(57)【要約】本発明は、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介された症状を予防又は抑制するための治療に使用される、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体に関する。特に、本発明は、炎症性疾患、侵害受容性疼痛、自己免疫性疾患、呼吸障害、発熱、がん、炎症関連食欲不振、アルツハイマー病及び心血管疾患など、酵素ｍＰＧＥＳ−１の活性及び／又は発現の阻害が有益である疾患及び状態を治療するための、これらの化合物の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造（Ｉ）：
【化１】
2021504307.tif 000023
［式中、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、Ｔは、アミド部分を形成するように、前記カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化２】
2021504307.tif 000024
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによって前記アミド窒素原子と前記遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造における前記リンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、前記遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、又は任意選択で、Ｒ３は、環状構造における前記リンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである］により表される、
増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介された症状を予防又は抑制するための治療に使用される、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、構造（ＶＩ）：
【化３】
2021504307.tif 000025
［式中、Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、Ｔ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたとおりである］により表される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｔが、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化４】
2021504307.tif 000026
［式中、それぞれのＲ７は、個々にＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、好ましくは、それぞれのＲ７はメチルである］により表される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記化合物が、構造（ＶＩＩｂ）：
【化５】
2021504307.tif 000027
［式中、
それぞれのＲ７は、メチルであり、
Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、
Ｘは、請求項１に定義されたとおりであり、好ましくはＣｌ−であり、
Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりであり、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、請求項１に定義されたとおりであり、好ましくは水素である］
により表される、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される前記症状が少なくとも、炎症、疼痛、腫脹、発熱、血管新生及び食欲不振のうちの１つ又は複数を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、乾癬、バムス、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎、膵炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；再灌流傷害；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；
ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛、産痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；
ｃ）関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び多発性硬化症などの自己免疫性疾患；
ｄ）喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、サルコイドーシス及び肺線維症などの呼吸障害又は肺疾患；
ｅ）脳がん、前立腺がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽種、黒色腫、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫などのがん；
ｆ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症；
ｇ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症などの神経変性傷害、並びに
ｈ）アテローム性動脈硬化症、血栓症、卒中及び冠状動脈性心疾患などの心血管疾患
からなる群から選択される疾患又は状態の治療において、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状の予防又は抑制のために使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
投与される総１日用量が、約５〜２０００ｍｇ、好ましくは約２０〜８００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、前記総１日用量が約３０〜４００ｍｇの間の範囲であり、最も好ましくは、前記総１日用量が約１５０〜２５０ｍｇの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物が経口投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記化合物が固体形態又は液体形態で投与され、好ましくは、前記化合物が投与前に水溶液と混合され、より好ましくは、前記水溶液が等張水溶液であり、さらにより好ましくは、前記等張水溶液が食塩水である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化合物が少なくとも１日に２回投与され、好ましくは、前記化合物が１日２回投与され、より好ましくは、前記化合物が２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
２回の投与の間隔が、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
治療される対象が霊長類であり、好ましくは、前記対象がヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか一項に定義された化合物を、前記疾患又は状態を患っている対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１４】
増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する前記疾患又は状態が、好ましくは、ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、バムス、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛、産痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；ｃ）強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、並びにｄ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト及び獣医学及び化粧品の分野に関する。本発明は、特に、炎症性疾患、侵害受容性疼痛、自己免疫性疾患、呼吸障害、発熱、がん、炎症関連食欲不振、アルツハイマー病及び心血管疾患など、酵素ｍＰＧＥＳ−１の活性及び／又は発現の阻害が有益である状態を治療するための、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（ＰＧ）は、生理学的機能及び恒常性機能を維持するが、炎症性及び侵害受容性の応答など病理学的応答も誘導する、重要な脂質メディエーターである（Ｍｉｌｌｅｒ，２００６）。プロスタグランジンは、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の作用によって細胞膜から放出されるアラキドン酸（ＡＡ）から合成される。シクロオキシゲナーゼアイソフォーム１及び２（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素は、二酸素添加（ｂｉｓ−ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）及び過酸化反応により、ＡＡをプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）、続いてプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）にそれぞれ代謝する。ＰＧＨ２は、細胞及び組織特異的シンターゼ及びイソメラーゼにより合成される、４つの主要な生体活性プロスタグランジンのＰＧＤ２、ＰＧＩ２、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２α、並びにプロスタノイドのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）に共通の前駆体である（図１）。プロスタグランジンは、炎症性応答の生成に重要な役割を演じる（Ｒｉｃｃｉｏｔｔｉ  ａｎｄ  ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ，２０１１）。プロスタグランジンの生合成は、炎症組織において有意に増加しており、急性炎症の主徴の発生の一因となっている。プロスノイドのうち、ＰＧＥ２は炎症性疼痛の徴候の過程に最大の影響を有する（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，２０１３）。ＰＧＥ２は、膜酵素（ｍＰＧＥＳ−１、ｍＰＧＥＳ−２）又は細胞質型（ｃＰＧＥＳ）のいずれかである３つの異なるＰＧＥ２シンターゼによって合成される（Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。３つのＰＧＥシンターゼのうち、ｃＰＧＥＳ及びｍＰＧＥＳ−２は様々な臓器及び組織に構造的に発現し、一方、ｍＰＧＥＳ−１は、ＣＯＸ−２と同様に、様々な炎症性刺激に応答して上方制御される（Ｉｋｅｄａ−Ｍａｔｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｒｉｅｎｄｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。炎症又は侵害受容トリガーに続いて、ｍＰＧＥＳ−１及びＣＯＸ−２が末梢（ＰＮＳ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）において誘導され、ｍＰＧＥＳ−１及びＣＯＸ−２が、ＰＧＥ２の生成及び慢性疼痛の発生の一因となる（Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒ，２００７）。現行の非ステロイド性抗炎薬（ＮＳＡＩＤ）は、プロスタグランジンの合成における上流ＣＯＸ酵素を標的にする。ＣＯＸ−１／２非選択的阻害剤又はＣＯＸ−２選択的阻害剤（コキシブ（Ｃｏｘｉｂ））は、炎症性疼痛適応症に最も一般的に処方される投薬である。両方のクラスのＮＳＡＩＤは、重篤な心血管及び胃腸管系の有害事象に関連している（Ｎｏｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３ａ）。ＣＯＸ−１酵素は、大部分の組織において構造的に発現し、胃保護作用を有し、したがってＣＯＸ−１阻害剤は、胃の損傷を誘導しうる。炎症組織に主に発現するにもかかわらず、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、心血管系有害作用及び高血圧に関連している。研究は、心血管系有害作用がＣＯＸ−２媒介プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）合成の抑制に起因したことを示している（Ｃａｔｅｌｌａ−Ｌａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍｃａｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。事実、ＰＧＩ２は、血管の拡張、血小板凝集の阻害において重要な役割を果たし、心臓保護的である。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症性刺激により強く上方制御され、炎症促進性、侵害受容促進性及び血管形成促進性のＰＧＥ２の産生の一因となっている。下流酵素のｍＰＧＥＳ−１を標的にすることは、現行のクラスのＮＳＡＩＤ又はコキシブより安全な代替案として近年出現してきた（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｋｏｅｂｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｗｅｒｚ，２００９，２０１５ａ；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。事実、ｍＰＧＥＳ−１の上流酵素のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２とは反対に、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、他のプロスタグランジンの合成及び機能を低減することなく、炎症誘導性ＰＧＥ２を選択的に遮断する。したがって、ｍＰＧＥＳ−１を標的にすることは、ＮＳＡＩＤによるプロスタグランジン合成の非選択的阻害又はＣＯＸ−１自体の阻害に起因する有害作用を低減する（Ｎｏｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３ｂ；Ｋｏｅｂｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｗｅｒｚ，２０１５ｂ）。ｍＰＧＥＳ−１は正常組織において弱く発現し、炎症組織において上方制御され、したがってオンターゲット（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ）有害作用を起こす傾向が、より少ない。ｍＰＧＥＳ−１を欠いている改変マウスが実現可能であり、異常な表現型を何も示さない。改変マウスは、腫脹、食欲不振又は発熱など炎症に関連する症状を低減することを示し、疼痛に対して低減された感受性も示した（Ｋａｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。これらのデータは、炎症関連疾患の薬物標的としてのｍＰＧＥＳ−１の妥当性を裏付けている。加えて、ｍＰＧＥＳ−１の発現は、これらに限定されないが、関節炎、痛風、腸疾及び歯周炎を患っている患者、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳虚血症、癲癇、脳がん及び多発性硬化症など神経炎症を有する患者の炎症組織において過剰発現されることが報告されている（Ｆａｈｍｉ，２００４；Ｗｅｓｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｃｈａｕｄｈｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｍｉｙａｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ａｋｉｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｋａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｉｋｅｄａ−Ｍａｔｓｕｏ，２０１７）。ｍＰＧＥＳ−１も多数のがんにおいて過剰発現しており、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、様々な前臨床モデルにおいて有効な治療であることが報告されている（Ｌａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｅｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．；Ｈａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｂｅａｌｅｓ  ａｎｄ  Ｏｇｕｎｗｏｂｉ，２０１０；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｌａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ，２０１５；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６；Ｒａｍａｎａｎ  ａｎｄ  Ｄｏｂｌｅ，２０１７）。全体として、ｍＰＧＥＳ−１及びｍＰＧＥＳ−１誘導ＰＧＥ２は、炎症性疾患、侵害受容性疼痛、自己免疫性疾患、呼吸障害、発熱、がん、炎症関連食欲不振、アルツハイマー病及び心血管疾患の大集団の疾患及び状態の病理機序に役割があるとされている。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、上述された疾患及び状態の全ての治療に有効な選択肢を表す。
【０００３】
国際公開第２００６／０６３４６６号、国際公開第２００７／０５９６１０号、国際公開第２００８／０５８５１４号、国際公開第２００８／０７１１７３号、国際公開第２００９／１３０２４２号、国際公開第２００９／１４６６９６号、国際公開第２０１０／０３４７９６号、国際公開第２０１０／１００２４９号、国際公開第２０１０／１２７１５２号、国際公開第２０１１／０２３８１２号、国際公開第２０１２／０５５９９５号、国際公開第２０１２／０７６６７２号、国際公開第２０１２／１１０８６０号、国際公開第２０１３／０３８３０８号、国際公開第２０１３／０７２８２５号、国際公開第２０１３／１１８０７１号、国際公開第２０１３／１５３５３５号及び国際公開第２０１５／１５８２０４号は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害剤であると記述された多数の化合物を開示している。
【０００４】
