(57)【要約】  本発明は、血液疾患の予防又は治療に使用するための、具体的には、フォン・ヴィレブランド因子レベルの調節によって血液疾患の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物に関する。また、本発明の化合物を含む栄養補助製品又は食品製品も提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）のトリテルペン化合物
【化１】
2021513513.tif 000053
［式中、
結合ｂは、単結合又は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａは、各々独立して、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル；任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル；又は、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ３及びＲ２０ｂは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、１〜５つの−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ１６は、独立して、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はカルボニルであり；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ１１、Ｒ１９は、独立して、Ｈ、又はＢｒであり；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はカルボニルであり；
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨであり；
Ｒ２１ａは、独立して、Ｈ、メチル、ＯＨ、カルボニル、又はオキシムであり；
Ｒ２１ｂは、独立して、なし、Ｈ、ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、又はＯＨのエステル誘導基である］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａが、各々独立して、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ１〜５アルキル；任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ５アルケニル；又は、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ５アルキニルである、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａの各々が、独立して、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素鎖である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａが、各々独立して、メチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
ヒト対象におけるフォン・ヴィレブランド因子のレベルを低下させることによって血液疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
セラストロール、プリスチメリン、及びチンゲノンから選択されるトリテルペンキノンメチドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
セラストロールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記血液疾患が、フォン・ヴィレブランド因子疾患、血栓形成、鬱血、凝固亢進、異常血流、及び内皮細胞機能不全のうちの１つ以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記血液疾患が、末梢血栓形成、心臓血栓形成、又は脳血栓である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記対象が、ＡｐｏＥ４対立遺伝子、心血管疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、活動性潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、又は、手術、運動、不安、全身性炎症、妊娠をはじめとする生理学的負荷及び急性負荷を有する、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための栄養補助製品又は食品製品であって、前記製品が、トリテルペン又はジテルペンキノンメチド化合物を含む、栄養補助製品又は食品製品。
【請求項１２】
トリテルペンキノンメチド化合物を含む、請求項１１に記載の使用のための栄養補助製品又は食品製品。
【請求項１３】
前記化合物が、セラストロール、フリーデリン、プリスチメリン、及びチンゲノンのうちの１つ以上から選択されるトリテルペンキノンメチド化合物である、請求項１１又は１２に記載の使用のための栄養補助製品又は食品製品。
【請求項１４】
前記化合物が、セラストロールである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための栄養補助製品又は食品製品。
【請求項１５】
前記対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルを低下させる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための栄養補助製品又は食品製品。
【請求項１６】
対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための医薬製剤であって、前記製剤が、トリテルペン又はジテルペンキノンメチド化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
心臓、血液、及び血管から構成される心血管系は、身体内の細胞まで及び細胞から、栄養素、酸素、及び他の成分を輸送する。血管壁は、内皮細胞と呼ばれる高度に特殊化した細胞から構成される。これらの細胞は、障壁機能、血栓形成、線維素分解、炎症、血管新生、血圧、血流、及び臓器修復をはじめとする、多数の重要な機能に関与する（Ｍｉｃｈｉｅｌｓ，２００３）。
【０００２】
内皮細胞により、巨大な多量体糖タンパク質であるフォン・ヴィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子（ｖＷＦ）が発現及び放出される（Ｊａｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３）。その主要な機能は、第ＶＩＩＩ因子（Ｌｏｌｌａｒ，１９９１）、必須血液凝固タンパク質、及び血小板インテグリン（Ｂｏｃｋｅｎｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）をはじめとする、様々なタンパク質を結合するというものである。したがって、ｖＷＦは、血小板粘着及び血栓形成に重要である（Ｙａｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。内皮細胞では、バイベル−パラーデ小体（Ｗｅｉｂｅｌ−Ｐａｒａｄｅ  ｂｏｄｉｅｓ）（ＷＰＢ）と呼ばれる分泌顆粒、すなわち動的貯蔵区画にｖＷＦが貯蔵される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。分泌された後、巨大なｖＷＦ多量体は、メタロプロテアーゼＡＤＡＭＴＳ１３によって切断される（Ｃｈｕｎｇ  ＆  Ｆｕｊｉｋａｗａ，２００２）。ＷＰＢからのｖＷＦエキソサイトーシスの調節は厳しく調節されており（Ｒｕｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、常時活性化されている（ｃｏｎｓｔｉｔｕａｔｉｖｅ）シグナル伝達経路（Ｇｉｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）及びアゴニスト依存性シグナル伝達経路（Ｖｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）の両方によって制御されるとの仮説が立てられている。血管損傷により、ｖＷＦの放出が急速に上方調節された後、血栓が形成される。概して、内皮細胞によるｖＷＦの発現及び放出のレベルは、ｖＷＦの血中濃度に直結する。
【０００３】
