(57)【要約】本発明は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する抗体を特徴とする。これらの抗ＦｃＲｎ抗体は、例えば、対象における自己抗体の除去を促進するため、対象における抗原提示を抑制するため、免疫応答を遮断するため、例えば、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を遮断するため、および対象における免疫疾患（例えば、自己免疫疾患）を治療するために有用である。これらの抗ＦｃＲｎ抗体は、例えば、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行を低減させるため、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させるため、および胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療するためにも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、
2021506786.tif 000186
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000187
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、
2021506786.tif 000188
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000189
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、方法。
【請求項２】
前記抗体が、抗体Ｎ０２６のＫＤ以下のＫＤでヒトＦｃＲｎに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000190
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000191
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000192
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000193
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000194
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列ＤＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000195
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000196
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000197
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列ＮＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000198
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000199
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000200
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000201
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000202
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000203
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000204
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有する危険性を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の溶血性疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、先天性心ブロックである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
治療が流産の危険性を低減させる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000205
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000206
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000207
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：１７）を含み、
Ｘ１が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
Ｘ２が、疎水性アミノ酸であり、
Ｘ３が、極性アミノ酸であり、
Ｘ４が、極性または酸性のアミノ酸であり、
Ｘ５が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
Ｘ６が、疎水性アミノ酸であり、
Ｚ１が、極性または酸性のアミノ酸であり、
Ｚ２が、極性または疎水性のアミノ酸であり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、塩基性アミノ酸であり、
Ｚ５が、疎水性または塩基性のアミノ酸であり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨであり、かつ
前記抗体が、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤでヒトＦｃＲｎに結合する、方法。
【請求項１６】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000208
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000209
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000210
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、
2021506786.tif 000211
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000212
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、
2021506786.tif 000213
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000214
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有する危険性を有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の溶血性疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害が、先天性心ブロックである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
治療が流産の危険性を低減させる、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、配列
2021506786.tif 000215
を有するＣＤＲ  Ｌ１、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を有するＣＤＲ  Ｌ２、および配列ＳＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）を有するＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびにＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000216
を含み、かつ
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含み、かつ
Ｚ１が、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、かつ
Ｚ３が、Ｇ、ＳまたはＡである、方法
【請求項２６】
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000217
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記重鎖が、
2021506786.tif 000218
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記重鎖が、
2021506786.tif 000219
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記重鎖が、
2021506786.tif 000220
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記重鎖が、
2021506786.tif 000221
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記重鎖が、
2021506786.tif 000222
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000223
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000224
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項３３】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000225
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000226
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項３４】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000227
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000228
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項３５】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000229
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000230
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項３６】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000231
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000232
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項３７】
前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか１つの配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む、請求項２７〜３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換Ｎ２９７Ａをさらに含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項４０】
前記抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換Ｄ３５５ＥおよびＬ３５７Ｍをさらに含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項４１】
前記抗体が、以下のアミノ酸置換：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してＡ２３Ｖ、Ｓ３０Ｒ、Ｌ８０Ｖ、Ａ８４Ｔ、Ｅ８５Ｄ、Ａ９３Ｖ、ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対してＱ３８Ｈ、Ｖ５８Ｉ、およびＧ９９Ｄ、のうちのいずれか一つ以上をさらに含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項４２】
前記抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、残基４４６にＣ末端リジンを含まない、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項４３】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000233
の配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000234
の配列を含む、方法。
【請求項４４】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000235
の配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000236
の配列を含む、方法。
【請求項４５】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000237
の配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000238
の配列を含む、方法。
【請求項４６】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000239
の配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000240
の配列を含む、方法。
【請求項４７】
胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖が、
2021506786.tif 000241
の配列を含み、かつ
前記重鎖が、
2021506786.tif 000242
の配列を含む、方法。
【請求項４８】
胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000243
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000244
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000245
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項４９】
胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項５０】
胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項５１】
前記妊娠中の対象、前記妊娠中の対象の胎児、および／またはそれらの組み合わせを治療する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000246
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000247
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000248
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項５３】
自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項５４】
自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項５５】
前記自己免疫障害が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療が、流産／胎児の喪失の危険性を低減させる、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域とを含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000249
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000250
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000251
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項５８】
自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項５９】
自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法であって、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項６０】
前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療が、流産／胎児の喪失の危険性を低減させる、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、投与される前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000252
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000253
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000254
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項６３】
対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、投与される前記抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項６４】
対象における抗体の異化を亢進させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、投与される前記抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項６５】
抗体の異化を亢進させることが、病原性抗体の異化を亢進させることを含む、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記病原性抗体が、母親、胎児、または母親と胎児との両方に対して病原性である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記病原性抗体がＩｇＧ抗体である、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗体が、前記妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を引き起こす、請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害が、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000255
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000256
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000257
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項７１】
対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項７２】
対象における自己抗体を減少させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項７３】
対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000258
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000259
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000260
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項７４】
対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項７５】
対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項７６】
前記免疫応答が、前記対象における急性または慢性の免疫応答である、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記急性免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記急性免疫応答が、特発性血小板減少性紫斑病によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記急性免疫応答が、尋常性天疱瘡によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記急性免疫応答が、劇症型抗リン脂質抗体症候群によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記急性免疫応答が、視神経脊髄炎によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記急性免疫応答が、抗体介在性拒絶反応によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記急性免疫応答が、重症筋無力症によって活性化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群より選択される医学的状態によって活性化される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８５】
前記慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎によって活性化される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が自己免疫疾患を有する、請求項７６に記載の方法。
【請求項８７】