国際公開第２０１４／０１１０４７号及び国際公開第２０１７／０６０４３２号は、ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能不全に関連する状態を治療又は予防するための２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、改善された安全性、有効性及び／又は（経口）バイオアベイラビリティープロファイルを有する更なるｍＰＧＥＳ−１阻害化合物の必要性が、当該技術において依然として存在する。本出願は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害剤として作用し、したがって、例えば様々な疾患又は状態における炎症及び疼痛の予防又は抑制が含まれる、酵素ｍＰＧＥＳ−１活性及び／又は発現の阻害が有益である状態の治療に有用であるような、更なる化合物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、一般構造（Ｉ）：
【化１】
2021504307.tif 000002
［式中、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここでＴは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化２】
2021504307.tif 000003
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである］により表される、
増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介された症状を予防又は抑制するための治療に使用される化合物に関する。
【０００７】
この態様の特定の実施形態において、本発明は、本発明に従って使用される化合物を提供し、ここで化合物は、構造（ＶＩ）：
【化３】
2021504307.tif 000004
［式中、Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、ここでＴ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は上記に定義されたとおりである］により表される。
【０００８】
この態様の好ましい実施形態において、本発明は、本発明に従って使用される化合物を提供し、ここでＴは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化４】
2021504307.tif 000005
［式中、それぞれのＲ７は、個々にＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、好ましくは、それぞれのＲ７はメチルである］により表される。
【０００９】
この態様の好ましい実施形態において、本発明は、本発明に従って使用される化合物を提供し、ここで化合物は、構造（ＶＩＩｂ）：
【化５】
2021504307.tif 000006
［式中、
それぞれのＲ７は、メチルであり、
Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、
Ｘは、上記に定義されたとおりであり、好ましくはＣｌ−であり、
Ｒ３は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素である］により表される。
【００１０】
この態様の好ましい実施形態において、本発明は、本発明に従って使用される化合物を提供し、ここで増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状には少なくとも、炎症、疼痛、腫脹、発熱、血管新生及び食欲不振のうちの１つ又は複数が含まれる。好ましくは、化合物は、
ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、乾癬、バムス（ｂｕｍｓ）、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎、膵炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；再灌流傷害；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；
ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｐａｉｎ）、産痛（ｃｈｉｌｄｂｉｒｔｈ  ａｃｈｅ）、持続痛、末梢媒介性疼痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、中枢媒介性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；
ｃ）関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び多発性硬化症などの自己免疫性疾患；
ｄ）喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、サルコイドーシス及び肺線維症などの呼吸障害又は肺疾患；
ｅ）脳がん、前立腺がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん及、神経膠芽種、黒色腫、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫などのがん；
ｆ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症；
ｇ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症などの神経変性傷害、並びに
ｈ）アテローム性動脈硬化症、血栓症、卒中及び冠状動脈性心疾患などの心血管疾患
からなる群から選択される疾患又は状態の治療において、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状の予防又は抑制のために使用される。
【００１１】
この態様の好ましい実施形態において、本発明は、本発明に従って使用される化合物を提供し、ここで投与される総１日用量は、約５〜２０００ｍｇ、好ましくは約２０〜８００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、総１日用量は約３０〜４００ｍｇの間の範囲であり、最も好ましくは、総１日用量は約１５０〜２５０ｍｇの範囲である。好ましくは、化合物は経口投与される。好ましくは、化合物は固体形態又は液体形態で投与され、好ましくは、化合物は投与前に水溶液と混合され、より好ましくは、水溶液は等張水溶液であり、さらにより好ましくは、等張水溶液は食塩水である。好ましくは、化合物は少なくとも１日に２回投与され、化合物は、好ましくは１日２回投与され、より好ましくは、化合物は、２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される。好ましくは、２回の投与の間隔は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間である。好ましくは、治療される対象は霊長類であり、より好ましくは、対象はヒトである。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する疾患又は状態を治療する方法を提供し、ここで方法は、有効量の上記に定義された化合物を、疾患又は状態を患っている対象に投与するステップを含む。
【００１３】
この態様の好ましい実施形態において、本発明は、上記に記載された方法を提供し、ここで、増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する疾患又は状態は、好ましくは、ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、バムス、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛、産痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；ｃ）強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、並びにｄ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】プロスタグランジンの合成経路及び標的化戦略である。
【図２Ａ】（図２Ａ〜２Ｃ）ビヒクル又はビヒクルに正規化した１μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、プロスタグランジン（ＰＧ）ＰＧＥ２（図２Ａ）、ＰＧＤ２（図２Ｂ）及び６−ケトＰＧＦ１ａ（図２Ｃ）のレベルである。
【図２Ｂ】（図２Ａ〜２Ｃ）ビヒクル又はビヒクルに正規化した１μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、プロスタグランジン（ＰＧ）ＰＧＥ２（図２Ａ）、ＰＧＤ２（図２Ｂ）及び６−ケトＰＧＦ１ａ（図２Ｃ）のレベルである。
【図２Ｃ】（図２Ａ〜２Ｃ）ビヒクル又はビヒクルに正規化した１μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、プロスタグランジン（ＰＧ）ＰＧＥ２（図２Ａ）、ＰＧＤ２（図２Ｂ）及び６−ケトＰＧＦ１ａ（図２Ｃ）のレベルである。
【図２Ｄ】（図２Ｄ〜２Ｆ）ビヒクル、又は１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独（１００％に設定）若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶｂ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用され：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ、ＫＨと示される）の増加濃度との組合せ（図２Ｄ）、非選択的ＣＯＸ阻害剤インドメタシン（図２Ｅ）又はＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブ（図２Ｆ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２及び６−ケトＰＧＦ１ａのレベルである。
【図２Ｅ】（図２Ｄ〜２Ｆ）ビヒクル、又は１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独（１００％に設定）若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶｂ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用され：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ、ＫＨと示される）の増加濃度との組合せ（図２Ｄ）、非選択的ＣＯＸ阻害剤インドメタシン（図２Ｅ）又はＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブ（図２Ｆ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２及び６−ケトＰＧＦ１ａのレベルである。
【図２Ｆ】（図２Ｄ〜２Ｆ）ビヒクル、又は１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独（１００％に設定）若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶｂ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用され：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ、ＫＨと示される）の増加濃度との組合せ（図２Ｄ）、非選択的ＣＯＸ阻害剤インドメタシン（図２Ｅ）又はＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブ（図２Ｆ）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞の上澄みにおける、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２及び６−ケトＰＧＦ１ａのレベルである。
【図３Ａ】（図３Ａ〜３Ｂ）ビヒクル、ビヒクルに正規化した１μｇ／ｍＬのＬＰＳ又は１μｇ／ｍＬのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）に２４時間暴露されたヒト一次皮膚線維芽細胞の上澄みにおける、ＰＧＥ２（図３Ａ）及びＰＧＤ２（図３Ｂ）のレベルである。
【図３Ｂ】（図３Ａ〜３Ｂ）ビヒクル、ビヒクルに正規化した１μｇ／ｍＬのＬＰＳ又は１μｇ／ｍＬのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）に２４時間暴露されたヒト一次皮膚線維芽細胞の上澄みにおける、ＰＧＥ２（図３Ａ）及びＰＧＤ２（図３Ｂ）のレベルである。
【図３Ｃ】（図３Ｃ〜３Ｄ）１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（図３Ｃ）又は１μｇ／ｍＬのＩＬ−１β（図３Ｄ）単独（１００％と設定）若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたヒト一次皮膚線維芽細胞腫の上澄みにおける、ＰＧＥ２及びＰＧＤ２のレベルである。
【図３Ｄ】（（図３Ｃ〜３Ｄ）１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（図３Ｃ）又は１μｇ／ｍＬのＩＬ−１β（図３Ｄ）単独（１００％と設定）若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたヒト一次皮膚線維芽細胞腫の上澄みにおける、ＰＧＥ２及びＰＧＤ２のレベルである。
【図４Ａ】（図４Ａ）ビヒクル又は１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１、ＣＯＸ−２、ｃＰＧＥＳ、ｍＰＧＥＳ−２及びＣＯＸ−１酵素のウエスタンブロット分析である。
【図４Ｂ】（図４Ｂ〜４Ｆ）アクチンを添加基準（ｌｏａｄｉｎｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用い、ビヒクル処理細胞に正規化した（図４Ａ）と同様のｍＰＧＥＳ−１（図４Ｂ）、ＣＯＸ−２（図４Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図４Ｄ）、ｃＰＧＥＳ（図４Ｅ）及びＣＯＸ−１（図４Ｆ）酵素のレベルの定量化である。
【図４Ｃ】（図４Ｂ〜４Ｆ）アクチンを添加基準（ｌｏａｄｉｎｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用い、ビヒクル処理細胞に正規化した（図４Ａ）と同様のｍＰＧＥＳ−１（図４Ｂ）、ＣＯＸ−２（図４Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図４Ｄ）、ｃＰＧＥＳ（図４Ｅ）及びＣＯＸ−１（図４Ｆ）酵素のレベルの定量化である。
【図４Ｄ】（図４Ｂ〜４Ｆ）アクチンを添加基準（ｌｏａｄｉｎｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用い、ビヒクル処理細胞に正規化した（図４Ａ）と同様のｍＰＧＥＳ−１（図４Ｂ）、ＣＯＸ−２（図４Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図４Ｄ）、ｃＰＧＥＳ（図４Ｅ）及びＣＯＸ−１（図４Ｆ）酵素のレベルの定量化である。
【図４Ｅ】（図４Ｂ〜４Ｆ）アクチンを添加基準（ｌｏａｄｉｎｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用い、ビヒクル処理細胞に正規化した（図４Ａ）と同様のｍＰＧＥＳ−１（図４Ｂ）、ＣＯＸ−２（図４Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図４Ｄ）、ｃＰＧＥＳ（図４Ｅ）及びＣＯＸ−１（図４Ｆ）酵素のレベルの定量化である。
【図４Ｆ】（図４Ｂ〜４Ｆ）アクチンを添加基準（ｌｏａｄｉｎｇ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用い、ビヒクル処理細胞に正規化した（図４Ａ）と同様のｍＰＧＥＳ−１（図４Ｂ）、ＣＯＸ−２（図４Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図４Ｄ）、ｃＰＧＥＳ（図４Ｅ）及びＣＯＸ−１（図４Ｆ）酵素のレベルの定量化である。
【図５Ａ】ビヒクル、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ  ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１（図５Ａ）、ＣＯＸ−２（図５Ｂ）、ｃＰＧＥＳ（図５Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図５Ｄ）及びＣＯＸ−１（図５Ｅ）酵素のＲＮＡレベルのｑＰＣＲによる定量化である。
【図５Ｂ】ビヒクル、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ  ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１（図５Ａ）、ＣＯＸ−２（図５Ｂ）、ｃＰＧＥＳ（図５Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図５Ｄ）及びＣＯＸ−１（図５Ｅ）酵素のＲＮＡレベルのｑＰＣＲによる定量化である。
【図５Ｃ】ビヒクル、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ  ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１（図５Ａ）、ＣＯＸ−２（図５Ｂ）、ｃＰＧＥＳ（図５Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図５Ｄ）及びＣＯＸ−１（図５Ｅ）酵素のＲＮＡレベルのｑＰＣＲによる定量化である。
【図５Ｄ】ビヒクル、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ  ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１（図５Ａ）、ＣＯＸ−２（図５Ｂ）、ｃＰＧＥＳ（図５Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図５Ｄ）及びＣＯＸ−１（図５Ｅ）酵素のＲＮＡレベルのｑＰＣＲによる定量化である。
【図５Ｅ】ビヒクル、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ単独又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度との組合せ（ＫＨと示されている）に２４時間暴露されたＲＡＷ  ２６４．７ネズミマクロファージ細胞における、ｍＰＧＥＳ−１（図５Ａ）、ＣＯＸ−２（図５Ｂ）、ｃＰＧＥＳ（図５Ｃ）、ｍＰＧＥＳ−２（図５Ｄ）及びＣＯＸ−１（図５Ｅ）酵素のＲＮＡレベルのｑＰＣＲによる定量化である。
【図６Ａ】ｍＰＧＥＳ−１活性は、ｍＰＧＥＳ−１発現を増加させるために１μｇ／ｍＬのＬＰＳで２４時間処理したＲＡＷ２６４．７細胞のミクロソーム画分によって、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換としてアッセイした。ミクロソーム画分を、試験される化合物の増加濃度、又は陽性対照として３μＭの既知のｍＰＧＥＳ−１阻害剤のＭＫ８６６若しくはＰＦ９１８４に暴露した。ＰＧＥ２レベルをビヒクル処理ミクロソーム試料に正規化（１００％）した。（図６Ａ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ；（図６Ｂ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＡＥ；（図６Ｃ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ａ−ＨＣｌ；（図６Ｄ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｉ。
