(57)【要約】  本開示は、ＡＴＲキナーゼを阻害して癌を治療又は予防する複素環式化合物及び方法に関する。本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＡＴＲキナーゼ阻害活性を有し得、且つＡＴＲキナーゼが積極的な役割を果たす疾患又は状態の治療又は予防に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2021518344.tif 000073
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、それぞれ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるＣ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
2021518344.tif 000074
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾロピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから選択され、且つ１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、且つ１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、
【化３】
2021518344.tif 000075
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
構造は、
【化４】
2021518344.tif 000076
【化５】
2021518344.tif 000077
【化６】
2021518344.tif 000078
【化７】
2021518344.tif 000079
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は状態を予防又は治療するための医薬の製造に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記疾患は、癌である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記癌は、化学療法抵抗性癌である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記癌は、放射線療法抵抗性癌である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記癌は、肉腫である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
薬学的に許容される担体と一緒に、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
ＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって、ＡＴＲキナーゼを、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３７】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
前記疾患は、癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、化学療法抵抗性癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌は、放射線療法抵抗性癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌は、肉腫である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記欠損は、以下：ＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ又はＳＭＣ１の１つ又は複数の改変された発現又は活性である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者に第２の治療薬を投与するステップをさらに含み、前記第２の治療薬は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、
ａ．治療有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物；及び
ｂ．第２の治療薬
を投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
前記第２の治療薬は、ＣＨＫ１阻害剤である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＨＫ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ−４７７７３６、ＵＣＮ−０１及びＡＺＤ７７６２から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の治療薬は、ＤＮＡ損傷剤である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似ネオカルジノスタチン、プラチナ製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル及び抗生物質から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の治療薬は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ及びアロプラチンから選択されるプラチナ製剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記第２の治療薬は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択されるＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の治療薬は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、クラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン及びテニポシドから選択されるＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の治療薬は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン及びヒドロキシウレアから選択される代謝拮抗剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記第２の治療薬は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシンから選択されるアルキル化剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
癌治療の非化学方法を実施するステップをさらに含む、請求項３８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
放射線療法を実施するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
手術、温熱切除、焦点式超音波療法、クライオセラピー又はこれらの任意の組み合わせを実施するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌治療法に対する癌細胞の感受性を増大させる方法。
【請求項６４】
前記癌細胞は、膵臓癌細胞である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
患者において効果を達成するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、前記効果は、化学療法薬に対する増大した感受性である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／６４４，１８９号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照により本明細書に援用される。
【０００２】
新規な複素環式化合物及び組成物並びに疾患を治療するための医薬品としてのそれらの適用が本明細書に開示される。さらに、癌などの疾患の治療のためにヒト又は動物対象におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連キナーゼ（ＡＴＲ）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、これは、毛細血管拡張性運動失調症突然変異（ＡＴＭ）キナーゼ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、生殖器形態形成の抑制剤−１（ＳＭＧ−１）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）及び形質転換／転写関連タンパク質（ＴＲＡＰＰ）も含む。ＡＴＲ及びＡＴＭは、細胞ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路の重要な調節物質であり、ＤＮＡ損傷に対する応答のゲノム完全性の維持に関与する。多様な損傷事象のためにいくつかの異なるタイプのＤＮＡ病変が起こり得るが、そうしたものには、正常複製プロセシングのエラー、電離放射線（ＩＲ）及び遺伝毒性物質に対する曝露があり、特定の種類のＤＮＡ損傷を解決するために様々なＤＮＡ修復機構が進化している。
【０００４】
ＡＴＭは、主に、二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）によって活性化され、これは、停止した複製フォークの崩壊又はＩＲへの曝露から起こり得る。ＡＴＭは、Ｇ１／Ｓチェックポイントの活性化において重要な役割を有し、これにより、ＤＮＡ損傷を有する細胞は、Ｓ期に入ることが妨げられ、ＤＮＡ複製の開始前のＤＮＡ修復が可能になる。効果は、主に、ＡＴＭ、ＣＨＫ２キナーゼ及び腫瘍抑制剤ｐ５３の主要な下流標的の２つのリン酸化によって媒介される。
【０００５】
次に、停止した複製フォークに存在するか、又はＤＮＡ  ＤＳＢのプロセシング後のＤＮＡ末端削り込みに由来する一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）に主に応答してＡＴＲが活性化される。複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）がＤＮＡ一本鎖に結合した後、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）は、ＲＰＡコートＤＮＡ鎖に結合して、ＡＴＲをＳＳＢ損傷部位に動員する。この複合体へのさらなるタンパク質成分の動員により、ＡＴＲキナーゼの活性化が起こり、続いてＣＨＫ１キナーゼをはじめとするその下流エフェクターのリン酸化及び活性化が起こる。ＡＴＲの活性化により、複製起点発火が緩徐になり、停止した複製フォークが安定化して、ＤＳＢへのそれらの崩壊を防ぎ、損傷が修復されるとフォーク複製が再開される。ＡＴＲ／ＣＨＫ１経路は、Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要な調節因子であり、これは、不完全なＤＮＡ複製及び／又はＤＮＡ損傷の存在下での細胞の早過ぎる有糸分裂開始を防止する（Ｍ．Ｊ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，６０，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９，ｐ．５４７−５６０；Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。
【０００６】
ＤＤＲにおけるＡＴＲの重要な役割のため、ＡＴＲの薬理学的阻害は、いくつかの特定の環境において有効な癌治療法となり得る。実際に、数種の癌（例えば、癌遺伝子駆動の腫瘍）は、正常細胞と比較して高いレベルの複製ストレスを特徴とすることから、ＡＴＲの遮断は、それらのゲノム不安定性を増大させて、実質的な細胞死を誘導することができる（Ｏ．Ｇｉｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，９６９３−９７０２，２０１０）。さらに、ほとんどの癌は、１つ以上のＤＤＲ経路の喪失又は調節異常を特徴とするため、ゲノム不安定性が増大し、生存のために残ったＤＤＲ経路への依存性が高まる。例えば、ｐ５３中の突然変異のため、欠損Ｇ１チェックポイントを有する癌細胞は、ＤＮＡ修復及び細胞生存を可能にするためにＧ２／Ｍチェックポイントに一層依存することになる。Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要調節要素であるＡＴＲの阻害は、ＤＮＡ損傷チェックポイントの完全な喪失を引き起こし、最終的にＤＮＡ損傷の蓄積及び分裂期崩壊を招き得る。機能性Ｇ１チェックポイントを備える正常細胞は、ＡＴＲの薬理学的阻害による影響をそれほど受けない。同様に、ＡＴＭ欠損を有する癌細胞では、ＡＴＲ阻害によって合成致死性依存性が起こり、感受性及び優先的殺傷の増大を招く。従って、欠損ＡＴＭ及び／又はｐ５３機能を有する腫瘍の治療にＡＴＲ阻害を使用することができる（Ｐ．Ｍ．Ｒｅａｐｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．７，４２８−４３０，２０１１）。
【０００７】
ＡＴＲと、ＤＤＲ経路の他の構成要素との間の別の潜在的合成致死性が報告されており、これは、ＸＲＣＣ１、ＥＲＣＣ１、ＭＲＥ１１及びＭＲＮ複合体の場合には他の構成要素の喪失／欠損を特徴とする癌の治療を含め、ＡＴＲ阻害剤を用いた治療に活用され得る（Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。近年、ヒト癌において高頻度に突然変異したＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン−リモデリング複合体のメンバーである、ＡＲＩＤ１Ａが欠損した腫瘍におけるＡＴＲ阻害について合成致死性依存性が報告されている（Ｃ．Ｔ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，７，１３８３７）。
【０００８】
ＡＴＲ阻害は、放射線療法及び化学療法などのＤＮＡ損傷治療薬と組み合わせた癌治療にも利用することができる。広く使用されている化学療法薬としては、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン）、白金塩などのＤＮＡ架橋剤、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）及びトポイソメラーゼの阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン）が挙げられる。これらの薬剤及び／又は電離放射線の投与により、様々なＤＮＡ病変が生じ、これにより癌細胞を最終的に分裂期崩壊及び細胞死に向かわせる。こうした薬剤で治療した癌細胞において、ＡＴＲシグナル伝達の阻害は、ＤＮＡ損傷修復を阻止することができるため、誘導された複製ストレスに応答する癌細胞の、多くの場合に既に損なわれている能力をさらに低減し、従って前述の治療の有効性を増強することができる。
【０００９】
