(57)【要約】  本発明は複素環式化合物、調製方法及びその医薬的な応用に関し、特に高尿酸血症及び痛風を予防及び／又は治療する複素環式化合物、調製方法及びその医薬的な応用に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、さらに式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩の調製方法及びそれで高尿酸血症及び痛風を治療する方法並びに使用に関する。2021510719.tif 000128
2021510719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ及び／又はＩＩ：
【化１】
2021510719.tif 000118
［式中、
Ａ環は６員芳香環又はヘテロ芳香環であり、Ｂ環は５員ヘテロ芳香環であり、
Ｗ１はＮ又はＯから選ばれ、
Ｗ２はＣＲ６又はＮＲ７から選ばれ、
Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立してＣ又はＮから選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれ、
条件は下記状況を除くことであり、
Ｗ１がＯである場合、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は同時にＣＲ６であり、
Ｗ１及びＷ４がＮである場合、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣであり、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は同時にＣＲ８である。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021510719.tif 000119
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化３】
2021510719.tif 000120
［式中、
Ｗ５及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化４】
2021510719.tif 000121
［式中、
Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ６又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化５】
2021510719.tif 000122
［式中、
Ｗ７はＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項２に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化６】
2021510719.tif 000123
［式中、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化７】
2021510719.tif 000124
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
【化８】
2021510719.tif 000125
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−ブロモ−５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシイソフタロニトリル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−重水素化イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）ケトン；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（７−ヒドロキシ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
２，６−ジブロモ−４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノール；
（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）に示される化合物の調製方法であって、
【化９】
2021510719.tif 000126
ステップ１では、ヘテロアリールアミン化合物１と１，３−ジオン化合物２とを環化反応させてアニソール中間体化合物３を得て、
ステップ２では、ステップ１で生成したアニソール中間体化合物３を、触媒存在下、脱メチル化してフェノール化合物４を得て、
ステップ３では、ステップ２で得たフェノール化合物４をハロ化反応させて、フェノール化合物５を得て、
ここでＸはハロゲンを示し、
Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は請求項１と同義である、前記調製方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）に示される化合物の調製方法であって、前記方法は、ステップ４において、ステップ３で得たフェノール化合物５をさらにシアノ化反応させることで、そのフェノール環上の１つ又は複数のハロゲンをシアノ基に置換する、前記調整方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）に示される化合物の調製方法であって、
【化１０】
2021510719.tif 000127
ステップ１では、化合物６とハロゲン化アシル化合物７をアルカリ性条件下で反応させてアニソール中間体化合物８を得て、
ステップ２では、ステップ１で生成したアニソール中間体化合物８を、触媒存在下、脱メチル化してフェノール化合物９を得て、
ステップ３では、ステップ２で得たフェノール化合物９をハロ化反応させて、フェノール化合物１０を得て、
ここでＸはハロゲンを示し、
Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７は請求項１と同義である、前記調製方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）に示される化合物の調製方法であって、前記方法は、ステップ４において、ステップ３で得たフェノール化合物５をさらにシアノ化反応させることで、そのフェノール環上の１つ又は複数のハロゲンをシアノ基に置換する、前記調整方法。
【請求項１４】
医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
高尿酸血症及び痛風を予防及び／又は治療する医薬品の調製における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高尿酸血症及び痛風を予防及び／又は治療する医薬品に関する。具体的には、本発明はヒト尿酸塩アニオントランスポーター（ｈＵＲＡＴ１）阻害剤及びその調製方法、並びにこれらを含む医薬組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は長期間の高尿酸血症により尿酸塩が関節や軟組織に蓄積して発生する異質性、代謝性疾患である。正常な男性は血中尿酸値が１５０−３８０ｕｍｏｌ／Ｌであり、女性は更年期前に血中尿酸値が１００−３００ｕｍｏｌ／Ｌであり、更年期後にその値が男性に近い。３７℃では血清尿酸の飽和濃度が約４１６ｕｍｏｌ／Ｌであり、この値より高いと高尿酸血症になる。高尿酸血症は痛風疾患の生化学的基盤である。
【０００３】
痛風は一般的な人では発症率が１−２％である。現在、世界中に数千万人の痛風患者がいる。中国では、近年、人々の生活水準の向上、食事構造の変化により、痛風の発症率は年々増加しており、２００８年までに、中国の痛風の有病率は一般人口の１．１％に達した（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｏｏｔ  ａｎｄ  Ａｎｋｌｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ４８（１）：７０−７３）。
【０００４】
現在、高尿酸血症及び痛風の治療薬には主に次のものが含まれる。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの痛風の急性発作における関節腫脹や痛みなどの症状を制御するための抗炎症鎮痛薬；キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットなどの尿酸生成を阻害する薬物；プロベネシドやベンズブロマロンなどの尿酸排泄を促進する薬物など；ウリカーゼなど、痛風の急性発作時に血中尿酸値を速かに低下させる薬物。その中で、尿酸排泄促進薬は高尿酸血症及び痛風の治療に非常に重要な役割を果たし、これらの医薬品の作用機序は、主に腎臓の近位曲尿細管にある上皮細胞の刷子縁上のヒト尿酸塩アニオントランスポーター１（ｈＵＲＡＴ１）を阻害することで、近位曲尿細管での尿酸塩の能動的再吸収を阻害し、尿中の尿酸の排泄を増加させ、それによって血中尿酸濃度を低下させ、痛風発作を阻害するという目的を達成させることである。このような医薬品は主にプロベネシドやベンズブロマロンなどを含む。しかしながら、尿酸排泄促進薬は深刻な副作用があり、たとえばベンズブロマロンは肝毒性を有し、劇症肝炎を引き起こすリスクがある。文献（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００７，２０（１２）：１８３３−１８４２）では、ベンズブロマロンは体内で酸化的代謝されて、オルトフタロキノン構造を有する２種の代謝産物を生成し、それはベンズブロマロン肝毒性を引き起こす直接原因であることが報告されている。具体的には、ベンズブロマロンは人体内でＣＹＰ２Ｃ９により酸化されると、まず、６−ヒドロキシベンズブロマロンを生成し、次に２種の代謝経路がある。１つはＣＹＰ２Ｃ９により連続的に酸化されて、まず５，６−ジヒドロキシベンズブロマロンを生成し、さらに酸化されてオルトフタロキノン様代謝産物を生成することであり、もう１つはＣＹＰ２Ｃ９により酸化されて６，７−ジヒドロキシベンズブロマロン（又は４，６−ジヒドロキシベンズブロマロン）を生成し、さらにほかのＰ４５０ｓ酵素により酸化されて、別のオルトフタロキノン様代謝産物を生成することである。
【０００５】
【化１】
2021510719.tif 000003
【０００６】
２種のオルトフタロキノン様代謝産物はいずれも化学的性質が活発であり、タンパク質又はポリペプチドのシステイン残基上のメルカプト基と共役付加して、タンパク質又はポリペプチドの空間的構造を変え、タンパク質又はポリペプチドを変性又は不活性化させることができる。
【０００７】
これに加えて、文献（Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  Ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０，Ｙｕｍｉｎａ  Ｋｉｔａｇａｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ４３：１３０３−１３０６  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５）にはまた、ベンズブロマロンは体内でｉｐｓｏ−置換代謝を経て肝臓にて代謝物２，６−ジブロモヒドロキノン（ＤＢＨ）及び２，６−ジブロモベンゾキノン（ＤＢＢＱ）を生成することが報告されている。この２種の代謝産物は肝臓に対して強い毒副作用があり、それもベンズブロマロン肝毒性を引き起こす原因の１つである。
【０００８】
上記毒性機序によれば、ベンズブロマロンの毒性代謝物による副作用を回避するとともにベンズブロマロンの尿酸排泄促進活性を保持するために、ベンズブロマロンの構造を変えることで、その代謝産物の生成を干渉又は減少させるように工夫しており、それにより高効率・低毒性の一連の尿酸排泄促進剤が開発されており、高尿酸血症及び痛風の予防及び治療に用いられる。ＷＯ２０１２／０４８０５８Ａ２、ＣＮ１０６４３２２２９Ａ、ＷＯ２００９／１４５４５６Ａ２、ＣＮ１０６０４５８９８Ａ、ＣＮ１０２７１８７３５Ｂなどを参照する。しかしながら、今まで、好適な結果がなかった。したがって、現在、臨床的には治療効果が高く、毒副作用が小さい尿酸排泄促進薬に対して、切実な需要が示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、高選択性の尿酸排泄促進活性を有するとともに、肝臓に対する毒副作用が明らかに低減したヒト尿酸塩アニオントランスポーター（ｈＵＲＡＴ１）阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成させるために、一態様では、本発明は式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）：
【化２】
2021510719.tif 000004
［式中、
Ａ環は６員芳香環又はヘテロ芳香環であり、Ｂ環は５員ヘテロ芳香環であり、
Ｗ１はＮ又はＯから選ばれ、
Ｗ２はＣＲ６又はＮＲ７から選ばれ、
Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立してＣ又はＮから選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれ、
条件は下記状況を除くことであり、
Ｗ１がＯである場合、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は同時にＣＲ６であり、
Ｗ１及びＷ４がＮである場合、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣであり、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は同時にＣＲ８である。］
に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は高尿酸血症及び痛風を予防又は治療する医薬組成物を提供し、それは、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）所示化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は高尿酸血症及び痛風を治療する方法を提供し、それは、本発明の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）に示される化合物又はその互変異性体及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を高尿酸血症又は痛風に罹患した対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義：
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは、炭素数１−２０の直鎖又は分岐の飽和ヒドロカルビル基である。好ましくは、アルキル基は炭素数１−１２のアルキル基である。より好ましくは、アルキル基は炭素数１−６のアルキル基である。最も好ましくは、アルキル基は炭素数１−４のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（イソプロピル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基（イソブチル基）、２−ブチル基（ｓｅｃ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−アミル基（ノルマルアミル基）、２−アミル基、３−アミル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−アミル基、３−メチル−２−アミル基、４−メチル−２−アミル基、３−メチル−３−アミル基、２−メチル−３−アミル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１−ノニル基、１−デシル基などが含まれるが、これらに制限されない。
【００１５】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アルコキシ基」とは「−Ｏ−アルキル基」であり、ここでアルキル基の定義は上記と同様である。
【００１７】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル基」とは１つ又は複数のハロゲンにより置換されたアルキル基であり、ここでハロゲンとアルキル基の定義は上記と同様である。
【００１８】
本明細書で使用される用語「互変異性体」とはプロトン位置及び／又は電子分布が互いに異なる化合物の異性体である。プロトン移動互変異性体及び原子価互変異性体が説明されており、なお、所定の化合物は２つ以上の互変異性体が存在する可能性がある。互変異性体の例には、環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分の環原子に連結されるヘテロアリール基を含有する互変異性形態が含まれるが、それに制限されず、環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分はたとえばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールに存在する（たとえばＳｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＯｒｇａｎｉＣＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版），１２１８−１２２３ページ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．及びＥｌｇｕｅｒｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ＡｃａｄｅｍｉＣＰｒｅｓｓ（１９７６）参照）。
【００１９】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは薬学的に許容され且つ母体化合物の所望の薬理学的活性（又はこの活性を有する形態に変換できる）を有する化合物の塩である。これら塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成する酸付加塩；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成する酸付加塩；及び母体化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンたとえばアルカリ金属イオン（たとえばナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属イオン（たとえばカルシウム又はマグネシウム）又はアルミニウムイオンと形成される塩；又はジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミンなどの有機アルカリとの配位化合物が含まれる。この定義には、アンモニウム及び置換又は四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的かつ非限定的なリストはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｄ．，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５）７３２ページ，表３８−５であり、両方は引用により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
