(57)【要約】  本開示は、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルに関する。とりわけ、本明細書に開示されるノズルは、治療剤を含む溶液から防腐剤を迅速に、かつ選択的に除去することにより、患者の防腐剤への暴露を最小限に抑えることができる。例示的ノズルは、流体入口から流体出口までの距離よりも長い距離にわたって、流体入口から流体出口までの流路を方向付けるフローダイバータを含むことができる。場合によっては、ノズルは防腐剤除去剤を含むことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼を処置するための治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルであって、前記ノズルは：
容器から流体を受け取るように構成された流体入口と；
前記流体入口に連結された流体出口であって、前記流体出口は、前記治療剤を含む流体を眼に送達するように構成された流体出口と、
を備え、
前記流体入口から前記流体出口まで軸に沿って延びる、ある距離を有し、
前記ノズルは、
前記流体入口から前記流体出口まで延びる流体流路であって、防腐剤を選択的に除去するために、多孔質材料が前記流体流路に沿って設けられる、流体流路と；
複数の異なる方向に前記流体流路の領域の向きを変えるフローダイバータであって、前記流体入口から前記流体出口までの前記多孔質材料を通る流体流路に沿った総距離は、前記軸に沿った前記流体入口から前記流体出口までの前記距離よりも長い、フローダイバータと、
を備える、ノズル。
【請求項２】
前記フローダイバータは、複数の異なる方向に流体の向きを変えるための複数の細長い構造を含み、および随意に、複数のフローダイバータの各々は、前記流体流路に沿って位置する多孔質材料よりも大きい流れ抵抗を含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項３】
前記複数の細長い構造の各々は、前記複数の方向の少なくとも１つに対応する方向に配向された長さと、前記長さと前記複数の方向の少なくとも１つに対して横方向に配向された幅と、前記長さと前記幅に対して横方向に配向された厚さとを含み、随意にここで、前記長さ、幅、および厚さは、互いに垂直に配向され、随意に、前記複数の細長い構造の各々の前記長さは、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内の距離に及ぶ、請求項２に記載のノズル。
【請求項４】
前記流路は、前記流体入口と前記流体出口との間に延びる軸まわりの周距離を含み、前記ノズルは、前記ノズルの外面に沿った外周を含み、前記周距離は、前記ノズルの外周の少なくとも半分に相当する、請求項１に記載のノズル。
【請求項５】
前記流路は、少なくとも一回、方向を実質的に反転させ、および随意に、前記流路は、少なくとも２回、方向を実質的に反転させる、請求項１に記載のノズル。
【請求項６】
前記フローダイバータは、前記流体入口から前記流体出口までの距離と比較して、前記流路を少なくとも１．５倍増大させ、および随意に、前記フローダイバータは前記流路を少なくとも２．０倍増大させ、および随意に、前記フローダイバータは前記流路を少なくとも２．５倍増大させ、および随意に、前記フローダイバータは前記流路を少なくとも３．０倍増大させ、および随意に、前記フローダイバータは流路を少なくとも５．０倍増大させ、および随意に、倍率は、２．０〜１０、２．５〜９、３〜８、あるいは５〜７の範囲内であり、および随意に、前記倍率は乗法因子を含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項７】
前記多孔質材料は屈曲度を有し、ここで、前記フローダイバータと組み合わされた前記多孔質材料の前記屈曲度は、前記フローダイバータによって定義された流れに対応する第１の流路長さと、前記多孔質材料の前記屈曲度に対応する第２の流路長さの乗法因子に従って前記流路を増大させる、請求項６に記載のノズル。
【請求項８】
前記流路は、第１の流路に沿った第１の方向から、第２の流路に沿った第２の方向へと変化し、角度は、前記第１の方向の前記第１の流路と前記第２の方向の前記第２の流路との間に延び、前記角度は、少なくとも９０度を含み、および随意に、前記角度は９０〜１８０度の範囲内の角度であり、および随意に、前記流路は、少なくとも一回、方向を実質的に反転させ、および随意に、前記流路は、少なくとも２回、方向を実質的に反転させる、請求項１に記載のノズル。
【請求項９】
前記流体入口は入口開口部を含み、および、前記流体出口は出口開口部を含み、前記流体経路は前記入口開口部と前記出口開口部との間に延びる、請求項１に記載のノズル。
【請求項１０】
前記入口開口部、前記出口開口部、および前記複数のフローダイバータは、前記フローダイバータで前記多孔質材料を保持しながら、流体の流れが前記多孔質材料を通ることができるように配置され、ならびに、前記多孔質材料は多孔性ポリマーマトリックスを含む、請求項９に記載のノズル。
【請求項１１】
前記出口開口部は、前記多孔質材料を保持しながら、流体の流れを可能にするように構成される、請求項９に記載のノズル。
【請求項１２】
前記フローダイバータは、前記多孔質材料の第１の容積部から前記多孔質材料の第２の容積部へと流れを選択的に方向付けるために、前記第１の容積部と前記第２の容積部との間に延びる、請求項９に記載のノズル。
【請求項１３】
前記フローダイバータは、前記第１の容積部と前記第２の容積部との間に少なくとも１つの内部開口部を含む、請求項１２に記載のノズル。
【請求項１４】
前記第１の容積部は前記入口開口部に流体連結され、および、前記第２の容積部は前記出口開口部に流体連結され、前記第２の容積部は前記第１の容積部の下流にある、請求項１２に記載のノズル。
【請求項１５】
市販の点眼器のノズルに適合するように構成された挿入体をさらに含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項１６】
前記挿入体は、市販の点眼器のノズルに圧入するように構成される、請求項１５に記載のノズル。
【請求項１７】
前記挿入体は、流路の領域を分離するフローダイバータ、第１のキャップ、および第２のキャップを含む、請求項１５に記載のノズル。
【請求項１８】
前記第１のキャップは、前記多孔質材料を保持しながら、流体の流れを可能にするように構成された入口開口部を含む、請求項１７に記載のノズル。
【請求項１９】
前記第１のキャップは前記流体入口に動作可能に接続される、請求項１７に記載のノズル。
【請求項２０】
前記第２のキャップは、前記多孔質材料を保持しながら、流体の流れを可能にするように構成された出口開口部を含む、請求項１７に記載のノズル。
【請求項２１】
前記第２のキャップは、前記流体出口に動作可能に接続される、請求項１７に記載のノズル。
【請求項２２】
前記フローダイバータは、流路の領域を分離するように構成され、多孔性ポリマーマトリックスの第１の容積部と多孔性ポリマーマトリックスの第２の容積部との間に少なくとも１つのフローダイバータを含む、請求項１７に記載のノズル。
【請求項２３】
前記フローダイバータは、前記第１の容積部と前記第２の容積部との間に少なくとも１つの内部開口部を含む、請求項２２に記載のノズル。
【請求項２４】
第１の容積部は前記入口開口部に動作可能に接続される、請求項２２に記載のノズル。
【請求項２５】
第２の容積部は前記出口開口部に動作可能に接続される、請求項２２に記載のノズル。
【請求項２６】
前記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項２７】
前記防腐剤はＢＡＫを含む、請求項２６に記載のノズル。
【請求項２８】
前記治療剤は、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、あるいはラタノプロストを含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項２９】
前記流体は、前記流路を介して前記ノズルを通して押し流される、請求項１に記載のノズル。
【請求項３０】
前記ノズルを通して前記流体を押し流すことにより、前記流体から防腐剤を除去する、請求項２９に記載のノズル。
【請求項３１】
前記防腐剤の少なくとも５０パーセントが前記流体から除去され、前記治療剤の少なくとも５０パーセントが保持される、請求項３０に記載のノズル。
【請求項３２】
圧搾圧力は、液滴を形成するためにユーザーによって加えられる、請求項２９に記載のノズル。
【請求項３３】
前記圧搾圧力は少なくとも０．０１Ａｔｍを含む、請求項３２に記載のノズル。
【請求項３４】
前記圧搾圧力は０．０１Ａｔｍ〜０．５Ａｔｍの範囲内である、請求項３２に記載のノズル。
【請求項３５】
前記容器は、圧搾圧力の増加とともに増加する内圧を有する、請求項３２に記載のノズル。
【請求項３６】
前記内圧は１Ａｔｍ〜５Ａｔｍの範囲内の圧力を含む、請求項３５に記載のノズル。
【請求項３７】
前記液滴は、０．１秒〜１０秒の間の範囲によって定義された時間内に形成される、請求項３２に記載のノズル。
【請求項３８】
前記液滴は、１μＬ〜１００μＬの間の範囲によって定義された体積を含む、請求項３２に記載のノズル。
【請求項３９】
前記液滴は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲によって定義された流量を含む、請求項３２に記載のノズル。
【請求項４０】
前記容器は圧縮可能なボトルである、請求項１に記載のノズル。
【請求項４１】
前記ノズルは、治療剤の複数回投与を提供するように構成される、請求項１に記載のノズル。
【請求項４２】
前記流体入口は細菌増殖を減少させるように構成される、請求項１に記載のノズル。
【請求項４３】
前記多孔質材料は、前記ノズル内に配置された多孔質の親水性ポリマーマトリックスを含む、請求項１に記載のノズル。
【請求項４４】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも０．０１ダルシーの透水率を含む、請求項４３に記載のノズル。
【請求項４５】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも１ダルシーの透水率を含む、請求項４３に記載のノズル。
【請求項４６】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液から防腐剤を除去するように構成される、請求項４３に記載のノズル。
【請求項４７】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の少なくとも１００の分配係数を含む、請求項４３に記載のノズル。
【請求項４８】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、ＰＨＥＭＡ、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項４３に記載のノズル。
【請求項４９】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは防腐剤で前処理される、請求項４３に記載のノズル。
【請求項５０】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも１．５の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも１．５の屈曲度を有する、請求項４３に記載のノズル。
【請求項５１】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも２．０の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも２．０の屈曲度を有する、請求項４３に記載のノズル。
【請求項５２】
前記多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも２．５の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも２．５の屈曲度を有する、請求項４３に記載のノズル。
【請求項５３】
多孔質の親水性ポリマーマトリックスは、少なくとも３．０の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも３．０の屈曲度を有する、請求項４３に記載のノズル。
【請求項５４】
眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズル内のポリマーマトリックスを圧縮するための装置であって、前記装置は：
近位端および遠位端を含むハンドルを含み、ここで、前記近位端は圧迫によって保持されるように構成され、前記遠位端は１つあるいは複数の突部を含み、前記突部は、請求項１〜５４のいずれか１つのノズル内に嵌合するように構成される、
装置。
【請求項５５】
治療剤から防腐剤を除去する方法であって、前記方法は：
前記治療剤および防腐剤を含む溶液を受け取る工程と；
眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルを含む、圧縮可能なボトルを圧搾する工程であって、ここで、前記ノズルは、流体入口と、流体出口と、前記流体入口から前記流体出口まで延びる流路とを含む、工程と；
を含み、
ここで、フローダイバータは、前記溶液の流れを複数の異なる方向に方向付け、前記流路は、前記流体入口から前記流体出口までの距離よりも長い、
方法。
【請求項５６】
眼を処置するための治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための装置であって、前記装置は：
容器から流体を受け取るように構成された流体入口と；
前記流体入口に連結された流体出口であって、前記流体出口は、治療剤を含む流体を眼に送達するように構成された流体出口と、
を備え、
前記流体入口から前記流体出口まで軸に沿って延びる、ある距離を有し、
前記装置は、
前記流体入口から前記流体出口まで延びる流体流路であって、防腐剤を選択的に除去するために、多孔質材料が前記流体流路に沿って設けられる、流体流路と；
複数の異なる方向に前記流体流路の領域の向きを変えるフローダイバータであって、前記流体入口から前記流体出口までの前記多孔質材料を通る流体流路に沿った総距離は、前記軸に沿った前記流体入口から前記流体出口までの前記距離よりも長い、フローダイバータと、
を備える、装置。
【請求項５７】
防腐剤濾過装置であって、前記防腐剤濾過装置は：
複数回投与の点眼剤溶液のボトルのノズルであって、前記ボトルは、前記ボトル内部から被験体への点眼剤溶液の流れを可能にするように構成された第１の端部と、前記ボトル内に含有される前記点眼剤溶液に近接する第２の端部とに開口を含み、ならびに、前記ノズルは前記ボトル内に配置される、複数回投与の点眼剤溶液のボトルのノズルと；
亜鉛除去剤あるいは塩素除去剤を含む除去剤と；
不活性材料と；
スクリーンと、
を含み、
ここで、前記不活性材料は、前記除去剤と前記スクリーンとの間に配置され、ならびに、前記除去剤は前記開口に近接または隣接して配置される、
防腐剤濾過装置。
【請求項５８】
前記亜鉛除去剤はＥＤＴＡを含む、請求項５７に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項５９】
前記ＥＤＴＡは、複数のポリスチレンビーズ上にコーティングされ、前記複数のポリスチレンビーズは前記ノズル内に配置される、請求項５８に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６０】
前記ＥＤＴＡは結晶形態である、請求項５８に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６１】
前記塩素除去剤は活性炭を含む、請求項５７に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６２】
前記不活性材料はセルロースを含む、請求項５７に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６３】
前記不活性材料はポリスチレンビーズを含む、請求項５７に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６４】
前記除去剤は前記開口に隣接して配置される、請求項５７に記載の防腐剤濾過装置。
【請求項６５】
請求項５７−６４のいずれか１つに記載の防腐剤濾過装置を含む、複数回投与の点眼剤溶液のボトル。
【請求項６６】
治療剤を含む製剤から防腐剤を除去するための装置であって、前記装置は：
ノズルを含み、
前記ノズルは：
流体出口と；
１つ以上の開口部を含む入口キャップであって、前記１つ以上の開口部は流体入口を含み、ここで、前記入口キャップは１０ダルシー未満の透水率を有する、入口キャップと；
前記ノズル内に配置されたマトリックスであって、ここで、前記マトリックスは、前記防腐剤の吸収された粒子を含み、および、前記入口キャップの透水率は前記マトリックスの透水率より小さい、マトリックスと、
を備える、装置。
【請求項６７】
１つ以上の開口部を含む出口キャップをさらに含み、前記１つ以上の開口部は流体出口を含み、ここで、前記出口キャップは１０ダルシー未満の透水率を有する、請求項６６に記載の装置。
【請求項６８】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップのいずれかはスクリーンを含む、請求項６７に記載の装置。
【請求項６９】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップのいずれかはメッシュを含む、請求項６７に記載の装置。
【請求項７０】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップのいずれかはフィルターを含み、ここで、前記フィルターは約０．２ミクロンの孔径を含む、請求項６７に記載の装置。
【請求項７１】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップのいずれかは、防腐剤でプレウェットされる、請求項６７に記載の装置。
【請求項７２】
前記ノズルは、複数の異なる方向に流体流路の領域の向きを変えるフローダイバータをさらに含み、前記流体入口から前記流体出口までのマトリックスを通る前記流体流路に沿った総距離は、前記流体入口から前記流体出口までの軸に沿った距離よりも長い、請求項６６に記載の装置。
【請求項７３】
前記入口キャップの透水率は約０．１ダルシーである、請求項６６に記載の装置。
【請求項７４】
前記出口キャップの透水率は約０．１ダルシーである、請求項６７に記載の装置。
【請求項７５】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップ中の前記１つ以上の開口部の孔径は、前記マトリックスの粒子径よりも小さい、請求項６７に記載の装置。
【請求項７６】
前記入口キャップあるいは前記出口キャップ中の前記１つ以上の開口部の孔径は、約０．２ミクロンである、請求項７５に記載の装置。
【請求項７７】
前記装置からの製剤の１滴目と、前記装置からの製剤の１０滴目は、１０％以内と等しい濃度の前記防腐剤を含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７８】
第１日目に分注される前記装置からの前記製剤の液滴と、第７日目に分注される第２の液滴は、１日当たり少なくとも１液滴の滴下量で、１０％以内と等しい濃度の前記防腐剤を含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７９】
前記製剤は、前記流体入口から前記流体出口へと、ノズルを通して押し流される、請求項６６に記載の装置。
【請求項８０】
前記ノズルを通して前記流体を押し流すことにより、前記製剤から防腐剤を除去する、請求項７９に記載の装置。
【請求項８１】
前記防腐剤の少なくとも５０パーセントが前記流体から除去され、前記治療剤の少なくとも５０パーセントが保持される、請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
圧搾圧力は、液滴を形成するためにユーザーによって加えられる、請求項８０に記載の装置。
【請求項８３】
前記圧搾圧力は少なくとも０．０１Ａｔｍを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記圧搾圧力は０．０１Ａｔｍ〜０．５Ａｔｍの範囲内である、請求項８２に記載の装置。
【請求項８５】
前記装置は、前記製剤を含有するリザーバーをさらに含み、ここで、前記リザーバーは、圧搾圧力の増加とともに増加する内圧を有する、請求項８２に記載の装置。
【請求項８６】
前記内圧は１Ａｔｍ〜５Ａｔｍの範囲内の圧力を含む、請求項８５に記載の装置。
【請求項８７】
前記液滴は、０．１秒〜１０秒の間の範囲によって定義された時間内に形成される、請求項８２に記載の装置。
【請求項８８】
前記液滴は、１μＬ〜１００μＬの間の範囲によって定義された体積を含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８９】
前記液滴は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲によって定義された流量を含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９０】
フローダイバータであって、
前記フローダイバータは：
流体入口と、流体出口と、前記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；
ここで、前記フローダイバータは少なくとも２つの内部開口部を含み、前記内部開口部は、前記流路の少なくとも３つの領域を接続し、前記流路は、前記少なくとも２つの内部開口部の各々で方向を実質的に変え；
ここで、マトリックスは、前記流路を横断する流体が前記マトリックスを通って流れるように、前記フローダイバータの内部容積内に配置され、前記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、前記マトリックスは、前記溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの前記防腐剤の吸収された粒子を含む、
フローダイバータ。
【請求項９１】
前記フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、前記ノズルシステムはノズルキャップを含む、請求項９０に記載のフローダイバータ。
【請求項９２】
前記フローダイバータは、前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、前記フローダイバータは、ノズルキャップを有する前記ノズル内に固定される、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９３】
前記フローダイバータは前記ノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、前記フローダイバータは取り外し可能ではない、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９４】
前記フローダイバータは挿入体に連結され、および、前記挿入体は前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９５】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９６】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、前記ノズルの出口と前記フローダイバータの流体出口との間に配置される、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９７】
前記流路の少なくとも３つの領域は、１つ以上の障壁によって互いに分離され、前記１つ以上の障壁は前記内部開口部を含む、請求項９０に記載のフローダイバータ。
【請求項９８】
前記流路は、前記ノズルの軸まわりの角度のついた経路を横断する、請求項９１に記載のフローダイバータ。
【請求項９９】
フローダイバータであって、
前記フローダイバータは：
流体入口と、流体出口と、前記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；
ここで、前記フローダイバータはコイル状の障壁を含み、ここで、前記流路は、前記フローダイバータの軸まわり、および前記コイル状の障壁のまわりの角度のついた経路を横断し、前記流路の１つの端部はコイルの内部にあり、前記流路の反対の端部はコイルの外部にあり；
ここで、マトリックスは、前記流路を横断する流体が前記マトリックスを通って流れるように、前記フローダイバータの内部容積内に配置され、前記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、前記マトリックスは、前記溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの前記防腐剤の吸収された粒子を含む、
フローダイバータ。
【請求項１００】
前記フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、前記ノズルシステムはノズルキャップを含む、請求項９９に記載のフローダイバータ。
【請求項１０１】
前記フローダイバータは、前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、前記フローダイバータは、ノズルキャップを有する前記ノズル内に固定される、請求項１００に記載のフローダイバータ。
【請求項１０２】
前記フローダイバータは前記ノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、前記フローダイバータは取り外し可能ではない、請求項１００に記載のフローダイバータ。
【請求項１０３】
前記フローダイバータは挿入体に連結され、および、前記挿入体は前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される、請求項１００に記載のフローダイバータ。
【請求項１０４】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される、請求項１００に記載のフローダイバータ。
【請求項１０５】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、前記ノズルの出口と前記フローダイバータの流体出口との間に配置される、請求項１００に記載のフローダイバータ。
【請求項１０６】
前記コイル状の障壁はスペーサーによって支持され、前記スペーサーは、複数の内部開口部を形成する、請求項９９に記載のフローダイバータ。
【請求項１０７】
前記コイル状の障壁は、内部カラムによって支持される、請求項９９に記載のフローダイバータ。
【請求項１０８】
フローダイバータであって、
前記フローダイバータは：
流体入口と、流体出口と、前記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；