【図６Ｂ】ｍＰＧＥＳ−１活性は、ｍＰＧＥＳ−１発現を増加させるために１μｇ／ｍＬのＬＰＳで２４時間処理したＲＡＷ２６４．７細胞のミクロソーム画分によって、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換としてアッセイした。ミクロソーム画分を、試験される化合物の増加濃度、又は陽性対照として３μＭの既知のｍＰＧＥＳ−１阻害剤のＭＫ８６６若しくはＰＦ９１８４に暴露した。ＰＧＥ２レベルをビヒクル処理ミクロソーム試料に正規化（１００％）した。（図６Ａ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ；（図６Ｂ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＡＥ；（図６Ｃ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ａ−ＨＣｌ；（図６Ｄ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｉ。
【図６Ｃ】ｍＰＧＥＳ−１活性は、ｍＰＧＥＳ−１発現を増加させるために１μｇ／ｍＬのＬＰＳで２４時間処理したＲＡＷ２６４．７細胞のミクロソーム画分によって、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換としてアッセイした。ミクロソーム画分を、試験される化合物の増加濃度、又は陽性対照として３μＭの既知のｍＰＧＥＳ−１阻害剤のＭＫ８６６若しくはＰＦ９１８４に暴露した。ＰＧＥ２レベルをビヒクル処理ミクロソーム試料に正規化（１００％）した。（図６Ａ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ；（図６Ｂ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＡＥ；（図６Ｃ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ａ−ＨＣｌ；（図６Ｄ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｉ。
【図６Ｄ】ｍＰＧＥＳ−１活性は、ｍＰＧＥＳ−１発現を増加させるために１μｇ／ｍＬのＬＰＳで２４時間処理したＲＡＷ２６４．７細胞のミクロソーム画分によって、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換としてアッセイした。ミクロソーム画分を、試験される化合物の増加濃度、又は陽性対照として３μＭの既知のｍＰＧＥＳ−１阻害剤のＭＫ８６６若しくはＰＦ９１８４に暴露した。ＰＧＥ２レベルをビヒクル処理ミクロソーム試料に正規化（１００％）した。（図６Ａ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ；（図６Ｂ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＡＥ；（図６Ｃ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ａ−ＨＣｌ；（図６Ｄ）化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｉ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体などの本発明の化合物が、ｍＰＧＥＳ−１の発現及び酵素活性を遮断することによって、他のプロスタグランジンのレベルに影響を与えることなくｍＰＧＥＳ−１誘導ＰＧＥ２のレベルを有効及び選択的に低減できるという発見に関係する。したがって、本化合物は、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現若しくは活性により媒介される及び／又は（結果として）増加したレベルのＰＧＥ２により媒介される症状を予防又は抑制する治療に有用である。
【００１６】
第１の態様において、したがって本発明は、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。有効量は、好ましくは、本明細書下記に定義される量である。
【００１７】
或いは、本発明は、好ましくは有効用量の本明細書下記に定義される本発明の化合物を投与することによって、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書下記に定義される本発明の化合物に関係する。
【００１８】
本明細書に記載される医学的使用は、記述された状態（複数可）の治療（例えば、有効量の化合物の投与による）のための医薬として使用するための本明細書に定義されている化合物として処方されるが、ｉ）有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、本明細書に定義されている化合物を使用して、記述された状態（複数可）を治療する方法、ｉｉ）記述された状態（複数可）を治療する医薬の製造に使用するための、本明細書に定義されている化合物（ここで、好ましくは、化合物は有効量で投与される）、及びｉｉｉ）好ましくは有効量を投与することによる、記述された状態（複数可）を治療するための本明細書に定義されている化合物の使用としても等しく処方されうる。そのような医学的使用は、本発明において全て想定されている。
【００１９】
本発明の化合物を一般構造（Ｉ）によって特定することができる。
【化６】
2021504307.tif 000007
ここで、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここでＴは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化７】
2021504307.tif 000008
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、又は任意選択で、Ｒ３は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
【００２０】
構造（Ｉ）による化合物は、少なくとも２個の窒素原子を含み、Ｔが接続している窒素原子は、「アミド窒素原子」とも呼ばれ、Ｎ＊部分の窒素原子は、「遠位窒素原子」とも呼ばれる。Ｎ＊は、遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が単結合である場合、アミノ部分であってもよく、又は遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が二重結合である場合、イミン部分の一部であってもよい。遠位窒素原子は、中性又はカチオン性でありうる。Ｎ＊が中性である場合、本発明による化合物は、一般構造（Ｉａ）によっても参照されうる。Ｎ＊がカチオン性である場合、本発明による化合物は、一般構造（Ｉｂ）によっても参照されうる。
【化８】
2021504307.tif 000009
【００２１】
Ｔは、水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここでクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークは、２位でカルボン酸によって置換されている。ビタミンＥの２−カルボキシバリアントは、トロロクス（Ｔｒｏｌｏｘ）（商標）（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）としても知られている。水溶性ビタミンＥ誘導体は当該技術において知られており、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラアルキル−２−カルボキシ−クロマニル（一般構造（ＩＩＩａ）、「閉鎖型」とも呼ばれる）及びその酸化形態２−（３−ヒドロキシ−３−アルキル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリアルキルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（一般構造（ＩＩＩｂ）、「開放型」とも呼ばれる）が含まれる。本発明者たちは、一般構造（ＩＩＩｂ）による開放型が一般構造（ＩＩＩａ）による閉鎖型の代謝産物として見出されることを、後者が投与されたときに見出した。化合物Ｉ−ＩＶａ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶａ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用される：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ）によるＰ４細胞株の２４時間の処理の後に、約４８％（±１０％）の閉鎖化合物が開放型に変換された。約１５％（±３％）が、培地のみにおいて同じ時間にわたってインキュベートした場合に変換された。そのような変換は、Ｂｅｙｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８−０１８−２４９００−３及びＫｏｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１３０２３−０１７−０７１５−０においても開示されている。好ましいクロマニルフレームワークは、６−ヒドロキシクロマンフレームワークである。好ましいクロマニルキノンフレームワークは、２−（３−ヒドロキシアルキル）−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンであり、ここで好ましくは、３−ヒドロキシアルキルは、３−ヒドロキシブチル、より好ましくは、一般構造（ＩＩＩｂ）に含まれる４−オキソ−３−ヒドロキシブチルである。
【００２２】
閉鎖型の２位は、カルボン酸を有するオキサン環における位置（又は本発明の分子の場合ではアミド）及びＲ７部分であり、ＩＵＰＡＣ命名法など当該技術に既知の命名規則による２位である。開放型では、同じ炭素原子が２位に意図されており、それによって、ヒドロキシ部分を有する炭素原子及び下記の一般構造（ＩＩＩｂ）に示されるＲ７部分が参照される。この位置は、キノンに置換されているアルキル部分の３位として見ることもできる。したがって、Ｔは水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここで、クロマニルフレームワークは、２位でカルボン酸により置換されている、又はクロマニルキノンフレームワークは、３ヒドロキシアルキル部分の３位でカルボン酸により置換されており、次に、シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの２’位に置換されている。
【化９】
2021504307.tif 000010
ここで、Ｒ７のそれぞれの出現は、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ又は−ＮＨＣＯ−アルキルから個別に選択される。Ｒ７の好ましい選択肢は、ハロゲン及びアルキル、最も好ましくはアルキルである。Ｒ７の文脈において、ハロゲンは、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくは塩素である。アルキルの文脈において、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、最も好ましくはメチルである。Ｒ７の文脈において、アミノは、好ましくは−ＮＨ２である。Ｒ７の文脈において、−ＮＨＣＯ−アルキルは、好ましくは−ＮＨＣＯＭｅである。好ましくは、それぞれのＲ７は、同じ置換基である。最も好ましくは、Ｒ７はメチルである。好ましい実施形態において、Ｔは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）により表される。換言すると、構造（ＩＶａ）は、構造（ＩＩＩａ）の好ましい実施形態であり、構造（ＩＶｂ）は、構造（ＩＩＩｂ）の好ましい実施形態である。
【化１０】
2021504307.tif 000011
【００２３】
好ましい実施形態において、Ｔは、構造ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ、好ましくは構造ＩＶａ又はＩＶｂにより表される。より好ましい実施形態において、Ｔは、構造（ＩＩＩａ）、好ましくは構造（ＩＶａ）により表される。更により好ましい実施形態において、Ｔは、構造（ＩＩＩｂ）、好ましくは構造（ＩＶｂ）により表される。
【００２４】
一般構造（Ｉ）により特定されている化合物は、少なくとも１個のキラル炭素原子（立体中心）、すなわち、Ｔ（例えば、構造（ＩＩＩａ）のオキサン環又は構造（ＩＩＩａ）のブタン酸部分）の２位に原子を含む。２位の炭素原子のＳ配置を有する化合物及びＲ配置を有する化合物の両方が本発明に包含され、並びに異なる立体異性体の混合物も包含される。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。１つ又は複数の追加の立体中心が本発明の化合物、例えばリンカーＬに存在するときは、いつでも、それぞれＳ配置、Ｒ配置又は両方の配置の混合物として個別に存在しうる。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。追加の立体中心が存在する場合、一般構造（Ｉ）の化合物の全てのジアステレオマーは、それぞれ可能な比によって本発明に包含される。
【００２５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物の水における溶解度は、ｌｏｇ（Ｐｏｗ）により表され、２．０〜５．０、好ましくは２．５〜４．５、より好ましくは３．０〜４．０である。ｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、１−オクタノールと水との分配係数の対数であり、水溶性の周知の尺度である。３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物は、水溶液又は水性懸濁液の調製物における十分な水溶性及び細胞膜を横切る化合物の効率的な輸送を確実にする十分な親油性が理想的に平衡している。当業者は、本明細書に定義されているＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸのどのような組み合わせが３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物をもたらすかを決定する方法を理解している。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を確定する適切な検査は、当業者に良く知られており、フラスコ振とう法、ＩＴＩＥＳ、小滴法又はＨＰＬＣの使用が含まれるが、これらに限定されない。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、ＱＳＰＲアルゴリズムを使用して予測することもできる。
【００２６】
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２の一方若しくは両方は、本明細書下記に記載されている環状構造に包埋されている。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ１はＨである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、又は環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、さらにより好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル（Ｍｅ）であり、又は環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。１つの実施形態において、Ｒ２はＨ、メチル（Ｍｅ）であり、好ましくは、Ｒ２はＨである。とりわけ好ましい実施形態において、Ｒ２は、下記に更に定義されている環状構造、好ましくは飽和環状構造、最も好ましくはピペリジン環におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。
【００２７】
１つの実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続している。この第２のリンカーは、アミド窒素のＲ１と遠位窒素原子のＲ２とを一緒に結合することによって画定される。このように、アミド窒素原子、遠位窒素原子、第１のリンカー及び第２のリンカーが一緒になって、環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。好ましい実施形態において、第２のリンカーは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間に存在する。
【００２８】
別の実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ１’を有し、これはアミド窒素原子においてＲ１と一緒に結合している。このように、アミド窒素原子、アミド窒素原子とＲ１’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ１’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子の間にあるこの接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、アミド窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピぺラジン環、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。
【００２９】
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ２’を有し、これは遠位窒素原子においてＲ２と一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とＲ２’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ２’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。アミド窒素原子のＲ１とリンカーのＲ１’置換基との間、及び遠位窒素原子のＲ２とリンカーのＲ２’置換基との間に、接続が存在することも可能である。
【００３０】
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第２及び第３のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって二環式構造、好ましくは６員〜１２員環状構造、より好ましくはビシクロオクタン様構造などの６員〜９員環状構造、最も好ましくは［２．２．２］ビシクロオクタン様構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ２’及びＲ３’を有し、これらは遠位窒素原子においてＲ２及びＲ３とそれぞれ一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とＲ２’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ２’を有する主鎖原子及び第２のリンカーが、二環式構造の１つの環を一緒に形成し、遠位窒素原子とＲ３’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部及び第３のリンカーが、二環式構造の第２の環を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この二環式構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、完全飽和構造である。
【００３１】