本明細書で使用される「予防」とは、疾患又は障害の発作を防止する手段であり、疾患の臨床症状の進行を阻害することである。したがって、「予防」は、対象で疾患のサインが検出される前に対象へ治療（たとえば、治療的物質の投薬）（たとえば、対象に検出可能な疾患のサインがない場合に対象へ治療的物質を投薬する）を施すことである。対象は、疾患発展のリスクがある対象、たとえば疾患の発展又は発作に関連する１種又は複数の因素があることが知られている対象であってもよい。
【００２１】
本明細書で使用される用語「治療」とは、治療的治療及び予防的又は警戒的又は阻止的対策であり、好ましくない病理学的変化又は病症を予防又は緩和（軽減）することを目的とする。本発明の目的、有益な又は期待される臨床的結果には、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的でも全体的でも）が含まれるが、これらに制限されず、検出可能か検出不能かを問わない。
【００２２】
「対象」とはヒト、家畜（たとえば犬やネコ）、農場動物（たとえば牛、馬、ヒツジ、山羊やブタ）、実験動物（たとえばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、犬やサル）などである。
【００２３】
特に断らない限り、本明細書に記載の所定式の化合物は、開示された化合物及び全ての薬学的に許容される塩、互変異性体及び重水素化の形態を含む。
【００２４】
いくつかの実施態様では、本発明は式（Ｉａ）及び／又は式（ＩＩａ）：
【化３】
2021510719.tif 000005
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００２５】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）：
【化４】
2021510719.tif 000006
［式中、
Ｗ５及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｃ）及び／又は式（ＩＩｃ）：
【化５】
2021510719.tif 000007
［式中、
Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ６又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｄ）及び／又は（ＩＩｄ）：
【化６】
2021510719.tif 000008
［式中、
Ｗ７はＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｅ）：
【化７】
2021510719.tif 000009
［式中、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｆ）：
【化８】
2021510719.tif 000010
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
いくつかの好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉｇ）：
【化９】
2021510719.tif 000011
［式中、
Ｗ２はＣＲ６から選ばれ、
Ｗ５、Ｗ６及びＷ７はそれぞれ独立してＣＲ８又はＮから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基から選ばれる。］
に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は以下から選ばれる。
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−ブロモ−５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシイソフタロニトリル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−重水素化イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン；
（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）ケトン；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（７−ヒドロキシ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン；
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトン；
２，６−ジブロモ−４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノール；
（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン；
３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン；
又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
【００３２】
いくつかの実施態様では、本発明は本発明の化合物の調製方法を提供する。
【００３３】
【化１０】
2021510719.tif 000012
【００３４】
ステップ１：ヘテロアリールアミン化合物１と１，３−ジオン化合物２を環化反応させてアニソールの中間体化合物３を得て、その環化反応は触媒存在下で行われ、好ましくは、触媒は、ヨードベンゼンジアセテート、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンなどと三フッ化ホウ素エーテラート錯体との組み合わせを含む。
【００３５】
ステップ２：ステップ１で生成したアニソール中間体化合物３を、触媒存在下、脱メチル化してフェノール化合物４を得て、その触媒は本分野でよく使用される水酸基のメチル保護基を除去するために使用される触媒であり、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオラートなどを含むが、これらに制限されず、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓには、水酸基のメチル保護基を除去するためによく使用される触媒及び操作方法が詳細に説明されている。
【００３６】
ステップ３：ステップ２で得たフェノール化合物４をハロ化反応させて、フェノール化合物５（Ｘはハロゲンを示す）を得て、そのハロ化試薬はハロゲン単体（たとえば臭素、ヨウ素）、クロロスクシンイミド、ブロモスクシンイミド、ヨードスクシンイミド、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンなどを含み、
これに加えて、スキーム１は以下のステップを含んでもよい。
【００３７】
ステップ４：ステップ３で得たフェノール化合物５をさらにシアノ化反応させることで、そのフェノール環上の１つ又は複数のハロゲンをシアノ基に置換する。
【００３８】
【化１１】
2021510719.tif 000013
【００３９】
ステップ１：化合物６とハロゲン化アシル化合物７を、アルカリ性条件下、反応させて、アニソール中間体化合物８を得て、その使用されるアルカリは、無機アルカリ又は有機アルカリであってもよく、そのうち、無機アルカリは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩（たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド化物（たとえばナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムから選ばれ、有機アルカリは本分野でよくみられる有機アミン、たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等から選ばれる。
【００４０】
ステップ２：ステップ１で生成したアニソール中間体化合物８を触媒存在下、脱メチル化してフェノール化合物９を得て、その触媒は本分野でよく使用される水酸基のメチル保護基を除去するときによく使用される触媒であり、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオラートなどを含むが、これらに制限されず、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓには、水酸基のメチル保護基を除去するためによく使用される触媒及び操作方法が詳細に説明されている。
【００４１】
ステップ３：ステップ２で得たフェノール化合物９をハロ化反応させて、フェノール化合物１０（Ｘはハロゲンを示す）を得て、ハロ化試薬はハロゲン単体（たとえば臭素、ヨウ素）、クロロスクシンイミド、ブロモスクシンイミド、ヨードスクシンイミド、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンなどを含み、
これに加えて、スキーム２は以下のステップを含んでもよい。
【００４２】
ステップ４：ステップ３で得たフェノール化合物５をさらにシアノ化反応させることで、そのフェノール環上の１つ又は複数のハロゲンをシアノ基に置換する。
【００４３】
いくつかの実施態様では、本発明は高尿酸血症及び痛風を予防及び／又は治療する医薬組成物をさらに提供し、それは、本発明の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。本発明の医薬組成物は、約９０重量％〜約８０重量％、又は約８０重量％〜約７０重量％、又は約７０重量％〜約６０重量％、又は約６０重量％〜約５０重量％、又は約５０重量％〜約４０重量％、又は約４０重量％〜約３０重量％、又は約３０重量％〜約２０重量％、又は約２０重量％〜約１０重量％、又は約１０重量％〜約１．０重量％、又は約１．０重量％〜約０．１重量％、又は約０．１重量％〜約０．０１重量％の本発明の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）に示される化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される担体は固体又は液体であってもよい。そのうち、固体担体は賦形剤、希釈剤、甘味剤、可溶化剤、潤滑剤、バインダー、錠剤崩壊剤、安定化剤、防腐剤又は封入材料のうちの１種又は複数種の物質であってもよい。液体担体は溶媒又は液体分散媒体であってもよい。適切な固体担体は、たとえばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラガカント、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、パラベン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などを含むが、これらに制限されない。適切な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油（たとえばピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、コーン油や大豆油）、グリセリド、寒天、発熱物質なし水、等張食塩水、リンゲル液及びこれらの混合物を含むが、これらに制限されない。
【００４４】
本発明の医薬組成物の調製方法は一般的に既知のものであり、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版、１９９５年」に説明されている。既知の方法で本発明の医薬組成物を調製することは、一般的な混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法を含む。
【００４５】
本発明の前記化合物又はそれを含む医薬組成物の治療的有効量は、一般的な実験により容易に測定でき、最も効果的且つ簡便な投与経路は一般的な実験により測定できる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な投与方式で治療を必要とする患者又は適用者に投薬することができ、経口投与、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、尿道内及び真皮内を含む）投与、直腸投与、経鼻投与、膣内投与又は埋め込み型リザーバーによる投与を含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は経口投与される。
【００４７】
本発明に使用される経口投薬に適した組成物は、固体形態、たとえば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ即時放出製剤、徐放性製剤及び持続放出製剤を含む）、顆粒剤及び粉剤；及び液体形態、たとえば溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤を含む。眼投薬用形態は、無菌溶液又は眼送達装置を含む。非経口投薬に適用できる形態は、無菌溶液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【００４８】
本発明の医薬組成物の投薬量は、患者の年齢、体重や状態及び投与経路などの各種の要因に依存する。正確な投薬量は治療医者の判断に基づいて決定される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際投与量のレベル及び期間は、具体的な患者、組成物及び投与方式にとって期待される治療応答を効果的に実現できるとともに当該患者にとって毒性がない量の活性成分を得るように、変化可能である。通常、細菌感染に関連する症状の減少又は解消に十分な量で本発明の薬剤又は医薬組成物を投与する。
【００４９】
本発明の薬剤又は医薬組成物の好ましい投与量は、患者が耐えられ、なおかつ深刻な、又は許容できない副作用を引き起こさない最大量である。例示的な投与量の範囲は、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１０ｍｇ〜１００ｍｇ／日、１ｍｇ〜１０ｍｇ／日及び０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／日を含む。薬剤の好ましい投与量は、患者が耐えられ、なおかつ深刻な又は許容できない副作用を引き起こさない最大量である。実施例では、約１０マイクログラム〜約１００ｍｇ／キログラム体重／日、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で該薬剤を投与する。
【００５０】
一実施態様では、治療的有効量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０−１００ｍｇ／ｍＬの薬剤の血清濃度を発生させる。これら医薬組成物は、典型的には、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物／キログラム体重／日の投与量で提供される。たとえば、ヒト患者への全身投与のための投与量の範囲は、１−１０ｍｇ／ｋｇ、２０−８０ｍｇ／ｋｇ、５−５０ｍｇ／ｋｇ、７５−１５０ｍｇ／ｋｇ、１００−５００ｍｇ／ｋｇ、２５０−７５０ｍｇ／ｋｇ、５００−１０００ｍｇ／ｋｇ、１−１０ｍｇ／ｋｇ、５−５０ｍｇ／ｋｇ、２５−７５ｍｇ／ｋｇ、５０−１００ｍｇ／ｋｇ、１００−２５０ｍｇ／ｋｇ、５０−１００ｍｇ／ｋｇ、２５０−５００ｍｇ／ｋｇ、５００−７５０ｍｇ／ｋｇ、７５０−１０００ｍｇ／ｋｇ、１０００−１５００ｍｇ／ｋｇ、１０  １５００−２０００ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。単位剤形あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（たとえば約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇ）の化合物又は必須な成分の組み合わせを提供するために、医薬品単位剤形を調製する。好ましい単位投与量の製品は、ここで検討した１日投与量又は単位、１日のサブ投与量、又はこの適切な部分で所定の成分を含むものである。
【００５１】
以下、特定実施例にて本発明をさらに説明するが、本発明を制限するものではない。当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の示唆に基づいて各種の修正又は調整を行うことができる。
【実施例】
【００５２】
実施例１：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトンの合成
【化１２】
2021510719.tif 000014
【００５３】
ステップ１：２−塩化ペンチニルの合成
【化１３】
2021510719.tif 000015
【００５４】
２−ペンチン酸（２．４５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３．４６５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応液を室温で２時間撹拌して、２−塩化ペンチニル（０．５Ｍの塩化メチレン溶液５０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
【００５５】
ステップ２：１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンチン−１−オンの合成
【化１４】
2021510719.tif 000016
【００５６】
０℃で、フェノール（２．３５ｇ，２５ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（１６．５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に混合し、この温度で２時間撹拌した。２−ペンチニルクロリド（０．５Ｍの塩化メチレン溶液，５０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えて、得た混合液を室温に昇温して一晩撹拌した。反応液を氷に入れて、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、次に塩化メチレンで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色固体である表題化合物（１ｇ，２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．
【００５７】
ステップ３：（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化１５】
2021510719.tif 000017
