(57)【要約】  開示されるのは、ＥｒｂＢ群（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）、特にＥｒｂＢ群の変異型とＢＴＫを阻害する化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体と、該化合物を含んでなる医薬組成物である。該化合物とその医薬組成物は、ＥｒｂＢ群（特に、ＥｒｂＢ群の変異型）又はＢＴＫに関連した疾患（癌が含まれる）を効果的に治療することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021512087.tif 000154
［式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、ここでＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つ以下がＮであり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルのそれぞれは、未置換であっても、Ｃ１−１２アルキルによって一置換又は多置換されてもよい）の１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルである｛ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２アルキル（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）より選択される、又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する｝；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員の単環式又は多環式の環（これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−６アルキルである、
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員の単環式又は多環式の環（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し、
Ｒ６は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はヒドロキシルによって一置換されても多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ８は、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
Ｒ９は、非存在（null）、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
それぞれのＲは、独立して、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、又はそれが結合している環と縮合している３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体。
【請求項２】
Ａ１がＮである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａ１がＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５が、それぞれ独立してＣＲ９である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、
【化２】
2021512087.tif 000155
より選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい、
【化３】
2021512087.tif 000156
より選択される３〜１２員の単環式又は多環式の環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2021512087.tif 000157
を形成する、請求項１の化合物。
【請求項８】
ｎが２であり、Ａ２とＡ５がＣＨであり、Ａ３とＡ４が、それぞれ独立して、Ｒによって置換されるＣＨであり、Ｒは、それぞれ独立してハロゲンであり、そしてＲ４とＲ５が、それぞれ独立して未置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
【表１−１】
2021512087.tif 000158
【表１−２】
2021512087.tif 000159
【表１−３】
2021512087.tif 000160
【表１−４】
2021512087.tif 000161
【表１−５】
2021512087.tif 000162
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
結晶形態である、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体。
【請求項１１】
請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の、第一の有効成分としての１以上の式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体と、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＧＦＲを阻害するための医薬品としての使用のための、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜請求項９のいずれかの１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は請求項１１の医薬組成物を使用することによってＥｒｂＢ又はＢＴＫを阻害する方法。
【請求項１４】
請求項１〜請求項９のいずれかの１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は請求項１１の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含んでなる、ＥｒｂＢ関連疾患又はＢＴＫ関連疾患を該被験者において治療する方法。
【請求項１５】
被験者がヒトのような温血動物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＥｒｂＢ関連疾患が癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＴＫ関連疾患が腫瘍疾患又は自己免疫疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍疾患がリンパ腫又は白血病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、又はシェーグレン症候群である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＥｒｂＢが、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２、好ましくはＥＧＦＲ変異体又はＨｅｒ２変異体である、請求項１３〜請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＥＧＦＲ変異体が、ＥＧＦＲ  Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、ＥＧＦＲ  Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＨＨ、ＥＧＦＲ  Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓｔＡＩ、ＥＧＦＲ  Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、ＥＧＦＲ  Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、ＥＧＦＲ  Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、ＥＧＦＲ  Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＶＡＳ、ＥＧＦＲ  Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＡＷＴ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＤＮＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＳＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＶ、ＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＭＡＳＶＤ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＰＷ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤＧ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＰ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、ＥＧＦＲ  Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＭＡＴＰ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ  Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ  Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ  Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＦ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＸ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＱＶ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＴＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ  Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＮＰＨ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ  Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＨ、ＥＧＦＲ  Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、ＥＧＦＲ  エクソン１９欠失、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  エクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ  Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ  Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｃ、及びＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｈｅｒ２変異体が、Ｈｅｒ２  Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｈｅｒ２  ｄｅｌＧ７７６ｉｎｓＶＣ、Ｈｅｒ２  Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、及びＨｅｒ２  Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
第二の治療薬剤、好ましくは抗腫瘍剤と併用される、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＥｒｂＢ群（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）、特にＥｒｂＢ群の変異型を阻害する、及び／又はブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害する化合物に関する。本開示はまた、該化合物の１以上を有効成分として含んでなる医薬組成物と、ＥｒｂＢ群（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）の変異型に、及び／又はＢＴＫに関連した障害を治療するための医薬品の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼは、それらのチロシンリン酸化残基でのリン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクターを活性化することによって、細胞の外側由来のシグナルをその内側へ伝達するように作用する。これらのシグナルによって、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、及び細胞生存が含まれる多様な細胞プロセスが調節される。ＥｒｂＢファミリーシグナル伝達の脱調節は、増殖、浸潤、転移、血管新生、及び腫瘍細胞生存を変調させるので、肺癌、頭頚部癌、及び乳癌が含まれる多くのヒト癌に関連している可能性がある。ＥｒｂＢ受容体シグナル伝達と腫瘍形成におけるその関与についての詳しい論説が New England Journal of Medicine, 2008, Vol. 358: 1160-74 と Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319:1-11 に提供されている。
【０００３】
ＥＧＦＲは、神経膠腫や非小細胞肺癌のような多くの癌において過剰発現している、及び／又は変異していることが見出されてきた。現在、ＥＧＦＲに標的指向する抗癌剤が臨床的に利用可能であって、例えば、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＴ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ，ＡＺＤ９２９１）、及びアファチニブ（ＧＩＯＴＲＩＦ）が含まれる。再発する患者の大多数では、そのような臨床耐性患者の少なくとも半数において、ＥＧＦＲの残基Ｔ７９０Ｍでの薬剤耐性獲得変異が検出されてきた。さらに、Ｔ７９０Ｍの変異は、前から存在している可能性があり、例えば、ゲフィチニブ治療を一度も受けたことのない、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異のある患者がいて、生殖細胞系ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異がある種の家族性肺癌に関連していることから、Ｔ７９０Ｍ変異には、独立した発現性の役割があり得ると示唆されている。ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２、及びＰＦ−０２９９８０４のような第二世代の共有結合的阻害剤が含まれる、現行の開発医薬品は、既存薬に抵抗するＴ７９０Ｍ変異に対して有効であるが、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲの同時阻害による用量制限毒性を明示する。ゲフィチニブ又はエルロチニブで治療されたＮＳＣＬ患者の６０％以上でも、正常な皮膚細胞及び腸管細胞における野生型ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害に関連しているとみなされる、皮膚発疹や下痢のような副作用が報告されている（Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology, 2011, Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine, 2009, Vol. 361: 947-57）。
【０００４】
ＥＧＦＲ変異肺癌の約４〜９．２％においてＥＧＦＲエクソン２０挿入が見出されていて（Mitsudomin and Yatabe FEBS J., 2010; 277 (2):301-8）、その大部分は、ＥＧＦＲのキナーゼドメインのＣへリックスに続くループ内にあるエクソン２０のアミノ酸７６７乃至７７４をコードする領域において生じる（Yasuda et al. Lancet Oncol., 2012; 13(1): e23-31）。典型的なＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を収容する肺癌患者については、ゲフィチニブにもエルロチニブにもアファチニブにも応答しないと報告された（Yasuda et al. Lancet Oncol., 2012, 13(1): e23-31; Yasuda et al. Sci Transl Med., 2013, 5(216):216ra177）。
【０００５】
乳癌、卵巣癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、並びに他の数種の腫瘍型では、Ｈｅｒ２の過剰発現が起こり得る。Ｈｅｒ２に標的指向する臨床的に利用可能な抗癌剤には、トラスツズマブ（ハーセプチンとしても知られている）が含まれる。乳癌患者の２／３がハーセプチンに良好に応答するが、この薬物へ応答しないＨｅｒ２陽性乳癌患者もいる。この非応答群の患者は、Ｈｅｒ２に薬剤耐性変異を有し得る可能性がある。非喫煙の非小細胞肺癌患者の約２〜４％でも、Ｈｅｒ２のエクソン２０のコドン７７５で４個のアミノ酸：ＹＶＭＡの挿入変異が見出されて、このようなＨｅｒ２  ＹＶＭＡ変異を有する患者は、既知のＥＧＦＲ阻害剤に対して概ね抵抗性であった（Arcila et al. Clin Cancer Res., 2012, 18:4910-4918）。
【０００６】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼのｓｒｃ関連Ｔｅｃファミリーのメンバーであって、Ｂ細胞において優勢的に発現されて、リンパ系、造血系、及び血液系に分布している。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、及び生存に必要とされる、Ｂ細胞のＢ細胞受容体シグナル伝達経路に重要な役割を担う。故に、ＢＴＫ阻害剤が開発されてきたのは、ＢＣＲシグナル伝達に依存する、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のようなＢ細胞悪性腫瘍を治療することを意図したものである。ＢＴＫは、マクロファージ活性化と好炎症性サイトカインの産生を調節する、Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の促進にも関連していると示唆されてきた。いくつかの研究で、下流カスケードのトランス活性化に仲介する、ＢＴＫシグナル伝達経路とＴＬＲシグナル伝達経路の間のクロストークが実証されてきた。さらに、ＢＴＫは、免疫の調節にも重要な役割を担うことが見出されている。ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療だけでなく、自己免疫疾患の治療にも魅力的な標的となっている（Ping et al., Oncotarget, 2017, 8(24): 39218-39229 を参照のこと）。現在、イブルチニブ（Ibrutinib）［ＣＬＬマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）とワルデンストレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）の治療について承認された、不可逆性の低分子ＢＴＫ阻害剤である］を含めて、ＢＴＫに標的指向する抗癌剤が臨床的に利用可能である。
【０００７】
従って、ＷＴ（野生型）ＥＧＦＲに優るＥＧＦＲ変異体へのより良好な選択性を有するか又は野生型Ｈｅｒ２に優るＨｅｒ２変異体へのより良好な選択性を有する、新規のＥｒｂＢ（特に、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）阻害剤を開発することへのニーズが依然として存在するのである。また、新規のＢＴＫ阻害剤を開発することへのニーズも依然として存在する。
【発明の概要】
【０００８】
１つの側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2021512087.tif 000002
【００１０】
によって表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を提供する。
別の側面において、本開示は、式（Ｉ）の１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の側面において、本開示は、さらに、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は上記の１以上の医薬組成物を、ＥｒｂＢ、好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２を阻害する、より好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２の１以上の変異型を阻害するための医薬品としての使用に提供する。
【００１２】
なお別の側面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は上記の１以上の医薬組成物の、ＥｒｂＢ、好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２、より好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２の１以上の変異型を被験者において阻害するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００１３】
別の側面において、本開示は、式（Ｉ）の１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は上記の１以上の医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢ、好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２、より好ましくはＥＧＦＲ又はＨＥＲ２の１以上の変異型を阻害するための方法を提供する。
【００１４】
別の側面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は上記の１以上の医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢ関連障害（例、癌）を治療するための方法を提供する。
【００１５】
さらなる側面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を第二の治療薬剤、好ましくは抗腫瘍剤との併用で提供する。
【００１６】
別の側面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体と第二の治療薬剤、好ましくは抗腫瘍剤の併用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
化合物
１つの側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2021512087.tif 000003
【００１９】
［式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、ここでＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つ以下がＮであり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルのそれぞれは、未置換であっても、Ｃ１−１２アルキルによって一置換又は多置換されてもよい）の１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルである｛ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２アルキル（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）より選択される、又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する｝；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員の単環式又は多環式の環（これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−６アルキルである、
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員の単環式又は多環式の環（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し、
Ｒ６は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はヒドロキシルによって一置換されても多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ８は、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
Ｒ９は、非存在（null）、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
それぞれのＲは、独立して、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、又はそれが結合している環と縮合している３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を提供する。
【００２０】
いくつかの態様では、式（Ｉ）中のＡ１がＮである。いくつかの態様では、式（Ｉ）中のＡ１がＣＲ８であり、ここでＲ８は、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）である。いくつかの態様では、式（Ｉ）中のＡ１がＣＨである。
【００２１】
いくつかの態様において、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体は、式（Ｉａ）：
【００２２】
【化３】
2021512087.tif 000004
【００２３】
［式中、
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、ここでＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つ以下がＮであり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルのそれぞれは、未置換であっても、Ｃ１−１２アルキルによって一置換又は多置換されてもよい）の１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルである｛ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２アルキル（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）より選択される、又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する｝；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員の単環式又は多環式の環（これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−６アルキルである、
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員の単環式又は多環式の環（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し、
Ｒ６は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はヒドロキシルによって一置換されても多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ９は、非存在（null）、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
それぞれのＲは、独立して、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、又はそれが結合している環と縮合している３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）である］によって表される。
【００２４】
いくつかの態様において、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体は、式（Ｉｂ）：
【００２５】
【化４】
2021512087.tif 000005
【００２６】
［式中、
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、ここでＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つ以下がＮであり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルのそれぞれは、未置換であっても、Ｃ１−１２アルキルによって一置換又は多置換されてもよい）の１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルである｛ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２アルキル（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）より選択される、又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する｝；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員の単環式又は多環式の環（これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−６アルキルである、
又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員の単環式又は多環式の環（これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）を形成し、
Ｒ６は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はヒドロキシルによって一置換されても多置換されてもよいＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ８は、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
Ｒ９は、非存在（null）、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
それぞれのＲは、独立して、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、又はそれが結合している環と縮合している３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル（これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はＣ１−１２アルキルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい）である］によって表される。
【００２７】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つがＮであって、残りは、それぞれ独立してＣＲ９である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＡ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５が、それぞれ独立してＣＲ９である。ある態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＡ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５が、Ｒによってさらに置換されるＣＲ９である場合、Ｒ９は、非存在である。
【００２８】
いくつかの態様では、ｎが２であり、Ａ２とＡ５がＣＨであり、Ａ３とＡ４が、それぞれ独立して、Ｒによってさらに置換されるＣＨであり、Ｒは、独立してハロゲンである。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい置換又は未置換Ｃ１−１２アルキルであり、ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員の飽和又は不飽和カルボシクリル、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルのそれぞれは、未置換であっても、Ｃ１−１２アルキルによって一置換又は多置換されてもよく、
ここでＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、又は重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルより選択される、
又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する。
【００２９】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員の単環式又は多環式の環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよく、
ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、又は、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルコキシによって一置換されても独立的に多置換されてもよいＣ１−１２アルキルより選択される、
又はＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても多置換されてもよい、３〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２がそれぞれ独立して、
【００３１】
【化５】
2021512087.tif 000006
【００３２】
より選択され、これらは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、又はＣ１−１２アルキルによって一置換されても独立的に多置換されてもよく、ここでＣ１−１２アルキルは、重水素、トリチウム、ハロゲン、又はヒドロキシルによって一置換されても独立的に多置換されてもよい。
【００３３】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２がそれぞれ独立して、
【００３４】
【化６】
2021512087.tif 000007
【００３５】
より選択される。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００３６】
【化７】
2021512087.tif 000008
【００３７】
より選択される３〜１２員の単環式又は多環式の環を形成し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲａＲｂによって一置換されても独立的に多置換されてもよい。
【００３８】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００３９】
【化８】
2021512087.tif 000009
【００４０】
を形成する。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ４とＲ５が、それぞれ独立して、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい、置換又は未置換Ｃ１−６アルキルである。いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ４とＲ５が、それぞれ独立して、未置換Ｃ１−６アルキルである。
【００４１】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員の単環式又は多環式の環を形成し、これは、重水素、トリチウム、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−１２アルコキシの１以上によって一置換されても独立的に多置換されてもよい。
【００４２】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ６が、水素、重水素、又はトリチウムである。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（Ｉｂ）中のＲ７が、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００４３】
式（Ｉ）の例示の化合物１〜化合物９８を下記の表１に示す。
表１．例示の化合物１〜化合物９８
【００４４】
【表１−１】
2021512087.tif 000010
【００４５】
【表１−２】
2021512087.tif 000011
【００４６】
【表１−３】
2021512087.tif 000012
【００４７】
【表１−４】
2021512087.tif 000013
【００４８】
【表１−５】
2021512087.tif 000014
【００４９】
【表１−６】
2021512087.tif 000015
【００５０】
【表１−７】
2021512087.tif 000016
【００５１】
【表１−８】
2021512087.tif 000017
【００５２】
【表１−９】
2021512087.tif 000018
【００５３】
【表１−１０】
2021512087.tif 000019
【００５４】
【表１−１１】
2021512087.tif 000020
【００５５】
【表１−１２】
2021512087.tif 000021
【００５６】
【表１−１３】
2021512087.tif 000022
【００５７】
【表１−１４】
2021512087.tif 000023
【００５８】
【表１−１５】
2021512087.tif 000024
【００５９】
【表１−１６】
2021512087.tif 000025
【００６０】
【表１−１７】
2021512087.tif 000026
【００６１】
【表１−１８】
2021512087.tif 000027
【００６２】
【表１−１９】
2021512087.tif 000028
【００６３】
【表１−２０】
2021512087.tif 000029
【００６４】
【表１−２１】
2021512087.tif 000030
【００６５】
【表１−２２】
2021512087.tif 000031
【００６６】
【表１−２３】
2021512087.tif 000032
【００６７】
【表１−２４】
2021512087.tif 000033
【００６８】
【表１−２５】
2021512087.tif 000034
【００６９】
明確化のために別々の態様の文脈において記載される本開示のある特徴が単一の態様において一緒に提供されることもあり得ると理解される。逆に、簡潔化のために単一の文脈において記載される本開示の様々な特徴が別々に、又はある好適な副結合において提供されることもあり得る。
【００７０】
本開示の様々な場所で、連結する置換基について記載される。その構造に明らかに連結基が必要とされる場合、その基について収載されるマーカッシュ変数（markush variables）は、複数の連結基であると理解される。例えば、その構造に連結基が必要とされて、その変数についてのマーカッシュ群の定義に「アルキル」が収載されるならば、その「アルキル」は、連結するアルキレン基を表すと理解される。
【００７１】
本明細書に使用されるように、ある化学基に言及する場合の「置換される（substituted）」という用語は、その化学基が置換基によって除去されて置き換わる１個以上の水素原子を有することを意味する。本明細書に使用されるように、「置換基」という用語は、当該技術分野で知られている通常の意味を有して、親基へ共有結合的に付くか又は適宜縮合する化学部分を意味する。本明細書に使用されるように、「置換されてもよい（optionally substituted）」又は「置換されてもよい（optionally … substituted）」という用語は、その化学基が置換基を有さない（即ち、未置換である）場合もあれば、１以上の置換基を有する（即ち、置換される）場合もあることを意味する。所与の原子での置換が原子価によって制限されることを理解されたい。
【００７２】
本明細書に使用されるように、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここでｉとｊは整数であって、炭素原子数の範囲には、終点（即ち、ｉとｊ）とその間の各整数点が含まれて、ここでｉの集合は、｛１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０｝を含み、ｊは、ｉより大きくて、ｊの集合は、｛２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０｝を含む。例えば、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素原子の範囲を示して、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、及び６個の炭素原子が含まれる。
【００７３】
本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としても、独立的にも使用されても、飽和又は不飽和の炭化水素鎖を意味し、ここで後者は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル又はアルキニル）へさらに細分される場合がある。上記に言及した炭化水素鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよい。「Ｃｉ−ｊアルキル」という用語は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有するアルキルを意味する。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、又は１〜２個の炭素原子を含有する。飽和アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、等のような高級同族体が含まれる。不飽和アルキル基の例には、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、等が含まれる。
【００７４】
本明細書に使用されるように、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素より選択される原子を意味する。
本明細書に使用されるように、「シアノ」という用語は、式：−ＣＮの基を意味する。
【００７５】
本明細書に使用されるように、「ヒドロキシル」という用語は、式：−ＯＨの基を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」という用語は、別の用語の一部としても、独立的にも使用されても、式：−Ｏ−アルキルの基を意味する。「Ｃｉ−ｊアルコキシ」という用語は、該アルコキシ基のアルキル部分がｉ〜ｊ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの態様において、アルキル部分は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、又は１〜２個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例、ｎ−プロポキシとイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００７６】
本明細書に使用されるように、「カルボシクリル」という用語は、別の用語の一部としても、独立的に使用されても、すべての環原子が炭素であって、少なくとも３個の環形成炭素原子を含有するあらゆる環を意味する。いくつかの態様において、カルボシクリルは、３〜１２個の環形成炭素原子、３〜１０個の環形成炭素原子、３〜８個の環形成炭素原子、又は４〜８個の環形成炭素原子を含有し得る。カルボシクリル基は、飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、飽和した環式アルキル基であり得る。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、少なくとも１つの二重結合をその環系中に含有する不飽和の環式アルキル基であり得る。いくつかの態様では、不飽和カルボシクリル基が１以上の芳香環を含有し得る。
【００７７】
カルボシクリル基には、単環式又は多環式の環（複数）が含まれる（例えば、２、３、又は４個の縮合環、架橋環、又はスピロ環を有する）可能性がある。単環式カルボシクリル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、等が含まれる。本明細書に使用されるように、「スピロ環」という用語は、２つの環が唯一の共通原子を介して連結している環系を意味し；「縮合環」という用語は、２つの環が２個の隣接原子を共有している環系を意味し；そして、「架橋環」という用語は、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する。スピロカルボシクリルの例には、限定されないが、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ−ペンタジエン、スピロ［３．６］−デカン、等が含まれる。縮合カルボシクリルの例には、限定されないが、ナフタレン、ベンゾピレン、アントラセン、アセナフテン、フルオレン、等が含まれる。架橋カルボシクリルの例には、限定されないが、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、等が含まれる。
【００７８】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」という用語は、１個以上（例、１、２、又は３個）の環原子が、限定されないが、酸素、イオウ、窒素、リン、等が含まれるヘテロ原子に置き換わっているカルボシクリル基を意味する。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは、１以上の二重結合をその環系中に有する不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの態様では、不飽和ヘテロシクリル基が１以上の芳香環を含有し得る。
【００７９】
ヘテロシクリル基には、単環式又は多環式の環（複数）が含まれる（例えば、２、３、又は４個の縮合環、架橋環、又はスピロ環を有する）可能性がある。例示の単環式ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピロリジル、テトラヒドロフラン、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、等が含まれる。スピロヘテロシクリルの例には、限定されないが、スピロピラン、スピロオキサジン、等が含まれる。縮合ヘテロシクリルの例には、限定されないが、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キナゾリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチエニル、カルバゾール、フェナジン、フェノチアジン、フェナントリジン基、等が含まれる。架橋ヘテロシクリルの例には、限定されないが、モルファン、ヘキサメチレンテトラミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、等が含まれる。
【００８０】
本明細書に使用されるように、「ｉ〜ｊ員」という用語は、ｉ〜ｊ個の環形成原子を有するカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に言及する。例えば、「３〜１０員カルボシクリル」は、３〜１０（例、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）個の環形成員を有するカルボシクリル基を意味し；「３〜１０員ヘテロシクリル」は、３〜１０（例、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）個の環形成員を有するヘテロシクリルを意味する。いくつかの態様では、カルボシクリル基又はヘテロシクリル基が、３〜１０員、３〜８員、３〜６員、又は４〜６員である。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクリルの例であり、ピラゾリルは５員ヘテロシクリルの例であり、ピリジルは６員ヘテロシクリルの例であり、そして１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員カルボシクリルの例である。
【００８１】
本明細書に使用されるように、「芳香族基」又は「芳香環」という用語は、少なくとも１つの環中の環形成原子間で交替する二重結合と単結合を有する、単環式又は多環式のカルボシクリル又はヘテロシクリル部分を意味する。いくつかの態様において、芳香環は、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１２、６〜１０、又は６〜８個の環形成原子を有する（即ち、５〜１２、５〜１０、５〜８、６〜１２、６〜１０、又は６〜８員である）。炭素環式芳香族基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、等が含まれる。いくつかの態様において、複素環式芳香族基は、５員又は６員である。例示の５員複素環式芳香族基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、等である。例示の６員複素環式芳香族基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【００８２】
本開示の「化合物」には、他に特定されなければ、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体が含まれると企図される。
「立体異性体」という用語は、不斉化合物（例、１個以上の非対称的に置換された炭素原子−「不斉中心」を有する化合物）の様々な立体異性配置（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体）のいずれにも言及する。不斉中心を含有する本開示の化合物は、光学活性型（エナンチオマーとジアステレオマー）又は光学不活性型（ラセミ体）で単離することができる。「エナンチオマー」という用語には、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体の対が含まれる。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ混合物」である。「ジアステレオマー」又は「ジアステレオ異性体」という用語には、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いの鏡像ではない立体異性体が含まれる。１個以上の不斉中心を含有するある化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性型を生じる場合があって、これらは、絶対配置に関して、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って、それぞれの不斉中心で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義され得る。その絶対配置が未知である分割化合物は、不斉中心で「or（又は）」の用語を使用して指定することができる。ラセミ混合物より光学活性型をいかに製造すべきかの方法は、ＨＰＬＣによる分割又は立体選択的合成のように、当該技術分野で知られている。
【００８３】
「幾何異性体」又は「シス（cis）及びトランス（trans）異性体」は、同じ式の化合物に言及するが、それらの官能基は、三次元空間において異なる配向へ回転している。「互変異性体」という用語には、同じ式と全電荷を有する異性体のプロトン化状態の化合物であるプロトトロピック（prototropic）互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、限定されないが、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、エナミン−イミンの対、及び１つのプロトンが複素環式系の２以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性体は、平衡状態であり得るか又は適正な置換によって一方の型へ立体的に拘束される可能性がある。名称又は構造によって一方の特別な互変異性型として同定される本開示の化合物には、他に特定されなければ、他の互変異性型も含まれると企図される。
【００８４】
本開示の「化合物」には、該化合物中の原子のすべての同位体も含まれると企図される。原子の同位体には、原子数が同一でも質量数が異なる原子が含まれる。例えば、本開示の「化合物」中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素には、限定されないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉ、及び１３１Ｉのような、それらの同位体も含まれるものとする。いくつかの態様では、水素に、軽水素（protiuｍ）、重水素、及びトリチウムが含まれる。いくつかの態様では、炭素に１２Ｃと１３Ｃが含まれる。
【００８５】
また、本開示の「化合物」は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型、固体型でも存在し得て、本開示には、すべてのそのような溶媒和型と非溶媒和型が含まれると企図されると理解されたい。
【００８６】
さらに、本開示の「化合物」は、医薬的に許容される塩又はエステルの形態で存在し得ると理解されたい。
本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を引き起こすことなく、妥当な利益／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触する使用に、健全な医学的判断の範囲内で適している、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形に言及する。いくつかの態様では、医薬的に許容される化合物、物質、組成物、及び／又は剤形が、動物、より特別にはヒトにおける使用について、規制当局（アメリカ食品医薬品局、中国食品医薬品局、又は欧州医薬品庁のような）によって承認されたか又は一般的に認知された薬局方（米国薬局方、中国薬局方、又は欧州薬局方のような）に収載されたものに言及する。
【００８７】
本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される塩」は、既存の酸性部分（例、カルボキシル、等）又は塩基部分（例、アミン、アルカリ、等）をその塩型へ変換することによってその親化合物が修飾される、本開示の化合物の誘導体に言及する。多くの事例では、本開示の化合物が、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれらの類似基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。そして、「医薬的に許容される塩」には、典型的には、生物学的にも他の点でも望まれなくはない、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持する酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。
【００８８】
本明細書に使用されるように、「医薬的に許容されるエステル」は、生体内で（in vivo）加水分解するエステルに言及して、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物又はその塩を放出するものが含まれる。このようなエステルは、本明細書に定義されるようなプロドラッグとして作用することができる。エステルは、本明細書に記載される化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシルの側鎖とともに生成され得る。例えば、開示化合物がアルコール官能基を含有するならば、そのアルコール基の水素原子を、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、及びボロン酸の基が含まれるような酸性基で置き換えることによって、エステルを生成することができる。このようなエステルを作製するための手順と特定基については当業者によく知られていて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Greene and Wuts,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1999）のような参考情報元に容易に見出すことができる。
【００８９】
本開示の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等）又は有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸、等）より誘導することができる酸付加塩が含まれる。いくつかの態様において、本開示の化合物の医薬的に許容される塩は、ギ酸塩である。いくつかの態様において、本開示の化合物の医薬的に許容される塩は、ＴＦＡ塩である。本開示の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩と、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、等のような、周期律表のＩ〜ＸＩＩ列由来の金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩）又は有機塩基（例えば、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、等）より誘導することができる塩基付加塩も含まれる。ある種の有機アミンには、限定されないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが含まれる。当業者であれば、本例に示したもの以外の酸／塩基付加塩を生成するのに追加の酸又は塩基も可能であり得ることを理解されよう。例えば、「レミントン製薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」第20版、マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イーストン（1985）と、「医薬塩ハンドブック：特性、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use）」Stahl and Wermuth 著、Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ（2002）には、追加の好適な塩のリストを見出し得る。
【００９０】
本開示には、本開示の化合物の活性中間体、活性代謝産物、及びプロドラッグも含まれる。本明細書に使用されるように、「活性中間体」は、最終合成化合物と同じか又は本質的に同じ生理活性を明示する、合成プロセスにおける中間化合物を意味する。
【００９１】
本明細書に使用されるように、「活性代謝産物」は、動物又はヒトの体内での代謝又は生体内変化により産生される、その特定化合物と同じか又は本質的に同じ生理活性を明示する、本開示の化合物又はその塩又はプロドラッグの分解産物又は最終産物を意味する。そのような代謝産物は、例えば、投与される化合物又はその塩又はプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂、等より生じる場合がある。
【００９２】
本明細書に使用されるように、「プロドラッグ」は、動物又はヒト被験者へ投与されるときに活性のある親薬物を放出する化合物又はコンジュゲートを意味する。プロドラッグは、その修飾物が定型的な操作において、又は生体内のいずれかで親化合物へ開裂されるようなやり方で、該化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造することができる。プロドラッグには、その中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基がある基へ結合していて、哺乳動物の被験者へ投与されるときに、開裂してフリーのヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基をそれぞれ生成する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されないが、本開示の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体が含まれる。プロドラッグの製造及び使用については、そのいずれもがその全体において参照により本明細書に取り込まれる、T. Higuchi an V. Stella「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、第14巻と「ドラッグデザインにおける生物可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」Edward B. Roche（監修）American Pharmaceutical Association and Pergamon Press（1987）に考察されている。
【００９３】
他に特定されなければ、「ＥｒｂＢ」又は「野生型ＥｒｂＢ」は、正常なＥｒｂＢファミリーメンバーに言及する。１つの側面において、本開示は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、及び／又はＨｅｒ４）の阻害化合物を提供する。いくつかの態様において、本開示の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの野生型（ＷＴ）と変異型をともに阻害することができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、対応する野生型ＥｒｂＢファミリーキナーゼに比べて、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。本明細書に使用されるように、「変異」という用語は、ＥｒｂＢタンパク質に対するあらゆる変異に言及し、「変異体」又は「変異型」は、前記変異を含有するタンパク質に言及する。例示のＥｒｂＢの変異には、限定されないが、ＥＧＦＲ中のＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｘ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、等と、Ｈｅｒ２中のエクソン２０ｉｎｓＹＶＭＡが含まれる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲに比べて、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。いくつかの態様において、本開示の化合物は、野生型Ｈｅｒ２に比べて、Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。いくつかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、点変異（例、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）である。いくつかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、欠失変異（例、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０）である。いくつかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、挿入変異（例、ＥＧＦＲエクソン２０Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、エクソン２０Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ）である。いくつかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、活性化変異（例、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、又はｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０）である。いくつかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、薬剤耐性変異（例、エクソン２０＿Ｔ７９０Ｍ）である。ある態様では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異がＴ７９０Ｍである。いくつかの態様では、提供される化合物がＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ同時変異を選択的に阻害して、野生型ＥＧＦＲ阻害に関して控え目である。
【００９４】
本明細書に使用されるように、野生型ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の阻害に比較して使用される場合の「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイ（例、生化学的アッセイ又は細胞アッセイ）において、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異（即ち、少なくとも１つの点変異、少なくとも１つの欠失変異、少なくとも１つの挿入変異、少なくとも１つの活性化変異、少なくとも１つの耐性変異、又は少なくとも１つの欠失変異と少なくとも１つの点変異の組合せ）の阻害剤としてより強力であることを意味する。いくつかの態様において、野生型ＥＧＦＲの阻害に比較して使用される場合の「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、本明細書に定義されて記載されるような、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の阻害剤として、野生型ＥＧＦＲに比べて、少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍、少なくとも４倍、少なくとも３倍、少なくとも２倍、少なくとも１．５倍、又は少なくとも１．２５倍強力であることを意味する。いくつかの態様において、野生型ＥＧＦＲの阻害に比較して使用される場合の「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、本明細書に定義されて記載されるような、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の阻害剤として、野生型ＥＧＦＲに比べて、１５００倍まで、１２００倍まで、１０００倍まで、８００倍まで、６００倍まで、４００倍まで、２００倍まで、１００倍まで、５０倍まで、１０倍まで強力であることを意味する。本明細書に使用されるように、「野生型ＥＧＦＲに関して控え目である」という用語は、上記に定義されて本明細書に記載されるような、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の前記選択的阻害剤が、本明細書に記載されるような少なくとも１つのアッセイ（例、実施例において詳しく記載される、生化学的アッセイ又は細胞アッセイ）の検出上限内で野生型ＥＧＦＲを阻害し得ないことを意味する。いくつかの態様において、「野生型ＥＧＦＲに関して控え目である」という用語は、提供される化合物が少なくとも１０μΜ、少なくとも９μΜ、少なくとも８μΜ、少なくとも７μΜ、少なくとも６μΜ、少なくとも５μΜ、少なくとも３μΜ、少なくとも２μΜ、又は少なくとも１μΜのＩＣ５０で野生型ＥＧＦＲを阻害することを意味する。
【００９５】
いくつかの態様では、本開示の化合物が、野生型ＥＧＦＲ及び／又はＥＧＦＲ変異体のリン酸化を０．１〜１０００ｎＭ、好ましくは０．１〜６００ｎＭ、１〜６００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、０．１〜４００ｎＭ、１〜４００ｎＭ、０．１〜３００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、０．１〜２００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、０．１〜８０ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜４０ｎＭ、０．１〜３０ｎＭ、０．１〜２０ｎｍＭ、０．１〜１０ｎＭ、又は０．１〜５ｎＭ、より好ましくは０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、又は０．１〜５ｎＭのＩＣ５０値で阻害する。
【００９６】
いくつかの態様では、本開示の化合物が、野生型Ｈｅｒ２及び／又はＨｅｒ２変異体のリン酸化を、０．１〜１０００ｎＭ、好ましくは０．１〜６００ｎＭ、１〜６００ｎＭ、０．１〜５００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、０．１〜４００ｎＭ、１〜４００ｎＭ、０．１〜３００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、０．１〜２００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、０．１〜８０ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜４０ｎＭ、０．１〜３０ｎＭ、０．１〜２０ｎｍＭ、０．１〜１０ｎＭ、又は０．１〜５ｎＭ、より好ましくは０．１〜２０ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、又は０．１〜５ｎＭのＩＣ５０値で阻害する。
【００９７】
いくつかの態様では、本開示の化合物が、野生型ＥＧＦＲ及び／又はＥＧＦＲ変異体担持細胞の増殖を、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜８００ｎＭ、１〜６００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、１〜４００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭ、より好ましくは１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭのＧＩ５０値で阻害する。