前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記自己免疫疾患が、温式自己免疫性溶血性貧血である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記自己免疫疾患が、抗因子抗体である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記自己免疫疾患が、ヘパリン起因性血小板減少症である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記自己免疫疾患が、感作移植である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000261
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000262
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000263
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項９３】
妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項９４】
妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項９５】
胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000264
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000265
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000266
を含み、
前記ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含み、
Ｘ１が、Ｔ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２が、ＬまたはＩであり、
Ｘ３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、
Ｘ４が、Ｑ、Ｅ、またはＮであり、
Ｘ５が、Ｃ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、
Ｘ６が、ＡまたはＶであり、
Ｚ１が、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、
Ｚ２が、ＳまたはＡであり、
Ｚ３が、Ｇ、Ｓ、またはＡであり、
Ｚ４が、ＫまたはＲであり、
Ｚ５が、Ｉ、Ｌ、またはＨであり、かつ
Ｚ６が、Ｇ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである、方法。
【請求項９６】
胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、方法。
【請求項９７】
胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法であって、妊娠中の対象に抗体を投与することを含み、前記抗体が軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、方法。
【請求項９８】
前記ウイルス性疾患が、αウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスＢ感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、ＢＫパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記妊娠中の対象が、前記妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有するか、またはそれを有する危険性を有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記医学的状態が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記妊娠中の対象が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記妊娠中の対象から得られた生体試料において、免疫疾患に関連する抗体が検出される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記生体試料が血液試料または尿試料である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記生体試料が血液試料である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
投与される前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
投与される前記抗体が、ＩｇＧ１である、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
投与される前記抗体が、λ軽鎖を含む、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
投与される前記抗体が非グリコシル化抗体である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記胎児または新生児が貧血の発症の危険性を有する、請求項１〜９および１２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
投与される前記抗体がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４（ＮＯ２７）を含む、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
胎児および新生児の同種免疫障害および／もしくは自己免疫障害を治療するためまたはその発症の危険性を低減するための方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を有する軽鎖とＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体（Ｎ０２７）を含む組成物を妊婦に投与することを含む、方法。
【請求項１１２】
前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて３０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて１５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整されない、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記組成物が少なくとも隔週で投与される、請求項１１１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記組成物が隔週で投与される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記組成物が少なくとも毎週投与される、請求項１１１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記組成物が毎週投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
投与が妊娠第１三半期に開始される、請求項１１１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
投与が妊娠第２三半期に開始される、請求項１１１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
投与が妊娠第３三半期に開始される、請求項１１１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
投与経路が静脈内である、請求項１１１〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記妊婦が重度の胎児貧血の産科歴を有する、請求項１１１〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記妊婦が、上昇した抗ＲｈＤ、抗Ｒｈｃ、または抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１１１〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記妊婦が、上昇した抗Ｒｈｃまたは抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記妊婦が、抗Ｌｕａ、Ｌｕｂ、Ｂｇ、Ｋｎａ、Ｙｔａ、Ｅ．ｃ．Ｋ．Ｃｗ、Ｆｙａ、ｃＥ、ｃｅ、Ｄ、Ｃｅ、ｃＥ、Ｋ、Ｋｐａ、Ｋｐｂ、Ｆｙａ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｆｙ、Ｊｋａ．Ｄｉｅｇｏ、Ｐ、およびＭｉａ／Ｍｕｒからなる群より選択される１つ以上の抗体について上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１１１〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記妊婦が、重度の胎児貧血または在胎２４週以前での死産の産科歴、および上昇した抗Ｄまたは抗Ｋｅｌｌ  ＩｇＧ同種抗体力価を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している、請求項１１１〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記初回投与が妊娠１２〜１６週である、請求項１１１〜１１９および１２３〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記初回投与が妊娠１４週である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
胎児および新生児の同種免疫障害および／もしくは自己免疫障害を治療するためまたはその発症の危険性を低減するための方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を有する軽鎖とＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体（Ｍ２８１）を含む組成物を妊婦に投与することを含み、Ｍ２８１の投与が在胎齢３４週の後に終了する、方法。
【請求項１３２】
ＩＶＩＧが、Ｍ２８１投与の終了後かつ出生前に前記妊婦に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
ＩＶＩＧが、出生の４０〜１００時間前に前記妊婦に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
Ｍ２８１の投与が、在胎３５週の後に終了する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｍ２８１の投与が、在胎３６、３７、または３８週の前に終了する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
ＩＶＩＧが、前記妊婦の体重に基づいて２００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて３０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３８】
前記抗体が、前記妊婦の体重に基づいて１５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３９】
前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整されない、請求項１３７または１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記用量が、投与当たりの用量であり、初回投与時の前記妊婦の体重に基づいており、かつ前記妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される、請求項１３７または１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
前記組成物が少なくとも隔週で投与される、請求項１３１〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記組成物が隔週で投与される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記組成物が少なくとも毎週投与される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
前記組成物が毎週投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４５】
投与が妊娠第１三半期に開始される、請求項１３１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
投与が妊娠第２三半期に開始される、請求項１３１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
投与が妊娠第３三半期に開始される、請求項１３１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記投与の経路が静脈内である、請求項１３１〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記妊婦が、重度の胎児貧血の産科歴を有する、請求項１３１〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記妊婦が、上昇した抗ＲｈＤ、抗Ｒｈｃ、または抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１３１〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記妊婦が、上昇した抗Ｒｈｃまたは抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記妊婦が、抗Ｌｕａ、Ｌｕｂ、Ｂｇ、Ｋｎａ、Ｙｔａ、Ｅ．ｃ．Ｋ．Ｃｗ、Ｆｙａ、ｃＥ、ｃｅ、Ｄ、Ｃｅ、ｃＥ、Ｋ、Ｋｐａ、Ｋｐｂ、Ｆｙａ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｆｙ、Ｊｋａ．Ｄｉｅｇｏ、Ｐ、およびＭｉａ／Ｍｕｒからなる群より選択される１つ以上の抗体について上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する、請求項１３１〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記妊婦が、重度の胎児貧血または在胎２４週以前での死産の産科歴、および上昇した抗Ｄまたは抗Ｋｅｌｌ  ＩｇＧ同種抗体力価を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している、請求項１３１〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記初回投与が妊娠１２〜１６週である、請求項１３１〜１４４および１４９〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記初回投与が妊娠１４週である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
投与が妊娠第１三半期に開始される、請求項１３１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
胎児および新生児の同種免疫障害および／もしくは自己免疫障害を治療するためまたはその発症の危険性を低減するための方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を有する軽鎖とＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む抗体（Ｍ２８１）を含む組成物を妊婦に投与することを含み、Ｍ２８１の投与が、少なくとも出生の１週前に終了する、方法。
【請求項１５８】
Ｍ２８１の投与の終了後１〜１５日でＩＶＩｇの投与が開始される、請求項１３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
治療用タンパク質、例えば、治療用抗体は、免疫疾患を有する患者に対して急速に臨床的に重要な薬剤クラスとなっている。多数の自己免疫疾患および同種免疫疾患は、病原性抗体によって媒介される。免疫疾患を治療する新規な方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する新規抗体を特徴とする。これらの抗ＦｃＲｎ抗体は、例えば、対象における自己抗体の除去を促進するため、対象における抗原提示を抑制するため、免疫応答を遮断するため、例えば、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を遮断するため、または対象における免疫疾患（例えば、自己免疫疾患）を治療するために有用である。
【０００３】
一態様では、本発明は、ヒトＦｃＲｎに結合する単離された抗体を特徴とする。単離された抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、及び（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含有し、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、
2021506786.tif 000002
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000003
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ１が、
2021506786.tif 000004
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000005
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、かつＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む。
【０００４】
いくつかの実施形態では、抗体は、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｎ０２２、Ｎ０２３、Ｎ０２４、Ｎ０２６、またはＮ０２７の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体のＦｃ領域と同じＦｃ領域を有する抗体のＫＤ  以下のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。別の態様では、本発明は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、および（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む単離抗体を特徴とし、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１は、
2021506786.tif 000006
の配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ２は、ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）の配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ３は、
2021506786.tif 000007
の配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ１は、Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）の配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ２は、
2021506786.tif 000008
の配列を含み、かつＣＤＲ  Ｈ３は、ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）の配列を含み、ここで、Ｘ１は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｘ２は疎水性アミノ酸であり、Ｘ３は極性アミノ酸であり、Ｘ４は極性または酸性のアミノ酸であり、Ｘ５は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｘ６は疎水性アミノ酸であり、Ｚ１は極性または酸性のアミノ酸であり、Ｚ２は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４は塩基性アミノ酸であり、Ｚ５は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならびにＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨであり、かつここで、抗体がヒトＦｃＲｎを、Ｎ０２６の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、さらに比較される抗体と同じＦｃ領域を有する抗体のＫＤ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩである。その他の実施形態では、Ｘ２はＬまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ３  はＳ、Ｎ、またはＴである。さらなるその他の実施形態では、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹである。いくつかの実施形態では、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮである。さらなる実施形態では、Ｚ２はＳまたはＡである。いくつかの実施形態では、Ｚ４はＫまたはＲである。さらにその他の実施形態では、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨである。
【０００６】
別の態様では、本発明は、
2021506786.tif 000009
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、及び
2021506786.tif 000010
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３を含む、軽鎖可変領域と、Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000011
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含む、重鎖可変領域とを含有する単離抗体を特徴とし、ここで、Ｚ１がＴ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２がＳまたはＡであり、かつＺ３がＧ、Ｓ、またはＡである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
2021506786.tif 000012
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000013
