(57)【要約】  本発明は、大環状キナーゼ阻害剤を開示し、その化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩が式Ｉで示される。実験は、本発明に開示される式Ｉで示される新たな化合物は、良好なＴＲＫ阻害活性を示し、ＴＲＫＡ突然変異細胞増殖に対して有意な阻害効果を有するとともに、Ｉｎ  ｖｉｖｏ  での腫瘍増殖に対して良好な阻害効果を示し、ＴＲＫ活性異常に関連する疾患の臨床的治療のために新しい選択肢を提供することを示している。
2021517914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021517914.tif 000108
（式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して４〜１０員複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、５〜１０員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲａ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基、Ｃ２〜１０のアルケニレン基、Ｃ２〜１０のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４であり、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれる。）
【請求項２】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して４〜８員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、５〜６員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは、１、２、３であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６のアルキレン基、Ｃ２〜６のアルケニレン基、Ｃ２〜６のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３であり、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して４〜６員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｎは、１、２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して５員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環から選ばれ、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれる、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式ＩＩで示される。
【化２】
2021517914.tif 000109
（式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、５〜１０員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲａ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｒは、０、１、２、３、４であり、
ｍは、０、１、２、３、４である。）
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、
【化３】
2021517914.tif 000110
である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩで示される、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2021517914.tif 000111
（式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮから選ばれ、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲａ−から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル基から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４である。）
【請求項８】
式ＩＩＩで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、
【化５】
2021517914.tif 000112
である、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ阻害薬類医薬品の調製における用途。
【請求項１０】
前記キナーゼ阻害薬類医薬品は、Ｔｒｋキナーゼ阻害薬類医薬品である、ことを特徴とする請求項９に記載の用途。
【請求項１１】
前記Ｔｒｋキナーゼ阻害薬類医薬品は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬類医薬品である、ことを特徴とする請求項１０に記載の用途。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ活性異常関連疾患を治療する医薬品の調製における用途。
【請求項１３】
前記キナーゼ活性異常関連疾患は、Ｔｒｋキナーゼ活性異常関連疾患である、ことを特徴とする請求項１２に記載の用途。
【請求項１４】
前記Ｔｒｋキナーゼ活性異常関連疾患は、神経変性疾患、疼痛、癌、炎症に関連する疾患のいずれか１つまたは複数である、ことを特徴とする請求項１３に記載の用途。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、神経変性疾患、慢性疼痛、急性疼痛、癌又は炎症性疾患を治療する医薬品の調製における用途。
【請求項１６】
前記疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経細胞腫、黒色腫、乳がん、胃がん、喘息、炎症性腸疾患又はアトピー性皮膚炎である、ことを特徴とする請求項１５に記載の用途。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤から調製された製剤である、ことを特徴とする医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状化合物及び医薬品の調製におけるその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン受容体キナーゼ（単にＴｒｋと称される）ファミリーは、受容体チロシンキナーゼの１つであり、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの３つのメンバーが含まれる。Ｔｒｋは神経栄養因子によって活性化された後、様々なシグナル経路を介してニューロンの生存及び分化に影響を与え、ニューロンの機能に大きく影響する。
Ｔｒｋ／神経栄養因子経路の阻害剤は多くの動物の疼痛モデルに有効であることが報告されている（Ｚａｈｎ、Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００４（５）：１５７−１６３、Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ、２００５（１１６）：８−１６、）。また、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤性マクロファージによる神経栄養因子の分泌は、末梢痛覚線維上のＴｒｋＡを直接刺激する可能性がある。ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症性疼痛（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００５（５６９）：６８５−６９５）、神経障害性疼痛（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９９（９６）：７７１４−７７１８）及び術後疼痛（Ｌｉ、Ｃ．Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ、２００８（２８）：１−１１）を含む様々なタイプの疼痛をを調節できることが報告されている。
Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異は、神経細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ、Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２００３（３）：２０３−２１６）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ、Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００８（１）：３２−３６）、乳がん（Ｊｉｎ、Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０１０（１１）：１９３９−１９４７）及び胃がん（Ｄｕ、Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３（７）：１４３１−１４３４）などを含む複数種の癌に関連することが報告されている。前臨床モデルでは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの非選択的小分子阻害剤が腫瘍の成長を効果的に阻害し、腫瘍の転移を停止させている（Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ、Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６（２３２）：９０−９８、Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ、Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００８（６８）：３４６−３５１）。
【０００３】
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの非選択的小分子阻害剤は、喘息（Ｆｒｅｕｎｄ、Ｍ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８（１１７）：５２−７６）、炎症性腸疾患（Ｍｏｌａ、Ｆ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ、２０００（４６）：６７０−６７８）及びアトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ、Ｙ．Ｃ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａ．Ｒｅｓ．、２００６（２９８）：３１−３７）などを炎症性疾患の前臨床モデルにも有効であることが報告されている。
さらに、Ｔｒｋ／神経栄養因子経路は、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病などを含む神経変性疾患に関与していることも報告されている（Ｓｏｈｒａｂｊｉ、Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００６（２７）：４０４−４１４）。
従って、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患などの治療のためのＴｒｋ小分子阻害剤をさらに開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の問題を解決するために、本発明は、大環状キナーゼ阻害剤を提供する。
本発明は、式Ｉで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2021517914.tif 000003
式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結して４〜１０員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、５〜１０員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基がｍ個のＲｃで置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲａ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基、Ｃ２〜１０のアルケニレン基、Ｃ２〜１０のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４であり、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、３〜１０員のシクロアルキル基、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれる。
【０００５】
さらに、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して４〜８員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、５〜６員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは、１、２、３であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６のアルキレン基、Ｃ２〜６のアルケニレン基、Ｃ２〜６のアルキニレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３であり、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【０００６】
さらに、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して４〜６員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｎは、１、２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｌは、Ｃ１〜６のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２である。
【０００７】
さらに、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
或いは、Ｒ２とＲ３は互いに連結して５員の複素環を形成し、ここで、形成された複素環はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒ４はから選ばれ水素、Ｃ１〜６アルキル基、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環から選ばれ、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、アルキル基はｍ個のＲｃで置換されており、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル基から選ばれ、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選ばれる。
【０００８】
さらに、式Ｉで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式ＩＩで示される。
【化２】
2021517914.tif 000004
式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、５〜１０員の芳香族複素環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲａ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｒは、０、１、２、３、４であり、
ｍは、０、１、２、３、４である。
【０００９】
さらに、式ＩＩで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、
【化３】
2021517914.tif 000005
である。
さらに、式Ｉで示される的化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩで示される。
【化４】
2021517914.tif 000006
式中、
Ｘは、ＣＲ１又はＮから選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮから選ばれ、
Ａ環は、ベンゼン環、ナフタレン環から選ばれ、
ｎは１、２、３、４であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｙは、Ｏ、−ＮＲａ−から選ばれ、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル基から選ばれ、
Ｌは、Ｃ１〜１０のアルキレン基から選ばれ、ここで、アルキレン基はｍ個のＲｃで置換されており、
ｍは、０、１、２、３、４である。
【００１０】
さらに、式ＩＩＩで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、
【化５】
2021517914.tif 000007
