(57)【要約】  特異的創薬の方法には、受容体パネルを取得することが含まれる。受容体パネルは複数の標的および複数のアンチ標的を指定する。本方法はさらに、小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルを取得することと、ＳＭＣシードモデルから第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化することと、を含む。第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数の標的の各々との間の第１の所望の相互作用がシミュレートされる。さらに、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数のアンチ標的の各々との間の第１の不所望の相互作用がシミュレートされる。本方法はまた、第１の所望の相互作用および第１の不所望の相互作用に基づいて、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得することと、第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに達したかどうかを判定することと、を含む。【選択図】図１
2021504854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特異的創薬の方法であって、
複数の標的および複数のアンチ標的を指定する受容体パネルを取得することと、
小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルを取得することと、
前記ＳＭＣシードモデルから第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化することと、
前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数の標的の各々との間の第１の所望の相互作用をシミュレートすることと、
前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数のアンチ標的の各々との間の第１の不所望の相互作用をシミュレートすることと、
前記第１の所望の相互作用および前記第１の不所望の相互作用に基づいて、前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得することと、
前記第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに到達したかどうかを判定することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の複数の候補ＳＭＣから第２の複数の候補ＳＭＣを誘導体化することと、
前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数の標的の各々との間の第２の所望の相互作用をシミュレートすることと、
前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数のアンチ標的の各々との間の第２の不所望の相互作用をシミュレートすることと、
前記第２の所望の相互作用および前記第２の不所望の相互作用に基づいて、前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について第２のＳＭＣ相互作用スコアを取得することと、
前記第２のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、前記薬物についての少なくとも前記最小スコアに達したかどうかを判定することと、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の所望の相互作用をシミュレートする前に、スクリーニング基準に基づいて候補ＳＭＣのサブセットを除去することによって前記第１の複数の候補ＳＭＣを更新することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記スクリーニング基準が、ＡＤＭＥＴ特性、合成可能性、および既知の薬物に対する類似性からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記受容体パネルが、前記標的および前記アンチ標的の相互作用部位のモデルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記受容体パネルが、前記相互作用部位のうちの１つの異なる分子コンフォメ−ションを記述する複数のモデルを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＭＣシードモデルから前記第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化することは、
前記ＳＭＣシードモデルをフラグメントに分割することと、
前記フラグメントのうちの少なくとも１つを交換することと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＭＣシードモデルをフラグメントに分割することが網羅的に実行される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の所望の相互作用をシミュレートすることが、
前記候補ＳＭＣと、前記標的パネルで列挙された前記標的の相互作用部位から選択された相互作用部位との各組み合わせについて、前記候補ＳＭＣと前記相互作用部位との間の相互作用の程度を定量化したスコアを取得することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得することが、
前記候補ＳＭＣと、前記標的パネルで列挙された標的およびアンチ標的の相互作用部位との間の相互作用の程度を定量化するスコアに基づいて、前記第１のＳＭＣ相互作用スコアを計算することを含み、
前記候補ＳＭＣと標的の相互作用部位との間の相互作用の程度を定量化するスコアが前記第１のＳＭＣ相互作用スコアを増加させ、
前記候補ＳＭＣとアンチ標的の相互作用部位との間の相互作用の程度を定量化するスコアが前記第１のＳＭＣ相互作用スコアを減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
特異的創薬のシステムであって、
小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルから複数の候補ＳＭＣを誘導体化するように構成された誘導体化エンジンと、
分子ドッキングシミュレーションエンジンであって、
前記複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと受容体パネルで指定された複数の標的の各々との間の所望の相互作用をシミュレートし、かつ
前記複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記受容体パネルで指定された複数のアンチ標的の各々との間の不所望の相互作用をシミュレートするように構成された、分子ドッキングシミュレーションエンジンと、
スコアリングエンジンであって、
前記所望の相互作用および前記不所望の相互作用に基づいて、前記複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々についてＳＭＣ相互作用スコアを取得し、かつ
前記第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに達しているかどうかを判定するように構成された、スコアリングエンジンと、を含む、システム。
【請求項１２】
特異的創薬のコンピュータ可読プログラムコードを含む非一時的なコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータ可読プログラムコードで、コンピュータシステムが、
複数の標的および複数のアンチ標的を指定する受容体パネルを取得し、
小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルを取得し、
前記ＳＭＣシードモデルから第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化し、
前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数の標的の各々との間の第１の所望の相互作用をシミュレートし、
