(57)【要約】嘔吐症の処置を必要とする被験体にニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストの医薬製剤を投与する方法が本明細書において開示される。一局面では、処置を必要とする被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、単一用量の安定エマルジョンを、約６．５から７０ｍｇ／分の平均速度の上記安定エマルジョンに含まれるＮＫ−１受容体アンタゴニストで、上記被験体に静脈内投与することを含み、上記安定エマルジョンが、上記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、１１ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤、油、アルコールを含む共サーファクタント、等張化剤、ｐＨ調整剤、および水を含み、上記乳化剤の上記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約１８：１から２２：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲であり、上記エマルジョンのｐＨが約７．５から９．０の範囲である。【選択図】図２【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする被験体を処置するための方法であって、単一用量の安定エマルジョンを、約６．５から７０ｍｇ／分の平均速度の前記安定エマルジョンに含まれるＮＫ−１受容体アンタゴニストで、前記被験体に静脈内投与することを含み、前記安定エマルジョンが、
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、
１１ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤、
油、
アルコールを含む共サーファクタント、
等張化剤、
ｐＨ調整剤、および
水
を含み、
前記乳化剤の前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約１８：１から２２：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲であり
前記エマルジョンのｐＨが約７．５から９．０の範囲である、
方法。
【請求項２】
処置を必要とする被験体を処置するための方法であって、単一用量の安定エマルジョンを約３０秒間から１５分間にわたって前記被験体に静脈内投与することを含み、前記安定エマルジョンが、
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、
１１ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤、
油、
アルコールを含む共サーファクタント、
等張化剤、
ｐＨ調整剤、および
水
を含み、
前記乳化剤の前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約１８：１から２２：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲であり、
前記エマルジョンのｐＨが約７．５から９．０の範囲である、
方法。
【請求項３】
前記平均速度が、約８から６５ｍｇ／分の前記安定エマルジョンに含まれる前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記平均速度が、約８、２０、２６、５０または６５ｍｇ／分の前記安定エマルジョンに含まれる前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記単一用量の前記安定エマルジョンを、約２、５または１５分間にわたって前記被験体に静脈内投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記油の前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約５：１から１５：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記油の前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約１０：１から１５：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
乳化剤の油に対する比が約１：１から３：１（ｗｔ／ｗｔ％）の範囲である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記乳化剤がリン脂質である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記乳化剤が卵レシチンである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
リン酸デキサメタゾンナトリウムをさらに含み、前記リン酸デキサメタゾンナトリウムが水相中に存在する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、アプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、エズロピタント、ベスチピタント、セルロピタント、マロピタント、カソピタント、ベフェツピタントおよびオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストがアプレピタントではない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｐＨ調整剤がオレイン酸ナトリウムまたはその塩である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ｐＨ調整剤が緩衝液である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記油がダイズ油である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記アルコールがエタノールである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記エタノールが前記エマルジョン中に１０ｗｔ／ｗｔ％未満で存在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストがアプレピタントである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記単一用量の前記エマルジョンが約１８ｍＬの体積を有し、約１３０ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む、または前記単一用量の前記エマルジョンが約１４ｍＬの体積を有し、約１００ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記乳化剤の前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比が約２０：１（ｗｔ／ｗｔ％）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記単一用量の前記エマルジョンが約１８ｍＬの体積を有し、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（約１３０ｍｇ）、前記乳化剤（約２．６ｇ）、前記共サーファクタント（約０．５ｇ）、前記ｐＨ調整剤（約０．１ｇ）、前記油（約１．７ｇ）、前記等張化剤（約１ｇ）および水（約１２ｇ）を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記単一用量の前記エマルジョンが約１４ｍＬの体積を有し、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（約１００ｍｇ）、前記乳化剤（約２ｇ）、前記共サーファクタント（約０．４ｇ）、前記ｐＨ調整剤（約０．０８ｇ）、前記油（約１．３ｇ）、前記等張化剤（約０．８ｇ）および水（約９ｇ）を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストがアプレピタントである、請求項２１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストがアプレピタントであり、前記乳化剤が卵レシチンであり、前記共サーファクタントがエタノールであり、前記ｐＨ調整剤がオレイン酸ナトリウムであり、前記油がダイズ油であり、前記等張化剤がスクロースである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が、悪心および／または嘔吐のリスクがある、またはそれを患っており、悪心および／または嘔吐の処置の必要がある、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記悪心および／または嘔吐が化学療法、手術または放射線療法によって誘発される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記悪心および／または嘔吐が高度に催吐性のがん化学療法に伴う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記悪心および／または嘔吐が中程度に催吐性のがん化学療法に伴う、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、嘔吐症の処置のため、ならびに／または急性および遅延性悪心および嘔吐の予防のためのＮＫ−１受容体アンタゴニストのエマルジョン製剤の投与方法に一般に関する。エマルジョン製剤は、長期間安定である。
【背景技術】
【０００２】
嘔吐症は、抗がん細胞傷害性治療の結果として経験される重要な問題である。予防的治療がないと８０％に至る患者が、化学療法誘発性悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を経験する（Ｖｉｅｉｒａ  ｄｏｓ  Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，  １０４：１２８０−１２９２）。Ｎａｖａｒｉら（１９９９，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  ３４０：１９０−１９５）は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストがシスプラチンベースの化学療法と組み合わせて使用される場合にＣＩＮＶを改善することを示した。ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、サブスタンスＰの受容体への結合を遮断し、それにより、ＮＫ−１受容体によって媒介される嘔吐経路の誘発を予防するまたは制限する（Ａｚｉｚ，  ２０１２，  Ａｎｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｍｅｄ，  １：１３０−１３６）。
【０００３】
経口投薬形態のＮＫ−１受容体アンタゴニストは、嘔吐症を患う患者について、具体的には例えば、化学療法の２日目および３日目に、問題をもたらす場合がある。したがって、これらの患者のための処置を単純化する注射可能製剤を有することは望ましい。注射によって患者にＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与するために製剤化されたエマルジョンは、米国特許出願第１４／８５９，０１３号（’０１３出願）および第１５／０１２，５３２号（’５３２出願）に記載されており、それぞれその全体が参照により組み込まれる。これらのエマルジョンは、水性媒体に難溶性であり得るまたは水性ベースの液体製剤中で不安定であり得るニューロキニン−１受容体アンタゴニストを含有するように製剤化される。それらは、物理的および化学的の両方で安定である。
【０００４】
静脈内注射を介してある種の悪心および／または嘔吐症を処置するために米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されたＮＫ−１受容体アンタゴニストとして、アプレピタントおよびロラピタントＨＣｌが挙げられる。例えば、注射用ＥＭＥＮＤ（登録商標）およびＶＡＲＵＢＩ（登録商標）は、活性成分としてのアプレピタントおよびロラピタントＨＣｌのプロドラッグをそれぞれ含有し；ＣＩＮＶＡＮＴＩ（登録商標）はアプレピタントを活性成分として含む。注射用ＥＭＥＮＤ（登録商標）、ＶＡＲＵＢＩ（登録商標）およびＣＩＮＶＡＮＴＩ（登録商標）のそれぞれについての処方される投与は、３０分間にわたる単一用量の静脈内（ＩＶ）注入を必要とする（注入の前に、凍結乾燥粉末形態にある単一用量の注射用ＥＭＥＮＤ（登録商標）は再構成および希釈に供され、１００ｍｇまたは１３０ｍｇのアプレピタントを含有する単一用量のＣＩＮＶＡＮＴＩ（登録商標）は希釈される。単一用量のＶＡＲＵＢＩ（登録商標）は、９２．５ｍＬのエマルジョン中に１６６．５ｍｇロラピタントを含有し、希釈を必要としない）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｖｉｅｉｒａ  ｄｏｓ  Ｓａｎｔｏｓら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，（２０１２）１０４：１２８０〜１２９２
【非特許文献２】Ｎａｖａｒｉら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，（１９９９）３４０：１９０〜１９５
【非特許文献３】Ａｚｉｚ、Ａｎｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｍｅｄ，（２０１２）１：１３０〜１３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＩＶ注入は、製剤または薬物が濃縮されて投与された場合に血管に刺激性である、または反応を生じる場合に、好ましい。しかしＩＶ注入は、時間がかかる、感染のリスクならびに、血栓および気泡形成の可能性による合併症のリスクなどの欠点を有する場合がある。ボーラスとしても公知のＩＶプッシュ（ＩＶ  ｐｕｓｈ）は、単一用量の薬を血流に直接急速に送達し、ほとんど時間がかからない（約１５分間を超えないなど）。単一用量を送達するためにかかる時間が短いことから、ＩＶプッシュは、ＩＶ注入において生じ得る欠点を回避できる。したがってＩＶプッシュは、特に注入のための投薬形態を希釈するために使用される小体積の非経口溶液が急性に不足している状況で望ましい場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
続く態様および下に記載され例示されるその実施形態は、代表例および例示を目的とし、範囲を限定するものではない。
【０００８】
一態様では、それを必要とする被験体を処置するための方法が提供される。方法は、単一用量の安定エマルジョンを、約６．５から７０ｍｇ／分の平均速度の安定エマルジョンに含まれるＮＫ−１受容体アンタゴニストで、被験体に静脈内投与することを含み、ここで安定エマルジョンは、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、サーファクタントおよび共サーファクタント（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含む油相；ならびに水、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）およびｐＨ調整剤（ｐＨ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含む水相を含む。
【０００９】
一態様では、それを必要とする被験体を処置するための方法が提供される。方法は、単一用量の安定エマルジョンを、約６．５から２６０ｍｇ／分の平均速度の安定エマルジョンに含まれるＮＫ−１受容体アンタゴニストで被験体に静脈内投与することを含み、ここで安定エマルジョンは、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、サーファクタントおよび共サーファクタントを含む油相；ならびに水、等張化剤およびｐＨ調整剤を含む水相を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、方法は、単一用量の安定エマルジョンを約３０秒間から１５分間（約２から１５分間など）にわたって被験体に静脈内投与することを含み、ここで安定エマルジョンは、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、サーファクタントおよび共サーファクタントを含む油相；ならびに水、等張化剤およびｐＨ調整剤を含む水相を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、アプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ベスチピタント（ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ）、マレイン酸オルベピタント、カソピタント、エズロピタント（ｅｚｌｏｐｉｔａｎ）、セルロピタント（ｓｅｒｌｏｐｉｔａｎｔ）、ベフェツピタント（ｂｅｆｅｔｕｐｉｔａｎｔ）およびマロピタント（ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ）またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００１２】