Ｒ２について上述された可能性のうち、遠位窒素原子が第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続することが最も好ましく、ここでＲ２は、本明細書上記に更に定義されたＲ２’と結合している。
【００３２】
遠位窒素原子がイミン部分の一部である場合、リンカーＬは、遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む、又はＲ２は、遠位窒素原子とＲ２の隣接原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む（すなわち、Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ６アルケニルである）。そのような場合において、Ｒ３は不在である。遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明の化合物は構造（Ｉｃ）によって表すことができる。
【化１１】
2021504307.tif 000012
【００３３】
遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、構造（Ｉｃ）にある場合、遠位窒素原子はカチオン性又は中性のいずれかでありうる。Ｒ３が不在である構造（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）により定義されるＮ＊にも同じ選択肢が当てはまる。遠位窒素原子が、中性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造（Ｉｄ）によっても参照されうる。遠位窒素原子が、カチオン性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造（Ｉｅ）によっても参照されうる。
【化１２】
2021504307.tif 000013
【００３４】
本発明の文脈において、遠位窒素がイミン部分の一部であることは、遠位窒素原子が複素環式芳香族環、特に、ピロール環、ピリジン環又はイミダゾール環の一部である場合を含み、この場合、二重結合は、リンカー又はＲ２のいずれかにおいて、遠位窒素原子と隣接炭素原子の間に公式に存在する。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン、アミジン及びピリジンが含まれる。グアニジン及びアミジンでは、窒素原子のうちの１個が置換され、リンカーＬを介してアミド窒素原子と接続を形成する。ピリジンでは、炭素原子のうちの１個が置換されている。遠位窒素原子がアミン部分の一部である場合、遠位窒素原子は２つの単結合を介してリンカーとＲ２に接続しており、Ｒ３が存在する。遠位窒素原子はアミン部分の一部であること、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び任意選択でＲ４のそれぞれに３又は４つの単結合を有することが好ましい。
【００３５】
Ｒ３が存在する場合、Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル又はアルケニル部分は、１個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。アルキル部分の好ましい置換基は、ハロゲン原子及びアルコキシ部分である。Ｒ３の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、２−ヒドロキシ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）及びメトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定され、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。或いは、Ｒ３は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。
【００３６】
遠位窒素原子がカチオン性形態である場合、遠位窒素原子は、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化によって公式に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、一級、二級若しくは三級のどちらかのアミン部分又は一級若しくは二級のどちらかのイミン部分である。カチオン性遠位窒素原子の対イオン（Ｘ）は、負荷電イオン、好ましくは一価負荷電イオン、より好ましくは、本明細書下記に示されているアニオンである。本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を必ずしも包含する必要はない。カチオン性遠位窒素原子は、異なる経路を介して形成することもできる。このように、カチオン性遠位窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化によって単に「公式に」生じるだけである。
【００３７】
Ｒ４は、アミン又はイミン部分の公式のプロトン化又はアルキル化によって生じるカチオン性遠位窒素原子における置換基である。したがって、この実施形態の化合物は、カチオン性窒素原子及びＸの存在を考慮すると、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び／又は動物に投与することに適している塩である。本発明の化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者知られており、酸（プロトン化剤）又はアルキル化剤による化合物の公式の処理によって生じる。適切な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。ここで例示されている酸が塩を公式に調製するために使用されるとき、Ｒ４は水素であり、酸の種類が対イオンＸを決定する。或いは、塩を、アルキル化剤による公式な処理によって形成することができる。適切なアルキル化剤には、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなど）、硫化ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロ硫酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤を用いた、又は当該技術において既知である及び／若しくは下記に更に例示されている他の方法を介した、非塩化合物の実際の処理によって調製されうる。
【００３８】
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。Ｒ４の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、メトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定される。更により好ましくは、Ｒ４はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００３９】
Ｘは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンでありうる。Ｘは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＮＯ３、ＴＦＡ（ＣＦ３ＣＯ２）、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩及びサリチル酸塩から選択される。Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であるのが好ましく、より好ましくは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸塩であり、最も好ましくは、ＸはＣｌである。カチオン性窒素原子が公式のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ若しくはＣＦ３ＣＯ２Ｈ）又はギ酸（ＨＣＯＯＨ）を用いて、より好ましくはＨＣｌ又はギ酸を用いて好ましく達成される。公式のメチル化は、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）を用いて好ましく達成される。したがって、好ましい実施形態において、Ｘ＝Ｉ−の場合は、Ｒ４＝Ｍｅであり、Ｘ＝Ｃｌ−、ＴＦＡ−又はギ酸塩の場合は、Ｒ４＝Ｈである。
【００４０】
アミド窒素原子を遠位窒素原子と接続させる適切なリンカーＬは、好ましくは１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、より好ましくは１〜８個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーである。このように、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことができる。リンカーＬは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことが好ましい。ここで、主鎖原子は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖を構成する原子である。主鎖は、線状構造でありうるが、主鎖（の一部）は、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖と定義される。１つの実施形態において、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５を含み、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５’を含み、好ましくは、２個の異なる主鎖原子は、置換基Ｒ５及びＲ５’を含み、ここでＲ５及びＲ５’は、結合して環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及び遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ５’置換基を有するリンカーの主鎖原子（複数可）の間にあるこの接続は、−（ＣＨ２）ｎ−架橋であり、ここでｎ＝１〜６であり、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで１〜６個、好ましくは２又は３個の炭素原子が、リンカーの置換主鎖原子（複数可）の間に存在する。
【００４１】
好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態による、そのような主鎖は、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定されることがあり、ここで、ｎは主鎖における原子の総数を示し、ｍは主鎖における窒素原子の数を示す。ｎ及びｍは、それぞれ非負整数である。適切なリンカーは、ｎ＝１〜１０及びｍ＝０〜４、好ましくはｎ＝２〜７及びｍ＝０〜３、より好ましくはｎ＝４〜７及びｍ＝０〜２を有する。とりわけ好ましいリンカーは、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定される主鎖を有し、ここで、ｎ＝２及びｍ＝０（Ｃ２）、ｎ＝５及びｍ＝１（Ｃ４Ｎ）、ｎ＝３及びｍ＝０（Ｃ３）、ｎ＝４及びｍ＝１（Ｃ３Ｎ）、ｎ＝７及びｍ＝２（Ｃ５Ｎ２）、ｎ＝４及びｍ＝０（Ｃ４）、ｎ＝６及びｍ＝１（Ｃ５Ｎ）、又はｎ＝５及びｍ＝０（Ｃ５）である。最も好ましくは、全ての主鎖原子は炭素原子（ｍ＝０）である。
【００４２】
これらの原子価要件を満たすため、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有していてもよく、置換されていてもよく、又は二重若しくは三重結合が隣接主鎖原子の間に存在していてもよく、これらのことは当業者に理解されよう。本発明の文脈において、水素は、置換基とは考慮されていない。酸素原子がリンカーに主鎖原子として存在する場合は、いつでも、当業者は、酸素主鎖原子が水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを理解している。三重結合が、主鎖の２個の炭素原子の間に存在することもある。主鎖原子は、水素原子及び／又は置換基と一緒になって、リンカーを構成する。本発明の文脈において、「任意選択で置換されている」は、（主鎖）原子が１つ若しくは複数の置換基を有していてもよいこと又は置換基を有さなくてもよく、この（主鎖）原子の原子価要件を満たすために、十分な水素原子が代わりに存在していてもよいことを示すために、使用される。
【００４３】
適切な置換基には、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６（例えば、アルキル、シクロアルキル）、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ６、Ｏ（ＳＯ２）ＯＨ、Ｏ（ＰＯ２）ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２  Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、ＣＮＯ、ＯＮＣ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＮＣ、ＣＮＳ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）が含まれるが、これらに限定されない。炭素主鎖原子などの２又はそれ以上の残りの原子価を有する原子は、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ又は＝ＮＲ６）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキリデン（＝ＣＨ２又は＝ＣＨＲ６又は＝Ｃ（Ｒ６）２）などの二重結合置換基を有していてもよい。ここで、それぞれのＲ６は、独立してアルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル部分である。Ｒ６の範囲内では、１つ若しくは複数のＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨのうちの１個により、それぞれ独立して置き換られていてもよく、及び／又は１つ若しくは複数のＣＨ部分は、Ｎに置き換えられていてもよい。加えて、同じ原子又は異なる原子における２つの置換基が結合して、環状構造を形成してもよい。単一の主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造は、スピロ接合部を介して主鎖に接続されていると考慮されうる。異なる主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造の一部は、主鎖（の一部）であり、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短の原子鎖と考慮される。このように形成された環状構造は、全て炭素でありうる、又は０〜３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／若しくはＰ）を含んでいてもよく、０〜３つの二重結合を含んでいてもよい。これらの環状構造における全ての原子は、任意選択で置換されうる。適切な環状構造の例は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキル、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。下記に更に示されているように、環状構造は、主鎖原子の１つの置換基をアミド窒素原子のＲ１と又は遠位窒素原子のＲ２と結合させることによっても形成されうる。
【００４４】
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、直鎖、分枝鎖、環状基及びこれらの組み合わせを含み、炭素原子の特定数を有し、数が特定されない場合は、好ましくは１２個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」又は「線状アルキル」基は、環状でもなく、分枝されてもいないアルキル基を指し、一般的に「ｎ−アルキル」基と示される。アルキル基の１つのサブセットはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１〜６個の炭素原子を含有する他の任意のアルキルなどの基が含まれ、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の任意の原子価によって結合されうる。
【００４５】
１つの実施形態において、主鎖原子は、Ｒ６、カルボキシ、オキソ及び第一級アミノからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、又は主鎖原子は、Ｒ１と結合して４員〜１０員環状構造を形成してもよく、及び／又は主鎖原子は、Ｒ２と結合して４員〜１０員環状構造を形成してもよく、又は２個の主鎖原子は、結合して環状構造を形成してもよく、ここでＲ６は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。主鎖原子の好ましい置換基は、メチル（Ｍｅ又は−ＣＨ３）、カルボキシル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）及び一級アミノ（−ＮＨ２）などのアルキルである。
【００４６】
好ましいリンカーＬは、本明細書下記にＬ１〜Ｌ２８として特定されている。Ｌ１〜Ｌ２６がより好ましい。
【表１】
2021504307.tif 000014
2021504307.tif 000015
2021504307.tif 000016
ここで、Ｌ１〜Ｌ２８におけるそれぞれの構造の左側にある破線結合は、リンカーとアミド窒素原子との間の結合を示すこと及びＬ１〜Ｌ２８におけるそれぞれの構造の右側にある破線結合は、リンカーと遠位窒素原子との結合を示すことが好ましい。
【００４７】
Ｒ１’のそれぞれの出現は、リンカーとアミド窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ１’は、第２のリンカーを介してＲ１と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、アミド窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ１とＲ１’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ２’のそれぞれの出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ２’は、第２のリンカーを介してＲ２と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、カチオン性窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ２とＲ２’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ５及びＲ５’のそれぞれの出現は、Ｒ５を有するリンカーの１個の主鎖原子とＲ５’を有するリンカーの別の主鎖原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ５’は、第２のリンカーを介してＲ５と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、リンカーの２〜５個の主鎖原子及びＲ５とＲ５’が結合した架橋を構成する１〜５個の原子から構築されている。このように、リンカーＬ１０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４及びＬ２５において、Ｒ１’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ１に結合している。このように、Ｒ１’とＲ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して結合している、リンカーＬ１０を含む化合物において、アミド窒素原子は、６員環状構造に包埋されており、６員環状構造はアミド窒素原子、リンカーの主鎖の２個の炭素原子及び１個の窒素原子、並びに、Ｒ１とＲ１’の架橋を構成する更に２個の炭素原子から構築されている。アミド窒素原子とリンカーＬ１０の主鎖の中央窒素原子との間にある、この−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を、Ｌ１と表すことができる。同様に、リンカーＬ１８、Ｌ１９及びＬ２１において、Ｒ２’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ２に結合している。同様に、リンカーＬ２０及びＬ２６において、Ｒ５’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ５に結合している。
