(57)【要約】  本明細書には、ジアリールトレハロース化合物及び例えばワクチンアジュバントとしてのその使用方法が開示される。
2021514000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021514000.tif 000044
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｌ１は−ＯＨ又は−Ｘ（ＣＲ１ａＲ１ａ’）ｍＯｐＡｒ１であり；
Ｌ２は−Ｙ（ＣＲ２ａＲ２ａ’）ｎＯｑＡｒ２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、−ＮＲｃ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−Ｏ−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで各アリール又はヘテロアリールは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ａｒ４、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ａｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されていても、又は置換されていなくてもよく、又は前記置換基が、それらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；ここで各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］であって；及び
ここで、
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（ベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（シンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（イソニコチノイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（ピラジン−２−カルボニルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない化合物。
【請求項２】
ｐ及びｑが０である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項３】
Ｌ１が
【化２】
2021514000.tif 000045
であり；
ｍが、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’が、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ’が、存在する場合、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項５】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここでＲ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、請求項３又は４に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項６】
Ｌ２が
【化３】
2021514000.tif 000046
であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’が、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項７】
Ｒ１ｂ’が、存在する場合、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項８】
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的塩。
【請求項９】
式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2021514000.tif 000047
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、存在する場合、各々、水素であり；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシから選択される］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂの各々がＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル又はエチルである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々独立に、ヒドロキシ又は水素である、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、ヒドロキシである、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、ヒドロキシである、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂがメチルである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルがメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ｍ及びｎが０である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化５】
2021514000.tif 000048
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、エトキシである、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素である、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又はヒドロキシである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、水素である、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである、請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがメトキシである、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、水素又はヒドロキシである、請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、請求項３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがメトキシである、請求項４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが水素である、請求項４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
前記Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルがトリフルオロメチルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり；及び
Ａｒ３及びＡｒ４が、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ａｒ３及びＡｒ４が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていないか又は置換されているフェニルである、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
前記フェニルが、メチル、ヒドロキシ、及びヒドロキシメチルから選択される１個の置換基で置換されている、請求項４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つがヒドロキシであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つがヒドロキシである、請求項４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも２つがＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも２つがＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである、請求項４８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである、請求項４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
６，６’−ビス（３，５−ジエトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，５−ジペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、及び
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
６，６−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
６，６−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物。
【請求項５５】
対象の免疫応答の亢進を誘導する方法であって、請求項５４に記載のアジュバント組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５６】
（ａ）抗原と；（ｂ）請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物。
【請求項５７】
対象の抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法であって、抗原と、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項５８】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む免疫調節組成物。
【請求項５９】
対象の免疫応答を調節する方法であって、請求項５８に記載の免疫調節組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
前記免疫調節組成物が単剤療法として投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象の前記免疫応答が増加する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が癌、自己免疫障害、又は感染性疾患に罹患している、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／６３３，３７５号明細書に対する優先権を主張するものであり、この仮特許出願は本明細書によって全体として参照により援用される。
【０００２】
政府の利益に関する記載事項
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された契約番号ＨＨＳＮ２７２２０１４０００５０Ｃに基づく連邦政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、ジアリールトレハロース（ＤＡＴ）化合物及び例えばワクチンアジュバントとしてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
世界的に、利用可能な予防法が限られている乃至存在しない疾患原因病原体は幾つもある。それらの疾患の中でも、多くは、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）などを含め、それについての疾患防御にＴｈ１７媒介性免疫が関わるとされる細菌性及び真菌性病原体クラスに区分される。これらの病原体の一部については抗原が利用可能であるが、Ｔｈ１７誘導アジュバントの開発は遅れている。現在ヒト向けに利用可能な承認済みのアジュバント系は、主にＴｈ２型（アルミニウム塩）又はＴｈ１型（ＭＰＬ）のいずれかの応答を誘導する。
【０００５】
現在、Ｔｈ１７媒介性免疫応答を促進するアジュバントでヒト使用向けに唯一利用可能なものは、ＣＡＦ０１である。このアジュバントは、ジメチルジオクタデシルアンモニウムと共に製剤化された合成のミンクル受容体リガンド（ジベヘン酸トレハロース）を含むカチオン性リポソームである。しかしながら、このアジュバントは第Ｉ相臨床試験より先に進んでいない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
感染性疾患、並びに自己免疫及び癌の分野における新規ワクチン及び療法薬を前進させるため、有効性及び安全性属性が向上した更なるアジュバントが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021514000.tif 000003
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｌ１は−ＯＨ又は−Ｘ（ＣＲ１ａＲ１ａ’）ｍＯｐＡｒ１であり；
Ｌ２は−Ｙ（ＣＲ２ａＲ２ａ’）ｎＯｑＡｒ２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、−ＮＲｃ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−Ｏ−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで各アリール又はヘテロアリールは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ａｒ４、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ａｒ５、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されていても、又は置換されていなくてもよく、又はこれらの置換基が、それらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；ここで各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］が開示され；及び
ここで化合物は、
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（ベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（シンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（イソニコチノイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（ピラジン−２−カルボニルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない。
【０００８】
また、本明細書には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩も、そうした化合物を含むアジュバント組成物、そうした化合物を含むワクチン組成物、そうした化合物及び組成物を使用して対象の免疫応答の亢進を誘導する方法、及びそうした化合物及び組成物を使用して抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法と共に開示される。
【０００９】
以下の説明及び図面を踏まえれば、本開示の他の態様及び実施形態が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】選択肢となる一連のＤＡＴ化合物の様々な濃度における存在下で培養した新鮮末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのサイトカイン応答を示す。ＤＡＴ化合物は、ＩＰＡへの溶解後に組織培養プレートの底に乾燥させることによるか、又はＤＭＳＯへの溶解後に培地に希釈することによって送達した。処理後１８〜２４時間でＴＮＦα（図１Ａ）及びＩＬ−６（図１Ｂ）を測定した。
【図１−２】選択肢となる一連のＤＡＴ化合物の様々な濃度における存在下で培養した新鮮末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのサイトカイン応答を示す。ＤＡＴ化合物は、ＩＰＡへの溶解後に組織培養プレートの底に乾燥させることによるか、又はＤＭＳＯへの溶解後に培地に希釈することによって送達した。処理後１８〜２４時間でＴＮＦα（図１Ａ）及びＩＬ−６（図１Ｂ）を測定した。
【図２】ＤＭＳＯに可溶化して培地中に希釈した様々な濃度の選択のＤＡＴ化合物で刺激した新鮮に調製したＰＢＭＣからの上清におけるサイトカイン応答を示す。
【図３】ＤＭＳＯに可溶化して培地中に希釈した様々な濃度の選択のＤＡＴ化合物で刺激した新鮮に調製したＰＢＭＣからの上清におけるＩＬ−６応答を示す。
【図４−１】様々な濃度の選択のＤＡＴ化合物で刺激したＨＥＫ−Ｂｌｕｅミンクルマウス又はヒトレポーター細胞の上清におけるＮＦ−κＢ分泌型胎児性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）産生（図４Ａ）及びマウスマクロファージ細胞株におけるＴＮＦαサイトカイン産生（図４Ａ）を示す。
【図４−２】様々な濃度の選択のＤＡＴ化合物で刺激したＨＥＫ−Ｂｌｕｅミンクルマウス又はヒトレポーター細胞の上清におけるＮＦ−κＢ分泌型胎児性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）産生（図４Ａ）及びマウスマクロファージ細胞株におけるＴＮＦαサイトカイン産生（図４Ａ）を示す。
【図５−１】２ラウンドの免疫（図５Ａ）の後におけるマウス脾細胞の抗Ｍ７２抗体応答（図５Ｂ）を示す。
【図５−２】２ラウンドの免疫（図５Ａ）の後におけるマウス脾細胞の抗Ｍ７２抗体応答（図５Ｂ）を示す。
【図６−１】選択のＣＬＲアジュバント候補を含有するリポソーム製剤で免疫した後の再刺激されたマウス脾臓赤血球におけるＩＬ−１７Ａ（図６Ａ）、ＩＬ−５（図６Ｂ）又はＩＬ−２（図６Ｃ）を産生するＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞の頻度を示す。
【図６−２】選択のＣＬＲアジュバント候補を含有するリポソーム製剤で免疫した後の再刺激されたマウス脾臓赤血球におけるＩＬ−１７Ａ（図６Ａ）、ＩＬ−５（図６Ｂ）又はＩＬ−２（図６Ｃ）を産生するＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞の頻度を示す。
【図６−３】選択のＣＬＲアジュバント候補を含有するリポソーム製剤で免疫した後の再刺激されたマウス脾臓赤血球におけるＩＬ−１７Ａ（図６Ａ）、ＩＬ−５（図６Ｂ）又はＩＬ−２（図６Ｃ）を産生するＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞の頻度を示す。
【図７】式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の調製に使用されたことがある又はその調製における使用が企図される置換安息香酸を示す。
【図８】式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の調製に使用されたことがある又はその調製における使用が企図される特定のジアリール置換安息香酸を示す。
【図９】式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の調製に使用されたことがある又はその調製における使用が企図される特定のトリフルオロメチル置換安息香酸誘導体を示す。
【図１０】更なる式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の構造を示す。
【図１１】式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の調製に使用されたことがある又はその調製における使用が企図される他の酸を示す。
【図１２】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【図１３】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【図１４】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【図１５】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【図１６】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【図１７】更なる式（Ｉ）の化合物の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書には、有効なワクチンが利用可能でない、医療上の負荷が大きい疾患のターゲティングに有用となり得るＴｈ１７誘導アジュバントとして働き得る一クラスの化合物が記載される。この化合物はまた、癌の治療においても有用となり得る。
【００１２】
Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）ファミリーには、基質、アダプタータンパク質、下流シグナル伝達経路、及び細胞型発現プロファイルが異なる多様なメンバーが数多く含まれる。このファミリーの一部のメンバーは純粋な食細胞受容体であるが、大多数は、転写調節、エンドサイトーシス／食作用、及び／又は細胞接着及び遊走などの細胞内での機能変化を誘導する細胞内シグナル伝達網を活性化させることが知られている。これらのシグナル伝達カスケード誘導受容体のうち最も良く特徴付けられている一つが、ミンクル（ＣＬＥＣ４ｅ）である。
【００１３】
ミンクルが下流シグナル伝達を惹起するにはＩＴＡＭ含有アダプター分子ＦｃＲγにカップリングしなければならず、リガンド結合はＣａ２＋依存性である。しかしながら、ミンクル受容体のリガンドは、デクチン−１及びデクチン−２などの他のＣＬＲ受容体のリガンドとは異なるものであり、マイコバクテリア糖脂質トレハロース−６，６’−ジミコール酸塩（ＴＤＭ）、その合成類似体であるジベヘン酸トレハロース（ＴＤＢ）、並びに様々な真菌類及びカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）の株に見られる多くのα−マンノース含有脂質が含まれる。これらのリガンドはまた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）、及び紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を含め、多くの病原性生物にも見ることができる。加えて、一部の前臨床ワクチンモデルにおいて、Ｔｈ１／Ｔｈ１７アジュバント作用特性にはＴＤＢの使用及び続くミンクル誘導性シグナル伝達が必要であることが示された。
【００１４】
特別に設計された分子を使用して骨髄系細胞の表面にある単一のＣＬＲを問い合わせ、シグナル伝達経路及び続く下流でのサイトカイン／バイオマーカー誘導を通じたその効果を追い掛けることのできる、新規Ｔｈ１７誘導ＣＬＲアゴニストをワクチンアジュバントとして同定するための本明細書に記載される手法を用いて、新規クラスのＴｈ−１７誘導アジュバントの基礎として働き得る新規の生物学的に活性な化合物が同定された。更には、リードＣＬＲアゴニスト／アンタゴニストをＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストと組み合わせた作用機序（ＭＯＡ）研究を用いると、（１）細胞内シグナル伝達経路、（２）バイオマーカー上方制御、及び（３）インビボサイトカイン／バイオマーカー誘導の判定を通じてＣＬＲとＴＬＲとの間のクロストークを判定することができる。
【００１５】
本明細書に記載される化合物は、ヒト、ある種の癌、及び自己免疫疾患において多大な疾患負荷を引き起こす細菌性及び真菌性病原体を標的とするワクチン用の新規クラスのＴｈ１７誘導アジュバントに相当し得る。
【００１６】
１．定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合、定義を含め、本文書が優先するものとする。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、しかし実施又は試験においては、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な方法及び材料が用いられてもよい。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、全体として参照により援用される。本明細書に開示される材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００１７】
