(57)【要約】  本発明は、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｑ、Ａ、Ｒ４、Ｒ３及びＲ３’は、本明細書中で定義されているとおりである〕で表されるキノリン化合物を調製するための新規調製方法、及び、その新規調製方法の中間体化合物に関する。    【化１】2021506774.tif 000072
2021506774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を調製する方法：
【化１】
2021506774.tif 000046
〔ここで、
Ｙは、ハロゲン又はＱの意味を有し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−ＯＨ又はＣ−ＮＲ３Ｒ３’の意味を有し；
【化２】
2021506774.tif 000047
は、芳香族環系を表すか、又は、ＸがＣ＝Ｏである場合にはその環系内の有効な二重結合を表し；
Ｒ１は、ＸがＣ−ＯＨ若しくはＣ−ＮＲ３Ｒ３’である場合には存在せず、又は、ＸがＣ＝Ｏである場合には水素原子であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルの意味を有し；
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルの意味を有し；又は、
Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル環を形成し；
Ｒ４は、水素又はハロゲンの意味を有し；
Ｑは、１〜５の置換基Ｚ１〜Ｚ５で置換されているフェニルの意味を有し；ここで、
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１−５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルから選択されることができ；そして、
Ａは、
【化３】
2021506774.tif 000048
から選択される基である〕
であって、
ここで、該調製方法において、式（ＩＩ）における基Ｑ、ＮＲ３Ｒ３’及びＮＨ−Ａは、式（Ｉ）における基Ｒ２、Ｘ及びＹの、段階Ｂ−ａ、段階Ｂ−ｂ、段階Ｂ−ｃ及び段階Ｂ−ｄ（ここで、これらの段階は任意の順序で実施することが可能であるが、但し、段階Ｂ−ｄは段階Ｂ−ｃの前に実施することはない）による反応によって得られる、前記調製方法：
段階Ｂ−ａ：
【化４】
2021506774.tif 000049
ここで、Ｔは、基−Ｏ−Ｒ２又は−ＮＨ−Ａを表し、ここで、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；そして、ここで、
ＸはＣ＝Ｏであり且つＲ１は水素であるか、又は、ＸはＣ−ＯＨであり且つＲ１は存在せず、そして、式（ａ−Ｉ−ａ）及び式（ａ−Ｉ−ｂ）：
【化５】
2021506774.tif 000050
に対応し；そしてここで、
該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施する；
段階Ｂ−ｂ：
【化６】
2021506774.tif 000051
ここで、Ｙは、ハロゲンであり、Ｔは、基−Ｏ−Ｒ２、−ＯＨ又は−ＮＨ−Ａを表し、そして、Ｇは、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し、そして、Ｇは、以下のように定義される意味を有し：
Ｇは、一般式
（Ｑ）ｎＢ（ＯＨ）３−ｎ
〔式中、ｎ＝、１、２又は３〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
（Ｑ）４Ｂ−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
ＱＢＦ３−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
【化７】
2021506774.tif 000052
で表されるホウ素化合物を表す；
段階Ｂ−ｃ：
【化８】
2021506774.tif 000053
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応する；
段階Ｂ−ｄ：
【化９】
2021506774.tif 000054
ここで、該プロセス段階Ｂ−ｄは、カップリング剤としてＤＭＴ−ＭＭを使用して実施され；
そしてここで、反応段階Ｂ−ａ〜反応段階Ｂ−ｄにおいて、残りの置換基は、それぞれのプロセス段階に対応する意味を有する。
【請求項２】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための先行する段階Ａを含む、請求項１に記載の調製方法：
【化１０】
2021506774.tif 000055
ここで、Ｐ２Ｏ５は、その反応バッチの中で、＞１当量のＰ２Ｏ５の絶対量で、及び、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）に対して７．０〜２３．０重量％の量で存在する。
【請求項３】
前記プロセス段階を以下の順序で実施する、請求項１又は２に記載の調製方法：
段階Ｂ−ａ：
【化１１】
2021506774.tif 000056
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、そして、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、請求項１又は２で定義される意味を有し；そして、ここで、
ＸはＣ＝Ｏであり且つＲ１は水素であるか、又は、ＸはＣ−ＯＨであり且つＲ１は存在せず、そして、式（ａ−Ｉ−ｃ）及び式（ａ−Ｉ−ｄ）：
【化１２】
2021506774.tif 000057
に対応し；そしてここで、
該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施し；続いて、
段階Ｂ−ｂ：
【化１３】
2021506774.tif 000058
ここで、Ｇは、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し、そしてＧは、請求項１又は２で定義される意味を有し；続いて、
段階Ｂ−ｃ：
【化１４】
2021506774.tif 000059
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応し；続いて、
段階Ｂ−ｄ：
【化１５】
2021506774.tif 000060
ここで、Ａは、請求項１又は２で定義される意味を有し；そして、ここで、
該プロセス段階Ｂ−ｄは、カップリング剤としてＤＭＴ−ＭＭを使用して実施される。
【請求項４】
以下の式で表される、請求項３に記載の調製方法：
段階Ｂ−ａ：
【化１６】
2021506774.tif 000061
ここで、該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施され；続いて、
段階Ｂ−ｂ：
【化１７】
2021506774.tif 000062
ここで、Ｇは、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し、そして請求項１又は２で定義される意味を有し；そして、
Ｑは、１〜５の置換基Ｚ１〜Ｚ５で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１−５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルから選択され；続いて、
段階Ｂ−ｃ：
【化１８】
2021506774.tif 000063
ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応し；続いて、
段階Ｂ−ｄ：
【化１９】
2021506774.tif 000064
ここで、Ａは、請求項１で定義される基から選択され；そして、ここで、
該プロセス段階Ｂ−ｄは、カップリング剤としてＤＭＴ−ＭＭを使用して実施される。
【請求項５】
Ｒ４は、水素及びフッ素から選択され；
Ｚ１、Ｚ３及びＺ５は、水素であり；
Ｚ２及びＺ４は、塩素であり；そして、
Ａは、基
【化２０】
2021506774.tif 000065
である；
先行する請求項１〜４のいずれかに記載の調製方法。
【請求項６】
基Ａは、
【化２１】
2021506774.tif 000066
からなる群から選択され、それによって、化合物（ＩＩ）、化合物（ｄ−ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）を、それぞれエナンチオマーの形態
【化２２】
2021506774.tif 000067
で提供する；
先行する請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項７】
１以上のプロセス段階Ｂ−ａ、プロセス段階Ｂ−ｂ、プロセス段階Ｂ−ｃ及びプロセス段階Ｂ−ｄが、以下のプロセス条件のうちの１以上によってさらに特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製方法：
・  段階Ｂ−ａにおいて、化学量論量の塩化チオニルが使用される；
・  段階Ｂ−ａにおいて、塩化チオニルの量は、１．１５〜２．３０当量であり、好ましくは、１．１５〜１．５０当量であり、さらに好ましくは、１．１５〜１．３０当量である；
・  段階Ｂ−ａにおいて、ｐＨを８〜１０に調節する；
・  段階Ｂ−ａにおいて、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン又はキシレンからなる群から選択されるものが使用され、好ましくは、トルエンが使用される；
・  段階Ｂ−ａにおいて、触媒は、ＤＭＦ、ＤＥＦ、ＤＢＦ又はＤＩＦからなる群から選択され、好ましくは、ＤＥＦ、ＤＢＦ又はＤＩＦが、さらに好ましくはＤＩＦが使用される；
・  段階Ｂ−ａにおいて、触媒は、０．８〜５．０ｍｏｌ％、好ましくは、０．８〜３．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは、０．８〜１．５ｍｏｌ％の量で使用される；
・  段階Ｂ−ａにおいて、該アミン化合物は、ジメチルアミンである；
・  段階Ｂ−ａにおいて、該アミン化合物は、≧１．３５当量、好ましくは、１．３５〜２．７０当量、さらに好ましくは、１．３５〜１．５０当量の量で添加される；
・  段階Ｂ−ｂにおいて、該パラジウム触媒は、≧０．３ｍｏｌ％、好ましくは、０．３〜０．６ｍｏｌ％の量で使用される；
・  段階Ｂ−ｂにおいて、残留パラジウムの量を、≦２００ｐｐｍまで、好ましくは、≦１００ｐｐｍまで低減させる；
・  段階Ｂ−ｂにおいて、該パラジウム触媒は、ホスフィン配位子Ｌと組み合わされていないか又は組み合わされた、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２及びＰｄＣｌ２（Ｌ）２からなる群から選択され、好ましくは、該パラジウム触媒は、ホスフィン配位子Ｌと組み合わされたＰｄ（ａｃａｃ）２である；
・  段階Ｂ−ｂにおいて、該ホスフィン配位子Ｌは、存在する場合には、単座ホスフィン配位子Ｐ（Ａｒ）ｎ（アルキル）３−ｎ［ここで、ｎ＝０、１、２又は３］、例えば、好ましくは、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｐ（ｏ−アニシル）３、Ｐ（ｐ−アニシル）３、Ｐ（ｎＢｕ）３、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３、Ｐ（アダマンチル）２Ｐｈ、ＰＰｈ２（ｔｅｒｔＢｕ）又はＰＰｈ（ｔｅｒｔＢｕ）２であり、さらに好ましくは、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３、ＰＰｈ２（ｔｅｒｔＢｕ）又はＰＰｈ（ｔｅｒｔＢｕ）２であり、一層さらに好ましくは、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３である；
・  段階Ｂ−ｃにおいて、該エステル化合物のパラジウム含有量は、≦２００ｐｐｍ、好ましくは、≦１００ｐｐｍである；
・  段階Ｂ−ｃにおいて、該エステル化合物の鹸化は、ＮａＯＨを用いて実施される；
・  段階Ｂ−ｃにおいて、得られた生成物のＨＣｌ塩を調製する；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、出発化合物は、ＨＣｌ塩の形態で使用される；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、トルエン又はクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒が使用され、好ましくは、トルエンが使用される；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、カップリング剤ＤＭＴ−ＭＭは、単離されたＤＭＴ−ＭＭ化合物として使用されるか、又は、ＮＭＭ及びＣＤＭＴからインサイチュで生成ささる；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、該出発化合物は、１．０５〜１．４当量、好ましくは、１．１〜１．３当量、さらに好ましくは、１．１〜１．２当量の量で使用される；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、５．０〜１５．０当量、好ましくは、５．０〜１０．０当量、さらに好ましくは、５．０〜７．５当量の量のＮＭＭが使用される；
・  段階Ｂ−ｄにおいて、１．２５〜２．００当量、好ましくは、１．２５〜１．８０当量、さらに好ましくは、１．２５〜１．３５当量の量のＣＤＭＴが使用される；
・  段階Ａにおいて、調製された中間体環化前駆物質は、次の反応において、不活性溶媒の中で稀釈して使用され、好ましくは、トルエン、クロロベンゼン又はキシレンの中で、さらに好ましくは、トルエン中で稀釈して使用される；
・  段階Ａにおいて、１．５〜３．５当量の、好ましくは、２．０〜３．０当量の、さらに好ましくは、約２．５当量の絶対量のＰ２Ｏ５が使用される；
