(57)【要約】本発明は、Ｗｎｔシグナル経路の阻害剤としての新規の化合物群に関する。最良の化合物は、低いマイクロモル濃度における効力および高い有効性（＞８０％）を示すとともに、良好なミクロソーム安定性を示した。さらに、化合物の生体外特性は、種々の抗癌アッセイで有望な効果を示した。最後に生体内特性は、乳房組織において高い蓄積を示した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物であって、
【化１】
2021518855.tif 000027
ここで、
Ｘは、ＮとＣＨからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトンおよび
【化２】
2021518855.tif 000028
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ８アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではなく、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択される、化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物。
【請求項２】
前記置換もしくは無置換のアリールは、６−または１０−員環のアリールから選択されることを特徴とする請求項１から請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３】
前記置換もしくは無置換のヘテロアリールは、５−、６−、９−、または１０−員環のヘテロアリールから選択され、ヘテロ原子の数は、１〜３であり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、および０からなる群からそれぞれ選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、１つまたは複数の置換基でそれぞれ置換することができ、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記置換もしくは無置換のアリールまたはヘテロアリールは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１Ｈ−インドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール、７−アザインドール、７−アザインダゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアシアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノロン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジン由来の成分からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、および
【化３】
2021518855.tif 000029
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではないことを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、式（Ａ）の成分、および式（Ｂ）の成分からなる群からそれぞれ選択され、
【化４】
2021518855.tif 000030
ここで、
ｍおよびｐは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｍ＋ｐは８以下であり、
ｑおよびｒは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｑ＋ｒは８以下であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではないことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれか１項に係る式（ＩＩ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物であって、
【化５】
2021518855.tif 000031
ここで、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、請求項１から請求項８のいずれか１項で定義されたものであり、
Ｒ１およびＲ２は、請求項１から請求項８のいずれか１項で定義されたものであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、シアノ（−ＣＮ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０チオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である、化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）であり、前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０のいずれか１項に係る式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物であって、
【化６】
2021518855.tif 000032
ここで、
Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化７】
2021518855.tif 000033
からなる群から選択された１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、請求項９または請求項１０で定義されたものであり、
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のフェニル、および置換もしくは無置換の５−または６−員環のヘテロアリールからなる群から選択される、化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１は、置換もしくは無置換とすることができ、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン由来の成分からなる群から選択され、好ましくは、置換もしくは無置換のベンゼンであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物からなる群から選択される、
【化８】
2021518855.tif 000034
ことを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物。
【請求項１４】
医薬品として使用されることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
癌治療に使用されることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療に使用されることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としての新規の化合物群に関し、特に、この化合物群をトリプルネガティブ乳癌などの癌の治療に使用することに関する。さらに、本発明は、このようなＷｎｔ経路阻害剤を含む組成およびその医学的利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔシグナル伝達は、種々の形態の癌に関係していることが知られている。例えば、乳癌は、女性の癌疾患の中で世界中で最も診断数が多く、癌による死因の主要なものである。乳癌は、一般に、互いに排他的でないＥＲ＋乳癌（７５％）とＨＥＲ２＋乳癌（２０％）、およびＴＮＢＣ（１５％）の３つの主なサブタイプに分けられる。ＴＮＢＣは、最も割合が低いものの、その悪性度、進行の速さ、再発により、不釣り合いに高い乳癌による死亡数の原因となっている。ＴＮＢＣは、現在有効な薬の標的であるエストロゲン、プロゲステロン、およびヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）の受容体の欠如を特徴とする。よって、ＴＮＢＣ患者は、手術、放射線療法、化学療法に頼るしかなく、新規の標的治療が緊急に求められている。Ｗｎｔ経路阻害剤は、一般に抗癌剤として、特にＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳癌）などの乳癌に対して使用される可能性を有している。この伝達経路は、動物の胚発生に関係する重要な経路の１つであり、細胞の増殖や分化の制御を含む数多くの役割を担っている。しかし、健康な成体組織では、胃腸管の再生や負傷後の造血や再生などのいくつかの例外を除いてほぼ不活性である。この経路の異常な活性は、癌などの腫瘍性疾患を引き起こすおそれがある（非特許文献１、非特許文献２）。悪性のＴＮＢＣ乳癌は、現在有効な標的治療に反応しないので、癌、特にこの疾患（ＴＮＢＣ）と闘うための薬の開発が緊急に求められている。従って、ＴＮＢＣ乳癌などのＷｎｔ経路に依存する癌の有効な治療のための新規の化合物が有益である。
【０００３】
Ｗｎｔ経路およびこの経路に作用する化合物に関する報告書が公表されている。
【０００４】
例えば、非特許文献３は、関与する仕組みの解析を目的とする研究において、一連の１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミドによるＷｎｔシグナル伝達の阻害を調べている。著者は、カルボキサミドがミトコンドリア電位の脱共役を通してＡＴＰ合成を阻害するか、Ｗｎｔ経路を阻害するようにＳＥＲＣＡ２を通してイオン透過担体として機能すると報告している。開示された化合物は、本発明とは異なる。
【０００５】
特許文献１は、細胞核内のβ−カテニンに結合し、β−カテニンがＷｎｔシグナル伝達により誘発される癌細胞の増殖に関連するＢＣＬ９タンパク質に結合するのを防止するスルホンアミドを開示している。細胞透過性が良好な比較的分子量が低いスルホンアミドに特に注目しており、これは、これらの化合物が、同様の仕組みで作用する同様で既知のＷｎｔ阻害剤よりも良好に作用することが期待されるためである。特許文献１は、乳癌治療に言及しているが、ＴＮＢＣの治療にスルホンアミドを使用することを開示していない。また、開示された化合物は、本発明とは異なる。
【０００６】
非特許文献４は、細胞生存度に対する作用を評価するために、種々の癌細胞株における１−アリール−３，５−ビス（ヘテロ）アリールピラゾール誘導体のスクリーニングを開示している。これらの化合物は、乳腺癌細胞および白血病細胞に対して細胞毒性があることが発見された。彼らの研究は、これらの化合物が、癌細胞のアポトーシスを引き起こすことにより細胞死を誘発することを明らかにした。非特許文献４は、Ｗｎｔシグナル伝達経路や観察結果がＷｎｔシグナル伝達経路にどのように関連し得るのかについて記載していない。また、開示された化合物は、本発明とは異なる。
【０００７】
