(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2021506811.tif 000144（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＡは、本明細書に定義される通りである）。本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、Ｈ−ＰＧＤＳ活性を阻害する方法および本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いたそれと関連する障害の治療を対象とする。
2021506811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う化合物
【化１】
2021506811.tif 000140
［式中、
Ｘは、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択され；
Ｒ４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されているＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘが存在しない場合、Ｒ３は存在しない］
またはそのその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
下式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021506811.tif 000141
［式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙ１は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ１３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−３アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、およびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択され；
Ｒ１４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ａ１は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘ１が存在しない場合、Ｒ１３は存在しない］
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
下式（ＩＩＩ）で表される請求項１もしくは２に記載の化合物：
【化３】
2021506811.tif 000142
［式中、
Ｘ２は、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙ２は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ２３は、存在しないか、または
Ｈ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、および
シクロプロピル
から選択され；
Ｒ２４は、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｆで１〜３回置換されたＣ１−４アルキル、
シクロプロピル；
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択され；
Ａ２は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；かつ
Ｒ２１およびＲ２２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘ２が存在しない場合、Ｒ２３は存在しない］
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
下式（ＩＶ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
【化４】
2021506811.tif 000143
［式中、
Ｒ３０は、臭化物、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｙ３は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ａ３は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択され；かつ
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される］
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロブチル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジシクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジイソプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応とされる病態の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
喘息の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
ヒトにおけるアレルギー性疾患および他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸促迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
ヒトにおける喘息を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
喘息の治療または予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはシュタイネルト病）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはシュタイネルト病）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド化合物、および置換チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド化合物、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに療法における、特に、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる喘息、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患などのＨ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応とされる病態の治療におけるこれらの化合物の使用、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が適応とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が適応とされる障害の治療または予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸代謝の産物であり、高親和性ＩｇＥ受容体のアレルゲン媒介架橋を含む複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞により合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Ｔｈ２細胞、および上皮細胞などの他の細胞も、肥満細胞よりも低レベルながらＰＧＤ２を産生する。ＰＧＤ２は特異的Ｇタンパク質共役受容体ＤＰ１(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、標的細胞上のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の受容体であるＴＰ受容体を介しても働く。
【０００３】
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドＰＧＨ２からＰＧＤ２への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。ＰＧＤ２は、Ｈ−ＰＧＤＳ（造血器型もしくはＨ型）またはＬ−ＰＧＤＳ（リポカリン型もしくはＬ型）のいずれかの酵素の作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。Ｈ−ＰＧＤＳ活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、マクロファージ、およびＴｈ２細胞（これらは総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である）を含む免疫および炎症細胞によるＰＧＤ２の生成に重要な役割を果たす。これに対して、Ｌ型は、グルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器、および心臓に存在する。ＰＧＤＳのこれらの２つのアイソフォームは、異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
【０００４】
小分子阻害剤ＨＱＬ−７９を用い、Ｈ−ＰＧＤＳは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷損傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの疾患における調節的役割を果たすことが示されている。Ｈ−ＰＧＤＳはまた、ＰＧＤ２は、脂肪生成を駆動し得るＰＰＡＲγの強力なリガンドである１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＪ２に変換されることから、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)。ＰＧＤ２は、ナイアシン誘発性の皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
【０００５】
また、Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett.  1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548;およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。
【０００６】
この証拠に基づけば、ＰＧＤ２形成を阻害するＨ−ＰＧＤＳの化学阻害剤は、複数の受容体でＰＧＤ２およびその代謝産物の生物学的作用を同時に阻害し、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられるある範囲の疾患の治療に治療的利益の可能性を与える。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８０５、ＷＯ２００７／００７７７８、ＷＯ２００７／０４１６３４、２００８／１２１６７０、ＷＯ２００８／１２２７８７、ＷＯ２００９／１５３７２０、ＷＯ２００９／１５３７２１、ＷＯ２０１０／０３３９７７、ＷＯ２０１１／０４３３５９、ＷＯ２０１１０４４３０７、ＷＯ２０１１／０９００６２、日本国特許出願２００７−５１１２１および米国特許出願２００８／０１４６５６９は、特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤およびＨ−ＰＧＤＳの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を提供することである。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）に従う化合物：
【化１】
2021506811.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＡは、以下に定義される通りである）を対象とする。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、Ｈ−ＰＧＤＳ活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。
【００１１】
よって、本発明の別の側面において、第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
【００１３】
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための、本発明の第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応とされる病態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、先天性ミオトニアを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、筋損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、腱損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、筋裂傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、慢性筋挫傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩ型を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、変形性関節症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、筋変性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００３３】
また、本発明には、本発明のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物をさらなる有効成分とともに併用投与する方法も含まれる。
【００３４】
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
本発明はまた、先天性ミオトニアの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、腱損傷の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、慢性筋挫傷の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩ型の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、喘息の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明はまた、変形性関節症の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
本発明はまた、肥満の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
本発明は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が適応とされる病態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、ヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が適応とされる障害を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける四肢筋損傷後の実施例８の化合物を用いたＨ−ＰＧＤＳ阻害の機能修復用量応答曲線の保護および加速化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
発明の詳細な説明
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021506811.tif 000004
［式中、
Ｘは、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙは、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択され；
Ｒ４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されているＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘが存在しない場合、Ｒ３は存在せず；かつ
ただし、ＸがＮまたはＯである場合、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩではない］
およびその塩に関する。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは存在しない。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＮである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＳである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＯである。
【００５８】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＣＨである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＮである。
【００５９】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択される。
【００６０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００６１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択される。
【００６２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されているＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される。
【００６３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、部分−ＸＲ３Ｒ４は、臭化物、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００６４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
【００６５】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2021506811.tif 000005
［式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙ１は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ１３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−３アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、およびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択され；
Ｒ１４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ａ１は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘ１が存在しない場合、Ｒ１３は存在せず；かつ
ただし、Ｘ１がＮまたはＯである場合、Ｒ１４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩではない］
およびそれらの塩が含まれる。
【００６７】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１は存在しない。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＮである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＳである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＯである。
【００６９】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１はＣＨである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１はＮである。
【００７０】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３は、存在しないか、または
Ｈ、
Ｃ１−３アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、およびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル
から選択される。
【００７１】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１４は、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００７２】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ａ１は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択される。
【００７３】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１およびＲ１２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される。
【００７４】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、部分−Ｘ１Ｒ１３Ｒ１４は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００７５】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ａ１は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
【００７６】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2021506811.tif 000006
［式中、
Ｘ２は、存在しないか、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択され；
Ｙ２は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ｒ２３は、存在しないか、または
Ｈ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、および
シクロプロピル
から選択され；
Ｒ２４は、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｆで１〜３回置換されたＣ１−４アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択され；
Ａ２は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択され；かつ
Ｒ２１およびＲ２２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｘ２が存在しない場合、Ｒ２３は存在せず；かつ
ただし、Ｘ２がＮまたはＯである場合、Ｒ２４はＣｌ、Ｂｒ、またはＩではない］
およびそれらの塩が含まれる。
【００７８】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７９】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２は存在しない。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２はＮである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２はＳである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ２はＯである。
【００８０】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２はＣＨである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２はＮである。
【００８１】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２３は、存在しないか、または
Ｈ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、および
シクロプロピル
から選択される。
【００８２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２４は、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｆで１〜３回置換されたＣ１−４アルキル、
シクロプロピル；
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択される。
【００８３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａ２は、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール
から選択される。
【００８４】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１およびＲ２２は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−ＣＮで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−ＣＮで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−ＣＮで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であってアルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される。
【００８５】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、部分−Ｘ２Ｒ２３Ｒ２４は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００８６】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａ２は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
【００８７】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2021506811.tif 000007
［式中、
Ｒ３０は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｙ３は、ＣＨ、およびＮから選択され；
Ａ３は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択され；かつ
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００８９】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９０】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、部分Ｒ３０は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（シクロプロピル）２、−ＮＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００９１】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ａ３は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
