(57)【要約】  本開示は、抗ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストを用いることによって化膿性汗腺炎を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化膿性汗腺炎の治療に使用するためのＣＤ４０アンタゴニスト。
【請求項２】
抗ＣＤ４０抗体である、請求項１に記載の使用のためのＣＤ４０アンタゴニスト。
【請求項３】
前記抗ＣＤ４０抗体は、抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０抗体である、請求項１に記載の使用のためのＣＤ４０アンタゴニスト。
【請求項４】
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｅ．サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される抗ＣＤ４０抗体である、請求項１に記載の使用のためのＣＤ４０アンタゴニスト。
【請求項５】
配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３に記載の使用のための抗体。
【請求項６】
投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項７】
用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇの活性成分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項８】
用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約１０ｍｇの活性成分である、請求項５に記載の使用のための抗体化合物。
【請求項９】
用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１０】
前記用量は、１５０ｍｇの活性成分、３００ｍｇの活性成分又は６００ｍｇの活性成分である、請求項７に記載の使用のための抗体化合物。
【請求項１１】
負荷投薬及び維持投薬を通して投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１２】
負荷投薬は、第１の用量の皮下注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第２の用量の皮下注射を介して投与される、請求項９に記載の使用のための抗体。
【請求項１３】
第１の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分である、請求項１０に記載の使用のための抗体。
【請求項１４】
第１の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分である、請求項１０又は１１に記載の使用のための抗体。
【請求項１５】
前記負荷投薬は、少なくとも２回の皮下注射を含み、且つ前記維持投薬は、毎週（Ｑ１Ｗ）、隔週（Ｑ２Ｗ）又は毎月（Ｑ４Ｗ）の皮下注射からなる、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１６】
負荷投薬の少なくとも２回の皮下注射は、異なる用量である、請求項１３に記載の使用のための抗体。
【請求項１７】
化膿性汗腺炎患者は、以下の基準：
ａ）前記患者が中等症〜重症のＨＳを有すること、
ｂ）前記患者が成人であること、
ｃ）前記患者が青年であること、
ｄ）前記ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有すること、
ｅ）前記ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が少なくとも３つの炎症性病変を有すること、又は
ｆ）前記ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しないこと（＜１０瘻孔）
の１つに従って選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１８】
治療の第１６週までに、化膿性汗腺炎患者は、以下：
ａ．簡易ＨｉＳＣＲ、
ｂ．ＨＳ紅斑の減少、
ｃ．ＮＲＳ３０、
ｄ．ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の減少、及び／又は
ｅ．ＤＬＱＩの向上
の少なくとも１つを達成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１９】
治療の第１６週までに、患者の少なくとも４０％は、簡易ＨｉＳＣＲを達成するか、又は前記患者の少なくとも２５％は、ＮＲＳ３０反応を達成するか、又は前記患者の１５％未満は、ＨＳ紅斑を経験する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２０】
患者は、前記ＣＤ４０アンタゴニストの第１の投与の早ければ１週後、以下：
ａ．ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
ｂ．標準のＣＲＰ測定を使用して測定される場合のＣＲＰの迅速な減少
の少なくとも１つを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２１】
患者は、治療の終了の３か月後、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２２】
患者は、治療の終了の３か月後、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２３】
治療有効量の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体と、１種以上の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＣＤ４０アンタゴニスト、詳細には抗ＣＤ４０抗体、例えばＣＦＺ５３３（イスカリマブ）を用いることによって化膿性汗腺炎を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）は、「反対型ざ瘡」又は「ベルヌーイ病」とも呼ばれ、典型的には、体のアポクリン腺を有する部分における深在性の、炎症性の、有痛性の病変を呈する慢性、再発性且つ消耗性の炎症性皮膚状態である。罹患する最も一般的な部位は、腋窩、鼠径部及び肛門生殖器領域である（Ｊｅｍｅｃ  ２０１２；Ｆｉｍｍｅｌ  ａｎｄ  Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ２０１０）。
【０００３】
ＨＳは、現在、遺伝的に素因のある個人に生じる、原因となる免疫系の平衡失調を伴う毛嚢脂腺毛包の炎症性疾患であると考えられている（Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。ＨＳは、主として毛包閉塞によって引き起こされる疾患であると考えられている一方、炎症性病変での多くの好中球及びマクロファージを特徴とする炎症性の皮膚疾患である（Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。ＨＳの病態生理学は、依然として大部分が分かっていないが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断の利益がより多くの研究において記載されている（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。
【０００４】
抗ＩＬ１治療（Ｔｚａｎｅｔａｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）及びＩＬ−１７Ａを遮断すること（Ｔｈｏｒｌａｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７，Ｓｃｈｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８）又は抗ＩＬ−２３治療（Ｓｈａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，Ｂｌｏｋ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）の有効性の証拠もより少ない研究及び／又は症例報告で認められている。より最近では、経口のＰＤＥ４阻害剤アプレミラスト（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）又は抗補体５ａ化合物（Ｋａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８）を使用する調査的手法が記載されている。
【０００５】
この疾患は、思春期以降に始まり、女性は、男性よりも高頻度に罹患する（３：１）。危険因子には、肥満及び喫煙が含まれる。疫学的有病率の推定値は、広く変動し（０．０３〜４．３％；Ｊｅｍｅｃ  ２０１２，Ｊｅｍｅｃ  ａｎｄ  Ｋｉｍｂａｌｌ  ２０１５）、地理的な差が存在するが、およそ０．１〜１％の有病率が科学界によって認められている（Ｇａｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８）。
【０００６】
ＨＳの臨床徴候は、不均一であるが、この疾患は、慢性の再発性の、深在性の、有痛性の炎症性皮膚病変を伴って顕在化する傾向があり、主としてドレナージ及び化膿の可能性をもたらす炎症性小結節及び膿瘍である。炎症性病変は、洞管形成及び瘻孔形成により、疾患進行中に複雑化され、また機能的な使用に対する影響の可能性を有する肥厚性瘢痕をもたらす可能性がある。
【０００７】
ＨＳは、疼痛、創傷からの悪臭のある排出物及び瘢痕を伴い、多くの場合に破壊的な心理社会的影響を確かに及ぼす。ＨＳは、生活の質（ＱｏＬ）に対する強い負の影響を伴う極めて消耗性の疾患であり、複数の研究は、その影響が他の皮膚病で見られるものよりも大きいことを裏付けている（Ｄｅｃｋｅｒｓ及びＫｉｍｂａｌｌ  ２０１６）。ＨＳを患う患者は、多くの場合、抑うつ、社会的隔離を被り、性の健康が損なわれ、職務を遂行することが難しい可能性もある（Ｅｓｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｊｅｍｅｃ  ２０１１，Ｆｉｍｍｅｌ  ａｎｄ  Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ２０１０，Ｊａｎｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。
【０００８】
ＨＳは、治療することが難しい。欧州当局の治療ガイドラインは、２０１５年に初めて作成され、患者がアジュバント、医薬及び外科的治療法を提供されるべきであることを示唆している（Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。
【０００９】
軽症症例について、局所的な抗生物質を使用することができるが、中等症〜重症のＨＳについて、テトラサイクリン又はクリンダマイシンとリファンピシンの組み合わせ（それに続いて数か月間又は数年間の慢性的抗生物質治療での維持を行うことができる）を一般に用いる長期の複数回の全身的抗菌療法が好ましい（Ｂｅｔｔｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｄｅｓｓｉｎｉｏｔｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６，Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。
【００１０】
しかし、ＨＳは、感染症ではなく、慢性の炎症状態であることが広く認識されている（Ｊｅｍｅｃ  ２０１２）。したがって、抗炎症剤は、代替の且つ抗生物質よりもおそらく適切な手法であるか又は抗生物質を補完するものであり得る。慢性で再発性の不適切に治療された炎症の結果は、時間と共に不可逆性の線維症となり、これは、瘢痕及び管又は洞管として顕在化し、多くの場合に医学療法に反応しない。持続性の解剖学的変化が生じると、線維化組織の体積を低下させ、罹患した皮膚の領域における機能性を向上させるための唯一の治療的選択肢は、手術となる（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊｅｍｅｃ  ２０１７）。将来的な治療目標の１つは、永続的な瘢痕化を低下させること及び手術を避けることであるべきであり、これらは、炎症性病変の予防によって実施することができるか、又は特定の治療が必要とされる可能性がある。
【００１１】
２０１５年には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、すなわち可溶性の膜結合型ＴＮＦ−αに対する組換えヒトモノクローナル免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体が中等症〜重症のＨＳの治療に関して規制当局の承認を受けた。アダリムマブを用いて有効性が認められており、プラセボに対するＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎臨床反応）反応率は、先駆的（ＰＩＯＮＥＥＲ）Ｉ及びＩＩ研究において報告される場合、それぞれおよそ１６％（２６％プラセボに対して４１．８％アダリムマブ）及び３１％（２７．６％プラセボに対して５８．９％アダリムマブ）である（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。アダリムマブ標識で捕捉した場合、アダリムマブは、結核、侵襲性の真菌感染及び他の日和見感染を含めた重篤感染症の安全性リスクの上昇を伴う。アダリムマブでは、悪性腫瘍の発生率の増大も報告されている。
【００１２】
したがって、中等症〜重症のＨＳを患う患者に対する好都合な安全性プロフィールを有しながら、炎症を効果的に軽減する、全身療法の依然として対処されていない必要性が存在する。
【００１３】
ＣＦＺ５３３（イスカリマブ）は、ヒトＣＤ４０に対して誘導されるヒトモノクローナル抗体である。これは、ＩｇＧ１アイソタイプサブクラスに属し、ＦｃγＲ結合並びにＡＤＣＣ及びＣＤＣのような関連するエフェクター機能を無効にするＦｃ−サイレンシング変異（Ｎ２９７Ａ）を含む。ＣＦＺ５３３は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書に開示されている。
【００１４】
ＨＳの病因は、依然として十分にわかっていないが、この慢性の皮膚疾患は、炎症を起こしたＨＳ病変での多くの好中球及びマクロファージを特徴とする。好中球及びマクロファージは、ＨＳの病理学的機序の主要な駆動因子であるように思われる（Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７，Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。ＣＤ４０は、ＨＳ病変の皮膚生検において（主としてマクロファージ及びＢ細胞によって）豊富に発現される。ＣＤ４０Ｌは、ＨＳ病変の皮膚生検において、Ｔ細胞によって発現される。したがって、抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０抗体又はその断片など、ＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌシグナル伝達を阻害することが可能ないずれかのアンタゴニストは、ＨＳの治療に適している可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明第１の態様によれば、化膿性汗腺炎の治療に使用するためのＣＤ４０アンタゴニストが提供される。
【００１６】
好ましい実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、抗ＣＤ４０抗体である。
【００１７】
第１の態様の別の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体又はその断片は、抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０抗体である。
【００１８】
抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｅ．サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択され得る。
【００１９】
抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
【００２０】
抗体は、ｍＡｂ１（ＣＦＺ５３３又はイスカリマブとも呼ばれる）、ｍＡｂ２及びＡＳＫＰ１２４０からなる群からさらに選択され得る。
【００２１】
一実施形態では、第１の態様による使用のための治療有効量の抗体と、薬学的に許容し得る１種以上の担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
一実施形態では、投与経路は、第１の態様による抗体の皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである。
【００２３】
用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇの活性成分であり得る。この用量を毎週、２週おき又は４週おきに与えることができる。
【００２４】
一実施形態では、用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約１０ｍｇの活性成分である。
【００２５】
一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分である。この用量を毎週、２週おき又は４週おきに与えることができる。
【００２６】
一実施形態では、用量は、約３００ｍｇの活性成分である。
【００２７】
ある好ましい実施形態では、用量は、１５０ｍｇの活性成分である。別の好ましい実施形態では、用量は、３００ｍｇの活性成分である。さらに別の好ましい実施形態では、用量は、６００ｍｇの活性成分である。
【００２８】
一実施形態では、抗体は、負荷投薬及び維持投薬を通して投与される。
【００２９】
一実施形態では、負荷投薬は、第１の用量の皮下注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第２の用量の皮下注射を介して投与される。第１の用量は、第２の用量と同じであるか又は第２の用量よりも高いことができる。
【００３０】
一実施形態では、第１の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分である。
【００３１】
一実施形態では、第１の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分である。
【００３２】
一実施形態では、負荷投薬は、少なくとも２回の皮下注射を含み、且つ維持投薬は、毎週（Ｑ１Ｗ）、隔週（Ｑ２Ｗ）又は毎月（Ｑ４Ｗ）の皮下注射からなる。一実施形態では、負荷投薬は、２回の皮下注射からなる。別の実施形態では、負荷投薬は、３回の皮下注射からなる。
【００３３】
一実施形態では、負荷投薬の各皮下注射は、異なる用量である。別の実施形態では、負荷投薬の各皮下注射は、同じ用量である。
【００３４】
ＨＳ患者は、以下の基準：
患者が中等症〜重症のＨＳを有すること、
患者が成人であること、
患者が青年であること、
ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有すること、
ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が少なくとも３つの炎症性病変を有すること、又は
ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しないこと（＜１０瘻孔）
の１つに従って選択され得る。
【００３５】
一実施形態では、治療の第１６週までに、ＨＳ患者は、以下：
簡易ＨｉＳＣＲ、
ＨＳ紅斑の減少、
ＮＲＳ３０、
ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の減少、及び／又は
ＤＬＱＩの向上
の少なくとも１つを達成する。
【００３６】
一実施形態では、治療の第１６週までに、前記患者の少なくとも４０％は、簡易ＨｉＳＣＲを達成するか、又は前記患者の少なくとも２５％は、ＮＲＳ３０反応を達成するか、又は前記患者の１５％未満は、ＨＳ紅斑を経験する。
【００３７】
一実施形態では、患者は、ＣＤ４０アンタゴニストの第１の投与の早ければ１週後、以下：
ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
標準のｈｓＣＲＰ測定を使用して測定される場合のＣＲＰの迅速な減少
の少なくとも１つを有する。
【００３８】
一実施形態では、患者は、治療の終了の３か月後、炎症性病変数、ＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する。
【００３９】
一実施形態では、患者は、治療の終了の３か月後、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する。
【００４０】
第２の態様によれば、ヒト対象におけるＨＳを治療する方法であって、治療有効用量のＣＤ４０アンタゴニストを前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００４１】
好ましい実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、抗ＣＤ４０抗体である。
【００４２】
一実施形態では、抗体は、
ａ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｅ．サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００４３】
一実施形態では、抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【００４４】
一実施形態では、抗体は、薬学的に許容し得る１種以上の担体と共に投与される。
【００４５】
一実施形態では、抗体は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせで投与される。
【００４６】
一実施形態では、抗体は、ヒト対象の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇの活性成分の用量として投与される。
【００４７】
一実施形態では、用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約１０ｍｇの活性成分である。
【００４８】
一実施形態では、抗体は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分の用量として投与される。
【００４９】
ある好ましい実施形態では、用量は、１５０ｍｇの活性成分である。別の好ましい実施形態では、用量は、３００ｍｇの活性成分である。さらに別の好ましい実施形態では、用量は、６００ｍｇの活性成分である。
【００５０】
一実施形態では、抗体は、負荷投薬及び維持投薬で投与される。
【００５１】
一実施形態では、負荷投薬は、第１の用量の皮下注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第２の用量の皮下注射を介して投与される。
【００５２】
第１の用量は、第２の用量と同じであるか又は第２の用量よりも高いことができる。
【００５３】
一実施形態では、第１の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分である。
【００５４】
一実施形態では、第１の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分である。
【００５５】
一実施形態では、負荷投薬は、少なくとも２回の皮下注射を含み、且つ維持投薬は、毎週（Ｑ１Ｗ）、隔週（Ｑ２Ｗ）又は毎月（Ｑ４Ｗ）の皮下注射からなる。
【００５６】
一実施形態では、負荷投薬は、２回の皮下注射からなる。別の実施形態では、負荷投薬は、３回の皮下注射からなる。
【００５７】
一実施形態では、負荷投薬の各皮下注射は、異なる用量である。別の実施形態では、負荷投薬の各皮下注射は、同じ用量である。
【００５８】
第３の態様によれば、ＨＳの治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用並びにＨＳを有する患者に抗ＣＤ４０抗体を皮下投与するための手段が提供され、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．第１の負荷投薬で、且つ
ｂ．その後、第２の維持投薬で皮下投与され、ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｉｉ．配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｉｉｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｉｖ．配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｖ．サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｖｉ．配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【００５９】