・  段階Ａにおいて、ＭＳＡの量に対するＰ２Ｏ５の量は、７．０〜２３．０重量％であり、好ましくは、１５．０〜２３．０重量％であり、さらに好ましくは、約２３．０重量％である；
・  段階Ａにおいて、五酸化リンの総量は、２以上の部分に分けてバッチ式で添加される。
【請求項８】
式（ＩＶ）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ）及び／又は式（Ｖ’）：
【化２３】
2021506774.tif 000068
で表される化合物を調製するための、先行する請求項のいずれかにおいて定義される調製方法。
【請求項９】
請求項１及び３〜６で定義される式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＶ）で表される中間体化合物、及び、中間体化合物
【化２４】
2021506774.tif 000069
を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれかで定義されるプロセス段階Ｂ−ａを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる、前記調製方法。
【請求項１０】
請求項１及び３〜６で定義される式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）で表される中間体化合物、及び、中間体化合物
【化２５】
2021506774.tif 000070
〔ここで、Ｚ１〜Ｚ５は、先行する請求項のいずれかで定義される意味を有する〕
を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれかで定義されるプロセス段階Ｂ−ｂを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる、前記調製方法。
【請求項１１】
請求項１及び３〜６で定義される式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）で表される中間体化合物、及び、中間体化合物
【化２６】
2021506774.tif 000071
〔ここで、Ｚ１〜Ｚ５は、先行する請求項のいずれかで定義されている意味を有する〕
を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれかで定義されるプロセス段階Ｂ−ｃを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる、前記調製方法。
【請求項１２】
請求項１において式（ｄ−ＩＩ）で定義される中間体化合物を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれかで定義されるプロセス段階Ｂ−ｄを実施し（但し、段階Ｂ−ｄは、最終プロセス段階としては実施しない）、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる、前記調製方法。
【請求項１３】
先行する請求項の式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）のいずれかで表される中間体化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）若しくは式（Ｖ）で表される化合物又はそれらのそれぞれのエナンチオマー形態を調製するための、請求項１３に記載される中間体化合物又は請求項９〜１２に記載される調製方法で得られ得る中間体化合物の使用。
【請求項１５】
先行する請求項で定義される式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、請求項１３の又は請求項９に記載される調製方法で得られ得る、式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）及び式（ａ−ＶＩ）で表される中間体化合物の使用；
又は、
先行する請求項で定義される式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、請求項１３の又は請求項１０に記載される調製方法で得られ得る、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）及び式（ｂ−Ｖ）で表される中間体化合物の使用；
又は、
先行する請求項で定義される式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、請求項１３の又は請求項１１に記載される調製方法で得られ得る、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）及び式（ｃ−Ｖ）で表される中間体化合物の使用；
又は、
先行する請求項で定義される式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）及び式（ｃ−Ｖ）で表される中間体化合物を調製するための、請求項１３の又は請求項１２に記載される調製方法で得られ得る、式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物の使用；
又は、
先行する請求項で定義される式（ａ−ＩＶ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、請求項１３の又は請求項２に記載される調製方法で得られ得る、式（ａ−ＩＩＩ）で表される中間体化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化１】
2021506774.tif 000003
【０００２】
〔式中、Ｒ３及びＲ３’は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルの意味を有することができるか、又は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル環を形成することができ、Ｒ４は、水素又はハロゲンの意味を有することができ、Ｑは、フェニル［ここで、該基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１−５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルから選択される１〜５の置換基Ｚ１〜Ｚ５で置換されていてもよい］の意味を有することができ、そして、Ａは、
【化２】
2021506774.tif 000004
【０００３】
から選択される基である〕
で表されるキノリン化合物を調製するための新規調製方法に関する。
【０００４】
本発明は、さらに、本発明の新規調製方法の中間体化合物にも関する。
【背景技術】
【０００５】
本発明は、上記で記載した一般式（ＩＩ）で表されるキノリン化合物を調製するための、例えば、特に、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021506774.tif 000005
【０００６】
〔式中、Ａ、Ｒ４及びＺ１〜Ｚ５は、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表されるキノリン化合物を調製するための、新規で改善された調製方法、及び、該新規調製方法の中間体化合物に関する。
【０００７】
本発明の調製方法によって得ることが可能な一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、有益な薬理学的作用スペクトルを示し、そして、Ｓｌｏ−１と効果的に相互作用することが見出されており、従って、蠕虫感染、特に、胃腸蠕虫感染及び腸外蠕虫感染を、防除、治療及び／又は予防するのに利用することができる。
【０００８】
特定のキノリンカルボキサミド類は、尋常性座瘡又は皮膚炎のような皮膚疾患を治療及び／又は予防するのに適した薬剤として、ＪＰ２００８−２１４３２３Ａに記載されている。
【０００９】
ＷＯ２０１７１０３８５１には、アテローム性動脈硬化症、乾癬、洞炎及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用なＨ−ＰＧＤＳ阻害薬として、キノリン−３−カルボキサミド類が開示されている。
【００１０】
さらに、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９には、本発明の一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）に包含されるキノリン誘導体、並びに、６つのプロセス段階を含むそのような化合物を得るための方法が開示されている。そこに記載されている６段階の調製方法では、３７％未満の総収率しか達成することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＪＰ２００８−２１４３２３Ａ
【特許文献２】ＷＯ２０１７１０３８５１
【特許文献３】ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
かくして、本発明の目的は、本明細書中に記載されている式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための改善された調製方法を提供することであった。改善された調製方法は、特に、増加した空時収率を提供すべきであり、従って、より短い時間でより高い収率の調製を可能とするのに特に適しているべきであり、及び、最適化されたプロセス条件（特に、容易にスケールアップ可能であり、費用効率が高く、環境に優しく、及び、高純度の化合物を一貫して生成することが可能であるプロセス条件）を適用するのを可能とするのに特に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、脱ヒドロキシアミノ化段階、スズキカップリング段階、鹸化段階及びさらなるアミドカップリング段階を有する４つのプロセス段階を含む本発明の新規調製方法を提供することによって解決された。当該新規調製方法は、さらに、本発明の出発化合物（Ｉ）を調製するためにイートン試薬を使用する事前の環化縮合段階を含むことができる。
【００１４】
従来技術、例えば、「Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ｐ  １４８７−１４９０」又はＷＯ２０１３／１１８０７１Ａ１及び対応するＵＳ２０１３／２１０８４４には、脱ヒドロキシアミノ化が記載されている。
【００１５】
熱プロセス及びイートン試薬を使用することによる環化縮合は、「Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４６，  ｐ  １２０４−１２０８」、「Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００６，  ｐ  ４９３−４９９」、「Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１４，  ｐ  １４８２−１４９１」又はＥＰ１２５８２５２及びＵＳ２００３／０１４４５０７に記載されている。
【００１６】
特に、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９を考慮して、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９において使用されているカップリング剤ＨＡＴＵ（［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）を取り替えることによって、本発明の新規調製方法を用いてカップリング段階（段階Ｂ−ｄ）の収率を６６％から９０％まで上昇させることが可能であった。本発明の改善された脱ヒドロキシアミノ化段階（段階Ｂ−ａ）は、新しい短縮された脱ヒドロキシアミノ化（ここで、脱クロロアミノ化のこれまでの付加的なプロセス段階をワンポット反応において短縮することが可能であり、従って、不安定なクロロ−中間体の単離を回避し、それによって、空時収率が上昇する）を提供することによって、本質的に同じ収率を維持しながら反応時間を２７時間から６時間に著しく低減させる。さらに、熱活性化の代わりに改善された化学的活性化のもとで事前の環化縮合段階（段階Ａ）を実施することで出発化合物（Ｉ）の収率を６８％から９０％に上昇させることによって、空時収率をさらに上昇させることが可能であった。
【００１７】
上記で記載したように、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９に記載されている６段階の調製方法と比較して、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を調製するための当該調製方法における全収率を３７％から５９％を超えるまで上昇させることが可能であり、同時に、合成段階の総数及び当該プロセスの全時間を低減させることが可能であり、空時収率の著しい改善を達成することができた。
【００１８】
本発明の説明
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物から上記式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための調製方法に関し：
【化４】
2021506774.tif 000006
【００１９】
ここで、
Ｙは、ハロゲン又はＱの意味を有し；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−ＯＨ又はＣ−ＮＲ３Ｒ３’の意味を有し；
【化５】
2021506774.tif 000007
【００２０】
は、芳香族環系を表すか、又は、ＸがＣ＝Ｏである場合には、その環系内の有効な二重結合を表し；
Ｒ１は、ＸがＣ−ＯＨ若しくはＣ−ＮＲ３Ｒ３’である場合には存在せず、又は、ＸがＣ＝Ｏである場合には水素原子であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルの意味を有し；
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルの意味を有するか；又は、
