(57)【要約】  本開示は、アルテミシニン由来のトリマーおよびテトラマーを含む組成物、これらの組成物を調製する方法、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式の化合物：
【化１】
2021504302.tif 000028
、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは、０から６の整数であり、
Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、およびＡｒｔ３はそれぞれ独立して、
【化２】
2021504302.tif 000029
から選択され、
Ａは、炭素、窒素、および
【化３】
2021504302.tif 000030
から選択され、ｎ１は、０から１２から選択される整数であり、
Ｙ、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ独立して、不在、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、−（ＣＨＲ１）ｎ２−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｎ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ−、および−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（ｎ２は、０から６までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
Ｒは、不在、水素、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＮＲ２Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｎ＝ＢＲ１、および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１（ｎ３は０から８までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
ＢはＮおよびＣから選択され、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、Ａｒｔ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキレン、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ３−１２シクロアルキル、３−１２員ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、および５−１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１およびＲ２の各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−アルキニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ６−１２アリール、３−１２員ヘテロシクリル、および５−１２員ヘテロアリールは独立して任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３−６員ヘテロシクリルから選択される１から１０個の基で置換される）。
【請求項２】
前記化合物は、
【化４】
2021504302.tif 000031
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物は、
【化５】
2021504302.tif 000032
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物は、
【化６】
2021504302.tif 000033
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物は、
【化７】
2021504302.tif 000034
【化８】
2021504302.tif 000035
【化９】
2021504302.tif 000036
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物は、
【化１０】
2021504302.tif 000037
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は、
【化１１】
2021504302.tif 000038
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物は、
【化１２】
2021504302.tif 000039
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物は、
【化１３】
2021504302.tif 000040
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化１４】
2021504302.tif 000041
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａは炭素であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−アルテスネート、−ＣＨ２−ジヒドロアルテミシニン、および−ＣＨ２−デオキソアルテミシニンから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＲはＮＨＲ１、−Ｎ＝ＢＲ１、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａは、
【化１５】
2021504302.tif 000042
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、その前記方法は、前記対象に治療的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記癌は、白血病、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、黒色腫癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肉腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、および膵臓癌、鼻咽頭癌、食道癌、口腔癌、ならびに肝臓癌から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
寄生虫感染症に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象における寄生虫感染症に関連する疾患または障害を治療する方法であって、その前記方法は、前記対象に薬学的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記寄生虫感染症は、マラリア感染症、住血吸虫感染症、およびトキソプラズマ感染症から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療を必要とする対象におけるウイルスを治療する方法であって、その前記方法は、前記対象に治療的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記ウイルスは、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルスである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする対象における眼疾患を治療する方法であって、それゆえ、前記方法は、前記対象に治療的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記眼疾患は、加齢性黄斑変性症、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、角膜および網膜の炎症、緑内障および白内障から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療を必要とする対象における炎症性疾患を治療する方法であって、それゆえ、前記方法は、前記対象に治療的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記炎症性疾患は、関節炎、ネフローゼ症候群、ループス、皮膚筋炎、癒着性嚢炎および膵炎から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療を必要とする対象における臓器損傷を治療する方法であって、それゆえ、前記方法は、前記対象に治療的有効量の請求項１〜１３に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記臓器損傷は、外傷、膵炎損傷、腸損傷、脳および頭部損傷、脳卒中、肺損傷、脊髄損傷、心筋梗塞および呼吸窮迫症候群、腎臓損傷、および肝臓損傷、敗血症および敗血症に起因する臓器損傷から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照および参照による組み込み
本出願は、２０１７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５８８，９２１号明細書の利益を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、アルテミシニン由来のトリマーおよびテトラマー、それらの調製方法、ならびに医薬としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルテミシニンは、１９７２年にハーブクソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ａｎｎｕａ）（青果）から分離された有効な抗マラリア成分である。アルテミシニンの構造活性相関に関する初期の調査では、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、およびアルテメテルが、マラリア感染症の治療において、親薬物のアルテミシニンよりも活性が高く、毒性が少ないことが確認されている。今日まで、これらのアルテミシニン誘導体は、アルテミシニン併用療法（ＡＣＴ）において最も重要な抗マラリア薬であることが証明されている。特に、アルテスネートの静脈内注射は、重症および脳性マラリアの第一線治療としてＷＨＯにより推奨されている（世界保健機関、マラリア治療ガイドライン、２０１０年第２版）。さらに、数多くの研究により、アルテミシニンとその誘導体（アルテミシニン）は、抗がん剤、アンチウイルス、炎症性および免疫障害の治療、出血再灌流および敗血症による臓器保護、その他の寄生虫関連感染症（例えば、住血吸虫およびトキソプラズマ）、抗真菌剤（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ２０１４，  １４２（１）：  １２６−１３９によるレビュー）、および抗眼球血管新生を含む、抗マラリア薬を超える幅広い生物活性を持っていることが示されている。
【０００４】
