(57)【要約】  ある態様において、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)の処置または非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)のＮＡＳＨへの進行を予防または遅延させるための方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は治療有効量のピルフェニドンの投与を含む。いくつかの実施態様において、方法は組み合わせ療法の一部として、治療有効量のピルフェニドンおよびウベニメクスの投与を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象に治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)の処置方法。
【請求項２】
対象が初期段階または中期段階のＮＡＳＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ピルフェニドンが１００ｍｇ〜３６００ｍｇの範囲の総一日用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ピルフェニドンが約３００ｍｇ〜約２４０３ｍｇの一日用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ピルフェニドンが約８０１ｍｇ〜約２４０３ｍｇ  ＱＤの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ピルフェニドンが約４００.５ｍｇ〜約１２０１.５ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ピルフェニドンが約２６７ｍｇ〜約８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ピルフェニドンが少なくとも１５週間投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ピルフェニドンが少なくとも５２週間投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記処置が対象における血漿ＣＫ−１８レベルの低減をもたらす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記処置が対象における肝細胞バルーニングの低減をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ピルフェニドンがウベニメクスと組み合わせて投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ピルフェニドンが８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与され、ウベニメクスが１５０ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ピルフェニドンおよびウベニメクスが即時放出製剤を構成する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
ピルフェニドンおよびウベニメクスが経口投与のための固体製剤を構成する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方が液体製剤を構成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの液体製剤がリポソームを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの液体製剤が経口投与に適切なものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの液体製剤が非経腸投与に適切なものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量のピルフェニドンを対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)を有する対象におけるＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅延させるまたは予防する方法。
【請求項２１】
処置が対象における肝細胞バルーニングの低減をもたらす、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ピルフェニドンが１００ｍｇ〜４００５ｍｇの範囲の一日用量で投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
ピルフェニドンが約１００ｍｇ〜約２４０３ｍｇの一日用量で投与される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ピルフェニドンが約８０１ｍｇ〜約２４０３ｍｇ  ＱＤの用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ピルフェニドンが約４００.５ｍｇ〜約１２０１.５ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ピルフェニドンが約２６７ｍｇ〜約８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
ピルフェニドンが少なくとも１５週間投与される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ピルフェニドンが少なくとも５２週間投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも１５週間投与することを含む、ＮＡＳＨを有する対象における肝細胞バルーニングを低減する方法。
【請求項３０】
ピルフェニドンが少なくとも５２週間投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも２４週間投与することを含む、ＮＡＳＨを有する対象における炎症および／または線維症を低減する方法。
【請求項３２】
ピルフェニドンが少なくとも５２週間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ピルフェニドンがウベニメクスと組み合わせて投与される、請求項１４〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ピルフェニドンおよびウベニメクスを含む組合せ治療組成物を投与することを含む、ＮＡＳＨを処置するＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅延させる方法。
【請求項３５】
組合せ治療組成物が少なくとも１５週間投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
組合せ治療組成物が少なくとも５２週間投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
組合せ治療組成物が少なくとも７２週間投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ピルフェニドンの単位投与形態を含み、ウベニメクスの単位投与形態をさらに含む、医薬包装物。
【請求項３９】
各々のピルフェニドンの単位投与形態が約２６７ｍｇ〜約８０１ｍｇの量でピルフェニドンを含み、各々のウベニメクスの単位投与形態が約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量でウベニメクスを含む、請求項３８に記載の医薬包装物。
【請求項４０】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方が即時放出のために製剤される、請求項３８または３９に記載の医薬包装物。
【請求項４１】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方が制御放出のために製剤される、請求項３８または３９に記載の医薬包装物。
【請求項４２】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方が錠剤、カプセル剤またはピル剤の形態の固体である、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬包装物。
【請求項４３】
ウベニメクスが経口投与のための液体である、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬包装物。
【請求項４４】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方が非経腸投与のための液体である、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)の処置および肝線維症および肝硬変への進行の予防およびそれらに由来する肝細胞癌(ＨＣＣ)の予防のための方法を提供し、よって本発明は医薬、薬学、薬理学、化学および生物学に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪肝疾患(ＦＬＤ)または肝臓脂肪症としても知られる脂肪肝は、脂肪症の進行によりトリグリセリド脂肪の大きな空胞が肝細胞に蓄積する(すなわち、細胞中での脂質の異常な保持)可逆性の状態である。複数の原因を有するにもかかわらず、脂肪肝は過剰なアルコール消費および肥満と最も一般的に関連付けられる。脂肪代謝に影響を与える他の疾患と関連付けられるＦＬＤは、「非アルコール性」ＦＬＤまたは「ＮＡＦＬＤ」と称される
【０００３】
脂肪変化はトリグリセリド(中性脂肪)の細胞質内蓄積を表す。ＦＬＤの開始時、肝細胞は核の周囲に小さな脂肪空胞(リポソーム)を呈示する(微小胞脂肪変化)。ＦＬＤの後期には、空胞のサイズが増加し、複数空胞が癒合して不可逆性の脂肪嚢胞または病変を生じる。広範囲の炎症および重度の脂肪症を有する肝疾患は、しばしば、より重篤な形態の疾患へ進行する。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)はアルコール消費と関連せず、炎症(肝炎)をさらに伴う極端かつ進行型のＮＡＦＬＤである。ＮＡＳＨは、その進行中に細胞のサイズの増加(すなわち、バルーニング)と称される肝細胞の風船様変性(「肝細胞バルーニング」とも称される)を伴い、これはアポトーシスの一形態であると考えられる。風船様細胞は典型的に、隣接する肝細胞の２〜３倍の大きさであり、Ｈ＆Ｅ染色薄片のうっすらとした透明な細胞質により特徴付けられる。肝細胞死および炎症性応答は、肝線維症において重要な役割を果たす星細胞の活性化をもたらす。さらなる疾患進行は硬変そして肝細胞癌(ＨＣＣ)に至り、肝不全および最終的に死をもたらす。
【０００５】
初期段階のＮＡＳＨを有する患者について、相当な減量のようなライフスタイル介入は、脂肪症の進行を遅らせるか、逆行させるものでさえあり得る。しかしながら、進行したＮＡＳＨを有する患者に対して利用可能な治療法は、現在存在しない。例えば、進行したＮＡＳＨの処置のためのセニクリビロックの臨床試験は、処置一年後に炎症および肝臓損傷の改善の主要エンドポイントを満たさなかった。ＦＬＤおよびＮＡＳＨの重篤度ならびに満たされない臨床的需要を考慮して、有効な治療的処置が緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
ある態様において、本発明は、ＦＬＤおよびＮＡＳＨの進行を処置および予防するための方法、物質および医薬組成物を提供する。本明細書に記載の方法および組成物は、ＮＡＦＬＤ患者のＮＡＳＨへの進行を遅らせ得るか予防し得て、それらの患者において、ＮＡＳＨ疾患を遅延させる、停止させる、回復させる有益な効果を伴う処置に使用され得ると考えられる。
【０００７】
ある態様において、本発明は、ＦＬＤおよびＮＡＳＨ患者を処置する、ならびに線維症、硬変、ＨＣＣおよび死亡への疾患の進行を予防および／または遅延させるための、ピルフェニドン(５−メチル−１−フェニル−２−１−(Ｈ)−ピリドン；５−メチル−１−フェニル−２−(１Ｈ)−ピリドンとしても知られる、またはGenentech社によりEsbriet(登録商標)として販売されている)の送達のための医薬組成物および方法に関する。多くの実施態様において、経口投与のためのこれらの組成物は、即時放出製剤、例えば、錠剤、カプセル剤またはピル剤として製剤され、治療有効量で投与する患者または介添え人にとって都合の良いように、例えば、薬瓶またはブリスター包装の形態で包装される。