本発明は、こうした治療及び／又は予防を必要としている患者におけるＨＳの治療又は予防に使用するための、ＣＤ４０アンタゴニストと１種又は複数の追加の治療薬との組み合わせにさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】臨床試験設計による投薬量レジメンの図的表現である。
【図２】図２Ａ〜Ｃは、皮下に与えられる活性成分の可能な毎週の負荷用量、それに続く（皮下への）活性成分の隔週の維持レジメンの図的表現である。
【図３】ｒＣＤ１５４誘導性の経路活性化のインビトロＣＦＺ５３３阻害を示すグラフである。
【図４】インビトロでのＣＦＺ５３３最小刺激活性を示すグラフである。
【図５】ＣＦＺ５３３がインビトロで細胞枯渇を媒介しないことを示すグラフである。
【図６】ｒｅｃＣＤ１５４又はＣＦＺ５３３による結合時のＣＤ４０受容体の内在化を示す、個々のＲＩ−１  Ｂ細胞の代表的な画像である。
【図７】非ヒト霊長類におけるＣＦＺ５３３の薬物動態学的及び薬力学的（標的エンゲージメント；非Ｂ細胞枯渇）特性）を示すグラフである。
【図８】図８Ａは、非ヒト霊長類におけるＰＫ／ＰＤ及びワクチン接種研究の実験設計の概略図である。図８Ｂは、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ及び血漿ＣＦＺ５３３濃度（薬物動態）を示すグラフである。図８Ｃは、胚中心の組織学的分析の結果を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、異なる組織型におけるＣＤ４０発現を示すグラフであり、図９Ｂは、異なる組織型におけるＣＤ４０Ｌ発現を示すグラフである。
【図９Ｂ】（上記の通り。）
【図１０】組織診断結果を示す。
【図１１】ＣＦＺ５３３についての予測される血漿中濃度−時間プロフィールを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
ＣＤ４０−ＣＤ１５４（ＣＤ１５４はＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０Ｌである）経路は、皮膚炎症に影響を与える可能性があることが示されている（Ｍｅｈｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００１）。
【００６２】
Ｂ細胞の存在及び上方調節もＨＳ病変において以前に観察されている（Ｈｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００８，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｚｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｚｅｅにより、病変周囲の及び健康な皮膚と比較して、ＨＳ病変、特に（初期段階とは対照的に）慢性病変では、Ｂ細胞及び血漿細胞が検出された。いくつかの試料では、慢性病変において、ＣＤ２０＋Ｂ細胞を伴うリンパ濾胞が検出された。中等症〜重症のＨＳ対象を含む、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって行われた最近の研究（ＣＪＭ１１２Ｘ２２０２）では、組織診断試料は、病変のある皮膚における多くの量のＢ細胞浸潤並びに病変のある組織におけるいくつかの胚中心を示した。同じ研究において、皮膚生検からの遺伝子発現データにおける細胞型の特徴は、トランスクリプトミクスに基づくと、明らかなＢ細胞の特徴だけでなくマクロファージの特徴も示した。これらの知見と一致して、２０１８年のＲｏｔｔｅｒｄａｍでのヨーロッパＨＳ財団会議（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＨＳ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｍｅｅｔｉｎｇ）では、ＨＳ患者における循環Ｂ細胞サブセットの異常及び上方調節が伝えられた（Ｍｕｓｉｌｏｖａ  Ｊ，２０１８）。
【００６３】
さらに、おそらくより重要なことに、マクロファージは、慢性ＨＳ病変のある皮膚において豊富に見られる（Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。最近、これらのマクロファージは、潜在的にＭ２  ＣＤ１６３＋のマクロファージと特定された（Ｂｙｒｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１８）。ＣＪＭ１１２Ｘ２２０２  ＨＳ試料では、ＣＤ４０は、ＨＳ病変に存在するマクロファージ及びＢ細胞上で発現され、またＨＳ病変のある皮膚生検において豊富に発現されるのに対して、ＣＤ４０Ｌは、ＨＳ病変の皮膚生検においてＴ細胞によって発現された。皮膚生検は、転写段階での特徴と共に見られる経路エンゲージメントを裏付けた。したがって、イスカリマブは、ＨＳにおいて最近観察されたマクロファージ及びＢ細胞病態生理学を標的にする、ＨＳに対する第一治療であり得る。
【００６４】
したがって、抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０抗体など、ＣＤ４０−ＣＤ１５４シグナル伝達を遮断する能力があるあらゆるＣＤ４０経路アンタゴニストは、ＨＳの治療に適している可能性がある。
【００６５】
理論に拘泥されることを望まないが、本発明者らは、維持レジメン中のＣＦＺ５３３抗体の少なくとも４０μｇ／ｍＬの血漿中濃度の持続が、標的組織におけるＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌ経路を遮断するのに必要であることを明らかにした。また、ＣＦＺ５３３は、標的介在性の消失（これは、標的の代謝回転及び発現に関連する）にさらされ、且つＨＳ患者は、体内で高いＣＤ４０発現を呈しているため、治療の開始時により高い用量又はより高頻度のレジメンを必要とする、ＣＤ４０レベルが亢進されている状態では、これらの患者においてＣＤ４０受容体を十分に飽和させるために治療の開始時に負荷レジメンが必要であった。したがって、ＣＤ４０受容体の迅速な飽和を治療の開始時に（２〜３週）提供する負荷投薬レジメン、それに続く少なくとも４０μｇ／ｍＬ又は少なくとも１００μｇ／ｍＬの血漿中濃度の持続を、治療期間全体を通して提供する維持投薬レジメンが、罹患した組織においてＣＤ４０発現が亢進されるであろう状況（状態の重症度）において治療効果のために考慮される。
【００６６】
適切な投薬量は、例えば、個々のＣＤ４０経路アンタゴニスト、例えば用いられる抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０６３）若しくはその抗原結合断片、治療の対象、投与様式及び治療される状態の性質及び重症度に応じて、また患者が受けてきた前治療の性質に応じて変わる。最終的に、担当する医療提供者が、それぞれ個々の患者を治療するＣＤ４０経路アンタゴニストの量を決定する。いくつかの実施形態では、担当する医療提供者は、低用量又はさらに単一用量のＣＤ４０経路アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるＣＤ４０経路アンタゴニストの初回用量は、高く、その後、再発の徴候が生じるまで下向きに用量調整される。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より大きい用量のＣＤ４０経路アンタゴニストを投与することができ、この投薬量は、一般に、それ以上増大させない。
【００６７】
一実施形態では、本開示は、抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（ＣＦＺ５３３又はイスカリマブとも呼ばれる）、ｍＡｂ２又はＡＳＫＰ１２４０）の負荷用量及び維持用量が、抗体の血漿又は血清中濃度が少なくとも４０μｇ／ｍＬであるように調整される、上に記載した本開示の第１、第２又は第３の態様のいずれかによる使用のための抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片に関する。
【００６８】
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＣＤ４０経路アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＣＤ４０経路アンタゴニスト（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）を使用してＨＳ患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＣＤ４０経路アンタゴニストで治療される場合、こうしたＣＤ４０経路アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＣＤ４０経路アンタゴニストでの治療について選択される場合、ＣＤ４０経路アンタゴニスト（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）は、本開示の方法に従い、単独で又は他の薬剤及び治療法と組み合わせて投与することができる。
【００６９】
ある種のＨＳ患者、例えば用いられるＣＤ４０経路アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとってレジメン変更が適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、投与（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２）は、毎月の投薬よりも高頻度、例えば隔週の投薬（２週おき）又は毎週の投薬であり得る。
【００７０】
一部の患者は、負荷レジメン（例えば、数週間の毎週投与［例えば、１〜４週、例えば第０、１、２及び／又は３週、例えば２週での投薬、第０及び１週での負荷投薬レジメン］）、それに続く例えば第３又は４週で開始する維持レジメン（ここで、ＣＦＺ５３３は、毎週、隔週又は４週おきに数週間投与することができる）から恩恵を受ける可能性が高い。
【００７１】
例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２にとって適切なレジメンは、毎週、数週間［例えば、１〜４週、例えば第０、１、２及び３週での投薬］、それに続く毎月の維持レジメンであり得る。
【００７２】
別の例では、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２にとって適切なレジメンは、毎週、数週間（例えば、２〜８週、例えば３週、例えば第０、１、２週での投薬）、それに続く隔週の維持レジメンである。
【００７３】
投与（例えば、ｍＡｂ１／ＣＦＺ５３３又はｍＡｂ２について）は、毎月の投薬よりも低頻度、例えば６週おき、８週おき（２か月おき）、年４回（３か月おき）の投薬などであり得ることも理解されるであろう。
【００７４】
ある種のＨＳ患者、例えば用いられるＣＤ４０経路アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとって、疾患の重症度に基づいて用量漸増が適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、皮下（ｓ．ｃ．）投薬量（負荷又は維持用量）は、約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇなどよりも大きい可能性があり、同様に、静脈内（ｉ．ｖ．）投薬量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇなどよりも大きい可能性がある。ある種のＨＳ患者、例えばＣＤ４０経路アンタゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片）での治療に対する有害事象又は有害反応を呈する患者にとって用量低下が適切である可能性もあることも理解されるであろう。したがって、ＣＤ４０経路アンタゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片）の投薬量は、約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇなどよりも小さい可能性がある。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片は、ｓ．ｃ．送達される６００ｍｇの初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師によって決定される通り、必要に応じて、ｓ．ｃ．送達される１５０ｍｇ又は３００ｍｇに調整することができる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１（本明細書ではＣＦＺ５３３とも呼ばれる）、ｍＡｂ２、ＡＳＫＰ１２４０）又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体若しくはその抗原結合断片は、ｉ．ｖ．送達される１０ｍｇ／ｋｇの初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師によって決定される通り、必要に応じて、ｓ．ｃ．送達される１５０ｍｇ又は３００ｍｇに調整することができる。
【００７７】
具体的実施形態では、第１日（Ｄ１）、第１５日（Ｄ１５）、Ｄ２９、Ｄ５７、Ｄ８５、Ｄ９９、Ｄ１１３及びＤ１４１に３ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３がｓ．ｃ．投与される。
【００７８】
別の具体的実施形態では、Ｄ１、Ｄ１５、Ｄ２９、Ｄ５７、Ｄ８５、Ｄ９９、Ｄ１１３及びＤ１４１に１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３がｉ．ｖ．投与される。
【００７９】
さらに別の具体的実施形態では、６００ｍｇ  ＣＦＺ５３３の４つの単位用量を含む負荷用量が週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与され（すなわちＤ１、Ｄ８、Ｄ１５及びＤ２２での６００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．））、それに続いて３００ｍｇの単位用量を含む維持用量が週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される（すなわちＤ２９からＤ８５までの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．））。
【００８０】
さらなる具体的実施形態では、対象１ｋｇあたり１０ｍｇのＣＦＺ５３３の単回用量を含む負荷用量が第１日に１回ｉ．ｖ．投与され、それに続いて３００ｍｇの単位用量を含む維持用量が週１回（Ｑ１Ｗ）ｓ．ｃ．投与される（すなわちＤ８からＤ８５までの週１回の３００ｍｇ  ＣＦＺ５３３（ｓ．ｃ．））。
【００８１】
ＣＦＺ５３３は、年４回、毎月、毎週又は隔週、例えば皮下に約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約６００ｍｇの単位用量で皮下注射により、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ又は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇが投与される投薬で投与することができる。
【００８２】
ＣＦＺ５３３は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの負荷用量で毎週、皮下注射により投与することができ、ここで、この負荷用量は、１〜４週間にわたって投与される。
【００８３】
負荷用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与でもあり得る。また、負荷用量は、約１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び／又は６００ｍｇの活性成分の用量で毎週又は隔週、皮下に投与することができる。
【００８４】
ＣＦＺ５３３の負荷レジメン又は投薬（１５０／３００／６００ｍｇなど、毎週又は隔週）に、毎週、隔週又は毎月（４週おきに）投与される維持レジメン又は投薬が続くことが好ましい。維持用量は、毎週若しくは隔週３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、又は隔週６００ｍｇ、又は４週おきに６００ｍｇであることが好ましい。
【００８５】
抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片は、ＣＦＺ５３３、その機能性誘導体又はそのバイオ後続品であり得る。
【００８６】
本明細書で定義される場合、「単位用量」は、約７５ｍｇ〜９００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ又は例えば約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇから構成され得るｓ．ｃ．用量を指す。例えば、単位ｓ．ｃ．用量は、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇである。
【００８７】
定義
本明細書で使用する場合、ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５とも呼ばれる表面抗原分類４０を指す。用語ＣＤ４０は、別段の記述がない限り、配列番号１９において定義される通りのヒトＣＤ４０を指す。
【００８８】
数値ｘに関する用語「約」は、例えば、＋／−１０％を意味する。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであるか、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【００８９】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
【００９０】
用語「含む」は、「包含する」並びに「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、専らＸのみからなる可能性があるか、又は何らかの追加のものが含まれる（例えば、Ｘ＋Ｙ）可能性がある。
【００９１】
ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間「ｔ」（ここで、ｔは、投与後の定義された時点である）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す［質量×時間／体積］。
【００９２】
ＡＵＣｔｘ−ｔｙは、時間「ｘ」から時間「ｙ」（ここで、「時間ｘ」及び「時間ｙ」は、投与後の定義された時点である）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を表す。
【００９３】
Ｃｍａｘは、薬物投与後に観察される最大血漿中濃度である［質量／体積］。
【００９４】
Ｃｍｉｎは、薬物投与後に観察される最小血漿中濃度である。
【００９５】
Ｃトラフは、投薬期間の開始の直前又は投薬間隔の最後に観察される血漿中濃度である。
【００９６】
Ｔｍａｘは、薬物投与後に最大濃度に到達するまでの時間である［時間］。
【００９７】
ｓｓ（下付き文字）は、パラメータが定常状態で定義されることを示す。
【００９８】
本明細書で使用される用語「抗体」又は「抗ＣＤ４０抗体」などは、ＣＤ４０と（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）相互作用する抗体全体を指す。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。用語「抗体」には、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体又はキメラ抗体が含まれる。抗体は、あらゆるアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのもの、好ましくはＩｇＧ、最も好ましくはＩｇＧ１であり得る。例示的な抗体としては、表１に記述した通り、ＣＦＺ５３３（本明細書ではｍＡｂ１とも称される）及びｍＡｂ２が挙げられる。
【００９９】
軽鎖及び重鎖の両方は、構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。用語「定常」及び「可変」は、機能に関して使用される。この点に関して、軽（ＶＬ）鎖部分と重（ＶＨ）鎖部分との両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することを理解されたい。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的性質を与える。慣例により、定常領域ドメインの付番は、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端から遠位になるにつれて増加する。Ｎ末端は、可変領域であり、Ｃ末端は、定常領域であり、ＣＨ３及びＣＬドメインは、それぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を事実上含む。具体的には、用語「抗体」には、特にＩｇＧ−ｓｃＦｖ型が含まれる。
【０１００】
抗体の用語「抗原結合部分」（又は単に「抗原部分」）は、本明細書で使用する場合、抗原又はエピトープと特異的に結合する能力を保持するタンパク質など、抗体の全長又は１つ又は複数の断片（例えば、ＣＤ４０の一部）を指す。
【０１０１】
「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，」５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナンバリング（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２−１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５−７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）によって記載されているものを含めた、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定される境界を伴うアミノ酸配列である。ＩＭＧＴでは、抗体のＣＤＲ領域は、ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ  Ａｌｉｇｎプログラムを使用して決定することができる。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「エピトープ」は、免疫グロブリンに高い親和性で結合する能力があるあらゆる決定基を指す。エピトープは、その抗原を特異的に標的にする抗体によって結合される抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合、抗体と直接的に接触する特異的なアミノ酸が含まれる。エピトープは、タンパク質上に存在することが最も多いが、核酸などの他の種類の分子上に存在する場合もあり得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面集団を含むことができ、特異的な三次元構造特性及び／又は特異的な電荷特性を有することができる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。
【０１０３】
表現「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＣＤ４０と特異的に結合する単離された抗体は、ＣＤ４０以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ＣＤ４０と特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＣＤ４０分子などの他の抗原との交差反応性を有することができる。さらに、単離された抗体は、他の細胞性材料及び／又は化学物質を実質的に含まない可能性がある。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ−ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。
【０１０４】
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４  ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ  ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
【０１０５】