他の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、水に難溶性である。一部の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、カソピタント、エズロピタント、ベスチピタント、セルロピタント、マロピタントおよびオルベピタントからなる群より選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、アプレピタントである。一部の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、アプレピタントではない。
【００１４】
一部の実施形態では、組成物は、油を含む水中油エマルジョンであり、油は、ヤシ油、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、トリグリセリド、グリセリン酸オクチルおよびデシル、オレイン酸エチル、リノール酸グリセリル、リノール酸エチル、オレイン酸グリセリル、オレイン酸／リノール酸コレステリルまたはこれらの混合物からなる群より選択される。他の実施形態では、油は加水分解されている。さらに他の実施形態では、油は構造的に改変されている。
【００１５】
一部の実施形態では、乳化剤はリン脂質を含む。別の実施形態では、乳化剤は、卵リン脂質、ダイズリン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、混合鎖リン脂質、リゾリン脂質、水素化リン脂質、部分水素化リン脂質およびこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１６】
一部の実施形態では、共サーファクタントは、アルコールを含む。他の実施形態では、共サーファクタントは、エタノールである。
【００１７】
一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、オレエートまたはその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態では、オレエートは、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムまたはオレイン酸アンモニウムである。さらに他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、オレイン酸ナトリウムまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は緩衝液を含む。他の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、炭酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液からなる群より選択される。さらに他の実施形態では、緩衝液は、群、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ−ｍｏｄ）およびクエン酸緩衝液から選択される。
【００１９】
一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、オレエートおよび緩衝液を含む。他の実施形態では、オレエートはオレイン酸ナトリウムであり、緩衝液はＴｒｉｓ緩衝液である。
【００２０】
一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ、リノール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸アンモニウム、炭酸カリウム、リノール酸カリウムおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、組成物は、約５ｗｔ／ｗｔ％（重量／重量％）から１５ｗｔ／ｗｔ％、５ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％、７ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％、８ｗｔ／ｗｔ％から９ｗｔ／ｗｔ％または９ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％の油を含む。別の実施形態では、組成物は、約８ｗｔ／ｗｔ５、８．５ｗｔ／ｗｔ％、９ｗｔ／ｗｔ％、９．５ｗｔ／ｗｔ％、１０ｗｔ／ｗｔ％または１０．５ｗｔ／ｗｔ％の油を含む。さらに他の実施形態では、油はダイズ油である。
【００２２】
一部の実施形態では、組成物は、約１０ｗｔ／ｗｔ％から２０ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％から１７ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％から１６ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％、１４ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％または１３ｗｔ／ｗｔ％から１４ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約１３ｗｔ／ｗｔ％、１３．５ｗｔ／ｗｔ％、１４ｗｔ／ｗｔ％、１４．５ｗｔ／ｗｔ％、１５ｗｔ／ｗｔ％、１６ｗｔ／ｗｔ％、１７ｗｔ／ｗｔ％、１８ｗｔ／ｗｔ％、１９ｗｔ／ｗｔ％または２０ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤を含む。さらに他の実施形態では、乳化剤はレシチンである。他の実施形態では、レシチンは卵黄レシチンである。
【００２３】
一部の実施形態では、組成物は、約０．０５ｗｔ／ｗｔ％から１．５ｗｔ／ｗｔ％、０．１ｗｔ／ｗｔ％から１．０ｗｔ／ｗｔ％、０．２ｗｔ／ｗｔ％から０．８ｗｔ／ｗｔ％、０．３ｗｔ／ｗｔ％から０．７ｗｔ／ｗｔ％、０．４ｗｔ／ｗｔ％から０．６ｗｔ／ｗｔ％、０．４ｗｔ／ｗｔ％から０．５ｗｔ／ｗｔ％のオレエートまたはその塩を含む。他の実施形態では、組成物は、約０．０５ｗｔ／ｗｔ％、０．１ｗｔ／ｗｔ％、０．２ｗｔ／ｗｔ％、０．３ｗｔ／ｗｔ％、０．４ｗｔ／ｗｔ％、０．４５ｗｔ／ｗｔ％、０．５ｗｔ／ｗｔ％、０．６ｗｔ／ｗｔ％、０．７ｗｔ／ｗｔ％、０．８ｗｔ／ｗｔ％、０．９ｗｔ／ｗｔ％、１．０ｗｔ／ｗｔ％または１．５ｗｔ／ｗｔ％のオレエートまたはその塩を含む。さらに他の実施形態では、オレエートはオレイン酸ナトリウムである。さらに別の実施形態では、オレエートまたはオレイン酸ナトリウムはｐＨ調整剤である。
【００２４】
一部の実施形態では、組成物は、１単位の組成物における油、乳化剤およびオレエートの合計重量あたりの油の重量のパーセンテージとして表して、約２０ｗｔ／ｗｔ％から５０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から５０ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％から４５ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から４５ｗｔ／ｗｔ％、３７ｗｔ／ｗｔ％から４２ｗｔ／ｗｔ％、３８ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％、３１ｗｔ／ｗｔ％、３２ｗｔ／ｗｔ％、３３ｗｔ／ｗｔ％、３４ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％、３６ｗｔ／ｗｔ％、３７ｗｔ／ｗｔ％、３８ｗｔ／ｗｔ％、３９ｗｔ／ｗｔ％、４０ｗｔ／ｗｔ％、４１ｗｔ／ｗｔ％、４２ｗｔ／ｗｔ％、４３ｗｔ／ｗｔ％、４４ｗｔ／ｗｔ％、４５ｗｔ／ｗｔ％、４６ｗｔ／ｗｔ％、４７ｗｔ／ｗｔ％、４８ｗｔ／ｗｔ％、４９ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％の油を含む。他の実施形態では、油はダイズ油である。
【００２５】
一部の実施形態では、組成物は、１単位の組成物における油および乳化剤の合計重量あたりの油の重量のパーセンテージとして表して、約２０ｗｔ／ｗｔ％から５０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から５０ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％から４５ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から４５ｗｔ／ｗｔ％、３７ｗｔ／ｗｔ％から４２ｗｔ／ｗｔ％、３８ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％、３１ｗｔ／ｗｔ％、３２ｗｔ／ｗｔ％、３３ｗｔ／ｗｔ％、３４ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％、３６ｗｔ／ｗｔ％、３７ｗｔ／ｗｔ％、３８ｗｔ／ｗｔ％、３９ｗｔ／ｗｔ％、４０ｗｔ／ｗｔ％、４１ｗｔ／ｗｔ％、４２ｗｔ／ｗｔ％、４３ｗｔ／ｗｔ％、４４ｗｔ／ｗｔ％、４５ｗｔ／ｗｔ％、４６ｗｔ／ｗｔ％、４７ｗｔ／ｗｔ％、４８ｗｔ／ｗｔ％、４９ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％の油を含む。他の実施形態では、油はダイズ油である。
【００２６】
一部の実施形態では、組成物は、１単位の組成物における油、乳化剤およびオレエートの合計重量あたりの乳化剤の重量のパーセンテージとして表して、約４０ｗｔ／ｗｔ％から８０ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％から７０ｗｔ／ｗｔ％、５５ｗｔ／ｗｔ％から６５ｗｔ／ｗｔ％、５７ｗｔ／ｗｔ％から６３ｗｔ／ｗｔ％、５８から６０ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％、５１ｗｔ／ｗｔ％、５２ｗｔ／ｗｔ％、５３ｗｔ／ｗｔ％、５４ｗｔ／ｗｔ％、５５ｗｔ／ｗｔ％、５６ｗｔ／ｗｔ％、５７ｗｔ／ｗｔ％、５８ｗｔ／ｗｔ％、５９ｗｔ／ｗｔ％、６０ｗｔ／ｗｔ％、６１ｗｔ／ｗｔ％、６２ｗｔ／ｗｔ％、６３ｗｔ／ｗｔ％、６４ｗｔ／ｗｔ％、６５ｗｔ／ｗｔ％、６６ｗｔ／ｗｔ％、６７ｗｔ／ｗｔ％、６８ｗｔ／ｗｔ％、６９ｗｔ／ｗｔ％、７０ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤を含む。他の実施形態では、乳化剤はレシチンである。さらに他の実施形態では、レシチンは卵黄レシチンである。
【００２７】
一部の実施形態では、組成物は、１単位の組成物における油および乳化剤の合計重量あたりの乳化剤の重量のパーセンテージとして表して、約４０ｗｔ／ｗｔ％から８０ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％から７０ｗｔ／ｗｔ％、５５ｗｔ／ｗｔ％から６５ｗｔ／ｗｔ％、５７ｗｔ／ｗｔ％から６３ｗｔ／ｗｔ％、５８から６０ｗｔ／ｗｔ％、３５ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、３０ｗｔ／ｗｔ％から４０ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％、５１ｗｔ／ｗｔ％、５２ｗｔ／ｗｔ％、５３ｗｔ／ｗｔ％、５４ｗｔ／ｗｔ％、５５ｗｔ／ｗｔ％、５６ｗｔ／ｗｔ％、５７ｗｔ／ｗｔ％、５８ｗｔ／ｗｔ％、５９ｗｔ／ｗｔ％、６０ｗｔ／ｗｔ％、６１ｗｔ／ｗｔ％、６２ｗｔ／ｗｔ％、６３ｗｔ／ｗｔ％、６４ｗｔ／ｗｔ％、６５ｗｔ／ｗｔ％、６６ｗｔ／ｗｔ％、６７ｗｔ／ｗｔ％、６８ｗｔ／ｗｔ％、６９ｗｔ／ｗｔ％、７０ｗｔ／ｗｔ％の乳化剤を含む。他の実施形態では、乳化剤はレシチンである。さらに他の実施形態では、レシチンは卵黄レシチンである。
【００２８】
一部の実施形態では、組成物中の油のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約５：１から２０：１、５：１から１５：１、５：１から１０：１、１１：１から２０：１、１１：１から１５：１、１２：１から１６：１、１２：１から１４：１、１１：１から１５：１、１２：１から１４：１、１２．５：１から１３．５：１、１３：１から１４：１または１２：１から１５：１の範囲である。他の実施形態では、組成物中の油のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約１１：１から２０：１、１１：１から１５：１、１２：１から１６：１、１２：１から１４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１１．５：１、１２：１、１２．５：１、１３：１、１３．５：１、１４：１、１４．５：１または１５：１、１５．５：１、１６：１である。
【００２９】
一部の実施形態では、組成物中の乳化剤のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約１０：１から３０：１、１０：１から２０：１、１５：１から３０：１、２０：１から２５：１、１８：１から２２：１、１９：１から２０：１または１０：１から３０：１の範囲である。他の実施形態では、組成物中の乳化剤：ＮＫ−１受容体アンタゴニストの比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約１０：１、１１：１、１３：１、１４：１、１５：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１  ２３：１、２４：１、２５：１または３０：１である。
【００３０】
一部の実施形態では、組成物中の（乳化剤プラス油）のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約２０：１から４０：１、２５：１から３５：１、３０：１から３５：１または３２：１から３４：１の範囲である。他の実施形態では、（乳化剤プラス油）のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比は、約２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１  ３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１または４０：１である。
【００３１】
一部の実施形態では、組成物中の乳化剤の油に対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約０．５：１から４：１、１：１から２：１、１．２５：１から１．７５：１または１．４：１から１．６：１の範囲である。他の実施形態では、組成物中の乳化剤の油に対する比（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約０．５：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１、２：１、１．０５：１、１．１５：１、１．２５：１、１．３５：１、１．４５：１、１．５５：１、１．６５：１、１．７５：１、１．８５：１または１．９５：１である。
【００３２】
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用単一用量は、約１から４ｇ、１．５から３ｇ、１．８から２．８ｇ、２．３から２．８ｇ、１．８から２．３ｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、２．５ｇ、２．６ｇ、２．７ｇ、２．８ｇ、２．９ｇ、３ｇ、３．１ｇ、３．２ｇ、３．３ｇ、３．４ｇ、３．５ｇ、３．６ｇ、３．７ｇ、３．８ｇ、３．９ｇ、４ｇの乳化剤を含む。他の実施形態では、乳化剤はレシチンである。さらに他の実施形態では、乳化剤は卵黄レシチンである。
【００３３】
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用単一用量は、約０．５から３ｇ、１から２．５ｇ、１から２ｇ、１から１．５ｇ、１．５ｇから２ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、２．５ｇの油を含む。他の実施形態では、油はダイズ油である。
【００３４】
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用単一用量は、約５０から６００ｍｇ、１００から６００ｍｇ、１００から５００ｍｇ、１００から４００ｍｇ、１００から３００ｍｇ、１００から２００ｍｇ、２００から４００ｍｇ、５０から２５０ｍｇ、７５から２００ｍｇ、１００から１５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。
【００３５】
