(57)【要約】本出願は、個体における結腸がん（例えば、進行性および／または転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメン（例えば、ＦＯＬＦＯＸ４または改変ＦＯＬＦＯＸ６）を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを前記個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記結腸がんが、ｍＴＯＲ活性化異常を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮ異常を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ＫＲＡＳ異常をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、第２の異常をさらに含み、前記第２の異常が、ＰＴＥＮ異常でもＫＲＡＳ異常でもない、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
前記リムス薬物がラパマイシンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、３週間ごとに２週間にわたって投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間ごとに３週間にわたって投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンの前記ｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比が、約９：１以下である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと会合する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が静脈内に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＶＥＧＦ抗体の量が約１０ｍｇ／ｋｇであり、前記抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、毎週投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、３週間ごとに１回投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ＦＯＬＦＯＸ４またはＦＯＬＦＯＸ６である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＦＯＬＦＯＸレジメンが、改変ＦＯＬＦＯＸ４レジメンまたは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＦＯＬＦＯＸレジメンがＦＯＬＦＯＸ４であり、前記抗ＶＥＧＦ抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＦＯＬＦＯＸレジメンが改変ＦＯＬＦＯＸ６であり、前記抗ＶＥＧＦ抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに前記抗ＶＥＧＦ抗体および／または前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に逐次、投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＶＥＧＦ抗体および前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に逐次、投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに前記抗ＶＥＧＦ抗体および／または前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に同時に投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体および前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に同時に投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに前記抗ＶＥＧＦ抗体および／または前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に同時発生的に投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体および前記ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、前記個体に同時発生的に投与される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記個体がヒトである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在またはＭＳＩの状態に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮにある、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップをさらに含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、遺伝子配列決定または免疫組織化学によって評価される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＶＥＧＦ抗体による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ＦＯＬＦＯＸによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記結腸がんが進行性である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記結腸がんが悪性である、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記結腸がんが転移性である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記結腸がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのがんである、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記結腸がんが、ゲノム不安定性を特徴とする、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ゲノム不安定性が、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、染色体不安定性（ＣＩＮ）および／またはＣｐＧアイランドメチル化形質（ＣＩＭＰ）を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記結腸がんが、経路の変化を特徴とし、前記経路の変化が、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＢＲＡＦ、ＰＩ３ＣＡもしくはＡＰＣ遺伝子の不活性化、ＫＲＡＳ、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ、上皮間葉転換（ＥＭＴ）遺伝子もしくはＷＮＴシグナル伝達の活性化、および／またはＭＹＣの増幅を含む、請求項１から５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記結腸がんが、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ１、ＣＣＳ２またはＣＣＳ３として分類される、請求項１から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記結腸がんが、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、幹細胞様サブタイプ、杯細胞様サブタイプ、炎症性サブタイプ、一時的増殖サブタイプまたはエンテロサイトサブタイプとして分類される、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記個体が、化学療法、放射線または手術により以前に処置されている、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記個体が、以前に処置されていない、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
補助処置として使用される、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１７年１２月１９日に出願された米国仮出願第６２／６０７，７９８号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンと組み合わせて投与することによる、結腸がんを処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
結腸がん（結腸直腸がん、ＣＲＣ）は、その高い有病率および死亡率に起因して、世界的に見て、主要な健康上の懸念である。先進国において、これは、３番目の最も一般的な悪性疾患であり、がん関連死の２番目の最も一般的な原因である。ＣＲＣの処置における進歩は、その管理に大きな影響を与えたが、進行した疾患を有する多くの患者は、それらのがんの結果として最終的に死亡する。
【０００４】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内および細胞外シグナルを統合して、細胞成長およびホメオスタシスを調節する、細胞におけるシグナル伝達の中心として働く、保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲ経路の活性化は、細胞増殖および生存と関連する一方、ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、炎症および細胞死をもたらす。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全は、がんおよび自己免疫性障害を含めた、ますます増えつつあるヒト疾患に関与している。したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、がん、臓器移植、再狭窄および関節リウマチなどの多様な病理学的状態の処置において幅広く利用されてきた。
【０００５】
ラパマイシンとしても知られているシロリムスは、臓器移植における拒絶を予防するために使用される、免疫抑制薬である。それは、腎臓移植においてとりわけ有用である。シロリムスを溶出するステントは、冠動脈の再狭窄を処置するため、米国で承認された。さらに、シロリムスは、様々な細胞系および動物モデルにおける、腫瘍増殖の有効な阻害剤として実証された。シロリムスのアナログなどの他のリムス薬物は、シロリムスの薬物動態特性および薬力学特性を改善するために設計された。例えば、テムシロリムスは、腎細胞癌の処置のために、米国および欧州で承認された。エベロリムスは、進行性乳がん、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、および結節硬化症と関連する上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）を処置するため、米国において承認された。シロリムスの作用様式は、細胞質ゾルタンパク質であるＦＫ−結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接、結合することにより、ｍＴＯＲ経路を阻害する。
【０００６】
アルブミンをベースとするナノ粒子組成物は、実質的に水に不溶な薬物を送達するための薬物送達系として開発された。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号および同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第７，９２３，５３６号を参照のこと。パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子処方物であるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、転移性乳がん、非小細胞肺がんおよび膵臓がんを処置するため、２００５年、米国、次いで他の様々な国において承認された。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献６】米国特許第７，９２３，５３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、個体における結腸がん（例えば、進行性および／または転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメン（例えば、ＦＯＬＦＯＸ４または改変ＦＯＬＦＯＸ６）を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、結腸がんはｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＫＲＡＳ異常をさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、第２の異常をさらに含み、第２の異常は、ＰＴＥＮ異常でもＫＲＡＳ異常でもない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、ラパマイシンである。
【００１０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。
【００１１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【００１２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される。
【００１３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、３週間ごとに２週間にわたって投与される。
【００１４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、４週間ごとに３週間にわたって投与される。
【００１５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。
【００１６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。
【００１７】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合するｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【００１８】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。
【００１９】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は約１０ｍｇ／ｋｇであり、抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される。
【００２１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。
【００２２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、ＦＯＬＦＯＸ４レジメン、ＦＯＬＦＯＸ６レジメン、改変ＦＯＬＦＯＸ４レジメンまたは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される。
【００２３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。
【００２４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。
【００２５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。
【００２６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。
【００２７】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。
【００２８】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。
【００２９】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体はヒトである。
【００３０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在またはＭＳＩの状態に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにある。
【００３１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定または免疫組織化学によって評価される。
【００３２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、抗ＶＥＧＦ抗体による処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【００３３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、ＦＯＬＦＯＸによる処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【００３４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、進行性、悪性および／または転移性である。
【００３５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのがんである。
【００３６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、ゲノム不安定性を特徴とする。一部の実施形態では、ゲノム不安定性は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、染色体不安定性（ＣＩＮ）および／またはＣｐＧアイランドメチル化形質（ＣＩＭＰ）を含む。
【００３７】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、経路の変化を特徴とし、経路の変化は、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＢＲＡＦ、ＰＩ３ＣＡもしくはＡＰＣ遺伝子の不活性化、ＫＲＡＳ、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ、上皮間葉転換（ＥＭＴ）遺伝子もしくはＷＮＴシグナル伝達の活性化、および／またはＭＹＣの増幅を含む。
【００３８】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ１、ＣＣＳ２またはＣＣＳ３として分類される。
【００３９】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、幹細胞様（ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ）サブタイプ、杯細胞様（ｇｏｂｌｅｔ−ｌｉｋｅ）サブタイプ、炎症性サブタイプ、一時的増殖（ｔｒａｎｓｉｔ−ａｍｐｌｉｆｙｉｎｇ）サブタイプまたはエンテロサイトサブタイプとして分類される。
【００４０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、化学療法、放射線または手術により以前に処置されている。
【００４１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、以前に処置されていない。
【００４２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、方法は、補助処置として使用される。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本出願は、個体における結腸がんを処置するための併用治療の方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、有効量の抗ＶＥＧＦ抗体および治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンと併せて個体に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００４４】
定義
本明細書で用いられる「ｎａｂ」（商標）は、ナノ粒子アルブミン結合を表し、「ｎａｂ−シロリムス」は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物である。ｎａｂ−シロリムスは、既に記載されている、ｎａｂ−ラパマイシンとしても知られている。例えば、それらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８１０９１６３Ａ１、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８Ａ２およびＷＯ２０１２１４９４５１Ａ１を参照のこと。
【００４５】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、処置は、処置前の同一被験体における対応する症状に比べて、または処置を受けない他の被験体における対応する症状に比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のうちのいずれかで、がんと関連する１または複数の症状の重症度を軽減する。同様に、「処置」とは、がんの病理学的帰結の低下が包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
【００４６】
用語「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」、「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」または「再発した」とは、疾患の消失の臨床的評価の後にがんまたは疾患が戻ることを指す。遠隔転移または局所再発の診断は、再発と考えることができる。
【００４７】
用語「不応性の」または「抵抗性」は、処置に応答しなかったがんまたは疾患を指す。
【００４８】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、癌を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載の癌の発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体よりも高い、がんを発症する可能性がある。
【００４９】
「補助療法の状況（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、個体が、癌の既往歴を有し、個体に治療が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らの癌の既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「補助療法の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、補助療法の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
【００５０】
「新補助療法の状況（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、方法を、主要／根治的（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）治療の前に実施する臨床状況を指す。
【００５１】
本明細書で用いられる、癌の発症を「遅延させること」とは、がんの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。癌の発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床試験に基づくことが典型的である。癌の発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、超音波法、凝血検査、動脈造影法、生検、尿細胞検査および細胞検査が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含む癌の進行を指す場合がある。
【００５２】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。癌について、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または癌における望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、癌の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低下するのに十分な量である。有効量は、単回または複数回投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小すること、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度、阻害する、遅らせる、減速させる、好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防または遅延させること、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低下させること、および／または（ｖｉｉｉ）がんと関連する症状の１または複数をある程度、軽減することができる。
【００５３】
当分野において理解されている通り、「有効量」は、１または複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または複数回用量が、処置の所望のエンドポイントを達成するために必要となり得る。有効量は、１または複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムスおよびアルブミンを含む組成物）は、１または複数の他の薬剤と併せて、所望のまたは有益な結果となり得る、または達成される場合、有効量で投与されると見なすことができる。本発明の併用治療における成分（例えば、第１および第２の治療）は、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、逐次に、同時にまたは同時発生的に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、投与され得る。したがって、併用治療の有効量は、逐次に、同時にまたは同時発生的に投与された場合に、所望の転帰を生じる、第１の治療の量および第２の治療の量を含む。
【００５４】
「と併せて」または「と組み合わせて」とは、同一の処置計画のもとで、同一個体に、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を、他の薬剤の投与に加えて投与するなどの、１つの処置モダリティを、別の処置モダリティに加えて投与することを指す。したがって、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、個体への１つの処置モダリティの投与であって、別の処置モダリティの送達前、その最中またはその後の、投与を指す。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「同時投与」は、併用治療における第１の治療と第２の治療が、約１５分、例えば、約１０分、約５分または約１分のうちのいずれかを超えない時間を離して投与されることを意味する。第１および第２の治療が同時に投与される場合、第１の治療と第２の治療は、同一の組成物（例えば、第１の治療と第２の治療の両方を含む組成物）中に、または別個の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療がある組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「逐次投与」は、併用治療における第１の治療および第２の治療が、約１５分、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれより長い時間のいずれかを超える時間を離して投与されることを意味する。第１の治療または第２の治療のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１の治療および第２の治療は、別個の組成物中に含まれ、それらは、同一もしくは異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「同時発生的投与」は、併用治療における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、阻害剤としての化合物を記載する際に使用される「特異的」、「特異性」、または「選択的」もしくは「選択性」は、化合物が、非標的よりも、特定の標的（例えば、タンパク質および酵素）と好ましくは相互作用する（例えば、特定の標的に結合する、これをモジュレートおよび阻害する）ことを意味する。例えば、化合物は、特定の標的に対して、より高い親和性、より高いアビディティ、より高い結合係数またはより低い解離係数を有する。特定の標的に対する化合物の特異性または選択性は、当分野において周知の様々な方法を使用することにより、測定、決定または評価することができる。例えば、特異性または選択性は、標的に対する化合物のＩＣ５０を測定することによって、測定、決定または評価することができる。標的に対する化合物のＩＣ５０が、非標的に対する同一化合物のＩＣ５０の２倍、４倍、６倍、８倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍またはそれよりも高い場合、その化合物はその標的に対して特異的または選択的である。ＩＣ５０は、当分野において一般に公知の方法により決定することができる。
【００５９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００６０】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００６１】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、ある値またはパラメーター「ではない」という言及は、一般にある値またはパラメーター「以外」を意味および記載する。例えば、この方法が、タイプＸのがんを処置するために使用されないということは、この方法は、Ｘ以外のタイプのがんを処置するために使用されることを意味する。
【００６３】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「結腸直腸がん」および「結腸がん」は、結腸（直腸を含む）の任意のがん性新生物を指すために、本明細書において互換可能に使用される。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「ゲノム不安定性」は、ゲノムのヌクレオチド配列における広範なクラスの破壊を含むと定義される。このような破壊としては、ヘテロ接合性の喪失（通常、染色体ＤＮＡの大量の喪失を特徴とする）、マイクロサテライト不安定性（通常、ＤＮＡ修復機構における欠陥を示す）、および変異（挿入、欠失、置換、重複、再配列または修飾を含む）が挙げられる。
【００６６】
結腸がんを処置する方法
