(57)【要約】ネリドロン酸ナトリウムの多形とその調製過程  本発明はネリドロン酸ナトリウム塩の新規な結晶性半水和物多形体、およびその調製のための新規な方法であって、以下の工程を含む方法に関する（１）任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、７０〜９０℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程；（２）最終的な水：溶媒の体積比が１：０．５〜１：１の範囲になるように、エタノール、１-プロパノール、および２-プロパノールからなる群から選択される溶媒を工程（１）から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程；（３）工程（２）から得られる懸濁液を、６０〜９５℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置く工程；（４）前の工程（３）で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Ｆを回収する工程。  ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ、特に安定、は、筋骨格障害およびカルシウム代謝障害の治療に使用するための固体経口医薬形態の調製に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６．５１°、１２．０２°、１６．５１°、１６．６６°、２０．８０°、２２．２１°、２５．３０°、２７．６５°、３０．０５°、３１．８７°の２θ角値に、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）によって特徴づけられる、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ。
【請求項２】
図３に示すようなＸ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）を有するネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ。
【請求項３】
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｃ空間群に属し、そして、以下のセルパラメーターを有するネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ：
ａ＝１４．３７４９（３）Å、
ｂ＝８．７６６００（１０）Å、
ｃ＝２１．２９２７（４）Å、
α＝９０°、
β＝１０９．３３９（２）°、
γ＝９０°、
Ｖ＝２５３１．７１（８）Å3。
【請求項４】
以下の工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの調製方法。
（１）７０〜９０℃の範囲の温度で、あらゆる結晶形の固体のネリドロン酸ナトリウムを水に溶かし、ネリドロン酸ナトリウム水溶液を得ること、
（２）工程（１）で得られた水溶液に、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールからなる群から選択される溶媒を添加し、最終的な水対溶媒体積比が、１：０．５〜１：１の範囲であり、かくして懸濁液が得られること、
（３）工程（２）から得られた懸濁液を、６０〜９５℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置くこと、
（４）前工程（３）で生成したネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを回収すること。
【請求項５】
工程（２）の溶媒が、エタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（３）が７０〜９０℃、好ましくは７５〜８５℃の範囲の温度で実施される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
工程（３）が、２〜８０時間、好ましくは１０〜２０時間の範囲の期間維持される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（２）において、溶剤がエタノールであり、最終の水：エタノール体積比は、１：０．５０〜１：０．８０の範囲である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
以下の工程を含む、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムの調製方法：
（ａ）６−アミノヘキサン酸と亜リン酸／メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
（ｂ）工程（ａ）の前記混合物に、撹拌下、６０〜８０℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、６０〜７０℃の範囲の温度で、少なくとも１５時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること；
（ｃ）前の工程（ｂ）で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して９０〜１２０℃の範囲の温度に少なくとも１３時間加熱し、加熱混合物を得ること、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた加熱混合物を７５℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを３〜５の範囲のｐＨにゆっくりと添加し、懸濁液を得ること、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた懸濁液を１０〜３０℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
（ｆ）前の工程（ｅ）で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。
【請求項１０】
工程（ａ）において、亜リン酸およびメタンスルホン酸混合物が、亜リン酸当量と６-アミノヘキサン酸当量との間で１：１の化学量論比を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）において、６−アミノヘキサン酸が、２０〜３０℃の範囲の温度で、亜リン酸およびメタンスルホン酸混合物を含有する反応容器に添加される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｄ）における水酸化ナトリウムが、反応混合物が約４．０〜約５．０、好ましくは約４．２〜約４．６、さらにより好ましくは約４．４〜約４．６の範囲のｐＨ値に達するまで添加される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
以下の工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの調製方法。
（ｉ）請求項９〜１２のいずれか１項に記載の任意の結晶形のネリドロン酸ナトリウムの製造方法を実施する工程；
（ｉｉ）請求項４〜８のいずれか１項に記載のネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの調製方法を実施する工程。
【請求項１４】
請求項１〜３に記載のネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜３に記載のネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆと、筋骨格障害およびカルシウム代謝障害の治療に使用するための薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、遊離ネリドロン酸として、５０〜５００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇの範囲で、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの単位量を含む、固体形態、好ましくは錠剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、顆粒剤、または粉末で経口投与される、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
液体形態で、好ましくは溶液、懸濁液、シロップ、ゲル、またはエマルジョンとして、経口投与される、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
局所、直腸、膣、非経口、経鼻、またはエアロゾルによって投与される、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
無水ネリドロン酸ナトリウムとして、５０〜５００ｍｇの範囲、好ましくは１００ｍｇに等しい、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの単位量を含む、非経口的に、好ましくは筋肉内または静脈内に投与される、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記筋骨格系およびカルシウム代謝障害が、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、副甲状腺機能亢進症（ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性腫瘍の高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、溶骨性骨転移（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、進行性骨化性筋炎（ｍｙｏｓｉｔｉｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ）、汎発性石灰沈着症（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経炎（ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、滑液包炎（ｂｕｒｓｉｔｉｓ）、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）、ページェット病（Ｐａｇｅｔ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、骨形成不全症（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  （ＣＲＰＳ））および他の炎症性疾患からなる群より選択される、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物多形、その製造方法、およびそれを含む医薬形態に関する。
