(57)【要約】  式Ｉまたは式ＩＩのピラノピラゾールおよびピラゾロピリジンを開示している：【化１】2021504490.tif 000259  これらの化合物は、トロンビンおよび他の凝固因子の存在下にて凝固因子ＸＩＩａを阻害する。これらは自己免疫疾患を治療する上で有益である。
2021504490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物。
【化１】
2021504490.tif 000254
（式中、
Ｒ１は、場合により置換されることのある二環式環系であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２のうち一方は、−Ｏ−および−Ｎ（ＱＲ５）−から選択され、もう一方は−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ６−から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、３〜７員の炭素環および３〜７員の複素環から選択される。）
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されることのある、６：６または６：５の二環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記場合により置換されることのある二環式環系が、場合により置換されることのあるインドール、イソインドール、オキシインドール、テトラヒドロインドール、テトラリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、インダゾール、テトラヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、およびイソクロマンから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、窒素二環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、場合により置換されることのあるテトラヒドロキノリン、インドール、またはテトラヒドロインドールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル、およびピリジニルの１個以上で場合により置換されることのある、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１個または２個のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、メタンスルホニル、アセトアミド、フェニル、およびピリジニルで場合により置換されることのある、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、
【化２】
2021504490.tif 000255
から選択され、
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびメトキシから選択され、
Ｒ１２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
【化３】
2021504490.tif 000256
であり、
式中、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニル、およびピリジニルから独立して選択され、
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか、または一緒になってＲ１５ａおよびＲ１５ｂはオキソである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
アスタリスクで印をつけた前記炭素は、（Ｒ）絶対配置では９０％超の鏡像体過剰率である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アスタリスクで印をつけた前記炭素は、（Ｓ）絶対配置では９０％超の鏡像体過剰率である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、場合により置換されることのあるテトラヒドロ−１、８−ナフチリジンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１は、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｘ２は、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は、−Ｏ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ３Ｒ４−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１は、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｘ２は、−Ｎ（ＱＲ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１は、−Ｎ（ＱＲ５）−であり、Ｘ２は、−ＣＲ３Ｒ４−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ７は、両方とも水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は水素であり、Ｒ７はメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４は、どちらも水素である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＲ６−から選択され、Ｒ６は水素またはメチルである、請求項１または１５〜１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フェニル、ピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩの請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物：
【化４】
2021504490.tif 000257
【請求項２４】
式Ｉの請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物：
【化５】
2021504490.tif 000258
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４は、どちらも水素であり、Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＲ６−から選択され、Ｒ６およびＲ７は、水素またはメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フェニル、ピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
阻害量の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を、被験体へと投与することを含む、前記被験体中の第ＸＩＩａ因子を阻害するための方法。
【請求項２７】
阻害量の、請求項２６に記載の化合物を、被験体へと投与することを含む、前記被験体中の第ＸＩＩａ因子を阻害するための方法。
【請求項２８】
トロンビンおよびカリクレインの存在下にて第ＸＩＩａ因子を選択的に阻害するための方法であって、前記方法が、阻害量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、第ＸＩＩａ因子とを接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載のｉｎ  ｖｉｖｏでの方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法。
【請求項３１】
患者における炎症を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
患者における免疫学的障害を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
患者における血管拡張を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
患者における血栓症を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
患者における関節リウマチを治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月２９日に提出された米国仮特許出願第６２／５９２，００３号による優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、凝固因子ＸＩＩａを阻害する、３−アミノ−（７Ｈ）−４，５−ジヒドロピラノピラゾールおよび３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルピラゾロピリジンに関する。トロンビンおよび他の凝固因子の存在下にて選択的に凝固因子ＸＩＩａを選択的に阻害するそれらの物質は、特定の利点を有している。これらの化合物は、自己免疫疾患を治療する上で有益である。
【背景】
【０００３】
走化性は、特異的な化学成分に対応する指向性運動である。この細胞能は、他の重要な生物学的プロセスの中でも、免疫恒常性および炎症に対する応答に必須のものである。いくつかのケモカインはその受容体と共に同定されるが、様々な刺激に対する別個の種類の細胞による運動を調整するための分子的機序を提供している。例えば、ケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）ならびにそのリガンドであるＣＣＬ１９およびＣＣＬ２１は、リンパ器官中およびリンパ器官内に、Ｔ細胞の走化性に必要とされるシグナル伝達軸を含む。ＣＣＲ７を介在した走化性は、獲得免疫を向上させ、更に免疫寛容および免疫記憶を維持する点で重要である。
【０００４】
ケモカインは、恒常性または炎症性のものとして広く分類されている。後者に関しては、急激な産生増加は、化学走化性応答を制御する上で十分である可能性がある。例えばＣＣＬ１９／２１といった恒常性ケモカインに関しては、受容体の密度または効果的なリガンドの濃度を変更することによりシグナル調節が発生する。これは直接的に（例えば受容体発現の増加）または間接的に（例えば非定型ケモカイン受容体によるリガンドの除去）のいずれかで達成される。実際、ＣＣＲ７に関しては、血清への曝露は細胞の遊走を促進させ、血清の存在下にてＣＣＬ１９／２１に対するＴ細胞の化学走化性応答が増大する。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開第２０１７／１２３５１８号は、高分子量キニノーゲン（ＨＫ）の断片が、ＣＣＬ１９が介在した走化性を加速させる強力なコファクタであることを開示している。ＨＫ断片は、ＣＣＬ１９に対する走化性を加速させるにあたって必須かつ十分であり、血清または血漿に関しては、凝固因子ＸＩＩａによってその活性が変化する。高分子量キニノーゲン（ＨＫ）は、炎症における役割で周知であり、ノナペプチドブラジキニンの親分子として特に知られている。
【０００６】
機構的に、血清加速性走化性は活性凝固因子ＸＩＩ（ＦＸＩＩａ）によって変化する。これはＨＫの切断を促進することで知られている。ＨＫ誘導断片ペプチドにより天然マウスリンパ球の前処理を行うことで、Ｔ細胞による生体内のリンパ節誘導を増大させる。リンパ球走化性を増大させるため、炎症および外傷部位にて活性化される循環コファクタは獲得免疫と炎症とを結合する強力な機序を呈する。特に、トロンビン活性化に著しく悪影響を及ぼすことなくＦＸＩＩａ機能を調節することができ、調節することでＨＫ断片を産生可能である小分子治療薬により、液性免疫コファクタを介した免疫細胞の走化性を安全に調整する方法を提供する。
【発明の簡単な概要】
【０００７】
一態様では、本発明は式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関する。
【化１】
2021504490.tif 000003
式中、
Ｒ１は、場合により置換されることのある二環式環系であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルであり、
Ｘ１とＸ２のうち一方は、−Ｏ−および−Ｎ（ＱＲ５）−であり、もう一方はＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−およびＳＯ２ＮＲ６−から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、３〜７員の炭素環および３〜７員の複素環から選択される。
【０００８】
別の態様では、本発明は、例えば阻害量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を被験体に投与することを含む、被験者において第ＸＩＩａ因子を阻害するための方法に関する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、例えば阻害量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を第ＸＩＩａ因子と接触させることを含む、トロンビンおよびカリクレインの存在下にて因子ＸＩＩａを選択的に阻害するための方法に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、例えば治療有効量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において炎症を治療するための方法に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、例えば治療有効量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において免疫学的障害を治療するための方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、例えば治療有効量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において血管拡張を治療するための方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、例えば治療有効量の上記式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含む、患者において血栓症を治療するための方法に関する。
【００１４】
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、以下、本発明の種々の態様の詳細な説明から明らかになるだろう。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
一態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関する：
【化２】
2021504490.tif 000004
【００１６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、場合により置換されることのある二環式環系である。場合による置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ１は６：６または６：５二環である。場合により置換されることのある二環式環系の例としては、インドール、イソインドール、オキシインドール、テトラヒドロインドール、テトラリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、インダゾール、テトラヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジンおよびイソクロマンが挙げられる。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されることのあるテトラヒドロキノリン、インドール、テトラヒドロナフチリジンまたはテトラヒドロインドールといった窒素二環であってよい。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルのうち１つ以上で場合により置換されることのある二環式環系であってよい。特定の実施形態では、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル置換基は、直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択されてよい。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニルおよびピリジニルのうち１つ以上で場合により置換され、特に、１個または２個のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、メタンスルホニル、アセトアミド、フェニルおよびピリジニルで置換される。
【００１８】
場合により置換されることのある二環式環系の代表的実施形態には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が挙げられ、式中、Ｒ１は、
【化３】
2021504490.tif 000005
のうち１つであってよく、
ここで、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびメトキシから選択され、
Ｒ１２は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００１９】
場合により置換されることのある二環式環系の代表的実施形態には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が挙げられ、式中、Ｒ１は、
【化４】
2021504490.tif 000006
であってよく、
ここで、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、フェニルおよびピリジニルから独立して選択され、
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか、またはまとめると、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはオキソである。
【００２０】
これらの実施形態では、アスタリスクで印をつけた炭素は、ラセミ体、または（Ｒ）絶対配置において鏡像体過剰率が９０％超、または（Ｓ）絶対配置において鏡像体過剰率が９０％超であってよい。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されることのあるナフチリジン、詳細にはテトラヒドロ−１，８−ナフチルリジンまたはテトラヒドロ−１，６−ナフチルリジンであってよい。
【００２２】
一亜属において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、３−アミノ−（７Ｈ）−４，５−ジヒドロピラノピラゾールである。
【化５】
2021504490.tif 000007
【００２３】
別の亜属において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルピラゾロピリジンである。
【化６】
2021504490.tif 000008
【００２４】
一部の実施形態では、Ｑは、直接結合、−ＣＨ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−およびＳＯ２ＮＲ６−から選択され、Ｒ６は、水素またはメチルである。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される。一部のＲ２およびＲ７は、どちらも水素である。他方のＲ２は水素であり、Ｒ７はメチルである。実施例から明らかなように、Ｒ２およびＲ７は、任意の６員環の炭素に付加してよく、同じ炭素でどちらも含む。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はどちらも水素である。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フェニル、ピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される。
【００２８】
２つの主な属中、式Ｉ（２−アシル−３−アミン）および式ＩＩ（１−アシル−３−アミン）、式Ｉの化合物は、種としては１−アシル−３−アミン同属種よりも一般的には選択的かつ強力である。２−アシル−３−アミンの種内では、好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４がどちらも水素であり、Ｑが直接結合、−ＣＨ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＳＯ２−およびＳＯ２ＮＲ６−から選択され、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フェニル、ピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択されるものを含む。
【００２９】
本明細書を通じて、用語および置換基はその定義を保持している。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ２０ヒドロカルビル（または、例えば（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルといった任意のその一部分）には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組合せが挙げられる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンホリルおよびナフチレチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、単に要素的な構成成分として水素および炭素から構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である。それらは飽和または不飽和、環状、直鎖または分枝鎖であってよい。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンが挙げられる。
【００３１】
特段指定しない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素構造およびこれらの組合せを含むよう意図されている。アルキルは、１〜２０個の炭素原子からなるアルキル基を指し、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００３２】
シクロアルキルは炭化水素の一部分であり、３〜８個の炭素原子からなる環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃｙ−プロピル、ｃｙ−ブチル、ｃｙ−ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００３３】
特段指定しない限り、用語「炭素環」は、環の原子が酸化状態である任意のものを除いては全て炭素であるような環系を含むよう意図されている。したがって、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンといった系を含む、非芳香族系または芳香族系の両方を指す。他の場合で限定するものではないが、炭素環は、単環、二環および多環を指す。
【００３４】
複素環は、１〜４個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されてよい。特段指定しない限り、複素環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）または芳香族（ヘテロアリール）であってよい。複素環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオゾール（一般的には、置換基として生じた場合にはメチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例には、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾキジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的に見るとチオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００３５】
ヒドロカルビルオキシは、酸素を介し、親構造に付加している１個〜２０個の炭素原子からなる基を指し、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を指す。アルコキシは、ヒドロカルビルオキシの一部分であり、直鎖または分枝鎖構成の基を含む。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３６】
特段指定しない限り、アシルはホルミルを指し、直鎖、分枝鎖、環式構成、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組合せであり、カルボニルの官能化を介して親構造に付加している、１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の基を指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。
【００３７】
二重結合酸素であって、それ自身置換基と称される場合には、これは「オキソ」と呼ばれる。オキソは２価のラジカルであるため、受け入れが可能である場合には以下の実施例４３および４４といった置換基として適切ではないような状態（例えばフェニル上）および他の状態にて存在するということが、当業者には理解されるであろう。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「場合により置換されることのある」は、「非置換または置換された」という語句と同義で使用されてよい。用語「置換された」は、特定のラジカルを伴う特定基中の１個以上の水素原子を置換することを指す。例えば、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。この場合、各残基中の１個以上のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られている）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置換される。一実施形態では、１、２または３個の水素原子は、特定のラジカルで置換される。アルキルおよびシクロアルキルの場合、３個超の水素原子は、フッ素で置換可能である。実際は、利用可能な水素原子は全てフッ素で置換可能である。
【００３９】
オキサアルキルは、１個以上の炭素（およびそれらの会合した水素）が酸素によって置換されたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。用語オキサアルキルは、当該技術で理解されるように意図されている［米国化学会より出版されたＮａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ段落１９６（ただし、段落１２７（ａ）の制限事項は除く）を参照されたい］。すなわち、酸素は単結合を介してその隣接した原子に結合される（エーテル結合を形成する）化合物を指す。これは、カルボニル基中で見られ得る、二重結合の酸素を指してはいない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは、１個以上の炭素が硫黄または窒素でそれぞれ置換されたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。
【００４０】
一部の実施形態では、置換基Ｒ１は、場合により置換されることのある６，５−、５，６−または６，６二環ＡＢであってよい。このうち、環Ａは非芳香族であり、付加した箇所での炭素は化学構造図に示されている、特定の絶対配置である。
【化７】
2021504490.tif 000009
【００４１】
キラル中心＊における配置は、環Ａが紙面中にあり、置換基Ｈおよびカルボニルが平面に対してその上方および下方に配置されるようになっている。（当業者によって理解されるように、学術用語（Ｒ）または（Ｓ）は、該環中のキラル炭素に隣接する原子の構造によって変化してよい。）
【００４２】
本明細書で使用されるラセミ体、アンビスケールミックおよびスケールミックまたは鏡像異性的に純粋な化合物を図示したものは、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から抜粋されている。実線および破線による楔形は、キラル要素の絶対配置を示すために使用される。波線は、それが表す結合が引き起こし得る任意の立体化学的関係を否定することを示している。太い実線および破線は、相対配置を示すがラセミ性を意味する位置記述子であり、楔形の輪郭および点線または破線は、中間絶対配置である鏡像異性的に純粋な化合物を意味する。楔形の輪郭および点線または破線に対応するテキスト中の学術用語については、我々は、Ｒ＊およびＳ＊を不確定な絶対配置である単一のエナンチオマーを示すものであると定義する。したがって例えば、以下の実施例１８および１９では、（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンの合成が記載されている。この（Ｒ＊）および（Ｓ＊）は、生成物が記載の特性（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの保持時間など）を有している単一のエナンチオマーを示すことを意図しており、これはキラル中心のそれぞれが、状況証拠に基づき示された配置であると考えられているが、絶対配置であるとは確認されていなかった。したがって化学構造図：
【化８】
2021504490.tif 000010
は、生成物が、以下の２つの異性体のうち１つであることを意味しており、ほぼ確実には第１には：
【化９】
2021504490.tif 000011
である。
【００４３】
化合物が不斉中心を有している場合、単線を用いた本特許の特許請求の範囲におけるそうした場合の化学構造図（例えば、
【化１０】
2021504490.tif 000012
）は、この構造が鏡像体純度に関わらず任意および全ての異性体を含むことを示すよう意図されている。本特許の特許請求の範囲におけるそうした場合の化学構造図が、楔形、破線など（例えば、
【化１１】
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または
【化１２】
2021504490.tif 000014
）を含む場合、この構造が少なくとも８０％の鏡像体過剰率、好ましくは９０％超の鏡像体過剰率の相対配置または絶対配置の異性体を包含することを示すよう意図されている。
【００４４】
置換基Ｒｎは、一般的に導入される場合に定義され、本明細書および特許請求の範囲を通してその定義を保持する。
【００４５】
化合物の調製には、種々の化学基の保護および脱保護が含まれ得る。保護および脱保護の必要性および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。前述の目的に適する基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）中およびＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１中のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９］といった化学分野における標準的なテキストで議論されている。
【００４６】
一般には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、スキームＩ〜ＸＶＩ中に示されるように調製され得る。本発明の化合物の調製に使用されている適切に置換された出発物質および中間体は、市販されているか、または文献中で既知の方法により当業者にとっては容易に調製されるかのどちらかである。
【００４７】
