(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）により表される化合物並びにそのキラル合成方法及びキラル単離方法に関し、更に、式（Ｉ）により表される化合物の塩及び結晶形、その調製方法、それを含む医薬組成物、並びにＢ型肝炎などのウイルス感染性疾患の治療のために使用される医薬の調製におけるその使用に関する。【選択図】  図１７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の塩であって、
【化１】
2021528363.tif 000042
好ましくは式（Ｉ）の化合物の有機酸塩又は無機酸塩であり；好ましくは、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、粘液酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、馬尿酸塩、ニコチン酸塩、ニコチンアミド塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、グリシネート塩、アラニン塩、バリン塩、ロイシン塩、イソロイシン塩、フェニルアラニン塩、プロリン塩、トリプトファン塩、セリン塩、チロシン塩、システイン塩、メチオニン塩、トレオニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リシン塩、アルギニン塩、又はヒスチジン塩；より好ましくは式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はリン酸塩である、式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物と無機酸又は有機酸とのモル比が、１：１又は１：１／２又は１：１／３、好ましくは１：１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩を調製する方法であって、
任意の固体形態の式（Ｉ）の化合物を無機酸又は有機酸と反応させるステップと、
固体を沈殿させるステップと、
続いて、沈殿した固体を分離及び乾燥するステップと、を含む、方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、以下のスキームにより調製され、
【化２】
2021528363.tif 000043
好ましくは、ステップ１が、モノフェニル（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ）メチル）ホスホネートを、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化オキサリルなどの塩素化剤と、トルエン、キシレン、アニソール又はアセトニトリルなどの溶媒中で、５０〜１２０℃（好ましくは８０〜１１０℃、より好ましくは９０〜１００℃）の温度で反応させて、中間体（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドを生成することを含み、
ステップ２が、ステップ１で得られた中間体（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドを、２−（ベンジルオキシ）エチルアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩であって、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比が、１：１又は１：１／２、好ましくは１：１である、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａであって、
５．１±０．２°、６．４±０．２°、１６．３±０．２°、１８．７±０．２°、及び２８．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは５．１±０．２°、６．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１６．３±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、２８．２±０．２°、及び２９．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは５．１±０．２°、６．４±０．２°、１２．９±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１６．３±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．２±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．３±０．２°、２７．８±０．２°、２８．２±０．２°、及び２９．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図１に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有し、
特に好ましくは、以下の格子パラメータを有する、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ。
格子サイズ：
ａ＝１３．６８１８（８）Å
ｂ＝６．３９６３（４）Å
ｃ＝１７．２９６７（１３）Å
α／°＝９０
β／°＝９６．１１３（６）
γ／°＝９０
格子体積：１５０５．０６（１７）Å３
結晶系：単斜晶系
空間群：Ｐ２１
分子内非対称ユニットの数：Ｚ＝２。
【請求項７】
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂであって、
１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．８±０．２°、及び２１．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは９．７±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２０．６±０．２°、及び２１．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは９．７±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．８±０．２°、１３．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１６．１±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．８±０．２°、２６．７±０．２°、２７．０±０．２°、２７．５±０．２°、及び２９．３±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図４に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂ。
【請求項９】
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃであって、
４．３±０．２°、６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１８．８±０．２°、及び２７．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは４．３±０．２°、６．６±０．２°、６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２７．６±０．２°、及び２７．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは４．３±０．２°、６．６±０．２°、６．８±０．２°、１３．０±０．２°、１４．３±０．２°、１５．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．６±０．２°、１７．３±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２０．１±０．２°、２２．６±０．２°、２３．３±０．２°、２５．８±０．２°、２６．２±０．２°、２７．６±０．２°、及び２７．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図５に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃ。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩であって、式（Ｉ）の化合物とクエン酸とのモル比が、１：１又は１：１／２又は１：１／３、好ましくは１：１である、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａであって、
７．６±０．２°、１４．１±０．２°、１５．５±０．２°、１６．０±０．２°、及び２０．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは７．６±０．２°、１４．１±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．０±０．２°、１９．６±０．２°、２０．７±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、及び２４．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは７．６±０．２°、１４．１±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．０±０．２°、１９．６±０．２°、２０．７±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、２４．５±０．２°、及び２８．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図６に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ。
【請求項１４】
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩であって、式（Ｉ）の化合物と酒石酸とのモル比が、１：１又は１：１／２、好ましくは１：１である、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａであって、
１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは４．５±０．２°、６．８±０．２°、１０．９±０．２°、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは３．９±０．２°、４．５±０．２°、６．８±０．２°、７．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１０．９±０．２°、１４．２±０．２°、１６．４±０．２°、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．８±０．２°、２５．７±０．２°、及び２７．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；特に好ましくは３．９±０．２°、４．５±０．２°、６．８±０．２°、７．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１０．９±０．２°、１１．５±０．２°、１３．７±０．２°、１４．２±０．２°、１６．４±０．２°、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．８±０．２°、２５．７±０．２°、及び２７．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図９に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ。
【請求項１７】
請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂであって、
７．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、及び１９．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは７．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２０．０±０．２、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは３．９±０．２°、７．３±０．２°、７．８±０．２°、８．４±０．２°、９．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．９±０．２°、２２．３±０．２°、及び２３．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；特に好ましくは３．９±０．２°、７．３±０．２°、７．８±０．２°、８．４±０．２°、８．８±０．２°、９．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．６±０．２°、１６．２±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．９±０．２°、２２．３±０．２°、２３．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．８±０．２°、２８．３±０．２°、及び２９．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図１０に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂ。
【請求項１９】
請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩であって、式（Ｉ）の化合物とリン酸とのモル比が、１：１又は１：１／２又は１：１／３、好ましくは１：１である、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａであって、
５．３±０．２°、１４．５±０．２°、１７．３±０．２°、１８．６±０．２°、及び１９．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは５．３±０．２°、７．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．３±０．２°、１８．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２０．７±０．２°、及び２３．１±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは５．３±０．２°、７．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．３±０．２°、１８．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２０．７±０．２°、２３．１±０．２°、２７．０±０．２°、及び３２．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図１３に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ。
【請求項２２】
請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂであって、
７．９±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、１８．８±０．２°、及び２４．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；好ましくは７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、１８．８±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２４．２±０．２°、及び２４．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；より好ましくは７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１１．８±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、１８．８±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．９±０．２°、２３．１±０．２°、２４．２±０．２°、２４．７±０．２°、２６．２±０．２°、及び２７．８±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含み；最も好ましくは図１６に示される特徴的ピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂ。
【請求項２４】
