(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）で示される特定の(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−フェニル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の有効量を含む組成物で、ＡＮＣＡ関連血管炎、例えば多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）を治療する方法に関する。ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性を阻害する式（Ｉ）。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（ＩＮＳ１００７）である。2021512904.tif 000060
2021512904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要としている患者における抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎の治療方法であって、該患者に、式（Ｉ）：
【化１】
2021512904.tif 000044
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2021512904.tif 000045
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化３】
2021512904.tif 000046
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
ＸがＣＦ2である、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ6が非置換Ｃ1-3アルキルである、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ6が非置換メチルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ6が非置換エチルである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
Ｒ6が非置換プロピルである、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ7が水素である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ7がＦである、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ7がＣｌである、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ7がＣＨ3である、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＯ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
ＸがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項１または２記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項１または２記載の方法。
【請求項１７】
ＸがＣＦ2であり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項１または２記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項１または２記載の方法。
【請求項１９】
ＸがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項１または２記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＣＦ2であり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項１または２記載の方法。
【請求項２１】
ＸがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項１または２記載の方法。
【請求項２２】
ＸがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項１または２記載の方法。
【請求項２３】
ＸがＣＦ2であり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項１または２記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項１または２記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項１または２記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＣＦ2であり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項１または２記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、請求項１４〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ6が１個のＦによって置換されていてもよいＣ1-3アルキルである、請求項１４〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ6が２個のＦによって置換されていてもよいＣ1-3アルキルである、請求項１４〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ6が３個のＦによって置換されていてもよいＣ1-3アルキルである、請求項１４〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ6が置換メチルである、請求項２７〜３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ6が置換エチルである、請求項２７〜３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）で示される化合物が、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩
である、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）で示される化合物が(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化４】
2021512904.tif 000047
（ＩＮＳ１００７)；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）で示される化合物が(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（ＩＮＳ１００７）である、請求項１記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ1が、
【化５】
2021512904.tif 000048
であり、Ｒ2が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ2がＦであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ2がＣｌであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ2がＣｌであり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ2がＣｌであり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を生成する、請求項３６記載の方法
【請求項５２】
Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ2がＢｒであり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ2がＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ2がＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ2がＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ2がＯＳＯ2ＣＨ3である、請求項５７〜６１いずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ2がＯＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項５７〜６１いずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ2がＣ1-3アルキルであり、Ｒ3が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＮＨ2である、請求項３６記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ2がＣ1-3アルキルであり、Ｒ3がＳＯ2Ｃ1-3アルキルである、請求項３６記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ3である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ3がＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3である、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ2がＣ1-3アルキルであり、Ｒ3がＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ2がメチルである、請求項６４〜６８いずれか１項記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ2がエチルである、請求項６４〜６８いずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ1が、
【化６】
2021512904.tif 000049
であり、Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；ＹがＯまたはＳである、請求項１記載の方法。
【請求項７２】
ＹがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
ＹがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
ＹがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項７１記載の方法。
【請求項７５】
ＹがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
ＹがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項７１記載の方法。
【請求項７７】
ＹがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項７１記載の方法
【請求項７８】
ＹがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項７１記載の方法。
【請求項７９】
ＹがＳであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項７１記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ6が置換Ｃ1-3アルキルである、請求項７１〜７９いずれか１項記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ6が置換メチルである、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ6が非置換エチルである、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ6が１、２もしくは３個のＦ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項７１〜７９いずれか１項記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ6が１個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項７１〜７９いずれか１項記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ6が２個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項７１〜７９いずれか１項記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ6が３個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項７１〜７９いずれか１項記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ6が置換メチルである、請求項８３〜８６いずれか１項記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ6が置換エチルである、請求項８３〜８６いずれか１項記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ1が、
【化７】
2021512904.tif 000050
であり、Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；ＱがＣＨまたはＮである、請求項１記載の方法。
【請求項９０】
ＱがＣＨであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
ＱがＮであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項８９記載の方法。
【請求項９２】
ＱがＣＨであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項８９記載の方法。
【請求項９３】
ＱがＮであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＦである、請求項８９記載の方法。
【請求項９４】
ＱがＣＨであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項８９記載の方法
【請求項９５】
ＱがＮであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣｌである、請求項８９記載の方法
【請求項９６】
ＱがＣＨであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項８９記載の方法。
【請求項９７】
ＱがＮであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7がＣＨ3である、請求項８９記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ6が非置換Ｃ1-3アルキルである、請求項８９〜９７いずれか１項記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ6が非置換メチルである、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ6が非置換エチルである請求項９８記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項８９〜９７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ6が１個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項８９〜９７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ6が２個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項８９〜９７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ6が３個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項８９〜９７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ6が置換されているメチルである、請求項１０１〜１０４いずれか１項記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ6が置換されているエチルである、請求項１０１〜１０４いずれか１項記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ1が、
【化８】
2021512904.tif 000051
であり、Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ6が非置換Ｃ1-3アルキルである、請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ6が非置換メチルである、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ6が非置換エチルである、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ6が、１、２もしくは３個のＦ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項１０７記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ6が１個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項１０７記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ6が２個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項１０７記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ6が３個のＦによって置換されているＣ1-3アルキルである、請求項１０７記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ6が置換されているメチルである、請求項１１１〜１１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ6が置換されているエチルである、請求項１１１〜１１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ1が、
【化９】
2021512904.tif 000052
である、請求項１記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ1が、
【化１０】
2021512904.tif 000053
である、請求項１記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ1が、
【化１１】
2021512904.tif 000054
である、請求項１記載の方法。
【請求項１２０】
組成物が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、請求項１〜１１９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２１】
投与が経口投与を含む、請求項１〜１２０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２２】
患者への投与が１日１回行われる、請求項１〜１２１いずれか１項記載の方法。
【請求項１２３】
患者への投与が１日２回行われる、請求項１〜１２１いずれか１項記載の方法。
【請求項１２４】
患者への投与が２日ごとに１回行われる、請求項１〜１２１いずれか１項記載の方法。
【請求項１２５】
投与が３日ごとに１回行われる、請求項１〜１２１いずれか１項記載の方法。
【請求項１２６】
治療することが、患者のＰＲ３細胞表面発現を、治療前の患者のＰＲ３細胞表面発現と比較して減少させることを含む、請求項１〜１２５いずれか１項記載の方法
【請求項１２７】
治療することが、患者のＰＲ３細胞表面発現を、治療前の患者のＰＲ３細胞表面発現と比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％または少なくとも３０％減少させることを含む、請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
ＰＲ３細胞表面発現がＰＲ３好中球細胞表面発現である、請求項１２６または１２７記載の方法。
【請求項１２９】
治療することが、患者の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）活性を、治療前の患者のＮＳＰ活性と比較して低下させることを含む、請求項１〜１２８いずれか１項記載の方法。
【請求項１３０】
ＮＳＰ活性が、好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）活性、カテプシンＧ（ＣａｔＧ）活性、またはそれらの組み合わせである、請求項１２９記載の方法。
【請求項１３１】
ＮＳＰ活性がＮＥ活性である、請求項１２９または１３０記載の方法。
【請求項１３２】
ＮＳＰ活性がＰＲ３活性である、請求項１２９または１３０記載の方法。
【請求項１３３】
ＮＳＰ活性がＣａｔＧ活性である、請求項１２９または１３０記載の方法。
【請求項１３４】
治療することが、患者の抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）血中濃度を、治療前の患者のＡＮＣＡ血中濃度と比較して低下させることを含む、請求項１〜１３３いずれか１項記載の方法。
【請求項１３５】
患者のＡＮＣＡ血中濃度の低下が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％である、請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
ＡＮＣＡ血中濃度が患者の血漿、血清またはそれらの組合せにおいて測定される、請求項１３４または１３５記載の方法。
【請求項１３７】
ＡＮＣＡ濃度がＰＲ３ ＡＮＣＡ濃度である、請求項１３４〜１３６いずれか１項記載の方法。
【請求項１３８】
ＡＮＣＡ濃度がミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）ＡＮＣＡ濃度である、請求項１３４〜１３６いずれか１項記載の方法。
【請求項１３９】
ＡＮＣＡ関連血管炎が多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）である、請求項１〜１３７いずれか１項記載の方法。
【請求項１４０】
ＡＮＣＡ関連血管炎が顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である、請求項１〜１３８いずれか１項記載の方法。
【請求項１４１】
患者が治療開始時にウェゲナー肉芽腫症に特異的なバーミンガム血管炎活動スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）＞０を有し、治療することが、患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを、治療前の患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアと比較して減少させることを含む、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４２】
患者が治療開始時にＧＰＡ寛解状態である、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４３】
寛解がＢＶＡＳ／ＷＧスコア０と定義される、請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
治療することが治療中または治療後の患者においてＧＰＡ寛解を維持することを含む請求項１４２または１４３記載の方法。
【請求項１４５】
治療することが患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを１ポイント以上減少させることを含む、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４６】
治療することが患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを０に減少させることを含む、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４７】
治療することがＧＰＡフレアを阻害することを含み、ここで、フレアがＢＶＡＳ／ＷＧスコアの１ポイント以上の増加であると定義される、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４８】
患者が、該医薬組成物の投与前にリツキシマブ、シクロホスファミド、ステロイドまたはそれらの組み合わせで治療されている、請求項１４２〜１４４いずれか１項記載の方法。
【請求項１４９】
患者が、該医薬組成物の投与前にステロイドで治療されている、請求項１４８記載の方法。
【請求項１５０】
ステロイドがコルチコステロイドである、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５１】
コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
患者が、該医薬組成物の投与前にリツキシマブで治療されている、請求項１４８記載の方法。
【請求項１５３】
治療することが、患者の略式健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコアを、治療前の患者のＳＦ−３６スコアと比較して改善することを含む、請求項１〜１５２いずれか１項記載の方法。
【請求項１５４】
治療することが、患者におけるＣＤ１９＋ Ｂ細胞の数を、治療前の患者におけるＣＤ１９＋ Ｂ細胞数と比較して減少させることを含む、請求項１〜１５３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５５】
患者の血管炎損傷指数（ＶＤＩ）を、治療前のＶＤＩと比較して低下させることを含む、請求項１〜１５４いずれか１項記載の方法。
【請求項１５６】
さらに、治療を必要とする患者に１つ以上のさらなる活性薬剤を投与することを含む、請求項１〜１５５いずれか１項記載の方法。
【請求項１５７】
１つ以上のさらなる活性薬剤が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む、請求項１５６記載の方法。
【請求項１５８】
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブである、請求項１５７記載の方法。
【請求項１５９】
１つ以上のさらなる活性薬剤が抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体を含む、請求項１５６〜１５８いずれか１項記載の方法。
【請求項１６０】
抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体がインフリキシマブである、請求項１５９記載の方法。
【請求項１６１】
１つ以上のさらなる活性薬剤がシクロホスファミド（ＣＹＣ）を含む、請求項１５６〜１６０いずれか１項記載の方法。
【請求項１６２】
１つ以上のさらなる活性薬剤がステロイドを含む、請求項１５６〜１６１いずれか１項記載の方法。
【請求項１６３】
ステロイドがコルチコステロイドである、請求項１６２記載の方法。
【請求項１６４】
ステロイドがグルココルチコイドである、請求項１６２記載の方法。
【請求項１６５】
式（Ｉ）で示される化合物が約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量で患者に１日１回経口投与される、請求項１〜１６４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６６】
式（Ｉ）で示される化合物が２５ｍｇの投与量で患者に１日１回経口投与される、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇの投与量で患者に１日１回経口投与される、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６８】
式（Ｉ）で示される化合物が３５ｍｇの投与量で患者に１日１回経口投与される、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６９】
式（Ｉ）で示される化合物が４０ｍｇの投与量で患者に１日１回経口投与される、請求項１６５記載の方法。
【請求項１７０】
ＡＮＣＡ関連血管炎治療を必要とする患者においてＡＮＣＡ関連血管炎を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化１２】
2021512904.tif 000055
［式中、
Ｒ1は、
【化１３】
2021512904.tif 000056
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７１】
ＡＮＣＡ関連血管炎治療を必要とする患者におけるＡＮＣＡ関連血管炎の治療における使用のための式（Ｉ）：
【化１４】
2021512904.tif 000057
［式中、
Ｒ1は、
【化１５】
2021512904.tif 000058
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７２】
式（Ｉ）で示される化合物が(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化１６】
2021512904.tif 000059
（ＩＮＳ１００７）；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０記載の使用または請求項１７１記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７３】
式（Ｉ）で示される化合物が(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（ＩＮＳ１００７）である、請求項１７０記載の使用または請求項１７１記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／６２７,４０８号；２０１８年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６９４,３１８号；および２０１８年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７７２,９５６号（それらの開示内容は出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする）からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー病またはウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、特発性半月体形成性糸球体腎炎（idiopathic crescentic granulonephritis）およびチャーグ・ストラウス症候群は、血管の炎症および循環する抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）の存在によって特徴づけられる血管炎に関連する障害である。ＧＰＡ患者については、ＡＮＣＡは主にプロテイナーゼ３（ＰＲ３）を対象としている（非特許文献１）。ＭＰＡ患者については、ＡＮＣＡは主にミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を対象としている。しかしながら、ＰＲ３に対するＡＮＣＡは、ＭＰＡ患者においても報告されている。非特許文献２。