【００５８】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンチン−１−オン（１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に４−クロロピリジン−１−オキシド（７４２ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、黄色固体である表題化合物（０．２ｇ，１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０．
【００５９】
ステップ４：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトンの合成
【化１６】
2021510719.tif 000018
【００６０】
０℃で、（２−エチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（０．１９ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に臭素水（１６６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温して６時間撹拌し続けた後、濃縮させた。残留物を分取−ＴＬＣにより分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝１／２０）、表題化合物（０．１１ｇ，７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６１】
実施例２：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化１７】
2021510719.tif 000019
【００６２】
ステップ１：１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化１８】
2021510719.tif 000020
【００６３】
水素化ナトリウム（１１．２ｇ，６０％の油分散液，２８０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液にエタノール（１ｍＬ）を加え、次に４−メトキシアセトフェノン（２０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を、５分間かけて加えた。上記混合液にプロピオン酸エチル（２３．４ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を素早く加えた。得た混合物を１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈して、生成した固体を収集し、水及びエチルエーテルで粗製品（ナトリウム塩）を洗浄して得た。粗製品を水で溶解して、塩酸で酸化し、次に酢酸エチルで精製した。有機相を濃縮させて、黄色油状物である表題化合物（２５ｇ，９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
【００６４】
ステップ２：（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化１９】
2021510719.tif 000021
【００６５】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（０．３５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．３３２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（０．８２０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．１４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（１５０ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【００６６】
ステップ３：（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化２０】
2021510719.tif 000022
【００６７】
（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）−ケトン（２００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１７％の塩化メチレン溶液，５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、次に、水でクエンチ反応させ、酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させて、褐色固体である表題化合物（１１０ｍｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．
【００６８】
ステップ４：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化２１】
2021510719.tif 000023
【００６９】
０℃で、（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）−ケトン（１１０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１１８．８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温した後、２時間撹拌し続け、次に濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（６６ｍｇ，４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７−９．５５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【００７０】
実施例３：（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化２２】
2021510719.tif 000024
【００７１】
ステップ１：（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化２３】
2021510719.tif 000025
【００７２】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（１．００ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン−２−アミン（１．０１ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（２．３４ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．１４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（７５０ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．
【００７３】
ステップ２：（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化２４】
2021510719.tif 000026
【００７４】
（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１７％の塩化メチレン溶液，５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、次に、水でクエンチ反応させ、酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、褐色固体である表題化合物（３８０ｍｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．
【００７５】
ステップ３：（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化２５】
2021510719.tif 000027
【００７６】
０℃で、（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５１ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温して２時間撹拌し続け、次に濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（２２ｍｇ，２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
【００７７】
実施例４：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化２６】
2021510719.tif 000028
【００７８】
ステップ１：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化２７】
2021510719.tif 000029
【００７９】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（２０ｇ，９７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（３０．８ｇ，９６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート錯体（１．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリミジン−２−アミノ（９．０４ｇ，８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで精製した（１００ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色固体である表題化合物（９ｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．１．
【００８０】
ステップ２：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化２８】
2021510719.tif 000030
【００８１】
０℃及び窒素ガス保護下、（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（９ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に昇温して１６時間撹拌し続けた。０℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に緩やかに注入し、次に酢酸エチルで精製した（１５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色固体である表題化合物（５．５ｇ，６４％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０．
【００８２】
ステップ３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化２９】
2021510719.tif 000031
【００８３】
０℃で、（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（５．５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．２ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温して３時間撹拌し続けた。水で反応をクエンチ反応させ、固体を析出させた。反応液をろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄し、アセトニトリルで再結晶させ、さらにメタノール／塩化メチレン（１／１０）の混合溶液で洗浄して、表題化合物（４．５  ｇ，  ５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８４】
実施例５：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化３０】
2021510719.tif 000032
【００８５】
ステップ１：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化３１】
2021510719.tif 000033
【００８６】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（４．５０ｇ，２１．８４ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７．４０ｇ，４５．３９ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（１３．３０ｇ，４１．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（４０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（２．２０ｇ，２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【００８７】
ステップ２：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化３２】
2021510719.tif 000034
【００８８】
（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）−ケトン（４．９０ｇ，１４．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（２７．０ｇ，１０ｍＬ，１０７．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注入し、黄色固体を析出させた。ろ過して、ろ過ケーキを石油エーテルで洗浄し（３０ｍＬ×３）、乾燥させて、褐色固体である表題化合物（３．５０ｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．
【００８９】
ステップ３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化３３】
2021510719.tif 000035
【００９０】
０℃で、（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（６．４０ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を室温に昇温して２時間撹拌し続け、次に水でクエンチ反応させ、固体を析出させた。ろ過して、ろ過ケーキを水、アセトニトリル及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．８０ｇ，３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
【００９１】
実施例６：（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化３４】
2021510719.tif 000036
【００９２】
ステップ１：（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化３５】
2021510719.tif 000037
【００９３】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（１．００ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−アミン（０．７５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンアセテート（２．３０ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次に三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．１４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（５００ｍｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．
【００９４】
ステップ２：（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化３６】
2021510719.tif 000038
【００９５】
（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１７％の塩化メチレン溶液，５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７２時間撹拌し、次に、水でクエンチ反応させ、酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、濃赤色固体である表題化合物（２３０ｍｇ，９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．
【００９６】
ステップ３：（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−ケトンの合成
【化３７】
2021510719.tif 000039
【００９７】
０℃で、（６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）−ケトン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を室温に昇温して２時間撹拌し続け、次に濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（６．９ｍｇ，９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例７：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化３８】
2021510719.tif 000040
【００９９】
ステップ１：（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化３９】
2021510719.tif 000041
【０１００】
１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（２０ｇ，９７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（３０．８ｇ，９６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート錯体（１．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１３ｇ，８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで精製した（１００ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、表題化合物（１０ｇ，３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．０．