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂを調製する方法であって、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法及び徐冷法からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
ｉ）以下の物質：
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂ、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃ、
請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩、
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、
請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩、
請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ、
請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂ、
請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩、
請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ、及び
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂ
のうちの任意の１つ又は複数と、
ｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
Ｂ型肝炎などのウイルス感染性疾患を治療するための医薬の製造における、以下の物質：
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂ、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃ、
請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩、
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、
請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩、
請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ、
請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂ、
請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩、
請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ、及び
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂ
のうちの任意の１つ又は複数の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年６月１２日に出願された中国特許出願第２０１８１０６００５６９．Ｘ号の優先権の利益を主張し、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、（Ｓ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（以下、「式（Ｉ）の化合物」と表す。）及び（Ｒ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（以下、「式（ＩＩ）の化合物」と表す。）、並びにそれのキラル合成方法及びキラル単離方法に関し、また、「式（Ｉ）の化合物」の塩及びその結晶体、並びにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びにＢ型肝炎等のウイルス感染性疾患を予防又は治療するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【０００３】
［発明の背景］
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーに属するＤＮＡウイルスであり、そのＤＮＡ合成は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡポリメラーゼに依存する。抗Ｂ型肝炎ウイルス薬としてのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の使用は、極めて競争力のある選択肢となっている。ヌクレオチドＤＮＡポリメラーゼ及び逆転写酵素の阻害剤であるテノホビル（ＰＭＰＡ）は、抗−ＨＢＶ及びＨＩＶ活性を有し、そのホスホネート誘導体テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）及びホスホンアミドエステル誘導体テノホビルアラフェンアミド（ＴＡＦ）は、ヒト免疫不全症候群及びＢ型肝炎ウイルスの治療のために、ＦＤＡにより承認されている。ＴＡＦは、ＴＤＦの低い血漿安定性という欠点を克服している。ＴＡＦは、エステラーゼ加水分解、リン酸化及び他の作用を通して、肝細胞中で主にアデノシン三リン酸類縁体を生成し、アデノシン三リン酸類縁体は、新しく生成されたＤＮＡ鎖中に挿入され、それによってＤＮＡポリメラーゼ−触媒的ＤＮＡ合成を阻害し、且つウイルス複製を阻害する（国際公開第２０１３０２５７８８号；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２００１年、２０、１０８５〜１０９０頁）。しかしながら、第ＩＩＩ相臨床試験において、ＴＡＦはＴＤＦと比較してアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）回復、骨代謝及び腎機能に関して有意な改善を有したけれども、依然として以下のような問題点があった：ＡＬＴ回復率は８０％より低かった；１０％を超える患者において、脊髄の骨塩密度（ＢＭＤ）が５％超減少した；且つ１０％を超える患者において、糸球体濾過率が２５％超減少した。これらの問題は臨床的必要を満たしておらず、そのため、より効果的及びより安全である新世代の治療薬が緊急に必要とされている。
【０００４】
本出願人により出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１７１２６は、新規な構造を有する一連のホスホンアミドエステル化合物を開示しており、これは、テノホビルのプロドラッグとして、迅速にテノホビルへ代謝され、且つ良好なｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物動態的及び薬力学的な特性を有し得る。
【０００５】
［発明の概要］
本発明の一態様は、以下に示す式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化１】
2021528363.tif 000003
【０００６】
本発明の別の態様は、以下の反応スキームに示す式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物のラセミ体の合成方法及びキラル単離方法を提供する。
【化２】
2021528363.tif 000004
【０００７】
本発明の更に別の態様は、以下の反応スキームに示す式（Ｉ）の化合物のキラル合成方法を提供する。
【化３】
2021528363.tif 000005
【０００８】
式（Ｉ）の化合物のキラル合成では、テノホビルモノフェニルエステルを原材料として使用し、これに塩素化及び置換反応を施して、９０％を超えるジアステレオ異性体純度を有する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物の有機酸塩又は無機酸塩、例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、ムチン酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、馬尿酸塩、ニコチン酸塩、ニコチンアミド塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、バリン塩、ロイシン塩、イソロイシン塩、フェニルアラニン塩、プロリン塩、トリプトファン塩、セリン塩、チロシン塩、システイン塩、メチオニン塩、トレオニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リシン塩、アルギニン塩、又はヒスチジン塩など、特に式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はリン酸塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、Ｂ及びＣ、クエン酸塩の結晶体Ａ、酒石酸塩の結晶体Ａ及びＢ、並びにリン酸塩の結晶体Ａ及びＢを含む式（Ｉ）の化合物の塩を提供する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩では、式（Ｉ）の化合物と無機酸又は有機酸とのモル比は、１：１又は１：１／２又は１：１／３、特に好ましくは１：１である。
【００１０】
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物及びその塩は、以下の利点を有する：プロドラッグとして、それらは、動物において迅速に活性物質に代謝され、それによってＨＢＶウイルスの逆転写酵素及びＤＮＡポリメラーゼを阻害することができ、その結果、ＨＢＶ  ＤＮＡ複製を阻害する効果が達成される。本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の塩は、様々な塩の結晶体において溶媒残渣が少なく、良好な製造可能性を有する（容易に調製できる）。本発明の塩の形成に使用される酸は、望まない毒性をもたらすことがなく、高い安全性を有する。本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の塩は、動物試験において肝臓、腎臓、骨代謝などに明らかな影響を及ぼすことなく、良好な安全性を有し、したがって、肝機能異常、糸球体濾過率の低下、骨密度低下により引き起こされる疼痛及び骨粗鬆症などを含む、患者の長期薬剤投与により引き起こされる副作用を低減することが期待される。加えて、本発明に基づく様々な塩及びその結晶体は、大規模で高純度で製造することが容易であり、したがって、医薬製剤の製造における使用により好適であり、他の有利な物理的特性（例えば、良好な溶解度、低吸湿性（水分吸収）、良好な固体状態安定性など）、同様に薬物動態特性（例えば、異なる結晶格子が溶解速度及び生物学的利用能を増加させる）なども示し得る。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物の塩を製造する方法であって、任意の固体形態の式（Ｉ）の化合物を無機酸又は有機酸と反応させるステップと、固体を沈殿させるステップと、続いて、沈殿した固体を分離及び乾燥するステップとを含む、方法を提供する。固体を沈殿させる方法には、気固浸透法、反溶媒結晶化法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法、徐冷法などが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、上述の式（Ｉ）の化合物の塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩、特に式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩の結晶、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶）又はこれらの任意の組み合わせと、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、対象におけるＢ型肝炎等のウイルス感染性疾患を治療する方法を提供し、それを必要とする対象に、治療有効量の上述の式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩、特に式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩の結晶、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶）又はこれらの任意の組み合わせを投与することを含む。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、対象におけるＢ型肝炎等のウイルス感染性疾患の治療における使用のための、上述の式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩、特に式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩の結晶、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶）又はこれらの任意の組み合わせを提供する。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、対象におけるＢ型肝炎等のウイルス感染性疾患を治療するための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩、特に式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩若しくはリン酸塩の結晶、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶）又はこれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
【００１６】
本発明に基づく式（Ｉ）の化合物の塩の結晶は、以下の有利な特性のうちの１つ又は複数を有する：
ｉ）それらは、高溶解度、高溶解速度、低吸湿性、高流動性又は有意に改善された粘度を有する。
ｉｉ）それらは、光安定性、熱安定性、高耐湿性などを含むが、これらに限定されない優れた物理化学的安定性を有する。例えば、良好な光安定性は、保存及び輸送中の結晶の信頼性を保証し、それによって製剤の安全性を保証することができるため、光の影響を防止するために結晶を特に包装する必要がなく、それによって費用を低減し；結晶は、光の影響により分解することがなく、それによって製剤の安全性及び長期保存後の有効性を改善し；且つ結晶を摂取する患者は、日光への曝露により引き起こされる製剤に関する感光性反応に心配することがなくなる。良好な熱安定性は、結晶が長期間安定なままであり、且つ標準的な製剤製造プロセスにおける使用に好適であることを可能にする。良好な物理化学的安定性は、結晶の製造をより容易にし、且つ製剤の製造により好適となる。
ｉｉｉ）それらは、改善された代謝、改善された生物学的利用能、低減された毒性又は改善された安全性を有する。
ｉｖ）それらは、大量生産に好適及び好都合であり、費用が低減される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフを示す図である。
【図３】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＡのＴＧＡグラフを示す図である。
【図４】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７】式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフを示す図である。
【図８】式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体ＡのＴＧＡグラフを示す図である。
【図９】式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１０】式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体ＢのＤＳＣグラフを示す図である。
【図１２】式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体ＢのＴＧＡグラフを示す図である。
【図１３】式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１４】式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフを示す図である。
【図１５】式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体ＡのＴＧＡグラフを示す図である。
【図１６】式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１７】式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａの単結晶分子の立体化学的構造のグラフを示す図である。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
定義