Ｅｆｆｅｒｔｈらは、国立衛生研究所の部門別治療プログラムからの５５の癌細胞株ならびにドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、およびヒドロキシ尿素に耐性のある癌細胞株に対するアルテスネートの抗癌活性を報告した（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，  ２００１，  １８（４）；７６７−７７３）。Ｙｕらは、全身性エリテマトーデス患者のアルテスネートによる治療について説明した（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ  Ｄｅｒｍ，  １９９７，  ３０（１）；５１−５２）。Ｃｈｅｎらは、癌細胞およびヒト臍帯静脈内皮細胞の血管新生に対するアルテスネートおよびジヒドロアルテミシニンの抗血管新生効果について説明した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，  ４８（３）：２３１−６）。
【０００５】
Ｓｕｎらは、分離したラット心筋の虚血／再灌流障害に対するアルテミシニンの保護効果について説明した（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｚｈｏｎｇ  Ｙａｏ  Ｚａ  Ｚｈｉ，  ２００７，  ３２（１５）；１５４７−５１）。Ｚｈａｎｇらは、進行性非小細胞肺癌患者に対するビノレルビンとシスプラチンの化学療法レジメンと組み合わせたアルテスネートの使用について説明した  （Ｚｈｏｎｇ  Ｘｉ  Ｙｉ  Ｊｉｅ  Ｈｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ，  ２００８，  ６（２）：  １３４−１３８）。Ｌｉらは、マウスの熱殺菌された大腸菌チャレンジに対する敗血症の治療に使用するためのアルテスネートを報告した（Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２００８，  ８（３）：  ３７９−３８９）。Ｌｉｕらは、マラリア感染によって引き起こされる敗血症または臓器損傷のある患者の治療のためのアルテスネートの使用について説明した（Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ，  ２００９，  ９（７）：  ７５５−７５６）。ＷＯ２０１２１６８４５０では、外傷性出血によって引き起こされた、ならびに発作および火傷の傷害における臓器損傷の治療のためのアルテミシニンおよびその類似体の使用を説明している。ＷＯ２０１４０９０３０６では、急性、慢性腎臓損傷、尿毒症の治療のための、および虚血再灌流をもたらす手術（腎臓移植、腎臓および膵臓移植、冠状動脈バイパス移植）におけるアルテスネートの使用を説明している。
【０００６】
Ｒｅｉｄらは、横方向大動脈狭窄に曝された成体マウスの左心室肥大をブロックし、心機能を改善するアルテスネートの能力について説明した（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，  ２０１６，  ９７：１０６−１３）。
【０００７】
ＷＯ  ２０１０／０１３７２４６は、喘息および呼吸窮迫症候群の治療のためのアルテスネートの使用に関する。ＣＮ  ２０１５１５１３８１６は、特発性肺線維症の治療のためのアルテスネートの使用について説明している。Ｌａｉらは、複数の病原因子によって誘発される肝線維症を緩和するためのアルテスネートの使用について説明した  （Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１５，  ７６５，  ２３４−２４１）。
【０００８】
Ｗａｎｇらは、ラットのエンドトキシンリポ多糖誘発ブドウ膜炎に対するアルテスネートの抑制効果について説明した（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ，  ２０１１；５２：９１６−９１９）。Ｓｕｂｅｄｉらは、誘発された癌幹様細胞における癌の幹細胞性に対するアルテスネートの抑制効果を説明した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，  ２０１６  Ｓｅｐ  ２；４７７（４）：７３７−７４２）。Ｋｈａｎらは、心筋梗塞の治療のためのアルテスネートとジヒドロアルテミシニンの使用について説明している（Ｓｈｏｃｋ，  ２０１８，  ４９（６）：６７５−６８１）。
スキーム１
【化１】
2021504302.tif 000002
【０００９】
Ｓｕｎらは、アルカリ性角膜炎ラットの角膜血管新生に対するアルテスネートの抑制効果について説明した（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｒａｕｍａ  ＆  Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ２０１７，  ２９（３）：１７２−１７４）。２つの独立した研究グループは、ウサギのアルカリ誘発性角膜における角膜損傷および炎症を結膜注射または点眼薬によって軽減するアルテスネートを説明した（Ｊ  Ｓｏｕｔｈ  Ｍｅｄ  Ｕｎｉｖ，  ２００８，  ２８（１２）：２２８１−２２８３；Ｉｎｖ．  Ｏｐｈｔｈｍａｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ，  ２０１３，  ３４００−０９）。Ｚｏｎｇらは、アルテスネートをＶＥＦＧ１６５と塩基性ＦＧＦの眼内注射で前処理したウサギとサルの眼の血管新生とフルオレセイン漏出の阻害剤として説明した（Ｓｃｉ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２０１６，  ６：３０８４３，  １−１２）。
【００１０】
アルテミシニンとその誘導体、特にアルテスネートの多様な生物活性により、新しいアルテミシニン類似体の設計と合成が可能になり、より効果的な分子が開発された。これに関して、１つの証明された戦略は、リンカーを介して２つまたは３つのアルテミシニンまたはその類似体を１つの分子に結合することであった。Ｆｒｏｈｌｉｃｈらは、強力な抗マラリア、抗ウイルスおよび抗癌活性を持つアルテミシニン由来調光器をレビューした（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２０１６，  ５９：７３６０−７３８８）。Ｆｏｘらは、アルテミシニン由来のジフェニルホスフェートダイマーであるＡＲＴ８３８（スキーム１）は、２３種類の白血病細胞株の阻害において、アルテスネートよりも１１から３１５倍（平均８８倍）強さを示すと説明した（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  ２０１６，  ７（６）：７２６８−７２７９）。Ｈｅらは、ＡＲＴ８３８はサイトメガロウイルスの増殖阻害においてアルテスネートよりも１６５倍強力であると説明した（ＰｌｏＳ  ＯＮＥ，  ２０１１，  ６（８）：ｅ２４３３４）。Ｌｉらは、アルテスネート（ＣＮ  １０２１５３５６４）を参照して、窒素含有リンカーによって結合されたジヒドロアルテミシニンのダイマーおよびそれらの増強された抗癌活性について説明した。Ｒｅｉｔｅｒらは、熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７株、白血病ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよび多剤耐性サブラインＣＥＭ／ＡＤＲ５０００細胞、ヒトサイトメガロウイルスに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性で増加を示したトリマー化合物ＴＦ２８（スキーム１）について説明した  （Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２０１５，  ２３（１７）：５４５２−５４５８）。Ｆｒｏｈｌｉｃｈらは、アルテミシニン由来のダイマー、トリマー、およびデンドリマー誘導体と、マラリア原虫熱帯熱マラリア原虫およびヒトサイトメガロウイルスに対するそれらの有意に増強された活性について説明した（Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ，  ２０１８，  ２４，  １−１２）。本明細書に記載されるすべての参考文献は、参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、新規のアルテミシニン由来のトリマーまたはテトラマー、それらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を使用して、癌に苦しんでいる対象、限定されないが、トキソプラズマ感染を含むマラリアまたは他の寄生虫感染症に感染した対象、ウイルスに感染した対象、炎症および自己免疫障害および症状に苦しんでいる対象、眼の心血管形成疾患に苦しんでいる対象、臓器の損傷に苦しんでいる対象、敗血症に苦しんでいる、ならびに発作中および心筋梗塞に苦しんでいる対象を治療するための方法を提供する。
【００１２】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）による化合物を開示し、
【化２】
2021504302.tif 000003
式中、
ｎは、０から６の整数であり、
Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、およびＡｒｔ３はそれぞれ独立して、
【化３】
2021504302.tif 000004
から選択され、
Ａは、炭素、窒素、および
【化４】
2021504302.tif 000005
から選択され、ｎ１は、０から１２から選択される整数であり、
Ｙ、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ独立して、不在、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、−（ＣＨＲ１）ｎ２−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｎ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ−、および−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（ｎ２は、０から６までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
Ｒは、不在、水素、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＮＲ２Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｎ＝ＢＲ１、および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１（ｎ３は０から８までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
