(57)【要約】本発明は、上咽頭がん治療用誘導体、腫瘍の治療用医薬組成物の製造におけるその用途に関する。特に、本発明は、上咽頭がんの治療における式（Ｉ）のキノリン誘導体１−［［［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ−６−メトキシキノリン−７−イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンの用途に関する。2021518336.tif 000009
2021518336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者に、治療有効量の下記式（Ｉ）
【化１】
2021518336.tif 000005
に示す化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む上咽頭がんの予防及び／又は治療方法。
【請求項２】
前記上咽頭がんが角化型扁平上皮がん又は非角化型上咽頭がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非角化型上咽頭がんが分化型又は未分化型である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記上咽頭がんが上皮内がん又は浸潤がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記浸潤がんが扁平上皮がん、腺がん、微小浸潤がん、濾胞核腫又は未分化上咽頭がんであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記上咽頭がんが晩期及び／又は転移性上咽頭がんであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記晩期及び／又は転移性上咽頭がんが頸部のリンパ節、脾臓及び／又は肺に転移していることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記上咽頭がんが外科的に切除できないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記上咽頭がんを有する患者は以前に化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法を受けていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記上咽頭がんを有する患者は化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法を受けた後に、疾患が進行していることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記上咽頭がんを有する患者に既に投与されている化学療法薬はゲムシタビン、カペシタビン、シスプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル及び／又はシクロホスファミドを含み、前記上咽頭がんを有する患者に既に投与されているモノクローナル抗体治療薬はセツキシマブ、ベバシズマブ及び／又はＳＨＲ−１２１０を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、前記式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸のいずれかの酸と形成している塩であり、好ましくは塩酸塩であり、より好ましくは二塩酸塩であり、投与量は好ましくは２ｍｇ〜２０ｍｇであり、より好ましくはｍｇ〜２０ｍｇであり、好ましくは投与期間と休薬期間が交替する方式で式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩が投与され、より好ましくは投与期間と休薬期間の日数の比が２：０．５〜５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
上咽頭がん治療用薬物又は医薬組成物の製造における、下記式（Ｉ）
【化２】
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に示す化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途。
【請求項１４】
下記式（Ｉ）
【化３】
2021518336.tif 000007
に示す化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担
体とを含む上咽頭がん治療用医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）少なくとも１つの単位用量の、下記式（１）
【化４】
2021518336.tif 000008
に示す化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、（ｂ）上咽頭がんの治療に関する取扱説明書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品技術の分野に関し、詳しく言えば、上咽頭がんの治療におけるキノリン誘導体の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
上咽頭がんは上咽頭腔の上部と側壁に発生する悪性腫瘍で、中国では発生率が高い悪性腫瘍の一つである。耳鼻咽喉科領域の悪性腫瘍では発生率が最も高い。世界保健機関（ＷＨＯ）は上咽頭がんを角化型扁平上皮がん、非角化型がん（分化型、未分化型を含む）の２つのタイプに分類している。両者の違いは主に明らかな角化現象があるかどうかである。前者の場合は高齢者に多発し、明らかな角化現象が認められ、ＥＢウイルス感染との関連性が低い。上咽頭がんでは後者が殆どであり、明らかな角化現象は認められず、非角化型がん（とりわけ未分化型）はＥＢウイルスの感染との関連性が高い。非角化型がんでは、分化型のがん細胞に明瞭な境界があり、積層化された又は積み上げられるように並べられるが、未分化型のがん細胞には境界が不明瞭であり、合体した形で、一部は紡錘形であり、非角化型がん（とりわけ未分化型）では豊富なリンパ球浸潤がよく見られる。中国では、上咽頭がんは一般に上皮内がんと浸潤がんの２つのタイプに大別され、さらに浸潤がんは微小浸潤がん、扁平上皮がん（高、中、低分化）、腺がん（高、中、低分化）、濾胞核腫、未分化がんの５つのサブタイプを含む。
【０００３】
陳斯沢らは「ＮＬＫ表達在鼻咽癌中的診断意義及作用研究」で、上咽頭がんの殆どが放射線療法に中等度の感受性を示し、放射線療法が上咽頭がんの治療では第１の選択であると述べている。しかしながら、分化度が比較的高いがん、経過が長く、放射線療法後に再発した症例では、手術による切除、化学療法も不可欠な手段である。鼻咽頭の構造が複雑で、疾患の発生部位が隠れた深部の場所であるため、治療の難易度が増し、また、個別化された特異的な治療方法と薬物がまだないため、治療の手段に多様性が欠けている。これゆえに、上咽頭がんの治療には満足のいく効果が得られず、５年生存率が高くない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許公開第ＷＯ２００８１１２４０７号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】陳斯沢ら，ＮＬＫ表達在鼻咽癌中的診断意義及作用研究.