非特許文献５は、１，２，３−トリアゾールおよびイソオキサゾールが連鎖したピラゾール誘導体の合成を開示している。ＭＣＦ７乳癌細胞を含む４つの癌細胞株に対する化合物の抗増殖効果が評価された。非特許文献５は、Ｗｎｔ経路や観察結果がＷｎｔ経路にどのように関連し得るのかについて記載していない。また、開示された化合物は、本発明とは異なる。
【０００８】
本願の発明者は、Ｗｎｔ経路を標的にするヒット化合物を特定するために転写読取ベースのスクリーン（トップフラッシュアッセイ）によって低分子群のスクリーニングを行った。特定された分子のいくつかを合成し、さらに、抗癌性を生体外および生体内で調べた。発明者は、驚くべきことに本発明の化合物によるＷｎｔ経路の阻害によって、例えば、ＴＮＢＣの成長が抑制されることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７１３９８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Nusse, R., Wnt signaling in disease and in development. Cell Res, 2005. 15(1): p. 28-32
【非特許文献２】Polakis, P., Drugging Wnt signalling in cancer. EMBO J, 2012 31(12): p. 2737-46
【非特許文献３】Casas-Selves, M. et al. ChemMedChem, 2017, 12: p. 917-924
【非特許文献４】Ananda, H. et al. Mol Cell Biochem, 2017, 426 p. 149-160
【非特許文献５】Madhavilatha, B. et al. Med Chem Res, 2017, 26, p. 1753-1763
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、Ｗｎｔシグナル経路を阻害するための新規の化合物の特定に関する。特に、本発明の目的は、ＴＮＢＣ乳癌などのＷｎｔ経路依存の癌を抑制する新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明の第１態様は、以下の式（Ｉ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物に関する。
【化１】
2021518855.tif 000002
ここで、
Ｘは、ＮとＣＨからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化２】
2021518855.tif 000003
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ８アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではなく、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択される。
【００１３】
本発明の第２態様は、医薬品として使用される第１態様に係る化合物に関する。
【００１４】
本発明の第３態様は、癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療に使用される第１態様に係る化合物に関する。
【００１５】
本発明の第４態様は、Ｗｎｔ経路依存の癌などの癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療方法に関し、この方法は、必要な患者に本発明の第１態様に係る化合物を投与するステップを含む。
【００１６】
本発明の第５態様は、本発明の第１態様に係る化合物と、製薬的に許容される担体と、を含む組成に関する。
【００１７】
本発明の第６態様は、本発明の第１態様に係る化合物と、製薬的に許容される追加の抗癌化合物と、製薬的に許容される担体と、を含む組成に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｗｎｔシグナル経路の説明図である。
【図２】化合物１（ＦＳＡ）の濃度の関数としてＷｎｔ応答（コントロール％）を示している。Ｗｎｔ−３ａによる全経路活性（円）；ＬｉＣｌによる下流要素のみの活性（四角）；ウミシイタケ、細胞の健康の制御（三角）。実施例３も参照されたい。
【図３】Ｗｎｔ３ａまたはＬｉＣｌのいずれかを使用した化合物１（５０μＭ）の効果を比較するβ−カテニン安定化アッセイを示している。
【図４】化合物１（５０μＭ）がＴＮＢＣ細胞株ＨＣＣ１３９５における活性β−カテニン安定化、およびＬ細胞における総β−カテニンレベルを低下させることを示している。実施例４も参照されたい。
【図５】化合物１（５０μＭ）がＬ細胞（左のパネル）およびＨＣＣ１３９５細胞（ＴＮＢＣ、右のパネル）におけるＤＶＬのリン酸化を抑制することを示している。実施例５も参照されたい。
【図６】化合物１の投与量に依存する応答における細胞％（ＢＴ−２０，ＴＮＢＣ）を示している。
【図７】化合物１がある場合とない場合のＢＴ−２０、ＨＣＣ１８０６、およびＭＤＡ−ＭＢ２３１のＴＮＢＣ細胞のスクラッチ回復を示している。実施例７も参照されたい。
【図８】化合物１がある場合とない場合のＨＣＣ１３９５、ＢＴ−２０、ＨＣＣ１８０６、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、およびＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞の増殖を示している。実施例８も参照されたい。
【図９】化合物１のミクロソーム安定性（ＣＹＰ［円］およびＣＹＰ＋ＵＧＴ［四角］）を示している。実施例９も参照されたい。
【図１０ａ】化合物１（ＦＳＡ）の生体における薬物動態プロファイルを示している。時間の関数として血漿中濃度を示している。実施例１０も参照されたい。
【図１０ｂ】化合物２４（Ｆ２−９５）の生体における薬物動態プロファイルを示している。時間の関数として血漿中濃度を示している。実施例１０も参照されたい。
【図１０ｃ】２５（Ｆ２−９９）の生体における薬物動態プロファイルを示している。時間の関数として血漿中濃度を示している。実施例１０も参照されたい。
【図１１】実施例１１で説明した化合物１（ＦＳＡ）の合成経路を示している。
【図１２】実施例１２で説明した化合物２４（Ｆ２−９９）の合成経路を示している。
【図１３】実施例１３で説明した化合物２５（Ｆ２−９５）の合成経路を示している。
【００１９】
以下に本発明をより詳細に説明していく。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［定義］
本発明を詳細に説明する前に、以下の用語および約束事を定義する。
【００２１】
本文中において、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、いずれかの炭素原子から水素原子を取り除くことによって、アルカン（ＣｎＨ２ｎ＋２）またはシクロアルカン（ＣｎＨ２ｎ）から得られる１価基であり、ｎは１〜１０である（１〜１０の炭素原子が含まれる）。Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、鎖状（−ＣｎＨ２ｎ＋１）、分枝状（−ＣｎＨ２ｎ＋１）または環状（−ＣｎＨ２ｎ−１）であり得る。分枝状でないアルキルの末端炭素原子から水素原子を取り除くことによって得られる基は、直鎖アルキル（ｎ−アルキル）基（Ｈ（ＣＨ２）ｎ−）のサブクラスを構成する。Ｃ１−Ｃ１０などのＣｘ−Ｃｙは、一般に、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンについても炭素原子の総数を示す。Ｃ２−Ｃ１０のアルケニルおよびアルキニルは、鎖状または分枝状、Ｃ３−Ｃ１０のアルケニルは環状であり得る。さらに、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニルおよびアルキニルは、１つまたはそれ以上のアルケンまたはアルキンを含み得る。
【００２２】
本文中において、アルキレンは、プロパン−１，３−ジイル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）やプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）など、隣接する炭素原子が必ずしも自由原子価を有していないアルカンジイル基である。アルケニレンおよびアルキニレンは、少なくとも１つの二重結合（アルケン）または三重結合（アルキン）をそれぞれ含むアルケンジイルやアルキンジイルと同様に理解すべきである。
【００２３】
本発明の第１形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物に関し、
【化３】
2021518855.tif 000004
ここで、
Ｘは、ＮとＣＨからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化４】
2021518855.tif 000005
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合（ｂｏｎｄ）、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択される。
【００２４】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４については、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンは、それぞれ置換もしくは無置換のものとすることができる。
【００２５】
好ましくは、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトンおよび
【化５】
2021518855.tif 000006
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではない。
【００２６】
本文中において、「Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではない」とは、Ｌ４が（コア複素環の窒素をＡｒ４に単に結合する）結合であれば、Ｌ２は結合ではないという意味で理解されるべきある。すなわち、このような場合には、Ｌ２は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化６】
2021518855.tif 000007
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化７】
2021518855.tif 000008
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、−Ｌ２−Ｒ２は水素（−Ｈ）を構成しない。
【００２８】
本文中において、「アミド、チオアミド、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、および
【化８】
2021518855.tif 000009