である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ阻害薬類医薬品の調製における用途を提供する。
さらに、前記キナーゼ阻害薬類医薬品は、Ｔｒｋキナーゼ阻害薬類医薬品である。
さらに、前記Ｔｒｋキナーゼ阻害薬類医薬品は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬類医薬品である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、キナーゼ活性異常関連疾患を治療する医薬品の調製における用途を提供する。
さらに、前記キナーゼ活性異常関連疾患は、Ｔｒｋキナーゼ活性異常関連疾患である。
さらに、前記Ｔｒｋキナーゼ活性異常関連疾患は、神経変性疾患、疼痛、癌、炎症に関連する疾患のいずれか１つまたは複数である。
【００１１】
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、神経変性疾患、慢性疼痛、急性疼痛、癌又は炎症性疾患を治療する医薬品の調製における用途を提供する。
さらに、前記疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経細胞腫、黒色腫、乳がん、胃がん、喘息、炎症性腸疾患又はアトピー性皮膚炎である。
本発明は、さらに、前記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤から調製されてなる製剤である医薬品を提供する。
本発明で定義されるＴｒｋ活性関連疾患は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣが病理学的に重要な役割を果たす疾患である。
Ｔｒｋ活性関連疾患は、疼痛、癌又は悪性腫瘍、炎症性疾患又は神経変性疾患などを含む。
疼痛は、慢性疼痛及び急性疼痛を含み、癌、外科的手術、骨折、腫瘍転移などによって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性痛、片頭痛、慢性腰痛、膀胱痛症候群及び神経障害性疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
「癌」又は「悪性腫瘍」とは、制御されない異常な細胞増殖を特異とする複数の疾患のいずれかを指し、影響を受けた細胞が局所的に、または血流およびリンパ系を介して他の場所に広がる能力を有する身体（即ち、転移）、並びに多くの特徴的構造及び／又は分子的特徴のいずれかである。「癌細胞」とは、腫瘍進行の複数の段階を経る初期、中期、または後期の細胞を指す。癌は、肉腫、乳がん、肺がん、脳がん、骨がん、肝がん、腎がん、結腸がん及び前立腺がんを含む。幾つかの実施形態において、式Ｉで表される化合物は、結腸がん、脳がん、乳がん、線維肉腫及び扁平上皮細胞癌から選択される癌を治療するために使用される。幾つかの実施形態において、癌は、メラノーマ、乳がん、結腸がん、肺がん及び卵巣がんから選択される。幾つかの実施形態において、治療される癌は、転移性癌である。
炎症性疾患は、組織病理学的炎症を特徴とする複数の病状が含まれる。炎症性疾患の例は、尋常性ざ瘡、喘息、腹腔疾患、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、関節リウマチ、サルコイドーシス、血管炎、ハウスダストマイトによる気道炎症及び間質性嚢胞炎を含む。炎症性疾患と自己免疫性疾患の間には明らかに重畳している。本発明の幾つかの実施形態は、炎症性疾患喘息の治療に関する。免疫系は通常、アレルギー反応や一部の筋障害に現れる炎症性疾患に関与し、多くの免疫系疾患は異常な炎症を引き起こす。
神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病などを含む。
【００１３】
本発明で提供される化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、オハイオ州コロンバス）による命名法で命名することができる。
本発明で使用される用語の定義については、特に明記しない限り、本明細書で提供される基または用語の最初の定義は、本明細書全体に係る基または用語に適用可能であり、本明細書で特に定義されない用語については、開示および文脈に基づいて当業者が与え得る意味を指す。
「置換」とは、分子内の水素が他の異なる原子または分子によって置換されることを意味する。
炭化水素基の炭素原子の含有量の最小及び最大値は接頭辞で示され、例えば、接頭辞Ｃａ〜ｂアルキル基とは、「ａ」〜「ｂ」の炭素原子を含む任意のアルキル基を意味する。従って、例えば、Ｃ１〜４アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本発明において、「複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和環または非芳香族不飽和環を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子である。
本発明において、「芳香族複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族不飽和環を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子である。
本発明において、「アルキレン基」とは、それぞれ２つの原子に連結された炭化水素基を指す。
本発明において、「アルケニレン基」とは、それぞれ２つの原子に連結された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基を指す。
本発明において、「アルキニレン基」とは、それぞれ２つの原子に連結された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。
本発明において、「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１４】
「薬学的に許容される」という用語とは、担体、キャリア、希釈剤、添加剤、及び／又は形成された塩が通常、医薬品剤形を構成する他の成分と化学的または物理的に適合性であり、受容体と生理学的適合性がある。
「塩」及び「薬学的に許容される塩」という用語とは、上記化合物又はその立体異性体が無機及び／又は有機酸及び塩基と形成した酸及び／又は塩基性塩を意味し、両性イオン塩（内部塩）も含み、第四アンモニウム塩、例えば、アルキルアンモニウム塩をさらに含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製において直接得ることができる。また、上記の化合物またはその立体異性体を、一定量の酸または塩基と適切に（例えば、同量）混合することにり得ることもできる。これらの塩は、溶液中で沈殿物を形成し、ろ過によって収集されるか、溶媒の蒸発後に回収されるか、または水性媒体中での反応後に凍結乾燥によって得られる可能性がある。本発明に係る塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又はトリフルオロ酢酸塩であることができる。
ある実施形態において、本発明の１つ又は複数の化合物は、互いに併用することができる。細胞機能を調節するかまたは疾患を治療するための医薬品または医薬組成物を調製するために、本発明の化合物と他の任意の活性化試薬の組み合わせ使用を選択することもできる。１群の化合物を使用すれば、これらの化合物を同時に、別々に、順次に被験者へ投与することができる。
【００１５】
本発明では、「Ｍ」とは、ｍｏｌ／Ｌ、「ｍＭ」とは、ｍｍｏｌ／Ｌ、「μＭ」とは、μｍｏｌ／Ｌを意味する。
本発明に記載の「室温」とは、２５±５℃である。
本発明に開示される式Ｉで示される新たな化合物は、良好なＴＲＫ阻害活性を示し、ＴＲＫＡ突然変異細胞増殖に対して有意な阻害効果を有し、且つＩｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍増殖に対して良好な阻害効果を示し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の臨床的治療に新たなオプションを提供する。
本発明の上記の内容によれば、本発明に記載の基本的な技術的考え方から逸脱することなく、当分野における一般的な技術的知識及び慣用の手段に従って、他の様々な形態の修飾、置換または変更を加えることもできるのは明らかになる。
以下、実施例としての具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明に記載の主旨の範囲が以下の実施例に限定されることを理解されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実施される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１の化合物のＢａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス腫瘍（ＮＩＨ−３Ｔ３ΔＴＲＫＡ  Ｇ５９５Ｒ細胞）の増殖に対する阻害を示す。
【図２】図２は、実施例１の化合物のＢａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス腫瘍（ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞）の増殖に対する阻害を示す。
【図３】図３は、実施例１の化合物のＳＣＩＤマウス腫瘍（ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞）の増殖に対する阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の具体的な実施形態に使用される原料、装置はいずれも既知の製品であり、市販として購入されることができる。
１）原料及び試薬
本発明で使用される原料は、主に百霊威化学、韶遠化学科技有限公司、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、江蘇艾康生物医薬研発有限公司及び梯希愛（上海）化成工業発展有限公司などの供給元から購入される。
２）主な機器
主な機器は、主にロータリーエバポレーター、紫外可視分光光度計、核磁気共鳴機装置、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取用高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）、分取用中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）などを含む。
【００１８】
実施例１、（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製
【化６】
2021517914.tif 000008
（１）１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼンの調製
【化７】
2021517914.tif 000009
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５５．０ｇ，２８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、室温で炭酸カリウム（４７．０ｇ，３４６ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化ベンジル（５９．１ｇ，３４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去して粗生成物である１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼン（７５．０ｇ，２６７ｍｍｏｌ，収率９２．６％）を得た。
（２）１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチル−１−オンの調製
【化８】
2021517914.tif 000010
窒素ガスの保護下で、乾燥した三つ口フラスコにマグネシウムのリボン状体（８．００ｇ，３２９ｍｍｏｌ）及び単体ヨウ素を加えた。室温で１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼン（８４．０ｇ，２９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応開始後、滴下速度と還流速度がほぼ等しいことを保証した。滴下終了後、室温で１時間反応させ、次に氷浴下で４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（５４．４ｇ，３２９ｍｍｏｌ）を加え、滴下終了後、室温までゆっくり昇温し、室温で０．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、さらに有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチル−１−オン（６０．０ｇ，１９６ｍｍｏｌ，収率６５．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）＋。
【００１９】
（３）（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチレン）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミドの調製
【化９】
2021517914.tif 000011
１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチル−１−オン（４３．４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３８．６ｇ，３１８ｍｍｏｌ）及びテトラエチルチタネート（４８．４ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下、７０℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチル及び少量の水を加え、大量の固体が析出し、吸引ろ過し、ろ液を飽和食塩水で２回洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチレン）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミド（４０．０ｇ，９７．６ｍｍｏｌ，収率６９．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）＋。
（４）（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）テトラヒドロピロールの調製
【化１０】
2021517914.tif 000012
窒素ガスの保護下で、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−クロロブチレン）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミド（４０．０ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させた。−７８℃でリチウムトリエチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、−７８℃下で３時間反応させた。室温まで昇温して２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、さらに有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）テトラヒドロピロール（１６．０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ，収率４３．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）＋。
（５）（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロピロール−２−イル）フェノールの調製
【化１１】
2021517914.tif 000013
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）テトラヒドロピロール（３．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１６．０ｍＬ，１．０Ｍ，１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、−７８℃下０．５時間反応した。メタノールを加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。ＭＰＬＣにより精製して（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロピロール−２−イル）フェノール（１．２７ｇ，７．００ｍｍｏｌ，収率８７．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋１）＋。
【００２０】
（６）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化１２】
2021517914.tif 000014
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロピロール−２−イル）フェノール（１．２７ｇ，７．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．１２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（１．９２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。メタノールを加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１．９３ｇ，６．１０ｍｍｏｌ，収率８７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）＋。