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一態様では、治療を必要とする患者に治療有効量の次に示す式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上咽頭がんの治療方法が提供される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の化学名は、１−［［［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ−６−メトキシキノリン−７−イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、その構造式は次に示される。
【化１】
2021518336.tif 000003
【０００８】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上咽頭の角化型扁平上皮がんの治療方法が提供される。
【０００９】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、非角化型上咽頭がんの治療方法が提供される。前記非角化型上咽頭がんは分化型、未分化型を含み、前記方法は治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１０】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上皮内上咽頭がんの治療方法が提供される。
【００１１】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、浸潤上咽頭がんの治療方法が提供される。前記浸潤上咽頭がんの非限定的な例としては、扁平上皮がん、腺がん、微小浸潤がん、濾胞核腫、未分化上咽頭がんが挙げられ、前記方法は治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１２】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む晩期及び／又は転移性上咽頭がんの治療方法が提供される。本発明のいくつかの特定の実施形態において、前記晩期及び／又は転移性上咽頭がんは頸部のリンパ節、脾臓及び／又は肺に転移している。本発明のいくつかの特定の実施形態において、前記上咽頭がんは、外科的に切除できない。本発明のいくつかの特定の実施形態において、前記上咽頭がんを有する患者は以前に化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法を受けている。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記上咽頭がんを有する患者は化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法が投与された後、疾患が進行している。本発明のいくつかのより好ましい実施形態において、前記上咽頭がんを有する患者に既に投与されている化学療法薬はゲムシタビン、カペシタビン、シスプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル及び／又はシクロホスファミドを含む。前記上咽頭がんを有する患者に既に投与されているモノクローナル抗体治療薬はセツキシマブ、ベバシズマブ及び／又はＳＨＲ−１２１０を含む。
【００１３】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上咽頭がんの再発に
対する予防及び／又は治療方法が提供される。化合物（Ｉ）はその遊離塩基の形態で投与されてもよいし、その塩、水和物、プロドラッグの形態で投与されてもよく、当該プロドラッグは生体内に化合物（Ｉ）の遊離塩基の形態に変換される。例えば、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれ、本分野の周知の方法で様々な有機酸又は無機酸から前記塩を生成できる。
【００１４】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の形態で投与される。いくつかの特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の一塩酸塩又は二塩酸塩の形態で投与される。いくつかの特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶の形態で投与される。いくつかの特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の二塩酸塩の結晶の形態で投与される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は様々な経路で投与され得る。当該経路の非限定的な例としては、経口投与、非経口投与、腹膜内投与、静脉内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、経直腸投与、経頬投与、鼻腔内投与、吸入投与、経膣投与、眼内投与、局所投与、皮下投与、脂肪層内投与、関節内投与、髄腔内投与が挙げられる。いくつかの特定の実施形態において、経口投与され、剤形は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴丸剤、ペースト剤、散剤等を含み、中でも錠剤、カプセル剤であることが好ましい。前記錠剤は、通常の錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御型錠剤、腸溶錠であってよく、前記カプセル剤は、通常のカプセル、徐放カプセル、放出制御型カプセル、腸溶カプセルであってよい。前記経口製剤は通常の方法を用いて本分野で周知の薬学的に許容される担体から製造できる。薬学的に許容される担体は充填剤、吸収剤、湿潤剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤等を含む。充填剤はデンプン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース等を含む。吸収剤は硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等を含む。湿潤剤は水、エタノール等を含む。バインダーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶セルロース等を含む。崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を含む。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、アエロジル、タルク等を含む。医薬品添加物にはさらに着色剤、甘味料等が含まれる。
