(57)【要約】【課題】ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用。【解決手段】  本発明は、式（Ｉ）で表されるジオキシノキノリン系化合物、或いはその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩の調製方法、ならびに薬物としてのその使用を提供する。前記の薬物は、チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびｃ−ＭＥＴ）阻害剤としてチロシンキナーゼに関連する疾患の治療に用いられる。［化１］2021512930.tif 000071【選択図】なし
2021512930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
【化１】
2021512930.tif 000062
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化２】
2021512930.tif 000063
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは
【化３】
2021512930.tif 000064
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、４−７員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、４−７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ９アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ９アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１つ以上であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４−７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員ヘテロシクリルであり、４−７員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、５−６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
前記の５−６員ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む５−６員ヘテロシクリルであり、前記の５−６員ヘテロシクリルが、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものである、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピロール−１−エチル、テトラヒドロピロール−１−プロピル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペラジン−４−イルエチル、メチルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルプロピル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−エチル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、メトキシエチルアミノエチル、メトキシプロピルアミノエチル、メトキシエチルアミノプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノプロピル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル、３−メチル−３−ヒドロキシブチル、（３Ｓ）−３−アミノブチル、（３Ｒ）−３−アミノブチル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル、または（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される１つ以上である、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルエチル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルプロピル、オキセタン−３−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４において、前記のハロゲンが、ＣｌまたはＦである、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールにおける置換基が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
前記のヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、ナフタレン−１−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−フェノキシフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−メトキシベンジル、または４−メトキシベンジルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
【化４】
2021512930.tif 000065
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化５】
2021512930.tif 000066
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは
【化６】
2021512930.tif 000067
であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アシル、−Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基が、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基が、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｒ５が、−Ｈ、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールが、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ’）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む調製方法であって、
【化７】
2021512930.tif 000068
ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む調製方法であって、
【化８】
2021512930.tif 000069
ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ’）で表される化合物であって、
【化９】
2021512930.tif 000070
ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりである、
式（ＩＩ’）で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそのプロドラッグと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分としての、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
１つまたは複数の他の治療薬と
１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ−２および／またはｃ−ＭＥＴに関連する疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジオキシノキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、その調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞膜を貫通し、生化学的シグナルの経細胞膜伝達に影響を与える。それは、リガンド結合部位を含む細胞外ドメイン、単一の膜貫通領域、およびチロシンプロテインキナーゼの活性を有する細胞内ドメインの３つの部分で構成される。リガンドが受容体に結合すると、関連する受容体型チロシンキナーゼの活性が刺激され、受容体や他の細胞内分子のチロシン残基がリン酸化され、さらに、さまざまな細胞応答につながるカスケードシグナルが引き起こされる。チロシン受容体の過剰発現は、下流のシグナル伝達経路を活性化し、最終的に細胞の異常な形質転換および増殖を引き起こし、腫瘍の発生および発達を促進する。
【０００３】
血管内皮細胞増殖因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、リガンドである血管内皮細胞増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）に結合して、一連の生化学的および生理学的プロセスを行い、最終的に新しい血管の形成を促進する。腫瘍血管の形成およびそれらの透過性は、主に血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）によって調節され、少なくとも２つの異なる受容体（ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２）を介して作用する。Ｊａｋｅｍａｎ、Ｋｏｌｃｈ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙらの研究によると、ＶＥＧＦは正常および病理学的血管新生と血管透過性の重要な刺激物である（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。血管内皮細胞増殖因子は、内皮細胞の増殖、プロテアーゼの発現、およびその後毛細血管を形成する細胞組織の遊走を誘発することにより、血管の新芽形成表現型（ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）を誘発する。したがって、ＶＥＧＦに対する抗体のキレート化によるＶＥＧＦへの拮抗作用は、腫瘍増殖の阻害につながる可能性がある（非特許文献４）。
【０００４】
ＶＥＧＦＲ−２は、主に血管内皮細胞に分布しているので、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅに結合することができる。しかし、内皮細胞増殖の刺激、血管透過性の増加、および新しい血管の形成の増加に対するＶＥＧＦの効果は、主にＶＥＧＦＲ−２に結合して活性化することによって達成される。ＶＥＧＦＲ−２の活性が遮断されると、腫瘍の成長と転移が直接的および間接的な経路を介して阻害され、これによって、理想的な抗腫瘍効果が達成される。したがって、ＶＥＧＦＲ−２に対して高い活性および高い選択性を備えた小分子阻害剤の探索は、腫瘍治療にとって非常に有望な戦略となっている。
【０００５】
肝細胞増殖因子受容体（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ−ＭＥＴ）はチロシンキナーゼ受容体の一種であり、その異常な活性化は、肺癌を含む複数の悪性腫瘍の発生および発達に重要な役割を果たす。肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）はｃ−ＭＥＴの特異的リガンドであり、ｃ−ＭＥＴはＨＧＦに結合して、ＨＧＦ／ｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路を介して生物学的役割を果たす。ＨＧＦ／ｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路は、細胞増殖、分散、遊走、器官形態形成、血管新生などの一連の生物学的効果を誘発することができる。ｃ−ＭＥＴの異常な活性化は、受容体の過剰発現、遺伝子変異、増幅、転座、再配列などとして表される。これらの変化は、例えば、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（ＡＫＴ）、細胞外シグナル伝達キナーゼ（ＥＲＫ）、ホスファチジルイノシトール−３−ヒドロキシキナーゼ、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）などの下流シグナル伝達経路の失調を引き起こし、腫瘍の形成、浸潤や転移、血管新生、上皮間葉転換などのプロセスを媒介する。ｃ−ＭＥＴは、細胞の増殖、代謝、および腫瘍の生成、転移、血管新生に対して重要な役割を果たし、抗腫瘍療法の重要な標的となっている。ｃ−ＭＥＴを標的とした標的療法は、肺癌を含む複数の悪性腫瘍の治療において大きな意義を示している。
【０００６】
抗腫瘍薬による治療において、複数のシグナル伝達経路の相互作用は、抗腫瘍薬の効果に影響を与える。例えば、ＨＦＧ／ｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路と他の経路との相互作用は、抗腫瘍薬の治療効果に影響を与え、薬剤耐性ができてくる。したがって、複数のキナーゼ標的に対する薬剤の組み合わせは、新しい抗腫瘍療法になった。さらに、クリゾチニブおよびカボザンチニブの発売成功は、複数のキナーゼ標的に対する阻害剤の開発が優れた見込みおよび応用価値を持っていることを示す。
【０００７】