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ−α−アミノ酸を指し、例えばＤ−アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＣＤ４０と結合する能力を依然として有するままである。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「Ｆｃ領域」は、抗体の定常ドメインの、ＣＨ３、ＣＨ２及びヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択的に、Ｆｃ領域には、いくつかの抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインが含まれる可能性がある。Ｆｃ領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含むことができる。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域のＣＨ３領域を含む。別の実施形態では、本発明は、抗体の定常ドメイン由来のＦｃ領域、ＣＨ１領域及びＣκ／λ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域、例えば重鎖定常領域を含む。一実施形態では、こうした定常領域は、野生型の定常領域と比較して改変される。すなわち、本明細書で開示した本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の１つ又は複数に対する且つ／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）に対する変更又は改変を含むことができる。改変の例としては、１つ又は複数のドメイン内の１つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失又は置換が含まれる。こうした変更は、エフェクター機能、半減期などを最適化するために含めることができる。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。本明細書で使用する場合、ＩｇＧ抗体又はその断片（例えば、Ｆａｂ断片）に関する用語「高親和性」は、標的抗原に対する１０−８Ｍ以下、１０−９Ｍ以下、又は１０−１０Ｍ、又は１０−１１Ｍ以下、又は１０−１２Ｍ以下、又は１０−１３Ｍ以下のＫＤを有する抗体を指す。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプについて異なる可能性がある。例えば、ＩｇＭアイソタイプについての高親和性結合は、１０−７Ｍ以下又は１０−８Ｍ以下のＫＤを有する抗体を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ＣＤ４０ポリペプチドと特異的に結合する」抗体又はタンパク質は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ４０ポリペプチドと結合する抗体又はタンパク質を指すことが意図される。
【０１０９】
「ＣＤ４０以外の抗原と交差反応する」抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＫＤで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。「特定の抗原と交差反応しない」抗体は、１００ｎＭ以上のＫＤ、又は１μＭ以上のＫＤ、又は１０μＭ以上のＫＤで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。ある種の実施形態では、抗原と交差反応しないこうした抗体は、標準の結合アッセイにおいて、これらのタンパク質に対する本質的に検出不可能な結合を呈する。
【０１１０】
用語「Ｋａｓｓｏｃ」又は「Ｋａ」は、本明細書で使用する場合、特定の抗体−抗原相互作用の会合速度を指すことが意図されるのに対して、用語「Ｋｄｉｓ」又は「Ｋｄ」は、本明細書で使用する場合、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。
【０１１１】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、Ｋａに対するＫｄの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られてモル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞傷害」活性は、細胞枯渇活性を指す。ＡＤＣＣ活性は、当業者に周知のＡＤＣＣアッセイによって測定することができる。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「サイレント」抗体は、ＡＤＣＣアッセイにおいて測定された場合にＡＤＣＣ活性を呈さないか又は低いＡＤＣＣ活性を呈する抗体を指す。
【０１１４】
一実施形態では、用語「ＡＤＣＣ活性なし又は低いＡＤＣＣ活性」は、サイレント抗体が、標準のＡＤＣＣアッセイにおいて測定された場合に５０％未満の特異的細胞溶解、例えば１０％未満の特異的細胞溶解であるＡＤＣＣ活性を呈することを意味する。「ＡＤＣＣ活性なし」は、サイレント抗体が、１％未満であるＡＤＣＣ活性（特異的細胞溶解）を呈することを意味する。
【０１１５】
エフェクター機能の抑制は、抗体のＦｃ領域内の変異によって得ることができ、当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．ｖｏｌ．２０（６）：６８５−６９１）；並びにＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４−６９；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｗ．，上記）。サイレントＦｃ  ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１  Ｆｃアミノ酸配列内のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む、いわゆるＬＡＬＡ変異体を含む。サイレントＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ変異を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、グリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらすＮ２９７Ａ変異を含む。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、いずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を回復させること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症又は進行を遅らせるか、又は停止させるか、又は軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって認識可能ではない可能性があるものを含めた少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は回復させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）若しくは生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はこれらの両方により、疾患又は障害を調節することを指す。より具体的には、疾患ＨＳを「治療すること」という用語は、ＨＳ患者における炎症性病変を（数又は質において又はその体積及びサイズを低下させることにおいて）治療すること、及び／又は膿瘍及び炎症性小結節を治療すること、及び／又はＨＳ患者における瘻孔を排膿させること、及び／又は瘢痕化の量を低下させること、及び／又は瘢痕化と関連する機能的制約を緩和することを指す。疾患ＨＳを治療することは、ＨＳと関連する疼痛、疲労及び／又はそう痒を緩和すること、膿放出を軽減すること及び膿放出と関連する臭いを軽減すること、並びに／又はＨＳ患者についての生活の質を向上させること及び／又は労働障害を軽減することも指す。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、疾患又は障害の開始又は発症又は進行を遅延させることを指す。より具体的には、疾患ＨＳを「予防すること」という用語は、ＨＳ紅斑及び／又は新たな病変が出現することを妨げること、瘢痕化を妨げること及び瘢痕化と関連する機能的制約を妨げること、並びに／又は特にＨＳに関する機能的制約に対する外科的介入を妨げることを指す。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、対象は、こうした対象が、こうした治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要として」いる。
【０１２０】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、対象化合物の用語「投与」又は「投与すること」は、治療を必要としている対象に対して本発明の化合物及びそのプロドラッグを提供することを意味する。１つ又は複数のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、任意の順序での任意の投与経路での同時（並行）及び連続的投与が含まれる。１つの投与は、治療効果を達成するためにどの程度の薬物物質が投与される必要があるかに応じて、単回注射又は互いに併せて送達される複数回注射であり得る。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【０１２３】
表現「治療レジメン」は、病気を治療するために使用されるレジメン、例えばＨＳの治療中に使用される投薬プロトコルを意味する。治療レジメンには、負荷レジメン（又は負荷投薬）、それに続く維持レジメン（又は維持投薬）が含まれ得る。
【０１２４】
表現「負荷レジメン」又は「負荷期間」は、疾患の初期治療のために使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キット、プロセス及びレジメン（例えば、ＨＳを治療する方法）は、負荷レジメン（又は負荷投薬）を用いる。いくつかの場合、負荷期間は、最大の有効性に到達するまでの期間である。負荷レジメンの一般的目標は、治療レジメンの最初の期間中、患者に対して高レベルの薬物を提供することである。負荷レジメンは、医師が維持レジメン中に用いるであろうよりも多い用量の薬物を投与すること、若しくは医師が維持レジメン中に薬物を投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること、又はこれらの両方を含むことができる。用量漸増は、負荷レジメン中又は後に行うことができる。
【０１２５】
表現「維持レジメン」又は「維持期間」は、病気の治療中の患者の維持のため、例えば患者を負荷レジメン又は期間後に長期間（数か月又は数年）、寛解状態に維持するために使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。いくつかの実施形態では、開示した方法、使用及びレジメンは、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、継続療法（例えば、一定の間隔で、例えば毎週、隔週又は毎月（４週おきに）、毎年などで薬物を投与すること）、又は間欠療法（例えば、断続的治療、間欠治療、再発時の治療又は特定のあらかじめ定められた基準の到達［例えば、疼痛、疾患顕在化など］時の治療）を用いることができる。用量漸増は、維持レジメン中に行うことができる。
【０１２６】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ式ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を自分自身のために投与する）ことができるか、又は医師が薬物を投与することができる。
【実施例】
【０１２７】
実施例１．ＣＤ４０アンタゴニスト
抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書に開示されている。抑制されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、他の抗ＣＤ４０抗体と比較して改善された安全性プロフィールを有することが予測され、特に非腫瘍性の適応症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）により適している可能性がある。
【０１２８】
本発明者らの拘束力のない仮説によれば、ｍＡｂ１及びｍＡｂ２と称される、米国特許第８８２８３９６号明細書及び米国特許第９２２１９１３号明細書による２種のｍＡｂは、ＨＳの治療に適した化合物であると考えられる。ＣＦＺ５３３とも呼ばれる抗体ｍＡｂ１が特に好ましい。
【０１２９】
ｍＡｂ１は、インビトロでのＣＤ１５４誘導性の活性化並びにインビボでのＴ細胞依存性抗体形成及び胚中心形成を阻害する。
【０１３０】
当業者が本発明を実施できるようにするために、ｍＡｂ１及びｍＡｂ２のアミノ酸及びヌクレオチド配列を下の表１に提供する。
【０１３１】
当技術分野で公知の別の抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８５６８７２５Ｂ２号明細書に記載されている通りの、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｉｒｉｎ  ＣｏからのＡＳＫＰ１２４０である。
【０１３２】
当技術分野で公知のさらに別の抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８５９１９００号明細書に記載されている通りの、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからのＢＩ６５５０６４である。
【０１３３】
当技術分野で公知のさらなる抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８６６９３５２号明細書に記載されている通りの、Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＦＦＰ１０４である。
【０１３４】
別の治療モダリティは、抗ＣＤ４０Ｌ−Ｔｎ３融合タンパク質であるＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＭＥＤＩ４９２０、又はＢｉｏｇｅｎからの抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＢＩＩＢ０６３、ＵＣＢ／Ｂｉｏｇｅｎからのダピロリズマブペゴール（ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、又はＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのレトリズマブ（ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）であり得る。
【０１３５】
上に言及した抗体と同じ作用様式を有する抗体、いわゆるバイオ後続品も、当業者によって理解されるであろう通り、本開示によって包含される。
【０１３６】
【表１−１】
2021506953.tif 000002
【０１３７】
【表１−２】
2021506953.tif 000003
【０１３８】
【表１−３】
2021506953.tif 000004
【０１３９】
【表１−４】
2021506953.tif 000005
【０１４０】
【表１−５】
2021506953.tif 000006
【０１４１】
【表１−６】
2021506953.tif 000007
【０１４２】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体であって、配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０１４３】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体であって、配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０１４４】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体であって、配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０１４５】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体であって、配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体であって、サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【０１４７】
好ましい実施形態では、ｍＡｂ１と称される抗ＣＤ４０抗体が提供される。具体的には、ｍＡｂ１は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含み、且つｍＡｂ２は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０１４８】
１．発現系
軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを標準の技術によって宿主細胞に遺伝子導入させる。様々な形式の用語「遺伝子導入」は、外来性ＤＮＡの原核生物又は真核生物宿主細胞への導入のために一般に使用される非常に様々な技術、例えば電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン遺伝子導入などを包含することが意図される。本発明の抗体を原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞のいずれかにおいて発現させることは、理論的に可能である。真核細胞、例えば哺乳類宿主細胞、酵母又は糸状菌における抗体の発現が論じられている。なぜなら、こうした真核細胞、特に哺乳類の細胞が、適切にフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築及び分泌する可能性は、原核細胞よりも高いからである。
【０１４９】
具体的には、クローニング又は発現ベクターは、好適なプロモーター配列に動作可能なように連結される、以下のコード配列（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）ｍＡｂ１の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号１５及び配列番号１６、又は
（ｂ）ｍＡｂ２の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号１７及び配列番号１８
のいずれかの少なくとも１つを含むことができる。
【０１５０】
本発明の組換え抗体を発現させるための哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ，１９８２  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されている通りのＤＨ  ＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ，１９８０  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されているｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞が含まれる）、ＣＨＯＫ１  ｄｈｆｒ＋細胞株、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞が含まれる。特に、ＮＳＯ骨髄腫細胞との使用のために、別の発現系は、ＰＣＴ公報国際公開第８７／０４４６２号パンフレット、国際公開第８９／０１０３６号パンフレット及び欧州特許第０３３８８４１号明細書に示されているＧＳ遺伝子発現系である。
【０１５１】
抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞に導入する場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現又は宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準のタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる（例えば、Ａｂｈｉｎａｖ  ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ８４８：２８−３７を参照されたい）。
【０１５２】
宿主細胞は、ｍＡｂ１又はｍＡｂ２の発現及び産生に適した条件下で培養することができる。
【０１５３】
２．医薬組成物
治療用抗体は、典型的には、直ちに投与可能な水性の形態又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。抗ＣＤ４０抗体は、凍結乾燥物として又は例えばプレフィルドシリンジに入れた水性の組成物として製剤化することができる。製剤は、薬物製（ＤＰ）とも呼ばれる。
【０１５４】
好適な製剤は、再構成して、患者への送達のための高濃度の抗体活性成分且つ低レベルの抗体凝集を伴う溶液を与えることができる、水性の医薬組成物又は凍結乾燥物を提供することができる。高濃度の抗体は、これにより、患者に送達されなければならない材料の量が減るために有用である。投薬体積の低下により、患者に一定用量を送達するためにかかる時間が最小限になる。高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含む本発明の水性組成物は、皮下投与に特に適している。
【０１５５】
したがって、本発明は、ｍＡｂ１又はｍＡｂ２などの抗ＣＤ４０抗体を含む、対象における投与、例えば皮下投与に適した水性医薬組成物を提供する。
【０１５６】
抗ＣＤ４０抗体は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ｍＡｂ１又はｍＡｂ２などの抗ＣＤ４０抗体に加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。
【０１５７】
ある具体的実施形態では、薬物製品（ＤＰ）とも呼ばれる組成物は、６．０のｐＨを有し、且つ
（ｉ）１５０ｍｇ／ｍＬ  ｍＡｂ１又はｍＡｂ２、
（ｉｉ）２７０ｍＭスクロース（安定剤として）、
（ｉｉｉ）３０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン（緩衝剤として）、及び
（ｉｖ）０．０６％ポリソルベート２０（界面活性剤として）
を含む、水性製剤から調製される凍結乾燥製剤である。
【０１５８】
別の具体的実施形態では、薬物製品（ＤＰ）とも呼ばれる医薬組成物は、６．０のｐＨを有し、且つ
（ｉ）１５０ｍｇ／ｍＬ  ｍＡｂ１又はｍＡｂ２、
（ｉｉ）２７０ｍＭスクロース（安定剤として）、
（ｉｉｉ）３０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン（緩衝剤として）、及び
（ｉｖ）０．０６％ポリソルベート２０（界面活性剤として）
を含む、水性医薬組成物である。
【０１５９】
３．組み合わせ
本発明は、こうした治療及び／又は予防を必要としている患者におけるＨＳの治療又は予防に使用するための、ＣＤ４０アンタゴニスト、特に抗ＣＤ４０抗体、例えばＣＦＺ５３３（イスカリマブ）と、１種又は複数の追加の治療薬との組み合わせにさらに関する。
【０１６０】
こうした追加の治療薬は、局所的治療（クリーム［非ステロイド性又はステロイド性］、洗浄剤、消毒剤）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質又は化学的実体を用いる）、消毒剤、光線力学療法及び外科的介入（レーザー、排膿又は切開、切除）に含めることができる。
【０１６１】
ＨＳの治療中の、開示したＣＤ４０アンタゴニスト、例えばイスカリマブなどの抗ＣＤ４０抗体と組み合わせた使用のための追加の非限定的な治療薬である。開示したＣＤ４０アンタゴニストと共に使用するための全身治療に使用されるＨＳ薬剤の非限定的な例としては、ＩＬ−１７アンタゴニスト（イキセキズマブ、ブロダルマブ、セクキヌマブ、ＣＪＭ１１２）、それだけでなくＩＬ１７Ａ／Ｆアンタゴニスト（ビメキズマブなど）又はＩＬ１７Ｃアンタゴニスト（ＭＯＲ１０６など）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）遮断薬（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）など）、インターロイキン１２／２３遮断薬（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブ及びブリアキヌマブなど）、ＩＬ−２３遮断薬（グセルクマブ、チルドラキズマブ及びリサンキズマブなど）ｐ１９阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアプレミラスト又はＯｔｅｚｌａ（登録商標）、補体経路阻害剤、例えばＢ因子阻害剤（例えば、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示されている化合物又は４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸としても公知であるＬＮＰ０２３）、Ｃ５ａ阻害剤（ＩＦＸ−００１、Ａｖａｃｏｐａｎとしても公知であるＣＣＸ１６８）、ＩＬ−１アンタゴニスト（カナキヌマブ、ゲボキズマブ、リロナセプト、アナキンラ、ＭａＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ）、インフラマソーム阻害剤、例えばＮＬＲＰ３阻害剤及びＮＬＲＰ５阻害剤など、ＣＸＣＲ１／２阻害剤、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−３６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇剤（特にＣＤ２０アンタゴニスト、例えばリツキシマブなど、並びにＢＡＦＦ−Ｒ及びＬＴＡ４Ｈ阻害剤）、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト及びデフェンシンアンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など）並びに広域スペクトルの経口ＪＡＫ阻害剤又はより特異的なＴＹＫ２又はＪＡＫ１、ＪＡＫ２若しくはＪＡＫ３阻害剤が挙げられる。