【００１６】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、患者に投与する１日量は２ｍｇ〜２０ｍｇであってよい。いくつかの特定の実施形態において、患者に投与する１日量は５ｍｇ〜２０ｍｇである。いくつかの特定の実施形態において、患者に投与する１日量は１０ｍｇ〜１６ｍｇである。本発明のいくつかの特定の実施形態において、患者に投与する１日量は１０ｍｇ〜１４ｍｇである。いくつかの特定の実施形態において、患者に投与する１日量は８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ又は１６ｍｇである。
【００１７】
上記の治療方法において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を単位用量又は複数用量で、１日１回又は複数回で投与してよい。本発明のいくつかの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を１日１回で投与する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与量は、疾患の重症度、疾患の反応、関連する治療の毒性、患者の年齢と健康状態により決定できる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を間隔投与の方式で投与する。前記間隔投与には投与期間と休薬期間が含まれ、投与期間において式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を１日１回又は複数回で投与してよい。例えば、投与期間において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を毎日投与する。次に、休薬期間において一定期間で投与を停止した後、次は投与期間、その次は休薬期間である。このように複数回繰り返してよい。投与期間と休薬期間の日数の比の値は２：０．５〜５であり、好ましくは２
：０．５〜３であり、より好ましくは２：０．５〜２であり、さらに好ましくは２：０．５〜１である。
【００１９】
いくつかの特定の実施形態において、２週間連続投与して２週間休薬する。いくつかの特定の実施形態において、１日当たり１回で、１４日間投与を続けた後、１４日間休薬する。次に１日当たり１回で、１４日間投与を続けた後、１４日間休薬する。このように１４日間連続投与して１４日間休薬するような間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【００２０】
いくつかの特定の実施形態において、２週間連続投与して１週間休薬する。いくつかの特定の実施形態において、１日当たり１回で、１４日間投与を続けた後、７日間休薬する。次に１日当たり１回で、１４日間投与を続けた後、７日間休薬する。このように１４日間連続投与して７日間休薬するような間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【００２１】
いくつかの特定の実施形態において、５日間連続投与して２日間休薬する。いくつかの特定の実施形態において、１日当たり１回で、５日間投与を続けた後、２日間休薬する。次に１日当たり１回で、５日間投与を続けた後、２日間休薬する。このように５日間連続投与して２日間休薬するような間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、唯一の有効成分として単独で、上咽頭がんを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、他の抗腫瘍薬と同時に、又は順に、上咽頭がんを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、他の抗腫瘍薬の非限定的な例としては、アルキル化剤、白金錯体、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシンとその誘導体、アントラキノン系抗腫瘍性抗生物質、タキサン系化合物、モノクローナル抗体系抗がん剤が挙げられる。
【００２３】
本発明の別の態様では、上咽頭がん治療用医薬組成物の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む上咽頭がん治療用医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様では、（ａ）少なくとも１つの単位用量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、（ｂ）上咽頭がんの治療に関する取扱説明書とを含むキットが提供される。
【００２６】
本願で特に説明がない限りは、本明細書と特許請求の範囲で使用される次の用語は次に記載の意味を有するものである。「患者」とは哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００２７】
