(57)【要約】  本発明は、２〜１５ｗ／ｗ％の濃度である１種以上の活性医薬成分、１〜１００μｍの直径、１０〜５０ｗ／ｗ％の濃度であり、任意選択的には１種以上の賦形剤を有する多孔質粒子を含む、圧縮医薬剤形に関する。活性医薬成分は、当該粒子と混合および／または当該粒子中へと充填されており、それにより、未充填成分対充填成分の比は、１００：１〜１：１００の間である。剤形の多孔度は５％超かつ４５％未満であり、剤形の硬度はＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ硬度型試験機を使用して５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮医薬剤形であって、前記圧縮医薬剤形が、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、ＳＥＭで測定した場合、前記多孔質粒子が１〜１００μｍの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在する、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分は、前記粒子と混合および／または前記粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が１００：１〜１：１００であり、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、および
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である、圧縮医薬剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の圧縮医薬剤形であって、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分であって、前記活性医薬成分が、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する、１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、前記多孔質粒子が、ＳＥＭで測定した場合に１〜１００μｍの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分が、前記粒子中へと充填され、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である、
圧縮医薬剤形。
【請求項３】
前記多孔質粒子が、２００〜１０００ｍ２／ｇの表面積および／または０．２〜３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子である、請求項１または２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項４】
前記活性医薬成分が、前記粒子と混合されるかまたは前記粒子中へと充填されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項５】
前記粒子が実質的に球形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項６】
前記活性医薬成分が非晶質状態であり、前記多孔質粒子が、少なくとも５０ｍ２／ｇの表面積および／または少なくとも０．３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項７】
前記多孔質粒子が、１〜３０μｍの直径を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項８】
前記剤形が、１５〜２９Ｎの硬度を有する錠剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項９】
前記多孔質粒子の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき１４〜２４ｗ／ｗ％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１０】
前記活性医薬成分の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき５〜１０ｗ／ｗ％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１１】
前記未充填成分対充填成分の前記比が、１：９９〜５０：５０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１２】
前記多孔質粒子がか焼されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１３】
前記剤形の前記多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％〜２９％である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１４】
孔内多孔度対孔間多孔度の比が１：２〜２０：１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１５】
セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される結合剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む群から選択される崩壊剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１７】
結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１８】
前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１９】
前記活性医薬成分が、メトクロプラミドまたはメラトニンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２０】
前記活性医薬成分が、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含む群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２１】
前記剤形が、５ｍｍの最大厚みを有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２２】
全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、舌下または口腔内投与で使用されるためのものであり、舌下または口腔内で投与されている前記活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じて投与するのと比較してより速い、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２４】
前記活性医薬成分が、胃不全麻痺といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメトクロプラミドである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２５】
前記活性医薬成分が、不眠障害といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメラトニンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の活性医薬成分、多孔質粒子および任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、圧縮医薬剤形であって、１種以上の活性医薬成分が当該粒子と混合された状態および／または当該粒子中へと充填されており、剤形の多孔度がＨｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、剤形の硬度が５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である、圧縮医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内速溶錠（ＦＤＴ）は、医薬品産業にて急速に成長し続けている。経口送達は、活性医薬成分を投与するための好ましい経路である。腸および／または肝臓での初回通過代謝を受ける活性医薬成分（ＡＰＩ）に関しては、口腔から一旦吸収されれば初回通過腸肝抽出が避けられるため、血漿曝露によるばらつきは少なくなることが予想されている。ＦＤＴ錠剤は、特に高齢者および子どもに対し、患者への適合および患者の利便性をも向上させ得る。速溶性錠剤は、ＦＤＡ（米国）では、錠剤が舌の上に乗せた際に通常は数秒以内で迅速に崩壊する、ＡＰＩを含有する固形剤形であると定義されている。錠剤は、口の中で更に細かい粒子へと崩壊し、および／または硬い固形構造から口腔粘膜に付着し、全域で吸収されるゲル状構造へと溶解し得る。
【０００３】
舌下投与の場合、剤形は通常、舌の下といった口腔内に配置される。口内の粘膜内層は透過性であり、活性医薬成分は粘膜関門を通過して、粘膜内層の下で循環している静脈血管へと入り込む。唾液腺からの唾液は、５．５〜７．０のｐＨを有する。粘液は負の電荷を帯びており、崩壊した粒子／物質が粘膜内層へと粘膜付着可能となるゼラチン状のフィルムを形成する。出入り可能な血液が供給されるとともに、粘膜内層の相対的透過性により、活性医薬成分は舌下投与によって血液中へと迅速に吸収され、それにより１種または複数の薬理作用が迅速に開始され得る。特に、その後の胃腸内（ＧＩ）吸収が実施できないと見込まれる場合、舌下投与は好ましい代替案である。こうして舌下経路は、その豊富な血液供給量、迅速な作用発現、増強されたバイオアベイラビリティ、初回通過効果および食物効果の回避、患者適合性の向上および自己投薬の容易さといった点により、活性医薬成分を送達する腸管経路および非経口経路を超える複数の別個の利点を有する。
【０００４】
舌下錠剤が一旦崩壊すると、活性医薬成分は口内粘膜近くで溶解可能となり、血液中へと浸透する。好ましくは、崩壊は、いわゆる活性医薬成分濃度が口腔内のある一箇所（例えば舌下）にて高くなりすぎないように、粒子および溶解した活性医薬成分が舌下の表面領域全体に広がるように生じる。剤形の崩壊後に活性医薬成分が舌下の表面領域全体に広がる場合、溶解速度が向上する。溶解速度ならびに吸収速度および吸収度は、該粒子および溶解した活性医薬成分が拡散している表面積に直接相関している。
【０００５】
経鼻投与は多くの薬剤向けに研究されてきた。経鼻投与は鼻腔内に炎症を引き起こすという欠点を有し、患者間でのばらつきに見舞われることになる。患者が風邪を引くか、または鼻粘膜が病気もしくはアレルギーによって変化している場合には、剤形当たりの薬剤量は変動することになる。鼻経路を介して投与される薬剤のバイオアベイラビリティは、予想不可能であることが多く、変動も大きい。更に経口投与によるものに比べて低くなることが多い。
【０００６】
活性医薬成分は、種々の上皮を通過する受動拡散により吸収され得る。血液中への活性医薬成分の受動拡散速度は、分子量、水中への溶解性、疎水性、極性表面領域、水素結合の数、結晶サイズおよびその形態、濃度、温度、活性医薬成分の極性などによって変動する。脂質は粘膜内層中で主要な関門を形成する。そのため非極性でイオン化されていない活性医薬成分は脂質層を通って粘膜を通過することができる。極性またはイオン化活性医薬成分は、細胞間経路と比較すると細胞内空間のイオンチャネルを通ってより容易に輸送される。唾液中に溶ける活性医薬成分は脂質層中では溶解することができず、この逆もまた然りである。吸収のための他の代替案は、種々の担体媒介性輸送機構および／またはエンドサイトーシスによるものである。
【０００７】
活性医薬成分の複数の舌下投与向け剤形が開発されており、今日、市場にて使用されている。こうした剤形または錠剤は、複数の要件を満たす必要がある。例えば、錠剤の迅速な崩壊、良好な濡れ性（多孔度が十分であるか、賦形剤の使用によることが多い）、味の良好さ（粒子サイズの低さ、粗さを感じることのない味覚マスキング）、湿気に対する反応性が低いこと、加工可能性（十分な機械強度および抗破砕性）、粘膜付着性、厚みが最小であること、安定性などである。ゲルは舌下での使用を目的として開発されてきた。それによって、ゲル中の活性医薬成分が、ゲルから舌下粘膜中へと浸透できるよう、唾液と接触した際に膨張かつ崩壊する。こうしたゲルに関する限界は崩壊が遅い点であり、一旦ＡＰＩはゲルから放出されると、ＡＰＩは比較的高濃度で舌下の一箇所に存在する。このため吸収領域が更に小さくなると、全体での吸収が低下する。大半の活性医薬成分は、ゲルの崩壊が低く吸収が遅いことが原因で飲み込まれている。こうした飲み込みにより投与時に変動が生じるが、これは医薬製剤にとって許容できない。
【０００８】
一般的には、活性医薬成分は薬学的に許容される賦形剤と混合され、錠剤へと圧縮される。複数の賦形剤を使用することで、錠剤の崩壊を向上させ、血液中への活性医薬成分の溶解を向上させることができる。例としては、セルロース誘導体および糖類が使用されている。マンニトールといった糖類は、崩壊および溶解を促進させるとともに濡れ性を向上させる。結晶質糖により機械強度および硬度がもたらされる一方、例えばマンニトールといった非晶質糖は湿気に対して反応性が高い。味覚マスキング賦形剤も同様に使用され得る。
【０００９】