ＢはＮおよびＣから選択され、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、Ａｒｔ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキレン、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ３−１２シクロアルキル、３−１２員ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、および５−１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１およびＲ２の各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−アルキニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ６−１２アリール、３−１２員ヘテロシクリル、および５−１２員ヘテロアリールは独立して任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３−６員ヘテロシクリルから選択される１から１０個の基で置換される。
【００１３】
本開示の化合物はまた、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の形態、すなわち、水または溶媒の１つまたは複数の分子との会合の形態で存在し得る。
【００１４】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の治療的有効量の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、治療方法を提供する。
【００１６】
本開示からの代表的な化合物は、Ｈｅｌａ、ＭＯＬＴ４、Ａ５４９およびＨｅｐＧ２細胞株の増殖を阻害するために有意に増強された活性を示す。したがって、本開示による製品は、医薬品の調製に使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本出願におけるいかなる用語も、特に定義されない限り、当業者によって理解されるような通常の意味をとるであろう。
【００１８】
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数を含む。
【００１９】
特に明記しない限り、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、それらのそれぞれの定義のそれぞれに記載されているように置換され得る。例えば、ベンジルなどのアリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されているように置換され得る。
【００２０】
以下に示すように、化学基の波線、例えば、
【化５】
2021504302.tif 000006
は、結合点を示し、つまり、それは、基が別の記載された基に接続されることによる壊れた結合を示す。
【００２１】
接頭辞「Ｃｕ−ｖ」は、以下の基にｕからｖまでの炭素原子があることを示す。例えば、「Ｃ１−８アルキル」は、アルキル基の炭素原子数が１〜８であることを示す。
【００２２】
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含み（かつ説明する）。特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±５％を含む。特定の他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載が含まれる。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に既知のそれらの均等物への言及を含む。
【００２３】
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用されるように、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（つまり、Ｃ１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（つまり、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルを含む。炭素の特定の数を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、分子式によって識別される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含されてもよい。よって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（つまり、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（つまり、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（つまり、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（つまり、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（つまり、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（つまり、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００２４】
「アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、分岐および非分岐の二価の「アルキル」基を指す。本明細書で使用されるように、アルキレンは、１〜２０個の炭素原子（つまり、Ｃ１−２０アルキレン）、１〜６個の炭素原子（つまり、Ｃ１−８アルキレン）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキレン）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキレン）を有する。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンまたは１，２−ジメチルエチレンを含む。特に明記しない限り、プロピレンおよびブチレンの定義は、同じ数の炭素を持つ問題の基のすべての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロピレンはまた、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、および１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００２５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）を含む。
【００２６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合と１つの二重結合を有する基を含む。
【００２７】
「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシを含む。「ハロアルコキシ」とは、１つまたは複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたようなアルコキシ基を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「シアノ」語は、ＣＮを指す。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環からの水素原子の除去により、好ましくは３〜８個、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環から誘導される基を指す。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基が環に１つまたは複数の二重結合を含むが、芳香族ではない場合、それは「シクロアルケニル」基を形成する。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基であり得る。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、芳香環（１または複数）に窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族基を指す。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素の対応物よりも芳香族性が低い。ヘテロアリール基の具体例は、限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾチアゾリルを含む。
【００３３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、非芳香環（１または複数）に窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式非芳香族基を指す。本開示のヘテロシクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合され得る。ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であり得、例えば、環中に１つまたは複数の二重結合を含む。ヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、およびインドリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨを指す。
【００３５】
本明細書で使用されるように、用語「ニトロ」は、ＮＯ２を指す。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−ポリアルコキシアルキル、−ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’（Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリール、複素環式、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである）を含む置換基でその上の水素原子の１つ、２つ、または３つ以上の独立した置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどはさらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換部分の各置換基は、必要に応じて１つまたは複数の基でさらに置換され、各基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２から独立して選択される。
【００３７】
特に定義されない限り、任意の基、例えば、アルキル、アルケニル、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロアリール」が、「任意に置換される」と言われる場合、それは、その基が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アシル、シアノ、ニトロ、およびアミノ基などから独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている、または置換されていないことを意味する。ただし、そのような置換が、当業者に知られている従来の結合原理に反しない場合に限る。基のリストの前に、語句「任意で置換される」が使用されている場合、リストされている各基が任意で置換され得る。
【００３８】