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用単一用量は、約７から８５ｍＬ、１０から８５ｍＬ、１０から７５ｍＬ、１０から６５ｍＬ、１０から５５ｍＬ、１０から４５ｍＬ、１０から３５ｍＬ、１０から２５ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬ、１４ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、２０ｍＬ、２２ｍＬ、２４ｍＬ、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、４０ｍＬ、４５ｍＬ、５０ｍＬ、５５ｍＬ、６０ｍＬ、６５ｍＬ、７０ｍＬ、７５ｍＬ、８０ｍＬまたは８５ｍＬの体積を有する。
【００３６】
一部の実施形態では、組成物は、約０ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％、１ｗｔ／ｗｔ％から９ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％から６ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％から４ｗｔ／ｗｔ％または２ｗｔ／ｗｔ％から３ｗｔ／ｗｔ％の共サーファクタントを含む。他の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ／ｗｔ％未満、９ｗｔ／ｗｔ％未満、８ｗｔ／ｗｔ％未満、７未満、６ｗｔ／ｗｔ％未満、５ｗｔ／ｗｔ％未満、４ｗｔ／ｗｔ％未満、３ｗｔ／ｗｔ％未満、２ｗｔ／ｗｔ％未満または１ｗｔ／ｗｔ％未満の共サーファクタントを含む。
【００３７】
一部の実施形態では、組成物は、約０ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％、１ｗｔ／ｗｔ％から９ｗｔ／ｗｔ％または２ｗｔ／ｗｔ％から６ｗｔ／ｗｔ％のエタノールを含む。他の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ／ｗｔ％未満、９ｗｔ／ｗｔ％未満、８ｗｔ／ｗｔ％未満、７未満、６ｗｔ／ｗｔ％未満、５ｗｔ／ｗｔ％未満、４ｗｔ／ｗｔ％未満、３ｗｔ／ｗｔ％未満、２ｗｔ／ｗｔ％未満または１ｗｔ／ｗｔ％未満のエタノールを含む。
【００３８】
一部の実施形態では、エマルジョンの水相は、等張化剤、ｐＨ調整剤および水を含む。
【００３９】
一部の実施形態では、エマルジョンの水相は、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ｐＨ調整剤および水を含む。
【００４０】
一部の実施形態では、エマルジョンの水相は、等張化剤、浸透圧剤、ｐＨ調整剤および水を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、水相は緩衝液をさらに含む。
【００４２】
一部の実施形態では、水相は緩衝液を含むが、緩衝液とは異なるｐＨ調整剤を含まない。他の実施形態では、緩衝液は、ｐＨ調整剤および緩衝液の両方として機能する。
【００４３】
一部の実施形態では、水相が緩衝液を含む場合、組成物は等張化剤を含有しない。
【００４４】
一部の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、炭酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液からなる群より選択される。他の実施形態では、緩衝液は、群、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ−ｍｏｄ）およびクエン酸緩衝液から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、水相は緩衝液を含み、油相と混合された場合に、実質的に等張の水中油エマルジョンをもたらす。
【００４６】
一部の実施形態では、浸透圧剤は、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、グルコース、トレハロース、マルトース、スクロース、ラフィノース、ラクトース、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールからなる群より選択される。他の実施形態では、浸透圧剤は、塩化ナトリウムなどの無機塩およびその混合物である。
【００４７】
一部の実施形態では、組成物は、約６から９、７から９、７．５から９、７．５から８．５、８から９、６から８、７から８または６、７、８もしくは９のｐＨを有する。
【００４８】
一部の実施形態では、組成物は、約０ｗｔ／ｗｔ％から２５ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％から２０ｗｔ／ｗｔ％、３ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％または３ｗｔ／ｗｔ％から８ｗｔ／ｗｔ％の等張化剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約１ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％、３ｗｔ／ｗｔ％、４ｗｔ／ｗｔ％、５ｗｔ／ｗｔ％、６ｗｔ／ｗｔ％、７ｗｔ／ｗｔ％、８ｗｔ／ｗｔ％、９ｗｔ／ｗｔ％または１０ｗｔ／ｗｔ％、１１ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％、１４ｗｔ／ｗｔ％、１５ｗｔ／ｗｔ％、１６ｗｔ／ｗｔ％、１７ｗｔ／ｗｔ％、１８ｗｔ／ｗｔ％、１９ｗｔ／ｗｔ％または２０ｗｔ／ｗｔ％、２１ｗｔ／ｗｔ％、２２ｗｔ／ｗｔ％、２３ｗｔ／ｗｔ％、２４ｗｔ／ｗｔ％、２５ｗｔ／ｗｔ％の等張化剤を含む。さらに他の実施形態では、組成物は等張化剤を含まない。
【００４９】
一部の実施形態では、組成物は、約０ｗｔ／ｗｔ％から２５ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％から２０ｗｔ／ｗｔ％、３ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％または３ｗｔ／ｗｔ％から８ｗｔ／ｗｔ％の浸透圧剤を含む。他の実施形態では、組成物は、約１ｗｔ／ｗｔ％、２ｗｔ／ｗｔ％、３ｗｔ／ｗｔ％、４ｗｔ／ｗｔ％、５ｗｔ／ｗｔ％、６ｗｔ／ｗｔ％、７ｗｔ／ｗｔ％、８ｗｔ／ｗｔ％、９ｗｔ／ｗｔ％または１０ｗｔ／ｗｔ％、１１ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％、１４ｗｔ／ｗｔ％、１５ｗｔ／ｗｔ％、１６ｗｔ／ｗｔ％、１７ｗｔ／ｗｔ％、１８ｗｔ／ｗｔ％、１９ｗｔ／ｗｔ％または２０ｗｔ／ｗｔ％、２１ｗｔ／ｗｔ％、２２ｗｔ／ｗｔ％、２３ｗｔ／ｗｔ％、２４ｗｔ／ｗｔ％、２５ｗｔ／ｗｔ％の浸透圧剤を含む。さらに他の実施形態では、組成物は浸透圧剤を含まない。
【００５０】
一部の実施形態では、水相は、１治療用量の医薬組成物中に１用量のリン酸デキサメタゾンナトリウムを含む。他の実施形態では、リン酸デキサメタゾンナトリウムの用量は、約０．５ｍｇから３０ｍｇ、０．５ｍｇから２５ｍｇ、１ｍｇから２０ｍｇ、１０ｍｇから２０ｍｇまたは３ｍｇから１６ｍｇの範囲である。さらに他の実施形態では、リン酸デキサメタゾンナトリウムの用量は、１治療用量の医薬組成物中に約９ｍｇまたは１６ｍｇである。１用量のデキサメタゾンを含むこれらの実施形態では、治療用量の医薬組成物は、約５０から６００ｍｇ、１００から６００ｍｇ、１００から５００ｍｇ、１００から４００ｍｇ、１００から３００ｍｇ、１００から２００ｍｇ、２００から４００ｍｇ、５０から２５０ｍｇ、７５から２００ｍｇ、１００から１５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。
【００５１】
一部の実施形態では、油相は、１治療用量の医薬組成物中に１用量のデキサメタゾンを含む。他の実施形態では、デキサメタゾンの用量は、約０．５ｍｇから３０ｍｇ、０．５ｍｇから２０ｍｇ、１ｍｇから１８ｍｇ、１０ｍｇから２０ｍｇまたは３ｍｇから１６ｍｇの範囲である。他の実施形態では、デキサメタゾンの用量は、１治療用量の医薬組成物中に約８ｍｇまたは１２ｍｇである。１用量のデキサメタゾンを含むこれらの実施形態では、治療用量の医薬組成物は、約５０から６００ｍｇ、１００から６００ｍｇ、１００から５００ｍｇ、１００から４００ｍｇ、１００から３００ｍｇ、１００から２００ｍｇ、２００から４００ｍｇ、５０から２５０ｍｇ、７５から２００ｍｇ、１００から１５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。
【００５２】
一部の実施形態では、エマルジョンは、約０．００２ｗｔ／ｗｔ％から０．２ｗｔ／ｗｔ％、０．００３ｗｔ／ｗｔ％から０．１６ｗｔ／ｗｔ％、０．０２ｗｔ／ｗｔ％から０．１ｗｔ／ｗｔ％のリン酸デキサメタゾンナトリウムを含む。
【００５３】
一部の実施形態では、組成物は、約５０ｎｍから１０００ｎｍ、５０から５００ｎｍ、５０ｎｍから４００ｎｍ、５０ｎｍから３００ｎｍ、５０ｎｍから２００ｎｍまたは５０ｎｍから１００ｎｍの動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された強度加重平均粒子サイズ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）を維持する安定系である。別の実施形態では、平均液滴サイズは、室温で少なくとも１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、２年または３年の間５００ｎｍ未満に維持される。他の実施形態では、平均液滴サイズは、５℃で少なくとも１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、１２ヵ月、２年または３年の間５００ｎｍ未満に維持される。
【００５４】
一部の実施形態では、それを必要とする被験体は、被験体における化学療法剤によって、放射線誘発悪心および嘔吐によって、ならびに／または手術後誘発悪心および嘔吐によって誘発される嘔吐症の処置を必要としている被験体を指す。さらに他の実施形態では、それを必要とする被験体は、高用量シスプラチンを含む高度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う急性および遅延性悪心および嘔吐の処置、ならびに／または中程度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う悪心および嘔吐の処置を必要とする被験体を指す。
【００５５】
本組成物および方法などの追加的な実施形態は、続く記載、図面、例および特許請求の範囲から明らかになる。前述のおよび続く記載から明らかになり得るとおり、本明細書に記載されるそれぞれのおよびすべての特性ならびにそのような２つまたはそれより多い特性のそれぞれおよびすべての組合せは、そのような組合せに含まれる特性が相互に矛盾しないという条件で、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特性または特性の組合せは、本発明の任意の実施形態から特異的に除外され得る。本発明の追加的な態様および有利点は、特に添付の例および図面と併せて検討される場合に、続く記載および特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、凍結融解サイクル後の実施例１、２、３および６由来の試料の顕微鏡画像である。図１Ａ：実施例１、図１Ｂ：実施例２、図１Ｃ：実施例３、図１Ｄ：実施例６
【００５７】
【図２】図２は、ホスアプレピタント溶液（黒丸）または本明細書に記載のとおり調製されたアプレピタントエマルジョン（黒三角）の注射後のアプレピタントの血漿レベルを示す図である。
【００５８】
【図３】図３は、ホスアプレピタント溶液の注射後（黒三角）、または本明細書に記載のとおり調製されたアプレピタントおよびデキサメタゾンを含有するエマルジョンの注射後（黒丸）のアプレピタントの血漿レベルを示す図である。
【００５９】
【図４】図４は、リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液の注射後（黒丸）または本明細書に記載のとおり調製されたアプレピタントおよびデキサメタゾンを含有するエマルジョンの注射後（黒三角）のデキサメタゾンの血漿レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
ここに種々の態様は、本明細書以下にさらに完全に記載される。しかし、そのような態様は、多数の異なる形態に具体化されてよく、本明細書に記載される実施形態に限定されるとして解釈されるべきでない。むしろこれらの実施形態は、本開示が、詳細で完全であり、その範囲が当業者に完全に伝達されるように提供される。
【００６１】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ」は、内容がそうでないと明確に示す場合を除いて、複数の参照物を含む。したがって、例えば「ポリマー」を参照することは、単一のポリマーおよび同じまたは異なる２つまたはそれより多いポリマーを含み、「賦形剤」を参照することは、単一の賦形剤および同じまたは異なる２つまたはそれより多い賦形剤を含むなどとなる。
【００６２】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に介在する各値および述べられた範囲における任意の他の述べられたまたは介在する値が本開示に包含されることが意図される。例えば、１μｍから８μｍの範囲が述べられる場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍおよび７μｍならびに１μｍより大きいまたは等しい値の範囲かつ８μｍ未満または等しい値の範囲も明確に開示されることが意図される。本明細書で使用される場合、用語「約」は、修飾される値の±５％、±１０％または±２０％を意味する。
【００６３】
用語「エマルジョン」または「エマルジョン製剤」は、２つの非混和性液体の液滴の形態でのコロイド性分散物を意味し、その直径は、一般に１０ナノメートルから１００ミクロンの間である。エマルジョンは、連続相が水性溶液である場合は記号Ｏ／Ｗ（水中油）によって、連続相が油である場合はＷ／Ｏ（油中水）によって記される。Ｏ／Ｗ／Ｏ（油中水中油型（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｏｉｌ））などのエマルジョンの他の例は、連続的油相中に分散された水性液滴内に含有された油滴を含む。
【００６４】
「物理的に安定な」エマルジョンは、（１）５００ｎｍまたは０．５μｍを超えない平均液滴サイズ、および（２）指定の保存期間にわたって５℃または室温で、５μｍを超える脂肪の体積加重パーセンテージ（ＰＦＡＴ５）として表され、それが０．０５％を超えない、大きな直径の脂肪小球の集団、についての一般的な制限を定義しているＵＳＰ＜７２９＞の下の基準に合致する。加えて、物理的に安定なエマルジョンは、指定の保存期間にわたって５℃または室温での保存の際に、目に見えるＮＫ−１受容体アンタゴニスト結晶を有さない。結晶は、４×から１０×の倍率で見えた場合に目に見えると見なされる。エマルジョンは、ＵＳＰ＜７２９＞の下の基準に合致し、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト結晶が、少なくとも１週間、２週間、４週間、１ヵ月、２ヵ月、６ヵ月、１年もしくは２年またはこれらに等しい期間にわたって５℃または室温での保存で見えない場合に、物理的に安定である。
【００６５】
本開示の「化学的に安定な」エマルジョンは、活性構成成分（すなわち、送達される薬物）の濃度が、少なくとも１ヵ月にわたって適切な保存条件下で約２０％を超えて変化しないものである。ある特定の実施形態では、本開示のエマルジョン中のＮＫ−１受容体アンタゴニスト濃度は、少なくとも１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８または２４ヵ月にわたって適切な保存条件下で約５％、１０％、１５％または２０％を超えて変化しない。
【００６６】
一例では、本開示の安定エマルジョン組成物は、広範な温度、例えば−２０℃から４０℃にわたって安定である。本開示の組成物は、約５℃から約２５℃で保存され得る。
【００６７】
油中水エマルジョン中の「油相」は、水相（ｗａｔｅｒ  ｐｈａｓｅ）におけるそれらの溶解限度を個々に超えている製剤中のすべての構成成分を指し、これらは、蒸留水中で１％未満の溶解度を一般に有する物質であるが、しかし塩などの水相（ｗａｔｅｒ  ｐｈａｓｅ）構成成分は、ある種の油の溶解度を減少させる場合があり、それらの油相への分配を生じる。油相は、油中水エマルジョンの非水性部分を指す。
【００６８】
油中水エマルジョン中の「水相」または「水相（ｗａｔｅｒ  ｐｈａｓｅ）」は、存在する水および水溶性である、すなわち水中のそれらの溶解限度を超えていない任意の構成成分を指す。本明細書で使用される場合「水相」は、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝化剤、キレート化剤、錯化剤および可溶化剤、抗酸化剤および抗菌保存剤、保水剤、懸濁剤および／または粘度変更剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、等張化および湿潤または他の生体適合性物質などの薬学的に許容される添加物を含有できる水含有液体を含む。水相は、油中水エマルジョンの油ではない部分を指す。
