(57)【要約】  本発明は、ＴＬＲ２アゴニスト化合物及びその組成物並びに呼吸器感染症又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する疾患若しくは病態の予防及び／又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化１】
2021506915.tif 000197
であり、
Ｙは、
【化２】
2021506915.tif 000198
であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む化合物であって、前記Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒは、構造：
【化３】
2021506915.tif 000199
を有する、化合物。
【請求項６】
前記Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化４】
2021506915.tif 000200
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化５】
2021506915.tif 000201
を有し、
Ｙは、
【化６】
2021506915.tif 000202
であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化７】
2021506915.tif 000203
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化８】
2021506915.tif 000204
を有し、
Ｙは、
【化９】
2021506915.tif 000205
であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１０】
2021506915.tif 000206
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはない、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒは、構造：
【化１１】
2021506915.tif 000207
を有し、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１２】
2021506915.tif 000208
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
式（ＶＩ）：
【化１３】
2021506915.tif 000209
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１４】
2021506915.tif 000210
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑは、１である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｇは、１２〜１６である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｇは、１４である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎは、１０〜１４である、請求項１１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは、１１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎは、２４〜３０である、請求項１１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎは、２７である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍは、１〜３である、請求項１１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍは、２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
【化１５】
2021506915.tif 000211
【化１６】
2021506915.tif 000212
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１７】
2021506915.tif 000213
である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３３】
【化１８】
2021506915.tif 000214
である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３４】
式（Ｘ）：
【化１９】
2021506915.tif 000215
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化２０】
2021506915.tif 000216
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
【化２１】
2021506915.tif 000217
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下のキラル中心：
【化２２】
2021506915.tif 000218
の周囲の前記化合物のＲジアステレオマーである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４０】
以下のキラル中心：
【化２３】
2021506915.tif 000219
の周囲の前記化合物のＲジアステレオマーである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４１】
以下のキラル中心：
【化２４】
2021506915.tif 000220
の周囲の前記化合物のＬ−ジアステレオマーである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４２】
以下のキラル中心：
【化２５】
2021506915.tif 000221
の周囲の前記化合物のＬ−ジアステレオマーである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４３】
以下のキラル中心：
【化２６】
2021506915.tif 000222
の周囲の前記化合物のＬ−ジアステレオマーである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４４】
【化２７】
2021506915.tif 000223
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
【化２８】
2021506915.tif 000224
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
【請求項４７】
疾患を治療及び／又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする前記対象に投与することによって増強するステップを含む方法。
【請求項４８】
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含み、好ましくは、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む、方法。
【請求項５１】
気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
呼吸器疾患又は病態を有する対象を識別するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項５６】
対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項５７】
感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項５８】
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項５９】
対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項６０】
気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項６１】
呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項６２】
前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項６４】
対象における自然免疫応答を増強するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６５】
対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６６】
対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６７】
対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６８】
対象における気道炎症を軽減するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６９】
対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７０】
前記感染は、ライノウイルス感染でない、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７２】
請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
−  請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に、
−  請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法における前記化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキット。
【請求項７３】
式（Ｉ）：
【化２９】
2021506915.tif 000225
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３０】
2021506915.tif 000226
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨを前記ＰＥＧにカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−Ｄｈｃ−ＯＨをカップリングすることと、
ｆ）前記Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｇ）ＰＧ２を除去することと、
ｈ）前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセス。
【請求項７４】
構造：
【化３１】
2021506915.tif 000227
を有する化合物を調製するプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ固相担体にカップリングすることと、
ｂ）前記Ｇｌｙから前記Ｆｍｏｃ基を除去することと、
ｃ）構造
【化３２】
2021506915.tif 000228
のＦｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨを前記Ｇｌｙにカップリングすることと、
ｄ）前記ＰＥＧから前記Ｆｍｏｃ基を除去することと、
ｅ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを前記ＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）前記Ｓｅｒから前記Ｆｍｏｃ基を除去することと、
ｇ）Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨを前記Ｓｅｒにカップリングすることと、
ｈ）前記Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｉ）前記Ｄｈｃから前記Ｆｍｏｃ基を除去することと、
ｊ）前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含むプロセス。
【請求項７５】
請求項４９又は５０に記載のプロセスによって調製される、構造：
【化３３】
2021506915.tif 000229
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３４】
2021506915.tif 000230
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
を有する化合物。
【請求項７６】
実施例１に記載のプロセスによって調製される、構造：
【化３５】
2021506915.tif 000231
を有する化合物。
【請求項７７】
式（Ｖ）：
【化３６】
2021506915.tif 000232
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３７】
2021506915.tif 000233
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨを前記ＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）ＰＧ２を除去することと、
ｇ）ＰＧ３−Ｄｈｃ−ＯＨをカップリングすることと、
ｈ）前記Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｉ）ＰＧ３を除去することと、
ｊ）前記化合物を前記固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセス。
【請求項７８】
ＰＥＧ）ｎにおいて、ｎは、２７である、請求項７７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［先願の相互参照］
本願は、オーストラリア国仮特許出願オーストラリア国特許出願公開第２０１７９０５１２８号明細書、同２０１８９０１０５６号明細書及び同第２０１８９０３５９７号明細書に対する優先権を主張し、各々の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、化合物及びその組成物並びにウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器感染症又は呼吸器疾患若しくは病態の予防及び／又は治療におけるかかる化合物及び組成物の使用に関する。
【０００３】
［発明の背景］
呼吸器感染症は、世界規模でヒト疾患の最も一般的な原因の１つであり、一般にウイルスによって引き起こされる。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、インフルエンザ単独の世界規模の季節性流行病は、重度疾病の約３〜５百万の症例及び１年あたり約２５０，０００〜５００，０００名の死亡をもたらすと推定されている。
【０００４】
ワクチンは、一部の季節性株、例えばインフルエンザに対して利用可能であるが、これらは、いくつかの要素、例えば接種間の誘導期と、形成されつつある抗体及び免疫細胞の形成との間の感染に起因して十分であることが常に示されているわけではない。季節性ワクチン接種は、再配合及び投与を含む修飾を必要とすることも多く、所望される十分な期間の保護をもたらさないこともある。インフルエンザのそれ以外の発生、例えば想定外のパンデミックアウトブレイクでは、ワクチンが常に既知であるか、開発されるか又は利用可能であるわけではない。
【０００５】
ウイルス性呼吸器感染症は、呼吸器病態の疾患の重症度を悪化させ、増悪を招く恐れもある（攻撃）。増悪は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの病態に起こり得る。喘息及びＣＯＰＤ増悪は、臨床的及び経済的に最も重要な疾患の形態である。
【０００６】
特に喘息において、ほとんどの増悪は、最良の利用可能な最新の治療法の使用にもかかわらず、継続的に起こる。増悪が起こると、治療の選択肢が限定的であり、且つ近年ではほとんど進歩していない。治療は、吸入される気管支拡張剤及び全身又は経口コルチコステロイドの投与量の増加を含むが、これらは、そもそも増悪の発生を予防できなかったものと同じ薬剤である。
【０００７】
従って、呼吸器感染症又はウイルス若しくは細菌感染症に関連する呼吸器病態を治療及び／又は予防するための新しい又は改善された化合物及び方法が求められている。
【０００８】
本明細書におけるいずれの先行技術の参照も、この先行技術がいずれかの管轄区における共通の一般的な知識の一部を形成すること、又はこの先行技術が当業者によって理解され、関連するものとみなされ、且つ／又は先行技術の他の部分と組み合わされると当然のように予想され得ることの承認又は示唆ではない。
【０００９】
［発明の概要］
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。ＴＬＲ２アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染病原体に関連する呼吸器疾患及び状態の治療において有望性を示すことが以前に識別されている。本願の化合物及び組成物は、特に強力な活性を示しており、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態の治療及び／又は予防などの治療領域における用途を有する。
【００１０】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化１】
2021506915.tif 000002
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
Ｙは、
【化２】
2021506915.tif 000003
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化３】
2021506915.tif 000004
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
Ｙは、
【化４】
2021506915.tif 000005
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化５】
2021506915.tif 000006
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｙは、
【化６】
2021506915.tif 000007
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１３】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化７】
2021506915.tif 000008
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｙは、
【化８】
2021506915.tif 000009
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化９】
2021506915.tif 000010
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
Ｙは、
【化１０】
2021506915.tif 000011
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、化合物中のＰａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１１】
2021506915.tif 000012
を有する、化合物も提供する。
【００１６】
本発明は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されており、化合物中のＰａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１２】
2021506915.tif 000013
を有する、化合物も提供する。
【００１７】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１３】
2021506915.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１４】
2021506915.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１５】
2021506915.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２０】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１６】
2021506915.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１７】
2021506915.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはない）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１８】
2021506915.tif 000019
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１９】
2021506915.tif 000020
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化２０】
2021506915.tif 000021
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化２１】
2021506915.tif 000022
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化２２】
2021506915.tif 000023
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化２３】
2021506915.tif 000024
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化２４】
2021506915.tif 000025
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化２５】
2021506915.tif 000026
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２６】
2021506915.tif 000027
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化２７】
2021506915.tif 000028
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化２８】
2021506915.tif 000029
を有し、
Ｙは、
【化２９】
2021506915.tif 000030
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３０】
2021506915.tif 000031
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化３１】
2021506915.tif 000032
を有し、
Ｙは、
【化３２】
2021506915.tif 000033
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３３】
2021506915.tif 000034
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化３４】
2021506915.tif 000035
を有し、
Ｙは、
【化３５】
2021506915.tif 000036
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３６】
2021506915.tif 000037
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化３７】
2021506915.tif 000038
を有し、
Ｙは、
【化３８】
