(57)【要約】  本発明は、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた、急性期の汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の突発の兆候及び症状の処置又は軽減に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法。
【請求項２】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法。
【請求項３】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減又は軽減する方法。
【請求項４】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間を低減させる方法。
【請求項５】
治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、急性の汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害を処置する方法。
【請求項６】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜５のいずれか記載の方法。
【請求項７】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
を含む、請求項１〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１〜７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が１回以上の静脈内用量で投与される、請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が患者の体重１kgあたり約１０mgの１回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
１回以上の静脈内用量（群）のそれぞれが、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項１０の方法。
【請求項１３】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が７００mgの単回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１４】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が７５０mgの単回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１５】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が８００mgの単回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１６】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が８５０mgの単回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１７】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が９００mgの単回の静脈内用量で投与される、請求項１０の方法。
【請求項１８】
１回、２回又は３回の静脈内用量が投与される、請求項１０の方法。
【請求項１９】
２回又は３回の静脈内用量が、４〜１２週間隔で投与される、請求項１９の方法。
【請求項２０】
投与により、以下：
（ａ）１週目の汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）のスコアが０又は１；
（ｂ）目に見える膿疱が全くないことを示す１週目のＧＰＰＧＡ膿疱形成サブスコアが０；
（ｃ）４週目の汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）が７５；
（ｄ）４週目の疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化；
（ｅ）４週目の乾癬症状尺度（ＰＳＳ）スコアのベースラインからの変化；
（ｆ）４週目の慢性疾患治療・疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ）スコアのベースラインからの変化；
（ｇ）４週目のＧＰＰＧＡが０又は１；
（ｈ）目に見える膿疱が全くないことを示す４週目のＧＰＰＧＡの膿疱形成サブスコアが０；
（ｉ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩが５０；又は
（ｊ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアのベースラインからの変化
の中の１つ以上の有効性評価項目が得られる、請求項１〜１９のいずれか記載の方法。
【請求項２１】
予防有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含む、請求項１〜２０のいずれか記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者における、ＧＰＰフレアの再発を予防する方法。
【請求項２２】
有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含む、請求項１〜２１のいずれか記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者において、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０を達成する方法。
【請求項２３】
有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含む、請求項１〜２２のいずれか記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者における、ＧＰＰ症状の完全な寛解を達成する方法であって、ここでのＧＰＰ症状は、膿疱、紅斑、又は鱗屑を含み、完全な寛解はＧＰＰＧＡスコア０を含む、該方法。
【請求項２４】
１回以上の皮下用量のそれぞれが、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項２１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２５】
１回、２回、３回又はそれ以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量の後に投与される、請求項２１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２６】
初回の皮下用量が、最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は8週間後に投与され、２回目の皮下用量が、前記の初回の皮下用量が投与された４、６、８、１０、又は１２週間後に投与される、請求項２１〜２３のいずれか記載の方法。
【請求項２７】
患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、０又は１のＧＰＰＧＡスコアによって判断されるように臨床的に寛解したままである、請求項２１〜２６のいずれか記載の方法。
【請求項２８】
患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである、請求項２１〜２６のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである、請求項２１〜２６のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量の１回以上の静脈内用量（群）の請求項１〜２９のいずれか記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を、続いて、１回以上の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬を処置する方法。
【請求項３１】
１回又は２回又は３回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く、請求項３０の方法。
【請求項３２】
１回の静脈内用量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く、請求項３０の方法。
【請求項３３】
２回の静脈内用量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く、請求項３０の方法。
【請求項３４】
３回の静脈内用量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く、請求項３０の方法。
【請求項３５】
１回以上の静脈内用量（群）のそれぞれが、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、１回以上の皮下用量（群）のそれぞれが、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む、請求項３０〜３４のいずれか記載の方法。
【請求項３６】
静脈内用量が２、４、６、８、１０、又は１２週間隔で投与され、皮下用量が４、６、８、１０、又は１２週間隔で投与され、初回の皮下用量が最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後に投与される、請求項３０の方法。
【請求項３７】
（ａ）患者から生物学的試料を得る工程、ここで、生物学的試料は、皮膚病変部又は全血を含む入手源から得られる；
（ｂ）１つ以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを決定する工程；
（ｃ）請求項１〜３６のいずれか記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効量を患者に投与する工程
を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬を処置する方法。
【請求項３８】
１つ以上の遺伝子が、皮膚病変部ではＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ２４、又はＩＬ１Ｂであり、全血ではＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ９、又はＣＤ１７７である、請求項３７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願番号第６２/６４２，６４１号（２０１８年３月１４日に出願）、第６２/６８３，７２０号（２０１８年６月１２日に出願）、第６２/６９９，２７４号（２０１８年７月１７日に出願）及び第６２/７２９，５１８号（２０１８年９月１１日に出願）の優先権を主張し、その各々の全内容がこれにより、本明細書において全部示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出され、その全体が参照により本明細書に組み入れられた、配列表を含む。２０１９年３月５日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは09-0683-US-4-2019-03-08-SL.txtと命名され、１４６，０１８バイトのサイズである。
【０００３】
発明の技術分野
本発明は、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の処置のための方法及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＰ被験者へのインターロイキン−３６受容体（ＩＬ−３６Ｒ）抗体の投与に関する。
【０００４】
背景
汎発性膿疱性乾癬は、皮膚及び内臓を冒す全身炎症によって引き起こされる、急性フレアの反復発生によって特徴付けられる重度の皮膚疾患である。急性の汎発性膿疱性乾癬の古典的症状は、１９０９年に初めてvon Zumbuschによって再発膿疱型の乾癬として記載された。汎発性膿疱性乾癬及び局面型乾癬は、個々の患者において同時に起こる場合があるが、汎発性膿疱性乾癬は、臨床症状、病態生理、組織病理、治療法に対する応答、疫学、及び遺伝学において局面型乾癬とは明確に異なる。
【０００５】
それ故、汎発性膿疱性乾癬を、続発性の膿疱を伴う局面型乾癬又は紅皮性乾癬と区別することは非常に重要である。汎発性膿疱性乾癬の臨床症状は、その症状の発現の性質において尋常性乾癬（ＰＶ）とは極めて異なり、非常に急性で深刻な疾患フレアの合間においては正常な外見の皮膚を伴うことが多い。汎発性膿疱性乾癬は臨床的には、典型的な局面型乾癬の原発巣を象徴する、銀色の鱗屑で覆われた赤色の皮疹ではなく、むしろ紅皮の基盤上にある原発巣である膿疱が優勢であることによって特徴付けられる。さらに、汎発性膿疱性乾癬の組織病理学的特徴は、表皮の角層下部分に位置する、明瞭なコゴイ海綿状膿疱である。汎発性膿疱性乾癬は、全身症状（発熱、ＣＲＰ上昇、及び好中球増加）及び重篤な真皮外の臓器の徴候（肝不全、腎不全、循環器ショック）を伴う場合がある。汎発性膿疱性乾癬患者は、尋常性乾癬の既往があるか又は併発している場合があるので、一連の徴候（原発巣は、局面型皮疹ではなく膿疱）、及び局面型乾癬ではなくむしろ紅斑の基盤上に汎発性膿疱性乾癬の膿疱が局在していることに基づいて、続発性膿疱の構成要素を有する原発性の局面型皮疹疾患（尋常性乾癬）を有する患者を、併発した局面型皮疹の構成要素を有する原発性膿疱症（汎発性膿疱性乾癬）を有する患者から臨床的に区別することが可能である。
【０００６】
汎発性膿疱性乾癬についての記載は、標準的な皮膚科の教科書の間で一致しないが、欧州のまれで重度の乾癬専門家ネットワーク（ＥＲＡＳＰＥＮ）は、急性汎発性膿疱性乾癬の重要な診断基準として、全身性炎症を伴う又は伴わない、局面型乾癬を伴う又は伴わない、再発する（１回を超える症状の発現）又は持続性（３か月超）のいずれかである、先端ではない皮膚上に原発性で無菌性で顕微鏡で見える膿疱の存在（膿疱が局面型乾癬に限局している場合を除く）を含む、コンセンサス基準を定義した。
【０００７】
慢性の汎発性膿疱性乾癬は、症状の完全な欠如、又は紅斑及び鱗屑及び小さな膿疱などの残存皮膚症状の持続によって特徴付けられ得る、疾患フレアの合間の状態を描写する。
【０００８】
急性の汎発性膿疱性乾癬及び皮膚応答を制御するための現在の処置選択肢は限定され、持続した効力をもたらさない。米国及び欧州では汎発性膿疱性乾癬のために現在認可されている処置は全くないが、レチノイド、シクロスポリン又はメトトレキサートが推奨される。これらの処置は、７０〜８４％の患者において「顕効又は有効」であると記載されているが（J Am Acad Dermatol. 2012;67(2):279-88）、これらのデータは、明確に定義された評価項目を含まない、日本の後向きコホート研究に基づく（Japanese Journal of Dermatology. 2010;120(4):815-39）。さらに、これらの処置は、副作用及び禁忌に因り長期に使用できない（レチノイド：催奇形性、毛髪脱落；シクロスポリン：過剰な発毛、腎毒性；メトトレキサート：肝毒性）。
【０００９】
少数の公表されている一連の症例に基づいて、より重度であるか、広範であるか、又は処置に抵抗性である汎発性膿疱性乾癬患者を処置するために、生物学的製剤（主にＴＮＦ阻害剤、時折ＩＬ−１又はＩＬ−１７の阻害剤）が使用されることがますます増えている。しかしながら、これらの薬物はまた、有効性（不完全で遅延した応答が頻繁である）及び安全性並びに禁忌（輸注反応、結核、心血管疾患）において制約を伴う。したがって、当技術分野において、汎発性膿疱性乾癬の治療及び／又は予防のための新規な標的化療法の必要性がある。
【００１０】
発明の要約
本発明は、ＩＬ−３６Ｒに結合するバイオ医薬品、特に抗体を提供することによって上記の必要性に取り組み、急性及び／又は慢性の汎発性膿疱性乾癬、並びに汎発性膿疱性乾癬フレアなどの随伴する兆候及び症状のための治療的又は予防的な療法を提供する。
【００１１】
第一の態様では、本発明は、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む。
【００１２】
第二の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む、患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法に関する。
【００１３】
第三の態様では、本発明は、患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減又は軽減する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む。
【００１４】
第四の態様では、本発明は、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続期間を減少させる方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む。
【００１５】
第五の態様では、本発明は、急性の汎発性膿疱性乾癬を伴う皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与した工程を含む。
【００１６】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【００１７】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
【００１８】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
【００１９】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
【００２０】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１回以上の静脈内用量（群）で投与される。関連した実施態様では、１回以上の静脈内用量（群）のそれぞれが、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、又は９００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【００２１】
第一から第五のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、患者の体重１kgあたり約１０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、２１０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、３００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、３５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、４５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、６００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、７００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、７５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、８００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、８５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、９００mgの１回の静脈内用量で投与される。
【００２２】
第一から第五のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、１回、２回又は３回の静脈内用量（群）が投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、２回又は３回の静脈内用量（群）が、２、４、６、８、１０、又は１２週間隔で投与される。
【００２３】
第一から第五の上記のいずれかの実施態様又は態様に関連した別の実施態様では、投与により、以下：
（ａ）１週目の汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）のスコアが０又は１；
（ｂ）１週目のＧＰＰＧＡ膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；
（ｃ）４週目の汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）が７５；
（ｄ）４週目の疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化；
（ｅ）４週目の乾癬症状尺度（ＰＳＳ）スコアのベースラインからの変化；
（ｆ）４週目の慢性疾患治療・疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ）スコアのベースラインからの変化；
（ｇ）４週目のＧＰＰＧＡが０又は１；
（ｈ）４週目のＧＰＰＧＡの膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；
（ｉ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩが５０；又は
（ｊ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアのベースラインからの変化
の中の１つ以上の有効性評価項目が得られる。
【００２４】
上記の実施態様に関連した別の実施態様では、投与に応答した患者の比率は、プラセボ患者と比較して、評価項目（ａ）〜（ｊ）の１つ以上について、統計学的に有意により高い。
【００２５】
第六の態様では、本発明は、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬フレアの再発を予防する方法に関し、該方法は、予防有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含む。
【００２６】
第七の態様では、本発明は、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０を達成する方法に関し、該方法は、有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含む。
【００２７】
第八の態様では、本発明は、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の静脈内用量（群）で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬症状の完全寛解を達成する方法に関し、該方法は、有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を１回以上の皮下用量で患者に投与する工程を含み、ここでの汎発性膿疱性乾癬症状は、膿疱、紅斑、又は鱗屑を含み、完全な寛解はＧＰＰＧＡスコア０を含む。
【００２８】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、１回以上の皮下用量はそれぞれ、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【００２９】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、１回、２回、３回又はそれ以上の皮下用量が患者に投与され、ここでの初回の皮下用量は、最後の静脈内用量の後に投与される。
【００３０】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、初回の皮下用量は、最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は8週間後に投与され、２回目の皮下用量は、前記の初回の皮下用量が投与された４、６、８、１０、又は１２週間後に投与される。
【００３１】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、０又は１のＧＰＰＧＡスコアによって判断されるように臨床的に寛解したままである。
【００３２】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、ベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。
【００３３】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％は、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、投与に応答した患者の比率は、プラセボ患者と比較して、列挙された評価項目のいずれかについて、統計学的に有意により高い。
【００３４】
第九の態様では、本発明は、第一から第五の態様及びそれらの関連した実施態様に記載の、治療有効量の１回以上の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、続いて、１回以上の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬を処置する方法に関する。
【００３５】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、１回又は２回又は３回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【００３６】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、１回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【００３７】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、２回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【００３８】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、３回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【００３９】
