(57)【要約】  本発明は式(I)の構造を有し、PD-1/PD-L1相互作用に対して活性を阻害する作用を持つバイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用に関する。本発明にかかわる一連の化合物は、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する薬物の製造に広く使用でき、新世代のPD-1/PD-L1阻害剤として開発されることが期待されている。  【化１】2021512878.tif 000106
2021512878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512878.tif 000091
（ただし、
環Ａは5-7員芳香環または5-7員複素芳香環から選ばれる。
Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれる。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキル基C1-8アルキル基
、3-10員複素環基、3-10員複素環基C1-8アルキル基、C5-10アリール基、C5-10アリール基C1-8アルキル基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)(=N-R7)R9、-C0-8-N=S(O)R9R10、-C0-8-N=SR9R10、-C0-8-P(O)(OH)R12、-C0-8-SF5、-C0-8-O-S(O)2R12、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選
ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、
ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10
アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=N-R7)R9、-C0-8-N=S(O)R9R10、-C0-8-N=SR9R10、-C0-8-P(O)(OH)R12、-C0-8-SF5、-C0-8-O-S(O)2R12、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリ
ール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の
置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲ
ン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員
複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ば
れる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10
アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13
、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任
意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10ア
ルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよ
い。
R7は水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14または-C0-8-C(O)NR15R16から選ばれ、前記
基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基
、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよい。
各R8はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10ア
ルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14または-C0-8-C(O)NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリ
ール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の
置換基で置換されてもよい。
R9、R10はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル
基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基ま
たは5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R9とR10はそれらと直接連結す
る硫黄原子と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニ
ル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキ
ル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8
-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10
員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選
ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10
アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、
重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール
基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換
基で置換されてもよい。
各R12はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ア
ルコキシ基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記
基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換基で
置換されてもよい。
各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から
選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1
つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R14はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基
、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換
基で置換されてもよい。
各R15、R16はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環
基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチ
ルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれ、前記基は任
意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10ア
ルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコ
キシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基ま
たはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
あるいは、R15、R16はそれらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基または4-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各mは独立に0、1、2または3である。
各rは独立に0、1、または2である。）
【請求項２】
Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれ、
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4ア
ルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール
基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに
重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8
員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ば
れる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、rは請求項1に記載の通りであり、
好ましくは、各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル
基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
さらに好ましくは、各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、
メチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されて
もよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4ア
ルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリ
ール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR
16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、rは請求項1に記載の通りであり、
好ましくは、R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
さらに好ましく、R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、メトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-8員シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、rは請求項1に記載の通りであり、
好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-6員シクロアル
キル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩
素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の
置換基で置換されてもよく、
さらに好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子とシクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基または3-アゼチジニル基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴とす
る、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)(=N-R7)R9、-C0-4-N=S(O)R9R10、-C0-4-N=SR9R10、-C0-4-P(O)(OH)R12、-C0-4-SF5、-C0-4-O-S(O)2R12、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、
ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよく、R7、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、rは請求項1に記載の通りであり、
好ましくは、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-N=S(CH3)2、-C0-4-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、フルオロスルホニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【化２】
2021512878.tif 000092
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、
フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容
される塩。
【請求項６】
環Aは5-6員芳香環または5-6員複素芳香環から選ばれ、好ましくは、環Ａは下記基
【化３】
2021512878.tif 000093
から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体
、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(II)で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される
塩。
【化４】
2021512878.tif 000094
（ただし、Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)から選ばれる。
R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-N=S(CH3)2、-C0-4-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、フルオロスルホニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【化５】
2021512878.tif 000095
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、
フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロ
ピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1、R2の定義は請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか
に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許
容される塩。）
【請求項８】
R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、メトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、シクロプ
ロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴と
する、請求項7に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式(ＩＩＩ)で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項7に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【化６】
2021512878.tif 000096
（ただし、R6は重水素、塩素、フッ素、メチル基、シアノ基、トリデューテロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基またはシクロプロピル基から選ばれる。
R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、-N=S(CH3)2、フルオロスルホニ
ル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【化７】
2021512878.tif 000097
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、
フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ
基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1、R2は請求項1に記載の通りである。）
【請求項１０】
式(IVa)で表される化合物、式(IVb)で表される化合物、式(IVc)で表される化合物または式(IVd)で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項9に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【化８】
2021512878.tif 000098
（ただし、各R1、R2はそれぞれ独立に請求項1に記載の通りである。）
【請求項１１】