Ｒ３及びＲ３’は、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル環を形成し；
Ｒ４は、水素又はハロゲンの意味を有し；
Ｑは、１〜５の置換基Ｚ１〜Ｚ５で置換されているフェニルの意味を有し；ここで、
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び、１−５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルから選択されることができ；そして、
Ａは、
【化６】
2021506774.tif 000008
【００２１】
から選択される基であり；
ここで、調製方法において、式（ＩＩ）における基Ｑ、ＮＲ３Ｒ３’及びＮＨ−Ａは、式（Ｉ）における基Ｒ２、Ｘ及びＹの、段階Ｂ−ａ、段階Ｂ−ｂ、段階Ｂ−ｃ及び段階Ｂ−ｄ（ここで、これらの段階は任意の順序で実施することが可能であるが、但し、段階Ｂ−ｄは段階Ｂ−ｃの前に実施することはない）による反応によって得られる：
【００２２】
段階Ｂ−ａ：
【化７】
2021506774.tif 000009
【００２３】
ここで、Ｔは、基−Ｏ−Ｒ２又は−ＮＨ−Ａを表し、ここで、Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；そして、
ここで、ＸはＣ＝Ｏであり且つＲ１は水素であるか、又は、ＸはＣ−ＯＨであり且つＲ１は存在せず、そして、式（ａ−Ｉ−ａ）及び式（ａ−Ｉ−ｂ）：
【化８】
2021506774.tif 000010
【００２４】
に対応し；そしてここで、
該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施する；
【００２５】
段階Ｂ−ｂ：
【化９】
2021506774.tif 000011
【００２６】
ここで、Ｙは、ハロゲンであり、Ｔは、基−Ｏ−Ｒ２又は−ＮＨ−Ａを表し、ここで、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、そして、Ｇは、以下のように定義することができる、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し：
Ｇは、一般式
（Ｑ）ｎＢ（ＯＨ）３−ｎ
〔式中、ｎ＝０、１、２又は３〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
（Ｑ）４Ｂ−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
ＱＢＦ３−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
【化１０】
2021506774.tif 000012
【００２７】
で表されるホウ素化合物を表す；
【００２８】
段階Ｂ−ｃ：
【化１１】
2021506774.tif 000013
【００２９】
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応する；
【００３０】
段階Ｂ−ｄ：
【化１２】
2021506774.tif 000014
【００３１】
ここで、プロセス段階Ｂ−ｄは、カップリング剤として４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）を使用して実施し；
そしてここで、反応段階Ｂ−ａ〜反応段階Ｂ−ｄにおいて、残りの置換基は、それぞれのプロセス段階に対応する意味を有する。このことは、プロセス段階Ｂ−ａ、プロセス段階Ｂ−ｂ、プロセス段階Ｂ−ｃ及びプロセス段階Ｂ−ｄのそれぞれの順序に応じて、特に、上記で定義されているそれぞれの出発化合物の置換基Ｙ、Ｘ、Ｔ又はＲ２が、それぞれの先行する反応段階に起因する意味を有することを意味する。
【００３２】
上記で記載したように、本発明の調製方法において、原則として、反応段階Ｂ−ａ、反応段階Ｂ−ｂ、反応段階Ｂ−ｃ及び反応段階Ｂ−ｄは、任意の順序で実施することが可能であるが、但し、段階Ｂ−ｄは段階Ｂ−ｃの前に実施することはない。
【００３３】
本発明の第２の態様によれば、上記で定義した調製方法は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための先行する段階Ａを含むことができる：
段階Ａ：
【化１３】
2021506774.tif 000015
【００３４】
ここで、Ｙ、Ｒ４、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている意味を有し；
そしてここで、プロセス段階Ａは、Ｐ２Ｏ５を、１当量を超えるＰ２Ｏ５の絶対量で、及び、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）に対して１５〜２５重量％の量で使用して実施する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
プロセス段階の説明
プロセス段階Ａ：
本発明の第２の態様の先行するプロセス段階Ａでは、アニリンを、Ｐ２Ｏ５及びメタンスルホン酸（ＭＳＡ）の存在下で、ジエチル２−（Ｒ２−オキシメチレン）プロパンジオエート化合物と縮合させる。驚くべきことに、当該反応の化学選択性がＰ２Ｏ５の絶対量に及びＭＳＡに対する量に依存するということが分かった。
【００３６】
収率を上昇させるために、特に、収率を９０％まで上昇させるために、本発明のプロセス段階Ａでは、≧１当量の絶対量、好ましくは、＞１当量の絶対量、さらに好ましくは、１．５〜３．５当量の絶対量、好ましくは、２．０〜３．０当量の絶対量、さらに好ましくは、約２．５当量の絶対量のＰ２Ｏ５を使用する。
【００３７】
さらに、プロセス段階Ａでは、ＭＳＡの量に対するＰ２Ｏ５の量は、７．０〜２３．０重量％、好ましくは、１５．０〜２３．０重量％、さらに好ましくは、約２３．０重量％である。
【００３８】
驚くべきことに、低すぎる濃度のＰ２Ｏ５を使用した場合、又は、純粋なメタンスルホン酸の中では、当該環化前駆物質は不安定であり、分解するということが分かった。
【００３９】
プロセス段階Ａは、アニリンを２−（Ｒ２−オキシメチレン）プロパンジオエート化合物と縮合させることによる当該環化前駆物質の調製を含み、これは、７０〜１４０℃の温度で、好ましくは、８０〜１３０℃の温度で、さらに好ましくは、９０〜１２０℃の温度で実施することができる。該反応は、好ましくは、５０ｍｂａｒ〜１気圧で実施する。好ましくは、当該段階では、その後の環化段階において優れた化学選択性を達成するために、残留しているエタノールを除去する。
【００４０】
得られた環化前駆物質は、その後の反応において、溶融物の形態で、又は、不活性溶媒の中で稀釈された形態で使用することができる。溶融物を使用する場合、少なくとも８０℃の反応温度が必要である。好ましくは、中間体縮合物は、稀釈された形態で使用する。稀釈は、任意の適切な溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アニソール、メシチレン、１，２−ジクロロベンゼン又はそれらの混合物の中で実施することができる。好ましい溶媒は、トルエン、クロロベンゼン及びキシレンであり、トルエンが最も好ましい。
【００４１】
好ましくは、トルエンを不活性溶媒として選択する。中間体縮合物を例えばトルエンの中で稀釈すること（２７重量％以下）によって、イートン試薬への添加が技術的に良好に実行可能であるという有利点がもたらされ、そしてその結晶化が防止される。
【００４２】
濃縮されたイートン試薬は、独立して調製され、好ましくは、環化前駆物質を調製しながら同時に調製する。
【００４３】
次いで、環化縮合反応を活性化させるために、環化前駆物質とイートン試薬を合する。そこでは、環化前駆物質をイートン試薬に、又は、逆に添加することができる。環化前駆物質を、調製されたイートン試薬に添加するのが好ましい。
【００４４】
その後の環化反応は、３０〜１１０℃の温度で、好ましくは、６０〜１００℃、さらに好ましくは７０〜９０℃で実施することができる。
【００４５】
五酸化リンの総量は、２以上の部分（好ましくは、８までの部分）に分けて、バッチ式で添加することができる。
【００４６】
化合物（Ｉ）は、酸性母液を、例えばソーダアルカリ液で部分的に中和することによって単離することができるが、その中和は、当該生成物の対応するカルボン酸への鹸化を回避するために制御する必要がある。
【００４７】
得られた濾過ケーキは、洗浄して乾燥させることができる。
【００４８】
プロセス段階Ｂ−ａ：
本発明の調製方法のプロセス段階Ｂ−ａでは、不安定なクロロ中間体を脱ヒドロキシ塩素化から単離する必要がなく、短縮された脱ヒドロキシアミノ化をワンポット反応で実施する。これは、驚くべきことに、化学量論的量の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて達成することができた。
【００４９】
そこでは、脱ヒドロキシ塩素化段階を最初に活性化するために、塩化チオニルを出発化合物に添加する。好ましくは、塩化チオニルは、出発化合物に、８０〜１１０℃の温度で、好ましくは、８５〜１０５℃、さらに好ましくは、９０〜１００℃で添加する。これらの反応条件下で、当該反応は、特に制御可能で且つ効率的であるということが分かった。
【００５０】
好ましくは、塩化チオニルは、１．１５〜２．３０当量の量で、好ましくは、１．１５〜１．５０当量の量で、さらに好ましくは、１．１５〜１．３０当量の量で添加する。
【００５１】
該反応は、好ましくは、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルホルムアミド（ＤＢＦ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド（ＤＩＦ）を用いて、好ましくは、ＤＥＦ、ＤＢＦ又はＤＩＦを用いて、さらに好ましくは、ＤＩＦを用いて実施する。
【００５２】
触媒の好ましい量は、０．８〜５．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは、０．８〜３．０ｍｏｌ％、一層さらに好ましくは、０．８〜１．５ｍｏｌ％である。
【００５３】
残留塩化チオニル及び塩化水素を留去し、次いで、当該クロロ−中間体を含むその反応混合物に所望のアミンを添加する。そのアミンは、気体形態で使用することができるか、又は、水溶液で使用することが可能であり、後者が好ましい。ジメチルアミンを使用するのが特に好ましい。その後、クロロ−中間体の脱クロロアミノ化を、アミンのみを添加することによって実施することができる。好ましくは、アミン化合物（例えば、好ましくは、ジメチルアミン）は、≧１．３５当量、好ましくは、１．３５〜２．７０当量、さらに好ましくは、１．３５〜１．５０当量の量で添加する。
【００５４】
該アミン化合物（例えば、好ましくは、ジメチルアミン）の添加は、好ましくは、２０〜６０℃、好ましくは、３０〜５０℃、さらに好ましくは、約４０℃で実施する。
【００５５】
該反応は、１．０〜６．０ｂａｒで、好ましくは、１．０〜３．０ｂａｒで、さらに好ましくは、大気圧下で実施することができる。
【００５６】
生成された塩酸の中和は、必要とされるアミンの最少量を低減させることができる。次いで、そのｐＨは、約ｐＨ８〜１０となるように、好ましくは、約ｐＨ９〜１０となるように制御すべきである。特に、そのｐＨは、化合物（Ｉ）の再生成又はエステルの鹸化を回避するために、ｐＨ１０を超えてはならない。
【００５７】
前記中和及びｐＨ調節に関して、一般的なアルカリ性化合物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの溶液）又は、アルカリ炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩の水溶液を使用することができる。原則として、８〜１０（好ましくは、９〜１０）のｐＨに調節し及びそれを維持するすることが可能な任意の塩基が適しているが、但し、その塩基は、アミノ化に使用するアミン化合物（例えば、ジメチルアミン又はモルホリン）と等しいか又はそれより劣る求核性を示すことを条件とする。従って、ｐＨを調節するために、トリアルキルアミン類を使用することも可能である。好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液を使用する。新規プロセス段階Ｂ−ａが、乾燥アミン化合物（例えば、乾燥ジメチルアミン）を使用することを必要とせず、本明細書中に記載されているアルカリ性水溶液の中で実施することが可能であるということは、特に驚くべきことであった。
【００５８】
得られた生成物は、水性塩酸で抽出し、中和（例えば、ソーダアルカリ液を用いて）して結晶化させることによって、純粋な形態で単離することができる。
【００５９】
プロセス段階Ｂ−ａは、適切な溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メシチレン、１，２−ジクロロベンゼンなどを用いて実施することができる。好ましい溶媒は、トルエン、クロロベンゼン及びキシレンであり、トルエンが最も好ましい。
【００６０】
本発明のこの特定のプロセス段階Ｂ−ａを用いて、驚くべきことに、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９から知られている調製方法と比較して、１つの付加的なプロセス段階を省略することが可能であった。これにより、水性条件下における加水分解性の不安定な中間体の反応が優れた収率で可能になったことは特に驚くべきことであった。
【００６１】
プロセス段階Ｂ−ｂ：
本発明の調製方法のプロセス段階Ｂ−ｂでは、適切なホウ素化合物Ｇとパラジウム触媒を使用して、スズキカップリングを実施する。
【００６２】
適切な触媒は、概して、スズキカップリング反応を可能にする全てのパラジウム触媒である。その例は、パラジウム（０）−及びパラジウム（ＩＩ）プレ−触媒、例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ａｃ＝アセテート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチル−アセトネート）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（ｄｂａ＝ジ−ベンジリデン−アセトン）、又は、担体担持パラジウム、例えば、活性炭担持パラジウム［これらは、ホスフィン配位子Ｌと組み合わされていないか、又は、ホスフィン配位子Ｌと組み合わされている］、並びに、予め形成されたパラジウム（０）−及びパラジウム（ＩＩ）−触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（Ｌ）２又はＰｄ（Ｌ）４である。