用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「〜を有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「〜を有する（ｈａｓ）」、「〜することができる（ｃａｎ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」、及びこれらの変化形は、本明細書で使用されるとき、追加的な動作又は構造の可能性を除外しないオープンエンド形式の移行句、用語、又は語句であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数形への言及を含む。本開示はまた、明示的に示されるか否かに関わらず、本明細書に提供される実施形態又は要素「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、それ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及びそれ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」他の実施形態も企図する。
【００１８】
量に関連して使用される修飾語句「約」は、記載されている値を含むものであり、文脈によって決まる意味を有する（例えばこれは、特定の量の測定に伴う誤差の度合いを少なくとも含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示すると考えられなければならない。例えば、表現「約２〜約４」はまた、範囲「２〜４」も開示する。用語「約」は、指示される数の±１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を指示してもよく、「約１」は０．９〜１．１を意味してもよい。「約」の他の意味が、丸めなど、文脈から明らかであってもよく、そのため、例えば「約１」はまた０．５〜１．４も意味し得る。
【００１９】
用語「免疫応答」には、限定はされないが、サイトカイン発現、産生又は分泌（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＴＮＦα発現、産生又は分泌）、細胞傷害性、免疫細胞遊走、抗体産生及び／又は免疫細胞応答の増加又は減少を含めた、免疫に関連する任意の応答が含まれる。
【００２０】
用語「単剤療法」は、本明細書で使用されるとき、単一の薬物又は治療剤のみが投与されることを意味する。
【００２１】
語句「免疫応答を調節している」又は「免疫応答の調節」又は「免疫応答を調節する」は、本明細書に定義するとおりの免疫応答を上方制御し、増強し、刺激し、亢進させ、又は増加させることを含む。
【００２２】
具体的な官能基及び化学用語の定義について以下に更に詳細に記載する。本開示の目的上、化学元素は、ＣＡＳ方式元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．内表紙に従い特定され、及び具体的な官能基は概してそこに記載されるとおり定義される。加えて、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性について、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される；これらの各々の内容全体は参照により本明細書に援用される。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書に定義するとおりのアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンタン−２−イル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。
【００２５】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合及び１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００２６】
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりのアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書に定義するとおりのアルコキシ基を指す。
【００２７】
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加した本明細書に定義するとおりのアルコキシ基を指す。
【００２８】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、１〜１０個の炭素原子、例えば２〜５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルキレンの代表的な例としては、限定はされないが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００２９】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのアルキル基が本明細書に定義するとおりのアミノ基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３０】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのアルキル基が本明細書に定義するとおりのスルホニル基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３１】
用語「アミド」は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−又は−ＮＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってもよい）を意味する。
【００３２】
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのアミノ基が本明細書に定義するとおりのアルキレン基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３３】
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってもよい）を意味する。アミノが２つの他の部分に共に付加しているアミノアルキル基又は任意の他の部分の場合、アミノは−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってもよい）であってもよい。
【００３４】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、フェニル基、又は二環式若しくは三環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加し、且つフェニル基、本明細書に定義するとおりのシクロアルキル基、本明細書に定義するとおりのヘテロアリール基、又は本明細書に定義するとおりのヘテロ環に縮合したフェニル基によって例示される。三環式縮合環系は、親分子部分に付加し、且つ本明細書に記載されるとおりの二環式縮合環系に縮合したフェニル基によって例示される。アリールの代表的な例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、及び１Ｈ−インドール−７−イル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、クロマニル（例えば、クロマン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、及びクロマン−８−イル）、及びテトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）が挙げられる。
【００３５】
用語「アリールアミノ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのアリール基が本明細書に定義するとおりのアミノ基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３６】
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの−ＣＮ基が本明細書に定義するとおりのアルキレン基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３７】
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの−ＣＮ基が本明細書に定義するとおりのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００３８】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書に定義するとおりのシクロアルキル基を指す。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する炭素環式環系を指す。シクロアルキルは、単環式、二環式、架橋、縮合、又はスピロ環式であってもよい。シクロアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分に付加し、且つ本明細書に定義するとおりのアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書に定義するとおりのヘテロアリール基、又は本明細書に定義するとおりのヘテロ環に縮合している炭素環式環系も含む。かかるシクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル）、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）が挙げられる。
【００４０】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、且つ好ましくは各環当たり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、単環式、二環式、架橋、縮合、又はスピロ環式であってもよい。例示的単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。
【００４１】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素に置き換えられている本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられる。
【００４２】
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのフルオロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加していることを意味する。フルオロアルコキシの代表的な例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００４３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用されるとき、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
【００４４】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンに置き換えられている本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。
【００４５】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのハロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００４６】
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられている本明細書に定義するとおりのシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、炭素原子のうちの１個以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子に置き換えられている本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、アルキルエーテル類、第二級及び第三級アルキルアミン類、アミド類、及び硫化アルキル類が挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、芳香族単環式環又は芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子）を含有する５員環又は６員環である。５員環芳香族単環式環は２個の二重結合を有し、６員６員芳香族単環式環は３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加し、且つ本明細書に定義するとおりの単環式シクロアルキル基、本明細書に定義するとおりの単環式アリール基、本明細書に定義するとおりの単環式ヘテロアリール基、又は本明細書に定義するとおりの単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。ヘテロアリールの代表的な例としては、限定はされないが、インドリル、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、又は三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、又は８員環である。３員環又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子とを含有する。７員環及び８員環は、０、１、２、又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソ−３−ピペリジニル、２−オキソアゼパン−３−イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環、又はスピロヘテロ環基、又は環の２個の非隣接原子が１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋、若しくは２、３、又は４個の炭素原子のアルケニレン架橋によってつながっている架橋単環式ヘテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環に縮合した二環式ヘテロ環、又は二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋、若しくは２、３、又は４個の炭素原子のアルケニレン架橋によってつながっている二環式ヘテロ環によって例示される。三環式ヘテロ環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザアダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、及び三環式ヘテロ環は、環に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結び付き、非置換又は置換であってよい。
【００５０】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用されるとき、−ＯＨ基を意味する。
【００５１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの−ＯＨ基が本明細書に定義するとおりのアルキレン基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００５２】
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの−ＯＨ基が本明細書に定義するとおりのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加していることを意味する。
【００５３】
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」によって指示され、式中、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って、例えば、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００５４】
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ−又は−ＮＲｄＳ（Ｏ）−（式中、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってもよい）を意味する。
【００５５】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基（式中、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環式、ヘテロ炭素環式；ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００５６】
用語「置換基」は、アリール、ヘテロアリール、フェニル又はピリジニル基上のその基の任意の原子において「置換されている」基を指す。任意の原子が置換されてよい。
【００５７】
用語「置換されている」は、１つ以上の非水素置換基で更に置換されていてもよい基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、及びアシルが挙げられる。例えば、ある基が「任意選択で置換されている」と記載される場合（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又はＲ基などの他の基など）、それは、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、及びアシルから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基を有し得る。
【００５８】
用語
【化２】
2021514000.tif 000004
は、単結合（−）又は二重結合（＝）を意味する。
【００５９】
本明細書に記載される化合物について、基及びその置換基は、選択及び置換が安定な化合物を生じさせるような、例えば、転位、環化、脱離等によるなどの転換を自発的に起こさない原子及び置換基の許容される原子価に従い選択されてもよい。
【００６０】
置換基が、左から右に書かれるその従来の化学式によって特定されるとき、かかる式はまた、構造を右から左に書くことによって生じ得る同じ置換基も包含する。例えば、−ＣＨ２ＮＨ−はまた−ＮＨＣＨ２−も包含することが意図される。
【００６１】
本明細書における数値範囲の記載について、同じ精度でのそれらの間にある各介在する数が明示的に企図される。例えば、６〜９の範囲について、６及び９に加えて数７及び８が企図され、及び６．０〜７．０の範囲について、数６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０が明示的に企図される。
【００６２】
２．化合物
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021514000.tif 000005
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｌ１は−ＯＨ又は−Ｘ（ＣＲ１ａＲ１ａ’）ｍＯｐＡｒ１であり；
Ｌ２は−Ｙ（ＣＲ２ａＲ２ａ’）ｎＯｑＡｒ２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、−ＮＲｃ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−Ｏ−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで各アリール又はヘテロアリールは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ａｒ４、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ａｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されていても、又は置換されていなくてもよく、又はこれらの置換基が、それらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；ここで各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］が開示され；及び
ここで化合物は、
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（ベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（シンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（イソニコチノイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（ピラジン−２−カルボニルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない。
【００６３】
一部の実施形態において、ｐ及びｑは０である。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化４】
2021514000.tif 000006
であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ’は、存在する場合、水素である。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｌ２は、
【化５】
2021514000.tif 000007
であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する。
【００６８】
一部の実施形態において、Ｒ１ｂ’は、存在する場合、水素である。
【００６９】
一部の実施形態において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する。
【００７０】
別の態様において、式（Ｉａ）の化合物：
【化６】
2021514000.tif 000008
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、存在する場合、各々、水素であり；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシから選択される］が開示される。
【００７１】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂの各々はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル又はエチルである。例示的実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７２】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６は、各々独立に、ヒドロキシ又は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、ヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々、ヒドロキシである。
【００７３】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂはメチルである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルはメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７４】
一部の実施形態において、ｍ及びｎは０である。
【００７５】
別の態様において、式（Ｉｂ）の化合物：
【化７】
2021514000.tif 000009
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］が開示される。
【００７６】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである。一部の実施形態において、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素である。一部の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、エトキシである。一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素である。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又はヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７８】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、水素である。一部の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシはメトキシである。
【００７９】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、水素又はヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素である。
【００８０】
一部の実施形態において、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシはメトキシである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは水素である。