R1、R2はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキル基C1-4アルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-8員複素環基を形成しており、前記複素環基におけるヘテロ原子はN、O、Sおよび/またはSiから選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)(=N-R7)R9、-N=S(O)R9R10、-N=SR9R10、-P(O)(OH)R12、-SF5、-O-S(O)2R12、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、 
R7、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、rは請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
R1は水素、重水素またはメチル基から選ばれ、R2は水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキル基C1-4アルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-8員複素環基を形成しており、前記複素環基におけるヘテロ原子はN、O、Sおよび/またはSiから選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員
複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)(=N-R7)R9、-N=S(O)R9R10、-N=SR9R10、-P(O)(OH)R12、-SF5、-O-S(O)2R12、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16また
は-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6
員複素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基、メチルスルホニル基またはアセチル
基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは
複数の置換基で置換されてもよく、
R9、R10はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基
、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R9とR10はそれらと直接連結する硫黄原子と3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数
の置換基で置換されてもよく、
各R12はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シク
ロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、水酸基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複
素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選
ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シク
ロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環
基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8
員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換さ
れてもよく、
各R14はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基
、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロア
リール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさ
らに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる置1つまたは複数の換基で置換されてもよく、
各R15、R16はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フ
ェニル基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル
基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つま
たは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいは、R15、R16はそれらと直接連結する窒素原子と4-6員複素環基または4-6員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロ
アリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよく、
rは独立に0、1または2であることを特徴とする、請求項11に記載の式(I)で表される化合
物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【化９】
2021512878.tif 000099
2021512878.tif 000100
2021512878.tif 000101
2021512878.tif 000102
2021512878.tif 000103
2021512878.tif 000104
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法。
【化１０】
2021512878.tif 000105
（ただし、環A、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、mは請求項1に記載の通りで
ある。）
【請求項１５】
請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
【請求項１６】
PD-1/PD-L1シグナル経路を介する関連疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物の使用であって、
好ましくは、前記PD-1/PD-L1シグナル経路を介する関連疾患は癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患から選ばれ、
好ましくは、前記感染性疾患は細菌性伝染病、ウイルス性伝染病または真菌性伝染病から選ばれる使用。
【請求項１７】
前記癌または腫瘍はリンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または原発性縦隔大B細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない）、肉腫（カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫またはリンパ管肉腫を含むが、これらに限定されない）、メラノーマ、膠芽細胞腫、滑膜腫、脳膜腫、胆管腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精原細胞腫、腎芽細胞腫、多形腺腫、肝細胞パピローマ、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄過形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発または既存薬物に耐性が生じた前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むが、これらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平細胞癌、頭頸部癌、胃腸癌、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎盂癌、表皮様癌、腹膜癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性の腫瘍、特にPD-L1を発現する転移性腫瘍から選ばれ、
前記の免疫関連疾患および障害は、関節リウマチ、腎不全、エリテマトーデス、ぜん息、乾癬、潰瘍性結腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維化、貧血線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、クローン病、潰瘍性結腸炎、アレルギー性接触性皮膚炎と湿疹、全身性硬化症と多発性硬化症から選ばれ、
前記伝染性疾患または感染性疾患は膿毒症、肝臓感染症、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルスまたはインフルエンザから選ばれ、
前記代謝性疾患は糖尿病、糖尿病ケトアシドーシス、高血糖高浸透症候群、低血糖症、痛風、栄養不良症、ビタミンA欠乏症、壊血病、ビタミンD欠乏症または骨粗鬆症から選ばれることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する薬物として使用される、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項１９】
PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
必要な被験者におけるPD-1/PD-L1シグナル経路を介する免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加する方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
腫瘍細胞の成長、増殖または転移を抑制する方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
PD-1/PD-L1シグナル経路を介する伝染性疾患、感染性疾患、代謝性疾患または障害・疾患を治療する方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。 
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[技術分野]
本発明は薬物合成分野に属し、詳しくはバイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用に関するものである。
[技術背景]
免疫システムは癌のような疾患の制御と除去において非常に重要な役割を果たしている。しかし、腫瘍細胞はよく免疫システムの監視から回避、またはそれを抑制する策略を発展し、自分の悪性成長を促進することができる。そのなかで、一つ重要な仕組みとして、免疫細胞上の共刺激と共抑制の免疫チェックポイント分子の発現を変えることである。免疫チェックポイント分子、たとえばPD1のシグナル経路を遮断することは非常に有望で有
効な治療手段であることが証明された。
【０００２】
プログラム細胞死1（PD-1）はCD279とも呼ばれ、活性化T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞およびマクロファージ表面に発現する受容体分子であり、その構造は1つの細胞外の免疫グロブリン可変領域様ドメインと、1つの膜貫通領域と、1つの細胞内領域を含み、その中の細胞内領域は2つのリン酸化サイトを含み、免疫受容体チロシンキナーゼに基づ
く阻害ドメインと免疫受容体チロシンキナーゼに基づく転換ドメインに位置し、PD1がT細胞受容体を介するシグナル経路を負方向に調節するできるを示唆する。
【０００３】
PD1には、発現スペクトル上で異なるPD-L1とPDL2の2つのリガンドがある。PDL1たんぱ
くはマクロファージや樹状細胞でリポ多糖（LPS）や顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)処理後に上昇し、T細胞やB細胞がT細胞受容体やB細胞受容体のシグナル経路に刺激された後にも上昇する。また、ほとんどの腫瘍細胞に高発現しており、インターフェロン（IFN）ガンマ刺激後に発現が上昇しているが、実際には、腫瘍PDL1の発現状態は
、多くの腫瘍種類において予後の相関性を有すると考えられており、PD-L2の発現は逆に
、割りに集中し、主に樹状細胞に発現している。
【０００４】
PD-1が発現したT細胞とそのリガンドが発現した細胞が接触すると、それらの抗原刺激
後の機能的活動、例えば細胞増殖、サイトカイン放出および細胞分裂活性が抑制される。従って、PD1とそのリガンドの相互作用は機能上、内在する負のフィードバック調節機構
として、人々が感染、免疫寛容あるいは腫瘍発生時にT細胞の過度な活性化を防止し、そ
れによって自己免疫疾患を低下させ、自己免疫寛容を促進する。例えば腫瘍または長期の感染中に発生する長期の抗原刺激により、T細胞が高いレベルのPD-1を発現することにな
り、しかもこれらの長期抗原に対する反応において活性が乏しい、機能がなく、つまり言われるT細胞疲弊になる。B細胞にもPD1とそのリガンドによる抑制作用とそれに伴う機能
不全がある。
【０００５】
臨床前動物研究の証拠によりPD-1とそのリガンドが負方向へ免疫反応を調節できることが明らかになった。PD-1欠損マウスはエリテマトーデス様の急性増殖性糸球体腎炎および拡張性心筋症を発症する。PDL1の抗体を利用してPD-1/PDL1の相互作用を遮断することは
すでに多くのシステムでT細胞活性化の機能を回復と増強することを示した。PDL1のモノ
クローナル抗体は末期癌患者にも有益である。いくつかの臨床前の動物腫瘍モデルもモノクローナル抗体によりPD-1/PD-L1のシグナル経路を遮断することは免疫反応を増強することができ、そして組織学上で明らかに異なる一連の腫瘍に対して免疫反応を起こし、長期感染のLCMVモデルを利用し、PD-1/PD-L1の相互作用はすでにウィルス特異性のCD8 T細胞
の活性化、増幅と効果細胞機能の獲得を抑制できることを発見した。長期抗原に対する免疫反応を強化できるほか、PD-1/PDL1経路の遮断は、長期感染環境で治療性ワクチンに対
する反応を強化できるなど、ワクチンに対する反応を強化できることも発見された。
【０００６】
以上のように、既存のモノクローナル抗体以外に、PD1-PDL1たんぱくとたんぱくの相互作用を遮断する化合物を開発することができれば、PD-1/PDL1を介するシグナル経路を遮
断する有効な治療手段として、T細胞の機能を増強または回復することができる。そのた
め、標的にPD-1/PD-L1相互作用を遮断する化合物は多種類の癌の免疫治療およびその他の免疫関連の疾患で非常に良い治療効果をもたらすと考えられる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、PD-1/PD-L1相互作用を遮断する化合物を提供し、新世代のPD-1/PD-L1阻害剤を開発することである。
【０００８】
本発明の第1の側面は、式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化１】
2021512878.tif 000003
（ただし、環Ａは5-7員芳香環または5-7員複素芳香環から選ばれる。
【００１０】
Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれる。
【００１１】
R1、R2はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキル基C1-8アルキル基
、3-10員複素環基、3-10員複素環基C1-8アルキル基、C5-10アリール基、C5-10アリール基C1-8アルキル基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)(=N-R7)R9、-C0-8-N=S(O)R9R10、-C0-8-N=SR9R10、-C0-8-P(O)(OH)R12、-C0-8-SF5、-C0-8-O-S(O)2R12、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１２】
R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選
ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、
ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3
-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１３】
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10
アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=N-R7)R9、-C0-8-N=S(O)R9R10、-C0-8-N=SR9R10、-C0-8-P(O)(OH)R12、-C0-8-SF5、-C0-8-O-S(O)2R12、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリ
ール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の
置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲ
ン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員
複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ば