【００６３】
好ましいのは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２及びＰｄＣｌ２（Ｌ）２であり、これらは、ホスフィン配位子と組み合わされていないか、又は、ホスフィン配位子と組み合わされている。最も好ましいのは、ホスフィン配位子と組み合わされているＰｄ（ａｃａｃ）２である。
【００６４】
適切な配位子Ｌは、概して、スズキカップリング反応に関して活性パラジウム触媒をもたらすことが知られている全てのホスフィン配位子である。好ましいのは、単座ホスフィン配位子Ｐ（Ａｒ）ｎ（アルキル）３−ｎ［ここで、ｎ＝０、１、２又は３］、例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｐ（ｏ−アニシル）３、Ｐ（ｐ−アニシル）３、Ｐ（ｎＢｕ）３、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３、Ｐ（アダマンチル）２Ｐｈ、ＰＰｈ２（ｔｅｒｔＢｕ）又はＰＰｈ（ｔｅｒｔＢｕ）２である。好ましいのは、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３、ＰＰｈ２（ｔｅｒｔＢｕ）及びＰＰｈ（ｔｅｒｔＢｕ）２である。最も好ましいのは、Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３である。
【００６５】
空気感受性が高い遊離ホスフィンをより良好に取り扱うために、テトラフルオロボレート塩を使用することができる。しかしながら、全ての取り扱いを不活性雰囲気下（例えば、アルゴン下）で実施する場合、遊離ホスフィンの溶液（例えば、トルエン中の溶液）を使用することも可能である。
【００６６】
配位子Ｌとパラジウムのモル比は、広い範囲内で変導することができる。好ましくは、０．５〜１０のＬ／Ｐｄの比；さらに好ましくは、１〜６の比である。
【００６７】
プロセス段階Ｂ−ｂでは、広範囲の溶媒、例えば、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン類、ヘプタン、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、２，５−ジメチル−テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔブチル−エーテル、シクロペンチル−メチル−エーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれら溶媒の混合物を使用することができる。好ましいのは、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、メチル−ｔｅｒｔブチル−エーテル、水及びこれら溶媒の混合物である。最も好ましいのは、メチル−ｔｅｒｔブチル−エーテルと水の混合物である。
【００６８】
プロセス段階Ｂ−ｂでは、広範囲の無機塩基及び有機塩基を使用することができる。好ましいのは、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、フッ化ナトリウム及びフッ化カリウムである。さらに好ましいのは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。
【００６９】
本発明によるプロセス段階Ｂ−ｂでは、ホウ素化合物Ｇは、一般式
（Ｑ）ｎＢ（ＯＨ）３−ｎ
〔式中、ｎ＝０、１、２又は３〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
（Ｑ）４Ｂ−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
ＱＢＦ３−Ｍ＋
〔式中、Ｍ＝リチウム、ナトリウム又はカリウム〕
で表されるホウ素化合物を表し；
又は、
Ｇは、一般式
【化１４】
2021506774.tif 000016
【００７０】
で表されるホウ素化合物を表す。
【００７１】
その中で、ホウ素化合物は、適切なボロン酸、ボリン酸、ボレート、ボリネート又はＭＩＤＡで保護されているボロン酸エステル（ＭＩＤＡ＝Ｎ−メチルイミノジ酢酸）から選択することができる。好ましくは、ホウ素化合物Ｇは、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸、ビス（３，５−ジクロロフェニル）ボリン酸、トリ（３，５−ジクロロフェニル）ホウ素；テトラ（３，５−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、（３，５−ジクロロフェニル）トリフルオロホウ酸カリウム又は２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン（ボロン酸ＭＩＤＡ）から選択されるホウ素化合物を表す。最も好ましいのは、ビス（３，５−ジクロロフェニル）ボリン酸及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸である。
【００７２】
プロセス段階Ｂ−ｂでは、驚くほど少ない充填量の触媒を使用して高い収率を達成することができる。好ましいのは、出発物質に対して０．１〜１ｍｏｌ％の触媒充填量である。さらに好ましいのは、０．２〜０．８ｍｏｌ％の触媒充填量である。最も好ましいのは、０．３〜０．６ｍｏｌ％の触媒充填量である。
【００７３】
本発明のプロセス段階Ｂ−ｂは、好ましくは、残留パラジウムの量が≦２００ｐｐｍ（好ましくは、＜２００ｐｐｍ）、さらに好ましくは、残留パラジウムの量が≦１００ｐｐｍ（最も好ましくは、＜１００ｐｐｍ）に低減されるように制御すべきである。本発明のプロセス段階Ｂ−ｂでは、驚くべきことに、そのような低い残留パラジウム量を達成することが可能であった。必要に応じて、その後の再結晶段階を適用することでさらに低減させることができる。
【００７４】
アセチルシステインの水溶液を用いたその後の抽出を適用することにより、残留パラジウムをさらに低減させることも可能である。これにより、効率的な脱パラジウム化を達成して、後続の鹸化段階（例えば、段階Ｂ−ｃ）における部分的な水素化脱塩素を防ぐことができる。従って、この付加的なアセチルシステイン処理は、本発明のプロセス段階Ｂ−ｃの前にプロセス段階Ｂ−ｂを実施する場合に特に適している。
【００７５】
アセチルシステイン処理及び／又は再結晶段階を適用することによって、残留パラジウム含有量をさらに低減させることが可能である。
【００７６】
さらに、驚くべきことに、本発明のプロセスス段階Ｂ−ｂによって、ＰＣＢ８０を＞４０００ｐｐｍから＜５００ｐｐｍに低減させることも可能であることが分かった。
【００７７】
プロセス段階Ｂ−ｃ：
本発明の調製方法のプロセス段階Ｂ−ｃでは、基［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル］の鹸化を実施する。
【００７８】
そこでは、鹸化は、一般的な鹸化条件を適用して実施することができる。特に、一般的な水酸化物化合物、例えば、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、、例えば、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムを使用することが可能である。好ましくは、水酸化ナトリウムを使用する。
【００７９】
これらの塩基に加えて、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウムを使用することが可能である。
【００８０】
該反応は、好ましくは、２０〜７０℃の温度で、水／アルコール混合物の中で実施する。アルコールとしては、脂肪族アルコールを使用することができる。好ましくは、エタノール及びメタノールを使用する。
【００８１】
プロセス段階Ｂ−ｃでは、残留パラジウム含有量が≦２００ｐｐｍ（好ましくは、≦１００ｐｐｍ）であるエステル化合物を出発化合物として使用するのが特に好ましい。鹸化段階Ｂ−ｃにおいて、より高いパラジウムレベルのエステル化合物を出発化合物として使用する場合、かなりの量の水素化脱塩素化エステル及び水素化脱塩素化鹸化カルボン酸が生じ得る。
【００８２】
好ましくは、鹸化は、激しい撹拌下で行う。
【００８３】
さらに、段階Ｂ−ｃでは、鹸化生成物は、塩として、好ましくはＨＣｌ塩として、移動及び単離することが好ましい。段階Ｂ−ｃの鹸化生成物の遊離カルボン酸形態と比較して、その塩は、貯蔵された場合及びさらなる反応段階で適用された場合、高い安定性を示し、分解の傾向が少ないことが分かった。
【００８４】
プロセス段階Ｂ−ｄ：
本発明の調製方法のプロセス段階Ｂ−ｄでは、上記で定義されている基Ａのさらなるカップリングを行う。
【００８５】
好ましくは、段階Ｂ−ｄでは、出発化合物は、上記プロセス段階Ｂ−ｃに関連して記載されているように、塩形態、好ましくはＨＣｌ塩の形態で使用する。
【００８６】
本発明のプロセス段階Ｂ−ｄでは、カップリング剤として、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）を使用する。驚くべきことに、当該カップリングに関して、例えば、未公開の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７８３１９に記載されているＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート）又はＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）の代わりに、ＤＭＴ−ＭＭを使用することは有利であるということが分かった。特に、ＨＡＴＵの代わりにＤＭＴ−ＭＭを使用することで、収率が６６％から９０％へと著しく上昇する。さらに、本発明の調製方法において使用するＤＭＴ−ＭＭは、はるかに費用対効果が高く、技術的に実現可能である。
【００８７】
該カップリング反応は、単離されたカップリング試薬ＤＭＴ−ＭＭを使用して実施することができる。しかしながら、驚くべきことに、該カップリング反応は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）とＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）からインサイチュでＤＭＴ−ＭＭを調製しても実施することが可能であるということが分かった。
【００８８】
単離されたカップリング試薬ＣＭＴ−ＭＭの濃度は、１２０℃の開始温度で−１１１０Ｊ／ｇの好ましくないエネルギーポテンシャルがあるため、より高くしなければならないが、ＤＭＴ−ＭＭのインサイチュでの調製は、それに応じて調製するＤＭＴ−ＭＭの量を低減させることができる。従って、本発明のプロセス段階Ｂ−ｄでは、カップリング剤ＤＭＴ−ＭＭをＮＭＭとＣＤＭＴからインサイチュで生成させるのが特に好ましい。
【００８９】
化合物Ａ−ＮＨ２を添加した後に生成物が結晶化するのを防止するために、結晶を破砕することができる。
【００９０】
プロセス段階Ｂ−ｄは、適切な溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、テトラヒドロフランなどを用いて実施することができる。好ましい溶媒は、トルエン及びクロロベンゼンであり、トルエンが最も好ましい。
【００９１】
好ましくは、アミンビルディングブロックの量は、１．０５〜１．４当量、好ましくは、１．１〜１．３当量、さらに好ましくは、１．１〜１．２当量である。
【００９２】
好ましくは、ＮＭＭの量は、５．０〜１５．０当量、好ましくは、５．０〜１０．０当量、さらに好ましくは、５．０〜７．５当量である。
【００９３】
好ましくは、ＣＤＭＴの量は、１．２５〜２．００当量、好ましくは、１．２５〜１．８０当量、さらに好ましくは、１．２５〜１．３５当量である。
【００９４】
好ましくは、該反応は、２０〜６０℃、好ましくは、２５〜５０℃、さらに好ましくは、３０〜４０℃の温度で実施する。
【００９５】
段階Ｂ−ｄからの生成物の単離は、好ましくは、反応溶媒のストリッピングを促進するｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの中で還流しながら実施する。
【００９６】
本発明の調製方法のさらなる態様：
本発明による調製方法で得られた生成物は、例えば、洗浄段階、精製段階、再結晶段階及び乾燥段階を包含する、当業者に一般に知られているさらなる処理段階に付すことができる。
【００９７】
本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製が必要でないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製することができる。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌して不純物を除去し得る。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって、例えば、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（例えば、「Ｂｉｏｔａｇｅ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ  システム」（ＳＰ４（登録商標）、又は、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））と組み合わされた「Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  カートリッジ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）、又は、ＫＰ−ＮＨ（登録商標）」）と溶離液（例えば、「ヘキサン／酢酸エチル」又は「ジクロロメタン／メタノール」の勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えば、適切なプレパックされた逆相カラムと組み合わされたオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計及び／又はダイオードアレイ検出器が備えられている「Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ」と溶離液（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は水性アンモニアのような添加剤を含んでいてもよい水とアセトニトリルの勾配）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【００９８】