【０００８】
いくつかの実施態様において、本発明によるＮＡＳＨの処置においてピルフェニドンは１日１回(ＱＤ投与)、２回(ＢＩＤ投与)または３回(ＴＩＤ投与)の投与頻度で、１日あたり３００ｍｇ〜１日あたり最大４００５ｍｇの範囲の用量の経口投与により投与される。いくつかの実施態様において、１日１〜３回投与される約２６７ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量の投与は、ＦＬＤおよびＮＡＳＨ患者の大部分の処置において有効である。いくつかの実施態様において、８０１ｍｇの推奨用量が１日３回投与される。ある実施態様において、２４０３ｍｇの推奨用量が１日１回、持続放出製剤で投与される。
【０００９】
いくつかの実施態様において、患者は継続的なピルフェニドンの一日投与を受け、長期にわたり、少なくとも１日１回、治療有効用量を摂取する。いくつかの実施態様において、新たな患者は、１４日の期間にわたって、用量設定のための投与量のピルフェニドンを受ける。例えば、患者は処置１〜７日に２６７ｍｇ  ＴＩＤ(８０１ｍｇ／日)の第一投与量、処置８〜１４日に５３４ｍｇ  ＴＩＤ(１６０２ｍｇ／日)の第二投与量および処理１５日以降に８０１ｍｇ  ＴＩＤ(２４０３ｍｇ／日)の継続投与量を受け得る。いくつかの実施態様において、患者は３６００ｍｇまでの最大一日投与量を受ける。いくつかの実施態様において、患者は３９９ｍｇ  ＴＩＤ(１１９７ｍｇ／日)の投与量を受ける。
【００１０】
測定可能な症状的改善または検出可能な疾患進行の遅延は、処置の数週間以後まで起こらないことがある。有効性を示すための臨床治験は、処置を少なくとも５２週間継続する可能性があり、処置を７２週間以上継続する可能性がより高い。従って、患者は対象が死ぬまでを含む複数の連続した日、週(例えば、少なくとも２週間)、月または年の間、処置され得る。
【００１１】
いくつかの実施態様において、患者は、ピルフェニドン療法を受ける期間の少なくとも一部の間、組合せ療法でウベニメクスを含むロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ(ＬＴＡ４Ｈ)阻害剤を投与される。いくつかの実施態様において、本発明によるこのような処置は、患者における肝細胞バルーニングおよび／または炎症を低減し、ＮＡＳＨにおける生化学的かつ組織学的改善を生じ得る。
【００１２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者へのピルフェニドンの投与を含む、ＮＡＳＨの処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは経口投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンはリポソーム製剤で非経腸投与により投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは３６００ｍｇ、２４０３ｍｇまたはそれ未満の一日投与量で投与される。いくつかの実施態様において、一日投与量は約８０１ｍｇ〜約２４０３ｍｇである。いくつかの実施態様において、一日投与量は約２６７ｍｇ〜約２４０３ｍｇの範囲であり、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで投与され、ここで前記一日投与量は、２６７ｍｇ、３９９ｍｇまたは８０１ｍｇの量で、ピルフェニドンを含む単位投与形態を用いて投与される。いくつかの実施態様において、一日投与量はＢＩＤで投与され、各々の用量は約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７９８ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇまたは約２０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、一日投与量はＴＩＤで投与され、各々の用量は５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇまたは１５００ｍｇで投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも１５日間、少なくとも１か月間、少なくとも１６週間、少なくとも２６週間、少なくとも５２週間、少なくとも７２週間、少なくとも７２週間を超える期間または対象が死ぬまで投与される。いくつかの実施態様において、処置は患者における線維症を低減する。いくつかの実施態様において、処置は患者における肝細胞バルーニングを低減する。いくつかの実施態様において、処置は患者における炎症を低減する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、少なくとも１５日間の連続した連日投与を用いて、８０１〜３６００ｍｇの一日投与量でピルフェニドンを投与することを含む、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨ患者における肝細胞バルーニングを低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも５２週間投与される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、少なくとも７２週間の連続した連日投与を用いて、８０１〜３６００ｍｇの一日投与量でピルフェニドンを投与することを含む、ＮＡＳＨ患者における炎症および／または線維症を低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは対象が死ぬまで投与される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者へのピルフェニドンおよび場合により、ウベニメクスを含む第二医薬物質の投与を含む、非アルコール性脂肪性肝炎またはその進行の処置または予防のための方法が提供される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは４００５ｍｇ以下の一日投与量で投与され、ウベニメクス４５０ｍｇ以下の一日投与量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは８０１ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与され、ウベニメクスは１５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは少なくとも２週間、好ましくは少なくとも５２週間、少なくとも７２週間または対象が死ぬまで投与される。
【００１６】
別の態様において、本発明はまた、ＮＡＳＨの処置および／またはＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行の予防のための医薬の製造を提供し、ここで前記医薬中の有効成分はピルフェニドンである。いくつかの実施態様において、医薬は、ピルフェニドンおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。多様な実施態様において、医薬は、即時放出および持続放出医薬製剤を含む経口投与のために製剤される。本発明はまた、患者の処置に有用な医薬の単位投与形態の製造ならびに本明細書に記載のピルフェニドンの固体または液体製剤を含む１以上の容器を含む医薬包装物およびキットを提供する。
【００１７】
いくつかの実施態様において、非アルコール性脂肪性肝炎の処置のためのピルフェニドンを含む医薬製剤が提供される。いくつかの実施態様において、医薬製剤は経口投与に適切な錠剤、カプセル剤またはピル剤の形態である。いくつかの実施態様において、医薬製剤は、約２６７ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲の量でピルフェニドンを含む。いくつかの実施態様において、医薬製剤は非経腸投与に適切なリポソームの形態である。いくつかの実施態様において、医薬製剤は約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３６００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度でピルフェニドンを含む。
【００１８】
別の態様において、処置を必要とする対象に治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象は初期段階または中期段階のＮＡＳＨを有する。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは１００ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲の総一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約８０１ｍｇ〜約２４０３ｍｇの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ  ＱＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ  ＢＩＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも１５日間投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも５２週間投与される。いくつかの実施態様において、処置は対象における血漿ＣＫ−１８レベルの低減をもたらす。いくつかの実施態様において、処置は対象における肝細胞バルーニングの低減をもたらす。いくつかの実施態様において、ＮＡＳＨの処置方法は、ピルフェニドンをウベニメクスと組み合わせて投与することを含む。
【００１９】
別の態様において、ＮＡＦＬＤを有する対象におけるＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅延させるまたは予防する方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、処置は対象における肝細胞バルーニングの低減をもたらす。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、１００ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲の総一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約８０１ｍｇ〜約３６００ｍｇの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ  ＱＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ  ＢＩＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも１５日間投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも５２週間投与される。いくつかの実施態様において、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅延させるまたは予防する方法は、ピルフェニドンをウベニメクスと組み合わせて投与することを含む。
【００２０】
さらに別の態様において、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨを有する患者における肝細胞バルーニングを低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも１５日間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも５２週間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを対象が死ぬまで投与することを含む。いくつかの実施態様において、対象はＮＡＦＬＤを有する。いくつかの実施態様において、対象はＮＡＳＨを有する。
【００２１】
さらに別の態様において、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨを有する対象における炎症を低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも１５日間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも５２週間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを対象が死ぬまで投与することを含む。いくつかの実施態様において、対象はＮＡＦＬＤを有する。いくつかの実施態様において、対象はＮＡＳＨを有する。