2021506915.tif 000039
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化３９】
2021506915.tif 000040
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化４０】
2021506915.tif 000041
を有し、
Ｙは、
【化４１】
2021506915.tif 000042
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化４２】
2021506915.tif 000043
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化４３】
2021506915.tif 000044
を有し、
Ｙは、
【化４４】
2021506915.tif 000045
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化４５】
2021506915.tif 000046
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３３】
一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化４６】
2021506915.tif 000047
を有し、
Ｙは、
【化４７】
2021506915.tif 000048
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化４８】
2021506915.tif 000049
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３４】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化４９】
2021506915.tif 000050
を有し、
Ｙは、
【化５０】
2021506915.tif 000051
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化５１】
2021506915.tif 000052
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３５】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＶ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒは、構造：
【化５２】
2021506915.tif 000053
を有し、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化５３】
2021506915.tif 000054
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３６】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化５４】
2021506915.tif 000055
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化５５】
2021506915.tif 000056
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３７】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化５６】
2021506915.tif 000057
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化５７】
2021506915.tif 000058
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３８】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化５８】
2021506915.tif 000059
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化５９】
2021506915.tif 000060
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００３９】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化６０】
2021506915.tif 000061
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化６１】
2021506915.tif 000062
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００４０】
一実施形態において、化合物は、式（Ｖ）：
【化６２】
2021506915.tif 000063
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化６３】
2021506915.tif 000064
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００４１】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）以下のキラル中心：
【化６４】
2021506915.tif 000065
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、Ｒ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＲ−Ｐａｍ２類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化６５】
2021506915.tif 000066
と表され得る。
【００４２】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）Ｐａｍ２Ｃｙｓの２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分におけるキラル中心：
【化６６】
2021506915.tif 000067
を含み、ここで、キラル中心は、Ｒ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＲ−Ｐａｍ２ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化６７】
2021506915.tif 000068
と表され得る。
【００４３】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）以下のキラル中心：
【化６８】
2021506915.tif 000069
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、Ｓ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＳ−Ｐａｍ２類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化６９】
2021506915.tif 000070
と表され得る。
【００４４】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）Ｐａｍ２Ｃｙｓの２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分におけるキラル中心：
【化７０】
2021506915.tif 000071
を含み、ここで、キラル中心は、Ｓ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＳ−Ｐａｍ２ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化７１】
2021506915.tif 000072
と表され得る。
【００４５】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）以下のキラル中心：
【化７２】
2021506915.tif 000073
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、Ｌ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＬ−Ｃｙｓ類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化７３】
2021506915.tif 000074
と表され得る。
【００４６】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）Ｐａｍ２Ｃｙｓのシステイン残基におけるキラル中心：
【化７４】
2021506915.tif 000075
を含み、ここで、キラル中心は、Ｌ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＬ−Ｃｙｓジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化７５】
2021506915.tif 000076
と表され得る。
【００４７】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）以下のキラル中心：
【化７６】
2021506915.tif 000077
の周囲のキラル中心を含み、ここで、キラル中心は、Ｄ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＤ−Ｃｙｓ類似体のジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化７７】
2021506915.tif 000078
と表され得る。
【００４８】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）Ｐａｍ２Ｃｙｓのシステイン残基におけるキラル中心：
【化７８】
2021506915.tif 000079
を含み、ここで、キラル中心は、Ｄ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＤ−Ｃｙｓジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
【化７９】
2021506915.tif 000080
と表され得る。
【００４９】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）化合物のＹ部分におけるキラル中心：
【化８０】
2021506915.tif 000081
を含み、ここで、キラル中心は、Ｌ立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＬ−Ｙジアステレオマーとも呼ばれ得る。
【００５０】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、（＊で示される）化合物のＹ部分におけるキラル中心：
【化８１】
2021506915.tif 000082
を含み、ここで、キラル中心は、Ｄ−立体配置中に存在する。この形態の化合物は、本発明の化合物のＤ−Ｙジアステレオマーとも呼ばれ得る。
【００５１】
１つの好ましい実施形態では、化合物は、化合物（１）：
【化８２】
2021506915.tif 000083
の構造又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【００５２】
この化合物は、本明細書で「Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ」又は「ＩＮＮＡ−００６」と呼ばれる場合もある。
【００５３】
他の好ましい実施形態において、化合物は、
【化８３】
2021506915.tif 000084
【化８４】
2021506915.tif 000085
【化８５】
2021506915.tif 000086
からなる群から選択される。
【００５４】
特に好ましい一実施形態において、化合物は、
【化８６】
2021506915.tif 000087
である。
【００５５】
他の好ましい実施形態において、化合物は、
【化８７】
2021506915.tif 000088
からなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる組成物も提供する。
【００５７】
一態様において、本発明は、疾患を治療及び／又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することによって増強するステップを含む方法を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、感染病原体に関連するか又はそれによって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
【００６３】
本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００７１】
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、対象における感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、対象における気道炎症を軽減するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００７７】
本発明は、本発明の方法における使用のための又は使用時のキットであって、
−  本明細書に記載のような本発明の化合物と、任意選択的に、
−  本発明の方法における化合物の使用を説明する使用説明書と
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるキットも提供する。
【００７８】
本発明のいずれかの態様において、好ましくは、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）である。好ましくは、化合物は、化合物（１）、（５）、（７）又は（８）である。さらにより好ましくは、化合物は、（７）又は（８）である。
【００７９】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化８８】
2021506915.tif 000089
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化８９】
2021506915.tif 000090
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−Ｄｈｃ−ＯＨをカップリングすることと、
ｆ）Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｇ）ＰＧ２を除去することと、
ｈ）化合物を固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセスを提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、構造：
【化９０】
2021506915.tif 000091
を有する化合物を調製するプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＧｌｙからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｃ）構造
【化９１】
2021506915.tif 000092
のＦｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨをＧｌｙにカップリングすることと、
ｄ）ＰＥＧからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｅ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）ＳｅｒからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｇ）Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨをＳｅｒにカップリングすることと、
ｈ）Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｉ）ＤｈｃからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｊ）化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、構造：
【化９２】
2021506915.tif 000093
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化９３】
2021506915.tif 000094
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
を有する化合物を提供する。
【００８２】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化９４】
2021506915.tif 000095
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化９５】
2021506915.tif 000096
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨをカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）ＰＧ２を除去することと、
ｇ）ＰＧ３−Ｄｈｃ−ＯＨをカップリングすることと、
ｈ）Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｉ）ＰＧ３を除去することと、
ｊ）化合物を固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセスを提供する。好ましくは、（ＰＥＧ）ｎにおいて、ｎは、２７である。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、文脈から他の解釈が要求される場合を除き、用語「含む」並びにこの用語の変形、例えば「含んでいる」、「含む」及び「含んだ」は、さらに別の添加物、成分、完全体又はステップを排除することを意図しない。
【００８４】
本発明のさらなる態様及び先行する段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として付与され、添付の図面を参照して以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】異なるＴＬＲ２アゴニストによるＵＲＴ処置を受けたマウスの体重におけるパーセンテージ変化である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群（ｎ＝５）に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、（Ａ）ＩＮＮＡ−００３、（Ｂ）Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又は（Ｃ）ＩＮＮＡ−００６が様々な用量で鼻腔内接種された。２４時間後、マウスが麻酔され、生理食塩水１０μｌ中、５００ｐｆｕのＡ／Ｕｄｏｒｎ／３０７／７２（Ｈ３Ｎ２）インフルエンザウイルス（即ちＵｄｏｒｎウイルス）が鼻腔内負荷された。エラーバーは、標準偏差を表し、８０％での水平線は、体重減少の限界（即ちＡＥＣに準じて２０％許容可能）を表す。
【図２】ＵｄｏｒｎウイルスのＵＲＴ負荷前のＴＬＲ２アゴニストによる予防的ＵＲＴ処置である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群（１群あたり動物５匹）に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、（Ａ）ＩＮＮＡ−００３、（Ｂ）Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又は（Ｃ）ＩＮＮＡ−００６が異なる用量で鼻腔内接種された。２４時間後、マウスがイソフルラン吸入により麻酔され、生理食塩水１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。肺におけるウイルス力価が、ウイルス負荷から５日後、ＭＤＣＫ細胞単層におけるプラーク形成により判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、試験における全てのカラムを比較するチューキーを伴う一元配置分散分析を用いて、統計学的有意性（＊＊＊Ｐ＝０．０００２及び＊Ｐ＝０．０３２２）が得られた。
【図３】ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６によるＵＲＴ処置を受けたＣ５７ＢＬ／６マウスの体重におけるパーセンテージ変化である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群（ｎ＝１０）に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６が様々な用量で鼻腔内接種された。２４時間後、マウスに、麻酔しながら、ＰＢＳ１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。エラーバーは、標準偏差を表し、８０％での水平線は、体重減少の限界（即ちＡＥＣに準じて最大２０％）を表す。
【図４】ＵｄｏｒｎウイルスのＵＲＴ負荷前のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６による予防的なＵＲＴ処置である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス１０匹の群に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６が様々な用量で鼻腔内接種された。２４時間後、マウスに、麻酔しながら、ＰＢＳ１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。ウイルス負荷から５日後、肺におけるウイルス力価が、ＭＤＣＫ細胞単層におけるプラーク形成により判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性は、独立ｔ検定を用いても評価され、丸で表される（＊Ｐ＜０．０３３２）。ＩＮＮＡ−００６群は、鼻甲介におけるウイルスの検出可能なレベルを示した動物９匹のみを表す。
【図５】複数回用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６によるＵＲＴ処置を受けたマウスの体重におけるパーセンテージ変化である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群が０、２及び４日目の３用量のアゴニスト又は４日目の単回用量のアゴニストのいずれかによる鼻腔内処置を受けた。各用量は、麻酔マウスに投与され、生理食塩水１０μｌ中、０．５ナノモル又は０．０５ナノモル用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれかが含有された。全てのマウスは、毎日秤量された。エラーバーは、標準偏差を表す。
【図６】ＵＲＴ経路を介してＩＮＮＡ−００６（０．５ナノモル）が投与されたマウスの鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン／ケモカイン特性である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、イソフルラン麻酔下、生理食塩水１０ｕｌ中、０．５ナノモル用量のＩＮＮＡ−００６で１用量又は３用量のいずれかのアゴニストが５日間にわたり鼻腔内接種された。マウスは、最終用量投与の２４時間後に殺害され、（Ａ）鼻甲介、（Ｂ）気管、（Ｃ）肺、及び（Ｄ）血清におけるサイトカイン／ケモカイン特性がサイトメトリックビーズアレイにより判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性（＊＊＊Ｐ＝０．０００２、＊＊Ｐ＝０．００２１及び＊Ｐ＝０．０３２２）は、アスタリスクによって表され、生理食塩水対照群と比較するチューキー検定を伴う一元配置分散分析を用いて得られた。レジェンド中の上から下に列挙される４つの処置の結果は、水平軸上で左から右へ示される。