文脈で別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有することを意図する。本明細書で利用される技術に対する言及は、当業者に対して明白である、それらの技術に関する変形又は等価な技術の置き換えを含み、当技術分野で一般的に理解される技術を指すことを意図する。以下の用語のほとんどは当業者には容易に理解されるであろうと考えられるが、しかし、本発明をより良く例示するために以下の定義が示される。
【００１９】
用語「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「に関する（ｒｅｌａｔｅ  ｔｏ）」は、本明細書で使用される他の変形と同様に、包括的又は非制限的であり、追加的な、記載されていない要素又は方法ステップを除外しない。
【００２０】
語「約」は、本明細書で使用される場合、当業者により理解されているように、値の許容される標準誤差内の範囲、例えば、±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２又は±３などを指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物の塩」は、式（Ｉ）の化合物の無機酸塩又は有機酸塩、例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、ムチン酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、馬尿酸塩、ニコチン酸塩、ニコチンアミド塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、バリン塩、ロイシン塩、イソロイシン塩、フェニルアラニン塩、プロリン塩、トリプトファン塩、セリン塩、チロシン塩、システイン塩、メチオニン塩、トレオニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リシン塩、アルギニン塩、又はヒスチジン塩などを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「固体形態」は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物及びその塩の全ての固体形態、例えば、結晶体又は非晶質体を含む。
【００２３】
用語「非晶質」は、本明細書で使用される場合、３次元における秩序を欠く任意の固体物質を指す。場合によっては、非晶質固体は、ＸＲＰＤ結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ、又はこれらの技術のいくつかの組み合わせを含む、公知の技術により特徴付けることができる。以下に例示されるように、非晶質固体は、典型的には、１つ又は２つのブロードなピーク（すなわち、約５°以上の２θのベース幅を有するピーク）から構成される散乱ＸＲＰＤパターンを示す。
【００２４】
用語「結晶体」又は「結晶」は、本明細書で使用される場合、非晶質固体物質とは対照的に、鋭く画定されたピークを有する特徴的なＸＲＰＤパターンを示す、３次元秩序を示す任意の固体物質を指す。
【００２５】
用語「Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」は、本明細書で使用される場合、実験的に観察される回折図又はそれからもたらされるパラメータを指す。ＸＲＰＤパターンは、通例、ピーク位置（横座標）及びピーク強度（縦座標）により特徴付けられる。
【００２６】
用語「２θ」は、本明細書で使用される場合、Ｘ線回折実験の実験設定に基づく、角度におけるピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験設定は、入射光がある特定の格子面と角度シータ（θ）をなしている時に、反射が回折した場合、反射光は角度２シータ（２θ）において記録される必要がある。特定の固体形態に関する特定の２θ値に対する本明細書での言及は、本明細書に記載されるＸ線回折実験条件を使用して測定された２θ値（角度における）を意味することを意図すると理解されたい。
【００２７】
用語「熱重量分析（ＴＧＡ）グラフ」は、本明細書で使用される場合、熱重量分析計で記録された曲線を指す。
【００２８】
用語「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」は、本明細書で使用される場合、示差走査熱量測定計で記録された曲線を指す。
【００２９】
用語「核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル」は、本明細書で使用される場合、核磁気共鳴分光計で記録されたシグナルピークを指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「本質的に同一の」とは、Ｘ線回折ピーク位置に関して、典型的なピーク位置及び強度変動性が考慮されていることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は典型的には０．１〜０．２度程度のいくらかの変動性を示し、回折を測定するために使用される器具に関して同様であることが、当業者には理解されるであろう。更に、相対的ピーク強度が器具間変動性と同様に、結晶化度、優先配向、調製された試料表面、及び当業者に公知の他の要因に起因する変動性を示し、単に定性的測定として取られるべきであることが、当業者には理解されるであろう。同様に、本明細書で使用される場合、「本質的に同一の」は、ＤＳＣグラフ及びＴＧＡグラフに関して、当業者に公知のこれらの分析技術に関連する変動性も包含することを意図する。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的には、良く画定されたピークに関して±０．２℃まで、且つブロードなラインに関しては更に大きい（例えば、±１℃まで）変動性を有する。
【００３１】
用語「良溶媒」とは、本明細書で使用される場合、本発明に基づく式（Ｉ）の化合物又はその塩を溶解する溶媒を意味する。
【００３２】
用語「反溶媒」とは、本明細書で使用される場合、良溶媒中で結晶化させる物質の溶解度を低減する溶媒を意味する。
【００３３】
用語「反溶媒結晶化」とは、本明細書で使用される場合、良溶媒が反溶媒と組み合わせて使用され、それによって、良溶媒中で、結晶化させる物質の溶解度を低減する方法を意味する。溶媒添加の順序に基づいて、反溶媒結晶化は、反溶媒添加及び逆反溶媒添加に分類することができる。反溶媒添加は、結晶化させる物質を良溶媒に溶解し、次に、それに反溶媒を添加して結晶化させる方法であり、逆反溶媒添加は、結晶化させる物質を良溶媒に溶解し、次に、その得られた溶液を反溶媒に添加して結晶化させる方法である。
【００３４】
用語「炭化水素」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む、特にジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン及びトルエンを含むがこれらに限定されない、１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。
【００３５】
用語「アルコール」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール（ｎ−プロパノール）、２−プロパノール（イソプロパノール）、１−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールを含むがこれらに限定されない、１〜１０個の炭素原子を有するアルコールを意味する。
【００３６】
用語「エーテル」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、鎖状エーテル及び環状エーテル（例えば、フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサン）を含み、特に、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール及びジメトキシエタンを含むがこれらに限定されない、２〜６個の炭素原子を有するエーテルを意味する。
【００３７】
用語「ニトリル」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、アセトニトリル及びプロピオニトリルを含むがこれらに限定されない、２〜６個の炭素原子を有するニトリルを意味する。
【００３８】
用語「ケトン」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びジエチルケトンを含むがこれらに限定されない、２〜６個の炭素原子を有するケトンを意味する。
【００３９】
用語「エステル」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、イソプロピオン酸エチル、炭酸ジメチル及び酢酸ブチルを含むがこれらに限定されない、３〜１０個の炭素原子を有するエステルを意味する。
【００４０】
用語「有機酸」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、ギ酸及び酢酸を含むがこれらに限定されない、１〜１０個の炭素原子を有する有機酸を意味する。
【００４１】
用語「スルホン」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、ジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない、２〜１０個の炭素原子を有するスルホン又はスルホキシドを意味する。
【００４２】
用語「アミド」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されない、１〜１０個の炭素原子を有するアミドを意味する。
【００４３】
用語「窒素含有複素環」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、Ｎ−メチルピロリドンを含むがこれらに限定されない、３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の窒素原子を有する窒素含有複素環を意味する。
【００４４】
数値の範囲（例えば、「１〜１０」）及びその副範囲（例えば、「２〜１０」、「２〜６」、「３〜１０」）などは、本明細書で使用される場合、数値の範囲内の任意の点を包含する（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）。
【００４５】
本発明の化合物における化学結合は、本明細書で、実線（
【化４】
2021528363.tif 000006
）、波線（
【化５】
2021528363.tif 000007
）、実線くさび形（
【化６】
2021528363.tif 000008
）又は破線くさび形（
【化７】
2021528363.tif 000009
）を用いて表示することができる。不斉原子に対して実線で表示された結合は、該原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が企図されることを示すことを意図する。不斉原子に対して波線で表示された結合は、該結合が、実線くさび形（
【化８】
2021528363.tif 000010
）結合又は破線くさび形（
【化９】
2021528363.tif 000011
）結合のいずれかであることを示すことを意図する。不斉原子に対して実線くさび形又は破線くさび形で表示された結合は、示されている立体異性体の存在を示すことを意図する。ラセミ混合物中に存在する場合、実線くさび形又は破線くさび形は、絶対立体化学ではなく、相対立体化学を定義するために使用される。
【００４６】
異なる型の機器又は異なる試験条件を用いて、わずかに異なるＤＳＣグラフがもたらされ得ることが理解されるであろう。ＤＳＣグラフは、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１示差走査熱量測定計を使用して、決定することができる。本明細書で使用される場合、用語「本質的に同一の」は、ＤＳＣグラフに関して、典型的な特徴的ピーク位置が考慮されていることを意味する。例えば、特徴的ピーク位置が、典型的には５℃程度のいくらかの変動性を示すことが、当業者には理解されるであろう。多形体を有する固体試料に関して、ＤＳＣ試験の加熱速度は、ＤＳＣグラフに大きな影響を及ぼす。相対的に高い加熱速度では、装置の熱履歴影響が明らかであり、高融点を有する結晶体が再結晶されるには時間が十分ではなく、そのため、ＤＳＣグラフは、低融点を有する結晶体の融解吸熱ピークを示すのみであることが多い。中程度の加熱速度では、ＤＳＣグラフは、２つのピークを示す：低融点を有する結晶体の融解吸熱ピーク及び高融点を有する結晶体の融解吸熱ピーク。相対的に低い加熱速度においてのみ、装置の熱履歴影響が弱く、３つのピークが現れる：低融点を有する結晶体の融解吸熱ピーク−再結晶発熱ピーク−高融点を有する結晶体の融解吸熱ピーク。上述の異なるＤＳＣグラフに対応する加熱速度の範囲の決定は、試験試料の重量、形態、粒度及び粒度分布に応じて変化する（参照：Ｇｉｒｏｎ  Ｄ．Ｔｈｅｒｍａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｖａｔｅｓ  ［Ｊ］．  Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９９５年、２４８：１〜５９）ことが当業者には理解されるであろう。
【００４７】
調製された式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の塩、又はその結晶体は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力式濾過、吸引式濾過、又は加圧下若しくは減圧下での固体の回収用の任意の他の技術を含む方法により回収され得る。回収された固体は、任意選択で乾燥されてもよい。「乾燥」は、本発明では、残留溶媒含有量が、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ  （「ＩＣＨ」）ガイドラインにより示される限度内に低下するまで、減圧下で（好ましくは真空で）実行される。残留溶媒含有量は、溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ、又は好ましくは約４０００ｐｐｍ、又はより好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、棚型乾燥機、真空乾燥機、熱風乾燥機、円錐形真空乾燥機、回転真空乾燥機、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで実行されてもよい。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満の温度で、又は任意の他の好適な温度で、大気圧又は減圧下で（好ましくは真空で）、任意の所望の期間（例えば、約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間又は終夜）、塩の質が低下しない限り、所望の結果が達成されるまで実行されてもよい。乾燥は、所望される生成物の質が達成されるまで、任意の所望の回数を実行することができる。乾燥された生成物は、任意選択で、所望の粒度をもたらすために、粒度低減手順が施されてもよい。生成物の乾燥前に、又は乾燥完了後に、粉砕又は微粒化を実施してもよい。粒度低減に使用され得る技術には、限定されることなく、ボール式、ローラー式及びハンマ式粉砕、並びにジェット式粉砕が含まれる。
【００４８】
用語「無水結晶体」とは、本明細書で使用される場合、好ましくは、水分子が構造要素として含まれない結晶体を意味する。
【００４９】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにその調製方法
本発明の目的は、以下に示す式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにその調製方法を提供することである。
【化１０】
2021528363.tif 000012
【００５０】
一実施形態に基づいて、本発明は、以下のスキームに示す式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物のラセミ体の合成方法及びキラル単離方法を提供する：
【化１１】
2021528363.tif 000013
ステップ１：テノホビルモノフェニルエステルを原材料として、塩素化剤と反応させて、中間体テノホビルモノフェニルエステルホスホニルクロリドを得ることであり、塩素化剤には、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなどが含まれるが、これらに限定されない；
ステップ２：ステップ１で得られたテノホビルモノフェニルエステルホスホニルクロリドを、２−（ベンジルオキシ）エチルアミンと反応させて、ホスホンアミドエステルラセミ体を得ること；
ステップ３：ステップ２で得られたホスホンアミドエステルラセミ体を、キラルクロマトグラフィーにより単離して、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得ること。
【００５１】
別の実施形態に基づいて、本発明は、以下の反応スキームに示す式（Ｉ）の化合物のためのキラル調製方法を提供する：
【化１２】
2021528363.tif 000014
【００５２】
