(57)【要約】  コンジュゲートを開示する。前記コンジュゲートは、腫瘍への送達のための標的化ユニットと、前記腫瘍におけるグリコシル化を阻害し、それによって前記腫瘍の免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤と、を含み得る。前記グリコシル化阻害剤は、前記標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。【選択図】図８
2021528406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍への送達のための標的化ユニットと、
前記腫瘍のグリコシル化を阻害し、それによって前記腫瘍の免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤と、を含む、コンジュゲートであって、
前記グリコシル化阻害剤が、前記標的化ユニットにコンジュゲートしている、コンジュゲート。
【請求項２】
前記コンジュゲートが、腫瘍細胞である標的細胞および／または第２の腫瘍細胞の前記免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートであり、前記標的化ユニットが、前記標的細胞に結合するための標的化ユニットであり、前記グリコシル化阻害剤は、前記標的細胞および／または前記第２の腫瘍細胞のグリコシル化を阻害し、それによって前記標的細胞および／または前記第２の腫瘍細胞の前記免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記コンジュゲートが、式Ｉによって表され、
［Ｄ−Ｌ］ｎ−Ｔ
式Ｉ
式中、Ｄは、前記グリコシル化阻害剤であり、Ｔは、前記標的化ユニットであり、Ｌは、ＤとＴを少なくとも部分的に共有結合的に連結するリンカーユニットであり、ｎは、少なくとも１である、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記グリコシル化阻害剤が、代謝阻害剤、細胞輸送阻害剤、ツニカマイシン、植物アルカロイド、基質類似体、グリコシドプライマー、および／もしくは特定の阻害剤を含むか、またはこれらである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記グリコシル化阻害剤が、代謝阻害剤、細胞輸送阻害剤、ツニカマイシン、植物アルカロイド、基質類似体、グリコシドプライマー、グリコシル化の特異的阻害剤、Ｎ−アセチルグルコサミニル化阻害剤、シアリル化阻害剤、フコシル化阻害剤、ガラクトシル化阻害剤、マンノシル化阻害剤、マンノシダーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、グルコシル化阻害剤、Ｎ−グリコシル化阻害剤、Ｏ−グリコシル化阻害剤、グリコサミノグリカン生合成阻害剤、グリコスフィンゴリピド生合成阻害剤、硫酸化阻害剤、ブレフェルジンＡ、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、クロレート、２−デオキシグルコース、フッ素化糖類似体、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，６−ジデオキシ−６−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−フルオログルコサミン、４−デオキシ−４−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオルオグルコサミン、６−デオキシ−６−フルオログルコサミン、５−デオキシ−５−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３−フルオロフコース、２−デオキシ−２−フルオログルコース、２−デオキシ−２−フルオロマンノース、２−デオキシ−２−フルオロフコース、３−フルオロシアル酸、カスタノスペルミン、オーストラリン（ａｕｓｔｒａｌｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、キフネンシン、スウェインソニン、マンノスタチンＡ、アロキサン、ストレプトゾトシン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−チオグルコサミン、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−チオグルコサミン、ＰＵＧＮＡｃ（Ｏ−［２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン］アミノ−Ｎ−フェニルカルバメート）、チアメト−Ｇ、Ｎ−アセチルグルコサミン−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）、ＧｌｃＮＡｃスタチン（ＧｌｃＮＡｃｓｔａｔｉｎ）、ヌクレオチド糖類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇｌｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇａｌ類似体、ＧＤＰ−Ｍａｎ類似体、ＧＤＰ−Ｆｕｃ類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＡ類似体、ＵＤＰ−Ｘｙｌ類似体、ＣＭＰ−Ｎｅｕ５Ａｃ類似体、ヌクレオチド糖二基質、グリコシドプライマー、β−キシロシド、β−Ｎ−アセチルガラクトサミニド、β−グルコシド、β−ガラクトシド、β−Ｎ−アセチルグルコサミニド、β−Ｎ−アセチルラクトサミニド、二糖グリコシドおよび三糖グリコシド、４−メチル−ウンベリフェロン、グルコシルセラミドエポキシド、Ｄ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）、ＰＰＰＰ、２−アミノ−２−デオキシマンノース、２−アシル−２−デオキシ−グルコシル−ホスファチジルイノシトール、１０−プロポキシデカン酸、Ｎｅｕ５Ａｃ−２−エン（ＤＡＮＡ）、４−アミノ−ＤＡＮＡ、４−グアニジノ−ＤＡＮＡ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、マンノシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩＩ阻害剤、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、ヘキソサミン経路阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＦＰＴ１）阻害剤、ホスホアセチルグルコサミンムターゼ（ＰＧＭ３）阻害剤、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃシンターゼ阻害剤、ＣＭＰ−シアル酸シンターゼ阻害剤、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−チアゾリン、Ｖ型ＡＴＰアーゼ阻害剤、コンカナマイシン、コンカナマイシンＡ、コンカナマイシンＢ、コンカナマイシンＣ、バフィロマイシン、バフィロマイシンＡ１、アルカゾリド、アルカゾリドＡ、サリチリハラミド、サリチリハラミドＡ、オキシミジン、オキシミジンＩ、ロバタミド、ロバタミドＡ、アピクラレン、アピクラレンＡ、アピクラレンＢ、クルエンタレン、プレコマクロリド（ｐｌｅｃｏｍａｃｒｏｌｉｄｅ）、（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ペンタジエンアミド（ＩＮＤＯＬ０）、エピ−キフネンシン、デオキシフコノジリマイシン、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−マンニトール、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−マンニトール、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−キシリトール、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＴ）阻害剤、細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＩ−９７６、Ｎ−アシルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アシルデオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシマンノジリマイシン、コートタンパク質（ＣＯＰＩ）阻害剤、ブレフェルジン、タモキシフェン、ラロキシフェン、スリンダク、３−デオキシ３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン、３’−アジド−３’−デオキシシチジン、３’−フルオロ−３’−デオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせ、の群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩによって表され、
【化１】
2021528406.tif 000147
式中、Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｙであり、かつＤが、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、または
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩによって表され、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｙであること、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つが、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つが、Ｈであることを条件とし、または
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩによって表され、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つが、Ｙであること、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つが、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つは、Ｈであることを条件とする、または
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩによって表され、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの３つが、Ｙであること、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つが、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つは、Ｈであることを条件とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈのいずれか１つによって表され、
【化２】
2021528406.tif 000148
【化３】
2021528406.tif 000149
【化４】
2021528406.tif 000150
【化５】
2021528406.tif 000151
【化６】
2021528406.tif 000152
【化７】
2021528406.tif 000153
【化８】
2021528406.tif 000154
【化９】
2021528406.tif 000155
式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つのみがＦであることを条件とし、
Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＣＯＣＨ３もしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’のうちの１つのみがＦであることを条件とする、または、
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈのいずれか１つによって表され、式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つがＦであることを条件とし、
Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＯＣＯＣＨ３もしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’のうちの２つはＦであることを条件とする、または
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈのいずれか１つによって表され、式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれＦであり、
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’は、それぞれＦである、
または、前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇもしくはＩＶｈのいずれか１つによって表される３−デオキシ−３−フルオロシアル酸であり、
【化１０】
2021528406.tif 000156
【化１１】
2021528406.tif 000157
【化１２】
2021528406.tif 000158
【化１３】
2021528406.tif 000159
【化１４】
2021528406.tif 000160
【化１５】
2021528406.tif 000161
【化１６】
2021528406.tif 000162
【化１７】
2021528406.tif 000163
式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＬ’のいずれかであり、Ｒ４は、独立して、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、Ｘ１は、独立して、ＣＯＯＨもしくはＬ’のいずれかであり、但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＸ１のうちの１つのみが、Ｌ’であることを条件とし、
Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＯＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、Ｒ４’は、独立して、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、Ｘ１は、独立して、ＣＯＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
但し、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ６’およびＸ１’のうちの１つのみが、Ｌ’であることを条件とする、または
前記グリコシル化阻害剤が、式ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、もしくはＩＶｈのいずれか１つによって表される３−デオキシ−３−フルオロシアル酸であり、式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’のいずれかであり、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、非存在、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’’Ｒ４’’’、ＮＨＬ’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
Ｘ１は、独立して、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＬ’もしくはＬ’のいずれかであり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＯＺ、ＯＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
Ｒ４’’およびＲ４’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’’およびＣＯＯＲ４’’’’、Ｌ’、Ｌ’’−Ｌ’、Ｙ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣＨ、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３およびＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｆ、（ベンジル＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から選択され、
Ｒ４’’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｌ’’は、Ｌ’−置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｌ’−置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＬ’’’、ＣＯＯＬ’’’、ＮＨ−、Ｏ−、ＮＨＣＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、ＮＨＣＯＣＦ２−、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＣＨ２トリアゾリル−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯ−ベンジル−、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−およびＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、（ベンジルはＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、−は、Ｌ’との結合である）から選択され、
Ｌ’’’は、Ｌ’−置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはＬ’−置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールのいずれかであり、
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、Ｒ４’が、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’’は、Ｈであること、かつＲ４’’が、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’は、Ｈであることを条件とする、または、
前記グリコシル化阻害剤は、式ＩＶｉ、ＩＶｊ、ＩＶｋ、ＩＶｌ、もしくはＩＶｍのいずれか１つによって表される３−デオキシ−３−フルオロシアル酸であり、
【化１８】
2021528406.tif 000164
【化１９】
2021528406.tif 000165
【化２０】
2021528406.tif 000166
【化２１】
2021528406.tif 000167
【化２２】
2021528406.tif 000168
式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’’、ＣＯＯＲ４’’’’、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２Ｎ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＣＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＯ−ベンジル、ＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、ＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３およびＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｆ、（ベンジル＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から選択され、
Ｒ４’’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ａによって表され、
【化２３】
2021528406.tif 000169
式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方が、ＯまたはＳのいずれかである場合、Ｘ２は、非存在、Ｘ１とＸ２との間の結合、またはＣＨのいずれかであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｘ５は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスフェート類似体、ボロノホスフェート、ボロノホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ハロホスフェート、ハロホスフェートエステル、バナデート、ホスホネート、ホスホネートエステル、チオホスホネート、チオホスホネートエステル、ハロホスホネート、ハロホスホネートエステル、メチルホスホネート、メチルホスホネートエステルまたはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
環炭素とＸ３、Ｘ２とＸ３、Ｘ１とＸ２、および環炭素とＸ１との間の結合のそれぞれは、独立して、単結合もしくは二重結合または非存在のいずれかであり、
但し、Ｘ２とＸ３との間の前記結合、およびＸ１とＸ２との間の前記結合の両方が非存在の場合、Ｘ２およびＺ２の両方も非存在であることを条件とし、かつ
前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ａａ、Ａｂ、ＡｃまたはＡｄのいずれか１つによって表され、
【化２４】
2021528406.tif 000170
【化２５】
2021528406.tif 000171
【化２６】
2021528406.tif 000172
【化２７】
2021528406.tif 000173
式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され、
Ｘ３は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｚ２は、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスフェート類似体、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ハロホスフェート、ハロホスフェートエステル、バナデート、ホスホネート、ホスホネートエステル、チオホスホネート、チオホスホネートエステル、ハロホスホネート、ハロホスホネートエステル、メチルホスホネート、メチルホスホネートエステルまたはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ｂによって表され、
【化２８】
2021528406.tif 000174
式中、
Ｗは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＣＨおよびＮから選択され、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方が、ＯまたはＳのいずれかである場合、Ｘ２は、非存在、Ｘ１とＸ３との間の結合、ＣまたはＣＨのいずれかであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｘ５は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
ＷとＸ３、Ｘ２とＸ３、Ｘ１とＸ２、および環炭素とＸ１との間の結合のそれぞれは、独立して、単結合もしくは二重結合または非存在のいずれかであり、
但し、Ｘ２とＸ３との間の前記結合、およびＸ１とＸ２との間の前記結合の両方が非存在の場合、Ｘ２およびＺ２の両方も非存在であることを条件とし、かつ
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ｂａ、Ｂｂ、Ｂｃ、Ｂｄ、Ｂｅ、Ｂｆ、ＢｇまたはＢｈのいずれか１つによって表され、
【化２９】
2021528406.tif 000175
【化３０】
2021528406.tif 000176
【化３１】
2021528406.tif 000177
【化３２】
2021528406.tif 000178
【化３３】
2021528406.tif 000179
【化３４】
2021528406.tif 000180
【化３５】
2021528406.tif 000181
【化３６】
2021528406.tif 000182
式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され、
Ｘ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールまたはＬ’から選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ｃａ、ＣｂまたはＣｃのいずれか１つによって表され、
【化３７】
2021528406.tif 000183
【化３８】
2021528406.tif 000184
【化３９】
2021528406.tif 000185
式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｂ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシルまたは置換されたＣ１〜Ｃ１０アシルであり、
Ｒ６は、ＯＨまたはＬ’であり、
Ｒｃは、Ｃ２〜Ｃ２０アシル、置換されたＣ２〜Ｃ２０アシル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＬ’であり、
ｍは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記グリコシル化阻害剤が、式Ｄａ、ＤｂまたはＤｃのいずれか１つによって表され、
【化４０】
2021528406.tif 000186
【化４１】
2021528406.tif 000187
【化４２】
2021528406.tif 000188
式中、
各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＬ’のいずれかであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＬ’またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
但し、前記式Ｄａ、Ｄｂ、およびＤｃのそれぞれが、１つのみのＬ’を含有することを条件とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記リンカーユニットは、前記コンジュゲートが前記腫瘍に送達された後、および／または前記標的細胞または標的分子に結合した後に、前記グリコシル化阻害剤を放出するように構成される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記標的化ユニットが、腫瘍細胞標的化抗体、がん標的化抗体および／もしくは免疫細胞標的化抗体などの抗体、ペプチド、アプタマー、またはグリカンを含むか、または、これらである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記コンジュゲートが、式Ｖａ〜ｃ、ＶＩａ〜ｂ、ＶＩＩａ〜ｂまたはＶＩＩＩａ〜ｔによって表されるコンジュゲートからなる群から選択され、
【化４３】
2021528406.tif 000189
【化４４】
2021528406.tif 000190
【化４５】
2021528406.tif 000191
【化４６】
2021528406.tif 000192
【化４７】
2021528406.tif 000193
【化４８】
2021528406.tif 000194
【化４９】
2021528406.tif 000195
【化５０】
2021528406.tif 000196
【化５１】
2021528406.tif 000197
【化５２】
2021528406.tif 000198
【化５３】
2021528406.tif 000199
【化５４】
2021528406.tif 000200
【化５５】
2021528406.tif 000201
【化５６】
2021528406.tif 000202
【化５７】
2021528406.tif 000203
【化５８】
2021528406.tif 000204
【化５９】
2021528406.tif 000205
【化６０】
2021528406.tif 000206
【化６１】
2021528406.tif 000207
【化６２】
2021528406.tif 000208
【化６３】
2021528406.tif 000209
【化６４】
2021528406.tif 000210
【化６５】
2021528406.tif 000211
【化６６】
2021528406.tif 000212
【化６７】
2021528406.tif 000213
【化６８】
2021528406.tif 000214
【化６９】
2021528406.tif 000215
式中、Ｔは、前記標的化ユニットを表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記標的化ユニットが、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エプラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブ、およびイブリツモマブチウキセタンの群から選択されるがん標的化抗体、もしくは抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体および抗ＡＸＬ抗体の群から選択される抗体、を含むかもしくはこれらである、または
前記標的化ユニットが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＯＭＰ−３１Ｍ３２、ＪＮＪ−６１６１０５８８、エノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、８Ｈ９、ＭＥＤＩ９４４７、Ｍ７８２４、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１５２）、ＬＹ２３８２７７０、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ４１０２、９Ｂ１２、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＡＭＧ２２８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９、ＭＥＤＩ−５７０、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＡＲＧＸ−１１０、ＢＭＳ−９３６５６１（ＭＤＸ−１２０３）、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ＣＰ−８７０８９３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＡＤＣ−１０１３、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４、ダセツズマブ、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＭＥＤＩ９１９７の群から選択される免疫受容体標的化抗体を含むか、もしくはこれらである、または
前記標的化ユニットが、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、がん標的化分子、または免疫チェックポイント分子に結合することができる標的化ユニットであって、前記免疫チェックポイント分子は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される分子を含むか、またはこれらである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
ｎが、１〜約２０、もしくは１〜約１５、もしくは１〜約１０、もしくは２〜１０、もしくは２〜６、もしくは２〜５、もしくは２〜４、もしくは３〜約２０、もしくは３〜約１５、もしくは３〜約１０、もしくは３〜約９、もしくは３〜約８、もしくは３〜約７、もしくは３〜約６、もしくは３〜５、もしくは３〜４、もしくは４〜約２０、もしくは４〜約１５、もしくは４〜約１０、もしくは４〜約９、もしくは４〜約８、もしくは４〜約７、もしくは４〜約６、もしくは４〜５の範囲；または約７〜９の範囲であるか；または約８、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０であるか；または、１〜約１０００、もしくは１〜約２０００、もしくは１〜約４００、もしくは１〜約２００、もしくは１〜約１００の範囲；または１００〜約１０００、もしくは２００〜約１０００、もしくは４００〜約１０００、もしくは６００〜約１０００、もしくは８００〜約１０００の範囲；１００〜約８００、もしくは２００〜約６００、もしくは３００〜約５００の範囲；または２０〜約２００、もしくは３０〜約１５０、もしくは４０〜約１２０、もしくは６０〜約１００の範囲；８より大きい、１６より大きい、２０より大きい、４０より大きい、６０より大きい、８０より大きい、１００より大きい、１２０より大きい、１５０より大きい、２００より大きい、３００より大きい、４００より大きい、５００より大きい、６００より大きい、８００より大きい、もしくは１０００より大きいか；またはｎは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００である、もしくは２０００より大きい、請求項３〜１７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｌが、式ＩＸによって表され、
−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−
式ＩＸ
式中、
Ｒ７は、前記グリコシル化阻害剤と共有結合している基であり、
Ｌ１は、スペーサーユニットであるか、または非存在であり、
Ｓｐは、特異性ユニットであるか、または非存在であり、
Ｌ２は、前記標的化ユニットと共有結合しているストレッチャーユニットであるか、または非存在であり、
Ｒ８は、非存在であるか、または前記標的化ユニットと共有結合している基である、請求項３〜１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｒ７が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−ＮＨ−、
−Ｏ−、および
−Ｓ−から選択される、請求項１９に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤として使用するための、腫瘍細胞の増殖の調節もしくは予防に使用するための、またはがんの治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記がんが、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、多剤耐性がん、神経膠腫、黒色腫、および精巣がんの群から選択される、請求項２２に記載のコンジュゲートまたは医薬組成物。
【請求項２４】
前記グリコシル化阻害剤を前記標的化ユニットにコンジュゲートすることを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製するための方法。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、コンジュゲートに関する。
【背景技術】
【０００２】
がんの免疫療法は、体自身の免疫系を利用してがん細胞を認識し、根絶することがある。しかしながら、がん細胞などの腫瘍細胞は、腫瘍を有する対象の免疫系の細胞の活性を抑制するためにいくつかのメカニズムを利用し得る。したがって、悪性細胞またはがん細胞の免疫抑制活性を低下させるための手段、および／または対象の免疫応答を高めるための手段は、がん免疫療法を改善する可能性がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２−６４，２０１２）。標的療法と免疫療法の組み合わせは、治療結果をさらに改善する可能性がある（Ｖａｎｎｅｍａｎ  ＆  Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２３７−５１，２０１２）。
【発明の概要】
【０００３】
コンジュゲートを開示する。コンジュゲートは、腫瘍への送達のための標的化ユニットと、腫瘍におけるグリコシル化を阻害し、それによって腫瘍の免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤と、を含み得る。グリコシル化阻害剤は、標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