本明細書で使用されるように、用語「アルテミシニン由来のダイマー、トリマー、テトラマー」、「アルテスネート由来のダイマー、トリマー、テトラマー」、「ジヒドロアルテミシニン由来のダイマー、トリマー、テトラマー」、「デオキソアルテミシニン由来のダイマー、トリマー、テトラマー」は、アルテミシニン、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニンまたはデオキソアルテミシニンの個々のエナンチオマーのいずれかを含む。この用語は、単一のエナンチオマー、またはエナンチオマーのラセミまたは非ラセミ混合物のみを指す場合がある。用語「アルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」、「アルテスネート由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」、「ジヒドロアルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」および「デオキソアルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」はまた、これらの化合物の多形および水和物を含む。用語「アルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」、「アルテスネート由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」、「ジヒドロアルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」および「デオキソアルテミシニン由来のダイマー、トリマーおよびテトラマー」はまた、これらの化合物の塩およびエステルを含む。用語「アルテミシニン」、「アルテスネート」、「ジヒドロアルテミシニン」または「デオキソアルテミシニン」はまた、これらの化合物のプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグのエナンチオマー、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、多形体、水和物、塩およびエステルを含む。
【００３９】
本明細書で使用されるように、用語「治療的有効量」は、有意な患者利益、例えばウイルス量の持続的な減少を示すのに十分である各活性成分の総量を指す。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語はその成分のみを指す。組み合わせに適用される場合、用語は組み合わせて、連続して、または同時に投与されたかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせた量を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合ったその他の問題や合併症なしに患者の組織と接触して使用するのに適しており、意図した使用に効果的である、これらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００４１】
本明細書で使用されるように、用語「緩衝剤」は、医薬製剤のｐＨを安定させる医薬的に許容される賦形剤を表す。適切な緩衝剤は、当技術分野で周知であり、文献に見出され得る。
【００４２】
用語「対象」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００４３】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、（ｉ）疾患、障害、および／または症状にかかりやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発生を防止すること、（ｉｉ）疾患、障害、または症状を阻害する、すなわち、その発症を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状を緩和する、すなわち、疾患、障害、および／または症状の退行を引き起こすことを指す。
【００４４】
化合物Ｓ
一態様では、本開示は、式（Ｉ）による化合物に関係し、
【化６】
2021504302.tif 000007
式中、
ｎは、０から６の整数であり、
Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、およびＡｒｔ３はそれぞれ独立して、
【化７】
2021504302.tif 000008
から選択され、
Ａは、炭素、窒素、および
【化８】
2021504302.tif 000009
から選択され、ｎ１は、０から１２から選択される整数であり、
Ｙ、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ独立して、不在、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、−（ＣＨＲ１）ｎ２−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｎ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ−、および−（ＣＨＲ１）ｎ２Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（ｎ２は、０から６までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
Ｒは、不在、水素、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＮＲ２Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＨＲ２）ｎ３ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｎ＝ＢＲ１、および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１（ｎ３は０から４までから選択される整数であり、ｍは０から２までから選択される整数である）から選択され、
ＢはＮおよびＣから選択され、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、Ａｒｔ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキレン、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ３−１２シクロアルキル、３−１２員ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、および５−１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１およびＲ２の各Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−アルキニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＨ、Ｃ６−１２アリール、３−１２員ヘテロシクリル、および５−１２員ヘテロアリールは独立して任意に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および３−６員ヘテロシクリルから選択される１から１０個の基で置換される。
【００４５】
本開示の化合物はまた、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の形態、すなわち、水または溶媒の１つまたは複数の分子との会合の形態で存在し得る。
【００４６】
一実施形態では、Ｒは不在であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ａは、窒素および炭素から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2021504302.tif 000010
から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは窒素であり、Ｒは不在であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１０】
2021504302.tif 000011
から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ａは窒素であり、Ｙ、Ｙ１、およびＹ２はそれぞれ結合であり、Ｒは不在であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2021504302.tif 000012
から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ａは炭素であり、Ｙ、Ｙ１およびＹ２は−Ｏ−であり、ｎは１であり、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ、Ｙ１、およびＹ２のうちの少なくとも２つは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ、Ｙ１、およびＹ２のうちの少なくとも１つは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は不在である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2021504302.tif 000013
から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ａは炭素であり、ｎは１であり、Ｙ１およびＹ２は酸素であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒは−ＣＨ２ＯＲ１（Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ａｒｔ１、Ａｒｔ２およびＡｒｔ３から選択される）である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は不在であり、Ｙ３は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2021504302.tif 000014
から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒは−ＮＨＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１である。いくつかの実施形態では、Ｒは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2021504302.tif 000015
【化１５】
2021504302.tif 000016
【化１６】
2021504302.tif 000017
から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＲはＮ＝ＢＲ１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2021504302.tif 000018
から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒは−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８】
2021504302.tif 000019