【０１６２】
ＨＳの治療中の、開示したＣＤ４０アンタゴニストと組み合わせた使用のための追加のＨＳ薬剤としては、レチノイド、例えばアシトレチン（例えば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））及びイソトレチノインなど、免疫系抑制剤（例えば、ラパマイシン、Ｔ細胞遮断薬［例えば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）及びＲａｐｔｉｖａ（登録商標）［エファリズマブ］）シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、レフルノミド、タクロリムスなど）、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、スルファサラジン、６−チオグアニン、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル及びフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルヒチン、アリトレチノイン、ステロイド、副腎皮質ステロイド、セルトリズマブ、モメタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ボツリヌス毒素、トリアムシノロン、ＩＦＸ−１（ＩｎｆｌａＲｘ）、ＬＹ−３０４１６５８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＴＥ−２２３２（Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ）、Ｎｓａｉｄ、ＣＯＸ阻害剤、処方薬の麻薬、ケトプロフェン、コデイン、ガバペンチン、プレガバリン、ゲンタニル（ｇｅｎｔａｎｙｌ）、抗生物質（局所用、経口用、ＩＶ）（例えば、クリンダマイシン、リファンピン、テトラサイクリン、サレサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、セフトリアキソン、モキシフロキサシン、メトロニダゾール、単独で又は組み合わせとして）、副腎皮質ステロイド（注射用又は経口）、抗アンドロゲン／ホルモン療法（経口避妊薬、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリド、プロゲステロンＩＵＤ、酢酸シプロテロン、エチニルエストラジオール、ゲストデン、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ドロスピレノン、スピロノラクトン）、トリアムシノロンアセトニド、ＭＥＤＩ８９６８、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、メトホルミン、アダパレン、アゼライン酸及び亜鉛が挙げられる。
【０１６３】
開示したキット、方法及び使用に使用するための好ましい組み合わせには、ＴＮＦα遮断薬、ＩＬ−１７又はＩＬ２３及び／又はＩＬ１及び／又はＩＬ１８遮断薬などの他の生物製剤が含まれる。
【０１６４】
組み合わせに使用するためのＴＮＦα遮断薬の例は、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ及びゴリムマブである。ＩＬ１７遮断薬の例は、イキセキズマブ、ブロダルマブ、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２である。ＩＬ２３遮断薬の例は、グセルクマブ、チルドラキズマブ及びリサンキズマブである。ＩＬ１遮断薬の例は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、リロナセプト、アナキンラ、ＭａＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ）である。
【０１６５】
４．投与経路
典型的には、抗体又はタンパク質は、注射により、例えば静脈内、腹腔内又は皮下に投与される。この投与を実行するための方法は、当業者に公知である。局所的若しくは経口的に投与することができるか、又は粘膜を透過する能力がある可能性がある組成物を得ることも可能である。当業者によって理解されるであろう通り、選択された特定の投与経路に対して適切であるような、投与するのに適したあらゆる手段を使用することができる。
【０１６６】
可能な投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内（Ｉ．Ｖ．若しくはＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内、皮下（Ｓ．Ｃ．若しくはＳＣ）又は注入）、経口及び肺内（例えば、吸入）、経鼻、経皮（局所）、経粘膜及び直腸内投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下適用のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の構成成分を含むことができる：無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば酢酸、クエン酸又はリン酸及び張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアルに封入することができる。
【０１６７】
抗ＣＤ４０療法は、本発明の抗体又はタンパク質の負荷レジメン又は負荷投薬を、抗ＣＤ４０療法を必要としている対象に投与することによって開始することができる。「負荷用量」は、対象に１回又は数回投与される本発明の抗ＣＤ４０抗体又はタンパク質の初回投薬を意図し、ここで、投与される本発明の抗体又はタンパク質の用量は、より高い投薬範囲（すなわち約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約３０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）又は約６００ｍｇ若しくは約３００ｍｇ若しくは約１５０ｍｇ（毎週、隔週、最大４週間））の範囲内にある。「負荷レジメン」は、単回投与又は反復投与、例えば単回又は反復静脈内注入として又は疾患の重症度に応じて、「負荷投薬」レジメンにおいて組み合わせられる反復皮下投与として施すことができる。次いで、「負荷レジメン」の施与後、１種又は複数の追加の治療有効用量の本発明の抗ＣＤ４０抗体又はタンパク質を対象に投与する。その後の治療有効用量は、例えば、毎週の投薬スケジュールに従って又は２週に１回（隔週）、３週に１回若しくは４週に１回投与することができる。こうした実施形態では、その後の治療有効用量は、一般に、より低い投薬範囲（すなわち約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）又は毎週、隔週若しくは４週おきに皮下に投与される、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ若しくは約６００ｍｇ）の範囲内にある。
【０１６８】
代わりに、いくつかの実施形態では、「負荷レジメン」後、その後の治療有効用量の本発明の抗ＣＤ４０抗体又はタンパク質が、「維持スケジュール」（ここで、本発明の治療有効用量の抗体又はタンパク質は、１か月に１回、６週に１回、２か月に１回、１０週に１回、３か月に１回、１４週に１回、４か月に１回、１８週に１回、５か月に１回、２２週に１回、６か月に１回、７か月に１回、８か月に１回、９か月に１回、１０か月に１回、１１か月に１回又は１２か月に１回投与される）に従って投与される。こうした実施形態では、本発明の抗ＣＤ４０抗体又はタンパク質の治療有効用量は、特に、その後の用量がより高頻度の間隔、例えば毎週、２週に１回〜４週に１回投与される場合、より低い投薬範囲（すなわち約０．００３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲内にあるか、又は特にその後の用量がより低頻度の間隔で投与される場合、例えばその後の用量が１か月〜１２か月離れて投与される場合、より高い投薬範囲（すなわち１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば３０ｍｇ／ｋｇ）の範囲内にある。
【０１６９】
投薬のタイミングは、一般に、「ベースライン」としても公知である、活性な化合物（例えば、ｍＡｂ１）の第１の投与の日から測定される。しかし、異なる医療提供者が異なる命名規則を使用する。
【０１７０】
特に、第０週は、医療提供者によって第１週とみなされる可能性がある一方、第０日は、医療提供者によって第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師が、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えば３週中／第２１日、３週中／第２２日、４週中／第２１日、４週中／第２２日にある用量が与えられると称する可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、限定的なものと解釈されるべきではなく、すなわち医師が特定の週を「第１週」と呼ぶか「第２週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）の毎週の用量の規定であることが当業者によって理解されるであろう。本明細書に記述する投薬計画の例は、図１及び２において参照される。ある用量が厳密な時点で提供される必要はないことが理解されるであろう。例えば、およそ第２９日の予定である用量は、これが適切な週に提供されるのであれば、例えば第２４日〜第３４日、例えば第３０日に提供される可能性がある。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン（ｐｅｎ）、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積の抗ＣＤ４０抗体をその中に配置していることを意味するために使用される。一例としては、所望される用量が５００ｍｇである場合、臨床医は、２５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、１０００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される５００ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ｓ．ｃ．又はｉ．ｖ．）を介して、所望される用量の抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１を提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望される皮下用量が５００ｍｇである場合、臨床医は、２５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の２ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の１ｍｌ、１０００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する抗ＣＤ４０抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの抗ＣＤ４０抗体製剤は、抗ＣＤ４０抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ未満の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。しかし、例えばパッチ／ポンプ機構を使用して、時間をかけてより高い体積を送達することができる。
【０１７３】
本明細書で開示するのは、患者における化膿性汗腺炎の治療のための医薬品（ここで、医薬品は、容器を含むように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１）の送達を可能にするのに十分な量の抗ＣＤ４０抗体を有する）の製造のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）の使用である。
【０１７４】
本明細書で開示するのは、患者における化膿性汗腺炎の治療のための医薬品（ここで、医薬品は、単位用量あたり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｍＡｂ１）の全身送達（例えば、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．送達）を可能にするための投薬量で製剤化される）の製造のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）の使用である。
【０１７５】
５．キット
本開示は、（場合に応じて）抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１で、化膿性汗腺炎を患う患者を治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、（例えば、液体又は凍結乾燥形態の）抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片、例えばｍＡｂ１又は（上に記載した）抗ＣＤ４０抗体を含む医薬組成物を含む。さらに、こうしたキットは、抗ＣＤ４０抗体を投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ／ポンプ）及び使用のための説明書を含むことができる。説明書は、具体的な投薬レジメンの一部として、患者に抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）を提供することを明らかにすることができる。これらのキットは、乾癬を治療するため、例えば封入される抗ＣＤ４０抗体、例えばｍＡｂ１と組み合わせた送達のための（上に記載した）追加の治療薬も含有することができる。
【０１７６】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ／ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を自分自身のために投与する）ことができるか、又は介護者又は医師が薬物を投与することができる。
【０１７７】
本明細書で開示するのは、ａ）治療有効量の抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物、ｂ）抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片を患者に投与するための手段、及びｃ）抗ＣＤ４０抗体若しくはその抗原結合断片を、それを必要とする患者にヒト対象の１キログラムあたり約３〜約３０ｍｇの活性成分の用量（１週おきに１回を３回）、それに続いてヒト対象の１キログラムあたり約３〜約３０ｍｇ、例えば１０ｍｇの活性成分の毎月投薬、又は約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約６００ｍｇ（維持レジメン中、毎週、隔週又は毎月）として皮下に投与することを提供する説明書を含む、化膿性汗腺炎を有する患者の治療のためのキットである。
【０１７８】
ある具体的実施形態では、化膿性汗腺炎の治療のための医薬品の製造のための、ａ）抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びｂ）抗ＣＤ４０抗体を、化膿性汗腺炎を有する患者に皮下投与するための手段の使用が提供され、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ）ヒト対象の１キログラムあたり約３〜約３０ｍｇ、例えば１０ｍｇの活性成分の用量で１週おきに１回を３回、患者に静脈内投与され、
ｉｉ）その後、ヒト対象の１キログラムあたり約３〜約３０ｍｇ、例えば１０ｍｇの活性成分の毎月の用量として患者に静脈内投与され、ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｅ）サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｆ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【０１７９】
別の具体的実施形態では、ＨＳの治療のための医薬品の製造のための、ａ）抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びｂ）抗ＣＤ４０抗体を、ＨＳを有する患者に皮下投与するための手段の使用が提供され、ここで、抗ＣＤ４０抗体は、
ｉ）約１５０ｍｇの活性物質、約３００ｍｇの活性物質又は約６００ｍｇの活性物質（毎週又は隔週）の用量で患者に皮下投与され、
ｉｉ）その後、約１５０ｍｇの活性物質、約３００ｍｇの活性物質又は約６００ｍｇの活性物質の毎週、隔週又は毎月（４週おき）の用量として患者に皮下投与され、ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｅ）サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｆ）配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される。
【０１８０】
実施例２．薬理学
１．第１の薬理学
ｍＡｂ１は、ヒトＣＤ４０と高親和性（０．３ｎＭのＫｄ）で結合する。しかし、これは、Ｆｃγ受容体（ＣＤ１６が含まれる）と結合せず、又は抗体依存性細胞傷害若しくは補体依存性細胞傷害を媒介しない。ｍＡｂ１は、ヒト白血球の組換えＣＤ１５４（ｒＣＤ１５４）誘導性の活性化を阻害するが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）によるＰＢＭＣ増殖又はサイトカイン産生を誘発しない。ｍＡｂ１は、非常に類似の親和性でヒト及び非ヒト霊長類ＣＤ４０と結合する。
【０１８１】
ｍＡｂ１は、インビボで一次及び二次Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）を阻止し、非ヒト霊長類における腎臓同種移植片の生存を延長させることができる（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。さらに、ｍＡｂ１は、構築された胚中心（ＧＣ）をインビボで崩壊させることができる。
【０１８２】
ＣＤ４０受容体占有率と機能活性を、ヒト全血培養を使用してインビトロで同時に評価した。機能活性は、ＣＤ２０陽性細胞（Ｂ細胞）上のＣＤ６９（活性化マーカー）のＣＤ１５４誘導性の発現を介して定量化し、ＣＤ４０占有は、蛍光標識したｍＡｂ１を使用して観察した。ｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９発現の十分な阻害のために、ｍＡｂ１によるほぼ完全なＣＤ４０占有が必要であった。
【０１８３】
２．第２の薬理学
血小板機能及び止血に対するｍＡｂ１の効果を研究し、ｍＡｂ１が血小板凝集反応を誘発せず、むしろ、高濃度で血小板凝集に対するある種の穏やかな抑制効果を呈することが示された。
【０１８４】
実施例３．非臨床の毒性学及び安全性薬理学
ｍＡｂ１を用いる毒性研究は、抗ＣＤ１５４  ｍＡｂを用いる臨床試験において報告された場合に血栓塞栓症の証拠がなかったことを含めて、いずれの有意な臓器毒性も示さなかった（Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）。１３週のＧＬＰアカゲザル研究（１０、５０及び１５０ｍｇ／ｋｇでの毎週の投薬）では、５／２２匹の動物において、進行中の感染症に起因すると考えられるリンパの細胞充実性の増大が認められ、観察結果は、ｍＡｂ１の薬理学と一致していた。５０ｍｇ／ｋｇの２匹の動物の腎臓及び肺において炎症性病変が認められ、２匹の動物のうちの１匹では眼及び気管における病変も認められた。腎臓及び肺に対するｍＡｂ１の直接的影響は、排除することができないが、日和見病原体の確認を含めた証拠の重みは、これらの所見が、ｍＡｂ１介在性の免疫抑制に続発する可能性が高く、感染症由来のものであることを示唆する。これらの炎症所見を考慮して、１３週の毒性研究についての無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を１０ｍｇ／ｋｇに設定した。カニクイザルにおける２６週の慢性毒性研究では、有害なｍＡｂ１関連の所見は発見されなかった。これらのデータに基づいてＮＯＡＥＬを１５０ｍｇ／ｋｇ（２６週）に設定した。平均（全動物）Ｃｍａｘ，ｓｓは、１、５０及び１５０（ＮＯＡＥＬ）ｍｇ／ｋｇ（Ｓ．Ｃ．、毎週）でそれぞれ４４、３２３５及び９６９０μｇ／ｍＬであった。２６週のカニクイザル研究から得られたＮＯＡＥＬは、臨床投薬レジメンを裏付けるために最も適切であると考えられる。
【０１８５】
死後の組織学的及び免疫組織学的評価は、脾臓の皮質Ｂ細胞領域及びリンパ組織におけるＧＣの低下を示した。回復動物は、正常なＴ細胞領域及び増大したＢ細胞領域を伴うリンパ節細胞充実性の増大といういくつかの症例を示し、これは、退薬後のＧＣの再構成と一致していた。回復動物は、ｍＡｂ１の血中濃度が、十分な受容体占有に必要な濃度未満に低下した直後に、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に対する一次ＴＤＡＲを開始することができた。
【０１８６】
Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）の完全な阻害が原因で、ＫＬＨ、すなわちｍＡｂ１に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形成が期待されず、したがってｍＡｂ１の濃度が継続的に薬理学的レベルに維持される場合、ＡＤＡ関連の副作用はなさそうであると考えられる。
【０１８７】
組織交差反応性研究は、ＣＤ４０が、免疫細胞上に存在するだけでなく、様々な組織内にも存在することを示した。これは、主として、内皮及び上皮細胞（ここで、ＣＤ４０は、創傷治癒プロセスに反応することなどのシグナル伝達、ウイルス防御の上方調節及び炎症関連メディエーターに関与する）上でのその発現に起因する。ｍＡｂ１のような拮抗性の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体は、炎症プロセスに寄与することが期待されず、これは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用するインビトロ研究によって確認された。
【０１８８】
完全にガイドラインに従う生殖毒性研究は、これまでのところ行われていない。しかし、適切な生殖毒性学種としてのウサギを確認するために、ウサギにおける用量範囲設定、胚−胎児発生（ＥＦＤ）研究が行われている。胚−胎児発生に対する影響は見られず、いずれの群でも治療関連の胎児外部奇形は存在しなかった。
【０１８９】
結論として、この非臨床データは、化膿性汗腺炎を患う患者における研究を支持する。
【０１９０】
実施例４．非臨床の薬物動態及び薬力学
１．薬物動態（ＰＫ）
ＩｇＧ免疫グロブリンに典型的であるが、ｍＡｂ１の排除の主要な経路は、血漿と平衡状態にある部位で起こるタンパク質分解性の異化作用を介する可能性が高い。さらに、ｍＡｂ１−ＣＤ４０複合体の結合及び内在化は、迅速な飽和性のクリアランス経路をもたらした。これは、約１０〜２０μｇ／ｍＬでの屈曲点を示す非線形のｍＡｂ１血清中濃度−時間プロフィールによって示された。クリアランス全体に対するＣＤ４０介在性のクリアランスの寄与は、ＣＤ４０発現、内在化及び受容体代謝回転速度のレベルと共にｍＡｂ１濃度に依存する。ｍＡｂ１＞１０〜２０μｇ／ｍＬの血清中濃度について線形の動態が予想されるのに対し、より低い濃度では非線形動態が明らかになる。
【０１９１】
２．薬力学（ＰＤ）
カニクイザルにおけるＰＫ／ＰＤ研究では、ＰＫプロフィールにおける屈曲点（約１０μｇ／ｍＬ）は、独立したリンパ球標的飽和アッセイにおいて決定される場合のＣＤ４０飽和の低下と関係があった。したがって、この屈曲点は、ＣＤ４０の飽和のレベルについてのマーカー及び標的エンゲージメントを示す証拠とみなされる。
【０１９２】
ＣＤ４０占有率と薬力学的活性との関連を、ＫＬＨで免疫を受けたアカゲザルにおいてさらに実証した。サルは、ＫＬＨで３回免疫を受けた（１回目は、投薬の約３週前であり、２回目は、ｍＡｂ１投与の２週後であり、３回目は、ｍＡｂ１の完全なウォッシュアウト後であった）。第２のＫＬＨワクチン接種時の血漿中濃度＞４０μｇ／ｍＬのｍＡｂ１によるＣＤ４０占有は、リコール抗体反応を完全に予防した。ｍＡｂ１がなくなると、すべての動物は、第３のＫＬＨに対する十分なメモリー抗体反応を開始した。これらの結果は、既存のメモリーＢ細胞の機能が影響を受けなかったことを示唆する。ｍＡｂ１の完全な排除後、破傷風トキソイド（ＴＴｘ）での免疫化は、治療されていない動物と同様の抗ＴＴｘ−ＩｇＧ／ＩｇＭ力価をもたらし、ｍＡｂ１排除後に十分なＴＤＡＲが回復したことを実証した。