【００２２】
さらに別の態様において、ＮＡＳＨを有する対象における線維症を低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも１５日間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを少なくとも５２週間投与することを含む。いくつかの実施態様において、方法は、対象に治療有効量のピルフェニドンを対象が死ぬまで投与することを含む。
【００２３】
さらに別の態様において、ピルフェニドンの単位投与形態を含み、ウベニメクスの単位投与形態をさらに含む医薬包装物が提供される。いくつかの実施態様において、各々のピルフェニドンの単位投与形態は、１００ｍｇ〜５０００ｍｇの量のピルフェニドンを含み、各々のウベニメクスの単位投与形態は、約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇの量のウベニメクスを含む。いくつかの実施態様において、各々のピルフェニドンの単位投与形態は、約２６７ｍｇ〜約８０１ｍｇの量のピルフェニドンを含む。いくつかの実施態様において、各々のウベニメクスの単位投与形態は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量のウベニメクスを含む。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスはそれぞれ、即時放出のために製剤される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスはそれぞれ、制御放出のために製剤される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは錠剤、カプセル剤またはピル剤の形態である。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンとウベニメクスの少なくとも一方は、リポソームの形態である。
【００２４】
本発明の詳細な説明
II．イントロダクション
非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)は、単純性脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、線維症および硬変にわたる一連の肝疾患である。ＮＡＳＨの重要な組織学的特徴は脂肪症、肝細胞バルーニングおよび小葉内炎症を含み、線維症もまた、典型的に観測される。Takahashi et al., World J Gastroenterol, 2014, 20:15539-15548。
【００２５】
下記の実施例の項に記載のとおり、ＮＡＳＨの動物モデルにおいて、ピルフェニドンは肝細胞バルーニングの遅延および予防における有効性を示し、脂肪症および小葉内炎症を低減するとの仮説が立てられる。従って、ある態様において、１以上のＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨの症状、例えば肝細胞バルーニング、脂肪症および小葉内炎症の処置方法が提供される。さらに、実施例１は、対照動物において測定された血漿ＣＫ−１８レベルと比較して、血漿ＣＫ−１８レベルが顕著に低下するとの仮説が立てられる。このように、いくつかの実施態様において、本明細書に記載のピルフェニドンの投与は、バルーニングを低減し、血漿および／または肝臓ＣＫ−１８レベルを測定可能に低下させるとの仮説が立てられる。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンの継続的な一日投与は、処置開始２〜７２週間以内のＮＡＳＨの炎症および線維症の低減に有効であるとの仮説が立てられる。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンを用いた処置は、ＡＬＴ酵素レベルの改善、炎症の低減、脂肪症の低減、ＮＡＳＨ症状の重篤度の低減、ＣＫ−１８のようなＮＡＳＨバイオマーカーレベルの低減または肝線維症の遅延、停止もしくは逆行のような１以上のパラメーターにおける改善をもたらすとの仮説が立てられる。
【００２６】
II．定義
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載することを目的とするものであり、限定することを意図しない。本明細書において、および添付の特許請求の範囲において、以下の定義を有するように定義されるいくつかの用語が参照される。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。単数形もまた、文脈により明示されない限り、複数を含む。従って、「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、文脈から他のことが明示されない限り、複数の参照を含む。
【００２７】
範囲を含む全ての数値指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、０.１または１.０の増分で適宜(＋)または(−)に変化する近似値である。常に明示されるわけではないが、全ての数値指定には用語「約」が先行すると理解されるべきである
【００２８】
頭字語。次の頭字語は明細書全体で使用され、次のように定義される：ＮＡＳＨ：非アルコール性脂肪性肝炎；ＮＡＦＬＤ：非アルコール性脂肪性肝疾患；ＱＤ：１日１回；ＢＩＤ：１日２回；ＴＩＤ：１日３回。
【００２９】
本明細書に記載の「活性剤」とは、疾患または状態に対して予防的または治療的効果を発揮する化合物または薬物をいう。本明細書に記載の「活性剤」とは、単一の活性剤または２以上の異なる活性剤の組合せを示し得る。
【００３０】
用語「投与する」および「投与」とは、化合物、組成物または薬剤を所望の生物学的作用部位に送達する方法をいう。これらの方法は、限定されないが、経口送達、静脈内送達、非経腸送達、筋肉内送達、腹腔内送達または皮下送達を含む。
【００３１】
本明細書で使用される「カプセル剤」は、活性剤を含む組成物が液体または固体(顆粒、ビーズ、粉末またはペレットのような粒子を含む)の形態で封入され得る単位投与形態(例えば、経口投与のためのもの)である。適切なカプセル剤は、硬カプセル剤または軟カプセル剤であり、典型的に、ゼラチン、デンプンまたはセルロース材料から成る。いくつかの実施態様において、カプセル剤はゼラチンカプセル剤である。
【００３２】
用語「化合物」とは、特定の分子実体のみならず、化合物が活性剤または薬物であるならば、限定されないが、活性代謝物、アミド、コンジュゲート、エステル、水和物、多形、プロドラッグ、塩、溶媒和物および他のこのような誘導体、重水素化アナログおよび放射性原子または他の標識部分を含むアナログを含むその薬学的に許容される、薬理学的に活性なアナログおよび関連化合物もまたいう。
【００３３】
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が列挙された要素を含むが、その他の要素を除外しないことを意味することを意図する。化合物、組成物および方法を定義するために使用されるとき、「本質的にから成る」は、請求される発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与える他の要素を除外することを意味する。「から成る」は、特許請求の範囲で特定されないあらゆる要素、工程または成分を除外することを意味する。これらの変化した用語の各々により定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００３４】
用語「ＣＫ−１８」とは、サイトケラチン−１８フラグメントをいい、これは組織学において決定されるように、ＮＡＳＨを有する患者において顕著に増加し、該フラグメントの高い血漿レベルが肝生検における線維症を有する確率と相関する点でＮＡＳＨに対する非侵襲型バイオマーカーとして同定された。参照により本明細書に包含させるFeldstein et al., Hepatology, 2009, 50:1072-8を参照。
【００３５】
用語「投与形態」とは、対象(例えば、処置される疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト動物)に投与するための医薬組成物の形態をいう。「用量」とは、活性剤の量をいう。「単位投与形態」とは、固定量の活性剤を含む投与形態をいう。例えば、１つの錠剤または１つのカプセル剤は、単位投与形態である。いくつかの実施態様において、治療有効用量を提供するために複数の単位投与形態が投与される。
【００３６】
本明細書で使用される用語「経口単位投与形態」は、経口投与されることを意図する単位投与形態をいう。
【００３７】
用語「有効量」および「治療有効量」とは、疾患、障害または状態をある程度まで処置する、例えば、処置される疾患(例えば、ＮＡＳＨ)の１以上の症状を回復させる、投与される活性剤の量および／または処置される対象が有するまたは発症するリスクがある疾患の１以上の症状をある程度まで予防する、投与される活性剤の量をいう。例えば、所定のパラメーターについて、治療有効量は少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％の治療効果の増加または減少を示す。治療有効性はまた、「倍」増加または減少として表現され得る。例えば、治療有効量は対照を超えて、少なくとも１.２倍、少なくとも１.５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍またはそれより高い効果を有し得る。
【００３８】
本明細書で使用される「賦形剤」または「担体」は、製剤の活性剤と組み合わせて使用される生物学的に不活性な物質をいう。賦形剤は例えば、可溶化剤、安定化剤、希釈剤、不活性担体、防腐剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、着香剤または着色剤として使用され得る。多様な薬学的に許容される賦形剤、例えばビークル、アジュバント、担体または希釈剤および補助剤、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などは、当分野において知られている。薬学的に許容される賦形剤は、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assocを含む、様々な刊行物に十分に記載されている。
【００３９】
本明細書で使用される用語「リポソーム」とは、少なくとも１個の脂質二重層を有し、１以上の本発明による薬剤を含む球状小胞をいう。
【００４０】
本明細書で使用される用語「非経腸投与」とは、非経口の投与方法をいい、皮下、静脈内、筋肉内および吸入の投与経路を含む。
【００４１】
用語「医薬組成物」とは、対象への投与に適切な組成物をいう。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは、対象内での望ましくない応答を導く可能性のある夾雑物を含まないものである(例えば、医薬組成物中の化合物は医薬グレードである)。医薬組成物は、経口および／または非経腸を含む多くの異なる投与経路を経て処置を必要とする対象または患者への投与するために設計され得る。
【００４２】
化合物または成分に対して使用される用語「薬学的に許容される」とは、化合物または成分が一般に安全、非毒性および生物学的に望ましくないものではないことを意味する。用語「薬学的に許容される」が薬学的な担体または賦形剤に言及するために使用されるとき、その担体または賦形剤は要求される毒性学および製造試験の基準を満たしている、またはアメリカ食品医薬品局により作成されたInactive Ingredient Guideに含まれていることが含意される。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」は、活性剤の酸または塩基塩を調製することにより製造される誘導体をいう。薬学的に許容される塩は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機酸もしくは有機酸塩またはカルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩などを含む。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。薬学的に許容される塩は、酸性プロトンが親化合物中に存在するとき、または金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンのような金属イオンで置換されるとき；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基に配位するときに形成される塩を含む。薬学的に許容される塩は同一の塩の本明細書で定義される溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形)を含む。
