(57)【要約】【課題】埋め込み型輸液ポンプ技術を用いた治療の安全性を改善する。【解決手段】埋め込まれた輸液ポンプを安全に再充填する方法。方法は、回収済み流体をタンパク質検出組成物と接触させることと、タンパク質検出組成物が反応を起こしたかどうかを検出することと、反応が検出されない場合に再充填手技を行うことと、を含む。【選択図】図５
2021518220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込まれた輸液ポンプを安全に再充填する方法であって、
回収済み流体をタンパク質検出組成物と接触させることと、
前記タンパク質検出組成物が反応を起こすかどうかを検出することと、
反応が検出されない場合に再充填手技を行うことと、を含む、方法。
【請求項２】
前記反応は変色である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記接触させることの前に、前記回収済み流体を前記タンパク質検出組成物を収容した容器に注入することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記接触させることの前に、前記回収済み流体を収容したシリンジを前記タンパク質検出組成物を収容した容器に接続することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
埋め込まれた輸液ポンプと共に使用可能なタンパク質検出キットであって、
タンパク質検出組成物を収容しており、流体の導入を可能にするためのインターフェースとタンパク質検出を示す指標を提供するための指示メカニズムとを備える、少なくとも１つの容器を備える、タンパク質検出キット。
【請求項６】
前記容器は少なくとも部分的に透明または半透明である、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
前記容器はバイアルである、請求項５に記載のキット。
【請求項８】
前記容器は医療用バッグである、請求項５に記載のキット。
【請求項９】
前記インターフェースはシリンジと直接接続可能である、請求項５に記載のキット。
【請求項１０】
前記インターフェースはシリンジの標準的な接続インターフェースと接続可能な標準的な接続インターフェースを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項１１】
前記標準的な接続インターフェースはルアーロックインターフェースである、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記指標はタンパク質が接触したときに前記タンパク質検出組成物が変化する色と実質的にまたは有意に一致する少なくとも１つの色エリアを含むラベルまたはタグである、視覚的指標メカニズムである、請求項５に記載のキット。
【請求項１３】
少なくとも１つのシリンジを更に備える、請求項５に記載のキット。
【請求項１４】
少なくとも１本の医療用管材を更に備える、請求項５に記載のキット。
【請求項１５】
少なくとも１本の針を更に備える、請求項５に記載のキット。
【請求項１６】
前記タンパク質検出組成物はビウレット溶液を含む、請求項６に記載のキット。
【請求項１７】
請求項６に記載のキットを使用する方法であって、
回収済み流体をタンパク質検出組成物を収容した容器内に導入することと、
吸引物がタンパク質を多く含有する流体であるかどうかを判定することであって、前記流体がタンパク質を多く含有することは吸引針がポンプセプタム内にないことを意味する、判定することと、を含む、方法。
【請求項１８】
請求項５に記載のキットを使用する方法であって、
回収済み流体をタンパク質検出組成物を収容した容器内に導入することと、
前記ポンプセプタム内に針が適切に設置されたと判定された後で、埋め込まれた輸液ポンプを再充填することと、を含む、方法。
【請求項１９】
請求項５に記載のキットを使用する方法であって、
回収済み流体をタンパク質検出組成物を収容した容器内に導入することと、
前記タンパク質検出組成物に変色が生じたかどうかを検出することと、を含む、方法。
【請求項２０】
請求項５に記載のキットを使用する方法であって、
回収済み流体をタンパク質検出組成物を収容した容器内に導入することと、
前記タンパク質検出組成物の変色を検出することと、を含む、方法。
【請求項２１】
埋め込まれた輸液ポンプを再充填する方法であって、
タンパク質検出組成物を収容した容器を手にすることと、
回収済み流体を収容したシリンジを前記容器に接続することと、
前記回収済み流体を前記容器に注入することと、
前記タンパク質検出組成物が変色を起こすかどうかを検出することと、
変色が起こらない場合に再充填手技を行うことと、を含む、方法。
【請求項２２】
埋め込まれた輸液ポンプを安全に再充填する方法であって、
前記埋め込まれた輸液ポンプのリザーバ再充填セプタムの位置を特定することと、
皮下組織への意図しない注入を防止することと、を含み、
前記防止することは、
前記埋め込まれた輸液ポンプのリザーバの充填または再充填を試みている間に流体を回収することと、
前記回収することの後で、前記流体をタンパク質検出組成物と接触させて、前記タンパク質検出組成物が反応を起こすかどうかを判定することと、を含む、方法。
【請求項２３】
前記タンパク質検出組成物を収容した容器を手にすることと、
前記流体を収容したシリンジを前記容器に接続することと、
前記流体を前記容器に注入することと、
前記タンパク質検出組成物が変色を起こすかどうかを検出することと、
前記検出することの後で初めて再充填手技を行うことと、を更に含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本願は２０１８年３月２６日に出願された米国非仮出願第１５／９３５，８９４号の利益を主張するＰＣＴ国際出願であり、当該仮出願を参照することによりその開示の全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
[0002]  本発明は、例えば「ポケットフィル（ｐｏｃｋｅｔ  ｆｉｌｌ）」が発生しているかどうかを判定または検出することによって、埋め込まれた輸液ポンプをより安全に充填するための、キットまたはシステムに関する。本発明はまた、ポケットフィルが発生したかどうかを判定もしくは検出する、および／または埋め込まれた輸液ポンプをより安全に充填する方法も含む。埋め込まれた輸液ポンプは、バクロフェンを分注するタイプのものであり得る。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  埋め込み型輸液ポンプは一般に、用法が承認されている安全かつ効果的な治療の形態である。この例が、ＢＯＲＣＨＡＲＤらの米国特許第７，０４４，９３２号に記載されており、同特許の開示の全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。しかしながら、埋め込み型輸液ポンプの安全上の懸念事項の１つとして、ポンプ再充填プロセス中のヒューマンエラーがある。
【０００４】
[0004]  再充填プロセスにおいて発生し得るエラーの１つのタイプとして、医療専門家が輸液ポンプの指定されたリザーバに薬剤を正しく注入できずに、輸液ポンプの周囲の人体組織の中に薬剤を注入してしまうことが挙げられる。この結果、注入に使用される薬剤の種類に応じて、患者に対していくつかの安全上の懸念が生じ得る。
【０００５】