シリカは多孔度を向上させ、そのため医薬品剤形の濡れ性を向上させるために使用され得る別の賦形剤である。シリカはまた、流動促進剤および／または潤滑剤としても使用されている。ただし、シリカは錠剤の機械特性に負の影響を有すると考えられていることから、多くの場合では少量で使用されている。これはつまり錠剤が硬くなりすぎ、崩壊時間が増大することにつながる。国際公開第２００７／０７６８７４号明細書では、適切な崩壊時間を得るため、多孔質シリカを含有する充填可能な錠剤中に超崩壊剤を含むことを提言している。
【００１０】
該製剤中の多孔度は、濡れ性を向上させるためには必要なものである。製剤中の細孔に水が入り込み、それにより剤形の崩壊性が向上する。ただし、剤形における孔は機械強度を低下させる。孔は、最終的な錠剤を圧縮する際に完全にまたは部分的に消失することもあり得る。
【００１１】
舌下剤形に関連するこうした限界および課題を克服するため、複数の調製方法が開発されてきた。圧縮成形により高い多孔度が提供されるが、反面壊れやすい錠剤がもたらされる。錠剤の製造、取り扱い、梱包および輸送は複雑であり、かつ時間を浪費し高い料金がかかるものとなっている。凍結乾燥により多孔度を高くすることができるが、反面機械強度が不十分となる。結果として圧縮成形に関して言及した課題と同様の課題がもたらされることになる。
【００１２】
国際公開第２００７／０７６８７４号明細書は、ケイ素またはシリカを用いた錠剤について開示している。これは、錠剤調製後に活性医薬成分で充填されている。
【００１３】
直接圧縮により、成形および凍結乾燥と比較すると、多孔度は低いが機械強度が向上している錠剤がもたらされる。製造プロセスは従来よりも簡潔である。ただし、多孔度が低いと崩壊速度が増大する。
【００１４】
錠剤中の活性医薬成分および顆粒の粒子サイズは、味の良好さ同様、剤形の再現性にとって重要である。錠剤中の剤形および顆粒サイズの製造、取り扱い、再現性は、錠剤中で使用されている活性医薬成分および賦形剤ならびに互いに関係するこうした成分の比によって変動し得る。
【００１５】
活性医薬成分の溶解度が不十分な場合には、多孔質粒子へ成分を充填することで溶解性を向上させ、その後の成分の吸収を向上させ得る。例えばＷ．Ｒ  Ｇｒａｃｅ  Ｌｔｄ（米国）は、このように充填された粒子を含む舌下錠剤を、溶解度の不十分な活性医薬成分向けに開発している。こうした錠剤の欠点は、粒子から粘膜への該活性医薬成分の吸収が未だに比較的遅く、これにより薬剤の薬理作用の発現が低下してしまうという点である。活性医薬成分は、塩基−非イオン化合物として粒子の中へと充填されている。舌下にて粘膜を通じて吸収する場合、化合物のイオン強度は重要である。溶解試験は、ニフェジピン分散液により充填した粒子を含む粉末を用いて実施される。こうした充填された粒子を含む圧縮錠剤が利用可能であるという試験結果は存在していない。塩基化合物のみを用いると、質的および量的のどちらでも吸収性は低下する。
【００１６】
ニオソームは舌下製剤における活性医薬成分向けの担体としても試験されている。こうした脂質−コレステロールベシクルは柔らかく、圧縮医薬剤形での使用に適していない。加えて、ニオソームとともに使用され得る成分は何ら存在し得ない。
【００１７】
胃腸管と比較すると、舌下腔にて錠剤は最小限の生理学的振動を受ける。また、崩壊および溶解を促進させるためには唾液は限られた量で利用可能である。良好な崩壊および溶解がない場合、活性医薬品配合物は口腔内で吸収されるよりも飲み込まれ、大方の舌下投与の目的が無効化するといった重大なリスクが存在している。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の目的は、少なくとも部分的に上記課題を克服し、１種以上の活性医薬成分の舌下投与に関して、医療用途である向上した圧縮医薬剤形を提供することである。
【００１９】
本目的は、請求項１に定義される圧縮医薬剤形によって達成される。
【００２０】
本発明は、
該剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、ＳＥＭで測定した場合、該多孔質粒子が１〜１００μｍの直径を有し、該粒子が該剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在する、多孔質粒子、
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含むまたはこれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
該１種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合および／または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が１００：１〜１：１００であり、
該剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である。
【００２１】
本発明は、
該剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分であって、該活性医薬成分が、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する、１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、該多孔質粒子が、ＳＥＭで測定した場合に１〜１００μｍの直径を有し、該粒子が該剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含むまたはこれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
該１種以上の活性医薬成分が、当該粒子中へと充填されており、
該剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である。
【００２２】
一態様では、破砕値は好ましくは約２％以下、または１％以下である。低破砕性は、必要とされる強度を有する剤形向けに提供される。
【００２３】
更なる態様では、１種以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、当該粒子と混合されている。これは、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する活性医薬成分に対して相関し得る。
【００２４】
更なる態様では、１種以上の活性医薬成分は、当該粒子中へと充填されている。これは、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で２０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する活性医薬成分に対して相関し得る。
【００２５】
良好な溶解性（２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する）を伴うＡＰＩは、該ＡＰＩを多孔質粒子と混合させた場合と比較して、多孔質粒子中へと充填される場合の圧縮剤形からの溶解速度の増大を示すことがわかった。これは、塩形態であるＡＰＩが粒子中へと充填された場合に特に該当すると考えられる。
【００２６】
別の態様では、１種以上の活性医薬成分は２〜１５ｗ／ｗ％の濃度で存在し、粒子は１０〜５０ｗ／ｗ％の濃度で存在する。更なる態様では、剤形の多孔度は５％超かつ３０％未満である。
【００２７】
別の態様では、粒子はか焼されている。か焼は粒子表面、すなわち外側表面と細孔表面上のヒドロキシ基を除去し、これらの表面を更に疎水性とする。か焼シリカは、表面シラノール基の比率が高いシリカと比較すると静電荷効果が少ないため、多くの場合ではより良好な取り扱い特性を有する。か焼により粒子の静電気は少なくなるため、剤形製造中の取り扱いがより容易となる。粒子がか焼されている場合、製造中の予備圧縮工程は必要とされていない。そのため、か焼により製造にかかる時間とコストが下げられる。
【００２８】
別の態様では、多孔質粒子はシリカメソポーラス粒子である。更なる態様では、粒子は実質的に球形である。規則的な粒子形状によって粒子の取り扱いがより容易となり、剤形の均一性および内容物の均質性が向上する。不規則な形状の粒子は、製造プロセス中の取り扱いがより困難である。こうして、例えば球形のような規則的な形状は製造プロセスの効率および堅牢性を向上させ、製品コストを下げ、製造に関する重要工程パラメータ（ＣＰＰ）の確認の必要をより少なくさせ得る。
【００２９】
一態様では、多孔質粒子の濃度は、剤形の総重量に基づき５〜５０ｗ／ｗ％、または５〜４０ｗ／ｗ％、または１０〜４０ｗ／ｗ％、または５〜３０ｗ／ｗ％、または１０〜３０ｗ／ｗ％、または１５〜２０ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％、または約１５ｗ／ｗ％である。別の態様では、多孔質粒子の濃度は１０〜２４ｗ／ｗ％である。こうした剤形中粒子の定義された濃度は、必要とされる強度および濡れ性を有する剤形向けに規定されている。請求項中の他の特徴と組み合わせると、こうした濃度は、速やかにかつ制御された方法にて崩壊中および崩壊後の活性医薬成分の放出を向上させる。この濃度により、剤形崩壊後の嗜好性に関する任意の課題も防止する。迅速な崩壊および活性医薬成分の吸収のため、剤形あたりの活性医薬成分の総量は減少されてもよい。これによりコストを抑え、活性医薬成分の副作用を低下させる。
【００３０】
更なる態様では、活性医薬成分は粒子内に充填されている。多孔質粒子は、２〜５０％、または１５〜４０％、または１５〜３５％、または１５〜２５％の１種以上の活性医薬成分を充填されてよく、それにより全細孔体積多孔質粒子は１００％である。その上更なる態様では、活性医薬成分は粒子上に充填され、すなわち実質的に粒子表面上に表れる。任意のこうした態様の混合物が同様に適用されてよい。以下の充填は、粒子中へと活性医薬成分が充填されていると定義されている。
【００３１】
結果は、充填により、溶解性が高い成分に対してであっても溶解性が向上することを示しているものの、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上である水溶性を有し、溶解速度が速い活性医薬成分にとっては、充填は必ずしも必須でなくてよい。溶解速度が遅い水溶性活性医薬成分の場合、充填により溶解速度が増大し、シリカ粒子は剤形の硬度および崩壊時間を向上させることが可能であり、溶解とその後の使用者（ヒト患者など）の血液中への活性医薬成分の吸収とを向上させ得る。活性医薬成分が粒子と混合される場合であっても、溶解／放出速度論は多孔質粒子を用いて向上すると考えられている。
【００３２】
一態様では、未充填成分対充填成分の比は、１：９９〜５０：５０である。こうした比の利点は、充填された活性医薬成分が剤形からの最初の吸収段階後速やかに利用可能となる一方で、錠剤の崩壊中に未充填の活性医薬成分がすぐに血液中への吸収に利用可能となることである。これにより、活性医薬成分の速やかな最初の吸収、その後の崩壊後の速やかだがより安定した状態の吸収が可能となる。言い換えれば、血液中の活性医薬成分濃度（Ｃｐｌａｓｍａ）は、崩壊および拡散中に増大し、その後崩壊後も実質的に一定して上昇し続ける。したがってこの比により、崩壊直後の薬剤に対する血漿濃度−時間プロファイルにおける増大が制限されることと同様、より速やかに薬剤が医療作用を生じることが可能となる。上で定義された比で組み合わされた多孔質粒子は、剤形からの放出の制御を向上させる。有害作用および毒性作用といったリスクが増大する場合、活性成分の放出におけるこうした制御により、血液中にてＣｐｌａｓｍａの毒性レベルの上昇を防止することもできる。
【００３３】
多孔質粒子は、表面積が大きく、細孔体積が大きく、細孔サイズおよび構造および粒子サイズが制御可能であるため、活性医薬成分の送達にて関心を集めている。本開示では、高い多孔度を有する剤形と異なる細孔構造の組み合わせは、多孔質粒子の大きな表面および強い毛管力ゆえに剤形中への水の浸透を向上させることを示した。図１で示すように、多孔質粒子は孔間多孔度および孔内多孔度を生じる。錠剤の圧縮時には粒子間多孔度が低下する一方、粒子内多孔度は剤形圧縮後であっても維持される。水の吸収を促進させる毛管力は毛管圧の結果であり、これはヤング−ラプラス圧力：Δｐ＝２γｃｏｓθ／ｒにより説明され、式中、Δｐは毛管圧であり、γは表面張力であり、ｃｏｓθは接触角であり、ｒは細孔の半径である。毛管圧は、細孔サイズの減少に伴い指数関数的に上昇すると明確に理解される。したがって、通常はミクロンサイズの範囲であり、多孔質粒子内ではナノメートルの細孔サイズである、粒子間で形成された、細孔中に生じる比較毛管圧は、粒子間細孔と比較すると粒子内細孔により更に大きな桁の毛管力を生じさせる。図１で示されるように、粒子間の空間はサイズが様々であり、これが毛管力に変動を生じさせる。最大毛管力は、賦形剤成分間の接触箇所にて生じる。多孔質粒子は、剤形全体にわたって均一な多孔度を保証し、濡れ性およびそれによる溶解速度を向上させる。これは、狭い治療指数を有し、長い終末半減期（ｔ１／２）を有する効き目の強い活性医薬成分にとっては特に重要である。この長い終末半減期は、仮に不十分な剤形による吸収が大きく変動し、十分な堅牢性がない場合には、深刻な副作用を生じさせ得る。充填された粒子を使用することで、剤形のより均一な医薬組成物が可能となる。混合させることにより、剤形の医薬組成物は変動し得る。この変動は、ＡＰＩに充填された粒子を使用することにより減少する。
【００３４】
多孔質粒子の使用により、舌下のより広域な領域にわたる剤形の広がりを向上させる。これはＡＰＩの拡散および吸収を向上させ、より迅速に医療作用の実現を提供する。多孔質粒子は、細孔中の活性医薬成分、特に低用量および効き目が非常に高い活性医薬成分、および針、ロッドまたは角度モルフォロジーを用いる活性医薬成分の場合、これを充填することにより錠剤含有量のばらつきを減少させることができる。多孔質粒子はナノポーラスまたはメソポーラス粒子であってよい。本発明の剤形中で多孔質粒子を使用することにより、活性医薬成分上の極性への依存度を減少させる。これは、製造にかかる時間とコストをも減少させる。