【０１９３】
３．免疫原性
免疫抑制薬から予測される通り、アカゲザル（単一用量）における免疫原性データは、ＫＬＨ−ＴＤＡＲ実験からの結果と一致しており、ｍＡｂ１による十分なＣＤ４０占有下ではｍＡｂ１に対する免疫応答が開始されない可能性があることを裏付けた。
【０１９４】
４．治療レジメン
ｍＡｂ１の薬物動態学的及び薬力学的プロフィール並びにｍＡｂ１の前臨床及び臨床研究の結果に基づいて、以下の治療レジメンを使用することができる。
【０１９５】
一実施形態では（図１を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、第１日（第１週）、第８日（第２週）、第１５日（第３週）、第２２日（第４週）及び第２９日（第５週）での６００ｍｇ  ｍＡｂ１（２×２ｍＬ）の毎週のｓ．ｃ．投与の負荷投薬からなる。第５週後、患者は、第４３日（第７週）、第５７日（第９週）などでの１週おきの（又は隔週）６００ｍｇ（２×２ｍＬ）ｓ．ｃ．ｍＡｂ１の維持投薬を受ける。
【０１９６】
一実施形態では（図２Ａ、１を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、２回の投与間に１週間をおいて投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の２回投与からなる負荷投薬、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。
【０１９７】
別の実施形態では（図２Ａ、２を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び３００ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。
【０１９８】
さらに別の実施形態では（図２Ａ、３を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。１５０ｍｇ用量は、好ましくは、１ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して、代わりに１／２倍希釈した２ｍＬ薬物製品（７５ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。
【０１９９】
一実施形態では（図２Ｂ、１を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、２回の投与間に１週間をおいて投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の２回投与からなる負荷投薬、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される３００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。
【０２００】
別の実施形態では（図２Ｂ、２を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び３００ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される３００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。
【０２０１】
さらに別の実施形態では（図２Ｂ、３を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される３００ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。１５０ｍｇ用量は、好ましくは、１ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して、代わりに１／２倍希釈した２ｍＬ薬物製品（７５ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。
【０２０２】
一実施形態では（図２Ｃ、１を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、２回の投与間に１週間をおいて投与される６００ｍｇ  ｍＡｂ１の２回投与からなる負荷投薬、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。１５０ｍｇ用量は、好ましくは、１ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して、代わりに１／２倍希釈した２ｍＬ薬物製品（７５ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。
【０２０３】
別の実施形態では（図２Ｃ、２を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び３００ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。１５０ｍｇ用量は、好ましくは、１ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して、代わりに１／２倍希釈した２ｍＬ薬物製品（７５ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。
【０２０４】
さらに別の実施形態では（図２Ｃ、３を参照されたい）、ｍＡｂ１治療レジメンは、６００ｍｇ  ｍＡｂ１の第１の投与及び１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の第２の投与からなる負荷投薬（ここで、第２の用量は、第１の用量の１週後に投与される）、それに続く２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与される１５０ｍｇ  ｍＡｂ１の投与からなる維持投薬からなる。１５０ｍｇ用量は、好ましくは、１ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して、代わりに１／２倍希釈した２ｍＬ薬物製品（７５ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。６００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の２回の注射を通して皮下投与される。３００ｍｇ用量は、好ましくは、２ｍＬ薬物製品（１５０ｍｇ／ｍＬ）の１回の注射を通して皮下投与される。
【０２０５】
負荷投薬部分と維持投薬部分とに分けられた治療レジメンを有することの利点は、最適な治療効果を可能にすることである。
【０２０６】
本明細書に記載したすべての治療レジメンについて、負荷投薬の目的は、標的飽和（４０μｇ／ｍＬに近い血漿中濃度）、したがって治療効果の開始を達成することであり、維持投薬の目的は、有効性を持続させることである。
【０２０７】
実施例５．ヒト安全性及び忍容性データ
ｍＡｂ１の安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤ活性は、健康な対象及び関節リウマチ（ＲＡ）を患う患者における、ｍＡｂ１の進行中の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の単一用量漸増研究において評価されている。合計４８人の対象が登録されている：最大３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ又はＳ．Ｃ．）の単一用量のｍＡｂ１を受けた３６人の健康な対象及びＲＡを有する１２人の患者（そのうちの６人は、１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の単一用量のｍＡｂ１を受けた）。全体的に見ると、健康なボランティアにおける最大３ｍｇ／ｋｇ  ｍＡｂ１までの単一用量及びＲＡ患者における単一の１０ｍｇ／ｋｇ  ｍＡｂ１は、安全且つ良好な耐容性を示しており、重篤な有害事象の疑い（ＳＡＥ）は発生していない。３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）用量の研究は、ＲＡ患者において進行中である。この研究は、依然として進行中であるため、すべての臨床データは、事実上、予備的であり、ＲＡ患者において最大１０ｍｇ／ｋｇの用量で行われた中間解析に基づいている。
【０２０８】
実施例６．ヒト薬物動態及び薬力学（健康なボランティア及び関節リウマチ患者）
単回ＩＶ又はＳＣ投与後の、健康な対象並びに関節リウマチを患う患者では、ＣＦＺ５３３  ＰＫプロフィールは、標的介在性の消失と一致しており、ＣＤ４０受容体占有率がおよそ９０％未満に低下した場合、非線形ＰＫプロフィール及びより急速なクリアランスがもたらされた。
【０２０９】
中国人対象からのＰＫプロフィールにおけるいくらかの個人間の変動性はあるものの、中国人対象におけるＣＦＺ５３３の消失は、概して、非中国人対象と同様であり、３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）ＣＦＺ５３３後の標的エンゲージメントも同様（約４週）であった。この用量レベルにおいて、血漿中の遊離ＣＦＺ５３３プロフィール、遊離ＣＤ４０及び総ＣＤ４０を測定する末梢Ｂ細胞上のＣＤ４０占有率並びに血漿中の総ＣＤ４０濃度を通して同様のＰＫ／ＰＤプロフィールが示された。
【０２１０】
健康な対象におけるＳＣ投与後、ＣＦＺ５３３は、急速に吸収され、ヒトにおける典型的なＩｇＧ１抗体について予測されるものと一致して分配された。３ｍｇ／ｋｇ（ＳＣ）では、ＣＦＺ５３３は、概して、投与後３日（２人の対象について７日）でピークになり、投薬の１週後、血漿中濃度は、ＩＶ後と同じ範囲であった。３ｍｇ／ｋｇ（ＳＣ）では、標的エンゲージメントの期間は、やはり約４週であった。
【０２１１】
関節リウマチを患う１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の患者では、投与前平均と比較される全血Ｂ細胞上の遊離ＣＤ４０及び血漿中の総ｓＣＤ４０プロフィールによって測定された場合、十分なＣＤ４０占有は、概して、８週間維持された。３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）では、ＰＫ及び血漿中の総ｓＣＤ４０プロフィールは、１６週の標的エンゲージメントの期間と一致していた。
【０２１２】
健康な対象では、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０エンゲージメントは、Ｂ細胞上の遊離ＣＤ４０によって測定される場合のＢ細胞上のＣＤ４０占有率を追跡すると、概して、末梢Ｂ細胞上の総ＣＤ４０の約５０％の減少をもたらした。これは、ＣＦＺ５３３への結合時の膜結合型ＣＤ４０の内在化及び／又はシェディングに起因する可能性が高い。関節リウマチを患う患者では、末梢Ｂ細胞上の総ＣＤ４０の減少は確認されなかった。
【０２１３】
血漿中のＣＦＺ５３３と、全血Ｂ細胞上のＣＤ４０占有率（Ｂ細胞上の遊離ＣＤ４０）との関係が明らかにされ、０．３〜０．４μｇ／ｍＬのＣＦＺ５３３濃度は、全血Ｂ細胞上の十分な（≧９０％と定義される）ＣＤ４０占有と関係があった。
【０２１４】
より一般的には、ＣＦＺ５３３について、非特異的及び特異的な排除経路が特定されている。ＦｃＲｎ受容体によって介在される非特異的な高容量の経路は、一般に、内在性ＩｇＧによって共有される。ＣＦＺ５３３の特異的な標的介在性の消失は、（その後のリソソーム分解を伴って）部分的に内在化され、且つ／又は膜からシェディングされるＣＦＺ５３３−ＣＤ４０複合体の形成をもたらした。標的介在性のプロセスは、ＣＦＺ５３３の飽和性の及び非線形消失をもたらした。ＣＦＺ５３３−ＣＤ４０複合体の形成は、用量／濃度−依存性であり、高濃度のＣＦＺ５３３で飽和が生じた。
【０２１５】
全体的に見ると、ＣＦＺ５３３の消失は、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体に対する、特異的な（標的介在性の）及び非特異的な排除経路の相対的寄与に依存する。ＣＦＺ５３３濃度が標的の濃度よりも低い場合、非線形ＰＫ挙動が観察されたのに対し、ＣＤ４０受容体が飽和しているより高い濃度では非特異的経路が優勢であり、ＣＦＺ５３３の排除が線形であった。
【０２１６】
膜結合型受容体を標的にし、且つ標的介在性の消失を示す典型的なＩｇＧ１抗体について予測される通り、ＣＦＺ５３３の曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ）は、用量の増大よりも大きく（比例を超えて）増大した。したがって、これは、より高い用量でのＣＦＺ５３３の分布容積及びクリアランスの低下と関係があることが予測される。
【０２１７】
１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）ＣＦＺ５３３（１週、十分なＣＤ４０占有）の１人の対象は、ＣＦＺ５３３に対する特異的な抗体を生じた。これは、ＣＦＺ５３３血漿中濃度が定量化の限界未満になり、且つ組織内でいずれかのＣＤ４０経路関連の影響を遮断するのには確実に低すぎるようになってから６週後に検出された。この対象における抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在は、曝露を損なわず、免疫関連の安全性シグナルと関係がなかった。これは、この研究では２％のＡＤＡ発生率に相当する。
【０２１８】
３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ及びＳＣ）の単一用量のＣＦＺ５３３は、十分な（≧９０％）受容体占有率に相当するＣＦＺ５３３濃度において、第１のＫＬＨ免疫化に対する抗ＫＬＨ反応を一時的に抑制した（約３〜４週間）。抗ＫＬＨ一次反応は、ＣＦＺ５３３濃度としてすべての対象において検出され、それに伴って受容体占有率が低下した。すべての対象は、第２のＫＬＨ免疫化（受容体占有の喪失が予測された後に投与される）に対するリコール反応を開始することができた。
【０２１９】
データは、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０エンゲージメントがヒト全血における組換え型ヒトＣＤ１５４（ｒＣＤ１５４）介在性のＢ細胞活性化を防止することを示唆する。Ｂ細胞上のｒＣＤ１５４誘導性ＣＤ６９発現は、概して、Ｂ細胞上の十分なＣＤ４０占有に相当する期間中に抑制された。ＣＤ４０占有が不完全であった場合、ｒＣＤ１５４の機能活性は回復した。
【０２２０】
免疫表現型検査データに対するＣＦＺ５３３のいかなる影響の証拠も存在しなかった。
【０２２１】
実施例７．ＣＦＺ５３３、すなわち遮断性の非細胞枯渇抗ＣＤ４０モノクローナル抗体のインビトロ及びインビボ特性の特徴付け
１．方法
ＣＤ４０に対するＣＦＺ５３３の親和性の表面プラズモン共鳴分析
組換えＣＦＺ５３３の結合分析を、ランニング緩衝液としてＨＢＳ−ＥＰ＋を用いて２５℃で実施した。典型的な結合分析サイクルは、３つのステップ（ｉ）チップ表面上に固定されたタンパク質Ａを介する抗体の捕捉、（ｉｉ）捕捉された抗ＣＤ４０抗体へのＣＤ４０抗原の結合、及び（ｉｉｉ）タンパク質Ａ表面の再生から構成されていた。抗原−抗体結合相互作用の動態速度定数を決定するために、ブランク注射からの反応を二重参照して、結合データを処理した。結合曲線を、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアの１：１相互作用モデルを使用して局所的に適合させて、動態速度定数を決定した。平衡解離定数（ＫＤ）の値を速度定数ｋｄ／ｋａの比として算出した。すべての結合測定は、２つの独立した実験で実施した。
【０２２２】
ＦｃγＲＩＩＩＡに対するＣＦＺ５３３の親和性の表面プラズモン共鳴分析
４−アミノ酸精製タグ（４ＡＰＰ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡｖｉビオチン標識タグ（ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ；Ａｖｉｄｉｔｙ）でタグ付けされたヒトＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外ドメインをＧｅｎｅａｒｔ：ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）１５８Ｖ（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０８６３７、１７−１９９）、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ  １５８Ｆ（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０８６３７、１７−１９９）によって合成し、ＨＥＫ２９３細胞において発現させ、抗４ＡＰＰ親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。受容体を、ストレプトアビジンセンサーチップ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）に結合させたＢｉｒＡ（Ａｖｉｄｉｔｙ）を用いて部位特異的にビオチン標識し、異なるＡｂの平衡−結合レベルを、記載されている通りに表面プラズモン共鳴（Ｔ１００、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）によって分析した（Ｗａｒｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。平衡解離定数（ＫＤ）は、１：１モデルによって算出した。
【０２２３】
ヒト白血球培養
全血バフィーコートは、健康なボランティア（Ｂｌｕｔｓｐｅｎｄｅｚｅｎｔｒｕｍ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から、又はＳｗｉｓｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｃｔ及び責任ある倫理委員会（Ｅｔｈｉｋｋｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  Ｎｏｒｄｗｅｓｔ−ｕｎｄ  Ｚｅｎｔｒａｌｓｃｈｗｅｉｚ；ＥＫＮＺ）の承認に従ってインフォームドコンセント下で提供された健康なボランティアから採取された全血から得た。ヒト扁桃試料は、Ｅｒｇｏｌｚ  Ｋｌｉｎｉｋ（Ｌｉｅｓｔａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（研究プロトコルＮｏ．１０００２４４  ｖ．０３；Ｅｔｈｉｋｋｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｂｅｉｄｅｒ  Ｂａｓｅｌ；ＥＫＢＢによって承認されている）及びＫａｎｔｏｎｓｐｉｔａｌ（Ｌｉｅｓｔａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（研究プロトコルＮｏ．ＴＲＩ０１４９  ｖ．０１；ＥＫＮＺによって承認されている）の両方から得た。インビトロ培養実験については、詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、全血、単離されたＰＢＭＣ、インビトロで得られた単球ＤＣ又はヒト扁桃Ｂ細胞を単一濃度の又は用量漸増のＣＦＺ５３３又は適切な対照抗体と共にインキュベートした。経路遮断実験について、これらの培養物は、ＥＣ８０濃度の組換えヒトＣＤ１５４（５μｇ／ｍｌ）及びＩＬ−４（７５ｎｇ／ｍｌ）も含んでいた。インビトロアッセイの読み取りには、チミジン取り込み（３Ｈ−ＴｄＲ）によって評価される増殖、Ｂ細胞上の活性化分子ＣＤ６９の発現のフローサイトメトリーに基づく評価及びＥＬＩＳＡによって評価されるサイトカイン分泌が含まれていた。ＮＨＰ全血及びＰＢＭＣについて、同様のアッセイを使用した。いくつかのヒト全血実験では、蛍光的にタグ付けしたＣＦＺ５３３を使用してＣＤ４０受容体占有も調べた。適切な場合、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアにおける線形回帰に基づく曲線適合を使用してＩＣ５０値を推定した。
【０２２４】
インビトロ細胞枯渇アッセイ
詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、ＣＦＺ５３３がＣＤ２０ｐｏｓＢ細胞の枯渇を媒介する能力を、Ｂ細胞枯渇抗体リツキシマブと比較して、３日の期間にわたってヒト全血においてモニタリングした。ＣＤＣについて、ＣＦＺ５３３又はリツキシマブをウサギ補体の存在又は非存在下でＲＡＪＩ  Ｂ細胞と共にインキュベートし、細胞溶解を発光によって評価した。
【０２２５】
ＣＦＺ５３３の内在化
蛍光的にタグ付けしたＣＦＺ５３３及びｒＣＤ１５４の内在化を、ヒトＢ細胞株ＲＩ−１（Ｔｈ’ｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）を使用してインビトロで評価した。ＣＦＺ５３３内在化のＣＤ４０依存性は、ＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１細胞株を使用して評価した。内在化は、製造業者の指示書に従ってＡｍｎｉｓ（登録商標）イメージフローサイトメーター（ｉｍａｇｅ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＨａＡ，Ｄａｒｎｓｔａｄｔ）を使用して評価し、データはＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ（登録商標）Ｘソフトウェアを使用して解析した。
【０２２６】
インビボ研究
単一用量薬物動態／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）研究は、７．５〜８．５歳（６．５±２．６ｋｇ）の、フィリピン（Ｓｉｃｏｎｂｒｅｃ，Ｍａｋａｔｉ  Ｃｉｔｙ，Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ）で飼育下繁殖された、生物製剤治療を受けていないカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を利用した。動物の取り扱い、世話、薬物治療及び血液採取は、動物保護に関するＳｗｉｓｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｌａｗに従って実施される（動物ライセンスＢＳ  ＃１９００、ＢＳ＃１４９５）。リコール免疫化実験について、本発明者らは、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｅｎｓｔｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙで行われた毒性研究からの動物を利用した（論文準備中）。この研究は、動物福祉法及び認められている動物福祉の標準に関して国の法的規制の徹底順守で、認可された研究プロトコル及び地域の標準の手術手順に従って実施した。
【０２２７】
ＰＫ研究では、ＣＦＺ５３３は、１６．２（５５３２）、１８．５（５５３１）及び２０（５５３０）ｍｇ／ｋｇの計算された単一用量で３匹の動物に投与された。ＣＦＺ５３３血清中濃度、末梢Ｔ及びＢリンパ球の数及びＣＦＺ５３３による末梢Ｂ細胞上のＣＤ４０占有の分析のために血液を採取した。リコールＴＤＡＲ実験について、動物は、研究第８日（初回抗原刺激）及び４３日（リコール；ＣＦＺ５３３治療中）にそれぞれＡｌｕｍ中のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）で免疫を受けた。初回抗原刺激及びリコール免疫化の１日前並びに７、１４及び２１日後に血清を採取した。ＫＬＨ特異的なＩｇＭ／ＩｇＧ力価は、標準としてカニクイザル抗ＫＬＨ  ＩｇＭ／ＩｇＧ標準血清を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて決定した。ＰＫ評価は、上に記載している通りに実施した。ＰＫ及びＴＤＡＲ実験の追加的詳細については、補足資料を参照されたい。
【０２２８】
胚中心の組織学的分析
ホルマリン固定し、パラフィンワックスに包埋した（ＦＦＰＥ）脾臓及びリンパ節（腋窩、下顎及び腸間膜）の切片を、ヘマトキシリン及びエオジンで、且つ以下のマーカー：抗ＣＤ２０抗体（Ｍ０７５５、Ｄａｋｏ）、抗ＣＤ８抗体（ＲＭ−９１１６−ＳＯ、Ｍｅｄａｃ）及びＫｉ６７（Ｍ７２４０、Ｄａｋｏ）を用いる間接的な免疫ペルオキシダーゼ方法（ＤａｋｏによるＨＲＰ＋ＤＡＢ）で染色した。すべてのスライドを評価し、染色の強度に従って（陰性〜強度）等級分けした。さらに、組織内のあらゆる免疫組織化学的染色された細胞の染色パターン及び分布も記載した。
【０２２９】
２．結果
ＣＦＺ５３３は、ヒトＣＤ４０と結合し、複数のＣＤ４０発現細胞型のｒＣＤ１５４誘導性の活性化を阻害する。
表２は、組換えヒトＣＤ４０に対するＣＦＺ５３３のＫＤが表面プラズモン共鳴によって０．３ｎＭと決定され、したがってその親抗体ＨＣＤ１２２（ＣＦＺ５３３の野生型ＩｇＧ１バージョン）と非常に類似していたことを示す。
【０２３０】
【表２】
2021506953.tif 000008
【０２３１】
