(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、本明細書で定義された通りである）で示される化合物。本発明の化合物は、アポトーシスの欠陥が関わる病理において、例えば、癌ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において使用することが可能となる、アポトーシス促進性及び／又は抗増殖性を有する。
2021504388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
2021504388.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基又はオキソ基を表し、
ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｂは、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を表し、
Ｚは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｗは、基：
【化２８】
2021504388.tif 000033
を表し、式中、
Ａは、ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基、−Ｃｙ１−ＯＲ７基、又は−Ｙ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、又は−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｙ２−Ｃｙ２基、又は−Ｙ２−ＳＲ８基を表し、
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、結合又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、
Ｒ８は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｃｙ１及びＣｙ２は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式基又は縮合二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜７環員を含有する任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族の単環式基又は縮合二環式基を意味すると理解され、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｙ１−ＯＲ’、−Ｙ１−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は必要に応じてＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル、及び直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されていてよいピリジニルから選択される１〜４個の基によって置換されることが可能であり、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐のヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表すか、
又は、ペア（Ｒ’、Ｒ’’）の置換基は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第二のヘテロ原子を含有してよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成すると理解され、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す１〜２個の基によって置換されていてよいと理解され、
そして、ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｗが、基：
【化２９】
2021504388.tif 000034
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、請求項１に定義された通りである］
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基又はピロリジニル（pyrrolidinyl）基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、オキソ基又はメチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、又は−Ｙ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素原子、−Ｙ２−Ｃｙ２基又は−Ｙ２−ＳＲ８基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下である、請求項１に記載の化合物：
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［４−ヒドロキシ−１−［（trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化３０】
2021504388.tif 000035
［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）について定義された通りであり、そして、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す］
で示される化合物を使用し、これを、アミン官能基の保護基を除去した後、式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2021504388.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ及びｍは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化３２】
2021504388.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、ｍ及びｎは、前に定義された通りである］
で示される化合物を生成し、式（ＩＶ）で示される化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化３３】
2021504388.tif 000038
［式中、Ｗは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、次いで、これを従来の分離技術に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記方法の過程中で適切であると見なされる任意の時点に、合成により必要とされる場合、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、その後、脱保護し、かつ、官能化することができると理解されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化３４】
2021504388.tif 000039
［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）について定義された通りであり、そして、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す］
で示される化合物を使用し、これを、式（Ｖ）：
【化３５】
2021504388.tif 000040
［式中、Ｗは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩ）：
【化３６】
2021504388.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｗ、ＰＧ及びｎは、前に定義された通りである］
で示される化合物を生成し、これをさらに、アミン官能基の保護基を除去した後、式（ＩＩＩ）：
【化３７】
2021504388.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ及びｍは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、次いで、これを従来の分離技術に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記方法の過程中で適切であると見なされる任意の時点に、合成により必要とされる場合、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、その後、脱保護し、かつ、官能化することができると理解されることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌ならびに自己免疫系疾患及び免疫系疾患の処置において使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための医薬の製造における、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
癌ならびに自己免疫系疾患及び免疫系疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項２０】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫調節剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項２３】
癌の処置において使用するための、請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項２１に記載の組み合わせの使用。
【請求項２５】
放射線療法を必要とする癌の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピペリジニル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、かつ、アポトーシス及び腫瘍学の分野において非常に有益な薬理学的特徴を有する。
【背景技術】
【０００３】
ユビキチン化は、タンパク質の代謝回転及び恒常性、タンパク質の活性化及び局在化などの不可欠な細胞機能を制御するプロセスである。ユビキチンは、翻訳後修飾されたタンパク質基質にイソペプチド結合を介して共有結合されている７６個のアミノ酸ポリペプチドである。脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は、ユビキチンのＣ末端（Ｃｔｅｒ）グリシンでユビキチン−ユビキチン結合又はユビキチン−タンパク質結合を切断する主要なシステインプロテアーゼである。およそ１００種のＤＵＢが、数千のユビキチン化されたタンパク質を調節し、その結果、デユビキチナーゼ基質の調節にいくらかの冗長性が観察される。
【０００４】
ＤＵＢの異常調節は、神経変性疾患及び感染性疾患（Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17）ならびにヒト悪性腫瘍（Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966）などの数種の疾患と関連している。したがって、ＤＵＢの過剰発現又はその活性の増加は、多数の種類の癌（Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269）及び予後不良に関連している。
【０００５】
ユビキチン特異的プロテアーゼ７（ＵＳＰ７）は、ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＨＡＵＳＰ）としても知られており、脱ユビキチン化ファミリーに属している。ＵＳＰ７は、細胞周期進行、アポトーシス、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ複製及びエピジェネティック因子の調節を介して生存及び増殖に関与している多数の癌遺伝子を安定化させることが報告されている（Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68）。加えて、ＵＳＰ７は、炎症及びＴｒｅｇモジュレーションを介して免疫応答を調節することが示されている（Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27; Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623）。ＵＳＰ７はまた、神経発達障害（Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969）及びウイルス感染（Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732）などの他の病的状態にも関係している。
【０００６】
ＵＳＰ７の過剰発現は、肺癌、神経芽腫、骨髄腫、前立腺癌、結腸癌及び乳癌における癌の末期及び予後不良と関連している。多数のＵＳＰ７阻害剤が、最近、文献に公開されている（Turnbull et al., Nature 2017, 550, 481-486; Kategaya et al., Nature 2017, 550, 534-538; Gavory et al., Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 118-125; O’Dowd et al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 238-243; Pozhidaeva et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1501-1512; Lamberto et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1490-1500; US 2016/185785; US 2016/185786）。この分野での精力的な研究にもかかわらず、臨床段階に入ったＵＳＰ７阻害剤はない（Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192）。それゆえ、タンパク質ＵＳＰ７の活性を阻害する化合物に対する治療的必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの欠陥が関わる病理において、例えば、癌ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において使用することが可能となる、アポトーシス促進性及び／又は抗増殖性を有する。
【０００８】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2021504388.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基又はオキソ基を表し、
ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｂは、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を表し、
Ｚは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｗは、基：
【化２】
2021504388.tif 000004
を表し、式中、
Ａは、ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基、−Ｃｙ１−ＯＲ７基、又は−Ｙ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ基、又は−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｙ２−Ｃｙ２基、又は−Ｙ２−ＳＲ８基を表し、
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、結合又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、
Ｒ８は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｃｙ１及びＣｙ２は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式基又は縮合二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜７環員を含有する任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族の単環式基又は縮合二環式基を意味すると理解され、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｙ１−ＯＲ’、−Ｙ１−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は必要に応じてＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル、及び直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されていてよいピリジニルから選択される１〜４個の基によって置換されることが可能であり、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、直鎖もしくは分岐のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分岐のヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表すか、
又は、ペア（Ｒ’、Ｒ’’）の置換基は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第二のヘテロ原子を含有してよい、５〜７環員から構成される非芳香族環を形成すると理解され、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す１〜２個の基によって置換されていてよいと理解され、
そして、ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
中でも、薬学的に許容し得る酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンファー酸などを挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。
【００１０】
中でも、薬学的に許容し得る塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。
【００１１】
中でも、ヘテロアリール基として、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジノニル（pyridinonyl）、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キナゾリノニル、ピロロピリダジニル、ジヒドロピロリジニル（dihydropyrrolizinyl）、テトラヒドロインドリジニルなどを挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。
【００１２】
中でも、シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。
【００１３】
中でも、ヘテロシクロアルキル基として、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどを挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、Ｗは、有利なことには、基：
【化３】
2021504388.tif 000005
［Ｒ４、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）について定義された通りである］
を表す。
【００１５】
とりわけ、
【化４】
2021504388.tif 000006
は、
【化５】
2021504388.tif 000007
を表す。
【００１６】
より具体的には、
【化６】
2021504388.tif 000008
は、
【化７】
2021504388.tif 000009
を表す。
【００１７】
有利なことには、
【化８】
2021504388.tif 000010
は、
【化９】
2021504388.tif 000011
を表す。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：
【化１０】
2021504388.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）において定義された通りである］
で示される化合物からなる。
【００１９】
好ましくは、断片：
【化１１】
2021504388.tif 000013
は、
【化１２】
2021504388.tif 000014
を表す。
【００２０】
より好ましくは、断片：
【化１３】
2021504388.tif 000015
は、
【化１４】
2021504388.tif 000016
を表す。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１５】
2021504388.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）において定義された通りである］
で示される化合物からなる。
【００２２】
好ましくは、断片：
【化１６】
2021504388.tif 000018
は、
【化１７】
2021504388.tif 000019
を表す。
【００２３】
有利なことには、式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、以下の通り、trans立体配置を示す：
【化１８】
2021504388.tif 000020
【００２４】
Ｒ１は、有利なことには、フェニル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基又はピロリジニル基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル基、フリル基又はピロリル基を表す。
【００２５】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子又はフッ素原子を表す。より好ましくは、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００２６】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、オキソ基又はメチル基を表す。より好ましくは、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、オキソ基又はメチル基を表す。有利なことには、−（Ｒ３）ｍ基は、gem−ジフルオロ基を表す。
【００２７】
有利なことには、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、又は−Ｙ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表す。より好ましくは、Ｒ４は、−Ｙ１−Ｃｙ１基を表す。さらにより好ましくは、Ｒ４は、フェニル基を表す。
【００２８】
Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、水素原子を表す。
【００２９】
Ｒ７は、水素原子、−Ｙ２−Ｃｙ２基又は−Ｙ２−ＳＲ８基を表す。
【００３０】
中でも、本発明の好ましい化合物として、以下を挙げることができる：
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［４−ヒドロキシ−１−［（trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化１９】
2021504388.tif 000021
