(57)【要約】  本発明は、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを製造するための、頑健で再現性のある方法であって：  ａ．トレプロスチニルをメタノールに溶解させ、  ｂ．工程ａ）の溶液に、ジエタノールアミンまたはそのメタノール溶液を添加し、  ｃ．工程ｂ）の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、  ｄ．工程ｃ）における塩の形成が完了したら、非プロトン性溶媒の第１の部分を溶液に添加し、  ｅ．工程ｄ）の溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、  ｆ．工程ｅ）のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、  ｇ．工程ｆ）で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第２の部分を添加し、  ｈ．工程ｇ）の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、  ｉ．結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる工程を含む、方法に関する。【選択図】図２
2021517138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを製造するための、頑健で再現性のある一段階の方法であって：
ａ．トレプロスチニルをメタノールに溶解させ、
ｂ．工程ａ）の溶液に、ジエタノールアミンまたはそのメタノール溶液を添加し、
ｃ．工程ｂ）の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、
ｄ．工程ｃ）における塩の形成の完了後に、非プロトン性溶媒の第１の部分を溶液に添加し、
ｅ．工程ｄ）の溶液をろ過し、
ｆ．工程ｅ）のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、
ｇ．工程ｆ）で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第２の部分を添加し、
ｈ．工程ｇ）の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
ｉ．結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を２５〜５０℃で実行することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を３０〜４０℃で実行することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、アセトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、またはアセトニトリルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
メチルターシャリーブチルエーテルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ａまたは多形形態ＡおよびＢの混合物を多形形態Ｂに一様に転移させるための方法であって：
ａ．トレプロスチニルジエタノールアミン塩をメタノールに溶解させ、
ｂ．工程ａ）の溶液に、非プロトン性溶媒の第１の部分を添加し、
ｃ．工程ｂ）の溶液をろ過し、
ｄ．工程ｃ）のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、
ｅ．工程ｄ）で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第２の部分を添加し、
ｆ．工程ｅ）の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
ｇ．結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、前記方法。
【請求項７】
メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、アセトンのような極性ケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、またはアセトニトリルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
メチルターシャリーブチルエーテルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を２５〜５０℃で行うことを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を３０〜４０℃で行うことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
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式（ＩＩ）のトレプロスチニルは、血小板凝集阻害および血管拡張作用を有する合成プロスタサイクリン誘導体である。それは、皮下、静脈内、または吸入および経口形態で適用することができる唯一のプロスタサイクリン誘導体である。
【０００２】
その治療分野には、肺動脈高血圧症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ＰＡＨ）（非特許文献１）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療が含まれる。
（非特許文献２、ダウンロード：２０１７年２月１５日）。
【０００３】
【化２】
2021517138.tif 000004
【０００４】
式（ＩＩＩ）のトレプロスチニルナトリウム塩は、注射用用途ではＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）という名称で、吸入目的ではＴｙｖａｓｏ（登録商標）という名称で市販されている。