【００９８】
いくつかの態様では、本開示の化合物が、野生型Ｈｅｒ２及び／又はＨｅｒ２変異体担持細胞の増殖を、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜８００ｎＭ、１〜６００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、１〜４００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭ、より好ましくは１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭのＧＩ５０値で阻害する。
【００９９】
いくつかの態様では、本開示の化合物が、ＢＴＫ担持細胞の増殖を、１〜１０００ｎＭ、１０００ｎＭ以上、２０００ｎＭ以上、又は３０００ｎＭ以上、好ましくは１〜８００ｎＭ、１〜６００ｎＭ、１〜５００ｎＭ、１〜４００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭ、より好ましくは１〜３００ｎＭ、１〜２００ｎＭ、１〜１００ｎＭ、１〜８０ｎＭ、１〜６０ｎＭ、１〜４０ｎＭ、１〜２０ｎＭ、又は１〜１０ｎＭのＧＩ５０値で阻害する。
【０１００】
いくつかの態様において、該化合物のＥＧＦＲ変異体に対するＩＣ５０及び／又はＧＩ５０は、該化合物の野生型ＥＧＦＲに対するＩＣ５０及び／又はＧＩ５０よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、好ましくは１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、又は１００倍高い。
【０１０１】
合成法
本発明で提供される化合物（その塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体が含まれる）の合成を実施例中の合成スキームにおいて図解する。本発明で提供される化合物は、既知の有機合成技術を使用して製造し得て、数多くの可能な合成経路のいずれに従っても合成し得るので、これらのスキームは、例示に他ならず、本発明で提供される化合物を製造するのに使用し得る他の可能な方法を制限するものではない。加えて、このスキーム中の諸工程は、より良好な図解のためのものであって、適宜変更することができる。実施例中の化合物の態様を中国において合成したのは、研究目的と規制当局への提出可能性のためである。
【０１０２】
本開示の化合物を製造するための反応は、有機合成の技術に習熟した当業者によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲に及ぶ可能性がある温度）で、出発物質（反応体）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。１種の溶媒、又は１種より多い溶媒の混合物において、所与の反応を行うことができる。当業者は、特別な反応工程に依存して、特別な反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０１０３】
本開示の化合物の製造は、様々な化学基の保護化と脱保護化を伴う可能性がある。保護化及び脱保護化の必要性と適正な保護基の選択について、当業者は容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. W. Greene and P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第3版、ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1999）に見出すことができる。
【０１０４】
当該技術分野で知られた好適な方法に従って、諸反応を追跡することができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（例、ＵＶ−可視光）、質量分析法のような分光学的な手段によって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィー手法によって生成物の生成を追跡することができる。当業者は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「分取用ＬＣ−ＭＳ精製：改善された化合物特定法の最適化（Preparative LC-MS Purification: Improved Compounds specific Method Optimization）」Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883）と順相シリカクロマトグラフィーが含まれる様々な方法によって、化合物を精製することができる。
【０１０５】
本明細書に使用されるような略語は、以下のように定義される：「１ｘ」又は「ｘ１」は１回、「２ｘ」又は「ｘ２」は２回、「３ｘ」又は「ｘ３」は３回、「４ｘ」又は「ｘ４」は４回、「５ｘ」又は「ｘ５」は５回、「℃」は摂氏、「ｅｑ」又は「ｅｑ．」は当量（単数又は複数）、「ｇ」はグラム（単数又は複数）、「ｍｇ」はミリグラム（単数又は複数）、、「Ｌ」はリットル（単数又は複数）、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットル（単数又は複数）、「μＬ」はマイクロリットル（単数又は複数）、「Ｎ」は規定濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数又は複数）、「ｍｉｎ」は分（単数又は複数）、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間（単数又は複数）、「ｒ．ｔ．」又は「ｒｔ」は室温、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ」は逆相、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＳＭ」は出発物質、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」はブロード、及び「Ｈｚ」はヘルツである。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に馴染みの立体化学的指定である。
【０１０６】
本発明で提供される化合物の合成において使用される化学品についての略語を下記に収載する：
【０１０７】
【表２−１】
2021512087.tif 000035
【０１０８】
【表２−２】
2021512087.tif 000036
【０１０９】
【表２−３】
2021512087.tif 000037
【０１１０】
医薬組成物
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、本開示の１より多い化合物を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、本開示の１以上の化合物と医薬的に許容される担体を含む。
【０１１１】
医薬的に許容される担体は、製薬技術分野でよく知られたやり方で製造し得る、当該技術分野において慣用の医薬担体である。いくつかの態様において、本開示の化合物は、医薬組成物の調製のために、医薬的に許容される担体と混合され得る。
【０１１２】
本明細書に使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、本発明で提供される化合物をある部位、体液、組織、器官（内部又は外部）、又は身体部分から別の部位、体液、組織、器官又は身体部分へ運搬又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料のような、医薬的に許容される物質、組成物、又は媒体（vehicle）に言及する。医薬的に許容される担体は、過度の毒性も副作用も伴わずに動物の組織と接触させるために使用し得る、媒体、希釈剤、賦形剤、又は他の物質であり得る。例示の医薬的に許容される担体には、糖類、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンゲル液、アルギニン酸、等張生理食塩水、緩衝剤、等が含まれる。本開示において利用し得る医薬的に許容される担体には、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン製薬科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」、マック・パブリッシング・カンパニー、ニュージャージー州（1991）において開示されるような、当該技術分野で一般的に知られているものが含まれる。
【０１１３】
医薬的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例には：（１）乳糖、ブドウ糖、及びショ糖のような糖類；（２）トウモロコシデンプンとジャガイモデンプンのようなデンプン類；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロースとその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココア脂と坐剤ワックスのような賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油剤；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチルとラウリル酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのよう緩衝剤；（１５）アルギニン酸；（１６）発熱物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコールとプロパンアルコールのようなアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；及び（２１）アセトンのような、医薬製剤において利用される他の無害な適合性物質が含まれる。
【０１１４】
医薬組成物は、ｐＨ調整剤と緩衝剤、毒性調整剤、等のような、生理的状態に近づけるのに必要とされる、医薬的に許容される補助剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、等を含有してよい。
【０１１５】
医薬組成物の形態は、限定されないが、投与の経路、疾患の程度、又は投与される用量が含まれる、いくつかの判断基準に依拠する。
医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、皮下、静脈内、又は筋肉内の投与用に製剤化することができる。所望される投与経路に準拠して、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、サシェ剤、カシェ剤、舐剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固形物として、又は液体媒体中）、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤、吸入剤、又は坐剤の形態で製剤化することができる。
【０１１６】
医薬組成物は、当該技術分野で知られた手法を利用することによって、有効成分の患者への投与後の迅速、持続、又は遅延放出をもたらすように製剤化することができる。いくつかの態様において、医薬組成物は、持続放出型で製剤化される。本明細書に使用されるように、「持続放出型」という用語は、主に被験者の胃腸管において、延長された期間にわたる（延長放出）、又はある特性部位での（制御放出）、被験者中での生体吸収に利用されるような、活性剤の医薬組成物からの放出に言及する。いくつかの態様において、延長期間は、約１時間〜２４時間、２時間〜１２時間、３時間〜８時間、４時間〜６時間、１〜２日間、又はそれ以上であり得る。ある態様において、その延長期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、又は少なくとも約２４時間である。医薬組成物は、錠剤の形態で製剤化することができる。例えば、活性剤の放出速度は、活性剤の胃腸液中での溶解と、ｐＨに依存しない錠剤又は丸剤からの後続の拡散によって制御され得るだけでなく、錠剤の崩壊及び浸食の物理プロセスによっても影響を受ける可能性がある。いくつかの態様では、「制御放出の医療応用（Medical Applications of Controlled Release）」Langer and Wise (監修), ＣＲＣプレス、フロリダ州ボカラトン（1974）;「薬物生物学的利用能の制御（Controlled Drug Bioavailability）」Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (監修), ウィリー、ニューヨーク (1984); Ranger and Peppas（1983）, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61 に開示されるような高分子材料を持続放出のために使用することができる；Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105 も参照のこと。上記の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
ある態様において、医薬組成物は、本開示の化合物の約０．０００１ｍｇ〜約５０００（例、約０．０００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、又は約４０００ｍｇ〜約５０００ｍｇ）を含む。被験者あたりの好適な１日投与量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。
【０１１８】
ある態様において、医薬組成物は、単位剤形で製剤化し得て、各剤形は、本開示の化合物の約０．０００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜約４０００ｍｇ、又は約４０００ｍｇ〜約５０００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者や他の哺乳動物への単位投与量として好適な物的離散単位に言及し、各単位は、好適な医薬担体との会合において、所望される治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定量を含有する。いくつかの態様において、医薬組成物は、本開示の１以上の化合物を第一の有効成分として含み、そして第二の有効成分をさらに含む。第二の有効成分は、当該技術分野で知られた抗癌剤、例えば、細胞シグナル伝達阻害剤、細胞シグナル伝達阻害剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、有糸分裂阻害剤、抗ホルモン剤、化学療法薬、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、等であり得る。癌又は腫瘍を治療するための抗癌剤の代表的な例には、限定されないが、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ボリノスタット、テムシロリムス、エベロリムス、パゾパニブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ、エムタンシン、ペルツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、パニツムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、シクロホスファミド、クロマブシル、カルムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、イリノテカン、トポテカン、テニポシド、インターロイキン、インターフェロン、等が含まれ得る。いくつかの態様において、第二の活性剤は、ベバシズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、クリゾチニブの１以上である。
【０１１９】
治療の方法
本開示は、本開示の１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含んでなる、ＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が含まれる）、特にＥｒｂＢ変異に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【０１２０】
本開示はまた、ＢＴＫに関連した疾患を治療する方法を提供する。ある態様において、該方法は、本開示の１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む。
【０１２１】
本明細書に使用されるように、「ＥｒｂＢに関連した疾患」又は「ＥｒｂＢ関連疾患」という用語は、その発症又は発達又はその両方がＥｒｂＢの発現又は活性に関連している疾患に言及する。例には、限定されないが、免疫関連疾患、増殖性障害、癌、及び他の疾患が含まれる。
【０１２２】
本明細書に使用されるように、「ＥＧＦＲに関連した疾患」又は「ＥＧＦＲ関連疾患」又は「Ｈｅｒ２に関連した疾患」又は「Ｈｅｒ２関連疾患」という用語は、その発症又は発達又はその両方が、場合によっては、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２のゲノム変化、発現、又は活性に関連している疾患に言及する。例には、限定されないが、免疫関連疾患、増殖性障害、癌、及び他の疾患が含まれる。
【０１２３】
本明細書に使用されるように、「ＢＴＫに関連した疾患」又は「ＢＴＫ関連疾患」という用語は、その発症又は発達又はその両方が、場合によっては、ＢＴＫのゲノム変化、発現、又は活性に関連している疾患に言及する。ある態様において、ＢＴＫ関連疾患には、腫瘍疾患と自己免疫疾患が含まれる。腫瘍疾患には、限定されないが、リンパ腫と白血病が含まれる。自己免疫疾患には、限定されないが、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、及びシェーグレン症候群が含まれる。
【０１２４】
本明細書に使用されるように、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患又は障害又はその１以上の症状を逆転させること、軽減すること、その発症を遅延させること、又はその進行を阻止することに言及する。いくつかの態様では、１以上の症状が発現した後で治療薬が投与される場合がある。他の態様では、症状の非存在時に治療薬が投与される場合がある。例えば、罹患し易い個体に対して、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往歴に照らして、及び／又は遺伝因子や他の感受性因子に照らして）治療薬が投与される場合がある。症状が解消した後に、例えばそれらの再発を提示するか又は遅延させるために治療が継続される場合もある。
【０１２５】
いくつかの態様において、本発明で提供される１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物は、腸管外経路又は非腸管外経路により投与される。いくつかの態様において、当該の１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物は、経口、経腸、頬内、経鼻、鼻腔内、経粘膜、硬膜外、経皮、皮膚、眼科的、肺、舌下、直腸、膣、局所、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、又は胸骨内に投与される。
【０１２６】
本発明で提供される化合物は、純粋な形態で、他の有効成分と併用して、又は本開示の医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの態様において、本発明で提供される化合物は、その必要な被験者へ、当該技術分野で知られている１種以上の抗癌剤（複数）との併用において、同時的又は連続的に投与することができる。いくつかの態様において、この投与は、１日１回、１日２回、１日３回、又は２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回行われる。
【０１２７】
いくつかの態様において、本発明で提供される１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物は、経口で投与される。経口投与では、所望の目的に達するどの用量も適正である。いくつかの態様では、好適な１日投与量が約０．００１〜５０００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇと５ｇの間、より好ましくは５ｍｇと１ｇの間、より好ましくは１０ｍｇと５００ｍｇの間にあって、この投与は、１日１回、１日２回、１日３回、隔日に、又は週に３〜５日行われる。いくつかの態様において、本発明で提供される１以上の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の用量は、１日につき、約０．０００１ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、又は約５０００ｍｇまでの間に及ぶ。
【０１２８】
化合物の使用
ある態様において、本開示は、本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の、ＥｒｂＢ（例、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、又はＨｅｒ４）に関連した疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。ある態様において、本開示は、本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の、ＥｒｂＢ変異体に関連した疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。いくつかの態様において、ＥｒｂＢ変異体は、ＥＧＦＲ変異体である。いくつかの態様において、ＥｒｂＢ変異体は、Ｈｅｒ２変異体である。ある態様において、ＥｒｂＢに関連した疾患は、ＥｒｂＢ変異体に関連した疾患であって、癌が含まれる。
【０１２９】
ある態様において、本開示は、本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の、ＢＴＫに関連した疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。ある態様において、本開示は、本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、又は立体異性体、又は医薬組成物の、ＢＴＫに関連した疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。ある態様において、ＢＴＫに関連した疾患には、癌が含まれる。
【０１３０】
特に、癌には、限定されないが、白血病、膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、骨肉腫、リンパ腫、肺癌、腺癌、骨髄腫、肝細胞癌、副腎皮質癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結直腸癌、卵巣癌、子宮頚癌、脳癌、食道癌、骨癌、精巣癌、皮膚癌、腎癌、中皮腫、神経芽腫、甲状腺癌、頭頚部癌、食道癌、眼癌、前立腺癌、鼻咽頭癌、又は口腔癌が含まれる。いくつかの態様において、癌は、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、又は膠芽腫である。くつかの態様において、癌は、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、扁平細胞肺癌、及び大細胞肺癌）である。いくつかの態様において、癌は、転移性肺癌である。ある態様において、癌は、１以上のＥｒｂＢ変異（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２の点変異、欠失変異、挿入変異、活性化変異、又は薬剤耐性変異）のある癌である。
【０１３１】
本開示中の化合物とその医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、ＥｒｂＢ／ＢＴＫに関連した疾患又は状態（発現又は活性）のいずれもの発症又は発達の予防又は治療に使用することができる。いくつかの態様において、本開示中の化合物とその医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、ＥｒｂＢ変異体に関連した疾患又は状態のいずれもの発症又は発達の予防又は治療に使用することができる。
【０１３２】
このような状況において、本開示はまた、本開示の化合物又は医薬組成物単独で、又は他の成分（例えば、第二の有効成分、例、抗癌剤）と併用して治療するのに適した患者についてスクリーニングする方法を提供する。該方法には、患者由来の腫瘍試料の配列決定をして、患者中のＥｒｂＢ（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）又はＢＴＫの蓄積を検出すること、又は患者中のＥｒｂＢ（例、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２）又はＢＴＫの変異状況を検出することが含まれる。
【実施例】
【０１３３】
以下では、本開示の一般的な方法についてさらに説明する。本開示の化合物は、当該技術分野で知られた方法によって製造し得る。以下では、本開示の好ましい化合物の詳しい製造法を例解する。しかしながら、それらは、本開示の化合物の製造法を決して制限しない。
【０１３４】
合成の実施例
以下の実施例中の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び/又は質量分析法（ＭＳ）によって特性決定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で示した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ICON-NMR（TopSpin プログラム制御下）、又は Varian 400MR NMR 又は Varian VNMR400 NMR（４００ＭＨｚ）分光計（VnmrJ プログラム制御下）を使用する Bruker AVANCE NMR（４００ＭＨｚ）分光計で、テトラメチルシランを内部標準としてジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）又はＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ又はＤ２Ｏ（Aldrich 又は Cambridge Isotope Lab. 社より）において記録した。
【０１３５】
ＭＳ測定は、様々な機器からのエレクトロスプレー法、化学法、及び電子衝撃イオン化法を使用する、Shimadzu 2010 質量分析計又は Agilent 6110A MSD 又は 1969A TOF 質量分析計を使用して行った。
【０１３６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、Ultimate XB-C18 カラム（３．０＊５０ｍｍ，３μｍ又は３．０＊１５０ｍｍ，３μｍ）、又は Xbridge shieldRP18 カラム（５μｍ，５０ｍｍ＊２．１ｍｍ）、又は Xtimate C18 カラム（３μｍ，２．１＊３０ｍｍ）、又は MERCK RP18（２．５〜２ｍｍ）、又は Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 カラム（４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ，５μｍ）、等を使用する、Shimadzu LC-20A システム又は Shimadzu LC-2010HT シリーズ、又は Agilent 1200 LC 又は Agilent 1100 シリーズで行った。
【０１３７】
薄層クロマトグラフィーは、Yantai Huanghai HSGF254 シリカゲル又は Anhui Liang Chen Gui Yuan プレートを使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用するシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであった。生成物をＴＬＣによって分離して精製するために使用するシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１３８】
精製済みのクロマトグラフィーカラムは、シリカゲル（１００〜２００、２００〜３００、又は３００〜４００メッシュ、製造元：Yantai Huanghais 社、又は Anhui Liang Chen Gui Yuan 社、等）を担体として使用するか、又はフラッシュカラム（シリカ−ＣＳフラッシュカラム  ４０〜６０μｍ、又は逆相Ｃ１８カラム  ２０〜３５μｍ、製造元：Agela Technologies、等）又はフラッシュカラムシリカ−ＣＳ（４０〜６０μｍ）又はＣ１８カラム（２０〜４０μｍ）（製造元：Agela Technologies）を Teledyne ISCO combi-フラッシュ又は Biotage フラッシュシステムにおいて使用する。カラムのサイズは、化合物の量に従って調整した。
【０１３９】
本開示の既知の出発物質は、当該技術分野で知られた方法を使用するか又はそれに従って合成することができるか又は Alfa Aesar、Langcaster、TCI、Aldrich、Bepharm、及び Scochem（又は PharmaBlock、Bide、Amatek、Stru Chem、Firster Pharmaceutical、Titan（Adamas）、等）より購入することができる。
【０１４０】
他に特定されなければ、実施例中の反応は、いずれもアルゴン又は窒素の雰囲気下で行った。アルゴン又は窒素の雰囲気とは、反応フラスコを約１Ｌ容量のアルゴン又は窒素バルーンへ連結することを意味する。水素化は、通常、圧力下で行った。他に特定されなければ、実施例中の反応温度は、周囲温度であって、２０℃〜３０℃であった。
【０１４１】
実施例中の反応進行は、ＴＬＣによって追跡した。反応に使用する溶出系には、ジクロロメタン−メタノール系と石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の容積比は、化合物の様々な極性に従って調整した。
【０１４２】
化合物を精製するのに使用するカラムクロマトグラフィーの溶出系とＴＬＣの溶出液系には、ジクロロメタン−メタノール系と石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の容積比は、化合物の様々な極性に従って調整した。調整には、ギ酸、又は酢酸、又はＴＦＡ、又はアンモニアのような少量のアルカリ性又は酸性の薬剤（０．１％〜１％）を加えることができる。
【０１４３】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１４４】
【化９】
2021512087.tif 000038
【０１４５】
化合物１ｂの製造手順：
化合物１ａ（２５ｇ，１．０当量、１３３．５９ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（２２２．６５ｍＬ，５．０当量、６６７．９５ミリモル）を氷水浴下に０〜５℃で加えた。生じる黒色の混合物を２６〜３６℃で２時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ））は、出発物質（Ｒｆ＝０．７０）が消費されていることを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１ｂ（２２ｇ，収率８８％）を黄色のオイルとして得た。
【０１４６】
LCMS: Rt = 0.678 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 169.9 [M+H-18]+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.97 (dd, J=8.9, 12.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.3, 12.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H).
化合物１ｃの製造手順：
化合物１ｂ（１ｇ，５．３ミリモル）及びＤＩＥＡ（１ｇ，７．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９６ｇ，６．４ミリモル）を加えた。この混合物を２６〜３４℃で１２時間撹拌した。この反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％  ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ））によって直接精製して、表題生成物１ｃ（９００ｍｇ，収率５６％）を白色の固形物として得た。
【０１４７】
LCMS: Rt= 0.803 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 300.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 1.51 (s, 6H).
化合物１ｄの製造手順：
化合物１ｃ（３００ｍｇ，１．０ミリモル）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１８５ｍｇ，１．０ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２６〜３３℃で２時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって採取してから高真空下で乾燥させて、表題生成物１ｄ（４００ｍｇ，純度９９％，収率８８％）を黄色の固形物として得た。
【０１４８】
LCMS: Rt= 0.828 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 451.1 [M+H]+.
化合物１ｅの製造手順：
化合物１ｄ（１．１４４ｇ，２．７６ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン塩酸塩（５００ｍｇ，３．０４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７６４ｍｇ，５．５２ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を冷水（２００ｍＬ）へ加えた。黄色の固形物を析出させてから、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）によって精製して、表題生成物１ｅ（２９８ｍｇ，純度８４．０％，収率２０％）を黄色の固形物として得た。
【０１４９】
LCMS: Rt=0.717 分/ 5-95AB_ 220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 523.5 [M+H]+
化合物１ｆの製造手順：
化合物１ｅ（２９８ｍｇ，０．５７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ，０．１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１気圧のＨ２下に２５℃で１時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過して、メタノール（５ｍＬｘ３）で洗浄した。濾液を合わせて真空下に蒸発させて、表題生成物（２０６ｍｇ，収率７３％）を褐色のオイルとして得た。
【０１５０】
LCMS: Rt=0.630 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 493.3 [M+H]+
実施例１の製造手順：
１ｆ（１９４ｍｇ，０．３９ミリモル）及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ，１．５当量、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（３９ｍｇ，０．４３ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：３０〜４０％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１（４７．２ｍｇ，収率２０％）を白色の固形物として得た。
【０１５１】
LCMS: Rt=2.100 分/ 0-60AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 547.1 [M+H]+.
HPLC: Rt= 3.88 分/ 0-60_AB_1.2ml.met.クロマトグラフィー (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm); SFC: Rt =3.763 分, 純度 96.5%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.67 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50-6.27 (m, 2H), 5.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.67 (br s, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.98 (br s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H).
実施例２
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１５２】
【化１０】
2021512087.tif 000039
【０１５３】
化合物２ｂの製造手順：
化合物２ａ（５０ｇ，２５３．５ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物へｎ−ＢｕＬｉ（１４０ｍＬ，２．５Ｍ，３５４．８ミリモル）を−６０℃で３０分にわたり滴下し、この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。次いで、２−フルオロ安息香酸（３２ｇ，２２８．１ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）によって０℃でクエンチした。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物２ｂ（２５ｇ，収率３１％）を無色のオイルとして得た。
【０１５４】
LCMS: Rt= 0.753 分 (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 318.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.18 (s, 4H).
化合物２ｃの製造手順：
化合物２ｂ（２５ｇ，７０．８９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２９．４ｇ，２１２．６７ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合物へＭｅＩ（２０．１ｇ，１４１．７８ミリモル）を加えた。次いでこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１２００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮して、化合物２ｃ（２７ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得た。
【０１５５】
LCMS: Rt= 0.822 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 332.4 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 11H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.91 (s, 3H).
化合物２ｄの製造手順：
化合物２ｃ（２７ｇ，８１．４７ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の混合物へＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６．９ｍｇ，２４．４４ミリモル）をＮ２バルーン下に８０℃で滴下した。次いでＥｔＭｇＢｒ（１０９ｍＬ，３２５．８８ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物２ｄ（１７ｇ，収率６３％）を黄色のオイルとして得た。
【０１５６】
LCMS: Rt= 0.760 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 330.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (br s, 1H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.14-7.08 (m, 5H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.92 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H).
化合物２ｅの製造手順：
化合物２ｄ（０．５ｇ，１．５２ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の混合物へＨ２バルーン下にＰｄ／Ｃ（湿性）（１００ｍｇ）とＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０〜２５℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物２ｅ（２００ｍｇ，収率２９％）を無色のオイルとして得た。
【０１５７】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19-7.12 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.10-0.95 (m, 2H).
化合物２ｆの製造手順：
化合物２ｅ（２００ｍｇ，１．３４ミリモル）及びＤＩＥＡ（３４６ｍｇ，２．６８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の混合物へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２４１ｍｇ，１．６１ミリモル）を加えた。次いでこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（２−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）シクロプロパノール：２ｆ（２２０ｍｇ，収率６２％）を黄色のオイルとして得た。
【０１５８】
LCMS: Rt= 0.718 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 262.9 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H).
化合物２ｇの製造手順：
【０１５９】
【化１１】
2021512087.tif 000040
【０１６０】
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２０ｇ，０．１１モル）及びＫ２ＣＯ３（２９ｇ，０．２２モル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１３ｇ，０．１３モル）を加えた。この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この反応物を１Ｌの水で処理して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬｘ３）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物２ｇ（３０ｇ，収率１００％）を赤色のオイルとして得た。
【０１６１】
LCMS: Rt= 0.125 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 269.0 [M +H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
化合物２ｈの製造手順：
化合物２ｆ（１４０ｍｇ，０．５３ミリモル）及び化合物２ｇ（５６ｍｇ，０．５８ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を２２〜２８℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物２ｈ（１６０ｍｇ，収率６１％）を褐色のオイルとして得た。
【０１６２】
LCMS: Rt= 0.682 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 495.3 [M +H]+.
化合物２ｉの製造手順：
化合物２ｈ（１１０ｍｇ，０．２２ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（５９ｍｇ，１．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物へＺｎ（７２ｍｇ，１．１０ミリモル）を加えた。次いでこの反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、化合物２ｉ（１４０ｍｇ，粗製）を褐色のオイルとして得た。
【０１６３】
LCMS: Rt= 0.636 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 465.2 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.71-7.40 (m, 2H), 7.20-6.93 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-2.85 (m, 2H).2.70-2.25 (m, 11H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).
実施例２の製造手順：
化合物２ｉ（１４０ｍｇ，０．２１ミリモル）及びＤＩＥＡ（５４ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（２１ｍｇ，０．２３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２４〜２７℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ：［カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：３５〜６５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２（３２．０ｍｇ，収率６％）を白色の固形物として得た。
【０１６４】
LCMS: Rt= 1.999 分/ 10-80CD_3min_ 220&254 クロマトグラフィー (B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 519.3 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.23-6.21 (m, 2H), 5.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 9H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H).
HPLC: Rt=3.56 分/ 10-80CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
実施例３
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１６５】
【化１２】
2021512087.tif 000041
【０１６６】
化合物３ｂの製造手順：
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３ａ（７００ｍｇ，４．４８ミリモル）の溶液へＴＭＳＣＨ２Ｎ２（４．４８ｍＬ，８．９７ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。この混合物を２７〜３４℃（室温）で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、化合物３ｂ（６５０ｍｇ，収率８５％）を白色の固形物として得た。
【０１６７】
LCMS: Rt=0.576 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 170.8 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H).
化合物３ｃの製造手順：
化合物３ｂ（６５０ｍｇ，３．８２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（５．１ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を０〜５℃で加えた。この混合物を２６〜３３℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、化合物３ｃ（６００ｍｇ，収率９２％）を淡黄色の固形物として得た。
【０１６８】
LCMS: Rt =1.572 分/ 10-80_7min_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 283.9 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.62-1.58 (m, 6H).
化合物３ｄの製造手順：
化合物３ｃ（６００ｍｇ，３．５２ミリモル）及びＤＩＥＡ（６８３ｍｇ，５．９５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５８１ｍｇ，３．８７ミリモル）を加えた。生じる混合物を２６〜３３℃（室温）で２時間撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、化合物３ｄ（６５０ｍｇ，収率６５％）を白色の固形物として得た。
【０１６９】
LCMS: Rt = 1.299 分/ 10-80CD_3MIN_220&254.lcm クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 283.9 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.85-9.51 (m, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.97-2.37 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
化合物３ｅの製造手順：
化合物３ｄ（６００ｍｇ，２．１１ミリモル）及び化合物２ｇ（６２４ｍｇ，２．３２ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２６〜３２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物３ｅ（８０ｍｇ，収率７．３％）を赤色の固形物として得た。
【０１７０】
LCMS: Rt = 0.662 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 516.2 [M+H]+.
化合物３ｆの製造手順：
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物３ｅ（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液へＺｎ（３０ｍｇ，０．４７ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｇ，０．４７ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に５０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３ｆ（３５ｍｇ）を褐色の固形物として得た。
【０１７１】
LCMS: Rt=0.596 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 486.2 [M+H]+.
実施例３の製造手順：
化合物３ｆ（３５ｍｇ，０．０７ミリモル）及びＤＩＥＡ（１４ｍｇ，０．１１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６．５ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：４３〜５３％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例３（４．２ｍｇ，収率１０．８％）を白色の固形物として得た。
【０１７２】
LCMS: Rt = 3.921 分/ 10-80CD_7MIN_220&254.lcm クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 540.3 [M+H]+.
HPLC: Rt=3.26 分/ 10-80_cd_1.2ML. MET.クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (br s, 3H), 5.75-5.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (br s, 8H), 1.71 (s, 6H).
実施例４
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１７３】
【化１３】
2021512087.tif 000042
【０１７４】
化合物４ａの製造手順：
化合物１ｄ（４００ｍｇ，０．８９ミリモル）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（９１ｍｇ，０．８９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．４５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＮ２下に２７〜３４℃で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）へ滴下して、生じる混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって採取してから高真空下で乾燥させて、表題生成物４ａ（２７０ｍｇ，収率５７％）を橙色の固形物として得た。
【０１７５】
LCMS: Rt= 0.707 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 533.1 [M+H]+.
化合物４ｂの製造手順：
化合物４ａ（２７０ｍｇ，０．５０ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＨ２で３回パージして脱気してからＨ２（１５ｐｓｉ）下に２７〜３４℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過して、メタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空下に蒸発させて、表題生成物４ｂ（２００ｍｇ，収率９３％）を黒色のオイルとして得た。
【０１７６】
LCMS: Rt= 1.224 分/ 10-80AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 503.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (dd, J= 11.2, 8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).
実施例４の製造手順：
化合物４ｂ（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（１８ｍｇ，０．２０ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を２６〜３３℃で２時間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18；１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；４５〜７５％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍＬ／分）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４（１４．５ｍｇ，純度９５．７％，収率１３％）を白色の固形物として得た。
【０１７７】
LCMS: Rt=2.053 分/ 10-80CD_3min_ 220&254.lcm, クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30mm3um), MS (ESI) m/z= 557.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.88 分/ 10-80_CD_1.2ml.met.クロマトグラフィー (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 8H), 1.79 (s, 6H).
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド
【０１７８】
【化１４】
2021512087.tif 000043
【０１７９】
実施例５の製造手順：
化合物４ｂ（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）、化合物５ａ（３１ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の混合物を２８〜３５℃で２時間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18 １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；５５〜８５％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍＬ／分）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例５（１７．８ｍｇ，収率１８％）を白色の固形物として得た。
【０１８０】
LCMS: Rt = 1.755 分/ 0-60AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 614.3 [M+H]+.
HPLC: Rt= 2.15 分/ 0-60CD_1.2ml.met. クロマトグラフィー (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J=15.2, 6.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.33 (s, 8H), 2.30 (s, 6H), 1.79 (s, 6H).
実施例６
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１８１】
【化１５】
2021512087.tif 000044
【０１８２】
化合物６ｂの製造手順：
化合物６ａ（４．０ｇ，２３．２ミリモル）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１（６０ｍＬ）溶液へＴＭＳＣＨ２Ｎ２（２３．２ｍＬ，４６．４ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。生じる混合物を２４〜３０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬｘ３）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物６ｂ（３．１ｇ，収率６７．７％）を黄色の固形物として得た。
【０１８３】
LCMS: Rt = 0.672 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=186.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H).
化合物６ｃの製造手順：
化合物６ｂ（３．１ｇ，１６．６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（２２．２ｍＬ，６６．５ミリモル、エーテル中３Ｍ）を０℃で滴下した。生じる混合物をＮ２下に２６〜３４℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中へ注いでから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬｘ３）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物６ｃ（２．７９ｇ，収率８５．６％）を黄色の固形物として得た。
【０１８４】
LCMS: Rt = 0.471 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=187.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
化合物６ｄの製造手順：
化合物６ｃ（１．０ｇ，５．３６ミリモル）、メチルボロン酸（１．２８ｇ，２１．４４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ，１０．７２ミリモル）のＨ２Ｏ／ジオキサン＝１：５（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２９ｍｇ，０．１５当量、０．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２下に１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物６ｄ（２３５ｍｇ，収率２６．１％）を黄色の固形物として得た。
【０１８５】
LCMS: Rt = 0.142 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=167.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
化合物６ｅの製造手順：
【０１８６】
【化１６】
2021512087.tif 000045
【０１８７】
化合物６ｅ１（１００ｇ，５３７．２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３８．９ｇ，１０７４．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中の撹拌溶液に化合物６ｅ２（９６．７ｇ，６４４．６ミリモル）を１０℃で加えてから、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗生成物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で３０分間摩砕し、濾過して、固体ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。この濾過ケークを真空で乾燥させて、表題化合物６ｅ（１１８ｇ，収率７３％）を黄色の固形物として得た。
【０１８８】
LCMS: Rt= 0.760 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 299.9 [M+H] +.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
化合物６ｆの製造手順：
化合物６ｄ（２００ｍｇ，１．２０ミリモル）及び化合物６ｅ（４３３ｍｇ，１．４４ミリモル）のピリジン（６ｍＬ）中の混合物を５０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物６ｆ（２４０ｍｇ，収率１６％）を暗赤色の固形物として得た。
【０１８９】
LCMS: Rt = 0.688 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=430.1 [M+H]+.
化合物６ｇの製造手順：
化合物６ｆ（２４０ｍｇ，０．１９１ミリモル）及び化合物：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ，０．２８６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．３８２ミリモル）を加えた。この反応混合物を２７〜３４℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬｘ３）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物６ｇ（１２０ｍｇ，収率９１．８％）を橙色のオイルとして得た。
【０１９０】
LCMS: Rt = 0.633 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=512.2 [M+H]+.
化合物６ｈの製造手順：
化合物６ｇ（９０ｍｇ，０．１３１ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／１（９ｍＬ）溶液へＺｎ（２６ｍｇ，０．３９４ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２１ｍｇ，０．３９４ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で３時間加熱すると、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ））は、１つの主要スポット（Ｒｆ＝０．２５）を示して、出発物質（Ｒｆ＝０．５）は完全に消費されていた。この反応混合物をＣＨＣｌ３／イソプロパノール＝３／１（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して、化合物６ｈ（８５ｍｇ，収率９４％）を褐色の固形物として得た。
【０１９１】
LCMS: Rt = 0.571 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=482.3 [M+H]+.
実施例６の製造手順：
化合物６ｈ（８５ｍｇ，０．１２３ミリモル）及びＤＩＥＡ（２４ｍｇ，０．１８５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１１ｍｇ，０．１２３ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：２５〜５５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、不純な生成物を白色の固形物として得て、これを分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：１（ｖ／ｖ））によってさらに精製して、実施例６（１８．４ｍｇ，収率２７．９％）を白色の固形物として得た。
【０１９２】
LCMS: Rt = 1.969 分/ 10-80CD_3 min_220&254 クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AS A:Xtimate C18,2.1*30mm,3um; B:XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=537.3 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.47-6.27 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 8H), 1.75 (s, 6H).
実施例７
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０１９３】
【化１７】
2021512087.tif 000046
【０１９４】
化合物７ｂの製造手順：
化合物７ａ（５ｇ，２６．７３ミリモル）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の混合物へＤＭＡＰ（６．３５ｇ，５３．４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１７．５０ｇ，８０．１９ミリモル）を加えてから室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物７ｂ（１０ｇ，収率９６．６％）を淡黄色の固形物として得た。
【０１９５】
LCMS: Rt = 0.875 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =388.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (s, 18H)
化合物７ｃの製造手順：
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物７ｂ（３．５ｇ，９．０４ミリモル）の混合物へ窒素下にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ，０．１当量、０．９０４ミリモル）に続いて、ＤＰＰＦ（５０１ｍｇ，０．９０４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．３７ｇ，１３．５６ミリモル）を加えた。生じる混合物をＣＯ雰囲気（５０Ｐｓｉ）下に８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を水（１０ｍＬ）中へ注いで、さらに１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜８％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物７ｃ（２．０ｇ，収率６０．４％）を白色の固形物として得た。
【０１９６】
LCMS: Rt = 0.812 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =367.1 [M+H]+.
化合物７ｄの製造手順：
化合物７ｃ（２．０ｇ，５．４６ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物へＭｅＭｇＢｒ（９．１ｍＬ，２７．３ミリモル、エーテル中３Ｍ）を加えた。生じる混合物をＮ２雰囲気下に０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）中へ注いで、１０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下に濃縮して、表題生成物７ｄ（１．４ｇ，収率４９．８％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１９７】
LCMS: Rt = 0.616 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=267.1 [M+H]+.