【０１０１】
ステップ２：（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化４０】
2021510719.tif 000042
【０１０２】
０℃で、（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（１０ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に昇温して１６時間撹拌し続けた。０℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に緩やかに注入し、次に酢酸エチルで精製した（１５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、表題化合物（５．０ｇ，５２％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．０．
【０１０３】
ステップ３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化４１】
2021510719.tif 000043
【０１０４】
０℃で、（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（５．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温して３時間撹拌し続けた。水で反応をクエンチ反応させ、固体を析出させた。反応液をろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、アセトニトリルで再結晶し、さらにフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝１／２０）、表題化合物（４．２ｇ，５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０５】
実施例８：（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトンの合成
【化４２】
2021510719.tif 000044
【０１０６】
ステップ１：２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾールの合成
【化４３】
2021510719.tif 000045
【０１０７】
５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（１．９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートオニウムヒドロフルオロホウ酸（４ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×２）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）、黄色油状物である表題化合物（２．２９ｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．
【０１０８】
ステップ２：（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（５−メトキシピリジン−２−イル）ケトンの合成
【化４４】
2021510719.tif 000046
【０１０９】
−７８℃及びアルゴンガス保護下、２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（１６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ，２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−２０℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、５−メトキシピリジン−２−アシルクロリド（３４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色固体である表題化合物（１５ｍｇ，５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．
【０１１０】
ステップ３：（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ケトンの合成
【化４５】
2021510719.tif 000047
【０１１１】
０℃及び窒素ガス保護下、（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（５−メトキシピリジン−２−イル）ケトン（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（２ｍＬ，１７％の塩化メチレン溶液）を滴下した。反応液を室温に昇温して１６時間撹拌した。次に０℃で上記反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に緩やかに加え、酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色固体である表題化合物（１４ｍｇ，９８％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０．
【０１１２】
ステップ４：（４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトンの合成
【化４６】
2021510719.tif 000048
【０１１３】
０℃で、（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ケトン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温した後、２時間撹拌し続けた。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×２）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（４．１ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１４】
実施例９：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトンの合成
【化４７】
2021510719.tif 000049
【０１１５】
ステップ１：（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化４８】
2021510719.tif 000050
【０１１６】
０℃及びアルゴンガス保護下、２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（１．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミノリチウム（１０ｍＬ，２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、４−メトキシベンズアルデヒド（２．０５５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を緩やかに加えて、得た反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物を分取−ＴＬＣにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色油状物である表題化合物（３００ｍｇ，１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．
【０１１７】
ステップ２：（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化４９】
2021510719.tif 000051
【０１１８】
０℃及び窒素ガス保護下、２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（８ｍＬ，１７％の塩化メチレン溶液）を滴下した。反応液を室温に昇温した後、１６時間撹拌した。次に０℃で上記反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に緩やかに加え、酢酸エチルで精製した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色油状物である表題化合物（２８４ｍｇ，９９％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．
【０１１９】
ステップ３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトンの合成
【化５０】
2021510719.tif 000052
【０１２０】
０℃で、２−エチル−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１５７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温した後、２時間撹拌し続け、濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（２０ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２１】
実施例１０：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化５１】
2021510719.tif 000053
【０１２２】
ステップ１：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノンの合成
【化５２】
2021510719.tif 000054
【０１２３】
１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（ＩＩＩ）（４７．３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）及びヨウ素単体（２５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（４００ｍＬ）で希釈して、亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次に酢酸エチルで精製した（１００ｍＬ×４）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色固体である表題化合物（１８ｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
【０１２４】
ステップ２：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化５３】
2021510719.tif 000055
【０１２５】
０℃で、水素化ナトリウム（５ｇ，６０％の油分散液，１２５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン（１３．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を滴下した。上記混合液にプロピオン酸エチル（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を素早く加え、得た混合物を１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝５に調整した。反応液を酢酸エチルで精製した（５０ｍＬ×４）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色固体である表題化合物（１３ｇ，７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
【０１２６】
ステップ３：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化５４】
2021510719.tif 000056
【０１２７】
１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（４８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、７℃で１時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（２８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、得た混合物を室温に昇温して、一晩撹拌し続けた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注入し、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）、黄色固体である表題化合物（１５０ｍｇ，３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
【０１２８】
ステップ４：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化５５】
2021510719.tif 000057
【０１２９】
（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトン（５ｇ，１０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１０ｍＬ，９９％）を加え、室温で２４時間撹拌した。次に０℃で上記反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に緩やかに加え、塩化メチレン（１５０ｍＬ×３）で精製した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物を石油エーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体である表題化合物（４ｇ，８２％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．
【０１３０】
ステップ５：５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化５６】
2021510719.tif 000058
【０１３１】
（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（０．８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（３１２ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、次に塩化メチレンで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）、黄色固体である表題化合物（８０ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
【０１３２】
ステップ６：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化５７】
2021510719.tif 000059
【０１３３】
５−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝１／１０）、表題化合物（３８．１ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３４】
実施例１１：３−ブロモ−５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化５８】
2021510719.tif 000060
【０１３５】
ステップ１：５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化５９】
2021510719.tif 000061
【０１３６】
（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（０．８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（３１２ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、次に塩化メチレンで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）、黄色固体である表題化合物（１５０ｍｇ，２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
【０１３７】
ステップ２：３−ブロモ−５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化６０】
2021510719.tif 000062
【０１３８】
５−（３−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４８ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝１／１０）、表題化合物（３０ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３９】
実施例１２：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル及び５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシイソフタロニトリル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【化６１】
2021510719.tif 000063
【０１４０】
ステップ１：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル及び５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシイソフタロニトリル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【化６２】
2021510719.tif 000064
【０１４１】
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（２７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１４０°Ｃに加熱して３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物を分取−ＴＬＣにより分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝１／９）、表題化合物の混合物を得て、さらに分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１２ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