【００９２】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３から独立に選択される。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、
２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロブチル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジシクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ジイソプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００９４】
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の複数の実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離型または塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。本発明はさらに、式（Ｉ）の遊離型または塩を形成していない化合物を対象とする。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者によって容易に作製される。
【００９６】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００９７】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含み得るため、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在し得る。式（Ｉ）の化合物、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００９９】
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１００】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、両方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からもたらされるある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式（Ｉ）にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体は平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
【０１０３】
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的のために、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【０１０５】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【０１０６】
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された側面のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【０１０７】
定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
【０１０８】
「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖状または分岐鎖状であり得る。代表的な分岐鎖状アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐鎖を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好適には、「アルキル」基は飽和である。好適には、「アルキル」基は不飽和である。好適には、「アルキル」基は直鎖状である。好適には、「アルキル」基は分岐鎖状である。
【０１０９】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐鎖状アルコキシ基は、１つ、２つ、または３つの分岐鎖を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびブトキシが挙げられる。
【０１１０】
「シクロアルキル」および「シクロアルカン」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である（二環式環系は、架橋環系およびスピロ環系を含む）。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、およびスピロヘプタニルが挙げられる。好適には、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロペンタニル、およびスピロヘプタニルが挙げられる。好適には、「シクロアルキル」は飽和環系である。好適には、「シクロアルキル」は不飽和環系である。好適には、「シクロアルキル」は単環式環系である。好適には、「シクロアルキル」は二環式環系である。好適には、「シクロアルキル」は架橋環系である。好適には、「シクロアルキル」はスピロ環系である。
【０１１１】
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【０１１２】
「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）単環式芳香族４〜８員環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルが挙げられる。
【０１１３】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式基」は、４〜７個の員原子を含み、そのうち１〜６個が炭素原子であり、かつ、１〜４個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および「複素環式基」としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、およびアゼチジニルが挙げられる。好適には、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および「複素環式基」としては、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルが挙げられる。
【０１１４】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【０１１５】
略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、Ｌ配置であると仮定される。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中、ケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート，１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１１６】
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１１７】
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
【０１１８】
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１１９】
以下のスキームで使用する場合、ｒ１およびｒ２などの「ｒ」基は、本明細書に開示される総ての式で対応する位置的な組合せを表す。例えば、ｒ１およびｒ２は、式（ＩＶ）のＲ３０および−ＡＲ３１Ｒ３２を表す。
【０１２０】
１つの製造方法において、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドは、スキーム１に示されるように、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドから合成することができる。まず、ＤＡＢＣＯをアクリル酸メチルにマイケル付加した後、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成されたエノラートとブロモチオフェン−２−カルバルデヒドとのアルドール縮合を行い、続いてＤＡＢＣＯを除去するとヒドロキシメチルアクリレートが得られる。次に、アルコールのアセチル化を行うと酢酸塩が得られる。続いて、酢酸塩のＳＮ２’置換を行うとアリルアミンが得られる。ヨウ素により媒介されたこのアミンチオフェンの酸化的環化により、ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシエステルが得られる。このエステルの加水分解および種々のアミンとのアミドカップリングを行うと、ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが得られる。最後に、これらの臭化物と種々のボロン酸との鈴木クロスカップリングを行うと、所望のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが得られる。
【化６】
2021506811.tif 000008
別の製造方法において、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドは、スキーム２に示されるように、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチルから合成することができる。まず、種々の酸塩化物によるアミノピリジンのアシル化により、アミドおよびイミド副生成物が得られる。イミド副生成物の加水分解により、混合物を所望のアミドに変換することができる。次に、ローソン試薬を用いて、カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換し、続いて、陰イオン媒介環化を行うと、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシエステルが得られる。最後に、エステルの加水分解および種々のアミンとのアミド結合形成を行うと、所望のチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが得られる。
【化７】
2021506811.tif 000009
【０１２１】
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保存することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の使用の役割を裏づけるものである。
【０１２２】
一つの側面において、本発明は、筋変性障害を治療する方法であって、ヒトに式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２３】
特定の複数の実施形態において、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、または封入体筋炎である。
【０１２４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、エメリー・ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、および顔面肩甲上腕型ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用され得る。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはシュタイネルト病）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、または先天性ミオトニアを治療するために使用され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。
【０１２７】
手術関連筋損傷の限定されない例としては、膝置換、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復、形成外科、股関節置換術、関節置換術、腱修復術、回旋腱板症および損傷の外科的修復、ならびに切断による筋傷害が挙げられる。
【０１２８】
一つの実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前（例えば、手術の１日前以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
【０１２９】
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与を提供する。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与とその後の回復期間のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
【０１３１】
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が挙げられる。筋肉に対する外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群が挙げられる。
【０１３２】
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
【０１３３】
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高反復運動、激しい運動、不自然な姿勢、身体と物体の間の長期の強い機械的結合、および振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
【０１３４】
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害が挙げられる。
【０１３５】
さらなる実施形態において、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において、筋再生を促進する生物学的足場（例えば、細胞外マトリックスを含んでなる足場）の移植と組み合わせて式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このような足場は当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第６，５７６，２６５号参照。非架橋細胞外マトリックス材料を含んでなる足場が好ましい。
【０１３７】
別の側面において、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施形態において、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施形態において、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、回旋腱板損傷に関連する腱傷害、または回旋腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
【０１３８】
別の側面において、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患および他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸促迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、肥満、光線性角化症、皮膚異形成、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病態を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１３９】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的徴候を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候の進行を遅らせることを意味する。
【０１４１】
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を軽減するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
【０１４２】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、体格、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
【０１４５】
本発明の方法において治療される対象は一般にそのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような治療を必要とするヒトである。
【０１４６】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＨ−ＰＧＤＳの阻害剤として有用である。
【０１４７】
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害を必要とする他の病態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証済みのＨ−ＰＧＤＳ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病態を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
【０１４８】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
【０１４９】
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
【０１５０】
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。ＨＰＧＤＳ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは１日１〜６回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が挙げられる。ヒトへの投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
【０１５１】
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
【０１５２】
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を予防するために投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中の臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
【０１５３】
ヒトを含む哺乳動物においてＨ−ＰＧＤＳ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効Ｈ−ＰＧＤＳ阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。
【０１５４】
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５６】
本発明はまた、筋骨格疾患（デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど）、脊髄挫傷損傷、神経炎症性疾患（多発性硬化症など）、または神経変性疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）など）を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０１５８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０１５９】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
【０１６０】
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＨＰＧＤＳ阻害化合物およびＨ−ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。１または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【０１６１】
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１６２】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１６３】
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１６４】
実験詳細
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の複数の実施形態を説明したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１６５】
中間体
中間体１
２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化８】
2021506811.tif 000010
【０１６６】
Ａ．２−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化９】
2021506811.tif 000011
５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（７．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（９．７３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＢＣＯ（４．２３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（９．９７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.42 (br. s., 1 H)。
【０１６７】
Ｂ．２−（アセトキシ（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アクリル酸メチル
【化１０】
2021506811.tif 000012
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、２−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（９．９５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５．５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．８７７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を徐々に少量ずつ（発熱性）加えた。約３５分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（約１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（アセトキシ（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アクリル酸メチル（９．１９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
【０１６８】
Ｃ．２−（アミノメチル）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル酢酸塩
【化１１】
2021506811.tif 000013
１００ｍＬのＭｅＯＨを含有する氷冷フラスコ中に、ＮＨ３を約２０分間通気した。次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（アセトキシ（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アクリル酸メチル（２．１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＮＨ３の通気を、さらに約１５分間続けた。混合物を氷浴中で約１５分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。約４５分後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、２−（アミノメチル）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチルの粗酢酸塩を淡黄色固体（１．９９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳによる純度約６５％）として得た。粗生成物は、そのまま使用することができたか、またはクロマトグラフィーにより分析することができた。粗生成物約１ｇをセライト（登録商標）に予め吸収させ、３０〜１００％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で５分間に次いで１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで１０分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（アミノメチル）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチルの酢酸塩を淡黄色固体（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率２０％；材料の半分しか精製しなかったため、反応に対する全収率は４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.11 (br. s., 3 H), 3.88 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対して小さいm/z 276/278 (M+H)。
【０１６９】
Ｄ．２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化１２】
2021506811.tif 000014
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２−（アミノメチル）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル酢酸塩（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１当量のＫ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）に次いで、ヨウ素（１３５９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。約５分後、４当量のＫ２ＣＯ３（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、さらなるヨウ素（１０１９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた（約２５ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を、チオ硫酸塩飽和水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 272/274 (M+H)。
【０１７０】
Ｅ．２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１３】
2021506811.tif 000015