場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩の形態にある充分な塩基性又は酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、充分な塩基性を示す本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩を、又は、充分な酸性を示す本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩をもたらし得る。このタイプの塩は、当業者には知られているさまざまな方法で、それぞれその遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができ、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中において記載され、そして、単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしもその化合物を特定の生物学的活性を定量化するために生物学的アッセイに適用し得る唯一の形態ではないということは理解されるべきである。
【００９９】
本発明による調製方法で得られた生成物（化合物及び中間体）は、当業者には既知の任意の方法によって、任意の塩、好ましくは、製薬上許容される塩に変換させることができる。同様に、任意の本発明の化合物又は中間体の塩は、当業者には既知の任意の方法によって、遊離化合物に変換させることができる。
【０１００】
本明細書中に記載されている調製方法を使用し、試薬をその試薬の同位体変種（好ましくは、重水素含有試薬）に置き換えることにより、本発明の化合物の同位体変種を調製することも可能である。望ましい重水素化部位に応じて、場合によりＤ２Ｏに由来する重水素を当該化合物に直接組み入れることができ、又は、当該化合物の合成に有用な試薬の中に組み入れることができる。重水素ガスも、分子の中に重水素を組み入れるための有用な試薬である。オレフィン結合及びアセチレン結合の触媒性重水素化は、重水素を組み入れるための迅速な経路である。官能基を含む炭化水素において水素を重水素と直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ及びＲｈ）を使用することも可能である。さまざまな重水素化試薬及び合成ビルディングブロックが、例えば、「Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ」、「Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ」及び「ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ」のような会社から市販されている。
【０１０１】
本発明の調製方法を用いて、所望の生成物を高収率及び高純度で得ることができる。
【０１０２】
さらに、所望の生成物を、＞８０％、好ましくは、＞８５％、好ましくは、＞９０％、さらに好ましくは、＞９５％、又は、９９％までものエナンチオマー過剰率で提供することも可能である。
【０１０３】
さらに、≦１．０ｐｐｍ、好ましくは、≦０．５ｐｐｍ、さらに好ましくは、≦０．１ｐｐｍの極めて低いＰＣＢ８０含有量、及び、≦２０ｐｐｍ、好ましくは、≦１０ｐｐｍの極めて低残留パラジウム含有量を有する所望の生成物を調製することも可能である。
【０１０４】
定義
本発明に関連して、用語「置換された」は、指定されている原子又は基における１以上の水素原子が指定されている基から選択されるものによって置き換えられていることを意味するが、但し、既存の環境下では指定されている原子の通常の原子価を超えるものではない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせも許容される。
【０１０５】
用語「置換されていてもよい」は、置換基の数がゼロに等しいか又はゼロとは異なることが可能であることを意味する。別途示されていない限り、置換されていてもよい基は、利用可能な任意の炭素原子又は窒素原子において水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容できるだけの数の場合による置換基によって置換されることが可能である。通常、場合による置換基の数は、存在する場合、１、２、３、４又は５であることができ、特に、１、２又は３であることができる。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、用語「１以上」は、例えば、本発明の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４又は５を意味し、特に、１、２、３又は４を意味し、より特定的には、１、２又は３を意味し、一層さらに特定的には、１又は２を意味する。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、それぞれの置換基が当該分子の残部に結合している位置は、描かれている構造の中で、その置換基において、ハッシュ記号（＃）又は破線で示され得る。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「含む」は、「からなる」を包含する。
【０１０９】
本明細書の範囲内において、いずれかの用語が「本明細書中において言及されている」又は「本明細書中において記載されている」と称される場合、それは、それが本明細書中のいずれかの箇所で言及又は記載され得ることを意味している。
【０１１０】
本明細書中において言及される用語は、以下の意味を有する。
【０１１１】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、特に、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を意味する。
【０１１２】
用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル基イソブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル基又はそれらの異性体を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、１、２又は３の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基を意味する。
【０１１３】
用語「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和１価炭化水素基であって、用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は上記で定義されているとおりであり、そして、水素原子のうちの１個以上がハロゲン原子によって同一又は異なるように置き換えられているものを意味する。特に、前記ハロゲン原子は、フッ素原子である。より特定的には、全ての前記ハロゲン原子がフッ素原子である（「Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル」）。前記Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は１，３−ジフルオロプロパン−２−イルである。
【０１１４】
一般に及び別途言及されていない限り、ヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基は、その可能な全ての異性体形態、例えば、互変異体及び当該分子の残部への結合点に関する位置異性体を包含する。
【０１１５】
用語「Ｃ１−Ｃ４」は、本明細書中で使用される場合、例えば、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル」の定義に関連して使用される場合、１〜４個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個又は４個の炭素原子）を有するアルキル基を意味する。
【０１１６】
ある範囲の値が与えられている場合、その範囲は、その範囲内の各値及び下位範囲を包含する。
例えば：
「Ｃ１−Ｃ４」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３及びＣ３−Ｃ４を包含し；
「Ｃ１−Ｃ３」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２及びＣ２−Ｃ３を包含する。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、結合電子を含む安定な化学種として化学反応において置き換えられる原子又は原子の群を意味する。特に、そのような脱離基は、以下のものを含む群から選択される：ハロゲン化物、特に、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ。
【０１１８】
オキソ置換基は、本発明に関連して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子、例えば、基［−（Ｃ＝Ｏ）−］を形成する酸素原子を意味する。
【０１１９】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する。
【０１２０】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離及び有効な治療剤への製剤の後でも存続できるほどに充分に強固である化合物を意味する。
【０１２１】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び種類に応じて、場合により、１以上の不斉中心を含む。１個以上の不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在することがき、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、そして、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例においては、不斉は、所与の結合に関して、例えば、特定の化合物の置換されている２つの芳香族環に隣接する中央の結合に関して回転が制限されることによって存在することもあり得る。
【０１２２】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
【０１２３】
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を生じる異性体である。本発明の化合物の、これらの分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
【０１２４】
光学異性体は、慣習的なプロセスに従って、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いてジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離させることができる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれ、慣習的な誘導体化を伴い又は伴わずにキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するＨＰＬＣカラム）を使用することを包含する。キラル相を使用する適切なＨＰＬＣカラムは、市販されており、例えば、Ｄａｉｃｅｌ製のもの、例えば、とりわけ、「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ」及び「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ」であり、これらは、全て、日常的に選択することが可能である。さらにまた、誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらにまた、光学活性を有する出発物質を使用するキラル合成によって得ることも可能である。
【０１２５】
異なるタイプの異性体形態を互いから識別するために、「ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）」を参照されたい。
【０１２６】
本発明は、単一の立体異性体としての又は任意の比率における立体異性体（例えば、（Ｒ）−異性体又は（Ｓ）−異性体）の任意の混合物としての、本発明の化合物及び中間体の可能な全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）の単離は、任意の適切な最先端の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー）によって達成される。
【０１２７】
さらに、本発明の化合物及び中間体は、互変異性体として存在することが可能である。本発明は、単一の互変異性体としての又は任意の比率における該互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物及び中間体の可能な全ての互変異性体を包含する。