【００８１】
一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００８２】
一部の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり；及びＡｒ３及びＡｒ４は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される。
【００８３】
一部の実施形態において、Ａｒ３及びＡｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていないか又は置換されているフェニルである。一部の実施形態において、フェニルは、メチル、ヒドロキシ、及びヒドロキシメチルから選択される１個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つはヒドロキシであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはヒドロキシである。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも２つはＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも２つはＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素である。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである。
【００８５】
６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、６，６’−ビス（３，５−ジペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、６，６’−ビス（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、６，６’−ビス（２，６−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロースからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８６】
一部の実施形態において、化合物は、６，６−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００８７】
一部の実施形態において、化合物は、６，６−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００８８】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
2021514000.tif 000010
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルから選択され；
ここでＲ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］が開示され；及び
ここで化合物は、
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない。
【００８９】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、エトキシである。
【００９０】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは水素である。一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つ、及びＲ６ｂは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、ヒドロキシである。一部の実施形態において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素である。
【００９１】
一部の実施形態において、ｍは０であり、及びｎは０である。
【００９２】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９３】
別の態様において、式（ＩＩａ）の化合物：
【化９】
2021514000.tif 000011
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；及び
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］が開示される。
【００９４】
一部の実施形態において：各ｎは０であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立に、水素又はヒドロキシであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；並びにＲ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素又はヒドロキシである。
【００９５】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、エトキシである。
【００９６】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素である。
【００９７】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々、ヒドロキシである。
【００９９】
一部の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素である。
【０１００】
一部の実施形態において、ｍは０であり、及びｎは０である。
【０１０１】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１０２】
別の態様において、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１０】
2021514000.tif 000012
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素であり；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びアリールから選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはアリールであり；又は
ここでＲ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；又は
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］が開示される。
【０１０３】
一部の実施形態において、ｍは０であり、及びｎは０である。
【０１０４】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの１つはフェニルであり、及びフェニルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている。一部の実施形態において、フェニルは、メチル、ヒドロキシ、及びヒドロキシメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【０１０５】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１０６】
別の態様において、式（ＩＩｃ）の化合物：
【化１１】
2021514000.tif 000013
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである］が開示される。
【０１０７】
一部の実施形態において：ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；並びにＲ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される。
【０１０８】
一部の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはトリフルオロメチルである。
【０１０９】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１０】
別の態様において、式（ＩＩｄ）の化合物：
【化１２】
2021514000.tif 000014
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］が開示される。
【０１１１】
一部の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々、水素である。
【０１１２】
一部の実施形態において：Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；並びにＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ８アルコキシから選択される。
【０１１３】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１４】
別の態様において、式（ＩＩｅ）の化合物：
【化１３】
2021514000.tif 000015
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素であり；及び
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択される］が開示される。
【０１１５】
一部の実施形態において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、各々独立に、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ８アルコキシから選択される。
【０１１６】
一部の実施形態において、ｍは０であり、及びｎは０である。
【０１１７】
一部の実施形態において、Ｘ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１８】
別の態様において、
６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、及び
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩
が開示される。
【０１１９】
別の態様において、６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【０１２０】
別の態様において、６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【０１２１】
本開示にかかる他の化合物が図１０に示される。
【０１２２】
本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在してもよい。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用される用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されるとおりの立体配置である。本開示は様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、それらは本開示の範囲内に具体的に包含される。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、及びエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質から合成して調製されてもよく、又はラセミ混合物の調製と、続く当業者に周知の分割法によって調製されてもよい。そうした分割法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄ（又はその最新版）に記載されるとおりの、エナンチオマー混合物とキラル補助基との結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶又はクロマトグラフィーによる分離、及び任意選択の、補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマー混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶法によって例示される。
【０１２３】
本化合物は互変異性型、並びに幾何異性体を有してもよいこと、及びそれらもまた本開示の実施形態を成すことが理解されなければならない。
【０１２４】
本開示はまた、同位体で標識された化合物も含み、これは、通常天然に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置き換えられている点を別にすれば、式（Ｉ）に記載されるものと同一である。本開示の化合物に含めるのに好適な同位体の例は、限定はされないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素である。重水素、即ち２Ｈなど、より重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加又は必要な投薬量の減少をもたらし得るため、従って状況によっては好ましいこともある。本化合物は、受容体の分布を決定するため、医用イメージング及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験用の陽電子放出同位体を取り込んでもよい。式（Ｉ）の化合物に取り込み得る好適な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、同位体で標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来技法によるか、又は添付の実施例に記載されるものと同様の方法によって調製することができる。
【０１２５】
ａ．薬学的に許容可能な塩
開示される化合物は、薬学的に許容可能な塩として存在してもよい。用語「薬学的に許容可能な塩」は、水又は油に可溶性又は分散性で、障害の治療に好適であり、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー反応がなく、妥当なリスク対効果比に見合っており、且つその使用目的に有効な化合物の塩又は双性イオンを指す。塩は化合物の最終的な分離及び精製中に調製されてもよく、又は別途、化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることにより調製されてもよい。例えば、限定はされないが、メタノール及び水などの好適な溶媒中に化合物を溶解させて、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸などで処理してもよい。得られる塩を析出させて、ろ過によって分離し、減圧下で乾燥させてもよい。或いは、溶媒及び過剰量の酸を減圧下で除去して塩を提供してもよい。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが含まれる。化合物のアミノ基はまた、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなど、塩化アルキル、臭化物及びヨウ化物で四級化されてもよい。
【０１２６】
塩基性付加塩は、開示される化合物の最終的な分離及び精製中に、カルボキシル基と好適な塩基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩、又は有機第一級、第二級、若しくは第三級アミンなどとの反応によって調製されてもよい。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるものなど、第四級アミン塩を調製することができる。
【０１２７】
ｂ．一般的な合成
式（Ｉ）の化合物は、合成的方法によるか、又は代謝的方法によって調製されてもよい。代謝的方法による化合物の調製には、ヒト又は動物の生体内で起こるもの（インビボ）、又はインビトロで行われる方法が含まれる。
【０１２８】
以下のスキーム及び説明に使用される略語には、以下が含まれる：ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり；ＴＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり；及びＴＭＳはテトラメチルシリルである。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるとおり合成されてもよい。
【化１４】
2021514000.tif 000016
【０１３０】
スキーム１に示されるとおり、化合物２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−α，α−トレハロース（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１７（６），９６９−９７４（１９９８）に記載されるとおり調製した）を適切なアリール酸とカップリングすることができる。これはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵなど）を用いて達成されてもよい。或いは、アリール酸は、光延条件下で、又は対応する６，６’−トリフレート化合物のＳＮ２置換によってカップリングされてもよい。より具体的な例示的合成については、実施例を参照することができる。
【０１３１】
安息香酸など、特定のアリール酸は、市販のものであってもよい。他のものは、公知の方法により合成されてもよい。例示的化合物の調製に使用された、又は将来の化合物の調製における使用が企図される安息香酸としては、図７〜図９に例示されるものが挙げられる。
【０１３２】
化合物及び中間体は、有機合成の当業者に周知の方法により分離及び精製されてもよい。化合物を分離及び精製するための従来の方法の例としては、例えば、“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ  Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されるとおり、限定はされないが、シリカゲル、アルミナ、又はアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体支持体でのクロマトグラフィー、任意選択で活性炭による前処理を伴う高温又は低温での再結晶によるもの、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び研和を挙げることができる。
【０１３３】
開示される化合物は少なくとも１つの塩基性窒素を有してもよく、従って化合物を酸で処理すると所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上で酸と反応させて所望の塩を提供してもよく、この塩は冷却後に沈殿させて、ろ過によって収集する。この反応に好適な酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、並びにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などが挙げられる。
【０１３４】
各個別のステップの反応条件及び反応時間は、用いられる詳細な反応物及び使用する反応物中に存在する置換基に応じて異なり得る。具体的な手順は実施例の節に提供される。反応は、従来の方法で、例えば残渣から溶媒を除去することによりワークアップし、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当該技術分野において概して公知の方法論に従い更に精製することができる。特に記載がない限り、出発物質及び試薬は市販のものであるか、或いは当業者が化学文献に記載される方法を用いて市販の材料から調製することもできる。出発物質は、市販のものでない場合、標準的な有機化学技法、公知の構造的に類似した化合物の合成と同様の技法、若しくは上述のスキームと同様の技法から選択される手順又は合成例の節に記載される手順により調製することができる。
【０１３５】
本開示の範囲には、反応条件、試薬及び一連の合成経路の適切な操作、反応条件と適合し得ない任意の化学官能基の保護、及び方法の反応順序における好適な時点での脱保護を含め、ルーチンの実験が含まれる。好適な保護基並びにかかる好適な保護基を使用する種々の置換基の保護及び脱保護方法は当業者に周知である；その例については、ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｂｏｏｋ  ｔｉｔｌｅｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）（これは全体として参照により本明細書に援用される）を参照することができる。本開示の化合物の合成は、以上に記載される合成スキーム及び具体的な例に記載されるものと同様の方法によって達成することができる。
【０１３６】
開示される化合物の光学活性体が必要な場合、それは、光学活性出発材料（例えば好適な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を用いて本明細書に記載される手順のうちの１つを実行することによるか、又は標準的手順（クロマトグラフ分離、再結晶又は酵素的分割など）を用いた化合物又は中間体の立体異性体混合物の分割によって入手されてもよい。
【０１３７】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、純粋な幾何異性体を出発材料として用いて上記の手順のうちの１つを実行することによるか、又はクロマトグラフ分離などの標準的手順を用いた化合物又は中間体の幾何異性体混合物の分割によって入手されてもよい。
【０１３８】
記載されるとおりの合成スキーム及び具体的な例は例示であり、添付の特許請求の範囲に定義されるとおりの本開示の範囲を限定するものと読まれてはならないことが理解され得る。合成方法及び具体的な例の全ての代替例、変形例、及び均等物が、特許請求の範囲内に含まれる。
【０１３９】
ｃ．生物学的活性
本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物を含む）並びに式（ＩＩ）の化合物（式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、及び（ＩＩｅ）の化合物を含む）を含め、それを免疫学的アジュバント又は免疫調節薬として有用なものにする生物学的活性を有し得る。例えば、本化合物は、共投与された抗原に対する免疫系の応答を刺激し得る。一部の実施形態において、本化合物は、単剤療法として投与されたとき免疫応答を調節し得る。一部の実施形態において、本化合物はＴｈ−１７刺激性アジュバントとしての活性を有し得る。
【０１４０】
一部の実施形態において、本化合物は、試料中で又は対象への投与時にサイトカインの産生を刺激し得る。本化合物はＴｈ１７型サイトカインの産生を刺激し得る。例示的サイトカインとしては、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３、及びＴＮＦαが挙げられる。かかる活性は、確立された方法により試験されてもよい。例えば、かかるサイトカインのレベルは、化合物への曝露後に末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の試料中で測定されてもよい。
【０１４１】
本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物を含む）並びに式（ＩＩ）の化合物（式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、及び（ＩＩｅ）の化合物を含む）を含め、それを例えば癌の治療用の細胞傷害性化合物として有用なものにする生物学的活性もまた有し得る。一部の実施形態において、本化合物は癌細胞の成長又は増殖を阻害又は低減し得る。かかる活性は、確立された方法により決定することができる。
【０１４２】
３．組成物
開示される化合物は、対象（患者など、これはヒト又は非ヒトであってもよい）への投与に好適であり得る医薬組成物、アジュバント組成物、及びワクチン組成物に取り込まれてもよい。
【０１４３】
ａ．医薬組成物
開示される化合物は、医薬組成物に取り込まれてもよい。医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、必要な投薬量及び期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。組成物の治療有効量は当業者が決定してもよく、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに組成物が個体において所望の応答を引き出す能力などの要因に応じて異なり得る。治療有効量はまた、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の任意の毒性効果又は有害効果を治療上有益な効果が上回るものである。「予防有効量」は、必要な投薬量及び期間で所望の予防結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、予防用量は対象において疾患に先立って又は疾患の初期段階で使用されるため、予防有効量は治療有効量より少ないものとなる。
【０１４４】
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、及び約９０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１４５】