【０００５】
式（Ｉ）のトレプロスチニルジエタノールアミン塩は、錠剤として製剤化されたＯｒｅｎｉｔｒａｍ（登録商標）の活性成分である。
【０００６】
【化３】
2021517138.tif 000005
【０００７】
結晶質トレプロスチニルジエタノールアミン塩の２種の多形形態（形態ＡおよびＢ）は、特許文献１に最初に記載された。多形形態は、それらの融点、Ｘ線粉末回折パターン、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）曲線、ならびにそれらの吸湿特性によって特徴付けられた。
【０００８】
それには、以下のことが述べられていた。
・  準安定性の形態Ａは吸湿性であり、１０３℃で融解し、ＤＳＣ曲線から１０３℃の吸熱ピークが示され、ＴＧＡによって示されるように、結晶は溶媒和された溶媒を含有しない。
・  より安定な形態Ｂは、はるかに吸湿性が低く、１０７℃で融解し、ＤＳＣ曲線から１０７℃での吸熱ピークが示され、ＴＧＡ曲線から１００℃で最小限の重量損失が示される。
・  形態ＡおよびＢは、異なる粉末回折図を示す。より安定な結晶形態Ｂの特性ピークは１７．２°シータである。
・  様々な有機溶媒（１，４−ジオキサン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン）で作られた懸濁液中の形態Ａは、異なる温度で撹拌すると形態Ｂに転移する。
【０００９】
刊行物、非特許文献３は、２種の多形体の物性およびそれらを製造するために実行された実験について詳細に記載している。最初に単離された準安定性の形態Ａは、静置すると熱力学的により安定な形態Ｂに転移する。
様々な比率の幾つかの溶媒−貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）混合物が調査された。イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混合物からは主に形態Ａが得られたが、結晶懸濁液を数時間撹拌すると、形態Ａは形態Ｂに転移した。しかしながら、スケールアップしたときにはこの転移は起こらなかった。
溶液に形態Ｂが種晶添加され、幾つかの温度段階で制御されて冷却が極めて遅い場合、エタノール：アセトン＝７：１からの晶析（収率８５〜９０％）、およびエタノール：酢酸エチル＝７：１混合物からの晶析（収率＞９０％）によって、形態Ｂが一様に生じる。
【００１０】
特許文献２は、結晶質トレプロスチニルジエタノールアミン塩を介した高純度トレプロスチニルＮａ塩の製造について開示している。
トレプロスチニルの酢酸エチル中溶液に、無水エタノール、ジエタノールアミンを添加した。この透明な溶液を６０〜７５℃で３０〜６０分間撹拌し、５５±５℃に冷却し、１％の量のトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加した。析出した結晶を、温度を保持しながら１時間撹拌し、次いで結晶懸濁液を２０〜２２℃に冷却した。１６〜２４時間の撹拌後に結晶をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、収率は８８％であった。
トレプロスチニルジエタノールアミン結晶の融点が＞１０４℃であった場合、形態Ｂが得られた。
得られたトレプロスチニルジエタノールアミン結晶の融点が＜１０４℃であった場合、形態ＡおよびＢの混合物が存在していた。この場合、結晶混合物をエタノール：酢酸エチルの溶媒混合物で繰り返し晶析させた。
よって、上記の方法は頑健ではなく、再現性もなく、形態Ａ＋Ｂの混合物が得られることが多い。
【００１１】
特許文献３は、トレプロスチニル、トレプロスチニルＮａ、およびトレプロスチニルジエタノールアミン塩の製造について記載している。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩を製造するために、トレプロスチニルの酢酸エチル溶液を、ジエタノールアミンの無水エタノール中溶液で処理し、得られた懸濁液を還流温度に加熱し、すべての構成成分を溶解させながらその温度を１５分間保持した。次いでこの溶液をゆっくりと、１８時間の間、室温に冷却した。析出した白色の結晶物質をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥させた。収率７６％。塩の物性は示されていない。
【００１２】
特許文献４は、トレプロスチニル、トレプロスチニルＮａ、およびトレプロスチニルジエタノールアミン塩の製造について開示している。
ジエタノールアミンの水溶液に、トレプロスチニルのアセトン溶液を２５〜３０℃で添加した。場合により、この溶液に種晶添加し、次いで温度を保持しながら１５分間撹拌した。結晶懸濁液を０〜５℃に冷却し、９０分間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、乾燥させた。収率：７９％、多形体Ａ。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形体Ａの結晶をアセトン中に懸濁させ、次いで還流温度で約０．２％の量のエタノールを懸濁液に添加した。還流温度での６時間の撹拌の後、続いて２５〜３０℃に冷却し、結晶をろ別し、洗浄し、乾燥させた。収率１００％、多形体Ｂ。
上記の方法では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形体Ｂは、二段階でしか製造できなかった。
【００１３】
特許文献５に記載される方法では、塩を形成するために、トレプロスチニルおよびジエタノールアミンをエタノールおよび酢酸エチルに７０℃で溶解させ、３０分間の撹拌後に溶液を５５℃に冷却し、１重量％のトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形体Ｂの種晶を種晶添加し、懸濁液を５５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。１６時間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、乾燥させた。収率：９３％。結晶の物性（融点、Ｘ線粉末図、ＤＳＣ、ＴＧＡ）は示されていない。