ｖＷＦの血中濃度の上昇は、心血管疾患（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、血液疾患（Ｋｒｅｍｅｒ  Ｈｏｖｉｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、脳卒中（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）、冠動脈性心疾患（Ｗｈｉｎｃｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、関節リウマチ（Ｇｕｒｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、深部静脈血栓症（Ｋｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）、内皮細胞機能不全（Ｈｏｒｖａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、及び多数の他の症状（Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ  ＆  Ｌｉｐｐｉ，２００７）の予測因子となる。実際、ｖＷＦ発現の遺伝的な下方調節を有する個体は、有害な心血管事象に対して保護される（Ｓｅａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。したがって、内皮細胞によるｖＷＦの産生を標的とすることによる血中ｖＷＦ濃度の調節は、血管系の疾患及び疾病を改善する介入として魅力的なものである（Ｓｐｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。これまでに、ある種の化合物について、ｖＷＦの活性を調節することが特定されているが、キノンメチド系の化合物ではこのような特定はなされていない（Ｇｒａｇｎａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。したがって、キノンメチド系の化合物は、血液関連疾患の予防、治療、及び管理のための新規な介入を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】本明細書に開示する実験例においてヒト内皮細胞より得られた結果を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【０００５】
本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための化合物、具体的にはテルペン、具体的にはトリテルペン、より具体的にはキノンメチド含有トリテルペンを提供する。
【０００６】
具体的には、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
2021513513.tif 000002
式中、
結合ｂは、単結合又は二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａは、各々独立して、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜５アルキル；任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、好ましくはＣ２〜Ｃ５アルケニル；又は、任意に置換された及び／若しくは任意に分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、好ましくはＣ２〜Ｃ５アルキニルである。
【０００７】
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａの各々は、独立して、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素鎖である。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【０００８】
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａのうちの少なくとも３つは、メチル基である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０ａのうちの少なくとも４つは、メチル基である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０の全ては、メチル基である。
【０００９】
Ｒ３及びＲ２０ｂは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、１〜５つの−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群から選択される。
【００１０】
好ましくは、Ｒ３は、表１に列挙された置換基から選択される。
【００１１】
Ｒ６、Ｒ１６は、独立して、Ｈ又はＯＨである。
【００１２】
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はカルボニルである。
【００１３】
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、又はメチルである。
【００１４】
Ｒ１１、Ｒ１９は、独立して、Ｈ、又はＢｒである。
【００１５】
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はカルボニルである。
【００１６】
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨである。
【００１７】
Ｒ２１ａは、独立して、Ｈ、メチル、ＯＨ、カルボニル、又はオキシムである。
【００１８】
Ｒ２１ｂは、独立して、なし、Ｈ、ＯＨ、又はＣＯ２Ｈである。
【００１９】
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、又はＯＨのエステル誘導基である。
【表１】
2021513513.tif 000003
2021513513.tif 000004
【００２０】
好ましい実施形態では、結合ｂは、二重結合である。
【００２１】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。
【００２２】
好ましい実施形態では、Ｒ２０は、ＣＯ２Ｈである。
【００２３】
好ましい実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ２０はＣＯ２Ｈである。
【００２４】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、キノンメチド含有トリテルペンである。
【００２５】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）のキノンメチド含有トリテルペン化合物は、セラストロール（Ｃｅｌａｓｔｒｏｌ）であり、化合物１の構造を有する。
【化２】
2021513513.tif 000005
セラストロールは、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ２９Ｈ３８Ｏ４を有する。これは、４５０．６１の分子量を有する。ＣＡＳ番号は、３４１５７−８３−０である。これは、同義語として、１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロ−ピセン−２−カルボン酸を有する。
【００２６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ２０はＣＯＯＨである。
【００２７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２の構造を有する。
【化３】
2021513513.tif 000006
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は独立してＯＨであり、Ｒ２０はＣＯＯＨである。
【００２８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３の構造を有する。
【化４】
2021513513.tif 000007
【００２９】
本発明は更に、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＩＩａ）のトリテルペン化合物に関する。
【化５】
2021513513.tif 000008
式中、
環Ａは、芳香族であり；
Ｒ２は、独立して、ＯＨ；メトキシ；エーテル、エステル、カーボネート若しくはグリコシドから選択されるＯ−結合誘導基であり、好ましくは、Ｒ２は、表２ａに列挙された置換基から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２と同じ、又はアセチルであり；
Ｒ２−Ｒ３は、環を形成してもよく；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、又はホルミルであり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ；ＯＨ；カルボニル；アセチル；ニトリル；アリル；又は、ＯＨ、アミノ、ケト、若しくはエステル基を含有するアルキル基；Ｓ−結合基；ヘテロアリール；又は表２ｂに定義されたとおりのものであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ１７は、独立して、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ２０ａは、独立して、メチル、ＣＨ２ＯＨ、若しくはアセチル−エステル誘導基、又は表２ｃに定義されたとおりのものであり、Ｒ２０ｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、又は、カルボン酸、アミド、エステルを含むアシル誘導基であり；又は、ニトリル、アミン、アミド、尿素を含むＮ−結合基及びその誘導体、又は表２ｄに定義されたとおりのものであり；
Ｒ２１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＨ、又はＯ−結合アセテートエステルである。
【表２】
2021513513.tif 000009
2021513513.tif 000010
2021513513.tif 000011
2021513513.tif 000012
2021513513.tif 000013
【００３０】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物６の構造を有する。
【化６】
2021513513.tif 000014
【００３１】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物７の構造を有する。