【００３５】
一態様では、活性医薬成分はその塩として存在する。塩基形態は粘膜を通じて良好に浸透する一方で、成分上のイオン化された電荷は粘膜中および粘膜を通じた成分の吸収を向上させる。
【００３６】
本発明の剤形と先行技術における剤形の吸収における効果の違いを、図２に示す。図２Ａはゲルを用いた効果を示す。ゲルから放出されるような活性医薬成分は、舌下の一箇所に配置されている。これは溶解速度およびそれによる吸収速度を減少させ、かつ成分の実質的な部分が飲み込まれることになる。図２Ｂは、医薬組成物の使用効果を示し、これによって１種以上の活性医薬成分は多孔質粒子の内部にのみ存在している。図に示されるように、粒子の一部は口腔粘膜中へと拡散する。活性医薬成分は、口腔内および粘膜中の粒子から放出されている。
【００３７】
図２Ｃは、本発明の剤形の吸収における効果を示す。定義された粒子の存在、活性医薬成分および多孔度により、吸収は向上する。より多くの成分が１００〜２００μｍの粘液層中に拡散し、これにより更なる成分は血液中へと吸収されている。したがって本発明の剤形は、有効性および効率を向上させる。口腔の粘液層中の粒子を包理することで、活性医薬成分を飲み込むリスクを減少させる。そうすることで、剤形から活性医薬成分を更に持続放出することもできる。特にＰｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する成分の場合、こうして粒子を包理することにより、活性医薬成分の吸収およびそれによる剤形の効果性および効率を向上させる。本発明の剤形の特別な機能は、粘液中に保持されている粒子であり、これにより全体的な吸収が増大する。
【００３８】
一態様では、多孔質粒子は未か焼シリカ粒子である。未か焼シリカ粒子の利点は、か焼がシリカを強化／焼結してヒドロキシルを除去することから、より溶解性の高いシリカという点である。未か焼シリカを用いると、表面をより親水性とするためにシリカを更に化学処理（化学エッチング）する必要が減少する。
【００３９】
別の態様では、多孔質粒子は１〜３０μｍの直径を有する。一態様では、粒子はナノ範囲のサイズ、または１μｍ未満のサイズを有さない。
【００４０】
一態様では、多孔質粒子は、２００〜１０００ｍ２／ｇの表面積および／または０．２〜３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜５０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子である。更なる態様では、粒子は５〜２０μｍの直径、２００〜８５０ｍ２／ｇの表面積、０．６〜２ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または５〜３０ｎｍの平均細孔サイズを有するメソポーラスシリカ粒子である。別の態様では、活性医薬成分は非晶質状態であり、多孔質粒子は少なくとも５０ｍ２／ｇの表面積および／または少なくとも０．２ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有する。こうした粒子は、請求項にて定義された濃度および比に使用される場合、剤形の崩壊中、剤形から活性医薬成分が放出され、同様に剤形の崩壊後、剤形から実質的に制御された速度で放出されるような剤形を提供する。こうした特徴を組み合わせることで、孔内多孔度対孔間多孔度の比を向上させ、それにより、必要とされる剤形の濡れ性と硬度を提供する。
【００４１】
一態様では、剤形の多孔度はＨｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ２９％未満である。更なる態様では、剤形の多孔度は少なくとも１０％、または５〜２９％、または１０〜２９％である。多孔度が高くなるほど剤形の濡れ性は良好となり、これにより崩壊、溶解およびバイオアベイラビリティが向上する。ただし、多孔度は機械強度に影響する。３９％または２９％未満の多孔度は、必要となる崩壊要件を有する一方で、必要とされる機械強度を有し、低コストで製造することが比較的容易であるような剤形を提供する。一態様では、孔内多孔度対孔間多孔度の比は、１：２〜２０：１である。別の態様では、孔内多孔度対孔間多孔度の比は、０．２：１〜１０：１、または０．５：１〜６：１である。最適化および制御された、錠剤内の粒子間多孔度対粒子内多孔度は、崩壊性を損なうことなく、十分な機械強度を提供することができる。これにより、剤形の製造における再現性をも向上させる。
【００４２】
活性医薬成分が多孔質粒子の細孔中へと充填された場合、活性医薬成分の味はマスキングされ得る。これは、活性医薬成分の味をマスキングするために追加の賦形剤を必要としないという利点を有する。これは、製造用のコストおよび時間を減少させる。
【００４３】
剤形は、舌下に投与された後、１分以内または３０秒以内で崩壊した。崩壊後、特に多孔質粒子を活性医薬成分に充填した場合、粒子および溶解された活性医薬成分が舌下の表面領域にわたって広がる。充填された活性医薬成分が、崩壊した後に口腔内にて最初に広がり、その後吸収される一方で、未充填の活性医薬成分は容易に吸収され得る。剤形が舌下の一箇所で崩壊した場合と比較すると、こうして多孔質粒子が広がることで溶解速度が向上し、吸収速度およびそれによる活性医薬成分のバイオアベイラビリティが増大する。こうした一箇所では活性医薬成分の局地的濃度が高くなる。これにより溶解速度およびそれによる活性医薬成分の吸収およびバイオアベイラビリティが、より低くかつより大きく変動することが減少する。
【００４４】
舌下吸収を用いた迅速な摂取および吸収は、例えば、吐き気および疼痛を含む胃不全麻痺症状の即時の治療、または突出痛（ｂｒｅａｋ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）といった疼痛の治療、または他の形態の疼痛、または偏頭痛の治療に対する迅速または即時および「要求に応じた」効果ならびに勃起不全を克服するための性能にとって特に望ましい。他の望ましい迅速な効果には、不眠症の治療、心不全、てんかんまたはアナフィラキシーが挙げられる。
【００４５】
別の態様では、活性医薬成分はＰｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する。活性医薬成分の一例は、メトクロプラミドであってよく、ｐＨ６．８の緩衝液では１０ｍｇ／ｍｌおよび水中で６ｍｇ／ｍｌより大きい溶解性を有する。更なる例はメラトニンであってよい。
【００４６】
更なる別の態様では、活性医薬成分はＰｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１〜１０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。
【００４７】
一態様では、活性医薬成分はＰｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する。多孔質粒子は、水に溶けにくい活性医薬成分、すなわち、２５℃で２０または１０または１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する活性医薬成分の溶解速度論を増大させ得る。本発明の剤形は、粒子中へと充填され、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で２０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する活性医薬成分に特に適切である。本発明の剤形は、粒子と混合されている、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する活性医薬成分に特に適切である。
【００４８】
活性医薬成分は、非晶質形態または結晶形態であってよい。活性医薬成分は、粒子の細孔内へと充填され得る。別の態様では、活性医薬成分は非晶質状態であり、多孔質粒子は少なくとも５００ｍ２／ｇの表面積および／または少なくとも０．３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有する。非晶質状態は、非晶質状態ではない活性医薬成分と比較すると、血液中への活性医薬成分の吸収を向上させることができる。
【００４９】
一態様では、活性医薬成分の濃度は、剤形の総重量に基づき、５〜５０ｗ／ｗ％または５〜４０ｗ／ｗ％、または５〜２０ｗ／ｗ％、５〜１５ｗ／ｗ％である。
【００５０】
別の態様では、活性医薬成分はメトクロプラミドまたはメラトニンである。一態様では、活性医薬成分はメトクロプラミドである。別の態様では、活性医薬成分はメラトニンである。更なる態様では、活性医薬成分は、メトクロプラミド、メラトニン、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含むまたはそれらからなる群から選択される。
【００５１】
本発明の剤形は、６時間以下または２時間以下の終末半減期（ｔ１／２）を有する活性医薬成分に特に適切である。
【００５２】
更なる別の態様では、更なる薬学的に許容される賦形剤は存在しない。２種類以上の活性医薬成分が剤形中に存在してよい。更なる別の態様では、圧縮医薬剤形は、１種以上の活性医薬成分の即時放出のためのものである。
【００５３】
一態様では、圧縮医薬剤形は、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む、またはそれらからなる群から選択される結合剤として、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むか、またはそれらからなる。一態様では、結合剤は微結晶セルロースである。
【００５４】
別の態様では、圧縮医薬剤形は、（低置換）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、またはそれらからなる群から選択される崩壊剤として、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むか、またはそれからなる。一態様では、崩壊剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。一態様では、崩壊剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、低置換されていてよい。
【００５５】
別の態様では、圧縮医薬剤形は、マンニトール、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、植物セルロースおよび炭酸カルシウムを含むか、またはそれらからなる群から選択されるフィラーとして、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むか、またはそれからなる。一態様では、フィラーはマンニトールである。
【００５６】
更なる態様では、圧縮医薬剤形は、結合剤、崩壊剤およびフィラーであるような１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むか、またはそれからなり、該結合剤は微結晶セルロースであり、該崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、該フィラーはマンニトールである。流動促進剤は添加され得、これはステアリン酸マグネシウムであり得る。
【００５７】
賦形剤であるポリ酢酸ビニルは、目、鼻、喉および肺の刺激性および免疫系へ影響が考えられることを理由に、使用されないことが好ましい。サッカリン酸ナトリウムといった賦形剤は、剤形を糖尿病患者にとって適切ではないものとするため、むしろ避けられる。微量のマンニトールは、糖尿病患者によって許容され得る。
【００５８】
更なる態様では、結合剤：崩壊剤の比は、１１：１〜７：１または１０：１〜８：１である。更なる態様では、多孔質粒子：結合剤：崩壊剤の比は３：１０：１〜２：８：１である。こうした比は、剤形の崩壊速度、それによる血液中への活性医薬成分の吸収を向上させることがわかった。この比により、必要とされる硬度を有する剤形をも提供する。
【００５９】
結合剤は有利には崩壊特性を有してよい。同様に、崩壊剤は有利には結合特性を有してよい。フィラーは結合特性を有してよい。
【００６０】
一態様では、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６１】
別の態様では、圧縮医薬剤形は、
剤形の総重量に基づき５〜１５ｗ／ｗ％の濃度で存在している１種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がＳＥＭで測定した場合１〜１００μｍの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき１０〜４０ｗ／ｗ％の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である賦形剤を含むか、それらからなり、
１種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび／または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、５０：１〜１：５０であり、
剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、
剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると１５Ｎ超かつ３０Ｎ未満であり、２％以下の破砕性を有する。
【００６２】