本出願は、結腸がん、例えば、進行性結腸がん、悪性結腸がん、転移性結腸がん、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの結腸がん、ゲノム不安定性を特徴とする結腸がん、経路の変化を特徴とする結腸がん、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ１、ＣＣＳ２もしくはＣＣＳ３として分類される結腸がん、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、幹細胞様サブタイプ、杯細胞様サブタイプ、炎症性サブタイプ、一時的増殖サブタイプもしくはエンテロサイトサブタイプとして分類される結腸がん、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６サブタイプとして分類される結腸がん、ＣＲＣ内在性サブタイプ（ＣＲＣＩＳ）システムの下で、Ａ型、Ｂ型もしくはＣ型のサブタイプとして分類される結腸がん、または結腸直腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）分類システムの下で、ＣＭＳ１、ＣＭＳ２、ＣＭＳ３もしくはＣＭＳ４として分類される結腸がんを処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を有するナノ粒子組成物を、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンと組み合わせて使用する様々な方法を提供する。一部の実施形態では、結腸がんは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）のＭＳＩ高またはＭＳＩ低の状態を有する。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよび／またはＢＲＡＦにおける変異を特徴とする。一部の実施形態では、個体は、治療（例えば、化学療法、放射線、手術または免疫調節療法）を以前に受けている。一部の実施形態では、個体は、以前の治療（例えば、化学療法、放射線、手術または免疫調節療法）に応答しない。
【００６７】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ｉ）約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の量でオキサリプラチンを投与するステップ、ｉｉ）約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の量でロイコボリンを投与するステップ、ｉｉｉ）約１２００ｍｇ／ｍ２〜約３６００ｍｇ／ｍ２の量で５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンがＦＯＬＦＯＸ４である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ＦＯＬＦＯＸ６または改変ＦＯＬＦＯＸ６である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）リムス薬物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７３】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）リムス薬物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７４】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）リムス薬物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ｉ）約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の量でオキサリプラチンを投与するステップ、ｉｉ）約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の量でロイコボリンを投与するステップ、ｉｉｉ）約１２００ｍｇ／ｍ２〜約３６００ｍｇ／ｍ２の量で５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）リムス薬物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンがＦＯＬＦＯＸ４である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）リムス薬物（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ＦＯＬＦＯＸ６または改変ＦＯＬＦＯＸ６である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムス（すなわち、ラパマイシン）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムス（すなわち、ラパマイシン）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００７９】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（すなわち、ラパマイシン）またはその誘導体である、組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ｉ）約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の量でオキサリプラチンを投与するステップ、ｉｉ）約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の量でロイコボリンを投与するステップ、ｉｉｉ）約１２００ｍｇ／ｍ２〜約３６００ｍｇ／ｍ２の量で５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（すなわち、ラパマイシン）またはその誘導体である、組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンがＦＯＬＦＯＸ４である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８１】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（すなわち、ラパマイシン）またはその誘導体である、組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ＦＯＬＦＯＸ６または改変ＦＯＬＦＯＸ６である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体がＰＴＥＮにおけるｍＴＯＲ活性化異常を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８３】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、ＰＴＥＮにおける第１のｍＴＯＲ活性化異常およびＫＲＡＳにおける第２のｍＴＯＲ活性化異常を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、ＰＴＥＮにおける第１のｍＴＯＲ活性化異常、および第２のｍＴＯＲ活性化異常を含み、第２の異常が、ＰＴＥＮ異常でもＫＲＡＳ異常でもない、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８５】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇであり、ＦＯＬＦＯＸレジメンが改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、および約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８６】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のシロリムスの量が、１０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２であり、抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇであり、ＦＯＬＦＯＸレジメンが改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８７】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇであり、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ｉ）約８５ｍｇ／ｍ２の量でオキサリプラチンを投与するステップ、ｉｉ）約４００ｍｇ／ｍ２からの量でロイコボリンを投与するステップ、ｉｉｉ）約２８００ｍｇ／ｍ２からの量で５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与するステップを含む、改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８８】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のシロリムスの量が、１０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２であり、抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇであり、ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ｉ）約８５ｍｇ／ｍ２の量でオキサリプラチンを投与するステップ、ｉｉ）約４００ｍｇ／ｍ２の量でロイコボリンを投与するステップ、ｉｉｉ）約２８００ｍｇ／ｍ２の量で５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与するステップを含む、改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、シロリムスを含むナノ粒子組成物、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンが、表２におけるレジメンに従って投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、個体における体重減少なく結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、個体における体重減少なく結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、シロリムスを含むナノ粒子組成物、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンが、表２におけるレジメンに従って投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、結腸がんは、１、２、３またはそれより多くの他の器官（例えば、膵臓、肝臓、肺、腎臓、骨、脳）に転移している。一部の実施形態では、結腸がんから転移した他の器官におけるがんは、処置の後、縮小した（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれよりも高くまで）。一部の実施形態では、個体は、処置の直後（例えば、処置の後、約６カ月以内、約５カ月以内、約４カ月以内、約３．５カ月以内、約３カ月以内、約２．５カ月以内、または約２カ月以内）、処置の直前の体重の９５％以内、９６％以内または９７％以内の体重を有する。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００９１】
一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、処置された後に体重が増加する、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における結腸がん（例えば、転移性結腸がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、シロリムスを含むナノ粒子組成物、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンが、表２におけるレジメンに従って投与され、個体が、処置された後に体重が増加する、方法が提供される。一部の実施形態では、結腸がんは、１、２、３またはそれより多くの他の器官（例えば、膵臓、肝臓、肺、腎臓、骨、脳）に転移している。一部の実施形態では、結腸がんから転移した他の器官におけるがんは、処置の後、縮小した（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれよりも高くまで）。一部の実施形態では、個体は、処置の後、約６カ月以内、約５カ月以内、約４カ月以内、約３．５カ月以内、約３カ月以内、約２．５カ月以内、または約２カ月以内に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％またはそれよりも多く体重が増加する。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、隔週、３週間ごとに２週間にわたって、または４週間ごとに３週間にわたって、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、ＰＴＥＮにおける変異）を有する。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異を含む。
【００９２】
一部の実施形態では、腫瘍バイオマーカーは、処置の後に低下する。一部の実施形態では、腫瘍バイオマーカーは、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）である。一部の実施形態では、ＣＥＡレベルは、約１分の１、２分の１または３分の１以下に低下する。
【００９３】
一部の実施形態では、結腸がんは、１、２、３またはそれより多くの他の器官（例えば、膵臓、肝臓、肺、腎臓、骨、脳）に転移している。一部の実施形態では、結腸がんから転移した別の器官におけるがんは、処置の後、縮小した（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれよりも高くまで）。一部の実施形態では、縮小は、処置の後、少なくとも約１週間後、２週間後、３週間後または４週間後に存在する。一部の実施形態では、縮小は、処置の後、少なくとも約１カ月後、１．５カ月後、２カ月後、２．５カ月後、または３カ月後に存在する。一部の実施形態では、結腸がん、または結腸がんから転移した別の器官におけるがんは、処置の後に顕著な壊死を有する。一部の実施形態では、顕著な壊死は、処置の後、少なくとも約１週間後、２週間後、３週間後または４週間後に存在する。一部の実施形態では、顕著な壊死は、処置の後、少なくとも約１カ月後、１．５カ月後、２カ月後、２．５カ月後、または３カ月後に存在する。一部の実施形態では、結腸がん、または結腸がんから転移した別の器官におけるがんの近くの隣接するリンパ節は、処置の後にサイズの減少を有する。一部の実施形態では、サイズの減少は、処置の後、少なくとも約１週間後、２週間後、３週間後または４週間後に存在する。一部の実施形態では、サイズの減少は、処置の後、少なくとも約１カ月後、１．５カ月後、２カ月後、２．５カ月後、または３カ月後に存在する。
【００９４】
一部の実施形態では、個体は、処置の後、重度の毒性を示さない。一部の実施形態では、重度の毒性は、重度のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、必要に応じて、グレード３もしくはそれよりも高い、延長したグレード３もしくはそれよりも高い、またはグレード４もしくは５のＣＲＳである。一部の実施形態では、個体は、処置の後に、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−ガンマ、ＴＮＦ−アルファ）の実質的な増加（例えば、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満または３０％未満）を有さない。
【００９５】
医薬組成物
本明細書に記載される、ナノ粒子組成物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの一部（または成分）は、本明細書に記載されるナノ粒子組成物（複数可）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの一部（または成分）と、本明細書に記載される処置方法、投与方法および投与レジメンにおける使用に関して、当分野において公知の、薬学的に許容される担体、賦形剤、安定化剤および／または別の薬剤とを混合することによる、医薬組成物などの処方物の調製に使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される１またはいくつかの成分（例えば、ナノ粒子組成物（複数可）、抗ＶＥＧＦ抗体またはＦＯＬＦＯＸレジメンの一部（または成分））は、単一組成物で提供され得る。
【００９６】
処置される結腸がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス（すなわち、ラパマイシン）またはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、アバスチン）、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、原発性腫瘍を処置するために使用される。一部の実施形態では、転移性がん（すなわち、原発性腫瘍から転移したがん）を処置するために使用される方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、低悪性度の腫瘍（例えば、境界型腫瘍）、例えば、低悪性度の初期または後期ステージの腫瘍を処置するために使用される。一部の実施形態では、進行ステージの結腸がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、初期ステージの結腸がんの処置のためである。
【００９７】
この方法は、補助療法の状況で実行され得る。本明細書に提供される方法はまた、新補助療法の状況で実行される、すなわち、この方法は、主要／根治的治療の前に行われてもよい。一部の実施形態では、個体は、以前に処置されている。一部の実施形態では、個体は、以前に処置されていない。一部の実施形態では、処置は、第一選択治療である。一部の実施形態では、処置は、第二選択治療である。一部の実施形態では、処置は、第三選択治療である。一部の実施形態では、個体は、結腸がんを発症する危険性があるが、結腸がんと診断されていない。一部の実施形態では、結腸がんは、寛解後に再発している。
【００９８】
様々な実施形態では、本明細書に記載される方法は、異なるステージの結腸がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、この方法は、ステージＩの結腸がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、この方法は、ステージＩＩ（例えば、ステージＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣ）の結腸がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、この方法は、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣ）の結腸がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、この方法は、ステージＩＶ（例えば、ステージＩＶＡ、ＩＶＢまたはＩＶＣ）の結腸がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、この方法は、ステージ０の結腸がん（すなわち、上皮内癌）を処置するために使用される。
【００９９】
一部の実施形態では、結腸がんは、ゲノム不安定性を特徴とする。一部の実施形態では、ゲノム不安定性は、ゲノムＤＮＡの少なくとも１つの改変を含む。一部の実施形態では、改変は、染色体不安定性（ＣＩＮ）である。一部の実施形態では、改変は、ヘテロ接合性の喪失（例えば、染色体ＤＮＡの大量の喪失）である。一部の実施形態では、改変は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）である。一部の実施形態では、改変は、ヌクレオチド配列における変異（例えば、挿入、欠失、置換、重複、再配列）である。一部の実施形態では、ゲノムＤＮＡの改変は、ＤＮＡメチル化の改変またはヒストン改変を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織よりも、少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％または１８％低い総ＤＮＡメチル化を特徴とする。一部の実施形態では、ゲノムＤＮＡの改変は、ＣｐＧアイランドメチル化形質（ＣＩＭＰ）を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、改変されたＣｐＧアイランドメチル化を特徴とする。一部の実施形態では、改変されたＣｐＧアイランドメチル化は、ＣｐＧリッチプロモーターの過剰メチル化を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、結腸がんは、経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、経路の変化は、ＴＰ５３、ＢＲＡＦ、ＰＩ３ＣＡもしくはＡＰＣ遺伝子の不活性化、ＫＲＡＳ、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ、上皮間葉転換（ＥＭＴ）遺伝子もしくはＷＮＴシグナル伝達の活性化、および／またはＭＹＣもしくはＣＤＫ８の増幅を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳ変異またはＢＲＡＦ変異の変化を特徴とする。一部の実施形態では、経路の変化は、ゲノム配列決定によって、評価／検出される。一部の実施形態では、経路の変化は、がん組織中の遺伝子の発現（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現）を評価することによって検出される。一部の実施形態では、経路は、ＷＮＴ、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＴＧＦ−βおよびｐ５３経路からなる群より選択される。一部の実施形態では、結腸がんは、上記で議論した、少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つの経路の変化を特徴とする。
【０１０１】
様々な実施形態では、結腸がんは、異なるシステムの下で、異なるサブタイプとして分類され得る。分類システムの一部の例は、例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｓａｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０１７  Ｊａｎ；１０９：９−１９；Ｄｅ  Ｓｏｕｓａ  Ｅ  Ｍｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１３  Ｍａｙ；１９（５）：６１４−８；Ｓａｄａｎａｎｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１３  Ｍａｙ；１９（５）：６１９−２５；Ｍａｒｉｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰｌｏＳ  Ｍｅｄ．  ２０１３；１０（５）；Ｒｏｅｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１４  Ｆｅｂ  １；１３４（３）：５５２−６２；Ｓａｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ｊａｎ  １；２９（１）：１７−２４に記載されている。
【０１０２】
Ｉ．結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システム
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ１として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳまたはＴＰ５３における変異をさらに含む。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮ（例えば、ヘテロ接合性の喪失）をさらに特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、ＷＮＴシグナル伝達カスケードのより高い活性をさらに特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して抵抗性である。
【０１０３】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ２として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＭＳＩまたはＣｐＧアイランドメチル化形質（ＣＩＭＰ）についての腫瘍を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、炎症細胞の浸潤を特徴とする。一部の実施形態では、炎症細胞の浸潤は、右結腸に位置する。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して抵抗性である。
【０１０４】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ３として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＭＳＩまたはＣＩＮを含むゲノム不安定性を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、マトリクス再構成および細胞遊走に関連する遺伝子のより高い発現を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、活性化されたＴＧＦ−β経路を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＢＲＡＦまたはＰＩ３ＣＡにおける変異を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して抵抗性である。
【０１０５】
ＩＩ．結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡ）システム
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、幹細胞様サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、ＷＮＴシグナル伝達経路の過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、分化マーカーのより低い発現を特徴とする。一部の実施形態では、分化マーカーは、ＭＵＣ２の発現およびＫＲＴ２０の発現からなる群より選択される。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、筋上皮および／または間葉遺伝子のより高い発現を特徴とする。
【０１０６】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、杯細胞様サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、杯細胞特異的ＭＵＣ２および／またはＴＦＦ３のより高いｍＲＮＡ発現を特徴とする。
【０１０７】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、炎症性サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、インターフェロンおよび／またはサイトカインのより高い発現を特徴とする。一部の実施形態では、インターフェロンは、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロンからなる群より選択される。一部の実施形態では、インターフェロンは、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−λ１、ＩＦＮ−λ２およびＩＦＮ−λ３からなる群より選択される。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２４（Ｍｄａ−７）、ＩＬ−２６、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ＩＬ−１、ＩＬ−３３、ＩＬ−１８、ＩＬ−１７、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３からなる群より選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、一時的増殖サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して感受性である。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して感受性ではない。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して抵抗性である。一部の実施形態では、結腸がんは、抗ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）を含む治療に対して抵抗性ではない。一部の実施形態では、結腸がんは、フィラミンＡ（ＦＮＬＡ）のより高い発現をさらに特徴とする。
【０１０９】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、エンテロサイトサブタイプとして分類される。
【０１１０】
ＩＩＩ．結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システム
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ１サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳおよび／またはＴＰ５３における変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、免疫系および／または上皮間葉転換（ＥＭＴ）の活性化と関連する経路の抑制を特徴とする。
【０１１１】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ２サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＭＳＩおよび／またはＣＩＭＰを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＢＲＡＦにおける変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、増殖経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、ＷＮＴ経路の抑制を特徴とする。
【０１１２】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ３サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＭＳＩのレベルを有さないことを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳにおける変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、免疫系の活性化と関連する経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、上皮間葉転換と関連する経路の変化を特徴とする。
【０１１３】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ４サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮおよびＣＩＭＰの両方を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮまたはＣＩＭＰのいずれかを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦおよび／またはＴＰ５３における少なくとも１つの変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）プロセスと関連する経路の変化（例えば、より高い発現）を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、鋸歯状新生物の経路の活性化と関連する経路、または幹細胞遺伝子の発現と関連する経路の変化（例えば、より高い発現）を特徴とする。
