(57)【要約】  ピラゾロピリジノン化合物、上記化合物を含む医薬組成物及びＦＧＦＲ（繊維芽細胞増殖因子受容体）阻害剤としての上記化合物の使用及び疾病、例えば癌の治療におけるそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ）
【化１】
2021504332.tif 000137
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２又はＮを表し；但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つ以上が置換炭素原子を表し、前記置換炭素原子のうち少なくとも１つがＣＲａ１を表し、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち最大３つがＣＲａ１又はＣＲａ２を表し得；
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
各Ｒａ１は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
次の式（Ｉ−ａ）：
【化２】
2021504332.tif 000138
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒａ１が独立して、ハロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２であり、特に各Ｒａ１が独立して、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
次の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ａ−ａ）
【化３】
2021504332.tif 000139
［式中、ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
次の式（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｂ−ａ）
【化４】
2021504332.tif 000140
［式中、ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
次の式（Ｉ−Ｃ）又は（Ｉ−Ｃ−ａ）
【化５】
2021504332.tif 000141
［式中、ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
次の式（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）
【化６】
2021504332.tif 000142
［式中、ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒａ２が独立して、ハロ又はＣ１〜６アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
次の式（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）
【化７】
2021504332.tif 000143
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１が水素であり、Ｃ２がＣ１〜４アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１及びＣ２が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ１及びＣ２がＣ１〜４アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｂがＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが１〜５個のＲ置換基で任意選択により置換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが芳香族ヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２を表すか；又はＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つがＮを表し、残りのＡ置換基がそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１又はＣＲａ２を表し；
Ｃ１が、水素又はＣ１〜４アルキル、特に水素又はメチルであり；
Ｃ２が、水素又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、特に水素、メチル又はメトキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し；
各Ｒａ１が独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２；特にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
各Ｒａ２が独立して、ハロ（例えばフルオロ）又はＣ１〜６アルコキシ、特にハロ又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒｂが、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキルであり；
Ｂが、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、１個のＲ置換基で任意選択により置換され；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂが、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する未置換の５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢが、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１７】
【化８】
2021504332.tif 000144
から選択される、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項１８】
【化９】
2021504332.tif 000145
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１０】
2021504332.tif 000146
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１１】
2021504332.tif 000147
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１２】
2021504332.tif 000148
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１３】
2021504332.tif 000149
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療での使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＦＧＦＲキナーゼが介在する病状又は病態の予防又は治療での使用のための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療における使用のための、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
前記癌がＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍを持つ癌である、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項３０】
癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項３１】
癌の治療のための請求項３０に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記癌がＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍを持つ癌である、請求項３１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜２２のいずれか一項に定義の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラゾロピリジノン化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製のプロセス、並びに上記化合物のＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）阻害剤としての使用、及び疾病、例えば、癌の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）シグナル伝達経路は、胚形成から創傷治癒までのプロセスで重要な役割を果たすことが実証されており、癌のいくつかの特徴との強いつながりも示している。ＦＧＦＲファミリーメンバーにおける遺伝子的変化は、腫瘍増殖、転移、血管新生、及び生存と関係している。様々なＦＧＦＲ阻害剤が臨床試験中であり、ＦＧＦＲ異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、ＦＧＦＲのアミノ酸に影響を与える突然変異、例えば、ＦＧＦＲ１、２、又は３は、ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、ＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。ＦＧＦＲ阻害剤による治療時の二次的なＦＧＦＲキナーゼドメイン変異の発生は、ＦＧＦＲ阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のＦＧＦＲ点突然変異も癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの１つとして報告されている。ゲートキーパー変異としては、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４  Ｖ５５０Ｌが挙げられる。ＦＧＦＲ耐性変異は、臨床試験及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞系で報告されている。したがって、第一世代のＦＧＦＲ阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服するためのＦＧＦＲシグナル伝達経路中の変化を有する癌におけるより持続的な活性化には、新しい（第二世代）ＦＧＦＲ阻害剤が必要である。上記のゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対する第一世代のＦＧＦＲ阻害剤で観察される活性の低下を克服することによってＦＧＦＲ阻害活性を維持するために、第二世代のＦＧＦＲ阻害剤が必要である。
【０００３】
本発明の化合物は、変異ＦＧＦＲに対して、特にゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対して、又は変異ＦＧＦＲ１若しくは変異ＦＧＦＲ２若しくは変異ＦＧＦＲ３に対して、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍに対して活性を示すことが見出された。
【０００４】
国際公開第２００２／０２２５９８号パンフレット、同第２００３／０８７０９５号パンフレット、同第２００４／０１８４１９号パンフレット、同第２００４／０４３３８９号パンフレット、同第２００５／０４６５８９号パンフレットは、各々、一連のキノリノン誘導体を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ）：
【化１】
2021504332.tif 000002
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２又はＮを表し；但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つ以上が置換炭素原子を表し、上記置換炭素原子のうち少なくとも１つがＣＲａ１を表し、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち最大３つがＣＲａ１又はＣＲａ２を表し得；
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
各Ｒａ１は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【０００６】
別の態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【０００７】
さらなる態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物が提供される。
【０００８】
なおさらなる態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用が提供される。
【０００９】
別の態様では、癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。特に、癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。
【００１０】
さらなる態様では、癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物が提供される。特に、癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。
【００１１】
なおさらなる態様では、癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用が提供される。特に、癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
文脈が他の意味を示す場合を除き、本文書の全項（本発明の用途、方法、及び他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書に定義される他の全ての下位式（ｓｕｂ−ｆｏｒｍｕｌａ）（例えば、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ））、下位群（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐｓ）、選択物（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）、実施形態、及び実施例への言及を含む。
【００１３】
本明細書で使用する場合、前置「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、所与の炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むなどである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキル」又は「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜４個又は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルケニル」又は「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜４個又は２〜６個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルキニル」又は「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜４個又は２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００１８】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルコキシ」又は「Ｃ１〜６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基又はＯ−Ｃ１〜６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜６アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、１個又は２個以上の水素原子がヒドロキシル基に置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１〜４アルキル又はＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、用語「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキル、モノヒドロキシＣ１〜６アルキル、並びにポリヒドロキシＣ１〜４アルキル、及びポリヒドロキシＣ１〜６アルキルも含む。１個、２個、３個以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されていてもよく、したがって、ヒドロキシＣ１〜４アルキル又はヒドロキシＣ１〜６アルキルは、１個、２個、３個以上のヒドロキシル基を有していてもよい。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ハロＣ１〜４アルキル」又は「ハロＣ１〜６アルキル」は、１個又は２個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１〜４アルキル又はＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、用語「ハロＣ１〜４アルキル」又は「ハロＣ１〜６アルキル」は、モノハロＣ１〜４アルキル、モノハロＣ１〜６アルキル、並びにポリハロＣ１〜４アルキル、及びポリハロＣ１〜６アルキルを含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、したがって、ハロＣ１〜４アルキル又はハロＣ１〜６アルキルは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ハロＣ１〜４アルキル」又は「ハロＣ１〜６アルキル」は、１個又は２個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を指す。したがって、用語「ハロＣ１〜４アルコキシ」又は「ハロＣ１〜６アルコキシ」は、モノハロＣ１〜４アルコキシ、モノハロＣ１〜６アルコキシ、並びにポリハロＣ１〜４アルコキシ、及びポリハロＣ１〜６アルコキシを含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、したがって、ハロＣ１〜４アルコキシ又はハロＣ１〜６アルコキシは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語シアノＣ１〜４アルキル又はシアノＣ１〜６アルキルは、本明細書で定義されるＣ１〜４アルキル又はＣ１〜６アルキル基を指し、これは、１個又は２個のシアノ基、特に１個のシアノ基で置換されている。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族及び非芳香族環系の両方を含むべきである。したがって、例えば、用語「ヘテロシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈に別段の記載がない限り、このような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、３〜１２個の環員、又は４〜１０個の環員、又はより一般的には５〜１０個の環員を含有してもよい。４〜７個の環員への言及は、環内に４、５、６、又は７個の原子を含み、３〜６個の環員への言及は、環内に３、４、５、又は６個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内に４、５、又は６個の原子を含む。単環式ヘテロシクリル環系の例は、３、４、５、６、７、又は８個の環員、より一般的には３〜７個、好ましくは４、５、６、又は７個の環員、より好ましくは５又は６個の環員を含有する環系である。二環式ヘテロシクリル環系の例は、８、９、１０、１１、又は１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含有するものである。
【００２５】
ヘテロシクリル環系は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に、最大５個、最大４個、最大３個、最大２個、又は単独のヘテロ原子を含有する。本明細書でヘテロシクリル環系への言及がなされる場合、ヘテロシクリル環は、文脈に別段の記載がない限り、本明細書で議論されているような１つ以上の置換基で、任意選択的に置換（すなわち、非置換又は置換）され得る。
【００２６】
ヘテロシクリル環系は、５〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有するヘテロアリール環系であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族の特徴を有するヘテロシクリル環系を表すのに使用する。用語「ヘテロアリール」は、多環式（例えば、二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ以上の環は、非芳香族である。このような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。
【００２７】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合５員及び６員環、又は２つの縮合６員環、又は２つの縮合５員環から形成される５員又は６員の単環式環又は二環式構造であり得る。ヘテロアリール環系は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大約５個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より典型的には最大３個のヘテロ原子、より一般的には最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は、非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【００２８】
５員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾール、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、５員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
６員のヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
ａ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したピリジン環；
ｃ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したピロール環；
ｅ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したチアゾール環；
ｊ）０、１、又は２個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したチオフェン環；
ｌ）０、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したフラン環；
ｍ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したシクロヘキシル環；及び
ｎ）１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。
【００３１】
別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
芳香族環及び非芳香族環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）、及びインドリニルが挙げられる。
【００３９】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。加えて、各環は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１個、２個、又は３個、より一般的には、最大２個の窒素原子、例えば、単一の窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は、非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【００４０】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、並びにプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
芳香族環及び非芳香族環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。
【００４２】
用語「非芳香族基」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族の特徴を含まない不飽和環系、部分的飽和、及び完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」及び「部分的飽和」は、環構造が２以上の原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち環が、少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、又はＮ＝Ｃ結合を含有する環を指す。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリン及び３−ピラゾリンが挙げられる。
【００４３】
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する基である。このような基は、単環式又は二環式であり得、例えば、典型的には、通常、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には、１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員）を有し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンにおけるような）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンにおけるような）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンにおけるような）、及びこれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含有し得る。
【００４４】
特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。
【００４５】
特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、ピラニル（２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。
【００４６】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。
【００４７】
３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｒｉｎｙｌ）、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル環系が挙げられる。
【００４８】
３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、アゼチジニル環系が挙げられる。
【００４９】
３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）環系が挙げられる。
【００５０】
３〜６員の単環式ヘテロシクリルとしては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２−ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。
【００５１】
３〜６員の単環式ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。
【００５２】
３〜１２員の複素環の特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２−ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，２−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アゾカニル、アゾシニル、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）、イミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル環系が挙げられる。
【００５３】
３〜１２員の複素環の特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）、イミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾリル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）環系が挙げられる。
【００５４】
５〜６員の芳香族複素環の特定例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニル環系が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
Ｂ置換基を表すヘテロシクリル及びカルボシクリル環としては、橋架け環系、例えば、ノルボルナン（１，４−エンド−メチレン−シクロヘキサン）、アダマンタン、オキサ−アダマンタンなどの橋架けシクロアルカン；例えば、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどの橋架けモルホリン環；例えば、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンなどの橋架けピペラジン環；例えば、１，４−エチレンピペリジンなどの橋架けピペリジン環が挙げられる。縮合と橋架け環系との間の違いの説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照のこと。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族及び非芳香族炭素環系の両方を含むべきである。したがって、例えば、用語「カルボシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、文脈に別段の記載がない限り、このような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、３〜１２個の環員、又は４〜１０個の環員、又はより一般的には５〜１０個の環員を含有してもよい。４〜７個の環員への言及は、環内に４、５、６、又は７個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内に４、５、又は６個の原子を含む。単環式カルボシクリル環系の例は、３、４、５、６、７、及び８個の環員、より一般的には３〜７個、好ましくは４、５、６、又は７個の環員、より好ましくは５又は６個の環員を含有する環系である。二環式カルボシクリル環系の例は、８、９、１０、１１、及び１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含有するものである。本明細書でカルボシクリル環系への言及がなされる場合、カルボシクリル環は、文脈に別段の記載がない限り、本明細書で議論されているような１つ以上の置換基で、任意選択的に置換（すなわち、非置換又は置換）され得る。
【００５７】
カルボシクリル環系は、アリール環系であり得る。本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、カルボシクリル芳香族基を指し、多環式（例えば、二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ以上の環は、非芳香族である。このような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチル基が含まれる。
【００５８】
３〜１２員の炭素環の特定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクリヘキシル（ｃｙｃｌｙｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル  ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アズレニル、ノルボルナン（１，４−エンド−メチレン−シクロヘキサン）、アダマンタン環系が挙げられる。
【００５９】
環系内に描かれる線（−（Ｒａ）ｎａにおける「−」など）は、結合が好適且つ利用可能な環原子のいずれかに結合し得ることを指す。
【００６０】
２個以上のヘテロ原子が含まれる実施例において、これらのヘテロ原子は同じであっても、２つ以上のヘテロ原子の一部又は全部が異なっていてもよい。
【００６１】
用語「任意選択の」又は「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味する。本用語は、当該事象が起こっても、起こらなくてもよい場合を包含する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、表現「１つ以上の」は、可能な場合、及び文脈に応じて、少なくとも１つ、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ以上を指す。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物において、以下の式で「＊」と共に示される炭素原子は、キラル中心である。本発明は、上記キラル中心が特定の立体化学（Ｓ又はＲ）を表す式（Ｉ）の化合物、特に上記キラル中心が特定のＳ−立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。不斉中心＊でＳ立体化学を有する式（Ｉ）の化合物又はその何らかのサブグループは、高いＦＧＦＲ阻害活性を示す。
【化２】
2021504332.tif 000003
従って、本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2021504332.tif 000004
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２又はＮを表し；但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つ以上が置換炭素原子を表す場合、上記置換炭素原子のうち少なくとも１つがＣＲａ１を表し、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち最大３つがＣＲａ１又はＣＲａ２を表し得；
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
各Ｒａ１は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換され；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６４】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2021504332.tif 000005
［式中、
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒａ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換され；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３〜６員の単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式（Ｉ−Ａ−ａ）：
【化５】
2021504332.tif 000006
［式中、置換基は、式（Ｉ−Ａ）の化合物に対して上記で定義したとおりである］
におけるようなＳ立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式（Ｉ−Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む、式（Ｉ−Ｂ）
【化６】
2021504332.tif 000007
［式中、
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒａ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式（Ｉ−Ｂ−ａ）：
【化７】
2021504332.tif 000008
［式中、置換基は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に対して上記で定義したとおりである］
におけるようなＳ立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式（Ｉ−Ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６８】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ−Ｃ）
【化８】
2021504332.tif 000009
［式中、
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒａ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００６９】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式（Ｉ−Ｃ−ａ）：
【化９】
2021504332.tif 000010
［式中、置換基は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物に対して上記で定義したとおりである］
におけるようなＳ立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式（Ｉ−Ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００７０】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ−Ｄ）：
【化１０】
2021504332.tif 000011
［式中、
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒａ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換されており；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１又は２と等しい整数を表す］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００７１】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式（Ｉ−Ｄ−ａ）：
【化１１】
2021504332.tif 000012
［式中、置換基は、式（Ｉ−Ｄ）の化合物に対して上記で定義したとおりである］
におけるようなＳ立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式（Ｉ−Ｄ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００７２】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式（Ｉ−Ｅ）：
【化１２】
2021504332.tif 000013
［式中、
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｃ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、３〜１２員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により１〜５個のＲ置換基で置換され；
