(57)【要約】  本発明は、一般式（Ie）を有する新規複素環化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ７は、明細書中に記載されるとおりである）、該化合物を含む組成物、該化合物を製造する方法、該化合物を使用する方法を提供する。式（Ie）の化合物は、様々な障害の処置において使用するための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤である。
2021510158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ie）の化合物
【化１】
2021510158.tif 000083
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；
（ii）Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
（iii）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその組み合わせで置換されているアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び基
【化２】
2021510158.tif 000084
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、オキソ、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルは、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択されるが；
ただし、式（Ie）の化合物は、（４−フルオロフェニル）−［７−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノンではない）。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
【化３】
2021510158.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び基
【化４】
2021510158.tif 000086
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記置換カルバモイルは、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される）
である、請求項１記載の式（Ie）の化合物。
【請求項３】
式（Ia）の化合物
【化５】
2021510158.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ie）の化合物。
【請求項４】
式（Ib）の化合物
【化６】
2021510158.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ie）の化合物。
【請求項５】
式（Ic）の化合物
【化７】
2021510158.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ie）の化合物。
【請求項６】
式（Id）の化合物
【化８】
2021510158.tif 000090
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ie）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化９】
2021510158.tif 000091
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化１０】
2021510158.tif 000092
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化１１】
2021510158.tif 000093
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル、ピラゾリル、又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素及びＣｌからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素、Ｆ、メトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａが、
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；
（ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
（ii）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化１２】
2021510158.tif 000094
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリールであり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化１３】
2021510158.tif 000095
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているフェニルであり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３が、水素及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｆ、メトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化１４】
2021510158.tif 000096
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル、ピラゾリル、又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−プロパン−２−イルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロベンゾニトリル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾフラン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］フェニル］ビニル］−２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］フェニル］ビニル］−２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−３−ブロモ−フェニル］ビニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−３−ブロモ−フェニル］ビニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−［１，２］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（６−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルプロポキシ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；及び
（１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−プロパン−２−イルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロベンゾニトリル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾフラン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；及び
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；及び
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１〜２３のいずれか一項記載のとおりである）
【化１５】
2021510158.tif 000097
を酸１４（式中、Ｒ１は、請求項１〜２３のいずれか一項記載のとおりである）
【化１６】
2021510158.tif 000098
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、請求項１〜２３のいずれか一項記載のとおりである）
【化１７】
2021510158.tif 000099
を酸塩化物１５（式中、Ｒ１は、請求項１〜２３のいずれか一項記載のとおりである）
【化１８】
2021510158.tif 000100
と反応させて、
式（Ie）の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜２３のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物。
【請求項２６】
前記式（Ie）の化合物のモノアシルグリセロールリパーゼについてのIC50が１０μM未満である、請求項１〜２３及び２５のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
（ｉ）請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と；
（ii）治療的に不活性な担体と
を含む医薬組成物。
【請求項２９】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３０】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３１】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛の処置又は予防において使用するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を予防するための方法であって、有効量の請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を予防するための方法であって、有効量の請求項１〜２３、２５、及び２６のいずれか一項記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、及び／又はうつ病を処置又は予防するためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって、その生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。エンドカンナビノイドは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する（非特許文献１）。脳では、ジアシルグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）によって主なエンドカンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）が生成され、そして、モノアシルグリセロールリパーゼＭＡＧＬによって加水分解される。ＭＡＧＬは、２−ＡＧの８５％を加水分解し；残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（非特許文献２）。ＭＡＧＬは、脳全体にわたって、そして、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、及び小グリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（非特許文献３、４）。２−ＡＧの加水分解の結果、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）が形成される。炎症組織ではＡＡの酸化的代謝が増加する。炎症プロセスに関与しているアラキドン酸の酸化には２つの主な酵素経路（ＰＧを生成するシクロオキシゲナーゼ及びＬＴを生成する５−リポキシゲナーゼ）が存在する。炎症中に形成される様々なシクロオキシゲナーゼ生成物のうち、ＰＧＥ２が最も重要なものの１つである。これら生成物は、炎症部位、例えば、神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液で検出されており、そして、炎症応答及び疾患進行の一因となると考えられる。ＭＡＧＬ欠損マウス（Ｍｇｌｌ−／−）は、神経系において劇的に低い２−ＡＧヒドロラーゼ活性及び高い２−ＡＧレベルを示すが、アナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイルを含有するリン脂質及び中性脂質の種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む、ＡＡ及びＡＡ由来のプロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは大きく減少する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素がＡＡの主な供給源であるとみられているが、ｃＰＬＡ２欠損マウスは、その脳におけるＡＡレベルが変化しておらず、このことは、ＡＡ生成及び脳炎症プロセスの制御についての脳内におけるＭＡＧＬの重要な役割を補強する。
【０００３】
神経炎症は、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、及び不安等の精神障害、及び偏頭痛）を含むがこれらに限定されない脳の疾患に特徴的な共通の病理学的変化である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの生成が、神経炎症プロセスを制御する。炎症促進剤であるリポ多糖類（ＬＰＳ）は、脳内エイコサノイドをロバストに時間依存的に増加させるが、これはＭｇｌｌ−／−マウスでは顕著に鈍くなる。また、ＬＰＳ処理は、インターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、及び腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）を含む炎症促進性サイトカインの広範な増加も誘導するが、これはＭｇｌｌ−／−マウスでは妨げられる。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系の先天性免疫細胞、ミクログリア、及び星状細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化、並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制することができると報告されている（非特許文献５）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性を遺伝的及び／又は薬理学的に破壊することによっても、脳内のミクログリア細胞のＬＰＳによって誘導される活性化がブロックされる（非特許文献２）。
【０００５】
更に、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない神経変性の幾つかの動物モデルにおいて保護的であることが示されている。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤が、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（非特許文献６）。このような阻害剤を全身注射すると、２−ＡＧレベルの増大、ＡＡレベルの低下、及び関連するエイコサノイドの生成、並びにＬＰＳによって誘導される神経炎症後のサイトカイン生成及びミクログリア活性化の阻止を含むＭｇｌｌ−／−マウスの表現型が脳内で再現され（非特許文献２）、まとめると、ＭＡＧＬが新薬の開発につながる標的であることが確認される。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳内におけるＭＡＧＬの天然基質である２−ＡＧの内因性レベルが増大する。２−ＡＧは、例えばマウスにおいて抗侵害受容作用を伴う疼痛に対して（非特許文献７）及び慢性ストレスモデルにおいてうつ病等の精神障害に対して（非特許文献８）有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
更に、中枢神経系のミエリン形成細胞である乏突起膠細胞（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上でカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体の内因性リガンドである。カンナビノイド及びＭＡＧＬの薬理学的阻害はいずれも、興奮毒性侵襲に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱することが報告されているので、神経保護的である可能性がある（非特許文献９）。更に、ＭＡＧＬの薬理学的阻害は、マウスの脳内のミエリン形成ＯＬの数を増加させ、このことは、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン形成ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進し得ることを示唆する（非特許文献１０）。また、ＭＡＧＬの阻害は、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示されている（非特許文献１１）。
【０００８】
最後に、近年、ガン研究において代謝、特に脂質代謝が非常に重要であると言われている。研究者らは、デノボ脂質合成が腫瘍の発達において重要な役割を果たすと考えている。エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移の効果を含む抗腫瘍作用を有することを、多くの研究が示している。ＭＡＧＬは、脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方の重要な分解酵素として、更には、遺伝子発現シグネチャーの一部として、腫瘍化の様々な局面に寄与している（非特許文献１２〜１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28
【非特許文献２】Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809
【非特許文献３】Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996
【非特許文献４】Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798
【非特許文献５】Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403
【非特許文献６】Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37
【非特許文献７】Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424
【非特許文献８】Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763
【非特許文献９】Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163
【非特許文献１０】Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421
【非特許文献１１】Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385
【非特許文献１２】Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33
【非特許文献１３】Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61
【非特許文献１４】Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＭＡＧＬの作用及び活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び精神障害を処置又は予防するための有望な新規治療ストラテジである。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新規治療ストラテジである。したがって、新規ＭＡＧＬ阻害剤に対する高いアンメットメディカルニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式（Ie）の化合物
【化１】
2021510158.tif 000003
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；
（ii）Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
（iii）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び基
【化２】
2021510158.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、オキソ、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルは、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択されるが；
ただし、式（Ie）の化合物は、（４−フルオロフェニル）−［７−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノンではない）。
を提供する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化３】
2021510158.tif 000005
を酸１４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４】
2021510158.tif 000006
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化５】
2021510158.tif 000007
を酸塩化物１５（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化６】