[0005]  本発明の文脈におけるエラーには、過少量投与、過量投与、および有害事象と関連付けられるものが含まれる。更に、そのようなエラーは過量投与（体内への直接に過剰な量の薬剤の注入）または過少量投与のいずれかに繋がる可能性が高く、退薬反応を生じさせる可能性がある（ポンプにおよび結果的に送達標的に到達する医薬品が不足する結果、リザーバが空になると患者は医薬品を完全に絶たれることになる）。これらのエラーは「ポケットフィル」と呼ばれ、処方された薬物の一部または全部が患者の皮下組織に注入されることを指しており、その場所はポンプポケットすなわち皮下のポンプが設置されるエリアを含み、このエリアは、体内に埋め込まれた外来物を多くの場合に取り巻く流体のポケットを含み得る。このことは、死を含み得る一連の深刻な医療事象に繋がる可能性がある。ポンプによっては、ポンプリザーバに実際に入れられる流体の体積を容易に判定（または直接測定）できないことも、諒解されるべきである。
【０００６】
[0006]  埋め込み型輸液ポンプは、人体内で薬剤を送達するときに最高レベルの安全性を保証するように設計されている。この安全性を維持するために、ポンプは、ポンプの機能障害または感染を防止する目的で、異物（この用途のために特に開発された薬剤以外のあらゆるもの）への曝露が最小限になるのを保証するように構築されている。これらの取り組みは、ポンプリザーバ内のタンパク質への意図しない曝露を防止する上で非常に効果的なポンプシステムに繋がっている。
【０００７】
[0007]  外来物、例えば埋め込み型輸液ポンプは、人体を撹乱するものとなり得る。異物から体を保護する作用として、免疫系は、異物と体の間に障壁を作り出そうとして、異物を脂肪、コラーゲン、および／または血管系で包囲するように反応し得る。この際に体は、ポンプを直接包囲する流体ポケットを作り出す場合があり、これらの流体にはタンパク質を含め様々なものが充満している。
【０００８】
[0008]  埋め込み後、輸液ポンプには、輸液ポンプを介した対象の送達を意図した製剤の、定期的な再充填が必要である。
【０００９】
[0009]  輸液ポンプの再充填手技は通常、以下のような５つの下位の手技に分かれている：
１．患者の準備−これには患者を、手技を行うのに都合の良い姿勢にすることが含まれる。皮下注入の準備としての輸液ポンプを覆っている部位の清浄化、および手技で使用されることになる器具（シリンジ、針、薬剤、等）（一般には輸液ポンプ再充填キットの説明書−添付されているかさもなければ例えばウェブサイトから入手可能であり得る−に記載されている）の置かれる無菌野の準備。
２．ポンプリザーバ内への針の設置−これは、医療専門家が針を用いて輸液ポンプリザーバの指定されたセプタム内への直接の経路を確保しようとする手技であり、皮下注入を介して行われる。このプロセスは多くの場合困難であり、医療専門家は、限定するものではないが超音波の使用を含む他の検出技法で、自身の訓練および技能を補完する場合がある。
３．リザーバ内の残りの薬物の回収−再充填は通常、ポンプリザーバの最大容積を充填するように指定されるので、ポンプの再充填前にポンプを完全に空にしなければならない。これは、（ポンプにおいて入手可能な、およびデバイスによっては携帯型ワイヤレスプログラムデバイスを介して抽出可能な情報に基づいて）、ポンプにどのくらいの量の医薬品が残っていたかを医師が確認し、それを予想された残量と比較する機会でもある。これは医師が、自身が「ポケット」に突き当たったかどうか、または自身がポンプリザーバにアクセスできたかどうかを識別する、基本的な方法である。仮に医師が「ポケット」に突き当たっていれば、可能性としてはポンプを直接包囲する血管系がないことに起因して、医師は透明な流体をも抜き出す可能性がある。
４．ポンプの再充填−これは、医療専門家が指定されたポンプセプタムを通る皮下注入を介して、ポンプに新しい医薬品を注入するものである。これは、医療専門家が医薬品を代わりに「ポケット」に注入し、気付かないまま患者の皮下に医薬品を直接送達しる得る場面でもある。
５．取り外し、清浄化、再プログラミング−ポンプの充填後、新たに配された薬物を投与するために典型的には同じ携帯型デバイスを使用してポンプを再プログラミングし、患者を清浄にして処置を終える。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
[0010]  上で説明したように、ポンプ充填または再充填されるときは常に、ポンプが適正に充填されないリスクがある。当分野では、充填および再充填ステージにおける安全性を改善する必要性が依然として存在する。
【００１１】
[0011]  本発明は、医療施術者または訓練を受けた助手が（ポンプの充填または再充填に関連して）回収ステージを実施するときに、体から抜き出そうとしている流体にアクセスすること、およびポンプリザーバの位置が適正に特定されているとの確証が得られるまで充填または再充填ステージが行われないようにすることを可能にする実施形態を提供することによって、埋め込み型輸液ポンプ技術を用いた治療の安全性を改善することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
[0012]  本発明の実施形態は、回収済み流体と接触したときにタンパク質の存在を検出できる変色組成物を用いて、体から除去された流体を試験する方法を含む。変色が起こらない場合、医療専門家はポンプリザーバに適正にアクセスしたとの指示を得ることになる。この方法は、ポンプ再充填キットの一部として採用することができ、医師、病院職員、医療施術補助者、または訓練を受けたスタッフが実行できる。
【００１３】
[0013]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
【００１４】
[0014]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。使用者に視覚的指標を提供するように、ラベルまたはタグがバッグまたは容器上に配置されるか、またはこれと関連付けられる。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。この色は、隣り合ったラベルまたはタグ上の、流体の試験結果がタンパク質の含有に関して陽性であったことを使用者に視覚的に示す色と、一致するように構成することができる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。タグは陰性の試験結果と関連付けられる別の色指標を含んでもよい、すなわち、流体の色がタグ上の色と一致する場合、試験した回収済み流体はタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）。
【００１５】
[0015]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  針、ポンプリザーバにアクセスするための医療用管材、および管材を通る流れを選択的に止めるための弁デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
−  上記した品目を収容および保存するためのパッケージまたは容器。
【００１６】
[0016]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  針、ポンプリザーバにアクセスするための医療用管材、および管材を通る流れを選択的に止めるための弁デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。使用者に視覚的指標を提供するように、ラベルまたはタグがバッグ上に配置されるか、またはこれと関連付けられる。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。この色は、タグ上の、流体の試験結果がタンパク質の含有に関して陽性であったことを使用者に視覚的に示す色と、概ね一致することになる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。タグは陰性の試験結果と関連付けられる別の色指標を含んでもよい、すなわち、流体の色がタグ上の色と一致する場合、試験した回収済み流体はタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）。