第九の態様に関連した１つの実施態様及びその関連する実施態様では、１回以上の静脈内用量（群）のそれぞれが、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、１回以上の皮下用量（群）のそれぞれが、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、静脈内用量は、２、４、６、８、１０、又は１２週間隔で投与され、皮下用量は、４、６、８、１０、又は１２週間隔で投与され、初回の皮下用量は、最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は8週間後に投与される。
【００４０】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、静脈内用量（群）の後に、１回以上の皮下用量（群）が続いてもよい。
【００４１】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書に開示されている）は、本発明の態様のいずれか１つに従って、哺乳動物又は患者に投与するための、安定な医薬製剤（２０１９年３月８日に出願された同時係属中の米国仮特許出願番号第６２/８１５，４０５号（この全内容はここに、その全体の参照により本明細書に組み入れられる）に記載のような）中に安定に存在する。
【００４２】
１つの実施態様では、本明細書に記載のいずれかの態様に記載の処置法は、約２０mg/mLから約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（本明細書に開示されている）、約２０mM〜約８０mMの薬学的に許容される緩衝液（例えば酢酸緩衝液）、約１００mM〜約２５０mMの薬学的に許容される等張化剤（例えばショ糖）、約０mM〜約８０mMの薬学的に許容される安定化剤（例えばアルギニン）、又は薬学的に許容されるその塩、約０〜約１５０mMの薬学的に許容される塩（例えば塩化ナトリウム）、及び約０ｇ/Ｌ〜約１．５ｇ/Ｌの量の薬学的に許容される界面活性剤（例えばポリソルベート２０）を含む、治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与する工程を含み、ここで、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）が処置されるか、又は患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬が処置されるか、又は患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の徴候及び症状が低減若しくは軽減されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間が低減されるか、又は患者における急性汎発性膿疱性乾癬に伴う皮膚障害が処置されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアが予防若しくは抑制されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）のスコア０が達成されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬症状の完全寛解が達成される。関連した実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連した実施態様では、水性医薬製剤のｐＨは約５〜約７である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への静脈内投与用である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への皮下投与用である。関連した実施態様では、静脈内投与用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、皮下投与用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【００４３】
第十の態様では、本発明は、
（ａ）患者から生物学的試料を得る工程（ここでの、生物学的試料は、皮膚病変部又は全血を含む入手源から得られる）；
（ｂ）１つ以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを決定する工程；
（ｃ）第一から第五の態様に関連したいずれかの実施態様に記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効量を患者に投与する工程
を含む。
【００４４】
第十の態様に関連した１つの実施態様では、１つ以上の遺伝子は、皮膚病変部ではＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ２４、又はＩＬ１Ｂであり、全血ではＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ９、又はＣＤ１７７である。
【００４５】
本発明の追加の特色及び利点は、以下の説明に示され、一部は、該説明から明らかであるか、又は本願の技術の実践によって学習され得る。前記の全般的な説明及び以下の詳細な説明は両方共に、例示のため及び説明のためのものであり、特許請求されているような本発明のさらなる説明を提供するものであることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
添付図面（これは本発明のさらなる理解をもたらすために含まれ、本明細書に取り込まれ、本明細書の一部を構成する）は本願の技術の態様を説明し、該添付図面は説明と一緒に、本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図１Ａ】図１は、２０週目までの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体による処置を用いた臨床応答の変化を示す；パネルＡは、汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０（消失）又は１（ほぼ消失）が達成された患者の比率を示す；パネルＢは、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）のベースラインからの変化率を示す；パネルＣは、膿疱の消失（ＧＰＰＡＳＩの膿疱の構成要素の重症度スコアに基づく）が達成された患者の比率を示す。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている（ＧＰＰＧＡ及び膿疱消失に関して無応答に設定されている）。１週目までに、ＩＬ３６ＲＮ突然変異を有する３人中２人の患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成し；４週目までに、３人全ての患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成した。＊２週目に、１人の患者についてのＧＰＰＧＡスコアが欠損していた。
【図１Ｂ】図１は、２０週目までの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体による処置を用いた臨床応答の変化を示す；パネルＡは、汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０（消失）又は１（ほぼ消失）が達成された患者の比率を示す；パネルＢは、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）のベースラインからの変化率を示す；パネルＣは、膿疱の消失（ＧＰＰＡＳＩの膿疱の構成要素の重症度スコアに基づく）が達成された患者の比率を示す。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている（ＧＰＰＧＡ及び膿疱消失に関して無応答に設定されている）。１週目までに、ＩＬ３６ＲＮ突然変異を有する３人中２人の患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成し；４週目までに、３人全ての患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成した。＊２週目に、１人の患者についてのＧＰＰＧＡスコアが欠損していた。
【図１Ｃ】図１は、２０週目までの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体による処置を用いた臨床応答の変化を示す；パネルＡは、汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０（消失）又は１（ほぼ消失）が達成された患者の比率を示す；パネルＢは、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）のベースラインからの変化率を示す；パネルＣは、膿疱の消失（ＧＰＰＡＳＩの膿疱の構成要素の重症度スコアに基づく）が達成された患者の比率を示す。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている（ＧＰＰＧＡ及び膿疱消失に関して無応答に設定されている）。１週目までに、ＩＬ３６ＲＮ突然変異を有する３人中２人の患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成し；４週目までに、３人全ての患者が、ＧＰＰＧＡ０又は１を達成した。＊２週目に、１人の患者についてのＧＰＰＧＡスコアが欠損していた。
【図２】図２は、２０週目までのＧＰＰＡＳＩ５０/７５/９０応答率を示す。この図では、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ５０、７５又は９０）の５０％、７５％又は９０％を超える減少を達成した患者の比率が経時的に示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは無応答に設定されている。
【図３Ａ】図３は、２０週目までのＧＰＰＡＳＩサブスコアを示す。この図では、膿疱（パネルＡ）、紅斑（パネルＢ）及び鱗屑（パネルＣ）についての汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）重症度サブスコアの個々の及び平均の変化率が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている。
【図３Ｂ】図３は、２０週目までのＧＰＰＡＳＩサブスコアを示す。この図では、膿疱（パネルＡ）、紅斑（パネルＢ）及び鱗屑（パネルＣ）についての汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）重症度サブスコアの個々の及び平均の変化率が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている。
【図３Ｃ】図３は、２０週目までのＧＰＰＡＳＩサブスコアを示す。この図では、膿疱（パネルＡ）、紅斑（パネルＢ）及び鱗屑（パネルＣ）についての汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）重症度サブスコアの個々の及び平均の変化率が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。１人の患者は、「疼痛」の処置のために４週目以後にメトトレキサートの投与を受け、それ故、１２週目及び２０週目におけるデータは除外されている。
【図４】図４は、４週目までのＦＡＣＩＴ−Ｆのベースラインからの変化を示す。経時的なＦＡＣＩＴ−Ｆスコアのベースラインからの変化の平均値（ＳＤ）が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。ＦＡＣＩＴ−Ｆ＝慢性疾患治療・疲労の機能評価；ＳＤ＝標準偏差。
【図５】図５は、４週目までの疼痛−ＶＡＳのベースラインからの変化を示す。経時的な疼痛−ＶＡＳのベースラインからの変化の平均値（ＳＤ）が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。ＳＤ＝標準偏差；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。＊Ｎ＝６。
【図６】図６は、４週目までのＰＳＳのベースラインからの変化を示す。経時的なＰＳＳのベースラインからの変化の平均値（ＳＤ）が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。ＰＳＳ＝乾癬症状尺度；ＳＤ＝標準偏差。
【図７】図７は、４週目までのＣＲＰのベースラインからの変化を示す。経時的なＣＲＰのベースラインからの変化の平均値（ＳＤ）が示されている。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＳＤ＝標準偏差。
【図８】図８は、４週目までの好中球の絶対数を示す。経時的な好中球の絶対数が示されている。分析は、少なくとも１つの入手可能なベースライン後の数値を有する全患者を含む。ＳＤ＝標準偏差。
【図９−１】図９は、実施例２に考察されているような試験デザインを示す。
【図９−２】図９は、実施例２に考察されているような試験デザインを示す。
【００４７】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解をもたらすために、数多くの具体的な詳細が示されている。しかしながら、当業者には、本願の技術は、これらの中のいくつかの具体的な詳細を用いなくても実践され得ることが明らかであろう。他の場合では、本発明を明瞭にするために、周知の構造及び技術は詳細に示されてない。
【００４８】
「態様」などの語句は、このような態様が、本発明にとって必須であることを、又はこのような態様が本願の技術の全ての構成に当てはまることを意味するものではない。態様に関連した開示は、全ての構成又は１つ以上の構成に当てはまり得る。態様は、開示の１つ以上の例を提供し得る。「態様」などの語句は１つ以上の態様を指し得、逆もそうである。「実施態様」などの語句は、このような実施態様が本願の技術にとって必須であることを、又はこのような実施態様が本願の技術の全ての構成に当てはまることを意味するものではない。実施態様に関連した開示は、全ての実施態様又は１つ以上の実施態様に当てはまり得る。実施態様は、開示の１つ以上の例を提供し得る。
【００４９】
本発明者らは驚くべきことにとりわけ、本発明の１回量のヒト化抗インターロイキン−３６Ｒ（抗ＩＬ−３６Ｒ）モノクローナル抗体を用いてのインターロイキン−３６経路の阻害により、急性汎発性膿疱性乾癬患者における急速かつ持続的な臨床症状の寛解がもたらされ、１回量の投与から２０週間、ＧＰＰフレアの再発は全く観察されなかったことを発見した。
【００５０】
それ故、本発明は、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）並びにその兆候及び症状の治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を用いての、哺乳動物における中等度から重度のＧＰＰ、急性ＧＰＰ、慢性ＧＰＰ、及び／又はＧＰＰフレアを治療及び／又は予防するための組成物及び方法に関する。該組成物及び該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を哺乳動物に投与する工程を含み、ここでの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は１回の静脈内用量で投与される。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１回以上の静脈内用量（この後に場合により、１回以上の皮下用量が続く）で投与される。
【００５１】
この理論に拘りたくはないが、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片はヒト抗ＩＬ−３６Ｒに結合し、よって、ＩＬ−３６アゴニストの結合に干渉し、そのようにすることで、ＩＬ−３６Ｒから炎症メディエーターへのシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断すると考えられている。本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３/０７４５６９号に開示され、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５２】
様々な重症度の急性ＧＰＰフレアが大半の患者において起こり、特発性であり得るか、あるいは、感染、副腎皮質ステロイドの使用若しくは退薬、ストレス、又は妊娠などの外的刺激によってトリガーされ得る。中等度から重度のＧＰＰフレアは、圧痛のある皮膚病変、極度の疲労、高熱、末梢血中好中球増加、及び急性期応答及び敗血症に因り、かなりの罹患率及び死亡率を引き起こす。急性期は、１０日間の平均入院期間（３〜４４日間の範囲）を伴う。マレーシアのジョホールにある第三次医療機関で見られる１０２症例のＧＰＰを用いての後向き試験で報告され７％であると観察された死亡率は過小評価であるようである。なぜなら、全てのＧＰＰ患者が、試験に含まれていなかったからである。死亡率はまた、ＧＰＰとして死因を同定していなかったために過小評価されているようであり、これは主に、感染合併症及び真皮外の臓器の徴候、例えば腎不全、肝不全、呼吸器不全、及び心不全によって引き起こされる。処置に対して応答した後又は自然にフレアが収まった後に、最大５０％の患者が、持続性紅斑及び鱗屑（これは関節症状も含み得る）によって特徴付けられる慢性的なＧＰＰに罹患している可能性があると推定されている。
【００５３】
上記の限界に基づき、現在の治療選択肢は、生涯にわたる処置には適さず、大半の患者において持続的応答をもたらさない。それ故、（ｉ）急性ＧＰＰフレアを呈する患者のための急速な作用開始を示す非常に効果的な処置を開発する、及び（ｉｉ）フレアの発生を確実に予防し、かつ生涯にわたる処置でも安全かつ耐容性がある、慢性ＧＰＰの効果的な処置を開発する高いニーズがある。
【００５４】
von Zumbuschによって記載されているようなＧＰＰフレアの古典的症状は、ＩＬ−３６Ｒシグナル伝達経路の多形に強く相関している。内因性ＩＬ３６Ｒ拮抗因子（ＩＬ−３６ＲＮ）をコードしているＩＬ３６ＲＮ遺伝子の機能欠失突然変異を有する個体は、劇的に高いＧＰＰ発症率を示し、このことはＩＬ３６ＲＮ拮抗作用の欠陥に起因する、ＩＬ３６シグナル伝達のアップレギュレーションが制御されないことにより、ＧＰＰに観察される炎症症状の発現がもたらされることを示す。ヒトの遺伝子研究は、ＩＬ３６ＲＮの機能欠失突然変異を有し、その結果、ＩＬ３６Ｒシグナル伝達が制御されていない家族におけるＧＰＰクラスターの発生を実証した。ＣＡＲＤ１４などのＩＬ３６経路に連鎖した他の遺伝子の突然変異もＧＰＰに至る。最近公表された遺伝子発現研究は、好中球によるケモカイン発現、浸潤、及び膿疱形成を誘発する、ＧＰＰにおけるＩＬ−１及びＩＬ−３６の持続的な活性化を示し、このことは、ＩＬ−１／ＩＬ−３６炎症系が、ＧＰＰにおける疾患病態の強力な駆動因子であることを示唆する。さらに、近年のメタ分析では、２３３個の公表されているＧＰＰ症例を調べた。２３３中４９（２１．０％）の症例が、劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子を有していることが判明した。そうした４９個の劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子は、早期発症及び高いリスクの全身炎症によって特徴付けられるＧＰＰ表現型を規定した。
【００５５】
ＩＬ３６Ｒは、皮膚及び腸における炎症応答に関与している細胞表面受容体である。それは、ＩＬ１Ｒアクセサリータンパク質とヘテロ二量体複合体を形成している、ＩＬ１Ｒファミリーの新規メンバーである。刺激性リガンド（ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ）及び抑制性リガンド（ＩＬ３６Ｒａ）を含むヘテロ二量体ＩＬ３６Ｒ系は、ＩＬ１／ＩＬ１Ｒファミリーの他のメンバー、例えばＩＬ１、ＩＬ１８、及びＩＬ３３（Ｒ１７−３６０２）と多くの構造的及び機能的類似性を共有する。全てのＩＬ１ファミリーメンバー（ＩＬ１α、ＩＬ１β、ＩＬ１８、ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ、及びＩＬ３８）は、特有な同族の受容体タンパク質を通してシグナルを伝達し、この受容体タンパク質にリガンドが結合すると、共通のＩＬ１ＲａｃＰサブユニットを動員し、受容体陽性細胞型におけるＮＦκＢ及びＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。ヒト皮膚組織では、ＩＬ３６Ｒは、角化細胞、皮膚線維芽細胞、及び浸潤性骨髄系細胞に発現されている。皮膚組織におけるＩＬ３６Ｒ活性化は、炎症性メディエーター（例えばＣＣＬ２０、ＭＩＰ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＩＬ２３、ＴＧＦ−β）の産生を駆動し、組織リモデリング遺伝子（例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ、ＴＧＦ−β）の発現を調節する。それ故、ＧＰＰとＩＬ３６ＲＮの突然変異との間の連鎖は、インターロイキン−１受容体拮抗因子の欠如によって引き起こされる、十分に確立されている新生児発症型の無菌性多巣性骨髄炎、骨膜炎、及び膿疱症に幾分類似している。この場合、受容体拮抗因子の欠如により、インターロイキン−１の作用に拮抗できなくなり、その結果、皮膚及び骨における発症と共に、生命を脅かす全身炎症が起こる。これらの臨床的特色は、組換え型インターロイキン−１受容体アンタゴニストのアナキンラを用いての経験的な処置に対して応答した。
【００５６】
Ｉ．定義
「約」という用語は一般的に、測定の性質又は精度を考えれば、測定された量についての許容される誤差又は変動の程度を意味する。典型的には、例示的な誤差又は変動の程度は、所与の数値又は所与の数値の範囲の５％以内又は３％以内又は１％以内である。例えば、「約１００」という表現は、１０５及び９５、又は１０３及び９７、又は１０１及び９９、並びにその間の全ての数値（例えば、９５〜１０５の範囲では９５．１、９５．２など；又は９７〜１０３の範囲では９７．１又は９７．２など；９９〜１０１の範囲では９９．１、９９．２など）を含む。本明細書に示される数量は、特記されない限り概算であり、このことは、「約」という用語が、明確に記述されていない場合には推論され得ることを意味する。
【００５７】
「医薬製剤」又は「製剤」は、活性な薬物又は薬剤を化学物質と配合して最終医薬品又は医療品を生産するプロセスを指すだけでなく、プロセスの製品も指し、それ故、最終製剤は、液剤、散剤、又は組成物などの医薬品も指す。それ故、１つの実施態様では、医薬製剤は医薬組成物である。
【００５８】
「医薬組成物」は、本文の文脈では、活性成分（群）の生物学的活性が疑う余地なく効果的であることを可能とするような剤形であり、かつ該組成物が投与されるであろう被験者に対して有意に毒性である追加の成分を全く含有していない、液剤又は散剤を指す。このような組成物は無菌である。「散剤」は、非経口使用のための、フリーズドライすなわち凍結乾燥された又は噴霧乾燥された医薬組成物を指す。散剤は、典型的には水で復元されるか水中に溶解される。凍結乾燥は、製品を凍結させ、気圧を下げ、その後、昇華によって氷を除去することを含む、低温脱水プロセスである。フリーズドライの結果、加工処理に使用される低温のために、高品質の製品が得られる。良好に開発された凍結乾燥製剤では、製品の形状及び外見は時間が経過しても維持され、再水和製品の品質も優れている。噴霧乾燥は、高温ガスを用いて、一定した粒径の分布を達成する目標をもって、迅速に乾燥させることによって、液体又はスラリーから乾燥散剤を生成する別の方法である。
【００５９】
本明細書において使用する「静脈内用量」、「皮下用量」という用語は、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与の時系列を指す。したがって、「静脈内用量」は、処置処方計画の開始時に投与される用量である（「ベースライン用量」とも称される）；それは「初回用量」又は「誘導用量」とも称され得る。「皮下用量」は、静脈内用量の後に投与される用量であり、これは「その後の用量」又は「維持用量」とも称され得る。静脈内用量、皮下用量は、同じ量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含有していてもよいが、一般的に、投与される抗体量又は投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。１つの実施態様では、静脈内用量は、皮下用量と同等であるか又はより多い。「静脈内用量」は、「初回用量」又は「誘導用量」とも互換的に称され得るが、これは１回量であっても、又は代替的には１セットの用量であってもよい。皮下用量は、「その後の用量」又は「維持用量」とも称され得るが、これは１回の投与量であっても、又は代替的には１セットの投与量であってもよい。
【００６０】
特定の実施態様では、誘導用量／初回用量／静脈内用量及び維持用量／その後の用量／皮下用量に含有される抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の量は、処置の経過中に互いに異なる。特定の実施態様では、１回以上の初回用量／誘導用量／静脈内用量は各々、１回目の量の抗体又はその抗原結合断片を含み、１回以上の維持用量／その後の用量／皮下用量は各々、２回目の量の抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、１回目の量の抗体又はその断片は、２回目又はその後の抗体又はその抗原結合断片の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、又は５倍である。特定の実施態様では、１回以上（例えば１回、２回、３回、４回又は５回以上）の初回用量が、処置処方計画の開始時に「負荷用量」又は「先導用量」として投与され、その後、より低い頻度で投与されるその後の用量（例えば「維持用量」）が続く。１つの実施態様では、静脈内用量、誘導用量又は初回用量は、約２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体である。１つの実施態様では、皮下用量、維持用量又はその後の用量は、約１５０mg、２２５mg、又は３００mgである。別の実施態様では、皮下用量又は維持用量又はその後の用量は、静脈内用量、誘導用量又は初回用量から少なくとも２週間後に投与される。