れる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１４】
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10
アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13
、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任
意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10ア
ルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよ
い。
【００１５】
R7は水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14または-C0-8-C(O)NR15R16から選ばれ、前記
基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基
、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよい。
【００１６】
各R8はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10ア
ルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14または-C0-8-C(O)NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリ
ール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の
置換基で置換されてもよい。
【００１７】
R9、R10はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル
基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基ま
たは5-10員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R9とR10はそれらと直接連結す
る硫黄原子と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニ
ル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキ
ル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10
員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選
ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10
アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、
重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール
基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R14、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換
基で置換されてもよい。
【００１９】
各R12はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ア
ルコキシ基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記
基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換基で
置換されてもよい。
【００２０】
各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から
選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1
つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
各R14はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基
、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換
基で置換されてもよい。
【００２２】
各R15、R16はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環
基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチ
ルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれ、前記基は任
意にさらに重水素、ハロゲン水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アル
キニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキ
シ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
あるいは、R15、R16はそれらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基または4-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
各mは独立に0、1、2または3である。
【００２５】
各rは独立に0、1、または2である。）
好適な形態として、前記式（I）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその
薬学的に許容される塩において、Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれ
る。
【００２６】
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4ア
ルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール
基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに
重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8
員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14
、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ば
れる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、rは式(I)で表される化合物の定義の通りである。
【００２７】
さらに好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラ
ッグまたはその薬学的に許容される塩において、Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれる；各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)またはNから選ばれる；各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよい。
【００２９】
好適な形態として、前記式（I）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその
薬学的に許容される塩において、R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13
、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任
意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、r
は式(I)で表される化合物の定義の通りである。
【００３０】
さらに好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラ
ッグまたはその薬学的に許容される塩において、R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置
換基で置換されてもよい。
【００３１】
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、メトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれる。
【００３２】
好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグま
たはその薬学的に許容される塩において、R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-8員シクロア
ルキル基または3-8員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン
、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8
アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R12、R13、R14、R15、R16、rは式(I)の化合物の定義の通
りである。
【００３３】
さらに好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラ
ッグまたはその薬学的に許容される塩において、R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子と3-6員シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれるか、あるいは、R3とR4はそれらと直接連結する炭素原子とシクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基または3-アゼチジニル基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で
置換されてもよい。
【００３５】
好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグま
たはその薬学的に許容される塩において、R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素
環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)(=N-R7)R9、-C0-4-N=S(O)R9R10、-C0-4-N=SR9R10、-C0-4-P(O)(OH)R12、-C0-4-SF5、-C0-4-O-S(O)2R12、-C0-4-S(O)r
R12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16
、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されても
よく、前記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR12、-C0-4-O-R13、-C0-4-C(O)OR13、-C0-4-C(O)R14、-C0-4-O-C(O)R14、-C0-4-NR15R16、-C0-4-C(=NR15)R14、-C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4-C(O)NR15R16または-C0-4-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、R7、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、rは式(I)の化合物の定義の通りである。
【００３６】
さらに好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラ
ッグまたはその薬学的に許容される塩において、R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-N=S(CH3)2、-C0-4-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、フルオロスルホニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【００３７】
【化２】
2021512878.tif 000004
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素
、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
さらに好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラ
ッグまたはその薬学的に許容される塩において、環Aは5-6員芳香環または5-6員複素芳香
環から選ばれる。
【００３９】
またさらに好適な形態として、前記式（I）の化合物、その立体異性体、プロドラッグ
またはその薬学的に許容される塩において、環Aは下記基から選ばれる。
【００４０】
【化３】
2021512878.tif 000005
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、前記式(I)の化合物は、下記式(ＩＩ)で表される化合物構造を有する。
【００４１】
【化４】
2021512878.tif 000006
（ただし、Z1、Z2、Z3はそれぞれ独立にC(R11)から選ばれる。
【００４２】
R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-N=S(CH3)2、-C0-4-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、フルオロスルホニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【００４３】
【化５】
2021512878.tif 000007
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素
、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキ
シ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、イソプロ
ピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４６】
各R1、各R2は前記の通りである。）
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R6は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、メトキシ基、トリデューテロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
各R11はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、シクロプ
ロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾールまたはメトキシ基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、前記式(I)の化合物は、下記式(III)で表される化合物構造を有する。
【００４８】
【化６】
2021512878.tif 000008
（ただし、R6は重水素、塩素、フッ素、メチル基、シアノ基、トリデューテロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基またはシクロプロピル基から選ばれる；R5は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、-SF5、-S(O)(=NH)CH3、-N=S(O)(CH3)2、-P(O)(OH)F、-O-S(O)2F、-N=S(CH3)2、フルオロスルホニル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキ
シ基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、アセチルアミノ基または
【００４９】
【化７】
2021512878.tif 000009
の構造から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに重水素
、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
R1、R2は式(I)の化合物の定義の通りである。）
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、前記式(I)の化合物は下記式(IVa)で表される化合物、式(IVb)で表される化合物、式(ＩＶc)で表される化合物または式(IVd)で表される化合物構造を有する。
【００５１】
【化８】
2021512878.tif 000010
（ただし、各R1、R2はそれぞれ独立に式(I)の化合物の定義の通りである。）