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含み、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され」とは、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、結合に加えて、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、例えば、鎖状アルキレンに上述の１つまたは複数の基を含むことができ、またはＬ１、Ｌ２、およびＬ４が結合である場合には、任意の１つまたは複数の成分は、存在する唯一の成分であるという意味に解釈すべきである。
【００２９】
式（Ｉ）の（酸性成分および塩基性成分のいずれかまたは両方を有する）化合物の性質によって、塩は適切な酸または塩基の添加により形成され得る。塩という用語は、酸と塩基の中和反応によって形成され得るイオン化合物という当該技術で通常使用される意味を有する。塩は、関連する数の陽イオンおよび陰イオンを含み、生成物は電気的に中性である。塩の形成に使用される適した酸は、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、サルチル酸、酢酸、グルコン酸、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、メタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含み得るが、これらに限定されない。塩の形成に使用される適した塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、メグルミン、アンモニア（ＮＨ３）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）およびジエタノールアミンを含み得るが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の一実施形態では、製薬として許容される塩は、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、硝酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、製薬として許容される塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびアルミニウム塩からなる群から選択される。
【００３２】
当業者は、種々の理由により、製薬として許容される塩として、溶解性および／または浸透性および／または安定性および／または精製の容易性を改善する化合物を使用し得る。本発明の他の実施形態では、エステルなどの化合物のプロドラッグが形成される。プロドラッグは、当該技術で通常使用される意味を有し、投与後に薬効のある薬に代謝される薬物または化合物である。プロドラッグは、生物学的利用率が低い、例えば、胃腸管における吸収が悪い薬などのＡＤＭＥ特性を改善するために一般に使用される。
【００３３】
本発明の実施形態では、化合物は結晶性固体である。本発明の他の実施形態では、化合物は非結晶性固体である。結晶性固体および非結晶性固体は、当該技術で通常使用される意味を有する。よって、結晶性固体は、成分が結晶格子を形成する規則正しい微細構造に配列されたあらゆる固体材料を意味し、すなわち、原子的な次元において三次元秩序が存在することを意味する。結晶性固体は、単一の結晶、あるいは複数のクリスタライトとしても知られる微小結晶から構成された多結晶体であってもよい。
【００３４】
化合物は、結晶化中に使用された溶媒などのプロセスパラメータ、塩が形成されるか否か、形成される塩の種類によって異なる結晶性固体（多形体）を形成し得る。化合物は、結晶化中や保管時に溶媒和化合物や含水化合物を形成し得る。溶媒和化合物は、当該技術で使用される通常の意味を有し、なんらかの溶媒が結合した固体である。多くの場合、溶媒和化合物は含水化合物（すなわち、水が結合した固体）である。当業者であれば知っているように、多形体ならびに溶媒和化合物／含水化合物は生物学的利用率など非常に異なる特性を有し得る。
【００３５】
本発明の実施形態では、上記置換もしくは無置換のアリールは、６−または１０−員環のアリールから選択される。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、上記置換もしくは無置換のヘテロアリールは、５−、６−、９−、または１０−員環のヘテロアリールから選択され、ヘテロ原子の数は、１〜３であり、上記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、および０からなる群からそれぞれ選択される。
【００３７】
アリールおよびヘテロアリールは、当該技術で通常使用される意味を有し、環原子から水素原子を取り除くことによってアレーンまたはヘテロアレーンから得られる基である。さらに、アレーンは、当該技術で通常使用される意味を有し、単環または多環の芳香族炭化水素である。同様に、ヘテロアレーンは、芳香族の連続的なπ電子系特性とヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する面外π電子数を維持するように、１つまたは複数のメチン基（−Ｃ＝）および／またはビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）を三価または二価のヘテロ原子でそれぞれ置換することによってアレーンから得られる複素環化合物である。ヘテロ原子は、当該技術で通常使用される意味を有し、炭素（Ｃ）または水素（Ｈ）でない原子である。へトロ原子の典型的な例は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）、およびリン（Ｐ）を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
本発明の一実施形態では、上記置換もしくは無置換のアリールまたはヘテロアリールは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１Ｈ−インドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール、７−アザインドール、７−アザインダゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアシアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノロン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジン由来の成分からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の好適な実施形態では、上記置換もしくは無置換のアリールまたはヘテロアリールは、ベンゼン、ピリジン、およびインドール由来の成分からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の実施形態では、上記アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換することができ、このような置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である。
【００４１】
同様に、本発明の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、１つまたは複数の置換基でそれぞれ置換することができ、このような置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である。
【００４２】
任意の置換基は、一般に、１〜６の置換基のモノマーから構成されるホモポリマーまたはヘテロポリマーを含み得る。
【００４３】
ハロゲンは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、およびフッ素（Ｆ）を含み得る。
【００４４】
本発明の好適な実施形態では、上記アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換することができ、このような置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である。
【００４５】
本発明の好適な実施形態では、Ａｒ３およびＡｒ４は、フェニル、
【化９】
2021518855.tif 000010
、および
【化１０】
2021518855.tif 000011
からなる群からそれぞれ選択され、好ましくは、フェニルと
【化１１】
2021518855.tif 000012
である。
【００４６】
本発明の好適な実施形態では、ＸはＮである。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは無置換のフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは無置換の９−員環のヘテロアリールである。
【００４８】
本発明の一実施形態では、上記のＣ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、およびＣ２−Ｃ８アルキニレンは、直鎖状または分枝状とすることができ、好ましくは直鎖状である。分枝状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、第１級（Ｒ−ＣＨ３）、第２級（Ｒ−ＣＨ２−Ｒ）、第３級（Ｒ２ＣＨ−Ｒ）および／または第４級（Ｒ３Ｃ−Ｒ）の炭素原子（Ｒ≠Ｈ）のあらゆる可能な組合せを含み得る。本発明の他の実施形態では、Ｃ３−Ｃ８アルキレンおよびＣ４−Ｃ８アルケニレンは、環状であり得る。Ｃ３−Ｃ８アルキレンは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、またはシクロオクタンを構成するように環状であり得る。Ｃ４−Ｃ８アルケニレンは、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどを構成するように環状であり得る。
【００４９】
好適な実施形態では、Ｌ４は、単なる結合ではなく、すなわち、一実施形態では、Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化１２】
2021518855.tif 000013
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択される。
【００５０】
他の好適な実施形態では、Ｌ２は結合であり、Ｒ２は水素である。
【００５１】
本発明の一実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、および
【化１３】
2021518855.tif 000014
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではない。
【００５２】