【０１２８】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとしても存在することができ、これは、本発明化合物の少なくとも１の窒素が酸化されている点において定義される。本発明は、そのような全ての可能なＮ−オキシドを包含する。
【０１２９】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物及び中間体の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩（特に、製薬上許容される塩）及び／又は共沈澱物も包含する。
【０１３０】
本発明の化合物及び中間体は、水和物として又は溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物及び中間体は、極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを、該化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論的な比又は非化学量論的な比で存在し得る。化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）の場合、それぞれ、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。
【０１３１】
さらに、本発明の化合物及び中間体は、遊離形態、例えば、遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとしても存在することができ、又は、塩の形態でも存在することができる。塩は、任意の塩、有機又は無機の付加塩であり、特に、製薬上許容される有機又は無機の任意の付加塩であり得、薬学において慣習的に用いられるか、又は、例えば本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される。
【０１３２】
用語「製薬上許容される塩」は、本発明化合物の無機又は有機の酸付加塩を示す。例えば、「Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９」を参照されたい。
【０１３３】
本発明化合物の適切な製薬上許容される塩は、例えば：鎖中又は環中に、充分に塩基性である窒素原子を有する本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸若しくは「鉱酸」（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸又は硝酸）との酸付加塩、又は、例えば、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸又はチオシアン酸）との酸付加塩であり得る。
【０１３４】
さらにまた、充分に酸性である本発明化合物の別の適切な製薬上許容される塩は：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又は、アルミニウム塩若しくは亜鉛塩、又は、アンモニアから誘導されるアンモニウム塩、又は、１〜２０個の炭素原子を有する有機１級アミン、２級アミン若しくは３級アミン（例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオール）から誘導されるアンモニウム塩、又は、１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン（例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチルアンモニウム）、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウム）との塩である。
【０１３５】
当業者は、さらに、本発明の化合物の酸付加塩は、当該化合物を、適切な無機酸又は有機酸と、多くの既知方法のうちのいずれかによって反応させることによって調製され得るということを理解する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物を適切な塩基と、種々の既知方法によって反応させることによって調製される。
【０１３６】
本発明は、単一の塩としての又は任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明の化合物及び中間体の可能な全ての塩を包含する。
【０１３７】
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合不明である。
【０１３８】
別途明記されていない限り、塩に関する化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「×ＨＣｌ」、「×ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×Ｎａ＋」は、塩形態を意味しており、その塩形態の化学量論は特定されていない。
【０１３９】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって、（明示されている場合）化学量論的な組成が不明な溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも同様に当てはまる。
【０１４０】
さらに、本発明は、単一の多形体としての又は任意の比率における２種類以上の多形体の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を包含する。
【０１４１】
さらなる実施形態
第３の態様によれば、本発明は、上記で記載されている式（ＩＩ）で表される化合物を調製するための調製方法に関し、ここで、当該プロセス段階は、本明細書中で定義されている特定の意味を有する置換基を用いて以下の順序で実施する：
段階Ｂ−ａ：
【化１５】
2021506774.tif 000017
【０１４２】
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、そして、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ４は、上記で定義されている意味を有し；そしてここで、
ＸはＣ＝Ｏであり且つＲ１は水素であるか、又は、ＸはＣ−ＯＨであり且つＲ１は存在せず、そして、式（ａ−Ｉ−ｃ）及び式（ａ−Ｉ−ｄ）：
【化１６】
2021506774.tif 000018
【０１４３】
に対応し；そしてここで、
該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施し；続いて、
段階Ｂ−ｂ：
【化１７】
2021506774.tif 000019
【０１４４】
ここで、Ｇは、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し、Ｇは、上記で定義されている意味を有し；続いて、
段階Ｂ−ｃ：
【化１８】
2021506774.tif 000020
【０１４５】
ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応し；続いて、
段階Ｂ−ｄ：
【化１９】
2021506774.tif 000021
【０１４６】
ここで、Ａは、上記で定義されている意味を有し；そしてここで、
該プロセス段階Ｂ−ｄは、カップリング剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて実施する。
【０１４７】
第４の態様によれば、本発明は、上記で記載されている調製方法に関し、ここで、当該プロセス段階は、以下の順序で実施し、そして、下記式で表され：
段階Ｂ−ａ：
【化２０】
2021506774.tif 000022
【０１４８】
ここで、Ｒ４は、上記で定義されている意味を有し、そしてここで、該プロセス段階Ｂ−ａは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて実施し；続いて、
段階Ｂ−ｂ：
【化２１】
2021506774.tif 000023
【０１４９】
ここで、Ｇは、スズキ反応を実施するのに適しているホウ素化合物を表し、Ｇは、上記で定義されている意味を有し；ここで、
Ｑは、１〜５の置換基Ｚ１〜Ｚ５で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、
Ｚ１〜Ｚ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び１−５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルから選択され；続いて、
段階Ｂ−ｃ：
【化２２】
2021506774.tif 000024
【０１５０】
ここで、塩基は、任意のアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、並びに、任意のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩に対応し、酸は、任意の鉱酸に対応し；続いて、
段階Ｂ−ｄ：
【化２３】
2021506774.tif 000025
【０１５１】
ここで、Ａは、上記で定義されている基から選択され；そしてここで、
ＤＭＴ−ＭＭをカップリング剤として使用する。
【０１５２】
第５の態様によれば、本発明は、本明細書中に記載されている調製方法に関し、ここで、
Ｒ４は、水素及びフッ素から選択され；
Ｚ１、Ｚ３及びＺ５は、水素であり；
Ｚ２及びＺ４は、塩素であり；そして、
Ａは、基
【化２４】
2021506774.tif 000026
【０１５３】
である。
【０１５４】
第６の態様によれば、本発明は、本明細書中に記載されている調製方法に関し、ここで、基Ａは、
【化２５】
2021506774.tif 000027
【０１５５】
からなる群から選択される。
【０１５６】
上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を使用することによって、それぞれのエナンチオマーの形態にある本発明の化合物（及び、中間体）、例えば、特に、エナンチオマーの形態にある化合物（ＩＩ）、化合物（ｄ−ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）
【化２６】
2021506774.tif 000028
【０１５７】
をそれぞれ得ることができる。
【０１５８】
第７の態様によれば、本発明は、本明細書中に記載されている調製方法に関し、ここで、１以上のプロセス段階Ｂ−ａ、プロセス段階Ｂ−ｂ、プロセス段階Ｂ−ｃ及びプロセス段階Ｂ−ｄは、以下のプロセス条件のうちの１つ以上によって、さらに特徴付けられる。
【０１５９】
段階Ｂ−ａにおける好ましいさらなるプロセス条件：
好ましくは、段階Ｂ−ａにおいて、化学量論量の塩化チオニルを使用する；
好ましくは、段階Ｂ−ａにおいて、ｐＨを８〜１０に調節する。
【０１６０】
段階Ｂ−ｂにおける好ましいさらなるプロセス条件：
好ましくは、段階Ｂ−ｂにおいて、パラジウム触媒Ｐｄ（ａｃａｃ）２は、≧０．３ｍｏｌ％の量で使用し；
好ましくは、段階Ｂ−ｂにおいて、残留パラジウムの量は、≦２００ｐｐｍまで低減させ；
さらに好ましくは、段階Ｂ−ｂにおいて、残留パラジウムの量は、≦１００ｐｐｍまで低減させ；
好ましくは、段階Ｂ−ｂにおいて、引き続きアセチルシステイン抽出段階及び／又は再結晶化段階を実施する。
【０１６１】
段階Ｂ−ｃにおける好ましいさらなるプロセス条件：
好ましくは、段階Ｂ−ｃにおいて、出発化合物として使用するエステル化合物のパラジウム含有量は、≦２００ｐｐｍである；
さらに好ましくは、段階Ｂ−ｃにおいて、出発化合物として使用するエステル化合物のパラジウム含有量は、≦１００ｐｐｍである；
好ましくは、段階Ｂ−ｃにおいて、該エステル化合物の鹸化は、ＮａＯＨを使用して実施する；
好ましくは、段階Ｂ−ｃにおいて、該鹸化生成物は、塩として移動及び単離され；
さらに好ましくは、該鹸化生成物は、ＨＣｌ塩として移動及び単離される。
【０１６２】
段階Ｂ−ｄにおける好ましいさらなるプロセス条件：
好ましくは、段階Ｂ−ｄにおいて、出発化合物は、ＨＣｌの形態で使用する；
好ましくは、段階Ｂ−ｄにおいて、カップリング剤ＤＭＴ−ＭＭは、ＮＭＭとＣＤＭＴからインサイチュで生成させる。
【０１６３】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書中に記載されている調製方法に関し、ここで、プロセス段階Ａは、以下のプロセス条件のうちの１つ以上によってさらに特徴付けられる。
【０１６４】
段階Ａにおける好ましいさらなるプロセス条件：
好ましくは、段階Ａにおいて、調製された中間体環化前駆物質は、次の反応において、不活性溶媒中で稀釈して使用する；
さらに好ましくは、該中間体環化前駆物質は、トルエン中で稀釈して使用する；
好ましくは、段階Ａにおいて、五酸化リンの総量は、２以上の部分に分けてバッチ式で添加する；
さらに好ましくは、五酸化リンの総量は、最大で８までの部分に分けてバッチ式で添加する。
【０１６５】
本発明のさらなる態様によれば、プロセス段階Ａは、以下の式によって表されるように実施する：
【化２７】
2021506774.tif 000029
【０１６６】
第８の態様によれば、本発明は、式
【化２８】
2021506774.tif 000030
【０１６７】
で表される化合物を調製するための、本明細書中のいずれかに記載されている調製方法に関する。
【０１６８】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書中に記載されている調製方法は、それぞれ、本明細書中のいずれかで定義されているが、以下の、プロセス段階Ｂ−ａ、プロセス段階Ｂ−ｂ、プロセス段階Ｂ−ｃ及びプロセス段階Ｂ−ｄの順序で実施することができる。
【０１６９】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｂで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｃ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ）の順序で実施する。