使用される全ての溶媒は市販されているものであり、追加の精製なしに使用された。反応は典型的には窒素である不活性雰囲気の下で、無水溶媒を用いて行われた。Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００  ＮＭＲ分光計にて、プロトンに対し３００または４００ＭＨｚにてプロトンのスペクトルを記録した。重溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有していた。これは、参照シグナルとして使用された（１Ｈおよび１３Ｃの両方に対してｄ０．００に設定）。
【００４８】
ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳで実施された。使用されたカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ）であった。線状グラデーションを適用し、３．６分の全実行時間で２．２分間にわたって、９５％Ａ（Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ）で開始、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％のＴＦＡ）で終了した。カラム温度は、流速１．０ｍＬ／分で４０℃であった。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍで走査された。質量分析計は、ポジティブモードまたはネガティブモードにて操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析計は、０．５〜０．７秒の走査時間で９０〜９００のｍ／ｚにて走査された。
【００４９】
ＨＰＬＣ分析は、２つのＬＣ２０ＡＤポンプおよびＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を有するＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＵＦＬＣで実施された。使用されたカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８、３．５μｍ、４６０×１００ｍｍ）であった。線状グラデーションを適用し、１５分の全実行時間で１０分かけて９０％Ａ（Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ）で開始、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％のＴＦＡ）で終了した。カラム温度は、流速１．５ｍＬ／分で４０℃であった。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍで走査された。
【００５０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−ＮａｇｅｌによるＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）上で実施され、ＵＶは典型的には場所を視覚化するために使用した。追加の視覚化方法はまた、いくつかの場合にて使用された。こうした場合では、ＴＬＣプレートは、ヨウ素（約１ｇのＩ２を１０ｇのシリカゲルを添加し、完全に混合することで生成）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）またはＭａｇｉｃ  Ｓｔａｉｎ（４５０ｍＬの水に、２５ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６と５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を完全に混合することで生成）で展開され、化合物を視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．およびＭｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３に開示されているものに対する類似技術に従い、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅによる、４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いて実施された。フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィー用に使用された典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチルの混合物であった。
【００５１】
中間体１。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１３】
2021504490.tif 000015
【００５２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１１．１ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、クロロホルム／メタノール（９５／５）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより４．９ｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：２３９．
【００５３】
中間体２。５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１４】
2021504490.tif 000016
【００５４】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＬｉＡｌＨ４（３３４ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌させた。次いで、水（２ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ／ｌ、４ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加することで反応を停止させた。混合物を３０分撹拌させた。濾過して固体を除去した。粗生成物を、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３ＯＢＤカラム（１９×２５０ｍｍ、１０μ）、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１５分、０、最大３０．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、９０ｍｇ（２０％）の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１５３．
【００５５】
中間体３。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンのＨＣＩ塩
【化１５】
2021504490.tif 000017
【００５６】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながら１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中にＨＣｌを滴下した。得られた溶液を２５℃で８時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（６８％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンのＨＣＩ塩を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３９．
【００５７】
中間体４。ベンジル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１６】
2021504490.tif 000018
【００５８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（４７６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながらＣｂｚ−Ｃｌ（１６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．９０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液はジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより１５０ｍｇ（４８％）のベンジル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．
【００５９】
中間体５。
６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１７】
2021504490.tif 000019
【００６０】
工程１。エチル  ２−（ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ）アセテート
【化１８】
2021504490.tif 000020
【００６１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）、エチル  ２−（ベンジルアミノ）アセテート（３２ｇ、１６７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６４．４ｇ、４６５．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ブロモブタンニトリル（２７．４ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜１００％）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより４０ｇ（９７％）のエチル２−［ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ］アセテートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．
【００６２】
工程２。１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリル
【化１９】
2021504490.tif 000021
【００６３】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ２−［ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ］アセテート（２０ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を入れた。これに続き、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．９ｇ、１１４．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で複数のバッチに添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、１０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄した（１０００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１３．６ｇ（８３％）の１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリルを赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．
【００６４】
工程３。６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２０】
2021504490.tif 000022
【００６５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリル（１３．６ｇ、６３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１００ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）を伴うシリカゲルカラムへと適用した。これにより、８．５ｇ（５９％）の６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９．
中間体６
【００６６】
工程１。４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２１】
2021504490.tif 000023
【００６７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、１０ｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で３８時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、８．２ｇ（９０％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３９．
【００６８】
中間体７。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化２２】
2021504490.tif 000024
【００６９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（２０３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながら、ジオキサン（３ｍＬ）中に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．８０当量）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製した。これにより、４１０ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．
【００７０】
中間体８。
６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２３】
2021504490.tif 000025
【００７１】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた。これに続き、ＬｉＡｌＨ４（１０２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で複数のバッチに添加した。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。これにより、５０ｍｇ（２４％）の６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．
【００７２】
中間体９。
６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２４】
2021504490.tif 000026
【００７３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（１０ｇ、７２．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながら、ジオキサン（５ｍＬ）中、メタンスルホニルクロリド（２ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、０．５０当量）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）を伴うシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３．２ｇ（４１％）の６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．
【００７４】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化２５】
2021504490.tif 000027
【００７５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＴＥＡ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相（水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（９分で３０．０％ＡＣＮ、最大４９．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１．４ｍｇ（２％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【００７６】
実施例２：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
【化２６】
2021504490.tif 000028
【００７７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２０分撹拌させた。得られた溶液を、２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。重炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を８に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して濃縮した。粗生成物を、カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム（５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相（水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分で３８．０％ＡＣＮ、最大５８．０％）、検出器（ＵＶ／質量  ２５４および２２０ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンをピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６；（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【００７８】
実施例３：（３−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
【化２７】
2021504490.tif 000029
【００７９】
工程１。１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン
【化２８】
2021504490.tif 000030
【００８０】
５０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０００ｍＬ）中、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（２００ｇ、１．４８ｍｏｌ、１．００当量）溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２９０ｇ、１．５２ｍｏｌ、１．０３当量）、ＴＥＡ（６００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｇ、１４７．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌させた。次いで、水を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０００ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で濃縮した。単離した固体を収集し、ＰＥ／ＥＡで結晶化させることで精製した。これにより、１３０ｇ（３０％）の１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オンを白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０．
【００８１】
工程２。１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化２９】
2021504490.tif 000031
【００８２】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン（１３０ｇ、４４９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ＴＭＳＣＮ（１２０ｍＬ）、ＺｎＩ２（１３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ、０．０９当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌させた。次いで、水を添加することで反応を停止させた。
得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１０００ｍＬ×４）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１７０ｇの１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８９．
【００８３】
工程３。１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化３０】
2021504490.tif 000032
【００８４】
３０００ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン（２０００ｍＬ）中、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１７０ｇ、粗製）溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（５ｇ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で５時間撹拌させた。次いで、水を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１０００ｍＬ×４）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を濃縮した。単離した固体を収集し、ＰＥ／ＥＡで結晶化させることで精製した。これにより、１１０ｇ（粗製）の１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：
【００８５】
工程４。１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化３１】
2021504490.tif 000033
【００８６】
２Ｌの丸底フラスコ中に、エタノール（１０００ｍＬ）中、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１１０ｇ、粗製）溶液、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、１．２２ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌させた。次いで、水／氷を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１Ｌ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去し、真空下で濃縮した。単離した固体を収集し、ＰＥ／ＥＡで結晶化させることで精製した。これにより、８９ｇの１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０１．
【００８７】
工程５。エチル  １−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化３２】
2021504490.tif 000034
【００８８】
２Ｌの丸底フラスコ中に、エタノール（１０００ｍＬ）中、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（８９ｇ、２９６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、スルフリルクロリド（３５０ｇ、２．９４ｍｏｌ、９．９３当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌させた。次いで、水／氷を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（４０００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１Ｌ×４）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ）へと適用し、７０ｇ（６８％）のエチル  １−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを白色の固体として提供した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４８．
【００８９】
工程６。４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化３３】
2021504490.tif 000035
【００９０】
２Ｌの丸底フラスコ中に、エチル  １−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６０ｇ、１７２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、水酸化カリウム（５Ｎ）（４２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２６時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。得られた溶液を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて水相のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物をブライン（１Ｌ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去し、真空下で濃縮した。単離した固体を収集し、ＰＥ／ＥＡで結晶化させることで精製した。これにより、２６ｇ（９１％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６６．
【００９１】
工程７。２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化３４】
2021504490.tif 000036
【００９２】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）中、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７．５ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに続き、−７８℃で撹拌させながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（６．６ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌させた。次いで、水を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた溶液をＤＭＦ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した（ＥＡなし）。これにより、９ｇ（換算）の２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２００および２０２．
【００９３】
工程８。５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化３５】
2021504490.tif 000037
【００９４】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＬｉＡｌＨ４（３３４ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌させた。次いで、水（２ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ／ｌ、４ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加することで反応を停止させた。混合物を３０分撹拌させた。濾過して固体を除去した。粗生成物を、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３ＯＢＤカラム（１９×２５０ｍｍ、１０μ）、移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１５分、０、最大３０．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、９０ｍｇ（２０％）の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１５３．
【００９５】
工程９。（３−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
【化３６】
2021504490.tif 000038
【００９６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速（２０ｍＬ／分）、勾配：７分で５％Ｂ〜２０％Ｂ、２５４および２２０ｎｍ、保持時間：７分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、２．３ｍｇ（２％）の（３−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６５（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
【００９７】
実施例４＆５：ベンジル  ３−アミノ−２−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよびベンジル  ３−アミノ−１−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３７】
2021504490.tif 000039
【００９８】
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート。
【化３８】
2021504490.tif 000040
【００９９】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を入れた。これに続き、０℃の複数のバッチ中に、水素化ナトリウム（７８０ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を添加した。これに対し、５℃で撹拌させながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）溶液を滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、氷／水（２５０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を飽和ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムへと適用させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出させた。収集した留分を濃縮し、３．７ｇ（９７．２％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．
【０１００】
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート。
【化３９】
2021504490.tif 000041
【０１０１】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を入れた。これに続き、水素化ナトリウム（１．０ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５℃で添加した。これに対し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．９ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５℃で添加した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌させ、次いで３５℃未満の温度に冷却し、混合物を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液に添加した。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌させた。
【０１０２】
室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／７）を用いたシリカゲルカラムへと適用した。これにより、２．６ｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０１０３】
工程３。１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１，４−ジカルボキシレート。
【化４０】
2021504490.tif 000042
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（６０ｍＬ）、メチル−プロ−２−ぺエノエート（３．１ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した８本の標準的な２５ｍＬ密閉管に入れた。得られた溶液は１２０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（１８％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．
【０１０５】
工程４。メチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート。
【化４１】
2021504490.tif 000043
【０１０６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｇ、１１７．７４ｍｍｏｌ、１２０．６４当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、１３．４８当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌させた。次いで、水（８０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９９％）のメチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色の粗製油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．
【０１０７】
工程５。２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸。
【化４２】
2021504490.tif 000044
【０１０８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３９．１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水層は混合した。ｐＨを５〜６に調整するため、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を使用した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１７０ｍｇ（９１％）の２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を赤色の結晶として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４。
【０１０９】
工程６。ベンジル  ３−アミノ−２−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよびベンジル  ３−アミノ−１−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化４３】
2021504490.tif 000045
【０１１０】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ベンジル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤＣ１８カラム（１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜５５％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１１１】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．０ｍｇ（１％）のベンジル  ３−アミノ−２−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。保持時間２：６．３２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８；（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
【０１１２】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、１．５ｍｇ（１％）のベンジル  ３−アミノ−１−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た。保持時間１：５．６９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８；（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例６：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン。
【化４４】
2021504490.tif 000046
【０１１４】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル  ３−アミノ−２−［（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、３０ｍｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で４０分撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤＣ１８カラム（１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜５５％Ｂ、２５４ｎｍ、保持時間：６．３２分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１．３ｍｇ（６％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，３Ｈ）．
【０１１５】
実施例７＆８：Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
【化４５】
2021504490.tif 000047
【０１１６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．００当量）、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分で１０．０％のＡＣＮ、最大３０．０％）、検出器（ＵＶ／質量  ２５４＆２２０ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１１７】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、０．８ｍｇ（２％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固体として得た。保持時間２：６．４２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，５Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１８】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．５ｍｇ（５％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固体として得た。保持時間１：５．７８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１９】
実施例９：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
【化４６】
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【０１２０】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ベンジル−２−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜５０％Ｂ、２５４ｎｍ、保持時間：６．３分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、６ｍｇ（１３％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０１２１】
実施例１０＆１１：（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
【化４７】
2021504490.tif 000049
【０１２２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２６２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を３０℃で１８時間撹拌させた。次いで、水（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（１００×５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１２分で５．０％のＡＣＮ、最大２０．０％）、検出器（ＵＶ／質量  ２５４＆２２０ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１２３】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、４．１ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを黄色の固体として得た。保持時間２：１１．０２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０１２４】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、３．６ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：１０．１３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，５Ｈ）．
【０１２５】
実施例１２＆１３：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化４８】
2021504490.tif 000050
【０１２６】
工程１。メチル  ６−メチルキノリン−４−カルボキシレート
【化４９】
2021504490.tif 000051
【０１２７】
アルゴンである不活性雰囲気をパージし、これを維持した３０ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）に、４−ブロモ−６−メチルキノリン（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．８４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＴＥＡ（２．８６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を含むシリカゲルカラムへと適用した。これにより、６１０ｍｇ（６７％）のメチル  ６−メチルキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．
【０１２８】
工程２。６−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化５０】
2021504490.tif 000052
【０１２９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−メチルキノリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（２ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮した。これにより、１４５ｍｇ（７８％）の６−メチルキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．
【０１３０】
工程３。６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化５１】
2021504490.tif 000053
【０１３１】
Ｈ２である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−メチルキノリン−４−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（８１％）の６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を白色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．
【０１３２】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化５２】
2021504490.tif 000054
【０１３３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８０．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（５６．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１４１．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム１００（１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２０％Ｂ〜４５％Ｂ、２５４＆２２０ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３４】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．７７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１３５】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、４．７ｍｇ（５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．１９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１３６】
実施例１４＆１５：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化５３】
2021504490.tif 000055
【０１３７】
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）（市販の６−クロロキノリン−４−カルボン酸から出発し、Ｐｔ２Ｏを使用する６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（実施例１２）について記載された方法と同様の方法により調製）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で５時間撹拌させた。次いで、水／氷（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分、３５．０％ＡＣＮ、最大５５．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３８】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、０．９ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０；（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３９】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、５．１ｍｇ（９％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０；（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０１４０】
実施例１６＆１７＆１８＆１９：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化５４】
2021504490.tif 000056
【０１４１】
工程１。メチル  ６−フルオロキノリン−４−カルボキシレート
【化５５】
2021504490.tif 000057
【０１４２】
３００ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（１０ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、メタノール（１００ｍＬ）を入れた。上記にＣＯ（気体）を導入した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜２０％）を伴うシリカゲルカラムへと適用した。これにより、７．５ｇ（８３％）のメチル  ６−フルオロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．
【０１４３】
工程２。メチル  ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化５６】
2021504490.tif 000058
【０１４４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−フルオロキノリン−４−カルボキシレート（４ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、３ｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を室温で水素（バルーン）雰囲気下にて２時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、３．５ｇ（８６％）のメチル  ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．
【０１４５】
工程３。６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化５７】
2021504490.tif 000059
【０１４６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３．５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌させた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（７０％）の６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．
【０１４７】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化５８】
2021504490.tif 000060
【０１４８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＥＣＩ（８８ｍｇ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌させた。次いで、水（５０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１０分で２５％Ｂ〜６５％Ｂ）、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４９】
第１の溶出化合物：収集した留分を凍結乾燥させ、８．２ｍｇ（７％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：９．７８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
第２の溶出化合物：収集した留分を凍結乾燥させ、１６．７ｍｇ（１４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：８．３５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５１】
工程５。（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化５９】
2021504490.tif 000061
【０１５２】
（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：１７ｍＬ／分、勾配：２４分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍといった条件で分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離させた。
【０１５３】
エナンチオマーＡ、第１の溶出化合物。実施例１９：これにより、１７．０ｍｇ（３４％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：９．６４分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
エナンチオマーＢ、第２の溶出化合物。実施例１８：これにより、１３．９ｍｇ（２８％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１１．５８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１５５】
実施例２０＆２１：（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。
【化６０】
2021504490.tif 000062
【０１５６】
工程１。Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化６１】
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【０１５７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（４７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製した。これにより、５４８ｍｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．
【０１５８】
工程２。Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化６２】
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【０１５９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（５４８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて室温で１６時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３９２ｍｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．
【０１６０】
工程３。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化６３】
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【０１６１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。これに続き、室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ヨードエタン溶液（２６１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製した。これにより、７８ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得たＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．
【０１６２】
工程４。６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化６４】
2021504490.tif 000066
【０１６３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を加えた後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を凍結させた。これにより、５７．９ｍｇ（１５２％）の６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．
【０１６４】
工程５。（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化６５】
2021504490.tif 000067
【０１６５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン塩（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で７時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１０分で３０．０％のＡＣＮ、最大５５．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１６６】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、３．２ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：７．０７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．０１−５．００（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６７】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．７３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例２２＆２３：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。
【化６６】
2021504490.tif 000068
【０１６９】
工程１。メチル  ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレート
【化６７】
2021504490.tif 000069
【０１７０】
ＣＯである不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−６−メトキシキノリン（４ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５．１１ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４．１３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、メタノール（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を伴うシリカゲルカラムへと適用した。これにより、２ｇ（５５％）のメチル  ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
【０１７１】
工程２。メチル  ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化６８】
2021504490.tif 000070
【０１７２】
Ｈ２である不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ中に、メチル  ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（２１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１０％、２１７ｍｇ）、メタノール（１２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２３０ｍｇ（粗製）のメチル  ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０１７３】
工程３。６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化６９】
2021504490.tif 000071
【０１７４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、４０ｍｇ（１９％）の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．
【０１７５】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化７０】
2021504490.tif 000072
【０１７６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１１分で２５％Ｂ〜２５％Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件（Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７７】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１．３ｍｇ（１％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１０．２７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．６１−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１７８】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、４．５ｍｇ（４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：７．１３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１７９】
実施例２４＆２５：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化７１】
2021504490.tif 000073
【０１８０】
工程１。６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化７２】
2021504490.tif 000074