前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数のアンチ標的の各々との間の第１の不所望の相互作用をシミュレートし、
前記第１の所望の相互作用および前記第１の不所望の相互作用に基づいて、前記第１の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得し、かつ
前記第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに達しているかどうかを判定する、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項１３】
前記コンピュータ可読プログラムコードでさらに、前記コンピュータシステムが、
前記第１の複数の候補ＳＭＣから第２の複数の候補ＳＭＣを誘導体化し、
前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数の標的の各々との間の第２の所望の相互作用をシミュレートし、
前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について、前記候補ＳＭＣと前記複数のアンチ標的の各々との間の第２の不所望の相互作用をシミュレートし、
前記第２の所望の相互作用および前記第２の不所望の相互作用に基づいて、前記第２の複数の候補ＳＭＣにおける前記候補ＳＭＣの各々について第２のＳＭＣ相互作用スコアを取得し、かつ
前記第２のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、前記薬物についての少なくとも前記最小スコアに達しているかどうかを判定する、請求項１２に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項１４】
前記受容体パネルが前記標的およびアンチ標的の相互作用部位のモデルを含む、請求項１２に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項１５】
前記受容体パネルが、前記相互作用部位のうちの１つの異なる分子コンフォメーションを記述する複数のモデルを含む、請求項１４に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１７年１１月２２日に提出され、本出願と同じ発明者のうちの少なくとも１人を有し、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」と題された米国仮特許出願第６２／５９０，１４１号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６２／５９０，１４１号は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患は、複数の経路を含む複雑な生物学的病態を有する。小分子薬物は従来、単一のタンパク質標的に対して設計されているが、複数の標的以外のタンパク質相互作用（すなわち、多重薬理）を有する。平均的な小分子化合物（ＳＭＣ）は、生体内で３０〜３００個の異なるタンパク質に結合すると考えられている。通常、薬物分子はそれらのうちの１つ、すなわち、標的のみに結合することが意図されている。他のものは、有益または不利である可能性がある意図しない標的以外の相互作用であり、相同または非相同タンパク質で生じ得る。多標的薬物設計の分野では、複数のタンパク質を標的とする１つの小分子薬物が、複雑な病態の治療を改善する可能性がある。しかしながら、様々な複雑さのために、同時に複数の標的に結合し得る小分子薬物を設計することは困難であった。
【発明の概要】
【０００３】
一般に、１つ以上の実施形態は、特異的創薬の方法であって、複数の標的および複数のアンチ標的を指定する受容体パネルを取得することと、小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルを取得することと、ＳＭＣシードモデルから第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化することと、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数の標的の各々との間の第１の所望の相互作用をシミュレートすることと、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数のアンチ標的の各々との間の第１の不所望の相互作用をシミュレートすることと、第１の所望の相互作用および第１の不所望の相互作用に基づいて、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得することと、第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに達したかどうかを決定することと、を含む、方法に関する。
【０００４】
一般に、１つ以上の実施形態は、特異的創薬のシステムであって、小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルから複数の候補ＳＭＣを誘導体化するように構成された誘導体化エンジンと、複数の候補ＳＭＣ内の候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと受容体パネルで指定された複数の標的の各々との間の所望の相互作用をシミュレートし、かつ複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと受容体パネルで指定された複数のアンチ標的の各々との間の不所望の相互作用をシミュレートする分子ドッキングシミュレーションエンジンと、所望の相互作用および不所望の相互作用に基づいて、複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々についてＳＭＣ相互作用スコアを取得し、かつ第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに到達したかどうかを判定するように構成されたスコアリングエンジンと、を含む、システムに関する。
【０００５】
一般に、１つ以上の実施形態は、特異的創薬のコンピュータ可読プログラムコードを含む非一時的なコンピュータ可読媒体であって、コンピュータ可読プログラムコードで、コンピュータシステムが、複数の標的および複数のアンチ標的を指定する受容体パネルを取得し、小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデルを取得し、ＳＭＣシードモデルから第１の複数の候補ＳＭＣを誘導体化し、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数の標的の各々との間の第１の所望の相互作用をシミュレートし、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について、候補ＳＭＣと複数のアンチ標的の各々との間の第１の不所望の相互作用をシミュレートし、第１の所望の相互作用および第１の不所望の相互作用に基づいて、第１の複数の候補ＳＭＣにおける候補ＳＭＣの各々について第１のＳＭＣ相互作用スコアを取得し、かつ第１のＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、薬物についての少なくとも最小スコアに到達したかどうかを判定する、非一時的なコンピュータ可読媒体に関する。
【０００６】
実施形態の他の態様は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０００７】
本実施形態は、例として示されており、添付の図面の図によって限定されることを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】１つ以上の実施形態によるシステムのブロック図を示す。
【図２】１つ以上の実施形態によるフローチャートを示す。
【図３Ａ】１つ以上の実施形態による標的リストの例を示す。
【図３Ｂ】１つ以上の実施形態によるタンパク質ポケットモデルのコンパイルを示す。
【図３Ｃ】１つ以上の実施形態による受容体パネルの例を示す。
【図４】１つ以上の実施形態によるスコア付けされた相互作用の例を示す。
【図５Ａ】１つ以上の実施形態によるコンピューティングシステムを示す。
【図５Ｂ】１つ以上の実施形態によるコンピューティングシステムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で開示される特定の実施形態について、添付の図面を参照して以下で詳細に説明する。様々な図中の同様の要素は、一貫性を保つために、同様の参照番号および／または同様の名前によって示されてもよい。