−  説明書、またはウェブサイトからなど他の場所で説明書を入手するための情報を含み得る、上記した品目を収容および保存するためのパッケージまたは容器。
【００１７】
[0017]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  針、ポンプリザーバにアクセスするための医療用管材、および管材を通る流れを選択的に止めるための弁デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする、一体の一方向弁（またはこれを含むデバイス）を備えた接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
−  上記した品目を収容および保存するためのパッケージまたは容器。
【００１８】
[0018]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するためのシリンジなどの流体回収デバイス。
−  針、ポンプリザーバにアクセスするための医療用管材、および管材を通る流れを選択的に止めるための弁デバイス。
−  シリンジを接続し中に回収済み流体を受け入れることを可能にする、一体の一方向弁を備えた接続インターフェースを有する、ビウレットなどの変色組成物を収容したバッグまたは容器。使用者に視覚的指標を提供するように、ラベルまたはタグがバッグ上に配置されるか、またはこれと関連付けられる。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。この色は、ラベル、タグ、または指示書き上の、流体の試験結果がタンパク質の含有に関して陽性であったことを使用者に視覚的に示す色と、概ね一致することになる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。タグは陰性の試験結果と関連付けられる別の色指標を含んでもよい、すなわち、流体の色がタグ上の色と一致する場合、試験した回収済み流体はタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）。
−  上記した品目を収容および保存するためのパッケージまたは容器。
【００１９】
[0019]  本発明の非限定的な実施形態は、とりわけ以下を含む：
−  非針タイプまたは非ルアーロックタイプのシリンジなどの、流体を回収するための流体回収デバイス、
−  注入デバイスを容器またはバッグに接続するための一方向弁、および
−  液体形態としてまたは容器もしくはバッグの内面に配されたコーティングとしてのいずれかでビウレットなどの変色組成物を収容した、バッグまたは容器。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
【００２０】
[0020]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  針タイプまたは針−ルアーロックタイプのシリンジなどの、流体を回収するための流体回収デバイス、および
−  液体形態としてまたは容器もしくはバッグの内面に配されたコーティングとしてのいずれかでビウレットなどの変色組成物を収容した、バイアル、瓶、バッグ、または容器。回収済み流体を導入するために、容器の一部、例えば容器の壁または穿通可能なキャップには、針を通過させることができる。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
【００２１】
[0021]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するための針を有する流体回収デバイスと、
−  液体形態としてまたはバイアルの内面に配されたコーティングとしてのいずれかでビウレットなどの変色組成物を収容したバイアル。２〜６ミリリットルの回収済み流体を導入するために、バイアルの一部、例えば穿通可能なキャップには、針を通過させることができる。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
【００２２】
[0022]  本発明の非限定的な実施形態は、以下を含む：
−  流体を回収するための針を有する流体回収デバイス。流体回収デバイスは、粉末形態、液体形態として、または内面に配されたコーティングとしてのいずれかでビウレットなどの変色組成物を中に収容しており、１〜１０ミリリットルの回収済み流体を中に受入れ可能である。導入された回収済み流体がタンパク質を含有する場合、この流体は変色組成物をこの流体との接触時に変色させる。導入された流体がタンパク質を含有しない（または含有するタンパク質の量が検出閾値未満である）場合、変色は検出されないことになる。
【００２３】
[0023]  続く詳細な説明で、本発明の例示的な実施形態の非限定的な例として上記した複数の図面を参照して、本発明について更に記載するが、これらの図面において、同様の参照符号は、図面のいくつかの図の全てを通して類似の部分を表す。
【００２４】
これらの図は基本的な特徴、働き、および理解の助けを示すことを意図しており、製品としての実施形態で利用される特徴または詳細を示している場合もそうでない場合もある。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明に係る、タンパク質検出組成物を収容した例示的な容器またはバッグと、一体の一方向弁を有する接続インターフェースと、を示す図である。
【図２】図１の上面図である。
【図３】図１の底面図である。
【図４】注入デバイスをタンパク質検出組成物を収容した容器またはバッグの接続インターフェースとどのように位置合わせできるかを示す図である。
【図５】容器またはバッグの接続インターフェースに接続され、回収済み流体をこれがタンパク質検出組成物と接触できるように容器またはバッグに注入する、注入デバイスを示す図である。
【図６】本発明と共に使用可能な例示的な接続インターフェースシステムの部分断面図である。この接続インターフェースは容器またはバッグの壁に封止的に接続され、シリンジなどの注入デバイスの標準的なルアーロックコネクタと接続可能な雄ルアーロックを含む。
【図７】本発明に係る一体の一方向弁を有する接続インターフェースの拡大図である。
【図８】図７の上面図である。
【図９】図７の底面図である。
【図１０】本発明の別の実施形態に係る、タンパク質検出組成物を収容した例示的な容器またはバッグと、一体の一方向弁を有する接続インターフェースと、を示す図である。この実施形態は２つの異なる色領域を有するラベルを含み、そのうちの少なくとも１つはタンパク質検出組成物の変色を示す。
【図１１】図１０の底面図である。
【図１２】本発明の別の実施形態に係る、タンパク質検出組成物を収容した例示的な容器またはバッグと、一体の一方向弁を有する接続インターフェースと、を示す図である。この実施形態は複数、例えば３つの異なる色領域を有するラベルを含み、そのうちの少なくとも１つはタンパク質検出組成物の変色を示す。
【図１３】図１２の底面図である。
【図１４】本発明の別の実施形態に係る、タンパク質検出組成物を収容した例示的な容器またはバッグと、一体の一方向弁を有する接続インターフェースと、を示す図である。この実施形態は少なくとも１つの色領域を有するタグを含み、この色領域はタンパク質検出組成物の変色を示す。