実施形態のさらなる理解を提供し、本明細書の一部を構成するために含まれる添付の図面は、様々な実施形態を示す。図面において：
【０００５】
【図１】６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ反応生成物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示し、ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋での６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃの予想質量を示している。
【図２】ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋でプロダクトイオンを有する、精製された６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す。
【図３】ｍ／ｚ  ６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋でプロダクトイオンを有する、ＤＢＣＯ−６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す。
【図４】エンドグリコシダーゼＳ２によってＮ−グリカンを切断した後、変異型ガラクトシルトランスフェラーゼ反応により、Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｚ）残基がＮ−グリカンコアＮ−アセチルグルコサミン残基に転移された、アジド修飾トラスツズマブ、２アジド／抗体の生成の成功を示す。重鎖ＦｃドメインのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルは、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化によるフラグメントの単離後に記録され、（Ａ）エンドグリコシダーゼ消化および（Ｂ）ガラクトシルトランスフェラーゼ反応後に予想されるｍ／ｚ値を示した。黒四角：ＧｌｃＮＡｃ、アジドの付いた白四角：ＧａｌＮＡｚ、黒三角：フコース、灰色楕円：重鎖Ｆｃドメインフラグメント。
【図５】フルオレセイン標識レクチンＳＮＡ−Ｉ−ＦＩＴＣを用いて蛍光アシストセルソーティング（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ）（ＦＡＣＳ）により検出された、過アセチル化３−フルオロシアル酸（Ｐ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ａｃ）によるＳＫＯＶ３がん細胞表面シアリル化の効果的な阻害を示す。レクチン染色は、未処理の細胞と比較して、シアリル化阻害剤とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図６】フルオレセイン標識レクチンＬＥＡ−ＦＩＴＣおよびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲートガレクチン−１およびガレクチン−３を用いてＦＡＣＳにより検出された、過アセチル化４−フルオロ−Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｐ−４Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ）によるＳＫＯＶ３がん細胞表面ガレクチンリガンド発現の効果的な阻害を示す。レクチンおよびガレクチン染色は、未処理の細胞と比較して、グリコシル化阻害剤とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図７】フルオレセイン標識レクチンＳＮＡ−Ｉおよびシグレック−７を用いてＦＡＣＳにより検出された、Ｐ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５ＡｃによるＨＳＣ−２がん細胞のシアリル化シグレックリガンドグリカン生合成およびその表面での発現の効果的な阻害を示す。染色は、未処理の細胞と比較して、グリコシル化阻害剤とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図８】フルオレセイン標識レクチンとガレクチン−１を用いてＦＡＣＳにより検出されたＰ−４Ｆ−ＧｌｃＮＡｃによるＨＳＣ−２がん細胞におけるガレクチンリガンドグリカン生合成とその表面での発現の効果的な阻害を示す。染色は、未処理の細胞と比較して、グリコシル化阻害剤とのインキュベーション後に低下する。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図９】ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳにより分析した、マレイミド−リンカー−薬物の還元ヒンジ領域システインへのコンジュゲーションによって形成されたグリコシル化阻害剤−抗体コンジュゲート（ＡＤＣ）の生成の成功を示す。Ａ．トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮ、ＤＡＲ＝４〜８。Ｂ．Ｃ．トラスツズマブ対照。Ｄ．トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃグリコシルアミン、ＤＡＲ＝４〜８。Ｅ．トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ、ＤＡＲ＝４〜８。Ｆ．トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−１−デオキシマンノジリマイシン、ＤＡＲ＝８。Ｇ．トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン、ＤＡＲ＝４〜８。抗体フラグメントの質量スペクトルは、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化後に記録された。
【図１０】フルオレセイン標識レクチンＳＮＡ−Ｉを用いて、ＦＡＣＳにより検出された、グリコシル化阻害剤−ＡＤＣによるがん細胞におけるシアリル化シグレックリガンドグリカンおよびＮ−グリカン生合成の効果的な阻害を示す。Ａ．ＳＫＢＲ−３乳がん細胞を、５００ｎＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ、ＤＡＲ＝４〜８とともに４日間インキュベートし、ＳＮＡ−Ｉを用いてＦＡＣＳにより分析した。未処理の細胞と比較して、ＡＤＣとのインキュベーション後に染色が低下し、細胞表面のシアリル化の阻害を示した。Ｂ．ＳＫＢＲ−３細胞を、１０ｎＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン、ＤＡＲ＝４〜８とともに４日間インキュベートし、ＳＮＡ−Ｉを用いてＦＡＣＳにより分析した。未処理の細胞と比較して、ＡＤＣとのインキュベーション後に染色が低下し、Ｎ−グリコシル化に関連する細胞表面のシアリル化の阻害を示した。未処理の細胞＝薄灰色のヒストグラム、阻害剤で処理された細胞＝濃灰色のヒストグラム、対照＝黒線。
【図１１】６日間のインキュベーション後のトラスツズマブ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８  ＡＤＣ（Ａ．およびＣ．）およびツニカマイシン（Ｂ．およびＤ．）によるＳＫＢＲ−３細胞のＨＥＲ２糖タンパク質Ｎ−グリコシル化の阻害を示す。Ａ．ツニカマイシン−ＡＤＣおよびＢ．ツニカマイシンの濃度を上げると、Ｎ−グリコシル化の欠陥に対応するＳＤＳ−ＰＡＧＥでのＨＥＲ２の相対分子量が減少した。効果のＥＣ５０（５０％効果濃度）はＣ．ツニカマイシン−ＡＤＣでは４０ｎＭおよびＤ．ツニカマイシンでは７０ｎＭであった。
【図１２】トラスツズマブ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８  ＡＤＣ（Ｔｍａｂ−Ｔｕｎｉ  ＤＡＲ＝８  ＡＤＣ、実線および黒丸）、トラスツズマブ（Ｔｍａｂ、破線および白三角）およびオマリズマブ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシン  ＤＡＲ＝８  ＡＤＣ（Ｏｍａｂ−Ｔｕｎｉ  ＤＡＲ＝８  ＡＤＣ、白丸）の、Ａ．これらの分子と５日間培養した、Ｂ．８日間培養したＳＫＢＲ−３細胞での生存率アッセイ結果を示す。Ｔｍａｂ−Ｔｕｎｉ  ＤＡＲ＝８  ＡＤＣは５日間で１３０ｎＭ、８日間で９０ｎＭのＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する濃度）を有したが、トラスツズマブとＯｍａｂ−Ｔｕｎｉ  ＤＡＲ＝８  ＡＤＣはどちらも１μＭの濃度でＩＣ５０に達しなかった。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
セクションの概要
Ｉ）定義
ＩＩ）グリコシル化阻害剤
ＩＩＩ）リンカーユニット
ＩＶ）標的化ユニット
Ｖ）ストレッチャーユニット
ＶＩ）特異性ユニット
ＶＩＩ）スペーサーユニット
ＶＩＩＩ）さらなるリンカーユニット
ＩＸ）コンジュゲート
Ｘ）組成および方法
Ｉ）定義
コンジュゲートを開示する。
【０００７】
コンジュゲートは、腫瘍への送達のための標的化ユニットと、腫瘍におけるグリコシル化を阻害し、それによって腫瘍の免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤と、を含み得る。
【０００８】
コンジュゲートは、腫瘍細胞である標的細胞および／または第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートであり得る。
【０００９】
したがって、コンジュゲートは、腫瘍への送達のための標的化ユニットと、腫瘍、例えば標的細胞または第２の腫瘍細胞におけるグリコシル化を阻害し、それによって、腫瘍の免疫抑制活性、例えば、標的細胞および／または第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させるためのグリコシル化阻害剤と、を含み得る。
【００１０】
グリコシル化阻害剤は、標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。グリコシル化阻害剤は、少なくとも部分的に共有結合的に標的化ユニットにコンジュゲートされ得る。例えば、それは共有結合的に、または部分的に非共有結合的に（そして部分的に共有結合的に）コンジュゲートされ得る。
【００１１】
多くの腫瘍は、悪性またはがん細胞だけでなく、腫瘍を有する対象の非悪性または非がん細胞からも形成されることが知られている。そのような非悪性または非がん細胞は腫瘍に移動する可能性があり、その結果、それらは腫瘍または腫瘍微小環境内に位置するか、さもなければ腫瘍と密接に関連している。例えば、そのような非悪性または非がん細胞は、悪性細胞またはがん細胞の間に位置し得るか、またはそれらは、悪性細胞またはがん細胞と直接物理的に接触し得る。
【００１２】
本明細書の文脈において、「腫瘍細胞」という用語は、腫瘍の一部を形成するか、または腫瘍に関連する、任意の細胞型の任意の細胞を指すことができる。この用語は、悪性またはがん細胞、追加的または代替的に、腫瘍の一部を形成するか、または腫瘍に関連する、非がんまたは非悪性細胞を包含し得る。この用語はまた、腫瘍微小環境に存在する任意の非がん性または非悪性細胞を包含し得る。腫瘍細胞は、例えば、免疫系の細胞を含み得る。そのような腫瘍細胞の例には、腫瘍浸潤リンパ球、免疫系の細胞、腫瘍血管系およびリンパ系の細胞、ならびに線維芽細胞、周皮細胞および脂肪細胞などの腫瘍浸潤免疫細胞が含まれ得る。そのような非がん性腫瘍細胞の特定の例には、Ｔ細胞（Ｔリンパ球）、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含むＣＤ８＋細胞；Ｔヘルパー１（ＴＨ１）細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｒｅｇを含むＣＤ４＋細胞；γδＴリンパ球；Ｂ細胞およびＢｒｅｇ（Ｂ１０細胞）を含むＢリンパ球；ＮＫ細胞；ＮＫＴ細胞；腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）；骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）；樹状細胞（ＤＣ）；腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）；ＣＤ１１ｂ＋骨髄由来骨髄細胞；筋線維芽細胞およびがん関連線維芽細胞を含む線維芽細胞；内皮細胞；平滑筋細胞；筋上皮細胞；多分化能幹細胞、系統特異的幹細胞、前駆細胞、多能性幹細胞、がん幹細胞（がんを引き起こす細胞）、間葉系幹細胞および造血幹細胞を含む幹細胞；脂肪細胞；血管内皮細胞；間質細胞；血管周囲間質細胞（周皮細胞）；およびリンパ管内皮細胞を含むリンパ系細胞（Ｂａｌｋｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２５：５５９１−６）であって、但し、腫瘍の一部を形成するか、または腫瘍に関連する場合に限るもの、が含まれ得る。
【００１３】
換言すれば、したがって腫瘍を形成し得る腫瘍細胞は、少なくとも悪性またはがん細胞、ならびに腫瘍の一部を形成するかまたは腫瘍に関連する非がんまたは非悪性細胞を含み得る。標的細胞は、悪性もしくはがん細胞、または非がんもしくは非悪性細胞（例えば、免疫系の細胞）のうちの少なくとも１つであり得る。同様に、第２の腫瘍細胞は、悪性もしくはがん細胞、または非がんもしくは非悪性細胞（例えば、免疫系の細胞）のうちの少なくとも１つであり得る。
【００１４】
標的化ユニットは、様々な方法での腫瘍への送達に、例えば、腫瘍、例えば、腫瘍内の標的細胞または分子を結合するために、適切であり得る。
【００１５】
一実施形態では、標的化ユニットは、腫瘍分子に結合し得るか、または結合することができ、それにより、腫瘍または腫瘍の任意の細胞へのコンジュゲートの送達を促進する。
【００１６】
本明細書の文脈において、「腫瘍分子」という用語は、腫瘍の一部を形成するか、または腫瘍に関連する（例えば、密接に関連する）任意の分子タイプの任意の分子を指すことができる。この用語は、悪性またはがん細胞によって産生される分子、および追加的または代替的に、腫瘍の一部を形成するかまたは腫瘍に関連する非がん性または非悪性細胞によって産生される分子、ならびに追加的または代替的に、非腫瘍細胞によって産生され、腫瘍の一部を形成するか腫瘍に関連する分子を包含し得る。この用語はまた、腫瘍微小環境に存在する任意の分子を包含し得る。腫瘍分子は、例えば、タンパク質、脂質、グリカン、核酸、またはそれらの組み合わせを含み得る。腫瘍分子は、いくつかの実施形態では、腫瘍に特異的であるか、または腫瘍内に富んでいる可能性がある。
【００１７】
腫瘍分子に結合すると、または結合した後、コンジュゲートは、グリコシル化阻害剤を放出し得、その結果、グリコシル化阻害剤は、例えば、標的細胞、またはいくつかの実施形態では、第２の腫瘍細胞に侵入するか、そうでなければ相互作用し得る。
【００１８】
コンジュゲートは、腫瘍、例えば標的細胞におけるグリコシル化を阻害することによって、腫瘍、例えば標的細胞の免疫抑制活性を低下させることができ得る。しかしながら、追加的または代替的に、標的細胞におけるグリコシル化を阻害することにより、コンジュゲートは、第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させることができ得る。例えば、阻害により、例えば膜結合または分泌された腫瘍タンパク質の一部として、標的細胞が変化したグリコシル化構造を有する可能性がある。次いで、これらの変化したグリコシル化構造は、腫瘍微小環境内の第２の腫瘍細胞と相互作用し、それによって第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させる可能性がある。
【００１９】
一実施形態では、コンジュゲートは、標的細胞の免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートである。
【００２０】
一実施形態では、コンジュゲートは、第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートである。
【００２１】
一実施形態では、コンジュゲートは、標的細胞および第２の腫瘍細胞の免疫抑制活性を低下させるためのコンジュゲートである。
【００２２】
腫瘍細胞は免疫抑制受容体を有し得る。したがって、例えば、標的細胞および／もしくは第２の腫瘍細胞の免疫抑制受容体の１つ以上の活性を低下させることによって、コンジュゲートは、腫瘍の、例えば標的細胞および／もしくは第２の腫瘍細胞の、免疫抑制活性を、低下させるのに適しているか、または低下させるように構成され得る。一実施形態では、コンジュゲートは、グリコシル化−細胞受容体相互作用、例えば、グリコシル化−レクチン相互作用を低減するのに適しているか、または低減するように構成され得る。それにより、コンジュゲートは、標的細胞および／または第２の腫瘍細胞の１つ以上の免疫抑制受容体の活性を低下させることによって、免疫抑制を低下させ得る。
【００２３】
一実施形態では、コンジュゲートは、免疫抑制受容体と標的細胞および／もしくは第２の腫瘍細胞のグリカンリガンドとの間の相互作用を減少させるのに適しているか、または減少させるように構成されている。
【００２４】
一実施形態では、コンジュゲートは、ガレクチン−ガレクチンリガンド相互作用および／もしくはシグレック−シグレックリガンド相互作用を減少させるのに適しているか、または減少させるように構成されている。「シグレック（Ｓｉｇｌｅｃ）」という用語は、哺乳動物のＩ型レクチンのシグレックサブグループ内の任意のシアル酸認識受容体を指すと理解され得る。哺乳類で発見されたシグレックは少なくとも１７個あり、そのうち少なくともシグレック−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１４、−１５、−１６、および−１７は、ヒトで同定されている（Ｖａｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｃｈａｐｔｅｒ  ３５）。「ガレクチン（Ｇａｌｅｃｔｉｎ）」という用語は、ガラクトシド認識受容体である任意のＳ型レクチンを指すと理解され得る。哺乳類で発見されたガレクチンは少なくとも１５個あり、ＬＧＡＬＳ遺伝子によってコードされており、そのうち少なくともガレクチン−１、−２、−３、−４、−７、−８、−９、−１０、−１２、および−１３は、ヒトで同定されている（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１７；Ｃｈａｐｔｅｒ  ３６）。
【００２５】
したがって、コンジュゲートは、悪性細胞またはがん細胞などの第２の腫瘍細胞に対する、免疫系の細胞であり得る標的細胞の活性を増加させるのに適しているか、または増加させるように構成され得る。
【００２６】
したがって、コンジュゲートは、悪性細胞またはがん細胞などの標的細胞に対する、免疫系の細胞であり得る第２の腫瘍細胞の活性を増加させるのに適しているか、または増加させるように構成され得る。
【００２７】
グリコシル化阻害剤と標的化ユニットは少なくとも部分的に共有結合しているので、それは、グリコシル化阻害剤を標的細胞および／または第２の腫瘍細胞に送達するのを助けることができる。コンジュゲートはまた、改善された薬力学および／または薬物動態を示し得る。コンジュゲートの調製も比較的実行可能で費用効果が高い可能性がある。
【００２８】
本明細書の文脈において、「腫瘍」という用語は、固形腫瘍、びまん性腫瘍、転移、腫瘍微小環境、腫瘍細胞の群、単一の腫瘍細胞および／または抹消循環腫瘍細胞を指し得る。
【００２９】
本明細書の文脈において、「標的細胞」という用語は、悪性もしくはがん細胞および／または非悪性もしくは非がん細胞、例えば免疫系の細胞を含む腫瘍細胞の１つ以上の実施形態を指し得る。標的細胞は、１つ以上の腫瘍細胞タイプを指し得る。一実施形態では、標的細胞は、悪性細胞もしくはがん細胞、または非悪性細胞もしくは非がん細胞のうちの少なくとも１つであり得る。一実施形態では、標的細胞は、悪性細胞またはがん細胞であり得る。一実施形態では、標的細胞は、腫瘍浸潤免疫細胞などの非悪性または非がん細胞である腫瘍細胞であり得る。コンジュゲートまたはその一部、例えばグリコシル化阻害剤は、その後、輸送されるか、さもなければ他の腫瘍細胞に移動され得る。追加的または代替的に、標的細胞は、腫瘍浸潤免疫細胞などの非悪性または非がん細胞であり得、そしてグリコシル化阻害剤は、標的細胞自体のグリコシル化を阻害し、それにより、標的細胞の免疫抑制受容体の少なくとも一部の活性を低下させ得る。
【００３０】
本明細書の文脈において、「第２の腫瘍細胞」という用語は、悪性もしくはがん細胞および／または非悪性もしくは非がん細胞、例えば免疫系の細胞を含む腫瘍細胞の１つ以上の実施形態を指し得る。第２の腫瘍細胞は、１つ以上の腫瘍細胞タイプを指すか、またはそれを含み得る。一実施形態では、第２の腫瘍細胞は、悪性もしくはがん細胞、または非悪性もしくは非がん細胞のうちの少なくとも１つであり得る。一実施形態では、第２の腫瘍細胞は、悪性細胞またはがん細胞であり得る。一実施形態では、第２の腫瘍細胞は、腫瘍浸潤性免疫細胞などの非悪性または非がん細胞である腫瘍細胞であり得る。
【００３１】
本明細書の文脈において、「標的分子」という用語は、腫瘍分子の１つ以上の実施形態を指し得る。
【００３２】
本明細書の文脈において、「標的化ユニット」という用語は、標的細胞または標的分子を認識して結合することができる基、部分または分子を指し得る。標的化ユニットは、標的細胞に特異的に結合することができ得る。標的化ユニットは、標的分子に特異的に結合することができ得る。
【００３３】
本明細書の文脈において、「グリコシル化阻害剤」という用語は、標的細胞または第２の腫瘍細胞においてグリコシル化を阻害することができ、標的細胞または標的分子に結合した後にコンジュゲートまたはその一部が輸送されるか、さもなければ移動され得る、任意の基、部分または分子を指し得る。グリコシル化は様々な生合成のステップとメカニズムを含む複雑なプロセスであるため、グリコシル化阻害剤は原則として、グリコシル化の任意のステップまたは側面を阻害して、腫瘍細胞の１つ以上の実施形態の細胞表面で、例えば糖タンパク質および／または糖脂質へのグリカン構造の取り込みを減少、妨害、または防止し得る。
【００３４】
本明細書の文脈において、「コンジュゲートする」または「コンジュゲートされる」という用語は、基、部分または分子、例えば、グリコシル化阻害剤および標的化ユニットを互いに少なくとも部分的に共有結合的に連結することを指すが、しかしながら、いくつかの実施形態では、連結が少なくとも部分的に非共有結合的に配置され得るように、理解され得る。例えば、標的化ユニットおよびグリコシル化阻害剤は、リンカーユニットを介してコンジュゲートさせることができ、その結果、リンカーユニットの別個の末端は、それぞれ、標的化ユニットおよびグリコシル化阻害剤に共有結合的にコンジュゲートされる。一実施形態では、標的化ユニットおよびグリコシル化阻害剤は、共有結合的にコンジュゲートされ得る。
【００３５】
しかしながら、それらは、リンカーユニットの少なくとも一部が、非共有結合的に、例えば非共有結合的な相互作用を介して連結されるユニット、基、部分または分子を含み得るようにコンジュゲートされ得る。そのような非共有結合的な相互作用の例は、ビオチン−アビジン相互作用または十分な親和性を有する他の非共有結合的な相互作用であり得る。
【００３６】
非共有結合的連結または非共有結合的な相互作用に対する十分な親和性は、例えばナノモルＫｄ、ピコモルＫｄ、フェムトモルＫｄ、アトモルＫｄ、またはそれ以下のオーダーの解離定数（Ｋｄ）を有するものであり得る。一実施形態では、親和性は、ビオチン−アビジン相互作用の親和性と実質的に同じである。親和性は、約１０−１４ｍｏｌ／ｌのＫｄを有する親和性、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ〜１０−１２ｍｏｌ／ｌ（フェムトモル）のＫｄの親和性、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ未満（アトモル）のＫｄの親和性であり得る。一実施形態では、親和性は、例えば約１０−９ｍｏｌ／ｌのＫｄ、または１０−１２ｍｏｌ／ｌ〜１０−９ｍｏｌ／ｌ（ピコモル）、または１０−９ｍｏｌ／ｌ〜１０−７ｍｏｌ／ｌ（ナノモル）のＫｄを有する親和性などの、抗体−抗原相互作用の親和性と実質的に同じである。一実施形態では、親和性は、１０−７ｍｏｌ／ｌ未満、１０−８ｍｏｌ／ｌ未満、１０−９ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１０ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１１ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１２ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１３ｍｏｌ／ｌ未満、１０−１４ｍｏｌ／ｌ未満、または１０−１５ｍｏｌ／ｌ未満であるＫｄを有する親和性であり得る。
【００３７】
本明細書の文脈において、「ＳＫ−ＢＲ−３細胞」および「ＳＫＢＲ−３細胞」という用語は、交換可能に使用することができ、同じ細胞株を指すと理解することができる。
【００３８】
コンジュゲートは、本開示の化学式の変数によって記載されるように、１つ以上の化学置換基を含み得る。当業者は、それらの名前に基づいて、どの構造が特定の置換基に含まれるかを決定することができる。本明細書の文脈において、「置換する」または「置換される」という用語は、１つ以上の置換基を有する親基（ｐａｒｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）を指すと理解され得る。「置換基」という用語は、本明細書では従来の意味で使用され、親基に共有結合している、または適切な場合には融合している化学部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらを形成し、様々な親基に導入するための方法もまた、当業者に周知である。
【００３９】
本明細書の文脈において、置換基は、以下の実施形態に記載されるような特定の化学構造をさらに含み得る。
【００４０】
一実施形態では、「アルキル」という用語は、脂肪族または脂環式であり得、飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）であり得る、炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる、または得ることのできる一価部分を意味する。したがって、「アルキル」という用語は、サブクラスであるアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。一実施形態では、「Ｃ１〜１２アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル部分を意味する。
【００４１】
飽和アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）およびヘプチル（Ｃ７）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
飽和直鎖アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
飽和分岐アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）、およびネオ−ペンチル（Ｃ５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
一実施形態では、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。一実施形態では、「Ｃ２〜１２アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル部分を意味する。
【００４５】
不飽和アルケニル基の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、およびヘキセニル（Ｃ６）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
一実施形態では、「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。一実施形態では、「Ｃ２〜１２アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル部分を意味する。
【００４７】
不飽和アルキニル基の例には、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）（エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ＝ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分を意味する。一実施形態では、「Ｃ３〜２０シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環原子を含む３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル部分を意味する。
【００４９】
シクロアルキル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、およびメチルシクロヘキサン（Ｃ７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）およびメチルシクロヘキセン（Ｃ７）；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）。
【００５０】
一実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を意味し、その部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個は環ヘテロ原子である。一実施形態では、各環は３〜８個の環原子を有し、そのうち１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００５１】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜８、Ｃ５〜６など）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに関わりなく、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」という用語は、５個または６個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。
【００５２】
単環式ヘテロシクリル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チエタン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；および、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）。
【００５３】
置換単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形態の糖類に由来するもの、例えば、アラビノフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ５）、およびフコピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、イドピラノース、およびガラクトピラノースなどのピラノース（Ｃ６）が含まれる。
【００５４】
一実施形態では、「アリール」という用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分を意味し、その部分は３〜２０個の環原子を有する。例えば、各環は５〜８個の環原子を有し得る。
【００５５】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ５〜８など）は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに関わらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ５〜６アリール」という用語は、５または６個の環原子を有するアリール基を意味する。
【００５６】
環原子は、「カルボアリール基」のように、すべて炭素原子であり得る。カルボアリール基の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
少なくとも１つが芳香族環である縮合環を含むアリール基の例には、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、およびアセアントレン（Ｃ１６）に由来する基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。単環式ヘテロアリール基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；および、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
【００５９】
縮合環を含むヘテロアリールの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンズイソキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来する（縮合二環（２  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有する）Ｃ９；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）に由来する（縮合二環を有する）Ｃ１０；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）に由来する（縮合二環を有する）Ｃ１１；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）に由来する（縮合三環を有する）Ｃ１３、ならびに
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサトレン（ｏｘａｎｔｈｒｅｎｅ）（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ２Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来する（縮合三環を有する）Ｃ１４。
【００６０】
上記の基は、単独であっても別の置換基の一部であっても、それ自体が任意選択的に、それ自体および以下に列挙される追加の置換基から選択される１つ以上の基で置換され得る。さらに、以下に列挙される置換基は、それ自体が置換基であり得る。
【００６１】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
【００６２】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００６３】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基（以下で論じるＣ１〜１０アルコキシ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（また、Ｃ３〜２０ヘテロシクリロキシ基とも称される）、またはＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。
【００６４】
アルコキシ：−ＯＲ’、式中、Ｒ’はアルキル基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基である。Ｃ１〜１０アルコキシ基の例には、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００６５】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ’１）（ＯＲ’２）、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜１０アルキル基、または、「環状」アセタール基の場合、Ｒ’１およびＲ’２は、それらが結合している２個の酸素原子、およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例には、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２、および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ’１）、式中、Ｒ’１はヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは、Ｃ１〜１０アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
ケタール：−ＣＲ’（ＯＲ’１）（ＯＲ’２）、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、アセタールについて定義したとおりであり、Ｒ’は、水素以外のケタール置換基、例えばＣ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。ケタール基の例には、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