化合物７ｅの製造手順：
化合物７ｄ（１．４ｇ，１．１３ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中へ注いでｐＨ＝８．０に調整し、１０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物７ｅ（２３０ｍｇ，収率２６．３％）を白色の固形物として得た。
【０１９８】
LCMS: Rt = 0.129 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =167.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
化合物７ｆの製造手順：
化合物７ｅ（３１１ｍｇ，２．０７６ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物へＤＩＥＡ（３５８ｍｇ，２．７６８ミリモル）に続いて、化合物：２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２３０ｍｇ，１．０当量、１．３８４ミリモル）を加えた。生じる混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中へ注いで、５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物７ｆ（２９０ｍｇ，収率７４．９％）を灰白色の固形物として得た。
【０１９９】
LCMS: Rt = 0.352 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =279.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.93-9.54 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.07-2.87 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
化合物７ｇの製造手順：
化合物７ｆ（２９０ｍｇ，１．０３８ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物へ化合物２ｇ（２８９ｍｇ，１．０３８ミリモル）とＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌して、濃赤色の濁った溶液を得た。この混合物を真空で直接濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％  ＭｅＯＨ，１％アンモニアを含む）によって精製して、化合物７ｇ（１１０ｍｇ，収率２０．７％）を黄色の固形物として得た。
【０２００】
LCMS: Rt = 0.604 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-Q MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =512.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (s, 8H).
化合物７ｈの製造手順：
化合物７ｇ（１１０ｍｇ，０．２１５ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（６ｍＬ）溶液へＺｎ（７０ｍｇ，１．０７５ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（５８ｍｇ，５．０当量、１．０７５ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬｘ３）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物７ｈ（９３ｍｇ，収率７９．６％）を褐色の固形物として得た。
【０２０１】
LCMS: Rt = 0.554 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー ((ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z =482.1 [M+H]+.
実施例７の製造手順：
化合物７ｈ（９３ｍｇ，０．１７１ミリモル）及びＤＩＥＡ（３３ｍｇ，１．５当量、０．２５６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１５ｍｇ，１．０当量、０．１７１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：１（ｖ／ｖ））によって精製して、不純な生成物を黄色の固形物として得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３０〜５５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例７（２０．３ｍｇ，収率２２．２％）を黄色の固形物として得た。
【０２０２】
LCMS: Rt = 2.002 分/ 10-80CD_3 min_220&254 クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AS A:Xtimate C18,2.1*30mm,3um; B:XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z =536.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (br s, 2H), 9.95 (br s, 1H), 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52-6.31 (m, 2H), 5.77 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 8H), 1.78 (s, 6H).
実施例８
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２０３】
【化１８】
2021512087.tif 000047
【０２０４】
化合物８ｂの製造手順：
化合物８ａ（１．０ｇ，６．５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へ（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６ｇ，１６．４２ミリモル）とＤＭＡＰ（１．２ｇ，１．５当量、９．８５ミリモル）を加えた。生じる混合物を２８〜３８℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物８ｂ（２．５ｇ，収率９９％）を白色の固形物として得た。
【０２０５】
LCMS: Rt = 0.784 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 353.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 18H).
化合物８ｃの製造手順：
化合物８ｂ（２．３ｇ，６．５２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ２で３回パージして脱気して、それへＭｅＭｇＢｒ（１０．８７ｍＬ）を０℃で滴下した。生じる混合物を２９〜３４℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、化合物８ｃ（１ｇ，収率６１％）を白色の固形物として得た。
【０２０６】
LCMS: Rt = 0.697 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 253.0[M +H] +.
化合物８ｄの製造手順：
化合物８ｃ（１ｇ，１．０当量、３．７０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２９〜３６℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物８ｄ（ＴＦＡ塩）（１．２ｇ，収率９４％）を黄色のオイルとして得た。
【０２０７】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H).
化合物８ｅの製造手順：
化合物８ｄ（２００ｍｇ，１．０当量、０．６７ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ化合物６ｅ（２５６ｍｇ，１．１当量、０．７４ミリモル）を加えた。生じる混合物を２８〜３６℃で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物８ｅ（２４０ｍｇ，収率５８％）を黄色の固形物として得た。
【０２０８】
LCMS: Rt = 0.687 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 438.1[M +H] +.
化合物８ｆの製造手順：
化合物８ｅ（２４０ｍｇ，１．０当量、０．５８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，２．０当量、１．１６ミリモル）と化合物：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１１８ｍｇ，２．０当量、１．１６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２８〜３６℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物８ｆ（１７０ｍｇ，収率５９％）を黄色の固形物として得た。
【０２０９】
LCMS: Rt = 0.643 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 498.2[M +H] +.
化合物８ｇの製造手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物８ｆ（１７０ｍｇ，１．０当量、０．３４ミリモル）の溶液へＺｎ（１１１ｍｇ，５．０当量、１．７０ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１８２ｍｇ，１０．０当量、３．４０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物８ｇ（１４０ｍｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た。
【０２１０】
LCMS: Rt = 0.554 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 468.2[M +H] +.
実施例８の製造手順：
化合物８ｇ（１４０ｍｇ，１．０当量、０．３０ミリモル）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ，１．５当量、０．４５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２７ｍｇ，１．０当量、０．３０ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：２８〜５８％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例８（５８．７ｍｇ，収率３７％）を白色の固形物として得た。
【０２１１】
LCMS: Rt= 1.844 分/ 10-80CD_3min_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 522.3 [M +H] +.
HPLC: Rt = 3.65 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.23 (dd, J=4.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.37 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (s, 8H), 1.83 (s, 6H).
実施例９
Ｎ−（５−（４−（３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２１２】
【化１９】
2021512087.tif 000048
【０２１３】
化合物９ｂの製造手順：
化合物９ａ（３４０ｍｇ，１．０当量、１．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２６〜３２℃で２時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮して、化合物９ｂのＴＦＡ塩（４００ｍｇ，収率９４％）を黄色の固形物として得た。
【０２１４】
LCMS: Rt = 0.698 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z= 188.1 [M+H]+.
化合物９ｃの製造手順：
化合物９ｂ（２８６ｍｇ，１．０当量、０．９５ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ化合物６ｅ（４００ｍｇ，１．１当量、１．０５ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物９ｃ（２００ｍｇ，収率４２％）を黄色の固形物として得た。
【０２１５】
LCMS: Rt = 0.946 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 451.1 [M+H] +.
化合物９ｄの製造手順：
化合物９ｃ（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ，０．８８ミリモル）と化合物：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。生じる混合物を２６〜３３℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注いで濾過した。この濾過ケークを減圧下に濃縮して、化合物９ｄ（２００ｍｇ，収率８５％）を黄色の固形物として得た。
【０２１６】
LCMS: Rt = 0.807 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 533.2 [M+H] +.
化合物９ｅの製造手順：
化合物９ｄ（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２（水素バルーン、３０Ｐｓｉ）下に２６〜３４℃（室温）で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物９ｅ（１５０ｍｇ，収率７８％）を褐色の固形物として得た。
【０２１７】
LCMS: Rt = 0.752 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z= 503.2 [M+H] +.
実施例９の製造手順：
化合物９ｅ（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ化合物：塩化アクリロイル（２７ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例９（３９．４ｍｇ，収率２３％）を白色の固形物として得た。
【０２１８】
LCMS: Rt = 1.784 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 557.0 [M+H] +.
HPLC: Rt  = 3.12 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.29 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (br dd, J=5.2, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.09 (q, J=9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.29 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 1.88 (d, J=3.6 Hz, 6H).
実施例１０
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２１９】
【化２０】
2021512087.tif 000049
【０２２０】
化合物１０ａの製造手順：
化合物：アニリン（５ｇ，５３．６９ミリモル）のＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の混合物へＢｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ，１０７．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物１０ａ（８ｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。
【０２２１】
LCMS: Rt = 0.793 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 137.9 [M+55]+. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 1.54 (s, 9H).
化合物１０ｂの製造手順：
化合物１０ａ（３．０ｇ，１．５５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＬｉ（３０ｍＬ，３８．８１ミリモル）を−７８℃で１時間滴下した。この反応混合物を０℃まで１５分間温めてから、−７８℃へ冷やした。オキセタン−３−オン（３．３６ｇ，４６．６１ミリモル）を−７８℃で１５分間滴下した。生じる混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を１００ｍＬの水の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１０ｂ（５８０ｍｇ，収率１４．１％）を白色の固形物として得た。
【０２２２】
LCMS: Rt = 0.722 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 209.9 [M-55]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
化合物１０ｃの製造手順：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物１０ｂ（５００ｍｇ，１．８９ミリモル）の溶液へＫ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，５．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１０ｃ（２４０ｍｇ，収率７７．１％）を褐色の固形物として得た。
【０２２３】
LCMS: Rt = 0.553 分/ 10-80CD_3MIN_220&254; XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z= 166.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.8 Hz, 2H).
化合物１０ｄの製造手順：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物１０ｃ（５００ｍｇ，１．８９ミリモル）の溶液へＫ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，５．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１０ｄ（２４０ｍｇ，収率７７．１％）を褐色の固形物として得た。
【０２２４】
LCMS: Rt = 0.553 分/ 10-80CD_3MIN_220&254; XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z= 166.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.8 Hz, 2H).
化合物１０ｅの製造手順：
化合物１０ｄ（２２０ｍｇ，１．３３ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ化合物６ｅ（４３９ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合反応物を減圧下に濃縮してシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１０ｅ（１５０ｍｇ，収率２６．３％）を褐色の固形物として得た。
【０２２５】
LCMS: Rt = 0.723 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z= 429.1 [M+H] +.
化合物１０ｆの製造手順：
化合物１０ｅ（１９０ｍｇ，０．４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ，０．８９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に化合物：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この混合物を２５〜３３℃で２時間撹拌した。この反応物に１０ｍＬの水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１０ｆ（１４０ｍｇ，収率６２％）を褐色の固形物として得た。
【０２２６】
LCMS: Rt=0.714 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z= 511.3 [M-OH] +.
化合物１０ｇの製造手順：
化合物１０ｆ（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液へＮ２下にＰｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下に２６〜３１℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物１０ｇ（９５ｍｇ，収率７８％）を褐色のオイルとして得た。
【０２２７】
LCMS: Rt=0.669 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (5-95AB_1.5MIN_1500), MS (ESI) m/z= 481.3 [M+H] +.
実施例１０の製造手順：
化合物１０ｈ（８５ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＤＩＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１６ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：２５〜５０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１０（２５．２ｍｇ，収率２６．７％）を褐色の固形物として得た。
【０２２８】
LCMS: Rt = 3.452 分/ 10-80CD_7MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 535.3 [M +H] +.
HPLC: Rt = 2.91 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.47-8.33 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.38 (brd, J=6.6 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.47-6.33 (m, 1H), 6.27-6.17 (m, 1H), 5.75 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 4.70 (brd, J=7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
実施例１１
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２２９】
【化２１】
2021512087.tif 000050
【０２３０】
化合物１１ｂの製造手順：
化合物１１ａ（２．０ｇ，９．８３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（１６．４ｍＬ，４９．２ミリモル、エーテル中３Ｍ）を０℃で滴下した。生じる混合物をＮ２下に２７〜３４℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬｘ３）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物１１ｂ（２．０ｇ，収率９５％）を褐色のオイルとして得た。
【０２３１】
LCMS: Rt = 0.558 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=185.9 [M-OH]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
化合物１１ｃの製造手順：
化合物１１ｂ（１．９ｇ，９．３ミリモル）及び化合物６ｅ（２．８ｇ，９．３ミリモル）のピリジン（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１１ｃ（２．６ｇ，収率６０％）を淡黄色の固形物として得た。
【０２３２】
LCMS: Rt = 0.821 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=467.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  9.73 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.51 (br s, 1H), 1.71 (s, 6H).
化合物１１ｄの製造手順：
化合物１１ｃ（７４０ｍｇ，１．５９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４３９ｍｇ，３．１８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２４４ｍｇ，２．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を２６〜３１℃で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中へ滴下してから濾過し、濾濾過ケークをＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄して高真空で乾燥させて、化合物１１ｄ（８００ｍｇ，収率９１．６５％）を橙色の固形物として得た。
【０２３３】
LCMS: Rt = 0.717 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=549.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.70 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.08 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.69 (s, 6H).
化合物１１ｅの製造手順：
化合物１１ｄ（２００ｍｇ，０．３６４ミリモル）の８ｍＬ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１（ｖ／ｖ））溶液へＺｎ（１１９ｍｇ，１．８２ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（９７ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、水（２０ｍＬｘ３）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物１１ｅ（１８０ｍｇ，収率９５．３％）を褐色のオイルとして得た。
【０２３４】
LCMS: Rt = 0.679 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=519.1 [M+H]+.
実施例１１の製造手順：
化合物１１ｅ（１８０ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（６８ｍｇ，０．５３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３２ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過した。この濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：５２〜８２％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例１１（５２．９ｍｇ，収率２６．４％）を白色の固形物として得た。
【０２３５】
LCMS: Rt = 2.124 分/ 10-80CD_3 min_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=573.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.60 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.49-6.28 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.91-5.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 8H), 1.77 (s, 6H).
実施例１２
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２３６】
【化２２】
2021512087.tif 000051
【０２３７】
化合物１２ｂの製造手順：
化合物１２ａ（２ｇ，１３．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へＩＣｌ（３．３ｇ，２０．６１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２７〜３４℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、化合物１２ｂ（２．５ｇ，収率６７％）を褐色の固形物として得た。
【０２３８】
LCMS: Rt= 0.811 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 271.8 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=11.6 Hz, 1H).
化合物１２ｃの製造手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２ｂ（４５０ｍｇ，１．６６ミリモル）の溶液へＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ，０．１７ミリモル）、ＤＰＰＦ（９４ｍｇ，０．１７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（５０４ｍｇ，４．９８ミリモル）を加えた。生じる混合物をＣＯで３回パージして脱気してから、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）下に８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１２ｃ（３２０ｍｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た。
【０２３９】
LCMS: Rt = 0.941 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 203.9[M +H] +.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
化合物１２ｄの製造手順：
化合物１２ｃ（３２０ｍｇ，１．５７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（２．６２ｍＬ，７．８５ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２６〜３１℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１２ｄ（２５０ｍｇ，収率７８％）を無色のオイルとして得た。
【０２４０】
LCMS: Rt = 0.826 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 185.9 [M+H-18] +.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H).
化合物１２ｅの製造手順：
化合物１２ｄ（２００ｍｇ，０．９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（２５３ｍｇ，１．９６ミリモル）と２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１６２ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。生じる混合物を２６〜３２℃で２時間撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１２ｅ（２１０ｍｇ，収率６７％）を白色の固形物として得た。
【０２４１】
LCMS: Rt = 0.971 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 316.9 [M+H] +.
化合物１２ｆの製造手順：
化合物１２ｅ（２１０ｍｇ，０．６６ミリモル）及び化合物２ｇ（１７７ｍｇ，０．６６ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２６〜３３℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１２ｆ（１５０ｍｇ，収率４１％）を褐色のオイルとして得た。
【０２４２】
LCMS: Rt = 0.821 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 25-2mm), MS (ESI) m/z= 549.1[M+H] +.
化合物１２ｇの製造手順：
化合物１２ｆ（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２（３０Ｐｓｉ）下に２６〜３４℃（室温）で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物１２ｇ（１１０ｍｇ，収率７８％）を褐色の固形物として得た。
【０２４３】
LCMS: Rt = 0.771 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 519.1 [M+H] +.
実施例１２の製造手順：
化合物１２ｇ（１１０ｍｇ，０．２１ミリモル）及びＤＩＥＡ（４１ｍｇ，０．３２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１９ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：５０〜８０％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１２（１３．５ｍｇ，収率１１％）を白色の固形物として得た。
【０２４４】
LCMS: Rt = 2.167 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 573.0 [M+H] +.
HPLC: Rt = 3.38 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43-6.32 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 1.78 (s, 6H).
実施例１３
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２４５】
【化２３】
2021512087.tif 000052
【０２４６】
化合物１３ｂの製造手順：
化合物１３ａ（０．９２ｇ，４．２ミリモル）及びＢｏｃ２Ｏ（３．１７ｇ，１４．７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＤＭＡＰ（２５６ｍｇ，２．１ミリモル）を２６〜３２℃で加えた。この反応物を２６〜３２℃で４時間撹拌した。この反応溶液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物：化合物１３ｂ（１．４３ｇ，収率８１．２％）を灰白色の固形物として得た。
【０２４７】
LCMS: Rt = 1.078 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 442.1 [M+23]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (s, 18H).
化合物１３ｃの製造手順：
化合物１３ｂ（１．４３ｇ，３．４１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（４．５４ｍＬ，１３．６３ミリモル、エーテル中３Ｍ）を氷水浴で滴下した。この混合物を２６〜３２℃で３時間撹拌した。この反応物へ飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物：化合物１３ｃ（０．８４ｇ，収率７７．８％）を黄色の固形物として得た。
【０２４８】
LCMS: Rt = 0.889 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 246.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.54 (s, 9H).
化合物１３ｄの製造手順：
化合物１３ｃ（６４０ｍｇ，２．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ，４Ｍ）を氷水浴で滴下した。この混合物を２６〜３４℃で６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８へ塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗製物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物：化合物１３ｄ（２６０ｍｇ，収率４５．１％）を黄色のオイルとして得た。
【０２４９】
LCMS: Rt = 0.726 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 202.0 [M-17]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
化合物１３ｅの製造手順：
化合物１３ｄ（２６０ｍｇ，１．１８ミリモル）及びＤＩＥＡ（３０４ｍｇ，２．５６ミリモル）の溶液へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２６７ｍｇ，１．７８ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を２８〜３４℃で４時間撹拌した後で、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチして、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗製物（３２０ｍｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１３ｅ（２００ｍｇ，収率５０．８％）を白色の固形物として得た。
【０２５０】
LCMS: Rt = 0.832 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 332.9 [M+H]+.
化合物１３ｆの製造手順：
化合物１３ｅ（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）及び化合物２ｇ（１８３ｍｇ，０．６８ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．８ｍＬ）を氷水浴で滴下した。この混合物を２８〜３４℃で２時間撹拌した。この反応溶液を真空で直接濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％  ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して不純物（３５０ｍｇ）を得て、これを分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０／１）によってさらに精製して、化合物１３ｆ（８０ｍｇ，収率５０．８％）を褐色の固形物として得た。
【０２５１】
LCMS: Rt = 0.755 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 565.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.48-8.43 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
化合物１３ｇの製造手順：
化合物１３ｆ（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０％）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３０分間撹拌した。この反応物を濾過して、そのケークをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、化合物１３ｇ（６０ｍｇ，収率８０．０％）を灰色の固形物として得た。
【０２５２】
LCMS: Rt = 0.712 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 535.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.83-9.80 (m, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.88 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35-2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.21-2.20 (m, 1H), 1.67 (s, 6H).
実施例１３の製造手順：
化合物１２ｇ（６０ｍｇ，０．１１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（２９ｍｇ，０．２２４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物へ化合物：塩化アクリロイル（１ｍＬのＤＭＦ中１６．５ｍｇ）を氷水浴で３０分にわたり滴下した。この反応物を０〜５℃で３０分間撹拌した後で、この反応物は、褐色の溶液になった。この反応物をＨ２Ｏ（４５ｍｇ）でクエンチしてから分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって直接精製して、実施例１３（１８．２ｍｇ，収率２７．５％）を白色の固形物として得た。
【０２５３】
LCMS: Rt = 2.698 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 589.0 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.88 (br s, 1H), 10.37 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.39-6.22 (m, 2H), 5.71 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (m, 8H), 1.75 (s, 6H).
実施例１４
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２５４】
【化２４】
2021512087.tif 000053
【０２５５】
化合物１４ｂの製造手順：
化合物１４ａ（５ｇ，３４．３５ミリモル）及びＢｏｃ２Ｏ（１５ｇ，６８．７０ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１４ｂ（８．２ｇ，収率６９％）を黄色の固形物として得た。
【０２５６】
LCMS: Rt= 0.866 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
化合物１４ｃの製造手順：
化合物１４ｂ（８ｇ，３２．５６ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液へｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ）（５０ｍＬ，６５．１２ミリモル）をＮ２下に−７８℃で加えた。１時間の撹拌後、ＤＭＦ（３．６ｇ，４８．８４ミリモル）を加えて、この反応混合物を−７８〜３３℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、化合物１４ｃ（８．２ｇ，収率９２％）を黄色の固形物として得た。
【０２５７】
LCMS: Rt= 0.929 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm).
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 10.49 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 0.8 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.48(t, J= 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
化合物１４ｄの製造手順：
化合物１４ｃ（４ｇ，１４．６２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ）（１９．５ｍＬ，５８．４８ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、化合物１４ｄ（４ｇ，収率９４％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２５８】
LCMS: Rt= 0.871 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm).
化合物１４ｅの製造手順：
化合物１４ｄ（４ｇ，１４．６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液へＤＭＰ（９．３ｇ，２１．９３ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を２５〜３３℃で３０分間撹拌し、有機層を分離させて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１４ｅ（２．５ｇ，収率５９％）を黄色の固形物として得た。
【０２５９】
LCMS: Rt= 0.924 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 187.9 [M-101+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.20 (br s, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
化合物１４ｆの製造手順：
化合物１４ｅ（２．５ｇ，８．６９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ）（１０ｍＬ，３０．４２ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０．５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して化合物１４ｅ（１．２ｇ）を回収し、石油エーテル中２％  ＥｔＯＡｃで溶出させることを続けて、表題生成物１４ｆ（１．５ｇ，収率５７％）を黄色の固形物として得た。
【０２６０】
LCMS: Rt= 1.066 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 270.1 [M-55+Na] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.67 (br s, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J=3.6 Hz, 6 H), 1.51 (s, 9H).
化合物１４ｇの製造手順：
化合物１４ｆ（１．５ｇ，４．９４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（５ｍＬ）をＮ２下に０℃で加えた。この反応混合物を３６〜３４℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、化合物１４ｇ（７００ｍｇ，収率９４％）を黄色のオイルとして得た。
【０２６１】
LCMS: Rt= 0.652 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 185.9 [M -OH] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.92 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 3.6 Hz, 6H).
化合物１４ｈの製造手順：
化合物１４ｇ（２００ｍｇ，０．９８ミリモル）及び化合物６ｅ（２９４ｍｇ，０．９８ミリモル）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液を５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝７：３（ｖ／ｖ））によって精製して、表題生成物１４ｈ（１５０ｍｇ，収率２１％）を褐色の固形物として得た。
【０２６２】
LCMS: Rt= 0.864 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 467.0 [M+H] +.
化合物１４ｉの製造手順：
化合物１４ｈ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（３９ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を２８〜３３℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）中へ注いで、３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、濾過ケークを水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。この濾過ケークを高真空で乾燥させて、化合物１４ｉ（２４０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。
【０２６３】
LCMS: Rt= 0.738 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 549.1 [M+H] +.
化合物１４ｊの製造手順：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物１４ｉ（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ，１．７５ミリモル）の溶液へＺｎ（１１５ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を真空で濃縮して、化合物１４ｊ（１８０ｍｇ，粗製）を黒色の固形物として得た。
【０２６４】
LCMS: Rt= 0.699 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 519.1 [M +H] +.
実施例１４の製造手順：
１４ｊ（１８０ｍｇ，粗製、０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（９０ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（３２ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２６〜３２℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ：［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：６５〜９５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１４（２４．５ｍｇ，収率１２％）を白色の固形物として得た。
【０２６５】
LCMS: Rt= 2.204 分/ 10-80CD_3min_220&254 クロマトグラフィー (B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 573.2 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.61 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.58-2.13 (m, 8 H), 1.87 (d, J=3.6 Hz, 6 H).
HPLC: Rt=3.86 分/ 10-80CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
実施例１５
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２６６】
【化２５】
2021512087.tif 000054
【０２６７】
化合物１５ｂの製造手順：
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物１５ａ（２．０ｇ，９．７１ミリモル）の溶液へＴＭＳＣＨＮ２（９．７ｍＬ，２５．７８ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。この混合物を２６〜３３℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物１５ｂ（２．０ｇ，収率９４．１％）を白色の固形物として得た。
【０２６８】
LCMS: Rt = 0.988 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 187.8 [M-31]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H).
化合物１５ｃの製造手順：
化合物１５ｂ（１．０ｇ，４．５４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（６ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を０〜５℃で加えた。この混合物を２６〜３４℃で１．５時間撹拌した（黄色の溶液）。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄して減圧下に濃縮して、化合物１５ｃ（９５０ｍｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た。
【０２６９】
LCMS: Rt = 0.867 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 201.8 [M-OH]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.13 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
化合物１５ｄの製造手順：
化合物１５ｃ（５００ｍｇ，２．２７ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ化合物６ｅ（７４９ｍｇ，２．５０ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合反応物を減圧下に濃縮してシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１５ｄ（３００ｍｇ，収率２９．２％）を褐色の固形物として得た。
【０２７０】
LCMS: Rt = 0.991 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 483.1 [M+H]+.
化合物１５ｅの製造手順：
化合物１５ｄ（３００ｍｇ，０．６２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１７１ｍｇ，１．２４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７６ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。この混合物を２８〜３３℃で２時間撹拌した。この反応物に１０ｍＬの水を加えて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物１５ｅ（２５０ｍｇ，収率７１％）を褐色の固形物として得た。
【０２７１】
LCMS: Rt= 0.745 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 565.1 [M+H] +.
化合物１５ｆの製造手順：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１５ｅ（２２０ｍｇ，０．３９ミリモル）の溶液へＺｎ（１２７ｍｇ，１．９５ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２０８ｍｇ，３．８９ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に７０℃で１．５時間撹拌した（褐色の混合物になった）。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して、化合物１５ｆ（１９０ｍｇ，収率９１．４％）を得た。
【０２７２】
LCMS: Rt= 0.799 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 535.1 [M+H] +.
実施例１５の製造手順：
化合物１５ｆ（１９０ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（６９ｍｇ，０．５３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３２ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：２５〜５５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１５（３７．８ｍｇ，収率１２．２％）を白色の固形物として得た。
【０２７３】
LCMS: Rt= 5.084 分/ 10-80CD_7MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 589.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.32 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.29 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.25-6.13 (m, 1H), 5.73 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
実施例１６
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２７４】
【化２６】
2021512087.tif 000055
【０２７５】
化合物１６ｂの製造手順：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１６ａ（５．０ｇ，２８．８９ミリモル）の溶液へＴＭＳＣＨＮ２（２９ｍＬ，５７．７６ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を０〜５℃で加えた。この混合物を２８〜３６℃（室温）で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物１６ｂ（４．８ｇ，収率８２．５％）を褐色の固形物として得た。
【０２７６】
LCMS: Rt = 0.882 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 187.8 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 6.05-5.94 (m, 2H), 5.93-5.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
化合物１６ｃの製造手順：
化合物１６ｂ（２．７０ｇ，１４．４２ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃へ冷やして、ＮＣＳ（２．０２ｇ，１５．１５ミリモル）を少量ずつ加え、生じる黄色の懸濁液をＬＣＭＳで追跡しながら０℃〜３０℃で１２時間撹拌した（徐々に澄明になった）。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（条件：６５〜７５％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分））によって精製して、化合物１６ｃ（１０００ｍｇ，純度８７．２０％と５００ｍｇの出発物質）を白色の固形物として得た。
【０２７７】
LCMS: Rt = 0.905 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 189.9 [M-32]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (br s, 2H), 6.61 (dd, J=1.8, 11.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
化合物１６ｄの製造手順：
化合物１６ｃ（５００ｍｇ，２．２６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（３ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を０〜５℃で加えた。この黄色の溶液を２４〜２９℃で１．５時間撹拌した（黄色の溶液）。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、真空で直接濃縮して、化合物１６ｄ（４５０ｍｇ，収率７４％）を白色の固形物として得た。
【０２７８】
LCMS: Rt = 0.900 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 203.9 [M-OH]+.
化合物１６ｅの製造手順：
化合物１６ｄ（４５０ｍｇ，２．０３ミリモル）及びＤＩＥＡ（３９４ｍｇ，３．０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３３５ｍｇ，２．２３ミリモル）を加えた。生じる白色の混合物を２４〜２９℃（室温）で２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、真空で直接濃縮して、化合物１６ｅ（５００ｍｇ，収率３０％）を白色の固形物として得た。
【０２７９】
LCMS: Rt= 0.927 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 334.9 [M +H] +.
化合物１６ｆの製造手順：
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１６ｅ（１００ｍｇｘ３，０．９０ミリモル）及び化合物２ｇ（８０ｍｇ，０．３０ミリモル）の３分割した溶液へＴＦＡ（０．０２ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２５〜３３℃で３時間撹拌した（赤色の混合物）。この反応混合物を真空で直接濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（条件：８７〜８９％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分））によって精製して、化合物１６ｆ（１５０ｍｇ，純度９７．１８％，収率３０％）を赤色の固形物として得た。
【０２８０】
LCMS: Rt= 0.792 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 567.3[M +H] +.
化合物１６ｇの製造手順：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１６ｆ（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液へＺｎ（８７ｍｇ，１．３２ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１４２ｍｇ，２．６５ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に７０℃で１．５時間撹拌した（黒色の混合物）。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で直接濃縮して、化合物１６ｇ（１２０ｍｇ，収率８４．６％）を褐色のオイルとして得た。
【０２８１】
LCMS: Rt= 0.802 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 537.1 [M+H] +.
実施例１６の製造手順：
化合物１６ｇ（１２０ｍｇ，０．２２ミリモル）及びＤＩＥＡ（４３ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２０ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。褐色の生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：６２〜９２％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１６（２７．６ｍｇ，収率２１％）を白色の固形物として得た。
【０２８２】
LCMS: Rt= 2.310 分/ 10-80CD_3MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 591.2 [M+H] +.
HPLC: Rt = 4.78 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.23 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.18 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 5.72 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.77-2.68 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.24 (br s, 6H), 1.61 (br s, 6H).
実施例１７
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０２８３】
【化２７】
2021512087.tif 000056
【０２８４】
化合物１７ｂの製造手順：
化合物１ｄ（２００ｍｇ，０．４４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，０．８８８ミリモル）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液へ化合物１７ａ（６７ｍｇ，０．５３３ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で１時間撹拌した（薄黄色から橙色へ変化した）。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中へ滴下して、沈殿した固形物を濾過によって回収し、この濾過ケークをＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから高真空で乾燥させて、化合物１７ｂ（２００ｍｇ，収率８１％）を橙色の固形物として得た。
【０２８５】
LCMS: Rt = 0.717 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z==557.1 [M+H]+. 
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (br s, 2H), 8.03 (br s, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (dt, J=6.8, 10.4 Hz, 1H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.39 (dd, J=7.2, 9.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (dd, J=3.2, 10.0 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.92 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H).
化合物１７ｃの製造手順：
化合物１７ｂ（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２５〜３１℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物１７ｃ（１６８ｍｇ，収率８８．６％）を灰色がかった緑色の固形物として得た。
【０２８６】
LCMS: Rt = 0.675 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=527.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (br s, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 12.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=7.8, 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
実施例１７の製造手順：
化合物１７ｃ（１５５ｍｇ，０．２９４ミリモル）及びＤＩＥＡ（５７ｍｇ，０．４４１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２７ｍｇ，０．２９４ミリモル）を氷水浴下で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で０．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過した。この濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３０〜６０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例１７（３９．１ｍｇ，収率２２．９０％）を白色の固形物として得た。
【０２８７】
LCMS: Rt = 1.990 分/ 10-80CD_3min_220&254. lcm クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=581.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.65 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.44 (m, 1H), 6.44-6.33 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.76 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dd, J=4.4, 7.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 5H), 1.90 (dd, J=4.4, 10.4 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
実施例１８
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０２８８】
【化２８】
2021512087.tif 000057
【０２８９】
化合物１８ｂの製造手順：
化合物１ｄ（２００ｍｇ，１．０当量、０．４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ，４．０当量、１．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物１８ａ（１３３ｍｇ，１．５当量、０．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この黄色の沈殿した固形物を濾過によって回収してからＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物１８ｂ（２３０ｍｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０２９０】
LCMS: Rt = 0.754 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 559.3 [M+H]+.
化合物１８ｃの製造手順：
化合物１８ｂ（２３０ｍｇ，１．０当量、０．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、水素バルーン（１５ｐｓｉ）下に２５℃〜２８℃（室温）で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物１８ｃ（２００ｍｇ，収率９２％）を褐色の固形物として得た。
【０２９１】
LCMS: Rt= 0.678 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 529.1 [M+H] +.
実施例１８の製造手順：
化合物１８ｃ（２００ｍｇ，１．０当量、０．３８ミリモル）及びＤＩＥＡ（９８ｍｇ，２．０当量、０．７６ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３４ｍｇ，１．０当量、０．３８ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）［カラム：逆相カラム；条件：５０〜７０％  Ｂ（Ａ：０．２５％  ＮＨ３ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分］によって精製し、当該画分を減圧下に濃縮して凍結乾燥させて、化合物：実施例１８（４５．７ｍｇ，収率２０％）を白色の固形物として得た。
【０２９２】
LCMS: Rt= 1.716 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 583.2 [M+H] +.
HPLC: Rt  = 3.24 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.65 (br s, 1H), 9.89 (br s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.10 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.38 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.77 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (br s, 2H), 2.91-2.74 (m, 4H), 2.70 (s, 5H), 1.94 (br s, 4H), 1.76 (s, 6H).
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０２９３】
【化２９】
2021512087.tif 000058
【０２９４】
化合物１９ａの製造手順：
化合物１ｄ（３００ｍｇ，１．０当量、０．６７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（９２６ｍｇ，１０．０当量、６．７０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン・ＴＦＡ塩（２．０ｇ，１０．０当量、６．７０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過によって回収してＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物１９ａ（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２９５】
LCMS: Rt= 0.734 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 567.2[M+Na] +.
化合物１９ｂの製造手順：
化合物１９ａ（３００ｍｇ，１．０当量、０．５５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２（水素バルーン、１５Ｐｓｉ）下に２４〜２９℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物１９ｂ（２７０ｍｇ）を褐色の固形物として得た。
【０２９６】
LCMS: Rt= 0.679 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 515.3[M+H] +.
実施例１９の製造手順：
化合物１９ｂ（２７０ｍｇ，１．０当量、０．５２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３４ｍｇ，２．０当量、１．０４ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４７ｍｇ，１．０当量、０．５２ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：２０〜５０％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例１９（７７．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０２９７】
LCMS: Rt= 1.658 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 568.8 [M+H]+.
HPLC: Rt  = 2.89 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.49 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.9, 12.9 Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.7, 12.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.43-6.29 (m, 2H), 5.80 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.58 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=5.9, 12.9 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.74 (s, 6H).
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０２９８】
【化３０】
2021512087.tif 000059
【０２９９】
化合物２０ｂの製造手順：
化合物１ｄ（３００ｍｇ，０．６６６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．３３２ミリモル）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液へ化合物２０ａ（１６０ｍｇ，０．７９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で６時間撹拌すると、その間に薄黄色から橙色へ変化した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中へ滴下すると固形物が析出し、これを濾過によって回収して、この濾過ケークをＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物２０ｂ（３００ｍｇ，収率８１％）を橙色の固形物として得た。
【０３００】
LCMS: Rt = 0.731 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=559.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz , メタノール-d4) δ 8.37 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.22 (dd, J=8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.57-1.47 (m, 1H).
化合物２０ｃの製造手順：
化合物２０ｂ（３００ｍｇ，０．５３７ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２５〜３１℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物２０ｃ（２６０ｍｇ，収率７９．４％）を褐色の固形物として得た。
【０３０１】
LCMS: Rt = 0.686 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=529.2 [M+H]+.
実施例２０の製造手順：
化合物２０ｃ（２６０ｍｇ，０．４２７ミリモル）及びＤＩＥＡ（８３ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ氷水浴で塩化アクリロイル（３９ｍｇ，０．４２７ミリモル）を加えた。生じる混合物を５〜１０℃で０．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：５０〜８０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例２０（４４．４ｍｇ，収率１７．９％）を白色の固形物として得た。
【０３０２】
LCMS: Rt = 2.208 分/ 10-80CD_3min_220&254. lcm クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=583.3 [M+H]+.
HPLC: Rt  = 4.39 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.58 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.0, 13.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.97 (qd, J=8.8, 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 8H), 1.43-1.35 (m, 1H).
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３０３】
【化３１】
2021512087.tif 000060
【０３０４】
化合物２１ｂの製造手順：
化合物１ｄ（１５０ｍｇ，０．３３ミリモル）、化合物２１ａ（１０１ｍｇ，０．５０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１５ｍＬ）中へ注いでから３０分間撹拌し、沈殿した固形物を回収してこの濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中へ溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物２１ｂ（２２０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。
【０３０５】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (dd, J=8.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 7H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.62 (s, 6H).
化合物２１ｃの製造手順：
化合物２１ｂ（２００ｍｇ，粗製、０．３３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をＨ２バルーン下に２５〜３１℃で１時間撹拌した（暗色の混合物）。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物２１ｃ（１８０ｍｇ，粗製）を緑色の固形物として得た。
【０３０６】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (br s, 1H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.80-7.50 (m, 2H), 7.01 (dd, J=9.2 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 7H).