医薬組成物及び製剤は薬学的に許容可能な担体を含み得る。用語「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、任意の種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は配合補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料の一部の例は、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；限定はされないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；限定はされないが、カカオ脂及び坐薬ワックスなどの賦形剤；限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；グリコール類；プロピレングリコールなど；限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液であり、並びに限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断次第で組成物中に存在し得る。
【０１４６】
従って、化合物及びその生理学的に許容可能な塩は、例えば、固形物投与、点眼薬、局所油性製剤中、注射、吸入（口又は鼻のいずれかからの）、インプラント、又は経口、頬側、舌下、非経口、若しくは直腸投与による投与用に製剤化されてもよい。技法及び製剤については、概して、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）を参照し得る。治療組成物は典型的には、製造及び保管条件下において無菌で安定していなければならない。
【０１４７】
開示される化合物の投与経路及び組成物の形態によって、使用する担体の種類が決まることになる。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、頬側、インプラント、若しくは非経口）又は局所投与（例えば、経皮、経肺、鼻腔、経耳、経眼、リポソーム送達系、若しくはイオントフォレシス）に好適な種々の形態であってもよい。
【０１４８】
全身投与用の担体は、典型的には、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、香味料、甘味料、抗酸化剤、保存剤、滑剤、溶媒、懸濁剤、湿潤剤、界面活性剤、これらの組み合わせなどのうちの少なくとも１つを含む。全ての担体は、組成物中において任意選択である。
【０１４９】
好適な希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロース、及びスクロースなどの糖類；プロピレングリコールなどのジオール類；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール類；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の希釈剤の量は、典型的には約５０〜約９０％である。
【０１５０】
好適な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；及びポリエチレングリコール及び植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ脂などの液体滑沢剤が挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の滑沢剤の量は、典型的には約５〜約１０％である。
【０１５１】
好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミウニムマグネシウム；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類；ゼラチン；トラガカント；及びセルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。全身組成物中の１つ又は複数の結合剤の量は、典型的には約５〜約５０％である。
【０１５２】
好適な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の崩壊剤の量は、典型的には約０．１〜約１０％である。
【０１５３】
好適な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所組成物中の着色料の量は、典型的には約０．００５〜約０．１％である。
【０１５４】
好適な香味料としては、メントール、ペパーミント、及び果実香味料が挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の香味料の量は、使用される場合、典型的には約０．１〜約１．０％である。
【０１５５】
好適な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の甘味料の量は、典型的には約０．００１〜約１％である。
【０１５６】
好適な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の抗酸化剤の量は、典型的には約０．１〜約５％である。
【０１５７】
好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の保存剤の量は、典型的には約０．０１〜約５％である。
【０１５８】
好適な滑剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の滑剤の量は、典型的には約１〜約５％である。
【０１５９】
好適な溶媒としては、水、等張生理食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、エタノールなどのアルコール類、及びリン酸緩衝溶液が挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の溶媒の量は、典型的には約０〜約１００％である。
【０１６０】
好適な懸濁剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１（供給元ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の懸濁剤の量は、典型的には約１〜約８％である。
【０１６１】
好適な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＡｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤｅｌａｗａｒｅのＴＷＥＥＮＳが挙げられる。好適な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７−５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５−３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ＆  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６−２３９に開示されるものが挙げられる。全身又は局所組成物中の１つ又は複数の界面活性剤の量は、典型的には約０．１％〜約５％である。
【０１６２】
全身組成物中の各成分の量は、調製される全身組成物の種類に応じて異なってもよく、一般に、全身組成物は、０．０１％〜５０％の活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と５０％〜９９．９９％の１つ以上の担体とを含む。非経口投与用の組成物は、典型的には０．１％〜１０％の活性分と９０％〜９９．９％の希釈剤及び溶媒を含めた担体とを含む。
【０１６３】
経口投与用の組成物は、様々な投薬形態を有し得る。例えば、固体形態には、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末が含まれる。これらの経口投薬形態は、安全且つ有効な量、通常は少なくとも約５％、及びより詳細には約２５％〜約５０％の活性分を含む。経口投薬組成物は、約５０％〜約９５％の担体、及びより詳細には、約５０％〜約７５％を含む。
【０１６４】
錠剤は、圧縮錠、擦り込み錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、又は多層錠であってもよい。錠剤は、典型的には、活性成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、香味料、甘味料、滑剤、及びこれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。具体的な着色料はＦＤ＆Ｃ色素であり、これは外観のために添加され得る。咀嚼錠は、好ましくは、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料、又はメントール、ペパーミント、果実香味料などの香味料、又はこれらの組み合わせを含有する。
【０１６５】
カプセル（インプラント、時限放出及び持続放出製剤を含む）は、典型的には、ゼラチンを含有するカプセル中に活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、上記に開示される１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、典型的には、開示される化合物と、好ましくは流動特性を改善する二酸化ケイ素などの滑剤とを含む。インプラントは生分解性タイプ又は非生分解性タイプであってもよい。
【０１６６】
経口組成物用の担体中の成分の選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性など、本発明の目的上決定的に重要なものではない二次的考慮事項に依存する。
【０１６７】
固体組成物は、従来の方法により、典型的にはｐＨ又は時間依存的コーティングでコーティングされてもよく、開示される化合物は所望の適用の周辺にある胃腸管において、又は様々な箇所及び時点で放出されて、所望の作用を延長させることになる。コーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。
【０１６８】
経口投与用の組成物は、液体形態を有し得る。例えば、好適な液体形態としては、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡顆粒剤から再構成される溶液、非発泡顆粒剤から再構成される懸濁液、発泡顆粒剤から再構成される発泡性調製物、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが挙げられる。液体の経口投与組成物は、典型的には、開示される化合物と、担体、即ち、希釈剤、着色料、香味料、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁剤、及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくは、着色料、香味料、及び甘味料から選択される１つ以上の成分を含む。
【０１６９】
対象化合物の全身送達の達成に有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び鼻腔投薬形態が挙げられる。かかる組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；及びアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤など、可溶性充填剤物質のうちの１つ以上を含む。かかる組成物は、滑沢剤、着色料、香味料、甘味料、抗酸化剤、及び滑剤を更に含み得る。
【０１７０】
開示される化合物は、局所投与することができる。皮膚に局所的に適用することのできる局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及びすすぎ落とすヘアコンディショナー、乳液、クレンジング液、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含め、任意の形態であってよい。局所組成物は、開示される化合物（例えば、式（ＩＩ）の式（Ｉ）の化合物）と、担体とを含む。局所組成物の担体は、好ましくは皮膚への化合物の浸透を助ける。担体は、１つ以上の任意選択の成分を更に含み得る。
【０１７１】
開示される化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量毎の投与に実際的な分量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な投薬形態を作り出すための技法及び組成については、以下の参考文献に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０，Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，（１９７６）。
【０１７２】
担体は、単一の成分又は２つ以上の成分の組み合わせを含み得る。局所組成物では、担体は局所担体を含む。好適な局所担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類、対称アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、これらの組み合わせなどから選択される１つ以上の成分が挙げられる。より詳細には、皮膚適用向けの担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水、及び更により詳細には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類、及び対称アルコール類が挙げられる。
【０１７３】
局所組成物の担体としては、皮膚軟化剤、噴射剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、芳香剤、色素、及び保存剤から選択される１つ以上の成分を更に挙げることができ、これらは全て、任意選択である。
【０１７４】
好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノラート、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。皮膚用の具体的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚用基剤の局所組成物中の１つ又は複数の皮膚軟化剤の量は、典型的には約５％〜約９５％である。
【０１７５】
好適な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びこれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の１つ又は複数の噴射剤の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１７６】
好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピックアルコール類（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）が挙げられる。局所組成物中の１つ又は複数の溶媒の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１７７】
好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。具体的な保湿剤としては、グリセリンが挙げられる。局所組成物中の１つ又は複数の保湿剤の量は、典型的には０％〜９５％である。
【０１７８】
局所組成物中の１つ又は複数の増粘剤の量は、典型的には約０％〜約９５％である。
【０１７９】
好適な粉末としては、β−シクロデキストリン類、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト類、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト類、化学修飾ケイ酸アルミウニムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の１つ又は複数の粉末の量は、典型的には０％〜９５％である。
【０１８０】
局所組成物中の芳香剤の量は、典型的には約０％〜約０．５％、特に、約０．００１％〜約０．１％である。
【０１８１】
好適なｐＨ調整添加剤としては、局所医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
【０１８２】
ｂ．アジュバント組成物及びワクチン組成物
本化合物はまた、アジュバント組成物及びワクチン組成物に取り込まれてもよい。ワクチン組成物は抗原を更に含み得る。好適な抗原としては、微生物病原体、細菌、ウイルス、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、グリコペプチド、リポペプチド、トキソイド、炭水化物、及び腫瘍特異抗原が挙げられる。２つ以上の抗原の混合物が用いられてもよい。
【０１８３】
アジュバント及びワクチン組成物は、「有効量」の開示される化合物を含み得る。アジュバント又はワクチン組成物との関連において、「有効量」は、必要な投薬量及び期間で、所望の結果（例えば、１つ以上の抗原に対する免疫応答を増強すること）を達成するのに有効な量を指す。免疫応答は、例えば、抗原に対する抗体力価を測定すること、化合物を含有するワクチンが疾患又は抗原チャレンジに応答して宿主を免疫する能力を評価すること等により測定してもよい。例えば、「有効量」の化合物又は組成物を対象に投与すると、１つ以上の抗体力価が非免疫対照と比べて１０％以上、非免疫対照と比べて２０％以上、非免疫対照と比べて３０％以上、非免疫対照と比べて４０％以上、非免疫対照と比べて５０％以上、非免疫対照と比べて５０％以上、非免疫対照と比べて７０％以上、非免疫対照と比べて８０％以上、非免疫対照と比べて９０％以上、又は非免疫対照と比べて１００％以上増加する。
【０１８４】
ワクチン調製は十分に開発されている技術であり、ワクチンの調製及び製剤化についての一般的な指針は、種々の情報源の任意のものから容易に利用可能である。一つのかかる例は、Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｖｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｒｋ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９７８である。
【０１８５】
本開示のワクチン組成物はまた、生物学的に活性又は不活性であってよい他の化合物も含有し得る。例えば、他の腫瘍抗原の１つ以上の免疫原性部分が、融合ポリペプチドに取り込まれて、或いは別個の化合物として、ワクチン組成物内に存在してもよい。ポリペプチドは、必須ではないが、例えば米国特許第４，３７２，９４５号明細書及び同第４，４７４，７５７号明細書に記載されるとおり、他の巨大分子にコンジュゲートされてもよい。ワクチン組成物は、概して予防目的及び治療目的で使用されてもよい。
【０１８６】
一実施形態において、ワクチン組成物中の抗原は、ペプチド、ポリペプチド、又はその免疫原性部分である。「免疫原性部分」は、本明細書で使用されるとき、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞表面抗原受容体によって認識される（即ち、それが特異的に結合する）タンパク質の一部分である。かかる免疫原性部分は、概して、抗原タンパク質又はその変異体の少なくとも５アミノ酸残基、より好ましくは少なくとも１０、及び更により好ましくは少なくとも２０アミノ酸残基を含む。
【０１８７】
抗原ポリペプチドの免疫原性部分は、概して、Ｐａｕｌ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，２４３−２４７（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３）及びそこに引用される文献に要約されるものなど、周知の技法を用いて同定されてもよい。かかる技法は、抗原特異的抗体、抗血清及び／又はＴ細胞株又はクローンと反応する能力に関してポリペプチドをスクリーニングすることを含む。本明細書で使用されるとき、抗血清及び抗体は、それが抗原に特異的に結合する（即ち、それがＥＬＩＳＡ又は他のイムノアッセイでそのタンパク質と反応し、且つ無関係のタンパク質と検出可能な反応を示さない）ならば、「抗原特異的」である。かかる抗血清及び抗体は、本明細書に記載されるとおり、及び周知の技法を用いて調製されてもよい。タンパク質の免疫原性部分は、（例えば、ＥＬＩＳＡ及び／又はＴ細胞反応性アッセイにおいて）完全長ポリペプチドの反応性を実質的に下回らないレベルでかかる抗血清及び／又はＴ細胞と反応する一部分である。かかる免疫原性部分は、かかるアッセイ内において完全長ポリペプチドの反応性と同程度か又はそれより高いレベルで反応し得る。かかるスクリーニングは、概して、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８に記載されるものなど、当業者に周知の方法を用いて実施されてもよい。例えば、ポリペプチドを固体支持体上に固定化し、患者血清と接触させることにより、血清中の抗体を固定化されたポリペプチドに結合させてもよい。次に未結合の血清を除去し、結合した抗体を例えば１２５Ｉ標識プロテインＡを使用して検出し得る。
【０１８８】
ペプチド及びポリペプチド抗原は、種々の周知の技法のいずれかを用いて調製されてもよい。ＤＮＡ配列によってコードされる組換えポリペプチドは、単離されたＤＮＡ配列から、当業者に公知の種々の発現ベクターのいずれかを用いて容易に調製し得る。発現は、組換えポリペプチドをコードするＤＮＡ分子を含有する発現ベクターで形質転換された又はトランスフェクトされたいずれかの適切な宿主細胞において実現し得る。好適な宿主細胞としては、原核生物、酵母、並びに哺乳類細胞及び植物細胞などの高等真核細胞が挙げられる。好ましくは、用いられる宿主細胞は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母又はＣＯＳ若しくはＣＨＯなどの哺乳類細胞株である。
【０１８９】
約１００アミノ酸未満、及び概して約５０アミノ酸未満を有するタンパク質抗原の一部分及び他の変異体はまた、当業者に周知の技法を用いて、合成手段によって作成されてもよい。例えば、かかるポリペプチドは、成長していくアミノ酸鎖にアミノ酸が順次付加されるメリフィールド固相合成法など、市販の固相技法のいずれかを用いて合成されてもよい。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１４６，１９６３を参照のこと。ポリペプチドの自動合成機器が、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）などの供給業者から市販されており、製造者の指示に従い操作されてもよい。
【０１９０】
融合タンパク質は、概して、化学的コンジュゲーションを含めた標準的な技法を用いて調製されてもよい。好ましくは、融合タンパク質は組換えタンパク質として発現させることにより、発現系において非融合タンパク質と比べて高いレベルの産生が可能となる。簡潔に言えば、ポリペプチド成分をコードするＤＮＡ配列が別個にアセンブルされ、適切な発現ベクターにライゲートされてもよい。１つのポリペプチド成分をコードするＤＮＡ配列の３’末端が、ペプチドリンカーあり又はなしで、第２のポリペプチド成分をコードするＤＮＡ配列の５’末端にライゲートされ、そのようにして配列のリーディングフレームがインフェーズとなる。これにより、両方の成分ポリペプチドの生物学的活性を保持する単一の融合タンパク質への翻訳が可能となる。
【０１９１】
ペプチドリンカー配列を用いて、各ポリペプチドのその二次及び三次構造への折り畳みを確実にするのに十分な距離だけ第１及び第２のポリペプチド成分を分離してもよい。かかるペプチドリンカー配列は、当該技術分野において周知の標準的な技法を用いて融合タンパク質に取り込まれる。好適なペプチドリンカー配列は、以下の要因：（１）可動性のある伸長したコンホメーションをとることが可能であること；（２）第１及び第２のポリペプチド上の機能性エピトープと相互作用する可能性のある二次構造をとることが不可能であること；及び（３）ポリペプチド機能性エピトープと反応する恐れのある疎水性又は荷電残基がないことに基づき選択されてもよい。好ましいペプチドリンカー配列は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ及びＳｅｒ残基を含有する。Ｔｈｒ及びＡｌａなど、他の中性に近いアミノ酸もまた、リンカー配列に使用されてもよい。リンカーとして有用に用いられ得るアミノ酸配列としては、Ｍａｒａｔｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ４０：３９−４６，１９８５；Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：８２５８−８２６２，１９８６；米国特許第４，９３５，２３３号明細書及び米国特許第４，７５１，１８０号明細書に開示されるものが挙げられる。リンカー配列は、概して、１〜約５０アミノ酸長であってもよい。第１及び第２のポリペプチドが、機能ドメインを分離して立体的干渉を防止するために使用し得る非必須Ｎ末端アミノ酸領域を有する場合には、リンカー配列は不要である。