キラル調製方法の好ましい実施形態では、ステップ１は：（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ）メチル）ホスホン酸モノフェニルエステル（テノホビルモノフェニルエステル）を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン及び塩化オキサリルなどの塩素化剤と、トルエン、キシレン、アニソール及びアセトニトリルなどの溶媒中で、５０〜１２０℃（好ましくは８０〜１１０℃、より好ましくは９０〜１００℃）の温度で反応させて、中間体（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドを得ることを含み；且つステップ２は：ステップ１で得られた中間体（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドを、２−（ベンジルオキシ）エチルアミンと反応させ、９０％を超えるジアステレオ異性体純度を有する式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００５３】
式（Ｉａ）の化合物の塩及びその結晶体、並びにその調製方法
（Ｉ）の化合物のフマル酸塩
本発明の目的は、下に示す式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩を提供することである。
【化１３】
2021528363.tif 000015
［式中、ｎは、１又は１／２、好ましくは１である。］
言い換えれば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩では、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は、１：１又は１：１／２、好ましくは１：１である。
【００５４】
一実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａを提供し、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、５．１±０．２°、６．４±０．２°、１６．３±０．２°、１８．７±０．２°、及び２８．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、５．１±０．２°、６．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．３±０．２°、１６．３±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、２８．２±０．２°、及び２９．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
【表１】
2021528363.tif 000016
【００５５】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表２】
2021528363.tif 000017
【００５６】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、図１に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、図１に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、約１２５±５℃（オンセット温度）、好ましくは約１２５±２℃（オンセット温度）、且つより好ましくは約１２５±０．２℃（オンセット温度）における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。更に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、図２に示すものと本質的に同一の温度における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフ中の特徴的ピーク位置は、図２に示すものと本質的に同一である。
【００５８】
特に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、非溶媒和物である。より好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、無水結晶体である。
【００５９】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、以下の格子パラメータを有する：
格子サイズ：
ａ＝１３．６８１８（８）Å
ｂ＝６．３９６３（４）Å
ｃ＝１７．２９６７（１３）Å
α／°＝９０
β／°＝９６．１１３（６）
γ／°＝９０
格子体積：１５０５．０６（１７）Å３
結晶系：単斜晶系
空間群：Ｐ２１
分子内非対称ユニットの数：Ｚ＝２。
【００６０】
別の実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂを提供し、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１７．１±０．２°、１８．８±０．２°、及び２１．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、９．７±０．２°、１０．２±０．２°、１０．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２０．６±０．２°、及び２１．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表３】
2021528363.tif 000018
【００６１】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表４】
2021528363.tif 000019
【００６２】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、図４に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂは、図４に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００６３】
別の実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃを提供し、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、４．３±０．２°、６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１８．８±０．２°、及び２７．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、４．３±０．２°、６．６±０．２°、６．８±０．２°、１４．３±０．２°、１６．６±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、２７．６±０．２°、及び２７．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表５】
2021528363.tif 000020
【００６４】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表６】
2021528363.tif 000021
【００６５】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、図５に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｃは、図５に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩
本発明の目的は、以下に示す式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩を提供することである。
【化１４】
2021528363.tif 000022
［式中、ｎは、１又は１／２又は１／３、好ましくは１である。］
言い換えれば、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩では、式（Ｉ）の化合物とクエン酸とのモル比は、１：１又は１：１／２又は１：１／３、好ましくは１：１である。
【００６７】
一実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａを提供し、式（Ｉ）の化合物とクエン酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、７．６±０．２°、１４．１±０．２°、１５．５±０．２°、１６．０±０．２°、及び２０．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、７．６±０．２°、１４．１±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．０±０．２°、１９．６±０．２°、２０．７±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、及び２４．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
【表７】
2021528363.tif 000023
【００６８】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、図６に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、図６に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、約１１５±５℃（オンセット温度）、好ましくは約１１５±２℃（オンセット温度）、より好ましくは約１１５±０．２℃（オンセット温度）における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。更に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、図７に示すものと本質的に同一の温度における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフ中の特徴的ピーク位置は、図７に示すものと本質的に同一である。
【００７０】
特に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、非溶媒和物である。より好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａは、無水結晶体である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩
本発明の目的は、以下に示す式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩を提供することである。
【化１５】
2021528363.tif 000024
［式中、ｎは、１又は１／２、好ましくは１である。］
言い換えれば、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩では、式（Ｉ）の化合物と酒石酸とのモル比は、１：１又は１：１／２、好ましくは１：１である。
【００７２】
一実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａを提供し、式（Ｉ）の化合物と酒石酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１８．７±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、４．５±０．２°、６．８±０．２°、１０．９±０．２°、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．２±０．２°、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、３．９±０．２°、４．５±０．２°、６．８±０．２°、７．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１０．９±０．２°、１４．２±０．２°、１６．４±０．２°、１６．９±０．２°、１７．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．８±０．２°、２５．７±０．２°、及び２７．６±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表８】
2021528363.tif 000025
【００７３】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、図９に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａは、図９に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００７４】
別の実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂを提供し、式（Ｉ）の化合物と酒石酸とのモル比は１：１である。式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、７．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、及び１９．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、７．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．９±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。より好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、３．９±０．２°、７．３±０．２°、７．８±０．２°、８．４±０．２°、９．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．６±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、１７．８±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１８．８±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．９±０．２°、２２．３±０．２°、及び２３．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表９】
2021528363.tif 000026
【００７５】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、図１０に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、図１０に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、約１４３±５℃（オンセット温度）、好ましくは約１４３±２℃（オンセット温度）、より好ましくは約１４３±０．２℃（オンセット温度）における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。更に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、図１１に示すものと本質的に同一の温度における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体ＢのＤＳＣグラフ中の特徴的ピーク位置は、図１１に示すものと本質的に同一である。
【００７７】
特に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、非溶媒和物である。より好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂは、無水結晶体である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のリン酸塩
本発明の目的は、以下に示す式（Ｉ）の化合物のリン酸塩を提供することである。
【化１６】
2021528363.tif 000027
［式中、ｎは、１又は１／２又は１／３、好ましくは１である。］
言い換えれば、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩では、式（Ｉ）の化合物とリン酸とのモル比は、１：１又は１：１／２又は１：１／３、好ましくは１：１である。
【００７９】
一実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａを提供する。式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、５．３±０．２°、１４．５±０．２°、１７．３±０．２°、１８．６±０．２°、及び１９．５±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、５．３±０．２°、７．９±０．２°、１４．５±０．２°、１６．３±０．２°、１７．３±０．２°、１８．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２０．７±０．２°、及び２３．１±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表１０】