【０１８１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、ピリジン（１．５ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れ、これに続き、（トリフルオロメタン）スルホニル  トリフルオロメタンスルホナート（３．１８ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、０℃で撹拌させながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜２０％）を伴うシリカゲルカラムへと適用した。これにより、０．８ｇ（２５％）の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル−トリフルオロメタンスルホナートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．
【０１８２】
工程２。メチル  ６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート
【化７３】
2021504490.tif 000075
【０１８３】
ＣＯである不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）中に、６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート（８２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴にて８０℃にて一晩撹拌させた。室温に冷却した後、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）により精製した。これにより、２１０ｍｇ（３５％）のメチル  ６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．
【０１８４】
工程３。メチル  ６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化７４】
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【０１８５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を、水素（バルーン）雰囲気下にて室温で４時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、９８．２ｍｇ（９７％）のメチル  ６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．
【０１８６】
工程４。６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化７５】
2021504490.tif 000077
【０１８７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。次いで、水／氷（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、水層は混合した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を４〜６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、８７ｍｇ（９４％）の６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．
【０１８８】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化７６】
2021504490.tif 000078
【０１８９】
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（７０．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、７．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌させた。次いで、水／氷（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１０分で３０．０％ＡＣＮ、最大６０．０％）、検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍといった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９０】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：９．６５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１９１】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、９．８ｍｇ（９％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンの白色の固体として得た。保持時間１：８．７８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋．４４４．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１９２】
実施例２６＆２７：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノン
【化７７】
2021504490.tif 000079
【０１９３】
工程１。６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
【化７８】
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【０１９４】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（５．１ｇ、１．５０当量、６０％）溶液を入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中にシクロヘキ−２−セン−１−オン（７．８ｇ、８１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｏｓＭｉｃ（１６ｇ、１．００当量）を０℃で撹拌させながら添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、６．１ｇ（５６％）の６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３６．
【０１９５】
工程２。２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソドール−４（５Ｈ）−オン
【化７９】
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【０１９６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−オン（６．１ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｉ（１３ｇ、９１．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、カリウムカリウムメタンペルオキソエート（１９ｇ、１３７．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で１５時間撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、５ｇ（７４％）の２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オンを黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．
【０１９７】
工程３。２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化８０】
2021504490.tif 000082
【０１９８】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−オン（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を入れ、−７８℃で撹拌させながらＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５．４８ｍｍｏｌ、１．９０当量）を添加した。
【０１９９】
上記混合物を−７８℃で５分間撹拌させた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（４．５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１．９０当量）溶液を、−７８℃でゆっくりと添加した。室温まで温度を自然に上昇させた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、６ｇ（粗製）の２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル  トリフルオロメタンスルホナートを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．
【０２００】
工程４。メチル  ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
【化８１】
2021504490.tif 000083
【０２０１】
３０ｍＬの圧力タンクリアクタ（ＣＯ、６０ａｔｍ）中に、２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル  トリフルオロメタンスルホナート（６ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．１０当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（７．３ｍｇ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を７５℃で１５時間撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ＰＥ（１：１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３ｇ（７４％）のメチル  ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレートを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．
【０２０２】
工程５。メチル  ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
【化８２】
2021504490.tif 000084
【０２０３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を、水素（バルーン）雰囲気下にて室温で４時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９９％）のメチル  ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．
【０２０４】
工程６。２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
【化８３】
2021504490.tif 000085
【０２０５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（４５．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（１０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、３０ｍｇ（２９％）の２−メチル−４，５，６、７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．
【０２０６】
工程７。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノン
【化８４】
2021504490.tif 000086
【０２０７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（３６．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（３３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（８５．９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて６時間撹拌させた。次いで、水（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相（水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮ、最大６０．０％）、検出器（ＵＶ２５４ｎｍ）といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２０８】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．８ｍｇ（４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．２０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０２０９】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、１．１ｍｇ（２％）の（３−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．６０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．３６−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０２１０】
実施例２８＆２９：（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化８５】
2021504490.tif 000087
【０２１１】
工程１。Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化８６】
2021504490.tif 000088
【０２１２】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（７２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（２９３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．５３ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８２１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＭＳ（１．４ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）でシリカゲルカラムへと適用した。これにより、７２ｍｇ（８％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．
【０２１３】
工程２。６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンのＨＣｌ塩
【化８７】
2021504490.tif 000089
【０２１４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を、３ｍＬのＡＣＮ、１０ｍｌのＨ２Ｏおよび２ｍｌの塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で希釈した。得られた混合物を凍結乾燥させ、１５ｍｇ（４９％）の６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンのＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．
【０２１５】
工程３。（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化８８】
2021504490.tif 000090
【０２１６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンのＨＣｌ塩（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて５時間で撹拌させた。次いで、水（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２５％Ｂ〜４５％Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製し、
【０２１７】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１．１ｍｇ（４％）の（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１３．７０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０２１８】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．５ｍｇ（９％）の（３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：１２．５０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０２１９】
実施例３０＆３１＆３２＆３３：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化８９】
2021504490.tif 000091
【０２２０】
工程１。６−ビニルキノリン−４−カルボン酸
【化９０】
2021504490.tif 000092
【０２２１】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｇ、０．２０当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（６ｍＬ）、ジオキサン（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌させた。混合物を２０℃に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を３〜４に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出し、有機層は混合して真空下で濃縮した。これにより、８８０ｍｇ（５６％）の６−ビニルキノリン−４−カルボン酸を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．
【０２２２】
工程２。６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化９１】
2021504490.tif 000093
【０２２３】
Ｈ２である不活性雰囲気でパージし、これを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ビニルキノリン−４−カルボン酸（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（４０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、６００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を入れ、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。Ｐｔ２０（３００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）でシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１００ｍｇ（１６％）の６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．
【０２２４】
工程３。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化９２】
2021504490.tif 000094
【０２２５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で１５％Ｂ〜５０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で分取ＨＰＬＣにより精製し、
【０２２６】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１５ｍｇ（１３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．０５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０２２７】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、９．４ｍｇ（９％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０２２８】
工程４。（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。
【化９３】
2021504490.tif 000095
【０２２９】
（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２．１２×１５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件にて、分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０２３０】
エナンチオマーＡ。実施例３２：これにより、２．８ｍｇ（１５％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１０．４５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，３Ｈ）．
【０２３１】
エナンチオマーＢ。実施例３３：これにより、３．４ｍｇ（１８％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．３６分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０２３２】
実施例３４＆３５＆３６：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化９４】
2021504490.tif 000096
【０２３３】
工程１。４−ブロモ−８−メチルキノリン
【化９５】
2021504490.tif 000097
【０２３４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メチルキノリン−４−オール（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながら三臭化リン（８５１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、溶液のｐＨ値を１０に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、６６０ｍｇ（９５％）の４−ブロモ−８−メチルキノリンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０２３５】
工程２。メチル  ８−メチルキノリン−４−カルボキシレート
【化９６】
2021504490.tif 000098
【０２３６】
５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（ＣＯ、６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０〜３０％）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３５０ｍｇ（６４％）のメチル  ８−メチルキノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．
【０２３７】
工程３。８−メチルキノリン−４−カルボン酸
【化９７】
2021504490.tif 000099
【０２３８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−メチルキノリン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（２０９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（７７％）の８−メチルキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．
【０２３９】
工程４。８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化９８】
2021504490.tif 000100
【０２４０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メチルキノリン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて室温で１時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（８６％）の８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．
【０２４１】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化９９】
2021504490.tif 000101
【０２４２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１．８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２．２ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（２．７ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（１．９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（４．７ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（２００ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤＣ１８カラム（１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（９分で１５．０％ＡＣＮ、最大４５．０％）、検出器（ＵＶ  ２２０ｎｍ）といった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１５０ｍｇ（５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを淡黄色の固体として得た。保持時間：６．５０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ）．
【０２４３】
工程６。（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１００】
2021504490.tif 000102
【０２４４】
６−メタンスルホニル−２−［（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ、流速：１８ｍＬ／分、勾配：２６分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件にて分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０２４５】
エナンチオマーＡ。実施例３５：これにより、５５．９ｍｇ（３７％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを淡黄色の固体として得た。保持時間１：１６．４７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，５Ｈ）．
【０２４６】
エナンチオマーＢ。実施例３６：これにより、４３．８ｍｇ（２９％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを淡黄色の固体として得た。保持時間２：２０．８４分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，５Ｈ）．
【０２４７】
実施例３７＆３８：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン。
【化１０１】
2021504490.tif 000103
【０２４８】
工程１。４−ブロモ−８−フルオロキノリン
【化１０２】
2021504490.tif 000104
【０２４９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−フルオロキノリン−４−オール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながらＰＢｒ３（１．８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。次いで、水（５０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。水酸化カリウム水溶液により、溶液のｐＨ値を８に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、１．１ｇの４−ブロモ−８−フルオロキノリンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
【０２５０】
工程２。メチル  ８−フルオロキノリン−４−カルボキシレート
【化１０３】
2021504490.tif 000105
【０２５１】
５０ｍＬの密閉管（６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−フルオロキノリン（１．１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（２ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。上記にＣＯを導入した。得られた溶液を７５℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜５０％）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、８９０ｍｇ（８９％）のメチル  ８−フルオロキノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６
【０２５２】
工程３。８−フルオロキノリン−４−カルボン酸
【化１０４】
2021504490.tif 000106
【０２５３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−フルオロキノリン−４−カルボキシレート（８９０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水（８ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、７１０ｍｇ（８６％）の８−フルオロキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．
【０２５４】
工程４。８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１０５】
2021504490.tif 000107
【０２５５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−フルオロキノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、Ｐｔ２Ｏ（３０ｍｇ）を入れた。上記にＨ２を導入した。得られた溶液を室温で５０分撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１４０ｍｇ（９１％）の８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．