上記の方法ではやはり、頑健ではなく再現性がないことがわかっている特許文献３の方法と同様に、エタノール−酢酸エチルの混合物が晶析に使用され、多くの場合、形態Ａ＋Ｂの混合物が得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許明細書ＷＯ２００５／００７０８１
【特許文献２】特許明細書ＷＯ２００９／０７８９６５
【特許文献３】特許明細書ＷＯ２０１４／０８９３８５
【特許文献４】特許明細書ＩＮ２０１４ＣＨ０２９６３−Ａ
【特許文献５】特許明細書ＵＳ２０１６／０１５２５４８
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ、２０１２、７２（１８）２３５１−２３６３
【非特許文献２】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／Ｏｒｐｈａｎ＿ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ／２００９／１０／ＷＣ５００００５５０５．ｐｄｆ
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００９、１３、２４２−２４９（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ｏｆ  Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ；Ｂａｔｒａ，Ｈ．；Ｐｅｎｍａｓｔａ，Ｒ．；Ｐｈａｒｅｓ，Ｋ．；Ｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｔｕｌａｄｈａｒ，Ｓ．Ｍ，；Ｄ．Ａ．Ｗａｌｓｈ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らの目的は、結晶質トレプロスチニルジエタノールアミン塩を製造するための、頑健で再現性の良い方法を開発し、塩のより安定な多形形態Ｂを一段階でもたらすこと（すなわち、一連の種晶添加、貧溶媒添加、冷却、およびろ過を含む、一段階のトレプロスチニルジエタノールアミン塩の晶析）であった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
トレプロスチニルジエタノールアミン塩は、２種の多形形態に晶析し得ることが文献からわかっている。低い方の融点（融点１０３℃）を有する多形形態は準安定性の形態Ａであり、一方、高い方の融点（融点１０７℃）を有するものは熱力学的により安定な形態Ｂであり、したがって、医薬活性成分を製造するには多形体Ｂが望ましい形態である。
【００１８】
しかしながら、熱力学的により安定な形態Ｂの製造は容易な仕事ではなく：適切な溶媒−貧溶媒比を見出し、還流温度で溶解を実行し、形態Ｂの種晶添加を適用し、幾つかの温度段階で制御された方式での極めてゆっくりした冷却を行っても、この方法が、すべての場合において、より安定な形態Ｂをもたらすことが保証されない。文献によって示されるように、所定のパラメータに厳密に従っても、形態ＡおよびＢが共に晶析し、望ましい多形体が、結晶形ＡおよびＢの混合物から追加的な操作工程（晶析の繰り返し、結晶懸濁液の長い撹拌）の後に最終的に得られることがよく起こり得る。
【００１９】
本発明者らは、文献のデータを整理し、様々な溶媒または溶媒混合物を使用することによって結晶形のうちどれが得られるのかを調査した。（表Ｉ．）
【００２０】
【表１】
2021517138.tif 000006
【表２】
2021517138.tif 000007
【００２１】
単純化されており、晶析の温度プロファイルを含有していない表Ｉから、以下の結論を導き出すことができる：
・  特許文献１（１）の晶析方法によって、形態Ａ、または形態Ａ＋Ｂの混合物が生じる。望ましい形態Ｂは、その後結晶懸濁液を数日撹拌することによって得ることができた。
・  非特許文献３の刊行物（２）によれば：
○  室内実験において、主として得られる形態Ａおよびまた形態Ａ＋Ｂの混合物は、イソプロパノールと共にまたはイソプロパノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物と共に長く撹拌する効果に基づいて形態Ｂに十分に転移したが、スケールアップ中には形態Ｂを得ることができなかった。
○  イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物からの晶析によって、形態Ａがもたらされた。
○  ＥｔＯＨ：アセトンの混合物（１：７の比率の混合物）からの晶析によって、概して形態Ｂが生じるが、時として形態Ａ＋Ｂの混合物が得られた。その場合、形態Ｂの結晶が一様に得られるまで、晶析を繰り返さなければならなかった。方法では、溶液には結晶形態Ｂを種晶添加しなければならず、複雑な温度プロファイルに従わなければならず、全晶析には３日間かかった。しかしながら、溶媒比を少し変えただけで形態Ａ＋Ｂの混合物の晶析を引き起こすおそれがあったことから、方法は頑健ではない。室内実験において決定されたＥｔＯＨ：アセトン＝１：７の溶媒混合物の代わりに、ＥｔＯＨ：アセトン＝１：１０の混合物がスケールアップ中に選択されたことは、驚くべきことである。
○  ＥｔＯＨ：酢酸エチルの混合物（１：７の比率の混合物）からの晶析によって、概して形態Ｂが生じるが、ある場合には形態Ａ＋Ｂの混合物が得られた。その場合、形態Ｂの結晶が一様に得られるまで、晶析を繰り返さなければならなかった。方法では、溶液には結晶形態Ｂを種晶添加しなければならず、複雑な温度プロファイルに従わなければならず、全晶析には、より短い時間、約１．５日間を要した。しかしながら、方法は、この溶媒混合物でも頑健ではない。何故なら、溶媒比を少し変えただけで形態Ａ＋Ｂの混合物の晶析をもたらすおそれがあったからである。この方法でも、室内実験において最も適していることが見出された溶媒比（ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：７）ではなく、スケールアップには別の溶媒比（ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：８）が選択されたことは、驚くべきことである。