カボザンチニブは、プロテインキナーゼの小分子阻害剤であり、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ−２、Ｒｅｔ、Ｋｉｔ、ＡＸＬなどの複数のキナーゼを阻害することができる。カボザンチニブは、腫瘍モデルでｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２のリン酸化を阻害することができ、前臨床薬効モデルで抗腫瘍転移および抗血管新生の効果的な活性を示す。ＶＥＧＦＲ標的のみに作用する阻害剤と比較して、カボザンチニブで治療した肺腫瘍転移モデルでは腫瘍量の増加は見られず、カボザンチニブが、ｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２のシグナル伝達経路の失調の腫瘍患者における腫瘍の血管新生および転移の効果的な阻害剤であることを示す。ＦＤＡは、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）患者の治療薬として、２０１２年１１月２９日にカボザンチニブの販売を承認した。
【０００８】
カボザンチニブのようなマルチターゲット阻害剤は、多くの利点があり、このタイプの阻害剤に対する研究も注目されている。しかしながら、市販されている薬物が非常に少なく、入手しにくく、また、市販されている薬物は、使用中に薬物耐性や副作用などの問題が発生する。したがって、市販されているシングルターゲット阻害剤と比較して、マルチターゲット低分子阻害剤は、より優れた治療効果および応用の見通しを有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８４８−８５９
【非特許文献２】Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９−１５５
【非特許文献３】Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４
【非特許文献４】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、チロシンキナーゼ受容体の一部の変異体を含む、チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ−２および／またはｃ−ＭＥＴ）による疾患を治療または予防するために使用される式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
【化１】
2021512930.tif 000003
【００１２】
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化２】
2021512930.tif 000004
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは、
【化３】
2021512930.tif 000005
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、４−７員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、４−７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ９アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ９アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１つ以上であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４−７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員ヘテロシクリルであり、４−７員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
【００１３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、５−６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
前記の５−６員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む５−６員ヘテロシクリルであり、前記の５−６員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものである。
【００１４】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピロール−１−エチル、テトラヒドロピロール−１−プロピル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペラジン−４−イルエチル、メチルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルプロピル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−エチル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、メトキシエチルアミノエチル、メトキシプロピルアミノエチル、メトキシエチルアミノプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノプロピル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル、３−メチル−３−ヒドロキシブチル、（３Ｓ）−３−アミノブチル、（３Ｒ）−３−アミノブチル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル、または（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される１つ以上である。
【００１５】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルエチル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルプロピル、オキセタン−３−イルからなる群から選択される。
【００１６】
好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲンは、ＣｌまたはＦである。
【００１７】
あるいは、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールにおける置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、ナフタレン−１−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−フェノキシフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−メトキシベンジル、または４−メトキシベンジルからなる群から選択される。
【００１９】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
【化４】
2021512930.tif 000006
【００２１】
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化５】
2021512930.tif 000007
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは
【化６】
2021512930.tif 000008
であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アシル、−Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｒ５は、−Ｈ、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
【００２３】
あるいは、Ｒ１は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、
【化７】
2021512930.tif 000009
４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルプロピル、４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルエチル、４−メチル−４−アミノピペリジン−１−イルプロピル、４−メチル−４−アミノピペリジン−１−イルエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノエチルからなる群から選択される。
【００２４】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記の塩は、酸性／アニオン性の塩または塩基性／カチオン性の塩である。薬学的に許容される酸性／アニオン性の塩は、通常、それに含まれる塩基性窒素が無機酸または有機酸によってプロトン化されている形態である。代表的な有機酸または無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸、ヘキソン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基性／カチオン性の塩として、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ’）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。
【００２６】
【化８】
2021512930.tif 000010
【００２７】
本発明は、式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。
【００２８】
【化９】
2021512930.tif 000011
【００２９】
本発明は、式（ＩＩ’）で表される前記の上述化合物の中間体を提供し、ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義されたとおりである。
【００３０】
【化１０】
2021512930.tif 000012
【発明を実施するための形態】
【００３１】
特に明記しない限り、本発明において、次の用語（明細書および請求の範囲を含む）は、以下に示す定義を有する。本発明において、特に明記しない限り、「または」或いは「および」の使用は、「及び／又は」を意味する。さらに、例えば、「含む」、「含有する」および「有する」のような用語および他の形態は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、整理を目的にしたものであり、前記のトピックを制限するものではない。
【００３２】
本発明で使用される「置換された」という用語は、複雑な置換基（例えば、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）を含み、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を含み、置換基のリストから独立して選択される。
【００３３】
特に明記しない限り、アルキルには飽和の直鎖および分岐炭化水素基が含まれる。Ｃ１〜Ｃ９は、アルキルの炭素原子数が１〜９であることを表す。同様に、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、アルキルの炭素原子数が１〜３であることを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、および２−メチルペンチルなどが含まれる。アルコキシルは、前述した直鎖または分岐アルキルおよび−Ｏ−から形成されるアルキル−Ｏ−基である。同様に、アルケニル基およびアルキニル基には、直鎖または分岐のアルケニル基またはアルキニル基が含まれる。
【００３４】
シクロアルキルは、炭素原子によって形成される環状基を指す。例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含み、同様に、環状アルケニル基も含む。
【００３５】
本発明で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの非置換または置換の芳香族基を指す。
【００３６】
「１〜２個の酸素原子によって酸化された」とは、硫黄原子が１個の酸素原子によって酸化されて硫黄と酸素の間に二重結合を形成すること、または２つの酸素原子によって酸化されて硫黄と２つの酸素原子の間に二重結合を形成することを指す。
【００３７】
本発明で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の安定した３〜８員単環式飽和環系を表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。このようなヘテロシクリル環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チオモルホリンスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、非置換または置換の安定した５または６員単環式芳香環系を表し、また、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の９または１０個の環原子を持つベンゼン縮合ヘテロ芳香族環系または二環式ヘテロ芳香族環系も表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合して、安定した構造を形成することができる。ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル、またはイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００４０】