【０２５６】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１０６】
2021504490.tif 000108
【０２５７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、８−フルオロキノリン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜６０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２５８】
留分Ａ。実施例３７：収集した留分を凍結乾燥させ、１．８ｍｇ（１％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．６３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
留分Ｂ。実施例３８：収集した留分を凍結乾燥させ、４．３ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．９５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０２６０】
実施例３９＆４０：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１０７】
2021504490.tif 000109
【０２６１】
工程１。４−（２−アミノフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
【化１０８】
2021504490.tif 000110
【０２６２】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ヨードアニリン（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．８７ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＣｕＩ（２１６．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＥＡ（５０ｍＬ）、ピリジン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１５時間撹拌させた。室温に冷却した後、得られた溶液を水（１００ｍＬｌ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＰＥ（１：３）を有するシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３．１ｇ（７７％）の４−（２−アミノフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールを黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．
【０２６３】
工程２。２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化１０９】
2021504490.tif 000111
【０２６４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（２−アミノフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３．１ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１．５時間撹拌させた。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ＰＥ（３／１）を有するシリカゲルカラムへと適用した。これにより、２．９１ｇ（９４％）の２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンを褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．
【０２６５】
工程３。２，２−ジメチル−４−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリル
【化１１０】
2021504490.tif 000112
【０２６６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン（１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（１６．８ｇ、１７０．１２ｍｍｏｌ、２０．００当量）、ＺｎＩ２（５．５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。次いで、水（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、２ｇ（８５％）の２，２−ジメチル−４−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリルを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．
【０２６７】
工程４。２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１１１】
2021504490.tif 000113
【０２６８】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリル（１．９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）、ジクロロ−２−スタンナン水和物（１．８８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。粗生成物を、カラム：Ｃ１８シリカゲル（１２０ｇ、２０〜４５μｍ、１００Ａ）、移動相（０．０５％のＴＦＡを加えた水およびＡＣＮ（３０分で、５％、最大６５％のＡＣＮ）、検出器（ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ）といった条件で逆相カラムにて精製した。これにより、２８０ｍｇ（２０％）の２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を紫色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．
【０２６９】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１１２】
2021504490.tif 000114
【０２７０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（３７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（５０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム１００（１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２０％Ｂ〜４５％Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７１】
留分Ａ。実施例３９：収集した留分を凍結乾燥させ、１０．４ｍｇ（３．５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．２５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
【０２７２】
留分Ｂ。実施例４０：収集した留分を凍結乾燥させ、１４．７ｍｇ（５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．７７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７３】
実施例４１＆４２：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノン
【化１１３】
2021504490.tif 000115
【０２７４】
工程１。３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸
【化１１４】
2021504490.tif 000116
【０２７５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ピリジン−２−アミン（４ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（７５２ｍｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、０．５２当量）、ブチル  プロ−２−ペノアート（３．７ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌させた。水酸化カリウム（３．３７ｇ、６０．０６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×６）で洗浄した。濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、４ｇ（５７％）の３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．
【０２７６】
工程２。２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１１５】
2021504490.tif 000117
【０２７７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（ピリジン−２−イル）アミノ］プロパン酸（４ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、硫酸（７０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌させた。混合物を３０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１００％）で溶液のｐＨ値を１２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ×４）で抽出し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を含むシリカゲルカラムへと適用した。収集した留分を混合し、真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（１１％）の２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．
【０２７８】
工程３。４−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリル
【化１１６】
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【０２７９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オン（６８０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、ＺｎＩ２（３８０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＭＳＣＮ（４．５ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水（５０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、８８０ｍｇ（７８％）の４−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．
【０２８０】
工程４。１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸
【化１１７】
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【０２８１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−［（テトラメチルシリル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボニトリル（８８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＳｎＣｌ２Ｈ２Ｏ（３．２２ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１５℃で一晩撹拌させた。混合物を３０℃に冷却した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×６）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、１．２６ｇ（粗製）の１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．＼
【０２８２】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノン
【化１１８】
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【０２８３】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤＣ１８カラム（１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で５％Ｂ〜３５％Ｂ、２２０ｎｍといった条件（Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８４】
留分Ａ。実施例４１：収集した留分を凍結乾燥させ、５ｍｇ（４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２；７．２７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ７．８３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．００（ｍ，２Ｈ）．＼
【０２８５】
留分Ｂ。実施例４２：収集した留分を凍結乾燥させ、１５ｍｇ（１１％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．５７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８６】
実施例４３＆４４：４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１９】
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【０２８７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（市販、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（１９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合して真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１１分で２０％Ｂ〜４０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８８】
留分Ａ。実施例４３：収集した留分を凍結乾燥させ、７．７ｍｇ（２％）の４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間２：９．４８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０２８９】
留分Ｂ。実施例４４：収集した留分を凍結乾燥させ、１１．７ｍｇ（３％）の４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを白色の固体として得た。保持時間１：８．３３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０２９０】
実施例４５＆４６：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１２０】
2021504490.tif 000122
【０２９１】
工程１。６−（プロ−１−ペン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
【化１２１】
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【０２９２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロ−１−ペン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴にて８５℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、７００ｍｇ（８３％）の６−（プロ−１−ペン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．
【０２９３】
工程２。６−イソプロピルキノリン−４−カルボン酸
【化１２２】
2021504490.tif 000124
【０２９４】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（プロ−１−ペン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、７００ｍｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を室温で水素（バルーン）雰囲気下にて２時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（４２％）の６−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
【０２９５】
工程３。６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１２３】
2021504490.tif 000125
【０２９６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５．０ｍＬ）、ジオキソ白金（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュさせた後、水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて室温（２０℃）で２時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を１０．０ｍＬのメタノールに溶解した。残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０〜４０％）を含むシリカゲルカラムへと適用した。これにより、５０ｍｇ（５５％）の６−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．
【０２９７】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１２４】
2021504490.tif 000126
【０２９８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２０２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（５０５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌させた。次いで、水（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（９分で、２０．０％ＡＣＮ、最大４０．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９９】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１１．１ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間２：７．０３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０５（ｍ，６Ｈ）．
【０３００】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、１３．２ｍｇ（３％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．５２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，３Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，６Ｈ）．
【０３０１】
実施例４７＆４８：Ｎ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドおよびＮ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
【化１２５】
2021504490.tif 000127
【０３０２】
工程１。メチル  ６−アミノキノリン−４−カルボキシレート
【化１２６】
2021504490.tif 000128
【０３０３】
ＣＯである不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（５０ａｔｍ）中に、メタノール（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−ニトロキノリン（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ＴＥＡ（４．０ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で２４時間撹拌させた。反応混合物を水浴にて２０℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：Ｃ１８シリカゲル（１２０ｇ、２０〜４５μｍ、１００Ａ）、移動相：０．０５％ＦＡの水およびＡＣＮ（１５分、５％、最大４０％ＡＣＮ）、検出器（ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ）といった条件で、逆相カラムにて精製した。これにより、３２２ｍｇ（２０％）のメチル  ６−アミノキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．
【０３０４】
工程２。メチル  ６−アセトアミドキノリン−４−カルボキシレート
【化１２７】
2021504490.tif 000129
【０３０５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、メチル  ６−アミノキノリン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、アセチルアセテート（１９５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ピリジン（２７３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で４．０時間撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：Ｃ１８シリカゲル（８０ｇ、２０〜４５μｍ、１００Ａ）、移動相：０．０５％ＦＡの水およびＡＣＮ（２０分で、２％、最大４０％のＡＣＮ）、検出器（ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ）といった条件で、逆相カラムにて精製した。これにより、４１７ｍｇ（９９％）のメチル  ６−アセトアミドキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．
【０３０６】
工程３。メチル  ６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１２８】
2021504490.tif 000130
【０３０７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（１５ｍＬ）中、メチル  ６−アセトアミドキノリン−４−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ＰｔＯ２（１９６ｍｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて２０℃で１．０時間撹拌させた。その後、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、撹拌させながら２０℃で更に１．０時間反応させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、３３８ｍｇ（８５％）のメチル  ６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．
【０３０８】
工程４。６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１２９】
2021504490.tif 000131
【０３０９】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（６ｍＬ）中、メチル  ６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、水（６．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２．０時間撹拌させた。塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：Ｃ１８シリカゲル（８０ｇ、２０〜４５μｍ、１００Ａ）、移動相：０．０５％ＦＡの水およびＡＣＮ（２０分で、２％、最大２０％ＡＣＮ）、検出器（ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ）といった条件で、逆相カラムにて精製した。これにより、２５４ｍｇ（８０％）の６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．
【０３１０】
工程５。Ｎ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドおよびＮ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
【化１３０】
2021504490.tif 000132
【０３１１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）溶液、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（９．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（２０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤＣ１８カラム（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（７分、２５．０％ＡＣＮ、最大５０．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３１２】
【０３１３】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、４．２ｍｇ（２１％）のＮ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドをピンク色の固体として得た。保持時間２：６．４８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３；（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．４４０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０３１４】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２．３ｍｇ（１１．５％）のＮ−（４−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドをピンク色の固体として得た。保持時間１：６．０１分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３；（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
実施例４９＆５０：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１３１】
2021504490.tif 000133
【０３１６】
工程１。６−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【化１３２】
2021504490.tif 000134
【０３１７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、フェニルボロン酸（３６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）を入れた。上記にＮ２を導入した。得られた溶液を油浴にて８５℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を６に調整した。単離した固体を収集した。これにより、１８０ｍｇ（３６％）の６−フェニルキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．
【０３１８】
工程２。６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１３３】
2021504490.tif 000135
【０３１９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フェニルキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（９０ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）を入れ、フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュした後、水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて２０℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（２０％）の６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．
【０３２０】
【０３２１】
工程３。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１３４】
2021504490.tif 000136
【０３２２】
４０ｍＬのバイアル中に、６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で６．０時間撹拌させた。次いで、水（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相：水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分、３５．０％ＡＣＮ、最大７０．０％）、検出器（ＵＶ  ２５４ｎｍ）といった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３２３】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１３．６ｍｇ（６％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間２：６．１２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２４】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、３２．５ｍｇ（１５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間１：５．５０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０３２５】