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１６４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（４ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。約９０分後、反応混合物を部分的に濃縮して水相を得た。残りの溶液を含水ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、これにより淡褐色固体の沈殿が生じた。混合物を、約１０％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで抽出した。固体の一部を溶解した。溶解していない固体を含有する水相を、約１０％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１４９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.49 (br. s., 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 258/260 (M+H)。
【０１７１】
中間体２
２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１４】
2021506811.tif 000016
【０１７２】
Ａ．２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化１５】
2021506811.tif 000017
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチル（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−イソチオシアナトプロパン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、冷浴中で約３０分間撹拌した後、週末にかけて（約６３時間）７５℃で加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (br. s., 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.98-4.23 (m, 1 H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H)。MS: m/z 266 (M+H)。
【０１７３】
Ｂ．２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１６】
2021506811.tif 000018
１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。均一な混合物を室温で撹拌した。約１５分後、反応混合物を濃縮して水相を得、残りの溶液を６Ｎ  ＨＣｌ（約０．８ｍＬ）で酸性化した。混合物を、最初にＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に、水相をＮａＣｌで飽和させ、約１０％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで５回再抽出した。総ての有機相を合わせ、最少量のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（８９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 8.79 (br. s, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6 H)。MS: m/z 238 (M+H)。
【０１７４】
中間体３
２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１７】
2021506811.tif 000019
【０１７５】
Ａ．２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化１８】
2021506811.tif 000020
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびイソチオシアナトメタン（３０ｍｇ、０．０２８ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（１６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、冷浴中で約３０分間撹拌した後、７５℃で約６５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜６０％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（４７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3+D2O) δ ppm 8.77 (d, J = 2 Hz, 2 H), 8.57 (br. s, 1 H), 4.30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 238 (M+H)。
【０１７６】
Ｂ．２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１９】
2021506811.tif 000021
ＴＨＦ（７ｍＬ）中、２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシラノール酸カリウム（３７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後のＬＣＭＳは、反応を示さなかった。次に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、次いで、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。約３時間後、反応混合物を濃縮して水相を得た。残りの溶液を６Ｎ  ＨＣｌで徐々に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を数分間撹拌した後、沈殿を濾過により回収し、最少量の水および次にヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 13.13 (br. s., 1 H), 9.10 (br. s., 1 H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 3.04 (d, J = 4 Hz, 3 H)。MS: m/z 210 (M+H)。
【０１７７】
中間体４
２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化２０】
2021506811.tif 000022
【０１７８】
Ａ．５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボキサミド）ニコチン酸メチル
【化２１】
2021506811.tif 000023
０℃で、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）およびピリジン（７０．０ｍＬ、８６６ｍｍｏｌ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のスラリーに、滴下漏斗を介して塩化シクロプロパンカルボニル（２７．１ｇ、２３．６０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた（反応混合物は、添加中に均一な溶液となった）。ＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）を添加することにより、混合物を急冷し、真空で濃縮した（２倍ＭｅＣＮチェイスでピリジンを除去）。残渣をＥｔＯＡｃと水とで分配し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤色シロップ３４．３ｇを得た。ＬＣＭＳによる組成は、９７％ビスアミド、３％モノアミドである。シロップをＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に取り、溶液を氷浴中で冷却した。ＭｅＯＨ（２４．７４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中、ナトリウムメトキシドの溶液を、滴下漏斗を介して約５分かけて加えた。１５分以内に橙黄色ｐｐｔが形成された。ＡｃＯＨ（６．４４ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を添加することにより、混合物を急冷し、混合物を固化させた。固体塊をスパチュラで分解し、水で約１０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、ブフナー漏斗で一晩乾燥させ、５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボキサミド）ニコチン酸メチル（２３．６ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 1.18-1.26 (m, 2 H), 0.94-1.04 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 299/301 (M+H)。
【０１７９】
Ｂ．５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル
【化２２】
2021506811.tif 000024
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボキサミド）ニコチン酸メチル（１６．１７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（２４．０５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。不均一な混合物を、還流冷却器下にて６５℃で計１０時間加熱した後、室温で約５時間放置した。反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル（１５．２５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲによる約８０％の純度に基づいた収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 12.14 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.28-2.40 (m, 1 H), 1.08-1.16 (m, 2 H), 0.97-1.07 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 315/317 (M+H)。
【０１８０】
Ｃ．２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化２３】
2021506811.tif 000025
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（シクロプロパンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル（１．４８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、０．１８６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に、封管中で７０℃にて計約５．５時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。水相をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を少量のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（６２４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08-9.10 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 1.32-1.41 (m, 2 H), 1.24-1.31 (m, 2 H)。MS: m/z 235 (M+H)。
【０１８１】
Ｄ．２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化２４】
2021506811.tif 000026
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１０５９ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。約１時間後、反応混合物を真空下で濃縮して水相を得た。残りの水溶液を水（約１０ｍＬ）で希釈し、撹拌した。次に、これを６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に徐々に酸性化した。重い沈殿が生じた。数分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５２４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.46 (br s, 1 H), 9.07 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2.67 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.32-1.40 (m, 2 H), 1.23-1.31 (m, 2 H)。MS: m/z 221 (M+H)。
【０１８２】
中間体５
２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【化２５】
2021506811.tif 000027
【０１８３】
Ａ．（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2021506811.tif 000028
窒素下、氷浴中で、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加後、反応混合物を、氷浴中で約１０分間撹拌した後、室温で約３０分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 7.39 (br. s., 1 H), 4.11 (s, 1 H), 1.70 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.03 (s, 6 H)。
【０１８４】
Ｂ．２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【化２７】
2021506811.tif 000029
ジオキサン（３ｍＬ）中、（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で約４時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濃縮した（３回）。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濃縮した後（２回）、高真空下で乾燥させて、粗２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（１６４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲによる７０〜８０％の純度に基づいた収率約９５％）をライトベージュ色泡沫状固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.70 (br s, 3 H), 4.36 (s, 1 H), 1.80 (s, 6 H), 1.05 (s, 6 H)。
【０１８５】
中間体６
２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化２８】
2021506811.tif 000030
【０１８６】
Ａ．５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸
【化２９】
2021506811.tif 000031
氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．２４１ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、塩化シクロブタンカルボニル（０．１９８ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温まで温めた。約１５時間後のＬＣＭＳは、４３％出発材料、１８％モノ−アミドおよび３３％ビス−アミドを示している。次に、さらなるＴＥＡ（０．２４１ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなる塩化シクロブタンカルボニル（０．１９８ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後のＬＣＭＳは、１４％モノ−アミド生成物および８４％ビス−アミドを示している。次に、反応混合物を濃縮して乾燥させた。ビス−アミドをモノ−アミドに加水分解するため、粗残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２０８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。約４５分後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。反応混合物を真空で濃縮して水相を得た。固体が沈殿し、これを濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃で週末にかけて高真空下で乾燥させて、粗５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸（２３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.55-13.74 (m, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H, 部分的に重複する水ピーク), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 1.89-2.03 (m, 1 H), 1.75-1.88 (m, 1 H)。MS: m/z 299/301 (M+H)。
【０１８７】
Ｂ．５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸メチル
【化３０】
2021506811.tif 000032
ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中、前工程からの粗５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸（２３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）（０．４００ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、メチルエステルへの完全な変換が認められるまで、さらなるトリメチルシリルジアゾメタンを加えた。次に、反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させ、粗５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸メチル（２３５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、最後の３工程に関する収率３９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 10.27 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 1.74-1.88 (m, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 313/314 (M+H)。
【０１８８】
Ｃ．５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル
【化３１】
2021506811.tif 000033
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、前工程からの粗５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボキサミド）ニコチン酸メチル（２３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ローソン試薬（３３４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な混合物を封管中で６５℃にて８時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル（１９５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲによる約９３％の純度に基づいた７３％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 11.76 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 2.32-2.47 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 1.71-1.84 (m, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 329/331 (M+H)。
【０１８９】
Ｄ．２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化３２】
2021506811.tif 000034
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（シクロブタンカルボチオアミド）ニコチン酸メチル（１９２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約５分間撹拌した後、封管中で７０℃にて８時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（９１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.16-9.18 (m, 1 H), 9.14-9.16 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.52- 2.50 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複), 2.37-2.48 (m, 2 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H)。MS: m/z 249 (M+H)。
【０１９０】
Ｅ．２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化３３】
2021506811.tif 000035
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。約４５分後、反応混合物を真空下で濃縮して水相を得た。残りの水溶液を水（約１０ｍＬ）で希釈し、撹拌した。次に、これを６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に徐々に酸性化した。重い沈殿が生じた。数分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.51 (br s, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 2.37-2.49 (m, 4 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 1.91-2.04 (m, 1 H)。MS: m/z 235 (M+H)。
【０１９１】
中間体７
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化３４】
2021506811.tif 000036
【０１９２】
Ａ．５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ニコチン酸メチル
【化３５】
2021506811.tif 000037
室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（０．９６４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．５９ｍＬ、１８．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＭＦを４滴加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱し、その後、ジクロロメタンのバルクを、真空を用いずに４５℃で留去した。残りの液体を、室温で、ピリジン（１０ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（１．４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ニコチン酸メチル（１．３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.53 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 22 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 319/321 (M+H)。
【０１９３】
Ｂ．５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル
【化３６】
2021506811.tif 000038
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ニコチン酸メチル（０．７０ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．０６５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で６５℃にて１０時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．５６０ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 12.01 (d, J = 5 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.78 (d, J = 22 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 335/337 (M+H)。
【０１９４】
Ｃ．２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化３７】
2021506811.tif 000039
室温で、ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．５５０ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を７０℃で８時間加熱した。冷却時、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.20 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 1.87 (d, J = 22 Hz, 6 H). MS: m/z 255 (M+H)。
【０１９５】
中間体８
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化３８】
2021506811.tif 000040
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、実施例２０）の氷冷懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ピリジン・三酸化硫黄（４５％テクニカルグレード、１１５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。約５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１９６】
別の３２ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドで同じ条件を用いて、反応を繰り返した。