から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ａは炭素であり、Ｒは不在であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹは酸素であり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２は不在である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９】
2021504302.tif 000020
から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ａは炭素であり、Ｙ、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは１であり、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０】
2021504302.tif 000021
から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ＹはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、ＲはＮＨＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、ＲはＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２１】
2021504302.tif 000022
から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ａは
【化２２】
2021504302.tif 000023
であり、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ｎは２であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１である。Ｒ１は、水素、Ａｒｔ１、Ａｒｔ２、およびＡｒｔ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２３】
2021504302.tif 000024
から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ＹはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２４】
2021504302.tif 000025
から選択される。
【００５９】
組成物および投与
本開示の化合物は、医薬組成物として投与され得る。さらなる態様によれば、本開示は、本明細書に記載の１つの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、その医薬担体／賦形剤および任意で１つまたは複数の他の治療成分と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下、点眼、結膜および眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適切な経路は、レシピエントの症状および障害に依存し得る。組成物は、好都合には単位剤形で提示されてもよく、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術と処方は概して、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに見いだされ得る  （Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  ２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０１３）。
【００６１】
本明細書に記載される組成物中の賦形剤または担体は、水性または油性基剤、増粘剤またはゲル化剤、ヒドロゲル、乳化剤、ナノ乳化剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、懸濁剤、および分散剤、着色剤、または保存剤を含む。本明細書で言及されているすべての賦形剤は市販されており、文献に掲載されている（例えば、Ｈｏｅｐｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｆｉｅｄｌｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ａｒｅａｓ，  Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  ２００７）。
【００６２】
賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に許容される担体の例は、限定されないが、水、エタノール、グリセロール、ソルビトール、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、デキストロース、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、生理食塩水および緩衝液、食用油（例えば、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、またはコーン油）、シクロデキストリンおよびレチシンを含む。
【００６３】
注入のために、本開示の薬剤は、生理学的に適合性のある緩衝液、生理食塩水緩衝液、タムの溶液、ハンクスの溶液、またはリンガーの溶液などの水溶液に処方および希釈され得る。全身投与に適した剤形で本開示の化合物を処方するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。適切な担体および適切な製造慣行を用いて、本開示の組成物は、静脈内注射などによって非経口的に投与され得る。
【００６４】
経口投与の場合、化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、錠剤、ピル、カプセル、溶液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方され得る。医薬組成物は、本開示からの活性化合物を賦形剤と組み合わせることにより調製され得る。適切な賦形剤は、充填剤（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖など）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン）である。さらに、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩などの崩壊剤が加えられ得る。
【００６５】
経鼻または吸入送達の場合、開示の薬剤はまた、当業者に知られている方法で処方され得、生理食塩水などの可溶化、希釈、または分散物質、ベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤、およびフルオロカーボンの例を含み得るが、これらに限定されない。
【００６６】
本開示での使用に適した医薬組成物は、活性成分がその意図された目的を達成するために有効な量で含まれている組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として、粉末（微粉化およびナノ粒子粉末を含む）または顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示され得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合することにより調製され得る。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意でコーティングまたは刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように処方され得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、対象の用量範囲は、概して約０．００００１ｇ〜約１０ｇ／日、または０．００１〜０．０５ｇ／日である。対象に投与される化合物の正確な有効量は、十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、使用される用量は、患者の年齢および体重、治療されている正確な障害、およびその重症度を含む多くの要因に依存する。投与の頻度は、個々の化合物の薬力学および剤形の製剤に依存し、これは、当技術分野で周知の方法によって最適化され得る（例えば、制御放出または持続放出錠剤、腸溶コーティングなど）。
【００７０】
いくつかの実施形態では、併用療法は、それぞれが別々に処方されて投与される２つ以上の薬剤を投与することによって、または単一の処方で２つ以上の薬剤を投与することによって達成され得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、組成物は、第１治療剤および第２治療剤として本開示からの化合物を含む。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、限定されないが、ピロナリジン、メフロキン、ピペラギン、プリマキン、アモジアキン、スルファドキシン−ピリメタンミン、およびルメファントリンを含む他の抗マラリア剤である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、第２治療剤は抗癌剤である。既知の化学療法剤の例は、限定されないが、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、ヒドロキシ尿素、三酸化ヒ素、または文献に発表されている他の抗癌剤を含む。
【００７３】
組成物中の本開示からの化合物の含有量は、約０．０００１〜約９５重量／重量％の範囲であり得る。一例では、含有量は、約０．０００１〜約７５重量／重量％の範囲である。別の例では、濃度は、約０．１〜約５重量／重量％の範囲である。使用のための所望の内容は、当業者により決定され得る。
【００７４】
治療の方法
癌に関連する疾患または障害を治療するための方法は、開示された組成物または製剤の薬学的有効量を対象に投与することを含む。いつかの実施形態では、癌は、限定されないが、白血病、結腸直腸癌、脳／ＣＮＳ癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、黒色腫、肉腫、口腔癌および中咽頭癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌および骨癌を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本開示の薬剤の製剤を使用して、マラリア、日本住血吸虫およびトキソプラズマ感染を含むがこれらに限定されない寄生虫感染症を治療し得る。いくつかの例では、マラリア感染は熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、対象に投与される本開示の化合物の薬学的有効量は、約１〜１８０日間、１日または週に１回または２回で、約０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効投与量は、年齢、体重または治療される疾患によって影響を受ける可能性があり、当業者が選択し得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、開示された組成物または製剤は、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器損傷、炎症性および自己免疫障害、眼疾患、心臓病、敗血症、脳卒中、火傷、肝疾患、肺疾患の治療にも使用され得る。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス、パピローマウイルス（ＨＰＶ）およびヘルペスウイルス感染症を含むが、これらに限定されない。細菌感染症は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の感染症を含む。いくつかの実施形態では、心疾患は、心臓肥大、心不全、心筋梗塞および冠状動脈性心疾患を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