【００４４】
「予防」、「予防する(preventing)」および「予防する(prevent)」は、臨床的に明らかな疾患進行の開始を完全に回避すること、またはリスクのある個体における前臨床的に明らかな疾患の段階を遅延させることを意味する。予防は、疾患を発症するリスクがあるものの予防的処置を含む。
【００４５】
本明細書で使用される用語「徴候」は、疾患の兆候を意味し、医師、看護師または他の医療専門家により観察され得る状態を含む。
【００４６】
用語「対象」および「患者」は相互変換可能に、活性剤を用いた処置に適切なヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)をいう。処置を必要とする対象は、疾患(例えば、ＮＡＳＨ)を有し得る、または一般の集団と比較して疾患(例えば、ＮＡＳＨ)を発症するリスクが高い状態であり得る。いくつかの実施態様において、対象は疾患(例えば、ＮＡＳＨ)を診断されている。
【００４７】
用語「症状」は、徴候または他の疾患、疾病または傷害の兆候を意味する。症状は、それらを経験する個体により、または非医療専門家によるものも含めて、他人により感じられ得るまたは気付かれ得る。
【００４８】
用語「処置」、「処置する(treating)」および「処置する(treat)」とは、緩解、寛解、患者の生存における改善、生存期間の延長または生存率の向上、症状の減衰または傷害、疾患または状態を患者に対してより耐容にすること、退化または衰弱速度の遅延または対象の身体的もしくは精神的な健康状態の改善のような任意の客観的または主観的パラメーターを含む、傷害、疾患または状態の処置または改善におけるいずれかの成功の兆候をいう。症状の処置または改善は、客観的または主観的パラメーターに基づくものであり得る。処置の効果は、処置を受けていない個体もしくは個体のプールまたは処置前もしくは処置中の異なる期間中の同一の患者と比較され得る。
【００４９】
「ピルフェニドン」とは、５−メチル−１−フェニル−２−１−(Ｈ)−ピリドンをいい；これは５−メチル−１−フェニル−２−(１Ｈ)−ピリドンとしても知られ、構造は下記で示す構造を有する：
【化１】
2021504479.tif 000002
ピルフェニドンは、ピリジンの化学的部類に属する。ピルフェニドンは、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯの分子式および１８５.３５の分子量を有する。ピルフェニドンは白色から淡黄色の、非吸湿性の粉末であり、水および１.０Ｎ  ＨＣｌよりもメタノール、エチルアルコール、アセトンおよびクロロホルムに溶解しやすい。ピルフェニドンは約１０９℃の融点を有する。ピルフェニドンについての本明細書における言及はまた、特に断らない限りまたは文脈から他のことが示されるかまたは明らかでない限りピルフェニドンの薬学的に許容される塩についての言及を含む。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンはピルフェニドン塩酸塩の形態である。ピルフェニドンおよびその薬学的に許容される塩は、商業的に入手可能である(例えば、Genentech社)。
【００５０】
「ウベニメクス」とは、(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル]アミノ]−４−メチルペンタン酸をいい、これはＮ−[(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−ロイシンとしても知られ、下記で示す構造を有する：
【化２】
2021504479.tif 000003
ウベニメクスは、１.２７ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、約２５１℃の融点を有する双性イオン性分子である。ウベニメクスは、参照により本明細書に包含させる米国特許番号第４,０２９,５４７号および第４,０５２,４４９号に記載されている。ウベニメクスについての言及もまた、特に断らない限りまたは文脈から明らかでない限りウベニメクスの薬学的に許容される塩についての言及を含む。いくつかの実施態様において、ウベニメクスはウベニメクス塩酸塩の形態である。ウベニメクスおよびその薬学的に許容される塩は、商業的に入手可能である(例えば、Tocris Bioscience)。ウベニメクスはまた、当分野において既知の方法により製造される。例えば、参照により本明細書に包含させる米国特許第４,０２９,５４７号を参照。本明細書で使用されるウベニメクスは、固体医薬組成物または液体医薬組成物、例えば、参照により本明細書に包含させるＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５４０８７に記載されるような、ウベニメクスを懸濁液、溶液または油性または水性ビークル中のエマルジョンに含む組成物として製剤され得る。
【００５１】
特に断らない限り、全ての割合は％ｗ／ｗである。特に断らない限り、「重量％」は単位投与量(例えば、錠剤またはカプセル剤)の総重量と比較した特定の成分のパーセント重量である。定量的な測定に関する四捨五入または実際的な制限により、投与形態中のＡＰＩまたは賦形剤の量についての言及は、０.１０％または±０.５％のようないくつかの変化を含み得る。
【００５２】
III．ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの処置方法
ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量のピルフェニドンを投与することを含む、ＮＡＳＨの処置のための治療法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者は、ＮＡＳＨと診断された患者である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のピルフェニドンを用いた処置はＮＡＳＨの疾患進行を遅延させる、停止させるまたは逆行させる。
【００５３】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量のピルフェニドンを投与することによるＮＡＳＨの予防またはＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅延させるための治療法を提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者は、ＮＡＦＬＤと診断された患者である。
【００５４】
患者集団
本発明の治療法により利益を受けると考えられる患者は、本明細書に記載されるまたは当業者により知られる様々な方法により容易に特定され得る。さらに、患者がこの治療法に応答しているかどうかを決定する方法もまた、提供される。いくつかの実施態様において、超音波試験、コンピュータ断層撮影(ＣＴ)および／または磁気共鳴画像診断(ＭＲＩ)を含む腹部造影試験が、疾患を有する患者を診断するために、例えば、疾患が存在するかどうかおよびその重篤度を評価するために使用され得る。このような非侵襲的な診断は、所望ならば、肝生検によってより確実に確認され得る。いくつかの実施態様において、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを診断するために１以上のバイオマーカーが使用される。いくつかの実施態様において、本発明により処置される患者は、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤの主要な診断を受け、現在兆候があるまたは臨床的に発症しているいずれかの他の状態(例えば、特定の癌患者、ＰＡＨ兆候またはリンパ浮腫兆候)に対してピルフェニドンで処置されていない。
【００５５】
ＮＡＦＬＤは肝細胞における顕著な脂質沈着により特徴付けられ、典型的に、肝臓における過剰な脂肪蓄積(視認できる細胞内トリグリセリドを含む肝細胞が５％を超える)または少なくとも５％の肝臓体積または重量に影響を与える脂肪症として定義される。El-Kader et al., World J Hepatol, 2015, 7:846-858。いくつかの実施態様において、処置される患者はＮＡＦＬＤを有する。ある患者はまた、例えば、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、γ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはアルカリホスファターゼレベルの上昇の存在により決定される肝機能の異常を示す。いくつかの実施態様において、処置される患者はＮＡＦＬＤを有し、上昇したＡＬＴ、上昇したγ−グルタミルトランスペプチダーゼまたは上昇したアルカリホスファターゼレベル(例えば、上記の正常な上限の約１.５〜約４倍のレベル)をさらに有する。いくつかの実施態様において、処置される患者はＮＡＦＬＤを有し、正常な上限内のＡＬＴレベル、γ−グルタミルトランスペプチダーゼレベルまたはアルカリホスファターゼレベルを有する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、ＮＡＦＬＤは画像試験を用いて診断される。いくつかの実施態様において、ＮＡＦＬＤは、限定されないが、脂肪肝指数(スコア＞６０はＮＡＦＬＤについての高いリスクを示す)、ＮＡＦＬＤ肝臓脂肪スコア、ＮＡＦＬＤ活性スコアまたは肝臓脂肪指数のような評価システムにより診断される。いくつかの実施態様において、ＮＡＦＬＤは、脂肪症(０〜３)、小葉内炎症(０〜３)および肝細胞バルーニング(０〜２)の程度に基づく合成スコアを提供するＮＡＦＬＤ活性スコア(ＮＡＳ)を用いて診断される。Kleiner et al., Hepatology, 2005, 41:1313-1321; Bugianesi et al., J Hepatology, 2016, 65:643-644を参照。
【００５７】
ＮＡＳＨは病理学的に、１型および２型に分類され、１型は通常、成人患者により多く見られ、２型は通常、子供により多く見られる。１型ＮＡＳＨは典型的に、脂肪症、肝細胞バルーニングおよび類洞周囲線維症により特徴付けられる。２型ＮＡＳＨは典型的に、脂肪症、関門炎症、および関門線維症により特徴付けられる。例えば、Schwimmer et al., Hepatology, 2005, 42: 641-649を参照。ＮＡＳＨのさらなる進行は、重篤な線維症、硬変および末期肝疾患をもたらし得る。いくつかの実施態様において、処置される患者は１型ＮＡＳＨを有する。いくつかの実施態様において、処置される患者は２型ＮＡＳＨを有する。いくつかの実施態様において、処置される患者は初期のＮＡＳＨを有する。いくつかの実施態様において、処置される患者は中期のＮＡＳＨを有する。いくつかの実施態様において、処置される患者は後期のＮＡＳＨを有する(例えば、重篤な肝臓の線維症および／または硬変を有する)。
【００５８】
いくつかの実施態様において、ＮＡＳＨは画像試験を用いて診断される。いくつかの実施態様において、ＮＡＳＨは、限定されないが、ＮＡＦＬＤ活性スコア(例えば、≧５のスコア)または脂肪症、活性および線維症(ＳＡＦ)スコア、またはＮＡＦＬＤ線維症スコアのような評価システム；血清バイオマーカー(例えば、サイトケラチン−１８)；またはそれらの組合せを用いて診断される。Bedossa et al., Hepatology, 2012, 56:1751-1759；Arab et al., Gastroenterol Hepatol, 2017, 40: 388-394を参照。いくつかの実施態様において、線維症はエラストグラフィ(例えば、Fibroscan(登録商標))を用いて検出および／または測定される。
【００５９】