【図７】ＵＲＴ経路を介してＩＮＮＡ−００３（０．５ナノモル）が投与されたマウスの鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン／ケモカイン特性である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、イソフルラン麻酔下、生理食塩水１０μｌ中、０．５ナノモル用量のＩＮＮＡ−００３で１用量又は３用量のいずれかのアゴニストが５日間にわたり鼻腔内接種された。マウスは、最終用量投与の２４時間後に殺害され、（Ａ）鼻甲介、（Ｂ）気管、（Ｃ）肺、及び（Ｄ）血清におけるサイトカイン／ケモカイン特性がサイトメトリックビーズアレイにより判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性（＊＊＊Ｐ＝０．０００２、＊＊Ｐ＝０．００２１及び＊Ｐ＝０．０３２２）は、アスタリスクによって表され、生理食塩水対照群と比較するチューキー検定を伴う一元配置分散分析を用いて得られた。レジェンド中の上から下に列挙される４つの処置の結果は、水平軸上で左から右へ示される。
【図８】鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン／ケモカイン特性に関するＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６の単回及び３回用量レジームの比較である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、イソフルランで麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、１用量又は３用量のいずれかのＩＮＮＡ−００３（０．５ナノモル又は０．０５ナノモル）又はＩＮＮＡ−００６（０．５ナノモル又は０．０５ナノモル）が鼻腔内接種された。マウスは、ＴＬＲ２アゴニストの最終投与の２４時間後に殺害され、鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカインのレベルがサイトメトリックビーズアレイにより判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性（＊＊＊Ｐ＝０．０００２、＊＊Ｐ＝０．００２１及び＊Ｐ＝０．０３２２）は、アスタリスクによって表され、生理食塩水対照群との比較により得られたチューキー検定を伴う一元配置分散分析を用いて得られた。レジェンド中の上から下に列挙される４つの処置の結果は、水平軸上で左から右へ示される。
【図９】ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６による複数の処置とそれに続くＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスの負荷後のマウスの体重におけるパーセンテージ変化である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、０．５ナノモル用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で、３用量のアゴニストが５日間にわたり鼻腔内接種された。最終投与の２４時間後、マウスに、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。エラーバーは、標準偏差を表し、８０％での水平線は、体重減少の限界（即ちＡＥＣに準じて２０％許容可能）を表す。
【図１０】複数回用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｖｅｌｙ）処置されたマウスの肺におけるウイルス力価に対する効果である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、０．５ナノモル用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で、３用量のアゴニストが５日間にわたり鼻腔内接種された。最終投与の２４時間後、マウスに、麻酔しながら、生理食塩水１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。肺におけるウイルス力価が、負荷後５日目のＭＤＣＫ細胞におけるプラーク形成により判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性（＊＊Ｐ＝０．００２１）は、アスタリスクによって表され、全てのカラム試験を比較するチューキーを伴う一元配置分散分析を用いて得られた。
【図１１】ＮＦ−κＢ細胞ベースのリポータ系において様々な化合物がルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較である。列は、左から右に次の通りである：ＩＮＮＡ−００６（又は化合物（１））；ＩＮＮＡ−０１３（又は化合物（４））；ＩＮＮＡ−０１４（又は化合物（３））；ＩＮＮＡ−０１５（又は化合物（２））；ＩＮＮＡ−０１０；ＩＮＮＡ−０１１（又は化合物（５））；ＩＮＮＡ−０１２（又は化合物（６））；及びＩＮＮＡ−００９。
【図１２】ＮＦ−κＢ細胞ベースのリポータ系においてＩＮＮＡ−００６又はＰａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００がルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較である。
【図１３】ＩＮＮＡ−００６による具体的なＴＬＲ−２活性化を示す代表的データである。
【図１４】Ｕｄｏｒｎウイルスの負荷前のＩＮＮＡ−０１１による予防的処置後のマウスの肺におけるウイルス力価である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス１０匹の群が、Ｕｄｏｒｎウイルス負荷の７日前、生理食塩水１０μｌ中、５ナノモルのＩＮＮＡ−０１１又は生理食塩水単独で鼻腔内処置された。マウスに、イソフルラン麻酔下、ＰＢＳ１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎインフルエンザウイルスが鼻腔内負荷された。肺におけるウイルス力価が、ウイルス負荷から５日後のＭＤＣＫ細胞単層におけるプラーク形成により判定された。エラーバーは、標準偏差を表し、統計学的有意性（＊＊Ｐ＝０．００２１）は、アスタリスクによって表され、全ての群を比較するチューキー検定を伴う一元配置分散分析を用いて得られた。
【図１５】ＩＮＮＡ−００６に対するヒトＴＬＲ２用量反応である。
【図１６】ＩＮＮＡ−０１１に対するヒトＴＬＲ２用量反応である。
【図１７】対照リガンドＨＫＬＭに対するヒトＴＬＲ２用量反応である。
【図１８】ＮＦ−κＢ細胞に基づくレポーターシステムにおける、Ｎ−アセチル−、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル及びスルホキシド−ＩＮＮＡ−０１１及びＩＮＮＡ−０１１がルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較である。レジェンド中の上から下に列挙される５種の化合物からの結果は、水平軸上で左から右へ示される。
【図１９】ＩＮＮＡ−０１１による特異的なＴＬＲ−２活性化を示す代表的データである。
【００８６】
［発明の詳細な説明］
本明細書に開示され、定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の２つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
【００８７】
本発明の特定の実施形態について以下に詳細に述べる。本発明は、実施形態と共に説明するが、本発明は、これらの実施形態に限定されないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、あらゆる代替形態、改変形態及び均等物を包含することが意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲に含まれ得る。例えば、当業者は、本明細書に記載のような本発明の化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分に設けられる修飾（−ＮＲ６Ｒ７、ｚ、Ｘ、Ｒ９及びＲ１０）が相互から独立に作製され得ることを理解するであろう。
【００８８】
当業者は、本明細書に記載のものと類似又は均等であり、本発明の実施に使用できる多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料に何ら限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明は、記述されるか又は本文若しくは図面から明らかな個別の２つ以上の特徴のあらゆる代替的な組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの様々な組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
【００８９】
本明細書で参照される特許及び刊行物の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
本明細書を理解する目的で、単数形で用いられる用語は、複数形も含み、その逆も同様である。
【００９１】
上で考察したように、本発明者らは、呼吸器疾患又は病態、特に感染病原体、例えば細菌又はウイルスに関連するものの治療及び／又は予防を意図した新規化合物を開発及び最適化している。具体的には、本発明者らは、肺におけるウイルス複製に対する有意な保護を、上気道に投与されるときにもたらす化合物を最適化している。これらの最適化された化合物は、他の既知のＴＬＲ２アゴニストよりも有意に高い有効性を有する。本明細書に記載の動物モデルにおいて、驚くべき想定外の有効性ももたらされ、ＴＬＲの特異性を有意に損なうことがなく、且つ／又は有意な体重減少をもたらすことがない。
【００９２】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化９６】
2021506915.tif 000097
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
Ｙは、
【化９７】
2021506915.tif 000098
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００９３】
用語「アルキル」は、飽和した直鎖（即ち線状）又は分岐状炭化水素基を指す。アルキル基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び２，２−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり得る。本明細書で使用される場合、例えば「１〜５」などの長さの範囲の限界を定義する表現は、１〜５の任意の整数、即ち１、２、３、４及び５を意味する。換言すれば、明記される２つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限界を規定する任意の整数及び前記範囲内に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。アルキル基は、分岐状アルキル基であり得る。
【００９４】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化９８】
2021506915.tif 000099
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
Ｙは、
【化９９】
2021506915.tif 000100
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００９５】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化１００】
2021506915.tif 000101
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｙは、
【化１０１】
2021506915.tif 000102
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００９６】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化１０２】
2021506915.tif 000103
を含むか又はそれからなり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｙは、
【化１０３】
2021506915.tif 000104
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００９７】
一態様において、本発明は、構造：
Ａ−Ｙ−Ｂ
（式中、Ａは、
【化１０４】
2021506915.tif 000105
であり、
ここで、各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
Ｙは、
【化１０５】
2021506915.tif 000106
であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、及び
Ｂは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００９８】
本発明は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基又はグルタミン残基のエステルによって結合されており、化合物中のＰａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１０６】
2021506915.tif 000107
を有する、化合物も提供する。
【００９９】
用語「エステル」は、ヒドロキシル基の水素が飽和した直鎖（即ち線状）又は分岐状炭化水素基で置換されている場合のカルボン酸基を指す。アルキル基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及び２，２−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり得る。本明細書で使用される場合、例えば「１〜５」などの長さの範囲の限界を定義する表現は、１〜５の任意の整数、即ち１、２、３、４及び５を意味する。換言すれば、明記される２つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限界を規定する任意の整数及び前記範囲内に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。アルキル基は、分岐状アルキル基であり得る。
【０１００】
本発明は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合されており、化合物中のＰａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１０７】
2021506915.tif 000108
を有する、化合物も提供する。
【０１０１】
本発明は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧは、セリン残基によって結合されており、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒは、構造：
【化１０８】
2021506915.tif 000109
を有する、化合物も提供する。
【０１０２】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１０９】
2021506915.tif 000110
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０３】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１１０】
2021506915.tif 000111
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０４】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１１１】
2021506915.tif 000112
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０５】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１１２】
2021506915.tif 000113
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、及び
Ｘは、Ｓである）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０６】
一態様において、本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合されている、
【化１１３】
2021506915.tif 000114
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはない）
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０７】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１１４】
2021506915.tif 000115
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１１５】
2021506915.tif 000116
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０８】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１１６】
2021506915.tif 000117
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１１７】
2021506915.tif 000118
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１０９】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１１８】
2021506915.tif 000119
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１１９】
2021506915.tif 000120
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１０】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１２０】
2021506915.tif 000121
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１２１】
2021506915.tif 000122
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１２２】
2021506915.tif 000123
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１２３】
2021506915.tif 000124
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化１２４】
2021506915.tif 000125
を有し、
Ｙは、
【化１２５】
2021506915.tif 000126
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１２６】
2021506915.tif 000127
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化１２７】
2021506915.tif 000128
を有し、
Ｙは、
【化１２８】
2021506915.tif 000129
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１２９】
2021506915.tif 000130
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化１３０】
2021506915.tif 000131
を有し、
Ｙは、
【化１３１】
2021506915.tif 000132
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１３２】
2021506915.tif 000133
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化１３３】
2021506915.tif 000134
を有し、
Ｙは、
【化１３４】
2021506915.tif 000135
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１３５】
2021506915.tif 000136
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１１６】
一実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
Ａ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＩ）
（式中、
Ａは、構造：
【化１３６】
2021506915.tif 000137
を有し、
Ｙは、
【化１３７】
2021506915.tif 000138
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１３８】
2021506915.tif 000139
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１１７】
一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１３９】
2021506915.tif 000140
を有し、
Ｙは、
【化１４０】
2021506915.tif 000141
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１４１】
2021506915.tif 000142
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１１８】
一実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１４２】
2021506915.tif 000143
を有し、
Ｙは、
【化１４３】
2021506915.tif 000144
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、Ｈ、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１４４】
2021506915.tif 000145
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
【化１４５】
2021506915.tif 000146
を有し、
Ｙは、
【化１４６】
2021506915.tif 000147
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１４７】
2021506915.tif 000148
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−［（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｌ−］ｑＲ３  （ＩＶ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒは、構造：
【化１４８】
2021506915.tif 000149
を有し、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１４９】
2021506915.tif 000150
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１２１】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化１５０】
2021506915.tif 000151
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１５１】
2021506915.tif 000152