いくつかの実施形態では、腎疾患は、急性腎疾患、慢性腎疾患、ループス腎炎、糸球体腎炎、腎不全および尿毒症を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、炎症性疾患および自己免疫疾患は、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、ループス、皮膚筋炎、および膵炎を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、眼疾患は、加齢性黄斑変性症、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜炎症を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
いくつかの実施形態では、臓器損傷は、出血によって引き起こされ、臓器損傷は、外傷、膵炎損傷、腸損傷、脳および頭部損傷、肺損傷、腎臓損傷、肝臓損傷、脊髄損傷ならびに呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
いくつかの実施形態では、手術における虚血再灌流を治療する方法は、開示された組成物または製剤の薬学的有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、手術は、腎臓移植、腎臓および膵臓移植、ならびに冠状動脈バイパス移植を含む、これらに限定されない。
【００８１】
調製
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アルテスネートまたはその類似体を適切な任意に置換された化合物と（例えば、ヒドロキシル、アミノ置換基を用いて）カップリングすることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ジヒドロアルテミシニンまたはその類似体を適切な任意に置換されたカルボン酸（例えば、トリカルボキシルまたはタータカルボキシル）とカップリングすることにより調製され得る。本明細書に記載されるカップリング試薬は、エステル、エーテルまたはアミドを形成することであり、これらの試薬の例は、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、または文献で公開されている他のカップリング試薬を含む。カップリング反応は、文献に発表されているヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの存在下で行われ得る。任意に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または文献に発表されたもの、または当業者に知られているものなどのアルカリ性化合物を使用して、カップリング反応を触媒し得る。本開示の反応は、本分野で周知のアセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの１つの溶媒または溶媒の混合物中で行われ得る。本開示からの新しい化合物は、液体クロマトグラフィー、結晶化、または本明細書で言及される溶媒または溶媒の混合物を使用する粉砕によって精製され得る。反応温度は約−１５〜約６０℃であり得、使用する溶媒や反応条件により最適な条件を選択できる。
【００８２】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、それらに照らした様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
（実施例）
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、以下に記載される方法によって、またはそれらの改変によって調製され得る。以下の特定の非限定的な例は、本開示の例示である。
【００８４】
実施例１  アルテスネートトリマー１の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルテスネート（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエタノールアミン（０．３９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から５０：５０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．５２ｇの化合物１を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．７５−２．５０  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．９，  ３．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６８−１．５３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５２−１．２４  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．０５−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １２４９  （Ｍ＋１）。
【００８５】
実施例２  ジヒドロアルテミシニントリマー２の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジヒドロアルテミシニン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびニトリロ三酢酸（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（６６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から５０：５０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．９２ｇの化合物２を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．８０  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０−２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ４．０，Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．５７  （ｍ，  ９Ｈ），    １．５５−１．２４  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１），  １．０８−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７，  ９Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ９９１  （Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例３  アルテスネートトリマー３の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびグリセロール（８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（０．４２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ）を加えた。
次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡＣで９５：５から８５：１５で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に基づいて合わせ、濃縮して、０．９６ｇの化合物３を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３０−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．５０  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ４．０  ＨＺ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．１７  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０６−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １１９２  （Ｍ＋１）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １１９２  （Ｍ＋１）。
【００８７】
実施例４  アルテスネートトリマー４の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタンおよび乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ろ過した。混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで９５：５から８０：２０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に基づいて合わせ、濃縮して、０．８９ｇの化合物４を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ９００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１−５．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４８−５．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．５０  （ｍ，  １５），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．３，  ３．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．２５  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０７−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ（ＥＭＩ）：  ｍ／ｚ    １１７７  （Ｍ＋１）
【００８８】