本発明の好適な実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、以下の式（Ａ）の成分、および以下の式（Ｂ）の成分からなる群からそれぞれ選択され、
【化１４】
2021518855.tif 000015
ここで、ｍおよびｐは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｍ＋ｐは８以下であり、ｑおよびｒは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｑ＋ｒは８以下であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではない。
【００５３】
本発明のより好適な実施形態では、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または式（Ａ）の化合物であり、ここで、ｍおよびｐは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、
Ｌ４は、結合または式（Ｂ）の化合物であり、ここで、ｑおよびｒは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、Ｙ１はＣＨ、Ｙ２はＮであり、
但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではない。
【００５４】
本発明のさらに好適な実施形態では、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または式（Ａ）の化合物であり、ここで、ｍおよびｐは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、
Ｌ４は、式（Ｂ）の化合物であり、ここで、ｑおよびｒは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、Ｙ１はＣＨ、Ｙ２はＮである。
【００５５】
本発明のさらにより好適な実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または式（Ａ）の化合物であり、ここで、ｍおよびｐは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、
Ｌ４は、結合または式（Ｂ）の化合物であり、ここで、ｑおよびｒは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、Ｙ１はＣＨ、Ｙ２はＮであり、
但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではなく、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは無置換のフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは無置換の９−員環のヘテロアリールであり、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換の６−員環のアリール、および置換もしくは無置換の６−員環のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
ここで、任意の置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜２の整数である。
【００５６】
本発明のまたさらにより好適な実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または式（Ａ）の化合物であり、ここで、ｍおよびｐは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、
Ｌ４は、結合または式（Ｂ）の化合物であり、ここで、ｑおよびｒは、０〜４からそれぞれ選択される整数であり、Ｙ１はＣＨ、Ｙ２はＮであり、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは無置換のフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは無置換の９−員環のヘテロアリールであり、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換の６−員環のアリール、および置換もしくは無置換の６−員環のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
ここで、任意の置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜２の整数である。
【００５７】
本発明のさらに好適な実施形態は、以下の式（ＩＩ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物に関し、
【化１５】
2021518855.tif 000016
ここで、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、第１形態で定義されており、
Ｒ１およびＲ２は、第１形態で定義されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、シアノ（−ＣＮ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０チオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である。
【００５８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８、Ｒ９、およびＲ１０に関して、連結されるフェニル基の置換基がゼロ（全てのＲ＝Ｈ）または１〜３である可能性を含んでいる。非水素置換基は、オルト位、パラ位、メタ位、またはこれらの組合せであり得る。また、これらのＲ基では、特にＲ基がアルキルまたはアルコキシであり、フェニル環の隣接する炭素に位置する場合に、２つの個々のＲ基が架橋により二環系を形成し得ると定義される。下記で説明する化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は、このような二環系の例である。
【００５９】
本発明の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても、異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、上記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚにより連結されてもよく、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１〜６の整数である。
【００６０】
本発明の好適な実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）であり、上記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１である。
【００６１】
好適な実施形態では、Ｌ４は単なる結合ではない。すなわち、一実施形態では、Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化１６】
2021518855.tif 000017
から選択された１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せから選択される。
【００６２】
本発明の他の好適な実施形態は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物に関し、
【化１７】
2021518855.tif 000018
ここで、
Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化１８】
2021518855.tif 000019
から選択された１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上記の実施形態で定義された通りであり、
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のフェニル、および置換もしくは無置換の５−員環または６−員環のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６３】
本発明の一実施形態では、Ａｒ１は、置換もしくは無置換とすることができ、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン由来の成分からなる群から選択され、好ましくは、置換もしくは無置換のベンゼンである。
【００６４】
本発明の特に好適な実施形態は、以下の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物に関する。化合物（ＩＶ）、（Ｖ）が特に好ましく、化合物（ＩＶ）が最も好ましい。
【化１９】
2021518855.tif 000020
【００６５】
本発明の第２態様は、本発明の第１態様の化合物に関し、すなわち、医薬品として使用される式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかの化合物に関する。
【００６６】
本発明の第３態様は、癌治療に使用される第１態様の化合物に関する。好ましくは、上記の癌は、Ｗｎｔシグナル伝達経路に依存する癌など、Ｗｎｔシグナル伝達経路に関連する癌であり、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害によって治療または予防できる癌を含む。
【００６７】
本発明の一実施形態では、治療される癌は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および星状細胞腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、副腎皮質癌、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メラノーマ）胆管癌（胆管細胞癌）、膀胱癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、肝細胞（肝）癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、腎癌（ウィルムス腫瘍を含む）、喉頭癌、口唇および口腔の癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（Ｂ細胞、ホジキン）、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮頸癌、胚芽腫；非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、カルチノイド腫瘍（胃腸）、胚細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）、組織球増殖症（ランゲルハンス細胞）、ランゲルハンス細胞組織球症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、網膜芽細胞腫、子宮癌、などのエイズ関連の癌、カポジ肉腫（軟部肉腫）、非ホジキンリンパ腫、肛門癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、卵管癌、胆嚢癌、唾液腺癌、乳頭腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫（リンパ腫）、虫垂癌、気管支腫瘍、心臓腫瘍、脊索腫、感覚神経芽腫、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリーセル白血病、下咽頭癌、潜在性原発の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線癌、菌状息肉症、鼻腔および副鼻腔の癌、膵内分泌腫瘍（膵島腫瘍）、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、小児血管腫瘍、小細胞肺癌、中咽頭癌および下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（移行上皮癌）、尿道癌、腟癌、血管腫瘍、外陰癌、メルケル細胞癌からなる群から選択される。