図３Ａは、複数のドナー（それぞれ５、３２及び６人のドナー）からのヒト全血培養物、ＰＢＭＣ及び単離された扁桃Ｂ細胞のｒＣＤ１５４及びＩＬ−４介在性の増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）に対するＣＦＺ５３３の効果を示す。データは、正規化されたｃｐｍとして示す（ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４＝１００；点線）。図３Ｂは、ＣＦＺ５３３が、一晩の培養後のｒＣＤ１５４刺激されたｍｏＤＣによるＴＮＦ−α産生を阻害したことを示す。図３Ｃは、ＣＦＺ５３３の添加の遅延がｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４介在性のヒトＰＢＭＣ増殖を阻害したことを示す。ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４での刺激の１時間前、同時又は２及び６時間後にＣＦＺ５３３をヒトＰＢＭＣに添加し、その後の４日間の培養後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した（点線及び破線は、ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４及び細胞＋培地対照を表す）。すべてのデータについて、ｒＣＤ１５４誘導性の刺激の読み取りの平均値及びＳＤを、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数としてグラフで示した。適切な場合、ＩＣ５０値を、線形回帰に基づく曲線適合を使用して決定した。図３Ｄは、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０占有と経路遮断との関係を示す。１０人のドナーからのヒト全血を用量漸増のＣＦＺ５３３の存在下でｒＣＤ１５４と共に一晩培養した。経路活性化の程度（Ｂ細胞上の％ＣＤ６９ｐｏｓ）及びＣＤ４０占有の程度（ＣＦＺ５３３をＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ４８８標識して染色）を評価した。白丸及び黒丸は、それぞれＣＦＺ５３３によって占有されるＣＤ４０の割合及びＣＤ２０ｐｏｓ  Ｂ細胞上のＣＤ６９ｐｏｓ発現細胞の割合を、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として示す（平均値及びＳＤを示す）。点線及び破線は、すべてのドナーに対して正規化されたｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９発現及び細胞＋培地対照培養物を表す。
【０２３２】
図３Ａは、ＣＦＺ５３３が複数のドナーからのヒト全血培養物、ＰＢＭＣ並びに精製された扁桃Ｂ細胞のｒＣＤ１５４誘導性の増殖をそれぞれ０．０２４μｇ／ｍｌ（０．１６ｎＭ）、０．０１７μｇ／ｍｌ（０．１２ｎＭ）及び０．０７１μｇ／ｍｌ（０．４７ｎＭ）の力価（ＩＣ５０値）で完全に阻害したことを示す。さらに、本発明者らは、ＣＦＺ５３３が初代単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）によるｒＣＤ１５４誘導性のＴＮＦ産生を０．０４μｇ／ｍｌ（０．２７ｎＭ）のＩＣ５０で完全に阻止したことを実証することができた（図３Ｂ）。
【０２３３】
以前に公表されている通り、ＣＦＺ５３３は、カニクイザル由来のＰＢＭＣのｒＣＤ１５４誘導性の増殖を阻害した（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。ＣＦＺ５３３は、ヒト、アカゲザル及びカニクイザル動物由来のＰＢＭＣのｒＣＤ１５４誘導性の増殖を同様の力価（それぞれ０．０２、０．０３及び０．０１μｇ／ｍｌのＩＣ５０）で阻害し、またこれらの種由来のＢ細胞上のＣＤ４０とおよそ０．２μｇ／ｍｌのＥＣ５０値で結合することができた（表３を参照されたい）。
【０２３４】
【表３】
2021506953.tif 000009
【０２３５】
上の細胞データは、ＣＦＺ５３３がｒＣＤ１５４の前に又はｒＣＤ１５４と同時に添加される実験から得られ、この抗体が内在性リガンドの結合を妨げることができたことを示している。本発明者らはまた、ｒＣＤ１５４を含有する白血球培養の開始の最大６時間後のＣＦＺ５３３の添加が、最小限の力価の損失を伴って、細胞活性化の完全な阻害をもたらすことを実証することができ、これは、ＣＦＺ５３３がＣＤ４０から内在性リガンドを外して取って代わることができることを示している（図３Ｃ）。
【０２３６】
本発明者らは、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０占有の程度と、経路阻害の程度との間の関係を評価することも望んでいた。それを行うために、本発明者らは、複数のドナーからの全血において、ＣＦＺ５３３によるＣＤ４０受容体占有及びｒＣＤ１５４誘導性のＣＤ６９を同時に評価した。図３Ｄは、ＣＦＺ５３３による少なくとも９０％のＣＤ４０受容体占有率がＣＤ４０経路活性化の完全な遮断のために必要とされていたことを示す。受容体占有と経路阻害との間の同様の関係は、ＣＤ４０経路活性化の読み取りとしてＣＤ２３及びＣＤ５４を使用しても認められた（データは示さない）。
【０２３７】
ＣＦＺ５３３は、インビトロで最小限の刺激の可能性を呈する
ＣＦＺ５３３がヒト白血球の活性化を刺激する能力を、全血におけるＢ細胞上の活性化分子ＣＤ６９の増殖及び上方調節を使用して評価した。図４Ａは、以下に関するデータを示す。ｉ．複数のドナー（ｎ＝１３）からのヒト全血を用量漸増のＣＦＺ５３３と共にインキュベートし、培養の３日後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した。ｉｉ．複数のドナー（ｎ＝２６）からのヒトＰＢＭＣを用量漸増のＣＦＺ５３３と共にインキュベートし、培養の３日後に増殖（３Ｈ−ＴｄＲ）を評価した。いずれのグラフについても、データは、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として、正規化されたｃｐｍの平均値及びＳＤとして示す（ｒＣＤ１５４＋ＩＬ−４＝１００；点線、細胞＋培地＝０；破線）。図４Ｂは、ＣＦＺ５３３が追加の刺激の存在下でヒトＰＢＭＣ増殖を誘発しないことを示す。ヒトＰＢＭＣをＩＬ−４（ｉ）又は抗ＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２．（ｉｉ）の存在下において用量漸増のＣＦＺ５３３で３日間刺激した。３Ｈ−ＴｄＲ（ｃｐｍ）の平均及びＳＤを、対数変換したＣＦＺ５３３濃度の関数として示す。図４Ｃでは、ヒト全血（４１人のドナー）が、刺激なし、ＣＦＺ５３３、アイソタイプ対照又はｒＣＤ１５４と共にどのように一晩培養されたか、またＢ細胞上のＣＤ６９発現がＦＡＣＳによってどのように評価されたかを示す。それぞれの点は、単一のドナーからのデータを表し、平均の％ＣＤ６９値は、水平な赤線によって示される。
【０２３８】
図４Ａは、ＣＦＺ５３３が、ｒＣＤ１５４と対照的に、ヒト全血（１：１０希釈）又はＰＢＭＣによるチミジン取り込みを誘発できなかったことを示す。ＣＦＺ５３３が増殖を誘発できないことは、ＩＬ−４又は抗ＩｇＭなどの追加の共刺激物質の添加によって影響を受けなかった（図４Ｂ）。本発明者らは、ＣＦＺ５３３が、やはりｒＣＤ１５４と対照的に、複数のドナーからの全血におけるＢ細胞上のＣＤ６９の上方調節を誘発できなかったことを実証することもできた（図４Ｃ）。最後に、ＣＦＺ５３３は、ＣＤ４０を発現している単球由来ＤＣ又はヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）によるサイトカイン産生を誘発できなかった（データは示さない）。
【０２３９】
ＣＦＺ５３３は、細胞枯渇を媒介しない
ＣＦＺ５３３を、ＦｃγＲ結合を阻止し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介できないことをもたらすことが以前に示されているＮ２９７Ａ変異を含有するように操作した。ＣＦＺ５３３は、ＨＣＤ１２２（野生型ＩｇＧ１）と比較すると、ＦｃγＲＩＩＩＡと結合することができず（表４）、本発明者らは、結合のこの欠如が、ＣＦＺ５３３が細胞枯渇を媒介する能力にどのようにして影響を与えるかを調べることを望んでいた。
【０２４０】
【表４】
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【０２４１】
図５Ａは、用量漸増のＣＦＺ５３３又は５０μｇ／ｍｌリツキシマブの存在下で７２時間インキュベートされたヒト全血培養物からのデータを示す。Ｂ細胞数は、リンパ球ＦＳＣ／ＳＳＣゲートの範囲内にあるＣＤ４５ｐｏｓ及びＣＤ１９ｐｏｓ事象に基づいて決定した。個々の抗体濃度についての結果を、治療していない試料に関して、残存するＢ細胞（パーセント）として算出し、対数変換した抗体濃度の関数としてグラフで示した（１００％に補正し、点線として示した）。データは、８人の独立したドナーの平均値及びＳＤを表す。図５Ｂは、異なる濃度のリツキシマブ又はＣＦＺ５３３及び一定濃度のウサギ補体と共にインキュベートしたＲａｊｉ  Ｂ細胞からの結果を示す。Ｒａｊｉ細胞の濃度依存性の死滅を２時間後に分析し、ここで、細胞の生存率を、ルシフェラーゼを使用する各ウェル内のＡＴＰ濃度の決定によって測定した。結果は、対数変換した抗体濃度の関数として、アイソタイプ対照に対して正規化された相対ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）として示す。
【０２４２】
図５Ａは、枯渇抗ＣＤ２０抗体リツキシマブがヒト全血におけるＢ細胞のおよそ８０％を排除することができたのに対して、ＣＦＺ５３３が細胞枯渇を少しも媒介できなかったことを示す。さらに、ＣＦＺ５３３は、リツキシマブとは対照的に、Ｒａｊｉ  Ｂ細胞の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介することができなかった（図５Ｂ）。
【０２４３】
ＣＦＺ５３３は、Ｂ細胞によってＣＤ４０依存的に内在化される
本発明者らは、次に、ＣＦＺ５３３が、ヒトＢ細胞株ＲＩ−１において発現しているＣＤ４０によって内在化される可能性があるかどうかを調べることを望んでいた。図６Ａは、ｒＣＤ１５４が、非許容条件（４℃）と比較して、許容条件（３７℃）下で内在化された（ここで、ｒＣＤ１５４の弱い染色を原形質膜上に観察することができた）ことを示す。ＣＦＺ５３３も内在化されたが、３７℃において残留する膜染色が確かにあるように見えた。図６Ｂは、ｒＣＤ１５４の内在化の程度が、ＣＦＺ５３３について観察されるものよりも大きいように見えることを示した。本発明者らは、ＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１  Ｂ細胞株を使用して、ＣＦＺ５３３（図６Ｃ）及びｒＣＤ１５４（データは示さない）の結合及び内在化がＣＤ４０依存性であることを実証することができた。
【０２４４】
図６Ａは、ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ４８８で標識したｒＣＤ１５４又はＣＦＺ５３３と共に３７℃又は４℃で３時間培養した個々のＲＩ−１  Ｂ細胞の代表的な画像を示す。図６Ｂ．許容条件下でのＣＦＺ５３３及びｒＣＤ１５４の相対的な内在化侵食（非許容侵食値を引いたもの）。それぞれの点は、個々の実験からのデータを表し、集団平均は、水平な赤線として示される。図６Ｃ．Ａｌｅｘａ４８８で標識したＣＦＺ５３３と共に３７℃で３時間培養した個々のＣＤ４０発現又はＣＤ４０ノックアウトＲＩ−１細胞の代表的な画像。すべての実験において、細胞膜の境界を明確にするために、細胞は、ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ  ６４７標識されたＣＤ４５で共染色した。
【０２４５】
非ヒト霊長類におけるＣＦＺ５３３の薬物動態特性
図７Ａ．１６．２（５５３２）、１８．５（５５３１）及び２０（５５３０）ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の計算された用量での単一用量投与後の３匹のカニクイザルにおけるＣＦＺ５３３の血清中濃度。図７Ｂ．ＣＤ４０占有率：利用可能なＣＤ４０（パーセント）（ｉ）及び総ＣＤ４０（パーセント）（ｉｉ）Ｃ．末梢Ｂ／Ｔ細胞：単回投与後の末梢血Ｂ細胞の割合。第０日は、ＣＦＺ５３３が投与された時である。
【０２４６】
上のデータは、ＣＦＺ５３３がＮＨＰ  ＣＤ４０に結合し、ＮＨＰ  Ｂ細胞のｒＣＤ１５４誘導性の活性化を同様の力価で阻害することができたことを示した。これは、カニクイザル及びアカゲザルが、ＣＦＺ５３３  ＰＫとＰＤとの間の関係を調べるインビボ研究に適した種であろうことを示唆している。図７Ａ中のデータは、ＣＦＺ５３３の単回静脈内投与（１６．２、１８．５及び２０ｍｇ／ｋｇの計算された用量）後の３匹のカニクイザルのＰＫプロフィールを示す。内在化している膜結合型抗原を標的にするモノクローナル抗体に典型的であるが（Ｍａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６及びＮｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、ＣＦＺ５３３濃度の時間経過は、明らかな標的介在性の消失を呈し、非線形ＰＫプロフィール並びに濃度依存性のクリアランス速度及び半減期がもたらされた。ＰＫプロフィールにおいて観察される屈曲点は、標的エンゲージメントのマーカーであり、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体へのＣＤ４０の寄与の増大及びより短い半減期と関連している。さらに、ＰＫプロフィールにおける屈曲点は、ＣＤ４０飽和の低下が観察される時間と一致していた（図７Ｂ、ｉ）。これは、ＣＦＺ５３３がより急速な排除を受けた場合、およそ１０〜２０μｇ／ｍｌで起こった。すべての動物において、細胞上のＣＤ４０受容体発現の喪失は存在しなかった（図７Ｂ、ｉｉ）。さらに、ＣＦＺ５３３は、研究全体を通したいくつかの観察される変動にもかかわらず、末梢血Ｂ細胞（図７Ｃ）又はＴ細胞（データは示さない）を枯渇させなかった。
【０２４７】
ＣＦＺ５３３は、リコールＴ細胞依存性抗体産生を阻害する
図８Ａは、リコールＴＤＡＲに対するＣＦＺ５３３の効果を評価するための実験設計の概略図を示す。ｘ軸よりも下の矢印は、一次及び二次ＫＬＨ免疫化を強調する。単一用量の１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＦＺ５３３のタイミングを上に示す。アスタリスクは、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ及び／又はＣＦＺ５３３濃度が測定された時点を示す。図８Ｂ．各グラフは、個々の動物についての抗ＫＬＨ  ＩｇＧ（黒塗記号）及び血漿ＣＦＺ５３３濃度（対数スケール；実線）を示す。対照動物からの平均抗ＫＬＨ  ＩｇＧレベル（白抜き記号）を比較目的で各グラフに重ね合わせる。図８Ｃ．ＣＦＺ５３３を使用する１ｍｇ／ｋｇ／週の皮下反復投与（２６週研究）から得られるアカゲザルからのｍＬＮにおける胚中心（Ｋｉ６７染色）の組織学的分析。６匹の動物からの代表的なｍＬＮ切片を、（ｉ）対照の画像、（ｉｉ）．ｉｉｉ．治療期間の最後の個々の動物からの投薬期間にわたる平均の定常状態ＣＦＺ５３３血清中濃度と共に示す。
【０２４８】
ＣＤ４０が遮断されることの予測される狙い通りのＰＤ効果は、ＴＤＡＲの阻害である（Ｋａｗａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）。ＣＦＺ５３３は、ＮＨＰ及びヒトにおける一次ＴＤＡＲを阻害し、本発明者らは、リコールＴＤＡＲに対するこの抗体の効果を調べることも望んでいた。その実験設計の概要を図８Ａに示す。簡単に言うと、４匹のアカゲザルは、研究第１日の１０ｍｇ／ｋｇでのＣＦＺ５３３の単回静脈内投与前、研究第−２８日（初回抗原刺激）にＡｌｕｍ中のＫＬＨで免疫を受け、それに続いて研究第１５日に第２のＫＬＨ免疫化を行った。
【０２４９】
図８Ｂは、４匹のそれぞれの動物における、免疫を受けた対照（ＣＦＺ５３３なし）からのデータと比較した、抗ＫＬＨ  ＩｇＧリコール反応に対するＣＦＺ５３３の効果を示す。ＣＦＺ５３３のＰＫプロフィールでは、動物間の変動性が存在しており、動物＃１及び＃３では、より迅速なＣＦＺ５３３の排除が観察された。動物＃２及び＃４では、より長い期間、より高い血漿中濃度が観察された。興味深いことに、これらの動物は、研究第１５日での抗ＫＬＨ  ＩｇＧ（及びＩｇＭ；データは示さない）リコール反応の完全な抑制を示した（すべての動物は、ＫＬＨに対する一次ＴＤＡＲを開始したことに留意されたい）。対照的に、より迅速なＣＦＺ５３３のクリアランスを有する動物（動物＃１と比較すると、動物＃３がより大きい遅延）では、特に血清ＣＦＺ５３３濃度が第２のＫＬＨ免疫化の時点でおよそ４０μｇ／ｍｌ未満である場合、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ反応が（いくらかの遅れを伴っているが）観察された。移植された（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）及び移植されていない（図７Ｂ）動物における、ＣＦＺ５３３での以前のインビボ実験で観察されている通り、末梢Ｂ細胞枯渇は、観察されなかった（データは示さない）。
【０２５０】
上の結果は、ＮＨＰにおけるリコールＴＤＡＲの完全な抑制のためにおよそ４０μｇ／ｍｌよりも高いＣＦＺ５３３血清中濃度が必要であることを示した。本発明者らは、ＣＦＺ５３３曝露とＣＤ４０経路関連の組織薬力学的効果との間の関係をさらに調べることを望んでいた。１ｍｇ／ｋｇ／週のＣＦＺ５３３（皮下）での２６週の毒性研究の停止時、本発明者らは、腸間膜リンパ節（ｍＬＮ）におけるＧＣの組織学的及び分子的分析を実施した。図８Ｃ（ｉ）は、本発明者らが、投与された６匹の動物のうち、３匹の個体においてＧＣの完全な抑制を観察することができたのに対して、残りの動物のｍＬＮでは依然としてＧＣが観察されたことを示す。図８Ｃ（ｉｉｉ）は、少なくとも３８μｇ／ｍＬの血清中濃度（投薬期間にわたる平均の定常状態濃度）がリンパ節の皮質Ｂ細胞領域におけるＧＣ発達の完全な抑制を伴っていたのに対して、全血ＣＤ２０ｐｏｓＢ細胞上の十分なＣＤ４０占有にもかかわらず（動物２６８４２及び２６７７２；データは示さない）、ＧＣの不完全な抑制（動物２６８４２）又は抑制なし（動物２６７７２及び２６８３７）が２０μｇ／ｍＬ未満の血清中濃度で観察されたことを示す。末梢Ｂ細胞枯渇の証拠は存在しなかった（データは示さない）。
【０２５１】
考察
ＣＦＺ５３３は、ＣＤ４０−ＣＤ１５４共刺激経路の調節不全を伴う実質臓器移植及び自己免疫疾患の潜在的治療法として開発されている。本発明者らは、本明細書において、ＣＤ４０経路関連のインビトロ及びインビボモデル系におけるＣＦＺ５３３の機能特性の特徴を記載し、またＣＦＺ５３３曝露とＰＤ効果との関係を追求する。
【０２５２】
ＣＦＺ５３３は、ＣＤ４０と結合し、Ｂ細胞及びＤＣを含めた様々なヒト免疫細胞型上のｒＣＤ１５４誘導性の経路活性化を完全に妨げることができた。さらに、ＣＦＺ５３３が全血における経路活性化を完全に遮断するために、９０％を超えるＣＤ４０占有が必要とされたように見える。まとめると、これらのデータは、十分な受容体占有が得られると仮定すれば、ＣＦＺ５３３が、細胞型に関係なくＣＤ４０経路依存性エフェクター機能を阻止する可能性を有することを示唆する。本発明者らのデータは、ＰＢＭＣでは、ＣＦＺ５３３が、ＣＤ４０から、あらかじめ結合されているｒＣＤ１５４を外して取って代わることができたことも示し、これは、ｍＡｂと生理的リガンドのエピトープが重複する可能性があること；構造研究における調査段階にある概念を示唆している。
【０２５３】
単一用量ＰＫ研究では、ＣＦＺ５３３について、インビボでの濃度依存性のクリアランス速度及び半減期が観察された。このＰＫプロフィールは、ＣＤ４０受容体発現がＣＦＺ５３３の排除に影響を与えることを示唆していた。低いＣＦＺ５３３濃度（すなわち不完全な標的飽和）では、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体へのＣＤ４０の寄与が上昇し、半減期は、ＩｇＧ１型抗体について通常観察されるよりもいくらか短かった。完全な標的飽和（及び十分な機能上経路阻害）に対応するより高い濃度では、ＣＦＺ５３３のクリアランス全体への受容体の寄与が制限され、半減期が増大した。ＣＦＺ５３３の標的介在性のクリアランスは、インビトロで観察されたＣＦＺ５３３のＣＤ４０介在性の内在化（この複合体のリソソーム分解がこれに続くと思われる）と一致していた。
【０２５４】
ＰＫ／ＰＤ研究からの追加の発見は、ＣＦＺ５３３が末梢Ｂ細胞をインビボで枯渇できないことを裏付けた（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。言及した通り、ＣＦＺ５３３がＣＤ４０発現細胞を枯渇できないことは、ヒンジ領域内のＮ結合型グリコシル化の欠如をもたらしてＦｃγＲＩＩＩＡと結合できないように又はＡＤＣＣ又はＣＤＣを媒介できないようにする抗体におけるＮ２９７Ａ変異の存在に起因する。ＣＤ４０発現細胞型（特に炎症条件下での、免疫及び非免疫細胞型上のこの受容体の広い組織分布に特に関心が持たれる）の枯渇を防止するためにＣＦＺ５３３のＦｃ−サイレンシングを行った。
【０２５５】
ＮＨＰ腎移植における有効性（Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）に加えて、この文献における結果は、ＣＦＺ５３３がリコールＴＤＡＲを完全に阻害することを示した。この結果は、Ｔ細胞依存性抗原に対するメモリーＢ細胞の反応がＣＤ４０−ＣＤ１５４相互作用に十分に依存していることを示唆していた。リコール反応の阻害の程度は、ＣＦＺ５３３の濃度に関連するように見え、（追加免疫後の少なくとも１週間の）３０〜４０μｇ／ｍｌを超える血清レベルが抗原特異的な抗体反応の十分な抑制のために必要である。血清中濃度と、ＣＤ４０経路関連の組織ＰＤ読み取りとの間のこの関係は、腸間膜リンパ節ＧＣに対するＣＦＺ５３３の効果を調べる場合にも適用され、ここで、平均の定常状態血清ＣＦＺ５３３濃度の最小閾値がＧＣの完全な抑制のために必要であった。これらのデータは、投薬戦略を提供するための、末梢の薬物曝露と、組織における標的関連のＰＤ効果との間の関係を確立することの重要性を指し示す。ＣＤ４０−ＣＤ１５４共刺激経路を標的にするいくつかの生物製剤が様々な自己免疫疾患のために開発されている。血栓塞栓症のリスクの可能性（Ｂｏｕｍｐａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）にもかかわらず、ＣＦＺ５３３のような抗ＣＤ４０  ｍＡｂに加えて、抗ＣＤ１５４  ｍＡｂが引き続き臨床中である。最近の結果は、Ｆｃサイレンシング及びペグ化Ｆ（ａｂ’）２手法が、ＣＤ１５４を標的にする抗体の血栓塞栓傾向を排除することができることを示唆している。しかし、Ｆｃサイレント抗ＣＤ１５４  ｍＡｂは、効果が低い可能性があるという報告が存在する。これまで、前臨床モデルにおける又は臨床中の複数の抗ＣＤ４０抗体の投与に伴う血栓塞栓症の証拠は存在しない。
【０２５６】
結論として、本発明者らのデータは、ＣＦＺ５３３が、最小のアゴニスト特性を有する経路遮断性の非細胞枯渇抗ＣＤ４０抗体であることを示す。十分で薬理学的に適切な曝露で、ＣＦＺ５３３は、ＣＤ４０発現細胞型を枯渇せずに、リコールＴＤＡＲを完全に阻害し、また胚中心を抑制することができる。これらのデータは、腎移植における前臨床有効性と組み合わせて、選択された自己免疫疾患及び実質臓器移植におけるＣＦＺ５３３の臨床的有用性の可能性の確固たる科学的な理論的根拠を提供する。
【０２５７】
実施例８．ＣＤ４０経路阻害及び化膿性汗腺炎
ヒトＨＳ患者からの皮膚試料の分析は、健康な皮膚と比較して、ＣＦＺ５３３の標的（ＣＤ４０）並びにリガンド（ＣＤ４０ＬＧ）がＲＮＡ及びタンパク質レベルの両方でより豊富であることを示す。さらに、実験は、ＣＤ４０発現が、皮膚の主な構成成分（ケラチノサイト及び皮膚線維芽細胞）を構成する細胞型において、疾患関連サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＦＮＧ）によって誘発される可能性があること、またその後のＣＤ４０ＬＧ誘導性のシグナル伝達がＨＳ患者において反映されることを示す。さらに、胚中心を有する三次リンパ組織様構造が患部組織において形成され、またＨＳ患者からの血清において自己抗体が見られることを示すことができる。まとめると、この証拠は、ＣＤ４０経路が活性且つ疾患関連であり、したがってＣＤ４０経路の阻害がＨＳ患者の利益となるであろうことを示唆する。
【０２５８】
１．材料及び方法
トランスクリプトミクス
８例の健康な皮膚生検に対する１９例のＨＳ皮膚生検のトランスクリプトミクス分析を以下の通りに得た：瞬間凍結された皮膚組織から、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニキットによる推奨される緩衝液を使用して、ホモジネートを調製した。細胞の全ＲＮＡを製造業者のプロトコルに従って抽出した。試料のｃＤＮＡを、同じ開始量のＲＮＡから、Ｈｉｇｈ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して調製した。試料は、ＣｉＴｏｘＬＡＢ  ＦｒａｎｃｅによってＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ＿Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２マイクロアレイで処理した。ＲＭＡによって正規化されたデータを、ＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ  １１．５．１（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して解析し、結果を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＢａｓｅＳｐａｃｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅソフトウェア及びＱｉａｇｅｎ  ＩＰＡを使用して解釈した。最初に、データをＣｉＴｏｘＬＡＢによる標準のＱＣ管理に、またＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ（ＰＣＡ、ハイブリダイゼーション管理）にかけた。続いて、これを、さらなる分析前の条件のいずれか１つにおいて、試料の１００％における２０パーセンタイル超のプローブセットに対して発現レベルに関して選別した。