【００４８】
リンカーＬ２６は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがって、シス形態又はトランス形態のどちらか、好ましくはトランス形態で生じうる。
【００４９】
リンカーＬ２７は、二環式シクロアルキル部分、好ましくは二環式シクロオクチル部分を含む。Ｌ＝Ｌ２７である場合、Ｌ、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を含むことが極めて好ましい。最も好ましくは、Ｌ２７は、アザビシクロオクタン、例えばアザビシクロ［２．２．２］オクタンに含まれる。
【００５０】
リンカーＬ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１８（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ（Ｏ）−ではない限り）、Ｌ１９（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２０（Ｒ５−Ｒ５’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２１（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２２（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２３（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２４（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）及びＬ２５（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）は、追加の立体中心を含む。上記の立体中心は、これらのリンカーの構造に示されるとき、例示的であることを意味し、制限的であることを意味しない。上記に更に示されたように、本発明の化合物に存在するそれぞれの立体中心は、それぞれＳ若しくはＲの立体異性体形態又は両方の異性体の任意の比の混合物として、独立して存在しうる。Ｔの２位に既に存在する立体中心の観点から、これらのリンカーを有する化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）でありうる。本記載の全体を通して、配置の第１の指示符号（Ｒ又はＳ）は、Ｔの２位についてのものであり、配置の第２の指示符号は、本発明による化合物に存在しうる追加の立体中心の配置を定義する。Ｌ２３では、上記表において「Ｍｅ」と示されるメチル基は、好ましくは（Ｓ）である。
【００５１】
好ましい実施形態において、リンカーは、とりわけ好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１、Ｌ２６、Ｌ２７及びＬ２８である。とりわけ好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６である。更により好ましいリンカーは、Ｌ１１、Ｌ１６、Ｌ１９及びＬ２６であり、最も好ましいリンカーは、Ｌ１９である。Ｌ１９は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３と組み合わされる。Ｌ２１は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１と組み合わされる。Ｌ２６は、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、より好ましくは、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１と組み合わされ、最も好ましくは、シクロヘキシルはトランス−１，４−二置換されている。リンカーＬ１９と、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３及びＲ３＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、より好ましくは、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、最も好ましくは、Ｒ３＝Ｈとの組み合わせが、とりわけ好ましい。
【００５２】
Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、リンカーＬは１〜５個の任意選択で置換されている主鎖原子を含有すること、及び／又はリンカーＬは炭素以外に少なくとも１個の主鎖原子を含有することが、好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、遠位窒素原子は第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続していることがとりわけ好ましく、ここでＲ２はＲ２’と結合しており、より好ましくは、このようにして形成された環状構造は、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環若しくはアゼパン環、最も好ましくはピペリジン環であり、及び／又は主鎖原子のうちの少なくとも１個は、カルボン酸部分で置換されている。Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５、Ｌ２６、Ｌ２７及びＬ２８のうちのいずれか１つであることが好ましく、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましく、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つである。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり、より好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸であり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸であり、最も好ましくは、ＸはＣｌであることが好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、リンカーＬは、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含有すること、そのうちの１個は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続していることが好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、Ｌは、Ｌ２〜Ｌ２８のうちのいずれか１つであり、Ｌ２〜Ｌ２６のうちのいずれか１つ、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましい。
【００５３】
１つの実施形態では、リンカーＬはＬ１であり、Ｒ１及びＲ２は、環状構造において第２のリンカーＬ１を介して一緒に結合し、それによって、２つのリンカー、アミド窒素原子及び遠位窒素原子からの合計４個の炭素原子を含む６員ピペラジン環を形成する。１つの実施形態では、リンカーＬはＬ１９であり、Ｒ２及びＲ２’は、環状構造において第２のリンカーＬ３を介して一緒に結合し、それによって、リンカー及び遠位窒素原子からの合計５個の炭素原子を含む６員ピペリジン環を形成する。
【００５４】
好ましい実施形態において、化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）によるものであり、
Ｔは、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）によるものであり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、
Ｒ１は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ２はリンカーＬの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在である。
【００５５】
代替的に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含み、そのうちの１個は、第２にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
Ｎ＊は、構造（ＩＩｂ）によるものであり、
Ｔは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）によるものでありあり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
【００５６】
本発明の文脈において特に好ましい化合物は、構造（ＶＩ）〜（ＩＸ）によって本明細書下記に特定されている。したがって、好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩ）によって表される。
【化１３】
2021504307.tif 000017
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってＮ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記に定義されたとおりである。好ましくは、Ｔは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）によるもの、より好ましくは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）によるもの、最も好ましくは構造（ＩＩＩｂ）又は（ＩＶｂ）によるものである。構造（ＶＩ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。
【００５７】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）によって表される。
【化１４】
2021504307.tif 000018
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってＮ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＲ７は上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物において、Ｒ７は、好ましくはメチルである。構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩｂ）によって表される。極めて好ましい実施形態において、本発明は上記に記載された使用のための化合物を提供し、化合物は構造（ＶＩＩｂ）により表され、ここで、それぞれのＲ７はメチルであり、Ｎ＊は−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、Ｘは上記に定義されたとおりであり、好ましくはＣｌ−であり、Ｒ３は上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素であり、Ｒ４は上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素である。この化合物はＳ，Ｒ配置のものであることが、さらにより好ましい。
【００５８】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）によって表される。
【化１５】
2021504307.tif 000019
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Ｎ＊は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ３は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ４は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ４はＨである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であり、最も好ましくは、ＸはＣｌである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩｂ）によって表される。
【００５９】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）によって表される。
【化１６】
2021504307.tif 000020
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Ｎ＊は−ＮＲ３である。ここで、Ｒ３は上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ３は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸｂ）によって表される。
【００６０】
好ましい実施形態において、化合物は一般構造（Ｉ）によるものであり、ここで、Ｔは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）により表され、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）又は構造（ＩＩｂ）により表され、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌであり、
（Ａ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｂ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｃ）Ｌ＝Ｌ２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｄ）Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｅ）Ｌ＝Ｌ４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｆ）Ｌ＝Ｌ５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｇ）Ｌ＝Ｌ６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｈ）Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｉ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｊ）Ｌ＝Ｌ７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｋ）Ｌ＝Ｌ８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｌ）Ｌ＝Ｌ９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｍ）Ｌ＝Ｌ１０であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｎ）Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｏ）Ｌ＝Ｌ１２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｐ）Ｌ＝Ｌ１３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｑ）Ｌ＝Ｌ１４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｒ）Ｌ＝Ｌ１５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｓ）Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｔ）Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｕ）Ｌ＝Ｌ１７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｖ）Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｗ）Ｌ＝Ｌ１８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｘ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｙ）Ｌ＝Ｌ２０であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝不在である。
（Ｚ）Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＡ）Ｌ＝Ｌ２２であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＢ）Ｌ＝Ｌ２３であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＣ）Ｌ＝Ｌ２４であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＤ）Ｌ＝Ｌ２５であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（ＡＥ）Ｌ＝Ｌ２６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＦ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（ＡＧ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＨ）Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（ＡＩ）Ｌ＝Ｌ２７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−ＣＨ２−であり、Ｒ３−Ｒ３’＝Ｌ１であり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである。
（ＡＪ）Ｌ＝Ｌ２８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである。
【００６１】
したがって、構造（Ｉ）による化合物は、上記に定義された化合物Ａ〜ＡＪから、より好ましくは上記に定義された化合物Ａ〜ＡＨから、さらにより好ましくは一般構造（ＩＶｂ）に基づいた化合物Ａ〜ＡＪから、最も好ましくは一般構造（ＩＶｂ）に基づいた化合物Ａ〜ＡＨから選択されることが好ましい。とりわけ好ましい化合物は、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから選択され、より好ましい化合物は、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨから、さらにより好ましくはＮ、Ｔ、Ｘ及びＡＥ、最も好ましくはＸから選択される。ここでＮ＊は、好ましくは、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、化合物は、好ましくは一般構造（ＩＶｂ）のものである。