（７）（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化１３】
2021517914.tif 000015
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１４．２ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４４．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート（１８．１ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１８．５ｇ，３８．１ｍｍｏｌ，収率８４．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）＋。
（８）（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化１４】
2021517914.tif 000016
（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１８．５ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０．０ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（２０．０ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去して粗生成物である（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１４．７ｇ，３８．１ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）＋。
【００２１】
（９）４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化１５】
2021517914.tif 000017
（Ｒ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１４．７ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（４０．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２１．０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１０．３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１．５：１）により精製して４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１９．５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ，収率８２．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋１）＋。
（１０）６−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化１６】
2021517914.tif 000018
４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１９．５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（６０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で臭化水素酸の酢酸溶液（３０．０ｍＬ、４０％ｗ／ｗ）を滴下し、滴下終了後、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、６−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，収率９８．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）＋。
（１１）（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸エチルの調製
【化１７】
2021517914.tif 000019
６−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３６０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２．５４ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０．３ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸エチル（７．５１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，収率５４．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）＋。
【００２２】
（１２）（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸の調製
【化１８】
2021517914.tif 000020
（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸エチル（７．５１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３．３４ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２５．０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した後、氷浴下で１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に調整し、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗生成物である（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸（５．８６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，収率８３．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）＋。
（１３）（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミドの調製
【化１９】
2021517914.tif 000021
（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸（５．８６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１７ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．８５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．２３ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミド（３．０９ｇ，７．３４ｍｍｏｌ，収率５２．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）＋。
（１４）（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製
【化２０】
2021517914.tif 000022
（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミド（３．０９ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．２２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロ酢酸無水物（２．３１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより分取して精製して（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（１．８５ｇ，４．５９ｍｍｏｌ，収率６２．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝９．３７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．７９−５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．６１（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．１８−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）．
【００２３】
実施例２、（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製。
【化２１】
2021517914.tif 000023
（１）（Ｒ）−２、２、２−トリフルオロ−１−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）エタノンの調製
【化２２】
2021517914.tif 000024
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロピロール−２−イル）フェノール（５４０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸無水物（２．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して（Ｒ）−２、２、２−トリフルオロ−１−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）エタノン（４２０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，収率５０．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）＋。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）カルボキサミドの調製
【化２３】
2021517914.tif 000025
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）エタノン（４２０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（３−ヒドロキシブチル）カルボキサミド（７７０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をトルエン（５．００ｍＬ）及びジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６１０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）カルボキサミド（１９０ｍｇ，３２０μｍｏｌ，収率２１．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）＋。
【００２４】
（３）１−（（Ｒ）−２−（２−（（（Ｓ）−４−アミノブチル−２−イル）オキシ）−５−フルオロベンゼン）テトラヒドロピロール−１−イル）２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
【化２４】
2021517914.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）カルボキサミド（１９０ｍｇ，３２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を加えた。５０℃で３．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗生成物である１−（（Ｒ）−２−（２−（（（Ｓ）−４−アミノブチル−２−イル）オキシ）−５−フルオロベンゼン）テトラヒドロピロール−１−イル）２，２，２−トリフルオロエタノン（１１０ｍｇ，３２０μｍｏｌ，収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）＋。
（４）６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化２５】
2021517914.tif 000027
１−（（Ｒ）−２−（２−（（（Ｓ）−４−アミノブチル−２−イル）オキシ）−５−フルオロベンゼン）テトラヒドロピロール−１−イル）２，２，２−トリフルオロエタノン（１１０ｍｇ，３２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，４８０μｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，２６０μｍｏｌ，収率８０．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋１）＋。
（５）６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸の調製
【化２６】
2021517914.tif 000028
６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，２６０μｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗生成物である６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ，２５０μｍｏｌ，収率９５．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）＋。
【００２５】
（６）（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸の調製
【化２７】
2021517914.tif 000029
６−クロロ−４−（（（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル）アミノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ，２５０μｍｏｌ）をトルエン（３．００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２３．０ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２０．０ｍｇ，５０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸（５３．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ，収率５２．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）＋。
（７）（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミドの調製
【化２８】
2021517914.tif 000030
（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸（５３．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）及びジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４．０ｍｇ，６５０μｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７４．０ｍｇ，２００μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１．０ｍｇ，３９０μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミド（２０．０ｍｇ，４８μｍｏｌ，収率３６．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）＋。
（８）（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製
【化２９】
2021517914.tif 000031
（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミド（２０．０ｍｇ，４８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３０．０ｍｇ，２８５μｍｏｌ）を加え、トリフルオロ酢酸無水物（３０．０ｍｇ，１４５μｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより分取して精製して（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（１．５０ｍｇ，３．７０μｍｏｌ，収率７．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）＋。