【０１９７】
ワークアップ後、両反応からの粗生成物を合わせ、５〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲによる約６６％の純度に基づいた収率約５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）は、主成分および副成分（約２：１）を示している。主成分に対する１Ｈ  ＮＭＲシグナルは、アルデヒド生成物と一致している。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.60 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 2.21-2.36 (m, 1 H), 1.90-2.07 (m, 4 H), 1.21-1.50 (m, 8 H)。MS: m/z 330 (M+H)。化合物は、そのまま次の反応に使用した。
【０１９８】
中間体９
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化３９】
2021506811.tif 000041
【０１９９】
Ａ．５−ブロモ−６−ピバルアミドニコチン酸メチル
【化４０】
2021506811.tif 000042
室温で、ピリジン（１０ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ピバロイル（２．６６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。次に、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−ピバルアミドニコチン酸メチル（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.03 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.25 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 315/317 (M+H)。
【０２００】
Ｂ．５−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル
【化４１】
2021506811.tif 000043
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−ピバルアミドニコチン酸メチル（０．９０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．３８６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で７０℃にて加熱した。１２時間後、さらなるローソン試薬（０．３４７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに４時間続けた。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．６５０ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 11.29 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 331/333 (M+H)。
【０２０１】
Ｃ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化４２】
2021506811.tif 000044
室温で、ＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．６２０ｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０８２ｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を封管中で７０℃にて１０時間加熱した。冷却時、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．３２０ｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H)。MS: m/z 251 (M+H)。
【０２０２】
中間体１０
（ラセミ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2021506811.tif 000045
【０２０３】
Ａ．（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2021506811.tif 000046
Ｎ２下で、トルエン（１５ｍＬ）中、（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃にて冷却した。約１０分間撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．２Ｍ、１２．９５ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）を約１０分かけて徐々に加えた。混合物を、冷浴中で約１時間撹拌した。冷浴に入れながら、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を徐々に慎重に加えることにより、反応物を急冷した。約１０分間撹拌した後、冷浴を除去し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（約５０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を室温で約１０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した（重いエマルションのために、相の分離は問題であった）。さらなる固体酒石酸カリウムナトリウムならびにさらなる水およびＥｔ２Ｏを加えた。重いエマルションのために、二相性混合物を一晩放置した結果、明らかな相分離が得られた。水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。Ｅｔ２Ｏ相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.05-3.24 (m, 1 H), 2.08-2.26 (m, 1 H), 1.72-1.96 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.08-1.29 (m, 4 H)。
【０２０４】
Ｂ．（（トランス）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
2021506811.tif 000047
Ｎ２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．０３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８０ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約１時間後、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約１０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。水相をＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（画分をＰＭＡ染色で確認した）、（（トランス）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.66-5.86 (m, 1 H), 4.97 (dd, J = 17, 2 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 3.05-3.22 (m, 1 H), 1.74-1.94 (m, 3 H), 1.65-1.72 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.00-1.27 (m, 4 H)。
【０２０５】
Ｃ．ラセミ（（トランス）−４−（オキシラン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2021506811.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、（（トランス）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．２４６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約５分後、氷浴を除去し、不均一な混合物を室温で撹拌した。約３時間後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で部分的に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液とで分配した。有機相を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（画分をＰＭＡ染色で確認した）、ラセミ（（トランス）−４−（オキシラン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.07-3.24 (m, 1 H), 2.65-2.70 (m, 1 H), 2.63 (t, J = 4 Hz, 1 H), 2.47-2.50 (m, 1 H), 1.71-1.87 (m, 3 H), 1.58-1.69 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.96-1.18 (m, 5 H)。
【０２０６】
Ｄ．ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2021506811.tif 000049
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ラセミ（（トランス）−４−（オキシラン−２−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１７０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。数分後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約４時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（画分をＰＭＡ染色で確認した）、ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.68 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 4.60 (br s, 1 H), 3.36-3.42 (m, 1 H; 水ピークと重複), 3.04-3.18 (m, 1 H), 2.40-2.60 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複), 2.06 (s, 3 H), 1.68-1.83 (m, 3 H), 1.55-1.60 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23-1.31 (m, 1 H), 0.97-1.20 (m, 4 H)。
【０２０７】
Ｅ．ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2021506811.tif 000050
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、オキソン（登録商標）（２５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、水（１ｍＬ）に溶かしたさらなるオキソン（登録商標）（１８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに約３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（画分をＰＭＡ染色で確認した）、ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.03-4.16 (m, 1 H), 3.89-4.02 (m, 1 H), 3.27-3.36 (m, 1 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 3.05 (d, J = 1 Hz, 3 H), 1.89-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.88 (m, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.19-1.47 (m, 4 H)。
【０２０８】
Ｆ．ラセミ１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2021506811.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中、ラセミ（（トランス）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、再度濃縮した。もう一度繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗ラセミ１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（７７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率約１００％、１Ｈ  ＮＭＲによる純度約８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.98 (ddd, J = 10, 5, 2 Hz, 1 H), 3.29-3.37 (m, 1 H; MeOH溶媒ピークと重複), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.06 (m, 1 H), 3.00-3.09 (s, 3 H), 2.06-2.16 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 1.81-1.90 (m, 1 H), 1.18-1.55 (m, 5 H)。
【０２０９】
中間体１１
２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化５０】
2021506811.tif 000052
【０２１０】
Ａ．６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化５１】
2021506811.tif 000053
第１の工程：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびカルボノジチオ酸カリウムＯ−エチル（３．０５ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１３０℃にて計約１５時間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（約６０ｍＬ）を徐々に加えた。黄色固体が沈殿した。混合物を室温で約１時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で約６０時間乾燥させて、粗中間体６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオンを得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０２１１】
第２の工程：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、工程１からの粗生成物の懸濁液に、塩化スルフリル（６．４５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で激しく撹拌した。約４時間後、さらなる塩化スルフリル（３．２３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した後、冷凍庫で一晩保存した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で徐々に処理し（非常に発熱性）、過剰なＳＯ２Ｃｌ２を分解した。不均一な反応混合物を、冷浴中で数分間撹拌した。次に、固体を濾過により回収し、水（約５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（約２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、空気吸引により約１時間乾燥させて、粗６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．６４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 249/251 (M+H)。
【０２１２】
Ｂ．２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化５２】
2021506811.tif 000054
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（７５．０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（５２２ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約５分間撹拌した後、封管中で１００℃にて６時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。いくつかの溶解していない固体を含有する水相も、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ洗浄物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２洗浄物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、５〜７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.14-4.25 (m, 4 H), 2.43-2.50 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 270/272 (M+H)。
【０２１３】
Ｃ．２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化５３】
2021506811.tif 000055
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９４ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃに溶かし、水で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（４２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率６８％）をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2.47-2.50 (m, 2 H, DMSOピークと重複), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 264 (M+H)。
【０２１４】
Ｄ．２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化５４】
2021506811.tif 000056
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１２２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。ちょうど１または２ｍＬの水が残った際、多量の固体が存在していた。混合物を約７ｍＬの水で希釈し、これは均一となった。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した（ＥｔＯＡｃ洗浄物には、さほど多くの生成物は存在しない）。ワークアップ中、水相は、懸濁したいくつかの結晶性固体を示した。これらの固体を濾過により回収し、最少量の水およびヘキサンで逐次的に洗浄した後、高真空下で一晩乾燥させて、２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３７％）の第１のバッチを得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2.47-2.57 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複)。MS: m/z 236 (M+H)。水相のＬＣＭＳは、多量の生成物が存在していたことを示したため、水相を、ロータリーエバポレーター中で濃縮してほぼ乾燥させた。残りの固体を溶解し、ＭｅＯＨで数回、トルエンで数回濃縮した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５９％）の第２のバッチを得た。
【０２１５】
中間体１２
２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化５５】
2021506811.tif 000057
【０２１６】
Ａ．５−ブロモ−６−イソブチルアミドニコチン酸メチル
【化５６】
2021506811.tif 000058
ピリジン（１０ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソブチリル（０．５４４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２時間撹拌した後、さらなる塩化イソブチリル（０．５４４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。次に、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−イソブチルアミドニコチン酸メチル（０．８５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.40 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 301/303 (M+H)。
【０２１７】
Ｂ．５−ブロモ−６−（２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル
【化５７】
2021506811.tif 000059
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、５−ブロモ−６−イソブチルアミドニコチン酸メチル（０．８３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．３３８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で７０℃にて加熱した。１２時間後、さらなるローソン試薬（０．３３５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに４時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−（２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．７０ｇ、１．９８６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 11.92 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.13 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 317/319 (M+H)。
【０２１８】
Ｃ．２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化５８】
2021506811.tif 000060
室温で、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２−メチルプロパンチオアミド）ニコチン酸メチル（０．６０ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０９１ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を封管中で７０℃にて１０時間加熱した。冷却時、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.52 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: m/z 237 (M+H)。
【０２１９】
中間体１３
２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化５９】
2021506811.tif 000061
【０２２０】
Ａ．６−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６０】
2021506811.tif 000062
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、ピロリジン（０．１３３ｍＬ、１．６０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１１０℃にて４時間加熱した後、室温で一晩放置した。水（約７ｍＬ）を撹拌反応混合物に徐々に加え、撹拌を１０分間続けた。溶解していない固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.39-3.73 (m, 4 H), 1.97-2.10 (m, 4 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
【０２２１】
Ｂ．２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化６１】
2021506811.tif 000063
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（８２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４７．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃに溶かし、水で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率６８％）をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.38-3.84 (m, 4 H), 2.05 (br s, 4 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
【０２２２】
Ｃ．２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化６２】
2021506811.tif 000064
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２時間撹拌した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。２回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
【０２２３】
中間体１４
（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化６３】
2021506811.tif 000065
【０２２４】
Ａ．（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６４】
2021506811.tif 000066