【化７】
2021513513.tif 000015
【００３２】
好ましい一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。
【００３４】
好ましい一実施形態では、Ｒ４は、ＣＯである。
【００３５】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＯである。
【００３６】
好ましい一実施形態では、Ｒ２０は、ＣＯＯＨである。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ２及びＲ３はＯＨであり、Ｒ４及びＲ６はＣＯであり、Ｒ２０はＣＯＯＨである。
【００３８】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、キノンメチド化合物ではない。
【００３９】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物８の構造を有する。
【化８】
2021513513.tif 000016
【００４０】
化合物８は、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ２９Ｈ３６Ｏ６を有する。これは、４８０．６０１の分子量を有する。
【００４１】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物９の構造を有する。
【化９】
2021513513.tif 000017
【００４２】
好ましい一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
【００４３】
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。
【００４４】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＯＨである。
【００４５】
好ましい一実施形態では、Ｒ２０は、ＣＯＯＨである。
【００４６】
好ましい一実施形態では、Ｒ２及びＲ３はＯＨであり、Ｒ６はＣＯＨであり、Ｒ２０はＣＯＯＨである。
【００４７】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、キノンメチド化合物ではない。
【００４８】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物１０の構造を有する。
【化１０】
2021513513.tif 000018
【００４９】
化合物１０は、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ３１Ｈ４４Ｏ５を有する。これは、４９６．６８８の分子量を有する。これは、キノンメチド化合物ではない。
【００５０】
一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、化合物１１の構造を有する。
【化１１】
2021513513.tif 000019
【００５１】
本発明は更に、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＩＩｂ）のトリテルペン化合物に関する。
【化１２】
2021513513.tif 000020
式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、ＯＨ、メトキシ、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、メチル、ＣＨＯ、又はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、又はカルボニルであり、Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、又はスルホネートであり；
Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、又はカルボニルであり、Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ１７は、独立して、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ２０ａは、独立して、メチル、ＯＨ、又はＣＯ２Ｈであり、Ｒ２０ｂは、独立して、Ｈ、カルボニル、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２１は、独立して、Ｈ、又はカルボニルであり；
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＯ−結合アセチルエステルである。
【００５２】
本発明は更に、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＶａ）のトリテルペン化合物に関する。
【化１３】
2021513513.tif 000021
式中、
Ｒ６、及びＲ２２は、独立して、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ２０ａはメチルであり、Ｒ２０ｂは独立して、Ｈ、又はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ２１は、独立して、Ｈ、又はカルボニルである。
【００５３】
一実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は、化合物１２の構造を有する。
【化１４】
2021513513.tif 000022
【００５４】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＶｂ）のトリテルペン化合物を提供する。
【化１５】
2021513513.tif 000023
式中、
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１９は、独立して、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ１７は、メチルであり；
Ｒ１７、Ｒ１９はまた、エーテル基又はエステル基を含有する分子内環を形成し得；
Ｒ２０ａはメチルであり、Ｒ２０ｂは独立して、メチルである、又はエステル含有分子内環を１７位に形成する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＶｃ）のトリテルペン化合物を提供する。
【化１６】
2021513513.tif 000024
式中、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１４は、メチルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、エポキシドであり；
Ｒ１３−Ｒ１７は、エステル含有環であり；
Ｒ１９は、独立して、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ２０ａは独立して、メチル、又はメチレンであり、Ｒ２０ｂは独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨである。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（Ｖ）のトリテルペン化合物を提供する。
【化１７】
2021513513.tif 000025
式中、
Ｒ２０ａはメチルであり、Ｒ２０ｂは独立して、ＣＯ２Ｈ、又はエステル及びアミド誘導基である。
【００５７】
本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための化合物、具体的にはジテルペン、より具体的には式（ＩＩ）のキノンメチド含有ジテルペン化合物を提供する。
【化１８】
2021513513.tif 000026
式中、
結合ｂは、単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＯ−結合アセテートエステル（ＯＡｃ）であり；
Ｒ３は、表３に列挙された置換基から選択され得；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、ＯＨ、メトキシ、ＯＡｃ、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ４はまた、エーテル含有環を形成し得；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ２、又は（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ジテルペンであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、カルボニル、又はＢｒであり；
Ｒ７、Ｒ１４はまた、エーテル含有環を形成し得；
Ｒ９は、独立して、メチル、ＣＯ２Ｍｅ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｍｅであり；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、Ｏ−結合アセテートエステル、又はＯ−結合ベンゾエートエステル（誘導基）であり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、Ｏ−結合ホルメートエステル、Ｏ−結合ベンゾエートエステル、又はＯ−結合シンナメートエステルであり；
Ｒ１４ａは独立して、メチル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ−結合エステルであり、Ｒ１４ｂはメチルであり；
Ｒ３は、以下のように更に定義され得る。
【表３】