更なる態様では、剤形の多孔度は５％超かつ３０％未満である。
【００６３】
一態様では、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様では、シリカ粒子はか焼されている。更なる態様では、活性医薬成分は当該粒子へと混合または充填されている。一態様では、粒子は実質的に球形である。
【００６４】
別の態様では、圧縮医薬剤形は、
Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性であり、剤形の総重量に基づき５〜１５ｗ／ｗ％の濃度で存在している１種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がＳＥＭで測定した場合１〜１００μｍの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき１０〜４０ｗ／ｗ％の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である賦形剤を含むか、それらからなり、
１種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび／または粒子中へと充填されたまたは粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、５０：１〜１５：１であり、
剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、
剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ硬度型試験機を用いると１５Ｎ超かつ３０Ｎ未満であり、２％以下の破砕性を有する。
【００６５】
更なる態様では、剤形の多孔度は５％超かつ３０％未満である。
【００６６】
一態様では、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様では、シリカ粒子はか焼されている。更なる態様では、活性医薬成分は、当該粒子と混合され、その中へと充填される。一態様では、粒子は実質的に球形である。
【００６７】
別の態様では、圧縮医薬剤形は、
Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性であり、剤形の総重量に基づき５〜１５ｗ／ｗ％の濃度で存在している１種以上の活性医薬成分、
シリカメソポーラス粒子であって、該多孔質粒子がＳＥＭで測定した場合１〜１００μｍの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき１０〜４０ｗ／ｗ％の濃度で存在するシリカメソポーラス粒子、および
１種以上の薬学的に許容される賦形剤であって、結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である賦形剤を含むか、それらからなり、
１種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されるおよび／または粒子中へと充填されまたは粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、１００：１〜５０：５０であり、
剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、
剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると１５Ｎ超かつ３０Ｎ未満であり、２％以下の破砕性を有する。
【００６８】
更なる態様では、剤形の多孔度は５％超かつ３０％未満である。
【００６９】
一態様では、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤は（低置換）ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様では、シリカ粒子はか焼されている。更なる態様では、活性医薬成分は、当該粒子と混合され、その中へと充填される。一態様では、粒子は実質的に球形である。本明細書に定義される成分、比率および比を有する本発明の剤形は、濡れ性を向上させ、それにより崩壊および溶解を向上させるのに十分な多孔度を同時に有する一方、既知の剤形と比較して低コストにて加工、取り扱いおよび輸送するのに十分な機械強度を有する。
【００７０】
更なる態様では、剤形は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いて、少なくとも１０ニュートン（Ｎ）もしくは３０Ｎ未満、または１．０〜３．０ｋｇ／ｃｍ２の硬度を有する錠剤である。一態様では、剤形は１５Ｎ〜２９Ｎまたは２０Ｎ〜２９Ｎの硬度を有する錠剤である。本発明の剤形は、剤形の崩壊速度に影響することなく、剤形の加工、取り扱いおよび輸送に必要な機械強度を確実にする硬度を有する。上に定義された剤形中の特徴と上に定義された比を組み合わせると、剤形は３０Ｎより高い硬度である必要がない。これにより、バッチ間でのばらつきが引き起こされることによる製造中の多孔度の低下を防ぎ、３０％未満の多孔度もまた確実なものとなり、剤形の速やかな崩壊を引き起こす濡れ性が生じる。
【００７１】
その上更なる態様では、剤形は、ＵＳＰ崩壊装置で測定された場合には最大で３０秒の崩壊速度を有する錠剤である。迅速な崩壊性はバイオアベイラビリティを向上させる。
【００７２】
一態様では、剤形は最大厚みが５ｍｍである。舌下投与用剤形は過剰に厚くすることはできない。これは、使用者に不快感を引き起こすことがあるためである。また、これは活性医薬成分にとって、粘膜までの距離を増大させることもある。これは溶解速度を減少させることもある。本開示の剤形は、高い多孔度（３０％未満）および高い細孔体積（０．２ｃｍ３／ｇ超）を提供する多孔質粒子を用いることにより、最小の厚みとすることが可能となる。本開示の剤形は、既知の剤形であり、結果としてより薄い錠剤となったものと比較して、剤形のｃｍ３につき、より多い活性医薬成分が存在することが可能となる。
【００７３】
更なる態様では、全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている。多孔質粒子は他の賦形剤によって変性され得、または剤形の（濡れ）特性を調節するようにコーティングされ得る。多孔質粒子は舌下での活性医薬成分の保持を促進させ、上皮性関門にわたって高い局地的濃度勾配を確立し、口内にて、吸収前に活性医薬成分を飲み込むのを防止させるよう、粘膜付着剤を用いて変性され得る。これは、より高いバイオアベイラビリティを有する堅牢な吸収を提供する。多孔質粒子は、味覚マスキング剤を充填されるか、またはこれでコーティングされ得る。多孔質粒子は、粘膜付着特性を有する。これにより、多孔質粒子が充填された場合には特に、粘膜付着剤の添加は必要でなくてよい。多孔質粒子は、粒子表面の電荷を変化させるためにコーティングされてよい。これは、粒子間多孔度およびそれによる剤形の濡れ性を向上させることができる。
【００７４】
一態様では、剤形中の全多孔質粒子の少なくとも一部は、アミノ酸でコーティングされている。適切なアミノ酸の例としては、Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、グリシンおよびＬ−チロシンを含む群から選択されてよい。
【００７５】
異なるサイズの多孔質粒子および異なる方法を用いて製造され、コーティングされるか、またはコーティングされず、崩壊および溶解速度を向上させるような異なる粒子の特徴（細孔体積、表面積、細孔体積など）を用いていることは有利であり得る。一態様では、剤形中の多孔質粒子は、少なくとも２種類の異なる方法を用いて製造および／または粒子の一部のみをコーティングされている。別の態様では、剤形中に賦形剤は存在しない。
【００７６】
多孔質粒子は、Ｓｔｏｂｅｒ法、噴霧乾燥法、ヒューム法などのゾル−ゲル法を用いて合成されることも可能である。
【００７７】
一態様では、剤形は舌下または口腔内投与での使用を目的としており、舌下または口腔内にて投与される活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じた投与と比較すると速い。剤形は錠剤であってよい。剤形はフィルムであってよく、そこから活性医薬成分が血液中で放出および吸収される。好ましくは、こうしたフィルムは、口腔内の粘液へとフィルムが接着または粘着可能となる接着特性を有する。剤形はまたチュアブル錠剤であってよい。
【００７８】
剤形はまた、疾患の防止、予防または治療のために使用されてよい。疾患、適応症または障害の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、風邪、鼻炎、潰瘍、うつ病、偏頭痛、吐き気、精神分裂症、胃不全麻痺、不眠症、心不全、てんかん、疼痛、アナフィラキシーショックおよび勃起不全であり得る。一態様では、圧縮医薬剤形は防止、予防または胃不全麻痺といった疾患の治療に使用されるための活性医薬成分であるメトクロプラミドを含むか、またはそれからなる。メトクロプラミドの舌下投与の利点は、体循環中へと迅速に直接取り込まれ、初回通過代謝を回避し、胃腸管を通じて取り込まれる必要性を避ける。胃不全麻痺では、吸収がひどく低下するにつれて胃および上部小腸は停滞し、食事の消化および経口で投与された薬剤の効果を妨げる。
【００７９】
別の態様では、圧縮医薬剤形は防止、予防または不眠障害といった疾患の治療に使用されるための活性医薬成分であるメラトニンを含むか、またはそれからなる。
【００８０】
本発明はまた、上で定義された剤形を調製するための方法に関し、該方法は活性医薬成分、多孔質粒子、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、接着調整剤および任意選択的には味覚マスキング剤、および任意選択的にはｐＨ調整剤、および任意選択的には浸透増加剤を提供することと、粒子混合物を直接圧縮する前に該粒子を乾燥混合させることと、を含む。
【００８１】
代替的には、活性医薬成分は、多孔質粒子ならびに結合剤、崩壊剤、流動促進剤、接着調整剤および任意選択的には味覚マスキング剤および任意選択的にはｐＨ調整剤および任意選択的には浸透増加剤と混合された粒子中へと充填されてよく、粒子混合物を直接圧縮する前に該粒子を乾燥混合させる。
【００８２】
本発明は、本発明の図１〜図１０の異なる実施形態を説明することで更に詳細にここで説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の剤形の粒子内および粒子間で上昇する毛管力を示す。
【図２】舌下に局在した口内粘液関門にわたる活性医薬成分の吸収を示す。
【図３】メトクロプラミド（ＭＴＣ）遊離薬物の熱重量分析（ＴＧＡ）および約３０重量％の充填にて多孔質粒子（ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ  １３）中へと充填されたＭＴＣを示す。微分曲線は、温度の関数としてＭＴＣの重量損失率を示す。
【図４ａ】遊離薬物であるメトクロプラミド（ＭＴＣ）の個別の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および多孔質シリカ粒子（ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ  １３）へと充填されたＭＴＣを示し、充填前にはＭＴＣが結晶形態であり、多孔質粒子中へと充填された後には非晶質状態に制限されることをそれぞれ示している。
【図４ｂ】遊離薬物であるメトクロプラミド（ＭＴＣ）の個別の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および多孔質シリカ粒子（ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ  １３）へと充填されたＭＴＣを示し、充填前にはＭＴＣが結晶形態であり、多孔質粒子中へと充填された後には非晶質状態に制限されることをそれぞれ示している。
【図５】典型的な多孔質シリカ粒子の窒素吸着−脱着等温線を示し、粒子の多孔度が高いことを示す。
【図６】遊離メラトニンと比較して、２０重量％の充填にて多孔質シリカ粒子（ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ）へと充填されたメラトニン（ＭＥＬ）の放出速度論を示す。
【図７】市販のＭＥＬの舌下錠剤と比較して、多孔質シリカ粒子中へと充填されたＭＥＬを含み、直接圧縮することで製造された錠剤からのＭＥＬの放出速度論を示す。
【図８】多孔質シリカ粒子もしくは非多孔質シリカ粒子のいずれかと混合されたＭＴＣを含み、直接圧縮することで製造された錠剤またはシリカ粒子なしの錠剤から放出された、ＰＢＳ緩衝液中のフランツセルでのポリエーテルスルホン親水膜を通過するＭＴＣの浸透を示す。
【図９】か焼多孔質シリカ粒子と混合されたＭＴＣ、非多孔質シリカ粒子と混合され、シリカ粒子なしで圧縮されたＭＴＣ、か焼多孔質シリカ粒子中へと充填されたＭＴＣ、およびか焼された後に化学エッチングされた多孔質シリカ粒子へと充填されたＭＥＬを含む錠剤からのＭＴＣの放出速度論を示す。
【図１０】か焼多孔質シリカ粒子へと充填されたＭＴＣ、およびか焼された後に化学エッチングされた多孔質シリカ粒子中へと充填されたＭＥＬを含む、錠剤からのＭＴＣの放出速度論を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
定義と測定方法
本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」（ＡＰＩ）は、ヒトといった哺乳動物の体内／上で防止、予防または治療効果を有する薬学的活性化合物を意味する。活性医薬成分は、低分子物質、タンパク質、ペプチド、抗体などといった生物学的活性化合物であってよい。