ヘミケタール：−ＣＲ’（ＯＨ）（ＯＲ’１）、式中、Ｒ’１は、ヘミアセタールに対して定義されたとおりであり、Ｒ’は、水素以外のヘミケタール置換基、例えばＣ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００７０】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００７１】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ’、式中、Ｒ’はイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、および＝ＮＰｈが含まれる。
【００７２】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００７３】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はアシル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基（また、Ｃ１〜１０アルキルアシルもしくはＣ１〜１０アルカノイルとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、（また、Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも称される）またはＣ５〜２０アリール基、（また、Ｃ５〜２０アリールアシルとも称される）であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
カルボニル（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００７５】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００７６】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００７７】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００７８】
イミジン酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００７９】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００８０】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、式中、Ｒ’はエステル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒ））：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。エステル基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
アミノ：−ＮＲ’１Ｒ’２、式中Ｒ’１およびＲ’２は、独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基（また、Ｃ１〜１０アルキルアミノもしくはジＣ１〜１０アルキルアミノと呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、もしくはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＨもしくＣ１〜１０アルキル基であり、または、「環状」アミノ基の場合、Ｒ’１およびＲ’２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲ’１）、または第三級（−ＮＨＲ’１Ｒ’２）であってもよく、およびカチオン型では、第四級（−ＮＲ’１Ｒ’２Ｒ’３）であってもよい。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびに、Ｒ’１およびＲ’２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環構造を形成するなどの場合でのアミド基、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニル、が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ’１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’２、式中、Ｒ’１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基、およびＲ’２はアシル置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ’１およびＲ’２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルのように、一緒に環状構造を形成し得る。
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）のＮＥｔ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ’１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２Ｒ’３、式中、Ｒ’１およびＲ’３は、独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基であり、Ｒ’１は、ウレイド置換基、例えば水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。ウレイド基の例は、これらに限定されないが、以下が含まれる、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２。
【００８８】
ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２。
【００８９】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
【００９０】
テトラゾリル：４個の窒素原子と１個の炭素原子を有する５員芳香環。
【００９１】
イミノ：＝ＮＲ’、式中、Ｒ’はイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。イミノ基の例には、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、および＝ＮＥｔが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ’１）ＮＲ’２、式中、各Ｒ’１はアミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１〜１０アルキル基である。アミジン基の例には、−Ｃ（＝ＮＲ’１）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２、および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００９４】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００９５】
アジド：−Ｎ３。
【００９６】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００９７】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００９８】
シアネート：−ＯＣＮ。
【００９９】
イソシアネート：−ＮＣＯ。
【０１００】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【０１０１】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【０１０２】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【０１０３】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ’、式中、Ｒ’はチオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、（また、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。Ｃ１〜１０アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ’、式中、Ｒ’はジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である（本明細書ではＣ１〜１０アルキルジスルフィドとも呼ばれる）。Ｃ１〜１０アルキルジスルフィド基の例には、−ＳＳＣＨ３および−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’は、スルフィン置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、式中、Ｒ’はスルホン置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは、例えば、フッ素化または過フッ素化Ｃ１〜１０アルキル基を含むＣ１〜１０アルキル基である。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）、および５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
【０１０８】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ。
【０１０９】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ’、式中、Ｒ’はスルフィネート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィネート基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル、スルフィン酸メチル）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、式中、Ｒ’はスルホネート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホネート基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ’、式中、Ｒ’はスルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ’、式中、Ｒ’はスルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシレート）および−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシレート）が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ’、式中、Ｒ’は、スルフェート置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルフェート基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３および−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。スルファミル基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’１Ｒ’２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は独立して、アミノ基について定義したようなアミノ置換基である。スルホンアミド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが、含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
スルファミノ：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、式中、Ｒ’はアミノ基について定義されたアミノ置換基である。スルファミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
スルホンアミノ：−ＮＲ’１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’２、式中、Ｒ’１は、アミノ基について定義したようなアミノ置換基であり、Ｒ’２は、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
ホスフィノ（ホスフィン）：−Ｐ（Ｒ’）２、式中、Ｒ’はホスフィノ置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィノ基の例には、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（Ｐｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
【０１２０】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）２、式中、Ｒ’はホスフィニル置換基、例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル基またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィニル基の例には、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２２】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスホネート置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホネート基の例には、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
【０１２４】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスフェート置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフェート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２。
【０１２６】
ホスフィット：−ＯＰ（ＯＲ’）２、式中、Ｒ’はホスフィット置換基、例えば、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスフィットの例には、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（ＯＰｈ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ’１）−Ｎ（Ｒ’２）２、式中、Ｒ’１およびＲ’２はホスホルアミダイト置換基、例えば、水素、（任意選択的に置換された）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホルアミダイト基の例には、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’１）−Ｎ（Ｒ’２）２、式中、Ｒ’１およびＲ’２は、ホスホルアミデート置換基、例えば、水素、（任意選択的に置換された）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、またはＣ５〜２０アリール基であり、好ましくは水素、Ｃ１〜１０アルキル基、またはＣ５〜２０アリール基である。ホスホルアミデート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
一実施形態では、「アルキレン」という用語は、脂肪族または脂環式であり得、かつ飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり得る、炭化水素化合物の２つの水素原子を、両方とも同じ炭素原子から、または２つの異なる炭素原子のそれぞれから１つずつ、除去することによって得られる二座部分を意味する。したがって、「アルキレン」という用語は、以下で論じられるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを含む。
【０１３０】
直鎖飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、−（ＣＨ２）ｎ−で、式中、ｎは３〜１２の整数であるもの、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
分岐飽和Ｃ３〜１２アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
直鎖部分的不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレン、およびアルキニレン基）の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
分枝部分的不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２アルケニレンおよびアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
脂環式飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）、シクロヘキシレン（例えば、シクロヘキシ−１，４−イレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
脂環式部分不飽和Ｃ３〜１２アルキレン基（Ｃ３〜１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキシレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
一実施形態では、「グリコシド」という用語は、グリコシド結合によって結合されている炭水化物またはグリカン部分を意味する。グリコシド結合は、Ｏ−、Ｎ−、Ｃ−、またはＳ−グリコシド結合であり得、これは、結合が、それぞれ酸素、窒素、炭素または硫黄原子によってグリカン部分のアノマー炭素に形成されることを意味する。グリコシド結合はアセタール結合であり得る。グリカンは、任意の単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖であり得、かつそれは、上記の置換基のいずれかによってさらに置換され得る。
【０１３７】
グリコシド基の例には、β−Ｄ−Ｏ−ガラクトシド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｏ−ガラクトサミニド、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−Ｏ−ガラクトサミニド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｏ−グルコサミニド、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−Ｎ−グルコサミニド、β−Ｄ−Ｏ−グルクロニド、α−Ｌ−Ｏ−イドロニド、α−Ｄ−Ｏ−ガラクトシド、α−Ｄ−Ｏ−グルコシド、α−Ｄ−Ｃ−グルコシド、β−Ｄ−Ｏ−グルコシド、α−Ｄ−Ｏ−マンノシド、β−Ｄ−Ｏ−マンノシド、β−Ｄ−Ｃ−マンノシド、α−Ｌ−Ｏ−フコシド、β−Ｄ−Ｏ−キシロシド、Ｎ−アセチル−α−Ｄ−Ｏ−ニューラミニド、ラクトシド、マルトシド、デキストラン、およびこれらの任意の類似体または修飾体、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
一実施形態では、グリカン部分のアノマー結合は波線で表すことができ、これは、アノマー炭素の立体化学が定義されていないことを示し、ＲまたはＳ立体配置、言い換えればベータまたはアルファ立体配置のいずれかで存在し得ることを示し、つまり、グリカンが環として描かれる場合、結合は環の上または下のいずれかに向けられることを意味する。さらなる実施形態では、アノマー炭素がヒドロキシル基への波状結合で描かれる（したがってヘミアセタールを形成する）場合、波状結合は、グリカンが開環形態（アルデヒドまたはケトン）でも存在し得ることを示す。
【０１３９】
一実施形態では、「ポリエチレングリコール」という用語は、式［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎの繰り返し「ＰＥＧ」単位を含むポリマーを意味する。一実施形態では、「ＰＥＧ１〜５０」という用語は、１〜５０のＰＥＧ単位を有するポリエチレングリコール部分を意味する。一実施形態では、「置換ポリエチレングリコール」という用語は、上記の置換基の１つ以上で置換されたポリエチレングリコールを意味する。一実施形態では、「分岐ポリエチレングリコール」という用語は、分岐構造を形成する１つ以上のポリエチレングリコール置換基で置換されたポリエチレングリコール部分を意味する。
【０１４０】
コンジュゲートは式Ｉによって表すことができる：
［Ｄ−Ｌ］ｎ−Ｔ
式Ｉ
式中、Ｄはグリコシル化阻害剤であり、Ｔは標的化ユニットであり、ＬはＤとＴを少なくとも部分的に共有結合的に連結するリンカーユニットであり、ｎは少なくとも１である。
【０１４１】
式Ｉでは、ｎが１より大きい場合、原則として、各Ｄは独立して選択され得る。同様に、各Ｌは独立して選択することができる。
【０１４２】
式Ｉでは、ｎは整数、例えば少なくとも１の整数であり得る。
【０１４３】
式Ｉにおいて、ｎは、１〜約２０、もしくは１〜約１５、もしくは１〜約１０、もしくは２〜１０、もしくは２〜６、もしくは２〜５、もしくは２〜４、もしくは３〜約２０、もしくは３〜約１５、もしくは３〜約１０、もしくは３〜約９、もしくは３〜約８、もしくは３〜約７、もしくは３〜約６、もしくは３〜５、もしくは３〜４、もしくは４〜約２０、もしくは４〜約１５、もしくは４〜約１０、もしくは４〜約９、もしくは４〜約８、もしくは４〜約７、もしくは４〜約６、もしくは４〜５の範囲；または約７−９の範囲であってよく；または約８、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０であってよく；または、１〜約１０００、もしくは１〜約２０００、もしくは１〜約４００、もしくは１〜約２００、もしくは１〜約１００の範囲；または１００〜約１０００、もしくは２００〜約１０００、もしくは４００〜約１０００、もしくは６００〜約１０００、もしくは８００〜約１０００の範囲；または１００〜約８００、もしくは２００〜約６００、もしくは３００〜約５００の範囲；または２０〜約２００、もしくは３０〜約１５０、もしくは４０〜約１２０、もしくは６０〜約１００の範囲；８より大きい、１６より大きい、２０より大きい、４０より大きい、６０より大きい、８０より大きい、１００より大きい、１２０より大きい、１５０より大きい、２００より大きい、３００より大きい、４００より大きい、５００より大きい、６００より大きい、８００より大きい、または１０００より大きくてよく；または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、または２０００より大きくてよい。
【０１４４】
ＩＩ）グリコシル化阻害剤
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、以下の刊行物のいずれかに記載のグリコシル化阻害剤である：Ｅｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１７，ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５５、Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ  ４３：３５２６−４８、Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２８：１６４８４−５、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ４２：４８１−５１５、  Ｃｈａｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １３：２２２−３６、Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ４２：４４５９−７５、Ｇａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１４，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５５：１６−２６、Ｇｏｕｉｎ  ２０１４，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：１１６１６−２８、Ｋａｌｌｅｍｅｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４，Ａｄｖ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７１：２９７−３３８、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１４，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ４９：３２７−４２．Ｓｈａｙｍａｎ  ＆  Ｌａｒｓｅｎ  ２０１４，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ５５：１２１５−２５。
【０１４５】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、非アセチル化糖類似体などの親水性グリコシル化阻害剤である。親水性は、親水性グリコシル化阻害剤が、腫瘍または標的細胞などの標的組織に到達する前にコンジュゲートから早まって放出される場合、非標的細胞に入る能力が低い可能性があるという利点を有し得る。例えば、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、細胞の外側から、ヒト白血病細胞株ＫＧ１ａまたはＴ細胞のいずれかの非アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃ処理に応答して必ずしも有意に変化するわけではないが、過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃによる処理はこれらの細胞のＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃレベルを大幅に低下させる可能性があり、それにより、異なる細胞タイプを区別することなく、任意の細胞のグリコシル化を効果的に阻害できる可能性がある（Ｂａｒｔｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６：２１７１７−３１）。親水性グリコシル化阻害剤はまた、実質的に無毒であり得る。
【０１４６】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、過アセチル化糖類似体などの疎水性グリコシル化阻害剤である。疎水性は、疎水性グリコシル化阻害剤が、腫瘍などの標的組織に到達した後、標的細胞に到達する前にコンジュゲートから早まって放出された場合、標的細胞に入る良好な能力を有し得るという利点を有し得る。さらに、疎水性グリコシル化阻害剤は、（第１の）標的細胞におけるグリコシル化を阻害した後、別の標的細胞または第２の腫瘍細胞に入る良好な能力を有し得る。
【０１４７】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、以下の群から選択される：
１）ヌクレオチド糖などのグリコシル化経路の一般的な中間体の形成に関与するステップを妨害することができる代謝阻害剤、
２）小胞体（ＥＲ）、ゴルジ、および／またはトランスゴルジネットワークの構造またはそれらの間の通過を妨害することができる細胞輸送阻害剤、
３）ドリコール−ＰＰ−ＧｌｃＮＡｃ形成の阻害を介してＮ−結合型グリコシル化を阻害し、ウンデカプレニル−ＰＰ−ＧｌｃＮＡｃアセンブリの阻害を介してペプチドグリカン生合成を阻害することができるツニカマイシン、
４）グリコシダーゼのプロセシングの阻害を介してＮ−結合型グリコシル化を阻害することができる植物アルカロイド、
５）特定のグリコシルトランスフェラーゼまたはグリコシダーゼを阻害することができる基質類似体、
６）グリカンのアセンブリを内因性受容体から外因性プライマーに転換させることにより、グリコシル化経路を阻害することができるグリコシドプライマー、および
７）例えば、特定のグリコシルトランスフェラーゼへのＲＮＡの干渉などが含まれ得る、グリコシル化の特異的阻害剤。
【０１４８】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、上記のグループ１）〜７）およびその任意の類似体または修飾体から選択される。
【０１４９】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、代謝阻害剤（グループ１）を含むか、または代謝阻害剤である。
【０１５０】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、細胞輸送阻害剤（グループ２）を含むか、または細胞輸送阻害剤である。
【０１５１】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、ツニカマイシン（グループ３）を含むか、またはツニカマイシンである。
【０１５２】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、植物アルカロイド（グループ４）を含むか、または植物アルカロイドである。
【０１５３】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、基質類似体（グループ５）を含むか、または基質類似体である。そのような基質類似体は、特定のグリコシルトランスフェラーゼおよび／またはグリコシダーゼを阻害することができる可能性がある。
【０１５４】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、グリコシドプライマー（グループ６）を含むか、またはグリコシドプライマーである。
【０１５５】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、特定の阻害剤（グループ７）を含むか、または特定の阻害剤である。
【０１５６】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、代謝阻害剤（グループ１）、細胞輸送阻害剤（グループ２）、ツニカマイシン（グループ３）、植物アルカロイド（グループ４）、基質類似体（グループ５）、グリコシドプライマー（グループ６）、および／または特定の阻害剤（グループ７）を含むか、またはこれらである。
【０１５７】
グリコシル化阻害剤は、代謝阻害剤、細胞輸送阻害剤、ツニカマイシン、植物アルカロイド、基質類似体、グリコシドプライマー、グリコシル化の特異的阻害剤、Ｎ−アセチルグルコサミニル化阻害剤、Ｎ−アセチルガラクトサミニル化阻害剤、シアリル化阻害剤、フコシル化阻害剤、ガラクトシル化阻害剤、キシロシル化阻害剤、グルクロニル化阻害剤、マンノシル化阻害剤、マンノシダーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、グルコシル化阻害剤、Ｎ−グリコシル化阻害剤、Ｏ−グリコシル化阻害剤、グリコサミノグリカン生合成阻害剤、グリコスフィンゴリピド生合成阻害剤、硫酸化阻害剤、ブレフェルジンＡ、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、クロレート、２−デオキシグルコース、フッ素化糖類似体、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，６−ジデオキシ−６−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−フルオログルコサミン、４−デオキシ−４−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオログルコサミン、６−デオキシ−６−フルオログルコサミン、５−デオキシ−５−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３−フルオロフコース、２−デオキシ−２−フルオログルコース、２−デオキシ−２−フルオロマンノース、２−デオキシ−２−フルオロフコース、３−フルオロシアル酸、カスタノスペルミン、オーストラリン（ａｕｓｔｒａｌｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、キフネンシン、スウェインソニン、マンノスタチンＡ、アロキサン、ストレプトゾトシン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−チオグルコサミン、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−チオグルコサミン、ＰＵＧＮＡｃ（Ｏ−［２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン］アミノ−Ｎ−フェニルカルバメート）、チアメット−Ｇ、Ｎ−アセチルグルコサミン−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）、ＧｌｃＮＡｃスタチン（ＧｌｃＮＡｃｓｔａｔｉｎ）、ヌクレオチド糖類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇｌｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇａｌ類似体、ＧＤＰ−Ｍａｎ類似体、ＧＤＰ−Ｆｕｃ類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＡ類似体、ＵＤＰ−Ｘｙｌ類似体、ＣＭＰ−Ｎｅｕ５Ａｃ類似体、ヌクレオチド糖二基質、グリコシドプライマー、β−キシロシド、β−Ｎ−アセチルガラクトサミニド、β−グルコシド、β−ガラクトシド、β−Ｎ−アセチルグルコサミニド、β−Ｎ−アセチルラクトサミニド、二糖グリコシドおよび三糖グリコシド、４−メチル−ウンベリフェロン、グルコシルセラミドエポキシド、Ｄ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）、ＰＰＰＰ、２−アミノ−２−デオキシマンノース、２−アシル−２−デオキシ−グルコシル−ホスファチジルイノシトール、１０−プロポキシデカン酸、Ｎｅｕ５Ａｃ−２−エン（ＤＡＮＡ）、４−アミノ−ＤＡＮＡ、４−グアニジノ−ＤＡＮＡ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、マンノシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩＩ阻害剤、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、ヘキソサミン経路阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＦＰＴ１）阻害剤、ホスホアセチルグルコサミンムターゼ（ＰＧＭ３）阻害剤、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃシンターゼ阻害剤、ＣＭＰ−シアル酸シンターゼ阻害剤、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−チアゾリン、Ｖ型ＡＴＰアーゼ阻害剤、コンカナマイシン、コンカナマイシンＡ、コンカナマイシンＢ、コンカナマイシンＣ、バフィロマイシン、バフィロマイシンＡ１、アルカゾリド、アルカゾリドＡ、サリチリハラミド、サリチリハラミドＡ、オキシミジン、オキシミジンＩ、ロバタミド、ロバタミドＡ、アピクラレン、アピクラレンＡ、アピクラレンＢ、クルエンタレン、プレコマクロリド（ｐｌｅｃｏｍａｃｒｏｌｉｄｅ）、（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ペンタジエンアミド（ＩＮＤＯＬ０）、エピキフネンシン、デオキシフコノジリマイシン、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−マンニトール、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−マンニトール、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−キシリトール、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＴ）阻害剤、細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＩ−９７６、Ｎ−アシルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アシルデオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシマンノジリマイシン、コートタンパク質（ＣＯＰＩ）阻害剤、ブレフェルジン、タモキシフェン、ラロキシフェン、スリンダク、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン、３’−アジド−３’−デオキシシチジン、３’−フルオロ−３’−デオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１５８】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン、３’−アジド−３’−デオキシシチジン、３’−フルオロ−３’−デオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、および３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジンの群から選択され得る。