【００６９】
「乳化剤」は、注射可能なエマルジョンの個々の油相および水相への分離を阻止する化合物を指す。本開示において有用な乳化剤は、一般に（１）本開示の安定エマルジョンの他の成分と適合性、（２）エマルジョン中に含有される薬物の安定性または有効性に干渉しない、（３）調製物中で安定であり、変質しない、および（４）非毒性、である。
【００７０】
適切な乳化剤として、これだけに限らないが、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、硫酸脂肪アルコールの塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロールエーテルのエステル、油およびワックスベースの乳化剤、モノステアリン酸グリセロール、グリセリンソルビタン脂肪酸エステルおよびリン脂質が挙げられる。
【００７１】
「リン脂質」は、第２級アルコールと、第１級アルコールの１つとが脂肪酸でエステル化され、他の第１級アルコールがリン酸基でエステル化されているグリセロールのトリエステルを指す。本発明において有用な例示的リン脂質として、これだけに限らないが、約４から約２２個の炭素原子およびさらに一般的には約１０から約１８個の炭素原子を有し、飽和の程度はさまざまなホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、レシチン（リン酸化ジアシルグリセリドのコリンエステルの混合物）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸が挙げられる。リン脂質は、その脂肪酸アシル側鎖として脂肪酸の任意の組合せを有する場合があり、例えば、リン脂質は、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸（Ｃ２０飽和脂肪酸）；ベヘン酸ナトリウムなどの飽和脂肪酸、またはミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸ナトリウム、アルファリノレン酸、アラキドン酸ナトリウム、エイコサペンタン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）などの不飽和脂肪酸を有する場合がある。リン脂質の２つの脂肪酸アシル残基は同じであってもよく、またはそれらは異なる脂肪酸であってもよい。薬物送達組成物のリン脂質構成成分は、単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれであってもよい。リン脂質は、選択された投与経路に許容可能でなければならない。
【００７２】
一態様では、本発明において乳化剤として使用されるリン脂質は、天然由来の天然に存在するリン脂質である。例えば、天然に存在するレシチンは、リン酸のコリンエステルに連結されたステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセリドの混合物であり、一般にホスファチジルコリン呼ばれ、卵およびダイズなどの種々の供給源から得ることができる。ダイズレシチンおよび卵レシチン（これらの化合物の水素化バージョンを含む）は、種々の組成物において特徴付けられており、一般に安全であると認識され、乳化および可溶化特性を併せて有し、大部分の合成サーファクタントより速く無害な物質に分解される傾向がある。
【００７３】
用語「レシチン」は、ホスファチジルコリンが重要な構成成分であるアセトン不溶性ホスファチドの複合混合物を含む。用語レシチンは、ホスファチジルコリンの同義語としても使用される。有用なレシチンとして、これだけに限らないが、卵黄−、卵−、ダイズ−、およびトウモロコシ−由来レシチンが挙げられる。一実施形態では、乳化剤は、卵黄由来レシチンなどのレシチンである。用語卵レシチンおよび卵黄由来レシチンは、全体を通じて互換的に使用される。本明細書に記載される組成物は、好ましくは乳化剤としてレシチンを含む。
【００７４】
本開示のエマルジョン中の重量によるリン脂質の量は、約１０ｗｔ／ｗｔ％から約２０ｗｔ／ｗｔ％、１１ｗｔ／ｗｔ％から１９ｗｔ／ｗｔ％、１１ｗｔ／ｗｔ％から１５ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％から１３ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％から１４ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％から２０ｗｔ／ｗｔ％または１２ｗｔ／ｗｔ％から１８ｗｔ／ｗｔ％の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、エマルジョン中のリン脂質は、重量濃度で約１１ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％、１２．５ｗｔ／ｗｔ％、１３ｗｔ／ｗｔ％、１３．５ｗｔ／ｗｔ％、１４ｗｔ／ｗｔ％、１４．５ｗｔ／ｗｔ％または１５ｗｔ／ｗｔ％である。
【００７５】
「油」は、鉱物、植物、動物、エッセンシャルまたは合成由来の有機液体を指し、例えば、脂肪族またはワックスベースの炭化水素、芳香族炭化水素または混合脂肪族および芳香族炭化水素が挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「緩衝液」または「緩衝化」は、弱酸およびその共役塩基の両方を含有し、そのｐＨが酸または塩基の添加によってわずかにしか変化しない溶液を意味する。本明細書で使用される場合、語句「緩衝化剤（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、溶液中のその含有が緩衝溶液をもたらす分子種を意味する。緩衝液は、当技術分野において周知であり、容易に入手可能である。本明細書に記載される方法および組成物による使用のための緩衝液として、これだけに限らないが、リン酸、クエン酸、Ｔｒｉｓ、炭酸、コハク酸、マレイン酸、ホウ酸、ＭＥＳ、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、ＡＤＡ、ａｃｅｓ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、Ｂｉｓ−ＴｒｉＰｒｏｐａｎｅ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、Ｔｒｉｚｍａ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｂｉｃｉｎｅ、ＧＥＰＢＳ、ＴＡＰＳ、ＡＭＰＤ、ＴＡＢＳ、ＡＭＰＳＯ、ＣＨＥＳ、ＣＡＰＳＯ、ＡＭＰ、ＣＡＰＳおよびＣＡＢＳが挙げられる。
【００７７】
用語「治療剤」は、生物活性を有する任意の天然または合成化合物を表す。「治療有効量」は、障害、状態または疾患を処置または予防するために動物または被験体に投与された場合に、その障害、状態または疾患に処置をもたらすために十分である量を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「嘔吐症」は悪心および嘔吐を含む。
【００７９】
ある特定の特性または実体を参照する場合の用語「実質的に」は、特性または実体を参照して顕著な程度またはほとんど完全（すなわち、８５％またはそれより高い程度）を意味する。
【００８０】
ＩＩ．投与方法
本開示は、単一用量の安定エマルジョンを、約６．５から７０ｍｇ／分の平均速度の安定エマルジョンに含まれるＮＫ−１受容体アンタゴニストで、それを必要とする被験体に静脈内投与することを含む処置方法を対象とする。一部の実施形態では、投与の平均速度は、約８から６５ｍｇ／分のＮＫ−１受容体アンタゴニストである。一部の実施形態では、平均速度は、約８、２０、２６、５０または６５ｍｇ／分のＮＫ−１受容体アンタゴニストである。一部の実施形態では、平均速度は、約５０または６５ｍｇ／分である。
【００８１】
本開示は、単一用量のＮＫ−１受容体アンタゴニストの安定エマルジョンを、約２から１５分間にわたってなどの約３０秒間から１５分間にわたって、それを必要とする被験体に静脈内投与することを含む処置方法も対象とする。一部の実施形態では、方法は、単一用量のＮＫ−１受容体アンタゴニストの安定エマルジョンを、約２、５または１５分間にわたって、それを必要とする被験体に静脈内投与することを含む。
【００８２】
一部の実施形態では、それを必要とする被験体は、高用量シスプラチンを含む、高度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う急性および遅延性の悪心および嘔吐の処置、ならびに／または中程度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う悪心および嘔吐の処置を必要とする被験体を指す。他の実施形態では、必要とする被験体は、高用量シスプラチンを含む、高度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う急性および遅延性の悪心および嘔吐の予防、ならびに／または中程度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う悪心および嘔吐の処置を必要とする被験体を指す。他の実施形態では、必要とする被験体は、高用量シスプラチンを含む、高度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う急性および遅延性の悪心および嘔吐の予防的処置、ならびに／または中程度に催吐性のがん治療の初回および反復コースに伴う悪心および嘔吐の処置を必要とする被験体を指す。
【００８３】
ＩＩＩ．ＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンおよび作製方法
本明細書において開示される方法によって投与され得る安定医薬エマルジョン組成物は、水相と共にＮＫ−１受容体アンタゴニスト、サーファクタントまたはサーファクタントの混合物、共サーファクタント、油を含む。組成物は、注射可能エマルジョンであってもよく、長期にわたって安定なままであり、希釈および静脈内投与に対し好適である水中油エマルジョンの形態である。
【００８４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト化合物は、乳化剤、共サーファクタントおよび油を含む油相中に存在する。次に油相は、安定エマルジョンを生成するために下に記載される水および等張化剤を含む水相と組み合わせられる。油相を水相と組み合わせる前に、油相は、約１１：１から３０：１、１１：１から１５：１または約１３：１１の油：アンタゴニスト化合物比を有する。例えば、アプレピタントを含む油相の製剤化において、約１３：１の油：アプレピタント比の使用は、水相（ｗａｔｅｒ  ｐｈａｓｅ）と混合された場合に、油相が約１２：１もしくは１１：１未満、および／または約１５：１、２０：１もしくは３０：１を超える油：アプレピタント比を有するエマルジョンと比較して、さらに安定であるエマルジョンを産生することが驚くべきことに見出された。したがって、一部の実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含み、被験体に投与される安定エマルジョンは、約１１：１から３０：、１１：１から１５：１または約１３：１１の油：アンタゴニスト化合物比を有し得る。しかし、同様に検討されるのは、油：アンタゴニスト化合物比が約５：１から２０：１、５：１から１５：１または５：１から１０：１であるエマルジョンである。
【００８５】
さらに、組成物は、油相中の乳化剤の量が油の量より多い場合に好ましい安定性特性も有する。例えば、油相は、約５：１から１：１、３：１から１：１の乳化剤：油比または約１．５：１の比を有する。そのような乳化剤：油の比は、患者への注射に対し好適である最終エマルジョンに、より大きな安定性を与えることが驚くべきことに見出された。例えば、油相内に約１．５：１のリン脂質：油比を有するアプレピタントエマルジョンは、油相が約０．０１：１、０．１：１、０．５：１または０．９：１のリン脂質：油比を有する同様のアプレピタントエマルジョンよりも、より大きな安定性を有することが見出された。
【００８６】
ここに記載する医薬エマルジョンにおける使用に対し好適なＮＫ−１受容体アンタゴニストとして、ＲＰ６７５８０（（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−２−［１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−７，７−ジフェニル−４Ｈ−イソインドール））、ＷＩＮ５１０７８（１７−β−ヒドロキシ−１７−α−エチニル−５−α−アンドロスタノ［３，２−ｂ］ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール）、ｌ−７３３，０６０、（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−２−フェニルピペリジン塩酸塩）、ｌ−７０３，６０６（シス−２−（ジフェニルメチル（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｅｌ））−Ｎ−（［２−ヨードフェニル］メチル）−１−アザビシクロ（２．２．２）オクタン−３−アミン）  ＭＤＬ１０５，２１２（Ｒ）−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エチル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩）、セルロピタント、マロピタント、アンタゴニストＤ、アプレピタント、ホスアプレピタント、Ｒ１１６３０１、ＣＧＰ４９８２３、ＣＰ−９６３４５、ＣＰ−９９９９４、ＧＲ−２０３０４０、ＭＤＬ−１０３３９２、ｌ−７６０７３５、ＳＤＺ−ＮＫＴ−３４３、ノルピタニチウム（ｎｏｌｐｉｔａｎｉｔｉｕｍ）（ＳＲ−１４０３３３）、ＡＶ６０８、ロラピタント、ＳＣＨ９００９７８、ＡＶ６０８、ＧＳＫ４２４８８７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＳＫ２０６１３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＲ−２０５１７１、ＣＰ−９９９９４、ＴＡＫ６３７（（Ｓ）−７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−９−メチル−５−ｐ−トリル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−１，７，１１ａ−トリアザ−シクロオクタ［ｂ］ナフタレン−６，１２−ジオン）、ＬＹ３０３８７０（［（Ｒ）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセチル）アミノ］プロパン］）、ＬＹ６８６０１７（（２−クロロ−フェニル）−｛２−［５−ピリジン−４−イル−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン）、Ｅ−６００６、カソピタント／ＧＷ６７９７６９（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）、ベスチピタント、オルベピタントおよびマレイン酸オルベピタント、ベフェツピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、エズロピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＭＰＣ−４５０５（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＰ−１２２７２１（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＣＪ−１  ２，２５５（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＳＲＲ２４０６００（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）またはＴＡ−５５３８（田辺製薬株式会社）が、すべての薬学的に許容されるその塩を含んで挙げられる。
【００８７】
１．油相
油（疎水性）相は、油を含む。トリグリセリドは、本明細書に記載される組成物における使用のための例示的油である。ある特定の実施形態では、油は、植物油である、または植物油を含む。「植物油」は、植物の種子または堅果由来の油を指す。植物油は、典型的には「長鎖トリグリセリド」（ＬＣＴ）であり、３個の脂肪酸（通常、１４から２２個の炭素長、油の供給源に応じてさまざまな数および位置の不飽和結合を有する）がグリセロール上の３個のヒドロキシル基とエステル結合を形成して形成される。ある特定の実施形態では、高度に精製されたグレード（「超精製（ｓｕｐｅｒ  ｒｅｆｉｎｅｄ）」とも呼ばれる）の植物油は、水中油エマルジョンの安全性および安定性を確実にするために使用される。ある特定の実施形態では、植物油の管理された水素化によって産生される水素化植物油が、使用され得る。例示的植物油として、これだけに限らないが、アーモンド油、ババス油、カシスシード油、ボラージ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、ナタネ油、ベニバナ油、ダイズ油、ヒマワリ油およびゴマ油が挙げられる。これらの油の水素化および／または部分水素化形態も使用され得る。具体的な実施形態では、油は、ベニバナ油、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および／またはダイズ油である、またはこれを含む。さらに具体的な実施形態では、油は、ベニバナ油および／またはダイズ油である、またはこれを含む。油は、エマルジョン中に約９ｗｔ／ｗｔ％で存在するが、これは、約５ｗｔ／ｗｔ％から１２ｗｔ／ｗｔ％の間または９ｗｔ／ｗｔ％から１０ｗｔ／ｗｔ％の間で変動し得る。