・  特許文献２（ＷＯ２００９／０７８９６５Ａ１）（３）では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の晶析は、ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：７の混合物で実行された。形態Ｂが晶析しない場合、晶析を繰り返さなければならなかった。よって方法は頑健ではない。
・  特許文献３（ＷＯ２０１４／０８９３８５Ａ２）（４）では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の晶析は、ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：８の混合物で実行された。結晶形は特徴付けられていないが、文献データからこの方法が形態Ｂの製造には頑健ではないことがわかっている。
・  特許文献４（５）によれば、トレプロスチニルジエタノールアミン塩は、形態Ａをもたらすアセトン：水の混合物から晶析された。結晶形Ａは、アセトン：ＥｔＯＨの混合物中で撹拌すると、形態Ｂに転移した。
・  特許文献５（ＵＳ２０１６／０１５２５４８Ａ１）（６）の方法では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩は、ＥｔＯＨ：酢酸エチル＝１：７の溶媒混合物で晶析された。記載によれば、形態Ｂが得られたが、文献データからこの方法が頑健ではないことがわかっている。
【００２２】
しかしながら、工業的な実装には、頑健で単純であり、スケーラブルで再現性のある、実行しやすい科学技術が不可欠である。
【００２３】
上記に鑑みて、熱力学的により安定な結晶質多形体Ｂの形態の式Ｉのトレプロスチニルジエタノールアミン塩を、あらゆる場合において一段階で再現性良くもたらす方法を開発することを目的とした。
【００２４】
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを製造するための方法を開発するために、数多くの実験を実行した。本発明者らの目的は、多形体Ｂが単独で晶析するような溶媒を使用して塩の形成を行うことであった。
実験では、トレプロスチニル（ＩＩ）１．０ｇを、選択された溶媒に溶解させた。この溶液に、ジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５℃で３０分間撹拌した。この均質な溶液に、貧溶媒の第１の部分を添加し、次いで混合物を室温に冷却し、トレプロスチニルジエタノールアミン塩（Ｉ）の多形体Ｂを種晶添加した。１〜２時間の撹拌後に貧溶媒の第２の部分を結晶懸濁液に添加し、室温での撹拌をさらに１６〜２４時間継続した。
トレプロスチニルジエタノールアミン（Ｉ）の結晶をろ別し、洗浄し、４５℃で真空乾燥させた。結晶形は、ＤＳＣおよびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の調査によって決定した。
【００２５】
驚いたことに、文献に記載された溶媒を使用すると形態ＡおよびＢが両方形成されたのに対して、貧溶媒（メチルターシャリーブチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル）のいずれかを有するメタノールから、形態Ｂのみが晶析することが見出された（Ｘ線粉末回折図については、図１を参照されたい）。
【００２６】
【表３】
2021517138.tif 000008
【００２７】
トルエンは、トレプロスチニルジエタノールアミン塩を晶析させるのに適した貧溶媒ではないことに注意すべきである。トルエンを使用すると、結晶形態の塩を得ることができなかった。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の結晶質多形形態Ｂを製造するのに最も適した溶媒はメタノールであることが見出された。何故なら、この溶媒から晶析を実行すると、常に一様に形態Ｂが晶析するからである。
貧溶媒として、メチルターシャリーブチルエーテルを選択した。何故なら、技術的理由からこの溶媒が最も適していると判明したからである。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の形成は、メタノール−メチルターシャリーブチルエーテルを溶媒−貧溶媒混合物として使用することによって１ｇ規模で４回繰り返し、次いで方法を、トレプロスチニル（ＩＩ）７０ｇ（実施例７）から開始してスケールアップした。あらゆる場合において、塩の多形形態Ｂが一様に得られた。
【００２８】
このように、本方法は、頑健で再現性があり、望ましい形態Ｂを一段階で与える。
加えて、本方法は、先行技術の方法で使用されていた、プログラムされた冷却が不要であるために、技術的により簡便である。
【００２９】
本方法の頑健性をさらに正当化するために、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の製造を１ｇ規模で５回繰り返した。晶析の貧溶媒であるメチルターシャリーブチルエーテルの量は、広範に変動させた。
トレプロスチニル（ＩＩ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解させ、ジエタノールアミン（０．３ｇ）をこの溶液に添加した。塩の形成の完了後、メチルターシャリーブチルエーテルの第１の部分を添加した（１５ｍｌ）。溶液をろ過し、メチルターシャリーブチルエーテルの第２の部分を滴加して晶析を完了させた。
すべての場合において、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって証明されるようにトレプロスチニルジエタノールアミンの形態Ｂが晶析した。形態Ｂの特性ピーク、すなわち１７．２°２シータがＸＲＰＤパターンに存在する一方で、形態Ａの特性ピークは全く見られない。さらに、ＤＳＣは、すべての場合において１０５℃付近以上の温度で吸熱ピークを示している。
【００３０】
【表４】
2021517138.tif 000009
【００３１】