【図１５】図１４の底面図である。
【図１６】本発明の別の実施形態に係る、タンパク質検出組成物を収容した例示的な容器またはバッグと、一体の一方向弁を有する接続インターフェースと、を示す図である。この実施形態は複数の色領域、例えば２つを有するタグを含み、そのうちの少なくとも１つはタンパク質検出組成物の変色を示す。
【図１７】図１６の底面図である。
【図１８】非針タイプまたは非ルアーロックタイプの注入デバイスを一方向弁の接続インターフェースとどのように位置合わせできるか、および、一方向弁をタンパク質検出組成物を収容した容器またはバッグの入口管と位置合わせできるか、を示す図である。
【図１９】容器またはバッグに更に接続される一方向弁に接続され、回収済み流体をこれがタンパク質検出組成物と接触できるように容器またはバッグに注入する、注入デバイスを示す図であり、タンパク質検出組成物はこの実施形態では、バッグ内に配された液体組成物の形態である。
【図２０】非針注入デバイスを一方向弁の接続インターフェースとどのように位置合わせできるか、および、一方向弁をタンパク質検出組成物を収容した容器またはバッグの入口管と位置合わせできるか、を示す図である。
【図２１】容器またはバッグに更に接続される一方向弁に接続され、回収済み流体をこれがタンパク質検出組成物と接触できるように容器またはバッグに注入する、注入デバイスを示す図であり、タンパク質検出組成物はこの実施形態では、容器またはバッグの内側の表面上に配されたコーティングの形態である。
【図２２】注入された回収済み流体がコーティングに接触したときに起こり得ることを示した図であり、シェーディングしたエリアはコーティングが変色を呈する反応区域を表す。
【図２３】一方向弁を必要とすることなく回収済み流体を導入するために、バッグまたは容器の穿通可能部分内に注入可能な針を使用する、注入デバイスの図である。容器は、タンパク質が接触すると変色可能なタンパク質検出組成物を中に収容する。
【図２４】一方向弁を必要とすることなく回収済み流体を導入するために、瓶またはバイアルの穿通可能なキャップ内に注射可能な針を使用する、注入デバイスの図である。瓶またはバイアルは、タンパク質が接触すると変色可能なタンパク質検出組成物を収容する。
【図２５】回収済み流体を中に受入れ可能な針を使用する注入デバイスの図である。注入デバイスは、タンパク質が接触すると変色可能なタンパク質検出組成物を中に収容する。
【図２６】本発明に係る例示的な方法を説明するフローチャートである。
【図２７】埋め込まれた輸液ポンプにアクセスし、ポンプリザーバを充填するためにその位置の特定を試みることのできる、例示的な方法を示す図である。
【図２８】埋め込まれた輸液ポンプにアクセスしそれを充填するのに使用される典型的な構成を示す図である。
【図２９】Ｇｏｒｎａｌｌビウレット溶液を示す表である。
【図３０】Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍビウレット溶液を示す表である。
【図３１】調整したビウレット溶液を示す表である。
【図３２】試験結果を示す表である。
【図３３】ＢＳＡ検量線を示すグラフである。
【図３４】Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ溶液の性能を説明する表である。
【図３５】Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ溶液の性能を説明する表である。
【図３６】ビウレット溶液を比較したグラフである。
【図３７】調整したビウレット溶液を説明する表である。
【図３８】ビウレット溶液を比較したグラフである。
【図３９】ビウレット試薬溶液の性能を示す表である。
【図４０】調整した様々な比率のビウレット溶液試薬を比較したグラフである。
【図４１】ＢＳＡ／ビウレット溶液を説明する表である。
【図４２】ＢＳＡ／ビウレット溶液を説明する表である。
【図４３】ＮＢＣＬ−ＶＷＲビウレット溶液を説明する表である。
【図４４】検量線を示すグラフである。
【図４５】濃度を示す表である。
【図４６】Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ溶液の性能を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
[0024]  本発明について、続く詳細な説明において例示的な実施形態を参照して更に記載する。
【００２７】
[0025]  図２７および２８は、使用者または医療専門家がアクセステンプレートＴを利用中である、皮下に配された埋め込まれた例示的な輸液ポンプＩＰを示し、この機能を実行するために使用されるデバイスのうちのいくつかを示す。これらのデバイスは、シリンジ、針、およびこれらのデバイスと関連する他の構成要素、例えばコネクタ、接続ポート、ピンチクランプ弁、針、および医療用管材、を含む。本発明は、複数の実施形態において、これらのデバイスのいくつか（例えば図２８を参照）、例えば、ルアーロックインターフェースを有するシリンジ、シリンジに接続するためのルアーロックコネクタを有する一方の端部とポンプのリザーバにアクセスすることになる針に接続された反対側の端部とを有する１本の医療用管材を利用する。管材を通る流れを選択的に止めるために、管材上にホースピンチタイプの弁を配置することができる。
【００２８】
[0026]  図１〜３に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な容器またはバッグ１０も利用する。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物３０は、タンパク質を含有する流体が接触すると変色するビウレット溶液である。容器またはバッグ１０は、バイアル、瓶、および空のときに平坦な構成となり得るＩＶ溶液バッグと類似のバッグを含む、様々な形態を有し得る。容器の外側から変色を検出できるように、容器１０の少なくとも一部（例えば窓エリア）、または全部、またはほぼ全部が、透明もしくは半透明であり得る。バッグの形態であるとき、容器１０の厚さ「ｔ」（図３を参照）は、空の状態で１〜数ミリメートルであり得る。バッグ１０の非限定的かつ例示的な容積としては、約１５ｍｌ（ミリリットル）〜１００ｍｌ以上が挙げられる。組成物３０の非限定的かつ例示的な体積としては、約数ｍｌ〜３０ｍｌ以上が挙げられるが、５ｍｌが適当である。容器１０の容積は、その中に収容される組成物３０の体積の、例えば約３〜４倍の範囲内で決定してもよい。
【００２９】
[0027]  図１〜６に示すように、容器またはバッグ１０は、注入デバイスまたはシリンジ４０が接続可能になる接続インターフェース２０を含む。この例示的な実施形態では、インターフェース２０は、シリンジ４０のルアーロックコネクタ４１に接続可能なルアーロックコネクタ２１を含む。図６〜９に示すように、インターフェース２０はまた、挿入端部２２、容器取り付け溝２３、および一体の一方向弁も含む。溝２３は、インターフェースを容器１０の壁１１に封止的に接続するように構成され、例えば接着結合または超音波溶着などのいくつかの技法を使用して、封止接続され得る。一方向弁２４は、インターフェース２０内に流体が流れ込むと弾性的に広がり、その後流体がインターフェース２０内に流れ込まなくなると弾性的に閉位置に戻る、スリットの形態とすることができる。本発明はまた、参照によって本明細書に明示的に組み込まれている米国特許第９，２２７，０４８号に開示されているタイプのインターフェース２０、および、一体ではなく代わりに別体として採用される一方向弁を含むインターフェースの利用も企図している。インターフェース２０が米国特許第９，２２７，０４８号に開示されているタイプのものである場合、シリンジ４０をインターフェース２０に接続しなくても、シリンジ４０の針を介してインターフェースに回収済み流体を注入することができる。