【００１０】
以下の詳細な説明は、本質的に単なる例示であり、本明細書に開示される実施形態または本明細書に開示される実施形態の用途および使用を限定することを意図するものではない。さらに、上記の技術分野、背景技術、簡単な概要、または以下の詳細な説明で提示されたいかなる明示的または暗示的な理論によっても拘束されることを意図していない。
【００１１】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態についての以下の詳細な説明では、本明細書に開示された様々な実施形態のより完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が説明される。しかしながら、実施形態がこれらの特定の詳細なしで実施されてもよいことは、当業者には明らかであろう。他の例では、説明を不必要に複雑にすることを避けるために、よく知られている機能について詳細には説明していない。
【００１２】
本出願全体を通して、序数（例えば、第１、第２、第３など）を、要素（すなわち、本出願における任意の名詞）の形容詞として使用する場合がある。序数の使用は、「前」、「後」、「単一」などの用語の使用などによって明示的に開示されていない限り、要素の任意の特定の順序を暗示または作成したり、任意の要素を単一の要素のみであるように限定したりするものではない。むしろ、序数の使用は要素を区別することである。例として、第１の要素は第２の要素とは異なり、第１の要素は複数の要素を包含し、要素の順序付けにおいて第２の要素に続いても（または先行しても）よい。
【００１３】
多くの疾患が多数のタンパク質に関与していることが知られているため、複数の標的（例えば、タンパク質）と相互作用する複合的薬理薬物は特に価値がある可能性がある。したがって、疾患に関連する複数のタンパク質を標的とすることができる薬物は、１つのタンパク質のみに特異的な薬物より効能がある可能性がある。
【００１４】
ただし、複数の標的と相互作用する低分子化合物（ＳＭＣ）を見つけることは、様々な理由から難しい可能性がある。具体的には、例えば、標的タンパク質のポケット（または、より一般的に言って、相互作用部位）は、異なる幾何学的形状および／または物理化学的構成を有する可能性がある。さらに、ＳＭＣの構造は動的である傾向があり、例えば、同じＳＭＣの多くの構造が存在する可能性がある。したがって、ＳＭＣ標的の互換性を予測することは簡単ではない作業である可能性がある。具体的には、類似のポケットは一般的なＳＭＣを結合する可能性が高いが、ポケットの類似性は互換性のためには厳密には必要ない。代わりに、コンフォメーション変化により、ＳＭＣは、かなり異なるポケットに接続することができる場合がある。
【００１５】
１つ以上の実施形態では、多標的薬物設計（ＭＴＤＤ）戦略を使用して、所望の特徴を有する小分子化合物（ＳＭＣ）を識別する。後に考察されるＭＴＤＤ戦略では、複数の標的を同時に標的化する医薬品療法を識別することができる。したがって、ＭＴＤＤ戦略では、単一の標的にではなく、疾患ネットワークに影響を与える混合薬物の識別をもたらすことができる。
【００１６】
より具体的には、１つ以上の実施形態による方法およびシステムは、組み合わせ論を利用して、標的の非互換性のリスクを軽減する。すなわち、１つ以上の実施形態によれば、ＳＭＣは、任意の１つの特定の標的用に設計されていない。代わりに、標的およびアンチ標的の両方のいくつかを含んでもよい受容体パネルが用いられる。このようにして、１つ以上の実施形態のＭＴＤＤ戦略は、アンチ標的との相互作用を回避しながら、受容体パネル上の標的の少なくとも１つまたはいくつかと相互作用し得るＳＭＣを見つける可能性を高める。したがって、１つ以上の実施形態によるＭＴＤＤ戦略を使用して、複数の親和性を有する単一の薬物または組み合わせ治療として使用される薬物の組み合わせを開発してもよい。
【００１７】
ＭＴＤＤ戦略は、候補薬物は、分子フラグメント、原子などの構成単位から模擬的に設計される計算手法を使用したＳＭＣの新規設計に基づいていてもよい。
【００１８】
図１を参照すると、１つ以上の実施形態に従って、特異的創薬のシステム（１００）を示している。システム（１００）は、差別的創薬エンジン（１５０）を含む。差別的創薬エンジン（１５０）への入力には、受容体パネル（１０２）および小分子化合物（ＳＭＣ）シードモデル（１０４）が含まれる。差別的創薬エンジン（１５０）によって生成される出力には、１つ以上の発見されたＳＭＣ（１９０）が含まれる。より具体的には、出力には、発見されたＳＭＣの１つ以上のモデル（式、説明）が含まれる。これらの成分の各々については、後に説明する。
【００１９】
１つ以上の実施形態に従って、受容体パネル（１１２）は、標的（１０４）およびアンチ標的（１０８）を指定してもよい。標的（１０４）は、ＳＭＣによって調節される、任意の生物種の細胞内の任意の細胞成分であってもよい。標的は、高分子、例えば、タンパク質であってもよい。病状を治療する場合、薬物（ＳＭＣ）による標的の調節が有益な結果をもたらしてもよい。対照的に、アンチ標的（１０８）は、開発される薬物が相互作用するとは思われない高分子であってもよい。アンチ標的の調節は、例えば、既知の効果または毒性などの望ましくないもしくは逆効果の薬理を生じなくてもよい。したがって、受容体パネル（１１２）は、ＳＭＣが相互作用すると想定される標的（１０４）とＳＭＣが相互作用すると想定されないアンチ標的（１０８）を指定することにより、これらの所望の相互作用および不所望の相互作用に基づいて、ＳＭＣを開発する適合性の目的が確立される。受容体パネル（１１２）は、疾患の治療もしくは治癒などの特定の目的に基づいて、または、より一般的には、所望の様式で生物に影響を与える目的に基づいて確立されてもよい。この目的に基づいて、受容体パネル（１０２）は、標的（１０４）およびアンチ標的（１０８）に基づいて構築されてもよい。受容体パネルの構築は、図２のフローチャートで考察され、例を、図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃに提供している。
【００２０】
標的は、薬物の標的との相互作用を可能にする複数の相互作用部位を有してもよい。これらの相互作用部位の各々は、受容部位パネル（１０２）において、相互作用部位（１０６）の１つ以上のモデルによって表されてもよい。相互作用部位の多くのモデル、例えば、相互作用部位の数百または数千ものモデルが、受容体パネル（１０２）に含まれてもよい。当業者は、相互作用部位が、タンパク質との相互作用を可能にするタンパク質の任意の種類の構造または領域（例えば、ポケットなどの結合部位）であってもよいことを理解するであろう。さらに、ＳＭＣとタンパク質の間の相互作用は、ＳＭＣとタンパク質の間のリガンドポケット結合相互作用に限定されない。代わりに、ＳＭＣとタンパク質の間のいずれの種類の相互作用も本発明の範囲内にある。相互作用部位の複数のモデルは、受容体パネル内にあって、複数のコンフォメーションに対応してもよい。その結果、受容体パネル（１０２）は、任意の数の標的（１０４）に基づいてもよく、それらの各々は、受容体パネル（１０２）における相互作用部位（１０６）のモデルとして含まれてもよい任意の数の相互作用部位を有してもよい。さらに、単一の相互作用部位でさえ、複数のモデルを使用してモデル化して、異なるコンフォメーション構成を表してもよい。既知のモデルの一部またはすべてが含まれてもよい。
【００２１】
１つ以上の実施形態に従って、相互作用部位（１０６）のモデルとして提供される複数の標的（１０４）の存在は、相互作用部位の少なくとも一部と相互作用するＳＭＣを発見する可能性を高めると想定される。例えば、１０個のうちの３個の標的と相互作用するＳＭＣを識別することは、３個のうちの３個の標的と相互作用するＳＭＣを識別することほど難しくない。したがって、本発明の実施形態は組み合わせ論から利益を得る。組み合わせアプローチは、ＳＭＣとタンパク質の間の既知の相互作用に基づいて相互作用の可能性を体系的に予測することに関連する既知の困難性に照らして、特に有益である。リガンドポケット結合の場合には、ポケット物質の幾何学的特性（ポケットの体積、表面積、口のサイズなど）である。ただし、多数の可能な分子コンフォメーションのために、ポケットと良好に結合する第１のリガンドは、かなり異なる形状の第２のリガンドが同じポケットと結合しないことを必ずしも示唆していない。同様に、第１のリガンドはポケットと良好に結合し得るが、第１のリガンドとほんのわずかに異なる第２のリガンドは、同じポケットと良好に結合しない場合がある。この潜在的に不十分な予測可能性に照らして、ＳＭＣと相互作用する可能性のある多数の標的の可用性は、許容可能な性能特性を有するＳＭＣを発見する可能性を高める。