晶析は、エタノール−酢酸エチルの溶媒−貧溶媒混合物も使用して実行した。この場合、文献データと一致して、形態Ａ＋Ｂの混合物が得られた（例１３）。このトレプロスチニルジエタノールアミン塩の形態ＡおよびＢの混合物をメタノール−メチルターシャリーブチルエーテルの溶媒混合物から晶析した場合、一様にこの塩の多形形態Ｂが得られた（例１４）。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩を水性メタノール（約３０％の水）に溶解させ、アセトンでの析出を実行することによって、やはり多形形態Ｂを一様に得たが、収率は６１％しかなかった（例１５）。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂは、塩をメタノールに溶解させ、この溶液をメチルターシャリーブチルエーテルにより４５℃で乳白色にし、次いで晶析を室温で完了させた場合でも得られた（収率８７％）（例１６）。
しかしながら、メタノール−メチルターシャリーブチルエーテルの溶媒混合物から−７０℃で晶析させると、低融点で高吸湿性の結晶が得られた。この形態を多形形態Ｃと命名する（例１７）。多形形態Ｃは、ＤＳＣ曲線に基づくと融点８６〜８８℃を有する安定性の低い形態であり、ＤＳＣ管の中で、より安定で、より融点の高い（１０１〜１０３℃）形態に転移する。
【００３２】
上記に基づいて、本発明の主題は、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを製造するための方法であって：
ａ．トレプロスチニルをメタノールに溶解させ、
ｂ．工程ａ）の溶液に、ジエタノールアミンまたはそのメタノール溶液を添加し、
ｃ．工程ｂ）の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、
ｄ．工程ｃ）における塩の形成が完了したら、非プロトン性溶媒の第１の部分を溶液に添加し、
ｅ．工程ｄ）の溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、
ｆ．工程ｅ）のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、
ｇ．工程ｆ）で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第２の部分を添加し、
ｈ．工程ｇ）の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
ｉ．結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、方法である。
【００３３】
本発明のさらなる主題は、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ａまたは多形形態ＡおよびＢの混合物を多形形態Ｂに一様に転移させるための方法であって：
ａ．トレプロスチニルジエタノールアミン塩をメタノールに溶解させ、
ｂ．工程ａ）の溶液に、非プロトン性溶媒の第１の部分を添加し、
ｃ．工程ｂ）の溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、
ｄ．工程ｃ）のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、
ｅ．工程ｄ）の結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第２の部分を添加し、
ｆ．工程ｅ）の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
ｇ．結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、方法である。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、トレプロスチニルおよびジエタノールアミン、またはトレプロスチニルジエタノールアミン塩の溶解を、２５〜５０℃、有利には３０〜４０℃で行う。
非プロトン性溶媒に関しては、メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、アセトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、またはアセトニトリル、好ましくはメチルターシャリーブチルエーテルを適用する。
溶媒（メタノール）：貧溶媒比は、好ましくは１：４〜２０、より好ましくは１：５〜１５、さらにより好ましくは１：７〜１１である。
本発明による方法のある実施形態では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の結晶形態Ｂは、以下の方式で製造される。トレプロスチニルをメタノールに３５℃で溶解させ、固体ジエタノールアミン塩基をそれに添加し、溶解するまで混合物を３５℃で撹拌する。次いで、貧溶媒、メチルターシャリーブチルエーテルの第１の部分をそれに添加し、この溶液をろ過し、ろ液の溶液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ｂを種晶添加し、混合物を室温で撹拌する。結晶懸濁液に貧溶媒の第２の部分を添加し、晶析が完了するまで混合物を室温で撹拌する。トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ａまたは多形形態ＡおよびＢの混合物を、メタノール−メチルターシャリーブチルエーテルから再晶析させると、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の形態Ｂが得られる。
【００３５】
以前の方法と比較して、本方法の利点は以下の通りである：
・  方法は、単純で頑健であり、スケーラブルで再現性が良い
・  それは、望ましい形態Ｂを一段階でもたらす
・  複雑な加熱−冷却プロファイルが不要であるため、適用をスケールアップしやすい
・  以下が不要である：後続の結晶形の転移
○  晶析の繰り返し、および／または
○  結晶懸濁液の長い撹拌、および／または
○  複雑な加熱−冷却プロファイル
・  それは、望ましい、より安定な多形形態Ｂの再現性をもたらす