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３、ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000014
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
2021506786.tif 000015
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000016
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３、ＤＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000017
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含有する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、単離抗体が、
2021506786.tif 000018
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000019
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３、ＮＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000020
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含有する。
【００１０】
他の実施形態では、単離抗体が、
2021506786.tif 000021
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000022
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３、ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000023
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含有する。
【００１１】
さらに他の実施形態では、単離抗体が、
2021506786.tif 000024
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を有するＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000025
の配列を有するＣＤＲ  Ｌ３、ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000026
の配列を有するＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を有するＣＤＲ  Ｈ３を含有する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の軽鎖は、
2021506786.tif 000027
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000028
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１４】
他の実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000029
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１５】
他の実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000030
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000031
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１７】
他の実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000032
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000033
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000034
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000035
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000036
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００２０】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000037
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000038
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００２１】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000039
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000040
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000041
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000042
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、本発明の単離抗体の軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体はさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。
【００２５】
他の実施形態では、単離抗体はさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸置換Ｄ３５５Ｅ、およびＬ３５７Ｍを含む。
【００２６】
他の実施形態では、本発明の単離抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含む：  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してＡ２３Ｖ、Ｓ３０Ｒ、Ｌ８０Ｖ、Ａ８４Ｔ、Ｅ８５Ｄ、Ａ９３Ｖ、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対してＱ３８Ｈ、Ｖ５８Ｉ、およびＧ９９Ｄ。
【００２７】
さらに他の実施形態では、本発明の単離抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、残基４４６にＣ末端リジンを含有しない。
【００２８】
いくつかの実施形態では、上記のいずれかの態様の抗体は、Ｎ０２２、Ｎ０２３、Ｎ０２４、Ｎ０２６、もしくはＮ０２７の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつまた、比較される抗体のＦｃ領域と同じＦｃ領域を有する抗体のＫＤ以下のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。例えば、特定のＫＤアッセイでは、抗体のＫＤは、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満である。
【００２９】
本明細書に記載される任意の単離抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）に割り当てられたアミノ酸位置は、ＫａｂａｔのＥＵインデックス（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））に従って定義される。
【００３０】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000043
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000044
の配列を含む。
【００３１】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000045
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000046
の配列を含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000047
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000048
の配列を含む。
【００３３】
別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000049
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000050
の配列を含む。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000051
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000052
の配列を含む。
【００３５】
上記のいずれかの態様のいくつかの実施形態では、本発明の単離抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、単離抗体はＩｇＧ１である。いくつかの実施形態では、単離抗体はλ軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、単離抗体はカッパ軽鎖を含む。
【００３６】
上記のいずれかの態様のいくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、単離抗体は、１〜１００、５〜１５０、５〜１００、５〜７５、５〜５０、１０〜５０、または１０〜４０ｐＭのＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、齧歯類、例えば、マウスまたはラットＦｃＲｎに結合する。いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、齧歯類、例えば、マウスまたはラットＦｃＲｎを、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤで結合する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を特徴とする。
【００４０】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを特徴とする。
【００４１】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体を発現する宿主細胞を特徴とする。宿主細胞は、本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、または本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを含み、ここで、核酸分子またはベクターは宿主細胞によって発現される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＳｐ２細胞またはＮＳ０細胞である。
【００４３】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体を調製する方法を特徴とする。方法は、ａ）本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子、または本明細書に記載される任意の単離抗体をコードする核酸分子を含有するベクターを提供すること、およびｂ）抗体の形成を可能にする条件下で、宿主細胞内で核酸分子またはベクターを発現すること、を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、方法は、例えば、約１〜１００、１〜５０、１〜２５、２〜５０、５〜５０、または２〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、宿主細胞から抗体を回収するステップを含む。
【００４５】
他の実施形態では、方法で使用される宿主細胞はＣＨＯ細胞である。
【００４６】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の単離抗体、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物には、治療有効量の抗体が含まれる。
【００４８】
別の態様では、本発明は、対象におけるＩｇＧの異化を亢進させる方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を減少させる方法を特徴とする。さらに別の態様では、本発明は、対象内の免疫複合体に基づく免疫応答の活性化の治療方法または減少方法を特徴とする。方法は、本明細書に記載される任意の単離抗体、または本明細書に記載される任意の単離抗体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、対象における免疫応答は、急性または慢性の免疫応答である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、対象が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択される医学的状態を有するか、または急性免疫応答が、それらからなる群より選択される医学的状態によって活性化される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、対象が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、全身性ループス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎からなる群より選択される医学的状態を有するか、または慢性免疫応答が、それらからなる群より選択される医学的状態によって活性化される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、対象が自己免疫疾患を有するか、または免疫応答が自己免疫疾患により活性化される。特に、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。
【００５３】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）の配列に対して２つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000053
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、ＤＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）またはＮＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000054
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ならびにＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００５４】
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は、抗体Ｎ０２６のＫＤ以下のＫＤでヒトＦｃＲｎに結合する。
【００５５】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１は、配列
2021506786.tif 000055
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２は、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３は、配列
2021506786.tif 000056
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１は、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：４）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２は、配列
2021506786.tif 000057
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３は、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００５６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１は、配列
2021506786.tif 000058
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２は、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３は、配列
2021506786.tif 000059
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１は、配列ＤＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２は、配列
2021506786.tif 000060
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３は、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００５７】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１は、配列
2021506786.tif 000061
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２は、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３は、配列
2021506786.tif 000062
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１は、配列ＮＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：６）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２は、配列
2021506786.tif 000063
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３は、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００５８】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１は、配列
2021506786.tif 000064
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２は、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３は、配列
2021506786.tif 000065
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１は、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：４）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２は、配列
2021506786.tif 000066
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３は、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００５９】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１は、配列
2021506786.tif 000067
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２は、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３は、配列
2021506786.tif 000068
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１は、配列ＴＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：：４）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２は、配列
2021506786.tif 000069
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３は、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００６０】
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有している妊娠をした。すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有する危険性を有する。
【００６１】
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、先天性心ブロックである。
【００６２】
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産の危険性を低減させる。
【００６３】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000070
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000071
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000072
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｘ２は疎水性アミノ酸であり、Ｘ３は極性アミノ酸であり、Ｘ４は極性または酸性のアミノ酸であり、Ｘ５は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｘ６は疎水性アミノ酸であり、Ｚ１は極性または酸性のアミノ酸であり、Ｚ２は極性または疎水性アミノ酸であり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４は塩基性アミノ酸であり、Ｚ５は疎水性または塩基性のアミノ酸であり、ならびにＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨであり、かつここにおいて抗体は、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。
【００６４】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000073