「アルキル」または「アリール」という用語、或いはそれらの接頭辞が置換基（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）の名称に現れる場合、上記の「アルキル」および「アリール」に対する制限を含むと解釈されるべきである。炭素原子の規定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子の数、またはより大きな置換基におけるアルキル部分（アルキルをその接頭辞として）の炭素原子の数を表す。
【００４１】
また、本発明は、以下の方法を含む複数の合成方法で本明細書に記載の化合物を調製することができる、対応する化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体或いは水和物は、以下の方法および有機化学合成の分野で既知の合成方法を用いて、または当業者に理解されるこれらの方法の変形によって、合成することができる。好ましい方法には、以下の方法が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
一実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ’）で表される化合物との反応により調製され、ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。
【００４３】
【化１１】
2021512930.tif 000013
【００４４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための中間体、すなわち式（ＩＩ’）で表される化合物を提供し、ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義されたとおりである。
【００４５】
【化１２】
2021512930.tif 000014
【００４６】
本発明の化合物は、以下の方法、または当業者に知られている技術によって調製することができる。
【００４７】
【化１３】
2021512930.tif 000015
【００４８】
工程１）硝化反応を行い、好ましくは、硝酸および酢酸を用いて実施される。
【００４９】
工程２）ニトロ還元反応は、当業者に知られている一般的な操作によって実施される。好ましくは、ニトロ還元反応の条件は、水素およびラネーニッケル、水素ガスおよびパラジウム／炭素、酸性条件下での鉄粉または亜鉛粉、または塩化第一スズを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
工程３）有機溶媒、塩基触媒存在下で、１−（８−メトキシ−６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル）エタン−１−オンおよびギ酸メチルまたはギ酸エチルを反応させ、１０−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを得る。ここで、前記の有機溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブタノール、エタノール、メタノールの１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むが、これらに限定されない。また、この反応は、室温から還流温度までの温度で加熱して実施される。
【００５１】
工程４）有機溶媒で、１０−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを塩素化試薬と反応させて、１０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを調製する。ここで、前記の塩素化試薬は塩化ホスホリルである。前記の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレンの１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。また、この反応は、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施することもできる。
【００５２】
工程４ａ）１０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを有機溶媒に溶解させ、ルイス酸の作用下で、５−ヒドロキシ−１０−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを得た。ここで、ルイス酸は三臭化ホウ素または三塩化ホウ素である。有機溶媒はジクロロメタンである。
【００５３】
工程４ｂ）有機溶媒で、５−ヒドロキシ−１０−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンをＲ１Ｘと反応させて、式ＩＩＩ−Ａで表される化合物を調製する。ここで、Ｒ１は上記で定義された通りである。有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルの１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。Ｒ１ＸにおけるＸは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、ｐ−トルエンスルホネート、またはトリフレートである。
【００５４】
工程５）式ＩＩＩ−Ａで表される化合物を有機溶媒に溶解させ、式Ｖ’で表される化合物と混合し、１００℃〜１４０℃に加熱して、ＩＶ’で表される化合物を得る。ここで、前記の有機溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯの１つまたは２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。
【００５５】
工程６）ニトロ還元反応は、当業者に知られている一般的な操作によって実施される。
好ましくは、ニトロ還元反応の条件は、水素ガスおよびラネーニッケル、水素ガスおよびパラジウム／炭素、酸性条件下での鉄粉または亜鉛粉、または塩化第一スズを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
工程７）好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ’）で表される化合物を式（ＩＩ’−Ａ）で表される化合物と反応させる場合、式（ＩＩＩ’）で表される化合物をアシル化試薬と反応させた後、式（ＩＩ’−Ａ）で表される化合物と反応させる。
【００５７】
好ましくは、前記のアシル化試薬は、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、または五塩化リンの１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
別の実施形態において、縮合剤の存在下で、式（ＩＩＩ’）で表される化合物を式（ＩＩ’−Ａ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物を得る。
【００５９】
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他のタイプの縮合剤の１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）の１つまたは２つ以上の組み合わせである。
【００６０】
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンまたはＮ−メチルモルホリンの１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
Ｒ１が−ＣＨ３である場合、工程４ａおよび工程４ｂは省略できる。つまり、工程４）を完了した後、工程５）の操作を実行する。
【００６２】
また、例えば、工程４ａ、工程４ｂ、工程５の順序は一定ではない。例えば、先に、工程５を実行し、続いて工程４ａおよび工程４ｂを実行してもよい。
【００６３】
式Ｉで表される化合物、異性体、結晶形またはプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方で存在してもよいことは明らかである。例えば、溶媒和の形態は水和物形態であってもよい。本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの既知の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むすべてのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。
【００６５】
活性成分としての本発明の化合物、およびその調製方法は、ともに本発明に含まれる。また、一部の化合物の結晶形は、結晶多形として存在する可能性があり、このような形態も本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよいく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益/リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明の化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成される。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成される塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩を含むが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【００６７】
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解または血液や組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫阻害剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過増殖の化合物から選択される他の薬物；および、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、１つ以上の本発明の他の化合物または１つ以上の他の薬剤と併用してもよい。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与をするように処方されるか、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。前記の「併用療法」とは、最も優れた効果を達成する目的で、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与をすることで、本発明の化合物と別の薬剤と併用することを指す。同時投与は、同時送達の剤形、および各化合物の別々の剤形が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、例えば、癌の治療に使用される放射線療法または細胞増殖阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法のような当技術分野で既知の他の治療法と同時に使用して、癌の症状を改善することができる。本発明において、投与順序は限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前に、同時に、または後に投与することができる。
【００７０】
本発明の医薬成分を調製するために、その活性成分としての式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物またはその塩を、医薬担体と緊密に混合することは、従来の医薬製剤技術に従って行われる。ここで、担体は、異なる投与形式（例えば、経口投与または非経口投与）に設計された製剤の形態に応じて、多種多様な形態で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られている。これらの薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会と英国製薬協会が共同で発行する「薬学賦形剤ハンドブック」に記載されている。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、以下の形態であってもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液または懸濁液などの経口投与に適したもの；透明な溶液、懸濁液、乳濁液などの非経口注射用のもの；または、軟膏、クリームなどの局所使用のためのもの；または、直腸投与用の坐剤がある。また、医薬成分は、正確な用量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体または賦形剤、および本発明に従って調製される活性成分としての化合物を含み、さらに、他の医学または薬学製剤、担体、アジュバントなども含んでもよい。
【００７２】