【０１９２】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物又はアジュバント組成物は、ＤＮＡベースのワクチン組成物の調製に使用されてもよい。この種の例示的なワクチンは、抗原がインサイチューで生成されるように、１つ以上のポリペプチド抗原をコードするＤＮＡを含有する。ＤＮＡは、核酸発現系、細菌及びウイルス発現系を含め、当業者に公知の種々の送達系のいずれかの中に存在してもよい。数多くの遺伝子送達技法が、Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １５：１４３−１９８，１９９８、及びそこに引用される文献によって記載されるものなど、当該技術分野において周知である。適切な核酸発現系は、患者において発現するのに必要なＤＮＡ配列（好適なプロモーター及び終結シグナルなど）を含有する。細菌送達系は、その細胞表面上にポリペプチドの免疫原性部分を発現するか又はかかるエピトープを分泌する細菌（カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ−Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｒｉｎ）など）の投与を伴う。好ましい一実施形態において、ＤＮＡは、ウイルス発現系（例えば、ワクシニア又は他のポックスウイルス、レトロウイルス、又はアデノウイルス）を使用して導入され、これは典型的には、非病原性（欠損）複製コンピテントウイルスの使用を伴う。例示的な系については、例えば、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｈｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：３１７−３２１，１９８９；Ｆｌｅｘｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５６９：８６−１０３，１９８９；Ｆｌｅｘｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ  ８：１７−２１，１９９０；米国特許第４，６０３，１１２号明細書、同第４，７６９，３３０号明細書、及び同第５，０１７，４８７号明細書；国際公開第８９／０１９７３号パンフレット；米国特許第４，７７７，１２７号明細書；英国特許第２，２００，６５１号明細書；欧州特許第０，３４５，２４２号明細書；国際公開第９１／０２８０５号パンフレット；Ｂｅｒｋｎｅｒ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：６１６−６２７，１９８８；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：４３１−４３４，１９９１；Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：２１５−２１９，１９９４；Ｋａｓｓ−Ｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１１４９８−１１５０２，１９９３；Ｇｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８８：２８３８−２８４８，１９９３；及びＧｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．７３：１２０２−１２０７，１９９３に開示されている。かかる発現系にＤＮＡを取り込む技法は当業者に周知である。
【０１９３】
或いは、ＤＮＡは、例えばＵｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１７４５−１７４９，１９９３に記載され、及びＣｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１６９１−１６９２，１９９３によってレビューされるとおり、「ネイキッド」であってもよい。ネイキッドＤＮＡの取り込みは、細胞内へと効率的に輸送される生分解性ビーズにＤＮＡをコーティングすることにより増加し得る。ワクチンは、必要であれば、ポリヌクレオチド及びポリペプチドの両方の成分を含み得ることは明らかであろう。
【０１９４】
更に、ワクチンが、所望のポリヌクレオチド、ポリペプチド及び／又は糖鎖抗原の薬学的に許容可能な塩を含有し得ることは明らかであろう。例えば、かかる塩は、有機塩基（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン並びに塩基性アミノ酸の塩）並びに無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩）を含めた薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製されてもよい。
【０１９５】
アジュバント系は、幅広い投薬量及び幅広い比率にわたって投与されるとき、強力なアジュバント効果を呈し得る。
【０１９６】
各ワクチン用量中の抗原の量は、概して、典型的なワクチンにある著しい有害副作用なく免疫防御反応を誘導する量として選択される。かかる量は、具体的にどの免疫原が用いられるか、及びそれがどのような体裁かに応じて異なる。概して、各用量が約１〜１０００μｇのタンパク質、最も典型的には約２〜１００μｇ、好ましくは約５〜５０μｇを含むことになるものと予想される。当然ながら、投与される投薬量は、年齢、体重、存在する場合には併用治療の種類、及び投与される抗原の性質に依存し得る。
【０１９７】
所与の量のワクチン組成物の免疫原活性は、例えばワクチン組成物中に使用される抗原に対する抗体の力価の増加をモニタすることにより容易に決定し得る（Ｄａｌｓｇａａｒｄ，Ｋ．Ａｃｔａ  Ｖｅｔｅｒｉｎｉａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  ６９：１−４０（１９７８））。別の一般的な方法は、ＣＤ−１マウスに様々な量のワクチン組成物を皮内注射し、後にマウスから血清を採取して、抗免疫原抗体に関して例えばＥＬＩＳＡによって試験することを伴う。これらの及び他の同様の手法が当業者には明らかであろう。
【０１９８】
抗原は、所与のワクチン組成物で治療しようとする感染性疾患、自己免疫疾患、病態、癌、病原体、又は疾患に応じた本質的に任意の所望の供給源に由来し、及び／又はそれから単離することができる。例示として、抗原は、インフルエンザウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヒトＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、単純ヘルペスウイルス２型、ヒトサイトメガロウイルス、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型又はＥ型肝炎、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトパピローマウイルス、狂犬病、麻疹、又は口蹄疫ウイルスなどのウイルス供給源に由来することができる。例示的な抗原はまた、炭疽、ジフテリア、ライム病、マラリア、結核、リーシュマニア症、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）等の細菌供給源に由来するか、又はバベシア・ボビス（Ｂａｂｅｏｓｉｓ  ｂｏｖｉｓ）又はプラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの原虫類に由来することもできる。１つ又は複数の抗原は、典型的には、例えば、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の形態で天然又は合成アミノ酸を含むことになり、多糖類を含んでもよく、又はこれらの混合物であってもよい。例示的な抗原は天然の供給源から単離されても、固相合成を用いて合成されてもよく、又は組換えＤＮＡ技法によって入手されてもよい。
【０１９９】
別の実施形態において、癌の予防及び／又は治療のため、ワクチン組成物中に腫瘍抗原が使用されてもよい。腫瘍抗原は、非腫瘍組織と比べて腫瘍細胞において差次的に発現する表面分子である。腫瘍抗原は、腫瘍細胞を正常細胞と免疫学的に区別可能にするものであり、ヒト癌の診断及び治療標的を提供する。腫瘍抗原は、膜タンパク質として特徴付けられているか、又は細胞表面上の糖タンパク質若しくは糖脂質の変化した炭水化物分子として特徴付けられているかのいずれかである。癌細胞は、多くの場合に、トランケート型上皮成長因子、葉酸結合タンパク質、上皮ムチン、メラノフェリン（ｍｅｌａｎｏｆｅｒｒｉｎ）、癌胎児性抗原、前立腺特異的膜抗原、ＨＥＲ２−ｎｅｕなど（これらは治療用癌ワクチンにおける使用の候補である）、その表面上に特有の腫瘍抗原を有する。腫瘍抗原は正常である又は体の正常な成分に関連するため、免疫系は多くの場合に、そうした抗原に対する有効な免疫応答を生じて腫瘍細胞を破壊することができない。かかる応答を実現するため、本明細書に記載されるアジュバント系を利用することができる。結果として、外因性タンパク質は内因性抗原の処理経路に入ることができ、細胞溶解性又は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の産生につながる。このアジュバント効果は抗原特異的ＣＴＬの産生を促進し、それが、免疫化に使用される１つ又は複数の腫瘍抗原をその表面に担持する腫瘍細胞を捜し出して破壊する。この手法を用い得る例示的な癌の種類としては、前立腺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、脳癌、頭頸部癌、黒色腫、白血病、リンパ腫等が挙げられる。
【０２００】
一実施形態において、ワクチン組成物中に存在する抗原は、外来抗原でなく、自己抗原であり、即ち、このワクチン組成物は自己免疫疾患に向けられる。自己免疫疾患の例としては、１型糖尿病、通常型臓器特異的自己免疫、神経学的疾患、リウマチ性疾患／結合組織病、自己免疫性血球減少症、及び関連する自己免疫疾患が挙げられる。かかる通常型臓器特異的自己免疫には、甲状腺炎（グレーブス病＋橋本病）、胃炎、副腎炎（アジソン病）、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、性腺機能不全、副甲状腺機能低下症、脱毛症、吸収不良症候群、悪性貧血、肝炎、抗受容体抗体疾患及び白斑が含まれ得る。かかる神経学的疾患には、統合失調症、アルツハイマー病、抑欝、下垂体機能低下症、尿崩症、乾燥症候群及び多発性硬化症が含まれ得る。かかるリウマチ性疾患／結合組織病には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）（ＳＬＥ）又はループス、強皮症、多発筋炎、炎症性腸疾患、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、脈管炎、乾癬性関節炎、剥脱性乾癬性皮膚炎、尋常性天疱瘡、シェーグレン症候群が含まれ得る。他の自己免疫関連疾患には、自己免疫性網膜ぶどう膜炎（ｕｖｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、糸球体腎炎、心筋梗塞心術後症候群、肺ヘモジデローシス、アミロイドーシス、サルコイドーシス、アフタ性口内炎、及び本明細書に提示され及び関連技術分野において公知のとおりの他の免疫関連疾患が含まれ得る。
【０２０１】
一実施形態において、抗原を式Ｉの化合物などのアジュバントに共有結合的に結合して、抗原に対するアジュバント効果の亢進を呈し得る別個の分子を作り出してもよく、このアジュバント効果は、成分の混合物（即ち、抗原と式（Ｉ）の化合物との混合物）にあるような、かかる共有結合がない場合に達成可能なアジュバント効果よりも高いものであり得る。共有結合は、官能基を介した反応；例えば式Ｉの化合物の場合、カルボン酸基、ヒドロキシル基又はアルデヒド官能基を介した反応によって実現し得る。かかる共有結合的に結合した抗原について、かかる化合物と共に無機塩アジュバントを取り込むことにより、更なるアジュバント効果の亢進を達成し得る。無機塩アジュバントは、好ましくは水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムを含むが、リン酸カルシウム、水酸化亜鉛又は水酸化カルシウムなど、他の公知の無機塩アジュバントが使用されてもよい。
【０２０２】
アジュバントは、他のポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドを含み得る。ワクチンが、本明細書に提供されるポリヌクレオチド及びポリペプチドの薬学的に許容可能な塩を含有し得ることは明らかであろう。かかる塩は、有機塩基（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン並びに塩基性アミノ酸の塩）並びに無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩）を含めた薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製されてもよい。
【０２０３】
ワクチン組成物は、例えば、局所、経口、鼻腔、静脈内、腟内、皮膚上、舌下、頭蓋内、皮内、腹腔内、皮下、筋肉内投与、又は吸入によるものを含め、任意の適切な投与方法向けに製剤化されてもよく、及びそのように投与される。皮下注射など、非経口投与については、担体は好ましくは、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス又は緩衝液を含む。経口投与については、上記の担体のいずれか又は固体担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムなどが用いられてもよい。
【０２０４】
一例示的実施形態において、ワクチン製剤は、免疫応答を引き出すため、粘膜に、詳細には口腔に、及び好ましくは舌下部位に投与される。多くの場合に口腔投与は、非侵襲的投与技法によってもたらされる容易さ及び便利さのため、従来の非経口送達と比べて好ましいこともある。更に、この手法は、従来の非経口送達では実現が困難であり得ることの多い、且つ空中病原体及び／又はアレルゲンからの保護を付与し得る粘膜免疫を引き出す手段を更に提供する。口腔投与の更なる利点は、特に小児適用について、又はアレルギー脱感作療法によるなどの、従来長期にわたって多数の注射を必要とする適用について、舌下ワクチン送達で患者コンプライアンスが向上し得ることである。
【０２０５】
ワクチン組成物はまた、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド又はグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、静菌剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンなどのキレート剤、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）、製剤を被投与者の血液と等張、低張又は弱低張にする溶質、懸濁剤、増粘剤及び／又は保存剤も含み得る。或いは、ワクチン組成物は、凍結乾燥物として製剤化されてもよい。化合物はまた、周知の技術を用いてリポソーム内に封入されてもよい。
【０２０６】
ワクチン組成物はまた、他のアジュバント又はイムノエフェクターも含み得る。好適なアジュバントは、例えば、フロイント不完全アジュバント及び完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ，Ｍｉｃｈ．）；Ｍｅｒｃｋ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ６５（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）；ＡＳ−２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）；無機塩類（例えば、アルミニウム、シリカ、カオリン、及び炭素）；水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）、ＡｌＫ（ＳＯ４）２、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２、ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）、及びＡｌ（ＯＨ）３などのアルミニウム塩；カルシウム塩（例えば、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、鉄又は亜鉛；アシル化チロシンの不溶性懸濁液；アシル化糖類；カチオン誘導体化又はアニオン誘導体化多糖類；ポリヌクレオチド（例えば、ポリＩＣ及びポリＡＵ酸）；ポリホスファゼン類；シアノアクリレート類；ポリメラーゼ−（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコシド）；生分解性マイクロスフェア；リポソーム；リピドＡ及びその誘導体；モノホスホリルリピドＡ；結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）由来のワックスＤ、並びにコリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、及びブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）のメンバーに見られる物質）；ウシ血清アルブミン；ジフテリアトキソイド；破傷風トキソイド；エデスチン；キーホールリンペットヘモシアニン；緑膿菌毒素Ａ；コレラゲノイド；コレラ毒素；百日咳毒素；ウイルスタンパク質；及びＱｕｉｌ  Ａとして市販されている。アミノアルキルグルコサミンリン酸化合物もまた使用することができる（例えば、国際公開第９８／５０３９９号パンフレット、米国特許第６，１１３，９１８号明細書（米国特許出願第０８／８５３，８２６号明細書から付与される）、及び米国特許出願第０９／０７４，７２０号明細書を参照のこと）。加えて、サイトカインなどのアジュバント（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ又はインターロイキン−２、−７、又は−１２）、インターフェロン、又は腫瘍壊死因子もまた、アジュバントとして使用されてもよい。タンパク質及びポリペプチドアジュバントは、当業者に周知の方法により天然又は組換え供給源から入手されてもよい。組換え供給源から入手されるとき、アジュバントは、分子の少なくとも免疫刺激性部分を含むタンパク質断片を含み得る。使用することのできる他の公知の免疫刺激性巨大分子としては、限定はされないが、多糖類、ｔＲＮＡ、非代謝性合成高分子、例えば、ポリビニルアミン、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、４’，４−ジアミノジフェニルメタン−３，３’−ジカルボン酸と４−ニトロ−２−アミノ安息香酸との混合重縮合物（比較的高分子量を有する）（Ｓｅｌａ，Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６６：１３６５−１３７４（１９６９）を参照）又は糖脂質、脂質又は炭水化物が挙げられる。
【０２０７】
本明細書に提供されるワクチン組成物の中で、アジュバント組成物は、好ましくは、主にＴｈ１７型の免疫応答を誘導するように設計される。高レベルのＴｈ１７型サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３、及びＴＮＦα）は、投与される抗原に対する細胞媒介性免疫応答の誘導に有利に働き得る。本明細書に提供されるとおりのワクチンの投与後、患者は、Ｔｈ１７型応答を含む免疫応答を支持し得る。応答が主にＴｈ１７型である一部の実施形態では、Ｔｈ１７型サイトカインのレベルが他のサイトカインのレベルよりも高く増加し得る。これらのサイトカインのレベルは標準アッセイを用いて容易に評価し得る。サイトカインファミリーのレビューについては、Ｍｏｓｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｃｏｆｆｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，７：１４５−１７３を参照のこと。
【０２０８】
本明細書に記載される組成物は、持続放出製剤（即ち、投与後に化合物の徐放を生じさせるカプセル、スポンジ又はゲルなどの（例えば多糖類でできている）製剤）の一部として投与されてもよい。かかる製剤は、概して周知の技術を用いて調製され（例えば、Ｃｏｏｍｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ  １４：１４２９−１４３８，１９９６を参照のこと）、例えば、経口、直腸若しくは皮下植え込みによるか、又は所望の標的部位への植え込みによって投与されてもよい。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した、及び／又は律速膜に囲まれたリザーバ内に入れられたポリペプチド、ポリヌクレオチド又は抗体を含有し得る。かかる製剤中に用いられる担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよい；好ましくは製剤は比較的一定したレベルの活性成分放出を提供する。かかる担体には、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース、デキストランなどのマイクロパーティクルが含まれる。他の遅延放出担体には、超分子バイオベクター（ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）が含まれ、これは非液体親水性コア（例えば、架橋多糖又はオリゴ糖）と、任意選択で、リン脂質などの両親媒性化合物を含む外層とを含むものである（例えば、米国特許第５，１５１，２５４号明細書及び国際公開第９４／２００７８号パンフレット、同第９４／２３７０１号パンフレット及び同第９６／０６６３８号パンフレットを参照のこと）。持続放出製剤中に含まれる活性化合物の量は、植え込み部位、放出の速度及び予想される持続期間並びに治療又は予防しようとする病態の性質に応じて異なることになる。
【０２０９】
医薬組成物及びワクチン中には、細胞を標的とする抗原特異的免疫応答の発生を促進するため、種々の公知の送達媒体のいずれが用いられてもよい。送達媒体としては、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、樹状細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球及び効率的なＡＰＣとなるように操作されてもよい他の細胞などが挙げられる。かかる細胞は、必須ではないが、抗原提示能が増加し、Ｔ細胞応答の活性化及び／又は維持が向上し、抗標的効果それ自体を有し、及び／又は被投与者と免疫学的に適合性がある（即ち、一致したＨＬＡハプロタイプ）ように遺伝子修飾されてもよい。ＡＰＣは、概して、腫瘍及び腫瘍周辺組織を含め、種々の生体液及び臓器の任意のものから単離されてもよく、自己細胞、同種異系細胞、同系細胞又は異種細胞であってもよい。
【０２１０】
特定の実施形態は、抗原提示細胞として樹状細胞又はその前駆体を使用し得る。樹状細胞は、極めて強力なＡＰＣであり（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３９２：２４５−２５１，１９９８）、予防的又は治療的抗腫瘍免疫を引き出すための生理的アジュバントとして有効であることが示されている（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌｅｖｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５０：５０７−５２９，１９９９を参照）。一般に樹状細胞は、その典型的な形状（インサイチューで星状、インビトロで目に見える顕著な細胞質突起（樹状突起）を持つ）、抗原を高効率で取り込み、処理し及び提示するその能力、並びにナイーブＴ細胞応答を活性化するその能力に基づいて同定し得る。当然ながら、樹状細胞は、インビボ又はエキソビボで樹状細胞上に一般には見出されない特異的な細胞表面受容体又はリガンドを発現するように操作されてもよく、かかる修飾された樹状細胞が企図される。樹状細胞の代替例として、分泌型小胞、抗原が負荷された樹状細胞（エキソソームと呼ばれる）がワクチン中に使用されてもよい（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．４：５９４−６００，１９９８を参照）。
【０２１１】
樹状細胞及び前駆体は、末梢血、骨髄、腫瘍浸潤細胞、腫瘍周辺組織浸潤細胞、リンパ節、脾臓、皮膚、臍帯血又は任意の他の好適な組織若しくは体液から入手されてもよい。例えば、末梢血から回収された単球の培養物に、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、ＩＬ−１３及び／又はＴＮＦαなどのサイトカインの組み合わせを添加することにより樹状細胞をエキソビボで分化させてもよい。或いは、末梢血、臍帯血又は骨髄から回収されたＣＤ３４陽性細胞について、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＴＮＦα、ＣＤ４０リガンド、ＬＰＳ、ｆｌｔ３リガンド及び／又は樹状細胞の分化、成熟及び増殖を誘導する他の１つ又は複数の化合物の組み合わせを培養培地に添加することにより、樹状細胞に分化させてもよい。
【０２１２】
