(57)【要約】  本発明は、フタラジンイソオキサゾールアルコキシ誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用を公開する。本発明は、式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。当該化合物はα５−ＧＡＢＡＡに対する逆作動効果が優れる。2021518425.tif 000144
2021518425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2021518425.tif 000113
（ただし、Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、あるいは前記５または６員ヘテロアリーレン基は、さらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基であり；
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ；
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロプロピル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）
【請求項２】
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、そのアルキル末端は前記のＺと連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基はピリジル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個、４個または５個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−４アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ４−６架橋シクロアルキル基である場合、前記のＣ４−６架橋シクロアルキル基はビシクロ［１．１．１］ペンチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が１〜５個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個、４個または５個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基はオキセタニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基はオキソラニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」はオキソラニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はＣ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の４〜７員ヘテロシクロアルキル基は４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は二環または三環のもので、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は７員、８員または９員スピロ環基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は二環または三環のもので、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は７員架橋環基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつＯおよびＮから選ばれる複数個のヘテロ原子を含有する場合、前記の「複数個」は２個または３個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれが１〜４個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環はイソオキサゾールで、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基は
【化２】
2021518425.tif 000114
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ４−６架橋シクロアルキル基である場合、前記のＣ４−６架橋シクロアルキル基はビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジル基、オキセタニル基、オキソラニル基またはオキサニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が１〜５個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基はオキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基はオキソラン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」はオキソラン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はアセチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の４〜７員ヘテロシクロアルキル基は
【化３】
2021518425.tif 000115
または
【化４】
2021518425.tif 000116
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は
【化５】
2021518425.tif 000117
または
【化６】
2021518425.tif 000118
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は
【化７】
2021518425.tif 000119
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれが１〜４個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である、
ことを特徴とする請求項２に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は
【化８】
2021518425.tif 000120
で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基は
【化９】
2021518425.tif 000121
で、そのａ末端がメチレン基と連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基またはエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基またはシクロブチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジン−３−イル基、オキセタン−３−イル基、オキソラン−３−イル基またはオキサン−４−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」は３−メチル−オキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたものである場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はメトキシ基である、
ことを特徴とする請求項３に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
前記のＺは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は
【化１０】
2021518425.tif 000122
で、そのｂ末端が前記のＲ１と連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基は
【化１１】
2021518425.tif 000123
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記の１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基は２−メトキシエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」はトリフルオロメトキシ基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｚが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
ならびに／あるいは、Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
ならびに／あるいは、Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される、
ことを特徴とする請求項１〜５の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ａは１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
ならびに／あるいは、Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
ならびに／あるいは、Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基；
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項６に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成しており：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項７に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成しており：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である、ことを特徴とする請求項９に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｙ２はＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している、ことを特徴とする請求項１〜５の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−メチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフラニ基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３、３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１、４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成していることを特徴とする請求項１１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
下記プランＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩであることを特徴とする請求項１〜５の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ：
プランＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される；
プランＩＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
プランＩＩＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
プランＩＶ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
プランＶ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
プランＶＩ：
【化１２】
2021518425.tif 000124
ただし、
Ａはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、メチル基、または、メトキシメチル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、ＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）アシル基で置換されたＮ含有ヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【請求項１４】
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、それぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、また前記５または６員ヘテロアリーレン基はさらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、ＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される、
ことを特徴とする請求項１〜５の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
式ＩＩで表されることを特徴とする請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１３】
2021518425.tif 000125
（Ａは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基またはフェニレン基で、前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基およびフェニレン基は任意にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換され、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基、あるいはＣ１−６アルキル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基であり、
Ｃ３−６シクロアルキル基、またはハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で、あるいは、Ｙ３およびＹ４はこれらに連結した窒素原子とともにピペリジル基、モルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基およびモノオキソチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成している。）
【請求項１６】
式ＩＩで表されることを特徴とする請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１４】
2021518425.tif 000126
（Ａはピリジル基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）
【請求項１７】
式ＩＩで表されることを特徴とする請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１５】
2021518425.tif 000127
（Ａはピリジル基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基および１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基あるいは独立にハロゲンおよびシアノ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいはアシル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）
【請求項１８】
式ＩＩＩで表されることを特徴とする請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１６】
2021518425.tif 000128
（Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、メチル基またはメトキシエチル基であり、
Ｙ２はＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。）
【請求項１９】
式ＩＩＩで表されることを特徴とする請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１７】
2021518425.tif 000129
（Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、メチル基または２−メトキシエチル基であり、
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−メチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフニル基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基であり；
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジル基、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１，４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成している。）
【請求項２０】
式Ｉで表される化合物の構造は以下のいずれかで表されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１８】
2021518425.tif 000130
【化１９】
2021518425.tif 000131
【化２０】
2021518425.tif 000132
【化２１】
2021518425.tif 000133
【化２２】
2021518425.tif 000134
【化２３】
2021518425.tif 000135
【化２４】
2021518425.tif 000136
【請求項２１】
以下から選ばれるいずれかである請求項１〜２０の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物の製造方法：
【化２５】
2021518425.tif 000137
ａ）
【化２６】
2021518425.tif 000138
を
【化２７】
2021518425.tif 000139
と反応させて式（１−３）化合物を得、ここで、ＧおよびＷは任意にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆおよびＯＭｓから選ばれ、Ｒ５はアルキル基またはベンジル基で、さらに
【化２８】
2021518425.tif 000140
をＹ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｂ）
【化２９】
2021518425.tif 000141
をＹ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｃ）式（１−３）の化合物を式（１−４）化合物に鹸化させた後、Ｙ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｄ）
【化３０】
2021518425.tif 000142
を
【化３１】
2021518425.tif 000143
と反応させる。
【請求項２２】
請求項１〜２０の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、物質Ａと、薬学的に許容される担体および／または補助剤と含む薬物組成物。
【請求項２３】
α５−ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとしての物質Ａの使用であって、前記の物質Ａは請求項１〜２０の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである使用。
【請求項２４】
薬物の製造における物質Ａまたは請求項２２に記載の薬物組成物の使用であって、前記の物質Ａは請求項１〜２０の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグで、
好ましくは、前記の薬物はα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患の治療、予防または改善に使用されるもので、
より好ましくは、前記の薬物は認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数の治療、予防または改善に使用されるもので、好ましくは、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数であり、さらに好ましくは、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる使用。
【請求項２５】
疾患を治療、予防または改善する方法であって、患者に有効投与量の物質Ａまたは請求項２２に記載の薬物組成物を施用することを含み、前記の物質Ａは請求項１〜２０の少なくともいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグで、
好ましくは、前記の疾患はα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患で、
より好ましくは、前記の疾患は認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数で、好ましくは、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数であり、さらに好ましくは、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α５−ＧＡＢＡＡ受容体に対して調節機能を有するフタラジンイソオキサゾールアルコキシ誘導体、その製造方法、薬物組成物および薬物としてのこれらの使用に関する。本願は出願日が２０１８年３月１２日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０１９８９７１．Ｘの優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系において重要な抑制性神経伝達物質で、自然界に２種類のＧＡＢＡ受容体があり、一種類はリガンド依存性イオンチャネルのスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＡ受容体で、もう一種類は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＢ受容体である。哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットは、α１−６、β１−４、γ１−３、δ、ε、θやρ１−２などのサブユニットが発見され、中では、αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは完全の機能型ＧＡＢＡＡ受容体の形成にとって不可欠で、αサブユニットはベンゾジアゼピンとＧＡＢＡＡ受容体の結合に非常に重要である。
【０００３】
α５を含むＧＡＢＡＡ受容体（α５−ＧＡＢＡＡ受容体）は、哺乳動物の大脳のＧＡＢＡＡ受容体の中で占める比率が５％未満で、大脳皮質における発現レベルが非常に低いが、大脳の海馬組織におけるＧＡＢＡＡ受容体の中で占める比率が２０％超で、他の大脳区域ではほとんど発現されない。α５−ＧＡＢＡＡ受容体の大脳の海馬組織における特異的な分布と機能の研究を考え、ロシュを含む多くの製薬会社がα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドの研究に取り込み、続々と大量の化合物、特に大脳の海馬組織のα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬が合成され、中では、α５ＩＡおよびＭＲＫ−０１６は動物疾患モデルおよび人体試験において優れた認知系疾患、特にのアルツハイマー病を治療する効果を示した。一般的に、α５サブユニットのＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬が認知系疾患の治療、特にアルツハイマー病の治療に有用であるとされている。特許出願ＵＳ２０１１０２２４２７８Ａ１では、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬が多発梗塞性認知症および卒中関連疾患の治療に有用であることが開示された。
【０００４】
最近十年の研究では、多くの疾患、特に神経変性疾患、アルツハイマー病や卒中などにおいて、血液脳関門が壊され、大脳に入られなかった物質も相応する薬理的作用を果たすことができるため、血液脳関門を通過することができなかったα５サブユニットのＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬もアルツハイマー病および卒中の治療に有用であることが証明された（ＺｌｏｋｏｖｉｃらＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ．；１２（１２）：７２３−７３８）。
【０００５】
２００２年に、張旭研究室により、α５−ＧＡＢＡＡ受容体も主に小ニューロンで発現され、そして神経切断モデルにおいて発現が向上することが報告された（ＸｉａｏＨＳら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｘｏｔｏｍｙｍｏｄｅｌｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ．”ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００２年６月１１日；９９（１２））。特許出願ＣＮ１０３２３９７２０Ａでは、α５−ＧＡＢＡＡ受容体は末梢神経系で発現され、神経一部損傷モデルにおいて発現が顕著に向上し、そしてα５−ＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬は選択的に末梢神経系のα５−ＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより、様々な疼痛を抑制する作用を果たし、動物実験モデルのデータから、逆作動薬の逆作動効果が強ければ、その疼痛に対する抑制効果が良くなることが示されたことが開示された。
【０００６】
化合物がα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の逆作動薬または拮抗剤であるかどうかという検出は、多くの研究が行われ、例えば国際特許出願ＷＯ９２／２２６５２およびＷＯ９４／１３７９９では、ＧＡＢＡＡ受容体のα５、β３およびγ２の組み合わせである化合物が当該受容体と結合するかどうか検出され、薬物スクリーニングの過程において、通常、Ｇｏｅｄｅｒｓらによって報告された方法（ＧｏｅｄｅｒｓＮＥとＫｕｈａｒＭＪ（１９８５）Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇｉｎｖｉｖｏｗｉｔｈ［．ｓｕｐ．３Ｈ］Ｒｏ１５−１７８８．ＬｉｆｅＳｃｉ３７：３４５−３５５）が使用される。ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットと結合するリガンドが拮抗剤、作動薬、それとも逆作動薬であるかという検出も、多くの研究が行われ、Ｗａｆｆｏｒｄらによって報告された方法（ＷａｆｆｏｒｄＫＡ、ＷｈｉｔｉｎｇＰＪおよびＫｅｍｐＪＡ（１９９３）ＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓｏｎｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＧＡＢＡ．ｓｕｂ．Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ４３：２４０−２４４）を参照することができる。