各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルである］
の化合物又は、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００７３】
本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式（Ｉ−Ｅ−ａ）：
【化１３】
2021504332.tif 000014
［式中、置換基は、式（Ｉ−Ｅ）の化合物に対して上記で定義したとおりである］
におけるようなＳ立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式（Ｉ−Ｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【００７４】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物において、１個のＲａ１置換基及び１個のＲａ２置換基が存在する。
【００７５】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物において、１個のＲａ１置換基及び２個のＲａ２置換基が存在する。
【００７６】
一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、ｎは０である。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、ｎは１である。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、ｎは２である。
【００７９】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つがＮを表し、残りのＡ置換基は、ＣＨ、ＣＲａ１又はＣＲａ２を表す。
【００８０】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４置換基のうち２つはＮを表し、残りのＡ置換基はＣＨ、ＣＲａ１又はＣＲａ２を表す。
【００８１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１は水素である。
【００８２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ２は水素である。
【００８３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１は水素であり、Ｃ２はＣ１〜４アルキルである。
【００８４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１及びＣ２は両方とも水素である。
【００８５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１及びＣ２は両方ともＣ１〜４アルキルである。
【００８６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１は水素であり、Ｃ２はヒドロキシルである。
【００８７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１は水素であり、Ｃ２は、Ｃ１〜４アルコキシである。
【００８８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｃ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成する。
【００８９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、
【化１４】
2021504332.tif 000015
は、−ＣＨ３を表す。
【００９０】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、
【化１５】
2021504332.tif 000016
は、−ＣＨ２（Ｃ１〜４アルキル）、特に−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００９１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、
【化１６】
2021504332.tif 000017
は、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、特に−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００９２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、
【化１７】
2021504332.tif 000018
は、−シクロプロピルを表す。
【００９３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ１は独立して、ハロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２であり、特に各Ｒａ１は独立して、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ１は独立して、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２であり、特に各Ｒａ１は独立して、メトキシ、アミド又はジメチルアミンである。
【００９５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ１は独立して、ハロ、例えばフルオロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ１は独立して、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、特にメトキシである。
【００９７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ２は独立して、ハロ又はＣ１〜６アルコキシである。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、各Ｒａ２は独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、特にメトキシである。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、１つのＲａ１及び１つのＲａ２置換基がある。一実施形態では、１つのＲａ１は、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２であり、１つのＲａ２がＣ１〜６アルコキシである。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、１つのＲａ１があり、Ｒａ２置換基はない。一実施形態では、１つのＲａ１は、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【０１０１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｒｂは水素である。
【０１０２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリル又は、Ｃ３〜６シクロアルキルで、又はフェニルで、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルである。
【０１０３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【０１０４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル又はエチルである。
【０１０５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、５若しくは６員のカルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々で任意選択により１〜５個、特に１〜４個又は１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは未置換である。
【０１０６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、上記フェニル及びヘテロシクリルは、各々で任意選択により１〜５個、特に１〜４個又は１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で置換されている。一実施形態では、Ｂは未置換である。
【０１０７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、３〜６員の単環式カルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々１〜５個、特に１〜４個又は１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｂは未置換である。
【０１０８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、３〜６員の単環式非芳香族カルボシクリル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々１〜５個、特に１〜４個又は１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｂは未置換である。
【０１０９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１〜４個、特に１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されている。例えばＢは、任意選択により置換されるピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニル、特に任意選択により置換されるピラゾリル、ピリジル又はピリミジニルである。一実施形態では、Ｂは未置換である。一実施形態では、Ｂは、１個のＲ置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【０１１０】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１〜４個、特に１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されている。例えばＢは、任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル又はピラジニル、特に任意選択により置換されるピリジル又はピリミジニルである。一実施形態では、Ｂは未置換である。一実施形態では、Ｂは、１個のＲ置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【０１１１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１〜３個、特に１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換される。例えばＢは、任意選択により置換されるピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリル、特に任意選択により置換されるピラゾリルである。一実施形態では、Ｂは未置換である。一実施形態では、Ｂは、１個のＲ置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【０１１２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、９〜１２員の二環式カルボシクリル又は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々１〜５個、特に１〜４個又は１〜３個又は１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｂは未置換である。
【０１１３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、１〜３個、特に１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されているピリミジニルであり；特にＢは未置換のピリミジニルである。
【０１１４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、１〜３個、特に１若しくは２個又は１個のＲ置換基で任意選択により置換されているピリジルであり；特にＢは未置換のピリジルである。
【０１１５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、１又は２個のＲ置換基、特に１個のＲ置換基で任意選択により置換されるオキサゾリルであり；特にＢは未置換のオキサゾリルである。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル又はＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、オキソ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜６員の単環式ヘテロシクリルである。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは未置換である。
【０１１９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、Ｂは、１〜５個のＲ置換基、特に１〜４個のＲ置換基又は１〜３個のＲ置換基又は１若しくは２個のＲ置換基又は１個のＲ置換基で置換されている。
【０１２０】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物において、次の条件のうち１つ以上、特に可能な場合は全てが適用される：
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２を表すか；又はＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち１つは、Ｎを表し、残りのＡ置換基はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲａ１、ＣＲａ２を表し；
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキル、特に水素又はメチルであり；
Ｃ２は、水素又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、特に水素、メチル又はメトキシであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し；
各Ｒａ１は独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２；特にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
各Ｒａ２は独立して、ハロ（例えばフルオロ）又はＣ１〜６アルコキシ、特にハロ又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１個のＲ置換基で任意選択により置換されており；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂは、未置換の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
【０１２１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｄ−ａ）の化合物において、次の条件のうち１つ以上、特に可能な場合は全てが適用される：
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキル、特に水素、メチル又はエチルであり；
Ｃ２は、水素又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、特に水素、メチル又はエチルであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し；
各Ｒａ１は独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２；特にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
各Ｒａ２は独立して、ハロ（例えばフルオロ）又はＣ１〜６アルコキシ、特にハロ又はＣ１〜４アルコキシであり；
ＲｂはＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１個のＲ置換基で任意選択により置換されており；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂは、未置換の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物において、次の条件のうち１つ以上、特に可能な場合は全てが適用される：
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキル、特に水素、メチル又はエチルであり；
Ｃ２は、水素又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、特に水素、メチル又はエチルであるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し；
Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１個のＲ置換基で任意選択により置換されており；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂは、未置換の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
【０１２３】
一実施形態では、本合物は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ａ−ａ）の化合物であり、次の条件のうち１つ以上、特に可能な場合は全てが適用される：
Ｃ１は、水素又はＣ１〜４アルキル、特に水素、メチル又はエチル、とりわけ水素であり；
Ｃ２は、水素又はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、特に水素、メチル又はエチル又はメトキシ、とりわけ水素であるか；
又はＣ１及びＣ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し；
Ｒａ１は、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２；特にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、特に−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、とりわけメトキシであり；
各Ｒａ２は独立して、ハロ（例えばフルオロ）又はＣ１〜６アルコキシ、特にハロ又はＣ１〜４アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２、とりわけ０又は１、例えば０と等しい整数であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキル、例えばメチルであり；
Ｂは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、１個のＲ置換基で任意選択により置換されており；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂは、未置換の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり；特にＢは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけＢは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか；又は
Ｂは、未置換のピリミジニルである。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化１８】
2021504332.tif 000019
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物から選択される。
【０１２５】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化１９】
2021504332.tif 000020
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である。
【０１２６】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化２０】
2021504332.tif 000021
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化２１】
2021504332.tif 000022
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化２２】
2021504332.tif 000023
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【化２３】
2021504332.tif 000024
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である。
【０１３０】
誤解を避けるために記すが、一置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例が、化学的に可能であれば、本明細書に定義される１つ以上の、好ましくは、他の全置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例と組み合わされ得ること、並びにそのような実施形態が全て本願により包含されることを理解されたい。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションにおいて、内容から別段示されない限り、本願の全ての他のセクションにおけるように、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書中で定義されるとおりの、全ての他のサブグループ及びその例も含む（例えば（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）、（Ｉ−Ｅ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ））。
【化２４】
2021504332.tif 000025
【０１３２】
スキーム１において、次の反応が適用される：
１：適切な保護試薬Ｈ−Ｐ、例えば４−メトキシ−ベンズアルデヒドなど、及び適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４など、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸など、及び適切な溶媒、例えば酢酸エチルなどの存在下、適切な温度、例えば室温など；
２：ａ）メチルマロン酸＝クロリド、適切な還元剤、例えば水素化ナトリウムなど、及び適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの存在下、適切な温度、例えば室温など；及びｂ）適切な塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下、適切な温度、例えば１１０℃など；
３：適切な脱離基導入剤、例えば塩化オキサリル又塩化ホスホリルなどの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド及びジクロロメタンの存在下、適切な温度、例えば室温又は１５℃など；
４：適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなど、及び適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの存在下、適切な温度、例えば−７８℃など；
５：フェニルメタンアミン、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなど、及び適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、適切な温度、例えば７０℃など；
６：適切な還元剤、例えばＨ２など、及び適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなどの存在下、適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、適切な温度、例えば５０℃など；
７：適切な酸化体、例えばＦｅＣｌ３など、及び適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は１１０℃など；
８：適切な脱保護剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸など、及び適切な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下、適切な温度、例えば２０℃、６０℃、８０℃又は８５℃など；
９：適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムなどの存在下、及び任意選択により適切な相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウム＝ヨージド又は１８−クラウン−６など、及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロホルム／水混合液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアルコール、例えばｎ−ブタノールなどの存在下、適切な温度、例えば３５℃、４０℃、６０℃、８０℃又は１１０℃など。
【０１３３】
スキーム１において、式（ＸＩＩ）の中間体は、特異的な立体異性体、例えばＳエナンチオマーであり得、その結果、式（Ｉ−ａ）の化合物の調製に対してスキーム１ａで以下に示されるような、式（Ｉ）の特定の立体異性体、例えばＳエナンチオマーが生じる。
【０１３４】
【化２５】
2021504332.tif 000026
式（ＩＸ）の中間体は、次の反応スキーム２に従い調製され得る。スキーム２において、全ての可変要素は本発明に従い定義される。
【０１３５】
【化２６】
2021504332.tif 000027
スキーム２において、次の反応条件が適用される：
１：適切な還元剤、例えばＨ２など、適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなど、及び適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は４０℃など。
【０１３６】
式（ＸＩＩＩ）（式中、少なくとも１つのＲ１ａが存在し、上記Ｒ１ａは、ハロ、例えばフルオロを表す）の中間体は、ナトリウム、メタノール、及び適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、適切な温度、例えば室温などで、式（ＩＸ）（式中、上記Ｒ１ａはメトキシを表す）の中間体に変換され得る。
【０１３７】
式（ＩＸ）の中間体はまた、次の反応スキーム３でも調製され得る。スキーム３において、全ての可変要素は本発明に従い定義される。
【０１３８】
【化２７】
2021504332.tif 000028
スキーム３において、次の反応が適用される：
１：適切な還元剤、例えばＨ２及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏなど、適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなど、及び適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は８５℃など。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物はまた、当技術分野で公知の反応又は官能基変換を介して互いに変換され得る。
【０１４０】
本明細書に記載の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成してもよく、それらは当該技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離することができる。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、上記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリでそれから脱離される。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容されるその付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態の代替的な分離方法においては、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー、例えば超臨界流体クロマトグラフィーが利用される。上記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、上記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【０１４１】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質と、調製法の条件に応じて変わる。好適なアミノ保護基（ＮＨ−ＰＧ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１４２】
これらの調製の全てにおいて、反応生成物は、反応媒体から単離することができ、必要であれば、当該技術分野において一般に知られている方法、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなどによってさらに精製することができる。反応生成物の純度は、例えばＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣなど、当技術分野で一般的に知られる方法に従い決定され得る。
【０１４３】
本発明のさらなる態様は、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物を調製するための工程であり、この工程は、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２８】
2021504332.tif 000029
［式中、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］の中間体を式（ＸＩＩ）
【化２９】
2021504332.tif 000030
の中間体と、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの存在下、及び任意選択により、適切な相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージド又は１８−クラウン−６など、及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロホルム／水混合液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はアルコール、例えばｎブタノールなどの存在下、適切な温度、例えば３５℃、４０℃、６０℃、８０℃又は１１０℃で反応させ（式中、可変要素は本明細書中で定義されるとおりである）、任意選択により、その後、ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１４４】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は誘導体
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び実施例の全てへの言及を含む。
【０１４５】
特に指示がない限り、特定の化合物への言及は、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、及び同位体、例えば、好ましくは、その塩又は異性体又は溶媒和物も含まれる。式（Ｉ）の化合物は、塩、例えば酸付加塩又は、特定の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。そのような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【０１４６】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかし、薬学的に許容されない塩も、中間体形態として調製でき、次いで、これを薬学的に許容される塩に変換できる。そのような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用になることがあり、また本発明の一部を形成する。
【０１４７】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される）で適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のｐＫａによって一塩又は二塩として存在し得る。
【０１４８】
酸付加塩は、無機及び有機の両方の多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成される塩が挙げられる。
【０１４９】
ある特定の群の塩は、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。別の群の酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成される塩が挙げられる。
【０１５０】
化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）、次いで塩は、好適なカチオンで形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類金属カチオン並びにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、当業者に周知である方法により、例えば、アルキル化剤との反応により四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１５３】
本発明の化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子、並びにそれらの薬学的に許容される付加塩と物理的に結合していることを意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物を単離することが可能である。用語「溶媒和物」とは、溶液相及び分離可能溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水（水和物）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶解状態でその生物学的作用を発揮し得る。
【０１５４】
溶媒和物は、物質調製のプロセス（例えば、その精製に関連して）、物質の保存（例えば、その安定性）及び物質の取り扱いの容易さにとって重要であり得、多くの場合、化学合成の単離段階又は精製段階の一部として生成される。当業者は、標準的で長く利用された手法により、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに利用された単離条件又は精製条件により生成されたかどうかを決定できる。そのような手法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）、及び固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。そのような手法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析道具一式の一部である。代わりに、当業者は、特定の溶媒和物に要する溶媒の量を含む結晶化条件を利用して、意図的に溶媒和物を生成することができる。その後、上述の標準的な方法を利用して、溶媒和物が生成したかどうかを確認することができる。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形体（結晶性）又は非晶質形態を有してもよく、そのようなこれらの形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体形態及び互変異性体形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物への言及は、そのような形態全てを含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性体形態の１つとして存在してもよく、１つのみが具体的に記載又は示されている場合、それにもかかわらず他の全てが式（Ｉ）により包含される。互変異性体形態の例としては、例えば、以下の互変異性の対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロなどの、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート−形態が挙げられる。
【化３０】
2021504332.tif 000031
【０１５７】
このような形態は、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性体形態と互変異性体形態の両方で存在し得るということになる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈から反対の意味が要求されない限り、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオ異性体）を、個別の光学異性体か又は２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。式（Ｉ）の化合物が、２つ以上のキラル中心を有し、１つのキラル中心が、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−Ａ−ａ）、（Ｉ−Ｂ−ａ）、（Ｉ−Ｃ−ａ）、（Ｉ−Ｄ−ａ）又は（Ｉ−Ｅ−ａ）の化合物などにおいて絶対立体配置を有するものとして示される場合、その他のキラル中心は、文脈から反対の意味が要求されない限り、個別の光学異性体、又はその２つ以上の光学異性体の混合物（ラセミ混合物など）のいずれかとしての、全ての光学異性体が含まれる。光学異性体は、その光学活性（すなわち、これらが平面偏光を回転させる方向に応じた＋及び−異性体、又はｄ及びｌ異性体として）により特性化及び同定されるか、又はそれらが、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を利用してその絶対立体化学の点で特性化されることがあり、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ（１９６６）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５−４１５も参照されたい。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。
【０１５９】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな担体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法により分離でき、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラルな酸とジアステレオ異性体塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先晶出により分離し、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の個別のエナンチオマーを与えることによって分離できる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の異性体形態として存在する場合、１つの異性体形態、例えば１対のエナンチオマーのうち１つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性の点で、他の異性体形態に優る、例えば他のエナンチオマーに優る利点を示し得る。そのため、特定の状況で、１対のエナンチオマーの一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療剤として使用するのが望ましくなり得る。以下の構造