併用療法でＡＴＲ阻害を活用するさらに別の機会は、他のＤＤＲ剤と一緒に、例えばＰｏｌｙ  ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤と組み合わせるものである。ＰＡＲＰ阻害剤は、一本鎖ＤＮＡ切断の修復を阻止することにより、ＤＮＡ二本鎖切断の形成を引き起こす。相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路が欠損した癌、例えばＢＲＣＡ１／２突然変異型癌の場合、ＰＡＲＰ阻害は、臨床的に有効であることが証明されている。近年の報告では、重要な細胞周期チェックポイントを同時にターゲティングすると（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤をＡＴＲ阻害剤と組み合わせることにより）、ＰＡＲＰ阻害剤抵抗性患者由来のモデルを含め、いくつかの前臨床癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害に対する感受性の増大及び有意な効果が得られることを強調している。これらの知見は、他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害の臨床適用の可能性を強調するものであり、当技術分野は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のいくつかの他の併用機会にも拡大する可能性がある（Ｈ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ  ２０１７，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１６−２２７３；Ａ．Ｙ．Ｋ．Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１７，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２４９４／２５，ＡＴＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＺＤ６７３８  ａｓ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｐａｒｉｂ  ｏｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｏｓｅ−ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）。
【００１０】
従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、細胞周期チェックポイントが欠損しているか、又はＡＴＭ／ｐ５３経路の欠損若しくは他のＤＤＲ構成要素を含む更なる合成致死性依存性など、細胞ＤＮＡ損傷修復経路が欠損した、高レベルの複製ストレスを特徴とする癌を治療するための方法が本明細書に開示される。また、本明細書には、ＡＲＩＤ１Ａが突然変異／欠損しているか、又は細胞経路が突然変異／欠損して、ＡＴＲ経路を含む合成致死性依存性にある癌を治療するためにＡＴＲ阻害剤を使用する方法も開示される。さらに、本明細書には、放射線、ＤＮＡ損傷化学療法薬及びＰＡＲＰ阻害剤を含む他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせてＡＴＲ阻害剤を使用する癌の治療方法も開示される。
【００１１】
さらに、ＡＴＲの阻害は、テロメア長さの調節に関連する特定の癌の治療の機会を提供する。テロメアは、ヘキサヌクレオチドＤＮＡリピート配列とテロメア関連タンパク質との両方を含む核タンパク質複合体であり、これは、染色体の末端を安定化する役割を果たす。正常な体細胞では、経時的にテロメアが短縮すると、老化又はアポトーシスが起こり、この作用は、細胞寿命に対する上限としての役割を果たし得る。ほとんどの進行癌において、酵素テロメラーゼが活性化されるが、その役割は、ＤＮＡの３’末端にリピート配列を付加することであり、それによりテロメア短縮化プロセスを逆転させ、細胞寿命を延長する。従って、テロメラーゼの活性化は、癌細胞不死化に関与している。テロメアを維持するための第２のテロメラーゼ非依存性機構は、テロメラーゼ非依存性テロメア維持（ＡＬＴ）と呼ばれ、ヒト癌全体の約５％に関与しており、骨肉腫及び膠芽腫をはじめとする特定の種類の癌において優勢である。ＡＬＴは、間葉系起源の腫瘍で富化され、通常、生存率の低下と関連する。研究により、ＡＬＴのためにＡＴＲキナーゼが機能的に必要とされること、及びＡＬＴ細胞は、ＡＴＲ阻害に一層感受性になることが判明した（Ｒ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ，Ｋ．Ｅ．Ｃｏｘ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５，３４７（６２１９），２７３−２７７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＡＬＴ陽性癌に対して効力を有する治療法が求められている。ＡＬＴ経路は、よく理解されておらず、ＡＬＴを特徴とする癌は、テロメラーゼ阻害剤の作用に対して抵抗性である。従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、ＡＬＴ陽性タイプの癌を治療するための方法が本明細書に記載される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書には、新規の化合物及び医薬組成物が開示され、そのいくつかは、ＡＴＲキナーゼを阻害することがわかっており、さらに化合物の投与により、患者のＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療する方法を含め、化合物を合成及び使用する方法も一緒に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特定の実施形態では、化合物は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2021518344.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、それぞれ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるＣ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
又はその塩を有する。
【００１５】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＡＴＲキナーゼ阻害活性を備えると考えられ得るため、ＡＴＲキナーゼが能動的役割を果たす疾患若しくは病状の治療又は予防に使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示される１つ若しくは複数の化合物を含む医薬組成物、さらにそれらの化合物及び組成物を作製する方法並びに使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、こうした治療が必要な患者のＡＴＲキナーゼ介在性障害を治療する方法を提供し、これらの方法は、患者に治療有効量の本開示の化合物又は組成物を投与するステップを含む。また、ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の製造での使用のための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１６】
特定の実施形態では、化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化２】
2021518344.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
又はその塩を有する。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つのＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄並びに硫黄が結合される窒素及び酸素と一緒に、
【化３】
2021518344.tif 000004
から選択される基Ｚである。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換される。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾロピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換される。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピリダジン及びピラゾロピリダジンから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換される。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、プリン及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンから選択され、且つ１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換される。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから選択され、且つ１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換される。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、且つ１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されている、
【化４】
2021518344.tif 000005
から選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００３６】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。
【００３９】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン及びシアノから独立して選択される。
【００４０】
本開示の特定の実施形態では、化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021518344.tif 000006
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
又はその塩を有する。
【００４１】
本開示は、本明細書に記載される化合物とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＡＴＲキナーゼ機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＡＴＲキナーゼの活性、ＡＴＲキナーゼにより産生される生化学的出力の変化、ＡＴＲキナーゼの発現又はＡＴＲキナーゼと天然結合パートナーとの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の治療様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【００４２】
本明細書には、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＴＲキナーゼ介在性疾患を治療する方法も提供される。
【００４３】
特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【００４４】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患である。
【００４５】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。
【００４６】
特定の実施形態では、癌は、リンパ腫である。
【００４７】
特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【００４８】
特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【００４９】
本明細書には、薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【００５０】
本明細書には、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００５１】
薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【００５２】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【００５３】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【００５４】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患を治療するための、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００５５】
本明細書には、ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、本明細書に開示される化合物又はその塩とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む方法も提供される。
【００５６】
本明細書には、患者において効果を達成する方法が提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示の化合物又はその塩を患者に投与することを含み、効果は、認知機能の向上から選択される。
【００５７】
対象におけるＡＴＲキナーゼ介在性機能の調節の方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む方法も提供される。
【００５８】
薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００５９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００６０】
特定の実施形態では、経口投与医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。
【００６２】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【００６３】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間で、整数であっても連続し得、両端の値を含む。例として、「２〜６つの炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【００６４】