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R1、R2はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキル基C1-4アルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-8員複素環基を形成しており、前記複素環基におけるヘテロ原子はN、O、Sおよび/
またはSiから選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリ
ール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)(=N-R7)R9、-N=S(O)R9R10、-N=SR9R10、-P(O)(OH)R12、-SF5、-O-S(O)2R12、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14
、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、rは式(I)の化合物の定義の通りである。
【００５２】
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R1は水素、重水素またはメチル基から選ばれる；R2は水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキル基C1-4アルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R1とR2はそれらと直接連結する窒素原子と3-8員
複素環基を形成しており、前記複素環基におけるヘテロ原子はN、O、Sおよび/またはSiから選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)(=N-R7)R9、-N=S(O)R9R10、-N=SR9R10、-P(O)(OH)R12、-SF5、-O-S(O)2R12、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6
員複素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基、メチルスルホニル基またはアセチル
基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは
複数の置換基で置換されてもよく、
R9、R10はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基
、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれるか、あるいは、R9とR10はそれらと直接連結する硫黄原子と3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数
の置換基で置換されてもよく、
各R12はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シク
ロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、水酸基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複
素環基、フェニル基、5-8員ヘテロアリール基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選
ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シク
ロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環
基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8
員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換さ
れてもよく、
各R14はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基
、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロア
リール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれ、前記基は任意にさ
らに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シ
クロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR15R16から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15、R16はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フ
ェニル基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル
基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つま
たは複数の置換基で置換されてもよく、
あるいは、R15、R16はそれらと直接連結する窒素原子と4-6員複素環基または4-6員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、フェニル基、フェノキシル基、5-8員ヘテロ
アリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され
てもよく、
rは独立に0、1または2である。
【００５３】
最も好適な形態として、前記式(I)の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはそ
の薬学的に許容される塩は以下に示されるな化合物を含むが、これらに限定されない。 
【００５４】
【化９】
2021512878.tif 000011
2021512878.tif 000012
2021512878.tif 000013
2021512878.tif 000014
2021512878.tif 000015
2021512878.tif 000016
2021512878.tif 000017
本発明の第二の側面は、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグ
またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、下記工程を含める。
【００５５】
【化１０】
2021512878.tif 000018
（ただし、環A、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、mは式(I)の化合物の定義
の通りである。）
本発明の第三の側面では、前記式(I) で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００５６】
本発明の第四の側面では、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッ
グまたはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する関連疾患を予防および/または治療する薬物の製造における使用であってを提
供する。
【００５７】
好ましい形態として、前記PD-1/PD-L1シグナル経路を介する関連疾患は癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患から選ばれる。
【００５８】
さらに好ましい形態として、前記感染性疾患は細菌性伝染病、ウイルス性伝染病または真菌性伝染病から選ばれる。
【００５９】
さらに好ましい形態として、前記癌または腫瘍はリンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または原発性縦隔大B細胞リンパ腫を含むが、
これらに限定されない）、肉腫（カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫またはリンパ管肉腫を含むが、これらに限定されない）、メラノーマ、膠芽細胞腫、滑膜腫、脳膜腫、胆管腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精原細胞腫、腎芽細胞腫、多形腺腫、肝細胞パピローマ、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄過形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発または既存薬物に耐性が生じた前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むが、これらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭状癌、 嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌
、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平細胞癌、頭頸部癌、胃腸癌、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎盂癌、表皮様癌、腹膜癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性の腫瘍、特にPD-L1を発現する転移性腫瘍から選ばれる。
【００６０】
さらに好ましい形態として、前記免疫関連疾患および障害は、関節リウマチ、腎不全、エリテマトーデス、ぜん息、乾癬、潰瘍性結腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維化、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、クローン病、潰瘍性結腸炎、アレルギー性接触性皮膚炎と湿疹、全身性硬化症と多発性硬化症から選ばれる。
【００６１】
さらに好ましい形態として、前記伝染性疾患または感染性疾患は膿毒症、肝臓感染症、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルスまたは
インフルエンザから選ばれる。
【００６２】
さらに好ましい形態として、前記代謝性疾患は糖尿病、糖尿病ケトアシドーシス、高血糖高浸透症候群、低血糖症、痛風、栄養不良症、ビタミンA欠乏症、壊血病、ビタミンD欠乏症または骨粗鬆症から選ばれる。
【００６３】
本発明の第五の側面では、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾
患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する
薬物として使用される、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグま
たはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を提供する。
【００６４】
本発明の第六側面では、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する方
法であって、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬
学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の第七側面では、必要な被験者におけるのPD-1/PD-L1シグナル経路を介する免疫応答を増強、刺激、調節、および/または増加する方法であって、前記式(I) で表される
化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００６６】
本発明の第八側面では、腫瘍細胞の成長、増殖または転移を抑制する方法であって、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容され
る塩、あるいは前記薬物組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の第九側面では、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する伝染性疾患、感染性疾患、代謝性疾患または障害・疾患を治療する方法であって、前記式(I)で表される化合物、その
立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、全体対称で局所構造差異化を図った式(I)の構造を有する一連の化合物、特に全対称化合物を研究、開発した。当該一
連の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用を阻害する作用を持つバイアリール誘導体であり、本発明はバイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用を提供する。本発明にかかわる一連の化合物はPD-1/PD-L1相互作用に対して強い阻害作用を有し、PD-1/PD-L1シグナル経路を介する癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、伝染性疾患、感染性疾患または代謝性疾患を予防および/または治療する薬物の製造に広く使用でき、新世代のPD-1/PD-L1阻害剤として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
【００６９】
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となります。
【００７０】
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「C1-10アルキル基」とは炭素原子を1〜10個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチル
プロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチル
ヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アル
キル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水
素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００７２】
「シクロアルキル基」とまたは「炭素環」は飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「C3-10シクロアルキル基」とは炭素原子を3〜10個含むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、中では、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７４】
【化１１】
2021512878.tif 000019
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７５】
【化１２】
2021512878.tif 000020
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７６】
【化１３】
2021512878.tif 000021
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキルの環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール
基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であ
ることが好ましい。
【００７８】
「複素環基」または「複素環」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素、シリコンまたはS(O)r (ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「4-10員複素環
基」とは、4〜10個の環原子を含む環基を、「3-6員複素環基」とは、3〜6個の環原子を含む環基をいう。
【００７９】
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する多環式複素環基で、その
うちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素、シリコンまたはS(O)r (ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８１】
【化１４】
2021512878.tif 000022
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素、シリコンまたはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘ
テロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８２】
【化１５】
2021512878.tif 000023
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素、シリコンまたはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの
環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８３】
【化１６】