【０００２】
従来技術
本品は、ネリドロン酸のナトリウム塩で、そのＩＵＰＡＣ名は、６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ヘキサンジホスホン酸である。
ネリドロン酸ナトリウムは、以下の構造式で表される：
2021512939.tif 000002
ネリドロン酸は、ビスフォスフォネート、特に、アミノビスホスホネートのグループに属する。
ビスホスホン酸、特にアミノビスホスホン酸、およびその薬学的に許容される塩は、種々の筋骨格障害およびカルシウム代謝障害の処置に有用な薬物の重要なクラスである。
特に、ビスホスホネートの治療特性は、これらの分子が結合してそれらの再吸収を妨げる、骨の主成分であるヒドロキシアパタイト結晶に対するそれらの高い親和性に依存する。
したがって、ビスホスホネートは、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、副甲状腺機能亢進症（ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性腫瘍の高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、溶骨性骨転移（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、進行性骨化性筋炎（ｍｙｏｓｉｔｉｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ）、汎発性石灰沈着症（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経炎（ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、滑液包炎（ｂｕｒｓｉｔｉｓ）、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）、ページェット病（Ｐａｇｅｔ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、骨形成不全症（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  （ＣＲＰＳ））またはアルゴジストロフィー（ａｌｇｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、およびその他の炎症性疾患などの疾患を治療するために、臨床現場で広く使用されている。
【０００３】
ネリドロン酸ナトリウムは、特に筋肉内または静脈内投与のための注射剤形で、骨形成不全症、ページェット病、およびアルゴジストロフィー（ａｌｇｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）の治療に数年にわたって成功裏に使用されている。
これらの薬物のコンプライアンスを改善し、従って、患者によるそれらの摂取を容易にするために、経口的に投与される固体形態を有することが望ましい。
【０００４】
経口投与のための固体医薬形成を作製する可能性は一般的に、固体状態での適切な安定性特性を有する活性医薬成分の利用可能性に関連する。
この理由のために、経口的に投与される固体形態のネリドロン酸ナトリウムに基づく薬学的調製物を製造する可能性は、時間安定な固体形態の活性成分ネリドロン酸ナトリウムの利用可能性と密接に相関している。
【０００５】
ネリドロン酸ナトリウムは先行技術に従って、ＷＯ２００８／００４０００、特に実施例４に記載のように調製することができ、ここで、ネリドロン酸のナトリウム塩の調製は、アセトニトリル中の６−アミノヘキサン酸および亜リン酸の混合物から出発して行われる。
特に、塩は反応混合物を５５〜６５℃で冷却し、水酸化ナトリウムをｐＨ４．４〜４．８まで添加し、続いてそれを２５〜３５℃まで冷却し、ネリドロン酸ナトリウムを含有する水相を、アセトニトリルを含有する相から分離し、アセトンを前記水相に添加し、さらに前記相を０〜５℃まで３時間冷却することによって、反応混合物から得られるであろう、沈殿したネリドロン酸ナトリウムを濾過し、最初に水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄して、湿式ネリドロン酸ナトリウム固体が得られるまで乾燥させる。
【０００６】
本発明によれば、乾燥プロセスの終わりに、２３２〜２３９℃の間に含まれる溶融温度（分解を伴う）を有する白色粉末が得られる。
【０００７】
本発明の発明者らは、ＷＯ２００８／００４０００に記載された合成を再現しながら、従来技術（特にＷＯ２００８／００４０００でさえも）に記載されていない特定の多形形態が得られることを見出した。
ここで、その塩は、四水和物形態であり、「Ｅ型」と従来呼ばれていた。
そして、本発明者らによって実施された安定性研究の間に、以下の実験例で強調されるように、固体経口形態の調製におけるその使用に必要とされる適切な性能を提供しなかった。
しかしながら、ネリドロン酸ナトリウムの具体的な調製に関して合成の詳細を報告していない先行技術に存在する別の開示は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｇｅｎｔｉｌｉ  Ｓｐａによって所有されるＥＰ０４９４８４４であり、これは、工業用水準で実行可能なアミノビホスホン酸の新規な合成を記載し、ここで、対応するアルカリ水酸化物の希釈溶液の存在下、８０℃で実施される中和反応の手段によって、ビスホスホン酸の希釈溶液から出発して、対応するリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩を調製する可能性が言及されている。
【０００８】
本特許に記載の合成を再現しながら、本特許の実施例１および２に従って合成されたネリドロン酸から出発して、亜リン酸と三塩化リン試薬との間の異なるモル比の使用を報告して、本発明者らは、２つの異なる固体形態のネリドロン酸ナトリウム（それぞれ、実施例１の状態を採用した先の特許ＷＯ２００８／００４０００の合成状態下で既に得られた同じ「Ｅ型」、および塩が実施例２に記載の状態を採用した場合に、塩が一水和物形態であった、従来「Ｂ型」と呼ばれる新規な固体形態を得た。
【０００９】
本発明者らによって実施された安定性研究の間、この第２の多形形態Ｂはまた、固体経口形態の調製におけるその使用に必要とされる適切な性能を提供しなかった。
【００１０】
同様に、多くの他の特許文献は、特に６-アミノビスホスホン酸（ネリドロン酸）も含むビスホスホン酸の、やはり工業レベルでの調製合成の最適化を記載しているが、それらのいずれもネリドロン酸の特定のナトリウム塩の合成を詳述していない。
現在秘密で、ネリドロン酸ナトリウム塩のいくつかの特定の工業的合成方法が、本発明の所有者であるＡｂｉｏｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＳｐＡによって、長年、開発されており、Ａｂｉｏｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＳｐＡは、今日、注射可能な形態で、ネリドロン酸ナトリウムに基づく薬物を世界中で製造および販売している唯一の会社である。
以下により良く記載されるように、本特許出願の所有者によって今まで使用されてきた合成方法は、先行技術においてこれまで記載された方法と同様に、文献においてこれまで記載されていない、ネリドロン酸ナトリウムの「Ｂ型」および「Ｅ型」の同じ結晶性多形体をもたらした。しかし、固体経口剤の調製において使用されるのに適切な安定性能を示さない。
したがって、固体経口医薬製剤の調製に使用される十分に安定な固体形態のネリドロン酸ナトリウムを同定する問題は未解決のままである。
【００１１】
従って、本発明の目的の１つは、先行技術の合成から得られる形態よりも高い安定性を特徴とする新規な固体形態のネリドロン酸ナトリウムを提供することである。
【００１２】
従って、本発明のさらなる目的は、ネリドロン酸ナトリウムの前記安定な固体形態の調製のための再現性のある工業的方法を提供することである。
【００１３】
最後に、本発明のなおさらなる目的は、それを含む医薬組成物を提供することである。
【００１４】
発明の概要
本特許出願の発明者らは、本発明者らによって慣用的に「形態Ｆ」と称される、新規な結晶性半水和物形態のネリドロン酸ナトリウムの前記新規な安定な固体形態を同定した。
従って、本発明は、６．５１°、１２．０２°、１６．５１°、１６．６６°、２０．８０°、Ｈあ、２２．２１°、２５．３０°、２７．６５°、３０．０５°、３１．８７°の２θ角値で特徴的なピークを有するＸＲＰＤを示す、ネリドロネートナトリウムの新規な結晶性半水和物多形体であって、ネリドロネートナトリウムの「形態Ｆ」に関する。
【００１５】
前記ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆは、次のセルパラメータを持つ単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）で結晶する。
ａ＝１４．３７４９（３）Å、
ｂ＝８．７６６００（１０）Å、
ｃ＝２１．２９２７（４）Å、
α＝９０°、
β＝１０９．３３９（２）°、
γ＝９０°、
Ｖ＝２５３１．７１（８）Å
Ｐ２１／ｃ空間群。
【００１６】
その第２の態様において、本発明は、以下の工程を含むことを特徴とする、ネリドロン酸ナトリウムの新規結晶性多型半水和物形態Ｆの調製方法を提供する：
（１）任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、７０〜９０℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程；
（２）最終的な水：溶媒の体積比が１：０．５〜１：１の範囲になるように、エタノール、１-プロパノール、および２-プロパノールからなる群から選択される溶媒を、工程（１）から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程；
（３）工程（２）から得られる懸濁液を、６０〜９５℃の範囲の温度で、機械的撹拌下に置く工程；
（４）前の工程（３）で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Ｆを回収する工程。
好ましくは、本発明の方法の工程（２）において、エタノールが溶媒として使用される。
有利には、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの前記調製プロセスが先行技術に記載されている任意のネリドロン酸ナトリウム合成プロセスの下流に適用することができ、先行技術の前記合成プロセスに由来する任意の固体形態の、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆへの変換を実施することができる。