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮して、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【００６５】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６つの炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００６７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜８つの炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００６９】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【００７０】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６つの炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４つの炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００７３】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００７４】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それらのいずれも、任意に、それ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは任意に置換され得る。
【００７５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【００７６】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【００８１】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換され得る。
【００８４】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８５】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００８７】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【００８８】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【００８９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７つの炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ−［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ビシクロアルキル」、「架橋シクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル」を包含する。
【００９０】
「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする環状アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【００９１】
「架橋シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋シクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンを包括する。従って、「架橋シクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン又はビシクロ［３．３．０］オクタンを包含しない。
【００９２】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００９４】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００９５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜４つのヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜２つのヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７つの原子を含み得る。また、この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び置き換え可能に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）単環式、二環式若しくは三環式基を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４つのヘテロ原子を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜８つの環員を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜７つの環員を含む。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６つの環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、スルホキシイミン、スルフィミド、第３級窒素環員のＮ−オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ヘテロビシクロアルキル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を包含することが理解される。
【０１００】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする複素環式アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０１０１】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、ＤＡＢＣＯとしても知られる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを包含する。
【０１０２】
二環系は、当業者により認識される用語を用いて表すことができる。二環式化合物は、２つの環系の融合物として命名することができる。例えば、「ベンゾベンゼン」は、ナフタレンを指すことが理解されるであろう。具体的に限定されない限り、あらゆる環融合異性体がこの用語に包含され得る。例えば、「ベンゾナフタレン」は、アントラセン及びフェナントレンの両方を包含することが理解される。別の例として、ピロロピリジンは、ピリジンに融合するピロールを有するあらゆる化合物を包含することが理解され、従って４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール及び７−アザインドールを包含する。
【０１０３】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）の環状アルキル系を指し、これは、２つの原子の存在を特徴とし、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ヘテロビシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン及び３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０１０４】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを包含するが、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン又は３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含まない。
【０１０５】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシ−２−プロピルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０１０９】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１１０】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０１１１】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１１２】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１１３】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６つの炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意に置換され得る。
【０１１６】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５つ又は６つの環員を含み、そのうちの１〜４つの環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５つ又は６つの環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６つの環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６つの環員を有し、そのうちの１〜４つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
【０１１９】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換され得る、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
【０１２０】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０１２１】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０１２３】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０１２４】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０１２６】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０１２７】
「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するヘテロアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び３−アザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０１３０】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１３２】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０１３３】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０１３４】
「スルフィミド」という用語は、ＲＳ（＝ＮＲ’）Ｒ’’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義する通りである。
【０１３５】
「スルホキシイミン」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義する通りである。
【０１３６】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０１３７】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０１３８】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１３９】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１４０】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１４１】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０１４２】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０１４３】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１４４】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１４５】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０１４６】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０１４７】
基が「無である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０１４８】
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３つのヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、ある部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０１４９】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ若しくはＲ’という用語又はＲ’’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ、Ｒ’及びＲ’’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０１５０】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、各立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。従って、化合物の対の各エナンチオマーは、他方のエナンチオマーの鏡像である。
【０１５１】
「エピマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、単一の立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。
【０１５２】
「ジアステレオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、同一の立体化学を有さず、互いのエナンチオマーでもない化合物の対の一方を指す。
【０１５３】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにＤ−異性体及びＬ−異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本開示によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１５４】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、２つのジアステレオマーの混合物として存在することができる。一部の実施形態では、２つのジアステレオマーは、等量で存在する。一部の実施形態では、化合物は、６０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、７０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、８０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９５％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９８％以上の主要ジアステレオマーを含有する。