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２２】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化１５２】
2021506915.tif 000153
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１５３】
2021506915.tif 000154
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２３】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化１５４】
2021506915.tif 000155
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１５５】
2021506915.tif 000156
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２４】
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
【化１５６】
2021506915.tif 000157
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり、
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合であり、
Ｚは、１であり、
Ｘは、Ｓであり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１５７】
2021506915.tif 000158
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２５】
一実施形態において、化合物は、式（Ｖ）：
【化１５８】
2021506915.tif 000159
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１５９】
2021506915.tif 000160
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２６】
上の構造の全てについて、存在する場合、下記の特徴の１つ又は複数が好ましい：
ｎは、１０〜１４であり、より好ましくは、ｎは、１１である。
ｎは、３又は５である。
ｎは、２４〜３０であり、より好ましくは、ｎは、２７である。
ｋは、２４〜３０であり、より好ましくは、ｋは、２７である。
ｍは、１〜３であり、より好ましくは、ｍは、２である。
ｈは、１〜３であり、より好ましくは、ｈは、２である。
ｇは、１０〜１６であり、より好ましくは、ｇは、１２〜１４であり、最も好ましくは、ｇは、１４である。
Ｒ１及びＲ２の１つは、水素である。
ｐは、２である。
ｔは、２である。
ｚは、１である。
Ｘは、Ｓである。
Ｒ６及びＲ７は、Ｈである。
Ｒ９及びＲ１０は、両方とも単結合である。
【０１２７】
本発明の好ましい一実施形態において、化合物は、化合物（１）：
【化１６０】
2021506915.tif 000161
の構造又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
【０１２８】
この化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ又はＩＮＮＡ−００６とも呼ばれ得る。
【０１２９】
他の好ましい実施形態において、化合物は、
【化１６１】
2021506915.tif 000162
【化１６２】
2021506915.tif 000163
からなる群から選択される。
【０１３０】
特に好ましい一実施形態において、化合物は、
【化１６３】
2021506915.tif 000164
である。
【０１３１】
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び／又は式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物も提供する。
【０１３２】
上で考察したように、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びその組成物を提供する。ヒトでは、ＴＬＲ２は、病原体の認識及び自然免疫応答の活性化における基本的役割を担う。それは、ＴＬＲ２遺伝子によってコードされ、特定の細胞の表面で発現される。
【０１３３】
いずれかの理論又は作用様式により拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＴＬＲ２のアゴニストであり、且つＴＬＲ２で結合し、自然免疫系を刺激することにより活性を示すと考えられる。自然免疫系は、気道を覆う細胞内で感染及び複製する病原体などの病原体に対して即時防御を形成する。研究によると、自然免疫系を刺激する薬剤が呼吸器感染症を制限するのに有用なことがあり、単離中及び接種と抗体及び免疫細胞の形成との間の期間中の両方で感染からの保護をもたらすことがあることが示されている。かかる薬剤は、呼吸器感染症又は非抗原特異的様式でウイルス（Ａ型インフルエンザなど）若しくは細菌（肺炎など）などの感染病原体によって引き起こされるか又はそれらに関連する呼吸器病態の治療及び／又は予防にとって有用であると考えられる。
【０１３４】
これに関連して、本明細書に記載のような本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ２の活性化とウイルス進行の阻害との両方において、他のＴＬＲ２アゴニスト、例えばＰａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｋ４、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ及びＰａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧと比べて有意に改善された活性を示している（実施例セクションを参照されたい）。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「Ｓｅｒ」は、アミノ酸セリンを指し、「Ｃｙｓ」は、アミノ酸システインを指す。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ」は、ポリマー化合物のポリエチレングリコールを指す。特段の定義がされていない限り、「ＰＥＧ」への参照は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ＰＥＧへの参照は、置換ＰＥＧも含む。
【０１３７】
従って、一態様において、本発明は、疾患を治療及び／又は予防する方法であって、対象における自然免疫応答を、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することによって増強するステップを含む方法を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、ウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、方法は、呼吸器感染症を有する対象を識別するステップをさらに含む。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４２】
本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
【０１４３】
本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法も提供する。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、感染病原体によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【０１４８】
さらに別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【０１５２】
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を増強するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５３】
別の態様において、本発明は、対象における、感染病原体によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス又は細菌感染症に関連する呼吸器疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明は、（ａ）対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するため、（ｂ）対象における気道炎症を軽減するため、（ｃ）対象における呼吸器ウイルス感染中の呼吸器疾患又は病態を制御するため、（ｄ）ＴＬＲ２受容体に関連する疾患又は病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５６】
これらの態様のいずれかにおいて、化合物は、組成物で投与され得る。典型的には、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。組成物は、上気道及び／又は下気道への例えば吸入による投与又は鼻腔内投与のために製剤化され得る。
【０１５７】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＲジアステレオマーである。
【０１５８】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＳジアステレオマーである。
【０１５９】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＲジアステレオマーである化合物を含む。
【０１６０】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＳジアステレオマーである化合物を含む。
【０１６１】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＲジアステレオマーである。
【０１６２】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物の２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周囲のＳジアステレオマーである。
【０１６３】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ類似体部分化合物のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１６４】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ部分化合物のシステイン残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１６５】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓ類似体部分化合物のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１６６】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１６７】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである化合物を含む。
【０１６８】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである化合物を含む。
【０１６９】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである化合物を含む。
【０１７０】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである化合物を含む。
【０１７１】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１７２】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１７３】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１７４】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１７５】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１７６】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１７７】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである化合物を含む。
【０１７８】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の組成物は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである化合物を含む。
【０１７９】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＬジアステレオマーである。
【０１８０】
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超は、Ｙ部分のキラル中心の周囲のＤジアステレオマーである。
【０１８１】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の化合物とコンジュゲートされ得る。他の化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれかである。
【０１８２】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、１日１回又は週１回投与される。
【０１８３】
本発明のいずれかの態様において、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）が意図又は要求される場合、化合物は、ウイルス感染のいずれかの臨床的又は生化学的に検出可能な症状の前に対象に投与される。
【０１８４】
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの対象への投与により、対象におけるウイルス負荷が低減される。好ましくは、ウイルス負荷は、気道、例えば上気道及び／又は下気道において低減される。好ましくは、ウイルス負荷は、肺において低減される。
【０１８５】
本明細書中のいずれかの態様において、感染病原体は、ウイルスであり得る。好ましくは、ウイルスは、気道の感染に関連するものである。さらにより好ましくは、ウイルスは、インフルエンザである。いずれかの態様において、ウイルスは、ライノウイルスでない。
【０１８６】
インフルエンザ（一般に「ｆｌｕ」と呼ばれる）は、鳥類及び哺乳類に罹患するオルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡウイルス（インフルエンザウイルス）によって引き起こされる感染性疾患である。疾患の最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力／疲労及び一般的不快感である。
【０１８７】
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科の５つのうちの３つの属を構成する。インフルエンザＡ型及びＢ型ウイルスは、季節性伝染病中に共循環し、重度のインフルエンザ感染を引き起こし得る。インフルエンザＣ型ウイルス感染は、それほど一般的でないが、重度であり得、局所的伝染病を引き起こし得る。
【０１８８】
インフルエンザＡ型ウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づき、異なる血清型又はサブタイプに細分化され得る。Ａ型インフルエンザウイルスは、ウイルスの表面上の２つのタンパク質：ヘマグルチニン（Ｈ）及びノイラミニダーゼ（Ｎ）に基づき、サブタイプに分割される。１８の異なるヘマグルチニンサブタイプと１１の異なるノイラミニダーゼサブタイプとが存在する（それぞれＨ１〜Ｈ１８及びＮ１〜Ｎ１１）。ヒトにおいて確認されているサブタイプは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２及びＨ１０Ｎ７である。
【０１８９】
インフルエンザは、罹患率及びさらに死亡率を含む壊滅的な健康問題に加えて、深刻な経済的影響と共に公衆衛生に対して多大な影響を有している。従って、感染を予防し得るか又は個体における感染の重症度を低減し得る治療薬が求められる。
【０１９０】
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、治療又は予防が必要とされるインフルエンザ感染は、インフルエンザＡ型、Ｂ型又はＣ型からなる群から選択されるウイルスによる感染である。
【０１９１】
用語「呼吸器疾患」又は「呼吸器症状」は、炎症を含み、且つ上気道（鼻腔、咽頭及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支及び肺を含む）呼吸器系の構成要素を冒すいくつかの病気のいずれか１つを指す。上気道及び下気道における炎症は、ウイルス感染又はアレルゲンに関連する又は引き起こされることがある。単独での又はグルココルチコイドと同時投与されるときの化合物の抗炎症活性により、これらの疾患又は病態の治療に特に適することになると予想される。
【０１９２】
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰の生成、聞き取れる喘鳴を伴う息切れ感又は胸部絞扼感を含み得る。運動能力は、かなり制限されることがある。喘息では、体重、身長及び年齢に基づいてノモグラフ的に予測されるパーセンテージとしてのＦＥＶ１．０（１秒以内の強制呼気量）は、強制呼息におけるピーク呼気流速に応じて減少することがある。ＣＯＰＤでは、ＦＶＣの比としてのＦＥＶ１．０は、典型的には０．７未満へ低下する。これら条件の各々の影響も、仕事／学校の失われた日数、睡眠障害、気管支拡張薬の必要性、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの必要性によって評価され得る。
【０１９３】
呼吸器疾患の存在、呼吸器疾患における改善、呼吸器疾患の治療又は呼吸器疾患の予防は、対象又はそれに由来する生検についての任意の臨床的又は生化学的に関連する方法により測定され得る。例えば、測定されるパラメータは、肺機能の存在又は程度、閉塞の徴候及び症状；運動耐性；夜間覚醒；学校又は仕事の失われた日数；気管支拡張薬の使用；吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）用量；経口グルココルチコイド（ＧＣ）使用；他の薬物療法の必要性；医学的治療の必要性；入院であり得る。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、呼吸器感染症という用語は、気道の任意の場所でのウイルス又は細菌による感染を意味する。呼吸器感染症の例として、限定されないが、感冒、副鼻腔炎、咽頭感染、扁桃炎、喉頭炎、気管支炎、肺炎又は細気管支炎が挙げられる。好ましくは、本発明のいずれかの実施形態において、呼吸器感染症は、感冒である。
【０１９５】
個体は、ウイルス検査により、気道感染を有する者として識別され得、かゆい涙目、鼻汁、鼻閉、くしゃみ、咽頭炎、咳、頭痛、発熱、倦怠感、疲労及び脱力の症状を呈することがある。一態様において、呼吸器感染症を有する対象は、他の呼吸器症状をいずれも有しないことがある。ウイルスの存在又は量の検出は、臨床サンプル（鼻うがい、痰、気管支肺胞洗浄）又は血清から単離されたＲＮＡのＰＣＲ／配列決定を介し得る。
【０１９６】
用語「薬学的に許容される」は、対象に投与されると、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ又はその活性代謝物若しくは残基を（直接若しくは間接的に）提供することができる、任意の薬学的に許容される塩、水和物若しくはプロドラッグ又は任意の他の化合物を記述するために使用され得る。
【０１９７】
好適な薬学的に許容される塩として、限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩を挙げることができる。
【０１９８】
塩基塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンと共に形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンと共に形成されるものなどのアルコキシアンモニウム並びにエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リシン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩を挙げることができる。薬学的に許容される塩の種類及びそれらの形成についての一般的情報は、当業者に周知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨなどの一般テキストに記載されている通りである。
【０１９９】
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩は、異なる結晶形態又は多形型で存在し得ることが当業者に理解され、それらの全ては、本発明の範囲及び明示された式に含まれることが意図される。
【０２００】
用語「多形」は、無水形態、水和形態、溶媒和化合物形態及び混合溶媒和化合物形態など、本明細書に記載される本発明の化合物のあらゆる結晶形態を含む。
【０２０１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）は、適用可能であれば、化合物の溶媒和及び非溶媒和形態を包含することが意図される。従って、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）は、水和又は溶媒和形態並びに非水和及び非溶媒和形態を含め、表示される構造を有する化合物を包含する。
【０２０２】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和化合物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ）及び溶媒により形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性を妨害するものであってはならない。好適な溶媒の例として、限定されないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例として、限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましい溶媒は、水である。
【０２０３】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル及びジエチルのような硫酸ジアルキルなどといった物質で４級化され得る。
【０２０４】
本明細書に記載される化合物は、水素による重水素の置換などの同位体改変も含むものとする。
【０２０５】
本発明の化合物は、光学活性且つラセミ形態で存在し得、且つその形態で単離され得る。当業者に理解されるように、本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び／又は（Ｖ）の化合物のあらゆるラセミ、光学活性若しくは立体異性体形態又はそれらの混合物を包含することが意図される。当技術分野では、こうした形態を調製する方法（例えば、再結晶化によるラセミ混合物の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成又はキラルクロマトグラフィー分離による）は、公知である。１つの好ましい実施形態では、以下に＊で示される炭素に関して、本発明の化合物は、ラセミ混合物で提供される。別の好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｌ立体配置又は天然に存在するアミノ酸が過剰又はわずかであることを条件として、
【化１６４】
2021506915.tif 000165
を含有する。
【０２０６】