【００６２】
化合物Ｆは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＦはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｋは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＫはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｎは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＮはＲ，Ｒ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＲ，Ｒ配置を有する。化合物Ｏは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＯはＲ，Ｓ及びＳ，Ｓジアステレオマーの混合物であり、より好ましくは、約１／１（モル／モル）混合物である。化合物Ｕは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＵはＲ配置又はＳ配置を有する。化合物Ｖは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＶはＲ配置を有する。化合物Ｔは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＴはＲ配置又はＳ配置を有し、最も好ましくはＲ配置を有する。化合物Ｘは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＸはＲ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＳ，Ｒ配置を有する。化合物Ｚは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＺはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物ＡＥは、Ｒトランス配置、Ｒシス配置、Ｓトランス配置、Ｓシス配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＥはＲトランス配置又はＳトランス配置を有し、最も好ましくはＲトランス配置を有する。化合物ＡＦは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＦはＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＧは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＧはＳ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＨは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有してしていてもよく、好ましくは、化合物ＡＨはＳ配置を有する。ここで、配置の第１の指示符号（Ｒ又はＳ）は、Ｔの２位についてのものであり、追加の立体中心が本発明の化合物に存在する場合、その第２の指示符号が配置を定義する。化合物ＡＪは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＪはＳ，Ｒ配置若しくはＲ，Ｒ配置又はこれらの混合物を有し、最も好ましくは、化合物ＡＪはＲ，Ｒ配置を有する。
【００６３】
極めて好ましい化合物には、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）、Ｒ配置の化合物ＡＪ（Ｒ−ＡＪ）及び任意の配置の化合物Ｘが含まれる。最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘを含み、最も好ましくは、本発明の化合物はＳ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）である。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここでＮ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、より好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここでＮ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここでＮ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここでＮ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００６４】
１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものである。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００６７】
１つの好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものである。
【００６８】
１つ極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は、構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。
【００６９】
別の極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００７０】
開放配置（クロマニルキノンフレームワークを含む、好ましくは一般構造（ＩＩＩｂ））の化合物は、閉鎖配置（クロマニルフレームワークを含む、好ましくは一般構造（ＩＩＩａ））の化合物より効力のあるｍＰＧＥＳ−１阻害剤であることが見出された。しかし、閉鎖配置の化合物は、開放配置の化合物より高い経口バイオアベイラビリティーを示した。
【００７１】
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる、化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物が含まれるが、これに限定されない、立体異性体及び／又は幾何異性体の任意の比による混合物も含む。
【００７２】
本発明の化合物は、選択的ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であり、そのまま使用することができる。用語「選択的ｍＰＧＥＳ−１阻害剤」は、本明細書において使用されるとき、細胞又は対象においてｍＰＧＥＳ−１の（増強された）発現及び／又は機能的活性を阻害又は抑制することができるが、シクロオキシゲナーゼ、特にＣＯＸ−２の発現に対して任意の又は有意な阻害作用を有さない物質を指す。したがって本発明の化合物は、例えばＰＧＤ２、６−ケトＰＧＦ１ａ及びＰＧＩ２などの他のプロスタグランジンのレベルに影響を与えることなく、ＰＧＥ２のレベルを選択的に低減することができる。本発明者たちは、本発明の選択的ｍＰＧＥＳ−１阻害剤がシクロオキシゲナーゼの発現／活性に対して有意な作用を有さない又は作用を有さないので、細胞又は対象におけるプロスタグランジン恒常性は比較的安定して維持され、それによって、ｍＰＧＥＳ−１の過剰発現に関連する疾患又は症状を緩和し、同時に、心疾患事象及び胃損傷などＣＯＸ−１／２阻害により誘導される有害作用を患う危険性を低減することができると考える。
【００７３】
したがって、本発明の化合物は、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現若しくは活性を治療若しくは予防する、並びに／又は増強されたｍＰＧＥＳ−１発現若しくは活性に関連する症状を治療、予防及び／若しくは抑制する方法に使用することができる。ｍＰＧＥＳ−１のそのような増強又は増加された活性は、通常、ｍＰＧＥＳ−１酵素の発現によって、すなわちｍＰＧＥＳ−１の過剰発現の誘導によってもたらされ、増加したレベルのＰＧＥ２を産生する。したがって、増強されたｍＰＧＥＳ−１活性、ｍＰＧＥＳ−１の過剰発現及び増加したレベルのＰＧＥ２は、対応する正常な、例えば非炎症性の状態、対象、臓器、組織又は細胞より高いことが本明細書において理解される。
【００７４】
本発明の文脈において、酵素の活性は、好ましくは、単位時間あたりの触媒反応の量に関する。本発明の文脈において、好ましくは酵素発現の量は、好ましくは細胞において所定の時点に存在する又は産生される、単位時間あたりの酵素分子に量に関する。
【００７５】
したがって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。用語「炎症」は、身体的外傷、感染、本明細書下記に記述されたものなどの慢性疾患、並びに／又は外部刺激に対する化学的及び／若しくは生理学的反応（例えば、アレルギー応答の一部としての）によって誘発されうる局所的又は全身的な保護応答として特徴づけられる任意の状態を含むことが当業者に理解されよう。傷害性作用物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈又は隔絶するように機能しうる、このような応答のいずれも、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状、例えば、発熱、腫脹、疼痛、発赤、血管拡張及び／又は血流増加として現れることがある。
【００７６】
用語「炎症」は、任意の炎症性疾患、障害若しくは状態それ自体、関連する炎症性成分を有する任意の状態、並びに／又は、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性のものを含む症状としての炎症、病原体感染、過敏症、異物の侵入、身体的傷害が原因の免疫反応、及び壊死性炎症、及び当業者に既知の他の炎症形態と特徴づけられる任意の状態を含むことも理解される。したがって、この用語は、本発明の目的において炎症性疼痛、一般的疼痛及び／又は発熱も含む。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に使用され、これらの症状には、炎症、疼痛、腫脹、発熱、血管新生及び食欲不振のうちの少なくとも１つ又は複数が含まれる。
【００７８】
好ましくは、本発明の化合物は、ｍＰＧＥＳ−１に関連するＰＧＥＳ−１の（増強された発現及び／又は活性）に関わる疾患又は状態の症状、並びにｍＰＧＥＳ−１を阻害する鎮痛性、抗炎症性、抗血管新生性細胞静止性及び／又は解熱性の作用による化合物の有効性が期待される疾患又は状態の症状を、治療、予防又は抑制する方法に使用される。
【００７９】
したがって、本発明の化合物は、ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、乾癬、バムス、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎、膵炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；再灌流傷害；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛、産痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；ｃ）関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び多発性硬化症などの自己免疫性疾患；ｄ）喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、サルコイドーシス及び肺線維症などの呼吸障害又は肺疾患；ｅ）脳がん、前立腺がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽種、黒色腫、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫などのがん；ｆ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症；ｇ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症などの神経変性傷害、並びにｈ）アテローム性動脈硬化症、血栓症、卒中及び冠状動脈性心疾患などの心血管疾患からなる群から選択される疾患又は状態の治療において、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性により媒介される症状の予防又は抑制のために好ましく使用される。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する疾患又は状態を治療する方法に関し、ここで方法は、有効量の本発明の化合物を、疾患又は状態を患っている対象に投与するステップを含む。増強されたＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する疾患又は状態は、好ましくは、ａ）急性及び慢性炎症；皮膚炎、湿疹、バムス、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎及び組織外傷などの皮膚疾患；潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、消化性潰瘍、膀胱炎、（慢性）前立腺炎又は腎炎などの内臓疾患；インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、耳炎及びぶどう膜炎などの耳、鼻、口及びのどの疾患；ウイルス及び細菌感染；炎症関連食欲不振；アレルギー；骨盤内炎症性疾患；移植片拒絶；腱炎、血管炎及び静脈炎；ｂ）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連する疼痛、アロディニア炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、外傷性疼痛、歯又は手術痛、術後痛、分娩陣痛、産痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害化学療法性疼痛及びがん性疼痛；ｃ）強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、並びにｄ）糖尿病性血管傷害、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症を含む糖尿病合併症からなる群から選択される。
【００８１】
化合物の「有効量」は、対象に投与されたとき、疾患の１つ若しくは複数の症状を低減若しくは排除する、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせる、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減する、又は疾患の出現を抑制する、又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量を１回又は複数回の投与で与えることができる。
【００８２】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生じることができる「有効量」は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。選択される単位投与量は、化合物の望ましい最終血中濃度を提供するように、通常作られ、投与される。
【００８３】
好ましくは成人の有効量（すなわち、有効総１日用量）は、約５〜２０００ｍｇ、又は約１０〜１０００ｍｇ、又は約２０〜８００ｍｇ、又は約３０〜８００ｍｇ、又は約３０〜７００ｍｇ、又は約２０〜７００ｍｇ、又は約２０〜６００ｍｇ、又は約３０〜６００ｍｇ、又は約３０〜５００ｍｇ、約３０〜４５０ｍｇ、又は約３０〜４００ｍｇ、又は約３０〜３５０ｍｇ、又は約３０〜３００ｍｇ、又は約５０〜６００ｍｇ、又は約５０〜５００ｍｇ、又は約５０〜４５０ｍｇ、又は約５０〜４００ｍｇ、約５０〜３００ｍｇ、又は約５０〜２５０ｍｇ、又は約１００〜２５０ｍｇ、又は約１５０〜２５０ｍｇの総１日用量と本明細書に定義される。最も好ましい実施形態において、有効量は約２００ｍｇである。
【００８４】
或いは、好ましくは成人のための化合物の有効量は、好ましくは体重（ｋｇ）に従って投与される。したがって、好ましくは成人の総１日用量は、約０．０５〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１１ｍｇ／ｋｇである。
【００８５】
小児の総１日用量は、好ましくは最大で２００ｍｇである。より好ましくは、総１日用量は、約５〜２００ｍｇ、約１０〜２００ｍｇ、約２０〜２００ｍｇ、約３０〜２００ｍｇ、約４０〜２００ｍｇ又は約５０〜２００ｍｇである。好ましくは、小児の総１日用量は、約５〜１５０ｍｇ、約１０〜１５０ｍｇ、約２０〜１５０ｍｇ、約３０〜１５０ｍｇ、約４０〜１５０ｍｇ又は約５０〜１５０ｍｇである。より好ましくは、総１日用量は、約５〜１００ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約２０〜１００ｍｇ、約３０〜１００ｍｇ、約４０〜１００ｍｇ又は約５０〜１００ｍｇである。さらにより好ましくは、総１日用量は、約５〜７５ｍｇ、約１０〜７５ｍｇ、約２０〜７５ｍｇ、約３０〜７５ｍｇ、約４０〜７５ｍｇ又は約５０〜７５ｍｇである。
【００８６】
使用することができる投与量の代替例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用することができる他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８７】
本発明の化合物は、単回１日用量で投与されうる、又は総１日投与量は、１日に２、３又は４回に分けた投与量で投与されうる。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態において、「対象」、「個体」又は「患者」は、個別の生命体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、更により好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトであることが理解される。
【００８９】
本明細書に定義されている用量は、好ましくはヒトへの投与に適したものである。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に定義されている有効量を投与することによって、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に関連する症状の治療、予防又は抑制に使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、治療される対象は霊長類であり、好ましくは、対象はヒトである。
【００９０】
本発明のさらに好ましい実施形態において、ヒトは成人、例えば１８歳以上の人間である。加えて、成人の平均体重は６２ｋｇであるが、平均体重は国によって変わることが知られている。本発明の別の実施形態において、成人の平均体重は、したがって約５０〜９０ｋｇの間である。本明細書に定義されている有効用量は平均体重を有する対象に限定されないことが、本明細書において理解される。好ましくは、対象は１８．０〜４０．０ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩ（肥満度指数）、より好ましくは１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩを有する。
【００９１】