実施例２１の製造手順：
化合物２１ｃ（１８０ｍｇ，粗製、０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３０ｍｇ，０．３３ミリモル）を０℃で滴下した。この黒色の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ：［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４０〜７０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２１（４０．６ｍｇ，３工程で２１％）を白色の固形物として得た。
【０３０７】
LCMS: Rt= 1.856 分/ 10-80AB_4min_ 220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 583.0 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.65 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.0 Hz, 12.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10 (dd, J=8.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.41-6.30 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.78 (dd, J=3.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.29 (dd, J=8.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 7H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.72-1.64 (m, 1H).
HPLC: Rt=3.26 分/ 10-80AB_1.2ml クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
実施例２２
Ｎ−（２−（（２−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３０８】
【化３２】
2021512087.tif 000061
【０３０９】
化合物２２ｂの製造手順：
化合物２２ａ（５００ｍｇ，２．８７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（７９３ｍｇ，５．７４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へＣＤ３Ｉ（６２４ｍｇ，４．３０ミリモル）を加えた。この混合物を２６〜３３℃で１時間撹拌すると、白色の固形物が析出した。次いで、この混合物へＣＤ３Ｉ（２０８ｍｇ，０．５当量、１．４３ミリモル）を加えて、２６〜３３℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、有機層を減圧下に濃縮して、化合物２２ｂ（３００ｍｇ，収率５０％）を無色の固形物として得た。LCMS: Rt = 0.743 分/ 0-60AB_2MIN_E.M クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1 ｘ30mm, 3um), MS (ESI) m/z= 209.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.18 (m, 1H), 3.12 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 3H), 2.62 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
化合物２２ｃの製造手順：
化合物２２ｂ（３００ｍｇ，１．０当量、１．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ，４Ｍ）を加えた。生じる混合物を２２〜２７℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物２２ｃ（２５０ｍｇ，収率９５％）を黄色のオイルとして得た。
【０３１０】
LCMS: Rt = 0.098 分/ 0-60AB_2MIN_E.M クロマトグラフィー(Xtimate C18, 2.1 ｘ30mm, 3um), MS (ESI) m/z= 109.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.37 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.16 (br s, 2H), 2.56 (br s, 3H).
化合物２２ｄの製造手順：
化合物２２ｃ（２５０ｍｇ，０．５５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３０４ｍｇ，２．２０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物６ｄ（２５０ｍｇ，１．３８ミリモル）を加えた。生じる混合物を２２〜２７℃で１２時間撹拌すると、その間にその色は、薄褐色から深黄色へ変化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物２２ｄ（９０ｍｇ，収率３０％）を黄色の固形物として得た。
【０３１１】
LCMS: Rt = 2.414 分/ 10-80AB_7min_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1 ｘ30mm), MS (ESI) m/z= 539.0 [M+H]+.
化合物２２ｅの製造手順：
化合物２２ｄ（９０ｍｇ，１．０当量、０．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、水素バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２３〜２８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物２２ｅ（７０ｍｇ，収率８１％）を無色のオイルとして得た。この構造と純度は、ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６９８分、５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）によって確定した。
【０３１２】
LCMS: Rt = 0.698 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 509.4 [M+H] +.
実施例２２の製造手順：
化合物２２ｅ（７０ｍｇ，０．１４ミリモル）及びＤＩＥＡ（３６ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へ化合物：塩化アクリロイル（１３ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０ｘ２５５μｍ；条件：３８〜６８％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２２（２１．９ｍｇ，収率２８％）を白色の固形物として得た。
【０３１３】
LCMS: Rt = 1.790 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1 ｘ30mm), MS (ESI) m/z= 563.0 [M +H] +.
HPLC: Rt = 3.06 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3 ｘ50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.68 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 12.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.30 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 1.77 (s, 6H).
実施例２３
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３１４】
【化３３】
2021512087.tif 000062
【０３１５】
化合物２３ｂの製造手順：
化合物１ｄ（１５０ｍｇ，０．３１８ミリモル）、化合物２３ａ（６０ｍｇ，０．３１８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１７５ｍｇ，１．２７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間撹拌した（褐色の懸濁液）。この反応物を氷水（８ｍＬ）でクエンチしてから濾過して、そのケークをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物２３ｂ（１８０ｍｇ，収率７４．３％）を黄色の固形物として得た。
【０３１６】
LCMS: Rt = 0.710 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 545.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.05 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.69 (s, 6H).
化合物２３ｃの製造手順：
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２３ｂ（１８０ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ，１０％）の混合物をＨ２バルーン下に２３〜２８℃で３時間撹拌した（黒色の混合物になった）。この反応物を濾過して、そのケークをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を真空で濃縮して、化合物２３ｃ（１４０ｍｇ，収率８２．３％）を黄色の固形物として得た。
【０３１７】
LCMS: Rt = 0.660 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 515.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.63 (br s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
実施例２３の製造手順：
化合物２３ｃ（１４０ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＤＩＥＡ（１０５ｍｇ，０．８１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（２９．９ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を氷水浴下に１時間にわたって滴下した。この反応物を０〜５℃で３０分間撹拌した（褐色の溶液）後で、この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチして、生じる溶液を分取用ＨＰＬＣ［Waters Xbridge １５０＊２５．５μｍ；条件：３７〜５７％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって直接精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２３（３２．４ｍｇ，収率２０．９％）を黄色の固形物として得た。
【０３１８】
LCMS: Rt = 2.172 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 569.0 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35-8.27 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 6.41-6.27 (m, 3H), 5.80 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.71 (s, 6H).
HPLC: Rt=2.24 分. HPLC-P Venusil XBP C18 3*50 mm, method/0-60AB_1.2 ML.MET 
実施例２４
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０３１９】
【化３４】
2021512087.tif 000063
【０３２０】
化合物２４ｂの製造手順：
化合物２４ａ（１．０ｇ，６．７７ミリモル）及びメタンアミン（１．４ｇ，２０．３１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ５ｍｌの水中のＫＯＨ（７６０ｍｇ，１３．５５ミリモル）を触媒量のＫＩ（２２５ｍｇ，１．３５ミリモル）とともに加えた。生じる混合物を５０℃〜８０℃で１８時間加熱した。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ）で処理してｐＨ＝７に調整してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物２４ｂ（１２０ｍｇ，収率１２．５％）を無色のオイルとして得た。
【０３２１】
LCMS: Rt= 1.688 分 (MSD TIC)/10-80CD_4MIN (XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50mm), MS (ESI) m/z= 143.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
化合物２４ｃの製造手順：
化合物１ｄ（１９０ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ，０．８４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に化合物２４ｂ（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を２８〜３３℃で２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（条件：６５〜７５％  Ｂ（Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分））によって精製して、化合物２４ｃ（９０ｍｇ，収率３７．３％）を赤色の固形物として得た。
【０３２２】
LCMS: Rt = 0.805 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 573.2 [M+H]+.
化合物２４ｄの製造手順：
化合物２４ｃ（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＮ２保護下に加えた。この黒色の混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２６〜３３℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物２４ｄ（７０ｍｇ，収率８２．１％）を褐色のオイルとして得た。
【０３２３】
LCMS: Rt = 0.764 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 543.1 [M-OH]+.
実施例２４の製造手順：
化合物２４ｄ（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＤＩＥＡ（２５ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１２ｍｇ，０．１３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。生じる褐色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０ｘ２５５μｍ；条件：４０〜７０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２４（１２．９ｍｇ，収率１６．８％）を白色の固形物として得た。
【０３２４】
LCMS: Rt= 5.224 分/ 10-80CD_7MIN_ 220&254 クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1*50 mm), MS (ESI) m/z= 597.3 [M+H] +.
HPLC, Rt= 4.81, 純度 96.87% (220nm); 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1 ｘ50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.26 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.59 (dd, J=10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.31-6.12 (m, 2H), 5.72 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.98 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 10H), 1.37 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H).
実施例２５
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３２５】
【化３５】
2021512087.tif 000064
【０３２６】
化合物２５ｂの製造手順：
化合物１ｄ（２００ｍｇ，０．４４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，０．８８８ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液へ化合物２５ａ（１９６ｍｇ，１．５５４ミリモル）を加えた。この薄黄色の反応混合物を８５℃で３時間撹拌した（褐色から橙色へ変化した）。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中へ滴下すると、その間に固形物が析出した。沈殿した固形物を濾過によって回収してＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから高真空中で乾燥させて、化合物２５ｂ（２３０ｍｇ，収率８９．８％）を橙色の固形物として得た。
【０３２７】
LCMS: Rt= 0.709 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 557.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.06 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (dt, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.01 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.39 (br dd, J=6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.86 (dd, J=6.0, 12.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
化合物２５ｃの製造手順：
化合物２５ｂ（２３０ｍｇ，０．３３８ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，２５ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２２〜２８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物２５ｃ（１８０ｍｇ，収率８２％）を灰色がかった緑色のオイルとして得た。
【０３２８】
LCMS: Rt = 0.667 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 527.2 [M+H]+.
実施例２５の製造手順：
化合物２５ｃ（１７０ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（６４ｍｇ，０．５０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２９ｍｇ，０．３３ミリモル）を氷水浴下で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で０．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３０〜６０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例２５（４８．０ｍｇ，収率２５．１％）を白色の固形物として得た。
【０３２９】
LCMS: Rt = 1.982 分/ 10-80CD_3 min_220&254 (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=581.3 [M+H]+.
HPLC: Rt= 3.94 純度 96.04% (220nm); 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53-6.34 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.90 (dd, J=4.0, 10.0 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76 (br s, 6H).
実施例２６
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０３３０】
【化３６】
2021512087.tif 000065
【０３３１】
化合物２６ｂの製造手順：
化合物２６ａ（１．０ｇ，６．７７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（１．８ｇ，１３．５５ミリモル）とメタンアミン塩酸塩（１０ｍＬ，２０．３１ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。生じる混合物を１８時間撹拌した。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ）で処理してｐＨ＝７に調整してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物２６ｂ（１２０ｍｇ，収率１２．５％）を無色のオイルとして得た。
【０３３２】
LCMS: Rt = 1.688 分/ 10-80CD_4MIN (XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50mm), MS (ESI) m/z= 143.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 5H), 1.42 (br d, J=5.0 Hz, 2H).
化合物２６ｃの製造手順：
化合物２６ｂ（１９７ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ，０．８４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に化合物１１ｃ（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を２３〜２８℃で２時間撹拌した。これをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（水中５５％〜６０％  ＭｅＯＨ）で溶出させる Biotage フラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６ｃ（１５０ｍｇ，収率６０．４％）を赤色の固形物として得た。
【０３３３】
LCMS: Rt = 0.826 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 589.1 [M+H]+.
化合物２６ｄの製造手順：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２６ｃ（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液へＺｎ（８７ｍｇ，１．３２ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１４２ｍｇ，２．６５ミリモル）を加えた。この混合物をＮ２下に７０℃で１．５時間撹拌した（黒色の混合物）。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で直接濃縮して、化合物２６ｄ（１２０ｍｇ，収率８４．４％）を褐色のオイルとして得た。
【０３３４】
LCMS: Rt = 0.783 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 559.1 [M-OH]+.
実施例２６の製造手順：
化合物２６ｄ（１２０ｍｇ，０．２１ミリモル）及びＤＩＥＡ（４２ｍｇ，０．３２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１９ｍｇ，０．２１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。褐色の生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を Biotage フラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー［条件：７５〜８０％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：４０ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例２６（４７．２ｍｇ，収率３５．９％）を白色の固形物として得た。
【０３３５】
LCMS: Rt = 5.365 分/ 10-80CD_7MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 613.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.83, 純度 97.09% (220nm), 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1 ｘ50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.19 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.19 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 5.72 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (br s, 6H), 1.57-1.31 (m, 13H).
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３３６】
【化３７】
2021512087.tif 000066
【０３３７】
化合物２７ａの製造手順：
化合物１ｄ（１８０ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１０．６ｍｇ，０．８０ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５４．８ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を２４〜２７℃で２時間撹拌した。この反応混合物をバッチ：1359-035 のそれと合わせて、慎重に撹拌しながら水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過によって回収してＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物２７ａ（２１０ｍｇ，収率８７％）を黄色の固形物として得た。
【０３３８】
LCMS: Rt = 0.705 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 545.1 [M+H] +.
化合物２７ｂの製造手順：
化合物２７ａ（２１０ｍｇ，０．３９ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２３〜２９℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物２７ｂ（１７０ｍｇ，収率８４．７％）を褐色の固形物として得た。
【０３３９】
LCMS: Rt = 0.667 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 515.2 [M+H] +.
実施例２７の製造手順：
化合物２７ｂ（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１７ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を３滴の水によってクエンチして、分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝７／１（ｖ／ｖ））によって精製して、不純な生成物（１００ｍｇ）を白色の固形物として得て、これを分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ：３０〜６０％  Ｂ（Ａ：水（０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によってさらに精製して、実施例２７（１５ｍｇ，収率１３．９％）を白色の固形物として得た。
【０３４０】
LCMS: Rt = 1.651 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=568.9 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.17 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.59 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.0, 13.2 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.10 (dd, J=8.4, 12.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.40-6.36 (m, 2H), 5.84-5.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.90 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (dt, J=7.2, 12.8 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H).
実施例２８
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４１】
【化３８】
2021512087.tif 000067
【０３４２】
化合物２８ｂの製造手順：
化合物１１ｃ（３００ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２５ミリモル）と化合物２８ａ（１２０ｍｇ，０．９５ミリモル）を加えた。この混合物を８５℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（３０ｍＬ）中へ注ぐと、固形物が析出した。この固形物を吸引濾過によって分離して真空で乾燥させて、化合物２８ｂ（３２０ｍｇ，収率８７％）を橙色の固形物として得た。
【０３４３】
LCMS: Rt = 1.868 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1 ｘ30mm, 3um), MS (ESI) m/z = 573.2 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
化合物２８ｃの製造手順：
化合物２８ｂ（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）のメタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液へＮＨ４Ｃｌ（１１２ｍｇ，２．０９ミリモル）とＺｎ（１１４ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素下に９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）中へ注いで、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して褐色のゴムを得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）によって精製して、化合物２８ｃ（１１０ｍｇ，収率５７．８％）を緑色の固形物として得た。
【０３４４】
LCMS: Rt = 0.716 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 543.0 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.27 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.80 (br. s, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
実施例２８の製造手順：
化合物２８ｃ（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（４３ｍｇ，０．３３ミリモル）に続いて、塩化アクリロイル（１５ｍｇ，０．１７ミリモル）を０℃で３回加えた。この混合物を水でクエンチして、先のバッチと合わせて分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０ｘ２５，５μｍ，条件：４６％〜６６％  Ｂ（Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によってさらに精製して、実施例２８（２９．４ｍｇ，収率２３．８％）を白色の固形物として得た。
【０３４５】
LCMS: Rt = 1.870 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1 ｘ30mm), MS (ESI) m/z = 597.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.84 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1 ｘ50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.42 (br. s, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.98 (br. s, 1H), 5.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.31-2.08 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.69 (s, 6H).
実施例２９
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０３４６】
【化３９】
2021512087.tif 000068
【０３４７】
化合物２９ｂの製造手順：
化合物１１ｃ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物２９ａ（１０５ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過によって回収してＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物２９ｂ（２３０ｍｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０３４８】
LCMS: Rt = 0.814 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 575.1 [M+H]+.
化合物２９ｃの製造手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物２９ｂ（２３０ｍｇ，０．４０ミリモル）の溶液へＺｎ（１３０ｍｇ，２．００ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２１４ｍｇ，４．００ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、化合物２９ｃ（１８０ｍｇ，収率８２％）を白色の固形物として得た。
【０３４９】
LCMS: Rt = 0.766 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 545.1 [M +H] +.
実施例２９の製造手順：
化合物２９ｃ（１８０ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）［カラム：逆相カラム；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．２５％  ＮＨ３ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分］によって精製した。当該画分を減圧下に濃縮して凍結乾燥させて、実施例２９（４７．４ｍｇ，収率２０％）を白色の固形物として得た。
【０３５０】
LCMS: Rt = 1.912 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1 ｘ30mm), MS (ESI) m/z= 599.0 [M+H]+.
HPLC: Rt  = 3.41 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3 ｘ50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.61 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.42 (br s, 2H), 1.83 (br s, 4H), 1.78 (s, 6H).
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０３５１】
【化４０】
2021512087.tif 000069
【０３５２】
化合物３０ａの製造手順：
化合物１１ｃ（１８０ｍｇ，０．３８６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，０．７７２ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（９３ｍｇ，０．４６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で１時間撹拌した（黄色から深橙色へ変化した）。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中へ滴下すると、固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから真空で乾燥させて、化合物３０ａ（２２７ｍｇ，収率８２％）を橙色の固形物として得た。
【０３５３】
LCMS: Rt = 0.743 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=575.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.96 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.07 (dd, J=7.6, 13.2 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54-1.46 (m, 1H).
化合物３０ｂの製造手順：
化合物３０ａ（２２７ｍｇ，０．３１６ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（５ｍＬ）溶液へＺｎ（１２４ｍｇ，６．０当量、１．８９６ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１０１ｍｇ，１．８９６ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間加熱した（橙色から褐色へ変化した）。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、水（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物３０ｂ（１７０ｍｇ，収率９８％）を褐色の固形物として得た。
【０３５４】
LCMS: Rt = 0.700 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=545.2 [M+H]+.
実施例３０の製造手順：
化合物３０ｂ（１７０ｍｇ，０．３１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（６０ｍｇ，０．４６８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２８ｍｇ，０．３１２ミリモル）を氷水浴下で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で１０分時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：５０〜８０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製してから凍結乾燥させて、実施例３０（７８．１ｍｇ，収率４１．８％）を得た。
【０３５５】
LCMS: Rt = 1.983 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-D  Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=599.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.52 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.09 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 1.77 (br s, 6H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H).
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３５６】
【化４１】
2021512087.tif 000070
【０３５７】
化合物３１ａの製造手順：
化合物１１ｃ（１８０ｍｇ，０．３８ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）−メタンアミン二塩酸塩（７４ｍｇ，０．５８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１０６．６ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を８５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴中のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中へ撹拌しながら加え、沈殿した固形物を濾過によって回収してからＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、生成物３１ａ（３１０ｍｇ，収率８８％）を橙色のオイルとして得た。
【０３５８】
LCMS: Rt = 0.758 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=575.4 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.58 (dt, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 9H), 1.73-1.62 (m, 6H).
化合物３１ｂの製造手順：
化合物３１ａ（３００ｍｇ，０．５２ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（９ｍＬ）溶液へＺｎ（１７０．５５ｍｇ，２．６１ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１３９．５ｍｇ，２．６１ミリモル）を加えた。生じる混合物９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、水（３０ｍＬｘ２）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、生成物３１ｂ（１６０ｍｇ，収率５６％）を褐色の固形物として得た。
【０３５９】
LCMS: Rt = 0.693 分/ 5-95AB_ 220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=545.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.58 (br s, 1H), 8.35 (br d, J=7.2Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.71-7.48 (m, 1H), 7.07 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.52-3.33 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 8H), 1.68 (br d, J=4.4 Hz, 6H).
実施例３１の製造手順：
化合物３１ｂ（９０ｍｇ，０．１６５ミリモル）及びＤＩＥＡ（３１．９ｍｇ，０．５３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１４．９ｍｇ，０．１６５ミリモル）を０℃で滴下した。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾液を合わせて、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Gemini １５０＊２５５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：ＤＭＦ、流速：２５ｍｌ／分、グラジエント時間：１０分、プロファイル記述：３５％〜６５％）によってさらに精製して、実施例３１（２０．１ｍｇ，収率１１．４％）を黄色の固形物として得た。
【０３６０】
LCMS: Rt = 1.826 分/ 10-80AB_4 min_220&254 クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AS A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um; B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=599.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.98 10-80_CD_1.2ml.met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.59 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.56-8.32 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.09 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (br s, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.29-2.13 (m, 6H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.76 (s, 8H).
実施例３２
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３６１】
【化４２】
2021512087.tif 000071
【０３６２】
化合物３２ａの製造手順：
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１０．０ｇ，６４．８７ミリモル）の溶液へＴＭＳＣＨＮ２（６４．８７ｍＬ，１２９．７５ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。この混合物を２８〜３６℃（室温）で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３２ａ（９ｇ，収率８２．５％）を白色の固形物として得た。
【０３６３】
LCMS: Rt = 0.780 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 169.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
化合物３２ｂの製造手順：
化合物３２ａ（９．０ｇ，５３．５２ミリモル）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）溶液へＫＮＯ３（１０．８ｇ，１０７．０４ミリモル）を０〜５℃で、数分量で加えた。生じる混合物を２８〜３６℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、化合物３２ｂ（１０ｇ，収率８７％）を褐色の固形物として得た。
【０３６４】
LCMS: Rt = 0.781 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z NA.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
化合物３２ｃの製造手順：
化合物３２ｂ（６．０ｇ，２８．１５ミリモル）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液へ化合物：ジベンジルアミン（８．３ｇ，４２．２２ミリモル）とＤＩＥＡ（７．３ｇ，５６．２９ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３２ｃ（４．８ｇ，収率４４％）を褐色の固形物として得た。
【０３６５】
LCMS: Rt = 0.947 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 391.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 10H), 6.96 (s, 1H), 4.44 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
化合物３２ｄの製造手順：
化合物３２ｃ（４．８ｇ，１２．３０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＤＭＦ−ＤＭＡ（４．４ｇ，３６．８８ミリモル）を加え、この混合物を１５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してからＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（４８０ｍｇ）を加えて、この混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下に２時間撹拌した。この反応物を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）をこの濾液へ加えた。有機層を分離させて塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３２ｄ（３．０ｇ，収率６６．７％）を褐色の固形物として得た。
【０３６６】
LCMS: Rt = 1.395 分/ 10-80AB_3MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 371.2 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.86 (s, 3H).
化合物３２ｅの製造手順：
化合物３２ｄ（２．７ｇ，７．２９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（７．１ｇ，２１．８７ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液へＣＨ３Ｉ（１．６ｇ，１０．９３ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を１８〜２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理してからＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３２ｅ（２．６ｇ，収率９２．９％）を褐色の固形物として得た。
【０３６７】
LCMS: Rt = 0.849 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm; クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 385.2 [M +H]+.
化合物３２ｆの製造手順：
化合物３２ｅ（３．５ｇ，９．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，３００ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２９〜４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、化合物３２ｆ（１．６ｇ，収率８６．５％）を褐色の固形物として得た。
【０３６８】
LCMS: Rt = 0.536 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 205.0 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
化合物３２ｇの製造手順：
化合物３２ｆ（１．０ｇ，４．９０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（８．２ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を０〜５℃で滴下した。この混合物を１７〜２１℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３２ｇ（７００ｍｇ，収率７０％）を褐色の固形物として得た。
【０３６９】
LCMS: Rt = 0.865 分/ 10-80AB_7min_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 186.9 [M-17]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.11-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).
化合物３２ｈの製造手順：
化合物３２ｇ（２００ｍｇ，０．９８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ化合物６ｅ（３２３ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水（５０ｍＬ）中へ撹拌しながら注ぐと、黄色の固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３２ｈ（３８０ｍｇ，収率８３．１％）を黄色の固形物として得た。
【０３７０】
LCMS: Rt = 0.796 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 490.1 [M+Na] +.
化合物３２ｉの製造手順：
化合物３２ｈ（３００ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液にＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１３１ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えてから、１４〜１９℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水（５０ｍＬ）中へ撹拌しながら注ぐと、黄色の固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３２ｉ（２８０ｍｇ，収率８０％）を黄色の固形物として得た。
【０３７１】
LCMS: Rt = 0.703 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 550.2 [M+H]+.
化合物３２ｊの製造手順：
化合物３２ｉ（２５０ｍｇ，０．４５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）をＮ２下に加えた。生じる黒色の混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１５〜２１℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物３２ｊ（２００ｍｇ，収率８４．７％）を褐色のオイルとして得た。
【０３７２】
LCMS: Rt = 0.653 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 520.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (br s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 2.91 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.37 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26-2.22 (m, 6H), 1.77 (s, 6H).
実施例３２の製造手順：
化合物３２ｊ（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）及びＤＩＥＡ（７５ｍｇ，０．５８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３５ｍｇ，０．３８ミリモル）を０℃で滴下した。生じる褐色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３０〜５０％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製してから凍結乾燥させて、実施例３２（５７．８ｍｇ，収率２６．２％）を白色の固形物として得た。LCMS: Rt= 4.478 分/ 10-80CD_7MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 574.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.90 分/ 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.61 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.78 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 8H), 1.90 (s, 6H).
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３７３】
【化４３】
2021512087.tif 000072
【０３７４】
化合物３３ａの製造手順：
化合物１１ｃ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液へ化合物：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５９ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。生じる混合物を２４〜２７℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この黄色の固形物を濾過によって回収してＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題生成物３３ａ（２２０ｍｇ，収率９１％）を黄色の固形物として得た。
【０３７５】
LCMS: Rt = 0.789 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 583.1[M+Na] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.69 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.51(m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
化合物３３ｂの製造手順：
化合物３３ａ（２２０ｍｇ，０．３９ミリモル）及びＺｎ（２２４ｍｇ，４．１９ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，５／１）溶液へＮＨ４Ｃｌ（２３６ｍｇ，３．６ミリモル）を加えた。生じる混合物９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して真空下に濃縮して残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題生成物３３ｂ（１８０ｍｇ，収率８７％）を褐色の固形物として得た。
【０３７６】
LCMS: Rt = 0.732 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 531.2[M+H] +.
実施例３３の製造手順：
化合物３３ｂ（１８０ｍｇ，０．３４ミリモル）及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ，０．５１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３１ｍｇ，０．３４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を３滴の水によってクエンチして、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ：３０〜６０％  Ｂ（Ａ：水（０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、表題生成物：実施例３３（５３．６ｍｇ，収率２７％）を白色の固形物として得た。
【０３７７】
LCMS: Rt = 1.726 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=584.9 [M+H] +.
HPLC: Rt = 2.85 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.54-8.45 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.09 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
実施例３４
Ｎ−（５−（４−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３７８】
【化４４】
2021512087.tif 000073
【０３７９】
化合物３４ｂの製造手順：
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の化合物３４ａ（１．０ｇ，４．９１ミリモル）の溶液へシクロプロピルボロン酸（１．１ｇ，１２．２８ミリモル）を加えて、Ｎ２雰囲気下にＰｄ（ＯＡｃ）２（７７２ｍｇ，３．４４ミリモル）、ＰＣｙ３（１．９ｇ，６．８７ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ，３．０当量、１４．７３ミリモル）を続けた。生じる混合物をＮ２で１分間脱気して、マイクロ波下に１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３４ｂ（７００ｍｇ，収率６８％）を褐色の固形物として得た。
【０３８０】
LCMS: Rt = 0.797 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 209.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H).
化合物３４ｃの製造手順：
化合物３４ｂ（７００ｍｇ，３．３５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（５．５８ｍＬ，１６．７５ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２４〜２６℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、化合物３４ｃ（４５０ｍｇ，収率６４％）を無色のオイルとして得た。
【０３８１】
LCMS: Rt = 0.672 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 191.9 [M+H-18]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.65-6.56 (m, 1H), 6.34 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 2H).
化合物３４ｄの製造手順：
化合物３４ｃ（４００ｍｇ，１．９１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（４９４ｍｇ，３．８２ミリモル）と２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３１５ｍｇ，２．１０ミリモル）を加えた。生じる混合物を２４〜２７℃で２時間撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３４ｄ（４５０ｍｇ，収率７３％）を無色のオイルとして得た。
【０３８２】
LCMS: Rt = 0.999 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 323.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.69-8.44 (m, 1H), 7.99 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).
化合物３４ｅの製造手順：
化合物３４ｄ（４５０ｍｇ，１．３９ミリモル）及びＢ（２５９ｇ，１．３９ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２５〜３０℃で３時間撹拌すると、その間に灰色の固形物が析出した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークを３０ｍＬの石油エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、化合物３４ｅ（４５０ｍｇ，収率６８％）を灰色の固形物として得た。
【０３８３】
LCMS: Rt = 0.890 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 473.2 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.16-7.58 (m, 1H), 7.15 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.95 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
化合物３４ｆの製造手順：
化合物３４ｅ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（４９ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を２２〜３２℃で１２時間撹拌すると、その間にその色は、薄褐色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が析出した。沈殿した固形物を濾過してＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３４ｆ（１５０ｍｇ，収率８４％）を黄色の固形物として得た。
【０３８４】
LCMS: Rt = 0.831 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 555.2 [M +H]+.
化合物３４ｇの製造手順：
化合物３４ｆ（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２３〜２９℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物３４ｇ（１３０ｍｇ，収率９２％）を褐色のオイルとして得た。
【０３８５】
LCMS: Rt = 0.765 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 525.1 [M +H] +.
実施例３４の製造手順：
化合物３４ｇ（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）及びＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３０ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）［カラム：逆相カラム；条件：０〜３０％  Ｂ（Ａ：０．２５％  ＮＨ３ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＯＨ）；流速：４０ｍｌ／分］によって精製してから凍結乾燥させて、実施例３４（２４．４ｍｇ，収率１７％）を白色の固形物として得た。
【０３８６】
LCMS: Rt = 1.994 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 601.3 [M+Na]+.
HPLC: Rt = 3.41 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.72 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.30 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 8H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０３８７】
【化４５】
2021512087.tif 000074
【０３８８】
化合物３５ｂの製造手順：
化合物３５ａ（１．４ｇ，６．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液へＤＭＰ（４．１ｇ，９．６７ミリモル）を０〜５℃で少量ずつ加えた。生じる白色の混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物３５ｂ（１．１ｇ，収率７９．７％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３８９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.60 (dd, J=4.4, 12.2 Hz, 2H), 3.05-2.79 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 9H).
化合物３５ｃの製造手順：
化合物３５ｂ（１．０ｇ，４．６５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＭｅ２Ｎ．ＨＣｌ（１．１ｇ，１３．９４ミリモル）、ＮａＯＡｃ（５７２ｍｇ，６．９７ミリモル）を加え、この白色の混合物を２４〜２６℃で２時間撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８４ｍｇ，９．２９ミリモル）を加え、生じる混合物を２２〜２７℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して、化合物３５ｃ（８００ｍｇ，収率７０．５％）を無色のオイルとして得た。
【０３９０】
LCMS: Rt = 2.519 分/ 10-80CD_4MIN_E.M, XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z= 245.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.99-3.63 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.71 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.31-2.18 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
化合物３５ｄの製造手順：
化合物３５ｃ（５００ｍｇ，２．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。生じる無色の溶液を２２〜３２℃で３時間撹拌した。この反応溶液を真空で直接濃縮して、化合物３５ｄのＴＦＡ塩（３００ｍｇ，収率６１．１％）を無色のオイルとして得た。
【０３９１】
LCMS: Rt = 0.306 分/ 10-80CD_4MIN_E.M; XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z= 145.2 [M-OH]+.
化合物３５ｅの製造手順：
化合物３５ｄ（１８７ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ，０．８４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に化合物１ｄ（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を２８〜３３℃で２時間撹拌した。これをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（水中５６％〜６０％  ＭｅＯＨ）で溶出させる Biotage フラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによって直接精製して、所望の生成物３５ｅ（５０ｍｇ，収率２０．９％）を赤色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３９２】
化合物３５ｆの製造手順：
化合物３５ｅ（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液へＮ２保護下にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。この黒色の混合物を水素バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２６〜３３℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物３５ｆ（７０ｍｇ，収率８２．１％）を褐色のオイルとして得た。
【０３９３】
LCMS: Rt = 1.791 分/ 10-80CD_3MIN_220&254; XBrige Shield RP18 2.1*50mm MS (ESI) m/z= 545.3 [M+H]+.
実施例３５の製造手順：
化合物３５ｆ（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＤＩＥＡ（２５ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１２ｍｇ，０．１３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。生じる褐色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３５〜６５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例３５（１１．９ｍｇ，収率１６．８％）を白色の固形物として得た。
【０３９４】
LCMS: Rt = 1.816 分/ 10-80CD_3MIN_220&254; XBrige Shield RP18 2.1*50mm, MS (ESI) m/z= 599.3 [M+H]+.
HPLC, Rt = 3.45分、純度 92.56% (220nm), 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (br dd, J=10.4, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 5H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.25 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.92 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 1.52 (br s, 6H).
実施例３６
（Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）
【０３９５】
【化４６】
2021512087.tif 000075
【０３９６】
化合物３６ａの製造手順：
化合物１１ｂ（５００ｍｇ，２．４６ミリモル）及びＤＩＥＡ（６３４ｍｇ，４．９２ミリモル）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロピリミジン（４４２ｍｇ，２．９５ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で２７時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３６ａ（３９０ｍｇ，収率５０．１４％）を灰白色の固形物として得た。
【０３９７】
LCMS: Rt = 0.796 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=315.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H).
化合物３６ｂの製造手順：
化合物３６ａ（７６０ｍｇ，２．４ミリモル）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４４８ｍｇ，２．４ミリモル）のＴＦＡ／ｎ−ＢｕＯＨ＝１／１０（１１ｍＬ）溶液を５０℃で４時間加熱し、追加の３０ｍｇの化合物：４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを加えて、この反応時間を５０℃でさらに２２時間延長した。この反応混合物を濾過して、この固体ケークを石油エーテル（２０ｍＬｘ３）で洗浄してから高真空中で乾燥させて、化合物３６ｂ（９６０ｍｇ，収率８６％）を灰白色の固形物として得た。
【０３９８】
LCMS: Rt = 0.753 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=466.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz , メタノール-d4) δ 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
化合物３６ｃの製造手順：
化合物３６ｂ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ，０．６４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２２〜３２℃で１５時間撹拌した（褐色から深橙色へ変化した）。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下すると、固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから高真空中で乾燥させて、化合物３６ｃ（２１０ｍｇ，収率８９％）を橙色の固形物として得た。
【０３９９】
LCMS: Rt = 0.669 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=548.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
化合物３６ｄの製造手順：
化合物３６ｃ（２００ｍｇ，０．３６５ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（５ｍＬ）溶液へＺｎ（１４３ｍｇ，２．１９０ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１１７ｍｇ，２．１９０ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で２時間加熱した（橙色から褐色へ変化した）。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かして水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物３６ｄ（１７０ｍｇ，収率８９．９％）を褐色の固形物として得た。
【０４００】
LCMS: Rt = 0.646 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=518.2 [M+H]+.
実施例３６の製造手順：
化合物３６ｄ（１７０ｍｇ，０．３２９ミリモル）及びＤＩＥＡ（６４ｍｇ，０．４９４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３０ｍｇ，１．０当量、０．３２９ミリモル）を氷水浴中で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で１０分間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Xtimate C18 １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：５３〜８３％  Ｂ（Ａ：０．０４％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製してから凍結乾燥させて、実施例３６（１７．０ｍｇ，収率８．１％）を灰白色の固形物として得た。
【０４０１】
LCMS: Rt = 2.356 分/ 10-80CD_3 min_220&254 クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AS A:Xtimate C18,2.1*30mm,3um; B:XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=572.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.36-6.21 (m, 3H), 6.02 (br s, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 8H), 1.66 (s, 6H).
実施例３７
Ｎ−（２−（（２−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４０２】
【化４７】
2021512087.tif 000076
【０４０３】
化合物３７ｂの製造手順：
化合物３７ａ（５００ｍｇ，２．８７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（７９３ｍｇ，５．７４ミリモル）の３分割したＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＣＤ３Ｉ（６２４ｍｇ，４．３０ミリモル）を加えた。この混合物を２４〜２６℃で１時間撹拌すると、その間に白色の固形物が析出した。この３つの反応混合物を濾過して、この有機層を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈してＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３７ｂ（３５０ｍｇ，収率１９％）を無色のオイルとして得た。
【０４０４】
LCMS: Rt = 0.744 分/ 0-60AB_2MIN_E.M クロマトグラフィー(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z= 209.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.13 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.68 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 2.56 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 9H).
化合物３７ｃの製造手順：
化合物３７ｂ（３００ｍｇ，１．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ，４Ｍ）を０℃で加えた。生じる混合物を２２〜３２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物３７ｃ（２６０ｍｇ，粗製）を白色の固形物として得た。
【０４０５】
LCMS: Rt = 0.097 分/ 0-60AB_2MIN_E.M クロマトグラフィー(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z= 109.1 [M+H]+. 
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (s, 1H), 3.35 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.58 (br d, J=4.4 Hz, 3H).
化合物３７ｄの製造手順：
化合物３７ｃ（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ，１．０８ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物１１ｄ（２３０ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えた。生じる混合物を２２〜２９℃で１２時間撹拌すると、その間にその色は、薄褐色から深黄色へ変化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物３７ｄ（９０ｍｇ，収率３０％）を黄色の固形物として得た。
【０４０６】
LCMS: Rt = 0.820 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 555.2 [M+H]+.