【０１５５】
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部である場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０１５６】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０１５７】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を治療するために２つ以上の治療薬を投与することを意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される状態又は障害の治療において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０１５８】
「ＡＴＲキナーゼ阻害剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載されるＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ生化学アッセイ又はＡＴＲキナーゼｐＣＨＫ１細胞アッセイで測定した場合、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＡＴＲキナーゼ活性に対してＩＣ５０を示す化合物を指すために用いられる。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＡＴＲキナーゼ）の活性又は細胞中のセリン３４５でのＣＨＫ１のＡＴＲ誘導性リン酸化を最大値の５０％のレベルまで低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＡＴＲキナーゼに対する阻害を示すことが見出されている。本明細書に記載のＡＴＲキナーゼアッセイで測定した場合、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、約２μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらに別の実施形態では、化合物は、約５００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る。
【０１５９】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の治療において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１６０】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。治療は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。また、疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０１６２】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１６３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。また、プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１６４】
塩
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、対象の化合物を調製及び精製するために、薬学的に許容可能でない塩の塩が使用され得る。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。
【０１６５】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また、塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
【０１６６】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基と、又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【０１６７】
製剤
本開示の化合物又はその塩をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０１６８】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、本開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１６９】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤などの個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油液体エマルション若しくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供され得る。
【０１７０】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１７１】
化合物は、注射により、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０１７２】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０１７３】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
【０１７４】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０１７５】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方され得る。
【０１７６】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０１７７】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０１７８】
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０１７９】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０１８０】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
【０１８１】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１８２】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与モードに応じて異なるであろう。
【０１８３】
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、治療中の正確な障害及び治療中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。
【０１８４】
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の治療において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、治療される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０１８５】
組み合わせ及び併用療法
本開示の化合物は、単独で又は他の薬学的に活性の化合物と組み合わせて、前述したものなどの病状を治療するために使用することができる。本開示の化合物及び他の薬学的に活性の化合物は、同時に（同じ投与形態若しくは個別の投与形態のいずれかで）又は順次投与することができる。従って、一実施形態では、本開示は、治療有効量の１つ又は複数の本開示の化合物及び１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物を対象に投与することにより、病状を治療する方法を含む。
【０１８６】
別の実施形態では、本開示の１つ又は複数の化合物と、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１８７】
別の実施形態では、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物は、抗癌薬、増殖抑制薬及び抗炎症薬から選択される。
【０１８８】
本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤組成物は、治療しようとする病状に関するそれらの治療薬価について選択される他の治療薬と組み合わせても任意に使用される。一般に、本明細書に記載の化合物と、併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるために、任意に、別の経路により投与される。初期投与を、一般に、確立されたプロトコルに従って実施した後に、観察される効果に基づいて、用量、投与の様式及び投与時間を変更する。特定の例では、本明細書に記載のように、別の治療薬と組み合わせて、ＡＴＲ阻害剤化合物を投与するのが適切である。あくまでも例として、ＡＴＲ阻害剤の治療有効性は、やはり治療利益を有する別の治療薬の投与（これも治療レジメンを含む）によって増大される。治療対象の疾患、障害若しくは病状とは関係なく、患者が被る総合的利益は、単純に２つの治療薬の相加であるか、又は患者は、増大した（すなわち相乗的）利益を被る。代わりに、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、その副作用を軽減する薬剤を投与するのが適切である場合もあるか；又はアジュバントの投与により、本明細書に記載される化合物の治療有効性を増大させることも可能である。
【０１８９】
治療有効量は、薬剤をいつ併用療法に使用するかに応じて変動する。併用療法レジメンに使用するための薬物及び他の薬剤の治療有効用量を実験により決定する方法は、立証された方法である。併用療法は、さらに、患者の臨床管理を補助するために、様々な時間で開始及び停止する定期的治療も含む。いずれの場合にも、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤である）を任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、任意に、単一の、統一された形態又は複数の形態（あくまでも例として、単一丸薬若しくは２つの個別の丸薬のいずれかとして）で提供される。
【０１９０】
別の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、患者に追加利益をもたらす措置と任意に組み合わせて使用される。ＡＴＲ阻害剤及び任意の追加治療薬は、疾患若しくは病状の発生の前、最中若しくは後に任意に投与され、ＡＴＲ阻害剤を含む組成物の投与のタイミングは、一部の実施形態において変動する。従って、例えば、ＡＴＲ阻害剤は、予防薬として使用され、疾患又は病状の発生を予防するために、病状又は疾患を発現する傾向がある対象に連続的に投与される。ＡＴＲ阻害剤及び組成物は、任意に、症状の発症中又は発症後可能な限り早期に対象に投与される。本発明の実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、当業者には、そうした実施形態は、例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形形態、変更形態及び代替形態を想起するであろう。本発明の一部の実施形態では、本発明を実施する際、本明細書に記載の実施形態に対して様々な代替物が使用される。
【０１９１】
ＡＴＲ阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて使用することができ、こうした抗癌剤として、限定はされないが、下記のクラス：アルキル化剤、抗代謝剤、植物アルカロイド及びテルペノイド類、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１９２】
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＡＴＲ阻害剤は、以下に挙げる非限定的な抗癌剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：
１）ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路の１つ又は複数に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定はされないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどのＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定はされないが、ＵＣＮ−０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ−９８４４などのチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定はされないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７などのチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）；
ｄ．限定はされないが、ＸＬ−８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ−４７３３３６などの二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定はされないが、ＭＫ−１７７５及びＰＤ０１６６２８５などのＷＥＥ１；
ｆ．限定はされないが、ＫＵ−５５９３３などのＡＴＭ、
ｇ．限定はされないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４などのＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；及び
ｈ．ＤＤＲに関与するさらに別のタンパク質；
２）限定はされないが、以下に挙げる１つ若しくは複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）及びＡＭＰ−２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ−１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、ＢＭＳ−９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ−６７５，２０６（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ−３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサープレッサ（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；及び