2021510158.tif 000008
と反応させて、
該式（Ie）の化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載のプロセスに従って製造したときの、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
【００３２】
定義
【００３３】
本発明の特定の態様、実施態様、又は実施例に関連して記載される特色、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、不適合でない限り、本明細書中に記載の任意の他の態様、実施態様、又は実施例にも適用可能であると理解されるべきである。この明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色の全て、及び／又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の全てを、このような特色及び／又は工程のうちの少なくとも幾つかが相互排他的である場合の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせてよい。本発明は、任意の前述の実施態様の詳細に限定される訳ではない。本発明は、この明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色のうちの任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせ、又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせにも及ぶ。
【００３４】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子の一価又は多価、例えば一価又は二価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。幾つかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含有する。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、アルキルは、メチルである。
【００３５】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。特に指定しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。更に他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである。特に好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシである。
【００３６】
用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。特に指定しない限り、アルキルスルファニル基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施態様では、アルキルスルファニル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキルスルファニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。更に他の実施態様では、アルキルスルファニル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルキルスルファニル基の好ましいが、非限定的な例は、メチルスルファニルである。
【００３７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましい実施態様では、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、又はブロモ（Ｂｒ）を指す。
【００３８】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」とは、それぞれ、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシの基を指し、該アルキル又はアルコキシのそれぞれは、本明細書中に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ハロアルキル又はハロアルコキシの基は、それぞれ、１、２、又は３個のハロゲン原子、最も好ましくは、１、２、又は３個のＦ原子を含有する。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。特に好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
【００３９】
用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、アルコキシアルキルは、メトキシメチルである。
【００４０】
用語「シクロアルキル」及び「炭素環」は、本明細書中では同義語として使用され、そして、３〜１０個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（即ち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（即ち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系であって、該環原子のうちの１、２、又は３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環系を指す。好ましくは、該環原子のうちの１、２、又は３個はＮであり、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなる複素環式部分（即ち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（即ち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。ヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、ピペリジル、モルホリニル、オキセタニル、及びアゼチジニルを含む。
【００４２】
用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環員、好ましくは６〜１２個の環員、そして、より好ましくは６〜１０個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族である環系を指す。アリールの特定の、但し非限定的な例は、フェニルである。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１２個の環員、好ましくは５〜１０個の環員、そして、より好ましくは５〜６個の環員を有する一価又は多価の単環式又は二環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも１個の環が、１個以上のヘテロ原子を含有する環系を指す。一実施態様では、５〜１０員のヘテロアリールは、独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−４−イル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）、ベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）、チアゾロピリジル（例えば、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、１−ベンゾチオフェン−４−イル）、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル（例えば、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）、２，３−ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロインドール−４−イル）、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル（例えば、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾフラニル（例えば、１−ベンゾフラン−４−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル）、及びチアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−４−イル）を含む。
【００４４】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００４５】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００４６】
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【００４７】
用語「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを指す。
【００４９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の点で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００５０】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関係する意味では、別の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を実行することができるように、多官能性化合物におけるある反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、”Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されている。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてもよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００５２】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００５３】
略記「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」は、本明細書中では互換的に使用される。
【００５４】
用語「処置」は、本明細書中で使用するとき、以下を含む：（１）状態、障害、若しくは病態を阻害する（例えば、疾患、その少なくとも１つの臨床症状若しくは潜在性症状の発現、又は維持療法の場合はその再発を抑止、低減、又は遅延する）；及び／又は（２）病態を軽減する（即ち、状態、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは潜在性症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こす）。処置される患者にとっての利益は、統計的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知可能である。しかし、疾患を処置するために患者に医薬を投与するとき、転帰が常に有効な処置になる訳ではないことが理解される。
【００５５】
用語「予防」とは、本明細書中で使用するとき、状態、障害、又は病態に罹患している可能性があるか又は罹患しやすい可能性があるが、該状態、障害、又は病態の臨床症状又は潜在性症状を未だ経験していないか又は示していない哺乳類、特にヒトにおいて発現する該状態、障害、又は病態の臨床症状の出現を防止又は遅延することを含む。
【００５６】
用語「神経炎症」は、本明細書中で使用するとき、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の分枝末梢神経）の主な組織成分である神経組織の急性及び慢性の炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症等の神経変性疾患に関連している。急性神経炎症は、通常、中枢神経系の損傷直後に、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として生じる。
【００５７】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られている）は、外部からの機械的力、例えば、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による穿通の結果生じる脳の損傷に関する。
【００５８】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関する。神経変性疾患の例は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「精神障害」（精神病又は精神疾患とも呼ばれる）は、苦悩を生じさせ得る行動若しくは精神のパターン、又は生きていく上で機能する能力が低いことに関する。このような特徴は、持続性、再発性、及び寛解性である場合もあり、単回エピソードとして生じる場合もある。精神障害の例は、不安及びうつ病を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「疼痛」は、急性又は潜在性の組織損傷に関連する不快な感覚及び感情の体験に関する。疼痛の例は、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、神経因性疼痛、幻痛、及び心因性疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、身体感情に関与する神経系（即ち、体性感覚系）の任意の部分を冒す損傷又は疾患によって引き起こされる神経因性疼痛である。一実施態様では、「疼痛」は、切断又は開胸の結果生じる神経因性疼痛である。
【００６１】
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関する。神経毒性は、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝露し、神経組織に対する損傷を引き起こすように神経系の正常活性が変化したときに生じる。神経毒性の例は、化学療法、放射線療法、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植で使用される物質への曝露に加えて、重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用の溶剤、化粧品、並びに幾つかの天然に存在する物質への曝露の結果生じる神経毒性を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「哺乳類」は、本明細書中で使用するとき、ヒト及び非ヒトの両方を含み、そして、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ウシ、ウマ、及びブタを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、用語「哺乳類」とは、ヒトを指す。
【００６３】
本発明の化合物
【００６４】
第１の態様では、本発明は、式（Ie）の化合物
【化７】
2021510158.tif 000009
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；
（ii）Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
（iii）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び基
【化８】
2021510158.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、オキソ、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルは、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される）
を提供する。
【００６５】
一実施態様では、本発明は、式（Ie）の化合物が、（４−フルオロフェニル）−［７−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノンではない、本明細書中に定義される式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６６】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化９】
2021510158.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び基
【化１０】
2021510158.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、オキソ、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルは、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される）
である、式（Ie）の化合物を提供する。
【００６７】
一実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、及び基
【化１１】
2021510158.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６８】
一実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、及び基
【化１２】
2021510158.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する（ただし、式（Ｉ）の化合物は、（４−フルオロフェニル）−［７−（４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノンではない）。
【００６９】
一実施態様では、本発明に係る式（Ie）の化合物は、式（Ia）の化合物
【化１３】
2021510158.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に定義されるとおりである）
である。
【００７０】
一実施態様では、本発明に係る式（Ie）の化合物は、式（Ib）の化合物
【化１４】
2021510158.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に定義されるとおりである）
である。
【００７１】
一実施態様では、本発明に係る式（Ie）の化合物は、式（Ic）の化合物
【化１５】
2021510158.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に定義されるとおりである）
である。
【００７２】
一実施態様では、本発明に係る式（Ie）の化合物は、式（Id）の化合物
【化１６】
2021510158.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に定義されるとおりである）
である。
【００７３】
一実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化１７】
2021510158.tif 000019
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール又はヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７４】
一実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化１８】
2021510158.tif 000020
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７５】
好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化１９】
2021510158.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７６】
好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化２０】
2021510158.tif 000022
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７７】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化２１】
2021510158.tif 000023
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル又はピラゾリルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７８】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化２２】
2021510158.tif 000024
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル、ピラゾリル、又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７９】
好ましい実施態様では、
Ｒ１が、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニルであり、Ｒ８が、基
【化２３】
2021510158.tif 000025
であり、該基
【化２４】
2021510158.tif 000026
が、（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ；チアゾール−４−イルメトキシ；［４−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ；（１−tert−ブトキシカルボニルピラゾール−４−イル）メトキシ；１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ；ピリダジン−３−イルメトキシ；４−ピリジルメトキシ；３−ピリジルメトキシ；（Ｚ）−２−シクロプロピルビニル；（Ｚ）−２−［２−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］ビニル；２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８０】