【０００３】
ＰＲ３は好中球活性化の間に放出されるアズール親和性顆粒中に貯蔵されているだけではなく、膜結合型（ｍｂＰＲ３）中にも存在する（非特許文献３）。ｍｂＰＲ３はＧＰＡ患者におけるＡＮＣＡの主要な抗原標的である。ＡＮＣＡがｍｂＰＲ３に結合すると、好中球が過剰に活性化し、活性酸素種を生成し、顆粒状プロテイナーゼが遊離し、周囲組織が壊死する（非特許文献３）。
【０００４】
ＧＰＡはどの臓器にも影響を及ぼすが、しばしば下気道および腎臓における小血管の壊死性肉芽腫性炎症および血管炎を起こす（非特許文献４；非特許文献３）。ＧＰＡは約２万人に１人の割合で発症し、年齢に関係なく発症する可能性があるが、ほとんどの場合、４０〜５０歳に発症する（非特許文献３）。ＭＰＡは、毛細血管、静脈および／または動脈などの小血管の関与、および肉芽腫の非存在によって組織学的に特徴づけられる。非特許文献５。
【０００５】
本開示は、ＧＰＡおよびＭＰＡを含むＡＮＣＡ関連血管炎の治療に有効な治療法の必要性に取り組んでいる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Pagnoux and Guillevin (2015). Expert Rev. Clin. Immunol. 11(3), pp. 339-348
【非特許文献２】Schirmer et al. (2016). Rheumatology 55, pp. 71-719
【非特許文献３】Korkmaz et al. (2013). Semin. Immunopathol. 35, pp. 411-421
【非特許文献４】Cartin-Ceba et al. (2012).  Arthritis & Rheumatism 64(11), pp. 3770-3778
【非特許文献５】Guilleven et al. (1999).  Arthritis & Rheumatism 42(3), pp. 421-430
【発明の概要】
【０００７】
一の態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療を必要とする患者においてＡＮＣＡ関連血管炎を治療する方法が提供される。一の実施態様では、該方法は、該患者に、式（Ｉ）：
【化１】
2021512904.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2021512904.tif 000004
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０００８】
一の実施態様におけるＡＮＣＡ関連血管炎はＧＰＡである。
【０００９】
別の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎はＭＰＡである。
【００１０】
本明細書で提供される方法の一の実施態様では、医薬組成物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（本明細書ではＩＮＳ１００７とも称する）：
【化３】
2021512904.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
【００１１】
一の実施態様では、患者は、活動性のＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、活動性のＧＰＡまたはＭＰＡ）を有する。別の実施態様では、患者は、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解中（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡの寛解中）である。さらなる実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎はＧＰＡである。
【００１２】
一の実施態様では、患者は、本開示の医薬組成物の投与前に、他のＡＮＣＡ関連血管炎薬物で治療されたことがない。別の実施態様では、患者は、本開示の医薬組成物の投与に先立って、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）、抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ）、シクロホスファミド、またはステロイド（例えば、グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）などの１つ以上の他のＡＮＣＡ関連血管炎薬物で治療されている、１つ以上の他のＡＮＣＡ関連血管炎薬物で治療されており、本開示の医薬組成物の投与中および／または投与後に、これらの薬物の１つ以上で治療されていてもよい。
【００１３】
投与経路は、経口投与を含む。投与スケジュールは、該方法の使用者、例えば処方医によって決定され得る。一の実施態様では、投与は１日１回である。別の実施態様では、投与は１日２回である。別の実施態様では、投与は、１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回、または週に４回である。
【００１４】
本開示はまた、本明細書に記載の治療方法に従ってそれを必要とする患者における状態を治療するための使用のための前記医薬化合物およびそれを含む医薬組成物、ならびに本明細書に記載の治療方法に従ってそれを必要とする患者の状態を治療するための医薬の製造における上記化合物の使用を提供する。
【００１５】
本開示は、また、本明細書に記載の治療方法に従って使用するためのキットおよび製造品を提供する。いくつかの実施態様では、製造品またはキットは、医薬組成物を含む容器と、該容器に関連付けられたラベルを含む。該容器は、医薬組成物の単一または複数の、例えば１０、２０または３０の一日量を含んでもよい。容器はまた、上記したもののような１つまたは複数の他のＡＮＣＡ関連血管炎薬物を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＩＮＳ１００７濃度の関数としての骨髄（ＢＭ）幹細胞または臍帯血（ＵＣ）幹細胞のいずれかに由来する好中球における表面プロテイナーゼ３（ＰＲ３）発現（未処理細胞の％、平均蛍光強度（ＭＦＩ））のグラフである。ＩＮＳ１００７は、好中球分化の間に細胞培養培地に添加した。*Ｐ＜０.０５対最低ＩＮＳ１００７濃度。
【００１７】
【図２】図２は、ＩＮＳ１００７濃度の関数として、骨髄（ＢＭ）幹細胞または臍帯血（ＵＣ）幹細胞のいずれかに由来する好中球における表面プロテイナーゼ３（ＰＲ３）発現（％陽性細胞）のグラフである。ＩＮＳ１００７は、好中球分化の間に細胞培養培地に添加した。*Ｐ＜０.０５対未処理細胞。
【００１８】
【図３】図３は、ＩＮＳ１００７濃度の関数としての骨髄幹細胞（ＢＭ）または臍帯血幹細胞（ＵＣ）のいずれかに由来する好中球における総プロテイナーゼ３（ＰＲ３）発現（表面および細胞内、未処理の％）のグラフである。ＩＮＳ１００７は、好中球分化の間に細胞培養培地に添加した。*Ｐ＜０.０５対最低ＩＮＳ１００７濃度。
【００１９】
【図４】図４は、ＩＮＳ１００７濃度の関数としての陽性総ＰＲ３発現を示した好中球の割合のグラフである。好中球は、骨髄幹細胞（ＢＭ）または臍帯血幹細胞（ＵＣ）のいずれかに由来した。
【００２０】
【図５】図５は、ＩＮＳ１００７濃度の関数としての骨髄幹細胞または臍帯血幹細胞のいずれかに由来する好中球における好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性（未処理対照の％）のグラフである。ＩＮＳ１００７は、好中球分化の間に細胞培養培地に添加した。*Ｐ＜０.０５対最低のＩＮＳ１００７濃度。
【００２１】
【図６】図６は、ＩＮＳ１００７濃度の関数として、骨髄幹細胞または臍帯血幹細胞のいずれかに由来する好中球におけるプロテイナーゼ３（ＰＲ３）活性（未処理対照の％）のグラフである。  ＩＮＳ１００７は、好中球分化の間に細胞培養培地に添加した。*Ｐ＜０.０５対最低のＩＮＳ１００７濃度。
【００２２】
【図７】図７は、ＩＮＳ１００７１日経口投与量の関数としてのＣ５７ＢＬ／６マウスにおける好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性（ｎｇ／総タンパク質μｇ）のグラフである。
【００２３】
発明の詳細な説明
ＧＰＡは、小血管のまれな全身性自己免疫性壊死性肉芽腫性炎症および全身性血管炎である（Pagnoux (2016). Eur J Rheumatol. 3(3), pp. 122-33；Schonermarck et al. (2015). Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl1): i46-52、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。最も一般的には、上気道および／または下気道、腎臓、皮膚および末梢神経を侵す。ＧＰＡの病因には好中球およびＡＮＣＡが関与している。ＧＰＡを有するほとんどの患者では、ＡＮＣＡは膜結合ＰＲ３（ｍＰＲ３）に結合し、活性ＮＳＰ（ＰＲ３、ＮＥ、およびＣａｔＧ）を含むＲＯＳおよびプロテアーゼの放出を伴う好中球活性化を誘発する。この細胞外タンパク質分解活性は、ＧＰＡ患者で観察される内皮細胞の血管壊死に寄与する（Jerke et al. (2015). Kidney Int. 88(4):764-775；Kettritz (2016). Immunol Rev. 273(1): 232-248、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００２４】
ＧＰＡは未治療のまま放置されると、重篤で進行性の疾患であり、多臓器不全（multisystem organ failure）により死に至る（Millet et al. (2013). Ann Rheum Dis. 72(8):1273-9; Yates and Watts (2017). Clin Med (Lond). 17(1):60-64、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。標準的な治療法としては、高用量のグルココルチコイドと併用する、シクロホスファミドなどの細胞障害性免疫抑制剤、および、最近ではリツキシマブが挙げられる。治療にもかかわらず、再発が一般的であり（Guillevin et al. (2014). N Engl J Med. 371(19): 1771-80；Jayne et al. (2003). N Engl J Med. 2003;349(1):36-44；Pagnoux et al. (2008). N Engl J Med. 359(26):2790-2803、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）、死亡率も依然として高い（Heijl et al. (2017). RMD open；Volume 3, Issue 1, p:e000435; Pearce et al. (2017). Rheumatology (Oxford). 56(4):589-96、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。さらにまた、現在の治療法は全身毒性のために安全域が狭い。以上のことから、依然として、ＧＰＡの適切な治療、特に寛解の維持に対する満たされていない高いニーズが残っている。この満たされていないニーズは、本発明の方法によって達成され得るような、新規な治療戦略を開発する必要性を強調している。
【００２５】
本明細書で提供される方法は、ＧＰＡおよび／またはＭＰＡのような（ただしこれらに限定されない）ＡＮＣＡ関連血管炎を治療するための方法において、リソソソームシステインプロテアーゼジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）の可逆的なインヒビターを用いる。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書で提供される方法を介して投与される式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰＰ１の上流の阻害を介したＰＲ３活性化の阻害を介して有益な効果を有すると考えられる。理論に拘束されることを望まないが、ＤＰＰ１の阻害は、好中球の脱顆粒の間に放出のために利用可能な活性化ＮＳＰの量を減少させる。さらに、ＰＲ３活性化の阻害は、次には、好中球膜表面（ｍＰＲ３）におけるＰＲ３相互作用および発現の欠如をもたらす。ｍＰＲ３の減少は、次には、ＰＲ３特異的ＡＮＣＡが結合することができる標的を制限し、次に、好中球活性化を減衰させる可能性がある。さらにまた、理論に拘束されることを望むことなく、ＭＰＡを有する患者における自己抗体が表面ＰＲ３に結合し、および／またはＮＳＰの放出およびそれに続く組織損傷を刺激するので、好中球に対するＩＮＳ１００７の薬理学的効果は、好中球の脱顆粒に続く組織損傷を減少させるためにＮＳＰの活性を低下させることによって、ＭＰＡおよび他のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）−ＡＮＣＡ関連障害を治療することができるかもしれない。
【００２６】
好中球には４つの主要なタイプの顆粒が含まれている：（ｉ）アズール親和性顆粒または一次顆粒、（ｉｉ）特異的顆粒または二次顆粒、（ｉｉｉ）ゼラチナーゼ顆粒または三次顆粒、および（ｉｖ）分泌顆粒である。アズール親和性顆粒は、骨髄における好中球の成熟期の間に最初に形成されると考えられており、関連する好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）：好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、およびカテプシンＧ（ＣａｔＧ）の発現によって特徴づけられる。ＤＰＰ１は、アズール親和性顆粒構築の間にそれらの前駆体からＮ末端ジペプチド配列を除去することにより、これら３つのＮＳＰを活性化するプロテイナーゼである（Pham et al.  (2004). J Immunol. 173(12), pp. 7277-7281）。ＤＰＰ１は組織内で広く発現しているが、好中球などの造血系の細胞では高発現である。
【００２７】
炎症部位で好中球が活性化されると細胞外環境に豊富に分泌される３つのＮＳＰは、ファゴリゾソーム内の巻き込まれた微生物の分解を助けるために活性酸素種と組み合わせて作用すると考えられている。放出されたプロテアーゼの一部は、可溶性ＮＳＰおよび膜結合型ＮＳＰの両方がケモカイン、サイトカイン、成長因子、および細胞表面受容体などの様々な生体分子の活性を調節できるように、形質膜の外表面で活性型に結合したままである。調節は、それぞれの生体分子を活性型に変換することによって、またはタンパク質分解的切断によって生体分子を分解することによって、生じると考えられる。分泌されたプロテアーゼは、粘液分泌を刺激し、粘液線毛クリアランスを阻害することができるだけでなく、リンパ球を活性化し、アポトーシス分子および接着分子を切断することができる（Bank and Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206；Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp. 541-550；Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, pp. 3409-3418；Voynow et al. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302；それぞれの開示内容は全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-3」とは、１、２または３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２９】