治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬物投与量は、動物の種およびその疾患状態またはその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤や液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射または輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬物の形態は、獣医診療の基準を満たす伝統的な方法で調製される。別の方法として、治療用化合物を動物の飼料と混合して動物に与えることができるので、濃縮された飼料添加物またはプレミックスは、通常の動物の飼料を混合することによって調製することができる。
【００７３】
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、必要とする被験者における癌の治療方法を提供することである。
【００７４】
また、本発明は、癌（非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌または転移性癌を含み、本明細書の他の箇所に示されるように、癌が１つ以上の治療法に対して耐性または難治性である）、および他の疾患（眼底疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症などを含むが、これらに限定されない）を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。前記の癌として、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、および胆管癌からなる群から選択されるいずれか１種を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
以下、本発明の目的、技術構成、および利点をより明確にするために、本発明に対して、具体的な実施例と合わせてより詳細に説明する。ここで説明される具体的な実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明を限定することを意図しないことを理解すべきである。実施例に具体的な技術または条件が示されていない場合、当該技術分野における文献または製品仕様書に記載されている技術または条件に従うものとする。使用される試薬または機器がメーカーを示さない場合、それらはすべて市販されている通常の製品である。本明細書で使用される「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する項目の任意およびあらゆる組み合わせを含む。以下に提供される実施例は、本発明を説明するものであり、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【００７６】
中間体：１０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【００７７】
【化１４】
2021512930.tif 000016
【００７８】
工程１）  １−（８−メトキシ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）エタン−１−オンの調製
１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）エタン−１−オン（２０．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、硝酸（２２ｍＬ）および酢酸（４４ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、反応が完了するまで撹拌し、砕いた氷に注ぎ、吸引濾過して、６６％の収率で黄色の固体生成物１６．５ｇを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
工程２）  １−（８−メトキシ−６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）エタン−１−オンの調製
１−（８−メトキシ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）エタン−１−オン（１６．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、パラジウム／炭素（２ｇ）を加え、水素雰囲気下で反応が完了するまで撹拌し、吸引濾過して、濃縮し、９５％の収率でオフホワイトの固体生成物１３．７ｇを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９０（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ｍＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
工程３）  １０−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
１−（６−アミノ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）エタン−１−オン（１３．７ｇ，６２ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２７．５ｇ，３７２ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．８ｇ，１８６ｍｍｏｌ）を加え、原料がなくなるまで撹拌し、メタノール１０ｍｌを添加し、さらに、反応が完了するまで撹拌し、塩酸で反応液を中性に中和し、吸引濾過して、濃縮し、９９％の収率でオフホワイトの固体生成物１４．４ｇを得た。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２６（ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７７  （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
工程４）  １０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
１０−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（１４．４ｇ，６１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、トルエンを添加して溶解させた後、トリエチルアミン（４２ｍＬ，３０５ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１７ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）を加え、加熱して反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発して除去した後、得られた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、吸引濾過して、９２％の収率でオフホワイトの固体１４．１ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
中間体  １−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製
【００８３】
【化１５】
2021512930.tif 000017
【００８４】
１，１−シクロプロピルジカルボン酸（１．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、氷水浴の条件下で攪拌していた懸濁液に、トリエチルアミン（０．８４ｇ）をゆっくり滴下しながら、３０分間攪拌した後、０℃で、塩化チオニル（１．１ｇ）を滴下した後、さらに１時間攪拌し、その後、トリエチルアミン（０．８ｇ）、テトラフルオロアニリン（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をそれぞれ添加し、２時間攪拌し、反応は完了した。濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解させ、酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｎの希塩酸溶液でｐＨ２．０に調整し、さらに３０分間攪拌し、濾過し、６２％の収率で白色固体生成物１．１ｇを得た。ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
中間体  １−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドの調製
【００８６】
【化１６】
2021512930.tif 000018
【００８７】
１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）を加熱還流して攪拌しながら反応させ、反応溶液が透明になった後、さらに１時間還流し、冷却し、濃縮して、１００％の収率で淡黄色の固体生成物１２０ｍｇを得た。
【００８８】
実施例１．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【００８９】
【化１７】
2021512930.tif 000019
【００９０】
工程１）：１０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェノール（１３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、クロロベンゼンを加え、加熱還流し、反応が完了するまで撹拌した。冷却した後、吸引濾過して、得られた固体を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、７１％の収率で淡黄色の固体（５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン）２５０ｍｇを得た。ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
工程２）：工程１）で得られた生成物（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、メタノール、ラネーニッケル（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、反応が完了するまで撹拌し、吸引濾過して、濃縮し、９９％の収率でオフホワイトの固体生成物（４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリン）２２６ｍｇを得た。ＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
工程３）：  工程２）で得られた生成物（２２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸をフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して溶解させた後、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８０％の収率で白色固体２９６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９−１０．０２（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【００９４】
【化１８】
2021512930.tif 000020
【００９５】
工程１）  １０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリンの調製
ｐ−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の２−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例１における工程１）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
工程２）  ３−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの調製
５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリンの代わりに、等モル当量の１０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程２）を参照した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
工程３）  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの代わりに、等モル当量の３−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンを使用したこと以外、実施例１における工程３）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【００９９】
工程１）  １０−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
ｐ−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の３−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例１における工程１）を参照した。ＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
工程２）  ２−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの調製