好ましい実施態様では、Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８１】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８２】
好ましい実施態様では、Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８３】
好ましい実施態様では、Ｒ２が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８４】
好ましい実施態様では、Ｒ３が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８５】
特に好ましい実施態様では、Ｒ３が、水素及びＣｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８６】
好ましい実施態様では、Ｒ４が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８７】
特に好ましい実施態様では、Ｒ４が、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８８】
更に特に好ましい実施態様では、Ｒ４が、水素及びＣｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８９】
好ましい実施態様では、Ｒ５が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９０】
好ましい実施態様では、Ｒ６が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９１】
一実施態様では、Ｒ７が、水素、Ｆ、メトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９２】
一実施態様では、Ｒ７が、水素、Ｆ、及びヒドロキシからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９３】
一実施態様では、Ｒ７が、ヒドロキシである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９４】
一実施態様では、Ｒ７が、Ｆである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９５】
好ましい実施態様では、Ｒ７が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９６】
好ましい実施態様では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９７】
別の好ましい実施態様では、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、そして、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９８】
特に好ましい実施態様では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びＣｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９９】
別の特に好ましい実施態様では、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；Ｒ７が、水素、Ｆ、メトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素及びＣｌからなる群から選択され；そして、Ｒ４が、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１００】
一実施態様では、Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化２５】
2021510158.tif 000027
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１３、及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりである）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０１】
好ましい実施態様では、Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化２６】
2021510158.tif 000028
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１３、及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりである）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０２】
特に好ましい実施態様では、Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化２７】
2021510158.tif 000029
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１３、及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりである）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０３】
一実施態様では、Ｒ９が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０４】
好ましい実施態様では、Ｒ９が、ハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０５】
特に好ましい実施態様では、Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０６】
好ましい実施態様では、Ｒ１０が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０７】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１０が、水素又はＦである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０８】
一実施態様では、Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０９】
好ましい実施態様では、Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１０】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１１】
好ましい実施態様では、Ｒ１２が、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１２】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１３】
一実施態様では、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１又は２個のアルキル置換基で置換されている、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１４】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１３が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１５】
一実施態様では、Ｒ１４が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１６】
特に好ましい実施態様では、Ｒ１４が、水素である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１７】
一実施態様では、Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１８】
好ましい実施態様では、Ａが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１９】
特に好ましい実施態様では、Ａが、チアゾリル、ピラゾリル、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２０】
一実施態様では、Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２１】
特に好ましい実施態様では、Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−である、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２２】
一実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化２８】
2021510158.tif 000030
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール又はヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２３】
一実施態様では、
Ｒ１ａが、
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；
（ii）Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
（iii）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及び基
【化２９】
2021510158.tif 000031
からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該置換カルバモイルが、窒素原子において、１〜２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１４が、水素又はハロゲンであり；
Ｌが、共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；そして、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２４】
好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化３０】
2021510158.tif 000032
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２５】
別の好ましい実施態様では、
Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているアリールであり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、及び基
【化３１】
2021510158.tif 000033
からなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲンであり；
Ｒ１０が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、アルキル、及びアルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２６】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化３２】
2021510158.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル又はピラゾリルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２７】
別の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１ａが、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、又はその可能な組み合わせで置換されているフェニルであり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているフェニル、並びに
（ii）Ｒ１１及びＲ１２で置換されており、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり；
Ｒ３が、水素及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｆ、メトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メチル、及び基
【化３３】
2021510158.tif 000035
からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ１０が、水素又はＦであり；
Ｒ１１が、水素、メチル、及びメチルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｌが、共有結合又は−ＣＨ２Ｏ−であり；そして、
Ａが、チアゾリル、ピラゾリル、又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである、本明細書中に記載の式（Ie）、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２８】
一実施態様では、
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−プロパン−２−イルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロベンゾニトリル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾフラン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］フェニル］ビニル］−２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］フェニル］ビニル］−２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−３−ブロモ−フェニル］ビニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［（Ｅ）−２−［４−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−３−ブロモ−フェニル］ビニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−［１，２］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（６−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルプロポキシ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；及び
（１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２９】
好ましい実施態様では、
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−プロパン−２−イルインドール−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロベンゾニトリル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ベンゾフラン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタノン；
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；及び
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン；
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３０】
特に好ましい実施態様では、
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（７−クロロ−２−メチルスルファニル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノン；及び
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン；塩酸塩；
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３１】
特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）に係る化合物の薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩を提供する。更なる特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）に係る化合物を提供する。
【０１３２】
製造プロセス
【０１３３】
本発明の式（Ie）の化合物の調製は、逐次又は収束の合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に逆の指定のない限り、本明細書中において与えられた意味を有する。
【０１３４】
出発物質、中間体、又は式（Ie）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されているとおりの）適切な保護基を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【０１３５】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（Ie）の化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得られる場合があるが、これは、例えば、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いて結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。
【０１３６】
当業者は、式（Ie）の化合物の合成において、特に望まない限り、「直交保護基ストラテジ（orthogonal protection group strategy）」が適用されて、それぞれが分子内の他の保護基に影響を与えることなく、幾つかの保護基を１つずつ切断できることを理解する。直交保護の原理は、当技術分野において周知であり、そして、文献にも記載されている（例えば、Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）。
【０１３７】
当業者は、中間体の反応性及び性質に応じて反応の順序を変更してもよいことを理解する。
【０１３８】
より詳細には、式（Ie）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を及ぼす、文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照。溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施するのが都合がよいことが見出された。使用する溶媒の性質について特定の制限はないが、ただし、溶媒は、反応に対しても関与する試薬に対しても悪影響を及ぼさず、そして、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度にわたって実施することができ、そして、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実施するのが都合がよい。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変化し得る。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応順序は、スキームに提示されるものには限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程順序を自由に変更することができる。
【０１３９】
本明細書中では以下の略記を使用する：
【０１４０】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水溶液、Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ＢｕＯＨ＝ブタノール、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクト登録番号、ＣＨＣｌ３＝クロロホルム、ＣｙＰｒＩ＝ヨウ化シクロプロピル、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＩ＝ヨウ化エチル、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ｉＰｒＩ＝ヨウ化イソプロピル、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨ＝水素化カリウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｌ−セレクトリド＝リチウムトリ−sec−ブチル（ヒドリド）ボラート、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＭｓＯＨ＝メチルスルホン酸、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ｓａｔ．＝飽和、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持活性炭、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム＝パールマン触媒、ＰｔＯ２＝二酸化白金、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＭＢ＝４−メトキシベンジルエーテル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｔｆ２ＮＰｈ＝Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、Ｔｆ２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸、ＴｆＯＨ＝トリフリン酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴｓＯＨ＝パラトルエンスルホン酸、Ｔ３Ｐ＝無水プロピルホスホン酸。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、水素である）は、スキーム１に概説する一般手順に従って合成してもよい。