【００８５】
剤形の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機またはＭｏｎｓａｎｔｏ試験機を用いて測定されることができる。Ｍｏｎｓａｎｔｏデザインは、「２つのプランジャ間に保持された圧縮可能なバネを含有するバレル」からなる。錠剤は、下側プランジャ上に位置づけられ、上側プランジャは下側プランジャ上へと下ろされる。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒデザインでは、電気モータがアンビルを駆動し、一定の速度で錠剤を圧縮させる。錠剤は、破損するまで静止したアンビルに対して押しつけられている。硬度は好ましくは１０Ｎより大きいか、または１０〜５０Ｎ（または１．０〜５．０ｋｇ／ｃｍ２）である。剤形の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機で測定された場合、少なくとも１０Ｎおよび３０Ｎ未満である。硬度は１０〜３０Ｎ、または１５〜２９Ｎ、または２０〜２９Ｎであってよい。
【００８６】
破砕値は、２％未満または１％未満であってよい。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「実質的に球形」は、粒子の少なくとも９０％または９５％が球形であることを意味する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「即時に疾患の防止、予防または治療」は、活性医薬成分が３０分以内での患者体内での薬理学的／医療効果を有することを意味する。患者は、ヒトなどの哺乳動物またはイヌ、ネコ、サル、ウシまたはウマなどの動物である。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「崩壊速度」は、錠剤が２ｍｍ以下の直径を有する断片にばらばらになることを意味する。崩壊速度を測定する適切な試験の一例は、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１１  Ｊｕｎ；１２（２）：５４４〜５５２，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２０１１  Ａｐｒ  ２７または国際公開第２０１３０４１８５１号明細書にて開示されている。
【００９０】
多孔度は賦形剤間の隙間空間および多孔質粒子間の細孔の両方から発生する。水銀（Ｈｇ）侵入は、多孔度を測定するための標準的な試験方法である。この方法では、水銀は加圧下にて細孔中へと押し込められる。ただし、細孔サイズの下限は約３．２ｎｍであり、それ未満の細孔サイズでは水銀は浸透できない。１〜５０ｎｍのメソスケール範囲である細孔サイズを有する多孔質材料の場合、窒素（Ｎ２）収着は細孔サイズおよび細孔体積を推測するために通常使用されている。窒素収着技法は、多孔質材料の利用可能な表面積を測定する。実験モデルは、細孔体積および細孔サイズを計算するために使用されている。ＢＥＴ（ブルナウアー−エメット−テラー）およびＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｊｏｙｎｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｌｅｎｄａ）モデルは、シリカ粒子の細孔に対する多孔度を計算するために使用されている。
【００９１】
本開示では、最大サイズ範囲の多孔度は単一の解析技法では得られない。
【００９２】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、多孔質粒子の画像を提供するために使用することができる。粒子直径は、ＳＥＭを用いて測定されることができる。
【００９３】
ここでの多孔質粒子は、多孔質二酸化ケイ素、多孔質二酸化チタン、多孔質二酸化マグネシウム、多孔質炭酸カルシウム、多孔質酸化鉄、多孔質ポリマー、多孔質タンパク質、多孔質ペプチド、多孔質粘土、多孔質無機物、金属有機構造、多孔質炭酸マグネシウムなどを指す。
【００９４】
本開示は、活性医薬成分、多孔質粒子および任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、圧縮医薬剤形に関する。多孔質粒子は好ましくはシリカ粒子である。シリカ粒子はか焼されてよい。
【００９５】
活性医薬成分は、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）（Ａｍｉｄｏｎ  ＧＬ  ｅｔ  ａｌ  ｆｒｏｍ  １９９５）のクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶであってよい。ＢＣＳでは、最大用量強度が、ｐＨ範囲が１〜７．５であり２５０ｍｌ以下の水性媒体に溶解する場合、活性医薬成分は非常に高い溶解度であると見なされている。更には、ＢＣＳでは、即時放出製品は迅速に溶解すると見なされている。８５％と同等の表示量である活性医薬成分物質は、以下の媒体で９００ｍｌ以下の容量にて、１００ｒｐｍでＵＳＰ溶解装置１または５０ｒｐｍで装置２を用いて３０分以内で溶解する。この媒体は、０．１ＮのＨＣｌまたは人工胃液またはｐＨ４．５の緩衝液およびｐＨ６．８の緩衝液または人工腸液である。
【００９６】
活性医薬成分は、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄによれば２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有してよい。
【化１】
2021517150.tif 000002
【００９７】
メトクロプラミドは、食道、胃および／または腸内状態を治療するために多くの場合使用される薬物である。メトクロプラミドは、吐き気および嘔吐を治療および防止し、胃内容物の排出遅延を抱える人々における胃内容物の排出を増強させ、ならびに胃食道逆流性疾患を抱える患者を治療するために一般的には使用されている。メトクロプラミドはまた、偏頭痛を治療するためにも使用されている。メトクロプラミドはＰｒｉｍｐｅｒａｎ（商標）およびＲｅｇｌａｎ（商標）といった商標名にて販売されている。
【００９８】
経口投与および胃腸管からの吸収は、慢性的な医療処置にとって最も一般的な投与経路である。ただし、メトクロプラミドの腸吸収およびバイオアベイラビリティは胃の異常によって大幅に損なわれ、このため代替的な投与経路が考慮され、開発に大幅に関係している。メトクロプラミドの初回通過代謝は、ばらつきに寄与することがある。
【００９９】
メトクロプラミドの一般的な副作用には、疲労感、下痢および落ち着きのなさが挙げられる。更なる深刻な副作用には、遅発性ジスキネジアのような運動障害、神経遮断薬悪性症候群と呼ばれる状態、うつ病が挙げられる。
【０１００】
メラトニンは動物における松果腺によって作られるホルモンであり、睡眠および覚醒状態を調節する。これは、米国、カナダおよび欧州の国々の一部では、不眠症の治療用に店頭にて販売されている。メラトニンのバイオアベイラビリティは、初回通過効果によって経口投与により大幅に低下する。市場で入手可能である、多くの舌下錠剤が存在する。メラトニンは水性溶解性が制限された親油性化合物であり、本発明の剤形と組み合わせて使用するためのモデル薬剤として良好な候補となる。舌下錠剤中にて適合させるため、低用量とすることでメラトニンを適したものとする。米国特許第９，３８１，１９０号明細書は、ポリエチレングリコール中で溶解したメラトニンを吸収するため、吸着剤としてシリカの使用を開示している。
【０１０１】
ＦＤＴに基づく、こうしたメソポーラスシリカ粒子で使用される適切な活性医薬成分の他の例としては、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミンプソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピンおよびモルヒネであってよい。
【０１０２】
他の適切な活性医薬成分には、エリスロマイシンおよびドンペリドン、ニトログリセリンおよびオメプラゾールが挙げられる。
【０１０３】
他の適切な薬物には、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィルおよびダサンタフィルが挙げられる。
【０１０４】
他の適切な活性医薬成分には、ニトログリセリン、アドレナリン、エストロゲン、プロゲステロンおよび他のホルモン、ペプチドおよびタンパク質が挙げられる。
【０１０５】
圧縮医薬剤形は、疾患の防止、予防または治療に使用されてよい。疾患は任意の疾患であり得、本発明は任意の特定の疾患に限定されない。対象適応症は任意の疾患であってよく、これにより吐き気および／または嘔吐を引き起こす。抗吐き気活性医薬成分および／または嘔吐防止活性医薬成分は、本開示の剤形にて使用されてよい。吐き気はその多くが化学療法によって引き起こされるため、ガン治療に使用される活性医薬成分が使用され得る。他の適応症は、潰瘍、スパム（ｓｐａｍ）および糖尿病性胃不全麻痺を含む胃不全麻痺といった、腸管または胃に関連する疾患である。他の疾患は、心不全、てんかんまたはアナフィラキシーショックであり得る。
【０１０６】
多孔質粒子は、Ｓｔｏｂｅｒ法などのゾル−ゲル法または噴霧乾燥法を用いて製造されてよい。
【０１０７】
多孔質粒子は、シリカ種および可変炭素鎖長を有するアルキルトリメチルアンモニウムテンプレートなどのカチオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡ＋Ｃｌ−またはＣＴＡＣ）もしくはセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡ＋Ｂｒ−またはＣＴＡＢ）などの対イオンまたは例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ１２３界面活性剤などの酸化ポリエチレンおよび酸化ポリプロピレンのコポリマーといったジブロックおよびトリブロックポリマー種といった非イオン種といった有機テンプレートを、協力的に自己集合させて合成され得る。メソポーラスシリカ粒子の形成は、次に続くシリカ前駆体の加水分解および縮合を生じさせ、このシリカ前駆体は、溶液中またはケイ酸ナトリウム溶液中のテトラエチルオルゾシリカート（ＴＥＯＳ）もしくはテトラメチルオルゾシリカート（ＴＭＯＳ）といったアルキルシリカートを含み得る。メソポーラスシリカ粒子サイズは、適切な添加剤を加えることによって制御することができる。例えば、無機塩基、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコールおよびシリカ種の加水分解および縮合に影響する、アセトンなどの有機溶媒である。細孔サイズは、１００℃までまたはそれ以上に加熱するといった、反応混合物の熱水処理によって影響を及ぼすことができる。界面活性剤ミセルのテンプレートを膨張させる有機油および液体の形態である膨潤剤を追加することでも、影響を及ぼすことができる。シリカマトリックスの縮合後、テンプレートとなる界面活性剤は、通常５００℃〜６５０℃の温度にて数時間、有機テンプレートを焼き切るか焼により除去することができ、シリカの多孔質マトリックスとなる。テンプレートは代替的には、有機溶媒または塩基溶液の酸といった適切な溶媒で抽出と洗浄により除去され得る。
【０１０８】
界面活性剤テンプレート法の使用は、チタン、ニオブ、タングステン、バナジウムといった遷移金属を含む他の酸化物由来である多孔質材料を作成するために拡張される。
【０１０９】
多孔質シリカ粒子は、ケイ酸ナトリウムなどのシリカ前駆体溶液または非混和性有機溶液、油もしくは液体ポリマーを用いたエマルジョンとしてのシリカナノ粒子の水性懸濁液の縮合反応を含む、ゾル−ゲル法によって製造され得る。液中にて、例えば溶液を撹拌または噴霧した後、ｐＨの変化または水性相の蒸発を用いてシリカをゲル化することによって液滴が形成される。ここでの粒子の孔は、非混和性の２次相の存在による排除、または蒸発中にシリカナノ粒子が詰まることのいずれかによって形成される。粒子は、加熱してシリカマトリックスの縮合を引き起こすことで更に処理され、非混和性の２次相を除去するために洗浄されてよい。これに加え、この粒子をか焼によって処理することで、シリカマトリックスを強化してよい。
【０１１０】
粒子はまた、か焼とその後の洗浄、濾過および乾燥なしで収集および使用されてもよい。
【０１１１】
多孔質粒子は、ホウケイ酸ガラス（ＳｉＯ２−Ｂ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏなど）にて相分離するといった方法、その後ゾル−ゲル法によって形成された相のうち１つを液相抽出することで多孔質ガラスとして製造されてよく、または単純にガラス粉末を焼結することで製造されてよい。通常では５００℃〜７６０℃で熱処理する間、ナトリウム豊富なホウ酸塩相とシリカ相のスピノーダル分解から生じる相互浸透構造を生成する。
【０１１２】
多孔質粒子はヒューム法を用いて製造されてよい。この方法では、ヒュームドシリカは酸素・水素炎中で四塩化ケイ素を燃焼し、溶融シリカの微細液滴を生成し、３次元２次粒子中で溶融して非晶質シリカ粒子とし、この粒子をその後３次粒子へと凝集させることで生成される。得られた粉末は、極めて低いバルク密度および大きな表面を有する。
【０１１３】
剤形中、活性医薬成分の総量は、１〜１００ｍｇ、または１〜２５ｍｇ、または５〜２５ｍｇ、または５〜１５ｍｇ、または７〜１２ｍｇまたは約１０ｍｇであってよい。活性医薬成分の濃度は、剤形の総重量に基づき、５〜１５ｗ／ｗ％、または６〜１３ｗ／ｗ％である。
【０１１４】
多孔質粒子は１００〜１０００ｍ２／ｇ、または２００〜８００ｍ２／ｇ、３００〜１０００ｍ２／ｇの表面積を有してよい。多孔質粒子は、０．２〜３ｃｍ３／ｇ、または０．５〜２．５ｃｍ３／ｇの細孔体積を有してよい。多孔質粒子は、２〜２５０ｎｍ、または２〜１５０ｎｍ、または２〜１００ｎｍ、または２〜５０ｎｍの平均細孔サイズを有してよい。