５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の１０−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程２）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
工程３）  Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１０２】
【化１９】
2021512930.tif 000021
【０１０３】
４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの代わりに、等モル当量の２−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンを使用したこと以外、実施例１における工程３）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例４．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１０５】
【化２０】
2021512930.tif 000022
【０１０６】
工程１）  １０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応が完了するまで撹拌した。濃縮し、９９％の収率で淡黄色の固体（５−ヒドロキシ−１０−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン）２３６ｍｇを得た。ＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
工程２）  工程１）で得られた生成物（２３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、加熱して反応が完了するまで撹拌した。水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、８０％の収率でオフホワイトの固体（１０−クロロ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン）２９１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程３）  ５−（３−モルホリノプロポキシ）−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
１０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の１０−クロロ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程１）を参照した。ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程４）  ４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの調製
５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の５−（３−モルホリノプロポキシ）−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程２）を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
工程５）  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの代わりに、等モル当量の４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンを使用したこと以外、実施例１における工程３）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，  ５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．６，１６８．５，１６１．３，１５１．７，１５１．１，１４９．６，１４６．７，１３８．２，１３６．０，１３５．６，１３２．２８，１２２．９，１２２．８，１２２．６，１２０．７，１１５．６，１１５．３，１０８．７，１０５．７，１０２．２，６７．１，６６．７，６４．４，６３．９，５５．３，５３．８，３１．９，２６．２，１５．８；ＭＳ：  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例５．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１１２】
工程１および工程２は、実施例４を調製する工程１および工程２と同じである。
【０１１３】
工程３）  １０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０１１４】
【化２１】
2021512930.tif 000023
【０１１５】
ｐ−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の２−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例４における工程３）を参照した。ＭＳ：  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
工程４）  ３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの調製
【０１１７】
【化２２】
2021512930.tif 000024
【０１１８】
５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の１０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程２）を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程５）  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１２０】
【化２３】
2021512930.tif 000025
【０１２１】
４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの代わりに、等モル当量の３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンを使用したこと以外、実施例１における工程３）を参照した。１ＨＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．７，１６８．４，１６０．９，１５１．８，１４９．６，１４６．６，１３８．２，１３３．８，１２９．８，１２７．７，１２３．４，１２２．９，１１５．６，１１５．４，１０７．９，１０２．２，６７．１，６６．７，６４．４，６３．９７，５５．２，５３．８，３２．３，２６．２，１５．７；ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例６．  Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１２３】
工程１および工程２は、実施例４を調製する工程１および工程２と同じである。
【０１２４】
工程３）  １０−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０１２５】
【化２４】
2021512930.tif 000026
【０１２６】
ｐ−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の３−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例４における工程３）を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程４）  ２−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの調製
【０１２８】
【化２５】
2021512930.tif 000027
【０１２９】
５−メトキシ−１０−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の１０−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリンを使用したこと以外、実施例１における工程２）を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
工程５）  Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【０１３１】
【化２６】
2021512930.tif 000028
【０１３２】
４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンの代わりに、等モル当量の２−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリンを使用したこと以外、実施例１における工程３）を参照した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，  ７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９５  （ｑ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例７．Ｎ−（４−（（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１３４】
【化２７】
2021512930.tif 000029
【０１３５】
工程１．  １０−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却し、水でスラリー化し、濾過し、乾燥して、９４％の収率でオフホワイトの固体（１０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン）３．５ｇを得た。
【０１３６】
工程２．工程１で得られた生成物（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を臭化水素の酢酸溶液（３３％，５ｍＬ）に加え、９０℃に加熱して１５時間反応させ、冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して、８７％の収率で薄緑色の固体（１０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−５−オールの臭化水素酸塩）３．８ｇを得た。ＭＳ：  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０１３７】
工程３．  工程２で得られた生成物（４４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（１６５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をそれぞれ滴下し、８０℃に加熱して１０時間反応させ、冷却し、水、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８３％の収率で淡黄色の固体（１０−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン）３２０ｍｇを得た。
【０１３８】
工程４．  工程３で得られた生成物（３２０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、室温で攪拌し、３時間反応させ、濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、８１％の収率で紫色の固体生成物（３−フルオロ−４−（（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）アニリン）２９０ｍｇを得た。ＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０１３９】
工程５．  工程４で得られた生成物（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）に、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）をそれぞれ添加し、室温で攪拌して５時間反応させ、水でクエンチし、濾過し、淡黄色の固体が得られ、分取液体クロマトグラフィーによって精製して、４３％の収率で白色固体生成物２４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例８．  Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１４１】
【化２８】
2021512930.tif 000030
【０１４２】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のジメチルアミノプロピルクロリドを使用したこと以外、反応を実施し、実施例７と同様の方法で白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：  ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例９．  Ｎ−（４−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１４４】
【化２９】
2021512930.tif 000031