及び５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシイソフタロニトリル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．６ｍｇ，２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋＝３３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５７−９．５９（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１３：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル及び（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトンの合成
【化６３】
2021510719.tif 000065
【０１４３】
ステップ１：３−ジブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル及び（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトンの合成
【化６４】
2021510719.tif 000066
【０１４４】
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、次に塩化メチレンで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより分離して精製し、３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｍｇ，５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
及び（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ケトン（２５ｍｇ，１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），９．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４５】
実施例１４：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化６５】
2021510719.tif 000067
【０１４６】
ステップ１：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノンの合成
【化６６】
2021510719.tif 000068
【０１４７】
１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（ＩＩＩ）（４７．３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）及びヨウ素単体（２５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（４００ｍＬ）で希釈して、亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次に酢酸エチルで精製した（１００ｍＬ×４）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、黄色固体である表題化合物（１８ｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
【０１４８】
ステップ２：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化６７】
2021510719.tif 000069
【０１４９】
０℃で、水素化ナトリウム（５ｇ，６０％の油分散液，１２５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン（１３．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）を滴下した。上記混合液にプロピオン酸エチル（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を素早く加え、得た混合物を１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝５に調整した。反応液を酢酸エチルで精製した（５０ｍＬ×４）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色固体である表題化合物（１３ｇ，７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
【０１５０】
ステップ３：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化６８】
2021510719.tif 000070
【０１５１】
１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（６．２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリミジン−２−アミン（２．１１ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．５３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、得た混合物を室温で一晩撹拌して次に濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）、黄色固体である表題化合物（２．５ｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
【０１５２】
ステップ４：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ケトンの合成
【化６９】
2021510719.tif 000071
【０１５３】
０℃で、（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトン（２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（６ｍＬ，純度９９％）を緩やかに加えた。反応液を室温に昇温して１６時間撹拌した。反応液を氷に緩やかに注入し、０℃で重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を用いてｐＨを９に調整し、得た混合物を室温で１時間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体である表題化合物（１．４ｇ，７２％）を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．
【０１５４】
ステップ５：５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化７０】
2021510719.tif 000072
【０１５５】
（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ケトン（１．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５９８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（４４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（９４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合し、窒素ガス保護下、７５℃に加熱した後、１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチ反応させ、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈して、次にろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン（５０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体である表題化合物（９１０ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．
【０１５６】
ステップ６：３−ブロモ−５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化７１】
2021510719.tif 000073
【０１５７】
５−（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（９１０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６２７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次に水（２５ｍＬ）でクエンチ反応させた。反応液をろ過して、ろ過ケーキを水（３０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで精製し（３０ｍＬ×４）、有機相を濃縮させた。残留物とろ過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌し、ろ過して、ろ過ケーキを塩化メチレン（５０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮させて、次に、分取型ＴＬＣにより２回分離して精製し（メタノール／塩化メチレン＝０−１５％）、表題化合物（９００ｍｇ，７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５８】
実施例１５：３−ブロモ−５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化７２】
2021510719.tif 000074
【０１５９】
ステップ１：５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化７３】
2021510719.tif 000075
【０１６０】
（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ケトン（５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（２．１９ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃に加熱した後、１６時間撹拌した。反応液をメタノール（５０ｍＬ）に注入し、次にろ過して、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した（１０ｍＬ）。ろ液を収集して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（酢酸エチル）、黄色固体である表題化合物（５００ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．
【０１６１】
ステップ２：３−ブロモ−５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化７４】
2021510719.tif 000076
【０１６２】
５−（３−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５７４ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチ反応させた。反応液をろ過して、ろ過ケーキを分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（１７５ｍｇ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例１６：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトンの合成
【化７５】
2021510719.tif 000077
【０１６４】
ステップ１：４−アジド−３−ピリジンホルムアルデヒドの合成
【化７６】
2021510719.tif 000078
【０１６５】
４−クロロ−３−ピリジンホルムアルデヒド（１ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（４５９ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色固体である表題化合物（１ｇ，９５％）を得た。精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２１．
【０１６６】
ステップ２：Ｎ−（（４−アジドピリジン−３−イル）メチレン）エチルアミンの合成
【化７７】
2021510719.tif 000079
【０１６７】
４−アジド−３−ピリジンホルムアルデヒド（１ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（４ｍＬ，１Ｍの塩化メチレン溶液，４ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（５５１ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に混合し、室温で７時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色固体である表題化合物（１．２ｇ，９９％）を得た。精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−２８＋Ｈ］＋＝１４８．
【０１６８】
ステップ３：２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
【化７８】
2021510719.tif 000080
【０１６９】
Ｎ−（（４−アジドピリジン−３−イル）メチレン）エチルアミン（１．２ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、１０５℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）、黄色油状物である表題化合物（０．５５ｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．０．
【０１７０】
ステップ４：（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノールの合成
【化７９】
2021510719.tif 000081
【０１７１】
０℃及びアルゴンガス保護下、２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．３ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．２３ｍＬ，２Ｍ，２．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、４−メトキシベンズアルデヒド（２７８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を上記反応液に滴下した。得た混合液を室温に昇温して、１時間撹拌し続けた。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）、無色油状物である表題化合物（３４０ｍｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
【０１７２】
ステップ５：（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化８０】
2021510719.tif 000082
【０１７３】
０℃で、（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノール（０．３４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温して１６時間撹拌し、次に濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、白色固体である表題化合物（１８０ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．
【０１７４】
ステップ６：（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化８１】
2021510719.tif 000083
【０１７５】
０℃及び窒素ガス保護下、（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（２ｍＬ，１７％の塩化メチレン溶液）を加えた。反応液を室温に昇温して２日間撹拌した。次に０℃で上記反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に緩やかに加え、酢酸エチルで精製した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、白色固体である表題化合物（７８ｍｇ，９１％）を得た。精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．
【０１７６】
ステップ７：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ケトンの合成
【化８２】
2021510719.tif 000084
【０１７７】
０℃で、（２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（７２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に臭素水（１８６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温して２時間撹拌し続けた。反応液を濃縮させて、残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（８０ｍｇ，６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例１７：３−ブロモ−５−（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化８３】
2021510719.tif 000085
【０１７９】
ステップ１：３−ブロモ−５−（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化８４】
2021510719.tif 000086
【０１８０】