「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造要件を完全に満たさない場合もあるが、対象又は患者への投与後にインビボで修飾されて、本明細書に記載の本発明の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書に記載される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、任意の基に結合したヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、本明細書に提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、修飾物がインビボで切断されて、親化合物を生成するように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。
【０２０７】
プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２、３若しくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ及びアミド基に共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基は、２０の天然に存在するアミノ酸（一般に３文字略号により呼称される）を含み、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルブリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／若しくは式（Ｖ）又は本明細書に描く他の構造の前述した置換基に共有結合されている化合物も含む。
【０２０８】
本明細書に記載のような本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、タンパク質の活性部位の共有結合不可逆的又は共有結合可逆的アゴニストであり得る。
【０２０９】
保護基（ＰＧ）が示される場合、当業者であれば、保護基のいずれのタイプが好適となるかを容易に理解するであろう。本明細書に記載の目的に適した保護基の例として、（限定されないが）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。最も好ましくは、Ｆｍｏｃが本明細書で用いられる。
【０２１０】
医薬組成物は、例えば、局所（例えば、経皮又は眼）、経口、頬側、呼吸器（例えば、経鼻、吸入、肺内）、膣、直腸又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路を意図して、本明細書に記載のような本発明の化合物から製剤化され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、関節滑液嚢内及び腹腔内注射並びに任意の類似の注射又は注入技術を含む。好適な経口形態は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル又はシロップ剤若しくはエリキシル剤を含む。静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与では、１つ以上の化合物は、好ましくは、レシピエントの血液と等張性である滅菌水溶液と組み合わされ得る。かかる製剤は、固体活性成分を塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理学的に適合性の物質を含有する水に溶解し、且つ緩衝ｐＨを、水溶液を生成するための生理的条件に適合させ、且つ前記溶液を無菌化することにより調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単回又は複数回投与容器内に存在し得る。成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記述されている。好ましくは、組成物は、例えば、肺内投与（例えば吸入）又は鼻腔内投与による気道への投与を意図して製剤化される。組成物は、上気道及び／又は下気道に投与され得る。
【０２１１】
好ましくは、医薬組成物は、呼吸器経路を介する投与に適した形態であり、粉末、液体又は懸濁液などの任意の形態であり得る。かかる組成物は、肺組織（肺胞、末梢細気管支、細気管支及び気管支を含む）を含む組織又は鼻腔（副鼻腔、前頭洞、篩骨洞、上顎洞、蝶形骨洞、上鼻甲介、中鼻甲介及び下鼻甲介）を標的にし得る。
【０２１２】
本明細書との関連において、用語「投与すること」並びに「投与する」及び「投与」を含むその用語の変形は、本発明の化合物又は組成物を生物又は表面に任意の適切な手段により接触させるか、適用するか、送達するか又は提供することを含む。
【０２１３】
本発明に記載の生物活性化合物の用量は、広範な制限内で変動し得、且つ個別の要件に調節され得る。本発明に従う活性化合物は、一般に治療有効量で投与される。
【０２１４】
本発明の組成物は、有効量で投与すべきである。語句「治療有効量」又は「有効量」は、概して、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本明細書に記載される本発明のＴＬＲ２アゴニスト、本発明のその薬学的に許容される塩、多形若しくはプロドラッグの量を指す。望ましくない作用、例えば副作用が時として所望の治療効果と一緒に発現される場合もあり、そのため、医師は、いずれが適切な「有効量」であるかの決定に際して、潜在的なリスクに対して潜在的な利益を釣り合わせる。
【０２１５】
必要とされる厳密な量は、対象の種、年齢及び健康状態、投与様式などに応じ、対象によって変動し得る。従って、厳密な「有効量」を明示することはできないであろう。しかし、任意の個別のケースで適切な「有効量」は、当業者が常用の実験を用いるのみで決定することができる。一態様では、対象に投与される用量は、ウイルス負荷を低減する任意の用量である。好ましくは、この用量は、有意に炎症を増大せず、例えば肺の絶対好中球数又は総ＢＡＬ細胞の好中球の割合を有意に増加しない。用語「治療有効量」又は「有効量」は、呼吸器感染症の症状又はウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは状態の改善又は治療をもたらす、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの量も指し得る。
【０２１６】
一部の実施形態では、ヒト対象の有効量は、約２５０ｎモル／ｋｇ体重／用量〜０．００５ｎモル／ｋｇ体重／用量の範囲内にある。好ましくは、この範囲は、約２５０ｎモル／ｋｇ体重／用量〜０．０５ｎモル／ｋｇ体重／用量の範囲内にある。一部の実施形態では、体重／用量の範囲は、約２５０ｎモル／ｋｇ〜０．１ｎモル／ｋｇ、約５０ｎモル／ｋｇ〜０．１ｎモル／ｋｇ、約５ｎモル／ｋｇ〜０．１ｎモル／ｋｇ、約２．５ｎモル／ｋｇ〜０．２５ｎモル／ｋｇ又は約０．５ｎモル／ｋｇ〜０．１ｎモル／ｋｇ体重／用量である。一部の実施形態では、用量は、２５０ｎモル、５０ｎモル、５ｎモル、２．５ｎモル、０．５ｎモル、０．２５ｎモル、０．１ｎモル又は０．０５ｎモル／ｋｇ体重／用量又は概ねこうした量の化合物である。投薬計画は、状況の必要性に合わせて調節し、最適な治療用量をもたらすように調節することができる。
【０２１７】
本発明の化合物は、乾燥粉末、スプレー、ミスト又はエアゾールを含め、吸入用製剤として製剤化される組成物であり得る。これは、呼吸器感染症の治療に特に好ましいであろう。吸入用製剤の場合、本明細書に提供される組成物又は併用薬は、当業者に周知の任意の吸入方法により送達することができる。こうした吸入方法及び装置として、限定されないが、ＣＦＣ若しくはＨＦＡなどの噴霧剤又は生理学的及び環境的に許容される噴霧剤を含む定量吸入器が挙げられる。その他の好適な装置は、ブレス作動吸入器、複数用量乾燥粉末吸入器及びエアゾールネブライザーが挙げられる。本方法で使用するエアゾール製剤は、典型的に、噴霧剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な計量弁により密閉される通常のエアゾール容器に充填し得る。
【０２１８】
吸入剤組成物は、噴霧及び気管支内用途に適した活性成分を含有する液体若しくは粉末組成物又は定量を分注するエアゾールユニットを介して投与されるエアゾール組成を含み得る。好適な液体組成物は、等張食塩水又は静菌水などの水性の薬学的に許容される吸入剤溶媒中に活性成分を含む。溶液は、ポンプ又は圧搾作動噴霧ディスペンサーを用いて、又は液体組成物の必要量を患者の肺に吸入させるか、若しくは肺への吸入を可能にするいずれか他の従来の手段によって投与する。例えば、点鼻スプレー又は点鼻薬のように、投与のために、担体が液体である好適な製剤として、活性成分の水溶液又は油性溶液がある。或いは、組成物は、乾燥粉末であり得、本明細書に定義されるように気道に投与され得る。
【０２１９】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬物併用（即ち患者を治療するために使用される他の薬物）並びに治療中の具体的な障害の重症度を含む様々な要因に応じて変動し得ることが理解されるであろう。
【０２２０】
しかし、任意の特定対象に対する特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄速度、薬剤の組み合わせ（即ち対象を治療するために使用中の他の薬剤）及び治療中の特定の障害の重症度を含む種々の要素に依存することが理解されるであろう。用量は、一般に、化合物が全身的でなく局所的に、且つ治療でなく予防のために投与される場合、低減されることになる。かかる治療薬は、必要頻度に応じて、また治療する医師により必要と判断される期間、投与され得る。当業者は、投与されるべき式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び／又は式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与計画又は治療有効量が、各個体に対して最適化される必要があり得ることを理解するであろう。医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲内、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲内、また最も好ましくは約１〜２００ｍｇの活性成分を含有し得る。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が適切であり得る。一日量は、１日あたり単回又は複数回用量で投与され得る。
【０２２１】
異なる障害を治療するため、異なる用量が要求され得ることも理解されるであろう。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、対象の「治療」又は「治療する」という用語は、疾患若しくは状態、疾患若しくは状態の症状又は疾患若しくは状態のリスク（又はそれに対する感受性）を遅延させるか、緩徐にするか、安定化するか、治癒するか、回復させるか、緩和するか、軽くするか、変化させるか、治療するか、悪化を抑えるか、軽減するか、改善するか又は作用を及ぼすことを目的とする、対象に対する本発明の化合物又は組成物の適用又は投与（又は対象からの細胞若しくは組織への本発明の化合物の適用若しくは投与）を含む。用語「治療する」は、傷害、疾患若しくは病態の治療又は改善における成功の任意の指標を指し、軽減；寛解；悪化速度の低下；疾患の重症度の軽減；症状の安定化、減少又は傷害、疾患若しくは病態を対象にとってより忍容性にすること、変性又は衰弱の速度の低下；変性の最終点での衰弱の軽減；又は対象の身体的若しくは精神的健康状態を改善するといった任意の客観的又は主観的パラメータを含む。
【０２２３】
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」は、少なくとも、疾患若しくは障害を有するリスク（又は疾患若しくは障害に対する感受性）の可能性の減少（即ち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患に曝露される又は疾患の素因になることがあるが、依然として疾患の症状を経験する又は呈することのない患者において発生しないようにすること）を指すことが意図される。かかる患者を識別するための生物学的及び生理学的パラメータは、本明細書に提供され、医師によって周知でもある。
【０２２４】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。従って、ヒト治療のために有用であることに加えて、本発明の化合物は、コンパニオン動物及び家畜、例えば、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ及びブタを含む哺乳類の獣医治療にとっても有用であり得る。
【０２２５】
本発明の化合物は、上記のような薬学的担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与され得る。
【０２２６】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１６５】
2021506915.tif 000166
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１６６】
2021506915.tif 000167
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−Ｄｈｃ−ＯＨをカップリングすることと、
ｆ）Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｇ）ＰＧ２を除去することと、
ｈ）化合物を固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセスを提供する。
【０２２７】
一実施形態において、本発明は、構造：
【化１６７】
2021506915.tif 000168
を有する化合物を調製するプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＧｌｙからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｃ）構造
【化１６８】
2021506915.tif 000169
のＦｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨをＧｌｙにカップリングすることと、
ｄ）ＰＥＧからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｅ）Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）ＳｅｒからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｇ）Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨをＳｅｒにカップリングすることと、
ｈ）Ｄｈｃをパルミトイル化することと、
ｉ）ＤｈｃからＦｍｏｃ基を除去することと、
ｊ）化合物を固相担体から除去することと
を含むプロセスを提供する。
【０２２８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化１６９】
2021506915.tif 000170
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｋは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｔは、２、３又は４であり、
ｈは、１、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合からなる群から選択され、
ｚは、１又は２であり、
Ｘは、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）であり、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１７０】
2021506915.tif 000171
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）ＰＧ−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨを固相担体にカップリングすることと、
ｂ）ＰＧを除去することと、
ｃ）ＰＧ１−ＮＨ−（ＰＥＧ）ｎ−ＣＯＯＨをカップリングすることと、
ｄ）ＰＧ１を除去することと、
ｅ）ＰＧ２−ＮＨ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨをＰＥＧにカップリングすることと、
ｆ）ＰＧ２を除去することと、
ｇ）ＰＧ３−（２，３−ジヒドロキシプロピルシステイン類似体）−ＯＨをカップリングすることと、
ｈ）Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｇＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及びＨ３Ｃ（ＣＨ２）ｇＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを２，３−ジヒドロキシプロピルシステイン類似体に付加することと、
ｉ）ＰＧ３を除去することと、
ｊ）化合物を固相担体から除去することと
を含み、ＰＧは、保護基である、プロセスを提供する。
【０２２９】
上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分のアミン基のアシル化ステップも含み得る。
【０２３０】
本発明の別の実施形態において、上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分のアミン基のアルキル化ステップを含み得る。
【０２３１】
本発明の別の実施形態において、上記プロセスは、化合物を固相担体から除去する前にシステイン部分の硫黄原子の酸化ステップを含み得る。
【０２３２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、構造：
【化１７１】
2021506915.tif 000172
（式中、
ｎは、３〜１００であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ｇは、独立に、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
ｐは、２、３又は４であり、
ｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、アルキル水素のいずれか１つは、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはなく、
ｑ＝１のとき、Ｒ３は、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
ｑ＝０のとき、Ｒ３は、Ｈであり、
Ｌは、ゼロであるか、又は１〜１０単位からなり、各単位は、天然のαアミノ酸であるか、又は天然のαアミノ酸から得られ、且つ式：
【化１７２】
2021506915.tif 000173
を有し、
ここで、Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５は、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
を有する化合物を提供する。
【０２３３】
本発明は、以下に示されるＩＮＮＡ−００６、ＩＮＮＡ−００９、ＩＮＮＡ−０１０、ＩＮＮＡ−０１１、ＩＮＮＡ−０１２、ＩＮＮＡ−０１３、ＩＮＮＡ−０１４及びＩＮＮＡ−０１５のいずれか１つを調製するプロセスであって、実施例１に記載のステップを含むプロセスも提供する。
【０２３４】
本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製される、下記のようなＩＮＮＡ−００６、ＩＮＮＡ−００９、ＩＮＮＡ−０１０、ＩＮＮＡ−０１１、ＩＮＮＡ−０１２、ＩＮＮＡ−０１３、ＩＮＮＡ−０１４及びＩＮＮＡ−０１５のいずれか１つの構造を有する化合物も提供する。
【０２３５】
下表は、本明細書で参照される様々な化合物をまとめている。ＩＮＮＡ−００６、ＩＮＮＡ−００９、ＩＮＮＡ−０１０、ＩＮＮＡ−０１１、ＩＮＮＡ−０１２、ＩＮＮＡ−０１３、ＩＮＮＡ−０１４及びＩＮＮＡ−０１５として示される化合物は、本発明の化合物である。
【０２３６】
【表１】
2021506915.tif 000174
【０２３７】
【表２】
2021506915.tif 000175
【０２３８】
【表３】
2021506915.tif 000176
【０２３９】
【表４】
2021506915.tif 000177
【０２４０】
【表５】
2021506915.tif 000178
【０２４１】
本明細書に開示され、定義される本発明は、本文又は図面に記載されるか又はそれらから明らかな個別の特徴の２つ以上のあらゆる代替的組合せまで及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せの全ては、本発明の様々な代替的態様を構成する。
【０２４２】
［実施例］
［実施例１  −  化合物の合成］
［ＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６の合成］
試薬：固相担体：ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ樹脂（置換係数０．２４ミリモル／ｇ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。アミノ酸誘導体：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ホモ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＰＯ（ＯＢｚｌ）ＯＨ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）３−ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）５−ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）２７−ＣＯＯＨ。
【化１７３】
2021506915.tif 000179
【０２４３】
注：上に示す構造を有するＭｅｒｃｋカタログ番号８５１０２４の使用は、「ＩＮＮＡ−００３」（本明細書では、さらにＰａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＰＥＧと称し得る）及び「ＩＮＮＡ−００６」（本明細書では、さらにＰａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧと称し得る）として以下に示す構造をもたらす。
【０２４４】
［ＩＮＮＡ−００３］
【化１７４】
2021506915.tif 000180
【０２４５】
［ＩＮＮＡ−００６又は化合物（１）］
【化１７５】
2021506915.tif 000181
【０２４６】
アシル化：４倍モル過剰量のＦｍｏｃアミノ酸、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及び６倍モル過剰量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を全てのアシル化ステップで使用する。アシル化反応は、全て６０分間実施し、反応の完了をトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳＡ）検査により確認する。α−アミノ基からのＦｍｏｃ保護基の除去は、固相担体を２．５％ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に２×５分にわたって曝露することにより達成する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ａｕｓｐｅｐ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて、各アシル化及び脱保護ステップ中に固相担体を洗浄する。Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨ又は他のＰＥＧ化アミノ酸誘導体（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のカップリングをアミノ酸カップリングと同様の方法で実施する。
【０２４７】
注：最初にグリシンをＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ固相担体にカップリングし、次いでＦｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）１１−ＣＯＯＨ及び他のＰＥＧ化アミノ酸誘導体のカップリングを行う。
【０２４８】
［ペプチド定量化］