ここで、前記フローダイバータは、少なくとも１つの内部領域と、少なくとも１つの外部領域とを含み、前記少なくとも１つの内部領域は少なくとも１つの外部領域内にあり、ならびに、前記少なくとも１つの内部領域と前記少なくとも１つの外部領域は流体的に接続しており；
ここで、マトリックスは、前記流路を横断する流体が前記マトリックスを通って流れるように、前記フローダイバータの内部容積内に配置され、前記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、前記マトリックスは、前記溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの前記防腐剤の吸収された粒子を含む、
フローダイバータ。
【請求項１０９】
前記フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、前記ノズルシステムはノズルキャップを含む、請求項１０８に記載のフローダイバータ。
【請求項１１０】
前記フローダイバータは、前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、前記フローダイバータは、ノズルキャップを有する前記ノズル内に固定される、請求項１０９に記載のフローダイバータ。
【請求項１１１】
前記フローダイバータは前記ノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、前記フローダイバータは取り外し可能ではない、請求項１０９に記載のフローダイバータ。
【請求項１１２】
前記フローダイバータは挿入体に連結され、および、前記挿入体は前記ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される、請求項１０９に記載のフローダイバータ。
【請求項１１３】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される、請求項１０９に記載のフローダイバータ。
【請求項１１４】
メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターが、前記ノズルの出口と前記フローダイバータの流体出口との間に配置される、請求項１０９に記載のフローダイバータ。
【請求項１１５】
前記少なくとも１つの内部領域および前記少なくとも１つの外部領域は、複数の内部開口部によって流体的に接続される、請求項１０８に記載のフローダイバータ。
【請求項１１６】
前記少なくとも１つの内部領域および前記少なくとも１つの外部領域は、複数の内部開口部によって流体的に接続される、請求項１０８に記載のフローダイバータ。
【請求項１１７】
前記内部開口部は円形あるいは環状である、請求項１１６に記載のフローダイバータ。
【請求項１１８】
前記防腐剤はＢＡＫを含む、請求項９０−１１７のいずれか１つに記載のフローダイバータ。
【請求項１１９】
前記治療剤は、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、あるいはラタノプロストを含む、請求項９０−１１７に記載のフローダイバータ。
【請求項１２０】
前記マトリックスは、前記流体からの前記防腐剤の吸収された粒子を含む、請求項９０−１１７のいずれか１つに記載のフローダイバータ。
【請求項１２１】
ヒトによって加えられた圧力下での、前記フローダイバータを通る前記流体の流量は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲内である、請求項９０−１１７のいずれか１つに記載のフローダイバータ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６５４，０８９号、および２０１９年４月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８２７，７４３号に基づく利益を主張するものであり、これら両方の出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、防腐剤を除去するための、および治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのシステムおよび方法に関する。
【０００３】
眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去する、先行するアプローチは、少なくともいくつかの点で理想的とは言えない場合がある。慢性疾患に苦しむ患者は、例えば、緑内障の処置のために、点眼剤を毎日使用する可能性がある。細菌増殖を防ぐために、市販の点眼剤製剤は、典型的に、可能性のある細菌汚染に対処するべく防腐剤を使用する。
【０００４】
防腐剤除去装置が提唱されてきたが、先行するアプローチは、少なくともいくつかの例において理想的とは言えず、過度に複雑になる可能性がある。例えば、いくつかの先行するアプローチは、理想よりも少ない防腐剤を除去するか、あるいは理想よりも多くの治療剤を除去し得る。先行する点眼器に対する患者コンプライアンスは、理想的であるとは言えない場合があり、防腐剤を除去する装置が、先行する装置と少なくとも同じくらい使いやすければ有用である。しかし、本開示に関する研究は、先行する防腐剤除去装置で使用される圧力の量が、理想よりも多少大きくなり得ることを示唆する。さらに、点眼剤はスクイーズボトルを用いて典型的に送達されるため、防腐剤除去に対する先行するアプローチでは、少なくとも一部の人々、例えば、年長者にとっては、理想よりも多くの圧力が必要となる場合がある。
【０００５】
上記のことに照らして、治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための、改善されたシステムおよび方法が望まれている。理想的には、そのシステムおよび方法は、先行するアプローチの上記欠点の少なくともいくつかに対処し、点眼剤を送達する圧力の量をほとんど増加させずに、治療剤を実質的に保持しながら点眼剤中の防腐剤を減少させる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、治療剤を含む流体から防腐剤を除去するめの装置および方法に関する。上記装置は、多くの方法で構成することができ、ノズルを用いて治療剤を眼に送達するように構成されたノズルを含み得る。本開示の方法および装置は、点眼剤を送達する圧力の量をほとんど増加させずに、治療剤を実質的に保持しながら、点眼剤中の防腐剤を減少させることができる。このことは、点眼剤を容易に送達することを可能にするスクイーズボトルの末端上に取り付けられたノズルを用いて達成することができる。容器に連結されたノズルを用いた眼の処置について言及されるが、本明細書に開示される方法および装置は、埋め込み型装置、針が取り付けられたシリンジ、および静注薬物送達を用いて身体の多くの位置に治療剤を送達するように、多くの方法で構成することができる。
【０００７】
いくつかの実施形態において、多孔質材料はスクイーズボトルの先端に配置され、防腐剤を有する治療剤を含む流体が流れる際に、防腐剤を迅速に、かつ選択的に除去するように構成される。そのような実施形態において、先端に多孔質材料を固定し、多孔質材料を通る薬物製剤の流路を提供することが有益であり得る。いくつかの実施形態において、ノズルは、入口から出口への距離を超える長さにわたって、流路を流体入口から流体出口まで方向付けるフローダイバータを含み、これは、コンパクトなサイズで薬物製剤および多孔質材料の相互作用の増加をもたらす。フローダイバータと多孔質材料の組み合わせは、標準的なノズルと比べてわずかな圧力の増加で、眼に送達される点眼剤から、治療剤を実質的に除去することなく、防腐剤を選択的に除去する能力を向上させる。
【０００８】
一態様では、治療剤を含む製剤から防腐剤を除去するめの装置が提供される。上記装置は、ノズルを含み：上記ノズルは、流体出口と；１つ以上の開口部を含む入口キャップであって、上記１つ以上の開口部は流体入口を含み、入口キャップは１０ダルシー未満の透水率を有する、入口キャップと；ノズル内に配置されたマトリックスであって、ここで、上記マトリックスは、防腐剤の吸収された粒子を含み、および、上記入口キャップの透水率は上記マトリックスの透水率より小さい、マトリックスと、を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記装置は１つ以上の開口部を含む出口キャップをさらに含み、上記１つ以上の開口部は流体出口を含み、上記出口キャップは１０ダルシー未満の透水率を有する。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップのいずれかはスクリーンを含む。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップのいずれかはメッシュを含む。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップのいずれかはフィルターを含み、ここで、上記フィルターは約０．２ミクロンの孔径を含む。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップのいずれかは防腐剤でプレウェットされる。いくつかの実施形態において、ノズルは、複数の異なる方向に流体流路の領域の向きを変える（ｄｉｖｅｒｔ）フローダイバータをさらに含み、流体入口から流体出口までのマトリックスを通る流体流路に沿った総距離は、流体入口から流体出口までの軸に沿った距離よりも長い。
【００１０】
いくつかの実施形態において、入口キャップの透水率は約０．１ダルシーである。いくつかの実施形態において、出口キャップの透水率は約０．１ダルシーである。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップ中の１つ以上の開口部の孔径は、マトリックスの粒子径よりも小さい。いくつかの実施形態において、入口キャップあるいは出口キャップ中の１つ以上の開口部の孔径は、約０．２ミクロンである。いくつかの実施形態において、装置からの製剤の一滴目と、装置からの製剤の１０滴目は、１０％以内と等しい濃度の防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、第１日目に分注される装置からの製剤の液滴と、第７日目に分注される第２の液滴は、１日当たり少なくとも１液滴の滴下量で、１０％以内と等しい濃度の防腐剤を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、製剤は、ノズルを通して流体入口から流体出口へと押し流される。いくつかの実施形態において、ノズルを通して流体を押し流すことにより、製剤から防腐剤が除去される。いくつかの実施形態において、防腐剤の少なくとも５０パーセントが流体から除去され、治療剤の少なくとも５０パーセントが保持される。いくつかの実施形態において、圧搾圧力はユーザーによって加えられ、液滴が形成される。いくつかの実施形態において、圧搾圧力は、少なくとも０．０１Ａｔｍを含む。いくつかの実施形態において、圧搾圧力は、０．０１Ａｔｍ〜０．５Ａｔｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、上記装置は、製剤を含有するリザーバーをさらに含み、ここで、上記リザーバーは、圧搾圧力の増加とともに増加する内圧を有する。いくつかの実施形態において、内圧は、１Ａｔｍ〜５Ａｔｍの範囲内の圧力を含む。いくつかの実施形態において、液滴は、０．１秒〜１０秒の間の範囲によって定義された時間内に形成される。いくつかの実施形態において、液滴は、１μＬ〜１００μＬの間の範囲によって定義された量を含む。いくつかの実施形態において、液滴は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲によって定義された流量を含む。
【００１２】
一態様では、眼を処置するための治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルが提供される。上記ノズルは、容器から流体を受け取るように構成された流体入口と；上記流体入口に連結された流体出口であって、上記流体出口は、治療剤を含む流体を眼に送達するように構成される、流体出口と、を備え、流体入口から流体出口まで軸に沿って延びるある距離を有し、上記ノズルは、流体入口から流体出口へと伸びる流体流路であって、選択的に防腐剤を除去するために、多孔質材料が上記流体流路に沿って設けられる、流体流路と；複数の異なる方向に流体流路の領域を転換させるフローダイバータであって、上記流体入口から上記流体出口へと多孔質材料を通る流体流路に沿った総距離は、軸に沿った流体入口から流体出口までの距離よりも長い、フローダイバータと、を備え得る。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ノズルは、複数の異なる方向に流体の向きを変えるための複数の細長い構造を含むフローダイバータを含み得る。随意に、いくつかの実施形態では、ノズルは複数のフローダイバータを含む場合があり、その各々が、流体流路に沿って位置する多孔質材料より大きい流れ抵抗を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは複数の細長い構造を含み、その各々が、複数の方向の少なくとも１つに対応する方向に配向される長さ、前記長さと複数の方向の少なくとも１つに対して横方向に配向される幅、および前記長さと前記幅に対して横方向に配向された厚さを含む。随意に、いくつかの実施形態では、ノズルは複数の細長い構造を含み、その構造では、前記長さ、幅、および厚さは、互いに垂直に配向される。随意に、いくつかの実施形態では、ノズルは複数の細長い構造を含み、その構造では、前記複数の細長い構造の各々の前記長さは、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内の距離に及ぶ。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ノズルは、流体入口と流体出口の間に延びる軸まわりの周距離を含む流路を含み得、上記ノズルは、上記ノズルの外面に沿った外周を含み、上記周距離は、上記ノズルの外周の少なくとも半分に相当する。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも一回、方向を実質的に反転させる、および、随意に、少なくとも２回、方向を実質的に反転させる流路を含み得る。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ノズルはフローダイバータを含み得、上記フローダイバータは、流体入口から流体出口までの距離と比較して、流路を少なくとも１．５倍増大させ、および随意に、上記フローダイバータは、流路を少なくとも２．０倍増大させ、および随意に、上記フローダイバータは流路を少なくとも２．５倍増大させ、および随意に、上記フローダイバータは流路を少なくとも３．０倍増大させ、および随意に、上記フローダイバータは流路を少なくとも５．０倍増大させ、および任意に、倍率は、２．０〜１０、２．５〜９、３〜８、あるいは５〜７の範囲内であり、および随意に、前記倍率は乗法因子を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ノズルは、屈曲度を有する多孔質材料を含み得、ここで、フローダイバータと組み合わされた多孔質材料の屈曲度は、フローダイバータによって定義された流れに対応する第１の流路長さ、および多孔質材料の屈曲度に対応する第２の流路長さの乗法因子に従って流路を増大させる。いくつかの実施形態において、ノズルは、第１の流路に沿った第１の方向から、第２の流路に沿った第２の方向へと変化する流路を含むことができ、角度は、第１の方向の第１の流路と第２の方向の第２の流路との間に延び、上記角度は少なくとも９０度を含む。随意に、いくつかの実施形態では、流路は、９０〜１８０度の範囲内の角度を含む。随意に、いくつかの実施形態では、ノズルは、少なくとも一回、実質的に方向を反転させ、および随意に、少なくとも２回、方向を反転させる流路を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ノズルは、入口開口部を含む流体入口と、出口開口部を含む流体出口とを含み、それらの間に流体経路が伸びる。いくつかの実施形態において、ノズルは、入口開口部、出口開口部、および複数のフローダイバータを含み、これらは、フローダイバータで多孔質材料を保持しながら、流体の流れが多孔質材料を通ることができるように配置される。随意に、いくつかの実施形態では、ノズルは、入口開口部、出口開口部、および複数のフローダイバータを含み、これらは、流体の流れが多孔質ポリマーマトリックスを含む多孔質材料を通るように配置される。いくつかの実施形態において、ノズルは、多孔質材料を保持しながら、流体の流れを可能にするように構成される出口開口部を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ノズルは、第１の容積部（ｖｏｌｕｍｅ）から第２の容積部へと流れを選択的に方向付けるために、多孔質材料の第１の容積部と多孔質材料の第２の容積部との間に延びるフローダイバータを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、第１の容積部と第２の容積部との間に少なくとも１つの内部開口部を含む、フローダイバータを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、入口開口部に流体連結される第１の容積部、および出口開口部に流体連結される第２の容積部を含み、第２の容積部は、第１の容積部の下流にある。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ノズルは、市販の点眼器のノズルに適合するように構成された挿入体を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、市販の点眼器のノズルに圧入するように構成された挿入体を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、流路の領域を分離するフローダイバータ、第１のキャップ、および第２のキャップを含む挿入体を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、多孔質材料を保持しながら流体の流れを可能にするように構成された入口開口部を含む、第１のキャップを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、流体入口に流体的に接続される第１のキャップを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、多孔質材料を保持しながら、流体の流れを可能にするように構成された出口開口部を含む、第２のキャップを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、流体出口に流体的に接続される第２のキャップを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ノズルは、流路の領域を分離するように構成されるフローダイバータを含み、多孔質ポリマーマトリックスの第１の容積部と多孔質ポリマーマトリックスの第２の容積部と間に少なくとも１つのフローダイバータを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、第１の容積部と第２の容積部との間に少なくとも１つの内部開口部を含む、フローダイバータを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、入口開口部に流体的に接続された第１の容積部を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、出口開口部に流体的に接続された第２の容積部を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ノズルは、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含む流体を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、ＢＡＫを含む防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｏａｓｏｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デキサメタゾン、あるいはラタノプロストを含む治療剤を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ノズルは、流路を介して、ノズルを通って押し流される流体を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、流体から防腐剤を除去するノズルを通して、流体を押し流すことを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも５０パーセントが流体から除去される防腐剤、および少なくとも５０パーセントが保持される治療剤を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ノズルは、液滴を形成するために、ユーザーによって加えられる圧搾圧力を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも０．０１Ａｔｍを含む圧搾圧力を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、０．０１Ａｔｍ〜０．５Ａｔｍの範囲内である圧搾圧力を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、圧搾圧力の増加とともに増加する内圧を有する容器を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、１Ａｔｍ〜５Ａｔｍの範囲内の圧力を含む内圧を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ノズルは、０．１秒〜１０秒の間の範囲によって定義された時間内に形成される液滴を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、１μＬ〜１００μＬの間の範囲によって定義された量を含む液滴を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲によって定義された流量を含む液滴を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ノズルは、圧縮可能なボトルである容器を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、治療剤の複数回投与を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、ノズルは、細菌増殖を減少させるように構成される入口を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ノズルは、ノズル内に配置された多孔質の親水性ポリマーマトリックスを含む多孔質材料を含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも０．０１ダルシーの透水率を含むマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも１ダルシーの透水率を含むマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液から防腐剤を除去するように構成されるマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の少なくとも１００の分配係数を含むマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、ＰＨＥＭＡ、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸、あるいはそれらの組み合わせを含む、マトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、防腐剤で前処理された（ｐｒｅｌｏａｄｅｄ）マトリックスを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも１．５の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも１．５の屈曲度を有する多孔質ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも２．０の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも２．０の屈曲度を有する多孔質ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも２．５の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも２．５の屈曲度を有する多孔質ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、ノズルは、少なくとも３．０の乗法因子だけ流路を増大させるために、少なくとも３．０の屈曲度を有する多孔質ポリマーマトリックスを含む。
【００２８】
他の態様では、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズル内で、ポリマーマトリックスを圧縮するための装置が提供される。圧縮装置は、近位端および遠位端を含むハンドルを含み得、ここで、近位端は圧迫によって保持されるように構成され、遠位端は、１つあるいは複数の突部を含み、突部は、前述の請求項のいずれか１つのノズル内に嵌合するように構成される。
【００２９】
他の態様では、治療剤から防腐剤を除去する方法が提供される。上記方法は、治療剤および防腐剤を含む溶液を受け取る工程と；眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルを含む圧縮可能なボトルを圧搾する工程であって、ここで、ノズルは、流体入口、流体出口、流体入口から流体出口まで及ぶ流路を含む、工程と；を含み、ここで、フローダイバータは、溶液の流れを複数の異なる方向に方向付け、流路は、流体入口から流体出口までの距離よりも長い。
【００３０】
他の態様では、眼を処置するための治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための装置が提供される。上記装置は、容器から流体を受け取るように構成された流体入口と；上記流体入口に連結された流体出口であって、上記流体出口は、治療剤を含む流体を眼に送達するように構成される、流体出口と、を備え、流体入口から流体出口まで軸に沿って延びるある距離を有し、前記装置は、流体入口から流体出口へと伸びる流体流路であって、選択的に防腐剤を除去するために、多孔質材料が上記流体流路に沿って設けられる、流体流路と；複数の異なる方向に流体流路の領域を転換させるフローダイバータであって、上記流体入口から上記流体出口へと多孔質材料を通る流体流路に沿った総距離は、軸に沿った流体入口から流体出口までの距離よりも長い、フローダイバータとを含み得る。