【０１１４】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ５サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳおよび／またはＴＰ５３における変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、正常組織と比較して、Ｗｎｔ経路の遺伝子のより高い発現を特徴とする。
【０１１５】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ６サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＩＮを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＫＲＡＳおよび／またはＴＰ５３における変異を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）プロセスと関連する経路の変化（例えば、より高い発現）を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、鋸歯状新生物の経路の活性化と関連する経路の変化（例えば、より高い発現）を特徴とする。
【０１１６】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸がん分子サブタイプ（ＣＣＭＳ）システムの下で、Ｃ１およびＣ５サブタイプの両方として分類される。
【０１１７】
ＩＶ．ＣＲＣ内在性サブタイプ（ＣＲＣＩＳ）システム
一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＲＣ内在性サブタイプ（ＣＲＣＩＳ）システムの下で、Ａ型サブタイプ（すなわち、ＭＭＲ欠乏上皮サブタイプ）として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、ＭＳＩを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の変異を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、ＢＲＡＦ中に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の変異を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＲＣ内在性サブタイプ（ＣＲＣＩＳ）システムの下で、Ｂ型サブタイプ（すなわち、上皮増殖性サブタイプ）として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、上皮の表現型を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、Ａ型またはＣ型のサブタイプのがん細胞と比較して、より高いがん細胞の増殖を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、ＢＲＡＦ変異の非存在を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、マイクロサテライト不安定性−高（ＭＳＩ−Ｈ）またはマイクロサテライト不安定性−低（ＭＳＩ−Ｌ）を特徴とする。
【０１１９】
一部の実施形態では、結腸がんは、ＣＲＣ内在性サブタイプ（ＣＲＣＩＳ）システムの下で、Ｃ型サブタイプとして分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、Ａ型またはＢ型のサブタイプと比較して、間葉の表現型のより高いＥＭＴ発現を特徴とする。
【０１２０】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）分類システムの下で、ＣＭＳ１として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、右結腸および／または直腸における病変を特徴とする。
【０１２１】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）分類システムの下で、ＣＭＳ２として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、左結腸および／または直腸における病変を特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＭＳＩのレベルを有さないことを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＣＩＮのレベルを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、経路の変化は、ＷＮＴシグナルの活性化および／またはＭＹＣ経路の活性化を含む。一部の実施形態では、経路の変化は、ＥＧＦＲ増幅を含む。一部の実施形態では、経路の変化は、変異体ＴＰ５３の過剰発現を含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）分類システムの下で、ＣＭＳ３として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＣＩＮのレベルを有さないことを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＣＩＭＰのレベルを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、経路の変化は、ＷＮＴシグナルの活性化および／またはＭＹＣ経路の活性化を含む。一部の実施形態では、経路の変化は、変異体ＫＲＡＳおよび／またはＰＩ３Ｋを含む。一部の実施形態では、経路の変化は、ＩＧＢＰ２の過剰発現を含む。一部の実施形態では、経路の変化は、富化された代謝シグネチャー（例えば、ミトコンドリアの酸化的代謝）を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、結腸がんは、結腸直腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）分類システムの下で、ＣＭＳ４として分類される。一部の実施形態では、結腸がんは、顕著なＣＩＮのレベルを有さないことを特徴とする。一部の実施形態では、結腸がんは、経路の変化を特徴とする。一部の実施形態では、経路の変化は、ＴＧＦ−βの活性化を含む。一部の実施形態では、経路の変化は、血管新生、マトリクスの再構成および／または補体が媒介する炎症の活性化を含む。一部の実施形態では、結腸がんは、ステージＩＩＩにある。一部の実施形態では、結腸がんは、ステージＩＶにある。
【０１２４】
バイオマーカーの存在に基づく処置方法
本発明は、一態様では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における、１または複数のｍＴＯＲ活性化異常の状態に基づいて、個体における結腸がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、１または複数のバイオマーカーは、ｍＴＯＲ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、および抗ＶＥＧＦ抗体による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、ＦＯＬＦＯＸレジメンによる処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカーからなる群より選択される。
【０１２５】
Ａ．ｍＴＯＲ活性化異常の存在に基づく
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型（ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定によって、または免疫化学によって、評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部、ならびにナノ粒子組成物は、逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部、ならびにナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部、ならびにナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。一部��実施形態では、抗ＶＥＧＦおよびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、逐次、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、同時発生的に投与される。
【０１２６】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定によって、または免疫組織化学によって、評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。
【０１２７】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定によって、または免疫化学によって、評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。
【０１２８】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンによる処置について、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、および（ｂ）ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定によって、または免疫化学によって、評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。
【０１２９】
一部の実施形態では、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択および推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常により、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、遺伝子配列決定によって、または免疫組織化学によって、評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。
【０１３０】
本明細書では、結腸がんを有する個体が、ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高いか、または処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性が高いと決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ活性化異常の状態に基づいて決定される。
【０１３１】
一部の実施形態では、結腸がんを有する個体が、ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性が高いか、または処置に対して好適であるかの評価を補助する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性が高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップをさらに含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含む処置に応答する可能性が高い、結腸がんを有する個体を特定する方法であって、ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、およびｂ）ｍＴＯＲ活性化異常を有する個体に基づいて個体を特定するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ活性化異常の状態に基づいて決定される。
【０１３３】
本明細書では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを受けている結腸がんを有する個体の治療処置を調整する方法であって、個体から単離した試料におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップ、およびｍＴＯＲ活性化異常の状態に基づいて治療処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量が調整される。
【０１３４】
本明細書では、個体の部分集団において、結腸がんに使用するための、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含む治療を市場に出す（ｍａｒｋｅｔ）方法であって、ｍＴＯＲ活性化異常を有する試料を有する部分集団の個体を特徴とする個体の部分集団を処置するための治療の使用に関して、標的とする大衆（ａｕｄｉｅｎｃｅ）に情報を提供するステップを含む、方法も提供される。
【０１３５】
「ＭＴＯＲ活性化異常」とは、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の過剰活性化をもたらし得る、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の、遺伝的異常、異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを指す。「過剰活性化する」とは、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまで、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）の活性レベルの向上を指す。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０１３６】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値より少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまでの、少なくとも１つの分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０１３７】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連バイオマーカーのコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソンおよび非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含み、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値より少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％もしくはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまでの、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）によってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルまたはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）を含む。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０１３８】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、欠失、フレームシフト、挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、サイレント変異、スプライス部位の変異および転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、ヒストン結合の増加または低下、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なエピジェニック特徴を含む。
【０１３９】
ｍＴＯＲ活性化異常は、参照配列（例えば、核酸配列またはタンパク質配列）、対照発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質発現）レベル、対照活性（例えば、下流の標的の活性化または阻害）レベルまたは対照タンパク質のリン酸化レベルなどの対照または参照と比較して決定される。ｍＴＯＲ関連遺伝子における異常な発現レベルまたは異常な活性レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子（すなわち、アクチベーター）である場合、対照レベルを上回ってもよく（例えば、対照レベルを約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれかだけ上回る）、またはｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子（すなわち、阻害剤）である場合、対照レベルを下回ってもよい（例えば、対照レベルを約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ下回る）。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、対照集団のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）の中央値である。一部の実施形態では、対照集団は、処置されている個体と同じ結腸がん（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する集団である。一部の実施形態では、対照集団は、結腸がん（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有しておらず、必要に応じて、処置されている個体と、比較可能な人口統計的特性（例えば、性別、年齢、民族性など）を有する健常な集団である。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、同一個体に由来する健常な組織のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。遺伝的異常は、対照試料における参照配列のエピジェネティックなパターンを含めた、参照配列との比較により決定することができる。一部の実施形態では、参照配列は、結腸がん（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有していないが、処置されている個体と、類似の人口統計的特性（性別、年齢、民族性など）を必要に応じて有することがある個体の健常な集団に存在しているｍＴＯＲ関連遺伝子の対立遺伝子（例えば、一般的な対立遺伝子）などの、ｍＴＯＲ関連遺伝子の完全な機能性対立遺伝子に対応する配列（ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質配列）である。
【０１４０】
ｍＴＯＲ活性化異常の「状態」は、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化異常、もしくは異常なレベル（タンパク質のリン酸化レベルを含む、発現または活性レベル）の存在または非存在を指すことができる。一部の実施形態では、対照と比較した１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）の存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより高いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されることを示している。一部の実施形態では、対照と比較したｍＴＯＲ関連遺伝子または野生型ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常の非存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより低いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されないことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含む発現レベルまたは活性レベル）は、個体が処置に応答する可能性があることと関連する。例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路を過剰活性化する方向への、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）のより大きな逸脱は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）に基づいた予測モデルが使用されて、（ａ）個体が処置に応答する可能性、および（ｂ）処置について個体を選択するかどうかを予測される。例えば、各レベルに対する係数を含めた、予測モデルは、臨床試験データを使用して、回帰分析などの統計学的分析により得ることができる。
【０１４１】
１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルおよび／もしくは活性レベル、ならびに／または１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる１もしくは複数のタンパク質のリン酸化レベル、ならびに／または１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の１もしくは複数の遺伝的異常の存在もしくは非存在は、以下のいずれか：（ａ）個体が最初に処置（複数可）を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置（複数可）を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置（複数可）を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置（複数可）を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、（ｇ）臨床的利益の可能性の予測、を決定するために有用となり得る。
【０１４２】
本明細書で使用される「に基づいて」は、本明細書に記載される、個体の特徴を評価すること、決定することまたは測定すること（および、好ましくは、処置を受けるのに好適な個体を選択すること）を含む。ｍＴＯＲ活性化異常の状態が、本明細書に記載される処置方法を、選択する、評価する、測定するまたは決定するための「根拠として使用される」場合、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化異常は、処置の前および／またはその最中に決定され、得られた状態（ｍＴＯＲ活性化異常の存在、非存在、発現レベルおよび／または活性レベルを含む）は、以下のいずれかを評価する際に、臨床医により使用される：（ａ）個体が最初に処置（複数可）を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置（複数可）を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置（複数可）を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置（複数可）を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、または（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
【０１４３】
個体におけるｍＴＯＲ活性化異常は、個体からの試料を分析することにより評価または決定することができる。この評価は、新しい組織試料または保管された組織試料に基づくことができる。好適な試料は、これらに限定されないが、結腸がん組織、結腸がん組織に隣接する正常組織、結腸がん組織に対して遠位にある正常組織、または末梢血液のリンパ球を含む。一部の実施形態では、試料は、結腸がん組織である。一部の実施形態では、試料は、結腸がん細胞の微細針の吸引物または腹腔鏡検査により得られた結腸がん細胞などの、結腸がん細胞を含有する生検材料である。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に急速冷凍される。一部の実施形態では、試料は血漿試料である。
【０１４４】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。一部の実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０１４５】
一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子（例えば、タンパク質）またはその断片を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と関連する核酸またはその断片を認識する核酸と混合される。一部の実施形態では、試料は、次世代ＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはエキソーム配列決定分析などの、配列決定分析のために使用される。
【０１４６】
ｍＴＯＲ活性化異常は、処置の開始前、処置の間の任意の時間、および／または処置の終了時に評価することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、投与の各サイクルにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の約３日前から、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の約３日後まで評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、投与の各サイクルの１日目に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、サイクル１、サイクル２およびサイクル３に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、サイクル３の後、２サイクル毎にさらに評価される。
【０１４７】
Ｉ．ｍＴＯＲ活性化異常
本出願は、参照配列からの逸脱（すなわち遺伝的異常）、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを含めた、いずれか１または複数の上記のｍＴＯＲ関連遺伝子における、ｍＴＯＲ活性化異常を企図する。本出願は、本明細書において開示されているｍＴＯＲ活性化異常の任意の１または複数の状態に基づく処置および方法を企図する。
【０１４８】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたは活性レベルの向上（すなわち、過剰活性化）に関係している。本出願において記載されているｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたはｍＴＯＲ活性レベルは、上記の上流のシグナルのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせに応答する、ｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、これにより、下流の分子プロセス、細胞プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、タンパク質合成、オートファジー、代謝、細胞周期停止、アポトーシスなど）のいずれか１つまたは組み合わせの測定可能な変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ活性化異常のないｍＴＯＲ活性のレベルよりも、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか１つだけｍＴＯＲ活性を過剰活性化する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ２によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方によって媒介される。
【０１４９】
ｍＴＯＲ活性を決定する方法は、当分野において公知である。例えば、Ｂｒｉａｎ  ＣＧら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁を参照のこと。ｍＴＯＲ活性は、上記のｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流の出力（例えば、分子レベル、細胞レベルおよび／または生理学的レベルにおけるもの）のいずれか１つを定量することにより測定することができる。例えば、ｍＴＯＲＣ１によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化４ＥＢＰ１（例えばＰ−Ｓ６５−４ＥＢＰ１）のレベル、および／またはリン酸化Ｓ６Ｋ１（例えばＰ−Ｔ３８９−Ｓ６Ｋ１）のレベル、および／またはリン酸化ＡＫＴ１（例えばＰ−Ｓ４７３−ＡＫＴ１）のレベルを決定することにより測定することができる。ｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化ＦｏｘＯ１および／またはＦｏｘＯ３ａのレベルの決定により測定することができる。リン酸化タンパク質のレベルは、目的のリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗体を使用して、ウエスタンブロットアッセイなどの、当分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０１５０】
候補となるｍＴＯＲ活性化異常は、様々な方法によって、例えば、文献の検索によって、または遺伝子発現プロファイリング実験（例えばＲＮＡ配列決定実験またはマイクロアレイ実験）、定量的プロテオミクス実験および遺伝子配列決定実験が含まれるがこれらに限定されない、当分野において公知の実験方法によって特定することができる。例えば、対照試料と比較した、結腸がんを有する個体から採集した試料に行われる遺伝子発現プロファイリング実験および定量的プロテオミクス実験により、異常なレベルで存在する遺伝子および遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質およびリン酸化タンパク質）のリストが提示され得る。一部の例では、対照試料と比較した、結腸がんを有する個体から採集した試料に行われた遺伝子配列決定（例えば、エキソーム配列決定）実験により、遺伝的異常のリストが提示され得る。統計的関連性解析（例えば、ゲノムワイド関連解析）が、結腸がんを有する個体の集団から採集された実験データに対して行われ、この実験において、結腸がんと特定される異常（例えば、異常なレベルまたは遺伝的異常）を関係づけることができる。一部の実施形態では、標的化配列決定実験（例えば、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験）が行われ、結腸がんを有する個体における遺伝的異常のリストが提示される。
【０１５１】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験が、種々の供給源の試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）由来のＤＮＡにおける、体細胞変異、コピー数多型および構造的再編成を含む遺伝的異常の検出のために、がん関連遺伝子のエクソンＤＮＡ配列およびイントロン領域を調査するために使用され得、それによって、ｍＴＯＲ活性化異常であり得る遺伝的異常の候補リストを提供する。一部の実施形態では、このｍＴＯＲ関連遺伝子の異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験（ＣＬＩＡ認証）から選択される遺伝子における遺伝的異常または異常なレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。例えば、Ｗａｇｌｅ  Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２巻、１号（２０１２年）：８２〜９３頁を参照のこと。