【００２２】
受容体パネル（１０２）の考察を続けると、アンチ標的（１０８）は同じ様式で指定されてもよい。ただし、アンチ標的の相互作用部位（１１０）のモデルは、開発されるＳＭＣによって標的化されないとして以前に識別されたタンパク質に基づいている。
【００２３】
１つ以上の実施形態では、優先度の重みを標的（１０４）およびアンチ標的（１０８）に割り当ててもよい。これらの重みは、それぞれの標的（１０４）との相互作用の重要性と、それぞれのアンチ標的（１０８）との相互作用を回避する重要性とを示す。
【００２４】
さらに、受容体パネルがどのように確立され得るかについての詳細な説明を図２のステップ２００に提供し、例を図３Ａ〜３Ｃに提供する。
【００２５】
ＳＭＣシードモデル（１１２）は、１つ以上の実施形態に従って、受容体パネル（１０２）に基づいて、図２の方法を実行して、所望の特性を有する１つ以上のＳＭＣを最終的に発見するＳＭＣの候補モデルである。図２で考察するように、ＳＭＣシードモデル（１１２）を、最初に所望の特性について試験してもよく、その後、所望の特性が発見されるまで段階的に修飾してもよい。１つ以上のシードモデル（１１２）を提供してもよく、提供されるシードモデルは１つ以上の基準に基づいてもよい。提供されるシードモデルを、事前の知識に基づいて選択してもよい。例えば、シードモデルを、受容体パネルで指定された標的の相互作用部位のうちの１つ以上と相互作用するという知識に基づいて、選択してもよい。シードモデルを、事前に選択された足場からさらに誘導体化してもよい。また、シードモデルを選択して、アンチ標的との相互作用を回避してもよい。シードモデルは、既存の薬物などの既知のＳＭＣを表してもよく、ＳＭＩＬＥＳ文字列で表してもよい。例えば、ＳＭＣシードモデルとして使用される場合、薬物アスピリンを、ＳＭＩＬＥＳ文字列「ＣＣ（＝Ｏ）ＯＣ１＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ」で表してもよい。
【００２６】
システム（１００）の考察を続けると、差別的創薬エンジン（１５０）は、１つ以上の実施形態に従って、入力として受容体パネル（１０２）およびＳＭＣシードモデル（１１２）を受け入れて、出力として発見されたＳＭＣ（１９０）を最終的に提供する。１つ以上の実施形態による、差別的創薬エンジン（１５０）によって実行される方法は、受容体パネル（１０２）の多数の標的（１０４）からもたらされる組み合わせを活用することによってアンチ標的との相互作用を回避しながら、複数の標的（１０６）と相互作用する発見されたＳＭＣ（１９０）を得ることを目的とする。差別的創薬エンジン（１５０）は、誘導体化エンジン（１５２）、分子ドッキングシミュレーションエンジン（１５４）およびスコアリングエンジン（１５６）を含んでもよい。
【００２７】
誘導体化エンジン（１５２）は、第１の反復でシードモデルからまたは後続の反復で以前に分析された候補ＳＭＣから候補ＳＭＣを誘導するように構成された機械可読命令のセットを含む。候補ＳＭＣの誘導体化について、図２のステップ２０４および２０６で以下に説明する。
【００２８】
分子ドッキングシミュレーションエンジン（１５４）は、ＳＭＣ候補と受容体パネルで指定された標的およびアンチ標的との間の相互作用をシミュレートするように構成された機械可読命令のセットを含む。シミュレーションについて、図２のステップ２０８で以下に説明する。
【００２９】
スコアリングエンジン（１５６）は、ステップ２０８のシミュレートされた相互作用をスコアリングして、各候補ＳＭＣの単一のスコアを取得するように構成された機械可読命令のセットを含む。シミュレーションについて、図２のステップ２１０で以下に説明する。
【００３０】
組み合わせて、誘導体化エンジン（１５２）、分子ドッキングシミュレーションエンジン（１５４）、およびスコアリングエンジン（１５６）は、所望の特性を有する発見されたＳＭＣ（１９０）として最終的に適格であり得る候補ＳＭＣを反復的に生成する。反復的実行の考察は、図２を参照して以下に提供する。
【００３１】
図２は、１つ以上の実施形態によるフローチャートを示す。このフローチャートにおいて様々なステップを提供して、順番に説明しているが、当業者は、ステップの一部またはすべてを異なる順序で実行してもよく、組み合わせてもまたは省略してもよく、ステップの一部またはすべてを並行に実行してもよいことを理解するであろう。さらに、これらのステップを、能動的または受動的に実行してもよい。たとえば、いくつかのステップは、１つ以上の実施形態に従って、ポーリングを使用して実行してもまたは割り込み駆動してもよい。例として、決定ステップは、１つ以上の実施形態に従って、条件が存在することを示す割り込みが受信されない限り、プロセッサが命令を処理する必要がなくてもよい。別の例として、判定ステップは、１つ以上の実施形態に従って、データ値をチェックして、値が試験された条件と一致するかどうかを試験するなどの試験を実行することによって実行されてもよい。
【００３２】
図２のフローチャートは、１つ以上の実施形態に従った、特異的創薬の方法を示す。特異的創薬の方法は、受容体パネルで指定された３Ｄタンパク質構造の標的相互作用部位を使用してＳＭＣを計算的に最適化するフラグメント成長戦略（ＦＧＳ）に基づいている。ＦＧＳは、少なくとも次のステップ、すなわち、ドッキング、分子動力学（ＭＤ）シミュレーション、または特徴付きＳＭＣおよび／または特徴付き相互作用部位に基づく機械学習アプローチを使用して、ポケットに「適合する」リード足場を見つけるステップと、ＳＭＣを修飾し、再スコアリングし、かつ最も好適な新しいＳＭＣを選択するステップと、後で考察するように、結果を最適化するために反復するステップと、を含んでもよい。すべての反復で、ＳＭＣフラグメントの一部の再設計、分子の一部の再誘導体化、分子上への構築、または分子からの削除のいずれかによって、ＳＭＣに対して変更が行われる。
【００３３】
１つ以上の実施形態では、後で説明する方法は、いくつかの標的およびアンチ標的の受容体パネル全体に対してＳＭＣを最適化する。受容体パネルが６４個の異なる標的を含む例では、６４個の標的のうちの３６個が、治療的に正の値を有してもよい標的を含んでもよく、残りの２８個の標的は最適化する必要があるアンチ標的を含んでもよい。開示している方法を使用して、この例の所与のＳＭＣを、受容体パネルのすべての６４個の異なる標的に対して評価して、予測される相互作用を判定し、かつ多重薬理スコアを生成してもよい。多重薬理スコアは、複数の標的との予測された相互作用に報酬を与え、アンチ標的との相互作用にペナルティを課すように計算されてもよい。
【００３４】
このフローチャートを参照すると、ステップ２００で、受容体パネルが取得される。受容体パネルを、図３Ｃの例に示すように、その最終的なフォーマットで得てもよく、または、受容体パネルを構築してもよい。受容体パネルの構築を以下のように実行してもよい。先ず、図３Ａの例に示すように、標的およびアンチ標的を含むタンパク質（または他の標的）の選択を、例えば、タンパク質のリストとして得てもよい。提供されるタンパク質の選択を、所望の治療効果に基づいて、例えば、疾患を治療するときに、確立してもよい。次に、受容体パネルを、リスト上のタンパク質の各々についての３Ｄ構造（例えば、タンパク質をその３Ｄ位置を伴って構成する原子のリスト）をマッピングすることによってコンパイルしてもよい。これらの３Ｄ位置の各々は、ポケットなどの相互作用部位であってもよい。さらに、マッピングされた３Ｄ位置の各々について、既知の構成（コンフォメ−ション変化の結果として）を取得してもよい。例（単一のタンパク質に限定された）を図３Ｂに提供している。その後、クラスタリングを実行して、３Ｄ位置の総数を減らしてもよい。クラスタリングを、３Ｄ構造間の類似性の任意の尺度を使用して実行してもよい。クラスターの各々について手本を選択してもよく、受容体パネルを、標的およびアンチ標的の手本をコンパイルすることによって取得する。受容体パネルの例を図３Ｃに示す。
【００３５】
ステップ２０２で、ＳＭＣシードモデルを取得する。前述のように、ＳＭＣシードモデルをＳＭＩＬＥＳ表現として取得してもよい。
【００３６】
ステップ２０４では、候補ＳＭＣを誘導体化する。図２の方法の第１の実行サイクルでは、ステップ２０４をスキップしてもよく、すなわち、ステップ２０４に続くステップを、ＳＭＣシードモデル上で直接動作してもよい。後続の実行サイクルについて、後で説明するように、１つ以上の実施形態により誘導体化を実行する。
【００３７】