［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）について定義された通りであり、そして、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す］
で示される化合物を使用し、これを、アミン官能基の保護基を除去した後、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2021504388.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ及びｍは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
【化２１】
2021504388.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、ｍ及びｎは、本明細書において前に定義された通りである］
で示される化合物を生成し、式（ＩＶ）で示される化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化２２】
2021504388.tif 000024
［式中、Ｗは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、次いで、これを従来の分離技術に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記方法の過程中で適切であると見なされる任意の時点に、合成により必要とされる場合、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、その後、脱保護し、かつ、官能化することができると理解されることを特徴とする、方法に関する。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化２３】
2021504388.tif 000025
［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）について定義された通りであり、そして、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す］
で示される化合物を使用し、これを、式（Ｖ）：
【化２４】
2021504388.tif 000026
［式中、Ｗは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩ）：
【化２５】
2021504388.tif 000027
［式中、Ｒ２、Ｗ、ＰＧ及びｎは、本明細書において前に定義された通りである］
で示される化合物を生成し、これをさらに、アミン官能基の保護基を除去した後、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2021504388.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ及びｍは、式（Ｉ）について定義された通りである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、次いで、これを従来の分離技術に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そして、これを、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
上記方法の過程中で適切であると見なされる任意の時点に、合成により必要とされる場合、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）を保護し、その後、脱保護し、かつ、官能化することができると理解されることを特徴とする、代替方法を使用して得てもよい。
【００３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、又は、当業者が文献に記載されている従来の化学反応を使用して得ることができるかのいずれかである。
【００３４】
本発明の化合物の薬理学的試験は、アポトーシス促進性及び／又は抗増殖性を示している。癌細胞においてアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療的関心事である。
【００３５】
中でも、想定される癌処置として、膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置を挙げることができるが、いかなる限定も意図しない。とりわけ、本発明に係る化合物は、化学療法抵抗性、標的治療抵抗性又は放射線抵抗性の癌の処置において有用であろう。
【００３６】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物に関する。
【００３７】
中でも、本発明に係る医薬組成物として、とりわけ、経口、非経口、鼻、経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット、カプセル剤、グロセット（glossettes）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル、及び飲用又は注射用アンプル剤を挙げることができる。
【００３８】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連処置の性質に応じて変動し、１回又は複数回の投与において２４時間当たり０．０１mg〜１gの範囲である。
【００３９】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫調節剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせに関し、また、その種類の組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に投与しても、逐次的に投与してもよい。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、そして、対応する医薬組成物は、有効成分の即座放出又は遅延放出を可能にし得る。組み合わせの化合物は、さらに、各々が有効成分の１つを含有する２個の別々の医薬組成物の形態で投与しても、有効成分が混合された単一の医薬組成物の形態で投与してもよい。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、癌の処置において放射線療法と組み合わせて使用されてもよい。
【実施例】
【００４２】
一般手順
供給業者から入手した試薬は全て、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を供給業者から入手し、さらに乾燥させることなく使用した。
【００４３】
フラッシュクロマトグラフィーを、充填済みシリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance）を備えたISCO CombiFlash Rf 200iにて実施した。
【００４４】
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコートされた５×１０cmのプレートを用いて実行した。
【００４５】
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）装置で実施した。
【００４６】
分取ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標）5μm C18, 250mm×50mm（内径）カラムを備えたHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムにて実施した（別途指定のない限り、流速９９．９mL×min−１でランニング、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）、５mMのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを溶離液として使用）。
【００４７】
キラルクロマトグラフィーを、ヘプタンとアルコールの混合物中、Daicelカラムにて実施した。
【００４８】
分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、Agilent 6140四重極LC/MSを備えたAgilent HP1200にて、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作させる高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって特性評価した。分子量走査範囲は、１００〜１３５０である。並行のＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。試料を、１mMのアセトニトリル溶液又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液として、ループ注入５μLで供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの装置で実施し、そのうち一方は、塩基性溶離液で操作し、他方は、酸性溶離液で操作した。
【００４９】
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX, 3μm, C18, 50mm×3.00mm（内径）カラム、２３℃にて、流速１mL min-1で、５mMの重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始して１００％溶媒Ｂで終了する勾配で種々の／特定の期間にわたり使用する。
【００５０】
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8μm, 50mm×4.6mm（内径）カラム、４０℃にて、流速１mL min-1で、０．０２％v/vのギ酸水溶液（溶媒Ａ）及び０．０２％v/vのアセトニトリル中ギ酸（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始して１００％溶媒Ｂで終了する勾配で種々の／特定の期間にわたり使用する。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計にて、ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を溶媒として使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６では２．５０ppm及びＣＤＣｌ３では７．２６ppm）を内部標準として使用した、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形態である。分裂パターンは、以下の通り指定される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、quint（クインテット）、sept（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、brs（幅広のシングレット）、brd（幅広のダブレット）、brt（幅広のトリプレット）、brq（幅広のカルテット）、brm（幅広のマルチプレット）、vbrs（非常に幅広のシングレット）、dd（ダブレットオブダブレット）、td（トリプレットオブダブレット）、dt（ダブレットオブトリプレット）、dq（ダブレットオブカルテット）、ddd（ダブレットオブダブレットオブダブレット）、dm（ダブレットオブマルチプレット）、tm（トリプレットオブマルチプレット）、qm（カルテットオブマルチプレット）。
【００５２】
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析法の組み合わせを、0.25μm HP-5MSコーティングを有する15m×0.25mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用したAgilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分光計にて実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００５３】
高分解能質量分析法を、Agilent 7693Aガスクロマトグラフに接続されたJEOL AccuTOF MS装置にてRxi-5Sil MSカラム15m×0.25mmカラム上で実施し、ヘリウムをキャリアガスとして使用した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２００℃、インターフェース：２５０℃。
【００５４】
ＨＲＭＳを、Shimadzu IT-TOFにて、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで決定した。質量分解能 min. １００００。
【００５５】
元素分析を、Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzerにて実施した。
【００５６】
略語のリスト
略語                  名称
ａｂｓ．              無水
ａｑ．                水溶液
Ａｒ                  アルゴン
ＡｔａＰｈｏｓ        ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
Ｂｏｃ                tert−ブトキシカルボニル
ｃｃ．                濃縮
Ｃｓ２ＣＯ３          炭酸セシウム
ＤＡＳＴ              三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ                塩化メチレン
ＤＥＥ                ジエチルエーテル
ＤＩＰＯ              ジイソプロピルオキシド
ｄｉｓｐ．            分散液
ＤＭＥＤＡ            Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＥＯ                エチルエタノアート（ethyl ethanoate）
ｅｑ．                当量
ＨＢＴＵ              ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル（methyliumyl）］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシド へキサフルオロホスファート
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭＳＭ                メチルスルフィニルメタン
ＭＴＢＥ              tert−ブチルメチルエーテル
ＰＤＯ                ｐ−ジオキサン
ｒ．ｔ．              室温
ｓａｔ．              飽和
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＣＥＰ              トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ          トリメチルシリルトリフラート
ＴＭＳＣｌ            クロロトリメチルシラン
【００５７】
一般手順１
工程１：
調製Ｒ１ｂ（７４６mg、５mmol、１当量）、ヘテロアリール／アリール−ヨージド（１０mmol）、ＣｕＩ（２８６mg、１．５mmol、０．３当量）、Ｒ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（１７１mg、１．５mmol、０．３当量）、無水Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol、４当量）を、ジグリム（１５ml）中でＮ２雰囲気下、１２０℃で６〜１６時間撹拌した。
【００５８】
処理１：
反応が完了した後、混合物を水（２００ml）（又は２５％ ＮＨ３水溶液）で希釈し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、水（３×３０ml）、ＮＨ３水溶液（４０ml、２５％）、水（３×５０ml）、ヘプタン（５０、次に３０ml）で洗浄し、そして真空中で乾燥した。
【００５９】
処理２：
反応混合物をセライトに蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥＥＯ、勾配）により精製した。
【００６０】
工程２：
上記工程１で得られた対応する４−メトキシ−７−ヘテロアリール／アリール−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６１．３mmol、１当量）、濃ＨＣｌ水溶液（１０ml、〜１２．２M、１２２．５mmol、２．２５当量）及びＰＤＯ（７０ml）を、１００℃で０．５〜２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を部分的に蒸発させた。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の固体を水で洗浄し、そして乾燥した。
【００６１】
一般手順２
工程１：
無水ＤＭＦ（１５ml）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製Ｒ１ａ、１．８４g、１２mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（７２０mg、鉱油中６０％分散液、１８mmol、１．５当量）を加え、Ａｒ下、室温で１０分間撹拌した。アルキル化剤（１３．２mmol）を反応混合物に加え、室温で１〜６時間撹拌した。混合物を水（１５０ml）に注ぎ、次にそれをＥＥＯ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。
【００６２】
工程２：
上記工程１で得られた化合物の一部（１．３６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（５７１mg、１３．６２mmol、１０当量）を、ＰＤＯ−水（４０ml、１：１ v/v）混合物中で１１０℃にて７〜３６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応混合物を中和し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【００６３】
一般手順３
工程１：
ピリミジン−４−オン誘導体（１mmol）、tert−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（２１３．３mg、１mmol）及びＫ２ＣＯ３（２７６．４mg、２mmol、２当量）を、ＤＭＦ（２〜５ml）中で７５℃にて２〜８時間撹拌した。
【００６４】
処理１：
混合物を氷−水の混合物に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【００６５】
処理２：
反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。得られた濾液を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００６６】
工程２：
上記工程１で得られた化合物の一部（１mmol）を、ＨＣｌ水溶液（１N、１０ml、１０mmol、１０当量）及びＰＤＯ（５ml）中で７５℃にて１〜３時間撹拌した。
【００６７】
処理１：
混合物を氷浴で約０〜５℃に冷却し、白色の沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥した（得られたＨＣｌ塩）。
【００６８】
処理２：
混合物を完全に蒸発させ、更なる工程に用いた（得られたＨＣｌ塩）。
【００６９】
工程３：
上記工程２で得られた化合物（１mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３mmol）及び対応するカルボン酸（１mmol）を、ピリジン（５ml）中で室温にて１６時間撹拌した。
【００７０】
処理１：
反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）に注入した。
【００７１】
処理２：
反応混合物を蒸発させた。残留物を水で粉砕し、得られた固体を濾別した。
【００７２】
一般手順４
工程１：
ピリミジン−４−オン誘導体（１mmol）、エポキシド化合物の調製Ｒ１ｃ（１mmol）及びＫ２ＣＯ３（２７６．４mg、２mmol、２当量）を、ＤＭＦ（２〜５ml）中で７５℃にて２〜８時間撹拌した。
【００７３】
処理１：
混合物を氷−水の混合物に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【００７４】
処理２：
反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。得られた濾液を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００７５】
一般手順５
対応するハロゲン化成分（０．１５mmol、１当量）、対応するボロン酸（０．３７５mmol、２．５当量）、ＡＴＡｐｈｏｓ＊ＰｄＣｌ２（１０．６mg、０．０１５mmol、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１mg、０．５２５mmol、３．５当量）を、ＴＨＦ（２．５ml）及び水（２．５ml）で希釈した。混合物を窒素でフラッシュし、マイクロ波反応器中で１１０℃にて９０分間撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを通して分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）に注入した。
【００７６】
一般手順６
適切なアミン（１mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３mmol）及び対応するカルボン酸（１mmol）を、ピリジン（５ml）中で室温にて１６〜２０時間撹拌した。
【００７７】
処理１：
反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）に注入した。
【００７８】
処理２：
反応混合物を蒸発させた。残留物を水で粉砕し、得られた固体を濾別した。
【００７９】
一般手順７
工程１：
調製Ｒ１ａ（４６０mg、３mmol、１当量）、ヘテロアリール／アリール−ボロン酸（７．５mmol）及び酢酸銅（II）（８１７mg、４．５mmol）を、ピリジン（１０ml）中で５０〜６０℃にて１６〜７２時間撹拌した。
【００８０】
処理１：
混合物をセライトに蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥＥＯ、勾配）により精製した。
【００８１】
処理２：
混合物を濾過し、得られた濾液を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００８２】
工程２：
上記工程１で得られた化合物（１．３６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（５７１mg、１３．６mmol、１０当量）を、ＰＤＯ−水（４０ml、１：１  v/v）の混合物中で１１０℃にて７〜２４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応混合物を中和し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。
【００８３】
一般手順８
工程１：
ピリミジン−４−オン誘導体（１mmol）、エポキシド化合物の調製Ｒ１ｄ（１mmol）及びＫ２ＣＯ３（２７６．４mg、２mmol、２当量）を、ＤＭＦ（２〜５ml）中で７５℃にて２〜８時間撹拌した。
【００８４】
処理１：
混合物を氷−水の混合物に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【００８５】
処理２：