【０１７０】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｂで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｃ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ）の順序で実施する。
【０１７１】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｂで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｃ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ）の順序で実施する。
【０１７２】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ）の順序で実施する。
【０１７３】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ）の順序で実施する。
【０１７４】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ）の順序で実施する。
【０１７５】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ）の順序で実施する。
【０１７６】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ）の順序で実施する。
【０１７７】
本発明による調製方法では、該プロセス段階は：プロセス段階Ｂ−ｃで出発し、次いで、プロセス段階Ｂ−ｂ、次いで、プロセス段階Ｂ−ｄ、次いで、プロセス段階Ｂ−ａ）の順序で実施する。
【０１７８】
本発明のさらなる態様によれば、上記で記載したように、上記で記載したこれらの選択し得るプロセスの順序のいずれかの前に、上記で定義したプロセス段階Ａを実施することができる。付加的なプロセス段階、例えば、上記「本発明の調製方法のさらなる態様」に記載されているようなさらなる洗浄、精製、再結晶、乾燥などを含んでいる付加的なプロセス段階を、本明細書中に記載されているのと同様に確実に実施することができる。
【０１７９】
第９の態様によれば、本発明は、上記で定義されている式
【化２９】
2021506774.tif 000031
【０１８０】
で表される中間体化合物、及び／又は、式
【化３０】
2021506774.tif 000032
【０１８１】
で表される中間体化合物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、本明細書中のいずれかで定義されているプロセス段階Ｂ−ａを実施し、その後、得られた化合物を単離し、及び、場合により精製することによる。その中で、単離は、特に固体形態での回収を意味する。
【０１８２】
さらなる態様によれば、本発明は、式
【化３１】
2021506774.tif 000033
【０１８３】
で表される中間体化合物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は本明細書中のいずれかで定義されているプロセス段階Ａを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる。その中で、単離は、特に、固体形態での回収を意味する。
【０１８４】
第１０の態様によれば、本発明は、上記で定義されている式
【化３２】
2021506774.tif 000034
【０１８５】
で表される中間体化合物、及び／又は、式
【化３３】
2021506774.tif 000035
【０１８６】
〔式中、Ｚ１〜Ｚ５は、上記で定義されている意味を有する〕
で表される中間体化合物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は本明細書中のいずれかで定義されているプロセス段階Ｂ−ｂを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる。その中で、単離は、特に固体形態での回収を意味する。
【０１８７】
第１１の態様によれば、本発明は、上記で定義されている式
【化３４】
2021506774.tif 000036
2021506774.tif 000037
【０１８８】
で表される中間体化合物、及び／又は、式
【化３５】
2021506774.tif 000038
【０１８９】
〔式中、Ｚ１〜Ｚ５は、先行する請求項のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される中間体化合物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は本明細書中のいずれかで定義されているプロセス段階Ｂ−ｃを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる。その中で、単離は、特に固体形態（好ましくは、鉱酸塩として、好ましくは、ＨＣｌ塩として）での回収を意味する。
【０１９０】
第１２の態様によれば、本発明は、上記で定義されている式
【化３６】
2021506774.tif 000039
【０１９１】
で表される中間体化合物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は本明細書中のいずれかで定義されているプロセス段階Ｂ−ｄを実施し、その後、得られた化合物を単離し、そして、場合により精製することによる。その中で、単離は、特に固体形態での回収を意味する。前記第１１の態様において、前記段階Ｂ−ｄが本発明の式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される化合物をもたらす最終プロセス段階として実施されない場合、当該中間体化合物のみが達成され得るということは、当業者には明らかである。
【０１９２】
第９の態様〜第１２の態様の特定の実施形態では、当該中間体を上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて調製し、それによって、それぞれのエナンチオマー形態にある上記で定義されているそれぞれの中間体を提供する。
【０１９３】
第１３の態様によれば、本発明は、上記で定義されている式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）のいずれかで表される中間体化合物又はそれらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）に関する。
【０１９４】
第１４の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／若しくは式（Ｖ）で表される化合物を調製するための、又は、それらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）、例えば、特に、上記で定義されている式（ＩＶ’）及び／若しくは式（Ｖ’）で表される化合物を調製するための、上記で定義されている又は上記で定義されている調製方法によって得ることができる中間体化合物の使用に関する。
【０１９５】
第１５の態様によれば、本発明は、それぞれ上記で定義されている式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、並びに、それらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）を調製するための、上記で定義されている又は上記で定義されている調製方法によって得ることができる式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）及び式（ａ−ＶＩ）で表される中間体化合物の使用に関する。
【０１９６】
第１６の態様によれば、、本発明は、それぞれ上記で定義されている式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）、式（ｃ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、並びに、それらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）を調製するための、上記で定義されている又は上記で定義されている調製方法によって得ることができる式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）及び式（ｂ−Ｖ）で表される中間体化合物の使用に関する。
【０１９７】
第１７の態様によれば、本発明は、それぞれ上記で定義されている式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）及び式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物を調製するための、並びに、それらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）を調製するための、上記で定義されている又は上記で定義されている調製方法によって得ることができる式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）及び式（ｃ−Ｖ）で表される中間体化合物の使用に関する。
【０１９８】
第１８の態様によれば、本発明は、それぞれ上記で定義されている式（ａ−Ｉ−１）、式（ａ−ＩＩ）、式（ａ−ＩＩ−１）、式（ａ−ＩＩＩ）、式（ａ−ＩＶ）、式（ａ−Ｖ）、式（ａ−ＶＩ）、式（ｂ−ＩＩ）、式（ｂ−ＩＩ−１）、式（ｂ−ＩＩＩ）、式（ｂ−ＩＶ）、式（ｂ−Ｖ）、式（ｃ−ＩＩ）、式（ｃ−ＩＩ−１）、式（ｃ−ＩＩＩ）、式（ｃ−ＩＶ）及び式（ｃ−Ｖ）で表される中間体化合物を調製するための、並びに、それらのそれぞれのエナンチオマー形態（これは、上記第６の態様において定義されている基Ａを有する化合物を用いて得ることができる）を調製するための、上記で定義されている又は上記で定義されている調製方法によって得ることができる式（ｄ−ＩＩ）で表される中間体化合物の使用に関する。
【０１９９】
実験セクション
本出願中に記載されている本発明のさまざまな態様について下記実施例によって例証するが、それら実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０２００】
実験セクション  −  一般的な部分
実験の部分においてその合成について記載されていない全ての試薬は、市販されているか又は既知化合物であるか又は当業者が既知の方法によって既知化合物から形成させることができる。
【実施例】
【０２０１】
実施例１−  Ｎ−［（４Ｓ）−クロマン−４−イル］−８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボキサミドの合成
実施例１の目標化合物は、式（ＩＶ’）で表される化合物であり、これは、２−ブロモアニリン及びプロセス段階Ａで開始して、その後、この特定の順序でプロセス段階Ｂ−ａ、プロセス段階Ｂ−ｂ、プロセス段階Ｂ−ｃ及びプロセス段階Ｂ−ｄが続く５段階で調製される：
【化３７】
2021506774.tif 000040
【０２０２】
プロセス段階Ａ：
第１段階において、２−ブロモアニリンをジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（ＤＥＭＰ）と縮合させて、８−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチルを収率９０％（純度９６ｗ％）で生成させる。
【化３８】
2021506774.tif 000041
【０２０３】
加熱可能な滴下漏斗、還流冷却器、機械式撹拌機及び温度計を備えた四つ口丸底フラスコＡ（４０００ｍＬ）に、３．３８３ｋｇのメタンスルホン酸を入れた。その酸を１２５℃の内部温度に加熱した。その酸に、０．５０８ｋｇの五酸化リンを添加した。完全に溶解した後（１時間）、その溶液に、別の０．５０８ｋｇの五酸化リンを２時間かけて加えた。溶解プロセス中、蒸留ヘッドと温度計を備えた別の二口丸底フラスコＢ（１０００ｍＬ）に、０．６６０ｋｇのジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート及び０．５００ｋｇの２−ブロモアニリンを装入した。その混合物を撹拌しながら１２０℃の内部温度に加熱し、ＨＰＬＣによる測定が環化前駆物質への完全な変換を示すまでエタノールを４時間かけて留去し、そして、１２５ｍＬのエタノールを収集した。次いで、その混合物から残留している２５ｍＬのエタノールを除去するために、圧力を７０ｍｂａｒに下げた。その後、容器Ｂの内容物を、１００℃のジャケット温度に予め加熱された容器Ａの滴下漏斗に入れた。次いで、その前駆物質を８０℃の内部温度で１時間かけてフラスコＢに加えた。得られた暗色の溶液を、ＨＰＬＣによる測定が完全な変換を示すまでさらに１時間撹拌した。次いで、その暗色の溶液を７．５００ｋｇの氷に加え、得られたスラリーを黄色の懸濁液が得られるまで撹拌した。その懸濁液に、内部温度が３０℃を超えないように、撹拌しながら３．５２４ｋｇのソーダアルカリ液（３３ｗ％）を添加した。その後、固形物を濾過し、ｐＨが中性の洗浄液が得られるまで、３．０００ｋｇの脱イオン水で洗浄した。次いで、その洗浄液が明るくなって黄色がかった色になるまで、その固形物を１．９５０ｋｇのアセトニトリルで洗浄した。次いで、その黄色の砂状の固形物を減圧下で乾燥させた。
【０２０４】
Ｑ−ＮＭＲ分析で測定すると、残留している０．７９２ｋｇの固形物には、９６ｗ％の８−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチルが含まれており、これは、０．７６０ｋｇの純粋な生成物及び９０％の収率に相当する。
【０２０５】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ(ppm)=11.62 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0Hz, 3H).