ステップ２０４を実行するたびに、検討中のＳＭＣを、官能基を他の化学フラグメントで置換することによって計算的に修飾しもよい。したがって、新しいＳＭＣは親ＳＭＣから取得され、すなわち、前の実行サイクルから取得されたＳＭＣまたはＳＭＣシードモデルを修飾してもよい。より具体的には、ＳＭＣを、ＳＭＣをフラグメントに分解することによってならびにＳＭＣからフラグメントを交換、追加、および／または除去することによって、修飾してもよい。これらの演算を、セットまたはルールによって管理して、主要な構造的特徴を確実に保持してもよい。ルールのセットは、例えば、逆合成コンビナトリアル手順（ＲＥＣＡＰ）または逆合成的に興味深い化学的部分構造（ＢＲＩＣＳ）に基づいてもよい。当業者は、本発明がルールの特定のセットに限定されずに、ＳＭＣがどのように計算的に修飾されるかを確立することを認識するであろう。ＳＭＣを化学的に意味のある形で修飾することを可能にする任意の方法を使用してもよい。さらに、修飾は、単一原子の修飾からより大きな化学的部分構造の修飾に至るまで、任意のサイズであってもよい。一実施形態では、フラグメント化を網羅的に実行する。例えば、分子Ａ−Ｂ−Ｃを考えてみる。網羅的なフラグメント化により、フラグメントＡ−Ｂ、Ｂ−Ｃ、Ａ、Ｂ、およびＣが生成されてもよい。取得されたフラグメントは、フラグメントライブラリから取得される１つ以上の他のフラグメントを追加することによって修飾されて、新しい候補ＳＭＣが取得される。候補ＳＭＣの誘導体化をランダムに実行してもよいが、ＳＭＣを修飾するときに特定の制限が課されてもよい。例えば、親ＳＭＣとの最小限の類似性が必要とされてもよく、親ＳＭＣの一部分がそのまま維持されるのに必要とされてもよい場合などである。
【００３８】
ステップ２０４の誘導体化を、前の実行サイクルから取得されたすべてのＳＭＣで、またはＳＭＣのサブセットで実行してもよい。例えば、ＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、上位のＳＭＣのみを考慮してもよい。選択基準は、最適化の初期（探索）段階と後期（精製）段階とで変更されてもよい。
【００３９】
ステップ２０６では、不適格な候補ＳＭＣが、スクリーニング基準に基づいて候補ＳＭＣから除去される。スクリーニング基準には、既知の薬物に対する最小の類似性を有する候補ＳＭＣを要求することと、単に特定の努力を払って合成可能であるＳＭＣを要求することと、特定のＡＤＭＥＴ特性を要求すること、および／または最適な親油性または不安定な化学基の不在などの他の望ましい計算された特性を要求することなどが含まれるが、これらに限定されない。選択基準は、最適化の初期（探索）段階と後期（精製）段階とで変更されてもよい。
【００４０】
さらに、１つ以上の実施形態では、クラスタリングアルゴリズムを使用して、類似の多重薬理プロファイルを用いて候補ＳＭＣのセットから代表的なＳＭＣを識別し、後続のラウンドの最適化を行ってもよい。
【００４１】
ステップ２０８では、１つ以上の実施形態に従って、ＳＭＣと受容体パネルにおける標的およびアンチ標的との相互作用がシミュレートされる。前述のように、相互作用は、ＳＭＣのポケットへのドッキング、またはより一般的には、ＳＭＣと相互作用部位との任意の種類の相互作用であってもよい。シミュレーションを、ＳＭＣと標的およびアンチ標的の相互作用部位のすべての組み合わせに対して実行してもよい。これらの相互作用の各々をスコアリングして、相互作用の程度を評価してもよい。後述のように、シミュレーションを様々な方法で実行してもよい。ステップ２０８の完了後、得られたスコアに基づいて、ＳＭＣの各々と標的パネルにおける相互作用部位の各々（標的およびアンチ標的）との相互作用を評価してもよい。
【００４２】
一実施形態では、分子ドッキングアプローチを使用して、ＳＭＣと標的（およびアンチ標的）との間の相互作用をシミュレートする。分子ドッキングアプローチは、モンテカルロシミュレーションに依存して、ＳＭＣと相互作用部位との間の相互作用に関連するエネルギーを最小化してもよい。エネルギーベースのスコアを、相互作用をもたらすＳＭＣのポーズに基づいて取得してもよい。
【００４３】
一実施形態では、分子動力学アプローチを使用して、ＳＭＣと標的（およびアンチ標的）との相互作用をシミュレートする。ＳＭＣおよび相互作用部位で動作する物理エンジンは、結合、またはより一般に、相互作用が発生するかどうかを判定してもよい。相互作用が検出されたら、ＳＭＣと相互作用部位の構成に対してエネルギーベースのスコアを取得してもよい。
【００４４】
一実施形態では、機械学習アプローチを使用して、特徴付けられたＳＭＣおよび特徴付けられた標的／アンチ標的に基づいて、ＳＭＣと標的（およびアンチ標的）との間の相互作用をシミュレートする。機械学習アプローチでは、ランダムフォレスト、畳み込みニューラルネットワークなどの予測アルゴリズム、または定量的な予測を行うことができる任意の他の予測アルゴリズムを使用してもよい。予測は結合親和性であってもよい。予測アルゴリズムは、ＳＭＣと相互作用部位との間の相互作用（または相互作用の欠如）が既知である履歴データを使用して、以前に訓練されていてもよい。したがって、訓練された予測アルゴリズムは、どの程度、検討中のＳＭＣが検討中の相互作用部位と相互作用するかを示す結合親和性を予測してもよい。予測された親和性はスコアとして役立ってもよい。
【００４５】
ステップ２０８の完了後、検討中のＳＭＣと検討中の相互作用部位との間の相互作用の各々について、スコアが利用可能である。
【００４６】
ステップ２１０で、ＳＭＣ相互作用スコアは、ステップ２０８で得られたスコアの評価を通じて、ＳＭＣ−標的／アンチ標的相互作用について取得される。具体的には、ＳＭＣの各々について１つのＳＭＣ相互作用スコアが取得される。ＳＭＣ相互作用スコアは、受容体パネルにおけるアンチ標的との相互作用を回避しつつ、どの程度、ＳＭＣが受容体パネルにおける標的と相互作用するかを示してもよい。大まかに言うと、ＳＭＣ相互作用スコアは、受容体パネルにおけるアンチ標的との相互作用を罰し（ＳＭＣ相互作用スコアの減少をもたらし）つつ、受容体パネルにおける標的との予測される相互作用（ＳＭＣ相互作用スコアの増加をもたらす）に報酬を与えてもよい。ＳＭＣ相互作用スコアを、様々な方法で計算してもよい。例えば、ＳＭＣの上位３つ（または５つ）の標的相互作用スコアマイナス（−）上位３つ（または５つ）のアンチ標的相互作用スコアの加重和を使用してもよい。上位３つの相互作用スコアを使用する例を図４に示し、以下で説明する。さらに、１つ以上の実施形態では、ＳＭＣ相互作用スコアは、相乗的な治療結果を提供すると考えられている同じまたは異なる生物学的経路からの受容体の組み合わせに報酬を与えるように設計されてもよい。異なる重みをまた、異なる相互作用部位に適用して、ＳＭＣ相互作用スコアに対するこれらの相互作用部位の貢献度を強調／非強調してもよい。例えば、一次相互作用部位に１．５の重みを割り当て、二次相互作用部位に１．０の重みを割り当て、下位相互座用部位に０．５の重みを割り当てて、重要度の高い相互作用部位または標的間の探索を促進してもよい。ＳＭＣ相互作用スコアに基づいて、関連する候補ＳＭＣをランク付けしてもよい。
【００４７】
ステップ２１２では、ＳＭＣ相互作用スコアを評価して、候補ＳＭＣの１つ以上が薬物として適格であるかどうかが判定される。関連するＳＭＣ相互作用スコアが最小スコアに到達するまたは超える場合に、ＳＭＣは薬物として適格としてもよい。ＳＭＣについて計算できる他の基準、例えば、分子量、溶解度、および／またはその他の関連する特性などをまた、使用して、ＳＭＣを薬物として適格としてもよい。
【００４８】
ステップ２１４を使用して、別の反復を実行する必要があるかどうか、または本方法の実行を終了する必要があるかどうかが判定される。この判定を、ＳＭＣのうちの少なくとも１つが薬物として適格であるかどうかに基づいて行ってもよい。この判定を、収斂に基づいて行ってもよい。ステップ２０８で取得されたスコアに基づいて収斂を評価してもよい。スコアが特定の閾値に達した、定常に達した（例えば、２回の反復後に大幅な改善がない）などの場合に、収斂を検出してもよい。追加的または代替的に、コストが決定要因になってもよい。コストは、図２の方法の実行時に費やされたＣＰＵ時間を使用して測定されてもよく、シミュレーションは、特定量のＣＰＵ時間が費やされた後に終了されてもよい。別の反復が実行される場合、方法の実行はステップ２０４に進んでもよい。または、本方法の実行は終了してもよい。
【００４９】
図２のステップを、多くの候補ＳＭＣについて実行してもよい。例えば、１０代、１００代、１０００代、または１００００代の候補ＳＭＣを処理してもよい。これらの候補ＳＭＣは、単一または複数のＳＭＣシードモデルに由来してもよい。
【００５０】