【０１４５】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（ピペリジン−１−イル）プロピルクロリドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３９（Ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ：  ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例１０．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１４７】
【化３０】
2021512930.tif 000032
【０１４８】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のメトキシエチルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，  ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，  １．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：  ５９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例１１．  Ｎ−（４−（（５−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１５０】
【化３１】
2021512930.tif 000033
【０１５１】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のシクロプロピルメチルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：  ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例１２．  Ｎ−（４−（（５−（イソブチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１５３】
【化３２】
2021512930.tif 000034
【０１５４】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の臭化イソブチルを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，  Ｊ＝１３．３，  ６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：  ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例１３．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１５６】
【化３３】
2021512930.tif 000035
【０１５７】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−ブロモプロパノールを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例１４．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１５９】
【化３４】
2021512930.tif 000036
【０１６０】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のブロモエタンプロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例１５．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１６２】
【化３５】
2021512930.tif 000037
【０１６３】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝６．６，６．１，４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．３，２．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例１６．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１６５】
【化３６】
2021512930.tif 000038
【０１６６】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の臭化イソプロピルを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１７．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１６８】
【化３７】
2021512930.tif 000039
【０１６９】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のテトラヒドロフラン−３−イル  ｐ−トルエンスルホネートを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１８．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１７１】
【化３８】
2021512930.tif 000040
【０１７２】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のテトラヒドロフラン−４−イル  ｐ−トルエンスルホネートを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，９．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１９．  Ｎ−（４−（（５−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１７４】
【化３９】
2021512930.tif 000041
【０１７５】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の４−アセチルピペラジン−１−イルプロピルクロリドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｂｒ，２Ｈ），２．４１−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，５Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例２０．  Ｎ−（４−（（５−（シアノメトキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１７７】
【化４０】
2021512930.tif 000042
【０１７８】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のブロモアセトニトリルを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例２１．  Ｎ−（４−（（５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１８０】
【化４１】
2021512930.tif 000043
【０１８１】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の４−メチルピペラジン−１−イルプロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２２．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１８３】
【化４２】
2021512930.tif 000044
【０１８４】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例２３．  Ｎ−（４−（（５−（３−（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１８６】
【化４３】
2021512930.tif 000045
【０１８７】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−（シクロブチル（メチル）アミノ）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，３．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２４．  Ｎ−（４−（（５−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１８９】
【化４４】
2021512930.tif 000046
【０１９０】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２５．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ピロール−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１９２】
【化４５】
2021512930.tif 000047
【０１９３】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−（ピロール−１−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例２６．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−シアノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１９５】
【化４６】
2021512930.tif 000048
【０１９６】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のブロモブチロニトリルを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２７．  Ｎ−（４−（（５−（（６−（ジメチルアミノ）ヘキシル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０１９８】
【化４７】
2021512930.tif 000049
【０１９９】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の６−ジメチルアミノヘキシルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  ５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例２８．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２０１】
【化４８】
2021512930.tif 000050
【０２０２】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のオキセタン−３−イル  ｐ−トルエンスルホネートを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例２９．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２０４】
【化４９】
2021512930.tif 000051
【０２０５】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３０．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２０７】
【化５０】
2021512930.tif 000052
【０２０８】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例３１．  Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２１０】
【化５１】
2021512930.tif 000053
【０２１１】
工程１において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに２−クロロ−４−ニトロフェノールを使用し、工程３において、ブロモエタンの代わりにモルホリン−１−イルプロピルクロリドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例３２．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２１３】
【化５２】
2021512930.tif 000054
【０２１４】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の２−ブロモエタノールを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例３３．  Ｎ−（４−（（５−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２１６】
【化５３】
2021512930.tif 000055