【００２６】
実施例３、６−フルオロ−２−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製。
【化３０】
2021517914.tif 000032
（１）５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化３１】
2021517914.tif 000033
５−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸（１２．０ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（３２．２ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３．２９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．５ｇ，３５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２．０ｇ，６５．５ｍｍｏｌ，収率９２．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋１）＋。
（２）１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメチルアミンの調製
【化３２】
2021517914.tif 000034
リチウムテトラヒドロアルミネート（５．８０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２．０ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間撹拌した後、結晶性硫酸ナトリウムでクエンチし、メタノールでスラリー化し、ろ過したろ液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメチルアミン（１０．２ｇ，６０．９ｍｍｏｌ，収率９２．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋１）＋。
（３）５−フルオロ−２−メトキシベンジル（メチル）アミノカルボン酸ベンジルの調製
【化３３】
2021517914.tif 000035
１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメチルアミン（１２．０ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１７．９ｇ，１７７ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（１７．７ｇ，７０．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して５−フルオロ−２−メトキシベンジル（メチル）アミノカルボン酸ベンジル（８．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，収率４４．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）＋。
【００２７】
（４）５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノールの調製
【化３４】
2021517914.tif 000036
５−フルオロ−２−メトキシベンジル（メチル）アミノカルボン酸ベンジル（８．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０．０ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（１Ｍ、４１．５ｍＬ）を加え、氷浴下で２時間撹拌した後、メタノールでクエンチし、次いで、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。石油エーテルでスラリー化し、上澄みを捨て、５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノール（６．００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ、純度６０％，収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋１）＋。
（５）ベンジル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル（メチル）カルバメートの調製
【化３５】
2021517914.tif 000037
５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノール（６．００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，純度６０％）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１１．６ｇ，１１５ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（１４．３ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製してベンジル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル（メチル）カルバメート（５．５０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ，収率８１．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）＋。
（６）３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル−メタンスルホネートの調製
【化３６】
2021517914.tif 000038
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノール（８００ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．３９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（７８４ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）により精製して３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル−メタンスルホネート（１．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，収率８６．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）＋及び１９８（Ｍ＋１−５６）＋。
【００２８】
（７）ベンジル−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメートの調製
【化３７】
2021517914.tif 000039
ベンジル５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル（メチル）カルバメート（６００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．０２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル−メタンスルホネート（６３０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製してベンジル−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，収率５４．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）＋。
（８）フェニル２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメートの調製
【化３８】
2021517914.tif 000040
ベンジル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（４００ｍｇ，９００μｍｏｌ）を塩酸ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）に溶解させ、反応液を１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、フェニル２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ，７２０μｍｏｌ，収率８０．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）＋。
（９）フェニル２−（３−（（６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロクロロベンゼン（メチル）カルバメートの調製
【化３９】
2021517914.tif 000041
フェニル２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ，２３１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２２５ｍｇ，６９３μｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン（５０．８ｍｇ，２５４μｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してフェニル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ，９８．１μｍｏｌ，収率６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋１）＋。
【００２９】
（１０）６−クロロ−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）ピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４０】
2021517914.tif 000042
フェニル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ，９８．１μｍｏｌ）を酢酸（２．００ｍＬ）に溶解させ、臭化水素酸−醋酸溶液（１．００ｍｌ、３３％）を加え、反応液を１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、６−クロロ−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）ピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．０ｍｇ，１０６μｍｏｌ，収率７７．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）＋。
（１１）６−フルオロ−２−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製
【化４１】
2021517914.tif 000043
６−クロロ−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）ピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．０ｍｇ，１０６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．００ｍｌ）を加え、１２０℃で反応液を１０時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより分取して精製して６−フルオロ−２−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタン（９．００ｍｇ，２６．５μｍｏｌ，収率１９．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ）．
【００３０】
実施例４、６−フルオロ−２−メチル−１０−オキサ−２，１３，１５，１７，２１−ペンタザテトラシクロ［１２．６．２．０４，９．０１８，２２］ドコサン−１（２１），４，６，８，１４（２２），１５，１７，１９−オクタンの調製
【化４２】
2021517914.tif 000044
実施例３のステップ６からステップ１１までの方法に従って、ステップ６の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノールを２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エタノールに置き換え、６−フルオロ−２−メチル−１０−オキサ−２，１３，１５，１７，２１−ペンタザテトラシクロ［１２．６．２．０４，９．０１８，２２］ドコサン−１（２１），４，６，８，１４（２２），１５，１７，１９−オクタン（２．８ｍｇ，８．６１ｕｍｏｌ，収率６．２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）＋。
実施例５、（１３Ｒ）−６−フルオロ−２，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製。
【化４３】
2021517914.tif 000045
（１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートの調製
【化４４】
2021517914.tif 000046
実施例３のステップ３の方法に従って、ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドを代わりにジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを原料とし、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２．０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，収率：１２％）（精製条件：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５６／２００（Ｍ＋１／Ｍ＋１−５６）＋。
（２）（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートの調製
【化４５】
2021517914.tif 000047
（Ｒ）−フェニル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（２．４０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．２６ｇ，３２．３ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２．４６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート（３．００ｇ，９．９５ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）＋。
【００３１】
（３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）アミノ酸メチルエステルの調製
【化４６】
2021517914.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．００ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３．８２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート（１．１８ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）アミノ酸メチルエステル（１．６０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）＋。
（４）（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメートの調製
【化４７】
2021517914.tif 000049
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル（メチル）アミノ酸メチルエステル（４００ｍｇ，９００μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１１．９ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、フェニル（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（１．２０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ，収率９５．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）＋。
（５）（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（（４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（メチル）アミノ）メチルｌ）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメートの調製
【化４８】
2021517914.tif 000050
