(57)【要約】デスメトラマドールを含有し、実質的にトラマドールを含有しない鎮痛経口剤形を投与するステップを包含する、疼痛の処置のための方法を提供する。その方法は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に関わらずヒト被験体に対してトラマドールと同等な鎮痛を提供する点において安全かつ有効であり、ここで、そのヒト被験体は、（ａ）中程度からやや重度の疼痛の管理を必要とするか、または（ｂ）オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理を必要とするものである。
2021512846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、実質的にトラマドールを含有しない剤形において、中程度からやや重度の疼痛に苦しむヒト被験体へと投与するステップを包含する、処置の方法。
【請求項２】
デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、実質的にトラマドールを含有しない剤形において、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体へと投与するステップを包含する、処置の方法。
【請求項３】
前記被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーであるかについて決定するステップをさらに包含する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型が測定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を投与するステップをさらに包含する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを投与するステップをさらに包含する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
疼痛または疼痛の変化を測定するステップをさらに包含する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記疼痛が５またはそれより上かつ、前記疼痛の変化が０．５またはそれより上であり、ここで、各々が、１０ｃｍ視覚アナログスケールまたは１０ポイント口頭式スケールによる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、４〜６時間ごとの投与のための１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、６〜８時間ごとの投与のための３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、８〜１０時間ごとの投与のための４０から６０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、１０〜１２時間ごとの投与のための６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、２０〜２４時間ごとの投与のための８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を実質的に再現する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疼痛が、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記デスメトラマドールが、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
デスメトラマドールが、ラセミ体デスメトラマドールである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学的に許容される塩が、デスメトラマドール塩酸塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、該医薬賦形剤が、該医薬組成物の１０〜９５ｗｔ％である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、５〜４０ｗｔ％の、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記多糖類が、多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記アクリル樹脂が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる、請求項２２に記載の。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、トラマドールによってもたらされる（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性と実質的に同等な血漿中特性をもたらす、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒト被験体が、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物が、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、該ｆ１およびｆ２の基準値が、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である、方法。
【請求項３２】
前記インビトロ溶解が、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記緩衝液が、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記剤形が、非経口投与用である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
中程度からやや重度の疼痛に苦しむヒト被験体を処置するための、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、実質的にトラマドールを含有しない剤形にある、医薬組成物。
【請求項３６】
オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体を処置するための、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、実質的にトラマドールを含有しない剤形にある、医薬組成物。
【請求項３７】
前記ヒト被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである、請求項３５または請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有する、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤をさらに含有する、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ヒト被験体が、トラマドールのＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザーである、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
４〜６時間ごとの投与のための１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
６〜８時間ごとの投与のための３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
８〜１０時間ごとの投与のための４０から６０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
１０〜１２時間ごとの投与のための６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
２０〜２４時間ごとの投与のための８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を再現する、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記疼痛が、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記デスメトラマドールが、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
デスメトラマドールが、ラセミ体デスメトラマドールである、請求項３５〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記薬学的に許容される塩が、デスメトラマドール塩酸塩である、請求項３５〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
請求項３５〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、該医薬賦形剤が、該医薬組成物の１０〜９５ｗｔ％である、医薬組成物。
【請求項５３】
微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する、請求項３５〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
５〜４０ｗｔ％のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項３５〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記多糖類が、多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記アクリル樹脂が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記医薬組成物が、トラマドールによってもたらされる（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性と実質的に同等な血漿中特性をもたらす、請求項３５〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記ヒト被験体が、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である、請求項３５〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項３５〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物が、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、該ｆ１およびｆ２の基準値が、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である、医薬組成物。
【請求項６２】
前記インビトロ溶解が、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記緩衝液が、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記剤形が、非経口投与用である、請求項３５〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本開示は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）の助成金ＤＡ０２７３０４の支持によりなされた。連邦政府は、この発明に関して一定の権利を有する。
【０００２】
優先権
この出願は、米国特許出願第１６／３６２，１３９号（２０１９年３月２２日出願）への優先権を主張し、その内容は、その全体について参照により援用される。
【０００３】
技術分野
本明細書中の開示により、デスメトラマドールを用いて疼痛を処置するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
背景
米国では、２５００万の人々が日常的な疼痛に苦しんでいる。疼痛の強度を評価するために数値スケールを用いることが一般的であり、これらのスケールにおいて「０」は疼痛がないことと等しく、「１０」は想像できる限りの最悪の疼痛である。疼痛の強度は大まかに、軽度（スコア４以下）、中程度（スコア５から６）、および重度（スコア７から１０）として分類される。例えば、注射用のアセトアミノフェン（２０１５年米国ＦＤＡ）のラベルには、そのアセトアミノフェンが「軽度から中程度の疼痛の管理」のために必要である、ということが記されている。現在、規制物質法（２１ＵＳＣ§８０１以下参照）の下で、スケジュールＩＩオピオイドは中程度から重度の疼痛を有する患者に対する主要な処置となっている（例えば、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、およびフェンタニル）。しかし、スケジュールＩＩオピオイドは依存性が高く、乱用とオーバードーズの際の致死的な呼吸抑制とを導き得る。これは、疼痛の伝達を制御するオピオイド受容体と同じ受容体が、呼吸の駆動も制御しているためである。ヘロインおよびフェンタニルのようなオピオイドを含む、４０，０００件を超えるオピオイド関連死が２０１７年に米国内で起こっており、これは今日、オピオイドクライシスとして知られている。
【０００５】
不幸なことに、依然として有効な鎮痛法を要し、スケジュールＩＩオピオイドの代替を求めている患者にとって、薬理的な選択肢は限られている。したがって、疼痛に苦しむ人々のための、より安全で、かつ処置に関連する呼吸抑制および死のリスクを低減する鎮痛法の選択肢を特定するためには、決定的な未解決問題が存在している。
【０００６】
トラマドールは米国内で、中程度からやや重度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｓｅｖｅｒｅ）の疼痛であって、オピオイド鎮痛法を要するほどに重度な疼痛（すなわち、スコア５またはそれより上の疼痛）に対して認可されている。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）の２００３年米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）認可のラベルには：「ＵＬＴＲＡＭは、成人における中程度からやや重度の疼痛の管理のために必要である」と記されていた。２０１７年にＦＤＡは、ラベルについて、２００３年のラベルの言葉に対して機能的に同等な言葉と交換しており、これには、「ＵＬＴＲＡＭは、成人における、オピオイド鎮痛法を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理のために必要である」と記されている。
【０００７】
スケジュールＩＶ鎮痛法としてトラマドールは、スケジュールＩＩオピオイドよりも乱用されにくく、そしてその乱用の可能性と関連しない理由から、より安全である（Ｒａｆｆａ，  ２００８，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ，  ３３：１０１−０８；  Ｄａｒｔ，  ２０１７，  ＲＡＤＡＲＳ  ＳＹＳＴＥＭ，  Ｉｎ  Ｌｉｓｂｏｎ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ，  Ｌｉｓｂｏｎ，  Ｐｏｒｔｕｇａｌ；  ＷＨＯ，  ２０１４，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ３６ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｔｒａｍａｄｏｌ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ａｇｅｎｄａ  Ｉｔｅｍ  ６．１；  ＷＨＯ，  ２０１７，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ３９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｔｒａｍａｄｏｌ  Ｐｒｅ−Ｒｅｖｉｅｗ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ａｇｅｎｄａ  Ｉｔｅｍ  ５．３）。治療用量のスケジュールＩＩオピオイドと対照的に、トラマドールは臨床上重要な呼吸抑制を引き起こさない（Ｂｌｏｃｈ，  ２００２，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎａｌｇｅｓｉａ，  ９４：５２３−２８；  Ｇｒｏｎｄ，  ２００４，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ４３：８７９−９２３；  Ｈｏｕｍｅｓ，  １９９２，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎａｌｇｅｓｉａ，  ７４：５１０−１４；  Ｍｉｌｄｈ，  １９９９，  Ｊ  ｃｌｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  １１：３１０−１６；  Ｔａｒｋｋｉｌａ，  １９９７，  Ｊ  ｃｌｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ９：５８２−８５；  Ｔａｒｋｋｉｌａ，  １９９８，  Ｅｕｒ  Ｊ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，  １５：６４−６８；  Ｖｉｃｋｅｒｓ，  １９９２，  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，  ４７：２９１−９６）。オピオイドナイーブであり忍容性のない被験体におけるフェンタニル、オキシコドン、およびヒドロコドンの経口致死用量は、それぞれ２、４０、および９０ｍｇであり得る（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ，  ２０１６，  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｌａｂｅｌ  ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）  −  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔａｂｌｅｔ，  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｅｄ，  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ；  Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：  ＴＯＸＮＥＴ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｄａｔａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，  ｈｔｔｐｓ：／／ｔｏｘｎｅｔ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）。トラマドールの致死用量は５グラムを超えるため（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ，  ２０１０，  Ｊ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，  ３４：５９９−６０４；  Ｓａｃｈｄｅｖａ，  １９９７，  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄ，  １５：２１７−１８；  Ｓｈａｄｎｉａ，  ２００８，  Ｈｕｍａｎ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２７：２０１−０５）、致死的なオーバードーズの報告はまれである（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ２０１０；  Ｓｐｉｌｌｅｒ，  １９９７，  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ３５：３６１−６４）。
【０００８】
トラマドールは、１Ｒ，２Ｒ−トラマドール［（＋）−トラマドール］と１Ｓ，２Ｓ−トラマドール［（−）−トラマドール］とからなるラセミ体である。ラセミ体の経口投与の後、トラマドールの（−）と（＋）との両形態、およびＯ−デスメチルトラマドール（Ｍ１）代謝産物の（−）と（＋）との両形態（すなわち、Ｏ−デスメチルトラマドールの１Ｒ，２Ｒ異性体と１Ｓ，２Ｓ異性体とのそれぞれ両方）が、循環内で検出される（Ｇｒｏｎｄｈｏｕｍｅｒ  ２００４；  Ｒａｆｆａ，  ２０１２，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，  １３：１４３７−４９）。トラマドールおよびＭ１のそれぞれのエナンチオマーの化学構造と主要な薬理とを、図１Ａ−１Ｄに示す。インビトロでのμ−オピオイド受容体との結合親和性（Ｋｉ）については、（＋）−Ｍ１（０．００３４μＭ）が優位であり、これと比較すると（−）−トラマドール（２５μＭ）、（＋）−トラマドール（１．３μＭ）、および（−）−Ｍ１（０．２４μＭ）については相当弱い親和性である。インビトロでのセロトニン取り込みの阻害（Ｋｉ）については、（＋）−トラマドール（０．５μＭ）が優位であり、他方、ノルエピネフリン取り込みの阻害は、（−）−トラマドール（０．５〜１．６μＭ）および（−）−Ｍ１（０．９〜１．４μＭ）によって媒介される（Ｄｒｉｅｓｓｅｎ，  １９９３，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １０８：８０６−１１；  Ｒａｆｆａ  ２０１２）。
【０００９】
鎮静活性は、μ−オピオイド受容体への結合、ノルエピネフリン再取り込みの阻害、およびセロトニン再取り込みの阻害の結果である（Ｒａｆｆａ，  １９９２，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２６０：２７５−８５）。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）のラベルには、次のように記されている。
「ヒトの鎮痛に対するトラマドールおよびＭ１の両方についての相対的な寄与は、各化合物の血漿中濃度に依存する。・・・オピオイド活性は、μ−オピオイド受容体に対する、親化合物の低親和性の結合とＯ−脱メチル化代謝産物Ｍ１の高親和性の結合との両方による。・・・いくつかの動物試験では、トラマドールに誘導される鎮痛は、オピエートアンタゴニストであるナロキソンにより部分的にのみ拮抗される。ヒトの鎮痛に対するトラマドールおよびＭ１の両方についての相対的な寄与は、各化合物の血漿中濃度に依存する。・・・他のいくつかのオピオイド鎮痛剤のように、トラマドールがノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込みを阻害することが、インビトロで示されている。これらの機序は独立して、トラマドールの鎮痛特性の全体に寄与しているのかもしれない。」
これらの記載は、ＵＬＴＲＡＣＥＴ（登録商標）（トラマドールとアセトアミノフェンの組み合わせ産物）のラベル中にもある。
【００１０】
非オピオイド鎮痛機序と一致して、トラマドールに誘導される鎮痛は、動物およびヒトにおいてオピエートアンタゴニストであるナロキソンにより部分的にのみ拮抗される（Ｒａｆｆａ  １９９２；  Ｋａｙｓｅｒ，  １９９１，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １９５：３７−４５；  Ｋａｙｓｅｒ，  １９９２，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２２４：８３−８８；  Ｃｏｌｌａｒｔ，  １９９３，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３５：７３Ｐ）。同様に、志願者についての二重盲検プラセボ対照交差研究において、トラマドール鎮痛はアドレナリン受容体アンタゴニストにより半分より多くが低減され、これは、トラマドールの非オピオイド鎮痛機序（神経細胞でのノルエピネフリン取り込みの阻害を含む）と一致した（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ，  １９９６，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ４１：７−１２）。
【００１１】
トラマドールの欠点
ＦＤＡは最近トラマドールのラベルを修正し、処方者に対して、ＣＹＰ２Ｄ６ウルトララピッドメタボライザー（ｕｌｔｒａ−ｒａｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）である患者において安全でないＭ１レベルから生じ得る代謝傾向（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ２０１７，  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｌａｂｅｌ，  ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）  −  Ｔｒａｍａｄｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔａｂｌｅｔ；  Ｋｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒ，  ２００８，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２８：７８−８３；  Ｏｒｌｉａｇｕｅｔ，  ２０１５，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  １３５：ｅ７５３−７５５）と、共処方されたＣＹＰ２Ｄ６阻害剤か、または最適以下のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子のいずれかのために代謝が欠損した患者において生じ得る有効性の欠如（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ２０１７；  Ｐｏｕｌｓｅｎ，  １９９６，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ６０：６３６−４４；  Ｓｔａｍｅｒ，  ２００３，  Ｐａｉｎ，  １０５：２３１−３８；  Ｓｔａｍｅｒ，  ２００７，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ８２：４１−４７；  Ｗａｎｇ，  ２００６，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６２：９２７−３１）とについて警告している。このウルトララピッドメタボライザーの遺伝子型の保有率は、白人において４％から中東人において１１％までの範囲である（ＬＬｅｒｅｎａ，  ２０１４，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  １０：１５６９−８３）。９，０００件を超える処方箋請求の解析から、トラマドールとＣＹＰ２Ｄ６阻害剤とは、２１％の割合で共処方されたことが見出された（Ｓｈａｔｉｎ，  ２００５，  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，  １４：１４９−５４）。ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を共処方されていない患者において、その５〜１０％が機能的でないＣＹＰ２Ｄ６アレルを有しており、他の２−１１％が１つの機能低減アレルと１つの非機能アレルとを有している（Ｃｒｅｗｓ，  ２０１４，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ９５：３７６−８２）。したがって、異常なトラマドール代謝はよくあることであり、トラマドールを摂取している患者の３分の１からほぼ半分に影響しているようである。その臨床上の影響は重大である；トラマドールは米国において２番目に多く処方されたオピオイドであり、２０１７年には４１００万件の処方箋が調剤された（ＤＥＡ，  ２０１８，  Ｔｒａｍａｄｏｌ，  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｅａｄｉｖｅｒｓｉｏｎ．ｕｓｄｏｊ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇ＿ｃｈｅｍ＿ｉｎｆｏ／ｔｒａｍａｄｏｌ．ｐｄｆ；  Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ，  ２０１８，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ，  ７：６−８）。