2021528363.tif 000028
【００８０】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、図１３に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、図１３に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、約１４２±５℃、好ましくは約１４２±２℃、より好ましくは約１４２±０．２℃における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。更に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、図１４に示すものと本質的に同一の温度における特徴的ピークを含むＤＳＣグラフを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体ＡのＤＳＣグラフ中の特徴的ピーク位置は、図１４に示すものと本質的に同一である。
【００８２】
特に好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、非溶媒和物である。より好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａは、無水結晶体である。
【００８３】
別の実施形態に基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂを提供する。式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂは、７．９±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、１８．８±０．２°、及び２４．２±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂは、７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、１８．８±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２４．２±０．２°、及び２４．７±０．２°の回折角（２θ）における特徴的ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂは、以下の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【表１１】
2021528363.tif 000029
【００８４】
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂは、図１６に示すものと本質的に同一の回折角（２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ｂは、図１６に示すものと本質的に同一のＸＲＰＤピーク位置を有する。
【００８５】
本発明の別の目的は、上述の式（Ｉ）の化合物の塩（フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及び塩酸塩を含むが、これらに限定されない）及び様々なその結晶体を調製する方法を提供することである。該方法は、任意の固体形態の式（Ｉ）の化合物を無機酸又は有機酸と反応させるステップと、固体を沈殿させるステップと、続いて、沈殿した固体を分離及び乾燥するステップとを含む。固体を沈殿させる方法には、気固浸透法、反溶媒添加法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法、徐冷法、逆反溶媒添加法などが含まれるが、これらに限定されない。すなわち、上述の本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及び塩酸塩の様々な結晶体は、気固浸透法、反溶媒添加法、室温懸濁液撹拌法、高温懸濁液撹拌法、気液浸透法、室温低揮発法、徐冷法、又は逆反溶媒添加法により調製することができる。
【００８６】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は気固浸透法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を入れた第１の容器を、溶媒を入れた第２の容器内に配置するステップであって、固体形態の式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒と直接接触しない、ステップと、第２の容器を密封するステップと、配置時に結晶体を得るステップとを含む。結晶体が気固浸透法により調製される一部の実施形態では、溶媒には、無機溶媒（例えば、水）及び有機溶媒、例えば、アルコール、アミド、スルホン、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ニトリル及びエステル、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリクロロメタン、アセトン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルなどが含まれるが、これらに限定されない。結晶体が気固浸透法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、約（１〜２０）：１、好ましくは（２〜１０）：１である。結晶体が気固浸透法により調製される一部の実施形態では、配置時の結晶沈殿は、静置することによる結晶沈殿又は撹拌することによる結晶沈殿、好ましくは静置することによる結晶沈殿を含む。
【００８７】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、反溶媒添加法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を良溶媒に溶解して透明な溶液を形成するステップと（該溶液は、必要に応じて濾過して透明な溶液を得てもよい）、次に、そこに反溶媒を添加するステップと、撹拌して（撹拌は、室温で又は冷却化で（例えば、０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、０℃、５℃、若しくは１０℃などまでの冷却）実行されてもよく）、結晶体の沈殿を可能にするか、又は該溶液を静置しておき（例えば、室温で）（好ましくは、同時に溶媒をゆっくりと揮発させ）、結晶体の沈殿を可能にするステップとを含むが、これらに限定されない。結晶体が反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、良溶媒には、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、ニトリル、炭化水素（ハロゲン化アルカン及び芳香族炭化水素から選択される）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、スルホン、エステル、アミド並びに有機酸、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、ジクロロメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。結晶体が反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、反溶媒には、無機溶媒（例えば、水）及び有機溶媒（例えば、炭化水素（アルカン、アルケン及びアルキンから選択される）、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、良溶媒と反溶媒との体積比は、１：（１〜６０）、好ましくは１：（１〜４０）である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜８０）：１、好ましくは（１〜４０）：１である。
【００８８】
固体を反溶媒添加法により沈殿させる一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩の様々な結晶体は、以下により調製される：任意の固体形態（例えば結晶体又は非晶質体）における式（Ｉ）の化合物を、フマル酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸と、良溶媒中で反応させるステップと、次に、反応が完了した後にそれに反溶媒を添加するステップと、撹拌して（撹拌は、室温で又は冷却化で（例えば、０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、０℃、５℃、若しくは１０℃などまでの冷却）実行されてもよく）、結晶体の沈殿を可能にするか、又は該溶液を静置しておき（例えば、室温で）（好ましくは、同時に溶媒をゆっくりと揮発させ）、結晶体の沈殿を可能にするステップと、沈殿した結晶体を単離するステップと、乾燥するステップ。良溶媒と反溶媒との体積比は、１：（１〜６０）、好ましくは１：（１〜４０）である。式（Ｉ）の化合物の塩と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜８０）：１、好ましくは（１０〜４０）：１である。
【００８９】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、室温懸濁液撹拌法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を溶媒に添加して懸濁液を得るステップと、該懸濁液を室温で撹拌し、続いて単離して結晶体を得るステップとを含むが、これらに限定されない。結晶体が室温懸濁液撹拌法により調製される一部の実施形態では、溶媒には、無機溶媒（例えば、水）並びに有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、ニトリル、アミド並びに有機酸、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアルコール、酢酸イソブチル、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンなど）、又は上記溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が室温懸濁液撹拌法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜８０）：１、好ましくは（１〜５０）：１である。
【００９０】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、高温懸濁液撹拌法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を溶媒に添加して懸濁液を得るステップと、該懸濁液を加熱下で（例えば、４０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃又は７０℃などまで加熱）撹拌し、続いて単離して結晶体を得るステップとを含むが、これらに限定されない。結晶体が高温懸濁液撹拌法により調製される一部の実施形態では、溶媒には、無機溶媒（例えば、水）並びに有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、ニトリル、スルホン、アミド、及び窒素含有複素環、例えば、メチルエチルケトン、イソブチルアルコール、酢酸イソブチル、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、２−メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ｎ−ヘキサンなど）、又は上記溶媒から選択される２つ以上の混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が高温懸濁液撹拌法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜８０）：１、好ましくは（５〜６０）：１である。
【００９１】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、気液浸透法により調製され、第１の容器中で式（Ｉ）の化合物の塩を良溶媒に溶解して透明な溶液を形成するステップと（該溶液は、必要に応じて濾過して透明な溶液を得てもよい）、反溶媒を第２の容器に添加するステップと、開放した第１の容器を第２の容器中に配置するステップと、第２の容器を密封するステップと、それを静置しておくステップと、沈殿した固体を濾過して結晶体を得るステップとを含む。結晶体が気液浸透法により調製される一部の実施形態では、良溶媒には、有機溶媒、例えば、炭化水素（ハロゲン化アルカン及び芳香族炭化水素から選択される）、アルコール、ケトン、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、エステル、ニトリル、スルホン、アミド、窒素含有複素環など、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、アニソール、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、トリクロロメタン、又は上記溶媒の２つ以上により形成される混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が気液浸透法により調製される一部の実施形態では、反溶媒には、無機溶媒（例えば、水）並びに有機溶媒（例えば、炭化水素（アルカン、アルケン、及びアルキンから選択される）、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）、又は上記溶媒の２つ以上により形成される混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が気液浸透法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、約（１〜８０）：１、好ましくは（１０〜６０）：１である。一部の実施形態では、良溶媒と反溶媒との体積比は、１：（１〜２０）、好ましくは１：（１〜１０）である。一部の実施形態では、第２の容器の密封及び静置は、室温で実行することができる。
【００９２】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、室温低揮発法により調製され、容器中で式（Ｉ）の化合物の塩を溶媒に溶解して透明な溶液を形成するステップと（該溶液は、必要に応じて濾過して透明な溶液を得てもよい）、密封材中に細穴又はスリットを保持しながら容器を密封する（例えば、パラフィルムで）ステップと、透明な溶液を静置しておくステップと、溶媒を揮発させて結晶体を得るステップとを含む。結晶体が室温低揮発法により調製される一部の実施形態では、溶媒には、無機溶媒（例えば、水）並びに有機溶媒（例えば、アルコール、アミド、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む））、ケトン、ニトリル又はエステル、例えば、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）、又は上記溶媒の２つ以上により形成される混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が室温低揮発法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜５０）：１、好ましくは（１〜３０）：１である。一部の実施形態では、静置は室温で実行することができる。
【００９３】
固体を室温低揮発法により沈殿させる一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はリン酸塩の様々な結晶体は、以下により調製される：任意の固体形態の（例えば結晶体又は非晶質体）式（Ｉ）の化合物を溶解するステップと、且つ溶媒中でフマル酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸と反応させるステップと、反応が完了した後に室温でゆっくりと揮発させて、結晶体の沈殿を可能にするステップと、沈殿した結晶体を単離するステップと、乾燥するステップ。式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜５０）：１、好ましくは（１〜３０）：１である。