【００３０】
[0028]  使用者は通常、流体の回収後、図１９および２０に示すものと類似の様式での埋め込まれたポンプの再充填を試みて、シリンジ４０を、図４および５に示すようにインターフェース２０に接続することになる。使用者は回収済み流体がポケットフィル注入ではなくポンプリザーバからのものであることを確実にしたいので、使用者は回収済み流体ＷＦを図５に示すように容器１０に注入することができる。これが起こっているとき、注入された回収済み流体ＷＦは、タンパク質検出組成物３０と接触することになる。接触後、組成物３０は、以下を含むいくつかの様式で反応する（または反応しない）可能性がある：
Ａ．変色しない（または閾値未満の変化）、
Ｂ．タンパク質が検出されたことを示す変色。例としては、透明色または半透明色からすみれ色への変化、または青色または水色からすみれ色への変化が挙げられる（ただし実際の色はそれほど重要ではなく、裸眼でまたは機械の補助を受けて外観を観察可能な色であれば何色でもよい）、
Ｃ．輸液ポンプに薬剤が収容されたことを示す変色、
Ｄ．輸液ポンプに薬剤およびタンパク質が収容されたことを示す変色。
【００３１】
[0029]  Ａの場合、変色は生じず、これは流体ＷＦ中でタンパク質が検出されなかったことの視覚的指示となり得る。この場合使用者は、回収済み流体がポケットフィル注入からではなくポンプリザーバからのものであるとの確証が得られる。ポンプリザーバがまだ空になっていない場合、ここでそれを完了させ、輸液ポンプを再充填することができる。ここでは「変色しない」と言及されているが、これには当然ながら、変色は生じるが軽微であり閾値未満と見なされる状況が包含されることに留意されたい。
【００３２】
[0030]  Ｂの場合、変色はタンパク質の検出があったことを示しており、これは流体ＷＦ中でタンパク質が検出されたことの視覚的指示となる。この場合使用者は、回収済み流体がポンプリザーバからではなくポケットフィルの場所からのものである可能性があるという点で、エラーが生じたとの情報が得られる。この場合使用者は、輸液ポンプの再充填を試みるべきではなく代わりに再びポンプリザーバの位置の適正な特定を試みるべきであると理解する。これは別の針を入手すること、ポンプリザーバの位置を特定すること、および針をその場所に注入することによって行うことができる。この新しい場所からの回収済み流体を、新しいシリンジ４０およびタンパク質検出組成物３０を収容した新しい容器１０を使用して、試験することができる。この場合、元のシリンジ４０、容器１０、管材、および針を、安全に廃棄できる。
【００３３】
[0031]  Ｃの場合、薬剤だけを検出する変色が生じており、これは流体ＷＦ中でタンパク質が検出されなかったことの視覚的指示となり得る。この場合使用者は、回収済み流体がポケットフィル注入からではなくポンプリザーバからのものであるとの確証が得られる。ポンプリザーバがまだ空になっていない場合、ここでそれを完了させ、輸液ポンプを再充填することができる。
【００３４】
[0032]  Ｄの場合、変色はタンパク質の検出および薬剤の検出があったことを示しており、これは流体ＷＦ中で薬剤とタンパク質の両方が検出されたことの視覚的指示となる。この場合使用者は、埋め込まれたポンプに何か問題のあるとの情報が得られる。ポンプの周囲の組織のエリアにはいかなる有意な量の薬剤も収容されるべきではなく、ポンプリザーバにはいかなるタンパク質も含まれるべきではない。この場合使用者は、輸液ポンプの再充填を試みるべきではなく代わりに修正処置を行うべきであると理解する。
【００３５】
[0033]  図１０および１１は、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている容器またはバッグ１０の、別の実施形態を示す。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物３０は、タンパク質を含有する流体が接触すると変色するビウレット溶液である。ビウレット溶液の例は以下の表１に見出し得る。図１の実施形態の場合、容器またはバッグ１０は、バイアル、瓶、および空のときに平坦な構成となり得るＩＶ溶液バッグと類似のバッグを含む、様々な形態を有し得る。バッグ１０の非限定的かつ例示的な容積としては、必要であれば、約１５ｍｌ（ミリリットル）〜１００ｍｌ以上が挙げられる。組成物３０の非限定的かつ例示的な体積としては、約数ｍｌ〜３０ｍｌ以上が挙げられるが、５ｍｌが適当である。容器１０の容積は、その中に収容される組成物３０の体積の、例えば約３〜４倍の範囲内で決定してもよい。この実施形態では、容器１０は、第１の指標ＦＩ以外は透明または半透明である必要はない。第２の指標エリアＳＩは、タンパク質を検出し変色を経た後では、組成物３０と同じかまたは実質的に同じとなり得る。したがって、エリアＦＩがエリアＳＩの色と十分に一致する色を帯びる場合、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。図１０の実施形態では、エリアＦＩおよびＳＩはラベル５０の形態であり得る。非限定的な例としては、ラベル５０を容器１０上に直接プリントすること、または容器１０に接着されるラベル５０を別個に提供することが挙げられる。
【００３６】
[0034]  別法として、図１０および１１の実施形態では、容器またはバッグ１０は実質的に透明または半透明であり、ラベル５０は第１の指標エリアＦＩと第２の指標エリアＳＩとを含む。これらのエリアのうちのいずれか１つは、タンパク質を検出し変色を経た後では組成物３０と同じかまたは実質的に同じとなり得るが、その他のエリアは元の変色していない組成物の色である。したがって、変色することになるエリアＦＩがエリアＳＩの色と十分に一致する色を帯びる場合（または逆の場合）、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。
【００３７】
[0035]  図１２および１３は、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている容器またはバッグ１０の、別の実施形態を示す。この実施形態では、容器１０は、第１の指標ＦＩ以外は透明または半透明である必要はない。第２の指標エリアＳＩは、タンパク質を検出し変色を経た後では、組成物３０と同じかまたは実質的に同じとなり得る。第３の指標エリアＴＩは、薬剤のみを検出し変色を経た後では、組成物３０と同じかまたは実質的に同じとなり得る。したがって、エリアＦＩがエリアＳＩの色と十分に一致する色を帯びる場合、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。他方で、したがって、エリアＦＩがエリアＴＩの色と十分に一致する色を帯びる場合、使用者は試験した回収済み流体が薬剤のみを含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。図１２の実施形態では、エリアＦＩ、ＳＩ、およびＴＩは、ラベル５０’の形態であり得る。非限定的な例としては、ラベル５０’を容器１０上に直接プリントすること、または容器１０に接着されるラベル５０’を別個に提供することが挙げられる。
【００３８】