【００１２】
Ａ．トラマドール鎮痛法に対する耐性
ヒトのトラマドール代謝は広範かつ複雑である。ヒト肝臓ミクロソームおよびヒト被験体についての研究から、トラマドールは、ＣＹＰ２Ｄ６によりＭ１へと、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４によりＮ−デスメチルトラマドール（Ｍ２）へと代謝されることが分かっている（Ｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｍ，  ２００１，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ２９：１１４６−５５；  Ｗｕ，  ２００２，  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，  ３２：４１１−２５）。Ｍ１は、ＣＹ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４によりＯ，Ｎ−ジデスメチルトラマドール（Ｍ５）へと代謝される。ＣＹＰ２Ｄ６によるトラマドールのＭ１への代謝には、正のエナンチオマーが、負のエナンチオマーより好まれる（Ｐｏｕｌｓｅｎ  １９９６）。ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の共投与によるか、またはもし患者の遺伝子が通常のＣＹＰ２Ｄ６酵素活性量より低い酵素活性量をもたらすのであれば、どちらによっても、そのヒトにおけるＭ１の生成は低減され得る。
【００１３】
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えばパロキセチン）を共投与された個人は、トラマドール鎮痛に対する耐性を示し、その血中からＭ１を減少させた（Ｎｉｅｌｓｅｎ，  ２０１０，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６６：６５５−６０；  Ｌａｕｇｅｓｅｎ，  ２００５，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ７７：３１２−２３）。遺伝子によりトラマドールについてＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザー（ｐｏｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）となった個人も同様であった（Ｋｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒ  ２００８）。
【００１４】
２つの並行した、無作為二重盲検プラセボ対照交差デザインを用いて、２７人の志願者（１５人のエクステンシブメタボライザー（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）「ＥＭ」および１２人のプアーメタボライザー「ＰＭ」）についてのトラマドールの鎮痛効果が、いくつかの実験的な疼痛のモデルを用いて評価された（Ｐｏｕｌｓｅｎ  １９９６）。ＥＭとＰＭとの間には違いがあり、これにより、Ｍ１がトラマドールの鎮痛効果の一部について重要であることが示された（同上文献）。
【００１５】
トラマドール鎮痛へのＣＹＰ２Ｄ６多型の影響が、腹部の大手術を受ける３００人の白人患者において評価された（Ｓｔａｍｅｒ  ２００３）。１またはそれより多くの機能的なアレルを有する患者は、ＥＭに分類された。ジェノタイピングにより３５人の患者が機能的なアレルを有さないことが判明し、彼らはＰＭに分類された。ＥＭと比較するとＰＭは、有意に高いトラマドールに対する非応答の発生率（Ｐ  ＝  ０．００５）を示し、より多くの量のトラマドールか、またはより多くの回数の救援薬物処置を必要とした（Ｐ  ＝  ０．０２）。
【００１６】
ＣＹＰ２Ｄ６多型（特にＣＹＰ２Ｄ６＊１０，Ｐｒｏ３４のＳｅｒへの置換を引き起こしてＣＹＰ２Ｄ６活性を低減する一塩基多型）の、トラマドールに誘発される鎮痛（ＰＣＡにより投与）への影響が、胃がんのために胃切除を受ける６３人の中国人患者において評価された（Ｗａｎｇ  ２００６）。これらの患者は、ＥＭ（Ｎ  ＝  １７）か、またはＣＹＰ２Ｄ６＊１０についてヘテロ接合性（Ｎ  ＝  ２６）もしくはホモ接合性（ｎ  ＝  ２０）のいずれかとして分類された。他の群と比較してホモ接合性の群は、より多くの量のトラマドールを必要とした（Ｐ＜０．０５）。
【００１７】
腹部の大手術を受けている患者（Ｎ＝１８７）の研究において、ＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザーについて、トラマドールに対する４倍高い非応答率が報告された（Ｓｔａｍｅｒ  ２００７）。
【００１８】
まとめると、鎮痛には、トラマドールのオピオイド要素および非オピオイド要素の両方と、その代謝産物とが寄与する。トラマドールの鎮痛効果は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素活性の低い患者（この活性の低下は、彼らの遺伝子またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の共投与、すなわち薬物−薬物相互作用のいずれかのためである）において低減されるか、またはなくなってしまう。
【００１９】
Ｂ．トラマドールの有害事象への感受性
北欧の白人のおよそ２％および南欧人の７％はＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の重複（２つより多くの機能的なアレル）を有しており、この重複によりトラマドールの超高速代謝がもたらされる。そして、これらのウルトララピッドメタボライザー（ＵＭ）は、他の遺伝子型と比較して、トラマドールの有害事象に対する感受性がより高い（Ｋｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒ  ２００８）。特に薬物動態および効果が、１００ｍｇのラセミ体トラマドールの単回投与後に、１１人のＵＭおよび１１人のＥＭ（すなわち２つの活動的なアレル）においてモニターされた。ＵＭ群のほぼ５０％が吐き気を経験したのに対し、ＥＭ群では９％のみであった。
【００２０】
まれなケースでは、ＵＭはトラマドールを投与された後に、命を脅かす呼吸抑制さらには死を起こし得る（Ｏｒｌｉａｇｕｅｔ  ２０１５）。ＣＹＰ２Ｄ６ウルトララピッドメタボライザーにおける呼吸抑制および死のリスクのために、ＦＤＡはＵＬＴＲＡＭ（登録商標）のラベルを修正してその使用を制限した。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）は現在、１２歳より幼い子供と、扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術後の１８歳より幼い子供とにおいて禁忌とされている。
【００２１】
上記のように、すべてのトラマドールおよびＭ１のエナンチオマーの中で、（＋）−トラマドールが、最も強力なセロトニン再取り込み阻害剤である。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）またはＵＬＴＲＡＣＥＴ（登録商標）用のラベルは、十分に注意を払って、モノアミン酸化酵素阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤のいずれかを摂取している患者に用いるよう勧告している。これは、これらとの同時使用により、発作およびセロトニン症候群を含む有害事象のリスクが増加するためである。セロトニン症候群は死に至る可能性のある有害な薬物応答であり、過剰なセロトニン活性を伴い、精神状態の変化、反射亢進、発熱、震え、振戦、動揺、発汗、発作、昏睡、または死を引き起こす。
【００２２】
Ｍ１代謝産物（Ｏ−デスメチルトラマドール）
Ｍ１について、動物による研究が行われてきた。Ｍ１をメスのウィースターラットに腹腔内投与してトラマドールによって引き起こされる有害事象について解析したところ（Ｐｏｔｓｃｈｋａ，  ２０００，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １３１：２０３−１２）、これが、１０ｍｇ／ｋｇ−１以下で呼吸抑制を誘導せず、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ−１で発作を引き起こさないことが見出された。Ｍ１を静脈内注入によりオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与して、トラマドールの抗侵害受容性効果における、インビボでの（＋）−Ｍ１エナンチオマーと（−）−Ｍ１エナンチオマーとの間の相互作用の効果についての解析がなされた（Ｇａｒｒｉｄｏ，  ２０００，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２９５：３５２−５９）。定常状態の（＋）−Ｍ１血漿中濃度レベル（２００ｎｇ／ｍｌ）により、最大応答の５０から７０％の間の抗侵害性応答が示されることが判明し、２つのエナンチオマーの間で抗侵害性効果が増強さることが分かった。他の研究では、トラマドールおよびラセミ体Ｍ１をビーグル犬に投与し、半減期、分布容積、および全身クリアランスを含む代謝安定性が測定された（ＫｕＫａｎｉｃｈ，  ２００４，  Ｊ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ２７：２３９−４６）。ビーグルにおけるトラマドールの代謝安定性は、ヒトにおける代謝安定性と類似していることが分かった。
【００２３】
ＺｅｂａｌａのＵＳ２０１３００１１４４４Ａ１は、ヒトの研究について開示している。通常のヒト被験体にＯ−デスメチルトラマドールを様々な徐放性製剤により経口投与し、即放性トラマドールであるＵＬＴＲＡＭ（登録商標）の投与によってもたらされるＭ１のＭ１薬物動態特性を再現する医薬製剤を得た。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００１１４４４号明細書
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｒａｆｆａ，  ２００８，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ，  ３３：１０１−０８
【非特許文献２】Ｄａｒｔ，  ２０１７，  ＲＡＤＡＲＳ  ＳＹＳＴＥＭ，  Ｉｎ  Ｌｉｓｂｏｎ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ，  Ｌｉｓｂｏｎ，  Ｐｏｒｔｕｇａｌ
【非特許文献３】ＷＨＯ，  ２０１４，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ３６ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｔｒａｍａｄｏｌ  Ｕｐｄａｔｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ａｇｅｎｄａ  Ｉｔｅｍ  ６．１
【非特許文献４】ＷＨＯ，  ２０１７，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ３９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｔｒａｍａｄｏｌ  Ｐｒｅ−Ｒｅｖｉｅｗ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ａｇｅｎｄａ  Ｉｔｅｍ  ５．３
【非特許文献５】Ｂｌｏｃｈ，  ２００２，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎａｌｇｅｓｉａ，  ９４：５２３−２８
【非特許文献６】Ｇｒｏｎｄ，  ２００４，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ４３：８７９−９２３
【非特許文献７】Ｈｏｕｍｅｓ，  １９９２，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎａｌｇｅｓｉａ，  ７４：５１０−１４
【非特許文献８】Ｍｉｌｄｈ，  １９９９，  Ｊ  ｃｌｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  １１：３１０−１６
【非特許文献９】Ｔａｒｋｋｉｌａ，  １９９７，  Ｊ  ｃｌｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ９：５８２−８５
【非特許文献１０】Ｔａｒｋｋｉｌａ，  １９９８，  Ｅｕｒ  Ｊ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，  １５：６４−６８
【非特許文献１１】Ｖｉｃｋｅｒｓ，  １９９２，  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，  ４７：２９１−９６
【非特許文献１２】Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ，  ２０１６，  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｌａｂｅｌ  ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）  −  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔａｂｌｅｔ，  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｅｄ，  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ
【非特許文献１３】Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：  ＴＯＸＮＥＴ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｄａｔａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，  ｈｔｔｐｓ：／／ｔｏｘｎｅｔ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
【非特許文献１４】Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ，  ２０１０，  Ｊ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，  ３４：５９９−６０４
【非特許文献１５】Ｓａｃｈｄｅｖａ，  １９９７，  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄ，  １５：２１７−１８
【非特許文献１６】Ｓｈａｄｎｉａ，  ２００８，  Ｈｕｍａｎ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２７：２０１−０５
【非特許文献１７】Ｓｐｉｌｌｅｒ，  １９９７，  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ３５：３６１−６４
【非特許文献１８】Ｒａｆｆａ，  ２０１２，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，  １３：１４３７−４９
【非特許文献１９】Ｄｒｉｅｓｓｅｎ，  １９９３，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １０８：８０６−１１
【非特許文献２０】Ｒａｆｆａ，  １９９２，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２６０：２７５−８５
【非特許文献２１】Ｋａｙｓｅｒ，  １９９１，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １９５：３７−４５
【非特許文献２２】Ｋａｙｓｅｒ，  １９９２，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２２４：８３−８８
【非特許文献２３】Ｃｏｌｌａｒｔ，  １９９３，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３５：７３Ｐ
【非特許文献２４】Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ，  １９９６，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ４１：７−１２
【非特許文献２５】Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ２０１７，  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｌａｂｅｌ，  ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）  −  Ｔｒａｍａｄｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔａｂｌｅｔ
【非特許文献２６】Ｋｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒ，  ２００８，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２８：７８−８３
【非特許文献２７】Ｏｒｌｉａｇｕｅｔ，  ２０１５，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，  １３５：ｅ７５３−７５５
【非特許文献２８】Ｐｏｕｌｓｅｎ，  １９９６，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ６０：６３６−４４
【非特許文献２９】Ｓｔａｍｅｒ，  ２００３，  Ｐａｉｎ，  １０５：２３１−３８
【非特許文献３０】Ｓｔａｍｅｒ，  ２００７，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ８２：４１−４７
【非特許文献３１】Ｗａｎｇ，  ２００６，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６２：９２７−３１
【非特許文献３２】ＬＬｅｒｅｎａ，  ２０１４，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  １０：１５６９−８３
【非特許文献３３】Ｓｈａｔｉｎ，  ２００５，  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，  １４：１４９−５４
【非特許文献３４】Ｃｒｅｗｓ，  ２０１４，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ９５：３７６−８２
【非特許文献３５】ＤＥＡ，  ２０１８，  Ｔｒａｍａｄｏｌ，  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｅａｄｉｖｅｒｓｉｏｎ．ｕｓｄｏｊ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇ＿ｃｈｅｍ＿ｉｎｆｏ／ｔｒａｍａｄｏｌ．ｐｄｆ
【非特許文献３６】Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ，  ２０１８，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ，  ７：６−８
【非特許文献３７】Ｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｍ，  ２００１，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ２９：１１４６−５５
【非特許文献３８】Ｗｕ，  ２００２，  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，  ３２：４１１−２５
【非特許文献３９】Ｎｉｅｌｓｅｎ，  ２０１０，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６６：６５５−６０
【非特許文献４０】Ｌａｕｇｅｓｅｎ，  ２００５，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ７７：３１２−２３
【非特許文献４１】Ｐｏｔｓｃｈｋａ，  ２０００，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １３１：２０３−１２
【非特許文献４２】Ｇａｒｒｉｄｏ，  ２０００，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２９５：３５２−５９
【非特許文献４３】ＫｕＫａｎｉｃｈ，  ２００４，  Ｊ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ２７：２３９−４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
概要
デスメトラマドール（ｄｅｓｍｅｔｒａｍａｄｏｌ）は、Ｏ−デスメチルトラマドールまたはＭ１についての国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ，ＩＮＮ）である。本明細書中の開示において用いられる場合、「デスメトラマドール」は剤形中の分子を指し、Ｏ−デスメチルトラマドールまたはＭ１は、ヒトの体内または体液（例えば、血液または尿）中の同分子について記載するために用いられる名称である。
【００２７】
デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、実質的にトラマドールを含有しない経口剤形（すなわち、投与に適したデスメトラマドールの形態）において、（ａ）中程度からやや重度の疼痛、または（ｂ）オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体へと投与するステップを包含する、処置の方法について、本明細書中で開示する。その剤形は、経口投与用であってもよいし、または非経口（例えば、静脈内、皮下、髄腔内）投与用であってもよい。
【００２８】
本明細書中で開示されるその方法は、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザー（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）であるか、トラマドールのノーマルメタボライザー（ｎｏｒｍａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）であるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである被験体を処置するステップを包含する。その方法は必要に応じて、被験体がトラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーであるかについて決定するステップをさらに包含する。この決定は例えば、被験体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を測定することによる。その方法は必要に応じて、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を投与するステップを包含する。
【００２９】
本明細書中で開示されるその方法は、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である被験体の処置を包含する。
【００３０】
本明細書中で開示されるその方法は、必要に応じて、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを投与するステップ（例えば必要に応じて、医薬製剤に、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有させる）をさらに包含する。
【００３１】
本明細書中で開示されるその方法は、必要に応じて、疼痛または疼痛の変化を測定するステップをさらに包含する。例えばここで、疼痛が５またはそれより上かつ、疼痛の変化が０．５またはそれより上であり、各々が、１０ｃｍ視覚アナログスケールまたは１０ポイント口頭式スケールによる。１つの実施形態において、処置される疼痛は、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される。
【００３２】
本明細書中で開示される方法の医薬組成物は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する。その方法の１つの実施形態において、医薬組成物は１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、４〜６時間ごとに投与される。他の実施形態において、医薬組成物は３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、６〜８時間ごとに投与される。他の実施形態において、医薬組成物は４０から６０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、８〜１０時間ごとに投与される。他の実施形態において、医薬組成物は６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、１０〜１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、医薬組成物は８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、２０〜２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を再現する。他の実施形態において、医薬組成物は、トラマドール投与後の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性に対して実質的に生物学的同等である。その方法の他の実施形態において、医薬組成物は１０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、非経口注射として投与される（例えば、被験体が経口投与される医薬を摂取できない、手術中および手術後に）。
【００３３】
本明細書中で開示される方法の他の側面において、デスメトラマドールは、１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである。１つの実施形態において、デスメトラマドールはラセミ体デスメトラマドールである。他の実施形態において、その薬学的に許容される塩はデスメトラマドール塩酸塩である。
【００３４】
本明細書中で開示される方法の他の側面において、医薬組成物は、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、その医薬賦形剤は、医薬組成物の１０〜９５ｗｔ．％である。１つの実施形態において、医薬組成物は、微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する。他の実施形態において、医薬組成物は、５〜４０ｗｔ．％の、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する。好ましい実施形態において、多糖類は多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる。他の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる。他の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる。他の好ましい実施形態であるアクリル樹脂は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる。