樹状細胞は、好都合には「未熟」及び「成熟」細胞に分類され、これにより２つの十分に特徴付けられた表現型の間を区別する簡便な方法が可能となる。しかしながら、この命名法は、可能な全ての中間分化段階を除外するものと解釈されてはならない。未熟樹状細胞は、Ｆｃγ受容体及びマンノース受容体の高発現と相関する高い抗原取り込み及び処理能力を持つＡＰＣとして特徴付けられる。成熟表現型は、典型的には、これらのマーカーの発現が低いが、クラスＩ及びクラスＩＩ  ＭＨＣ、接着分子（例えば、ＣＤ５４及びＣＤ１１）及び共刺激分子（例えば、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６及び４−１ＢＢ）など、Ｔ細胞活性化に関与する細胞表面分子は高発現であることによって特徴付けられる。
【０２１３】
ＡＰＣは、概して、細胞表面上に抗原ポリペプチド、又はその免疫原性部分を発現するように、抗原ポリペプチド（又はその一部分若しくは他の変異体）をコードするポリヌクレオチドがトランスフェクトされ得る。かかるトランスフェクションはエキソビボで行われてもよく、次にかかるトランスフェクト細胞を含む組成物又はワクチン、及び本明細書に記載されるアジュバントが治療目的で使用されてもよい。或いは、樹状細胞又は他の抗原提示細胞を標的とする遺伝子送達媒体が患者に投与されてもよく、結果としてトランスフェクションがインビボで起こることになる。例えば、樹状細胞のインビボ及びエキソビボトランスフェクションは、概して、国際公開第９７／２４４４７号パンフレットに記載されるもの、又はＭａｈｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７５：４５６−４６０，１９９７によって記載される遺伝子銃手法など、当該技術分野において公知の任意の方法を用いて実施されてもよい。樹状細胞の抗原負荷は、樹状細胞又は前駆細胞を抗原ポリペプチド、ＤＮＡ（ネイキッド又はプラスミドベクター内にある）又はＲＮＡと共に；又は抗原発現組換え細菌又はウイルス（例えば、ワクシニア、鶏痘、アデノウイルス又はレンチウイルスベクター）と共にインキュベートすることにより実現し得る。ポリペプチドは負荷前に、Ｔ細胞ヘルプを提供する免疫学的パートナー（例えば、担体分子）に共有結合的にコンジュゲートされてもよい。或いは、樹状細胞が非コンジュゲート型の免疫学的パートナーによって別々に、又はポリペプチドの存在下でパルスされてもよい。
【０２１４】
一実施形態において、ワクチン組成物は、式Ｉの化合物を含むリポソーム小胞を含み得る。リポソームは、概してリン脂質又は他の脂質物質で作製される。リポソームの調製手順は当業者に周知である。式Ｉの化合物を含む小胞を形成する能力のある任意の脂質を用いることができる。臨床応用には、脂質は非毒性で、生理学的に許容可能であり、且つ代謝可能であることが望ましい。臨床的可能性のある、よく使用される二重層形成脂質は、リン脂質、脂肪酸、スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質、及びステロイドである。グリセロール含有リン脂質が、臨床的有用性のあるリポソーム製剤の成分で最も多く使用されているものである。よく使用される一つの例は、ホスファチジルコリン又はレシチンである。ステロイドコレステロール及びその誘導体は、リポソーム膜の成分として含められることが多い。リポソームの凝集及び融合傾向は、製剤中に少量の酸性又は塩基性脂質を含めることによって制御し得る。リン脂質を含有するリポソームの特性は、リン脂質のケミストリーによって決まる。考慮すべき重要なことは、炭化水素鎖長、炭化水素鎖の不飽和度、炭化水素鎖の分岐度、及び系の温度である。
【０２１５】
多重膜リポソームは、減圧下での蒸発により脂質の混合物を薄膜として堆積させた後、続いて有機溶媒あり又はなしで抗原を含有する過剰量の水性緩衝液に分散させることにより作成し得る。別の方法は、抗原を含有する水相を小型単層リポソームと混合した後、続いて凍結乾燥することである。凍結乾燥生成物を、通常は少量の蒸留水で再水和させると、多重膜リポソームが形成される。この方法で使用される小型単層リポソームは、水性媒体中への脂質の分散と、それに続く音波処理などの機械的分散手段、高圧装置の使用、又は溶媒射出法によって作製される。大型及び中間サイズの単層リポソームもまた、デタージェント透析、小さい細孔径の膜を通じた高圧下での押出し、凍結融解と、それに続く緩徐な膨潤、脱水と、それに続く再水和及び希釈、又はカオトロピックイオンの存在下での脂質の透析を含め、従来技法によって作製することができる。リポソームのサイズは、遠心又はサイズ排除クロマトグラフィー、ホモジナイゼーション、又はキャピラリー細孔膜押出しなどの分別手順によって一層均一にすることができる。
【０２１６】
４．使用方法
開示される化合物及び組成物は、対象の免疫応答を調節する方法、対象の抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法、及び関連する方法を含め、様々な方法において使用されてもよい。開示される化合物及び組成物はまた、癌の治療方法及び関連する方法において使用されてもよい。開示される化合物及び組成物はまた、自己免疫障害又は感染性疾患の治療及び予防方法において使用されてもよい。
【０２１７】
ａ．免疫応答の調節
開示される化合物及び組成物は、対象の免疫応答を調節する方法において使用されてもよく、この方法は、本明細書に記載される化合物、本明細書に記載されるアジュバント組成物、又は本明細書に記載される免疫調節組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０２１８】
一部の実施形態において、開示される化合物及び組成物は、対象の免疫応答の亢進を誘導する方法において使用されてもよい。一部の実施形態において、亢進させる免疫応答は、Ｔｈ１７型の免疫応答である。一部の実施形態において、化合物又は組成物の投与により、Ｔｈ１型又はＴｈ２型免疫応答ではなく、Ｔｈ１７型免疫応答が誘導され得る。
【０２１９】
免疫応答の亢進は、化合物又は組成物を抗原と共投与することにより誘導されてもよい。好適な抗原としては、微生物病原体、細菌、ウイルス、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、グリコペプチド、リポペプチド、トキソイド、炭水化物、及び腫瘍特異抗原が挙げられる。２つ以上の抗原の混合物が用いられてもよい。
【０２２０】
一部の実施形態において、開示される化合物及び組成物は単剤療法として投与されてもよい。
【０２２１】
ｂ．抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる
開示される化合物及び組成物は、対象の抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法において使用されてもよく、この方法は、抗原と、本明細書に記載される化合物又は組成物の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物を対象に投与することを含む。
【０２２２】
好適な抗原としては、微生物病原体、細菌、ウイルス、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、グリコペプチド、リポペプチド、トキソイド、炭水化物、及び腫瘍特異抗原が挙げられる。２つ以上の抗原の混合物が用いられてもよい。
【０２２３】
ｃ．癌の治療及び関連する方法
開示される化合物及び組成物は、癌の治療方法、又は癌細胞の増殖を低減し又は阻害する方法において使用されてもよく、この方法は、本明細書に記載される化合物又は組成物の治療有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む。
【０２２４】
本方法は、任意の癌細胞で、又は任意の種類の癌、例えば国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって記載されるものを有する対象において使用することができる。例示的癌としては、以下を挙げることができる。
【０２２５】
消化器癌／胃腸癌、例えば、肛門癌；胆管癌；肝外胆管癌；虫垂癌；カルチノイド腫瘍、胃腸癌；結腸癌；小児結腸直腸癌を含む結腸直腸癌；小児食道癌を含む食道癌；胆嚢癌；小児胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ））を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ））；成人（原発性）肝細胞癌（肝癌）及び小児（原発性）肝細胞癌（肝癌）を含む肝細胞癌（肝癌）；小児膵癌を含む膵癌；肉腫、横紋筋肉腫；膵島細胞膵癌；直腸癌；及び小腸癌など；
【０２２６】
内分泌癌、例えば、膵島細胞癌（膵内分泌部）；小児副腎皮質癌を含む副腎皮質癌；消化管カルチノイド腫瘍；副甲状腺癌；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；小児甲状腺癌を含む甲状腺癌；小児多発性内分泌腺腫症候群；及び小児カルチノイド腫瘍など；
【０２２７】
眼癌、例えば、眼球内黒色腫；及び網膜芽細胞腫など；
【０２２８】
筋骨格癌、例えば、ユーイングファミリー腫瘍；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；小児横紋筋肉腫；成人及び小児軟部組織肉腫を含む軟部組織肉腫；腱鞘の明細胞肉腫；及び子宮肉腫など；
【０２２９】
乳癌、例えば、小児及び男性乳癌を含む乳癌及び妊娠中の乳癌など；
【０２３０】
神経性癌、例えば、小児脳幹神経膠腫；脳腫瘍；小児小脳星細胞腫；小児大脳星細胞腫／悪性神経膠腫；小児上衣腫；小児髄芽腫；小児松果体及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍；小児視覚伝導路及び視床下部神経膠腫；他の小児脳癌；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小児小脳星細胞腫；神経芽細胞腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胎児性腫瘍；及び小児テント上未分化神経外胚葉性腫瘍及び下垂体腫瘍など；
【０２３１】
泌尿生殖器癌、例えば、小児膀胱癌を含む膀胱癌；腎細胞癌（腎癌）；小児卵巣癌を含む卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣低悪性度腫瘍；陰茎癌；前立腺癌；小児腎細胞癌を含む腎細胞癌；腎盂及び尿管、移行上皮癌；精巣癌；尿道癌；腟癌；外陰癌；子宮頸癌；ウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍；子宮内膜癌；及び妊娠性絨毛性腫瘍など；生殖細胞癌、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍など；
【０２３２】
頭頸部癌、例えば、口唇・口腔癌；小児口腔癌を含む口腔癌；下咽頭癌；小児喉頭癌を含む喉頭癌；原発不明の頸部転移性扁平上皮癌；口腔癌；鼻腔・副鼻腔癌；小児鼻咽腔癌を含む鼻咽腔癌；中咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭癌；小児唾液腺癌を含む唾液腺癌；咽喉癌；及び甲状腺癌など；
【０２３３】
血液癌／血液細胞癌、例えば、白血病（例えば、成人及び小児急性リンパ芽球性白血病を含む急性リンパ芽球性白血病；成人及び小児急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄球性白血病；及びヘアリー細胞白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人及び小児ホジキンリンパ腫及び妊娠中のホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫；成人及び小児非ホジキンリンパ腫及び妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；及び原発性中枢神経系リンパ腫）；及び他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；及び骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）など；
【０２３４】
肺癌、例えば、非小細胞肺癌；及び小細胞肺癌など；
【０２３５】
呼吸器癌、例えば、成人悪性中皮腫；小児悪性中皮腫；悪性胸腺腫；小児胸腺腫；胸腺癌；小児気管支腺腫／カルチノイドを含む気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫；非小細胞肺癌；及び小細胞肺癌など；
【０２３６】
皮膚癌、例えば、カポジ肉腫；メルケル細胞癌；黒色腫；及び小児皮膚癌など；
【０２３７】
ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；
【０２３８】
他の小児癌、まれな小児癌及び原発部位不明の癌；及び
【０２３９】
前述の癌の転移。
【０２４０】
５．キット
一態様において、本開示は、少なくとも１つの開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と、
（ａ）少なくとも１つの抗原；及び
（ｂ）化合物又は組成物の投与に関する説明書
のうちの１つ以上とを含むキットを提供する。
【０２４１】
一部の実施形態において、少なくとも１つの開示される化合物と少なくとも１つの抗原とは共に製剤化される。一部の実施形態において、少なくとも１つの開示される化合物と少なくとも１つの抗原とは共に包装される。本キットはまた、他の成分と共に包装される、共に製剤化される、及び／又は共に送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売業者、医師、調剤店、又は薬剤師が、開示される化合物及び／又は生成物及び患者に送達するための別の成分を含むキットを提供することができる。
【０２４２】
開示されるキットは、開示される使用方法に関連して用いることができる。
【０２４３】
本キットは、キットの使用が哺乳類（特にヒト）において特定の病原体に対する免疫の増加をもたらすであろうという情報、説明書、又は両方を更に含み得る。情報及び説明書は、言葉、絵、又は両方などの形式であってもよい。加えて、又は代わりに、本キットは、化合物、組成物、又は両方；及び好ましくは哺乳類（例えば、ヒト）の医学的状態を治療又は予防する利益と共に、化合物の、又は組成物の投与方法に関する情報、説明書、又は両方を含み得る。
【０２４４】
本開示の化合物及び方法は、以下の実施例を参照することにより更に良く理解されてもよく、これらの実施例は、本開示の範囲の例示であって、それに対する限定ではないものと意図される。
【実施例】
【０２４５】
６．実施例
以下のスキーム及び実施例で使用される略語は、以下である：Ａｒはアリールである；Ｂｕはブチルである；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンである；ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；Ｅｔはエチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；ＩＰＡはイソプロピルアルコールである；ｉ−Ｐｒｏはイソプロピルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンである；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである；ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである；ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランである；ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである；ＴＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである；ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールである；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；及びＴＭＳはテトラメチルシリル又はテトラメチルシランである。
【０２４６】
実施例１．例示的安息香酸合成
特定の安息香酸は市販されているが、他のものは、以下に示すとおりエステル化、エーテル化、及び脱保護手順を用いて合成されてもよい。
【化１５】
2021514000.tif 000017
【０２４７】
【表１】
2021514000.tif 000018
【０２４８】
以下に示すとおりの２，６−ジヒドロキシ安息香酸によるｔ−ブタノールの酸触媒脱水アルキル化を通じて、別の高度に官能化された安息香酸を調製した。
【化１６】
2021514000.tif 000019
【０２４９】
実施例２．光延条件下での化合物ＵＭ１０２４の合成
【化１７】
2021514000.tif 000020
２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−α，α−トレハロース（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１７（６），９６９−９７４（１９９８）に記載されるとおり調製した）（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で磁気撹拌しながら塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１９ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチル酸（１６７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＴＬＣによってモニタした。２時間後、反応物を冷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮し、及び生成物をヘプタンから酢酸エチルへの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離すると、３３．９ｇ（９％）の２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリセート（ｂｕｔｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロースが生じた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータはＡｇｉｌｅｎｔ  ４００ＭＨｚ計測器で記録し、高分解能質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２０飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）又はＡｇｉｌｅｎｔ  ６５２０飛行時間型四重極質量分析計（ＱＴＯＦ−ＭＳ）のいずれかで入手した。
【０２５０】
２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリセート（ｂｕｔｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロースを塩化メチレン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌しながらＤｏｗｅｘ  ５０ｗ  Ｘ８樹脂で２０分間処理した。樹脂をろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、生成物をクロロホルムからメタノールへの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離すると、１４６ｍｇ（４８％）の６，６’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリセート（ｂｕｔｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロース（ＵＭ１０２４）が生じた。
【０２５１】
化合物６，６’−ビス−（３，５−ジイソプロピルサリセート（ｄｉ−ｉｓｏ−ｐｒｏｐｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロース（ＵＭ１０２３）を同様に調製した（カップリング収率７４．３ｍｇ、１６）。
【０２５２】
実施例３．ＳＮ２置換によるＵＭ１０２４の合成
【化１８】
2021514000.tif 000021
２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−α，α−トレハロース（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１７（６），９６９−９７４（１９９８）に記載されるとおり調製した）（３８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で磁気撹拌しながら加え、この溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、反応物を１．５時間撹拌した。この反応物を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチル酸（３６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をカリウムトリメチルシラノレートで処理し、カリウム塩をエーテルで沈殿させて、乾燥させた。粗トレハロース中間体をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、アリールカリウム塩、１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と合わせ、この反応物を８０℃に加熱し、出発トレハロース中間体の消費が確認されるまで反応物をＴＬＣによってモニタした。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、生成物をヘプタンから酢酸エチルへの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離すると、５２４ｍｇ（８５％）の２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ビス−（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリセート（ｂｕｔｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロースが生じた。この生成物を実施例２に記載されるとおり脱保護すると、６，６’−ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリセート（ｂｕｔｙｌｓａｌｉｓａｔｅ））−α，α−トレハロース（ＵＭ１０２４）が得られた。
【０２５３】
実施例４．カップリング反応によるＵＭ１０１５の合成
【化１９】
2021514000.tif 000022
２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−α，α−トレハロース（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１７（６），９６９−９７４（１９９８）に記載されるとおり調製した）（４１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ジエトキシ安息香酸（２７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム４−トルエンスルホネート（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を磁気撹拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却した。ＤＣＣを加え、反応物を周囲温度に温めて、ＴＬＣによって決定したとき出発トレハロース中間体が消費されるまで撹拌した。この粗反応混合物をヘプタンから酢酸エチルへの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３６６ｍｇ（６０％）の２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ビス−（３，５−ジメトキシベンゾエート）−α，α−トレハロースが生じた。この生成物を実施例２に記載される脱保護と同様に脱保護すると、６，６’−ビス−（３，５−ジメトキシベンゾエート）−α，α−トレハロース（化合物ＵＭ１０１５）が得られた。
【０２５４】
カップリング反応に適切なフェノールを使用して、表１の化合物をＵＭ１０１５と同様に調製した。
【０２５５】
【表２】
2021514000.tif 000023
【０２５６】
実施例５．脂質化安息香酸を含有する化合物の合成
実施例１の記載と同様に、以下に示すとおりのエステル化、エーテル化、及び脱保護手順を用いて脂質化安息香酸が合成されてもよい。
【化２０】
2021514000.tif 000024
【０２５７】
ジクロロメタン中のシリル化トレハロース（１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酸（３ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ−ＭｅＩ（４ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＭＡＰ（０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を冷ジクロロメタンで洗浄した。次に合わせた層を水及び次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：８→３：７）で精製した。