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000074
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000075
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【００６５】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ＣＤＲ  Ｌ１が、
2021506786.tif 000076
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000077
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、
2021506786.tif 000078
の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000079
の配列に対して二つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ならびにＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列に対して一つ以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００６６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は以前に、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を妊娠をしていたことがある。すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有する危険性を有する。
【００６７】
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の溶血性疾患である。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症である。すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の自己免疫および／または自己免疫障害は、先天性心ブロックである。すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産の危険性を低減させる。
【００６８】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、配列
2021506786.tif 000080
を有するＣＤＲ  Ｌ１、配列ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を有するＣＤＲ  Ｌ２、および配列
2021506786.tif 000081
を有するＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域であって、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000082
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、およびＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、かつここで、Ｚ１は、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡである、重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になる。
【００６９】
すべての態様のいくつかの実施形態では、軽鎖は、
2021506786.tif 000083
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７０】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、
2021506786.tif 000084
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７１】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、
2021506786.tif 000085
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７２】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、
2021506786.tif 000086
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７３】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、
2021506786.tif 000087
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７４】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、
2021506786.tif 000088
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７５】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000089
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000090
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７６】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000091
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000092
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７７】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000093
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000094
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７８】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000095
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000096
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００７９】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000097
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000098
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８０】
すべての態様のいくつかの実施形態では、重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。すべての態様のいくつかの実施形態では、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８１】
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む、それからなる、またはそれから本質的になる。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のうちのいずれか一つの配列に対してアミノ酸置換Ｄ３５５ＥおよびＬ３５７Ｍを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体はさらに、以下のアミノ酸置換のうちのいずれか一つ以上を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してＡ２３Ｖ、Ｓ３０Ｒ、Ｌ８０Ｖ、Ａ８４Ｔ、Ｅ８５Ｄ、Ａ９３Ｖ、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対してＱ３８Ｈ、Ｖ５８Ｉ、およびＧ９９Ｄ。
【００８２】
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、残基４４６にＣ末端リジンを含まない。
【００８３】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000099
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000100
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８４】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000101
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000102
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８５】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000103
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000104
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000105
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000106
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８７】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、
2021506786.tif 000107
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、
2021506786.tif 000108
の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００８８】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、それらからなる、あるいはそれらから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000109
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000110
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000111
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【００８９】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００９０】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、胎児および新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００９１】
すべての態様のいくつかの実施形態では、方法は、妊娠中の対象、妊娠中の対象の胎児、および／またはそれらの組み合わせを治療する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000112
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000113
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000114
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２  はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【００９３】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００９４】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害を治療する方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００９５】
すべての態様のいくつか実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。
【００９６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産／胎児の喪失の危険性を低減させる。
【００９７】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含む、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000115
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000116
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000117
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【００９８】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含む、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【００９９】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することを含む、妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象にＦｃＲｎ抗体を投与することから本質的になる、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性または自己免疫障害もしくは同種免疫障害の発症の危険性を低減させる方法を特徴とし、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１００】
すべての態様のいくつか実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。
【０１０１】
すべての態様のいくつかの実施形態では、治療は流産／胎児の喪失の危険性を低減させる。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000118
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000119
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000120
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、対象における抗体の異化を亢進させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、投与される抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１０５】
すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体の異化を亢進させることは、病原性抗体の異化を亢進させることを含む。すべての態様のいくつかの実施では、病原性抗体は、母親、胎児、または母親と胎児の両方に病原性である。すべての態様のいくつかの実施形態では、病原性抗体はＩｇＧ抗体である。すべての態様のいくつかの実施形態では、抗体は、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を引き起こす。
【０１０６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害は、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症胎児および新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病からなる群より選択される。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000121
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000122
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000123
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、
Ｘ２  はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、対象内の自己抗体を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000124
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000125
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000126
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１１３】
すべての態様のいくつかの実施形態では、免疫応答は、対象における急性または慢性の免疫応答である。
【０１１４】
すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化される。例えば、いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化される。例えば、いくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって、胎児または新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、妊娠中の対象の医学的状態によって、胎児または新生児内で活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は特発性血小板減少性紫斑病によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、尋常性天疱瘡によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、劇症型抗リン脂質抗体症候群によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、視神経脊髄炎によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、抗体介在性拒絶反応によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、急性免疫応答は、重症筋無力症によって活性化される。
【０１１５】
また、妊娠中の対象に対してＭ２８１（例えば、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、週用量）を投与すること、および、対象が低アルブミン血症（例えば、３０ｇ／ｌ、２５ｇ／ｌ、２０ｇ／ｌ未満の血清アルブミンレベル）を示した場合、投与を終了することを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する方法も本明細書に記載される。また、妊娠中の対象に対してＭ２８１（例えば、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、週用量）を投与すること、および、対象が低アルブミン血症（例えば、３０ｇ／ｌ、２５ｇ／ｌ、２０ｇ／ｌ未満の血清アルブミンレベル）を示した場合、アルブミンを投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的になる方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してＭ２８１（例えば、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、週用量）を投与すること、および、対象が低アルブミン血症（例えば、３０ｇ／ｌ、２５ｇ／ｌ、２０ｇ／ｌ未満の血清アルブミンレベル）を示した場合、高張液（例えば、マンニトール、または当技術分野で公知の他の溶液）を投与することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的になる方法も記載される。また、妊娠中の対象に対してＭ２８１（例えば、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、週用量）を投与すること、および、Ｍ２８１投与の前またはＭ２８１投与の後に少なくとも１回、対象の血清アルブミンレベルを試験することを含む、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療することを含む、該治療することからなる、または該治療することから本質的になる方法も記載される。本方法のいくつかの事例では、Ｍ２８１の投与は継続されてもよく、またはそうでなくてもよい。
【０１１６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群より選択される医学的状態によって活性化される。すべての態様のいくつかの実施形態では、慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎によって活性化される。
【０１１７】
すべての態様のいくつかの実施形態では、対象は自己免疫疾患を有する。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血である。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、抗因子抗体である。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患ヘパリン起因性血小板減少症。すべての態様のいくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、感作移植である。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000127
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000128
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、
ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000129