フェニル（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（９００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｇ，１６６ｍｍｏｌ及び６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（６８０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２５時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して（（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（（４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（メチル）アミノ）メチルｌ）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（３３０ｍｇ，６５０μｍｏｌ，収率２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋１）＋。
【００３２】
（６）（Ｒ）−６−（（２−（３−アミノブトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシの調製
【化４９】
2021517914.tif 000051
（（Ｒ）−ベンジル（４−（４−フルオロ−２−（（（４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（メチル）アミノ）メチルｌ）フェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（３３０ｍｇ，６５０μｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（８０．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、吸引ろ過し、ろ液からロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、（Ｒ）−６−（（２−（３−アミノブトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（２２０ｍｇ，６００μｍｏｌ，収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）＋。
（７）（１３Ｒ）−６−フルオロ−２，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製
【化５０】
2021517914.tif 000052
（Ｒ）−６−（（２−（３−アミノブトキシ）−５−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（２００ｍｇ，５４０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５６０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して（１３Ｒ）−６−フルオロ−２，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタン（５６．０ｍｇ，１５０μｍｏｌ，収率２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３３】
実施例６、（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製。
【化５１】
2021517914.tif 000053
（１）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロールの調製
【化５２】
2021517914.tif 000054
実施例１のステップ１からステップ４までの方法に従って、１−ブロモ−２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼンを１−ブロモ−２−メチル−５−フルオロ−２−ブロモ−４−フルオロアニソールに置き換え、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール（６．５０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，収率３０％、精製条件：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）＋。
（２）（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロールの調製
【化５３】
2021517914.tif 000055
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール（６．５０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍｌ）に溶解させ、塩酸ジオキサン溶液（１５．０ｍｌ，２Ｍ）を加え、０℃で反応液を１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、灰色の固体を得、石油エーテルでスラリー化して洗浄し、吸引ろ過して薄い灰色の固体を得、蒸発乾固させて（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール（４．２０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋１）＋。
（３）（Ｒ）−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシの調製
【化５４】
2021517914.tif 000056
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール（１．６０ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｇ，１６６ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（２．３６ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４８時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。ＭＰＬＣ［移動相：アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）＝７／１］により精製して（Ｒ）−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（１．３０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，収率４６．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）＋。
【００３４】
（４）（Ｒ）−４−クロロ−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化５５】
2021517914.tif 000057
（Ｒ）−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ヒドロキシ（１．３０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５．０ｍｌ）に溶解させ、８０℃で反応させて１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、抽出し、さらに水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して（Ｒ）−４−クロロ−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）＋。
（５）（Ｒ）−２−（１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノールの調製
【化５６】
2021517914.tif 000058
（Ｒ）−４−クロロ−６−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロピロール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５．００ｍｌ）に溶解させ、三塩化ホウ素（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で反応液を５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、抽出し、さらに水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して（Ｒ）−２−（１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノール（７００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）＋。
（６）（ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメートの調製
【化５７】
2021517914.tif 000059
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノール（２４０ｍｇ，７００μｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６７８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）及び［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］メタンスルホネート（２７９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して（ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（７０．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ，収率１９．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）＋。
【００３５】
（７）（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−アミンの調製
【化５８】
2021517914.tif 000060
（ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（７０．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍｌ）に溶解させ、三塩化ホウ素（１６０μｍｏｌ、１６０μｌ）を加え、反応液を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン及び水で抽出し、さらに水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−アミン（４０．０ｍｇ，９０．０μｍｏｌ，収率７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋１）＋。
（８）（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化５９】
2021517914.tif 000061
（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−アミン（４０．０ｍｇ，９０．０μｍｏｌ）をイソプロパノール（８．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００μｍｏｌ、３５０μｌ）を加え、反応液を９０℃で１０時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで反応液から有機溶媒を除去し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより分取して精製して（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（５．６０ｍｇ，１４．０μｍｏｌ，収率１４．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）＋。
実施例７、（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製。
【化６０】
2021517914.tif 000062
【００３６】
（１）２−（（Ｒ）−１−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノールの調製
【化６１】
2021517914.tif 000063
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノール（１００ｍｇ，２９０μｍｏｌ）をイソプロパノール（５．００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．００ｍｌ）及び（２Ｒ）−４−［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミン基］ブタン−２−ヒドロキシ（１０４ｍｇ，４３０μｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して２−（（Ｒ）−１−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノール（１００ｍｇ，１８０μｍｏｌ，収率６２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋１）＋。
（２）（６Ｒ，１４Ｓ）−１７−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化６２】
2021517914.tif 000064
（２−（（Ｒ）−１−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノール（１００ｍｇ，１８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１６ｍｇ，５５０μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンオキシド（１４３ｍｇ，５５０μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。ＭＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＝１０／１）により精製して（６Ｒ，１４Ｓ）−１７−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（７０．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ，収率７２．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）＋。
【００３７】
（３）（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７、１９、２１、２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化６３】
2021517914.tif 000065
（６Ｒ，１４Ｓ）−１７−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，１９，２１，２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（７０．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。ＭＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０．５％トリフルオロ酢酸含有）＝１／３）により精製して（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，１９，２１，２５−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（１６．０ｍｇ，３０μｍｏｌ，収率２３．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）＋。
実施例８、（６Ｒ、１６Ｓ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製。
【化６４】
2021517914.tif 000066
実施例１のステップ７からステップ１４までの方法に従って、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｒ，１６Ｓ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（１５．３ｍｇ，３８μｍｏｌ，収率９．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）＋。
【００３８】
実施例９、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸エチルの調製。
【化６５】
2021517914.tif 000067