【０１１５】
多孔質粒子はナノポーラスまたはメソポーラス、またはそれらの混合物であってよい。粒子直径は、１〜２００μｍ、または１〜１００μｍ、または１〜５０μｍ、または１〜４０μｍ、または１〜３０μｍ、または１〜２６μｍであってよい。
【０１１６】
多孔質シリカ粒子の濃度は、剤形の総重量に基づき、５ｗ／ｗ％以上、１５ｗ／ｗ％、２０ｗ／ｗ％、２５ｗ／ｗ％、３０ｗ／ｗ％、４０ｗ／ｗ％、５０ｗ／ｗ％、７５ｗ／ｗ％、８５ｗ／ｗ％、９０ｗ／ｗ％である。多孔質シリカ粒子の濃度は、１４〜２４ｗ／ｗ％である。
【０１１７】
任意選択的には、薬学的に許容される賦形剤は、剤形に添加されてよい。適切な薬学的賦形剤（担体、希釈剤および添加剤とも呼ばれる）は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８にて見出され得る。賦形剤の例としては、ＰＨ−１０１といった微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースといったヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールといった単糖類、ステアリン酸マグネシウムおよびシクロデキストリンといったステアラートであってよい。
【０１１８】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、セルロース、デンプンおよび糖類を含むか、またはそれらからなる群から選択される結合剤であってよい。結合剤は微結晶セルロースであってよい。
【０１１９】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムを含むか、それらからなる群から選択される崩壊剤であってよい。また、崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロースであってよい。
【０１２０】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、崩壊剤、フィラーおよび流動促進剤であってよく、それによって１種または複数の結合剤および１種または複数の崩壊剤は、上で定義されたものから選択されてよい。
【０１２１】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、植物セルロースおよび炭酸カルシウムを含むか、それらからなる群から選択されるフィラーであってよい。一態様では、フィラーはマンニトールおよび／またはステアリン酸マグネシウムである。流動促進剤はステアリン酸マグネシウムであってよい。
【０１２２】
多孔質粒子：結合剤：崩壊剤の比は、３：１０：１〜２：８：１である。比は２．３：９：１であってよい。結合剤：崩壊剤の比は、１０：１〜８：１である。
【０１２３】
活性医薬成分は、多孔質粒子と混合されてよく、および／または活性医薬成分は多孔質粒子中へと充填されおよび／または多孔質粒子上に充填されてよい（共に充填と呼ばれる）。未充填成分対充填成分の比は、１００：１〜１：１００、５０：１〜１：５０である。比は２：１〜６：１であってよい。疎水性活性医薬成分では、この比は１００：１〜５０：５０であってよい。親水性活性医薬成分では、この比は５０：１〜１０：１であってよい。
【０１２４】
剤形を基にしたメソポーラスシリカ粒子に基づく本製品は、必要時、または日に１回か２回患者へと投与されてよい。細孔または多孔質材料中へと活性医薬成分を充填する方法には、適切な溶媒中での活性医薬成分の溶解および多孔質材料上で溶解された活性医薬成分を注ぐ／噴霧またはそれ以外の方法で接触させることが挙げられる。乾燥後、活性医薬成分は多孔質材料中非晶質形態で存在しており、この非晶質形態は、活性医薬成分物質の結晶形態と比較すると、水溶性が向上している。
【０１２５】
剤形の多孔度は、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には、少なくとも５％または１０％、または１５％および最大で４５％、または４０％または３５％または好ましくは３０％である。剤形の孔には、マクロ細孔、ミクロ細孔、メソ細孔およびナノ細孔を含む。孔内多孔度対孔間多孔度の比は、１：２〜２０：１、または０．５〜１および６：１である。比は２：１であってよい。
【０１２６】
粒子は、球形またはロッド状といった、個別の形態および形状を有してよい。一剤形では、ある球形を有する粒子が使用されてよい。または異なる形状を有する粒子の混合物が使用されてよい。
【０１２７】
本発明は、
剤形の総重量に基づき７〜１２ｗ／ｗ％の濃度で存在している１種以上の活性医薬成分、
多孔質か焼および球形粒子であって、該多孔質粒子がＳＥＭで測定した場合１〜５０μｍの直径を有し、該粒子が剤形の総重量に基づき１４〜２４ｗ／ｗ％の濃度で存在する多孔質か焼および球形粒子、ならびに
該多孔質粒子が、２００〜８００ｍ２／ｇの表面積および／または０．６〜２ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜３０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子であり、
セルロースまたはデンプンまたは微結晶セルロースを含む群から選択される結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選択される崩壊剤であって、多孔質粒子：結合剤：崩壊剤の比が、３：１０：１〜２：８：１である、結合剤および崩壊剤を含むまたはそれらからなる圧縮医薬剤形に関し、
１種以上の活性医薬成分が、当該粒子と混合されおよび／または当該粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が、１００：１〜１：１００であり、
剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満または５％超かつ３０％未満であり、
剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると１０Ｎ超かつ２９Ｎ未満である。
【０１２８】
破砕値は、好ましくは約１％以下である。
【０１２９】
一態様では、活性医薬成分は、メトクロプラミドおよび／またはメラトニンである。別の態様では、粒子はか焼されている。一態様では、活性医薬成分は、当該粒子と混合されているか、または当該粒子中に充填されている。一態様では、粒子は実質的に球形である。マンニトールはフィラーとして使用されてよい。ステアリン酸マグネシウムは流動促進剤として使用されてよい。
【０１３０】
剤形は、疾患／障害／状態の急性または即時の防止、予防または治療のための即時放出製品であり得る。崩壊速度は、０．２５〜５分、または０．２５〜１分であってよい。または、崩壊速度は、ＵＳＰ崩壊装置で測定される場合、多くとも３０秒、または２０秒であり得る。
【０１３１】
剤形は、最大で２ｃｍの長さ、好ましくは１ｃｍおよび最大で２ｃｍまたは１ｃｍの幅を有し得る。厚みは、０．１〜１５ｍｍ、または０．２〜１０ｍｍ、または０．２〜０．７５５ｍｍ、または０．２〜０．６ｍｍであってよい。
【０１３２】
全多孔質粒子の少なくとも一部をコーティングすることができる。コーティングは、味覚マスキングコーティングまたは粘膜付着性コーティングであり得る。コーティングはまた、親水性または親油性を向上するために使用されてよい。コーティングを使用して、粒子表面を帯電させてもよい。
【０１３３】
適切なコーティング剤は、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、脂質、セルロースまたはそれらの誘導体、糖類、ステアリン酸マグネシウムのようなステアラート、ペプチド、タンパク質および多孔質であり得るナノ粒子を含むかまたはそれらからなる群から選択され得る。
【０１３４】
アミノ酸の例は、Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、グリシンおよびＬ−チロシンであってよい。
【実施例】
【０１３５】
例１
多孔質粒子は、水性シリカ溶液および非混和性油を含有するエマルジョン法と、その後、溶液のｐＨおよび温度を制御することによるシリカ縮合を含む、ゾルゲル反応を使用して製造された。粒子の多孔度は、シリカの縮合速度によって制御された。その後、サンプルを油相から濾過し、洗浄して６５０℃で６時間か焼した。種々の粒子は、表１中のサンプル１〜５で示された異なる粒子サイズ、細孔サイズおよび細孔体積を有する粒子を生成する種々の反応条件により生成された。
【表１】
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【０１３６】
本発明の多孔質粒子は、ＢＥＴによる２ｎｍ〜２００ｎｍの細孔サイズを有するシリカを指す。本発明の多孔質粒子は、ＢＥＴによる０．２ｃｍ３／ｇ〜２．５ｃｍ３／ｇのシリカ細孔体積を指す。
【０１３７】
０．２ｎｍ〜５００μｍの最大サイズ範囲にわたり錠剤の多孔度を評価するため、Ｈｇ侵入およびＮ２収着といった方法を両方使用した。メソサイズ範囲である細孔の場合の多孔度への寄与は、他の賦形剤と混合する前に多孔質シリカ粒子単独で測定された多孔度から計算された。錠剤全体の多孔度は、４０％を超えた。
【表２】
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【０１３８】
例２
充填法：メトクロプラミド（ＭＴＣ）を２０ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノール（分析用等級）中に溶解し、その後多孔質シリカ粒子（ＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ  １３）を添加した。多孔質シリカ粒子は、約３３０ｍ２／ｇの表面積および／または約０．８ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または１２ｎｍの平均細孔サイズ、１０マイクロメートルの平均直径を有する球形であることに特徴づけられる。同様のシリカ粒子（ＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ  １３またはＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ（商標））を、ＭＴＣを充填する全ての実験にて使用した。
【０１３９】
１０分間撹拌させた後、溶媒をロータリーエバポレータ上で蒸発させることで除去した。乾燥粉末を収集し、３０℃で一晩真空下でオーブンにて乾燥させた。サンプルは、図３および図４ａ（ＭＴＣ塩基）、図４ｂ（ＭＴＣ塩）に示される、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴づけられた。
【０１４０】
例３
錠剤の製造方法。
表３に列挙された成分を混合させ、手動錠剤プレス機を用いて１０ｋＮにて錠剤へと圧縮させた。
【表３】
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【０１４１】
例４
直接圧縮にて製造された錠剤を、ガラス製漏斗で孔３〜２５ｍｍ直径フィルタの最上部に配置し、その後錠剤へと１０ｍｌの水を添加した。錠剤は崩壊し、水は薬剤を溶解させ、フィルタを通過した。濾過液を別個の時点にて収集し、ＵＶ吸光度を使用して濾過液中の薬剤濃度を定量化した。
【０１４２】
図９は、表３にて言及された３つの配合物１、２、３由来の濾過液における、薬剤濃度−時間プロファイルを示す。メトクロプラミド溶液の３０８ｎｍでのＵＶ吸光度から濃度を計算した。シリカが存在する（メトクロプラミドと混合または充填）配合物１および配合物４は、シリカが含まれていない配合物３よりも速い放出を示した。この結果は、静置状態中の小さな体積の液体中でメトクロプラミドを放出することを表している。
【０１４３】
例５
図５は、表１中のサンプル２のＮ２収着−脱着等温線を示している。サンプルは、最大８００ｍ２／ｇの高い表面積と最大１．８ｃｍ３／ｇの高い細孔体積の両方を有する。図５は、多孔質シリカ粒子は多孔度が高いことを示している。
【０１４４】
例６
異なる多孔質粒子特性を有する、メラトニン（ＭＥＬ）の充填に対する、異なるＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ（商標）粒子の範囲を調査した。担体の選択を導く重要なパラメータは、充填された薬剤の溶解速度論と充填量であった。ＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ粒子は、ＭＥＬの放出速度論を増強するのに適切な担体であることが見出された。
【０１４５】
シリカ材料へのメラトニンの充填は、蒸発法を用いて実施された。これは、ＭＥＬの濃縮溶液とシリカ粒子とを組み合わせ、その後溶媒を除去し、および／または更なる加工前にサンプルを乾燥させることを含む。エタノールは、ＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ（商標）中でメラトニンを充填するための溶媒として使用された。
【０１４６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、充填された粒子と混合される場合の遊離メラトニンを測定するために適用された。このデータは、充填中および４℃での保存後の安定性（すなわち崩壊なし）を示す。メラトニン充填シリカ材料の薬剤含量は、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて測定され、充填量は、ＮＬＡＢ−Ｓｉｌｉｃａ（商標）と薬剤を組み合わせた重量と比較してＭＥＬの重量パーセンテージと称される。