2021512878.tif 000024
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８４】
【化１７】
2021512878.tif 000025
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキ
ル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素
置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13
、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であること
が好ましい。
【００８５】
「アリール基」または「芳香環」とは全炭素の単環または縮合多環(すなわち隣接する
炭素原子対を共有する環)の基で、共役のπ電子系を有する多環(すなわち隣接する炭素原子対を持つ環)の基をいい、たとえば、「C5-10アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全
炭素アリール基を、「5-10員アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全炭素アリール基を
いい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８６】
【化１８】
2021512878.tif 000026
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基
、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であることが好ま
しい。
【００８７】
「ヘテロアリール基」または「複素芳香環」とは1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)か
ら選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、5-10員ヘテロアリール基とは5〜10
個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、5-8員ヘテロアリール基とは5〜8個の環原子を含む
ヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８８】
【化１９】
2021512878.tif 000027
ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール
基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であ
ることが好ましい。
【００８９】
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二
重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-10アルケ
ニル基とは2〜10個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル
基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル
基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置
換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10
員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であることが
好ましい。
【００９１】
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三
重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-10アルキ
ニル基とは2〜10個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニ
ル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル
基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置
換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10
員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であることが
好ましい。
【００９３】
「アルコキシ基」とは-O-(アルキル基)をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通り
で、たとえば、「C1-10アルコキシ基」とは1〜10個の炭素を含むアルキルオキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10ア
ルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重
水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基
、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基である
ことが好ましい。
【００９５】
「シクロアルキルオキシ基」とは-O-のシクロアルキル基をいうが、そのシクロアルキ
ル基の定義は前記の通りで、たとえば、「C3-10シクロアルキルオキシ基」とは3〜10個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
シクロアルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリー
ル基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基で
あることが好ましい。
【００９７】
「ヘテロ環オキシ基」とは-O-ヘテロ環基をいうが、そのヘテロ環基の定義は前記の通
りで、たとえば、「C3-10ヘテロ環オキシ基」とは3〜10個の炭素を含むヘテロ環オキシ基をいい、アゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、ピロリジルオキシ基、窒素、オキサシクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００９８】
ヘテロ環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換され
たものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール
基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR12、-C0-8-O-R13、-C0-8-C(O)OR13、-C0-8-C(O)R13、-C0-8-O-C(O)R14、-C0-8-NR15R16、-C0-8-C(=NR15)R14、-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8-C(O)NR15R16または-C0-8-N(R15)-C(O)R14から選ばれ1つまたは複数の基であ
ることが好ましい。
【００９９】
「C1-10アルカノイル基」とはC1-10アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の
原子団をいうが、通常、「C0-9-C(O)-」とも表示され、たとえば、「C1-C(O)-」とはアセチル基を、「C2-C(O)-」とはプロピオニル基を、「C3-C(O)-」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
【０１００】
「-C0-8-S(O)rR12」とは-S(O)rR12における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したもの
をいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０１】
「-C0-8-O-R13」とは-O-R13における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいう
が、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０２】
「-C0-8-C(O)OR13」とは-C(O)OR13におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結した
ものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０３】
「-C0-8-C(O)R14」とは-C(O)R14におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したも
のをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０４】
「-C0-8-O-C(O)R14」とは-O-C(O)R14における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したも
のをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０５】
「-C0-8-NR15R16」とは-NR15R16における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものを
いうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０６】
「-C0-8-C(=NR15)R14」とは-C(=NR15)R14における窒素原子がC0-8アルキル基に連結し
たものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０７】
「-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14」とは-N(R15)-C(=NR16)R14における窒素原子がC0-8アル
キル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０８】
「-C0-8-C(O)NR15R16」とは-C(O)NR15R16におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連
結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１０９】
「-C0-8-N(R15)-C(O)R14」とは-N(R15)-C(O)R14における窒素原子がC0-8アルキル基に
連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は前記の通りである。
【０１１０】
「ハロゲン置換のC1-10アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜10個のアルキル基をいうが、ジフルオロ
メチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
「ハロゲン置換のC1-10アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜10個のアルコキシ基をいう。ジフルオ
ロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
「重水素置換C1-10アルキル基」とはアルキル基における水素が任意に重水素の原子で
置換された、炭素1〜10個のアルキル基をいう。モノデューテロメチル基、ジデューテロ
メチル基、トリデューテロメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【０１１４】
「DCM」とはジクロロメタンをいい、「PE」とは石油エーテルをいい、「EtOAc」/「EA
」とは酢酸エチルをいい、「MeOH」とはメタノールをいい、「DMF」とはN,N-ジメチルホ
ルムアミドをいい、「THF」とはテトラヒドロフランをいい、「DIPEA」とはN,N-ジイソプロピルエチルアミンをいい、「DMP」とはデス-マーチン酸化剤をいい、化学名は(1,1,1-
トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジオキソール-3(1H)-オンであり、「HATU」とは2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩をいい、「LiAlH4」とは水素化アルミニウムリチウムをいい、「NaBH4」と
は水素化ホウ素ナトリウムをいい、「K2CO3」とは炭酸カリウムをいい、「Na2CO3」とは
炭酸ナトリウムをいい、「NaHCO3」とは炭酸水素ナトリウムをいい、「NaOH」とは水酸化ナトリウムをいい、「KOAc」とは酢酸カリウムをいい、「K3PO4とはリン酸カリウムをい
い、「HOAc」とは酢酸をいい、「CaCl2」とは塩化カルシウムをいい、「NBS」とはN-ブロモスクシンイミドをいい、「PhI(OAc)2」とはヨードベンゼンジアセタートをいい、「Raney-Ni」とはラネーニッケルをいい、「NaIO4」とは過ヨウ素酸ナトリウムをいい、「KMnO4」とは過マンガン酸カリウムをいい、「NaBH3CN」とはシアノ水素化ホウ素ナトリウムをいい、「Pd(dppf)Cl2」とは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体をいい、「SPhos-Pd-G2」とはクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)をいう。
【０１１５】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【０１１６】
「置換」とは基における1個または複素の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基
で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく(実験的にまたは理論的に)置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子(たとえばオレフィン)と結合する場合不安定な可能性がある。
【０１１７】
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえ
ば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は
生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させる
ことである。
【０１１８】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
【０１１９】
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(HNMR)および/または液相質量分析(LC-MS)によって確認された。NMRの化学シフト(?)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400またはAVANCE-500核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化
ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)、重水（D2O）および重水
素化クロロホルム(CDCl3)で、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
【０１２０】
液相質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定はアジ
レントの1200DAD高圧液相クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6 mmカラム)およびWaters
2695-2996高圧液相クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6 mmカラム)を使用した。
【０１２１】
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、TLCに使用された規格は0.15 mm〜0.20 mmで、薄層クロマトグラフィー
法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200〜300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
【０１２２】
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
【０１２３】
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度である(℃)。
【０１２４】
一、中間体化合物の製造
1、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-2-ピコリ
ンアミド)の製造
第一工程：2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリ
ンの合成
【０１２５】
【化２０】
2021512878.tif 000028