【００６１】
本明細書において使用する「緩衝液」は、その酸−塩基コンジュゲート成分の作用によって、ｐＨの変化に抵抗する緩衝化溶液を指す。本明細書の「ｐＨ」は、室温における組成物の酸性度又は塩基性度を指す。組成物のｐＨを測定する標準的な方法は、当業者には公知である。典型的には、ｐＨの測定は、機器を検量し、電極を十分に混合された試料に入れ、その後、ｐＨメーターから直接ｐＨを読むことからなる。本発明の例示的な緩衝液としては、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩及びトリスが挙げられる。
【００６２】
本明細書において使用する「等張化剤（tonicifying agent）」又は「等張剤」又は「等張化剤（tonicifyer）」という用語は、塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム）又は糖（例えばショ糖、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロース）をはじめとする、生体内の血清と同等な浸透圧を与える物質を指す。さらに、溶液中に存在する糖は、タンパク質のための凍結保護剤として作用し、これは、薬物が損傷されることなく凍結することを可能とする。これは、凍結形での配送、及び医療品の充填前の薬物の長期保存を可能とする。本発明の例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム（塩）及び／又はショ糖、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロース（糖）が挙げられる。
【００６３】
本明細書において使用する「安定剤」すなわち「安定化剤」という用語は、医薬製剤中の活性成分の安定性に寄与する物質を指す。本発明の例示的な安定化剤としては、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【００６４】
本明細書において使用する「界面活性剤」という用語は、それらが溶解している液体の表面張力を低下させる傾向のある物質を指す。本発明の例示的な界面活性剤としては、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０が挙げられる。
【００６５】
「抗体」、「抗ＩＬ−３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体」及び「変異ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体」という用語は具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば二重特異的抗体）、Ｎ末端及び／又はＣ末端の切断短縮などの小さな修飾を有する抗体、並びに抗体断片、例えば可変ドメイン、及び所望の生物学的活性（例えばＩＬ−３６Ｒとの結合）を示す他の抗体部分を包含する。
【００６６】
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、非常に特異的で、単一の抗原決定基である「エピトープ」に対して指向される抗体を指す。それ故、「モノクローナル」という修飾語は、同一のエピトープに対して指向される抗体を示し、いずれかの特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈されるものではない。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（Kohler et al., 1975, Nature 256:495）又は当技術分野において公知である組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号参照）又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーを使用して、組換え産生されたモノクローナル抗体の単離法をはじめとする、当技術分野において公知の任意の技術又は方法によって作製され得ることが理解されるべきである。
【００６７】
「モノマー」という用語は、均質形の抗体を指す。例えば、完全長抗体では、モノマーは、２本の同一な重鎖と２本の同一な軽鎖とを有するモノマー抗体を意味する。
【００６８】
キメラ抗体は、ある種（例えば非ヒト哺乳動物、例えばマウス）に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と、別の種（例えばヒト）の抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域からなり、これは、第一の種（例えばマウス）に由来する抗体の可変領域をコードしているＤＮＡ配列を、第二（例えばヒト）の種に由来する抗体の定常領域のＤＮＡ配列に連結させ、宿主を、連結させた配列を含有している発現ベクターで形質転換することにより、該宿主がキメラ抗体を産生することを可能とすることによって得ることができる。あるいは、キメラ抗体はまた、重鎖及び／又は軽鎖の１つ以上の領域又はドメインが、別の免疫グロブリンクラス若しくはアイソタイプに由来するか、又は共通配列若しくは生殖系列配列に由来する、モノクローナル抗体内の対応する配列と同一であるか、相同であるか、又はその変異体であるものでもあり得る。キメラ抗体は、このような抗体の断片を含み得る。ただし、該抗体断片は、その親抗体の所望の生物学的活性、例えば同じエピトープへの結合を示す（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855参照）。
【００６９】
「抗体断片」、「抗ＩＬ−３６Ｒ抗体断片」、「抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体断片」、「ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」、「変異ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒエピトープ抗体断片」という用語は、可変領域又は機能、例えばＩＬ−３６Ｒエピトープへの特異的結合などが維持されている、完全長抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の一部を指す。
【００７０】
抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びｓｃＦｖ−Ｆｃ断片、ディアボディ、鎖状抗体、一本鎖抗体、ミニボディ、抗体断片から形成されたディアボディ、及び抗体断片から形成された多重特異的抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
「静脈内注入」という用語は、約１５分間以上、一般的には約３０〜９０分間の時間をかけた、動物又はヒト患者の静脈内への薬剤の導入を指す。
【００７２】
「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」という用語は、生体が約１５分間以内、一般的には５分間以内に薬物を受けるような、動物又はヒトの静脈への薬物の投与を指す。
【００７３】
「皮下投与」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬剤の導入を指す。皮膚をつまむか、又は皮膚を引き上げて根底にある組織から引き離すことにより、ポケットが作られ得る。
【００７４】
「皮下注入」という用語は、３０分以内、又は９０分以内を含むがそれに限定されない時間をかけての、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬物の導入を指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚下に埋め込まれた薬物送達ポンプの皮下埋め込みによって行なわれ得、ここでポンプは、予め決定された時間かけて、例えば３０分間、９０分間、又は処置計画の長さにおよぶ時間をかけて、予め決定された量の薬物を送達する。
【００７５】
「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への薬物の投与を指し、ここでボーラス薬物送達は、約１５分以内であり；別の態様では、５分以内であり、さらに別の態様では、６０秒以内である。またさらなる別の態様では、投与は、皮膚と根底にある組織との間のポケット内であり、ここでポケットは、皮膚をつまむか又は皮膚を引き上げて根底の組織から引き離すことによって作られ得る。
【００７６】
処置の目的のための「哺乳動物」という用語は、ヒト、飼い慣らされた動物及び家畜、並びに動物園用、スポーツ用、又はペット用の動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどをはじめとする哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
本明細書において使用する「処置」及び「療法」などという用語は、１つ以上の症状の軽減又は緩和、疾患若しくは障害の後退、緩徐化、又は休止を含むがこれらに限定されない、あらゆる臨床的に望ましいか又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害についての治療的措置並びに予防的又は抑制的措置を含むことを意味する。したがって、例えば、処置という用語は、疾患又は障害の症状の発症前又は発症後の薬剤の投与を含み、これにより、疾患又は障害の１つ以上の兆候が予防又は除去される。別の例として、この用語は、疾患の臨床徴候後に薬剤を投与することにより、疾患の症状と戦うことを含む。さらに、発症後及び臨床症状が発生した後の薬剤の投与は（ここでは、処置により疾患の寛解がもたらされるか否かに関係なく、投与が、疾患又は障害の臨床パラメーター、例えば組織損傷度、又は転移の量若しくは程度に影響を及ぼす）、本明細書において使用する「処置」又は「療法」を含む。さらに、単独での又は別の治療剤と組み合わせた本発明の組成物が、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体組成物を使用しない場合の症状と比較して、処置される障害の少なくとも１つの症状を軽減又は寛解する限り、結果は、障害の全ての症状が軽減されるか否かに関係なく、根底にある障害の効果的な処置であると判断されるべきである。
【００７８】
「治療有効量」という用語は、処置される障害の１つ以上の症状を緩和又は寛解する活性物質の量を指すために使用される。別の態様では、治療有効量は、疾患の進行を緩徐化させる上で効果的であることが示された標的の血清中濃度を指す。効力は、処置しようとする容態に依存して、慣用的な方法で測定され得る。
【００７９】
「予防有効量」という用語は、所望の予防結果を達成するのに必要とされる用量及び期間において、有効な量を指すために使用される。典型的には、予防用量は、ＧＰＰフレアの発症前に及び／又はＧＰＰの症状の発症前に被験者において使用され、これにより、急性フレアの発生を予防又は抑制する。１つの実施態様では、本明細書において考えられる皮下用量は、静脈内用量後に、患者におけるＧＰＰフレアの再発の可能性を予防するために、急性ＧＰＰ患者において使用される予防用量である。
【００８０】
「添付文書」という用語は、適応症、使用法、投与法、禁忌、及び／又はこのような治療用製品の使用に関する警告に関する情報を含有している、治療用製品の商業包装に慣例上含まれる説明書を指すために使用される。
【００８１】
ＩＩ．抗体
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３／０７４５６９号に開示され、その各々の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００８２】
１つの態様では、本明細書において抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、特にヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、並びに１つ以上の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、特に本発明の１つ以上のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む組成物及び製品が記載及び開示されている。また、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、特にヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の抗原結合断片を含む結合物質も記載されている。
【００８３】
作用機序
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ３６Ｒのシグナル伝達を遮断する、ヒト化拮抗作用性モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＩＬ３６Ｒに対する本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の結合は、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞により媒介される炎症を低減させ、かつ汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における病的なサイトカイン産生を駆動する炎症応答を中断させる目的で、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ３６Ｒのその後の活性化、並びに炎症誘発性経路及び線維化誘発性経路の下流活性化を防ぐことが期待される。本明細書において提供されているように、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は試験され、制御されていないＩＬ３６活性によって駆動される、重度の炎症性皮膚疾患である、急性汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を有する患者を処置するのに効果的であることが判明した。
【００８４】
ＩＬ−３６Ｒは、ＩＬ−１ＲＬ２及びＩＬ−１Ｒｒｐ２としても知られている。拮抗作用を有するＩＬ−３６リガンド（α、β又はγ）は、ＩＬ−３６受容体に関与し、その後、ＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）とヘテロ二量体を形成することによってシグナル伝達カスケードを開始すると報告されている。ＩＬ−３６拮抗リガンド（ＩＬ−３６ＲＡ／ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ−３８／ＩＬＦ１０）は、シグナル伝達カスケードを抑制する。
【００８５】
本発明のそれぞれの抗体の可変領域及びＣＤＲは、以下に開示されている：
【００８６】
抗ＩＬ−３６Ｒマウス抗体配列
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲが以下に示されている：
【００８７】
【表１】
2021517566.tif 000002
2021517566.tif 000003
【００８８】
【表２】
2021517566.tif 000004
2021517566.tif 000005
【００８９】
【表３】
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2021517566.tif 000007
2021517566.tif 000008
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2021517566.tif 000010
【００９０】
【表４】
2021517566.tif 000011
2021517566.tif 000012
2021517566.tif 000013
【００９１】
抗ＩＬ−３６Ｒヒト化抗体配列
マウスリードのためのヒトフレームワーク配列は、フレームワーク相同性、ＣＤＲ構造、保存されている標準的残基、保存的な界面に充填している残基、及びヒト化可変領域を生じる他のパラメーターに基づいて選択された（実施例５参照）。
【００９２】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から誘導された代表的なヒト化可変領域が以下に示されている。
【００９３】
【表５】
2021517566.tif 000014
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【００９４】
【表６】
2021517566.tif 000016
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【００９５】
上記に示された抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から誘導されたヒト化可変領域に由来するＣＤＲ配列が以下に示されている。
【００９６】
【表７】
2021517566.tif 000018
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【００９７】
１つの態様では、本発明の可変領域は、定常領域に連結されている。例えば、本発明の可変領域は、以下に示された定常領域と連結して、抗体の重鎖又は軽鎖を形成している。
【００９８】
【表８】
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【００９９】
【表９】
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【０１００】
本発明の代表的な軽鎖配列及び重鎖配列が以下に示されている（定常領域に連結された、抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５から誘導されたヒト化可変領域）。
【０１０１】
【表１０】
2021517566.tif 000026
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【０１０２】
【表１１】
2021517566.tif 000028
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2021517566.tif 000030
2021517566.tif 000031
【０１０３】
上記に列挙されたＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け体系（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）を使用して定義される。
【０１０４】
１つの態様では、本発明の抗体は、例えば上記に示されているような、３つの軽鎖ＣＤＲと３つの重鎖ＣＤＲとを含む。
【０１０５】
１つの態様では、本発明の抗体は、上記に示されているような、１つの軽鎖可変領域と１つの重鎖可変領域を含む。１つの態様では、本発明の軽鎖可変領域は、軽鎖定常領域、例えばκ又はλ定常領域に融合されている。１つの態様では、本発明の重鎖可変領域は、重鎖定常領域、例えばＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ、特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４に融合されている。
【０１０６】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ１）を提供する。
【０１０７】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ２）を提供する。
【０１０８】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ３）を提供する。
【０１０９】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ４）を提供する。
【０１１０】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ５）を提供する。
【０１１１】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｂ６）を提供する。
【０１１２】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｃ３）を提供する。
【０１１３】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｃ２）を提供する。
【０１１４】
本発明は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（抗体Ｃ１）を提供する。
【０１１５】
本発明の代表的な抗体が以下に示されている。
【０１１６】
【表１２】
2021517566.tif 000032
2021517566.tif 000033
2021517566.tif 000034
【０１１７】
【表１３】
2021517566.tif 000035
2021517566.tif 000036
【０１１８】
いくつかの態様では、ヒト化抗体は遮断活性を示し、これにより、ＩＬ−３６受容体に対するＩＬ−３６リガンドの結合を、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させる。ＩＬ−３６受容体に対するＩＬ−３６リガンドの結合を遮断する抗体の能力は、当技術分野において公知である競合的結合アッセイを使用して測定され得る。あるいは、抗体の遮断活性は、ＩＬ−８、ＩＬ−６及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の生成などの、ＩＬ−３６の生物学的作用を評価し、ＩＬ−３６受容体によって媒介されるシグナル伝達が阻害されるかどうかを決定することによって測定され得る。
【０１１９】
さらなる態様では、本発明は、好ましい生物物理学的特性を有するヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を提供する。１つの態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、緩衝液中、少なくとも９０％は単量体の形態で、又は少なくとも９２％は単量体の形態で、又は少なくとも９５％は単量体の形態で存在する。さらなる態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、緩衝液中、１か月間又は４カ月間、少なくとも９０％は単量体の形態、又は少なくとも９２％は単量体の形態、又は少なくとも９５％は単量体の形態のままである。
【０１２０】
１つの態様では、本発明のヒト化抗体は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３である。したがって、１つの実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２５の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２６の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２７の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２５の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２６の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２７の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列と配列番号１３８の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と配列番号１３９の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と配列番号１３８の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ３）。
【０１２１】
さらなる実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列と配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と配列番号１３９の重鎖配列からなる（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ３）。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（その抗原結合断片、例えば重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む）は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３に由来する残基のアミノ酸配列を含む。
【０１２３】
さらなる実施態様では、本発明は、本発明の抗体、例えば抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３と競合してヒト抗ＩＬ−３６Ｒに結合する、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。ＩＬ−３６Ｒに競合的に結合する抗体又は抗原結合断片の能力は、当技術分野において公知である競合的結合アッセイを使用して測定され得る。
【０１２４】
ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は場合により、共通領域又は生殖系列フレームワーク領域に特定のアミノ酸置換を含む。これらのフレームワークの位置におけるアミノ酸残基の特異的な置換は、ヒト生殖系列フレームワーク領域内への相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変ループ（ＨＶＬ）の「直接交換」によって形成されたヒト化抗体において実証されたものを上回る、結合親和性及び／又は安定性をはじめとする抗体の性能の様々な側面を向上させることができる。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号１〜１０のいずれか１つに示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する他のモノクローナル抗体を記載する。いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号１１〜２０のいずれか１つに示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する他のモノクローナル抗体を記載する。ヒト共通重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのＦＲへのこのようなＣＤＲの配置により、本発明の有用なヒト化抗体が得られるだろう。
【０１２６】
特に、本発明は、配列番号１/１１、２/１２、３/１３、４/１４、５/１５、６/１６、７/１７、８/１８、９/１９、１０/２０の軽鎖可変領域と重鎖可変領域の組合せを有するモノクローナル抗体を提供する。このような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号７６〜８６のいずれか１つに示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を有する他のヒト化抗体を記載する。いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号８７〜１０１のいずれか１つに示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を有する他のヒト化抗体を記載する。特に、本発明は、配列番号７７/８９、８０/８８、８０/８９、７７/８７、７７/８８、８０/８７、８６/１００、８５/１０１、８５/１００の軽鎖可変領域と重鎖可変領域の組合せを有するモノクローナル抗体を提供する。このような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【０１２８】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８９のＣＤＲと、配列番号８９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１２９】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８８のＣＤＲと、配列番号８８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３０】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８９のＣＤＲと、配列番号８９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３１】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８７のＣＤＲと、配列番号８７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３２】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８８のＣＤＲと、配列番号８８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３３】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号８７のＣＤＲと、配列番号８７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３４】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８６のＣＤＲと、配列番号８６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号１００のＣＤＲと、配列番号１００の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３５】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲと、配列番号８５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号１０１のＣＤＲと、配列番号１０１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３６】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲと、配列番号８５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメイン、及び配列番号１００のＣＤＲと、配列番号１００の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１３７】
いくつかの具体的な実施態様では、本明細書において開示されたヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、本明細書において開示されているようなマウスモノクローナル抗体又はヒト化抗体のＣＤＲ又はＨＶＬと、ヒト生殖系列重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのフレームワークとを含む、少なくとも１つの重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインを含む。
【０１３８】
１つのさらなる態様では、本発明は、配列番号２１〜２９のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ−ＣＤＲ１）配列；配列番号３０〜３８のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ−ＣＤＲ２）配列；配列番号３９〜４７のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ−ＣＤＲ３）配列；配列番号４８〜５６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ１（Ｈ−ＣＤＲ１）配列；配列番号５７〜６６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ２（Ｈ−ＣＤＲ２）配列；及び配列番号６７〜７５のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ３（Ｈ−ＣＤＲ３）配列を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。１つの態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上記に列挙されたＬ−ＣＤＲ１、上記に列挙されたＬ−ＣＤＲ２及び上記に列挙されたＬ−ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域と、上記に列挙されたＨ−ＣＤＲ１、上記に列挙されたＨ−ＣＤＲ２及び上記に列挙されたＨ−ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域とを含む。
【０１３９】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）それぞれ配列番号２１、３０、３９、４８、５７及び６７のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２２、３１、４０、４９、５８及び６８のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２３、３２、４１、５０、５９及び６９のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２４、３３、４２、５１、６０及び７０のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｅ）それぞれ配列番号２５、３４、４３、５２、６１及び７１のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｆ）それぞれ配列番号２６、３５、４４、５３、６２及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｇ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６３及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｈ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７４のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｉ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｊ）それぞれ配列番号２８、３７、４６、５５、６５及び７４のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｋ）それぞれ配列番号２９、３８、４７、５６、６６及び７５のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【０１４０】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）それぞれ配列番号２６、１０３、４４、５３、６２及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２６、１０４、４４、５３、６２及び７２のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６３及び７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６４又は７３のＬ−ＣＤＲ１配列、Ｌ−ＣＤＲ２配列、Ｌ−ＣＤＲ３配列、Ｈ−ＣＤＲ１配列、Ｈ−ＣＤＲ２配列、及びＨ−ＣＤＲ３配列
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【０１４１】
１つの態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上記に列挙されているＬ−ＣＤＲ１とＬ−ＣＤＲ２とＬ−ＣＤＲ３の組合せを含む軽鎖可変領域、及び上記に列挙されているＨ−ＣＤＲ１とＨ−ＣＤＲ２とＨ−ＣＤＲ３の組合せを含む重鎖可変領域を含む。
【０１４２】
具体的な実施態様では、これらの例示的な免疫グロブリン間でＣＤＲ領域が交換された（すなわち、例えば、マウス抗体又はそれから誘導されたヒト化抗体の中の１つの１つ以上のＣＤＲを、別のマウス又はそれから誘導されたヒト化抗体に由来する類似したＣＤＲと交換した）キメラ抗体により、有用な抗体が生じ得ると考えられる。
【０１４３】
特定の実施態様では、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は抗体断片である。様々な抗体断片が一般的に上記に考察されており、抗体断片の作製のために開発された技術がある。断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解的消化を介して得ることができる（例えば、Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；及びBrennan et al., 1985, Science 229:81参照）。あるいは、断片は、組換え宿主細胞において直接産生されてもよい。例えば、Ｆａｂ’−ＳＨ断片を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から直接回収し、これを化学的に結合させて、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成することができる（例えば、Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167参照）。別のアプローチによると、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養液から直接単離されてもよい。抗体断片の産生のための他の技術は当業者には明らかであろう。したがって、１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のＣＤＲ、特に本明細書に記載のＬ−ＣＤＲ１とＬ−ＣＤＲ２とＬ−ＣＤＲ３とＨ−ＣＤＲ１とＨ−ＣＤＲ２とＨ−ＣＤＲ３の組合せの１つを含む、抗体断片を提供する。さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の可変領域、例えば本明細書に記載の軽鎖可変領域と重鎖可変領域の組合せの１つを含む、抗体断片を提供する。
【０１４４】
特定の実施態様は、配列番号１２５、１２６又は１２７の重鎖配列と組み合わせて、配列番号１１５又は１１８のいずれかの軽鎖配列を含む、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２断片を含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含んでいてもよい。
【０１４５】
特定の実施態様は、配列番号１３８又は１３９の重鎖配列と組み合わせて、配列番号１２３又は１２４のいずれかの軽鎖配列を含む、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２断片を含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含んでいてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、抗体又は抗体断片は、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む。定常領域は、抗ＩＬ−３６Ｒを発現している標的細胞に対する、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）及び／又は補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）応答を与えることができる。エフェクタードメイン（群）は、例えば、Ｉｇ分子のＦｃ領域であり得る。
【０１４７】
抗体のエフェクタードメインは、任意の適切な脊椎動物種及びアイソタイプに由来し得る。異なる動物種に由来するアイソタイプは、エフェクター機能の媒介能が異なる。例えば、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介するヒト免疫グロブリンの能力は一般的に、それぞれ、ＩｇＭ≒ＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２＞ＩｇＧ４及びＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２／ＩｇＭ／ＩｇＧ４の順である。マウス免疫グロブリンは、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを、一般的にそれぞれ、マウスＩｇＭ≒ＩｇＧ３＞＞ＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞＞ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞ＩｇＧ１＞＞ＩｇＧ３の順で媒介する。別の例では、マウスＩｇＧ２ａはＡＤＣＣを媒介するが、マウスＩｇＧ２ａ及びＩｇＭはどちらもＣＤＣを媒介する。
【０１４８】
ＩＩＩ．医薬の用量及び投与
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は典型的には、アンタゴニストが薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物として患者に投与される。例えば、レミントンの製薬科学及び米国薬局方：国民医薬品集、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州（１９８４）を参照されたい。医薬組成物は、目的の投与経路に適した任意の様式で製剤化され得る。医薬製剤の例としては、凍結乾燥散剤、スラリー剤、水剤、懸濁剤、及び持続放出製剤が挙げられる（例えば、Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、マグロウヒル、ニューヨーク、ＮＹ州；Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy、リッピンコット・ウィリアム・アンド・ウィルキンス社、ニューヨーク、ＮＹ州；Avis et al.（編）（1993）Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications、マーセルデッカー社、ＮＹ州；Lieberman et al. (編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets、マーセルデッカー社、ＮＹ州；Lieberman et al. (編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems、マーセルデッカー社、ＮＹ州；Weiner及びKotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety、マーセルデッカー社、ニューヨーク、ＮＹ州参照）。適切な投与経路としては、静脈内注射（動脈内注射を含む）及び皮下注射が挙げられる。
【０１４９】
第一の態様では、本発明は、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む。
【０１５０】
第二の態様では、本発明は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む、患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法に関する。
【０１５１】
第三の態様では、本発明は、患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減又は軽減する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む。
【０１５２】
第四の態様では、本発明は、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間を減少させる方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む。
【０１５３】
第五の態様では、本発明は、急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、治療有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む。
【０１５４】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【０１５５】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
【０１５６】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
【０１５７】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
【０１５８】
第一から第五のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１回以上の静脈内用量（群）で投与される。関連した実施態様では、１回以上の静脈内用量（群）のそれぞれが、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、９００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１５９】
第一から第五のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、患者の体重１kgあたり約１０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、２１０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、３００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、３５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、４５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、６００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、７００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、７５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、８００mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、８５０mgの１回の静脈内用量で投与される。上記のいずれかの態様に関連した別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、９００mgの１回の静脈内用量で投与される。
【０１６０】
本発明による用量及び用量処方計画の代表例が表１に開示されている。９００mg及び７５０mgの用量が例示されているが、類似の用量処方計画が、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、及び８００mgの用量にも同等に適用される。
【０１６１】
【表１４】
2021517566.tif 000037
2021517566.tif 000038
2021517566.tif 000039
2021517566.tif 000040
【０１６２】
１つの実施態様では、１回、２回又は３回の静脈内用量（群）が表１に列挙された用量処方計画で患者に投与される。
【０１６３】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、哺乳動物又は患者は、（ａ）１週目の汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）のスコアが０又は１；（ｂ）１週目のＧＰＰＧＡ膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；（ｃ）４週目の汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）が７５；（ｄ）４週目の疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化；（ｅ）４週目の乾癬症状尺度（ＰＳＳ）スコアのベースラインからの変化；（ｆ）４週目の慢性疾患治療・疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ）スコアのベースラインからの変化；（ｇ）４週目のＧＰＰＧＡが０又は１；（ｈ）４週目のＧＰＰＧＡの膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；（ｉ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩが５０；又は（ｊ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアのベースラインからの変化によって定義されるような、改善された臨床寛解について評価される。関連した実施態様では、投与に応答した患者の比率は、列挙された評価項目のいずれかについて、プラセボ患者と比較して統計学的に有意により高い。
【０１６４】
１つの実施態様では、本発明は、患者における、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法、中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法、急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減若しくは軽減する方法、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間を低減させる方法、又は急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、各々２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、又は９００mgの１回以上の静脈内用量（群）の治療有効量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含み、ここでの１回を超える静脈内用量は、２、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与される。
【０１６５】