「薬学的に許容される」とは、物質が医薬組成物を製造するために使用される場合、当該医薬組成物は一般に安全で、非毒性で且つ生物学又は他の分野では不適合なものとされず、当該物質が含まれる場合には、薬物としてヒトへの使用が許容されることを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
【００２９】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために化合物がヒトに投与される場合に、当該疾患に対する抑制を実現できるのに十分な用量のことである。
【００３０】
「治療」とは治療有効量の化合物が投与されることであり、次に掲げるものを含む。
（１）病理学的に又は症候学的に前記疾患を罹患している又は同疾患が出現しているヒトにおける当該疾患に対する抑制（即ち、病理学的に及び／又は症候学的に進行することに対する阻止）、又は
（２）病理学的に又は症候学的に前記疾患を罹患している又は同疾患が出現しているヒトにおける当該疾患に対する改善（即ち、病理学的に及び／又は症候学的に逆転させること）。
【００３１】
「ＣＲ」とは完全に寛解されることである。具体的には、腫瘍の標的病変が消失し、新たな病変が出現せず、しかも腫瘍マーカーが正常であることが、少なくとも４週間維持されることである。
【００３２】
「ＰＲ」とは一部寛解されることである。具体的には、腫瘍における標的病変の最長径の和がベースラインに対して３０％以上減少していることが、少なくとも４週間維持されることである。
【００３３】
「ＰＤ」とは疾患が進行していることである。具体的には、腫瘍における標的病変の最長径の和がベースラインに対して２０％以上増加していることである。
【００３４】
「ＳＤ」とは疾患が安定していることである。具体的には、腫瘍の標的病変はＰＲレベルまでは減少しておらず、ＰＤレベルまでも増加しておらず、両者の間の状態のことである。
【００３５】
「ｑｄ」とは１日１回服用することである。
【００３６】
「晩期」には「局所的に晩期である」ことが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
実施例１：
１−［［［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ−６−メトキシキノリン−７−イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩の製造。
【化２】
2021518336.tif 000004
【００３８】
国際特許公開第ＷＯ２００８１１２４０７号で実施例２４に記載の方法を参照して１−［［［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ−６−メトキシキノリン−７−イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンを製造する。次に、明細書で塩の形態の実施例に記載の製造方法を参照して、表題化合物を製造する。
【００３９】
実施例２：
１−［［［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ−６−メトキシキノリン−７−イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（実施例１の化合物）のカプセルの製造。
原材料と添加物の使用量は１０００粒で、実施例１の化合物１４．１６ｇ、マンニトール８９ｇ、微結晶セルロース１３８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９９ｇである。
【００４０】
実施例１の化合物を粉砕し、８０メッシュの篩に通す。次にマンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合する。次に、配合に記載された量で微結晶セルロースを加え、均一に混合して、０．８ｍｍ篩に通す。最後に、配合に記載された量でステアリン酸マグネシウムを加え均一に混合して、カプセルに注入する。
【００４１】
化合物Ｉの二塩酸塩の含有量が上記と異なるカプセルは、上記と同じ割合の配合で製造する。
【００４２】
実施例３：
患者登録の条件：
１）病理学的に又は細胞学的に上咽頭がんと明確に診断された者。
２）（ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準で）病変部位の測定が可能である者。
３）従来の有効な療法は見つからなかった、又は従来の治療を受けて失敗に終わった、又は再発している者。
４）ボディマス指数（ＢＭＩ）が２０以上且つ２５以下である者。
５）年齢は１８以下且つ７０以下で、ＥＣＯＧ評定尺度では０〜１点とされ、生存期間は３か月を超えると予測される者。
６）主な器官は機能に異常がない者。
７）女性の場合は、試験期間と試験終了後から６か月までに避妊措置（子宮内避妊具「ＩＵＤ」、コンドーム等）をとることに同意する必要がある。登録前７日までに、血清又は尿による妊娠検査で陰性とされ、且つ非授乳期の被験者とする。男性の場合は、試験期間と試験終了後から６か月までに避妊措置をとることに同意する必要がある。
８）被験者はコンプライアンスがよく、自発的に本試験に参加し、インフォームドコンセ
ントへの署名をする。
【００４３】
治療計画：
放射線療法期間中又は放射線療法後に、実施例１の化合物をカプセルで、１２ｍｇ  ｑｄで患者に投与し、２週間連続投与して１週間休薬し、その後も２週間の投与と１週間の休薬を１クールとして投与を続け、定期的に標的病変の評価を行う。評価の結果によって治療計画を終了する。
【００４４】
実施例４：上咽頭がんに対する治療効果
患者は５３歳の男性で、２０１４年１１月１９日に鼻咽頭鏡検査と生検により非角化型上咽頭がんの未分化型と確診され、２０１４年１１月２９日に上咽頭ＭＲＩの所見では両側の顎部、下頸部に多発性のリンパ節腫大影が見られる。
【００４５】
２０１４年１２月１６日〜２０１５年１月２６日にパクリタキセル＋シスプラチン＋５−フルオロウラシルを投与して導入化学療法を３クール行い、化学療法が計画通りに行われた。２０１５年２月２５日〜２０１５年４月に、鼻咽頭に６８Ｇｙ、左頸部及び右頸部のリンパ節に７０Ｇｙの線量で、合計で３０回放射線療法を行うとともに、セツキシマブ＋シスプラチンの投与による化学療法を行い、定期的な再検査で、病状は安定している。