【０００７】
スクリーニング薬物が血液脳関門を通過するかどうかという検出方法は幅広いが、文献（Ｊｏｎｅｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｔｕｄｉｅｓｏｎ（３−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−７−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−５−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１、５−ｄ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ、ａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅＧＡＢＡＡα５ｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ．２００６Ｆｅｂ１５；１６（４）：８７２−５）では、化合物の（３Ｈ）Ｒ０−１５−１７８８（α５−ＧＡＢＡＡ受容体で標識された特異性逆作動薬）の大脳における結合に対する抑制を検出することができ、ＭＲＫ０１６は効果的に（３Ｈ）Ｒｏ−１５−１７８８の中枢における結合を抑制することができるが、ＭＲＫ０１６−Ｍ３は顕著に（３Ｈ）Ｒｏ−１５−１７８８の中枢における結合を抑制することができないことが報告された。異なる組織における薬物を検出する方法によって検出してもよく、例えば、薬物の大脳と血漿における分布の比率を検出することによって、薬物が有効に血液脳関門を通過するかどうか確認することができる。
【０００８】
従来の研究では、薬物または遺伝子を使用する方法によってα５−ＧＡＢＡＡ受容体を介する顕著な外部抑制効果を抑制または低減すると、認知および学習能力が改善されるが、同時に軽度の不安様行動が生じることが発見された（Ｂｒｉｃｋｌｅｙ、Ｓ．Ｇ．＆Ｍｏｄｙ、Ｉ．ＥｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｔｈｅｉｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＣＮＳａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ７３、２３−３４（２０１２）．；Ｈａｒｒｉｓ、Ｄ．らＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｃｏｎｔｅｘｔｕａｌｍｅｍｏｒｙ：ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｌｉｇａｎｄｓａｔＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅａｌｐｈａ５ｓｕｂｕｎｉｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１、３７８８−３８０３（２００８）．；Ｓａｖｉｃ′、Ｍ．Ｍ．らＰＷＺ−０２９、ａｃｏｍｐｏｕｎｄｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙａｔＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇα５ｓｕｂｕｎｉｔｓ、ｉｍｐｒｏｖｅｓｐａｓｓｉｖｅ、ｂｕｔｎｏｔａｃｔｉｖｅ、ａｖｏｉｄａｎｃｅｌｅａｒｎｉｎｇｉｎｒａｔｓ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．１２０８、１５０−１５９（２００８）；Ｃｌe（eはeの上に´）ｍｅｎｔ、Ｙ．らＧａｂｒａ５−ｇｅｎｅｈａｐｌｏｔｙｐｅｂｌｏｃｋａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｅｈａｖｉｏｒａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｆｕｌｌａｇｏｎｉｓｔｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ．Ｂｅｈａｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．２３３、４７４−４８２（２０１２））。研究では、恐怖や不安の特徴はＧａｂｒａ５ｍＲＮＡの低下に関連することが発見された（Ｈｅｌｄｔ、Ｓ．Ａ．＆Ｒｅｓｓｌｅｒ、Ｋ．Ｊ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＡＢＡＡａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｎｔｈｅａｍｙｇｄａｌａａｆｔｅｒｔｈｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎｏｆＰａｖｌｏｖｉａｎｆｅａｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６、３６３１−３６４４（２００７）．；Ｔａｓａｎ、Ｒ．Ｏ．らＡｌｔｅｒｅｄＧＡＢＡｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｒａｉｔａｎｘｉｅｔｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１８３、７１−８０（２０１１）．）。ＰａｏｌｏＢｏｔｔａらはα５−ＧＡＢＡＡ受容体が不安や恐怖に関与する機序を開示した。脳区域に特異的にα５−ＧＡＢＡＡ受容体をノックアウトすると、動物は恐怖や不安の行為が生じる。よって、従来開示されたα５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬が大脳に入ると、恐怖や不安の副作用が生じ、そのまま医薬の分野で応用することができず、それに対して改造しないといけない。
【０００９】
２００６年に、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社はその候補化合物を改造する際、候補化合物の重要部位に対してメトキシ置換を行ったところ、候補化合物の溶解度が低下したことがわかった（ＡｎｄｒｅｗＧ．Ｌｅａｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、６６７２−６６８２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の解決しようとする技術的課題は、既存のα５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬の構造が単調すぎるという問題で、よって本発明は、α５−ＧＡＢＡＡに対する逆作動効果が優れたフタラジンイソオキサゾールアルコキシ誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００１２】
【化１】
2021518425.tif 000003
【００１３】
ただし、Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、または前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である｛すなわち、Ａがピリジン環を含む｝場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロプロピル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたものであり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものであり、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものであり、
あるいは、ここで、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【００１４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記の式Ｉはさらに式ＩＩで表される。
【００１５】
【化２】
2021518425.tif 000004
【００１６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記の式Ｉはさらに式ＩＩＩで表される。
【００１７】
【化３】
2021518425.tif 000005
【００１８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環は、例えば独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、また例えばイソオキサゾールで、また例えば
【００１９】
【化４】
2021518425.tif 000006
【００２０】
で、さらに例えば「
【００２１】
【化５】
2021518425.tif 000007
【００２２】
で、そのｂ末端が前記のＲ１と連結している」。
【００２３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、そのアルキル末端は前記のＺと連結していてもよい。
【００２４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００２５】
前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基は、例えばＣ１−３アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
【００２６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００２７】
前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基は、例えばＣ１−３アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基である。
【００２８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００２９】
前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、例えば
【００３０】
【化６】
2021518425.tif 000008
【００３１】
である。
【００３２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基は、例えばピリジル基、また例えば
【００３３】
【化７】
2021518425.tif 000009
【００３４】
で、さらに例えば「
【００３５】
【化８】
2021518425.tif 000010
【００３６】
で、そのａ末端がメチレンと連結している」。
【００３７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基は、例えばＣ１−３アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基である。
【００３８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００３９】
前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記の置換基の個数は、例えば１個、２個、３個、４個または５個で、また例えば１個または２個である。
【００４０】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００４１】
前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基は、例えばＣ１−３アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基またはエチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基は、例えばＣ１−３アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
【００４２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記の１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基は、例えば２−メトキシエチル基である。
【００４３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基は、例えばＣ１−４アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基で、さらに例えばメチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基は、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で、また例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基で、さらに例えばシクロプロピル基またはシクロブチル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２がＣ４−６架橋シクロアルキル基である場合、前記のＣ４−６架橋シクロアルキル基は、例えばビシクロ［１．１．１］ペンチル基で、また例えばビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基である。
【００４４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基は、例えば独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員ヘテロシクロアルキル基で、また例えばアゼチジニル基、オキセタニル基、オキソラニル基またはオキサニル基で、さらに例えばアゼチジン−３−イル基、オキセタン−３−イル基、オキソラン−３−イル基またはオキサン−４−イル基である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基（すなわち、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、特に説明しない限り、全明細書において同様である。）が１〜５個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は、例えば１個、２個、３個、４個または５個で、また例えば１個または２個である。
【００４５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【００４６】
前記のＹ２における基がハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、また例えばフッ素である。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のＣ１−６アルコキシ基は、例えばＣ１−３アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
【００４７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記のハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００４８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、例えばＣ１−３アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
【００４９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」は、例えばトリフルオロメトキシ基である。
【００５０】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基は、例えばオキセタニル基で、さらに例えばオキセタン−３−イル基である。
【００５１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基は、例えばオキソラニル基で、さらに例えばオキソラン−３−イル基である。
【００５２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキセタニル基で、さらに例えばオキセタン−３−イル基である。
【００５３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば３−メチル−オキセタン−３−イル基である。
【００５４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」で置換されたものである場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキソラニル基で、さらに例えばオキソラン−３−イル基である。
【００５５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ２における基がアシル基で置換されたものである場合、前記のアシル基は、例えばＣ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で、また例えばアセチル基である。
【００５６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、例えば４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基で、また例えば
【００５７】
【化９】
2021518425.tif 000011
【００５８】
または
【００５９】
【化１０】
2021518425.tif 000012
【００６０】
である。
【００６１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は二環または三環のものでもよい。
【００６２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は、例えば７員、８員または９員スピロ環基で、また例えば
【００６３】
【化１１】
2021518425.tif 000013
【００６４】
または
【００６５】
【化１２】
2021518425.tif 000014
【００６６】
である。
【００６７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は、二環または三環のものでもよい。
【００６８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は、例えば７員架橋環基で、また例えば
【００６９】
【化１３】
2021518425.tif 000015
【００７０】
である。
【００７１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつＯおよびＮから選ばれる複数個のヘテロ原子を含有する場合、前記の「複数個」は２個または３個でもよい。
【００７２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれが１〜４個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は例えば１個、２個、３個または４個で、また例えば１個または２個である。
【００７３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、また例えばフッ素である。
【００７４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたものである場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基は、例えばＣ１−３アルキル基で、また例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、さらに例えばメチル基である。
【００７５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、例えばＣ１−３アルコキシ基で、また例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、さらに例えばメトキシ基である。
【００７６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたものである。
【００７７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である。
【００７８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である。
【００７９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ａは１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である。
【００８０】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合（すなわち、上記の「Ｙ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成している」場合ではなく、特に説明しない限り、全明細書において同様である。）、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基である。
【００８１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２である。
【００８２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【００８３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、Ｙ２はＹ１と同様である。
【００８４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ１はＨ、メチル基または２−メトキシエチル基でもよい。
【００８５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【００８６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたものである。
【００８７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）に記載の基である：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
【００８８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基である：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
【００８９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基である：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基。
【００９０】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【００９１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２はＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基でもよい。
【００９２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっていない場合、
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−イルメチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフラニ基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１、１、１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基でもよい。
【００９３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合（すなわち、上記の「Ｙ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成している」場合で、特に説明しない限り、全明細書において同様である。）、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【００９４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【００９５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【００９６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【００９７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【００９８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジニル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｙ１、Ｙ２が互いに連結して環になっている場合、
Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジニル基、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３、３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１，４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成している。
【００９９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１００】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
に記載の基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、
に記載の基を形成している。
【０１０１】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個（例えば１〜２個）の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【０１０２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【０１０３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【０１０４】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１０５】
【化１４】
2021518425.tif 000016
【０１０６】
ここで、
Ａはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、メチル基、または、メトキシメチル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、ＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）アシル基で置換されたＮ含有ヘテロシクロアルキル基、