【００９４】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、徐冷法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を溶媒に添加するステップと、加熱及び撹拌して化合物を溶解するステップと、得られた透明な溶液（該溶液は、必要に応じて濾過して透明な溶液を得てもよい）を静置しておくステップと、ゆっくりと冷却して結晶体を得るステップとを含む。結晶体が徐冷法により調製される一部の実施形態では、溶媒には、無機溶媒（例えば、水）並びに有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含む）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、ニトリル、アミド及びエステル、例えば、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、酢酸イソブチル、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンなど）、又は上記溶媒の２つ以上により形成される混合溶媒が含まれるが、これらに限定されない。結晶体が徐冷法により調製される一部の実施形態では、徐冷は、例えば、０．１〜０．５℃／分、例えば、０．１〜０．３℃／分、及び好ましくは０．１℃／分の温度低下率を指す。一部の実施形態では、加熱温度は、３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃、例えば、４５℃、５０℃、５５℃、又は６０℃である。一部の実施形態では、冷却最後における温度は、室温又は０〜１０℃、例えば、３℃、５℃、若しくは７℃である。結晶体が徐冷法により調製される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（２〜１００）：１、好ましくは（１０〜８０）：１である。
【００９５】
本発明の一部の実施形態によれば、結晶体は、逆反溶媒添加法により調製され、式（Ｉ）の化合物の塩を良溶媒に溶解して透明な溶液を形成するステップと（該溶液は、必要に応じて濾過して透明な溶液を得てもよい）、次に、透明な溶液を反溶媒に添加するステップと、撹拌して（撹拌は、室温又は加熱下で（例えば、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃、より好ましくは３５〜６５℃、例えば、４５℃、５０℃、５５℃又は６０℃までの加熱）実行されてもよく）、結晶体の沈殿を可能にするか、又は該溶液を静置しておき（例えば、室温で）（好ましくは、同時に溶媒をゆっくりと揮発させ）、結晶体の沈殿を可能にするステップとを含むが、これらに限定されない。結晶体が逆反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、良溶媒には、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、炭化水素（ハロゲン化アルカン及び芳香族炭化水素から選択される）、エーテル（鎖状エーテル及び環状エーテル（フラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンなど）を含む）、スルホン、アミド並びに有機酸、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンなどが含まれるが、これらに限定されない。結晶体が逆反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、反溶媒には、無機溶媒（例えば、水）及び有機溶媒（例えば、炭化水素（アルカン、アルケン及びアルキンから選択される）、例えば、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどが含まれるが、これらに限定されない。結晶体が逆反溶媒添加法により調製される一部の実施形態では、良溶媒と反溶媒との体積比は、（１〜２０）：１、好ましくは（１〜１０）：１である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩と良溶媒との重量／体積比（ｍｇ／ｍＬ）は、（１〜８０）：１、好ましくは（１〜５０）：１である。
【００９６】
医薬組成物及びその使用
本発明の別の目的は、
ｉ）本発明に基づく式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、特に固体形態の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、Ｂ若しくはＣ、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ若しくはＢと、
ｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と、
を含む医薬組成物を提供することである。
【００９７】
本発明の別の目的は、対象におけるＢ型肝炎などのウイルス感染性疾患を治療する方法を提供することであり、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明に基づく式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、特に固体形態の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、Ｂ若しくはＣ、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、又はこれらの任意の組み合わせを投与することを含む。
【００９８】
本発明の別の目的は、対象におけるＢ型肝炎などのウイルス感染性疾患の治療における使用のための、本発明に基づく式（Ｉ）の化合物の塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、特に固体形態の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、Ｂ若しくはＣ、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、又はこれらの任意の組み合わせ）を提供することである。
【００９９】
本発明の別の目的は、対象におけるＢ型肝炎などのウイルス感染性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明に基づく式（Ｉ）の化合物の塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、特に固体形態の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はリン酸塩、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体、とりわけ式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ、Ｂ若しくはＣ、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａ、又は式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａ若しくはＢ、又はこれらの任意の組み合わせ）の使用を提供することである。
【０１００】
本明細書で使用される場合、本発明における用語「薬学的に許容できる担体」は、それと共に治療薬が投与される、希釈剤、補助物質、賦形剤、又はビヒクルを指し、且つ健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触するのに好適であり、合理的な利益／危険比に相応である。
【０１０１】
本発明の医薬組成物に利用され得る薬学的に許容できる担体には、水、及び石油、動物油、植物油、又は合成起源の油脂、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む油脂などの無菌液体が含まれるが、これらに限定されない。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の例示的な担体である。生理食塩水、同様にデキストロース及びグリセリンの水溶液もまた、液体担体として、特に注射用溶液剤として利用することができる。好適な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有し得る。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含み得る。好適な医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【０１０２】
本発明の組成物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。この目的を達成するために、該組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮の投与などの好適な経路を通して投与されるか、又は経口、口腔内、経鼻、経粘膜、局所を介して、点眼用製剤として、若しくは吸入を介して、投与され得る。
【０１０３】
これらの投与経路に対して、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。
【０１０４】
剤形は、固体、半固体、液体、又は気体の製剤であってもよく、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、薬用ドロップ、ハードキャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の任意のプロセスにより、例えば、混合、溶解、造粒化、糖衣化、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥のプロセスなどの手段により製造されてもよい。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、治療される障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。
【０１０７】
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調節され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回に分割した用量を経時的に投与してもよく、又は治療状況の緊急性により示されるように、用量を比例的に減少又は増加させてもよい。投薬値は、軽減される状態の種類及び重症度により変化し得て、単回又は複数回の投薬を含んでもよいことに留意されたい。任意の個別の対象に関して、個々の必要性及び組成物を投与するか又は投与を管理する人の専門的判断に基づいて、特定の投薬レジメンを経時的に調節すべきであることを更に理解されたい。
【０１０８】
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の処分及び処方する医師の慎重さに依存する。一般に、有効投薬量は、単回投薬又は分割投薬において、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となる。場合によっては、前述の範囲の下限より低い投薬量レベルが十分すぎることもあり、一方、他の場合には、大投薬量が有害な副作用を起こすことなく更に利用され得て、ただし、そのような大投薬量は、１日を通した投与用に数回の小投薬量に最初に分割される。
【０１０９】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇなどである。
【０１１０】
別段の指示がない限り、用語「治療すること」又は「治療」は、本明細書で使用される場合、そのような用語が適用される障害、状態、若しくは疾患、又はそのような障害、状態、若しくは疾患の１つ若しくは複数の症状の進行を逆転し、軽減し、阻害するか又は防止することを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「対象」には、ヒト又は非ヒト動物が含まれる。例示的なヒト対象には、疾患（本明細書に記載されるものなど）を有するヒト対象（患者と呼ばれる）、又は正常な対象が含まれる。用語「非ヒト動物」には、本明細書で使用される場合、非哺乳類（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）及び哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼育動物（ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの全ての脊椎動物が含まれる。
【実施例】
【０１１２】
本発明は、実施例に関連して以下でより詳細に説明され、これは本発明の技術的解決策を例証するために使用されるのみであり、その範囲を制限することを意図するのではなく、当業者はいくらかの非本質的な改善及び調節をなし得て、それは依然として本発明の範囲内である。
【０１１３】
本実験に使用される試験装置情報及び方法：
方法１：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
装置情報：
装置名：Ｘｐｅｒｔ３  Ｐｏｗｄｅｒ
アノード物質：Ｃｕ  Ｐｄ
試料支持具：透過フィルム
試験条件：
走査型：絶対走査  発散スリット：１／１６°  非−発散スリット：１／８°
スリット幅（ｍｍ）：７．５  ダークスライド（ｍｍ）：２０  走査モード：連続
電流（ｍＡ）：４０  電圧（ＫＶ）：４０  ステップ幅：０．０２６°
走査軸：ゴニオ  試料注入ステージ：フラット試料ステージ
【０１１４】
方法２：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置情報：Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１
試験方法：３５℃〜２００℃；１０Ｋ／分；且つ適用したキャップ内でパンクチャー（ｐｕｎｃｔｕｒｉｎｇ）。
ＤＳＣデータをＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１示差走査熱量測定計で収集した。
【０１１５】
方法３：熱重量分析（ＴＧＡ）
装置情報：Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ
試験方法：３５℃〜５００℃；１０Ｋ／分。
ＴＧＡデータをＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ熱重量分析計で収集した。
【０１１６】
方法４：１Ｈ−ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲデータをＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置で収集した。
【０１１７】
方法５：格子パラメータの決定
格子パラメータをＸｃａｌｉｂｕｒ  Ｅｏｓ回折計を使用して決定した；且つＯＬＥＸ２ソフトウェアを使用して、単結晶構造を分析した。
【０１１８】
実施例１
（Ｓ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（Ｉ）の化合物）及び（Ｒ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（ＩＩ）の化合物）のラセミ体の調製及びキラル単離
【化１７】
2021528363.tif 000030
【０１１９】
ステップ１：（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドの調製
（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステル（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に室温で溶解し、塩化チオニル（９０ｍＬ）を添加した。滴下添加の完了後、反応混合物の温度を７０℃まで上昇させた。３時間の反応後、反応混合物を濃縮し、標題化合物（３．２９ｇ）を得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
ESI-MS (m/z): 378.1 [M + H]+.
【０１２０】
ステップ２：（２Ｓ）−（（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル−フェノキシ−ホスホリル）アミノ−３−（２−メチルベンジルオキシ）−プロパンの調製
（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリド（３．２９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６６ｍＬ）に室温で溶解した。反応混合物の温度を、−２０℃まで低下させた。２−（ベンジルオキシ）エチルアミン（１．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（９．６ｍＬ）を滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を−２０℃で１時間実行し、反応混合物を水に注入して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、ホスホンアミドエステルラセミ体（１．４ｇ）を得た。構造は以下の通りに特徴付けされた：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.12 (m, 2H),7.34-7.26 (m, 8H), 7.14-7.03 (m, 3H), 5.22-5.12(m, 1H), 4.39-4.24 (m, 3H),3.95-3.68 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H),1.05-0.95 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 497.2 [M + H]+ .