【００８８】
油相を生成するために、最初にＮＫ−１受容体アンタゴニストは、リン脂質乳化剤などの乳化剤と混合される。実施例１〜６および１１〜１９は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンが卵レシチンを使用して作製される例である。リン脂質乳化剤は、エマルジョンの１０ｗｔ／ｗｔ％、１１ｗｔ／ｗｔ％、１２ｗｔ／ｗｔ％または１３ｗｔ／ｗｔ％より高いが、エマルジョンの１５ｗｔ／ｗｔ％、１７ｗｔ／ｗｔ％または２０ｗｔ／ｗｔ％未満の濃度で加えられる。
【００８９】
アンタゴニストと乳化剤との混合物は、短鎖アルコール（炭素１から６個）などの共サーファクタント中に溶解される。下の実施例１〜６および１１〜１９は、共サーファクタントがエタノールである一部の例である。混合物は、約６０℃または７０℃などの高温で、または約５０℃または７０℃の範囲内の高温で、ＮＫ−１受容体アンタゴニストおよび乳化剤が溶解するまで混合される。次に、この混合物を、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有する油相を産生するように約６０℃などの高温で再び混合することによって、ダイズ油などの油と合わせる。過剰な共サーファクタントは、ロータリーエバポレーターにおいて利用されるなどの、加熱もしくは減圧またはそれらの組合せを含む標準的蒸発法によって除去され得る。このプロセスにおいて、調製スケール、任意の減圧および加熱時間に応じて、約１０％から１００％、２０％から９５％、８０％から１００％、９０％から１００％または９５％から１００％のエタノールが蒸発する。
【００９０】
一実施形態では、ＮＫ−１受容体アンタゴニストおよび乳化剤は、共サーファクタントおよび油中に溶解される。下の実施例１〜６および１１〜１９は、共サーファクタントがエタノールであり、油がダイズ油である一部の例であるが、方法は、本明細書に記載される任意の１つまたは複数の共サーファクタントおよび油を用いて使用され得る。混合物は、約６０℃または７０℃などの高温で、または約５０℃または７０℃の範囲内の高温で、少なくともＮＫ−１受容体アンタゴニストおよび乳化剤が溶解し、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有する油相を産生するまで混合される。ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、乳化剤、共サーファクタントおよび油の混合物は、高温で、約１５分間から１２０分間、約１５分間から４５分間、約３０分間から９０分間または約１５分間、３０分間もしくは５０分間混合される。
【００９１】
過剰な共サーファクタントは、ロータリーエバポレーターにおいて加熱もしくは減圧またはこれらの組合せを含む標準的蒸発法によって除去され得る。このプロセスの間に、調製スケール、任意の減圧および加熱時間に応じて、約１０％から１００％、２０％から９５％、８０％から１００％、９０％から１００％または９５％から１００％のエタノールが蒸発する。
【００９２】
一実施形態では、デキサメタゾンは、注射用の医薬エマルジョンを生成するために水相と混合される前に、ＮＫ−１受容体アンタゴニストとデキサメタゾンとの両方を含む油相を生成するためにＮＫ−１受容体アンタゴニスト、乳化剤および油を含む油相に加えられる。デキサメタゾンは、約１２ｍｇのデキサメタゾンの用量を提供するように油相に加えられる。
【００９３】
２．水相
ＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンの水相は、水および、これだけに限らないが、スクロース、マンニトール、グリセリンもしくはブドウ糖またはこれらの混合物が挙げられる等張化剤の混合物であり得る。水相に同様に含まれるのは、ｐＨ変更剤（ｐＨ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（ｐＨ調整剤）である。オレイン酸ナトリウムは、下の実施例１〜３、５、６および１１〜１５および１７〜１９において、所望のエマルジョン製剤に応じてエマルジョンのｐＨを約６から９に調整するために使用される。しかしｐＨ調整剤は、これだけに限らないが、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムおよびオレイン酸アンモニウムが挙げられる他のオレイン酸またはその塩であってもよいことが理解される。オレイン酸は、本明細書において提供される安定注射可能エマルジョンの約０．１ｗｔ／ｗｔ％から１．０ｗｔ／ｗｔ％または約０．４ｗｔ／ｗｔ％または０．５ｗｔ／ｗｔ％を構成し得る。水相は、水を等張化剤およびｐＨ調整剤（例えば、オレイン酸ナトリウム）と混合することによって産生される。使用され得る追加的ｐＨ調整剤として、これだけに限らないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、Ｔｒｉｓ、炭酸ナトリウムおよびリノール酸ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、１つより多いｐＨ調整剤を含む。例えば水相は、オレエートおよび、Ｔｒｉｓ緩衝液などの緩衝液の両方を含み得る。使用されるｐＨ調整剤は、エマルジョンのｐＨを約６から９、７から８または約６、７、８もしくは９の好ましいｐＨに調整するために有効である。水相は、室温での混合によって容易に形成され得る。
【００９４】
エマルジョンの水相は、エマルジョン形成の安定性を促進するために緩衝化剤をさらに含有し得る。薬物質（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）は、分解する場合があり、例えば、親油性薬物は、ある程度の保護を与える油相に分配されるが、加水分解は、油−水界面でまだ生じ得る。非経口脂肪エマルジョン内の潜在的な化学分解として、トリグリセリドおよびレシチンに存在する不飽和脂肪酸残基の酸化ならびに、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびリゾリン脂質の形成をもたらすリン脂質の加水分解が挙げられる。そのような分解物は、ｐＨを低下させ、次いでさらなる分解を促進する場合がある。したがって、ｐＨは、製造中に管理されるべきであり、エマルジョン製剤は、追加的な管理を提供するために緩衝化剤を含み得る。設定された貯蔵寿命にわたるｐＨのいかなる低下も、化学分解の指標であり得る。好適な緩衝液は、当業者に周知であり、これだけに限らないが、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、炭酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液またはホウ酸緩衝液が挙げられる。Ｔｒｉｓ緩衝液は、下の実施例１１および１９においてエマルジョンのｐＨを約８から９に調整するために使用される。実施例１１および１９において示されるとおり、一部の実施形態では、Ｔｒｉｓ緩衝液などの緩衝液は、エマルジョンのｐＨを調整または変更するために別のｐＨ調整剤（例えば、オレエートまたはオレイン酸ナトリウム）に加えて使用され得る。一部の実施形態では、緩衝液は、群、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ−ｍｏｄ）およびクエン酸緩衝液から選択される。特定の実施形態では、水相は、油相と混合された場合に実質的に等張の水中油エマルジョンをもたらす緩衝液を含む。
【００９５】
ここに記載される組成物に有用な緩衝化剤として、これだけに限らないが、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、炭酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液またはホウ酸緩衝液が挙げられる。特定の実施形態では、緩衝液は、群、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ−ｍｏｄ）およびクエン酸緩衝液から選択される。特定の実施形態では、水相は、油相と混合された場合に実質的に等張の水中油エマルジョンをもたらす緩衝液を含む。一部の実施形態では、水相が緩衝化剤を含有する場合、水相は等張化剤を含まない。同様に、緩衝液が水相に加えられる場合、ｐＨ調節剤（ｐＨ−ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、水相に加えられない場合がある。緩衝液が水相に加えられてもよい、または緩衝液がエマルジョンに加えられてもよいことは理解される。
【００９６】
一部の実施形態では、エマルジョンの水相は、スクロースなどの等張化剤を含有する。等張化剤は、約０％から３０％、０％から２５％または約２０％の等張化剤（ｗｔ／ｗｔ）を含むように水相に加えられる。水相中に約２０ｗｔ／ｗｔ％のスクロースを含有する組成物が、凍結融解検査によって決定される場合に特に安定であったエマルジョンを産生したことが驚くべきことに見出された。したがって、好ましい実施形態は、水相が約１０％、１５％もしくは２０ｗｔ／ｗｔ％未満の等張化剤または約３０％、４０％もしくは５０ｗｔ／ｗｔ％より多い等張化剤を含有するエマルジョンと比較して、さらに大きな化学的および／または物理的安定性を与える等張化剤を含むエマルジョンを含む。
【００９７】
一実施形態では、水相は、リン酸デキサメタゾンナトリウム（「リン酸デキサメタゾン」とも称される）をさらに含む。リン酸デキサメタゾンナトリウムは、水に自由に溶ける副腎皮質ステロイドである。リン酸デキサメタゾンナトリウムの１日投与量は、疾患または障害の重症度に応じて約０．５ｍｇから２０ｍｇ、より好ましくは約１４ｍｇから１８ｍｇの範囲または１６ｍｇである。したがって、デキサメタゾンをさらに含むＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンは、水相中にリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有し得る。したがって、静脈内投与に好適なエマルジョンの水相は、約０．５ｍｇから２０ｍｇ、１４ｍｇから１８ｍｇまたは約１６ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有し得る。
【００９８】
別の実施形態では、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液は、水相中にリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンを調製するための滅菌濾過の前に、微細エマルジョン（ｆｉｎｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）に混合され得る。
【００９９】
３．医薬エマルジョン製剤
本明細書において開示される方法によって投与され得るＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む医薬組成物は、上に記載の水相および油相を含む滅菌水中油エマルジョンである。静脈内投与に好適である受容体アンタゴニストを含む安定エマルジョンを調製するための例示的方法は、安定エマルジョンが無菌技術を使用する従来の製造手段によっても調製され得るが、本明細書に簡潔に記載されている。
【０１００】
水相は、粗いエマルジョンを産生するために高速均質化下で油相と組み合わせられる。実施例１〜６および１２〜１９は、本明細書に記載の組成物および方法を使用して産生されるＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンの例を提供する。これらの実施例に記載されるとおり、組み合わせられた水相および油相は、ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５分散装置を使用して速度２０，０００ｒｐｍで１分間均質化される。最初の均質化ステップにおいて使用される速度は、例えば２０００ｒｐｍから２５，０００ｒｐｍまたは１５，０００ｒｐｍから２２，０００ｒｐｍで変動する場合がある。均質化ステップの時間も例えば、０．５分間から１時間または１分間から４５分間で変動する場合がある。次に粗製エマルジョンは、マイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）であってもよい高圧ホモジナイザーによって、微細エマルジョンに均質化される。マイクロフルイダイザーのインタラクションチャンバーおよび冷却コイル部分は、氷浴によってなど水によって冷却される。氷浴の温度は、０から１０℃または２から６℃であってもよい。高圧均質化から出るエマルジョンの温度は、０から６０℃、１５℃、から６０℃、２０℃から４０℃または約２５℃であり得る。マイクロフルイダイザーは、最初に呼び水を入れ、次に粗製エマルジョンが導入される。ホモジナイザーからの出力は、呼び水、呼び水とエマルジョンとの混合物を除去し、廃棄するために最初に稼働され、次に、ストリームが外観で一定になったら、きれいな容器に回収される。高圧ホモジナイザーサイクルは、油滴サイズを十分に低減するために反復されてもよい。均質化のために使用される圧力は、変動する場合がある。圧力は、５０００から３０，０００ｐｓｉの間であってもよい。マイクロフルイダイザーを通す回数は、所望の液滴サイズを達成するために変動してよい。通す回数は、約２から２０回、２から１５回、４から１５回、４から１２回または７から８回であってもよい。
【０１０１】
次に医薬製剤は、滅菌を達成するために室温でフィルターシステムに通されてもよい、および／またはオートクレーブされてもよい。滅菌を達成するために使用されるフィルターは、当業者によって選択されてもよく、０．２μｍの名目ポアサイズを有し得る。使用されるフィルター材料は変更されてもよい。一実施形態では、フィルターはナイロンである。別の実施形態では、フィルターは、Ｐｏｓｉｄｙｎｅ（登録商標）フィルター（水性溶液中で正味の正に荷電したゼータ電位を示す共有結合電荷修飾（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｃｈａｒｇｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ナイロン６，６膜）である。大規模生産のために、上の方法は変更される必要がある場合がある。当業者は、所望の最終結果を達成するためにこれらの材料を異なる順番で、異なる処理装置を使用して組み合わせてもよい。
【０１０２】
本開示の一実施形態では、均質化は、油粒子／小球サイズが２ミクロン（μｍ）未満であるエマルジョンを達成するために、約２５℃未満の温度への均質化された生成物の中間冷却を伴って反復サイクルで行われ得る。
【０１０３】
最終エマルジョンは、水性部分（水相）中に分散された油部分（油相）を含む。油相内の構成成分に対するＮＫ−１受容体アンタゴニストの比は、注射のために調製された製剤の安定性に影響を与え得るエマルジョンの重要な特徴であり、最終医薬エマルジョン内のこれらの比それぞれは、下により詳細に示される。上に記載されるとおり、油相は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、油および乳化剤を含み、その例は本明細書に提供される。
【０１０４】
最終エマルジョンは、約０．７ｗｔ／ｗｔ％のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有するが、約０．２ｗｔ／ｗｔ％から１．５ｗｔ／ｗｔ％、０．４ｗｔ／ｗｔ％から１．０ｗｔ／ｗｔ％、０．６ｗｔ／ｗｔ％から０．７ｗｔ／ｗｔ％または０．７ｗｔ／ｗｔ％から０．８ｗｔ／ｗｔ％の範囲であってもよい。約１３０ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有し得るエマルジョンが調製されるが、約１００ｍｇから１０００ｍｇ、１００ｍｇから５００ｍｇ、２５０ｍｇから７５０ｍｇまたは１００ｍｇから２００ｍｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有する調製物が、本開示によっても調製され得る。
【０１０５】
一実施形態では、最終エマルジョンの油相中の油：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（ｗｔ％：ｗｔ％）の比は、約１３：１から１４：１であるが、約１１：１から１５：１、１２：１から１４：１、１３：１から１３．５：１または１２：１から１５：１の範囲であってもよい。別の実施形態では、油：ＮＫ−１受容体アンタゴニストの比は、約１１：１、１１．５：１、１２：１、１２．５：１、１３：１、１３．５：１、１４：１、１４．５：１または１５：１である。