【００６８】
現在、特定の種類の癌が、Ｗｎｔ経路に関連していると考えられており、よって、Ｗｎｔ経路の阻害により影響を受ける可能性がある。従って、本発明の好適な実施形態は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および星状細胞腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、副腎皮質癌、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メラノーマ）胆管癌（胆管細胞癌）、膀胱癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、肝細胞（肝）癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、腎癌（ウィルムス腫瘍を含む）、喉頭癌、口唇および口腔の癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（Ｂ細胞、ホジキン）、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮頸癌、胚芽腫；非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、カルチノイド腫瘍（胃腸）、胚細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）、組織球増殖症（ランゲルハンス細胞）、ランゲルハンス細胞組織球症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、網膜芽細胞腫、子宮癌、などのエイズ関連の癌、カポジ肉腫（軟部肉腫）、非ホジキンリンパ腫、肛門癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、卵管癌、胆嚢癌、唾液腺癌、乳頭腫からなる群から選択される癌の治療である。
【００６９】
本発明のより好適な実施形態は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および星状細胞腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、副腎皮質癌、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メラノーマ）胆管癌（胆管細胞癌）、膀胱癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、肝細胞（肝）癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、腎癌（ウィルムス腫瘍を含む）、喉頭癌、口唇および口腔の癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（Ｂ細胞、ホジキン）、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮頸癌、胚芽腫からなる群から選択される癌の治療である。
【００７０】
本発明の一実施形態では、本発明の第１態様の化合物がＷｎｔ経路に依存する癌の治療に使用される。
【００７１】
本発明の好適な実施形態では、本発明の第１態様の化合物が乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療に使用される。
【００７２】
本発明の第４態様は、Ｗｎｔ経路に依存する癌など、好ましくはトリプルネガティブ乳癌の癌治療方法に関し、この癌治療方法は、本発明の第１態様の化合物を必要な患者に投与するステップを含む。
【００７３】
本発明の一実施形態では、本発明に係る化合物は有効な量で投与される。有効な量とは、所望の臨床効果を得るのに必要な投与量を意味する。投与量は、好ましくは、容認できない副作用や毒性を伴わずに最大の治療効果が得られるよう薬効と毒性を最適化するために、生体内濃度が治療濃度域内に含まれるように選択される。
【００７４】
化合物は、経口投与、静脈投与、および皮下投与からなる群から選択される方法を含むあらゆる製薬的に許容される経路で投与可能である。経口投与は、錠剤、サシェ、カプセルの形態とすることができる。静脈投与および皮下投与は、溶液、好ましくは水溶液、最も好ましくは緩衝水溶液の形態とすることができる。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、本発明の第１態様の化合物は、製薬的に許容される追加の抗癌化合物と組合せて投与される。当業者であればわかるように、化合物の特定の組合せによって相加効果に加えて相乗効果（すなわち、単独の効果を足したものよりも大きな効果）が得られ得る。このような相乗効果は望ましく、個々の化合物の投与量を減少させることが可能になり得る。本発明のさらに他の実施形態では、上記製薬的に許容される追加の抗癌化合物は、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌に有効な化合物である。
【００７６】
本発明の好適な実施形態では、上記製薬的に許容される追加の抗癌化合物は、ラロキシフェン塩酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、アベマシクリブ、メトトレキサート、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、トラスツズマブエムタンシン、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、クラフェン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、５−ＦＵ（フルオロウラシル注）、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、メトトレキサート、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、エリブリンメシル酸塩、トラスツズマブ、パルボシクリブ、イクサベピロン、トラスツズマブエムタンシン、リボシクリブ、二トシル酸ラパチニブ、レトロゾール、メゲストロール酢酸エステル、シクロホスファミド、ネラチニブマレイン酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、ペルツズマブ、リボシクリブ、ドセタキセル、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、二トシル酸ラパチニブ、ビンブラスチン硫酸塩、アベマシクリブ、カペシタビン、ゴセレリン酢酸塩からなる群から選択される。本発明の他の実施形態では、本発明の第１態様の化合物は、いくつかの、例えば、２〜３個の製薬的に許容される追加の抗癌化合物と組合せて投与される。このような併用療法で使用される化合物は、同時にあるいは時間差で投与することができる。
【００７７】
本発明の第５態様は、第１態様に係る化合物と、製薬的に許容される担体または医薬品添加物と、を含む組成に関する。製薬的に許容される担体または医薬品添加物とは、当該技術で通常使用される意味を有し、賦形剤、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、溶剤、緩衝剤、分散剤やコーティングなど、製剤の作成に必要なあらゆる添加物を意味する。剤形は、錠剤、サシェ、カプセル、懸濁剤、溶液、クリーム、乳剤、ゲル、リポソーム、軟膏など、当業者に周知のあらゆる剤形とすることができる。
【００７８】
本発明の第６態様は、第１態様に係る化合物と、製薬的に許容される追加の抗癌化合物と、製薬的に許容される担体または医薬品添加物と、を含む組成に関する。上述したあらゆる担体、医薬品添加物、および製薬的に許容される抗癌化合物が適している。
【００７９】
本発明の他の実施形態は、本発明の第１態様に係る化合物を含む組成に関し、ここで、上記製薬的に許容される抗癌化合物は、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌の治療に有効な化合物である。
【００８０】
本発明の１つの態様について説明した実施形態および特徴は、本発明の他の態様にも当てはまる。特に、化合物に関する実施形態は、医薬品および癌治療に使用される同じ化合物にも当てはまる。
【００８１】
本発明で引用した全ての特許文献および非特許文献は、その全体が参照として本明細書に含まれる。
【００８２】
続いて、以下の非限定的な実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００８３】
［材料および方法］
［全般］
他に記載がなければ、細胞はＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（ジブコ（Ｇｉｂｃｏ））で増殖された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２、＞８０％ＲＨで培養された。使用されたトリプルネガティブ細胞株（ＡＴＣＣ）は、ＢＴ−２０、ＨＣＣ１３９５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４６８、およびＨＣＣ１８０６である。β−カテニン安定化アッセイおよびウエスタンブロット解析にはマウスのＬ細胞も合わせて使用された。
【００８４】
［化合物の特定］