１つの実施態様では、本発明は、患者における、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法、中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法、急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減若しくは軽減する方法、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間を低減させる方法、又は急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、１回の９００mgの静脈内用量で治療有効量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含む。
【０１６６】
本発明は、患者における、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を処置する方法、中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬を処置する方法、急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状を低減若しくは軽減する方法、汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間を低減させる方法、又は急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、各々２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、又は９００mgの１回、２回又は３回の静脈内用量（群）の治療有効量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する又は投与した工程を含み、ここでの２回又は３回の静脈内用量は、２、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与される。
【０１６７】
第六の態様では、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の１回以上の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬フレアの再発を予防する方法に関し、該方法は、１回以上の皮下用量の予防有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含む。
【０１６８】
第七の態様では、本発明は、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の１回以上の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０を達成する方法に関し、該方法は、１回以上の皮下用量の有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含む。
【０１６９】
第八の態様では、本発明は、第一から第五のいずれかの態様又は上記の実施態様に記載の１回以上の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解を達成する方法に関し、該方法は、１回以上の皮下用量の有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの汎発性膿疱性乾癬の症状は、膿疱、紅斑又は鱗屑を含み、完全寛解はＧＰＰＧＡスコア０を含む。
【０１７０】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、１回以上の皮下用量の各々は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。
【０１７１】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様では、１回、２回、３回又はそれ以上の皮下用量が患者に投与され、ここでの初回の皮下用量は、最後の静脈内用量の後に投与される。
【０１７２】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様では、初回の皮下用量は、最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後に投与され、２回目の皮下用量は、前記の初回の皮下用量が投与された４、６、８、１０又は１２週間後に投与される。
【０１７３】
１つの実施態様では、本発明は、１回以上の静脈内用量（群）の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬フレアの再発を予防する方法に関し、該方法は、各々２２５mg、３００mg、４５０mg又は６００mgの該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の皮下用量で予防有効量の該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み、ここでの１回を超える皮下用量は、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与される。
【０１７４】
１つの実施態様では、本発明は、１回以上の静脈内用量（群）の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０を達成する方法、又は汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解を達成する方法に関し、該方法は、各々２２５mg、３００mg、４５０mg又は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回以上の皮下用量で有効量の該抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み、ここでの１回を超える皮下用量は、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与され、ここでの汎発性膿疱性乾癬の症状は、膿疱、紅斑又は鱗屑を含み、完全寛解はＧＰＰＧＡスコア０を含む。
【０１７５】
１つの実施態様では、本発明は、１回以上の静脈内用量（群）の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体で処置された患者における、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０を達成する方法、又は汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解を達成する方法に関し、該方法は、各々２２５mg、３００mg、４５０mg又は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の１回、２回又は３回の皮下用量で有効量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み、２回又は３回の皮下用量は、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与され、ここでの汎発性膿疱性乾癬の症状は、膿疱、紅斑又は鱗屑を含み、完全寛解はＧＰＰＧＡスコア０を含む。
【０１７６】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、０又は１のＧＰＰＧＡスコアによって判断されるように臨床的に寛解したままである。
【０１７７】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。
【０１７８】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様又は関連した実施態様（群）では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、投与に応答した患者の比率は、列挙される評価項目のいずれかについて、プラセボ患者と比較して、統計学的に有意により高い。
【０１７９】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、０又は１のＧＰＰＧＡスコアによって判断されるように臨床的に寛解したままである。第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、投与に応答した患者の比率は、列挙される評価項目のいずれかについて、プラセボ患者と比較して、統計学的に有意により高い。
【０１８０】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目に、０又は１のＧＰＰＧＡスコアによって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、改善効果は、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。関連した実施態様では、哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた処置の１２、２４、３６、４８、６０又は７２週後に改善された効果を維持している。
【０１８１】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、改善効果は、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。関連した実施態様では、哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた処置の１２、２４、３６、４８、６０又は７２週目に改善された効果を維持している。
【０１８２】
第六から第八のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％が、処置の１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間目にベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアの変化によって判断されるように臨床的に寛解したままである。関連した実施態様では、改善効果は、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。関連した実施態様では、哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボを用いたよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた処置の１２、２４、３６、４８、６０又は７２週目に改善された効果を維持している。
【０１８３】
第九の態様では、本発明は、第一から第五の態様及びそれらの関連した実施態様に記載の、治療有効量の１回以上の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を患者に投与し、その後、１回以上の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を投与する工程を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬を処置する方法に関する。
【０１８４】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、１回又は２回又は３回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【０１８５】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、１回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【０１８６】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、２回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【０１８７】
第九の態様に関連した１つの実施態様では、３回の静脈内用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の後に、１回又は２回又は３回の皮下用量（群）の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が続く。
【０１８８】
第九の態様に関連した１つの実施態様及びその関連した実施態様では、１回以上の静脈内用量（群）の各々は、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含み、１回以上の皮下用量（群）の各々は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、静脈内用量は、２、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与され、皮下用量は、４、６、８、１０又は１２週間隔で投与され、初回の皮下用量は、最後の静脈内用量が投与された２〜８週間後、４〜６週間後、２週間後、４週間後、６週間後又は８週間後に投与される。
【０１８９】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、静脈内用量（群）の後に、１回以上の皮下用量（群）が続いてもよい。
【０１９０】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書に開示）は、本発明の態様のいずれか１つに従って、哺乳動物又は患者に投与するための、安定な医薬製剤（２０１９年３月８日に出願された同時係属中の米国仮特許出願番号第６２/８１５，４０５号（この全内容はここに、その全体の参照により本明細書に組み入れられる）に記載のような）中に存在する。
【０１９１】
別の実施態様では、製剤は、治療量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（本明細書において開示）、及び
ｉ）薬学的に許容される緩衝液；又は
ｉｉ）薬学的に許容される等張化剤；又は
ｉｉｉ）薬学的に許容される安定化剤；又は
ｉｖ）薬学的に許容される塩；又は
ｖ）薬学的に許容される界面活性剤；又は
ｖｉ）薬学的に許容される緩衝液及び薬学的に許容される等張化剤；又は
ｖｉｉ）薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される等張化剤、及び薬学的に許容される安定化剤；又は
ｖｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される等張化剤、薬学的に許容される安定化剤及び薬学的に許容される塩；又は
ｉｘ）薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される等張化剤、薬学的に許容される安定化剤、薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される界面活性剤
を各々、薬学的に許容される量及び薬学的に許容されるｐＨで含む。
【０１９２】
別の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、製剤中に、約１５mg/mL、約２０mg/mL、約２５mg/mL、約３０mg/mL、約６０mg/mL、約７５mg/mL、約８０mg/mL、約１００mg/mL、又は約１５０mg/mLの濃度で存在する。別の関連した実施態様では、薬学的に許容される緩衝液は、製剤中に、約２０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で、又は約２０mM、約２５mM、約３５mM、約４０mM、約４５mM、約５０mM、約６０mMの濃度で存在する。別の関連した実施態様では、薬学的に許容される等張化剤は、製剤中に、約１００mM〜約２５０mMの範囲内の濃度で、又は約１００mM、約１２０mM、約１５０mM、約１８０mM、約２００mMの濃度で存在する。別の関連した実施態様では、薬学的に許容される安定化剤は、製剤中に、約０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で、又は約２５mM若しくは約５０mMの濃度で存在する。別の関連した実施態様では、薬学的に許容される塩は、製剤中に、約０mM〜約１５０mMの範囲内の濃度で、又は約３mM、５mM、１０mM、２５mM若しくは５０mMの濃度で存在する。別の関連した実施態様では、薬学的に許容される界面活性剤は、製剤中に、約０ｇ/Ｌ〜約１．５ｇ/Ｌの範囲内の濃度で、又は約０．１ｇ/Ｌ、０．２ｇ/Ｌ、０．４ｇ/Ｌ、０．５ｇ/Ｌ若しくは１ｇ/Ｌの濃度で存在する。第一の態様に関連した実施態様では、製剤は、約５〜約８の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。別の関連した実施態様では、ｐＨは約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５又は約８である。
【０１９３】
別の実施態様では、緩衝液は、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、又はトリスを含み；等張化剤は、１つ以上の糖及び／又はポリオール、例えば、ショ糖、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロースであり；安定化剤は、アミノ酸、例えば、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はその薬学的に許容される塩を含み；塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含み；界面活性剤はポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含む。
【０１９４】
１つの実施態様では、本明細書に記載のいずれかの態様に記載の処置法は、約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mM〜約８０mMの薬学的に許容される緩衝液（例えば酢酸緩衝液）、約１００mM〜約２５０mMの薬学的に許容される等張化剤（例えばショ糖）、約０mM〜約８０mMの薬学的に許容される安定化剤（例えばアルギニン）又はその薬学的に許容される塩、約０〜約１５０mMの薬学的に許容される塩（例えば塩化ナトリウム）、及び約０ｇ/Ｌ〜約１．５ｇ/Ｌの量の薬学的に許容される界面活性剤（例えばポリソルベート２０）を含む、治療量の安定な医薬製剤を哺乳動物又は患者に投与する工程を含み、ここで、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）が処置されるか、又は患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬が処置されるか、又は患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状が低減若しくは軽減されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間が低減されるか、又は患者における急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害が処置されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアが予防若しくは抑制されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０が達成されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解が達成される。関連した実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連した実施態様では、水性医薬製剤のｐＨは約５〜約７である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への静脈内投与用である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への皮下投与用である。関連した実施態様では、静脈内投与用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、皮下投与用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９５】
１つの実施態様では、先行するいずれかの態様に記載の処置法は、
Ｉ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択された安定な医薬製剤の治療量を哺乳動物又は患者に投与する工程を含み、ここで、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）が処置されるか、又は患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬が処置されるか、又は患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状が低減若しくは軽減されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間が低減されるか、又は患者における急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害が処置されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアが予防若しくは抑制されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０が達成されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解が達成される。関連した実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への静脈内投与用である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への皮下投与用である。関連した実施態様では、静脈内投与用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、皮下投与用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９６】
１つの実施態様では、先行するいずれかの態様に記載の処置法は、
Ｉ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択された安定な医薬製剤の治療量を哺乳動物又は患者に投与する工程を含み、ここで、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）が処置されるか、又は患者における中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬が処置されるか、又は患者における急性期の汎発性膿疱性乾癬の突発の兆候及び症状が低減若しくは軽減されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアの重症度及び持続時間が低減されるか、又は患者における急性汎発性膿疱性乾癬に関連した皮膚障害が処置されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬フレアが予防若しくは抑制されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア０が達成されるか、又は患者における汎発性膿疱性乾癬の症状の完全寛解が達成される。関連した実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への静脈内投与用である。関連した実施態様では、医薬製剤は、哺乳動物又は患者への皮下投与用である。関連した実施態様では、静脈内投与用の医薬製剤は、約６０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、皮下投与用の医薬製剤は、約１５０mg/mLの量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は（ｉｉｉ）配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。第十の態様では、本発明は、（ａ）患者から生物学的試料を得る工程（ここでの、生物学的試料は、皮膚病変部又は全血を含む入手源から得られる）；（ｂ）１つ以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを決定する工程；（ｃ）第一から第五の態様に関連したいずれかの実施態様に記載の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における汎発性膿疱性乾癬を処置する方法に関する。
【０１９７】
第十の態様に関連した１つの実施態様では、１つ以上の遺伝子は、皮膚病変部ではＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１、ＩＬ２３Ａ、ＴＮＦ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ２４、又はＩＬ１Ｂであり、全血ではＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ８、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ９、又はＣＤ１７７である。
【０１９８】
上記のいずれかの態様に関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９９】
上記のいずれかの態様に関連した実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体である。１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３/０７４５６９号に開示されている。上記のいずれかの態様に関連した実施態様では、改善効果（寛解又は改善した症状を含む）は、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与後、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間続く。
【０２００】
医薬組成物及びその投与