反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。得られた濾液を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００８６】
一般手順９
工程１：
対応するアリール−カルボアルデヒド（１．０当量）及び１−（トリフェニル−ホスファニリデン）プロパン−２−オン（１．２当量）を、ＤＣＭに溶解した。混合物を室温で１〜１６８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、適切な（Ｅ）−４−（アリール）ブタ−３−エン−２−オンを与えた。
【００８７】
工程２：
上記工程１で得られた対応する（Ｅ）−４−（アリール）ブタ−３−エン−２−オン（２．１当量）、トリエチルアミン（１．５当量）及び無水ＤＣＭの溶液を−２０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２．０当量）を滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ml）で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を減圧中で蒸発させた。残留物を更に精製することなく用いた。
【００８８】
工程３：
上記工程２で得られた対応する（Ｅ）−（（４−（アリール）ブタ−１，３−ジエン−２−イル）オキシ）トリメチルシラン（１当量）及びアクリル酸エチル（２当量）を、無水トルエンに溶解した。混合物を１２０℃で１〜２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ／１M ＨＣｌ水溶液 １：１ v/v混合物に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。次に、エマルションをＤＥＥで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で３回、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応するエチル ２−（アリール）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラートを与えた。
【００８９】
工程４：
オーブン乾燥したフラスコを不活性化し、次に上記工程３で得られたエチル ２−（アリール）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート（１．０当量）及び無水ＤＣＭ（ｃ＝０．０５M）で充填した。溶液を１０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（５．０当量）を滴下した。その後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ml）でクエンチし、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応するエチル ４，４−ジフルオロ−２−（アリール）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを与えた。
【００９０】
工程５：
上記工程４で得られた対応するエステルをエタノールと水（５：１、v/v）の混合物に溶解し、水酸化リチウム水和物（２〜３当量）を加えた。それを室温で４４〜４３５時間撹拌した。
【００９１】
処理１：
反応混合物を部分的に水に蒸発させ、リチウム塩として単離した。
【００９２】
処理２：
反応混合物を水に蒸発させ、次に１N ＨＣｌを加えた。得られた固体の化合物を濾別した。
【００９３】
処理３：
反応混合物を水に蒸発させ、１N ＨＣｌを加え、次にそれを再び蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
【００９４】
調製Ｒ１ｂ：  ４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製Ｒ１ａ（１００g、０．６５mol、１当量）、ＮａＯＨ（３１．２６g、０．７８mol、１．２当量）及びＭｅＯＨ（４００ml）を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１２００ml）でクエンチし、氷浴で室温まで冷却した。混合物を３０分間撹拌し、ガラスフィルターに通して濾過した。沈殿物を水（３×１００ml）で洗浄し、次にそれを濾別して、調製Ｒ１ｂを白色の固体として与えた。ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値：１４９．０５８９； 実測値 １５０．０６６７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ = 12.02 (vbrs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7。
【００９５】
調製Ｒ１ｃ：  １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル−［trans−２−フェニルシクロヘキシル］メタノン
工程１：  １−［trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−オン
４−ピペリドン塩酸塩水和物（２．０g、９．７９mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．６g、２９．４mmol）及びtrans−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１．５g、９．７９mmol）をピリジン（９０mL）に溶解し、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。固体の化合物を形成し、それを濾別して、標記生成物を与えた。
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２８５．１７２９； 実測値 ２８６．１８００ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 7.3-7.04 (m, 5H), 3.78/3.69/3.52/3.21 (dm+m/dm+m, 4H), 3.09 (td, 1H), 2.8 (td, 1H), 2.11/2.11/1.78/1.53 (dm+m/dm+m, 4H), 1.84-1.31 (m, 8H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ ppm 207.5, 173.6, 46.7, 45.1, 43.4/40.3, 41.1/40.7, 33.3/30.5/26.4/25.3。
【００９６】
工程２：  調製Ｒ１ｃ
１−［trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−オン（１．７７g、６．２mmol、１当量）及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド（３．４１g、１５．５mmol、２．５当量）を丸底フラスコ内に入れ、ＭｅＣＮ（３０ml）に溶解／懸濁した。ＮａＯＨ（０．６２g、１５．５mmol、２．５当量）を水（１．５ml）に溶解し、混合物に加え、そして５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、固体の化合物を濾別し、ＭｅＣＮで洗浄した。母液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、蒸発させて調製Ｒ１ｃを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２の計算値：２９９．１８８５； 実測値 ３００．１９６０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.28-7.1 (m, 5H), 3.82-2.72 (m, 12H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.85-0.85 (m, 6H)。
【００９７】
調製Ｒ１ｄ：  （trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキシル）−（１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
工程１：  １−（trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−オン
４−ピペリドン塩酸塩水和物（３．１４g、２０．５mmol）、ＨＢＴＵ（１１．６６g、３０．７４mmol）、trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸（４．９２g、２０．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２６g、１７．８ml、１０２．５mmol）をＭｅＣＮ（５０mL）に溶解し、室温で５時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、それを１N ＮａＯＨで、次に１N ＨＣｌで、そして次に水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＩＰＯを加え、固体の化合物を形成し、これを濾別して標記生成物を与えた。
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２の計算値：３２１．１５４； 実測値 ３２２．１６０３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.31-7.14 (m, 5H), 3.86-3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.3/2.12 (m+m, 2H), 2.23-1.41 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.88/1.77 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 43.8, 43.1, 39.3, 32.4, 26.7。
【００９８】
工程２：  調製Ｒ１ｄ
１−（Trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−オン（２．０g、６．２mmol、１当量）及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド（３．４g、１５．５mmol、２．５当量）を丸底フラスコ内に入れ、ＭｅＣＮ（１０ml）及びＭＴＢＥ（１０ml）に溶解／懸濁した。ＮａＯＨ（０．６２g、１５．５mmol、２．５当量）を水（１．３ml）に溶解し、得られた溶液を混合物に加え、そして６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭＴＢＥ（３×４ml）で洗浄した。水（１５ml）を溶液に加え、層を分離し、そして水層をＭＴＢＥ（２×４ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、蒸発させて調製Ｒ１ｄを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２の計算値：３３５．１６９７； 実測値 ３３６．１７７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.4-7 (m, 5H), 3.85-2.9 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (brm, 1H), 2.59-2.5 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.83/1.74 (dm+tm, 2H), 1.38-0.79 (m, 4H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 57.4/57, 53.4/53, 43.7, 42.8, 39.4, 32.4, 26.7。
【００９９】
調製Ｒ２ｂ：  ７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードベンジルアルコールから出発して、調製Ｒ２ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：２４１．０８５１； 実測値 ２４２．０９２５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.47 20 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.56 (d, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8。
【０１００】
調製Ｒ２ｃ：  ７−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−クロロ−４−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏの計算値：２４５．０３５６； 実測値 ２４６．０４２７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dm, 1H), 7.61 (dm, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.7 (d, 1H)。
【０１０１】
調製Ｒ２ｄ：  ７−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードアニソールから出発して、調製Ｒ２ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：２４１．０８５１； 実測値 ２４２．０９２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9。
【０１０２】
調製Ｒ２ｅ：  ７−フェニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及びヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏの計算値：２１１．０７４６； 実測値 ２１２．０８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.69 (d, 1H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6。
【０１０３】
調製Ｒ２ｆ：  ７−（３−チエニル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順７を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、調製Ｒ２ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７Ｎ３ＯＳの計算値：２１７．０３１０； 実測値 ２１８．０３９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.66 (d, 1H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5。
【０１０４】
調製Ｒ２ｏ：  ７−イソプロピル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−ヨードプロパンから出発して、調製Ｒ２ｏを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏの計算値：１７７．０９０２； 実測値 １７８．０９７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.85 (sept., 1H), 1.42 (d, 6H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23。
【０１０５】
調製Ｒ２ｐ：  ７−シクロプロピル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順７を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びシクロプロピルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｐを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏの計算値：１７５．０７４６； 実測値 １７６．０８１９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.06-0.92 (m, 4H)。
【０１０６】
調製Ｒ３ａ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．２４２g、６．６７mmol）、tert−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（２．３４g、１１mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．７６g、１９．９mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）中で７０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、tert−ブチル ４−［（６−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた。
【０１０７】
上記で得られた化合物の一部（３００mg、０．７６mmol）をｐ−メトキシベンジルアミン（３ml）に溶解し、加熱し、そして１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−［［６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを与え、これを１N ＨＣｌ水溶液（４ml、４mmol）及びＰＤＯ（８ml）に７０℃で３時間溶解した。溶媒を真空中で蒸発させて、調製Ｒ３ａを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：３９５．１９５７； 実測値 ３９６．２０４４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 8.94/8.66 (brd/brq, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (brs, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 146.8, 129.4, 118.5, 114.3, 55.6, 54.1, 44.6, 39.6, 31.5。
【０１０８】
調製Ｒ３ｂ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として調製Ｒ２ｄから出発して、調製Ｒ３ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の計算値：３５４．１６９２； 実測値 ３５５．１７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.85/8.5 (brd+brq, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.14/2.99 (m+m, 4H), 1.78/1.56 (m+m, 4H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2, 126, 124.8, 114.9, 103.4, 55.9, 53.2, 39.7, 31.5。
【０１０９】
調製Ｒ３ｃ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して、調製Ｒ３ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値：２４８．１２７３； 実測値 ２４９．１３４２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.94 (S, 1H), 9.05/8.66 (brd/brq, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.8, 147.5, 121.3, 107.1, 102.7, 53.0, 39.6, 31.5。
【０１１０】
調製Ｒ３ｄ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して、調製Ｒ３ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の計算値：２６２．１４３； 実測値 ２６３．１５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 9.06/8.67 (dm/qm, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 147.6, 125.5, 102.0, 53.5, 39.6, 31.7, 31.5。
【０１１１】
調製Ｒ３ｅ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として調製Ｒ２ｅから出発して、調製Ｒ３ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３２４．１５８６； 実測値 ３２５．１６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 8.9/8.54 (brq+brd, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.3 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.15/2.99 (m+m, 4H), 2.57/1.79 (m+m, 4H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ： ppm 158.5, 148.3, 146.6, 137.7, 129.8, 127.5, 124.6, 124.5, 108.8, 103.9, 67.9, 53.2, 39.6, 31.5。
【０１１２】
調製Ｒ３ｆ：  ３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して、調製Ｒ３ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値：２６０．１２７３； 実測値 ２６１．１３４７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 9.1/8.81 (d/q, 2H), 8.82 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.12 (bm, 2H), 2.98 (bm, 2H), 1.82 (bm, 2H), 1.61 (bm, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 160.0, 150.3, 149.8, 145.1, 138.4, 136.1, 129.4, 61.1, 54.0, 39.5, 31.5。
【０１１３】
調製Ｒ３ｇ：  ７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として調製Ｒ２ｂから出発して、調製Ｒ３ｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：３５４．１６９２； 実測値 ３５５．１７６９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ: ppm 8.76 (brs, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.33 (t, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.13/2.98 (m+m, 4H), 1.79/1.57 (m+m, 4H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6) δ: ppm 148.3, 127.6, 124.6, 124.2, 103.6, 62.7, 53.1, 39.6, 31.4。