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）溶液にシアン化第一銅（３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を１１０℃に加熱して１２時間撹拌し、次に濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（６ｍｇ，６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５−９．７４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例１８：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化８５】
2021510719.tif 000087
【０１８２】
ステップ１：１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化８６】
2021510719.tif 000088
【０１８３】
０℃で、１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４．００ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油分散液，２．００ｇ，１８０．３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し続けた。プロピオン酸メチル（２．４２２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を４０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（３．９ｇ，９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
【０１８４】
ステップ２：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトンの合成
【化８７】
2021510719.tif 000089
【０１８５】
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリミジン−２−アミン（０．７２３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（２．５５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、７℃で２時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．１４９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を上記反応液に加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（６４０ｍｇ，３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．
【０１８６】
ステップ３：（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトンの合成
【化８８】
2021510719.tif 000090
【０１８７】
（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトン（６１０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１７％の塩化メチレン溶液，２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、褐色固体である表題化合物（１５０ｍｇ，２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
【０１８８】
ステップ４：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化８９】
2021510719.tif 000091
【０１８９】
０℃で、（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトン（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を室温に昇温して撹拌２時間次に濃縮させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（６０ｍｇ，６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例１９：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化９０】
2021510719.tif 000092
【０１９１】
ステップ１：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトンの合成
【化９１】
2021510719.tif 000093
【０１９２】
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン（１．５ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．７８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（１．９３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．１１１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を上記反応液に加え、得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離して精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状物である表題化合物（４００ｍｇ，２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
【０１９３】
ステップ２：（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトン
【化９２】
2021510719.tif 000094
【０１９４】
（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトン（４００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１７％の塩化メチレン溶液，２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液を水でクエンチ反応させ、次に酢酸エチルで精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を水で洗浄して（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、褐色固体である表題化合物（１００ｍｇ，２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．
【０１９５】
ステップ３：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化９３】
2021510719.tif 000095
【０１９６】
０℃で、（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトン（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応液を室温に昇温して２時間撹拌し、次に濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより分離して精製し、表題化合物（８．１ｍｇ，９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
【０１９７】
実施例２０：２，６−ジブロモ−４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノールの合成
【化９４】
2021510719.tif 000096
【０１９８】
ステップ１：２−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの合成
【０１９９】
０℃で、ピリミジン−２−アミン（９５０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（２．４７ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に入れて２５０−ｍＬ丸底フラスコに投入し、ヨードベンゼンジアセテート（３．８６ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑ）を添加した。得た溶液を室温で１５ｈ撹拌した。次に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチ反応させた。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で混合物のｐＨを約７に調整した。得た溶液を酢酸エチルで精製し（３ｘ１００ｍＬ）、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュ分取型ＨＰＬＣにより精製し、条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）：シリカゲルカラム；移動相：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜ＰＥ／ＥＡ＝１０／１（３０ｍｉｎ内）であった。１．４ｇ（５０％）の２−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを褐色固体として生成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：２８２、０．９５４ｍｉｎ
【０２００】
ステップ２：４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノールの合成
【０２０１】
化合物２（１３００ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を６０−ｍＬ密閉試験管に入れて、ＢＢｒ３（１８ｍｌ，１８ｍｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加した。生成した溶液を５０℃で６時間撹拌した。次に３０ｍＬの氷水を加えて反応をクエンチ反応させた。ＮａＨＣＯ３で混合物を約７に調整した。酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で生成した溶液を精製し、有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇ（８１％）の４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノールを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：２６８、０．８１６ｍｉｎ．
【０２０２】
ステップ３：２，６−ジブロモ−４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノールの合成
【０２０３】
４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノール（１３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２０−ｍＬ密閉試験管に入れて、Ｂｒ２（１８０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．２０ｅｑ）を添加した。得た溶液を室温で１２０ｍｉｎ撹拌した。生成した溶液を真空濃縮させた。分取型ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム，５ｕｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＡＮ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３６％Ｂ〜３７％Ｂ（７ｍｉｎ内）；２５４，２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．８２ｍｉｎであった。２２．８ｍｇ（１１％）の２，６−ジブロモ−４−（［２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル）フェノールを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２６、２．４９７ｍｉｎ．δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．５１（３Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（２Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ），９．４１（１Ｈ，ｄｄ）．
【０２０４】
実施例２１：（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【化９５】
2021510719.tif 000097
【０２０５】
ステップ１：（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【０２０６】
窒素ガス雰囲気下、０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート錯体（０．２８０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をヨードベンゼンジアセテート（３．７４ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（２ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、再度ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で順次洗浄した（２５ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、蒸発して粗生成物を得た。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）、（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（０．３５０ｇ，１１．４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６；アルカリ，ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．１２４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０７】
ステップ２：（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【０２０８】
窒素ガス雰囲気下、０℃で、三臭化ホウ素のトルエン溶液（１．５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）を（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、再度ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で順次洗浄した（２５ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、蒸発して粗生成物を得た。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）、（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（１２０ｍｇ，８３．３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２；アルカリ，ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．２８６ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ）．
【０２０９】
ステップ３：（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトンの合成
【０２１０】
窒素ガス雰囲気下、ＮＢＳ（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）に添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  ＯＢＤ  カラム  ３０＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ  ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＡＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：４７％Ｂ〜５７％Ｂ（７分間内）；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．１２ｍｉｎであった。期待化合物を含む画分を乾固するまで蒸発して（７−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ケトン（２５．２ｍｇ，１６．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０；酸，ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．５４８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），δ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１１】
実施例２２：３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化９６】
2021510719.tif 000098
【０２１２】
ステップ１：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノンの合成
【化９７】
2021510719.tif 000099
【０２１３】
実施例１０ステップ１の方法により１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノンを合成した。
【０２１４】
ステップ２：１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化９８】
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【０２１５】