2021513513.tif 000027
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物４の構造を有する。
【化１９】
2021513513.tif 000028
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、Ｏである。
【００５８】
好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。
【００５９】
好ましい一実施形態では、Ｒ１２は、Ｏである。
【００６０】
好ましい一実施形態では、Ｒ６及びＲ１２はＯであり、Ｒ１１はＯＨである。
【００６１】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、キノンメチド化合物である。
【００６２】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はジテルペンキノンメチドであり、化合物５の構造を有する。
【化２０】
2021513513.tif 000029
化合物５は、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ２０Ｈ２６Ｏ４を有する。これは、３３０．４２４の分子量を有する。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＶＩＩａ）のジテルペン化合物を提供する。
【化２１】
2021513513.tif 000030
式中、
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、メトキシ、アルコキシ、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、又は、アセチルエステル基を有するイソプロピル誘導基であり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ９は、メチルであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＯ−結合ホルメートエステルであり；
Ｒ１４は、独立して、メチル、又はＣＨ２ＯＨ及びそのホルメートエステルであり；
Ｒ９、Ｒ１４は、エステル含有環であり得る。
【００６４】
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物は、化合物１３の構造を有する。
【化２２】
2021513513.tif 000031
【００６５】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＶＩＩｂ）のジテルペン化合物を提供する。
【化２３】
2021513513.tif 000032
式中、
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、メトキシ、エーテル誘導基、又はエステル誘導基であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、イソプロピル、アリル、イソプロペニル、又は、ヒドロキシル、エーテル及びエステル基を含有するｎ−プロピル及びイソプロピル誘導基であり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、メチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、カルボニル、Ｏ−結合ホルメート、アセテート、ヒドロキシアセテート、又は脂肪酸エステルであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、Ｏ−結合ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、又はベンゾエートエステル及びこれらの誘導基であり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、又はメトキシであり；
Ｒ９は、独立して、メチル、ＣＨ２ＯＨ、又はカルボン酸であり；
Ｒ９、Ｒ１４は、独立して、ヒドロキシル、エーテル、又はエステル基含有環であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、又はＯ−結合ホルメート若しくはアセテートエステルであり；
Ｒ１４は、独立して、メチル、ＣＨ２ＯＨ又はそのホルメートエステル若しくはアセテートエステル、又はＣＯ２ＣＨ３である。
【００６６】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物１４の構造を有する。
【化２４】
2021513513.tif 000033
【００６７】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物１５の構造を有する。
【化２５】
2021513513.tif 000034
【００６８】
好ましい一実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。
【００６９】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、キノンメチド化合物ではない。
【００７０】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物はジテルペンであり、化合物１６の構造を有する。
【化２６】
2021513513.tif 000035
【００７１】
化合物１６は、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ２０Ｈ２６Ｏ４を有する。これは、３３０．４２４の分子量を有する。これは、キノンメチド化合物ではない。
【００７２】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物１７の構造を有する。
【化２７】
2021513513.tif 000036
【００７３】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物１８の構造を有する。
【化２８】
2021513513.tif 000037
【００７４】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物１９の構造を有する。
【化２９】
2021513513.tif 000038
【００７５】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２０の構造を有する。
【化３０】
2021513513.tif 000039
【００７６】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２１の構造を有する。
【化３１】
2021513513.tif 000040
【００７７】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物２２の構造を有する。
【化３２】
2021513513.tif 000041
【００７８】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物２３の構造を有する。
【化３３】
2021513513.tif 000042
【００７９】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物２４の構造を有する。
【化３４】
2021513513.tif 000043
【００８０】
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、化合物２５の構造を有する。
【化３５】
2021513513.tif 000044
【００８１】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＶＩＩＩａ）のジテルペン化合物を提供する。
【化３６】
2021513513.tif 000045
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立して、ＯＨ、メトキシ、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、イソプロピル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、又はアセチルエステル誘導化ｎ−プロピルであり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ１４は、エーテル含有環であり得；
Ｒ９は、独立して、メチル、又はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１４は、メチルである。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＶＩＩＩｂ）のジテルペン化合物を提供する。
【化３７】
2021513513.tif 000046
式中、
Ｒ１は、独立して、ＯＨ、メトキシ、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、メトキシ、Ｏ−結合アセテート又はベンゾエートエステルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、直鎖状及び分枝状のアルキル又はアルケニル、並びに、ＯＨ、エーテル若しくはエステル基を含有する誘導基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、エーテル含有環であり得；