【０１２１】
ステップ３：（Ｓ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（Ｉ）の化合物）及び（Ｒ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（ＩＩ）の化合物）の調製
ステップ２で得られたホスホンアミドエステルラセミ体（４００ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィーにより分離し、分離条件は以下の通りであった：分離カラム  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡ＝７０／３０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流量  １．０ｍｌ／分、波長  ＵＶ  ２５４ｎｍ、温度  ３５℃。２つの標題の立体異性体化合物を単離した。
異性体（Ｉ）：（Ｓ）−Ｐ−（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（Ｉ）の化合物）
Ｒｔ＝５．８４６分、１９８ｍｇ、ｅｅ％＝９８．５％、その構造は以下の通りに特徴付けられた：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.37-7.18 (m, 9H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.05 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 5.16 (dt,J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 14.4, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.28(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05- 2.93 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 497.2 [M + H]+ .
異性体（ＩＩ）：（Ｒ）−Ｐ−（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（ＩＩ）の化合物）
Ｒｔ＝７．３４５分、１６６ｍｇ、ｅｅ％＝９８．３％、その構造は以下の通りに特徴付けられた：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.35-7.21 (m, 9H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H),5.16 (dt, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 14.4, 3.7 Hz, 1H),4.14 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz,1H), 3.30 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.00 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 1.06 (d, J =6.2 Hz, 3H).ESI-MS (m/z): 497.2 [M + H]+ .
【０１２２】
実施例２
（Ｓ）−Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−フェノキシ−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−ホスホンアミド（式（Ｉ）の化合物）のキラル合成
【化１８】
2021528363.tif 000031
【０１２３】
ステップ１：（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル）フェノキシホスホニルクロリドの調製
室温で、（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ）メチル）ホスホン酸モノフェニルエステル（２５ｇ、６８．８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、それに塩化チオニル（２８．６５ｇ、２４０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を９５℃まで加熱し、４８時間反応させた。反応溶液を減圧下で蒸留して標題化合物（３０ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
ESI-MS (m/z): 378.1 [M + H]+.
【０１２４】
ステップ２：（２Ｓ）−（（（（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ）メチル−フェノキシ−ホスホリル）アミノ）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−プロパンの調製
２−（ベンジルオキシ）エチルアミン（４６．８２ｇ、３０９．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）に室温で溶解し、−３５℃まで窒素保護下で冷却した。トルエン（２００ｍＬ）中のステップ１で得られた粗生成物（３０ｇ）の溶液を、温度を−１０℃未満となるように制御しながらそれに添加した。添加後、温度を−１０℃に維持しながら、反応を１時間実行した。リン酸水素カリウムの１５％水溶液（４００ｍＬ）を添加し、よく撹拌し、層化させるため静置しておいた。有機相を、リン酸水素カリウムの１５％水溶液（２００ｍＬで２回）及び脱イオン水（２００ｍＬで２回）で順次洗浄し、乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物（３０ｇ）を得た。ジアステレオ異性体純度は、キラルＨＰＬＣにより決定して９４．６％であった。１Ｈ  ＮＭＲデータは、実施例１における異性体（Ｉ）に関する１Ｈ  ＮＭＲデータと本質的に同一であった。
【０１２５】
実施例３
式（Ｉ）の化合物の非晶質体の調製
約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、得られた溶液が透明となるまで、以下の表１に列記される良溶媒４ｍＬに完全に溶解させた。この溶液を、２０ｍＬの蒸留水を入れたガラスバイアルに、撹拌下でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、この溶液を低温で凍結させ、凍結乾燥し、次に固体を収集した。得られた固体を、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）の化合物の非晶質体と同定し、実験結果を以下の表１に示す：
【表１２】
2021528363.tif 000032
【０１２６】
実施例４
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体の調製及び特徴付け
実施例４．１．室温懸濁液撹拌法
いくつかの部分に分けた式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩（１５ｍｇ／１部分）を秤量し、５ｍｌのＥＰ管にそれぞれ移した。次に以下の表２に列記された異なる溶媒をそれに添加し、フマル酸塩を懸濁させた。得られた懸濁液を室温で８時間撹拌し、固体を収集した。フマル酸塩が完全に溶解して透明な溶液が形成された場合は、そのような透明な溶液を入れた５ｍｌのＥＰ管を、溶媒が完全に揮発するまで室温で開放しておいた。得られた固体を収集し、ＸＲＰＤ分析を施して、結果を以下の表２に示す：
【表１３】
2021528363.tif 000033
【０１２７】
方法４に基づいて、得られた式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体中の、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は、１：１であると決定された。
【０１２８】
方法１に基づいて、得られた結晶にＸＲＰＤ分析をそれぞれ施して、フマル酸塩の３つの結晶体、すなわち結晶体Ａ、Ｂ及びＣを同定し、そのＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１、４及び５に示す。
【０１２９】
実施例４．２．反溶媒法
いくつかの部分に分けた式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩（４０ｍｇ／１部分）を秤量し、得られた溶液が透明となるまで、エタノール又はテトラヒドロフランに完全に溶解させた。次に、以下の表３に列記された異なる貧溶媒を、撹拌下でゆっくりとそれに滴下添加した。現象を観察し、固体を収集して、ＸＲＰＤ分析を施した。結果を以下の表３に示す。
【表１４】
2021528363.tif 000034
【０１３０】
得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフを、それぞれ図１及び２に示し、上記反溶媒法により得られた全ての結晶が、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａであることが示された。
【０１３１】
実施例４．３．高温懸濁液撹拌法
いくつかの部分に分けた式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩（３０ｍｇ／１部分）を秤量し、２０ｍｌのガラスバイアルに別々に移し、以下の表４に列記された異なる溶媒中で懸濁させた。６０℃で６時間撹拌した後、固体を収集し、ＸＲＰＤ分析を施した。結果を以下の表４に示す。
【表１５】
2021528363.tif 000035
【０１３２】
得られた固体のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣグラフは、実施例４．２において得られた固体のものと本質的に同一であり、上記の高温懸濁液撹拌法により得られた全ての結晶が、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａであることが示された。
【０１３３】
実施例５
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａの調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（１２０ｍｇ）を秤量し、５ｍｌのＥＰ管に入れた。メタノール（２．４ｍｌ）中の０．１Ｍのフマル酸溶液をそれに添加し、溶液が透明となるまで、該遊離塩基を完全に溶解させた。この溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で取り去った。試料の半分をＥＰ管に入れ、それにアセトニトリル（１ｍｌ）を後で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後に固体を収集し、真空中で５時間乾燥させた。
【０１３４】
試料にＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、１Ｈ−ＮＭＲ及び純度試験を施した。
【０１３５】
ＸＲＰＤ結果は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａが首尾よく調製されたことを示していた。
【０１３６】
図２／３に例示されているＤＳＣ／ＴＧＡ分析グラフは、以下のことを示していた：試料は、分解前に質量損失がなく；且つ試料は、融点前に脱溶媒和吸熱性ピークがなく、１２５℃（オンセット温度）においてはっきりした吸熱性ピークを有し、試料の融点を示している。１Ｈ−ＮＭＲにより、試料中の酸／塩基モル比は１であり、残留溶媒はないことが決定された。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａの格子パラメータは以下の通りである。
格子サイズ：
ａ＝１３．６８１８（８）Å
ｂ＝６．３９６３（４）Å
ｃ＝１７．２９６７（１３）Å
α／°＝９０
β／°＝９６．１１３（６）
γ／°＝９０
格子体積：１５０５．０６（１７）Å３
結晶系：単斜晶系
空間群：Ｐ２１
分子内非対称ユニットの数：Ｚ＝２。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、良好な結晶化度、単一の単純熱シグナル（ＤＳＣグラフ中の平坦なベースライン、及び細く、単一のはっきりしたピーク）、並びに１００℃より高い融点を有する。