本発明の第３の態様において、ネリドロン酸ナトリウムの新規結晶性半水和物形態Ｆの調製方法は、以下の工程を含む、ネリドロン酸ナトリウムを得るための新規合成方法の下流に適用することができる：
（ａ）６−アミノヘキサン酸と亜リン酸／メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
（ｂ）工程（ａ）の前記混合物に、撹拌下、６０〜８０℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、６０〜７０℃の範囲の温度で、少なくとも１５時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること；
（ｃ）前の工程（ｂ）で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して９０〜１２０℃の範囲の温度に少なくとも１３時間加熱し、加熱混合物を得ること、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた加熱混合物を７５℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを３〜５の範囲のｐＨにゆっくりと添加し、懸濁液を得ること、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた懸濁液を１０〜３０℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
（ｆ）前の工程（ｅ）で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。
【００１７】
従って、１つの有利な局面において、新規な結晶性多形半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウムの調製プロセスは、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムから出発して、ネリドロン酸ナトリウムを得るための新規な合成プロセスの下流に適用され得る。
【００１８】
その第４の態様において、本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆを含む医薬組成物、および薬学的に許容されるビヒクルを提供する。
【００１９】
最後に、その第５の態様において、本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆを含む医薬組成物を使用する治療的使用および治療的処置方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態ＥのＸＲＰＤである。
【図２】図２は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶多形形態ＢのＸＲＰＤである。
【図３】図３は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形体ＦのＸＲＰＤである。
【図４】図４は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの分子構造設計である。
【図５】図５は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態ＦのＦＴ-ＩＲである。
【図６】図６は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態ＥのＦＴ-ＩＲである。
【図７】図７は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態ＢのＦＴ-ＩＲである。
【図８】図８ａ−８ｂ−８ｃは、動的気相吸着（ＤＶＳ）解析の手段により実施した吸湿性研究であり、結晶性半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウム（図８ａ）、形態Ｅ（図８ｂ）および形態Ｂ（図８ｃ）の湿度吸収の速度論である。
【図９】図９ａ−９ｂ−９ｃは、ＸＲＰＤによってモニターした安定性試験であり、４０℃および７５％  ＲＨでのコンディショニングの１週間後（図９ａ）、７週間後（図９ｂ）、および８週間後（図９ｃ）の、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆ（上の破線）、形態Ｅ（中の点線）、および形態Ｂ（下の実線）の回折図である。
【００２１】
発明の詳細な説明
本特許出願の発明者らは本発明者らによって従来「形態Ｆ」と称されていた、ネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性半水和物形態のネリドロン酸ナトリウムの新規な安定な固体形態を同定し、これにより、固体経口投薬形態での医薬組成物の調製に関連する技術的問題を解決することが可能である。
【００２２】
したがって、本発明はその第１の態様において、図３に明らかなように、６．５１°、１２．０２°、１６．５１°、１６．６６°、２０．８０°、２２．２１°、２５．３０°、２７．６５°、３０．０５°、３１．８７°の特徴的な２θ角値でピークを有する、ＸＲＰＤを有する、ネリドロン酸ナトリウムの「形態Ｆ」と命名された、ネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性半水和物多形体に関する。
【００２３】
これらのピークは、形態Ｅおよび形態Ｂ（図１および図２）と本発明者らによって従来指定されている多形結晶形態を生じる、公知の合成プロセスによって得られうる種々の多形のピークの特徴的グループに対応せず、さらに、先行技術には記載されておらず、本発明者らによって最初に検出され、特徴付けられた。
特に、図３の結晶性多形半水和物形態Ｆの回折図では、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆの特徴的なピークを強調したが、これは引用したネリドロン酸ナトリウムの他の結晶性多形である、形態ＥおよびＢのスペクトルには完全に存在しない；この証拠は、目的の結晶性半水和物形態Ｆが混合物中でさえ、先行技術に記載された合成プロセスから決して得られないことを我々が述べることを可能にするので、重要である。
したがって、図３の回折図は、前述の合成から得られうる多形形態のいずれとも関連付けることができない。
【００２４】
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの結晶は、以下の格子（セル）パラメーターを有する、単斜晶系で結晶化する。
ａ＝１４．３７４９（３）Å、
ｂ＝８．７６６００（１０）Å、
ｃ＝２１．２９２７（４）Å、
α＝９０°、
β＝１０９．３３９（２）°、
γ＝９０°、
Ｖ＝２５３１．７１（８）Å3、
Ｐ２１／ｃ空間群。
【００２５】
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆはまた、図５に示されるように、フーリエ変換に基づく赤外分光計（ＦＴ-ＩＲ）を使用して得られる典型的な赤外スペクトルによっても特徴付けられる。
このスペクトルにおいて、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆの特徴的なピークも強調することができ、これらは、先行技術の合成手順によって得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形、形態Ｅおよび形態Ｂのスペクトルにおいては、完全に存在しない（それぞれ、図６および図７）。
従って、ＦＴ-ＩＲ分光法はまた、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの絶対的新規性、およびそれが以前には得られておらず、微量でも、または先行技術の合成の生成物と一緒に混合されていないという事実を確認する。
前提部分に示され、以下の実施例から明らかであるように、ネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性多型半水和物形態Ｆはしたがって、特に安定であり、したがって本発明の目的に適していることが証明されている。
【００２６】
ネリドロン酸ナトリウムの経口固形医薬形態の調製は、実際に、吸湿性および不安定性現象を引き起こすことなく、長時間、処理および貯蔵することができるために、結晶形態における適切な安定特性を示す、活性成分であるネリドロン酸ナトリウムの形成の使用を排除することはできない。
以下の実施例から明らかなように、従来技術の合成から得ることができる結晶形態ＥおよびＢの化学物理的挙動を、以下に記載する合成から得られる結晶性半水和物形態Ｆと比較したところ、明らかな不安定性および吸湿性のために、前記結晶形態ＥおよびＢは、固体経口形態のネリドロン酸ナトリウムの調製のための原料として使用することができなかった。
【００２７】
他方、結晶性半水和物形態Ｆは予想外にも驚くべきことにも、元の化学的−物理的挙動を示し、前記結晶形態は、例えば、２５℃の温度で９０％の相対湿度値（ＲＨ）、または４０℃の温度で７５％の相対湿度値（ＲＨ）の存在下のような極めて重要な実験条件においてさえ、その構造を永久的に保存することに成功した。
【００２８】
試験した種々の実験条件において、結晶性半水和物形態Ｆは常に完全に安定であることが証明されており、従って、ネリドロン酸ナトリウムに基づく固体経口医薬形態の調製のための固体形態として使用可能である。
【００２９】
ネリドロン酸ナトリウムの前記安定な結晶性半水和物形態Ｆを調製するために、本発明の発明者らは、驚くほど簡単で、効果的で、再現性のある方法を開発した。
この方法はネリドロン酸ナトリウムの任意の利用可能な固体形態から出発して、したがって、例えば、従来技術の合成から得られうる、ネリドロン酸ナトリウムの形態Ｅまたは形態Ｂから出発して、前記結晶性半水和物形態Ｆを得ることを可能にし、前記方法は以下の工程を含むことを特徴とする：
（１）任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、７０〜９０℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程；
（２）最終的な水：溶媒の体積比が１：０．５〜１：１の範囲になるように、エタノール、１-プロパノール、および２-プロパノールからなる群から選択される溶媒を、工程（１）から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程；
（３）工程（２）から得られる懸濁液を、６０〜９５℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置く工程；
（４）前の工程（３）で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Ｆを回収する工程。
【００３０】
本発明の目的のために、水および溶媒の混合物中に分散されたネリドロン酸ナトリウムからなる懸濁液が所定の時間および所定の温度で撹拌下に保たれる工程（３）は、また、スラリー工程とも呼ばれる。