【化３１】
2021504332.tif 000032
中の＊で示されるキラル中心が、Ｓ配置を有する化合物は、対応するＲ配置よりも高い生物活性を示すことが見出された。
【０１６１】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｓ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく、結合が実線としてのみ示される任意の化学式、又はそうでなくとも１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示されない任意の化学式は全て、各々可能な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【０１６３】
本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、置き換え可能に用いられる。
【０１６４】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【０１６５】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１６６】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置又はトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【０１６７】
これらの全ての用語、即ち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【０１６８】
本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全同位元素、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかをその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。同位体は、放射性又は非放射性であり得る。本発明の一実施形態では、化合物は放射性同位体を全く含まない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、化合物は、１つ以上の放射性同位体を含み得る。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断に関連して有用であり得る。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１６９】
薬効薬理
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用であろう。
【０１７０】
ＦＧＦＲ
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。ＦＧＦ及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある（Ｋｎｉｇｈｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  １２５：１（１０５−１１７）；Ｋｏｒｃ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００９  ９：５（６３９−６５１））。
【０１７１】
２つのプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）であり、現在までに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが特定されてきた。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４の番号のついた（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）４種の高親和性膜貫通型プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）により伝えられる。
【０１７２】
このキナーゼは、内皮細胞を増殖させる他に、多くの腫瘍タイプで活性化されるため、ＦＧＦＲ１経路の混乱は、腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。
【０１７３】
最近の研究は、ＦＧＦＲ１発現と古典的小葉癌（Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｌｏｂｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（ＣＬＣ）における発癌性との間の関連を示した。ＣＬＣは全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３及びＨｅｒ２発現を欠く一方で、エストロゲン受容体の発現を保つ。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％に示され、これはＦＧＦＲ１の発現増大と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格の筋形成の間の異常な増殖及び分化から恐らく生じる最もよく見られる小児科の軟部肉腫である。ＦＧＦＲ１は、原発横紋筋肉腫腫瘍において過剰発現され、５’ＣｐＧアイランドの低メチル化並びにＡＫＴ１、ＮＯＧ、及びＢＭＰ４遺伝子の異常な発現と関連している。
【０１７４】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性及び／又は塩基性線維芽細胞増殖因子、並びにケラチン生成細胞成長因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２は、骨芽細胞の成長及び分化の間にＦＧＦの強力な骨形成効果も伝達する。線維芽細胞増殖因子受容体２の突然変異は、複雑な機能改変につながるが、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）を誘発することが示され、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を意味する。例えば、早期の頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群において、ほとんどの症例は、線維芽細胞増殖因子受容体２における機能獲得を発生させる点突然変異と関連している。さらに、症候性頭蓋骨縫合早期癒合症を有する患者における突然変異スクリーニングは、いくつかのＦＧＦＲ２反復突然変異が、重症な形態のファイファー症候群の原因となることを示す。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異には、ＦＧＦＲ２中のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒがある。
【０１７５】
アペール、クルーゾン、ジャクソン・ワイス、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症、及びファイファー症候群を含むヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生と関連している。ファイファー症候群（ＰＳ）の症例の全部でないとしてもほとんども、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子の新規突然変異により起こり、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を管理する基本ルールの１つを破ることが最近示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異体スプライス形態、ＦＧＦＲ２ｃ及びＦＧＦＲ２ｂは、非定型なＦＧＦリガンドに結合し、それにより活性化される能力を獲得した。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達につながり、これらの疾病症候群の重度な表現型が、線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性のリガンド依存性活性化から生じることを示唆している。
【０１７６】
染色体転座又は点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所的に発現した、又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす。そのような異常は、多発性骨髄腫のサブセットに、並びに、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌において関連付けられている。したがって、ＦＧＦＲ３阻害剤があれば、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌の治療に有用であろう。ＦＧＦＲ３は、膀胱癌、特に浸潤性膀胱癌においても過剰発現している。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）において突然変異により頻繁に活性化されている。発現増加は、突然変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％は高レベルの発現を示した）、多くの筋浸潤性腫瘍を含む、検出可能な突然変異がない腫瘍の４２％も過剰発現を示した。
【０１７７】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌と甲状腺癌の両方の予後不良と関連付けられてきた。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）及び前立腺癌の発生率増加と関連している。さらに、ＦＧＦＲ４の欠失型（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在しているが正常組織には存在していないことも見出された。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、及び肺腫瘍においても観察されている。ＦＧＦＲ４は、そのリガンドＦＧＦ１９の発現が多くの場合増大している大腸癌及び肝臓癌の原因とされてきた。
【０１７８】
線維化の病態は、線維組織の異常又は過度の沈着から生じる主要な医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾病、並びに創傷治癒の自然なプロセスで起こる。病的な線維症の機構は完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン及びフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する種々のサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）の作用から生じると考えられている。これが、組織の構造及び機能の変化並びにその後の病状を引き起こす。
【０１７９】
いくつかの前臨床試験は、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子の上方制御を表した。ＴＧＦβ１及びＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに発表された研究は、ＦＧＦの上昇とその結果として生じる線維芽細胞増殖の増加が、上昇したＴＧＦβ１に対する反応であり得ることを示唆する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態において線維形成機構を標的とする潜在的な治療効果は、抗線維化剤ピルフェニドンの報告される臨床効果により示唆される。特発性肺線維症（原因不明の線維化肺胞炎とも称される）は、肺の瘢痕化を伴う進行性病態である。肺の肺胞が徐々に線維組織に置き換えられ、それは厚くなり、酸素を血流に運ぶ組織の能力の不可逆な喪失を起こす。病態の症状には、息切れ、慢性の乾性咳、疲労、胸痛、及び急速な体重減少を起こす食欲不振がある。病態は非常に重篤であり、５年後におよそ５０％死亡率を有する。
【０１８０】
したがって、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより、腫瘍の成長を防ぎ、又は腫瘍のアポトーシスを誘導する手段を与えることに有用だろう。したがって、化合物が癌などの増殖性疾患を治療又は予防するのに有用であると判明することが予期される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ）又は受容体型チロシンキナーゼの上方制御を有する腫瘍は、阻害剤に特に感受性があり得る。本明細書で議論される具体的なＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者も、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることに気づくだろう。
【０１８１】
本明細書上記で示されるとおり、様々なＦＧＦＲ阻害剤が臨床試験中であり、ＦＧＦＲ異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、ＦＧＦＲのアミノ酸に影響を与える突然変異、例えば、ＦＧＦＲ１、２、又は３は、ＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、ＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。ＦＧＦＲ阻害剤による治療時の二次的なＦＧＦＲキナーゼドメイン変異の発生は、ＦＧＦＲ阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のＦＧＦＲ点突然変異も癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの１つとして報告されている。ゲートキーパー変異としては、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４  Ｖ５５０Ｌが挙げられる。ＦＧＦＲ耐性変異は、臨床試験及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞系で報告されている。したがって、第一世代のＦＧＦＲ阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服し、同時に一次活性化ＦＧＦＲ変異に対するＦＧＦＲ阻害活性を維持するには、新しい（第二世代）ＦＧＦＲ阻害剤が必要である。
【０１８２】
本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、２、３、又は４、より特定するとＦＧＦＲ３に対して活性を示すが、変異ＦＧＦＲに対して、特にゲートキーパー変異を有するＦＧＦＲに対して、又は変異ＦＧＦＲ１若しくは変異ＦＧＦＲ２若しくは変異ＦＧＦＲ３に対して、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍに対して活性を示すことも見出された。
【０１８３】
生物学的活性及び治療用途
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）活性を阻害又は調節し、本明細書に記載の病状又は病態の予防又は治療、特に治療に有用である。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療、特に治療に有用であろう。癌などの病状又は病態の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。
【０１８４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼのＡＴＰ−競合性阻害剤である。
【０１８５】
本明細書では、キナーゼの活性に適用される場合の用語「調節」は、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義するものとする。そのため、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加又は減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」と記載され得る。調節は直接にも間接にも生じることがあり、あらゆる機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳、及び／又は翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルに直接又は間接に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現のレベルを含むあらゆる生理学的レベルで媒介され得る。そのため、調節は、転写効果による遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）及び／又は増加若しくは減少した発現、並びに突然変異によるプロテインキナーゼの過剰（又は低）活性及び（不）活性化（（不）活性化を含む）を含む、キナーゼの上昇した／抑制された発現又は過剰若しくは過小発現を意味し得る。用語「調節された」、「調節すること」、及び「調節する」は、適宜解釈されるものとする。
【０１８６】
本明細書では、例えば、本明細書に記載されるキナーゼと共に使用される（且つ、例えば、種々の生理学的プロセス、疾病、状態、病態、療法、治療、又は介入に適用される）用語「媒介された」は、用語が適用される種々のプロセス、疾病、状態、病態、治療、及び介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に作用するものとする。用語が病状又は病態に適用される場合、キナーゼにより果たされる生物学的役割は直接のことも間接のこともあり、病状又は病態の症状（又はその病因若しくは進行）の現れに必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼ活性（及び特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ過剰発現）は、必ずしも病状又は病態の近因である必要はない。むしろ、キナーゼにより媒介される疾病、状態、又は病態が、多因子の病因を有し、着目しているキナーゼが部分的にしか関与していない複雑な進行を有するものを含むことが企図される。用語が治療、予防、又は介入に適用される場合、キナーゼにより果たされる役割は、直接のことも間接のこともあり、治療、予防の操作又は介入の結果に必要及び／又は充分であり得る。そのため、キナーゼにより媒介される病状又は病態は、特定の癌の薬又は治療に対する耐性の発生を含む。
【０１８７】
そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。
【０１８８】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物及びその下位群はＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４に対して、特にＦＧＦＲ１、２、及び３に対して活性を有する。より特定すると、本発明の化合物は、野生型ＦＧＦＲに対して、及び／又は変異ＦＧＦＲ、特に点突然変異を有するＦＧＦＲに対して、より特定するとゲートキーパー変異に対して活性を示す。ゲートキーパー変異としては、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４  Ｖ５５０Ｌが挙げられる。特に、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３に対して、より特定するとＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉに対して、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍに対して活性を示す。
【０１８９】
突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲ及びＦＩＳＨなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施できる。
【０１９０】
治療（又は阻害）され得る癌の例としては、限定はされないが、癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（例えば、腺癌及び扁平上皮癌））、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃癌、消化管（胃腸としても知られている）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌又は隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉に由来する腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；又はカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮の癌、胃癌、肝細胞癌、頚部癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮性癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳下垂体癌、胆管癌が挙げられる。
【０１９１】
治療（又は阻害）され得る癌の例としては、膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科的切除不能な尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、肺の腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）、肺腺癌（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、軟部肉腫、頭頚部扁平上皮癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胆管癌、肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ある種の癌は、特定の薬物による治療に耐性を有する。これは、腫瘍の種類によることも、化合物による治療により発生することもある。この点で、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）感受性慢性骨髄性白血病及び難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）は、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性顆粒球性白血病又はＣＭＬとしても知られている。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病又はＡＭＬとしても知られている。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、前癌状態か又は安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患などの異常な細胞増殖の造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰量の細胞が生産される骨髄の疾患の一群である。これらは、骨髄異形成症候群に関連すると共に、進化し得るものである。骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本能性血小板血症及び原発性骨髄線維症を含む。さらなる血液学的障害は好酸球増多症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。
【０１９４】
さらに、本発明の化合物は、消化器の（別名、胃の）癌、例えば、消化管間質腫瘍を治療するために使用できる。消化器癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、及び肛門を含む消化管の悪性病態を指す。
【０１９５】
したがって、医薬組成物において、本発明の使用又は方法は、異常細胞増殖を含む疾患又は病態を治療するためのものであり、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾患又は状態は癌である。
【０１９６】
癌の特定のサブセットとしては、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、及び結腸癌が挙げられる。
【０１９７】
癌のさらなるサブセットとしては、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌が挙げられる。
【０１９８】
ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）、及びＦＧＦＲ１増幅若しくはＦＧＦＲ１変異を有する肺癌の治療又は予防に特に有用であり得る。
【０１９９】
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは、前立腺癌又は下垂体癌の治療にも有用であるか、又は、それらは、乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）、若しくは肺癌の治療に有用であろう。
【０２００】
特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、及び口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０２０１】
癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、及び甲状腺癌である。
【０２０２】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座又は過剰発現しているＦＧＦＲ３を有する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性匍匐性（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌腫）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２中に活性化突然変異を有する子宮内膜の腫瘍）、及び乳癌（特に乳房小葉癌）の治療に有用である。
【０２０３】
特に、本発明の化合物は、胆管癌、特に、ＦＧＦＲ転座及び変異、又はＦＧＦ１９増幅を有する胆管癌の治療に有用である。
【０２０４】
特に、化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
【０２０５】
化合物がＦＧＦＲ３に対する活性を有するので、それらは多発性骨髄腫及び膀胱癌の治療に有用であろう。
【０２０６】
特に、化合物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する腫瘍、特に、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する膀胱又は脳の腫瘍に対して活性を有する。
【０２０７】
特に、化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性の多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０２０８】
一実施形態では、化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一実施形態では、化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
【０２０９】
化合物はＦＧＦＲ２に対する活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、及び大腸癌の治療に有用だろう。ＦＧＦＲ２は上皮卵巣癌においても過剰発現しているので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療にとりわけ有用であり得る。
【０２１０】
一実施形態では、化合物は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
【０２１１】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１つ以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３から選択される１つ以上のＦＧＦＲの阻害に感受性がある癌であり得る。
【０２１２】
特定の癌がＦＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性のあるものであるかどうかは、以下に述べられる細胞成長アッセイにより、又は「診断の方法」という見出しの項に述べられる方法により決定できる。
【０２１３】
本発明の化合物は、特に、高レベルのＦＧＦＲの存在に関連する又は特徴づけられるタイプの癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０２１４】
本発明の化合物及びその組成物は、２型糖尿病すなわちインスリン非依存型糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症及びピック病、例えば自己免疫疾患及び神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用であり得る。
【０２１５】
本発明の化合物が有用であり得る病状及び病態の一下位群は、炎症性疾患、心血管疾患、及び創傷治癒からなる。
【０２１６】
ＦＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化及び転写に役割を果たすことも知られており、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、及び上気道疾患；心血管疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害に伴う心筋梗塞、脳卒中及び再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素による又はアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病及び癌疼痛の治療に有用であり得る。
【０２１７】
さらに、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常と関連しており、そのため、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮（ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔｅ）症候群、及びファイファー症候群を含む、ヒトの骨格発達における異常の治療に有用になり得る。
【０２１８】
ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾病の治療又は予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾病は、軟骨発育不全症又は致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）である。
【０２１９】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、又はＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性の線維症が症状である病変の治療又は予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が治療において有用であり得る線維形成状態には、線維組織の異常な又は過度の沈着を示す疾病、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、並びに創傷治癒の自然なプロセスがある。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
【０２２０】
腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生の予防及びその開始の中断における本発明の化合物の役割も示唆した。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢黄斑変性、特に滲出型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）などの虚血性増殖性網膜症、及び糖尿病性網膜症などの眼疾患、関節リウマチ、並びに血管腫の治療に有用であり得る。
【０２２１】
ＦＧＦＲ１〜４、特に、例えば、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍなどの点突然変異ＦＧＦＲ３の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例に述べられるアッセイを利用して測定でき、所与の化合物により示される活性のレベルは、ＩＣ５０値の点で定義できる。好ましい本発明の化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満、又は０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２２２】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害若しくは調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態を予防又は治療するのに有用になり得る化合物を提供する。
【０２２３】
一実施形態では、療法に使用するための、医薬として使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に治療に使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。
【０２２４】
そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。したがって、さらなる実施形態では、癌の予防又は治療、特に治療に使用するための本明細書に定義される化合物が提供される。一実施形態では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ依存性癌の予防又は治療、特に治療に使用するためのものである。一実施形態では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌の予防又は治療、特に治療に使用するためのものである。
【０２２５】
したがって、本発明は特に下記を提供する：
−ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−癌の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、特に癌が、ゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３、とりわけＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ又はＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍを有する、方法。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３に加えて、１つ以上の他のＦＧＦＲ異常、例えば１つ以上のＦＧＦＲ突然変異又は１つ以上のＦＧＦＲ転座、例えば本明細書中に定義されるものなどを持つ。
−ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書に定義されるキナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
−本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を使用してＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節する方法。
−ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば細胞分裂）の調節物質として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
−癌の予防又は治療、特に癌、特にゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３を持つ癌、とりわけＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ又はＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍを持つ癌の治療での使用のための本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３に加えて、１つ以上の他のＦＧＦＲ異常、例えば１つ以上のＦＧＦＲ突然変異又は１つ以上のＦＧＦＲ転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを持つ。
−ＦＧＦＲの調節物質（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
−ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）を有する化合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−予防又は治療、特に、癌、特にゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３を有する癌、とりわけＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ又はＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ又はＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍを有する癌の治療のための薬剤の製造のための本明細書中に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３に加えて、１つ以上の他のＦＧＦＲ異常、例えば１つ以上のＦＧＦＲ突然変異又は１つ以上のＦＧＦＲ転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを有する。
−ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば細胞分裂）を調節するための医薬品の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団から選択された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
−ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療の方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする疾病又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−癌に罹患しているか、又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は治療の（又は癌の発生率を緩和若しくは減少させる）方法であって；（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること；及び（ｉｉ）患者が上記バリアントを有する場合、その後に、患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
−ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は治療の（又は病状若しくは病態の発生率を緩和若しくは減少させる）方法であって；（ｉ）患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４）の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び（ｉｉ）診断テストがＦＧＦＲキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【０２２６】