１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を１００ｍＬ密閉試験管に入れた。混合物を氷浴にて撹拌した。０℃でＮａＨ（７．８７ｇ，１９９．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。生成した溶液を０℃で２時間撹拌し、次にプロピオン酸エチル（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチ反応させ（５０ｍＬ）ＥＡで精製した。有機層を乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，Ｒｆ＝０．５５）、期待される産物１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３．４４ｇ，１９％）を得た。
【０２１６】
ステップ３：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトンの合成
【化９９】
2021510719.tif 000101
【０２１７】
０℃で、１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３．８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びピリミジン−２−アミン（１．４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にヨードベンゼンジアセテート（４．６７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、次にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４６５ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応させて室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３で混合物をアルカリ化して、ＥＡで精製した。有機層を乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２：１，Ｒｆ＝０．４５）、期待される産物（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトン（１．６６ｇ，３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−４．０１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｔｔ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４０８，０．９２７ｍｉｎ．
【０２１８】
ステップ４：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリルの合成
【化１００】
2021510719.tif 000102
【０２１９】
（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（３−ヨード−４−メトキシフェニル）ケトン（１．６６ｇ，４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＣｕＣＮ（０．７２５ｇ，８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して、珪藻土でろ過した。ろ液を水に添加して、緑色固体を得た。固体を水で洗浄し、アセトニトリルにおいて結晶化させて、期待の産物５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（２８０ｍｇ，２２．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４０８，０．９２７ｍｉｎ．
【０２２０】
ステップ５：５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化１０１】
2021510719.tif 000103
【０２２１】
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＮａＳＥｔ（１．７６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応が完全に完了した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。混合物をろ過して、水でろ過ケーキを洗浄した。固体を乾燥させて、アセトニトリルにおいて結晶化させて、期待の産物５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ，４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：２９３，０．７９４ｍｉｎ．
【０２２２】
ステップ６：３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
【化１０２】
2021510719.tif 000104
【０２２３】
５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＡｃＯＨ溶液（２ｍＬ）にＢｒ２（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のＡｃＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応が完全に完了した。混合物を濃縮させ、アセトニトリルにおいて結晶化させた。固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＡＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％Ｂ〜８４％Ｂ（７分間内）、２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５ｍｉｎ）により精製し、期待の産物３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１６．３ｍｇ，８．５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１７−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３７１／３７３，０．８８７ｍｉｎ．
【０２２４】
実施例２３：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化１０３】
2021510719.tif 000105
【０２２５】
ステップ１：１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの合成：
【化１０４】
2021510719.tif 000106
【０２２６】
０℃で、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）にＮａＯＭｅ（３．１４ｇ，５８．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。添加終了後、完全に反応するまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で反応をクエンチ反応させ、酢酸エチルで反応混合物を精製した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去して、期待の産物１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１５ｇ，粗生成物）を得て、さらに精製せずにそのまま次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２７】
ステップ２：１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオンの合成
【化１０５】
2021510719.tif 000107
【０２２８】
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を１００ｍＬ密閉試験管に入れた。混合物を氷浴にて撹拌した。０℃でＮａＨ（１．４６ｇ，３６．６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌し、次にプロピオン酸エチル（１．８６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応をクエンチ反応させ、酢酸エチルで反応混合物を精製した。有機層を乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，Ｒｆ＝０．５）により精製し、期待の産物１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３．４ｇ）を得た。
【０２２９】
ステップ３：（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ケトンの合成
【化１０６】
2021510719.tif 000108
【０２３０】
０℃で、１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びピリミジン−２−アミン（１．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にヨードベンゼンジアセテート（３．５３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、次にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３５２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で反応混合物をアルカリ化し、得た混合物を酢酸エチルで精製した。有機層を乾燥させて濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２：１，Ｒｆ＝０．４５）、期待の産物（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（４２０ｍｇ，９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９−８．８５（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．５１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３５０，０．７９６ｍｉｎ．
【０２３１】
ステップ４：（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化１０７】
2021510719.tif 000109
【０２３２】
（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＮａＳＥｔ（３．４３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応が完全に完了した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物をろ過して、水でろ過ケーキを洗浄した。固体をＣ１８フラッシュカラムにより精製し、期待の産物（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（１１０ｍｇ，２８．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．３１（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２−９．１０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３３６，０．９２７ｍｉｎ．
【０２３３】
ステップ５：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトンの合成
【化１０８】
2021510719.tif 000110
【０２３４】
（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（１１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＡｃＯＨ溶液（２ｍＬ）をＢｒ２（７８．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のＡｃＯＨ溶液（０．２ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応が完全に完了した。反応混合物を濃縮させ、分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム；１００Å，５μｍ，１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：５０％Ｂ〜５０％Ｂ（７分間内）；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３ｍｉｎ）により精製し、期待の産物（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（３．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４１６，１．１５１ｍｉｎ．
【０２３５】
実施例２４：ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株中のｈＵＲＡＴ１に対する化合物の阻害の試験
１．細胞培養及び接種
１）．ｈＵＲＡＴ１を安定的に発現させたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞株を培養し、培地の組成は、ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎児血清＋５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８＋１％Ｐ／Ｓであった。
２）．細胞が８０％まで成長したときに、培地を捨てて、ＰＢＳを加えて細胞を１回洗浄し、次にトリプシン−ＥＤＴＡを加えて消化し、細胞が壁から脱着した時に培地を加え、ピペッティングして細胞を脱離させ、遠心分離して細胞を収集し、培地を加えてピペッティングして細胞懸濁液を得た。
３）．細胞密度を３×１０５／ｍｌに調整して、次に１００マイクロリットル／ウェルの量で９６ウェルの白色壁・透明底部付き細胞培養板に接種し、１２−２４時間培養した。
【０２３６】
２．化合物の調製
１）化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭ濃度の母液にし、次にＤＭＳＯで２ｍＭの開始濃度に希釈した。
２）９６ウェルプレートに、２ｍＭの開始濃度でＤＭＳＯを用いて４倍の比例希釈を行い、１０個の勾配とし、またそれぞれＱＣ化合物を設置し、それを１００×化合物プレートとした。
３）別の９６ウェルプレートに、Ｃｌ−ｆｒｅｅ  ＨＢＳＳ緩衝液を用いて、対応するウェルを１０倍希釈し、それを１０×化合物プレートとした。
４）次に、新しい９６ウェルプレートに４５μＬ／ウェルの０．１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−尿酸含有緩衝液及び５μＬ／ウェルの１０×希釈済み化合物を加え、それを１×化合物プレートとして使用に備えた。含まれるＤＭＳＯの濃度は１％であった。
【０２３７】
３．１４Ｃ−尿酸のｈＵＲＡＴ１を安定的に発現させた細胞での吸収
１）．９６ウェルプレート中の細胞が接着するまで培養されると、吸収試験を行った。
２）．２００マイクロリットル／ウェルの予熱された緩衝液で細胞を１回洗浄した。
３）．各ウェルを全て吸い取り、その直後、対応する化合物及び０．１μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ−尿酸を含む溶液５０マイクロリットル／ウェルを加えた。
４）．化合物を添加したプレートを３７℃のインキュベータで５分間インキュベートした。
５）．次に各ウェルに氷冷させた緩衝液を１５０マイクロリットル加えて吸収を停止した。緩衝液でウェルごとに３回洗浄した。洗浄中、できるだけ細胞の脱離を回避した。
６）．５０マイクロリットル／ウェルの分解液を全てのウェルに加えて、振とう器に入れて９００ｒｐｍの速度で５分間振とうさせた。
７）．１５０マイクロリットル／ウェルのシンチレーション液Ｍｉｃｒｏｓｉｎｔ４０を全てのウェルに加えて、９００ｒｐｍの速度で５分間振とうさせた。
８）．最後に、マイクロウェルプレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）機器に送って放射活性を測定した。
【０２３８】
４．データ処理
データを分析し、ＸＬ−ｆｉｔソフトウェアを用いてプレートのＱＣ及び各化合物のＩＣ５０を計算した。結果を表１に示した。
【０２３９】
実験結果から明らかなように、これら化合物はＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞中のｈＵＲＡＴ１輸送尿酸に対して良好な阻害効果を有し、大部分の化合物の阻害効果がベンズブロマロンよりも優れた。
【０２４０】
実施例２５：ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株中のＯＡＴ１／ＯＡＴ３ターゲットに対する化合物の阻害の試験 
１．試薬及び消耗品
【０２４１】
【表１】
2021510719.tif 000111
【０２４２】
２．培地及び溶液
解凍培地：９０％ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１Ｘ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、４℃で保存して使用に備えた。
細胞培地：９０％ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１Ｘ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ、４℃で保存して使用に備えた。
５Ｘ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ：１瓶のＭａｔｒｉｇｅｌを４℃で一晩放置して溶融し、冷たいＤＭＥＭで５００ｍＬに希釈し、分注して４℃で保存して使用に備えた。
Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液：４８７．５ｍＬ  ＨＢＳＳ緩衝液＋１２．５ｍＬ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＥＳの最終濃度を２５ｍＭとし、実験前に調製した。
３０ｍＭプロベネシド：２ｍｇ粉末を２３３．６２μＬ  １００％ＤＭＳＯに溶解し、分注して−２０℃で保存して使用に備えた。
３０ｍＭベンズブロマロン：２ｍｇ粉末を１５７．２０μＬ  １００％ＤＭＳＯに溶解し、分注して−２０℃で保存して使用に備えた。