Ｒ４は、独立して、ＯＨ、メトキシ、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、エーテル含有環であり得；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、カルボニル、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４は、独立して、エステル含有環であり得；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、カルボニル、Ｏ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、又はホルミルであり；
Ｒ９、Ｒ１４は、エーテル又はエステル含有環であり得；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＯ−結合アセテートエステルであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、メチレン、又はＯ−結合ホルメート若しくはアセテートエステルであり；
Ｒ１４は、独立して、メチル、メチレン、ＣＨ２ＯＨホルメートエステル、又はＣＯ２ＣＨ３である。
【００８３】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。
【００８４】
好ましい一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
【００８５】
好ましい一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。
【００８６】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＯである。
【００８７】
好ましい一実施形態では、Ｒ７は、ＣＯである。
【００８８】
好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４はＯＨであり、Ｒ６及びＲ７はＣＯである。
【００８９】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、キノンメチド化合物ではない。
【００９０】
特定の好ましい一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２６の構造を有する。
【化３８】
2021513513.tif 000047
【００９１】
化合物２６は、実験式（Ｈｉｌｌ表記）としてＣ２０Ｈ２６Ｏ５を有する。これは、３４６．４２３の分子量を有する。これは、キノンメチド化合物ではない。
【００９２】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２７の構造を有する。
【化３９】
2021513513.tif 000048
【００９３】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２８の構造を有する。
【化４０】
2021513513.tif 000049
【００９４】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、化合物２９の構造を有する。
【化４１】
2021513513.tif 000050
【００９５】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（ＩＸ）のジテルペン化合物を提供する。
【化４２】
2021513513.tif 000051
式中、
Ｒ４は、独立して、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ６は、独立して、ＯＨ、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ９は、メチルであり；
Ｒ７、Ｒ９は、エステル含有環であり得る。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、対象における血液疾患の予防又は治療に使用するための式（Ｘ）のジテルペン化合物を提供する。
【化４３】
2021513513.tif 000052
式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、エポキシド、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、エポキシド、イソプロピル、又は１，２−プロピレン及びそのエステル誘導基であり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、エトキシ、カルボニル、Ｏ−結合ホルメート、アセテート、又はベンゾエートエステル誘導基であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、又はＯ−結合アセチルエステルであり；
Ｒ９は、メチルであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、カルボニル、１，４−ブチレン誘導基、Ｏ−結合ホルメート又はアセテートエステルであり；
Ｒ６、Ｒ９は、二重結合含有環であり得；
Ｒ１４は、独立して、メチル、１，４−ブチレン誘導基、ＣＨ２ＯＨ、又はそのホルメートエステル若しくはアセテートエステル、又はＣＯ２ＣＨ３である。
【００９７】
一実施形態では、対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルの調節による血液疾患の予防又は治療に使用するための、本発明による化合物が提供される。
【００９８】
一実施形態では、対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルの調節による血液疾患の予防に使用するための、本発明による化合物が提供される。
【００９９】
一実施形態では、対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルの調節による血液疾患の治療に使用するための、本発明による化合物が提供される。
【０１００】
一実施形態では、対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルを低下させることによる血液疾患の予防又は治療に使用するための、本発明による化合物が提供される。
【０１０１】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物１、２、３、６、７、８、９、１０、１１、及び１２から選択されるトリテルペン化合物である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０２】
一実施形態では、セラストロール（化合物１）、フリーデリン、プリスチメリン、及びチンゲノンから選択されるトリテルペンキノンメチドである、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０３】
一実施形態では、セラストロール（化合物１）である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０４】
一実施形態では、トリテルペン非キノンメチド化合物である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０５】
一実施形態では、化合物８及び１０から選択されるトリテルペン非キノンメチド化合物である、本発明による使用のための化合物が提供される。化合物８は、式Ｃ３１Ｈ４４Ｏ５及び４８０．６０１の分子量を有するものとして記載できる。化合物１０は、式Ｃ３１Ｈ４４Ｏ５及び４９６．６８８の分子量を有するものとして記載できる。
【０１０６】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物４、５、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、及び２９から選択されるジテルペンである、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０７】
一実施形態では、ジテルペンキノンメチド化合物５である、本発明による使用のための化合物が提供される。化合物５は、式Ｃ２０Ｈ２６Ｏ４及び３３０．４２４の分子量を有するものとして記載できる。
【０１０８】
一実施形態では、ジテルペン非キノンメチド化合物である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１０９】
一実施形態では、化合物１６及び２６から選択されるジテルペン非キノンメチドである、本発明による使用のための化合物が提供される。化合物１６は、式Ｃ２０Ｈ２６Ｏ４及び３３０．４２４の分子量を有するものとして記載できる。化合物２６は、式Ｃ２０Ｈ２６Ｏ５及び３４６．４２３の分子量を有するものとして記載できる。
【０１１０】
一実施形態では、本発明による使用のための化合物であって、血液疾患が、フォン・ヴィレブランド因子疾患、血栓形成、鬱血、凝固亢進、異常血流、及び内皮細胞機能不全のうちの１つ以上である、化合物が提供される。
【０１１１】
一実施形態では、血液疾患が、血栓形成、特に末梢血栓形成、心臓血栓形成、又は脳血栓である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１１２】
一実施形態では、血液疾患が鬱血である、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１１３】
一実施形態では、当該対象が、フォン・ヴィレブランド因子のレベル上昇に関連する症状を有する、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１１４】