図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃを参照すると、１つ以上の実施形態に従った、受容体パネルを生成するための例を提供している。図３Ａに、標的リスト（３００）を示す。標的リスト（３００）はタンパク質を列挙している。タンパク質は、例えば、疾患を治療するときの所望の治療効果に基づいて選択されていてもよい。この例では、タンパク質の各々はＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤで識別される。さらに、タンパク質分類は各タンパク質に関連付けられている。分類は、タンパク質が標的またはアンチ標的として機能するように意図されているかどうかを示す。
【００５１】
図３Ｂは、１つ以上の実施形態に従った、タンパク質ポケットモデル（３１０）のコンパイルを示す。図３Ｂの例では、タンパク質「Ｑ６ＰＬ１８」についてのタンパク質ポケットモデルのみを示す。図３Ｂには示していないが、図２のステップ２００を実行するとき、図３Ａの標的リスト（３００）に列挙しているすべてのタンパク質についてのタンパク質ポケットモデルが得られる。
【００５２】
図３Ｃは、１つ以上の実施形態に従った、受容体パネル（３２０）の例を示す。図３Ａの標的リスト（３００）に列挙しているタンパク質の各々についての受容体パネル（３２０）には、図３Ｂのタンパク質ポケットモデル（３１０）のコンパイルから得られた代表的なタンパク質ポケットモデルのセットが含まれている。
【００５３】
図４は、１つ以上の実施形態に従った、スコアリングされた相互作用（４００）の例を示す。図４に、５つのＳＭＣ（Ｃ００１〜Ｃ００５）、１６個の標的、および８つのアンチ標的の結果を示す。ステップ２１０で取得されたＳＭＣ相互作用スコアに基づく上位３つの標的がマーキングされ、さらに上位３つのアンチ標的相互作用スコアもマーキングされる。図４に示すように、１つ以上の実施形態に従って、各ＳＭＣは、好ましい標的およびアンチ標的の異なるセットを有してもよい。
【００５４】
様々な実施形態は、以下の利点のうちの１つ以上を有する。本開示の実施形態は、組み合せ論を活用する。同じタンパク質の複数のモデルをさらに含んでもよい比較的大きな受容体パネルの使用により、少なくともいくつかの標的との相互作用に成功するＳＭＣを識別する可能性が高まる。受容体パネルにおけるより多い数の標的は、相互作用スコアの正規化を可能にする追加の利点を有してもよく、すべての標的に対して高いまたは低いリガンドのスコアをそれぞれ下または上に調整して、無差別のリガンド、すなわち、一般にすべての標的に対してより粘着性があるものの選択を回避してもよい。また、アンチ標的を使用すると、正規化のための追加の化合物が提供され、特定の条件またはＳＭＣ足場について問題となる可能性のある標的相互作用に対する最適化が可能になる。
【００５５】
受容体パネルを反復最適化戦略とペアリングすると、化学空間と受容体パネルの標的空間の同時探索を可能にしてもよい。各ＳＭＣは、独自の明確な標的のセットを有してもよい。次世代では、ＳＭＣの派生物を同じ標的に比べて改善する、または標的の新しい組み合わせを識別することが可能である。
【００５６】
実施形態は、標的およびアンチ標的の３次元（３Ｄ）構造ならびに１つ以上のシード構造のみを必要としてもよい。３Ｄ構造ベースの分子ドッキングシミュレーションが使用されるため、リガンドおよび受容体における分子の柔軟性により、結合部位の形状が異なる互換性のある標的ペアの検出が可能になる。実験的な標的ＳＭＣ結合データは必要ない。１つ以上の実施形態の方法およびシステムは計算によるものである。すなわち、開示している方法を完全にインシリコで実行してもよい。しかしながら、本発明から逸脱することなく、インビトロ実験を統合してもよい。
【００５７】
治療用途では、記載された方法を使用して得られた多重薬理薬物を使用して、複数の標的を調節することにより疾患を治療してもよい。多重薬理薬物は、単一の従来の薬物よりも効能がある可能性があり、単一標的変異による有効性の損失のリスクが大幅に減少する可能性がある。個々の薬物の混合物ではなく単一の多重薬理薬物を使用することの別の重要な利点は、薬物間の相互作用のリスクが低減されることである可能性がある。
【００５８】
本開示の実施形態を、コンピューティングシステム上に実装してもよい。モバイル、デスクトップ、サーバ、ルータ、スイッチ、組み込みデバイス、または他のタイプのハードウェアの任意の組み合わせを使用してもよい。例えば、図５Ａに示すように、コンピューティングシステム（５００）は、１つ以上のコンピュータプロセッサ（５０２）、非永続的記憶装置（５０４）（例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）などの揮発性メモリ、キャッシュメモリ）、永続的記憶装置（５０６）（例えば、ハードディスク、コンパクトディスク（ＣＤ）ドライブまたはデジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）ドライブなどの光学ドライブ、フラッシュメモリなど）、通信インターフェース（５１２）（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈインターフェース、赤外線インターフェース、ネットワークインターフェース、光学インターフェースなど）、ならびに多数の他の要素および機能を含んでもよい。
【００５９】
コンピュータプロセッサ（５０２）は、命令を処理するための集積回路であってもよい。例えば、コンピュータプロセッサは、プロセッサの１つ以上のコアまたはマイクロコアであってもよい。コンピューティングシステム（５００）はまた、タッチスクリーン、キーボード、マウス、マイクロフォン、タッチパッド、電子ペン、または任意の他のタイプの入力デバイスなどの１つ以上の入力デバイス（５１０）を含んでもよい。
【００６０】
通信インターフェース（５１２）は、コンピューティングシステム（５００）をネットワーク（図示せず）（例えば、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、インターネット、モバイルネットワーク、もしくは任意の他のタイプのネットワークなどのワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ））および／または別のコンピューティングデバイスなどの別のデバイスに接続するための集積回路を含んでもよい。
【００６１】
さらに、コンピューティングシステム（５００）は、スクリーン（例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、プラズマディスプレイ、タッチスクリーン、陰極線管（ＣＲＴ）モニタ、プロジェクタ、またはその他の表示デバイス）、プリンタ、外部記憶装置、または任意の他の出力デバイスなどの１つ以上の出力デバイス（５０８）を含んでもよい。１つ以上の出力デバイスは、入力デバイスと同じでもまたは異なっていてもよい。入力デバイスおよび出力デバイスは、コンピュータプロセッサ（５０２）、非永続的記憶装置（５０４）、および永続的記憶装置（５０６）にローカルまたはリモートで接続されてもよい。多くの異なるタイプのコンピューティングシステムが存在し、前述の入力デバイスおよび出力デバイスは他の形式をとってもよい。
【００６２】
本開示の実施形態を実行するためのコンピュータ可読プログラムコードの形のソフトウェア命令は、全体的または部分的に、一時的または永続的に、ＣＤ、ＤＶＤ、記憶デバイス、ディスケット、テープ、フラッシュメモリ、物理メモリ、または他のコンピュータ可読記憶媒体などの非一時的なコンピュータ可読媒体に記憶されていてもよい。具体的には、ソフトウェア命令は、プロセッサによって実行されるときに、本開示の１つ以上の実施形態を実行するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードに対応してもよい。
【００６３】
図５Ａのコンピューティングシステム（５００）は、ネットワークにまたはネットワークの一部に接続されてもよい。例えば、図５Ｂに示すように、ネットワーク（５２０）は、複数のノード（例えば、ノードＸ（５２２）、ノードＹ（５２４））を含んでもよい。各ノードは、図５Ａに示すコンピューティングシステムなどのコンピューティングシステムに対応してもよく、または組み合わされたノードの群は、図５Ａに示すコンピューティングシステムに対応してもよい。例として、本開示の実施形態を、他のノードに接続されている分散システムのノード上に実装してもよい。別の例として、本開示の実施形態を、複数のノードを有する分散コンピューティングシステム上に実装してもよく、本開示の各部分は、分散コンピューティングシステム内の異なるノード上に配置してもよい。さらに、前述のコンピューティングシステム（５００）の１つ以上の要素を、離れた場所に配置して、ネットワークを介して他の要素に接続してもよい。