本発明の抗体は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１〜１０のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する抗体又は抗体断片を含むものである。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１１〜２０のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２０１】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例は、配列番号７６〜８６のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体はまた、配列番号８７〜１０１のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２０２】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例は、配列番号７７及び８９、配列番号８０及び８８、配列番号８０及び８９、配列番号７７及び８７、配列番号７７及び８８、配列番号８０及び８７、配列番号８６及び１００、配列番号８５及び１０１、又は配列番号８５及び１０のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【０２０３】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、配列番号１１５、１１８、１２３又は１２４のいずれかの軽鎖領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体はまた、配列番号１２５、１２６、１２７、１３８又は１３９のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。
【０２０４】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３を含むものである。
【０２０５】
様々な送達システムが知られており、これを使用して抗ＩＬ−３６Ｒ結合物質を投与することができる。導入法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。抗ＩＬ−３６Ｒ結合物質は、例えば、注入、ボーラス、又は注射によって投与されてもよく、そして、他の生物学的に活性な薬剤、例えば化学療法剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性であっても局所性であってもよい。好ましい実施態様では、投与は、皮下注射による。このような注射用の製剤は、隔週毎に１回投与することのできる例えばプレフィルドシリンジに調製されてもよい。
【０２０６】
１つの態様では、本発明は、患者に一定用量の本発明の抗体を送達する、皮下投与用器具を含んでいる製品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与用器具は、薬剤充填済み注射器、自己注射器、又は大容量注入器具である。例えば、大量の液状薬物の皮下投与を可能とする単回使用の注入器具であるロシュ製のＭｙＤｏｓｅ（商標）製品が、投与用器具として使用されてもよい。数多くの再利用可能なペン型及び自己注射器型の送達器具は、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する。例としては、ほんのいくつか例を挙げると、オートペン（商標）（オーウェン・マンフォード社、ウッドストック、英国）、ジセトロニック（商標）ペン（ジセトロニック・メディカル・システム社、ブルグドルフ、スイス）、ヒューマログミックス７５/２５（商標）ペン、ヒューマログ（商標）ペン、ヒューマリン７０/３０（商標）ペン（イーライリリー社、インディアナポリス、インディアナ州）、ノボペン（商標）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（ノボノルディスク社、コペンハーゲン、デンマーク）、ノボペンジュニア（商標）（ノボノルディスク社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（ベクトン・ディッキンソン社、フランクリン・レイクス、ＮＪ州）、オプチペン（商標）、オプチペンプロ（商標）、オプチペンスターレット（商標）、及びオプティクリック（商標）（サノフィアベンティス社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する使い捨てペン型送達器具の例としては、ほんのいくつか例を挙げると、ソロスター（商標）ペン（サノフィアベンティス社）、フレックスペン（商標）（ノボノルディスク社）、及びクイックペン（商標）（イーライリリー社）、シュアクリック（商標）自己注射器（アムジェン社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ペンレット（商標）（ハーゼルマイヤー社、シュツットガルト、ドイツ）、エピペン（Dey,L.P.社）、及びヒュミラ（商標）ペン（アボット・ラボラトリーズ社、アボットパークＩＩＩ）、ＹＰＳＯＭＡＴＥ（商標）、ＹＰＳＯＭＡＴＥ２．２５（商標）、ＶＡＩＲＯＪＥＣＴ（商標）（イプスメッド社、ブルグドルフ、スイス）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の抗体と共に使用され得る例示的な送達器具に関する追加の情報は、例えば、ＣＨ７０５９９２Ａ２、国際公開公報第２００９/０４０６０２号、国際公開公報第２０１６/１６９７４８号、国際公開公報第２０１６/１７９７１３号に見られ得る。
【０２０７】
具体的な実施態様では、ＩＬ−３６Ｒ結合物質の組成物は、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、又は埋込剤を用いて投与され、該埋込剤は、シリコンゴム膜などの膜又は繊維をはじめとする、多孔性であるか、無孔性であるか、又はゼラチン状である材料である。典型的には、該組成物が投与される場合、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤を吸収しない材料が使用される。
【０２０８】
他の実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤は、放出制御システムで送達される。１つの実施態様では、ポンプが使用されてもよい（例えば、Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照）。別の実施態様では、ポリマー材料が使用されてもよい（例えば、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照。Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照）。他の放出制御システムも、例えば、上記のLangerに考察されている。
【０２０９】
ＩＬ−３６Ｒ結合物質（例えば抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）は、治療有効量の結合物質と１つ以上の薬学的に適合可能な成分とを含む、医薬組成物として投与され得る。
【０２１０】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書に開示）は、本明細書に記載のいずれか１つの態様に従って、哺乳動物又は患者に投与するのに適した医薬製剤（２０１９年３月８日に出願された同時係属中の米国仮特許出願番号第６２/８１５，４０５号（この全内容はここに、その全体の参照により本明細書に組み入れられる）に記載のような）中に存在する。この実施態様の様々な例が、便宜上、以下の番号の付与された項（１、２、３など）として記載されている。これらは例として提供され、本願の技術を制限するものではない。なお、従属項は任意の組合せで組合せてもよく、それぞれの独立項、例えば第１項に配置してもよい。他の項も同様に提示され得る。
【０２１１】
１．ａ．約０．５mg/mL〜約２２０mg/mLの範囲内の濃度で存在する、本明細書に開示されているような抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；及び
ｂ．約２０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容される緩衝液
を含む医薬製剤であって、ここでの製剤は、水溶液の形態である場合、約５〜約８の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。
【０２１２】
２．該製剤は、液剤形又は散剤形である、第１項の製剤。
【０２１３】
３．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、約１０mg/mL〜約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する、第１項の製剤。
【０２１４】
４．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は約２０mg/mLの濃度で存在する、第１項の製剤。
【０２１５】
５．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は約６０mg/mLの濃度で存在する、第１項の製剤。
【０２１６】
６．抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は約１５０mg/mLの濃度で存在する、第１項の製剤。
【０２１７】
７．緩衝液は、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、又はトリスを含む、第１項の製剤。
【０２１８】
８．緩衝液はクエン酸塩又は酢酸塩を含む、第１項の製剤。
【０２１９】
９．緩衝液はヒスチジンを含む、第１項の製剤。
【０２２０】
１０．緩衝液は酢酸塩を含む、第１項の製剤。
【０２２１】
１１．製剤はさらに、約１００mM〜約２５０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容される等張化剤を含む、第１項の製剤。
【０２２２】
１２．等張化剤は、１つ以上の糖及び／又はポリオールである、第１１項の製剤。
【０２２３】
１３．等張化剤は、１つ以上の糖及び／又はポリオール、例えばショ糖、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロースである、第１１項の製剤。
【０２２４】
１４．等張化剤はショ糖又はトレハロースを含む、第１１項の製剤。
【０２２５】
１５．等張化剤はショ糖を含む、第１１項の製剤。
【０２２６】
１６．等張化剤はトレハロースを含む、第１１項の製剤。
【０２２７】
１７．製剤はさらに、約０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容される安定化剤を含む、第１項の製剤。
【０２２８】
１８．安定化剤は、アミノ酸、例えば、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はその薬学的に許容される塩を含む、第１７項の製剤。
【０２２９】
１９．安定化剤はＬ−アルギニン又はその薬学的に許容される塩を含む、第１７項の製剤。
【０２３０】
２０．製剤はさらに、約０〜約１５０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容される塩を含む、第１項の製剤。
【０２３１】
２１．塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含む、第２０項の製剤。
【０２３２】
２２．塩は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む、第２０項の製剤。
【０２３３】
２３．製剤はさらに、約０ｇ/Ｌ〜約１．５ｇ/Ｌの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容される界面活性剤を含む、第１項の製剤。
【０２３４】
２４．界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む、第２３項の製剤。
【０２３５】
２５．界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０を含む、第２３項の製剤。
【０２３６】
２６．界面活性剤はポリソルベート２０を含む、第２３項の製剤。
【０２３７】
２７．界面活性剤はポリソルベート８０を含む、第２３項の製剤。
【０２３８】
２８．ａ．約１０mg/mL〜約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する、本明細書に開示されているような抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約２０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する、酢酸塩及び／又はヒスチジン緩衝液；
ｃ．約１００mM〜約２５０mMの範囲内の濃度で存在する、ショ糖及び／又はトレハロース；
ｄ．約０mM〜約８０mMの範囲内の濃度で存在する、Ｌ−アルギニン及び／又はその薬学的に許容される塩；
ｅ．約０〜約１５０mMの範囲内の濃度で存在する、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；
ｆ．約０ｇ/Ｌ〜約１．５ｇ/Ｌの範囲内の濃度で存在する、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０
を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、水溶液の形態である場合、約５〜約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。
【０２３９】
２９．ａ．約２０mg/mLの濃度で存在する、本明細書に開示されているような抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約２５mMの濃度で存在する、クエン酸緩衝液；
ｃ．約２００mMの濃度で存在する、ショ糖及び／又はトレハロース；
ｄ．約０．４ｇ/Ｌの濃度で存在する、ポリソルベート８０
を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、水溶液の形態である場合、約６〜約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。
【０２４０】
３０．ａ．約６０mg/mLの濃度で存在する、本明細書に開示されているような抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約４５mMの濃度で存在する、酢酸緩衝液；
ｃ．約１５０mMの濃度で存在する、ショ糖及び／又はトレハロース；
ｄ．約２５mMの濃度で存在する、Ｌ−アルギニン又はその薬学的に許容される塩；
ｅ．約０．４ｇ/Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０
を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、水溶液の形態である場合、約５〜約６の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。
【０２４１】
３１．ａ．約１５０mg/mLの濃度で存在する、本明細書に開示されているような抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片；
ｂ．約４５mMの濃度で存在する、酢酸緩衝液；
ｃ．約１５０mMの濃度で存在する、ショ糖又はトレハロース；
ｄ．約２５mMの濃度で存在する、Ｌ−アルギニン又はその薬学的に許容される塩；及び
ｅ．約０．４ｇ/Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０
を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、水溶液の形態である場合、約５〜約６の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。
【０２４２】
３２．製剤は、約２１０ミリオスモル/kg〜約３９０ミリオスモル/kgの範囲内のモル浸透圧濃度によって特徴付けられる、第１〜３１項のいずれか一項の医薬製剤。
【０２４３】
３３．抗体の約５％未満が、製剤中で凝集体の形態で存在する、第１〜３２項のいずれか一項の医薬製剤。
【０２４４】
３４．製剤は無菌である、第１〜３３項のいずれか一項の医薬製剤。
【０２４５】
３５．製剤は、凍結時及び解凍時に安定である、第１〜３４項のいずれか一項の医薬製剤。
【０２４６】
３６．製剤は水を含むか、又は水で復元される、第１〜３５項のいずれかの医薬製剤。
【０２４７】
３７．製剤は、液体形において又は水で復元された場合に、約５〜約６のｐＨを有する、第１〜３６項のいずれかの医薬製剤。
【０２４８】
３８．製剤は、液体形において又は水で復元された場合に約６のｐＨを有する、第１〜３７項のいずれかの医薬製剤。
【０２４９】
３９．製剤は、基準製剤と比較して、
（ｉ）延長された有効期間、
（ｉｉ）温度に対するより良好な安定性、
（ｉｉｉ）低減した凝集体の形成、
（ｉｖ）化学物質に対するより良好な安定性、
（ｖ）低減した粘度
からなる群より選択された少なくとも１つの特色を有する、第１〜３７項のいずれかの医薬製剤。
【０２５０】
４０．製剤は、
（ａ）高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）によって判断されるような、凝集体の比率の低下、
（ｂ）ＨＰ−ＳＥＣによって判断されるような、モノマーの比率がより高い、
（ｃ）陽イオン交換によって判断される、メインピークの比率がより高い（荷電変異体のより少ない分解）、
（ｄ）１０μm以上及び２５μm以上などの準可視的粒子の比率がより低い、及び
（ｅ）基準製剤と比較して、約４０℃で保存後、ホルマジン散乱比濁法単位（ＦＮＵ）の濁度の数値がより低い
からなる群より選択された少なくとも１つの特色を有する、第１〜３７項のいずれかの医薬製剤。
【０２５１】
４１．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、
Ｉ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択される。
【０２５２】
４２．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２５３】
４３．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２５４】
４４．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２５５】
４５．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２５６】
４６．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２５７】
４７．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２５８】
４８．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２５９】
４９．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２６０】
５０．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２６１】
５１．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２６２】
５２．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２６３】
５３．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２６４】
５４．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２６５】
５５．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２６６】
５６．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２６７】
５７．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２６８】
５８．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２６９】
５９．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２７０】
６０．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２７１】
６１．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約５．５である。
【０２７２】
６２．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含み、ｐＨ約６．０である。
【０２７３】
６３．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。
【０２７４】
６４．ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択される。
【０２７５】
６５．配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤であって、ここでの製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約２０mg/mL〜約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択される。
【０２７６】
６６．本発明の態様のいずれか１つに使用するための、第１項〜第６５項のいずれかに記載の医薬製剤を含むバイアル又は注射器を含む、医薬品。
【０２７７】
６７．予め組み立てられた注射器具をさらに含む、第６６項に記載の医薬品。
【０２７８】
６８．予め組み立てられた注射器具は、針安全装置の付いた又は付いていない自己注射器又は注射器である、第６７項の医薬品。
【０２７９】
６９．本発明の態様のいずれか１つに使用するための、第１項〜第６８項のいずれかに記載の医薬製剤を含む、予め組み立てられた注射器具。
【０２８０】
７０．該器具は、針安全装置の付いた又は付いていない自己注射器又は注射器である、第６９項に記載の予め組み立てられた注射器具。
【０２８１】
７１．該製剤は、静脈内、皮下、又は筋肉内投与に適している、第６９項に記載の予め組み立てられた注射器具。
【０２８２】
７２．針安全装置の付いた又は付いていない自己注射器又は注射器は、
ｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２５として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２６として示されるアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１２７として示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬製剤を含み；
ここでの製剤は、
Ｉ．約２０mg/mlの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４０mMのヒスチジン、約１２０mMのショ糖、約５０mMのＬ−アルギニン、約５mMのＮａＣｌ、及び約１．０ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１８０mMのショ糖、約２５mMのグリシン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約１５０mMのトレハロース、約２５mMのメチオニン、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
Ｖ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのヒスチジン、約１８０mMのショ糖、約２０mMのマンニトール、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩ．約２０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約２００mMのショ糖、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．５の製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約４５mMの酢酸塩、約１５０mMのショ糖、約２５mMのＬ−アルギニン、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約３５mMのヒスチジン、約１８０mMのトレハロース、約２５mMのＬ−アルギニン、約３mMのＮａＣｌ、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；
ＩＸ．約８０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMの酢酸塩、約１００mMのマンニトール、約５０mMのＮａＣｌ、約０．２ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約５．５の製剤；
Ｘ．約１００mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２０mMのコハク酸塩、約２２０mMのショ糖、約０．１ｇ/Ｌのポリソルベート８０を含む、ｐＨ約６．０の製剤；及び
ＸＩ．約６０mg/mLの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、約２５mMのクエン酸塩、約０．４ｇ/Ｌのポリソルベート２０を含む、ｐＨ約６．５の製剤