【００３１】
他の態様では、本明細書に記載される１つ以上の装置および方法は、防腐剤濾過装置に関する。防腐剤濾過装置は、患者の眼に有害であり得る成分（点眼剤溶液に含まれる防腐剤の成分を含む）を、点眼剤溶液から除去するように構成され得る。防腐剤濾過装置は複数回投与の点眼剤溶液のボトルのノズルを含み得、それは、ボトル内部から被験体への点眼剤溶液の流れを可能にするように構成された第１の端部と、ボトル内に含有される点眼剤溶液に近接する第２の端部とに開口を含み、ならびに、ノズルはボトル内に配置される。装置は、亜鉛除去剤あるいは塩素除去剤を含む除去剤、不活性材料、およびスクリーンをさらに備えていてもよく、ここで、不活性材料は、亜鉛除去剤あるいは塩素除去剤の少なくとも１つと、スクリーンとの間に配置され、ならびに、亜鉛除去剤あるいは塩素除去剤の少なくとも１つは、開口に近接または隣接して配置される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含み得る。ＥＤＴＡは、複数のポリスチレンビーズ上にコーティングされてもよく、複数のポリスチレンビーズはノズル内に配置されてもよい。ＥＤＴＡは結晶形態であり得る。いくつかの実施形態において、塩素除去剤は活性炭を含み得る。いくつかの実施形態において、不活性材料はセルロースを含み得る。不活性材料は、ポリスチレンビーズを含み得る。いくつかの実施形態において、除去剤は開口に隣接して配置されてもよい。
【００３３】
他の態様では、本開示は複数回投与の点眼剤溶液のボトルを提供する。いくつかの実施形態において、溶液のボトルは、前述の実施形態のいずれかの防腐剤濾過装置を含み得る。
【００３４】
一態様では、フローダイバータが提供される。フローダイバータは：流体入口と、流体出口と、上記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；ここで、上記フローダイバータは、少なくとも２つの内部開口部を含み、上記内部開口部は、上記流路の少なくとも３つの領域を接続し、上記流路は、少なくとも２つの内部開口部の各々で方向を実質的に変え；ここで、マトリックスは、上記流路を横断する流体がマトリックスを通って流れるように、フローダイバータの内部容積内に配置され、上記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、上記マトリックスは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の吸収された粒子を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、上記ノズルシステムはノズルキャップを含む。いくつかの実施形態において、フローダイバータは、ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、フローダイバータは、ノズルキャップを有するノズル内に固定される。いくつかの実施形態において、フローダイバータはノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、フローダイバータは取り外し可能ではない。いくつかの実施形態において、フローダイバータは挿入体に連結され、および、挿入体はシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルの出口とフローダイバータの流体出口との間に配置される。いくつかの実施形態において、流路の少なくとも３つの領域は、１つ以上の障壁によって互いに分離され、１つ以上の障壁は内部開口部を含む。いくつかの実施形態において、流路は、ノズルの軸まわりの角度のついた経路を横断する。
【００３６】
一態様では、フローダイバータが提供される。フローダイバータは：流体入口と、流体出口と、上記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；ここで、上記フローダイバータは、コイル状の障壁を含み、ここで、流路は、フローダイバータの軸まわり、およびコイル状の障壁のまわりの角度のついた経路を横断し、流路の１つの端部はコイルの内部にあり、流路の反対の端部はコイルの外部にあり；ここで、マトリックスは、上記流路を横断する流体がマトリックスを通って流れるように、フローダイバータの内部容積内に配置され、上記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、上記マトリックスは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の吸収された粒子を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、上記ノズルシステムはノズルキャップを含む。いくつかの実施形態において、フローダイバータは、ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、フローダイバータは、ノズルキャップを有するノズル内に固定される。いくつかの実施形態において、フローダイバータはノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、フローダイバータは取り外し可能ではない。いくつかの実施形態において、フローダイバータは挿入体に連結され、および、挿入体はシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルの出口とフローダイバータの流体出口との間に配置される。いくつかの実施形態において、コイル状の障壁はスペーサーによって支持され、上記スペーサーは、複数の内部開口部を形成する。いくつかの実施形態において、コイル状の障壁は、内部カラムによって支持される。
【００３８】
一態様では、フローダイバータが提供される。フローダイバータは：流体入口と、流体出口と、上記流体入口を前記流体出口に接続する流路とを含み；ここで、フローダイバータは、少なくとも１つの内部領域および少なくとも１つの外部領域を含み、少なくとも１つの内部領域は少なくとも１つの外部領域内にあり、ならびに、少なくとも１つの内部領域および少なくとも１つの外部領域は流体的に接続しており；ここで、マトリックスは、上記流路を横断する流体がマトリックスを通って流れるように、フローダイバータの内部容積内に配置され、上記流体は、防腐剤および治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含み、上記マトリックスは、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の吸収された粒子を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、フローダイバータは、眼科用剤の送達のためのノズルシステムの一部であり、上記ノズルシステムはノズルキャップを含む。いくつかの実施形態において、フローダイバータは、ノズルシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結され、および、フローダイバータは、ノズルキャップを有するノズル内に固定される。いくつかの実施形態において、フローダイバータはノズルシステムのノズルの内部に連結され、および、フローダイバータは取り外し可能ではない。いくつかの実施形態において、フローダイバータは挿入体に連結され、および、挿入体はシステムのノズルの内部に取り外し可能に連結される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルキャップとフローダイバータとの間に配置される。いくつかの実施形態において、メッシュ、スクリーン、あるいはフィルターは、ノズルの出口とフローダイバータの流体出口との間に配置される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの内部領域および少なくとも１つの外部領域は、複数の内部開口部によって流体的に接続される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの内部領域および少なくとも１つの外部領域は、複数の内部開口部によって流体的に接続される。いくつかの実施形態では、開口部は円形あるいは環状である。
【００４０】
本明細書に開示されるフローダイバータのいずれかの態様では、防腐剤はＢＡＫを含み得る。本明細書に開示されるフローダイバータのいずれかの態様では、治療剤は、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、あるいはラタノプロストを含み得る。本明細書に開示されるフローダイバータのいずれかの態様では、マトリックスは、流体からの防腐剤の吸収された粒子を含み得る。本明細書に開示されるフローダイバータのいずれかの態様では、ヒトによって加えられた圧力下での、フローダイバータを通る流体の流量は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲内であり得る。
【００４１】
本開示のさらなる態様および利点は、以下の詳細な記載から当業者に容易に明白となり、ここでは、本開示の例示的な実施形態のみが示され、かつ説明されている。実現されるように、本開示は、他のおよび異なる実施形態においても可能であり、その様々な詳細は、すべてが本開示から逸脱することなく様々な明白な点において修正することができる。したがって、図面と記載は本来、例示的なものとしてみなされ、限定的なものであるとはみなされない。
【００４２】
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、あるいは特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【００４４】
【図１】いくつかの実施形態による、ノズルを使用して点眼剤を投与する例示的ユーザーを示す。
【図２】いくつかの実施形態による、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための例示的ノズルを示す。
【図３Ａ】いくつかの実施形態による、取り外し可能なフローダイバータを含む例示的ノズルシステムを示す。
【図３Ｂ】いくつかの実施形態による、図３Ａのノズルシステムの底面図を示す。
【図４】いくつかの実施形態による、統合フローダイバータを含む例示的ノズルシステムを示す。
【図５】いくつかの実施形態による、ノズルの先端に適合するように構成された挿入体を含む、例示的ノズルシステムを示す。
【図６Ａ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「ダーツ」の幾何学的形状を有するフローダイバータの３次元アセンブリ図を示す。
【図６Ｂ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「ダーツ」の幾何学的形状を有するフローダイバータの断面図を示す。
【図７Ａ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「オウムガイ」の幾何学的形状を有するフローダイバータの３次元アセンブリ図を示す。
【図７Ｂ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「オウムガイ」の幾何学的形状を有するフローダイバータの断面図を示す。
【図８Ａ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「同心円状」の幾何学的形状を有するフローダイバータの３次元アセンブリ図を示す。
【図８Ｂ】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「同心円状」の幾何学的形状を有するフローダイバータの断面図を示す。
【図９】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「小袋」の幾何学的形状を有するフローダイバータを通るスライス（ｓｌｉｃｅ）を示す。
【図１０】実施形態による、ノズルに統合された絞りを含むフローダイバータを通るスライスを示す。
【図１１】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された２つの軸方向の別個の入口オリフィスを含むフローダイバータを通るスライスを示す。
【図１２】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「積層盤」の幾何学的形状を有するフローダイバータを通るスライスを示す。
【図１３】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「螺旋状」の幾何学的形状を有するフローダイバータを通るスライスを示す。
【図１４】いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「トリプルカフ（ｔｒｉｐｌｅ  ｃｕｆｆ）」の幾何学的形状を有するフローダイバータを通るスライスを示す。
【図１５Ａ】いくつかの実施形態による、ダーツの幾何学的形状を含むノズル内のマトリックスを分布するための例示的圧縮装置を示す。
【図１５Ｂ】いくつかの実施形態による、ダーツの幾何学的形状を有するノズル内のマトリックスを分布するための、遠位点を含む例示的圧縮装置を示す。
【図１６】いくつかの実施形態による、ノズルシステム内に配置された圧縮装置を示す。
【図１７】いくつかの実施形態による、ノズル内のマトリックスを分布するための例示的方法を示す。
【図１８】点眼剤の形成中の５つの例示的フローダイバータの圧搾圧力対時間のプロットを示す。
【図１９】いくつかの実施形態による、点眼ボトルの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
数年から数十年間の期間にわたって点眼剤の点眼を毎日必要し得る、慢性疾患に苦しむ患者（緑内障患者など）の間では、防腐剤からの眼の損傷の可能性が引き上げられる可能性が高まる場合がある。防腐剤を含まない点眼剤の潜在的な毒性の副作用は、保存されている点眼剤の副作用よりも低くなる可能性がある。防腐剤を含む点眼剤あるいは防腐剤を含まないベータ遮断点眼剤を使用する複数機関横断疫学的研究では、防腐剤を含まない点眼剤を受けた患者は、保存された点眼剤を使用する患者と比較して、眼の症状および刺激作用の徴候が少ない可能性があることが示されている。（Ｊａｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ−ｆｒｅｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．  ２００７，  １７，  ３４１−９）。参照される研究で示されるように、保存されていた緑内障薬のチモロールは、健康な被験者における防腐剤を含まないチモロールと比較して、涙膜の不安定性を高め、場合によっては、角膜の障壁機能を破壊する可能性がある。（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｔｉｍｏｌｏｌ  Ｍａｌｅａｔｅ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｌａｕｃｏｍａ，  ２００３，  １２，  ４８６−９０）。防腐剤を、含まないカルテオロールとＢＡＫを含むカルテオロールを比較する時にも、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉらと同様の結果が見られた。（Ｂａｕｄｏｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｈｏｒｔ  Ｔｅｒｍ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  ２％  Ｃａｒｔｅｏｌｏｌ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．  １９９８，  ８２，  ３９−４２）。ＢＡＫを含む涙の代替物を使用する場合、ドライアイ疾患の２つの特性である、杯状細胞の欠損、および細胞質／核の比の増加が生じる可能性がある。（Ｒｏｌａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ”．  Ｔｈｅ  Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｋｕｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ｇｈｅｄｉｎｉ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１，  ８７−９１）。治療を受けていない被験体と比較して、ＢＡＫ点眼剤を受けている被験体では、シルマー試験値の減少が観察された。（Ｎｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ  ａｎｄ  Ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｆｔｅｒ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：  ａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎ���  Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｓｔｕｄｙ”，  Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ２３３，  １５４−６２）  。保存されていた点眼剤を使用し、かつアレルギー、眼瞼炎、あるいはドライアイなどの毒性症状を経験する患者は、防腐剤を含まない製剤に切り替えると、改善を示す場合がある。そのような試験は、典型的に、複数の点眼で複数の薬物を毎日使用する緑内障患者の大半のドライアイ症状における防腐剤の潜在的な役割を示唆する。
【００４６】
本開示は、治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための装置、システム、および方法に関する。装置およびシステムは、多くの方法で構成することができ、ノズルを用いて治療剤を眼に送達するように構成されたノズルを含み得る。本開示の方法、システム、および装置は、点眼剤を送達するためのボトルの圧力の量をほとんど増加させることなく、治療剤を実質的に保持しながら、点眼剤中の防腐剤を減少させることができる。このことは、点眼剤を容易に送達することを可能にするスクイーズボトルの末端上に取り付けられたノズルを用いて達成することができる。容器に連結されたノズルを用いた眼の処置について言及されるが、本明細書に開示される方法、システム、および装置は、埋め込み型装置、針が取り付けられたシリンジ、および静注薬物送達を用いて身体の多くの位置に治療剤を送達するように多くの方法で構成することができる。
【００４７】
開示された方法、システム、および装置は、ポリマーマトリックスの実施形態および実施例、ならびに米国特許第１０，１２３，９０４号および国際公開第ＷＯ２０１８／１０２８１７号で開示される治療用製剤と関連して使用されてもよく、その各々は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４８】
ノズル
本開示の実施形態は、点眼剤製剤で使用される様々な防腐剤の副作用への患者の暴露を減少するか、防ぐか、あるいは除去する、複数回投与の装置および方法に関する。本明細書に記載される方法、システム、および装置は、点眼ボトル  および／または、市販の点眼ボトルに連結されるように構成された取り外し可能なディスペンサーノズルを含むことができる。本明細書に記載されるデバイス、システム、および方法は、治療剤を含む製剤から防腐剤を除去することができる。上記製剤は、本明細書に開示される製剤の任意の例、実施形態、あるいは変形を含み得え、それらは、表１、表２、表３、および表４における以下の例を参照して開示されるこれらの製剤のいずれかを含んでいる。本開示の装置は、眼科用製剤のための複数回投与の装置を含み得る。いくつかの例において、本開示の装置はノズルを含み得る。いくつかの例において、本開示の装置は点眼器ボトルを含み得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、防腐剤への患者の暴露を最小限に抑えるように、溶液からの防腐剤の除去を最大化する流路を提供することによって、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのシステムおよび方法を改善することができる。さらに、あるいは代替的に、本開示の実施形態は、ノズルの先端での細菌増殖の可能性を最小限に抑えることができ、ノズルおよび／またはボトルの他の場所での細菌増殖を最小限に抑えることができる。
【００５０】
さらに、あるいは代替的に、ノズルは、流路の屈曲度を増大させることができ、ノズルを通る流路を増大させることができる。本開示の実施形態は、ノズル内の防腐剤除去剤を分布することができる。本開示の実施形態は、液滴を作るための圧搾圧力を、全体的に低減することができる。さらに、あるいは代替的に、本開示の実施形態は、後続の圧搾の間の加えられる圧搾圧力の規則性を改善することができる。さらに、あるいは代替的に、本開示は、改善された複数回投与の装置を提供することができる。本開示の実施形態は、独自のボトル形状ではなく標準的なボトル形状に適合するノズルを提供することによって、防腐剤除去剤を点眼器に統合するコストを削減することができる。
【００５１】
図１は、いくつかの実施形態による、ノズルを使用して点眼剤を投与する例示的ユーザーを示す。本開示の実施形態は、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルを提供する。ノズル（１００）は、対象の治療剤を含有することができるボトル（１１０）に統合することができる。ボトル（１１０）は、例えば、スクイーズボトル、スポイトボトルなどであってもよい。ボトル（１１０）は、その中に含有される治療剤を、ノズル（１００）を通る場合を除いて、環境から分離することができるように密封される。図１は、治療剤を含む液滴を自身の眼に投与している、例示的ユーザ（１２０）を示す。ボトル（１１０）およびノズル（１００）は、ユーザ（１２０）が液滴を容易に生成することができるように設計することができる。ユーザ（１２０）が圧搾圧力を加え、圧力を加えてから０．１〜１０秒以内に液滴を形成することができるように、ボトル（１１０）は圧縮可能であり得る。
【００５２】
図２は、いくつかの実施形態による、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するための例示的ノズルを示す。図２に示されるように、ノズル（２００）は、ノズル（１００）の変形、実施形態、あるいは例であり得る。ノズル（２００）は、流体出口（２０３）に連結された流体入口（２０１）、および入口（２０１）を出口（２０３）に接続する流路を含む。流体入口は、ボトル（１１０）などの容器から流体を受け取ることができる。流体出口は、眼、例えば、ユーザ（１２０）の眼に、治療剤を送達することができる。
【００５３】
本開示のノズルは、流体出口であり得る出口（２０３）を含んでいてもよい。流体出口は、本開示の眼科用製剤を患者に送達することを可能にする。上記出口により、製剤を患者の眼に送達することができる。上記製剤は、１つ以上の点眼剤として送達され得る。点眼剤は、本明細書に別記されるような投与レジメンまたは投与量の一部として送達され得る。場合によっては、上記出口は単一の開口部を含む。場合によっては、上記出口は複数の開口部を含む。上記出口は円形であってもよく、楕円体であってもよく、あるいは不規則な形状を含んでいてもよい。上記出口が円形あるいはほぼ円形である実施形態では、上記出口は、点眼剤の形成を可能にする直径を有する開口部を含み得る。例えば、上記出口の直径は２ミリメートル未満であってもよい。上記出口の直径は、１００ミクロン〜２ミリメートルの間の範囲内であってもよい。
【００５４】
いくつかの例において、本開示のノズルは出口キャップを含む。出口キャップは、ノズルの内部容積と装置の外部との間に透過性あるいは半透過性の障壁を含み得る。場合によっては、出口キャップはガス透過性および液体透過性である。出口キャップは、１つ以上の開口部を含み得る。１つ以上の開口部は流体出口（２０３）を含み得る。場合によって、１つ以上の開口部は、流体出口に流体的に接続され得る。いくつかの実施形態において、出口キャップは、スクリーン、メッシュ、あるいはフィルターを含み得る。いくつかの実施形態において、出口キャップは、約０．２ミクロンの孔径を有するフィルターを含む。場合によっては、出口キャップにおける１つ以上の開口部は、流体出口と同じ開口部ではない場合がある。出口キャップにおける１つ以上の開口部は、５００ミクロン未満の平均最大断面距離を有し得る。出口キャップにおける１つ以上の開口部は、１００ミクロン未満の平均最大断面寸法を有し得る。出口キャップにおける１つ以上の開口部は、１ミクロン未満の平均最大断面距離を有する。出口キャップにおける１つ以上の開口部は、約０．２ミクロンの平均最大断面距離を有し得る。出口キャップの１つ以上の開口部のサイズは、出口キャップの透水率に寄与する場合がある。出口キャップは、１０ダルシー未満の透水率を有し得る。出口キャップは、１ダルシー未満の透水率を有し得る。出口キャップは、約０．１ダルシーの透水率を有し得る。いくつかの例において、本開示のノズルには出口キャップがない。
【００５５】
製剤は、内部容積（２５０）を横断するにより、ノズル（２００）を通過することができる。内部容積（２５０）は、流体と相互作用する材料を含み得る。上記材料は、治療剤を含む流体から防腐剤を除去することができるマトリックスを含み得る。上記材料がノズル（２００）内に固定され得るように、ノズル（２００）は設計され得る。例えば、マトリックス材料は、ノズルの内部容積の壁間で自己支持するプラグであり得る。例えば、プラグは、ミクロ粒子の充填層であり得る。例えば、マトリックス材料は自己支持型でなくてもよく、入口キャップおよび出口キャップによりノズルの内部内に固定されてもよい。本開示は治療剤からの防腐剤の除去に関するが、ノズル（２００）は、限定されないが、点眼剤から粒子材料を除去すること；ボトル内に異物、例えば、粒子状物質、細菌、あるいは他の異質な生体材料、化学的汚染物質が入るのを防ぐこと；などを含む様々な目的に使用されてもよい。いくつかの実施形態において、入口キャップは防腐剤でプレウェットされる。いくつかの実施形態において、出口キャップにおける１つ以上の開口部の孔径は、マトリックスの粒子径よりも小さい。
【００５６】
ノズルは、ノズルの内部内に配置されたマトリックス材料をさらに含み得る。任意の実施形態では、マトリックス材料は、防腐剤除去剤、防腐剤除去装置、ポリマーマトリックス、あるいは本明細書の他のところに開示されるマトリックス材料の任意の実施形態、変形、あるいは実施例を含み得る。本開示のノズルの任意の実施形態で使用され得る、可能性のあるマトリックス物質は、本明細書の以下の防腐剤除去剤のセクションでさらに説明される。マトリックスはノズル内に配置され得る。マトリックスは、本開示の製剤から防腐剤を除去することができる。いくつかの実施例において、マトリックスは、防腐剤の吸収された粒子を含む。
【００５７】