実施例５  アルテスネートトリマー５の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびペンタエリスリトール（０．１１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（０．４２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から５０：５０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．５１ｇの化合物５を無色の発泡体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １２３６  （Ｍ＋１）。
【００８９】
実施例６  アルテスネートテトラマー６の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびペンタエリスリトール（０．８８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（０．４２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの溶媒で９０：１０から７５：２５で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．６３ｇの化合物６を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．６８−２．５０  （ｍ，  ２０Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ３．９，  ４Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６４−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．２１（ｍ，一重項  １．４２，  ２８Ｈ），  １．０５−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １２Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １６０２  （Ｍ＋１）。
【００９０】
実施例７  アルテスネートトリマー７の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から５０：５０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、１．１２ｇの化合物７を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７１−２．６５  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．６６−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．２，  ３．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９７．  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．５７  （ｍ，  一重項  １．６３，  １２Ｈ），  １．４８−１．２２  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．１１−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．１  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １３２１  （Ｍ＋１）。
【００９１】
実施例８  アルテスネートトリマー８の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｃｂｚ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９５：５から８５：１５で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、１．２ｇの化合物８を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ７．４１−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．６６  （ｂ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０８−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７２−２．６２  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ３．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．２１  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０５−０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １３５５  （Ｍ＋１）。
【００９２】
実施例９  アルテスネートトリマー９の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチル−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から８５：１５で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、１．１２ｇの化合物９を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４１−４．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７２−２．６０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．６０−２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ３．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９８  （ｍ，  一重項  ２．０２，  ６Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．１８  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０５−０．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １２６３  （Ｍ＋１）。
【００９３】
実施例１０  アルテスネートトリマー１０の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタンと乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｆｍｏｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＩ  ＨＣｌ（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から３０：７０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．８９ｇの化合物１０を無色の発泡体として得た。（ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ７．８１−７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．６３  （ｂ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６４  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ３．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．２１  （ｍ，  一重項  １．４２，  ３０Ｈ），  １．０１−０．９２  （ｍ，  １２Ｈ），    ０．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １４４２  （Ｍ＋１）。
【００９４】
実施例１１  アルテスネートトリマー１１の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタンと乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミル−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ  ＨＣｌ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡＣで９０：１０から３０：７０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．８８ｇの化合物１１を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ９００  ＭＨｚ）：  δ  ８．０６  （Ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３９−４．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．６５  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．６０−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４（ｄｄ，  Ｊ＝１３．３，  ３．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８４（ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．６０（ｍ，  ３Ｈ），    １．５０−１．２３  （ｍ，  一重項  １．４３，  ２１Ｈ），  １．０６−９．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）。  ＭＳ（ＥＭＩ）：  ｍ／ｚ  １２４９  （Ｍ＋１）。
【００９５】