実施例１のステップ７から１１までの方法に従って、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸エチル（８０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率３２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．９５−５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００３９】
実施例１０、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸の調製。
【化６６】
2021517914.tif 000068
実施例１のステップ７から１２までの方法に従って、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボン酸（４９．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率２５．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【００４０】
実施例１１、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミドの調製。
【化６７】
2021517914.tif 000069
実施例１のステップ７から１３までの方法に従って、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−カルボキサミド（２８．９ｍｇ，７１．０μｍｏｌ，収率１３．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．９４−５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【００４１】
実施例１２、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製。
【化６８】
2021517914.tif 000070
実施例１のステップ７からステップ１４までの方法に従って、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（１１．３ｍｇ，２９．０μｍｏｌ，収率７．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．８７−５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【００４２】
実施例１３、（６Ｓ，１６Ｓ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製。
【化６９】
2021517914.tif 000071
実施例１のステップ３からステップ１４までの方法に従って、ステップ３の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドに置き換え、ステップ７の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートに置き換え、（６Ｓ，１６Ｓ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（１４１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）＋。
【００４３】
実施例１４、（６Ｓ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリルの調製。
【化７０】
2021517914.tif 000072
実施例１のステップ３からステップ１４までの方法に従って、ステップ３の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドに置き換え、（６Ｓ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン−１９−ニトリル（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）＋。
【００４４】
実施例１５、（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１７，１９，２１，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化７１】
2021517914.tif 000073
（１）２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７２】
2021517914.tif 000074
窒素ガスの保護下で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン（９．４２ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させた。−４０℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（５５．０ｍＬ、１．０Ｍ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、−４０℃で１０分間反応させ、次に塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（３３．０ｍＬ、１．０Ｍ，３３．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温までゆっくり昇温して３０分間撹拌し続けた。窒素ガスの保護下で２−クロロ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０．５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（９１０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留して除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ５−フルオロピリジン−３−イル）−テトラヒドロピロール−１−カルボン酸（３．８０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，収率２５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）＋。
（２）２−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）ホルミル）アミノ）プロピル−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７３】
2021517914.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ５−フルオロピリジン−３−イル）−テトラヒドロピロール−１−カルボン酸（９０２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、２−プロピン−１−カルバモイルベンジル（６７１ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（２１９ｍｇ，３００μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ，４００μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ）を加えた。窒素ガスの保護下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留して除去した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して２−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）ホルミル）アミノ）プロピル−１−イン−１−イル）−５−ピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）＋。
（３）２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７４】
2021517914.tif 000076
２−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）ホルミル）アミノ）プロピル−１−イン−１−イル）−５−ピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解させ、室温でパラジウム炭素（９０．０ｍｇ）を加えた。水素ガス、室温で６時間撹拌し。固体をろ過して除去し、溶媒を減圧下で蒸留して除去し、２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）＋。
【００４５】
（４）２−（２−（４−（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７５】
2021517914.tif 000077
２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３４７ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに反応液を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１２）にかけて精製して２−（２−（４−（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，収率７８．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１）＋。
（５）６−クロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）ブチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化７６】
2021517914.tif 000078
（２−（２−（４−（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を加え、反応液を０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。６−クロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）ブチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，収率９２．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）＋。
（６）（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１７，１９，２１，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化７７】
2021517914.tif 000079
実施例１のステップ１１の方法に従って、エチル６−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートを６−クロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロピロール−２−イル）ブチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５２ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）に置き換え、（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１７，１９，２１，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（７．１０ｍｇ，１９．０μｍｏｌ，収率３．９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８、１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【００４６】
実施例１６、（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−２，１１，１７，１９，２１，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化７８】
2021517914.tif 000080
実施例１３のステップ２からステップ６までの方法に従って、ステップ２の３−ブチン−１−カルバモイルベンジルを（Ｒ）−ベンジル−３−ペンチン−２−イルカルバミン酸に置き換え、（６Ｒ，１６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メチル−２，１１，１７，１９，２１，２５−ヘキサアザペンタシクロ  ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（６．２ｍｇ，１６．３μｍｏｌ、総収率３．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）＋
【００４７】
実施例１７、６−フルオロ−３−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製。
【化７９】
2021517914.tif 000081
（１）１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニル）−エタノンの調製
【化８０】
2021517914.tif 000082
１−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−エタノン（１００ｇ，６４９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロモ（１２２ｇ，７１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７１ｇ，１．９５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、９０℃で４時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して黄色の油状液体（９３ｇ，３８１ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）＋。
（２）（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニル）エチルイミノ）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミドの調製
【化８１】
2021517914.tif 000083
１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニル）−エタノン（８３ｇ，３４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１０３ｇ，８５０ｍｍｏｌ）及びテトラエチルチタネート（１０１ｇ，４４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に加え、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後に、水１００ｍＬを加え、吸引ろ過にて固体を除去し、次に酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を収集、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離して黄色の油状液体（６５ｇ，１８７ｍｍｏｌ，収率５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）＋。
【００４８】
（３）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニルエチル）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミドの調製
【化８２】
2021517914.tif 000084
窒素ガスの保護下で、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニル）エチルイミノ）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミド（９１．２ｇ，２６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解させた。−７８℃でリチウムトリエチルボロヒドリド的テトラヒドロフラン溶液（３９３ｍＬ、１．０Ｍ，３９３ｍｍｏｌ）を滴下した後に、−７８℃で３時間反応させた。室温まで昇温して２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、さらに有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して黄色の油状液体（８２ｇ，２３４ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）＋。
（４）（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノールの調製
【化８３】
2021517914.tif 000085