【０１５２】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の例示的なバージョンは、３００のがん遺伝子、および３５の遺伝子にわたる１１３のイントロンを含む。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験に含まれる３００の遺伝子は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＤＭ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２７４、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＲＴＣ１、ＣＲＴＣ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＸ１、ＣＹＬＤ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＥＰＤＣ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＭＤ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＫＢＰ９、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＵＳ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＰＣ３、ＧＳＴＭ５、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＮＳＩＧ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＣＮＩＰ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＬＩＮＣ００８９４、ＬＭＯ１、ＬＭＯ２、ＬＭＯ３、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ２（ＫＴＭ２Ｄ）、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ１、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１（ＭＹＣＬ）、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＰＭ１、ＮＰＲＬ２、ＮＰＲＬ３、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＦ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＣＺ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ１３、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＤ、ＱＫＩ、ＲＡＤ２１、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＬ２、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＰＮ２、ＲＯＳ１、ＲＰＬ２６、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＱＳＴＭ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＣＦ３、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＬＲ４、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＰＯ１、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ７０８、ＺＲＳＲ２である。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験において調査されるイントロン領域は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＲＡＦ、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＵＳ、ＩＧＨ、ＩＧＬ、ＪＡＫ２、ＭＬＬ、ＭＹＣ、ＮＰＭ１、ＮＴＲＫ１、ＰＡＸ５、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＳ１８、ＴＲＡ、ＴＲＢ、ＴＲＧ、ＴＭＰＲＳＳ２の特定のイントロン上に敷き詰められる。上に列挙した遺伝子およびイントロン領域が含まれるがこれらに限定されない、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の任意の実施形態またはバージョン中に含まれる遺伝子のいずれかのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、遺伝的異常および異常なレベル）は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物による処置について個体を選択するための根拠として機能することが、本出願によって企図される。
【０１５３】
候補となる遺伝的異常または異常なレベルがｍＴＯＲ活性化異常であるかどうかは、当分野において公知の方法を用いて決定することができる。細胞（例えば、細胞系）または動物モデルにおける遺伝的実験が行われ、実験において観察されたすべての異常から特定される結腸がん関連異常が、ｍＴＯＲ活性化異常であるということが確認され得る。例えば、遺伝的異常は、細胞系または動物モデルにおいてクローニングおよび作出され得、これらの作出された細胞系または動物モデルのｍＴＯＲ活性を測定して、遺伝的異常を有していない対応する細胞系または動物モデルと比較することができる。このような実験でのｍＴＯＲ活性の上昇は、遺伝的異常が、臨床試験で試験され得る候補ｍＴＯＲ活性化異常であることを示すことができる。
【０１５４】
ＩＩ．遺伝的異常
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、またはエピジェネティック特徴への変化を含むことができる。
【０１５５】
これらの遺伝的異常は、生殖細胞系変異（染色体再編成を含む）、または体細胞変異（染色体再編成を含む）とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の正常組織および結腸がん組織を含めて、すべての組織中に存在している。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の結腸がん組織にしか存在しない。一部の実施形態では、遺伝的異常は、結腸がん組織の一部にしか存在しない。
【０１５６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、欠失、フレームシフト、挿入、インデル、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、一塩基多様性（ＳＮＶ）、サイレント変異、スプライス部位変異、スプライスバリアントおよび転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。通常、ゲノムあたり各ｍＴＯＲ関連遺伝子の２つのコピーが存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数は、遺伝的異常によって増幅され、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８またはそれより多いコピーのいずれかをもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子のコピーの一方またはその両方の喪失をもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のヘテロ接合性の喪失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の欠失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、染色体またはその断片の欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。
【０１５８】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、異常なヒストン結合、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する異常なエピジェネティック特徴を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のプロモーターは、対照レベル（例えば、標準化された試験における臨床的に共用された正常レベル）と比べて、例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ、個体において過剰メチル化される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、上記のｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれか１つにおいて、遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４およびＢＡＰ１から選択される、１または複数の遺伝子における、変異またはコピー数多型である。
【０１６０】
ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、遺伝性がんおよび散発性がんを含めた、様々なヒトがんにおいて特定された。例えば、ＴＳＣ１／２における生殖細胞系不活性化変異は結節硬化症を引き起こし、この状態を有する患者は、皮膚および脳過誤腫、腎血管筋脂肪腫および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む病変を呈する（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ  ＶＰら  ２０１１年、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２５巻（６号）：１９２２〜１９３３頁）。ＰＴＥＮ過誤腫性症候群（ＰＴＥＮ  ｈａｍａｒｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＨＴＳ）は、不活性化生殖細胞系ＰＴＥＮ変異にリンクしており、乳がん、子宮内膜がん、濾胞性甲状腺がん、過誤腫およびＲＣＣを含めた、臨床的症状発現の範囲と関連する（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ  Ｃ．ら、２００３年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３５巻（補遺３）：１５１Ｓ〜１５３Ｓ頁）。さらに、散発性腎臓がんもまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路（例えばＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＨＥＢ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２）におけるいくつかの遺伝子の体細胞変異を保持することが示されている（Ｐｏｗｅｒ  ＬＡ、１９９０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４７５巻、５号：１０３３〜１０４９頁；Ｂａｄｅｓｃｈ  ＤＢら
２０１０年、Ｃｈｅｓｔ  １３７巻（２号）：３７６〜３８７ｌ頁；Ｋｉｍ  ＪＣおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＧＤ、２００１年、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ、１６５巻（３号）：７４５〜７５６頁；ＭｃＫｉｅｒｎａｎ  Ｊ．ら、２０１０年、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １８３巻（補遺４））。明細胞型腎細胞癌におけるＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓにより特定された上位５０種のかなりの変異を受けた遺伝子のうち、変異率は、ｍＴＯＲＣ１活性化に収束する遺伝子変異について約１７％である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」、２０１３年  Ｎａｔｕｒｅ  ４９９巻：４３〜４９頁）。ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、リムス薬物による処置に対してがんを有する個体の感受性を付与することが分かった。例えば、Ｗａｇｌｅら、Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１４年、３７１巻：１４２６〜３３頁；Ｉｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３８巻：２２１頁；Ｗａｇｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；Ｇｒａｂｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁；Ｄｉｃｋｓｏｎら．  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁およびＬｉｍら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３３巻、２０１５年、補遺；抄録１１０１０を参照のこと。上記の参照文献によって記載されているｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に組み込まれている。一部のｍＴＯＲ関連遺伝子における例示的な遺伝的異常が以下に記載されており、本出願は、本明細書に記載される例示的な遺伝的異常に限定されないことが理解される。
【０１６１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＭＴＯＲにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９、Ｌ１３５７、Ｎ１４２１、Ｌ１４３３、Ａ１４５９、Ｌ１４６０、Ｃ１４８３、Ｅ１５１９、Ｋ１７７１、Ｅ１７９９、Ｆ１８８８、Ｉ１９７３、Ｔ１９７７、Ｖ２００６、Ｅ２０１４、Ｉ２０１７、Ｎ２２０６、Ｌ２２０９、Ａ２２１０、Ｓ２２１５、Ｌ２２１６、Ｒ２２１７、Ｌ２２２０、Ｑ２２２３、Ａ２２２６、Ｅ２４１９、Ｌ２４３１、Ｉ２５００、Ｒ２５０５、およびＤ２５１２からなる群より選択されるＭＴＯＲのタンパク質配列における、１または複数の位置（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い位置のいずれか１つ）におけるものである。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９Ｓ、Ｌ１３５７Ｆ、Ｎ１４２１Ｄ、Ｌ１４３３Ｓ、Ａ１４５９Ｐ、Ｌ１４６０Ｐ、Ｃ１４８３Ｆ、Ｃ１４８３Ｒ、Ｃ１４８３Ｗ、Ｃ１４８３Ｙ、Ｅ１５１９Ｔ、Ｋ１７７１Ｒ、Ｅ１７９９Ｋ、Ｆ１８８８Ｉ、Ｆ１８８８Ｉ  Ｌ、Ｉ１９７３Ｆ、Ｔ１９７７Ｒ、Ｔ１９７７Ｋ、Ｖ２００６Ｉ、Ｅ２０１４Ｋ、Ｉ２０１７Ｔ、Ｎ２２０６Ｓ、Ｌ２２０９Ｖ、Ａ２２１０Ｐ、Ｓ２２１５Ｙ、Ｓ２２１５Ｆ、Ｓ２２１５Ｐ、Ｌ２２１６Ｐ、Ｒ２２１７Ｗ、Ｌ２２２０Ｆ、Ｑ２２２３Ｋ、Ａ２２２６Ｓ、Ｅ２４１９Ｋ、Ｌ２４３１Ｐ、Ｉ２５００Ｍ、Ｒ２５０５Ｐ、およびＤ２５１２Ｈからなる群より選択される、１または複数のミスセンス変異（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い変異のいずれか１つ）である。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＲＨＥＢに結合するのを撹乱する。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＤＥＰＴＯＲに結合するのを撹乱する。
【０１６２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２におけるヘテロ接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１における、フレームシフト変異ｃ．１９０７＿１９０８ｄｅｌである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１：ｃ．１０１９＋１Ｇ＞Ａのスプライスバリアントである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ２におけるナンセンス変異ｃ．１０７３Ｇ＞Ａおよび／またはＴＳＣ１におけるナンセンス変異ｐ．Ｔｒｐ１０３＊である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１のＡ２５６位、および／またはＴＳＣ２のＹ７１９位にある。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１におけるＡ２５６ＶまたはＴＳＣ２におけるＹ７１９Ｈを含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＲＨＥＢにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｙ３５およびＥ１３９から選択される、ＲＨＥＢのタンパク質配列における１または複数の位置にある。一部の実施形態では、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異は、Ｙ３５Ｎ、Ｙ３５Ｃ、Ｙ３５ＨおよびＥ１３９Ｋから選択される。
【０１６４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＮＦ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ１における機能喪失変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４位のミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４Ａである。
【０１６５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＮＦ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２における機能喪失変異は、ナンセンス変異である。一部の実施形態では、ＮＦ２におけるナンセンス変異は、ｃ．８６３Ｃ＞Ｇである。
【０１６６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ゲノムにおけるＰＴＥＮの欠失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＴＥＮにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ミスセンス変異、ナンセンス変異またはフレームシフト変異を含む。一部の実施形態では、変異は、Ｋ１２５Ｅ、Ｋ１２５Ｘ、Ｅ１５０Ｑ、Ｄ１５３Ｙ、Ｄ１５３Ｎ、Ｋ６２Ｒ、Ｙ６５Ｃ、Ｖ２１７ＡおよびＮ３２３Ｋからなる群より選択される、ＰＴＥＮの位置で含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＴＥＮ遺伝子座におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）を含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＩ３Ｋにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２、Ｉ８４４およびＨ１０４７からなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡのある位置におけるミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｉ８４４ＶおよびＨ１０４７Ｒからなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡにおけるミスセンスを含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＡＫＴ１における活性化変異を含む。一部の実施形態では、活性化変異は、ＡＫＴ１のＨ２３８位におけるミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＡＫＴ１におけるＨ２３８Ｙである。
【０１６９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＰ５３における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ａ３９ｆｓ＊５などの、ＴＰ５３における、フレームシフト変異である。
【０１７０】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、個体に由来する試料および／または参照試料などの試料に基づいて評価することができる。一部の実施形態では、試料は、組織試料、または組織試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、細胞試料（例えば、ＣＴＣ試料）、または細胞試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検材料である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍試料、または腫瘍試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、生検試料、または生検試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、ホルムアルデヒド固定化パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、またはＦＦＰＥ試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、無細胞ＤＮＡは、血液試料から単離される。一部の実施形態では、生物学的試料は血漿試料、または血漿試料から抽出された核酸である。
【０１７１】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、当分野において公知の任意の方法により決定することができる。例えば、Ｄｉｃｋｓｏｎら．Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁；Ｗａｇｌｅ  Ｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；およびＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３年、４９９巻：４３〜４９頁を参照のこと。例示的な方法には、サンガー配列決定もしくは次世代配列決定プラットフォームを使用するゲノムＤＮＡ配列決定、亜硫酸水素塩配列決定、または他のＤＮＡ配列決定をベースとする方法；ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ；Ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ；およびＤＮＡマイクロアレイが含まれるがこれらに限定されない。個体から単離した試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴（例えば、ＤＮＡメチル化、ヒストン結合またはクロマチン改変）は、対照試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴と比較してもよい。試料から抽出された核酸分子が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮの野生型配列などの、参照配列と比べた、ｍＴＯＲ活性化遺伝的異常の存在について、配列決定または解析が行われ得る。
【０１７２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、無細胞ＤＮＡ配列決定方法を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離されたｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、エキソーム配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０１７３】
ＩＩＩ．異常なレベル
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、異常な発現レベルまたは異常な活性レベルを指すことができる。
【０１７４】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルは、対照レベルと比べて、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子のレベルの増加または低下を含む。ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームのリン酸化および／または脱リン酸化状態、タンパク質アイソフォームのユビキチン化および／または脱ユビキチン化状態、タンパク質アイソフォームの膜局在化（例えば、ミリストイル化、パルミトイル化など）状態、タンパク質アイソフォームの他の転写後改変状態、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【０１７５】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルは、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０１７７】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、結腸がん組織、前記結腸がん組織に隣接する正常組織、前記結腸がん組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、結腸がん細胞を含有している生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、結腸がん細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検材料は、腹腔鏡検査により得られる結腸がん細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０１７８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学により決定される。
【０１７９】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、がんに関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見いだされており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下に関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０１８０】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、結腸がん組織、前記結腸がん組織に隣接する正常組織、前記結腸がん組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、結腸がん細胞を含有している生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、結腸がん細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検材料は、腹腔鏡検査により得られる結腸がん細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む、ｍＴＯＲ関連バイオマーカーによってコードされる分子を認識する抗体と混合される。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＰＴＥＮ  Ｔｈｒ３６６、Ｓｅｒ３７０、Ｓｅｒ３８０、Ｔｈｒ３８２、Ｔｈｒ３８３および／またはＳｅｒ３８５リン酸化、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化ならびにＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０１８２】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、がんに関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見出されており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下に関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０１８３】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、結腸がん組織、前記結腸がん組織に隣接する正常組織、前記結腸がん組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、結腸がん細胞を含有している生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、結腸がん細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検材料は、腹腔鏡検査により得られる結腸がん細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、生検材料は、個体が結腸がんを有するかどうかを決定するために採取され、次に、試料として使用される。一部の実施形態では、試料は、外科手術により得られた結腸がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルの決定が行われるのとは異なる時間で得ることができる。
【０１８４】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０１８５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、個体のタンパク質またはそのタンパク質分解断片の１または複数のエピトープに特異的な１または複数の抗体を使用して決定される。本発明の実施に使用するのに好適な検出方法には、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、質量分析および免疫ＰＣＲが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、すなわちＧＡＰＤＨ）のレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０１８６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価する。一部の実施形態では、逆転写（ＲＴ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを含む）を使用して、ｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子チップまたは次世代配列決定方法（例えば、ＲＮＡ（ｃＤＮＡ）配列決定またはエキソーム配列決定）を使用して、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを決定する。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子のｍＲＮＡレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０１８７】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照または参照と比べて、高いレベルまたは低いレベルであり得る。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の正の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて高レベルである。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の負の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて低レベルである。