、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【０１０７】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨまたはＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＣ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個（例えば１個または２個）の置換基で置換されたもので、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１０８】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
Ｚは独立に酸素および窒素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１または２個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨまたはＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＣ４−６架橋シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、あるいは、独立にシアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個（例えば１個または２個）の置換基で置換された、Ｃ１−６アルキル基、
シクロアルキル基、あるいは、独立にハロゲンから選ばれる１〜５個（例えば１個または２個）の置換基で置換されたシクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、あるいは、独立にアシル基から選ばれる１〜５個（例えば１個または２個）の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１０９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
ここで、Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたもので、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、または前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる。
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
あるいは、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１１０】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１１１】
【化１５】
2021518425.tif 000017
【０１１２】
ここで、
Ａは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基またはフェニレン基で、前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基およびフェニレン基は任意にハロゲン、シアノ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されたもので、
Ａは好ましくはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基で、
Ｙは好ましくは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ１は好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｙ１はより好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ１はさらに好ましくはＨ、メチル基またはメトキシエチル基で、
Ｙ１はまたさらに好ましくはＨ、メチル基または２−メトキシエチル基で、
Ｙ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基、あるいはＣ１−６アルキル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、またはハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で、あるいは、Ｙ３およびＹ４はこれらに連結した窒素原子とともにピペリジル基、モルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基およびモノオキソチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成しており、
Ｙ２は好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
Ｙ２はより好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基および１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基あるいはハロゲンおよびシアノ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいはアシル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたもので、
Ｙ２はさらに好ましくはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成しており、
Ｙ２はまたさらに好ましくはエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−イルメチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフラニル基、１、１、１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１、１、１−トリフルオロプロピル基、１、３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチルアゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジニル基、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１，４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成している。
【０１１３】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１１４】
【化１６】
2021518425.tif 000018
【０１１５】
ここで、
Ａはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１１６】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１１７】
【化１７】
2021518425.tif 000019
【０１１８】
ここで、
Ａはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基および１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、あるいは、ハロゲンおよびシアノ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは、アシル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたものである。
【０１１９】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１２０】
【化１８】
2021518425.tif 000020
【０１２１】
ここで、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、メチル基またはメトキシエチル基で、
Ｙ２はＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。
【０１２２】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、一部の基の定義は以下の通りで（注釈されていない定義は前記のいずれかに記載の通りである）、
【０１２３】
【化１９】
2021518425.tif 000021
【０１２４】
ここで、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、メチル基または２−メトキシエチル基で、
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−イルメチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフラニル基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジニル基、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１，４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成している。
【０１２５】
一つの技術的解決策において、前記の化合物Ｉ、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでは、前記の化合物Ｉは独立に以下のものから選ばれる。
【０１２６】
【化２０】
2021518425.tif 000022
【０１２７】
【化２１】
2021518425.tif 000023
【０１２８】
【化２２】
2021518425.tif 000024
【０１２９】
【化２３】
2021518425.tif 000025
【０１３０】
【化２４】
2021518425.tif 000026
【０１３１】
【化２５】
2021518425.tif 000027
【０１３２】
【化２６】
2021518425.tif 000028
【０１３３】
【化２７】
2021518425.tif 000029
【０１３４】
【化２８】
2021518425.tif 000030
【０１３５】
また、本発明は、上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
【０１３６】
【化２９】
2021518425.tif 000031
【０１３７】
ａ）
【０１３８】
【化３０】
2021518425.tif 000032
【０１３９】
を
【０１４０】
【化３１】
2021518425.tif 000033
【０１４１】
と反応させ、ここで、ＧおよびＷは任意にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆおよびＯＭｓなどから選ばれ、Ｒ５はアルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また例えばメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基）またはベンジル基で、さらに
【０１４２】
【化３２】
2021518425.tif 000034
【０１４３】
をＹ−Ｈと反応させること、
あるいは、ｂ）
【０１４４】
【化３３】
2021518425.tif 000035
【０１４５】
をＹ−Ｈと反応させること、
あるいは、ｃ）式（１−３）の化合物を式（１−４）化合物に鹸化させた後、Ｙ−Ｈと反応させること、
あるいは、
【０１４６】
【化３４】
2021518425.tif 000036
【０１４７】
を
【０１４８】
【化３５】
2021518425.tif 000037
【０１４９】
と反応させ、ここで、ＹおよびＡは上記で定義された通りであること、
を含む方法を提供する。
【０１５０】
【化３６】
2021518425.tif 000038
【０１５１】
を
【０１５２】
【化３７】
2021518425.tif 000039
【０１５３】
と反応させ、ここで、ＧおよびＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆおよびＯＭｓなどから任意に選ばれる置換基である。反応は実例に記載の条件または当業者に既知の条件において行うことができる。例えば、前記反応はＬＤＡ、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの存在下で適切な溶媒（例えばジオキサン）において、室温（例えば２０℃）で行ってもよい。あるいは、光延条件（ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ）、相間移動触媒（ＴＢＡＢ、クラウンエーテル）などのエーテルが生成する製造条件を使用してもよい。
【０１５４】
【化３８】
2021518425.tif 000040
【０１５５】
をＹ−Ｈと反応させて式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物を得る反応は実例に記載の条件または当業者に既知の条件において行うことができる。例えば、前記反応はトリメチルアルミニウムの存在下で、適切な溶媒（例えばジオキサン）において、昇温した温度下（例えば８５〜９５℃）で行ってもよい。
【０１５６】
【化３９】
2021518425.tif 000041
【０１５７】
をＹ−Ｈと反応させて式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物を得る反応は実例に記載の条件または当業者に既知の条件において行うことができる。例えば、前記反応はヒューニッヒ塩基（Ｈｕ（uはウムラウト）ｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下で、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）において、室温で行ってもよい。あるいは、当該反応は１，１´−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）において、昇温した温度下（例えば８０℃）で行ってもよい。また、当該反応は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびヒューニッヒ塩基（Ｈ（uはウムラウト）ｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）において、室温で行ってもよい。
【０１５８】
【化４０】
2021518425.tif 000042
【０１５９】
を式（１−４）化合物に鹸化させる反応は実例に記載の条件または当業者に既知の条件において行うことができる。例えば、前記反応は水酸化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒（例えば水）において、室温で行ってもよい。あるいは、前記反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフランまたは水）において、室温で行ってもよい。あるいは、ほかの前記の条件または当業者に既知の条件、例えば水素化でベンジル系を脱離させる条件、酸性条件でｔ−ブチル基を加水分解させる条件などにおいて行うことができる。
【０１６０】
【化４１】
2021518425.tif 000043
【０１６１】
を
【０１６２】
【化４２】
2021518425.tif 000044
【０１６３】
と反応させて式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物を得る反応は実例に記載の条件または当業者に既知の条件において行うことができる。例えば、前記反応はＬＤＡ、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの存在下で、適切な溶媒（例えばジオキサン、ＴＨＦやＤＭＦなど）において、室温（例えば２０℃）で行ってもよい。あるいは、光延条件（ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ）、相間移動触媒（ＴＢＡＢ、クラウンエーテルなど）などのエーテルが生成する製造条件を使用してもよい。適切な溶媒（例えばジオキサン、ＴＨＦやＤＭＦなど）において、昇温した温度下（例えば８０℃）で行われ、相応する塩基または触媒の条件で産物を生成する。
【０１６４】
また、本発明は、上記に記載の方法によって製造される上記に記載の式（Ｉ）化合物を提供する。
【０１６５】
前記の式（Ｉ）化合物は上記の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物でもよい。
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物およびその薬学的に許容される塩は以下の方法によって製造することができる。
【０１６６】
実施例にその製造方法が記載されていない場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物およびその中間体産物は類似する方法または前記方法によって製造することができる。本分野で既知の原料は市販品として得られるか、あるいは本分野で既知の方法または既知の方法に類似する方法によって製造することができる。
もちろん、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物は官能基から誘導することにより、体内でさらに母体化合物に転換できる誘導体を得ることができる。
また、本発明は、上記の化合物Ｉ（例えば化合物ＩＩまたはＩＩＩ）、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、物質Ａと、薬学的に許容される担体および／または補助剤と含む薬物組成物を提供する。
前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩でも、上記の化合物Ｉでもよい。
前記の物質Ａの量は有効治療投与量でもよい。
【０１６７】
前記の薬物組成物は一つまたは複数の有効治療投与量の化合物Ｉ（例えば化合物ＩＩまたはＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および／または補助剤と含んでもよい。
【０１６８】
前記の薬物組成物は、さらに、ほかの本分野で知られているか、使用されている治療性および／または予防性の成分を含んでもよい。
本発明は、治療有効量の物質Ａ（α５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬でもよい）を含む薬物組成物の使用を提供する。本発明の治療に使用される物質Ａ（α５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬でもよい）は、原料化合物の形態で投与してもよいが、好ましくは活性成分を、任意に生理的に許容される塩の形態で、一つまたは複数の添加剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤および／またはほかの通常の薬物助剤とともに混合して薬物組成物とすることができる。
【０１６９】
好適な実施形態において、本発明は物質Ａ（α５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬でもよい）を含む薬物組成物であって、物質Ａ（α５−ＧＡＢＡＡ逆作動薬でもよい）が一つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意にほかの本分野で知られているか、または使用されている治療性および／または予防性の成分と混合している薬物組成物を提供する。当該担体は、「許容される」もの、すなわち、製剤におけるほかの成分と相溶で、かつそれを受けた者に有害ではないものでなければならない。
【０１７０】
本発明に使用される薬物組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（頬内および舌下を含む）、経皮、膣または胃腸外（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射または輸液を含む）投与に適する組成物でもよく、あるいは吸入または噴霧投与に適する形態でもよく、粉末および液体エアゾール剤による投与、または徐放システムによる投与の薬物組成物が含まれる。適切な徐放システムの例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性重合体の半透性基質を含み、ここで、基質は成形された製品の形態、例えば膜やマイクロカプセルでもよい。
【０１７１】
そのため、本発明に使用される化合物を通常の添加剤、または希釈剤とともに薬物組成物およびその単位投与量の形態とすることができる。このような形態は固体（特に錠剤、充填カプセル、粉末および丸剤の形態）、および液体（特に水溶液または非水溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤）、および上記形態を充填されたカプセル、すべての経口投与の形態、直腸投与の坐剤、および胃腸外投与の注射可能な無菌溶液を含む。このような薬物組成物およびその単位投与量の形態は、通常の比率の通常の成分を含んでもよく、ほかの活性化合物または成分を含んでも含まなくてもよく、このような単位投与量の形態は必要な毎日の施用される投与量の範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。
【０１７２】
本発明に使用される化合物は様々な経口および胃腸外の剤形で投与することができる。当業者にとって、下記の剤形は活性成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１７３】
本発明に使用される化合物を薬物組成物にするには、薬学的に許容される担体は固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。固体担体は、一つまたは複数の希釈剤、矯味剤、相溶剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する物質でもよい。
【０１７４】
粉末において、担体は細分化された固体で、細分化された活性成分と混合される。
錠剤において、活性成分は必要な粘着機能を有する担体と適切な比率で混合され、かつ必要な形状と大きさにプレスされる。
粉末および錠剤は好ましくは５％または１０％〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂などである。用語「製剤」は担体であるカプセル材料と配合される活性化合物を含み、カプセル化材料はカプセルを提供し、担体を含有するか、含有しない活性成分は担体によって囲まれ、これによって一体化する。同様に、製剤はカシェ剤およびトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）を含む。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適する固体剤型として使用することができる。
【０１７５】
坐剤を製造するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドやココア脂のスラリーを溶融させた後、それに撹拌して活性成分を均一に分散させる。その後、当該溶融した均一な混合物を適切な大きさの型に注ぎ、冷却して硬化させる。
膣投与に適する組成物は膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたは噴霧剤の形態で存在してもよく、組成物は活性成分以外、さらに本分野で既知の適切な担体を含む。
【０１７６】
液体製剤は、溶液、懸濁剤および乳剤を含み、例えば水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、胃腸外注射液体製剤は、水−ポリエチレングリコールの溶液として調製することができる。
そのため、本発明に使用される化合物は胃腸外投与（例えば注射、例えば急速静注または連続輸液）用製剤として調製し、添加される防腐剤とともに単位投与量の形態でアンプル、事前に充填された注射器、小体積の輸液袋または多剤量容器に存在してもよい。当該組成物は油性または水性担体の懸濁液、溶液または乳剤の形態を使用してもよく、そして製剤成分、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。また、活性成分は粉末の形態でもよく、滅菌された固体からの無菌分離または溶液からの凍結乾燥によって得られ、使用直前に適切な担体、例えば無菌、発熱性物質のない水と再構成するためのものでもよい。
【０１７７】
経口投与に適する水溶液は活性成分を水に溶解させて必要な着色剤、矯味剤、安定化剤および増稠剤を入れることによって製造することができる。
経口投与に適する水懸濁液は細分化された活性成分を粘性物質、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはほかの公知の懸濁化剤を含む水に分散させることによって製造することができる。
また、使用直前に経口投与用液体製剤に転換できるように設計された固体製剤を含む。このような液体製剤は、溶液、懸濁剤および乳剤を含む。活性成分以外、このよう製剤は着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人造および天然の甘味料、分散剤、増稠剤、相溶剤などを含んでもよい。
【０１７８】
表皮に局所投与するために、本発明の化合物を軟膏剤、クリーム剤または洗剤または経皮吸収型貼付剤にしてもよい。例えば、軟膏剤およびクリーム剤は水性または油性基質に適切な増稠剤および／またはゲル剤を入れて調製することができる。洗剤は水性または油性基質で調製することができ、かつ通常、さらに一つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増稠剤または着色剤を含む。
【０１７９】
口腔局所投与に適する組成物は矯味基質、通常、ショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントに活性成分を含有するトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、不活性の基質、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアガムに活性成分を含有するトローチ剤（ｐａｓｔｉＩｌｅ）、および適切な液体担体に活性成分を含有するうがい薬を含む。
溶液または懸濁液を通常の方法、例えば点滴器、吸引管または噴霧器で直接鼻腔に使用することができる。当該組成物は単回投与量または複数回投与量の形態でもよい。
気道投与はエアゾール剤で実現することができ、ここで、活性成分が適切な駆出剤とともに加圧された包装に入れられ、適切な駆出剤はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはほかの適切な気体を含む。エアゾール剤は、さらに、適切に界面活性剤、例えばレシチンを含んでもよい。薬物の投与量はメーターバルブによって制御することができる。
【０１８０】
また、活性成分は乾燥粉末の形態でもよく、例えば化合物と適切な粉末基質、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の粉末混合物が挙げられる。粉末担体は容易に鼻腔内でゲルを形成することができる。粉末組成物は単位投与量の形態で存在してもよく、例えばカプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ）に存在するもの、または粉末が吸入器から投与できるブリスターパックに存在するものが挙げられる。
気道投与のための組成物（鼻内用組成物を含む）において、通常、化合物は小さい粒度、例えば５μｍまたはそれ以下のオーダーの粒度を有する。このような粒度は本分野で既知の方法、例えば微粉化によって得ることができる。