化合物３７ｅの製造手順：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物３７ｄ（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）の溶液へＺｎ（５２ｍｇ，０．８０ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（８５ｍｇ，１．６０ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２で３回パージして脱気してから、８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して残渣を得て、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶かしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物３７ｅ（８０ｍｇ，収率９５％）を褐色の固形物として得た。
【０４０７】
LCMS: Rt = 0.709 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 525.0 [M +H] +.
実施例３７の製造手順：
化合物３７ｅ（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＤＩＥＡ（３９ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１４ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４３〜７３％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例３７（３５．０ｍｇ，収率４０％）を白色の固形物として得た。
【０４０８】
LCMS: Rt = 1.882 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 579.3 [M +H]+.
HPLC: Rt = 3.23 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.60 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.30 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 1.78 (s, 6H).
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４０９】
【化４８】
2021512087.tif 000077
【０４１０】
化合物３８ｂの製造手順：
化合物１１ｃ（１８０ｍｇ，０．３８５ミリモル）、化合物３８ａ（４４０．３ｍｇ，３．８６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（５３２．９ｍｇ，３．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を８５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴中のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）へ撹拌しながら加え、固形の沈殿を濾過して、濾過ケークをＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶かしてから乾燥させて真空で濃縮して、生成物３８ｂ（２３０ｍｇ，収率９５．７％）を橙色の固形物として得た。
【０４１１】
LCMS: Rt = 0.718 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=560.1, 583.1 [M+H, M+Na]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30 (dt, J=5.1, 9.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.49 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
化合物３８ｃの製造手順：
化合物３８ｂ（２３０ｍｇ，０．４１０ミリモル）の６ｍＬ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（ｖ／ｖ）溶液へＺｎ（１３４．０２ｍｇ，２．０５ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１０９．６５ｍｇ，２．０５ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で溶かし、水（２０ｍＬｘ２）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、生成物３８ｃ（１９７ｍｇ，収率９０．５％）を褐色の固形物として得た。
【０４１２】
LCMS: Rt = 0.657 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AB MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=531.3 [M+H]+.
実施例３８の製造手順：
化合物３８ｃ（１９７ｍｇ，０．３５１ミリモル）及びＤＩＥＡ（６７．９ｍｇ，０．５２７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（３１．７ｍｇ，０．３５１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチして、分取用ＨＰＬＣ（機器：ＤＢカラム：Gemini １５０＊２５５μｍ．移動相Ａ：０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：ＤＭＦ、流速：２５ｍｌ／分、グラジエント時間：１０分、プロファイル記述：３０％〜６０％）によって精製して、実施例３８（３６．６ｍｇ，収率１８％）を淡黄色の固形物として得た。
【０４１３】
LCMS: Rt=1.295分/ 10-80AB_4 min_220&254 クロマトグラフィー (ACSSH-LCMS-AS A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um; B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=585.3 [M+H]+.
HPLC: Rt =3.37 分/ 10-80_CD_1.2ml. met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.82-6.21 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 7H), 1.90-1.73 (s, 6H).
実施例３９
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４１４】
【化４９】
2021512087.tif 000078
【０４１５】
化合物３９ｂの製造手順：
化合物１１ｃ（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、化合物３９ａ（４０ｍｇ，０．２２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間撹拌した（黄色の懸濁液）。完了後、この混合物へ氷水（１０ｍＬ）を加えた。固形の沈殿を濾過して、濾過ケークをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物３９ｂ（１５０ｍｇ，収率８３．４％）を黄色の固形物として得た。
【０４１６】
LCMS: Rt = 0.710 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 583.1 [M+Na]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br s, 1H), 9.27-8.91 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.51 (s, 6H).
化合物３９ｃの製造手順：
化合物３９ｂ（１５０ｍｇ，０．２６７ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０／１０ｍＬ）中の混合物へＺｎ（８７ｍｇ，１．３４ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（７１ｍｇ，１．３４ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を８５℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これを水（２０ｍＬ）で処理してＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、生成物３９ｃ（１２０ｍｇ，収率８５．１％）を黄色の固形物として得た。
【０４１７】
LCMS: Rt = 0.665 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 529.1 [M+H-2]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.27-6.21 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.51 (s, 6H).
実施例３９の製造手順：
化合物３９ｃ（１２０ｍｇ，０．２２５ミリモル）及びＤＩＥＡ（８７ｍｇ，０．６７５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２６．６ｍｇ，０．２９３ミリモル）を氷水浴中で１時間にわたり滴下した。生じる混合物を０〜５℃で３０分間撹拌して（褐色の溶液）から、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）でクエンチして分取用ＨＰＬＣ［Waters Xbridge １５０＊２５．５μｍ；条件：２８〜５８％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって直接精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例３９（４８．０ｍｇ，収率２０．９％）を白色の固形物として得た。
【０４１８】
LCMS: Rt = 2.325 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 585.1 [M +H] +.
HPLC: Rt = 4.92 分/ 0-60_CD_1.2ml クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 743-7.32 (m, 2H), 6.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.34-6.19 (m, 3H), 5.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.64 (s, 6H).
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４１９】
【化５０】
2021512087.tif 000079
【０４２０】
化合物４０ｂの製造手順：
化合物４０ａ（１．４ｇ，６．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液へＤＭＰ（４．１ｇ，９．６７ミリモル）を０〜５℃で少量ずつ加えた。生じる白色の混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物４０ｂ（１．１ｇ，収率７９．７％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０４２１】
LCMS: Rt= 1.300-1.400 分/ 10-80CD_3MIN_220&254, クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50 mm).
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.08-2.79 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 9H).
化合物４０ｃの製造手順：
化合物４０ｂ（１．０ｇ，４．６５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＭｅ２Ｎ．ＨＣｌ（１．１ｇ，１３．９４ミリモル）とＮａＯＡｃ（５７２ｍｇ，６．９７ミリモル）を加え、この白色の混合物を２４〜２６℃で２時間撹拌してからＮａＢＨ３ＣＮ（５８４ｍｇ，９．２９ミリモル）を加え、生じる混合物を２２〜２７℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して、化合物４０ｃ（８００ｍｇ，収率７０．５％）を無色のオイルとして得た。
【０４２２】
LCMS: Rt= 2.475 分/ 10-80CD_7MIN_220&254, クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50mm), MS (ESI) m/z= 245.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 4.15-3.40 (m, 5H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.79 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.32 (br s, 6H), 1.48 (s, 9H).
化合物４０ｄの製造手順：
化合物４０ｃ（５００ｍｇ，２．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。生じる無色の溶液を２２〜３２℃で３時間撹拌した。この反応溶液を真空で直接濃縮して、化合物４０ｄのＴＦＡ塩（３００ｍｇ，収率６１．１％）を無色のオイルとして得た。
【０４２３】
LCMS: Rt = 0.561 分/ 10-80CD_4MIN_E, クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50mm), MS (ESI) m/z= 145.2 [M+H]+.
化合物４０ｅの製造手順：
化合物４０ｄ（３７５ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，１．６７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に化合物１１ｃ（１２０ｍｇ，０．８３ミリモル）を加えた。この混合物を２８〜３３℃で８時間撹拌した。これをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（水中５６％〜６０％  ＭｅＯＨ）で溶出させる Biotage フラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４０ｅ（１２０ｍｇ，収率２０．９％）を赤色の固形物として得た。
【０４２４】
LCMS: Rt = 0.809 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254, クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm). MS (ESI) m/z= 591.3 [M+H]+.
化合物４０ｆの製造手順：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物４０ｅ（１２０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液へＺｎ（６７ｍｇ，１．０２ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１０９ｍｇ，２．０４ミリモル）を加えた。この黒色の懸濁液をＮ２下に７０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させて真空で直接濃縮して、化合物４０ｆ（７０ｍｇ，収率８２．１％）を褐色のオイルとして得た。
【０４２５】
LCMS: Rt = 0.760 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm, クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 561.2 [M+H]+.
実施例４０の製造手順：
化合物４０ｆ（７０ｍｇ，０．１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（２４ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１１ｍｇ，０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。生じる褐色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０ｘ２５５μｍ；条件：３５〜６５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４０（１０．２ｍｇ，収率１５．５％）を白色の固形物として得た。
【０４２６】
LCMS: Rt= 4.015 分/ 10-80CD_7MIN_220&254, クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1 ｘ50 mm), MS (ESI) m/z= 615.3 [M+H]+.
HPLC: Rt= 3.76 分, 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1 ｘ50mm 5um).  1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br s, 1H), 9.15-9.00 (m, 2H), 8.29 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.63 (dd, J=10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.91 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 6H).
実施例４１
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４２７】
【化５１】
2021512087.tif 000080
【０４２８】
化合物４１ａの製造手順：
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１５ｇ，１０３．０５ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へＩＣｌ（２５ｇ，１５４．５７ミリモル）を滴下した。生じる黒色の混合物を２４〜２９℃で２時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜０．５％酢酸エチル）によって精製して、化合物４１ａ（８ｇの褐色固形物と１２ｇの黒色固形物，合計収率７１．５％）を得た。
【０４２９】
LCMS: Rt = 0.974 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 271.8 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H).
化合物４１ｂの製造手順：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）及びメタノール（１２０ｍＬ）中の化合物４１ａ（２０ｇ，７３．６７ミリモル）の溶液へＤＰＰＦ（４．０８ｇ，７．３７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３１ｍＬ，２２１．０３ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．６５ｇ，７．３７ミリモル）を窒素下に加えた。この反応混合物をＣＯで３回パージして脱気して、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下に８０℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、メタノールを真空で除去して残渣を得て、これを塩水（３００ｍＬ）中へ注ぐと、黒色の固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１％酢酸エチル）によってさらに精製して、化合物４１ｂ（１１．８ｇ，収率７８．６％）を桃色の固形物として得た。
【０４３０】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
化合物４１ｃの製造手順：
化合物４１ｂ（６ｇ，２９．４７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（４９．１ｍＬ，１４７．３５ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。生じる褐色の混合物を２４〜３１℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３００ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、化合物４１ｃ（５．１７ｇ，収率８４％）を黄色のオイルとして得た。
【０４３１】
LCMS: Rt = 0.821 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 185.9 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.66 (s, 6H).
化合物４１ｄの製造手順：
化合物４１ｃ（５．１７ｇ，２５．３９ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（６．５６ｇ，５０．７８ミリモル）と２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４．１９ｇ，２７．９３ミリモル）を加えた。生じる溶液を２３〜２９℃で３時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、化合物４１ｄ（５．７４ｇ，収率７１．３％）を白色の固形物として得た。
【０４３２】
LCMS: Rt = 2.614 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 316.7 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
化合物４１ｅの製造手順：
化合物４１ｄ（４．７４ｇ，１４．９５ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ／ＴＦＡ（５０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の黄色溶液へ４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２．８ｇ，１５．０４ミリモル）を加えた。生じる混合物を２１〜２４℃で１時間撹拌すると、その間にその色は褐色へ変化して、黄色の固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、この固形物を真空で乾燥させて、化合物４１ｅ（５．４２ｇ，収率７７．７％）を得た。
【０４３３】
LCMS: Rt = 0.971 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 467.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
化合物４１ｆの製造手順：
化合物４１ｅ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（６５ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この黄色の沈殿を濾過してＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４１ｆ（２３０ｍｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０４３４】
LCMS: Rt = 0.755 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z= 572.9 [M+H]+.
化合物４１ｇの製造手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物４１ｆ（２３０ｍｇ，０．４０ミリモル）の溶液へＺｎ（１３１ｍｇ，２．００ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（２１４ｍｇ，４．００ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２で３回パージして脱気してから、８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶かしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４１ｇ（１９０ｍｇ，収率８７％）を褐色の固形物として得た。
【０４３５】
LCMS: Rt = 0.701 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z= 542.9 [M +H] +.
実施例４１の製造手順：
化合物４１ｇ（１９０ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（９０ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３２ｍｇ，０．３５ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４０〜７０％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４１（７４．４ｍｇ，収率３６％）を白色の固形物として得た。
【０４３６】
LCMS: Rt = 1.924 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 597.1 [M +H] +.
HPLC: Rt = 3.30 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.83 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.33 (m, 2H), 5.96 (br s, 1H), 5.77 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.22 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.72 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.78 (s, 6H).
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０４３７】
【化５２】
2021512087.tif 000081
【０４３８】
化合物４２ｂの製造手順：
化合物４２ａ（３００ｍｇ，２．４７ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へＮａＯＡｃ（４０４．７４ｍｇ，４．９３ミリモル）を加えた。この混合物を２３〜２８℃で１０分間撹拌して、メチル（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１２．７６ｍｇ，２．９６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２３〜２８℃で１時間撹拌してから、上記の混合物へＮａＢＨ３ＣＮ（３１０．０５ｍｇ，４．９３ミリモル）を加えた。この混合物を２３〜２８℃で１５時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で溶かして、水（６ｍＬ）、塩水（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物４２ｂ（３５０ｍｇ，収率５８．５％）を黄色のオイルとして得た。
【０４３９】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.65-2.93 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.32 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.06-1.65 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.26-1.06 (m, 3H).
化合物４２ｃの製造手順：
化合物４２ｂ（３５０ｍｇ，１．４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２２〜３２℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、化合物４２ｃ（２００ｍｇ，収率６４％）を白色の固形物として得た。
【０４４０】
LCMS: Rt = 0.101 分/ 0-60AB_2MIN_50_E.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z=143.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, D2O) δ 3.81-3.61 (m, 2H), 3.60-3.33 (m, 4H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H).
化合物４２ｄの製造手順：
化合物１１ｃ（２００ｍｇ，０．４２８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ，０．８５６ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ化合物４２ｃ（１１１ｍｇ，０．５１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間加熱すると、その間にその色は、褐色から橙色へ変化した。この反応混合物を氷水浴中のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）へ撹拌しながら滴下すると、その間に固形物が析出したので、濾過した。この濾過ケークをＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物４２ｄ（２１０ｍｇ，収率８３％）を橙色の固形物として得た。
【０４４１】
LCMS: Rt = 0.748 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=589.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.21 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.24 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (qd, J=8.4, 12.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H).
化合物４２ｅの製造手順：
化合物４２ｄ（２００ｍｇ，０．３４ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，５／１）溶液へＺｎ（１３３ｍｇ，２．０４ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１０９ｍｇ，２．０４ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で３時間加熱すると、その間にその色は、橙色から褐色へ変化した。この反応混合物を濾過してから、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かして水（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物４２ｅ（１１８ｍｇ，収率６２％）を褐色の固形物として得た。
【０４４２】
LCMS: Rt = 0.703 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=559.1 [M+H]+.
実施例４２の製造手順：
化合物４２ｅ（１１５ｍｇ，０．２０６ミリモル）及びＤＩＥＡ（４０ｍｇ，０．３０９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ氷水浴中で塩化アクリロイル（１９ｍｇ，０．２０６ミリモル）を滴下した。生じる混合物を５〜１０℃で１５分間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製して凍結乾燥させて、実施例４２（２３．７ｍｇ，収率１６．８％）を灰白色の固形物として得た。
【０４４３】
LCMS: Rt = 4.638 分/ 30-90CD_7min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate 2.1*30mm 3um), MS (ESI) m/z=613.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.56 分/ 10-80CD_1.2ml クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.60 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53-6.30 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.66 (br s, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J=5.6 Hz, 3H).
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４４４】
【化５３】
2021512087.tif 000082
【０４４５】
化合物４３ａの製造手順：
化合物４１ｅ（２００ｍｇ，０．４２８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ，０．８５６ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン（１０３ｍｇ，０．５１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で２．５時間加熱すると、その間にその色は、褐色から橙色へ変化した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下すると、その間に固形物が析出したので、濾過した。この濾過ケークをＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから高真空で乾燥させて、化合物４３ａ（２００ｍｇ，収率７３．７％）を橙色の固形物として得た。
【０４４６】
LCMS: Rt = 0.745 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=575.2 [M+H]+.
化合物４３ｂの製造手順：
化合物４３ａ（２００ｍｇ，０．３４８ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（５ｍＬ）溶液へＺｎ（１３６ｍｇ，２．０８７ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１１２ｍｇ，２．０８７ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１．５時間加熱すると、その間にその色は、橙色から褐色へ変化した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かして水（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物４３ｂ（１７５ｍｇ，収率９２．３％）を褐色の固形物として得た。
【０４４７】
LCMS: Rt = 0.725 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z=545.0 [M+H]+.
実施例４３の製造手順：
化合物４３ｂ（１７５ｍｇ，０．３２１ミリモル）及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ，０．４８２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２９ｍｇ，０．３２１ミリモル）を氷水浴で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で１５分間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製してから凍結乾燥させて、実施例４３（４６．０ｍｇ，収率２１．４４％）を白色の固形物として得た。
【０４４８】
LCMS: Rt = 2.066 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=599.2 [M+H]+
HPLC: Rt = 4.12 分/ 10-80CD_1.2ml クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.82 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.37 (dd, J=7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.06 (dd, J=5.4, 12.0 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.70-1.65 (m, 1H).
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０４４９】
【化５４】
2021512087.tif 000083
【０４５０】
化合物４４ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（１８０ｍｇ，０．３９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２１６ｍｇ，１．５６ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液へ化合物４４ａ（１１７ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を先のバッチと合わせて、氷水浴下のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下し、沈殿した固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ３）で溶かしてから乾燥させて真空で濃縮して、標的化合物４４ｂ（２２０ｍｇ，平均収率８９．０％）を橙色の固形物として得た。
【０４５１】
LCMS: Rt = 0.738 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 575.1 [M+Na] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
化合物４４ｃの製造手順：
化合物４４ｂ（２２０ｍｇ，０．３８ミリモル）及びＺｎ（１２５ｍｇ，１．９ミリモル）の６ｍＬ  メタノール／水＝５：１（ｖ／ｖ）溶液へＮＨ４Ｃｌ（１０２ｍｇ，１．９ミリモル）を加えた。生じる混合物を７５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して真空下に濃縮して残渣を得て、これを水（１０ｍＬ）で処理してＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、化合物４４ｃ（９０ｍｇ，収率４３．４％）を褐色の固形物として得た。
【０４５２】
LCMS: Rt = 0.701分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 545.1[M+H] +.
実施例４４の製造手順：
化合物４４ｃ（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＤＩＥＡ（３３ｍｇ，０．２６ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３１ｍｇ，０．３４ミリモル）を滴下した。生じる混合物を０℃（氷水浴）で２０分間撹拌した。この反応混合物を３滴の水によってクエンチしてから分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ：５３〜８３％  Ｂ（Ａ：水（０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって直接精製して、実施例４４（１１．１ｍｇ，収率１０．９％）を白色の固形物として得た。
【０４５３】
LCMS: Rt = 1.994分/ 10-80AB_ 4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm) MS (ESI) m/z=599.1 [M +H]+.
HPLC: Rt = 4.42 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.53 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.43-6.32 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.32(m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 2H).
実施例４５
Ｎ−（５−（４−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４５４】
【化５５】
2021512087.tif 000084
【０４５５】
化合物４５ｂの製造手順：
化合物３４ｅ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物４５ａ（４８ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４５ｂ（１５０ｍｇ，収率８２％）を黄色の固形物として得た。
【０４５６】
LCMS: Rt = 0.834 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 579.3 [M+H]+.
化合物４５ｃの製造手順：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物４５ｂ（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液へＺｎ（８５ｍｇ，１．３０ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１３９ｍｇ，２．６０ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２で３回パージして脱気してから、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮してからＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４５ｃ（１３０ｍｇ，収率９１％）を褐色の固形物として得た。
【０４５７】
LCMS: Rt = 0.715 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 549.1 [M+H] +.
実施例４５の製造手順：
化合物４５ｃ（１３０ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２２ｍｇ，０．２４ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３５〜６５％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４５（２８．１ｍｇ，収率１９％）を白色の固形物として得た。
【０４５８】
LCMS: Rt = 1.778 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 603.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 2.79 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.72 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 5.76 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (br s, 1H), 3.22 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.73 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.89 (br s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 2H).
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４５９】
【化５６】
2021512087.tif 000085
【０４６０】
化合物４６ｂの製造手順：
化合物３４ｅ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物４６ａ（９６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この黄色の固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４６ｂ（１４０ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た。
【０４６１】
LCMS: Rt = 0.766 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 581.1 [M+H]+.
化合物４６ｃの製造手順：
化合物４６ｂ（１４０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２１〜２４℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物４６ｃ（１３０ｍｇ，収率９８％）を褐色のオイルとして得た。
【０４６２】
LCMS: Rt = 0.738 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 551.1 [M+H] +.
実施例４６の製造手順：
化合物４６ｃ（１３０ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２２ｍｇ，０．２４ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４６（３２．５ｍｇ，収率２２％）を白色の固形物として得た。
【０４６３】
LCMS: Rt = 1.883 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 605.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.00 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.71 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H),  9.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.44-6.30 (m, 2H), 5.77 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 7H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 1.69 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H).
実施例４７
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４６４】
【化５７】
2021512087.tif 000086
【０４６５】
化合物４７ｃの製造手順：
化合物４７ａ（１０ｇ，４８．０８ミリモル）及び化合物４７ｂ（２０．８４ｇ，５７．６９ミリモル）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７８ｇ，２．４ミリモル）をＮ２下に１分量で加えた。生じる黒色の混合物をＮ２下に１００℃で１２時間撹拌した。この反応物を２５℃へ冷やしてから、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で、撹拌しながら２５℃で１時間処理した。これを水（４００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を２０％  ＫＦ溶液（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物４７ｃ（４．２ｇ，収率５１％）を黄色の固形物として得た。
【０４６６】
LCMS: Rt= 0.709 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=171.9 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J=8.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=6.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
化合物４７ｄの製造手順：
化合物４７ｃ（２ｇ，１１．６８ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ）（１６ｍＬ，４６．７２ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。この反応混合物を２３〜２７℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０（ｖ／ｖ）％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物４７ｄ（１．７ｇ，収率７２％）を黄色のオイルとして得た。
【０４６７】
LCMS: Rt= 0.559 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー MERCK RP18 2.5-2mm, MS (ESI) m/z=184.0 [M+H-18]+.
1H NMR: (400MHz, MeOD-d4) δ6.91 (dd, J=8.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.6 Hz, 3H).
化合物４７ｅの製造手順：
化合物４７ｄ（１．６８ｇ，８．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（１．６ｇ，１２．６ミリモル）と２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を２２〜３０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物４７ｅ（１．５８ｇ，収率６０％）を黄色の固形物として得た。
【０４６８】
LCMS: Rt = 0.825 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=314.9 [M+H]+.
化合物４７ｆの製造手順：
化合物４７ｅ（１．５８ｇ，５．０ミリモル）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（９３５ｍｇ，５．０ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１８〜２５℃で２時間撹拌すると、その間に灰色の固形物が析出した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークを回収して減圧下に乾燥させて、化合物４７ｆ（１．５ｇ，収率９７％）を青白色の固形物として得た。
【０４６９】
LCMS: Rt = 0.911 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z=464.9 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.39 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.71 (br t, J=7.6 Hz, 3H).
化合物４７ｈの製造手順：
化合物４７ｆ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ化合物４７ｇ（４８ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で２時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぎ、黄色の沈殿した固形物を濾過し、濾濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４７ｈ（１６０ｍｇ，収率８８％）を黄色の固形物として得た。
【０４７０】
LCMS: Rt = 0.766 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 571.0 [M+H]+.
化合物４７ｉの製造手順：
化合物４７ｈ（１６０ｍｇ，０．２８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してからＨ２（水素バルーン、１５Ｐｓｉ）下に２２〜３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、表題化合物４７ｉ（１４０ｍｇ，収率９２％）を無色の固形物として得た。
【０４７１】
LCMS: Rt = 0.732 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 541.0 [M+H] +.
実施例４７の製造手順：
化合物４７ｉ（１４０ｍｇ，０．２６ミリモル）及びＤＩＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２４ｍｇ，０．２６ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４５〜７５％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例４７（５０．６ｍｇ，収率３３％）を白色の固形物として得た。
【０４７２】
LCMS: Rt = 1.855 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 595.1 [M+H] +.
HPLC: Rt = 2.69 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.49-6.33 (m, 2H), 5.78-5.73 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 3H), 3.62 (br dd, J=4.4, 7.6 Hz, 1H), 3.19 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.70 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br dd, J=4.0, 10.2 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (td, J=7.2, 11.2 Hz, 3H).
実施例４８
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４７３】
【化５８】
2021512087.tif 000087
【０４７４】
化合物４８ａの製造手順：
化合物４７ｆ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６０ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。生じる混合物を２３〜２９℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下し、沈殿した固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）で溶かしてから乾燥させて真空で濃縮して、化合物４８ａ（２３０ｍｇ，収率９６％）を橙色の固形物として得た。
【０４７５】
LCMS: Rt = 0.722 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z=559.2 [M+H]+.
化合物４８ｂの製造手順：
４８ａ（２３０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２３〜３０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、化合物４８ｂ（２０５ｍｇ，収率９４％）を褐色の固形物として得た。
【０４７６】
LCMS: Rt = 0.680 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z=529.2 [M+H]+.
実施例４８の製造手順：
化合物４８ｂ（２０５ｍｇ，０．４ミリモル）及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３７ｍｇ，０．４ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を３滴の水によってクエンチしてから分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ：４０〜７０％  Ｂ（Ａ：水（０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって直接精製して、実施例４８（６５．１ｍｇ，収率２８％）を白色の固形物として得た。
【０４７７】
LCMS: Rt= 1.795 分/ 10-80CD_4 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm, MS (ESI) m/z=583.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.45 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5um).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37-6.32 (m, 2H), 5.82-5.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 3H).
実施例４９
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４７８】
【化５９】
2021512087.tif 000088
【０４７９】
化合物４９ａの製造手順：
化合物４７ｆ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ化合物：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（５３ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。生じる混合物を１８〜２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴中のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下し、沈殿した固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で溶かし、乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物４９ａ（２３０ｍｇ，収率９７％）を橙色の固形物として得た。
【０４８０】
LCMS: Rt = 0.778 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z=547.0 [M+H]+.
化合物４９ｂの製造手順：
化合物４９ａ（２３０ｍｇ，０．４２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１８〜２０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、化合物４９ｂ（１５０ｍｇ，収率６９％）を赤紫色の固形物として得た。
【０４８１】
LCMS: Rt= 0.691 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z=517.2 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (br s, 2H), 7.16 (dd, J=8.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４９の製造手順：
化合物４９ｂ（１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）及びＤＩＥＡ（５６ｍｇ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２６ｍｇ，０２９ミリモル）を滴下した。生じる混合物を氷水浴下に０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を３滴の水によってクエンチして、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Xbridge BEH C18，２５０＊５０ｍｍ，１０μｍ，条件：４４〜８４％  Ｂ（Ａ：水（０．０４％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）），Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって直接精製して、実施例４９（３１．３ｍｇ，収率２０％）を薄黄色の固形物として得た。
【０４８２】
LCMS: Rt=1.877 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=571.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 2.72分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.26 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.87 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 8H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例５０
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４８３】
【化６０】
2021512087.tif 000089
【０４８４】
化合物５０ａの製造手順：
化合物４７ｆ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物へＫ２ＣＯ３（１３４ｍｇ，０．９７ミリモル）と（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（６０ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１２時間、次いで８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）中へ注ぐと、その間に橙色の固形物が析出した。この固形物を吸引濾過によって回収して真空で乾燥させて、化合物５０ａ（１９０ｍｇ，収率９１．７％）を得た。
【０４８５】
LCMS: Rt = 2.019 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 571.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.83 (br. s, 1H), 8.45-8.05 (m, 2H), 7.29 (br. s, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物５０ｂの製造手順：
化合物５０ａ（１９０ｍｇ，０．３３ミリモル）のメタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の黄色溶液へＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍｇ，２．３３ミリモル）とＺｎ（１０９ｍｇ，１．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）中へ注いで、ジクロロメタン／メタノール（３／１，１０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮して、化合物５０ｂ（１７０ｍｇ，収率９５．２％）を黒色の固形物として得た。
【０４８６】
LCMS: Rt = 1.526 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 541.2 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.86 (br. s, 1H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.78-7.42 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例５０の製造手順：
化合物５０ｂ（１７０ｍｇ，０．３１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（８１ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えて、塩化アクリロイル（２８ｍｇ，０．３１ミリモル）を０℃で３回続けてから２時間撹拌した。この混合物を３滴の水でクエンチして、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ，条件：４５％〜７５％  Ｂ（Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例５０（３９．８ｍｇ，収率２１．６％）を白色の固形物として得た。
【０４８７】
LCMS: Rt = 1.697 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 595.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.94 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.84 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 7.60 (br. s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.46-6.22 (m, 1H), 5.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 0.86-0.77 (m, 3H).
実施例５１
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４８８】
【化６１】
2021512087.tif 000090
【０４８９】
化合物５１ａの製造手順：
化合物４１ｅ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物へＫ２ＣＯ３（１７８ｍｇ，１．２９ミリモル）と（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５９ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。生じる橙色の混合物を２３〜２９℃で４時間撹拌した。この混合物を水（２５ｍＬ）中へ注いで、橙色の沈殿した固形物を吸引濾過によって回収した。この固形物を真空で乾燥させて、化合物５１ａ（２３０ｍｇ，収率９５％）を得た。
【０４９０】
LCMS: Rt = 0.778 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 583.0 [M+Na]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.06 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.46-8.25 (m, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
化合物５１ｂの製造手順：
化合物５１ａ（２３０ｍｇ，０．４１ミリモル）のメタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の黄色溶液へＮＨ４Ｃｌ（１５４ｍｇ，２．８７ミリモル）とＺｎ（１３４ｍｇ，２．０５ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）中へ注いで、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、化合物５１ｂ（１８０ｍｇ，収率８２．７％）を緑色の固形物として得た。
【０４９１】
LCMS: Rt = 0.713 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 531.0 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.86 (br. s, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 7.79-7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
実施例５１の製造手順：
化合物５１ｂ（１６０ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（７８ｍｇ，０．６ミリモル）を加えて０℃で撹拌し、塩化アクリロイル（２７ｍｇ，０．３ミリモル）を０℃で３回続けて、０．５時間撹拌した。この反応混合物を先のバッチのそれと合わせて、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ，条件：４２％〜７２％  Ｂ（Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例５１（９１．４ｍｇ，収率４６％）を白色の固形物として得た。
【０４９２】
LCMS: Rt = 1.660 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 585.2 [M+H]+.
HPLC: Rt= 3.46 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.67 (br. s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51-6.38 (m, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４９３】
【化６２】
2021512087.tif 000091
【０４９４】
化合物５２ａの製造手順：
化合物３６ｂ（２００ｍｇ，０．４２９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８５８ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５９ｍｇ，０．５１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２２〜３０℃で４時間、次いで５０℃で１時間撹拌すると、その間にその色は、褐色から深橙色へ変化した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中へ滴下した。沈殿した固形物を濾過によって回収してＨ２Ｏ（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物５２ａ（２１０ｍｇ，収率８７．４％）を橙色の固形物として得た。
【０４９５】
LCMS: Rt=0.677 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=559.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (dt, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.09 (dd, J=6.8, 10.0 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.59 (d, J=3.6 Hz, 6H).
化合物５２ｂの製造手順：
化合物５２ａ（２１０ｍｇ，０．３７５ミリモル）の５ｍＬ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５／１（ｖ／ｖ）溶液へＺｎ（１４７ｍｇ，２．２５ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ，２．２５ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で２時間加熱すると、その間にその色は、橙色から褐色へ変化した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かし、水（１５ｍＬｘ３）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物５２ｂ（１２５ｍｇ，収率６３％）を褐色の固形物として得た。
【０４９６】
LCMS: Rt=0.629 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=530.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.65 (s, 6H).
実施例５２の製造手順：
化合物５２ｂ（１２５ｍｇ，０．２３６ミリモル）及びＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３５４ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ氷水浴で塩化アクリロイル（２１ｍｇ，０．２３６ミリモル）を加えた。生じる混合物を５〜１０℃で１５分間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）によってクエンチしてから濾過し、濾濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Xtimate C18 １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：３５〜６５％  Ｂ（Ａ：０．０４％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分）によって直接精製してから凍結乾燥させて、実施例５２（１４．５ｍｇ，収率１０．５％）を灰白色の固形物として得た。
【０４９７】
LCMS: Rt=2.028 分/ 10-80CD_3min_220&254. lcm クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm, 5um), MS (ESI) m/z=584.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.41-6.31 (m, 3H), 5.77 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.72 (s, 6H).
実施例５３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０４９８】
【化６３】
2021512087.tif 000092
【０４９９】
化合物５３ａの製造手順：
化合物３６ｂ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４４２ｍｇ，３．２０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンＴＦＡ塩（９８６ｍｇ，３．２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物５３ａ（１５０ｍｇ，収率８４％）を黄色の固形物として得た。
【０５００】
LCMS: Rt = 0.692 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 559.9 [M+H]+.
化合物５３ｂの製造手順：
化合物５３ａ（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、水素バルーン（１５Ｐｓｉ）下に２２〜３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物５３ｂ（１００ｍｇ，収率７０％）を黒色の固形物として得た。
【０５０１】
LCMS: Rt = 0.663 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 530.0 [M+H]+.
実施例５３の製造手順：
化合物５３ｂ（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＤＩＥＡ（４９ｍｇ，２．０当量、０．３８ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液へＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１７ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷水浴下に０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：３６〜６６％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例５３（１２．２ｍｇ，収率１１％）を白色の固形物として得た。
【０５０２】
LCMS: Rt = 1.378 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 584.1 [M +H]+.
HPLC: Rt = 2.74 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.41-9.33 (m, 2H), 8.95 (br s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.62-5.36 (m, 1H), 4.19 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.56 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.65 (br dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (br dd, J=6.8, 12.8 Hz, 1H), 2.37 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.71 (d, J=2.8 Hz, 6H).
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５０３】
【化６４】
2021512087.tif 000093
【０５０４】
この合成は、実施例１９に類似した実験手順に従って、実施例５４を薄白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 4.386 分/ 10-80CD_7min_220&254.lcm; XBrige Shield RP18 2.1*50mm MS (ESI) m/z= 601.3 [M+H] +.
HPLC: Rt = 3.72 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.76-5.68 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (br s, 1H), 3.48 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.60 (br dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.67 (br s, 6H).
実施例５５
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５０５】
【化６５】
2021512087.tif 000094
【０５０６】
この合成は、実施例４７に類似した実験手順に従って、実施例５５を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt= 1.741 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=583.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.49 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5um).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 1H), 6.99 (dd, J=8.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.61 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.65 (br dd, J=5.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 0.86 (q, J=7.6 Hz, 3H).
実施例５６
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５０７】
【化６６】
2021512087.tif 000095
【０５０８】
化合物５６ｂの製造手順：
化合物５６ａ（５ｇ，２２．２８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０ｇ，１．４２ミリモル）と化合物４７ｂ（８．８５ｇ，２４．５ミリモル）を窒素下に加えた。この混合物を窒素下に１００℃で１２時間撹拌してから室温へ冷やし、この混合物へＨＣｌ水溶液（６Ｍ，８ｍＬ）を加えて２５℃でさらに３時間撹拌した。この混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０（ｖ／ｖ）％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５６ｂ（１．８９ｇ，収率４５％）を得た。
【０５０９】
LCMS: Rt = 2.071 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 187.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
化合物５６ｃの製造手順：
化合物５６ｂ（１．６９ｇ，９．０１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の黄色溶液へＥｔＭｇＢｒ（１２ｍＬ，３６．０３ミリモル）を窒素下に０℃滴下した。生じる混合物を１９〜２４℃で３時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を先のバッチと合わせて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５６ｃ（１．１ｇ，収率５０％）を黄色のオイルとして得た。
【０５１０】
LCMS: Rt = 1.429 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 199.9 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物５６ｄの製造手順：
化合物５６ｃ（１．３４ｇ，６．１６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の黄色溶液へＤＩＥＡ（１．５９ｇ，１２．３１ミリモル）と２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．０２ｇ，６．７７ミリモル）を連続的に加えた。生じる黄色の溶液を２１〜２９℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５６ｄ（１．２８ｇ，収率５８％）を黄色の固形物として得た。
【０５１１】
LCMS: Rt = 0.922 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 330.7 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.35-10.03 (m, 1H), 8.62-8.44 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.44 (br. s, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物５６ｅの製造手順：
化合物５６ｄ（１．２８ｇ，３．８７ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ／ＴＦＡ（１０ｍＬ／０．１ｍＬ）中の混合物へ４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（７２０ｍｇ，３．８７ミリモル）を加えた。この混合物を２３〜２９℃で４時間撹拌すると、その間に灰色の固形物が析出した。この固形物を吸引濾過によって回収して高真空で乾燥させて、化合物５６ｅ（１．０７ｇ，収率５７．５％）を得た。
【０５１２】
LCMS: Rt = 0.984 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 481.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物５６ｆの製造手順：
化合物５６ｅ（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物へＫ２ＣＯ３（４７４ｍｇ，３．４３ミリモル）と（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンＴＦＡ塩（１．０７ｍｇ，３．１２ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を先のバッチと合わせて氷水（２０ｍＬ）中へ注いで、橙色の沈殿した固形物を吸引濾過によって回収して水（１０ｍＬ）で洗浄してから真空で乾燥させて、化合物５６ｆ（１６０ｍｇ，収率７９％）を得た。
【０５１３】
LCMS: Rt = 2.003 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 575.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45-8.18 (m, 2H), 7.28 (br. s, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H),1.54 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物５６ｇの製造手順：
化合物５６ｆ（１６０ｍｇ，０．２８ミリモル）のメタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の黄色溶液へＮＨ４Ｃｌ（８９ｍｇ，１．６７ミリモル）とＺｎ（９０ｍｇ，１．３９ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）中へ注いで、ジクロロメタン／メタノール＝３：１（ｖ／ｖ）（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮して、化合物５６ｇ（１５０ｍｇ，収率９８％）を黒色の固形物として得た。
【０５１４】
LCMS: Rt = 2.144 分/ 0-60AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 545.2 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (br. s, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 7.78-7.37 (m, 2H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 5H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 6H), 0.82-0.77 (m, 3H).