【０１５９】
一実施形態では、代謝阻害剤（グループ１）は、硫酸化阻害剤、クロレート、２−デオキシグルコース、Ｄ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）、ＤＬ−トレオ−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（ＰＰＰＰ）、２−アミノ−２−デオキシマンノース、２−アシル−２−デオキシ−グルコシル−ホスファチジルイノシトール、１０−プロポキシデカン酸、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、ヘキソサミン経路阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＦＰＴ１）阻害剤、ホスホアセチルグルコサミンムターゼ（ＰＧＭ３）阻害剤、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃシンターゼ阻害剤、ＣＭＰ−シアル酸シンターゼ阻害剤、グリコサミノグリカン生合成阻害剤、グリコスフィンゴリピド生合成阻害剤、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６０】
一実施形態では、細胞輸送阻害剤（グループ２）は、コートタンパク質（ＣＯＰＩ）阻害剤、ブレフェルジン、ブレフェルジンＡ、Ｖ型ＡＴＰアーゼ阻害剤、コンカナマイシン、コンカナマイシンＡ、コンカナマイシンＢ、コンカナマイシンＣ、バフィロマイシン、バフィロマイシンＡ１、アルカゾリド、アルカゾリドＡ、サリチリハラミド、サリチリハラミドＡ、オキシミジン、オキシミジンＩ、ロバタミド、ロバタミドＡ、アピクラレン、アピクラレンＡ、アピクラレンＢ、クルエンタレン、プレコマクロリド、（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−メトキシ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ペンタジエンアミド（ＩＮＤＯＬ０）、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＴ）阻害剤、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＩ−９７６、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６１】
一実施形態では、ツニカマイシン（グループ３）は、ツニカマイシンおよび任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６２】
一実施形態では、植物アルカロイド（グループ４）は、Ｎ−アシルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アシルデオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシマンノジリマイシン、エピ−キフネンシン、デオキシフコノジリマイシン、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−マンニトール、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−マンニトール、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−キシリトール、カスタノスペルミン、オーストラリン、デオキシノジリマイシン、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、デオキシマンノジリマイシン、キフネンシン、スワインソニン、マンノスタチンＡ、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６３】
一実施形態では、基質類似体（グループ５）は、フッ素化糖類似体、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，６−ジデオキシ−６−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−フルオログルコサミン、４−デオキシ−４−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオログルコサミン、６−デオキシ−６−フルオログルコサミン、５−デオキシ−５−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３−フルオロフコース、２−デオキシ−２−フルオログルコース、２−デオキシ−２−フルオロマンノース、２−デオキシ−２−フルオロフコース、３−フルオロシアル酸、アロキサン、ストレプトゾトシン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−チオグルコサミン、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−チオグルコサミン、ＰＵＧＮＡｃ（Ｏ−［２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン］アミノ−Ｎ−フェニルカルバメート）、チアメット−Ｇ、Ｎ−アセチルグルコサミン−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）、ＧｌｃＮＡｃスタチン、ヌクレオチド糖類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇｌｃ類似体、ＵＤＰ−Ｇａｌ類似体、ＧＤＰ−Ｍａｎ類似体、ＧＤＰ−Ｆｕｃ類似体、ＵＤＰ−ＧｌｃＡ類似体、ＵＤＰ−Ｘｙｌ類似体、ＣＭＰ−Ｎｅｕ５Ａｃ類似体、ヌクレオチド糖二基質、Ｎｅｕ５Ａｃ−２−エン（ＤＡＮＡ）、４−アミノ−ＤＡＮＡ、４−グアニジノ−ＤＡＮＡ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−チアゾリン、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６４】
一実施形態では、グリコシドプライマー（グループ６）は、グリコシドプライマー、β−キシロシド、β−Ｎ−アセチルガラクトサミニド、β−グルコシド、β−ガラクトシド、β−Ｎ−アセチルグルコサミニド、β−Ｎ−アセチルラクトサミニド、二糖グリコシドおよび三糖グリコシド、４−メチル−ウンベリフェロン、グルコシルセラミドエポキシド、および任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６５】
一実施形態では、グリコシル化の特異的阻害剤（グループ７）は、Ｎ−アセチルグルコサミニル化阻害剤、Ｎ−アセチルガラクトサミニル化阻害剤、シアリル化阻害剤、フコシル化阻害剤、ガラクトシル化阻害剤、キシロシル化阻害剤、グルクロニル化阻害剤、マンノシル化阻害剤、マンノシダーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、グルコシル化阻害剤、Ｎ−グリコシル化阻害剤、Ｏ−グリコシル化阻害剤、マンノシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩＩ阻害剤、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、タモキシフェン、ラロキシフェン、スリンダクおよび任意の類似体、修飾体、アシル化類似体、アセチル化類似体、メチル化類似体、またはこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１６６】
一実施形態では、Ｎ−グリコシル化阻害剤は、ツニカマイシン、ツニカマイシン類似体、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン：ドリキルリン酸Ｎ−アセチルグルコサミン−ホスホトランスフェラーゼ（ＧｌｃＮＡｃ−１−Ｐ−トランスフェラーゼ）阻害剤、オリゴサッカリルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｎ−グリカン前駆体合成阻害剤およびＮ−グリカンプロセシング阻害剤の群から選択される。
【０１６７】
一実施形態では、Ｎ−グリカンプロセシング阻害剤は、グルコシダーゼ阻害剤、グルコシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩＩ阻害剤、マンノシダーゼ阻害剤、マンノシダーゼＩ阻害剤、マンノシダーゼＩＩ阻害剤およびＮ−アセチル−グルコサミニルトランスフェラーゼ阻害剤の群から選択される。
【０１６８】
一実施形態では、Ｎ−アセチルグルコサミニル化阻害剤は、２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，３−ジデオキシ−３−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，６−ジデオキシ−６−フルオログルコサミン、２−アセトアミド−２，５−ジデオキシ−５−フルオログルコサミン、４−デオキシ−４−フルオログルコサミン、３−デオキシ−３−フルオログルコサミン、６−デオキシ−６−フルオログルコサミン、５−デオキシ−５−フルオログルコサミン、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ類似体、ヘキソサミン経路阻害剤、およびこれらの類似体または修飾体の群から選択される。
【０１６９】
一実施形態では、シアリル化阻害剤は、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、３−フルオロシアル酸、ＣＭＰ−Ｎｅｕ５Ａｃ類似体、β−Ｎ−アセチルラクトサミニド、Ｎｅｕ５Ａｃ−２−エン（ＤＡＮＡ）、４−アミノ−ＤＡＮＡ、４−グアニジノ−ＤＡＮＡ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシル）−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＭＰ−シアル酸シンターゼ阻害剤、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ｎ、ヘキソサミン経路阻害剤、およびこれらの類似体または修飾体の群から選択される。
【０１７０】
一実施形態では、ガラクトシル化阻害剤は、ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＵＤＰ−Ｇａｌ類似体、ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤、およびこれらの任意の類似体または修飾体の群から選択される。
【０１７１】
一実施形態では、ヘキソサミン経路阻害剤は、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＦＰＴ１）阻害剤、ホスホアセチルグルコサミンムターゼ（ＰＧＭ３）阻害剤、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃシンターゼ阻害剤、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−オキサゾリン、６−メチル−ホスホネート−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン−チアゾリン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、および任意の類似体、同族体またはこれらの修飾体の群から選択される。
【０１７２】
一実施形態では、ツニカマイシンは、ツニカマイシンＩ、ツニカマイシンＩＩ、ツニカマイシンＩＩＩ、ツニカマイシンＩＶ、ツニカマイシンＶ、ツニカマイシンＶＩ、ツニカマイシンＶＩＩ、ツニカマイシンＶＩＩＩ、ツニカマイシンＩＸおよびツニカマイシンＸ、ならびにツニカマイシンＡ、Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｃ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｔｕｎ  １６：０Ａ、Ｔｕｎ  １６：０Ｂ、Ｔｕｎ  １７：２、Ｔｕｎ  １７：０Ａ、Ｔｕｎ  １７：０Ｂ、Ｔｕｎ  １７：０Ｃ、Ｔｕｎ  １８：１ＡおよびＴｕｎ  １８：１Ｂ、ならびにＩｔｏ  ｅｔ  ａｌ．１９８０（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４４：６９５−８）およびその中の参考文献ならびにＴｓｖｅｔａｎｏｖａ＆Ｐｒｉｃｅ  ２００１（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８９：１４７−５６）およびその中の参考文献に記載されるもの、ならびにこれらの類似体、相同体または修飾体の群から選択される。一実施形態では、グルコシダーゼ阻害剤は、グルコシダーゼＩ阻害剤、グルコシダーゼＩＩ阻害剤、およびこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１７３】
一実施形態では、グルコシダーゼ阻害剤は、オーストラリン、エピキフネンシン、１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−アシルデオキシノジリマイシン、Ｎ−アセチルデオキシノジリマイシン、およびこれらの任意の類似体、組み合わせまたは修飾体の群から選択される。
【０１７４】
一実施形態では、マンノシダーゼ阻害剤は、マンノシダーゼＩ阻害剤、マンノシダーゼＩＩ阻害剤、リソソームマンノシダーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせの群から選択される。
【０１７５】
一実施形態では、マンノシダーゼ阻害剤は、マンノシダーゼＩ阻害剤とマンノシダーゼＩＩ阻害剤との組み合わせである。一実施形態では、マンノシダーゼ阻害剤は、キフネンシンとスワインソニンの組み合わせである。
【０１７６】
一実施形態では、マンノシダーゼＩ阻害剤は、キフネンシン、１−デオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アシル−１−デオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アセチル−１−デオキシマンノジリマイシン、Ｎ−アルキル−１−デオキシマンノジリマイシン、Ｎ−ブチル−１−デオキシマンノジリマイシン、タモキシフェン、ラロキシフェン、スリンダク、およびこれらの任意の類似体または修飾体の群から選択される。
【０１７７】
一実施形態では、マンノシダーゼＩＩ阻害剤は、スワインソニン、マンノスタチンＡ、およびそれらの任意の類似体または修飾体の群から選択される。
【０１７８】
グリコシル化阻害剤は、式ＩＩによって表すことができ、
【化１】
2021528406.tif 000003
式中、Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｙであり、かつＤが、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０１７９】
「Ｒ１（またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ５、Ｒ６、または本明細書に記載の他の任意の置換基またはラジカル）が非存在である」という語句は、一実施形態では、Ｒ１（またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ５、Ｒ６、または本明細書に記載の他の置換基またはラジカル）がＨである、として理解され得る。言い換えれば、置換基またはラジカルが「非存在」の場合、いくつかの実施形態では、それはＨであるとして理解され得る。
【０１８０】
「Ｌ’はＬとの結合である」という句は、一実施形態では、Ｌ’がラジカルを表すのではなく、Ｌとの結合を表すように理解され得る。
【０１８１】
本明細書に記載されている式において、すべての原子が描かれているわけではないことも理解され得る。変化する可能性のある置換基と基のみが描かれており、わかりやすくするために、Ｈ原子は省略され得る。
【０１８２】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩによって表すことができ、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｙであること、グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つがＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つが、Ｈであることを条件とする。
【０１８３】
この文脈において、語句「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｙである」は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つ以下が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択されるように理解され得る。
【０１８４】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩによって表すことができ、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つが、Ｙであること、グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つが、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つは、Ｈであることを条件とする。
【０１８５】
この文脈において、語句「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つが、Ｙである」は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択されるように理解され得る。
【０１８６】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩによって表すことができ、式中、
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＬ’であり、
Ｒ１は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’であり、
Ｒ２は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｒ３は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｒ４は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’Ｒ４’’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’であり、
Ｘ５は、非存在、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ（ＯＺ）ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、もしくは置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｙ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ４’およびＲ４’’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’から選択され、Ｒ４’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの３つが、Ｙであること、グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、かつＲ４’およびＲ４’’のうちの１つが、ＣＯＲ４’’’およびＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’およびＲ４’’のうちの１つは、Ｈであることを条件とする。
【０１８７】
この文脈において、語句「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの３つが、Ｙである」は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの３つが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨおよびＣＨ３から選択されるように理解され得る。
【０１８８】
式ＩＩの文脈における「置換された」という用語は、上記の置換基のいずれか１つによって置換されていることを指し得る。
【０１８９】
式ＩＩの一実施形態では、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから、あるいはＦおよびＣｌから選択され得る。
【０１９０】
式ＩＩの一実施形態では、ＹはＦであり得る。フッ素原子の存在がフッ素化糖類似体の様々なグリカン構造への組み込みを妨げ得るため、そのようなフッ素化糖類似体は比較的効果的なグリコシル化阻害剤であり得る。フッ素原子はまた、重大な立体障害を引き起こさない。
【０１９１】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈによって表すことができ：
【化２】
2021528406.tif 000004
【化３】
2021528406.tif 000005
【化４】
2021528406.tif 000006
【化５】
2021528406.tif 000007
【化６】
2021528406.tif 000008
【化７】
2021528406.tif 000009
【化８】
2021528406.tif 000010
【化９】
2021528406.tif 000011
式中、Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの１つのみがＦであることを条件とし、
Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’は、それぞれ独立してＯＣＯＣＨ３もしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’のうちの１つのみがＦであることを条件とする。
【０１９２】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈのいずれか１つによって表すことができ、式中、Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６のうちの２つがＦであることを条件とし、
Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’は、それぞれ独立してＯＣＯＣＨ３もしくはＦのいずれかであるが、但し、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＲ６’のうちの２つはＦであることを条件とする。
【０１９３】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇもしくはＩＩＩｈのいずれか１つによって表すことができ、式中、Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれＦであり、
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’は、それぞれＦである。
【０１９４】
一実施形態では、グリコシル化阻害剤は、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸である。一実施形態では、３−デオキシ−３−フルオロシアル酸は、３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸または３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸である。
【０１９５】
３−デオキシ−３−フルオロシアル酸は、代替的または追加的に、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅまたはＩＶｆのいずれか１つで表すことができ、
【化１０】
2021528406.tif 000012
【化１１】
2021528406.tif 000013
【化１２】
2021528406.tif 000014
【化１３】
2021528406.tif 000015
【化１４】
2021528406.tif 000016
【化１５】
2021528406.tif 000017
【化１６】
2021528406.tif 000018
【化１７】
2021528406.tif 000019
式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨもしくはＬ’のいずれかであり、Ｒ４は、独立して、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、Ｘ１は、独立して、ＣＯＯＨもしくはＬ’のいずれかであり、但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＸ１のうちの１つのみが、Ｌ’であることを条件とし、
Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＯＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
Ｒ４’は、独立して、ＮＨＣＯＣＨ３またはＬのいずれかであり、
Ｘ１’は、独立して、ＣＯＯＣＨ３またはＬ’のいずれかであり、
但し、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ６’およびＸ１’のうちの１つのみが、Ｌ’であることを条件とする。
【０１９６】
本明細書の文脈において、「３−デオキシ−３−フルオロシアル酸」という語句は、シアル酸の炭素−３に結合した水素原子のうちの１つがフッ素原子によって置き換えられるように理解され得る。この文脈において、「３−デオキシ−３ａｘ−フルオロシアル酸」という語句は、シアル酸の炭素−３に結合したアキシアルな水素原子がフッ素原子によって置き換えられるように理解され得る。この文脈において、「３−デオキシ−３ｅｑ−フルオロシアル酸」という語句は、シアル酸の炭素−３に結合したエクアトリアルな水素原子がフッ素原子によって置き換えられるように理解され得る。
【０１９７】
３−デオキシ−３−フルオロシアル酸は、代替的または追加的に、式ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇまたはＩＶｈのいずれか１つによって表すことができ、式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’のいずれかであり、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、非存在、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＮＲ４’’Ｒ４’’’、ＮＨＬ’、ＮＨＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
Ｘ１は、独立して、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＬ’もしくはＬ’のいずれかであり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＯＺ、ＯＣＯＣＨ３もしくはＬ’のいずれかであり、
Ｒ４’’およびＲ４’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’’およびＣＯＯＲ４’’’’、Ｌ’、Ｌ’’−Ｌ’、Ｙ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣＨ、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３およびＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｆ、（ベンジル＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から選択され、
Ｒ４’’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、および置換されたＣ６−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｌ’’は、Ｌ’−置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｌ’−置換されたＣ６−Ｃ１２アリール、ＣＯＬ’’’、ＣＯＯＬ’’’、ＮＨ−、Ｏ−、ＮＨＣＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、ＮＨＣＯＣＦ２−、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＣＨ２トリアゾリル−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯ−ベンジル−、ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、ＮＨＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−およびＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、（ベンジルはＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、−は、Ｌ’との結合である）から選択され、
Ｌ’’’は、Ｌ’−置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはＬ’−置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールのいずれかであり、
但し、グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有すること、Ｒ４’が、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’’は、Ｈであること、かつＲ４’’が、ＣＯＲ４’’’もしくはＣＯＯＲ４’’’のいずれかである場合、Ｒ４’は、Ｈであることを条件とする。
【０１９８】
本明細書の文脈において、「Ｌ’置換された」という用語は、Ｌ’、すなわちＬとの結合を含むことを指すと理解され得る。言い換えれば、Ｌ’’’はＬと結合され得る。
【０１９９】
３−デオキシ−３−フルオロシアル酸は、代替的または追加的に、式ＩＶｉ、ＩＶｊ、ＩＶｋ、ＩＶｌもしくはＩＶｍのいずれか１つによって表すことができ、
【化１８】
2021528406.tif 000020
【化１９】
2021528406.tif 000021
【化２０】
2021528406.tif 000022
【化２１】
2021528406.tif 000023
【化２２】
2021528406.tif 000024
式中、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、ＣＯＲ４’’’’、ＣＯＯＲ４’’’’、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２Ｎ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＣＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＯ−ベンジル、ＣＯＯＣＨ２−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、ＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３およびＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｆ、（ベンジル＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から選択され、
Ｒ４’’’’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、および置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される。
【０２００】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ａによって表すことができ、
【化２３】
2021528406.tif 000025
式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方が、ＯまたはＳのいずれかである場合、Ｘ２は、非存在、Ｘ１とＸ２との間の結合、またはＣＨのいずれかであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｘ５は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスフェート類似体、ボロノホスフェート、ボロノホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ハロホスフェート、ハロホスフェートエステル、バナデート、ホスホネート、ホスホネートエステル、チオホスホネート、チオホスホネートエステル、ハロホスホネート、ハロホスホネートエステル、メチルホスホネート、メチルホスホネートエステルまたはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
環炭素とＸ３、Ｘ２とＸ３、Ｘ１とＸ２、および環炭素とＸ１との間の結合のそれぞれは、独立して、単結合もしくは二重結合または非存在のいずれかであり、
但し、Ｘ２とＸ３との間の結合、およびＸ１とＸ２との間の結合の両方が非存在の場合、Ｘ２およびＺ２の両方も非存在であることを条件とし、かつ
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０２０１】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ａａ、Ａｂ、ＡｃまたはＡｄによって表すことができ、
【化２４】
2021528406.tif 000026
【化２５】
2021528406.tif 000027
【化２６】
2021528406.tif 000028
【化２７】
2021528406.tif 000029
式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され、
Ｘ３は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｚ２は非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスフェート類似体、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ハロホスフェート、ハロホスフェートエステル、バナデート、ホスホネート、ホスホネートエステル、チオホスホネート、チオホスホネートエステル、ハロホスホネート、ハロホスホネートエステル、メチルホスホネート、メチルホスホネートエステルまたはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０２０２】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ｂによって表すことができ、
【化２８】
2021528406.tif 000030
式中、
Ｗは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＣＨおよびＮから選択され、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方が、ＯまたはＳのいずれかである場合、Ｘ２は、非存在、Ｘ１とＸ３との間の結合、ＣまたはＣＨのいずれかであることを条件とし、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｘ５は、非存在、ＯＨ、ＯＺ、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
ＷとＸ３、Ｘ２とＸ３、Ｘ１とＸ２、および環炭素とＸ１との間の結合のそれぞれは、独立して、単結合もしくは二重結合または非存在のいずれかであり、
但し、Ｘ２とＸ３との間の結合、およびＸ１とＸ２との間の結合の両方が非存在の場合、Ｘ２およびＺ２の両方も非存在であることを条件とし、かつ
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０２０３】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ｂａ、Ｂｂ、Ｂｃ、Ｂｄ、Ｂｅ、Ｂｆ、ＢｇまたはＢｈによって表すことができ、
【化２９】