化合物3-ブロモ-2-メチルアニリン（2.0 g、10.75 mmol）とビス（ピナコラト）ジボロン（4.097 g、16.13 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶解し、そしてKOAc（3.161 g
、32.26 mmol）とPd(dppf)Cl2（0.786 g、1.08 mmol）を加え、換気させ、窒素ガスで保
護した。80°Cまで加熱し、16時間反応させて、反応が完成した。反応液はさらなる精製
することなく、そのまま次の反応に利用した。MS m/z (ESI): 234 [M+H]+。
第二工程：2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミンの合成
【０１２６】
【化２１】
2021512878.tif 000029
化合物3-ブロモ-2-メチルアニリン（1.667 g、8.96 mmol）を前記反応液に加え、1,4-
ジオキサン（10 mL）と水（8 mL）を追加し、またK2CO3（3.71g、26.89 mmol）とPd(dppf)Cl2（0.655 g、0.90 mmol）を加えた。換気させ、窒素ガスで保護した。95℃まで加熱し、2時間反応させた。反応が完成し、減圧して反応液を濃縮させた。得られた粗製品をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA 2:1）、2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミン（1.8 g、収率：95%）を得た。MS m/z (ESI): 213 [M+H]+。
第三工程：ジメチル 6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジイル))ジ(カルボニル))ジニコチナートの合成
【０１２７】
【化２２】
2021512878.tif 000030
化合物2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミン（2.0 g、9.42 mmol）と5-(メトキシカルボニル)-2-ピコリン酸（4.268 g、23.55 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、 そしてDIPEA（6.076 g、47.10 mmol）とHATU（10.74 g、28.26 mmol）を加えた。室温で
半時間攪拌し、反応させた。反応が終わったら、ろ過し、ケーキを乾燥してジメチル6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジイル))ジ(カルボニル))ジニコチナート（1.0 g、収率：20%）を得た。MS m/z (ESI): 539 [M+H]+。
第四工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-(ヒドロキシメチル)-2-ピコリンアミド)の合成
【０１２８】
【化２３】
2021512878.tif 000031
化合物ジメチル6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアル
カンジイル))ジ(カルボニル))ジニコチナート（1.0 g、1.86 mmol）をテトラヒドロフラ
ン（20 mL）に溶解させ、数回に分けてLiAlH4（0.353 g、9.28 mmol）を加えた。終わっ
たら室温で2時間攪拌し、反応させた。反応が終わってから硫酸ナトリウム十水和物でク
エンチした。ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA 1:1）、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-(ヒドロキシメチル)-2-ピコリンアミド)（0.35 g、収率：42%）を得た。MS m/z (ESI): 483 [M+H]+。
第五工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１２９】
【化２４】
2021512878.tif 000032
化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-(ヒドロキシメチル)-2-ピコリンアミド)（350 mg、0.73 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、そ
してNaHCO3（366 mg、4.35 mmol）とDMP（769 mg、1.81 mmol）を加えた。室温で1時間攪拌し、反応させた。反応が終わってから、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA 1:1）、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-2-ピコリンアミド) （280 mg、
収率：81%）を得た。MS m/z (ESI): 479 [M+H]+。
2、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メチル-2-ピコリンアミド)の製造
第一工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メチル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３０】
【化２５】
2021512878.tif 000033
化合物2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミン（491 mg、2.32 mmol）をDMF
（15 mL）に溶解させ、そして5-ブロモ-4-メチルピコリン酸（1000 mg、4.63 mmol）、DIPEA（1492 mg、11.56 mmol）とHATU（2637 mg、6.94 mmol）を加え、室温で1時間攪拌し
反応させた。反応液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥してからN,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メチル-2-ピコリンアミ
ド)（366 mg、収率：26%）を得た。MS m/z (ESI): 609 [M+H]+。
第二工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メチル-5-ビニル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３１】
【化２６】
2021512878.tif 000034
化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メチル-2-ピコリンアミド)（336 mg、0.60 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）と水（2 mL）に溶解させ、ビニルボロン酸ピナコールエステル（927 mg、6.02 mmol）、Na2CO3（191 mg、1.81 mmol）とPd(dppf)Cl2（44 mg、0.06 mmol）を加え、窒素ガスで保護した。95℃まで加
熱し、2時間反応させた。反応が完成してから、減圧して反応液を濃縮させた。粗製品を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（PE/EA 2:1）、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メチル-5-ビニル-2-ピコリンアミド) （260 mg、収率：86%）を得た。MS m/z (ESI): 503 [M+H]+。
第三工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メチル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３２】
【化２７】
2021512878.tif 000035
化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メチル-5-ビニル-2-ピコリンアミド)（310 mg、0.62 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）と水（3 mL）に溶解させ、そして過ヨウ素酸ナトリウム（396 mg、1.85 mmol）とオスミウム(VI)酸カリウム
二水和物（23 mg、0.062 mmol）を加え、室温で2時間攪拌し反応させた。反応が終わってから水で希釈し、ジクロロメタンにより三回抽出した。有機相を合併し、順次水洗いし、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過そして濃縮し、粗製品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メチル-2-ピコリンアミド) （46 mg、収率：15%）を得た。MS m/z (ESI): 507 [M+H]+。
3、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メトキ
シ-2-ピコリンアミド)の製造
第一工程：メチル 4-メトキシメチルピコリン酸エステルの合成
【０１３３】
【化２８】
2021512878.tif 000036
4-クロロピコリン酸(100 g、0.64 mol)をメタノール（500 mL）に入れて、さらに濃硫
酸 (4 mL)を加え、80°Cまで加熱し、60時間攪拌し反応させた。反応が終わってから濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機相を順次水洗いし、飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濾過して濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤: 石油エー
テル：酢酸エチル ]、メチル4-メトキシメチルピコリン酸エステル（55.6 g、収率：52%
）を得た。MS m/z (ESI): 168 [M+H]+。
第二工程：メチル 5-ブロモ-4-メトキシメチルピコリン酸エステルの合成
【０１３４】
【化２９】
2021512878.tif 000037
メチル4-メトキシメチルピコリン酸エステル（20 g、0.12mol）を濃硫酸（150 mL）に
入れて、NBS（38.3 g、0.22 mol）を加え、室温で16時間攪拌し反応させた。反応が終わ
ってから、順次水、炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。混合された有機相を順次水洗いし、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濾過して濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、メチル 5-ブロモ-4-メトキシメチルピコリン酸エステル（22.5 g、収率：77%）
を得た。MS m/z (ESI): 246/248 [M+H]+。
第三工程：5-ブロモ-4-メトキシピコリン酸の合成
【０１３５】
【化３０】
2021512878.tif 000038
メチル 5-ブロモ-4-メトキシメチルピコリン酸エステル （22.5 g、91.4 mmol）をテトラヒドロフラン（80 mL）、メタノール（80 mL）および水（32 mL）の混合溶媒に溶解さ
せ、NaOH（9.1 g、0.23 mol）を入れて、室温で半時間攪拌し反応させた。反応が終わっ
てから濃縮し、1N HCl溶液を加え中和させ、さらにジクロロメタン：メタノール（12:1）溶液を加え抽出した。混合された有機相を順次飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過してから濃縮し、5-ブロモ-4-メトキシピコリン酸（19.1 g、収率：90%）を得た。MS m/z (ESI): 232.2/234.2 [M+H]+。
第四工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メトキシ-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３６】
【化３１】
2021512878.tif 000039
2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミン（1.73 g、8.2 mmol）と5-ブロモ-4-メトキシピコリン酸（3.98 g、17.2 mmol）をDMF（30 mL）に溶解させ、N，N-ジイソプロピルエチルアミン（5.27 g、40.7 mmol）と2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(9.30 g、24.5 mmol)を加え、室温で12時間攪拌し反応させた。反応が終わってから現れた固体をろ過することで収集し、ケーキを酢酸エチルにより洗浄し、乾燥してN,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メトキシ-2-ピコリンアミド)（4.35 g、収率：83%）を得た。MS m/z (ESI): 641.2 [M+H]+。
第五工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メトキシ-5-ビニル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３７】
【化３２】
2021512878.tif 000040
N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-ブロモ-4-メトキシ-2-ピ
コリンアミド）（4.35 g、6.8 mmol）を1.4-ジオキサン（50 mL）と水（10 mL）にいれ、順次炭酸カリウム（2.82 g、20.4 mmol）、ビニルトリフルオロほう酸カリウム（9.1 g、68.0 mmol）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]二塩化パラジウム（500 mg、0.68 mmol）を加えた。窒素ガスの保護で、100℃まで加熱し、5時間攪拌し、反応
させた。反応が終わってから、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。混合された有機相を順次水洗いし、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過してから濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離
剤: ジクロロメタン：メタノール]、化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メトキシ-5-ビニル-2-ピコリンアミド)（3.63 g、収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 535.4 [M+H]+。
第六工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メトキシ-2-ピコリンアミド)の合成
【０１３８】
【化３３】
2021512878.tif 000041
N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-メトキシ-5-ビニル-2-ピ
コリンアミド)（3.63 g、6.8 mmol）を1,4-ジオキサン（60 mL）と水（18 mL）に入れて
、順次過ヨウ素酸ナトリウム（8.71 g、40.7 mmol）とオスミウム(VI)酸カリウム二水和
物（500 mg、1.36 mmol）を加え、室温で半時間攪拌し、反応させた。反応が終わってか
ら水とジクロロメタンを加え、抽出し、混合された有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機相をろ過してから濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して[溶離剤: 石油エーテル：酢酸エチル ]、化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-4-メトキシ-2-ピコリンアミド)（1.51 g
、収率：41%）を得た。MS m/z (ESI): 539.2 [M+H]+。
4、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-メチ
ルアシル-2-ピコリンアミド)の製造
第一工程：エチル 4-クロロ-6-ビニルニコチナートの合成
【０１３９】
【化３４】
2021512878.tif 000042
4,6-ジクロロニコチン酸エチル（10 g、45.45 mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（7.7 g、50 mmol）、酢酸パラジウム（0.51 g、2.27 mmol）、トリフェニルホスフ
ィン（1.19 g、4.55mmol）および炭酸カリウム（12.54 g、90.9 mmol）をアセトニトリルとエタノールの混合溶媒（300 mL、2:1）に溶解させた。換気させ、窒素ガスで保護した
。40℃まで加熱し、一晩撹拌し反応させた。反応が終わってから、ろ過し、ケーキを酢酸エチルにより洗浄し、ろ液を濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により分離して、エチル 4-クロロ-6-ビニルニコチナート（8.64 g, 収率：90%）を得た。MS m/z (ESI): 212 [M+H]+。
第二工程：エチル 4-シクロプロピル-6-ビニルニコチナートの合成
【０１４０】
