ型結晶）の融点は、約５６〜６０℃であった。
【００６６】
なお、上記のようにして得られたＡ型結晶を種晶として、特許文献２（国際公開第２０１４／０３４９５８号）に記載の方法（特に実施例１（１−１０）：化合物１）、及び特許文献３（国際公開第２０１７／１１５７８０号）に記載の方法（特に製造例４（化合物（１１））で調製した化合物（５）の結晶も、上記と同様の特性を有しており、従って、いずれもＡ型結晶であった。
【００６７】
［Ｂ型結晶の調製１］
Ａ型結晶１２ｇを褐色ガラス瓶に入れて密閉し、恒温器（５０±２℃）にて３ヶ月保管した。保管後回収した粉末（結晶）について、上記と同様にして、粉末Ｘ線回折パターン、及び赤外線吸収スペクトルを測定した。当該粉末Ｘ線回折パターンを図３及び表２に、当該赤外線吸収スペクトルを図４に、それぞれ示す。また、融点についても、上記の方法において、「４８℃」を「７２℃」に変更し、「５３℃」を「７７℃」に変更した以外は、同様にして測定した。結果、融点は約８０〜８４℃であった。
【００６８】
【表２】
2021517111.tif 000009
【００６９】
これらの結果から分かるように、保管後回収した結晶は、Ａ型結晶とは異なる粉末Ｘ線回折パターン、異なる赤外線吸収スペクトル、及び異なる融点を示した。当該結晶をＢ型結晶とした。
【００７０】
なお、上記の通り、Ｂ型結晶はＡ型結晶に比べ、高い融点を有する。このことから、Ｂ型結晶の方が優れた熱安定性を有することが分かった。当該検討前に、多種の溶媒を用いて再結晶法によりＡ型結晶に比べより安定性の優れた結晶を探索した際には異なる結晶型は得られなかったが、意外にも、Ａ型結晶を室温よりも高い温度で長期間静置することにより、より安定性（特に熱安定性）の高いＢ型結晶を調製できることが明らかになった。
【００７１】
［Ｂ型結晶の調製２］
得られたＢ型結晶を種晶として用い、Ｂ型結晶をさらに調製することを検討した。具体的には、特許文献３（国際公開第２０１７／１１５７８０号）に記載の方法に従い、次のようにしてＢ型結晶を調製した。
【００７２】
【化６】
2021517111.tif 000010
【００７３】
化合物（１）  ２０．００ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン  １７．２８ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル  ３００ｍＬに加えて冷却し、メタンスルホニルクロリド  １１．４８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を流入して１０〜３０℃で１時間撹拌した。続いて、臭化リチウム  １７．４１ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え２０〜３５℃で１時間撹拌した。反応液に水  １００ｍＬを加え分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル  ３００ｍＬを加え溶解し、再度減圧濃縮した。濃縮残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００ｍＬ、フタルイミドカリウム  １７．３３ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）を加え、７５〜８５℃で１時間反応させた。反応液に水  ２００ｍＬを加えて結晶を析出させ、析出晶を濾取し、８０℃にて乾燥して化合物（３）２７．２０ｇ（収率９５．０１％）を得た。
【００７４】
【化７】
2021517111.tif 000011
【００７５】
化合物（３）  ２０．００ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミン水溶液  ４０ｍＬ、メタノール  ４０ｍＬ、水  １００ｍＬを混合し、還流下、３０分間反応させた。反応液にシクロペンチルメチルエ−テル（ＣＰＭＥ）  ２００ｍＬ、２５％水酸化ナトリウム水溶液  ２０ｍＬを加え、６５〜７５℃に温度調整して分液した。有機層に水  １００ｍＬと塩化ナトリウム２０．００ｇの混合液を加え、再度６５〜７５℃に温度調整して分液した。有機層に濃塩酸５ｍＬを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取し、化合物（４）  の湿結晶２７．５８ｇを得た。
【００７６】
化合物（４）の湿結晶（４６．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２０ｍＬ、トリエチルアミン７．１ｍＬ（５１．４ｍｍｏｌ）と混合し、２０〜３０℃で１時間撹拌した。反応液に２−エトキシ安息香酸  １０．０９ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）  １１．６３ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で１時間反応させた。反応液に水  ６０ｍＬと濃塩酸  ６ｍＬを加え、４０〜５０℃に温度調整して分液した。有機層に水  ６０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え、再度４０〜５０℃に温度調整して分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール  ５０ｍＬ、水  ２０ｍＬ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬ、活性炭０．６ｇを加え、３０分間還流した。活性炭を濾去し、エタノール  １２ｍＬで洗い込み、濾液を冷却してからＢ型結晶（種晶）１０ｍｇを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取し、６０℃にて乾燥して化合物（５）の結晶１８．３８ｇ（収率８８．１８％）を得た。
【００７７】
得られた結晶について、上記と同様に粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル、及び融点を測定したところ、いずれの結果も上記Ｂ型結晶の結果と同様であった。このことから、Ａ型結晶を用いてＢ型結晶を調製せずとも、種晶としてＢ型結晶を用いることにより直接Ｂ型結晶を合成することが可能であることが分かった。 
【図１】
2021517111.tif 000016
【図２】
2021517111.tif 000017
【図３】
2021517111.tif 000018
【図４】
2021517111.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2021517111.tif 000020
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ（°）＝  ９．６±０．２、１９．１±０．２、及び２１．２±０．２にピークを有する、結晶。
【請求項２】
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．６±０．２、２２．８±０．２、及び２６．０±０．２からなる群より選択される１、２、又は３の回折角２θ（°）にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
さらに、ＣｕＫα特性Ｘ線により測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．４±０．２、１１．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２及び２７．６±０．２からなる群より選択される１又は２以上の回折角２θ（°）にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
式（５）：
【化２】
2021517111.tif 000021
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、結晶。
【請求項５】
臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数（ｃｍ−１）＝３３８０±５、２９８０±５、１６５１±２、１５０１±２、１２５８±２、１１２１±２、及び７５４±２  に赤外線吸収バンドを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶。
【請求項６】
さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、１６０１±２、１５３７±２、１３０２±２、１２３４±２、１１０７±２、１０２６±２及び６２７±２からなる群より選択される１又は２以上の波数（ｃｍ−１）に赤外線吸収バンドを有する、請求項４又は５に記載の結晶。
【請求項７】
融点が７５〜９０℃である、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶。
【請求項８】
式（５）：
【化３】
2021517111.tif 000022
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
融点が７５〜９０℃である、結晶。 
【国際調査報告】
2021517111.tif 000023
2021517111.tif 000024