いくつかの実施態様において、処置される患者はＣＫ−１８のような１以上のバイオマーカーの使用により特定される。免疫組織化学、肝生検からの組織学により、または患者または疾患のリスクがあると考えられる個体における血漿レベルの測定により測定されるかに関わらず、ＣＫ−１８レベルは典型的に、健常な個体における測定と比較して、処置を必要とする患者において上昇する。本発明は、特定のまたは任意の提唱された作用機序に限定されるべきではなく、ＮＡＳＨ患者におけるＣＫ−１８レベルの減少は、肝細胞アポトーシスの減少と相関すると考えられる。従って、本発明によりピルフェニドンで処置されたＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを有する患者は、処置または標準的なケアを全く受けていない患者と比較して肝細胞アポトーシスの減少による利益を享受するべきである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、処置される患者はヒト成人である。いくつかの実施態様において、処置される患者は１８歳未満(例えば、２歳〜１７歳)のヒト小児である。
【００６１】
いくつかの実施態様において、処置される患者は癌を有さない。いくつかの実施態様において、処置される患者は急性非リンパ性白血病を有さない。いくつかの実施態様において、処置される患者はリンパ浮腫を有さない。いくつかの実施態様において、処置される患者は肺動脈性高血圧を有さない。
【００６２】
投与レジメン
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約３６００ｍｇ以下(例えば、３５００ｍｇ未満、３４００ｍｇ未満、３３００ｍｇ未満、３２００ｍｇ未満、３１００ｍｇ未満、３０００ｍｇ未満、２９００ｍｇ未満、２８００ｍｇ未満、２７００ｍｇ、２６００ｍｇ未満、２５００ｍｇ未満、２４００ｍｇ未満、２３００ｍｇ未満、２２００ｍｇ未満、２１００ｍｇ未満、２０００ｍｇ未満、１９００ｍｇ未満、１８００ｍｇ未満、１７００ｍｇ未満、１６００、１５００ｍｇ未満、１４００ｍｇ未満、１３００ｍｇ未満、１２００ｍｇ未満、１１００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満または８００ｍｇ)の総一日用量で投与される。本明細書で使用される用量とは、医薬製剤の量ではなく、１用量あたりの有効成分の量をいう。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約２６７ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約５００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約７００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約９００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２４０３ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約２４０３ｍｇまたは約１１９７ｍｇ〜約２４０３ｍｇの範囲の総一日用量で投与される。この一日用量は一度で全て：１日１回投与されるが、いくつかの実施態様において、一回の一日用量(ＱＤ投与)は少なくとも８０１ｍｇ以上である。ＢＩＤ投与については、いくつかの実施態様において、一日用量は５０〜１８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、１日２回であるが、いくつかの実施態様において、用量は、ＢＩＤ投与については少なくとも５９８ｍｇ以上である。ＴＩＤ投与については、いくつかの実施態様において、３０〜８００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日３回であるが、いくつかの実施態様において、用量は、ＴＩＤ投与については少なくとも８００ｍｇ以上である。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは少なくとも８０１ｍｇ、少なくとも１１９７ｍｇ、少なくとも１６０２ｍｇ、少なくとも２４０３ｍｇ、少なくとも３６００ｍｇまたは少なくとも４００５ｍｇの一日用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０１ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１９７ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６０２ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４０３ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４５��０ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４９００ｍｇ、約５０００ｍｇまたは５０００ｍｇ超の一日用量で投与される。
【００６３】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約８０１ｍｇ〜２４０３ｍｇ  ＱＤ、例えば、約８００ｍｇ〜２４００ｍｇ  ＱＤ、約９００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１０００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１１００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１１９７ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１３００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１４００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１５００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１６００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１７００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１８００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約１９００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約２０００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約２１００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤ、約２２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤまたは約２３００ｍｇ〜約２４００ｍｇ  ＱＤの投与量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６７ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０１ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１１９７ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６０２ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１７９０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８１０ｍｇ、約１８２０ｍｇ、約１８３０ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６０ｍｇ、約１８７０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１８９０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９１０ｍｇ、約１９２０ｍｇ、約１９３０ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９６０ｍｇ、約１９７０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、約１９９０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０１０ｍｇ、約２０２０ｍｇ、約２０３０ｍｇ、約２０４０ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０６０ｍｇ、約２０７０ｍｇ、約２０８０ｍｇ、約２０９０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１１０ｍｇ、約２１２０ｍｇ、約２１３０ｍｇ、約２１４０ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１６０ｍｇ、約２１７０ｍｇ、約２１８０ｍｇ、約２１９０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２１０ｍｇ、約２２２０ｍｇ、約２２３０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２６０ｍｇ、約２２７０ｍｇ、約２２８０ｍｇ、約２２９０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３１０ｍｇ、約２３２０ｍｇ、約２３３０ｍｇ、約２３４０ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３６０ｍｇ、約２３７０ｍｇ、約２３８０ｍｇ、約２３９０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４０３ｍｇまたは約２４１０ｍｇ  ＱＤの投与量で投与される。
【００６４】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約４００.５ｍｇ〜１２０１.５ｍｇ  ＢＩＤ、例えば、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約７００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤ、または  約１３００ｍｇ〜約１２００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約４００ｍｇ、約４００.５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９８.５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０１ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇまたは１２１０ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与される。
【００６５】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約２６７ｍｇ〜８０１ｍｇ  ＴＩＤ、例えば、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２６７ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤまたは約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６７ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９９ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０１ｍｇ、約８１０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与される。
【００６６】
製剤およびピルフェニドンの単位投与形態は、次の第IV節でさらに開示される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは経口投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、少なくとも１日１回かつ１日３回以下で、少なくとも１週間および典型的にはそれより長期間、治療有効用量で連日経口投与される。