【００３１】
好ましくは、溶解工程（１）が７５〜８５℃の範囲の温度で実施される。
典型的には、水中のネリドロン酸ナトリウムの溶解工程（１）が撹拌下で実施され、１５〜１８０分の範囲の持続時間を有する。
【００３２】
有利には工程（１）の後および工程（２）の前に、工程（１）の溶液を、典型的には溶解されていないままである任意のネリドロン酸ナトリウム結晶を除去するために、予熱された活性炭フィルターで、好ましくは７５〜８５℃の温度で、濾過に供する。
前記濾過を行う場合、反応器を水で洗浄して溶解を最適化し、従って全てのネリドロン酸ナトリウム結晶の回収を最適化し、前記洗浄水を同じフィルターに通し、濾過した洗浄水を工程（１）の溶液と合わせる。
【００３３】
好ましくは、エタノールが本発明の方法の工程（２）において溶媒として使用される。
さらに、有利には管理コストおよび環境への影響の両方の低減の観点から、低減された溶媒含有量が使用され、それによって、工程（２）における最終的な水：溶媒体積比は好ましくは１：０．５〜１：０．８の範囲に含まれる。
好ましくは、スラリー工程（３）が７０〜９０℃、より好ましくは７５〜８５℃の範囲の温度で実施される。
【００３４】
典型的には、スラリー工程（３）が２〜８０時間、好ましくは１０〜２０時間の持続時間を有し、伝導温度が高いほど、スラリー工程（３）は速い。
【００３５】
本発明の方法はまた、６０〜９５℃の範囲で選択されるスラリー工程（３）に採用される任意の温度で優れた収率で進行し、特に、それは優れた収率で進行し、約７０℃を超える任意の温度で、開始から最大４８時間以内に常に終了に達し、さらに速い転化時間を得るために、スラリー工程（３）は好ましくは７５℃より高い温度で実施される。
前記スラリー工程（３）が７５℃を超える温度で実施される場合、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆへの変換は、２４時間未満で完了する。
【００３６】
ネリドロン酸ナトリウムのネリドロン酸ナトリウム結晶性多型半水和物形態Ｆへの変換の成功した完了は、スラリー工程において懸濁液から採取された固体結晶試料についての任意の分析技術（例えば、ＸＲＰＤまたはＦＴ-ＩＲ）によって容易にモニターされる。
いずれにしても、本発明のプロセスの状態のいずれにおいても、出発結晶のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆへの転化は、非常に高収率、常に８０％を超える収率で起こる。
【００３７】
有利にはスラリー工程（３）の末端時に、ネリドロン酸ナトリウムの結晶多型半水和物形態Ｆへのネリドロン酸ナトリウムの出発結晶の変換の完了が評価されると、懸濁液は工程（４）で言及される固体の回収のための周知の技術に供される前に冷却され得る。
例として、工程（４）は懸濁液を濾過し、任意にその前に冷却し、続いて、例えば、水／エタノール混合物または純エタノールで濾液を洗浄し、乾燥することによって実施することができる。
【００３８】
好ましくは、濾液の洗浄が１：１の体積比の水：エタノール混合物を用いて行われ、続いて純粋なエタノールで２回目の洗浄が行われる。
乾燥は、好ましくは窒素気流下、次いで真空下で実施される。
【００３９】
その特性のために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの前記製造方法は、従来技術に記載されている任意のネリドロン酸ナトリウム合成方法の下流に有利に適用することができ、前記従来技術の合成方法から得られる任意の結晶性固体形成を、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆに変換することができることが明らかである。
【００４０】
特に、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るための前記方法は現在までに知られている任意の合成方法の下流で使用され得、そして例えば、ネリドロン酸から出発するネリドロン酸ナトリウムを得るために使用され得る。
【００４１】
従って、別の態様において、本発明はまた、以下の工程を含む、ネリドロン酸ナトリウムを得るための新規な合成方法に関する：
（ａ）６−アミノヘキサン酸と亜リン酸／メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
（ｂ）工程（ａ）の前記混合物に、撹拌下、６０〜８０℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、６０〜７０℃の範囲の温度で、少なくとも１５時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること；
（ｃ）前の工程（ｂ）で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して９０〜１２０℃の範囲の温度に少なくとも１３時間加熱し、加熱混合物を得ること、
（ｄ）工程（ｃ）から得られた加熱混合物を７５℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを３〜５の範囲のｐＨにゆっくりと添加し、懸濁液を得ること、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた懸濁液を１０〜３０℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
（ｆ）前の工程（ｅ）で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。
【００４２】
好ましくは、工程（ａ）で使用される亜リン酸およびメタンスルホン酸の混合物がメタンスルホン酸を亜リン酸に、撹拌下、１５〜２５℃の範囲の温度で、完全に溶解するまで添加することによって調製される。
【００４３】
好ましくは、前記方法が、工程（ａ）において、亜リン酸当量と６-アミノヘキサン酸当量との間の１：１の比を用いて実施される。
【００４４】
好ましくは、工程（ａ）において、前記６-アミノヘキサン酸は亜リン酸とメタンスルホン酸との混合物を含有する反応容器に少しずつ添加される。
【００４５】
好ましくは、工程（ａ）において、前記６-アミノヘキサン酸は、亜リン酸とメタンスルホン酸との混合物を含む反応容器中に、２０〜３０℃の範囲の温度で添加される。
【００４６】
好ましくは、方法の工程（ｂ）で添加される三塩化リンの当量数が、工程（ａ）で使用されるリン酸の当量の２倍である。
【００４７】
好ましくは、前記工程（ｂ）において、工程（ａ）で調製された反応混合物は、前記三塩化リンの撹拌下での滴下添加の前に、約７０℃の温度にされる。
【００４８】
好ましくは、工程（ｂ）において三塩化リンを添加した後、溶液を撹拌下、６０〜７０℃の範囲の温度で１８〜３０時間、より好ましくは２４時間保持する。
【００４９】
好ましくは、水との接触を含む工程（ｃ）において、添加された水は、混合物を急速に冷却させ；より好ましくは添加される水が加水分解反応の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ）をより良好に制御するために、２つの連続するアリコートで添加される。
【００５０】
好ましくは、工程（ｃ）で得られた水で希釈された混合物が，９５〜１１５℃の範囲の温度、より好ましくは約１１０℃の温度に加熱される。
より好ましくは、前記加熱が撹拌下で約２０時間還流下に保たれる。
【００５１】
好ましくは、工程（ｄ）において、工程（ｃ）から得られた混合物は６０〜７５℃の範囲の温度に冷却される；あるいは室温に冷却される。
【００５２】
好ましくは、工程（ｄ）における水酸化ナトリウムが３０％または５０％の水酸化ナトリウム濃縮水溶液である。
【００５３】
好ましくは、工程（ｄ）における前記水酸化ナトリウムが反応混合物が約４．０〜約５．０、より好ましくは約４．２〜約４．６、さらにより好ましくは約４．４〜約４．６の範囲のｐＨ値になるまで添加される。
【００５４】
好ましくは、工程（ｅ）において、反応混合物はエタノールを添加する前に、１５〜２５℃の範囲の温度に冷却され、数時間、好ましくは約２〜４時間、撹拌下に保たれる。
【００５５】
好ましくは工程（ｅ）において、エタノールは懸濁液が濃くなるまで、撹拌下で３０〜９０分間かけてゆっくりと添加される。
沈殿工程（ｅ）で形成されたネリドロン酸ナトリウム結晶固体の工程（ｆ）での回収は、周知技術によって実施することができる。
好ましくは、固体を真空濾過し、続いて水／エタノール混合物、好ましくは水／エタノール混合物１：１の体積比で洗浄し、次いで純粋なエタノールでさらに洗浄し、次いで乾燥に供することによって実施することができる。
【００５６】
好ましくは、乾燥が窒素気流下および／または真空下で行うことができる。
さらにより好ましくは、窒素気流下で数時間、好ましくは約３〜６時間の最初の乾燥を行い、続いて室温で、好ましくは約２５℃の温度で数時間、好ましくは約４０〜６０時間の真空乾燥を行うことができる。
【００５７】
本発明の発明者らによって製造された結晶性ネリドロン酸ナトリウムの前記新規な合成プロセスは、先行技術に記載されたものと比較して、はるかに単純で、より容易に工業的にスケーラブルなプロセスによって、優れた収率および純度で、９０％を超える収率でさえ、ネリドロン酸ナトリウムを得ることを可能にする。
【００５８】
さらに、本発明者らは、工程（ｃ）において、高温での水の添加（加水分解）を実施するだけで、有効な加水分解を得ること、および反応の発熱をより良好に制御することが可能であることに気付いた。
【００５９】
さらに、本プロセスの工程（ｅ）において、エタノールを添加する特定のプロセスは高収率のネリドロネートを得、そして、かなりの量のメタンスルホン酸ナトリウムによる汚染を回避するための、本方法のさらなる必須の特徴である。
【００６０】
１０〜３０℃の温度でのエタノールのゆっくりした添加は実際に、形成されたメタンスルホン酸ナトリウムの可溶化を可能にし、これは、例えば濾過および洗浄後に得られたケーキ中に微量の汚染物質としてのみ残り、その後の精製工程において決定的に容易に除去される。
【００６１】
前記方法はネリドロン酸ナトリウムをベースとする安定な固体経口医薬形態の調製に使用可能な、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るための本発明の方法に、効率的かつ迅速に使用することができる、優れた変換収率を有する結晶性多型ネリドロン酸ナトリウムを、実質的に形態Ｂで、得ることをもたらす。
【００６２】
従って、本発明者らは、また、その第３の態様において、６−アミノヘキサン酸から出発して、以下の工程を含むことを特徴とする、本発明のネリドロン酸ナトリウムの新規結晶多型半水和物形態Ｆの新規な製造方法をも開発した：
（ｉ）上記の工程（ａ）〜（ｆ）による、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムの調製方法の実施する工程；