【０２５９】
特異的に発現される遺伝子リストを作成するために、独立Ｔ検定及びＢｅｎｊａｍｉｎｉ  Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  ＦＤＲにおいてｐ＜０．０５を使用して、群間（すなわち健康に対する病変）で２×よりも大きい及び有意差があるプローブセットを選択した。
【０２６０】
組織診断
１１例のＨＳ患者からの２７例の皮膚生検（１６例の病変及び１１例の非病変）及び健康なボランティアからの３例の皮膚生検を非介入性バイオマーカー研究（ＥＫＮＺによって承認されたＴＲＩ１２７０３９７）の一部としてＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｂａｓｅｌ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃ，Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ＆Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から受けた。
【０２６１】
３μｍ厚のパラフィン切片を切り出し、ＣＤ４０（ポリクローナルウサギ抗ＣＤ４０抗体：Ｅ３７０２，Ｌｏｔ：１３０５０７ＭＤ，Ｓｐｒｉｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ）及びＣＤ４０Ｌ（ポリクローナルヤギ抗ＣＤ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ５：ＡＦ６１７，Ｌｏｔ：ＢＦＷ０３１４０２１，Ｒ＆Ｄ，ＵＫ）に対して、Ｖｅｎｔａｎａ  ＸＰ免疫染色装置（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）染色を使用して染色した。さらに、Ｔ細胞に対するＣＤ３（クローン：ＳＰ７，ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）、Ｂ細胞に対するＣＤ２０（クローンＬ２６，Ｄａｋｏ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、マクロファージに対するＣＤ６８（クローンＫＰ−１，Ｄａｋｏ，Ｄｅｎｍａｒｋ）免疫染色を実施した。特異的なアイソタイプ対照を陰性対照として使用した。すべての生検試料は、対物×２０又は×４０を用いるＳｃａｎＳｃｏｐｅ  ＸＴスライドスキャナー（Ａｐｅｒｉｏ，Ｌｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してデジタル化処理した。
【０２６２】
２．結果
患者からのＨＳトランスクリプトームの分析は、非病変又は健康な組織のレベルと比較した、ＨＳ病変におけるＣＤ４０及びＣＤ４０ＬＧの両方のｍＲＮＡメッセージレベルの増大を示す。結果を図９に示し、ここで、ＣＤ４０（図９Ａ）及びＣＤ４０Ｌ（図９Ｂ）の発現強度は、ＨＳ病変試料では、ＨＳ非病変試料及び健康な試料よりも強いことが明確にわかる。
【０２６３】
図１０に示す通り、免疫組織化学染色は、胚中心を含有する三次リンパ組織様構造におけるＣＤ２０陽性Ｂ細胞及び真皮におけるＣＤ６８陽性マクロファージ（多核巨細胞が含まれる）の領域におけるＣＤ４０の発現を示した。さらに、ＣＤ４０Ｌ染色は、主としての三次リンパ組織様構造の胚中心（ここで、ＣＤ３（Ｔ細胞マーカー）染色が観察された）内で起こった。スケールバーは、１００μｍを示す。
【０２６４】
示されていないデータにおいて、本発明者らは、ＴＮＦ及びＩＦＮＧ（これらのいずれもＨＳ患者の病変に豊富である）のようなサイトカインを用いて、ケラチノサイト及び皮膚線維芽細胞におけるＣＤ４０  ｍＲＮＡ（ＲＴ−ＰＣＲによる）及びタンパク質（ＦＡＣＳ）発現が誘発される可能性があることを発見した。ＣＤ４０ＬＧで刺激されたこのようにして刺激した細胞のその後のトランスクリプトミクス分析は、ＨＳ病変のある組織においても上昇する遺伝子の上方調節を示した。
【０２６５】
追加のデータ（示さない）は、ＨＳ患者が自己抗体レベルの上昇を有することを示し、これは、ＣＤ４０陽性Ｂ細胞及び異所性胚中心の数の増大が患者にとっての機能上の意義を有することを示す。
【０２６６】
したがって、実施形態のいずれか１つに記載の開示したＣＤ４０アンタゴニスト及び化合物（ＣＦＺ５３３など）は、インビトロ、エクスビボで使用することができるか、又は医薬組成物に組み込むことができ、インビボで投与して、ＨＳ患者（例えば、ヒト患者）を治療することができる。
【０２６７】
３．ＣＤ４０経路阻害
最近のコクランレビュー（Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｒｅｖｉｅｗ）における比較ＨＳ試験の治療期間の中央値は、１６週であった（Ｉｎｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。これは、ＨＳの治療について最近承認されたアダリムマブを用いる同様のプラセボ対照第２相研究の期間でもあった（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）が、別のプラセボ対照試験は、非常に良く類似したＨＳ集団での最大２４週であった（Ｔｚａｎｅｔａｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。プラセボ治療は、この疾患に対するいくらかの効果を有する可能性があり、これは、ある程度併用薬物療法にも起因する、自然経過、平均効果への回帰又は対象のより厳しい臨床管理を反映する。この試験では、創傷処置のための局所剤、また医学的に正当化される場合に短期間の（＜２週）抗生物質（皮膚の感染症のためのものが含まれる）の使用が許容される。医学的に正当化される場合、対象は、治療期間の終了後、安全性追跡調査期間中に（標準治療に従う）追加の治療を受けることができる。対象を楽にするために、病変が切開又は限定された切除を必要とする場合、これが認められ、記録されなければならない。
【０２６８】
高ＣＤ４０発現を伴う可能性が高い高炎症状態を呈するＨＳ対象は、したがって、組織中のＣＤ４０発現が上昇する可能性が高い状態においてイスカリマブがｓ．ｃ．投与される場合、イスカリマブの効率的なＣＤ４０介在性の排除に打ち勝つために負荷段階が正当化される。
【０２６９】
これは、ｐＳＳ対象における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３において実証されている。その研究（ｓ．ｃ．レジメン；データは示さない）のコホート１では、ほとんどの対象は、おそらく間質、毛細リンパ管及び／又はリンパ節における、全身を巡る前の効率的なＣＤ４０介在性の排除に起因して、予測されるＰＫプロフィールよりも低いＰＫプロフィールを示した。
【０２７０】
ＣＤ４０受容体は、炎症を起こした組織内の実質で上方調節されることが報告されているため、ＣＤ４０受容体のレベルの上昇は、イスカリマブの全身を巡る前の効率的なＣＤ４０介在性の排除の発端である可能性が高い。イスカリマブは、標的介在性の排除を受け、ＣＤ４０受容体が十分に飽和していない場合、ＣＤ４０発現の上昇は、イスカリマブの高い排除率と関連する。
【０２７１】
ＨＳ対象では、負荷期間中の６００ｍｇ  ｓ．ｃ．毎週レジメンは、治療の開始時、標的組織における迅速且つ完全なＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌ経路遮断を提供することが期待される。
【０２７２】
研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３では、ｓ．ｃ．レジメンがコホート２（ｉ．ｖ．レジメン；データは示さない）と同様の定常状態トラフ血漿中濃度を送達することができ、且つイスカリマブのＣＤ４０介在性の排除に打ち勝つ能力を有していたことを実証するためにコホート３を導入した：４回の６００ｍｇ  ｓ．ｃ．（毎週）（負荷）、それに続く９回の３００ｍｇ  ｓ．ｃ．（毎週）（維持；データは示さない）。予備的データにより、このレジメンが安全且つ良好な耐容性を示すことが示された。
【０２７３】
実施例９に開示した研究の維持段階中（第４３日（第７週）〜第９９日（第１５週））、イスカリマブは、１週おきに（Ｑ２Ｗ；５回投与）６００ｍｇ  ｓ．ｃ．で投与される。
【０２７４】
６００ｍｇ  Ｑ２Ｗ維持レジメンは、約１６０〜１７０μｇ／ｍＬの定常状態トラフ血漿中濃度を送達することが予測され（図１１）、これは、ｐＳＳ対象における研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート２（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶレジメン）で観察されるものをわずかに上回る。研究ＣＣＦＺ５３３Ｘ２２０３−コホート２では、１００〜１２０μｇ／ｍＬの定常状態イスカリマブトラフ血漿中濃度は、ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群の疾患活動性指標の臨床的改善及び生物学的に関連するバイオマーカーＣＸＣＬ１３（ケモカインＣＸＣリガンド１３タンパク質；胚中心活性のマーカー）の抑制などの臨床的有効性を伴っていた。
【０２７５】
ＨＳ（深在性の皮膚の小結節／腫物（アポクリン腺を有する皮膚における）及び膿瘍を伴う毛包性皮膚疾患）では、イスカリマブの組織浸透性が鍵であり、ｐＳＳと比較してより多い血漿曝露を必要とする可能性が高い。
【０２７６】
４．化膿性汗腺炎
ＨＳは、主として体の腋窩、鼠径部、乳房下部、生殖肛門及び会陰領域の皮膚間擦部を侵す、慢性の炎症性の瘢痕化状態である。３つの診断基準により、ＨＳの診断が確立されている：典型的な病変（初期の第１の病変では、深在性の有痛性の小結節［口のない］腫物又は第２の病変では、膿瘍、排膿洞、つながった瘢痕及び「墓石状」開放面皰）；典型的な組織分布（腋窩、鼠径部、性器、会陰及び肛門周囲領域、臀部及び乳房下部及び乳房間領域；並びに慢性化及び再発（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｎｂｙ（２０１４））。ＨＳの身体的な程度は、下の表２に示したＨｕｒｌｅｙの臨床ステージ分類（Ｈｕｒｌｅｙ’ｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔａｇｉｎｇ）を使用してベースラインで分類することができる。
【０２７７】
【表５】
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【０２７８】
ＨＳは、毛包性角栓、管断裂及び第２の炎症から構成される。患者は、最初に、毛包管の詰まりを経験し、これは、時間と共に管の漏出及び真皮への水平方向の断裂をもたらす。毛包−毛嚢脂腺（ＦＰＳＢ）の修復に失敗した場合、毛包断片は、ＨＳ疾患経過を開始させる３つの反応を刺激する。１番目は、自然免疫系によって引き起こされる炎症反応であり、化膿及び組織破壊を引き起こし、異物反応及び広範な瘢痕化をもたらす。第２の反応は、炎症反応によって引き起こされる破壊を生き延びたＦＰＳＢ単位に由来する幹細胞から生じる可能性がある、上皮で覆われた洞をもたらす。第３の、炎症細胞を含有するゲルからなる侵襲性の増殖性のゼラチン状の塊は、ほとんどの場合に生じ、上に記載した上皮で覆われた要素の前駆物質と仮定される。（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ及びＤａｎｂｙ（２０１４）を参照されたい）。本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ疾患進行を遅らせること」は、上に記載したＨＳ疾患経過の様相のいずれか、特に炎症反応の進行速度を減速させることを意味する。本開示のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体での治療は、ＨＳ疾患進行を遅らせる。
【０２７９】
患者におけるＨＳの再発には、丘疹、膿疱又は炎症性小結節、疼痛及びそう痒、膿瘍、排膿及びこれらのあらゆる組み合わせの発達が含まれる。本明細書で使用する場合、「ＨＳ紅斑」（など）は、ベースラインに対する２ＡＮの最小の増大を伴う、膿瘍及び炎症性小結節の数（ＡＮ）の少なくとも２５％の増加と定義される。
【０２８０】
本開示のいくつかの実施形態では、開示した方法に従う抗ＣＤ４０抗体での治療は、ＨＳ紅斑を予防し、ＨＳ紅斑の重症度を低下させ、且つ／又はＨＳ紅斑の頻度を低下させる。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、５％未満、１０％未満、１５％未満又は２０％未満は、最初の１６週の治療中に紅斑を経験する。
【０２８１】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の重症度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の強度を軽減させること、例えば膿瘍及び／又は炎症性小結節の数及び／又はサイズを低下させること、特定の紅斑構成成分の強さを低下させること（例えば、膿瘍及び／又は炎症性小結節の数、サイズ、厚さなどを低下させること、皮膚刺激性（そう痒、疼痛）などの程度を軽減させること）及び／又は紅斑（若しくはその構成成分）が持続する時間の量を低下させることを意味する。
【０２８２】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の頻度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の発生率を低下させること、例えば膿瘍及び／又は炎症性小結節の発生率を低下させることを意味する。ＨＳ紅斑の頻度を低下させることにより、患者は、より少ないＨＳ再発を経験する。紅斑の発生率は、患者を経時的に観察して紅斑の有病率が低下したかどうかを判定することによって評価することができる。
【０２８３】
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑を予防すること」は、将来的なＨＳ紅斑及び／又は紅斑構成成分を排除することを意味する。
【０２８４】
ＨＳ治療の有効性は、ＨＳ病態及び／又はＨＳ臨床反応を測定する様々な公知の方法及び手段を使用して評価することができる。いくつかの例としては、例えば、Ｈｕｒｌｅｙのステージ分類、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）スコア、皮膚関連の疼痛を評価するための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）又は数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、簡易ＨｉＳＣＲ、ＥｕｒｏＱｕｏｌ−５Ｄ（ＥＱ５Ｄ）、病因における不安と抑うつの尺度、医療資源活用、化膿性汗腺炎重症度指標（ＨＳＳＩ）、作業生産性指標（ＷＰＩ）、炎症体表面積（ＢＳＡ）、反対型ざ瘡重症度指標（ＡＩＳＩ）などが挙げられる（例えば、Ｄｅｃｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｎｓ（２０１６）Ｄｒｕｇｓ  ７６：２１５−２２９；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １６１：８３１−３９；Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｗｏｕｎｄｓ  ２７（１０）：２５８−２６４を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される本発明の方法の有効性は、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）、重症度評価スコアリングスコア（ＳＡＨＳ）、スコア数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）及び／又は簡易ＨｉＳＣＲによって評価することができる。好ましくは、本明細書で開示されるＨＳ治療の有効性は、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）及び／又は簡易ＨｉＳＣＲによって評価することができる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％は、治療の第１６週までにＨｉＳＣＲを達成する。
【０２８６】
他の実施形態では、本明細書で開示されるＨＳ治療の有効性は、治療の第１６週までの、治療された患者における反応者の割合（すなわち本発明の化合物でのＨＳ治療に対して、ＨｉＳＣＲ反応を達成する患者）と、プラセボ治療された患者における反応者の割合との差によって測定することができる。いくつかの実施形態では、ＨｉＳＣＲによって測定される場合のこの反応者の割合の差は、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％又は少なくとも３５％である。
【０２８７】
治療反応に対する好ましいスコアリングシステムは、ＨｉＳＣＲ、簡易ＨｉＳＣＲ、ＮＲＳ（特にＮＲＳ３０）、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、ＨＳ−ＰＧＡ、炎症性病変数（膿瘍、炎症性小結節及び／又は排膿瘻孔の数）及びＤＬＱＩである。
【０２８８】
化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）は、ＨＳ治療に対する臨床反応の尺度である。治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ反応は、以下の通りである：１）膿瘍及び炎症性小結節の少なくとも５０％の減少、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。本明細書で使用する場合、「簡易ＨｉＳＣＲ」又は「ｓＨｉＳＣＲ」は、病変の進行を評価する場合にベースラインに対する膿瘍計数を含まない改変されたＨｉＳＣＲを指す。好ましい実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して簡易ＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％は、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する。
【０２８９】
疼痛は、数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＮＲＳの向上を達成する。ＮＲＳ３０は、疼痛の少なくとも３０％軽減、且つ３以上のベースラインスコアを有する患者におけるベースラインからの、皮膚疼痛の患者の総合評価（ＰＧＡ）におけるベースラインからの少なくとも１単位の減少と定義される。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＮＲＳ３０を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％又は少なくとも６０％は、治療の第１６週までにＮＲＳ３０を達成する。この実施形態の好ましい態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも３０％は、治療の第１６週までにＮＲＳ３０を達成する。いくつかの実施形態では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、早ければ初回投薬の１週後、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される疼痛の迅速な減少を経験する。
【０２９０】
重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）は、Ｈｅｓｓａｍ  Ｓ，Ｓｃｈｏｌｌ  Ｌ，Ｓａｎｄ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１８）によって記載されている。ＨＳの重症度は、そのために以下の項目が調査されるＳＡＨＳスコアによって評価することができる：侵襲された領域の数（左腋窩、右腋窩、左乳腺下、右乳腺下、乳房間又は胸部、腹部、恥丘、左鼠径部、右鼠径部、性器、肛門周囲又は会陰、左臀部、右臀部及びその他［例えば、頸部、耳介後方］）、瘻孔以外の炎症性及び／又は有痛性病変（ＩＬＯＦ）の数及び瘻孔の数。医師によって評価されるこれらの項目は、患者によって報告される２つの項目によって完全なものとなった：患者は、新しい腫物の数又は過去４週間で再燃した既存の腫物の数について尋ねられ、また患者の一連の日常活動（例えば、座る、動く又は働く）における最も症候性の病変の疼痛の現在の重症度（ＮＲＳ）を数値評価スケールで評価することを求められた。ＳＡＨＳスコアは、上のすべての収集された情報の複合スコアである。ＨＳの軽症症例は、４以下のＳＡＨＳスコアによって定義される。中等症のＨＳは、５〜８のＳＡＨＳスコアによって定義され、ＨＳの重症症例は、９以上のＳＡＨＳによって定義される。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＳＡＨＳスコアの向上を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも１ポイントの低下を達成する。他の実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下又は少なくとも３ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＳＡＨＳスコアは、抗ＣＤ４０抗体での治療前、ベースラインで少なくとも４であった。
【０２９２】
ＤＬＱＩは、最も確立された皮膚科の生活の質の測定手段である。これは、前の週中の日常生活活動の感情及び別の面に対する皮膚疾患の影響に関する質問から構成される。各質問は、０（全くそうではない）〜３（非常にそうである）でスコア付けされる。合計３０ポイントが最大スコアであり、ここで、患者の生活に対して、０〜１は、影響なし、２〜５は、小さい、６〜１０は、中程度の、１１〜２０は、非常に大きい、且つ２１〜３０は、極めて大きい影響であるとみなされる（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ（１９９４）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９：２１０−１６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＤＬＱＩの向上を達成する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、早ければ初回投薬の１週後、標準のＣＲＰ測定又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）測定によって測定されるＣＲＰの迅速な減少を経験する。本明細書で使用する場合、「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」は、血清Ｃ反応性タンパク質、すなわち炎症に対する急性期反応の指標として一般に使用される血漿タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、あらゆる濃度（例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｎｍｏｌ／Ｌ）で示すことができる。ＣＲＰのレベルは、様々な標準の測定法、例えば放射免疫拡散法、エレクトロイムノアッセイ、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ及びレーザー比濁分析法によって測定することができる。ＣＲＰについて検査することは、標準のＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）検査（すなわちレーザー比濁分析法を使用して試料中の低レベルのＣＲＰを測定することが可能である高感度検査）を用いることができる。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えばＣａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。
【０２９４】