必要な場合、活性成分の徐放に適する組成物を使用することができる。
薬物製剤は好ましくは単位投与量の形態である。このような形態において、製剤は適量の活性成分の単位投与量に細分化されている。単位投与量の形態はパッケージされた製剤でもよく、ここで、密封包装に分離された大量の製剤が含まれ、例えばパッケージされた錠剤、カプセルおよび小瓶またはアンプルに入れられた粉末が挙げられる。また、単位投与量の形態はカプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）そのものでもよく、あるいは任意のパッケージの形態の適量の上記カプセル、錠剤などでもよい。
経口投与のための錠剤またはカプセルと静脈投与のための液体および連続の輸液は好適な組成物である。
【０１８１】
製剤および投与技術に関するより詳細な資料はレミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版を参照することができる。
単位剤量の製剤における活性成分の量は、具体的な応用および活性成分の有効性によって変わるが、０．０１ｍｇ〜約０．１ｇに調節することができる。例えば、医薬用途では、当該薬物は、０．０１〜約１００ｍｇのカプセルで毎日３回投与してもよく、必要なとき、当該組成物は、さらに、ほかの相溶する治療剤を含んでもよい。
【０１８２】
また、本発明は、α５−ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとしての物質Ａの使用であって、前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ（例えば化合物ＩＩまたはＩＩＩ）、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである使用を提供する。
前記のα５−ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターはα５−ＧＡＢＡＡ受容体逆作動薬でもよい。
【０１８３】
前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Ｉでもよい。
前記の物質Ａは単独で使用してもよく、ほかの薬物と組み合わせて使用してもよい。
【０１８４】
また、本発明は、薬物の製造における物質Ａまたは上記の薬物組成物の使用であって、前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ（例えば化合物ＩＩまたはＩＩＩ）、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである使用を提供する。
前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Ｉでもよい。
【０１８５】
前記の物質Ａは単独で使用してもよく、ほかの薬物と組み合わせて使用してもよい。
前記の物質Ａの量は有効治療投与量でもよい。
前記の薬物はα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患の治療、予防または改善に有用である。前記のα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患は、例えば認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数、また例えば疼痛である。
前記の薬物は、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数（例えば疼痛）の治療、予防または改善に有用である。
【０１８６】
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数である。
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患（例えばＡＩＤＳや帯状疱疹後神経痛）による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる。
また、本発明は、疾患を治療、予防または改善する方法であって、患者に有効投与量の物質Ａまたは上記の薬物組成物を施用する工程を含み、前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ（例えば化合物ＩＩまたはＩＩＩ）、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである方法を提供する。
【０１８７】
前記の物質Ａは上記の化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグでも、上記の化合物Ｉでもよい。
前記の物質Ａは単独で使用してもよく、ほかの薬物と組み合わせて使用してもよい。
前記の物質Ａの量は有効治療投与量でもよい。
【０１８８】
前記の疾患はα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患である。前記のα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患は、例えば認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数、また例えば疼痛である。
前記の疾患は、例えば認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数（例えば疼痛）である。
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数である。
【０１８９】
一つの好適な実施形態において、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛から選ばれる。
【０１９０】
治療用途では、本発明の化合物は、開始剤量として毎日０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、これらの剤量は、患者の需要、治療する病症の重篤度および使用する化合物によって変わるが、一般的に、最初は当該化合物の最適剤量未満の比較的に低い剤量で治療し、その後、すこしずつ剤量を増やして最適な効果に達し、便宜上、必要によって一日の全剤量を一日に数回に分けて投与することもできる。
【０１９１】
また、本発明の薬物組成物は、同時にほかの疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症および卒中を治療する薬物と併用してもよく、モルヒネ、ガバペンチンなどを含むが、これらに限定されない。そのため、本発明は、有効で顕著な副作用がない、疼痛、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症および卒中を治療する薬物を提供し、本発明のもう一つの目的は、特殊の患者群、例えば年寄り、肝臓または腎臓の機能衰退を患った人、または心臓・血管疾患の患者に、高度の安全性を有する薬物を提供することである。
特別に明示しない限り、以下の定義は本明細書で本発明を説明する時に使用される各用語の意味および範囲を説明および定義するためのものである。
「Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換されたものである」は
【０１９２】
【化４３】
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【０１９３】
に対する解釈で、両者の意味が同様である。
「６〜９員架橋環基は窒素原子以外」に記載の窒素原子は、Ｙ１、Ｙ２が共に連結したＮ原子である。
【０１９４】
本明細書で用いられるように、「神経病理性疼痛」は神経系の原発性損傷および機能障害による疼痛である。
本明細書で用いられるように、「炎症性疼痛」は局所急性炎症または慢性炎症の神経に対する刺激による疼痛である。
本明細書で用いられるように、「癌性疼痛」とは、悪性腫瘍の発展過程に現れる疼痛で、癌性疼痛の発生は、癌の発展によって直接生じる疼痛、癌治療後生じる疼痛および癌患者の疼痛性疾患の併発という三種の機序があると思われる。
本明細書で用いられるように、「治療」は、予防性投与も含み、一旦前記病症が生じると、前記病症を緩和または解消する。
本明細書で用いられるように、「患者」は、任意の温血動物と定義されており、例えば、マウス、モルモット、イヌ、ウマやヒトが挙げられるが、これらに限定されず、前記患者は、ヒトが望ましい。
本明細書で用いられるように、「急性疼痛」は、皮膚、身体構造や内臓の損傷および／または疾患による有害な刺激で生じる疼痛、あるいは実際に組織損傷が生じない筋肉や内臓の機能異常による疼痛と定義されている。
本明細書で用いられるように、「慢性疼痛」は、急性疾患の通常の経過または損傷の治癒の合理的な時間を超えるもの、あるいは継続的な疼痛を起こす慢性の病理過程に関わるもの、あるいは疼痛が一定の間隔で数ヶ月か数年再発し、治癒したはずの時または通常の治療過程を超えた後、まだ存在する疼痛と定義されている。疼痛の経過時間の長さは、疼痛の性質と疼痛に関連する治療過程によるもので、疼痛が通常の治療過程を超えると、疼痛は慢性のものである。慢性疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、身体表現性障害に関連する疼痛、内臓痛、有痛性糖尿病性神経障害、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、癌性痛、自律神経反射性疼痛、感染病（例えばエイズや帯状疱疹後神経痛）による疼痛、自己免疫疾患（リウマチ）による疼痛、急・慢性炎症による疼痛、術後疼痛や火傷後疼痛を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
本発明で開示された薬物は、有効に以上のように定義された慢性疼痛を治療することができ、かつ本発明で開示された薬物は、痛覚過敏、異常疼痛、痛覚増加や疼痛記憶増加を含む他の病症に伴う異痛を治療することができるため、この発明はその疼痛の治療を改善する。
本明細書で用いられるように、「頭痛」は、原発性頭痛と続発性頭痛に分けられ、原発性頭痛は、緊張型頭痛、片頭痛や群発頭痛を含むが、続発性頭痛は他の疾患によるものである。頭面部の疼痛に敏感な組織が病変し、あるいは刺激を受けた時、各種の頭痛が生じ、これらの疼痛に敏感な組織は、頭皮、面部、口腔や咽喉などに分布し、主に頭部の筋肉または血管であるため、大量の神経線維を含有し、疼痛に比較的に敏感なので、これらの組織が侵害されると、頭痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「面部痛」は、三叉神経痛、非定型顔面痛、顔面神経麻痺や顔面痙攣を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「三叉神経痛」は、独特な慢性痛性疾患で、疼痛性チックとも呼ばれ、三叉神経が分布する区域で短時間で、発作的で、再発する電撃のような激しい疼痛で、同側の顔面痙攣が伴うこともある。三叉神経痛は、原発性と続発性の二種類に分かれ、原発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見がなく、検査で器質性病変がないもので、続発性三叉神経痛とは、臨床で神経系の所見が見られ、検査で器質性病変があるもので、例えば腫瘍や炎症などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「非定型顔面痛」とは、複数の病因による疼痛を指す。持続的な焼灼痛が見られ、間欠性ではなく、特定の動作や触発刺激と関係なく、疼痛は大体両側で、よく三叉神経の分布範囲を超え、ひいては頸部皮膚まで影響する。病因は、鼻洞炎、悪性腫瘍、顎や頭蓋底の感染などの原因が三叉神経を刺激または損傷することによって疼痛が生じる。
本明細書で用いられるように、「頚痛、背痛、肩痛」とは、急・慢性筋挫傷や骨関節の変性や外傷などによる疼痛を指す。首、肩および上肢の疼痛を引き起こす通常の疾患は、頚肩筋筋膜炎、項靭帯炎、頚椎症、肩関節周囲炎、胸郭出口症候群、上腕骨外側上顆炎などがあり、また自己免疫疾患による疼痛はよく関節リウマチ、強直性脊椎炎やリウマチ性関節炎などの疾患で見られ、他の頚痛、背痛、肩痛の原因となる疾患は、さらに、頸部・肩部の腫瘍、神経炎、動・静脈の疾患や各種の感染、および胸・腹腔臓器の病変による関連痛などがある。
本明細書で用いられるように、「胸、腹および背部痛」とは、胸・腹部の内臓、胸・腹壁組織の疾患による疼痛を指し、肋間神経痛、肋軟骨炎、狭心症、腹痛（急性腹部内臓痛）や腰・背部筋筋膜症候群を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「腰・下肢痛」とは、下背、腰仙、仙腸、骨盤、臀部および下肢の疼痛を指す。腰・下肢痛は、通常、独立の疾患ではなく、複数の疾患の共有特徴で、臨床所見が多様で、病因が非常に複雑で、変性と損傷が多く、腰椎椎間板ヘルニア、急性腰部捻挫、坐骨神経痛、骨質粗しょう症、第３腰椎横突起症候群、梨状筋症候群、変形性膝関節症、尾骨痛や踵痛などに関する疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「筋肉・骨格痛」は、筋筋膜痛、創傷による疼痛や慢性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「有痛性糖尿病」とは、糖尿病と併発する神経障害による疼痛を指すが、糖尿病における神経障害は少なくとも一部が血流減少と高血糖によるものである。一部の糖尿病患者は、神経病変が起きないが、他の患者は早期で発生し、糖尿病性神経障害の疼痛は、一つまたは複数の病巣部位の単神経障害と全身性多発神経障害に分かれ、前述多発神経障害は拡散的で対称的でもよく、通常、主に感覚方式に関する（Ｍｅｒｒｉｔ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第９版、ＬＰＲｏｗｌａｎｄＬＰ編集）。糖尿病性神経障害の所見は、植物神経機能障害を含み、心臓、平滑筋および腺体を含む調節障害が生じ、低血圧、下痢、便秘やインポテンツを引き起こす。糖尿病性神経障害は、通常、段階的に発展するが、早期では、神経末梢区に、植物神経障害や感覚神経障害の時、足部に、脳神経障害の時、面部や目の周囲に、間欠性疼痛や刺痛が現れ、次の段階では、疼痛が強くなって頻度が高くなり、最後にある区域で痛覚を失った時、無痛性神経障害が生じ、損傷の表現としての疼痛がないため、厳重な組織損傷が生じる危険性が大幅に上昇する。
本明細書で用いられるように、「内臓痛」は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）や間質性膀胱炎が伴うか伴わない疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「血管痛」は、以下の一種または複数種の要素による疼痛である。第一は、組織の不適な灌注。一時または連続の局所虚血を引き起こすが、例えば運動時肢体の筋肉に局所虚血が生じる。第二は、遅発性変化。例えば、皮膚または腹部の内臓に潰瘍または壊疽が生じる。第三は、大血管径の突然または加速の変化。例えば、動脈瘤に変化が生じる。第四、主動脈の破裂。その結果、血液が流出し、腹膜または胸膜の壁層における侵害受容線維を刺激する。第五は、動脈における注射が動脈内皮を刺激することによる激しい痙攣。第六は、静脈還流の損害。その結果、筋区画の迅速な拡張によって大量の水腫が生じる（Ｂｏｎｉｃａら、ＴｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰａｉｎ、第一卷（第二版）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；Ｌｅａ＆Ｆｅｂｏｇｅｒ、１９９０）。実例は、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、急性動脈閉塞、塞栓、先天性動静脈瘤、血管攣縮性疾患、レイノー病、先端紫藍、急性静脈閉塞、血栓性静脈炎、静脈瘤様腫脹やリンパ水腫を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「自律神経反射性疼痛」とは、「反射性交感神経性萎縮症」による疼痛を指す。反射性交感神経性萎縮症とは、生体が急・慢性損傷を受けた後、激しい自発の疼痛があり、触覚と痛覚が過敏になり、腫れと血行障害が伴い、これによって皮膚と筋肉・骨格の栄養障害と萎縮などの症状が生じる。
本明細書で用いられるように、「術後疼痛」とは、身体の疾患そのものおよび手術による組織損傷に対する一種の複雑な生理反応を指し、心理と行為上の不愉快な経験として現れる。
本明細書で用いられるように、「関節炎性疼痛」は、骨関節炎、関節リウマチ、関節強直性脊椎炎、乾癬性関節症、痛風、偽痛風、伝染性関節炎、腱炎、滑液包炎、骨損害や関節軟部組織炎症などの疾患による疼痛を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「帯状疱疹後神経痛」とは、帯状疱疹の皮疹が癒合した後、元の皮疹区の皮下に長期間に存在する激しい疼痛を指す。
ここで用いられるように、「侵害感受性疼痛」は、侵害受容器への刺激によって伝達した組織の損害過程による疼痛、あるいは侵害受容器の延長した興奮による疼痛である。侵害受容器の延長した興奮による疼痛は、侵害受容器の継続の有害刺激またはその敏感化または両者によるものでもよく、あるいはこれらの要素によって発生し、且つその持久性、各種の反射機序および他の要素によって延長したものでもよい。
【０１９６】
本明細書におけるラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物または鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４−１２０から引用している。別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合でキラル中心の絶対配置を示す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は薬学的に許容される酸付加塩を形成していてもよい。このような薬学的に許容される塩の例示は式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と生理学的に相溶の無機酸または有機酸からなる塩で、無機酸は例えば塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸で、有機酸は例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩を指す。酸性基、例えばＣＯＯＨを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は塩基と塩を形成してもよい。このような塩の例示はアルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」とはこのような塩も指す。
【０１９７】
用語「プロドラッグ」は式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の機能性誘導体で、当該誘導体は体内において容易に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に転換する。当業者に周知の通常の技術によって選択して適切な当該誘導体を製造することができ、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５を参照する。
【０１９８】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位体が含まれてもよく、前記同位体は同様の原子数を有するが、その原子質量または質量数が自然界で優勢に存在する原子質量または質量数と異なる。例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。同位体バリアントはある治療の利点を向上させる可能性があり、例えば重水素化は体内半減期を増加させるか、必要な投与量を減少させることができ、あるいは生物サンプルの特徴付けとして有用な標準品化合物を提供することができる。当業者に周知の通常の技術、または本明細書の経路および実施例に記載の類似する方法により、適切な同位体がエンリッチされた試薬および／または中間体を使用し、限られた実験で、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）における同位体がエンリッチされた化合物を製造することができる。
単独でも組み合わせで現れても、一般的に、用語の以下の定義はいずれも適用できる。
【０１９９】
本願で使用される命名規則はＩＵＰＡＣシステム命名を生成するためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピューター化システムＡｕｔｏＮｏｍＴＭ２０００に基づく。本明細書で示された化学構造はＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１２によるものである。本明細書で示された構造における炭素、酸素、硫黄または窒素原子にある任意の未結合手は水素原子が存在することを示す。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは指定された基または部分が１、２、３、４、５または６個の置換基を有してもよいことである。基が複数の置換基を有してもよく、かつ複数の可能な置換基を示した場合、前記置換基は独立に選ばれ、必ずしも同様のものとは限らない。
用語「無置換」とは指定された基が置換基を有さない。
用語「任意に置換」とは指定された基が無置換のものであるか、あるいは独立に可能な置換基から選ばれる一つまたは複数の置換で置換されることである。
置換基の数が明示された場合、用語「一つまたは複数」とは一つの置換から可能な最高の数の置換で、すなわち、一つの水素からすべての水素が置換基で置換されることである。特別に明示しない限り、好ましくは１、２、３、４または５個の置換基である。
用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で、好ましくはフッ素である。
用語「低級アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、本明細書に記載のＣ１−６アルキル基と入れ替えることができ、Ｃ１−６アルキル基の例は例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基および下記で特別に例示された基である。特に好適な「低級アルキル基」はメチル基およびｎ−ブチル基である。
用語「低級アルコキシ基」とは基−Ｏ−Ｒで、ここで、Ｒは上記で定義された低級アルキル基である。
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル基」とはハロゲンで単置換または多置換された低級アルキル基である。ハロゲンで置換された低級アルキル基の例示はＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨまたはＣＦ２Ｈ−ＣＦ２、および下記で特別に例示された基である。
用語「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」とはアルキル基における少なくとも一つの水素原子がヒドロキシ基で置換された上記で定義された低級アルキル基である。ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基の例示は一つまたは複数のヒドロキシ基、特に一つ、二つまたは三つのヒドロキシ基、好ましくは一つまたは二つのヒドロキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基またはｎ−ヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」とは１価の飽和の環状炭化水素基、好ましくは３〜７個の環炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する１価の飽和の環状炭化水素基で、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、および下記で特別に例示された基である。
用語「複素環基」とはヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の単環または多環の基で、好ましくはＮ、ＯまたはＳから選ばれる１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する１価の３〜７員の飽和または部分不飽和の単環である。好ましくは１個または２個の環ヘテロ原子を含有する。好ましくはＮ、ＯまたはＳから選ばれる１個または２個の環ヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基である。Ｓは任意に２個のオキソ基で置換されてもよい。複素環基の例示はピロリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジル基、チアゾリジニル基、アゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１、１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基、ピペラジル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゼパニル基またはジヒドロ−アゾリル基、および下記で特別に例示された基である。好適な複素環基はモルホリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、チオモルホリン−４−イル基および１、１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基で、特に好適な複素環基はモルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基および１、１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である。
用語「架橋環化合物（または架橋環基）」とは化合物における任意の２つの環が直接連結していない２個の炭素原子を共有する環状炭化水素で、構成する環の数によって二環式炭化水素、三環式炭化水素、四環式炭化水素などに分かれる。
用語「スピロ環化合物（またはスピロ環基）」とは二つの単環が１個の炭素原子を共有する多環化合物で、共有する炭素原子はスピロ原子と呼ばれる。
用語「アリール基」は６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも一つの芳香環を有するか、またはそのうちの少なくとも一つの環が芳香環である、多縮合環の１価の芳香族炭素環系である。アリール基の例示はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基またはインダニル基、および下記で特別に例示された基である。好適なアリール基はフェニル基で、アリール基は置換されてもよく、上記および請求項で定義された通りである。
用語「ヘテロアリール基（またはヘテロ芳香環、ヘテロシクロアリール基）」はヘテロ原子を含有する芳香族基、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１個、２個または３個の原子を含有する芳香族５〜６員単環または９〜１０員二環で、例えばフリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾアゾリル基、ベンゾイソアゾリル基、キノリル基またはイソキノリル基、および下記で特別に例示された基である。ヘテロアリール基は置換されてもよく、下記および請求項で定義された通りである。好適なヘテロアリール基は５−フルオロ−ピリジン−２−イル基である。
【発明を実施するための形態】
【０２００】
製造例１
【０２０１】
【化４４】
2021518425.tif 000046
【０２０２】
３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール（Ｂ−２）