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、妊娠中の対象の胎盤を通過する抗体移行を低減させる方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる軽鎖可変領域と、（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる重鎖可変領域と、を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、あるいは該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とから本質的になり、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、配列
2021506786.tif 000130
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ２が、配列ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｌ３が、配列
2021506786.tif 000131
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ１が、配列Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ２が、配列
2021506786.tif 000132
を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ＣＤＲ  Ｈ３が、配列ＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、ここで、Ｘ１はＴ、Ａ、Ｓ、またはＩであり、Ｘ２はＬまたはＩであり、Ｘ３はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ４はＱ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ５はＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹであり、Ｘ６はＡまたはＶであり、Ｚ１は、Ｅ、Ｔ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４はＫまたはＲであり、Ｚ５はＩ、Ｌ、またはＨであり、かつＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨである。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法を特徴とし、方法は、妊娠中の対象に抗体を投与することを含む、妊娠中の対象に抗体を投与することからなる、または妊娠中の対象に抗体を投与することから本質的になり、ここで、抗体は、軽鎖と重鎖とを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になり、ここで、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になり、および重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４からなる群より選択される配列を含む、該配列からなる、または該配列から本質的になる。
【０１２４】
すべての態様のいくつかの実施形態では、ウイルス性疾患は、αウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスＢ感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、ＢＫパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる。
【０１２５】
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象が、妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有するか、またはそれを有する危険性を有する。すべての態様のいくつかの実施形態では、医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症（ｄｉａｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症である。
【０１２６】
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する。例えば、いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に妊娠をしていたことがある。
【０１２７】
すべての態様のいくつかの実施形態では、妊娠中の対象から得られた生体試料において、免疫疾患に関連する抗体が検出される。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体試料は血液試料または尿試料である。すべての態様のいくつかの実施形態では、生体試料は血液試料である。
【０１２８】
すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体はモノクローナル抗体である。すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体はＩｇＧ１である。すべての態様のいくつかの実施形態では、投与される抗体は、λ軽鎖を含む、それからなる、または本質的にそれからなる。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を発症する危険性を低減するための方法を特徴とし、方法は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を有する軽鎖およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体（Ｍ２８１）を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでＭ２８１の投与は、在胎齢３４週の後に終了する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を治療する、または胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を発症する危険性を低減するための方法を特徴とし、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９のアミノ酸配列を有する軽鎖およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体（Ｍ２８１）を含む組成物を妊婦に投与することを含み、ここでＭ２８１の投与は、少なくとも出生の１週前に終了する。
【０１３１】
両方の方法の様々な態様では、当該方法は以下を含む：Ｍ２８１投与の終了後および出生前（例えば、出生の、４０〜１００時間前、または１〜１５日前）に妊婦にＩＶＩＧを投与すること；在胎３５週の後にＭ２８１の投与を終了する；在胎３６、３７、または３８週の前にＭ２８１の投与を終了する；妊婦の体重に基づいて２００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇでＩＶＩＧを投与する；妊婦の体重に基づいて３０ｍｇ／ｋｇでＭ２８１を投与する；妊婦の体重に基づいて１５ｍｇ／ｋｇでＭ２８１を投与する；用量は、投与当たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき、かつ妊婦の体重の増加に基づいて上方調整されない；用量は、投与当たりの用量であり、初回投与時の妊婦の体重に基づき、かつ妊婦の体重の増加に基づいて上方調整される；組成物は少なくとも隔週で投与される；組成物は隔週で投与される；
組成物は少なくとも毎週投与される；組成物は毎週投与される；投与は妊娠第１三半期に開始される；投与は妊娠第２三半期に開始される；投与は妊娠第３三半期に開始される；投与経路は静脈内である；妊婦は重度の胎児貧血の産科歴を有する；妊婦は上昇した抗ＲｈＤ、抗Ｒｈｃ、または抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する；妊婦は上昇した抗Ｒｈｃまたは抗Ｋｅｌｌイムノグロブリン同種抗体力価を有する；妊婦は抗Ｌｕａ、Ｌｕｂ、Ｂｇ、Ｋｎａ、Ｙｔａ、Ｅ．ｃ．Ｋ．Ｃｗ、Ｆｙａ、ｃＥ、ｃｅ、Ｄ、Ｃｅ、ｃＥ、Ｋ、Ｋｐａ、Ｋｐｂ、Ｆｙａ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｆｙ、Ｊｋａ．Ｄｉｅｇｏ、Ｐ、およびＭｉａ／Ｍｕｒからなる群より選択される一つ以上の抗体について上昇したイムノグロブリン同種抗体力価を有する；妊婦は、重度の胎児貧血、または在胎≦２４週での死産の産科歴、および上昇した抗Ｄまたは抗Ｋｅｌｌ  ＩｇＧ同種抗体力価を有し、かつ抗原陽性の胎児を妊娠している；初回投与は妊娠１２〜１６週である；初回投与は妊娠１４週である；および、投与は妊娠第１三半期に開始される。
【０１３２】
定義
本明細書では「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多選択性抗体（例えば、二特異性抗体）、およびＦｃＲｎ抗原結合活性を示す限り抗体断片を含むがこれに限定されない様々な抗体構造を包含する。
【０１３３】
「抗体断片」は、インタクトな抗体、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可変領域の一部を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、およびＦｖ断片、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子、および多重特異性抗体が含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、その製造宿主細胞環境の構成要素から分離及び／又は回収された抗体を指す。その製造宿主細胞環境の汚染物質の構成要素は、抗体の研究、診断、または治療用途に干渉する物質である。汚染物質の構成要素は、酵素、ホルモン、およびその他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含みうる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法（Ｌｏｗｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ）により決定されるように、抗体の９５重量％より大きく、またいくつかの実施形態では９９重量％より大きく、（２）例えば、スピニングカップシーケネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ  ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）の使用によって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、あるいは（３）例えば、クーマシーブルーまたは銀染色を使用した還元条件下または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質に、精製される。単離抗体には組み換え細胞内にｉｎ  ｓｉｔｕで抗体が含まれる。しかしながら、通常は単離抗体は、少なくとも一つの精製ステップによって調製される。単離抗体の医薬品調製は、典型的には、ＦＤＡ「産業用ガイダンス」文献による推奨どおりに実施されるＥＬＩＳＡベースのＨＣＰアッセイにより決定される宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）の２５０ｐｐｍ（例えば、２００ｐｐｍ、１５０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ未満）未満である。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、母集団内の個別抗体は、少量で存在し得る自然に起きる突然変異を除いて、同一の一次配列を有する。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原性部位（すなわち、ヒトＦｃＲｎ上のエピトープ）に対して向けられる。異なるエピトープに対して向けられる異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一エピトープに対して向けられる。修飾因子「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「可変領域」及び「可変ドメイン」という用語は、相補性決定領域（ＣＤＲ、例えば、ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３）、およびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖および重鎖の一部を指す。本発明で使用される方法によると、ＣＤＲ及びＦＲに割り当てられたアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔに従って定義される（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１））。このナンバリングシステムを使用すると、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変領域のＣＤＲ（さらに本明細書に定義される）またはＦＲ（さらに本明細書に定義される）の短縮化、または可変領域のＣＤＲ（さらに本明細書に定義される）またはＦＲ（さらに本明細書に定義される）の中への挿入に対応する、より少ないアミノ酸、または追加のアミノ酸を含有してもよい。例えば、重鎖可変領域は、ＣＤＲ  Ｈ２の残基５２の後に単一の挿入された残基（すなわち、Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲの残基８２の後に挿入された残基（すなわち、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、８２ｃなど）を含みうる。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列の相同性の領域における一致の領域によって、「標準」Ｋａｂａｔナンバリング配列で、抗体の配列の相同性領域でアラインメントすることによって所与の抗体に対して決定され得る。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、配列中で高頻度可変性である、および／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域を指す。ＣＤＲはまた、高頻度可変性領域として知られている。軽鎖および重鎖可変領域はそれぞれ３つのＣＤＲを持つ。軽鎖可変領域には、ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、およびＣＤＲ  Ｌ３が含まれる。重鎖可変領域には、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３が含まれる。各ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義される相補性決定領域からのアミノ酸残基を含み得る（すなわち、軽鎖可変領域中に、およそ、残基２４〜３４（ＣＤＲ  Ｌ１）、５０〜５６（ＣＤＲ  Ｌ２）、および８９〜９７（ＣＤＲ  Ｌ３）、および重鎖可変領域中に、およそ、残基３１〜３５（ＣＤＲ  Ｈ１）、５０〜６５（ＣＤＲ  Ｈ２）、および９５〜１０２（ＣＤＲ  Ｈ３）。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「ＦｃＲｎ」という用語は、ＩｇＧ抗体、例えばＩｇＧ１抗体のＦｃ領域に結合する新生児Ｆｃ受容体を指す。例示的なＦｃＲｎは、ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ番号Ｐ５５８９９を持つヒトＦｃＲｎである。ヒトＦｃＲｎは、ＩｇＧのリサイクルに対して、内在性ＩｇＧを恒常的に結合し、かつ輸送して細胞表面に戻すことにより、ＩｇＧの半減期を維持する責任があると考えられる。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「親和性」および「結合親和性」という用語は、二つの分子間の結合相互作用の強度を指す。一般的に、結合親和性は、単離抗体とその標的のような（例えば、本発明の単離抗ＦｃＲｎ抗体とヒトＦｃＲｎ）、分子の単一結合部位と、その結合パートナーとの間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指示がない限り、結合親和性は、結合対の要素間の１：１の相互作用を反映する固有結合親和性を指す。二つの分子間の結合親和性は、一般に解離定数（ＫＤ）または親和定数（ＫＡ）によって記載される。互いに結合親和性が低い二つの分子は、一般的にゆっくりと結合し、簡単に解離する傾向があり、大きなＫＤを示す。互いに高い親和性を持つ二つの分子は、一般的に簡単に結合し、より長く結合したままである傾向があり、小さなＫＤを示す。ヒトＦｃＲｎへの抗体のＫＤを決定するための一つの方法を、実施例２に記載する（「ＳＰＲ法」）。この方法を使用して、Ｎ０２２、Ｎ０２３、Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７のＫＤは、それぞれ３１、３１．４、３５．５、３６．５、および１９．３ｐＭであった。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「ＦｃＲｎに対するＩｇＧ結合を阻害する」とは、ヒトＦｃＲｎへのＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１）の結合を遮断または阻害するための本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、例えば、ＩｇＧが結合するヒトＦｃＲｎ上の部位において、ＦｃＲｎに結合する。したがって、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ＩｇＧ（例えば、対象の自己抗体）のＦｃＲｎへの結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、分子（例えば、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体）は、ＩｇＧへの結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態では、ＩｇＧの結合は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％までも減少される。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「ＦｃＲｎに対する病原性抗体の結合を阻害する」とは、ヒトＦｃＲｎへの病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）の結合を遮断または阻害するための本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の能力を指す。いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、例えば、病原性抗体が結合するヒトＦｃＲｎ上の部位において、ＦｃＲｎに結合する。したがって、抗ＦｃＲｎ抗体は、ＦｃＲｎに対する病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、分子（例えば、抗ＦｃＲｎ抗体）は、病原性抗体への結合を実質的に又は完全に阻害する。いくつかの実施形態では、病原性抗体のＦｃＲｎへの結合は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％までも減少される。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「疎水性アミノ酸」という用語は、比較的低水溶性を有するアミノ酸を意味する。疎水性アミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、およびプロリンが含まれるがこれらに限定されない。本発明における特に好ましい疎水性アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、およびバリンである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「極性アミノ酸」という用語は、異なる電子陰性度を有する原子によって誘起される、その側鎖に化学的極性を有するアミノ酸を意味する。極性アミノ酸の極性は、アミノ酸の側鎖内の原子間の電子陰性度、および側鎖の構造の非対称性に依存する。極性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、およびグルタミンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特に好ましい極性アミノ酸は、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、およびチロシンである。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「酸性アミノ酸」という用語は、その側鎖が３．５〜４．５のｐＫａを有するカルボン酸基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、酸性のアミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「塩基性アミノ酸」という用語は、その側鎖が９．５〜１３のｐＫａを有するアミノ基を含有するアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンである。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「パーセント（％）同一性」という用語は、配列を整列させること、および必要であれば、最大のパーセント同一性を達成するために、ギャップを導入する（すなわち、最適なアラインメントのために候補配列および参照配列の一方、または両方においてギャップを導入することが可能であり、比較目的のために、非相同の配列は無視することが可能である）ことの後の、例えば、野生型抗ＦｃＲｎ抗体などの、参照配列のアミノ酸（または核酸）残基と同一である、例えば本発明の抗ＦｃＲｎ抗体のような、候補配列のアミノ酸（または核酸）残基のパーセンテージを意味する。パーセント同一性の決定のためのアラインメントは、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用する、当技術分野内の様々な方法で達成できる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたる最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。いくつかの実施形態では、所与の参照配列への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対する、所与の候補配列のパーセントアミノ酸（または核酸）配列同一性（所与の参照配列への、所与の参照配列との、または所与の参照配列に対する、特定のパーセントアミノ酸（または核酸）配列同一性を有するか、あるいは含む所与の候補配列として、代替的に表しうる。）は、以下のように計算される：
１００×（Ａ／Ｂの分数）