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンをベースとする抑制モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定はされないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパなどのアルキル化剤；
５）限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、ミトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）などのＤＮＡ架橋剤；
６）限定はされないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定はされないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合に植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アマクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステイン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ−１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定はされないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドホビルなどのＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定はされないが、ヒドロキシウレアなどのリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）などの転写阻害剤；
１２）限定はされないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンなどのＤＮＡ切断剤、
１３）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）などの細胞障害性抗生物質、
１４）限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導剤；
２１）限定はされないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドなどのタンパク質合成阻害剤；
２２）限定はされないが、メトホルミン及びフェンホルミンなどの抗糖尿病薬；
２３）限定はされないが、以下に挙げる抗生物質：
ａ．限定はされないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定はされないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定はされないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定はされないが、パモ酸ピルビニウムなどの駆虫薬；
ｅ．限定はされないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβラクタム；
ｆ．限定はされないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質；
ｇ．限定はされないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質；
２４）限定はされないが、ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ）、Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）などの抗体治療剤；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０１９３】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）を任意の順序で投与するか又は同時に投与し得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ごく一例として、単一丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の一方を複数回用量で投与し得るか、又は両方を複数回用量で投与し得る。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、数分〜４週の範囲の任意の期間であり得る。
【０１９４】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような治療を必要としているヒト又は動物対象においてＡＴＲキナーゼ介在性障害を治療するための方法を提供し、本方法は、当技術分野で知られている障害を治療するための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、対象の障害を軽減又は予防するのに有効な量の、本明細書に開示の化合物を対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼ介在性障害を治療するための１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０１９５】
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法によって治療しようとする具体的な疾患として、癌をはじめとする増殖性疾患及び過剰増殖性疾患が挙げられる。
【０１９６】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的治療のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【０１９７】
略語一覧
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＰｉｎ＝４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；Ｂｒ２＝臭素；Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝２，２−ジメチルエチル；℃＝摂氏；ＣＢｚ＝カルボキシベンジル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン；ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ｄ７＝ジメチルホルムアミド−ｄ７；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｄ２Ｏ＝重水素化水；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＳ＋＝エレクトロスプレーポジティブイオン化；ＥＳ−＝エレクトロスプレーネガティブイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；Ｈ＝水素；ＨＣｌ＝塩化水素；ＨＣＯ２ＮＨ４＝ギ酸アンモニウム；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、別名：分取高速液体クロマトグラフィ；ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；Ｍ＝モル；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分析；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＭＷ＝マイクロ波；Ｎ２＝窒素；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン核磁気共鳴；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＥ＝石油エーテル；Ｐｉｎ＝ピナコール＝２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール；Ｐｉｎ２Ｂ２＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、別名：分取高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）；ＲＴ＝室温；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＲｕＰｈｏｓ＝ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビスフェニル］−２−イル）ホスフィン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｐｙ＝ピリジン；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡＢ＝重炭酸テトラエチ��アンモニウム；ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；μＬ＝ｕｌ＝マイクロリットル。
【０１９８】
化合物を調製する一般的合成方法
本開示を実施するために以下のスキームを使用することができる。
【０１９９】
【化６】
2021518344.tif 000007
スキーム１は、ジクロロピリジン１及びスルホキシイミンを用いたバックワルドカップリング反応、次にクロロピリジン２及びボロン酸エステルを用いた鈴木カップリング反応により、ピリジン化合物３が得られることを示す。
【０２００】
【化７】
2021518344.tif 000008
スキーム２は、クロロピリジン２及びアリールアミンを用いたバックワルドカップリング反応、次に鉄を用いた還元により、アミノ中間体５が得られることを示す。続いて、オルトエステル又はカルボン酸のいずれかを用いた環化により、ピリジン化合物６が得られる。
【０２０１】
【化８】
2021518344.tif 000009
スキーム３は、クロロピリジン２及びベンズイミダゾールを用いたバックワルドカップリングにより、ピリジン化合物６が得られることを示す。
【０２０２】
一般的方法
以下の実施例化合物は、スキーム１〜３の方法によって調製される。
【０２０３】
中間体Ａ
【化９】
2021518344.tif 000010
（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化１０】
2021518344.tif 000011
（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチルモルホリン：２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．８７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６０．２ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の溶液に（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１７．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて分配した後、各層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１７．５ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ  理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体Ｂ
【化１１】
2021518344.tif 000012
イミノジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１２】
2021518344.tif 000013
カルバミン酸ベンジル（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）：ＤＭＳＯ（７８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ベンジル（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の懸濁液にＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（９００ｍｇ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３Ｓ  理論値：２２７、実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ２
【化１３】
2021518344.tif 000014
イミノジメチル−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１ａｔｍのＨ２の雰囲気下で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、濾過物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物（２０５ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２Ｈ７ＮＯＳ  理論値：９３、実測値９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体Ｃ
【化１４】
2021518344.tif 000015
シクロプロピル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１５】
2021518344.tif 000016
（メチルスルフィニル）シクロプロパン：１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１０．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１．５ｈ攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し（２００ｍＬ）、各層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（３．２ｇ、６４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ８ＯＳ  理論値：１０４、実測値１０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ステップ２
【化１６】
2021518344.tif 000017
カルバミン酸ベンジル（シクロプロピル（メチル）（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）：先行ステップからの生成物（２．３５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液にカルバミン酸ベンジル（５．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６ｈ攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（２．２ｇ、３９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｓ  理論値：２５３、実測値２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ３
【化１７】