実施例５６の製造手順：
化合物５６ｇ（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の黒色溶液へＤＩＥＡ（７１ｍｇ，０．５５ミリモル）に続いて、塩化アクリロイル（２５ｍｇ，０．２７ミリモル）を３回加えて０℃で１時間撹拌した。この混合物を３滴の水でクエンチして、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ，条件：４１％〜６１％  Ｂ（Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって直接精製して、実施例５６（３１．９ｍｇ，収率１９．７％）を灰色の固形物として得て、１１．６ｍｇを回収して、残る２０．３ｍｇのバッチをＳＦＣ分離によってさらに精製した。
【０５１５】
LCMS: Rt = 1.709 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 621.1 [M+Na]+.
HPLC: Rt = 3.65 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.68 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.61-8.25 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.41-4.16 (m, 1H), 4.02-3.78 (m, 4H), 3.66-3.45 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H).
実施例５７
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５１６】
【化６７】
2021512087.tif 000096
【０５１７】
この合成は、実施例４７に類似した実験手順に従って、実施例５７を薄黄色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.928 分/ 10-80AB_4 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm, MS (ESI) m/z=597.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.09 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー(XBridge Shield RP 18 2.1*50 mm 5um).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (br s, 1H), 10.14-9.97 (m, 1H), 9.95-9.80 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.68 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 6.04-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.13-1.91 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.94-0.84 (m Hz, 3H).
実施例５８
Ｎ−（５−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５１８】
【化６８】
2021512087.tif 000097
【０５１９】
この合成は、実施例４７に類似した実験手順に従って、実施例５８を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.959 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 619.1 [M+Na]+.
HPLC: Rt = 2.74 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 10.24-9.80 (m, 2H), 8.48-8.33 (m, 2H), 7.68 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 12.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 7H), 2.14-1.86 (m, 6H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (td, J=7.6, 12.0 Hz, 3H).
実施例５９
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５２０】
【化６９】
2021512087.tif 000098
【０５２１】
この合成は、実施例５６に類似した実験手順に従って、実施例５９を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt=1.713 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=599.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.78 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.48-6.29 (m, 2H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.89 (dt, J=3.2, 7.6 Hz, 3H).
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５２２】
【化７０】
2021512087.tif 000099
【０５２３】
この合成は、実施例３３に類似した実験手順に従って、実施例６０を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.568 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=585.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.51 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.08 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55-6.26 (m, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20-2.99 (m, 4H), 2.90 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.75 (br s, 6H).
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５２４】
【化７１】
2021512087.tif 000100
【０５２５】
この合成は、実施例３３に類似した実験手順に従って、実施例６１を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt= 2.535 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 601.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.71 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.39-6.38 (m, 2H), 5.95-5.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.78 (s, 6H).
実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５２６】
【化７２】
2021512087.tif 000101
【０５２７】
この合成は、実施例４１に類似した実験手順に従って、実施例６２を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt=1.493 分/ 10-80AB_3 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z=585.3 [M+H]+.
HPLC: Rt =3.52 分/ 10-80_CD_1.2ml. met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 9.50-9.19 (m, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.50-8.28 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 5.80 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.58 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.75 (s, 6H).
実施例６３
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５２８】
【化７３】
2021512087.tif 000102
【０５２９】
この合成は、実施例５６に類似した実験手順に従って、実施例６３を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt=1.870 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=613.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.86 (br s, 1H), 10.04 (d, J=27.6 Hz, 1H), 9.89 (br d, J=20.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.77 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.37 (dd, J=7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 7H), 2.13-1.88 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.89 (td, J=7.4, 20.0 Hz, 3H).
実施例６４
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５３０】
【化７４】
2021512087.tif 000103
【０５３１】
この合成は、実施例５６に類似した実験手順に従って、実施例６４を淡黄色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.473 分/ 10-80AB_3 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z=613.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.27 分, 10-80_CD_1.2ml.met XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.86 (br s, 1H), 10.15-9.97 (m, 1H), 9.93-9.79 (m, 1H), 8.53 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.02 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.36 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.22 (m, 2H), 2.97 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 7H), 2.13-1.89 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 3H).
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５３２】
【化７５】
2021512087.tif 000104
【０５３３】
この合成は、実施例３１に類似した実験手順に従って、実施例６５を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 2.553 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 621.0 [M+Na] +.
1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 10.60 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45-6.29 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 5.85-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 7H), 2.16-1.91 (m, 4H), 1.77 (s, 6H).
実施例６６
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【０５３４】
【化７６】
2021512087.tif 000105
【０５３５】
化合物６６ｂの製造手順：
化合物６６ａ（５．０ｇ，２９ミリモル）及びトリエチルアミン（３．８２ｇ，３８ミリモル）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液に塩化ピバロイル（３．８５５ｇ，３２ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出して、合わせた有機層を塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル中１０％〜３０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物６６ｂ（７．２７１ｇ，収率９８％）を白色の固形物として得た。
【０５３６】
LCMS: Rt = 1.44 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 257.2 [M+H]+.
化合物６６ｃの製造手順：
化合物６６ｂ（２．０ｇ，７．８ミリモル）のＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ）を−３０℃で加え、生じる混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ＴＦＡＡ（２．５ｇ，１２ミリモル）を−３０℃で加えてから、この混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（３２ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。この残渣を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理してから、生じる混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄して減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル中０％〜３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物６６ｃ（８６３ｍｇ，収率５８％）を褐色のオイルとして得た。
【０５３７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.4 (br s, 2H) 6.7-6.8 (m, 2H) 7.3-7.4 (m, 1H) 7.7-7.8 (m, 1H).
化合物６６ｄの製造手順：
化合物６６ｃ（８５０ｍｇ，４．５ミリモル）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液へ臭化メチルマグネシウム（７．４８ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を０℃で加えた。生じる反応物を２０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル中１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物６６ｄ（３４２ｍｇ，収率２１％）を褐色のオイルとして得た。
【０５３８】
LCMS: Rt = 1.16 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 206.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.7 (s, 3H) 5.5 (s, 2H) 6.5-6.5 (m, 1H) 6.6 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H) 6.9 (s, 1H) 7.0-7.0 (m, 1H) 7.1 (d, J=8.2 Hz, 1H).
化合物６６ｅの製造手順：
化合物６ｅ（１７４ｍｇ，０．５８ミリモル）及び化合物６６ｄ（１２０ｍｇ，０．５８ミリモル）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を密封して、８０℃で４０分間加熱した。この反応物を水（５０ｍＬ）によって希釈して、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル中３０％〜１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物６６ｅ（２３５ｍｇ，収率８５％）を褐色の固形物として得た。
【０５３９】
LCMS: Rt = 1.90 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃) MS (ESI) m/z= 469.3 [M+H]+.
化合物６６ｆの製造手順：
化合物６６ｅ（２３５ｍｇ，０．５０ミリモル）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ，０．７０ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ，１．５ミリモル）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液を５０℃で８０分間加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈してＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物６６ｆ（１９１ｍｇ，収率６９％）を淡褐色の固形物として得た。
【０５４０】
LCMS: Rt = 1.28 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 551.2 [M+H]+.
化合物６６ｇの製造手順：
化合物６６ｆ（９５ｍｇ，０．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（３７ｍｇ）を加えた。生じる反応物を水素雰囲気下に２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下に蒸発させて、化合物６６（９０ｍｇ，粗製）を淡褐色の固形物として得た。
【０５４１】
LCMS: Rt = 1.19 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN / 水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 521.3 [M+H]+. 
実施例６６の製造手順：
化合物６６ｇ（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）及びＤＩＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２１ｍｇ，０．２３ミリモル）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を水（０．０２％アンモニア）中０％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、実施例６６（２３ｍｇ，収率２３％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５４２】
LCMS: Rt=1.24 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN / 水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 575.3 [M+H]+.
1H NMR:(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.8 (br s, 3H) 2.2 (s, 6H) 2.3 (br t, J=5.7 Hz, 2H) 2.7 (s, 3H) 2.9 (br d, J=5.0 Hz, 2H) 3.8 (s, 3H) 5.7 (br d, J=10.7 Hz, 1H) 6.2 (br d, J=17.3 Hz, 1H) 6.4 (br dd, J=16.7, 10.1 Hz, 1H) 7.0 (s, 2H) 7.0-7.3 (m, 1H) 7.3-7.4 (m, 1H) 8.4 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.2-8.4 (m, 1H) 8.9 (br s, 1H) 10.1 (br s, 1H).
実施例６７
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５４３】
【化７７】
2021512087.tif 000106
【０５４４】
この合成は、実施例５６に類似した実験手順に従って、実施例６７を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.585 分/ 10-80AB_3 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z=609.1 [M+Na]+.
HPLC: Rt = 3.45 10-80AB _1.2ml.met (Ultimate C18 3*50 mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.84 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.52 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42-6.29 (m, 2H), 5.97 (br s, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 8H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 0.88 (br t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５４５】
【化７８】
2021512087.tif 000107
【０５４６】
化合物６８ａの製造手順：
化合物１５ｃ（９００ｍｇ，４．０９ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．１ｇ，８．１８ミリモル）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロピリミジン（７３０ｍｇ，４．９０ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜３５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物６８ａ（１．１ｇ，収率８１％）を白色の固形物として得た。
【０５４７】
LCMS: Rt = 0.883 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 331.8/333.8 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).
化合物６８ｂの製造手順：
化合物６８ａ（１．１ｇ，３．３１ミリモル）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６１６ｍｇ，３．３１ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークを減圧下に乾燥させて、化合物６８ｂ（１．３ｇ，収率８１％）を白色の固形物として得た。
【０５４８】
LCMS: Rt = 0.807 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 482.0 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
化合物６８ｃの製造手順：
化合物６８ｂ（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ，０．８２ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５６ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。生じる混合物を１６〜２１℃で１２時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物６８ｃ（２００ｍｇ，収率８５％）を黄色の固形物として得た。
【０５４９】
LCMS: Rt = 0.867 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 576.0 [M+H] +.
化合物６８ｄの製造手順：
化合物６８ｃ（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１２〜１７℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物６８ｄ（１５０ｍｇ，収率７８％）を黄色の固形物として得た。
【０５５０】
LCMS: Rt = 0.670 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 546.1 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.14 (br s, 1H), 1.90 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H).
化合物６８ｅの製造手順：
化合物６８ｄ（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロパノイル（３５ｍｇ，０．２７ミリモル）を氷水浴で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で５分間撹拌すると、その間にその色は、褐色から黄色へ変化した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物６８ｅ（９０ｍｇ，収率５２％）を白色の固形物として得た。
【０５５１】
LCMS: Rt = 0.709 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 636.1/638.1 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.60-9.43 (m, 2H), 8.63-8.45 (m, 1H), 8.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.91 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.33 (br s, 8H), 2.06 (s, 1H), 1.77-1.70 (m, 6H).
実施例６８の製造手順：
化合物６８ｅ（９０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液へＴＥＡ（４２ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、溶出液を減圧下に濃縮してから凍結乾燥させて、実施例６８（３３．１ｍｇ，収率３１％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５５２】
LCMS: Rt= 1.589 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 600.0 [M+H]+.
HPLC: Rt  = 2.42 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.57 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.71 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.39 (br s, 6H), 2.15 (br s, 2H), 1.66 (s, 6H).
実施例６９／実施例７０
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドと
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５５３】
【化７９】
2021512087.tif 000108
【０５５４】
実施例５９（５０ｍｇ，０．０８３５ミリモル）をＳＦＣによって分離して、実施例６９（２１．０ｍｇ，収率４２％）を白色の固形物として得て、実施例７０（２４．６ｍｇ，収率４９．２％）を白色の固形物として得た。
【０５５５】
実施例６９：
LCMS: Rt = 1.840 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= = 621.0 [M+Na]+.
HPLC: Rt = 3.88 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.79 (br s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.37 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.24 (m, 2H), 3.18 (br s, 1H), 3.07 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.98 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H).
SFC: Rt= 6.855 分/ AD-3_IPA(DEA)_5_40_2.5ML.
実施例 70:
LCMS: Rt= 1.850 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 599.0 [M+H]+.
HPLC: Rt= 3.85 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.79 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.37 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.25 (br s, 1H), 3.06 (dd, J=6.6, 10.4 Hz, 1H), 2.96 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.60 (br s, 6H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).
SFC: Rt= 7.292 分/ AD-3_IPA(DEA)_5_40_2.5ML.
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４，５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５５６】
【化８０】
2021512087.tif 000109
【０５５７】
化合物７１ａの製造手順：
化合物６８ｂ（２００ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．４ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンＴＦＡ塩（８８７ｍｇ，４．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴下のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下し、沈殿した固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）で溶かしてから乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（水中１０％〜１００％  ＭｅＯＨ）で溶出させるフラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物７１ａ（１８０ｍｇ，収率７４％）を黄色の固形物として得た。
【０５５８】
LCMS: Rt= 0.710 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z= 576.1 [M+H] +.
化合物７１ｂの製造手順：
７１ａ（１８０ｍｇ，０．３１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１５〜２１℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、化合物７１ｂ（１４０ｍｇ，収率７３％）を黒色の固形物として得た。
【０５５９】
LCMS: Rt= 0.689分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z= 546.1[M+H] +.
化合物７１ｃの製造手順：
化合物７１ｂ（１１０ｍｇ，０．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロパノイル（２６ｍｇ，０．２ミリモル）を氷水浴下で加えた。生じる混合物を５〜１０℃で４５分間撹拌すると、その間にその色は、黒色から褐色へ変化した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬｘ２）と塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物７１ｃ（５０ｍｇ，収率３９％）を褐色の固形物として得た。
【０５６０】
LCMS: Rt= 0.883 分/ 10-80AB_2 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=636.1 [M+H] +.
実施例７１の製造手順：
化合物７１ｃ（５０ｍｇ，０．０７８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ，０．３１ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で時間１２撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製してから乾燥させて凍結乾燥させて、実施例７１（２４．１ｍｇ，収率５１％）を灰白色の固形物として得た。
【０５６１】
LCMS: Rt= 1.648分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z=600.0 [M+H]+.
HPLC: Rt = 2.42 分/ 10-80AB_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3 um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86-7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.80 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.70-5.43 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.75 (br s, 6H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
実施例７２
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０５６２】
【化８１】
2021512087.tif 000110
【０５６３】
化合物７２ｂの製造手順：
化合物７２ａ（２．０ｇ，９．０ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物へギ酸（１．０ｇ，２２ミリモル）を加え、生じる混合物を８時間還流させた。この混合物を真空で濃縮して、粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄してから濾過した。この固形物を真空で乾燥させて、化合物７２ｂ（１．６ｇ，収率７１％）を白色の固形物として得た。
【０５６４】
LCMS: Rt = 1.12 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 252.0, 254.0 [M+H]+.
化合物７２ｃの製造手順：
化合物７２ｂ（１．６ｇ，６．３ミリモル）の混合物へｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ）を窒素雰囲気下に−７８℃で３分以内に加えて、シクロブタノン（１ｇ，１４ミリモル）を続けた。生じる混合物を窒素雰囲気下に−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を真空で濃縮して、化合物２ｃ（５００ｍｇ，収率３２％）を黄色のオイルとして得た。
【０５６５】
LCMS: Rt= 1.06 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 226.0 [M+H]+.
化合物７２ｄの製造手順：
化合物７２ｃ（５００ｍｇ，２．１ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物へ水酸化カリウム（２００ｍｇ，３．６ミリモル）と水（２ｍＬ）を加え、生じる混合物を窒素雰囲気下に７０℃で１５分間加熱した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を真空で濃縮し、残渣を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物７２ｄ（３２０ｍｇ，収率７２％）を黄色の固形物として得た。
【０５６６】
LCMS: Rt= 1.12 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 198.2 [M+H]+.
化合物７２ｅの製造手順：
化合物７２ｄ（３０２ｍｇ，１．４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ，２．０ミリモル）とＤＩＥＡ（３００ｍｇ，２．３ミリモル）を加え、生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を石油エーテル中５％〜５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物７２ｅ（３５０ｍｇ，収率７７％）を黄色の固形物として得た。
【０５６７】
LCMS: Rt= 1.39 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 329.1 [M+H]+.
化合物７２ｆの製造手順：
化合物７２ｅ（１６０ｍｇ，０．４９ミリモル）の１−ブタノール（８ｍＬ）中の混合物へ４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（８０ｍｇ，０．５４ミリモル）とＴＦＡ（２０ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、生じる混合物を５５℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物７２ｆ（１５０ｍｇ，収率６４％）を黄色の固形物として得た。
【０５６８】
LCMS: Rt= 1.40 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 479.1 [M+H]+.
化合物７２ｇの製造手順：
化合物７２ｆ（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物へＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３０ｍｇ，０．２９ミリモル）とＤＩＥＡ（４０ｍｇ，０．３１ミリモル）を加え、生じる混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物７２ｇ（７０ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た。
【０５６９】
LCMS: Rt= 1.00 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 560.2 [M+H]+.
化合物７２ｈの製造手順：
化合物７２ｇ（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物７２ｈ（５０ｍｇ，収率７６％）を白色の固形物として得た。
【０５７０】
LCMS: Rt= 0.92 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 531.3 [M+H]+.
実施例７２の製造手順：
化合物７２ｈ（５０ｍｇ，０．０９４ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（１０ｍｇ，０．１１ミリモル）とＤＩＥＡ（３０ｍｇ，０．２３ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１０分間間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例７２（２８ｍｇ，収率５１％）を白色の固形物として得た。
【０５７１】
LCMS: Rt= 0.97 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 585.3 [M+H]+.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (br d, J=7.57 Hz, 1H) 1.83 (br s, 1H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.35-2.44 (m, 2H) 2.51-2.57 (m, 2H) 2.59 (s, 3H) 2.79 (s, 3H) 2.80 (s, 3H) 3.26-3.27 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 5.76 (br d, J=10.40 Hz, 1H) 6.25 (br d, J=17.34 Hz, 1H) 6.52 (br s, 1H) 6.64 (br dd, J=17.18, 10.25 Hz, 1H) 7.00 (br s, 1H) 7.40 (br s, 1H) 8.04 (br s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.81-9.22 (m, 2H) 9.24-9.51 (m, 2H).
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【０５７２】
【化８２】
2021512087.tif 000111
【０５７３】
化合物７３ｂの製造手順：
化合物１１ｃ（２００ｍｇ，０．４２８ミリモル）、化合物７３ａ（１２８．７１ｍｇ，０．６４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１８．４ｍｇ，０．８５６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を８５℃で２時間撹拌した。この反応物を先のバッチと合わせて、氷水浴下のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中へ撹拌しながら加え、沈殿した固形物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で溶かし、乾燥させて真空で濃縮して、化合物７３ｂ（４３０ｍｇ，収率８８．６％）を橙色の固形物として得た。
【０５７４】
LCMS: Rt = 0.873 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=647.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.71 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43-3.28 (m, 3H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
化合物７３ｃの製造手順：
化合物７３ｂ（３８０ｍｇ，０．５８７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１６〜２１℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を先のバッチと合わせて真空で濃縮して、化合物７３ｃ（３８０ｍｇ，収率９２．７％）を褐色の固形物として得た。
【０５７５】
LCMS: Rt = 0.823 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z=617.2 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ9.61 (br s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.87-7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
化合物７３ｄの製造手順：
化合物７３ｃ（２８０．０ｍｇ，０．４５３ミリモル）及びＤＩＥＡ（８７．６５ｍｇ，０．６７９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（４１．０７ｍｇ，０．４５３ミリモル）を０℃で滴下した。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、これを先のバッチと合わせてＣ１８−逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨと水）によって精製して、化合物７３ｄ（１１４ｍｇ，収率２７．６％）を得た。
【０５７６】
LCMS: Rt = 0.868 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 671.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.55 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.72-8.51 (m, 1H), 8.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.10 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 6.02-5.63 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
実施例７３の製造手順：
化合物７３ｄ（９４ｍｇ，０．１４６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を１５〜２１℃で加えた。次いで、生じる混合物をこの温度で１２時間撹拌した。この反応物を先のバッチと合わせて分取用ＨＰＬＣ（機器：ＢＨカラム：Gemini １５０＊２５５μｍ．移動相Ａ：０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２５ｍｌ／分、グラジエント時間：７分、プロファイル記述：４２％〜７２％）によって精製して、実施例７３（２７．０ｍｇ，収率２７．８％）を白色の固形物として得た。
【０５７７】
LCMS: Rt=1.317分/ 10-80AB_4 min_220&254 クロマトグラフィー (A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um; B: XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z=571.2 [M+H]+.
HPLC: Rt =3.02 分/ 10-80_CD_1.2ml. met, XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.54 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51-6.30 (m, 2H), 5.80 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 6.04-5.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５７８】
【化８３】
2021512087.tif 000112
【０５７９】
化合物７４ａの製造手順：
化合物１１ｂ（３５０ｍｇ，１．７２ミリモル）、２，４，５−トリクロロピリミジン（３１４．５ｍｇ，１．７２ミリモル）、及びＤＩＥＡ（４４４ｍｇ，３．４４ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を先のバッチと合わせて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、化合物７４ａ（５８０ｍｇ，収率８４．６％）を灰白色の固形物として得た。
【０５８０】
LCMS: Rt= 0.870 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2 mm), MS (ESI) m/z= 351.8 [M+H+2]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H).
化合物７４ｂの製造手順：
化合物７４ａ（５００ｍｇ，１．４３ミリモル）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（３４５ｍｇ，１．８５ミリモル）、及びＴＦＡ（３５０ｕＬ）のｎ−ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）中の混合物を１００℃で５時間撹拌した。この反応物を先のバッチと合わせてから濾過し、濾過ケークをｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、化合物７４ｂ（５６０ｍｇ，収率７１．４％）を灰色の固形物として得た。
【０５８１】
LCMS: Rt= 0.836 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 500.1 [M+H]+.
化合物７４ｃの製造手順：
化合物７４ｂ（１５０ｍｇ，０．３ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４１．１ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（８３．０ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間撹拌した（褐色の懸濁液）。この反応物を先のバッチと合わせて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中へ加えると、その間に固形物が析出した。この固形物を濾過によって回収してＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物７４ｃ（２２０ｍｇ，収率９２．８％）を褐色の固形物として得た。
【０５８２】
LCMS: Rt= 0.709 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 594.1 [M+H]+.
化合物７４ｄの製造手順：
化合物７４ｃ（１８０ｍｇ，０．３ミリモル）、Ｚｎ（９８．４ｍｇ，１．５ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（８１ｍｇ，１．５ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０／２．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した（黒色の懸濁液）。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０／１（ｖ／ｖ）で溶出させる）によって精製して、化合物７４ｄ（１３０ｍｇ，収率７６．０％）を灰色の固形物として得た。
【０５８３】
LCMS: Rt= 0.708 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 564.1 [M+H]+.
実施例７４の製造手順：
化合物７４ｄ（１３０ｍｇ，０．２３ミリモル）及びＤＩＥＡ（８９．１ｍｇ，０．６９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（３１．０ｍｇ，０．３４ミリモル）を氷水浴下に滴下した。この反応物を０〜５℃で４時間撹拌した後で、この褐色の溶液をＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチして、分取用ＨＰＬＣ［Xtimate C18 １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件：４４〜７４％  Ｂ（Ａ：０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：３０ｍｌ／分］によって直接精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例７４（３２．４ｍｇ，収率２２．８％）を白色の固形物として得た。
【０５８４】
LCMS: Rt= 2.266 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 618.0 [M+H]+.
HPLC: Rt = 5.68 分/ 0-60_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40-6.20 (m, 2H), 5.72 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.47 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.34  (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.61 (d, J=2.0 Hz, 6H).
実施例７５
Ｎ−（５−（４−（５−シクロプロピル−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５８５】
【化８４】
2021512087.tif 000113
【０５８６】
化合物７５ａの製造手順：
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１１ｃ（５００ｍｇ，１．０７ミリモル）の溶液へシクロプロピルボロン酸（２２９ｍｇ，２．６７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ，０．７５ミリモル）、ＰＣｙ３（４２０ｍｇ，１．５０ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ，３．２１ミリモル）を加えた。生じる混合物をＮ２で１分間脱気して、マイクロ波下に１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物７５ａ（３００ｍｇ，収率５９％）を褐色の固形物として得た。
【０５８７】
LCMS: Rt = 0.878 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 473.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.55-8.28 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.97 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.16 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 1.69-1.64 (m, 6H), 0.96 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H).
化合物７５ｂの製造手順：
化合物７５ａ（３００ｍｇ，０．６４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１７７ｍｇ，１．２８ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７９ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。生じる混合物を１４〜２３℃で４時間撹拌すると、その間にその色は、褐色から深黄色へ変化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物７５ｂ（２００ｍｇ，収率５６％）を黄色の固形物として得た。
【０５８８】
LCMS: Rt = 0.760 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 555.1 [M +H] +.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.47-8.93 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.86-7.51 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.28 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 7H), 1.73-1.65 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 4H).
化合物７５ｃの製造手順：
化合物７５ｂ（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１２〜２１℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物７５ｃ（１６０ｍｇ，収率８５％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５８９】
LCMS: Rt = 1.799 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 525.2 [M +H] +.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.06-6.90 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.43 (br s, 2H), 2.29 (br s, 6H), 2.10 (br s, 1H), 1.67 (s, 6H), 0.96 (br s, 2H), 0.77 (br s, 2H).
化合物７５ｄの製造手順：
化合物７５ｃ（１６０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ化合物：塩化３−クロロプロパノイル（４２ｍｇ，０．３３ミリモル）を氷水浴下に加えた。生じる混合物を０〜５℃で３０分間撹拌すると、この間にほとんど溶けないオイルが析出した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中へ注いで１５〜２２℃で３０分間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物７５ｄ（１５０ｍｇ，収率８１％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５９０】
LCMS: Rt = 0.751 分/ 5-95AB_1.5min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 615.2 [M +H] +.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.31 (br s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.98 (br s, 3H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (br s, 8H), 1.74 (s, 6H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.82 (br d, J=6.0 Hz, 2H).
実施例７５の製造手順：
化合物７５ｄ（１５０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（９７ｍｇ，４．０当量、０．９６ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：５５〜８５％  Ｂ（Ａ：０．０５％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例７５（５１．６ｍｇ，収率４３％）を白色の固形物として得た。
【０５９１】
LCMS: Rt = 1.867 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 579.0 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.29 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.43 (br s, 2H), 9.98 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 6.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44-6.28 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 7H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H).
実施例７６／実施例７７
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドと
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０５９２】
【化８５】
2021512087.tif 000114
【０５９３】
化合物７６ｂの製造手順：
化合物７６ａ（５．０ｇ，２２．２８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ，１．４２ミリモル）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８．８５ｇ，２４．５１ミリモル）を窒素下に加えた。生じる混合物を窒素下に１１０℃で１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ，１０ｍＬ）で処理して、２５℃でさらに４時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＫＦの溶液（２０％，１００ｍＬｘ２）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して黒色の粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜５％酢酸エチル）によって精製して、化合物７６ｂ（１．７ｇ，収率４０．６％）を黄色の固形物として得た。
【０５９４】
LCMS: Rt = 2.030 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 187.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.92 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物７６ｃの製造手順：
化合物７６ｂ（１．７ｇ，９．０６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の黄色溶液へＥｔＭｇＢｒ（１２ｍＬ，３６．２５ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。生じる混合物を１９〜２１℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０（ｖ／ｖ）％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物７６ｃ（１．２ｇ，収率６０．８％）を黄色のオイルとして得た。
【０５９５】
LCMS: Rt = 0.758 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 199.8 [M-H2O+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.79 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
化合物７６ｄの製造手順：
化合物７６ｃ（１．０ｇ，４．５９ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の淡黄色溶液へＤＩＥＡ（１．１９ｇ，９．１９ミリモル）と２，４−ジクロロピリミジン（７５３ｍｇ，５．０５ミリモル）を加えた。生じる混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物７６ｄ（７８０ｍｇ，収率５１．５％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５９６】
LCMS: Rt = 0.872 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 330.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物７６ｅの製造手順：
化合物７６ｄ（７００ｍｇ，２．１２ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ／ＴＦＡ（５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の混合物へ４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４１５ｍｇ，２．２３ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で３時間、そして８０℃で３時間撹拌した。この混合物を２５℃へ冷やすとその間に灰色の固形物が沈殿し、この固形物を吸引濾過によって回収してから真空で乾燥させて、化合物７６ｅ（６８０ｍｇ，収率６２．９％）を灰色の固形物として得た。
【０５９７】
LCMS: Rt = 0.755 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 480.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br s, 1H), 8.60-8.47 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.47 (br. s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物７６ｆの製造手順：
化合物７６ｅ（１６０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の橙色溶液へＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ，０．６７ミリモル）と（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４６ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（３０ｍＬ）中へ注ぐと橙色の固形物が析出し、これを吸引濾過によって分離して真空で乾燥させて、化合物７６ｆ（１３０ｍｇ，収率６８．６％＊）を得た。
【０５９８】
LCMS: Rt = 0.674 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 574.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.06 (dd, J= 6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.22 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H),1.55 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物７６ｇの製造手順：
化合物７６ｆ（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のメタノール／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物へＺｎ（１１４ｍｇ，１．７４ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１８６ｍｇ，３．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）中へ注いで、ジクロロメタン／メタノール（３／１，２０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて濃縮して、化合物７６ｇ（２２０ｍｇ，収率９５％）を黒色の固形物として得た。
【０５９９】
LCMS: Rt = 1.345 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 544.1 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物７６ｈの製造手順：
化合物７６ｇ（２００ｍｇ，０．３１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の褐色溶液へ塩化３−クロロプロピオニル（４０ｍｇ，０．３１ミリモル）を加えた。生じる混合物を氷浴下に５〜１０℃で１時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、化合物７６ｈ（２００ｍｇ，収率８６％）を褐色のゴムとして得た。
【０６００】
LCMS: Rt = 0.715 分/ 5-95AB_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 634.5 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.31 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H).
化合物７６ｉの製造手順：
化合物７６ｈ（２００ｍｇ，０．２７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の褐色混合物へＥｔ３Ｎ（８１ｍｇ，０．８０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０＊２５，５μｍ，条件：４２％〜６２％  Ｂ（Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速：２５ｍＬ／分）によって精製してから凍結乾燥させて、化合物７６ｉ（７３．２ｍｇ，収率４４．７％）を黄色の固形物として得た。これをＳＦＣ分離によってさらに精製した。
【０６０１】
LCMS: Rt = 1.595 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 597.9 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.12 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.69-6.48 (m, 2H), 6.35-6.34 (m, 2H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-2.84 (m, 5H), 2.44 (s, 6H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
キラル SFC: Rt = 6.233 分 and 6.903 分/ IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML.
実施例７６及び実施例７７の製造手順：
化合物７６ｉ（７３．２ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：DAICEL CHIRALPAK IC ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ  ５μｍｍ，条件：４０％  Ｂ（Ａ：ＣＯ２，Ｂ：０．１％アンモニア／メタノール），流速：６０ｍＬ／分）によって分離して、実施例７６（１３．５ｍｇ，収率１８．４％）と実施例７７（１８．２ｍｇ，収率２４．９％）を白色の固形物として得た。
【０６０２】
実施例７６：
LCMS: Rt = 1.588 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 598.0 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.15 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42-6.32 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
キラル SFC: Rt = 6.292 分/ IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML.
実施例７７：
LCMS: Rt = 1.599 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 597.9 [M+H]+.
HPLC: Rt = 4.14 分/ 10-80_CD_1.2ml クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
キラル SFC: Rt = 6.980 分/ IC-3_MeOH(DEA)_40_2.5ML.
実施例７８
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６０３】
【化８６】
2021512087.tif 000115
【０６０４】
この合成は、実施例７４に類似した実験手順に従って、実施例７８を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt= 1.336 分/ 10-80AB_3 min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z=606.2 [M+H]+.
HPLC: Rt =3.13 分/ 10-80_AB_1.2ml. met Ultimate C18 3*50mm 3um.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 10.15 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.87 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.43-6.17 (m, 2H), 5.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 8H), 1.60 (s, 6H).
実施例７９
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６０５】
【化８７】
2021512087.tif 000116
【０６０６】
化合物７９ａの製造手順：
【０６０７】
【化８８】
2021512087.tif 000117
【０６０８】
化合物７９ａ１（１２０ｍｇ，０．５９ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（４０ｍｇ）とホルムアルデヒド（０．３ｍＬ，３７％水溶液）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、化合物７９ａ２（１２０ｍｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た。
【０６０９】
LCMS: Rt = 1.10 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 233.2 [M+H]+.
化合物７９ａ２（１２０ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、生じる混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を真空で濃縮して水（２ｍＬ）で希釈した。この混合物を凍結乾燥させて、化合物７９ａ（１１０ｍｇ，収率８６％）を白色の固形物（ＴＦＡ塩）として得た。
【０６１０】
LCMS: Rt = 0.27 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 133.2 [M+H]+
化合物７９ｂの製造手順：
化合物７９ａ（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物３６ｂ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）と炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ミリモル）を加え、生じる混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５〜５０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物７９ｂ（９５ｍｇ，収率７７％）を橙色の固形物として得た。
【０６１１】
LCMS: Rt = 0.64 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 578.1 [M+H]+.
化合物７９ｃの製造手順：
化合物７９ｂ（９５ｍｇ，０．１６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で３時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物７９ｃ（７５ｍｇ，収率８３％）を白色の固形物として得た。
【０６１２】
LCMS: Rt = 0.99 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 548.2 [M+H]+.
実施例７９の製造手順：
化合物７９ｃ（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（１２ｍｇ，０．１３ミリモル）とＤＩＥＡ（４０ｍｇ，０．３１ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（６ミリモル／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）中５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、実施例７９（２２ｍｇ，収率２９％）を白色の固形物として得た。
【０６１３】
LCMS: Rt = 1.31 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 602.3 [M+H]+.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 6H) 2.24 (s, 6H) 2.53-2.65 (m, 1H) 3.21-3.33 (m, 2H) 3.41-3.45 (m, 1H) 3.64-3.78 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 5.17-5.35 (m, 1H) 5.68 (dd, J=10.25, 1.73 Hz, 1H) 6.05 (d, J=5.67 Hz, 1H) 6.12-6.23 (m, 2H) 6.39-6.55 (m, 2H) 7.29 (d, J=11.03 Hz, 1H) 7.47 (br s, 1H) 7.82 (br s, 1H) 7.95 (d, J=5.67 Hz, 1H) 8.14 (br d, J=7.25 Hz, 1H) 9.34 (s, 1H) 9.57 (s, 1H).
実施例８０
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド・ＴＦＡ塩
【０６１４】
【化８９】
2021512087.tif 000118
【０６１５】
化合物８０ａの製造手順：
化合物３６ｂ（３００ｍｇ，０．６４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１７８ｍｇ，１．２９ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ化合物７３ａ（１５５ｍｇ，０．６４４ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で２時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を撹拌しながら氷水（２０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過によって回収してからＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物８０ａ（３８０ｍｇ，収率７１％）を黄色の固形物として得た。
【０６１６】
LCMS: Rt = 0.800 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 646.1 [M+H]+.