2021528406.tif 000031
【化３０】
2021528406.tif 000032
【化３１】
2021528406.tif 000033
【化３２】
2021528406.tif 000034
【化３３】
2021528406.tif 000035
【化３４】
2021528406.tif 000036
【化３５】
2021528406.tif 000037
【化３６】
2021528406.tif 000038
式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され、
Ｘ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アシル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アシル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、非存在である、またはＨ、ＯＨ、ＯＺ、もしくはＬ’から選択されるのいずれかであり、
Ｒ６は、非存在、Ｈ、ＯＨ、ＯＺ、またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
各Ｚは、独立して、ＣＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アシルおよび置換されたＣ１〜Ｃ１２アシルから選択され、
但し、前記グリコシル化阻害剤が、１つ以下のＬ’を含有することを条件とする。
【０２０４】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ｃａ、ＣｂまたはＣｃによって表すことができ、
【化３７】
2021528406.tif 000039
【化３８】
2021528406.tif 000040
【化３９】
2021528406.tif 000041
式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｂ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシルまたは置換されたＣ１〜Ｃ１０アシルであり、
Ｒ６は、ＯＨまたはＬ’であり、
Ｒｃは、Ｃ２〜Ｃ２０アシル、置換されたＣ２〜Ｃ２０アシル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ６〜Ｃ２０アリールまたはＬ’であり、
ｍは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合である。
【０２０５】
グリコシル化阻害剤は、代替的または追加的に、式Ｄａ、ＤｂまたはＤｃによって表すことができ、
【化４０】
2021528406.tif 000042
【化４１】
2021528406.tif 000043
【化４２】
2021528406.tif 000044
式中、
各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＬ’のいずれかであり、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＬ’またはＬ’であり、
Ｌ’は、Ｌとの結合であり、
但し、前記式Ｄａ、Ｄｂ、およびＤｃのそれぞれが、１つのみのＬ’を含有することを条件とする。
【０２０６】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるグリコシル化阻害剤は、様々な方法で標的化ユニットにコンジュゲートすることができる。
【０２０７】
ＩＩＩ）リンカーユニット
様々なタイプのリンカーユニットが適切であり得、そして多くは当技術分野で知られている。リンカーユニットは、１つ以上のリンカー基または部分を含み得る。それはまた、２つの官能基間の反応によって形成される１つ以上の基を含み得る。当業者は、コンジュゲートを調製するときに様々な異なる化学を利用することができ、したがって、様々な異なる官能基を反応させて、リンカーユニットＬによって構成される基を形成できることを理解するであろう。一実施形態では、官能基は、スルフヒドリル、アミノ、アルケニル、アルキニル、アジジル、アルデヒド、カルボキシル、マレイミジル、スクシンイミジルおよびヒドロキシルアミノからなる基から選択される。当業者は、特定の条件下で反応できるように官能基を選択することができる。
【０２０８】
「リンカーユニット」および「リンカー」という用語は、本明細書では交換可能に使用され得る。
【０２０９】
リンカーユニットは、コンジュゲートが標的細胞に結合した後にグリコシル化阻害剤を放出するように構成することができる。リンカーユニットは、例えば、切断可能であり得る。切断可能なリンカーユニットは、細胞内条件下で切断可能であり得、その結果、リンカーユニットの切断は、細胞内環境においてグリコシル化阻害剤を放出し得る。切断可能なリンカーユニットは、腫瘍微小環境の条件下で切断可能であり得、その結果、リンカーユニットの切断は、腫瘍においてグリコシル化阻害剤を放出し得る。
【０２１０】
リンカーユニットは、コンジュゲートが腫瘍に送達された後、および／または標的分子または標的細胞に結合した後に、グリコシル化阻害剤を放出するように構成することができる。
【０２１１】
リンカーユニットは非切断可能（ｎｏｎ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ）であり得る。
【０２１２】
リンカーユニットは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソーム内）または腫瘍微小環境に存在する切断剤によって切断可能であり得る。リンカーユニットは、例えば、細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素、例えばリソソームもしくはエンドソームプロテアーゼ、またはペプチダーゼもしくは腫瘍微小環境のプロテアーゼによって切断されるペプチジルリンカーユニットであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチジルリンカーユニットは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。切断剤には、例えばカテプシンＢおよびＤ、プラスミン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼが含まれ得る。細胞内プロテアーゼまたは腫瘍微小環境プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーユニットは、Ｖａｌ−ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーであり得る。
【０２１３】
リンカーユニットは、リソソーム加水分解酵素または腫瘍微小環境の加水分解酵素によって切断可能であり得る。一実施形態では、リンカーユニットは、細胞内グリコシダーゼ酵素、例えば、リソソームまたはエンドソームグリコシダーゼ、または腫瘍微小環境のグリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合を含むことができる。いくつかの実施形態において、グリコシドリンカーユニットは、単糖残基またはより大きな糖を含む。切断剤には、例えば、β−グルクロニダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびβ−グルコシダーゼが含まれ得る。細胞内グリコシダーゼまたは腫瘍微小環境グリコシダーゼによって切断可能なグリコシドリンカーユニットは、β−Ｄ−グルクロニドリンカーユニット、β−ガラクトシドリンカーユニットまたはβ−グルコシドリンカーユニットであり得る。
【０２１４】
切断可能なリンカーユニットは、ｐＨ感受性、すなわち、例えば酸性条件下で、特定のｐＨ値での加水分解に対して感受性であり得る。例えば、リソソームまたは腫瘍微小環境中で加水分解可能な酸不安定性リンカーユニット（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス−アコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。このようなリンカーユニットは、血液中のような中性ｐＨ条件下では比較的安定であるが、ｐＨ５．５もしくは５．０未満、またはリソソームのおおよそのｐＨであるｐＨ４．５もしくは４．０未満では不安定である。一実施形態では、加水分解性リンカーユニットは、チオエーテルリンカーユニットである。
【０２１５】
リンカーユニットは、還元条件下で切断可能であり得、例えば、ジスルフィドリンカーユニットであって、その例が、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−）ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）およびＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジル−オキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢとＳＭＰＴを使用して形成され得るジスルフィドリンカーユニットを含み得る。
【０２１６】
リンカーユニットは、マロン酸リンカー、マレイミドベンゾイルリンカー、または３’−Ｎ−アミド類似体であり得る。
【０２１７】
Ｌ、すなわち、式Ｉのリンカーユニットは、一実施形態では、式ＩＸによって表すことができ、
−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−
式ＩＸ
式中、
Ｒ７は、グリコシル化阻害剤と共有結合している基であり、
Ｌ１は、スペーサーユニットであるか、または非存在であり、
Ｓｐは、特異性ユニットであるか、または非存在であり、
Ｌ２は、標的化ユニットと共有結合しているストレッチャーユニットであるか、または非存在であり、
Ｒ８は、非存在であるか、標的化ユニットと共有結合している基である。
【０２１８】
Ｒ７は、例えば、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−ＮＨ−、
−Ｓ−および
−Ｏ−から選択され得る。
【０２１９】
この文脈において、基−Ｏ−は、グリコシル化阻害剤と、Ｌ１、Ｓｐ、Ｌ２、Ｒ８もしくはＴ（いずれか存在する方）との間にグリコシド結合を形成する酸素原子として理解され得る。
【０２２０】
Ｒ８は、例えば、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−ＮＨ−、
−Ｓ−および
−Ｏ−から選択され得る。
【０２２１】
基−Ｏ−はまた、Ｒ８に関して、標的化ユニットと、Ｌ１、Ｌ２もしくはＳｐとの間にグリコシド結合を形成する酸素原子として理解され得る。
【０２２２】
ＩＶ）標的化ユニット
一実施形態では、標的化ユニットは、免疫チェックポイント分子に結合することができる標的化ユニットである。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、免疫チェックポイント機能に関与する任意の分子である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで入手可能なＮＣＩ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓによって定義されるチェックポイントタンパク質である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｒｍｓ／ｄｅｆ／ｉｍｍｕｎｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで入手可能なＮＣＩ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓによって定義される免疫チェックポイント阻害剤の標的分子である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ｍａｒｉｎ−Ａｃｅｖｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ１１：３９に記載されている任意の分子である。
【０２２３】
一実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ）抗原、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）は、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される。
【０２２４】
標的化ユニットは、抗体を含むか、または抗体であり得る。例えば、標的化ユニットは、腫瘍細胞標的化抗体、がん標的化抗体、および／または免疫細胞標的化抗体であり得る。したがって、コンジュゲートは、抗体−グリコシル化阻害剤コンジュゲートであり得る。
【０２２５】
一実施形態では、標的化ユニットは、２つの異なる標的分子に同時に結合することができる二重特異性標的化分子である。一実施形態では、二重特異性標的化ユニットは、二重特異性抗体である。
【０２２６】
標的化ユニットは、代替的または追加的に、ペプチド、アプタマー、またはグリカンを含むか、またはこれらであり得る。
【０２２７】
標的化ユニットは、代替的または追加的に、がん関連受容体のリガンドなどのがん標的化分子を含むか、またはこれらであり得る。そのようながん標的化分子の例には、葉酸が含まれるが、これに限定されない。
【０２２８】
標的化ユニットは、１つ以上のグリコシル化またはグリカンなどの１つ以上の修飾をさらに含み得る。例えば、抗体は通常、１つ以上のグリカンを有する。これらのグリカンは、天然に存在するか、修飾され得る。グリコシル化阻害剤は、いくつかの実施形態では、抗体などの標的化ユニットのグリカンにコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、標的化ユニットは、１つ以上のさらなる基または部分、例えば、官能基または部分（例えば、蛍光または他の方法で検出可能な標識）を含み得る。
【０２２９】
標的化ユニットは、例えば、ベバシズマブ、トシツモマブ、エタネルセプト、トラスツズマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、エファリズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、エプラツズマブ、２Ｇ１２、リンツズマブ、ニモツズマブおよびイブリツモマブチウキセタンの群から選択されるがん標的化抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２３０】
一実施形態では、標的化ユニットは、抗ＥＧＦＲ１抗体、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体抗ＣＤ３３抗体、抗ルイスｙ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、および抗ＡＸＬ抗体の群から選択される抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２３１】
標的分子は、一実施形態では、ＥＧＦＲ１、上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ルイスｙ、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＰＳＭＡ、栄養芽細胞表面抗原２（ＴＲＯＰ２）およびチロシンタンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ（ＡＸＬ）の群から選択される分子を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２３２】
標的化ユニットは、一実施形態では、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＯＭＰ−３１Ｍ３２、ＪＮＪ−６１６１０５８８、エノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、８Ｈ９、ＭＥＤＩ９４４７、Ｍ７８２４、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ−１５２）、ＬＹ２３８２７７０、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ４１０２、９Ｂ１２、ＭＯＸＲ  ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＡＭＧ  ２２８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、ＧＷＮ３２３、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９、ＭＥＤＩ−５７０、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＡＲＧＸ−１１０、ＢＭＳ−９３６５６１（ＭＤＸ−１２０３）、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ＣＰ−８７０８９３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＡＤＣ−１０１３、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、およびＭＥＤＩ９１９７の群から選択される免疫チェックポイント分子標的化抗体を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２３３】
標的化ユニットは、免疫チェックポイント阻害剤、抗免疫チェックポイント分子、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、または以下の群から選択される免疫チェックポイント分子を標的とする抗体、からなる群から選択される分子を含むか、またはこれらであり得、前記免疫チェックポイント分子は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される。
【０２３４】
標的分子は、免疫チェックポイント分子、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３）、Ｔ細胞免疫グロブリン−３（ＴＩＭ−３）、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン、Ｔ（トムゼン−フリーデンライヒ抗原）、グロボＨ、ルイスｃ（タイプ１  Ｎ−アセチルラクトサミン）、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−５、ガレクチン−６、ガレクチン−７、ガレクチン−８、ガレクチン−９、ガレクチン−１０、ガレクチン−１１、ガレクチン−１２、ガレクチン−１３、ガレクチン−１４、ガレクチン−１５、シグレック−１、シグレック−２、シグレック−３、シグレック−４、シグレック−５、シグレック−６、シグレック−７、シグレック−８、シグレック−９、シグレック−１０、シグレック−１１、シグレック−１２、シグレック−１３、シグレック−１４、シグレック−１５、シグレック−１６、シグレック−１７、ホスファチジルセリン、ＣＥＡＣＡＭ−１、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体−ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２、ネクチン−２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、プログラム死−１ホモログ、ＰＤ−１Ｈとしても知られる）、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２７６）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、ＣＤ７３、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、ヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ、ＣＤ１５８）、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、ＣＤ４７、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体ファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＧＩＴＲＬ、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ１５４、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＣＤ１２２（ＩＬ−２Ｒβ）、ＣＤ１３２（Υｃ）、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）、およびアルギナーゼの群から選択される分子を含み得るか、またはこれらであり得る。
【０２３５】
Ｖ）ストレッチャーユニット
「ストレッチャーユニット」という用語は、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐ（存在する場合）をＲ８（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。様々なタイプのストレッチャーユニットが適切であり得、多くは当技術分野で知られている。
【０２３６】
ストレッチャーユニットＬ２は、標的化ユニットの官能基と結合を形成することができる官能基を有し得る。ストレッチャーユニットはまた、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐのいずれかの官能基と結合を形成することができる官能基を有し得る。自然にまたは化学的操作を介して標的化ユニットに存在することができる有用な官能基には、スルフヒドリル（−ＳＨ）、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットの官能基は、一実施形態では、スルフヒドリルおよびアミノであり得る。ストレッチャーユニットは、例えば、標的化ユニットに結合するためのマレイミド基、アルデヒド、ケトン、カルボニル、またはハロアセトアミドを含むことができる。
【０２３７】
一例では、スルフヒドリル基は、抗体などの標的化ユニットの分子内ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、抗体または他の標的化ユニットのリジン部分のアミノ基と、２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成され得る。特定の実施形態では、標的化ユニットは、組換え抗体であり、１つ以上のリジンを保有するように操作される。特定の他の実施形態では、組換え抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば追加のシステインを保有するように操作される。
【０２３８】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット（例えば、抗体）上に存在する求核基に反応する求電子基を有する。標的化ユニット上の有用な求核基には、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットの求核基のヘテロ原子は、ストレッチャーユニット上の求電子基に反応し、ストレッチャーユニットとの共有結合を形成する。有用な求電子基には、マレイミド基およびハロアセトアミド基が含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットとしての抗体の場合、求電子基は、アクセス可能な求核基を有するこれら抗体の抗体結合のための好都合な部位を提供し得る。
【０２３９】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット（例えば、抗体）上に存在する求電子基に反応性である求核基を有する反応性部位を有する。標的化ユニット上の有用な求電子基には、アルデヒドおよびケトンおよびカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。ストレッチャーユニットの求核基のヘテロ原子は、標的化ユニット上の求電子基と反応し、標的化ユニット、例えば抗体との共有結合を形成することができる。ストレッチャーユニット上の有用な求核基には、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。標的化ユニットとしての抗体の場合、抗体上の求電子基は、求核性ストレッチャーユニットに結合するための好都合な部位を提供し得る。
【０２４０】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、抗体などの標的化ユニット上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。求電子基は、標的化ユニット（例えば、抗体）への結合に好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求核基には、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、ストレッチャーユニット上の求電子基に反応し、ストレッチャーユニットに共有結合を形成する。有用な求電子基には、マレイミドおよびハロアセトアミド基ならびにＮＨＳエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４１】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット上に存在する求電子性基と反応性である求核性基を有する反応性部位を有する。標的化ユニット（例えば、抗体）上の求電子基は、ストレッチャーユニットへの結合に好都合な部位を提供する。抗体上の有用な求電子基には、アルデヒドおよびケトンのカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。ストレッチャーユニットの求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体との共有結合を形成することができる。ストレッチャーユニット上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットは、ストレッチャーユニットのマレイミド基を介して、標的化ユニットの硫黄原子と結合を形成する。硫黄原子は、標的化ユニットのスルフヒドリル基から誘導することができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸａおよびＸｂの角括弧内のものを含み、波線はコンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である。Ｒ１７置換基のいずれも、置換または非置換であり得る。一実施形態では、Ｒ１７置換基は非置換である。別の実施形態では、Ｒ１７置換基は任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１７基は、任意選択的に、基本ユニット、例えば、−（ＣＨ２）×ＮＨ２、−（ＣＨ２）×ＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）×ＮＲａ２によって置換され、基中、ｘは、１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立してＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合してアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成する。
【化４３】
2021528406.tif 000045
【化４４】
2021528406.tif 000046
【０２４３】
ストレッチャーユニットの実施形態の文脈において、波線は、（必ずしもではないが）コンジュゲート内で、Ｒ７、Ｌ１、またはＳｐのいずれか存在する方への結合を示し得る。波線のない自由結合は、通常、ストレッチャーユニットの反対側の端にあり、標的化ユニットへの結合を示し得る。
【０２４４】
例示的なストレッチャーユニットは、式Ｘａのものであり、式中、Ｒ１７は、−Ｃ２〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキレンが任意選択的に基本ユニット、例えば、−（ＣＨ２）×ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｘＮＲａ２によって置換されており、基中、ｘは１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル基を形成する。例示的な実施形態は以下のとおりである。
【化４５】
2021528406.tif 000047
【０２４５】
以下に示すように、置換スクシンイミドが加水分解された形態で存在し得ることが理解されよう。
【化４６】
2021528406.tif 000048
【０２４６】
標的化ユニットにコンジュゲートする前の例示的なストレッチャーユニットには、以下が含まれる：
【化４７】
2021528406.tif 000049
【０２４７】
ストレッチャーユニットのアミノ基は、合成中にアミノ保護基、例えば、酸不安定性保護基（例えば、ＢＯＣ）によって適切に保護され得ることが理解されるであろう。
【０２４８】
さらに別の例示的なストレッチャーユニットは、式Ｘｂのものであり、式中、Ｒ１７が−（ＣＨ２）５−である。
【化４８】
2021528406.tif 000050
【０２４９】
別の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニットの硫黄原子とストレッチャーユニットの硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して標的化ユニットに連結されている。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩの角括弧内に示され、波線は、コンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂに対して上記したとおりである。
【化４９】
2021528406.tif 000051
【０２５０】
さらに別の実施形態では、ストレッチャーユニットの反応性基は、標的化ユニットの第１または第２級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応部位の例には、活性化エステル例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートなどが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、およびＸＩＩｃの角括弧内に示され、波線は、コンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂについて上記したとおりである。
【化５０】
2021528406.tif 000052
【化５１】
2021528406.tif 000053
【化５２】
2021528406.tif 000054
【０２５１】
さらに別の実施形態では、ストレッチャーユニットの反応性基は、標的化ユニット上に存在することができる修飾炭水化物（−ＣＨＯ）基に反応性である反応性部位を含む。例えば、炭水化物は過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、結果として生じる酸化された炭水化物の（−ＣＨＯ）ユニットは、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドなどの官能基を含有するストレッチャーユニットと縮合させることができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、およびＸＩＩＩｃの角括弧内に示され、波線はコンジュゲート内の結合を示し、Ｒ１７は、式ＸａおよびＸｂについて上記したとおりである。
【化５３】
2021528406.tif 000055
【化５４】
2021528406.tif 000056
【化５５】
2021528406.tif 000057
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットの長さを延長することが望ましい場合がある。したがって、ストレッチャーユニットは、追加の構成要素を含むことができる。例えば、ストレッチャーユニットには、式ＸＩＶａ１の角括弧内にストレッチャーユニットを含めることができ、
【化５６】
2021528406.tif 000058
式中、波線は、コンジュゲートの残りの部分への結合および標的化ユニットへの自由結合を示し、
Ｒ１７は上記のとおりである。例えば、Ｒ１７は、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンＣ（＝Ｏ）−であってよく、基中、アルキレンは、任意選択的に、基本ユニット、例えば−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）ｘＮＲａ２によって置換されており、基中、ｘは１〜４の範囲の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル基を形成し、
Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−である。一実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−である。
【０２５３】
ストレッチャーユニットは、いくつかの実施形態では、約１０００ダルトン以下、約５００ダルトン以下、約２００ダルトン以下の、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダルトン、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトン、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約約２００ダルトンの、質量を有し得る。
【０２５４】
一実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット、例えば抗体の硫黄原子との結合を形成する。硫黄原子は、抗体のスルフヒドリル基から誘導され得る。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａおよびＸＶｂの角括弧内に示され、式中、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニレン−、カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−アリーレン、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−アリーレン−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−アリーレン−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン（カルボシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−（カルボシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、−ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−（ヘテロシクロ）−、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−から選択され、ｒは、１〜１０の範囲の整数であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であっても別の基の一部としてであっても、非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（カルボシクロ）−、−（カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（ヘテロシクロ）−、−（ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−−から選択され、ｒは１〜１０の範囲の整数であり、前記アルキレン基は非置換であり、基の残りは任意選択的に置換されている。
【化５７】
2021528406.tif 000059
【化５８】
2021528406.tif 000060
【０２５５】
すべての例示的な実施形態から、明示的に示されていない場合でも、１つ以上のグリコシル化阻害剤部分を標的化ユニットに連結することができ、すなわち、ｎは１つ以上であり得ることが理解されるべきである。
【０２５６】
例示的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａのものであって、式中、Ｒ１７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−であり、ｒは、２であるものである。
【化５９】
2021528406.tif 000061
【０２５７】
例示的なストレッチャーユニットは、式ＸＶａのものであって、式中、Ｒ１７は、アリーレン−またはアリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であるものである。いくつかの実施形態において、アリール基は、非置換のフェニル基である。
【０２５８】