いくつかの例において、本開示のノズルは入口キャップを含む。入口キャップは、ノズルの内部容積とリザーバーとの間に透過性あるいは半透過性の障壁を含み得る。場合によっては、入口キャップはガス透過性および液体透過性である。入口キャップは、１つ以上の開口部を含み得る。１つ以上の開口部は流体入口（２０１）を含み得る。場合によって、１つ以上の開口部は、流体入口に流体的に接続され得る。いくつかの実施形態において、入口キャップは、スクリーン、メッシュ、あるいはフィルターを含み得る。いくつかの実施形態において、入口キャップは、約０．２ミクロンの孔径を有するフィルターを含む。場合によっては、入口キャップにおける１つ以上の開口部は、流体入口と同じ開口部ではない場合がある。入口キャップにおける１つ以上の開口部は、５００ミクロン未満の平均最大断面寸法を有し得る。入口キャップにおける１つ以上の開口部は、１００ミクロン未満の平均最大断面寸法を有し得る。入口キャップにおける１つ以上の開口部は、１ミクロン未満の平均最大断面距離を有する。入口キャップにおける１つ以上の開口部は、約０．２ミクロンの平均最大断面距離を有し得る。入口キャップの１つ以上の開口部のサイズは、入口キャップの透水率に寄与する場合がある。入口キャップは、１０ダルシー未満の透水率を有し得る。入口キャップは、１ダルシー未満の透水率を有し得る。入口キャップは、約０．１ダルシーの透水率を有し得る。いくつかの実施形態において、入口キャップは防腐剤でプレウェットされる。いくつかの実施形態において、入口キャップにおける１つ以上の開口部の孔径は、マトリックスの粒子径よりも小さい。場合によっては、本開示のノズルは、入口キャップを含まない。
【００５８】
流体は、流路（２２０）を介してノズル（２００）を通って押し流され得る。流路は、流体入口から流体出口までの軸（２０５）に沿った距離よりも長いことがある。軸（２０５）に沿った距離は、１０センチメートル（ｃｍ）未満であり得る。軸（２０５）に沿った距離は、５ｃｍ未満であり得る。軸（２０５）に沿った距離は、１ｃｍ未満であり得る。軸（２０５）に沿った距離は、１ミリメートルを超えることがある。軸（２０５）に沿った距離は、５ミリメートルを超えることがある。
【００５９】
理論によって制限されることなく、入口キャップが、マトリックスの透水率より小さい透水率を有していることは有益な場合がある。場合によっては、マトリックスの透水率と、入口キャップまたは出口キャップの透水率がほぼ等しい場合がある。場合によっては、入口キャップあるいは出口キャップが、マトリックスの透水率より小さい透水率を有していてもよい。流体の背後にある力は、圧搾圧力などの圧力差を含み得る。製剤は、流体入口から流体出口へと、ノズルを通して押し流され得る。いくつかの実施形態において、ノズルを通して流体を押し流すことにより、製剤から防腐剤が除去される。いくつかの実施形態において、防腐剤の少なくとも５０パーセントが流体から除去され、治療剤の少なくとも５０パーセントが保持される。
【００６０】
例えば、圧搾圧力は、防腐剤を除去するための装置、例えば、圧縮可能なボトルを、年長者が圧搾可能であり得るように、十分小さいことが有益であり得る。いくつかの実施形態において、圧搾圧力はユーザーによって加えられ、液滴が形成される。いくつかの実施形態において、上記装置は、製剤を含有するリザーバーをさらに含み、ここで、上記リザーバーは、圧搾圧力の増加とともに増加する内圧を有する。いくつかの実施形態において、圧搾圧力は、少なくとも０．０１Ａｔｍを含む。いくつかの実施形態において、圧搾圧力は、０．０１気圧（Ａｔｍ）〜０．５Ａｔｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、内圧は、１Ａｔｍ〜５Ａｔｍの範囲内の圧力を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、液滴は、０．１秒〜１０秒の間の範囲によって定義された時間内に形成される。いくつかの実施形態では、液滴は２秒で形成される。いくつかの実施形態において、液滴は、１マイクロリットル（μＬ）〜１００ｕＬの間の範囲によって定義された量を含む。液滴の量は約５０μＬであってもよい。いくつかの実施形態において、液滴は、１μＬ／分〜１０００μＬ／分の間の範囲内の流量を含む。いくつかの実施形態において、典型的な流量は、５００μＬ／分であり得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、装置からの製剤の一滴目と、装置からの製剤の１０滴目は、１０％以内と等しい濃度の防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、第１日目に分注される装置からの製剤の液滴と、第７日目に分配される第２の液滴は、１日当たり少なくとも１液滴の滴下量で、１０％以内と等しい濃度の防腐剤を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ノズルは、スクリーン、メッシュ、あるいはフィルターの１つ以上を、例えば、入口キャップあるいは出口キャップ内に含み得る。入口キャップあるいは出口キャップは、同じ材料あるいは異なる材料を含むことがある。スクリーンは、織られた金属繊維などからの金属メッシュを含み得る。フィルターは、紙、布、あるいは繊維状のフィルターであり得る。場合によっては、スクリーン、メッシュ、あるいはフィルターは、化学的に不活性な材料である。例えば、不活性材料は、シリカゲル、アルミナ、ガラス、セルロース、紙、ポリスチレンビーズ、あるいは他の不活性材料であってもよい。
【００６４】
他の場合において、フィルターは、製剤の成分を吸収するように選択された材料を含む。いくつかの実施形態において、フィルターは、溶液が防腐剤除去装置中の材料を超えて通過するときに、点眼剤溶液から所望の量の塩素含有成分を除去することができるように、防腐剤の塩素含有成分に対して所望の親和性を有する塩素除去剤を含む。塩素除去剤は、塩素含有成分に対する選択的な親和性を有するように構成することができる。いくつかの実施形態において、塩素除去剤は、塩素を補足するように構成された１つ以上の薬剤を含む。例えば、塩素除去剤は、遊離塩素に吸着するように構成されてもよい。いくつかの実施形態において、塩素除去剤は活性炭を含む。
【００６５】
図２を参照すると、ノズル（２００）は、複数の異なる方向に流体が流れるように、流路を方向付けることができるフローダイバータ（２３０）を含む。流路は、複数の領域、例えば、領域（２２１）、領域（２２３）を含み得、これらは共に、入口から出口への流路（２２０）を含む。図２に示されるように、フローダイバータ（２３０）は、流路の別個の領域（２２１）および（２２３）が形成され得るように、流路の向きを変えることができる。流体が横断した総距離がフローダイバータのない入口（２０１）から出口（２０３）までの距離（２０５）より長くなるように、フローダイバータは流路の向きを変えることができる。いくつかの実施形態において、フローダイバータは、流路を少なくとも１．５倍増大させることができる。あるいは、流路は、少なくとも１．１、少なくとも１．２５、少なくとも１．７５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０倍増大させるか、あるいは前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の倍数、増大させることができる。
【００６６】
フローダイバータは、流体入口から流体出口までの経路を増加させることによって、フローダイバータのない装置を改良することができる。装置が使用されていない場合、経路の長さの増加は、入口と出口との間の流れを制限することがある。経路の長さの増加は、入口から出口へと拡散するための防腐剤の分子の拡散時間を増大させることがある。経路の長さの増加は、入口と出口との間の濃度勾配を増大させることがある。場合によっては、出口の近くの装置の一部は、装置の耐用年数の間、防腐剤を実質的に含まないままであり得る。
【００６７】
図３Ａ、図３Ｂ、図４、および図５は、眼への治療剤を含む流体から防腐剤を除去するためのノズルに、フローダイバータ（２０３）を統合するための例示的ノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を示す。いくつかの実施例において、入口キャップおよび出口キャッピングは、以下の例のフローダイバータ（２０３）の一部であってもよいし、あるいは以下の例のフローダイバータ（２０３）に統合されてもよい。例示的ノズルシステムは、標準的なボトルの先端に適合する挿入体を含む。ノズルが挿入体を含む実施形態では、上記挿入体は、圧入され、接着され、溶接され、圧縮適合（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｉｔ）され、および／または、標準的なボトルに適合する保持部材を含む。さらに、あるいは代替的に、例示的ノズルシステムは、標準的なボトルの口に適合するように構成され得るキャップを含む。さらに、あるいは代替的に、例示的ノズルシステムは、独自のボトルを含むことがある。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ノズルは、絞り出し可能なボトルを含み得る点眼剤分注システムに組み込まれてもよい。絞り出し可能なボトルは、流体を保存することができるリザーバーを含み得る。上記ボトルは、上記ボトルの側壁が押し下げられると、変形し、開放されると、実質的に元の形状に戻るように、十分に弾性を有する側壁を有する材料で作られ得る。上記ボトルの側壁に対する圧力が増加すると、リザーバーの内部の圧力が増加し得る。リザーバーの内部の圧力の増加により、液体がノズルを通って押し流され、先端において液滴が形成され得る。上記ボトルから出る液体の流れにより、ボトル内の圧力が減少し得る。
【００６９】
図３Ａは、いくつかの実施形態による、取り外し可能なフローダイバータ（３３０）を含む例示的ノズルシステム（３００）を示す。例示的ノズルシステム（３００）は、４つの部分を含み得る：入口キャップ（３１０）、フローダイバータ（３３０）、出口キャップ（３６０）、およびノズルハウジング（３４０）。ノズルシステム（３００）は、ノズルシステムの容積内に配置されたマトリックス（３５０）を含み得る。入口キャップ（３１０）は流体入口（３０１）を含み得る。入口キャップ（３１０）は、流体に対して不透過性の材料で作られ得る。そのような実施形態では、入口キャップ（３１０）は入口開口部を含み、それは、容器から流体を受け取るために流体入口（３０１）に動作可能に接続され得る。入口開口部は開いていてもよく；あるいは、入口開口部は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持され得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。ノズルシステムがマトリックス（３５０）で充填され得るように、入口キャップ（３１０）は取り外し可能であり得る。出口キャップ（３６０）は出口開口部を含んでいてもよく、それは、治療剤を眼に送達するために流体出口（３０３）に動作可能に接続され得る。出口開口部は開いていてもよく；あるいは、出口開口部は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持され得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。ノズルシステムが容易に構築され得るように、出口キャップ（３６０）は取り外し可能であってもよい。あるいは、出口キャップ（３６０）は、フローダイバータ（３３０）に合うように成形されてもよい。
【００７０】
ノズルシステムは取り外し可能なフローダイバータ（３３０）を含み得る。フローダイバータ（３３０）は流体不透過性材料で作られてもよい。いくつかの実施形態において、フローダイバータ（３３０）は「ダーツ」形状であり、それぞれの「ダーツ」の「翼」は流路（３２０）の領域を分離する。流体が、通常、ダーツの翼間に放射状に流れないように、フローダイバータ（３３０）は、内部開口部（３３３）によって接続されている場合を除いて、ノズルハウジング（３４０）内にぴったりと収まることができる。流体が、通常、ダーツの翼と入口キャップとの間を流れないように、フローダイバータ（３３０）の入口側は、内部開口部（３３１）によって接続されている場合を除いて、入口キャップ（３１０）にぴったりと収まることができる。
【００７１】
ノズルシステム（３００）を通る流路（３２０）は、領域（３２１）、（３２２）、（３２３）、（３２４）、（３２５）、および（３２６）を含み得る。流路領域（３２１）は、入口キャップ（３１０）を通過することができる。流路領域（３２２）、（３２３）、および（３２４）は、フローダイバータ（３３０）の翼によって分離された３つの容積の各々を通過することができる。流路領域（３２２）、（３２３）、および（３２４）は、ノズルシステムの流体入口から流体出口へと、流れを軸（３９１）まわりに半径方向に、あるいは円周方向に方向付けることができる。流路領域（３２２）は、マトリックス（３５０）の第１の容積を介して、入口開口部からノズルの先端へと流体を方向付けることができる。流路領域（３２２）および流路領域（３２３）は、内部開口部（３３３）によって接続され得る。流路領域（３２３）は、マトリックス（３５０）の第２の容積を介して、内部開口部（３３３）から入口キャップ（３１０）へと流体を方向付けることができる。流路（３２０）は、内部開口部（３３３）において最初に方向を反転することができる。流路領域（３２３）および流路領域（３２４）は、内部開口部（３３１）によって接続され得る。流路領域（３２４）は、マトリックス（３５０）の第３の容積を介して、内部開口部（３３１）から出口キャップ（３６０）へと流体を方向付けることができる。
【００７２】
流路（３２０）は、内部開口部（３３１）において、再度、方向を反転することができる。例証された実施形態において、流路経路領域（３２５）は、ノズルハウジング（３４０）から流体出口（３０３）へと流体を方向付けることができる。流路領域（３２６）は、流体を、流体出口（３０３）を通って患者の眼へと方向付けることができる。
【００７３】
図３Ｂは、いくつかの実施形態による、図３Ａに示されるノズルシステム（３００）の底面図を示す。ノズルシステムは、流体入口から流体出口まで延びる中心軸（３９１）を含む。フローダイバータ（３３０）は、ノズルシステムを流路の３つの領域に分割することができる。流路が領域から領域へと移動する際に、流れは、軸（３９１）のまわりで半径方向に、あるいは円周方向に方向付けられる。角度のついた経路（３９２）は、例示された実施形態において示される。角度のついた経路（３９２）は、軸（３９１）のまわりに１２０度の角度で広がるラジアル距離を含み得る。あるいは、角度のついた経路（３９２）は、１度、２度、５度、１０度、２０度、３０度、６０度、９０度、１２０度、１８０度、２７０度、３６０度、あるいは前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の任意の角度を含み得る。
【００７４】
ノズルシステム（３００）の他の実施例は、多くの「翼」を有する「ダーツ」構成を有し、および例示された実施形態と実質的に同様の幾何学的形状を有するフローダイバータを含み得る。他の実施例は、例えば、５、７、９、１１、１３、１５、２９、５１、１０１、１００１回、あるいは、前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の任意の奇数の翼を含み得る。流路（３２０）は、少なくとも２回、少なくとも４回、例えば、少なくとも６、８、１０、１２、１６、２０、５０、１００、１０００回、あるいは前述の値のうちの任意の２つの間の範囲内の任意の偶数の回数、実質的に方向を反転し得る。
【００７５】
図４は、いくつかの実施形態による、統合フローダイバータ（４３０）を含む例示的ノズルシステム（４００）を示す。例示的ノズルシステム（４００）は、流路（３２０）と実質的に同様の流路を含み得る。図３Ａにおけるフローダイバータ（３３０）は取り外し可能であり得るが、フローダイバータ（４３０）は、ノズルの先端（４４０）が単一の部品を含み得るように、ノズルの先端（４４０）に統合され得る。ノズルシステム（４００）は、ノズルシステムの容積内に配置されたマトリックス（４５０）を含み得る。ノズルシステム（４００）は入口キャップ（４１０）を含み得る。入口キャップ（４１０）は流体入口（４０１）を含み得る。入口キャップ（４１０）は、流体に対して不透過性の材料で作られ得る。そのような実施形態では、入口キャップ（４１０）は入口開口部を含み得  それは、容器から流体を受け取るために、流体入口（４０１）に動作可能に接続され得る。入口開口部は開いていてもよく；あるいは、入口開口部は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持され得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。ノズルシステムがマトリックス（４５０）で充填され得るように、入口キャップ（４１０）は取り外し可能であり得る。ノズルの先端（４４０）は出口開口部を含み得、それは、治療剤を眼送達するために、流体出口（４０３）に動作可能に接続され得る。出口開口部は開いていてもよく；あるいは、出口開口部は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持され得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。ノズルの先端（４４０）は標準的なスクイーズボトルに適合し得る。さらに、あるいは代替的に、ノズルの先端（４４０）は独自のボトルに適合し得る。
【００７６】
図５は、いくつかの実施形態による、ノズルの先端（５４０）に適合するように構成される挿入体（５７０）を含む、例示的ノズルシステム（５００）を示す。例示的ノズルシステム（５００）は、流路（３２０）と実質的に同様の流路を含み得る。フローダイバータ（５３０）は、挿入体（５７０）が単一の部品であり得るように、挿入体（５７０）に統合され得る。内部開口部（５７１）を経由する場合を除いて、流体が通常、挿入体（５７０）とノズルの先端（５４０）との間に流れないように、挿入体（５７０）はノズルの先端（５４０）にぴったりとはまることができる。内部開口部（５７１）は、流体が内部開口部（５７１）から患者の眼へと流れることができるように、流体出口（５０３）に動作可能に接続され得る。流体出口（５０３）は開いていてもよく；あるいは、上記流体出口は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持され得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。ノズルシステム（５００）は、ノズルシステムの容積内に配置されたマトリックス（５５０）を含み得る。ノズルシステム（５００）は入口キャップ（５１０）を含み得る。入口キャップ（５１０）は流体入口（５０１）を含み得る。入口キャップ（５１０）は、流体に対して不透過性の材料で作られ得る。そのような実施形態では、入口キャップ（５１０）は入口開口部を含み得、それは、容器から流体を受け取るために、流体入口（５０１）に動作可能に接続され得る。入口開口部は開いていてもよく；あるいは、入口開口部は、ノズルシステム内のマトリックス材料がノズルシステムによって保持されるが、液滴形成のための十分な流体の流れを可能にし得るように、メッシュまたはスクリーンを含んでいてもよい。入口キャップ（５１０）はフィルターであり得る。ノズルシステムがマトリックス（５５０）で充填され得るように、入口キャップ（５１０）は取り外し可能であり得る。ノズルシステム（５００）は標準的なスクイーズボトルに適合し得る。さらに、あるいは代替的に、ノズルシステム（５００）は、独自のボトルに適合し得る。
【００７７】
ノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）は、「ダーツ」幾可学的形状のフローダイバータを使用して、ノズルにフローダイバータを統合する例を含む；しかし、多くの可能性のあるフローダイバータの幾可学的形状が、ノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）に統合されてもよい。図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図９、図１０、図１１、図１２、図１３、および図１４は、フローダイバータの幾可学的形状の例、変形、ならびに実施形態を示し、その各々は、本開示のノズルシステムに統合することができる。
【００７８】
図６Ａは、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「ダーツ」の幾何学的形状を含むフローダイバータについての３次元アセンブリ図を示す。図６Ｂは、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「ダーツ」の幾何学的形状を有するフローダイバータについての断面図を示す。ダーツの幾可学的形状（６００）は、流体入口（６０１）を流体出口（６０３）に接続する流路（３２０）と実質的に同様の流路を含み得る。ダーツの幾可学的形状（６００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合され得る。ダーツの幾可学的形状（６００）は、フローダイバータ（３３０）と同様の構造を有し得るフローダイバータ（６３０）を含み得、それは、マトリックス材料（６５０）の容積を通る流路の領域を分離することができる。例証された実施形態において、ノズルは、網目スクリーンを含む入口キャップ（６１０）を含み得る。網目スクリーンは、流体入口（６０１）を含む、複数の入口開口部を含み得る。ダーツの幾可学的形状（６００）は、様々なサイズと形状を含み得る複数の内部開口部（６３１）および（６３３）を含み得る。内部開口部のサイズおよび形状は、液滴形成を最適化するために調整することができる。
【００７９】
図７Ａは、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「オウムガイ」の幾何学的形状を含むフローダイバータの３次元アセンブリ図を示し、図の７Ｂは、上記フローダイバータの断面図を示す。オウムガイの幾可学的形状（７００）は、流体入口（７０１）から流体出口（７０３）へと進むことができる流路（７２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（７４０）およびフローダイバータ（７３０）を含み得る。幾可学的形状（７００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（７５０）を含み得る。流路（７２０）は、ノズルの中心に向かって内向きに螺旋状になる流路によって、ノズルの外部からノズルの内部へと進むことができる。螺旋の中心は、流体出口（７０３）に動作可能に接続され得る。フローダイバータ（７３０）は、複数の内部開口部（７３１）を含み得る。内部開口部間のディバイダーは、フローダイバータ（７３０）の壁を支持する役目を果たし得る。さらに、あるいは代替的に、内部開口部は、ノズルを通る複数の別個の経路を作る役目を果たし得る。例示された実施形態では、ノズルは入口キャップ（７１０）を含み得る。入口キャップ（７１０）は、本明細書に記載される入口キャップと実質的に同様の特性を含み得る。入口キャップは流体入口（７０１）を含み得る。例示された実施形態では、流路（７２０）は、ノズルの中心軸のまわりの４つのループを含んでいてもよく；あるいは、上記流路は、例えば、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００のループ、あるいは前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の数の多くのループを含んでいてもよい。
【００８０】
図８Ａは、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「同心円状」の幾何学的形状を含むフローダイバータの３次元アセンブリ図を示し、図８Ｂは上記フローダイバータの断面図を示す。同心円状の幾可学的形状（８００）は、２つのマトリックス物質（例えば、内部に１つのタイプと、環状部に１つのタイプ）、あるいは、単一のマトリックス材料とともに利用することができる。同心円状の幾可学的形状（８００）は、１つあるいは複数の流体入口（８０１）から流体出口（８０３）へと進むことができる流路（８２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（８４０）およびフローダイバータ（８３０）を含み得る。幾可学的形状（８００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（８５０）を含み得る。フローダイバータ（８３０）は、複数の内部開口部（８３１）を有する中央内腔を含み得る。複数の内部開口部は、ノズルの同心円環状領域を接続することができる。フローダイバータ（８３０）は、流体が通常、底部（８３５）とフローダイバータ（８３０）の側部との間に流れることができないように、流体に対して不透過性であり得る底部（８３５）をさらに含み得る。流路（８２０）は、１つあるいは複数の流体入口（８０１）を含み得る入口キャップ（８１０）から、内部開口部（８３１）の少なくとも１つを通って、流体出口（８０３）へと進むことができる。入口キャップ（８１０）は、本明細書に記載される入口キャップと実質的に同様の特性を含み得る。例示された実施形態では、フローダイバータは、流路の領域を２つの同心円環へと分離する；あるいは、いくつかの実施形態では、フローダイバータは、流路の領域を、例えば、１、２、５、１０、２０、５０の、１００、２００、５００、１０００の同心円環、あるいは前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の数の環へと分離することができる。
【００８１】
図９は、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「小袋」の幾何学的形状を有するフローダイバータのスライスを示す。小袋の幾可学的形状（９００）は、１つあるいは複数の流体入口（９０１）から流体出口（９０３）へと進むことができる流路（９２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（９４０）およびフローダイバータ（９３０）を含み得る。幾可学的形状（９００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。例証された実施形態において、ノズルは、網目スクリーンを含む入口キャップ（９１０）を含み得る。網目スクリーンは、流体入口（９０１）を含む複数の入口開口部を含み得る。例示された実施形態では、ノズルは、網目スクリーンを含む出口キャップ（９６０）をさらに含み得る。網目スクリーンは、流体出口（９０３）に動作可能に接続され得る複数の出口開口部を含み得る。入口キャップ（９１０）および出口キャップ（９６０）は、挿入体（９７０）の頂部および底部をそれぞれ含み得る。挿入体（９７０）は、その中に配置されるマトリックス（９５０）を含み得る。流路（９２０）は、１つまたは複数の流体入口（９０１）から流体出口（９０３）へと進むことができる。いくつかの実施形態において、小袋の幾可学的形状（９００）は、市販のノズルアセンブリ内に嵌合するように構成されてもよい。