[0036]  図１４および１５は、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている容器またはバッグ１０の、別の実施形態を示す。この実施形態では、容器１０は好ましくは、透明または半透明であり、第１の指標ＦＩを形成する取り付けられたタグ５０’’を含む。したがって、組成物３０がタグ５０’’のエリアＦＩの色と十分に一致するように変色する場合、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。他方で、組成物３０がエリアＦＩに一致する色に変わらない場合、使用者はタンパク質が検出されなかったと分かることになる。非限定的な例としては、タグ５０’’を容器１０と一体に形成すること、または、タグ５０’’を別箇に提供し、これを例えば接着結合または超音波溶着によって容器１０に取り付けることが挙げられる。
【００３９】
[0037]  図１６および１７は、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている容器またはバッグ１０の、別の実施形態を示す。この実施形態では、容器１０は好ましくは透明または半透明であり、第１の指標ＦＩおよび第２の指標ＳＩを形成する取り付けられたタグ５０’’’を含む。したがって、組成物３０がタグ５０’’’エリアＦＩの色と十分に一致するように変色する場合、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。他方で、組成物３０がエリアＦＩに一致する色に変わらずエリアＳＩと十分に一致する色を有する場合、使用者はタンパク質が検出されなかったと分かることになる。非限定的な例としては、タグ５０’’’を容器１０と一体に形成すること、または、タグ５０’’を別箇に提供し、これを例えば接着結合または超音波溶着によって容器１０に取り付けることが挙げられる。
【００４０】
[0038]  別法として、図１６および１７の実施形態は第１の指標ＦＩおよび第２の指標ＳＩを形成するタグ５０’’’を利用することができ、組成物３０がタグ５０’’’のエリアＦＩの色と十分に一致するように変色する場合、使用者は試験した回収済み流体がタンパク質を含有するとの情報を得ることになり、上記したような適当な処置を行うことができる。他方で、組成物３０がエリアＳＩに一致する色に代わる場合、使用者は薬剤のみが検出されたと分かることになる。非限定的な例としては、タグ５０’’’を容器１０と一体に形成すること、または、タグ５０’’を別箇に提供し、これを例えば接着結合または超音波溶着によって容器１０に取り付けることが挙げられる。
【００４１】
[0039]  更なる実施形態では、エリアＦＩ、ＳＩ、およびＴＩは、更なる指示、またはプラス「＋」符号およびマイナス「−」符号などの陽性もしくは陰性の試験結果、チェックインジケータ、等、または使用者により良好かつ明白に指示を行うための他の指標を提供する表示を含み得る。
【００４２】
[0040]  図１８および１９に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物３０を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な容器またはバッグ１００も利用できる。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物３０は、タンパク質を含有する流体が接触すると変色する液体ビウレット溶液である。容器は理想的には、一方向弁２００を接続可能な１つまたは複数の入口管を有するバッグ１００であり得る。弁２００は非針注入デバイス４００に接続可能な入口側を有し、使用者が弁２００の使用時に流体をバッグ１００に注入できるがバッグ１００から注入デバイス４００内に流体を誤って引き戻す可能性はなくなるように、一方向にのみ流体の移動を許容する。既出の実施形態の場合のように、バッグ１００は、容器の外側から変色を検出できるように、透明もしくは半透明の部分（例えば窓エリア）を有し得るか、または、バッグ１００の全部もしくはほぼ全部が透明もしくは半透明であり得る。バッグ１０の非限定的かつ例示的な容積としては、約１５ｍｌ（ミリリットル）〜１００ｍｌ以上が挙げられる。組成物３０の非限定的かつ例示的な体積としては、約数ｍｌ〜３０ｍｌ以上が挙げられるが、５ｍｌが適当である。バッグ１００の容積は、その中に収容される組成物３０の体積の、例えば約３〜４倍の範囲内で決定してもよい。
【００４３】
[0041]  図１８および１９の例示的な実施形態では、弁２００は注入デバイス４００およびバッグ１００とは別体であり、注入デバイス４００の非ルアーロックタイプのコネクタ４１０に接続可能な非ルアーロックタイプの入口端部またはコネクタ２１０を含む。弁２００はまた、バッグ１００の管１１０に接続可能な出口端部２２０も含む。図示されていないが、インターフェース２２０と管１１０の間の接続部を取り外し不可にするのが望ましい場合がある。このことにより、使用者がバッグ１００を２回再利用するのを防止できるとともに、バッグ１００の内容物が使用後に漏れ出すのを防止することもできる。図１８および１９に示すシステムの動作は、それ以外の点では上記したその他の実施形態の動作と類似の様式で行われ得る。
【００４４】
[0042]  図２０〜２２に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物３０’を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な容器またはバッグ１００’も利用できる。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物３０’はバッグ１００’の内側表面上にコーティングされておりタンパク質を含有する流体が接触すると変色する、ビウレット溶液のコーティングである。図２０〜２２に示すシステムの動作は、それ以外の点では上記したその他の実施形態の動作と類似の様式で行われ得るが、コーティングの使用時は、注入された流体が接触するコーティングのエリアまたは区域が、図２２に示すように視覚的により明らかになるという点が異なる。
【００４５】
[0043]  図２３に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物（図示せず）を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な容器またはバッグ１００’’も利用できる。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物は、バッグ１００’’の内側表面上にコーティングされておりタンパク質を含有する流体が接触すると変色する、液体またはビウレット溶液のコーティングのいずれかであり得る。図２３に示すシステムの動作は以下のように行うことができる。回収済み流体を抜き出し次いで針Ｎを容器またはバッグ１００’’の部分１１０’’に注入するために、使用者は針型注入デバイス４０’を使用する。注入された流体がタンパク質を含有する場合、このことは、本明細書に記載する他の実施形態と同様に、タンパク質検出組成物の変色によって指示される。ただし、本明細書に記載する実施形態とは異なり、この実施形態では、注入デバイスをタンパク質検出組成物を収容した容器またはバッグに直接注入できるので、弁は必要ない。この実施形態のバリエーションには、容器またはバッグ１００’’の穿通可能な側壁を通して、または容器１００’’上に配置された専用の穿通可能な部材を通して、中に回収済み流体を注入することが含まれる。この実施形態では、図１０〜１６に示す実施形態で使用するもののような、タグまたは他の視覚的指標デバイスを利用することもできる。
【００４６】