特定の実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニットの硫黄原子とストレッチャーユニットの硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して標的化ユニットに連結される。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩに示され、式中、Ｒ１７は、上で定義されたとおりである。
【化６０】
2021528406.tif 000062
【０２５９】
上記の式ＸＶＩのＳ部分は、文脈によって別段の指示がない限り、標的化ユニットの硫黄原子を指し得る。
【０２６０】
さらに他の実施形態では、ストレッチャーユニットは、抗体などの標的化ユニットの第一級または第二級アミノ基と結合を形成することができる反応部位を含有する。これらの反応部位の例には、活性化エステル例えば、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートなどが含まれるが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂの角括弧内に示され、式中、−Ｒ１７は、上で定義されたとおりである。
【化６１】
2021528406.tif 000063
【化６２】
2021528406.tif 000064
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ストレッチャーユニットは、標的化ユニット、例えば抗体、上に存在することができる修飾炭水化物（−ＣＨＯ）基に反応性である反応部位を含む。例えば、炭水化物は過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化することができ、結果として生じる酸化された炭水化物の（−ＣＨＯ）ユニットは、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドなどの官能基を含有するストレッチャーユニットと縮合させることができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｂ、およびＸＶＩＩＩｃの角括弧内に示され、式中、−Ｒ１７−は、上記で定義されたとおりである。
【化６３】
2021528406.tif 000065
【化６４】
2021528406.tif 000066
【化６５】
2021528406.tif 000067
【０２６２】
標的化ユニットが糖タンパク質、例えば抗体である実施形態では、糖タンパク質、すなわち標的化ユニットは、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメイン触媒、例えば、突然変異型ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインの存在下で、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚなどの適切な基質と接触させることができる。したがって、標的化ユニットは、その中に組み込まれたＧａｌＮＡｚ残基を有し得る。次に、グリコシル化阻害剤は、このように標的化ユニットに組み込まれたＧａｌＮＡｚとの反応を介してコンジュゲートすることができる。
【０２６３】
ＷＯ／２００７／０９５５０６、ＷＯ／２００８／０２９２８１およびＷＯ／２００８／１０１０２４では、糖タンパク質がＧａｌＴ突然変異体の存在下でＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚと接触し、抗体炭水化物の非還元ＧｌｃＮＡｃ末端でＧａｌＮＡｚの取り込みをもたらす糖タンパク質コンジュゲートを形成する方法を開示している。次いで、末端アルキンまたはシュタウジンガーライゲーションを用いたその後の銅触媒または銅フリー（金属フリー）クリックケミストリーを使用して、目的の分子、この場合はグリコシル化阻害剤を、任意選択的に適切なリンカーユニットまたはストレッチャーユニットを介して、結合したアジド部分にコンジュゲートすることができる。
【０２６４】
末端ＧｌｃＮＡｃ糖が、標的化ユニット例えば抗体に存在しない場合、（その選択がグリカンの性質に依存する）内酵素Ｅｎｄｏ  Ｈ、Ｅｎｄｏ  Ａ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、Ｅｎｄｏ  Ｄ、Ｅｎｄｏ  Ｔ、Ｅｎｄｏ  Ｓおよび／またはＥｎｄｏ  Ｍ、および／またはこれらの組み合わせは、抗体のＦｃ領域に結合した１つのＮ−アセチルグルコサミン残基で終わる切断鎖（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｃｈａｉｎ）を生成するために使用できる。
【０２６５】
一実施形態では、エンドグリコシダーゼは、Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ｓ４９、Ｅｎｄｏ  Ｆ、またはこれらの組み合わせである。
【０２６６】
一実施形態では、エンドグリコシダーゼは、Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、またはこれらの組み合わせである。
【０２６７】
Ｅｎｄｏ  Ｓ、Ｅｎｄｏ  Ａ、Ｅｎｄｏ  Ｆ、Ｅｎｄｏ  Ｍ、Ｅｎｄｏ  ＤおよびＥｎｄｏ  Ｈは当業者に知られている。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、ＷＯ／２０１３／０３７８２４（Ｇｅｎｏｖｉｓ  ＡＢ）に記載されている。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ＮＺ１３１から分離され、Ｅｎｄｏ  Ｓのホモログである。Ｅｎｄｏ  Ｓ４９は、天然のＩｇＧに対して特異的なエンドグリコシダーゼ活性を持ち、Ｅｎｄｏ  Ｓよりも多種多様なＦｃグリカンを切断する。
【０２６８】
ガラクトシダーゼおよび／またはシアリダーゼを使用して、例えばＧａｌＮＡｚ部分を末端ＧｌｃＮＡｃｓに結合する前に、それぞれガラクトシルおよびシアル酸部分をトリミングすることができる。これら、および脱フコシル化などの他の脱グリコシル化ステップは、Ｇ２Ｆ、Ｇ１Ｆ、Ｇ０Ｆ、Ｇ２、Ｇ１、およびＧ０、および他のグリコフォームに適用することができる。
【０２６９】
突然変異体ＧａｌＴには、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ａｎｄ  Ｑａｓｂａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，ｖｏｌ．２７７，２０８３３）に開示されているウシベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼＩ（ＧａｌＴ１）突然変異体Ｙ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、およびＹ２８９Ｉ、ならびにＷＯ／２００４／０６３３４４およびＷＯ／２００５／０５６７８３に開示されているＧａｌＴ１突然変異体およびそれらに対応するヒト変異が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７０】
ｉ）グルコース−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｉ）Ｎ−アセチルガラクトサミン−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｉｉ）Ｎ−アセチルグルコサミン−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合、ｉｖ）マンノース−β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミン結合の形成を触媒する、突然変異体ＧａｌＴ（またはこれらのＧａｌＴドメイン））は、ＷＯ２００４／０６３３４４に開示されている。開示された突然変異体ＧａｌＴ（ドメイン）は、ＷＯ２００４／０６３３４４に開示されているように、完全長のＧａｌＴ酵素内、または触媒ドメインを含む組換え分子に含まれ得る。
【０２７１】
一実施形態では、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインは、例えば、Ｂｏｊａｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００９，１９，５０９によって開示されているＹ２８４Ｌである。
【０２７２】
一実施形態では、ＧａｌＴまたはＧａｌＴドメインは、例えば、Ｑａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２，１２，６９１によって開示されているＲ２２８Ｋである。
【０２７３】
一実施形態では、突然変異体ＧａｌＴ１は、ウシβ（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼ１である。
【０２７４】
一実施形態では、ウシＧａｌＴ１突然変異体は、Ｙ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、Ｙ２８９Ｉ、Ｙ２８４ＬおよびＲ２２８Ｋからなる群から選択される。
【０２７５】
一実施形態では、突然変異体ウシＧａｌＴ１またはＧａｌＴドメインはＹ２８９Ｌである。
【０２７６】
一実施形態では、ＧａｌＴは、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｆ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｍ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｖ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９Ｇ、ＧａｌＴ  Ｙ２８９ＩおよびＧａｌＴ  Ｙ２８９Ａからなる群から選択されるウシβ（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼからの突然変異体ＧａｌＴ触媒ドメインを含む。これらの突然変異体は、ＷＯ２００４／０６３３４４に、Ｑａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒ．２００３，３０，２１９に、およびＹ２８９Ｌ、Ｙ２８９Ｎ、およびＹ２８９ＩのＱａｓｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２０８３３に、開示されているのと同様の方法で、部位特異的突然変異誘発プロセスを介して提供され得る。
【０２７７】
適切なＧａｌＴの別のタイプはα（１，３）−Ｎ−ガラクトシルトランスフェラーゼ（α３Ｇａｌ−Ｔ）である。
【０２７８】
一実施形態では、α（１，３）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼは、ＷＯ２００９／０２５６４６に開示されているように、α３ＧａｌＮＡｃ−Ｔである。α３Ｇａｌ−Ｔの突然変異は、酵素のドナー特異性を広げ、それをα３ＧａｌＮＡｃ−Ｔにすることができる。α３ＧａｌＮＡｃ−Ｔの突然変異は、酵素のドナー特異性を広げることができる。α（１，３）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼのポリペプチドフラグメントおよび触媒ドメインは、ＷＯ／２００９／０２５６４６に開示されている。
【０２７９】
一実施形態では、ＧａｌＴは野生型ガラクトシルトランスフェラーゼである。
【０２８０】
一実施形態では、ＧａｌＴは、野生型β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼまたは野生型β（１，３）−Ｎ−ガラクトシルトランスフェラーゼである。
【０２８１】
一実施形態では、ＧａｌＴは、β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼＩである。
【０２８２】
一実施形態では、β（１，４）−ガラクトシルトランスフェラーゼは、ウシβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ１、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ１、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ２、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ３、ヒトβ（１，４）−Ｇａｌ−Ｔ４およびβ（１，３）−Ｇａｌ−Ｔ５からなる群から選択される。
【０２８３】
一実施形態では、β−（１，４）−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼは、ＷＯ２０１６／１７０１８６に開示されている突然変異体から選択される。
【０２８４】
リンカーユニットまたはストレッチャーユニットは、標的化ユニットに組み込まれたＧａｌＮＡｚのアジド基と反応してトリアゾール基を形成することができるアルキン基、例えば環状アルキン基を含み得る。適切な環状アルキン基の例には、ＤＢＣＯ、ＯＣＴ、ＭＯＦＯ、ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ２、ＤＩＦＯ３、ＤＩＭＡＣ、ＤＩＢＯ、ＡＤＩＢＯ、ＢＡＲＡＣ、ＢＣＮ、ソンドハイマージイン（Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｙｎｅ）、ＴＭＤＩＢＯ、Ｓ−ＤＩＢＯ、ＣＯＭＢＯ、ＰＹＲＲＯＣ、またはこれらの任意の修飾体または類似体が含まれ得る。
【０２８５】
ＢＣＮおよびその誘導体はＷＯ／２０１１／１３６６４５に開示されている。ＤＩＦＯ、ＤＩＦＯ２およびＤＩＦＯ３は、ＵＳ／２００９／００６８７３８に開示されている。ＤＩＢＯはＷＯ２００９／０６７６６３に開示されている。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，５３８１に開示されているように、ＤＩＢＯは任意選択的に硫酸化（Ｓ−ＤＩＢＯ）することができる。ＢＡＲＡＣはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，３６８８−３６９０およびＵＳ／２０１１／０２０７１４７に開示されている。ＡＤＩＢＯ誘導体はＷＯ／２０１４／１８９３７０に開示されている。
【０２８６】
したがって、ストレッチャーユニットは、（環状）アルキン基と、標的化ユニットの末端非還元ＧｌｃＮＡｃに組み込まれたＧａｌＮＡｚ基のアジド基との間の反応によって形成される、任意選択的に置換されたトリアゾール基を含み得る。
【０２８７】
ＶＩ）特異性ユニット
「特異性ユニット」またはＳｐという用語は、Ｒ７またはＬ１（存在する場合）を、Ｌ２（存在する場合）、Ｒ８（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。
【０２８８】
特異性ユニットは、いくつかの実施形態では、切断可能であり得る。それにより、リンカーユニットに切断可能性を与えることができる。
【０２８９】
特異性ユニットは、適切な条件で切断可能であるように構成された不安定な結合を含み得る。したがって、それはコンジュゲートの切断可能性に特異性を与える可能性がある。例えば、ストレッチャーユニットは、特異性ユニットの切断後にのみ切断可能であり得る。
【０２９０】
特異性ユニットは、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドユニットであり得る。各Ｓｐユニットは、独立して、角括弧で以下に示される式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂを有することができ、
【化６６】
2021528406.tif 000068
【化６７】
2021528406.tif 000069
式中、Ｒ１９は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
【化６８】
2021528406.tif 000070
である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、特異性ユニットは、がんまたは腫瘍関連プロテアーゼを含む１つ以上の酵素によって酵素的に切断可能であり、グリコシル化阻害剤を遊離させることができる。
【０２９２】
特定の実施形態では、特異性ユニットは、天然アミノ酸を含み得る。他の実施形態では、特異性ユニットは、非天然アミノ酸を含み得る。例示的な特異性ユニットは、式（ＸＸ）〜（ＸＸＩＩ）によって表され、
【化６９】
2021528406.tif 000071
式中、Ｒ２０およびＲ２１は、以下に示すとおりである。
【表１】
2021528406.tif 000072
【化７０】
2021528406.tif 000073
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、以下に示すとおりである。
【表２】
2021528406.tif 000074
【化７１】
2021528406.tif 000075
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、以下に示すとおりである。
【表３】
2021528406.tif 000076
【０２９３】
例示的な特異性ユニットには、Ｒ２０がベンジルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である式ＸＸのユニット；Ｒ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である式ＸＸのユニット；またはＲ２０がイソプロピルであり、Ｒ２１が−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である式ＸＸのユニット、が含まれるが、これらに限定されない。別の例示的な特異性ユニットは、Ｒ２０はベンジルであり、Ｒ２１はベンジルであり、Ｒ２２は−（ＣＨ２）４ＮＨ２である、式ＸＸＩの特異性ユニットである。
【０２９４】
有用な特異性ユニットは、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断に対するそれらの選択性において設計および最適化することができる。一実施形態では、特異性ユニットは、カテプシンＢ、ＣおよびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによって切断可能である。
【０２９５】
一実施形態では、特異性ユニットは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が水素以外である場合、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している炭素原子はキラルである。Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ２３が結合している各炭素原子は、独立して（Ｓ）または（Ｒ）立体配置であり得る。
【０２９６】
一実施形態では、特異性ユニットは、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）を含むか、またはバリン−シトルリンである。別の実施形態では、特異性ユニットユニットは、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。さらに別の実施形態では、特異性ユニットは、Ｎ−メチルバリン−シトルリンを含むか、またはＮ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の実施形態では、特異性ユニットは、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソネペコチン酸（ｉｓｏｎｅｐｅｃｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）リジン、ベータアラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペコチン酸を含むか、またはこれらである。
【０２９７】
ＶＩＩ）スペーサーユニット
「スペーサーユニット」という用語は、Ｒ７をＳｐ（存在する場合）、Ｌ２（存在する場合）または標的化ユニットに連結することができる任意の基、部分またはリンカー部分を指し得る。様々なタイプのスペーサーユニットが適切であり得、そして多くは当技術分野で知られている。
【０２９８】
スペーサーユニットには、非自壊性（ｎｏｎ  ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）または自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）の２つの一般的なタイプがある。非自壊性スペーサーユニットは、コンジュゲートからの特異性ユニットの切断、例えば酵素的切断後、スペーサーユニットの一部またはすべてがグリコシル化阻害剤部分に結合したままであるユニットである。非自壊性スペーサーユニットの例には、（グリシン−グリシン）スペーサーユニットおよびグリシンスペーサーユニットが含まれるが、これらに限定されない。グリシン−グリシンスペーサーユニットまたはグリシンスペーサーユニットを含むコンジュゲートが酵素（例えば、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、がん細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼ）を介して酵素的切断を受ける場合、グリシン−グリシン−Ｒ７−グリコシル化阻害剤部分またはグリシン−Ｒ７−グリコシル化阻害剤部分は、−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−Ｔから切断される（Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８のいずれかが、存在する場合）。一実施形態では、独立した加水分解反応が標的細胞内で起こり、グリシン−Ｒ７−グリコシル化阻害剤部分結合を切断し、グリコシル化阻害剤（およびＲ７）を遊離する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、非自壊性スペーサーユニット（−Ｌ１−）は、−Ｇｌｙ−である。いくつかの実施形態では、非自壊性スペーサーユニット（−Ｌ１−）は、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−である。
【０３００】
但し、スペーサーユニットが非存在の場合もある。
【０３０１】
あるいは、自壊性スペーサーユニットを含むコンジュゲートは、−Ｄ、すなわち、グリコシル化阻害剤、またはＤ−Ｒ７−を放出することができる。本明細書の文脈において、「自壊性スペーサーユニット」という用語は、２つの間隔を置いた化学部分を一緒に安定な三者間の分子に共有結合することができる二官能性化学部分を指し得る。第１の部分へのその結合が切断される場合、それは第２の化学部分から自発的に分離する可能性がある。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、スペーサーユニットは、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）ユニット（以下のスキーム１および２を参照）であり、そのフェニレン部分は、Ｑｍで置換され、基中、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【化７２】
2021528406.tif 000077
【化７３】
2021528406.tif 000078
【０３０３】
いくつかの実施形態において、スペーサーユニットは、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して−Ｓｐ−、−Ｌ２−、−Ｒ８−もしくは−Ｔに連結され、および−Ｒ７−に直接、またはカーボネート、カルバメートまたはエーテル基を介して−Ｄに接続される、ＰＡＢ基である。特定の理論または機構に束縛されることなく、スキーム１は、カルバメートまたはカーボネート基を介して−ＤまたはＲ７に直接結合されるＰＡＢ基の放出の可能なメカニズムを示す。
【０３０４】
スキーム１では、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０３０５】
特定の理論または機構に束縛されることなく、スキーム２は、エーテルまたはアミン結合を介して−Ｄにまたは−Ｒ７−Ｄに直接結合されるＰＡＢ基のグリコシル化阻害剤の放出の可能な機構を示し、前記Ｄは、グリコシル化阻害剤の一部である酸素または窒素基を含み得る。
【０３０６】
スキーム２では、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０３０７】
自壊牲スペーサーユニットの他の例には、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体およびオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールなどのＰＡＢ基に電子的に類似している芳香族化合物が含まれるが、これらに限定されない。他の可能なスペーサーユニットは、置換および非置換の４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系および２−アミノフェニルプロピオン酸アミドなどの、アミド結合の加水分解時に環化を受けるものであり得る。グリシンのα位で置換されているアミン含有グリコシル化阻害剤の脱離も、自壊牲スペーサーの例である。
【０３０８】
一実施形態では、スペーサーユニットは、スキーム３に示されるような分岐ビス（ヒドロキシメチル）−スチレン（ＢＨＭＳ）ユニットであり、これを使用して、複数のグリコシル化阻害剤を組み込んで放出することができる。
【化７４】
2021528406.tif 000079
【０３０９】
スキーム３では、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数であり、ｎは０または１である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、−Ｄ部分は同じである。さらに別の実施形態では、−Ｄ部分は異なる。
【０３１１】
一実施形態では、スペーサーユニットは、式（ＸＸＩＩＩ）〜（ＸＸＶ）のいずれか１つによって表され、
【化７５】
2021528406.tif 000080
式中、Ｑは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキニル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり、ｍは０〜４の範囲の整数である。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、任意選択的に置換され得る。
【化７６】
2021528406.tif 000081
【化７７】
2021528406.tif 000082
【０３１２】
ＶＩＩＩ）さらなるリンカーユニット
リンカーユニットは、いくつかの実施形態では、ポリマー部分を含み得る。そのようなポリマー部分は、例えば、ＷＯ２０１５／１８９４７８に記載されている。
【０３１３】
一実施形態では、リンカーユニットＬは、式ＸＸＶＩによって表される部分を含むか、またはＬは、式ＸＸＶＩによって表され、
−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｑ−Ｐ−
式ＸＸＶＩ
式中、
Ｐは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコル、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナン、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるポリマーである。
ｏは、１〜１０の範囲にあり、
ｑは、少なくとも１であり、
各Ｙは、独立して、Ｓ、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択され、１，２，３−トリアゾリルは任意選択的に置換されている。
【０３１４】
上記の式において、ＰはＴに、ＹはＤ、すなわちグリコシル化阻害剤に連結され得る。ＹはＤに直接連結され得るか、またはさらなる基、部分またはユニットがＹとＤとの間に存在し得る。
【０３１５】
デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコル、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナンは、それぞれ、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む。少なくとも１つのヒドロキシル基の存在は、本明細書に記載されるように、１つ以上の置換基のポリマーへの結合を可能にする。これらのポリマーの多くはまた、ポリマーに官能基を導入するために、さらに修飾され、例えば酸化的に切断され得る糖ユニットを含む。したがって、Ｐはまた、ポリマー誘導体であり得る。
【０３１６】
本明細書では、「糖ユニット」という用語は、単一の単糖部分を指すと理解されるべきである。
【０３１７】
本明細書では、「糖」という用語は、単糖、二糖、またはオリゴ糖を指すと理解されるべきである。
【０３１８】
ｑの値は、例えば、ポリマー、グリコシル化阻害剤、リンカーユニット、およびコンジュゲートを調製する方法に依存し得る。通常、ｑの値が大きいと、共役の効率が高くなり、一方、ｑの値が大きいと、場合によっては薬物動態特性や溶解度など、コンジュゲートの他の特性に悪影響を与える場合があり得る。一実施形態では、ｑは、１〜約３００の範囲、または約１０〜約２００の範囲、または約２０〜約１００の範囲、または約２０〜約１５０の範囲である。一実施形態では、ｑは、１〜約２０の範囲、または１〜約１５の範囲、または１〜約１０の範囲にある。一実施形態では、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。一実施形態では、ｑは２〜１６である。一実施形態では、ｑは２〜１０の範囲にある。他の実施形態では、ｑは、２〜６、２〜５、２〜４の範囲、２もしくは３、または３もしくは４である。
【０３１９】
一実施形態では、ヒドロキシル基を有するポリマーの炭素の約２５〜４５％が、式Ｄ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の置換基で置換されている。
【０３２０】
ポリマーが複数の糖ユニットを含む実施形態では、ポリマーの糖ユニットの数に対するｑの比は、例えば、１：２０〜１：３または１：４〜１：２であり得る。
【０３２１】
一実施形態では、ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一実施形態では、ｏは、２〜９の範囲、または３〜８の範囲、または４〜７の範囲、または１〜６の範囲、または２〜５、または１〜４の範囲にある。
【０３２２】
原則として、各ｏは、独立して選択され得る。単一のコンジュゲートにおける各ｏはまた、同じであってよい。
【０３２３】
一実施形態では、ＹはＳである。
【０３２４】
一実施形態では、ＹはＮＨである。
【０３２５】
一実施形態では、Ｙは、１，２，３−トリアゾリルである。本明細書において、「１，２，３−トリアゾリル」という用語は、１，２，３−トリアゾリル、または置換された１，２，３−トリアゾリルを指すものとして理解されるべきである。一実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、トリアゾール部分を含むクリックコンジュゲーションによって形成される基である。クリックコンジュゲーションは、銅（Ｉ）触媒によるアジド−アルキン環化付加反応（ＣｕＡＡＣ）などの共有結合生成物（１，５−二置換１，２，３−トリアゾール）を生成するアジドとアルキンの間の反応を指すと理解するべきである。クリックコンジュゲーションは、アジドとジベンゾシクロオクチル（ＤＢＣＯ）などの環状アルキン基との反応など、銅を含まないクリックケミストリーを指す場合もある。したがって、「１，２，３−トリアゾリル」は、アジドと、ＤＢＣＯなどの環状アルキン基との間の反応によって形成される基を指し、この基は、１，２，３−トリアゾール部分を含む。
【０３２６】
一実施形態では、リンカーユニットＬは、式ＸＸＶＩＩによって表される部分を含むか、またはＬは、式ＸＸＶＩＩによって表され、
−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ］ｑ−Ｐ−
式ＸＸＶＩＩ
式中、
Ｐは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリアルキレングリコール、フィコル、ポリビニルアルコール、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナン、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるポリマーである。
ｑは、少なくとも１であり、
ｏは、１〜１０の範囲にあり、
ｐは、１〜１０の範囲にあり、
各Ｙ’は、独立して、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択され、１，２，３−トリアゾリルは、任意選択的に置換されている。
【０３２７】
式ＸＸＶＩＩの文脈において、Ｐ、ｏおよびｑのそれぞれは、式ＸＸＶＩについて定義されたとおりであってよい。
【０３２８】
一実施形態では、ｐは、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一実施形態では、ｐは、３〜４の範囲、または３〜５の範囲、または３〜６の範囲、または３〜７の範囲、または３〜８の範囲、または３〜９の範囲にある。各ｐは、原則として、独立して選択され得る。単一のコンジュゲートにおける各ｐはまた、同じであってよい。
【０３２９】
一実施形態では、Ｙ’は、ＮＨおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択される。
【０３３０】
一実施形態では、Ｐは、少なくとも１つの糖ユニットを含むポリマー誘導体である。
【０３３１】
一実施形態では、Ｐは、少なくとも１つの糖ユニットを含むポリマー誘導体であり、ポリマー誘導体は、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して、標的化ユニット（例えば、抗体）と結合する。
【０３３２】
一実施形態では、糖ユニットは、Ｄ−グルコシル、Ｄ−マンノシル、Ｄ−ガラクトシル、Ｌ−フコシル、Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミニル、Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミニル、Ｄ−グルクロニジル、またはＤ−ガラクツロニジルユニット、またはこれらの硫酸化誘導体である。
【０３３３】
一実施形態では、Ｄ−グルコシルはＤ−グルコピラノシルである。
【０３３４】
一実施形態では、ポリマーは、デキストラン、マンナン、プルラン、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、アミロース、アミロペクチン、キトサン、シクロデキストリン、ペクチンおよびカラギーナンからなる群から選択される。これらのポリマーは、アルデヒド基が形成されるようにそれらが酸化的に切断され得るという追加の有用性を有する。
【０３３５】
一実施形態では、ポリマーはデキストランである。
【０３３６】
本明細書において、「デキストラン」は、様々な長さの鎖から構成される分岐グルカンであって、直鎖がＤ−グルコシル（Ｄ−グルコピラノシル）ユニット間のα−１，６グリコシド結合からなるものを指すと理解されるべきである。分岐は、α−１，３グリコシド結合を介して結合され、程度は低いが、α−１，２および／またはα−１，４グリコシド結合を介して結合される。デキストラン分子の直鎖の一部分は、以下の概略図に示される。
【化７８】
2021528406.tif 000083
【０３３７】
「Ｄ−グルコシルユニット」は、単一のＤ−グルコシル分子を指すと理解されるべきである。したがって、デキストランは複数のＤ−グルコシルユニットを含む。デキストランでは、各Ｄ−グルコシルユニットは、α−１，６グリコシド結合、α−１，３グリコシド結合、またはその両方を介して、少なくとも１つの他のＤ−グルコシルユニットに結合する。
【０３３８】
デキストランの各Ｄ−グルコシルユニットは６つの炭素原子で構成されており、以下の概略図では１〜６の番号が付けられている。概略図は、α−１，６グリコシド結合を介して他の２つのＤ−グルコシルユニット（図示せず）に結合した単一のＤ−グルコシルユニットを示す。
【化７９】
2021528406.tif 000084
【０３３９】
炭素２、３および４は、遊離ヒドロキシル基で置換され得る。α−１，３グリコシド結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットに結合したＤ−グルコシルユニットにおいて、Ｄ−グルコシルユニットの炭素３は、エーテル結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットの炭素１に結合しており、炭素２および４は、遊離ヒドロキシル基で置換され得る。α−１，２またはα−１，４グリコシド結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットに結合したＤ−グルコシルユニットにおいて、Ｄ−グルコシルユニットの炭素２または４は、エーテル結合を介して第２のＤ−グルコシルユニットの炭素１に結合しており、炭素３と４、または２と３は、それぞれ遊離ヒドロキシル基で置換され得る。
【０３４０】