実施例５１＆５２＆５３＆５４：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１３５】
2021504490.tif 000137
【０３２６】
工程１。ジエチル  ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）メチレン）マロネート
【化１３６】
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【０３２７】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−フルオロ−２−メチルベンゼンアミン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、１，３−ジエチル  ２−（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（６５ｇ、３００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌させた。混合物を３５℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、５０ｇ（８５％）のジエチル  ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）メチレン）マロネートをピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．
【０３２８】
工程２。エチル  ６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化１３７】
2021504490.tif 000139
【０３２９】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、１，３−ジエチル  ２−［［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］メチリデン］プロパンジオエート（３０ｇ、１０１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続き、フェノキシベンゼン（５００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２４０℃で１時間撹拌させた。室温に冷却した後、ｎ−ヘキサンを添加することにより、生成物を沈殿させた。濾過により固体を収集した。これにより、２１ｇ（８３％）のエチル  ６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．
【０３３０】
工程３。６−フルオロ−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化１３８】
2021504490.tif 000140
【０３３１】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２１ｇ、８４．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタン−１，２−ジオール（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１７ｇ、４２５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１９０℃で２時間撹拌させた。室温に冷却した後、得られた溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。塩酸（Ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、１４．５ｇ（９７％）の６−フルオロ−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．
【０３３２】
工程４。４−ブロモ−６−フルオロ−８−メチルキノリン
【化１３９】
2021504490.tif 000141
【０３３３】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１４．５ｇ、８１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながらＰＢｒ３（２４ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。次いで、水／氷（３００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。水酸化ナトリウム（２０％）を使用して、ｐＨを８〜９に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、１６ｇ（８１％）の４−ブロモ−６−フルオロ−８−メチルキノリンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．
【０３３４】
工程５。メチル  ６−フルオロ−８−メチルキノリン−４−カルボキシレート
【化１４０】
2021504490.tif 000142
【０３３５】
一酸化炭素である不活性雰囲気でパージし、これを維持した３００ｍＬの圧力タンクリアクタ（５０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−６−フルオロ−８−メチルキノリン（１６ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（２０ｇ、１９７．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１０ｇ（６８％）のメチル  ６−フルオロ−８−メチルキノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．
【０３３６】
工程６。メチル  ６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１４１】
2021504490.tif 000143
【０３３７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−フルオロ−８−メチルキノリン−４−カルボキシレート（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、ＰｔＯ２（１ｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（７４％）のメチル  ６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０３３８】
工程７。６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１４２】
2021504490.tif 000144
【０３３９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（９２％）の６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．
【０３４０】
工程８。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１４３】
2021504490.tif 000145
【０３４１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合して真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％Ｂ〜５４．６％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４２】
留分Ａ。実施例５１：収集した留分を凍結乾燥させ、４．１ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間２：７．２３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ）．
【０３４３】
留分Ｂ。実施例５２：収集した留分を凍結乾燥させ、１４．６ｍｇ（７％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間１：６．２７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，５Ｈ）．
【０３４４】
工程９。（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１４４】
2021504490.tif 000146
【０３４５】
（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５μｍ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１３分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍといった条件にて、キラル−分取−ＨＰＬＣにより分離した。
【０３４６】
エナンチオマーＡ。実施例５３：これにより、４９．６ｍｇ（３８％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１１．３９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，５Ｈ）．
【０３４７】
エナンチオマーＢ。実施例５４：これにより、４３．６ｍｇ（３４％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：９．８１分、ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，５Ｈ）．
【０３４８】
実施例５５＆５６：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１４５】
2021504490.tif 000147
工程１。８−メチル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化１４６】
2021504490.tif 000148
【０３４９】
１Ｌの丸底フラスコ中に、６−ブロモ−８−メチル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１１．８ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．４ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、３．００当量）、ジオキサン（６００ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌させた。室温に冷却した後、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）によりシリカゲルカラムへと適用した。これにより、５．３ｇ（５８％）の８−メチル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．
【０３５０】
工程２。４−ブロモ−８−メチル−６−ビニルキノリン
【化１４７】
2021504490.tif 000149
【０３５１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メチル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、三臭化リン（５．６ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。次いで、水／氷（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。水酸化ナトリウム（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を９に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、３．５ｇ（８７％）の４−ブロモ−８−メチル−６−ビニルキノリンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．
【０３５２】
工程３。メチル  ８−メチル−６−ビニルキノリン−４−カルボキシレート
【化１４８】
2021504490.tif 000150
【０３５３】
５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（ＣＯ、６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−メチル−６−ビニルキノリン（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．６６ｇ、０．２０当量）、ＴＥＡ（２．０２ｇ、５．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、６００ｍｇ（６２％）のメチル  ８−メチル−６−ビニルキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．
【０３５４】
工程４。メチル  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１４９】
2021504490.tif 000151
【０３５５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−エテニル−８−メチルキノリン−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、３５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を室温で水素（バルーン）雰囲気下にて２時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（７０％）のメチル  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．
【０３５６】
工程５。ナトリウム  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１５０】
2021504490.tif 000152
【０３５７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１８５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌させた。真空下で蒸留することにより、反応液を除去した。これにより、２００ｍｇ（５４％）のナトリウム  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．
【０３５８】
工程６。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１５１】
2021504490.tif 000153
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ナトリウム  ６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１２９．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（５０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：９分で１０％Ｂ〜５０％Ｂ、２５４．２２０ｎｍといった条件で、逆相カラムにより精製した。
【０３５９】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、５ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：８．４５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０３６０】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、１０．３ｍｇ（４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．６７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，３Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，３Ｈ）．
【０３６１】
実施例５７＆５８＆５９＆６０：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１５２】
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【０３６２】
工程１。メチル  ８−クロロキノリン−４−カルボキシレート
【化１５３】
2021504490.tif 000155
【０３６３】
ＣＯである不活性雰囲気でパージし、これを維持した２５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（５０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−クロロキノリン（４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、メタノール（７０ｍＬ）、ＴＥＡ（５ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で３８時間撹拌させた。反応を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％、３０分）によりシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３．５ｇ（９６％）のメチル  ８−クロロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０３６４】
工程２。メチル  ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１５４】
2021504490.tif 000156
【０３６５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−クロロキノリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３２０ｍｇ（７９％）のメチル  ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
【０３６６】
工程３。８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１５５】
2021504490.tif 000157
【０３６７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（７３％）の８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．
【０３６８】
工程４。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１５６】
2021504490.tif 000158
【０３６９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で３０％Ｂ〜５０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７０】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１０．５ｍｇ（５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間２：６．４８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０３７１】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、１５．４ｍｇ（８％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た。保持時間１：５．６１分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０３７２】
工程５。（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１５７】
2021504490.tif 000159
【０３７３】
（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２３分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件で分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０３７４】
エナンチオマーＡ。実施例５９：これにより、２．９ｍｇ（４１％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１８．７４分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０３７５】
エナンチオマーＢ。実施例６０：これにより、２．５ｍｇ（３６％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：１４．７５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０３７６】
実施例６１＆６２＆６３＆６４：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１５８】
2021504490.tif 000160
【０３７７】
工程１。４−ブロモ−８−メトキシキノリン
【化１５９】
2021504490.tif 000161
【０３７８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メトキシキノリン−４−オール（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながらＰＢｒ３（３．４ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。次いで、水（７０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。水酸化カリウムで溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、２ｇ（７４％）の４−ブロモ−８−メトキシキノリンを灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．
【０３７９】
工程２。メチル  ８−メトキシキノリン−４−カルボキシレート
【化１６０】
2021504490.tif 000162
【０３８０】
ＣＯである不活性雰囲気でパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（５０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−メトキシキノリン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．１５当量）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で３６時間撹拌させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜４０％）を使ってシリカゲルカラムへと適用した。これにより、８００ｍｇ（８８％）のメチル  ８−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
【０３８１】
工程３。メチル  ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１６１】
2021504490.tif 000163
【０３８２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（８８％）のメチル  ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．
【０３８３】
工程４。８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１６２】
2021504490.tif 000164
【０３８４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（５９％）の８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．
【０３８５】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１６３】
2021504490.tif 000165
【０３８６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で１５％Ｂ〜５５％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３８７】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１１．１ｍｇ（６％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを黄色の固体として得た。保持時間２：６．９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．６９−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．４６−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０３８８】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２０ｍｇ（１０％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを黄色の固体として得た。保持時間１：６．１２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．００−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０３８９】
工程６。（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１６４】
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【０３９０】
（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５ｕｍ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２５分で５０Ｂ〜５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍといった条件で、分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０３９１】
エナンチオマーＡ。実施例６３：これにより、３．４ｍｇ（３４％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：２２．９６分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０３９２】
エナンチオマーＢ。実施例６４：これにより、３．５ｍｇ（３５％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：１７．５７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．６８−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０３９３】
実施例６５＆６６：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１６５】
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【０３９４】
工程１。ジエチル  ２−（（２−エチルフェニルアミノ）メチレン）マロネート
【化１６６】
2021504490.tif 000168
【０３９５】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−エチルベンゼンアミン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、１，３−ジエチル  ２−（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（６５ｇ、３００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌させた。混合物を２５℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、５０ｇ（８５％）のジエチル  ２−（（２−エチルフェニルアミノ）メチレン）マロネートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．
【０３９６】
工程２。エチル  ８−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化１６７】
2021504490.tif 000169
【０３９７】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、Ｐｈ２Ｏ（５００ｇ）を入れた。これに続き、部分的には２５０℃で、１，３−ジエチル  ２−［［（２−エチルフェニル）アミノ］メチリデン］プロパンジオエート（２５ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を２５０℃で４時間撹拌させた。反応混合物を、水浴にて２０℃に冷却した。これにより、１６ｇ（７６％）のエチル  ８−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．
【０３９８】
工程３。８−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化１６８】
2021504490.tif 000170
【０３９９】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ８−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１６ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１３．０６ｇ、３２６．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（５ｍＬ）、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（２４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６０℃で４時間撹拌させた。反応混合物を、水浴にて２５℃に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１０ｇ（８９％）の８−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４．
【０４００】
工程４。４−ブロモ−８−エチルキノリン
【化１６９】
2021504490.tif 000171