実施例１２  アルテスネートトリマー１２の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタンと乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物中のアルテスネート（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−トリフルオロアセチル−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ  ＨＣｌ（０．５３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。処理および精製は実施例１１と同様であり、無色の発泡体として０．５９ｇの化合物１２を生成する。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ９００  ＭＨｚ）：  δ  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４３−４．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．５６  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．３７（ｄｄ，  Ｊ＝１３．３，  ３．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８６（ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．５９（ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．２６  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０３−０．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）。  ＭＳ（ＥＭＩ）：  ｍ／ｚ  １３１７  （Ｍ＋１）。
【００９６】
実施例１３  アルテスネートテトラマー１３の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．７９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの混合物で９０：１０から７５：２５で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．６２ｇの化合物１３を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７４  （ｍ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．５０  （ｍ，  ２０Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．３，  ３．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６７−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．２２  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２８Ｈ），  １．０５−０．９４  （ｍ，  ４），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １２Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １５８７  （Ｍ＋１）。
【００９７】
実施例１４  ジヒドロアルテミシニントリマー１４の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジヒドロアルテミシニン（０．５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリカルボリル酸（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（０．３１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの溶媒で９０：１０から３０：７０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．３１ｇの化合物１４を無色の発泡体として得た。（ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．６８−５．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４５−５．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ３．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．２２  （ｍ，  ２１Ｈ），    １．０７−０．９２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．８７−０．８１  （ｍ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ９７６  （Ｍ＋１）。
【００９８】
実施例１５  アルテスネートテトラマー１５の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（０．１５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５９ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡＣの混合物で９０：１０から５０：５０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．７８ｇの化合物１５を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．７４−２．５０  （ｍ，    ２４Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．２，  ４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０７−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．１９  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２８Ｈ），  １．０５−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７６  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １２Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １７０１  （Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例１６  アルテスネートトリマー１６の合成
氷浴上の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルテスネート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（０．２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＣ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ろ過した。反応混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで９０：１０から３０：７０で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣ類似性に従って合わせ、濃縮して、０．３５ｇの化合物１６を無色の発泡体として得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３６０  ＭＨｚ）：  δ  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．７，  ３Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ＝６．１２，  ８Ｈ），  ３．５０  （ｂ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７６−２．５０  （ｍ，  １９），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ３．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．５７  （Ｍ，  ３Ｈ）。  １．５４−１．１９  （ｍ，  一重項  １．４２，  ２１Ｈ），  １．０９−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．１  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １３３５  （Ｍ＋１）。
【０１００】
実施例１７  細胞毒性アッセイ
細胞毒性アッセイアルテスネートおよびジヒドロアルテミシニンはＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）から購入された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）非放射性細胞増殖アッセイ（ＭＴＴ）試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）から購入された。Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌）、ＭＯＬＴ４（ヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から購入され、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したハム（Ｈａｍ）のＦ−１２  Ｋ培地で培養した。培養物は、５％ＣＯ２と９５％空気の加湿雰囲気で３７℃に維持された。
【０１０１】
参照化合物および試験化合物の両方を、１０倍濃度および３倍連続希釈形式でＤＭＳＯに溶解した。５０ｎｌの試験化合物のストック溶液または２５ｎｌの参照化合物を、ソースプレートから３８４ウェル細胞培養プレートのウェルに送達した。２，０００個の対応する癌細胞を含む２５μｌの培地をウェルに加えた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気の加湿雰囲気で７２時間インキュベートした。４μｌのＭＴＴ色素溶液を各ウェルに加え、プレートをＣＯ２インキュベーター内で３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション後、ホルマザンは細胞内で生成された。２５μｌの可溶化／停止液を各ウェルに加え、プレートをＣＯ２インキュベーター内で３７℃でさらに１時間インキュベートして、ホルマザン結晶を溶解した。
【０１０２】
各サンプルの吸光度は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）を使用して５９０ｎｍで測定した。細胞生存率は、各培養ウェルの色強度の定量化に基づいて決定された。抑制曲線をプロットし、シグモイド用量反応式に基づいてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４プログラムを使用してＩＣ５０値を計算した。結果をそれぞれ表１および２にまとめる。
【表１】
2021504302.tif 000026
【表２】
2021504302.tif 000027
データは３回の３つの代表的な実験からのものである。
略語：
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＤＨＡ：ジヒドロアルテミシニン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【国際調査報告】
2021504302.tif 000043
2021504302.tif 000044