化合物８０ｂの製造手順：
化合物８０ａ（３５０ｍｇ，０．５４２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％湿性）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１３〜２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物８０ｂ（３００ｍｇ，収率７０％）を淡黄色の固形物として得た。
【０６１７】
LCMS: Rt = 0.758 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー(MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 616.2 [M+H] +.
化合物８０ｃの製造手順：
化合物８０ｂ（３００ｍｇ，０．３７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（４７．９ｍｇ，０．３７７ミリモル）を氷水浴下に滴下した。生じる混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中へ注いで、１２〜１７℃で２時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物８０ｃ（２００ｍｇ，収率６０％）を黄色の固形物として得た。
【０６１８】
LCMS: Rt = 0.825 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0 mm), MS (ESI) m/z= 670.5 [M +H] +.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.68-9.56 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32-6.26 (m, 2H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 8H), 1.40 (s, 9H).
実施例８０の製造手順：
化合物８０ｃ（２００ｍｇ，２．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１．５７ｇ，２１．２ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を１８〜２２℃で６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、粗生成物を褐色のオイルとして得て、これを分取用ＨＰＬＣ（機器：ＢＨカラム：Gemini １５０＊２５５μｍ．移動相Ａ：水中０．０５（ｖ／ｖ）％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：ＤＭＦ、流速：２５ｍｌ／分、グラジエント時間：７分、プロファイル記述：４２％〜７２％）によって精製して、ＴＦＡ塩型の実施例８０（９０ｍｇ，収率７８％）を黄色の固形物として得た。
【０６１９】
LCMS: Rt = 1.455 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 570.1 [M+H] +.
HPLC: Rt = 2.15 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 7.90 (br s, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.28-6.01 (m, 2H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.47 (s, 6H).
実施例８１
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６２０】
【化９０】
2021512087.tif 000119
【０６２１】
化合物８１ｂの製造手順：
化合物８１ａ（２００ｍｇ，１．１ミリモル）、化合物１１ｂ（２４０ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＤＩＥＡ（４３４ｍｇ，３．４ミリモル）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液を密封して、１２０℃で２時間加熱した。この反応物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を石油エーテル中３０％〜１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８１ｂ（５０ｍｇ，収率１３％）を淡黄色の固形物として得た。
【０６２２】
LCMS: Rt = 1.53 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃) MS (ESI) m/z= 346.1 [M+H]+.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (s, 6H) 3.9 (s, 3H) 6.4 (s, 1H) 7.3 (d, J=11.0 Hz, 1H) 8.0 (s, 1H) 8.5 (d, J=7.3 Hz, 1H) 10.8 (s, 1H).
化合物８１ｃの製造手順：
化合物８１ｂ（４７ｍｇ，０．１４ミリモル）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２８ｍｇ，０．１５ミリモル）、及びＴＦＡ（１５ｍｇ，０．１３６ミリモル）のプロパン−２−オール（２．０ｍＬ）溶液を密封して、１００℃で４８時間加熱した。この反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８１ｃ（６７ｍｇ，収率７９％）を褐色の固形物として得た。
【０６２３】
LCMS: Rt = 1.20 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 496.1 [M+H]+.
化合物８１ｄの製造手順：
化合物８１ｃ（６７ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ，０．２７ミリモル）、及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ，０．４１ミリモル）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してＥＡ（１０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８１ｄ（３０ｍｇ，収率３８％）を褐色の固形物として得た。
【０６２４】
LCMS: Rt = 1.46 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 578.1 [M+H]+.
化合物８１ｅの製造手順：
化合物８１ｄ（３０ｍｇ，０．０５０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（１１ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下に２０℃で３０分間撹拌した。生じる混合物を濾過して、濾液を減圧下に蒸発させて、化合物８１ｅ（２２ｍｇ，粗製）を淡褐色の固形物として得た。
【０６２５】
LCMS: Rt = 1.22 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 548.2 [M+H]+.
実施例８１の製造手順：
化合物８１ｅ（２２ｍｇ，０．０４ミリモル）及びＤＩＥＡ（１６ｍｇ，０．１２ミリモル）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（２１ｍｇ，０．２３ミリモル）のＮＭＰ（０．２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液を水（０．０２％アンモニア）中０％〜８０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、実施例８１（３．８ｍｇ，収率１６％）を灰白色の固形物として得た。
【０６２６】
LCMS: Rt = 1.34 分/ 3 min クロマトグラフィー (3分-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 602.1 [M+H]+.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ1.5 (s, 6H) 2.2 (s, 6H) 2.3 (br t, J=5.7 Hz, 2H) 2.7 (s, 3H) 2.8 (br t, J=5.5 Hz, 2H) 3.8 (s, 3H) 3.8 (s, 3H) 5.7-5.7 (m, 1H) 6.1 (dd, J=16.9, 1.7 Hz, 1H) 6.2 (s, 1H) 6.3 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H) 7.0 (s, 1H) 7.2 (d, J=11.0 Hz, 1H) 7.6 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 8.6 (d, J=7.6 Hz, 1H) 8.7 (s, 1H) 10.0 (s, 1H) 10.4 (s, 1H).
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６２７】
【化９１】
2021512087.tif 000120
【０６２８】
化合物８２ａの製造手順：
【０６２９】
【化９２】
2021512087.tif 000121
【０６３０】
化合物８２ａ１（２５０ｍｇ，１．０５４ミリモル）及びＴＥＡ（２１３ｍｇ，２．１０８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ氷水浴による０℃でＭｓＣｌ（１２７ｍｇ，１．１０６ミリモル、１．０５当量）を２分にわたり滴下した。次いでこの反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物８２ａ２（３３０ｍｇ，粗製）を褐色のオイルとして得た。
【０６３１】
LCMS: Rt = 1.21 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 216.1 [M-Boc]+.
化合物８２ａ２（３３０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＴＨＦ溶液へ４０重量％のジメチルアミン水溶液（３ｍＬ）を加えた。生じる混合物を密封して、８０℃で１６時間加熱した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物８２ａ３（２７５ｍｇ，粗製）を褐色のオイルとして得た。
【０６３２】
LCMS: Rt = 0.64 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 208.7 [M-55]+.
化合物８２ａ３（２７５ｍｇ，１．０４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌溶液を氷水浴によって０℃へ冷やした。次いで、この反応混合物中へＴＦＡを滴下した。生じる混合物を撹拌して、室温までゆっくり２時間温めた。完了後、この反応溶液を減圧下に濃縮して、化合物８２ａ（２７０ｍｇ，粗製）を褐色のオイルとして得た。
【０６３３】
LCMS: Rt = 0.25 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 165.1 [M+1]+.
化合物８２ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（１５２ｍｇ，０．２７０ミリモル）、化合物８２ａ（１０６ｍｇ，０．４０４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ，０．８１０ミリモル）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶液を密封して、１００℃で５日間加熱した。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％〜１０％）によって精製して、化合物８２ｂ（８４ｍｇ，収率５１％）を淡褐色の固形物として得た。
【０６３４】
LCMS: Rt = 1.63 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 610.1 [M+H]+.
化合物８２ｃの製造手順：
化合物８２ｂ（８４ｍｇ，０．１３８ミリモル）の７ｍＬのＭｅＯＨ溶液中へ１０％のＰｄ／Ｃ（２９ｍｇ，０．０２８ミリモル）を窒素下に加え、この反応物を水素の雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、生じる混合物をセライトに通して濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、化合物８２ｃ（８０ｍｇ，粗製）を淡褐色の固形物として得た。
【０６３５】
LCMS: Rt = 1.51 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 580.2 [M+H]+.
実施例８２の製造手順：
化合物８２ｃ（５４ｍｇ，０．０９３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ，０．２７９ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を氷水浴による０℃で冷やして撹拌してから、この反応物へ塩化アクリロイル（８．４ｍｇ，０．０９３，１．００当量）のＮＭＰ（０．２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液をC18/40 G（ＭｅＣＮ／水＝０％〜８０％，水中０．０２％水酸化アンモニウム溶液）によって精製して凍結乾燥させて、実施例８２（８．５０ｍｇ，収率１４％）を灰白色の固形物として得た。
【０６３６】
LCMS: Rt = 1.56 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 634.2 [M+H]+.
HPLC: Rt = 10.203 分. (15分-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Agilent Eclipse Plus C18, 5um, 4.6*150mm, 30℃).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.4 (s, 6H) 2.0 (s, 6H) 2.1-2.4 (m, 4H) 2.5-2.7 (m, 1H) 3.6-3.7 (m, 1H) 3.7 (s, 3H) 3.8 (br d, J=6.3 Hz, 1H) 5.6 (br d, J=10.1 Hz, 1H) 6.0-6.1 (m, 3H) 6.5 (br dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1H) 6.8 (s, 1H) 7.2 (br d, J=11.0 Hz, 1H) 7.8 (br s, 1H) 7.9 (br d, J=5.7 Hz, 1H) 8.1 (br d, J=6.9 Hz, 1H) 8.2 (s, 1H) 9.2 (s, 1H) 9.5 (br s, 1H).
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０６３７】
【化９３】
2021512087.tif 000122
【０６３８】
化合物８３ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物８３ａ（５５ｍｇ，０．２６ミリモル）とＤＩＥＡ（７４ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。生じる混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８３ｂ（１２０ｍｇ，収率７０％）を黄色の固形物として得た。
【０６３９】
LCMS: Rt = 1.19 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 658.1 [M+H]+.
化合物８３ｃの製造手順：
化合物８３ｂ（１２０ｍｇ，０．１８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、化合物８３ｃ（９６ｍｇ，収率９４％）を黄色の固形物として得た。
【０６４０】
LCMS: Rt = 1.34 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 558.1 [M+H]+.
化合物８３ｄの製造手順：
化合物８３ｃ（９５ｍｇ，０．１７ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へホルムアルデヒド（１ｍＬ）とＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ，０．８５ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８３ｄ（８２ｍｇ，収率８２％）を黄色の固形物として得た。
【０６４１】
LCMS: Rt = 1.55 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 586.0 [M+H]+.
化合物８３ｅの製造手順：
化合物８３ｄ（８１ｍｇ，０．１５ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物８３ｅ（６７ｍｇ，収率８７％）を黄色の固形物として得た。
【０６４２】
LCMS: Rt = 1.44 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 556.1 [M+H]+.
実施例８３の製造手順：
化合物８３ｅ（６７ｍｇ，０．１２ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化３−クロロプロピオニル（１７ｍｇ，０．１３ミリモル）とＤＩＥＡ（１９ｍｇ，０．１５ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混合物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。この有機層を濃縮し、残渣を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例８３（３８ｍｇ，収率５２％）を白色の固形物として得た。
【０６４３】
LCMS: Rt = 0.74 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 610.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.59 (m, 2H) 0.66-0.72 (m, 1H) 0.91-0.96 (m, 1H) 1.49 (s, 6H) 2.23 (s, 6H) 2.77 (br dd, J=5.36, 2.84 Hz, 1H) 2.80 (d, J=8.83 Hz, 1H) 3.35-3.37 (m, 3H) 3.79 (s, 3H) 5.63-5.73 (m, 1H) 6.06 (d, J=5.67 Hz, 1H) 6.16 (dd, J=17.18, 2.05 Hz, 1H) 6.48 (dd, J=17.02, 10.40 Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.29 (d, J=11.03 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.84 (br s, 1H) 7.96 (d, J=5.67 Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.25 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.21 (s, 1H) 9.58 (s, 1H).
実施例８４
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６４４】
【化９４】
2021512087.tif 000123
【０６４５】
化合物８４ｂの製造手順：
化合物１１ｂ（１０００ｍｇ，４．９１ミリモル）及びＤＩＥＡ（１２６９ｍｇ，９．８２ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ化合物８４ａ（１０６５ｍｇ，４．９１ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（水中１０％〜１００％  ＭｅＯＨ）で溶出させるフラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８４ｂ（３００ｍｇ，収率１６％）を褐色の固形物として得た。
【０６４６】
LCMS: Rt = 0.944 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 366.1[M-OH]+.
化合物８４ｃの製造手順：
ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の化合物８４ｂ（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）の溶液へ４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１６０ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が析出した。この固形物を濾過してＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で溶かしてから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物８４ｃ（３２０ｍｇ，収率７７％）を黄色の固形物として得た。
【０６４７】
LCMS: Rt = 0.931 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 534.1 [M+H]+.
化合物８４ｄの製造手順：
化合物８４ｃ（３００ｍｇ，０．５６ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６４ｍｇ，０．５６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応物を氷水（５０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が析出した。この黄色の固形物を濾過してＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で溶かしてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物８４ｄ（２８０ｍｇ，収率８０％）を黄色の固形物として得た。
【０６４８】
LCMS: Rt = 0.773 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254 クロマトグラフィー(XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 628.4 [M +H] +.
化合物８４ｅの製造手順：
化合物８４ｄ（２８０ｍｇ，０．４５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＮ２下にＰｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を加えた。この黒色の混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に６〜１３℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物８４ｅ（２５０ｍｇ，収率９５．４％）を褐色のオイルとして得た。
【０６４９】
LCMS: Rt = 0.720 分/ 10-80CD_3MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 598.1 [M+H] +.
化合物８４ｆの製造手順：
化合物８４ｅ（２５０ｍｇ，１．０当量、０．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロパノイル（５３ｍｇ，０．４２ミリモル）を氷水浴中で加えた。生じる混合物を０〜５℃で４５分間撹拌すると、この間にその色は、黒色から褐色へ変化した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬｘ２）と塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して、化合物８４ｆ（２００ｍｇ，収率６９％）を褐色の固形物として得た。
【０６５０】
LCMS: Rt = 0.736 分/ 5-95AB_1.5MIN_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z= 688.1 [M +H] +.
実施例８４の製造手順：
化合物８４ｆ（２００ｍｇ，０．２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（１１８ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例８４（８５．７ｍｇ，収率４５．３％）を白色の固形物として得た。
【０６５１】
LCMS: Rt =2.312 分/ 0-60AB_4min_220&254.lcm; クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 652.0 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.32 分/ 10-80AB_1.2ml.met; クロマトグラフィー(Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.33-6.20 (m, 2H), 5.75-5.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21-3.06 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.72 (br s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68 (br d, J=4.0 Hz, 6H).
実施例８５
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６５２】
【化９５】
2021512087.tif 000124
【０６５３】
化合物８５ｂの製造手順：
化合物１１ｂ（５００ｍｇ，２．４６ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（６３５ｍｇ，４．９１ミリモル）と化合物８５ａ（４７０ｍｇ，２．７０ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）中へ注いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ［カラム：Boston Green ODS １５０＊３０５μｍ，条件：６５％  Ｂ（Ａ，水／０．１％  ＴＦＡ，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。当該画分のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８へ調整して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の化合物８５ｂ（２８０ｍｇ，収率３３％）とその位置異性体を得た。
【０６５４】
LCMS: Rt = 3.661/ 10-80AB_7.0 min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 322.8 [M+H-18]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 1.53 (s, 6H).
化合物８５ｃの製造手順：
化合物８５ｂ（２８０ｍｇ，０．８２ミリモル）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１６８．０ｍｇ，０．９０ミリモル）、及びＴＦＡ（３００ｕＬ）のｎ−ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）中の混合物を３５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）で洗浄してから真空で乾燥させて、所望の生成物８５ｃ（２７０ｍｇ，収率６７．２％）を灰色の固形物として得た。正確な構造は、この工程において、２Ｄ−ＮＭＲ（ＨＭＢＣ，等）によって確認した。
【０６５５】
LCMS: Rt = 0.899 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 491.1 [M+H]+.
1H NMR : (400MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.39 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
化合物８５ｄの製造手順：
化合物８５ｃ（２４０ｍｇ，０．４８９ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６６．３ｍｇ，０．５８６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１３５．０ｍｇ，０．９７８ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．０時間撹拌した（褐色の懸濁液）。この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、３時間撹拌してから濾過し、濾濾過ケークをＨ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄してから高真空で乾燥させて、表題化合物８５ｄ（１９０ｍｇ，収率６６．４％）を褐色の固形物として得た。
【０６５６】
LCMS: Rt = 0.760 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 607.2 [M+Na]+.
化合物８５ｅの製造手順：
化合物８５ｄ（１４０ｍｇ，０．２３９ミリモル）、Ｚｎ（７７．８ｍｇ，１．１９６ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（６４．５ｍｇ，１．１９６ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．０時間撹拌した（白色の懸濁液）。この反応物を濾過して、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物８５ｅ（１２０ｍｇ，収率９０．９％）を灰色の固形物として得た。
【０６５７】
LCMS: Rt = 0.712 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー(MERCK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 555.1 [M+H]+.
実施例８５の製造手順：
化合物８５ｅ（１２０ｍｇ，０．２１７ミリモル）及び塩化３−クロロプロパノイル（３４．１ｍｇ，０．２３８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間撹拌した（褐色の懸濁液）。この反応物をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）で希釈し、生じる混合物を真空で４ｍＬの容量まで濃縮し、残渣にＴＥＡ（２１８ｍｇ，２．１６ミリモル）を加えて、生じる混合物を１００℃で４時間撹拌した（黒色の懸濁液）。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ，条件：４２〜７２％  Ｂ（Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍＬ／分］によって直接精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例８５（５９．０ｍｇ，収率３２．６％）を黄色の固形物として得た。
【０６５８】
LCMS: Rt = 2.482 分/ 0-60AB_4.0 min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 609.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 5.13 分/ 0-60_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR : (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (br s, 1H), 9.30-8.03 (m, 2H), 8.01-7.71 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.96 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5.67 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.36 (m, 1H), 3.25-2.98 (m, 4H), 2.82 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.62 (br s, 6H).
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６５９】
【化９６】
2021512087.tif 000125
【０６６０】
化合物８６ａの製造手順：
【０６６１】
【化９７】
2021512087.tif 000126
【０６６２】
化合物８６ａ１（１ｇ，４．９８ミリモル）及びＴＥＡ（１．０ｇ，９．９６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＭｓＣｌ（８００ｍｇ，６．９８ミリモル）を氷水浴中で加えた。生じる混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応溶液を塩水（５ｍＬ）中へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬｘ２）と塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物８６ａ２（１．２ｇ，収率８６％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０６６３】
化合物８６ａ２（１．２ｇ，４．３０ミリモル）、Ｍｅ２ＮＨ．ＨＣｌ（１．７５ｇ，２１．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４．１６ｇ，３０．１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈してさらに３０分間撹拌し、濾過して、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物８６ａ３（８００ｍｇ，収率６６．７％）を無色のオイルとして得た。
【０６６４】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.34-2.13 (m, 9H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
化合物８６ａ３（８００ｍｇ，３．５１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２．６ｇ，３５．１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を６〜１３℃で６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物８６ａのＴＦＡ塩（４００ｍｇ，収率８０．２％）を無色のオイルとして得た。
【０６６５】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.70 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 7H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.73 (br s, 1H).
化合物８６ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（２００ｍｇ，０．４２９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ，０．８５８ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液へ化合物８６ａ（６５．９ｍｇ，０．５１５ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で２時間撹拌すると、その間にその色は、薄黄色から深黄色へ変化した。この反応混合物を撹拌しながら氷水（２０ｍＬ）中へ注ぐと、黄色の固形物が沈殿した。沈殿した固形物を濾過によって回収してからＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中へ溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、化合物８６ｂ（２００ｍｇ，収率７０．６％）を黄色の固形物として得た。
【０６６６】
LCMS: Rt = 0.691 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z= 574.5 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 7H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.67 (s, 6H).
化合物８６ｃの製造手順：
化合物８６ｂ（２００ｍｇ，０．３４８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０％湿性）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に１３〜２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物８６ｃ（１５０ｍｇ，収率７２．８％）を淡黄色の固形物として得た。
【０６６７】
LCMS: Rt = 0.667 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー(Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z= 544.5 [M +H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.31-2.26 (s, 5H), 2.18-2.13 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.58 (s, 6H).
実施例８６の製造手順：
化合物８６ｃ（１５０ｍｇ，０．２７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液へ塩化アクリロイル（１５０ｍｇ，０．２７６ミリモル）を氷水浴中で加えた。生じる混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中へ注いで１２〜１７℃で２時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８％  ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例８６（２４．５ｍｇ，収率１５．７％）を黄色の固形物として得た。
【０６６８】
LCMS: Rt = 1.547 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 598.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 2.26 分/ 10-80_ab_1.2ML クロマトグラフィー (Ultimate C18 3*50mm 3um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.52-9.33 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.07 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37-6.24 (m, 3H), 5.75-5.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６６９】
【化９８】
2021512087.tif 000127
【０６７０】
この合成は、実施例７６に類似した実験手順に従って、実施例８７を白色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 1.446 分/ 10-80AB_4min_220&254 クロマトグラフィー(Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z =584.1 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.74 分/ 10-80_CD_1.2ML クロマトグラフィー (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41-6.29 (m, 3H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.89 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 6H).
実施例８８
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０６７１】
【化９９】
2021512087.tif 000128
【０６７２】
化合物８８ａの製造手順：
【０６７３】
【化１００】
2021512087.tif 000129
【０６７４】
化合物８８ａ１（４４０ｍｇ，２．０ミリモル）及びＴＥＡ（４０４ｍｇ，４．０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ氷水浴による０℃でＭｓＣｌ（２７６ｍｇ，２．４ミリモル）を滴下した。次いでこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物８８ａ２（５００ｍｇ，収率８４％）を褐色のオイルとして得た。
【０６７５】
LCMS: Rt = 1.32 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 198.1 [M-Boc]+.
化合物８８ａ２（５００ｍｇ，１．７ミリモル）のＴＨＦ溶液へジメチルアミン水溶液（３ｍＬ，４０重量％）を加えた。生じる混合物を密封して、９０℃で１６時間加熱した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物８８ａ３（３２０ｍｇ，収率７７％）を無色のオイルとして得た。
【０６７６】
LCMS: Rt = 1.18 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 247. 2 [M+H]+.
化合物８８ａ３（３２０ｍｇ，１．３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下した。生じる混合物を２０℃で２時間撹拌してからこの反応溶液を減圧下に蒸発させて、化合物８８ａ（１８０ｍｇ，収率９５％）を無色のオイルとして得た。
【０６７７】
LCMS: Rt = 0.25 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 147. 2 [M+H]+.
化合物８８ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（２２５ｍｇ，０．４８ミリモル）、化合物８８ａ（１０６ｍｇ，０．７３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４ミリモル）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の混合物を密封して、８５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈してＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８８ｂ（２４０ｍｇ，収率８５％）を淡褐色の固形物として得た。
【０６７８】
LCMS: Rt = 1.48 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 592.2 [M+H]+.
化合物８８ｃの製造手順：
化合物８８ｂ（７０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（２５ｍｇ，１０重量％）を窒素雰囲気下に加えた。生じる反応物を水素雰囲気下に２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過したセライトに通して、濾液を減圧下に蒸発させて、化合物８８ｃ（６２ｍｇ，収率９４％）を淡褐色の固形物として得た。
【０６７９】
LCMS: Rt = 1.34 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 562.2 [M+H]+.
化合物８８ｄの製造手順：
化合物８８ｃ（６２ｍｇ，０．１１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍｇ，０．１１ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロピオニル（１４ｍｇ，０．１１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１０分撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を塩水（３０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、化合物８８ｄ（７０ｍｇ，収率９１％）を白色の固形物として得た。
【０６８０】
LCMS: Rt = 1.37 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 652. 2 [M+H]+.
実施例８８の製造手順：
化合物８８ｄ（７０ｍｇ，０．１１ミリモル）及びＴＥＡ（１１０ｍｇ，１．１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間加熱した。次いでこの溶液を水（０．０２％  ＦＡ）中０％〜８０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例８８（３８ｍｇ，収率５７％）を灰白色の固形物として得た。
【０６８１】
LCMS: Rt = 1.33 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 616.2 M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (d, J=2.21 Hz, 6 H) 1.89-1.99 (m, 1H) 2.12 (s, 6H) 2.18 (dd, J=12.30, 7.57 Hz, 1H) 2.34 (br dd, J=12.14, 5.83Hz, 1H) 3.17-3.31 (m, 2H) 3.42-3.51 (m, 1H) 3.55-3.62 (m, 1H) 3.79 (s, 3H) 5.33-5.49 (m, 1H) 5.72 (br d, J=11.66 Hz, 1H) 6.10-6.13 (m, 1H)6.13-6.20 (m, 2H) 6.38 (dd, J=17.02, 10.40 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.29 (d, J=11.03 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.97-8.01 (m, 1H) 8.11-8.17 (m, 1H) 8.36 -8.45 (m, 1H) 9.53-9.56 (m, 1H) 9.57-9.61 (m, 1H).
実施例８９
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）フェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０６８２】
【化１０１】
2021512087.tif 000130
【０６８３】
化合物８９ｂの製造手順：
化合物３６ｂ（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物８９ａ（３４ｍｇ，０．１７ミリモル）と炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。生じる混合物を１００℃で３時間加熱した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８９ｂ（７５ｍｇ，収率６８％）を黄色の固形物として得た。
【０６８４】
LCMS: Rt = 1.15 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 644.1 [M+H]+.
化合物８９ｃの製造手順：
化合物５ｃ（７５ｍｇ，０．１１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、生じる混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、化合物８９ｃ（５９ｍｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０６８５】
LCMS: Rt = 1.21 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 544.1 [M+H]+.
化合物８９ｄの製造手順：
化合物８９ｃ（５９ｍｇ，０．１１ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）とＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物８９ｄ（４４ｍｇ，収率７３％）を黄色の固形物として得た。
【０６８６】
LCMS: Rt = 1.27 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 558.2 [M+H]+.
化合物８９ｅの製造手順：
化合物８９ｄ（５９ｍｇ，０．１１ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物８９ｅ（４２ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た。
【０６８７】
LCMS: Rt = 1.17 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 528.1 [M+H]+.
実施例８９の製造手順：
化合物８９ｅ（４２ｍｇ，０．０８０ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（８ｍｇ，０．０８９ミリモル）とＤＩＥＡ（１２ｍｇ，０．０９３ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜５０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例８９（１４ｍｇ，収率３０％）を白色の固形物として得た。
【０６８８】
LCMS: Rt = 0.78 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=582.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, J=7.09 Hz, 1H) 1.43 (s, 6H) 2.63-2.83 (m, 2H) 3.07 (br s, 1H) 3.15 (br d, J=9.46 Hz, 1H) 3.32-3.54 (m, 5H) 3.66-3.80 (m, 4H) 5.65 (br d, J=11.03 Hz, 1H) 6.04 (d, J=5.67 Hz, 1H) 6.11 (s, 1H) 6.14 (br d, J=17.02 Hz, 1H) 6.34-6.47 (m, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.22 (d, J=11.03 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.92 (d, J=5.67 Hz, 1H) 8.04-8.21 (m, 2H) 9.27 (s, 1H) 9.54 (s, 1H).
実施例９０
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０６８９】
【化１０２】
2021512087.tif 000131
【０６９０】
化合物９０ｂの製造手順：
化合物９０ａ（２１５ｍｇ，１．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（１２７ｍｇ，１．１ミリモル）を０℃で加えた。生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、化合物９０ｂ（３００ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得て、これは、さらに精製せずに次の工程に使用し得た。
【０６９１】
LCMS: Rt = 1.39 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 294.2 [M+H]+.
化合物９０ｃの製造手順：
化合物９０ｂ（１５０ｍｇ粗製，０．５０ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物へ２５％ジメチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮して残渣を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。次いでこの有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物９０ｃ（１００ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得て、これは、さらに精製せずに直接使用し得た。
【０６９２】
LCMS: Rt = 1.16 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 229.3 [M+H]+.
化合物９０ｄの製造手順：
化合物３６ｄ（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物９０ｃ（６０ｍｇ，０．２６ミリモル）とＤＩＥＡ（７４ｍｇ，０．５７ミリモル）を加え、生じる混合物を９０℃で１６時間加熱した。この混合物を水（６ミリモル／Ｌ  重炭酸アンモニウム）中２０％〜１００％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９０ｄ（１００ｍｇ，収率５８％）を橙色の固形物として得た。
【０６９３】
LCMS: Rt = 1.96 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 674.1 [M+H]+.
化合物９０ｅの製造手順：
化合物９０ｄ（１００ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２０℃で９０分間撹拌した。次いでこの溶液を濃縮して、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、化合物９０ｅ（８０ｍｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０６９４】
LCMS: Rt = 1.28 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 574.1 [M+H]+.
化合物９０ｆの製造手順：
化合物９０ｅ（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へ３７％ホルマリン（１ｍＬ）とＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ，０．８５ミリモル）を加えた。次いで生じる混合物を濃縮して、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、化合物９０ｆ（８０ｍｇ，収率９８％）を黄色の固形物として得た。
【０６９５】
LCMS: Rt = 1.53 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 588.1 [M+H]+.
化合物９０ｇの製造手順：
化合物９０ｆ（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９０ｇ（７０ｍｇ，収率９２％）を黄色がかった固形物として得た。
【０６９６】
LCMS: Rt= 0.85 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 558.1 [M+H]+.
実施例９０の製造手順：
化合物９０ｇ（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＤＩＥＡ（１７ｍｇ，０．１３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の冷却撹拌溶液へ塩化３−クロロプロピオニル（１７ｍｇ，０．１３ミリモル）を０℃で加えた。生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して、残渣を水（０．０５％  ＦＡ）中５％〜５０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例９０（３６．３ｍｇ，収率５２％）を白色の固形物として得た。
【０６９７】
LCMS: Rt = 1.68 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 612.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 8H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例９１
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０６９８】
【化１０３】
2021512087.tif 000132
【０６９９】
化合物９１ｂの製造手順：
化合物９１ａ（２１５ｍｇ，１．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２．０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（１２７ｍｇ，１．１ミリモル）を０℃で加えた。生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、化合物９１ｂ（３００ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得て、これは、さらに精製せずに次の工程に使用し得た。
【０７００】
LCMS: Rt = 1.39 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 294.2 [M+H]+.
化合物９１ｃの製造手順：
化合物９１ｂ（１５０ｍｇ，粗製、０．５０ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物へ２５％ジメチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮して、残渣を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濃縮して、化合物９１ｃ（１２０ｍｇ，粗製）を無色のオイルとして得て、これは、さらに精製せずに直接使用し得た。
【０７０１】
LCMS: Rt = 1.29 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 243.3 [M+H]+.
化合物９１ｄの製造手順：
化合物１ｃ（１２０ｍｇ，０．５０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物へＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、生じる混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いでこの混合物を真空で濃縮して、水（２ｍＬ）で希釈した。この混合物を凍結乾燥させて、化合物９１ｄ（ＴＦＡ塩）（１８０ｍｇ，９７％）を白色の固形物として得た。
【０７０２】
LCMS: Rt = 0.27 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=143.2 [M+H]+.
化合物９１ｅの製造手順：
化合物９１ｄ（１１０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物３６ｄ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）とＤＩＥＡ（１２９ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、生じる混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を水（６ミリモル／Ｌ  重炭酸アンモニウム）中２０％〜９０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９１ｅ（８０ｍｇ，収率６３％）を橙色の固形物として得た。
【０７０３】
LCMS: Rt = 1.63 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 588.1 [M+H]+.
化合物９１ｆの製造手順：
化合物９１ｅ（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９１ｆ（７６ｍｇ，粗製）を黄色がかった固形物として得て、これは、さらに精製せずに直接使用し得た。
【０７０４】
LCMS: Rt = 0.99 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=558.2 [M+H]+.
実施例９１の製造手順：
化合物９１ｆ（７６ｍｇ，０．１４ミリモル）及びＤＩＥＡ（１７．６ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の冷却撹拌溶液へ塩化３−クロロプロピオニル（１７ｍｇ，０．１４ミリモル）を０℃で加えた。生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して、残渣を水（６ミリモル／Ｌ  重炭酸アンモニウム）中１０％〜７０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、実施例９１（１７．６ｍｇ，収率２１％）を白色の固形物として得た。
【０７０５】
LCMS: Rt = 1.68 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L 重炭酸アンモニウム), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 612.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz,1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 16.5, 3.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dq, J = 13.6, 7.0, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.38 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例９２
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０７０６】
【化１０４】
2021512087.tif 000133
【０７０７】
化合物９２ａの製造手順：
２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン（２．０ｇ，８．９ミリモル）及びトリエチルアミン（１．２ｇ，１２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液へ塩化ピバロイル（１．２ｇ，９．８ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で蒸発させた。残渣を石油エーテル中１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ａ（２．７ｇ，収率９７％）を白色の固形物として得た。
【０７０８】
LCMS: Rt = 1.51 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=309.0 [M+H]+.
化合物９２ｂの製造手順：
化合物９２ａ（２．７ｇ，８．６ミリモル）のＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ）を−３０℃で加え、生じる混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ＴＦＡＡ（２．７ｇ，１３ミリモル）を−３０℃で加えてから、この混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（３５ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（３０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この残渣を濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）で処理してから、生じる混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄して真空で蒸発させた。残渣を石油エーテル中０％〜３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ｂ（５７６ｍｇ，収率２８％）を褐色のオイルとして得た。
【０７０９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (d, J = 6.3 Hz, 1H) 7.4 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H) 7.8 (br s, 1H).
化合物９２ｃの製造手順：
化合物９２ｂ（５７６ｍｇ，２．４ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へ臭化メチルマグネシウム（４．０ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を０℃で加えた。生じる反応物を２０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で蒸発させた。残渣を石油エーテル中１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ｃ（４０１ｍｇ，収率６５％）を褐色のオイルとして得た。
【０７１０】
LCMS: Rt = 1.22 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=258.1 [M+H]+.
化合物９２ｄの製造手順：
化合物９２ｃ（４０１ｍｇ，１．６ミリモル）のＮＭＰ（７ｍＬ）溶液へＮａＨ（１２０ｍｇ，０．５８ミリモル、鉱油中６０％分散液）を０℃で加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌してから、２，４−ジクロロピリミジン（２３２ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で１時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で、０℃でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空で蒸発させた。残渣を石油エーテル中３０％〜１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ｄ（３７４ｍｇ，収率６５％）を褐色の固形物として得た。
【０７１１】
LCMS: Rt = 1.36 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃) MS (ESI) m/z=370.0 [M+H]+.
化合物９２ｅの製造手順：
化合物９２ｄ（３７４ｍｇ，１．０ミリモル）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２０７ｍｇ，１．１ミリモル）、及びＴＦＡ（５７６ｍｇ，５．１ミリモル）のプロパン−２−オール（５．７ｍＬ）溶液を密封して、５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ｅ（４２０ｍｇ，収率８０％）を褐色の固形物として得た。
【０７１２】
LCMS: Rt = 1.21 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=520.1 [M+H]+.
化合物９２ｆの製造手順：
化合物９２ｅ（４２０ｍｇ，０．８１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ，３．２ミリモル）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液へ（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１２９ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、濾液を真空で蒸発させて、化合物９２ｆ（５００ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。
【０７１３】
LCMS: Rt = 1.51 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=613.9 [M+H]+.
化合物９２ｇの製造手順：
化合物９２ｆ（２５３ｍｇ，０．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（８８ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で蒸発させて、粗製化合物９２ｇ（２４１ｍｇ，粗製）を淡褐色の固形物として得た。
【０７１４】
LCMS: Rt = 1.10 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 583.9 [M+H]+.  化合物９２ｈの製造手順：
化合物９２ｇ（２４１ｍｇ，０．４１ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロパノイル（５５ｍｇ，０．４３ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、生じる混合物を１２〜１７℃で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ中０％〜３％  ＭｅＯＨのグラジエントで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９２ｈ（２７０ｍｇ，収率９７％）を黄色の固形物として得た。
【０７１５】
LCMS: Rt = 1.36 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=673.9 [M+H]+.
実施例９２の製造手順：
化合物９２ｈ（２７０ｍｇ，０．４０ミリモル）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１６２ｍｇ，１．６０ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応溶液を真空で蒸発させた。残渣を水（０．０２％アンモニア）中０％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を凍結乾固させて、実施例９２（１２０ｍｇ，収率４７％）を淡褐色の固形物として得た。
【０７１６】
LCMS: Rt = 1.33 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=638.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.7-1.8 (m, 1H) 1.8 (s, 3H) 2.0-2.1 (m, 1H) 2.2 (s, 6H) 2.7 (quin, J=7.6 Hz, 1H) 3.1-3.2 (m, 3H) 3.3-3.3 (m, 1H) 3.3 (br s, 1H) 3.8 (d, J=6.9 Hz, 3H) 5.7 (br d, J=10.4 Hz, 1H) 6.1 (dd, J=5.5, 3.0 Hz, 1H) 6.2 (dd, J=17.0, 1.6 Hz, 1H) 6.4-6.5 (m, 2H) 7.5 (br dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H) 7.5 (br d, J=7.6 Hz, 1H) 7.9 (br d, J=6.3 Hz, 1H) 7.9 (d, J=5.7 Hz, 2H) 8.3 (dd, J=12.1, 7.4 Hz, 1H) 9.3 (s, 1H) 9.4 (br s, 1H).