【００４６】
２０１５年１１月２０日に、ＰＥＴ−ＣＴの所見では、上咽頭がんに対する放射線療法後の脾臓転移とされ、疾患が進行している。２０１６年１月８日に、ＥＢＶ−ＤＮＡ検査では、上咽頭がんの再発の可能性有りとされる。２０１６年１月２７日〜２０１６年５月２７日に、患者はインフォームドコンセントへの同意署名のうえＭＬ２９１５３臨床試験に登録され、ドセタキセル＋シクロホスファミド＋ベバシズマブを６クール投与し、化学療法は計画通りに行われた。治療期間中に骨髄抑制等の副作用が出現するが、対症療法により寛解される。
【００４７】
２０１６年６月〜２０１７年７月に、ベバシズマブを１４クール投与し、投与期間中に再検査したころ腫瘍の状態が安定的であり、後に再検査して所見では腹部大動脈の側方に多発性リンパ節が見られ、ＰＤと評価される。
【００４８】
後に１日１回で実施例１の化合物１２ｍｇをカプセルによって患者に経口投与して治療する（２週間の連続投与と１週間の休薬を１クールとする）。２クールの治療後、増強ＣＴの所見では腹部大動脈の左前方のリンパ節、腹部大動脈の右前方のリンパ節がやや縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。標的病変の和が１２ｍｍであり、ベースラインに対して７ｍｍ縮小している。４クールの治療後、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。標的病変の和が１０ｍｍであり、ベースラインに対して９ｍｍ縮小している。８クールの治療後、標的病変の和が９ｍｍであり、ベースラインに対して１０ｍｍ縮小している。
【００４９】
実施例１の化合物のカプセルを投与する期間に、ＩＩＩ度の高血圧が確認され、対応の薬物治療と用量低減後に高血圧が寛解される。
【００５０】
実施例５：上咽頭がんに対する治療効果
患者は５８歳の女性で、２０１２年２月にＰＥＴ−ＣＴ所見では上咽頭がんとされ、生検により病理学的に未分化型の非角化型がんと診断される。ＣＴの所見では右咽頭後リンパ節、右頸部レベルＩＩリンパ節、右中肺野の結節転移が見られる。
【００５１】
２０１２年４月１８日〜２０１２年８月２２日にゲムシタビン＋シスプラチンを投与して、化学療法を６クール行ったところ、治療効果の評価でＰＲとされる。２０１６年４月
２１日に再検査してＣＴの所見では肺内腫瘍の増大、腋窩リンパ節の増大が見られ、疾患が進行している。
【００５２】
２０１６年６月１６日〜２０１６年１０月１８日にドセタキセル＋シクロホスファミドを投与して、化学療法を６クール行ったところ、治療効果の評価でＰＲとされる。投与期間にＩＩＩ度の白血球減少、ＩＩ度の血小板減少、微熱の症状が出現しており、対症療法を行って好転する。２０１７年２月１０日の再検査でＣＴの所見では疾患が進行しているとされる。
【００５３】
２０１７年３月２日から患者に１日１回で実施例１の化合物１２ｍｇをカプセルによって経口投与して治療する（２週間の連続投与と１週間の休薬を１クールとする）。２０１７年４月１２日に２クールの治療後、増強ＣＴの所見では右中肺野の結節が縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。標的病変の和が３０ｍｍであり、ベースラインに対して１７ｍｍ縮小している。実施例１の化合物のカプセルの投与治療を続ける。
【００５４】
２０１７年５月２２日に４クールの化学療法後、増強ＣＴの所見では右中肺野の結節がやや縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。標的病変の和が２８ｍｍであり、ベースラインに対して１９ｍｍ縮小している。実施例１の化合物のカプセルの投与治療を続ける。２０１７年７月３日に６クールの治療後、増強ＣＴの所見では右中肺野の結節がやや縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。標的病変の和が２４ｍｍであり、ベースラインに対して２３ｍｍ縮小している。実施例１の化合物のカプセルの投与治療を続ける。２０１７年８月１４日〜２０１７年１１月６日に１２クールの治療後、増強ＣＴの所見では右中肺野の結節に変化はなく、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。治療効果の評価では標的病変の和が２４ｍｍであり、ベースラインに対して２３ｍｍ縮小している。２０１８年１月２９日に１６クールの化学療法後、増強ＣＴの所見では右中肺野の結節に変化はなく、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価でＰＲとされる。治療効果の評価では標的病変の和が２３ｍｍであり、ベースラインに対して２４ｍｍ縮小している。
【００５５】
実施例６：上咽頭がんに対する治療効果
患者は４４歳の男性で、鼻咽頭鏡検査と生検により非角化型上咽頭がんの未分化型と確診され、上咽頭＋頸部ＭＲＩの所見では右頸動脈鞘、深頸部に多発性のリンパ節腫大と転移が見られる。
【００５６】
ドセタキセル＋シスプラチン＋カペシタビンを投与して、多剤併用による化学療法を３クール行ったところ、治療効果ではＰＲとされる。治療期間中に副作用が少ない。化学療法の終了から１か月後にＩＭＲＴ（強度変調放射線治療）を行い、線量はＧＴＶで７０Ｇｙ／３３ｆ、ＧＴＶｎｄ（Ｒ／Ｌ）で６６Ｇｙ／３３ｆ、ＣＴＶで６２Ｇｙ／３３ｆとする。同時に、シスプラチンを投与して２クールの化学療法後に病状が安定するようになり、定期的に再検査を行う。
【００５７】
ＣＴによる再検査では、両側の肺野に複数の結節が散在するため、疾患が進行しているとされる。肺腫瘍穿刺により病理学的に検査した結果では、非角化型上咽頭がんの未分化型の化学療法後の肺転移ＩＶ期と確定される。ゲムシタビン＋シスプラチン＋ＳＨＲ−１２１０を投与して、多剤併用による化学療法を６クール行ったところ、治療効果の評価ではＰＲとされる。化学療法後にＩＩ度の白血球減少が出現しており、白血球数を上げる治療を行って好転している。次にゲムシタビン＋シスプラチン＋ＳＨＲ−１２１０の投与を続け、多剤併用による化学療法を８クール行ったところ、治療効果の評価ではＰＲとされる。後に治療効果の評価で疾患が進行している（ＰＤ）とされる。