【００３５】
本明細書中で開示される方法のある実施形態において、医薬組成物は、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ２）を有し、ここで、ｆ１およびｆ２の基準値は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。好ましい実施形態において、インビトロ溶解は、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される。他の好ましい実施形態において、その緩衝液は、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、（図１Ａ）（＋）−トラマドール、（図１Ｂ）（−）−トラマドール、（図１Ｃ）（＋）−Ｍ１としても知られる（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドール、および（図１Ｄ）（−）−Ｍ１としても知られる（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての化学構造および主要な薬理について示す。
【００３７】
【図２】図２は研究のデザインについて示し、ここで、治験ＡおよびＢにおける被験体（Ｓ）を無作為化し、６つの考えられる処置シークエンスを施した。シークエンス中のセグメント１、２、および３は、治験ＡおよびＢの各々において１週間または２週間間隔とした。各セグメントにおいて、各試験薬の用量を、９用量を投与して定常状態が達成されるまで、６時間ごとに投与した。各セグメントの９回目の投与後、低温により誘発される疼痛を評価した。治験Ｂにおいてすべての被験体は、各処置セグメントの１日前に日常用のパロキセチンをさらに摂取した。
【００３８】
【図３】図３は、臨床研究における被験体の流れおよび内訳について示す。ふるい分けられ、無作為化された被験体の数を各トライルについて示し、研究を完了した患者の数を特記する。研究を中断した被験体、および有害事象（ＡＥ）またはプロトコル違反のために中断した被験体の数も示す。
【００３９】
【図４】図４Ａ〜４Ｈは、治験Ａ（図４Ａ）および治験Ｂ（図４Ｅ）における（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの、治験Ａ（図４Ｂ）および治験Ｂ（図４Ｆ）における（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールの、治験Ａ（図４Ｃ）および治験Ｂ（図４Ｇ）における（＋）−トラマドールの、ならびに治験Ａ（図４Ｄ）および治験Ｂ（図４Ｈ）における（−）−トラマドールの平均定常状態血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を、９回目の投与後の期間（時間）について示す。各パネル中で、治験Ａ（ｎ＝４３）および治験Ｂ（ｎ＝６０）についての結果を、トラマドール（丸）、デスメトラマドール（三角）、およびプラセボ（菱形）を投与された被験体にについて示す。バーは、標準偏差を血漿レベルに関して示す。プラセボを摂取した被験体の血漿レベルの基準点はすべて、検出限界より低い。
【００４０】
【図５】図５Ａ〜５Ｈは、治験Ａにおける、プアーメタボライザー（被験体５１０）（図５Ａ）およびウルトララピッドメタボライザー（被験体５２３）（図５Ｅ）中の（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの、プアーメタボライザー（図５Ｂ）およびウルトララピッドメタボライザー（図５Ｆ）中の（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールの、プアーメタボライザー（図５Ｃ）およびウルトララピッドメタボライザー（図５Ｇ）中の（＋）−トラマドールの、ならびにプアーメタボライザー（図５Ｄ）およびウルトララピッドメタボライザー（図５Ｈ）中の（−）−トラマドールの平均定常状態血漿レベルの測定結果について示す。血漿レベルを、トラマドール（丸）、デスメトラマドール（三角）、およびプラセボ（菱形）を投与された被験体について示す。プラセボを摂取した被験体の血漿レベルの基準点はすべて、検出限界より低い。
【００４１】
【図６】図６は、治験Ａおよび治験Ｂにおける被験体に関して、低温により誘発される疼痛についての３０秒での測定結果を示す。トラマドールまたはデスメトラマドールを摂取した被験体における疼痛の緩和を、プラセボを摂取した被験体からの緩和に対して、そして互いに対して比較する。疼痛の緩和の平均（ｗｍｅａｎ）値を示す。バーは、平均値の標準誤差である。Ｐ値を報告する。略語：ＮＳ、統計学的に有意でない；＊，Ｐ＜０．０５；＊＊，Ｐ＜０．０１；＊＊＊，Ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な記載
本明細書中の開示の１つの側面は、疼痛を処置する方法であって、トラマドールの非存在下でデスメトラマドールを含有する医薬組成物をヒト被験体に投与するステップを包含し、その医薬組成物は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に関わらず（すなわち、そのヒト被験体がトラマドールのプアーメタボライザーである場合でも、インターメディエイトメタボライザーである場合でも、ノーマルメタボライザーである場合でも、またはウルトララピッドメタボライザーである場合でも）そのヒト被験体に対してトラマドールと同等な鎮痛を提供する点において安全かつ有効であり、ここで、そのヒト被験体は、（ａ）中程度からやや重度の疼痛の管理を必要とするか、または（ｂ）オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理を必要とするものである。
【００４３】
本明細書中の開示の他の側面は、疼痛を処置する方法であって、トラマドールの非存在下でデスメトラマドールを含有する医薬組成物をヒト被験体に投与するステップを包含し、その医薬組成物は、トラマドールの投与によってもたらされるＭ１エナンチオマーの全身曝露と実質的に同等な、Ｍ１エナンチオマーへの全身曝露をもたらす。
【００４４】
本明細書中の開示の他の側面は、疼痛を処置する方法であって、トラマドールと同等な鎮痛を提供するデスメトラマドールの医薬組成物を４〜２４時間ごとにヒト被験体に投与するステップを包含し、その医薬組成物は、１０から１２０ｍｇのデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有し、トラマドールを含有しない徐放性経口剤形にあり、かつ、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、インターメディエイトメタボライザーであるか、ノーマルメタボライザーであるか、またはウルトララピッドメタボライザーである被験体において、治療上有効かつ安全であり、ここで、その被験体は、（ａ）中程度からやや重度の疼痛の管理を必要とするか、または（ｂ）オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理を必要とするものである。その方法は好ましくは、１０〜２０ｍｇのデスメトラマドールまたは薬学的に許容される塩を４時間ごとに投与するステップ；または２０〜３０ｍｇのデスメトラマドールまたは薬学的に許容される塩を６時間ごとに投与するステップ；または３０〜４０ｍｇのデスメトラマドールまたは薬学的に許容される塩を８時間ごとに投与するステップ；または４０〜６０ｍｇのデスメトラマドールまたは薬学的に許容される塩を１２時間ごとに投与するステップ；または６０〜１２０ｍｇのトラマドールを２４時間ごとに投与するステップを包含する。
【００４５】
本明細書中で開示される方法および組成物は、本分野における考えに反する驚異的かつ予想外の発見、つまり、トラマドールと同等な鎮痛を、Ｍ１単独への実質的に同等な全身曝露から得ることができるという発見の結果である。驚異的かつ予想外なことに、トラマドールエナンチオマー（本分野においては、鎮痛を提供する中で薬理活性があると教示される）は、デスメトラマドールが単独でトラマドールそれ自体の疼痛の緩和と同程度の疼痛の緩和を提供するゆえに、不要であるということが発見される。トラマドールはＣＹＰ２Ｄ６活性を抑制された被験体においてその有効性を失うことが知られているが、他方、本方法および組成物は、デスメトラマドールが単独でトラマドールと同程度の疼痛の緩和を提供するだけではなく、トラマドールと違いその有効性がＣＹＰ２Ｄ６活性の抑制の影響を受けず、かつその安全性が活動過多のＣＹＰ２Ｄ６活性の影響を受けないという驚異的かつ予想外の発見の結果でもある。したがって予想外なことに、デスメトラマドールは単独で、トラマドールの承認適応（（ａ）成人における中程度からやや重度の疼痛の管理のため、および（ｂ）成人における、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理のため）における安全かつ有効な、トラマドールの代替物となることが発見される。デスメトラマドールの安全性は、ウルトララピッドメタボライザーにおける活動過多のＣＹＰ２Ｄ６活性の影響を受けないゆえに、デスメトラマドールは単独で、トラマドールが現在禁忌とされている場合における（すなわち、１２歳より幼い子供と、扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術後の１８歳より幼い子供とにおける）疼痛の処置のために安全かつ有効であることが予想外に発見された。
【００４６】
エクステンシブメタボライザーおよびインターメディエイトメタボライザーにおいてトラマドールの代謝から生じるＭ１の全身曝露と実質的に同等なＭ１の全身曝露を最適に送達するためには、医薬組成物が、本明細書中で提供される基準溶解特性と同じ溶解特性を有する徐放性剤形からなる必要がある。本明細書中で提供される基準溶解特性は、トラマドール（例えばＵＬＴＲＡＭ（登録商標）ＩＲ）に対して、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの定常状態最大血漿中濃度（Ｃｓｓｍａｘ）および定常状態最小血漿中濃度（Ｃｓｓｍｉｎ）の点で生物学的同等な医薬組成物を提供するために必須である。その医薬組成物とトラマドールとの間で血漿中（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの点で「生物学的同等」であるとは、医薬組成物対トラマドールのＣｓｓ比（Ｃｓｓｍｉｎ比またはＣｓｓｍｉｎ比）についての、被験体集団における９０％信頼区間（ＣＩ）が、境界値も含めての０．８から１．２５（すなわち、≧０．８かつ≦１．２５）である場合をいい、ここで、その比率は、対数変換されたＣｓｓ値を用いて決定される。９０％ＣＩにしたがって生物学的同等性を計算することは当業者によく知られている（Ｒａｎｉ，  ２００７，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３９：２１８−２５を参照）。生物学的同等性は、調節の目的および治療上の目的のために必須の特性である。
【００４７】
したがって、本開示において、薬学的に有効な量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、徐放性剤形からなる医薬組成物を提供し、ここで、デスメトラマドールのその医薬組成物からのインビトロ溶解特性は、本明細書中で提供される基準溶解特性と比較した場合、０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有する。
【００４８】
医薬組成物についての基準溶解特性は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。
【００４９】
疼痛を処置する方法は、デスメトラマドールを含有してトラマドールを実質的に含有しない医薬製剤を投与するステップを包含し、その方法は、トラマドール鎮痛に対する耐性、または遺伝的な欠損もしくは薬物−薬物代謝の欠損によって引き起こされるトラマドール有害作用への感受性を克服する。その方法はさらに、トラマドールにより引き起こされるセロトニン再取り込み活性を排除し、そのため、発作およびセロトニン症候群のリスクを低減する。その方法は、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって調整される障害の緩和において有効であり、特に急性、慢性、および神経障害性の疼痛の緩和において有効である。
【００５０】
本明細書中で開示される方法は、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、フェノプロフェン、オキシコドン、ナルブフィン、ヒドロモルフォン、コデイン、ヒドロコドン、およびトピラマートからなる群から選択される鎮痛剤）を即放性または徐放性の形態で含有する、第２の医薬組成物を投与する追加のステップを包含する。好ましい追加の有効成分は、治療上の有効量のアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。好ましくは、第２の医薬組成物は、３００ｍｇから７００ｍｇのアセトアミノフェンを含有するか、または１５０ｍｇから６００ｍｇのイブプロフェン、好ましくは２００ｍｇもしくは４００ｍｇのイブプロフェンを含有する。
【００５１】
本開示においてさらに、オピエート受容体活性またはモノアミン活性によって調整される、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛を含む障害の処置のための方法を提供し、その方法は、治療上の有効量のデスメトラマドールまたはその薬学亭に許容される塩と、必要に応じて、治療上の有効量の、トラマドールではない（すなわち、トラマドールを同時に投与することがない）追加の鎮痛剤とを含有する医薬組成物を、それを必要とするヒトに経口投与するステップを包含する。好ましい、必要に応じた追加の鎮痛剤は、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンである。
【００５２】
本明細書中の開示において、有効成分としてのトラマドールのＭ１代謝産物（すなわち、デスメトラマドール）、および必要に応じて他の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）のみからなる経口医薬組成物を提供し、この経口医薬組成物は、エクステンシブ（ノーマル）ＣＹＰ２Ｄ６メタボライザーおよびインターメディエイトＣＹＰ２Ｄ６メタボライザー（以下のＧｅｎｅｌｅｘスキーム２において判定される）においてトラマドール代謝から生じるＭ１の全身曝露に実質的に同等である、Ｍ１への全身曝露を提供する。この組成物は、本分野における考えに反する驚異的かつ予想外の発見、つまり、トラマドールと同等な鎮痛を、Ｍ１単独への実質的に同等な全身曝露から得ることができるという発見の結果である。言いかえれば、驚異的かつ予想外なことに、親であるトラマドールエナンチオマー（本分野においては、鎮痛を提供する中で薬理活性があると教示される）は、デスメトラマドールが単独でトラマドールそれ自体の疼痛の緩和と同程度の疼痛の緩和を提供するゆえに、不要であるということが発見される。インターメディエイトメタボライザーおよびノーマルメタボライザーにおいてトラマドールの代謝から生じるＭ１の全身曝露と実質的に同等なＭ１の全身曝露を送達するために、経口医薬組成物は、好ましくは、本明細書中に記載の通りの基準溶解特性と同じ溶解特性を有する必要がある。この医薬組成物を用いることにより、トラマドール鎮痛に対する耐性、および遺伝的な欠損もしくは薬物−薬物代謝の欠損によって引き起こされるトラマドール有害作用への感受性を克服する。さらに、親であるトラマドールエナンチオマーを合わせて調剤することで、セロトニン再取り込み活性を実質的に排除し、これは、発作およびセロトニン症候群などの有害事象のリスクを低減し得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される疼痛を処置する方法は、デスメトラマドールの投与前に疼痛を測定するステップ、およびデスメトラマドールの投与後に疼痛を測定するステップを提供する。好ましい実施形態において、１０ｃｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて疼痛を測定する。他の実施形態において、被験体が、彼らの疼痛を口頭式、筆記式、または視覚によるポイントスケール（例えば、１から５ポイント、または１から１０ポイント）上で（口頭で、筆記により、または指差しにより）評価することにより、疼痛を測定する。他の実施形態において、患者に、疼痛がどの程度日常生活に干渉するかについての報告を求めることで疼痛を測定する。いくつかの実施形態において、その方法により疼痛の緩和を測定する追加のステップを提供し、ここで、デスメトラマドール投与後に被験体により報告される疼痛の緩和の規模は、１０ｃｍＶＡＳまたは１０ポイントスケール上で、少なくとも０．５ポイント、少なくとも０．６ポイント、少なくとも０．７ポイント、少なくとも０．８ポイント、少なくとも０．９ポイントであり、最も好ましくは少なくとも１．０ポイントである。
【００５４】
他の実施形態において、その方法により、デスメトラマドールをＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤と併せて投与することを提供する。このステップにおいて、用語「併せて投与する」は、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を、デスメトラマドールの前、同時、または後のいずれかに摂取することを意味し、これによりその阻害剤は、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６を阻害する。他の実施形態において、その方法により、患者のＣＹＰ２Ｄ６ディプロタイプ（すなわち遺伝子型）をデスメトラマドールの投与前または投与後のいずれかに測定する、追加の必要に応じたステップを提供する。
【００５５】
Ａ．ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型およびメタボライザー表現型
多くの臨床検査室は、スター（＊）アレル命名法を用いてＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を報告しており、患者の予想されるメタボライザー表現型についての解釈を提供し得る（Ｃｒｅｗｓ  ２０１４）。一塩基多型（ＳＮＰ）および他の配列のバリエーション（挿入および欠失を含む）について、遺伝子の検査室試験により決定されている。ＳＮＰについてのリファレンスＳＮＰ数（ｒｓ数）により、特定のゲノムヌクレオチドの変更を定める。各スター（＊）アレル（またはハプロタイプ）を、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座中のＳＮＰおよび／または他の配列の変更についての特定の組み合わせの存在により定める。ＣＹＰ２Ｄ６バリアントアレル、およびＣＹＰ２Ｄ６タンパク質への影響を定める、一般的に試験される多型の例を表１に示す。
【表１】
2021512846.tif 000003
【００５６】
遺伝子の結果についてはディプロタイプとして報告され、これは１つの母系のアレルと１つの父系のアレルとを含む（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６＊１／＊４）。いくつかの事例において、患者は２つより多くのコピーのＣＹＰ２Ｄ６遺伝子を有する；１３遺伝子コピーまで記載されている。これらのアレルは、アレルの名称に続く「ｘＮ」により、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６＊２ｘ２（重複）のように表記される。アレルの命名法および定義についてのさらなる詳細を、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｖａｒ．ｏｒｇで見出せ、アレルのバリエーションのＣＹＰ２Ｄ６基質への影響に関する情報を、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ  （ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ／ｖｉｐ／ＰＡ１６６１７０２６４）で見出せる。ＣＹＰ２Ｄ６のアレル頻度は、人種間および民族間で実質的に異なる。
【００５７】
患者のディプロタイプを決定するために、アレルの組み合わせを用いる。ＣＹＰ２Ｄ６アレルは、野生型（機能正常）、機能低減、または非機能アレルとして、これらがコードする酵素の予想される活性を基に特徴づけられる。各アレルは、活性値（すなわち、非機能形態には０、機能低減形態には０．５、完全に機能する形態には１．０）が割り当てられる（Ｇａｅｄｉｇｋ，  ２００８，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ８３：２３４−４２）。アレルのバリアントおよびＣＹＰ２Ｄ６酵素活性の例を表２に示す。
【表２】
2021512846.tif 000004
【００５８】
ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子について複数のコピーを検出する場合、存在する各アレルのコピー数をその活性スコアに掛ける。総ＣＹＰ２Ｄ６活性スコアとは、各アレルに割り当てられた数値の合計であり、典型的には０から３．０までの範囲であるが、まれな事例では３．０を超え得る。
【００５９】
表現型は、ディプロタイプについてのＣＹＰ２Ｄ６活性スコアに基づいて割り当てられる。２つの表現型割り当てスキーム：ＣｒｅｗｓおよびＧｅｎｅｌｅｘが用いられる。各スキームにしたがってディプロタイプに割り当てられる表現型の例を表３に示す。
【表３】
2021512846.tif 000005
【００６０】
Ｃｒｅｗｓ表現型割り当てスキームは、Ｃｒｅｗｓ  ２０１４において報告されている。Ｃｒｅｗｓ表現型割り当てスキームにおいて、活性スコア０の患者はプアーメタボライザー（ＰＭ、機能的なアレルを有さない個人）であり、スコア０．５の患者はインターメディエイトメタボライザー（ＩＭ、１つの機能低減アレルおよび１つの非機能アレルを有する個人）と見なされ、スコア１．０、１．５、または２．０の患者は、エクステンシブ（またはノーマル）メタボライザー(ＥＭ、機能完全または機能低減をコードする２つのアレル；あるいは、１つの機能完全アレルと、１つの非機能アレルまたは１つの機能低減アレルのいずれかとを合わせて有する個人)の範囲を表し、スコア＞２．０の患者は、ウルトララピッドメタボライザー（ＵＭ、２つより多くのコピーの機能アレルを有する個人）として分類される。コデインおよびトラマドールのような活性のためにＣＹＰ２Ｄ６を要する薬物は、ＰＭにおいて有効性を失うことになり、ＩＭにおいて応答不良であり得る（Ｃｒｅｗｓ  ２０１４）。
【００６１】
Ｇｅｎｅｌｅｘ表現型割り当てスキーム（ｇｅｎｅｌｅｘ．ｃｏｍ）はＣｒｅｗｓ割り当てスキームと同様であるが、ただし、スコア１．０の患者がＩＭとして分類される。
【００６２】
典型的なディプロタイプについての、Ｃｒｅｗｓスキームの下で予想されるメタボライザーについて、表４に示す。
【表４】
2021512846.tif 000006
【００６３】
プアーメタボライザーおよびウルトララピッドメタボライザーの発生率は、集団間で非常に異なる（それぞれ、０〜１０％および０〜２９％）。Ｃｒｅｗｓ分類スキームを用いると：白人は１〜２％がＵＭ、５〜１０％がＰＭ、２〜１１％がＩＭ、７７〜９２％がＥＭ（正常）である。Ｇｅｎｅｌｅｘ分類スキームを用いると、白人の約３５％がＩＭである。
【００６４】
ＣＹＰ２Ｄ６は、一般的に用いられる医薬品の代謝うちの２５％を担う。不適切なＣＹＰ２Ｄ６活性を引き起こすＣＹＰ２Ｄ６遺伝的特質に加えて、ＣＹＰ２Ｄ６欠損も、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤（複数可）を共処方された患者において生じ得る（すなわち、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を共処方された患者は、もし彼らが正常なＣＹＰ２Ｄ６遺伝的特質を有しているとしても、ＣＹＰ２Ｄ６欠損になるであろう）。ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例として、アミオダロン（ＣＯＲＤＡＲＯＮＥ（登録商標）），ブプレノルフィン（ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）），ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）），カンナビジオール，セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）），クロルフェナミン，クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）），クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ（登録商標）），シメチジン（ＴＡＧＥＭＥＴ（登録商標）），シナカルセト（ＳＥＮＳＩＰＡＲ（登録商標）），シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標）），クレマスチン，クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ（登録商標）），ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標）），ドキセピン，ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）），デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標）），エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標）），フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標）），ハロファントリン（ＨＡＬＦＡＮ（登録商標）），ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）），ヒドロキシジン（ＡＴＡＲＡＸ（登録商標）），ヒペルフォリン（Ｓｔ．  Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ），イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ（登録商標）），インジナビル，レボメプロマジン，メサドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ（登録商標）），メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）），メトクロプラミド，ミベフラジル（ＰＯＳＩＣＯＲ（登録商標）），ミドドリン，モクロベミド，ミラベグロン（ＭＹＲＢＥＴＲＩＱ（登録商標）），ナイアシン（ビタミンＢ３），ナイアシンアミド，パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標）），ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）），ピモジド，プロメタジン，プロパフェノン（ＲＹＴＨＭＯＬ（登録商標）），プロポキシフェン（ＤＡＲＶＯＮ（登録商標）），キニジン（ＱＵＩＮＩＤＥＸ（登録商標）），キニーネ，ラニチジン（ＺＡＮＴＡＣ（登録商標）），リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）），セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）），テルビナフィン（ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標）），チオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）），チクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）），トリペレナミン（ＰＹＲＩＢＥＮＺＡＭＩＮＥ（登録商標）），およびズクロペンチキソールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤の例として、オルフェナドリン（抗コリン剤），クロピドグレル（抗血小板剤），クロトリマゾール（抗真菌剤），クルクミン（サプリメントおよびウコンの成分），エチニルエストラジオール（エストロゲン、避妊剤），フルオキセチン（抗うつ剤），フルボキサミン（抗うつ剤），イトラコナゾール（抗真菌剤），ケトコナゾール（抗真菌剤），メマンチン（ＮＭＤＡアンタゴニスト），パロキセチン（抗うつ剤），ラロキシフェン（選択的エストロゲン受容体調整剤），セルトラリン（抗うつ剤），チオテパ（抗がん剤），およびチクロピジン（抗血小板剤）が挙げられる。