実施例９３
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０７１７】
【化１０５】
2021512087.tif 000134
【０７１８】
化合物９３ａの製造手順：
化合物１ｄ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物へ化合物７９ａ（２８ｍｇ，０．２１ミリモル）と炭酸カリウム（７３ｍｇ，０．５３ミリモル）を加え、生じる混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９３ａ（９１ｍｇ，収率７４％）を黄色の固形物として得た。
【０７１９】
LCMS: Rt = 0.99 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=579.0 [M+H]+.
化合物９３ｂの製造手順：
化合物９３ａ（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９３ｂ（７８ｍｇ，収率９１％）を黄色の固形物として得た。
【０７２０】
LCMS: Rt = 1.24 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 549.1 [M+H]+.
実施例９３の製造手順：
化合物９３ｂ（７８ｍｇ，０．１４ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（１３ｍｇ，０．１４ミリモル）とＤＩＥＡ（２０ｍｇ，０．１６ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜５０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、実施例９３（４５ｍｇ，収率５２％）を白色の固形物として得た。
【０７２１】
LCMS: Rt = 0.92 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=603.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (br s, 6H) 2.25 (s, 6H) 2.54-2.66 (m, 1H) 3.38-3.48 (m, 3H) 3.78 (s, 3H) 3.79-3.87 (m, 1H) 5.17-5.34 (m, 1H) 5.21 (br s, 1H) 5.32 (br s, 1H) 5.68 (br d, J=11.03 Hz, 1H) 6.18 (br d, J=16.71 Hz, 1H) 6.27 (br s, 1H) 6.46 (br dd, J=17.02, 10.09 Hz, 2H) 6.95-7.40 (m, 2H) 8.21 (br s, 2H) 8.52-9.11 (m, 1H) 9.37 (br s, 1H) 10.12 (br s, 1H).
実施例９４
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０７２２】
【化１０６】
2021512087.tif 000135
【０７２３】
化合物９４ｂの製造手順：
化合物９４ａ（３．０ｇ，１２．９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物へＮＢＳ（２．３ｇ，１２．９ミリモル）を加え、生じる混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を真空で濃縮し、残渣を石油エーテル中５％〜５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９４ｂ（２．０ｇ，収率５０％）を黄色の固形物として得た。
【０７２４】
LCMS: Rt = 1.54 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=313.2 [M+H]+.
化合物９４ｃの製造手順：
化合物９４ｂ（１．６ｇ，５．１ミリモル）及び［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２００ｍｇ，０．２５ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中の混合物へＴＥＡ（１ｇ，９．９ミリモル）を加えた。生じる混合物を一酸化炭素雰囲気下に８０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜８０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９４ｃ（３５０ｍｇ，収率２４％）を黄色の固形物として得た。
【０７２５】
LCMS: Rt = 1.49 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=291.3 [M+H]+.
化合物９４ｄの製造手順：
化合物９４ｃ（３００ｍｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物へＭｅＭｇＢｒ（１０ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を加え、生じる混合物を窒素雰囲気下に２０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を真空で濃縮し、残渣を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物１ｄ（１２０ｍｇ，収率４０％）を黄色の固形物として得た。
【０７２６】
LCMS: Rt = 1.39 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=291.3 [M+H]+.
化合物９４ｅの製造手順：
化合物９４ｄ（１２０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物へ化合物６ｅ（１３０ｍｇ，０．４３ミリモル）とＤＩＥＡ（１５０ｍｇ，１．２ミリモル）を加え、生じる混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜７０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９４ｅ（１１０ｍｇ，収率４８％）を黄色の固形物として得た。
【０７２７】
LCMS: Rt = 1.52 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 554.2 [M+H]+.
化合物９４ｆの製造手順：
化合物９４ｅ（１１０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物へＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３０ｍｇ，０．２９ミリモル）とＤＩＥＡ（４０ｍｇ，０．３１ミリモル）を加え、生じる混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９４ｆ（１２０ｍｇ，収率９５％）を黄色の固形物として得た。
【０７２８】
LCMS: Rt = 1.04 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=636.2 [M+H]+.
化合物９４ｇの製造手順：
化合物９４ｆ（１１０ｍｇ，０．１７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へナトリウムメトキシド（５００ｍｇ，４．０ミリモル）を加え、生じる混合物を２０℃で６時間撹拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を真空で濃縮して、化合物９４ｇ（７５ｍｇ，収率８１％）を黄色の固形物として得た。
【０７２９】
LCMS: Rt = 0.78 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=536.2 [M+H]+.
化合物９４ｈの製造手順：
化合物９４ｇ（４０ｍｇ，０．０７５ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加え、生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９４ｈ（３２ｍｇ，収率８５％）を褐色の固形物として得た。
【０７３０】
LCMS: Rt = 0.67 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 506.3 [M+H]+.
実施例９４の製造手順：
化合物９４ｈ（３２ｍｇ，０．０６３ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物へ塩化アクリロイル（７ｍｇ，０．０７７ミリモル）とＤＩＥＡ（２０ｍｇ，０．１５ミリモル）を０℃で加え、生じる溶液を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を水（０．０２％  ＦＡ）中５％〜６０％  ＭｅＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、実施例９４（１４ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。
【０７３１】
LCMS: Rt = 0.70 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=560.3 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (s, 7 H) 2.22 (s, 7 H) 2.34 (br t, J=5.83 Hz, 2H) 2.70 (s, 3H) 2.87 (br t, J=5.67 Hz, 2H) 3.77 (br s, 3H) 5.69-5.78 (m, 1H) 5.92 (br s, 1H) 6.23 (dd, J=17.02, 1.89 Hz, 1H) 6.30-6.47 (m, 1H) 6.56-6.71 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.06-7.29 (m, 2H) 7.65 (br s, 1H) 8.09-8.27 (m, 1H) 8.12-8.57 (m, 1H) 8.46 (br s, 1H) 10.09 (br s, 2H) 10.86-11.07 (m, 1H).
実施例９５
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
【０７３２】
【化１０７】
2021512087.tif 000136
【０７３３】
化合物９５ａの製造手順：
化合物３２ｄ（３．０ｇ，８．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。生じる混合物をＨ２で３回パージして脱気してから、Ｈ２（水素バルーン，１５Ｐｓｉ）下に２９〜４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物９５ａ（１．４８ｇ，収率９５．５％）を褐色の固形物として得た。
【０７３４】
LCMS: Rt = 1.440 分/ 10-80CD_3MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 191.1 [M +H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H).
化合物９５ｂの製造手順：
化合物９５ａ（１．３ｇ，６．８４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＣＨ３ＭｇＢｒ（９．１ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を０〜５℃で加えた。この混合物を２９〜４０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしてからＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、化合物９５ｂ（１．１ｇ，収率８４．６％）を褐色の固形物として得た。
【０７３５】
LCMS: Rt = 0.880 分/ 10-80CD_7MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 191.1 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (br s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.78-6.62 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.92 (br s, 2H), 1.56 (s, 6H).
化合物９５ｃの製造手順：
化合物９５ｂ（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）及びＤＩＥＡ（２０４ｍｇ，１．５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１７４ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２５〜３３℃（室温）で２時間撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、化合物９５ｃ（２００ｍｇ，収率６２．７％）を褐色の固形物として得た。
【０７３６】
LCMS: Rt = 0.717 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z= 285.9 [M -18] +.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.13-9.72 (m, 1H), 8.56-8.41 (m, 1H), 8.35-8.09 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
化合物９５ｄの製造手順：
化合物９５ｃ（１９０ｍｇ，０．６３ミリモル）及び化合物２ｇ（１６８ｍｇ，０．６３ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を２５〜３３℃で３時間撹拌した。この反応物に１０ｍＬの水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでの分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物９５ｄ（２５０ｍｇ，収率７３％）を赤色の固形物として得た。
【０７３７】
LCMS: Rt = 0.728 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 518.3 [M-18]+.
化合物９５ｅの製造手順：
化合物９５ｄ（１９０ｍｇ，０．３５ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液へＮ２保護下にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（水素バルーン，１５Ｐｓｉ）下に２６〜３３℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して減圧下に濃縮して、化合物９５ｅ（１００ｍｇ，収率７５％）を褐色のオイルとして得た。
【０７３８】
LCMS: Rt = 0.703 分/ 5-95AB_1.5 min_220&254 クロマトグラフィー (MERCK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z= 506.4 [M+H]+.
実施例９５の製造手順：
化合物９５ｄ（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１８ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を分取用ＨＰＬＣ［カラム：Waters Xbridge １５０＊２５５μｍ；条件：２５〜５５％  Ｂ（Ａ：０．０５％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分］によって精製した。所望の化合物を含有する画分を凍結乾燥させて、実施例９５（１３．６ｍｇ，収率１２．２％）を白色の固形物として得た。
【０７３９】
LCMS: Rt= 1.908 分/ 10-80CD_3MIN_220&254 クロマトグラフィー (XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z= 560.3 [M+H]+.
HPLC: Rt = 3.44分 / 10-80_CD_1.2mL.MET (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5um).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br s, 1H), 10.04 (br s, 2H), 8.43 (br s, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.28 (br s, 2H), 7.02 (br s, 1H), 6.41 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 6.22 (br d, J=16.4 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.74 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.12 (m, 8H), 1.57 (s, 6H).
実施例９６
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル）フェニル）アクリルアミド
【０７４０】
【化１０８】
2021512087.tif 000137
【０７４１】
化合物９６ｂの製造手順：
化合物ＬｉＡｌＨ４（２３０ｍｇ，６．０５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ化合物９６ａ（３００ｍｇ，１．５１ミリモル）を加えた。生じる灰色の混合物を７５℃で１４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で連続的に処理してからさらに３０分間撹拌して、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９６ｂ（１３０ｍｇ，収率７７％）を黄色のオイルとして得た。
【０７４２】
LCMS: Rt = 0.079 分/ 0-60AB_2MIN_50_E クロマトグラフィー (Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS m/z=113.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.24 (dd, J=4.4, 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.38 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H).
化合物９６ｃの製造手順：
化合物３６ｂ（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液へ化合物９６ｂ（５８ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１４時間撹拌すると、その間にその色は、黄色から橙色へ変化した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中へ撹拌しながら滴下し、沈殿した固形物を濾過によって回収した。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中へ溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、化合物９６ｃ（２２０ｍｇ，収率９２％）を橙色の固形物として得た。
【０７４３】
LCMS: Rt = 0.667 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 558.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.02 (dd, J=4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.96 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (dd, J=5.2, 10.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=4.4, 11.2 Hz, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
化合物９６ｄの製造手順：
化合物９６ｃ（２２０ｍｇ，０．３９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下に８〜１３℃で１５時間撹拌してから、３５℃でさらに１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９６ｄ（１８０ｍｇ，収率８７％）を黒色の固形物として得た。
【０７４４】
LCMS: Rt = 0.640 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 528.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.01 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (br dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=4.4, 10.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
化合物９６ｅの製造手順：
化合物９６ｄ（１７６ｍｇ，０．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へ化合物：塩化３−クロロプロパノイル（４２ｍｇ，０．３３ミリモル）を氷水浴中で滴下した。生じる黒色の混合物を５〜１０℃で１．５時間撹拌すると、固形物が析出した。この反応混合物へＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えてさらに２時間撹拌してから、室温で１２時間静置した。水相を分離させて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物９６ｅ（１６４ｍｇ，収率５９％）を濃緑色の固形物として得た。
【０７４５】
LCMS: Rt = 0.683 分/ 5-95AB_220&254.lcm クロマトグラフィー (MERCK RP18 2.5-2mm), MS (ESI) m/z = 618.1 [M+H]+.
実施例９６の製造手順：
化合物９６ｅ（１６４ｍｇ，０．１９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。生じる黒色の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗製の残渣を得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で溶かして、最初に分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１（ｖ／ｖ））によって精製して、不純な生成物を深赤色の固形物として得た。これをさらに分取用ＨＰＬＣ（カラム：Xbridge １５０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；条件：３７〜６７％  Ｂ（Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）；流速：２５ｍｌ／分）によって精製してから凍結乾燥させて、実施例９６（３１．３ｍｇ，収率２８％）を淡黄色の固形物として得た。
【０７４６】
LCMS: Rt = 1.225 分/ 10-80AB_4min_220&254. lcm クロマトグラフィー (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z=582.1[M+H]+.
HPLC: Rt = 2.10 分/ 10-80AB_1.2ml.met (Ultimate C18 3.0um 3.0*50mm).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.46-6.31 (m, 3H), 6.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=3.6, 7.6 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.61 (dd, J=4.0, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 6H).
実施例９７
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）フェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０７４７】
【化１０９】
2021512087.tif 000138
【０７４８】
この合成は、実施例８９に類似した実験手順に従って、ギ酸塩型の実施例９７を薄黄色の固形物として得た。
LCMS: Rt = 0.75 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (0.02% FA), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 582.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.21 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.50 (s, 6H).
実施例９８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド・ギ酸塩
【０７４９】
【化１１０】
2021512087.tif 000139
【０７５０】
化合物９８ｂの製造手順：
化合物９８ａ（０．７０ｇ，３．０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ塩化トシル（６８４ｍｇ，３．６ミリモル）とピリジン（１．７９ｍＬ，２２ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中０％〜１０％  ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９８ｂ（１．１ｇ，収率７５％）を無色のオイルとして得た。
【０７５１】
LCMS: Rt = 1.55 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=390 [M+H]+.
化合物９８ｃの製造手順：
化合物９８ｂ（０．４７ｇ，１．２ミリモル）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液へ塩酸アゼチジン（６７３ｍｇ，７．２ミリモル）と炭酸カリウム（９９５ｍｇ，７．２ミリモル）を加えた。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を得て、これを水（０．０２％  ＦＡ）中０〜５０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、化合物９８ｃ（０．２０ｇ，収率６０％）を無色のオイルとして得た。
【０７５２】
LCMS: Rt = 0.94 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=275 [M+H]+.
化合物９８ｄの製造手順：
化合物９８ｃ（９０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＩＰＡ（５ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（１０ｍｇ）を加えた。生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗製化合物９８ｄ（７０ｍｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０７５３】
LCMS: Rt = 0.24 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z=141 [M+H]+.
化合物９８ｅの製造手順：
化合物９８ｄ（７０ｍｇ，０．５０ミリモル）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ミリモル）と化合物３６ｂ（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間加熱した。次いでこの混合物を濾過して、濾液を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に蒸発させて、化合物９８ｅ（１５０ｍｇ，収率８０％）を赤色の固形物として得た。
【０７５４】
LCMS: Rt = 1.52分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3), Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃) MS (ESI) m/z= 586 [M+H]+.
化合物９８ｆの製造手順：
化合物９８ｅ（７０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）を加えた。生じる混合物を水素雰囲気下に２０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、化合物９８ｆ（５０ｍｇ，収率６０％）を黄色の固形物として得た。
【０７５５】
LCMS: Rt = 1.16 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 556 [M+H]+.
実施例９８の製造手順：
化合物９８ｆ（４０ｍｇ，０．０７０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１０ｍｇ，０．０８０ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロピオニル（１０ｍｇ，０．０８０ミリモル）を０℃で加えた。次いでＭｅＣＮ（３ｍＬ）とＴＥＡ（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を水（０．０２％  ＦＡ）中０〜３０％  ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶出させるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ギ酸塩型の実施例９８（３．９ｍｇ，収率８．９％）を白色の固形物として得た。
【０７５６】
LCMS: Rt =1.16 分/ 3 min クロマトグラフィー (3min-5-95% MeCN /水 (6 ミリモル/L NH4HCO3, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1*50 mm, 40℃), MS (ESI) m/z= 610.1 [M+H]+.
1H NMR  (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.35-6.03 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 3.97-3.68 (m, 4H), 3.11 (dq, J = 22.2, 6.8 Hz, 4H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 6H).
生物学的実施例：
下記に記載されるのは、野生型ＥＧＦＲ（及び他のタンパク質キナーゼ）に比較したＥＧＦＲ変異体の選択的阻害剤として提供される化合物の生理活性を測定するために使用されるアッセイである。
【０７５７】
実施例９９：ＥＧＦＲ変異又はＨＥＲ２変異のある細胞系
初期の試験管内（in vitro）効力分析の目的のために、レンチウイルス系を使用して、異なるＥＧＦＲ変異又はＨｅｒ２変異のある細胞系を産生することができる。
【０７５８】
具体的には、ヒトＥＧＦＲエクソン２０  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶをレンチウイルス導入ベクターのｐＭＴ１４３（Sunbio Co. 社）へサブクローニングしてから前記レンチウイルス導入ベクターとレンチウイルスパッケージングプラスミドを２９３Ｔ／１７（American Type Culture Collection（ATCC），ＣＲＬ−１１２６８）細胞中へトランスフェクトして、ヒトＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶをコードする組換えレンチウイルスを産生することによって、ヒトＥＧＦＲ  エクソン２０  ＡＳＶ挿入変異のある細胞系を産生する。ＩＬ−３依存性増殖のために、親株のＢａ／Ｆ３（DSMZ，カタログ番号：ＡＣＣ−３００）細胞を、１０％  ＦＢＳを補充して、ＷＥＨＩ−３Ｂ細胞系（DSMZ，カタログ番号：ＡＣＣ−２６）の１０％容量条件培地をマウスＩＬ３の供給源とするＲＰＭＩ１６４０培地（Life Technology，カタログ番号：１１８３５−０５５）において培養した。ＥＧＦＲエクソン２０Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ形質導入Ｂａ／Ｆ３細胞系を産生するために、親株のＢａ／Ｆ３細胞を組換えＥＧＦＲ  Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶレンチウイルスで感染させてから、１μｇ／ｍＬのピューロマイシン選択とＩＬ３枯渇を続けた。生じる細胞系は、リン酸化ＥＧＦＲタンパク質を恒常的に発現して、ＩＬ３の非存在下で増殖するので、これを試験管内（in vitro）ＰＤアッセイと抗増殖アッセイに使用し得た。
【０７５９】
ヒトＨｅｒ２エクソン２０挿入変異ＹＶＭＡをレンチウイルス導入ベクターのｐＭＴ１４３（Sunbio Co. 社）へサブクローニングしてから前記レンチウイルス導入ベクターとレンチウイルスパッケージングプラスミドを２９３Ｔ／１７（American Type Culture Collection（ATCC），ＣＲＬ−１１２６８）細胞中へトランスフェクトして、ヒトＨｅｒ２エクソン２０挿入変異ＹＶＭＡをコードする組換えレンチウイルスを産生することによって、ヒトＨｅｒ２エクソン２０挿入変異ＹＶＭＡのある細胞系を産生する。親株のＮＩＨ−３Ｔ３細胞を、１０％  ＮＢＣＳを補充したＤＭＥＭ培地（Life Technology，カタログ番号１１８３５−０５５）において培養した。Ｈｅｒ２エクソン２０挿入ＹＶＭＡ形質導入ＮＩＨ−３Ｔ３細胞系を産生するために、その親株細胞を組換えＨｅｒ２エクソン２０挿入ＹＶＭＡレンチウイルスで感染させてから、１．０μｇ／ｍＬのピューロマイシン選択を続けた。生じる細胞系は、リン酸化Ｈｅｒ２タンパク質を発現して、その増殖をその変異遺伝子に依存したので、これを試験管内（in vitro）ＰＤアッセイと抗増殖アッセイに使用し得た。
【０７６０】
組換えヒトＥＧＦＲエクソン２０Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ  Ｂａ／Ｆ３細胞系は、Crown Bioscience 社（中国）（カタログ番号：Ｃ２０５８）より購入した。組換えヒトＥＧＦＲエクソン２０Ｈ７６９＿Ｖ７７０ｉｎｓＡＳＶ  Ｂａ／Ｆ３細胞系と同様に、この組換えヒトＥＧＦＲエクソン２０Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ  Ｂａ／Ｆ３細胞系も、リン酸化ＥＧＦＲタンパク質を恒常的に発現して、ＩＬ３の非存在下で増殖するので、これを試験管内（in vitro）ＰＤアッセイと抗増殖アッセイに使用し得た。
【０７６１】
ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞系（ＣＲＬ５９０８ＴＭ）は、点変異のＥＧＦＲ  Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍをともに含有して、American Type Culture Collection（ATCC）より購入した。
【０７６２】
実施例１００：ＥＧＦＲ（野生型）及びＥＧＦＲ変異体の効力評価
ＥＧＦＲ変異体と野生型ＥＧＦＲに対する化合物の阻害活性と選択性について、野生型ＥＧＦＲ細胞系Ａ−４３１（American Type Culture Collection（ATCC），ＣＲＬ−１５５５ＴＭ）と実施例９９に記載のような変異体細胞系を使用することによって評価した。
【０７６３】
試験の１日前に、野生型細胞又は変異体細胞を、１％  ＦＢＳを補充した対応する増殖培地を含む９６ウェルプレートに適正な濃度で播いて、一晩インキュベートした。翌日、系列濃度の試験化合物をこのプレートの個々のウェル中へ加えて、このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で４時間インキュベートした。野生型ＥＧＦＲ細胞系では、１００ｎｇ／ｍｌの組換えｈＥＧＦ（RD，カタログ番号：２３６−ＥＧ）で１０分間の追加刺激を、試験化合物とのインキュベーションの後とＭＳＤキットによる分析の前に実施すべきである。
【０７６４】
次いで、各ウェル中の細胞のＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）リン酸化レベル（活性）について、「ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）９６  ４−Ｓｐｏｔ  ＨＢプロトタイプＥＧＦＲ三重分析：ｐＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８），ｐＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１１７３），全ＥＧＦＲ」と呼ばれるＭＳＤキットを製造業者の説明書（MESO SCALE DISCOVERY，カタログ番号：Ｎ４５ＺＢ−１）に従って用いて測定した。このアッセイは、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒを用いて細胞のリン酸化ＥＧＦＲと全ＥＧＦＲをともに決定するための電気化学発光法であって、この機械によってｐ−ＥＧＦＲ／全ＥＧＦＲの比率をもたらすことができる。各ウェル中の細胞のＨｅｒ２（Ｙ１２４８）リン酸化レベル（活性）については、「Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥｒｂＢ２（Ｔｙｒ１２４８）アッセイ：全細胞溶解液キット」と呼ばれるＭＳＤキットを製造業者の説明書（MESO SCALE DISCOVERY，カタログ番号：Ｋ１５１ＣＬＤ−３）に従って用いて測定した。このアッセイは、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒを用いて細胞のリン酸化Ｈｅｒ２と全Ｈｅｒ２をともに決定するための電気化学発光法（MESO SCALE DISCOVERY）であって、この機械によってｐ−Ｈｅｒ２／全Ｈｅｒ２の比率をもたらすことができる。阻害百分率は、式：％阻害＝１００ｘ［１−（試料ウェルの比−最小対照ウェルの比）／（最大の比−最小対照ウェルの比）］に基づいて算出した。ＩＣ５０値は、Prism GraphPad 7.0 又は Microsoft Xlfit ソフトウェアを使用して、最適曲線における５０％阻害に必要とされる化合物の濃度として計算した。
【０７６５】
表２：各細胞系についての活性阻害試験の諸変数
【０７６６】
【表３】
2021512087.tif 000140
【０７６７】
表３は、上記に記載のＥＧＦＲ阻害アッセイにおける、本開示の例示化合物と陽性対照としての他のＥＧＦＲ阻害剤の活性を示す。ＥＧＦＲ変異体と野生型ＥＧＦＲに対する試験化合物の選択性については、各試験化合物のデータに基づいて評価することができる。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。
【０７６８】
表３．例示化合物のＥＧＦＲ（変異体及び野生型）細胞リン酸化阻害データ
【０７６９】
【表４−１】
2021512087.tif 000141
【０７７０】
【表４−２】
2021512087.tif 000142
【０７７１】
【表４−３】
2021512087.tif 000143
【０７７２】
ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍの二重変異を有する細胞に対する該化合物のＩＣ５０は、野生型ＥＧＦＲに対する該化合物のＩＣ５０より１５００倍まで強力であり得る。本開示のほとんどの化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０のＮＰＨ挿入及びＡＳＶ挿入とＨｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入に対して、ＡＺＤ９２９１と比較して、より高い阻害活性を示す。
【０７７３】
実施例１０１：ＥＧＦＲ（野生型）及びＥＧＦＲ変異体の細胞増殖
野生型又は変異体の細胞を、１０％  ＦＢＳを補充した対応する増殖培地を含む３８４ウェルプレートに適正な濃度で播いて、各実験につき、同一のプレートを同一２検体で調製して、このプレートを一晩インキュベートした。翌日、それぞれの同一２検体プレートの１つに試験化合物を系列濃度で投薬して、この同一２検体プレートの別の１つについてＧ０値を分析した。この投薬プレートは、３７℃、５％  ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートして、Ｇ０プレート又は投薬プレートの各ウェル中の生存細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ（Luminescent Cell Viability Assay）（プロメガ）によって測定した。このアッセイは、ルシフェラーゼ活性の検出による細胞ＡＴＰ濃度の測定により生存細胞数を定量するための発光法である。各ウェル中へ検出試薬（１５μｌ）を分配して、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、Envision プレートリーダー（パーキンエルマー）を使用して、各ウェル中の発光を測定した。増殖の百分率は、式：増殖（％）＝１００ｘ（試料ウェルのＧ３値−Ｇ０値）／（ＤＭＳＯ対照のＧ３値−Ｇ０値）に基づいて算出した。さらに、ＧＩ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを使用して、最適曲線における５０％増殖に必要とされる化合物濃度として算出した。
【０７７４】
表４：各細胞系についての増殖試験の変数
【０７７５】
【表５】
2021512087.tif 000144
【０７７６】
表５は、上記に記載の増殖阻害アッセイにおける、本開示の例示化合物と陽性対照としての他のＥＧＦＲ阻害剤の増殖阻害を示す。
表５．ＥＧＦＲ（変異体及び野生型）細胞増殖
【０７７７】
【表６−１】
2021512087.tif 000145
【０７７８】
【表６−２】
2021512087.tif 000146
【０７７９】
【表６−３】
2021512087.tif 000147
【０７８０】
ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍの二重変異を有する細胞に対する該化合物のＧＩ５０は、野生型ＥＧＦＲに対する該化合物のＧＩ５０より２５倍まで強力であり得る。本開示のほとんどの化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０のＮＰＨ挿入及びＡＳＶ挿入とＨｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入に対して、ＡＺＤ９２９１と比較して、より高い阻害活性を示す。
【０７８１】
実施例１０２：細胞増殖ＢＴＫ（野生型）
３，７５０個の細胞／ウェルでのＯＣＩ−ＬＹ−１０、２，０００個の細胞／ウェルでのＴＭＤ−８とＲｉ−１、及び１，２５０個の細胞／ウェルでのＤＢをそれぞれ１０％  ＦＢＳ入りのＲＰＭＩ１６４０培地において３８４ウェルプレートへ仕分けした。一晩のインキュベーションの後で、すべての細胞を系列濃度の化合物とともにインキュベートした。その間に、Ｇ０値を測定するために各細胞系の複製（duplicated）プレートを調製した。この投薬プレートは、さらに７２時間インキュベートして、その生存細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ（プロメガ）［Envision プレートリーダー（パーキンエルマー）を使用する細胞ＡＴＰ濃度の測定により生存細胞数を定量するための発光法］によって測定した。増殖の百分率は、増殖（％）＝１００ｘ（試料ウェルのＧ３値−Ｇ０値）／（ＤＭＳＯ対照のＧ３値−Ｇ０値）として算出した。さらに、ＧＩ５０値は、XLFit ソフトウェアを使用して、最適曲線における５０％増殖に必要とされる化合物濃度として算出した。
【０７８２】
表６は、上記に記載の増殖阻害アッセイにおける、本開示の例示化合物と陽性対照としての他のＢＴＫ阻害剤の増殖阻害を示す。
表６．ＢＴＫ細胞増殖
【０７８３】
【表７−１】
2021512087.tif 000148
【０７８４】
【表７−２】
2021512087.tif 000149
【０７８５】
【表７−３】
2021512087.tif 000150
【０７８６】
下記の表７に示すように、本発明において開示される例示化合物は、ＡＣＰ−１９６とイブルチニブ（Ibrtinib）に比較して、より低い薬物濃度で、より良好な効力とより高い受容体占有率を示した。
【０７８７】
ｐ−ＢＴＫアッセイ
１．５％  ＦＢＳ（Invitrogen）含有ＲＰＭＩ１６４０（ギブコ）中のＲａｍｏｓ細胞の懸濁液を３８４ウェル少量白色プレート中へ均等に分配した。化合物を Platemate plus（Thermo）によって希釈して、ＥＣＨＯ５５５リキッドハンドラー（Labcyte）を使用してアッセイプレートへ加えて、０．１％  ＤＭＳＯ最終濃度を得た。次いで、このアッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。各ウェルへ３００μＭの過バナジン酸塩（３Ｘ）を加えて、このアッセイプレートを再び３７℃、５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートした。ＨＴＲＦ（登録商標）試薬（Cisbio）を製造業者のワンプレートアッセイプロトコールに従って使用して、ホスホ（Phospho）−ＢＴＫ（Ｔｙｒ２２３）を検出する。
【０７８８】
Ｂｔｋ標的部位占有率の酵素結合免疫吸着検定法
マウス及びヒトの溶血液中のフリーで非抑制のＢｔｋを検出するための酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）法。ヒト又はマウスの全血を化合物とともに３７℃で２時間インキュベートした。５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する氷冷した溶解緩衝液において、この全血を溶解した。次いで、細胞溶解液を最終濃度１μＭのイブルチニブ−ビオチンとともにインキュベートした。試料をストレプタビジンコート化９６ウェルＥＬＩＳＡプレートへ移して、室温で１時間振り混ぜながら混合した。次いで、α−Ｂｔｋ抗体（１：５００；クローン番号：Ｄ３Ｈ５，Cell Signaling Technology，マサチューセッツ州ダンバース、アメリカ）を各ウェルへ加えて、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、ヤギα−ウサギ−ＨＲＰ（ＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０＋１％  ＢＳＡで５０００倍希釈）を各ウェルへ加えて、室温で１時間インキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）の添加でＥＬＩＳＡを発色させた後に停止溶液（Stop Solution）を添加して、ＯＤ４５０ｎｍで読み取った。
【０７８９】
表７．ＢＴＫ  ＰＤマーカーアッセイ及び受容体占有率アッセイの結果
【０７９０】
【表８】
2021512087.tif 000151
【０７９１】
実施例１０３：試験管内（in vitro）ラット／ヒト肝細胞クリアランスアッセイ
ラット／ヒト肝細胞代謝安定性アッセイのプロトコールを利用して、本開示の化合物の試験管内クリアランスを定量する。
【０７９２】
雄性ラット肝細胞と雌雄混合ヒト肝細胞を市販業者（例、BioreclamationIVT）より入手して、使用前に−１５０℃で保存した。試験化合物の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで調製した。融解培地（thawing medium）と補足培養培地（supplement incubation medium）（無血清）を使用前に３７℃の水浴中に少なくとも１５分間置いた。１９８μＬのアセトニトリルと２μＬの１０ｍＭストック溶液を合わせることによって、ストック溶液を１００μＭへ希釈した。
【０７９３】
凍結保存肝細胞のバイアルを保存から取り出し、このバイアルが極低温のままであることを確認した。このバイアルを３７℃の水浴中で穏やかに振り混ぜながら融解した。すべての氷晶が溶解して見えなくなるまでバイアルを水浴中に保った。バイアルに７０％エタノールを噴霧した後で、生物学的安全キャビネットへ移した。そして次いで、その内容物を５０ｍＬの融解培地入りのコニカルチューブ中へ注いだ。バイアルを室温で１０分間、１００ｇで遠心分離した。融解培地を吸引して、肝細胞を無血清培養培地に再懸濁させて、約１．５ｘ１０６個の細胞／ｍＬを得た。
【０７９４】
トリパンブルー色素排除法を使用して細胞の生存度及び密度を計数してから、細胞を無血清培養培地で希釈して、１ｘ１０６個の生存細胞／ｍｌの作業細胞密度とした。この１ｘ１０６個の生存細胞／ｍＬの肝細胞の一部を１０分間煮沸した後で、基質の代謝回転がほとんど又は全く観測されないように酵素活性が消失された陰性対照として、プレートへ加えた。この不活性化肝細胞を使用して陰性試料を調製し、これを使用することで、化学品それ自体の不安定性に由来する疑義因子（misleading factor）を排除した。
【０７９５】
９６ウェル非コート化プレートの各ウェルへ２４７．５μＬの肝細胞のアリコートを分配した。このプレートをインキュベーター中のオービタルシェーカー上にほぼ１０分間置いた。先の非コート化９６ウェルプレートの各ウェル中へ１００μＭ  試験化合物の２．５μＬのアリコートを加えて、反応を開始させた。このアッセイは、同一２検体で実施した。プレートは、インキュベーター中のオービタルシェーカー上で、指定時点までの間インキュベートした。２０μＬの内容物を取り出して、内部標準とともに６容量（１２０μＬ）の冷アセトニトリルと混合して、この反応を５分、１５分、３０分、４５分、６０分、８０分、及び１００分の時点で止めた。試料を４０００ｇで２０分間遠心分離して、その上清の１００μＬのアリコートを試験化合物の測定用にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【０７９６】
試験化合物の初期濃度からのその消失の消失半減期（Ｔ１／２）の決定に基づいて、試験管内（in vitro）肝細胞クリアランスについて評価した。ＩＳ（内部標準）に対する各化合物（試験又は対照）のピーク面積比を算出した。Ｌｎ（％対照）対インキュベーション時間（分）曲線をプロットして、線形適合曲線の傾きを計算した。以下の等式に従って、薬物消失速度定数ｋ（分−１）、Ｔ１／２（分）、及び試験管内（in vitro）固有クリアランス：ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／Ｅ６）を算出した：
ｋ＝−傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
ここでＣｈｅｐ（細胞ｘμＬ−１）は、このインキュベーション系での細胞濃度である。
【０７９７】
例示のデータを下記の表８に示す。
表８．ヒト及びラットの肝細胞の固有クリアランス
【０７９８】
【表９】
2021512087.tif 000152
【０７９９】
肝細胞は、第一相と第二相の両方の代謝酵素を含有するので、ラット／ヒト肝細胞におけるクリアランスアッセイは、肝臓中の固有クリアランスを反映する可能性がある。一次スクリーニングアッセイとしてこれを使用して、二次ラウンドの生体内（in vivo）薬物動態試験への化合物を選択して、試験管内−生体内の外挿がラットにおいて確立されるならば、ヒトの肝臓クリアランスについて予測した。
【０８００】
実施例１０４：生体内薬物動態試験
ラット薬物動態試験用に６匹の雄性 Han Wistar ラットを Beijing Vital River より購入して、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−８０及び０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｖ／ｗ）中の試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投薬後０．５、１、２、４、７、及び１６時間で血液試料（＞１００μＬ／時点）を門脈から、そして心臓穿刺より別々のＫ２ＥＤＴＡ凝固管へ採取してからすぐに４℃、１５００ｇで５分間遠心分離して、血漿を分離した。この血漿試料を４倍量のアセトニトリル（内部標準が含まれる）で除タンパクし、１０分間激しく撹拌して、４℃、４０００ｇで１０分間遠心分離した。この上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ５５００，Applied Biosystems，フォスターシティ）分析へ処した。血漿試料分析からの各バッチの初めと終わりで２セットの標準曲線を作成した。
【０８０１】
経口投与後のラット中で観測される門脈ＡＵＣ（ＡＵＣＨＰＶ）及び全身ＡＵＣ（ＡＵＣＳＹＳ）と血中最大濃度（Ｃｍａｘ）によって、化合物の吸収について測定した。用量は、ＳＯＡ試験において使用された実用量である。下記の表９に例示の試験化合物についてのデータを示す。
【０８０２】
表９  例示の試験化合物のラット薬物動態変数
【０８０３】
【表１０】
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【０８０４】
本試験は、経口吸収、腸内代謝、及び肝臓抽出によってもたらされる、ＣｍａｘとＡＵＣの観点で試験化合物の全身曝露について評価することを目的とする。これを使用して、生体内薬物動態試験に照らして化合物を選択する予定である。
【０８０５】
本開示について、具体的な実施態様（そのいくつかは、好ましい態様である）を参照にして特に示して記載してきたが、当業者には、本明細書に開示されたような本開示の精神及び範囲から逸脱することなくその形態及び細部において様々な変更をなし得ることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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