或いは、治療される対象は、小児、例えば１７歳以下の人間である。加えて、治療される対象は、誕生から思春期の間、又は思春期から成人期の間の人間でありうる。思春期は、女性では１０〜１１歳から始まり、男性では１１〜１２歳から始まることが本明細書において理解される。更に、治療される対象は新生児（産後最初の２８日間）、乳幼児（０〜１歳）、幼児（１〜３歳）、未就学児童（３〜５歳）、学齢児童（５〜１２歳）又は青年（１３〜１８歳）でありうる。
【００９２】
本明細書に定義されているように使用される（すなわち、有効総１日用量の投与によって、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される）化合物は、組成物として投与されうる。
【００９３】
上記に記載された化合物を含む組成物は、医薬若しくは美容調合剤として、又は医療食及び栄養補助食品を含む、ヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体に調製されうる。「医療食」は、特有の栄養要件が存在する疾患又は状態のために、特別の食事管理が意図される製品である。例として、医療食には、栄養管を介して供給される（経腸投与と呼ばれる）ビタミン及びミネラル製剤が含まれうるが、これらに限定されない。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補充することが意図され、かつ丸剤、カプセル剤及び錠剤などの製剤で典型的に提供される製品を意味する。例として、「栄養補助食品」には、以下の成分：ビタミン、ミネラル、ハーブ、生薬、アミノ酸、総食事摂取量を増加することにより食事を補充することが意図される食事物質（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物又は前記のいずれかの組み合わせのうちの１つ以上が含まれうるが、これらに限定されない。栄養補助食品を、フードバー（ｆｏｏｄ  ｂａｒ）、飲料、粉末、シリアル、調理済食品、食品添加物及びキャンディー、或いは脳の健康を促進するように又は増強されたｍＰＧＥＳ−１発現若しくは活性に関連する神経変性疾患の進行を予防する若しくは停止させるように設計された他の機能性食品が含まれるが、これらに限定されない食品に組み込むこともできる。
【００９４】
したがって本組成物は、食品が含まれるが、これに限定されない、摂取されうる他の生理学的に許容される材料と混合されうる。追加的又は代替的に、本明細書に記載されているように使用される組成物は、食品の投与と組合せて（別々に）経口投与されうる。
【００９５】
組成物を、単独で又は他の医薬品若しくは美容剤と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特に、本明細書に記載されている化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルなどの添加剤と共に処方することによって、医薬又は美容組成物として処方されうる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−Ｐ−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、またこれらの任意の２又は３つの組み合わせなどの、加工剤、並びに薬物送達調節及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ａｎｄ２２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【００９６】
本発明に従って使用される化合物を含有する医薬又は美容組成物は、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態でありうる。好ましい実施形態において、化合物は、固体形態又は液体形態で投与される。
【００９７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、また、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。加えて錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製されうる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形には、水又は食塩水などの当該技術に慣用的に使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及エリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン、並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【００９９】
液体担体は、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に典型的に使用される。好ましい実施形態において、本発明の実施のために使用されることが考慮される液体担体／液体剤形には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油脂など、またこれらの２つ又は複数の混合物が含まれる。好ましい実施形態において、本明細書に定義されているように使用される化合物は、投与の前に水溶液と混合される。水溶液は、投与に適しているべきであり、そのような水溶液は当該技術において良く知られている。投与のための水溶液の適合性は投与経路に応じたものでありうることが、当該技術において更に知られている。
【０１００】
好ましい実施形態において、水溶液は等張水溶液である。等張水溶液は、好ましくは、血漿に対してほとんど（又は完全に）等張性である。さらにより好ましい実施形態において、等張水溶液は食塩水である。
【０１０１】
液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤、香料などの他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。好ましい香料は、単糖及び／又は二糖などの甘味料である。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。
【０１０２】
非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでもありうる。本発明で使用される組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、またこれらの任意の２つ又はそれ以上の組み合わせの形態でもありうる。
【０１０３】
例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８及びＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ“Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載されているように、拡散制御マトリックス系又は浸食系などの徐放、持続放出又は制御放出送達系を使用してもよい。例えばこのマトリックスは、例えば加水分解によって又は例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイツ及びインビボにおいて自然に分解されうる生体分解性材料でありうる。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然に生じる又は合成のポリマー又はコポリマーでありうる。切断可能な連結を有する例示的なポリマーには、ポリエスエル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術に知られているように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単又は多層水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書に定義されている化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ（１９７６）を参照すること。
【０１０５】
医薬又は美容組成物は、単位用量製剤で構成され得、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有するのに十分な用量である。単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有する単一用量として十分でありうる。或いは、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制の過程において、周期的に投与される用量でありうる。治療の過程において、本組成物の濃度は、本発明の化合物の望ましいレベルが維持されることを確実にするためモニターされうる。
【０１０６】
好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書に定義されている化合物に関係し、好ましくは、化合物は５日以内に血中定常状態のレベルに到達する。より好ましくは、定常状態のレベルは、４日以内、さらにより好ましくは３日以内に到達し、最も好ましくは、定常状態のレベルは、最初の投与後の２日以内に到達する。
【０１０７】
定常状態とは上記に定義された化合物の総摂取量が排出量と（ほぼ）動的平衡であるということが、本明細書において理解される。定常状態である間、化合物の血漿レベルは、好ましくは有効治療範囲内に維持される。言い換えると、化合物の血中レベルは、最小治療有効濃度と最大治療有効濃度の間に維持される。最小濃度を下回ると、化合物は有効であると考慮される十分な治療効果を有さない。最大濃度を上回ると、副作用が増加して、最終的に毒性をもたらす。
【０１０８】
治療中に有効治療範囲を維持するため、本明細書に定義されている化合物の平均血漿濃度（Ｃａｖ）は、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約１００ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ又は１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。
【０１０９】
平均血漿濃度は、当該技術に既知の任意の従来の方法を使用して決定することができる。しかし、好ましい実施形態において、血漿濃度は、本明細書に定義されている化合物を、タンパク質沈殿、続いて液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、ヒト血漿から抽出することにより決定される。化合物の濃度は、較正標準を使用して、後で決定してもよい。
【０１１０】
本明細書に定義されている化合物を代謝させることができ、非代謝化合物の代わりに又は非代謝化合物に加えて、代謝化合物の有効治療範囲を治療中に維持することができる。本発明の好ましい実施形態において、代謝化合物の平均血漿濃度（Ｃａｖ）は、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌ、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌの間、又は３０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ又は５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。
【０１１１】
本明細書に定義されている化合物の投与の最中又は後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、約２００００ｎｇ／ｍｌ未満、又は１００００ｎｇ／ｍｌ未満、又は５０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約４０００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約２０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約１０００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。最も好ましい実施形態において、最大血漿濃度は、約５００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。
【０１１２】
同様に、代謝化合物の最大血漿濃度は、約５０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は２０００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約８００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約６００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約４００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。最も好ましい実施形態において、代謝化合物の血漿濃度は、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。
【０１１３】
治療中に有効範囲を維持するため、化合物は、１日１回、又は２日、３日、４日若しくは５日毎に１回、投与されうる。しかし好ましくは、化合物は、少なくとも１日１回投与されうる。したがって好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、有効用量は本明細書上記に定義されたとおりである。総１日用量は、単回１日用量で投与されうる。或いは、化合物は少なくとも１日２回投与される。したがって、本明細書に定義されている化合物を、１日に１回、２回、３回、４回又は５回投与することができる。このように、総１日用量をいくつかの用量（単位）に分けることができ、本明細書に定義されている総１日用量の投与をもたらすことができる。好ましい実施形態において、化合物は１日２回投与される。用語「１日２回（ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）」、「１日２回（ｂｉｄ）」及び「１日２回（ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ）」は、本明細書において交換可能に使用されうることが更に理解される。
【０１１４】
好ましい実施形態において、総１日用量は、１日毎にいくつかの用量に分割される。これらの別々の用量は量が異なっていてもよい。例えば、それぞれの総１日用量では、第１の用量が第２の用量より大きな量の化合物を有していてもよく、その逆も可能である。しかし好ましくは、化合物は、同様の又は等しい用量で投与される。したがって最も好ましい実施形態において、化合物は２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される。
【０１１５】
本発明の更に好ましい実施形態において、本明細書上記に定義された化合物の総１日用量は、少なくとも２つの別々の用量で投与される。少なくとも２つの別々の用量の投与間隔は、少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、好ましくは、少なくとも２つの別々の用量の間隔は、少なくとも約４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、より好ましくは、少なくとも２つの別々の用量の間隔は、少なくとも約８、９、１０、１１又は１２時間である。
【０１１６】
組成物は、多数の方法のいずれかによって患者に予防又は治療として、本明細書に定義されている有効総１日用量により投与されうる。特に、投与方法は、個別の対象、疾患の状態又は病期、並びに当業者に明白な他の要因に基づいて変わりうる。
【０１１７】
本明細書に定義されているように使用される化合物は、望ましい場合に従来の非毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与製剤により、経腸的、経口的、非経口的、舌下的、吸入（霧若しくは噴霧）により、直腸内又は局所的に投与されうる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜経由）、硬膜下、直腸内、胃腸内など及び特定の又は影響を受けた臓器又は組織への直接的なものが含まれる。中枢神経系への送達には、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチ剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用を伴うこともある。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術が含まれる。
【０１１８】
化合物は、望ましい投与経路に適した薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。或いは、化合物は、胃管又は経皮管を介した補給によって投与されうる。
【０１１９】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、増強されたｍＰＧＥＳ−１発現又は活性に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、化合物は経口投与される。
【０１２０】
経口経路は投与の好ましい手段であり、（少なくとも成人にとって）使用される剤形は、好ましくは固体経口剤形である。固体経口剤形の部類は、主に錠剤及びカプセル剤から構成されるが、他の形態も当該技術において知られており、等しく適切でありうる。固体経口剤形として使用される場合、本明細書に定義されている化合物は、例えば、即時放出錠剤（若しくは、カプセル剤など）又は持続放出錠剤（若しくは、カプセル剤など）の形態で投与されうる。任意の適切な即時放出又は持続放出固体剤形を本発明の文脈で使用することができ、このことは当業者に明白である。
【０１２１】
本明細書に記載された使用のために記載されている化合物を固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、プレミックス食品の形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物をリポソーム製剤で投与することもできる。化合物をプロドラッグとして投与することもでき、プロドラッグは、治療を受ける対象において形質転換を受けて、治療的に有効な形態になる。追加の投与方法は、当該技術において知られている。
【０１２２】
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えばプロピレングリコール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製における用途が見出される。
【０１２３】
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、その結果直腸で融解して薬物を放出する、ココアバター及びプロピレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。
【０１２４】
本明細書に記載された使用のための化合物を単一の活性医薬品（又は美容）剤として投与することができるが、これらを、障害の治療又は抑制に使用される１つ又は複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１２５】