からなる群より選択される。
【０２８３】
７３．針安全装置の付いた自己注射器又は注射器は
ａ．約２mLの製剤容量中に約３００mgの抗体；又は
ｂ．約１．５mLの製剤容量中に約２２５mgの抗体；又は
ｃ．約１mLの製剤容量中に約１５０mgの抗体；又は
ｄ．約０．５mLの製剤容量中に約７５mgの抗体；又は
ｅ．約０．４mLの製剤容量中に約６０mgの抗体
を含む、第７０項に記載の予め組み立てられた注射器具。
【０２８４】
７４．バイアルは、
ａ．約２０mLの製剤容量中に約１２００mgの抗体；又は
ｂ．約１５mLの製剤容量中に約９００mgの抗体；又は
ｃ．約１０mLの製剤容量中に約６００mgの抗体；又は
ｄ．約１５０mLの製剤容量中に約３００mgの抗体；又は
ｅ．約２．５mLの製剤容量中に約１５００mgの抗体
を含む、第６６項に記載のバイアル。
【０２８５】
７５．散剤形の約１００mg〜１５００mgの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を含むバイアル；抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の復元のための説明書；及び、注入のために復元された抗体を調製するための説明書を含む、医薬品であって、ここでの抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は、配列番号１１８として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１２５、１２６又は１２７のいずれか１つとして示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み；復元説明書は、１〜５０mLの抽出可能な容量までの注射用水を用いて復元することを必要とする。
【０２８６】
さらに、医薬組成物は、（ａ）凍結乾燥形のＩＬ−３６Ｒ結合物質（例えば抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）を含有している容器と（ｂ）注射用の薬学的に許容される希釈剤（例えば滅菌水）を含有している第二の容器とを含む、医薬品キットとして提供され得る。薬学的に許容される希釈剤は、凍結乾燥させた抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又は薬剤の復元又は希釈のために使用され得る。このような容器（群）には場合により、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用及び販売を規制する政府機関によって規定された形式の注意書きが添付されていてもよく、この注記書きは、ヒトへの投与のために製造、使用又は販売が当局により認可されていることを反映する。
【０２８７】
このような併用療法の投与は、疾患パラメーター（例えば、症状の重症度、症状の数、又は再発頻度）に対する、相加作用又は相乗作用を有し得る。
【０２８８】
併用投与用の治療処方計画に関して、具体的な実施態様では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合物質は、治療剤と同時に投与される。別の具体的な実施態様では、治療剤は、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合物質の投与の少なくとも１時間及び最大で数か月間前又は後に、例えば抗ＩＬ−３６Ｒ抗体又はＩＬ−３６Ｒ結合物質の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日間、１週間、１か月間、又は３カ月間前又は後に投与される。
【０２８９】
本発明は以下の実施例においてさらに記載され、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【０２９０】
実施例
実施例１：汎発性膿疱性乾癬の処置のためのＩＬ−３６受容体の阻害
本発明の抗体、すなわち、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（本明細書及びまた米国特許第９，０２３，９９５号にも開示）は、ヒトＩＬ３６Ｒシグナル伝達を遮断する、ヒト化拮抗性モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＩＬ３６Ｒに対する本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の結合は、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞により媒介される炎症を低減させ、かつ汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における病的なサイトカイン産生を駆動する炎症応答を中断させる目的で、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ３６Ｒのその後の活性化、並びに炎症誘発性経路及び線維化誘発性経路の下流活性化を防ぐことが期待される。
【０２９１】
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の前臨床プロファイル及び健常な試験志願者の試験の臨床データは、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体が安全で耐容性があり、ＧＰＰ患者におけるアンメット・メディカル・ニーズ（未だ満たされていない医療ニーズ）に対処し得ることを示唆する。
【０２９２】
背景
ＩＬ３６ＲＮの突然変異は、汎発性膿疱性乾癬の発病に強く関与している。急性汎発性膿疱性乾癬患者における、インターロイキン−３６Ｒシグナル伝達を阻害するヒト化モノクローナル抗体である、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性及び安全性が、この単回投与・非盲検・概念実証・第Ｉ相試験において評価された。
【０２９３】
方法
７人の患者（そのうちの３人は、ＩＬ３６ＲＮ突然変異陽性であった）は、１０mg/kgの１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の静脈内投与を受け、２０週間モニタリングした。主要評価項目は安全性であり；有効性評価項目は、汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコアが０（消失）又は１（ほぼ消失）である患者の比率、及び、２週目における汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）スコアのベースラインからの変化率を含んでいた。
【０２９４】
結果
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は良好な耐容性を示し、深刻な薬物関連有害事象又は安全性シグナルは全く伴わなかった。１週目に、ＧＰＰＧＡスコア０又は１が、５人の患者において達成され、４週目までに全患者において達成された。４８時間以内に、３人の患者の膿疱が消失し、２週目までに６人の患者の膿疱が消失した。ＧＰＰＡＳＩの大きな改善が全患者において観察され、２週目におけるベースラインからの変化率の平均値（標準偏差）は７３．２％（１６．２）であり；４週目までに、これはさらに８２．０％まで減少した。有効性は一般的に２０週目まで維持された。
【０２９５】
結論
１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いてのインターロイキン−３６経路の阻害により、急性汎発性膿疱性乾癬患者における臨床症状の迅速かつ持続的な寛解がもたらされた。あるいは、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体により、急性汎発性膿疱性乾癬患者において、ＩＬ３６ＲＮの突然変異状態に関係なく、有害な安全性シグナルを全く伴うことなく、臨床症状の迅速かつ持続的な寛解がもたらされた。
【０２９６】
序論
汎発性膿疱性乾癬は、発熱及びしばしば真皮外の臓器における併発をはじめとする、全身症状を伴う、播種性紅斑性皮疹及び膿疱性皮疹からなる、断続的な急性フレアによって特徴付けられる、von Zumbuschによって１９０９年に初めて記載された、稀で重篤な多臓器疾患である；場合によっては、生命を脅かす合併症が起こる場合もある。生物学的には、高い血清中Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル及び好中球増加を伴う白血球増加が、肝検査値異常と共に、最も一般的な特色である。疫学的研究では、１００万人あたり１．７６人という低い有病率が報告され、疾患が稀有であることが強調されている。
【０２９７】
汎発性膿疱性乾癬における治療的介入は大きな課題であり、米国又は欧州において現在認可されている処置は全くない。多種多様な乾癬に対する戦略が、尋常性乾癬モデルに基づいて提唱され、アフェレーシス、並びに腫瘍壊死因子、インターロイキン−１７及びインターロイキン−２３の阻害剤の有効性が非盲検試験及び症例報告において報告され、日本における汎発性膿疱性乾癬の認可の基盤を形成している。しかしながら、アフェレーシスは特殊な施設に限定され、一方、尋常性乾癬におけるこれらの重要な炎症性サイトカインの、汎発性膿疱性乾癬の発病に対する寄与は、依然として不明である。
【０２９８】
近年、膿疱性乾癬の基礎をなす機序の本発明者らによる解明における大きな進歩が、汎発性膿疱性乾癬を有する幾人かの患者における、機能欠失型ホモ接合性又は複合ヘテロ接合性ＩＬ３６ＲＮ遺伝子突然変異を同定した遺伝子研究から得られた。これらの突然変異は、単一遺伝子モデルによると、ＩＬ３６ＲＮの産物、すなわち、インターロイキン−３６受容体拮抗因子（インターロイキン−３６Ｒａ）の機能を著しく変化させ、その結果、炎症誘発性インターロイキン−３６（ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、及びＩＬ−３６γ）経路の調節不全が起こり、汎発性膿疱性乾癬に至る。これらの突然変異は、他の膿疱性乾癬サブタイプにも認められるが、該突然変異は、尋常性乾癬のみを有する患者においては検出されず、膿疱性乾癬の自己免疫的な性質が明らかとなり、汎発性膿疱性乾癬は、局面型乾癬とは別個のものであることが確立された。
【０２９９】
これらの免疫遺伝学的洞察は、汎発性膿疱性乾癬における治療標的であるインターロイキン−３６Ｒの根拠を確立した。汎発性膿疱性乾癬の急性フレアを有する患者における安全性及び有効性を評価する、インターロイキン−３６Ｒに対して標的化されたヒトモノクローナル抗体である、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いて、ヒト疾患において実施された、この最初の試験の結果が報告されている。本発明者らの知る限りでは、これは、急性汎発性膿疱性乾癬患者における処置を評価する最初の試験である。
【０３００】
方法
試験デザイン
この２０週間の多施設・単群・非盲検・第Ｉ相・概念実証試験に、５つの場所（フランス、マレーシア、韓国、台湾、及びチュニジア）の患者が参加登録した。適格患者は、１０mg/kgの１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の静脈内（ＩＶ）投与を受け、２０週間モニタリングした。
【０３０１】
患者
１８〜７５歳の患者が、ＩＬ３６ＲＮ突然変異状態に関係なく、以前に発熱、及び／又は喘息、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣＲＰ上昇、及び／又は好中球増加を伴う白血球増加というエビデンスと共に、体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上に紅斑を併発した急性フレア、及び膿疱の存在、及び処置時に汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコア（修正された医師総合評価に基づいた、汎発性膿疱性乾癬の重症度の臨床評価［補足資料を参照］；０［透き通るような皮膚］から４［重度の疾患］の範囲のスコア）３以上を呈する、既知の及び記録された汎発性膿疱性乾癬の病歴を有しているならば、適格であった。患者は、レチノイド及び／又はメトトレキサートを用いての皮下への処置を受け続けることができた。
【０３０２】
患者は、即座に生命を脅かす汎発性膿疱性乾癬フレア又は急性の汎発性発疹性膿疱症（完全な選択基準／除外基準については表２を参照）を有している場合には除外された。同意した患者は、フレアがない状態で試験に参加登録した。スクリーニング検査（１回目の来院）は、汎発性膿疱性乾癬のフレアの処置について認められる（２回目の来院）数日間前又は数週間前に開始した。選択基準／除外基準を満たした患者については、ＢＩ６５５１３０を用いての処置が、２回目の来院の翌日（３回目の来院）に開始された。
【０３０３】
【表１５】
2021517566.tif 000041
2021517566.tif 000042
【０３０４】
【表１６】
2021517566.tif 000043
【０３０５】
全患者が、ＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４及びＡＰ１Ｓ３の突然変異についての遺伝子型判定を受けた。
【０３０６】
遺伝子型判定
ＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４及びＡＰ１Ｓ３の突然変異を同定するために、標的化再シークエンスが、Nextera Rapid Capture Custom Enrichmentキット（イルミナ社、サンディエゴ、ＣＡ州）と、イルミナ社のＭｉＳｅｑを使用して実施された。配列をアラインさせ、MiSeq Reporter（イルミナ社、サンディエゴ、ＣＡ州）によってヒトゲノムバージョン１９に対してマッピングした。公表されている関数データとの相関若しくは汎発性膿疱性乾癬に関連したリスクがあった場合、又は、突然変異が非同義の置換であったか、若しくは既知の遺伝子調節配列（例えば開始コドン）に位置していた場合、突然変異は病原性である可能性があると判断された。
【０３０７】
有効性及び安全性の評価
主要評価項目は、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の安全性及び耐容性であった。安全性評価としては、有害事象（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities、バージョン２０．１の使用を用いてコード化されている）、深刻な有害事象、臨床検査による評価、バイタルサイン、輸注反応、及び試験期間中の免疫原性が挙げられた。免疫原性の評価は、補足資料に記載されている。２週目における二次評価項目は、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ；乾癬の面積及び重症度指標に基づいた修正された複合指標、（J Dermatolog Treat 2003;14:158-65）、これにより、硬化の構成要素は、膿疱の構成要素に置き換えられ；スコアの範囲は０〜７２であり、より高いスコアは、より大きな疾患重症度を示す）のベースラインからの変化率、ＧＰＰＧＡが０（消失）又は１（ほぼ消失）である患者の比率、慢性疾患治療・疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ−Ｆ；疲労及び患者に対するその作用をモニタリングするための、１３の質問に基づいた尺度；スコアの範囲は０〜５２であり、より低いスコアは、より大きな疲労を示す）尺度のベースラインからの変化（J Pain Symptom Manage 1997;13:63-74）、及び視覚的アナログスケールによる患者による疼痛の評価（疼痛−ＶＡＳ）のベースラインからの変化を含んでいた。ベースラインにおける患者の人口統計及び疾患の特徴については、表４を参照されたい。
【０３０８】
【表１７】
2021517566.tif 000044
2021517566.tif 000045
【０３０９】
他の以前に明記された有効性評価項目には、膿疱の重症度（汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数の構成要素に基づく）のベースラインからの変化及び変化率、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数のベースラインからの変化及び変化率、汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価スコアが０又は１である患者の比率、浮腫が消失した患者の比率、膿疱の体表面積のベースラインからの変化、及び紅斑の重症度（汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数の構成要素に基づく）のベースラインからの変化及び変化率；１週目及び４週目における慢性疾患治療・疲労の機能評価及び疼痛−ＶＡＳのベースラインからの変化；乾癬症状尺度（ＰＳＳ；乾癬疼痛、発赤、かゆみ、及び灼熱感を評価する、患者により報告された評価項目の尺度である４つの項目；症状の重症度は、０（なし）から４（非常に重篤）の範囲の５段階のリッカート型の尺度を使用して評価され、総スコアは、全てのサブスコアを足すことによって計算される）スコアのベースラインからの変化（J Patient-Rep Outcomes 2017;1:4）、乾癬症状尺度の総スコアが０である患者の比率、並びに１、２及び４週目における臨床全般印象度の改善（７段階の尺度に基づいて、全般病状改善度を測定する、観察者により評定される尺度、スコアの範囲は１［非常に改善］から７［非常に悪化］）（Jpn J Dermatol 2010;120:815-39）が含まれていた。事前に決められていなかった有効性評価項目は、経時的にＧＰＰＡＳＩの５０％以上、７５％以上、及び９０％以上の改善を達成した患者の比率、及び鱗屑重症度（ＧＰＰＡＳＩ構成要素）のベースラインからの変化率を含んでいた。
【０３１０】
皮膚病変部の写真記録は、ベースラインにおいて及び処置後に行なわれた。皮膚及び全血中の生化学バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び薬理ゲノミクスバイオマーカーを評価した（バイオマーカー法については以下を参照されたい）。皮膚生検は、ベースライン時及び１週目に行なわれた（追加の任意選択の生検が２週目に行なわれた）。
【０３１１】
汎発性膿疱性乾癬に対する医師総合評価（ＧＰＰＧＡ）
ＧＰＰＧＡは、患者の皮膚症状の臨床評価に依拠する。それは、汎発性膿疱性乾癬患者の評価に適応させた、修正された医師総合評価、すなわち医師による乾癬病変の評価である（J Dermatolog Treat 2015;26(1):23-31）。治験責任医師（又は資格のある治験施設職員）は、全ての乾癬病変の紅斑、膿疱、及び鱗屑に０〜４のスコアを付ける。各構成要素は別々に等級付けされ、平均値が計算され、最終ＧＰＰＧＡがこの複合スコアから決定される。そこでは、より低いスコアはより低い重症度を示し、０は消失であり、１はほぼ消失である。０又は１のスコアを受け取るためには、患者は、皮膚症状の必要条件に加えて、発熱していないべきである。
【０３１２】
汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）
ＧＰＰＡＳＩは、汎発性膿疱性乾癬患者のための、確立されている乾癬患者の乾癬病変の重症度及び面積の尺度である、ＰＡＳＩ（乾癬の面積及び重症度指標）の応用である（Dermatologica 1978;157(4):238-44）。類似の応用が、掌蹠膿疱症に使用されている（J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23(4):415-9）。ＧＰＰＡＳＩでは、硬化の構成要素が、膿疱の構成要素で置き換えられている。それは、０〜７２の範囲の、患者の全体的な汎発性膿疱性乾癬疾患状態に関する、数値によるスコアを付けるツールである。それは、罹患している皮膚（身体領域面積スコア）の表面積％と、４つの身体領域（頭部、上肢、体幹、及び下肢）の上のある紅斑、膿疱、及び鱗屑（落屑）の重症度（０［最も重症度が低い］から４［最も重症度が高い］の範囲の５段階の尺度でスコア化される（表５参照））との線形結合である。
【０３１３】
【表１８】
2021517566.tif 000046
【０３１４】
免疫原性評価
抗薬物抗体の評価のために、全患者の血漿試料を、投薬前及び投薬から７、１４、２１、２８、８４及び１４０日後に採取した。試料を、ＱＰＳ，ＬＬＣ社（ニューアーク、ＤＥ州、米国）で、酸による解離を伴う、検証されたメソスケールディスカバリー（登録商標）（ＭＳＤ）薬物ブリッジング電気化学発光（ＥＣＬ）法を使用して、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体に対する抗体について分析した。抗薬物抗体血漿試料及び対照をまず、０．３Ｍの酢酸で希釈し、その後、１．５Ｍのトリス塩基及びマスターミックス（これはビオチンで標識された薬物及びスルホタグで標識された薬物を含む）を用いて中和し、その後、遮断されたＭＳＤストレプトアビジンプレート上に移しインキュベートした。トリプロピルアミン含有リード（ｒｅａｄ）緩衝液の存在下で、スルホタグは電気化学発光シグナルを発生し、これはMSD Sectorイメージャー６００ｓを使用して電圧がかけられた場合にトリガーされる。結果として生じた化学発光を相対発光量で測定し、これは、血漿試料中に存在する抗薬物抗体の量に比例する。本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の免疫原性は、３段階アプローチを使用して評価された。
【０３１５】
全ての抗薬物抗体試料をまず、抗薬物抗体スクリーニングアッセイで分析した。試料は、スクリーニングアッセイにおけるその応答が、スクリーニングプレートに特異的なカットポイントより高いか又は同等であった場合、及び、確認アッセイで陽性と確認された場合（過剰な本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の添加によって、確認カットポイントを上回り、電気化学発光応答が阻害された場合）、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体に対する抗体について試料が陽性であると判断された。本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体に対する抗体について陽性であると確認された試料をさらに滴定アッセイで特徴付けた。力価は、試料の２倍連続希釈液の分析によって決定された。報告された力価は、プレートに特異的な滴定カットポイントより高いか又は同等な電気化学発光平均値を生じた最も高い希釈液であった。
【０３１６】
抗薬物抗体アッセイによる検証は、汎発性膿疱性乾癬の血漿中のスクリーニングアッセイの感度が、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体に対するウサギポリクローナル抗体陽性対照を使用して、２．５ng/mlであることを実証した。さらに、少なくとも２０００μg/mLの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の存在下で、１００及び２５０ng/mLのレベルの陽性対照が検出された。どの抗薬物抗体試料も、２０００μg/mLを超えるレベルの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を有していなかった。アッセイ成績データは、該方法が、この試験の患者に由来する血漿試料中の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体に対する抗体の力価のスクリーニング、確認、及び決定について信頼性があることを示した。
【０３１７】
バイオマーカー評価
ＣＲＰレベル（高感度ではない）及び好中球絶対数の評価を、地域の研究所による標準的な方法を使用して実施した。評価のための試料は、処置開始前のベースライン時及び７、１４及び２８日目に回収した。
【０３１８】
薬理ゲノミクスバイオマーカー評価
全患者に由来する病変を有する及び病変を有さない皮膚生検試料並びに全血に由来するＲＮＡの網羅的トランスクリプトームワイドシークエンスを、イルミナ社のＨｉ−Ｓｅｑ３０００（イルミナ社、サンディエゴ、ＣＡ州）を使用して成し遂げた。データは、ｅｄｇｅＲパッケージを使用してＴＭＭによって正規化され；ｌｏｇ２変化倍率及び対応する偽発見率により補正されたｐ値を、ｌｉｍｍａパッケージを使用して分析した（Bioconductor、米国）（Genome Biol 2010;11(3):R25; Nucleic Acids Res 2015;43(7):e47）。簡潔に言えば、データをｖｏｏｍ変換し、患者１人あたりのペア測定間の相関を、二重相関関数によって推定した。線形モデルをＩｍＦｉｔ関数を使用して当てはめ、病変を有するｖｓ病変を有さない、及び、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いての処置前ｖｓ処置後についての、調整ｔ統計量をコンピューターで算出した（Nucleic Acids Res 2015;43(15):e97; Genome Biol 2014;15(2):R29）。０．０５未満の補正ｐ値が有意と判断された。
【０３１９】
統計分析
その標本サイズが小さいこと、及び対照薬が存在しないことに因り、この試験は、統計学的仮説を全く試験しなかった。評価項目のその全体が記載され、記述統計法によって評価される。安全性分析は、全ての処置される患者（最大の解析対象集団；ＦＡＳ）を含んでいた；有効性分析は、ＧＰＰＡＳＩ又はＧＰＰＧＡのいずれかについて入手可能なベースライン時の測定及び少なくとも１回のベースライン後の測定を有する患者を用いて実施された；バイオマーカー分析は、少なくとも１つのバイオマーカーマトリックスについて、少なくとも１回の観察を行なった全ての処置患者を用いて実施された。非回答の補定が、レスキュー薬物の使用後のバイナリー有効性評価項目のために使用された；連続評価項目については、レスキュー薬物の使用前に回収された観察のみが要約された。１人の患者は試験中にレスキュー処置を受け、したがって、この使用以後のデータ（４週間目以後）は記載のように取り扱われる。
【０３２０】
結果
患者