【００６４】
図５Ｂには示していないが、ノードは、バックプレーンを介して他のノードに接続しているサーバシャーシ内のブレードに対応してもよい。別の例として、ノードは、データセンター内のサーバに対応してもよい。別の例として、ノードは、共有メモリおよび／またはリソースを有するコンピュータプロセッサまたはコンピュータプロセッサのマイクロコアに対応してもよい。
【００６５】
ネットワーク（５２０）内のノード（例えば、ノードＸ（５２２）、ノードＹ（５２４））を、クライアントデバイス（５２６）にサービスを提供するように構成してもよい。例えば、ノードはクラウドコンピューティングシステムの一部であってもよい。ノードは、クライアントデバイス（５２６）から要求を受信し、クライアントデバイス（５２６）に応答を送信する機能を含んでもよい。クライアントデバイス（５２６）は、図５Ａに示すコンピューティングシステムなどのコンピューティングシステムであってもよい。さらに、クライアントデバイス（５２６）は、本開示の１つ以上の実施形態のすべてもしくは一部分を含み、かつ／または実行してもよい。
【００６６】
図５Ａおよび５Ｂに記載されるコンピューティングシステムまたはコンピューティングシステムの群は、本明細書に開示している様々な演算を実行する機能を含んでもよい。例えば、コンピューティングシステムは、同じまたは異なるシステム上のプロセス間の通信を実行してもよい。何らかの形のアクティブ通信またはパッシブ通信を用いる様々な機構により、同じデバイス上のプロセス間でのデータ交換が容易になってもよい。これらのプロセス間通信を表す例には、ファイル、信号、ソケット、メッセージキュー、パイプライン、セマフォ、共有メモリ、メッセージパッシング、およびメモリマップファイルの実装が含まれるが、これらに限定されない。これらの非限定的な例のいくつかに関するさらなる詳細を以下に提供する。
【００６７】
クライアントサーバネットワーキングモデルに基づいて、ソケットは、インターフェースまたは通信チャネルエンドポイントとして機能して、同じデバイス上のプロセス間の双方向データ転送を可能にし得る。何よりも先ず、クライアントサーバネットワーキングモデルに従って、サーバプロセス（例えば、データを提供するプロセス）が第１のソケットオブジェクトを作成してもよい。次に、サーバプロセスは第１のソケットオブジェクトにバインドし、それによって最初のソケットオブジェクトが一意の名前および／またはアドレスに関連付けられる。第１のソケットオブジェクトを作成してバインドした後、サーバプロセスは１つ以上のクライアントプロセス（データのシークを行うプロセスなど）からの着信接続要求を待機してリスニングする。この時点で、クライアントプロセスがサーバプロセスからデータを取得しようとする場合、クライアントプロセスは第２のソケットオブジェクトを作成することによって開始する。次に、クライアントプロセスは、少なくとも第２のソケットオブジェクトならびに第１のソケットオブジェクトに関連付けられた一意の名前および／またはアドレスを含む接続要求の生成に進む。次に、クライアントプロセスは接続要求をサーバプロセスに送信する。可用性に応じて、サーバプロセスは接続要求を受け入れて、クライアントプロセスとの通信チャネルを確立してもよく、または、サーバプロセスは、他の演算の処理でビジー状態で、サーバプロセスの準備ができるまで接続要求をバッファーにキューイングしてもよい。確立された接続は、通信が開始される可能性があることをクライアントプロセスに通知する。それに応じて、クライアントプロセスは、クライアントプロセスが取得しようとするデータを指定するデータ要求を生成してもよい。その後、データ要求はサーバプロセスに送信される。データ要求の受信時に、サーバプロセスは要求を分析し、要求されたデータを収集する。最後に、サーバプロセスは次いで、少なくとも要求されたデータを含む応答を生成し、その応答をクライアントプロセスに送信する。データを、より一般的には、データグラムまたは文字のストリーム（例えば、バイト）として転送してもよい。
【００６８】
共有メモリは、データが複数のプロセスによって通信および／またはアクセスされてもよい機構を実証するための仮想メモリ空間の割り当てを指す。共有メモリの実装では、初期化プロセスは先ず、永続的なまたは非永続的な記憶装置において共有可能なセグメントを作成する。作成後、初期化プロセスは共有可能セグメントをマウントし、その後、初期化プロセスに関連付けられたアドレス空間に共有可能セグメントをマッピングする。マウントに続いて、初期化プロセスは、共有可能セグメントにデータを書き込んでもまたは共有可能セグメントからデータを読み出してもよい１つ以上の許可されたプロセスを識別してアクセス許可を付与するために進む。１つのプロセスによって共有可能セグメント内のデータになされた変更は、共有可能セグメントにもリンクされている他のプロセスに即座に影響してもよい。さらに、許可されたプロセスのうちの１つが共有可能セグメントにアクセスするとき、共有可能セグメントはその許可されたプロセスのアドレス空間に対してマッピングされる。多くの場合、１つの許可されたプロセスだけが、初期化プロセス以外で、任意の所与の時間に、共有可能セグメントをマウントしてもよい。
【００６９】
他の技法を使用して、本開示の範囲から逸脱することなく、プロセス間で、本出願に記載されている様々なデータなどのデータを共有してもよい。プロセスは、同じまたは異なるアプリケーションの一部であってもよく、同じまたは異なるコンピューティングシステムで実行されてもよい。
【００７０】
プロセス間でデータを共有するのではなく、またはプロセス間でデータを共有するのに加えて、本開示の１つ以上の実施形態を実行するコンピューティングシステムは、ユーザからデータを受信する機能を含んでもよい。例えば、１つ以上の実施形態では、ユーザは、ユーザデバイス上のグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介してデータを提出してもよい。１つ以上のグラフィカルユーザインターフェースウィジェットを選択する、または、タッチパッド、キーボード、マウス、もしくは他の入力デバイスを使用してテキストおよび他のデータをグラフィカルユーザインターフェースウィジェットに挿入するユーザにより、データを、グラフィカルユーザインターフェースを介して送信してもよい。特定のアイテムの選択に応答して、特定のアイテムに関する情報を、コンピュータプロセッサによって永続的または非永続的記憶装置から取得してもよい。ユーザによるアイテムの選択時に、特定のアイテムに関して取得されたデータのコンテンツを、ユーザの選択に応答してユーザデバイス上に表示してもよい。
【００７１】
別の例として、特定のアイテムに関するデータを取得する要求を、ネットワークを介してユーザデバイスに動作可能に接続されたサーバに送信してもよい。例えば、ユーザは、ユーザデバイスのＷｅｂクライアント内のユニフォームリソースロケータ（ＵＲＬ）リンクを選択して、それにより、ＵＲＬに関連付けられたネットワークホストに送信されるハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰ）または他のプロトコル要求を開始してもよい。リクエストに応答して、サーバは特定の選択されたアイテムに関するデータを抽出し、要求を開始したデバイスにデータを送信してもよい。ユーザデバイスが特定のアイテムに関するデータを受信すると、特定のアイテムに関する受信されたデータのコンテンツは、ユーザの選択に応答して、ユーザデバイス上に表示されてもよい。上記の例に加えて、ＵＲＬリンクを選択した後にサーバから受信したデータは、Ｗｅｂクライアントによってレンダリングされ、かつユーザデバイスに表示されてもよいハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）のＷｅｂページを提供してもよい。
【００７２】
上述の技法を使用することなどによって、または記憶装置からデータが取得されると、コンピューティングシステムは、本開示の１つ以上の実施形態を実行する際に、取得されたデータから１つ以上のデータアイテムを抽出してもよい。例えば、抽出は、図５Ａのコンピューティングシステムによって以下のように実行されてもよい。先ず、データの編成パターン（例えば、文法、スキーマ、レイアウト）が決定され、これは、位置（例えば、ビットまたは列の位置、データストリーム内のＮ番目のトークンなど）、属性（属性が１つ以上の値に関連付けられている場合）、または階層／ツリー構造（ネストされたパケットヘッダやネストされたドキュメントセクションなどの様々な詳細レベルのノードのレイヤで構成される）の１つ以上に基づいてもよい。次に、生で未処理のデータシンボルのストリームが、編成パターンのコンテキストで、トークン（各トークンは、関連付けられたトークンの「タイプ」を有してもよい）のストリーム（または階層構造）に解析される。