用語「アルキル」は、特記しない限り、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を含み、置換されていても非置換であってもよい。「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ1-3アルキル基としては、メチル、エチルおよびプロピル（例えば、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルを包含する）が挙げられる。
【００３０】
置換アルキルとは、１〜８個の置換基、例えば、１〜３個の置換基、または１〜５個の置換基を有する、上記で定義したアルキル基をいう。例示的な置換基としては、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールが挙げられる。
【００３１】
用語「薬学的に許容される」とは、特記しない限り、部分（例えば、塩、剤形、または賦形剤）を健全な医学的判断に従って使用するのに適切であると特徴づけるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、該部分が有する可能性のある有害な影響を上回る１つ以上の利点を有する。有害な影響としては、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびにその他の問題および合併症を挙げることができる。
【００３２】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化４】
2021512904.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、
【化５】
2021512904.tif 000007
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物の投与を介して、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）を治療するための方法が提供される。
【００３３】
一の実施態様では、Ｒ1は、
【化６】
2021512904.tif 000008
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００３４】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化７】
2021512904.tif 000009
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルである。
【００３５】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化８】
2021512904.tif 000010
であり；Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮである。
【００３６】
別の実施態様では、Ｒ1は、
【化９】
2021512904.tif 000011
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｑは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３７】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１０】
2021512904.tif 000012
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、かつ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３８】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１１】
2021512904.tif 000013
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３９】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１２】
2021512904.tif 000014
であり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素である。さらなる実施態様では、Ｒ6は、メチルまたはエチルである。
【００４０】
別の実施態様では、Ｒ1は、
【化１３】
2021512904.tif 000015
であり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素である。さらなる実施態様では、Ｒ6は、エチルである。
【００４１】
さらに別の実施態様では、Ｒ1は、
【化１４】
2021512904.tif 000016
であり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素である。さらなる実施態様では、Ｒ6は、メチルである。
【００４２】
一の実施態様では、Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルである。
【００４３】
さらなる実施態様では、Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルである。
【００４４】
さらなる実施態様では、Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルである。
【００４５】
一の実施態様では、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００４６】
さらなる実施態様では、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルから選択される。
【００４７】
さらなる実施態様では、Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮから選択される。
【００４８】
一の実施態様では、Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、かつ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４９】
さらなる実施態様では、Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよい。さらなる実施態様では、Ｒ6は、メチルまたはエチルである。さらなる実施態様では、Ｒ6は、メチルである。
【００５０】
一の実施態様では、Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。さらなる実施態様では、Ｒ7は、水素である。
【００５１】
本明細書で提供される方法の一の実施態様では、患者に投与される組成物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（ＩＮＳ１００７)：
【化１５】
2021512904.tif 000017
；またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
【００５２】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、もしくは
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
または上記の化合物のうち１つの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５３】
本明細書で提供される治療方法は、治療方法は、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を含む。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性の阻害剤である。一の実施態様では、該化合物は、ＩＮＳ１００７、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
投与経路は、経口投与を含む。投与スケジュールは、該方法の使用者、例えば処方医によって決定され得る。一の実施態様では、投与は１日１回である。別の実施態様では、投与は１日２回である。別の実施態様では、投与は、１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回、または週に４回である。
【００５５】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００５６】
一の実施態様における用語「治療すること」とは、（１）様態（state）、障害または状態に苦しんでいるかまたはその素因があるが、様態、障害または状態の臨床症状または不顕性症状をまだ経験または呈していない患者において発症する様態、障害または状態の臨床症状の出現を予防することまたは遅延させること；（２）様態、障害または状態を阻害すること（例えば、少なくとも１つの臨床症状もしくは不顕性症状の疾患の発症、または維持治療の場合にはその再発を抑止、軽減または遅延させること）；（３）状態を緩和すること（例えば、様態、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは不顕性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことによる）を含む。一の実施態様では、「治療すること」とは、様態、障害または状態を阻害すること（例えば、少なくとも１つの臨床症状または不顕性症状の疾患の発症、または維持治療の場合にはその再発を抑止、軽減または遅延すること）をいう。さらなる実施態様では、患者を治療することとは、ＡＮＣＡ関連血管炎、例えばＧＰＡまたはＭＰＡの寛解を維持することを含む。さらなる実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎はＧＰＡである。別の実施態様では、「治療すること」とは、状態を緩和すること（例えば、様態、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは不顕性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことによる）をいう。
【００５７】
本明細書で提供される治療方法の一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎について患者を治療することは、患者のバーミンガム血管炎活動スコア（ＢＶＡＳ）を、治療前のＢＶＡＳスコアと比較して減少させることを含む（Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905；Mukhtyar et al (2009). “Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) ARD 2009 68:1827、それぞれ全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。一の実施態様におけるそのような減少は、０への減少、すなわち、治療がＡＮＣＡ関連血管炎の寛解を達成する場合であり得る。
【００５８】
別の実施態様では、患者を治療することは、ＢＶＡＳスコアを０に維持すること、すなわち寛解を維持することを含む。ＢＶＡＳスコアは、さまざまな全身性血管炎の患者の疾患活動性を測定し、活動性血管炎の存在に起因しうる異常をスコアリングする。Selga et al. (2006). Rheumatology 45, pp. 1276-1281、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００５９】
ＢＶＡＳ評価フォームは、９つのグループおよび「その他」のセクションで特徴付けられる５６の疾患項目を含む。ＢＶＡＳ評価フォームの項目は、活動性血管炎に起因しうる場合にのみカウントされる。可能な最大スコアは６３である。スコア０は疾患の寛解を示し、≧１のスコアは活動性病状を示す（Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００６０】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）であり、ＭＰＡ寛解状態の患者を治療し、患者の寛解を維持するための方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を患者に投与することを含む。一実施態様では、寛解は、治療前のＢＶＡＳスコア０および治療中または治療後のＢＶＡＳスコア０によって測定される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。一の実施態様では、投与は経口で１日１回である。
【００６１】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）であり、ＭＰＡ患者を治療する方法は、患者のＢＶＡＳスコアを≧１から０に減少させることを含む。この方法は、患者に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物を投与することを含む。さらなる実施態様では式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は経口で１日１回である。
【００６２】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）であり、必要とする患者においてＧＰＡを治療するための方法が提供される。患者は、例えばウェゲナー肉芽腫症に特異的なバーミンガム血管炎活動スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）によって測定されるように、活動性の病状または寛解状態にある可能性がある。Stone et al. (2001).  A disease-specific activity index for Wegener's Granulomatosis.  Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００６３】
ＢＶＡＳ／ＷＧ評価フォームは、以下を含む：（１）９つのグループに分類される３４の別個の疾患項目；（２）「その他」のセクション；（３）１５の主要な項目（つまり、患者の生命または生命維持臓器の機能に対する差し迫った脅威を構成する項目）によるアスタリスク；（４）新規／悪化または持続性の疾患を示すためのチェックボックス；（５）スコアを合計する領域；（６）病状の指定のためのセクション；（７）疾患活動性尺度に関する医師のグローバル評価（ＰＧＡ）；および（８）患者識別コードおよび臨床センターに関する情報を含む管理用ボックス。ＢＶＡＳ／ＷＧ評価フォームの項目は、活動性ＷＧに起因する場合にのみカウントされ、以前に活動性ＷＧまたは別の病状による損傷に起因するものではない。ＢＶＡＳ／ＷＧには、主要項目とマイナー項目を疾患状態の定義に組み込んだカテゴリ評価が含まれる。Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。４つの病状は次のとおりである：
（１）重度の疾患／フレア（主要な新規／悪化の項目の発生）、
（２）限られた疾患／フレア（マイナーな新規／悪化の項目の発生）、
（３）持続性疾患（患者の前回の評価以降継続している活動性疾患を表す≧１項目の存在）、および
（４）寛解（活動性疾患なし、すなわち、新規／悪化および持続性の項目が存在しない）。
【００６４】
ＢＶＡＳ／ＷＧスコアは、主要な項目（新規／悪化または持続性のいずれか）の数に３を掛け、この数をマイナーな項目の総数に加算することによって計算される。したがって、最大ＢＶＡＳ／ＷＧスコアは６８であり、主要な「その他」の項目が１つ以下であり、マイナーな「その他」の項目が１つ以下であると想定される。Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００６５】