【００６７】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは処置期間の一部または全ての間、単独で(すなわち、別の医薬と組み合わせることなく)投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンはウベニメクスと組み合わせて投与される。
【００６８】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは経口投与に適切な医薬製剤として投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは非経腸投与に適切な医薬製剤として投与される。いくつかの実施態様において、本発明による使用のための医薬製剤は、経口投与のために、およびＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤ投与に適切な即時放出形態で製造され、投与レジメンは患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の製剤を含む様々な因子の変化に応じて、本明細書で提供される範囲内で選択される。通常の知識を有する医師または獣医師は、本明細書における教示を考慮して、状態の進行を予防する、逆行させるまたは停止させるための薬物の有効量を容易に決定および処方し得る。
【００６９】
処置期間、処置エンドポイントおよび有効性のモニタリング
いくつかの実施態様において、ピルフェニドン(および場合により、第二治療剤)予め決定した期間、不定期またはエンドポイントに達するまで投与される。いくつかの実施態様において、処置は、少なくとも１５日間、少なくとも６０日間または２か月間、少なくとも９０日間または３か月間、少なくとも１２０日間または４か月間、少なくとも１５０日間または５か月間、少なくとも１８０日間または６か月間、少なくとも５２週間または１年間、少なくとも７２週間または対象が死ぬまでである。いくつかの実施態様において、処置は少なくとも１年間継続される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは(例えば、本明細書に記載のピルフェニドンの連続的な一日投与により)少なくとも２週間、少なくとも１か月間、少なくとも３か月間、または少なくとも６か月間、または少なくとも１年間投与される。他の実施態様において、処置は対象が死ぬまでまたは有意義な治療的利益の提供において投与が有効でなくなるまで継続される。いくつかの実施態様において、処置は毎日実施される。いくつかの実施態様において、処置は、ほぼ毎日実施される(例えば、ピルフェニドン処置は毎日患者に対して実施されるが、患者は時々処置日を忘れるかもしれない)。
【００７０】
いくつかの実施態様において、患者は初めの２週間の用量設定レジメンを受け、処置１〜７日目にピルフェニドンを８０１ｍｇの総一日用量で投与され、処置８〜１４日目にピルフェニドンを１６０２ｍｇの総一日用量で投与され、処置１５日目以降にピルフェニドンを２４０３ｍｇの総一日用量で投与される。ある実施態様において、処置１〜７日目の総一日用量は２６７ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与され、処置８〜１４日目の総一日用量は５３４ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与され、処置１５日目以降の総一日用量は８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量で投与される。
【００７１】
いくつかの実施態様において、一般に、継続的な(ほぼ継続的な)一日投与は、処置が有益な効果を有さないと考えられるまで、または許容されない副作用が現れるまで継続される。多くの患者は少なくとも２週間、少なくとも１か月および少なくとも１年間またはそれより長期間、薬物治療を受ける。いくつかの場合、患者は約６か月〜約１年間、医薬を摂取する。いくつかの場合、患者は１年を超える期間、薬物治療を受ける。多くの患者は、死ぬまで薬物治療を受ける。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法による処置は、限定されないが、ＮＡＳ(バルーニングおよび炎症)および／または線維症における改善；ＳＡＦ(脂肪症、活性および線維症)スコアにおける改善；脂肪肝炎の完全な解決；線維症の悪化なし；脂肪肝炎の悪化を伴わない線維症の改善；または硬変、死亡、肝臓移植、肝細胞癌への進行への組織病理学的評価ならびに肝性脳症、入院を必要とする静脈瘤出血、介入を必要とする腹水および自然細菌性腹膜炎のような代償不全事象までの期間の延長により測定される疾患進行のような、１以上のパラメーターにおける改善をもたらす。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法による処置は、肝細胞バルーニングの改善(すなわち、低減)をもたらす。いくつかの実施態様において、肝細胞バルーニングはヘマトキシリン・エオジン染色を用いて視覚化される。
【００７３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法による処置は、限定されないが、アポトーシスのマーカー(例えば、ＣＫ−１８フラグメント)、アディポカインのマーカー(例えば、アディポネクチン、レプチン、レシスチンまたはビスファチン)、炎症マーカー(例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、化学誘因性タンパク質−１または高感受性Ｃ反応性タンパク質)のような、１以上のＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのバイオマーカーにおける改善をもたらす。例えば、Neuman et al., Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28:607-618; Castera et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2013, 10: 666-675を参照。いくつかの実施態様において、バイオマーカー値は、流動体、例えば、血液、血漿、血清、尿または髄液を含むサンプルを用いて測定される。いくつかの実施態様において、バイオマーカー値は、細胞および／または組織、例えば、肝細胞または肝組織を含むサンプルを用いて測定される。いくつかの実施態様において、処置はバイオマーカーＣＫ−１８における改善をもたらす。いくつかの実施態様において、処置は対象における血漿ＣＫ−１８レベルの低減をもたらす。
【００７４】
いくつかの実施態様において、患者はピルフェニドン療法の経過中、本明細書に記載の診断試験を用いて(例えば、腹部画像試験を用いて)モニタリングされる。いくつかの実施態様において、方法は、治療過程(例えば、本明細書に記載のピルフェニドンの投与)を継続することをさらに含む。いくつかの実施態様において、例えば、治癒効果があるとき、低用量が高用量より安全であるか、同等に有効であるとき、または継続した治療効果が期待されるとき、診断が正当であるならば、ピルフェニドンの投与量を徐々に低減する、低減するまたは中止することをさらに含む。いくつかの実施態様において、方法は、前記方法が有効ではないと決定されたならば、ピルフェニドンの投与量を増加させること、ならびに前記方法が用量漸増または任意の用量での継続投与が有効ではないと考えられると決定されたならば、治療を中止することを含み得る。
【００７５】
いくつかの実施態様において、患者が本発明による処置を受けている場合、腹部造影、超音波試験、磁気共鳴画像診断、ＣＴスキャンおよび／または生検によるＮＡＳＨの兆候は処置前の患者において測定されたものより少ないものであり得て、これは患者が治療に対して積極的に応答していることを示す。患者が本発明の治療に対して積極的に応答している場合、治療は状態の存在が正常な対照レベルまで低減するまで継続される。場合により、治療はＮＡＳＨ症状の軽減を維持するために継続してよい。あるいは、治療は患者において所望のレベルの脂肪症(脂肪症の消滅を含む)が達成されるまで継続される。処置は、腹部造影、超音波試験、磁気共鳴画像診断、ＣＴスキャンおよび／または生検による評価を用いて有効性を決定できるように、長期間継続され得る。処置は、脂肪症、バルーニングおよび壊死性炎症の１以上において測定される改善により、有効であると決定され得る。ある実施態様において、処置は、バルーニングにおいて誘発される減少により示される測定された改善により有効であると決定される。ある実施態様において、処置は、炎症において誘発される減少により示される測定された改善により、有効であると決定される。ある実施態様において、処置は、血清ＡＬＴレベルの低減、インスリン感受性の改善、脂肪症の低減、炎症の低減および線維症の低減の少なくとも１つにより示される測定された改善により、有効であると決定される。ある実施態様において、処置は、誘発された線維症および／または硬変の退行または逆行により示される測定された改善により、有効であると決定される。
【００７６】
いくつかの実施態様において、処置は１以上のパラメーターの改善(例えば、対照値と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％のＮＡＳまたはＳＡＦスコアの低下、肝細胞バルーニングの低減、線維症の低減またはＣＫ−１８レベルの低減)をもたらす。いくつかの実施態様において、処置は、対照値と比較して少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍または少なくとも１０倍の１以上のパラメーターの改善をもたらす。いくつかの実施態様において、対照値は処置前に決定された対象のベースライン値である。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする対象における腹部造影、超音波試験、磁気共鳴画像診断、ＣＴスキャンおよび／または肝生検を介して、処置を開始した後にＮＡＳＨのレベルおよび重篤度を測定すること、(ｂ)段階(ａ)で測定したＮＡＳＨのレベルや重篤度を処置開始前に同一の対象で測定したＮＡＳＨのベースラインレベルおよび重篤度と比較すること、および(ｃ)比較段階に基づいてＮＡＳＨ処置の有効性を決定することにより、処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨ処置の有効性を決定する方法を提供する。
【００７８】
さらに、いくつかの実施態様において、本発明は、(ａ)処置を開始した後に、処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨのレベルおよび重篤度を測定すること、(ｂ)ＮＡＳＨのレベルおよび重篤度を、ＮＡＳＨを有する患者集団から決定した基準値と比較すること、および(ｃ)比較段階に基づいてＮＡＳＨ処置の有効性を決定することにより、処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨ処置の有効性を決定する方法を提供する。いくつかの実施態様において、治療の有効性は、ＮＡＦＬＤ活性スコア(ＮＡＳ)および線維症を評価するための分析により決定され；この目的のために経頸静脈的肝生検法が使用され得る。適切な患者は、生検で明らかになったＮＡＳＨを有する患者、ＮＡＳＨのリスクが高い患者、以上のＮＡＳを有する患者、肝線維症を有するＮＡＳＨ患者およびステージ２以上の肝線維症を有するＮＡＳＨ患者を含む。
【００７９】
いくつかの実施態様において、本発明による治療に応答する患者は、少なくとも治療を継続するにつれてＣＫ−１８レベルの任意の上昇の遅延を示すと考えられる。いくつかの実施態様において、治療に対して最も好ましい応答をする患者は、全体的な治療的利益が考えられるため、安定かつ経時的に減少するＣＫ−１８レベルを有する。従って、いくつかの実施態様において、本発明は(ａ)対象由来のサンプル(例えば、血液、血漿または組織サンプル)から、サンプル中のバイオマーカーＣＫ−１８のレベルの測定を介して、処置が開始した後のＮＡＳＨのレベルおよび重篤度を測定すること、(ｂ)(ａ)で測定したＮＡＳＨのレベルや重篤度を処置開始前に同一の対象で測定したＮＡＳＨのベースラインレベルおよび重篤度と比較すること、および(ｃ)比較段階に基づいてＮＡＳＨ処置の有効性を決定することにより処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨ処置の有効性を決定する方法を提供し；ここでＣＫ−１８レベルにおける平坦域または減少はＮＡＳＨ処置の有効性を示す。
【００８０】
ＩＶ．ピルフェニドンを含む組成物、単位投与形態およびキット