式中、Ａは、候補配列と参照配列とのアラインメント内で同一としてスコアされたアミノ酸（または核酸）残基の数であり、Ｂは参照配列中のアミノ酸（または核酸）残基の総数である。候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合のいくつかの実施形態では、参照配列への候補配列のパーセントアミノ酸（または核酸）配列同一性は、候補配列への参照配列のパーセントアミノ酸（または核酸）配列同一性と等しくない。
【０１４７】
特定の実施形態では、候補配列との比較に対して整列した参照配列は、候補配列の全長にわたって５０％〜１００％の同一性を示す候補配列、または候補配列の連続するアミノ酸（または核酸）残基の選択された部分を示してもよい。比較目的に整列された候補配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％である。候補配列の位置が、参照配列の対応する位置と同じアミノ酸（または核酸）残基によって占有される場合、分子はその位置で同一である。位置は、置換、欠失、または挿入によって変更されてもよい。置換、欠失、または挿入は、一定の数のアミノ酸、（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、またはそれ以上を含む）を含みうる。ｎアミノ酸以下の置換、欠失、または挿入を説明する時、これは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、…またはｎアミノ酸を含む置換、欠失、または挿入を意味する。数または置換、欠失、または挿入は、合計配列（例えば、１％、５％、１０％、１５％、２０％、またはそれ以上）のパーセントを含むことができ、ここで、置換、欠失、または挿入の数が、合計配列のアミノ酸の５％、１０％、１５％、２０％以上変化する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害」という用語は、胎児および／または新生児の抗原に対する母体抗体（例えば、病原性母体抗体）の経胎盤移行によって引き起こされる、胎児および／または新生児における免疫障害を指す。例えば、妊娠中の対象の抗体（例えば、病原性抗体）は、胎児における抗原（例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原）に反応しうる。胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害の例が本明細書に提供される。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「病原性抗体」という用語は、対象（例えば、妊娠中の対象）、妊娠中の対象内の胎児、および／または新生児における一つ以上の免疫疾患または障害を引き起こす抗体を指す。いくつかの実施形態では、病原性抗体は、対象独自のタンパク質のうちの一つ以上に対して対象（例えば、妊娠中の対象）で産生される自己抗体であり、そのため対象の自己免疫疾患または障害を引き起こす。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象における病原性抗体が胎盤を通して胎児に移行し、胎児からの抗原（例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原）に対して反応し、従って、例えば、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害が起こる。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「ウイルス性疾患の抗体介在性増強」という用語は、抗体が宿主細胞へのウイルスの侵入を促進することができ、それゆえ細胞内の感染性の増加または増強をもたらすウイルス性疾患を指す。いくつかの実施形態では、抗体がウイルス表面タンパク質に結合し、抗体／ウイルス複合体は、抗体と受容体との間の相互作用を通して細胞表面上のＦｃＲｎ受容体に結合し得る。その後、抗体／ウイルス複合体は細胞内に内在化されてもよい。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、それらの対応する核酸からタンパク質を発現するために必要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビヒクルを指す。核酸は、当技術分野で知られている従来技術（例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入など）によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクター中に典型的に含まれる。宿主細胞は、原核細胞、例えば、細菌細胞、または真核細胞、例えば、哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）であってもよい。本明細書に記載されるように、宿主細胞は、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体をコードする一つ以上のポリペプチドを発現するために使用される。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、それが連結された別の核酸分子を輸送することができる核酸分子を指す。一つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは追加のＤＮＡセグメントが、その中にライゲーションされ得る環状２本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターはファージベクターである。別のタイプのベクターはウイルスベクターであって、ここで、追加のＤＮＡセグメントはウイルスゲノム内にライゲーションされてもよい。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞で自己複製することができる（例えば、複製の細菌性起源を有する細菌性ベクターおよびエピソームの哺乳類ベクター）。その他のベクター（例えば、非エピソームの哺乳類ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが動作可能に連結される遺伝子の発現を指示する能力を有する。このようなベクターは、本明細書では「組み換え発現ベクター」（または、単に「組み換えベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術における有用な発現ベクターは、多くの場合プラスミドの形態である。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳類、例えば、好ましくはヒトを指す。哺乳類としては、限定されないが、ヒト、およびサル（例えば、カニクイザルなど）、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシなどの家畜などが挙げられる。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「在胎齢」という用語は、妊娠してからどれほど経過しているかを記載する。在胎齢は、週単位で記載することができる。在胎齢を決定する方法は当該技術分野で公知である（例えば、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍａｔｅｒｎａｌ−Ｆｅｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｏｐｉｎｉｏｎ．Ｎｕｍｂｅｒ  ７００．２０１７年５月；その全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実例では、在胎齢は、超音波によって、最後の月経期間（ＬＭＰ）の初日からの週によって、またはその組み合わせによって決定されうる。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性成分、ならびに活性成分を投与方法に適するようにするために一つ以上の賦形剤および希釈剤を含有する医薬品または医薬製剤を指す。本発明の医薬組成物は、抗ＦｃＲｎ抗体と互換性のある薬学的に許容可能な構成要素を含む。医薬組成物は、静脈内投与、または皮下投与用の水性形態であってもよく、あるいは経口投与用の錠剤またはカプセル形態であってもよい。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物中の賦形剤または希釈剤を指す。薬学的に許容可能な担体は、製剤の他の成分と互換性があり、レシピエントにとって有害ではないものでなくてはならない。本発明では、薬学的に許容可能な担体は、Ｆｃ構築物に適切な医薬的安定性を提供する必要がある。担体の性質は投与のモードによって異なる。例えば、静脈内投与については、水溶液担体が一般的に使用され、経口投与用には固体担体が好ましい。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象または患者における望ましい生物学的効果の誘発において、または本明細書に記載される状態または障害を有する患者の治療において有効な、例えば医薬用量などの、量を指す。「治療有効量」は、単回用量または任意の投与量または経路で、単独またはその他の治療薬と組み合わせて用いられて、所望の治療効果を与える量として解釈されうることも本明細書において理解されるべきである。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「以下」という用語は、より少ないかまたは等しい量を指す。これは整数の量でありうる。たとえば、２つ以下の置換は、０、１、または２つの置換を指すことができる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、特定の疾患または状態を低減させる、減少させる、特定の疾患または状態の危険性を減少させる、または特定の疾患または状態の副作用を減少させることを指す。低減させること、減少させること、危険性を減少させること、または副作用を減少させることは、治療を受けていなかった対象、例えば、対照、ベースラインまたは既知の対照レベル、あるいは測定を受けていなかった対象と比較してのものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】図１は、抗体Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７の、ｐＨ６．０でのヒトまたはカニクイザルのＦｃＲｎに対するＩｇＧの競合的結合を示す二つのグラフおよび表を含む。
【図２】図２は、マウスにおけるＩｇＧの異化に対する抗体Ｎ０２３、Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７の効果を示すグラフを含む。
【図３】図３は、マウスにおけるＩｇＧレベル、および標的占有に対する抗体Ｎ０２７の用量依存効果を示すグラフを含む。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、異なる用量の抗体Ｎ０２７の投与後のカニクイザルにおけるＩｇＧの異化の選択的誘発および標的占有を示すグラフを含む。
【図５】図５は、マウスにおけるＮ０２７の生体内分布を示すグラフを含む。
【図６】図６は、実験タイムラインおよび、マウスコラーゲン抗体誘導性関節炎モデルにおけるＮ０２７の有効性を示すグラフを含む。
【図７】図７は、実験タイムラインと、マウス慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）モデルにおけるＮ０２７の有効性を示す二つのグラフを含む。
【図８】図８Ａ〜８Ｃは、大動脈内皮細胞、静脈内皮細胞、および胎盤トロフォブラストにそれぞれＮ０２７で達成された用量依存ＦｃＲｎ占有を示すグラフを示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、Ｎ０２７による１００％ＦｃＲｎ占有によって、大動脈内皮細胞、静脈内皮細胞、および胎盤トロフォブラストにおける細胞内ＩｇＧ蓄積がそれぞれ増加したことを示すグラフを示す。
【図１０】図１０は、Ｎ０２７が１００％ＦｃＲｎ占有を達成するのにかかる時間量を示すグラフを示す。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、Ｎ０２７処理がヒト内皮細胞および絨毛トロフォブラスト細胞それぞれにおけるＦｃＲｎ代謝回転速度を変化させないことを示すグラフを示す。
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、ヒト内皮細胞および絨毛トロフォブラスト細胞におけるエンドソーム内に局在化したＦｃＲｎの画像を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ヒト内皮細胞におけるＩｇＧ輸送の動態に対するＮ０２７処理の効果を示すグラフを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ヒト胎盤トロフォブラストにおけるＩｇＧ輸送の動態に対するＮ０２７処理の効果を示すグラフを示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、Ｎ０２７が細胞内ＩｇＧおよびリソソームとのＩｇＧの共局在化を増加させることを示す画像を示す（リソソームマーカー：Ｌａｍｐ−１およびデキストラン）。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、Ｎ０２７が細胞内ＩｇＧおよびリソソームとのＩｇＧの共局在化を増加させることを示す画像を示す（リソソームマーカー：Ｌａｍｐ−１およびデキストラン）。
【図１４】図１４は、４時間の灌流におけるアンチピリンの経胎盤移行を示すグラフである（ｎ＝１４）。データは、ｔ＝０で１００μｇ／ｍｌのアンチピリンを投与した後の、胎児（四角）および母体（円）循環におけるアンチピリン濃度を、平均±標準偏差（ＳＤ）として表す。
【図１５】図１５は、４時間の灌流におけるＮ０２７の経胎盤移行を示すグラフである。データは、ｔ＝０でのＮ０２７の指示濃度の母体投与後の胎児および母体循環におけるＮ０２７濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図１６】図１６は、在胎中にＮ０２７で処置した後の母体ＩｇＧ濃度を示すグラフである。
【図１７】図１７は、在胎中にＮ０２７で母親を処置した後の胎児ＩｇＧレベルを示すグラフである。
【図１８】図１８は、Ｎ０２７の０．３、３、１０、３０、及び６０ｍｇ／ｋｇの単回投与後の循環する単球における平均（ＳＤ）ＦｃＲｎ受容体占有を示すグラフである。
【図１９】図１９は、Ｎ０２７の０．３、３、１０、３０、及び６０ｍｇ／ｋｇの単回投与後の平均（ＳＤ）血清ＩｇＧレベルを示すグラフである。
【図２０】図２０Ａおよび２０Ｂは、与えられた用量の数による、３０および１５ｍｇ／ｋｇＭＡＤコホートにおける単球中の平均（ＳＤ）ＦｃＲｎ受容体占有を示すグラフである。
【図２１】図２１Ａおよび２１Ｂは、与えられた用量の数による、３０および１５ｍｇ／ｋｇＭＡＤコホートにおける平均（ＳＤ）血清ＩｇＧを示すグラフである。
【図２２】図２２は、アンチピリンの経胎盤移行を示すグラフである（母体レザバー中のヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（登録商標）、ｎ＝８）。データは、ｔ＝０で１００μｇ／ｍｌのアンチピリンを母体投与した後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるアンチピリン濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２３】図２３は、６時間の灌流におけるヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行を示すグラフである（ｎ＝８）。データは、ｔ＝０で２７０μｇ／ｍｌのヒュミラ（登録商標）を母体に投与した後の、胎児および母体循環におけるヒュミラ（登録商標）濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２４】図２４は、アンチピリンの経胎盤移行を示すグラフである（母体レザバー中のヒュミラ（登録商標）＋Ｎ０２７；ｎ＝９）。データは、ｔ＝０で１００μｇ／ｍｌのアンチピリンを母体投与した後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるアンチピリン濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２５】図２５は、様々な濃度のＮ０２７の存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行を示すグラフである。データは、ｔ＝０での２７０μｇ／ｍｌのヒュミラ（登録商標）＋Ｎ０２７の母体投与後の、胎児および母体循環におけるヒュミラ（登録商標）濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２６】図２６は、アンチピリンの経胎盤移行を示すグラフである（母体レザバー中のヒュミラ（登録商標）＋ＩＶＩｇ；ｎ＝５）。データは、ｔ＝０で１００μｇ／ｍｌのアンチピリンを母体投与した後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるアンチピリン濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２７】図２７は、ＩＶＩｇの存在下でヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行を示すグラフである。データは、ｔ＝０での２７０μｇ／ｍｌのヒュミラ（登録商標）＋Ｎ０２７の母体投与後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるヒュミラ（登録商標）濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２８】図２８は、アンチピリンの経胎盤移行を示すグラフである（母体レザバー中のヒュミラ（登録商標）＋ＩＶＩｇ＋Ｎ０２７；ｎ＝４）。データは、ｔ＝０で１００μｇ／ｍｌのアンチピリンを母体投与した後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるアンチピリン濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図２９】図２９は、ＩＶＩｇ＋Ｎ０２７の存在下でヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行を示すグラフである。データは、ｔ＝０での２７０μｇ／ｍｌのヒュミラ（登録商標）＋ＩＶＩｇ＋Ｎ０２７の母体投与後の、胎児（塗りつぶされた四角）および母体（塗りつぶされた円）循環におけるヒュミラ（登録商標）濃度を、平均±ＳＤとして表す。
【図３０】図３０は、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇでＮ０２７の３用量で処置した対象における血清アルブミンへの影響を示すグラフである。
【図３１】図３１は、２６週反復投与毒性試験で、Ｎ０２７で処置したカニクイザルにおける血清アルブミンへの影響を示すグラフである。
【図３２】図３２は、ＥＦＤおよびｅＰＰＮＤ段階における在胎中にＮ０２７で処置した妊娠したカニクイザルにおける血清アルブミンに対する影響を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【０１６１】
発明の詳細な説明
本発明は、高親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する単離抗体を特徴とする。本発明は、抗ＦｃＲｎ抗体、抗ＦｃＲｎ抗体を調整するための方法および組成物、ならびにＦｃＲｎ活性を遮断する、免疫複合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、および免疫疾患を治療するのための方法を特徴とする。本開示は、抗ＦｃＲｎ抗体、抗ＦｃＲｎ抗体を調整するための方法および組成物、ならびにＦｃＲｎ活性を遮断する、免疫複合体に基づく免疫応答の活性化を低減する、および免疫疾患を治療するのための方法を特徴とする。さらに、抗ＦｃＲｎ抗体を使用して、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行を低減させ、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させ、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療することができる。
【０１６２】
Ｉ．抗ＦｃＲｎ抗体
一般的に、本発明は、高親和性でヒトＦｃＲｎに結合する単離抗体を特徴とする。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ヒトＦｃＲｎに結合して、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ自己抗体）のＦｃＲｎへの結合を阻害することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。他の実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される。特定の実施形態では、抗体は、抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、またはｓｃＦｖである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。例えば、抗体は、異種非ヒト、ヒト、またはヒト化配列（例えば、フレームワークおよび／または定常ドメイン配列）に移植された、非ヒトドナーからの抗原結合配列を含有する。一実施形態では、非ヒトドナーはマウスである。別の実施形態では、抗原結合配列は合成であり、例えば、突然変異誘発（例えば、ファージディスプレイスクリーニングなど）によって得られる。更なる実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト（例えば、マウス）可変領域およびヒト定常領域を有する。一実施例では、マウス軽鎖可変領域は、ヒトκ軽鎖に融合される。別の実施例では、マウス重鎖可変領域は、ヒトＩｇＧ１定常領域に融合される。
【０１６４】
一態様では、本発明は、ヒトＦｃＲｎに結合することができる単離抗体を特徴とする。単離抗体は、（１）ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含む軽鎖可変領域、及び（２）ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、およびＣＤＲ  Ｈ３を含む重鎖可変領域を含有し、ここで、ＣＤＲ  Ｌ１が、
2021506786.tif 000133
の配列と少なくとも９２％の同一性を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ２が、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｌ３が、
2021506786.tif 000134
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ１が、
2021506786.tif 000135
の配列と少なくとも８０％の同一性を有する配列を含み、ＣＤＲ  Ｈ２が、
2021506786.tif 000136
の配列と少なくとも９２％の同一性を有する配列を含み、かつＣＤＲ  Ｈ３が、ＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｎ０２２、Ｎ０２３、Ｎ０２４、Ｎ０２６、もしくはＮ０２７の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有し、かつさらに比較される抗体と同じＦｃ領域を有する抗体のＫＤ以下のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体は、