当業者は、本明細書に記載されている他のポリマーもまた、１つ以上の炭素原子に結合した遊離ヒドロキシル基を含有し、他の同様の化学的性質も有することを理解するであろう。
【０３４１】
炭水化物の命名法は、基本的に、生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の推奨事項に準拠している（例えばＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９９８，３１２，１６７；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９９７，２９７，１；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，２５７，２９３）。
【０３４２】
本明細書では、「フィコール」という用語は、スクロースとエピクロロヒドリンの共重合によって形成された、非荷電の高度に分岐したポリマーを指す。
【０３４３】
一実施形態では、ポリマーは、少なくとも１つのＤ−グルコシルユニットを含むデキストラン誘導体であり、
ｏは、３〜１０の範囲にあり、
ＹはＳであり、
デキストラン誘導体は、Ｄ−グルコシルユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基を含み、
デキストラン誘導体は、デキストランの少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して、標的化ユニット（例えば、抗体）に結合される。
【０３４４】
ポリマーの糖ユニット、例えばデキストランのＤ−グルコシルユニットは、ヒドロキシル基で置換された２つの隣接する炭素間の結合の酸化的切断によって切断され得る。酸化的切断は、２つの（遊離）ヒドロキシル基が隣接位置を占める、Ｄ−グルコシルと他の糖ユニットなどの隣接ジオールを切断する。したがって、炭素２、３および４が遊離ヒドロキシル基で置換されている糖ユニットは、炭素２と３または炭素３と４の間で酸化的に切断され得る。したがって、炭素２と３の間の結合および炭素３と４の間の結合から選択される結合は、酸化的に切断され得る。デキストランおよび他のポリマーのＤ−グルコシルユニットおよび他の糖ユニットは、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸および酢酸鉛（ＩＶ）などの酸化剤、または隣接ジオールを酸化的に切断することができる他の酸化剤を使用する酸化的切断によって切断できる。
【０３４５】
糖ユニットの酸化的切断は２つのアルデヒド基を形成し、酸化的切断によって形成された鎖の各末端に１つのアルデヒド基が形成される。コンジュゲートにおいて、アルデヒド基は、原則として、遊離アルデヒド基であり得る。しかしながら、コンジュゲート中の遊離アルデヒド基の存在は、通常、望ましくない。したがって、遊離アルデヒド基は、標的化ユニットのアミノ基で、または例えばトラッキング分子（ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）で、キャッピングまたは反応させることができる。
【０３４６】
一実施形態では、ポリマー誘導体は、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された結合を介して標的ユニットに結合する。
【０３４７】
一実施形態では、ポリマー誘導体はまた、ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応によって形成された基を介して標的化ユニットに結合し得る。
【０３４８】
酸化的切断により形成されたアルデヒド基は、水溶液などの溶液中のアミノ基と容易に反応する。しかしながら、形成される結果として生じる基または結合は変化する可能性があり、常に容易に予測および／または特徴付けられるとは限らない。ポリマー誘導体の糖ユニットの酸化的切断によって形成された少なくとも１つのアルデヒド基と標的化ユニットのアミノ基との間の反応は、例えば、シッフ塩基の形成をもたらし得る。したがって、ポリマー誘導体が標的化ユニットに結合するのに介在する基は、例えば、シッフ塩基（イミン）または還元型シッフ塩基（第二級アミン）であり得る。
【０３４９】
ＩＸ）コンジュゲート
例示的な実施形態では、コンジュゲートは式Ｃで表される。
［Ｄ−Ｒ７−Ｌ１−Ｓｐ−Ｌ２−Ｒ８−］ｎ−Ｔ
式Ｃ
式中、
Ｄ、Ｒ７、Ｌ１、Ｓｐ、Ｌ２、Ｒ８、ｎおよびＴは、表１に記載の実施形態から選択される。
【表４−１】
2021528406.tif 000085
【表４−２】
2021528406.tif 000086
【０３５０】
コンジュゲートは、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートであり得、当業者は、上記のユニットのいずれか１つと本明細書に記載のグリコシル化阻害剤とを組み合わせることにより、様々なコンジュゲートを誘導することができる。
【０３５１】
コンジュゲートは、式Ｖａ〜ｃ、ＶＩａ〜ｂ、ＶＩＩａ〜ｂ、またはＶＩＩＩａ〜ｔによって表されるコンジュゲートからなる群から選択することができ、
【化８０】
2021528406.tif 000087
【化８１】
2021528406.tif 000088
【化８２】
2021528406.tif 000089
【化８３】
2021528406.tif 000090
【化８４】
2021528406.tif 000091
【化８５】
2021528406.tif 000092
【化８６】
2021528406.tif 000093
【化８７】
2021528406.tif 000094
【化８８】
2021528406.tif 000095
【化８９】
2021528406.tif 000096
【化９０】
2021528406.tif 000097
【化９１】
2021528406.tif 000098
【化９２】
2021528406.tif 000099
【化９３】
2021528406.tif 000100
【化９４】
2021528406.tif 000101
【化９５】
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【化９６】
2021528406.tif 000103
【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
2021528406.tif 000107
【化１０１】
2021528406.tif 000108
【化１０２】
2021528406.tif 000109
【化１０３】
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【化１０４】
2021528406.tif 000111
【化１０５】
2021528406.tif 000112
【化１０６】
2021528406.tif 000113
式中、Ｔは標的化ユニットを表す。Ｆは、式Ｖｂ、ＶＩｂ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｇ、ＶＩＩＩｒ、ＶＩＩＩｓおよびＶＩＩＩｔにおいてアキシアルまたはエクアトリアル配座であり得る。
【０３５２】
上記の式Ｖａ−ｃ、ＶＩａ〜ｂ、ＶＩＩａ〜ｂまたはＶＩＩＩａ〜ｔに記載されているグリコシル化阻害剤は、本明細書に記載されているグリコシル化阻害剤のいずれか１つで置き換えることができることも理解されたい。
【０３５３】
Ｘ）組成および方法
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３５４】
医薬組成物は、１つ以上のさらなる成分、例えば、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。適切な薬学的に許容される担体の例は当技術分野で周知であり、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョン、湿潤剤、およびリポソームが含まれ得る。そのような担体を含む組成物は、当技術分野で周知の方法によって処方することができる。医薬組成物は、ビヒクル、添加剤、防腐剤、同時に投与される他の医薬組成物などの他の成分をさらに含み得る。
【０３５５】
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態による有効量のコンジュゲートを含む。
【０３５６】
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態による治療有効量のコンジュゲートを含む。
【０３５７】
コンジュゲートの「治療有効量」または「有効量」という用語は、治療効果を達成するための、例えば、がん細胞の増殖の調節および／または患者の疾患の治療のための投薬計画を指すと理解され得る。治療有効量は、患者の年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、ならびに使用される特定のコンジュゲートの活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬物動態などの薬理学的考慮事項を含む、様々な要因に従って選択することができる。治療有効量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００４などの標準的な医療テキストを参照して決定することもできる。患者は男性または女性であり得、幼児、子供または成人であり得る。
【０３５８】
「治療」または「治療する」という用語は、従来の意味で使用され、病気または健康異常と闘い、軽減し、減弱させ、または緩和し、例えば、がん疾患などの、この病気によって損なわれる生活状態を改善することを目的として、患者に付き添い、世話をし、そして看護することを意味する。
【０３５９】
一実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、経皮、管腔内、動脈内、髄腔内、腫瘍内（ｉ．ｔ．）、および／もしくは鼻腔内投与のための、または組織への直接注射のための組成物を含む。医薬組成物の投与は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、局所または皮内投与などの異なる方法で実施することができる。
【０３６０】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または薬剤として使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３６１】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または腫瘍における免疫抑制活性の低下に使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３６２】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、またはヒトもしくは動物における腫瘍細胞の増殖の治療、調節および／もしくは予防に使用するための、本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物も開示される。
【０３６３】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、またはがんの治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを含む医薬組成物が開示される。
【０３６４】
がんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、多剤耐性がん、神経膠腫、黒色腫、および精巣がんの群から選択され得る。しかしながら、他のがんおよびがんの種類もまた企図され得る。
【０３６５】
ヒトまたは動物における腫瘍細胞の増殖を治療、調節、および／または予防する方法も開示されている。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲート、または本明細書に記載の１つ以上の実施形態による医薬組成物を、有効量でヒトまたは動物に投与することを含み得る。
【０３６６】
腫瘍細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、小細胞肺がん細胞、頭頸部がん細胞、多剤耐性がん細胞、および精巣がん細胞の群から選択され得る。
【０３６７】
本明細書に記載の１つ以上の実施形態によるコンジュゲートを調製するための方法が開示される。この方法は、グリコシル化阻害剤を標的化ユニットにコンジュゲートさせることを含み得る。
【０３６８】
この方法に関連して、グリコシル化阻害剤は、本明細書に記載される任意のグリコシル化阻害剤、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶによって表されるグリコシル化阻害剤であり得る。
【０３６９】
この方法の一実施形態では、コンジュゲートは、式Ｉで表され、この方法は、グリコシル化阻害剤をリンカーユニットにコンジュゲートさせることと、標的化ユニットをリンカーユニットにコンジュゲートさせることと、それにより、式Ｉによって表されるコンジュゲートを形成することと、を含む。
【０３７０】
この方法の一実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＸで表され、この方法は、グリコシル化阻害剤をスペーサーユニットにコンジュゲートさせることと、標的化ユニットをストレッチャーユニットにコンジュゲートさせることと、スペーサーユニットとストレッチャーユニットを、任意選択的に特異性ユニットを介して互いにコンジュゲートさせ、それにより式ＩＸによって表されるコンジュゲートを形成することと、を含む。
【０３７１】
この方法に関連して、標的化ユニット、リンカーユニット、スペーサーユニット、ストレッチャーユニット、および／または特異性ユニットは、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つ、例えば、セクションＩＩ）−ＶＩＩＩ）のいずれか１つによるものであり得る。
【０３７２】
コンジュゲートに関連して、上に開示されたものはすべて、この方法（複数可）に関連して開示されていると理解することもできる。
【０３７３】
コンジュゲートの活性は、当技術分野で知られている多くの方法による細胞のグリコシル化のそれらの阻害によって測定することができる。グリカンプロファイリングは、質量分析、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析、レクチン結合、レクチンマイクロアレイアッセイなどによって行うことができ、例えば、他のグリカンタイプと比較した特定のグリカンの相対量の減少をアッセイすることにより、特定のグリコシル化経路の阻害を直接測定しする。適切なグリカンプロファイリング方法の例は、実施例のセクションに記載されており、さらなる方法は、当業者によく知られている。
【０３７４】
レクチンリガンド合成の阻害は、例えば、組換えガレクチン、シグレック、または免疫チェックポイントに関与する他のレクチン、および適切な検出標識を使用することによって測定することができる。適切なレクチン結合アッセイ法の例は、実施例のセクションに記載されており、さらなる方法は、当業者によく知られている。
【０３７５】
免疫抑制の阻害は、例えば、標的細胞および免疫細胞を使用し、細胞死滅活性、細胞活性化、サイトカイン産生などを測定する、インビトロアッセイによって測定することができる。適切な免疫細胞アッセイ法の例は、当業者によく知られている。
【実施例】
【０３７６】
実施例１．リンカーの４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃへのコンジュゲーション。
【化１０７】
2021528406.tif 000114
スキームＥ１−１：０．４ｍｇ（１．８μｍｏｌ）２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース（４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ；Ｓｕｓｓｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、オタワ、カナダ）、ピリジン中の１．５ｍｏｌ過剰の無水コハク酸（２．５μｌ）および１７．５μｌのピリジンを室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。粗反応混合物を、２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）マトリックスを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ  ＩＩＩ  ＴＯＦ／ＴＯＦ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ、ブレーメン、ドイツ）を備えたＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）によって分析し、６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃの予想質量が示された（図１、ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋）。０．５ｍｌのエタノールを加えることにより反応をクエンチした。生成物を、酢酸アンモニウム水溶液緩衝液中のＳｄｅｘペプチドＳＥカラム（１０×３００ｍｍ、１３μｍ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置によって精製した。６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃは、収集した画分の１つで回収され、上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって検出した（図２）。
【化１０８】
2021528406.tif 000115
【０３７７】
スキームＥ１−２：１μｍｏｌの６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ、１０モル過剰のＤＢＣＯ−アミン、５モル過剰のＨＢＴＵ、１μｌのＤＩＰＥＡおよび１０８μｌのＤＭＦをＲＴで一晩撹拌した。生成物を、酢酸アンモニウム緩衝水溶液中のアセトニトリルグラジエントで溶出するＧｅｍｉｎｉ  ５μｍ  ＮＸ−Ｃ１８逆相カラム（４．６×２５０ｍｍ、１１０Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置で精製する。画分を上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで分析したところ、ＤＢＣＯ−６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃの予想質量が示された（図３、ｍ／ｚ  ６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０３７８】
実施例２．リンカー修飾４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃのがん標的化抗体へのコンジュゲーション。
【化１０９】
2021528406.tif 000116
スキームＥ２−１：４ｍｇの抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）を最初に製造元の指示（Ｇｌｙｃｉｎａｔｏｒ；Ｇｅｎｏｖｉｓ、ルンド、スウェーデン）に従ってエンドグリコシダーゼＳ２で消化し、次に０．４ｍｇの組換えＹ２８９Ｌ変異ウシβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼおよび１．３ｍｇのＵＤＰ−ＧａｌＮＡｚ（両方ともＴｈｅｒｍｏ、ユージーン、ＵＳＡから）と、Ｍｎ２＋含有緩衝液の存在下で＋３７℃で一晩インキュベートした。アジドと抗体の比率は、基本的に説明されているように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２），１５）、製造元の指示（Ｇｅｎｏｖｉｓ）に従ってＦａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳよって決定された。図４は、エンドグリコシダーゼ消化後（図４Ａ；非フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４００１、フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４１４８）、次にガラクトシルトランスフェラーゼ反応後（図４Ｂ、非フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４２４９、フコシル化グリコフォームの場合はｍ／ｚ  ２４３９４）の、トラスツズマブの重鎖Ｆｃドメインを示し、すべてのピークはうまくアジド標識された抗体フラグメントから生じており、アジド対抗体比が２であったことを示している。
【化１１０】
2021528406.tif 000117
【０３７９】
スキームＥ２−２：ＤＡＲ＝２  アジド−トラスツズマブをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１０モル過剰のＤＢＣＯ−６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃとＲＴで１時間インキュベートし、本質的にすべてのアジド基をトリアゾール結合を介したＤＢＣＯ−リンカー化合物と反応させた。過剰な小分子を、１０ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心フィルターチューブによるろ過とＰＢＳの添加を繰り返すことによって除去する。薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、基本的に説明されているように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ７（２），１５）、Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒ酵素消化（Ｇｅｎｏｖｉｓ、ルンド、スウェーデン）およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって、決定される。この生成物は、非コンジュゲートのＤＡＲ＝２アジド−トラスツズマブと比較して検出可能なすべての重鎖Ｆｃフラグメントが、＋６０４ｍ／ｚ増加したことを観察することにより、ＤＡＲ＝２  ４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブとして特徴付けられる。
【０３８０】
実施例３．過アセチル化４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃおよび過アセチル化３−Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ａｃによるがん細胞のグリコシル化の阻害。
ＳＫＯＶ−３卵巣がん細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州、米国）をＡＴＣＣの指示に従って培養し、５０μＭの２−アセトアミド−２，４−ジデオキシ−４−フルオロ−１，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコースで４日間（Ｐ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ；Ｓｕｓｓｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、オタワ、カナダ）、１００μＭの５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−３−フルオロ−２，４，７、８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−Ｌ−マンノ−２−ノヌロソン酸メチルエステル（Ｐ−３−Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ａｃ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、アビンドン、英国）で３日間、またはＤＭＳＯ担体対照のいずれかの存在下で並行でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を、α２，６−シアリル化の場合はフルオレセイン標識レクチンＳＮＡ−Ｉ−ＦＩＴＣ、ポリ−Ｎ−アセチルラクトスアミンの場合はＬＥＡ−ＦＩＴＣ（両方ともＥＹ  Ｌａｂｓ、サンマテオ、カリフォルニア州、米国から）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲートヒト組換えガレクチン−１、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲートヒト組換えガレクチン−３（両方ともＡｂｃａｍ、ケンブリッジ、英国から）で、染色した。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳＡｒｉａＩＩフローサイトメーターで分析するまで暗所で氷上に保存した。図５と図６は、シアリル化とガレクチンリガンドのグリコシル化が処理によって明らかに減少したことを示す。
【０３８１】
別の実験では、ＨＳＣ−２がん細胞を２日間培養し、その後グリコシル化阻害剤を細胞培養培地に添加した：２００μＭ  Ｐ−３−Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ａｃおよび１００μＭ  Ｐ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ。次に、細胞を阻害剤とともに２日間培養した。並行して、未処理の細胞を通常の細胞培養培地で培養した。フローサイトメトリー分析のため、細胞をトリプシンで剥離させ、洗浄し、ＦＩＴＣコンジュゲートレクチン、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲートガレクチン−１、および組換えヒトシグレック−７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で＋４℃にて３０〜４５分間染色した（シグレック試料をさらにＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ抗体で＋４℃にて３０〜４５分間染色した）。ＦＡＣＳは上記のように実行された。図７と図８は、シアリル化／シグレック−７リガンドのグリコシル化とガレクチン−１リガンドのグリコシル化の両方が処理によって明らかに減少したことを示す。
【０３８２】
実施例４．ＤＡＲ＝２  ４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブによる標的細胞のグリコシル化の阻害。
【化１１１】
2021528406.tif 000118
ＳＫＯＶ−３卵巣がん細胞を上記のように培養し、ＤＡＲ＝２  ４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブの存在下で３〜４日間インキュベートする。ＡＤＣは細胞表面のＨＥＲ２受容体への結合を介して細胞に内在化され、ペイロードは細胞内で放出される（スキームＥ４）。インキュベーション後、細胞は、複合Ｎ−グリカン分岐体（ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）の場合はフルオレセイン標識レクチンＰＨＡ−Ｌ−ＦＩＴＣで、ポリ−Ｎ−アセチルラクトサミンの場合はＬＥＡ−ＦＩＴＣ（すべてＥＹ  Ｌａｂｓ、サンマテオ、カリフォルニア州、米国）、またはビオチン化ヒト組換えガレクチン−１およびガレクチン−３（両方ともＡｂｃａｍ、ケンブリッジ、英国から）で染色され、蛍光アシストセルソーティング（ＦＡＣＳ）によって分析される。ＡＤＣ濃度は、検出可能なグリコシル化阻害に達するまで増加する。
【０３８３】
実施例６．マレイミドリンカーおよびペプチドリンカーコンジュゲート４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ。
【化１１２】
2021528406.tif 000119
スキームＥ６−１．６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃを、１０モル過剰のＮ−（２−アミノエチル）マレイミド（Ｓｉｇｍａ）および５モル過剰のＨＢＴＵと、１％ＤＩＰＥＡを含むＤＭＦ中で混合し、ＲＴで一晩撹拌する。生成物を、酢酸アンモニウム緩衝水溶液中のアセトニトリルグラジエントで溶出するＧｅｍｉｎｉ  ５μｍＮＸ−Ｃ１８逆相カラム（４．６×２５０ｍｍ、１１０Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置で精製する。画分を上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで分析すると、ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｎａ］＋で、マレイミド−６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃの予想質量が示される。
【化１１３】
2021528406.tif 000120
【０３８４】
スキームＥ６−２．（４−Ｆ−ＧｌｃＮ）は、Ｓｕｓｓｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（オタワ、オンタリオ、カナダ）から入手する。Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８に記載されているように、これは、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−パラニトロフェニルと組み合わされ、Ｆｍｏｃで脱保護され、マレイミドカプロイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させる。生成物を、酢酸アンモニウム緩衝水溶液中のアセトニトリルグラジエントで溶出するＧｅｍｉｎｉ  ５μｍＮＸ−Ｃ１８逆相カラム（４．６×２５０ｍｍ、１１０Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を備えたＡｋｔａ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＨＰＬＣ装置で精製する。画分を上記と同様にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで分析すると、ｍ／ｚ  ７７２［Ｍ＋Ｎａ］＋で２−（マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ）−４−Ｆ−ＧｌｃＮの予想質量が示される。
【０３８５】
実施例７．ＤＡＲ＝２およびＤＡＲ＝８の４−Ｆ−ＧｌｃＮ（Ａｃ）−トラスツズマブによる担がん動物における免疫チェックポイント阻害と組み合わせた腫瘍細胞のグリコシル化およびガレクチンリガンド発現の阻害。
ＤＡＲ＝２の４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブは上記のように調製される。
【化１１４】
2021528406.tif 000121
【０３８６】
スキームＥ７−１：ＤＡＲ＝８の４−Ｆ−ＧｌｃＮ（Ａｃ）−トラスツズマブコンジュゲートの調製のため、ヒンジ領域のジスルフィドを、記載されているように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）ＴＣＥＰによって還元させ、ＰＢＳ中の、８モル過剰の、６−マレイミドカプロイル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ、マレイミド−６−スクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃまたは２−（マレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ）−４−Ｆ−ＧｌｃＮのいずれかと、ＲＴで２時間合わせ、その後非コンジュゲート薬物−リンカーを、１０ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心フィルターチューブによるろ過とＰＢＳの添加を繰り返すことによって除去する。
【０３８７】
上述のようにＨＥＲ２陽性がん細胞を培養し、マウスに皮下注射し（マトリゲルで約１００万〜１０００万細胞／マウス）、約１００ｍｍ３の異種移植腫瘍を形成させる。マウスは、Ｉ）ＰＢＳ（ビヒクル対照）、ＩＩ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ（抗体対照）、ＩＩＩ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝２の４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブ、ＩＶ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝８の６−マレイミドカプロイル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブ、Ｖ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝８の６−マレイミドスクシニル−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブ、またはＶＩ）ＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ  ＤＡＲ＝８のペプチドリンカー４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ−トラスツズマブ、のいずれかの１００μｌの静脈内注射を毎日受ける群に分けられる。５日後、各群から約１０ｍｍ３個の腫瘍組織を採取し、それらのＮ−グリカンプロファイルを記載されているようにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで分析する（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９：５８１１−９）。Ｉ〜ＩＩ群よりもＩＩＩ〜ＶＩ群のＮ−グリカンのサイズが小さいことは、Ｎ−グリカン分岐および／またはポリ−Ｎ−アセチルラクトサミン鎖の量が少ないことを示しており、インビボでの腫瘍を標的としたＧｌｃＮＡｃ−トランスフェラーゼの阻害の成功の兆候として観察され、腫瘍細胞表面上のガレクチンリガンドの量が少なくなり、したがって抗体療法の免疫抑制が少なくなり、抗がん治療活性が高くなる。ＡＤＣ療法は、治療用量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体をさらなるマウス群に静脈内注射することにより、免疫チェックポイント阻害剤療法とさらに組み合わされる。
【０３８８】
実施例８．マレイミド−リンカー−阻害剤コンジュゲートの調製。
【化１１５】
2021528406.tif 000122
【化１１６】
2021528406.tif 000123
スキームＥ８−１およびＥ８−２．Ｐ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｓｕｓｓｅｘ）を脱アセチル化し（スキームＥ８−１）、２−アミノ−２，４−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース（４−Ｆ−ＧｌｃＮ）を回収した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １８２．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋）。４−Ｆ−ＧｌｃＮを２モル当量（ｍｏｌ．ｅｑ．）のマレイミドカプロイル−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−パラニトロフェニル（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰ、スキームＥ８−２）と合わせて、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮを生成した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０２．３４、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。反応物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む画分をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで同定し（ｍ／ｚ  ８０２．２６［Ｍ＋Ｎａ］＋および８１８．２３［Ｍ＋Ｋ］＋で観察された）、プールして乾固まで蒸発させた。
【化１１７】
2021528406.tif 000124
【化１１８】
2021528406.tif 000125
【０３８９】
スキームＥ８−３およびＥ８−４．４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｓｕｓｓｅｘ）をグリコシルアミンに変換し（スキームＥ８−３）、得られた４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃグリコシルアミンをＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰと合わせて（スキームＥ８−４）、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃグリコシルアミンを生成した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４３．６６、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【化１１９】