活動性の病状にある患者の場合、一の実施態様では、この方法は、患者のウェゲナー肉芽腫症に特異的なバーミンガム血管炎活動スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）を、治療前のＢＶＡＳ／ＷＧスコアと比較して減少させることを含む。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００６６】
本明細書で提供される治療方法の一の実施態様では、必要とする患者においてＧＰＡを治療することは、ＧＰＡフレアを阻害することを含む。本明細書で使用されるＧＰＡフレアは、一の実施態様では、１ポイント以上のＢＶＡＳ／ＷＧスコアの増加として定義される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、ＧＰＡフレアを阻害するために経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００６７】
別の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）であり、患者は、例えば０のＢＶＡＳ／ＷＧで示されるように、ＧＰＡ寛解状態にある。一の実施態様の方法は、患者のＧＰＡの寛解を維持することを含む。患者は、治療前に少なくとも３０日間、６０日間、９０日間または１２０日間寛解状態であり得る。一の実施態様では、患者は、治療中および／または治療後に寛解を維持する。一の実施態様では、寛解は、治療の１日後、７日後、１４日後、３０日後、６０日後、９０日後または１２０日後に測定され得る。本明細書で提供される方法の１つで治療される患者は、一の実施態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、シクロホスファミド、またはステロイド（例えば、グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）によるＧＰＡ治療を受けたか、または現在受けている。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらなる実施形態において、投与は、経口で１日１回である。一の実施態様では、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、例えば１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇで１日１回経口投与される。別の実施態様では、ＩＮＳ１００７は、４０ｍｇで１日１回経口投与される。
【００６８】
本開示の治療方法は、寛解を維持するためにＧＰＡ寛解状態の患者を治療するために使用することができる。別法として、本開示の方法は、患者の寛解に影響を与えるために、活動性ＧＰＡを有する患者を治療するために使用され得る。
【００６９】
いくつかの実施態様では、治療有効性は、本明細書で提供される方法の１つを介して治療されていない患者と比較して、再発が無いこと、または再発が緩徐であることによって定義される。再発は、重篤な再発（major relapse）であっても軽度の再発（minor relapse）であってもよい。重篤な再発は、（１）ＢＶＡＳ／ＷＧ＞０および少なくとも１つの主要臓器の関与、（２）生命を脅かす症状、または（３）（１）と（２）の両方を伴う疾患の再発または悪化と定義される。軽度の再発は、ＢＶＡＳ／ＷＧ＞０の疾患の再発または悪化であり、重篤な再発には対応しないが、軽度の治療強化が必要であると定義される。
【００７０】
有効性の他の尺度としては、フレアの速度、再発までの時間、ベースラインからの血管炎損傷指数（ＶＤＩ）の変化、総経口コルチコステロイド用量および経口コルチコステロイド使用の期間に基づく全身性コルチコステロイド使用、ならびに例えば略式健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコア（以下で説明）によって測定されるベースラインからの生活の質の変化が挙げられる。
【００７１】
ＶＤＩは、全身性血管炎における損傷の標準化された臨床的尺度である。Exley et al. (1997), Arthritis Rheum. 40(2):371-80を参照、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。ＶＤＩは、次のように１０の臓器ベース系および１つの一般的なカテゴリーを含む１１のグループに分けられた６４項目の損傷の有無を記録する：
（１）筋骨格損傷；（２）皮膚損傷；（３）耳、鼻および喉の損傷；（４）肺損傷；（５）心血管損傷；（６）腎臓損傷；（７）胃腸損傷；（８）末梢血管損傷；（９）眼球損傷；（１０）神経精神系損傷；ならびに（１１）その他の損傷。
【００７２】
ＶＤＩスコアは、損傷項目および累積の単純な合計であり、すなわち、以前にスコア付けされたすべての項目は、後続の各評価に持ち越され、したがって、安定したままであるかまたは増加することしかできない。
【００７３】
本明細書で提供される治療方法の別の実施態様では、必要とする患者を治療することは、患者の略式健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコアを、該患者の治療前のＳＦ−３６スコアと比較して改善することを含む。ＳＦ−３６は、８つのスケール：身体機能（ＰＦ）、身体的役割（ＲＰ）、身体の痛み（ＢＰ）、全身の健康（ＧＨ）、活力（ＶＴ）、社会的機能（ＳＦ）、感情的役割（ＲＥ）、およびメンタルヘルス（ＭＨ）を測定する。例えば、Lins and Carvalho (2016). SAGE Open Medicine 4, pp. 1-12を参照、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００７４】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎を治療するための方法の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物が、必要とする患者に投与される。この方法は、白血球内プロテイナーゼ３（ＰＲ３）活性を、患者の治療前の白血球内ＰＲ３活性と比較して低下させることを含む。さらなる実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は、治療を必要とする患者に経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００７５】
一の実施態様では、ＰＲ３活性は、患者の全血から得られた白血球（例えば、好中球）において測定される。別の実施態様では、ＰＲ３活性は、患者の痰から得られた白血球（例えば、好中球）において測定される。一の実施態様では、低下は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％である。別の実施態様では、ＰＲ３活性の低下は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％を含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００７６】
本明細書で提供される治療方法の別の実施態様では、必要とする患者を治療することは、患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与すること、および患者のプロテイナーゼ３の好中球細胞表面発現を、治療前のプロテイナーゼ３の好中球細胞表面発現と比較して減少させることを含む。一の実施態様では、減少は、ＰＲ３好中球細胞表面発現を約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させることを含む。別の実施態様では、プロテイナーゼ３細胞表面発現を減少させることは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％減少させることを含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、組成物は経口投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回である。したがって、一の実施態様では、該組成物は、１日１回経口投与される。
【００７７】
ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物が治療を必要とする患者に投与され、該方法は、患者の血中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）活性を、治療前の患者のＮＳＰ活性と比較して低下させることを含む。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与される。一の実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回である。さらなる実施態様では、投与は、経口で１日１回である。さらにさらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物はＩＮＳ１００７である。ＮＳＰは、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）および／またはカテプシンＧ（ＣａｔＧ）であってよい。一の実施態様では、ＮＳＰ活性の低下は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％である。別の実施態様では、ＮＳＰ活性の低下は、ＮＳＰ活性を少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％低下させることを含む。
【００７８】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物が必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、患者のＡＮＣＡ血中濃度を、患者の治療前のＡＮＣＡ血中濃度と比較して低下させることを含む。一の実施態様では、該組成物は、経口投与により投与される。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度は、患者の血漿または血清において測定される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。一の実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００７９】
一の実施態様では、該方法は、患者のＡＮＣＡ血中濃度を、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％低下させることを含む。別の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度を低下させることは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％低下させることを含む。一の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度は、患者の血漿または血清において測定される。
【００８０】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ抗体濃度を低下させることは、患者におけるＰＲ３ ＡＮＣＡ抗体濃度を、治療前のＰＲ３ ＡＮＣＡ抗体濃度と比較して低下させることを含む。別の実施態様では、ＡＮＣＡ抗体濃度を低下させることは、患者におけるＭＰＯ ＡＮＣＡ抗体濃度を、治療前のＭＰＯ ＡＮＣＡ抗体濃度と比較して低下させることを含む。
【００８１】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法のさらに別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、患者のＣＤ１９＋ Ｂ細胞の数を、治療前の患者のＣＤ１９＋ Ｂ細胞の数と比較して減少させることを含む。式（Ｉ）の化合物は、一の実施態様では、ＩＮＳ１００７またはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、組成物は経口投与により投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、週に２回、週に３回または週に４回である。一の実施態様では、投与は１日１回である。別の実施態様では、投与は、経口で１日１回である。
【００８２】
投与される投薬量は、使用される化合物、投与様式、望まれる治療、および示された障害によって変化するであろう。一の実施態様では、化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の一日量は、体重１キログラムあたり０.０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。一の実施態様では、化合物はＩＮＳ１００７であり、ＩＮＳ１００７の一日量は約１０ｍｇ〜５０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約４５ｍｇである。例えば、一の実施態様における一日量は１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇである。さらなる実施態様では、ＩＮＳ１００７は経口投与される。さらなる実施態様では、化合物はＩＮＳ１００７であり、ＩＮＳ１００７の一日量は経口投与される４０ｍｇである。
【００８３】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は経口剤形で投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、１０ｍｇ〜５０ｍｇ剤形、例えば、５ｍｇ剤形、１０ｍｇ剤形、１５ｍｇ剤形、２０ｍｇ剤形、２５ｍｇ剤形、３０ｍｇ剤形、３５ｍｇ剤形、４０ｍｇ剤形、４５ｍｇ剤形または５０ｍｇ剤形として投与される。さらなる実施態様では、剤形は１０ｍｇ剤形、２５ｍｇ剤形または４０ｍｇ剤形である。さらなる実施態様では、剤形は１日１回投与される。さらにさらなる実施態様では、化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（ＩＮＳ１００７）またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は単独で使用できるが、一般的に、式（Ｉ）化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む組成物中にある医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬製剤の選択および調製のための慣用手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002に記載されている（全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００８５】
医薬組成物は、投与様式に応じて、０.０５〜９９％ｗ（重量％）、例えば０.０５〜８０％ｗ、または０.１０〜７０％ｗ、または０.１０〜５０％ｗの活性成分を含む（全ての重量％は総組成物に基づいている）。
【００８６】
一の経口投与実施態様において、経口剤形は経口フィルムコート錠である。さらなる実施態様では、剤形は、インビボ試験条件下で急速溶解特性を有する即時放出剤形である。
【００８７】
一の実施態様では、経口剤形は１日１回投与される。さらなる実施態様では、経口剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば朝食前に投与される。別の実施態様では、式（Ｉ）の有効濾油を含む組成物は１日２回投与される。さらに別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物は、週１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００８８】
経口投与のために、本開示の化合物は、アジュバント、希釈剤または担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばセルロース誘導体、および／または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合され、次いで圧縮されて錠剤にすることができる。コーティング錠が必要な場合、上記のように調製されたコアは、水または易揮発性有機溶媒に溶解または分散された好適なポリマーでコーティングされ得る。別法として、錠剤は、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングされ得る。