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン、（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（１２１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２０℃にて約１時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＫ２ＣＯ３水溶液とで分配した。有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（８９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.50-4.67 (m, 1 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
【０２２５】
Ｂ．（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化６５】
2021506811.tif 000067
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６４ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃに溶かし、水で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.57-4.72 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.14-4.23 (m, 1 H), 4.03-4.13 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 1 H), 2.07-2.20 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
【０２２６】
Ｃ．（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化６６】
2021506811.tif 000068
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２時間撹拌した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。２回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
【０２２７】
中間体１５
２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化６７】
2021506811.tif 000069
【０２２８】
Ａ．６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化６８】
2021506811.tif 000070
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２０℃にて約２時間加熱した。冷却時、水（約５ｍＬ）を撹拌反応混合物に滴下した。固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（９２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.81-2.90 (m, 1 H), 0.83-0.99 (m, 4 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
【０２２９】
Ｂ．２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化６９】
2021506811.tif 000071
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（８９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（３８．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し（ワークアップなし）、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（７２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.89-1.01 (m, 4 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
【０２３０】
Ｃ．２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７０】
2021506811.tif 000072
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。４回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
【０２３１】
中間体１６
２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７１】
2021506811.tif 000073
【０２３２】
Ａ．６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化７２】
2021506811.tif 000074
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１０７ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、ジシクロプロピルアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２０℃にて約２時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を、水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 0.86-0.97 (m, 8 H)。MS: Br同位体に対してm/z 310/312 (M+H)。
【０２３３】
Ｂ．２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化７３】
2021506811.tif 000075
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４１．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２９３ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約２分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し（ワークアップなし）、２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（８１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.87 (tt, J = 7, 4 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.86-1.04 (m, 8 H)。MS: m/z 304 (M+H)。
【０２３４】
Ｃ．２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７４】
2021506811.tif 000076
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（８１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。２回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（８２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。MS: m/z 276 (M+H)。
【０２３５】
中間体１７
２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７５】
2021506811.tif 000077
【０２３６】
Ａ．６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化７６】
2021506811.tif 000078
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、およびジイソプロピルアミン（０．２８６ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２０℃にて約２時間加熱した。冷却時、さらなるジイソプロピルアミン（０．２８６ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中でさらに２時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。ＥｔＯＡｃ相を、水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.96 (septet, J = 7 Hz, 2 H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 12 H)。MS: Br同位体に対してm/z 314/316 (M+H)。
【０２３７】
Ｂ．２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化７７】
2021506811.tif 000079
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１６．７６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約２分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し（ワークアップなし）、２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.93-4.08 (m, 2 H), 1.41 (br d, J = 7 Hz, 12 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 308 (M+H)。
【０２３８】
Ｃ．２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７８】
2021506811.tif 000080
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。２回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。MS: m/z 280 (M+H)。
【０２３９】
中間体１８
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化７９】
2021506811.tif 000081
【０２４０】
Ａ．６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８０】
2021506811.tif 000082
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体１１Ａ）、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．２４０ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２０℃にて約２時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。ＥｔＯＡｃ相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。これらのＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 300/302 (M+H)。
【０２４１】
Ｂ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化８１】
2021506811.tif 000083
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（６５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約２分間パージした（パージ中、いくつかの材料が偶発的にこぼれた）。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で８０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し（ワークアップなし）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.31 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 294 (M+H)。
【０２４２】
Ｃ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【化８２】
2021506811.tif 000084
１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約２．５時間撹拌した後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、約１ｍＬの水を得た。残渣をＭｅＯＨで希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。混合物を、ロータリーエバポレーター中で再度濃縮した。残渣をＭｅＯＨに取り、再度濃縮した。２回繰り返した。次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濃縮した。１回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率約９０％）を得た。MS: m/z 266 (M+H)。
【０２４３】
中間体１９
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８３】
2021506811.tif 000085
【０２４４】
Ａ．６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ニコチンアミド
【化８４】
2021506811.tif 000086
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモニコチン酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．９２６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１．９２７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。最初、反応物は均一となったが、約１分後、重い沈殿が生じた。混合物を約５分間撹拌し、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．７９７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．９２６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた（非常に少量の溶解していないシクロヘキシルアミン試薬以外は、混合物は主に均一であった）。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。水を加えて生成物を粉砕する前に、反応混合物を濾過して、少量の固体を除去した。濾過後、濾液を撹拌し、混合物が混濁するまで水を徐々に加えた（約５０ｍＬ）。さらに撹拌すると、固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて一晩高真空下で乾燥させて、６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ニコチンアミド（１．３２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率７５％）をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (br s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.57-3.73 (m, 1 H), 1.72-1.97 (m, 4 H), 1.19-1.32 (m, 2 H), 1.05-1.19 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 356/358 (M+H)。
【０２４５】
Ｂ．Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８５】
2021506811.tif 000087
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ニコチンアミド（１７５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびカルボノジチオ酸カリウムＯ−エチル（２３６ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で約１５時間加熱した。冷却時、不均一な混合物を室温で撹拌し、水（約１０ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌ（約５ｍＬ）を徐々に滴下することにより、酸性化した。重い沈殿が生じた。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、空気吸引により約１時間乾燥させて、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を暗桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 14.50 (br s, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (br s, 1 H), 3.62-3.79 (m, 1 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.23-1.36 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 352 (M+H)。
【０２４６】
中間体２０
２−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８６】
2021506811.tif 000088
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、塩化スルフリル（０．０５５ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。反応混合物は、その外観は変化したが、常に不均一なままであった。約４５分後、反応混合物を氷浴中で冷却し、さらなる塩化スルフリル（０．０２８ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を除去した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（約１ｍＬ）を加えて、過剰な試薬を急冷した。不均一な混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した（いくつかの固体は、溶解していないままであった）。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.65-3.80 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 1.24-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: m/z 354 (M+H)。
【０２４７】
中間体２１
ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール
【化８７】
2021506811.tif 000089
【０２４８】
Ａ．５−（トシルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート（ジアステレオマー混合物）
【化８８】
2021506811.tif 000090
ピリジン（７．５ｍＬ）中、シクロヘキサン−１，３，５−トリオール（１．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のシスおよびトランス混合物の撹拌溶液に、塩化トシル（２．６０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。約２４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、粘稠なゲルを得た。この粗材料をピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、塩化ベンゾイル（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約２４時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で３０分間、次いで、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで５分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、およそ１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出した。トリ−ベンゾイル化誘導体を単離し、廃棄した。５−（トシルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエートを、主に２つのジアステレオマー（２．６５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率４２％、純度約９０％）の混合物として単離し、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS: m/z 495 (M+H)。
【０２４９】
Ｂ．ラセミ（１Ｒ，３Ｒ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエートおよび（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート
【化８９】
2021506811.tif 000091
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中、前工程からの５−（トシルオキシ）シクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート（２．６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、純度約９０％）の粗ジアステレオマー混合物の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（６．８４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で２０分間、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで５分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、およそ１５〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。第１の溶出化合物は、脱離生成物に対応し、これは廃棄した。第２の溶出化合物は、ラセミ（１Ｒ，３Ｒ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率２７％、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度約７５％）に対応した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02-8.11 (m, 4 H), 7.57-7.65 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H), 5.66 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 5.46 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.94 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 1.88 (ddd, J = 14, 11, 3 Hz, 1 H), 1.66-1.77 (m, 2 H)。MS: m/z 388 (M+Na)。第３の溶出化合物は、メソ異性体（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率４９％）に対応した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (dd, J = 7, 1 Hz, 4 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 4 H), 5.45-5.53 (m, 2 H), 4.16-4.25 (m, 1 H), 2.14-2.36 (m, 4 H), 1.98 (ddd, J = 13, 9, 3 Hz, 2 H)。MS: m/z 388 (M+Na)。２つの異性体の相対立体化学は、ＮＭＲ実験を用いて、次の工程において決定した。
【０２５０】
Ｃ．ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジオール
【化９０】
2021506811.tif 000092
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジイルジベンゾエート（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度約７５％）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１２０４ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で約１８時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、収率６８％、１Ｈ  ＮＭＲによる純度約８０％）を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 4.24 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 3.94-4.04 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 1 H), 2.21-2.30 (m, 1 H), 1.97-2.10 (m, 2 H), 1.14-1.48 (m, 3 H)。（相対立体化学は、ＮＭＲ実験により決定した）。
【０２５１】
Ｄ．ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール
【化９１】
2021506811.tif 000093
メタノール（１ｍＬ）中、Ｐｄ−Ｃ（１３５ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタノール（３ｍＬ）中、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アジドシクロヘキサン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、水素ガスの雰囲気下で、室温で撹拌した。約７時間後、反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、ベッドをメタノールでよく洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール（１６０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、収率７７％、１Ｈ  ＮＭＲによる純度約８０％）を粘稠な液体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。1H NMR (CD3OD) δ: 4.20 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 2.07-2.26 (m, 1 H), 1.87-2.06 (m, 2 H), 1.02-1.48 (m, 3 H)。