・  方法は、以下によってトレプロスチニルジエタノールアミン塩の形態Ｂを得るのに等しく適している
○  トレプロスチニルおよびジエタノールアミン（ＩＶ）から開始する塩の形成、それに続く得られた塩の晶析
○  晶析による、形態Ａまたは形態Ａ＋Ｂの混合物の形態Ｂへの一様な転移。
【００３６】
本発明の詳細を以下の実施例によって説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明による方法に適用される測定の条件：
Ｘ線回折図：
開始位置［°２シータ］：２．００８４
終了位置［°２シータ］：３９．９８６４
測定の温度［℃］：２５．００
アノードの材料：Ｃｕ
Ｋ−アルファ１［Ｌ］：１．５４０６０
Ｋ−アルファ２［Ｌ］：１．５４４４３
ＤＳＣ：
機器：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ１  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔａｒｅ  ｂａｓｉｃ  Ｖ９．３０
方法：開始温度：３０℃
最終温度：１５０℃
加熱速度：５℃／分
量：２〜６ｍｇ、穴開きアルミニウム坩堝（４０μｌ）
ＮＭＲ：
機器：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚ
溶媒：ＤＭＳＯ
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】溶媒としてのメタノールおよび様々な貧溶媒から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の様々な多形形態のＸ線粉末回折パターンを示す図である（例１〜６）：１．１：ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテル１．２：ＭｅＯＨ／アセトン１．３：ＭｅＯＨ／酢酸エチル１．４：ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル１．６：ＭｅＯＨ／アセトニトリル“Ａ”：トレプロスチニルジエタノールアミンの多形形態Ａ“Ｂ”：トレプロスチニルジエタノールアミンの多形形態Ｂ
【図２】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例７）。
【図３】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０６．５６℃、実施例７）。
【図４】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例８）。
【図５】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０６．２３℃、実施例８）。
【図６】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例９）。
【図７】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０５．３７℃、実施例９）。
【図８】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例１０）。
【図９】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０４．９１℃、実施例１０）。
【図１０】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例１１）。
【図１１】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０６．１０℃、実施例１１）。
【図１２】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（実施例１２）。
【図１３】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０７．４２℃、実施例１２）。
【図１４】ＥｔＯＨ／酢酸エチルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である（例１３）。
【図１５】ＥｔＯＨ／酢酸エチルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Ａ＋ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０３．８４℃および１０５．９４℃、例１３）。
【図１６】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０７．３４℃、例１４）。
【図１７】ＭｅＯＨ／水／アセトンの混合物から晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０６．５６℃、例１５）。
【図１８】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から４０℃〜５０℃で晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＢのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：１０６．２３℃、例１６）。
【図１９】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から−７０℃で晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である（例１７）。
【図２０】ＭｅＯＨ／メチルターシャリーブチルエーテルの混合物から−７０℃で晶析させたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ＣのＤＳＣ曲線を示す図である（ピーク：８７．６６℃および１０２．５８℃、例１７）。
【図２１】ＤＭＳＯ中５００ＭＨｚで取得したトレプロスチニルジエタノールアミン塩の１３Ｃおよび１Ｈ  ＮＭＲデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