【００８９】
ソフトゼラチンカプセル剤の調製のために、本開示の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。ハードゼラチンカプセル剤は、上記の錠剤用賦形剤のような医薬賦形剤を使用する化合物の顆粒を含み得る。また、本開示の化合物の液体または半固体製剤をハードゼラチンカプセルに充填することもができる。
【００９０】
一の実施態様では、組成物は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、丸飲みするのではなく、舌の上で溶解するように設計されているという点で、従来の錠剤とは異なる。
【００９１】
一の実施態様では、組成物は、経口薄膜剤または口腔内崩壊フィルム剤（ＯＤＦ）である。そのような製剤は、舌の上に置くと、唾液との相互作用を介して水和し、剤形から活性化合物を放出する。一の実施態様では、ＯＤＦは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）またはアルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーを含む。
【００９２】
経口適用のための液体調製物は、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態であり得る。例えば、液剤は、本開示の化合物を含み得、残りは、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。場合により、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、増粘剤としてサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを含み得る。さらに、当業者に知られている他の賦形剤を、経口使用のための製剤を作製するときに使用し得る。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、本明細書に記載された方法の１つを介して、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療に使用されるさらなる化合物と組み合わせて投与され得る。
【００９４】
さらなる化合物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療のために、式（Ｉ）で示される化合物と同時に、連続して、または混合して、投与される。
【００９５】
さらなる化合物は、一の実施態様では、抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびゴリムマブである。さらなる実施態様では、抗ＴＮＦα抗体はインフリキシマブである。
【００９６】
別の実施態様では、さらなる化合物は、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブおよびウブリツキシマブである。さらなる実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
【００９７】
さらに別の実施態様では、さらなる化合物はステロイドである。さらなる実施態様では、ステロイドはコルチコステロイドである。さらにさらなる実施態様では、さらなる化合物はグルココルチコイドである。
【００９８】
さらに別の実施態様では、さらなる化合物は、単独で、または１つまたは複数のグルココルチコイドと組み合わせたシクロホスファミド（ＣＹＣ）である。
【００９９】
一の併用療法の実施態様では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記で提供されたものの１つ以上から選択される１つ以上のさらなる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療のための医薬として使用するためのさらなる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。さらなる医薬組成物は、患者がすでに処方され得る医薬（例えば、既存の標準治療薬）であり得、それ自体、上記で定義されたものから選択される１つ以上の活性成分を含む組成物であり得る。
【０１００】
式Ｉ、その亜属、およびＩＮＳ１００７、ならびにそれらを製造する方法は、米国特許第９,５２２,８９４号に開示されている（その開示内容は全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2021512904.tif 000018
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2021512904.tif 000019
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と反応させ、所望により、その後、以下の手順のうち１つ以上を行うことによって縫製することができる：
・  式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
・保護基を除去すること；および／または
・薬学的に許容される塩を形成すること。
【０１０２】
このプロセスは、好都合には、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基、およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシド、またはＴ３Ｐなどの１つ以上の活性化剤の存在下で実施される。反応は、好都合には、例えば約２０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、または約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、特に周囲温度（約２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの有機溶媒中にて、行われる。
【０１０３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１８】
2021512904.tif 000020
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去することによって製造され得る。好適な試薬の例はギ酸である。
【０１０４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１９】
2021512904.tif 000021
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化２０】
2021512904.tif 000022
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物またはそのエステルと反応させることにより製造され得る。該反応は、好都合には、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて、例えば、約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約８０℃の範囲の温度で、特に約７５℃で、行われる。
【０１０５】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2021512904.tif 000023
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約−２０℃〜約８０℃、約−２０℃〜約５０℃、約−２０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で、例えば約０℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、バージェス試薬を用いるか、またはＤｉＰＥＡなどの塩基を用いるかもしくは用いずにＴ３Ｐなどの試薬を用いて、製造することができる。
【０１０６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、Ｎ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡなどの塩基およびＴＢＴＵまたはＴ３Ｐなどの活性化剤の存在下で、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2021512904.tif 000024
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造することができる。該反応は、好都合には、約−２０℃〜約１００℃、約−２０℃〜約８０℃、約−２０℃〜約５０℃、約−２０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で、例えば約０℃で、ＤＭＦなどの有機溶媒中にて行われる。
【０１０７】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか（例えば、Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503から、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）、または公知技術を使用して製造され得る。
【０１０８】
さらに、上記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、アミドの脱水のための標準的な文献手順を使用して、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、例えば約２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中にて、バージェス試薬を用いて、またはＤｉＰＥＡなどの塩基を用いるかもしくは用いずにＴ３Ｐなどの試薬を用いて、式（ＩＸ）：
【化２３】
2021512904.tif 000025
［式中、Ｒ1は、上記で定義したとおりであり、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を反応させ、その後、好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去することを含む製造方法が提供される。好適な試薬の一例はギ酸である。
【０１０９】
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭなどの触媒、および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で式（Ｘ）：
【化２４】
2021512904.tif 000026
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
【化２５】
2021512904.tif 000027
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示されるハロゲン化物と反応させることによって製造することができる。該反応は、好都合には、例えば約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で、特に約８０℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて行われる。
【０１１０】
式（Ｘ）で示される化合物は、約６０℃〜約１００℃、約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で、例えば約８５℃で、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドを用いるかまたは用いずにＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭなどの触媒の存在下、酢酸カリウムなどの好適な塩を用いて、式（ＸＩＩ）：
【化２６】
2021512904.tif 000028
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物をＢ2Ｐｉｎ2と反応させることによって製造することができる。
【０１１１】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐなどの活性化剤の存在下で、式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
2021512904.tif 000029
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2021512904.tif 000030
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。該反応は、好都合には、約２０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、例えば、周囲温度（約２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの有機溶媒中にて行われる。
【０１１２】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成のための標準的な文献手順を用いて、例えば、Ｎ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡなどの塩基および「ウロニウム」試薬（例えば、ＴＢＴＵ）またはＴ３Ｐなどの活性化剤の存在下で、式（ＸＩＶ）：
【化２９】
2021512904.tif 000031
［式中、ＰＧは式（ＶＩＩ）で定義したとおりである］で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造することができる。該反応は、好都合には、２０℃〜約１００℃、約−２０℃〜約８０℃、約−２０℃〜約５０℃、約−２０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で、例えば約０℃で、ＤＭＦなどの有機溶媒中にて行われる。
【０１１３】
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物またはそのボロン酸エステルと反応させることによって製造することができる。該反応は、好都合には、約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で、例えば約８０℃で、ジオキサン／水またはＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて行われる。
【０１１４】
さらに、上記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（ＸＶ）：
【化３０】
2021512904.tif 000032
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物を式（ＶＩ）［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物またはそのエステルと反応させることを含む、製造方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば、約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約８０℃の範囲の温度で、特に約７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて行われ、その後、好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去する。好適な試薬の一例はギ酸である。