【化３４】
2021510158.tif 000036
【０１４２】
ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、そして、−７８℃〜２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、保護されたケトン中間体１０（例えば、スキーム３に概説する一般手順によって得ることができる）（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ等の保護基である（例えば、中間体Ｉ−１を参照））をアリールグリニャール試薬で処理して、対応する三級アルコール中間体１１を与える（スキーム１、工程ａ）。続いて、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、又はＭｓＯＨ等の酸、好ましくはＭｓＯＨの存在下、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、トルエン、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＤＣＭ中、そして、０℃〜該溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、保護基ＰＧの切断を伴う、ヒドロキシ中間体の脱水反応によって、エナミン中間体１２を与える（スキーム１、工程ｂ）。その後、ＭｇＯの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はＥｔＯＡｃ等の溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ中、約室温、そして、大気圧の水素下で、ＰｔＯ２又はＰｄ／Ｃ等の遷移金属触媒、好ましくはＰｄ／Ｃを使用してアルケンを不均一触媒水素化して、アミン中間体１３を与える（スキーム１、工程ｃ、例えば中間体Ａ−１を参照）。最後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ等の塩基を使用することによって、カルボン酸化合物１４（Ｘ＝ＯＨ、市販されているか又はスキーム４、５、６、及び７若しくは文献に記載の方法によって調製される）（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書中に定義されるとおりである）とのアミンカップリング反応を達成して、式（Ｉ）の化合物を与えることができる（スキーム１、工程ｄ）。
【０１４３】
或いは、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及びＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、又はＤＭＡＰ等の塩基中、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、アミン中間体１３を酸塩化物化合物１５（Ｘ＝Ｃｌ、市販されているか、又は対応するカルボン酸化合物１４を、例えば、未希釈若しくは任意でＤＣＭ等の溶媒中の塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって調製される、スキーム１、工程ｅ）と反応させても、式（Ｉ）の化合物が生成される（スキーム１、工程ｄ）。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲン、特にヒドロキシ、メトキシ、又はＦである）は、スキーム１ａに概説する一般手順に従って合成してもよい。
【化３５】
2021510158.tif 000037
【０１４５】
したがって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、好ましくは０℃〜５０℃で、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＴＢＴＵ等のカップリング試薬、好ましくはＴ３Ｐ及びヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ等の塩基を使用して、ＰＭＢ保護された二級アミン６（例えば、スキーム３に概説する一般手順に従って得ることができる）を、好適なカルボン酸１４でアシル化して、対応する中間体８を与えることができる。或いは、アミン中間体６を酸塩化物化合物１５（Ｘ＝Ｃｌ、市販されているか、又は対応するカルボン酸化合物１４の処理によって調製される）と反応させても、対応する中間体８（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりである）が生成される（スキーム１ａ、工程ａ）。トルエン又はＤＣＭ等の溶媒中、任意でアニソール又は１，３ジメトキシベンゼンの存在下、好ましくはＤＣＭ中、そして、室温〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、例えば、未希釈のＡｃＯＨ、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨ、ＴｓＯＨ、又は好ましくはＴＦＡで処理する等の酸性条件を使用して、ＰＭＢ保護基を除去して、ケトン化合物９を与える（例えば、中間体Ｉ−２、工程ｂを参照）。ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、そして、−７８℃〜２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、ケトン中間体９をフェニルグリニャール試薬で処理して、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、ヒドロキシである）を与える（工程ｃ）。当技術分野において公知の条件を使用して（例えば、（Ｉ）をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、若しくはＰＢｒ３と、又はＤＡＳＴ等の好適なアミノスルフラン（ｓｕｌｆｕｒａｎｅ）試薬と反応させることによって、或いはまず、第１の段階で（Ｉ）のアルコールをメシラート等のスルホナートエステルに変換し、続いて、該スルホナートエステルを例えばＮａＦと反応させることによって）、（Ｉ）の三級アルコール部分をハロゲン、好ましくはＦに更に転換して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、ハロゲンである）を生成することができる（スキーム１ａ、工程ｄ）。更に、当技術分野において公知の方法によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７は、あるハロゲンである）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７は、別のハロゲンである）に転換してもよい。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＤＭＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃で、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＬＤＡ等の適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理し、続いて、求電子剤、例えば、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、又はＣｙＰｒＩ等のアルキル又はシクロアルキルのハロゲン化物を加えることによって、（Ｉ）の三級アルコール部分をアルコキシ、好ましくはメトキシに更に転換して、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、メトキシである）を与えてもよい（スキーム１ａ、工程ｅ）。
【０１４６】
或いは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、又はアルコキシ、特にヒドロキシ、Ｆ、又はメトキシである）は、スキーム１ｂに概説する一般手順に従って合成してもよい。
【化３６】
2021510158.tif 000038
【０１４７】
したがって、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、そして、−７８℃〜２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、保護されたケトン中間体１０（例えば、スキーム３に概説する一般手順によって得ることができる）（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ等の保護基である（例えば、中間体Ｉ−１を参照））をフェニルグリニャール試薬で処理して、対応する中間体１１（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、ヒドロキシである）を与える（スキーム１ｂ、工程ａ）。好適な条件下で、例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＭｅＯＨ等の溶媒中のＨＣｌで処理するか又はＤＣＭ中ＴＦＡで処理する等の酸性条件を使用して、好ましくは約室温で、ＢＯＣ保護基を除去して、アミン中間体１６を与える（工程ｂ、例えば中間体Ａ−６を参照）。その後、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の溶媒）中、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ等の塩基を使用することによって、カルボン酸化合物１４（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりである）とのアミンカップリング反応を達成して、式（Ｉ）の化合物を与えることができる（工程ｃ）。当技術分野において公知の条件を使用して（例えば、（Ｉ）をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、若しくはＰＢｒ３と、又はＤＡＳＴ等の好適なアミノスルフラン試薬と反応させることによって、或いはまず、第１の段階で（Ｉ）のアルコールをメシラート等のスルホナートエステルに変換し、続いて、該スルホナートエステルを例えばＮａＦと反応させることによって）、（Ｉ）の三級アルコール部分をハロゲン、好ましくはＦに更に転換して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、式中、Ｒ７は、ハロゲンである）を生成することができる（スキーム１ｂ、工程ｄ）。更に、当技術分野において公知の方法によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７は、あるハロゲンである）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７は、別のハロゲンである）に転換してもよい。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＤＭＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃で、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＬＤＡ等の適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理し、続いて、求電子剤、例えば、ＭｅＩ等のアルキル又はシクロアルキルのハロゲン化物を加えることによって、（Ｉ）の三級アルコール部分をアルコキシ、好ましくはメトキシに更に転換して、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は、メトキシである）を与えてもよい（スキーム１ｂ、工程ｅ）。
【０１４８】
或いは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ７は水素である）は、スキーム２に概説する一般手順に従って合成してもよい。
【化３７】
2021510158.tif 000039
【０１４９】
ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは約−７０℃で、保護されたケトン中間体１０（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ等の保護基である）（例えば、中間体Ｉ−１を参照）を好適な塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳ、Ｌ−セレクトリド、ＬＤＡ、又はＬｉＨＭＤＳ、好ましくはＬｉＨＭＤＳで処理し、続いて、ＴＨＦ中のｆ２Ｏ又はＴｆ２ＮＰｈ、好ましくはＴｆ２ＮＰｈを加えて、対応するビニルトリフラート化合物２１を与える（スキーム１、工程ａ）。次いで、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンとのパラジウム（ＩＩ）酢酸塩）を使用して、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、水、トルエン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、又はＮＥｔ３）中、室温〜反応混合物の沸点の温度で、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか、又は例えば “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載の文献の手順を使用して調製される）と鈴木クロスカップリング反応させて、化合物２２を生成する（スキーム２、工程ｂ）。その後、ＭｇＯの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はＥｔＯＡｃ等の溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ中、約室温、そして、大気圧の水素下で、ＰｔＯ２又はＰｄ／Ｃ等の遷移金属触媒、好ましくはＰｄ／Ｃを使用してオレフィン部分を不均一触媒水素化して、中間体２３を与える（スキーム２、工程ｃ）。好適な条件下で、例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＭｅＯＨ等の溶媒中のＨＣｌで処理するか又はＤＣＭ中のＴＦＡで処理する等の酸性条件を使用して、好ましくは約室温で保護基を除去して、アミン中間体１３を与える（スキーム２、工程ｄ）。最後に、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の溶媒）中、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ等の塩基を使用することによって、カルボン酸化合物１４（Ｘ＝ＯＨ、市販されているか又はスキーム４、５、６、及び７若しくは文献に記載の方法によって調製される）又はそれぞれの酸塩化物１５（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりである）とのアミンカップリング反応を達成して、式（Ｉ）の化合物を与えることができる（スキーム２、工程ｅ）。
【０１５０】
中間体１０は、スキーム３に概説する一般手順によって例示され得る様々な条件によって合成してもよい。
【化３８】
2021510158.tif 000040
【０１５１】
市販されている３−ブロモ−６−ピリジンカルボニトリル（１）から出発して、好適な塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨの存在下、好ましくはＮａＨと共に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくは、ＤＭＦ及びＴＨＦの混合物中、そして、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で、４−メトキシベンジルアルコールを使用して、求核芳香族置換反応を実施して、対応するＰＭＢで保護された化合物２を与えることができる（スキーム３、工程ａ）。エーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、若しくはこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で、好適な還元剤、例えば、ボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムを使用して、又は好ましくは、ＭｅＯＨ等の溶媒中、水酸化アンモニウムの存在下、約５０℃、そして、３．５barの水素雰囲気下で、ラネーニッケル等の接触水素化条件を使用して、ニトリル基の還元を達成して、対応するアミン３を与えることができる（スキーム３、工程ｂ）。続いて、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＥ、又はＣＨ３ＣＮ等の溶媒、好ましくはＤＣＭ中、そして、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、好適なカップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＤＣＩ、又は好ましくはＥＤＣＩを使用して、ブロモ酢酸とアミドカップリング反応させて、アミド化合物４ａを与える（スキーム３、工程ｃ）。その後、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、好ましくはＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、そして、好ましくは約５０℃で、中間体４ａを加熱して、ピリジニウム中間体４ｂを与える（スキーム３、工程ｄ）。続いて、ＭｅＯＨ等の溶媒中、好ましくは約室温で、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤で処理して、ラクタム化合物５を与える（スキーム３、工程ｄ’）。エーテル、ＤＭＥ、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲で、好ましくは還流で、好適な還元剤、例えば、ボラン、水素化ホウ素リチウム、又は好ましくは水素化アルミニウムリチウムを使用してアミドを還元して、対応するアミン化合物６を与える（スキーム３、工程ｅ）。続いて、トルエン又はＤＣＭ等の溶媒中、任意でアニソール又は１，３ジメトキシベンゼンの存在下、好ましくはＤＣＭ中、そして、室温〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、未希釈のＡｃＯＨ、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨ、ＴｓＯＨ、又は好ましくはＴＦＡで処理する等の酸性条件を使用してＰＭＢ保護基を除去して、ケトン化合物７を与える（スキーム３、工程ｆ）。最後に、７における二級アミンを好適な保護基で保護して（スキーム３、工程ｇ）、中間体１０を与える。したがって、例えば、任意でＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３、又は好ましくはＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ジオキサン、又はＴＨＦ等の好適な溶媒、好ましくはＣＨ３ＣＮ中、そして、０℃〜室温の温度範囲、好ましくは室温で、ジ−tert−ブチルジカルボナートで処理して、Ｂｏｃ保護されたケトン中間体Ｉ−１を生成する。
【０１５２】
一実施態様では、カルボン酸化合物１４は、タイプＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦの中間体である。タイプＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦの中間体は、例えば、スキーム４、５、６、７及び８に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【０１５３】
タイプＢの中間体（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＡは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｂは、アリール、特にフェニルである）は、スキーム４に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化３９】
2021510158.tif 000041
【０１５４】
ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＤＣＭ中、そして、好ましくは室温で、酢酸銅（ＩＩ）又は酢酸銅（ＩＩ）一水和物等の好適な触媒を使用することによって、ヒドロキシアリール化合物４０（式中、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）とボロン酸４１（Ｒ＝Ｈ）又はボロン酸エステル４１（Ｒ≠Ｈ、例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル）（市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製してもよく、式中、Ａ、Ｒ１３、及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりである）との間のＣｈａｎ−Ｌａｍカップリング反応を実施して、対応するエーテル中間体４２を与えることができる（スキーム４、工程ａ）。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、エステル部分を好適な塩基、例えば、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウムでアルカリ加水分解して、タイプＢの中間体を与える（工程ｂ、スキーム４）。