追加の活性剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、追加の活性剤は、参照として本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に指示されているような治療量、又は当業者に既知の治療上有効な量により一般に用いることができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤を、推奨される最大臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答に応じて望ましい治療応答を得るために変わりうる。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤を、同時若しくは異なる時点で与えられる別々の組成物として処方することができる、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
【０１２６】
本文書中及び特許請求の範囲において、動詞「含む」及びその活用型は、この語の後ろに続く項目が含まれることを意味するが、特定的に記述されない項目が除外されないことも意味する、非限定的な意味で使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素の参照は、文脈から唯一の要素が明白に必要とされることがない限り、１つを超える要素が存在する可能性を除外しない。したがって不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
【０１２７】
単語「約」又は「およそ」は、数値に関連して使用される場合（例えば、約１０）、好ましくは、値が所定の値（１０）から０．１％多い又は少ない値でありうることを意味する。
【０１２８】
本明細書に引用されている全ての特許及び参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
本発明を以下の実施例により更に記載するが、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
方法及び材料
化学薬品及び抗体
ｃＰＧＥＳ、ｍＰＧＥＳ−１及びｍＰＧＥＳ−２に向けられる抗体は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２及びアクチンに向けられる抗体は、それぞれＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＣＯＸ阻害剤のセレコキシブ及びインドメタシン、並びにリポ多糖はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ｍＰＧＥＳ−１阻害剤のＭＫ８６６及びＰＦ９１８４、並びにＰＧＨ２はＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ＩＬ−１βは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
【０１３１】
本発明に従って使用される化合物は、国際公開第２０１４／０１１０４７号又は国際公開第２０１７／０６０４３２号に記載されたように調製した。
【０１３２】
Ｒａｗ２６４．７細胞培養
ＲＡＷ２６４．７細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ）を、１０％ＦＢＳ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）及び抗体（１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で維持した。細胞を８０％の集密に増殖させ、削り落とし、次いで実験の前に、９６ウエルプレート（２×１０４細胞／ウエル）又は６ウエルプレート（４×１０５細胞／ウエル）のいずれかで６〜２４時間培養した。
【０１３３】
ヒト一次皮膚線維芽細胞の培養
細胞を、１０％ＦＢＳ（＃７５８０９３、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（＃３０−００２−ＣＩ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有するＭ１９９，ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で維持した。細胞を、継代数２０に達するまで、４〜５日毎にトリプシン処理して継代させ、次いで廃棄した。細胞を８０％の集密に増殖させ、トリプシン処理し、次いで実験の前に、９６ウエルプレート（４×１０３細胞／ウエル）で２４時間培養した。
【０１３４】
プロスタグランジンの定量化
培養培地中のＰＧＥ２、ＰＧＤ２及び６−ケト−ＰＧＦ１αの濃度は、ＰＧＥ２高感度ＥＩＡキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、プロスタグランジンＤ２−ＭＯＸ  ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び６−ケトプロスタグランジンＦ１αＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を製造会社の使用説明書に従ってそれぞれ使用して、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定した。各ウエルから培養培地の試料（１００μｌ）を採取し、アッセイ緩衝液で希釈した。それぞれのプロスタノイドの値は、標準曲線を使用して計算し、図の説明に示されているように正規化した。
【０１３５】
ウエスタンブロット分析
処理した後、細胞を削り落として採取し、放射性免疫沈降検定緩衝液（５０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．２％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）、１×プロテアーゼ阻害剤及び０．１ｍｇ／ｍｌのＤＮアーゼ）に溶解した。試料のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定した。各試料からタンパク質の等量をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離し、ＰＶＤＦ膜に電子移動させた。膜を、オデッセイ（Ｏｄｙｓｓｅｙ）遮断緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ）により室温で１時間遮断し、次いでＴＢＳＴ中においてｍＰＧＥＳ−１（１：２００希釈）、ｍＰＧＥＳ−２（１：２００希釈）、ｃＰＧＥＳ（１：２００希釈）、ＣＯＸ−１（１：２５０希釈）、ＣＯＸ−２（１：５００希釈）又はβ−アクチン（１：１００００希釈）に対する一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。膜をＴＢＳＴで３回洗浄した後、二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体アレクサフルオール（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ）４８８又はヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体アレクサフルオール６４７、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、１：１００００の希釈により室温で１時間加えた。ブロットの蛍光走査を、オデッセイ赤外線画像化システム（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して実施した。
【０１３６】
ミクロソームＰＧＥＳ活性
ＰＧＥＳ活性は、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換を評価することによって測定した。簡潔には、１μｇ／ｍＬのＬＰＳと２４時間インキュベートした後、細胞を採取し、３００μｌの１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）中における超音波処理（１分間の間隔を置いて、それぞれ１０秒間で３回）によって溶解した。溶解産物を１２，０００ｇにより４℃で１０分間遠心分離した後、上澄みを回収し、１００，０００ｇにより４℃で１時間更に遠心分離した。ペレット（ミクロソーム膜）を１００μｌの０．１ＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０（プロテアーゼ阻害剤を含有）に再懸濁し、ミクロソームＰＧＥＳ活性の測定に付した。ＰＧＥＳ活性の測定では、５０μｇのタンパク質に同等の各試料のアリコートを、試験化合物の不在下又は存在下で、２ｍＭのグルタチオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１４μＭのインドメタシンを含有する０．１ｍｌの１ＭトリスＨＣｌ中において２μｇのＰＧＨ２と共に２４℃で６０秒間インキュベートした。反応を、１００ｍＭのＦｅＣｌ２の添加により停止させ、２０〜２５℃で１５分間更にインキュベートした。反応混合物を遠心分離した後、上澄みのＰＧＥ２濃度を、ＰＧＥ２高感度ＥＩＡキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）により製造会社の使用説明書に従って測定した。
【０１３７】
ｑＲＴ−ＰＣＲによるＲＮＡ定量化
試験化合物の不在下又は存在下で、１μｇ／ｍＬのＬＰＳにより６時間処理した後、全ＲＮＡをトリゾール（Ｔｒｉｚｏｌ）試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により細胞から単離した。ＲＮＡを、第１鎖ｃＤＮＡ合成キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によりｃＤＮＡに転写した。ｃＤＮＡを９５℃で１０分間変性させた。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ−１、ｍＰＧＥＳ−２、ｃＰＧＥＳ及びＰＰＩＡの特異的ＤＮＡフラグメントを、９５℃で１５秒間、６０℃で６０秒間にわたり４０サイクルでＳＹＢＲグリーン（Ｇｒｅｅｎ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）サイクラー（Ｃｙｃｌｅｒ）を用いるＰＣＲにより増幅した。ＣＯＸ１に使用したオリゴヌクレオチドプライマーは、５’−ＧＡＴＴＧＴＡＣＴＣＧＣＡＣＧＧＧＣＴＡＣ−３’（順方向）及び５’−ＧＧＡＴＡＡＧＧＴＴＧＧＡＣＣＧＣＡＣＴ−３’（逆方向）であり、ＣＯＸ２には、５’−ＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＴＣＡＣＧＡＡＧＧＡ−３’（順方向）及び５’−ＴＧＡＣＡＴＧＧＡＴＴＧＧＡＡＣＡＧＣＡ−３’（逆方向）であり、ｍＰＧＥＳ−１には、５’−ＡＧＣＡＣＡＣＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡ−３’（順方向）及び５’−ＣＴＣＣＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＣＡＣＴＣＣ−３’（逆方向）であり、ｍＰＧＥＳ−２には、５’−ＧＣＴＧＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＣＡＣ−３’（順方向）及び５’−ＧＡＴＴＣＡＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＡ−３’（逆方向）であり、ｃＰＧＥＳには、５’−ＧＧＴＡＧＡＧＡＣＣＧＣＣＧＧＡＧＴ−３’（順方向）及び５’−ＴＣＧＴＡＣＣＡＣＴＴＴＧＣＡＧＡＡＧＣＡ−３’（逆方向）であり、ＰＰＩＡには、５’−ＡＧＧＧＴＧＧＴＧＡＣＴＴＴＡＣＡＣＧＣ−３’（順方向）及び５’−ＧＡＴＧＣＣＡＧＧＡＣＣＴＧＴＡＴＧＣＴ−３’（逆方向）であった。ＰＣＲ増幅を、陰性対照としてｃＤＮＡを有さない試料においても実施した。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ−１、ｍＰＧＥＳ−２及びｃＰＧＥＳの相対的遺伝子発現は、ビヒクル及び処理群における発現を比較するΔΔ（デルタデルタ）ＣＴ方法によって決定した。ＰＰＩＡを基準遺伝子として使用した。
【０１３８】
結果
化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＸはＰＧＥ２のレベルを選択的に減少する。
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞を、炎症性刺激ＬＰＳ単独若しくは化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶｂ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用される：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ）の増加濃度との組合せ、ＮＳＡＩＤインドメタシン又はコキシブのセレコキシブで処理した。２４時間のインキュベーションの後、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２及び６−ケトＰＧＦ１ａのレベルを細胞上澄みにおいてＥＬＩＳＡにより定量化した。予想したとおり、ＬＰＳは、３つのプロスタグランジンの産生を効率的に誘導し（図２Ａ〜２Ｃ）（Ｉｋｅｄａ−Ｍａｔｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、２つのＣＯＸ阻害剤のインドメタシン及びセレコキシブが全て用量依存的に低減することができた（図２Ｅ〜２Ｆ）。予想外なことに、化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘは、ＰＧＥ２のレベルを用量依存的に低減することができたが、他の２つのプロスタグランジンＰＧＤ２及び６−ケトＰＧＦ１ａに対して効果を有さず、ＰＧＩ２の安定した代謝産物を通常ＰＧＩ２の代替物として測定した（図２Ｄ）。同様の結果を、ヒト一次皮膚線維芽細胞における化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘから得た。線維芽細胞と炎症性刺激ＬＰＳ又はＩＬ−１βのいずれかとの２４時間のインキュベーションの後、上澄みにおけるＰＧＥ２及びＰＧＤ２レベルは強く増加した（図３Ａ及び３Ｂ）。化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘは、ＬＰＳ（図３Ｃ）又はＩＬ−１β（図３Ｄ）のいずれかで処理された細胞の上澄みにおいてＰＧＥ２のレベルを効率的に低減することができたが、ＰＧＤ２ではできなかった。
【０１３９】
化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＸはｍＰＧＥＳ−１酵素の発現を選択的に減少する。
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞を、炎症性刺激ＬＰＳ単独により又は化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘの増加濃度とのみ合わせにより処理した。２４時間のインキュベーションの後、ｍＰＧＥＳ−１、ｍＰＧＥＳ−２、ｃＰＧＥＳ、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２タンパク質のレベル、並びにＲＮＡのレベルを、細胞において、ウエスタンブロット又はｑＰＣＲにより、それぞれ定量化した。予想したとおり、ＬＰＳは、タンパク質における２つの誘導性酵素ｍＰＧＥＳ−１及びＣＯＸ−２の発現（図４Ａ〜４Ｃ）、並びにＲＮＡ（図５Ａ及び５Ｂ）のレベルを効率的に誘導したが、タンパク質において構成的に発現した酵素ｍＰＧＥＳ−２、ｃＰＧＥＳ及びＣＯＸ−１（図４Ａ、４Ｄ〜４Ｆ）、並びにＲＮＡ（図５Ｃ〜５Ｅ）のレベルに対して効果を有さなかった。化合物Ｉ−ＩＶｂ−ＸはｍＰＧＥＳ−１タンパク質（図４Ｂ）及びＲＮＡ（図５Ａ）のＬＰＳ誘導発現を用量依存的に低減することができたが、ＣＯＸ−２発現（図４Ｃ及び５Ｂ）に対して効果を有さなかった。化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘは、他の３つの構成的酵素ｍＰＧＥＳ−２、ｃＰＧＥＳ及びＣＯＸ−１（図４Ｄ〜４Ｆ及び図５Ｃ〜５Ｅ）に対して効果を有さなかった。これらの結果は、化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘが、炎症性刺激ＬＰＳにより誘導されたｍＰＧＥＳ−１酵素の発現を選択的に阻害できることを示し、ＰＧＥ２のみを低減し、他のプロスタグランジンを低減しない選択性を説明している。
【０１４０】
化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘは、ｍＰＧＥＳ−１酵素活性を阻害する。
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞を炎症性刺激ＬＰＳで処理して、ｍＰＧＥＳ−１の発現を増加させた。２４時間のインキュベーションの後、ミクロソームを単離し、増加濃度の化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘ又は単一濃度の前記のｍＰＧＥＳ−１阻害剤ＭＫ８６６及びＰＦ９１８４に３０分間暴露した。次いでｍＰＧＥＳ−１の活性を、ＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換としてミクロソーム画分においてアッセイした。結果は、化合物Ｉ−ＩＶｂ−Ｘにより又は２つの陽性対照ＭＫ８６６及びＰＦ９１８４により処理した精製ミクロソームにおいて、ｍＰＧＥＳ−１活性が減少したことを示す（図６Ａ）。
【０１４１】
実施例２−ｍＰＧＥＳ−１酵素活性の阻害
実施例１に記載された方法を使用して、追加の化合物を試験した。表１は、試験した化合物の概要を、対応するＩＣ５０値と共に提示する。図６Ｂ、６Ｃ及び６Ｄは、Ｉ−ＩＶｂ−ＡＥ、Ｉ−ＩＶｂ−Ａ−ＨＣｌ及びＩ−ＩＶｂ−Ｉそれぞれの対応する阻害曲線を示す。
【表２】
2021504307.tif 000021
2021504307.tif 000022
【０１４２】
参考文献
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【図１】
2021504307.tif 000028
【図２Ａ】
2021504307.tif 000029
【図２Ｂ】
2021504307.tif 000030
【図２Ｃ】
2021504307.tif 000031
【図２Ｄ】
2021504307.tif 000032
【図２Ｅ】
2021504307.tif 000033
【図２Ｆ】
2021504307.tif 000034
【図３Ａ】
2021504307.tif 000035
【図３Ｂ】
2021504307.tif 000036
【図３Ｃ】
2021504307.tif 000037
【図３Ｄ】
2021504307.tif 000038
【図４Ａ】
2021504307.tif 000039
【図４Ｂ】
2021504307.tif 000040
【図４Ｃ】
2021504307.tif 000041
【図４Ｄ】
2021504307.tif 000042
【図４Ｅ】
2021504307.tif 000043
【図４Ｆ】
2021504307.tif 000044
【図５Ａ】
2021504307.tif 000045
【図５Ｂ】
2021504307.tif 000046
【図５Ｃ】
2021504307.tif 000047
【図５Ｄ】
2021504307.tif 000048
【図５Ｅ】
2021504307.tif 000049
【図６Ａ】
2021504307.tif 000050
【図６Ｂ】
2021504307.tif 000051
【図６Ｃ】
2021504307.tif 000052
【図６Ｄ】
2021504307.tif 000053
【配列表】
2021504307000001.app
【国際調査報告】
2021504307.tif 000054
2021504307.tif 000055
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