【０１４７】
充填されたメラトニンの物理的形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定された。
【０１４８】
メラトニンの放出速度論は、ＵＳＰ装置２溶解試験システムを用いて観察された。ｐＨ６．８である５００ｍｌ緩衝液（口腔内のｐＨを示し、通常ｐＨ６．７〜７．３の範囲である）を、３７℃で５０ｒｐｍの撹拌速度にて放出を実施した。溶解試験中の服用量は、５ｍｇのメラトニンに相当した。メラトニンは、ＰｕｒｅＢｕｌｋ，Ｉｎｃ．（米国）から購入した。メラトニンを含む剤形は、米国特許第９，３８１，１９０号明細書にて言及された技法を用いてＣＶＳ  Ｈｅａｌｔｈ（米国）製の参照製品と比較した。配合物中の他の成分は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４９】
最適な溶解速度にて、２０重量％の１種のＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ粒子を充填した薬剤を得た。ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ（商標）中へと充填されたメラトニンは、溶解速度が大幅に向上しており、２０分後に９３％に到達した遊離メラトニンと比較すると、１分以内に９９％に到達した。ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ（商標）中にメラトニンを有する剤形を開発し、最適化された処方は増強された溶解速度論を示し、市販の配合物よりも性能が優れていた。
【０１５０】
図６は、遊離ＭＥＬと比較すると、充填したサンプルに対する溶解速度は大幅に増大した。溶解は、５０ｒｐｍという低い撹拌速度で１分後に１００％に到達する。これにより、メラトニンは充填後中性のｐＨ下にて溶解するのは非常に容易であることを示す。
【０１５１】
更に良好に機能する配合物（表４）を見出すため、２種類の医薬組成物を比較した。２種類の医薬組成物間の違いは、ＭＣＣ（結合剤）の量および錠剤サイズに関するものである。医薬組成物２において、シリカ粒子中のシラノール基の重量損失分を考慮するよう、更に充填されたサンプルを添加した。少量の結合剤（２０％）を用いて、粉末を中程度の圧力で更に正常に圧縮することができた。
【表４】
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【０１５２】
医薬組成物１と同様の比の賦形剤を用いて試験を実施し、メラトニンを粒子中へと充填するのではなく、シリカ粒子と機械的に混合させた。混合成分の錠剤は、ＭＥＬの良好な溶解速度論を示した
【０１５３】
図７に示すように、ＭＥＬが充填されたＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａに基づいた錠剤配合物からのＭＥＬの動的放出を市販の錠剤（すなわち参照）と比較した。錠剤であるＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ−ＭＥＬ（医薬組成物１）は、溶解が最速であることを示し、市販の錠剤製品よりも更に明らかに迅速である。市販の錠剤製品の製造元（ＣＶＳ  Ｈｅａｌｔｈの迅速吸収メラトニン）は、メラトニンがその錠剤内で溶解された状態であることを言明している。重大なことには、放出速度の結果は、メラトニンが固体分散形態である場合、ＮＬＡＢ配合物であるメラトニンが溶解された形態である場合の製品よりも優れていることを示している。
【０１５４】
本研究は、ＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ（商標）粒子中にメラトニンを充填することで、増強された放出速度論および更に明らかな溶解性を得ること、およびより良好な遊離薬物の操作性を示した。エタノール（分析用等級）中のメラトニン溶液にシリカ粒子を添加し、更に蒸発させることで溶媒を除去することで充填を実施した。放出速度論は、メラトニンの即時放出プロファイルを示しており、これは遊離薬物の放出に比べて劇的に良好であった。異なる薬学的賦形剤を用いてＭＥＬのＮＬＡＢ  Ｓｉｌｉｃａ配合物を開発した。これはｐＨ６．８にてより迅速な放出速度論であり、市販の錠剤製品よりも優れたものであった。
【０１５５】
例７
ＭＴＣを含む錠剤は、表５の組成物に列挙された薬学的成分による直接圧縮によって製造された。こうした錠剤は、３７℃の制御温度にて、ポリエーテルスルホン親水膜（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）およびＰＢＳ（１ｍｌ、ｐＨ６．８）を含有したドナー区分、ＰＢＳ（６ｍｌ、ｐＨ７．４）を含有したアクセプタ区分上部のフランツセル中に配置された。人工膜を通過するメトクロプラミドの浸透は、一定の時間間隔にてアクセプタ区分から取得されたアリコートの解析を通じて測定された。アクセプタのサンプルは、３０８ｎｍにて同じ緩衝液中で測定された標準較正曲線に対するＵＶ吸収によってメトクロプラミドの定量化を行った。静置状態下であっても、フランツセル内で人工膜を通過するメトクロプラミドの浸透は迅速であった。結果は、メトクロプラミドは、最初の１５分間で全配合物に関して同様の速度論で浸透することを示す。非多孔質粒子を有する錠剤およびシリカを有さない錠剤のそれぞれから浸透する約８０％および６５％のメトクロピラミドと比較して、多孔質粒子を含有する配合物から浸透する、配合物中の９０％近くのメトクロプラミドを用いた、３０分後に多孔質シリカ粒子を含有する配合物のより優れた浸透速度論さえも示した。図８を参照されたい。
【０１５６】
錠剤の破砕性および硬度は表６に示されている。
【表５】
2021517150.tif 000007
【表６】
2021517150.tif 000008
【０１５７】
例８
５つの異なる配合物を試験した。
配合物１  か焼多孔質シリカと混合したメトクロプラミド、
配合物２  非多孔質シリカと混合したメトクロプラミド、
配合物３  シリカを含まずに錠剤化したメトクロプラミド、
配合物４  か焼多孔質シリカ中へと充填したメトクロプラミド、および
配合物５  か焼され、かつエッチングされた多孔質シリカ中へと充填したメトクロプラミド。
【０１５８】
この粒子は、上記のように製造され、例２にて記載されるように充填された。錠剤の破砕性および硬度は表６に示されている。
【表７】
2021517150.tif 000009
【表８】
2021517150.tif 000010
【０１５９】
小体積での溶解試験
粉末状の賦形剤を直接圧縮することで製造された錠剤または剤形を、ガラス製漏斗内の２５ｍｍ直径フィルタ（孔３）の上部に配置し、その後、ｐＨ６．８である１０ｍｌの模擬唾液（ＳＳＦ）を剤形全体に加えた。剤形は崩壊し、ＳＳＦは薬剤を溶解させ、フィルタを通過した。濾過液は個々の時点で収集し、各アリコートのメトクロプラミド濃度は、２７２ｎｍでのＵＶ吸収によって測定された。
【０１６０】
図９は、多孔質シリカおよび非多孔質シリカを用い、メトクロプラミドと標準的な賦形剤を乾燥混合させることで生成した剤形、およびシリカを置換するマンニトールを有するメトクロプラミドとだけで生成した剤形に関して、溶解速度論が同様であることを示している。驚くべきことに、か焼されたシリカ中へと充填された薬剤を含む剤形からのメトクロプラミドの溶解は、Ｃｍａｘまでの時間内で劇的に減少することを示す。これにより、多孔質粒子からおよび剤形を通じた放出は、か焼されたシリカ粒子中へのメトクロプラミドの配合物によって増強されたことを示す。
【０１６１】
同様の［か焼された］多孔質シリカ粒子と混合されたＡＰＩ、もしくはか焼後に化学エッチングされた粒子中へと充填されたＡＰＩを含む剤形、またはシリカ粒子を含まない剤形と比較すると、［か焼された］多孔質シリカ粒子中へと充填されたＡＰＩを含む剤形からの、ＡＰＩ（メトクロプラミド）［高溶解性薬剤］の放出は、驚くべきことにより速やかな放出プロファイルを示した。更に迅速な放出プロファイルは、製品の観点から非常に望ましい。
【０１６２】
か焼されたシリカ粒子中へと充填されたメトクロプラミドの放出速度論は、ＡＰＩと粒子との混合物および化学エッチングされた（配合物５）粒子中へと充填されたＡＰＩを有する剤形を対象とした３分間と比較して、１分以内にＣｍａｘ最大放出量を示した。
【０１６３】
（か焼された）シリカ粒子中へと充填されたメトクロプラミドを含む剤形は、混合されたＡＰＩとシリカ配合物を含む剤形と比較して、より良好な破砕性を示した。
【０１６４】
例９
か焼された多孔質シリカ中へと充填され、か焼されかつエッチングされた多孔質シリカ中へと充填されたメトクロプラミドを含む剤形の溶解試験
【０１６５】
か焼された多孔質シリカ中へと充填されたメトクロプラミドを含む剤形から溶解する、メトクロプラミド濃度の比は、それぞれか焼され、エッチングされたシリカ粒子に対し、１分で到達するＣｍａｘ対３分で到達するＣｍａｘを有する、か焼されかつエッチングされた多孔質シリカ中へと充填された配合メトクロプラミドよりも極めて高かった。
【０１６６】
結果は、メトクロプラミドの放出が、エッチングされた親水性シリカと比較して、か焼された疎水性シリカを用いる場合では増強されたことを示す。
【０１６７】
結果は図１０に示されている。
【０１６８】
本発明の目的は、経口粘膜を通って粒子を効果的に分散させることにより経口粘膜に対するＡＰＩの曝露を増大させることで、経口粘膜中へのＡＰＩ吸収を増大させることである。多孔質シリカ粒子を配合物中へと添加することで、望ましい硬度および破砕性を有する剤形を得る。サイズ範囲が１〜１００μｍである、機械的に堅固なシリカ粒子を追加すると、シリカ粒子を含まない剤形と比較すると崩壊剤の性能を増強させる。シリカ粒子を用いて配合された剤形は、シリカ粒子を含まない剤形と比較して、めざましく迅速にかつより均一に崩壊したことを観察した。
【０１６９】
ＡＰＩは体循環およびまたはリンパ系中へと吸収され得る。
【０１７０】
多孔質シリカ中へとＡＰＩを配合させることは、舌下剤形にとって特に有益であり、分子（ＡＰＩ）の物理的安定性、保護をもたらす。剤形の崩壊特性は、投与量のばらつきを防ぐよう確実に均一に崩壊する上で重要である。
【０１７１】
仮に剤形が断片へと粉砕した場合であっても、ＡＰＩの放出は非均一ではなく、剤形の一部は舌下経路を通じた吸収を防ぎながら飲み込まれ得る。
【０１７２】
観察された、（疎水性）シリカ中へと充填されたＡＰＩを有する剤形からのＡＰＩの放出速度における驚くべき増大は、製品観点から非常に望ましい。
【０１７３】
例ＹＹでは、か焼されたシリカ粒子を使用すると、硬度および破砕性といった点にて望ましい物理特性を有する剤形からの、高溶解性ＡＰＩの放出を向上させた。
【０１７４】
本発明は、開示された実施形態に制限されるものではないが、以下の特許請求の範囲の範囲内で変更および修正され得る。
【図１】
2021517150.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2021517150.tif 000019
【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年9月14日(2020.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮医薬剤形であって、前記圧縮医薬剤形が、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、ＳＥＭで測定した場合、前記多孔質粒子が１〜１００μｍの直径を有し、前記多孔質粒子が、２００〜１０００ｍ２／ｇの表面積および／または０．２〜３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子であり、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在する、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分は、前記粒子と混合および／または前記粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が１００：１〜１：１００であり、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％〜２９％であり、
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満であり、および
破砕値は、好ましくは２％以下である、圧縮医薬剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の圧縮医薬剤形であって、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分であって、前記活性医薬成分が、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する、１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、前記多孔質粒子が、ＳＥＭで測定した場合に１〜１００μｍの直径を有し、前記多孔質粒子が、２００〜１０００ｍ２／ｇの表面積および／または０．２〜３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子であり、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分が、前記粒子中へと充填され、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％〜２９％であり、
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満であり、および