【０１１４】
調製Ｒ３ｈ：  ７−クロロ−３−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
一般手順３の工程１及び２を用い、試薬として７−クロロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して、調製Ｒ３ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：２９９．０４９５； 実測値 ３００．０５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 9.11/8.8 (d, mH), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.14 (brs, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.1/2.96 (m, 4H), 1.77/1.57 (m, 4H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 149.3, 126.1, 53.1, 39.5, 31.4。
【０１１５】
調製Ｒ４ｄ：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー１
及び
調製Ｒ４ｅ：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー１
及び
調製Ｒ４ｆ：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー２
及び
調製Ｒ４ｇ：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー２
２５０mLの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５mmol）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５５mmol）、１，３−シクロヘキサンジオン（２５．２mmol）、及び粉末のＫ３ＰＯ４（５０．５mmol）を連続して加えた。得られた混合物を真空／Ｎ２逆充填により脱気した（３回）。次に、容器にＰＤＯ（１００mL）及びクロロベンゼン（３２．８mmol）を入れた。容器を真空／Ｎ２逆充填で脱気した（３回）。得られたスラリーを１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして水（７５mL）を加えた。均質溶液に濃ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し、スラリーを２．５時間撹拌した。次に、スラリーを濾過し、母液をＥＥＯ（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンを与えた。
【０１１６】
３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンを１，２−ジクロロエタンに溶解し、三臭化リン（１．５当量）を加えた。それを加熱し、９０℃で４０分間撹拌し、２０℃に冷却し、そして砕氷に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加え、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、３−ブロモ−２−フェニル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンを与えた。
【０１１７】
ＥｔＯＨ（ｃ＝０．３Ｍ）中の３−ブロモ−２−フェニル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３当量）、及びｎ−トリブチルアミン（２当量）の溶液を、オートクレーブ中、８barのＣＯ下で７０℃にて２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、不飽和カルボン酸エステルを与えた。
【０１１８】
不飽和カルボン酸エステルをＥｔＯＨに溶解し、パラジウム担持炭素（１０％、０．０１当量）及びギ酸アンモニウム（２８当量）を加えた。反応混合物を加熱し、７０℃で３時間撹拌し、次にそれを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、trans エチル ３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、エチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１及びエチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２を与えた。
【０１１９】
エチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を加え、そしてそれを室温まで放温した。３０分後、水を加え、次にジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、ＩＳＯ４６）により分離して、エチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１及びエチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１を与えた。
【０１２０】
エチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１をＥｔＯＨと水（１：１ v/v）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｄを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３の計算値：２２０．１０９９； 実測値 ２３８．１４４１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.74 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.31 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.93/1.29 (m+m, 2H), 1.84/1.37 (m+m, 2H), 1.76/1.46 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 72.4, 54.1, 49.4, 36.3, 30.2, 24。
【０１２１】
エチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１を、ＥｔＯＨと水（１：１ v/v）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｅを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４の計算値：２２０．１０９９； 実測値 ２３８．１４４７［（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.72 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.43/1.93 (m+m, 2H), 4.33 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.76/1.49 (m+m, 2H), 1.74/1.59 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 68.9, 50.2, 42.3, 34, 30.5, 19.2
【０１２２】
エチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２をＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を加え、そしてそれを室温まで放温した。３０分後、水を加え、次にジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、ＩＳＯ４２）により分離して、エチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２及びエチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２を与えた。
【０１２３】
エチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２を、ＥｔＯＨと水（１：１ v/v）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｆを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５の計算値：２２０．１０９９； 実測値 ２３８．１４４１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.74 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.31 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.93/1.29 (m+m, 2H), 1.84/1.37 (m+m, 2H), 1.76/1.46 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 72.4, 54.1, 49.4, 36.3, 30.2, 24。
【０１２４】
エチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２を、ＥｔＯＨと水（１：１ v/v）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｇを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ６の計算値：２２０．１０９９； 実測値 ２３８．１４３９［（Ｍ＋ＮＨ４）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.72 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.43/1.93 (m+m, 2H), 4.33 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.76/1.49 (m+m, 2H), 1.74/1.59 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 68.9, 50.2, 42.3, 34, 30.5, 19.2
【０１２５】
調製Ｒ４ｈ：  ５−フルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
ケイ皮酸、１，４−ヒドロキノン（触媒量）の混合物を、１，４−ブタジエン（トルエン中２０重量％）に懸濁し、得られた混合物を密封管又はマイクロ波バイアル中で２００℃にて２時間一緒に加熱した。室温まで冷却した後、密封管を氷／水浴中で冷却した。固体の化合物を形成し、これを濾別し、それを冷トルエンで３回洗浄し、空気中で、次に真空中で乾燥して、trans−６−フェニルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を与えた。
【０１２６】
この一部をクロロホルムに溶解し、０℃まで冷却した。クロロホルム及びＭＳＭ中のブロモトリメチルシラン（１当量）を、冷却した溶液に滴下した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を混合物に０℃で滴下した。それを０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、次にそれを一晩還流した。反応混合物をＥＥＯで希釈し、水、１０％ ＨＣｌ溶液、水、そして最終的にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。単離した生成物を更に精製することなく用いた。
【０１２７】
単離した生成物をメタノール（ｃ＝０．２M）に溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシド（１当量）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を０．５M ＨＣｌ溶液で処理し、メタノールを蒸発させた。残留物をＥＥＯに溶解し、水で洗浄し、そして層を分離した。水層を更なるＥＥＯで抽出し、合わせた有機層を水、５％ Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、メチル trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを粗生成物として与えた。
【０１２８】
メチル trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にそれを室温まで放温した。次に、水を加え、反応混合物をＥＥＯで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発させた。
【０１２９】
得られた粗物質をＤＣＭに溶解し、次にＤＡＳＴを加えた（５当量）。１時間後、水及びＤＣＭを加え、次に層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製した。次に、精製した生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、濃ＨＣｌ（５当量）を加えた。それを加熱し、９０℃で４日間撹拌し、次に固体の化合物を濾別し、それを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ４ｈを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１５ＦＯ２の計算値：２２２．１０５６； 実測値 ２２２．２（ＧＣＭＳ）。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.97 (brs, 1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 5 (dm, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.2/1.78 (m+m, 2H), 2/1.73 (m+m, 2H), 1.69/1.6 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 88.1, 45.1, 44, 34.2, 30.3, 28.5
【０１３０】
調製Ｒ４ｌ：  trans−２−（１エチルピラゾール−４−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９の工程１を用い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから出発して、（Ｅ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−エン−２−オンを得た。それをＤＣＭに溶解し、ＤＢＵ（１．３当量）を加えた。次に、ＴＭＳＣｌ（１．２当量）を０℃で滴下した。溶液を４０℃で２時間撹拌し、次に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で溶媒を蒸発させた。（Ｅ）−１−エチル−４−（３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブタ−１，３−ジエン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、一般手順９の工程３〜５に従って更に精製することなく用いて、調製Ｒ４ｌを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：２５８．１１８； 実測値 ２５９．１２４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 2.92 (td, 1H), 2.43 (td, 1H), 2.2-1.96 (m, 2H), 2.15-1.84 (m, 2H), 1.99/1.62 (d+qd, 2H), 1.31 (t, 3H)
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.9, 137.2, 127.3, 122.3, 48.9, 46.5, 40, 33.4, 32.3, 26.3, 15.9
【０１３１】
調製Ｒ４ｓ：  trans−２−メチル−６−（２−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸
アセト酢酸メチル（１当量）、チオフェン−２−カルボアルデヒド（２当量）及びピペリジン（１当量、ＭｅＯＨ中５０％溶液）の混合物を、ＭｅＯＨ及び水（１：１）に溶解し、室温で４８時間放置し、次にそれを加熱し、Anton Paar マイクロ波システム中で８５℃にて３０分間撹拌した。次に、それを室温まで冷却し、６M ＨＣｌ溶液をゆっくりと加え、次にそれをＤＥＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応する不飽和ケトン誘導体を与えた。
【０１３２】
対応する不飽和ケトン誘導体をＤＣＭに溶解し、トリエチルシラン（６当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６当量）を加えた。それを室温で２４時間撹拌し、次にそれを蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応する不飽和エステル誘導体を与えた。
【０１３３】
対応する不飽和エステル誘導体をＭｅＯＨ及び水（５：１）に溶解し、水酸化リチウム水和物（５当量）を加えた。それを５０℃で９５時間撹拌し、次にＭｅＯＨを蒸発させた。１N ＨＣｌ溶液を加え、固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｓを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２Ｓの計算値：２２２．０７１５； 実測値 ２２２．２（ＧＣＭＳ）。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.35 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.58 (brs, 1H), 3.38 (td, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.13/2.03 (brm+brd, 2H), 1.91/1.66 (m+brm, 2H), 1.66 (brs, 3H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.9, 148.3, 130.2, 127.1, 124.4, 124.1, 124, 54.6, 38.6, 29.7, 24.7, 22.1。
【０１３４】
調製Ｒ４ｔ：  trans−２−メチル−６−（３−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸
アセト酢酸メチル（１当量）、チオフェン−３−カルボアルデヒド（２当量）及びピペリジン（１当量、ＭｅＯＨ中５０％溶液）の混合物を、ＭｅＯＨ及び水（１：１）に溶解し、室温で４８時間放置し、次にそれを加熱し、そしてAnton Paar マイクロ波システム中で８５℃にて３０分間撹拌した。次に、それを室温まで冷却し、６M ＨＣｌ溶液をゆっくりと加え、次にそれをＤＥＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応する不飽和ケトン誘導体を与えた。
【０１３５】
対応する不飽和ケトン誘導体をＤＣＭに溶解し、トリエチルシラン（６当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６当量）を加えた。それを室温で２４時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製して、対応する不飽和エステル誘導体を与えた。
【０１３６】
対応する不飽和エステル誘導体を、ＭｅＯＨ及び水（５：１）に溶解し、水酸化リチウム水和物（５当量）を加えた。それを５０℃で９５時間撹拌し、次にＭｅＯＨを蒸発させた。１N ＨＣｌ溶液を加え、次にそれを蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ４ｔを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２Ｓの計算値：２２２．０７１５； 実測値 ２２２．１（ＧＣＭＳ）。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.21 (brs, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.17/7.04 (dm+dd, 2H), 5.56 (brm, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.1/1.97 (m+dm, 2H), 1.8/1.63 (dm+m, 2H), 1.66 (brs, 3H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.4, 145.9, 130.6, 127.7/120.6, 126.2, 124.2, 53.4, 38.9, 28.6, 24.8, 22.1。
【０１３７】
調製Ｒ４ｘ：  trans−３，３−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー１
エチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー１（調製Ｒ４ｄ〜ｇで得られた中間体）をＤＣＭに溶解し、ＤＡＳＴ（５当量）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ  勾配）により精製した。
【０１３８】
得られた化合物をＥｔＯＨと水（１：１）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ水溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｘを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ２の計算値：２４０．０９６２； 実測値 ２３９．０８７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.23 (brs, 1H), 7.4-7.12 (m, 5H), 3.25 (ddd, 1H), 2.94 (td, 1H), 2.11/1.97 (m+m, 2H), 2.01/1.58 (m+m, 2H), 1.88/1.63 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.6, 124, 51.2, 46.5, 34.1, 29, 22.2。
【０１３９】
調製Ｒ４ｙ：  trans−３，３−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸、エナンチオマー２
エチル trans−３−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート エナンチオマー２（調製Ｒ４ｄ〜ｇで得られた中間体）をＤＣＭに溶解し、ＤＡＳＴ（５当量）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ  勾配）により精製した。
【０１４０】