2021518344.tif 000018
シクロプロピル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（２．２ｇ）を添加した。Ｎ２雰囲気を排除してから、Ｈ２でパージした（３×）。混合物を５０℃まで加熱し、Ｈ２雰囲気下で３ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物（１．０５ｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ９ＮＯＳ  理論値：１１９、実測値１２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体Ｄ
【化１８】
2021518344.tif 000019
イムノ（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１９】
2021518344.tif 000020
３−（メチルスルフィニル）オキセタン：３−ヨードオキセタン（６．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液にＮ２下でＣＨ３ＳＮａ（２．２８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を添加し、各層を分離した後、有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃの溶液にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）及びＮａＩＯ４（６．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。混合物を濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（３．５ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ８Ｏ２Ｓ  理論値：１２０、実測値１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ２
【化２０】
2021518344.tif 000021
カルバミン酸ベンジル（メチル（オキセタン−３−イル）（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）：先行ステップからの生成物（３．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の溶液にカルバミン酸ベンジル（６．５８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３８３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１４．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（４．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下、室温で混合物を１６ｈ攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（４．１ｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ  理論値：２６９、実測値２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ３
【化２１】
2021518344.tif 000022
イムノ（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（４．１ｇ）を添加した。この雰囲気を除去してから、Ｈ２で３回パージした。混合物を５０℃に加熱し、Ｈ２雰囲気下で３ｈ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物（１．７ｇ、８３％収率）を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓ  理論値：１３５、実測値１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体Ｅ
【化２２】
2021518344.tif 000023
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化２３】
2021518344.tif 000024
４−ブロモ−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：−７８℃の４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（２．９ｍＬ、２Ｍ、ＴＨＦ中）を添加し、混合物をＡｒ雰囲気下、−７８℃で１ｈ攪拌した。ＭｅＩ（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させてから、３ｈ攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝６５〜９５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）により精製することにより、白色固体として標題化合物（４２０ｍｇ、４０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３６４、実測値３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ２
【化２４】
2021518344.tif 000025
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：反応バイアルを先行反応からの生成物（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液で充填した。１分間のＡｒバブリングにより混合物を脱ガスした。混合物を８０℃に加熱し、５ｈｒ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３５０ｍｇ、７５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４Ｓ  理論値４１２、実測値３３１［Ｍ−８１］＋
【０２１５】
中間体Ｆ
【化２５】
2021518344.tif 000026
６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化２６】
2021518344.tif 000027
４−ブロモ−６−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：Ｎ２雰囲気下、０℃の４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０パーセント、２８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物は、室温まで昇温することができ、３０分間攪拌された。塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（７９８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。水を添加し（１ｍＬ）、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１．２ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ  理論値３８０、実測値３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ２
【化２７】
2021518344.tif 000028
６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：反応バイアルを先行反応からの生成物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４９８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液で充填した。１分間のＡｒバブリングにより混合物を脱ガスした。混合物を９０℃で加熱し、１６ｈ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３５０ｍｇ、７５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ５Ｓ  理論値４２８、実測値３４７［Ｍ−８１］＋。
【０２１７】
中間体Ｇ
【化２８】
2021518344.tif 000029
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化２９】
2021518344.tif 000030
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：０℃の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を室温まで昇温し、ＴｓＣｌ（４２９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、さらに２ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、各層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３００ｍｇ、５７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値３５０、実測値３５１［Ｍ−８１］＋。
【０２１８】
ステップ２
【化３０】
2021518344.tif 000031
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：先行ステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物をＡｒで脱ガスし、反応混合物を１２０℃で４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、２９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４Ｓ  理論値３９８、実測値３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体Ｈ
【化３１】
2021518344.tif 000032
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
【化３２】
2021518344.tif 000033
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒ雰囲気下、８０℃で混合物を１６ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）に溶解させてから、１０分間攪拌し、濾過し、濃縮することにより、褐色固体として標題化合物（＞２５０ｍｇ、推定量）を得た。（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１８ＢＮ３Ｏ２  理論値：２３５、実測値１５４［Ｍ−８１］＋。
【０２２０】
中間体Ｉ
【化３３】
2021518344.tif 000034
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化３４】
2021518344.tif 000035
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１６０μＬ）中の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を１００℃まで加熱し、１２ｈ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、褐色固体として標題化合物（推定量）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２  理論値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体Ｊ
【化３５】
2021518344.tif 000036
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３６】
2021518344.tif 000037
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：室温の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１．６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液にクロロトリイソプロピルシラン（２．８７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、各層を分離した後、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（３．４０ｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２ＯＳｉ  理論値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０２２２】
実施例１
【化３７】
2021518344.tif 000038
（Ｒ）−ジメチル−（（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化３８】
2021518344.tif 000039
（Ｒ）−（（６−クロロ−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：Ｉｎｔ．Ａ（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．Ｂ（１．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を９０℃に１６ｈ加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中１０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３．４ｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  理論値：３０３、実測値３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ２
【化３９】
2021518344.tif 000040
（Ｒ）−ジメチル−（（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：Ａｒ雰囲気下、先行ステップからの生成物（４．５ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．１ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ／２４ｍＬ）中の混合物を９０℃に１６ｈ加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、褐色固体として標題化合物（６．４８ｇ、８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ２  理論値：５３９、実測値：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ３