【００７３】
次に、抽出基準を使用して、トークンストリームまたは構造から１つ以上のデータアイテムを抽出し、抽出基準は、編成パターンに従って処理されて、１つ以上のトークン（または階層構造からノード）を抽出する。位置ベースのデータの場合、抽出基準によって識別された位置のトークンが抽出される。属性／値ベースのデータの場合、抽出基準を満たす属性に関連付けられたトークンおよび／またはノードが抽出される。階層的な／階層化されたデータの場合、抽出基準に一致するノードに関連付けられたトークンが抽出される。抽出基準は、識別子文字列のように単純であってもよく、または構造化データリポジトリに提供されるクエリであってもよい（データリポジトリは、ＸＭＬなどのデータベーススキーマまたはデータ形式に従って編成されてもよい）。
【００７４】
抽出されたデータは、コンピューティングシステムによるさらなる処理に使用されてもよい。例えば、図５Ａのコンピューティングシステムは、本開示の１つ以上の実施形態を実行しながら、データ比較を実行してもよい。データ比較を使用して、２つ以上のデータ値（例えば、Ａ、Ｂ）を比較してもよい。例えば、１つ以上の実施形態は、Ａ＞Ｂ、Ａ＝Ｂ、Ａ！＝Ｂ、Ａ＜Ｂなどであるかどうかを判定してもよい。この比較を、Ａ、Ｂ、ならびに算術論理ユニット（ＡＬＵ）（すなわち、２つのデータ値に関して算術演算および／またはビット毎の論理演算を実行する回路）に対して比較に関する演算を指定する演算コードを提出することによって実行してもよい。ＡＬＵは、演算の数値結果および／または数値結果に関連する１つ以上のステータスフラグを出力する。例えば、ステータスフラグは、数値結果が正の数、負の数、ゼロなどであるかどうかを示してもよい。適切な演算コードを選択し、次に数値結果および／またはステータスフラグを読み取ることによって、比較を実行してもよい。例えば、Ａ＞Ｂかどうかを判定するために、ＢはＡから除算（すなわち、Ａ−Ｂ）されてもよく、ステータスフラグを読み取って、結果が正かどうかを判定（すなわち、Ａ＞Ｂの場合、Ａ−Ｂ＞０）してもよい。１つ以上の実施形態では、Ｂを閾値と見なしてもよく、ＡＬＵを使用して判定されるように、Ａ＝Ｂの場合またはＡ＞Ｂの場合、Ａは閾値を満たすと見なされる。本開示の１つ以上の実施形態では、ＡおよびＢはベクトルであってもよく、ＡをＢと比較することは、ベクトルＡの第１の要素をベクトルＢの第１の要素と比較すること、ベクトルＡの第２の要素をベクトルＢの第２の要素と比較することなどを必要とする。１つ以上の実施形態では、ＡおよびＢが文字列である場合、文字列の二進値を比較してもよい。
【００７５】
図５Ａのコンピューティングシステムは、データリポジトリを実装および／またはそれに接続してもよい。例えば、データリポジトリの１つのタイプはデータベースである。データベースは、データ検索、修飾、再編成、および削除を容易にするために構成された情報の集まりである。データベース管理システム（ＤＢＭＳ）は、ユーザがデータベースを定義、作成、問い合わせ、更新、または管理するためのインターフェースを提供するソフトウェアアプリケーションである。
【００７６】
ユーザまたはソフトウェアアプリケーションは、ステートメントまたはクエリをＤＢＭＳに提出してもよい。次に、ＤＢＭＳは文字列を解釈する。文字列は、情報を要求するｓｅｌｅｃｔステートメント、ｕｐｄａｔｅステートメント、ｃｒｅａｔｅステートメント、ｄｅｌｅｔｅステートメントなどである。さらに、ステートメントには、データ、またはデータコンテナ（データベース、テーブル、レコード、列、ビューなど）、識別子、条件（比較演算子）、関数（例えば、ｊｏｉｎ、ｆｕｌｌ  ｊｏｉｎ、ｃｏｕｎｔ、ａｖｅｒａｇｅなど）、ソート（例えば、昇順、降順）などを指定するパラメータを含んでもよい。ＤＢＭＳはステートメントを実行してもよい。例えば、ＤＢＭＳは、ステートメントに応答するために、読み取り、書き込み、削除、またはそれらの任意の組み合わせのために、メモリバッファ、参照またはインデックスファイルにアクセスしてもよい。ＤＢＭＳは、永続的または非永続的なストレージからデータをロードして、クエリに応答するための計算を実行してもよい。ＤＢＭＳは、結果をユーザまたはソフトウェアアプリケーションに返してもよい。
【００７７】
図５Ａのコンピューティングシステムは、比較および他の処理の結果などの生のおよび／または処理されたデータを提供する機能を含んでもよい。例えば、データを提供することは、様々な提示方法を通じて達成されてもよい。具体的には、データは、コンピューティングデバイスによって提供されるユーザインターフェースを介して提供されてもよい。ユーザインターフェースは、コンピュータモニタまたはハンドヘルドコンピュータデバイス上のタッチスクリーンなどのディスプレイデバイス上に情報を表示するＧＵＩを含んでもよい。ＧＵＩは、どのデータが示されるか、およびどのようにデータがユーザに提供されるかを編成する様々なＧＵＩウィジェットを含んでもよい。さらに、ＧＵＩは、データ、例えば、テキストを通じて実際のデータ値として提供されるデータ、またはコンピューティングデバイスによってデータモデルの視覚化などを通じてデータの視覚的表現にレンダリングされるデータをユーザに直接提供してもよい。
【００７８】
例えば、ＧＵＩは先ず、特定のデータオブジェクトがＧＵＩ内に提供されることを要求するソフトウェアアプリケーションから通知を取得してもよい。次に、ＧＵＩは、例えば、データオブジェクトタイプを識別するデータオブジェクト内のデータ属性からデータを取得することによって、特定のデータオブジェクトに関連するデータオブジェクトタイプを判定してもよい。次に、ＧＵＩは、そのデータオブジェクトタイプを表示するために指定される任意のルール、例えば、データオブジェクトクラスについてのソフトウェアフレームワークによって、またはそのデータオブジェクトタイプを提示するためにＧＵＩによって定義されたローカルパラメータに従って指定されるルールを判定してもよい。最後に、ＧＵＩは、特定のデータオブジェクトからデータ値を取得し、そのデータオブジェクトタイプのために指定されるルールに従ってディスプレイデバイス内でデータ値の視覚的表現をレンダリングしてもよい。
【００７９】
データはまた、様々なオーディオ方法により提供されてもよい。特に、データは、オーディオフォーマットにレンダリングされ、コンピューティングデバイスに動作可能に接続された１つ以上のスピーカを介して音声として提供されてもよい。
【００８０】
データはまた、触覚的方法によりユーザに提供されてもよい。例えば、触覚的方法は、コンピューティングシステムによって生成される振動または他の物理的信号を含んでもよい。例えば、データは、データを通信するために、所定の持続時間および振動の強さで、ハンドヘルドコンピュータデバイスによって生成される振動を使用して、ユーザに提供されてもよい。
【００８１】
上記の機能の説明では、図５Ａのコンピューティングシステムおよび図５Ｂのノードおよび／またはクライアントデバイスによって実行される機能のほんの数例しか提示していない。本開示の１つ以上の実施形態を使用して他の機能を実行してもよい。
【００８２】
本開示では限られた数の実施形態に関して説明しているが、本開示の利益を有する当業者は、本明細書に開示している開示の範囲から逸脱しない他の実施形態が考案され得ることを理解するであろう。したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【００８３】
本明細書に記載の実施形態および実施例は、本発明およびその特定の用途を最もよく説明し、それにより当業者が本発明を行いかつ使用することを可能にするために提示された。しかしながら、当業者は、前述の説明および実施例が、例示および例のみの目的で提示されていることを認識するであろう。記載している説明は、網羅的であること、または本発明を開示している正確な形態に限定することを意図していない。
【００８４】
本発明を限られた数の実施形態に関して説明しているが、この開示の利益を有する当業者は、本明細書に開示されている本発明の範囲から逸脱しない他の実施形態を考案できることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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