ペプチドベースの材料の定量化は、０．１％フェノールを含有する６Ｎ  ＨＣｌの存在下、密閉ガラスバイアル内で１１０℃のサンプルの加水分解により真空下で実施するアミノ酸分析により決定した。次に、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｃＱＴａｇ試薬を用いて、製造者の指示に従ってアミノ酸の誘導体化を実施した後、ＡｃｃＱＴａｇウルトラカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）での分析を実施した。
【０２４９】
［ＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６の調製］
ＩＮＮＡ−００３の場合、ＰＥＧ部分の添加後、２つのセリン残基を順次カップリングし、またＩＮＮＡ−００６の場合、ＰＥＧ部分の添加後、単一のセリンを組み込む。
【０２５０】
［脂質化（Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加）］
Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システインの合成：トリエチルアミン（６ｇ、８．２ｍｌ、５８ｍモル）をＬ−システイン塩酸塩（３ｇ、１９ｍモル）及び３−ブロモ−プロパン−１，２−ジオール（４．２ｇ、２．３６ｍｌ、２７ｍモル）の水溶液に添加し、均質な溶液を室温で３日間維持する。溶液を真空下４０℃で白色残基に還元し、次にこれを、アセトン（３００ｍｌ）を用いて沈殿させ、遠心分離により沈殿物を単離する。沈殿物をアセトンでさらに２回洗浄し、乾燥させて、白色の非晶質粉末としてＳ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システインを取得する。
【０２５１】
Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−システイン（Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨ）の合成：Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システイン（２．４５ｇ、１２．６ｍモル）を９％炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）に溶解させる。次に、フルオレニルメトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．４５ｇ、１０．５ｍモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、混合物を２時間攪拌し、水（２４０ｍｌ）で希釈してから、ジエチルエーテル（２５ｍｌ×３）で抽出する。濃縮塩酸で水相をｐＨ２に酸性化した後、酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽出する。抽出物を水（５０ｍｌ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄する。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させる。高真空を適用して、残留溶媒を除去することにより、最終生成物を取得する。
【０２５２】
Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨと樹脂結合ペプチドのカップリング：Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨ（１００ｍｇ、０．２４ｍモル）を、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２４ｍモル）及びＤＩＣｌ（３７ｕＬ、０．２４ｍモル）を含むＤＣＭ及びＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）中で０℃において５分間活性化させる。次に、混合物を樹脂結合ペプチド（０．０４ｍモル、０．２５ｇアミノ−ペプチド樹脂）を含有する容器に添加する。２時間振盪した後、ガラス焼結漏斗（多孔性３）での濾過により溶液を除去し、樹脂をＤＣＭ及びＤＭＦ（各３×３０ｍＬ）で洗浄する。ＴＮＢＳＡ検査を用い、完了について反応をモニターする。必要に応じて二重カップリングを実施する。
【０２５３】
Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ペプチド樹脂の２つのヒドロキシル基のパルミトイル化：パルミチン酸（２０４ｍｇ、０．８ｍモル）、ＤＩＰＣＤＩ（１５４ｕＬ、１ｍモル）及びＤＭＡＰ（９．７６ｍｇ、０．０８ｍｍモル）を２ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＤＭＦに溶解させる。樹脂結合Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ペプチド樹脂（０．０４ｍモル、０．２５ｇ）をこの溶液に懸濁させ、室温で１６時間振盪する。濾過により溶液を除去した後、樹脂をＤＣＭ及びＤＭＦで入念に洗浄して、尿素の残渣を全て除去する。２．５％ＤＢＵ（２×５分）を用いて、Ｆｍｏｃ基の取り出しを達成する。
【０２５４】
固体担体からのペプチドの切断：２時間にわたる試薬Ｂ（９３％ＴＦＡ、５％水及び２％トリイソプロピルシラン）。注記  ペプチドは、冷却エーテル中で沈殿しないであろう。ＴＦＡのほとんどを除去しなければならず、その後、残渣を５０％アセトニトリルに溶解させ、直ちに精製するか又は凍結乾燥させる。
【０２５５】
［ＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６の精製及び特性決定］
固体担体からの切断後、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）に取り付けたＣ４  ＶＹＤＡＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ；Ａｌｌｔｅｃｈ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーにより、ＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６を精製した。標的材料のアイデンティティを質量分析法により決定した後、ＶＹＤＡＣ  Ｃ８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いた分析ＨＰＬＣにより、精製済材料を特性決定したところ、９５％超であることが判明した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／  ＭＳＤイオントラップ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて質量分析を実施した。
【０２５６】
［ＩＮＮＡ−００４及びＰａｍ２ＣｙｓＳＫ４（ＩＮＮＡ−００５）の調製］
ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手したＰａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４（ＩＮＮＡ−００５）は、以下に示す構造を有する。
【０２５７】
［Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４（ＩＮＮＡ−００５）］
【化１７６】
2021506915.tif 000182
【０２５８】
ＩＮＮＡ−００４（下を参照されたい）の場合、４つのリジン残基の付加後、２つのセリン残基を順次カップリングし、またＰａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４の場合、４つのリジン残基の付加後、単一のセリンを組み込む。
【０２５９】
［ＩＮＮＡ−００４］
【化１７７】
2021506915.tif 000183
【０２６０】
［Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００の合成］
ポリスチレン−ポリオキシエチレングラフト共重合体（ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＰＡＰ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨをカップリングした。次に、Ｐａｍ３Ｃｙｓを、先に記述したようなこの構造（Ｚｅｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２．１６９：４９０５−１２）にカップリングした。固体支持体を、トリイソプロピルシラン、フェノール、水及びＴＦＡを２０、５０、５０及び８８０の比で含む試薬Ｂで処理することにより、ＰＥＧ−リポペプチドコンジュゲートの切断を実施した。コンジュゲート溶液を樹脂から濾過し、冷却ジエチルエーテルに沈殿させ、ジエチルエーテルからの反復沈殿により精製した。ＰＥＧ３０００は、エチレンオキシド単位の数でない分子量を指す。
【０２６１】
Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００の固相合成の概略図を以下に示す。
【化１７８】
2021506915.tif 000184
【０２６２】
Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００調製物は、水に容易に可溶であった。材料のＬＣ−ＭＳ分析によると、平均質量が３，９００Ｄａ（推定質量３，９７７Ｄａ）である単一の主要ピークが示された。
【０２６３】
アミノ酸分析（ＡＡＡ）を用いて、Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００調製物の含量を判定した。Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００中に２つのアミノ酸残基システイン及びセリンが存在する。システイン残基が加水分解プロセス中に破壊されることから、セリン残基は、ＡＡＡによる検出が可能な唯一のものである。Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００の含量は、約７１％と判定された。
【０２６４】
化合物（２）又はＰａｍ２Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＰＥＧの調製：ＰＥＧ１１部分の添加後、単一トレオニンを組み込む。Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２６５】
化合物（３）又はＰａｍ２Ｃｙｓ−ホモＳｅｒ−ＰＥＧの調製：ＰＥＧ１１部分の添加後、単一ホモ−セリンを組み込む。Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２６６】
化合物（４）又はＰａｍ２Ｃｙｓ−ホスホＳｅｒ−ＰＥＧの調製：ＰＥＧ１１部分の添加後、単一ホスホセリンを組み込む。Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２６７】
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３の調製：第１アミノ酸グリシンのカップリング後、ＰＥＧ１１の代わりにＰＥＧ３部分をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２６８】
Ｐａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ５の調製：第１アミノ酸グリシンのカップリング後、ＰＥＧ１１部分の代わりにＰＥＧ５をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２６９】
化合物（５）の調製：第１アミノ酸グリシンのカップリング後、ＰＥＧ１１部分の代わりにＰＥＧ２７をカップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２７０】
化合物（６）の調製：第１アミノ酸グリシンのカップリング後、ＰＥＧ２７部分を連続して２回カップリングした。単一セリン残基のカップリング後、Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加（脂質化）を前述の通りに実施した。
【０２７１】
［実施例２  −  ヒトＴＬＲ２の活性化］
ヒト及びマウスＴＬＲ−２のアクチベーターとしての化合物の効力をインビトロアッセイにおいて試験した。アッセイでは、ＨＥＫＢｌｕｅ−ｍＴＬＲ−２細胞株におけるＮＦ−κＢ活性化を評価する。これらの細胞は、マウスＴＬＲ−２を安定的にトランスフェクトしており、ＴＬＲ−１及びＴＬＲ−６を内因性に、完全に機能的なＴＬＲ−１／２及びＴＬＲ−２／６の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。
【０２７２】
Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）刺激について、ＨＥＫＢｌｕｅ−ｈＴＬＲ２細胞株におけるＮＦ−κＢ活性化を評価することにより試験する。これらの細胞は、ヒトＴＬＲ２を安定的にトランスフェクトしており、ＴＬＲ１及びＴＬＲ６を内因性に、完全に機能的なＴＬＲ１／２及びＴＬＲ２／６の活性化を可能にするのに十分なレベルで発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてヒトＴＬＲ２について試験する。被験物質は、７の濃度で評価し、対照リガンドと比較する。これらのステップは、３通りに実施する。
【０２７３】
これらのアッセイでは、ＩＮＮＡ−００６は、ＩＮＮＡ−００３よりも有意に強力である。ＩＮＮＡ−００５がヒトＴＬＲ２を活性化したが、下の実施例に記載の機能的アッセイにおいて有意な有効性が認められなかった。
【０２７４】
［インビトロでのヒトＴＬＲ−２に対する化合物のアゴニスト活性：］
化合物  ＴＬＲ−２活性化の活性（ＥＣ５０、ｐＭ）
ＩＮＮＡ−００３  ３８
Ｐａｍ２ＣｙｓＳＫ４（ＩＮＮＡ−００５）  ３．７
ＩＮＮＡ−００６  ７．７
【０２７５】
［実施例３  −  ＵＲＴウイルス負荷］
これらの試験において、上気道（ＵＲＴ）インフルエンザウイルス負荷モデルを、ＵＲＴにおいて複製し、次に肺まで進行する感染性ウイルスの用量を用いて、マウスにおいて利用した。いずれの化合物がインフルエンザウイルスのＵＲＴから肺への複製及び播種を阻止し得るかを判定するため、ＵＲＴモデルを用いている。
【０２７６】
３回用量又は単回用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６によるＵＲＴの処置後の動物の鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン及びケモカイン特性も測定した。
【０２７７】
３回用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で前処置後、Ｕｄｏｒｎウイルスを負荷したマウスのサイトカイン特性も測定した。最大３回用量のＩＮＮＡ−００６による前処置により、肺におけるウイルス負荷の大幅な減少が示され、測定した炎症性サイトカインのいずれにも検出可能な変化が認められない。
【０２７８】
［実験動物］
６〜８週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの雄又は雌５匹の群を全ての試験に使用した。生理食塩水、化合物又はウイルス負荷の投与後、マウスを体重変化及び挙動又は身体変化について毎日監視した。
【０２７９】
［化合物のＵＲＴ投与］
マウスをイソフルラン吸入により麻酔し、生理食塩水又は生理食塩水で希釈した様々な用量の化合物を、１０μｌの総体積で、ピペッターを用いて鼻腔内に投与した。多剤処置実験マウスに、３用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６を２日ごとに５日間にわたり投与した。
【０２８０】
［インフルエンザウイルスの調製］
１０日齢孵化ニワトリ卵の尿膜腔において、Ａ／Ｕｄｏｒｎ／３０７／７２（Ｈ３Ｎ２）インフルエンザウイルス（即ちＵｄｏｒｎウイルス）を増殖させた。生理食塩水０．１ｍｌ中、約１０３ｐｆｕのウイルスを卵に接種した。３５℃で２日のインキュベーション後、卵を４℃で冷却し、尿膜液を収集し、遠心分離により清澄化した。ウイルス感染性力価（ｐｆｕ／ｍＬ）を下記のようなプラークアッセイにより測定し、尿膜液の一定分量を使用まで−８０℃で貯蔵した。
【０２８１】
［ＵＲＴウイルス負荷］
マウスをイソフルオランで麻酔し、ピペッターを用いて、生理食塩水１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内接種した。負荷後５日目、鼻甲介、気管及び肺を収集し、ウイルス負荷を評価した。
【０２８２】
［鼻甲介、気管及び肺ホモジネートの抽出及び調製］
処置の２４時間後又はインフルエンザ負荷の５日後、マウスをＣＯ２窒息により殺害した。各マウスから鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質（１００ｕｇ／ｍＬのペニシリン、１８０ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２４ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシン）を有するＲＰＭＩ−１６４０培地１．５ｍＬに収集し、処理まで氷上で維持した。組織ホモジナイザーを用いて組織をホモジナイズし、次に得られた臓器ホモジネートを２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞片を除去した。上清を収集し、−８０℃で貯蔵し、その後の測定に備えた。
【０２８３】
［ウイルス力価の評価］
感染性Ｕｄｏｒｎウイルスの力価を、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞のコンフルエント単層上でのプラークアッセイにより判定した。６ウェル組織培養プレートに、ＲＰ１０（１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ＦＣＳ、２６０ｕｇ／ｍＬのグルタミン、２００ｕｇ／ｍＬのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地）３ｍｌ中、１．２×１０６個のＭＤＣＫ細胞／ウェルを播種した。５％ＣＯ２下、３７℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエント単層をＲＰＭＩで洗浄した。抗生物質を有するＲＰＭＩで連続希釈した試験上清を単層の二連ウェルに添加した。５％ＣＯ２下、３７℃で４５分間のインキュベーション後、０．９％アガロース及び２ｕｇ／ｍＬのトリプシン−ＴＰＣＫを含有するアガロースオーバーレイ培地３ｍＬで単層を覆い、グルタミン及び抗生物質を有するｐＨ６．８のＬｅｉｂｏｖｉｔｚ  Ｌ１５培地で処理した。プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で３日間インキュベートし、次にウイルス媒介性細胞溶解を細胞層上のプラークとして計数した。次に、各動物における全臓器のウイルス力価（プラーク形成単位、ＰＦＵ）を算出した。
【０２８４】
［鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカインレベルの測定］
鼻甲介、気管、肺ホモジネート及び血清サンプル中に存在するＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＴＮＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＫＣ、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０及びＩＬ−１７Ａは、ＢＤ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｂｅａｄ  Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ）Ｆｌｅｘキットを用い、全部で各捕捉ビーズ懸濁液０．１５μｌ及び各ＰＥ−検出試薬０．１５μｌを各々５０μｌのサンプルにおいて使用したこと以外、製造業者の使用説明書に従って測定した。サンプルは、Ｂｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーターを用いて分析し、データは、ＦＣＡＰ  Ａｒｒａｙ多重ソフトウェアを用いて分析した。
【０２８５】
［統計学的解析］
全てのカラム試験のチューキー比較を伴う一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた。ボンフェローニ検定による二元配置分散分析を用いて、単回及び３回の反復投与レジームにおいて同じ処置群を比較した。Ｐ値≦０．０３２２を統計学的に有意とみなした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン７．０を用いて、統計学的解析を実施した。
【０２８６】
［実施例４  −  ＵｄｏｒｎウイルスのＵＲＴ負荷のアウトカムに対する異なる用量のＩＮＮＡ−００３、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又はＩＮＮＡ−００６による前処置の効果の評価］
ＩＮＮＡ−００３、ＩＮＮＡ−００６又はＰａｍ２Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｋ４の様々な用量でのＵＲＴ前処置の抗ウイルス効果を判定するため、この実験を実施した。
【０２８７】
０日目、イソフルランで麻酔後、マウス（動物５匹／群）は、生理食塩水、５ナノモル、０．１ナノモル若しくは０．００５ナノモルのＩＮＮＡ−００３、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又はＩＮＮＡ−００６のいずれかの１０μｌ中での鼻腔内投与を受けた。ＴＬＲ２アゴニストの投与後１日目、イソフルランで麻酔後、マウスに、体積１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内負荷した。マウスを５日目に殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、凍結させ、その後の分析に備えた。
【０２８８】
実験設計を下の概略図にまとめる。
【数１】
2021506915.tif 000185
【０２８９】
０．００５ナノモル〜５ナノモルの用量範囲内のＩＮＮＡ−００３、Ｐａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又はＩＮＮＡ−００６で処置したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ベースラインと比べて体重減少は、ほとんど認められなかった（図１）。体重は、１〜２日の期間にわたり正常に回復した。
【０２９０】
インフルエンザウイルスの肺への進行は、ウイルス負荷の１日前、ＩＮＮＡ−００６の５ナノモル及び０．１ナノモルの用量で処置したマウスにおいて有意に阻害された（図２）。０．００５、０．１若しくは５ナノモルのＩＮＮＡ−００３若しくはＰａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４又は０．００５ナノモルのＩＮＮＡ−００６を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を呈した。全てのマウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルス力価は、負荷用量の力価よりも約１００倍高く、ＵＲＴモデルを用いてウイルス負荷の成功が確認された（データは示さず）。
【０２９１】
これらの結果は、単一のセリンがＰａｍ２ＣｙｓとＰＥＧとを分離する場合の化合物が、ウイルス進行を阻害する際に最も強力な効果を有することを示した。図示の通り、ウイルス進行を阻害する際、ＩＮＮＡ−００６は、ＩＮＮＡ−００３又はＰａｍ２Ｃｙｓ−ＳＫ４よりも１０〜１００倍有効である。
【０２９２】
［実施例５  −  ５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスのＵＲＴ負荷後のＣ５７ＢＬ／６マウスの下気道へのＵｄｏｒｎウイルスの進行のより多数の（ｎ＝１０）マウスを有する群を用いた評価］
この実験は、Ｕｄｏｒｎウイルスの負荷後に様々な用量のＩＮＮＡ−００３及びＩＮＮＡ−００６で前処置したマウスの肺へのウイルス進行に対する効果を比較する。
【０２９３】