【化３５】
2021512878.tif 000043
エチル 4-クロロ-6-ビニルニコチナート（5.0 g, 23.7 mmol）、シクロプロピルボロン酸（6.1 g、71.1 mmol）、SPhos-Pd-G2（0.85 g、1.185 mmol）とK3PO4（10 g、47.4 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解させ、換気し、窒素ガスで保護した。110℃まで加熱し、一晩撹拌し反応させた。反応が完成し、濃縮させた。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=10/1）により分離して、エチル 4-シクロプロピル-6-ビニルニコチナート（2.5 g、収率：48 %）を得た。MS m/z (ESI): 218 [M+H]+。
第三工程：4-シクロプロピル-5-エトキシカルボニル2-ピコリン酸の合成 
【０１４１】
【化３６】
2021512878.tif 000044
エチル 4-シクロプロピル-6-ビニルニコチナート（2.5 g、11.52 mmol）をアセトンと
水の混合溶媒（60 mL/30 mL）に溶解させ、KMnO4（5.46 g、34.56 mmol）を加え、室温で48時間攪拌し、反応させ、LCMSにより反応が完了したと監視した。ろ過し、適量のアセトンにより洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、4-シクロプロピル-5-エトキシカルボニル2-ピコリン酸（1.86 g、収率：69%）を得た。MS m/z (ESI): 256 [M+H]+。
第四工程：ジエチル6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザア
ルカンジイル))ジ(カルボニル))ジ(4-シクロプロピルニコチナート)の合成
【０１４２】
【化３７】
2021512878.tif 000045
4-シクロプロピル-5-エトキシカルボニル2-ピコリン酸（1.86 g、7.91 mmol）と2,2'-
ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジアミン（0.84 g、3.96 mmol）をTHF（150 mL）に溶解させ、大体溶解してからHATU（4.51 g、11.87 mmol）とDIPEA（1.53 g、11.87 mmol）
を加え、室温で一晩撹拌し反応させた。反応が終わってからそのままシリカゲルを加え攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA=5/1）により分離して、製品ジエチ
ル6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジイル))ジ(カルボニル))ジ(4-シクロプロピルニコチナート)（2.1 g、収率：75%）を得た。MS m/z (ESI): 324 [1/2M+H]+; 647 [M+H]+。
第五工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピコリンアミド)の合成
【０１４３】
【化３８】
2021512878.tif 000046
ジエチル6,6'-(((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジ
イル))ジ(カルボニル))ジ(4-シクロプロピルニコチナート)（1.0 g、1.55 mmol）をエタ
ノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（25 mL/50 mL）に溶解させ、無水CaCl2（1.0 g
、9.30 mmol）を加え、5分間攪拌し、そしてNaBH4（0.35 g、9.30 mmol）を加えた。室温で4〜6時間攪拌し、反応を完成させた。HOAcを入れてクエンチし、半時間攪拌し、ろ過してからテトラヒドロフランにより洗浄した。濾液を濃縮して、粗製品N,N'-(2,2'-ジメチ
ル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピコリンアミド)（1.2 g）を得て、そのまま次の工程に用いた。MS m/z (ESI): 282 [1/2M+H]+; 563 [(M+H]+。
第六工程：N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-メチルアシル-2-ピコリンアミド)の合成
【０１４４】
【化３９】
2021512878.tif 000047
N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-(ヒド
ロキシメチル)-2-ピコリンアミド)（1.2 g、1.55 mmol）をジクロロメタンとテトラヒド
ロフランに溶解させ、そしてデス-マーチン酸化剤（1.97 g、 4.65 mmol）を加え、室温
で2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加え、ジクロロメタンによ
り抽出し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過そして濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5% MeOH/DCM）により分離して、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビ
フェニル]-3,3'-ジイル)ジ(4-シクロプロピル-5-メチルアシル-2-ピコリンアミド)（1.1 g、2ステップの収率：定量）を得た。MS m/z (ESI): 280 [1/2M+H]+; 559 [M+H]+。
【０１４５】
5、((2-アミノエチル)イミノ)ジメチル-λ6-リジンジオンの製造
第一工程：イミノジメチル-λ6-リジンジオンの合成
【０１４６】
【化４０】
2021512878.tif 000048
ジメチルスルホキシド（1.0 g、12.8 mmol）をメタノール（50 mL）に加え、さらにPhI(OAc)2（12.4 g、38.4 mmol）とカルバミン酸アンモニウム（4.0 g、51.2 mmol）を加え
た。室温で1時間攪拌し、反応させた。反応が終わってから濃縮して、残りをカラムクロ
マトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）、化合物イミノ
ジメチル-λ6-リジンジオン（1.01 g、収率：85%）を得た。
【０１４７】
第二工程：2-((ジメチルカルボニル-λ6-スルファニリデン)アミノ)アセトニト
リルの合成
【０１４８】
【化４１】
2021512878.tif 000049
イミノジメチル-λ6-リジンジオン（374 mg、4.02 mmol）をアセトニトリル（15 mL）
に溶解させ、そしてブロモアセトニトリル（576 mg、4.82 mmol）とNaHCO3（506 mg、6.0
mmol）を加え、88°Cまで加熱し、16時間反応させた。反応が終わってから、ろ過し、ろ液を濃縮した。残りをカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）、化合物2-((ジメチルカルボニル-λ6-スルファニリデン)アミノ)アセトニトリル（212 mg、収率：40%）を得た。MS m/z (ESI): 133 [M+H]+; 265 [2M+H]+。
【０１４９】
第三工程：((2-アミノエチル)イミノ)ジメチル-λ6-リジンジオンの合成
【０１５０】
【化４２】
2021512878.tif 000050
2-((ジメチルカルボニル-λ6-スルファニリデン)アミノ)アセトニトリル（257 mg、1.94 mmol）を2 Mのアンモニア/メタノール溶液（15 mL）に溶解させ、Raney-Ni（20 mg）を加え、水素ガスバルーンと接続し、室温で16時間攪拌し反応させた。反応が終わってからろ過し、濾液を濃縮して化合物((2-アミノエチル)イミノ)ジメチル-λ6-リジンジオン（267 mg、収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 137.2 [M+H]+。
【０１５１】
6、1-((2-アミノエチル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシドの
製造
第一工程：1-イミノテトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシドの合成
【０１５２】
【化４３】
2021512878.tif 000051
テトラヒドロチエニル-1-オキシド（500 mg、4.8 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解させ、PhI(OAc)2（4.64 g、14.4 mmol）とカルバミン酸アンモニウム（1.5 g、19.2 mmol）を加え、室温で1時間攪拌し反応させた。反応が終わってから濃縮して、残りをカラム
クロマトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）、化合物1-
イミノテトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシド（385 mg、収率：67%）を得た。MS m/z (ESI): 102.2 [M+H]+。
第二工程：2-((1-ヒドロキシテトラヒドロ-1λ6-チエニル-1-サブユニット)アミノ)アセ
トニトリルの合成
【０１５３】
【化４４】
2021512878.tif 000052
1-イミノテトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシド（385 mg、3.23 mmol）をアセト
ニトリル（15 mL）に溶解させ、ブロモアセトニトリル（463 mg、3.87 mmol）とNaHCO3（407 mg、4.84 mmol）を加え、88℃まで加熱し、16時間攪拌し、反応させた。反応が終わ
ってから、ろ過し、ろ液を濃縮した。残りをカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）、化合物2-((1-ヒドロキシテトラヒドロ-1λ6-チ
エニル-1-サブユニット)アミノ)アセトニトリル（281mg、収率：55%）を得た。MS m/z (ESI): 159 [M+H]+。
第三工程：1-((2-アミノエチル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシドの合成
【０１５４】
【化４５】
2021512878.tif 000053
2-((1-ヒドロキシテトラヒドロ-1λ6-チエニル-1-サブユニット)アミノ)アセトニトリ
ル（281 mg、1.78 mmol）を2 Mのアンモニア/メタノール溶液（15 mL）に溶解させ、Raney-Ni（20 mg）を加え、水素ガスバルーンと接続し、室温で16時間攪拌し、反応させた。
反応が終わってからろ過し、濾液を濃縮して化合物1-((2-アミノエチル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1λ6-チエニル-1-オキシド（248 mg、収率：86%）を得た。MS m/z (ESI): 163.2
[M+H]+。
7、2-(アミノエチル)(イミノ)(メチル)-λ6-リジンジオン塩酸塩の製造
第一工程：ｔ-ブチル(2- (メチルスルフィニル)エチル)カルバメートの合成
【０１５５】
【化４６】
2021512878.tif 000054
ｔ-ブチル (2-メチルチオエチル)カルバメート（1.0 g、5.23 mmol）をメタノール（20
mL）と水（20 mL）に溶解させ、氷水浴により冷却し、NaIO4（1.12 g、5.23 mmol）を加えた。室温で16時間攪拌し反応させた。反応が終わってから水を加え、酢酸エチルにより抽出し、混合された有機相を順次水洗いし、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過してから濃縮し、残りをカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル）、化合物ｔ-ブチル (2- (メチルスルフィニル)エチル)カルバメート（1.06g、収率：98%）を得た。MS m/z (ESI): 208.2 [M+H]+。
第二工程：ｔ-ブチル(2-( S-メチルスルホンイミドイル)エチル)カルバメートの合成
【０１５６】
【化４７】
2021512878.tif 000055
ｔ-ブチル (2- (メチルスルフィニル)エチル)カルバメート （1.06 g、5.11 mmol）を
メタノール（25 mL）に溶解させ、そしてPhI(OAc)2（4.94 g、15.3mmol）とカルバミン酸アンモニウム（1.6g、20.45mmol）を加え、室温で1時間攪拌し、反応させた。反応が終わってから濃縮して、残りをカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）、化合物t-ブチル(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)カルバ
メート（827mg、収率：73%）を得た。MS m/z (ESI): 223.2 [M+H]+。
第三工程：2-(アミノエチル)(イミノ)(メチル)-λ6-リジンジオン塩酸塩の合成
【０１５７】
【化４８】
2021512878.tif 000056
t-ブチル(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)カルバメート（370 mg、1.66 mmol
）を4 Mの塩酸/1,4-ジオキサン溶液（10mL）に溶解させ、室温で1時間攪拌し、反応させ
た。反応が終わってからろ過し、濾液を濃縮して化合物2-(アミノエチル)(イミノ)(メチ
ル)-λ6-リジンジオン塩酸塩（325 mg、収率：100%）を得た。MS m/z (ESI): 105.2 [M-NH2]+。
【０１５８】
二、具体的な実施例の化合物の製造
実施例1 N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-ピコリンアミド)の製造
【０１５９】
【化４９】
2021512878.tif 000057
化合物N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-メチルアシル-2-ピコリンアミド)（50 mg、0.104 mmol）をDMF（3 mL）に溶解させ、 そして2-アミノエタン-1-オール（64 mg、1.045 mmol）と酢酸（0.5 mL）を加え、室温で2時間攪拌し反応させ
；さらにNaBH3CN（66 mg、1.045 mmol）を加え、室温で一晩撹拌し反応させた。反応が終わってから逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して、N,N'-(2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-2-ピコリンアミド)（7.7 mg、収率：13%）を得た。MS m/z (ESI): 569 [M+H]+。
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 2H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.26 - 8.03 (m, 4H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (dd,
J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H)。
【０１６１】
実施例2 (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジイル))ジ(カルボニル))ジ(4-メトキシピリジン-6,3-ジイル))ジ(メチ
レン))ジ(アザアルカンジイル))ジ(3-ヒドロキシプロピオン酸)の製造
【０１６２】
【化５０】
2021512878.tif 000058
ジメチル 2,2'-((((((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカ
ンジイル))ジ(カルボニル))ジ(4-メトキシピリジン-6,3-ジイル))ジ(メチレン))ジ(アザ
アルカンジイル))(2R,2'R)-ジ(3-ヒドロキシプロピオネート) (54 mg、0.073 mmol)をテ
トラヒドロフラン（1.6 mL）と水（0.4 mL）に溶解させ、さらに水酸化リチウム（24 mg
、0.58 mmol）を加え、室温で1時間攪拌し、反応させた。反応が終わってから濃縮し、そして1N HClにより酸化させ、pH = 2-3になるように調節した。溶液をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して、 (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフ
ェニル]-3,3'-ジイル)ジ(アザアルカンジイル))ジ(カルボニル))ジ(4-メトキシピリジン-6,3-ジイル))ジ(メチレン))ジ(アザアルカンジイル))ジ(3-ヒドロキシプロピオン酸) (28.7 mg、収率：56%)を得た。MS m/z (ESI): 717.6 [M+H]+; 359.4 [1/2M+H]+。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.74 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.99 (s,
6H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H).