【００８２】
図１０は、実施形態による、ノズルに統合された絞りを含むフローダイバータを通るスライスを示す。幾可学的形状（１０００）は、入口キャップ（１０１０）内の流体入口から流体出口（１００３）までの流路を含み得る。ノズルは、絞り（１０３５）を含むフローダイバータ（１０３０）を含み得る。幾可学的形状（１０００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。例示された実施形態では、ノズルは入口キャップ（１０１０）を含み得る。いくつかの実施形態において、入口キャップ（１０１０）は網目スクリーンを含む。網目スクリーンは、複数の流体入口を含み得る複数の入口開口部を含むことができる入口キャップ（１０１０）は、マトリックス材料を圧縮するように成形されてもよい。ノズルはノズルハウジング（１０４０）を含み得、それは、その中に配置されるマトリックス（１０５０）を含んでいてもよい。絞り（１０３５）は、液滴の形成を改善するために、流体の流れを改善するために、圧搾圧力などを改善するために構成された、サイズおよび形状であり得る。
【００８３】
図１１は、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された２つの軸方向の別個の入口オリフィスを含む、フローダイバータを通るスライスを示す。幾可学的形状（１１００）は流路（１１２０）を含み得、それは、２つの軸方向の別個の入口オリフィス（１１０１）の各々あるいは両方から流体出口（１１０３）へと進むことができる。ノズルはフローダイバータ（１１３０）を含み得る。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（１１５０）を含み得る。幾可学的形状（１１００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。幾可学的形状（１１００）は、ノズルハウジング（１１４０）内に配置されたノズル挿入体（１１３５）を含み得る。ノズル挿入体（１１３５）の出口側にある絞りのサイズを制御することによって、流体表面張力を変更するために、および／または、流体フローダイバータ（１１３０）との適合を改善するために、ノズル挿入体（１１３５）は、挿入体の表面特性を制御することによって、液滴の形成を改善するように構成され得る。流路（１１２０）は、中央のフローダイバータカラムまわりのマトリックス材料の環内にある、２つの軸方向の別個の入口オリフィスから、流体出口（１１０３）へと進むことができる。例示された実施形態では、幾可学的形状（１１００）は２つの軸方向の別個の入口オリフィスを含む。さらに、あるいは代替的に、幾可学的形状（１１００）は、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１００００、１０００００、あるいは１００００００の入口オリフィス、あるいは前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の数の入口オリフィスを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、入口オリフィスは、中央のカラムのまわりのリング形状の開口部を含み得る。いくつかの実施形態において、入口オリフィスは、より複合な形状を含む。いくつかの実施形態において、入口オリフィスは、マトリックス材料を介して流れを最適化するためのサイズおよび形状であり得る。
【００８４】
図１２は、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「積層盤」の幾何学的形状を含むフローダイバータを通るスライスを示す。積層盤の幾可学的形状（１２００）は、流体入口（１２０１）から流体出口（１２０３）へと進むことができる流路（１２２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（１２４０）およびフローダイバータ（１２３０）を含み得る。幾可学的形状（１２００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（１２５０）を含み得る。流路（１２２０）は、マトリックス材料で充填され得る一連の積み重ねられた盤を順次横断することにより、ノズルの入口端からノズルの出口端へと進むことができる。ノズルは内部開口部（１２３１）を含み得、それは、盤を積み重ねることが可能な軸上の隣接する盤を接続することができる。ノズルは、流体が各盤の両方の半球を横断することを確実にすることができる、内部開口部（１２３３）を含み得る。例示された実施形態では、流路（１２２０）は、４枚の積み重ねられた盤を含む。いくつかの実施形態において、流路（１２２０）は、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００の盤、あるいは前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の数の盤を含み得る。
【００８５】
図１３は、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「螺旋状」の幾何学的形状を含むフローダイバータを通るスライスを示す。螺旋状の幾可学的形状（１３００）は、流体入口（１３０１）から流体出口（１３０３）へと進むことができる流路（１３２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（１３４０）およびフローダイバータ（１３３０）を含み得る。幾可学的形状（１３００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（１３５０）を含み得る。流路（１３２０）は、中心軸のまわりで半径方向に、ノズルの入口端から出口端まで螺旋状になり得る。例証された実施形態において、流路（１３２０）は、ノズルの軸のまわりの４の全回転を含み得る。いくつかの実施形態において、流路（１３２０）は、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００の回転、あるいは前述の値のうちの任意の２つの間の範囲によって定義される数の回転を含んでいてもよい。
【００８６】
図１４は、いくつかの実施形態による、ノズルに統合された「トリプルカフ」の幾何学的形状（１４００）を有する、フローダイバータを通るスライスを示す。トリプルカフの幾可学的形状（１４００）は、１つあるいは複数の流体入口（１４０１）から流体出口（１４０３）へと進むことができる流路（１４２０）を含み得る。ノズルは、ノズルハウジング（１４４０）、およびフローダイバータの２つの部分（１４３０）と（１４３５）を含み得る。幾可学的形状（１４００）は、本明細書に記載されるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）を使用して、ノズルに統合されてもよい。ノズルは、その中に配置されるマトリックス（１４５０）を含み得る。流路（１４２０）は、ノズルの入口側から、外部の環状の「カフ」上で半径方向に配置される１つあるいは複数の流体入口（１４０１）を通って、ノズルの出口側へと進むことができる。その後、流路の第２の領域が第１の直径より小さい第２の環状の「カフ」を有し得るように、流路は、ノズルの内部へと折り返し、ノズルの入口側へと進むことができる。その後、流路の第３の領域が、第２の「カフ」より小さい直径を有する第３の環状の「カフ」を含み得るように、流路は、ノズルの内部の方に再び折り返し、ノズルの出口側へと進むことができる。例示された実施形態では、流路（１４２０）は３つの環状領域を含む。いくつかの実施形態において、流路（１４２０）は、１、３、５、１１、２１、５１、１０１、２０１、５０１、１００１の環状領域、あるいは、前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲の間の任意の奇数の環を含み得る。
【００８７】
ノズル、ノズルシステム、およびフローダイバータの幾何学的形状を含み得る、本開示の実施形態は、その中に配置されたマトリックス材料を含み得る。マトリックス材料は、本明細書に記載される多孔質ポリマーマトリックスの実施形態、変形、および例を含み得る。マトリックス材料は、患者の眼に送達される治療剤を含み得る流体と相互作用することができる。標準化された様式で流体と相互作用するために、再現可能であり得る様式で、ノズル内のマトリックスを分注することは有益であり得る。いくつかの実施形態において、ノズル内のマトリックスを分配するために、圧縮装置が使用されてもよい。あるいは、マトリックスは、圧縮装置なしでは乱される（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ）可能性がある。
【００８８】
図１５Ａは、いくつかの実施形態による、ダーツの幾何学的形状を含むノズル内のマトリックスを分配するための、例示的圧縮装置（１５００）を示す。圧縮装置（１５００）はハンドル部（１５１０）を含み得る。ハンドル部は、ハンドル部（１５１０）の把握を改善することができる隆線を有し得る。ハンドル部（１５１０）は、圧迫によって保持されるように構成され得る。さらに、あるいは代替的に、ハンドル部（１５１０）は、アセンブラなど、ユーザーによって保持されるように構成され得る。圧縮装置（１５００）は、ダーツの幾何学的形状を含むノズル内に嵌合するように構成され得る突部（１５２２）、（１５２４）、および（１５２６）を含み得る。突部（１５２２）、（１５２４）、および（１５２６）は、頂部が平坦になっている。圧縮装置（１５００）は、圧縮装置（１５０５）と共に使用されてもよい。あるいは、圧縮装置（１５００）は、圧縮装置の別の変形あるいは実施形態と共に使用されてもよい；しかし、圧縮装置（１５００）は単独で使用されてもよい。
【００８９】
図１５Ｂは、いくつかの実施形態による、ダーツの幾何学的形状を含むノズル内のマトリックスを分配するための、遠位点を含む例示的圧縮装置（１５００）を示す。圧縮装置（１５０５）はハンドル部（１５１５）を含み得る。ハンドル部は、ハンドル部（１５１５）の把握を改善することができる隆線を有し得る。ハンドル部（１５１５）は、圧迫によって保持されるように構成され得る。さらに、あるいは代替的に、ハンドル部（１５１５）は、アセンブラなど、ユーザーによって保持されるように構成され得る。圧縮装置（１５０５）は、ダーツの幾何学的形状を含むノズル内に嵌合するように構成され得る突部（１５２１）、（１５２３）、および（１５２５）を含み得る。突部（１５２１）、（１５２３）、および（１５２５）は遠位端に向けられる場合がある。突部の遠位点は、ノズルの先端の近くのポリマーの圧縮を助けることができる。圧縮装置（１５０５）は、圧縮装置（１５００）と共に使用されてもよい。あるいは、圧縮装置（１５０５）は、圧縮装置の別の変形あるいは実施形態と共に使用されてもよい；しかし、圧縮装置（１５０５）は単独で使用されてもよい。
【００９０】
図１６は、いくつかの実施形態による、ノズルシステム（４００）内に配置された圧縮装置（１５００）を示す。例示された実施形態では、マトリックス材料が通常、圧縮装置とノズルシステムの壁との間を通らないように、圧縮装置（１５００）はノズルシステム（４００）内にぴったりと収まる。圧縮装置（１５００）は、ノズルシステムの長手軸の上で自由にスライドすることができる。圧縮装置（１５００）は、圧迫またはユーザーの力の下でスライドすることができる。例えば、例示された実施形態は、ノズルシステム（４００）内に配置された圧縮装置（１５００）を示しているが、同様の圧縮装置は、他のフローダイバータの幾何学的形状およびノズルシステム、例えば、本開示のフローダイバータの幾何学的形状およびノズルシステムと適合することができる。例えば、渦巻状の突部を有する圧縮装置は、オウムガイの幾可学的形状のフローダイバータと共に使用されてもよい。２つの同心円状の円形の突部を有する圧縮装置は、同心円状の幾可学的形状のフローダイバータと共に使用されてもよい。
【００９１】
図１７は、いくつかの実施形態による、ノズル内のマトリックスを分配するための例示的方法を示す。方法（１７００）の１工程（１７１０）では、マトリックス材料の第１の量がノズル内に配置され得る。圧縮装置をスライドさせてマトリックス材料を圧縮することにより、第１の量がノズル内に分配され得る。方法（１７００）の１工程（１７２０）では、マトリックス材料の第２の量がノズル内に配置され得る。圧縮装置をスライドさせてマトリックス材料を圧縮することにより、第２の量がノズル内に分配され得る。方法（１７００）の１工程（１７３０）では、マトリックス材料の最終量がノズル内に配置され得る。圧縮装置を滑らせてマトリックス材料を圧縮することにより、最終量がノズル内に分配され得る。方法（１７００）は任意の数の圧縮工程を含むことができ、例えば、方法（１７００）は、３、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、あるいは１０００の圧縮工程を含んでいてもよく；さらに、あるいは代替的に、方法（１７００）は、前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲内の数の圧縮工程を含んでいてもよい。添加されるマトリックス材料の量は、方法（１７００）のすべての工程で同じであってもよい；あるいは、添加されるマトリックス材料の量は、方法（１７００）のすべての工程で異なっていてもよい。例えば、添加されるマトリックス材料の量は増大あるいは減少してもよい。いくつかの実施形態において、マトリックス材料は連続的に添加され得る。マトリックス材料の量は、１００ｍｇの材料を含み得る。さらに、あるいは代替的に、マトリックス材料の量は、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、あるいは１０００ｍｇのマトリックス材料を含んでいてもよく；さらに、あるいは代替的に、マトリックス材料の量は、前述の値のうちの任意の２つによって定義された範囲内の材料の量を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、方法（１７００）は、マトリックス材料を平らにする工程、および／または、治療剤を含むボトルを密閉する工程をさらに含み得る。
【００９２】
本開示の実施形態は、治療剤から防腐剤を除去するための方法を提供する。上記方法は、治療剤と防腐剤とを含む溶液を受け取る工程を含み得る。溶液は、本明細書に開示される治療剤を含む流体を含み得る。さらに、溶液は、本明細書に開示される防腐剤を含む流体を含み得る。上記方法は、治療剤を眼に送達するためノズルを含む圧縮可能なボトルを圧搾する工程を含み得る。ノズルは、本明細書に開示されるノズルおよびノズルシステムの実施形態、変形、あるいは例を含み得る。絞り出し可能なボトルは、標準的なボトル、市販のボトル、あるいは本明細書に開示される絞り出し可能なボトルの別の実施形態を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、ノズルは、図２に関連して記載される流体入口、流体出口、および流体入口から流体出口へと延びる流路、ならびに本明細書におけるノズルシステム（３００）、（４００）、および（５００）の実施形態、例、および変形を含み得る。いくつかの実施形態において、フローダイバータは、溶液の流れを複数の異なる方向に方向付け、流路は入口から出口までの距離よりも大きい。フローダイバータは、図３Ａ〜図１４のノズルの幾可学的形状のフローダイバータを含み得る。
【００９３】
非不活性なフィルター（Ｎｏｎ−ｉｎｅｒｔ  Ｆｉｌｔｅｒｓ）を備えた装置
【００９４】
いくつかの実施形態において、装置は、スクリーン、不活性材料、およびフィルター材料を含む、いくつかのタイプのフィルターを含み得、上記フィルター材料は、本明細書に別記される製剤、例えば、本明細書に記載される防腐剤から、防腐剤の１つ以上の成分を除去するために不活性でない場合がある。例えば、本明細書に記載される１つ以上の複数回投与の装置は、防腐剤から、亜鉛含有成分および／または塩素含有成分を除去する非不活性なフィルターを含み得る。いくつかの実施形態において、フィルターは、点眼ボトルが無菌のままであることを確実にするために、含まれる製剤中の亜鉛含有成分および／または塩素含有成分を保持しながら、送達された点眼剤における防腐剤中の亜鉛含有成分および／または塩素含有成分の所望の除去をもたらすように構成することができる。
【００９５】
亜鉛含有防腐剤を含む防腐剤は、例えば、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）（例えば、Ａｌｃｏｎ，  Ｉｎｃ．，  ＵＳＡから市販されている）を含み得る。Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）は、亜鉛、ホウ酸塩、プロピレングリコール、およびグリセリンを含むことができる。本明細書に記載される１つ以上のフィルターは、点眼剤溶液がフィルターを通過する際に、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）組成物から選択的に亜鉛を除去するように構成することができる。亜鉛含有成分が患者に及ぼす可能性のある副作用（眼毒性のいかなる危険も含む）を軽減あるいは排除するが、保存のための亜鉛含有防腐剤の利点は保持することができる。  
【００９６】
次亜塩素酸ナトリウムなどの塩素含有成分を含む防腐剤は、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）（例えば、Ａｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．，  ＵＳＡから市販されている）を含み得る。本明細書に記載される１つ以上のフィルターは、塩素含有成分が患者の眼に及ぼす可能性のある副作用を軽減するために、点眼剤溶液がフィルターを通過する際に、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）組成物から塩素含有成分を選択的に除去するように構成することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、溶液が防腐剤除去装置中の材料を超えて通過する際に、点眼剤溶液から所望量の亜鉛含有成分を除去することができるように、フィルターは、防腐剤の亜鉛含有成分に対して所望の親和性を有する亜鉛除去剤を含む。亜鉛除去剤は、亜鉛含有成分に対する選択的な親和性を有するように構成することができる。いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤は金属キレート剤（ｍｅｔａｌ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む。いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤は、ＥＤＴＡの塩、例えば、エデト酸カルシウム二ナトリウムを含む。
【００９８】
実施形態では、多孔質フィルターは、点眼剤出口に通じる点眼ボトルのノズル中などの、点眼ボトルの分注経路に位置している。図１９に示されるようなフィルター（１９０２）を含む点眼ボトル（１９００）の例。点眼ボトル（１９００）は、ノズルは、点眼剤溶液が点眼ボトルから患者に分注される開口部を有する第１の端部と、反対側の第２の端部とを含む。ノズルは、点眼ボトル（１９００）から取り外し可能であってもよく、および／または点眼ボトルと一体的に形成されてもよい。フィルター（１９０２）はノズル内に配置することができる。図１９を参照すると、いくつかの実施形態では、フィルター（１９０２）は、塩素除去剤、亜鉛除去剤、不活性材料、およびスクリーンの１つ以上を含むことができる。塩素除去剤および／または亜鉛除去剤の少なくとも一部は、点眼ボトルのノズルの開口に配置するか、あるいは点眼ボトルのノズルの開口に近接して配置することができる。塩素除去剤および／または亜鉛除去剤は、不活性材料およびスクリーンによって、点眼ボトル中の点眼剤溶液から分離することができる。不活性材料が、スクリーンと、塩素除去剤および／または亜鉛除去剤と間に配置されるように、スクリーンは、ノズルの第２の端部に近接して、あるいは隣接して配置されるように構成することができる。不活性材料および／またはスクリーンは、点眼ボトル中点眼剤溶液と、亜鉛除去剤および／または塩素除去剤との間の分離距離を維持することを容易にすることができる。いくつかの実施形態において、不活性材料および／またはスクリーンは、ノズル内の亜鉛除去剤および／または塩素除去剤の所望の位置（例えば、ノズルの開口部に近位あるいは隣接する）を維持するように構成することができる。不活性材料は充填材料として役立ち得る。いくつかの実施形態において、スクリーンは、ノズル内の不活性材料と、亜鉛除去剤および／または塩素除去剤の位置の維持を促進するように、ノズル内の固定位置を維持するように構成することができる。点眼剤溶液は、スクリーンを通過して不活性材料に到達し、その後、亜鉛除去剤および／または塩素除去剤を通過し、その後、ノズルの開口部を通って出て患者へと到達する。
【００９９】
点眼ボトル（１９００）は、ノズルの第１の端部の開口部に近接して、あるいは隣接して位置するＥＤＴＡを含むことができる。例えば、ＥＤＴＡの少なくとも一部が上記開口部に近接して、あるいは隣接して配置されるように、ＥＤＴＡは、ノズルの少なくとも一部内に充填され得る。いくつかの実施形態において、ＥＤＴＡは、結晶形態などの塩として、ノズルに含まれ得る。いくつかの実施形態において、ＥＤＴＡは溶解されて、不活性材料上にコーティングされ、ならびに、ＥＤＴＡでコーティングされた不活性材料は、ノズル内に充填され得る。不活性材料は、本明細書に記載される組成物を含むことができる。例えば、不活性材料は、ポリスチレンビーズを含む複数のビーズを含むことができ、溶解したＥＤＴＡは、ポリスチレンビーズをコーティングするために使用することができる。ＥＤＴＡは、スクリーンに隣接して配置される不活性材料に隣接して配置することができる。スクリーンは、ノズルの第２の端部に近接して、あるいは隣接して配置することができる。いくつかの実施形態において、点眼ボトル（１９００）は、ノズルの第１の端部の開口部に近接して、あるいは隣接して位置する活性炭を含むことができる。活性炭の少なくとも一部が、ノズルの開口部に近接して、あるいは隣接して配置されるように、活性炭は、ノズルの少なくとも一部内に充填され得る。活性炭は、スクリーンに隣接して配置され得る不活性材料に隣接して配置されてもよい。スクリーンは、ノズルの第２の端部に近接して、あるいは隣接して配置されてもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤および／または塩素除去剤（例えば、ＥＤＴＡおよび／または活性炭）は、ノズルの頂部１／３の周りに充填され得る。いくつかの実施形態において、亜鉛除去剤および／または塩素除去剤（例えば、ＥＤＴＡおよび／または活性炭）は、約１０ミクロンの直径などの最長の寸法を有する粒子から約１ｍｍの直径を有する粒子の範囲までの粒子形態であり得る。
【０１０１】
不活性材料はポリマー材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、不活性材料は、セルロースファイバーなどのセルロースを含むことができる。いくつかの実施形態において、不活性材料は、ポリスチレンビーズなどのポリマービーズを含む。不活性材料は、溶液ならびにＥＤＴＡおよび／または木炭の成分間の十分な接触時間を確実にするために、制御された様式で、点眼剤溶液がＥＤＴＡおよび／または木炭を通って流れることができるように構成される。
【０１０２】
スクリーンは、プラスチック材料などのポリマー材料を含むことができ、点眼剤溶液がノズルへと流れることができる複数の開口部を含む。網目スクリーンは、複数の流体入口を含む複数の入口開口部を含むことができる。
【０１０３】
場合によっては、不活性材料と、塩素除去剤および亜鉛除去剤のうち少なくとも１つは、本開示のメッシュあるいはスクリーンを含む他のボトルの幾可学的形状に隣接して配置され得る。例えば、フィルターシステム（１９０２）は、ノズルシステム（３００）、ノズルシステム（４００）、ノズルシステム（５００）のスクリーンの場所に統合されてもよく、その各々は、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図９、図１０、図１１、図１２、図１３、図１４に示されるフローダイバータ幾何学的形状の例、変形、および実施形態を含むことができる。
【０１０４】
いくつかの例において、フィルターシステム（１９０２）は、流体入口に配置されてもよい。いくつかの例において、フィルターシステム（１９０２）は、流体出口に配置されてもよい。フィルターシステム（１９０２）は、入口キャップの一例を含み得る。フィルターシステム（１９０２）は、出口キャップの一例を含み得る。フィルターシステム（１９０２）は、ノズルシステム内にマトリックス材料を保持するのを助けることができる。フィルターシステム（１９０２）は、マトリックス材料の代わりに使用されてもよい。
【０１０５】
点眼剤溶液を受け取るように構成された点眼ボトルは、本明細書に記載されるフィルターを含むことができる。場合によっては、フィルターは、点眼ボトル内に保持された点眼剤溶液中の十分な防腐剤活性を保持することを促進しながら、溶液がフィルターを通過する際に、所望量の亜鉛含有成分および／または塩素含有成分を溶液から除去することができる。例えば、フィルターは、点眼ボトル中に保持される溶液が無菌のままであるように、点眼ボトル内に保持される点眼剤溶液中に、十分な亜鉛含有成分および／または塩素含有成分を保持することを可能にしながら、点眼ボトルから分注される点眼剤溶液から所望量の亜鉛含有成分および／または塩素含有成分の除去を促進するように構成することができる。
【０１０６】
防腐剤除去剤