（ｉｉ）前述の工程（１）〜（４）に従って、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを調製するための方法を実施する工程。
【００６３】
換言すれば、６-アミノヘキサン酸から出発する本発明のネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性多型半水和物形態Ｆの新規な調製方法が開発され、以下の工程を含むことを特徴とする：
（ａ）６−アミノヘキサン酸と、亜リン酸／メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）の前記混合物に、撹拌下、６０〜８０℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、６０〜７０℃の範囲の温度で、少なくとも１５時間、得られた混合物を、攪拌下、保持する工程；
（ｃ）前の工程（ｂ）で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して９０〜１２０℃の範囲の温度に少なくとも１３時間加熱し、加熱混合物を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）から得られた加熱混合物を７５℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを３〜５の範囲のｐＨにゆっくりと添加し、懸濁液を得る工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られた懸濁液を１０〜３０℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得る工程；
（１）工程（ｆ）から得られた任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、７０〜９０℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程；
（２）最終的な水：溶媒の体積比が１：０．５〜１：１の範囲になるように、エタノール、１-プロパノール、および２-プロパノールからなる群から選択される溶媒を工程（１）から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程；
（３）工程（２）から得られる懸濁液を、６０〜９５℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置く工程；
（４）前の工程（３）で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Ｆを回収する工程。
【００６４】
その第４の態様において、本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００６５】
「薬学的に許容される賦形剤」なる語は例えば、溶媒、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、湿潤剤、着色剤、香料および／または甘味料のような、医薬組成物の調製において通常使用される物質、ならびに前記組成物の調製に必須の任意の他の成分を意味する。
【００６６】
最後に、その第５の態様において、本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの多形結晶性半水和物形態Ｆを含有する医薬組成物を使用する、治療的使用および治療方法を提供する。
前記治療的使用および治療方法は、好ましくは筋骨格系およびカルシウム代謝障害の治療を目的とする。
より好ましくは、これらの障害が、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、副甲状腺機能亢進症（ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性腫瘍の高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、溶骨性骨転移（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、進行性骨化性筋炎（ｍｙｏｓｉｔｉｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ）、汎発性石灰沈着症（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経炎（ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、滑液包炎（ｂｕｒｓｉｔｉｓ）、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）、ページェット病（Ｐａｇｅｔ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、骨形成不全症（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）（Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ））、および他の炎症性疾患である。
【００６７】
本発明によるネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Ｆを含有する適切な医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、顆粒剤および粉末剤のような、固体形態で経口投与される医薬の調製のための組成物である。
固体形態の前記医薬は、好ましくは、遊離ネリドロン酸として表されたとき、５０〜５００ｍｇの範囲で含まれ、より好ましくは１００〜４００ｍｇ、さらにより好ましくは１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇに等しく含まれる、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの単位量を含有する。
【００６８】
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆはまた、液剤、懸濁剤、シロップ剤、ゲル剤、エマルジョンのような液体形成で経口投与される医薬を調製するために使用され得、各々は有効量の多型半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウムを含有する。
あるいはネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆはまた、局所、直腸、膣、非経口、経鼻、およびエアロゾルによって投与される医薬形態を調製するために使用され得、各々は有効量のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆを含有する。
有利には、遊離ネリドロン酸として表されるとき、前記医薬形成が５０〜５００ｍｇの範囲に含まれる、より好ましくは１００ｍｇに等しく含まれる、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの単一量を含有する、非経口的に、好ましくは筋肉内または静脈内に投与される医薬形成であり得る。
好ましくは、非経口的に投与される前記医薬形態は水溶液の形態である。
【００６９】
本発明による医薬組成物は、以下の医薬技術の標準的な方法に従って調製することができる。
【００７０】
本発明は以下の実施例を参照して記載されるが、これらの実施例は例示の目的のみのために提供され、そして本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７１】
実施例Ａ（国際公開第２００８／００４０００号パンフレットに記載されている従来技術による）。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形体Ｅの調製。
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の６-アミノヘキサン酸（２０．０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）および亜リン酸（１８．８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）の混合物を、６０〜６５℃の温度に加熱し、次いで、三塩化リン（４１．８ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。
三塩化リン添加終了時に、反応混合物の温度を７０〜７５℃に上昇させ、このような条件下で反応混合物を９時間維持した。
次いで、反応混合物を６０〜６５℃の温度に冷却し、この温度で水（１５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。
次いで、反応混合物の温度を再び９５〜１００℃に上昇させ、反応混合物をこれらの状態で５〜６時間維持した。
次いで、反応混合物を５５〜６５℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応混合物のｐＨを４．４〜４．８の値に調整した。
次いで、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、生成物を含有する水層を、アセトニトリルを含有する上層から分離した。
アセトン（８０ｍｌ）を水層に添加した後、０〜５℃に冷却し、この温度で３時間維持した。
固体生成物を濾過によって分離し、次いで、結晶性ネリドロン酸ナトリウムが得られるまで、最初に水で、次にメタノールで洗浄した。
生成物を、質量損失が０．５％（重量／重量）未満になるまで、４５〜５０℃で、真空下で乾燥させた。
１８．５ｇ（収率４５．６％）の結晶性ネリドロン酸ナトリウムが得られ、これをＸＲＰＤ分析に供した。
ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ／Ｋ-α１放射線を用いて、Ｘ'ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ装置を用いて行った。
装置はラインフォーカス付きＸ線管（管電圧とアンペア数をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＡに設定）を装備し、１／２°散乱防止スリット（ａｎｔｉ−ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）、１／２°発散スリット（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｓｌｉｔ）、５．００ｍｍ受容スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｓｌｉｔ）、０．０４ｒａｄ  ｓｏｌｌｅｒスリット、ＲＴＭＳ  Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒディテクターを装備した。