Ｂ−１（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：４７５２−１０−７）およびＡ−１（０．７５ｇ、ＣＡＳ：６２５１２０−１２−９）をＤＭＦ（１０ｍＬ）において混合し、９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示され、混合物を室温に降温させ、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。生成した沈殿物をろ過して収集し、水で３回洗浄し、乾燥して淡黄色固体の産物Ｂ−２（１ｇ、粗製品）を得た。
【０２０３】
製造例２
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチン酸メチル（Ｂ−３）
Ｂ−２（１ｇ、粗製品）、Ａ−２（ＣＡＳ：５６０２６−３６−９）（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）において混合し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応したことが示され、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。生成した沈殿物をろ過して収集し、水で３回洗浄し、乾燥して淡褐色固体の産物Ｂ−３（０．９３ｇ、粗製品）を得た。
【０２０４】
実施例１
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチン酸（０１）
水酸化リチウム（４．９６ｇ、９５．２９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの水に溶解させた後、Ｂ−３（８．５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）の懸濁液に入れ、３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ｐＨが４になるように調整し、吸引ろ過して黄色の固体を得た後、エタノールで撹拌し、さらにメチル−ｔ−ブチルエーテルでスラリー化し、オイルポンプで吸引乾燥して淡黄色の粉末を得た（５．３ｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
【０２０５】
実施例２
Ｎ−エチル−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（０２）
【０２０６】
【化４５】
2021518425.tif 000047
【０２０７】
実験操作は製造例２に記載のように、Ｂ−２と化合物Ａ−３（特許ＷＯ２０１３／１２０４３８Ａを参照する）を反応させて目的の化合物を８１ｍｇ得、収率が４６％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝５．３５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１５、２．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、５Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４４６０［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
実施例３
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（０３）
【０２０９】
【化４６】
2021518425.tif 000048
【０２１０】
化合物０１（５０ｍｇ、粗製品）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順に２ｍＬのＤＭＦに入れ、３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：６３７０３１−９３−７）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を順に混合物に入れた後、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で原料が完全に反応したことが示された。混合物を氷水（１０ｍＬ）に入れ、そして酢酸エチル／メタノール（２０：１、１５ｍＬ）で３回抽出した。合併した有機層をそれぞれ水（２０ｍＬ）で３回、食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥して（無水硫酸ナトリウム）蒸発させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製し、淡黄色固体の目的の化合物を３３．７ｍｇ得、収率が５４％で、外観が淡黄色の固体であった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２４．１１、６．７７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ４５２２［Ｍ＋１］＋。
【０２１１】
実施例４
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ニコチンアミド（０４）
【０２１２】
【化４７】
2021518425.tif 000049
【０２１３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（ＣＡＳ：３３０２４−６０−１）を縮合反応させて目的の化合物を２４ｍｇ得、収率が３９％で、外観が黄色の固体であった。
【０２１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１８．１２、７．９７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．６８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、５Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．３９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄｑ、Ｊ＝１２．１６、４．１６Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５１６［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（０５）
【０２１６】
【化４８】
2021518425.tif 000050
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（ＣＡＳ：９９６３６−３２−５）を縮合反応させて目的の化合物を１８．３ｍｇ得、収率が３０％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５０４［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
実施例６
（Ｓ）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）ニコチンアミド（０６）
【０２１９】
【化４９】
2021518425.tif 000051
【０２２０】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン（ＣＡＳ：７１７５−８１−７）を縮合反応させて目的の化合物を１７．７ｍｇ得、収率が２９％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５１６［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
実施例７
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（０７）
【０２２３】
【化５０】
2021518425.tif 000052
【０２２４】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−メトキシエチルアミン（ＣＡＳ：１０９−８５−３）を縮合反応させて目的の化合物を１７．２ｍｇ得、収率が２９％で、外観が淡黄色の固体であった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ５４９０［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
実施例８
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）ニコチンアミド（０８）
【０２２６】
【化５１】
2021518425.tif 000053
【０２２７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−メトキシプロピルアミン（ＣＡＳ：５３３２−７３−０）を縮合反応させて目的の化合物を９．２ｍｇ得、収率が１３％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．６０、５．５４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５０４［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（０９）
【０２３０】
【化５２】
2021518425.tif 000054
【０２３１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（ＣＡＳ：９９６３６−３８−１）を縮合反応させて目的の化合物を２９．６ｍｇ得、収率が４２％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｄ、Ｊ＝１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０５、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４９−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、４．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５０４［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
実施例１０
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（１０）
【０２３４】
【化５３】
2021518425.tif 000055
【０２３５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−メトキシ−２−プロピルアミン（ＣＡＳ：３７１４３−５４−７）を縮合反応させて目的の化合物を２７．４ｍｇ得、収率が３９％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４６、３．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５０４［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
実施例１１
Ｎ−イソプロピル−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（１１）
【０２３８】
【化５４】
2021518425.tif 000056
【０２３９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とイソプロピルアミン（ＣＡＳ：７５−３１−０）を縮合反応させて目的の化合物を１３．３ｍｇ得、収率が１５％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑｄ、Ｊ＝６．７、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ４４７４［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（１２）
【０２４２】
【化５５】
2021518425.tif 000057
【０２４３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とシクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５−３０−０）を縮合反応させて目的の化合物を２９．０ｍｇ得、収率が３３％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ４４７２［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
実施例１３
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシエチル）ニコチンアミド（１３）
【０２４６】
【化５６】
2021518425.tif 000058
【０２４７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：８８６０５０−５１−７）を縮合反応させて目的の化合物を３４．７ｍｇ得、収率が３４．５％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ５５４４［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
実施例１４
Ｎ−（２−メトキシ−１、１−ジメチル−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（１４）
【０２５０】
【化５７】
2021518425.tif 000059
【０２５１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−メトキシ−２−メチル−２−プロピルアミン（ＣＡＳ：２０７１９−６８−０）を縮合反応させて目的の化合物を２８．３ｍｇ得、収率が３０％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ５５３０［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
実施例１５
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド（１５）
【０２５４】
【化５８】
2021518425.tif 000060
【０２５５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とトリフルオロエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：３７３−８８−６）を縮合反応させて目的の化合物を１６ｍｇ得、外観が淡黄色の固体であった。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ４５１４［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
実施例１６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（１６）
【０２５８】
【化５９】
2021518425.tif 000061
【０２５９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とエタノールアミン（ＣＡＳ：１４１−４３−５）を縮合反応させて目的の化合物を１１．４ｍｇ得、収率が１０％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ５４７６［Ｍ＋１］＋。
【０２６１】
実施例１７
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−オキセタン−３−イル−ニコチンアミド（１７）
【０２６２】
【化６０】
2021518425.tif 000062
【０２６３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とオキセタン−３−アミン塩酸塩（ＣＡＳ：４９１５８８−４１−１）を縮合反応させて目的の化合物を２２．３ｍｇ得、収率が２５％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ５４８８［Ｍ＋１］＋。
【０２６５】
実施例１８
Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（１８）
【０２６６】
【化６１】
2021518425.tif 000063
【０２６７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−アミノメチルオキセタン（ＣＡＳ：６２４６−０５−５）を縮合反応させて目的の化合物を２２．３ｍｇ得、収率が２５％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０２６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８５（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
【０２６９】
実施例１９
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（１９）
【０２７０】
【化６２】
2021518425.tif 000064
【０２７１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−アミノ−１−シクロプロパンニトリル塩酸塩（ＣＡＳ：１２７９４６−７７−４）を縮合反応させて産物（５４ｍｇ、３６．２％）を得、白色の固体であった。
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０３６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．９１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。
【０２７３】
実施例２０
Ｎ−（３−メチル（オキセタニル）メチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（２０）
【０２７４】
【化６３】
2021518425.tif 000065
【０２７５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−メチル−３−アミノメチル−１−オキセタン（ＣＡＳ：１５３２０９−９７−３）を縮合反応させて産物（３０．７ｍｇ、２６％）を得、白色の固体であった。
【０２７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．８４０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．０。
【０２７７】
実施例２１
Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（２１）
【０２７８】
【化６４】
2021518425.tif 000066
【０２７９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−フルオロシクロブチルアミン（ＣＡＳ：２３４６１６−６０−４）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して産物（４８．２ｍｇ、４１％）を得、白色の固体であった。
【０２８０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、５．３７−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．５４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．８３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．０。
【０２８１】
実施例２２
Ｎ−２−フルオロエチル−６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（２２）
【０２８２】
【化６５】
2021518425.tif 000067
【０２８３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：４６０−０８−２）を縮合反応させて目的の化合物を２９．８ｍｇ得、収率が３９．０％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１０−８．９４（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ４４７８［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
実施例２３
Ｎ−シクロブチル−６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（２３）
【０２８６】
【化６６】
2021518425.tif 000068
【０２８７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とシクロブチルアミン（ＣＡＳ：２５１６−３４−９）を縮合反応させて目的の化合物を４２．３ｍｇ得、収率が５４．５％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２８８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．８６−５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ４４８６［Ｍ＋１］＋。
【０２８９】
実施例２４
Ｎ−２，２−ジフルオロエチル−６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（２４）
【０２９０】
【化６７】
2021518425.tif 000069
【０２９１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２，２−フルオロエチルアミン（ＣＡＳ：４３０−６７−１）を縮合反応させて目的の化合物を１３．７ｍｇ得、収率が１４．５％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１４−９．０２（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ４４９６［Ｍ＋１］＋。
【０２９３】
実施例２５
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−プロパン−３−イル）エチル−６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（２５）
【０２９４】
【化６８】
2021518425.tif 000070
【０２９５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（ＣＡＳ：１５５３１０−１１−５）を縮合反応させて目的の化合物を７０．１ｍｇ得、収率が８３．４％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０２９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ５５２６［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
実施例２６
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ニコチンアミド（２６）
【０２９８】
【化６９】
2021518425.tif 000071
【０２９９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（ＣＡＳ：２０４５１２−９４−７）を縮合反応させて目的の化合物を１７．７ｍｇ得、収率が１９％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０３００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ５５０２［Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
実施例２７
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルヒドロキシメチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ニコチンアミド（２７）
【０３０２】
【化７０】
2021518425.tif 000072
【０３０３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：２９６８−３２−３）を縮合反応させて目的の化合物を７７．６ｍｇ得、収率が８０％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０３０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ４５２８［Ｍ＋１］＋。
【０３０５】
実施例２８
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル］ニコチンアミド（２８）
【０３０６】
【化７１】
2021518425.tif 000073
【０３０７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−アミノプロパンニトリル（ＣＡＳ：１５１−１８−８）を縮合反応させて目的の化合物を３８．５ｍｇ得、収率が４３％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０３０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９−８．９５（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１７−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ２０Ｎ８Ｏ４４８５［Ｍ＋１］＋。
【０３０９】
実施例２９
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（２９）
【０３１０】
【化７２】
2021518425.tif 000074
【０３１１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３，３，３−トリフルオロプロピルアミン（ＣＡＳ：４６０−３９−９）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して白色の固体（３０ｍｇ、２０％）を得た。
【０３１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３６（ｓ、１Ｈ）８．９５３−８．９２５（ｍ、１Ｈ）８．６１４−８．５９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．４０５−８．３８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４１−８．２３６（ｍ、１Ｈ）８．１６６−８．１２５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３５−７．９９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８６−７．８６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．２０２（ｓ、１Ｈ）５．７９０（ｓ、２Ｈ）４．７１５（ｓ、２Ｈ）３．５２９−３．５１５（ｍ、２Ｈ）３．３８９（ｓ、３Ｈ）２．５５３−２．５２４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．