[0044]  図２４に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物（図示せず）を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な瓶またはバイアル１００’’’も利用できる。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物は、瓶またはバイアル１００’’’の内側表面上にコーティングされておりタンパク質を含有する流体が接触すると変色する、液体またはビウレット溶液のコーティングのいずれかであり得る。図２４に示すシステムの動作は、既出の実施形態と同様、以下のように行うことができる。回収済み流体を抜き出し次いで針Ｎを瓶またはバイアル１００’’’のキャップ１１０’’’に注入するために、使用者は針型注入デバイス４０’を使用する。注入された流体がタンパク質を含有する場合、このことは、本明細書に記載する他の実施形態と同様に、タンパク質検出組成物の変色によって指示される。ここでもまた、本明細書に記載する実施形態とは異なり、この実施形態では、注入デバイスを、タンパク質検出組成物を収容した容器またはバッグに直接注入できるので、弁は必要ない。この実施形態では、図１０〜１６に示す実施形態で使用するもののような、タグ５０ＩＶまたは他の視覚的指標デバイスを利用することもできる。この実施形態の非限定的な代替形態では、バイアルはアンプル、例えば合成樹脂製アンプルであってもよい。このアンプルは殺菌済みであっても未殺菌であってもよい。
【００４７】
[0045]  図２５に示すように、本発明はまた、所定の量のタンパク質検出組成物３０’’を収容するようなサイズおよび構成とされている、例示的な注射デバイス４０’’も利用できる。本発明の非限定的な態様によれば、この組成物は、内側表面上にコーティングされておりタンパク質を含有する流体が接触すると変色する、粉末、液体、またはビウレット溶液のコーティングであり得る。図２５に示すシステムの動作は以下のように行うことができる。使用者は回収済み流体を抜き出すために針型注入デバイス４０’’を使用する。注入された流体がタンパク質を含有する場合、このことは、本明細書に記載する他の実施形態と同様に、タンパク質検出組成物の変色によって指示される。この実施形態では、図１０〜１６に示す実施形態で使用するもののような、タグ５０Ｖまたは他の視覚的指標デバイスを利用することもできる。
【００４８】
[0046]  図２６を参照すると、本発明に係る方法を実施できる非限定的な方法が示されている。ステージ１００において、使用者は埋め込まれたポンプからの流体の回収を試みる。このことは通常、埋め込まれたポンプを覆っている皮膚のエリアに針を注入し、次いで針に接続されたシリンジを使用して流体を回収することを用いて行われる。これは図２７および２８に関して記載した様式で行うことができる。
【００４９】
[0047]  ステージ２００において、使用者は図１〜２２に示すものと類似の容器１０を有する試験キットを手にする。
【００５０】
[0048]  ステージ３００および４００において、使用者は回収済み流体を収容したシリンジを容器１０に接続し、図４および５に示すものと同様に回収済み流体を注入する。
【００５１】
[0049]  ステージ５００〜７００において、使用者は組成物３０が変色を起こすかどうかを目視で検出し、ステージ６００におけるような再充填手技の実施またはステージ７００におけるやり直しなど、それに相応した処置を行う。
【００５２】
タンパク質検出組成物の非限定的な例
[0050]  タンパク質感知染料（例えばビウレット試験）が開発され、それらはいくつかのタンパク質関連疾患を特定するために使用されてきており、また尿中のタンパク質を特定するために一般に使用されている。特定の種類のタンパク質を感知する複雑化した試験もあれば、より一般的にタンパク質の存在の認識を行う試験もある。タンパク質検出組成物は一般に、タンパク質との接触時に目視で観察可能な反応を生じる。例としては、限定するものではないが、クーマシーブリリアントブルーＧ−２５０を利用するＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイが挙げられ、これを使用すると観察可能な色シフトが生じる。好ましくは、組成物はビウレット溶液を含む。
【００５３】
[0051]  ビウレットタンパク質試験は、このタンパク質の存在を定性的に検出するための、十分に確立された試験である。この試験は一般に、ヨウ化カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、硫酸銅、および水酸化ナトリウムで構成された試薬を含む。この試験は、アルカリ性溶液中の第二銅イオンがタンパク質およびポリペプチドのペプチド結合と反応して、すみれ色の錯体を生成することに基づいている。
Ｃｕ＋＋＋タンパク質→ＯＨ−  Ｃｕ−タンパク質錯体
【００５４】
[0052]  タンパク質を感知する染料および試験の多数の例が当技術分野で知られているが、簡潔にするため本明細書には記載しない。しかしながら、本発明ではどのような種類の染料または試験でも使用できるので、発明者らは、それらの選択が本発明の限定的な態様であるとは考えていない。特定のタイプのビウレット反応試験が、例えば、１９４９年２月１日、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７７号、７５１〜７６６頁においてＧｏｒｎａｌｌらによって、および、１９４６年３月、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１０号、４０〜４９頁においてＷｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍによって記載されており、いずれの開示もその全体が参照により本明細書に引用される。市販の製品も利用可能である。様々な試験に対して、例えば反応の速さおよび感度ならびに反応生成物の色に関する、様々な利点および欠点が存在するが、特定の試験方法の選択はそれほど重要ではない。
【００５５】
[0053]  本発明は、タンパク質と接触したときに変色し得る、様々なタンパク質検出組成物を企図する。これには透明色または水色からすみれ色への変化、および他の変化が含まれる。特定の体積または量の回収済み流体を特定の体積または量のタンパク質検出組成物と接触させたときに許容可能な結果を得ることができ、１対１（回収済み流体対タンパク質変化組成物）〜１対２（回収済み流体対タンパク質変化組成物）の比率の範囲によって許容可能な結果を提供できるが、本発明は他の比率の範囲を企図する。更に、本発明は、特定のまたは閾値の量、例えば１ミリリットルの回収済み流体を用いて、および所定の範囲または量、例えば２〜６ミリリットルのタンパク質検出組成物を用いて、実施可能である。本発明の好ましい実施形態は、少なくとも４ミリリットルの使用を含み、４ミリリットルの回収済み流体がこれと混合される。
【００５６】
[0054]  本発明で使用されるタンパク質検出組成物は、粉末形態などの乾燥形態であってもよく、液体形態であってもよい。例えば、乾燥形態の場合、反応混合物の個別の乾燥した要素を含めて、それから生体液からの液体を利用してこれらの要素を溶解させて反応を起こさせることができる。別法として、例えば、（様々な成分を溶液中に溶解させた後で）液体組成物を乾燥させることができ、乾燥させた組成物を混合し体液中に再び溶解させることができる。あるいは、タンパク質検出組成物は、タンパク質に関して試験すべき生体液と混合可能な、液体形態であってもよい。本明細書を検討すれば、当業者には様々な組み合わせおよび修正が容易に明らかとなるであろう。
【００５７】