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ベンゼンメトキシ−５−フルオロフェニルエチル）−２−メチルプロピル−２−スルフィンアミド（８２ｇ，２３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１Ｍ、４７０ｍＬ）を加え、氷浴下で２時間撹拌した後、メタノールでクエンチし、次いで、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。石油エーテルでスラリー化し、上澄みを捨て、褐色の固体（２１．３ｇ，１３７ｍｍｏｌ，収率５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋１）＋。
【００４９】
（５）（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノカルボン酸ベンジルの調製。
【化８４】
2021517914.tif 000086
（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（２１ｇ，１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５６．６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（４３．９ｇ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノカルボン酸ベンジル（１０．１ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）＋。
（６）（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化８５】
2021517914.tif 000087
実施例３のステップ６〜７の方法に従って、フェニル５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル（メチル）カルバメートを（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノカルボン酸ベンジル（１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）に置き換え、（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）＋。
（７）．（Ｒ）−（３−（２−（１−アミノエチル）−４-フルオロフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８６】
2021517914.tif 000088
（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍｌ）に溶解させ、さらに１０％パラジウム炭素触媒（１５０ｍｇ）を加えた。その後、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応終了後に、パラジウム炭素触媒をろ過で除去し、さらにろ液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、（Ｒ）−（３−（２−（１−アミノエチル）−４-フルオロフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）＋。
【００５０】
（８）（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリルの調製
【化８７】
2021517914.tif 000089
（Ｒ）−（３−（２−（１−アミノエチル）−４-フルオロフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、その後、アリルオキシカルボニルクロリド（１１６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、氷浴下で炭酸水素ナトリウム（１６１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌し、反応終了後に、酢酸エチル及び水で抽出した。さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリル（２８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１＝３９７）
（９）（Ｒ）−（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリルの調製
【化８８】
2021517914.tif 000090
（Ｒ）−（１−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリル（２８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、（Ｒ）−（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリルのトリフルオロ酢酸塩（２９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１＝２９７）
（１０）（Ｒ）−（１−（２−（３−（（６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリルの調製
【化８９】
2021517914.tif 000091
６−クロロ−ピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＤＩＥＰＡ（２８２ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（４５４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に加え、次いで、それに（Ｒ）−（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリルのトリフルオロ酢酸塩（２８０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で５時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水で抽出し、さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して（Ｒ）−（１−（２−（３−（（６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリル（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率４６％、純度７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋１）＋。
【００５１】
（１１）（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）−６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化９０】
2021517914.tif 000092
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を（Ｒ）−（１−（２−（３−（（６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸アリル（２０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２９１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、次に窒素ガスの保護下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに、逆相ＭＰＬＣ（アセトニトリル／精製水）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）−６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，収率８８％、純度８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）＋。
（１２）（Ｒ）−６−フルオロ−３−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製
【化９１】
2021517914.tif 000093
炭酸セシウム（１０４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）−６−クロロピリド［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（８．７ｍｇ，２１ｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９．７５ｍｇ，１１ｕｍｏｌ）のトルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。窒素ガス保護下で１１０℃１６時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに逆相ＭＰＬＣ（アセトニトリル／精製水）により精製し、（Ｒ）−６−フルオロ−３−メチル−１０−オキサ−２，１４，１６，１８，２２−ペンタザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタン（２．０ｍｇ，５．８ｕｍｏｌ，収率５．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５２】
実施例１８、（Ｒ，Ｒ）−６，１６−ジフルオロ−３，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１８，２２−テトラアザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製。
【化９２】
2021517914.tif 000094
（１）２，８−ジクロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジンの調製
【化９３】
2021517914.tif 000095
３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−フェノール（０．９７ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、塩化ホスホリル（３．０７ｇ，２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１００℃で１６時間撹拌して反応を停止させ、室温まで自然冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離して２，８−ジクロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン（０．７４ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，収率６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）＋。
（２）（Ｒ）−（１−（２−（（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化９４】
2021517914.tif 000096
実施例３のステップ７の方法に従って、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル（メチル）カルバミン酸フェニルを（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−２−フェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に置き換え、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル−メタンスルホネートを（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル−メタンスルホネート（１．８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）に置き換え、（Ｒ）−（１−（２−（（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（１．３７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，収率６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）＋。
（３）（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化９５】
2021517914.tif 000097
（Ｒ）−（１−（２−（（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（３９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋１）＋。
【００５３】
（４）（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化９６】
2021517914.tif 000098
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（２０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に加え、次いで、それにＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，収率５５％、純度７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）＋。
（５）Ｎ−（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−アミンの調製
【化９７】
2021517914.tif 000099
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）溶液に溶解させ、臭化水素酸（２ｍＬ）をゆっくり滴下し、次いで、窒素ガスの保護下、室温で３時間撹拌した。反応終了後に、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに石油エーテルで粗品を洗浄し、Ｎ−（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（２２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）＋。
（６）（Ｒ，Ｒ）−６，１６−ジフルオロ−３，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１８，２２−テトラアザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタンの調製
【化９８】
2021517914.tif 000100
炭酸セシウム（７００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をＮ−（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−６−クロロ−３−フルオロ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（２２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２２ｍｇ，５０ｕｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４３ｍｇ，５０ｕｍｏｌ）のトルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。窒素ガス保護下、１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに、逆相ＭＰＬＣ（アセトニトリル／精製水）により精製し、（Ｒ，Ｒ）−６，１６−ジフルオロ−３，１３−ジメチル−１０−オキサ−２，１４，１８，２２−テトラアザテトラシクロ［１３．６．２．０４，９．０１９，２３］トリコサン−１（２２），４，６，８，１５（２３），１６，１８，２０−オクタン（１６．３ｍｇ，４４ｕｍｏｌ，収率８．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【００５４】
実施例１９、（６Ｒ，１６Ｒ）−９、１９−ジフルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製。
【化９９】
2021517914.tif 000101
（１）３−フルオロ−４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−二ナフチリジンの調製
【化１００】
2021517914.tif 000102
（Ｒ）−フェニル２−（２−（（Ｒ）−３−アミノブトキシ）−５−フルオロフェニル）テトラヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジル（１７８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２，８−ジクロロ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に加えた後、それにＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）をさらに加え、１２０℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して３−フルオロ−４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン（１１９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）＋。