【００６６】
Ｂ．デスメトラマドール
トラマドールおよびデスメトラマドールは、それぞれトランス配座異性体として存在し、それぞれの配座異性体は、それぞれの化合物のシクロヘキサン環中に２つのキラル中心が存在するゆえに、エナンチオマーのペアとして存在する。したがって、トラマドールおよびデスメトラマドールはそれぞれエナンチオマ対からなり、（１Ｒ，２Ｒ）−トラマドール，（１Ｓ，２Ｓ）−トラマドール，（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドール，および（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールと呼ばれる。それぞれの（１Ｒ，２Ｒ）異性体は正の（＋）エナンチオマーであり、それぞれの（１Ｓ，２Ｓ）異性体は負の（−）エナンチオマーである。したがって、トラマドール、Ｏ−デスメチルトラマドール、デスメトラマドール、およびＭ１の１Ｒ，２Ｒ異性体はそれぞれ、「（＋）−トラマドール」、「（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドール」、「（＋）−デスメトラマドール」、および「（＋）−Ｍ１」である。トラマドール、Ｏ−デスメチルトラマドール、デスメトラマドール、およびＭ１の１Ｓ，２Ｓ異性体はそれぞれ、「（−）−トラマドール」、「（−）−Ｏ−デスメチルトラマドール」、「（−）−デスメトラマドール」、および「（−）−Ｍ１」である。
【００６７】
本明細書中で、エナンチオマーの指示なしに用いられる用語「トラマドール」および「デスメトラマドール」は、ラセミ体を意味するものとする。
【００６８】
トラマドールを様々な供給源から商業的に入手でき、またはＵＳ  ３，６５２，５８９（本明細書に参照により援用）に記載のプロセスにより生成してもよい。デスメトラマドールを、トラマドールから、トラマドールの脱メチル化により、例えば、ＤＩＢＡＬ、またはＰｈ２ＰＨおよびアルキルリチウム化合物を用いる本分野の方法（ＵＳ  ６，７８０，８９１、本明細書に参照により援用）にしたがって合成してもよい。したがって、ラセミ体デスメトラマドールを、ラセミ体トラマドール（（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーのラセミ体混合物として商業的に入手できる）の脱メチル化により得てもよい。ラセミ体トラマドールを分割してその各々のエナンチオマーを生成し、脱メチル化してデスメトラマドールの対応するエナンチオマーを生成してもよい（ＵＳ  ５，７２８，８８５、本明細書に参照により援用）。したがって、（１Ｒ，２Ｒ）−トラマドールの脱メチル化は（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールを生成し、（１Ｓ，２Ｓ）−トラマドールの脱メチル化は（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールを生成することになる。
【００６９】
トラマドールＨＣｌのエナンチオマーを、ＵＳ  ３，６５２，５８９（本明細書に参照により援用）に記載の手順の改変を用いて、Ｄ−またはＬ−ジベンゾイル−酒石酸（ＤＢＴＡ）を用いて分割してもよい。エナンチオマーの分割のために用いてよい他の方法としてジアステレオ異性体の塩もしくは複合体、または誘導体の形成が挙げられ、ここで、これらを、例えば、結晶化法、ガス−液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーにより；エナンチオマー特異的試薬による１つのエナンチオマーの選択反応（例えば、酵素による酸化または還元）と、続く改変されたエナンチオマーと改変されなかったエナンチオマーとの分離により；例えば、キラルな担体（結合したキラルなリガンドを有するシリカなど）上、またはキラルな溶媒の存在下のような、キラルな環境におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより、分割してもよい。所望のエナンチオマーを他の化学物質へと、上記の分離手順の１つにより変える場合、一般に、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにはさらなるステップが必要であることが理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性の試薬、基質、触媒、または溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーへと変えることにより合成してもよい。
【００７０】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヒト」、「被験体」、「ヒト被験体」、または「患者」は、互換的に用いられ、同等な意味を有することを意図される。
【００７１】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される塩を意味する。デスメトラマドールと薬学的に許容される塩を形成する酸の例として、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。特に塩酸塩が好ましい。
【００７２】
投与されるデスメトラマドールは、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドール、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドール、またはラセミ体を含むこれらの組み合わせであり得る。好ましくは、デスメトラマドールはラセミ体であるが、本開示に記載のように単離された異性体も適している。いくつかの実施形態において、ヒトに投与されるデスメトラマドールの量は、５ｍｇから２００ｍｇ、５ｍｇから１００ｍｇ、５ｍｇから５０ｍｇ、５から２５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇから５０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇから４０ｍｇである。他の実施形態において、投与されるデスメトラマドールの量は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１４０および１６０ｍｇである。ヒトに投与されるデスメトラマドールの好ましい量は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０ｍｇである。好ましい実施形態において、ヒトに投与されるデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、１０ｍｇから１２０ｍｇ、１０ｍｇから６０ｍｇ、１０ｍｇから５０ｍｇ、１０ｍｇから４０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇから３０ｍｇである。４〜６時間ごとの投与を含む実施形態においては、１０ｍｇから３０ｍｇが好ましい。１２〜２４時間ごとの投与を含む実施形態においては、３０ｍｇから１２０ｍｇが好ましい。当業者に知られる通り、この量を、他の哺乳動物への投与のために、平均的な成人に対するそれらの哺乳動物の体重に基づいて増減できる。投与は、好ましくは経口経路を介する。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、用語、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって調整される「障害」は、障害、疾患、もしくは状態であって、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性の調整が、その障害、またはその疾患もしくは障害の１種もしくはそれより多くの生物学的徴候の緩和についての有効な方法であるもの；あるいは、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性の調整が、その障害を引き起こす生物学的カスケード、もしくは基礎障害を担う生物学的カスケードの中の１またはそれより多くのポイントに干渉するもの；あるいは、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性の調整が、その障害の１種またはそれより多くの症状を緩和するもの、を指す。したがって、調整を受ける障害として以下が挙げられる。
（ａ）障害であって、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性の欠如が、その障害または１種もしくはそれより多くの生物学的徴候の原因となり、ここで、その活性が遺伝的に変えられたか、感染によって変えられたか、炎症によって変えられたか、内部刺激によって変えられたか、またはいくつかの他の原因によって変えられたかを問わないもの；
（ｂ）障害であって、その疾患もしくは障害、またはその疾患もしくは障害の観察できる徴候（複数可）が、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって緩和されるもの。オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性の欠如は、疾患もしくは障害、またはこれらの観察できる徴候と因果関係にある必要がない；あるいは
（ｃ）障害であって、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性が、その疾患もしくは障害に関連するか、またはそれらをもたらす、生化学的カスケードもしくは細胞カスケードの一部と干渉するもの。この場合、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性はカスケードを変え、したがって、疾患、状態、または障害を制御する。
【００７４】
オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって調整される障害として、急性および慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、情動障害（うつおよび不安を含む）、行動障害（注意力欠如障害を含む）、摂食障害、脳機能障害、物質乱用、尿失禁、および早漏などが挙げられ、これらの用語はＵＳ  ６，７８０，８９１、ＵＳ  ６，６６０，７７４およびＵＳ  ６，９７４，８３９（本明細書に参照により援用）において定義される。最も好ましくは、その障害は、急性の疼痛、慢性の疼痛、または神経障害性の疼痛である。用語「神経障害性の疼痛」は、任意の急性または慢性の疼痛症候群であって、その疼痛についての持続機序に、体性感覚入力の異常な伝達（末梢）または異常な処理（中枢）が関与すると考えられているものに適用される。
【００７５】
疼痛の緩和に関して、用語「治療上の有効量」は、（ａ）成人における中程度からやや重度の疼痛の管理のために十分な量、（ｂ）成人における、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理のために十分な量、または（ｃ）被験体により報告される疼痛の緩和を、１０ｃｍＶＡＳもしくは１０ポイントスケール（０は疼痛がないことを示し、１０は患者にとって想像できる限りの最悪の疼痛を示す）上で、少なくとも０．４ポイント、少なくとも０．５ポイント、少なくとも０．６ポイント、少なくとも０．７ポイント、少なくとも０．８ポイント、少なくとも０．９ポイント、最も好ましくは少なくとも１．０ポイント改善させる量、を意味する。他の実施形態において、疼痛の緩和に関して、「治療上の有効量」は、被験体に、彼らの日常生活の質における改善、または日常生活の機能の実行における改善を報告させる量を意味する。
【００７６】
用語「トラマドールと同等な鎮痛」は、デスメトラマドールが、トラマドールによってノーマルメタボライザーおよびインターメディエイトメタボライザーにおいて提供される、被験体により報告される疼痛の緩和と実質的に同一な、被験体により報告される疼痛の緩和を提供することを意味する。この定義に関して「実質的に同一」とは、（ａ）トラマドールのようにデスメトラマドールも、成人における中程度からやや重度の疼痛（スコア５またはそれより上）の管理に有効であること、（ｂ）トラマドールのようにデスメトラマドールも、成人における、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理に有効であること、または（ｃ）デスメトラマドールおよびトラマドールについての、平均または個々の、被験体により報告される疼痛スコアが、統計学的に異ならないか、もしくは４０％、３５％、３０％未満でのみ、より好ましくは２５％未満でのみ、もっとも好ましくは１５％未満でのみ、互いに異なることを意味する。
【００７７】
デスメトラマドールの治療上の有効量に関して「安全」とは、ノーマルメタボライザーおよびインターメディエイトメタボライザーおけるトラマドールの使用から生じる、その承認されたラベルかつＣＹＰ阻害剤を別に投与されていない人あたりの有害事象の発生率および重症度と、およそ同程度な有害事象の発生率および重症度、という意味である。
【００７８】
本開示は、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって調整される障害の緩和のための方法に関連する。その方法は、治療上の有効量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、それを必要とするヒトに経口投与するステップを包含する。その方法は、好ましくは、トラマドールを同時に投与することなく、医薬組成物を、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の治療上の有効量、それを必要とするヒトに経口投与するステップを包含する。
【００７９】
１つの実施形態において、ヒトにおける疼痛の処置のための方法は、単なる有効医薬成分としての、治療上の有効量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩からなる剤形を、それを必要とするヒト被験体に投与するステップからなる。好ましい実施形態は、ヒト被験体における疼痛の処置のための方法であって、単なる有効成分としての、治療上の有効量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物を、それを必要とする被験体に、投与するステップからなり、ここで、デスメトラマドールの治療上の有効量は、１０から１２０ｍｇである。好ましい実施形態において、その投与ステップを、４から６時間ごとに１０ｍｇから３０ｍｇのデスメトラマドールを用いて繰り返す。他の好ましい実施形態において、その投与ステップを、１２から２４時間ごとに３０ｍｇから１２０ｍｇのデスメトラマドールを用いて繰り返す。下で詳細を記載する好ましい実施形態において、医薬組成物は、インビトロ溶解において、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有する徐放性経口剤形であり、ここで、ｆ１およびｆ２の基準値は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、デスメトラマドールの投与の方法は、デスメトラマドールの投与前および投与後に疼痛を測定し、疼痛の変化を測定する、１またはそれより多くのステップをさらに包含する。好ましい実施形態において、１０ｃｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて疼痛を測定する。他の実施形態において、被験体が、彼らの疼痛を口頭式、筆記式、または視覚によるポイントスケール（例えば、１から５ポイント、１から１０ポイント、または１から１００ポイントのスケール）上で（口頭で、筆記により、または指差しにより）評価することにより、疼痛を測定する。疼痛のスケールの好ましい記述子は、最低のスケール値について「疼痛がない」であり、最大のスケール値について「想像できる限りの最悪の疼痛」である。他の実施形態において、患者に、疼痛がどの程度日常生活に干渉するかについての報告を求めることで疼痛を測定する。他の実施形態において、その方法は、疼痛の緩和または変化を測定する追加のステップを包含し、ここで、デスメトラマドール投与後に被験体により報告される疼痛の緩和（変化）の規模は、１０ｃｍＶＡＳまたは１０ポイントスケール上で、少なくとも０．５ポイント、少なくとも０．６ポイント、少なくとも０．７ポイント、少なくとも０．８ポイント、少なくとも０．９ポイントであり、最も好ましくは少なくとも１．０ポイントである。他の実施形態において、疼痛の緩和は、被験体が、彼らの日常生活の質が改善されたこと、または日常生活の機能を実行する彼らの能力が改善されたことについて報告することにより示される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、その方法は、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を、デスメトラマドールと併せて投与するステップを包含する。このステップにおいて、用語「併せて」は、ＣＹＰ２Ｄ６および/またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を、デスメトラマドールの前、同時、または後のいずれかに摂取することを意味し、これによりその阻害剤は、デスメトラマドールが疼痛の緩和を提供する間に、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６を阻害する。
【００８２】
他の実施形態において、その方法は、患者のＣＹＰ２Ｄ６ディプロタイプ（すなわち、遺伝子型）をデスメトラマドール投与前または投与後のいずれかに測定する、追加の必要に応じたステップを包含する。さらに他の実施形態において、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を測定するステップは、ＣＹＰ２Ｄ６活性スコアおよび/または表現型を割り当てるステップをさらに包含する。表現型として、スキーム１またはスキーム２の記述子（上を参照）を含む、本分野において知られる任意の標準的な記述子を用いてよい。
【００８３】
投与されるデスメトラマドールは、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、もしくはこれらの組み合わせであるか、または最も好ましくはラセミ体である。そのような方法は、疼痛の緩和を必要とする被験体であって、ＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザーである、ＣＹＰ２Ｄ６ウルトララピッドメタボライザーでありかつデスメトラマドールと併せてＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の投与を必要とする（例えば、患者のうつと疼痛とを処置するために）被験体において特に好ましい。他の好ましい集団として、疼痛の緩和を必要とする被験体であって、１２歳よりより幼いか、または扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を含む手術を受けた１８歳より幼い被験体が挙げられる。
【００８４】
Ｃ．医薬組成物
本開示により、薬学的に有効な量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、徐放性剤形を含む医薬組成物を提供し、ここで、デスメトラマドールのその医薬組成物からのインビトロ溶解特性は、本明細書中で提供される基準溶解特性と比較した場合、０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有する。したがって、「徐放性剤形」は、任意の材料もしくは材料の組み合わせ、または任意のそれらの形態であって、デスメトラマドールについて医薬組成物からの、基準溶解特性と「同じ」であるインビトロ溶解（すなわち放出）特性をもたらすものを指す（すなわち、基準溶解特性との「同一性」がある、下の「Ｄ．基準溶解特性および同一性」の節を参照）。錠剤またはカプセルが好ましい。
【００８５】
好ましい実施形態において、その医薬組成物は追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェン（Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール、パラセタモール）、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、フェノプロフェン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、ヒドロコドン、およびトピラマートからなる群から選択される）を、ＵＳ２００６０１４７５２７，ＵＳ２００９０１３０１８３，ＵＳ２０１０００１００２９，ＵＳ２０１００１０４６３８，ＵＳ２０１００１９６４７４，ならびにＵＳ  ５，３３６，６９１、ＵＳ  ５，５１６，８０３、ＵＳ  ５，９６８，５５１およびＵＳ  ７，９０６，１４１（本明細書に参照により援用）において提供されるように含有し、ここで、その医薬組成物はトラマドールを含有しない。好ましい追加の有効成分は、治療上の有効量のアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。好まし実施形態は、アセトアミノフェンが、単位当たり約３００ｍｇから７００ｍｇまでのアセトアミノフェンの量で、好ましくは単位当たり約３２５ｍｇから約６５０ｍｇまでの量で存在する錠剤であり、例えば、単位当たり３００、３２５、３５０、４００または５００ｍｇを有する錠剤である。他の好ましい実施形態は、イブプロフェンが、単位当たり約１５０ｍｇから６００ｍｇまでのイプロフェンの量で、好ましくは単位当たり約１５０ｍｇから約３００ｍｇまでの量で存在する錠剤であり、例えば、単位当たり１５０、２００、２５０または３００ｍｇを有する錠剤である。
【００８６】
追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェン）を含む実施形態において、好ましくは、デスメトラマドールを徐放性剤形で提供し、その追加の有効成分を即放性剤形として提供する（例えば、同じカプセル中に含有される別々の顆粒中の各々であり、ここで、デスメトラマドール顆粒は徐放を提供する、あるいは、多層錠としての各々であり、１つの層は徐放を提供し、他の層は即放を提供する）。経口剤形についての他の好ましい実施形態において、デスメトラマドールおよび追加の有効成分を、どちらも徐放性剤形で提供し、ここで、各々の形態は、同一または相違の動態での徐放を提供する（例えば、同じカプセル中に含有される徐放性顆粒中の各々、あるいは、同じモノリシック徐放性錠剤中の両方）。用語「徐放」、略語「ＳＲ」、および「即放」、略語「ＩＲ」は、本分野においてよく知られている。
【００８７】
徐放性剤形は様々な形態をとり得、例えば、モノリシック錠剤、異なるサイズの粒子、ペレット（またはビーズ）、より大きな単位中の層または他の形状のセクションなどの、より大きな単位中の相（例えば、多層錠中、またはブルアイ錠剤（ｂｕｌｌ−ｅｙｅ  ｔａｂｌｅｔ）中のような）である。多数の、そのような形式および組成物、ならびにこれらが組み込まれ得る単位剤形について、さらなる詳細を本明細書中の以下において概説する（下の「Ｄ．徐放性剤形」の節を参照）。
【００８８】
本明細書中で用いられる場合、用語「相」は、錠剤剤形中の、同じ材料を含有する、境界の定まった三次元形状のセクションを指し、ここで、各相は他の相から分離している。相の例として層があり、二層錠中、または多層錠中に組み込まれる。他の例として、円柱状、球状、または他の三次元形状の、錠剤中に存在し得るセクションがある。これは、様々な錠剤の形式、例えば、いわゆる「ブルアイ」錠剤もしくは同心円状の錠剤（中央の円柱形状のセクションが、１またはそれより多くのさらなる円柱状の層に完全に覆われる（すなわち、リング様の組み合わせ）、または「コーティング」錠剤（ここで、コーティングは、錠剤核を完全に覆う層である）など、を生じさせる。好ましいものを、二層錠または多層錠に、追加の有効成分（アセトアミノフェンまたはイブプロフェンなど）を含む実施形態において与える。
【００８９】
特定の実施形態において、デスメトラマドールまたはその塩の形態の主要部分と追加の有効成分の主要部分とは、その医薬組成物の異なる相にある。そのような実施形態において、少なくとも１つの相は、追加の有効成分の主要部分か、またはデスメトラマドールもしくはその塩の形態の主要部分のいずれかを含有してよい。特定の実施形態において、１つの相はデスメトラマドールまたはその塩の主要部分を含有し、別の相は追加の有効成分の主要部分を含有する。
【００９０】
本明細書中で用いられる場合、「主要部分」とは、デスメトラマドールもしくはその塩の形態の主要な量、または追加の有効成分の主要な量が、特定の相中に存在することを意味する。好ましくは、用語「主要部分」は、その関係する有効成分の少なくとも約９０％より多くが特定の相中に存在する状況を指し、例えば、９５％より多く、もしくは９８％より多く、もしくは９９％より多く、またはさらに９９．５％より多くである。同じことを層などの特定の形態に適用する。
【００９１】
最も好ましくは、有効成分のいずれかの１種を含有する相は、他の有効成分のごく少量のみを含有するか、または他の有効成分をまったく含有するべきでなく、例えば、相は追加の有効成分と、ごく少量（例えば、１％未満または０．５％未満）のデスメトラマドールまたはその塩の形態とを含有してもよく、その逆であってもよい。
【００９２】
好ましくは、デスメトラマドールまたはその塩の形態からなる相は、追加の有効成分を含有する相に隣接する。
【００９３】
二相性の錠剤が好ましいが、錠剤は、例えば、３、４、５またはそれより多くの相を有する多相性でもあり得る。少なくとも１つの相は、デスメトラマドールまたはその塩の形態を含むべきであるが、多相性錠剤の場合においては、デスメトラマドールまたは塩の形態を含む１またはそれより多くの層が存在し得る。層である相が好ましい。
【００９４】
その医薬組成物は、２、４、６、８、１０、または１２時間ごとの投与に適しており、４〜６時間ごとが好ましい。より一般的に、その医薬組成物を、単純に症状に対する必要性に応じて投与できる。適切な投与頻度は、Ｏ−デスメチルトラマドールの有効血漿中濃度を与え、そのため、それは、急性、慢性、および神経障害性の疼痛の処置に治療上有効であり、より一般的に、それは、オピエート受容体活性および／またはモノアミン活性によって調整される障害の緩和について有効である。典型的に、治療上の有効用量の規模は、処置される状態の性質および重症度と投与の経路とにより様々である。用量、およびおそらく投与頻度は、各患者の年齢、体重、および応答にもしたがって様々である。一般に、デスメトラマドールの総１日量は、単回投与または分割投与において、１日あたり約４０ｍｇから１日当たり約２００ｍｇまでの、好ましくは１日当たり約６０ｍｇから１日当たり約１６０ｍｇまでの、さらに好ましくは１日当たり約８０ｍｇから１日あたり約１２０ｍｇまでの範囲である。さらに、子供、６５歳を超える患者、および腎臓または肝臓の機能を害された患者はまず低用量を摂取することと、各個人の応答および血中レベルに基づいて投薬量を定めることとを推奨する。当業者により理解される通り、これらの範囲外の投薬量を用いることが、いくつかの事例において必要となる場合がある。さらに、臨床医または主治医は、各患者の応答に関連して、治療をいつ、どのように中断、調節、または終了するかについて知っている、ということに留意されたい。
【００９５】
Ｄ．基準溶解特性および同一性
本明細書中の開示に記載の、医薬組成物についての「基準溶解特性」は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。基準溶解特性におけるデスメトラマドールは、好ましくは、ラセミ体デスメトラマドールまたは（＋）−デスメトラマドールである。
【００９６】
本分野において容認されている、基準溶解特性に対する溶解特性のインビトロ同一性およびインビボ同一性を確保するためのアプローチは、差異係数（ｆ１）または類似性係数（ｆ２）を用いて、２つの特性を比較するものである（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．  ＳＵＰＡＣ  −  ＩＲ：  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  −  Ｓｃａｌｅ−ｕｐ  ａｎｄ  Ｐｏｓｔ−Ａｐｐｒｏｖａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ，  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，  １９９７；  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，  １９９７；  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  １９９７）。差異係数（ｆ１）は、２つの曲線間の、各時点での差異のパーセント（％）を計算するものであり、２つの曲線間での相対誤差の測定指標である：