【化４０】
2021518344.tif 000041
（Ｒ）−ジメチル−（（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（１０ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に水性ＮａＯＨ（５Ｎ、３７ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、５０℃であり、２ｈ攪拌された。混合物を室温まで冷却し、６〜７のｐＨに達するまで２Ｎ  ＨＣｌを添加し、水（２００ｍＬ）を添加した後、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、黄色固体として標題化合物（４．９ｇ、６８％収率）を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝２４．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：３８５，実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
実施例２
【化４１】
2021518344.tif 000042
（Ｒ）−（（６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化４２】
2021518344.tif 000043
（Ｒ）−（（２’，３’−ジアミノ−４−（３−メチルモルホリノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：Ｉｎｔ．Ａ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．Ｈ（３５０ｍｇ、推定１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の混合物を８０℃で加熱し、Ａｒ雰囲気下で１６ｈ攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜１５％）ＭｅＯＨ）で精製することにより、褐色固体として標題化合物（１５０ｍｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ２
【化４３】
2021518344.tif 000044
（Ｒ）−（（６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：マイクロ波バイアルを先行ステップからの生成物（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ギ酸（４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）で充填し、Ａｒで１分間脱ガスした。マイクロ波反応器内で混合物を１５０℃で１．５ｈ加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１８〜４８％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ、３０ｍＬ／分）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３２ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），３．８２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄ，６Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８６，実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
実施例３ａ／ｂ
【化４４】
2021518344.tif 000045
（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）（（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、及び
（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）（（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化４５】
2021518344.tif 000046
（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）（（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン及び（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）（（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：シクロプロピル（メチル）（（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノンを実施例１に従って合成した。化合物の混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４０／６０；流量：８０ｇ／分；３．５分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）で分離することにより、白色固体として標題化合物３ａ（１５０ｍｇ、３８％収率、９９％ｅｅ）及び３ｂ（１４８ｍｇ、３７％収率、９６％ｅｅ）を得た。実施例ＣＰ−ＡＲ−０３６０：Ｒｆ＝１．７分、実施例ＣＰ−ＡＲ−０３６１：Ｒｆ＝２．４３分。
【０２２９】
実施例３ａ：（（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）又は（Ｒ）−シクロプロピル（メチル））：Ｒｆ＝１．７分：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−０．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：４１１，実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
実施例３ｂ：（（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）又は（Ｒ）−シクロプロピル（メチル））：Ｒｆ＝２．４分：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：４１１，実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
実施例４
【化４６】
2021518344.tif 000047
（Ｒ）−ジメチル（（６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化４７】
2021518344.tif 000048
（Ｒ）−ジメチル（（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：反応バイアルを（Ｒ）−（（６−クロロ−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（実施例１、ステップ１）（２００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、３−ニトロピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．２９ｍＬ）で充填し、混合物をＮ２で３０秒間脱ガスした。Ｃｓ２ＣＯ３（６４３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で３０秒間脱ガスした。バイアルを密閉し、１００℃で１６ｈ加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、オレンジ色の固体として標題化合物（２４４ｍｇ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ２
【化４８】
2021518344.tif 000049
（Ｒ）−（（６−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（２４４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に塩化アンモニウム（６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水（５００μＬ）及び鉄（６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（８４ｍｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ３
【化４９】
2021518344.tif 000050
（Ｒ）−ジメチル（（６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：先行ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２６６μＬ）中の溶液にオルト酢酸トリエチル（４９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６ｈ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３７ｍｇ、４４％収率）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
実施例５
【化５０】
2021518344.tif 000051
（Ｒ）−（（６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
実施例４に従うが、ステップ３でオルト酢酸トリエチルの代わりにオルトギ酸トリエチルを使用する変更を加えて、実施例５を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８６，実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
実施例６
【化５１】
2021518344.tif 000052
（Ｒ）−（（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化５２】
2021518344.tif 000053
実施例４に従うが、ステップ１で３−ニトロピリジン−２−アミンの代わりに２−ニトロアニリンを使用する変更を加えて、（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノンを合成した。
【０２３７】
（Ｒ）−（（６−（２−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２６６μＬ）中の溶液に２，２−ジフルオロ酢酸（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６ｈ攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；２６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（２８ｍｇ、３２％収率）を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：４３５，実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
実施例７
【化５３】
2021518344.tif 000054
（Ｒ）−（（６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化５４】
2021518344.tif 000055
（Ｒ）−ジメチル（（４−（３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：（Ｒ）−（（６−クロロ−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（１５６ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ．Ｊ（０１８８ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液をＮ２で５分間脱ガスした。ＮａＯｔＢｕ（９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（４４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１分間超音波処理した後、９０℃で７０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１：１：１  ＤＣＭ：ヘキサン：１％Ｅｔ３Ｎを含むアセトン）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１７８ｍｇ、６１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４５Ｎ５Ｏ３ＳＳｉ  理論値：５７１、実測値：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ２
【化５５】
2021518344.tif 000056
（Ｒ）−（（６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：Ｎａｌｇｅｎｅ（商標）バイアル内の先行ステップからの生成物（０．２８ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に３０％ＨＦ−ピリジン複合体（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１５６ｍｇ、７４％収率）を得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４４（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：４１５，実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例８
【化５６】
2021518344.tif 000057
（Ｒ）−（（６−（２−（フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化５７】
2021518344.tif 000058
（Ｒ）−（（６−（２−（フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：０℃の（Ｒ）−（（６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（９１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、７０μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで昇温させてから、３０分間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間激しく攪拌した。各層を分離した後、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４８ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，３．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．４２（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２Ｓ  理論値：４１７，実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