トップフラッシュアッセイ（ＴＯＰｆｌａｓｈ  ａｓｓａｙ）を使用して、１０００個の化合物を含む民間の（サンディエゴ、カルフォルニア、米国所在のケムディブ社（ＣｈｅｍＤｉｖ  Ｉｎｃ．））分子化合物ライブラリー（４００００個のＧＰＣＲを対象とする化合物ライブラリーから化学的多様性を最大化することを焦点として、ケムディブ社によって選択された１０００個の化合物を含む高度な多様性を有するＧＰＣＲを対象とする化合物ライブラリー［http://www.chemdiv.com、特に、http://www.chemdiv.com/gpcr-target-platform-library-2/参照］)に対して、Ｗｎｔ経路阻害効果についてスクリーニングを行った。スクリーニングによって、生体外において最も有力な阻害剤として化合物１（ＦＳＡ）が特定された。この化合物は、さらなる開発のために選択された。第１回のスクリーニングでは、トップフラッシュレポーターアッセイ（ＴＯＰＦＬａｓｈ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ａｓｓａｙ）を使用して、化合物１と類似するが、いくらかの相違を示すランダムに選択された３４個の化合物について、Ｗｎｔ経路を阻害する能力に関する試験を行った。最初に、化合物の濃度依存性を明らかにするために５および５０μＭの濃度で試験を行った。続いて、第２回のスクリーニングのための化合物の選択を容易にするために、最も有望な化合物のＩＣ５０値および有効性を確認した。第２回のスクリーニングの化合物は、ケムディブ社のコレクション（約１３０万個（１．５ｍｉｏ）の化合物）において、全体的な科学的類似性（タニモト）および構造的類似性（一般化された構造探索）によって選択された。選択された類似化合物（約１０００個の化合物）は、ジェイケムソフトウェア（ＪＣｈｅｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してクラスタ化し、各下部構造のクラスタから１〜２個の代表的なものを分析のために選択し、結果として１１７個の化合物を含む網羅的なリストを得た。
【００８５】
［トップフラシュアッセイ］
スクリーニングでは、トップフラッシュレポータープラスミド（ＴＯＰＦｌａｓｈ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｐｌａｓｍｉｄ）により安定的に形質移入されたＢＴ−２０細胞を白色細胞培養処理済の９６−ウェルプレート（グレイナー社）に１つのウェル当たり１５Ｋ播種し、一晩培養した。必要であれば、細胞はエクストリームジーンエイチピーＤＮＡトランスフェクション試薬（Ｘ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ  ＤＮＡ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）（ロッシュ社）を使用して、製造元のプロトコルに従ってｐＲＬ−ＣＭＶプラスミドを形質移入し、さらに一晩培養した。細胞は、Ｗｎｔ３Ａタンパク質（最終濃度２５０ｎｇ／ｍｌ）の添加および１８〜２４時間の培養の前にＤＭＳＯまたは化合物で１時間前処理した。次に、培養液を取り除き、細胞の乾燥を防ぐために１０％のショ糖溶液１２μｌを加えた。続いて、溶解バッファ（ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）（１５μｌ；２５ｍＭ  ｇｌｙｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅ  ｐＨ７．８，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４，４ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ）と共に、ルシフェラーゼホタルバッファ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｆｉｒｅｆｌｙ  ｂｕｆｆｅｒ）（５０μｌ；２５ｍＭ  ｇｌｙｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅ，１５ｍＭ  ＫｘＰＯ４，４ｍＭ  ＥＧＴＡ，２ｍＭ  ＡＴＰ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４，０．１ｍＭ  ＣｏＡ，７５μＭ  ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ，ｐＨ８．０）を注入し、その後ウミシイタケホタルバッファ（ｒｅｎｉｌｌａ  ｆｉｒｅｆｌｙ  ｂｕｆｆｅｒ）（５０μｌ；１．１Ｍ  ＮａＣｌ，２．２ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ，０．２２Ｍ  ＫｘＰＯ４，０．４４ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，１．３ｍＭ  ＮａＮ３，１．４３μＭ  ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ，ｐＨ５．０）を注入した後、ビクター３マルチレーベルカウンタ（Ｖｉｃｔｏｒ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）（パーキンエルマー社）を使用してプレートの読み取りを行った。データは、プリズム６ソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ  ６  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（グラフパッド社）を用いて解析した。
【００８６】
［増殖アッセイ（ＭＴＴ）］
ＴＮＢＣの細胞株は、予め定めた密度で９６−ウェルプレートに播種し、２４時間培養した。翌日、培養液を化合物または調整用に相当量のＤＭＳＯを含む培養液に換えた。７２時間後に、ＰＢＳに１ｍｇ／ｍｌのチアゾリルブルー（ロス社）を含む溶液を加え、３７℃で２〜４時間さらに培養し、５０μｌのＤＭＳＯを加えることで細胞を溶解させることにより増殖を測定した。ビクター３マルチレーベルカウンタ（パーキンエルマー社）を使用して、吸光度を５７０ｎｍで読み取った。
【００８７】
［細胞移動アッセイ］
細胞移動を所謂スクラッチワウンドアッセイを使用して測定した。ＴＮＢＣ細胞株を培養密度で透明な平底の９６−ウェルプレートに播種し、一晩培養した。翌日、１０μｌピペットの先端を使用して単層に直線状の傷をつけた。続いて、細胞をＰＢＳで注意深く洗浄し、化合物またはＤＭＳＯを含む培養液で処理した。各ウェルを個々に画像処理し、細胞を６〜１８時間培養した。続いて、ウェルを再度画像処理し、イメージジェイ（ＩｍａｇｅＪ）を使用してセルフロントの移動を測定した。
【００８８】
［コロニー形成アッセイ］
ＴＮＢＣ細胞株は、予め定めた密度で６−ウェルプレートに播種し、２４時間培養した。続いて、細胞を化合物またはＤＳＭＯのみで処理し、目視によりコロニーの形成を毎日観察した。コロニーが充分大きくなった時点で（７０〜１００細胞）、細胞をｐＨ７．４のＰＢＳに４％のＰＦＡを含む溶液によって固定した。次に、コロニーを１％のクリスタルバイオレット溶液を使用して染色し、コロニーの数を数えるために個々のウェルの画像処理を行った。コロニーの計数および解析は、イメージジェイを使用して行った。
【００８９】
［β−カテニン安定化アッセイおよびおよび免疫ブロット］
細胞は、７０〜８０％の培養密度で１２−ウェルプレートに播種し、一晩培養した。続いて、培養液を化合物またはＤＭＳＯを含む培養液に換えて、細胞を１時間前培養した。Ｗｎｔ経路の刺激のためにＷｎｔ３ａを２５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度に直接添加し、β−カテニン安定化（Ｌ細胞、６時間；ＨＣＣ１３９５およびＢＴ−２０、１８時間）、ＤＶＬのリン酸化（１．５〜２時間）またはＬＲＰ６のリン酸化（１．５時間）のために培養した。細胞を氷冷のＰＢＳで洗浄した後、必要であればホスファターゼ阻害薬（４ｍＭ  ＮａＦ，４ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ，２．３ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４，４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，８ｍＭ  Ｃ４Ｈ４Ｎａ２Ｏ６＊２Ｈ２Ｏ，２ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７，２ｍＭ  β−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を含む７０μｌのＲＩＰＡバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．１％ＳＤＳ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，プロテアーゼ阻害剤（ロッシュ社））を添加し、氷上で１０分間振ることによって細胞を溶解させた。細胞可溶化物を収集し、細胞片を取り除くために１６０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。サンプルは、ブラッドフォード法を使用して平衡化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットによってそれぞれ分離および分析した。次の抗体が使用された：ａｎｔｉ  β−ｃａｔｅｎｉｎ，１：１０００，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃６１０１５３；Ａｎｔｉ  ａｃｔｉｖｅ  β−ｃａｔｅｎｉｎ，１：１０００，Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃０５−６６５；ａｎｔｉ  ＤＶＬ２，１：１０００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３２２３Ｓ；ａｎｔｉ  ＤＶＬ３，１：１０００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３２１８Ｓ；ａｎｔｉ  ｐ−ＬＲＰ６（Ｓ１４９０），１：１０００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃２５６８Ｓ；ａｎｔｉ  ａ−ｔｕｂｕｌｉｎ，１：２０００，Ｓｉｇｍａ＃Ｔ６１９９。
【実施例１】
【００９０】
［トップフラッシュレポーターアッセイを使用して特定したＷｎｔ経路阻害剤の効力および有効性］
【表１】
2021518855.tif 000021
【実施例２】
【００９１】
［特定されたＷｎｔ経路阻害剤の構造］
【表２】
2021518855.tif 000022
2021518855.tif 000023
【実施例３】
【００９２】
［活性化のためにＷｎｔ３ａまたはＬｉＣｌのいずれかを使用した化合物１のＷｎｔ応答（コントロール％）］
図２は、化合物１が、ＣＭＶプロモーターの制御下でウミシイタケルシフェラーゼの発現レベルを変更せずに、Ｗｎｔ３ａ刺激による経路活性化の抑制に一定の効果があり、細胞の健康を制御していることを示している。さらに、経路の下流部分がＬｉＣｌで活性化されると、化合物１はＷｎｔ経路の分解複合体よりも強く作用する必要がある（図１参照）。
【実施例４】
【００９３】