一実施形態では、当該フォン・ヴィレブランド因子のレベル上昇が、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在、心血管疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、全身性エリテマトーデス、活動性潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、並びに手術、運動、不安、全身性炎症、妊娠をはじめとする生理学的負荷及び急性負荷のうちの１つ以上によるものである、本発明による使用のための化合物が提供される。
【０１１５】
一実施形態では、当該フォン・ヴィレブランド因子のレベル上昇が、対象におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在によるものである、本発明による使用のための化合物が提供される。ＡｐｏＥ４は、心血管疾患の公知の遺伝的危険因子である。一実施形態では、当該対象は、ＡｐｏＥ４／ＡｐｏＥ４遺伝子型を有する。一実施形態では、当該対象は、ＡｐｏＥ３／ＡｐｏＥ４遺伝子型を有する。一実施形態では、当該対象は、ＡｐｏＥ３／ＡｐｏＥ３遺伝子型を有する。
【０１１６】
一実施形態では、化合物又はその組成物は、経口投与によって投与される。一実施形態では、化合物又はその組成物は、静脈内投与によって投与される。
【０１１７】
一実施形態では、対象は、ヒト、例えば、老齢のヒトである。
【０１１８】
また、トリテルペン又はジテルペン化合物、具体的にはトリテルペンキノンメチド又はジテルペンキノンメチドを含む、栄養補助製品又は食品製品も提供される。
【０１１９】
一実施形態では、化合物は、セラストロール（１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロ−ピセン−２−カルボン酸）、フリーデリン、プリスチメリン、及びチンゲノンから選択される。
【０１２０】
一実施形態では、化合物は、セラストロール（１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロ−ピセン−２−カルボン酸）である。
【０１２１】
また、対象における血液疾患の予防又は治療のための本発明による栄養補助製品又は食品製品の使用も提供される。
【０１２２】
一実施形態では、血液疾患は、血栓形成である。別の実施形態では、血液疾患は、鬱血である。
【０１２３】
一実施形態では、対象は、ＡｐｏＥ３／ＡｐｏＥ４遺伝子型を有する。別の実施形態では、対象は、ＡｐｏＥ４／ＡｐｏＥ４遺伝子型を有する。
【０１２４】
定義
本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の−１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは−５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の−１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の−０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
【０１２５】
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【０１２６】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、又は１〜１５個の炭素原子、又は１〜１０個の炭素原子、又は１〜８個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、モノラジカル分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【０１２７】
用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４、又は５つの置換基（いくつかの実施形態では、１、２、又は３つの置換基）を有する、上記で定義されたアルキル基。定義によって特に制約されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞（式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｎは０、１、又は２である）から選択される１、２、又は３つの置換基によって更に置換され得る；又は
２）酸素、硫黄から独立して選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４、又は５個の原子）、及びＮＲ＜ａ＞（式中、Ｒ＜ａ＞は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される）によって介在される、上記で定義されたアルキル基。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞（式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｎは０、１、又は２である）によって更に置換され得る；又は
３）上記で定義された１、２、３、４、又は５つの置換基を有し、また、上記で定義された１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４、又は５個の原子）によって介在もされる、上記で定義されたアルキル基。
【０１２８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「複素環式」は、１〜４０個の炭素原子及び１〜１０個のヘテロ原子、並びに環内に窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単一の環又は複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル、「複素環」、又は「複素環式」基は、環内のヘテロ原子のうちの１個を介して分子の残りの部分に結合する。
【０１２９】
化合物の一部は、互変異性異性体として存在する。互変異性体（Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関係なく、また互変異性体間の平衡状態の性質に関係なく、化合物はアミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むことが、当業者には理解される。したがって、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【０１３０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは包括的なものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」実施形態の開示を含む。「本質的になる」組成物とは、参照された構成成分を少なくとも５０重量％、好ましくは参照された構成成分を少なくとも７５重量％、より好ましくは参照された構成成分を少なくとも８５重量％、最も好ましくは参照された構成成分を少なくとも９５重量％含むことをいう。
【０１３１】
「Ｘ及び／又はＹ」の文脈にて使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」は、特に後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。
【０１３２】
「予防」は、状態又は疾患のリスク及び／又は重症度を低減させることを含む。用語「治療」、「治療する」、「軽減する」及び「緩和する」には、予防若しくは予防的治療（標的とする状態若しくは疾患の発現を予防する及び／又は遅らせる）と、治癒的、治療的若しくは疾患改善的な治療の両方が含まれ、例えば、診断された病態又は障害の治癒、遅延、症状の緩和、及び／又は進行の停止のための治療的手段、並びに、疾患のリスクがある患者又は疾患に罹患する疑いのある患者、及び体調不良の患者又は疾患若しくは医学的症状に罹患していると診断された患者の治療が含まれる。この用語は、完治するまで対象が治療されることを必ずしも意味するものではない。これらの用語はまた、疾患を患ってはいないが、不健康な状態を起こしやすい対象の健康維持及び／又は促進も意味する。これらの用語はまた、１つ以上の主たる予防的又は治療的手段の相乗作用あるいは増進を含むことを意図するものである。用語「治療」、「治療する」、「軽減する」及び「緩和する」は更に、疾患若しくは症状に対する食事療法、又は疾患若しくは症状の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）若しくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための食事療法を含むことを意図するものである。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【０１３３】