【００５５】
（２）６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）−１，５−ナフチリジン−４−アミンの調製
【化１０１】
2021517914.tif 000103
３−フルオロ−４−（（（Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブチル−２−イル）アミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン（１１９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）溶液に溶解させ、臭化水素酸（２ｍＬ）をゆっくり滴下し、次いで、窒素ガスの保護下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに石油エーテルで粗生成物を洗浄し、６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（９１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）＋。
（３）（６Ｒ，１６Ｒ）−９，１９−ジフルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタンの調製
【化１０２】
2021517914.tif 000104
炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を６−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロピロール−２−イル）フェノキシ）ブチル−２−イル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（９１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（９ｍｇ，２１ｕｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７ｍｇ，２１ｕｍｏｌ）のトルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。窒素ガス保護下、１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、さらに逆相ＭＰＬＣ（アセトニトリル／精製水）により精製し、（６Ｒ，１６Ｒ）−９，１９−ジフルオロ−１６−メチル−１３−オキサ−２，１７，２１，２５−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサン−１（２５），７，９，１１，１８（２６），１９，２１，２３−オクタン（６．７ｍｇ，４４ｕｍｏｌ，収率８．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，３Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５６】
本発明の有益な効果を説明するために、本発明は以下の試験例を提供する。
試験例１、ＴＲＫ阻害活性の検出
【表１】
2021517914.tif 000105
【００５７】
２、試験方法
ＭＯＰＳ濃度が２５ｍＭであり、ＭｇＣｌ２濃度が５ｍＭであり、ＤＴＴ濃度が５００μＭであり、Ｔｒｉｔｏｎの含有量が０．００５％であり、ｐＨを７．５に調整した酵素反応バッファーを調製した。
被験化合物をＤＭＳＯで必要な最終濃度の２００倍に希釈し、均一に混合した後、３μＬ吸い取り、酵素反応バッファー  １１７μＬに加え、よく混合した。酵素反応バッファーで調製した化合物を３μＬ吸い取り、ＰＣＲ用９６ウェルプレートに加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルにそれぞれ２．５％ＤＭＳＯ含有酵素反応バッファー  ３μＬを加えた。ＴＲＫタンパク質を酵素反応バッファーで０．４ｎｇ／μＬに希釈し、空白対照群を除く各ウェルに希釈されたＴＲＫタンパク質６μＬを加え、空白対照群に酵素反応バッファー６μＬを加え、反応プレートを１０００ｒｐｍ／分間で１分間遠心し、化合物及びＴＲＫを室温で１０分間プレインキュベートした。酵素反応バッファーでＡＴＰ濃度が１６０μＭ、基質濃度が１μＭの混合液を調製し、反応の各ウェルに６μＬを加え、反応プレートを１０００ｒｐｍ／分間で１分間遠心し、室温で３５分間インキュベートした。酵素反応終了後、反応の各ウェルにＡＤＰ−Ｇｌｏ  １５μＬを加え、反応プレートを１０００ｒｐｍ／分間で１分間遠心し、室温で４０分間インキュベートした後、１ウェルあたり１５μＬの反応液を３８４ウェルプレートへ移し、さらに対応する３８４ウェルプレートウェルに検出基質１５μＬを加え、３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍ／分間で１分間遠心し、室温で４０分間インキュベートした。反応終了後、マイクロプレートリーダーにより３８４ウェルプレートの発光信号値を読み取った。
【００５８】
３、データ解析
各濃度における残存活性のパーセントを算出し、その数式は、以下の通りである。
残存活性（％）＝１００＊（Ｌｕｍｉｎ化合物群−Ｌｕｍｉｎ空白対照）／（Ｌｕｍｉｎ陽性性対照−Ｌｕｍｉｎ空白対照）
そして、ＧｒａｐｈＰａｄ  ５．０で用量反応曲線をフィッティングさせてＩＣ５０値を算出した。
上記の方法に従って、実施例で調製された化合物についてＴＲＫ阻害活性の検出を行い、試験結果は、表１に示す。式中、測定された各化合物のＩＣ５０は以下の説明に従って分類され、表１では、
「＋」は、ＩＣ５０の測定値が５００ｎＭよりも大きくなることを意味し、
「＋＋」は、ＩＣ５０の測定値が５００ｎＭ未満５０ｎＭ超えであることを意味し、
「＋＋＋」は、ＩＣ５０の測定値は、５０ｎＭ未満であることを意味し、
ＮＡは、データなしを意味する。
【００５９】
【表２】
2021517914.tif 000106
試験により、本発明の実施例の化合物が良好なＴＲＫ阻害活性を有し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の治療に効果的に使用できることが示されている。
上記より、本発明で開示されている式Ｉで示される新たな化合物、良好なＴＲＫ阻害活性を示し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の臨床的治療に新たな選択肢を提供することが分かった。
【００６０】
試験例２、細胞実験
１、実験材料及び試薬：
細胞株：Ｂａ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３−Ｇ６２３Ｒ細胞株、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｇ５９５Ｒ細胞株、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｆ５８９Ｌ細胞株（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ培養基）、試薬及び消耗品：ウシ胎児血清ＦＢＳ（ＧＢＩＣＯ、Ｃａｔ＃１００９９−１４１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(R)  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、９６ウェル透明平底黒壁プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ(R)，Ｃａｔ＃３６０３）、機器：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマルチモードマイクロプレート、ＭＤ、２１０４−００１０Ａ、ＣＯ２インキュベーター、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｏｄｅｌ  ３１００  Ｓｅｒｉｅｓ、生物学的安全キャビネット、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｏｄｅｌ  １３００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａ２、倒立顕微鏡、Ｏｌｙｍｐｕｓ、ＣＫＸ４１ＳＦ、冷蔵庫、ＳＩＥＭＥＮＳ、ＫＫ２５Ｅ７６ＴＩ。
２、試験方法
細胞培養及び播種：（１）対数増殖期の細胞を収集し、血小板カウンターを使用して細胞計数を行った。トリパンブルー色素排除法で細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上になることを確保した。（２）細胞濃度を調整し、それぞれ細胞懸濁液９０μｌを９６ウェルプレートに添加した。（３）９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で一晩培養した。
医薬品の希釈及び投与：（１）１０倍の医薬品溶液を調製し、最高濃度が１０ｕＭであり、９つの濃度、３．１６倍希釈になり、細胞が播種された９６ウェルプレートでは各ウェルに医薬品溶液１０μｌを加え、各医薬品濃度あたり３点測定（Ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）を行った。（２）投与された９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件下で７２時間培養し続け、その後、ＣＴＧ分析を行った。
終点のプレート読み取り：（１）ＣＴＧ試薬を解凍し、プレートを室温に３０分間平衡化した。（２）各ウェルに同体積のＣＴＧ溶液を加えた。（３）オービタルシェーカーで５分間振動させ、細胞を分解させた。（４）プレートを室温で２０分間置き、発光信号を安定させた。（５）発光量を読み取った。
【００６１】
３、データ解析
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、Ｓ字状の非線形回帰を使用してデータをフィッティングして用量反応曲線を取得し、それによりＩＣ５０値を算出した。
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ被験薬−Ｌｕｍ培養液対照）／（Ｌｕｍ細胞対照−Ｌｕｍ培養液対照）×１００％．
【表３】
2021517914.tif 000107
試験により、本発明の実施例の化合物はＴＲＫＡ突然変異細胞増殖に対して良好な阻害効果を有し、阻害効果は陽性対照化合物よりも有意に向上し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の治療に効果的に使用できることが分かった。
【００６２】
試験例３、ＴＲＫＡのｉｎ  ｖｉｖｏ薬効実験
薬効試験１：Ｂａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス腫瘍（ＮＩＨ−３Ｔ３ΔＴＲＫＡ  Ｇ５９５Ｒ細胞）の増殖に対する実施例１の化合物の阻害
１、実験材料
ＮＩＨ−３Ｔ３  ΔＴＲＫＡ  Ｇ５９５Ｒ細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はＴＲＫＡ突然変異に由来した。Ｂａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス、雌性、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、成都大州実験動物株式会社（CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD）から購入された。
２、実験方法
対数増殖期のＮＩＨ−３Ｔ３  ΔＴＲＫＡ  Ｇ５９５Ｒ細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に０．１ｍＬ（２×１０６個の細胞）を皮下播種し、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３になる時にランダムに群分けして（ｎ＝６）実施例１の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒はＰＥＧ４００：ＨＰＢＣＤ（２０％、Ｗ／Ｖ）（３：１）である。
実験中、動物の活動を１日１回観察し、投与前に各動物の体重を１回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週３回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
３、データ解析
腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）であり、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０でプロットして分析した。結果は図１に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
【００６３】
薬効試験２：Ｂａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス腫瘍（ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞）の増殖に対する実施例１の化合物の阻害
１、実験材料
ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はＴＲＫＡ突然変異に由来した。Ｂａｌｂ／ｃ  Ｎｕｄｅマウス、雌性、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、成都大州実験動物株式会社（CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD）から購入された。
２、実験方法
対数増殖期のＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に０．１ｍＬ（２×１０６个細胞）を皮下播種し、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３になる時にランダムに群分けして（ｎ＝５）実施例１の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒は、ＰＥＧ４００：ＨＰＢＣＤ（２０％、Ｗ／Ｖ）（３：１）である。
実験中、動物の活動を１日１回観察し、投与前に各動物の体重を１回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週３回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
３、データ解析
腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）であり、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０でプロットして分析した。結果は図２に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
【００６４】
薬効試験３：実施例１化合物のＳＣＩＤマウス腫瘍（ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞）の増殖の阻害
１、実験材料
ＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞は、本実験室によって構築された安定的なトランスジェニックのポリクローナル細胞株であり、その細胞はＴＲＫＡ突然変異に由来した。ＳＣＩＤマウス、雌性、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、成都大州実験動物株式会社（CHENGDU DOSSY EXPERIMENTAL ANIMALS CO.,LTD）から購入された。
【００６５】
２、実験方法
対数増殖期のＢＡ／Ｆ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒ細胞を収集し、カウントし、細胞密度を調整し、各マウスの右背部に０．１ｍＬ（２×１０６个細胞）を皮下播種し、平均腫瘍体積が約３００ｍｍ３になる時にランダムに群分けして（ｎ＝５）実施例１の化合物を投与し、ここで、使用された溶媒はＰＥＧ４００：ＨＰＢＣＤ（２０％、Ｗ／Ｖ）（３：１）である。
実験中、動物の活動を１日１回観察し、投与前に各動物の体重を１回測定し、腫瘍の長短径をバーニアキャリパーで週３回測定した。実験後、すべての生き残った実験動物を犠牲する。
３、データ解析
腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５（ａ×ｂ２）であり、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０でプロットして分析した。結果は図３に示した。
試験により、本発明の化合物は、マウス体内で腫瘍増殖を有意に阻害し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の治療に効果的に使用されることができることを分かった。
【００６６】
以上より、本発明で開示されている式Ｉで示される新たな化合物は、良好なＴＲＫ阻害活性を示し、ＴＲＫＡ突然変異細胞増殖に対して有意な阻害効果を有し、且つＩｎ  ｖｉｖｏ  での腫瘍増殖に対して良好な阻害効果を示し、ＴＲＫ活性異常関連疾患の臨床的治療に新たなオプションを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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