【０１０６】
最終エマルジョン中の乳化剤に対するＮＫ−１受容体アンタゴニストの比は、約２０：１であり得るが変動する場合もある。例えば、油部分中の乳化剤：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（ｗｔ％：ｗｔ％）の比は、約１５：１から３０：１、２０：１から２５：１、１８：１から２２：１、１９：１から２０：１または１０：１から３０：１の範囲である。一実施形態では、乳化剤：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（ｗｔ％：ｗｔ％）は、約１５：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１または２３：１である。
【０１０７】
最終エマルジョンの油相内の構成成分の比は、代替的に（乳化剤プラス油）：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（ｗｔ％：ｗｔ％）の比で表され得る。（乳化剤プラス油）：ＮＫ−１受容体アンタゴニストの比は約３３：１であり得るが、本エマルジョンについての比は、約２０：１から４０：１、２５：１から３５：１、３０：１から３５：１もしくは３３：１から３７：１の範囲であってもよく、または例えば、約３０：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１もしくは４０：１であってもよい。
【０１０８】
組成物は、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）−２０（ポリソルベート２０）またはＴｗｅｅｎ（登録商標）−８０（ポリソルベート８０）などのあまり望ましくない賦形剤を含有する場合がある注射可能製剤と比較して、毒性の低減の観点から顕著な有利点を有する。本製剤は、注射に対して好適なエマルジョンを生成するために使用され得る油相において治療有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを可溶化する能力を利用する。したがって、ＮＫ−１受容体アンタゴニストおよび必要に応じてデキサメタゾンまたはリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有する医薬エマルジョン組成物が本明細書に記載され、ここでエマルジョンは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）−８０などの界面活性剤を含まない。
【０１０９】
組成物は、小さな粒子サイズゆえに非経口使用に好適な製品をもたらす。本開示の組成物は、製品が非経口投与に必要な濃度を達成するためにスクロースの水溶液、マルトースの水溶液またはブドウ糖５％注射または生理食塩水などの薬剤を用いて希釈され得ることから、使用が容易である。本開示の組成物は、長期の貯蔵寿命も有し、このため容易に販売できる製品として好適である。
【０１１０】
組成物は、化学的および物理的の両方で安定である。本発明の物理的に安定なエマルジョンは、ＵＳＰ＜７２９＞において述べられるとおりの許容されるものを超える平均液滴サイズの増加を伴わずに、少なくとも１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、２４または３６ヵ月間適切な条件下で保存され得るものである。同様に、大きな直径の脂肪小球の集団は、ＵＳＰ＜７２９＞において述べられている制限内であるべきである。
【０１１１】
ＵＳＰ＜７２９＞に定義されている液滴サイズ制限は、商業的医薬製剤について２〜３年またはそれより長くに至る場合がある設定された貯蔵寿命を通じて適用される。すべての真のエマルジョンは、熱力学的に不安定であり、経時的に液滴サイズを増加させる傾向があるさまざまなプロセスを受ける場合がある。これらとして、２つの液滴が衝突し、単一の新たな液滴を形成する直接の液滴合体、および、液滴が互いに付着して、より大きな塊を形成する凝集が挙げられる。一部の場合では凝集は、より大きな液滴へのさらなる合体の前兆である可能性がある。これらのプロセスは、容器の表面に上がる大きな凝集物、「クリーミング」として公知の現象、および最終的にはエマルジョン表面に見えるようになる、「クラッキング」として公知の遊離の油を生じる場合がある。
【０１１２】
液滴サイズ制限は、ＵＳＰ３３−ＮＦ２８  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７２９＞ｆｏｒ  Ｇｌｏｂｕｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、本明細書以下でＵＳＰ＜７２９＞と称される、によって典型的に表されており、（１）５００ｎｍまたは０．５μｍを超えない平均液滴サイズおよび（２）５μｍを超える脂肪の体積加重パーセンテージ（ＰＦＡＴ５）として表され、それが最終脂質濃度に関わらず０．０５％を超えない、大きな直径の脂肪小球の集団に対する普遍的な制限を定義している。
【０１１３】
ＵＳＰ＜７２９＞に定義されるものなどの液滴サイズ測定は、サイズの初期の増加を測定でき、そのことからエマルジョンの物理的安定性を、早期に、製剤が肉眼で見える変化を示すよりずっと前に予測する。したがって、本明細書に記載されるエマルジョンは、約５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍまたは１００ｎｍ未満の強度加重平均液滴直径を有する安定組成物である。
【０１１４】
油または粒子の液滴サイズ、すなわち直径は、本開示によりＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ４０００、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅ  Ｎａｎｏ  Ｓ９０または好ましくはＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳなどの動的光散乱（ＤＬＳ）装置を使用して測定される。強度加重粒子サイズは、それらが粒子の屈折率の知識を必要としないことから記録された。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ装置では、油滴サイズの強度加重直径を決定するために２個のフィットがある。第１は、Ｚ−平均直径を決定するために使用されるキュムラントフィット（ｃｕｍｕｌａｎｔ  ｆｉｔ）であり、このフィットは、多分散指数（ＰＤＩ）を追加的にもたらす。このキュムラントフィットは、０．２未満のＰＤＩを有する単分散試料について推奨されている。第２は、非負最小二乗（ｎｏｎ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ）（ＮＮＬＳ）フィットである。これは、ピーク１直径、ピーク２直径およびピーク３直径をもたらす。これは、０．２より大きいＰＤＩを有する多分散試料についてさらに好適である。
【０１１５】
本明細書に記載されるエマルジョン調製物は、組成物を保存する量で保存剤をさらに含み得る。本開示の一部の実施形態において使用される好適な保存剤として、これだけに限らないが、エデト酸二ナトリウム、トコフェロール、塩化ベンザルコニウム、メチル、エチル、プロピルまたはブチルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム、クロロブタノール、ソルビン酸カリウムまたはこれらの組合せが挙げられる。
【０１１６】
本明細書において記載されるエマルジョンは、一部の実施形態ではＴｗｅｅｎ（登録商標）−２０もＴｗｅｅｎ（登録商標）−８０も含まない。
【０１１７】
一部の実施形態では、医薬エマルジョン組成物の治療用単一用量は、約１から４ｇ、１．５から３ｇ、１．８から２．８ｇ、２．３から２．８ｇ、１．８から２．３ｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、２．５ｇ、２．６ｇ、２．７ｇ、２．８ｇ、２．９ｇ、３ｇ、３．１ｇ、３．２ｇ、３．３ｇ、３．４ｇ、３．５ｇ、３．６ｇ、３．７ｇ、３．８ｇ、３．９ｇ、４ｇの乳化剤を含む。他の実施形態では、乳化剤はレシチンである。さらに他の実施形態では、乳化剤は卵黄レシチンである。
【０１１８】
一部の実施形態では、医薬エマルジョン組成物の治療用単一用量は、約０．５から３ｇ、１から２．５ｇ、１から２ｇ、１から１．５ｇ、１．５ｇから２ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．１ｇ、２．２ｇ、２．３ｇ、２．４ｇ、２．５ｇの油を含む。他の実施形態では、油はダイズ油である。
【０１１９】
一部の実施形態では、医薬エマルジョン組成物の治療用単一用量は、約５０から６００ｍｇ、１００から６００ｍｇ、１００から５００ｍｇ、１００から４００ｍｇ、１００から３００ｍｇ、１００から２００ｍｇ、２００から４００ｍｇ、５０から２５０ｍｇ、７５から２００ｍｇ、１００から１５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６６ｍｇ、１６６．５ｍｇ、１６７ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、１９６、１９７、１９８、１９９、２００ｍｇ、２３５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇのアプレピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、単一用量の医薬エマルジョン組成物中の乳化剤のＮＫ−１受容体アンタゴニストに対する比は、２０：１（ｗｔ／ｗｔ％）などの約１８：１から２２：１（ｗｔ／ｗｔ％）である。
【０１２１】
一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約７から８５ｍＬ、１０から８５ｍＬ、１０から７５ｍＬ、１０から６５ｍＬ、１０から５５ｍＬ、１０から４５ｍＬ、１０から３５ｍＬ、１０から２５ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬ、１４ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、２０ｍＬ、２２ｍＬ、２４ｍＬ、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、４０ｍＬ、４５ｍＬ、５０ｍＬ、５５ｍＬ、６０ｍＬ、６５ｍＬ、７０ｍＬ、７５ｍＬ、８０ｍＬまたは８５ｍＬの体積を有する。一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１８ｍＬの体積を有し、約１３０ｍｇのアプレピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１４ｍＬの体積を有し、約１００ｍｇのアプレピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１８ｍＬの体積を有し、約１３０ｍｇのアプレピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、約２．６ｇの卵レシチンなどの乳化剤、約０．５ｇのエタノールなどの共サーファクタント、約０．１ｇのオレイン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、約１．７ｇのダイズ油などの油、約１ｇのスクロースなどの等張化剤および約１２ｇの水を含む。一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１８ｍＬの体積を有し、約１３０ｍｇのアプレピタント、約２．６ｇの卵レシチン、約０．５ｇのエタノール、約０．１ｇのオレイン酸ナトリウム、約１．７ｇのダイズ油、約１ｇのスクロースおよび約１２ｇの水を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１４ｍＬの体積を有し、約１００ｍｇのアプレピタントなどのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、約２ｇの卵レシチンなどの乳化剤、約０．４ｇのエタノールなどの共サーファクタント、約０．０８ｇのオレイン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、約１．３ｇのダイズ油などの油、約０．８ｇのスクロースなどの等張化剤および約９ｇの水を含む。一部の実施形態では、治療用単一用量の医薬エマルジョン組成物は、約１４ｍＬの体積を有し、約１００ｍｇのアプレピタント、約２ｇの卵レシチン、約０．４ｇのエタノール、約０．０８ｇのオレイン酸ナトリウム、約１．３ｇのダイズ油、約０．８ｇのスクロースおよび約９ｇの水を含む。
【実施例】
【０１２４】
ＩＶ．実施例
次の実施例は、実際上例示的であり、限定されることをまったく意図しない。
【０１２５】
（実施例１：静脈内注射用アプレピタントエマルジョンの調製）
アプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を７５０ｍｇのアプレピタントおよび１５．０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を１２．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製した。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に１０．０ｇのダイズ油を加えた。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。５．６０ｇのスクロースおよび０．５００ｇのオレイン酸ナトリウムを７０．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表１に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、非負最小二乗（ＮＮＬＳ）フィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、ピーク１直径９９ｎｍをもたらした。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、Ｚ−平均直径８７ｎｍを与えた。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４３ｍＶであると測定された。注射可能エマルジョンのｐＨは、８．７４であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表１】
2021512091.tif 000002
【０１２６】
（実施例２：静脈内注射用アプレピタントエマルジョンの調製）
アプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を４５０ｍｇのアプレピタントおよび９．００ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を４．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製した。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油を加えた。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。３．３６ｇのスクロースおよび０．３００ｇのオレイン酸ナトリウムを４２．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表２に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、ＮＮＬＳフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、ピーク１直径１２７ｎｍをもたらした。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、Ｚ−平均直径１０１ｎｍを与えた。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４７ｍＶであると測定された。注射可能エマルジョンのｐＨは、８．７７であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表２】
2021512091.tif 000003
【０１２７】
（実施例３：静脈内注射用アプレピタントエマルジョンの調製）
アプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を４５０ｍｇのアプレピタントおよび９．００ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を６．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製した。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油を加えた。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。１５．６２ｇのスクロースおよび０．３００ｇのオレイン酸ナトリウムを４２．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表３に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、ＮＮＬＳフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、ピーク１直径８８ｎｍをもたらした。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、Ｚ−平均直径６８ｎｍを与えた。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４２ｍＶであると測定された。注射可能エマルジョンのｐＨは、８．８０であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、注射前に注射用蒸留水を用いて４倍に希釈される。
【表３】
2021512091.tif 000004
【０１２８】
（実施例４：静脈内注射用代替的アプレピタントエマルジョン製剤の調製）
１０ｗｔ／ｗｔ％未満のリン脂質乳化剤を有し、８．０未満のｐＨに調整したアプレピタントエマルジョンを調製した。アプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を４５０ｍｇのアプレピタントおよび６．６７ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を７．２ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製した。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍで、加熱および撹拌することによって溶解した。加熱および撹拌は、エタノールが蒸発し、濃い残渣が観察されるまで実行した。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油および６０℃での加熱で透明な油相が得られるような適切な量のエタノールを加えた。３．３６ｇのスクロースを５０．５ｍｌの注射用蒸留水に６０℃で溶解することによって、水相を調製した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンのｐＨを７．０に調整し、氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表４に提供する。室温で調製後４日以内に、生成物中に結晶が顕微鏡によって観察された。
【表４】
2021512091.tif 000005
【０１２９】
（実施例５：静脈内注射用アプレピタントエマルジョンの調製）
オレイン酸を含有するアプレピタントエマルジョンを調製した。アプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を２５０ｍｇのアプレピタント、２．５０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）、１５．０ｇのダイズ油および１２５ｍｇのオレイン酸を組み合わせることによって調製した。１０ｍｌのエタノールを加え、７０℃で混合物を溶解した。エタノールを７０℃の水浴中での減圧によって除去し、透明な油相を得た。８２．１ｍｌの注射用蒸留水を含有する７０℃で予熱した水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。この粗製エマルジョンを、氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表５に提供する。室温で調製後４日以内に、生成物中に結晶が顕微鏡によって観察された。
【表５】
2021512091.tif 000006
【０１３０】
（実施例６：静脈内注射用のアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンの調製）
アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有する注射可能エマルジョンを調製するために、最初に油相を７７３ｍｇのアプレピタントおよび１５．５ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を１０．３ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製した。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に１０．３ｇのダイズ油を加えた。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。５．７７ｇのスクロースおよび０．５１５ｇのオレイン酸ナトリウムを７１．１ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。１ｍｌの注射用蒸留水に溶解したリン酸デキサメタゾンナトリウム（９３．５ｍｇ）を微細エマルジョンに混合した。アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの両方を含有する得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表６に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、ＮＮＬＳフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、ピーク１直径９５ｎｍをもたらした。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、Ｚ−平均直径７０ｎｍを与えた。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４３ｍＶであると測定された。注射可能エマルジョンのｐＨは、８．９２であった。このアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表６】
2021512091.tif 000007
【０１３１】
（実施例７：室温および５℃でのアプレピタントエマルジョンの安定性）
実施例１、２  ３および６において記載のとおり調製したアプレピタントエマルジョンの安定性を、各エマルジョン調製物を室温（約２５℃）または５℃でインキュベートすることによって測定した。平均粒子サイズおよび５μｍを超える脂肪小球のパーセンテージを、ＤＬＳおよび光遮蔽（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）をそれぞれ使用して測定し、それらがＵＳＰ＜７２９＞を満たしているかどうかを決定した。エマルジョンを顕微鏡によってアプレピタント結晶についても検査した。実施例１は、室温で２ヵ月安定であった、すなわち、平均粒子サイズおよび５μｍを超える脂肪小球のパーセンテージは、ＵＳＰ＜７２９＞を満たした。加えて、顕微鏡によってアプレピタント結晶は見られなかった。室温での２ヵ月保存後、クリーミングが実施例１および６において観察された。これは、アプレピタント結晶の観察と一致した。実施例２および３は、それぞれ室温で３および２ヵ月安定であった。これらの時点後に、アプレピタント結晶がこれらの製剤において観察された。５℃での保存は、実施例１、２、３および６についてさらに長いエマルジョン安定性をもたらした。表７は、実施例１、２、３および６の特徴付けならびにそれらそれぞれの室温および５℃での安定性を示している。
【表７】
2021512091.tif 000008
【０１３２】
（実施例８：凍結融解サイクルへのアプレピタントエマルジョンの安定性）
実施例１、２、３および６により調製したアプレピタントエマルジョンを、凍結融解サイクルへの曝露での安定性について検査した。実施例１、２、３および６由来の試料を−２０℃で一晩保存した。翌日それらを室温まで解凍し、顕微鏡によって可視化した。凍結前にすべての試料は、顕微鏡下でいかなる目に見える粒子も示さなかった。図１は、凍結融解サイクル後のエマルジョンの１０×での顕微鏡像を示す（実施例１、２、３および６は、それぞれ図１Ａ、Ｂ、ＣおよびＤとして示される）。実施例１、２および６に記載のとおり調製されたエマルジョンは、凍結への曝露後に目に見える粒子を示した。実施例３だけが凍結後に安定であった。図１Ｃは、目に見える粒子が実施例３の製剤について観察されなかったことを示している。この安定性の増強は、高い濃度のスクロース（実施例１、２および６における５ｗ／ｗｔ％と比較して実施例３において２０ｗ／ｗ％）の存在によって与えられた。
【０１３３】
（実施例９：アプレピタントエマルジョンの薬物動態）
実施例１により調製されたアプレピタントエマルジョンの薬物動態を決定した。６匹のオススプラーグドーリーラットの２群それぞれに、溶液中のホスアプレピタントまたは実施例１により調製したアプレピタントエマルジョンをそれぞれ静脈内注射した。すべての薬物を１４ｍｇ／ｋｇアプレピタントと等価の有効濃度で投与した。すべてのラットからの血液を適切な時間間隔で回収し、遠心分離によって血漿に処理した。血漿試料を必要に応じて、アプレピタントおよびホスアプレピタントについてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。実施例１に記載のエマルジョンについて、およびホスアプレピタントについてのアプレピタントの血漿濃度対時間曲線を図２に示す（溶液中のホスアプレピタント、黒丸；アプレピタントエマルジョン、黒三角）。曲線は、アプレピタントエマルジョンの注射直後に達した初期アプレピタントレベルは、ホスアプレピタント溶液の注射直後に達した初期アプレピタントレベルよりほぼ３倍高かったことを示している。しかし、各注射からもたらされるアプレピタントの血漿レベルは、３時間時点まで本質的に同じであり、製剤がホスアプレピタントからアプレピタントへの変換における遅延を除いて、生物学的に同等であったことを示している。
【０１３４】
（実施例１０：アプレピタントおよびデキサメタゾンエマルジョンの薬物動態）
実施例６により調製したアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム併用エマルジョンの薬物動態を決定した。オススプラーグドーリーラットにホスアプレピタント溶液（群１）、リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液（群２）または実施例６により調製したアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョン（群３）をそれぞれ静脈内に注射した。群１および２は、それぞれラット６匹からなり；群３については、アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム併用エマルジョンを、両方の活性成分の測定のための十分な試料の回収を可能にするために、ラット１２匹に注射した。
【０１３５】
群１および３では、用量は、２ｍｇ／ｋｇアプレピタントと等価の有効薬物濃度で投与した。群２および３では、用量は、０．２４ｍｇ／ｋｇリン酸デキサメタゾンナトリウムと等価の有効薬物濃度で投与した。すべてのラット由来の血液を適切な時間間隔で回収し、遠心分離によって血漿に処理した。血漿試料を、デキサメタゾン、アプレピタントおよびホスアプレピタントについて必要に応じてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１３６】
図３および４は、アプレピタントおよびデキサメタゾンの血漿濃度対時間曲線をそれぞれ示している。図３は、実施例６に記載のエマルジョンの注射（図３、黒丸）対ホスアプレピタント溶液の注射（図３、黒三角）から生じる、アプレピタント血漿濃度対時間曲線を比較している。図４は、リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液の注射（図４、黒丸）対実施例６に記載のエマルジョンの注射から生じる、デキサメタゾン血漿濃度対時間曲線を比較している。曲線は、エマルジョン中のアプレピタントが、リン酸デキサメタゾンナトリウムとほとんど同時に放出されることを示している。エマルジョン中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの存在は、アプレピタントの薬物動態に影響を与えない。
【０１３７】
（実施例１１：静脈内注射用アプレピタントエマルジョンの調製）
緩衝化剤を含むアプレピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を７５０ｍｇのアプレピタントおよび１５．０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）、１０．０ｇのダイズ油および３．７５ｍｌのエタノールを組み合わせることによって調製する。この混合物を７０℃、２００ｒｐｍ、３０分間、加熱および撹拌することによって溶解する。２．１７ｇのスクロースおよび０．５００ｇのオレイン酸ナトリウムを４．１ｍｌの１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．４）および６５．９ｍｌの注射用蒸留水の混合物中に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。ＮＮＬＳフィットを使用して強度加重粒子サイズを決定するために動的光散乱を使用して、ピーク１直径をもたらし、強度加重平均粒子サイズをキュムラントフィットを使用して決定して、Ｚ−平均直径をもたらす。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって測定する。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【０１３８】
（実施例１２：静脈内注射用ロラピタントエマルジョンの調製）
ロラピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を、１．０８０ｇのロラピタントおよび２１．６ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を１４．４ｇのダイズ油および５．４０ｍｌのエタノールとガラスビン中で組み合わせることによって調製した。この混合物を室温で３０分間インキュベートし、７０℃、２００ｒｐｍで、さらに３０分間、加熱および撹拌を続けた。８．０６ｇのスクロースおよび０．７２０ｇのオレイン酸ナトリウムを１００．８ｍｌの注射用蒸留水に３５℃、３００ｒｐｍ、１５分間加熱および撹拌することによって溶解することによって、水相を調製した。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生した。次にこの粗製エマルジョンを高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｐ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に２０，０００ｐｓｉの圧力で８回通した。出口の微細エマルジョン温度を、冷却水を使用しておよそ２５℃に保った。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を下の表８に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、非負最小二乗（ＮＮＬＳ）フィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、ピーク１直径１２７ｎｍをもたらした（表９）。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、Ｚ−平均直径１００ｎｍを与えた。注射可能エマルジョンのｐＨおよび質量オスモル濃度は、それぞれ８．５１および３１８ｍｍｏｌ／ｋｇであった。このロラピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または０．９％食塩水もしくは５％ブドウ糖を用いて注入のために希釈され得る。
【表８】
2021512091.tif 000009
【表９】
2021512091.tif 000010
【０１３９】
（実施例１３：静脈内注射用ネツピタントエマルジョンの調製）
治療有効量のネツピタントを含有するエマルジョンを調製するために、最初に油相を、約７５０ｍｇのネツピタントおよび１５．０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を１２．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製する。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に１０．０ｇのダイズ油を加える。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続する。５．６０ｇのスクロースおよび０．５００ｇのオレイン酸ナトリウムを７０．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１０に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、強度加重粒子サイズを、非負最小二乗（ＮＮＬＳ）フィットを使用して分析して、粒子のピーク１直径を得る。強度加重平均粒子サイズも、キュムラントフィットを使用して決定し、Ｚ−平均直径を与える。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４３ｍＶであると測定される。注射可能エマルジョンのｐＨも測定し、好ましくは約ｐＨ７．８から８．８である。このＮＫ−１受容体アンタゴニスト含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表１０】