実施例3〜141の化合物は実施例1または2の合成方法を参照して製造した：
【表Ａ】
2021512878.tif 000059
2021512878.tif 000060
2021512878.tif 000061
2021512878.tif 000062
2021512878.tif 000063
2021512878.tif 000064
2021512878.tif 000065
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2021512878.tif 000067
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2021512878.tif 000069
2021512878.tif 000070
2021512878.tif 000071
2021512878.tif 000072
2021512878.tif 000073
【０１６４】
前記実施例で製造した化合物の核磁気データは、以下の通りである。
【表Ｂ】
2021512878.tif 000074
2021512878.tif 000075
2021512878.tif 000076
2021512878.tif 000077
2021512878.tif 000078
2021512878.tif 000079
2021512878.tif 000080
2021512878.tif 000081
2021512878.tif 000082
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2021512878.tif 000085
【０１６５】
生物学的測定・評価
一、PD1-PDL1 HTRF結合活性試験
本発明の実施例に係わる化合物および陽性化合物がPD-1/PD-L1たんぱく相互作用に対する影響をCisbioのPD-1/PD-L1 binding assay kit により測定した（#64ICP01PEGまたは64ICP01PEH）具体的な実験法は以下の通りである：
1）384ウェルプレートに希釈された化合物および4 μLのTag1-PD-L1たんぱくと4 μLのTag2-PD1たんぱくを入れた；
2）室温で15分間インキュベートし、さらに5 μLの抗Tag1-Eu3+抗体と5 μLの抗Tag2-XL665抗体を加えた；
3）室温で2時間インキュベートしまたは四回徹夜インキュベートしてから、Pelkin Elmer のEnvisionで数値を読み取った。それぞれ665 nmと620nmで数値を読み取り、両者の比をウェル毎の読取値とした；
4）化合物を処理してから得られたウェル毎の読取値をDMSO処理されたウェルの読取値
と比べ、化合物の阻害パーセンテージを得られた；
5）非線形回帰により異なる化合物濃度での阻害パーセンテージを解析することで、本
発明の実施例に係わる化合物と陽性化合物のIC50値を測定した。具体的な実験結果は表1
のようである。
二、Jurkatレポーター遺伝子細胞活性試験
Jurkatレポーター遺伝子細胞活性試験により、本発明の実施例に係わる化合物および陽性化合物が細胞表面に発現されたPD-1/PD-L1たんぱく相互作用に対する影響およびもたらしたＴ細胞機能に対する影響を測定した。
【０１６６】
要するに、NF-κB-lucのレポータープラスミドと人体 PD-1のプラスミドをJurkat細胞
へトランスフェクションし、PD-1とNF-κB-Lucレポーター遺伝子を同時安定に発現した安定発現株を樹立し、フローサイトメトリーによりPD-1の表面発現レベルを同定し、OKT-3
およびRaiji細胞によりを刺激し、レポーター遺伝子の反応によりレポーター遺伝子の発
現レベルを同定した。
【０１６７】
また、人体PD-L1の発現プラスミドをRaji細胞へトランスフェクションし、細胞にPD-L1を安定に発現する細胞株を得た。その後、Jurkat/NF-κB-luc/PD1細胞とRaji-PD-L1細胞
で共培養し、OKT-3で刺激した。また化合物を加え、レポータ遺伝子反応の読取値により
化合物がPD-1/PD-L1相互作用に対する阻害作用およびＴ細胞活性化シグナル経路に対する増強を反映した。具体的な実験法は以下の通りである：
1）白い96ウェルプレート（corning, 3610）に異なる希釈濃度の化合物または抗体を30
μL入れ、さらに10 μLのOKT3(Biolegend, 317326)（OKT3の最終濃度が1μg/mL）を加えた；
2）各ウェルに20 μLのRaji-PD-L1細胞懸濁液を入れ、各ウェルが5×104cellsであり、インキュベーターで20分間インキュベートした；
3）各ウェルに20 μLのJurkat/NF-κb-luc/PD-1細胞懸濁液を入れ、各ウェルが5×104 cellsであり、よく混合し、6 時間後にBright-glo(Promega, E2620)を測定した；
4）化合物を処理してから得られたウェル毎の読取値をDMSO処理されたウェルの読取値
と比べ、化合物作用の活性化倍数を得られた；
5）非線形回帰により異なる化合物濃度での活性化倍数を解析することで、本発明の実
施例に係わる化合物と陽性化合物EC50値を測定した。具体的な実験結果は表1のようであ
る：
【０１６８】
【表１】
2021512878.tif 000086
2021512878.tif 000087
2021512878.tif 000088
具体的な実施例の化合物の生物活性データから、本発明の一連の化合物はPD-1/PD-L1のたんぱく相互作用に対して強い阻害作用を持ち、またこの阻害作用は細胞レベルでＴ細胞の活性化を増強または回復することができる。
三、マウスによる薬物動態学測定
1. 研究目的
本試験の目的は本発明に係わる一部の化合物の薬物動態学行為を研究することであり、投与方式はそれぞれ：ICRマウス単回経口投与（PO）であり：
1）10 mg/kg：実施例1、実施例3、実施例5、実施例8、実施例46、実施例104および実施例141の化合物。
【０１６９】
2）30 mg/kg：実施例4、実施例26および実施例64の化合物。
2. 試験案
2.1試験薬物
本試験用化合物は本発明の具体的実施例に係わる化合物とした。
2.2試験動物
ICRマウス オスN=3 由来：上海西普爾-必凱実験動物有限公司。
2.3薬物の製造および投与
化合物を秤取し、それぞれ0.5% SDS+0.5%CMCNaの溶媒に溶解させ、均一になるように振り回し、超音波処理をかけて、無色の澄み液に調製した。9匹のマウスを一晩禁食させて
から経口投与した。投与量は10 mg/kg（または30 mg/kg）であった。
2.4サンプルの収集：
90 μL /時間点で顎下静脈により採血し、ヘパリンナトリウムで凝固を防止し、採血してから氷上に置いて、1時間内に血漿を遠心分離した（遠心条件：8000回転/分間、6分間
、2-8°C）。採血時間点は0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24時間であった。サンプルを
マイナス20°Cの冷蔵庫に保存した。
【０１７０】
血漿サンプルを40 μL取り、内標準物質を含めた160 μLの氷冷のアセトニトリルを加
え、3分間旋回し、11000回転/分間で5分間遠心した。上澄液を100 μL取り100 μLの水に加え、5 μLのサンプルを取りLC/MS/MSにより分析した。実施例1、実施例3、実施例5、実
施例8、実施例46および実施例141に対して原型化合物のみを分析した（結果は表2のよう
である）；実施例4、実施例26、実施例64および実施例104に対して原型化合物のエステルおよび可能のエステル加水分解産物を同時に分析し、それぞれ実施例2、実施例27、実施
例65および実施例105になる（結果は表3のようである）。
2.5測定結果：
【０１７１】
【表２】
2021512878.tif 000089
【０１７２】
【表３】
2021512878.tif 000090
実施例4と実施例104において、化合物は経口投与によりマウス体内に入り、エステル加水分解が迅速に発生し、相応の酸が生成された（実施例2と実施例105）。実施例2と比べ
、実施例105の体内代謝は著しく遅くなり、半減期は1.6時間から20時間に増加した。ピペリジン-2-カルボン酸メチル化合物（実施例26と実施例64）は経口投与により体内に入り
、ほぼ原型化合物のみが存在し、エステル加水分解物を検出できなかった。
【０１７３】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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