【数１】
2021512846.tif 000007
ここで、ｎは時点の数であり、Ｒｔは時間ｔにおける基準の溶解値であり、Ｔｔは、時間ｔにおける、基準と比較される溶解特性の溶解値である。類似性係数（ｆ２）は、二乗誤差の和の平方根の逆数の対数を取る変換であり、２つの曲線間の、溶解のパーセント（％）における類似性の測定指標である：
【数２】
2021512846.tif 000008
【００９７】
好ましくは、３またはそれより多くの溶解の時点を比較し、好ましくは、比較した中のただ１つの時点が、８５％より高い放出デスメトラマドールを有する。ｆ１が０から１５であり、かつ／またはｆ２が５０から１００（境界値を含む）のとき、インビトロ溶解特性が基準溶解特性と同一であるとみなす。すなわち、ｆ１≦１５かつ／またはｆ２≧５０のとき、医薬組成物と基準との間にインビトロ「同一性」およびインビボ「同一性」があるとみなす。医薬組成物の同一性は、その医薬組成物が、基準溶解特性を有する医薬組成物に対して生物学的同等となることを意味する。さらに好ましくは、ｆ１は０に近くなければならず、ｆ２は１００に近くなければならない。ｆ１またはｆ２による同一性は、任意の単一の溶解時点に依らず複数の時点を利用して、溶解曲線の全体の形状およびそれが基準溶解特性と「同一」であるかについて特徴づける。
【００９８】
したがって、本明細書中で明記される医薬組成物は、薬学的に有効な量のデスメトラマドールおよび必要に応じた追加の有効成分、またはこれらの薬学的に許容される塩を含有する徐放性剤形を含み、ここで、デスメトラマドールのその医薬組成物からのインビトロ溶解特性は、０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を、基準溶解特性（１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％）と比較したときに有する。
【００９９】
好ましくは、インビトロ溶解を、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で、好ましくは３７℃で測定する。緩衝液の体積は、好ましくは９００ｍＬである。緩衝液のｐＨは、好ましくは１．２、４．５、６．８、または７．２である。適した緩衝液として、０．１Ｎ  ＨＣｌ；  ｐＨ  １．２，  ０．０５Ｍ  酢酸塩緩衝液；  ｐＨ  ４．５  ，および０．０５Ｍ  リン酸カリウム緩衝液；  ｐＨ  ６．８または７．２、が挙げられる。他の溶解媒体として、模擬胃液または模擬腸液（酵素を含む各々、または含まない各々）が挙げられ得る。
【０１００】
Ｅ．徐放性剤形
徐放性剤形（すなわち、放出制御剤形）は、本分野においてよく知られており、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｙのＣｈａｐｔｅｒ  ９４、表題「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」では、より一般的なタイプの経口および非経口の徐放性剤形について記載されている。関連する開示、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８４および９６を、参照により本明細書に援用する。当業者は、徐放性剤形を含む、薬学的に有効な量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、どのように調製するか理解しており、ここで、デスメトラマドールについて医薬組成物からのインビトロ溶解特性は、０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を、本明細書中で提供される基準溶解特性と比較したときに有する。
【０１０１】
一般に徐放を、３つの幅広い送達のカテゴリー：（１）マトリックスからの徐放、（２）リザーバーからの徐放、および（３）コーティングされたビーズおよび多粒子からの徐放、のいずれかを用いることで達成できる。
【０１０２】
マトリックスからの徐放。マトリックスが徐放性である場合、それは、適した、消化できる、親水性または疎水性の、ポリマー性材料または非ポリマー性材料からなり得る。
【０１０３】
そのようなポリマー性材料の例として、親水性ポリマーまたは疎水性ポリマー、例えば、多糖類、特にはガム（さらに特には、ｐＨ依存性ガム）、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、特にアルキルセルロース、特にはＣ１−Ｃ６アルキルセルロース、特にエチルセルロース、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、キサンタンガムなどの多糖類ガムなどがある。好ましいものは、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン、ならびにこれらの混合物などのポリマー、特にはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲとして知られる、ポリ酢酸ビニル（８パート  ｗ／ｗ）とポリビニルピロリドン（２パート  ｗ／ｗ）との混合物である。
【０１０４】
適したポリアキレン（ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅ）オキシドの例がＵＳ２０１１／００３８９３０中で提供され、ポリアルキレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルカ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシ−ブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）（ＢＩＯＰＯＬ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシナート、ポリラクトン、ポリグリコール酸、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリアセタール（例えば、必要に応じて、改変された側鎖を有する多糖類）、ポリ乳酸／グリコール酸、ポリラクトン、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥ（登録商標））、ポリアンヒドリド（ポリフェプロサン）、これらのコポリマー、これらのブロックコポリマー、および記したポリマーの少なくとも２種の混合物が挙げられる。好ましくは、ポリマーは、レオロジー測定により決定される少なくとも５０万の分子量を有する。好ましい実施形態において、分子量は１００万〜１５００万までの範囲である。レオロジー測定によって決定される少なくとも５０万、好ましくは１５００万までの分子量を有する熱可塑的ポリアルキレンオキシド（ポリエチレンオキシドなど）が、特に好ましい。ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、ホットメルト押出された医薬組成物を構成し、この医薬組成物は、形成された場合、Ｍ１の徐放と、必要に応じて少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する剤形とを提供する。
【０１０５】
用いることのできる非ポリマー性材料の例として、長鎖アルキル部分を有する消化できる脂質があり、これは、直線状であっても分枝状であってもよく、飽和でも不飽和でもよく、置換されていても置換されていなくてもよい。特に関心があるものは、Ｃ８−５０、特にＣ１２−４０脂質である。例として、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ならびに蝋を含む。２５から９０℃の間の融点を有する脂質が好ましい。
【０１０６】
徐放形態は、１％から９５％、１０％から９５％、特には１０％から９０％、および特には２０％から８０％（重量で）の間の、１種またはそれより多くの、親水性もしくは疎水性のポリマーまたは消化できる脂質を利便よく含有してよい。ポリマー性材料が、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物およびＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲなどの混合物、またはキサンタンガム、アルギネート、もしくはアラビアガムなどの多糖類ガムである実施例において、好ましくはその調製物は、２０％から９０％の間の、特には３０％から８０％（重量で）を含有する。本明細書中で用いられる場合、「アルギネート」は、アルギン酸またはその塩、特に、ナトリウム塩またはカリウム塩などのそのアルカリ金属塩を指す。ポリアルキレングリコール、およびポリアルキレンオキシドを含む実施形態にいて、好ましくは、調製物は、６０％（重量で）までの特定のポリマーを含有する。さらなる特定の実施形態において、調製物は、６０％（重量で）までの少なくとも１種の消化できる長鎖脂質を含有してよい。
【０１０７】
関心があるものは、徐放性マトリックスであって、キサンタンガムからなり、必要に応じて他のガムと、特には他のｐＨ依存性ガム（例えばアルギネート）などとキサンタンガムの混合物からなる。
【０１０８】
必要に応じて、徐放性マトリックスは、他の薬学的に許容される、薬学の分野において慣習的な成分（賦形剤）も含有してもよく、例えば、希釈剤（例えばラクトース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤（例えば、微結晶セルロース）、造粒化助剤、着色剤、風味料、界面活性剤、ｐＨ調整剤、抗接着剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状シリカ）、および可塑剤（例えば、ジブチルセバケート）、ならびに他の適した成分（例えば、水酸化アンモニウム、オレイン酸）がある。好ましい徐放性システムについて、ＵＳ  ６，０９０，４１１およびＵＳ２０１３００１１４４４Ａ１（参照により本明細書に援用）において記載されている。
【０１０９】
徐放性形態は、利便よく、薬学の分野において慣習的な任意のフィルムコーティング材料を用いてコーティングされたフィルムであってよい。フィルムコートを、例えば仕上げとして、色付け目的もしくは矯味、またはこれらの組み合わせのために追加する。好ましくは、水性フィルムコーティングを用いる。
【０１１０】
あるいは、徐放性形態は、即放性または徐放性のマトリックスをコアとして含んでよく、さらに放出制御コーティングを有してもよい。そのような実施形態において、即放性コアを、本分野において知られる手順により（例えば、適した造粒プロセスと続く圧縮または直接圧縮、そして続く放出制御を確保するコーティング材料を用いたコーティングステップにより）調製してよい。そのような調製において、調製物の即放性のセクションまたはコアは、そのような即放性のセクションまたはコアを作るために通常用いられる、任意の通常の成分を含有してよい。本明細書中で賦形剤（例えば、キャリア）に関して言及される、即放性形態のために用いられる任意の成分を用いることができる。徐放性コアの事例において、そのような実施形態を、本明細書中の方法と、続く放出制御を確保するコーティング材料を用いたコーティングステップによって調製してよい。
【０１１１】
デスメトラマドールの徐放性特性、および必要に応じて、追加の有効成分の徐放性特性も、多数の方法により調節できる。例えば、薬物のより高いロードは、初期放出率の増加と結び付けられる。特定の成分を選ぶことにより、そして調製物中のこれらの相対量を制御することにより、デスメトラマドールの放出特性を調節することができる。そのような特定の成分として、例えば、上で言及したマトリックス材料、例えば、上で言及したポリマー性材料がある。
【０１１２】
マトリックスベースの徐放性剤形であって、デスメトラマドールの徐放と、即放または徐放のいずれかで放出される必要に応じた追加の有効成分（例えばアセトアミノフェン）とを提供するために適した徐放性剤形が、ＵＳ２００７０１８３９８０Ａ１、ＵＳ２００９０２８０１７４Ａ１、ＵＳ２００９０１３０１８３Ａ１、ＵＳ２０１０００１００２９Ａ１、ＵＳ２００９０１７５９３７Ａ１、ＵＳ２００９０２３８８７３Ａ１、ＵＳ２０１００１０４６３８Ａ１、ＵＳ２０１００１９６４７４Ａ１、ＵＳ２０１１００３８９３０Ａ１、ＵＳ２０１３００１１４４４Ａ１、ＵＳ  ５，４２７，７９９、ＵＳ  ５，５８０，５７８、ＵＳ  ５，５９１，４５２、ＵＳ  ６，０９０，４１１、ＵＳ  ６，１４３，３２７、ＵＳ  ６，２４５，３５７、ＵＳ  ６，２５４，８８７、ＵＳ  ７，０７４，４３０、ＵＳ  ７，６１１，７３０、ＵＳ  ７，９０６，１４１およびＵＳ  ８，１１４，３８３（本明細書に参照により援用）において提供される。
【０１１３】
リザーバーからの徐放。さらなる実施形態において、徐放性形態は、有効成分（複数可）を含有するリザーバー、またはそれぞれ１種もしくはそれより多くの有効成分を含有する複数のリザーバーを含む。リザーバーデバイスは通常、錠剤中の中央部分からの有効成分の放出に関わる半透性バリアーからなる。その製造プロセスにおいては、レーザー穿孔オリフィスを半透膜中に組み込む必要があり得る。リザーバーを含む代表的な徐放性形態が、例えばＵＳ  ６，２４５，３５７において開示される。例えば浸透性の剤形を含むリザーバーを含む、患者に様々な薬物を送達するための他の徐放性形態が、ＵＳ  ３，８４５，７７０およびＵＳ  ３，９１６，８９９において提供される。これらの特許において開示される剤形が製造され、これらは例えば、薬物を含むコンパートメントを覆う壁と、薬物を患者に送達するための、壁中の出口とを含む。ＵＳ  ４，００８，７１９、ＵＳ  ４，０１４，３３４、ＵＳ  ４，０５８，１２２、ＵＳ  ４，１１６，２４１およびＵＳ  ４，１６０，４５２において、投薬量の薬物をそれを必要とする患者に送達するための、ポリ（セルロースアクリレート）からなる内壁および外壁を含む、入手可能な剤形が作られる。
【０１１４】
ビーズおよび多粒子からの徐放。さらなる実施形態において、徐放形態は、有効成分と球状化剤とを含有する球状ペレットを含む。さらに、同じ有効成分を複数の徐放性形態でブレンドし、異なる溶解率を有する、延長された放出またはパルス状の放出のための球状ペレットのブレンドを提供してもよい。ペレットをフィルムコーティングしてもよく、またはしなくてもよい。球状化剤は、薬学的に許容される任意の適した材料であってよく、これを、有効成分と合わせて球状化し、ペレットを形成できる。用語「球状ペレット」は、多かれ少なかれ規則的な形状であるペレット、ビーズ、またはスフェロイドを含むよう意図される。特定の実施形態において、その形状は円形またはおよそ円形である（すなわち、小さな球体の形状を有するか、または小さな球体の形状に近い）。
【０１１５】
ペレットの平均サイズは様々であってよいが、好ましくはその直径は約０．１ｍｍから３ｍｍの範囲内、特には約０．５ｍｍから約２ｍｍまでの範囲内、さらに好ましくは約１ｍｍである。
【０１１６】
ペレットのサイズ分布は様々であってよいが、一般に、その変動が限定されていることが好ましい。それは、１０から２０％の範囲内で変動してよい。サイズ分布は、統計学的な様式において様々であってよい（すなわち、釣鐘形状の曲線において、ペレット数の例えば９０％または例えば９５％が、上記の平均サイズの約１０％から約２０％の間で様々であるサイズ幅のなかにある）。
【０１１７】
有効成分（すなわち、デスメトラマドールおよび必要に応じた追加の有効成分）またはその薬学的に許容される塩は、約０．１から約５０％までの、特には約１から約４０％までの、さらに特には約１０から約３５％までの範囲内の量で存在する（ペレットの総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１１８】
ペレットはさらに、本分野において知られ、ペレットを作るために用いられる任意のキャリアであり得る、適切なキャリア（すなわち、賦形剤）を含有してもよい。特定のキャリア材料は、任意の適した、薬学的に許容される材料であり得る球状化剤であり、これを、有効成分と合わせて球状化し、ペレットを形成してもよい。好ましい球状化剤は、微結晶セルロースである。用いられる微結晶セルロースは適宜、例えば、商品名「ＡＶＩＣＥＬ（商標）」として販売される製品であってよい。球形化剤は、約２５％から約９０％までの、特には約３５％から約７０％までの範囲内の量で存在する（ペレットの総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１１９】
必要に応じて、ペレットは、他の薬学的に許容される成分（例えば、結合剤、増量剤、および着色剤）を含有してもよい。適した結合剤であって、その内のいくつかがペレットの徐放特性にも貢献し得るものとして、水溶性ポリマー（例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース））、または、水不溶性ポリマー（例えば、アクリルポリマーもしくはコポリマー、またはアルキルセルロース（例えばエチルセルロース））が挙げられる。適した増量剤として、ラクトースまたはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。ペレット内でのこれらの他の成分の量は比較的少なく、例えば、３０％または２０％未満、またはさらに１０％または５％未満である（ペレットの総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１２０】
いくつかの実施形態の調製物における使用のためのペレットを、押出プロセスと続く球状化プロセスによって作る。押出プロセスで使用される混合物は、有効成分、適したキャリア材料、および他の必要に応じた成分、ならびに適した滑沢剤を含有する。滑沢剤は通常水であり、典型的には、押出のための混合物は顆粒へと変えられる。押出後、押出成形物を球状化してペレットを得る。所望であれば、後者を適したコーティング材料でコーティングしてもよい。
【０１２１】
有効成分が、押出され球状化される混合物中で追加の結合剤として働く（すなわち、押出混合物中で用いられる水および／また他の賦形剤と触れると、粘着性のかたまりを形成する）場合、乾式滑沢剤（ｄｒｙ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）の添加が好ましい。滑沢の提供とは別に、乾式滑沢剤は、その材料をずっと低い含水量で押し出せるようにもし、これにより、スフェロナイザー内で観察される粘着を低減する。
【０１２２】
したがって、さらなる実施形態は、徐放のための、デスメトラマドールもしくはその塩、またはデスメトラマドールおよび追加の有効成分もしくはこれらの塩、球状化剤および乾式滑沢剤を含有する球状ペレットである。さらなる側面において、前記ペレットは、含水量が低い。所望であれば、ペレットをコーティングしてもよい。
【０１２３】
乾式滑沢剤は、特には、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリド、またはこれらの混合物である。適したモノ−、ジ−、またはトリグリセリドは、グリセリンと１またはそれより多くの脂肪酸との、モノ−、ジ−、またはトリエステルである。モノ−、ジ−、またはトリグリセリドは、同一または相違の脂肪酸残基、またはこれらの混合物（例えば、天然油の鹸化から得られる工業用（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）混合物）を含有してもよい。特に関心があるものは脂肪酸トリグリセリドであり、ここで、その中の脂肪酸残基は、１２個から３０個の炭素原子を有し、かつ、飽和または部分的に不飽和であり、あるいは置換（例えば１またはそれより多くのヒドロキシ官能基により）されていてもよい。好ましいものは、Ｃ１８−３０脂肪酸に由来する、特にはＣ２２−２６脂肪酸に由来する、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドである。特に好ましい関心のあるものは、ベヘン酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリドである。
【０１２４】
乾式滑沢剤は好ましくは、室温で固体であり、６０℃から９０℃の範囲内の、特には７０℃から８０℃の範囲内の融点または融解範囲を有する。特に適した乾式滑沢剤は、商品名「ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標）８８８ＡＴＯ」として販売されるグリセリド混合物であり、これはグリセリルモノ−、ジ−、およびトリベヘナートの混合物であって、ジベヘネート画分が主流であり、約６９−７４℃の融解範囲を有する。
【０１２５】
好ましくは、乾式滑沢剤は、有効成分の溶解挙動に影響しないように選択される。
【０１２６】
乾式滑沢剤は、約２％から約５０％までの範囲内の、特には１０％から３５％の間の量で存在する（ペレットの総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１２７】
特に関心があるものは、低含水量のペレットである。特定の実施形態において、ペレット中の含水量は５％未満、さらに特には３％未満である（ペレットの総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１２８】
乾式滑沢剤を含有する球状ペレットを、有効成分と適したキャリアの混合物の乾式滑沢剤存在下での押出ステップ、および押出成形物の球状化ステップを包含するプロセスによって調製でき、ここで、乾式滑沢剤はトリグリセリドである。乾式滑沢剤のこの混合物中での量は、様々であってよいが、一般に、１０％から３５％（ｗ／ｗ）の間に含まれる。少量の水を混合物に添加してもよい。特定の実施において、水の量は５％以下、または３％以下、または１．５％以下である（押出用の混合物の総重量に対するｗ／ｗ）。特定のプロセスにおいて、次に、ペレットを、適したコーティングでコーティングする。
【０１２９】
成分を任意の所定の順番で混ぜ合わせてよい。１つの実施形態において、乾式滑沢剤を、有効成分およびキャリア材料の混合物に室温で添加する。その混合物を次に、小さなオリフィスを通して押し出す。後者の直径は、最終的に押出成形物から生成されるペレットのサイズに比例する。１つの実施形態において、オリフィスの直径は０．５ｍｍから２．０ｍｍの範囲内にある。押出を、やや高い温度で行ってよいが、好ましくは加熱せずに行う。押出された材料を、次にスフェロナイザー内に置き、高速で回転させる。
【０１３０】
本明細書中の開示の特定の実施形態においては、続けて、ペレット（またはスフェロイド）を、乾式滑沢剤を含むか含まないかに関わらず、適したコーティングにより本分野で知られた方法を用いてコーティングする。コーティングは、機能的なコーティングまたは拡散制御コーティングのいずれかであり得る。
【０１３１】
機能的なコーティングを、例えば、矯味、ペレットの保護、安定性（貯蔵寿命）の改善のために、または識別（例えば、色付けによる）のために施してもよい。機能的なコーティングは多くの場合、フィルムコーティングであり、薬学の分野において慣習的な任意のフィルムコーティング材料を用いる。好ましくは、水性フィルムコーティングを用いる。
【０１３２】
拡散制御コーティングを設計し、制御された速度で有効成分を水性媒体中で放出させる、制御放出または徐放などの目的の放出特性を達成する。適した制御放出または徐放のコーティング材料として、水不溶性のワックスおよびポリマー（例えば、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマー））、または水不溶性セルロース（特にはアルキルセルロース（例えば、エチルセルロース）が挙げられる。必要に応じて、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）または水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））も挙げられ得る。添加してもよいさらなるコンポーネントとして、ポリソルベートなどの水溶性剤がある。特に関心があるものは、エチルセルロース（ＥＣ）である。好ましくは、適した可塑剤を添加する。特に適したコーティング材料は、商品名ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）として販売されるコーティング材料であり、これはエチルセルロースの分散液である。
【０１３３】
あるいは、有効成分またはその塩の形態を、不活性ビーズ上に、特には糖ビーズ上にコーティングしてよく、そして、その薬物をロードされたビーズは材料でコーティングされ、これは有効成分の水性媒体への放出を制御できる。
【０１３４】
有効成分のうちの１種またはそれより多くの苦みのゆえに、ペレットを矯味目的のためにコーティングしてよいが、とはいえ、これは、ペレットをカプセル剤形において用いるのであればあまり重要ではないかもしれない。
【０１３５】
剤形中での有効成分の配置。追加の有効成分は、本明細書中で開示される医薬組成物のいたる所に、またはその特定のセクション中に存在し得る。特定の実施形態において、それは、１またはそれより多くの相中に存在する。好ましくは、追加の有効成分は、デスメトラマドールを含有しない１またはそれより多くの相中に存在する。
【０１３６】
相は、錠剤中のセクションなどの様々な形態をとり得、または、それらはペレットの形態をとり得る。これらの形態を、本分野において知られた手順にしたがって調製できる。錠剤調製物中のセクションという特定の事例において、造粒と続く部分圧縮または完全圧縮、あるいは直接の部分圧縮または完全圧縮などの手順を施し得る。
【０１３７】
通常、追加の有効成分を適した製剤に製剤化する。この製剤を、追加の有効成分と、様々な製剤（粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤、ペレット剤など）の調製に適した成分を混ぜることにより調製する。二相性または多相性の調製物中に組み込むための適切な相を形成するために、粉末製剤または顆粒製剤を部分的にまたは完全に圧縮してもよい。特定の相は、二層錠または多層錠の中に組み込むための層である。最も好ましくは、追加の有効成分の製剤は即放のためのものであり、すなわち追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン）の放出をできるだけ速く、かつできるだけ完全にするように、その成分および製剤形態を選択する。理想的には、放出は、例えば１／２時間以内といった短い時間期間後で１００％である。
【０１３８】
錠剤調製物において、適した錠剤化賦形剤、例えば、標準的な賦形剤（希釈剤、滑沢剤、結合剤、流動化助剤、崩壊剤、界面活性剤、または水溶性ポリマー性材料など）のうちの１またはそれより多くを添加してもよい。適した希釈剤として、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、およびリン酸二カルシウムがある。適した滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムがある。適した結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビドン、およびメチルセルロースがある。適した崩壊剤として、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムがある。適した界面活性剤として、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムがある。適した流動化助剤として、タルク、コロイド状無水シリカがある。
【０１３９】
二層錠。本開示の医薬組成物の１つの特定の実施は、二層（またはバイレイヤー）錠である。これは、適切な徐放性剤形中に分散するデスメトラマドールを含有する１つの層と、追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン）を含有するもう１つの層とを含む。
【０１４０】
追加の有効成分を含む層は、好ましくは、その有効成分を含有する経口剤形用に一般的に使われる賦形剤からなる。そのような賦形剤の例として、即放性製剤に関連して上記した任意の賦形剤が挙げられる。
【０１４１】
デスメトラマドール層は、上記の任意の徐放性剤形を含む。デスメトラマドール層は、単位当たり約５ｍｇから１２０ｍｇまでのデスメトラマドールを含有してもよく、好ましくは、単位当たり約５ｍｇから約７５ｍｇまで、５ｍｇから約５０ｍｇまで、５ｍｇから約４０ｍｇまで、５ｍｇから約３０ｍｇまで、５ｍｇから約２５ｍｇまで、５ｍｇから約２０ｍｇまで、５ｍｇから約１５ｍｇまで、または約５ｍｇから約１０ｍｇまで含有してもよい。