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア（ＨＳスコア又はＨＳＳとも呼ばれる）は、ＨＳ患者における侵襲された領域、小結節及び洞管を計数することによって付けられる。（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４９：２１１−１３）。改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコアは、使用をより実用的にする少しの単純化、例えばスコアに含める具体的な病変をより少なくすること、各パラメータに対して与えられる点の数への変更などを行うことによる元のバージョンのＨＳＳの改正版である（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９））。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳの向上を達成する。
【０２９５】
ＨＳ医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）は、ＨＳ病変（すなわち膿瘍、排膿瘻孔、炎症性小結節及び非炎症性小結節）の数に基づく６つの尺度の評価スケール（スコア範囲０〜５）である。（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ  Ｆ，Ａｄａｍｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ：ａ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２０１２；１５７：８４６−８５５）。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改変ＨＳ−ＰＧＡの向上を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＨＳ−ＰＧＡスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＨＳ−ＰＧＡスコアは、抗ＣＤ４０抗体での治療前、ベースラインで少なくとも３であった。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までにＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％は、治療の終了の３か月後、又は治療の終了の６か月後、又は治療の終了の１２か月後に反応を持続していた。この実施形態の別の態様では、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までにＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％又は少なくとも５０％は、治療の終了の３か月後に反応を持続していた。好ましくは、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までにＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも７０％は、治療の終了の３か月後に反応を維持していた。本明細書で使用する場合、用語「持続した」は、転帰又は目標（例えば、疼痛軽減、炎症軽減）が所与の時間にわたって実質的に維持されることを意味する。
【０２９７】
病変関連のそう痒は、患者調査によって評価することができる。患者は、病変関連のそう痒を０（そう痒なし）〜１０（いっそう悪いそう痒の可能性）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも２ポイント、好ましくは少なくとも３ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも３ポイントである。
【０２９８】
病変の排膿によって引き起こされる臭気は、患者調査によって評価することができる。患者は、病変の排膿によって引き起こされる臭気を１（臭気なし）、２（少しの臭気）、３（中程度の臭気）、４（かなりの臭気）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。
【０２９９】
仕事を完了する能力に関するＨＳに対する影響は、患者調査によって評価することができる。患者は、ＨＳが仕事を完了する能力にどの程度影響を与えるかを１（全くなし）、２（少し）、３（中程度に）、４（大いに）、５（仕事は全くできない）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。
【０３００】
実施例９．中等症〜重症の化膿性汗腺炎を患う患者におけるＣＦＺ５３３薬物の有効性及び安全性を評価するための、無作為化された、対象と研究者に盲検化されたプラセボ対照の多施設研究
下に提供されるのは、抗ＣＤ４０抗体ＣＦＺ５３３の有効性を実証するための臨床試験設計の詳細である。
【０３０１】
対象と研究者を盲検化することにより、ＨＳにおける病変数又は総合ＨＳ−ＰＧＡスコア並びに有害事象などの主観的読み取りの偏りのない評価が可能になる。
【０３０２】
中等症〜重症のＨＳを患う対象における抗ＣＤ４０抗体ＣＦＺ５３３などのいくつかの活性な治療化合物の有効性、安全性及び忍容性を評価するために、無作為化された、対象と研究者に盲検化されたプラセボ対照の多施設の並行群研究を実行する。およそ４週のスクリーニング期間後、１６週間の治療期間が計画され、およそ１２週の安全性追跡調査がそれに続く。対象は、イスカリマブ、６００ｍｇ（２ｍＬの２回の注射；毎週、その後、隔週）（ｓ．ｃ．）又はその対応するプラセボ（２×２ｍＬ）（ｓ．ｃ．）を与えられる。
【０３０３】
この研究に含められる対象は、少なくとも１２か月間、再発性の炎症性病変と診断された中等症〜重症のＨＳを呈している１８〜６５歳の成人男性及び女性対象である。この研究に含められる対象の要件は、少なくとも５つの炎症性病変を有することである。ベースライン評価は、第１日での治療前の、第−１日での評価の完了を可能にするために、第−７日から開始することができる。すべてのベースライン安全性評価結果は、投薬前に利用可能であり、且つ適格性基準を満たしていなければならない。無作為化は、集中化された双方向自動応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して行われる。
【０３０４】
選択される主要臨床評価項目は、１６週の治療後の簡易ＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎臨床反応）である。
【０３０５】
第１１３日（第１７週）に、安全性及び他の評価が実施された後、すべての対象は、いかなる薬物の投与も行わない追跡調査期間に入る。医学的に正当化される場合、且つ（試験依頼者との議論後に）安全上の懸念の可能性が確認されていない場合、対象は、この追跡調査期間中、以前には禁止されていた薬物療法を受けることができる。
【０３０６】
安全性及び有効性評価は、第１４１日（第２１週）及び第１９７日（第２９週）での追跡調査来診時に行う。薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）が収集される。研究者及び対象に対する盲検化は、研究終了まで維持する。第１９７日（第２９週）に研究終了の来診（これには、研究完了時評価、それに続く研究からの解放が含まれる）を行う。
【０３０７】
およそ４５人の対象を活性成分の３０人及びプラセボの１５人に無作為化する。第１日に６００ｍｇイスカリマブ又は適合するプラセボ（２ｍＬの２回の注射）の投与を熟練の現場人員による皮下注射（ｓ．ｃ．）によって施す。臨床評価並びにＰＫ、ＰＤ、ＩＧ、バイオマーカー及び安全性評価を実施する。対象は、すべての評価の完了後、同日に、安全上の懸念が存在しないという条件で施設から解放される。第１の投与後、対象は、その施設で少なくとも１時間又は研究者の裁量でより長時間、即時型の注射部位反応について観察されるべきである。
【０３０８】
対象は、第８日（第２週）、第１５日（第３週）、第２２日（第４週）及び第２９日（第５週）に、（第１日に受けたのと同じ）６００ｍｇイスカリマブ又は適合するプラセボの毎週のｓ．ｃ．投与を受けるために研究センターに戻る。
【０３０９】
第５週後、対象は、第４３日（第７週）、第５７日（第９週）、第７１日（第１１週）、第８５日（第１３週）及び第９９日（第１５週；最終投与）に１週おきに６００ｍｇ  ｓ．ｃ．イスカリマブを受ける。
【０３１０】
安全性及び選択された有効性評価は、これらの来診中に行われ、ＰＫ／ＰＤ／ＩＧ／バイオマーカー試料が収集される。
【０３１１】
主目的は、プラセボと比較した、１６週の治療後のＨＳ対象における抗ＣＤ４０抗体ＣＦＺ５３３での治療の予備的な有効性を示すことである。１６週の治療期間後、効果の持続可能性を１６週の治療後に維持又は増大することができることを観察するために、１２週間の追跡調査期間が含められる。
【０３１２】
活性成分への曝露を選択する一方、プラセボへの対象の曝露が限られるという事実に基づいて２：１無作為化を計画する。
【０３１３】
この研究は、これらの選択された評価項目の特性をより良く評価するための複数の臨床評価項目を含む。
【０３１４】
この研究について、主要評価項目として簡易ＨｉＳＣＲ（Ｋｉｍｂａｌｌ  ２０１４から改変されたもの）を選択した。簡易ＨｉＳＣＲは、排膿性瘻孔のいかなる増加も伴わない、膿瘍＋炎症性小結節の総数の５０％減少と定義される。
【０３１５】
ＨＳの炎症性病変は、典型的な解剖学的領域内の個々の病変（炎症性小結節、膿瘍及び排膿性瘻孔）として計数される。計数に加えて、総合評価スケール（化膿性汗腺炎−医師総合評価又はＨＳ−ＰＧＡ）並びに複合スコア（化膿性汗腺炎の重症度評価スコア又はＳＡＨＳ）が使用される。
【０３１６】
皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）を含めて、数人の患者によって報告された転帰が使用される。最後に、対象の視点から、皮膚関連の疼痛が最も重大な症状であり、疼痛に対する数値評価スケール（ＮＲＳ）が含められる。
【０３１７】
１．臨床評価に関する追加の情報：
ＨＳ−ＰＧＡ（化膿性汗腺炎−医師総合評価）：このスコアは、ＨＳを評価するために探索目的で使用され、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ  Ｆ，Ａｄａｍｓ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ（２０１２）において使用及び記載されている。
【０３１８】
ＳＡＨＳスコアは、複合スコアであり（Ｈｅｓｓａｍ  Ｓ，Ｓｃｈｏｌｌ  Ｌ，Ｓａｎｄ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（２０１８））、炎症性病変数、瘻孔数及びＮＲＳ疼痛についての収集された情報から得られる。さらに、解剖学的領域及び新しい又は再燃した既存の腫物が両方のコホートにおいて収集される。
【０３１９】
皮膚疼痛  −  ＮＲＳ（疼痛に関する数値評価スケール）：皮膚関連の疼痛に関するＮＲＳは、アダリムマブ研究において使用されており（Ｋｉｍｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６））、皮膚又はＨＳ関連の疼痛が患者にとって最も重い負担の１つである（Ｍａｔｕｓｉａｋ  ｅｔ  ａｌ（２０１７））ことから、これが使用される。ＨＳ関連である疼痛は、過去２４時間の平均で及び（過去２４時間における）最悪状態で記録される。
【０３２０】
他の患者によって報告される転帰（ＰＲＯ）には、そう痒、疲労及び労働障害としての様相並びに多くの国及び言語で利用可能な確証されたスコアを用いる皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）及び皮膚疾患関連の生活の質（ＱｏＬ）ツールが含まれる。これには、患者総合評価が含まれる。
【０３２１】
２．研究目的及び評価項目
【０３２２】
【表６】
2021506953.tif 000012
【０３２３】
【表７】
2021506953.tif 000013
【０３２４】
３．主な選択基準
・スクリーニング前の少なくとも１２か月でＨＳと臨床的に診断された、１８〜６５歳の男性及び対象
・合計少なくとも５つの炎症性病変、すなわち膿瘍及び／又は炎症性小結節、及び
・多くとも１０個の瘻孔、及び
・少なくとも２つの解剖学的領域は、ＨＳ病変と関与する必要性がある
・対象は、５０Ｋｇ（端値を含む）の最低体重を有しなければならない
【０３２５】
４．主な除外基準
・スクリーニングの時点での又は登録後３０日以内若しくは登録後半減期の５倍以内の又は予測される薬力学的効果がベースラインに戻るまでの（これらのいずれか長い方）；又は地方条例によって必要とされる場合、より長い間の被験薬の使用。
・無作為化／第１の治療前過去６か月以内のウステキヌマブ又はグセルクマブなどのＩＬ１２及びＩＬ２３遮断生物製剤の使用。
・１２か月以内の、リツキシマブ又はベリムマブなど、Ｂ細胞標的化又はＢ−細胞枯渇生物製剤又は類似のものの使用；これらの薬物を早期に受けた患者について、Ｂ細胞数は、正常範囲内でなければならない。
・無作為化／第１の治療前の３か月又は半減期の５倍の（これらのいずれか長い方）、上のもの以外の生物学的免疫調節剤（例えば、アダリムマブ、セクキヌマブ、エタネルセプト、インフリキシマブなど）の使用；
・１２か月以内のリツキシマブ又はベリムマブの使用；
・無作為化前の過去４週のＨＳのためのいずれかの全身治療（例えば、レチノイド又は他の免疫調節療法、例えばメトトレキサート、シクロスポリンＡ、副腎皮質ステロイド）の使用。
・過去６か月以内のシクロホスファミドの使用
・無作為化／第１の治療前の過去１週のＨＳのための全身性抗生物質の使用
・スピロノラクトン又は他の抗アンドロゲン（フィナステリド、酢酸シプロテロンなど）が（ＨＳのために）使用される場合、過去３週間安定な用量を用い、且つ研究の期間継続するように計画されている患者のみが適格である。
・無作為化／第１の治療前の過去４週のＨＳのための外科的治療。外科的治療には、時折の切除的生検は含まれない。
・３か月以内のあらゆる高注入副腎皮質ステロイドボーラス（＞１ｍｇ／ｋｇ）の受け取り
【０３２６】
５．治療
被験薬、イスカリマブ及びその対応する適合するプラセボは、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって調製され、二重盲検化された薬物療法キットとして研究施設に供給される。保管のための必要条件及び研究治療の管理に関する詳細並びに対象ナンバリング、処方／調剤及び研究治療の採用のために従うべき指示書は、Ｓｉｔｅ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｍａｎｕａｌ／Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｍａｎｕａｌにまとめられている。
【０３２７】
イスカリマブについて、供給される薬物の剤形は、「注射用のＣＦＺ５３３濃縮物（バイアルに入った液体）」とも称される「直ちに使用可能な」水性の無菌の緩衝溶液である。この溶液は、１５０ｍｇ／ｍｌイスカリマブと、賦形剤Ｌ−ヒスチジン、スクロース及びポリソルベート２０（ｐＨ６．０±０．５）とを含有する。この研究のために選択されるプラセボ対照は、不活性な賦形剤の適合する組成物を含む溶液である。
【０３２８】
対象は、イスカリマブ、６００ｍｇ（２ｍＬの２回の注射；毎週、その後、隔週）（ｓ．ｃ．）又はその対応するプラセボ（２×２ｍＬ）（ｓ．ｃ．）を受ける。
【０３２９】
対象は、調査的治療群又はその対応するプラセボに２：１の比で無作為化される。最大治療期間は、１６週を超えない。
【０３３０】
実施形態の列挙
１．ヒト対象における化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療有効用量のＣＤ４０アンタゴニストを前記対象に投与することを含む方法。
【０３３１】
２．ＣＤ４０アンタゴニストは、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｂ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、及び
ｅ）サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される抗ＣＤ４０抗体である、実施形態１に記載の方法。
【０３３２】
３．抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１又は２に記載の治療の方法。
【０３３３】
４．抗体は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせで投与される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３３４】
５．抗体は、ヒト対象の１キログラムあたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇの用量の活性成分として投与される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３３５】
６．用量は、ヒト対象の１キログラムあたり約１０ｍｇの活性成分である、実施形態５に記載の方法。
【０３３６】
７．抗体は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分として投与される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３３７】
８．用量は、１５０ｍｇの活性成分、３００ｍｇの活性成分又は６００ｍｇの活性成分である、実施形態７に記載の方法。
【０３３８】
９．抗体は、負荷投薬及び維持投薬で投与される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３３９】
１０．負荷投薬は、第１の用量の皮下注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第２の用量の皮下注射を介して投与される、実施形態９に記載の方法。
【０３４０】
１１．第１の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの活性成分、例えば約３００ｍｇの活性成分である、実施形態１０に記載の方法。
【０３４１】
１２．第１の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分であり、且つ第２の用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの活性成分である、実施形態１１に記載の方法。
【０３４２】
１３．負荷投薬は、少なくとも２回の皮下注射を含み、且つ維持投薬は、毎週（Ｑ１Ｗ）、隔週（Ｑ２Ｗ）又は毎月（Ｑ４Ｗ）の皮下注射からなる、実施形態１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【０３４３】
１４．負荷投薬の少なくとも２回の皮下注射は、異なる用量である、実施形態１３に記載の方法。
【０３４４】
１５．抗体は、薬学的に許容し得る１種以上の担体と共に投与される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３４５】
１６．患者は、以下の基準：
ａ）患者が中等症〜重症のＨＳを有すること、
ｂ）患者が成人であること、
ｃ）患者が青年であること、
ｄ）ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が≧３のＨＳ−ＰＧＡスコアを有すること、
ｅ）ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者が少なくとも３つの炎症性病変を有すること、又は
ｆ）ＣＤ４０アンタゴニストでの治療前に患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しないこと（＜１０瘻孔）
の１つに従って選択される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３４６】
１７．前記患者は、治療の第１６週までに、以下：
ａ）簡易ＨｉＳＣＲ、
ｂ）ＨＳ紅斑の減少、
ｃ）ＮＲＳ３０、
ｄ）ＤＬＱＩによって測定される場合の≦６の減少、及び／又は
ｅ）ＤＬＱＩの向上
の少なくとも１つを達成する、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３４７】
１８．中等症〜重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも４０％は、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３４８】
１９．中等症〜重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも２５％は、治療の第１６週までにＮＲＳ３０反応を達成する、実施形態１〜１１のいずれかに記載の方法。
【０３４９】
２０．中等症〜重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の１５％未満は、１６週の治療中にＨＳ紅斑を経験する、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３５０】
２１．患者は、少なくとも１６週間にわたってＣＤ４０アンタゴニストで治療される、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３５１】
２２．患者は、ＣＤ４０アンタゴニストの第１の投与の早ければ１週後、以下：
ａ）ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
ｂ）標準のＣＲＰ測定を使用して測定される場合のＣＲＰの迅速な減少
の少なくとも１つを有する、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３５２】
２３．前記患者は、治療の終了の３か月後、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＨＳスコア、化膿性汗腺炎−医師総合評価（ＨＳ−ＰＧＡ）又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、上の実施形態のいずれかに記載の方法。
【０３５３】
２４．前記患者は、治療の終了の３か月後、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、実施形態２３に記載の方法。
【０３５４】
２５．化膿性汗腺炎の治療のための医薬品の製造のための、抗ＣＤ４０抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用並びに化膿性汗腺炎を有する患者に抗ＣＤ４０抗体を皮下投与するための手段であって、抗ＣＤ４０抗体は、
ａ．第１の負荷投薬で、
ｂ．その後、第２の維持投薬で皮下投与され、ここで、前記抗ＣＤ４０抗体は、
配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
配列番号１、配列番号２及び配列番号３として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５及び配列番号６として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含む抗ＣＤ４０抗体、
配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１３のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインと、配列番号１４のＦｃ領域とを含む抗ＣＤ４０抗体、
サイレントＦｃ  ＩｇＧ１領域を含む抗ＣＤ４０抗体、及び
配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号１１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＣＤ４０抗体
からなる群から選択される、使用及び手段。
【０３５５】
参考文献
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Ｇｉｕｓｅｐｐｅ  Ｐ，Ｎｉｃｏｌａ  Ｐ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ（２０１８）Ａ  Ｃａｓｅ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ．Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ｐ．４６２−４６４．
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【図１】
2021506953.tif 000014
【図２】
2021506953.tif 000015
【図３】
2021506953.tif 000016
【図４】
2021506953.tif 000017
【図５】
2021506953.tif 000018
【図６】
2021506953.tif 000019
【図７】
2021506953.tif 000020
【図８】
2021506953.tif 000021
【図９Ａ】
2021506953.tif 000022
【図９Ｂ】
2021506953.tif 000023
【図１０】
2021506953.tif 000024
【図１１】
2021506953.tif 000025
【配列表】
2021506953000001.app
【国際調査報告】
2021506953.tif 000026
2021506953.tif 000027
2021506953.tif 000028
2021506953.tif 000029