［βカテニン安定化アッセイ］
化合物１のＷｎｔ阻害効果を単独で確認するために、古典的なβ−カテニン安定化アッセイを使用した（図３、図４参照）。トップフラッシュを使用して得られた結果を本質的に再現することによって、化合物１の効果をＢＴ−２０細胞における細胞質内β−カテニンの蓄積について解析した（図３参照）。
【００９４】
化合物１は、広い範囲の細胞株で活性を示した（図４参照）：Ｌ細胞（マウス線維芽細胞）は、ほぼゼロの基本β−カテニンレベルを有しているためこのアッセイで使用された；また、他の代表的なＴＮＢＣ細胞株としてＨＣＣ１３９５細胞が使用された。結果は、ＦＳＡによって、Ｌ細胞における総β−カテニンレベルが明らかに低下したことを示すとともに、ＨＣＣ１３９５細胞における活性β−カテニンレベルが低下したことを示し、基準Ｗｎｔ／β−カテニン経路の阻害が確認された（図１参照）。
【実施例５】
【００９５】
［化合物１がＤＶＬのリン酸化に与える影響］
化合物１が上位のリン酸化タンパク質ＤＶＬに与える影響を調べた。リン酸化タンパク質ＤＶＬは、Ｗｎｔ経路の活性化時に４０以上の部位においてリン酸化され、このようなリン酸化は電気泳動による解析でシフトとして検出される。化合物１は、Ｌ細胞（ＤＶＬ２およびＤＶＬ３）およびＨＣＣ１３９５細胞（ＤＶＬ２）のＷｎｔ３ａ刺激時に明らかにシフトを抑制した（図５参照）。これは、化合物１がＤＶＬ自体またはＤＶＬの上流のタンパク質を標的にすることを示している（図１参照）。
【実施例６】
【００９６】
［化合物１の存在下におけるＭＴＴアッセイを使用したＴＮＢＣ細胞株の増殖］
化合物１がＴＮＢＣ細胞（ＢＴ−２０、ＨＣＣ１３９５、ＭＤＡ−ＭＢ４６８、ＨＣＣ１８０６、ＭＤＡ−ＭＢ２３１）の増殖に与える影響を調べた（図６および表３参照）。ＭＴＴアッセイは、ＩＣ５０をＢＴ−２０のＷｎｔ阻害に用いられたＩＣ５０と同様としたときに、化合物１が濃度に依存して選択された細胞株の増殖を確かに阻止することができることを実証した。これは、細胞の増殖が、一般毒性ではなく、Ｗｎｔ経路の阻害に関連している可能性を示している。この生体外データは、化合物１の強い抗癌特性を示唆している。
【００９７】
【表３】
2021518855.tif 000024
【実施例７】
【００９８】
［ＴＮＢＣ細胞株の遊走アッセイ］
図７は、３つのＴＮＢＣ細胞株、ＢＴ−２０、ＨＣＣ１８０６、およびＭＤＡ−ＭＢ４６８のスクラッチからの回復を示している。図からわかるように、化合物１は、ＭＤＡ−ＭＢ４６８を除いて、細胞の遊走を明らかに抑制している。この生体外データは、化合物１の強い抗癌特性を示唆している。
【実施例８】
【００９９】
［ＴＮＢＣ細胞株のコロニー形成アッセイ］
図８は、化合物１の存在下において、異なるＴＮＢＣ細胞株のコロニー形成が抑制されることを明らかに示している。この生体外データは、化合物１の強い抗癌特性を示唆している。
【実施例９】
【０１００】
［生体外における化合物１，２４，２５のミクロソーム安定性］
図９および表４は、化合物１，２４，２５のミクロソーム安定性を示している。これらの化合物は、生体外においてミクロソーム安定性が下降している。
【表４】
2021518855.tif 000025
【実施例１０】
【０１０１】
［化合物１，２５，２６の生体内薬物動態プロファイリング］
大まかなＡＤＭＥプロファイルおよび化合物の忍容性の第一所見を得るとともに、急性毒性の有無を確認するために生体内実験を行った。腫瘍のある３匹のマウスに最も有望な３つの化合物１，２４，２５を注射した。各マウスにそれぞれの化合物を順に注射したところ、明白な有害反応は見られなかった。動態を調べるために血液サンプルを定期的な間隔で採取した。全ての化合物が同様の排出プロファイルを有し、３〜８時間で半減した（図１０ａ〜図１０ｃ参照）。組織解析（表５）は、化合物１，２５がより良好な組織レベルを呈することを示した。すなわち、乳房で得られた平均濃度は、化合物１では約２０μＭ、化合物２５では約２７μＭであった一方で、化合物２４では約８μＭであった。得られた最大血漿レベルは、化合物１，２４では、１μＭよりも低かったが、化合物２５では約５０μＭと非常に高かった。化合物は、乳房への２回の注射のみで、生体外で観察された蓄積（２０〜４０μＭ）に匹敵する全体的に高いレベルの蓄積を示した。乳癌に対して生体内で作用するには高い組織中濃度が必要であると推測されるので、このデータは、励みになる。
【表５】
2021518855.tif 000026
【実施例１１】
【０１０２】
［化合物１（ＦＳＡ）の合成］
化合物１は、市販の出発物質から４つのステップで合成される（図１１参照）。フェニルヒドラジン（１１．４）（１当量）およびピペロナール（１１．５）（１当量）に無水のＥｔＯＨおよびＡｃＯＨ（０．２当量）を加えて溶解させる。反応物を完成まで室温で撹拌し、溶媒を蒸発させて未精製物１１．６を得る。未精製物を無水ＴＨＦに再溶解させ、続いてＨＣｌ（０．５当量）およびグルタル酸セミアルデヒド（１当量）を添加する。反応物を、完成までアルゴン雰囲気で還流し、溶媒を蒸発させて未精製物１１．７を得る。未精製物１１．７にアルゴン下でＰｄ／Ｃを添加し、続いて酢酸を添加する。混合物を完成まで室温で撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて未精製物１１．８を得る。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な１１．８を得る。１１．８を無水ＤＭＦおよびＥｔ３Ｎ（５当量）に溶解させる。混合物にＨＡＴＵ（１．０５当量）を添加し、続いて、５−メチルトリプタミン塩酸塩を添加する。反応物を完成まで室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液の添加によって後処理する。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（３ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物１を得る。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１を得る。
【実施例１２】
【０１０３】
［化合物２４（Ｆ２−９９）の合成］
化合物２４は、市販の出発物質から３段階で合成される（図１２参照）。ヒドラジンＨＣｌ（２０当量）（１２．１）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１当量）（１２．２）をＭｅＯＨに溶解させるとともに、ＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加し、反応物を完成まで室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液を添加して、相を分離する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（３ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物１２．３を得る。未精製物１２．３を無水のＥｔＯＨおよびＴＦＡ（１当量）に溶解させ、続いて、３−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−プロペノンを添加する。混合物をアルゴン下で完成まで還流し、溶媒を蒸発させる。未精製物に無水ＤＣＭおよびＴＦＡ（２０当量）を加えて再溶解させる。完全に脱保護されるまで反応物を室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液を加え、相を分離する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（１ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物１２．４を得る。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な１２．４を得る。１２．４を無水ＤＭＦに溶解させ、アルゴン下で無水ＤＭＦに溶解したピペロニル酸、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を含む他のフラスコに加える。反応物を完成まで室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液を加える。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（３ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物２４を得る。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な２４を得る。
【実施例１３】
【０１０４】
［化合物２５（Ｆ２−９５）の合成］
化合物２５は、市販の出発物質から２段階で合成される（図１３参照）。４−ブロモピロール−２−カルボン酸をアルゴン下で無水ＤＭＦに溶解させて０℃まで冷却し、続いて、ゆっくりとＮａＨ（２．５当量）を添加する。反応物を室温まで昇温させ、水素の放出が治まるまで撹拌する。２−メチルベンジルブロミド（１．０当量）を滴下によって添加し、ＴＬＣによって判断される完成まで反応物を室温で撹拌する。この反応物に室温でＥｔ３Ｎ（５当量）およびＨＡＴＵ（１．０５当量）の混合物、続いて１−フェニルピペラジン（１．０５当量）を添加する。反応物を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液の添加によって後処理する。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（３ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物１３．３を得る。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１３．３を得る。１３．３をジオキサン：Ｈ２Ｏの混合物に溶解させ、超音波下でアルゴンによって脱気する。脱気した混合物に、アルゴン下でＫ２ＣＯ３（５当量）、４−ピリジニルボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．２５当量）を添加し、完成まで反応混合物を８０℃で加熱する。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和液を加え、相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和液（３ｘ）、ＮａＣｌ飽和液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させて未精製物２５を得る。未精製物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な２５を得る。
【０１０５】
［参考文献］
１．Nusse, R., Wnt signaling in disease and in development, Cell Res, 2005, 15(1): p. 28-32.