2021528406.tif 000126
【化１２０】
2021528406.tif 000127
【０３９０】
スキームＥ８−５およびＥ８−６．４ｍｇのＰ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ａｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を脱アセチル化し（スキームＥ８−３）、３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎメチルエステルを回収した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００．２１、［Ｍ＋Ｈ］＋）。この生成物をＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰ（スキームＥ８−２）と合わせて、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎメチルエステルを生成した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９２０．７１［Ｍ＋Ｎａ］＋）。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【化１２１】
2021528406.tif 000128
【０３９１】
スキームＥ８−７．ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰを、ＤＭＦ中、４ｍｏｌ．ｅｑ  １−デオキシマンノジリマイシン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）および４ｍｏｌ．ｅｑ．ＨＯＢｔと合わせてＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−１−デオキシマンノジリマイシンを生成した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８４．４、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【化１２２】
2021528406.tif 000129
【０３９２】
スキームＥ８−８．１００ｍｇのキフネンシン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）をＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−１，２−ジメチルエチレンジアミン（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ、Ｌｅｖｅｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）と反応させて、１６ｍｇのＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシンを生成した（ＭＳ：ｍ／ｚ  ９４６．１、［Ｍ＋Ｈ］＋）。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（データは示さず）。
【化１２３】
2021528406.tif 000130
【０３９３】
スキームＥ８−９．６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）をＤＭＳＯに溶解し、ＨＯＢｔを添加したＤＭＦ（ＤＭＳＯ：ＤＭＦ＝５０：５０、体積／体積）中のＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰと合わせ、ＲＴで２日間インキュベートして、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＯＮを生成した（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９２．５６、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【０３９４】
実施例９．マレイミド−リンカー−阻害剤のがん標的化抗体への結合。
マレイミド−リンカー−阻害剤をトラスツズマブに結合させるために、ヒンジ領域のジスルフィドをトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ、Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８を参照）によって還元した：２５μＭ  ｍＡｂを、１ｍＭジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）中の２０〜４０ｍｏｌ．ｅｑのＴＣＥＰと、ＰＢＳ中、＋３７℃で約１．５時間反応させた。還元された抗体をモル過剰のマレイミドリンカー阻害剤と合わせ、ＲＴで１．５〜２時間反応させた後、非コンジュテート薬物リンカーを、３０ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ遠心フィルターチューブによるろ過とＰＢＳの添加を繰り返すことにより除去した。
【０３９５】
基本的に説明されているように（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）、コンジュゲートは、ＰＢＳでのファブリケーターおよびグリシネーター消化し（Ｇｅｎｏｖｉｓ；メーカーの指示による）、６Ｍグアニジン−ＨＣＬを添加により変性し、＋６０℃、０．５時間で２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を添加して還元し、ＰｏｒｏｓＲ２逆相材料を使用したマイクロスケールクロマトグラフィー後、抗体フラグメントとしてのジヒドロキシアセトフェノン（ＤＨＡＰ）マトリックスのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって分析された。観察された抗体フラグメントの相対強度に基づいて、薬物対抗体比（ＤＡＲ）を算出した。図９は、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮ（図９Ａ〜Ｂ、ＤＡＲ＝４〜８）、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−４−Ｆ−ＧｌｃＮＡｃグリコシルアミン（図９Ｃ〜Ｄ、ＤＡＲ＝４〜８）、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ（図９Ｅ、ＤＡＲ＝４〜８）、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−１−デオキシマンノジリマイシン（図９Ｆ、ＤＡＲ＝８）およびＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン（図９Ｇ、ＤＡＲ＝４〜８）でうまく調製されたトラスツズマブコンジュゲートのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析結果を示す。
【０３９６】
実施例１０．ＤＢＣＯ−リンカー−阻害剤コンジュゲートの調製。
【化１２４】
2021528406.tif 000131
スキームＥ１０−１：ツニカマイシン（Ｓｉｇｍａ）およびピリジン中のモル過剰の無水コハク酸をＲＴで撹拌した。反応混合物を上記のようにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳにより分析すると、スクシニル−ツニカマイシンの予想質量を示した（Ｍ／Ｚ  ９５３．６３、［Ｍ  ＋Ｎａ］＋で、Ｃ１４脂肪酸鎖を有する主要成分）。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、収集した画分でＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによって検出した。
【化１２５】
2021528406.tif 000132
【０３９７】
スキームＥ１０−２：スクシニル−ツニカマイシンおよびモル過剰のＤＢＣＯ−アミンを、モル過剰のＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを補充したＤＭＦ中でＲＴで一晩撹拌した。生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによってＤＢＣＯスクシニル−ツニカマイシンの予想質量を示した（Ｃ１７およびＣ１８脂肪酸鎖を、それぞれ有する構成要素について、ｍ／ｚ  １２２６．１０および１２４０．１２、［Ｍ＋Ｎａ］＋での主要なピーク）。
【０３９８】
実施例１１．アシル化された１−デオキシマンノジリマイシンおよび１−デオキシノジリマイシン誘導体。
【化１２６】
2021528406.tif 000133
スキームＥ１１．１．１−デオキシマンノジリマイシン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）を過アセチル化し、上記のようにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで反応をモニターしたところ、５−Ｎ−アセチル−１−デオキシマンノジリマイシン（スキームＥ１１．１、化合物１、Ｒ＝ＣＨ３）の予想質量を、ｍ／ｚ  ３９６．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋で示した。１−デオキシノジリマイシン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）も同様に反応させて、５−Ｎ−アセチル−１−デオキシノジリマイシン（スキームＥ１１．１、化合物２、Ｒ＝ＣＨ３）を生成する。このような化合物は、それぞれＮ−グリカンプロセシングマンノシダーゼＩおよびグルコシダーゼ酵素の効果的な阻害剤であり、したがって、処理された細胞の表面上のガレクチンおよびシグレックグリカンリガンド、ならびに他のＮ−グリカン依存性受容体リガンドを減少させる。
【０３９９】
実施例１２．ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−阻害剤コンジュゲートおよびＡＤＣの調製。
【化１２７】
2021528406.tif 000134
スキームＥ１２．１．ヒドロキシル基含有阻害剤（Ｉｎｈ−ＯＨ）は、最初に、トリエチルアミンを含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、または反応物の溶解度に基づく他の極性溶媒）中で４−ニトロフェニルクロロホルメートと氷上（０℃）で１．５時間反応させる。次に、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥを添加し、反応を室温で１時間進行させる。生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで検出される。
【化１２８】
2021528406.tif 000135
【０４００】
スキームＥ１２．１．ＧｌｃＮＡｃ−チアゾリン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）は、最初に、トリエチルアミンを含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、または反応物の溶解度に基づく他の極性溶媒）中で４−ニトロフェニルクロロホルメートと氷上（０℃）で１．５時間反応させる。次に、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ（Ｌｅｖｅｎａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）を添加し、反応を室温で１時間進行させる。生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで検出される：６−Ｏ−（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ）−ＧｌｃＮＡｃ−チアゾリンの場合ｍ／ｚ  ４０７、［Ｍ＋Ｎａ］＋、および６−Ｏ−（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ）−ＧｌｃＮＡｃ−チアゾリンの場合ｍ／ｚ  ９５５、［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０１】
実施例１４．グリコシル化阻害剤−ＡＤＣによる標的細胞のグリコシル化の阻害。
ＳＫＢＲ−３乳がん細胞（ＡＴＣＣ）を推奨条件で培養し、上記のようにグリコシル化阻害剤およびＡＤＣとインキュベートした。次に、細胞を、上記のように、ＳＮＡ−Ｉレクチンによる標識およびＦＡＣＳ分析に供した。図１０に示すように、５００ｎＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ、ＤＡＲ＝４〜８と３日間インキュベートした細胞（図１０Ａ）および１０ｎＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン、ＤＡＲ＝４〜８（図１０Ｂ）と４日間インキュベートした細胞の両方で、ＳＮＡ−Ｉレクチンによる染色が減少した。これは、ＡＤＣが細胞内の細胞表面のシアリル化を阻害し、キフネンシン−ＡＤＣの場合、Ｎ−グリコシル化に関連する細胞表面のシアリル化を阻害したことを示した。
【０４０２】
キフネンシン−ＡＤＣで、但し１０ｎＭおよび１μＭの両方のトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン、ＤＡＲ＝４−８で、ならびに１０μＭキフネンシンで、４日間処理したＳＫＢＲ−３細胞もまた、基本的にＬｅｉｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １０２（１１）：３９９０−４０００に記載されているが、脱パラフィンステップを除く、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳを使用したＮ−グリカンプロファイリングに供した。細胞をキフネンシンまたはキフネンシン−ＡＤＣ処理のいずれかに供したとき、細胞の中性Ｎ−グリカンを含むＮ−グリカンプロファイルは、単糖組成Ｍａｎ５〜９ＧｌｃＮＡｃ２が割り当てられた高マンノース型Ｎ−グリカンシグナルのヘキソース残基の数の増加を示した（［Ｍ＋Ｎａ］＋付加イオンの場合はそれぞれ、ｍ／ｚ１２５７、ｍ／ｚ１４１９、ｍ／ｚ１５８１、ｍ／ｚ１７４３、およびｍ／ｚ１９０５；これは、Ｌｅｉｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１７に記載されているように、相対的なシグナル強度に基づいて比較的定量化できる、データは表示せず）。対照細胞（処理なし）および１μＭトラスツズマブで３日間処理した細胞では、Ｍａｎ５〜９ＧｌｃＮＡｃ２グリカンシグナルシリーズのマンノース残基（Ｍａｎ）の平均数はそれぞれ７．０７および６．９６であったが、キフネンシン、１０ｎＭまたは１μＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン、ＤＡＲ＝４〜８で並行して処理された細胞における、Ｍａｎ５〜９ＧｌｃＮＡｃ２グリカンシグナルシリーズのマンノース残基（Ｍａｎ）の平均数はそれぞれ８．５６、７．１９および７．２３に増加した。これは、阻害剤および阻害剤−ＡＤＣ処理細胞の両方においてマンノシダーゼＩ活性の効果的な阻害を示した。
【０４０３】
シアリル化阻害剤−ＡＤＣ（０．５μＭトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３ａｘ−フルオロ−ＮｅｕＮ、ＤＡＲ＝４〜８）で４日間処理したＳＫＢＲ−３細胞も、上記のようにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳを使用し、基本的にＲｅｉｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１４，Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  ８６（１２）：５７８４−９３に記載されているように、シアル酸のエステル化後に、中性Ｎ−グリカンと一緒に分析したシアリル化Ｎ−グリカンを使用して、Ｎ−グリカンプロファイリングに供した。細胞の中性およびエステル化／シアリル化Ｎ−グリカンの両方を含むＮ−グリカンプロファイルは、細胞がＡＤＣ処理を受けたときに、シアリル化グリカンの相対量の減少を示した：対照細胞（処理なし）では、検出された全グリカンに占めるシアリル化グリカンの割合は１１．０％であったが、０．５μＭのトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３ａｘ−フルオロ−ＮｅｕＮ、ＤＡＲ＝４−８で並行して処理した細胞では、検出された全グリカンに占めるシアリル化グリカンの割合は７．９％であった。これは、阻害剤−ＡＤＣ処理細胞におけるシアリル化の効果的な阻害を示した。
【０４０４】
実施例１５．ＡＤＣＣアッセイ。
ＳＫＢＲ−３およびＳＫＯＶ−３細胞を９６ウェルプレート上で推奨条件で培養し、上記のようにグリコシル化阻害剤もしくはＡＤＣと一緒にまたは無しで４日間インキュベートした。次に、１μｇ／ｍｌトラスツズマブ、１μｇ／ｍｌオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ、Ｒｏｃｈｅ）または抗体なしのいずれか、ならびにヒト末梢血バフィーコート（Ｆｉｎｎｉｓｈ  Ｒｅｄ  Ｃｒｏｓｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ヘルシンキ、フィンランド）からの磁気抗ＣＤ５６、抗ＣＤ４および抗ＣＤ８アフィニティービーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、ベルギッシュグラートバッハ、ドイツ）で単離されたエフェクターＮＫ（ＣＤ５６＋）細胞、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞（組み合わせで）、またはエフェクター細胞なしを、導入し、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）アッセイを実施した。＋３７℃で３．５時間後、細胞傷害性を市販の乳酸デヒドロゲナーゼアッセイキット（細胞傷害性検出キット（ＬＤＨ）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で評価し、細胞傷害性を死細胞の割合として計算した（％、３つの並行ウェルの平均）。
【０４０５】
ＳＫＢＲ−３細胞を用いたＡＤＣＣアッセイでは、トラスツズマブとエフェクター細胞の両方を適用した場合、キフネンシンとツニカマイシンの両方が細胞傷害性％を増加させた：阻害剤なしの細胞傷害性は平均１３．２％、１０μＭのキフネンシン細胞傷害性は平均１８．５％、１μＭのツニカマイシン細胞傷害性は平均４０．４％であった。一方、阻害剤とトラスツズマブのみを細胞に適用した場合、細胞傷害性は検出されなかった。
【０４０６】
ＳＫＢＲ−３細胞を用いた別のＡＤＣＣアッセイでは、トラスツズマブとエフェクター細胞の両方を適用した場合、キフネンシン、ツニカマイシン、および過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの両方が細胞傷害性％を増加させた：阻害剤なしで細胞傷害性は平均約１２％、５０μＭキフネンシン細胞傷害性は平均約１９％、０．５μＭのツニカマイシンの細胞傷害性は平均約４６％、５０μＭの過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの細胞傷害性は平均約１６％であったが、一方、阻害剤とトラスツズマブのみを細胞に適用した場合の細胞傷害性は次のとおりであった：５０μＭのキフネンシンの細胞傷害性は平均約２〜３％、０．５μＭのツニカマイシンの細胞傷害性は平均約４％、５０μＭの過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの細胞傷害性は平均約１〜２％であり、阻害剤とエフェクター細胞の両方がなければ、細胞傷害性は観察されなかった。
【０４０７】
ＳＫＢＲ−３細胞を用いた第３のＡＤＣＣアッセイでは、トラスツズマブ細胞とエフェクター細胞の両方を適用した場合、過アセチル化３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃは細胞傷害性％を増加させた：阻害剤なしでは、細胞毒性アッセイでの吸光度測定値は平均０．６未満であり、５０μＭの過アセチル化３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃでは、細胞毒性アッセイでの吸光度測定値は平均で約０．７であった。
【０４０８】
ＳＫＯＶ−３細胞を用いたＡＤＣＣアッセイでは、トラスツズマブとエフェクター細胞の両方を適用した場合、キフネンシン、ツニカマイシン、および過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの両方が細胞傷害性％を増加させた：阻害剤なしでは、細胞傷害性は平均約１％、５０μＭのキフネンシン細胞傷害性は平均約２％、０．５μＭのツニカマイシンの細胞傷害性は平均約５％、５０μＭの過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの細胞傷害性は平均約５％であったが、一方、阻害剤とトラスツズマブのみを細胞に適用した場合の細胞傷害性は次のとおりであった：５０μＭキフネンシンと５０μＭ過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃの両方で細胞傷害性は観察されず、０．５μＭツニカマイシンの細胞傷害性は平均約２％であり、阻害剤とエフェクター細胞の両方がなければ、細胞傷害性は観察されなかった。
【０４０９】
結論として、Ｎ−グリコシル化阻害（ツニカマイシン）、Ｎ−グリカントリミング阻害（キフネンシン）、ＧｌｃＮＡｃ−トランスフェラーゼ阻害（過アセチル化４−フルオロ−ＧｌｃＮＡｃ）およびシアリル化阻害（過アセチル化３ａｘ−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ）はどれも、ＮＫ／ＣＤ４＋／ＣＤ８＋エフェクター細胞と相乗的に作用して、ＡＤＣＣを増加させることが実証された。
【０４１０】
実施例１６．阻害剤誘導体の調製。
【化１２９】
2021528406.tif 000136
スキームＥ１６−１．３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎは上記のように得て、ＤＩＰＥＡを含むＤＭＦ中のＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  ＳＡＴＡ、カタログ番号：２６１０２）でアミド化して、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳで正しいｍ／ｚの４３８．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋の生成物を得た。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、製造元の指示に従ってヒドロキシルアミン水溶液で加水分解して、遊離チオール基を有する３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ−ＴＡを得る。
【化１３０】
2021528406.tif 000137
【０４１１】
スキームＥ１６−２．９−アミノ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５ＮＡｃはＣａｒｂｏｓｙｎｔｈから入手し、上記のようにＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ｐＮＰにアミド化して、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳでｍ／ｚが９４７．３３［Ｍ＋Ｎａ］＋の正しい生成物を得た。生成物を上記のようにＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【０４１２】
いくつかのキフネンシン誘導体が調製された（スキームＥ１６−３およびＥ１６−４）。
【化１３１】
2021528406.tif 000138
【化１３２】
2021528406.tif 000139
【０４１３】
実施例１７．グリコシル化阻害剤ＡＤＣの調製。
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−９−アミノ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５ＮＡｃを、上記のように還元されたトラスツズマブにコンジュゲートさせ、上記のようにＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によって示されるようにＤＡＲ＝８のＡＤＣを得た。
【０４１４】
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＶ、ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＶＩＩおよびＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＸを、上記のように還元トラスツズマブに別々にコンジュゲートさせ、上記のようにＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によって示されるようにＤＡＲ＝８のＡＤＣを得た。ＤＡＲ＝８のツニカマイシンＶ  ＡＤＣは、以前に記載されたように実行されたＨＩＣ−ＨＰＬＣ（Ｓａｔｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８）により、ＤＡＲ＝３とＤＡＲ＝４のトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ  ＡＤＣの間に保持時間を有することが示され、ＡＤＣが同様の親水性／疎水性特性を持っていることを示していた。ＤＡＲ＝８のツニカマイシンＶＩＩおよびＸ  ＡＤＣは非常に類似しているが、より長いＨＩＣ保持時間であった。
【０４１５】
実施例１８．ツニカマイシン−ＡＤＣによる細胞のグリコシル化と生存率の特異的阻害。
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＶのＤＡＲ＝８コンジュゲートは、トラスツズマブとオマリズマブ（陰性対照抗体Ｘｏｌａｉｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の両方から調製した。コンジュゲーションレベルは、上記のようにＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によってＤＡＲ＝８であることが示された。
【０４１６】
最初に、ツニカマイシンおよびトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８ＡＤＣのレベルの増加が、糖タンパク質のグリコシル化に及ぼす影響をＳＫＢＲ−３細胞で比較した。６日間の培養後、細胞を溶解し、各処理のサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび、標準的な手順で抗ＨＥＲ２抗体（抗ヒトＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２ヤギポリクローナル抗体ＡＦ１１２９、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いたイムノブロッティングに供した。結果を図１１Ａ〜Ｂに示し、Ｎ−グリコシル化を阻害すると、ＨＥＲ２の相対分子量が約１５ｋＤａ減少したことを示している。図１１Ｃ〜Ｄは、イムノブロッティングの結果に基づく対応するＥＣ５０値の分析を示し、ＡＤＣと遊離ツニカマイシンの両方でＮ−グリコシル化の効果的な阻害を示しているが、ＡＤＣのＥＣ５０は１．７５倍低かった（それぞれ、７０ｎＭと比較して４０ｎＭ）。
【０４１７】
第２に、ツニカマイシン、ツニカマイシン−ＡＤＣおよびトラスツズマブのレベルの増加が細胞生存率に及ぼす影響をＳＫＢＲ−３細胞で比較した。最初の実験では、ツニカマイシンとトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８  ＡＤＣを、ＳＫＢＲ−３細胞の培養で６日間比較した。ツニカマイシンのＩＣ５０は３００ｎＭであり、ＡＤＣのＩＣ５０は１５０ｎＭであり（データは示さず）、ＡＤＣのＩＣ５０が２分の１であることを示している。さらに、この実験は、ツニカマイシンおよびツニカマイシン−ＡＤＣの両方のグリコシル化阻害効果が、生存阻害効果よりも低い濃度で、すなわちＥＣ５０＜ＩＣ５０で起こることを示した。
【０４１８】
第３に、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８ＡＤＣおよびオマリズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＤＡＲ＝８  ＡＤＣのレベルの増加の影響を、ＳＫＢＲ−３細胞の培養で５日間（図１２Ａ）または８日間（図１２Ｂ）で比較した。トラスツズマブ−ＡＤＣのＩＣ５０は、５日間で１３０ｎＭ、８日間で９０ｎＭであった。トラスツズマブは中程度の細胞傷害性しかなく、１μＭの最大濃度ではＩＣ５０に到達せず、ＡＤＣの効果が特異的であることを示した。オマリズマブ−ＡＤＣは細胞に対して明らかな毒性を示さず、ＡＤＣの効果が特異的であり、インキュベーション中にペイロードが放出されなかったことを示した。
【０４１９】
実施例１９．高ＤＡＲグリコシル化阻害剤コンジュゲート。
いくつかのコンジュゲートを調製する（スキームＥ１９−１〜Ｅ１９−５）。
【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【０４２０】
マレイミド−（ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン）２は、上記のように還元型トラスツズマブおよびその他の抗体にコンジュゲートする。コンジュゲーションレベルは、上記のようにＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によってＤＡＲ＝１６であることが示される。
【０４２１】
ＭＣ−ＥＶＣ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（ＰＥＧ１０）−ツニカマイシンＶは、上記のように還元型トラスツズマブおよびその他の抗体にコンジュゲートする。コンジュゲーションレベルは、上記のようにＦａｂｒｉｃａｔｏｒ消化および単離された抗体フラグメントのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ分析によってＤＡＲ＝８であることが示される。上記のようにＨＩＣ−ＨＰＬＣを実施した場合、ＨＩＣ保持時間はトラスツズマブとＤＡＲ＝３のトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ  ＡＤＣの間にあるため、インビボでの薬物動態と有効性が向上する。
【０４２２】
モノ−（マレイミド−ＰＥＧ４−ＤＢＣＯ）−ヘプタキス−（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−キフネンシン）−オクタキス−（６−チオ）−γ−シクロデキストリンおよびモノ−（マレイミド−ＰＥＧ４−ＤＢＣＯ）−ヘプタキス−（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ）−オクタキス−（６−チオ）−γ−シクロデキストリンは、上記のようにＤＡＲ＝２またはＤＡＲ＝４のアジド−トラスツズマブおよび他の抗体に別々にコンジュゲートされ、それぞれＤＡＲ＝１４およびＤＡＲ＝２８のコンジュゲートが得られる。
【０４２３】
モノ−（ＰＥＧ４−ＤＢＣＯ）−ヘプタキス−（Ｐｒ−ＳＳ−Ｐｒ−キフネンシン）−オクタキス−（６−アミノ）−γ−シクロデキストリンおよびモノ−（ＰＥＧ４−ＤＢＣＯ）−ヘプタキス−（Ｐｒ−ＳＳ−Ｅｔ−ＯＣＯ−３Ｆａｘ−Ｎｅｕ５Ｎ）−オクタキス−（６−アミノ）−γ−シクロデキストリンは、上記のようにＤＡＲ＝２またはＤＡＲ＝４のアジド−トラスツズマブおよび他の抗体に別々にコンジュゲートされ、それぞれＤＡＲ＝１４およびＤＡＲ＝２８のコンジュゲートが得られる。
【０４２４】
実施例２０．インビボ有効性試験。
単回投与２．５ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）、単回投与２．５ｍｇ／ｋｇトラスツズマブ−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭＡＥ−ツニカマイシンＡＤＣ  ＤＡＲ＝８（ツニカマイシン−ＡＤＣ）および反復投与１．５ｍｇ／ｋｇペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｍｅｒｃｋ）の有効性は、インビボでＮＣＩ−Ｎ８７がん細胞株腫瘍に対して評価された。この研究は、Ｉｎｏｖｏｔｉｏｎ  ＳＡＳ（Ｌａ  Ｔｒｏｎｃｈｅ、フランス）によって次のように実施された。受精鶏卵を３７．５℃、相対湿度５０％で９日間インキュベートし（Ｅ９）、卵殻を貫通して気嚢内に小さな孔を開けることにより絨毛尿膜（ＣＡＭ）を落とし、ＣＡＭの上の卵殻に１ｃｍ２の窓を切った。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株は、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。Ｅ９日目に、細胞をトリプシンで剥離し、完全培地で洗浄し、グラフト培地（ｇｒａｆｔ  ｍｅｄｉｕｍ）に懸濁した。２００万個の細胞の接種物を各卵のＣＡＭに加えた。１０日目（Ｅ１０）に、腫瘍が検出され始めた。生きた移植された卵をランダムに群に分け、Ｅ１０日目（単回投与：トラスツズマブとツニカマイシン−ＡＤＣ）、またはＥ１０、Ｅ１１．５、Ｅ１３、Ｅ１４．５、Ｅ１７日目（５回投与：ペンブロリズマブ）に、１００μｌのビヒクル（ＰＢＳ）および化合物（単独または組み合わせ）を腫瘍に滴下して処理した。１８日目（Ｅ１８）に、ＣＡＭの上部を取り除き、ＰＢＳで洗浄した後、ＰＦＡに直接移した（４８時間固定）。次に、腫瘍を正常なＣＡＭ組織から注意深く切り取り、重量を測定した。研究中の生存率について、各処理時間で、または少なくとも２日ごとに卵をチェックした。研究の終わりに、死んだ胚の数を数え、最終的な目に見える肉眼的異常の観察（サンプル収集中に行われた観察）と組み合わせて、毒性を評価した。
【０４２５】
インビボ試験の結果を以下の表２に示す。生存卵胚の割合（％）に大きな違いはなく、したがって群間で毒性のレベルに違いはなく、生存卵胚の割合のレベルは正常であると見なされた。ＰＢＳ対照群と比較して、トラスツズマブ（ｐ＝０．００２、スチューデントのｔ検定）とツニカマイシン−ＡＤＣ（ｐ＝０．０３３、スチューデントのｔ検定）の両方が、対照群と統計的に有意な差を示し、したがって治療効果を示した。但し、ペンブロリズマブ単独では腫瘍サイズに有意な影響は見られなかった。ペムブロリズマブ単独と比較して、トラスツズマブ＋ペンブロリズマブ（ｐ＝０．０３５、スチューデントのｔ検定）とツニカマイシン−ＡＤＣ＋ペンブロリズマブ処理（ｐ＝０．０２３、スチューデントのｔ検定）の両方が、ペンブロリズマブ単独群と統計的に有意な差を示し、したがって治療効果を示した。但し、トラスツズマブとツニカマイシン−ＡＤＣ群（ペンブロリズマブの有無にかかわらず）は、このモデルで互いに有意差はなかった。
【表５】
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【０４２６】
技術の進歩に伴い、基本的な考え方が様々な方法で実施され得ることは当業者には明らかである。したがって、実施形態は、上記の例に限定されず、代わりに、特許請求の範囲内で変化し得る。
【０４２７】
前述の実施形態は、互いに任意の組み合わせで使用することができる。実施形態のいくつかを一緒に組み合わせて、さらなる実施形態を形成することができる。本明細書に開示される生成物、方法、または使用は、前述の実施形態の少なくとも１つを含み得る。上記の利点および有意性は、１つの実施形態に関連し得るか、またはいくつかの実施形態に関連し得ることが理解されるであろう。実施形態は、記載された問題のいずれかまたはすべてを解決するもの、または記載された利点および有意性のいずれかまたはすべてを有するものに限定されない。さらに、「１つの」項目への言及は、それらの項目の１つ以上を指すことが理解されよう。「含む」という用語は、本明細書では、１つ以上の追加の特徴または行為の存在を排除することなく、その後に続く特徴（複数可）または行為（複数可）を含むことを意味するために使用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ−９Ｂ】
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【図９Ｃ−９Ｅ】
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【図９Ｆ−９Ｇ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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