一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、腫瘍学関連疾病（例えば、癌）である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は非腫瘍学関連疾病（例えば、癌以外の本明細書に開示されるあらゆる疾病）である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、本明細書に記載される病態である。一実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾病は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨縫合早期癒合症）、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、軟骨発育不全症、及び致死性小人症（別名、致死性骨異形成症）が挙げられる。
【０２２７】
変異したキナーゼ
本明細書上記で示されるとおり、薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤により治療される患者集団に起こり得る。これらは、一部、療法に使用される特定の阻害剤に結合又は相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような突然変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか、又は上記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を要さずに標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく突然変異により影響されず、酵素の効果的な阻害剤のままであろう。
【０２２８】
胃癌患者試料の研究は、ＦＧＦＲ２中の２つの突然変異、エクソンＩＩＩａ中のＳｅｒ１６７Ｐｒｏ及びエクソンＩＩＩｃ中のスプライス部位突然変異９４０−２Ａ−Ｇの存在を示した。これらの突然変異は、頭蓋骨縫合早期癒合（ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｔｏｓｉｓ）症候群を起こす生殖細胞系活性化突然変異と同一であり、試験された原発性胃癌組織の１３％に観察された。さらに、ＦＧＦＲ３中の活性化突然変異は、試験された患者試料の５％に観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群の予後不良と相関していた。
【０２２９】
さらに、機能獲得、過剰発現、又は構成的活性型生物学的状態を起こすＦＧＦＲ中に観察された染色体転座又は点突然変異がある。
【０２３０】
したがって、本発明の化合物ならば、ＦＧＦＲなどの突然変異した分子標的を発現する癌に関連して特定の用途を見出すだろう。そのような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲ及びＦＩＳＨなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施できる。
【０２３１】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位の保存されたスレオニン残基の突然変異が阻害剤耐性を起こすだろうことが示唆された。アミノ酸バリン５６１は、ＦＧＦＲ１においてメチオニンに変異したが、それは、選択的阻害剤に耐性を付与することが示されたＡｂｌ（Ｔ３１５）及びＥＧＦＲ（Ｔ７６６）に見られる、以前に報告された突然変異に対応している。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍのアッセイデータは、この突然変異が、野生型のものと比べて、チロシンキナーゼ阻害剤に耐性を付与したことを示した。判明しているその他の突然変異は、ゲートキーパー変異ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４  Ｖ５５０Ｌである。本発明の化合物は、とりわけ、ゲートキーパー変異に対して、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉに対して、とりわけ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍに対して活性がある。
【０２３２】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
【０２３３】
診断の方法
式（Ｉ）の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、又は罹患し得る疾病又は病態が、ＦＧＦＲ、特に点突然変異を有するＦＧＦＲ、特に例えば、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５ＭなどのＦＧＦＲゲートキーパー変異に対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろうものであるかどうかを決定することができる。一実施形態では、癌は、ＦＧＦＲゲートキーパー突然変異、特にゲートキーパー変異があるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３、例えばＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉなど、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍに加えて、１つ以上の他のＦＧＦＲ異常、例えば１つ以上のＦＧＦＲ突然変異又は１つ以上のＦＧＦＲ転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを有する。
【０２３４】
例えば、患者から採取された生体試料を分析して、患者が罹患しているか、又は罹患し得る癌などの病態又は疾病が、ＦＧＦＲのレベル若しくは活性の上方制御、又は正常なＦＧＦＲ活性への経路の感作（ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）、又は成長因子リガンドレベル若しくは成長因子リガンド活性などこれらの成長因子シグナル伝達経路の上方制御、又はＦＧＦＲ活性化の下流の生化学的経路の上方制御をもたらす遺伝的異常又は異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定できる。
【０２３５】
ＦＧＦＲシグナルの活性化又は感作を生じるそのような異常の例としては、アポトーシス経路の喪失若しくは阻害、受容体若しくはリガンドの上方制御、又は受容体若しくはリガンドの変異体バリアント、例えばＰＴＫバリアントの存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、若しくはＦＧＦＲ３、若しくはＦＧＦＲ４の変異体、又はＦＧＦＲ１の上方制御、特に過剰発現、又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に特に感受性を持ち得る。
【０２３６】
例えば、ＦＧＦＲ２中に機能獲得を発生させる点突然変異が、多数の病態で確認されてきた。特に、ＦＧＦＲ２中の活性化突然変異が、子宮内膜腫瘍の１０％で確認されてきた。
【０２３７】
さらに、異所的に発現した、又は脱制御された構成的活性型のＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座又は点突然変異など、ＦＧＦＲ３受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常が確認されてきており、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌のサブセットに関連付けられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉは、イマチニブにより治療された患者で確認されてきた。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅は、乳房小葉癌（ＣＬＣ）症例の約５０％に示され、これがＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡ、又は受容体の小分子阻害剤による予備的試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。
【０２３８】
或いは、患者から採取された生体試料を、ＦＧＦＲの負の調節因子又は抑制因子の喪失に関して分析できる。本文脈において、用語「喪失」は、調節因子若しくは抑制因子をコードする遺伝子の欠失、遺伝子の短縮化（例えば突然変異による）、遺伝子の転写産物の短縮化、又は転写産物の不活性化（例えば点突然変異による）、又は別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０２３９】
用語「上方制御」は、遺伝子増幅（すなわち多数の遺伝子コピー）及び転写効果による増加した発現を含む上昇した発現又は過剰発現、並びに突然変異による活性化を含む過剰活性及び活性化を含む。そのため、患者に診断テストを受けさせて、ＦＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーを検出することができる。用語「診断」はスクリーニングを含む。マーカーは、例えば、ＦＧＦＲの突然変異を特定するＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語「マーカー」は、上述のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されたか否か）、及びｍＲＮＡレベルを含む、ＦＧＦＲの上方制御に特徴的なマーカーも含む。
【０２４０】
診断テスト及びスクリーンは、典型的には、腫瘍生検材料試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の単離及び濃縮）、便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側スピア（ｓｐｅａｒｓ）、生検材料、又は尿から選択される生体試料に実施される。
【０２４１】
タンパク質の突然変異及び上方制御の特定及び分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法には、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又は蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的な方法があり得るが、これらに限定されない。
【０２４２】
ＦＧＦＲにおける突然変異を有する個体の特定は、患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であろうことを意味し得る。腫瘍は、優先的には、治療前に、ＦＧＦＲバリアントの存在に関してスクリーニングされ得る。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を含むであろう。さらに、そのような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲ及びＦＩＳＨなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施することができる。
【０２４３】
さらに、例えばＦＧＦＲの変異体形態は、例えば、ＰＣＲ及び本明細書に先に記載されたとおりＰＣＲ産物を直接配列決定する方法を利用して、腫瘍生検の直接配列決定により特定できる。当業者は、上述のタンパク質の過剰発現、活性化、又は突然変異の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するだろう。
【０２４４】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作成と、それに続くＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅の条件は当業者に公知である。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法により実施される。核酸技法を含む反応及び操作も、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。或いは、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号明細書；米国特許第４，６８３，２０２号明細書；米国特許第４，８０１，５３１号明細書；米国特許第５，１９２，６５９号明細書、米国特許第５，２７２，０５７号明細書、米国特許第５，８８２，８６４号明細書、及び米国特許第６，２１８，５２９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられた方法を利用できる。ｍＲＮＡ発現を評価するｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）だろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９参照）。
【０２４５】
一般に、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主な工程を含む：（１）分析すべき組織の固定化；（２）標的核酸のアクセシビリティを増加させ、非特異的結合を減少させるための試料のハイブリダイゼーション前の処理；（３）生物学的構造又は組織中の核酸の混合物の核酸へのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除くためのハイブリダイゼーション後の洗浄、及び（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。そのような用途に使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位元素又は蛍光レポーターにより標識されている。好ましいプローブは、厳しい条件下での標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするほど、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドなど充分に長い。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ、及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０２４６】
遺伝子発現プロファイリングの方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，３：３）により記載されている。簡単に言うと、プロトコルは以下のとおりである：二本鎖ｃＤＮＡを、全ＲＮＡから、第１鎖ｃＤＮＡ合成を準備するための（ｄＴ）２４オリゴマーを使用して合成し、それに続いてランダムヘキサマープライマーによる第２鎖ｃＤＮＡ合成を行う。二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを使用するｃＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写の鋳型として使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）により記載されるプロトコルに従って化学的に断片化し、次いでＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｒｒａｙ上で一晩ハイブリダイズする。
【０２４７】
或いは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートによる固相免疫アッセイ、ウェスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び当該技術分野に公知である特定のタンパク質を検出する他の方法によりアッセイできる。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者は、ＦＧＦＲの上方制御の検出、又はＦＧＦＲバリアント若しくは変異体の検出のためのそのような周知の全技法が、本件に適用可能であることを認識するであろう。
【０２４８】
ＦＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを利用して測定できる。活性化又は過剰発現も、組織試料、例えば、腫瘍組織中に検出できる。Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから得られるものなどのアッセイによりチロシンキナーゼ活性を測定することにより。着目しているチロシンキナーゼは、試料溶解物から免疫沈降され、その活性が測定されるであろう。
【０２４９】
アイソフォームを含むＦＧＦＲの過剰発現又は活性化の測定の代替方法は、微小血管密度の測定を含む。これは、例えば、Ｏｒｒｅ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９９），８４（２）１０１−８）により記載される方法を利用して測定することができる。
【０２５０】
したがって、これらの技法の全てを利用して、本発明の化合物による治療に特に好適な腫瘍を特定することもできる。
【０２５１】
本発明の化合物は、変異したＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮細胞癌の６２％に観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は、膀胱癌の症例においても特定された。これらの突然変異は、様々な優勢（ｐｒｅｖｅｌｅｎｃｅ）度を有する６種であった：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ。さらに、ＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型は、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）、及び乳癌の発生率及び侵攻性の増加と関連することが見出された。本発明の化合物は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する患者の治療に特に有用である。
【０２５２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、スクリーニングされて、ＦＧＦＲに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろう疾病又は病態に罹患しているか、又は罹患する危険性があると決定された患者における病状又は病態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０２５３】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型、特にＦＧＦＲ３  Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｇ３７０Ｃ、又はＦＧＦＲ３  Ｙ３７３Ｃが挙げられる。
【０２５４】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、特にＦＧＦＲゲートキーパー変異が挙げられる。ゲートキーパー変異としては、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ／Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、ＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｆ／Ｖ５６４Ｉ／Ｖ５６４Ｍ、及びＦＧＦＲ４  Ｖ５５０Ｌが挙げられる。患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ、ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ、ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍ、及びＦＧＦＲ２  Ｖ５６４Ｉ、特にＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ及びＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍが挙げられる。
【０２５５】
別の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３中のＧ６９７Ｃ突然変異及びＦＧＦＲ４中のＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する下位集団から選択された患者における癌の予防又は治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０２５６】
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ融合又は転座、特にＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３  ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３  ｖ３；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３  Ｉｎｔｒｏｎ；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；及びＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１を有する患者の治療に特に有用である。以下の略語が使用される：ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と形質転換酸性コイルドコイル含有タンパク質３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ａｃｉｄｉｃ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）との間の融合）；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と脳特異的血管新生阻害剤１−会合タンパク質２−様タンパク質１（ｂｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）との間の融合）；ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子とＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリーメンバー３との間の融合）；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と双尾Ｃ相同体１（ｂｉｃａｕｄａｌ  Ｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）との間の融合）；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子とカスパーゼ７との間の融合）；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子とコイルドコイルドメイン含有６（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ６）との間の融合）；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子と口・顔・指症候群１（ｏｒａｌ−ｆａｃｉａｌ−ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  １）との間の融合）。
【０２５７】
医薬組成物及び組み合わせ
有用な薬理的性質を考慮すると、主題化合物は、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化できる。
【０２５８】
一実施形態では、医薬組成物（例えば、製剤）は、少なくとも１種の本発明の活性化合物を、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者に周知である他の物質、及び任意選択的に他の治療剤又は予防剤を含み得る薬学的に許容できる担体と共に含む。
【０２５９】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることが可能である。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適なあらゆる形態であり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、及びアルコールなど；又は、散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。
【０２６０】
錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などを使用し得る。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。上記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、又は軟膏剤として投与することができる。投与を容易にし、用量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された定義量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【０２６１】
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するか、又はそのＦＧＦＲ阻害効果を発揮するのに充分な量で投与される。
【０２６２】
一実施形態では、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物は経口投与用である。
【０２６３】
当業者であれば、以下に表される試験結果から有効量を決定できるだろう。一般に、治療有効量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を１、２、３、４、又はそれより多いサブ用量として、１日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。上記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり０．５〜５００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、より特定すると１０〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【０２６４】
投与方法に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物を好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、及び薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０２６５】
一部のＦＧＦＲ阻害剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが発見された。例えば、アポトーシスを誘導する阻害剤を、細胞成長を制御する異なる機構により作用する別の薬剤と組み合わせて、癌発生の独特の特徴の２つを治療することが有益になり得る。そのような組み合わせの例は以下に述べられる。
【０２６６】
本発明の別の態様として、特に医薬品として使用するために、より具体的には癌又は関連疾患、特にＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病態又は疾病の治療に使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との併用が想定される。
【０２６７】
上記の病態の処置のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より特定すると、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと併用することが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（治療における補助剤）の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定はされない：
−白金配位化合物、例えば、シスプラチン（任意選択によりアミホスチンと組み合わせる）、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））又はドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤、例えばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７又はデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃｍｅｔ阻害剤）、例えば、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容できる塩、６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド類、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド類、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン。
−ステロイド性シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン
−ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用をブロックする抗体。
【０２６８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容される塩との組み合わせに関する。
【０２６９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例と、６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩との組み合わせに関する。
【０２７０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例、並びに６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０２７１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又はその任意の下位群及び例、並びに６−［ジフルオロ（６−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］キノリン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０２７２】
本発明の化合物はまた、放射線療法、及び化学療法に対する腫瘍細胞の感作における治療的用途を有する。
【０２７３】
従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」及び／若しくは「化学療法増感剤」として用いられることが可能であり、又は、別の「放射線増感剤」及び／若しくは「化学療法増感剤」との組み合わせに含まれることが可能である。
【０２７４】
用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用する場合、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、及び／又は電離放射線で処置可能な疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２７５】
用語「化学療法増感剤」は、本明細書で使用する場合、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、及び／又は、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２７６】
放射線増感剤の作用様式についての機序が幾つか文献において示唆されており、それには以下が含まれる：酸素を擬態するか、又は代わりに、低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物となることができ、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、ＤＮＡ分子の放射線誘発性破壊を促進し、及び／又は、正常なＤＮＡ修復機序を妨げる；並びに、疾患の処置における放射線増感剤について、様々な他の潜在的作用機序の仮説が立てられている。
【０２７７】
多くの癌処置プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、以下に限定されるものではないが：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられる。
【０２７８】
癌の光線力学的治療（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下に限定されるものではないが：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられる。
【０２７９】
放射線増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが：放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物；治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；追加の放射線を伴い又は伴わずに腫瘍に作用する化学療法剤；又は癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与することができる。
【０２８０】
化学療法増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが：化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物；治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、又は癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与することができる。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法剤に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との併用において有用性が見出されている。
【０２８１】
それらの有用な薬理学的性質を鑑みて、本発明による組み合わせの成分、すなわち１種以上の他の医薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔ）と本発明による化合物は、投与目的で種々の医薬形態に製剤され得る。成分は、個別の医薬組成物に別々に製剤されても、全成分を含む単位医薬組成物に製剤されてもよい。
【０２８２】
したがって、本発明は、１種以上の他の医薬剤及び本発明による化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物にも関する。
【０２８３】
本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害する医薬組成物の製造における、本発明による組み合わせの使用に関する。
【０２８４】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２８５】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与されてもよく、又は逐次的にいずれの順序で投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序、並びに組み合わせた各成分のそれぞれの用量及び投与計画が、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、並びに処置される特定の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法及び投与順序、並びに用量及び投与計画は、従来の方法を使用し、本明細書に記載の情報を考慮して、当業者が容易に決定することができる。
【０２８６】
組み合わせとした場合の、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。上記比並びに正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式、並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。さらに、有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少又は増加させてもよいことは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、さらにより特定すると１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２８７】
白金配位化合物は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２８８】
タキサン化合物は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２８９】
カンプトテシン化合物は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２９０】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２９１】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２９２】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利であり、特に５−ＦＵに関しては２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンに関しては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びカペシタビンに関しては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で投与することが有利である。
【０２９３】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２９４】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利であり、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、及びイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である
【０２９５】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置される病態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの用量で投与することが有利である。タモキシフェンは１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成、維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成し、且つ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの用量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与することが有利である。
【０２９６】
抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は、異なる場合には、当該技術分野で知られているとおりに投与することが有利である。トラスツズマブは、１治療コースにつき、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与することが有利である。
【０２９７】
これらの用量は、１治療コースにつき、例えば１回又は２回以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎に繰り返されてもよい。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩、及び立体異性体形態は、それらが、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との間の複合体の形成を検出又は特定することに使用できるという点で有用な診断用の性質を有し得る。