[0055]  タンパク質検出組成物は、ある組成物が懸念を抱かせるのに十分な量のタンパク質を含むかどうかを判定するための、基礎の提供を意図していることに留意されたい。発明者らは当然ながら、人体組織への何らかの注入により、ほとんど必然的に針先端の中または表面にある程度のタンパク質が導入されることになり、これがタンパク質検出組成物によって検出される可能性のあることを認識している。したがって、発明者らは、サンプル中のある程度のタンパク質は不可避である場合のあることを想定しており、また、閾値変色を標準的な濃度曲線によって判定して、懸念材料と見なされるのはどのレベルのタンパク質であるかを判定できると想定している。何らかの特定の濃度に拘束されることは望まないが、回収済み流体における約３０ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク質濃度は一般に、針が人体由来の流体に、すなわちポンプリザーバの外側に挿入されたことの証左となるものである。
【００５８】
[0056]  発明者らはまた、特定の人体の症状により、血清中のタンパク質濃度が通常から高めまたは低めとなる場合もあることも、よく認識している。例えば、肝疾患、急性感染症、または免疫不全症により、血清アルブミン濃度が下がることがあり、（白血病およびリンパ腫が引き起こす）異常蛋白血症、ホジキンリンパ腫、および白血病などの他の疾患により、免疫グロブリンが増加することがある。施術者は、タンパク質検出試験におけるある変色を懸念材料と見なすべきかどうか判定するにあたり、そのような症状の存在を考慮にいれることができる。
【実施例】
【００５９】
[0057]  腹部体液中のタンパク質の定性的色試験の開発。
[0058]  到達すべき感度  ０．０３ｇ／ｍＬ＝３０ｍｇ／ｍＬ。
[0059]  報告された腹水中の総タンパク質のレベルに基づいて、３０ｍｇ／ｍｌの値を標的値と決定した（正常値では滲出物が＞３．０ｇ／ｄｌ、漏出液が＜３．０ｇ／ｄｌ）。
【００６０】
[0060]  目的：
（１）腹水用調合物の開発
（２）ビウレット溶液対タンパク質流体の適当な比率の決定
（３）タンパク質活動範囲およびビウレット溶液の検出限界の決定
（５）溶液の安定性の検証
（６）ビウレット溶液に対する対照サンプルの使用
【００６１】
[0061]  技術概要
[0062]  （１）ビウレット試薬の開発
[0063]  ３つの異なるビウレット溶液を試験した−全ての溶液が３０ｍｇ／ｍＬのタンパク質を可視化するのに十分な感度を有していた。ＧｏｒｎａｌｌおよびＷｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍは文献検索で見つかるビウレットのソースを指す。
【００６２】
[0064]  （１．１）ビウレット調合物
[0065]  −  Ｇｏｒｎａｌｌビウレット溶液。図２９を参照。
[0066]  −  Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍビウレット溶液。図３０を参照。
[0067]  −  調整したビウレット試験溶液。図３１を参照。
【００６３】
[0068]  （１．２）調合物性能
[0069]  この上記の様々なビウレット溶液を、目に見える色に対して分光光度測定法で評価した。
【００６４】
[0070]  Ｇｏｒｎａｌｌ。図３２〜３３を参照。
【００６５】
[0071]  結論：ＢＳＡ検量線は約２．５ｍｇ／ｍｌまでは線形である。このため、濃度の計算には０〜２．５ｍｇ／ｍｌの検量線のみを使用した。見出される総タンパク質濃度は７７ｍｇ／ｍｌ（回収率１２０％）である。３０ｍｇ／ｍｌの標的濃度ははっきりと視認できる。
【００６６】
[0072]  Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ溶液の性能をＧｏｒｎａｌｌと再び比較した。図３４〜３６を参照。
【００６７】
[0073]  結論：Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍビウレット溶液はＧｏｒｎａｌｌ溶液よりも高いＯＤ値に達する。また、ＷｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍのシグナルはＧｏｒｎａｌｌのシグナルよりも経時的な進展が大きい。
【００６８】
[0074]  溶液
[0075]  溶液の性能を試験し、既出の２つの溶液タイプと比較した。図３７および３８を参照。
【００６９】
[0076]  結論：ビウレット溶液は良好な性能を示す。非常に低いバックグラウンドおよび良好な色強度＠（１０ｍｇ／ｍｌ、ＯＤ  ０．７１０）。
【００７０】
[0077]  （２）様々なタンパク質：ビウレット比率での様々な比率のビウレット試薬溶液およびＢＳＡ標準物質の、性能の評価：１：３、１：２、１：１、２：１、３：１。図３９〜４２を参照。
【００７１】
[0078]  結論：通常指定される好ましいビウレット比率１：１に対して、広範囲の変色比が存在した。このことにより、単一体積のビウレットがある範囲のあり得るポンプ吸引容積を満たし、依然として有効な結果をもたらすことが可能になる。
【００７２】
[0079]  （３）タンパク質活動範囲および検出限界の判定
[0080]  （３．１）上記の１．２項から、全てのビウレット溶液に対して１．０〜１０．０ｍｇ／ｍｌの作用範囲が確立された。ただし、この％ＣＶは、バックグラウンドが比較的低くしたがってばらつきのより少ない溶液にとって最適であった。
【００７３】
[0081]  以下に列挙した線形性の調査を更に行い、これらにより線形範囲を確認した。図４３〜４５を参照。
【００７４】
[0082]  結論：線形性およびしたがって範囲は１．０ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌで実証された。ＬＯＤは０．１ｍｇ／ｍｌであると判定された。
【００７５】
[0083]  （３．２）検査室の職員での目視の検査も実施して、端点（変色）を目視でいつ検出できるかを判定し、これがタンパク質のどの濃度に対応しているかを確かめた。分光光度測定法を基準として使用した。
【００７６】
[0084]  結論（全データは示さない）：１ｍｇ／ｍｌの濃度で、検査室の全職員（ｎ＝６）が色の変化を目視で検出できた。
【００７７】
[0085]  （４）安定性
[0086]  安定性は、まずＧｏｒｎａｌｌ溶液およびＷｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ溶液に対して実施した。この初期の検討および評価の結果、Ｗｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ試薬はそれほど安定ではなく、この溶液ではそれ以上の安定性は継続しなかった。
【００７８】
[0087]  溶液に対して様々な条件で安定性の検討を行った。
【００７９】
[0088]  結論（データは示さない）：溶液は全て許容可能な安定性を示した。
【００８０】
[0089]  （５）対照サンプル（薬物を含む）
[0090]  （５．１）陰性対照としてのバクロフェン
[0091]  リオレサール（バクロフェン（２．０ｍｇ／ｍｌ））を陰性対照として使用して、その使用が偽陽性の結果に影響したかどうかを判定した。図４６を参照。
【００８１】
[0092]  結論：バクロフェン溶液のみ（すなわち、現実世界の環境での吸引物（Ａｓｐｉｒａｔｅ））では変色を生じず、したがってこれは偽陽性をもたらすものではない。
【００８２】
[0093]  全ての例からの結論：
[0094]  様々なビウレット溶液の各々が、許容可能な性能を呈した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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