０日目、イソフルランで麻酔後、マウス（動物１０匹／群）は、生理食塩水、５ナノモル、０．５ナノモル若しくは０．０５ナノモルのＩＮＮＡ−００６又は０．５ナノモル若しくは０．０５ナノモルのＩＮＮＡ−００３のいずれかの１０μｌの体積中での鼻腔内投与を受けた。ＴＬＲ２アゴニストの投与後１日目、イソフルランで麻酔後、マウスに、体積１０μｌ中、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内負荷した。マウスを５日目に殺害し、鼻甲介及び肺を除去し、ホモジナイズし、凍結させ、その後の分析に備えた。
【０２９４】
実験設計を下の概略図にまとめる。
【数２】
2021506915.tif 000186
【０２９５】
０．０５ナノモル〜５ナノモルの用量範囲内のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で処置したマウスにおいて、再び体重減少は、ほとんど認められなかった（図３）。
【０２９６】
インフルエンザウイルスの肺への進行は、ウイルス負荷の１日前、ＩＮＮＡ−００６の５ナノモル及び０．５ナノモルの用量で処置したマウスにおいて有意に阻害された（図４）。０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００３又は０．０５ナノモルのＩＮＮＡ−００６を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を呈した。０．０５ナノモルのＩＮＮＡ−００３を投与した処置群において、ウイルス力価の見かけ上の阻害は、ほとんど明らかでなかった。
【０２９７】
マウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルスの存在についても評価した（データは示さず）。５ナノモルのＩＮＮＡ−００６を投与した単一の動物を除く全てのマウスは、それらの鼻甲介においてウイルスの検出可能なレベルを有した。その鼻甲介においてウイルスをほとんど有しない特定のマウスも、その肺において検出可能なウイルスを有さなかった。この原因は未知である。
【０２９８】
［実施例６  −  複数回用量のＴＬＲ２アゴニストのＵＲＴに投与するときの効果の評価］
この試験における処置プロトコルを表１にまとめる。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群に、２つの異なる濃度で３回処置用量若しくは単回処置用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれかを投与した。全ての治療薬は、１０μｌの体積で、麻酔マウスのＵＲＴに投与した。マウスは毎日秤量し、最終処置の１日後、動物を殺害し、血液、鼻甲介、気管及び肺を採取し、ホモジナイズし、サイトカイン含量についてアッセイした。
【０２９９】
【表６】
2021506915.tif 000187
【０３００】
実験設計を下の概略図にまとめる。
【数３】
2021506915.tif 000188
【０３０１】
０．０５ナノモル又は０．５ナノモルの濃度、単回用量又は３回連続用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれかによるＵＲＴ処置後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ベースラインと比べて明らかな体重減少は有意でなかった（図５）。ＩＮＮＡ−００３の０．５ナノモルでの３回反復投与の初回後、１．８９％±１．１５％の最大の体重減少が認められた。
【０３０２】
図６、７及び８は、ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６の単回又は３回反復投与（０．５ナノモル又は０．０５ナノモル）のいずれかの後にマウスの鼻甲介、肺、気管及び血清において検出されたサイトカイン／ケモカイン特性を示す。肺、気管及び血清において検出されたサイトカイン／ケモカイン特性は、単回又は３回用量レジームのいずれかで処置した動物の群間を比較するとき、識別不能な差異を示した。鼻甲介においてサイトカイン／ケモカイン特性における差異が認められたと共に（図６及び７）、ＩＬ−６、ＫＣ及びＭＣＰ−１を含む炎症誘発性サイトカイン及びケモカインが増加した。これらの増加は、生理食塩水対照処置と比較すると、ＩＮＮＡ−００３とＩＮＮＡ−００６の両方において用量依存的様式で検出された（図６及び７）。単回用量のＩＮＮＡ−００６（０．５ナノモル）で処置したマウスによると、ＩＮＮＡ−００３を投与した動物と比較すると、鼻甲介においてＲＡＮＴＥＳの分泌増加が示された。
【０３０３】
ＩＮＮＡ−００６又はＩＮＮＡ−００３のいずれかの３回反復投与で処置したマウスは、いずれかの化合物の単回用量を投与したマウスと比較すると、鼻甲介、肺及び血清においてサイトカイン／ケモカインレベルにおける著しい減少を示した（図８）。
【０３０４】
ＩＬ−６及びＫＣレベルの統計学的に有意な増加は、アゴニストで処置したマウスの鼻甲介において、生理食塩水で処置した場合と比べて明らかであったが、これらの増加は、複数の処置を受けた動物では有意に少なめであった（図８）。例えば、ＩＬ−６のレベルは、３用量（０．５ナノモル）のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれか（それぞれ約２２ｐｇ／ｍｌ及び１５ｐｇ／ｍｌ）で処置したマウスの鼻甲介において、単回用量の同じ化合物を投与したマウスにおいて検出されたレベルと比較すると約２５倍低めであった。単回用量（０．５ナノモル）のアゴニストを投与したマウスでは、ＩＬ−６レベルは、０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００３の場合に約１２５倍増加し（５３０ｐｇ／ｍｌ：４ｐｇ／ｍｌ）、ＩＮＮＡ−００６の場合に９８倍増加した（約３９５ｐｇ／ｍｌ：約４ｐｇ／ｍｌ）。
【０３０５】
単一処置のＴＬＲ２アゴニストを投与したマウスの鼻甲介に存在するＫＣのレベルにおいて、統計学的有意差、即ち０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００３（約７６ｐｇ／ｍｌ：２７ｐｇ／ｍｌ）及びＩＮＮＡ−００６（約８３ｐｇｍｌ：約２７ｐｇ／ｍｌ）を投与した動物において、２倍の増加が検出され、３用量のＴＬＲ２アゴニスト又は生理食塩水を投与した３回用量処置群間に統計学的有意差が認められなかった。
【０３０６】
ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれかで処置したマウスの肺において、単回投与後、生理食塩水対照と比べてＫＣの有意性は認められなかった（図８）。しかし、統計学的有意性は、３回用量レジームで処置したマウスの肺におけるＫＣのレベルにおいて明らかであり（図１３）、０．５及び０．０５ナノモル両方の用量のＩＮＮＡ−００６では、肺におけるＫＣ分泌で、ＩＮＮＡ−００３と比べて中等度の２倍の増加（約１４ｐｇ／ｍｌ：７．５ｐｇ／ｍｌ）、生理食塩水対照処置と比べて３倍の増加（約１４ｐｇ／ｍｌ：約５ｐｇ／ｍｌ）がもたらされた。
【０３０７】
３用量のＩＮＮＡ−００３で処置するとき、ＩＮＮＡ−００６処置と比較すると、肺におけるＫＣレベルで、統計学的に有意な２倍の低下が認められた（約７．５ｐｇ／ｍｌ：約１６．３ｐｇ／ｍｌ））。
【０３０８】
複数回用量のＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６を、３用量の０．５ナノモルの化合物の２日おき投与で処置したマウスのＵＲＴに投与する効果が示す体重減少又は何らかの明らかな身体的若しくは行動的変化は有意でなかった。これらのマウスに、３回目投与の１日後、インフルエンザウイルスを負荷したとき、３用量の０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００６で処置した動物において、ウイルスの肺への播種における有意な減少が認められた。
【０３０９】
［実施例７  −  ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６の複数回投与とそれに続くインフルエンザウイルスの負荷の体重及び肺ウイルス力価に対する効果］
この試験における処置及び負荷プロトコルを表２にまとめる。Ｃ５７ＢＬ／６マウス５匹の群を、３用量の生理食塩水、ＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６のいずれかで処置した。３回目投与の１日後、マウスにインフルエンザウイルスを負荷し、５日後、ウイルス力価を決定するため、肺を採取した。選択したサイトカインのレベルについても、これらの動物の鼻甲介及び肺において測定した。
【０３１０】
【表７】
2021506915.tif 000189
【０３１１】
実験設計を下の概略図にまとめる。
【数４】
2021506915.tif 000190
【０３１２】
０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００３又はＩＮＮＡ−００６で処置したマウスにおいて、ベースラインと比べて統計的に有意な体重減少がなかった（図９）。
【０３１３】
０．５ナノモルのＩＮＮＡ−００６の３回反復投与後、インフルエンザウイルスの肺への進行は、生理食塩水を投与した動物と比べて有意に阻害された。ＩＮＮＡ−００３の０．５ナノモルの３回用量を投与したマウスは、インフルエンザウイルスの肺への進行の部分的阻害を示した（図１０）。図１０に示す通り、ＩＮＮＡ−００６は、ウイルス進行を阻害する際、ＩＮＮＡ−００３よりも約１０〜１００倍有効である。
【０３１４】
マウスの鼻甲介におけるインフルエンザウイルスの量も判定し（データは示さず）、全ての動物が鼻甲介においてウイルスのレベル増加（約２０倍の増加）を有し、ウイルスの導入とその後の複製が奏功したことが示された。
【０３１５】
［実施例８  −  様々な化合物によるＴＬＲ２活性化］
様々な化合物が、ＮＦ−κＢ細胞ベースのリポータ系においてルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を決定した。試験する化合物は、ＩＮＮＡ−００６（又は化合物（１））；ＩＮＮＡ−０１３（又は化合物（４））；ＩＮＮＡ−０１４（又は化合物（３））；ＩＮＮＡ−０１５（又は化合物（２））；ＩＮＮＡ−０１０；ＩＮＮＡ−０１１（又は化合物（５））；ＩＮＮＡ−０１２（又は化合物（６））；及びＩＮＮＡ−００９を含む。ヒトＴＬＲ２プラスミド及びルシフェラーゼ−ＮＦ−κＢプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を各化合物の様々な希釈物に曝露した。ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した（結果を図１１に示す  −  各濃度について、左から右の列は、次の順序である：ＩＮＮＡ−００６（又は化合物（１））；ＩＮＮＡ−０１３（又は化合物（４））；ＩＮＮＡ−０１４（又は化合物（３））；ＩＮＮＡ−０１５（又は化合物（２））；ＩＮＮＡ−０１０；ＩＮＮＡ−０１１（又は化合物（５））；ＩＮＮＡ−０１２（又は化合物（６））；及びＩＮＮＡ−００９。
【０３１６】
結果から、ほとんどの強力な化合物は、Ｐａｍ２ＣｙｓとＰＥＧを隔てる単一のセリン、トレオニン又はホモセリン、又は１２、２８エチレンオキシドモノマー、又は２８エチレンオキシドモノマーの２つの基の長さを有するものであったことが明らかにされる。しかし、全ての化合物は、良好な受容体結合と、それに続くシグナル形質導入とをもたらした。
【０３１７】
［実施例９  −  インビトロルシフェラーゼアッセイを用いたＩＮＮＡ−００６及びＰａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００の比較］
［Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００及びＩＮＮＡ−００６のインビトロＴＬＲ２アゴニスト活性の比較：］
ヒトＴＬＲ２プラスミド及びルシフェラーゼ−ＮＦ−κＢプラスミドリポータ系で一時的に同時トランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞をＩＮＮＡ−００６又はＰａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００の様々な希釈物に曝露した。
【０３１８】
ルシフェラーゼ活性による発光を測定することにより、良好なリポータ結合及びそれに続くシグナル形質導入事象を決定した（図１２）。結果から、試験した用量範囲（１２．２ｐＭ〜３．１２５ｐＭ）でＮＦ−κＢをシグナル伝達する能力において、Ｐａｍ３Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−ＰＥＧ３０００は、ＩＮＮＡ−００６に劣ることが実証される。
【０３１９】
［実施例１０  −  ＴＬＲ結合及び特異性］
ＩＮＮＡ−００６を、様々な他のＴＬＲパターン認識受容体を活性化するその能力について評価した。これらの評価は、ヒト及びマウスＴＬＲパネルの両方を用いて実施した。これらのアッセイにより、ＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢ活性化により誘導性のプロモータの制御下での分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）リポータを検出する。
【０３２０】
分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）リポータは、転写因子ＮＦ−κＢにより誘導性のプロモータの制御下にある。このリポータ遺伝子は、ＮＦ−κＢの活性化に基づき、ＴＬＲを通してシグナル伝達のモニタリングを可能にする。適切な細胞（５０，０００〜７５，０００細胞／ウェル）を含有する９６ウェルプレート（２００μＬ総量）において、２０μＬの試験品目又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地は、ＮＦ−κＢ誘導性ＳＥＡＰ発現の検出のために設計されている。１６〜２４時間のインキュベーション後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ吸光度検出装置により、６５０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を読み取った。
【０３２１】
［対照リガンド］
ｈＴＬＲ２：１×１０８細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（加熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））
ｈＴＬＲ３：１μｇ／ｍＬのポリ（Ｉ：Ｃ）ＨＭＷ
ｈＴＬＲ４：１００ｎｇ／ｍＬの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｋ１２  ＬＰＳ
ｈＴＬＲ５：１００ｎｇ／ｍＬのネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）フラジェリン
ｈＴＬＲ７：１μｇ／ｍＬのＣＬ３０７
ｈＴＬＲ８：１μｇ／ｍＬのＣＬ０７５
ｈＴＬＲ９：１μｇ／ｍＬのＣｐＧ  ＯＤＮ２００６
【０３２２】
試験した条件下において、ＩＮＮＡ−００６は、その指定標的（ＴＬＲ−２）を活性化することができ、且つこれらのアッセイで試験した他のいずれのＴＬＲの活性化も示さないことを確認した（図１３）。
【０３２３】
［実施例１１  −  Ｕｄｏｒｎウイルスの負荷のアウトカムに対するＩＮＮＡ−０１１による前処置の効果の評価］
５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスでのインフルエンザ負荷の７日前、５ナノモルのＩＮＮＡ−０１１による処置のウイルス複製に対する効果を検討した。０日目、マウス（動物１０匹／群）に、麻酔しながら、１０μｌの体積で、生理食塩水又は５ナノモルのＩＮＮＡ−０１１のいずれかを鼻腔内投与した。ＩＮＮＡ−０１１の投与後７日目、マウスに、麻酔しながら、１０μｌの体積で、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内負荷した。ウイルスの負荷の５日後、マウスを殺害し、鼻甲介、気管及び肺を除去し、ホモジナイズし、上清を凍結させ、それに続くウイルス力価の決定に備えた。
【０３２４】
５ナノモルの用量を用いてＩＮＮＡ−０１１で処置したＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、体重減少は、ほとんど明らかでなかった（データは示さず）。
【０３２５】
７日目、５ナノモルのＩＮＮＡ−０１１で処置したマウスは、生理食塩水対照と比べると、インフルエンザウイルスの肺への進行を有意に阻害することができた（図１４）。
【０３２６】
［実施例１２  −  ２，３−ビス（パルミトイルオキシ）プロピルのキラル中心の周囲でのＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のＲ及びＳ異性体の合成］
Ｆｍｏｃ  Ｓ−２，３−ジ（パルミトイルオキシプロピル）−システイン（Ｆｍｏｃ−Ｄｐｃ）のＰａｍ２部分のＲ及びＳ異性体をＢａｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．から購入し、次いで上の実施例１に記載のようにＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のＲ及びＳ−Ｐａｍ２異性体を合成するため、用いた。
【０３２７】
合成化合物は、ＨＰＬＣ、質量分析及びアミノ酸分析（ＡＡＡ）を用いて特徴付けた。化合物の立体化学を、それらの光学活性を当技術分野で標準の方法を用いて測定することにより判定した。
【０３２８】
［実施例１３  −  ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のＲ−Ｐａｍ２、Ｌ−Ｃｙｓジアステレオマー及びＳ−Ｐａｍ２、Ｌ−Ｃｙｓジアステレオマーのインビトロでのアゴニスト活性の比較］
Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）刺激について、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ２細胞株におけるＮＦ−κＢ活性化を評価することにより試験した。これらの細胞に、ヒトＴＬＲ２を安定にトランスフェクトし、それらはＴＬＲ１及びＴＬＲ６を、完全に機能的なＴＬＲ１／２及びＴＬＲ２／６活性化を可能にするのに十分なレベルで内因性に発現する。被験物質の活性を、有望なアゴニストとしてのヒトＴＬＲ２について試験した。被験物質を７つの濃度で評価し、対照リガンドと比較した（下のリストを参照されたい）。これらのステップを３通りに実施した。
【０３２９】
［対照リガンド］
［ｈＴＬＲ２用量反応：］
１×１０８個、２．５×１０７個、６．３×１０６個、１．６×１０６個、３．９×１０５個、９．８×１０４個及び２．４×１０４個の細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（熱殺菌リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））
【０３３０】
［ＴＬＲ−対照細胞株］
［ＨＥＫ２９３／ヌル１用量反応：］
１，０００、２５０、６２．５、１５．６、３．９、０．９８及び０．２４ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα
【０３３１】
【表８】
2021506915.tif 000191
【０３３２】
【表９】
2021506915.tif 000192
【０３３３】
［被験物質の調製］
被験物質２、３、８及び９を次のように調製した。
【０３３４】
各物質を５ｍｇの乾燥粉末として準備し、滅菌した内毒素不含１ｍＬに再懸濁し、５ｍｇ／ｍＬの溶液にした。
【０３３５】
先の最高希釈物２０μＬを、５ｍｇ／ｍＬのストックから始まり、滅菌した内毒素不含水１８０μＬと混合することにより、一連の５つの１：１０段階希釈を実施する。５番目の希釈の濃度は、５０ｎｇ／ｍＬである。
【０３３６】
８０μＬの５０ｎｇ／ｍＬを滅菌した内毒素不含水７２０μＬと混合することにより、５０ｎｇ／ｍＬの溶液から５ｎｇ／ｍＬの溶液を作る。
【０３３７】
次いで、先の最高希釈物６０μＬを滅菌した内毒素不含水１８０μＬと混合することにより、６つの１：４希釈物を調製する。
【０３３８】
被験物質４、５、６、１０、１１及び１３を次のように調製した。
【０３３９】
物質２、３、８及び９の先に調製した５ｎｇ／ｍＬの溶液を用いて、以下の比からなる６つの溶液を調製した。各溶液の最終体積は、２００μＬである。
【０３４０】
物質４は、２０％の物質２及び８０％の物質３からなる。
【０３４１】
物質５は、５０％の物質２及び５０％の物質３からなる。
【０３４２】
物質６は、８０％の物質２及び２０％の物質３からなる。
【０３４３】
物質１０は、２０％の物質８及び８０％の物質９からなる。
【０３４４】
物質１１は、５０％の物質８及び５０％の物質９からなる。
【０３４５】
物質１３は、８０％の物質８及び２０％の物質９からなる。
【０３４６】
新規に調製した５ｎｇ／ｍＬの溶液を用いて、先の最高希釈物６０μＬを滅菌した内毒素不含水１８０μＬと混合することにより、６つの１：４希釈物を調製する。
【０３４７】
［一般的手順］
分泌された胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターは、転写因子ＮＦ−κＢによって誘導可能なプロモータの制御下にある。このレポーター遺伝子は、ＮＦ−κＢの活性化に基づき、ＴＬＲを介するシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞（５０，０００〜７５，０００個の細胞／ウェル）を含有する９６ウェルプレート（総体積２００μＬ）において、２０μＬの被験物質又は陽性対照リガンドをウェルに添加する。ウェルに添加した培地を、ＮＦ−κＢ誘導性のＳＥＡＰ発現の検出用に設計する。２０時間のインキュベーション後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ吸光度検出器で、光学密度（ＯＤ）を６５０ｎｍで読み取る。
【０３４８】
［結果］
［ヒトＴＬＲ２用量反応］
結果を光学密度値（６５０ｎｍ）として提供し、図１５、１６及び１７に示す。図示の通り、ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のＲ−Ｐａｍ２、Ｌ−Ｃｙｓジアステレオマー（Ｒ，Ｌ−ジアステレオマー）は、Ｓ−Ｐａｍ２、Ｌ−Ｃｙｓジアステレオマー（Ｓ，Ｌジアステレオマー）よりも有意に活性がある。しかし、Ｓ−Ｐａｍ２、Ｌ−Ｃｙｓジアステレオマー（Ｓ，Ｌジアステレオマー）は依然として強力である。
【０３４９】
［実施例１４  −  ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１類似体の合成］
［ＩＮＮＡ−０１１類似体の構築のための一般的合成プロトコル］
試薬：固相担体、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ樹脂（置換係数０．２４ミリモル／ｇ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、全体を通じて、第１の残基として固相担体にカップリングしたグリシンと共に用いた（下記を参照されたい）。アミノ酸誘導体：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨは、Ａｕｓｐｅｐ又はＭｅｒｃｋから入手した。Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）２７−ＣＯＯＨ（８８原子）は、Ｍｅｒｃｋから入手した（カタログ番号８５１０３３，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。ボラン−ジメチルアミン錯体（ＡＢＣと略記）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した（カタログ番号１８０２３８−５Ｇ）。１６％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド（メタノール不含）は、Ｐｉｅｒｃｅから入手した（カタログ番号２８９０６）又は代替的にパラホルムアルデヒドの１６％メタノール不含溶液は、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した（カタログ番号１５７１０）。他の材料の供給源を付録中に示す。
【０３５０】