【０１１５】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、アミドの脱水のための標準的な手順を用いて、例えば、約−２０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、例えば約２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中にて、バージェス試薬、またはＤｉＰＥＡなどの塩基を用いるかもしくは用いずにＴＢＴＵもしくはＴ３Ｐなどの試薬を用いて、製造することができる。
【０１１６】
さらに、T上記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、好都合にはＤｉＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐなどの１つ以上の活性化剤の存在下、次いで、Ｔ３Ｐなどの脱水試薬の存在下で行われる、式（ＸＶＩ）：
【化３１】
2021512904.tif 000033
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応を含む、製造方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば約２０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、特に周囲温度（約２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの有機溶媒中にて行われる。
【０１１７】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩ）［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおりである］で示される化合物またはそのエステルと反応させることにより製造することができる。該反応は、好都合には、約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約９０℃、または約６０℃〜約８０℃の範囲の温度で、特に、約７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて行われ、次いで、ＰＧが脱保護される。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2021512904.tif 000034
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、市販されているか、または、式（ＸＶＩＩ）：
【化３３】
2021512904.tif 000035
から、穏やかなエステル加水分解のための文献手順（例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497から、全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を用いて、例えば、約０℃〜約４０℃、約５℃〜約３５℃、約１０℃〜約３０℃で、例えば約２５℃で、ＡＣＮ／水混合物などの溶媒中にて、例えば、ＬｉＢｒ、およびＴＥＡなどの塩基を用いて、製造することができる。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３４】
2021512904.tif 000036
で示される化合物から、約０℃〜４０℃、約５℃〜約３５℃、約１０℃〜３０℃の範囲の温度で、または約２５℃で、ＴＨＦなどの溶媒中にて、還元剤、例えばＢＨ3−ＤＭＳを用いて、製造することができる。
【０１２０】
式（ＸＶＩＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化３５】
2021512904.tif 000037
で示される化合物から、化学選択的ラクタム形成のための生体触媒変換を使用して、例えば、約０℃〜８０℃、約２０℃〜約６０℃、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で、例えば約５５℃で、エーテルなどの溶媒、例えばジオキサン中にて、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５などのリパーゼを使用して、次いで、保護基ＰＧの導入のための条件を用いて、製造することができる。
【０１２１】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸ）：
【化３６】
2021512904.tif 000038
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物から、水素化条件を使用して、例えば、約２５℃〜約８０℃、約２５℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃の範囲の温度で、例えば約４０℃で、例えば、５〜１５バール、８〜１２バール、例えば１０バールの圧力下、メタノールまたはジオキサンなどの溶媒中にて、Ｈ2（ｇ）、および二水酸化パラジウム−炭素などの試薬を使用して、製造することができる。
【０１２２】
式（ＸＸ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物は、式（ＸＸＩ）：
【化３７】
2021512904.tif 000039
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物から、オキサマイケル反応のための条件を使用し、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、例えば約２５℃で、トルエンなどの溶媒中にて、４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、プロピン酸メチルと反応させて、製造することができる。
【０１２３】
式（ＸＸＩ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物は、約０℃〜約９０℃、約０℃〜約８０℃、約２０℃〜約８０℃、約４０℃〜約８０℃、または約６０℃〜約７８℃の範囲の温度で、例えば７０℃で、エタノールなどの溶媒中にて、二保護ベンジルアミン（例えば、ジベンジルアミン）を(Ｓ)−オキシラン−２−カルボン酸メチルと反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
別法として、式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2021512904.tif 000040
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、例えば、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約８０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、例えば２５℃で、ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムなどの試薬を用いて、臭化ナトリウムなどの塩の存在下であってもよく、ＤＣＭ／水などの溶媒中、ＮａＨＣＯ3などのバッファーおよびテトラブチルアンモニウム重硫酸塩などの相間移動触媒の存在下、式（ＸＸＩＩ）：
【化３９】
2021512904.tif 000041
で示される化合物の酸化により製造することができる。
【０１２５】
式（ＸＸＩＩ）［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］で示される化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化４０】
2021512904.tif 000042
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物から、約０℃〜約６０℃、約１０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４０℃、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、例えば２５℃で、ＴＨＦなどの溶媒中にて水素化ナトリウムなどの塩基と反応させ、次いで、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において定義されている保護基ＰＧ、ＰＧ1およびＰＧ2の相互変換により、製造することができる
【０１２６】
式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は保護基（例えば、ベンジル）である］で示される化合物は、約０℃〜約７０℃、約１０℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃の範囲の温度で、または約４０℃で、エタノールまたはプロパノールなどの溶媒中にて保護３−アミノプロパノール（例えば、Ｎ−ベンジル−３−アミノプロパノール）を(Ｓ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)オキシランと反応させ、次いで、約−１０℃〜約２５℃、約−１０℃〜約１０℃、約−１０℃〜約５℃、約−８℃〜約０℃の範囲の温度で、または例えば約−５℃で、ＤｉＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中にて、該粗生成物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより製造することができる。
【０１２７】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物またはそのエステルは、市販されているか、文献公知であるか、または、公知技術を使用して製造することができる。
【０１２８】
本開示のプロセスにおいて、試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、式（Ｉ）で示される化合の製造は、適切な段階で、１つ以上の保護基の除去を含み得る。
【０１２９】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の製造の任意の段階において、式（ＩＩ）〜（Ｖ）、（ＶＩＩ）〜（Ｘ）および（ＸＸＩＩ）〜（ＸＶＩ）のいずれかに対応する化合物の異性体（例えば、ラセミ体）の混合物を利用できることを認識するであろう。調製のいずれかの段階において、単一の立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を使用して、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを単離することによって得ることができる。
【０１３０】
官能基の保護及び脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006)および‘Protecting Groups’, 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)（全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１３１】
全体を通して提供されるように、本明細書で提供される方法によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容される塩として投与することができる。式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩は、異なる温度および湿度での安定性、またはＨ2Ｏ、油または他の溶媒への望ましい溶解度などのその化学的または物理的特性の１つ以上のために有利であり得る。場合によっては、式（Ｉ）で示される化合物の単離または精製を助けるために塩を使用することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容される塩としは、アルカリ金属塩、例えばＮａもしくはＫ、アルカリ土類金属塩、例えばＣａもしくはＭｇ、または有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容される塩としては、無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
荷電された官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に応じて、複数の陽イオンまたは陰イオンが存在し得る。
【０１３４】
好適な塩、および本明細書での使用に適した薬学的に許容される塩に関するレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19または“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use”, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002（全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、その塩および共結晶形態の混合物を形成し得る。本明細書で提供される方法は、式（Ｉ）で示される化合物のそのような塩／共結晶混合物を使用できることも理解されるべきである。
【０１３６】
塩および共結晶は、周知技術、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトン位置、結合長または結合角を評価するため）、固体ＮＭＲ（例えば、Ｃ、ＮまたはＰの化学シフトを評価するため）または分光技術（たとえば、Ｏ−Ｈ、Ｎ−Ｈ、またはＣＯＯＨ信号、および水素結合に起因するＩＲピークシフトを測定するため）を使用して特徴付けられ得る。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和物として存在し得、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことも理解されるべきである。
【０１３８】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。本開示は、そのようなすべての異性体形態を包含すると理解されるべきである。式（Ｉ）で示される特定の化合物はまた、結合（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）を含み得、ここで、結合の回転は、その特定の結合について制限され、例えば、制限は環結合または二重結合の存在に起因する。したがって、本明細書で提供される方法は、そのような異性体を使用できると理解されるべきである。式（Ｉ）で示される特定の化合物はまた、複数の互変異性体を含み得る。本開示は、そのような互変異性形態をすべて包含すると理解されるべきである。立体異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて製造することができるか、または該立体異性体は、立体選択的合成によって製造することができる。
【０１３９】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の同位体標識された（または「放射標識された」）誘導体を包含する。このような誘導体は、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、2Ｈ（重水素について「Ｄ」とも表記される）が挙げられる。したがって、一の実施態様では、１つ以上の水素原子が１つ以上の重水素原子で置き換えられている式（Ｉ）で示される化合物が提供され；また、該重水素化化合物は、ＧＰＡおよび／またはＭＰＡなどのＡＮＣＡ関連血管炎を治療するために本明細書で提供される方法の１つで使用される。
【０１４０】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）で示される化合物を与えるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
【０１４１】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性（または切断性）エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461（全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【０１４２】