スキャンは、０．０１６７°のステップサイズ（ｓｔｅｐ  ｓｉｚｅ）で３〜４０°の間で実施した。
装置のアラインメントは、シリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に粉末をトップローディング（ｔｏｐ−ｌｏａｄｉｎｇ）することによって調製された。
本発明者らによって「形態Ｅ」と指定された多型結晶性ネリドロン酸ナトリウムの回折図を図１に示し、７．４３°、１２．２８°、１２．４７°、１７．７２°、１９．６２°、１９．９７°、２０．９９°、２３．２８°、２８．４９°、３２．４９°の特徴的な２θピークを示した。
【００７２】
実施例Ｂ（ＥＰ０４９４８４４に記載の先行技術による）。
結晶性多型ネリドロン酸ナトリウムの形態Ｂの調製。
２ｇ（１５．２７ｍｍｏｌ）の６-アミノヘキサン酸および７．５ｇ（９１．６ｍｍｏｌ、６  当量）の亜リン酸を加熱して得られた溶融混合物に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で９０℃に中等度の還流を維持するように、１０．５ｇ（６．６７ｍＬ、７６．３３ｍｍｏｌ、５当量）の三塩化リンを滴下した。
これらの条件を、三塩化リンの滴下の終了時にも、約２時間維持して、過剰の三塩化リンのアリコートを留去した。
次いで、２０％  ＨＣｌ溶液（１５．３ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、このようにして得られた溶液を、６時間還流状態にし、その後、脱色活性炭（Ｄａｒｃｏ、５０ｍｇ）を添加した。
次いで、溶液を室温に冷却し、活性炭を濾別し、撹拌下で等容量のメタノールを添加した。
【００７３】
ネリドロン酸を含有する懸濁液が形成された。
次いで、８０℃の温度で、３０％  ＮａＯＨ溶液（約２３ｍＬ）をメタノール水溶液中に乳白色になるまで直接ゆっくりと添加することによって、中和工程を行った。
次いで、懸濁液を、大量の白色沈殿が見えるまで室温で撹拌した。
反応生成物を真空下で収集し、メタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、静的オーブン中５０℃で２４時間乾燥させた。
【００７４】
３．４ｇの白色固体（収率＝７４．６％）を回収し、これをＸＲＰＤ分析に供した。
【００７５】
ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ／Ｋ-α１放射線を用いて、Ｘ'ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ装置を用いて行った。
装置はラインフォーカス付きＸ線管（管電圧とアンペア数をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＡに設定）を装備し、そして、１／２°散乱防止スリット、１／２°発散スリット、５．００ｍｍ受容スリット、０．０４  ｒａｄ  ｓｏｌｌｅｒ  スリット、および、ＲＴＭＳ  Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒディテクターを装備した。
スキャンは、０．０１６７°のステップサイズで３〜４０°の間で実施した。
装置のアラインメントは、シリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に粉末を、トップローディング（ｔｏｐ−ｌｏａｄｉｎｇ）することによって調製された。
本発明者らによって「形態Ｂ」と指定された多型結晶性ネリドロン酸ナトリウムの回折図を図２に示し、６．２３７４°、１２．４６６７°、１０．８６４７°、３０．９７８３°、１０．５３３８°、１８．１８２８°、１８．７２６３°、１７．９２５７°、２５．１４７５°、２１．８０８８°に、特徴的２θピークを示した。
【００７６】
実施例１
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの調製。
実施例Ｂで得られた結晶性多形体Ｂのネリドロン酸ナトリウム４ｇを、８０℃で２８ｍＬ（７容量）の水に溶解した。
次いで、前記溶液を濾過し、フィルターおよび反応器を４ｍＬ（１容量）の水ですすぎ、次いで溶液に添加した。
次いで、２２ｍＬ（５．５容量）のエタノール（最終水：エタノール容量比約１：０．６９に等しい）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で撹拌下に保ち、懸濁した結晶のアリコートについてＸＲＰＤチェックすることにより、一定間隔でプロセスの進行をチェックした。
これらのスラリー条件を約２０時間維持した後、懸濁された結晶のアリコートについて実施されたＸＲＰＤ回折図にもはや有意な変動はなく、それによって、結晶性ネリドロン酸ナトリウムを、従来の方法に従って分離し（収率８５．２％）、このようにして得られた前記結晶性ネリドロン酸ナトリウムを、ＸＲＰＤ分析に供した。
【００７７】
ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ／Ｋ-α１放射線を用いてＸ'ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ装置を用いて行った。
装置は、ラインフォーカス付きＸ線管（管電圧とアンペア数をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＡに設定）を装備し、１／２°散乱防止スリット、１／２°発散スリット、５．００ｍｍ受容スリット、０．０４  ｒａｄ  ｓｏｌｌｅｒスリット、および、ＲＴＭＳ  Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒディテクターを装備した。
スキャンは、０．０１６７°のステップサイズで３〜４０°の間で実施した。
装置のアラインメントはシリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に、粉末をトップローディングすることによって調製された。
【００７８】
本発明者らによって「形態Ｆ」と指定された多型結晶性ネリドロン酸ナトリウムの回折図は、図３に示され、６．５１°、１２．０２°、１６．５１°、１６．６６°、２０．８０°、２２．２１°、２５．３０°、２７．６５°、３０．０５°、３１．８７°で、特徴的な２θピークを示した。
したがって、実験的証拠によれば、本発明のプロセスは、完全に新規な形態の多型結晶性ネリドロン酸ナトリウム（形態Ｆ）を得ることを可能にした。
【００７９】
実施例Ａおよび図１の多型ネリドロン酸ナトリウム形態Ｅ、実施例Ｂおよび図２の形態Ｂ、および、実施例１および図３の形態Ｆ、の回折図は、各ＸＲＰＤスペクトルの独特性、そして、したがって、３つの結晶形態、形態Ｆ、ＥおよびＢが、ネリドロン酸ナトリウムの３つの異なる多形形態であり、互いに完全に区別可能であるという事実を明らかに強調する。
【００８０】
実施例２
形態Ｆの単結晶Ｘ線回折（ＳＣ−ＸＲＤ）。
凡そ、０．３６６×０．１９５×０．１２０ｍｍ3のディメンジョンを有する、ネリドロン酸ナトリウムの半水和物の形態Ｆの結晶を、無作為な配向でグラスファイバー上に載せた。
結晶に関するデータは、グラファイトモノクロメイーターおよびＣＣＤサファイアディテクターを用いて、オクスフォードＸｃａｌｉｂｕｒ  Ｓ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｒ、Ｍｏ−ｋ放射線、λ＝０．７１０７３Åで、常温で収集した。
２．７７°＜θ＜２９．６０°の範囲の１２８８反射の設定角度を用いて、「最小二乗精緻化」によって、データ収集のためのセル定数および配向マトリックスを得た。
ＳＧＲＡＬプログラムを用いて空間群を決定したところ、Ｐ２１／ｃであった。
直接法を用いて構造を解明し、ＳＨＥＬＸ９７プログラムを用いてＦ２で「全行列最小二乗法」によって精密化した。
Ｃｕ放射について計算されたＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウェア、バージョン２．２を使用し、および、原子座標、空間群、およびユニタリーセルパラメータは、単結晶データ。から誘導して求めた。
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムは、結果のグラフ表示に使用した。
実施した測定から、ネリドロン酸ナトリウムの半水和物の形態Ｆの結晶からなる試料は、以下の表１に示すセルパラメータを有する単斜晶系（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）で結晶化することが見出された：
2021512939.tif 000003
【００８１】
Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムバージョン２．２の助けを借りて得られた、ネリドロン酸ナトリウムの半水和物の形態Ｆの分子構造設計を図４に示す：非対称単位は、ネリドロン酸ナトリウムの２つの分子および水の１つの分子からなる。
従って、形態Ｆは半水和物形態である。
【００８２】
実施例３
Ｆｏｕｒｉｅｒ−Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＦＴ−ＩＲ）．
赤外スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ−ＩＲ  ６７００  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ型Ｆｏｕｒｉｅｒ変換赤外分光計を用いて取得した。
多形体Ｆ、ＥおよびＢの赤外スペクトルを、それぞれ図５、６および７に示し、３つの結晶形態の完全に異なる性質を強調し確認する。
【００８３】
実施例４
動的蒸気収着（ＤＶＳ）による吸湿性研究。
吸湿性研究は、２５℃の温度で、０〜９０％の間に含まれる相対湿度（ＲＨ％）の範囲における、湿度吸収動力学を測定することによって、ネリドロン酸ナトリウムの多形結晶形態Ｆ、ＢおよびＥの試料について実施した。
結晶性半水和物形態Ｆは図８ａのグラフから明らかなように、最も極端な実験条件下、すなわち２５℃の温度で９０％相対湿度（ＲＨ）の存在下でさえ、いかなる目に見える質量変動もなく疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）挙動を示した。
逆に、９０％相対湿度（ＲＨ）および２５℃の温度の同じ状態において、形態ＥおよびＢは親水性挙動を示し、それぞれ約１％および約５％の質量変動を示した（それぞれ図８ｂおよび８ｃのグラフ）。
したがって、ネリドロン酸ナトリウムの多形結晶形態ＢおよびＥは特に湿った環境において吸湿性であることが示されており、したがって、固体経口形態の調製には使用できない。
【００８４】
実施例５
安定性試験。
安定性研究は、７５％相対湿度（ＲＨ）および４０℃の温度によって特徴付けられる環境中で貯蔵された、結晶性多形形態Ｂ、Ｅおよび半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウムのサンプルについて実施された。