アシル化：４倍モル過剰なＦｍｏｃアミノ酸、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及び６倍モル過剰なジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を全てのアシル化ステップにおいて使用した。全てのアシル化反応は、各個別ステップにおいて６０分間又は指示通りに実施し、反応の終了は、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳＡ）試験により確認した。α−アミノ基からのＦｍｏｃ保護基の除去は、固相担体を２．５％ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エネ（ＤＢＵ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に２×５分間曝露することにより達成した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ａｕｓｐｅｐ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて、各アシル化ステップと脱保護ステップとの間に固相担体を洗浄した。Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＰＥＧ）２７−ＣＯＯＨのカップリングを、アミノ酸のカップリングと同様に実施した。
【０３５１】
［Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ２７−Ｇｌｙ−樹脂の合成］
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（２９７ｍｇ、ＤＭＦ４ｍｌ中１ミリモル）を、第１のアミノ酸として固体支持体（０．５ｇ、０．１２５ミリモル）に添加し、次いでＦｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ２７−ＣＯＯＨ（３００ｍｇ、０．１９４ミリモル；０．２３７ミリモルのＨＢＴＵ、０．２６ミリモルのＨＯＢＴ及び０．３６ミリモルのＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ２ｍｌ中）のカップリングを２時間行った。洗浄後、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ２７−Ｇｌｙを結合させた固相担体の同じ部分（０．０４２５ミリモル）を用いて、下記の通り、４つの異なる類似体を構築した。
【０３５２】
［Ｐａｍ２Ｃｙｓの添加］
Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システインの合成：トリエチルアミン（６ｇ、８．２ｍｌ、５８ミリモル）を、水中、Ｌ−システイン塩酸塩（３ｇ、１９ミリモル）及び３−ブロモ−プロパン−１，２−ジオール（４．２ｇ、２．３６ｍｌ、２７ミリモル）に添加し、溶液を室温で３日間維持した。溶液を真空中、４０℃で還元し、白色残留物を得て、次いでそれをアセトン（３００ｍｌ）で沈殿させ、沈殿物を遠心分離により単離した。沈殿物をアセトンで２回洗浄し、乾燥させ、Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システインを白色非晶質粉末として得た。
【０３５３】
Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−システイン（Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨ）の合成：Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）システイン（２．４５ｇ、１２．６ミリモル）を９％炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）に溶解した。次に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中、フルオレニルメトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドの溶液（３．４５ｇ、１０．５ミリモル）を添加し、混合物を２時間撹拌し、水（２４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ×３）で抽出した。水相を濃縮塩酸でｐＨ２に酸性化し、次に酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を水（５０ｍｌ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄した。抽出物を無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。高真空を適用し、残留溶媒を除去することにより、最終生成物を得た。
【０３５４】
Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨの樹脂結合ペプチドへのカップリング：Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＤＩＣＩ（３７ｕＬ、０．２４ミリモル）を有するＤＣＭ及びＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）で０℃において５分間活性化した。次に、混合物を、樹脂結合ペプチド（０．０４ミリモル、０．２５ｇのアミノ−ペプチド樹脂）を含有する容器に添加した。２時間の振盪後、溶液をガラス焼結漏斗（多孔度３）上での濾過により除去し、樹脂をＤＣＭ及びＤＭＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ＴＮＢＳＡ試験を用いて、反応を終了について監視した。必要があれば、二重カップリングを実施した。
【０３５５】
Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ペプチド樹脂の２つのヒドロキシル基のパルミトイル化：パルミチン酸（２０４ｍｇ、０．８ミリモル）、ＤＩＰＣＤＩ（１５４ｕＬ、１ミリモル）及びＤＭＡＰ（９．７６ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＣＭ２ｍＬ及びＤＭＦ１ｍＬに溶解した。樹脂結合Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ペプチド樹脂（０．０４ミリモル、０．２５ｇ）をこの溶液に懸濁し、室温で１６時間振盪させた。上清を濾過により除去し、樹脂をＤＣＭ及びＤＭＦで徹底洗浄し、尿素の任意の残渣を除去した。２．５％ＤＢＵ（２×５分）を用いて、Ｆｍｏｃ基の除去を達成した。
【０３５６】
固体支持体からのペプチドの切断：構築されたリポペプチドを有する固体支持体を試薬Ｂ（９３％ＴＦＡ、５％水及び２％トリイソプロピルシラン）に２時間曝露した。注：ペプチドは、冷却したエーテルに沈殿しないことになる。ＴＦＡの大部分は除去する必要があり、次に残留物を、５０％アセトニトリルに溶解し、直ちに精製するか又は凍結乾燥させる。
【０３５７】
精製及び特徴付け：固体支持体からの切断後、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）内に設置したＣ４  Ｖｙｄａｃカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ；Ａｌｌｔｅｃｈ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより、類似体の各々を精製した。標的材料の識別は、質量分析により判定し、次にＶＹＤＡＣ  Ｃ８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いる分析ＨＰＬＣにより精製材料を特徴付け、９５％を超えることが見出された。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、質量分析を実施した。
【０３５８】
［Ｎ−アセチル−ＩＮＮＡ−０１１の合成］
下の概略図に示す通り、Ｎ−アセチル−ＩＮＮＡ−０１１の合成を、Ｐａｍ２Ｃｙｓのシステイン残基のアミノ基と依然として固相に結合したペプチドとのアセチル化により実施した。固体支持体からの切断及び精製により、最終生成物が得られた。
【化１７９】
2021506915.tif 000193
【０３５９】
Ｆｍｏｃ基の除去後、ＤＭＦ２ｍｌ中、２２０ｍｇ（０．５ミリモル）のＮ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−システイン（Ｆｍｏｃ−Ｄｈｃ−ＯＨ）、６７ｍｇのＨＯＢｔ及び２００μｌのＤＩＣＩを、上記のように作製したＦｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ２７−Ｇｌｙ−樹脂の部分の１つに添加し、反応を室温で３時間維持した。２つのヒドロキシル基を上記のようにパルミトイル化した。Ｆｍｏｃ基を除去し、曝露されたα−アミノ基を、アセチル無水物（ａｃｅｔｙｌａｎｈｙｄｒｉｄｅ）１ｍｌ及びＤＩＰＥＡ１００μｌとの３０分間のインキュベーションによりアセチル化した。ペプチドを固体支持体から切断し、下記のように精製した。精製最終生成物の定性分析を、アミノ酸分析（ＡＡＡ）及びＬＣ−ＭＳ分析により実施した。
【０３６０】
［Ｎ−メチル−ＩＮＮＡ−０１１及びＬ−ホモ−システイン−ＩＮＮＡ−００６の合成］
下の概略図に記載のようなＰａｍ２Ｃｙｓ含有ペプチドの合成用のプロトコルを用いて、Ｎ−メチル−ＩＮＮＡ−０１１の合成を実施した。つまり、Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを、固体支持体に結合させたＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＮＨ−ＰＥＧ２７−Ｇｌｙにカップリングした。次に、一次α−アミノ基をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で遮断した。それに続く保護トリチル基の除去及び水硫基の１−ブロモ−２，３−プロパンジオールでのアルキル化とその後の２つのビシナルヒドロキシル基のパルミトイル化により、Ｎ−メチル−ＩＮＮＡ−０１１が得られた。
【化１８０】
2021506915.tif 000194
【０３６１】
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ２７−ＣＯＯＨの部分の１つに、Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１０２ｍｇ、０．１７ミリモル、６５ｍｇのＨＢＴＵ、２３ｍｇのＨＯＢｔ及び４６μｌのＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ２ｍｌ中）を２時間添加した。Ｆｍｏｃ基を除去し、次に曝露された一次アミノ基を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍｌ＋１００μｌのＤＩＰＥＡ）で一晩遮断した。ペプチド樹脂を塩氷槽内で５分間予備冷却したヨウ素溶液（ＤＭＦ８ｍｌ中、２５４ｍｇのヨウ素）に浸漬することにより、Ｔｒｔ基を除去した。全ペプチド−樹脂及びヨウ素懸濁液（ｉｏｄｉｎｅ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を塩氷上で１時間維持した。ガラス焼結漏斗内で、ペプチド樹脂を飽和アスコルビン酸でペプチド樹脂が無色になるまで洗浄し、次にＤＭＦでさらに洗浄した。次に、ペプチドを、ジチオールトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｌｔｈｒｅｉｔｏｌ）（１５４ｍｇのＤＭＦ１．５ｍｌ＋０．２Ｍリン酸緩衝液０．５ｍｌ、ｐＨ８）で、室温で１時間処理した。ＤＭＦでの徹底洗浄後、曝露された水硫基を、ペプチド樹脂をＤＭＦ１ｍｌ中、１−ブロモ−２，２−プロパンジオール２００μｌ及びＤＩＰＥＡ１０μｌに３時間懸濁することによりアルキル化した。２つのヒドロキシ基の最終のパルミトイル化を上記のように実施した。下記のように、ペプチドを固体支持体から切断し、精製した。精製最終生成物の定性分析をＡＡＡ及びＬＣ−ＭＳ分析により実施した。
【０３６２】
上記方法において、Ｆｍｏｃ−ホモＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ及びＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＮＨ−ＰＥＧ１１−Ｇｌｙを用いることにより、Ｌ−ホモ−システイン−ＩＮＮＡ−００６を合成した。
【０３６３】
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−ＩＮＮＡ−０１１の合成］
下の概略図に示す通り、ホルムアルデヒド及びボラン−ジメチルアミン錯体（ＡＢＣ）の存在下でのＩＮＮＡ−０１１中に存在するＰａｍ２Ｃｙｓの一次α−アミノ基の還元的メチル化により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ＩＮＮＡ−０１１を調製した。
【化１８１】
2021506915.tif 000195
【０３６４】
ボラン−ジメチルアミン錯体ＡＢＣの溶液（２２０ｍｇの水１ｍｌ、３．３Ｍ）を新規に作製した。５ｍｇのＩＮＮＡ−０１１に、ＡＢＣの３．３Ｍ溶液１ｍｌを添加し、次いで１６％ホルムアルデヒド溶液１８７μｌを３回添加した（注：この反応は強力に発熱性である）。反応は室温で３時間放置した。次に、１６％ホルムアルデヒド溶液１８７μｌをさらに添加し、室温で１時間インキュベートした。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応の完了が示された。半分取ＨＰＬＣにより、生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ及びアミノ酸分析により、精製生成物の定性分析を実施した。
【０３６５】
［スルホキシド−ＩＮＮＡ−０１１の合成］
下の概略図に示す通り、過酸化水素の存在下でＩＮＮＡ−０１１を酸化することにより、スルホキシド−ＩＮＮＡ−０１１を調製した。つまり、ＩＮＮＡ−０１１を水に溶解し、それに等容量の３０％過酸化水素を添加した。反応を室温で一晩（１６時間）維持した。最終生成物の大部分は、極少量のスルホン−ＩＮＮＡ−０１１を有するスルホキシド−ＩＮＮＡ−０１１であった。これら２種の酸化生成物は、ＨＰＬＣにより容易に分離された。
【化１８２】
2021506915.tif 000196
【０３６６】
水３００μｌに溶解した１０ｍｇのＩＮＮＡ−０１１に、３０％過酸化水素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３００μｌを添加し、反応を室温で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析により反応の完了が示され、最終生成物が半分取ＨＰＬＣにより単離された。ＡＡＡ及びＬＣ−ＭＳにより、精製生成物の定性分析を実施した。
【０３６７】
［ペプチド定量］
０．１％フェノールを含有する６Ｎ  ＨＣｌの存在下、密封ガラスバイアル内、１１０℃でのサンプルの加水分解による真空中で実施されるアミノ酸分析により、ＩＮＮＡ−０１１の４つの類似体の定量を行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の使用説明書に従い、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｃＱＴａｇ試薬を用いて実施し、次いでＡｃｃＱＴａｇ  ｕｌｔｒａカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で分析した。
【０３６８】
［インビトロでの生物学的活性の判定］
ＮＦ−κＢレポーター遺伝子アッセイ：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を９６ウェルプレート内、４×１０４個の細胞／ウェルで培養し、２４時間後、それに１００ｎｇのＮＦ−κＢルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトし、次に、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）０．８μｌの存在下、５ｎｇのＴＬＲ２発現プラスミドの存在下又は不在下で、５０ｎｇのＴＫ−ウミシイタケ−ルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を各ウェルに添加した。２４時間後、リポペプチドを、各グラフに示すような一連の濃度でウェルに添加した。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を用いて、刺激の５時間後、細胞可溶化物を調製した。細胞可溶化物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）及びＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，ＧｅｒｍａｎｙによるＦＬＵＯｓｔａｒマイクロプレートリーダーを用いて判定した。ＮＦ−κＢ依存性ホタルルシフェラーゼ活性をＮＦ−κＢ非依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した。相対的刺激を刺激サンプルの非刺激サンプルに対する比として算出した。
【０３６９】
Ｎ−アセチル−、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル及びスルホキシド−ＩＮＮＡ−０１１及びＩＮＮＡ−０１１の、ＮＦ−κＢ細胞に基づくレポーターシステムにおけるルシフェラーゼ活性を刺激する能力の比較を図１８に示す。全ての修飾が依然として強力な活性を保持し、効力における変動は、ごくわずかであった。
【０３７０】
Ｎ−メチル−ＩＮＮＡ−００６は、ＮＦ−κＢ細胞に基づくレポーターシステムにおけるルシフェラーゼ活性をＩＮＮＡ−００６と類似のレベルまで刺激した（データは示さず）。Ｎ−メチル−ＩＮＮＡ−００６は強力な活性を保持し、効力における低減はＩＮＮＡ−００６と比べてごくわずかであった。
【０３７１】
［実施例１５］
［生物物理学的特徴付け］
ＩＮＮＡ−０１１及びＩＮＮＡ−００６は、水溶液と有機溶液の両方においてミセル型凝集体を形成する。ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１の粒子のサイズ分布及び多分散性を、動的光散乱（ＤＬＳ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ）により判定した。サイズ排除クロマトグラフィー分析によると、生理食塩水中のＩＮＮＡ−００６とＩＮＮＡ−０１１の両方が単一の均一種としてミセル構造で凝集することが示唆される。しかし、ＩＮＮＡ−０１１は、ＤＬＳにより試験すると、全ての濃度で粒径がより均一な分布を示した。
【０３７２】
［ＩＮＮＡ−００６］
サイズ排除クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳ分析を用いて、０．３ｍｇ／ｍｌのＩＮＮＡ−００６が、約６．３ｎｍのストークス半径及び約３７７，０００の分子量を有する単一の均一種としてＰＢＳ溶液中に存在することが判定された。これは、約２６６の各ＩＮＮＡ−００６分子のミセル構造での集合体に対応する。
【０３７３】
ＩＮＮＡ−００６の濃度が増加するにつれて、ＤＬＳにより測定すると、サンプル調製の２時間以内に約７ｎｍの半径を中心とする粒径を有する材料が蓄積する。この蓄積は、約１６μＭの濃度（０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．１６ナノモル／１０μｌの曲線を表す）から始まり、１２５μＭ（０．１７ｍｇ／ｍｌ、１．２５ナノモル／１０μｌの曲線を表す）以上で明確に識別可能である。他種は、データセット内でより小さい半径とより大きい半径の両方で明らかであり、約７ｎｍで安定化する粒径分布でのより安定な平衡に近づく、単量体とより高次の錯体との間の様々な平衡の確立に反映することがある。
【０３７４】
［ＩＮＮＡ−０１１］
サイズ排除クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳ分析を用いて、０．４ｍｇ／ｍｌのＩＮＮＡ−０１１が、約７．３ｎｍのストークス半径及び約５６６，０００の分子量を有する単一の均一種として生理食塩水中に存在することが判定された。これは、約２６７の各ＩＮＮＡ−０１１分子のミセル構造での集合体に対応する。
【０３７５】
ＩＮＮＡ−０１１は、サンプル調製の２時間以内及び環境温度で貯蔵後３日目に試験した全ての濃度（ＰＢＳ中、２ｍＭ〜８μＭの範囲（２０〜０．０８ナノモル／１０μｌを表す）である）で、粒径の均一な分布を示した（データは示さず）。２ｍＭ〜８μＭの濃度で、粒径（７．４〜７．７ｎｍ）は、ＩＮＮＡ−００６で認められた場合よりも大きく、この主な系列から外れる追加的な種は、より規則正しく、それほど目立たなかった、
【０３７６】
［オフターゲット活性］
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４アッセイにおいて、ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１の評価を実施した。この特性化パネルは、安全性マージンの最適化のため、有意なオフターゲット相互作用の早期の識別を提示する。
【０３７７】
１μＭでのＩＮＮＡ−０１１及びＩＮＮＡ−００６は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４において、（試験標的に対する１０％未満の阻害によって判定される通り）オフターゲット効果を全く示さない。注：ＩｎｖｉｖｏＧｅｎのインビトロアッセイを用いた判定によると、１μＭは、ＩＮＮＡ−００６におけるＥＣ５０の２００，０００倍であり、ＩＮＮＡ−０１１におけるＥＣ５０の５０，０００倍である。
【０３７８】
［インビトロ異種間血漿安定性試験］
ラット、イヌ及びヒト血漿におけるＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のインビトロ血漿安定性を、４時間の時間経過にわたり３７℃で判定した。
・ＩＮＮＡ−００６は、半減期としてラット（５．７時間）、イヌ（８．９時間）を示し：ヒト半減期は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
・ＩＮＮＡ−０１１は、半減期としてラット（５．９時間）を示し、イヌ及びヒト半減期の両方は、実験過程において分解が不十分なため、算出できなかった。
【０３７９】
従って、ＩＮＮＡ−００６とＩＮＮＡ−０１１の両方は、イヌ及びヒト血漿間の血漿安定性では、ラット及びヒト間の血漿安定性よりもわずかに良好な相関を示した。
【０３８０】
［インビトロ異種間肝細胞安定性試験］
ＩＮＮＡ−００６及びＩＮＮＡ−０１１のインビトロ内因性クリアランスを、３７℃で、ラット、イヌ、カニクイザル及びヒト肝細胞において０．５μＭで判定した。
・ＩＮＮＡ−００６は、ラット、イヌ、サル及びヒトに対する判定として、＞３７５分の半減期を有する全ての種を通じて、低Ｃｌｉｎｔ（＜２μＬ／分／百万細胞）を示す。
・ＩＮＮＡ−０１１も全ての種を通じて低Ｃｌｉｎｔ（２μＬ／分／百万細胞以下）を示すが、ＩＮＮＡ−００６よりもわずかに安定性が低く、半減期がラット（＞３７５分）、イヌ（２８４分）、サル（１７３分）及びヒト（３２８分）と判定された。
【０３８１】
このデータは、両方の化合物の低い細胞透過性及び／又は高い代謝安定性のいずれかに一致する。
【図１】
2021506915.tif 000234
【図２】
2021506915.tif 000235
【図３】
2021506915.tif 000236
【図４】
2021506915.tif 000237
【図５】
2021506915.tif 000238
【図６】
2021506915.tif 000239
【図７】
2021506915.tif 000240
【図８】
2021506915.tif 000241
【図９】
2021506915.tif 000242
【図１０】
2021506915.tif 000243
【図１１】
2021506915.tif 000244
【図１２】
2021506915.tif 000245
【図１３】
2021506915.tif 000246
【図１４】
2021506915.tif 000247
【図１５−１】
2021506915.tif 000248
【図１５−２】
2021506915.tif 000249
【図１６−１】
2021506915.tif 000250
【図１６−２】
2021506915.tif 000251
【図１６−３】
2021506915.tif 000252
【図１７】
2021506915.tif 000253
【図１８】
2021506915.tif 000254
【図１９】
2021506915.tif 000255
【国際調査報告】
2021506915.tif 000256
2021506915.tif 000257
2021506915.tif 000258
2021506915.tif 000259
2021506915.tif 000260