実施例９
【化５８】
2021518344.tif 000059
（Ｒ）−（（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化５９】
2021518344.tif 000060
実施例４に従うが、ステップ１で３−ニトロピリジン−２−アミンの代わりに２−ニトロアニリンを使用する変更を加えて、（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノンを合成した。
【０２４５】
（Ｒ）−（（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：ＢｒＣＮ（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１６ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で配分した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１７分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、グレーの固体として標題化合物（３１ｍｇ、１４％）を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．１５（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ  ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
実施例１０
【化６０】
2021518344.tif 000061
（Ｒ）−ジメチル（（６−（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化６１】
2021518344.tif 000062
実施例４に従うが、ステップ１で３−ニトロピリジン−２−アミンの代わりに２−ニトロアニリンを使用する変更を加えて、（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノンを合成した。
【０２４８】
（Ｒ）−ジメチル（（６−（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：（Ｒ）−（（６−（（２−アミノフェニル）アミノ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液にイソチオシアナトメタン（２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で加熱し、３０分間攪拌した。ＥＤＣＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに１６ｈ攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し（１０ｍＬ）、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１７分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３７ｍｇ、３４％）を得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１４，実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
表１に記載する化合物は、手順欄（「Ｐｒｏｃ．」）に示す通り、上に説明した方法を用いて合成した。中間体Ｃについて説明したように、適切なスルホキシイミンを調製した。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、上の実施例番号又は同じ方法を用いる別の化合物に対応する。「ＭＷ」は、計算分子量であり、「［Ｍ＋Ｈ］」は、質量分光法により実測された分子イオン量である。
【０２５１】
【表１】
2021518344.tif 000063
【０２５２】
【表２】
2021518344.tif 000064
【０２５３】
【表３】
2021518344.tif 000065
【０２５４】
【表４】
2021518344.tif 000066
【０２５５】
【表５】
2021518344.tif 000067
【０２５６】
【表６】
2021518344.tif 000068
【０２５７】
【表７】
2021518344.tif 000069
【０２５８】
以下の化合物は、概して、当技術分野で公知の方法及び前述の方法を用いて作製することができる。
【化６２】
2021518344.tif 000070
【０２５９】
式Ｉの化合物がＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体の触媒活性を阻害する能力は、以下に記載する通り、ＣＨＫ１のＡＴＲ媒介性リン酸化後、Ｃａｌｉｐｅｒによるアッセイ及びＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイにおいてＨＴ−２９細胞中で測定した。
【０２６０】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイ
ヒト完全長ＦＬＡＧ−ＴＥＶ−ＡＴＲ及びＨｉｓ６−ＡＴＲＩＰをＨＥＫ２９３細胞に同時発現させた。細胞ペレット（２０ｇ）を採取し、１００ｍＬの溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル錠、ホスファターゼインヒビターカクテル錠、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＡＴＰ）中に溶解させた。音波処理及び遠心分離後、上清を、バッファーＡ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で予め平衡させておいた１ｍＬの抗ＦＬＡＧ樹脂（Ｓｉｇｍａカタログ♯Ａ２２２０）と一緒に４℃で３時間インキュベートした。サンプルをカラムにロードし、バッファーＡで３回洗浄した。続いて、タンパク質を２ｍｌのバッファーＢ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ  ３×ＦＬＡＧペプチド）で溶離した。
【０２６１】
新規の化学物質がこのＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体中のＡＴＲ触媒活性を阻害する能力は、Ｃａｌｉｐｅｒをベースとしたアッセイを用いて評価した。１×キナーゼ反応バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８、０．００５５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２及び１ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて、２×酵素溶液（すなわち４ｎＭ酵素）を調製した。次に、２μＭ  ＡＴＰで補充した１×キナーゼ反応バッファー中の１０ｕＭ  ＦＡＭ標識ＲＡＤ１７ペプチド（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ＃５２４３１５）から構成される２×ペプチド溶液を調製した。１０μＬの２×酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯ中の６０ｎＬの試験化合物（３×階段希釈から）を含有するアッセイプレートに移した。２８℃で３０分のインキュベーション後、１０μＬの２×ペプチド溶液を同じアッセイプレートに移した。反応物を２８℃で６時間インキュベートした。３０μＬの停止バッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ−３  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ♯ＰＮ７６００５０）及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加した後、データをＣａｌｉｐｅｒ計器で収集した。次の式により、変換値を阻害値に変換した：％阻害＝（最大変換）／（最大−最小）＊１００（式中、「最大」は、ＤＭＳＯコントロールに対応し、「最小」は、低コントロールに対応する）。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔにおいて次の式を用いて計算した：Ｙ＝最下位＋（最上位−最下位）／１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
【０２６２】
【表８】
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【０２６３】
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ
ＤＮＡ損傷を誘導するために用いられる化学物質である４−ニトロキノリンＮ−オキシドの添加後、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、セリン３４５での下流標的Ｃｈｋ１キナーゼのＡＴＲ駆動リン酸化を有効に阻害した。本明細書に記載のＡＴＲの阻害剤の細胞ＩＣ５０をＨＴ−２９結腸直腸腺癌細胞中で測定した。加湿インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２）を用いて、１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｆ２４４２）及び１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１５１４０−１２２）を添加したマッコイ（ＭｃＣｏｙ）５Ａ培地（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００７）中にＨＴ−２９細胞を常用的に維持した。
【０２６４】
ＣＨＫ１（ｐ−Ｓｅｒ３４５）ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）アッセイを用意するために、細胞を採取し、１０％ウシ胎仔血清及び１×ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したマッコイ（ＭｃＣｏｙ）５Ａ培地中に再懸濁させた。３８４ウェル黒色ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ（ＶＷＲカタログ＃８９０８５−３１４）上に４０μＬの容積中１３，０００細胞／ウェルの密度で細胞を接種した。５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２と共に３７℃でマイクロプレートを一晩（約２０時間）インキュベートした。試験化合物のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃Ｄ２６５０）中に調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて連続的に１：３に希釈した。化合物を培地中でさらに１：３３に希釈し、１０μＬ／ウェルを組織培養プレートに移した。化合物の添加後、マイクロプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。培地で希釈した（最終濃度１２μＭ）１０μＬの４−ニトロキノリンＮ−オキシド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃Ｎ８１４１−１Ｇ）を組織培養プレートに添加した後、３７℃で１２０分のインキュベーションを行った。次に、細胞をＰＢＳで洗浄し、水で１×に希釈した１０μＬ／ウェルのＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）キット溶解バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）を用いて、５００ｒｐｍのオービタルシェーカにより室温で２０分間混合しながら溶解させた。溶解物を−２０℃で一晩凍結させた。
【０２６５】
続いて、４μＬ／ウェルの溶解物を組織培養プレートから３８４−ウェルの白色、低容積、ＰＲＯＸＩＰＬＡＴＥ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８）に移した。ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）キット活性化バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）を希釈することにより調製した５μＬ／ウェルのアクセプタービーズ溶液と、ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）キット反応バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）中のＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６７６０６１７Ｒ）とを薄明りの下で溶解物に添加した後、室温で１２０分間インキュベートした。ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）キット希釈バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）中でＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６７６０６１７Ｒ）を希釈することにより調製した２μＬ／ウェルのドナービーズ溶液を薄明りの下で添加した後、室温でさらに１２０分間インキュベートした。ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、ｐＣＨＫ１  ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）シグナルを測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用し、４パラメータロジスティック曲線当てはめを用いてＩＣ５０値を計算した。各化合物濃度についてのコントロール率（％）を以下の式：１００＊（化合物−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）（式中、「Ｍａｘ」は、高コントロール、すなわちＤＭＳＯであり、「Ｍｉｎ」は、低コントロール、すなわち５μＭ  ＡＴＲ阻害剤である）により計算した。
【０２６６】
【表９】
2021518344.tif 000072
【０２６７】
製剤例
本明細書に開示の方法及び当技術分野で公知の方法により、医薬組成物を調製することができる。
【０２６８】
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０２６９】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。
【国際調査報告】
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