実施例
トレプロスチニルジエタノールアミン塩（Ｉ）
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−［２−ヒドロキシ−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インデン−５−イルオキシ］酢酸ジエタノールアミン塩の製造
【００３９】
実施例１（ＪＩＭ−５６２／１）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル２０ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１５ｇ（９１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
【００４０】
実施例２（ＪＩＭ−５６２／２）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン１５ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでアセトン３０ｍｌを滴加した。懸濁液を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：０．９２ｇ（７３％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
【００４１】
実施例３（ＪＩＭ−５６２／３）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル１５ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍｌを滴加した。懸濁液を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１６ｇ（９２％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
【００４２】
実施例４（ＪＩＭ−５６２／４）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール６ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）１０ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル２０ｍｌを滴加した。懸濁液を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．２０ｇ（９５％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
【００４３】
実施例５（ＪＩＭ−５６２／５）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール６ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでトルエン１０ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでトルエン３０ｍｌを滴加した。晶析は起こらなかった。
【００４４】
実施例６（ＪＩＭ−５６２／６）
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでアセトニトリル１５ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでアセトニトリル２０ｍｌを滴加した。懸濁液を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１５ｇ（９１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
【００４５】
例１〜６に記載される通りに製造されたトレプロスチニルジエタノールアミン塩の粉末Ｘ線回折図を図１に例示する。
【００４６】
実施例７
トレプロスチニル（ＩＩ）７０ｇをメタノール２８０ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）２０．７３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１０５０ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を備えた器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約７００ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル１４００ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：８７．２ｇ（９８％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図３に、Ｘ線粉末回折図を図２に示す。
トレプロスチニルジエチルアミン塩の１３Ｃおよび１Ｈ  ＮＭＲデータを図２１に例示する。
【００４７】
実施例８
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル２０ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１５ｇ（９１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図５に、Ｘ線粉末回折図を図４に示す。
【００４８】
実施例９
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル２５ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１５ｇ（９１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図７に、Ｘ線粉末回折図を図６に示す。
【００４９】
実施例１０