【０２５２】
実施例
実施例１
２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９２】
2021506811.tif 000094
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約３分後、２−（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、水（約７ｍＬ）を徐々に滴下した。ベージュ色固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水（約３０ｍＬ）およびヘキサン（約３０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 2.13-2.35 (m, 2 H), 1.86-2.05 (m, 2 H), 1.25-1.42 (m, 5 H), 1.23 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 397/399 (M+H)。
【０２５３】
実施例２
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９３】
2021506811.tif 000095
トルエン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、実施例１）、シクロプロピルボロン酸（３２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１８９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で約５分間パージした後、封管中で１１０℃にて約１４時間加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.65-3.81 (m, 1 H), 2.29-2.42 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 1.24-1.39 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 5 H), 1.05 (s, 6 H), 0.88-0.96 (m, 2 H)。MS: m/z 359 (M+H)。
【０２５４】
実施例３
２−ブロモ−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９４】
2021506811.tif 000096
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約５分後、ＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、シス−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（４７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、水（約１２ｍＬ）を徐々に滴下した。混合物は混濁し、これを約１５分間撹拌した。ベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により回収し、水（約２０ｍＬ）およびヘキサン（約２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.05 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.90-4.09 (m, 1 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.06-2.20 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 341/343 (M+H)。
【０２５５】
実施例４
２−シクロプロピル−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９５】
2021506811.tif 000097
トルエン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、実施例３）、シクロプロピルボロン酸（２８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、６．５１μｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１６３ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で約５分間パージした後、封管中で１１０℃にて約１５時間加熱した。（次に、反応混合物を室温で約４８時間放置した）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜５０％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.13 (クインテット, J = 8 Hz, 1 H), 2.46-2.61 (m, 2 H), 2.32-2.43 (m, 1 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.21-1.31 (m, 2 H), 0.93-1.01 (m, 2 H)。MS: m/z 303 (M+H)。
【０２５６】
実施例５
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９６】
2021506811.tif 000098
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、中間体２）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約２分後、２−（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。ＥｔＯＡｃ洗浄物を合わせ、ブラインで洗浄した。総てのＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜７０％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン（約１：１）の混合物で摩砕した後、濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.97-4.15 (m, 2 H), 3.62-3.77 (m, 1 H), 1.76-1.98 (m, 4 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.05 (s, 6 H), 0.98-1.37 (m, 5 H)。MS: m/z 377 (M+H)。
【０２５７】
実施例６
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９７】
2021506811.tif 000099
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例５）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（９μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間後、水（約２ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。（ＥｔＯＡｃ相（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）のＴＬＣは、Ｒｆ約０．９および約０．７５で２つのスポットを示している）。残渣を、１０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第１の溶出化合物は、望まない異性体、（Ｅ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３２％）に対応し、これは白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.86-4.01 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.24-3.39 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 2 H), 1.86-2.03 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.23-1.40 (m, 6 H), 1.22 (s, 6 H)。MS: m/z 391 (M+H)。より極性の化合物は、所望の異性体Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２７％）に対応し、これは黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 
H), 6.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.20-5.59 (m, 1 H), 3.89-4.04 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 3 H), 2.20 (br. s., 2 H), 1.96 (br. s., 2 H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.24-1.40 (m, 6 H), 1.22 (s, 6 H) （２つの異性体の構造帰属は、ＮＯＥ実験により行った）。
【０２５８】
実施例７
Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９８】
2021506811.tif 000100
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、中間体３）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約３分後、２−（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を、約１０％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで５回（いくつかの生成物は、水相中に依然として存在した）、約１０％ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜８０％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率６２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.05 (s, 6 H), 0.92-1.22 (m, 3 H)。MS: m/z 349 (M+H)。
【０２５９】
実施例８
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９９】
2021506811.tif 000101
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４．５１ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、中間体４）およびＤＩＥＡ（４．２９ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．３４ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３．７０ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（４．２９ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加の直後に、固体が沈殿した。約２０分間撹拌した後、水（約１２０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を約１５分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて高真空下で乾燥させて、２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（６．６８ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 1.76-2.00 (m, 4 H), 1.05-1.36 (m, 9 H), 1.03 (s, 6 H)。MS: m/z 360 (M+H)。
【０２６０】
実施例９
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１００】
2021506811.tif 000102
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例７）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃとブラインとで分配した。有機相を飽和ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。これらのＥｔＯＡｃ相を飽和ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＬＣ（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）は、Ｒｆ＝約０．５で主スポットを示し、Ｒｆ＝約０．７でそれより小さなスポットを示している。材料を、１０〜１００％（（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第１の溶出化合物は、望まない異性体（Ｅ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−メチル−２−（メチルイミノ）−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３．５ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ、収率２１％）に対応する。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.83 (tt, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.30-1.46 (m, 3 H), 1.21-1.30 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H)。MS: m/z 363 (M+H)。第２の溶出化合物は、所望の異性体２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２７％）に対応する。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 H
z, 1 H), 3.84 (tt, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.30 (s, 6 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 1.32-1.47 (m, 3 H), 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)。MS: m/z 363 (M+H)。
【０２６１】
実施例１０
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよびＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０１】
2021506811.tif 000103
トルエン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、実施例１）、（シス）−２−メチルシクロプロピル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１８９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で数分間パージした後、封管中で１１０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、ラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍクロマトトロンプレート；０〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によりさらに精製し、生成物を白色固体として得た。生成物を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、撹拌ヘキサンに加えた。混合物を部分的に濃縮し、固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で５０℃にて乾燥させて、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよびＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドのラセミ混合物（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３５％、１Ｈ  ＮＭＲによる純度８５〜９０％）を得た。（本明細書に開示されるアッセイにおいてラセミ混合物として試験した）1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.66-3.83 (m, 1 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 4 H), 1.07-1.21 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.89 (m, 1 H)。MS: m/z 373 (M+H)。
【０２６２】
実施例１１
２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０２】
2021506811.tif 000104
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、中間体１）およびＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。約２分間撹拌した後、２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（４３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、中間体５）およびさらなるＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、水（約７ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。淡褐色固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、真空下で乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 381/383 (M+H)。
【０２６３】
実施例１２
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０３】
2021506811.tif 000105
トルエン（３ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、実施例１１）、シクロプロピルボロン酸（３０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、７．０８μｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１７７ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で数分間パージした後、封管中で１１０℃にて約１５時間加熱した。冷却時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空下で部分的に濃縮して、水相を得た。残りの溶液をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（約５ｍＬ）で徐々に希釈した。混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮した。白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、空気吸引により乾燥させて、２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 1.92 (s, 6 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 1.08 (s, 6 H), 0.88-0.95 (m, 2 H)。MS: m/z 343 (M+H)。
【０２６４】
実施例１３
２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０４】
2021506811.tif 000106
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、中間体５）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（７９μｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、水（約５ｍＬ）を徐々に滴下した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。これらのＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。固体を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、この溶液を撹拌ヘキサンに加えた。次に、混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、５０℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.29-1.41 (m, 2 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 1.09 (s, 6 H)。MS: m/z 344 (M+H)。
【０２６５】
実施例１４
２−シクロブチル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０５】
2021506811.tif 000107
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロブチルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、中間体６）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約８ｍＬ）を徐々に滴下した。数分間撹拌した後、沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、５０℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−シクロブチル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 4.04-4.14 (m, 1 H), 3.64-3.83 (m, 1 H), 2.37-2.49 (m, 4 H), 2.04-2.18 (m, 1 H), 1.90-2.03 (m, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.25-1.38 (m, 2 H), 1.07-1.25 (m, 3 H), 1.06 (s, 6 H)。MS: m/z 374 (M+H)。
【０２６６】
実施例１５
（ラセミ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０６】
2021506811.tif 000108
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（３２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約７ｍＬ）を反応混合物に徐々に滴下した。黄色沈殿が形成した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて高真空下で乾燥させて、（ラセミ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 1 H), 2.04-2.23 (m, 3 H), 1.85-2.03 (m, 4 H), 1.66-1.78 (m, 1 H), 1.29-1.39 (m, 2 H), 1.20-1.29 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 5 Hz, 6 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
【０２６７】
実施例１６
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０７】
2021506811.tif 000109
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１μｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（トランス）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（２６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（６０μｌ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約８ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とで分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、それを撹拌ヘキサンに加えることにより、結晶化した。次に、混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮して、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.68-3.83 (m, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.79-1.94 (m, 4 H), 1.19-1.45 (m, 8 H)。MS: m/z 318 (M+H)。
【０２６８】
実施例１７
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０８】
2021506811.tif 000110
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（トランス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（２１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約８ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体ＮａＣｌを加えた後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから結晶化して、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.77-3.94 (m, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.74-1.85 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.39-1.55 (m, 4 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
【０２６９】
実施例１８
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１０９】