【０２１７】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（１−（（テトラブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝３５．１，９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），０．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例３４．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２１９】
【化５４】
2021512930.tif 000056
【０２２０】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の１−ブロモ−２−メチルプロパン−２−オールを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例３５．  Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２２２】
【化５５】
2021512930.tif 000057
【０２２３】
工程１において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに等モル当量の５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例３６．  Ｎ−（２−クロロ−４−（（５−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【０２２５】
【化５６】
2021512930.tif 000058
【０２２６】
工程１において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３−クロロ−４−ニトロフェノールを使用し、工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量のモルホリン−１−イルプロピルクロリドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．１４（ｍ，６Ｈ），３．８４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，４Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝４．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実験例１．  ｃ−ＭＥＴキナーゼの活性を阻害する小分子化合物のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ技術に基づく。アッセイ手順は以下の通りである。
【０２２８】
１）化合物の希釈：最高濃度２５００ｎＭから３倍勾配希釈して、合計１１個の濃度が得られた（本アッセイで使用した薬物の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
【０２２９】
２）２．５μｌの勾配希釈した化合物の溶液を、ピペットで３８４ウェルプレートに加えた。
【０２３０】
３）酵素の添加：５μＬの２Ｘ  ｃ−ＭＥＴキナーゼ溶液（濃度２ｎＭ）を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移し、均一に混合した後、室温で５分間予備反応させた。
【０２３１】
４）２．５μＬの４Ｘ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度４００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）混合液を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移した。
【０２３２】
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、および７．５μＬの１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅ）を加えた。
【０２３３】
６）陽性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１６％ＤＭＳＯを含む１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅ）、および５μＬ／ウェルの２Ｘ  ｃ−ＭＥＴキナーゼ溶液を加えた。反応系におけるＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
【０２３４】
７）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
【０２３５】
８）酵素反応の停止：ピペットで４Ｘ停止液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
【０２３６】
９）発色反応：ピペットで４Ｘ検出液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間発色反応させた。
【０２３７】
１０）３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
【０２３８】
１１）生データの分析および処理：
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
【０２３９】
表１は、チロシンキナーゼｃ−ＭＥＴに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。
【０２４０】
【表１】
2021512930.tif 000059
【０２４１】
実験例２．  ＶＥＧＦＲ−２キナーゼの活性を阻害する小分子化合物のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ技術に基づく。アッセイ手順は以下の通りである。
【０２４２】
１）化合物の希釈：最高濃度２５００ｎＭから３倍勾配希釈して、合計１１個の濃度が得られた（本アッセイで使用した薬物の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
【０２４３】
２）２．５μｌの勾配希釈した化合物の溶液を、ピペットで３８４ウェルプレートに加えた。
【０２４４】
３）酵素の添加：５μＬの２Ｘ  ＶＥＧＦＲ２キナーゼ溶液（濃度０．５ｎＭ）を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移し、均一に混合した後、室温で３０分間予備反応させた。
【０２４５】
４）２．５μＬの４Ｘ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度２００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）混合液を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移した。
【０２４６】
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、および７．５μＬの１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅ）を加えた。
【０２４７】
６）陽性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１６％ＤＭＳＯを含む１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅ）、および５μＬ／ウェルの２Ｘ  ＶＥＧＦＲ２キナーゼ溶液を加えた。反応系におけるＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
【０２４８】
７）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
【０２４９】
８）酵素反応の停止：ピペットで４Ｘ停止液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
【０２５０】
９）発色反応：ピペットで４Ｘ検出液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間発色反応させた。
【０２５１】
１０）３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
【０２５２】
１１）生データの分析および処理：
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
【０２５３】
表２は、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ−２に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。
【０２５４】
【表２】
2021512930.tif 000060
【０２５５】
実験例３．ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞の増殖に対する小分子化合物の阻害活性のアッセイ
具体的なアッセイ手順は以下の通りである。
【０２５６】
１）化合物の希釈：最高濃度５０００ｎＭから３倍勾配希釈して、合計９個の濃度が得られた（本アッセイで使用した薬物の最大最終濃度は５０００ｎＭ、最小最終濃度は０．７６ｎＭであった）。
【０２５７】
２）ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を回収した後、１５ｍＬの遠心分離管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
【０２５８】
３）上清を廃棄し、完全培地を加えて均一にピペッティングし、１０μＬの細胞懸濁液を取り出し、１０μＬの０．４％トリパンブルーと均一に混合し、セルカウンターで計数を行った。細胞の数および生存率を記録した。
【０２５９】
４）ウェルあたり５０００細胞／８０μＬで９６ウェルプレートに細胞懸濁液を播種した。
【０２６０】
５）上記の培地で希釈した対応する５×化合物溶液２０μＬを各ウェルに加え、均一に混合した。
【０２６１】
６）７２時間インキュベートした後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を添加し、さらに２時間（反応時間は、色の深度によって調整される）インキュベートした。
【０２６２】
７）ＯＤ値は、多機能プレートリーダーを利用して４５０ｎｍで読み取られた。
【０２６３】
８）データ処理：細胞生存率（％）＝［（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）］＊１００％
Ａｓ：アッセイウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８、化合物）のＯＤ値
Ａｃ：コントロールウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８）のＯＤ値
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ−８）のＯＤ値
次に、値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアに入力し、カーブフィッティングして、ＩＣ５０を計算した。
【０２６４】
表３は、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞株の増殖に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を示す。
【０２６５】
【表３】
2021512930.tif 000061
【０２６６】
本発明により提供される生物学的データは、本発明の化合物が、ＶＥＧＦＲ−２またはｃ−ＭＥＴキナーゼの異常による疾患を治療または予防するために有用であることを示す。したがって、本発明の化合物は、固形腫瘍を含む原発性癌および転移性癌を含む癌の治療に有用である。このような癌には、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌などが含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療法に耐性がある癌を治療する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼおよび／またはｃ−ＭＥＴキナーゼに関連する他の疾患（癌以外）にも使用され、このような他の疾患には、眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、肝線維症が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、単剤療法または併用療法として使用してもよく、複数の本発明の化合物または本発明以外の他の薬物と併用して使用してもよい。
【０２６７】
上記の実施形態は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および原理の範囲内で行われたあらゆる修正、同等の置換および改善は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
【化１】
2021512930.tif 000072
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化２】
2021512930.tif 000073
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは
【化３】
2021512930.tif 000074