2021506786.tif 000137
の配列を含むＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＸ３Ｘ４ＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000138
の配列を含むＣＤＲ  Ｌ３、Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000139
の配列を含むＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＺ５Ｚ６ＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ３を含み、ここで、Ｘ１は極性または疎水性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＴ、Ａ、Ｓ、またはＩ）、Ｘ２は疎水性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＬ、またはＩ）、Ｘ３は極性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＳ、Ｎ、またはＴ）、Ｘ４は極性または酸性のアミノ酸であり（例えば、好ましくはＱ、Ｅ、またはＮ）、Ｘ５は極性または疎水性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＣ、Ｓ、Ｉ、またはＹ）、Ｘ６は疎水性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＡ、またはＶ）、Ｚ１は極性または酸性のアミノ酸であり（例えば、好ましくはＥ、Ｔ、Ｄ、またはＮ）、Ｚ２は極性または疎水性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＳ、またはＡ）、Ｚ３はＧ、Ｓ、またはＡであり、Ｚ４は塩基性アミノ酸であり（例えば、好ましくはＫ、またはＲ）、Ｚ５は疎水性または塩基性のアミノ酸であり（例えば、好ましくはＩ、Ｌ、またはＨ）、ならびにＺ６はＧ、Ｓ、Ｄ、Ｑ、またはＨであり、かつここで、抗体は、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤで、ヒトＦｃＲｎに結合する。
【０１６６】
他の実施形態では、本発明の単離抗体は、
2021506786.tif 000140
の配列を含むＣＤＲ  Ｌ１、ＧＤＳＥＲＰＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ２、
2021506786.tif 000141
の配列を含むＣＤＲ  Ｌ３、Ｚ１ＹＡＭＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ１、
2021506786.tif 000142
の配列を含むＣＤＲ  Ｈ２、およびＬＡＩＧＤＳＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ３を含み、ここでＺ１は、Ｅ、Ｄ、またはＮであり、Ｚ２はＳまたはＡであり、かつＺ３はＧ、Ｓ、またはＡである。
【０１６７】
表１は、本発明のいくつかの例示的抗ＦｃＲｎ抗体の軽鎖相補性決定領域および重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を示す。
【０１６８】
（表１）
2021506786.tif 000143
【０１６９】
表２は、本発明のこれらの例示的抗ＦｃＲｎ抗体の軽鎖および重鎖のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：を示す。
【０１７０】
（表２）
2021506786.tif 000144
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の軽鎖は、
2021506786.tif 000145
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000146
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000147
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000148
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７５】
他の実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000149
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７６】
さらに他の実施形態では、本発明の単離抗体の重鎖は、
2021506786.tif 000150
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７７】
本発明は、軽鎖および重鎖を含む単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000151
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000152
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７８】
本発明は、軽鎖および重鎖を含む単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000153
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000154
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１７９】
本発明は、軽鎖および重鎖を含む単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000155
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000156
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１８０】
本発明は、軽鎖および重鎖を含む単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000157
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000158
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１８１】
本発明は、軽鎖および重鎖を含む単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000159
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000160
の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。
【０１８２】
さらに、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体のうちのいずれかにおいて、抗体の重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のうちのいずれか一つの配列に対し少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む。本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体のうちのいずれかにおいて、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対し少なくとも９５％、９７％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含む。
【０１８３】
本発明の抗体は、ＣＤＲの外側に（すなわち、フレームワーク領域（ＦＲ）において）、アミノ酸置換、追加、および／または欠失をさらに含有しうる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる：  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してＡ２３Ｖ、Ｓ３０Ｒ、Ｌ８０Ｖ、Ａ８４Ｔ、Ｅ８５Ｄ、Ａ９３Ｖ、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対してＱ３８Ｈ、Ｖ５８Ｉ、およびＧ９９Ｄ。
【０１８４】
抗体は、ＣＤＲの外側に（すなわち、フレームワーク領域（ＦＲ）において）、アミノ酸置換、追加、および／または欠失をさらに含有しうる。アミノ酸置換、追加、および／または欠失は、一つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８以上）の置換、追加、および／または欠失とすることができる。アミノ酸置換、追加、および／または欠失は、８以下の、７以下の、６以下の、５以下の、４以下の、３以下の、または２以下の単一アミノ酸の置換、追加、および／または欠失とすることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、以下のアミノ酸置換のうちの任意の一つ以上をさらに含みうる：  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対してＡ２３Ｖ、Ｓ３０Ｒ、Ｌ８０Ｖ、Ａ８４Ｔ、Ｅ８５Ｄ、Ａ９３Ｖ、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９の配列に対してＱ３８Ｈ、Ｖ５８Ｉ、およびＧ９９Ｄ。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、例えば、エフェクター機能の低下、例えば、補体依存性細胞溶解（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞介在性細胞溶解（ＡＤＣＣ）、及び／又は抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）の減少、ならびに／あるいはＢ細胞死滅の減少をもたらす抗体の定常領域（例えば、Ｆｃ領域）における、アミノ酸置換、追加、及び／又は欠失が含まれ得る。定常領域は、その標的への抗体の結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上のヒト補体因子Ｃ１ｑおよび／またはヒトＦｃ受容体に対する結合（すなわち、結合の不在）を減少させることにより特徴付けられる。他の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、および／またはＦｃγＲＩＩＩＡに対する結合（すなわち、結合の不在）の減少により特徴付けられる。ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／またはＢ細胞死滅など、抗体依存性エフェクター機能を変化または減少させるために、本発明の抗体は、ＩｇＧクラスのものであってもよく、一つ以上のアミノ酸置換  Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｇ２３６、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ａ３２７、Ａ３３０、Ｐ３３１、および／またはＰ３２９（ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従い番号付け（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１）））を含有しうる。いくつかの実施形態では、抗体は突然変異Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａを含有する。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、アミノ酸ｈｄｆｎ置換Ｎ２９７Ａを含有し、その結果、本発明の抗体は、非グリコシル化形態に変化されることが好ましい。結果として得られるエフェクターのない抗体は、補体またはＦｃ受容体への結合（すなわち、補体Ｃ１ｑ結合）が非常に少ないことを示し、低いＣＤＣの可能性を示す。
【０１８６】
他の実施形態では、本発明の抗体は、抗体の安定性を改善する特定のアミノ酸変化を有する抗体を含みうる。
【０１８７】
さらに、他の実施形態では、潜在的免疫原性を最小化するために、アミノ酸Ｄ３５５およびＬ３５７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して）をそれぞれグルタミン酸およびメチオニンに置換することにより、本発明のいくつかの抗体、例えば、Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７が、Ｇ１ｍ１７．１からＧ１ｍ１７へのアロタイプ変化を経てもよい。
【０１８８】
他の実施形態では、本発明の抗体、例えばＮ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４のいずれか一つの配列に対して、残基４４６にＣ末端リジンを含有しない。
【０１８９】
本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000161
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000162
の配列を含む。
【０１９０】
本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000163
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000164
の配列を含む。
【０１９１】
本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000165
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000166
の配列を含む。
【０１９２】
本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000167
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000168
の配列を含む。
【０１９３】
本発明は、軽鎖および重鎖を含有する単離抗体を特徴とし、ここで軽鎖は、
2021506786.tif 000169
の配列を含み、かつ重鎖は、
2021506786.tif 000170
の配列を含む。
【０１９４】
本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、抗体は、２００ｐＭ未満、１５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、または４０ｐＭ未満のＫＤでマウスまたはラットＦｃＲｎに結合する。
【０１９５】
本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、抗体は、１〜１００、５〜１５０、５〜１００、５〜７５、５〜５０、１０〜５０、または１０〜４０ｐＭの親和性を有するヒトＦｃＲｎに結合する。
【０１９６】
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、免疫グロブリン抗体アイソタイプＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、またはＩｇＤであってもよい。抗ＦｃＲｎ抗体は、免疫グロブリン抗体アイソタイプＩｇＧであることが好ましい。抗ＦｃＲｎ抗体はまた、任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプのサブクラスであってもよい。例えば、抗ＦｃＲｎ抗体は、ＩｇＧのサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のものであってもよい。抗ＦｃＲｎ抗体はサブクラスＩｇＧ１であることが好ましい。特に、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ＩｇＧ  Ｇ１ｍ１７またはＧ１ｍ１７．１のアロタイプ重鎖を含有する。いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体の軽鎖は、κ  軽鎖、λ軽鎖、または  κ−λ  キメラ軽鎖であってもよい。好ましい実施形態では、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、全長  λ  軽鎖を含有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体はモノクローナルである。本発明の抗体はまた、ポリクローナル、キメラ型、ヒト化または完全ヒトであってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、親和性成熟であり得る。他の実施形態では、本発明の抗体は抗体断片であってもよい。
【０１９８】
理論に束縛されるものではないが、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ヒトＦｃＲｎへのＩｇＧの結合と競合し、阻害すると考えられる。本発明の抗体の水素重水素交換によるエピトープマッピングは、抗体が、Ｆｃ−ＦｃＲｎ相互作用界面に位置する、および／または隣接するＦｃＲｎ上のエピトープに結合することを示し、このことは本発明の抗体が、方向阻害によってＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピトープマッピングされた結合部位は、ＦｃＲｎのアルブミン結合部位から離れている。したがって、血清アルブミン結合は抑制されないべきであり、血清アルブミンレベルは減少させないべきである。実際に、実験的証拠は、マウスアルブミンレベルが抗ＦｃＲｎ抗体投与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、ＦｃＲｎに対する抗体結合によって阻害されないことを示す。
【０１９９】
ＩＩ．ＦｃＲｎ阻害
ＦｃＲｎは、ＩｇＧ−および血清アルブミン結合、細胞内小胞輸送タンパク質として機能するタイプＩ膜貫通タンパク質である。ＦｃＲｎは、内皮細胞、内腔上皮細胞、肝細胞、ポドサイト、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＮＫ細胞で発現されるが、Ｂ細胞又はＴ細胞上では発現されない。ＦｃＲｎは、内在性ＩｇＧを恒常的に結合し、かつ輸送して細胞表面に戻すことにより、ＩｇＧの半減期を維持する。ＦｃＲｎによるＦｃおよび血清アルブミンの両方の結合は、ｐＨ６．０での早期エンドソームに起こり、次いで小胞内のＦｃＲｎの分類を行い、この小胞がＦｃＲｎ結合ＩｇＧまたはアルブミンを輸送し、ＦｃＲｎがｐＨ７．４で急速にＩｇＧまたはアルブミンを放出する細胞表面に戻す。この輸送サイクルは、ＩｇＧおよびアルブミンを循環内にリサイクルすることによって、および分解のためにリソソームへの輸送を防止することによって、ＩｇＧおよびアルブミンの半減期を維持する。ＦｃＲｎはまた、上皮細胞中の内在性ＩｇＧ  Ｆｃを捕捉し、それらを対向する頂端膜または測底膜に双方向的に移動させる。この機能により、ＩｇＧが胃腸管などの器官の内腔へ輸送され、あるいはＩｇＧまたはＩｇＧ抗原複合体の、間質層の内腔から血管系またはリンパ組織へ輸送が可能になる。
【０２００】
ＩｇＧホメオスタシスへのＦｃＲｎの寄与を調べるために、ＦｃＲｎの軽鎖と重鎖の部分が「ノックアウト」されたことでこれらのタンパク質が発現しないように、マウスが操作された（Ｊｕｎｇｈａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９３：５５１２，１９９６）。これらのマウスでは、血清半減期およびＩｇＧの濃度が劇的に減少し、ＩｇＧホメオスタシスのＦｃＲｎ依存性の機序を示唆している。上述のものなどの齧歯類モデルでの研究は、ＦｃＲｎの遮断が、病原性自己抗体のものを含むＩｇＧの異化を亢進させることができ、それによって疾患（例えば、自己免疫疾患）発症を阻害することが示唆されている。ＦｃＲｎはまた、抗原分解およびＭＨＣ負荷区画（ＭＨＣ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）への免疫複合体の輸送を通して抗原提示に寄与する場合がある。
【０２０１】
本発明は、高親和性でヒトＦｃＲｎに結合する単離抗ＦｃＲｎ抗体を提供する。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、ＦｃＲｎに対する他の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＧ自己抗体）の結合と競合しかつ効果的に阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＧ自己抗体）の半減期を減少させる。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、自己免疫疾患の自己抗体によって生じる免疫応答など、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化の治療または減少の方法で使用されうる。
【０２０２】
胎児に対する母体ＩｇＧ抗体の経胎盤移行は、新生児の液性応答が非効率的である間にその新生児に対する保護を提供する重要なＦｃＲｎ依存性機序である。胎生期の間、胎盤の合胞体栄養細胞層におけるＦｃＲｎは、胎児に対する母体ＩｇＧ抗体の移行に関与している。病原性母体抗体（例えば、病原性母体ＩｇＧ抗体）もまた、ＦｃＲｎに結合することによって胎盤を横断し、胎児および新生児における同種免疫障害および／または自己免疫障害を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の病原性抗体は、妊娠中の対象内の胎児において、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を引き起こす。本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）は、ＦｃＲｎに対する母体病原性抗体（例えば、母体病原性ＩｇＧ抗体）の結合と競合しかつ阻害し、それによってこれら病原性抗体の、異化を亢進させ、半減期を減少させることができる。
【０２０３】
本開示は、ヒトＦｃＲｎに結合する単離抗ＦｃＲｎ抗体を提供する。抗ＦｃＲｎ抗体は、ＦｃＲｎに対する他の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＧ自己抗体）の結合と競合しかつ阻害し、それによって異化を亢進させ、他の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＧ自己抗体）の半減期を減少させる。抗ＦｃＲｎ抗体は、自己免疫疾患の自己抗体によって生じる免疫応答など、対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化の治療または減少の方法で使用されうる。免疫応答を減少させることは、治療を受けない対象（例えば、対照対象）と比較して、免疫応答を減少させることとして記述されうる。抗ＦｃＲｎ抗体はまた、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行（例えば、病原性母体ＩｇＧ抗体移行）を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させる方法、およびヒトＦｃＲｎに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与することによって、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法で使用されてもよい。妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行を低減させることは、治療を受けていない対象（例えば、対照対象）と比較して、病原性抗体移行を低減させることとして記述されうる。