様々な他の形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、本明細書で提供される方法で使用することができる。プロドラッグ誘導体の例については、Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255（その開示内容は全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。
【実施例】
【０１４３】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は、上記の実施態様と同様に、例示的なものであり、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０１４４】
実施例１  −  ＩＮＳ１００７は培養ヒト好中球におけるＰＲ３発現および好中球セリンプロテアーゼ活性を低下させる
表面ＰＲ３発現、総ＰＲ３発現、およびＮＳＰ活性に対するＩＮＳ１００７の薬理学的効果を評価するために、幹細胞を、漸増濃度のＩＮＳ１００７の存在下で好中球に分化させた。一次骨髄（ＢＭ）または臍帯血（ＵＣ）由来のＣＤ３４＋好中球前駆細胞（AllCells; Alameda, CA）を、組換えヒト幹細胞因子（Peprotech; Rocky Hill, NJ）および組換えヒトＩＬ−３（Peprotech）を添加したＳＴＥＭＳＰＡＮTM  ＳＦＥＭ培地（Stemcell Technologies; Tukwila, WA）で７日間培養した。該細胞を、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（Peprotech）および漸増濃度（０〜１０μＭ）のＩＮＳ１００７を含むＳＴＥＭＳＰＡＮTM  ＳＦＥＭ培地（Stemcell Technologies）でさらに７日間培養で分化した。分化／処理期間の終わりに、分析のために細胞を採取した。
【０１４５】
分化した好中球をフローサイトメトリーのために採取して、好中球の表面でのＰＲ３発現（図１および２）および好中球総ＰＲ３発現（図３）を定量化した。
【０１４６】
表面ＰＲ３発現
採取後、細胞をＦＡＣＳ染色バッファーに再懸濁し、Ｆｃ受容体を４℃で３０分間ブロックした。細胞をマウス抗ＰＲ３モノクローナル抗体（Abcam; Cambridge, MA）またはマウスモノクローナルＩｇＧアイソタイプコントロール（Ａｂｃａｍ）で３０分間染色し、その後、Ｃｙ５結合ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Abcam）で染色し、次いで、ＧＵＡＶＡ（登録商標）  ＥＡＳＹＣＹＴＥTM  ６ＨＴフローサイトメーター（Millipore; Billerica, MA）を使用して分析した。
【０１４７】
総ＰＲ３発現
細胞の予備部分をさらに固定し、同じ抗ＰＲ３抗体またはアイソタイプ抗体、続いて同じＣｙ５結合ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体で細胞内染色するために透過性にし、次いで、表面および細胞内ＰＲ３の両方によって同時に示される総ＰＲ３発現について分析した。
【０１４８】
ＮＳＰ活性測定
採取した好中球の別のアリコート中の好中球を、ＰＢＳ中の１０％（ｖ／ｖ）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で溶解し、溶解物を９６ウェルプレートに加えた。ＮＥ用ペプチド基質（Ｎ−メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−７−アミド−４−メチルクマリン；Sigma-Aldrich; St. Louis, MO）、ＰＲ３用ペプチド基質（アミノベンゾイル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(２,４−ジニトロフェニル)；GenScript; Piscataway, NJ）、およびＣａｔＧ用ペプチド基質（Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅｐ−ニトロアニリド；Sigma）を添加し、蛍光または吸光度のいずれかを、ＳＹＮＥＲＧＹTMマイクロプレートリーダー（BioTek; Winooski, VT）を使用して定量した。酵素アッセイの特異性をテストするために、ＮＥのためのエラスターゼ阻害剤（Abcam）、ＰＲ３のためのシベレスタット（Abcam）、ＣａｔＧのためのカテプシンＧ阻害剤Ｉ（Cayman Chemical; Ann Arbor, MI）を包含するＮＳＰ阻害剤を使用した。細胞溶解物試料の一部を、ＰＩＥＲＣＥTMＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Thermo Fisher）を製造元の説明書に従って使用して、タンパク質の定量化のために保持した。ＮＳＰ活性を細胞溶解物タンパク質濃度に対して正規化し、最終データを、ＧＲＡＰＨＰＡＤ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（GraphPad Software Inc.; La Jolla, CA）を使用して、非線形の４パラメーターのロジスティック回帰分析に適合させた。結果を図５および６に示し、以下に説明します。
【０１４９】
蛍光顕微鏡法
別の実験において、好中球を収集し、マウス抗ＰＲ３モノクローナル抗体（Abcam; Cambridge, MA）またはマウスモノクローナルＩｇＧアイソタイプコントロール（Abcam）のいずれかで３０分間染色し、続いて、Ｃｙ５結合ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Abcam）で染色し、４％ホルムアルデヒドで固定し、ＤＡＰＩを備えたＰＲＯＬＯＮＧTM  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ  Ｍｏｕｎｔａｎｔ（Thermo Fisher; Waltham, MA）でスライドガラスに乗せた。試料は、さまざまな処理条件からの試料を画像化しながら、一定の設定を使用してＡｘｉｏ蛍光顕微鏡（Zeiss; Oberkochen, Germany）で画像化した。
【０１５０】
結果
蛍光顕微鏡実験の結果は、骨髄幹細胞または臍帯幹細胞のいずれかに由来する好中球がＰＲ３の強力な表面発現を呈したことを示した。１０μＭ  ＩＮＳ１００７の存在下での分化は、両方の細胞タイプで表面ＰＲ３を著しく減少させた。
【０１５１】
フローサイトメトリーを使用して、様々な濃度のＩＮＳ１００７の存在下で分化した細胞における表面ＰＲ３発現に関連する平均蛍光強度（ＭＦＩ）を定量化した。未処理細胞のパーセントとして正規化した後、ＩＮＳ１００７は骨髄幹細胞および臍帯血幹細胞の両方に由来する好中球の表面ＰＲ３発現を濃度依存的に減少させ、最大減少は６０％を超えた（図１）。さらに、フローサイトメトリーを使用して、表面ＰＲ３発現のない細胞の割合を評価した。未処理の好中球の約３０〜４０％が表面に検出可能なＰＲ３を発現していないことが分かった（図２）。ＩＮＳ１００７は、表面ＰＲ３の発現が検出されない細胞の割合を、臍帯血幹細胞由来の好中球の５０％以上まで、骨髄幹細胞由来の好中球の８０％近くまで、濃度依存的に増加させた（図２）。
【０１５２】
総ＰＲ３レベルは、臍帯血幹細胞由来の好中球においてＩＮＳ１００７で統計的に有意な減少に達しなかったが、骨髄幹細胞由来の好中球において、完全に濃度依存的ではないが有意に減少した（図３）。さらに、フローサイトメトリーを使用して、総ＰＲ３発現がない細胞の割合を評価した。未処理の好中球の約１０〜１５％が検出可能な総ＰＲ３を発現しないことが分かった（図４）。ＩＮＳ１００７は、臍帯血幹細胞または骨髄幹細胞のいずれかに由来する好中球において陽性総ＰＲ３発現を有する細胞の割合を減少させなかった（図４）。
【０１５３】
分化した好中球内の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）活性に対するＩＮＳ１００７の効果を評価した。ＩＮＳ１００７は、テストした最高濃度（１０μＭ；図５〜６）で、ＮＥおよびＰＲ３の活性をそれぞれ＞９０％および＞９０％濃度依存的に低下させた。さらに、ＩＮＳ１００７は、テストされた最高濃度（１０μＭ）でＣａｔＧの活性を７５％以上濃度依存的に低下させた（データは示していない）。
【０１５４】
全体として、データは、ＩＮＳ１００７が、インビトロでの好中球分化の間、表面ＰＲ３発現およびＮＳＰ活性を効果的に低下させることを示している。理論に拘束されることを望むことなく、ＧＰＡ患者の自己抗体は表面ＰＲ３に結合してＮＳＰ放出およびその後の組織損傷を刺激するため、好中球に対するＩＮＳ１００７の薬理学的効果は、２つの異なる作用機序によってＧＰＡを治療し得る：（ｉ）表面ＰＲ３を低下させて自己抗体結合のための抗原を減少させる；（ｉｉ）ＮＳＰの活性を低下させて好中球脱顆粒後の組織損傷を減少させる。
【０１５５】
さらに、理論に拘束されることを望むことなく、ＭＰＡ患者の自己抗体は表面ＰＲ３に結合し、および／またはＮＳＰ放出およびその後の組織損傷を刺激するため、好中球に対するＩＮＳ１００７の薬理学的効果は、好中球脱顆粒後の組織損傷を減少させるためにＮＳＰの活性を低下させることによるＭＰＡおよび他のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）−ＡＮＣＡ関連障害を治療し得る。
【０１５６】
実施例２  −  ＩＮＳ１００７を投与したＣ５７ＢＬ／６マウスの骨髄好中球エラスターゼ活性
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＩＮＳ１００７を経口投与し、骨髄ＮＥ活性を試験した。投与は、以下の治療群で７日間１日２回であった。投与量は、総投与量に到達するために半分に分割した。
【表１】
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【０１５７】
治療後、すべての動物から大腿骨および脛骨の両方を取り外し、氷冷ＲＰＭＩ緩衝液と一緒に骨髄を吸引した。赤血球溶解後に細胞ペレットを収集し、ＰＢＳで洗浄した。氷冷ＰＢＳ−ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶解バッファーを細胞ペレットに添加し、最高速度の遠心分離後に細胞溶解物を得た。
【０１５８】
細胞溶解物を、酵素アッセイが実施されるまで−８０℃で保存した。好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性アッセイでは、骨髄細胞溶解物を９６ウェルブラックプレートに添加し、ＮＥ阻害剤（Abcam、カタログ番号ａｂ１４２１５４）の存在下または非存在下で１５分間インキュベートした。検量線を作成するために、天然のマウスエラスターゼタンパク質（Abcam、カタログ番号ａｂ９５１３３）の段階希釈を使用した。最終的に該試料にＮＥ基質（メトキシスクシニル−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ＡＭＣ；Sigma、カタログ番号Ｍ９７７１）を添加した。得られた蛍光を、すぐに、３７℃で最大３時間、５分ごとに読み取ることにより、動的モードで３５０ｎｍの励起と４５０ｎｍの発光で測定した。反応をＢＩＯＴＥＫ（登録商標）  ＳＹＮＥＲＧＹTMプレートリーダーで読み取った。反応速度を線形範囲の初期勾配で算出し、天然マウスエラスターゼの標準曲線をそれらの勾配に対してプロットした。正味のＮＥ活性（天然のマウスエラスターゼ量の単位）を、非阻害ウェルからＮＥ阻害剤対照ウェルを差し引くことにより、標準曲線に基づいて算出した。結果を図７に示す。
【０１５９】
実施例３  −  ＩＮＳ１００７によるＧＰＡ寛解の維持
この実施例は、ＧＰＡ寛解の維持におけるＩＮＳ１００７の有効性および安全性を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間多施設第２ｂ相試験について説明する。適格な患者は、新たにＧＰＡと診断されたかまたは完全寛解においてＧＰＡを再発した患者である。適格な患者は、診断時または疾患の経過中にＰＲ３−ＡＮＣＡ陽性である。適格な患者の寛解は、ＢＶＡＳ／ＷＧが０であり、スクリーニング時に少なくとも３０日間、または少なくとも９０日間無症状であると定義される。具体的には、スクリーニング時に、患者は寛解状態にあり（ＢＶＡＳ／ＷＧが０であると定義）、少なくとも３０日間、またはリツキシマブで寛解が誘導された場合は少なくとも９０日間無症状である。登録時に、患者はリツキシマブ、シクロホスファミドまたはステロイドで治療することができる。無作為化時に、患者はそのような治療を中止する。
【０１６０】
患者あたり最大６週間のスクリーニング期間が行われる。スクリーニング期間中に、患者の人口統計情報、病歴および喫煙歴が取得され、バイタルサイン、ＡＮＣＡステータスおよびバイオマーカーが収集される。この期間中に臨床検査および妊娠検査を行う。すべての選択基準を満たす患者を研究に登録する。他の血管炎（原発性または続発性）を患っているか、妊娠中であるか、または授乳中の患者を研究から除外する。
【０１６１】
治療群において、ＧＰＡ寛解状態の患者にＩＮＳ１００７  ２５ｍｇまたは４０ｍｇを５２週間１日１回経口投与する。対照群では、ＧＰＡ寛解状態の患者にプラセボを５２週間１日１回経口投与する。患者は、治療を研究するために無作為化されると、ＧＰＡの他の維持薬を中止する。無作為化は、患者が治療を試験する前にリツキシマブ維持療法を受けていたかどうかに基づいて層別化される。
【０１６２】
ＩＮＳ１００７治療の有効性は、以下の臨床的エンドポイントによって測定される：患者におけるＧＰＡ再発の出現。再発は、重篤な再発または軽度の再発であり得る。重篤な再発は、（Ａ）ＢＶＡＳ／ＷＧ  ＞０であり、少なくとも１つの主要臓器が関与しているか、（Ｂ）生命を脅かす症状を有するか、または（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）の両方を伴う疾患の再発または悪化と定義される。軽度の再発は、ＢＶＡＳ／ＷＧ  ＞０であり、重篤な再発には対応しないが、軽度の治療強化が必要な疾患の再発または悪化と定義される。再発のない患者の数を研究の各群間で比較する。重篤な再発を経験している患者の数を研究の各群間で比較する。軽度の再発を経験している患者の数を研究の各アーム間で比較する。
【０１６３】
さらに、再発までの時間を５２週間の治療期間中に測定し、研究の各群間で比較する。疾患フレア（ＢＶＡＳ／ＷＧスコア  ≧１）を経験している各群の患者数、およびそれぞれのフレアが発生した時期を定量化する。この情報から、５２週間の治療期間中のフレアの割合を研究の各群間で比較することができる。
【０１６４】
他の有効性測定としては、（ｉ）プラセボ対照群と比較した、治療群のベースラインから５２週までのＶＤＩの測定；（ｉｉ）経口コルチコステロイドの総投与量および経口コルチコステロイド使用期間に基づく全身コルチコステロイド使用；（ｉｉｉ）群間で比較した、５２週間の治療期間にわたって、例えばＳＦ−３６スコアによって測定された生活の質；ならびに（ｉｖ）群間で比較した、血液または痰中のプロテイナーゼ３好中球細胞表面発現および／または活性、カテプシンＧ活性、および／またはＮＥ活性が挙げられる。
【０１６５】
本出願を通して引用されるすべての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコルは、すべての目的のためにそれらの全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【０１６６】
本明細書で例示および論じられる実施態様は、本発明を作成および使用するために発明者に知られている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。上記の教示に照らして当業者に理解されるように、本発明の上記の実施態様の改変および変形は、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されている方法以外の方法で実施され得ると理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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