別の態様において、本明細書に記載の方法において使用するためのピルフェニドンを含む組成物、単位投与形態、医薬包装物およびキットが提供される。いくつかの実施態様において、製剤、単位投与形態、医薬包装物および／またはキットは、ＮＡＳＨの処置に使用するためのものである。いくつかの実施態様において、製剤、単位投与形態、医薬包装物、および／またはキットは、ＮＡＦＬＤを有する対象におけるＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を予防するまたは遅延させるためのものである。
【００８１】
いくつかの実施態様において、組成物、単位投与形態、医薬包装物および／またはキットは、ピルフェニドンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物、単位投与形態、医薬包装物またはキットは、ピルフェニドンまたはピルフェニドン塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において、組成物または単位投与形態はピルフェニドンまたはその薬学的に許容される塩を、組成物の総重量の約１０重量％〜５０重量％または約２０重量％〜約４０重量％または約３０重量％〜約３５重量％または約１５重量％〜約２５重量％の量で含む。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは非経腸投与に適切な液体リポソーム製剤として提供される。いくつかの実施態様において、組成物または単位投与形態は、ピルフェニドンまたはその薬学的に許容される塩を、約５０〜約３６００ｍｇ／ｍｌ、約１００〜３２００ｍｇ／ｍｌ、約２００〜約２４０３ｍｇ／ｍｌ、約２６７〜約２２００ｍｇ／ｍｌ、約３００〜約１８００ｍｇ／ｍｌ、約３９９〜約１２０１.５ｍｇ／ｍｌまたは約５３４〜約８０１ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００８２】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に製剤される。いくつかの実施態様において、賦形剤は可溶化剤、安定化剤、希釈剤、不活性担体、防腐剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、着香料、または着色剤を含む。適切な医薬組成物、製剤および単位投与形態は、医薬製剤の分野において当業者に知られるおよび関連する教材および文献、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)に記載の従来の方法を用いて製造され得る。典型的に、本発明の医薬製剤はピルフェニドンおよび１以上の薬学的に許容される(ヒトにおける使用について州または連邦規制当局により承認された、または米国薬局方、欧州薬局方に掲載されている)賦形剤または担体を含む。
【００８３】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つの賦形剤は、製剤、活性剤の安定性および／または溶解度の向上のような１以上の有益な物理的性質を製剤に提供するために選択される。適切な賦形剤の例は、アルブミンのような特定の活性タンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；アスパラギン酸(あるいはアスパルテートとも称される)、グルタミン酸(あるいはグルタメートとも称される)、リシン、アルギニン、グリシンおよびヒスチジンのようなアミノ酸；アルキルスルホネートおよびカプリレートのような脂肪酸およびリン脂質；ドデシルスルホン酸ナトリウムおよびポリソルベートのような界面活性剤；ＴＷＥＥＮ(登録商標)、ＰＬＵＲＯＮＩＣ(登録商標)またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のような非イオン性界面活性剤；グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロースおよびシクロデキストリンを含むデキストリンのような炭水化物；マンニトールおよびソルビトールのようなポリオール；ＥＤＴＡのようなキレート剤；およびナトリウムのような塩形成対イオンを含む。
【００８４】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは非経腸投与のために、肺を標的化するためのリポソームに製剤される(Meng H, Xu Y. Pirfenidone-loaded liposomes for lung targeting: preparation and in vitro/in vivo evaluation. Drug Des Devel Ther. 2015;9:3369-3376を参照)。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンリポソーム製剤は、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような調合剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンの送達に使用されるリポソームを含む溶液または懸濁液は、次の成分を含む：注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(ＴＰＧＳ)または他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートのような緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調整剤。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いて調整され得る。これらの製剤はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入され得る。
【００８５】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは即時放出のために製剤される。本明細書で使用される「即時放出」は、少なくとも大半の薬物の投与後比較的短時間(例えば、約１時間以内)での放出を備える薬物製剤を意味する。いくつかの実施態様において、即時放出製剤は、少なくとも約８０％薬物の投与後約３０〜約６０分以内での放出を備える。
【００８６】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは徐放または持続放出のために製剤される。本明細書で使用される「徐放」および「持続放出」は、長期間にわたって薬物の段階的な放出を提供し、典型的に、必ずしもそうではないが、長期間にわたって実質的に一定の血中レベルをもたらす薬物製剤を意味する。いくつかの実施態様において、徐放製剤は、約４時間〜約１２時間の範囲、典型的には、約６時間〜約１０時間の範囲の期間にわたって、実質的に一定の血中レベルの薬剤を提供する。例えば、徐放製剤は、少なくとも４〜６時間が経過するまで最大血中レベルに達さず、ほぼ線形で血中レベル薬物が増加し、最大血中レベルの持続期間およびその後の徐放期間の最後で同様に緩やかに血中レベルが減少する速度になるように、投与後の極めて緩やかな薬物の血中レベルの上昇を提供し得る。
【００８７】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは遅延放出のために製剤される。本明細書で使用される「遅延放出」は、患者への投与後、薬物が製剤から対象の体内に放出される前に測定可能な時間を提供する薬物製剤をいう。
【００８８】
いくつかの実施態様において、経口ピルフェニドン製剤は即時放出製剤として製剤され、都合に合わせて、例えば、ピル剤、カプセル剤または錠剤の形態で単位投与形態に包装され、これらはその後薬瓶またはブリスター包装に入れられることがある。本発明の医薬組成物の投与量および所望の薬物の濃度は、予定される特定の使用に応じて変化し得る。適切な投与量または投与経路は、十分に当業者の範囲内である。適切な投与量は、上記第III節にもまた記載される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、１００〜２５００ｍｇ、２００〜２４０３ｍｇ、２６７〜２４００ｍｇ、３００〜２３００ｍｇ、４００〜２２００ｍｇ、５００〜２１００ｍｇ、５３４〜２０００ｍｇ、６００〜１９００ｍｇ、７００〜１８００ｍｇ、８００〜１７００ｍｇ、９００〜１６００ｍｇ、１０００〜１５００ｍｇ、１１００〜１４００ｍｇまたは１２００〜１３００ｍｇの範囲の量のピルフェニドンを含むピル剤、錠剤またはカプセル剤である単位投与形態中に固定投与量で、経口形態で提供される。特定の単位投与形態は投与されるべき用量に依存し、これは患者が成人か小児か、または疾患の重篤度に依存し得る。
【００８９】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンリポソーム製剤は徐放製剤として製剤され、都合により、例えば、バイアル、アンプル、シリンジ、ボトルまたは他の液体適合性容器の形態の単位投与形態で包装される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンリポソーム製剤は５０〜３６００ｍｇ／ｍｌ、１００〜３２００ｍｇ／ｍｌ、２００〜２４０３ｍｇ／ｍｌ、２６７〜２２００ｍｇ／ｍｌ、３００〜１８００ｍｇ／ｍｌ、３３９〜１２０１.５ｍｇ／ｍｌまたは５３４〜８０１ｍｇ／ｍｌの範囲のピルフェニドン濃度で提供される。特定の単位投与形態は投与されるべき用量に依存し、これは患者が成人か小児か、または疾患の重篤度に依存し得る。
【００９０】
いくつかの実施態様において、大抵の成人患者(６０〜１００ｋｇ以上)は、１日３回の８０１ｍｇのピルフェニドン投与を受けることにより治療的利益を享受する。いくつかの実施態様において、大抵の成人患者は、１日あたり８０１〜２４０３ｍｇの範囲の単回投与からの治療的利益を享受し、ある患者は８０１〜２４０３ｍｇで少なくとも１日１回４００.５〜１２０１.５ｍｇで１日２回または２６７〜８０１ｍｇで１日３回で、完全な治療的利益を達成する。しかしながら、これらのスケジュール(ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤ)で投与される２００ｍｇ、３３９ｍｇ、５３４ｍｇ、５９８.５ｍｇ、８０１ｍｇ、１２００ｍｇおよび１８００ｍｇの最小用量は、臨床的使用のために承認され得る。ある患者は各食事とともに処方された用量を投与される。ある患者はこの用量を、食前に投与される。ある患者はこの用量を、長期投薬として投与され；ある患者は６か月間またはそれより長期間、毎日薬物を摂取すると予想される。
【００９１】
本明細書に記載の処置方法における使用に適切な様々な特定の単位投与形態を提供する。例えば、ピルフェニドンは、本発明に従って医師により処方された一日用量を提供するための１日１回、２回または３回の送達に適切な、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２６７ｍｇ、３００ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、５３４ｍｇ、５９８.５ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、８０１ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２０１.５ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２４０３ｍｇまたは２５００ｍｇのピルフェニドンを含む単位投与形態で投与され得る。好ましい実施態様において、ピルフェニドンは８０１ｍｇ  ＴＩＤの単位投与形態で投与される。さらに先の製剤およびピルフェニドンの単位投与形態は、本発明の方法において使用され得る。ピルフェニドンは商標名Esbriet(登録商標)で、特発性肺線維症処置のために販売された。本発明の様々な実施態様において、限定されないが、商業的に入手可能なEsbriet(登録商標)２６７ｍｇ、５３４ｍｇまたは８０１ｍｇの単位投与形態中のピルフェニドンを含むピルフェニドンが、ＮＡＳＨを有する患者に投与される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドン、およびウベニメクスを含む第二治療剤を含む医薬包装物およびキットが提供される。いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットは、ピルフェニドンおよびウベニメクスの即時放出単位投与形態を含む。いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットはピルフェニドンおよびウベニメクスの持続放出単位投与形態を含む。いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットはピルフェニドンの持続放出単位投与形態およびウベニメクスの単位投与形態即時放出を含む。