【０１５５】
タイプＣの中間体（式中、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりであり、Ｒ８’は、アルコキシであり、そして、Ｂは、アリール、特にフェニルである）は、スキーム５に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４０】
2021510158.tif 000042
【０１５６】
ハロメチルアリール化合物５０（式中、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｙは、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）から出発して、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の好適な塩基の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ｔＢｕＯＨ等の溶媒中、そして、室温〜還流の温度範囲で、好ましくは還流で、アルコール分解を実施して、対応するエーテル中間体５１（式中、Ｒ８’は、アルコキシであり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）を与える（スキーム５、工程ａ）。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液、好ましくは水酸化リチウムでアルカリ加水分解して、タイプＣの中間体を与える（スキーム５、工程ｂ）。
【０１５７】
タイプＤの中間体（式中、Ｒ１１は、本明細書中に定義されるとおりであり、Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、そして、Ｂは、二級アミノ基を含むヘテロアリールである）は、スキーム６に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４１】
2021510158.tif 000043
【０１５８】
ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＤＭＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃で、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＬＤＡ等の適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理し、続いて、求電子剤、例えば、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、又はＣｙＰｒＩ等のアルキル又はシクロアルキルのハロゲン化物を加えることによって、中間体６０（式中、Ｒ１１は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、環Ｂは、二級アミン基（即ち、例えばインドリルにおける「−ＮＨ−」）を含むヘテロアリールをＮ官能化して、対応するＮ官能化化合物６１を与えることができる（スキーム６、工程ａ）（式中、Ｒ１１は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである）。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、中間体６１を好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨの水溶液、好ましくはＬｉＯＨ水溶液で加水分解して、タイプＤのカルボン酸中間体を与える（工程ｂ、スキーム６）。
【０１５９】
タイプＥの中間体（式中、Ｒ８’は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｂは、アリール、特にフェニルである）は、スキーム７に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４２】
2021510158.tif 000044
【０１６０】
ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、又はこれらの混合物、好ましくはＤＭＦ中、そして、室温〜還流の温度範囲、好ましくは約４０℃で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３等の適切な塩基で処理し、続いて、求電子剤、例えば、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、ヨードメチルシクロプロパン、４−（クロロメチル）−１−メチル−ピラゾール又は４−（ブロモメチル）ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル等のアルキル−、シクロアルキルアルキル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、又はヘテロシクリルアルキルのハロゲン化物を加えることによって、中間体４０（式中、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）をＯ−アルキル化して、対応するエーテル中間体６２（スキーム７、工程ａ）（式中、Ｒ８’は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）を与えることができる。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、中間体６２を好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨの水溶液、好ましくはＬｉＯＨ水溶液で加水分解して、タイプＥのカルボン酸中間体を与える（スキーム７、工程ｂ）。
【０１６１】
タイプＦの中間体（式中、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりであり、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は基−Ｎ（Ｒ２１Ｒ２２）（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択されるか、又はＲ２１及びＲ２２は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキルを形成する）である）は、スキーム８に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４３】
2021510158.tif 000045
【０１６２】
ＤＭＦ又はＤＣＭ等の溶媒中、そして、０℃〜室温の温度範囲で、ヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の好適な塩基で処理し、続いて、Ｔｆ２Ｏ又はＴｆ２ＮＰｈ、好ましくはＴｆ２ＮＰｈを加えることによって、中間体４０（式中、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）のヒドロキシ基を、好適な脱離基、例えば、メシラート、トシラート、又は好ましくはトリフラート（ＯＴｆ）に転換して、対応するトリフラート化合物７０を与えることができる（スキーム８、工程ａ）。その後、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、水、トルエン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、又はＮＥｔ３）中、室温〜反応混合物の沸点の温度で、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンとのパラジウム（ＩＩ）酢酸塩）を使用して、アリールボロン酸又はエステル、アルキルボロン酸又はエステル、例えば、（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと鈴木クロスカップリング反応させて、エステル化合物７１を生成する（工程ｂ）（式中、Ｒ８は、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）。最後に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、エステル部分を好適な塩基、例えば、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウムでアルカリ加水分解して、タイプＦの中間体を与える（工程ｃ)。
【０１６３】
或いは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ等のクロスカップリング反応を適用することによって、中間体７０（式中、Ｂは、アリール、特にフェニルであり、Ｘは、好適な脱離基、例えば、Ｂｒ、Ｉ（市販品）、又はＯＴｆ（上記工程ａに従って合成）であり、そして、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中に定義されるとおりである）を中間体７１に転換することもできる。Ｋ３ＰＯ４等の塩基の存在下、ジオキサン又はトルエン等の適切な溶媒中、室温から溶媒の沸点以下の温度範囲で、任意でマイクロ波加熱を適用しながら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤａｖｅｐｈｏｓ等の好適な触媒系を使用して、中間体７０をタイプＨＮ（Ｒ２１Ｒ２２）の一級又は二級のアミン、例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンで処理する（スキーム８、工程ｂ）。最後に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、そして、０℃〜反応混合物の沸点の温度範囲、好ましくは約室温で、エステル部分を好適な塩基、例えば、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウムでアルカリ加水分解して、タイプＦの中間体を与える（工程ｃ）。
【０１６４】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４４】
2021510158.tif 000046
を酸１４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４５】
2021510158.tif 000047
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４６】
2021510158.tif 000048
を酸塩化物１５（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４７】
2021510158.tif 000049
と反応させて、
該式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
【０１６５】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４８】
2021510158.tif 000050
を酸１４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４９】
2021510158.tif 000051
と反応させて、該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスを提供する。
【０１６６】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、アミン１３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書中に記載のとおりである）
【化５０】
2021510158.tif 000052
を酸塩化物１５（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化５１】
2021510158.tif 000053
と反応させて、該式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスを提供する。
【０１６７】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載のプロセスのうちのいずれか１つに従って製造したときの、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６８】
ＭＡＧＬ阻害活性
【０１６９】
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１７２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０１７３】
４−ニトロフェニル酢酸の加水分解によって生じる４−ニトロフェノール（４０５〜４１２nmで吸光する）を追うことによりＭＡＧＬの酵素活性を測定することによって、化合物をＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングした（G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710）。このアッセイは、以後、「４−ＮＰＡアッセイ」と略される。
【０１７４】
４−ＮＰＡアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（黒色、透明底、非結合表面処理、Corning Ref.3655）において合計体積４０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲２５μM〜１．７nMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） １μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690-100ml））中のＭＡＧＬ（組み換え野生型）１９μLに加えた。プレートを２０００rpmで１分間振盪し（Variomag Teleshake）、次いで、ＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、６％ ＥｔＯＨを含むアッセイバッファ中の４−ニトロフェニル酢酸（Sigma N-8130） ２０μLを加えた。アッセイにおける最終濃度は、１nM ＭＡＧＬ及び３００μM ４−ニトロフェニル酢酸であった。振盪（１分間、２０００rpm）及びＲＴで５分間インキュベートした後、１回目の４０５nmにおける吸光度測定を行った（Molecular Devices, SpectraMax Paradigm）。次いで、ＲＴで８０分間インキュベートした後、２回目の測定を実施した。２つの測定値から、１回目の測定値を２回目の測定値から減じることによって勾配を計算した。
【０１７５】
或いは、天然基質である２−アラキドノイルグリセロールに加水分解により生じるアラキドン酸（質量分析により追うことができる）を追うことにより酵素活性を決定することによって、化合物をＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングしてもよい。このアッセイは、以後、「２−ＡＧアッセイ」と略される。
【０１７６】
２−ＡＧアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（PP、Greinerカタログ番号784201）において合計体積２０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲１２．５μM〜０．８pMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） ０．２５μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690-100ml）、０．０１％（v/v）Ｔｗｅｅｎ中のＭＡＧＬ ９μLに加えた。振盪後、プレートをＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、アッセイバッファ中の２−アラキドノイルグリセロール １０μLを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０pM ＭＡＧＬ及び８μM ２−アラキドノイルグリセロールであった。振盪及びＲＴで３０分間インキュベートした後、４μM ｄ８−アラキドン酸を含有するアセトニトリル ４０μLを加えることによって反応をクエンチした。三連四重極質量分析計（Agilent 6460）に接続されたオンラインＳＰＥシステム（Agilent Rapidfire）によって、アラキドン酸の量を追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（G9205A）を、アセトニトリル／水液体設定で使用した。アラキドン酸については３０３．１→２５９．１、そして、ｄ８−アラキドン酸については３１１．１→２６７．０の質量遷移を追う、ネガティブエレクトロスプレーモードで質量分析計を動作させた。強度比［アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸］に基づいて、化合物の活性を計算した。
【０１７７】
【表１】
2021510158.tif 000054
2021510158.tif 000055
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＊２−ＡＧアッセイで測定；他に何も示されていない場合（即ち、＊）、４−ＮＰＡアッセイで活性を測定した。
【０１７８】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ie）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７９】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイで測定したとき、０．０００００１μM〜２５μMのＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０１８０】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、ＭＡＧＬについてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８１】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、
ａ）ＤＭＳＯ中の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の溶液を提供する工程と、
ｂ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中のＭＡＧＬ（組み換え野生型）の溶液を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）の化合物溶液 １μLを工程ｂ）のＭＡＧＬ溶液 １９μLに加える工程と、
ｄ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベートする工程と、
ｆ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中４−ニトロフェニル酢酸の溶液 ２０μLを加える工程と；
ｇ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｈ）ＲＴで５分間インキュベートする工程と、
ｉ）４０５nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程（１回目）と、
ｊ）ＲＴで更に８０分間インキュベートする工程と、
ｋ）４０５nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程（２回目）と、
ｌ）ｋ）において測定された吸光度からｉ）において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイであって、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が、２５μM〜１．７nMの範囲であり、
ii）工程ｆ）後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度が、１nMであり、
iii）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニル酢酸の濃度が、３００μMであり、そして、
iv）工程ａ）〜ｌ）が少なくとも３回繰り返され、各回の式（Ie）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が異なる、
アッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬについてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物の使用
【０１８３】