2021512091.tif 000011
【０１４０】
（実施例１４：静脈内注射用ネツピタントエマルジョンの調製）
ネツピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を、約４５０ｍｇのネツピタントおよび９．００ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を４．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製する。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油を加える。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに約１５分間継続する。３．３６ｇのスクロースおよび０．３００ｇのオレイン酸ナトリウムを４２．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１１に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、強度加重粒子サイズを、ＮＮＬＳフィットを使用して分析して、ピーク１直径をもたらす。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Ｚ−平均直径をもたらす。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって測定する。注射可能エマルジョンのｐＨも測定し、好ましくは約ｐＨ７．８から８．８である。このネツピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表１１】
2021512091.tif 000012
【０１４１】
（実施例１５：静脈内注射用ネツピタントエマルジョンの調製）
ネツピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を、４５０ｍｇのネツピタントおよび９．００ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を６．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製する。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油を加える。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続する。１５．６２ｇのスクロースおよび０．３００ｇのオレイン酸ナトリウムを４２．０ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１２に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、強度加重粒子サイズを、ＮＮＬＳフィットを使用して分析して、ピーク１直径をもたらす。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Ｚ−平均直径をもたらす。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって測定する。注射可能エマルジョンのｐＨも測定し、好ましくは約ｐＨ７．８から８．８である。このネツピタント含有エマルジョンは、注射前に注射用蒸留水を用いて４倍に希釈される。
【表１２】
2021512091.tif 000013
【０１４２】
（実施例１６：静脈内注射用代替的ネツピタントエマルジョン製剤）
１０ｗｔ／ｗｔ％未満のリン脂質乳化剤を有し、８．０未満のｐＨに調整されているネツピタントエマルジョンを調製する。ネツピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を、４５０ｍｇのネツピタントおよび６．６７ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を７．２ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製する。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍで加熱および撹拌することによって溶解する。加熱および撹拌は、エタノールが蒸発し、濃い残渣が観察されるまで実行する。得られた溶液に６．００ｇのダイズ油および６０℃での加熱で透明な油相が得られるように適切な量のエタノールを加える。３．３６ｇのスクロースを５０．５ｍｌの注射用蒸留水に６０℃で溶解することによって、水相を調製する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。この粗製エマルジョンのｐＨを７．０に調整し、次に氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１３に提供する。室温で調製後４日以内に、エマルジョン生成物を、顕微鏡によって結晶の存在について分析する。
【表１３】
2021512091.tif 000014
【０１４３】
（実施例１７：静脈内注射用代替的ネツピタントエマルジョン製剤）
オレイン酸を含有するネツピタントエマルジョンを調製する。ネツピタントエマルジョンを調製するために、最初に油相を、２５０ｍｇのネツピタント、２．５０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）、１５．０ｇのダイズ油および１２５ｍｇのオレイン酸を組み合わせることによって調製する。１０ｍｌのエタノールを加えて、７０℃で混合物を溶解する。エタノールを７０℃の水浴中での減圧によって除去し、透明な油相を得る。８２．１ｍｌの注射用蒸留水を含有する７０℃で予熱した水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。この粗製エマルジョンを、氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１４に提供する。室温で調製後４日以内に、エマルジョン生成物を、顕微鏡によって結晶の存在について分析する。
【表１４】
2021512091.tif 000015
【０１４４】
（実施例１８：静脈内注射用のネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンの調製）
ネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有する注射可能エマルジョンを調製するために、最初に油相を、７７３ｍｇのネツピタントおよび１５．５ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）を１０．３ｍｌのエタノールと組み合わせることによって調製する。この混合物を６０℃、２００ｒｐｍ、１５分間、加熱および撹拌することによって溶解する。得られた溶液に１０．３ｇのダイズ油を加える。６０℃での加熱および２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続する。５．７７ｇのスクロースおよび０．５１５ｇのオレイン酸ナトリウムを７１．１ｍｌの注射用蒸留水に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。１ｍｌの注射用蒸留水に溶解したリン酸デキサメタゾンナトリウム（９３．５ｍｇ）を微細エマルジョンに混合する。ネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの両方を含有する得られた微細エマルジョンを、０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。エマルジョン組成物の詳細を下の表１５に提供する。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって、強度加重粒子サイズを、ＮＮＬＳフィットを使用して分析して、ピーク１直径を決定する。強度加重平均粒子サイズを、キュムラントフィットを使用して決定し、Ｚ−平均直径を決定する。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって−４３ｍＶと測定される。注射可能エマルジョンの好ましいｐＨは、約８．５から９．５の間である。このネツピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【表１５】
2021512091.tif 000016
【０１４５】
（実施例１９：静脈内注射用ＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンの調製）
緩衝化剤を含有するＮＫ−１受容体アンタゴニストエマルジョンを調製するために、最初に油相を、７５０ｍｇのアプレピタント、１５．０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０）、１０．０ｇのダイズ油および３．７５ｍｌのエタノールを組み合わせることによって調製する。この混合物を７０℃、２００ｒｐｍ、３０分間、加熱および撹拌することによって溶解する。２．１７ｇのスクロースおよび０．５００ｇのオレイン酸ナトリウムを４．１ｍｌの１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．４）および６５．９ｍｌの注射用蒸留水の混合物に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を３００ｒｐｍ、室温、３０分間撹拌する。次に水相を油相に加え、続いて高速均質化（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ  Ｔ２５）に速度２０，０００ｒｐｍ、１分間供して、粗製エマルジョンを産生する。次にこの粗製エマルジョンを氷冷高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ−１１０Ｌ、Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に１８，０００ｐｓｉの圧力で８回通す。得られた微細エマルジョンを０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通すことによって滅菌する。ＮＮＬＳフィットを使用して強度加重粒子サイズを決定するために動的光散乱を使用して、ピーク１直径をもたらし、強度加重平均粒子サイズをキュムラントフィットを使用して決定して、Ｚ−平均直径をもたらす。ゼータ電位は、レーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ）によって測定する。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのまま注射され得る、または５％ブドウ糖もしくは０．９％食塩水を用いて注入のために希釈され得る。
【０１４６】
（実施例２０：室温および５℃でのロラピタントエマルジョンの安定性）
実施例１２において記載のとおり調製したロラピタントエマルジョンの安定性を、エマルジョン調製物を室温（約２５℃）または５℃でインキュベートすることによって測定した。２ヵ月保存後に平均粒子サイズおよび５μｍを超える脂肪小球のパーセンテージを、ＤＬＳおよび光遮蔽をそれぞれ使用して測定し、ＵＳＰ＜７２９＞を満たしていることを実証した。エマルジョンを顕微鏡によってロラピタント結晶についておよび視覚的にエマルジョンクリーミングの存在についても検査した。結晶またはエマルジョンクリーミングの非存在は、生成物の安定性をさらに示した。
【０１４７】
（実施例２１）
室温および５℃でのネツピタントエマルジョンの安定性
実施例１３〜１７において記載のとおり調製したネツピタントエマルジョンの安定性は、各エマルジョン調製物を室温（約２５℃）または５℃でインキュベートすることによって測定し得る。平均粒子サイズおよび５μｍを超える脂肪小球のパーセンテージを、ＤＬＳおよび光遮蔽をそれぞれ使用して測定し、それらがＵＳＰ＜７２９＞を満たしているかどうかを決定する。エマルジョンを顕微鏡によってネツピタント結晶についておよび／または視覚的にエマルジョンクリーミングの存在についても検査した。結晶またはエマルジョンクリーミングの非存在は、生成物の安定性を示している。
【０１４８】
（実施例２２）
凍結融解サイクルへのネツピタントエマルジョンの安定性
実施例１３〜１７により調製したネツピタントエマルジョンは、凍結融解サイクルへの曝露での安定性について検査し得る。実施例１３〜１７由来の試料を−２０℃で一晩保存する。試料を顕微鏡下で観察した場合の目に見える粒子の非存在は、生成物の安定性を示している。
【０１４９】
いくつかの例示的態様および実施形態が上に検討されているが、当業者は、ある種の改変、並べ替え、追加およびそれらのサブコンビネーションを認識するであろう。したがって、続く添付の特許請求の範囲および今後導入される特許請求の範囲が、そのような改変、並べ替え、追加およびそれらのサブコンビネーションを、それらの真の精神および範囲内であるとして含むと解釈されることが意図される。
（実施例２３：ＩＶプッシュを介するアプレピタントエマルジョンの静脈内投与）
ＦＤＡによって承認されたアプレピタントエマルジョン投薬形態および強度（ＣＩＮＶＡＮＴＩ）は、静脈内使用のために単一用量バイアル中にアプレピタント（１３０ｍｇ）を含む注射可能な１８ｍＬエマルジョンである。エマルジョンは、卵レシチン（２．６ｇ）、エタノール（０．５ｇ）、オレイン酸ナトリウム（０．１ｇ）、ダイズ油（１．７ｇ）、スクロース（１ｇ）および水（１２ｇ）を追加的に含む。ＵＳ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳＰＩ）に従って、ＣＩＮＶＡＮＴＩは、１３０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰまたは５％ブドウ糖注射剤、ＵＳＰのいずれかに投与前に希釈され、３０分間にわたって注入されなければならない。臨床試験を、２、５または１５分間にわたるＩＶ注射を介して未希釈で投与された単一用量のＣＩＮＶＡＮＴＩ（１８ｍＬ中１３０ｍｇアプレピタント）の安全性および忍容性を評価するために実行した。
【０１５０】
ＣＩＮＶＡＮＴＩのパイロット第１相無作為安全性非盲検静脈内（ＩＶ）注射速度臨床研究を、健康な成人男性および女性被験体において、２、５または１５分間にわたるＩＶ注射を介して未希釈で投与される単一用量のＣＩＮＶＡＮＴＩ（１８ｍＬ中１３０ｍｇアプレピタント）の安全性および忍容性を評価するために実行した。被験体適格性のスクリーニングおよび決定後に、被験体２４名をコホートあたり被験体８名を含む３個のコホートの１つに無作為に割り当てた。各コホートの被験体は、次のとおり単一用量のＣＩＮＶＡＮＴＩを受けた：
コホート１：１３０ｍｇ  ＣＩＮＶＡＮＴＩの１５分間ＩＶ注射
コホート２：１３０ｍｇ  ＣＩＮＶＡＮＴＩの５分間ＩＶ注射
コホート３：１３０ｍｇ  ＣＩＮＶＡＮＴＩの２分間ＩＶ注射
【０１５１】
投薬後、各被験体を有害事象について評価した。ＣＩＮＶＡＮＴＩが１５分、５分または２分の時間にわたってＩＶプッシュとして安全に投与され得ることが結論付けられた。
【０１５２】
（実施例２４：ＩＶプッシュを介するアプレピタントエマルジョンの静脈内投与）
非盲検臨床研究を、２分間ＩＶプッシュを介して投与されたＣＩＮＶＡＮＴＩの安全性および忍容性を評価するために被験体５０名（Ｎ＝５０）で実行した。研究は、化学療法有害効果の交絡因子を回避するために健常志願者において実施した。研究は、３０分間ＩＶ注入としてのＣＩＮＶＡＮＴＩと、未希釈ＣＩＮＶＡＮＴＩの２分間ＩＶ注射とを比較するクロスオーバーデザインであった。すべての被験体は、７日間の休薬期間によって分けられた無作為化された順で投薬され、両方の方法の投与を受けた。
【０１５３】
被験体は、研究期間全体（約１２日間）にわたって診療所にとどめ置かれた。有害事象を回収し、血液学および血清化学についての安全性評価、尿検査ならびに１２誘導心電図（ＥＣＧ）を−１、４および１１日目に実行した。体温、血圧および呼吸数を含むバイタルサイン測定は、処置を受ける前および１〜４日目（期間１）および８〜１１日目（期間２）に測定した。
【０１５４】
有害事象を有する被験体のパーセンテージは、両方の投与方法を介して同様であり、新たな安全上のリスクは同定されなかった。２分間ＩＶプッシュを介するＣＩＮＶＡＮＴＩの投与は、ＥＣＧ、臨床検査値またはバイタルサインにおいて臨床的に関連する変化を有さずに十分許容された。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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