【０３１３】
実施例３０
Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３０）
【０３１４】
【化７３】
2021518425.tif 000075
【０３１５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−アミノ−１、３−ジメトキシプロパン（ＣＡＳ：７８５３１−２９−０）を縮合反応させて製造し、白色の固体（４６ｍｇ、３１％）を得た。
【０３１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４８（ｓ、１Ｈ）８．６０１−８．５９１（ｍ、２Ｈ）８．３８６−８．３６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８９−８．２６３（ｍ、１Ｈ）８．１５７−８．１１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０２６−７．９８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８６４−７．８４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９１（ｓ、１Ｈ）５．７８２（ｓ、２Ｈ）４．７１５（ｓ、２Ｈ）４．３２６−４．３０７（ｍ、１Ｈ）３．４９１−３．４２８（ｍ、４Ｈ）３．３９１（ｓ、３Ｈ）３．２６２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．３１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【０３１７】
実施例３１
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３１）
【０３１８】
【化７４】
2021518425.tif 000076
【０３１９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とビシクロ［１．１．１］−１−ペンチルアミン（ＣＡＳ：２２２８７−３５−０）を縮合反応させて白色の固体（３８ｍｇ、２８％）を得た。
【０３２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１６（ｓ、１Ｈ）９．０２４（ｓ、１Ｈ）８．６０３−８．５８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．３９３−８．３７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．２５４−８．２３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．１５７−８．１２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０２６−７．９８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５１−７．８３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．１７９（ｓ、１Ｈ）５．７７３（ｓ、２Ｈ）４．７１２（ｓ、２Ｈ）３．３８９（ｓ、３Ｈ）２．４７９（ｓ、１Ｈ）２．１００（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８。
【０３２１】
実施例３２
Ｎ−（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３２）
【０３２２】
【化７５】
2021518425.tif 000077
【０３２３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−アセチル−アゼチジルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：１４６２９２１−５０−１）を縮合反応させて白色の固体（２３ｍｇ、１５％）を得た。
【０３２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５８−９．２４１（ｄＪ＝６．８Ｈｚ１Ｈ）９．０７５（ｓ１Ｈ）８．６０５−８．５８７（ｄＪ＝７．２Ｈｚ１Ｈ）８．３９５−８．３７５（ｄＪ＝８Ｈｚ１Ｈ）８．３０４−８．２７７（ｍ１Ｈ）８．１６０−８．１２１（ｔＪ＝５．２Ｈｚ１Ｈ）８．０３１−７．９９３（ｔＪ＝５．１Ｈｚ１Ｈ）７．８９３−７．８７３（ｄＪ＝８Ｈｚ１Ｈ）７．１９９（ｓ１Ｈ）５．７９０（ｓ２Ｈ）４．７１６（ｓ２Ｈ）４．６９０−４．６７３（ｍ１Ｈ）４．４５１−４．４０９（ｔＪ＝５．６Ｈｚ１Ｈ）４．１５８−４．０５２（ｍ２Ｈ）３．８７９−３．８４１（ｍ１Ｈ）３．３９１（ｓ３Ｈ）１．７７４（ｓ３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０３２５】
実施例３３
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３３）
【０３２６】
【化７６】
2021518425.tif 000078
【０３２７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：６７５１１２−７０−６）を縮合反応させて白色の固体（３６ｍｇ、２３％）を得た。
【０３２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．３９５（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．７１５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
【０３２９】
実施例３４
Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（３４）
【０３３０】
【化７７】
2021518425.tif 000079
【０３３１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：１４４２３０−５２−４）を縮合反応させて目的の化合物を４８ｍｇ得、収率が５５．３％で、外観が白色の固体であった。
【０３３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ４５３６［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
実施例３５
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（３５）
【０３３４】
【化７８】
2021518425.tif 000080
【０３３５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン（ＣＡＳ：１４６２９２１−５０−１）を縮合反応させて白色の固体（１９ｍｇ、１３％）を得た。
【０３３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４４（ｓ、１Ｈ）、８．８０９−８．７９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）８．６１５−８．５９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．３９３−８．３７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．２７６−８．２５０（ｍ、１Ｈ）８．１６４−８．１２７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）８．０３５−７．９９５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７６−７．８５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２００（ｓ、１Ｈ）５．７９０（ｓ、２Ｈ）４．７１６（ｓ、２Ｈ）４．４６６−４．４０７（ｍ、１Ｈ）３．４４２−３．３５６（ｂｒ、３Ｈ）２．１６１−２．１１７（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【０３３７】
実施例３６
６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（３６）
【０３３８】
【化７９】
2021518425.tif 000081
【０３３９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と塩化アンモニウム（ＣＡＳ：１２１２５−０２−９）を縮合反応させて目的の化合物を８．８ｍｇ得、収率が１２．７％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０３４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２１Ｈ１７Ｎ７Ｏ４４３２［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
実施例３７
６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルヒドロキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（３７）
【０３４２】
【化８０】
2021518425.tif 000082
【０３４３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４−４０−３）を縮合反応させて目的の化合物を９．４ｍｇ得、収率が１８％で、外観が白色の固体であった。
【０３４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７１（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４４６０［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
実施例３８
｛６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イルケトン（３８）
【０３４６】
【化８１】
2021518425.tif 000083
【０３４７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とモルホリン（ＣＡＳ：１１０−９１−８）を縮合反応させて淡黄色固体の目的の化合物（１４．９ｍｇ）を得、収率が１２％で、外観が白色の固体であった。
【０３４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ５５０２［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
実施例３９
（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（３９）
【０３５０】
【化８２】
2021518425.tif 000084
【０３５１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ：１７４−７８−７）を縮合反応させて分取液体クロマトグラフィーによって白色の固体（５０ｍｇ、９．６％）を得た。
【０３５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
【０３５３】
実施例４０
Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（４０）
【０３５４】
【化８３】
2021518425.tif 000085
【０３５５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメチルアミン（ＣＡＳ：１８９７７−４５−２）を縮合反応させて、ＲＰ−ＨＰＬＣによって白色の固体（４０ｍｇ、２９％）を得た。
【０３５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６７１−８．６４１（ｍ、１Ｈ）８．６０７−８．５８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．３９４−８．３７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．１５９−８．１２２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０２７−７．９８８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１９（ｓ、１Ｈ）７．８１７−７．７９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３３−７．２１８（ｍ、１Ｈ）５．７７３（ｓ、２Ｈ）４．７２５（ｓ、２Ｈ）３．４０１（ｓ、３Ｈ）３．３８５（ｍ、１Ｈ）３．０６４−２．９９６（ｍ、４Ｈ）１．０７５−０．９１０（ｍ、１Ｈ）０．５２０−０．２９８（ｍ、３Ｈ）０．００１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
【０３５７】
実施例４１
（３−ヒドロキシアゼチジル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（４１）
【０３５８】
【化８４】
2021518425.tif 000086
【０３５９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とアゼチジン−３−オール（ＣＡＳ：４５３４７−８２−８）を縮合反応させて、ＲＰ−ＨＰＬＣによって白色の固体（４０ｍｇ、１６％）を得た。
【０３６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．００６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．８０−５．７７（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
【０３６１】
実施例４２
（３−メトキシアゼチジニル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（４２）
【０３６２】
【化８５】
2021518425.tif 000087
【０３６３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−メトキシアゼチジン（ＣＡＳ：１１０９２５−１７−２）を縮合反応させて、ＲＰ−ＨＰＬＣによって白色の固体（４０ｍｇ、１６％）を得た。
【０３６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．００６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．８０−５．７７（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
【０３６５】
実施例４３
（（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（４３）
【０３６６】
【化８６】
2021518425.tif 000088
【０３６７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と架橋環モルホリン塩酸塩（ＣＡＳ：３１５６０−０６−２）を縮合反応させて目的の化合物を３１．２ｍｇ得、収率が３３％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０３６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、０．５Ｈ）、４．７４（ｓ、０．５Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、０．５Ｈ）、４．４０（ｓ、０．５Ｈ）、４．０９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ５５１４［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
実施例４４
（２、６−ジメチルモルホリニル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（４４）
【０３７０】
【化８７】
2021518425.tif 000089
【０３７１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２，６−ジメチルモルホリン（ＣＡＳ：１４１−９１−３）を縮合反応させて目的の化合物を１９．７ｍｇ得、収率が２０％で、外観が淡黄色の固体であった。
【０３７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ５５３０［Ｍ＋１］＋。
【０３７３】
実施例４５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ピリジン−３−イルケトン（４５）
【０３７４】
【化８８】
2021518425.tif 000090
【０３７５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と４−ピペリジノール（ＣＡＳ：５３８２−１６−１）を縮合反応させて白色固体の目的の化合物（４０ｍｇ、３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．
【０３７６】
実施例４６
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）ケトン（４６）
【０３７７】
【化８９】
2021518425.tif 000091
【０３７８】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ：２８８３１５−０３−７）を縮合反応させて目的の化合物を３５ｍｇ得たが、収率が４２．７％で、外観が白色の固体であった。
【０３７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ４５０８［Ｍ＋１］＋。
【０３８０】
実施例４７
（６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）（３−メチルモルホリニル）ケトン（４７）
【０３８１】
【化９０】
2021518425.tif 000092
【０３８２】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３−メチルモルホリン（ＣＡＳ：４２１８５−０６−８）を縮合反応させて目的の化合物を３６ｍｇ得、収率が４３．１％で、外観が白色の固体であった。
【０３８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５１６［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
実施例４８
（テトラヒドロピロリル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（４８）
【０３８５】
【化９１】
2021518425.tif 000093
【０３８６】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１）を縮合反応させて目的の化合物を１４ｍｇ得、収率が１７．８％で、外観が白色の固体であった。
【０３８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ４４８６［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
実施例４９
（６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）ケトン（４９）
【０３８９】
【化９２】
2021518425.tif 000094
【０３９０】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とピペリジン（ＣＡＳ：１１０−８９−４）を縮合反応させて目的の化合物を３８ｍｇ得、収率が４７．０％で、外観が白色の固体であった。
【０３９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６６−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ４５００［Ｍ＋１］＋。
【０３９２】
実施例５０
Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロプロピル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（５０）
【０３９３】
【化９３】
2021518425.tif 000095
【０３９４】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とＮ−メチルシクロプロピルアミン（ＣＡＳ：５１６３−２０−２）を縮合反応させ、白色の固体（３２ｍｇ、２９％）を得た。
【０３９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５２（ｓ１Ｈ）８．６１１−８．５９２（ｄＪ＝７．６Ｈｚ１Ｈ）８．３９９−８．３８０（ｄＪ＝７．６Ｈｚ１Ｈ）８．１６３−８．１２２（ｍ１Ｈ）８．０３１−７．９９０（ｍ２Ｈ）７．７９１−７．７７１（ｄＪ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）７．２３１（ｓ１Ｈ）５．７７９（ｓ２Ｈ）４．７２３（ｓ２Ｈ）３．３９７（ｓ３Ｈ）２．９９２−２．９４５（ｍ４Ｈ）０．４６４−０．３７９（ｍ４Ｈ）０．００１（ｍ１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。
【０３９６】
実施例５１
（３，３−ジフルオロピロリジル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（５１）
【０３９７】
【化９４】
2021518425.tif 000096
【０３９８】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と３、３−ジフルオロピロリジン（ＣＡＳ：３１６１３１−０１−８）を縮合反応させて産物（１１２ｍｇ、４６．７％）を得、白色の固体であった。
【０３９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．１２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．９。
【０４００】
実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（５２）
【０４０１】
【化９５】
2021518425.tif 000097
【０４０２】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とジ（２−メトキシエチル）アミン（ＣＡＳ：１１１−９５−５）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して産物（３３．９ｍｇ、２９％）を得、淡黄色の固体であった。
【０４０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、７Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１。
【０４０４】
実施例５３
（１−メチル−２−オキソピペラジニル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（５３）
【０４０５】
【化９６】
2021518425.tif 000098
【０４０６】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と１−メチルピペラジン−２−オン（ＣＡＳ：５９７０２−０７−７）を縮合反応させ、分取液体クロマトグラフィーによって白色の固体を得た。反応液を水で希釈し、ろ過し、残渣を逆相カラムにかけて白色の固体を得た。（５０ｍｇ、４１％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０４０７】
実施例５４
（２−メチルモルホリニル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１、２、２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（５４）
【０４０８】
【化９７】
2021518425.tif 000099
【０４０９】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−メチルモルホリン（ＣＡＳ：２７５５０−９０−９）を縮合反応させて目的の化合物を３０．０ｍｇ得、収率が３１％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０４１０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７５−８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．４１（ｍ、７Ｈ）、３．３６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５１６［Ｍ＋１］＋。
【０４１１】
実施例５５
（１，４−オキサゼパニル）（６−（（（３−（５−メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，２］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチレン）ピリジン−３−イル）ケトン（５５）
【０４１２】
【化９８】
2021518425.tif 000100
【０４１３】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とホモモルホリン（ＣＡＳ：５６３８−６０−８）を縮合反応させて目的の化合物を１４．０ｍｇ得、収率が１５％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０４１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５５１６［Ｍ＋１］＋。
【０４１５】
実施例５６
｛６−［３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−ケトン（５６）
【０４１６】
【化９９】
2021518425.tif 000101
【０４１７】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（ＣＡＳ：２４１８２０−９１−７）を縮合反応させて目的の化合物を４３．１ｍｇ得、収率が４３％で、外観がオフホワイト色の固体であった。
【０４１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ５５４２［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
実施例５７
（６−（（（３−（５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）（４−メトキシピペリジン−１−イル）ケトン（５７）
【０４２０】
【化１００】
2021518425.tif 000102
【０４２１】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１と４−メトキシピペリジン（ＣＡＳ：４０４５−２４−３）を縮合反応させて目的の化合物を３１ｍｇ得、収率が３６．１％で、外観が白色の固体であった。