一態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８５】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８６】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８７】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８８】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１８９】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１９０】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１９１】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９２】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９３】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９４】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９５】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９６】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９７】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９８】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１９９】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２００】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０１】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、及び／又は疼痛を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０３】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０５】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０６】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置するための方法であって、有効量の記載されている式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中におけるその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０７】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置するための方法であって、有効量の記載されている式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中におけるその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、及び／又は疼痛を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０９】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１０】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１１】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１２】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を予防するための方法であって、有効量の記載されている式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中におけるその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１３】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を予防するための方法であって、有効量の記載されている式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中におけるその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１４】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、及び／又は疼痛を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１５】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１７】
医薬組成物及び投与
【０２１８】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ie）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と、治療的的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２１９】
式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等、非経口投与であってもよい。
【０２２０】
式（Ie）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用のそのような補助剤として用いることができる。
【０２２１】
軟質ゼラチンカプセル用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０２２２】
液剤及びシロップ剤を生産するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０２２３】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２２４】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０２２５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、治療的に有益な更に他の物質を含有していてもよい。
【０２２６】
投薬量は、広い限度範囲で変動してよく、そして、無論、それぞれの特定の症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書中で与えられる上限を超えてもよいことは明らかである。
【実施例】
【０２２７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかし、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されると解釈されるべきではない。
【０２２８】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書中に記載の方法又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）又は結晶化等）によって純粋な鏡像異性体を分離することができる。
【０２２９】
全ての反応例及び中間体は、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０２３０】
中間体Ｉ−１
７−オキソ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
【０２３１】
工程［Ａ］  ５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
０℃で冷却したＤＭＦ（１０００mL）中の（４−メトキシフェニル）メタノール（７５．５ｇ、５４６．４mmol）の溶液に、鉱油中の６５％ ＮａＨ分散液（３２．８ｇ、８１９．６mmol）を少量ずつ加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−６−ピリジンカルボニトリル（CAS RN 97483-77-7、１００．０ｇ、５４６．４mmol）を数回に分けて加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０００mL）に注ぎ、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（１１２ｇ、８５．３％）をピンク色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程［Ｂ］  ［５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］メタンアミン
メタノール（２０００mL）中の５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｇ、２０８．１mmol）の溶液に、ラネーニッケル（１０．０ｇ、１７０．４mmol）を加え、続いて水酸化アンモニウム（２０．０mL、２６６．７mmol）を加えた。次に、反応混合物を３．５barのＨ２雰囲気下、１２時間、５０℃まで加熱した。混合物を濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（５０ｇ、収率９８．３％）を暗赤色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程［Ｃ］  ２−ブロモ−Ｎ−［［５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］メチル］アセトアミド
０℃で冷却したＤＣＭ（２００mL）中の［５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］メタンアミン（４３．６ｇ、１７８．５mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（３４．１ｇ、１７８．５mmol）を加え、続いてブロモ酢酸（２４．８ｇ、１７８．５mmol）を数回に分けて加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）に注いだ。有機層を分離し、更なる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（６０．６ｇ、収率９３％）を暗赤色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．２ ［Ｍ＋２］＋
【０２３４】
工程［Ｄ］  ７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−［［５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］メチル］アセトアミド（１１．６０ｇ、３１．７６mmol、１当量）を、ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）に溶解し、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１５０mL）に再溶解し、そして０℃まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１２．０１ｇ、３１７．５mmol）を反応混合物に注意深く加え、これを室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を、ＤＣＭ中 １〜１０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を与えた。次に、この物質をＥｔＯＡｃ（５０mL）でトリチュレートし、濾過し、さらに高真空下で乾燥して、標題化合物（３．１ｇ、３３．９％）を黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程［Ｅ］  ７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
０℃で冷却したＴＨＦ（１００mL）中の７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，２，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−３−オン（３．１０ｇ、１０．７mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０２ｇ、２６．９mmol）を注意深く加え、反応混合物を２時間、８０℃まで加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水（４mL）及び２０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（４mL）でクエンチした。混合物を濾過し、ＴＨＦ（３×２０mL）で洗浄し、得られた濾液を真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（２．９ｇ、９８％）を黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程［Ｆ］  ７−オキソ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
ＤＣＭ（５０mL）中の７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２．９ｇ、１０．６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０mL、１０．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をＣＨ３ＣＮ（５０mL）に再溶解し、そして０℃まで冷却した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３１．１３mmol）、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（６．８ｇ、３１．１mmol）を加えて、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥｔＯＡｃの１０〜３０％で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．６２ｇ、９９．３％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２３７】
中間体Ｉ−２
２−（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン
【０２３８】
工程［Ａ］  （２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
０℃で冷却したＤＭＦ（５０mL）中の２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（２．９４ｇ、１５．７５mmol）及び７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−２，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（中間体Ｉ−１［Ｅ］、３．６ｇ、１３．１２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（５．６mL、３９．３６mmol）、続いてＴ３Ｐ（９．０６ｇ、１９．６８mmol）を加え、次に反応混合物を１２時間、５０℃まで加熱した。反応物を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．９ｇ、６７．１％）を黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程［Ｂ］  ２−（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン
０℃まで冷却したＤＣＭ（５０mL）中の（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（３．９ｇ、８．８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３．３９mL、４４mmol）を加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．１ｇ、７３．９％）を淡黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体Ｉ−３
２−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン
【０２４１】
中間体Ｉ−３を、中間体Ｉ−２と同様に、しかし工程［Ａ］では２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（CAS RN 1427432-41-4）を用いて調製し、標題化合物をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体Ｉ−４
２−［２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾイル］−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン
【０２４３】
中間体Ｉ−４を、中間体Ｉ−２と同様に、しかし工程［Ａ］では２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸（中間体Ｅ−１）を用いて調製し、標題化合物を無色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．３ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体Ａ−１
（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【０２４５】
工程［Ａ］  ７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
０℃で冷却したＴＨＦ（３０mL）中の７−オキソ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（中間体Ｉ−１、１．０ｇ、３．９３mmol）の溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中 １Ｍ溶液、７．０８mL、７．０８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８２０ｇ、５６．８％）を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程［Ｂ］  ７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ＤＣＭ（２５mL）中の７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．８２０ｇ、２．２４mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（５．０mL、１６４mmol）を加え、反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．５６０ｇ，）を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程［Ｃ］  rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ＥｔＯＡｃ（６０mL）中の７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．５６０ｇ、約２．２４mmol）及び酸化マグネシウム（０．２７２ｇ、６．７５mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ、２．２５mmol）を加え、混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ及び水中のＴＦＡ ０．１％、０〜３０％）により精製し、そして生成物を含有する溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に塩基性化し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（０．１８０ｇ、３１．８％）をオフホワイトの泡状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程［Ｄ］  （７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．１６ｇ、０．６４０mmol）を、分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak）により分離して、（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．０６４ｇ、３６．３％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体Ａ−２
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【０２５０】
７−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（中間体Ａ−１［Ｃ］、０．１６ｇ、０．６４mmol）を、分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpack AY）により分離して、標題化合物（０．０６１ｇ、３３％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体Ａ−３
（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【０２５２】
中間体Ａ−３を、中間体Ａ−１と同様に、しかし工程［Ａ］でフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中 １Ｍ溶液）を用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体Ａ−４
rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【０２５４】
工程［Ａ］  ７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
−７８℃で冷却したＴＨＦ（１０mL）中の７−オキソ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（中間体Ｉ−１、０．５ｇ、１．９７mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．３６mL、２．３６mmol）を滴加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５mL）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．７７ｇ、２．１６mmol）の溶液を、室温まで温めた混合物に滴下し、そしてさらに３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中 １０〜３５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６２ｇ、８１．６％）を黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程［Ｂ］  ７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