用語「対象」は、認知的加齢に苦しんでいる可能性があり、したがって本明細書に開示される方法のうちの１つ以上から効果を得ることができる、ヒトを含む任意の動物を意味する。概して、対象は、ヒト、又は鳥類、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、オオカミ、ネズミ、ヒツジ、若しくはブタの動物である。「コンパニオンアニマル」は、任意の飼養されている動物であり、限定されないが、ネコ、イヌ、ウサギ、モルモット、フェレット、ハムスター、マウス、アレチネズミ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ブタなどが挙げられる。好ましくは、対象は、ヒト、又はイヌ若しくはネコなどのコンパニオンアニマルである。ヒトの文脈における用語「老齢」（ｅｌｄｅｒｌｙ）は、少なくとも６０歳、好ましくは６３歳以上、より好ましくは６５歳以上、最も好ましくは７０歳以上の年齢を意味する。用語「高齢者」は、ヒトに関連して、少なくとも４５歳、好ましくは５０歳超、より好ましくは５５歳超の年齢を意味し、老齢の対象を含む。他の動物の場合、「高齢個体」とは、その個々の種及び／又は種内の系統において、平均寿命の５０％を超えた動物をいう。動物は、平均期待寿命の６６％を超えた場合、好ましくは平均期待寿命の７５％を超えた場合、より好ましくは平均期待寿命の８０％を超えた場合に、「老齢」であるとみなされる。老齢のネコ又はイヌは、少なくとも約７歳齢である。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、対象における、欠乏を防止する、疾患若しくは医学的症状を治療する、又は、より全般的には、対象に対して、症候を低減する、疾患の進行を管理する、若しくは栄養学的、生理学的若しくは医学的効果をもたらす量である。本願明細書に開示される組成物の効果に関連する「改善された」、「増加した」、「増進された」などの相対的用語は、１つ以上の成分を含まない、及び／又は１つ以上の成分の量が異なるが、その他の成分については同一である組成物と比較した場合に用いられる。
【０１３５】
本明細書で使用するとき、対象におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルを「低下させる」とは、本発明の化合物又は組成物の使用により、フォン・ヴィレブランド因子のレベルが低下することを意味すると解釈される。換言すれば、フォン・ヴィレブランド因子のレベルは、治療を受けた対象において、未治療の場合に同じ対象において見られるレベルと比較して低下している。
【０１３６】
用語「血液疾患」は、赤血球、白血球、若しくは血小板、又はこれらの組み合わせに関連する異常による、疾患、疾病、又は症状を含む。
【０１３７】
化合物又はその組成物
特定の実施形態によると、本発明の化合物又はその組成物は、栄養補助組成物、医薬組成物、機能性食品、機能性栄養製品、医療用食品、医療用栄養製品、又は健康補助食品であり得ることが理解される。
【０１３８】
用語「栄養補助食品／栄養補助製品」（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）は、単語「栄養」（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）と「医薬」（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を組み合わせたものである。栄養補助食品は、疾患の予防及び処置を含む、健康及び医学的利益をもたらす食品又は食品製品である。栄養補助食品は、通常は食品と関連しない医薬品の形態で一般に販売されており、食品から分離された又は精製された製品である。栄養補助食品は、生理学的効果を有すること、又は慢性疾患に対する保護をもたらすことが実証されている。このような製品は、分離された栄養素、健康補助食品、及び特別食から、遺伝子操作された食品、ハーブ製品、並びにシリアル、スープ、及び飲料などの加工食品にまで及び得る。
【０１３９】
本明細書で使用するとき、用語「栄養補助食品」は、栄養分野及び医薬品分野の両方において有用であることを意味する。したがって、新規な栄養補助食品組成物は、食品及び飲料への栄養補給剤として、並びにカプセル若しくは錠剤などの固体製剤、又は溶液若しくは懸濁液などの液体製剤であり得る経腸若しくは非経口投与用の医薬製剤として、使用することができる。
【０１４０】
本発明による栄養補助組成物は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、変性デンプンなど）、結合剤、膜形成剤、カプセル化剤／材料、壁／シェル材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、味マスキング剤、重み付け剤、ジェリー化剤、ゲル形成剤、酸化防止剤及び抗菌剤を更に含有し得る。
【０１４１】
更に、マルチビタミン及びミネラルサプリメントを、本発明の栄養補助組成物に添加して、一部の食事において欠けている適切な量の必須栄養素を得ることができる。マルチビタミン及びミネラルサプリメントはまた、疾患予防並びに生活習慣のパターンによる栄養の減少及び栄養失調に対する補償に有用であり得る。
【０１４２】
本発明の栄養補助組成物は、身体への投与に好適な任意のガレヌス形態、特に経口投与に通常的な任意の形態、例えば、食品若しくは飼料、食品若しくは飼料プレミックス、強化食品若しくは飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル剤、及び発泡性製剤、例えば粉末及び錠剤（のための添加剤／サプリメント）などの固体形態、又は例えば、飲料、ペースト、及び油性懸濁液などとして溶液、エマルジョン若しくは懸濁液などの液体形態であり得る。ペーストは、ハード又はソフトシェルカプセルに組み込まれてもよく、それにより、カプセルは、例えば、（魚、ブタ、家禽、ウシ）ゼラチン、植物タンパク質、又はリグニンスルホネートのマトリックスを特徴とする。他の適用形態の例は、経皮、非経口、又は注射可能な投与のための形態である。栄養組成物及び医薬組成物は、制御された（遅延された）放出製剤の形態であり得る。
【０１４３】
飲料は、非アルコール飲料及びアルコール飲料、並びに飲用水及び液体食品に添加される液体調製物を包含する。非アルコール飲料は、例えば、ソフトドリンク、スポーツドリンク、果汁、茶、及び乳ベースのドリンクである。液体食品は、例えば、スープ及び乳製品である。本発明の化合物を含む栄養補助組成物は、ソフトドリンク、エネルギーバー、又はキャンディに添加されてもよい。
【０１４４】
栄養補助組成物が医薬製剤である場合、組成物は、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は補助剤を更に含有し、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＰＡ，ＵＳＡに開示されているような標準的な技術がそれらの製剤に使用され得る。経口投与の場合、好適な結合剤（例えばゼラチン又はポリビニルピロリドン）、好適な充填剤（例えばラクトース又はデンプン）、好適な潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、及び任意に追加の添加剤を含有する、錠剤及びカプセルが好ましくは使用される。
【０１４５】
「機能性食品」、「機能性栄養製品」、「医療用食品」、及び「医療用栄養製品」は、栄養素を供給するという基本機能を超える健康増進又は疾患予防特性を有すると主張する任意の健康食品に関連する。機能性食品の一般的なカテゴリーには、「ビタミン強化」製品のような、健康増進添加剤で強化された加工食品又は食品類が含まれる。
【０１４６】
栄養補助食品は、食品補助剤又は栄養補助剤としても知られ、食生活を補うこと、及びビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、又はアミノ酸など、個人の食生活で欠けている場合がある又は十分な量で消費されていない場合がある栄養素を補給することを目的とした配合物である。栄養補助食品を食品として定義している国もあれば、薬物又は天然健康製品として定義している国もある。ビタミン又は栄養素のミネラルを含有する栄養補助食品は、食品、食品生産、及び食品安全性に関する国際的に認識された規格、実施規準、ガイドライン、及びその他の勧告を集めたものであるコーデックス規格（Ｃｏｄｅｘ  Ａｌｉｍｅｎｔａｒｉｕｓ）に、食品の１カテゴリーとして含まれている。コーデックス規格は、国際連合食糧農業機関（ＦＡＯ）と世界保健機関（ＷＨＯ）が後援する組織であるコーデックス委員会（Ｃｏｄｅｘ  Ａｌｉｍｅｎｔａｒｉｕｓ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）によって作成されている。
【０１４７】
化合物又はその組成物の投与
本発明の化合物又はその組成物は、経口投与、静脈内投与、局所投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、病巣内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心臓内投与、硝子体内投与、骨内投与、脳内投与、動脈内投与、関節内投与、皮内投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、経腸投与、口唇下投与、吹送投与、坐剤投与、吸入投与、又は皮下投与によって投与され得る。
【０１４８】
本明細書で説明されている現在好ましい実施形態に対する様々な変更及び改変が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。かかる変更及び改変は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。それゆえ、そのような変更及び改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１）
以下の非限定的な実施例は、培養内皮細胞（ＥＣ）、すなわちヒト脈管のモデルにおけるｖＷＦ産生を低減するためのトリテルペンキノンメチドの使用をサポートする実験例である。
【０１５０】
内皮細胞及び分子試薬