【０２０６】
プロセス段階Ｂ−ａ：
８−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチルを、塩化チオニルを用いた脱ヒドロキシ塩素化、及び、それに続く第２段階でのジメチルアミンを用いたアミド化に付して、８−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルを９３％の収率（純度９６ｗ％）で、短縮された方法で生成させる。
【化３９】
2021506774.tif 000042
【０２０７】
滴下漏斗、均圧管付きの還流冷却器、機械式撹拌機及び温度計を備えた四つ口丸底フラスコ（４０００ｍＬ）に、５００．０ｇの８−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（純度：９６．７ｗ％）、１．６５ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド及び１５００．０ｇのトルエンを入れた。穏やかに混合させながら、その懸濁液を１００℃の内部温度まで加熱した。その温度に達した後、その混合物に、２２３．４ｇの塩化チオニルを１．５時間かけて加えた。添加が完了した後、ＨＰＬＣによる測定がクロロ置換中間体への完全な変換を示すまで、その混合物をさらに１．５時間撹拌した。その後、全体で２５０ｍＬの残留している塩化チオニル、塩化水素及び一部のトルエンを留去して、充分に混合可能な暗色の溶液が得られ、これを４０℃の内部温度まで冷却した。還流冷却器をｐＨ電極と置き換えた。次いで、その溶液に２４８．４ｇのジメチルアミン（水中４０ｗ％）を３０分以内で添加した。そのｐＨを、総量で３６５．０ｇのソーダアルカリ液（１５ｗ％）を使用して調節して、９〜１０の範囲内に維持した。ＨＰＬＣによる測定が完全な変換を示すまで、その混合物を４０℃でさらに２．０時間撹拌した。次いで、その混合物を２５℃に冷却し、６００ｍＬのトルエンと１０００ｍＬの脱イオン水の混合物に添加した。相分離後、その有機相をそれぞれ６００ｍＬの半濃縮ブライン（１３ｗ％）で２回洗浄した。合わせた水相を廃棄した。次いで、その有機相を、１００ｍＬの２０ｗ％水性塩酸と４００ｍＬの脱イオン水の混合物で１回抽出し、２度目は、１００ｍＬの２０ｗ％水性塩酸と２００ｍＬの脱イオン水の混合物で抽出した。次いで、その有機相を廃棄した。最後に、合わせた水相を総量で６４０ｇの１５ｗ％ソーダアルカリ液を添加することで中和してｐＨ＝１０として、生成物を完全に沈澱させた。その固形物を濾過し、洗浄液がハロゲン化物を含まなくなるまで、総量で２５００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。その固形物を減圧下で乾燥させて、淡黄色となった。
【０２０８】
Ｑ−ＮＭＲ分析で測定すると、残留している０．５０６ｋｇの固形物には、９６．６ｗ％の８−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルが含まれており、これは、０．４８９ｋｇの純粋な生成物及び９３％の収率に相当する。
【０２０９】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz)δ(ppm)=8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0Hz, 3H).
【０２１０】
プロセス段階Ｂ−ｂ：
次いで、８−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルを、スズキ反応において、３，５−ジクロロフェニルボロン酸とカップリングさせて、８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルを生成させる：
【化４０】
2021506774.tif 000043
【０２１１】
均圧管付き還流冷却器、機械式撹拌機及び温度計を備えた四つ口丸底フラスコ（４０００ｍＬ）に、１６７．９ｇの８−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（純度：９６．９）、２．３７５ｋｇのＭＴＢＥ（３．２０９Ｌ）、０．６８７ｋｇのＨ２Ｏ、１３９．２ｇのＫ２ＣＯ３及び１００ｇの３，５−ジクロロフェニルボロン酸をこの順序で入れた。その反応混合物を、撹拌しながらアルゴンで３０分間パージした。その後、０．９２０ｇのＰｄ（ａｃａｃ）２及び０．８７６ｇのＨＰ（ｔ−Ｂｕ）３ＢＦ４を添加した。その反応混合物を、穏やかなアルゴン流下で撹拌しながら、５４℃の内部温度（還流）まで加熱した。６時間経過した後、ＨＰＬＣによる測定は、完全な変換を示した。その混合物を２０℃に冷却した。相分離してパルプ相が水層に分配された後、その有機相を１５ｇのＭｇＳＯ４で脱水し、その乾燥剤を濾過した。その溶液から、１．５００ＬのＭＴＢＥを留去した。次いで、その溶液に、４２５ｍＬのＥｔＯＨを加えた。残留ＭＴＢＥを、周囲圧力下、７０℃で留去して、生成物のＥｔＯＨ溶液を残した。その溶液を徐々に２２℃まで冷却して、当該生成物を結晶化させた。その固形物を濾過し、１００ｍＬの氷冷ＥｔＯＨで洗浄した。その後、その黄色の固形物を減圧下で乾燥させた。合わせた母液と洗浄液のＨＰＬＣ内部標準法による生成物含有量の分析は、２４．７９ｇの８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルが濾液中に存在していることを示したが、これは、１３％の収率に相当する。
【０２１２】
Ｑ−ＮＭＲ分析で測定すると、残留している０．１６５ｋｇの固形物には、９９ｗ％の８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルが含まれており、これは、０．１６３ｋｇの純粋な生成物及び８３％の収率に相当する。
【０２１３】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ=8.77 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5; 1.4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7;  1.4 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5; 7 Hz; 1H), 7.6 (m, 3H), 4.4 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm. 
【０２１４】
プロセス段階Ｂ−ｃ：
この中間体を鹸化して、８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩とする：
【化４１】
2021506774.tif 000044
【０２１５】
機械式撹拌機、滴下漏斗及び温度計を備えた四つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、０．０４８ｋｇの８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（純度：９９ｗ％）、０．１７５ＬのＥｔＯＨ（１３８．３ｇ）を入れた。濃厚な黄色がかった懸濁液を５０℃の内部温度まで加熱し、機械式撹拌機で撹拌した。滴下漏斗を介して、０．０９６Ｌの水性ＮａＯＨ（水中１０％）を１時間以内で加えた。ＨＰＬＣによる分析が完全な変換を示すまで、その混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応終了後、４２℃の外部加熱と８０ｍｂａｒの圧力下で蒸留することによって、０．１２５ｋｇの揮発性物質を除去した。０．１５８ｇの白色懸濁液の残った残留物に、２５℃で撹拌しながら０．０８０Ｌの脱イオン水を添加した。懸濁液を撹拌しながら５℃まで冷却し、０．０９２ｋｇのＨＣｌ（水中２０％）を添加してｐＨをｐＨ＝１に調節した。固形物を５℃で濾過し、０．０５０Ｌの氷冷脱イオン水で洗浄した。次いで、その固形物を０．０５０Ｌのアセトンで洗浄した。次いで、その濾過ケーキを、減圧下、４０℃で乾燥させて、当該生成物が白色固体として得られた。
【０２１６】
Ｑ−ＮＭＲ分析で測定すると、残留している０．０４８ｋｇの固形物には、９５ｗ％の８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩が含まれており、これは、０．０４６ｋｇの純粋な８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩及び９５％の収率に相当する。
【０２１７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ(ppm)=8.57 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.19 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.23, 1.19 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.91 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H).
【０２１８】
プロセス段階Ｂ−ｄ：
最後に、８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を、ＣＤＭＴ及びＮＭＭを利用し、（Ｓ）−クロマンアミン・ＨＣｌを用いて、９０％の収率（純度  ＞９９ｗ％）でアミド化する。
【化４２】
2021506774.tif 000045
【０２１９】
機械式撹拌機、滴下漏斗及び温度計を備えた四つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、２０．０ｇの８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩（９５ｗ％）、１１．０ｇのＣＤＭＴ及び１６０ｍＬのトルエンを添加した。２５．０ｇのＮＭＭを２５分以内で添加し、懸濁液を３５℃の内部温度まで加熱し、その後、外部加熱によって維持した。その懸濁液は黄色に変わり、添加の終わりには粘度が高くなる。しかしながら、その後、撹拌下で、粘度が低下する。３０分間撹拌した後、１０．４ｇの（Ｓ）−クロマン−４−アミン塩酸塩を一度に加えた。その後、その懸濁液を、ＨＰＬＣによる分析が９９％の変換を示すまで、さらに８時間撹拌した。反応が完了した後、その反応混合物を室温（２０−２２℃）まで冷却し、一口丸底フラスコ（１０００ｍＬ）に移した。次いで、３２０ｍＬのメチルシクロヘキサンを加え、その懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、その固形物をガラスフリット（ｐｏｒ．３）で濾過した。その濾過ケーキを、１００ｍＬの氷冷アセトニトリル、１００ｍＬの水性水酸化ナトリウム（５ｗ％）及び３００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。その固形物を減圧下（４０℃、７０ｍｂａｒ）で乾燥させた。その後、完全な量の２４．２ｇの乾燥固形物を１２０ｍＬのＭＴＢＥに懸濁させた。所望の多形体のいくつかの結晶を結晶種として加えた。その後、懸濁液を５６℃の外部加熱で４時間撹拌した。最後に、その懸濁液を２２℃まで冷却し、固形物を濾過し、２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。次いで、その生成物を減圧下（４０℃、５０−１０ｍｂａｒ）で２時間乾燥させた。当該生成物が白色固体として得られた。
【０２２０】
Ｑ−ＮＭＲ分析及びＱ−ＨＰＬＣ分析で測定すると、残留している２２．８ｇの固形物には、９９．１ｗ％の（Ｓ）−Ｎ−（クロマン−４−イル）−８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）キノリン−３−カルボキサミドが含まれており、これは、２１．６ｇの純粋な生成物及び９０％の収率に相当する。
【０２２１】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ(ppm)=9.10 (d, J = 8.0Hz), 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
【０２２２】
要約すれば、目標化合物（ＩＶ’）は、２−ブロモアニリンで開始して、５段階で５９％の総収率で製造することができる。
【０２２３】
実施例２  −  Ｎ−［（４Ｓ）−クロマン−４−イル］−８−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−キノリン−３−カルボキサミドの合成
実施例２の目標化合物は、式（Ｖ’）で表される化合物であり、これは、プロセス段階Ａにおいて２−ブロモ−３−フルオロ−アニリンで開始して、実施例１に記載されている方法と同じ方法で調製する。
【国際調査報告】
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