得られた化合物をＥｔＯＨと水（１：１）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４当量）を加えた。それをAnton Paar マイクロ波システム中で８０℃にて６時間反応させた。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液を加えた。固体の化合物を形成し、これを濾別して、調製Ｒ４ｙを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ２の計算値：２４０．０９６２； 実測値 ２３９．０８９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.23 (brs, 1H), 7.4-7.12 (m, 5H), 3.25 (ddd, 1H), 2.94 (td, 1H), 2.11/1.97 (m+m, 2H), 2.01/1.58 (m+m, 2H), 1.88/1.63 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.6, 124, 51.2, 46.5, 34.1, 29, 22.2。
【０１４１】
調製Ｒ４ｚ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−フリル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、フラン−２−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ｚを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｏ３の計算値：２３０．０７５５； 実測値 ２３１．０８３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.34 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.16 (brd, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.6 (td, 1H), 2.24/2.06 (m+m, 2H), 2.1-1.98 (m, 2H), 2.03/1.65 (m+m, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 142.3, 123.7, 110.8, 105.8, 46, 37.7, 36.6, 32.1, 26.2。
【０１４２】
調製Ｒ４ａａ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、フラン−３−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｏ３の計算値：２３０．０７５５； 実測値 ２３１．０８１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.26 (brs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 2H), 2.09/1.95 (m+m, 2H), 2/1.63 (m+m, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 143.6, 139.5, 110.2, 47.9, 39.4, 33.7, 32.3, 26.4。
【０１４３】
調製Ｒ４ａｂ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、３−チオフェンカルボキシアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｏ２Ｓの計算値：２４６．０５２６； 実測値 ２６４．０８６５ ［（Ｍ＋ＮＨ４） 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.15 (brs, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.12 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.2-2.06 (m, 2H), 2.16-1.88 (m, 2H), 2.02/1.65 (d+q, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.6, 127.6, 126.4, 121.7, 48, 39.9, 38.5, 32.3, 26.5。
【０１４４】
調製Ｒ４ａｃ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（４−ピリジル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、イソニコチンアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２の計算値：２４１．０９１４； 実測値 ２４２．０９９４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.44 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.63 (td, 1H), 2.14-1.82 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 2H), 2.03/1.62 (d+qd, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.8, 149.9, 123.6, 47.9, 42.8, 39.5, 32.7, 26.9。
【０１４５】
調製Ｒ４ａｄ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（５−メチル−３−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、５−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｏ２Ｓの計算値：２６０．０６８３； 実測値 ２６１．０７５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.15 (brs, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 2H), 2.09/1.95 (m+m, 2H), 2/1.63 (m+m, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 125.9, 119.3, 47.9, 39.9, 38.7, 32.3, 26.5, 15.5。
【０１４６】
調製Ｒ４ａｅ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｆ５Ｏ２Ｓの計算値：３１４．０４； 実測値 ３１４．０３９４４（ＥＩ）。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.31 (brs, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.67 (td, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.11/2.04-1.37 (m+m, 2H), 2.04/1.64 (dm+qd, 2H)
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 144.2, 130.5, 127.2, 47.7, 39.4, 38.5, 32.3, 26.4。
【０１４７】
調製Ｒ４ａｆ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−オキサゾール−４−イル−シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、オキサゾール−４−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の計算値：２３１．０７０７； 実測値 ２３２．０７８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.36 (brs, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 2H), 2.16/2.06 (m+m, 2H), 2.03/1.64 (m+m, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 152.4, 135.5, 46.1, 38.1, 34.5, 32.3, 26.2。
【０１４８】
調製Ｒ４ａｇ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−オキサゾール−５−イル−シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、オキサゾール−５−カルボアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の計算値：２３１．０７０７； 実測値 ２３２．０７９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.56 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.25/2.11 (m+m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 2.05/1.64 (m+m, 2H)。
13C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 151.7, 122.4, 45.7, 37.1, 34.5, 32, 26.1。
【０１４９】
調製Ｒ４ａｈ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
２−トリメチルシリルオキシ−４−フェニル−１，３−ブタジエン（Tetrahedron 2001, 57, 6311-6327に従って合成した；１当量）及びプロピオル酸メチル（１当量）を、密封管中の無水トルエンに入れた。反応混合物を１５０℃に加熱し、それをこの温度で一晩撹拌した。次に、トルエンを減圧により蒸発させ、残留物をＴＨＦ、水及び濃硫酸（３当量）の混合物に溶解し；混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ml）で希釈し、生成物をＤＥＥでの抽出により単離した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく用いた。
【０１５０】
不飽和シクロヘキセノン誘導体をフラスコ中に入れ、シクロヘキセンに溶解した。反応混合物を、０．０５当量 １０％ Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩還流した。１６時間後、Ｐｄ／Ｃをセライトパッドに通して濾別した。飽和粗生成物をナトリウムメトキシドの存在下、メタノールで還流して、メチル trans−４−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
【０１５１】
メチル trans−４−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをＤＣＭに溶解し、次にＤＡＳＴを加えた（５当量）。１時間後、水及びＤＣＭを加え、次に層を分離した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製した。
【０１５２】
次に、前工程から得られた生成物をイソプロピルアルコールで溶解し、濃ＨＣｌ（５当量）を加えた。それを加熱し、９０℃で４日間撹拌した。次に、固体の化合物を濾別し、それを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ４ａｈを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ２の計算値：２４０．０９６２； 実測値 ２３９．０９１０ ［（Ｍ−Ｈ） 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24-2 (m, 2H), 2.2-1.93 (m, 2H), 2.05/1.68 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 124, 47.5, 43.4, 40.2, 32.3, 26.6。
【０１５３】
調製Ｒ４ａｉ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−チアゾール−４−イル−シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、チアゾール−４−カルボキシアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｉを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２Ｓの計算値：２４７．０４７９； 実測値 ２４８．０５６２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.18 (brs, 1H), 9.03 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 2H), 2.21-1.87 (m, 2H), 2.06/1.68 (m+m, 2H)。
13C (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 154.4, 115.2, 46.7, 39.1, 39, 32.4, 26.3
【０１５４】
調製Ｒ４ａｊ：  trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸
一般手順９を用い、２−チオフェンカルボキシアルデヒドから出発して、調製Ｒ４ａｂをリチウム塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｏ２Ｓの計算値：２４６．０５２６； 実測値 ２４５．０４８２ ［（Ｍ−Ｈ） 形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.3-6.9 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.16/1.9 (m+m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.01/1.82 (m+m, 2H), 1.9/1.62 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 53, 41.7, 38.7, 33.1, 27.4。
【０１５５】
調製Ｒ４ａｋ：  trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
ケイ皮酸、１，４−ヒドロキノン（触媒量）の混合物を、１，４−ブタジエン（トルエン中２０重量％）に懸濁し、得られた混合物を密封管又はマイクロ波バイアル中で、２００℃にて２時間一緒に加熱した。室温まで冷却した後、密封管を氷／水浴中で冷却した。固体の化合物を形成し、これを濾別し、そしてそれを冷トルエンで３回洗浄し、空気中、次に真空中で乾燥して、trans−６−フェニルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を与えた。
【０１５６】
この生成物の一部をクロロホルムに溶解し、０℃に冷却した。クロロホルム及びＭＳＭ中のブロモトリメチルシラン（１当量）を、冷却した溶液に滴下した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を混合物に０℃で滴下した。それを０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、次にそれを一晩還流した。反応混合物をＥＥＯで希釈し、水、１０％ ＨＣｌ溶液、水、そして最終的にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。単離した生成物を更に精製することなく用いた。
【０１５７】
単離した生成物をメタノールに溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシド（１当量）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を０．５M ＨＣｌ溶液で処理し、メタノールを蒸発させた。残留物をＥＥＯに溶解し、水で洗浄し、そして層を分離した。水層を更なるＥＥＯで抽出し、合わせた有機層を水、５％ Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、メチル trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを粗生成物として与えた。
【０１５８】
メチル trans−５−オキソ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをＤＣＭに溶解し、次にＤＡＳＴを加えた（５当量）。１時間後、水及びＤＣＭを加え、次に層を分離した。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＥＯ）により精製した。
【０１５９】
次に、前工程から得られた生成物をイソプロピルアルコールで溶解し、濃ＨＣｌ（５当量）を加えた。それを加熱し、９０℃で４日間撹拌し、次に固体の化合物を濾別し、そしてそれを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、０．０２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ４ａｋを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ２の計算値：２４０．０９６２； 実測値 ２３９．０９０２ ［（Ｍ−Ｈ）形態］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.24 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H), 2.87 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.32/2.06 (m+m, 2H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.83/1.69 (m+m, 2H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 123.8, 46.5, 44.6, 36.7, 33.4, 30.7。
【０１６０】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、いかなる方法でも本発明を限定するものではない。
【０１６１】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｆ及び２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５２．１８８２； 実測値 ４５３．１９７４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６２】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｄ及び２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５４．２０３９； 実測値 ４５５．２１２３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６３】
・  ３−［［１−［trans−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｄ及び２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：４３８．２２６７； 実測値 ４３９．２３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６４】
・  ３−［［１−［trans−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｆ及び２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：４３６．２１１１； 実測値 ４３７．２１８５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６５】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［cis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［cis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びcis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸から出発して、実施例５及び実施例６をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例５：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値：５１４．２２１６； 実測値 ５１５．２２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値：５１４．２２１６； 実測値 ５１５．２３０２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６６】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［cis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例７）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［cis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及びcis−３−フェニル−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸から出発して、実施例７及び実施例８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例７：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ６の計算値：５４４．２３２２； 実測値 ５４５．２４０３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例８：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ６の計算値：５４４．２３２２； 実測値 ５４５．２３９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６７】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ３の計算値：５１０．２６３１； 実測値 ５１１．２７１８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６８】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（１−フェニルピペリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び１−フェニルピペリジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５４１．２６８９； 実測値 ５４２．２７５７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１６９】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（１−フェニルピロリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び１−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：５２７．２５３２； 実測値 ５２８．２５９８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７０】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ラセミ（実施例１２）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１３）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例１４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例１２を得た。実施例１３及び実施例１４をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１２：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：４９９．２５８３； 実測値 ５２２．２４７８［（Ｍ＋Ｎａ）＋ 形態］。