【０４０１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−エチル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１０ｇ、５７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、ＰＢｒ３（４７ｇ、１７３．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水（２００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。水酸化カリウムで溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（４００ｍＬ×４）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１００ｍＬ×８）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、９ｇ（６６％）の４−ブロモ−８−エチルキノリンを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．
【０４０２】
工程５。メチル  ８−エチルキノリン−４−カルボキシレート
【化１７０】
2021504490.tif 000172
【０４０３】
ＣＯである不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）に、４−ブロモ−８−エチルキノリン（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．５８ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌させた。混合物を２５℃に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１．３ｇ（７１％）のメチル  ８−エチルキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
【０４０４】
工程６。メチル  ８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１７１】
2021504490.tif 000173
【０４０５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−エチルキノリン−４−カルボキシレート（１．３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）、ＰｔＯ２（１．３ｇ）を入れた。フラスコを脱気し、窒素で３回フラッシュし、その後水素でフラッシュした。混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて室温で２時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（９８％）のメチル  ８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．
【０４０６】
工程７。８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１７２】
2021504490.tif 000174
【０４０７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（１．５７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（５ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．４３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を３〜４に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×４）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（７５％）の８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．
【０４０８】
工程８。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１７３】
2021504490.tif 000175
【０４０９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８−エチルキノリン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で３５％Ｂ〜６５％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣ（Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により精製した。
【０４１０】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２６．７ｍｇ（５％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：５．９３分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ）．
【０４１１】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、４１ｍｇ（１４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．２８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０４１２】
実施例６７＆６８：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１７４】
2021504490.tif 000176
【０４１３】
工程１。４−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリン
【化１７５】
2021504490.tif 000177
【０４１４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ＰＢｒ３（２．８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌させた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。次いで、水（２００ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。飽和水酸化カリウム水溶液で溶液のｐＨ値を８に調整した。濾過により固体を収集した。これにより、２．１ｇ（８１％）の４−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．
【０４１５】
工程２。メチル  ８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート
【化１７６】
2021504490.tif 000178
【０４１６】
ＣＯである不活性雰囲気をパージし、これを維持した５０ｍＬの圧力タンクリアクタ（６０ａｔｍ）中に、４−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％、４０分）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、８２０ｍｇ（８９％）のメチル  ８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．
【０４１７】
工程３。メチル  ８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート
【化１７７】
2021504490.tif 000179
【０４１８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ジオキソ白金（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．６４当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（８４％）のメチル  ８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．
【０４１９】
工程４。８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸
【化１７８】
2021504490.tif 000180
【０４２０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル  ８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水層は混合した。塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２８０ｍｇ（９９％）の８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．
【０４２１】
工程５。（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１７９】
2021504490.tif 000181
【０４２２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で４０％Ｂ〜７５％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４２３】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、１６．７ｍｇ（９％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：５．６０分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０４２４】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、６１．８ｍｇ（３４％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．０８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０４２５】
実施例６９＆７０：（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｓ＊）−６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｒ＊）−６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８０】
2021504490.tif 000182
【０４２６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（３２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（２８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（６９２ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１０分で１０％Ｂ〜４０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２３分で３０Ｂ〜３０Ｂ、２５４／２２０ｎｍといった条件で分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０４２７】
エナンチオマーＡ。これにより、８．９ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｓ＊）−６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１７．８６分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０４２８】
エナンチオマーＢ：これにより、９．８ｍｇ（２％）の（３−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｒ＊）−６−エチル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：１２．８９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０４２９】
実施例７１＆７２＆７３：（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８１】
2021504490.tif 000183
【０４３０】
工程１。（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８２】
2021504490.tif 000184
【０４３１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌させた。次いで、水（４０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（２×１００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１６分で２％Ｂ〜３０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製し、保持時間１：１３．８分であった。保持時間２：１４．８８分であった。収集した留分を凍結乾燥させ、１５０ｍｇ（４７％）の（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．さらに１２０ｍｇ（３８％）の（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．
【０４３２】
工程２。（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８３】
2021504490.tif 000185
【０４３３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３分で５％Ｂ〜３０％Ｂ、２５４ｎｍ、保持時間：７．６３分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、３０ｍｇ（１５％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．
【０４３４】
工程３。（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８４】
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【０４３５】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（３−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、１２０ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で４０分撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：５分で３０％Ｂ〜４３．５％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、保持時間：４．３５分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、６．８ｍｇ（７％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０４３６】
工程４。（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８５】
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【０４３７】
（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ）、移動相Ａ：ヘキサ（％ＤＥＡ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０分で３０Ｂ〜３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍといった条件で、分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０４３８】
エナンチオマーＡ。実施例７２：これにより、１４．９ｍｇ（５０％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：１６．５１分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０４３９】
エナンチオマーＢ。実施例７３：これにより、１１．６ｍｇ（３９％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体を得た。保持時間１：１２．８６分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０４４０】
実施例７４＆７５：（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８６】
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【０４４１】
工程１。４−オキソオキサン−３−カルボニトリル
【化１８７】
2021504490.tif 000189
【０４４２】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−ブロモオキサン−４−オン（１．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）、ＮａＣＮ（６１６ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、ＦｅＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ×６）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（粗製）の４−オキソオキサン−３−カルボニトリルを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２６．
【０４４３】
工程２。２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−アミン
【化１８８】
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【０４４４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−オキソオキサン−３−カルボニトリル（１．５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１５０ｍｇの２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−アミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１４０．
【０４４５】
工程３。（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１８９】
2021504490.tif 000191
【０４４６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：８分で１５％Ｂ〜４０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件で分取ＨＰＬＣ（Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）により精製した。
【０４４７】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、２８ｍｇ（１２％）の（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：７．２５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０４４８】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、２８ｍｇ（１２％）の（３−アミノ−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：６．１９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０４４９】
実施例７６＆７７：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１９０】
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【０４５０】
工程１。エチル  ２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセテート
【化１９１】
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【０４５１】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ２−ブロモアセテート（３．５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた。これに続き、部分的に０℃で、水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を添加した。混合物を０℃で４０分撹拌させた。これに、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１０．５０ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水（１００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。真空下で溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。収集した留分を混合し、真空下で濃縮した。これにより、３ｇ（５７％）のエチル  ２−（３−ベンジルオキシ）プロポキシ）アセテートを白色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：２５３．
【０４５２】
工程２。エチル  ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテート
【化１９２】
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【０４５３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル  ２−［（３−ベンジルオキシ）プロポキシ］アセテート（２．８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．８ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、１．８０当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。濾過により固体を収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．２ｇ（６７％）のエチル  ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテートを白色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１６３．
【０４５４】
工程３。エチル  ２−（３−ブロモプロポキシ）アセテート
【化１９３】
2021504490.tif 000195
【０４５５】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル  ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテート（１．２３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＢｒ４（３．７８ｇ、１．５０当量）、ＰＰｈ３（２．３９ｇ、９，１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は混合した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１．４ｇ（８２％）のエチル  ２−（３−ブロモプロポキシ）アセテートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：２２５．
【０４５６】
工程４。エチル  ２−（３−シアノプロポキシ）アセテート
【化１９４】
2021504490.tif 000196
【０４５７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル  ２−（３−ブロモプロポキシ）アセテート（１．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＮａＣＮ（４６０ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌させた。次いで、ＦｅＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（１００ｍＬ×４）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（９４％）のエチル  ２−（３−シアノプロポキシ）アセテートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１７２．
【０４５８】
工程５。３−オキソオキサン−４−カルボニトリル
【化１９５】
2021504490.tif 000197
【０４５９】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ２−（３−シアノプロポキシ）アセテート（１．２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。これに続き、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１８ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、部分的に０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水／氷（２５ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて溶液のｐＨ値を４〜５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（９１％）の３−オキソオキサン−４−カルボニトリルを赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１２６．
【０４６０】
工程６。２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
【化１９６】
2021504490.tif 000198
【０４６１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−オキソオキサン−４−カルボニトリル（７５０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２５ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、２４０ｍｇ（２９％）の２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］：１４０．
【０４６２】
工程７：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化１９７】
2021504490.tif 000199
【０４６３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２０７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（２１９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、ＴＥＡ（３２７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜６５％Ｂ、２２０ｎｍ、保持時間：５．３８分、６．１８分で精製した。生成物を、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相（ヘキサンおよびエタノール（２０分で２０．０％のエタノールを維持））、検出器（ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ）といった条件（Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。
【０４６４】
エナンチオマーＡ。これにより、１６ｍｇ（４％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間２：６．１８分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．５２（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，５Ｈ）．
【０４６５】
エナンチオマーＢ。これにより、１５．７ｍｇ（４％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（７Ｈ）−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。保持時間１：５．３７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．５２（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，５Ｈ）．
【０４６６】
実施例７８＆７９＆８０＆８１：（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＡおよび（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＢおよび（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＡ）および（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＢ）
【化１９８】
2021504490.tif 000200
【０４６７】
工程１。エチル  ２−（３−シアノプロピルアミノ）プロパノゲート
【化１９９】
2021504490.tif 000201
【０４６８】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ブロモブタンニトリル（１０ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル  ２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（１１．５ｇ、７４．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、カリウムカリウムメタンペルオキソエート（３６ｇ、２５８．６０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜１００％、５０分）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、６ｇ（４８％）のエチル  ２−［（３−シアノプロピル）アミノ］プロパノエートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５．＼
【０４６９】
工程２。エチル  ２−（ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ）プロパノエート
【化２００】
2021504490.tif 000202