本開示は防腐剤除去剤を提供する。防腐剤除去剤は、迅速に、かつ選択的に、治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液から本開示の防腐剤を除去することができる。防腐剤除去剤は、防腐剤を迅速に、かつ選択的に抽出することができ、最小限の圧力損失で、しかし、防腐剤を除去するのに十分な時間かつ防腐剤を吸着するための十分な表面積で、点眼剤製剤がプラグを通って流れることを可能にする。マトリックスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤に対して高い親和性を有し、および薬物あるいは他の眼科学的な薬剤に対して低い親和性を有する材料を含み得る。防腐剤の少なくとも５０パーセントが除去され得、かつ薬物の少なくとも５０パーセントが溶液によって保持され得るように、防腐剤除去剤は十分に選択的であり得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ノズル内に配置されたマトリックスは多孔質ポリマーマトリックスであってもよい。多孔質ポリマーマトリックスは様々な材料を含むことができる。そのような材料は、安全で、かつ生体適合性であり得る。そのような材料は、限定されないが、例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチル、シリコーン、および／または、前述の材料の任意の組み合わせを含み得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、多孔質ポリマーマトリックスは、１つ以上の親水性モノマーを含み得る。いくつかの例において、親水性モノマーは、アクリルを含有しているか、あるいはビニルを含有していてもよい。いくつかの例で、親水性モノマーは、それ自体が橋架剤として使用されてもよい。多孔質ポリマーマトリックスに取り込まれる可能性がある親水性ビニル含有モノマーは、例えば、Ｎ−ビニルラクタム（例えば、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ））、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミドなどの単量体を含む。多孔質ポリマーマトリックスに取り込まれる可能性のある親水性アクリル含有モノマーは、例えば、Ｎ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、メタクリル酸、およびアクリル酸などの親水性モノマーを含む。親水性モノマーは、ビニルカーボネートおよびビニルカルバマートモノマーを含み得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、多孔質ポリマーマトリックスは、少なくとも１つの疎水性モノマーを含む。疎水性モノマーは、限定されないが、メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシリルオキシ）シラン（ＴＲＩＳ）、モノメタクリルオキシプロピル末端化ポリジメチルシロキサン（ｍｏｎｏｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）（ｍＰＤＭＳ）、ｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭ）、およびシリコーンマクロマー（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｍａｃｒｏｍｅｒｓ）を含み得る。
【０１１０】
本開示のポリマーマトリックスは、親水性モノマーおよび疎水性モノマーを含むことができる。いくつかの例において、本開示のポリマーマトリックスは、本明細書に開示される親水性モノマーあるいは疎水性モノマーのいずれかをさらに２つ含むことができる。いくつかの例において、多孔質ポリマーマトリックスは、５％〜２５％のＨＥＭＡ、および７５％〜９５％のＴＢＭを含む。いくつかの例において、多孔質ポリマーマトリックスは、５％〜２５％のＭＡＡ、および７５％〜９５％のＴＢＭを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、多孔質ポリマーマトリックスは架橋剤を含むことができる。橋架剤の例は以下のものを含む：ポリビニル、典型的に、ジビニルモノマーあるいはトリビニルモノマー、ジエチレングリコール（ｄｉｈｙｄｒｉｃ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）のジ（メタ）アクリレートあるいはトリ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキサン、１，６−ジオール、チオ−ジエチレングリコール−ジアクリレート、およびメタクリレート；ネオペンチルグリコールジアクリレート；トリメチロールプロパントリアクリレートなど；Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシエチレン−ビスアクリルアミドおよびＮ，Ｎ’−ジヒドロキシエチレン−ビスメタクリルアミド；さらに、ジアリルフタレートおよびシトリアリルシアヌレートルなどのジアリル化合物；ジビニルベンゼン；エチレングリコールジビニルエーテル；および、トリエタノールアミンなどのポリオールの（メタ）アクリレートエステル、グリセロール、ペンタンエリスリトール（ｐｅｎｔａｎｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、ブチレングリコール、マンニトール、およびソルビトール。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、マトリックスは非常に多孔性であり得る。マトリックス中のポリマーの表面から最初は遠くにある可能性のある分子が、ポリマーの方へと拡散し、吸着することができるように、マトリックス中の孔径は十分に小さいものであり得る。マトリックスは、溶液の流れ、および細孔内への防腐剤の吸着を可能にし得る、相互に連結した大きな細孔を有していてもよい。マトリックスは、多孔質ゲルとして、充填層として、および／または、３Ｄプリンティングソフトリソグラフィ、エレクトロスピニング、あるいは他の適切な方法によって形成される構造として、形成されてもよい。いくつかの実施形態では、マトリックスは微孔質ゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、マトリックスはヒドロゲルである。いくつかの実施形態において、マトリックスは、ｐＨＥＭＡあるいは他のポリマー粒子の充填層を含み得る。粒子はクロ多孔質であり得る。粒子は球状であってもよく、あるいは非球状であってもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ナノまたはミクロンサイズのポリマー粒子（例えば、ナノゲルあるいはミクロゲル）を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスはクリオゲル（ｃｒｙｏｇｅｌ）を含み得る。いくつかの実施形態において、粒子それ自体が、直接コロイド銀ナノ粒子などの防腐剤効果を与えることができる。
【０１１３】
ある実施形態では、本明細書に記載される製剤の粒子は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約５μｍ、約１ｎｍ〜約２μｍ、約１ｎｍ〜約１μｍ、約１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１ｎｍ〜約７００、約１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、あるいは、さらには約１ｎｍ〜約１００ｎｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は、平均最大直径あるいは平均相当直径である。
【０１１４】
ある実施形態では、製剤中の粒子の８０％を超える粒子、例えば、９０％を超えるか、あるいは９５％を超える粒子は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約５μｍ、約１ｎｍ〜約２μｍ、約１ｎｍ〜約１μｍ、約１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１ｎｍ〜約７００、約１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、あるいは、さらには約１ｎｍ〜約１００ｎｍの平均最大粒子直径を有する。ある実施形態では、平均直径は、平均最大直径あるいは平均相当直径である。
【０１１５】
ある実施形態では、本明細書に記載される製剤の粒子は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、約１００ｎｍ〜約２μｍ、約１００ｎｍ〜約１μｍ、約１００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約７００、約１００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ〜約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ〜約５２５ｎｍ、あるいは約４００ｎｍ〜約７００ｎｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は、平均最大直径あるいは平均相当直径である。
【０１１６】
ある実施形態では、製剤中の粒子の８０％を超える粒子、例えば、９０％を超えるか、あるいは９５％を超える粒子は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、約１００ｎｍ〜約２μｍ、約１００ｎｍ〜約１μｍ、約１００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約７００、約１００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ〜約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ〜約５２５ｎｍ、あるいは約４００ｎｍ〜約７００ｎｍの平均直径を有する。ある実施形態では、平均直径は、平均最大直径あるいは平均相当直径である。
【０１１７】
ノズルを通る溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の流路が、大幅に増大するように、マトリックスは、屈曲度を含み得る。マトリックスがマクロ多孔質粒子の充填層である実施形態では、マクロ多孔質粒子の充填層は、以下の３つのレベルの多孔性を有し得る：粒子間の間隔、粒子中のマクロ細孔、およびポリマーの固有の多孔性。そのような実施形態では、３つのレベルの多孔性はすべて、マトリックスの屈曲度に寄与し得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ノズル内に配置されたマトリックスは、多孔質ポリマーマトリックスであり得る。ノズルの背後にある圧力を加えると、流体は流路を介してノズルを通って流れることができ、その経路に沿って、マトリックスへの吸着により、防腐剤が除去され得る。ポリマー材料、透水率、分配係数、吸着速度、および孔径の組み合わせは、溶液、したがって患者の点眼剤から、すべての、あるいはほとんどの防腐剤を吸着するのを助けることができる。防腐剤が減少した溶液は、その後、眼に直接送達され得る。多孔質ポリマーマトリックスは、防腐剤を迅速に、かつ選択的に抽出することができ、最小限の圧力損失で、しかし、防腐剤を除去するのに十分な時間かつ防腐剤を吸着するための十分な表面積で、点眼剤製剤がプラグを通って流れることを可能にする。
【０１１９】
多孔質ポリマーマトリックスは様々な材料を含むことができる。そのような材料は、安全で、かつ生体適合性であり得る。そのような材料は、限定されないが、例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチル、シリコーン、および／または、前述の材料の任意の組み合わせを含み得る。マトリックスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤に対して高い親和性を有し、および薬物あるいは他の眼科学的な薬剤に対して低い親和性を有する材料を含み得る。防腐剤の少なくとも５０パーセントが除去され得、かつ薬物の少なくとも５０パーセントが溶液によって保持され得るように、多孔質ポリマーマトリックスは防腐剤に対して高い親和性を有することができる。
【０１２０】
本開示の例示的システムおよび方法は、ｐＨＥＭＡおよびＢＡＫに関するものであり得、マトリックスへの薬物の分配係数が防腐剤に対するマトリックスの親和性より少なくとも１桁小さくなり得るように、任意のマトリックス材料ならびに任意の薬物が使用されてもよい。例えば、ｐＨＥＭＡは、ＢＡＫ濃度およびマトリックスの構造に応じて、約１００−５００の分配係数をＢＡＫと結び付けることがある。いくつかの実施形態において、マトリックスは、例えば、少なくとも１０、少なくとも１００、少なくとも１０００、少なくとも１０，０００、あるいは前述の値のうちの任意２つによって定義される範囲内の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液からの防腐剤の分配係数を含むことができる。さらに、あるいは代替的に、薬物分子がポリマーに吸着する時間が、液滴を形成する時間よりも短くなり得るように、吸着速度定数は十分に高くなり得る。液滴を形成する時間は、０．１〜１０秒の範囲内の時間を含み得る。
【０１２１】
流体を分注するために比較的小さい圧力が必要とされ得るように、マトリックスは高い透水率を示し得る。透水率は、フィルターのデザインに依存し得る。より大きな細孔は、所与の圧力損失に対してより高い流れを可能にし得る。いくつかの実施形態において、透水率は約０．０１ダルシーより大きい場合がある。ノズルは、約０．１ダルシーの透過性を含み得る。１〜１０ダルシーの透水率は、液滴の形成後に圧力が低下し得る段階中に、流体がフィルター中に保持されるのを可能にすることができる。より大きな透水率は、例えば、再湿潤点眼剤などの高粘度製剤を含む広範囲の製剤に対して同じプラグが作用することを可能にし得る。いくつかの実施形態において、多孔質ポリマーマトリックスは、例えば、０．０１Ｄａ、０．１Ｄａ、１Ｄａ、１０Ｄａ、１００Ｄａ、１０００Ｄａの透水率、あるいは前述の値のうちの任意２つによって定義される範囲内の透水率を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、マトリックスは非常に多孔性であり得る。マトリックス中のポリマーの表面から最初は遠くにある可能性のある分子が、ポリマーの方へと拡散し、吸着することができるように、マトリックス中の孔径は十分に小さいものであり得る。マトリックスは、溶液の流れ、および細孔内への防腐剤の吸着を可能にし得る、相互に連結した大きな細孔を含んでいてもよい。マトリックスは、多孔質ゲルとして、充填層として、および／または、３Ｄプリンティングソフトリソグラフィ、エレクトロスピニング、あるいは他の適切な方法によって形成される構造として、形成されてもよい。いくつかの実施形態では、マトリックスは微孔質ゲルを含み得る。いくつかの実施形態において、マトリックスは、ｐＨＥＭＡあるいは他のポリマー粒子の充填層を含み得る。粒子はクロ多孔質であり得る。粒子は球状であってもよく、あるいは非球状であってもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ナノまたはミクロンサイズのポリマー粒子（例えば、ナノゲルあるいはミクロゲル）を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスはクリオゲルを含み得る。いくつかの実施形態において、粒子それ自体が、直接コロイド銀ナノ粒子などの防腐剤効果を与えることができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、粒子をノズル中に安定して保持し、かつノズルから溶離するのを防ぐ必要があり得る。粒子は、長いポリマー鎖を介して、および／または、装置の出口にフィルターを配置することにより、容器の壁に付着され得る。さらに、あるいは代替的に、容器の壁あるいは他の表面は、その上に付着した、および／またはその中に取り込まれた防腐剤を含むことができる。そのような実施形態では、防腐剤源は、ＢＡＫと平衡化された、１−１０容量％のｐＨＥＭＡ膜を含む。いくつかの実施形態において、マトリックスは、経時的な微生物増殖を阻害するための濃度で、ＢＡＫで前処理されることを含む。
【０１２４】
代替的に、あるいは本明細書に記載されるフローダイバータと組み合わせて、多孔質マトリックス材料は、ノズルを通る溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の流路が増大するように屈曲度を含み得る。マトリックスがマクロ多孔質粒子の充填層を含むいくつかの実施形態では、マクロ多孔質粒子の充填層は以下の３つのレベルの多孔性を含み得る：粒子間の間隔、粒子中のマクロ細孔、およびポリマーの固有の多孔性。そのような実施形態では、３つのレベルの多孔性はすべて、マトリックスの屈曲度に寄与し得る。いくつかの実施形態において、フローダイバータと組み合わされた多孔質材料の屈曲度は、フローダイバータによって定義された流れに対応する第１の流路長さと、多孔質材料の屈曲度に対応する第２の流路長さの乗法因子に従って流路を増大させることができる。
【０１２５】
マトリックスの屈曲度は、乗法因子によって流路を増大させることができる。一例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって１．５倍増大する場合、全流路が、例えば、２．２５の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は、例えば、１．５の乗法因子だけ流路を増大させる。別の例では、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって２．０倍増大する場合、全流路が３．０の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は、例えば、１．５の乗法因子だけ流路を増大させる。いくつかの実施形態において、流路は、１．５から以前の値（例えば、１．５〜２．２５）のいずれかまでの範囲内の乗法因子などの因子を含む。
【０１２６】
一例では、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３．５倍増大する場合、全流路が、最大３．７５％だが少なくとも１．５の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、１．５の乗法因子だけ増大させる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３倍増大する場合、全流路が最大４．５だが少なくとも１．５の乗法因子だけ増加し得るように、屈曲度は流路を、例えば、１．５の乗法因子だけ増大させることができる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって５倍増大する場合、全流路が最大７．５だが少なくとも１．５の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、１．５の乗法因子だけ増大させることができる。
【０１２７】
一例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって１．５倍増大する場合、全流路が、例えば２．２５の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は流路を、例えば２．０の乗法因子だけ増大させる。別の例では、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって２．０倍増大する場合、全流路が３．０の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は、例えば２．０の乗法因子だけ流路を増大させる。いくつかの実施形態において、流路は、２．０から、前の値（例えば、２．０〜２．５）のいずれかまでの範囲内の乗法因子などの因子を含む。
【０１２８】
代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３．５倍増大する場合、全流路が、最大３．７５だが少なくとも２．０の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、２．０の乗法因子だけ増大させることができる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３倍増大する場合、全流路が最大４．５だが少なくとも２．０だけ増加し得るように、屈曲度は流路を、例えば、２．０の乗法因子だけ増大させることができる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって５倍増大する場合、全流路が、最大７．５だが少なくとも２．０の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、２．０の乗法因子だけ増大させることができる。
【０１２９】
一例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって１．５倍増大する場合、全流路が、例えば２．２５の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は流路を、例えば３．０の乗法因子だけ増大させる。別の例では、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３．０倍増大する場合、全流路が３．０の乗法因子だけ増大するように、屈曲度は、例えば３．０の乗法因子だけ流路を増大させる。いくつかの実施形態において、流路は、３．０から、前の値（例えば、３．０〜３．５）のいずれかまでの範囲内の乗法因子などの因子を含む。
【０１３０】
代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３．５倍増大する場合、全流路が、最大３．７５だが少なくとも３．０の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、３．０の乗法因子だけ増大させることができる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって３倍増大する場合、全流路が最大４．５だが少なくとも３．０の乗法因子だけ増加し得るように、屈曲度は流路を、例えば、３．０の乗法因子だけ増大させることができる。代替的な例において、ノズルを通る流路がノズル内のフローダイバータによって５倍増大する場合、全流路が最大７．５だが少なくとも３．０の乗法因子だけ増大し得るように、屈曲度は流路を、例えば、３．０の乗法因子だけ増大させることができる。
【０１３１】
液滴生成に必要な圧力は、液滴生成中にヤング・ラプラス圧力を超過することがあり、それは、約２σ／Ｒｄであり得、σが表面張力であり、Ｒｄは液滴の半径である。３０μＬの液滴の量に基づいてＲｄを〜０．５ｍｍであると推定し、水の表面張力を使用することで、約１００Ｐａのヤング・ラプラス圧力をもたらすことができる。液滴を形成する圧力は、３０μＬの量を移動させるために必要な圧力をさらに超過することがある。典型的な液滴量は、１μＬ〜１００μＬの間の範囲内の量を含み得る。液滴を形成する最小圧力は、大気圧で３ｍＬのボトルを使用した理想気体の推定に基づいて、〜０．０１Ａｔｍ（１０００Ｐａ）であり得るが、様々な圧力でより大きなボトルを使用する場合は、より低くなる可能性がある。液滴を形成する最大圧力は、患者の力によって制限され得る。液滴を形成する圧力は、０．０１Ａｔｍ〜０．５Ａｔｍの間の範囲内であり得る。
【０１３２】
プラグを通る液体流れの速度は、長さ、面積、多孔性、透水率、流路長さなどを含むが、これらに限定されないマトリックスの設計パラメータと、加えられた圧力とに依存し得る。これらの設計パラメータは、過度の圧搾圧力なく防腐剤を除去するために、個々にあるいは組み合わせて考慮されてもよい。液体流れの速度は、液滴を形成する時間に影響し得る。
【０１３３】
治療剤を含む製剤
本開示の実施形態は、眼に送達するための治療剤を提供することができる。治療剤は流体に統合されてもよく、それは、ノズルを通って容器から眼へと流れることができる。いくつかの実施形態において、流体は、治療剤を含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含むことができる。溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、治療剤を含むことができる。ノズルと共に使用され得る例示的治療剤は、限定されないが、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ベチモール（Ｂｅｔｉｍｏｌ）、オロパタジン、ブリモニジン、トラヒドロゾリン（ｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ）、ラタノプロステンブノド（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ  ｂｕｎｏｄ）、ラタノプロスト、およびそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。治療剤は、限定されないが、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ、キサラタン、Ｃｏｍｂｉｎｇａｎ、ルミガン、Ｐａｔａｄａｙ、Ｐａｚｅｏ、トルソプト、コソプト、アルファガン、バイシン、Ｖｙｚｕｌｔａ、Ｖｅｓｅｎｅｏ、および以下の表などで本明細書に記載される他の薬物を含む、ブランド薬物（ｂｒａｎｄ  ｎａｍｅ  ｄｒｕｇｓ）および製剤を含むことができる。治療剤は水溶液に溶解され得る。その溶液は殺菌され、適切なｐＨに緩衝され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、リン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｄｒｏｘｉｄｅ）、および／または塩酸などの非活性成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、流体は、治療剤に加えて防腐剤を含む。例示的防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、アルコール、パラベン、メチルパラベン、ｐｏｌｙｐａｒｂｅｎ、ＥＤＴＡ、クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）、安定化オキシクロロ複合体（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｏ  ｃｏｍｐｌｅｘｅ）、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）、ソルビン酸、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、クロロブタノール、セトリモニウムクロリド、エデト酸二ナトリウムなどが挙げられる。
【０１３４】
例えば、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高血圧症、炎症、アレルギー性結膜炎、まつ毛貧毛症、真菌感染症などの処置のための治療剤、および、局所麻酔剤、瞳孔拡張などに使用される治療剤は、スポイトボトルまたは同様の送達機構によって眼に局所的に送達される溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液として、患者に投与することができる。溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、患者の健康に有害である可能性がある微生物汚染、真菌汚染、あるいは微粒子汚染などの汚染にさらされ得る。そのような汚染を防ぐために、防腐剤が、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液に添加される場合があるが、防腐剤への患者の暴露は、眼の健康に有害な効果を及ぼす可能性がある。溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液から防腐剤を除去することができる追加の要素を医薬製剤に加えることにより、防腐剤への患者の暴露を制限することは有利であり得る。
【０１３５】