実施例１３：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：４９９．２５８３； 実測値 ５００．２６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１４：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：４９９．２５８３； 実測値 ５００．２６６５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７１】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ラセミ（実施例１５）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１６）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例１７）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び２−ピロール−１−イルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例１５を得た。実施例１６及び実施例１７をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１５：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５２９．２６８９； 実測値 ５３０．２７５８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１６：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５２９．２６８９； 実測値 ５３０．２７６６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１７：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５２９．２６８９； 実測値 ５３０．２７７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７２】
・  ６−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−３−フェニル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１８）
一般手順４を用い、試薬として３−フェニル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：５１２．２５３６； 実測値 ５１３．２６０６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７３】
・  ５−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９）
一般手順４を用い、試薬として１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：５１１．２５８３； 実測値 ５１２．２６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７４】
・  １−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−９−フェニル−プリン−６−オン（実施例２０）
一般手順４を用い、試薬として９−フェニル−１Ｈ−プリン−６−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：５１１．２５８３； 実測値 ５１２．２６５１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７５】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２１）
一般手順４を用い、試薬として調製Ｒ２ｄ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ４の計算値：５４０．２７３７； 実測値 ５４１．２８０６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７６】
・  ７−（４−クロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２２）
一般手順４を用い、試薬として調製Ｒ２ｃ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｃｌの計算値：５４４．２２４１； 実測値 ５４５．２３０７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７７】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２３）
一般手順４を用い、試薬として調製Ｒ２ｆ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５１６．２１９５； 実測値 ５１７．２２６７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７８】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボン酸から出発して、実施例２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の計算値：５４２．２５２９； 実測値 ５４３．２６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１７９】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（trans−２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例２５）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例２６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボン酸から出発して、実施例２５及び実施例２６をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例２５：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値：５１２．２４２４； 実測値 ５１３．２４９８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態
実施例２６：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値：５１２．２４２４； 実測値 ５１３．２５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８０】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例２７）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例２８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸から出発して、実施例２７及び実施例２８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例２７：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：５３９．２５３２； 実測値 ５４０．２６０６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例２８：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：５３９．２５３２； 実測値 ５４０．２６０７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８１】
・  ３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例２９）
及び
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例３０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ａｋから出発して、実施例２９及び実施例３０をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例２９：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：５７６．２５４８； 実測値 ５７７．２６２４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例３０：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：５７６．２５４８； 実測値 ５７７．２６１９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８２】
・  ３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例３１）
及び
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例３２）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ａｋから出発して、実施例３１及び実施例３２をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例３１：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５１６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例３２：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５１９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８３】
・  ３−［［１−（trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例３３）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例３４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ａｈから出発して、実施例３３及び実施例３４をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例３３：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：５７６．２５４８； 実測値 ５７７．２６１９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例３４：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｆ２の計算値：５７６．２５４８； 実測値 ５７７．２６２３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８４】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例３５）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例３６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ａｈから出発して、実施例３５及び実施例３６をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例３５：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５１９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例３６：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５１８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８５】
・  ３−［［１−［５−フルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例３７）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｈから出発して、実施例３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｆの計算値：５２８．２５３７； 実測値 ５２９．２６０２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８６】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例３８）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例３９）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｄ及びtrans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸から出発して、実施例３８及び実施例３９をキラル分離により別々に得た。
実施例３８：  ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：４７７．２３７６； 実測値 ４７８．２４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例３９：  ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：４７７．２３７６； 実測値 ４７８．２４４７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８７】
・  ３−［［１−［trans−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例４０）
及び
３−［［１−［trans−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例４１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例４０及び実施例４１をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例４０：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｆの計算値：５５８．２６４２； 実測値 ５５９．２７２２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例４１：  ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｆの計算値：５５８．２６４２； 実測値 ５５９．２７２２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８８】
・  ３−［［１−［（trans−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例４２）
及び
３−［［１−［trans−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例４３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例４２及び実施例４３をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例４２：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｆの計算値：５２８．２５３７； 実測値 ５２９．２６２５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例４３：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｆの計算値：５２８．２５３７； 実測値 ５２９．２６１５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１８９】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例４４）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例４５）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び２−フェニルテトラヒドロピラン−３−カルボン酸から出発して、実施例４４及び実施例４５をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例４４：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の計算値：５４２．２５２９； 実測値 ５４３．２６１４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例４５：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の計算値：５４２．２５２９； 実測値 ５４３．２５８８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９０】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−フェニルテトラヒドロフラン−３−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例４６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−２−フェニルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸から出発して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：４９８．２２６７； 実測値 ４９９．２３３６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９１】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例４７）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例４８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及びtrans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例４７及び実施例４８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例４７：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５３０．２６４２； 実測値 ５３１．２７０８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例４８：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５３０．２６４２； 実測値 ５３１．２７１８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９２】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例４９）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例５０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−２−イミダゾール−１−イルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例４９及び実施例５０をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例４９：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：５００．２５３６； 実測値 ５０１．２６１２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例５０：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：５００．２５３６； 実測値 ５０１．２６２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９３】
・  ３−［［１−［trans−３，３−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｘから出発して、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５０７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９４】
・  ３−［［１−［trans−３，３−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例５２）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｙから出発して、実施例５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｆ２の計算値：５４６．２４４３； 実測値 ５４７．２５０５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９５】
・  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｄから出発して、実施例５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の計算値：５２６．２５８； 実測値 ５２７．２６５７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９６】