【０４７０】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル  ２−［（３−シアノプロピル）アミノ］プロパノエート（６ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２００ｍＬ）、（ブロモメチル）ベンゼン（８．３ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、カリウムカリウムメタンペルオキソエート（１３．５ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜５０％、４０分）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、８．５ｇ（９５％）のエチル  ２−［ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ］プロパノエートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．
【０４７１】
工程３。１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリル
【化２０１】
2021504490.tif 000203
【０４７２】
窒素である不活性雰囲気をパージし、これを維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、エチル  ２−［ベンジル（３−シアノプロピル）アミノ］プロパノエート（８．５ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。これに続き、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（１０ｇ、８９．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を複数のバッチに添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を用いて溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（１０％のＭｅＯＨ）（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。これにより、６．７ｇ（粗製）の１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９．
【０４７３】
工程４。６−ベンジル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２０２】
2021504490.tif 000204
【０４７４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボニトリル（２．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％、３０分）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、１．４ｇ（５３％）の６−ベンジル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．
【０４７５】
工程５。７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２０３】
2021504490.tif 000205
【０４７６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ベンジル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％、７００ｍｇ）を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温にて６時間撹拌させた。濾過により固体を収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６７０ｍｇ（７６％）の７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．
【０４７７】
工程６。７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化２０４】
2021504490.tif 000206
【０４７８】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を入れた。これに続き、０℃で撹拌させながら、ジオキサン（５ｍＬ）中、メタンスルホニルクロリド（３７０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％、３０分）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、３００ｍｇ（４０％）の６−メタンスルホニル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．
【０４７９】
工程７：（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＡおよび（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＢおよび（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＡ）および（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＢ）
【化２０５】
2021504490.tif 000207
【０４８０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−メタンスルホニル−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。次いで、水（７０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合した。得られた混合物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製した。粗生成物を、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９  １５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２５％Ｂ〜３０％Ｂ、２５４ｎｍといった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４８１】
留分Ａ：収集した留分を凍結乾燥させ、４５．３ｍｇ（１１％）の（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＡを黄色の固体として得た。保持時間４：１６．５５分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８２】
留分Ｂ：収集した留分を凍結乾燥させ、３７．６ｍｇ（９％）の（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンのジアステレオマーＢを黄色の固体として得た。保持時間３：１５．３９分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０４８３】
留分Ｃ：収集した留分を凍結乾燥させ、５０．７ｍｇ（１２％）の（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＡ）を黄色の固体として得た。保持時間２：１１．８７分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０４８４】
留分Ｄ：収集した留分を凍結乾燥させ、３７．６ｍｇ（９％）の（３−アミノ−７−メチル−６−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（ジアステレオマーＢ）を黄色の固体として得た。保持時間１：１０．３２分。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０４８５】
実施例８２＆８３＆８４：（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよび（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化２０６】
2021504490.tif 000208
【０４８６】
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化２０７】
2021504490.tif 000209
【０４８７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ（１ａｔｍ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１１．１ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。残留物を、クロロホルム／メタノール（９５／５）を用いてシリカゲルカラムへと適用した。これにより、４．９ｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【０４８８】
【化２０８】
2021504490.tif 000210
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２２７．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（２７５．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１９３．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２８９．９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌させた。次いで、水（４０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層は混合し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。これにより、１７０ｍｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．さらに１８４ｍｇ（４５％）の（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．
工程３。Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ＊）−
（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【０４８９】
【化２０９】
2021504490.tif 000211
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５ｕｍ（２×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ヘキサ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２０Ｂ〜２０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、保持時間１：８．３８分、保持時間２：１０．９９分といった条件にて分取−キラル−ＨＰＬＣにより分離した。これにより、７６．５ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．さらに、７７．２ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．
【０４９０】
工程４。（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化２１０】
2021504490.tif 000212
【０４９１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（７６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３０分撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１０分で１０％Ｂ〜４０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、保持時間：９．５３分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１３．８ｇ（２４％）の（Ｓ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，５Ｈ）．
【０４９２】
工程５。（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化２１１】
2021504490.tif 000213
【０４９３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（７７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３０分撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：９分で５％Ｂ〜５０％Ｂ、２５４ｎｍ、保持時間：８．８５分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、４．８ｍｇ（８％）の（Ｒ＊）−（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０；（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．０３−５．００（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，５Ｈ）．
【０４９４】
工程６。３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化２１２】
2021504490.tif 000214
【０４９５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続き、室温で撹拌させながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で３０分撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：７分で２５％Ｂ〜５５％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、保持時間：６．０３分といった条件にて分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した留分を凍結乾燥させ、１９．２ｍｇ（１７％）の３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ  ６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，７Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，５Ｈ）．
以下の実施例は、上記の方法と同様のものを使用して調製した：
【表１】
2021504490.tif 000215
2021504490.tif 000216
2021504490.tif 000217
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2021504490.tif 000241
【０４９６】
本発明の以下の追加の種は、上記のものと類似の方法によって調製することができる。
2021504490.tif 000242
2021504490.tif 000243
2021504490.tif 000244
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2021504490.tif 000247
【０４９７】
本明細書で使用される場合、当業者により理解されるように、「化合物」といった記載は、特段更に制限されない限りその化合物の塩を含むことを意図している。詳細な実施形態では、用語「式の化合物」は、該化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【０４９８】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される無毒な酸または塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒な酸から調製されてよい。本発明の化合物のため、適切な薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラチック酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性側鎖を含有する場合、本発明の化合物のため、適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作成される金属塩またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、これに限定されない。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに付加された、無毒性のアンモニウムカチオンおよびカルボキレート、スルホン酸アニオン、ホスホン酸アニオンが挙げられる。
【０４９９】
上で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物もまた、本明細書にて提供されている。
【０５００】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物が生化学物質として投与することが可能であってよい一方、薬学的組成物としてそれらを表示することが好ましい。更なる態様によれば、本発明は、１種以上の薬学的なその担体および場合により１種以上の他の治療成分と共に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。１つまたは複数の担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有毒ではないといった意味で「許容され」なくてはならない。
【０５０１】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼を含む）投与に適切なものが挙げられる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および疾患によって変化してよい。製剤は、簡便なことには単位投与形態で提供されてよく、薬学技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。方法には全て、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩（「活性成分」）と、１種以上の補助成分を構成している担体とを、会合状態にする工程が含まれる。一般には、製剤は、活性成分と、液体担体または微細に分割された固体担体またはそれら両方とを会合させるように均一または均質状態にし、次いで必要であれば、生成物を望ましい製剤へと形成することで調製される。
【０５０２】
経口投与に適切な本発明の製剤は、規定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤といった別個の単位、粉末または顆粒、水性の液体もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液または水中油型液体の懸濁液もしくは油中水型液体の懸濁液として存在してよい。活性成分は丸剤、舐剤またはペーストとして存在してよい。
【０５０３】
錠剤は、圧縮または成形で製造されてよく、場合により１種以上の補助成分を伴う。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、潤滑油、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合される粉末または顆粒といった流動性の高い形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製されてよい。成形された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造されてよい。錠剤は、場合によりコーティングされるか溝がついていてよく、中の活性成分の徐放を維持、遅延または制限するように処方されてよい。
【０５０４】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬を含有できる水性および非水性の滅菌済注射用溶液ならびに製剤を対象レシピエントの血液と等張とする溶質が挙げられる。非経口投与用の製剤にはまた、水性および非水性の滅菌済懸濁液が挙げられ、これには懸濁剤および増粘剤を含むことができる。製剤は単位量である複数容器で提供されてよい。例えば密封されたアンプルおよびバイアルであり、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）など、使用直前に滅菌済液体担体の添加のみが必要となる、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてよい。即時注射用溶液および懸濁液を、滅菌済の粉末、顆粒および上記記載の種類の錠剤から調製してよい。
【０５０５】
凝固因子ＸＩＩａを阻害する化合物は、静脈血栓症といった、一般的に抗凝固因子の恩恵を受けるような疾患および病態を治療する上で有益である。トロンビンの存在下にて、選択的に凝固因子ＸＩＩａを阻害するこうした化合物および他の凝固因子は、炎症成分を有する非血栓性疾患および病態を治療する上で更に有益である。したがって、本明細書で提供された化合物は、炎症治療用、免疫学的障害治療用、血管拡張と関連する病変の治療用または血栓症治療用として使用され得る。該方法には例えば、患者への治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することが挙げられる。
【０５０６】
本発明の化合物は、以下のスクリーニングにて試験された。
【０５０７】
第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）阻害活性：
【０５０８】
９６ウェルの透明なボトムプレートにおいて、８０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。アッセイ緩衝液は、０．５×Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＴｗｅｅｎ−２０（０．０５％）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を伴う０．５×トリス緩衝生理食塩水からなる。試験化合物を最初にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで４μｌをアッセイ緩衝液を含有する試験ウェルに添加した。自動マルチチャンネルピペットを用いた段階希釈を利用し、約１〜１００μＭの濃度範囲を生成した。ヒトＦＸＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）をアッセイ緩衝液中に希釈し、最終濃度を１２．５ｎＭとした。８０μｌのこの酵素溶液を該アッセイウェルに添加した。酵素／化合物混合物を室温にて１０分間インキュベートさせた。発色基質（Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ  ＸＩＩａ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）を４００μＭの最終濃度にてアッセイウェルへと添加した。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで３７℃にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダ（λ＝４０５ｎｍ）で読み取った。活性を吸光度における変化率として定量した。これは基質の切断率と対応している。ＩＣ５０値を、任意の阻害剤なしで対照ウェルの５０％の変化率を生成する阻害剤濃度として測定した。１μＭ未満の活性を有する化合物に対しては、典型的には１０〜１０００ｎＭである低量濃度範囲でアッセイを繰り返した。
【０５０９】
選択性向けのカウンタースクリーン
【０５１０】
トロンビン。９６ウェルの白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。試験化合物を添加し、上記のように段階希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を生成した。ヒトアルファ−トロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）をアッセイ緩衝液に希釈し、最終濃度を１２．５ｎＭとした。８０μｌのこの酵素溶液を該アッセイウェルに添加した。酵素／化合物混合物を室温にて１０分間インキュベートさせた。蛍光基質（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミド−４−メチルクマリン、Ｓｉｇｍａ）を２０μＭの最終濃度にてアッセイウェルに添加した。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで３７℃にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダ（λｅｘ＝３８０ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍ）で読み取った。活性を蛍光における変化率として定量した。これは基質の切断率と対応している。ＩＣ５０値を、任意の阻害剤なしで対照ウェルの５０％の変化率を生成する阻害剤濃度として測定した。１μＭ未満の活性を有する化合物に対しては、典型的には１０〜１０００ｎＭである低量濃度範囲でアッセイを繰り返した。
【０５１１】
因子Ｘａ９６ウェルの白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。試験化合物を添加し、上記のように段階希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を生成した。ヒトＦＸａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）をアッセイ緩衝液中に希釈し、最終濃度を１２．５ｎＭとした。８０μｌのこの酵素溶液を該アッセイウェルに添加した。酵素／化合物混合物を室温にて１０分間インキュベートさせた。蛍光基質（Ｐｅｆａｆｌｕｏｒ  ＦＸａ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）を８０μＭの最終濃度にてアッセイウェルへと添加した。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで３７℃にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダ（λｅｘ＝３８０ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍ）で読み取った。活性を蛍光における変化率として定量した。これは基質の切断率と対応している。ＩＣ５０値を、任意の阻害剤なしで対照ウェルの５０％の変化率を生成する阻害剤濃度として測定した。
【０５１２】
第ＸＩａ因子。９６ウェルの透明なボトムプレートにおいて、８０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。試験化合物を添加し、上記のように段階希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を生成した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）をアッセイ緩衝液中に希釈し、最終濃度を１２．５ｎＭとした。８０μｌのこの酵素溶液を該アッセイウェルに添加した。酵素／化合物混合物を室温にて１０分間インキュベートさせた。発色基質（Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ  ＦＸＩａ  ３３７１、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）を１００μＭの最終濃度にてアッセイウェルへと添加した。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで３７℃にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダ（λ＝４０５）で読み取った。活性を吸光度における変化率として定量した。これは基質の切断率と対応している。ＩＣ５０値を、任意の阻害剤なしで対照ウェルの５０％の変化率を生成する阻害剤濃度として測定した。
【０５１３】
血漿カリクレイン。９６ウェルの白色不透明プレートにおいて、８０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。試験化合物を添加し、上記のように段階希釈し、約１〜１００μＭの濃度範囲を生成した。ヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）をアッセイ緩衝液に希釈し、最終濃度を１２．５ｎＭとした。８０μｌのこの酵素溶液を該アッセイウェルに添加した。酵素／化合物混合物を室温にて１０分間インキュベートさせた。蛍光基質（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ  ７−アミド−４−メチルクマリン、Ｓｉｇｍａ）を５０μＭの最終濃度でアッセイウェルへと添加した。アッセイプレートを１５００ｇで１分間回転させ、次いで３７℃にてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダ（λｅｘ＝３８０ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍ）で読み取った。活性を蛍光における変化率として定量した。これは基質の切断率と対応している。ＩＣ５０値を、任意の阻害剤なしで対照ウェルの５０％の変化率を生成する阻害剤濃度として測定した。
【０５１４】
前述のスクリーニングにおけるいくつかの実施形態を試験した結果を表２に示す。式中、ＩＣ５０はμＭにて得られる。
【表２】
2021504490.tif 000248
2021504490.tif 000249
2021504490.tif 000250
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2021504490.tif 000252
【０５１５】
有効性の生体内確認に関して、実施例３５を関節リウマチのモデルにて試験した。ＤＢＡ／１におけるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）マウスは、最も一般的に使用されるヒト関節リウマチの動物モデルの１つである。ＣＩＡに罹患した関節の炎症は、関節リウマチを伴うヒト患者における炎症と類似している。ヒトの関節リウマチを低減させる治療薬（例えば、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサートなど）もまた、ＣＩＡにおいて効能がある。マウスＣＩＡモデルにおける有効性は、関節リウマチにおける有効性に対し、優れた予測値を有している。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバントにて乳化されたＩＩ型コラーゲンを伴う免疫化、続いて不完全フロイントアジュバントにて乳化されたＩＩ型コラーゲンを伴うブースター免疫化によって誘導される。免疫化後３〜４週間、炎症がマウスの足に発症する。治療は免疫化時に開始し、６週間続く。マウスは、免疫化時に同じ体重に達するようバランス良く群に割り付けられる。ＣＩＡは、両方の治療および各動物に対する以前のスコアを承知していない人間によって分別することなくスコア化される。動物のスコアは、０〜１６のスケールにて４つ全ての足のスコアの合計であり、この場合、各手は以下のようにスコア化される。０、通常の足、１、１本の足のつま先が炎症および膨潤、２、２本以上の足のつま先が炎症および膨潤しているが、足全体ではない、３、足全体が炎症および膨潤している、４、かなりの程度炎症および膨潤した、足または強直状態の足。
【０５１６】
実施例３５の化合物は、プラセボと比較して疾患フェノタイプを著しく改善させた。
2021504490.tif 000253
【国際調査報告】
2021504490.tif 000260
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