ヒト誘導多能性幹細胞由来内皮細胞及び付属の増殖培地を、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。ＥＣを、製造業者のプロトコル（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に従って培養した。ＥＣを、フィブロネクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた培養容器内に１０，０００〜１５，０００個／ｃｍ２の密度で播種し、低酸素インキュベータ（３７℃、５％のＣＯ２、５％のＯ２）内で維持した。ＥＣ維持培地を一日置きに交換し、ＶａｓｃｕＬｉｆｅ  Ｂａｓａｌ培地＋ＶａｓｃｕＬｉｆｅ  ＶＥＧＦ培地の完全キット（Ｌｉｆｅｌｉｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とした。全ての実験で、継代数０又は１のＥＣを使用した。使用したセラストロールは、米国で製造され、Ｎｏｖｕｓから購入した合成有機化学物質（カタログ参照番号ＮＢＰ２−２９３６２）であった。ｖＷＦ一次抗体は、Ａｂｃａｍから入手（ａｂ６９９４）し、チューブリン一次抗体は、Ａｂｃａｍから入手（ａｂ７２９１）し、二次抗体は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手したＡｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ（抗マウス及び抗ウサギ）であった。
【０１５１】
培養したヒト内皮細胞のｖＷＦ発現についてのアッセイ
９６ウェルガラス底プレートに、１０，０００個／ウェルの密度で内皮細胞を播種した。処理前に、加湿した細胞培養インキュベータ内にて、３７℃で４日かけて、細胞をコンフルエントな状態になるまで増殖させた。１０ｍＭの凍結原液（ＤＭＳＯ中、−２０℃で保管）を、増殖培地で必要濃度０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭまで希釈することによって、セラストロール処理剤を新たに調製した。適切な量のＤＭＳＯを、対照条件に添加した。処理の日に、細胞から全ての培地を吸引し、各ウェルに１００μＬのセラストロール処理剤（又は対照）をそっと添加して、細胞単層が乱れることを回避した（実験当たりＮ＝２４）。処理した細胞を細胞培養インキュベータに戻した。２４時間後、細胞をインキュベータから取り出し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した後、４％パラホルムアルデヒドにより３７℃で５分かけて固定した。固定した細胞をＰＢＳにより３回洗浄し、ＰＢＳ中０．１％（体積／体積）のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００により透過処理し、ＰＢＳにより再度洗浄し、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用い１時間インキュベートして、非特異的な抗体結合をブロッキングした。次いで、細胞を、１％のＢＳＡ並びにｖＷＦ及びチューブリンに対する抗体を含有する一次抗体溶液中で、４℃で終夜インキュベートした。細胞をＰＢＳにより３回洗浄し、一次抗体に対する蛍光標識抗体を含有する二次抗体溶液中で、室温で１時間インキュベートした。再度、細胞をＰＢＳにより３回洗浄した。次に、細胞を、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ；１：５０，０００希釈；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、すなわち、ＤＮＡに結合し、細胞核を可視化させる蛍光染色物質を含有する溶液中でインキュベートした。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）プラットフォームを使用してイメージを取得した。ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを使用して蛍光強度の定量（タンパク質レベルを示す）を実施した。
【０１５２】
データ分析
データを、平均±ＳＥＭとして表した。一元配置ＡＮＯＶＡ及びＴｕｋｅｙの多重比較試験を用いて統計的有意性を算出した。Ｐ＜０．０５未満を有意とみなした。
【０１５３】
図１は、上記のセラストロールで処理したヒト内皮細胞のデータの定量化を示している。ｘ軸に、細胞の処理に使用したセラストロールのマイクロモル濃度をとり、ｙ軸に、ｖＷＦ発現のレベルをとっている。ｖＷＦタンパク質の発現量は、セラストロール処理剤によって影響されないユビキタスなタンパク質であるチューブリンの発現によって正規化した。１μＭ及び１０μＭの濃度のセラストロール処理剤により、ｖＷＦタンパク質の発現は有意に（＊＊＊ｐ＜０．００１）低減した。
【０１５４】
参考文献
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【０１６０】
Ｇｕｒｏｌ，Ｇ．，Ｃｉｆｔｃｉ，Ｉ．Ｈ．，Ｈａｒｍａｎ，Ｈ．，Ｋａｒａｋｅｃｅ，Ｅ．，Ｋａｍａｎｌｉ，Ａ．＆  Ｔｅｋｅｏｇｌｕ，Ｉ．（２０１５）Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｃｌａｕｄｉｎ−５  ａｎｄ  ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ，８，１９７９−１９８４。
【０１６１】
Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｂ．，Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｄ．，Ｓｚａｐａｒｙ，Ｌ．，Ｍａｒｔｏｎ，Ｚ．，Ａｌｅｘｙ，Ｔ．，Ｋｏｌｔａｉ，Ｋ．，Ｃｚｏｐｆ，Ｌ．，Ｗｉｔｔｍａｎｎ，Ｉ．，Ｊｕｒｉｃｓｋａｙ，Ｉ．，Ｔｏｔｈ，Ｋ．＆  Ｋｅｓｍａｒｋｙ，Ｇ．（２００４）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ  ａｓ  ｔｈｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ，９，３１−３４。
【０１６２】
Ｊａｆｆｅ，Ｅ．Ａ．，Ｈｏｙｅｒ，Ｌ．Ｗ．＆  Ｎａｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｌ．（１９７３）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｈｅｍｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｂｙ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，５２，２７５７−２７６４。
【０１６３】
Ｊａｇｅｒ，Ａ．，ｖａｎ  Ｈｉｎｓｂｅｒｇｈ，Ｖ．Ｗ．，Ｋｏｓｔｅｎｓｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｍｅｉｓ，Ｊ．Ｊ．，Ｙｕｄｋｉｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｎｉｊｐｅｌｓ，Ｇ．，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｈｅｉｎｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｏｕｔｅｒ，Ｌ．Ｍ．＆  Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ，Ｃ．Ｄ．（１９９９）ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ，Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ  ５−ｙｅａｒ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ｔｈｅ  Ｈｏｏｒｎ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，１９，３０７１−３０７８。
【０１６４】
Ｋｏｓｔｅｒ，Ｔ．，Ｂｌａｎｎ，Ａ．Ｄ．，Ｂｒｉｅｔ，Ｅ．，Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ，Ｊ．ｐ．＆  Ｒｏｓｅｎｄａａｌ，Ｆ．Ｒ．（１９９５）Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ  ｉｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｎ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｅｅｐ−ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ，３４５，１５２−１５５。
【０１６５】
Ｋｒｅｍｅｒ  Ｈｏｖｉｎｇａ，Ｊ．Ａ．，Ｃｏｐｐｏ，Ｐ．，Ｌａｍｍｌｅ，Ｂ．，Ｍｏａｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．＆  Ｖａｎｈｏｏｒｅｌｂｅｋｅ，Ｋ．（２０１７）Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒｓ，３，１７０２０。
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【０１７０】
Ｓｅａｍａｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｙａｂｅｓ，Ｊ．，Ｃｏｍｅｒ，Ｄ．Ｍ．＆  Ｒａｇｎｉ，Ｍ．Ｖ．（２０１５）Ｄｏｅｓ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  ｒｅｇｉｓｔｅｒ．Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１３，１９９９−２００３。
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【図１】
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【国際調査報告】
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