破砕値は、好ましくは２％以下である、
圧縮医薬剤形。
【請求項３】
未充填成分対充填成分の比が、疎水性活性医薬成分では、１００：１〜５０：５０であり、親水性活性医薬成分では、５０：１〜１０：１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項４】
前記破砕値は、好ましくは約１％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項５】
前記粒子が実質的に球形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項６】
前記活性医薬成分が非晶質状態であり、前記多孔質粒子が、少なくとも５０ｍ２／ｇの表面積および／または少なくとも０．３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項７】
前記多孔質粒子が、１〜３０μｍの直径を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項８】
前記剤形が、１５〜２９Ｎの硬度を有する錠剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項９】
前記多孔質粒子の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき１４〜２４ｗ／ｗ％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１０】
前記活性医薬成分の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき５〜１０ｗ／ｗ％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１１】
前記未充填成分対充填成分の前記比が、１：９９〜５０：５０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１２】
前記多孔質粒子がか焼されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１３】
孔内多孔度対孔間多孔度の比が１：２〜２０：１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１４】
セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される結合剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む群から選択される崩壊剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１６】
結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１７】
前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１８】
前記活性医薬成分が、メトクロプラミドまたはメラトニンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項１９】
前記活性医薬成分が、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含む群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２０】
前記剤形が、５ｍｍの最大厚みを有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２１】
全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２２】
前記剤形が、舌下または口腔内投与で使用されるためのものであり、舌下または口腔内で投与されている前記活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じて投与するのと比較してより速い、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２３】
前記活性医薬成分が、胃不全麻痺といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメトクロプラミドである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【請求項２４】
前記活性医薬成分が、不眠障害といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメラトニンである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の目的は、少なくとも部分的に上記課題を克服し、１種以上の活性医薬成分の舌下投与に関して、医療用途である向上した圧縮医薬剤形を提供することである。
以下に本発明の一態様を示す。
［発明１］
圧縮医薬剤形であって、前記圧縮医薬剤形が、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、ＳＥＭで測定した場合、前記多孔質粒子が１〜１００μｍの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在する、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分は、前記粒子と混合および／または前記粒子中へと充填されており、未充填成分対充填成分の比が１００：１〜１：１００であり、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、および
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である、圧縮医薬剤形。
［発明２］
発明１に記載の圧縮医薬剤形であって、
前記剤形の総重量に基づき、２〜６０ｗ／ｗ％の濃度で存在する１種以上の活性医薬成分であって、前記活性医薬成分が、Ｐｈ．Ｅｕｒ  ９ｔｈＥｄ．によれば、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を有する、１種以上の活性医薬成分、
多孔質粒子であって、前記多孔質粒子が、ＳＥＭで測定した場合に１〜１００μｍの直径を有し、前記粒子が前記剤形の総重量に基づき、５〜７０ｗ／ｗ％の濃度で存在している、多孔質粒子、および
任意選択的には１種以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記１種以上の活性医薬成分が、前記粒子中へと充填され、
前記剤形の多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％超かつ４５％未満であり、
前記剤形の硬度が、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ型の硬度試験機を用いると５Ｎ超かつ３０Ｎ未満である、
圧縮医薬剤形。
［発明３］
前記多孔質粒子が、２００〜１０００ｍ２／ｇの表面積および／または０．２〜３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有するシリカメソポーラス粒子である、発明１または２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明４］
前記活性医薬成分が、前記粒子と混合されるかまたは前記粒子中へと充填されている、発明１〜３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明５］
前記粒子が実質的に球形である、発明１〜４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明６］    
前記活性医薬成分が非晶質状態であり、前記多孔質粒子が、少なくとも５０ｍ２／ｇの表面積および／または少なくとも０．３ｃｍ３／ｇの細孔体積および／または２〜２５０ｎｍの平均細孔サイズを有する、発明１〜５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明７］
前記多孔質粒子が、１〜３０μｍの直径を有する、発明１〜６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明８］
前記剤形が、１５〜２９Ｎの硬度を有する錠剤である、発明１〜７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明９］
前記多孔質粒子の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき１４〜２４ｗ／ｗ％である、発明１〜８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１０］
前記活性医薬成分の前記濃度が、前記剤形の総重量に基づき５〜１０ｗ／ｗ％である、発明１〜９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１１］
前記未充填成分対充填成分の前記比が、１：９９〜５０：５０である、発明１〜１０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１２］
前記多孔質粒子がか焼されている、発明１〜１１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１３］
前記剤形の前記多孔度が、Ｈｇ侵入および／またはＮ２収着で測定された場合には５％〜２９％である、発明１〜１２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１４］
孔内多孔度対孔間多孔度の比が１：２〜２０：１である、発明１〜１３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１５］
セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される結合剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、発明１〜１４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１６］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む群から選択される崩壊剤として前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、発明１〜１５のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１７］
結合剤：崩壊剤の比が１０：１〜８：１である、発明１〜１６のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１８］
前記１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールである、発明１〜１７のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明１９］
前記活性医薬成分が、メトクロプラミドまたはメラトニンである、発明１〜１８のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２０］
前記活性医薬成分が、ロラタジン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、プソイドエフェドリン、ランソプラゾール、ミルタザピン、リザトリプタン、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、オランザピン、モルヒネ、エリスロマイシン、ドンペリドン、オメプラゾール、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、ザプリナスト、ベンズアミドナフィル、ニトログリセリン、エストロゲン、プロゲステロン、アドレナリンおよびダサンタフィルを含む群から選択される、発明１〜１９のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２１］
前記剤形が、５ｍｍの最大厚みを有する、発明１〜２０のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２２］
全多孔質粒子の少なくとも一部がコーティングされている、発明１〜２１のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２３］
前記剤形が、舌下または口腔内投与で使用されるためのものであり、舌下または口腔内で投与されている前記活性医薬成分の作用発現は、胃腸管を通じて投与するのと比較してより速い、発明１〜２２のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２４］
前記活性医薬成分が、胃不全麻痺といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメトクロプラミドである、発明１〜２３のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
［発明２５］
前記活性医薬成分が、不眠障害といった疾患の防止、予防または治療にて使用されるためのメラトニンである、発明１〜２４のいずれか１項に記載の圧縮医薬剤形。
【国際調査報告】
2021517150.tif 000022
2021517150.tif 000023
2021517150.tif 000024