【０１３９】
実施例６
式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶体Ａの調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（６３．４ｍｇ）を秤量し、５ｍｌのＥＰ管に入れた。メタノール（１．３ｍｌ）中の０．１Ｍのクエン酸溶液をそれに添加し、溶液が透明となるまで、該遊離塩基を完全に溶解させた。この溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で取り去った。アセトニトリル（１ｍｌ）をＥＰ管に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後に固体を収集し、真空中で５時間乾燥させた。
【０１４０】
試料にＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、１Ｈ−ＮＭＲ及び純度試験を施した。
【０１４１】
ＸＲＰＤ結果は、クエン酸塩の結晶体Ａが首尾よく調製されたことを示していた。
【０１４２】
図７／８に例示されているＤＳＣ／ＴＧＡ分析グラフは、以下のことを示していた：試料は、約１１５℃（オンセット温度）における７．７％の質量損失、及び１１５℃（オンセット温度）におけるブロードではっきりした吸熱性ピークを有し、試料の融点を示している。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲにより、試料中の酸／塩基モル比は１であることが決定された。
【０１４４】
実施例７
式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体の調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（３００ｍｇ）を秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れた。メタノール（６ｍｌ）中の０．１Ｍの酒石酸溶液をそれに添加し、室温で２時間密閉して反応させ、次に、この反応溶液をＥＰ管に添加した。溶媒を減圧下３０℃で除去し、白色固体を得て、次に、以下の表５に列記された溶媒をそれにそれぞれ添加した。この溶液を、結晶化のために静置しておいた。４８時間後に偏光顕微鏡（ＰＬＭ）による検出を実行し、続いて４８時間撹拌し、固体を収集して、ＸＲＰＤ分析を施した。結果を以下の表５に示す。
【表１６】
2021528363.tif 000036
【０１４５】
方法１に基づいて、得られた結晶にＸＲＰＤ分析をそれぞれ施して、酒石酸塩の２つの結晶体、すなわち結晶体Ａ及びＢを得たことを実証し、そのＸＲＰＤパターンを、それぞれ図９及び１０に示す。
【０１４６】
実施例８
式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶体Ｂの調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（１１０ｍｇ）を秤量し、５ｍｌのＥＰ管に入れた。メタノール（２．３ｍｌ）中の０．１Ｍの酒石酸溶液をそれに添加し、溶液が透明となるまで、該遊離塩基を完全に溶解させた。この溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で取り去った。試料の半分をＥＰ管に入れ、それに酢酸エチル（１ｍｌ）を後で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後に固体を収集し、真空中で５時間乾燥させた。
【０１４７】
試料にＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、１Ｈ−ＮＭＲ及び純度試験を施した。
【０１４８】
ＸＲＰＤ結果は、酒石酸塩の結晶体Ｂが首尾よく調製されたことを示していた。
【０１４９】
図１１／１２に例示されているＤＳＣ／ＴＧＡ分析グラフは、以下のことを示していた：試料は、分解前に質量損失がなく；且つ試料は、融点前に脱溶媒和吸熱性ピークがなく、且つ１２０℃（オンセット温度）におけるブロードで定常的な吸熱性ピーク、及び１４３℃（オンセット温度）におけるブロードではっきりした吸熱性ピークを有し、該試料が混合結晶であり得ることを示している。
１Ｈ−ＮＭＲにより、試料中の酸／塩基モル比は１であることが決定され、且つ残留溶媒はない。
【０１５０】
実施例９
式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体の調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（３００ｍｇ）を秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れた。メタノール（６ｍｌ）中の０．１Ｍのリン酸溶液をそれに添加し、撹拌して、撹拌中に白色固体が沈殿した。この混合物を室温で６０分間撹拌し、次に回転式蒸発を施して乾燥させ、それにより白色固体を得た（２５０ｍｇ）。該白色固体を１０個のＥＰ管に入れて、次に以下の表６に列記された異なる溶媒（それぞれ１．５ｍｌ）をそれに添加した。この混合物を結晶化のために磁気撹拌し；実験中、現象を継続して観察した。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）による検出後、撹拌を室温で２４時間継続し、続いてＸＲＰＤ分析を行った。結果を以下の表６に示す。
【表１７】
2021528363.tif 000037
方法１に基づいて、得られた結晶にＸＲＰＤ分析をそれぞれ施して、リン酸塩の２つの結晶体、すなわち結晶体Ａ及びＢを得たことを実証し、そのＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１３及び１６に示す。
【０１５１】
実施例１０
式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶体Ａの調製及び特徴付け
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（１１０ｍｇ）を秤量し、５ｍｌのＥＰ管に入れた。メタノール（２．２ｍｌ）中の０．１Ｍのリン酸溶液をそれに添加し、溶液が透明となるまで、該遊離塩基を完全に溶解させた。この溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空中で取り去った。試料の２／３をＥＰ管に入れ、それにアセトニトリル（１．５ｍｌ）を後で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後に固体を収集し、真空中で５時間乾燥させた。
【０１５２】
試料にＸＲＰＤ及びＴＧＡ／ＤＳＣ分析を施した。
【０１５３】
ＸＲＰＤ結果は、リン酸塩の結晶体Ａが首尾よく調製されたことを示していた。
【０１５４】
図１４／１５に例示されているＤＳＣ／ＴＧＡ分析グラフは、以下のことを示していた：試料は、９９℃前に１．９％の質量損失を有し、且つＤＳＣに関して融点前における際立った脱溶媒和吸熱性ピーク、及び１４２℃（オンセット温度）におけるブロードではっきりした吸熱性ピークを有し、試料の融点を示している。
【０１５５】
実験例
実験例１．式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａの物理化学的特性
ｐＨ２．０の水溶液（このｐＨは、適切な量の塩酸を用いて調節した）、ｐＨ７．４の水溶液（このｐＨは、１０ｍＭのリン酸二水素カリウム及び適切な量のＮａＯＨを用いて調節した）、並びに絶食状態を模した腸液（ＦａＳＳＩＦ）を、それぞれ溶媒として調製した。いくつかの部分に分けた試験用試料を、それぞれ１ｍｇ秤量し、それぞれ１ｍＬの異なる溶媒に溶解した。この溶液を徹底的に振盪し、次に、超音波処理を５分間施した。この溶液を、過飽和が達成されたか又はされていないかを観察し、達成されていない場合は、過飽和が達成されるまで、試料を継続して添加した。恒温振盪水浴中で２４時間振盪した後、０．４５ｕＭの水性濾過膜を通して濾過を実行し、続いて溶解度決定のためにＨＰＬＣ分析を行った。決定結果を以下の表７に示す。
【表１８】
2021528363.tif 000038
【０１５６】
上記結果から分かるように、本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、水及び絶食状態腸液の両方に良好な溶解性を有した。投与後、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に溶解し、それにより薬物吸収を促進することができる。
【０１５７】
実験例２．吸湿性試験
フマル酸塩の結晶体Ａ及びＢの吸湿性を、動的蒸気収着（ＤＶＳ）により、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ）を２５℃でサイクル−ＤＭＤＴモードにおいて使用して測定した。試験結果を以下の表８に示す。
【表１９】
2021528363.tif 000039
【０１５８】
上記表から分かるように、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａは、８０％及び９０％の湿度において０．２％未満の質量変化（％）を有し、且つ吸湿性をほとんど持たないか又は全く持たず、これは調製された薬物の保存安定性の助けとなる。
【０１５９】
更に、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ｂの吸湿性結果は、この結晶体が２０％の湿度において０．２％の質量変化（％）を有することを示しており、これは小さい変化である。
【０１６０】
実験例３．物理化学的安定性試験
適切な量の本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａを、以下の条件下でその物理化学的安定性に関して検知した：４０℃／７５％のＲＨにおいて１４日間開放しておいた。次に、ＸＲＰＤ及びＬＣ−ＭＳ分析を実行して、結晶体及び純度の変化を決定した。結果は、結晶が、４０℃／７５％のＲＨにおいて１４日間おかれた後、有意な変化を伴うことなく、９９％までの相対純度を有することを示していた。
【０１６１】
実験例４
ビーグル犬における本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ及びＣ（１：１の酸／塩基モル比を有する）に関する薬物動態実験
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ及びＣを、カプセルで包み、ビーグル犬に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。投与後、静脈血を異なる時間点に収集し、式（Ｉ）の化合物の本来の遊離塩基形態及びその代謝物テノホビル（ＴＦＶ）の検出を別々に施した。試験結果を以下の表９〜１０に示す。
【表２０】
2021528363.tif 000040
【表２１】
2021528363.tif 000041
【０１６２】
表９及び１０から分かるように、ビーグル犬における薬物動態実験では、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶体Ａ及びＣは両方とも、ＴＦＶに関して約１０時間の半減期でＴＦＶに迅速に変換され、したがって、１日１回（ＱＤ）という投与頻度必要条件を満たすことができる。
【０１６３】
上記の特定の実施形態は、本発明を更に詳細に説明している。しかしながら、上述の本発明の主題の範囲は、上記実施例に限定されると解釈されるべきではなく、且つ本発明の開示に基づいて実行される技術的解決策は全て本発明の範囲内である。
【図１】
2021528363.tif 000044
【図２】
2021528363.tif 000045
【図３】
2021528363.tif 000046
【図４】
2021528363.tif 000047
【図５】
2021528363.tif 000048
【図６】
2021528363.tif 000049
【図７】
2021528363.tif 000050
【図８】
2021528363.tif 000051
【図９】
2021528363.tif 000052
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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