【００５８】
３か月後、患者に１日１回で、実施例１の化合物１２ｍｇをカプセルによって経口投与して治療する（２週間の連続投与と１週間の休薬を１クールとする）。２クールの治療後、増強ＣＴの所見では右下葉の気管傍リンパ節、右下肺の結節と右副腎の結節がやや縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価ではＳＤとされる。標的病変の和が４７ｍｍであり、ベースラインに対して１８ｍｍ縮小している。実施例１の化合物のカプセルの投与治療を続ける。４クール治療後、増強ＣＴの所見では右下葉の気管傍リンパ節、右下肺の結節と右副腎の結節がやや縮小していることが見られ、ＲＥＣＩＳＴ１．１評価ではＰＲとされる。標的病変の和が４２ｍｍであり、ベースラインに対して２３ｍｍ縮小している。
【００５９】
実施例１の化合物のカプセルの投与期間中に、ＩＩ度とＩＩＩ度の高血圧が連続して発生する。その後、同時期に降圧薬を使用し、投与量をそれぞれ１０ｍｇ、８ｍｇと連続して減薬すると、症状が寛解される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月17日(2020.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、上咽頭がんの予防及び／又は治療用医薬組成物。
【化１】
2021518336.tif 000010
【請求項２】
前記上咽頭がんが角化型扁平上皮がん又は非角化型上咽頭がんであり、好ましくは、前記非角化型上咽頭がんは分化型又は未分化型であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記上咽頭がんが上皮内がん又は浸潤がんであり、好ましくは、前記浸潤がんは扁平上皮がん、腺がん、微小浸潤がん、濾胞核腫又は未分化上咽頭がんであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記上咽頭がんが晩期及び／又は転移性上咽頭がんであり、好ましくは、前記転移性上咽頭がんは頸部のリンパ節、脾臓及び／又は肺に転移していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記上咽頭がんが外科的に切除できないことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記上咽頭がんを有する患者は以前に化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法を受けており、好ましくは、前記上咽頭がんを有する患者は化学療法、モノクローナル抗体療法及び／又は放射線療法を受けた後、疾患が進行していることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記上咽頭がんを有する患者に以前に投与された化学療法薬はゲムシタビン、カペシタビン、シスプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル及び／又はシクロホスファミドを含み、前記上咽頭がんを有する患者に既に投与されているモノクローナル抗体治療薬はセツキシマブ、ベバシズマブ及び／又はＳＨＲ−１２１０を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、前記式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸のいずれかの酸と形成している塩であり、好ましくは塩酸塩であり、より好ましくは二塩酸塩であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）に示す化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与量は２ｍｇ〜２０ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇであり、より好ましくは１０ｍｇ〜１６ｍｇであり、更に好ましくは１０ｍｇ〜１４ｍｇであり、更に好ましくは８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ又は１６ｍｇであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
投与期間と休薬期間が交替する方式で式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、投与期間と休薬期間の日数による比の値は２：０．５〜５であり、好ましくは２：０．５〜３であり、より好ましくは２：０．５〜２であり、更に好ましくは２：０．５〜１であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
投与期間と休薬期間が交替する方式で２週間連続投与されて２週間休薬され、２週間連続投与されて１週間休薬され、または５日間連続投与されて２日間休薬されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）に示す化合物又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）少なくとも１つの単位用量の、下記式（Ｉ）
【化２】
2021518336.tif 000011
に示す化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、（ｂ）上咽頭がんの治療に関する取扱説明書とを含むキット。
【国際調査報告】
2021518336.tif 000012
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