【０２５８】
他のカップリング反応物もまたエステル化に使用した：ＤＣＣ（３．５当量）／ＰＰＴＳ（０．４当量）及びＤＣＣ（３当量）／ＤＭＡＰ（０．４当量）。これらは最適化されたものであり、ＤＭＡＰを増加させることにより反応収率が大幅に増加したことが分かった。実施例２に記載される脱保護と同様の方法で生成物を脱保護した。
【０２５９】
【表３】
2021514000.tif 000025
【０２６０】
実施例６．アミド連結アリール及びアルキルトレハロース化合物の合成
【化２１】
2021514000.tif 000026
ｉ）ＴｒＣｌ，Ｐｙ，４０℃，１６ｈｒ；ｉｉ）ＰｈＣＯＣｌ，０℃〜ｒｔ，１０ｈｒ；ｉｉｉ）ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１），ｒｔ，１２ｈｒ；ｉｖ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃，２ｈｒ；ｖ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，６５℃，１４ｈｒ；ｖｉ）Ｈ２，Ｐｄ−Ｃ，ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１／２），１  Ｍ  ＨＣｌ，ｒｔ，２８ｈｒ；ｖｉｉ）；酸，ＨＡＴＵ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；０℃，４ｈｒ；ｖｉｉｉ）３０％  ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ，ｒｔ，５ｈｒ．
２，３，４，２’，３’，４’−ヘキサキス−Ｏ−ベンゾイル−α，α−トレハロース（Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  ２０１５，８６（５），１０１７−２９に記載されるとおり調製した）を０℃で酸（３当量）、無水ジクロロメタン中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３当量）及びトリエチルアミン（３当量）と合わせた。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。有機層を水及び次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ２：８→１：１）によって精製した。
【０２６１】
実施例７．アミド連結アリール及びアルキルトレハロース化合物の合成
【化２２】
2021514000.tif 000027
固体重炭酸ナトリウム（２当量）をメタノール中のトレハロースアミン二塩酸塩（１当量）の溶液に加えた。５分間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、この混合物を室温で蒸発させた。ジクロロメタンを加えて蒸発させることにより、メタノールの完全な除去を助けた。乾燥ジクロロメタン中の残渣の溶液をトリエチルアミン（３．０当量）、続いて置換塩化スルホニル（２．４当量）で処理し、窒素下に室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、及び次に再び水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、（９９：１）ジクロロメタン−メタノールを溶離液としたクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
【０２６２】
実施例８．生物学的活性
Ａ．化合物で処理した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のサイトカイン応答
上記に示すとおり合成した様々な濃度のＤＡＴ化合物への曝露後に、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中における腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及びＩＬ−６産生を測定した。初期の研究は、ＰＢＭＣ培養物にＤＡＴ化合物を送達する２つの異なる方法に焦点を合わせた。第１の送達方法では、指示される誘導体化合物をイソプロパノールに溶解し、段階希釈し、次に組織培養プレートの底に乾燥させた。第２の送達方法では、指示される誘導体化合物をＤＭＳＯに溶解し、組織培養培地中に段階希釈した。それぞれの方法において、化合物にＰＢＭＣを加え、３７℃でインキュベートした。処理後１８〜２４時間でＥＬＩＳＡアッセイによってＴＮＦα（図１Ａ）及びＩＬ−６（図１Ｂ）を測定した。
【０２６３】
Ｂ．刺激後の新鮮に調製したＰＢＭＣの上清のサイトカイン分析
ＤＭＳＯに可溶化したＤＡＴ化合物（実施例５Ａ）で刺激した新鮮に調製したＰＢＭＣからの上清について、Ｔｈ１細胞又はＴｈ１７細胞適応免疫応答をドライブする助けとなるサイトカイン；ＩＦＮγ、ＩＬ−１２  ｐ７０、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、及びＩＬ−２３を分析した。ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３、及びＴＮＦαに関するイムノアッセイ結果を図２に示す。ＩＬ−１２ｐ７０は最小限の量しか検出されず、ＩＦＮγは検出不能であった。従って、両方とも報告していない。より高い応答の化合物（ＵＭ１００９、ＵＭ１０１５、ＵＭ１０１７、ＵＭ１０１９、ＵＭ１０２０、ＵＭ１０２１、ＵＭ１０２２、ＵＭ１０２３及びＵＭ１０２４）について、実施例５ＡからのＴＮＦα応答が確認された。
【０２６４】
Ｃ．新鮮ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−６誘導
最も活性の高い化合物について、図３に指示されるとおりの複数のドナーからの新鮮ＰＢＭＣ中のＩＬ−６レベルをスクリーニングした。ＤＭＳＯ中に再懸濁して培地で段階希釈した漸増濃度の指示化合物に、単離したＰＢＭＣを曝露した。処理後１８時間の上清からＩＬ−６レベルを決定した（図３）。
【０２６５】
化合物ＵＭ１０２４が、ヒトＰＢＭＣからのサイトカインの誘導に関して最も効力の高い化合物であり、他の化合物と比べて１０００倍を超える高さの効力（ＥＣ５０）を実証した。イソプロピル基を有する化合物１０２３はそれより低い活性を呈したことから、大部分はアリール基のｔｅｒｔ−ブチル側鎖がＵＭ１０２４の効力に関与していることが示唆される。化合物ＵＭ１０１５は、５人中３人のドナー（１、２０及び１５）においてのみ効力の高いロバストな活性を実証したことから、この化合物による高いドナー間のばらつきが示唆される。１０１４ジメチルアリールエーテルなどの同様の構造は不活性であった。これらのデータは、炭素の長さ又は数及びその位置におけるアリール置換パターンが生物学的活性に重要であることを示している。
【０２６６】
化合物ＵＭ１０２２、ジメトキシ誘導体は、効力の高いロバストなＩＬ−６産生を再現性よく誘導した。化合物ＵＭ１０２１はトレハロースとアリール基との間にリンカーを含有し、これは一部のサイトカイン産生を誘導したが、絶対レベルの点ではかなり減少した。これは、観察される活性にとって、提案される結合部位より近位の必須フェニルアラニンのπ−π相互作用が重要であり得ることを示唆している。
【０２６７】
Ｄ．化合物へのＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ミンクルレポーター細胞のシグナル伝達応答
化合物はまた、市販のレポーターＨｅｋ−Ｂｌｕｅ（商標）細胞株においても試験した。Ｈｅｋ−Ｂｌｕｅ（商標）細胞を漸増濃度の指示化合物で１８〜２４時間処理した。分離した上清をＮＦ−κＢ分泌型胎児性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）産生に関してＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）試薬で測定した（図４Ａ）。ＳＥＡＰ産生はマウス及びヒトの両方のレポーター株でロバストであったことから（図４Ａ）、ヒト系及びマウス系の両方におけるミンクル受容体を通じた強力なシグナル伝達が指摘される。
【０２６８】
マウスレポーター細胞株では、ＵＭ１０２４は、低濃度の化合物で特徴的な極めて高いピークを示した（図４Ａ）。ＰＢＭＣで観察されたサイトカインプロファイルと異なり、ＵＭ１０２４は他の化合物と比較して大きい左方向への効力シフトを示さなかった。
【０２６９】
Ｅ．マウスマクロファージ細胞におけるＴＮＦα誘導
化合物はまた、マウスマクロファージ細胞株においても試験した（図４Ｂ）。ＲＡＷ２６４．７細胞を漸増濃度の化合物に供し、サイトカインＴＮＦα産生に関して評価した。多くの化合物がマウス細胞からのサイトカイン産生を刺激可能であったことから、それらがこの種で活性であることが示唆されるが、全体的なレベル及び効力はヒト細胞と比べて大幅に減少した。
【０２７０】
【表４】
2021514000.tif 000028
【０２７１】
【表５】
2021514000.tif 000029
【０２７２】
【表６】
2021514000.tif 000030
【０２７３】
【表７】
2021514000.tif 000031
【０２７４】
Ｆ．製剤及び免疫応答
化合物のインビトロ及びインビボ判定のため、リポソーム製剤を作成した。これらの製剤では、脂質対アジュバントモル比はそれぞれ８９：１１で一定に保ち、ここで脂質濃度は１１．１７４μｍｏｌ／ｍＬであった。脂質薄膜をｐＨ＝７．４の１０ｍＭトリス緩衝液中に再水和した。リポソーム製剤を１モルパーセントの蛍光脂質色素、（Ｎ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）−１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＮＢＤ−ＰＥ）と共に調製した。この色素はリポソームの脂質二重層に取り込まれ、フローセルサイトメトリーによる細胞型の可視化を可能にする。二段階０．８／０．２μｍ  ＰＥＳシリンジフィルタを使用して最終的な製剤を滅菌ろ過した。
【０２７５】
製剤を粒径分析のため動的光散乱（ＤＬＳ）によって特徴付け、ＵＭ１０２４について紫外吸収によってアジュバント濃度を定量化した。ＤＤＡを含有するリポソーム製剤は、均一懸濁液を実現するために５０℃で１０〜１５分の短時間の音波処理が必要であった。アジュバントを含有する製剤において、中性ｐＨのそのブランク製剤と比較したとき、粒径、ゼータ電位又はＰＤＩ値に対する大きい影響は認められなかった。
【０２７６】
２２：６７：１１のＤＤＡ：ＤＳＰＣ：アジュバントのモル比のＵＭ１０２４及びＴＤＢを比較するため、第２の一組のリポソーム製剤を作製した。これらの製剤中における脂質濃度は８．３８ｍｇ／ｍＬであり、一方、アジュバント濃度はその分子量に比例して異なった。
【０２７７】
リポソーム製剤中の化合物ＵＭ１０２４をインビボで試験して、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）ワクチン抗原Ｍ７２に対する体液性及び細胞媒介性免疫応答を促進するその能力を決定した。Ｍ７２は、ＢＣＧ及び結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株で発現する２つのマイコバクテリアタンパク質Ｍｔｂ３２ａ及びＭｔｂ３９ａからの配列を組み合わせる組換えタンパク質であり、これらの配列はヒトＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープを含有し、多剤耐性株及び超多剤耐性株を含む且つこれまでに試験されたあらゆる系統を網羅する４５のマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）株にわたって高度に保存されている。
【０２７８】
Ｂａｌｂ／ｃマウスに０．１２５μｇ  Ｍ７２及び様々な用量の異なるＣＬＲアジュバント候補（表３）をリポソーム製剤で筋肉内に（ｉ．ｍ．）免疫した。ワクチン接種のタイムラインは図５Ａに示されるとおりであった。１９日目（二次免疫後５日）、各群３匹のマウスを安楽死させた。脾臓を使用したＴ細胞再刺激アッセイ及び細胞内サイトカイン染色により、ＩＦＮγ（Ｔｈ１）、ＩＬ−５（Ｔｈ２）又はＩＬ−１７（Ｔｈ１７）のその産生によって定義されるとおりの抗原特異的ＣＤ４及びＣＤ８エフェクターＴ細胞を描出した。
【０２７９】
【表８】
2021514000.tif 000032
【０２８０】
フォローアップマウス研究において、より高用量のＭ７２抗原１μｇを単一用量のアジュバント１０ｎｍｏｌと組み合わせて２回、１４日空けて動物に筋肉内注射した。２回目の注射の１４日後、血液を採取し、血清を分離し、抗Ｍ７２抗体（サブタイプＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ）のレベルを決定した（図５Ｂ）。応答をナイーブマウス、Ｍ７２抗原単独、及びブランクリポソーム（ＣＬＲ化合物を加えていない）でのＭ７２抗原と比較した。
【０２８１】
採取された脾臓からの脾細胞をＭ７２抗原で再刺激して、様々なワクチンに対するＣＤ４＋及びＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を決定した。応答をナイーブマウス、Ｍ７２抗原単独、及びエンプティリポソーム（ＣＬＲ化合物を加えていない）でのＭ７２抗原と比較した。リポソーム中のＵＭ１０２４は、細胞内サイトカイン染色により高レベルの抗原特異的ＣＤ４＋及びＣＤ８＋  ＩＬ１７Ａ産生細胞を誘導し、Ｔｈ１７応答を示した（図６Ａ）。最も高い用量のＴＤＢをワクチン接種したマウスからの脾臓細胞の再刺激は、何らかのＩＬ−１７Ａを誘導した。Ｔｈ１７細胞はマウスにおいて免疫後にＭｔｂに対する保護を付与するため、ＩＬ１７Ａ応答の増加によって示されるとおりの抗原特異的Ｔｈ１７細胞の誘導は重要であった。
【０２８２】
ＵＭ−１０２４をアジュバントとして加えたワクチンを受けたマウスからの再刺激した細胞において、Ｔｈ２応答の指標であるＩＬ−５産生が見られた（図６Ｂ）。しかしながら、Ｂａｌｂ／ｃマウス系統はＴｈ２に偏っていることが知られているため、これがＵＭ−１０２４アジュバントに応答した更なるＴｈ２分極化を反映したものであるのか、それともＴｈ２に偏っているマウス系統において免疫活性化が増加した副産物であるのかを言うのは難しい。
【０２８３】
ＩＦＮγ産生は、ワクチン接種した群のいずれにおいてもナイーブマウスのレベルを上回って増加することはなかったことから、Ｔｈ１応答が誘導されなかったことが示唆される。ＴＮＦα産生は、より高用量のＵＭ−１０２４をアジュバントとして加えた群で対照と比較して増加し、ＩＬ−２産生は、アジュバントを加えたほとんどの群でやや増加したが、但しＵＭ−１０２４  １０ｎｍｏｌ群は例外で、ここでは対照と比較してＩＬ−２産生が実質的に増加した（図６Ｃ）。
【０２８４】
前述の詳細な説明及び添付の実施例は単に例示に過ぎないことが理解され、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される本開示の範囲に対する限定と解釈されてはならない。
【０２８５】
完全性の理由から、本発明の様々な態様について、以下の番号を付したクローズ（ｃｌａｕｓｅ）に説明する。
【０２８６】
クローズ１．  式（Ｉ）の化合物、
【化２３】
2021514000.tif 000033
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｌ１は−ＯＨ又は−Ｘ（ＣＲ１ａＲ１ａ’）ｍＯｐＡｒ１であり；
Ｌ２は−Ｙ（ＣＲ２ａＲ２ａ’）ｎＯｑＡｒ２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、−ＮＲｃ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−Ｏ−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで各アリール又はヘテロアリールは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ａｒ４、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ａｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されていても、又は置換されていなくてもよく、又はこれらの置換基が、それらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；ここで各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含んでもよく；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］であって；及び
ここで
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（ベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（シンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（イソニコチノイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（ピラジン−２−カルボニルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない化合物。
【０２８７】
クローズ２．  ｐ及びｑが０である、クローズ１の化合物、又はその薬学的塩。
【０２８８】
クローズ３．  Ｌ１が、
【化２４】
2021514000.tif 000034
であり；
ｍが、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’が、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、クローズ１又は２の化合物、又はその薬学的塩。
【０２８９】
クローズ４．  Ｒ１ａ’が、存在する場合、水素である、クローズ１〜３のいずれかの化合物、又はその薬学的塩。
【０２９０】
クローズ５．  Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここでＲ３ａ及びＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、クローズ３〜４のいずれかの化合物、又はその薬学的塩。
【０２９１】
クローズ６．  Ｌ２が、
【化２５】
2021514000.tif 000035
であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’が、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、ニトロ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、クローズ１〜５のいずれかの化合物、又はその薬学的塩。
【０２９２】
クローズ７．  Ｒ１ｂ’が、存在する場合、水素である、クローズ１〜６のいずれかの化合物、又はその薬学的塩。
【０２９３】
クローズ８．  Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂが、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成する、クローズ１〜７のいずれかの化合物、又はその薬学的塩。
【０２９４】
クローズ９．  式（Ｉａ）の化合物：
【化２６】
2021514000.tif 000036
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、存在する場合、各々、水素であり；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシから選択される］である、クローズ１の化合物。
【０２９５】
クローズ１０．  Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、クローズ９の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０２９６】
クローズ１１．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂの各々がＣ１〜Ｃ８アルキルである、クローズ１０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０２９７】
クローズ１２．  Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル又はエチルである、クローズ１１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０２９８】
クローズ１３．  Ｃ１〜Ｃ８アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ１２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０２９９】
クローズ１４．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、各々独立に、ヒドロキシ又は水素である、クローズ１１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３００】
クローズ１５．  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、ヒドロキシである、クローズ１４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０１】
クローズ１６．  Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、ヒドロキシである、クローズ１４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０２】
クローズ１７．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂがメチルである、クローズ１０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０３】
クローズ１８．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、クローズ１７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０４】
クローズ１９．  Ｃ１〜Ｃ８アルキルがメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ１８の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０５】
クローズ２０．  ｍ及びｎが０である、クローズ９〜１９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０６】
クローズ２１．  式（Ｉｂ）の化合物：
【化２７】
2021514000.tif 000037
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
Ｘ及びＹは、各々独立に、−ＯＣ（Ｏ）−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒａは、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択されるか、又はそれらが結合する原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
Ａｒ３、Ａｒ４及びＡｒ５は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される］である、クローズ１の化合物。
【０３０７】
クローズ２２．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、クローズ２１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０８】
クローズ２３．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ２２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３０９】
クローズ２４．  Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシである、クローズ２２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１０】
クローズ２５．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、エトキシである、クローズ２４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１１】
クローズ２６．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ（ｃｌａｉｍｕｓｅ）２４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１２】