【０１８８】
一部の実施形態では、個体中のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、複数の対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、複数の対照試料は、結腸がんを有する個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを分類するために使用される統計量を生成するために使用される。
【０１８９】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（すなわち、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、正常組織（例えば、末梢血単核細胞）、または正常な上皮細胞試料（例えば、口腔内スワップ（ｂｕｃｃａｌ  ｓｗａｐ）または皮膚パンチ）などの対照試料に対するものである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体から得られる対照試料に由来するレベルに対して、分類または順位付けされる。
【０１９０】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、様々な個体（例えば、結腸がんを有しない個体、結腸がんに対応する疾患の良性形態もしくはそれほど進行していない形態を有する個体、ならびに／または類似した民族性、年齢および性別を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体に由来する非がん性試料とすることができる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来）を使用して、特定の組織、器官または細胞集団におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの範囲を決定する。
【０１９１】
一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、ｍＴＯＲ活性化異常を有していない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子またはその下流の標的遺伝子のレベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。
【０１９２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。あるいは、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされる核酸のレベルを測定することによって決定される。例えば、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、高い発現レベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。あるいは、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、低いレベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。
【０１９３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の対照レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの統計的分布を得ることによって決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベル、または対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。
【０１９４】
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性レベルの尺度として、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子のレベルを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数のバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３４：６６−１７６  （２００３年）；Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ，  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ  Ｂ  ＡおよびＪａｉｎ  Ａ  Ｎ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ  Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ  Ｈ  Ｊ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９５】
一部の実施形態では、対照レベルは、予め決定された閾値レベルである。一部の実施形態では、ｍＲＮＡが決定され、低レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低いｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態では、高レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、約５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約７０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍または１０００倍超を超えるｍＲＮＡレベルである。
【０１９６】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えばウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。例えば、低レベルまたは高レベルに関する基準は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体によってブロットされるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質に対応するタンパク質ゲル上のバンドの全強度に基づいてなされ、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）を特異的に認識する抗体によってブロットされたハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）に対応する同一試料の同一タンパク質ゲルのバンドによって正規化（例えば、除算する）することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低い場合、このタンパク質レベルは低い。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍または１００倍または１００倍超のいずれかより高い場合、このタンパク質レベルは高い。
【０１９７】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばｍＴＯＲ関連遺伝によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
【０１９８】
一部の実施形態では、スコアリングは、米国特許出願第２０１３／０００５６７８号に記載されている「Ｈ−スコア」に基づく。Ｈ−スコアは、式：３×染色が強力な細胞の割合＋２×染色が中程度の細胞の割合＋染色が弱い細胞の割合によって得られ、０〜３００の範囲で与えられる。
【０１９９】
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０２００】
一部の実施形態では、染色された細胞の５０％超が強力な反応性を示す場合、高い染色という標識が割りあてられ、染色された細胞の５０％未満に染色が観察されない場合、染色がないという標識が割りあてられ、他の場合のすべてについて、低い染色という標識が割りあてられる。
【０２０１】
一部の実施形態では、試料、患者などにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常もしくはレベルの評価および／またはスコアリングは、１または複数の経験の豊富な臨床医、すなわち、ｍＴＯＲ関連遺伝子発現およびｍＴＯＲ関連遺伝子の産物の染色パターンに経験のある臨床医によって行われる。例えば、一部の実施形態では、臨床医は、評価およびスコアリングされる試料、患者などに関する臨床的特徴および転帰について盲検にされる。
【０２０２】
一部の実施形態では、タンパク質リン酸化のレベルが決定される。タンパク質のリン酸化状態は、様々な試料供給源から評価され得る。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検材料である。タンパク質のリン酸化状態は、様々な方法により評価され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は免疫組織化学を使用して評価される。タンパク質のリン酸化状態は、部位特異的となり得る。タンパク質のリン酸化状態は、対照試料と比較され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０２０３】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定するために、診断用研究室に試料を送達する；ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが既知の対照試料を提供する；ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子に対する抗体、またはｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によりコードされる分子に対する抗体を提供する；これらの試料および対照試料を抗体に個々に接触させる、ならびに／または抗体結合の相対量を検出することによる、結腸がんの処置を指示する方法が、本明細書においてさらに提供され、試料のレベルを使用して、本明細書に記載される方法のいずれか１つによる処置を患者は受けるべきであるという結論を提示する。
【０２０４】
結腸がんの処置を指示する方法であって、試料におけるｍＴＯＲ活性化異常の状態（例えば、この存在／非存在、またはレベル）と関連するデータを検討または分析するステップ、および医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の可能性または適性に関して、データの検討または分析に基づいた結論を提示するステップをさらに含む方法も、本明細書で提供される。本発明の一態様では、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
【０２０５】
ＩＶ．抵抗性バイオマーカー
ある種の遺伝子の遺伝的異常および異常なレベルは、本明細書に記載される処置方法に対する抵抗性と関連することがある。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーにおける異常（例えば、遺伝的異常または異常なレベル）を有する個体は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置方法から除外される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常の１または複数の状態と組み合わせた抵抗性バイオマーカーの状態は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用した処置方法のいずれか１つに関して個体を選択するための根拠として使用される。
【０２０６】
例えば、ＩＧＨＭエンハンサー３、ＴＦＥＡ、ＲＣＣＰ２、ＲＣＣＸ１またはｂＨＬＨｅ３３に結合する転写因子としても知られているＴＦＥ３は、遺伝子のプロモーターにおけるＭＵＥ３−タイプのＥボックス配列を特異的に認識して結合する転写因子である。ＴＦＥ３は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）シグナル伝達の下流の遺伝子の発現を促進する。ＴＦＥ３の転座は、腎細胞癌および他のがんと関連する。一部の実施形態では、野生型ＴＦＥ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによれば、Ｘ染色体の補体鎖のヌクレオチド４９０２８７２６からヌクレオチド４９０４３５１７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２３．１１によって特定される。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置に対する抵抗性と関連し得るＴＦＥ３の例示的な転座には、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｑ２１）、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｐ３４）、（Ｘ；１７）（ｐ１１．２；ｑ２５．３）およびｉｎｖ（Ｘ）（ｐ１１．２；ｑ１２）などのＸｐ１１転座が含まれるがこれらに限定されない。ＴＦＥ３座の転座は、免疫組織化学的方法または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して評価することができる。
【０２０７】
Ｂ．抗ＶＥＧＦ抗体による処置に好都合な応答を示すバイオマーカーに基づく
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、抗ＶＥＧＦ抗体による処置に好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＶＥＧＦ抗体による、個体における結腸がんの処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「ＶＥＧＦ関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーは、ＶＥＧＦ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーは、ＶＥＧＦ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーは、ＶＥＧＦ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーは、ＶＥＧＦ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーは、ＶＥＧＦ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ関連遺伝子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＰＩＧＦ、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）Ａ、Ｇｌｕｔ１、ＨＩＦ１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、マクロファージ由来ケモカイン、ＥＧＦ、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質、ＣＣＬ１８、カドヘリン１２（ＣＤＨ１２）、ＶＥ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリンおよびロイシンリッチ−アルファ−２−糖タンパク質１（ＬＲＧ１）をコードする遺伝子からなる群より選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血圧、循環ＶＥＧＦ、がん組織におけるＶＥＧＦ発現、循環ＰＩＧＦ、可溶性ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ１の腫瘍内ｍＲＮＡレベル、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）Ａ、Ｇｌｕｔ１、またはＨＩＦ１α、ＬＤＨの血清レベル、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、マクロファージ由来ケモカイン、またはＥＧＦ、ＩＬ−８Ａ−２５１Ｔ多型、循環内皮細胞または骨髄由来循環内皮細胞の前駆体の数、微小血管または血管の密度（例えば、ＣＤ３１により測定される）、内皮シグナル伝達事象（例えば、腫瘍内皮細胞における、ＥＲＫリン酸化状態およびＡＫＴリン酸化状態）、マイクロＲＮＡ−１０７、マイクロＲＮＡ−１４５、マイクロＲＮＡ−１７−９２、マイクロＲＮＡ−１９４、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の浸潤、ＣＣＬ１８、免疫細胞（例えば、ＭＤＳＣまたはＴＡＭ）の動員、マイクロサテライトの頻度、カドヘリン１２（ＣＤＨ１２）、ＶＥ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリンおよびロイシンリッチ−アルファ−２−糖タンパク質１（ＬＲＧ１）からなる群より選択される。
【０２０８】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。
【０２０９】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【０２１０】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンによる処置について、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。
【０２１１】
一部の実施形態では、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【０２１２】
本明細書では、結腸がんを有する個体が、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高いか、または処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含み、この方法は、個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性が高いと決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ＶＥＧＦの量は、個体における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。
【０２１３】
本明細書では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを受けている結腸がんを有する個体の治療処置を調整する方法であって、個体から単離した試料における少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのＶＥＧＦ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量が調整される。
【０２１４】
Ｃ．ＦＯＬＦＯＸレジメンによる処置に好都合な応答を示すバイオマーカーに基づく
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、ＦＯＬＦＯＸによる処置に好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸによる、個体における結腸がんの処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーは、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸ関連遺伝子は、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）および除去修復交差相補群１（ＥＲＣＣ１）をコードする遺伝子からなる群より選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、腫瘍におけるチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、ＴＳにおける多型（例えば、ＴＳプロモーターエンハンサー領域（ＴＳＥＲ、例えば、３Ｒおよび２Ｒバリアント）における多型、ＴＳ遺伝子座におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ））、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）、ＵＧＴ１Ａ１多型（例えば、＊２８または＊６多型）、除去修復交差相補群１（ＥＲＣＣ１）の発現、およびＥＲＣＣ１多型（例えば、ＥＲＣＣ１−１１８、ＸＰＤ−７５１、ＸＰＧ  Ａｒｇ１１０４Ｈｉｓ）からなる群より選択される。
【０２１５】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。
【０２１６】
一部の実施形態では、個体における結腸がんを処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【０２１７】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンによる処置について、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。
【０２１８】
一部の実施形態では、結腸がんを有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【０２１９】
本明細書では、結腸がんを有する個体が、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高いか、または処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを含み、この方法は、個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性が高いと決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、個体における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。
【０２２０】
本明細書では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ｉｉ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｉｉｉ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを受けている結腸がんを有する個体の治療処置を調整する方法であって、個体から単離した試料における少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変される。
【０２２１】
個体の処置が、本明細書に記載される、ｍＴＯＲ活性化異常、ならびにＶＥＧＦ関連バイオマーカーおよびＦＯＬＦＯＸ関連バイオマーカーのいずれかの存在に依存し得るよう、このセクションにおいて記載されている方法の組み合わせがさらに企図される。
【０２２２】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水への溶解性に乏しい薬物のナノ粒子（例えば、マクロライド）は、例えば、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、およびやはり米国特許公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号、ＰＣＴ特許出願Ｗ００８／１３７１４８に開示されている。
【０２２３】
一部の実施形態では、この組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００および約１００ｎｍ以下のいずれかの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約５０ｎｍ以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０２２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍおよび約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０２２５】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０２２６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合される（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含み（例えば、溶液の形態、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態での）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリクスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリクスなど）を実質的に含まないｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）のコアを含む。
【０２２７】
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０２２８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。
【０２２９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０２３０】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２３１】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含む。アルブミンは、天然の起源または合成的に調製されたもののいずれかであってもよい。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０２３２】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、薬物の多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０２３３】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンはヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０２３４】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０２３５】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能な、または１０００倍の光学顕微鏡を使用して観察したときに、フロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃またはそれよりも高い温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０２３６】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度は、例えば、０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのうちのおよそいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０２３７】
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０２３８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）との異なる組合せに対して、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤の重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０２３９】
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）が、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の「１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤により引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにｍＴＯＲ阻害剤を送達するのに用いられる送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、リムス薬物（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
【０２４０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。
【０２４１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。
【０２４３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびシロリムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２４４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２４５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、この組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンおよびシロシムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２４６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスである。ｎａｂ−シロリムスとは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたシロリムスの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）の範囲にわたる広範な濃度で、ｎａｂ−シロリムスを再構成することができる。
【０２４７】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｌｉｍｕｓ薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；同第７，８２０，７８８号におよび同第８，９１１，７８６号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０２４８】
簡潔に言うと、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
【０２４９】
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。