【０２９９】
検出又は特定する方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤により標識されている化合物を使用できる。放射性同位元素の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈ、及び１４Ｃがある。酵素は、通常、検出可能な反応を触媒する適切な基質の共役によって検出可能にされる。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光性物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼが挙げられる。
【０３００】
生体試料は、体組織又は体液と定義できる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【実施例】
【０３０１】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は、全て市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０３０２】
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、別段の断りがない限り、これはその示された中心で立体異性体の混合物が得られたことを意味する。いくつかの化合物中の立体中心に関する立体化学的配置は、「Ｒ」若しくは「Ｓ」として、及び／又は絶対立体配置を示す実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合と共に示されることが知られている。いくつかの化合物について、示された立体中心での立体化学的配置は、実線の結合と共に「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」として示されるか、又は立体中心での絶対立体配置を示す実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合は、絶対的ではあるが、未確定である。したがって、Ｓ＊として示される立体中心は、絶対立体中心であることを意味するが、それがＳかＲかは判別されない。
【０３０３】
本明細書中で以後、「ＲＴ」又は「ｒｔ」という用語は、室温を意味し；「ＦＡ」はギ酸を意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴｆＯＨ」はトリフルオロメタンスルホン酸を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はエチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＲＴ」又は「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「１８−クラウン−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロ−オクタデカンを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソプロピルアルミニウムを意味し、「ＰＭＢ」は４−メトキシベンジルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＡｃ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー−質量分析を意味し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を意味する。
【０３０４】
実施例１
化合物１の調製
【化３２】
2021504332.tif 000033
ａ）中間体１の調製
メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化３３】
2021504332.tif 000034
中間体１は、ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，９７９に記載のように合成した。
【０３０５】
ｂ）中間体２の調製
メチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化３４】
2021504332.tif 000035
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の中間体１（メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート）（７．５０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（７．９０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（７．２ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃を下回る温度に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１．８３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を混合物に分割して添加した。添加後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：０〜５：４の石油エーテル：酢酸エチルで溶出）、白色固体として中間体２（７．９２ｇ、７３．９％純度、７３．２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．６６ｍｉｎ，Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に対する計算質量２７５．１３，ｍ／ｚ実測値２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
ｃ）中間体３の調製
メチル７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボキシレート
【化３５】
2021504332.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の中間体２（メチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート）（１３．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２．６８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、０℃に冷却した。メチルマロン酸＝クロリド（６．５４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加し、混合物を２０℃で１５分間さらに撹拌した。ナトリウムメトキシド（５．１８ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、これを水（２００ｍＬ）中で溶解させ、ろ過した。ろ液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層に濃塩酸を添加して、ｐＨを３〜４に調整したところ、白色固体が析出した。回収した沈殿物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解させた。得られた有機溶液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、中間体３（１０．０ｇ、粗製）を黄色の油状物質として得て、これを次の段階に対して直接使用した。
【０３０７】
ｄ）中間体４の調製
メチル７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボキシレート
【化３６】
2021504332.tif 000037
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体３（メチル７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）（１０．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（４．９ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を得て、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を水（１００ｍＬｘ２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：０〜５：４で溶出）によって精製して、黄色固体として中間体４（１０．０ｇ、９４．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．６９ｍｉｎ，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に対する計算質量３６１．０８，ｍ／ｚ実測値３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０３０８】
ｅ）中間体５の調製
７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化３７】
2021504332.tif 000038
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４（メチル７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）（７．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（３８．７ｍＬ、トルエン中１Ｍ、３８．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、温度を２５℃まで上昇させた。混合物を１時間撹拌した。混合物を２００ｍＬのＣＨＣｌ３に添加し、混合物をろ過した。ろ過ケーキを２００ｍＬのＣＨＣｌ３で洗浄し、３回ろ過した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得た。３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物をろ過して、黄色固体として中間体５（５．００ｇ、７３．２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．６９ｍｉｎ，Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算質量３３１．０７，ｍ／ｚ実測値３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
ｆ）中間体７の調製
７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化３８】
2021504332.tif 000039
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体６（４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン）（１２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（２９３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び中間体５（７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（３００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次に、得られた溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１〜３：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色固体として中間体７（３０９ｍｇ、７１．０％純度、５４．１％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法８）：ＲＴ＝２．０９ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算質量４４９．１３，ｍ／ｚ実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
ｇ）中間体８の調製
７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化３９】
2021504332.tif 000040
トリフルオロメタンスルホン酸（１９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の中間体７（７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（２７０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として中間体８（２００ｍｇ、粗製）を得て、これを次の段階のために直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．６１ｍｉｎ，Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算質量３２９．０７，ｍ／ｚ実測値３２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
ｈ）化合物１の調製
（Ｓ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化４０】
2021504332.tif 000041
中間体８（７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（１７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、中間体９（（Ｓ＊）−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩）（６０．１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）からなる溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件１８％Ｂ〜４８％）により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥して生成物を得た（３０．０ｍｇ、９２．０％純度）。次に、この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＯＪ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ））；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝６５：３５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物１（９．４ｍｇ、９５．１％純度、５．７０％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝４．４２ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４１６．１７，ｍ／ｚ実測値４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１３．０１−１２．８７（ｍ，１Ｈ），１２．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１２．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，０．５Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，０．５Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１１）：ＲＴ＝１．６１ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３１２】
実施例２
化合物２の調製
【化４１】
2021504332.tif 000042
ａ）中間体１１の調製
３−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン
【化４２】
2021504332.tif 000043
ナトリウム（１．３２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に分割して添加し、次に混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、混合物を−７０℃で無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の中間体１０（３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン）（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、それを水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：石油エーテル、０：１〜１：１）により精製し、黄色固体として中間体１１（４．００ｇ、９０．０％純度、３３．７％収率）を得た。
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  ７．２９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０３１３】
ｂ）中間体１２の調製
３−フルオロ−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン
【化４３】
2021504332.tif 000044
撹拌バー、中間体１１（３−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン）（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次に、活性炭担持湿潤パラジウム（５００ｍｇ、活性炭上１０％）を溶液に添加し、懸濁液を真空下で脱気し、アルゴンを３回通気した。次に、混合物に水素を３回通気した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して懸濁液をろ過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黒色油状物質として中間体１２（３．０ｇ、８５％純度、７６．０％収率）を得た。
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ  ６．０３−６．００（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）
【０３１４】
ｃ）中間体１３の調製
７−クロロ−６−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化４４】
2021504332.tif 000045
撹拌バー、中間体１２（３−フルオロ−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン）（２．６０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、中間体５（７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（５．５２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄（５．４０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、重炭酸ナトリウムでｐＨ＝６〜７に塩基性化し、その後、真空ろ過によって黒色沈殿物を単離した。ろ液を回収し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１：０〜０：１で溶出）により精製し、黄色固体として中間体１３（２．２０ｇ、８０％純度、２２．６％収率）を得た。
【０３１５】
ｄ）中間体１４の調製
７−クロロ−６−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］−ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化４５】
2021504332.tif 000046
撹拌バー、中間体１３（７−クロロ−６−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（２．２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．９９２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝６〜７になるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製中間体１４（１．１０ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
【０３１６】
ｅ）化合物２の調製
（Ｓ）−６−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化４６】
2021504332.tif 000047
撹拌バー、中間体１４（７−クロロ−６−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（１．１０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩）（０．３７９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、次に反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件３０％Ｂ〜６０％）により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝６０：４０、６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物２（２４８ｍｇ、１００％純度、３６．１％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（ジーンラル（Ｇｅｅｎｒａｌ）手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．４８ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ８Ｏ２に対する計算質量４３４．１６，ｍ／ｚ実測値４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．３７（ｓ，０．１Ｈ），１３．１２（ｓ，０．９Ｈ），１２．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．９Ｈ），１２．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．１Ｈ），１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．８Ｈ），７．７３（ｓ，０．１Ｈ），７．６９（ｓ，０．９Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．３Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１５）：ＲＴ＝３．０２ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３１７】
実施例３
化合物３の調製
【化４７】
2021504332.tif 000048
ａ）中間体１５の調製
５−メトキシピリジン−２，３−ジアミン
【化４８】
2021504332.tif 000049
中間体１５を米国特許第５２２１６８３号明細書に記載のように合成した。
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ＝７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３１８】
ｂ）中間体１６の調製
７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化４９】
2021504332.tif 000050
撹拌バー、中間体５（７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、中間体１５（５−メトキシピリジン−２，３−ジアミン）（２２１ｍｇ、９５．０％純度、１．５１ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（９７８ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝９になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理したところ、多くの沈殿が形成された。得られた混合物をろ過し、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：テトラヒドロフラン、１：０〜１：１）により精製し、黄色固体として中間体１６（１３０ｍｇ、９０．０％純度、１７．２％収率）を得た。
【０３１９】
ｃ）中間体１７の調製
７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化５０】
2021504332.tif 000051
撹拌バー、中間体１６（７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（３４５ｍｇ、９０％純度、０．６８９ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（３１１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン／水（１０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈した。固形重炭酸ナトリウムにより混合物を９のｐＨに調整したところ、褐色沈殿物が形成された。褐色沈殿物をろ過し、水（２５ｍＬｘ２）で洗浄した。回収した固形物をトルエン（１５ｍＬ）中で懸濁し、濃縮乾固し、この懸濁及び乾燥の手順を反復し、褐色固体として中間体１７（２０８ｍｇ、９１．６％純度、８３．７％収率）を得て、これを次の段階のために直接使用した。
【０３２０】
ｄ）化合物の調製３
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化５１】
2021504332.tif 000052
撹拌バー、中間体１７（７−クロロ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（２００ｍｇ、９１．６％純度、０．５５４ｍｍｏｌ）、中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩）（８８．４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（２０．５ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、６０℃で３３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。次に、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：テトラヒドロフラン＝２：３）により精製し、黄色粉末として化合物３（６６．８ｍｇ、９５．７％純度、２７．６％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４１７．１７，ｍ／ｚ実測値４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１３．３２（ｓ，０．３Ｈ），１３．１９（ｓ，０．７Ｈ），１２．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），１１．０６（ｓ，０．３Ｈ），１０．９６（ｓ，０．７Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１．４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６０−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，０．９Ｈ），３．９５（ｓ，２．１Ｈ），３．９０（ｓ，０．９Ｈ），３．８５（ｓ，２．１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ，ピーク領域：９９．６％．
【０３２１】
実施例４
化合物４の調製
【化５２】
2021504332.tif 000053
ａ）中間体１８の調製
メチル４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化５３】
2021504332.tif 000054
中間体１８を国際公開第２０１２１８９０９Ａ１号パンフレットに記載のように合成した。
【０３２２】
ｂ）中間体１９の調製
メチル１−エチル−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化５４】
2021504332.tif 000055
マグネチック撹拌機を備えたビーカー（３Ｌ）中で、酢酸エチル（１．２Ｌ）中の中間体１８（メチル４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート）（１２０ｇ、７０９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１６２ｇ、１．４２ｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（１１６ｇ、８５２ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。温度を３０℃未満に維持した氷水浴で水素化ホウ素ナトリウム（２１．５ｇ、５６８ｍｍｏｌ）を混合物に分割して添加した。次に、水（１Ｌ）を混合物に添加して反応を停止させ、２５℃で２時間撹拌した。混合物を分離し、分離した有機層を水（１Ｌｘ３）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（相当する勾配：石油エーテル：酢酸エチル、１００：０〜１：１）、淡黄色油状物質として中間体１９（１８０ｇ、粗製）を得た。
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  ７．３４−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，３Ｈ）
【０３２３】
ｃ）中間体２０の調製
メチル２−エチル−７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボキシレート
【化５５】
2021504332.tif 000056
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の中間体１９（メチル１−エチル−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート）（９０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｌ三つ口フラスコに添加した。氷水浴で水素化ナトリウム（１６．２ｇ、油中６０％分散液、４０５ｍｍｏｌ）を混合物に分割して添加した。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、メチルマロン酸＝クロリド（４４．６ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いでナトリウムメトキシド（３３．６ｇ、６２２ｍｍｏｌ）を一度に混合物に添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次に、３００ｍＬの水及び酢酸エチル（４００ｍＬ）中で残渣を懸濁した。分離した水相をＨＣｌ（１２Ｍ）により６〜７のｐＨまで酸性化した。水相をジクロロメタン（４００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（相当する勾配：石油エーテル：酢酸エチル、１０：０〜１：９）によって精製して、中間体２０（１５．０ｇ、８５．９％純度、１１．６％収率）を黄色の粘着性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ、方法４）：ＲＴ＝１．７６ｍｉｎ，Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５に対する計算質量３５７．１３，ｍ／ｚ実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
ｄ）中間体２１の調製
メチル７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化５６】
2021504332.tif 000057
撹拌バー、中間体２０（メチル２−エチル−７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）（２５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。塩化オキサリル（８．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中で懸濁し、ｐＨ＞７になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物を分離し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（相当する勾配：石油エーテル：酢酸エチル、１：０〜１：２）によって精製して、淡黄色固体として中間体２１（７．５０ｇ、２５．７％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法７）：ＲＴ＝２．９３ｍｉｎ，Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４に対する計算質量３７５．１０，ｍ／ｚ実測値３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２５】
ｅ）中間体２２の調製
７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化５７】
2021504332.tif 000058
撹拌バー、中間体２１（メチル７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート）（７．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を窒素下で５００ｍＬ三つ口フラスコに添加した。次に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（２９．９ｍＬ、トルエン中１Ｍ、２９．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加し、得られた混合物を−７８℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を−７８℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃に温めた後、反応混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬｘ５）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（相当する勾配：石油エーテル：酢酸エチル、１：０〜１：３）によって精製し、生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件２０％Ｂ〜５０％）によりさらに精製した。回収した純粋な分画をｐＨ＞７になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固して残渣を得て、これを水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して、淡黄色固体として中間体２２（５．５０ｇ、９０．０％純度、７１．７％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．８０ｍｉｎ，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算質量３４５．０９，ｍ／ｚ実測値３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２６】
ｆ）中間体２３の調製
７−クロロ−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化５８】
2021504332.tif 000059
撹拌バー、中間体２２（７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、中間体６（４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン）（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次に、塩化鉄（ＩＩＩ）（１．１３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ＝９．０前後に調整し、ろ過し、次にろ液をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黒色粉末として中間体２３（６６０ｍｇ、６９．８％純度、２８．６％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．６６ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算質量４６３．１４，ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２７】
ｇ）中間体２４の調製
７−クロロ−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化５９】
2021504332.tif 000060
撹拌バー、中間体２３（７−クロロ−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（６６０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２６２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加し、これを６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｐＨ＝９になるまで残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。混合物をクロロホルム（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黒色粉末として中間体２４（１．２０ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
【０３２８】
ｈ）化合物４の調製
（Ｓ）−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６０】
2021504332.tif 000061