【００９３】
いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットはＮＡＳＨの処置に使用するためのものである。いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットは、ＮＡＦＬＤを有する対象におけるＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行の遅延または予防に使用するためのものである。いくつかの実施態様において、医薬包装物またはキットは、本明細書に開示される方法による使用のための指示をさらに含む。指示は典型的に、手書きまたは印刷された文書であるが、このようなものに限定されない。このような指示を保存し、かつそれらをエンドユーザーに伝達することができるあらゆる媒体が、本明細書により企図される。このような媒体は、限定されないが、電子保存媒体(例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ)、光学メディア(例えば、ＣＤ−ＲＯＭ)などを含む。このような媒体は、このような指示を提供するためのインターネットサイトのアドレスを含み得る。
【００９４】
Ｖ．ＮＡＳＨの処置および／または予防のための組合せ療法
別の態様において、ピルフェニドンはさらなる治療剤と組み合わせて投与される。ＮＡＳＨの処置および／または予防のための組合せ療法は、減量のための運動ならびに／または身体的および／もしくは精神的健康を改善するための活動のような１以上のライフスタイル変化と組み合わせたピルフェニドンの投与を含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、ウベニメクスまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは約２６７ｍｇ〜約２４０３ｍｇ  ＱＤ(例えば、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤ)の用量で投与され、ウベニメクスは約１０〜約５００ｍｇ(例えば、ＱＤまたはＢＩＤ)の用量で投与される。好ましい実施態様において、ピルフェニドンは２４０３ｍｇの一日投与量で投与され、ウベニメクスは４５０ｍｇの用量で投与される。別の好ましい実施態様において、ピルフェニドンは８０１ｍｇ  ＴＩＤの投与量で即時放出製剤として投与され、ウベニメクスは１５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で即時放出製剤として投与される。さらに好ましい実施態様において、ピルフェニドンは２４０３ｍｇ  ＱＤの投与量で持続放出製剤として投与され、ウベニメクスは４５０ｍｇ  ＱＤの投与量で持続放出製剤として投与される。ある実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方は、持続放出製剤として投与される。
【００９６】
ピルフェニドンおよびウベニメクスの組合せ剤の有益な効果は、限定されないが、治療剤の組合せに由来する薬物動態的または薬力学的相互作用を含み得る。このような組み合わせ療法は、限定されないが、ＮＡＳＨスコア(例えば、ＮＡＦＬＤ活性スコアにより測定されるもの)の改善、線維症スコアの低下および血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルの低下；ＮＡＳＨにおける生化学的および組織学的な改善；ならびに脂肪症、炎症および線維症における改善のような、パラメーターの改善をもたらす。
【００９７】
ウベニメクスと組み合わせたピルフェニドンの投与は典型的に、所定の期間にわたって(例えば、選択される組合せに応じて数日、数週、数月または数年の期間にわたって)実施される。本発明の組合せ療法は、各々の治療剤が異なる時間に投与される逐次的方法での治療剤の投与ならびに２つの治療剤の実質的な同時投与を含む。実質的な同時投与は、例えば、固定された比で各治療剤を含む単一のカプセル剤を投与する、または各治療剤を別々のカプセルで投与することにより達成される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは別々に製剤される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは単一の組成物中に製剤される。
【００９８】
各治療剤の逐次的または実質的同時投与は、限定されないが、経口経路および非経腸経路を含む任意の適切な経路により影響され得る。２つの治療剤は、同一の経路または異なる経路により投与され得る。例えば、ピルフェニドンは非経腸的投与され得て、ウベニメクスは経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与され得る、または全ての治療剤は非経腸投与され得る。本明細書に開示される組合せ療法について、各々の薬剤は「即時放出」方法または「制御放出」もしくは「遅延放出」方法で投与され得ることが企図される。
【００９９】
非限定的な例として、１日１回投与のための組合せ投与形態は、制御放出(例えば、徐放または持続放出)形態中にピルフェニドンを８０１ｍｇ〜２４０３ｍｇの範囲で、および制御放出(例えば、徐放または持続放出)形態中にウベニメクスを１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲で含み得て、ここで各々の活性剤は適切な重量比で存在する。例えば、ある実施態様において、ウベニメクスとピルフェニドンの適切な重量比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：８、約１：１０または約１：１６である。
【０１００】
組合せ療法はまた、上記のピルフェニドンおよびウベニメクスを他の非薬物療法(例えば、外科または理学療法)とさらに組み合わせて投与することをさらに含む。組合せ療法が非薬物処置を含む場合、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組合せの相互作用に由来する有益な効果が達成される程度の長さの任意の適切な時間で実施され得る。例えば、適切な場合において、非薬物処置により、治療剤の投与が一時的に、恐らく数日または数週間なくても、有益な効果は依然として達成される。
【実施例】
【０１０１】
次の実施例は説明のために与えられるものであり、請求される発明を限定するものではない。
【０１０２】
実施例１：非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)の処置および／または予防のための医薬組成物
ＮＡＳＨの処置および／または予防のための医薬組成物は、５−メチル−１−フェニル−２−(１Ｈ)−ピリドン)としても知られるピルフェニドン(５−メチル−１−フェニル−２−１−(Ｈ)−ピリドンまたは、限定されないが、ピルフェニドン塩酸塩その薬学的に許容される塩を含む。
【０１０３】
実施例２：ＮＡＳＨの処置および／または予防のための医薬組成物
ピルフェニドンまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−ロイシン)としても知られるウベニメクス、((２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル]アミノ]−４−メチルペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、ＮＡＳＨの処置および／または予防のための医薬組成物が提供される。
【０１０４】
実施例３：ＮＡＳＨの処置のための方法および治療
ＮＡＳＨ患者は、患者が死ぬまでを含めて、少なくとも１５日間、好ましくは、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間または少なくとも１年を超える期間、３６００ｍｇまでの最大一日用量でピルフェニドンを投与され、好ましくは８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量でピルフェニドンを投与される。いくつかの場合において、ＮＡＳＨ患者はピルフェニドンの経口製剤を投与される。いくつかの場合において、経口製剤は即時放出製剤である。いくつかの場合において、経口製剤は制御放出製剤(例えば、遅延または持続放出)である。いくつかの場合において、ＮＡＳＨ患者は非経腸投与のためのピルフェニドンの液体製剤を投与される。いくつかの場合において、液体製剤は制御放出製剤である。いくつかの例において、液体製剤はピルフェニドンのリポソーム製剤を含む。
【０１０５】
実施例４：ＮＡＳＨの処置のための方法および治療
ＦＬＤまたはＮＡＦＬＤ患者は、患者が死ぬまでを含めて、少なくとも１５日間、好ましくは、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間または少なくとも１年を超える期間、３６００ｍｇまでの最大一日用量でピルフェニドンを投与され、好ましくは８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量でピルフェニドンを投与される。いくつかの場合において、ＦＬＤまたはＮＡＦＬＤ患者はピルフェニドンの経口製剤を投与される。いくつかの場合において、経口製剤は即時放出製剤である。いくつかの場合において、経口製剤は制御放出製剤(例えば、遅延または持続放出)である。いくつかの場合において、ＦＬＤまたはＮＡＦＬＤ患者は非経腸投与のためのピルフェニドンの液体製剤を投与される。いくつかの場合において、液体製剤は制御放出製剤である。いくつかの場合において、液体製剤はピルフェニドンのリポソーム製剤を含む。
【０１０６】
実施例５：ＮＡＳＨの処置および／または予防のための方法および治療
ＮＡＳＨ、ＦＬＤまたはＮＡＦＬＤ患者は組合せ療法の一部として、治療有効量のピルフェニドンを治療有効量のウベニメクスと組み合わせて投与される。いくつかの場合において、患者は３６００ｍｇまでの最大一日用量でピルフェニドンを投与され、好ましくは８０１ｍｇ  ＴＩＤの用量でピルフェニドンを投与され、かつ４５０ｍｇまでの最大一日用量でウベニメクスをさらに投与され、好ましくは１５０ｍｇ  ＴＩＤの用量でウベニメクスを投与される。いくつかの場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは、即時放出製剤で併用して患者に投与される。いくつかの場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは、制御放出(例えば、遅延または持続放出)製剤として投与される。いくつかの場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスは経口製剤として投与される。いくつかの場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスの少なくとも一方は、非経腸投与のための液体製剤として投与される。例えば、ある場合において、ピルフェニドンはリポソームで投与される。ある場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスはともに、液体製剤で投与される。ある場合において、ピルフェニドンおよびウベニメクスはともに、１以上のリポソーム製剤で投与される。
【０１０７】
患者は一般に、患者が死ぬまでを含めて、少なくとも１５日間、好ましくは、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間または少なくとも１年を超える期間、組合せ療法で処置される。
【０１０８】
本発明は特にその好ましい実施態様について示され、記載されるが、添付の特許請求の範囲により包含される開示の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が実施され得ることが、当業者により理解される。
【０１０９】
本明細書において引用された全ての公報、特許、特許出願または他の文書は、各々の公報、特許、特許出願または他の文書が全ての目的のための参照により包含されるのと同様に、全ての目的のためにそれらの全体の参照により、ここに包含させる。
【国際調査報告】
2021504479.tif 000004
2021504479.tif 000005
2021504479.tif 000006