【０２５０】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２つの別個の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）中に存在する非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性ＳＥＣ１３タンパク質８（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ１３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８）（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲから構成される（Ｋｉｍら（２００２年）．Ｃｅｌｌ  １１０巻：１６３〜７５頁；Ｆａｎｇら（２００１年）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻（５５４８号）：１９４２〜５頁）。ｍＴＯＲＣ１は、４つの主要なシグナルインプットを統合する：栄養素（例えば、アミノ酸およびホスファチジン酸）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（例えば、低酸素およびＤＮＡ損傷）。アミノ酸の入手可能性は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１〜３）が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され、増殖因子およびホルモン（例えば、インスリン）は、ＴＳＣ２を不活性化してｍＴＯＲＣ１の阻害を防止するＡｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達する。あるいは、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存的活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低減させる。
【０２５１】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流の標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化を介したｍＲＮＡの翻訳、オートファジーの抑制（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流の生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が好ましい場合には細胞増殖を促進し、またはストレスの間もしくは条件が好ましくない場合には、異化プロセスを促進する。
【０２５２】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｏｆ  ｍＴＯＲ）（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬおよび哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上を参照のこと）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、ｍＴＯＲＣ２の生物学について知られていることは比較的少ない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のその刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分をノックダウンすることは、アクチン重合に影響を与え、細胞の形態を乱すことが観察されている（Ｊａｃｉｎｔｏら（２００４年）．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ６巻、１１２２〜１１２８頁；Ｓａｒｂａｓｓｏｖら（２００４年）．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １４巻、１２９６〜１３０２頁）。これは、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のリン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することによって、ｍＴＯＲＣ２がアクチン細胞骨格を制御することを示唆している。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は、決定されていない。
【０２５３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である。
【０２５４】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログが含まれるリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０２５５】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体化し、ｍＴＯＲＣ１を結合することによってｍＴＯＲ経路を阻害するマクロライド系抗生物質である。
【０２５６】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）からなる群より選択される。
【０２５７】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒性阻害剤であるイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｌｏｎｉｎｅ）誘導体である（Ｒｏｐｅｒ  Ｊら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１１年、６巻（９号）、ｅ２５１３２頁）。エベロリムスは、シロリムスの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２を結合し、これは、ｍＴＯＲＣ１とも複合体化する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中にある場合にはｍＴＯＲの活性化を阻害する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Ｋｎｉｇｈｔら（２００６年）Ｃｅｌｌ．  １２５巻：７３３〜４７頁）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的様式で、Ｓｅｒ２４４８におけるｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７は各々、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する経口的に生体利用可能な小分子である。Ｔｏｒｉｎ  １は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの、強力なＡＴＰ競合性の選択的な阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合性の小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ｋγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０を有する、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的で強力な二重阻害剤である。Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Ｌｉｎら（２０１３年）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ＤＯＩ：  １０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷前の電子公開））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δについての、ｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）においてｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合性阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
【０２５８】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０２５９】
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０２６０】
適する担体、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０２６１】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０２６２】
一部の実施形態では、例えば、５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのおよそいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
【０２６３】
抗ＶＥＧＦ抗体
血管新生は、血管内皮細胞が増殖、剪定および再編成して、既存の血管網から新たな血管を形成する重要な細胞的事象である。血管新生は、腫瘍、増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ（ＲＡ）および乾癬が含まれるがこれらに限定されない、様々な障害の病因にも関与している。血管新生は、最も原発性の腫瘍の増殖およびそれらのその後の転移のために必須である。腫瘍は、最大１〜２ｍｍのサイズまでの単純な拡散によって十分な栄養素および酸素を吸収することができ、その時点で、腫瘍のさらなる増殖は、血管供給の精緻化を必要とする。このプロセスは、腫瘍塊に向かって増殖し、その後浸潤する、新たな毛細血管を出芽し始める隣接する宿主の成熟血管系の動員を含むと考えられる。加えて、腫瘍血管新生は、血管新生を促進するための骨髄からの循環する内皮前駆細胞の動員を含む。Ｋｅｒｂｅｌ  （２０００）  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２１：５０５−５１５；Ｌｙｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ７：１１９４−１２０１。
【０２６４】
ＶＥＧＦ−Ａまたは血管透過性因子（ＶＰＦ）とも称される、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、正常および異常な血管新生の両方の極めて重要な調節因子である。Ｆｅｒｒａｒａ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ  （１９９７）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．  １８：４−２５；Ｆｅｒｒａｒａ  （１９９９）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ７７：５２７−５４３。
【０２６５】
用語「ＶＥＧＦ」および「ＶＥＧＦ−Ａ」は、天然に存在する対立遺伝子およびそのプロセシングされた形態と一緒に、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４６：１３０６  （１９８９）およびＨｏｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，  ５：１８０６  （１９９１）によって記載されているように、１６５アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子ならびに関連する１２１、１８９および２０６アミノ酸の血管内皮細胞増殖因子を指すために互換可能に使用される。一部の実施形態では、用語「ＶＥＧＦ」はまた、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含むポリペプチドの切断形態を指すために使用される。「切断された」天然ＶＥＧＦについてのアミノ酸位置は、天然ＶＥＧＦ配列において示されるように、番号付けされる。例えば、切断された天然ＶＥＧＦにおけるアミノ酸１７位（メチオニン）は、天然ＶＥＧＦにおける１７位（メチオニン）でもある。切断された天然ＶＥＧＦは、天然ＶＥＧＦと比較可能なＫＤＲ受容体およびＦｌｔ−１受容体に対する結合親和性を有する。
【０２６６】
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の投与を含む。「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性および特異性でＶＥＧＦと結合する抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関わる疾患または状態を標的化および干渉する治療剤として使用される。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃなどの他のＶＥＧＦホモログと結合せず、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦまたはｂＦＧＦなどの他の増殖因子とも結合しない。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、組換え抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦは、組換えヒト化抗体である。一部の実施形態では、組換えヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７：４５９３−４５９９に従って生成された抗体であり、ベバシズマブ（ＢＶ；Ａｖａｓｔｉｎ（商標））として公知の抗体が含まれるがこれに限定されない。
【０２６７】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、抗ＶＥＧＦ抗体の断片（例えば、Ｆａｂ断片）である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はラニビズマブである。
【０２６８】
ＦＯＬＦＯＸ
本明細書で使用される用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、オキサリプラチン、薬学的に許容されるその塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのオキサリプラチン化合物、５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つの５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしても公知）化合物、ならびにフォリン酸（ロイコボリンとしても公知）、レボフォリナート（フォリン酸のｌｅｖｏ異性体）、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのフォリン酸化合物を含む、併用治療（例えば、化学療法）を指す。本明細書で使用される用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、これらの成分の任意の特定の量または投薬レジメンに限定することを意図しない。むしろ、本明細書で使用する場合、「ＦＯＬＦＯＸ」は、任意の量および投薬レジメンのこれらの成分のすべての組み合わせを含む。本明細書で使用する場合、用語「ＦＯＬＦＯＸ」の任意の記述は、個々の成分の記述と置き換えられ得る。例えば、用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、「オキサリプラチン、オキサリプラチンの薬学的に許容される塩、オキサリプラチンの溶媒和物、およびオキサリプラチンの薬学的に許容される塩の溶媒和物から選択される少なくとも１つのオキサリプラチン化合物、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシルの薬学的に許容される塩、５−フルオロウラシルの溶媒和物、および５−フルオロウラシルの薬学的に許容される塩の溶媒和物から選択される少なくとも１つの５−フルオロウラシル化合物、ならびにロイコボリン、レボフォリナート、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのフォリン酸化合物」という語句と置き換えられ得る。
【０２６９】
「治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメン」は、本明細書で使用する場合、以下に例示される疾患処置が含まれるがこれに限定されない、意図される結果を発揮するのに十分な投薬レジメンに従って投与される、本明細書で定義される治療有効量のＦＯＬＦＯＸの成分を意味する。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療的に有効なレジメンは、オキサリプラチンをロイコボリンと一緒に静脈内に投与し、続いて５−ＦＵを静脈内に投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の量のオキサリプラチンを、約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の量のロイコボリンと一緒に静脈内に投与し、続いて約１２００ｍｇ／ｍ２〜約３６００ｍｇ／ｍ２の量で５−ＦＵを静脈内に投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンは、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンと一緒に静脈内に投与し、続いて約２４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンは、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンと一緒に静脈内に投与し、続いて約４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵをボーラス投与、および約１２００ｍｇ／ｍ２／日（４６〜４８時間にわたって合計で２４００ｍｇ／ｍ２）の５−ＦＵを静脈内に持続注入するステップを含む。一部の実施形態では、上記のＦＯＬＦＯＸの治療的に有効なレジメンは、数日ごと、例えば、７日ごと、１４日ごと、または２１日ごとに繰り返される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療的に有効なレジメンは、以下を含む：１日目  約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンのＩＶ注入、および約２００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンのＩＶ注入、両方とも１２０分間にわたって別々のバッグで同時に与えられ、続いて２〜４分間にわたって与えられる約４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶボーラス、続いて２２時間の持続注入として、５００ｍＬのＤ５Ｗで約６００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶ注入；２日目  １２０分間にわたる約２００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンのＩＶ注入、続いて２〜４分間にわたって与えられる約４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶボーラス、続いて２２時間の持続注入として、約６００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶ注入。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸの治療的に有効なレジメンは、以下を含む：１〜２日目  約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン（または約２００ｍｇ／ｍ２のレボロイコボリン）のＩＶ注入と同時発生的に、１２０分間のＩＶ注入として与えられる約１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、続いて約４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶボーラス、続いて４６時間の５−ＦＵ注入（最初の２サイクルにわたり約２４００ｍｇ／ｍ２、毒性がない場合約３０００ｍｇ／ｍ２に増加させる）；３〜１４日目：休止。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸは隔週で投与される。
【０２７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかに従って、治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンは、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含み、オキサリプラチン、ロイコボリンおよび５−フルオロウラシルは、特定の投薬および投与スケジュールで投与される。一部の実施形態では、治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンは、ＦＯＬＦＯＸ４レジメン、ＦＯＬＦＯＸ６レジメン、ＦＯＬＦＯＸ７レジメン、改変ＦＯＬＦＯＸ４レジメン（ｍＦＯＬＦＯＸ４）、改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメン（ｍＦＯＬＦＯＸ６）および改変ＦＯＬＦＯＸ７レジメン（ｍＦＯＬＦＯＸ７）からなる群より選択される。例示的なＦＯＬＦＯＸレジメンについて表１を参照のこと。様々なＦＯＬＦＯＸレジメン、または表１に列挙されたものに限定されないＦＯＬＦＯＸレジメンに対する改変は、公知であるか、または過度の実験なく当業者によって得ることができる。例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｌ  Ｌｅｔｔ．  ２０１２  Ｆｅｂ；  ３（２）：  ４２５−４２８；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００６  Ｊｕｌ；６（２）：１４６−５１を参照のこと。
【０２７１】
【表１】
2021506839.tif 000002
【０２７２】
投薬および投与方法
併用治療における、個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量は、特定の組成物、投与方法および処置される結腸がんの具体的なステージにより様々となり得る。その量は、結腸がんに対する治療的応答または予防的応答などの望ましい応答を生じるのに十分であるべきである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が個体に投与される場合、毒性学的作用（例えば、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０２７３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与される。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、約１５分以下、例えば、約１０分以下、約５分以下または約１分以下のいずれかの時間を離して投与される。一例では、化合物が溶液中に存在する場合、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液を投与することによって達成することができる。別の例では、別個の溶液の同時投与であって、その一方がｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含有し、そのもう一方が、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部を含有する、同時投与を使用することができる。一例では、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物を投与することによって達成することができる。別の例では、同時投与は、２つの別個の組成物を投与することにより達成することができ、一方は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含み、もう一方は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の同時投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の補充的用量と組み合わせることができる。
【０２７４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、同時に投与されない。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、個体に同時に投与されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の前に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の前に投与される。非同時投与における時間差は、１分間、５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間または４８時間より長くすることができる。一部の実施形態では、最初に投与される化合物は、２番目に投与される化合物が投与される前に、患者に効果が現れる時間が与えられる。一部の実施形態では、時間差は、最初に投与された化合物が、患者におけるその作用を完了する時間を超えて、または最初に投与された化合物が、患者において、完全にもしくは実質的に排出もしくは脱活性化される時間を超えて、延びることはない。
【０２７５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は同時発生的である。すなわち、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与期間ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与期間は互いに重なる。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、同時発生的である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３または４サイクルのいずれか）の間、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、少なくとも１、２、３または４週間のうちのいずれかの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の終了後も（例えば、約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間または約１２カ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の開始後（例えば、約１カ月後、約２カ月後、約３カ月後、約４カ月後、約５カ月後、約６カ月後、約７カ月後、約８カ月後、約９カ月後、約１０カ月後、約１１カ月後または約１２カ月後のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同じ時間に開始されて、終了する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同時に開始され、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間または約１２カ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ほぼ同時に停止され、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約１カ月後、約２カ月後、約３カ月後、約４カ月後、約５カ月後、約６カ月後、約７カ月後、約８カ月後、約９カ月後、約１０カ月後、約１１カ月後または約１２カ月後のいずれか１つ）に開始される。
【０２７６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、同時発生的ではない。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、同時発生的ではない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が投与される前に終了される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が投与される前に終了される。これらの同時発生的ではない２つの投与の間の期間は、約２〜８週間の範囲、例えば、約４週間とすることができる。
【０２７７】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、別々に投与される場合、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、毎週投与することができる一方、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸは、より高い頻度またはより低い頻度で投与することができる。一部の実施形態では、ナノ粒子ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸの持続的な連続放出処方物が使用され得る。持続放出を達成するための様々な処方物およびデバイスが、当分野において公知である。本明細書に記載される投与構成の組み合わせも、使用され得る。
【０２７８】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、同一投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。一部の実施形態では、（同時および逐次投与の両方の場合）、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、所定の比で投与される。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および抗ＶＥＧＦ抗体またはＦＯＬＦＯＸの重量比は、約１：１である。一部の実施形態では、重量比は、約０．００１：約１および約１０００：約１の間、または約０．０１：約１および１００：約１の間とすることができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および抗ＶＥＧＦ抗体またはＦＯＬＦＯＸの重量比は、約１００：１、約５０：１、約３０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１および約１：１のいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および抗ＶＥＧＦ抗体またはＦＯＬＦＯＸの重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１のいずれかより大きい。他の比が企図される。
【０２７９】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部に必要な用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常、必要とされるものと同じでもよく、またはそれより少なくてもよい（しかし、必ずしもそうではない）。したがって、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の治療量未満の量が投与される。「治療量未満の量（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療レベル未満のレベル（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌｅｖｅｌ）」とは、治療量に満たない、すなわちｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および／または抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が単独で投与される場合に、通常、使用される量に満たない量を指す。この低減は、所与の投与時に投与される量、および／または所与の期間にわたり投与される量（頻度の低下）に関して反映され得る。
【０２８０】