・  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｅから出発して、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の計算値：５２６．２５８； 実測値 ５２７．２６７２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９７】
・  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例５５）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｆから出発して、実施例５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の計算値：５２６．２５８； 実測値 ５２７．２６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９８】
・  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ又は１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［３−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例５６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ｇから出発して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の計算値：５２６．２５８； 実測値 ５２７．２６５９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０１９９】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５７）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例５８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例５７及び実施例５８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例５７：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５１４．２６９２； 実測値 ５１５．２７６８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例５８：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５１４．２６９２； 実測値 ５１５．２７７１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２００】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−メチル−６−（２−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例５９）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−メチル−６−（２−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ｓから出発して、実施例５９及び実施例６０をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例５９：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５８．２３０１； 実測値 ５５９．２３８４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６０：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５８．２３０１； 実測値 ５５９．２３７８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０１】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−メチル−６−（３−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例６１）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−メチル−６−（３−チエニル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６２）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ｔから出発して、実施例６１及び実施例６２をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例６１：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５８．２３０１； 実測値 ５５９．２３７９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６２：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５８．２３０１； 実測値 ５５９．２３７１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０２】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６３）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例６４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及びtrans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例６３及び実施例６４をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例６３：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５４７．２７９５； 実測値 ５４８．２８６７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６４：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５４７．２７９５； 実測値 ５４８．２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０３】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例６５）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及びtrans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例６５及び実施例６６をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例６５：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５１７．２６８９； 実測値 ５１８．２７６７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６６：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５１７．２６８９； 実測値 ５１８．２７５５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０４】
・  ７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例６７）
及び
７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例６８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｇ及びtrans−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例６７及び実施例６８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例６７：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５４７．２７９５； 実測値 ５４８．２８７２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例６８：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５４７．２７９５； 実測値 ５４８．２８６４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０５】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例６９）
及び
３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例７０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及びtrans−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例６９及び実施例７０をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例６９：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の計算値：５４４．２７９８； 実測値 ５４５．２８７８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例７０：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の計算値：５４４．２７９８； 実測値 ５４５．２８７４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０６】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例７１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｅ及び調製Ｒ４ａｊから出発して、実施例７１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｓの計算値：５５２．２００７； 実測値 ５５３．２０７７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０７】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例７２）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例７３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ａｊから出発して、実施例７２及び実施例７３をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例７２：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５８２．２１１２； 実測値 ５８３．２２０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例７３：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｆ２Ｓの計算値：５８２．２１１２； 実測値 ５８３．２１８４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０８】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例７４）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例７５）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及び調製Ｒ４ａａから出発して、実施例７４及び実施例７５をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例７４：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５６６．２３４１； 実測値 ５６７．２４１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例７５：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５６６．２３４１； 実測値 ５６７．２４２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２０９】
・  ７−クロロ−３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−オキサゾール−５−イル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例７６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｇから出発して、実施例７６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５１２．１０９７； 実測値 ５１３．１１７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１０】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−オキサゾール−４−イル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例７７）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｆから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これを４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸と反応させて、実施例７７を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５８４．１９０５； 実測値 ５８５．１９９２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１１】
・  ３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例７８）
及び
３−［［１−［trans−５，５−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例７９）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｋから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例７８及び実施例７９をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例７８：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５６３．２０５４； 実測値 ５６４．２１２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例７９：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５６３．２０５４； 実測値 ５６４．２１１８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１２】
・  ３−［［１−［trans−２−（１エチルピラゾール−４−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例８０）
及び
３−［［１−［trans−２−（１エチルピラゾール−４−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例８１）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ｌから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８０及び実施例８１をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例８０：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：５８１．２２７２； 実測値 ５８２．２３３６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例８１：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：５８１．２２７２； 実測値 ５８２．２３４６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１３】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−チアゾール−４−イル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例８２）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−チアゾール−４−イル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例８３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｉから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８２及び実施例８３をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例８２：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：５７０．１５７１； 実測値 ５７１．１６３８［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例８３：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：５７０．１５７１； 実測値 ５７１．１６３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１４】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（４−ピリジル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｃから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８４を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５６４．２００７； 実測値 ５６５．２０８４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１５】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例８５）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（２−フリル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例８６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ｚから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８５及び実施例８６をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例８５：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５３．１８４７； 実測値 ５５４．１９２３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例８６：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５３．１８４７； 実測値 ５５４．１９２１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１６】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例８７）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例８８）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｂから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８７及び実施例８８をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例８７：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：５６９．１６１９； 実測値 ５７０．１６９３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例８８：  ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：５６９．１６１９； 実測値 ５７０．１６９５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１７】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（５−メチル−３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例８９）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−（５−メチル−３−チエニル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例９０）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｄから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例８９及び実施例９０をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例８９：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：５８３．１７７５； 実測値 ５８４．１８４７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例９０：  ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：５８３．１７７５； 実測値 ５８４．１８５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１８】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９１）