2021506811.tif 000111
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）エタン−１−オール（２６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約８ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体ＮａＣｌを加えた後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）に溶かし、それを撹拌ヘキサン（約４ｍＬ）に加えることにより、結晶化した。次に、混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.72-3.86 (m, 1 H), 3.40-3.53 (m, 4 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 2 H), 1.18-1.46 (m, 8 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
【０２７０】
実施例１９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１０】
2021506811.tif 000112
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約８ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体ＮａＣｌを加えた後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２に取り、懸濁液を撹拌ヘキサンに加えることにより、結晶化した。混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮した。白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、６０℃にて高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率６５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 4.61 (dt, J = 10, 8 Hz, 1 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.31-2.46 (m, 1 H), 1.95-2.11 (m, 1 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.23-1.30 (m, 2 H)。MS: m/z 303 (M+H)。
【０２７１】
実施例２０
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１１】
2021506811.tif 000113
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（９０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、水を徐々に滴下した。ベージュ色固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて高真空下で乾燥させた。粗生成物を、１０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.68-3.84 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.58-2.70 (m, 1 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 1.75-1.84 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 7 H), 0.92-1.06 (m, 2 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
【０２７２】
実施例２１
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１２】
2021506811.tif 000114
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（３１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、ベージュ色固体が沈殿した。約１時間後、撹拌しながら、水（約３ｍＬ）を不均一な混合物に加えた。約３０分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率８２％）をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.70-3.83 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 1.29-1.46 (m, 4 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 0.99-1.16 (m, 2 H)。MS: m/z 393 (M+H)。
【０２７３】
実施例２２
２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１３】
2021506811.tif 000115
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール塩酸塩（２３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水（２０〜６０％）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した（ワークアップなし）。生成物含有画分を凍結乾燥して、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率７２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.29-4.41 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.20-2.37 (m, 3 H), 1.99-2.11 (m, 2 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.22-1.29 (m, 2 H), 1.06 (s, 6 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
【０２７４】
実施例２３
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１４】
2021506811.tif 000116
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、（トランス）−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌するした。混合物を、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水（２０〜６０％）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した（ワークアップなし）。生成物含有画分を凍結乾燥して、２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 5.81 (t, J = 57 Hz, 1 H), 3.68-3.83 (m, 1 H), 2.91-3.10 (m, 1 H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 1.80-2.04 (m, 4 H), 1.45-1.60 (m, 1 H), 1.29-1.45 (m, 5 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 0.98-1.20 (m, 5 H)。MS: m/z 395 (M+H)。
【０２７５】
実施例２４
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよび２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１５】
2021506811.tif 000117
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ラセミ２−（（トランス）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（２６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を、ＡＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水（２０〜６０％）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した（ワークアップなし）。生成物含有画分を凍結乾燥し、得られた固体を７０℃にて高真空下で一晩乾燥させ、２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよび２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドのラセミ混合物（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。（本明細書に開示されるアッセイにおいてラセミ混合物として試験した）1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.94-4.01 (m, 1 H), 3.82-3.93 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 10 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.97-2.07 (m, 1 H), 1.77-1.87 (m, 1 H), 1.51-1.66 (m, 1 H), 1.36-1.46 (m, 1 H), 1.30-1.36 (m, 2 H), 1.22-1.29 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
【０２７６】
実施例２５
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１６】
2021506811.tif 000118
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）の混合物中、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、中間体７）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１５７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の４Ｍ水溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、２回濃縮して微量の水を除去した。次に、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（０．２２４ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＩＥＡ（０．６８７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０９３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 1.79-2.01 (m, 4 H), 1.88 (d, J = 22 Hz, 6 H), 1.25-1.40 (m, 2 H), 0.98-1.25 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 380 (M+H)。
【０２７７】
実施例２６
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１７】
2021506811.tif 000119
−７８℃で冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中、２−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、中間体８）の懸濁液に、臭化シクロプロパンマグネシウム（２−メチル−ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１７５ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で撹拌し、約３時間後、さらなる臭化シクロプロパンマグネシウム（２−メチル−ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、冷浴に入れながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約５ｍＬ）溶液を加えた。加温時、混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜１００％ＭｅＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をロータリーエバポレーター中で濃縮した後、０〜１００％ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより再精製した。生成物含有画分を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、真空下で部分的に濃縮して水相を得た。固体が沈殿した。全混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.34 (br d, J = 1 Hz, 1 H), 3.64-3.84 (m, 1 H), 2.55-2.71 (m, 2 H), 1.88-2.03 (m, 3 H), 1.80-1.88 (m, 1 H), 1.09-1.42 (m, 9 H), 0.75-0.87 (m, 1 H), 0.29-0.47 (m, 2 H), 0.12-0.27 (m, 2 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
【０２７８】
実施例２７
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１８】
2021506811.tif 000120
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．１１０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、中間体９）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１７６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の４Ｍ水溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、濃縮して微量の水を除去した。次に、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、これにＨＡＴＵ（０．２５１ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（０．７６８ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．１０４ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１２０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 3.66-3.82 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.85 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.25-1.40 (m, 2 H), 0.99-1.25 (m, 9 H)。MS: m/z 376 (M+H)。
【０２７９】
実施例２８
ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１１９】
2021506811.tif 000121
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ラセミ１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約５ｍＬ）を滴下した。約３０分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率７１％）をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.68-3.78 (m, 1 H), 3.26 (dd, J = 15, 10 Hz, 1 H), 3.08 (br d, J = 14 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.65-1.82 (m, 2 H), 1.11-1.44 (m, 9 H)。MS: m/z 424 (M+H)。
【０２８０】
実施例２９
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２０】
2021506811.tif 000122
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（アゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体１１）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。ＥｔＯＡｃ相を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。これらの有機物を合わせ、ブラインで１回洗浄した。総てのＥｔＯＡｃ相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物を、数滴のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）に溶かし、撹拌ヘキサン（約３ｍＬ）に加えた。白色固体が沈殿した。混合物を、Ｎ２気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 8 Hz, 4 H), 4.06 (br s, 1 H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 2.45-2.50 (m, 2 H), 1.78-1.96 (m, 4 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 375 (M+H)。
【０２８１】
実施例３０
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２１】
2021506811.tif 000123
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．０７０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、中間体１２）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１１８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の４Ｍ水溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、２回濃縮して微量の水を除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（０．１６９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＩＥＡ（０．５１７ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０７０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０〜８０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−イソプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.66-3.84 (m, 1 H), 4.1 (br s, 1 H), 3.50 (sep, J = 7 Hz, 1 H), 1.80-1.99 (m, 4 H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.26-1.38 (m, 2 H), 1.07-1.24 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
【０２８２】
実施例３１
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２２】
2021506811.tif 000124
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１．４４ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０６４ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に加えた。次に、１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、エナミンビルディングブロック）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３４４ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した後、メタノール：酢酸エチル（０：１〜２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０４８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.02-4.14 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.60-3.68 (m, 2 H), 3.06-3.18 (m, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 1.88-1.96 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 2 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.20-1.26 (m, 2 H)。MS: m/z 385 (M+H)。
【０２８３】
実施例３２
ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２３】
2021506811.tif 000125
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、粗ラセミ１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、トリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ相を、ブラインで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、０〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。次に、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：最少量のＭｅＯＨを含有するヘキサンから結晶化し、ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.68-3.84 (m, 2 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.83-2.02 (m, 3 H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 1.51-1.64 (m, 1 H), 1.17-1.47 (m, 8 H)。MS: m/z 400 (M+H)。
【０２８４】
実施例３３
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２４】
2021506811.tif 000126
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、中間体１３）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、水（約１０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６０℃にて高真空下で乾燥させて、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.40-3.82 (m, 5 H), 2.04 (br s, 4 H), 1.78-1.96 (m, 4 H), 1.23-1.36 (m, 2 H), 1.06-1.22 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
【０２８５】
実施例３４
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２５】
2021506811.tif 000127
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、中間体１４）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.52-4.70 (m, 1 H), 4.15 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 4.02-4.10 (m, 1 H), 3.61-3.82 (m, 1 H), 2.55-2.67 (m, 1 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.52 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.22 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
【０２８６】
実施例３５
２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２６】
2021506811.tif 000128
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体１５）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、水（約１０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。数分間撹拌した後、固体が沈殿した。混合物を約２０分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンを逐次的に洗浄し、６５℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率６９％）をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 1.77-1.86 (m, 2 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.05-1.21 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.85-0.98 (m, 4 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
【０２８７】
実施例３６
２−（ジシクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２７】
2021506811.tif 000129