撹拌バー、中間体２４（７−クロロ−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（４００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩）（１４０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（２２．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びクロロホルム（３ｍＬ）を８ｍＬ反応バイアルに添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に入れて希釈し、水（１０ｍＬｘ５）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た。次に、この生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件：２２％Ｂ〜５２％）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で懸濁した。次に、混合物を凍結乾燥し、黄色粉末として化合物４（３０．５ｍｇ、１００％純度、１２．２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．０２ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４３０．１９，ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １２．９５（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），１２．９４（ｂｒ．ｓ．，０．４Ｈ），１２．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ），１２．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝２．０°Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４４−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法２０）：ＲＴ＝４．０４ｍｉｎ，ピーク領域：９８．９％．
【０３２９】
実施例５
化合物５、化合物５Ａ及び化合物５Ｂの調製
【化６１】
2021504332.tif 000062
ａ）化合物５の調製
６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（オキサゾール−４−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６２】
2021504332.tif 000063
撹拌バー、中間体２５（７−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；実施例６に記載のとおり調製）（０．４００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１−（オキサゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（０．１９１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２７０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に注ぎ、水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＴＨＦ）により精製し、黄色固体として化合物５（３８６ｍｇ、１００％純度、８０．３％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ、方法５）：ＲＴ＝０．６０ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ４に対する計算質量４４９．１８，ｍ／ｚ実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
ｂ）化合物５Ａの調製
（Ｓ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（オキサゾール−４−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６３】
2021504332.tif 000064
及び
化合物５Ｂ
（Ｒ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（オキサゾール−４−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６４】
2021504332.tif 000065
ラセミ化合物５を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝５０：５５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。純粋な残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物５Ａ（９６．８ｍｇ、９７．３％純度、２４．４％収率）及び黄色固体として化合物５Ｂ（１０５．３ｍｇ、９５．０％純度、２５．９％収率）を得た。
【０３３１】
化合物５Ａ
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．０６ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ４に対する計算質量４４９．１８，ｍ／ｚ実測値４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９４（ｓ，１Ｈ），１２．２９−１２．１９（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝０．９４ｍｉｎ，ピーク領域：９９．９％．
【０３３２】
化合物５Ｂ
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．０６ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ４に対する計算質量４４９．１８，ｍ／ｚ実測値４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．２７−１２．２１（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ，ピーク領域：９９．７％．
【０３３３】
実施例６
化合物６の調製
【化６５】
2021504332.tif 000066
ａ）中間体２６の調製
４，５−ジメトキシベンゼン−１，２−ジアミン
【化６６】
2021504332.tif 000067
中間体２６をＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３３１に記載のように合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｇ一般的手順Ｂ、方法６）：ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ，Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算質量１６８．０９，ｍ／ｚ実測値１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）６．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ）
【０３３４】
ｂ）中間体２７の調製
７−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６７】
2021504332.tif 000068
撹拌バー、中間体２６（４，５−ジメトキシベンゼン−１，２−ジアミン）（０．５６０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、中間体２２（７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］−ピリジン−６−カルバルデヒド）（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びドライ１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９３８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）により精製し、黄色固体として中間体２７（６２１ｍｇ、１００％純度、４３．５％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法９）：ＲＴ＝０．７６ｍｉｎ，Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４に対する計算質量４９３．１５，ｍ／ｚ実測値４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
ｃ）中間体２５の調製
７−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化６８】
2021504332.tif 000069
撹拌バー、中間体２７（７−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（０．５７０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として中間体２５（６１０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の段階のために直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ、方法８）：ＲＴ＝１．４２ｍｉｎ，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算質量３７３．０９，ｍ／ｚ実測値３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
ｄ）（Ｓ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンの調製
【化６９】
2021504332.tif 000070
撹拌バー、中間体２５（７−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン）（０．２００ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩）（０．１０２ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に注ぎ、水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＴＨＦ）により精製し、黄色固体として表題化合物（１６３ｍｇ、９８．２％純度、６５．０％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ、方法５）：ＲＴ＝０．５６ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．２０，ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝１．１０ｍｉｎ，ピーク領域：９２．２％．
【０３３７】
ｅ）化合物６の調製
（Ｓ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７０】
2021504332.tif 000071
表題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝４５：４５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物６（１１７ｍｇ、９９．６％純度、７１．３％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ，方法２）：ＲＴ＝３．６９ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．２０，ｍ／ｚ実測値４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
ＳＦＣ（方法１０）：ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ，ピーク：９９．６％．
【０３３８】
実施例７
化合物４の調製（代替的合成法）
【化７１】
2021504332.tif 000072
ａ）中間体２３の調製
７−クロロ−２−エチル−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体６（４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン）（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴下で中間体２２（７−クロロ−２−エチル−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（２．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＦｅＣｌ３（２．３５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で混合物のｐＨを８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、黄色固体として中間体２３（８１５ｍｇ、２４．３％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算質量４６３．１，ｍ／ｚ実測値４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
ｂ）中間体２４の調製
７−クロロ−２−エチル−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＦ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体２３（７−クロロ−２−エチル−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン）（１．０３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆＯＨ（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３で残渣のｐＨを８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黒色固体として中間体２４（６４１ｍｇ、粗製、収率８４．０％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝０．４５ｍｉｎ，Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算質量３４３．１，ｍ／ｚ実測値３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
ｃ）化合物４の調製
（Ｓ）−２−エチル−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体２４（７−クロロ−２−エチル−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン）（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩）（１５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３１７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜６０：１）により精製し、黄色固体として化合物４（１０６ｍｇ、５０．０％収率、純度９６．４％、ｅｅ：９４．０２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝１．４１ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４３０．４６，ｍ／ｚ実測値４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４１】
実施例８
化合物７の調製
【化７２】
2021504332.tif 000073
ａ）中間体２９の調製
４−エトキシ−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体２８（１−エトキシ−２−メトキシ−４，５−ジニトロベンゼン）（８．０ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１６．５３、３３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に１０重量％チャコール担持パラジウム（８００ｍｇ）を添加した。１５ｐｓｉ  Ｈ２下で反応を実施した。得られた混合物を８５℃で３０分間撹拌した。次に、これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、灰色固体として中間体２９を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法３）：ＲＴ＝０．４９ｍｉｎ，Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する計算質量１８２．１，ｍ／ｚ実測値１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４２】
ｂ）中間体３０の調製
７−クロロ−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体５（７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド）（１．５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＦｅＣｌ３（１．４７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体２９（４−エトキシ−５−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン）（８２４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）により精製し、褐色固体として中間体３０（７５０ｍｇ、３３．６％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ，Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４に対する計算質量４９３．２，ｍ／ｚ実測値４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
ｃ）中間体３１の調製
７−クロロ−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３０（７−クロロ−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン）（７５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆＯＨ（６８４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３で残渣のｐＨを８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体として中間体３１（６３０ｍｇ、収率＞１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算質量３７３．１，ｍ／ｚ実測値３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
ｄ）化合物７（Ｓ）−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の中間体３１（７−クロロ−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン）（６３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体９−Ａ（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩）（４０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（５０８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（６７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＫＨＣＯ３（５０ｍＬ＊３）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２：１）により精製し、黄色固体として化合物７（９５．４８ｍｇ、１２．３％収率、純度９６．８％、ｅｅ：９６．３２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝１．１７２ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．２，ｍ／ｚ実測値４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４５】
適切な場合、代替的な出発物質を使用して、上記実施例のうち１つの反応プロトコルに従い、次の化合物を調製した。（表１において、Ｅｘ．Ｘは、この化合物の調製が実施例Ｘに記載されるか又は実施例Ｘに従い調製されることを示す）。
【０３４６】
当業者により理解されるように、示されるようなプロトコルを使用して合成した化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、及び／又は残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。塩形態として単離された化合物は、化学量論的な整数の、即ち一塩又は二塩であり得るか、又は中間の化学量論であり得る。
【０３４７】
【表１】
2021504332.tif 000074
【０３４８】
【表２】
2021504332.tif 000075
【０３４９】
【表３】
2021504332.tif 000076
【０３５０】
【表４】
2021504332.tif 000077
【０３５１】
【表５】
2021504332.tif 000078
【０３５２】
【表６】
2021504332.tif 000079
【０３５３】
【表７】
2021504332.tif 000080
【０３５４】
【表８】
2021504332.tif 000081
【０３５５】
【表９】
2021504332.tif 000082
【０３５６】
【表１０】
2021504332.tif 000083
【０３５７】
表１で示される手順に従い調製した化合物に対する精製方法、ＬＣ  ＭＳ、ＳＦＣ及びＮＭＲ
化合物９
（Ｓ＊）−２−（２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
【化７３】
2021504332.tif 000084
反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件、３１％Ｂ〜６１％）により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物９（２６．４ｍｇ、９９．２％純度、９．８１％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝４．０２ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４５７．２０，ｍ／ｚ実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），１２．６３−１２．５２（ｍ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，０．４Ｈ），８．１１（ｓ，０．６Ｈ），７．９９（ｓ，０．６Ｈ），７．８８（ｓ，０．４Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，０．６Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，０．４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝２．４０ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３５８】
化合物１０
（Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
【化７４】
2021504332.tif 000085
反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件２０％Ｂ〜５０％）により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物１０（６５．０ｍｇ、９７．６％純度、２０．２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝４．３２ｍｉｎ，Ｃ２５Ｈ２７Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４８５．２３，ｍ／ｚ実測値４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）δ  １３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．６７−１２．５５（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，０．５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１１）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３５９】
化合物１１
（Ｓ＊）−６−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７５】
2021504332.tif 000086
反応が完了した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）中で懸濁したところ、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、生成物を得た。この生成物を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥し、黄色粉末として化合物１１（１６５ｍｇ、９６．６％純度、３９．８％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．７５ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２６Ｎ１０Ｏ２に対する計算質量４５８．２３，ｍ／ｚ実測値４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １２．９６（ｓ，０．２Ｈ），１２．８９（ｓ，０．８Ｈ），１２．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２Ｈ），１２．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．８Ｈ），１０．８９（ｓ，０．２Ｈ），１０．８６（ｓ，０．８Ｈ），８．８４−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，０．２Ｈ），８．４０（ｓ，０．８Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，０．８Ｈ），６．５８（ｓ，０．２Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１２）：ＲＴ＝４．７８ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６０】
化合物１２
（Ｓ＊）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７６】
2021504332.tif 000087
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＯＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５ｕｍ））；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物１２（８１．９ｍｇ、９２．８％純度、３５．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．８１ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４４６．１８，ｍ／ｚ実測値４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９６−１２．８６（ｍ，１Ｈ），１２．７７−１２．６３（ｍ，１Ｈ），１０．９３−１０．８４（ｍ，１Ｈ），８．９０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１．５Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，０．５Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，０．５Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝３．６９ｍｉｎ，ピーク：９７．６％．
【０３６１】
化合物１３
（Ｒ＊）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７７】
2021504332.tif 000088
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＯＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５ｕｍ））；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物１３（７３．４ｍｇ、９９．５％純度、３４．５％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．８１ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４４６．１８，ｍ／ｚ実測値４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９６−１２．８８（ｍ，１Ｈ），１２．７７−１２．６４（ｍ，１Ｈ），１０．９３−１０．８６（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１．５Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，０．５Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，０．５Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝４．５５ｍｉｎ，ピーク：１００％．
【０３６２】
化合物１４
（Ｓ＊）−６−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７８】
2021504332.tif 000089
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色粉末として化合物１４（１５．１ｍｇ、９５．９％純度、２６．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝４．０６ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏに対する計算質量４４４．２１，ｍ／ｚ実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １２．９４（ｓ，０．２Ｈ），１２．８７（ｓ，０．８Ｈ），１２．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１０．９１（ｓ，０．２Ｈ），１０．８８（ｓ，０．８Ｈ），８．８７−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．２Ｈ），８．４３（ｓ，０．８Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．８Ｈ），６．６３（ｓ，０．２Ｈ），６．４３−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９３（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝０．９７ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６３】
化合物１５
（Ｓ＊）−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化７９】
2021504332.tif 000090
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体として化合物１５（２２４ｍｇ、９９．２％純度、３２．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．４７ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４４４．２０，ｍ／ｚ実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１２．９８（ｓ，１Ｈ），１２．６３−１２．５０（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５°Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，６Ｈ）． 
ＳＦＣ（方法１０）：ＲＴ＝２．９２ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６４】
化合物１６
（Ｓ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８０】
2021504332.tif 000091
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体としてラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝６５：３５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥し、白色固体として化合物１６（３１．７ｍｇ、９７．７％純度、１１．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．１５ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４３０．１９，ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．６９−１２．５７（ｍ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９０−８．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝１．５０ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６５】
化合物１７
（Ｒ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８１】
2021504332.tif 000092
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（５０ｍＬｘ３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体としてラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝６５：３５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥し、白色固体として化合物１７（２７．９ｍｇ、９５．４％純度、１０．２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．１５ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４３０．１９，ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ＝１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９２−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝２．１８ｍｉｎ，ピーク領域：９６．６％．
【０３６６】
化合物１８
（Ｓ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８２】
2021504332.tif 000093
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物１８（５６．４ｍｇ、９８．５％純度、１３．７％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．６３ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４４５．２０，ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．１４（ｓ，０．３Ｈ），１３．１１（ｓ，０．７Ｈ），１２．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．７Ｈ），１０．９４（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），１０．９３（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），８．８３−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，０．３Ｈ），８．４０（ｓ，０．７Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，０．７Ｈ），６．８０（ｓ，０．３Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１２）：ＲＴ＝２．０７ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６７】
化合物１９
（Ｓ＊）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８３】
2021504332.tif 000094
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（８ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＴＨＦ＝１：１）により精製し、黄色粉末としてラセミ生成物を得た。次に、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、移動相：Ａ：水；Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭＥＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物１９（３５．３ｍｇ、９８．４％純度、３．０５％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝３．７６ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏ３に対する計算質量４４７．１８，ｍ／ｚ実測値４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．０９（ｓ，０．３Ｈ），１３．０５（ｓ，０．７Ｈ），１２．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．３Ｈ），８．４２（ｓ，０．７Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，０．７Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，０．３Ｈ），６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝３．７４ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３６８】
化合物２０
（Ｒ＊）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８４】
2021504332.tif 000095