【０１４２】
特定の実施形態において、デスメトラマドール層は、マトリックス中に分散する、治療上の有効量のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有し、ここで、マトリックスは、約５％から約９５％までの、約１０％から約９５％までの、または約１５％から約９５％までのポリマー性材料（上記のものから選択される）を含有し、ここで、そのパーセンテージは、徐放性剤形の総重量に対するｗ／ｗである。
【０１４３】
デスメトラマドール層は、追加で、前記の成分などのさらなる成分を含有してよく、例えば、特定のデンプン、カオリン、滑沢剤、結合剤、キャリア、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動化剤（ｆｌｏｗ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）もしくは充填剤（例えば、シリカ（二酸化ケイ素）、セルロース）、糖（特にはラクトース）などの充填剤、二酸化チタンなどがある。デスメトラマドール層中でのステアリン酸マグネシウムの濃度は様々であってよいが、良い結果は、約０．５から約１．５％までの範囲の量で得られる（徐放性剤形の総重量に対するｗ／ｗ）。デスメトラマドール層中での微結晶セルロースの濃度は様々であってよいが、良い結果は、約５％から約８０％までの、好ましくは約１０％から約６５％までの、さらに好ましくは約２０％から約５０％までの範囲の量で得られる（徐放性剤形の総重量に対するｗ／ｗ）。
【０１４４】
デスメトラマドール層を、デスメトラマドールまたはその塩の形態と、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン、さらに特にはこれらの混合物、なおさらに特にはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲとを、必要に応じた成分を添加する際に混ぜることにより調製できる。後者を、デスメトラマドールとＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲとの混合後に、添加してもよい。結果として得られた混合物を、次に、直接圧縮（こちらが好ましい）、または顆粒の調製および続く圧縮のいずれかにより圧縮する。
【０１４５】
デスメトラマドールとポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンとの混合物の錠剤を、直接圧縮により調製できる。直接圧縮用の混合物は、好ましくは滑沢剤、特にはステアリン酸マグネシウムを含有する。これはさらに、充填剤、特にはラクトースどの糖を含有してもよい。これはさらに、コロイド状シリカ（二酸化ケイ素）などの流動化剤（すなわち、流動促進剤）を含有してもよい。直接圧縮用の混合物中で、滑沢剤は好ましくは、約０．５％から約１．０％の範囲内の濃度で存在する。充填剤は、約５％から約８０％までの、好ましくは約１０％から約６５％までの、さらに好ましくは約２０％から約５０％までの濃度で存在する。流動化剤は、約０．４％から約１．５％までの、好ましくは０．５％から約１．０％までの濃度で存在する。本明細書中のすべてのパーセンテージは、デスメトラマドールを含有する相（複数可）の総重量に対するｗ／ｗである。
【０１４６】
特定の実施形態は、コーティングされた錠剤、特にフィルムコーティングされた錠剤である。コーティングされた錠剤は、コーティングされていない錠剤コアよりも嚥下しやすく、通常、他の錠剤から区別しやすく（特に、フィルムコートが色素または顔料を含む場合）、さらに安定性（貯蔵寿命）を改善され得る。本実例において、コーティングは主に、デスメトラマドールの苦みゆえの矯味のためである。この目的のために通常施される、本分野で知られる材料を用いる本分野で知られる方法を用いて、コーティングを施す。特に魅力的なコーティング製品は、適したフィルム形成ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をベースにする。好ましくは、可塑剤を添加する。適した可塑剤の例として、ポリエチレングリコールまたはその誘導体（例えば、ポリエトキシ化アルキルグリセリド（例えば、ポリエトキシ化ステアリルモノグリセリド））、特には、商品名ＭＡＣＲＯＧＯＬ（商標）として販売される材料がある。さらなる成分、例えば充填剤、色素もしくは顔料、フレーバー、甘味剤などのコンポーネントを、コーティングに添加してもよい。そのようなさらなる成分の例として、ラクトース、二酸化チタン、デンプンなどがある。コーティング材料として特に適したものは、ＯＰＡＤＲＹ（商標）材料であり、これは主に、前記の材料と可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール）などのさらなる成分とを含有する。
【０１４７】
好ましい実施形態において、まずデスメトラマドール層を直接圧縮により生成し、その後、第２の層を形成するために、追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン）の顆粒を圧縮されたデスメトラマドール層の上に置き、その後その全体を圧縮して二層錠を形成する。
【０１４８】
特定の実施形態において、デスメトラマドール層および追加の有効成分の層を含む二層錠を提供し、この中で、両方の層を、アイソレータとして機能し得る適した層により分離する。この第３の層は、セルロースまたはラクトースなどの適した不活性材料からなり得る。そのような実施形態を、まず、適したデスメトラマドール含有混合物の部分圧縮または完全圧縮によりデスメトラマドール層を生成し、その後、アイソレータ材料をデスメトラマドール層上に置いて続く第２の圧縮を行い、第３の層を形成するために、適した追加の有効成分含有混合物をアイソレータ層上に置いた後に、その全体を圧縮して三層錠を形成することにより、調製してもよい。適したデスメトラマドール含有混合物、または適した追加の有効成分含有混合物は、直接圧縮に適した粉末であってもよく、造粒プロセスによって得られた顆粒であってもよい。例えば、各層中のコンポーネント間の特定の相互作用を避けるために、または湿度から守るために、アイソレータ層が望ましい場合がある。
【０１４９】
多層錠。なおさらなる実施形態は、デスメトラマドールおよび追加の有効成分の複数の層を有する多層錠であり、これらの層は、必要に応じて１またはそれより多くのアイソレータ層により分離される。
【０１５０】
さらなる錠剤製剤。なおさらなる実施形態において、デスメトラマドール錠剤を、追加の有効成分（例えば、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン）を含有するコーティングを用いてコーティングする。この調製物において、デスメトラマドールまたはその塩を徐放性剤形で含有する適したコアを、追加の有効成分を含有するコーティングを用いて、例えば、追加の有効成分を含有する適した液体製剤をスプレーすることにより、コーティングする。コア自体は、錠剤または他の形状の相であり得る。
【０１５１】
なおさらなる実施形態はいわゆる「ブルアイ」錠剤であり、これは、別の錠剤がはめ込まれる空洞を有する錠剤である。その空洞を有する錠剤は、Ｕ字形状であってもよい。空洞を有する錠剤がデスメトラマドールを含有して、別の錠剤が追加の有効成分を含有してもよく、またはその逆であってもよい。ブルアイ錠剤を、本分野において知られた手順にしたがい、打錠機中の特別に適合されたパンチを用いて作ることができる。
【０１５２】
錠剤である調製物のいずれにおいても、後者を、適したコーティング材料を用いてコーティングしてよい。
【０１５３】
ペレットでの調製。さらなる実施形態は、デスメトラマドールを含有する、ペレットに製剤化された剤形であり、以下「デスメトラマドールペレット」と呼ぶ。デスメトラマドールペレットを上記の方法にしたがって調製してよく、所望であれば、コーティングしてもよい。
【０１５４】
次に、デスメトラマドールペレットを、追加の有効成分を含有するコーティングを用いて、例えば、追加の有効成分を含有する適切な製剤をデスメトラマドールペレットにスプレーすることにより、コーティングしてよい。この、追加の有効成分含有コーティングを有するデスメトラマドールペレットを、カプセル中に充填してよい。
【０１５５】
デスメトラマドールペレットを、カプセル中に、追加の有効成分の適切な製剤（例えば、粉剤・散剤、顆粒剤として製剤化された、またはそれ自体ペレット剤として製剤化された）と合わせて充填できる。デスメトラマドールペレットと追加の有効成分の製剤とを、任意の所定の順番でカプセル内に充填してよい（まずデスメトラマドールペレット、続けて追加の有効成分の製剤、またはその逆、あるいは２つを一緒に、または２つを混合物として合わせて）。
【０１５６】
さらなる実施形態において、デスメトラマドールペレットと１種またはそれより多くの追加の有効成分含有錠剤とを含むカプセルを提供する。後者の錠剤は当然、カプセル中に適合するサイズおよび形状となる。好ましくは、１つの錠剤のみを１つのカプセル中に充填する。
【０１５７】
なおさらなる実施形態において、いわゆる「カプセル中カプセル」剤形を提供し、すなわち、適した追加の有効成分含有製剤を、より大きな、デスメトラマドールペレットを含有するカプセル中に配置する。または逆に、デスメトラマドールペレットを含有するカプセルを、より大きな、適した追加の有効成分含有製剤を含有するカプセル中に配置する。適した追加の有効成分含有製剤は、粉末製剤またはペレット製剤であり得る。
【０１５８】
さらなる他の実施形態は、ある量のデスメトラマドールペレットおよび適した追加の有効成分含有製剤を充填されたサッシェである。
【０１５９】
さらなる他の側面において、ある実施形態は医薬剤形の製造のためのプロセスに関連し、前記方法は、デスメトラマドールペレットを適した容器内に充填するステップと、適した追加の有効成分含有製剤をさらに添加するステップとを包含する。好ましい側面において、その容器はカプセルである。他のタイプの容器はサッシェである。
【０１６０】
特定の実施形態は、一体型剤形（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を提供し、これは、本明細書に記載の通りのデスメトラマドール  ＨＣｌペレットを、その剤形が有効量のデスメトラマドール  ＨＣｌを含有するような量で含有する。そのような剤形の特定の実施形態は、単位当たり約１０ｍｇから１００ｍｇまでのＭ１  ＨＣｌを含有してもよく、好ましくは約１０ｍｇから約３５ｍｇまでのＭ１  ＨＣｌ、約１５ｍｇから約７５ｍｇまでの、または約２０ｍｇから約５０ｍｇまでのＭ１  ＨＣｌが単位当たり存在する。
【０１６１】
一般に、上記のすべての組成物は、単位剤形として存在してよい。好ましい単位投薬製剤として、治療上の有効用量の、またはその量の適切な一部の、有効成分（複数可）またはその薬学的に許容される塩を含有するものがある。
【０１６２】
非経口剤形。非経口の即放性剤形または徐放性剤形も用いてよい。即放性非経口製剤および徐放性（すなわち、放出制御）非経口剤形は、本分野においてよく知られている（例えば、第１９版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ」（参照により本明細書に援用））。ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＣｈａｐｔｅｒ９４、表題「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」は、より一般的なタイプの非経口徐放性剤形について記載している（１６６０〜１６７５ページ）。他の徐放性非経口の技術として、ＣａｍｕｒｕｓのＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）注射デポーがあり、これに、溶解されたデスメトラマドールを有する脂質ベースの液体を含め、そのデスメトラマドールを、細い針を有する慣習的なシリンジを用いて容易に皮下注射できる。組織中の流体との接触によりその脂質溶液は液晶ゲルに変化し、これは、効率的にデスメトラマドールを被包する。その液晶マトリックスが組織中で徐々に分解するにつれて、デスメトラマドールがゆっくりと放出される。その放出を数日から数週、または数か月にまで、組成物に依存して制御できる。他の徐放性非経口の技術として、Ａｌｋｅｒｍｅｓの持効性注射技術であるＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）、ＬＩＮＫＥＲＸ（登録商標）、およびＮＯＮＣＲＹＳＴＡＬ（登録商標）がある。好ましい実施形態において、体内でのデスメトラマドールの放出特性は、０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、ｆ１およびｆ２の基準値は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。好ましくは、その放出特性は、トラマドールの非経口投与から生じるＭ１の薬物動態と実質的に類似なＭ１の薬物動態をもたらす。
【０１６３】
他の実施形態では、用量のデスメトラマドールを、約５０ｍＬから約５００ｍＬまで（好ましくは、約５０ｍＬから約１００ｍＬまで）の薬学的に許容される注射用の流体（例えば、生理食塩水（ｎｏｒｍａｌ  ｓａｌｉｎｅ））中に、例えばバッグの中で希釈するステップと、用量のデスメトラマドールの注射投与をポンプの使用により標準化するステップとを指向する。他の好ましい実施形態において、用量のデスメトラマドールを、滅菌溶液の形態において、約１０〜３０ｍｇのデスメトラマドール塩酸塩／１ｍＬの濃度（希釈前）で提供する。特定のさらに好ましい実施形態において、希釈前の用量のデスメトラマドールを、１またはそれより多くのアンプル中に含める。特定の好ましい実施形態において、そのアンプルは、用量のデスメトラマドール（例えば、デスメトラマドール塩酸塩）と合わせて緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム）とを、注射用の水（例えば、約１ｍＬから約５ｍＬ）中に含む。特定のさらに好ましい実施形態において、その方法はさらに、用量のデスメトラマドールを、患者への投与のためにＩＶバッグ中に希釈するステップを包含する。
【０１６４】
薬学的に許容されるキャリアであって、デスメトラマドールの注射に適し、即放性滅菌剤形（例えば、デスメトラマドール塩酸塩）または徐放性滅菌剤形のいずれかにあるキャリアが、当業者によく知られている。例として、滅菌注射用水、生理食塩水が挙げられ、これらは、用量のデスメトラマドールおよびデスメトラマドール用のキャリア／溶媒以外の他の成分を含有し得る（例えば、糖、アミノ酸、または電解質などの単純な化学物質の滅菌溶液であり、これは、循環器系により容易に運ばれて吸収され得る）。一般にそのような流体を、ＵＳＰの注射用水を用いて調製する。静脈内（ＩＶ）使用に通例用いられる流体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（上で引用）において開示されており、以下を含む：５％アルコールなどのアルコール（例えば、ブドウ糖および水（「Ｄ／Ｗ」）中または生理食塩水中（「ＮＳＳ」）のＤ／Ｗ中の、その例としては、５％ブドウ糖および水（「Ｄ５／Ｗ」）中またはＮＳＳ中のＤ５／Ｗ中の）；ＡＭＩＮＯＳＹＮ（登録商標）、ＦＲＥＡＭＩＮＥ（登録商標）、ＴＲＡＶＡＳＯＬ（登録商標）などの合成アミノ酸（例えばそれぞれ、３．５または７；８．５；３．５、５．５または８．５％）；塩化アンモニウム（例えば、２．１４％）；ＮＳＳ中（例えば、１０％）またはＤ５／Ｗ中（例えば、１０％）のデキストラン４０；ＮＳＳ中（例えば、６％）またはＤ５／Ｗ中（例えば、６％）のデキストラン７０；ブドウ糖（グルコース、Ｄ５／Ｗ）（例えば、２．５〜５０％）；ブドウ糖および塩化ナトリウム（例えば、５〜２０％ブドウ糖および０．２２〜０．９％ＮａＣｌ）；乳酸リンゲル（ハルトマン）液（例えば、ＮａＣｌ  ０．６％，ＫＣｌ  ０．０３％，ＣａＣｌ２  ０．０２％）；乳酸（０．３％）；マンニトール（例えば、５％）と、必要に応じてブドウ糖（例えば、１０％）またはＮａＣｌ（例えば、１５または２０％）との組み合わせ；電解質、ブドウ糖、フルクトース、転化糖を様々な組み合わせで含む複数の電解質の溶液；リンゲル液（例えば、ＮａＣｌ  ０．８６％，ＫＣｌ  ０．０３％，ＣａＣｌ２  ０．０３３％）；重炭酸ナトリウム（例えば、５％）；塩化ナトリウム（例えば、０．４５、０．９、３または５％）；乳酸ナトリウム（例えば１．６Ｍ）；滅菌注射用水。そのようなＩＶ流体のｐＨは様々であってよく、本分野で知られる通り、典型的には約３．５から約８までである。
【０１６５】
非経口デスメトラマドールは１０ｍｇから１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有し、これを、即効性の注射として投与してもよいし、あるいは、ゆっくりとしたボーラス注射または注入として、２〜３分までの時間期間、１０分から約４５分までの時間期間、または１時間から約４時間までの時間期間にわたって投与してもよい。持続非経口投与を、１０〜２０分ごとから２〜４時間ごとまでの範囲の任意の頻度で行ってよい。好ましくは、より短い持続間隔を、負荷投与として血中治療レベルを達成するために用いる。好ましい実施形態において、Ｍ１の血中治療レベルは、トラマドールの非経口投与後のＭ１の血中治療レベルと実質的に同等であるが、これは必須ではない。１つの実施形態では、即放性デスメトラマドールを、２〜３分間にわたって注入される２０ｍｇの初回注射と、続く１０〜２０分ごとの２０ｍｇの注射（必要があれば、最初の１時間で１２０ｍｇまで）として、１から１２時間ごとに１０から６０ｍｇの持続用量を用いて、毎日１８０ｍｇの最大用量を用いて、投与する。投与は、医師によって、または患者の制御（例えば、ＰＣＡまたは「患者制御の鎮痛」）によって行われ得る。
【０１６６】
一般に、注射用デスメトラマドール投与は、病院内での使用を意図しているが、もっとも、それを他の状況で用いることもできる。特定の好ましい実施形態において、デスメトラマドールを、約１０分から約３時間までの時間期間にわたって静脈内投与する。特定の好ましい実施形態において、治療上の有効用量のデスメトラマドールを、約１０分から約４５分までの時間期間にわたって静脈内投与する。したがって、好ましい実施形態において、治療上の有効用量のデスメトラマドールを、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０  ２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９  ３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４または４５分間までの時間期間にわたって静脈内投与する。好ましい実施形態において、治療上の有効用量のデスメトラマドールを、約１０分から約３０分までの時間期間にわたって静脈内投与する。他の実施形態において、デスメトラマドールを、さらに長い、例えば、約３０分から約２４時間までの時間期間にわたって投与し、特定の実施形態においては、好ましくは、約２４時間から４８時間までの時間期間にわたって、ずっと遅い注入（例えば、１００ｍｌ〜３リットルのプレミックスバッグから、１分間当たり約０．０５から約２ｍＬまで）で投与し、これにより、約８０ｍｇから約３２０ｍｇまでの、好ましくは約２４時間で約１６０ｍｇまでのデスメトラマドール、そして約４８時間で約８０ｍｇから約６４０ｍｇまでのデスメトラマドールという総デスメトラマドール用量を提供する。
【０１６７】
本発明についてさらに、以下の実施例により例示するが、この例を、さらなる限定として理解するべきではない。本出願のいたる所で引用したすべての参考文献、係属中の特許出願、特許公開の内容を、ここに、参照により明示的に援用する。
【実施例】
【０１６８】
実施例
実施例１
デスメトラマドール鎮痛剤形
ＳＲ４０３は、乾式ブレンドおよび直接圧縮により調製された１０ｍｇ  デスメトラマドール錠剤である（表５）。その物理特性：重量、厚さ、硬度、および破砕性を、生理学的に関連のある様々な媒体中（ｐＨ１．２、４．５、および７．２）でのインビトロ溶解性試験と合わせて試験した。溶解を、ＵＳＰタイプＩ溶解アッセンブリ（ＶＡＮＫＥＬ（登録商標）ＶＫ−７０００，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて、パドル速度７５±０．１ｒｐｍかつ水槽温度３７．０±０．５℃で決定した。溶解緩衝液は、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ；ｐＨ１．２、０．０５Ｍ酢酸塩緩衝液；ｐＨ４．５または０．０５Ｍリン酸塩緩衝液；ｐＨ７．２であった。試料を、オンラインで、放出期間にわたって時間ごとに、ＵＶ／ｖｉｓ分光光度計（ＶＡＲＩＡＮ  ＣＡＲＹ（登録商標）５０，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて２７０ｎｍで検出した。１時間の無限スピン後の最大吸光度を、放出の計算に用いた。溶解動態は、実質的にｐＨに依存しなかった。
【表５】
2021512846.tif 000009
【０１６９】
実施例２
臨床試験資材
ＳＲ４０３  １０ｍｇ錠剤製剤を、６，０００および５５，０００錠スケールで生成し、臨床試験資材（ＣＴＭ）バッチ３５４２−０１および３８２３−１２をそれぞれ生成した。インビトロ溶解を、ＵＳＰタイプＩ溶解アッセンブリ（ＤＩＳＴＥＫ（登録商標）Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ６１００）を用いて、パドル速度７５ｒｐｍかつ水槽温度３７．０±０．５℃で決定した。溶解緩衝液は、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。１２時間溶解にわたって放出されたデスメトラマドール量を、ＨＰＬＣによって定量した。ＣＴＭバッチ３５４２−０１は、インビトロ基準溶解特性を有する（表６）。ｆ１≦１５かつｆ２≧５０であるため、ＣＴＭバッチ３８２３−１２とＣＴＭバッチ３５４２−０１との間に、インビトロ「同一性」およびインビボ「同一性」がある。
【表６】
2021512846.tif 000010
【０１７０】
実施例３
臨床研究
ＣＴＭバッチ３５４２−０１および３８２３−１２を、２つの治験ＡおよびＢからなる臨床研究においてそれぞれ用いた。その研究において、ノーマルメタボライザーおよびインターメディエイトメタボライザーであるヒトにおいてトラマドールによって提供される安全性および鎮痛特性と同一の安全性および鎮痛特性を、デスメトラマドール単独で提供できるかどうかについて試験した。その研究において、デスメトラマドールがこの同一の特性を、強力なＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹ２Ｂ６の阻害剤として知られるパロキセチンの共投与によって代謝的に欠損されたヒトにおいても提供できるかどうかについても試験した。デスメトラマドールがこの特性を、ノーマルメタボライザーにおいて、インターメディエイトメタボライザーにおいて、プアーメタボライザーにおいて、ウルトララピッドメタボライザーにおいて、または１種もしくはそれより多くのＣＹＰ酵素の阻害剤を共投与された被験体において提供できるかどうかについては不明であった。実際のところ、これが、最初に報告された、デスメトラマドールのヒト臨床上の有効性および安全性について研究である。
【０１７１】
研究デザイン
研究デザインは、２つの連続した、無作為化、二重盲検、３期交差、プラセボ対照および対照薬対照、単一施設の治験ＡおよびＢ（２０１４年８月から２０１４年１０月の間と２０１７年１０月から２０１７年１２月の間とに行われた）からなり、ユタ州ソルトレイクシティにある臨床研究ユニットにおいて行われた（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒｓ：  ＮＣＴ０２２０５５５４  ａｎｄ  ＮＣＴ０３３１２７７７）。その研究は、独立倫理委員会により承認され、ヘルシンキ宣言ならびに他の該当するガイドライン、法、および規則にしたがって行われた。すべての被験体から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【０１７２】
スクリーニング後、治験ＡおよびＢの両方において被験体を、６つの考えられる処置シークエンス（プラセボ、５０ｍｇトラマドール（ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）；  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｒｔｈｏ，ＬＬＣ，Ｇｕｒａｂｏ，Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ）、および２０ｍｇ  デスメトラマドール（Ｓｙｎｔｒｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｕｂｕｒｎ，ＷＡ））の１つに無作為化した（図２）。３つの処置セグメントの各々において９用量の各試験薬を６時間ごとに与え、セグメントを治験Ａでは１週間、治験Ｂでは２週間間隔とした。被験体を、各処置セグメント全体の間に臨床研究ユニットに滞在させ、セグメントの間の時間中および第３のセグメントの終了時に退院させた。８回目および９回目の投与の１時間前から１時間後まで、被験体の食事（経口摂取）を、透明な液体のみに制限した。治験Ｂの被験体は、３回連続した、２０ｍｇ日用量のパロキセチンも各処置セグメントの開始１日前から摂取した。パロキセチンレベルを、各処置セグメント中の９回目の試験薬の投与の直前に血液をサンプリングすることで定量した（ＱＵＥＳＴ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ（商標），Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）。両治験において研究の終わりには、第３のセグメントの終了から１週間後に電話による追跡を行った。
【０１７３】
６つの処置シークエンスへの無作為化を、１：１：１：１：１：１の比率で、コンピューター生成の６つの置換ブロックの無作為リストを用いて行った。試験薬の盲検化を、オーバーカプセル化により行った。
【０１７４】
定常状態血漿中のＭ１およびトラマドールエナンチオマーを定量するために、試験薬の９回目の投与の直前および直後に血液をサンプリングすることで測定を行った。低温により誘発される疼痛を、コールドプレッサーテストにおいて試験薬の９回目の投与後に測定した。瞳孔の直径および乱用傾向の測定指標を、治験Ａにおける試験薬の７回目の投与後に評価した。有害事象およびバイタルサインを、各治験を通して集めた。
【０１７５】
評価項目およびフォーマル研究仮説
治験Ａ：主要評価項目は、（＋）−トラマドール、（−）−トラマドール、（＋）−Ｍ１、および（−）−Ｍ１についての定常状態最小血漿中濃度（Ｃｓｓｍｉｎ）および定常状態最大血漿中濃度（Ｃｓｓｍａｘ）からなった。副次評価項目は、低温により誘発される疼痛、安全性、乱用傾向、瞳孔の直径、およびＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型からなった。
【０１７６】
治験Ｂ：主要評価項目は、低温により誘発される疼痛の知覚または忍容からなった。副次評価項目は、ＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘ、ならびに安全性からなった。
【０１７７】
フォーマル研究仮説は、生物学的同等性かつ等鎮痛性用量のトラマドールおよびデスメトラマドールが、治験Ａにおいて有意に大きな血漿中（＋）−Ｍ１を生成することと、被験体が代謝的に欠損である治験Ｂにおいて、トラマドールと比較して有意に優れたデスメトラマドールの鎮痛をもたらすこととであった。
【０１７８】
被験体
適格な被験体は、１８と５０歳であり、一般として健康状態が良く、低温により誘発される疼痛に対して≧２０秒かつ≦１２０秒の忍容を有するものであり、かつ、治験Ｂにおいては、インターメディエイトメタボライザー表現型またはノーマルメタボライザー表現型に一致するＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有するものであった。各被験体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を、１７バリアント（＊１，＊２，＊３，＊４，＊５，＊６，＊７，＊８，＊９，＊１０，＊１１，＊１２，＊１４，＊１５，＊１７，＊４１，遺伝子重複）および２つの遺伝子再配列（Ｇｅｎｅｌｅｘ，Ｉｎｃ．，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を同定する、マルチプレックスＰＣＲおよびアレル特異的プライマー伸長アッセイ（ｘＴＡＧ（商標）Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）を用いて決定した。そのアッセイは、９３〜９７％のプアーメタボライザー表現型をカバーし、これらの変異の＞９９％を検出するための分析的な特異性および感度を有する。治験Ａにおいて、男性のみを参加させることでトラマドールおよびデスメトラマドールの鎮痛を検出する力を保全した。これは、女性は、低温により誘発される疼痛の繰り返しに対して、大きな変動および時間的な不安定性を示すためである４０。主要な選択基準および除外基準についてのさらなる基準を表７に提供する。