２．Polakis, P., Drugging Wnt signalling in cancer, EMBO J, 2012, 31(12): p. 2737-46.
３．Casas-Selves, M. et al., Target deconvolution of efforts on Wnt pathway screen reveal dual modulation of oxidative phosphorylation and SERCA2, ChemMedChem, 2017, 12: p. 917-924.
４．WO 2008/071398 (A1).
５．Ananda, H. et al., Regioselective synthesis and biological studies of novel 1-aryl-3,5-bis (het) aryl ピラゾール derivatives as potential antiproliferative agents, Mol Cell Biochem, 2017, 426 p. 149-160.
６．Madhavilatha, B. et al., Synthesis of 1,2,3-トリアゾール and イソキサゾール-linked ピラゾール hybrids and their cytotoxic activity, Med Chem Res, 2017, 26, p. 1753-1763.
【図１】
2021518855.tif 000035
【図２】
2021518855.tif 000036
【図３】
2021518855.tif 000037
【図４】
2021518855.tif 000038
【図５】
2021518855.tif 000039
【図６】
2021518855.tif 000040
【図７】
2021518855.tif 000041
【図８】
2021518855.tif 000042
【図９】
2021518855.tif 000043
【図１０ａ】
2021518855.tif 000044
【図１０ｂ】
2021518855.tif 000045
【図１０ｃ】
2021518855.tif 000046
【図１１】
2021518855.tif 000047
【図１２】
2021518855.tif 000048
【図１３】
2021518855.tif 000049
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌の治療に使用される式（Ｉ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物であって、
【化１】
2021518855.tif 000050
ここで、
Ｘは、ＮとＣＨからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトンおよび
【化２】
2021518855.tif 000051
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ８アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
Ａｒ３およびＡｒ４は、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択される、化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物。
【請求項２】
前記置換もしくは無置換のアリールは、６−または１０−員環のアリールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記置換もしくは無置換のヘテロアリールは、５−、６−、９−、または１０−員環のヘテロアリールから選択され、ヘテロ原子の数は、１〜３であり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、および０からなる群からそれぞれ選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、１つまたは複数の置換基でそれぞれ置換することができ、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記置換もしくは無置換のアリールまたはヘテロアリールは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１Ｈ−インドール、インドリジン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール、７−アザインドール、７−アザインダゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアシアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノロン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジン由来の成分からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、アミド、チオアミド、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、および
【化３】
2021518855.tif 000052
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択されることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、式（Ａ）の成分、および式（Ｂ）の成分からなる群からそれぞれ選択され、
【化４】
2021518855.tif 000053
ここで、
ｍおよびｐは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｍ＋ｐは８以下であり、
ｑおよびｒは、０〜８からそれぞれ選択される整数であり、但し、ｑ＋ｒは８以下であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮからそれぞれ選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物であって、
【化５】
2021518855.tif 000054
ここで、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２、は、結合または式（Ａ）の化合物であり、
【化６】
2021518855.tif 000055
ｍおよびｐは、１，２，３，４からそれぞれ選択される整数であり、
Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化７】
2021518855.tif 000056
からなる群から選択される１つまたは複数の成分を任意に含む、結合、置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ８アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せからそれぞれ選択され、但し、Ｌ４が結合であれば、Ｌ２は結合ではなく、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群からそれぞれ選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、シアノ（−ＣＮ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０チオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数である、化合物、または製薬として許容されるその塩または溶媒和化合物。
【請求項１０】
Ｌ４は、結合または式（Ｂ）の化合物であり、
【化８】
2021518855.tif 000057
ここで、ｑおよびｒは、０，１，２，３，４からそれぞれ選択される整数であり、Ｙ１はＣＨ、Ｙ２はＮであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記のアリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）であり、前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１であることを特徴とする請求項９から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物からなる群から選択される、
【化９】
2021518855.tif 000058
ことを特徴とする請求項９から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の構造の請求項９に記載の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物であって、
【化１０】
2021518855.tif 000059
ここで、
Ｌ４は、アミド、チオアミド、エステル、アミン、尿素、カルバミン酸塩、アルジミン、ケトン、および
【化１１】
2021518855.tif 000060
からなる群から選択された１つまたは複数の成分を任意に含む、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、Ｃ２−Ｃ８アルキニレンからなる群からそれぞれ選択され、Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ、Ｎ、またはこれらの組合せから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、請求項９から請求項１２のいずれか１項で定義されたものであり、
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のフェニル、および置換もしくは無置換の５−または６−員環のヘテロアリールからなる群から選択される、化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１は、置換もしくは無置換とすることができ、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン由来の成分からなる群から選択され、好ましくは、置換もしくは無置換のベンゼンであることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記フェニル、および５−または６−員環のヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基でそれぞれ置換され、前記置換基は、同じものでも異なるものでもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、フェニル、アミノ（−ＮＨ２）、アジド（−Ｎ３）、アゾＣ１−Ｃ１０アルキル（−Ｎ２−ａｌｋｙｌ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、ニトロキシ（−ＯＮＯ２）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、アミノアルキル（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、（−Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）３）、１，３−または１，４−ジオキシル、モルホリル、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、ニトロソ（−ＮＯ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ヒドロペルオキシ（−ＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０ペルオキシアルキル（−ＯＯ−アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシル（−ａｌｋｙｌ−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（−Ｏ−ａｌｋｙｌ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルエステル（−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌ）、オキセタニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアシル（−ＣＯ−ａｌｋｙｌ）、カルバモイルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ａｌｋｙｌ）２、スルファニル（−ＳＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエーテル（−Ｓ−ａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオエステル（−Ｃ（Ｏ）Ｓ−ａｌｋｙｌ）、スルフィン酸（−ＳＯ２Ｈ）、チオカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＳＨ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−Ｃ１０スルホン酸アルキル（−ＳＯ３−ａｌｋｙｌ）、リン酸塩（−ＯＰＯ（ＯＨ）２）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルホスホネート（−ＰＯ（Ｏ−ａｌｋｙｌ）２）、ホスフィン酸（−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル尿素（−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２（ａｌｋｙｌ））、Ｃ１−Ｃ１０アシルスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨＣＯ−（ａｌｋｙｌ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（−Ｎ＝ＣＨ２）、１〜３のハロゲン原子を有するメチルハライド、およびハロゲンからなる群からそれぞれ選択され、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび／または前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシのうち２つは、隣接する場合に架橋要素Ｚによって連結されてもよく、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１〜６の整数であることを特徴とする請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）の化合物からなる群から選択される、
【化１２】
2021518855.tif 000061
ことを特徴とする請求項１４から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物、または製薬として許容されるこれらの塩または溶媒和化合物。
【請求項１８】
医薬品として使用されることを特徴とする請求項９から請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
癌治療に使用されることを特徴とする請求項９から請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療に使用されることを特徴とする請求項９から請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。
【国際調査報告】
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