密封管中で、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．２９６ｇ、１．５５mmol）、７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．６ｇ、１．５５mmol）、炭酸ナトリウム（０．６５８ｇ、６．２１mmol）を、ジオキサン（１６mL）及び水（４mL）中で混合した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７９ｇ、０．１６０mmol）を加え、反応混合物を１２時間、１１０℃まで加熱した。混合物を濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中 １０〜２５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２７ｇ、４５．４％）を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程［Ｃ］  ７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＡｃ（５０mL）中の７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．２４ｇ、０．６３０mmol）及び酸化マグネシウム（０．３２ｇ、７．９４mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ、１．７６mmol）を加え、混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．２５ｇ）を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程［Ｄ］  rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．２５ｇ、約０．６３０mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０mL）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ及び水中 ＴＦＡ ０．１％、０〜３０％）により精製して、標題化合物（０．０９３ｇ、３５．９％）をＴＦＡ塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体Ａ−５
rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【０２５９】
中間体Ａ−５を、中間体Ａ−４と同様に、しかし工程［Ｂ］で３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて調製し、標題化合物をＴＦＡ塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体Ａ−６
rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
【０２６１】
工程［Ａ］  ７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル
０℃で冷却したＴＨＦ（１５mL）中の７−オキソ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（中間体Ａ−１、０．５ｇ、１．９７mmol）の溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ中の１Ｍ ４−クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液（３．５４mL、３．５４mmol）を滴加し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５mL）で抽出した。有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１６４ｇ、２２．７％）をピンク色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程［Ｂ］  ７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
ジオキサン（１．２mL）中の７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル（０．１６４ｇ、０．４４７mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．１２mL、４．４７mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、さらに高真空で乾燥して、粗製の標題化合物（０．１６０ｇ）を塩酸塩として黄色の油状物として与えた。ＭＳ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
工程［Ｃ］  rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（０．１６０ｇ）を、分取ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物（０．０３０ｇ、２５．２％）を黄色の泡状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体Ａ−７
rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
【０２６５】
７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，６，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（中間体Ａ−６［Ｂ］、０．１６０ｇ）を、分取ＨＰＬＣにより分離して、標題化合物（０．０２０ｇ、１５．９％）を黄色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体Ｂ−１
２−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
【０２６７】
工程［Ａ］  ２−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
フラスコ中で、２−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル（０．１ｇ、０．５３mmol）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０８３ｇ、０．５３mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．５３mmol）、トリエチルアミン（０．０７mL、０．５３mmol）及びモレキュラーシーブを、ＤＣＭ（１０mL）中で混合し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、２１％）を無色の液体として与えた。
【０２６８】
［Ｂ］  ２−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
ＴＨＦ（２mL）、水（２mL）及びメタノール（２mL）の混合物中の２−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（０．０３ｇ、０．１mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２１ｇ、０．５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．０２ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０２６９】
中間体Ｂ−２
２−クロロ−３−フェノキシ−安息香酸
【０２７０】
中間体Ｂ−２を、中間体Ｂ−１と同様に、しかし工程［Ａ］でフェニルボロン酸を用いて調製し、標題化合物を淡黄色の固体として与えた。
【０２７１】
中間体Ｃ−１
２−ブロモ−３−（メトキシメチル）安息香酸
【０２７２】
工程［Ａ］  ２−ブロモ−３−（メトキシメチル）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（２mL）中の２−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（CAS RN 750585-90-1、０．０５ｇ、０．１６２mmol）とＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、０．１６２mmol）との混合物を２時間、８０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、８３％）を無色の油状物として与えた。
【０２７３】
工程［Ｂ］  ２−ブロモ−３−（メトキシメチル）安息香酸
ＴＨＦ（０．５mL）中の２−ブロモ−３−（メトキシメチル）安息香酸メチル（０．０３２ｇ、０．１２４mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２４７mL、０．２４７mmol）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌに注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．０２３ｇ、７６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７４】
中間体Ｄ−１
４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【０２７５】
工程［Ａ］  ４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
氷浴で０℃まで冷却したＤＭＦ（０．５mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ、０．２２３mmol）の溶液に、鉱油中の６５％ ＮａＨ分散液（０．０１１ｇ、０．２８９mmol）を加え、反応物をこの温度で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．０１８mL、０．２８９mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４２ｇ、７９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程［Ｂ］  ４−クロロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１mL）中の４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．０４ｇ、０．１６８mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．３３５mL、０．３３５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、粗製の標題化合物（０．０２８ｇ、７９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体Ｄ−２
４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【０２７８】
工程［Ａ］  ４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
氷浴で０℃まで冷却したＤＭＦ（０．５mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ、０．２２３mmol）の溶液に、鉱油中の６５％ ＮａＨ分散液（０．０１０ｇ、０．２６７mmol）を加え、反応物をこの温度で１０分間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（０．０２７mL、０．２６７mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３４ｇ、５７％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程［Ｂ］  ４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１mL）中の４−クロロ−１−プロパン−２−イルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．０３２ｇ、０．１２０mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２４０mL、０．２４０mmol）を加え、反応混合物を６時間、４０℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．０２８ｇ、９７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体Ｄ−３
１−イソプロピルインドール−４−カルボン酸
【０２８１】
中間体Ｄ−３を、中間体Ｄ−２と同様に、しかし工程［Ａ］で１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルを用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた。
【０２８２】
中間体Ｅ−１
２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシ安息香酸
【０２８３】
工程［Ａ］  ２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシ安息香酸メチル
ＤＭＦ（１mL）中の２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ、０．５３６mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１０ｇ、０．６４３mmol）を加え、続いて２−ヨードプロパン（０．０８０mL、０．８０４mmol）を滴加して、反応混合物を２時間、４０℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１１ｇ、９１％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程［Ｂ］  ２−クロロ−３−プロパン−２−イルオキシ安息香酸
中間体Ｄ−２［Ｂ］と同様にして調製して、標題化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体Ｅ−２
２−クロロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］安息香酸
【０２８６】
中間体Ｅ−２を、中間体Ｅ−１と同様に、しかし工程［Ａ］で４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（CAS RN 735241-98-2）を用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体Ｅ−３
２−クロロ−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）安息香酸
【０２８８】
中間体Ｅ−３を、中間体Ｅ−１と同様に、しかし工程［Ａ］で４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（CAS RN 7709-58-2）を用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体Ｅ−４
２−クロロ−３−［［４−（メチルカルバモイル）フェニル］メトキシ］安息香酸
【０２９０】
中間体Ｅ−４を、中間体Ｅ−１と同様に、しかし工程［Ａ］で４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（CAS RN 220875-88-7）を用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体Ｅ−５
２−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
【０２９２】
中間体Ｅ−５を、中間体Ｅ−１と同様に、しかし工程［Ａ］で１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを用いて調製し、標題化合物を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９３】
中間体Ｆ−１
２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸
【０２９４】
工程［Ａ］  ２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸メチル
密封管中で、３−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（CAS RN 871224-19-0、０．２５０ｇ、１mmol）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（CAS RN 174-78-7、０．１９９ｇ、２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（０．４２５ｇ、２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９２ｇ、０．１mmol）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０５９ｇ、０．１５０mmol）を、トルエン（４mL）中で合わせた。反応混合物をアルゴンで脱気し、次に、一晩、１００℃まで加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物を０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２１ｇ、７８．３％）を暗赤色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程［Ｂ］  ２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−クロロ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸メチル（０．２１ｇ、０．７８４mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．５７mL、１．５７mmol）を加え、反応混合物を４時間、５０℃まで加熱した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性化し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０mL）に注ぎ、次にＮａ２ＳＯ４を過剰に加えた。混合物を１時間激しく撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．２３３ｇ、９３．７％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体Ｆ−２
（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−シクロプロピルビニル）安息香酸
【０２９７】
工程［Ａ］  ２−クロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１mL）中の２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（CAS RN 1125632-11-2、０．１ｇ、０．５３６mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．０９０mL、０．６４３mmol）を加え、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．３０７ｇ、０．８５８mmol）を加えて、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水に注ぎ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１５ｇ、８７．８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程［Ｂ］  （Ｅ）−２−クロロ−３−（２−シクロプロピルビニル）安息香酸メチル
密封管中で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（０．１ｇ、０．３１４mmol）及び（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（CAS RN 849061-99-0、０．０６７ｇ、０．３４５mmol）を、ＤＭＦ（１mL）中に混合した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．０２２ｇ、０．０３１mmol）、続いて１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．９４１mL、０．９４１mmol）を加え、反応混合物を一晩、８０℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Dicaliteのプラグに通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバポレーションした。残留物を、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０２２、２９％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程［Ｃ］  （Ｅ）−２−クロロ−３−（２−シクロプロピルビニル）安息香酸
ＴＨＦ（０．７５mL）中の（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−シクロプロピルビニル）安息香酸メチル（０．０２２ｇ、０．０９３mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２７９mL、０．２７９mmol）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．０１８、８７％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−フェノキシフェニル）メタノン