防腐剤除去剤の非限定的な例は、固体、ゲル、および／または微粒子のマトリックスを含み得る。防腐剤除去剤は、物的障壁またはフィルターとして機能することができる。さらに、あるいは代替的に、防腐剤除去剤は、例えば、マトリックスへの防腐剤の吸着によって、化学的に防腐剤を除去することができる。防腐剤除去剤は、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含有し得る容器の出口に配置されてもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、防腐剤、防腐剤除去剤、および治療剤の医薬製剤を提供する。その製剤は、治療剤と防腐剤の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含むことができる。いくつかの実施形態において、製剤は、防腐剤除去剤を含むことができる（例えば、防腐剤除去剤が、治療剤と防腐剤とを含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の一部を含み得る実施形態において）。他の実施形態では、防腐剤除去剤は、治療剤と防腐剤とを含む溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液から分離され得る（例えば、防腐剤除去剤がトルネックに位置する場合がある実施形態において）。随意に、任意の実施形態では、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。
【０１３７】
本開示の化合物
本開示は、治療剤と防腐剤の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含むことができる医薬製剤を提供する。医薬製剤は１つ以上の眼科用剤を含むことができる。治療剤は、眼の疾患の処置で使用するための、化合物および塩を含むことができる。開示された化合物および塩は、例えば、視覚の病気を処置または予防するために、および／または、眼の病気の予防および／または処置のための眼科学的処置中に使用するために、使用することができる。以下のリストは限定することを意図したものではない。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、シクロスポリンおよびリフィテグラスト（ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ）から選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療剤は、ドライアイの処置における有効成分であり得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、スルファセタミドナトリウム、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、レボフロキサシン、酢酸プレドニゾロン、硫酸ポリミキシンＢ、およびトリメトプリムから選択された有効成分を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるスルファセタミドナトリウムおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分である硫酸ポリミキシンＢおよびトリメトプリムを含む。そのような実施形態では、治療剤は、細菌感染の処置における有効成分であり得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、ブリモニジン酒石酸塩、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｒｏｐｒｏｓｔ）、塩酸レボブノロール、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、塩酸ベタキソロール、塩酸ピロカルピン、アプラクロニジン、トラボプロスト、チモロールマレイン酸塩、ラタノプロスト、塩酸ドルゾラミド、チモロールマレイン酸塩、およびタフルプロストから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるブリモニジン酒石酸塩およびチモロールマレイン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるブリンゾラミドおよびブリモニジン酒石酸塩を含む。そのような実施形態では、治療剤は、緑内障または高血圧症の処置における有効成分であり得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、ケトロラクトロメタミン、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、酢酸フルオロメトロン、ネパフェナク、デキサメタゾン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナク、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、および硫酸ポリミキシンＢから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるゲンタマイシンおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるトブラマイシンおよびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、およびデキサメタゾンを含む。そのような実施形態では、治療剤は、炎症の処置における有効成分であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、ネドクロミルナトリウム、エピナスチンＨＣｌ、アルカフタジン、ロドキサミドトロメタミン（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、フマル酸エメダスチン、および塩酸オロパタジンから選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療剤は、アレルギー性結膜炎の処置における有効成分であり得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、プロパラカイン塩酸塩およびテトラカイン塩酸塩から選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療剤は局所麻酔剤であり得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、塩酸シクロペントレート、硫酸アトロピン、およびトロピカミドから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分である塩酸シクロペントレートおよび塩酸フェニレフリンを含む。そのような実施形態では、治療剤は瞳を拡張することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、有効成分であるナタマイシンを含む。そのような実施形態では、治療剤は、真菌感染症の処置における有効成分であり得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、分注される治療剤は、リポ酸コリンエステル塩化物（ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ｅｓｔｅｒ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レバミピド、ピロカルピン、ケトロラク、アセクリジン、トロピカミド、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロカルピンＨＣｌ、およびケトロラクから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるアセクリジンおよびトロピカミドを含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるヒアルロン酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウムならびにピロカルピンＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、分注される治療用製剤は、有効成分であるピロカルピンおよびケトロラクを含む。そのような実施形態では、治療剤は、老視の処置における有効成分であり得る。
【０１４７】
本開示は、本開示の治療剤の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の製剤を含む、１つ以上の防腐剤を提供する。防腐剤は、治療剤の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の防腐剤として使用される、化合物および塩を含む。１つ以上の防腐剤は、例えば、微生物増殖および／または真菌増殖を防ぐことができる。１つ以上の防腐剤は、例えば、治療剤の物理的あるいは化学的な劣化を防ぐことができる。
【０１４８】
防腐剤薬剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロルブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジン、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、アルコール（例えば、フェニルエチルアルコール）、パラベン（例えば、メチルパラベン、ポリパラベン（ｐｏｌｙｐａｒａｂｅｎ））、クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、ポリクオタニウム−１（Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標））Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）、安定化オキシクロロ複合体、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）、ホウ酸ナトリウム（ＧｅｎＡｑｕａ（登録商標））、セトリモニウムクロリド、エデト酸二ナトリウム、チメロサールなどを含む。いくつかの実施形態において、本開示の製剤は防腐剤を含まない。
【０１４９】
本開示は、治療剤および防腐剤のいずれか１つあるいは両方の塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸あるいは無機酸であってもよい。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基あるいは無機塩基であってもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩金属塩である。
【０１５０】
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から発生する場合がある。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、炭酸水素、あるいはリン酸塩などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、あるいは主族金属であってもよい。いくつかの実施形態において、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、あるいは亜鉛である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、金属塩は、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、あるいは亜鉛塩である。
【０１５２】
アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアあるいは有機アミンの添加から発生する場合がある。いくつかの実施形態において、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、あるいはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、イミダゾール塩、あるいはピラジン塩である。
【０１５４】
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の添加から発生する場合がある。いくつかの実施形態において、酸は有機である。いくつかの実施形態において、酸は無機である。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、あるいはマレイン酸である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、あるいはマレイン酸塩である。
【０１５６】
本明細書に記載される方法および製剤は、非晶形、ならびに結晶形態（多形体としても知られている）の使用を含んでいる。同じタイプの活性を有する本開示の化合物のいずれか１つの化合物または塩の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物および塩の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものとみなされる。
【０１５７】
溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液
治療剤および防腐剤の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を含むことができる医薬製剤が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本開示の防腐剤および／または治療剤のいずれか１つの治療上有効な量の任意の化合物の塩を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、治療用の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、本明細書に記載される方法のいずれかで使用されてもよい。溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。表１〜表４は、本明細書に開示される防腐剤を除去するための装置および方法の任意の実施形態と共に使用され得る、医薬製剤の例を提供する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、防腐剤および／または治療剤の化合物は、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高血圧症、炎症、アレルギー性結膜炎、まつ毛貧毛症、真菌感染症などの治療的疾患（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置に使用することができる。さらに、あるいは代替的に、防腐剤および／または治療剤の化合物は、予防的、診断的、または治療的な眼科学的処置（例えば、局所麻酔、瞳孔拡張など）中に使用されてもよい。眼に投与された製剤は、局所的に、例えば、点眼剤とともに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、低水溶解度を有する本開示の化合物または塩は、水性懸濁液として優先的に製剤化され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、本開示の治療剤および／または防腐剤のいずれか１つの化合物または塩を含み、ここで、化合物または塩は、ほとんど不純物が含まれておらず、例えば、少なくとも約８０ｗｔ％純粋、少なくとも約８１％純粋、少なくとも約８２％純粋、少なくとも約８３％純粋、少なくとも約８４％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約８６％純粋、少なくとも約８７％純粋、少なくとも約８８％純粋、少なくとも約８９％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９１％純粋、少なくとも約９２％純粋、少なくとも約９３％純粋、少なくとも約９４％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９６％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、少なくとも約９９％純粋、少なくとも約９９．２％純粋、少なくとも約９９．１％純粋、少なくとも約９９．３％純粋、少なくとも約９９．４％純粋、少なくとも約９９．５％純粋、少なくとも約９９．６％純粋、少なくとも約９９．７％純粋、少なくとも約９９．９％純粋、あるいは少なくとも約９９．８％純粋である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、本開示の治療剤および／または防腐剤のいずれか１つの化合物あるいは塩を含み、ここで、上記化合物あるいは塩は、約７０％〜約９９．９９％、約８０％〜約９９．９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約９７％〜約９９％、約９８％〜約９９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９９％、約９９．５％〜約９９．９９％、約９９．６％〜約９９．９９％、約９９．８〜約９９．９９％、あるいは約９９．９％〜約９９．９９％不純物を含まない。
【０１６１】
本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液における化合物または塩の量は、１体積当たりの質量の割合として測定することができる。いくつかの実施形態において、本開示の水溶液などの溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．０５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の本明細書に開示される治療剤のいずれか１つの化合物または塩を含む。いくつかの実施形態において、本開示の水溶液などの溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．１ｗｔ％、約２．２ｗｔ％、約２．３ｗｔ％、約２．４ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約２．６ｗｔ％、約２．７ｗｔ％、約２．８ｗｔ％、約２．９ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．１ｗｔ％、約３．２ｗｔ％、約３．３ｗｔ％、約３．４ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約３．６ｗｔ％、約３．７ｗｔ％、約３．８ｗｔ％、約３．９ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．１ｗｔ％、約４．２ｗｔ％、約４．３ｗｔ％、約４．４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、あるいは約１０ｗｔ％の本明細書に記載される治療剤の化合物または塩を含む。
【０１６２】
本明細書に記載される治療剤の化合物または塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、あるいは約１００ｍＭの濃度で、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載される治療剤の化合物は、ある濃度内で溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができ、その範囲は、前述の濃度のいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の治療剤の化合物または塩は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭ、約１０ｎＭ〜約１０ｍＭ、約１００ｎＭ〜約１ｍＭ、約５００ｎＭ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約３５ｍＭ、あるいは約２０ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度で、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本開示の水溶液などの溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．００１ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％の本明細書に開示される防腐剤のいずれか１つの化合物または塩を含む。いくつかの実施形態において、本開示の水溶液などの溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．００１ｗｔ％、約０．００２ｗｔ％、約０．００３ｗｔ％、約０．００４ｗｔ％、約０．００５ｗｔ％、約０．００６ｗｔ％、約０．００７ｗｔ％、約０．００８ｗｔ％、約０．００９ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、あるいは約１０ｗｔ％の本明細書に記載される防腐剤の化合物または塩を含む。
【０１６４】
本明細書に記載される防腐剤の化合物または塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、あるいは約１００ｍＭの濃度で、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載される防腐剤の化合物は、ある濃度内で組成物中に存在することができ、その範囲は、前述の濃度のいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の防腐剤の化合物または塩は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭ、約１０ｎＭ〜約１０ｍＭ、約１００ｎＭ〜約１ｍＭ、約５００ｎＭ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約３５ｍＭ、あるいは約２０ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度で、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中に存在することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本開示の水溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、少なくとも９０ｗｔ％の水、例えば、少なくとも９１ｗｔ％、少なくとも９２ｗｔ％、少なくとも９３ｗｔ％、少なくとも９４ｗｔ％、少なくとも９５ｗｔ％、少なくとも９６ｗｔ％、少なくとも９７ｗｔ％、少なくとも９８ｗｔ％、あるいは少なくとも９９ｗｔ％の水を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、製剤のｐＨを調節するための薬剤を含む。いくつかの実施形態において、ｐＨを調節するための薬剤は、酸、例えば、塩酸あるいはホウ酸、または、塩基、例えば、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムであり得る。いくつかの実施形態において、ｐＨを調節するための薬剤は、ホウ酸などの酸である。その製剤は、約０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％、あるいは約０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％のｐＨを調節するための薬剤を含むことができる。
【０１６７】