【０４２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）ｆｏｒＣ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ５５３０［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
実施例５８
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６−｛３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン｝ニコチンアミド（５８）
【０４２４】
【化１０１】
2021518425.tif 000103
【０４２５】
実験操作は実施例３に記載のように、化合物０１とＮ−メチル−２、２、２−トリフルオロエチルアミン（ＣＡＳ：２７３０−６７−８）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して産物（５０ｍｇ、４０％）を得、白色の固体であった。
【０４２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１。
【０４２７】
実施例５９
Ｎ−エチル−６−（（３−（５−メトキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）イソニコチンアミド（５９）
【０４２８】
【化１０２】
2021518425.tif 000104
【０４２９】
実験過程：
工程１：
原料Ｂ−２（６３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（ＣＡＳ：５８４８１−１７−７）（３３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を順にＤＭＦ（１０ｍＬ）溶媒に入れた。常温の条件において一晩反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をろ過して収集し、水で３回洗浄し、産物Ａ１（７６０ｍｇ、８５．２％）を得、黄色の固体Ｃ−２であった。
【０４３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８３−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．
【０４３１】
工程２：
水酸化リチウム一水和物水溶液（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、４ｍＬ水）をＣ−２（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に入れた。その後、室温の条件において１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、１ＮＨＣｌでｐＨ＝３〜４になるように調整した。析出した固体をろ過し、収集し、水で３回洗浄し、乾燥して白色固体の産物Ｃ−３（３６０ｍｇ、９２．６％）を得た。
【０４３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
【０４３３】
工程３：
Ｎ−エチル−６−（（３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）イソニコチンアミド（５９）
【０４３４】
実験操作は実施例３に記載のように、中間体Ｃ−３とエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５５７−６６−４）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して産物（８２ｍｇ、５０．９％）を得、白色の固体であった。
【０４３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．０００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．
【０４３６】
実施例６０
Ｎ−エチル−６−（（３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ピコリンアミド（６０）
【０４３７】
【化１０３】
2021518425.tif 000105
【０４３８】
実験過程：
工程１：
操作過程は実施例５９に記載のように、中間体Ｂ−２と化合物Ｄ−１（ＣＡＳ：３９９７７−４４−１）を反応させて産物Ｄ−２（９００ｍｇ、粗製品）を得、黄色の固体であった。
【０４３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．
【０４４０】
工程２：
操作過程は実施例５９に記載のように、中間体Ｄ−２をＬｉＯＨで加水分解させて白色固体の産物Ｄ−３（２１２ｍｇ、５４．５％）を得た。
【０４４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
【０４４２】
工程３：
Ｎ−エチル−６−（（３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−オキシ）メチレン）ピコリンアミド（６０）
【０４４３】
実験操作は実施例３に記載のように、中間体Ｄ−３とエチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５５７−６６−４）を縮合反応させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離・精製して産物６０（４４ｍｇ、２０．８％）を得、白色の固体であった。
【０４４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−７．９７（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．０８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．
【０４４５】
効果実施例１
生物学実験方法：
最近の研究結果から、ＧＡＢＡＡ受容体は少なくとも２種類の抑制モード、すなわち、位相性抑制（ｐｈａｓｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）および緊張性抑制（ｔｏｎｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を仲介することが示された。ＧＡＢＡの濃度がｍｍｏｌオーダーで増加すると、ＧＡＢＡＡ受容体は迅速に脱感作し、ＧＡＢＡに対する親和力が低下し、位相性抑制になる。ＧＡＢＡが数百ｎｍｏｌから数十μｍｏｌの濃度でＧＡＢＡＡ受容体を活性化させると、高親和力のシナプス外のＧＡＢＡＡ受容体が緊張性抑制を仲介し、神経の興奮性およびシグナル伝達を調節する（ＦａｒｒａｎｔＭら（２００５）Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓｏｎａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｔｈｅｍｅ：ｐｈａｓｉｃａｎｄｔｏｎｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡ（Ａ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ６：２１５−２２９Ｙ）。ＹｅｕｎｇＪＹらは低濃度のＧＡＢＡがよりα５−ＧＡＢＡＡ受容体を活性化しやすいことを開示した（ＹｅｕｎｇＪＹら（２００３）．ＴｏｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓａｒｅｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ、ｌｏｗ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｓｅｎｓｏｒｓｆｏｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＧＡＢＡ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ；６３：２−８）。Ｋ．Ｙ．ＬＥＥによって、２４時間培養されて分離されたＤＲＧ細胞から低濃度のＧＡＢＡによって活性化された持続的な高親和力のＧＡＢＡＡ電流が検出され、２０μＭのＧＡＢＡによって活性化された高親和力のＧＡＢＡＡ電流が約１００ｐＡ／ｐＦに達したことが報告された（ＬｅｅＫＹらＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙＧＡＢＡ（Ａ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０８（２０１２）１３３−１４２）。２０１３年にＩ．Ｌｅｃｋｅｒらはα５−ＧＡＢＡＡ受容体逆作動薬Ｌ−６５５、７０８が投与量に依存して低濃度のＧＡＢＡ（５、５０および５００ｎＭ）による電流を抑制し、ＧＡＢＡ濃度が１μＭに増加すると、最高濃度のＬ−６５５、７０８は１５％のみの電流を抑制し、ＧＡＢＡ濃度が続いて増加すると、Ｌ−６５５、７０８がＧＡＢＡによる電流に対する抑制作用がなくなることを報告した（Ｉ．Ｌｅｃｋｅｒら（２０１３）．ＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｖｏｌａｔｉｌｅａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓｉｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙα５−ＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｓ．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎａｅｓｔｈｅｓｉａ１１０（Ｓ１）：ｉ７３−ｉ８１）。
【０４４６】
細胞レベルのスクリーニング
本発明者は、電気生理的方法によって被検薬物がα５−ＧＡＢＡＡ受容体に対する逆作動効率を検出した。具体的な方法は以下の通りである。
【０４４７】
１）ヒト腎上皮細胞系２９３（ＨＥＫ２９３）細胞系においてＧＡＢＡＡ受容体の異なるサブユニットを発現させた。前記細胞を培地で培養し、この細胞を疼痛を抑制する薬物をスクリーニングするための細胞モデルとした。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは、完全の機能型ＧＡＢＡＡ受容体を構成するには不可欠である。当該実施例において、本発明者は以下の細胞モデルを構築した：ＨＥＫ２９３細胞系において同時にα５サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１０．３）、β３サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１４．５）およびγ２サブユニット（タンパク質配列はＧｅｎＢａｎｋを参照、登録番号：ＮＭ＿０００８１６．３）を発現させ、単一クローンの細胞株をスクリーニングした。この細胞株はα５−ＧＡＢＡＡ受容体を含み、かつ完全のＧＡＢＡＡ受容体の機能を有する。
【０４４８】
２）α５−ＧＡＢＡＡ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞単一クローン安定導入株を１０ｃｍシャーレで培養し、細胞が８０％〜９０％に増殖したら継代した。継代時、まず培地を吸い取った後、３ｍＬのＤＰＢＳリン酸緩衝塩（ＧｉｂｃｏＴＭ）をシャーレに入れ、シャーレを軽く振とうし、さらにＤＰＢＳを吸い取った。１ｍＬのパンクレアチンＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ、ＧｉｂｃｏＴＭを入れ、３７℃で１〜２分間消化させた。その後、３ｍＬの完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（ＧｉｂｃｏＴＭ））を入れてシャーレの底面の細胞を吹いて分散させ、１５ｍＬ遠心管（ＣｏｒｎｉｎｇＴＭ）に移し、２００ｇで３分間遠心した。上清を捨て、４ｍＬの完全培地を入れ、軽く吹き、細胞を再懸濁させて使用に備えた。細胞を継代する場合、細胞懸濁液を１：５または１：１０の比率で希釈した。電気生理用細胞を調製する場合、細胞懸濁液を１：１２の比率で希釈した後、予めポリ−Ｄ−リシンで処理されたスライドガラスが入った２４ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＴＭ）に入れ、細胞が壁に付着した後試験を行った。電気生理用細胞の培養時間は４８時間以下であった。
【０４４９】
３）薬物濃度の設定：薬物をスクリーニングするための薬物の最終濃度はいずれも１００ｎＭで、ＧＡＢＡ濃度の範囲は０．０５μＭであった。投与量−逆作動効率（％）試験のための薬物の最終濃度は０．３ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭおよび３００ｎＭであった。電気生理試験は全細胞パッチクランプ技術を使用し、その方法は文献（Ｉ．Ｌｅｃｋｅｒ、Ｙ．Ｙｉｎ、Ｄ．Ｓ．ＷａｎｇおよびＢ．Ａ．Ｏｒｓｅｒ、（２０１３）ＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｖｏｌａｔｉｌｅａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓｉｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙα５−ＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｓ、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎａｅｓｔｈｅｓｉａ１１０（Ｓ１）：ｉ７３−ｉ８１）で報告された方法を参照する。電気生理用細胞外液の成分は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのグルコース（ｐＨ７．４）で、電気生理用電極内液の配合は、１４０ｍＭＣｓＣｌ、１１ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、４ｍＭＭｇＡＴＰ、２ｍＭＴＥＡ（ｐＨ７．３）であった。信号の採取はＥＰＣ１０アンプおよびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフト（ＨＥＫＡ）を使用した。記録電極はホウケイ酸塩（ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ）ガラスで作られ、電極の抵抗は４〜６ＭΩであった。細胞外投与はＡＬＡ−ＶＣ３−８ＰＰＴＭシステムを使用した。記録時、単一の独立に生長した細胞を選んだ。記録の過程において、細胞膜の電位をクランプで−６０ｍＶに維持した。試験時、まず、細胞外に細胞外液を約２０秒入れた。ベースラインが安定したあと、細胞外液をＧＡＢＡに切り替えた。この時、ＧＡＢＡによる電流が検出できた。約２０〜４０秒で、電流が安定した後、細胞外液を相応する薬物溶液に切り替え、薬物の効果を検出した。最後に、溶液を細胞外液に切り替え、ベースラインが投与前のレベルに戻ったら試験を停止した。ベースラインが−１２０ｐＡ未満でかつ投与後回復できたデータのみに対して後続の分析を行った。ＧＡＢＡを最終濃度が０．０５μＭになるように細胞外液に希釈した。その後、薬物を必要な濃度になるようにＧＡＢＡを含有する細胞外液に希釈した。
【０４５０】
４）実験結果の分析はＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトを使用した。分析時、それぞれリーク電流（Ｉｌｅａｋ）、投与前ＧＡＢＡ電流（Ｉｐｒｅ）および投与後ＧＡＢＡ電流（Ｉｐｏｓｔ）を測定し、薬物の効果は式：逆作動効率（％）＝１００−１００＊（Ｉｐｏｓｔ−Ｉｌｅａｋ）／（Ｉｐｒｅ−Ｉｌｅａｋ）によって算出された。Ｎは試験の回数である。
５）化合物をスクリーニングする時、ＣＮ１０６８５４２０７Ａの実施例７を参照化合物とし、活性の結果は化合物の逆作動効率と同ロットの実験における参照化合物の逆作動効率の比で表示した。参照化合物の逆作動効率は４０％〜６０％の間で、Ｎ＞２０であった。
６）化合物のスクリーニング結果は表１−１及び表１−２に示す。
【０４５１】
【表１−１】
2021518425.tif 000106
【０４５２】
【表１−２】
2021518425.tif 000107
【０４５３】
効果実施例２  化合物の溶解度
実験材料と装置：
５０ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ＝７．４：０．３９ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１．４０２５ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、三角フラスコに置き、水を２４０ｍｌ入れ、溶解させて均一に混合し、１０ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨが７．４になるように調整し、２５０ｍｌのメスフラスコに移し、水で目盛まで希釈した。
Ｗａｔｅｒｓ  ｅ２６９５  ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＸＳＥ１０５分析天秤。
【０４５４】
実験方法：
まず、ＤＭＳＯで１０ｍＭストック液を調製し、希釈剤（ＡＣＮ：ＰＢ緩衝液５０：５０）で１μＭ〜２００μＭ標準曲線溶液に希釈した。
【０４５５】
動態学的溶解度。
ストック液を３０μｌ秤量し、２ｍｌの遠心管に置き、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を１４７０μｌ（最終的に２％のＤＭＳＯを含有する）入れ、室温で２４時間振とうした後（周波数：１０００ｒｐｍ／ｍｉｎ）、ろ過し、ろ液を高速液体クロマトグラフ（ＵＶ）によって検出した。結果は表２−１及び表２−２に示す。
【０４５６】
熱力学的溶解度。
サンプルを約１ｍｇ秤量し、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を１．５ｍｌ入れ、サンプルが飽和状態になるように、室温で２４時間振とうし、ろ過し、ろ液を高速液体クロマトグラフ（ＵＶ）によって検出した。結果は表２−１及び表２−２に示す。
【０４５７】
【表２−１】
2021518425.tif 000108
【０４５８】
【表２−２】
2021518425.tif 000109
【０４５９】
【表３−１】
2021518425.tif 000110
【０４６０】
【表３−２】
2021518425.tif 000111
【０４６１】
表３−１及び表３−２から、メチル基を含有する比較化合物に対して、本発明のメトキシメチル基を含有する化合物は動態学的溶解度および熱力学的溶解度が大幅に増加し、臨床前および臨床研究における製剤の開発の難易度を顕著に低下させ、経口による生物利用能を向上させられることがわかる。
【０４６２】
効果実施例３  ラットの薬物動態学実験
ラットの薬物動態学実験における最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）を通じて、化合物のラット体内における吸収状況を評価した。被験化合物を溶解させた後、経口（ｐｏ）胃内灌流によってオスＳＤラット体内に投与し、３匹／群で、投与前一晩断食させた。被験化合物を投与した後、０．２５、０．５、１．２、４．８時間で頚静脈穿刺によって採血し、各サンプルを約０．２５ｍｌ採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０によって薬物動態学パラメーターを計算した。投与量はいずれも１ｍｇ／ｋｇで、溶媒は５０％ＰＥＧ４００／５０％水であった。
【０４６３】
【表４】
2021518425.tif 000112
【０４６４】
表４から、メチル基を含有する比較化合物に対して、本発明のメトキシメチル基を含有する化合物は最大血中薬物濃度がより高く、薬物動態学上の優勢を有することがわかる。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月14日(2021.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2021518425.tif 000145
（ただし、Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、あるいは前記５または６員ヘテロアリーレン基は、さらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基であり；
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ；
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロプロピル基、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）
【請求項２】
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、そのアルキル末端は前記のＺと連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基はピリジル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個、４個または５個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はＣ１−４アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ４−６架橋シクロアルキル基である場合、前記のＣ４−６架橋シクロアルキル基はビシクロ［１．１．１］ペンチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基は独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が１〜５個の置換基で置換されたものである場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個、４個または５個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がハロゲンで置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換されたものである場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換されたものである場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はＣ１−３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基はオキセタニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で置換されたものである場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基はオキソラニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」はオキソラニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はＣ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の４〜７員ヘテロシクロアルキル基は４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は二環または三環のもので、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は７員、８員または９員スピロ環基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は二環または三環のもので、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は７員架橋環基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつＯおよびＮから選ばれる複数個のヘテロ原子を含有する場合、前記の「複数個」は２個または３個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれが１〜４個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個、２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はＣ１−３アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基である、
ならびに／あるいは、前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環はイソオキサゾールで、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基は
【化２】
2021518425.tif 000146
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ４−６架橋シクロアルキル基である場合、前記のＣ４−６架橋シクロアルキル基はビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジル基、オキセタニル基、オキソラニル基またはオキサニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が１〜５個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基はオキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で置換される場合、前記のＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基はオキソラン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」はオキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基」はオキソラン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がアシル基で置換される場合、前記のアシル基はアセチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、前記の４〜７員ヘテロシクロアルキル基は
【化３】
2021518425.tif 000147
または
【化４】
2021518425.tif 000148
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員スピロ環基を形成している場合、前記の６〜９員スピロ環基は
【化５】
2021518425.tif 000149
または
【化６】
2021518425.tif 000150
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに６〜９員架橋環基を形成している場合、前記の６〜９員架橋環基は
【化７】
2021518425.tif 000151
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれが１〜４個の置換基で置換される場合、前記の置換基の個数は１個または２個で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがハロゲンで置換される場合、前記のハロゲンはフッ素で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記のＺが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は
【化８】
2021518425.tif 000152