【０３０１】
フラスコ中で、（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（中間体Ａ−１、０．０４ｇ、０．１６０mmol）、３−フェノキシ安息香酸（０．０３４ｇ、０．１６０mmol）及びＨＡＴＵ（０．０７３ｇ、０．１９１mmol）を、ＤＭＦ（０．５mL）中に混合した。次に、ヒューニッヒ塩基（０．０８４mL、０．４７９mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０５ｇ、７０％）を無色のアモルファスの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
表２に列挙した以下の実施例を、示された中間体及び／又は市販の化合物を用いることにより、そして分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又は分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpack column）のような記載された精製方法を用いて、実施例１の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０３０３】
【表２】
2021510158.tif 000065
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【０３０４】
実施例４６及び４７
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン及び［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３０５】
フラスコ中で、rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（中間体Ａ−４、０．０８５ｇ、０．２１０mmol）、ＤＭＦ中のプロピルホスホン酸無水物５０％溶液（０．１０８ｇ、０．２３０mmol）及び２−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸（０．０５２ｇ、０．２２０mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中に混合し、氷浴で０℃まで冷却した。次に、ヒューニッヒ塩基（０．０９mL、０．５３０mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rac−（７Ｒ，９ａＲ）−［７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（０．０４２ｇ、３９．６％）をオフホワイトの固体として与えた。この物質を、分取キラルＨＰＬＣ（DAICEL CHIRALCEL OD（２５０mm＊５０mm、１０um）、溶離剤：０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、６０％）により分離して、それぞれ、［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（実施例４７、０．０１４ｇ、３３．７％）及び［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（実施例４６、０．０１５ｇ、３４．８％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．２ ［Ｍ＋３Ｈ］＋。
【０３０６】
表３に列挙した以下の実施例を、示された中間体及び市販の化合物を反応させることにより、そして、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーのような記載された精製方法、又は分取キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣのようなキラル分離方法を用いて、実施例４６及び４７の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０３０７】
【表３】
2021510158.tif 000080
【０３０８】
実施例５０
４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３０９】
ＤＭＦ（１mL）中の［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メタノン（実施例３２、０．０４ｇ、０．１０８mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２４mmol）の溶液に、４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（４２．２mg、１６２μmol、当量：１．５）を加え、続いてＫＩ（０．００２ｇ、０．０１１mmol）を加えて、反応混合物を一晩、６０℃まで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。残留物を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、５９％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例５１
［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−［２−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）フェニル］メタノン
【０３１１】
ＭｅＯＨ（１mL）中の４−［［３−［（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェニル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］−２−クロロフェノキシ］メチル］ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（実施例５０、０．０３２ｇ、０．０５８mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０７３mL、０．２９０mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、濾別し、さらに高真空で乾燥して、標題化合物（０．０２ｇ、６６％）を塩酸塩として白色の固体として与えた。ＭＳ：４５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
表４に列挙した以下の実施例を、実施例３２及び示された市販の化合物を反応させることにより、そして、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）又はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーのような記載された精製方法を用いて、実施例５０の調製について記載した手順と同様に調製した。
【０３１３】
【表４】
2021510158.tif 000081
【０３１４】
実施例７２及び７３
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン及び（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン．
【０３１５】
０℃で冷却したＴＨＦ（１０mL）中の２−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（中間体Ｉ−２、０．２ｇ、０．６２０mmol）の溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ中の１Ｍ ４−クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液（１．８６mL、１．８６mmol）を滴加し、次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、それぞれ、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７２）及び（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７３）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例７２−Ａ及び７２−Ｂ
［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン及び［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン
【０３１７】
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７２）を、分取キラルＨＰＬＣ（DAICEL CHIRALCEL AY-3（５０×４．６mm、３um）、溶離剤：ＭｅＯＨ中 ０．０５％ ＤＥＡ、４０％）により分離して、それぞれ、［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン（実施例７２−Ａ、０．００９ｇ、４．２％）及び［（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン（実施例７２−Ｂ、０．０１２ｇ、３．２％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例７３−Ａ及び７３−Ｂ
［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン及び［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）メタノン
【０３１９】
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７３）を、分取キラルＨＰＬＣ（DAICEL CHIRALCEL AD-3（５０×４．６mm、３um）、溶離剤：ＭｅＯＨ中 ０．０５％ ＤＥＡ、４０％）により分離して、それぞれ、［（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（実施例７３−Ａ、０．００４ｇ、１．４％）及び［（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）メタノン（実施例７３−Ｂ、０．００２ｇ、０．７％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
表５に列挙した以下の実施例を、示された中間体及び市販の化合物を反応させることにより、そして、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーのような記載された精製方法、又は分取キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣのようなキラル分離方法を用いて、実施例７２及び７３の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０３２１】
【表５】
2021510158.tif 000082
【０３２２】
実施例７８
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３２３】
−７８℃で冷却したＤＣＭ（１mL）中の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７３、０．２ｇ、０．４６０mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１１ｇ、６．８９mmol）を注意深く滴加し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物を水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、１０．８％）をピンク色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例７９
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３２５】
実施例７９を、実施例７８と同様に、しかし（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７２）を用いて調製し、標題化合物（０．０１０ｇ、４．８％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例８０
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３２７】
０℃で冷却したＴＨＦ（１mL）中の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７２、０．１９０ｇ、０．４４０mmol）の溶液に、鉱油中の６５％ ＮａＨ分散液（０．０３５ｇ、０．８７０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（０．１８６ｇ、１．３１mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、１８．６％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例８１
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３２９】
実施例８１を、実施例８０と同様に、しかし（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例７３）を用いて調製し、標題化合物（０．０１５ｇ、７．１％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例８２及び８３
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン及び（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３３１】
工程［Ａ］  （２−クロロ−３−メトキシフェニル）（７−メチレンヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メタノン
０℃で冷却したＴＨＦ（１０mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２８３ｇ、１．０２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．３９mL、１．３９mmol）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５mL）中の２−（２−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（中間体Ｉ−２、０．３ｇ、０．９３０mmol）の溶液を滴加し、次に混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０８０ｇ、２６．８％）を淡黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
工程［Ｂ］  （２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン及び（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
ＥｔＯＡｃ（５mL）中の（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（７−メチレン−３，４，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン（０．６ｇ、０．１９０mmol）及び酸化マグネシウム（０．０３８ｇ、０．９４０mmol）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（CAS RN 7440-05-3、０．０３０ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、それぞれ、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例８２、０．０１９ｇ、３１．４％）及び（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−メチル−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（実施例８３、０．００８ｇ、１２．４％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例８４
（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルプロポキシ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３３４】
工程［Ａ］  （２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−９ａ−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
メタノール（１０mL）中の（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（中間体Ｉ−２［Ａ］、０．６ｇ、１．３５mmol）及び酸化マグネシウム（０．１２０ｇ、１．３５mmol）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（CAS RN 7440-05-3、０．０６ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．６ｇ、９９．５％）を黄色の油状物として得た； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程［Ｂ］  （２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
１，４−ジオキサン（１０mL）中の２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−９ａ−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（０．５ｇ、１．１２mmol）及びパラ−トルエンスルホンアミド（０．１０４ｇ、０．５６０mmol）の溶液に、トリフル酸（triflic acid）（０．０８４．ｇ、０．５６０mmol）を滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の標題化合物（０．４５ｇ）を無色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程［Ｃ］  （２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−９ａ−メチル−７−（２−メチルアリルオキシ）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
０℃に冷却したＤＭＦ（１mL）中の（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（０．１ｇ、粗製）の溶液に、鉱油中の６５％ ＮａＨ分散液（０．０１５ｇ、０．３７０mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．１２５ｇ、０．９２０mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の標題化合物（０．１ｇ、８５．７％）を無色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程［Ｄ］  （２−クロロ−３−メトキシフェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−メチルプロポキシ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
メタノール（１０mL）中の（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［rac−（７Ｒ，９ａＳ）−９ａ−メチル−７−（２−メチルアリルオキシ）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン（０．１ｇ、０．２６０mmol）及び酸化マグネシウム（０．０３ｇ、０．７５０mmol）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（CAS RN 7440-05-3、０．０１ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０３３ｇ、３１．９％）を無色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例８５
（１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）−［rac−（７Ｒ，９ａＲ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メタノン
【０３３９】
実施例８５を、例えば実施例６０と同様にし、中間体Ａ−５及び１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸から出発して、調製した。
【０３４０】
実施例８６
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０３４１】
実施例８７
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
ラクトース                      ９５．０mg
タルク                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム          ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2021510158.tif 000101
2021510158.tif 000102
2021510158.tif 000103
2021510158.tif 000104
2021510158.tif 000105