本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、任意の適切なｐＨで製剤化することができる。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液のｐＨは、約４、約４．０５、約４．１、約４．１５、約４．２、約４．２５、約４．３、約４．３５、約４．４、約４．４５、約４．５、約４．５５、約４．６、約４．６５、約４．７、約４．７５、約４．８、約４．８５、約４．９、約４．９５、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、あるいは約９のｐＨ単位である。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液のｐＨは、約４〜約１０、約４．７５〜約７．４０、約５〜約９、約６〜約８、約６．５〜約８、約７〜約８、約７．２〜約８、約７．２〜約７．８、約７．３〜約７．５、あるいは約７．３５〜約７．４５である。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液のｐＨは約７．４である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を含み、それは、医薬品を薬学的に使用される調製物へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬製剤への賦形剤の添加は、組成物の粘度を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９９％増加あるいは減少させることができる。粘度を変更する賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどであり得る。いくつかの実施形態において、本開示の医薬製剤への賦形剤の添加は、組成物の粘度を５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、あるいは９９％以下、増大あるいは減少させることができる。粘度変化が含まれる範囲の例は、前述の割合の任意の２つを組み合わせることによって作られ得る。例えば、賦形剤の添加は、組成物の粘度を５％〜９９％、１０％〜９５％、２０％〜７０％、あるいは３５％〜５５％増大あるいは減少させることができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、粘度を増大させる賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、カルボマー、および多糖、すなわち、セルロース誘導体、ジェランガム、キサンタンガムを含むことができる。いくつかの実施形態において、粘膜付着剤特性を増大させる賦形剤が添加されてもよい。粘膜付着を増大させる賦形剤は、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、レクチン、およびキトサンを含み得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、塩化カルシウム、塩化マグネシウムのモル浸透圧濃度を調節するための薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約８ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４ｗｔ％、または約１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液モル浸透圧濃度を調節するための薬剤を含む。いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約１０ｍＯｓｍ〜約１０００ｍＯｓｍ、約１００ｍＯｓｍ〜約７００ｍＯｓｍ、約２００ｍＯｓｍ〜約４００ｍＯｓｍ、約２５０ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍ、または約２９０ｍＯｓｍ〜約３１０ｍＯｓｍのモル浸透圧濃度を有する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、緩衝剤、例えば、トロメタミン、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、生理食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）、酢酸塩、食塩水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、およびピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、（ＰＩＰＥＳ）、酢酸ナトリウム−ホウ酸原液、塩化ナトリウム溶液、ホウ酸−ホウ酸ナトリウム緩衝液、ナトリウムおよびカリウムリン酸塩緩衝液を有するホウ酸−炭酸ナトリウム、塩化カリウムを有するホウ酸−炭酸ナトリウム、あるいはその組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％〜約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％〜約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％、あるいは約０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％の、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液を緩衝化するための薬剤を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、可溶化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示の防腐剤あるいは治療剤の化合物または塩は低水溶解度を示し、可溶化剤の添加は、化合物または塩の溶解度を増強する。可溶化剤は、界面活性剤、共溶媒などであり得る。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、約２ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％〜約１２ｗｔ％、約４ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、あるいは約６ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の可溶化剤、例えば、シクロデキストリン、ポリソルベート２０、６０、および８０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）Ｆ６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３を含む。いくつかの実施形態において、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、可溶化剤を含む水溶液である。いくつかの実施形態において、眼への局所投与のための溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、可溶化剤を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、１つ以上のさらなる賦形剤を含むことがある。本開示の医薬製剤中の賦形剤の量は、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の化合物の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．５質量％、約２質量％、約２．５質量％、約３質量％、約３．５質量％、約４質量％、約４．５質量％、約５質量％、約質量６％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１５質量％、約２０質量％、約２５質量％、約３０質量％、約３５質量％、約４０質量％、約４５質量％、約５０質量％、約６０質量％、約７０質量％、約８０質量％、約９０質量％、約１００質量％、約２００質量％、約３００質量％、約４００質量％、約５００質量％、約６００質量％、約７００質量％、約８００質量％、約９００質量％、あるいは約１０００質量％であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の賦形剤の量は、溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の化合物の０．０１質量％〜１０００質量％の間、０．０２質量％〜５００質量％の間、０．１質量％〜１００質量％の間、１質量％〜５０質量％の間、０．０１質量％〜１質量％の間、１質量％〜１０質量％の間、１０質量％〜１００質量％の間、５０質量％〜１５０質量％の間、１００質量％〜５００質量％の間、あるいは５００質量％〜１０００質量％の間であり得る。
【０１７５】
本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の賦形剤の量は、単位剤形の約０．０１質量％または容量％、約０．０２質量％または容量％、約０．０３質量％または容量％、約０．０４質量％または容量％、約０．０５質量％または容量％、約０．０６質量％または容量％、約０．０７質量％または容量％、約０．０８質量％または容量％、約０．０９質量％または容量％、約０．１質量％または容量％、約０．２質量％または容量％、約０．３質量％または容量％、約０．４質量％または容量％、約０．５質量％または容量％、約０．６質量％または容量％、約０．７質量％または容量％、約０．８質量％または容量％、約０．９質量％または容量％、約１質量％または容量％、約１．５質量％または容量％、約２質量％または容量％、約２．５質量％または容量％、約３質量％または容量％、約３．５質量％または容量％、約４質量％または容量％、約４．５質量％または容量％、約５質量％または容量％、約６質量％または容量％、約７質量％または容量％、約８質量％または容量％、約９質量％または容量％、約１０質量％または容量％、約１５質量％または容量％、約２０質量％または容量％、約２５質量％または容量％、約３０質量％または容量％、約３５質量％または容量％、約４０質量％または容量％、約４５質量％または容量％、約５０質量％または容量％、約５５質量％または容量％、約６０質量％または容量％、約６５質量％または容量％、約７０質量％または容量％、約７５質量％または容量％、約８０質量％または容量％、約８５質量％または容量％、約９０質量％または容量％、約９５質量％または容量％、約９９質量％または容量％、あるいは約１００質量％または容量％であり得る。溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の賦形剤の量は、単位剤形の０．０１〜１０００質量％または容量％の間、０．０２〜５００質量％または容量％の間、０．１〜１００質量％または容量％の間、１〜５０質量％または容量％の間、０．０１〜１質量％または容量％の間、１〜１０質量％または容量％の間、１０〜１００質量％または容量％の間、５０〜１５０質量％または容量％の間、１００〜５００質量％または容量％の間、あるいは５００〜１０００質量％または容量％の間であり得る。
【０１７６】
本開示の医薬製剤中の賦形剤に対する本開示の治療剤の化合物の比率は、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１、約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１５：約１、約１０：約１、約９：約１、約８：約１、約７：約１、約６：約１、約５：約１、約４：約１、約３：約１、約２：約１、約１：約１、約１：約２、約１：約３、約１：約４、約１：約５、約１：約６、約１：約７、約１：約８、約１：約９、あるいは約１：約１０であり得る。本開示の溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液中の賦形剤に対する治療剤の化合物の比率は、約１００：約１および約１：約１０の間、約１０：約１および約１：約１の間、約５：約１および約２：約１の間の範囲内であり得る。
【０１７７】
薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水または生理学的な緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、油、例えばオリーブオイル、あるいは有機エステルなどの他の溶媒またはビヒクルを含む。例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、あるいは１つ以上の細胞、組織、あるいは臓器を選択的に標的化するために、賦形剤が選択され得る。組成物は、点眼剤などの、局所投与に適している溶液中に存在し得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される溶液、エマルジョン、または懸濁液は、賦形剤としてアルコールを含む。アルコールの非限定的な例は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１７９】
本明細書に記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、１つ以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤を用いて化合物を製剤化する工程を含み得る。液体組成物は、例えば、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、または本明細書に開示される化合物を含むナノ粒子を含有する溶液を含む。このような組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容可能な添加剤などの、微量の非毒性補助物質も含み得る。
【０１８０】
本開示は、包装材料、本開示のノズル、および随意に、治療上有効な量の治療剤および防腐剤を有する製剤を含む、製品をさらに含み、ここで、上記包装材料は、治療剤を示すラベルをさらに含む。
【０１８１】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および公報はすべて、参照により取り込まれる。
【０１８２】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形（「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」）は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の言及を含む。
【０１８３】
本明細書で使用されるように、および別段の定めがない限り、用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは部分的に、値がどのように測定または決定されるかに依存する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、与えられた値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％内であることを意味する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、与えられた値または範囲の４０．０ｍｍ、３０．０ｍｍ、２０．０ｍｍ、１０．０ｍｍ、５．０ｍｍ、１．０ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、または０．１ｍｍ内であることを意味する。
【０１８４】
用語「塩」または「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸と有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいる。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩付加塩は、無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含んでいる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含んでいる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
【０１８５】
句「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なく、ヒトと動物の組織との接触使用に適していて、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書では用いられる。
【０１８６】
句「薬学的に許容可能な賦形剤」あるいは「薬学的に許容可能な担体」とは、本明細書で使用されるように、薬学的に許容可能な材料、組成物、あるいはビヒクル、例えば、液体または固形充填剤、希釈液、賦形剤、溶剤あるいは封止材料を意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分に適合可能であり、かつ患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例は、以下を含む：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、および、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘｅｓ）などの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水液；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに、（２１）医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合性物質。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、疾患または疾病に関連づけられる用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」あるいは「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、統計サンプルにおいて、処置されていない対照サンプルと比較して、処置されたサンプルにおける疾患または疾病の発生を低減するか、あるいは、処置されていない対照サンプルと比較して、１つ以上の疾患または疾病の発生を遅らせるか、あるいは１つ以上の疾患または疾病の重症度を軽減する化合物を指し得る。
【０１８８】
用語「置換された」とは、構造の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」または「〜で置換される」とは、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、例えば、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、用語「置換された」とは、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むと考慮される。広範囲の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝および未分枝の、炭環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は１つ以上であってもよく、適切な有機化合物に対して同じまたは異なるものであってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を備え得る。
【０１８９】
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、損傷、疾患、病状、あるいは疾病の処置または改善における成功のいかなる徴候も指し、その兆候は、例えば、以下のような客観的または主観的なパラメータを含む：緩和；寛解；症状を軽減するか、あるいは、損傷、病状、あるいは疾病を患者にとってより許容できるようにすること；変性または減退の速度を遅くすること；あるいは、変性の最終ポイントをそれほど衰弱させないようにすること；患者の肉体的あるいは精神的な健康を改善すること。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神医学的試験、および／または、精神鑑定の結果を含む、客観的または主観的なパラメータに基づき得る。用語「処置すること」およびその活用形は、損傷、病状、疾病、あるいは疾患の予防を含み得る。
【０１９０】
「有効な量」とは、化合物が無い状態に比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を低減し、酵素活性を高め、シグナル経路を減少させ、疾患または疾病の１以上の症状を減少させる）。「治療上有効な量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、あるいは低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療上有効な量」と呼ばれることがある。症状の「低減」（およびこの句の文法的同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、あるいは症状の排除を意味する。正確な量は処置の目的に依存し得、既知の技術を使用して、当業者によって確認され得る。
【０１９１】
哺乳動物に投与された投与量および頻度（単一または複数回投与）は、様々な要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に苦しんでいるか否か、およびその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；処置されている疾患の症状の性質および程度、併用療法の種類、処置されている疾患からの合併症、あるいは他の健康関連問題に応じて変動する可能性がある。他の治療レジメンあるいは薬剤が、本開示の方法および化合物と組み合わせて使用されてもよい。確立された投与量（例えば、頻度および持続時間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１９２】
投与量は、患者および利用される化合物の要件に応じて変動し得る。患者に投与される用量は、本開示の文脈において、経時的に患者における有益な治療応答に影響を与えるのに十分でなければならない。用量の大きさは、任意の副作用の存在、性質、および程度によっても決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能内である。一般に、処置は、化合物の適量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量はわずかな増加量で増加される。投与の量および間隔は、処置されている特定の臨床的適応に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすように個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度と相応した治療レジメンがもたらされ得る。
【０１９３】
本開示の化合物は、これらの化合物、同じタイプの活性を持つ上記化合物の薬学的に許容可能な塩、および活性代謝物の結晶形態と非結晶形態を含んでおり、例えば、上記化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体多形、および非結晶形態の他に、これらの組み合わせを含む。
【実施例】
【０１９４】
本明細書に記載される例および実施形態は説明の目的のみのためであり、請求される本発明の範囲を限定するようには意図されないことを理解されたい。本明細書に記載される例および実施形態に照らして、様々な修正あるいは変更が、当業者に示唆され、本出願および添付の請求項の範囲の精神と範囲内に含まれることを、さらに理解されたい。
【０１９５】
図１８は、液滴形成中に、５つの例示的フローダイバータの、ボトル内で測定されるボトルの圧搾による圧力（ＰＳＩ）対時間（１／１０秒）のプロットを示す。図１８に示されるように、対照は、先端に配置された、適度に圧縮された０．１６ｇのｐＨＥＭＡマトリックスを有する市販のスクイーズボトルを含む。対照の平均圧搾圧力は、０．１ＰＳＩ（０．００７Ａｔｍ）であった。小袋の幾可学的形状は、適度に圧縮されて挿入体に配置された２５％のｐＨＥＭＡおよび７５％のＴＢＭＡマトリックスを０．２９９ｇ含む。小袋の幾可学的形状の平均圧搾圧力は、１．７５のＰＳＩ（０．１２Ａｔｍ）であった。同心円状の幾可学的形状は、適度に圧縮されてフローダイバータ内に配置された２５％のｐＨＥＭＡおよび７５％のＴＢＭＡマトリックスを０．１５８ｇ含む。同心円状の幾可学的形状の平均圧搾圧力は、２．００ＰＳＩ（０．１４）であった。ダーツの幾可学的形状は、適度に圧縮されてフローダイバータ内に配置された２５％のｐＨｅｍａおよび７５％のＴＢＭＡマトリックスを０．１６１ｇ含む。ダーツの幾可学的形状の平均圧搾圧力は、０．５０ＰＳＩ（０．０３４Ａｔｍ）であった。オウムガイの幾可学的形状は、適度に圧縮されたフローダイバータとともに配置された２５％のｐＨｅｍａおよび７５％のＴＢＭＡマトリックスを０．１５３ｇ含む。オウムガイ幾可学的形状の平均圧搾圧力は、１．００ＰＳＩ（０．６のＡｔｍ）であった。示された例における流れの幾可学的形状の典型的な液滴形成時間は、３−７秒である；しかし、圧力がより速く増加する場合、液滴を形成する時間がより短くなり得る。しっかりと圧縮すると、圧搾圧力および液滴形成時間が増加すると予想され得る。より弱く圧縮すると、圧搾圧力および液滴形成時間が減少すると予想され得る。
【０１９６】
本明細書に開示される医薬製剤の態様で使用することができる、例示的な溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液が表１〜４に示される。下記の表中の例示的溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液は、本開示のノズルおよびノズルシステムに統合され得る。本明細書に記載されるノズル、ノズルシステム、および幾可学的形状の１つ以上の実施形態、変形、および例が、絞り出し可能なボトルを含み得る点眼剤分注システムに取り込まれてもよい。絞り出し可能ボトルは、流体を保存することができるリザーバーを含み得る。リザーバーに保存された流体は、表１〜４で提供される例を含む、本明細書に記載される溶液、エマルジョン、あるいは懸濁液の実施形態、変形、または例を含むことができる。
【０１９７】
【表１−１】
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【０１９８】
【表１−２】
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【０１９９】
【表１−３】
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【０２００】
【表１−４】
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【０２０１】
【表１−５】
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【０２０２】
【表１−６】
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【０２０３】
【表１−７】
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【０２０４】
【表１−８】
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【０２０５】
【表１−９】
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【０２０６】
【表１−１０】
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【０２０７】
【表２】
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【０２０８】
【表３−１】
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【０２０９】
【表３−２】
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【０２１０】
【表３−３】
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【０２１１】
【表３−４】
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【０２１２】
【表３−５】
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【０２１３】
【表３−６】
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【０２１４】
【表３−７】
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【０２１５】
【表３−８】
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【０２１６】
【表３−９】
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【０２１７】
【表３−１０】
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【０２１８】
【表４−１】
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【０２１９】
【表４−２】
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【０２２０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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