で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＡが１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基である場合、前記の１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基は
【化９】
2021518425.tif 000153
で、そのａ末端がメチレン基と連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＹ１がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基またはエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がシクロアルキル基である場合、前記のシクロアルキル基はシクロプロピル基またはシクロブチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２がヘテロシクロアルキル基である場合、前記のヘテロシクロアルキル基はアゼチジン−３−イル基、オキセタン−３−イル基、オキソラン−３−イル基またはオキサン−４−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１−６アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６アルコキシ基」はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基が「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」で置換される場合、前記の「メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基」は３−メチル−オキセタン−３−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたものである場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１、Ｙ２がこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、かつそれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換される場合、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基はメトキシ基である、
ならびに／あるいは、前記のＺは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である場合、前記の独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環は
【化１０】
2021518425.tif 000154
で、そのｂ末端が前記のＲ１と連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲ１がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である場合、前記のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基は
【化１１】
2021518425.tif 000155
で、
ならびに／あるいは、前記のＹ１が１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記の置換基がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記の１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基は２−メトキシエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＹ２における基がＣ１−６ハロアルコキシ基で置換される場合、前記の「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」はトリフルオロメトキシ基である、
ことを特徴とする請求項２に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｚが独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
ならびに／あるいは、Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
ならびに／あるいは、Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され：
ならびに／あるいは、Ａは１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
ならびに／あるいは、Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
ならびに／あるいは、Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基；
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｙ２は下記のスキームＩ、ＩＩ又はＩＩＩで定義され、
スキームＩ：
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成しており：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基であり：、
スキームＩＩ：
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成しており：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基であり：、
スキームIII：
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である、ことを特徴とする請求項４に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｙ２は下記のスキームＩ又はＩＩで定義され、
スキームＩ：
Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基で：、
スキームＩＩ：
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−メチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフラニ基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基で、
ならびに／あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３、３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１、４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
下記スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ：
スキームＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、および、アシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される；
スキームＩＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）、（３）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）独立にシアノ基およびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたシクロアルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
スキームＩＩ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
スキームＩＶ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロプロピル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）独立にアシル基から選ばれる１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
スキームＶ：
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基で、
Ａは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、または、１〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
Ｙ２は独立にヒドロキシ基、シクロプロピル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基；
スキームＶＩ：
【化１２】
2021518425.tif 000156
ただし、
Ａはピリジル基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２で、
Ｙ１はＨ、メチル基、または、メトキシメチル基で、
Ｙ２は定義（１）、（２）または（４）に記載の基であり：
（１）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、
（２）独立にシアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、ＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基、および、メチル基で置換されたＮまたはＯから選ばれる１個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）アシル基で置換されたＮ含有ヘテロシクロアルキル基、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに定義（ａ）または（ｂ）に記載の基を形成している：
（ａ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有する、４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基、
（ｂ）窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、独立にオキソ、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキル基。
【請求項８】
Ｚは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環で、前記ヘテロ芳香環はＲ１で置換され、
Ｒ１はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシＣ１−６アルキル基、または、Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６）アルキル基で、それぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ａは−ＮＲ２−であるか、あるいはＡは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基でかつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいはＡは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基で、また前記５または６員ヘテロアリーレン基はさらに任意にベンゼン環またはピリジン環に縮合しており、前記５または６員ヘテロアリーレン基は任意にＲｘおよび／またはＲｙおよび／またはＲｚで置換されており、ここで、Ｒｘはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨ、−ＣＮで、Ｒｙはハロゲン、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＣＮで、Ｒｚは−Ｒ１、−ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１で、前提として、Ａがピリジン誘導体である場合、当該ピリジン環は任意にＮ−オキシドの形態であるか、あるいはＡは独立にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３個の基で任意に置換されたフェニレン基で、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基で、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基、または、１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ２はＨ、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２またはヘテロシクロアリール基で、これらはそれぞれ任意に独立にシアノ基、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、カルボン酸−Ｃ１−６アルキル基、カルボン酸Ｃ１−４エステル−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ４−６シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、アシル基およびアシルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、４〜７員ヘテロシクロアルケニル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、ＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基および複素環基から選ばれるか、あるいはこれらはそれぞれ独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
あるいは、Ｙ３、Ｙ４はこれらに連結した窒素原子とともに複素環基を形成しており、あるいは当該複素環基は任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
下記のスキームＩ、ＩＩ又はＩＩＩで定義される式ＩＩで表される化合物である、
スキームＩ：
【化１３】
2021518425.tif 000157
（Ａは独立に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレン基で、かつヘテロ原子のうち多くとも１個が酸素または硫黄であるか、あるいは１、２または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリーレン基またはフェニレン基で、前記５員ヘテロアリーレン基、６員ヘテロアリーレン基およびフェニレン基は任意にハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換され、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２、−ＮＨ−ＮＹ３Ｙ４またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、
Ｙ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基、あるいはＣ１−６アルキル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール基であり、
Ｃ３−６シクロアルキル基、またはハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換され、
Ｙ３およびＹ４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で、あるいは、Ｙ３およびＹ４はこれらに連結した窒素原子とともにピペリジル基、モルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基およびモノオキソチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成している。）
スキームＩＩ：
（Ａはピリジル基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基または１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基で、前記置換基は独立にヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、あるいはハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキル）Ｎ−および（Ｃ１−６アルキル、Ｈ）Ｎ−から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいは独立にハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アシル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換された、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）
スキームＩＩＩ：
（Ａはピリジル基であり、
Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−６架橋シクロアルキル基あるいは独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シクロアルキル基および１〜３個のＯ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基あるいは独立にハロゲンおよびシアノ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、
Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、あるいはアシル基で置換されたＮ、ＯまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基を形成しており、あるいは前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜９員スピロ環基または６〜９員架橋環基は、窒素原子以外、さらにＯおよびＮから選ばれる０個または１個のヘテロ原子を含有し、これらはそれぞれ任意に独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換される。）ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
下記のスキームＩ又はＩＩで定義される式ＩＩＩで表される化合物である、
スキームＩ：
【化１６】
2021518425.tif 000158
（Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、メチル基またはメトキシエチル基であり、
Ｙ２はＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビシクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニルメチル基、メチル（オキセタニル）メチル基、テトラヒドロフリルメチレン基、ヒドロキシエチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基、ジメトキシプロピル基、シアノプロピル基、ジフルオロヒドロキシプロピル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロイソプロピル基、メトキシイソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シアノシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、アセチルアゼチジル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフリル基であり、
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともにモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、オキサゼパニル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロノニル基、オキソオキサアザビシクロヘプチル基、ジフルオロピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、メトキシピペリジル基、ヒドロキシアゼチジル基、メトキシアゼチジル基、ジフルオロアゼチジル基、ジフルオロピロリジル基、メチルモルホリニル基、ジメチルモルホリニル基またはメチルオキソピペラジル基を形成している。）
スキームＩＩ：
（Ｙは−ＮＹ１Ｙ２またはヒドロキシ基であり、
Ｙ１はＨ、メチル基または２−メトキシエチル基であり、
Ｙ２はエチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、１−メトキシプロパン−２−イル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシエチル基、テトラヒドロフラン−２−メチレン基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−トリフルオロメトキシエチル基、１−メトキシ−２−メチルイソプロパン−２−イル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、オキセタン−３−イル基、オキセタン−３−メチル基、１−シアノシクロプロピル基、３−メチル（オキセタニル）−メチル基、３−フルオロシクロブチル基、２−フルオロエチル基、シクロブチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル基、３−テトラヒドロフニル基、１，１，１−トリフルオロイソプロピル基、３−シアノプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル基、１−アセチル−アゼチジン−３−イル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−１−シクロペンチルアミン基、Ｈ、メチル基またはシクロプロピルメチル基であり；
あるいは、Ｙ１、Ｙ２はこれらに連結したＮ原子とともに４，４−ジフルオロピペリジル基、モルホリニル基、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプチル基、３−ヒドロキシアゼチジル基、３−メトキシアゼチジル基、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル基、２，６−ジメチルモルホリニル基、４−ヒドロキシピペリジル基、３，３−ジフルオロアゼチジル基、３−メチルモルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジル基、３，３−ジフルオロピロリジル基、１−メチル−２−オキソピペラジル基、２−メチルモルホリニル基、１，４−オキサゼパニル基、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル基または４−メトキシピペリジル基を形成している。）ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
式Ｉで表される化合物の構造は以下のいずれかで表されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１８】
2021518425.tif 000159
【化１９】
2021518425.tif 000160
【化２０】
2021518425.tif 000161
【化２１】
2021518425.tif 000162
【化２２】
2021518425.tif 000163
【化２３】
2021518425.tif 000164
【化２４】
2021518425.tif 000165
【請求項１２】
以下から選ばれるいずれかである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法：
【化２５】
2021518425.tif 000166
ａ）
【化２６】
2021518425.tif 000167
を
【化２７】
2021518425.tif 000168
と反応させて式（１−３）化合物を得、ここで、ＧおよびＷは任意にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＴｓ、ＯＴｆおよびＯＭｓから選ばれ、Ｒ５はアルキル基またはベンジル基で、さらに
【化２８】
2021518425.tif 000169
をＹ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｂ）
【化２９】
2021518425.tif 000170
をＹ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｃ）式（１−３）の化合物を式（１−４）化合物に鹸化させた後、Ｙ−Ｈと反応させる；
あるいは、ｄ）
【化３０】
2021518425.tif 000171
を
【化３１】
2021518425.tif 000172
と反応させる。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含む薬物組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、そのシス−トランス異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含むα５−ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター。
【請求項１５】
任意にα５−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドを介する疾患の治療、予防または改善に使用され、
あるいは任意に、認知疾患、アルツハイマー病、記憶障害、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存症、ムズムズ脚症候群、認知欠陥、多発梗塞性認知症、疼痛、卒中および注意欠陥のうちの一つまたは複数の治療、予防または改善に使用される薬物組成物であって、任意に、前記の疼痛は神経病理性疼痛、炎症性疼痛および癌性疼痛のうちの一つまたは複数であり、任意に、前記の疼痛は、頭痛、面部痛、頚痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、筋肉・骨格痛、血管痛、痛風、関節炎性疼痛、内臓痛、感染性疾患による疼痛、多箇所骨痛、鎌状赤血球症、自己免疫疾患、多発性硬化症または炎症に関連する疼痛、損傷または手術による慢性疼痛、侵害感受性疼痛、有痛性糖尿病、三叉神経痛、腰部または子宮頸神経根障害、舌咽神経痛、自律神経反射性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経根裂離、癌、化学損傷、毒素、栄養失調、ウイルスまたは細菌感染、変形性骨関節症に関連する疼痛からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬物組成物。
【国際調査報告】
2021518425.tif 000173
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