試料の安定性の観察は８週間続き、その間、週に１回、各試料からアリコートを採取し、ＸＲＤ分析にかけて、様々な試料の可能な結晶変化を経時的に観察した。
ＸＲＤ分析は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態ＢおよびＥが経時的に安定ではなく、１週間後にすでに結晶性半水和物形態Ｆに変換し始めることを明らかにした。
【００８５】
特に、７週間の観察後、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態Ｅは、結晶性半水和物形態Ｆに完全に変換され、一方、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態Ｂは観察期間の終わりに部分的にのみ変換され、結晶性多形形態Ｂおよび結晶性多形半水和物形態Ｆの混合物からなる試料を生じた。
対照的に、結晶性多型半水和物形態Ｆの試料は、８週間のコンディショニング後でさえ安定であることが実証された。
１週間のコンディショニング後および７週間のコンディショニング後の試料の回折パターンを、図９ａ、９ｂに、ならびに、８週間のコンディショニング後の観察期間の終了時を、図９ｃに報告する。
【００８６】
実施例６
熱力学的溶解度試験。
安定性および吸湿性の点で、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの優れた性能を考慮し、したがって、固体医薬形態の製造のための原料としてのその使用可能性を確認したので、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆについて、熱力学的溶解性の点で特徴付けられた。
この目的のために、溶解試験を、ｐＨ  ７．４の緩衝溶液中で行った。
約５００ｒｐｍで磁気攪拌下、２４時間、温度３７℃で、試料を緩衝液中に残し、熱力学的溶解度についても評価を行った。
実験条件下で、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの熱力学的溶解度は、９３．７１ｍｇ／ｍｌに等しく、固体経口形態の調製におけるこの結晶性多型半水和物形態Ｆの使用の場合、完全に許容可能な値であった。
結晶性半水和物形態Ｆについて得られた熱力学的溶解度値はまた、注射用組成物の調製において常に使用されてきた形態Ｂについて、得られうる溶解度値（９２．９７ｍｇ／ｍｌ）に完全に匹敵する。
したがって、これは、形態Ｂと同様に、注射剤医薬形態のための組成物の調製においても、結晶性半水和物形態Ｆを使用可能にする。
【００８７】
実施例７
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆの取得における、温度に対するスラリー工程依存性の確認。
この実験において、我々は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るためのプロセスの、採用されたスラリー条件に対する依存性を、特にスラリー温度に関してチェックすることを望んだ。
この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された２００ｍＬのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶形態Ｂから出発して実施した。
各反応混合物を１００〜１０２ｒｐｍの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
実験は、以下に記載する手順に従って行った。
先行技術の合成プロセスから得られた約５グラムの結晶形態Ｂのネリドロン酸ナトリウムを秤量し、以下の表２に詳細に示されるように、所望の量および割合で水とエタノールとの混合物を含有する反応容器に移した。
次いで、この懸濁液を、１００〜１０２ｒｐｍの速度で撹拌し、５０〜８５℃の範囲に含まれる所望の温度に達するまで加熱し、実験の全期間にわたって、すなわち、種々の結晶形態の形態Ｆへの完全な変換まで、このようなスラリー条件に維持した。
形態Ｆへの転化の成功を確認するために、懸濁液結晶の半水和物形態Ｆへの完全変換が観察されるまで、上記混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、ＸＲＰＤによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を室温に冷却し、分散した固体を真空濾過によって収集し、約５ｍＬの１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）水およびエタノール混合物で、次いで約２０ｍＬのエタノール単独で洗浄した。
【００８８】
続いて固体を４０℃の温度で約８〜２０時間乾燥し、秤量し、最後にＸＲＰＤで分析した。
実施した実験の結果を同じ表２に示す。
2021512939.tif 000004
【００８９】
実施され、上記の表２に示された実験の結果から分かるように、結晶多形半水和物Ｆへの変換は試験されたすべてのプロセス条件、特にスラリー工程に使用されたすべての温度条件において完了しているが、約６０℃未満の温度の場合、変換時間は工業レベルでのそれらの実施のために実用的に実現可能でないほど長かった。
逆に、７０℃を超える動作温度は絶対的に実用的であり、比較的短期間で、２４時間以内に、さらにより高い温度では１２時間以内でさえ、生成物の高い収率を提供した。
【００９０】
実施例８
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得る際の、水／エタノール混合物の組成範囲に対するスラリー工程依存性のチェック。
この実験において、我々は、使用される水／エタノール混合物の組成範囲を特に参照して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るためのプロセスの、採用されるスラリー条件への依存性をチェックすることを望んだ。
この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された２００ｍＬのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶形態Ｂから出発して実施した。
各反応混合物を１００〜１０２ｒｐｍの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
【００９１】
実験は、以下に記載する手順に従って行った。
先行技術の合成プロセスから得られた、約５グラムの結晶形態Ｂのネリドロン酸ナトリウムを秤量し、以下の表３に列挙した体積比の水とエタノールの混合物を含む反応容器に移した。
2021512939.tif 000005
【００９２】
次いで、この懸濁液を１００〜１０２ｒｐｍの速度で撹拌し、約７０℃の温度に達するまで加熱し、実験の全期間、すなわち、種々の結晶形態が半水和物形態Ｆに完全に変換されるまで、このようなスラリー条件で維持した。
結晶性半水和物形態Ｆへの転化の成功を確認するために、上記の混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、懸濁した結晶の半水和物形態Ｆへの完全変換が観察されるまで、ＸＲＰＤによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を冷却して室温に到達させ、分散した固体を真空濾過によって収集し、約５ｍＬの１：１の水：エタノール混合物、次いで約２０ｍＬのエタノール単独で洗浄した。
続いて、固体を４０℃の温度で約８〜２０時間乾燥し、秤量し、最後にＸＲＰＤにより分析した。
この実験は約１：０．５０より高い水：エタノール体積比について、プロセスの収率が著しく低下し、プロセスを事実上、工業レベルであまり有利ではなく、または経済的に持続不可能にすることを示した。
一方、１：１．００未満の前記比の値は、工業レベルで同様に実用的ではない、非常に長い転化時間を含んでいた。
したがって、実験は、試験条件下で、スラリーが効果的に形態Ｂの半水和物形態Ｆへの有効な転化をもたらすことができるように使用される、水／エタノール混合物の組成範囲が、約１：０．５０〜約１：１．００であることを示した。
試験された条件のうち、必要とされるエタノール含量を最小限に抑え、それにもかかわらず高収率の結晶性多形体Ｆを得る最も有利な条件は、水：エタノールの体積比が約１：０．５０〜１：０．８０である条件であった。
【００９３】
実施例９
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るためのプロセスの堅牢性のチェック。
この実験では、我々は、使用される出発多形体のタイプおよび採用されるスラリー条件の両方に関して、特にスラリー温度および使用される水／エタノール混合物の組成に関して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを得るためのプロセスの堅牢性をチェックすることを望んだ。
従って、この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された２００ｍＬのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうる種々の結晶形ＥおよびＢから出発して実施した。
各反応混合物を、１００〜１０２ｒｐｍの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
実験は、以下に記載する手順に従って行った。
先行技術の合成プロセスから得られた結晶形態（ＢおよびＥ）のネリドロン酸ナトリウム約５グラムを秤量し、以下の表４に詳細に示されるように、所望の量および割合で水およびエタノールの混合物を含有する反応容器に移した。
次いで、このような液体混合物を１００〜１０２ｒｐｍの速度で撹拌し、７０〜８５℃の範囲に含まれる所望の温度に達するまで加熱し、実験の全期間にわたって、すなわち、種々の結晶形態を結晶形態Ｆに完全に変換するまで、このようなスラリー条件に維持した。
結晶性半水和物形態Ｆへの転化の成功を確認するために、懸濁液結晶の結晶性半水和物形態Ｆへの完全変換が観察されるまで、上記混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、ＸＲＰＤによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を室温に冷却し、分散した固体を真空濾過によって収集し、約５ｍＬの１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）の水およびエタノール混合物で、次いで約２０ｍＬのエタノール単独で洗浄した。
続いて、固体を４０℃の温度で、約８〜２０時間乾燥し、秤量し、最後にＸＲＰＤで分析した。
【００９４】
実施した実験の結果を同じ表４に示す。
2021512939.tif 000006
【００９５】
実施した実験の結果を観察すると（表４にまとめる）、結晶形態ＢおよびＥの両方について、転化時間は、温度が上昇することにつれて減少する傾向がある。