１ｍＭ  ６−カルボキシフルオレセイン（分子量３７６．３２）：０．３７６３ｍｇ粉末を１ｍＬ  Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液に溶解した。分注して４℃で遮光下保存した。
【０２４３】
３．器具
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能ディスクアナライザー（パラメータは次のように設定される）
要求されるフィルタ：
励起波長：４８５ｎｍ
発振波長：５９０ｎｍ
励起カットフィルタ：５０５ｎｍ
【０２４４】
４．実験プロセス
５．１  細胞培養
１）細胞解凍
解凍対象となる細胞を液体窒素タンクから素早く取り出し、３７℃の水浴にて絶えずに揺れて、全て溶解した。素早く細胞懸濁液を予熱された培地に入れて、遠心機に投入し、１０００回転／分で５分間遠心処理した。遠心管を取り出し、上澄み液を捨てて、遠心管内へ新鮮な予熱培地を加え、細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液を１００ｍｍ培養皿に加えて、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
２）継代
細胞が培養皿の８０〜９０％まで成長すると、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡで細胞を消化し、新しい培地を用いて細胞を再懸濁させ、通常、２〜３日間ごとに１：３〜１：５で継代した。
【０２４５】
５．２  実験
１日目  細胞プレーティング
１）細胞プレートプレコート
細胞消化処理前、３８４ウェル細胞プレートに５×Ｍａｔｒｉｇｅｌ  ５μＬ／ｗｅｌｌを加え、３７℃のインキュベータにて３０分間インキュベートした。
２）プレーティング
消化して細胞沈殿を収集しカウントし、培地を用いて１×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて１ウェルあたり６０μＬで、プレコートされた細胞プレートに加え、細胞密度を６ｘ１０４ｃｅｌｌ／ウェルとし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２４６】
２日目  反応検出
３）Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液調製
実験当日に、実験に必要な使用量で新しい緩衝液を調製した。
【０２４７】
４）化合物の準備（ＥＣＨＯ使用）
ＰｌａｔｅＭａｐに従って３個の母液濃度を用いて曲線の１１個の濃度を作製した。３個の濃度はそれぞれ、３０ｍＭ、０．３ｍＭ、０．００３ｍＭであり、３個の濃度は全てＤＭＳＯで調製した。ＥＣＨＯの詳細な情報は下表に示される。
【０２４８】
【表２】
2021510719.tif 000112
【０２４９】
５）６ｕＭ  ６−カルボキシフルオレセイン及び化合物混合液の調製
実験の使用量に応じて、Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液で１ｍＭ  ６−カルボキシフルオレセインを希釈して、６μＭ  ６−カルボキシフルオレセイン希釈液を得て、次にＣｏｍｂｉを用いて６μＭ  ６−カルボキシフルオレセイン希釈液をＥＣＨＯにより準備された化合物プレートに加え、１ウェルあたり３０μＬとし、６−カルボキシフルオレセインと化合物の混合液を得て、遮光箇所で保管して使用に備えた。このとき、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。
６）プレート洗浄
一晩インキュベートした細胞プレートを取り出し、培地を注意深く取り除き、次に各ウェルに室温の８０  μＬ  Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液を加えて３回洗浄し、洗浄終了後、各ウェルに２０  μＬ  Ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液を加えた。
７）化合物添加
Ｂｒａｖｏを用いて、ステップ５で調製した６μＭ６−ＣＦと化合物の混合液を２０μＬ／ウェルで細胞プレートに移し、４００ＲＭＰで１分間遠心処理し、次に遮光下、室温で１０分間反応させた。このとき、６−ＣＦの濃度は３μＭになり、化合物の濃度は最終濃度になり、ＤＭＳＯの濃度は１％になった。
８）プレート洗浄
１ウェルあたり予冷されたＵｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ緩衝液８０μＬを用いて細胞プレートを３回洗浄し、吸収されていない遊離した６−ＣＦを除去した。
９）プレートリーディング
Ｅｎｖｉｓｉｏｎにてプレートをリーディングし、データを収集して記録し、処理してＩＣ５０を計算した。
【０２５０】
５．３データ分析
各細胞プレートのＨＰＥ及びＺＰＥの蛍光信号値から該細胞プレートの各ウェル中の化合物の阻害率（％）を算出した。ＨＰＥは高濃度の陽性化合物（４００μＭプロベネシド）を含有し、１００％阻害対照であり、ＺＰＥはいずれの化合物を含まず、化合物溶媒としてのＤＭＳＯ（１％ＤＭＳＯ）だけがあり、０％阻害対照であった。
【０２５１】
阻害率の計算式：
阻害％＝１００−（Ｉ化合物−ＩＨＰＥ）／（ＩＺＰＥ−ＩＨＰＥ）×１００
【０２５２】
ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて図を作製し、化合物のＩＣ５０値を計算した。陽性化合物のＩＣ５０値も各実験の品質を評価する標準の１つである。結果を表１に示した。
【０２５３】
結果から明らかなように、大部分の化合物のＯＡＴ１／３に対する選択性はベンズブロマロンよりも優れた。
【０２５４】
【表３】
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【０２５５】
実施例２６：ヒト初代正常肝細胞に対する化合物の細胞毒性の試験
試験材料の名称及び由来：
ヒト初代肝細胞はＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ．社から購入し（ｌｏｔ：ＡＫＢ／Ｓ１３９１）、インビトロヒト初代細胞培地の成分及びサプライヤーは以下のとおりである。
【０２５６】
【表４】
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【０２５７】
実験方法
１．冷凍保管したヒト初代肝細胞を解凍して、１０％ＦＢＳ含有培地に再懸濁させ、８×１０４／ウェルの細胞数で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに入れて一晩培養した。
２．１０％ＦＢＳ含有培地を用いてさまざまな濃度勾配の試験化合物又は対照医薬品であるベンズブロマロンを調製し、１００μＬ／ウェルで加えて、試験化合物ウェル又は対照医薬品ウェルとし、１００μＬ／ウェルで１０％ＦＢＳ含有培地を加えて陰性対照ウェルとした。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに入れて４８ｈ培養した。
３．ヒト初代肝細胞をそれぞれＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、１００μＬ／ウェルでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、細胞のないウェルに１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて、空白対照ウェルとした。９６ウェルプレートをｐｌａｔｅ  ｓｈａｋｅｒにて５分間振とうさせ、次に室温で１０分間放置した。
４．Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ４（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光値を読み取った。試験化合物ウェルの化学発光値はＦ（試験化合物）、空白対照ウェルの化学発光値はＦ（空白対照）、陰性対照ウェルの化学発光値はＦ（陰性対照）で表された。以下の式によりさまざまな医薬品濃度での細胞生存率を計算し、濃度ごとに測定を３回繰り返し、平均値及び標準偏差を得た。
【０２５８】
【数１】
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【０２５９】
５．Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈソフトウェアを用いて、試験化合物のヒト初代肝細胞に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）をそれぞれ算出した。
【０２６０】
結果を表２に示した。結果から明らかなように、全ての化合物は、ヒト初代肝細胞に対する生長阻害がベンズブロマロンよりもはるかに弱く、それは、その肝臓毒性がベンズブロマロンよりもはるかに低いことを示した。
【０２６１】
【表５】
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【０２６２】
実施例２７：ＣＹＰ２Ｃ９に対する化合物の酵素阻害作用の評価
実験は１００ｍＭリン酸塩緩衝液にて行われ、全体積が２００μＬであった。反応系中のミクロソームの濃度は０．２５ｍｇ／ｍＬ、試験化合物の濃度は１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、０μＭ、ＣＹＰ２Ｃ９特異性プローブ基質及び濃度は１０μＭジクロフェナクであった。インキュベート系を３７℃の恒温振とう器において５分間プレインキュベートし、ＮＡＤＰＨ発生系（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース６−リン酸、０．４Ｕ／Ｌグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有）を加えて反応させ始めた。１０ｍｉｎインキュベートした後、等体積のアセトニトリルを加えて反応を停止し、ボルテックスさせ、１３０００ｒｐｍで遠心分離し、上澄みをＬＣ−ＭＳ−ＭＳサンプルとして代謝産物の生成量を測定した。ＣＹＰ２Ｃ９によるジクロフェナクの特異的代謝産物はパラ４−ヒドロキシジクロフェナクであった。ＣＹＰ２Ｃ９特異的阻害剤はスルファフェナゾールを用いた。本実験では、最終的にはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍｓｍ  ５．０により分析し、半数阻害濃度ＩＣ５０値を計算した。
【０２６３】
上記実験方法によれば、本発明の実施例４、５、１４、２０、２１の化合物は、各種ＣＹＰ酵素に対して全て阻害が弱く又は阻害がなく、そのＩＣ５０が全てベンズブロマロンより高かった。
【０２６４】
実施例２８：ヒト及びラットの肝細胞インキュベート系における化合物の代謝産物の検討
１．ストック液及びワーク液の調製
ストック液：適量の試験品粉末を量り、ＤＭＳＯ又はほかの適切な溶媒を加えて、溶解した後、均一に混合し、濃度１０ｍＭのストック溶液を得て、４℃の冷蔵庫に保管して使用に備えた。
ワーク液：１０ｍＭのストック液をアセトニトリルで１ｍＭに希釈してワーク液とし、均一に混合し、使用に備えた。
【０２６５】
２．細胞解凍分離液（Ｔｈａｗｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｉ）の調製
Ｗｉｌｌｉａｍｓ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅ、グルタミン酸塩、ＨＥＰＥＳ、ウシ胎児血清タンパク質、ヒト組換えインスリン、デキサメタゾン及び細胞分離液（ＰｅｒｃｏｌｌＴＭ）を７００：１０：１５：５０：１：０．１：３００の割合で混合して使用に備えた。
【０２６６】
３．停止液の調製
０．１％ギ酸を含むアセトニトリル溶液を調製して停止液とし、４℃の冷蔵庫に保管して使用に備えた。
【０２６７】
４．肝細胞懸濁液の分離及び調製
凍結保存した肝細胞を取り出し、３７℃水浴で解凍した後（約９０ｓ）、予熱された細胞分離液に素早く注入し、細胞分離液で残留肝細胞を洗浄し、合わせて均一に混合し、室温下、遠心力１００×ｇで５ｍｉｎ遠心分離した。上澄み液を捨てて、沈殿を予熱されたＷｉｌｌｉａｍ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅで肝細胞を再懸濁させた。２０μＬ肝細胞懸濁液に１００μＬ  ０．４％トリパンブルーを加え染色し、細胞を計数し、細胞生存率が７０％より大きいことが必要であった。Ｗｉｌｌｉａｍ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅを用いて肝細胞密度を１．２５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬにした。
【０２６８】
５．サンプルのインキュベート及び処理
１）試験品のワーク液を３７℃の恒温インキュベータに入れて１０分間プレインキュベート（予熱）した後、ピペットを用いて２μＬのワーク液（１ｍＭ）を取り、濃度１．２５×１０６細胞／ｍＬの肝細胞懸濁液１６０μＬを含む細胞培養プレートに加えて均一に混合し、次に３８μＬ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅを加えて、均一に混合した後、インキュベータに入れてインキュベートし、計時を始めた（インキュベート総体積２００μＬ）。空白対照サンプルでは、ワーク液を４０μＬ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅに変更した。０分間のサンプルには、４００μＬアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）を加えた後、ワーク液及びＷｉｌｌｉａｍｓ’  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅを加えた。
２）１８０分間インキュベートした後、恒温インキュベータからインキュベートサンプルを取り出し、細胞生存率を測定した後、４００μＬアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）溶液を加えて反応を停止した。
３）反応停止後、シェーカーに入れて３００回転／分の速度で１０分間振とうさせ、次に少なくとも１００００×ｇの遠心力で少なくとも１０分間遠心分離した。遠心分離後、全ての上澄み液を遠心管に移し、窒素ガスで吹き干した。
４）残留物を適切な溶液で再溶解し、室温下、少なくとも１００００×ｇの遠心力で少なくとも１５分間遠心分離し、上澄み液をサンプル分析板に移してＬＣ−ＭＳ分析を行った。
５）７−エトキシクマリン（３０μＭ）の実験方法は試験品と同様であった。陽性対照サンプルに目標代謝産物が検出された場合にのみ、試験品をインキュベートしたサンプルは代謝産物の分析同定に用いられる。さもないと、上記実験は改めて行われる。
【０２６９】
６．データの収集及び分析
１）データの収集
ＵＰＬＣ−ＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ）−Ｑ−Ｅ  Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）又はＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＰＤＡ−Ｑ／ＴＯＦにおいてＬＣ−ＭＳｎ（ｎ＝１−２）分析方法を確立し、異なる質量スペクトル走査モード（ＭＳＥ及びＭＳ２）及びＵＶ全波長（１９０−５００ｎｍ）を用いて走査して、サンプルについてデータを収集した。
２）データの分析
ＭｅｔａｂｏＬｙｎｘ又はＣｏｍｐｏｕｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ  ソフトウェアを用いて、収集した質量スペクトルデータを処理した。試験品の化学構造に応じて適切なパラメータを設定して、潜在的な代謝産物をスクリーニングした。
ソフトウェアで処理されたデータについて、試験品に関連する代謝産物をさらにスクリーニングした。
さまざまな種の肝ミクロソームによる代謝産物を総合的に分析し、各代謝産物の紫外線積分ピーク面積の相対百分率を提供した。
試験品（親薬）と代謝産物のフラグメントの比較分析により、代謝産物の可能な構造を推定した。
ラット及びヒトの肝細胞代謝産物を同定したところ、テストされた実施例４、５、１４、２０、２１の化合物のいずれにも、ベンズブロマロンが体内で代謝されて生じる毒性代謝産物が検出されなかった。
【０２７０】
実施例２９：化合物の生体内薬物動態学
ラットの体内での化合物の医薬品薬物動態学の検討方法：
１．雄ＳＤラットを購入した後、動物部屋で７日間適応飼育した。
２．ＳＤラット６匹を２群にランダムに分け、１群３匹とし、１群は強制的胃内投与用、別の１群は尾静脈注射投与用であった。強制的胃内投与群のラットは、投与前に一晩断食させた。
３．ラットへ投与した後、眼窩静脈叢から採血する方法で採血し、各採血時間点での採血量は約２００μｌであった。
４．収集した血液サンプルを４℃、１２０００ｒｐｍの回転数で５分間遠心分離し、次に上層血漿サンプルを収集し、テストまで−２０℃の冷蔵庫に保管した。
５．実験操作のまとめ
【０２７１】
【表６】
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【０２７２】
６．ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ：液相Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（ＵＳＡ）及び質量スペクトル５５００  Ｑ  Ｔｒａｐ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ／ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ）又はＨＰＬＣ−ＭＳ￥ＭＳ：液相Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ（ＵＳＡ）及び質量スペクトルＡＰＩ  ４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ／ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ））を用いて、血漿中の化合物の濃度を検出した。
【０２７３】
薬物動態学専用ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（型番：ＰｈｏｅｎｉｘTM  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）  ６．１メーカー：Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて薬物動態学のパラメータを算出した。（Ｐｈｏｅｎｉｘ  １．１  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ：ｐ２５１−ｐ３００）
【０２７４】
上記の実験方法により本発明で測定された実施例４、５、１４、２０、２１の化合物は全て優れたバイオアベイラビリティ（＞３０％）を示した。
【国際調査報告】
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