【表７】
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【０１７９】
評価
定常状態薬物動態。（＋）−トラマドール、（−）−トラマドール、（＋）−Ｍ１、および（−）−Ｍ１のＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘを、９回目の試験薬の投与直前と、その１．０、１．５、２．０、および４．０時間後とに血液を採取することで測定した。半減期を測定するために、追加の試料を、治験Ｂにおいては８時間において採取した。トラマドールおよびＭ１のエナンチオマーを、キラル液体クロマトグラフィー質量分析法を用いて、ＬＵＸ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標），ＣＡ）クロマトグラフカラムおよび大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）のポジティブなモードを用いて、装置を多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作しながら定量した。アッセイを、ＦＤＡガイダンスにしたがって検証した。各エナンチオマーについて定量の下限は５．０ｎｇ／ｍＬであった。較正範囲は、各エナンチオマーについて５〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。（＋）−Ｍ１についてのアッセイの正確度は９９．３〜１０３％であり、精度（相対標準偏差）は０．８〜３．６％であった。アッセイを、ＩＩＴＲＩライフサイエンスグループ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）のバイオ分析検査室にて行った。
【０１８０】
瞳孔測定。瞳孔測定により測定される瞳孔の収縮は、トラマドールを含むオピオイドによるターゲットエンゲージメントについての薬力学のマーカである。瞳孔の直径を、ＮＥＵＲＯＰＴＩＣＳ（登録商標）ＶＩＰ（商標）２００Ｐｕｐｉｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｌａｇｕｎａ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を用いて、各処置セグメントの１回目の投与前および７回目の投与後に測定した。
【０１８１】
乱用傾向。オピオイドは、薬物を乱用していない健康な被験体についての乱用の主観的測定指標において、正の応答を誘導する。乱用傾向の評価を、治験Ａにおいて７回目の投与後に行い、この評価は、薬物が好きか嫌いか、薬物を再び摂取するか、および薬効の強さという測定指標のそれぞれについての１００ミリメートル視覚アナログスケール（ＶＡＳ）からなった。
【０１８２】
鎮痛。コールドプレッサーテストは、鎮痛を評価するための確立された試験モデルである。３０秒および最初に知覚した時点での疼痛の強度（０−１０ｃｍＶＡＳ、０で疼痛なしから１０で想像できる限りの最悪の疼痛）と、手を引っ込めるまでの時間（秒）および最初の疼痛までの時間（秒）とを、各試験薬の９回目の投与から１，２および３時間後に決定し、平均した。
【０１８３】
安全性および忍容性。デスメトラマドールおよびトラマドールの安全性および忍容性の評価指標は、１）有害事象（ＡＥ）および重症なＡＥ；２）バイタルサイン；３）検査室分析；および４）試験薬の中断を含む。試験薬の１回目の投与後、かつ次の試験薬の１回目の投与または研究の終了のいずれかの前にＡＥが発生した場合、そのＡＥを、その試験薬に割り当てた。盲検化された試験薬へのＡＥの関連を、治験責任医師が、関連なし、関連がありそうもない、おそらく関連がある、関連がある可能性が高い、または明らかに関連あり、のいずれかとして評価した。ＡＥが、おそらく関連がある、関連がある可能性が高い、または明らかに関連ありとして指定された場合、そのＡＥを薬物に関連するとした。ＡＥの重症度を、ＦＤＡ指定の尺度（ＦＤＡ−ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｓｃａｌｅ）により、健康な成人および青年の志願者について等級付けた。バイタルサインは、収縮期動脈血圧、拡張期動脈血圧、心拍数、呼吸数を含んだ。バイタルサインを、治験Ａにおいては、スクリーニングのベースラインにおいて、および各試験薬の投与前後に得た。治験Ｂにおいては、ベースラインのバイタルサインを各セグメントにつき１回、パロキセチン投与前に得て、その後、各パロキセチンおよび試験薬の投与の後に１回得た。バイタルサインを、治験ＡおよびＢにおいて、各処置セグメントの終わりと退院の前とに得た。
【０１８４】
統計および計算の方法。トラマドールの単回５０ｍｇ投与の前後に低温に対して報告されたピーク平均疼痛知覚を、ファースト−イン−マンの治験Ａの検出力に用いた（トラマドール前後でのＶＡＳでの平均［ＳＤ］疼痛強度、それぞれ６．３［２．０］および５．０［２．３］センチメートル）（Ｈａｇｅｌｂｅｒｇ，  ２０１３，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６９：８６７−７５）。疼痛の知覚におけるデスメトラマドールとプラセボとの間の−１．３センチメートルの変化を検出するための、少なくとも８０％の検出力を治験Ａにおいて提供するために、３９被験体の試料サイズを計画した。３０秒での疼痛の知覚における、デスメトラマドールとトラマドールとの間の−０．５センチメートルの変化を検出するための、少なくとも９７％の検出力を治験Ｂにおいて提供するために、治験Ａのデータによる通知から６０被験体の試料サイズを計画した。治験ＡおよびＢの非盲検化の前に、フォーマル統計分析計画を立てた。すべての記述統計分析および推測統計分析を、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．３またはＲバージョン３．０を用いて行った。連続な評価項目を、混合効果線形モデルを用いて分析した。適切な共分散構造を、グラフィカルツールおよび情報量基準を用いて選択した。治験Ｂにおいて、全体的な鎮痛の分析には後退的選択アプローチ（ｂａｃｋｗａｒｄｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ）を用い、処置、セグメント、シークエンス、および性を固定効果として、被験体をシークエンス内でネストされた変量効果として用いて有意な効果を決定した。任意の有意な１次交差効果（ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）を見つけるために、セグメントを固定効果として追加した。他方、分析には、処置、セグメント、およびシークエンスを固定効果として、被験体をシークエンス内でネストされた変量効果として用いる混合効果線形モデルを用いた。再び、任意の有意な１次交差効果を見つけるために、セグメントを固定効果として追加した。有意な処置の効果が存在した場合、最小二乗平均を、デスメトラマドールとプラセボの間、またはトラマドールとプラセボの間で、Ｄｕｎｎｅｔｔの手順を用いて比較し、デスメトラマドールとトラマドールとの間で、対応のあるｔ検定を用いて比較した。全体の分析に加え、鎮痛の測定指標についての個別の分析を、男性および女性について行った。セグメント中の各分析物について、Ｃｓｓｍｉｎを最小値として指定し、Ｃｓｓｍａｘを最大値として指定した。生物学的同等性を、対数変換Ｃｓｓｍｉｎ値および対数変換Ｃｓｓｍａｘ値を用いて各エナンチオマーについて計算し、それらの比率の９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８から１．２５である場合、生物学的同等性を主張した。治験Ｂにおける半減期（ｔ１／２）を、排出速度定数（ｋｅ）とそれぞれ４時間（ｔ４）および８時間（ｔ８）での分析物濃度Ｃ４およびＣ８とを用いて計算し、ここで、
【数３】
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とした。
【０１８５】
欠けているデータについては、完全に欠けていることを無作為に確認し、補完せずに除外した。仮説とした、治験Ｂにおける、トラマドールに対するデスメトラマドールの優れた鎮痛について、片側検定を用いて５％の有意レベルで検定した。他のすべての統計的な比較を、両側検定を用いて５％の有意レベルで行い、生物学的同等性についてのすべてのＣＩを、両側９０％信頼レベルで計算した。
【０１８６】
治療企図（ＩＴＴ）集団には、処置のために無作為化されたすべての被験体を含め、これが、分析および統計学的結論の有意性についての主要なデータセットであると規定した。ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）集団は、ＩＴＴ集団からの、大きなプロトコル逸脱なく研究を完了した被験体のサブセットから構成された。大きなプロトコル逸脱とは、被験体の権利、安全性、または幸福に悪影響を及ぼし得るもの、および／またはデータの質および完全性に悪影響を及ぼし得るものである。プロトコル逸脱を、大きなものまたは小さなものとして、非盲検化前に割り当てた。治験Ｂにおける有効性集団（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）は、すべての薬物投与を受け、かつ３つのセグメントのすべてからコールドプレッサーについての有効なデータを有する被験体から構成された。定義した通りのＩＴＴ集団、ＰＰ集団、および有効性集団について分析することで、感度分析を行った。提示されるすべての結果は、他で指定しない限りＩＴＴ集団のものであり、ＰＰ集団および有効性集団の分析からの結果はＩＴＴ集団からの結果を支持した。安全性集団には、試験薬を摂取したすべての患者を含めた。すべての安全性の分析を、安全性集団において行った。
【０１８７】
結果
スクリーニングした３００被験体の内の１０３被験体を、米国内の１つの臨床研究ユニットでの連続した治験ＡおよびＢにおいて無作為化した（図３）。無作為化されたすべての被験体（ＩＴＴ集団）は試験薬による処置を受け、９６（９３％）が研究を完了した。１０３被験体のうちの合計７が、処置が始まったのちに研究を中断した。治験Ａコホートの内、４被験体が中断した；１つの中断はＡＥのためであり、３つは経過観察をできなかったためであった。治験Ｂコホートにおいて、１被験体が、物質乱用（コカイン）についての尿テストにおいて陽性であったことを含む大きなプロトコル違反のために中止され、２被験体が経過観察をできなくなった。被験体は、１，１６１の考えられる試験薬投与のうち１，１１１の投与（９６％）を治験Ａにおいて受け、１，６２０の考えられる試験薬投与のうち１，５７５の投与（９７％）を治験Ｂにおいて受けた。試験薬投与を欠いた被験体は、プラセボ（Ａ，Ｂ＝２，２）、デスメトラマドール（Ａ，Ｂ＝１，１）、およびトラマドール（Ａ，Ｂ＝３，２）にわたって均一に分布した。治験Ｂにおけるすべての被験体が、すべての計画されたパロキセチン投与を研究中に受けたか、または５４０の考えられる投与のうち５２５（９７％）の投与を受けた。多くの被験体は白人（９２％）であり、年齢、肥満度指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）などのベースラインとなる人口統計学上の特性は、治験ＡコホートおよびＢコホートの両方において類似であった（表８）。ノーマルＣＹＰ２Ｄ６メタボライザーおよびインターメディエイトＣＹＰ２Ｄ６メタボライザーが、それぞれ治験ＡおよびＢのコホートの内の９６％および１００％を構成した。
【表８】
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【０１８８】
定常状態薬物動態。パロキセチン非存在下（治験Ａ）において、２０ｍｇ  デスメトラマドールを６時間ごとに投与し、同じ頻度で投与される５０ｍｇトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの平均定常状態血漿中特性を再現した（図４Ａ）。デスメトラマドールおよびトラマドールの、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均Ｃｓｓｍｉｎおよび平均Ｃｓｓｍａｘは、統計学的に生物学的同等であった（それぞれ、平均［ＳＤ］＝２８［７］対２６［６］，および３７［１０］対３６［１０］ｎｇ／ｍＬ；９０％ＣＩ，０．８５−１．０８および０．８８−１．１３；表９）。（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールについてのＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘは、デスメトラマドールについて、トラマドールと比較して３０％低く、統計学的な生物学的同等のちょうど外であった（それぞれ、平均［ＳＤ］＝３０［６］対２１［５］，および４２［９］対３０［９］ｎｇ／ｍＬ；９０％ＣＩ，０．６９−０．７６および０．６７−０．７６；図４Ｂおよび表９）。予想された通り、デスメトラマドールは循環するトラマドールエナンチオマーを生成しなかった（図４Ｃおよび４Ｄ）。
【表９】
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【０１８９】
パロキセチン（３回の日用量２０ｍｇとして治験Ｂにおいて投与される）は、トラマドールおよびデスメトラマドールが投与されるセグメントにおいて、類似したレベルの循環するパロキセチンをもたらした（それぞれ、平均［ＳＤ］＝１１［８］対１２［９］ｎｇ／ｍＬ；表９）。治験Ａと比較すると、パロキセチンは治験Ｂにおいて、トラマドールにおける（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールのＣｓｓｍｉｎ（−６１％）およびＣｓｓｍａｘ（−６２％）を低減したが、デスメトラマドールにおける（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールのＣｓｓｍｉｎ（４６％）およびＣｓｓｍａｘ（４１％）を増加させた（図４Ｅ対４Ａ、および表９）。治験Ｂにおいてパロキセチンにより誘導される変化により、デスメトラマドールにおける（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについてのＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘがそれぞれ有意に、対応するトラマドールにおけるＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘの３．５倍を超えた（それぞれ、平均［ＳＤ］＝３８［９］対１１［６］，および５１［１１］対１４［８］ｎｇ／ｍＬ；Ｐ＜０．００１；表９）。トラマドール投与後の（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの半減期は、デスメトラマドール投与後の半減期の２倍であった（平均［ＳＤ］＝１８［３９］対８［６］時間；Ｐ＝０．０６５）。
【０１９０】
パロキセチンは、（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールについて比較的小さな変化をもたらした（図４Ｆ対４Ｂ）。治験Ａと比較して（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールのＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘは、パロキセチンの存在下で、トラマドールについて１７％減少し、デスメトラマドールについて１４〜１６％増加した（表９）。治験Ｂにおいてパロキセチンにより誘導される変化は、デスメトラマドールおよびトラマドールにおける、（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールのＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘを統計学的に生物学的同等にする正味の効果を有した（平均［ＳＤ］＝２５［７］対２５［８］，および３５［１０］対３５［１０］ｎｇ／ｍＬ；９０％ＣＩ，０．９５−１．０９および０．９３−１．０７；表９）。正のエナンチオマーと同様に、治験Ｂにおける（−）−Ｏ−デスメチルトラマドールの半減期は、トラマドールについて、デスメトラマドールと比較してより大きかった（平均［ＳＤ］＝１２［８］対７［５］時間；Ｐ＜０．００１）。
【０１９１】
治験Ａ中と同様に治験Ｂにおいて、デスメトラマドールは循環するトラマドールエナンチオマーを生成しなかった（図４Ｇおよび４Ｈ）。しかし、治験Ａと比較して、トラマドール投与後の平均定常状態（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドール血漿中濃度特性は、パロキセチンの存在下で２倍増加し、ＣｓｓｍｉｎおよびＣｓｓｍａｘも同様であった（図４Ｇ対４Ｃ、および４Ｈ対４Ｄ；表９）。
【０１９２】
Ｃｓｓｍｉｎ、Ｃｓｓｍａｘ、および半減期は、統計学的に有意なシークエンスまたはセグメントの効果を、治験Ａにおいても治験Ｂにおいても有さなかった。セグメントからセグメントへのキャリーオーバーは、治験Ａにおいても治験Ｂにおいてもなく、これは、プラセボで処置されたセグメントにおいてＯ−デスメトラマドールもトラマドールエナンチオマーも検出できなかったことと、デスメトラマドールで処置されたセグメントにおいてトラマドールエナンチオマーが検出されなかったこととにより証明された。
【０１９３】
治験Ａのプアーメタボライザー（被験体５１０）およびウルトララピッドメタボライザー（被験体５２３）における平均トラマドールの（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールと比較して、平均デスメトラマドールの（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールは、それぞれ６５０％増加（４１対６．３ｎｇ／ｍＬ）し、そして４０％減少（２２対３６ｎｇ／ｍＬ）した（図５Ａ−５Ｈ）。
【０１９４】
瞳孔測定および乱用の測定指標。治験Ａにおける平均投与前瞳孔直径は、プラセボを投与されたセグメント、トラマドールを投与されたセグメント、およびデスメトラマドールを投与されたセグメントの間で類似していた（それぞれ、平均［ＳＤ］＝６．１［０．９］，６．１［０．９］，および６．０［１．１］ミリメートル；表１０）。投与後、トラマドールおよびデスメトラマドールの各々は、瞳孔の直径において、プラセボと比較して有意な減少を引き起こした（対応のある減少の平均［ＳＤ］＝−０．７（０．６）および−１．１（０．８）ミリメートル；それぞれＰ＜０．０００１）。
【０１９５】
トラマドールおよびデスメトラマドールの投与は、薬物が好きか嫌いか、および薬物を再び摂取するかについてのＶＡＳにおいて、プラセボから区別させる平均応答を引き起こさなかった（表１０）。薬効の強さについてのＶＡＳにおいて有意な処置の効果（Ｐ＜０．０００１）があり、トラマドールおよびデスメトラマドール投与後の平均応答は、プラセボと比較して有意に高くなった（それぞれ、平均［ＳＤ］＝３２［２９］対１２［８］、および２９［２８］対１２［８］ミリメートル；Ｐ＜０．００１およびＰ＝０．０００４）。
【表１０】
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【０１９６】
鎮痛。治験Ａの男性集団（ｎ＝４３）において、３０秒での低温により誘発される疼痛の知覚の平均について、トラマドールおよびデスメトラマドールにより処置された被験体において類似かつプラセボと比較して統計学的に有意な、被験体内での減少が存在した（それぞれ、平均［ＳＥ］＝−０．４６［０．１９］および−０．６０［０．１５］；Ｐ＝０．０２２およびＰ＝０．０００５；図６）。被験体により報告された３０秒での疼痛スコアの平均（ＳＤ）は、プラセボ後、トラマドール後、およびデスメトラマドール後において、それぞれ６．２（１．８），６．０（１．７），および５．８（１．７）であった（すなわち、デスメトラマドールおよびトラマドールは、互いに０．２／６．０＝３．３％または０．２／５．８＝３．４％異なり、上で定義した「トラマドールと同等な鎮痛」の範囲内にあった）。各処置は、中程度（スコア５から６）および重度（スコア７から１０）の被験体に報告された疼痛スコアを含んだ。トラマドールとデスメトラマドールとの間に、治験Ａにおいて有意差はなかった（Ｐ＝０．４７）。パロキセチンの組み入れを除き治験Ａと同様に処置された、治験Ｂの男性集団（ｎ＝４２）において、トラマドールは、プラセボから統計学的に区別できなかった（Ｐ＝０．９０）。対照的に、デスメトラマドールは、プラセボ（Ｐ＝０．０３６）およびトラマドール（Ｐ＝０．００３）の両方よりも統計学的に優れた疼痛の緩和を提供した。デスメトラマドールとプラセボとの間、およびデスメトラマドールとトラマドールとの間での、対応のある疼痛スコア変化の平均は、類似していた（それぞれ、平均［ＳＥ］＝−０．７５［０．２８］および−０．６２［０．２０］；図６）。治験Ａおよび治験Ｂのいずれにおいても、被験体により最初に知覚された時点での疼痛の強度について、有意な処置の効果はなかった（表１１）。
【表１１】
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【０１９７】
疼痛に対する忍容期間の平均は、治験Ａにおいて、デスメトラマドール（６３秒）およびトラマドール（６２秒）について類似しており、それぞれ、プラセボより有意に大きかった（それぞれ、プラセボに対する対応のある増加の平均［ＳＥ］＝１２．６（３．８）および１２．４（４．４）秒；Ｐ＝０．００６およびＰ＝０．００７６；表１１）。パロキセチンの存在下で、男性の被験体は治験Ｂにおいて、デスメトラマドール後に、トラマドール後より４４％長く疼痛に耐えた（それぞれ、プラセボに対する対応のある増加の平均［ＳＥ］＝９．９（１．９）対６．９（１．６）秒；Ｐ＜０．００１およびＰ＝０．００１）。いずれの治験においても、最初の疼痛の知覚までの平均時間は、トラマドールおよびデスメトラマドールについて類似しており、それぞれ、プラセボより有意に長かった。
【０１９８】
治験Ｂの女性集団において、有意な処置の効果はなかった（表１１）。トラマドールまたはデスメトラマドールのいずれかを投与された、小さな治験Ｂの女性集団における統計学的に有意な鎮痛のないことは先験的に予想されており、これは通常、月経中の女性は、様々な、そして増加する、低温により誘発される疼痛の忍容、および反復した刺激を超える閾値を示すためである（Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ，  ２００６，  Ｊ  Ｐａｉｎ，  ７：１５１−６０）。女性は、安全性および薬物動態という副次評価項目についての両方の性におけるデータを集めるために、治験Ｂに参加した。フォーマル仮説および疼痛という主要評価項目を試験するために十分な男性が参加していることを保証するために、治験Ｂを意図的に、９７％の検出力を超えるものとした。治験Ａおよび治験Ｂの両方におけるいかなる疼痛の測定指標においても、有意なシークエンスまたはセグメントの効果はなかった。感度分析からの結果は、主要な疼痛の分析と一致した。
【０１９９】
安全性および忍容性
有害事象。１被験体が治験Ａにおいて、第１のセグメントでのデスメトラマドールの投与後にＡＥのために中断した。治験Ｂからは、どの被験体も、ＡＥのために中断することはなかった。
【０２００】
治験Ａでのトラマドールおよびデスメトラマドールの投与後に、被験体は、定性的にも定量的にも類似の特性の薬物関連ＡＥを報告した（表１２）（すなわち、デスメトラマドールについてのＡＥは、「安全」の定義内であった）。ＡＥは、トラマドール後およびデスメトラマドール後に、それぞれ４９％および４４％の被験体において報告され、対して、プラセボ後の被験体では２４％であった。治験Ａにおいて、デスメトラマドール後およびトラマドール後の薬物関連ＡＥのもっとも一般的な５つは、吐き気、めまい、頭痛、傾眠、および掻痒であった。治験Ａにおける薬物関連ＡＥの重症度は、グレード２の頭痛およびめまいをトラマドール後に報告した１被験体を除き、すべてグレード１であった。
【０２０１】
薬物関連ＡＥは、治験Ｂにおいてプラセボ後、トラマドール後、およびデスメトラマドール後に、それぞれ２７％、５０％、および６７％の被験体において報告された（表１２）。治験ＢにおけるデスメトラマドールのＡＥ特性と比較して、同じ被験体におけるトラマドールのＡＥ特性は、驚異的なことに、より少ない吐き気（−５０％）、傾眠（−６０％）、頭痛（−４０％）、嘔吐（−７８％）、失神前状態（−８３％）、および掻痒（−７５％）という特徴を有した。治験ＢにおけるトラマドールのＡＥ特性は、めまい（プラセボの８倍）および筋痙縮（プラセボにはない）の発生率の増加を除き、驚異的かつ予想外なことに、プラセボと類似していた。理論に拘束されることを望まないが、これは、（＋）−Ｍ１がこれらのＡＥを媒介するということと一致する。トラマドール後の筋痙縮の発生率は、デスメトラマドール後と同じであった。
【表１２】
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【０２０２】
治験Ｂにおける女性被験体は、安全性集団の３０％および明記されたＡＥの４３％を構成した。治験Ｂにおける薬物関連ＡＥの重症度は、グレード２の薬物関連ＡＥをプラセボ後（傾眠）、トラマドール後（無力症）、およびデスメトラマドール後（吐き気／嘔吐、熱感、低血圧）に報告した５被験体を除き、すべてグレード１であった。死、および重症なＡＥは、治験Ａまたは治験Ｂのいずれにおいても報告されなかった。
【０２０３】
呼吸および他のバイタルサイン。治験Ａにおいて１，７４４回、治験Ｂにおいて２，５１０回、呼吸を評価した。治験Ａにおいて呼吸数を、３つの処置セグメントの各々における９回の試験薬投与の各々の前後に評価した。デスメトラマドールおよびトラマドールはプラセボと比較しても、互いに比較しても、識別できる投与前対投与後での効果を呼吸数について有さなかった。治験Ａにおけるベースラインスクリーニング評価と比較して、各処置セグメントの終わりにおいて、収縮期／拡張期血圧、心拍、および呼吸への、プラセボ、トラマドール、またはデスメトラマドールの効果はなかった。呼吸についての対応のある比較を、トラマドールとプラセボとの間、デスメトラマドールとプラセボとの間、およびデスメトラマドールとトラマドールとの間で、平均投与後呼吸に関して行った。トラマドール後およびデスメトラマドール後の平均呼吸は、プラセボと比較してごくわずかに減少し、この減少は、パロキセチン存在下で統計学的に有意であったが、非存在下では有意でなかった（それぞれ、治験Ｂの対応ある差異の平均［ＳＤ］＝−０．３４［０．９９］および−０．３０［０．９０］呼吸／１分間；Ｐ＝０．００４およびＰ＝０．０１２）。呼吸について、デスメトラマドールとトラマドールとの間で有意差はなかった。
【０２０４】
主要な発見および臨床上の重要さについての考察。デスメトラマドールは、トラマドールより優れた鎮痛を、代謝的に欠損した被験体（つまり、トラマドールの有効性が失われるグループと同じグループ）において提供する。驚異的かつ予想外なことに、デスメトラマドールそれ自体が、代謝的に十分な被験体（すなわち、活性スコア１．０から２．０を有するインターメディエイトメタボライザーおよびノーマルメタボライザー）においてトラマドールが提供する安全性および有効性の特性と定性的にも定量的にも同じ特性であって、ＦＤＡに承認されたトラマドールのラベルに記載されている特性と同じ特性を提供する。これは驚異的かつ予想外であり、なぜならば、トラマドールのエナンチオマーが、それ自体の鎮痛の薬理を持つ（（＋）−トラマドールはμ−オピオイド受容体との結合親和性を持ち（Ｋｉ  １．３μＭ）、（＋）−トラマドールはセロトニン取り込みを阻害し（Ｋｉ  ０．５μＭ）、（−）−トラマドールはノルエピネフリン取り込みを阻害する（Ｋｉ  ０．５−１．６μＭ））と報告されているためである（Ｄｒｉｅｓｓｅｎ，  １９９３，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １０８：８０６−１１；  Ｒａｆｆａ  ２０１２）。定常状態で両トラマドールエナンチオマーは、被験体の血漿中で約０．５μＭの平均濃度に達した。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）およびＵＬＴＲＡＣＥＴ（登録商標）のラベルには、「ヒトの鎮痛に対するトラマドールおよびＭ１の両方についての相対的な寄与は、各化合物の血漿中濃度に依存する。」と記されている。