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、４−７員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、４−７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ９アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ９アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１つ以上であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４−７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員ヘテロシクリルであり、４−７員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、５−６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の置換されたＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、または−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
前記の５−６員ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む５−６員ヘテロシクリルであり、前記の５−６員ヘテロシクリルが、非置換のものであり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
好ましくは、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピロール−１−エチル、テトラヒドロピロール−１−プロピル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペラジン−４−イルエチル、メチルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルプロピル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−エチル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、メトキシエチルアミノエチル、メトキシプロピルアミノエチル、メトキシエチルアミノプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノプロピル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル、３−メチル−３−ヒドロキシブチル、（３Ｓ）−３−アミノブチル、（３Ｒ）−３−アミノブチル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル、または（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される１つ以上であり；
あるいは、Ｒ１が、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルエチル、４，４−ジメチルピペリジン−１−イルプロピル、オキセタン−３−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４において、前記のハロゲンが、ＣｌまたはＦである、
請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ５が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールにおける置換基が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
前記のヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基であり；
好ましくは、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、ナフタレン−１−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−フェノキシフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−メトキシベンジル、または４−メトキシベンジルからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
【化４】
2021512930.tif 000075
式（Ｉ）において、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化５】
2021512930.tif 000076
から選択され、ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｙは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝０〜３であり、ｎ＝０の場合、Ｌは
【化６】
2021512930.tif 000077
であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アシル、−Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、または４−７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員のヘテロ脂環式基が、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４−７員のヘテロ脂環式基が、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アシルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｒ５が、−Ｈ、アリール、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールが、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基１〜３個で置換されたものであり；
前記のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ’）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む調製方法であって、
【化７】
2021512930.tif 000078
ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。
【請求項９】
式（ＩＩ’）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応により式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む調製方法であって、
【化８】
2021512930.tif 000079
ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそのプロドラッグと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなり；
任意に、１つまたは複数の他の治療薬を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ−２および／またはｃ−ＭＥＴに関連する疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
ＺはＣＨであり；
Ｌは、
【化９】
2021512930.tif 000080
であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または４−７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記の４−７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む４−７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換のアリール、または１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである、
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または５−６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記の５−６員ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個の原子を含む５−６員ヘテロシクリルである、
請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、テトラヒドロピロール−１−イルエチル、テトラヒドロピロール−１−イルプロピル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペラジン−４−イルエチル、メチルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−ホルミルピペラジン−４−イルプロピル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルエチル、Ｎ−アセチルピペラジン−４−イルプロピル、（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−エチル、および（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−４−プロピルからなる群から選択される、
請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記の化合物は、
【化１０】
2021512930.tif 000081
【化１１】
2021512930.tif 000082
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
１，１−シクロプロピルジカルボン酸（１．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、氷水浴の条件下で攪拌していた懸濁液に、トリエチルアミン（０．８４ｇ）をゆっくり滴下しながら、３０分間攪拌した後、０℃で、塩化チオニル（１．１ｇ）を滴下した後、さらに１時間攪拌し、その後、トリエチルアミン（０．８ｇ）、４−フルオロアニリン（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をそれぞれ添加し、２時間攪拌し、反応は完了した。濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解させ、酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｎの希塩酸溶液でｐＨ２．０に調整し、さらに３０分間攪拌し、濾過し、６２％の収率で白色固体生成物１．１ｇを得た。ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
実施例２５．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキサン［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，１−ジカルボキサミド
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の３−（ピロリジン−１−イル）プロピルブロミドを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
工程１において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに２−クロロ−４−ニトロフェノールを使用し、工程３において、ブロモエタンの代わりに４−（３−クロロプロピル）モルホリンを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝３５．１，９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），０．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
工程１において、２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３−クロロ−４−ニトロフェノールを使用し、工程３において、ブロモエタンの代わりに等モル当量の４−（３−クロロプロピル）モルホリンを使用したこと以外、実施例７と同様の方法で反応を実施し、白色の固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．１４（ｍ，６Ｈ），３．８４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，４Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝４．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2021512930.tif 000083
2021512930.tif 000084
2021512930.tif 000085
2021512930.tif 000086
2021512930.tif 000087
2021512930.tif 000088