一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分な第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）が投与される。一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の十分なｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が投与される。
【０２８１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの両方の用量が、単独で投与される場合のそれぞれの対応する通常の用量と比べて、低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンが、治療レベル未満、すなわち低減されたレベルで投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの用量は、確立された最大毒性量（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに／または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくは少なくともＦＯＬＦＯＸレジメンの用量は、ＭＴＤの約５０％、約４０％、約３０％、約２０％または約１０％未満である。
【０２８２】
本明細書に記載される投与構成の組み合わせを使用することができる。本明細書に記載される併用治療方法は、単独で行われてもよく、または手術、放射線、遺伝子治療、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的化療法、寒冷療法、超音波療法、光線力学療法および／または化学療法などの別の療法と組み合わせてもよい。
【０２８３】
当業者によって理解される通り、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの適切な用量は、臨床的治療において既に使用されているおよその量であり、この場合、抗ＶＥＧＦ抗体またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、単独、または組み合わせて投与される。投与量の変動は、処置される状態に依存して発生する可能性が高い。上記の通り、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンは、低減されたレベルで投与され得る。
【０２８４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかに従って、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇまたは約２５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、週に１回、２週間ごとに、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇを含む）の用量として、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれよりも多くのサイクルにわたり投与され、すべてのサイクルは、少なくとも２週間（例えば、少なくとも、３週間、４週間、または１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月のいずれか）で構成される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、約２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたはそれより少ない量のいずれか以下）の用量として、少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回、静脈内に投与される。一部の実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回、静脈内に投与される。一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇの抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回、静脈内に投与される。抗ＶＥＧＦ抗体の用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、抗ＶＥＧＦ抗体の承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２８５】
治療量または治療量未満の量で投与されるかにかかわらず、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの組み合わせは、結腸がんの処置に有効であるべきである。例えば、治療量未満の量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）と組み合わせた場合にこの組み合わせが結腸がんの処置に有効であるならば、有効量とすることができ、その逆も同様である。
【０２８６】
個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの用量は、特定の組成物、投与形式および処置される結腸がんのタイプにより様々となり得る。一部の実施形態では、この用量は、客観的応答（例えば、部分奏効または完全奏効）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、この用量は、個体において完全奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この用量は、個体において部分奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この投与される用量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンで処置される個体の集団において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％のいずれかよりも高い全奏効率を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定され得る。
【０２８７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンにより処置された個体の集団の中で、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかを超えるものに臨床的利益を生じるのに十分である。
【０２８８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、処置前の同一個体における対応する腫瘍サイズ、がん細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比べて、または処置を受けていない他の個体における対応する活性と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、腫瘍サイズが縮小する、がん細胞数が低下する、または腫瘍増殖速度が低下するのに十分である。精製酵素、細胞をベースとするアッセイ、動物モデルまたはヒトへの試験によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの標準方法を使用して、この効果の大きさを測定することができる。
【０２８９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンが個体に投与される場合に、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０２９０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部と一緒に投与される場合、同じ投薬レジメンに従って、この組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンと一緒に投与される場合、ＭＴＤの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約９８％のいずれかを超える。
【０２９１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇまたは約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇまたは約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（これらの値の間のいずれかの範囲を含む）のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３０〜約４００ｍｇ、３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、例えば、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇを含めた、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めて、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）であるかまたは濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌまたは約５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０２９２】
上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満である。
【０２９３】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、または約１０８０ｍｇ／ｍ２のいずれかのｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含む。一部の実施形態では、投与ごとのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、約２２ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２のいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約３０ｍｇ／ｍ２、約３０〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２である。
【０２９４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は以下の範囲：それぞれ包括的に、約１０〜約２０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約３０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２、約１０〜約６０ｍｇ／ｍ２、約２０〜約３０ｍｇ／ｍ２、約２０〜約４５ｍｇ／ｍ２、約２０〜約６０ｍｇ／ｍ２、約３０〜約４５ｍｇ／ｍ２、約３０〜約６０ｍｇ／ｍ２、または約４５〜約６０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与のための投薬頻度は、４週間のうちの３週間である。
【０２９５】
一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれよりも多くのいずれか）サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、多くても１２（例えば、多くても１１、１０、９、８、７、６またはそれよりも少なくのいずれか）サイクルにわたり投与される。ＦＯＬＦＯＸレジメンは、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。
【０２９６】
一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンはＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０２９７】
一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間ごとに１回、静脈内に投与され、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０２９８】
一部の実施形態では、化合物を組み合わせると、結腸がんの処置において、相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。用語「相乗効果」とは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）などの２種の薬剤の作用を指し、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を減速させるという効果を生じ、これは、単独で投与される各薬物の効果の単純な和を超える。相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｈｏｌｆｏｒｄ，  Ｎ．  Ｈ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，  Ｌ．  Ｂ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ６：  ４２９−４５３  （１９８１））、Ｌｏｅｗｅの相加式（ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，  Ｈ．，  Ａｒｃｈ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１４：  ３１３−３２６  （１９２６））および中央値効果式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，  Ｔ．  Ｃ．  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，  Ｐ．，  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２：  ２７−５５  （１９８４））などの好適な方法を使用して算出することができる。上に言及されている各式を実験データに当てはめて、薬物の組み合わせの効果を評価する一助とするための対応するグラフを生成することができる。上に言及されている式と関連する、対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【０２９９】
異なる実施形態では、使用される組み合わせおよび有効量に応じて、化合物の組み合わせは、がんの増殖を阻害する、がんの停滞を達成する、または実質的なもしくは完全ながんの退縮さえ達成することができる。
【０３００】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの量は、結腸がんの有効な処置をもたらすべきである一方、それらの量は、組み合わされると、個体に対して好ましくは過度な毒性がない（すなわち、これらの量は、好ましくは、医療的指針によって確立されている毒性限界以内である）。一部の実施形態では、過度の毒性の防止および／または結腸がんの一層効果的な処置の提供のどちらかのために、投与される総投与量に対する制限が設けられる。
【０３０１】
様々な投与量レジメンを使用して、結腸がんを処置することができる。一部の実施形態では、上記の例示的な投与量のうちのいずれかなどの毎日の投与量は、３、４、５、６、７、８、９、１０日間またはそれよりも長く、１日あたり１回、２回、３回または４回、投与される。がんのステージおよび重症度に応じて、より短い処置期間（例えば、最大５日まで）が、高投与量で使用されてもよく、またはより長い処置期間（例えば、１０日またはそれより長い、または数週間、または１カ月、またはそれより長い）が、低投与量で使用されてもよい。一部の実施形態では、１日１回または１日２回の投与量は、２日ごとに投与される。
【０３０２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための投薬頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３週間（例えば、２８日サイクルのうちの１日目、８日目、および１５日目）、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、週に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約２０日間、約１５日間、約１４日間、約１３日間、約１２日間、約１１日間、約１０日間、約９日間、約８日間、約７日間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約８カ月間、または約１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０３０３】
一部の実施形態では、投薬頻度は、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、または１１回にわたる。一部の実施形態では、投薬頻度は、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）は、少なくとも１０日間の期間にわたって投与され、各投与間の間隔は、約２日間以下であり、各投与におけるｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。
【０３０４】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与は、約１カ月間〜最大で約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のいずれかの期間にわたって投与される。
【０３０５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、または毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０３０６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための例示的な投薬スケジュールには、休止しないで毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１０ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週４５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週１３０ｍｇ／ｍ２、２週間ごとに１回１７５ｍｇ／ｍ２、２週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間ごとに１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、１週間に２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、および１週間に２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。
【０３０７】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのいずれかにわたって処置される。
【０３０８】
本明細書に記載される、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間の注入期間にわたって投与される。
【０３０９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（一部の実施形態では、リムス薬物、例えばシロリムス）の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、および約３００ｍｇ／ｍ２のいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得、毎週のスケジュールで与える場合、約１０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
【０３１０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。一部の実施形態では、リムス薬物は、毎週約１００ｍｇ、毎週約２００ｍｇ、毎週約３００ｍｇ、１週間に２回、約１００ｍｇ、または１週間に２回、約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、この投与は、毎月の維持用量がさらに続く（この維持用量は、毎週の用量と同じまたは異なることができる）。
【０３１１】
一部の実施形態では、リムスナノ粒子組成物が静脈内に投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲とすることができる。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間〜約４０分間の注入期間にわたって投与される。
【０３１２】
一部の実施形態では、各投与量は、単回投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の両方を含有する一方、他の実施形態では、各投与量は、別個の投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物または抗ＶＥＧＦ抗体および／もしくはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の一方を含有する。
【０３１３】
純粋な形態または適切な医薬組成物でのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、当分野において公知の、許容される投与形式または薬剤のいずれかにより投与することができる。組成物および／または薬剤は、例えば、経口、鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮、膣内、膀胱内、嚢内または直腸に投与することができる。剤形は、好ましくは、正確な投与量を簡素に投与するのに好適な単位剤形で、例えば、錠剤、丸剤、軟質の弾性または硬質のゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁物、坐剤、エアゾール剤などの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形とすることができる。
【０３１４】
上記で議論した通り、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、単回単位用量または別個の剤形で投与することができる。したがって、語句「薬学的組み合わせ」は、単回剤形または別個の剤形のどちらかの２種の薬物の組み合わせを含む。すなわち、出願全体を通して記載されている薬学的に許容される担体および賦形剤は、単回単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）と組み合わせることができ、これらの化合物が別々に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）と個別に組み合わせることができる。
【０３１５】
補助剤およびアジュバント剤は、例えば、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。微生物の作用の予防は、一般に、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって提供される。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も含まれていてもよい。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。これらの補助剤はまた、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤および抗酸化剤を含むことができる。
【０３１６】
固形剤形は、腸溶コーティングおよび当分野において周知の他のものなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、緩和剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有することができ、それらは、遅延した様式で腸管のある部分で活性化合物（単数または複数）を放出するような組成物であり得る。使用することができる包埋された組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適宜、上記の賦形剤の１または複数を含む、マイクロ封入形態とすることができる。
【０３１７】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような剤形は、担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物中、例えば、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）または第２の治療剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸの少なくとも１つの成分）、または薬学的に許容されるその塩および必要に応じた薬学的アジュバントの溶解、分散などによって調製され、これにより溶液または懸濁物が形成される。
【０３１８】
一部の実施形態では、意図される投与形式に応じて、薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量％〜約９９重量％、および薬学的に許容される賦形剤を９９重量％〜１重量％含有する。一例では、この組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩が約５重量％〜約７５重量％の間にあり、その残りは、好適な薬学的賦形剤である。
【０３１９】
このような剤形を調製する実際の方法は、公知であり、または当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）が参照される。
【０３２０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）、抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンは、以下の表２におけるような投薬レジメンのいずれかで投与することができる。
【０３２１】
【表２−１】
2021506839.tif 000003
【表２−２】
2021506839.tif 000004
【０３２２】
上記で議論された例示的な投薬レジメンなどの任意の投薬レジメンに従う処置は、複数サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれよりも多くのサイクル、例えば、約１〜１０サイクル、約１〜７サイクル、約１〜５サイクル、約１〜４サイクル、約１〜３サイクル）にわたり繰り返すことができる。一部の実施形態では、特定の投薬レジメンに従う処置は、少なくとも２、３またはそれよりも多くのサイクルにわたり繰り返される。一部の実施形態では、特定の投薬レジメンに従う処置は、少なくとも２、３またはそれよりも多くのサイクルにわたり連続的に（すなわち、間隔をあけず）繰り返される。
【０３２３】
一部の実施形態では、２つの隣接したサイクルの間に間隔が存在する。一部の実施形態では、間隔は、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間である。一部の実施形態では、間隔は、少なくとも約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、またはそれよりも長い。一部の実施形態では、間隔は、個体が、体重の増加を可能にするおよその期間である（例えば、個体は、間隔の後、処置（複数可）の開始前の体重の約または少なくとも約９０％、９２％、９５％、９７％の体重を有する）。
【０３２４】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えばシロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続的な連続放出処方物を使用することができる。一部の実施形態では、組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、組成物は、門脈内に投与される。一部の実施形態では、組成物は、動脈内に投与される。一部の実施形態では、組成物は、腹腔内に投与される。
【０３２５】
患者集団
【０３２６】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも約５０歳、５５歳または６０歳である。
【０３２７】
一部の実施形態では、個体は、喫煙歴を有する。一部の実施形態では、個体は、少なくとも約５年、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年、約３０年、約３５年または約４０年の喫煙歴を有する。
【０３２８】
一部の実施形態では、個体は、転移性結腸直腸がんを有する。一部の実施形態では、がんは、１、２、３またはそれより多くの他の器官（例えば、膵臓、肺、肝臓、腎臓、脳）に転移している。
【０３２９】
製造物品およびキット
本発明の一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンを含む、結腸がんの処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器、および容器上または容器に付随されたラベルまたは添付文書を含むことができる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。一般に、容器は、本明細書に記載される疾患または障害を処置するのに有効な組成物を保持しており、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下用注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルとすることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子処方物、ｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、またはｃ）ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部である。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、個体における特定の状態を処置するために使用されることを表示する。ラベルまたは添付文書は、個体に組成物を投与するための指示をさらに含むであろう。本明細書に記載される併用治療を含む製造物品およびキットも企図される。
【０３３０】
添付文書とは、適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／またはこのような治療製品の使用に関する注意事項に関する情報を含む、治療製品の市販パッケージに慣用的に含まれている指示を指す。一部の実施形態では、添付文書は、この組成物が、結腸がんを処置するために使用されることを表示する。
【０３３１】
さらに、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに含み得る。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含めた、市販および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０３３２】
例えば、結腸がんの処置のために、様々な目的に有用なキットも提供される。本発明のキットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）（または単位剤形および／または製造物品）を含む１または複数の容器を含み、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部および／または本明細書に記載される方法のいずれかによる使用のための指示をさらに含む。キットは、処置に好適な個体を選択する説明をさらに含むことがある。本発明のキット中に供給される指示は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）上の書面による指示であるが、機械による読み取り可能な指示（例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された指示）も許容される。