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（８ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＴＨＦ＝１：１）により精製し、黄色粉末としてラセミ生成物を得た。次に、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：水；Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭＥＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物２０（２９．５ｍｇ、９８．３％純度、２．５６％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝３．７７ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏ３に対する計算質量４４７．１８，ｍ／ｚ実測値４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．０９（ｓ，０．３Ｈ），１３．０５（ｓ，０．７Ｈ），１２．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），１２．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．３Ｈ），８．４２（ｓ，０．７Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｓ，０．７Ｈ），６．８２−６．７９（ｓ，０．３Ｈ），６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，３Ｈ）），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ）
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝４．７３ｍｉｎ，ピーク領域：９７．８％．
【０３６９】
化合物２１
（Ｒ）−６−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８５】
2021504332.tif 000096
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件３０％Ｂ〜６０％）により精製し、黄色固体として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物２１（２８．３ｍｇ、９９．６％純度、１１．５％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法３）：ＲＴ＝２．５２ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏに対する計算質量４４４．２１，ｍ／ｚ実測値４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９４（ｓ，０．２Ｈ），１２．８７（ｓ，０．８Ｈ），１２．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．２Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１０．９３（ｓ，０．２Ｈ），１０．９０（ｓ，０．８Ｈ），８．８９−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，０．３Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．８Ｈ），６．６４（ｓ，０．２Ｈ），６．４６−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３７０】
化合物２２
（Ｓ）−６−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８６】
2021504332.tif 000097
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件３０％Ｂ〜６０％）により精製し、黄色固体として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物２２（１４．０ｍｇ、１００％純度、５．７０％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法３）：ＲＴ＝２．５３ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏに対する計算質量４４４．２１，ｍ／ｚ実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ）１２．９４（ｓ，０．２Ｈ），１２．８７（ｓ，０．８Ｈ），１２．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．２Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．８Ｈ），１０．９２（ｓ，０．２Ｈ），１０．８９（ｓ，０．８Ｈ），８．８９−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．２Ｈ），８．４３（ｓ，０．８Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．８Ｈ），６．６３（ｓ，０．２Ｈ），６．４４−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝１．８２ｍｉｎ，ピーク領域：９９．５％．
【０３７１】
化合物２３
（Ｓ＊）−６−（６−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン０．１４ホルメート
【化８７】
2021504332.tif 000098
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件２５％Ｂ〜５５％）により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥し、白色粉末として化合物２３（３７．６ｍｇ、１００％純度、９．３％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．７１ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２６Ｎ１０Ｏに対する計算質量４５８．２３，ｍ／ｚ実測値４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．１８（ｓ，０．２Ｈ），１２．９８（ｓ，０．８Ｈ），１２．４４−１２．３６（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，０．２Ｈ），１０．８７（ｓ，０．８Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈ），８．１４（ｓ，０．１４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．６７（ｓ，０．２Ｈ），７．６２（ｓ，０．８Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２°Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３７２】
化合物２４
（Ｓ＊）−６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８８】
2021504332.tif 000099
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件１５％Ｂ〜４５％）により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥し、白色粉末として化合物２４（１１．３ｍｇ、９９．２％純度、８．１％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．４９ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏに対する計算質量４１５．１９，ｍ／ｚ実測値４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），１２．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），１０．９９−１０．８９（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，０．４Ｈ），８．８３（ｓ，０．６Ｈ），８．８２−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，０．６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，０．４Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，６Ｈ）．
キラルＨＰＬＣ（方法２２）：ＲＴ＝１４．６ｍｉｎ，ピーク領域：９９．８％．
【０３７３】
化合物２５
（Ｓ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化８９】
2021504332.tif 000100
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物２５（２７．８ｍｇ、９５．２％純度、１２．５％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．４０ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ４に対する計算質量４７６．１９，ｍ／ｚ実測値４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝２．１１ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３７４】
化合物２６
（Ｒ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（２−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９０】
2021504332.tif 000101
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物２６（３１．８ｍｇ、９６．３％純度、１４．４％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．５０ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ４に対する計算質量４７６．１９，ｍ／ｚ実測値４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝３．０６ｍｉｎ，ピーク領域：９９．２８５％．
【０３７５】
化合物２７
（Ｓ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９１】
2021504332.tif 000102
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）により精製し、黄色固体として化合物２７（３９．５ｍｇ、９８．１％純度、１８．７％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．１１ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，６Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１０）：ＲＴ＝０．９２ｍｉｎ，ピーク領域：９８．５％．
【０３７６】
化合物２８
（Ｓ）−６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９２】
2021504332.tif 000103
反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、淡黄色固体として化合物２８（１．０ｍｇ、９９．５％純度、４９．７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ，Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ８Ｏに対する計算質量４０４．１５，ｍ／ｚ実測値４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）（Ｖａｒｉａｎ）８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．９°Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１１）：ＲＴ＝１．４９ｍｉｎ，ピーク領域：９９．２％．
【０３７７】
化合物２９：
（Ｓ）−６−（４，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９３】
2021504332.tif 000104
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ＝１：０）により精製し、黄色固体として生成物を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物２９（１０４ｍｇ、９９．７％純度、５３．７％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝３．９４ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４４６．１８，ｍ／ｚ実測値４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）１３．１０−１２．９０（ｍ，１Ｈ），１２．５３−１２．４４（ｍ，１Ｈ），１１．０７−１０．８１（ｍ，１Ｈ），８．８８−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，０．７Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，０．３Ｈ），６．５２−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，０．３Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝１．４０ｍｉｎ，ピーク：９９．１％．
【０３７８】
化合物３０
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９４】
2021504332.tif 000105
反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬｘ５）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：Ｃ２  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物３０（１４．８ｍｇ、９７．５％純度、５．７２％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法１）：ＲＴ＝３．９１ｍｉｎ，Ｃ２０Ｈ１９Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４１７．１７，ｍ／ｚ実測値４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．２６（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），１３．１６（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），１２．７２−１２．５５（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，０．１Ｈ），８．４７（ｓ，０．９Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，０．８Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，０．２Ｈ），６．５１−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，３Ｈ）．
キラルＨＰＬＣ（方法２２）：ＲＴ＝１４．９ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３７９】
化合物３１
（Ｓ）−６−（４，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９５】
2021504332.tif 000106
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として化合物３１（１２９ｍｇ、９９．２％純度、４５．９％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．１７ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．２０，ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．０７（ｓ，０．３Ｈ），１２．９２（ｓ，０．７Ｈ），１２．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．７Ｈ），１２．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１１．０２（ｓ，０．３Ｈ），１０．８７（ｓ，．０．７Ｈ），８．８６−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，０．３Ｈ），７．６６（ｓ，０．７Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４６−６．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１４）：ＲＴ＝１．０４ｍｉｎ，ピーク領域：９９．７％．
【０３８０】
化合物３２
（Ｓ）−２−エチル−６−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９６】
2021504332.tif 000107
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）により精製し、生成物を得た。この生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件：３８％Ｂ〜６８％）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物３２（５６．６ｍｇ、９９．９％純度、１１．３％収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．１９ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４３０．１９，ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １３．１９（ｓ，０．４Ｈ），１３．０３（ｓ，０．６Ｈ），１２．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），１２．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４Ｈ），１１．０５（ｓ，０．４Ｈ），１０．９０（ｓ，０．６Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．８Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈ），７．７１（ｓ，０．４Ｈ），７．６７（ｓ，０．６Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４４−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝０．７９ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３８１】
化合物３３
（Ｓ＊）−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（オキサゾール−４−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］１２５イリジン（１２５ｙｒｉｄｉｎｅ）−５（４Ｈ）−オン
【化９７】
2021504332.tif 000108
、及び
化合物３４
（Ｒ＊）−２−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（オキサゾール−４−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９８】
2021504332.tif 000109
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１０ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをｐｒｅｐ．薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た。この生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／ｍｉｎ、勾配条件３５％Ｂ〜６５％）によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末としてラセミ化合物（２００ｍｇ、９３．６％純度、３８．４％収率）を得た。次に、このラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝４５：５５、５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）で精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物３３（２４．８ｍｇ、９７．２％純度、１２．１％収率）及び黄色粉末として化合物３４（３２．２ｍｇ、９５．１％純度、１５．３％収率）を得た。
【０３８２】
化合物３３
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．５０ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に対する計算質量４１９．１７，ｍ／ｚ実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），１２．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ，ピーク領域：１００％．
【０３８３】
化合物３４
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ、方法２）：ＲＴ＝４．４９ｍｉｎ，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ３に対する計算質量４１９．１７，ｍ／ｚ実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｖａｒｉａｎ）δ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），１２．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
ＳＦＣ（方法１３）：ＲＴ＝２．３７ｍｉｎ，ピーク領域：９９．８％．
【０３８４】
化合物３５
（Ｒ＊）−６−（５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化９９】
2021504332.tif 000110
及び
化合物３６
（Ｓ＊）−６−（５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１００】
2021504332.tif 000111
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（４９７ｍｇ、８４．２％収率）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＡＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２；Ａ：Ｂ＝５０：５０、８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物３５（１２５．００ｍｇ、２５．２％収率、純度９６．９％、ｅｅ：＞９９％）及び化合物３６（９９．３３ｍｇ、２０．０％収率、純度９８．３％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
【０３８５】
化合物３５
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ，Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ４に対する計算質量５１８．５７，ｍ／ｚ実測値５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８６】
化合物３６
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ，Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ４に対する計算質量５１８．５７，ｍ／ｚ実測値５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８７】
化合物３７
（Ｓ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０１】
2021504332.tif 000112
残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として化合物３７（９１．０７ｍｇ、４９．０％収率、純度９９．４％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．２０，ｍ／ｚ実測値４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｄ，Ｊ＝７．６°Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４２〜６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８８】
化合物３８
（Ｓ）−２−エチル−６−（５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０２】
2021504332.tif 000113
残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として化合物３８（１００．８７ｍｇ、５５．０％収率、純度９６．０％、ｅｅ：９６．１２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３２ｍｉｎ，Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ４に対する計算質量５０４．２２，ｍ／ｚ実測値５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５１−１２．４９（ｍ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．４３〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８９】
化合物３９
（Ｒ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０３】
2021504332.tif 000114
及び化合物４０
（Ｓ＊）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−７−（（２−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０４】
2021504332.tif 000115
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として生成物（７０ｍｇ、収率１４．８％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＡＤ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝５０／５０、８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物３９（９．９６ｍｇ、１４．２３％収率、純度９４．４％、ｅｅ：９８．４２％）及び化合物４０（１３．５６ｍｇ、１９．３７％収率、純度９０．８％、ｅｅ：９３．３４％）を得た。
【０３９０】
化合物３９
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４４５．５，ｍ／ｚ実測値４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６−１３．１８（ｍ，１Ｈ），１２．３９−１２．３３（ｍ，１Ｈ），１１．００−１０．８９（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，６Ｈ）．
【０３９１】
化合物４０
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に対する計算質量４４５．５，ｍ／ｚ実測値４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３６−１３．１８（ｍ，１Ｈ），１２．３９−１２．３３（ｍ，１Ｈ），１１．００−１０．８９（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，６Ｈ）．
【０３９２】
化合物４１
（Ｓ）−２−エチル−６−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０５】
2021504332.tif 000116
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１〜５０：１）により精製し、白色固体として化合物４１（１３３ｍｇ、５４．０％収率、純度９９．４％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法４）：ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３に対する計算質量４７８．４８，ｍ／ｚ実測値４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４１〜６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９３】
化合物４２
（Ｓ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０６】
2021504332.tif 000117
及び化合物４３
（Ｒ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０７】
2021504332.tif 000118
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（７０ｍｇ、収率１４．８％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝７０／３０、７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物４２（３２．２３ｍｇ、４６．０％収率、純度９８．３％、ｅｅ：＞９９％）及び化合物４３（３３．８８ｍｇ、４８．４％収率、純度９８．４％、ｅｅ：９８．７６％）を得た。
【０３９４】
化合物４２
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ−２、方法２）：ＲＴ＝１．５１ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．４９，ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），１２．５２−１２．５０（ｍ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９５】
化合物４３
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ−２、方法２）：ＲＴ＝１．５２ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４６０．４９，ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４０−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９６】
化合物４４
（Ｓ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０８】
2021504332.tif 000119
及び化合物４５
（Ｒ＊）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０９】
2021504332.tif 000120
残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（１１２ｍｇ、５９．１％収率、純度＞９９％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＩＣ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．２、Ａ：Ｂ＝５０／５０、６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物４４（４１．９３ｍｇ、３７．２％収率、純度９８．７％、ｅｅ：＞９９％）及び化合物４５（４０．７６ｍｇ、３６．４％収率、純度９９．１％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
【０３９７】
化合物４４
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｄ，Ｊ＝８．０°Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９８】
化合物４５
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９９】
化合物４６
（Ｓ＊）−７−（（シクロプロピル（ピリミジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１０】
2021504332.tif 000121
及び化合物４７
（Ｒ＊）−７−（（シクロプロピル（ピリミジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１１】
2021504332.tif 000122
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（７０ｍｇ、収率１４．８％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝６０／４０、７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物４６（４０．３２ｍｇ、７６．２％収率、純度９８．５％、ｅｅ：＞９９％）及び化合物４７（４２．６６ｍｇ、７６．１％収率、純度９８．１％、ｅｅ：９７．４％）を得た。
【０４００】
化合物４６
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｃ−２、方法２）：ＲＴ＝１．５８ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７２．５０，ｍ／ｚ実測値４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．５１−１２．４９（ｍ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．８２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．２８−６．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，４Ｈ）．
【０４０１】
化合物４７
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順ｃ−２、方法２）：ＲＴ＝１．５８ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７２．５０，ｍ／ｚ実測値４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．２５−６．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，４Ｈ）．
【０４０２】
化合物４８
（Ｓ＊）−６−（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１２】
2021504332.tif 000123
及び化合物４９
（Ｒ＊）−６−（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−プロピル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１３】
2021504332.tif 000124
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（４０ｍｇ、２０％収率）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝８５／１５／０．２、Ａ：Ｂ＝７０／３０、８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物４８（７．２４ｍｇ、１８．１％収率、純度９７．６％、ｅｅ：＞９９％）及び化合物４９（１７．５７ｍｇ、４４．０％収率、純度９８．２％、ｅｅ：９５．９８％）を得た。
【０４０３】
化合物４８
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０４】
化合物４９
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０５】
化合物８
（Ｓ）−６−（６−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１４】
2021504332.tif 000125
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２：１）により精製し、黄色固体として化合物８（１００．３７ｍｇ、１４％収率、純度９５．３％、ｅｅ：９６．４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝１．２８５ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ  １Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，６Ｈ）．
【０４０６】
化合物５０
（Ｓ）−６−（６−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１１５】
2021504332.tif 000126
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（１１０ｍｇ、収率３５．０％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝６０／４０、８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、黄色固体として化合物５０（５９．５７ｍｇ、５４．２％収率、純度９９．８％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法２）：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ２に対する計算質量４４４．２０，ｍ／ｚ実測値４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．６５−１２．５９（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１〜４．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０４０７】