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル２９ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１６ｇ（９２％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図９に、Ｘ線粉末回折図を図８に示す。
【００５０】
実施例１１
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル９ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．０２ｇ（８１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図１１に、Ｘ線粉末回折図を図１０に示す。
【００５１】
実施例１２
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをメタノール４ｍｌに２５±５℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（ＴＢＭＥ）１５ｍｌを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル５ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：０．９５ｇ（７５％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図１３に、Ｘ線粉末回折図を図１２に示す。
【００５２】
実施例１３
トレプロスチニル（ＩＩ）１ｇをエタノール５ｍｌに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン（ＩＶ）０．３ｇを添加し、反応混合物を３５±５℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル１５ｍｌを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：７）２０ｍｌを滴加した。懸濁液を室温で１６〜２４時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．１ｇ（８７％）、無色結晶、多形形態ＡおよびＢの混合物。
ＤＳＣ曲線を図１５に、Ｘ線粉末回折図を図１４に示す。
【００５３】
実施例１４
トレプロスチニルジエタノールアミン塩（Ｉ、多形形態ＡおよびＢの混合物）１ｇをメタノール４ｍｌに３５±５℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル１５ｍｌを室温で添加し、混合物に多形形態Ｂの結晶約１０ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル２０ｍｌを滴加した。撹拌を室温で１６〜２４時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：１．２３ｇ（９７％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図１６に示す。
【００５４】
実施例１５
トレプロスチニルジエタノールアミン塩０．５ｇを、メタノール２ｍｌおよび水０．６ｍｌの混合物に室温で溶解させた。この均質な溶液にアセトン２０ｍｌを室温で滴加し、乳白色の溶液に多形形態Ｂの結晶約５ｍｇを種晶添加し、室温で２時間撹拌し、次いでアセトン１０ｍｌを滴加した。２０時間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：０．３９ｇ（６１％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図１７に示す。
【００５５】
実施例１６
トレプロスチニルジエタノールアミン塩０．５ｇをメタノール２ｍｌに４５±５℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル２０ｍｌを４５±５℃で添加し、混合物に多形形態Ｂの結晶約５ｍｇを種晶添加した。乳白色の溶液を室温に冷却した。２０時間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：０．５５ｇ（８７％）、無色結晶、多形形態Ｂに相当する。
ＤＳＣ曲線を図１８に示す。
【００５６】
実施例１７
トレプロスチニルジエタノールアミン塩０．５ｇをメタノール５ｍｌに−７０℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル３０ｍｌを−７０℃で添加し、混合物に多形形態Ｂの結晶約５ｍｇを種晶添加した。２時間の撹拌後に乳白色の溶液を放置して室温に温めた。うまくろ過できない結晶をろ別し、洗浄し、４５±５℃で真空乾燥させた。
収率：０．３１ｇ（４９％）、多形形態Ｃに相当する。
ＤＳＣ曲線を図２０に、Ｘ線粉末回折図を図１９に示す。
【図１】
2021517138.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2021517138.tif 000022
【図１４】
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【図１５】
2021517138.tif 000024
【図１６】
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【図１７】
2021517138.tif 000026
【図１８】
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【図１９】
2021517138.tif 000028
【図２０】
2021517138.tif 000029
【図２１】
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【国際調査報告】
2021517138.tif 000031
2021517138.tif 000032
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