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（ジシクロプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２３３ｍＬ、１．３３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。約３分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、水（約１５ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約１５分超の撹拌後、固体が晶出した。混合物を約１０ｍＬの水で希釈し、さらに約１０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６５℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−（ジシクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率７５％）をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 1.74-1.99 (m, 4 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.06-1.21 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.88-0.99 (m, 8 H)。MS: m/z 415 (M+H)。
【０２８８】
実施例３７
２−（ジイソプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２８】
2021506811.tif 000130
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（ジイソプロピルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約１０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約１０分間の撹拌後、固体が晶出した。混合物を約７ｍＬの水で希釈し、さらに約１０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６５℃にて高真空下で一晩乾燥させて、２−（ジイソプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率７２％）をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.90-4.03 (m, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 1.77-1.97 (m, 4 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 12 H), 1.23-1.35 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: m/z 419 (M+H)。
【０２８９】
実施例３８
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１２９】
2021506811.tif 000131
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、中間体１８）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらなるＤＩＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、水（約１０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約１０分間の撹拌後、固体が晶出した。混合物をさらに約７ｍＬの水で希釈し、さらに約１０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させた。生成物を、０〜５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから結晶化し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.64-3.79 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.59 (s, 9 H), 1.24-1.39 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 405 (M+H)。
【０２９０】
実施例３９
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１３０】
2021506811.tif 000132
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨードメタン（６．４０μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、水（約６ｍＬ）を反応混合物に滴下した。淡黄色固体が沈殿した。数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、６５℃にて高真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率７３％）をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.05-1.23 (m, 3 H), 1.03 (s, 6 H)。MS: m/z 366 (M+H)。
【０２９１】
実施例４０
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１３１】
2021506811.tif 000133
この反応は、以下に例示するように、２バッチ（１５ｍｇおよび１２ｍｇ）で行った。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、中間体２０）およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で７０℃にて一晩加熱した。冷却時、両バッチからの粗混合物を合わせ、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌで１回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.31 (s, 3 H), 3.84 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.96 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.21-1.47 (m, 5 H), 1.17 (s, 6 H)。MS: m/z 350 (M+H)。
【０２９２】
実施例４１
ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１３２】
2021506811.tif 000134
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−シクロプロピルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、中間体４）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ）−５−アミノシクロヘキサン−１，３−ジオール（７２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、中間体２１）の溶液を加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０〜１００％ＭｅＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮して、ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシシクロヘキシル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.16-4.35 (m, 1 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.76-3.95 (m, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.04 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.16-1.48 (m, 7 H)。MS: m/z 334 (M+H)。
【０２９３】
実施例４２および４３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例４２）および（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例４３）
【化１３３】
2021506811.tif 000135
ラセミ２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、実施例１５）を、ＥｔＯＨ：０．１％イソ−プロピルアミン含有ヘプタン（４５：５５）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーにより、その２つの鏡像異性体に分解した。所望のピークを有する画分を、真空下で濃縮した。２つの鏡像異性体の絶対配置を、関連化学的系統からの同じスピロ−アミンを有する類似化合物の溶出の順序に基づき、仮に割り当てた。第１の溶出化合物は、（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）として割り当て、白色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.25-4.38 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 2.58-2.66 (m, 1 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.04-2.22 (m, 3 H), 1.85-2.02 (m, 4 H), 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。MS: m/z 372 (M+H)。第２の溶出化合物は、（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）として割り当て、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.22-4.39 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 2.03-2.20 (m, 3 H), 1.84-2.01 (m, 4 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.21-1.26 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
【０２９４】
実施例４４−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、ツーピースゼラチン硬カプセルに下表１に示される割合の成分を充填することにより製造される。
【０２９５】
【表１】
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【０２９６】
実施例４５−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射剤形は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例１１の化合物）を撹拌することにより製造される。
【０２９７】
実施例４６  錠剤組成物
下表２に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【０２９８】
【表２】
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【０２９９】
生物学的アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）によるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）からプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ−２の作用によって基質（ＰＧＨ２）がｉｎ  ｓｉｔｕ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約１０μＭでＰＧＨ２のバーストを生じる。次に、ＰＧＨ２はＨ−ＰＧＤＳ酵素によってさらにＰＧＤ２に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ（ＩＩ）で急冷され、残留するＰＧＨ２をより安定なＰＧＦ２αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ）に連結された固相抽出工程を組み込んだＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）で読み取る。基質のサロゲートとして働くＰＧＤ２およびＰＧＦ２αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、ＰＧＨ２からＰＧＤ２への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
【０３００】
Ｈ−ＰＧＤＳタンパク質の発現および精製
全長ヒトＨ−ＰＧＤＳ  ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＯＲＦ  ＩＯＨ１３０２６）を５’  ６−ＨｉｓタグおよびＴＥＶプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲ産物をＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＥＴ２２ｂ＋（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））に連結した。発現は、１％グリセロールを添加した自己誘導Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）Ｉｎｓｔａｎｔ  ＴＢ培地（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））を用い、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３＊）で行った。培養物はまず３７℃で増殖させ、ＯＤ６００が２．０に達した際に温度を２５℃に下げた。さらに１８時間後に遠心分離により細胞を回収した。１０ｇの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中に総容量８０ｍＬとなるように懸濁させた。１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））および１ｍｇ／ｍＬのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ（５０％振幅、１０秒オン／オフ）を用いて懸濁液に５分間音波処理を施し（ＵｌｔｒａＳｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ＶＣＸ  ７５０、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）、その後、１００，０００ｇで９０分間遠心分離した（４℃）。上清をＮｉ−ＮＴＡ  ＨｉＴｒａｐカラム（５ｍＬ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、溶解バッファーで予め平衡化）にロードした。カラムを１０カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、５００ｍＭイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、１０ｋＤａ遠心フィルターを用いて３５００ｇおよび４℃で濃縮した（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＵｌｔｒａｃｅｌ−１０メンブランを備えたＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５遠心フィルターユニット）。濃縮タンパク質のさらなる精製は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を用いるＨｉＬｏａｄ  ２６／６００  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５分取グレードカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、−８０℃で保存した。
【０３０１】
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）タンパク質の発現および精製
全長ヒトＣＯＸ−２遺伝子（受託番号Ｌ１５３２６）をＰＣＲにより増幅し、インフレームのＦＬＡＧタグを含むＥｃｏＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を作製した。これをｐＦａｓｔＢａｃ  １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコールに従い、ＣＯＸ−２  ＦＬＡＧプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。スーパーＳｆ９細胞をウェーブバイオリアクター内、ＥＸ４２０培地（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、およそ１．５×１０６細胞／ｍＬの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）５で加え、３日間培養を続けた。冷却しながら２５００ｇ、流速およそ２Ｌ／分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を回収した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し（２５００ｇ、２０分、４℃）、細胞ペーストを−８０℃で保存した。３４２ｇの細胞ペーストを、２０個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．３％ｗ／ｖ  ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドのバッファーに終容量１６００ｍＬとなるように再懸濁させた。ＭＳＥプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に５００ｍＬバッチで８×５秒、１０ｕ振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら４℃で９０分間インキュベートした。溶解液をＳｏｒｖａｌｌ  ＳＬＡ１５００ローターで、４℃にて１２０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。上清（１４００ｍＬ）を４２０ｍＬの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡに加えてｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの濃度を１％ｗ／ｖに引き下げた。この希釈上清を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ｗ／ｖ  ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（精製バッファー）で予め平衡化した１５０ｍＬの抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースアフィニティーゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を用い、ローラー上で４℃にて一晩インキュベートした。抗Ｆｌａｇ  Ｍ２アガロースビーズを５００ｍＬのコニカルコーニング遠心ポット中、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ３スイングアウトローターにて４℃で１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離することによってペレットとした。上清（非結合画分）を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをＢｉｏＲａｄ  Ｅｃｏｎｏカラム（直径５ｃｍ）に充填し、４℃の１５００ｍＬの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、１００μｇ／ｍＬのトリプルＦＬＡＧペプチド（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）で溶出させた。各０．５カラム容量の６画分を回収した。各０．５カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を１０分間維持した。ＣＯＸ−２含有画分をプールし、タ���パク質濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。タンパク質はＶｉｖａｓｐｉｎ  ２０遠心濃縮装置（カットオフ１０ｋＤａ）でさらに２．４ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、その後、−８０℃で保存した。
【０３０２】
試験化合物プレートの作製
試験化合物をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈し、３８４ウェルＨｉＢａｃｅプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）で１１点の１：３連続希釈を行った。次に、Ｅｃｈｏ（商標）アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ）を用い、１００ｎＬのこの希釈系を３８４ウェルｖ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第６列と１８列には各ウェルに１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
【０３０３】
アッセイ方法
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％プルロニックＦ−１２７（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、１０ｎＭ  Ｈ−ＰＧＤＳ酵素、１．１μＭ  ＣＯＸ−２酵素および２ｍＭ還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する５μＬの酵素溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、第１８列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第１８列にはＨ−ＰＧＤＳを除く５μＬの酵素溶液を各ウェルに加え、１００％阻害対照ウェルを作出した。
【０３０４】
酵素溶液の添加直後に、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．４および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、４μＭ  Ｈｅｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの補因子溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加えた。次に、ＨＰＬＣグレード水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に希釈した、８０μＭアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１ｍＭ水酸化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの基質溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加え、反応を開始させた。
【０３０５】
アッセイプレートを、反応の直線相の間（通常１分３０秒〜２分、このタイミングは定期的に確認すべきである）、室温でインキュベートした。正確にこの時間の後に、２００ｍＭクエン酸（０．１ｍＭ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ３．０に調整）中、３２．５ｍＭ  ＳｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、３０μＬの急冷溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて総てのウェルに加えることで反応物を急冷した。ＳｎＣｌ２は、まずＨＰＬＣ水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、６００ｍＭ相当の懸濁液として調製し、溶解するまで十分な濃塩酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量加えた。分析前にアッセイプレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
【０３０６】
アッセイプレートは、三連四重極型質量分析計（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ）に連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて分析し、ＰＧＦ２αおよびＰＧＤ２産物の相対ピーク面積を測定した。ピークはＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）インテグレーターソフトウエアを用いて積分し、その後、基質からＰＧＤ２産物への変換百分率を以下に示すように計算した：
変換率％＝（（ＰＧＤ２ピーク面積）／（ＰＧＤ２ピーク面積＋ＰＧＦ２αピーク面積））×１００。
【０３０７】
データは、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）内で、以下の形式の４パラメーター曲線フィットを用いてさらに解析した：
【数１】
2021506811.tif 000138
【０３０８】
式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。データは平均ｐＩＣ５０として示す。
【０３０９】
【表３】
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【０３１０】
筋損傷に対する機能的応答に関するｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート／力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを６０回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して７〜９個体の動物を試験する。
【０３１１】
ビヒクル処置した７ヵ月齢の雄ｍｄｘマウスにおける伸張性収縮により誘導される筋肉疲労は、損傷２４時間後に最大等尺性トルクを有意に低下させ（約５４％）、完全な機能回復には戻らなかった。これに対し、実施例８の化合物の０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ投与を伸張性収縮刺激の１０分前に開始した動物（ＰＯ）は、回復速度が加速した。図１参照。
【０３１２】
以上、本発明の好ましい実施形態を説明したが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されると理解されるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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