【０３３３】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ならびにｂ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ならびにｂ）結腸がんを処置するために、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）およびＦＯＬＦＯＸレジメンと組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物を個体に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ｂ）結腸がんを処置するために、抗ＶＥＧＦ抗体、ならびにｃ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、ｃ）ＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部、ならびにｄ）結腸がんを処置するために、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するための指示を含む。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部は、別々の容器中または単一容器中に存在し得る。例えば、キットは、１つの別個の組成物、または１つの組成物はｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含み、別の組成物は抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部を含む、２つまたはそれより多くの組成物を含み得る。
【０３３４】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０３３５】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部の使用と関連する指示は、一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）であってもよい。例えば、長期間、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、またはそれよりも長いもののいずれかの間、個体の有効な処置を提供するために、十分な投与量の、本明細書において開示されているｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）および／またはＦＯＬＦＯＸレジメン、ならびに使用のための指示を含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局において保管および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
【０３３６】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【０３３７】
例示的な実施形態
実施形態１。個体における結腸がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体、ｃ）治療的に有効なＦＯＬＦＯＸレジメンを個体に投与するステップを含む、方法。
【０３３８】
実施形態２。結腸がんが、ｍＴＯＲ活性化異常を含む、実施形態１に記載の方法。
【０３３９】
実施形態３。ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮ異常を含む、実施形態２に記載の方法。
【０３４０】
実施形態４。ｍＴＯＲ活性化異常が、ＫＲＡＳ異常をさらに含む、実施形態３に記載の方法。
【０３４１】
実施形態５。ｍＴＯＲ活性化異常が、第２の異常をさらに含み、第２の異常が、ＰＴＥＮ異常でもＫＲＡＳ異常でもない、実施形態３に記載の方法。
【０３４２】
実施形態６。ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、実施形態１から５に記載の方法。
【０３４３】
実施形態７。リムス薬物がラパマイシンである、実施形態６に記載の方法。
【０３４４】
実施形態８。抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法。
【０３４５】
実施形態９。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
【０３４６】
実施形態１０。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
【０３４７】
実施形態１１。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
【０３４８】
実施形態１２。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
【０３４９】
実施形態１３。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【０３５０】
実施形態１４。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、３週間ごとに２週間にわたって投与される、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【０３５１】
実施形態１５。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間ごとに３週間にわたって投与される、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【０３５２】
実施形態１６。組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【０３５３】
実施形態１７。ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比が、約９：１以下である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【０３５４】
実施形態１８。ナノ粒子が、アルブミンと会合するｍＴＯＲ阻害剤を含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。
【０３５５】
実施形態１９。ナノ粒子が、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む、実施形態１８に記載の方法。
【０３５６】
実施形態２０。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の方法。
【０３５７】
実施形態２１。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内に投与される、実施形態２０に記載の方法。
【０３５８】
実施形態２２。抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０３５９】
実施形態２３。抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０３６０】
実施形態２４。抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０３６１】
実施形態２５。抗ＶＥＧＦ抗体の量が、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０３６２】
実施形態２６。抗ＶＥＧＦ抗体が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の方法。
【０３６３】
実施形態２７。抗ＶＥＧＦ抗体が静脈内に投与される、実施形態２６に記載の方法。
【０３６４】
実施形態２８。抗ＶＥＧＦ抗体の量が約１０ｍｇ／ｋｇであり、抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される、実施形態２７に記載の方法。
【０３６５】
実施形態２９。抗ＶＥＧＦ抗体が、毎週投与される、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
【０３６６】
実施形態３０。抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
【０３６７】
実施形態３１。抗ＶＥＧＦ抗体が、３週間ごとに１回投与される、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
【０３６８】
実施形態３２。ＦＯＬＦＯＸレジメンが、ＦＯＬＦＯＸ４またはＦＯＬＦＯＸ６である、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の方法。
【０３６９】
実施形態３３。ＦＯＬＦＯＸレジメンが、改変ＦＯＬＦＯＸ４レジメンまたは改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンである、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の方法。
【０３７０】
実施形態３４。ＦＯＬＦＯＸレジメンがＦＯＬＦＯＸ４であり、抗ＶＥＧＦ抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される、実施形態３２または３３に記載の方法。
【０３７１】
実施形態３５。ＦＯＬＦＯＸレジメンが改変ＦＯＬＦＯＸ６であり、抗ＶＥＧＦ抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間ごとに１回、静脈内に投与される、実施形態３３に記載の方法。
【０３７２】
実施形態３６。ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に逐次、投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７３】
実施形態３７。抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に逐次、投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７４】
実施形態３８。ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に同時に投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７５】
実施形態３９。抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に同時に投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７６】
実施形態４０。ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体および／またはＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に同時発生的に投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７７】
実施形態４１。抗ＶＥＧＦ抗体およびＦＯＬＦＯＸレジメンの少なくとも一部が、個体に同時発生的に投与される、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７８】
実施形態４２。個体がヒトである、実施形態１から４１のいずれか１つに記載の方法。
【０３７９】
実施形態４３。少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化異常の存在またはＭＳＩの状態に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の方法。
【０３８０】
実施形態４４。ｍＴＯＲ活性化異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、実施形態４３に記載の方法。
【０３８１】
実施形態４５。ｍＴＯＲ活性化異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、実施形態４３または４４に記載の方法。
【０３８２】
実施形態４６。ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮにある、実施形態４５に記載の方法。
【０３８３】
実施形態４７。個体におけるｍＴＯＲ活性化異常を評価するステップをさらに含む、実施形態１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【０３８４】
実施形態４８。ｍＴＯＲ活性化異常が、遺伝子配列決定または免疫組織化学によって評価される、実施形態４７に記載の方法。
【０３８５】
実施形態４９。抗ＶＥＧＦ抗体による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む、実施形態１から４８のいずれか１つに記載の方法。
【０３８６】
実施形態５０。ＦＯＬＦＯＸによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む、実施形態１から４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３８７】
実施形態５１。結腸がんが進行性である、実施形態１から５０のいずれか１つに記載の方法。
【０３８８】
実施形態５２。結腸がんが悪性である、実施形態１から５１のいずれか１つに記載の方法。
【０３８９】
実施形態５３。結腸がんが転移性である、実施形態１から５２のいずれか１つに記載の方法。
【０３９０】
実施形態５４。結腸がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのがんである、実施形態１から５３のいずれか１つに記載の方法。
【０３９１】
実施形態５５。結腸がんが、ゲノム不安定性を特徴とする、実施形態１から５４のいずれか１つに記載の方法。
【０３９２】
実施形態５６。ゲノム不安定性が、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、染色体不安定性（ＣＩＮ）および／またはＣｐＧアイランドメチル化形質（ＣＩＭＰ）を含む、実施形態５５に記載の方法。
【０３９３】
実施形態５７。結腸がんが、経路の変化を特徴とし、経路の変化が、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＢＲＡＦ、ＰＩ３ＣＡもしくはＡＰＣ遺伝子の不活性化、ＫＲＡＳ、ＴＧＦ−β、ＣＴＮＮＢ、上皮間葉転換（ＥＭＴ）遺伝子もしくはＷＮＴシグナル伝達の活性化、および／またはＭＹＣの増幅を含む、実施形態１から５６に記載の方法。
【０３９４】
実施形態５８。結腸がんが、結腸がんサブタイプ（ＣＣＳ）システムの下で、ＣＣＳ１、ＣＣＳ２またはＣＣＳ３として分類される、実施形態１から５７のいずれか１つに記載の方法。
【０３９５】
実施形態５９。結腸がんが、結腸直腸がん割当（ＣＲＣＡシステム）の下で、幹細胞様サブタイプ、杯細胞様サブタイプ、炎症性サブタイプ、一時的増殖サブタイプまたはエンテロサイトサブタイプとして分類される、実施形態１から５８のいずれか１つに記載の方法。
【０３９６】
実施形態６０。個体が、化学療法、放射線または手術により以前に処置されている、実施形態１から５９のいずれか１つに記載の方法。
【０３９７】
実施形態６１。個体が、以前に処置されていない、実施形態１から５９のいずれか１つに記載の方法。
【０３９８】
実施形態６２。補助処置として使用される、実施形態１から６０のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０３９９】
（実施例１  進行性または転移性結腸直腸がんを有する患者における第一選択治療としての、ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブと組み合わせたＮａｂ−ラパマイシンの使用）
ＡＢＩ−００９（「ｎａｂ−ラパマイシン」）は、注射可能懸濁物のためのラパマイシンタンパク質結合ナノ粒子（アルブミン結合）である。ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせの際に、これは、進行性または転移性結腸直腸がんにおいて、治療的効力を増強し、および／または正常組織の毒性を低減する。この研究は、推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定するため、ならびに進行性または転移性結腸直腸がんを有する患者における、ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブと組み合わせる第一選択治療として投与されるＡＢＩ−００９の効力および安全性プロファイルを決定するための、プロスペクティブ第Ｉ相／第ＩＩ相の単一アームの非盲検の多施設の研究である。
【０４００】
併用治療の投与
患者は、表３に記載の異なる投与量でＡＢＩ−００９を、３週間の間、毎週、３０分間にわたってＩＶ注入を受け、続いて１週間休止した（ｑｗ３／４、２８日サイクル）。１０ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブ、およびｍＦＯＬＦＯＸ６を、サイクル１の１日目に開始して、２週間ごとに投与する。
【０４０１】
改変ＦＯＬＦＯＸ６レジメンは以下の通りである：２時間にわたって、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンのＩＶと４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン（ＬＶ）のＩＶと、４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵのＩＶボーラス、および２週間ごとに４６時間にわたって、２，４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵの持続注入。ＦＯＬＦＯＸ中のそれぞれの薬剤の用量の改変は、観察された特定の毒性の種類に基づいて、独立して行ってもよい。ベバシズマブは、ベバシズマブに関連する毒性のために、スキップまたは中止することがあるが、その用量は低下させない。
【０４０２】
患者は、１）疾患の進行まで、２）許容されない毒性まで、３）研究者が、患者がもはや治療から利益を得ないと考えるときまで、または４）患者の裁量まで、併用治療を継続する。６カ月よりも長く依然として処置を受けている患者は、研究者の裁量で、３週間ごとにｍＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブに切り替え、ＡＢＩ−００９を２週間の間、毎週投与され、続いて１週間の休止（ｑｗ２／３、２１日サイクル）を受けてもよい。
【０４０３】
目的およびエンドポイント
第Ｉ相研究は、ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせにおけるＡＢＩ−００９のＲＰ２Ｄを決定するため、ならびにＲＰ２ＤでのＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせにおけるＡＢＩ−００９の予備的な効力および安全性を評価するために行われる。第ＩＩ相研究は、ＲＰ２ＤでのＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせにおけるＡＢＩ−００９の効力および安全性、ならびにＲＰ２Ｄでの併用治療によるＡＢＩ−００９の毒性プロファイルをさらに評価するために行われる。併用治療で処置される患者の血清プロテオミクスプロファイルも決定される。
【０４０４】
第Ｉ相において使用される主要エンドポイントは、ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせにおけるＡＢＩ−００９の用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐量（ＭＴＤ）である。第Ｉ相において使用される副次的エンドポイントは、ａ）別々および一緒に分析される用量コホートの安全性プロファイル、ならびにｂ）別々および一緒に分析される用量コホートの疾患制御率（ＤＣＲ）である。
【０４０５】
第ＩＩ相では、ＲＰ２Ｄおよびすべての用量コホートでのＡＢＩ−００９（ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブとの組み合わせ）の６カ月の無増悪生存（ＰＦＳ）を主要エンドポイントとして評価する。第Ｉ相からの患者を含んで、ＲＰ２Ｄおよびすべての用量コホートでの全奏効率（ＯＲＲ）、応答期間（ＤＯＲ）、中位ＰＦＳおよび疾患制御率（ＤＣＲ）、ならびにＲＰ２Ｄでの安全性を副次的エンドポイントとして使用する。
【０４０６】
さらに、処置前の腫瘍生検材料（例えば、処置の３カ月前以内の、保管された試料または新しい組織）は、ＰＴＥＮ喪失の評価、Ｒａｓ変異状態、ｍＴＯＲ経路マーカー（Ｓ６Ｋ、４ＥＢＰ１が含まれるがこれらに限定されない）が含まれるがこれらに限定されない、ベースラインバイオマーカーおよび変異分析を評価するために、第Ｉ相および第ＩＩ相からのすべての患者に対して行われる。異なる時点（例えば、処置前、処置後（例えば、３回目のサイクルの１日目、すなわち、Ｃ３−Ｄ１）および疾患の再発の際）での血液試料は、第Ｉ相および第ＩＩ相からのすべての患者から採集される。次世代配列決定を使用する循環ＤＮＡアッセイの分子分析は、ベースラインの腫瘍試料で特定された変異の有病率に関して併用治療に対する応答として、経時的な変化を評価するために行われる。例えば、血液から抽出された核酸は、循環する腫瘍の核酸が疾患の再発と関連するかを調査するために使用される。第Ｉ相および第ＩＩ相からのすべての患者のＡＢＩ−００９の薬物動態および／または薬力学的情報は、安全性および／または効力のエンドポイントとの関連を評価するために研究される。
【０４０７】
研究設計および用量設定ルール
研究は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）の優良臨床試験基準（ＧＣＰ）に従って行う。
【０４０８】
研究（第Ｉ相）の用量設定部において、ＡＢＩ−００９の用量レベルを、表３に示される３＋３用量設定設計をそれぞれ使用して、３人の患者のコホートで試験する。
【０４０９】
【表３】
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【０４１０】
ＤＬＴが、４週間の第１回の処置サイクルで観察されなかった後、３人の患者の新たなコホートを用いて次の用量レベルへの漸増を行う。患者内での用量漸増は許可されない。ＤＬＴがコホート中で生じると、追加の３人の患者をコホートに補充する。さらなるＤＬＴが生じない場合、次のより高い用量レベルでの３人の患者の新たなコホートを登録することができる。特定の用量レベルでの６人の患者のうち２人またはそれよりも多くがＤＬＴを経験すると、そのコホートはさらなる登録を閉じ、３人の患者は、次のより低い用量レベルなどで登録される。
【０４１１】
ＭＴＤは、１人未満の患者がＤＬＴを有する最高用量レベルである。ＲＰ２Ｄは、安全性および効力のデータの全体に基づいて、特定する。
【０４１２】
患者
用量設定の第Ｉ相部分に最大で１８人、および第ＩＩ相に２４人の追加の患者で（ＲＰ２Ｄでの第Ｉ相からの患者を含んで、第ＩＩ相において合計でＮ＝３０人）、最大で４２人の評価可能な患者をこの研究に登録する。
【０４１３】
第Ｉ相において、最大で１８人の患者がＭＴＤを達成するために必要であると推定され、しかしながら、ＭＴＤは、９人程度の患者で到達することができた。
【０４１４】
第ＩＩ相において、追加の２４人の患者が、合計で３０人の患者（ＲＰ２Ｄでの第Ｉ相からの６人の患者を含む）のために、ＲＰ２Ｄで登録される。
【０４１５】
患者は、スクリーニングの際に以下の基準のすべてに適合する場合にのみ、この研究への組み入れに適格である。１．化学療法に適用がある、組織学的に確認された進行性または転移性結腸直腸がんを有する患者。２．患者は、補助化学療法または補助化学−放射線療法を受けていたことがあってもよいが、患者は、進行性または転移性疾患のための化学療法を以前に受けていてはならない。３．患者は、以前に照射されていないＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。しかしながら、患者がマーカー病変（複数可）に以前に放射線照射を受けている場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければならない。４．患者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０、１または２を有する、１８歳またはそれよりも年長でなければならない。５．患者は、ｍＴＯＲ阻害剤で以前に処置されていてはならない。６．患者は、適切な肝臓機能を有していなければならず、これは、ａ）総ビリルビンが、正常上限（ＵＬＮ）ｍｇ／ｄＬの１．５倍であるまたはそれ未満である、ならびにｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が、ＵＬＮの２．５倍であるまたはそれ未満（患者が肝臓転移を有する場合は、ＵＬＮ５倍未満）である、を含む。７．患者は、適切な腎臓機能を有していなければならず、これは、血清クレアチニンのレベルがＵＬＮの２倍であるもしくはそれを超えるか、またはクレアチニンクリアランスが、５０ｃｃ／時間より高いことを含む。８．患者は、適切な生物学パラメーターを有していなければならず、これは、ａ）好中球絶対数（ＡＮＣ）が１．５×１０９／Ｌであるまたはそれを超える、ｂ）血小板数が、１００，０００／ｍｍ２（１００×１０９／Ｌ）であるまたはそれを超える、およびｃ）ヘモグロビンのレベルが、９ｇ／ｄＬであるまたはそれを超える、を含む。９．空腹時血清トリグリセリドのレベルが、３００ｍｇ／ｄＬであるまたはそれ未満である、空腹時血清コレステロールのレベルが、３５０ｍｇ／ｄＬであるまたはそれ未満である。１０．国際標準比（ＩＮＲ）および部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）が、ＵＬＮの１．５倍未満である（目標ＩＮＲが、登録時に、２週間を超えてワルファリンの安定用量またはＬＭＷヘパリンの安定用量において、１．５未満である場合、抗凝固が許可される）。１１．任意の大手術、放射線照射の完了、または以前のすべての全身抗がん治療の完了（任意の以前の治療の急性毒性から適切に回復した）から、処置が開始されるときに、少なくとも４週間が経過している。
【０４１６】
処置の期間および研究の参加
この研究は、およそ２４カ月の登録期間、約６カ月の処置（または処置がもはや許容されなくなるまで）を含んで、最初の患者の登録から最後の患者の追跡まで、およそ３６カ月を要する。
【０４１７】
患者についての処置の終了（ＥＯＴ）は、ＡＢＩ−００９の最後の用量の日として定義される。患者の処置の終了の来院は、安全性の評価および手順が最後の処置の後に行われるときであり、ＡＢＩ−００９の最後の用量後の１週間（±３日）以内でなければならない。
【０４１８】
研究の終了（ＥＯＳ）は、研究を完了するための最後の患者の最後の来院の日、または本明細書に記載されるものなどの分析のために必要な最後の患者からの最後のデータポイントの受領日のいずれかとして定義される。
【０４１９】
追跡期間は、ＥＯＴの来院後の研究期間である。併用治療を中止し、研究への参加に対して完全な同意を取り下げていないすべての患者は、生存および別の抗がん治療の開始についての追跡段階を継続する。追跡は、死亡、同意の取り下げ、または研究の終了のいずれかのもっとも早いものまで、およそ１２週間（±３週間）ごとに継続する。この評価は、記録の再確認および／または電話による接触によって行ってもよい。
【０４２０】
重要な効力の評価
効力は、ＣＴスキャンおよびＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準を使用することによって評価される。標準ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）の安定（Ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および奏効（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の定義を使用する。ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）基準のみを使用して、応答を評価する。ＰＥＴは、質的な目的のみのために使用する。
【０４２１】
研究の第ＩＩ相部分では、主要エンドポイントは、処置の６カ月後の無増悪生存（ＰＦＳ）である。無増悪生存は、併用治療の投与の初日から、疾患の進行または任意の原因による死亡までの時間として定義される。６カ月間の正確な二項検定に加えて、ＰＦＳはカプラン・マイヤー法を使用して分析し、ＰＦＳの２５パーセンタイル、５０パーセンタイルおよび７５パーセンタイル、ならびに関連する両側９５％の信頼区間を提示することによってまとめられる。
【０４２２】
ＯＲＲおよびＤＣＲは、クロッパー・ピアソン法によってコンピューターで計算された９５％信頼区間とともに報告される。
【０４２３】
重要な安全性評価
安全性評価は、すべての有害事象および重篤な有害事象の監視および記録、血液学、血液化学および尿値の定期的な監視、バイタルサインの定期的な測定、ならびに身体検査の成績で構成される。
【０４２４】
安全性および耐容性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０に従って評価する。
【０４２５】
研究の第Ｉ相部分では、主要エンドポイントは、まとめられた記述統計量としての安全性である。
【０４２６】
（実施例２  ＡＢＩ−００９で処置されたステージＩＶＢの転移性結腸直腸がんを有する患者）
患者は、６１歳の男性で、２０１８年５月にステージＩＶＢの転移性結腸直腸がんと診断され、２０１８年２月以降に膵臓、肺および肝臓への転移と体重減少が続いている。患者は、長い喫煙歴（＞４０年）も有していた。患者は、改変ＦＯＬＦＯＸ６とベバシズマブの標準ケア（用量：４００ｍｇ／ｍ２の５ＦＵのボーラス、２４００ｍｇ／ｍ２の５ＦＵの連続、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ）とともに、３０ｍｇ／ｍ２の実験的治療薬ＡＢＩ−００９を静脈内に受けた。この患者は、２０１８年７月および８月の５週間以内に隔週ごとにそれぞれの治療薬の３つの完全用量を受けた。患者は、その後の処置来院のためにあらわれ、食欲不振および進行中の体重減少を報告した（処置の開始の際は１４０ポンド、来院の際は１２３ポンド、１７ポンド［１２％］の体重減少）。患者は、２０１８年９月に高度虚弱のために入院し、次いで、経管栄養法による在宅での緩和ケアのために退院した。
【０４２７】
２０１８年１０月に、患者は、エピソードからの回復、ならびに良好な摂食および体重増加の開始を報告した。患者は、最後の研究の用量を２０１８年８月に行った以降に、追加の抗がん治療を受けなかった。患者は、治療の最後の用量の２．５カ月後の２０１８年１１月に、ＣＴスキャンおよび身体評価を受けた。この評価は、処置前の７月に行われたベースラインのＣＴスキャンと比較して、肝臓および膵臓の転移性病変のサイズに隔たりのある減少があったことを明らかにした。加えて、左総腸骨鎖のリンパ節（ｌｅｆｔ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｌｉａｃ  ｃｈａｉｎ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）のサイズの減少、およびいくつかの肺結節もあった。驚くべきことに、肺の右肺門周囲の領域（８．７×６．０ｃｍ）の優位な小結節が、２．５カ月前の２０１８年８月の最後の用量の時からこの患者の疾患に対する治療が行われなかったにもかかわらず、顕著な壊死を伴う空洞病変として現れた。
【０４２８】
患者は、体調がよく、９月の入院の開始から測定した１５．２ポンドの体重増加を報告し、腫瘍バイオマーカーである癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が、患者が治療のためにあらわれた時のベースラインスクリーニングのレベルのほぼ３分の１に低下（１４．４から５．１ｎｇ／ｍＬ）した。喫煙者に対するＣＥＡの正常レベルが＜５ｎｇ／ｍＬであることに留意することが重要である。処置した医師は、ＦＯＬＦＯＸおよびベバシズマブの組み合わせのみを受けた患者において、この種の応答は見られなかったことを報告した。
【国際調査報告】
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