化合物５１
（Ｓ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１１６】
2021504332.tif 000127
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として化合物５１（３２８．２５ｍｇ、収率５３．５％、純度９９．１％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３７７ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に対する計算質量４５９．５，ｍ／ｚ実測値４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０８】
化合物５２
（Ｓ）−６−（５，６−ジエトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−エチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１７】
2021504332.tif 000128
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（２６０ｍｇ、３４．０％収率）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝５０／５０、８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、黄色固体として化合物５２（１２９．１１ｍｇ、４９．６％収率、純度９８．９％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．４４ｍｉｎ，Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４８８．５４，ｍ／ｚ実測値４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｄ，Ｊ＝８．０°Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．００（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，９Ｈ）．
【０４０９】
化合物５３
（Ｓ）−６−（５，６−ジエトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１１８】
2021504332.tif 000129
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（２００ｍｇ、収率４２．１％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＯＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝５０／５０、７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、化合物５３（７１．４４ｍｇ、３５．７％収率、純度９８．４％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．３７ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．５，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４１０】
化合物５４
（Ｓ）−２−エチル−６−（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１９】
2021504332.tif 000130
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）により精製し、黄色固体として粗製生成物（３５０ｍｇ、収率７０．６％）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ．ＳＦＣ（分離条件：機器：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＡＤ  ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．２、Ａ：Ｂ＝５０／５０、６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、背圧：１００ｂａｒ）によりさらに精製し、黄色固体として化合物５４（１１４．２５ｍｇ、３２．６％収率、純度９９．０％、ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法３）：ＲＴ＝１．５０ｍｉｎ，Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算質量４７４．２１，ｍ／ｚ実測値４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１１】
化合物５５
（Ｓ）−６−（４−フルオロ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）−エチル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２０】
2021504332.tif 000131
残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、褐色固体として化合物５５（４８．１１ｍｇ、１５．０％収率、純度９６．２％、ｅｅ：９７．９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ｂ−２、方法４）：ＲＴ＝１．４４ｍｉｎ，Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ８Ｏ３に対する計算質量４６４．４５，ｍ／ｚ実測値４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８０−８．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１２】
化合物５６
（Ｓ）−６−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２１】
2021504332.tif 000132
残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として化合物５６（１２４．５８ｍｇ，３３．５％収率、純度９８．５％，ｅｅ：＞９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）（一般的手順Ａ−２、方法２）：ＲＴ＝１．２０ｍｉｎ，Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に対する計算質量４４５．１９，ｍ／ｚ実測値４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的手順Ａ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５３〜６．４５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１３】
分析部分
ＬＣＭＳ
一般的手順Ａ
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを使用して、ＬＣ測定を実施した。ＤＡＤからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーター（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０又は６１４０）及びＥＬＳＤに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。ネブライザーガスとして窒素を使用した。乾燥ガス温度は、３５０℃で維持した。キャピラリー電圧は、正イオン化モードでは２．５Ｖ及び負イオン化モードでは３．０Ｖとした。質量スペクトルは、ステップサイズ０．１で１００〜１０００を走査することにより取得した。サイクルタイムは、０．８９秒／サイクルである。データ取得は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｂ．０４．０３で行った。
【０４１４】
方法１
一般的手順Ａに加えて：０．８ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（５０×２．１ｍｍ  ５μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用した。まず、１００％Ａを１分間保持した。次いで、４０％Ａ及び６０％Ｂを４分間、次いで５％Ａ及び９５％Ｂを２．５分間で勾配を適用した。最後に、１００％Ａを２分間に戻し、０．５分間保持した。ポストタイムは０．５分である。オーブン温度は４０℃であった。注入量は２ｕＬである。（ＭＳ極性：正）
【０４１５】
方法２
一般的手順Ａに加えて：０．８ｍＬ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８カラム（５μｍ、２．０×５０ｍｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を使用した。１００％Ａを１分間保持し、１００％Ａから４０％Ａへの勾配を４分で適用し、２．５分で４０％Ａから１５％Ａへ低下させた。ついで、１００％Ａを２分間に戻し、０．５分間保持した。ポストタイムは０．５分である。オーブン温度は５０℃であった。注入量は２ｕＬである。（ＭＳ極性：正）
【０４１６】
方法３
一般的手順Ａに加えて：０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８カラム（５μｍ、２．０ｘ５０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を使用した。最初に、９０％Ａを０．８分間保持した。次に、３．７分で２０％Ａ及び８０％Ｂへの勾配を適用し、３分間保持した。そして、次に、２分で９０％Ａに戻し、０．５分間保持した。ポスト時間は０．５ｍｉｎである。オーブン温度は５０℃であった。注入量は２ｕＬである。（ＭＳ極性：正）
【０４１７】
一般的手順Ｂ
脱気装置付きのクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に指示がない限り、５０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズシステムを使用して、ＬＣＭＳ測定を実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、０．５２秒のサイクル時間を使用して、１００〜１０００を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、イオン源温度を３５０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。ＬＣ／ＭＳＤ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ取得を行った。
【０４１８】
方法４
一般的手順Ｂに加えて：１．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ））を用いて、０．９分で１００％Ａ〜４０％Ａ、６０％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．６分間保持し、０．０１分で４０％Ａ及び６０％Ｂにして、４０％Ａで０．４９分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４１９】
方法５
一般的手順Ｂに加えて：１．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＭＥＲＣＫ  Ｃ１８カラム（ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ））を用いて、０．７分で９５％Ａ〜５％Ａ、９５％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．４分間保持し、０．０１分で９５％Ａ及び５％Ｂにして、９５％Ａで０．４９分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４２０】
方法６
一般的手順Ｂに加えて：１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８カラム（５ｕｍ、２．１＊５０  ｍｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（１Ｌ）＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、２分で９０％Ａ〜２０％Ａ、８０％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．４８分間保持し、０．０１分で９０％Ａ及び１０％Ｂにして、９０％Ａで０．１１分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４２１】
一般的手順Ｃ
脱気装置付きのクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に指示がない限り、５０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０  ＥＶシリーズシステムを使用して、ＬＣＭＳ測定を実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、０．２５秒のサイクル時間を使用して、１００〜１０００を走査することにより取得した。検出器電圧は１．６ｋＶであり、イオン源温度を２５０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。ＬＣＭＳソリューションデータシステムを用いてデータ取得を行った。
【０４２２】
方法７
一般的手順Ｃに加えて：１．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（２．１＊３０ｍｍ、３  ｕｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ））を用いて、６分で１００％Ａ〜４０％Ａ、６０％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．５分間保持し、０．０１分で４０％Ａ及び６０％Ｂにして、４０％Ａで０．４９分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４２３】
方法８
一般的手順Ｃに加えて：０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ））を用いて、６分で９０％Ａ〜２０％Ａ、８０％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．５分間保持し、０．０１分で９０％Ａ及び１０％Ｂにして、９０％Ａで０．４９分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４２４】
方法９
一般的手順Ｃに加えて：１．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＭＥＲＣＫ  Ｃ１８カラム（ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ））を用いて、０．７分で９５％Ａ〜５％Ａ、９５％Ｂへの勾配条件を適用し、これらの条件で０．４分間保持し、０．０１分で９５％Ａ及び５％Ｂにして、９５％Ａで０．４９分間再平衡化した。０．１〜２０μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合７０Ｖであった。
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳのための一般的手順Ａ−２
クォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に指示がない限り、５０℃に設定）、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＱＤａシステムを使用してＬＣＭＳ測定を実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器は、ＱＤａ検出器であり、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、１００〜１０００を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は０．８ｋＶであり、イオン源温度を１２０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行った。
【０４２６】
方法２（９０：１０）
一般的手順Ａ−２に加えて：０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｄ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を用いて、９０％Ｃ及び１０％Ｄを１．２分間保持し、次に５％Ｃ及び９５％Ｄを０．８分間保持した。０．３〜５μＬの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合１５Ｖであった。
【０４２７】
方法４（７０：３０）
一般的手順Ａ−２に加えて：０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｄ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を使用して、７０％Ｃ及び３０％Ｄを１．２分間保持し、次に５％Ｃ及び９５％Ｄを０．８分間保持した。０．３〜５μＬの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合１５Ｖであった。
【０４２８】
ＬＣ−ＭＳのための一般的手順Ｂ−２
脱気装置（ＤＧＵ−２０Ａ３）付きのポンプ（ＬＣ−２０ＡＤ）、オートサンプラー（ＳＩＬ−２０ＡＨＴ）、カラムオーブン（ＣＴＯ−２０Ａ）（特に指示がない限り、４０℃に設定）、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）（ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ）検出器、蒸発性光散乱（ＥＬＳＤ）（Ａｌｌｔｅｃｈ  ３３００ＥＬＳＤ）検出器、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ２０２０システムを使用して、ＬＣＭＳ測定を実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、８０〜１０００を走査することにより取得した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ取得は、Ｌａｂｓｏｌｕｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０４２９】
方法２
一般的手順Ｂ−２に加えて：２．０ｍＬ／分の流速で、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（５μｍ  ５０＊４．６ｍｍ）で逆相ＵＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を用いて、９０％Ａ及び１０％Ｂを１．６分間保持し、次いで５％Ａ及び９５％Ｂを１．０分間保持した。０．３〜５μＬの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モード及び負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０４３０】
方法３
一般的手順Ｂ−２に加えて：２．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（５μｍ  ５０＊４．６ｍｍ）で逆相ＵＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を使用して、８０％Ａ及び２０％Ｂを１．６分間保持し、次に５％Ａ及び９５％Ｂを１．０分間保持した。０．３〜５μＬの注入量はサンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０４３１】
方法４
一般的手順Ｂ−２に加えて：２．０ｍＬ／分の流速で、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（５μｍ  ５０＊４．６ｍｍ）で、逆相ＵＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を用いて、７０％Ａ及び３０％Ｂを１．６分間保持し、次いで５％Ａ及び９５％Ｂを１．０分間保持した。０．３〜５μＬの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モード及び負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０４３２】
ＬＣ−ＭＳのための一般的手順Ｃ−２
クォータナリポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃ  ＨＴＳ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ  ＴＣＣ、特に指示がない限り、４０℃に設定）、ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）検出器及び下記の各方法で明記するカラムを備えたＡＢシステムを使用して、ＬＣＭＳ測定を実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ（ＡＰＩ３０００）は、エレクトロスプレーイオン化ソースを備えるものであった。質量スペクトルは、８０〜１０００を走査することにより取得した。窒素をネブライザーガスとして使用した。
【０４３３】
方法２（９０：１０）
一般的手順Ｃ−２に加えて：１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（５μｍ  ５０＊４．６ｍｍ）で、逆相ＵＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：水中０．１％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ；移動相Ｄ：アセトニトリル中０．１％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ）を使用して、９５％Ｃ及び５％Ｄを３分間保持し、次いで５％Ｃ及び９５％Ｄを１分間保持した。注入量はサンプル濃度に依存した。
【０４３４】
ＮＭＲ
ＮＭＲのための一般的手順Ａ
以下のＮＭＲ実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００については、ＢＢＯ  ４００  ＭＨｚプローブヘッドを装備して、Ｖａｒｉａｎ  ４００については、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＡＳＷ  ＰＦＧ  ４ｎｕｃ（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ）プローブヘッドを装備した、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００及びＶａｒｉａｎ  ４００分光計を使用して実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
【０４３５】
ＮＭＲのための一般的手順Ａ−２
以下のＮＭＲ実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、５ｍｍ  ＰＡＢＢＯ（１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ、１９Ｆ）プローブヘッドを装備した、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００分光計を使用して実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４３６】
ＳＦＣ／キラルＨＰＬＣ
一般的手順Ｄ
バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、６−位置カラム切替バルブ、溶媒切替バルブ及び背圧制御装置（ＢＰＲ）を備えたＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣシステムを使用してＳＦＣ−ＭＳ試験を実施した。一般的には、各々４０Ｃ及び１００ｂａｒでカラム温度及びＢＰＲを設定した。ＤＡＤからの流れを分割してＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０）に送った。ＭＳ検出器は、大気圧化学イオン源を備えるものであった。窒素をネブライザーガスとして使用した。乾燥ガス温度を２５０℃に維持した。キャピラリー電圧は、正イオン化モードの場合は３０００Ｖであり、負イオン化モードの場合は３０００Ｖであった。質量スペクトルは、段階サイズ０．１で１００〜１０００の走査を行うことによって取得した。サイクル時間は１．０６ｓｅｃ／サイクルである。Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｂ．０４．０３でデータ取得を行った。
【０４３７】
方法１０
４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は、４０％を保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４３８】
方法１１
４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は、５分で５％〜４０％Ｂであり、４０％を２．５分、次に５％Ｂを２．５分間保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４３９】
方法１２
４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は、５分で５％〜４０％Ｂであり、４０％を２．５分間、次に５％Ｂを２．５分間保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４４０】
方法１３
４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は４０％を保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４４１】
方法１４
４ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は４０％を保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４４２】
方法１５
４Ｌ／ｍｉｎの流速で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソプロパノール（０．１％エタノールアミン）。勾配は、ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．１％エタノールアミン）であった。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４４３】
一般的手順Ｆ
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、６位置カラム切替バルブ、溶媒切替バルブ及び背圧制御装置（ＢＰＲ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ＾２システムを使用して、ＳＦＣ試験を実施した。一般的にはカラム温度及びＢＰＲを各々３５Ｃ及び１５００ｐｓｉに設定した。
【０４４４】
方法２０
２．５ｍＬ／ｍｉｎの流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  １５０ｘ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍカラムでＳＦＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ））。勾配は４０％を保持した。カラム温度は４０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０４４５】
一般的手順Ｈ
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、６−位置カラム切替バルブ及びダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢシステムを使用して、キラルＨＰＬＣ試験を実施した。一般的に、カラム温度は３０℃に設定した。
【０４４６】
方法２２
０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＣＤ−ＰＨ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍカラムで、キラルＨＰＬＣを実施した。２つの移動相（移動相：Ａ：０．０６９％ＴＦＡを有する水、Ｂ：アセトニトリル）。勾配は、１５分で１０％〜８０％Ｂ、２分で８０％〜１０％Ｂであり、１０％を１３分間保持した。カラム温度は３０℃であった。
【０４４７】
薬理学的パート
生物学的アッセイ
ＦＧＦＲ３野生型移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３野生型酵素（カルナバイオサイエンス（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの細胞質ドメイン）を、７５μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＦＬ−ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）とともにアッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００３％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で５０分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０で反応を停止し、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺ  ｒｅａｄｅｒ  ＩＩで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４４８】
ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ酵素（カルナバイオサイエンス（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの、Ｖ５５５Ｍ変異を保有する細胞質ドメイン）を、３０μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＦＬ−ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）とともにアッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００３％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で４５分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０で反応を停止し、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺ  ｒｅａｄｅｒ  ＩＩで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４４９】
ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ移動度シフトアッセイ（酵素アッセイ）
２５μＬの最終反応体積で、０．０４ｎｇ／μＬのヒトＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｌ酵素（カルナバイオサイエンス（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの、Ｖ５５５Ｌ変異を保有する細胞質ドメイン）を、４０μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＦＬ−ペプチド３０基質、及び２５０ｎＬの試験用化合物（１％ＤＭＳＯ最終）とともにアッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００３％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭＤＴＴ）中でインキュベートした。３０℃で５０分間のインキュベーションの後に、１０μＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０で反応を停止し、次いで２５μＬの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーＥＺ  ｒｅａｄｅｒ  ＩＩで測定した。基質−生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点）を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４５０】
ＮＩＨ／３Ｔ３  ＦＧＦＲ３  ＷＴ−ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞過剰発現ＦＧＦＲ３  ＷＴ−ＴＡＣＣ３融合タンパク質）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含有する１０μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での９用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４５１】
ＮＩＨ／３Ｔ３  ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ−ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞過剰発現ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ−ＴＡＣＣ３融合タンパク質）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含有する１０μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での９用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４５２】
ＮＩＨ／３Ｔ３モック細胞増殖アッセイ
１日目に、９０μＬの細胞懸濁液（上記の２つの増殖アッセイと同じコントロールベクターをトランスフェクトしたＮＩＨ／３Ｔ３細胞）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計３０，０００細胞）を、９６ウェルプレートに播き、次いで３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、試験用化合物の１０倍原液を含有する１０μＬの増殖培地を、細胞培養（３０μＭから始まる３倍連続希釈での９用量点、０．３％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションした後、５日目に、体積５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬を、細胞を入れた９６−ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、ＲＬＵ（相対発光量）を測定した。ＲＬＵ値を生存％まで正規化し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。このアッセイは、ＮＩＨ／３Ｔ３  ＦＧＦＲ  ＷＴ／ＶＭ−ＴＡＣＣ３細胞増殖アッセイに関するカウンターアッセイとして機能し、オフターゲット効果によって引き起こされる試験用化合物の一般的な毒性を示す。
【０４５３】
ＮＩＨ／３Ｔ３  ＦＧＦＲ３  ＷＴ−ＴＡＣＣ３細胞性ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫアッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＤアッセイ）
５０μＬの細胞懸濁液（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞過剰発現ＦＧＦＲ３  ＷＴ−ＴＡＣＣ３融合タンパク質）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計１０，０００細胞）を、３８４ウェルプレートに播いた。３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、１０倍の試験用化合物を含有する５．５μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）を、キット説明書に従って、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫレベル検出について適用した。ＲＦＵ（相対蛍光単位）をＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ｅｘ．６８０ｎｍ，ｅｍ．６１５ｎｍ）で測定し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４５４】
ＮＩＨ／３Ｔ３  ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ−ＴＡＣＣ３細胞性ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫアッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＤアッセイ）
５０μＬの細胞懸濁液（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞過剰発現ＦＧＦＲ３  Ｖ５５５Ｍ−ＴＡＣＣ３融合タンパク質）（増殖培地（１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＢＳ、及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ）中の１ウェル当たり合計１０，０００細胞）を、３８４ウェルプレートに播いた。３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、１０倍の試験用化合物を含有する５．５μＬの増殖培地を、細胞培養（１０μＭから始まる４倍連続希釈での１０用量点、０．１％ＤＭＳＯ最終）中に添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）を、キット説明書に従って、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫレベル検出について適用した。ＲＦＵ（相対蛍光単位）をＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ｅｘ．６８０ｎｍ，ｅｍ．６１５ｎｍ）で測定し、濃度反応曲線を、Ｐｒｉｓｍを使用してプロットし、ＩＣ５０（Ｍ）、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、及びＨｉｌｌＳｌｏｐｅ値を計算した。
【０４５５】
【表１１】
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【０４５６】
【表１２】
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【０４５７】
【表１３】
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【０４５８】
【表１４】
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【国際調査報告】
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