５つの試験場所において、スクリーニングされた１６人の患者の中で、中等度から重度の急性フレアを経験した、７人の患者（３人の男性及び４人の女性、２２〜５８歳）が、１０mg/kgの１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の静脈内投与を２月から８月の間に受けた。ベースラインの人工統計データ及び疾患の特徴を表３に報告する。２人の患者が、汎発性膿疱性乾癬を引き起こすことが知られているホモ接合性の機能欠失型ＩＬ３６ＲＮ突然変異（ｒｓ３８７９０６９１４/ｐ．Ｌｅｕ２７Ｐｒｏ）を有し、１人の患者が、ホモ接合性ＩＬ３６ＲＮ突然変異（ｒｓ１４８７５５０８３）及びヘテロ接合性ＣＡＲＤ１４突然変異（ｒｓ１１７３６０６０５/ｐ．Ａｒｇ２７５Ｈｉｓ）を含む、汎発性膿疱性乾癬を引き起こす可能性のある突然変異を有していた。全患者についての初回診断からの時間の平均値（標準偏差）は、１６．４（１６．８）年間であった。全患者が、ＧＰＰＧＡ３及び膿疱サブスコア２〜４（中程度から非常に高い密度）によって特徴付けられる、中等度のフレアを呈した。現在のフレアの発症から本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の注入までの間の時間間隔平均値（標準偏差）は、５．３（７．４）日間（範囲：０〜１８日間）であった。全患者が、汎発性膿疱性乾癬のための事前の全身処置を受け、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を受ける前に中止された；シクロスポリンは、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与の３０日前に中止された。全患者が、２０週目までに試験を完了したが、２つのプロトコール違反があった：１人の患者（患者８２０１００２）は、汎発性膿疱性乾癬の既知の既往歴を有することについて選択基準を満たさなかったが、他の選択基準は満たし、第二の患者（患者６００１００４）は、「疼痛」の処置のために４週目にメトトレキサートの投与を受けた。どちらの患者も、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含まれたが、患者６００１００４については、４週目までの有効性データのみが含まれる。
【０３２１】
安全性
２０週目まで、４人の患者（５７．１％）が薬物関連有害事象を有していたと考えられた（表６）；全てが軽度又は中等度と等級付けされた。重度又は深刻な有害事象は全く報告されなかった。本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いての処置後に、大半の患者において臨床検査パラメーターは正常であり、２人の患者（２８．６％）は低いヘモグロビン値を有し；２人の患者（１４．３％）は好酸球上昇を示し、１人の患者はクレアチニンキナーゼ上昇を示し、２人の患者はトリグリセリド上昇を示し、１人の患者は低い血糖値を示した。３人の患者（４２．９％）は、２週目に抗薬物抗体陽性を示し、２０週目まで持続し、２人の患者については１２週目に最大力価を示した；既存の抗薬物抗体は全く検出されなかった。
【０３２２】
【表１９】
2021517566.tif 000047
【０３２３】
有効性
臨床評価項目
ＧＰＰＧＡスコア０又は１が、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投薬後、早くも１週目に５人の患者（７１．４％）において、及び４週目までに全患者において達成された（図１Ａ）。
【０３２４】
ＧＰＰＡＳＩの大きな改善が全患者において非常に早期に観察され、ベースラインからの変化率の平均値（標準偏差）は２週目において７３．２％（１６．２）であった；４週目までに、これはさらに７９．８％まで減少し、２０週目まで維持された（８３．６％）。処置の４８時間以内に、膿疱は３人の患者（４２．９％）において完全に消失し；膿疱は、１週目までに５人の患者（７１．４％）において消失し、２週目までに６人の患者（８５．７％）において消失した（図１Ｃ）。１週目までに、患者の８５．７％がＧＰＰＡＳＩ５０を達成し、４週目までに患者の７１．４％がＧＰＰＡＳＩ７５を達成し、１２週目までに患者の５７．１％がＧＰＰＡＳＩ９０を達成した（図２）。ＧＰＰＡＳＩ紅斑サブスコアの平均値は、１、２及び４週目において、ベースラインからそれぞれ２７．８％、４８．３％、及び５３．５％減少した。同様に、ＧＰＰＡＳＩ鱗屑サブスコアの平均値は、１、２及び４週目において、ベースラインからそれぞれ３８．１％、４９．６％、及び５７．１％減少した。
【０３２５】
患者により報告された評価項目
ベースラインから２週目までのＦＡＣＩＴ−Ｆの改善の平均値（標準偏差）は１２．３（１０．１）であり、４週目まで維持された（図４）。疼痛−ＶＡＳについては、ベースラインから２週目までの変化の平均値（標準偏差）は−４５．９（３２．３）であり、４週目まで維持された（図５）。同様に、２週目にＰＳＳのベースラインからの変化の平均値（標準偏差）は−５．１４（３．１８）であり、これも４週目まで維持された（図６）。
【０３２６】
バイオマーカー分析
正常化に近づくＣＲＰの急速な減少が、ベースラインから２週目までに−６４．２（５５．１）mg/dlというＣＲＰの変化平均値（標準偏差）により観察され、これは４週目まで維持された（図７）。好中球絶対数は、２週目までに急速に減少し、４週目まで維持された（図８）。
【０３２７】
病変を有する及び病変を有さない皮膚生検試料の網羅的トランスクリプトーム分析により、病変を有する皮膚生検材料と病変を有さない皮膚生検材料との間で、ベースラインにおいて、３２７６個の遺伝子に発現差（１８８５個が上昇；１３９１個が減少）があることが判明した（補正Ｐ値≦０．０５、変化倍率≧２）。本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いての処置の７日後に、皮膚病変部における１４４４個の遺伝子の発現が、強力にアップレギュレート又はダウンレギュレートされ、ほぼ病変を有さない皮膚レベルに達し；発現差を有する遺伝子は、生来の炎症（例えばＩＬ６、ＴＮＦ、及びＣＸＣＬ１）及びＴｈ１／Ｔｈ１７により媒介される炎症（例えばＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ及びＩＬ２３Ａ）並びに炎症誘発による角化細胞活性化プロセス（例えばＩＬ１７Ｃ及びＩＬ２４）に関連していた（表７）。
【０３２８】
【表２０】
2021517566.tif 000048
【０３２９】
全患者において、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６γ及びＩＬ−８は、病変を有する皮膚生検材料において強力に増加し；本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いての処置から７日後に、ＩＬ−３６α及びＩＬ−３６γの発現は、４人の患者において強力に減少したが、ＩＬ−８は、３人の患者において強力に減少した（変化倍率≧２）。全血のＲＮＡ発現は、７、１４及び２８日後に発現差を有する遺伝子（補正Ｐ値≦０．０５、変化倍率≧２）（それぞれ３６４、４７６及び５６８個の遺伝子）を検出した。ＩＬ１Ｂ、ＣＤ１７７、Ｓ１００Ａ８／９、Ｓ１００Ａ１２、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ２５などの、好中球活性化に関与する炎症誘発性メディエーターの遺伝子は、最も強力にダウンレギュレートされた部類の遺伝子であった（表８）。
【０３３０】
【表２１】
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【０３３１】
考察
本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、すなわち抗インターロイキン−３６Ｒヒトモノクローナル抗体の安全性及び有効性を調べる、このファースト・イン・ヒューマン疾患試験は、有意な疾患負荷に因る汎発性膿疱性乾癬患者、高いアンメットニーズ、及びこの症候群における皮膚及び全身の炎症にインターロイキン−３６調節不全が原因であることに関する確固たるエビデンスを研究した。実際に、ＩＬ３６ＲＮの突然変異に因るインターロイキン−３６Ｒａの欠如又は障害により、汎発性膿疱性乾癬が引き起こされるが、このような突然変異の出現率は、集団によって異なり、５％〜７０％の範囲であり、これによりＤＩＴＲＡ（インターロイキン−３６受容体拮抗因子欠損症）と呼ばれる新規な自己炎症症候群が同定される。汎発性膿疱性乾癬におけるインターロイキン−３６阻害戦略の妥当性は、遺伝子工学操作されたＤＩＴＲＡのマウスモデルによって、及びインターロイキン−３６の炎症作用を阻害する、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の産生を可能とする、ヒトインターロイキン−３６Ｒの構造及び機能の高度な知識によって強化されている。この概念実証研究の結果は、迅速な全身炎症の回復及び有効性を実証し、７人中５人の患者において、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の注入から１週間後に消失又はほぼ消失し、全患者が４週目までにこの状態を達成した。これらの早期の時点における有効性の評価は、数週間から数か月間かけて通常起こる、汎発性膿疱性乾癬フレアの自然に自己寛解する経過を、（この単群試験における）薬物介入が原因であると間違うことを特に避けるために設計され、この疾患の特徴は、後の時点での有効性評価項目を用いた、汎発性膿疱性乾癬の多くの治療薬の試験の影響を制限する（Br J Dermatol 1968;80:771-93）。同様に、腫瘍壊死因子、インターロイキン−１７及びインターロイキン−２３の阻害剤などの、多種多様な標的化生物学的製剤を用いての提唱されている成功裡な処置は、注意深く考察されるべきである（J Dermatol 2016;43:1011-7; Arch Dermatol 2012;148:1423-5; Ann Intern Med 2010;153:66-7）。皮膚及び全身の両方の構成要素のこの早期の著しい応答パターンは、本発明の１回量の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いてのインターロイキン−３６Ｒの阻害により、汎発性膿疱性乾癬における炎症カスケードの急速かつ持続的な活動停止がもたされることを示唆する。これらの早期応答はまた、患者により報告された評価項目（ＦＡＣＩＴ−Ｆ、疼痛−ＶＡＳ、及びＰＳＳ）の迅速な改善にも反映された。別の重要な観察は、ＩＬ３６ＲＮ突然変異を有する及び有さない患者において観察された同様な有効性であり、これは、インターロイキン−３６サイトカインが、異なる遺伝子的バックグラウンドを有する膿疱性乾癬サブタイプ間の皮膚炎症だけでなく、もしかすると尋常性乾癬病変における皮膚炎症にも関与しているという近年の仮説を支持する。臨床評価項目の迅速な改善は、皮膚病変部の遺伝子発現プロファイルが、７日間以内に、ほぼ正常な皮膚レベルへと迅速に改善されたことによって反映され、これはこの疾患におけるインターロイキン−３６経路の中心的な役割を強調する。２８日目まで全血中に発現差を有する遺伝子は、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の持続可能で長く続く臨床効果を支持する。
【０３３２】
耐容性に関して、１２４人の健康な試験志願者の以前の安全性データ（公表されていないデータ）の他に、治療により発現した明らかな安全性シグナルは同定されず、これは、重複感染のリスク上昇のエビデンスも伴わず、自然免疫応答及び適応免疫応答に対する有意な影響も及ぼすことなく、インターロイキン−３６Ｒの完全な欠如をもたらす、ＩＬ３６Ｒノックアウト突然変異を有する個体の近年の特徴付けと矛盾しない（Sci Transl Med 2017;9）。
【０３３３】
試験における患者数が少ないことを考えると、安全性又は有効性のいずれかの変化と免疫原性との間には明確な関連は全く検出されなかった。
【０３３４】
希少疾患における概念実証試験（短期間の少数の非盲検試験）に伴う限界を考慮すると、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いたインターロイキン−３６Ｒの阻害のこれらの結果は、汎発性膿疱性乾癬の処置についての有望な展望を提供する。これらの所見を確認するためのより大きな無作為化対照試験が進行中である。現在の試験の結果はまた、インターロイキン−３６経路の阻害が、ＩＬ３６ＲＮ突然変異を有する患者以外の膿疱性乾癬においても有益であり得るという仮説に対するさらなる支持を提供する。
【０３３５】
結論すると、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投薬後のインターロイキン−３６経路の阻害により、急性の汎発性膿疱性乾癬患者において、臨床症状の迅速かつ持続的な寛解が起こり、有害な安全性シグナルは全く伴なわなかった。
【０３３６】
実施例２：中等度から重度の強度の急性フレアを呈する汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者における本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性、安全性及び耐容性を評価するための、多施設・二重盲検・無作為化・プラセボ対照・第ＩＩ相試験
急性汎発性膿疱性乾癬の制御、症状の完全な寛解、及びフレアの再発予防のための現在の処置選択肢は限定され、持続的な効力をもたらさない。米国及び欧州では汎発性膿疱性乾癬のために認可されている処置は現在ないが、レチノイド、シクロスポリン又はメトトレキサートの組合せが、慢性汎発性膿疱性乾癬の悪化を制御するための主な選択肢として推奨されている。しかしながら、これらの処置の長期使用は、副作用及び禁忌に因り限定されている（レチノイド：催奇形性、毛髪脱落；シクロスポリン：過剰な発毛、腎毒性；メトトレキサート：肝毒性）。毛髪脱落、過剰な発毛、及び催奇形性などの副作用は、女性におけるこれらの処置の使用を特に制限する。生物学的製剤（主にＴＮＦ阻害剤、時折ＩＬ−１阻害剤又はＩＬ−１７阻害剤）が、少数の公表されている一連の症例に基づいて、より重度であるか広範であるか又は処置抵抗性である汎発性膿疱性乾癬患者の処置に使用されることがますます増えている。しかしながら、これらの薬物はまた、有効性（不完全かつ遅延した応答が頻繁である）及び安全性（感染及び輸注反応のリスク）の限界も伴う。
【０３３７】
上記の限界に基づいて、現在の治療選択肢は長期の処置に適さず、大半の患者に持続応答をもたらさない。それ故、汎発性膿疱性乾癬における高いアンメット・ニーズに対処するために、（ｉ）急性ＧＰＰフレアを呈する患者のための急速な作用開始を示す非常に効果的な処置を開発する；及び（ｉｉ）フレアの発生を確実に低減させ、広範な紅斑及び鱗屑などの徴候の完全な寛解をもたらし、生涯にわたる処置にも安全かつ耐容性がある、効果的な処置を開発する重要なニーズがある。さらに、現在の文献を検索しても、中等度から重度の汎発性膿疱性乾癬フレアに焦点を当てた公表されている試験は全く得られなかった。したがって、本発明者らの概念実証アプローチ及びその後の開発計画はさらに、汎発性膿疱性乾癬の処置選択肢のニーズに取り組む。
【０３３８】
ＩＬ３６シグナル伝達経路と汎発性膿疱性乾癬と汎発性膿疱性乾癬を駆動する主なサイトカインとしてＩＬ−３６を同定する実験データとの間の強力な遺伝子連関は、ヒト化抗ＩＬ−３６Ｒ抗体、すなわち本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いてのＩＬ３６Ｒシグナル伝達の阻害が、汎発性膿疱性乾癬の処置に有益であり得ることを示唆し、これは、アナキンラを用いての処置後に、無菌性多巣性骨髄炎を有するＩＬ１Ｒ拮抗因子欠損患者に見られる強力な応答と類似している。さらに、ホモ接合性ＩＬ３６Ｒノックアウト突然変異を有する個体の近年の特徴付けにより、正常な免疫機能が広範に保存されていることが判明し、このことは、ＩＬ３６シグナル伝達経路の阻害が、宿主防御を損なわないことを示唆する。
【０３３９】
この理論に基づき、非盲検単群試験が、汎発性膿疱性乾癬患者における、１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の概念実証を調べるために実施された。合計で７人の患者が、１０mg/kgの１回の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の静脈内投与を用いて処置された。
【０３４０】
上記のように、ＩＬ３６Ｒ活性の阻害により、汎発性膿疱性乾癬の皮膚及び全身の症状における迅速かつ持続的な改善がもたらされる。試験された患者では、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体は良好な耐容性を示した。２０週間の試験期間を通じて、軽度又は中等度の有害事象しか報告されなかった。さらに、重度又は深刻な有害事象は全く報告されなかった。
【０３４１】
これらの結果に基づいて、この後続の汎発性膿疱性乾癬の試験の目的は、中等度から重度の急性フレアを呈する汎発性膿疱性乾癬患者における、プラセボと比較した、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性、安全性及び耐容性を評価することである。
【０３４２】
さらなる科学的問題に対処することを可能とするために、患者は、寄託のための生体標本を進んで寄付するかどうかを尋ねられるだろう。患者が同意すれば、寄託された試料は、将来のバイオマーカー研究及び薬物開発計画のために、例えば、処置により恩恵を受ける可能性がより高いか若しくは有害事象（ＡＥ）が起こる可能性がより高い患者を同定したり、又は薬物の効果の機序の解明若しくは遺伝子的解明を行ない、これにより、患者に治療法をより良好に適合させるために使用され得る。
【０３４３】
試験の目的及び評価項目
主な目的
中等度から重度の急性フレアを呈する汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者における、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の有効性、安全性及び耐容性を評価すること。
【０３４４】
臨床試験プロトコールの概要
【表２２】
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【０３４５】
この試験は、９００mgの本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の投与を受け、その後、さらに１２週間経過観察された、中等度から重度の急性ＧＰＰフレアを有する患者の、単回量プラセボ対照試験であろう。後続の非盲検延長試験の選択基準／除外基準を満たす患者は、皮下投薬によるＧＰＰのための処置を受け続ける選択肢を受けるだろう。試験デザインについてのさらなる詳細については図９を参照されたい。
【０３４６】
実施例３：急性ＧＰＰフレアを有する患者の処置
この実施例では、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）を使用して、急性ＧＰＰフレア患者を処置する。最初に、各患者は、実施例２に列挙された１つ以上の選択基準を有する。９００mgの１回量の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（注入用の溶液中６０mg/mLで）が各患者に投与される。
【０３４７】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）の投与後、安全性及び有効性の評価は、以下を明らかとする：患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、（ａ）１週目の汎発性膿疱性乾癬に対する総合評価（ＧＰＰＧＡ）のスコアが０又は１；（ｂ）１週目のＧＰＰＧＡ膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；（ｃ）４週目の汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指標（ＧＰＰＡＳＩ）が７５；（ｄ）４週目の疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化；（ｅ）４週目の乾癬症状尺度（ＰＳＳ）スコアのベースラインからの変化；（ｆ）４週目の慢性疾患治療・疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ）スコアのベースラインからの変化；（ｇ）４週目のＧＰＰＧＡが０又は１；（ｈ）４週目のＧＰＰＧＡの膿疱形成サブスコアが０（これは、目に見える膿疱が全くないことを示す）；（ｉ）１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩが５０；又は（ｊ）処置の１週目及び４週目のＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアのベースラインからの変化、によって定義されるような臨床的寛解を達成する。投与に応答した患者の比率は、評価項目（ａ）〜（ｊ）の中の１つ以上について、プラセボ患者と比較して、統計学的に有意により高い。
【０３４８】
実施例４：ＧＰＰ患者におけるフレアの再発予防
この実施例では、９００mgの１回量（静脈内）の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（注入用の溶液中６０mg/mLで）を使用して、急性ＧＰＰフレア患者を処置する。表１に示されているように、静脈内用量に続いて、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の追加の皮下用量を投与して、ＧＰＰフレアの再発を予防する。
【０３４９】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）の最後の用量の投与後、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週目におけるＧＰＰＧＡスコアが０又は１によって判断されるように、臨床的に寛解したままである。改善された効果は、プラセボよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボと比較して、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の最後の用量が投与された１２、２４、３６、４８、６０又は７２週間後に改善された効果を維持している。
【０３５０】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）の最後の用量の投与後、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、１２、２４、３６、４８、６０又は７２週目のベースラインからのＧＰＰＡＳＩの変化によって判断されるように、臨床的に寛解したままである。改善された効果は、プラセボよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボと比較して、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の最後の用量が投与された１２、２４、３６、４８、６０又は７２週間後に改善された効果を維持している。
【０３５１】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）の最後の用量の投与後、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、１２、２４、３６、４８、６０又は７２週目のベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑、又は鱗屑の重症度サブスコアのベースラインからの変化によって判断されるように、臨床的に寛解したままである。改善された効果は、プラセボよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボと比較して、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の最後の用量が投与された１２、２４、３６、４８、６０又は７２週間後に改善された効果を維持している。
【０３５２】
実施例５：ＧＰＰ患者におけるＧＰＰ症状の完全寛解の達成
この実施例では、９００mgの１回量（静脈内）の本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（注入用の溶液中６０mg/mLで）を使用して、急性ＧＰＰフレア患者を処置する。表１に示されているように、静脈内用量に続いて、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の追加の皮下用量を投与して、患者におけるＧＰＰ症状の完全寛解を達成する。
【０３５３】
抗ＩＬ−３６Ｒ抗体（例えば本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体）の最後の用量の投与後、患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、１２、２４、３６、４８、６０又は７２週目のＧＰＰＧＡスコアが０によって判断されるように、ＧＰＰ症状の寛解を完了する。改善された効果は、プラセボよりも、本発明の抗ＩＬ−３６Ｒ抗体を用いた方がより高い比率で維持される。哺乳動物又は患者の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％が、プラセボと比較して、抗ＩＬ−３６Ｒ抗体の最後の用量が投与された１２、２４、３６、４８、６０又は７２週間後に改善された効果を維持している。
【０３５４】
本発明の特定の態様及び実施態様が記載されているが、これらは、単に例として提示され、本発明の範囲を制限する意図はない。実際に、本明細書に記載の新規方法及びシステムは、その精神から逸脱することなく、多種多様な他の形態でも具現化され得る。添付の特許請求の範囲及びその均等物は、本発明の範囲及び精神の範囲内に該当するであろうような形態又は修飾形を網羅することを意図する。
【０３５５】
全ての特許及び／又は刊行物（本開示に列挙されたジャーナル記事を含む）は参照により本明細書に明確に組み入れられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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