クローズ２７．  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又はヒドロキシである、クローズ２１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１３】
クローズ２８．  Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、クローズ２７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１４】
クローズ２９．  Ｃ１〜Ｃ８アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ２８の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１５】
クローズ３０．  Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、クローズ２１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１６】
クローズ３１．  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである、クローズ３０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１７】
クローズ３２．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、水素である、クローズ３１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１８】
クローズ３３．  Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、クローズ３２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３１９】
クローズ３４．  Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである、クローズ３３の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２０】
クローズ３５．  Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがメトキシである、クローズ３４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２１】
クローズ（Ｃｌａｓｕｅ）３６．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである、クローズ３０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２２】
クローズ３７．  Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々、水素又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、クローズ３６の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２３】
クローズ３８．  Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々、水素又はヒドロキシである、クローズ３７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２４】
クローズ（Ｃｌａｓｕｅ）３９．  Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ３８の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２５】
クローズ４０．  Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである、クローズ３１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２６】
クローズ４１．  Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがメトキシである、クローズ４０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２７】
クローズ４２．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが水素である、クローズ４１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２８】
クローズ４３．  Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルがトリフルオロメチルである、クローズ３０〜４２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３２９】
クローズ４４．  Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ａｒ３及び、−ＮＨ−Ａｒ４から選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはＡｒ３又は−ＮＨ−Ａｒ４であり；及び
Ａｒ３及びＡｒ４が、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で独立に置換されていないか又は置換されているアリール又はヘテロアリールから選択される、クローズ２１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３０】
クローズ４５．  Ａｒ３及びＡｒ４が、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていないか又は置換されているフェニルである、クローズ４４の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３１】
クローズ４６．  フェニルが、メチル、ヒドロキシ、及びヒドロキシメチルから選択される１個の置換基で置換されている、クローズ４５の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３２】
クローズ４７．  Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも１つがヒドロキシであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つがヒドロキシである、クローズ４４〜４６の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３３】
クローズ４８．  Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａのうちの少なくとも２つがＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも２つがＣ５〜Ｃ１２アルコキシであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ２１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３４】
クローズ４９．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである、クローズ４８の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３５】
クローズ５０．  Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々、Ｃ５〜Ｃ１２アルコキシである、クローズ４９の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３６】
クローズ５１．  ６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，５−ジペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−α，α−Ｄ−トレハロース、
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３７】
クローズ５２．  ６，６−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３８】
クローズ５３．  ６，６−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３３９】
クローズ５４．  クローズ１〜５３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物。
【０３４０】
クローズ５５．  対象の免疫応答の亢進を誘導する方法であって、クローズ５４のアジュバント組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３４１】
クローズ５６．  （ａ）抗原と；（ｂ）クローズ１〜５３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物。
【０３４２】
クローズ５７．  対象の抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法であって、抗原と、クローズ１〜５３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３４３】
クローズ５８．  クローズ１〜５３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む免疫調節組成物。
【０３４４】
クローズ５９．  対象の免疫応答を調節する方法であって、クローズ５８の免疫調節組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３４５】
クローズ６０．  免疫調節組成物が単剤療法として投与される、クローズ５９の方法。
【０３４６】
クローズ６１．  対象の免疫応答が増加する、クローズ５９又はクローズ６０の方法。
【０３４７】
クローズ６２．  対象が癌、自己免疫障害、又は感染性疾患に罹患している、クローズ５９〜６１のいずれか１つの方法。
【０３４８】
クローズ６３．  式（ＩＩ）の化合物
【化２８】
2021514000.tif 000038
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここでＲ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］であって；及び
ここで
６，６’−ビス（２−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジフルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，３−ジベンジルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−メチル−６−アミノベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３−メトキシ−４−フルオロベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、
６，６’−ビス（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、又は
６，６’−ビス（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース
ではない化合物。
【０３４９】
クローズ６４．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシである、クローズ６３の化合物。
【０３５０】
クローズ６５．  Ｃ２〜Ｃ８アルコキシがエトキシである、クローズ６４の化合物。
【０３５１】
クローズ６６．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが水素である、クローズ６３又はクローズ６４の化合物。
【０３５２】
クローズ６７．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ａのうちの少なくとも１つ、及びＲ６ｂが、ｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ６３の化合物。
【０３５３】
クローズ６８．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、ｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ６７の化合物。
【０３５４】
クローズ６９．  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、ヒドロキシである、クローズ６８の化合物。
【０３５５】
クローズ７０．  Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ６７〜６９のいずれか１つの化合物。
【０３５６】
クローズ７１．  ｍが０であり、及びｎが０である、クローズ６３〜７０のいずれか１つの化合物。
【０３５７】
クローズ７２．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ６３〜７１のいずれか１つの化合物。
【０３５８】
クローズ７３．  式（ＩＩａ）の化合物：
【化２９】
2021514000.tif 000039
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素であり；及び
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］。
【０３５９】
クローズ７４．  各ｎが０であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々独立に、水素又はヒドロキシであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；並びにＲ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素又はヒドロキシである、クローズ７３の化合物。
【０３６０】
クローズ７５．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシである、クローズ７３又はクローズ７４の化合物。
【０３６１】
クローズ７６．  Ｃ２〜Ｃ８アルコキシがエトキシである、クローズ７５の化合物。
【０３６２】
クローズ７７．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ７５又はクローズ７６の化合物。
【０３６３】
クローズ７８．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つがｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ７３又はクローズ７４の化合物。
【０３６４】
クローズ７９．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々、ｔｅｒｔ−ブチルである、クローズ７８の化合物。
【０３６５】
クローズ８０．  Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々、ヒドロキシである、クローズ７８又はクローズ７９の化合物。
【０３６６】
クローズ８１．  Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々、水素である、クローズ７８〜８０のいずれか１つの化合物。
【０３６７】
クローズ８２．  ｍが０であり、及びｎが０である、クローズ７３〜８３のいずれか１つの化合物。
【０３６８】
クローズ８３．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ７３〜８２のいずれか１つの化合物。
【０３６９】
クローズ８４．  式（ＩＩｂ）の化合物：
【化３０】
2021514000.tif 000040
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、各々、水素であり；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びアリールから選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの少なくとも１つはアリールであり；又は
ここでＲ３ａ及びＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；又は
ここでＲ３ｂ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、任意選択で一緒になってアリール環を形成し；
ここで各アリールは、独立に、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている］。
【０３７０】
クローズ８５．  ｍが０であり、及びｎが０である、クローズ８４の化合物。
【０３７１】
クローズ８６．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂのうちの１つがフェニルであり、及びフェニルが、非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている、クローズ８４又はクローズ８５の化合物。
【０３７２】
クローズ８７．  フェニルが、メチル、ヒドロキシ、及びヒドロキシメチルから選択される１個の置換基で置換されている、クローズ８６の化合物。
【０３７３】
クローズ８８．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ８４〜８７のいずれか１つの化合物。
【０３７４】
クローズ８９．  式（ＩＩｃ）の化合物：
【化３１】
2021514000.tif 000041
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである］。
【０３７５】
クローズ９０．  ｍが０であり；
ｎが０であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；及び
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される、クローズ８９の化合物。
【０３７６】
クローズ９１．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのうちの少なくとも１つがトリフルオロメチルである、クローズ８９又はクローズ９０の化合物。
【０３７７】
クローズ９２．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ８９〜９１のいずれか１つの化合物。
【０３７８】
クローズ９３．  式（ＩＩｄ）の化合物：
【化３２】
2021514000.tif 000042
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択される］。
【０３７９】
クローズ９４．  Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々、水素である、クローズ９３の化合物。
【０３８０】
クローズ９５．  Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが、各々独立に、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；及び
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ８アルコキシから選択される、クローズ９３又はクローズ９４の化合物。
【０３８１】
クローズ９６．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ９３〜９５のいずれか１つの化合物。
【０３８２】
クローズ９７．  式（ＩＩｅ）の化合物：
【化３３】
2021514000.tif 000043
又はその薬学的に許容可能な塩［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ−、−ＮＲｃ−、及び−Ｏ−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、各々、水素であり；及び
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択される］。
【０３８３】
クローズ９８．  Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂが、各々独立に、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ８アルコキシから選択される、クローズ９７の化合物。
【０３８４】
クローズ９９．  ｍが０であり、及びｎが０である、クローズ９７又はクローズ９８の化合物。
【０３８５】
クローズ１００．  Ｘ及びＹが、各々、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、クローズ９７〜９９のいずれか１つの化合物。
【０３８６】
クローズ１０１．  ６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース、及び
６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３８７】
クローズ１０２．  ６，６’−ビス（３，５−ジメトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３８８】
クローズ１０３．  ６，６’−ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロースである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０３８９】
クローズ１０４．  クローズ６３〜１０３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物。
【０３９０】
クローズ１０５．  対象の免疫応答の亢進を誘導する方法であって、クローズ１０４のアジュバント組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３９１】
クローズ１０６．  （ａ）抗原と；（ｂ）クローズ６３〜１０３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物。
【０３９２】
クローズ１０７．  対象の抗原の免疫原性を誘導し又は亢進させる方法であって、抗原と、クローズ６３〜１０３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むアジュバント組成物とを含むワクチン組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３９３】
クローズ１０８．  クローズ６３〜１０３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む免疫調節組成物。
【０３９４】
クローズ１０９．  対象の免疫応答を調節する方法であって、クローズ１０８の免疫調節組成物を対象に投与することを含む方法。
【０３９５】
クローズ１１０．  免疫調節組成物が単剤療法として投与される、クローズ１０９の方法。
【０３９６】
クローズ１１１．  対象の免疫応答が増加する、クローズ１０９又はクローズ１１０の方法。
【０３９７】
クローズ１１２．  対象が癌、自己免疫障害、又は感染性疾患に罹患している、クローズ１０９〜１１１のいずれか１つの方法。
【図１−１】
2021514000.tif 000049
【図１−２】
2021514000.tif 000050
【図２】
2021514000.tif 000051
【図３】
2021514000.tif 000052
【図４−１】
2021514000.tif 000053
【図４−２】
2021514000.tif 000054
【図５−１】
2021514000.tif 000055
【図５−２】
2021514000.tif 000056
【図６−１】
2021514000.tif 000057
【図６−２】
2021514000.tif 000058
【図６−３】
2021514000.tif 000059
【図７】
2021514000.tif 000060
【図８】
2021514000.tif 000061
【図９】
2021514000.tif 000062
【図１０】
2021514000.tif 000063
【図１１】
2021514000.tif 000064
【図１２】
2021514000.tif 000065
【図１３】
2021514000.tif 000066
【図１４】
2021514000.tif 000067
【図１５】
2021514000.tif 000068
【図１６】
2021514000.tif 000069
【図１７】
2021514000.tif 000070
【国際調査報告】
2021514000.tif 000071
2021514000.tif 000072
2021514000.tif 000073