約７７℃を超える温度では、スラリーの最初の２４時間以内に完全変換が達成された。
試験されたエタノール／水混合物の組成範囲内で、結晶性半水和物形態Ｆへの変換に対するスラリー混合物自体の組成の影響は、代わりに影響が少なかった。
これは、より多量の水の利益のために、より少ない量のエタノールを含有する組成物を採用する可能性を示唆する。
試験した全ての実験条件において、それにもかかわらず、収率は常に非常に高く、常に８０％を超える結果となった。
上の表４に列挙された結果から明らかなように、本発明の方法は堅牢で、効率的で、再現性のある方法であり、工業レベルで容易に得られる条件下で、したがって低コストで、比較的低温で、かつ環境への影響の少ない水性反応混合物を使用して、実施し、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Ｆを迅速に得ることを可能にする。
【００９６】
実施例１０
６-アミノヘキサン酸から出発するネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの調製。
１．２５ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ、１当量）の亜リン酸を反応容器に導入し、３．０３ｍＬ（４容量）のメタンスルホン酸を添加した。
混合物を、酸が完全に溶解するまで、室温で撹拌下に保った。
次に、６-アミノヘキサン酸２ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約７０℃に加熱した後、３塩化リン２．６６ｍＬ（３０．４８ｍｍｏｌ、２当量）を注意深く滴下し、得られた反応混合物を２４時間撹拌し続けた。
２４時間後、反応混合物を７．５ｍＬの水（１０容量）で急速に冷却し、次いで、約１１０℃に再び加熱し、還流下および絶えず撹拌しながら、約２０時間撹拌した。
その後、再び室温まで冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。
ｐＨが約２の値に達したとき、白色固体の多量の沈殿が観察され、これをさらに約２００ｍＬの水を添加することによって再溶解し、こうして透明な溶液を得た。
次に、ｐＨを約４．２〜４．６の範囲に調整し、溶液を室温に冷却した。
次いで、無水エタノール（１Ｌ、５  ｖｏｌ）を添加し、混合物を非常に濃い懸濁液が得られるまで撹拌下に保った。
【００９７】
次いで、生成物を真空濾過によって単離し、水／エタノール混合物（１：１、８容量）およびエタノール（３容量）で洗浄した。
このようにして得られた白色固体を、次いで、窒素気流下で４時間乾燥し、次いで、真空下で２５℃の温度で６０時間乾燥した。
このようにして得られたネリドロン酸ナトリウム（４．１４ｇ、収率８５．５％）をＸＲＰＤ分析によってチェックし、Ｂ型多形体のその結晶学的性質を確認した。
【００９８】
次いで、４ｇの前記多形体Ｂのネリドロン酸ナトリウムを、９０℃で、２８ｍＬ（７容量）の水に溶解した。
次いで、この溶液を濾過し、フィルターおよび反応器を２ｍＬ（０．５容量）の水ですすぎ、次いで溶液に添加した。
次いで、２２ｍＬ（５．５容量）のエタノールを添加し、そして、得られた濁った混合物を７０℃で撹拌しながら保持し、懸濁した結晶のアリコートについて、ＸＲＰＤ確認によって、規則的な間隔で多形体変換のプロセスの進行を確認した。
これらのスラリー状態で約４５時間維持した後、多形Ｂは、結晶性多形半水和物Ｆにほぼ完全に変換され、次いで、従来の方法に従って、８４．１％の収率で単離された。
【００９９】
実施例１１
カプセル状の形態での経口使用のための医薬形態の調製のためのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの医薬組成物。
カプセル状の形態で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆを適切な賦形剤と混合した。
具体的には、組成物Ａ、Ｂ、およびＣとして指定され、それぞれカプセル当たり約１００、２００、および４００ｍｇ（遊離ネリドロン酸として表される）のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの単位用量を含有する３つのタイプの組成物を作製した。
【０１００】
各カプセルに含まれる賦形剤の量を、各組成物Ａ、ＢおよびＣについて、以下の表５〜７に列挙する：
2021512939.tif 000007
【０１０１】
2021512939.tif 000008
【０１０２】
2021512939.tif 000009
【０１０３】
各組成物Ａ、ＢおよびＣのバルクを、所望の量で、表５〜７に列挙した重量比を考慮して、まずネリドロン酸ナトリウムの結晶形態Ｆをタルクおよびコロイド状シリカと混合し、そしてこのようにして得られた混合物にステアリン酸マグネシウムを添加することによって調製した。
さらに混合した後、このような組成物をカプセル状に分配した。
【０１０４】
実施例１２
錠剤の形態での経口使用のための医薬形態の調製のためのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの医薬組成物。
錠剤の形成で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆを適切な賦形剤と混合した。
具体的には、それぞれ錠剤当たり約１００ｍｇおよび約２００ｍｇ（遊離ネリドロン酸として表される）のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの単位用量を含有する、組成物ＤおよびＥと呼ばれる２つのタイプの組成物を作製した。
【０１０５】
各錠剤に含まれる賦形剤の量を、各組成物ＤおよびＥについて、以下の表８〜９に列挙する：
2021512939.tif 000010
【０１０６】
2021512939.tif 000011
【０１０７】
各組成物ＤおよびＥのバルクを、以下の方法に従って、表８〜９に列挙される重量比を考慮して、所望の量で調製した。
【０１０８】
ポリビニルピロリドンを精製水（使い捨て溶媒）に溶解し、結合溶液を調製した。
次いで、この結合溶液を使用して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆおよび微結晶性セルロースからなる混合物を調製した。
次いで、この混合物を押出し、流動床中で乾燥させ、こうして得られた顆粒のふるい分けに供した。
続いて、クロスカルメロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを、流動床中で混合することによって顆粒に添加した。
このようにして得られた最終混合物を最終的に圧縮した。
【０１０９】
実施例１３
被覆錠剤の形態での、経口使用のための医薬形態の調製のための、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの医薬組成物。
被覆錠剤の形成で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆを適切な賦形剤と混合した。
組成物Ｆとして示される、作製された組成物は、被覆化錠剤当たり約４００ｍｇのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの単位用量（遊離ネリドロン酸として表される）を含有した。
各フィルム化錠剤に含まれる賦形剤の量を以下の表１０に列挙する：
2021512939.tif 000012
【０１１０】
組成物Ｆのバルクを、製剤の圧縮工程まで、前の実施例１２に記載したのと全く同じ方法に従って、表１０に列挙した重量比を考慮して、所望の量で調製した。
前記圧縮工程を実施した後、得られた錠剤を、メチルヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよびポリエチレングリコール４００を精製水に懸濁することによって調製したフィルムラッカーを用いて被覆化した。
【０１１１】
実施例１４
注射可能な液体の形成での、非経口使用のための医薬形成の調製のための、結晶性多型半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウムの医薬組成物。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆはまた、非経口的使用のための注射可能な医薬形成の調製のために有効に使用され得る。
注射用液体の形成で投与することができる非経口的使用のための医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆを、水性溶媒中で適切な賦形剤と混合した。
組成物Ｇとして示される、作製された組成物は、注射可能な溶液のバイアルあたり約１００ｍｇのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆの単位用量（遊離ネリドロン酸として表される）を含有した。
【０１１２】
各使い捨てバイアルに含まれる賦形剤の量を以下の表１１に示す：
2021512939.tif 000013
【０１１３】
組成物Ｇのバルクを、以下の方法に従って、表１１に列挙される重量比を考慮して、所望の量で調製した。
所望量の結晶性多型半水和物形態Ｆのネリドロン酸ナトリウムを、最大速度で磁気撹拌しながら、粉末が完全に溶解するまで、注射用水に添加した。
次いで、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物を、完全に溶解するまで、磁気撹拌下で透明な溶液に添加した。
このようにして得られた透明な溶液のｐＨ値を、４．５〜５．５の範囲に維持するために測定した後、１Ｍ水酸化ナトリウムまたは１Ｍ塩酸溶液のいずれかを適切に添加することによって、偏差を調整した。
任意のｐＨ調整後、溶液に水を所望の体積まで加え、ｐＨをチェックし、任意に再び調整した。
最後に、溶液を化学的および微生物学的観点から評価し、滅菌し、瓶詰めした。
したがって、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Ｆは特に安定な結晶形成であり、固体経口形成および液体注射形成の両方の医薬組成物の調製における使用に適しており、入手可能な任意の結晶形成のネリドロン酸ナトリウムから出発して、単純で、低コストで、容易に工業的に拡張可能で再現性のある合成方法を使用することによって、容易に得ることができることが見出された。
【図１】
2021512939.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
2021512939.tif 000022
【図８ｃ】
2021512939.tif 000023
【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【国際調査報告】
2021512939.tif 000027
2021512939.tif 000028
2021512939.tif 000029