一般手順４を用い、試薬として３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例９１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４５１．１９３； 実測値 ４５２．１９９６［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２１９】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９２）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｃ及びtrans−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例９２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４３４．２３１８； 実測値 ４３５．２４０３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２０】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９３）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｆ及びtrans−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例９３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４４６．２３１８； 実測値 ４４７．２３９７［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２１】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９４）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ａ及びtrans−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例９４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４の計算値：５８１．３００２； 実測値 ５８２．３０４９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２２】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９５）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及び調製Ｒ４ａｅから出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例９５を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：６３７．１４９２； 実測値 ６３８．１５５９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２３】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［trans−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９６）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及びtrans−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例９６を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５１８．２１； 実測値 ５１９．２１７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２４】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−［cis−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９７）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及びcis−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例９７を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５１８．２１； 実測値 ５１９．２１７０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２５】
・  ３−［［１−（trans−４，４−ジメチル−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例９８）
及び
３−［［１−（trans−４，４−ジメチル−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例９９）
一般手順３の工程３を用い、試薬として調製Ｒ３ｈ及びtrans−４，４−ジメチル−２−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸から出発して、対応するハロゲン化化合物を得、一般手順５を用いて、これをフェニルボロン酸と反応させて、実施例９８及び実施例９９をキラルクロマトグラフィーにより別々に与えた。
実施例９８：  ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５５５．２５５６； 実測値 ５５６．２６２８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例９９：  ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５５５．２５５６； 実測値 ５５６．２６１４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２６】
・  ６−アミノ−３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１００）
実施例９４をＴＦＡに溶解し、加熱し、そして７０℃で２時間撹拌し、次にそれを蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、実施例１００を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の計算値：４６１．２４２７； 実測値 ４６２．２５１３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２７】
・  Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（実施例１０１）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及びテトラヒドロフラン−３−カルボン酸から出発して、実施例１０１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５５９．２７９５； 実測値 ５６０．２８７４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２８】
・  Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド（実施例１０２）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸から出発して、実施例１０２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３８Ｎ６Ｏ５の計算値：６３４．２９０３； 実測値 ６３５．２９９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２２９】
・  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロペンタンカルボキサミド（実施例１０３）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸から出発して、実施例１０３をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５の計算値：５７３．２９５１； 実測値 ５７４．３０３９及び５７４．３０４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３０】
・  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］アセトアミド（実施例１０４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び３−ヒドロキシフェニル酢酸から出発して、実施例１０４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５９５．２７９５； 実測値 ５９６．２８７３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３１】
・  ２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］アセトアミド（実施例１０５）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び５−ヒドロキシインドール−３−酢酸から出発して、実施例１０５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３８Ｎ６Ｏ５の計算値：６３４．２９０３； 実測値 ６３５．２９８２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３２】
・  Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アセトアミド（実施例１０６）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び２−（オキソラン−２−イル）酢酸から出発して、実施例１０６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５の計算値：５７３．２９５１； 実測値 ５７４．３０２１［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３３】
・  Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１０７）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及びｐ−アニス酸から出発して、実施例１０７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ５の計算値：５９５．２７９５； 実測値 ５９６．２８７５［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３４】
・  ３−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）スルファニル−Ｎ−［３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパンアミド（実施例１０８）
一般手順６を用い、試薬として実施例１００及び３−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］プロパン酸から出発して、実施例１０８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６０６．２６２５； 実測値 ６０７．２７０４［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３５】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−ピリジルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０９）
実施例９２を無水ＤＭＦに溶解し、３−（ブロモメチル）ピリジン（１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３当量）を加えた。溶液を加熱し、１１６時間撹拌し、次にそれを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、０．２％ ＨＣＯＯＨ水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、実施例１０９を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値：５２５．２７４； 実測値 ５２６．２８１９［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３６】
・  ３−［［４−ヒドロキシ−１−（trans−２−フェニルシクロヘキサンカルボニル）−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−チエニルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１０）
実施例９２を無水ＤＭＦに溶解し、３−（ブロモメチル）チオフェン（１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３当量）を加えた。溶液を加熱し、１１６時間撹拌し、次にそれを分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μm カラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、実施例１１０を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５３０．２３５２； 実測値 ５３１．２４３３［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３７】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１１１）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１１２）
一般手順８を用い、試薬として７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｄから出発して、実施例１１１及び実施例１１２をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１１１：  ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４８４．２２８６； 実測値 ４８５．２３５２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１１２：  ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４８４．２２８６； 実測値 ４８５．２３５４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２３８】
・  ３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１１３）
及び
３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例１１４）
一般手順８を用い、試薬として調製Ｒ２ｏ及び調製Ｒ１ｄから出発して、実施例１１３及び実施例１１４をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１１３：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５１２．２５９９； 実測値 ５１３．２６８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
実施例１１４：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５１２．２５９９； 実測値 ５１３．２６５８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋形態］。
【０２３９】
・  ７−シクロプロピル−３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１１５）
及び
７−シクロプロピル−３−［［１−［trans−４，４−ジフルオロ−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例１１６）
一般手順８を用い、試薬として調製Ｒ２ｐ及び調製Ｒ１ｄから出発して、実施例１１５及び実施例１１６をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１１５：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５１０．２４４２； 実測値 ５１１．２５１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１１６：  ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５１０．２４４２； 実測値 ５１１．２５０９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２４０】
・  ３−｛［４−ヒドロキシ−１−（trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニルピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー１（実施例１１７）
及び
３−｛［４−ヒドロキシ−１−（trans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニルピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、エナンチオマー２（実施例１１８）
一般手順６を用い、試薬として調製Ｒ３ｂ及びtrans−１−メチル−６−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸から出発して、実施例１１７及び実施例１１８をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例１１７：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：５６９．２６３８； 実測値 ５７０．２７１７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
実施例１１８：  ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：５６９．２６３８； 実測値 ５７０．２７２１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ 形態］。
【０２４１】
薬理試験
実施例Ａ：蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読み取り値によるＵＳＰ７の阻害の評価
ローダミン−１１０  ｃ−末端標識ユビキチン（Viva Biosciences）を基質として使用してＵＳＰ７活性を測定した。ＵＳＰ７とのインキュベーションは、結果として、ローダミン−１１０を放出させ、それによって、蛍光の増加がもたらされ、これをＵＳＰ７活性の連続測定において使用することができる。
【０２４２】
ＵＳＰ７反応を、３８４ウェル黒色固体低結合プレート（Corning #3575）中、５０μLの容量で実施した。反応緩衝液は、１００mM Bicine（pH ８．０）、０．０１％ TritonX100、１mM ＴＣＥＰ、及び１０％ ＤＭＳＯから構成された。
【０２４３】
０．２５nM Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＵＳＰ７（aa208-560、[C315A]）を化合物（終濃度１０％ ＤＭＳＯ）と３０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、５００nM ユビキチン−ローダミン−１１０基質を加えることによって反応を開始し、ローダミン−１１０の放出を測定するために２１分にわたって３分毎にプレートを読み取った。Biomek Neoプレートリーダー（Ex.４８５nm、Em.５３５nm）を使用して、蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読み取り値を測定した。
【０２４４】
漸増用量の化合物の阻害を、「ＤＭＳＯのみ」対照と「総阻害」対照（ＵＳＰ７なし）との間で確立された運動速度と比較した、運動速度の減少率として表した。運動速度の５０％の減少を与えた阻害濃度（ＩＣ５０）を、４パラメーターロジスティックモデル（シグモイド型用量−反応モデル）を使用したXL-Fitにおいて、１１点用量反応曲線から決定した。
【０２４５】
以下の表１に提示する結果は、本発明の化合物が、ＵＳＰ７タンパク質と本明細書において前に記載した蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
【０２４６】
実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性試験は、ＭＴＴアッセイによって評価し、ＭＭ１Ｓ多発性骨髄腫又はＺ１３８マントル細胞リンパ腫の腫瘍細胞株で行った。細胞をマイクロプレートに分配し、試験化合物に９６時間曝露させる。次いで、比色分析法、Microculture Tetrazolium Assay（Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942）によって細胞生存を定量する。結果をＩＣ５０（細胞生存を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に提示する。
【０２４７】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
【０２４８】
【表１】
2021504388.tif 000029
2021504388.tif 000030
【０２４９】
実施例Ｃ：インビボ抗腫瘍活性
多発性骨髄腫及び／又は急性リンパ芽球性白血病細胞の異種移植モデルで本発明の化合物の抗腫瘍活性を評価する。
【０２５０】
ヒト腫瘍細胞を免疫抑制マウスに皮下移植する。
【０２５１】
腫瘍体積（ＴＶ）が約２００mm3に達したら、様々な化合物で３週間にわたり５日間処置／２日間停止で１日１回マウスを経口処置する。処置の開始から週２回、腫瘍量を測定する。
【０２５２】
本発明の化合物は、処置期間終了時、ＴＧＩ（腫瘍増殖抑制）によって表される抗腫瘍活性を示す。ＴＧＩは、以下の通り定義される：
【数１】
2021504388.tif 000031
式中、
診断時のＤＴＶ（デルタ腫瘍体積）＝（診断時のＴＶ）−（各動物についていの無作為化時のＴＶ）
【０２５３】
実施例Ｄ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜１１８から選択される化合物５mgの用量を含有する１０００錠    ５ｇ
小麦デンプン                                                        ２０ｇ
トウモロコシデンプン                                                ２０ｇ
乳糖                                                                ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                              ２ｇ
シリカ                                                                １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                          ２ｇ
【国際調査報告】
2021504388.tif 000043
2021504388.tif 000044