【０２０５】
この、代謝的に十分な被験体における、デスメトラマドールの、トラマドールと同等な安全性および鎮痛の有効性は、驚異的かつ予想外なことに、ウルトララピッドメタボライザーまたは代謝的に欠損（すなわち、「プアーメタボライザー」としてもしくは活性スコア０．５のインターメディエイトメタボライザーとして遺伝的に欠損であるか、またはパロキセチンによるなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤により欠損）である被験体においても観察された。したがって、デスメトラマドールは、トラマドールの代謝傾向を取り除く一方で、その安全性の特性を保持しており、なぜならば、それがその活性について、ＣＹＰ酵素の活性に依存しないためである。このデスメトラマドールの特性は重要であり、なぜならば、トラマドールが国際的に幅広く用いられ、米国単独においても４１００万件の処方箋が２０１７年に調剤されており、そして、トラマドールにより処置された患者の推定上三分の一から半分近くが、トラマドールをその有効な代謝産物に適切な動態で代謝できていないためである。これは、トラマドールという親エナンチオマーがトラマドール鎮痛にとって必須であるのか、または（−）−Ｍ１および（＋）−Ｍ１が単独で、トラマドールの非存在下で鎮痛を提供できるのかについて調べる、ヒトについての最初の研究である。この研究は、代謝的に正常および中間の被験体おけるトラマドール鎮痛を再現するために、Ｍ１が必須であるかどうかだけではなく、十分であるかどうかについても検査した。驚異的かつ予想外なことに、その結果は、デスメトラマドールがトラマドールの鎮痛および安全性の特性を再現するために十分であるということを示した。したがって、デスメトラマドールは、トラマドールの承認適応（すなわち、（ａ）成人における中程度からやや重度の疼痛の管理、および（ｂ）成人における、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理のため）における有効な代替物となる。その発見は、ウルトララピッドメタボライザーの中でトラマドールがその安全性傾向のために現在禁忌とされている場合（すなわち、小児集団における）の疼痛の処置にも、デスメトラマドールが適しているということも強調する。
【０２０６】
治験Ａにおいて、６時間ごとに投与された５０ｍｇトラマドールおよび２０ｍｇ  デスメトラマドールは、生物学的同等な全身（＋）−Ｍ１レベル、およびほとんど統計学的に生物学的同等な全身（−）−Ｍ１レベルを与えた。循環するトラマドールエナンチオマーの非存在下で、デスメトラマドールは、鎮痛、瞳孔の収縮、乱用の測定指標、ＡＥ特性およびバイタルサインに関してトラマドールと類似した応答をもたらした。トラマドールエナンチオマーが教義の通りに鎮痛に寄与するならば、被験体はトラマドール後に大きな鎮痛を経験しなければならないが、驚異的なことに、そうならなかった。いかなる理論にも拘束されるものではないが、これらの発見のもっともわかりやすい解釈は、トラマドールの治療上の薬理を定性的にも定量的にも再現するためにはデスメトラマドールにより生成される循環するＭ１エナンチオマーが必須であるというだけでなく、驚異的なことに十分でもある、というものである。この解釈においてトラマドールは、（＋）−Ｍ１オピオイドの過剰生成または生成不足に関連する望まれない代謝傾向と、鎮痛に負に影響し得、発作およびセロトニン症候群のリスクに潜在的に寄与し得る望まれないセロトニン活性とに寄与する、（＋）−トラマドールを含む余計なエナンチオマーを提供する。
【０２０７】
治験Ａにおけるトラマドールおよびデスメトラマドールの投与は、治験Ｂへと進められ、ここで、被験体は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｂ６の強力な阻害剤であるパロキセチンの共投与により代謝的に欠損された。治験Ｂにおけるパロキセチンの存在は、トラマドールにおける血漿中（＋）−Ｍ１を約６０％減少させ、デスメトラマドールにおける血漿中（＋）−Ｍ１を約４０％増加させた。（−）−Ｍ１レベルへのパロキセチンの効果はあまりはっきりせず、トラマドールにおける血漿中（−）−Ｍ１は減少してデスメトラマドールにおける血漿中（−）−Ｍ１は増加した（おおよそ同じ量で）。治験Ｂにおける正味のパロキセチンの効果により、トラマドールおよびデスメトラマドールにおける（−）−Ｍ１は生物学的同等なレベルであると評価され、トラマドールにおける（＋）−Ｍ１はデスメトラマドールにおける（＋）−Ｍ１レベルの三分の一未満まで減少した。驚異的なことに、治験Ｂにおける（−）−トラマドールおよび（＋）−トラマドールのレベルは、パロキセチンの存在しない治験Ａにおけるそれらのレベルに対して２００％まで増加していた。トラマドールエナンチオマーレベルの増加および生物学的同等な（−）−Ｍ１にも関わらず、治験Ｂにおける（＋）−Ｍ１の減少は、驚異的なことに、トラマドールの鎮痛活性をプラセボの鎮痛活性まで弱めるに十分であった。その発見は驚異的なことに、トラマドールエナンチオマーが明らかに鎮痛の媒介において役割を果たしていないことを強調しており、というのは、レベルの上昇でさえも（＋）−Ｍ１の喪失を補填できていないからである。対照的に、デスメトラマドールは、対応する代謝傾向を有さなかった；代謝的に欠損した治験Ｂの被験体において、それは、治療レベルの両Ｍ１エナンチオマー、および代謝的に選別されていない治験Ａの被験体における鎮痛と同程度に有効な鎮痛をもたらした。デスメトラマドールは、遺伝的なプアーメタボライザーおよびウルトララピッドメタボライザーにおいて見られる、トラマドールにおけるＭ１の異常なレベルを標準化することもした。治験Ａにおいて見られたように、デスメトラマドールは、プアーメタボライザーにおいてはＭ１を治療レベルまで戻し、ウルトララピッドメタボライザーにおいてはＭ１曝露を低減した。したがって、デスメトラマドールは、トラマドールの承認適応に関して、すべてのＣＹＰ２Ｄ６メタボライザー表現型における（すなわち、プアーメタボライザー、インターメディエイトメタボライザー、ノーマルメタボライザー、およびウルトララピッドメタボライザーにおける）有効な代替物であり、トラマドール非存在下でのデスメトラマドールは、（ａ）成人における中程度からやや重度の疼痛の管理、および（ｂ）成人における、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛の管理のために用いられ得る。
【０２０８】
処方者であって、有効な鎮痛剤を必要としている彼らの患者においてモルヒネミリグラム同等物（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｍｉｌｌｉｇｒａｍ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を減らすことを求めているものにとって、トラマドールは、実行可能な選択肢である（オピオイドクライシスの中心にあるスケジュールＩＩオピオイドに対して）。トラマドールは、中程度からやや重度な疼痛に対する鎮痛を提供するが、スケジュールＩＩオピオイドと比較して、より少ない乱用の可能性と、オーバードーズに際する呼吸抑制および致死性に関する安全性についての実質的に幅広いマージンとを有する。トラマドールの致命的な欠点は、その代謝傾向に関連する。この研究からの発見は、デスメトラマドールが、トラマドールの安全性および鎮痛を提供するが、その代謝傾向およびＣＹＰが媒介する薬物−薬物相互作用を提供しないことを示している。したがって、デスメトラマドールは、既にトラマドールを処方している臨床医師のための、そしてスケジュールＩＩオピオイドに対する新たな代替物としての、拡張された安全性および利便性を提供する。
【０２０９】
本発明は特に、その好ましい実施形態の観点から示されて記載されたが、その中で、添付された特許請求の範囲により包含された本発明の範囲から離れることなく、形態および詳細について様々な変化がなされ得る、ということが当業者によって理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月25日(2019.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）中程度からやや重度の疼痛または（ｂ）オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体を処置するための、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、実質的にトラマドールを含有しない経口剤形にある、医薬組成物であって、
該医薬組成物が、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、該ｆ１およびｆ２の基準値が、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である、医薬組成物。
【請求項２】
アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤をさらに含有する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記デスメトラマドールが、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
デスメトラマドールが、ラセミ体デスメトラマドールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩が、デスメトラマドール塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
４〜６時間ごとの投与のための１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
６〜８時間ごとの投与のための３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
８〜１０時間ごとの投与のための４０から６０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１０〜１２時間ごとの投与のための６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
２０〜２４時間ごとの投与のための８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を再現する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、該医薬賦形剤が、該医薬組成物の１０〜９５ｗｔ％である、医薬組成物。
【請求項１５】
微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
５〜４０ｗｔ％のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記多糖類が、多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アクリル樹脂が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、トラマドールによってもたらされる（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性と実質的に同等な血漿中特性をもたらす、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ヒト被験体が、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記インビトロ溶解が、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記緩衝液が、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
デスメトラマドールＨＣｌ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび緩衝剤からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、インビトロ溶解アッセイで測定した場合、０．７４時間で２５％のデスメトラマドールが放出され、２．６時間で５０％のデスメトラマドールが放出され、５．０時間で７５％のデスメトラマドールが放出され、そして１１．７時間で９０％のデスメトラマドールが放出される、医薬組成物。
【請求項２７】
前記ヒト被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒト被験体が、トラマドールのＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザーである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記疼痛が、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
６時間ごとに投与された場合、疼痛の処置に関して、２０ｍｇのデスメトラマドールが５０ｍｇのトラマドールと生物学的同等である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本明細書中で開示される方法のある実施形態において、医薬組成物は、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ２）を有し、ここで、ｆ１およびｆ２の基準値は、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である。好ましい実施形態において、インビトロ溶解は、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される。他の好ましい実施形態において、その緩衝液は、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、実質的にトラマドールを含有しない剤形において、中程度からやや重度の疼痛に苦しむヒト被験体へと投与するステップを包含する、処置の方法。
（項目２）
デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を、実質的にトラマドールを含有しない剤形において、オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体へと投与するステップを包含する、処置の方法。
（項目３）
前記被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーであるかについて決定するステップをさらに包含する、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記被験体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型が測定される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤を投与するステップをさらに包含する、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
アセトアミノフェンまたはイブプロフェンを投与するステップをさらに包含する、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記医薬組成物が、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
疼痛または疼痛の変化を測定するステップをさらに包含する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛が５またはそれより上かつ、前記疼痛の変化が０．５またはそれより上であり、ここで、各々が、１０ｃｍ視覚アナログスケールまたは１０ポイント口頭式スケールによる、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記医薬組成物が、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記医薬組成物が、４〜６時間ごとの投与のための１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記医薬組成物が、６〜８時間ごとの投与のための３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記医薬組成物が、８〜１０時間ごとの投与のための４０から６０ｍｇのデスメトラマ
ドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬組成物が、１０〜１２時間ごとの投与のための６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記医薬組成物が、２０〜２４時間ごとの投与のための８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記医薬組成物が、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を実質的に再現する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記疼痛が、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記デスメトラマドールが、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
デスメトラマドールが、ラセミ体デスメトラマドールである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記薬学的に許容される塩が、デスメトラマドール塩酸塩である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記医薬組成物が、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、該医薬賦形剤が、該医薬組成物の１０〜９５ｗｔ％である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記医薬組成物が、微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記医薬組成物が、５〜４０ｗｔ％の、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記多糖類が、多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記アクリル樹脂が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メ
チル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる、項目２２に記載の。
（項目２９）
前記医薬組成物が、トラマドールによってもたらされる（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性と実質的に同等な血漿中特性をもたらす、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記ヒト被験体が、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
項目１〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物が、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、該ｆ１およびｆ２の基準値が、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である、方法。
（項目３２）
前記インビトロ溶解が、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記緩衝液が、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記剤形が、非経口投与用である、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
中程度からやや重度の疼痛に苦しむヒト被験体を処置するための、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、実質的にトラマドールを含有しない剤形にある、医薬組成物。
（項目３６）
オピオイド鎮痛剤を要するほどに重度かつ代替処置が不適切な疼痛に苦しむヒト被験体を処置するための、デスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、実質的にトラマドールを含有しない剤形にある、医薬組成物。
（項目３７）
前記ヒト被験体が、トラマドールのプアーメタボライザーであるか、トラマドールのインターメディエイトメタボライザーであるか、トラマドールのノーマルメタボライザーであるか、またはトラマドールのウルトララピッドメタボライザーである、項目３５または項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
アセトアミノフェンまたはイブプロフェンをさらに含有する、項目３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３９）
ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤をさらに含有する、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記ヒト被験体が、トラマドールのＣＹＰ２Ｄ６プアーメタボライザーである、項目３５〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４１）
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、および１２０ｍｇからなる群から選択される量のデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４２）
４〜６時間ごとの投与のための１０から３０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４３）
６〜８時間ごとの投与のための３０から５０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４４）
８〜１０時間ごとの投与のための４０から６０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４５）
１０〜１２時間ごとの投与のための６０から８０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
２０〜２４時間ごとの投与のための８０から１２０ｍｇのデスメトラマドールを含有する、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記医薬組成物が、同じ頻度で投与される５０から３００ｍｇのトラマドールによってもたらされる、（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールについての平均定常状態血漿中特性を再現する、項目３５〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記疼痛が、急性の疼痛、慢性の疼痛、および神経障害性の疼痛からなる群から選択される、項目３５〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記デスメトラマドールが、（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールであるか、（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールであるか、または（１Ｒ，２Ｒ）−デスメトラマドールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−デスメトラマドールの両方の組み合わせである、項目３５〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５０）
デスメトラマドールが、ラセミ体デスメトラマドールである、項目３５〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記薬学的に許容される塩が、デスメトラマドール塩酸塩である、項目３５〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５２）
項目３５〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、多糖類、アクリル樹脂、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来の材料、コロイド状シリカ、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有し、ここで、該医薬賦形剤が、該医薬組成物の１０〜９５ｗｔ％である、医薬組成物。
（項目５３）
微結晶セルロース、塩、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１種またはそれより多くの医薬賦形剤をさらに含有する、項目３５〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
５〜４０ｗｔ％のデスメトラマドールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、項目３５〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記多糖類が、多糖類ガムまたはセルロースエーテルからなる、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、またはこれらの混合物からなる、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記アクリル樹脂が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、もしくはこれらの混合物の、ポリマーまたはコポリマーからなる、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記医薬組成物が、トラマドールによってもたらされる（１Ｒ，２Ｒ）−Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿中特性と実質的に同等な血漿中特性をもたらす、項目３５〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記ヒト被験体が、１２歳より幼い子供、あるいは扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた１８歳より幼い子供である、項目３５〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６１）
項目３５〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物が、インビトロ溶解特性に関して、デスメトラマドール放出について０から１５の差異係数（ｆ１）または５０から１００の類似性係数（ｆ２）を有し、ここで、該ｆ１およびｆ２の基準値が、１時間で放出されたデスメトラマドール３４％、２時間で放出されたデスメトラマドール５０％、３時間で放出されたデスメトラマドール６２％、４時間で放出されたデスメトラマドール７１％、６時間で放出されたデスメトラマドール８５％、および８時間で放出されたデスメトラマドール９３％である、医薬組成物。
（項目６２）
前記インビトロ溶解が、ＵＳＰ装置Ｉバスケット法を用いて、７５ｒｐｍで、緩衝液中で測定される、項目６１に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記緩衝液が、１．２、４．５、６．８、および７．４から選択されるｐＨを有する、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記剤形が、非経口投与用である、項目３５〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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