【０２０４】
ＩＶ．ベクター、宿主細胞、および抗体の産生
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、宿主細胞から産生することができる。宿主細胞は、それらの対応する核酸から本明細書に記載されるポリペプチドおよび構築物を発現するために必要な、例えば小器官のような、必要な細胞構成要素を含むビヒクルを指す。核酸は、当技術分野で知られている従来技術（例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入、感染など）によって宿主細胞に導入され得る核酸ベクター中に含まれうる。核酸ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌性の）または真核生物（例えば、哺乳類の）由来のいずれかのものである。
【０２０５】
核酸ベクター構築および宿主細胞
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当該技術分野で既知の様々な方法によって調製されてもよい。これらの方法には、オリゴヌクレオチド媒介性（または部位指向性）突然変異誘発および  ＰＣＲ突然変異誘発が含まれるが、これらに限定されない。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、標準的な技術、例えば、遺伝子合成を使用して得られうる。あるいは、野生型抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子は、当技術分野では例えば、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）突然変異誘発などの標準技術を使用して特定のアミノ酸置換を含有するように変異されてもよい。核酸分子は、ヌクレオチド合成器またはＰＣＲ技術を使用して合成することができる。
【０２０６】
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸配列は、原核生物又は真核生物の宿主細胞の核酸分子を複製及び発現することができるベクターに挿入され得る。多くのベクターは当技術分野で利用可能であり、本発明の目的に使用されうる。各ベクターは、特定の宿主細胞との適合性を調整し最適化することができる様々な構成要素を含有してもよい。例えば、ベクター構成要素は、限定はされないが、複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位、シグナル配列、関心のタンパク質をコードする核酸配列、及び転写終結配列を含み得る。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本発明の宿主細胞として哺乳類細胞が使用される。哺乳類細胞タイプの例には、限定はされないが、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）（例えば、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ  ２９３Ｆ）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ、ＣＯＳ、ＰＣ３、Ｖｅｒｏ、ＭＣ３Ｔ３、ＮＳ０、Ｓｐ２／０、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０、Ｔ４７Ｄ、ＮＳ０（いかなる免疫グロブリン鎖も内生的に産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、およびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞がある。他の実施形態では、本発明の宿主細胞として大腸菌細胞が使用される。大腸菌  種の例には、限定されないが、大腸菌  ２９４（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，４４６）、大腸菌  λ  １７７６（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，５３７、大腸菌  ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＡＴＣＣ（登録商標）ＢＡＡ−１０２５）、および  大腸菌  ＲＶ３０８（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，６０８）がある。異なる宿主細胞が、タンパク質産物の翻訳後処理、および修飾に関する特徴および特定の機序を有する。適切な細胞株または宿主系は、発現された抗ＦｃＲｎ抗体の正しい修飾および処理を確実にするように選択されうる。上述の発現ベクターは、例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿および直接微量注入などの当技術分野の従来的技術を使用して、適切な宿主細胞に導入されうる。ベクターがタンパク質産生のために宿主細胞に導入されると、宿主細胞は、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適切であるように改変された従来的栄養培地で培養される。治療用タンパク質の発現のための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｐａｕｌｉｎａ  Ｂａｌｂａｓ、Ａｒｇｅｌｉａ  Ｌｏｒｅｎｃｅ（ｅｄｓ．）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；２ｎｄ  ｅｄ．２００４（２００４年７月  ２０日）およびＶｌａｄｉｍｉｒ  Ｖｏｙｎｏｖ  ａｎｄ  Ｊｕｓｔｉｎ  Ａ．Ｃａｒａｖｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；２ｎｄ  ｅｄ．２０１２（２０１２  年  ６  月  ２８  日）を参照されたい。
【０２０８】
タンパク質の産生、回収、精製
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体を産生するために使用される宿主細胞は、当技術分野で公知で、かつ選択された宿主細胞の培養に適している培地で成長させてもよい。哺乳類宿主細胞に適した培地の例としては、最小必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｅｘｐｉ２９３（商標）発現培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充されたＤＭＥＭ、およびＲＰＭＩ−１６４０が挙げられる。細菌宿主細胞に適した培地の例には、例えばアンピシリンなどの必要な補助剤をプラスしたルリア培地（ＬＢ）が含まれる。宿主細胞は、例えば約２０℃〜約３９℃、例えば２５℃〜約３７℃、好ましくは３７℃などの適切な温度で、および例えば５〜１０％（好ましくは８％）のＣＯ２レベルで、培養される。培地のｐＨは、主に宿主生物に応じて、一般的に約６．８〜７．４、例えば７．０である。本発明の発現ベクターで誘導性プロモーターが使用される場合、プロモーターの活性化に適した条件下でタンパク質発現が誘導される。
【０２０９】
タンパク質回収は典型的に、一般的に浸透圧ショック、超音波処理、または溶解などの手段による、宿主細胞を破砕することを伴う。細胞が破砕されると、細胞破片は遠心分離または濾過によって除去されうる。タンパク質はさらに精製されてもよい。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、タンパク質精製の当分野に公知の任意の方法、例えば、タンパク質Ａ親和性、他のクロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、およびサイズ除外カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、吸収率較差溶解度、またはタンパク質の精製に関する任意の他の標準技術によって精製されうる（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｕｗｅ  Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ（ｅｄ．）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００９を参照されたい）。いくつかの実例では、抗ＦｃＲｎ抗体は、ペプチドなどのマーカー配列にコンジュゲートされて精製を促進することができる。マーカーアミノ酸配列の例は、ヘキサヒスチジンペプチド（Ｈｉｓタグ）であり、これはマイクロモルの親和性でニッケル官能化アガロースアフィニティーカラムに結合する。精製に有用な他のペプチドタグには、限定されないが、ヘマグルチニンの「ＨＡ」タグが含まれ、これはインフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来するエピトープに対応するものである。
【０２１０】
あるいは、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体を、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体をコードする核酸分子を含有するベクター（例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター（例えば、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）などのワクシニアウイルスベクター）、アデノ随伴ウイルスベクター、およびアルファウイルスベクター）を投与することによって、例えば、治療の状況で、対象（例えば、ヒト）の細胞によって産生することができる。ベクターは、いったん対象の細胞内に入ると（例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接微量注入、感染などにより）、その後に細胞から分泌される抗ＦｃＲｎ抗体の発現を促進する。疾患または障害の治療が望ましい結果である場合、それ以上の措置は必要ない。タンパク質の収集が望ましい場合、血液を対象から採取し、および当該技術分野で既知の方法によって血液から精製されたタンパク質。
【０２１１】
Ｖ．医薬組成物および調製物
本発明は、本明細書に記載される一つ以上の抗ＦｃＲｎ抗体を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療用タンパク質として、本発明の一つ以上の抗体、例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７を含有する。他の実施形態では、本発明の一つ以上の抗体を含有する本発明の医薬組成物、例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７は、他の薬剤（例えば、治療用生物製剤および／または小分子）または療法中の組成物と組み合わせて使用されてもよい。治療有効量の抗体に加えて、医薬組成物は、当業者に公知の方法によって製剤化され得る、一つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有してもよい。
【０２１２】
医薬組成物中の許容可能な担体および賦形剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して無毒である。許容可能な担体および賦形剤には、緩衝液、抗酸化剤、防腐剤、ポリマー、アミノ酸、および炭水化物が含まれうる。本発明の医薬組成物は、注射可能な製剤の形態で非経口的に投与することができる。注射（すなわち、静脈内注射）のための医薬組成物は、ビヒクルとしての滅菌溶液または任意の薬学的に許容可能な液体を使用して製剤化することができる。薬学的に許容可能なビヒクルには、滅菌水、生理食塩水、および細胞培養培地（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、α−改変イーグル培地（α−ＭＥＭ）、Ｆ−１２培地）が含まれるが、これらに限定されない。製剤方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｂａｎｇａ（ｅｄ．）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（２ｎｄ  ｅｄ．）Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００６）を参照のこと。
【０２１３】
医薬組成物は、必要に応じて単位用量で形成されうる。医薬調整物に含まれる活性成分、例えば、本発明の一つ以上の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）の量は、指定範囲内の適切な用量が提供される（例えば、体重の０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量）。
【０２１４】
ＶＩ．経路、投与量、および投与
治療用タンパク質としての一つ以上の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）を含む本発明の医薬組成物は、が静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、脊髄内投与、または腹腔内投与用に製剤化されてもよい。特に、静脈内投与が好ましい。医薬組成物は口腔、鼻腔、スプレー、エアロゾル、直腸、または膣投与のため製剤化されてもよく、またはそれを介して投与されてもよい。注射可能な製剤については、様々な効果的な医薬品担体が当該技術分野で公知である。
【０２１５】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、治療される疾患、ならびに対象の例えば年齢、体重、相対的健康などの身体特性を含む因子に依存する。典型的には、単回投与内に含有される本発明の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７またはＮ０２４）の量は、有意な毒性を誘発することなく、疾患を効果的に防止、遅延または治療する量としうる。本発明の医薬組成物は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ／ｋｇ）の範囲の本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の投与量を、より具体的な実施形態では、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの、より具体的な実施形態では約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の投与量を含み得る。投与量は、疾患の程度および対象の様々なパラメータなどの従来的な因子に従って医師によって適合されうる。さらに、投与量は、在胎齢、出生の準備、女性の体重増加、および／または妊娠の長さなどの因子に従って医師によって適合されうる。
【０２１６】
いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物および医薬組成物は、妊娠全体にわたって妊婦に投与される。いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物および医薬組成物は、妊娠期間のおよそ５〜２５週間（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５週間）に妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投与は、およそ在胎齢３４（３４週目）の後（例えば、３４週目、３５週目、３６週目、または３７週目の後）に終了する。いくつかの実例では、ＩＶＩＧは、組成物および医薬組成物の投与終了後に、妊婦に投与される。いくつかの実例では、組成物及び医薬組成物の投与の終了後、ＩＶＩＧを、約３〜１５日（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日）間投与する。いくつかの事例では、組成物および医薬組成物の投与終了後のＩＶＩＧ投与時間は、女性の体重増加などの因子に従って適合される。いくつかの実例では、本明細書に記載される組成物及び医薬組成物は、在胎齢１２（例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０）の後に最初に投与される。いくつかの事例では、それらは、在胎齢１４〜２６（例えば、１４〜２５、１５〜２５、または１５〜２６など）の間の妊娠中に投与される。いくつかの事例では、在胎齢１２〜３６（例えば、１２〜３６、１２〜３５、１２〜３４、１３〜３６、１３〜３５、１３〜３４、１４〜３６、１４〜３５、１４〜３４、１５〜３６、１５〜３５、１５〜３４、１６〜３６、１６〜３５、または１６および３４など）の妊娠中に投与される。
【０２１７】
医薬組成物は、投与製剤に適合する方法で、治療上有効な量で投与され、症状の改善または治療をもたらす。医薬組成物は、様々な投薬形態、例えば、静脈内投薬形態、皮下投薬形態、および経口投薬形態（例えば、摂取可能溶液、薬剤放出カプセル）で投与される。一般的に、治療用タンパク質は１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される。抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７またはＮ０２４）を含有する本発明の医薬組成物を、例えば、毎日、毎週、毎月、半年毎、毎年に、１回以上（例えば、１〜１０回以上）、または医学的必要に応じて、それを必要とする対象に投与されてもよい。投与量は、単一または複数の投与レジメンのいずれかに提供されてもよい。医学的状態が改善すると、投与の間のタイミングは減少し、患者の健康が低下すると、増加しうる。
【０２１８】
ＶＩＩ．治療方法および適応症
本発明の抗ＦｃＲｎ抗体によるヒトＦｃＲｎの遮断は、ＩｇＧ自己抗体によって駆動される疾患における治療的利益のためでありうる。血清アルブミン、小さな循環代謝産物、またはリポタンパク質を乱すことなく、全体的なＩｇＧの異化および複数種の自己抗体の除去を誘導するためのＦｃＲｎ遮断能力が、自己抗体が駆動する自己免疫疾患病理を有する患者への自己抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供する。本発明は理論に束縛されないが、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原性自己抗体の異化を亢進させること、および罹患組織における自己抗体と免疫複合体沈着とを減少させることでありうる。
【０２１９】
一つ以上の抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）を含有する本発明の医薬組成物および方法は、対象における病原性抗体（例えばＩｇＧおよびＩｇＧの自己抗体）の異化および除去を促進するために、免疫応答を減少させるために、例えば、対象内の免疫複合体に基づく免疫応答の活性化を遮断するために、および対象の免疫学的状態または免疫疾患を治療するために有用である。特に、本発明の医薬組成物および方法は、免疫複合体に基づく急性または慢性免疫応答の活性化を低減または治療するために有用である。急性免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症（ｄｉａｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化されうる。慢性免疫応答が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、全身性ループス、急性治療を必要とする障害の慢性形態、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎からなる群より選択される医学的状態によって活性化されうる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物および方法は、自己免疫疾患によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択されうる。
【０２２１】
特に、本発明の医薬組成物および方法は、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児における貧血のリスクを減少させるか、またはそれの発症のリスクを減少させるために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び方法は、ＩＵＴ（子宮内輸血）の必要性を低減または回避するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び方法は、出生前ＰＰ＋ＩＶＩｇ、出生後輸血、ＩＶＩｇ、及び／または光線療法の必要性を減少させるか、又は回避するために有用である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、自己免疫疾患によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（例えば、抗リン脂質抗体症候群）、アジソン病、溶血性貧血（例えば、温式自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、表皮水疱症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、膜性腎症、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択されうる。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、妊娠した母親の自己免疫疾患によって活性化された、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。
【０２２４】
特に、医薬組成物および方法は、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、胎児または新生児の免疫応答を低減または治療するために有用である。いくつかの実施形態では、医薬組成物および方法は、妊娠した母親の、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、重症筋無力症、または視神経脊髄炎によって活性化された免疫応答を低減または治療するために有用である。
【０２２５】
医薬組成物および方法は、妊娠中の対象の胎盤を通過する病原性抗体移行（例えば、病原性母体ＩｇＧ抗体移行）を減少させる方法、妊娠中の対象における病原性抗体の異化を亢進させる方法、およびヒトＦｃＲｎに結合する単離抗体を妊娠中の対象に対して投与することによって、胎児または新生児におけるウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療する方法で有用である。本明細書に記載される単離抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）によるＦｃＲｎ阻害から利益を得ることができる疾患および障害には、胎児および／または新生児に妊娠中の対象から胎盤を通過しての母体の病原性抗体（例えば、母体の病原性ＩｇＧ抗体）の移行により引き起こされる、胎児および／または新生児における疾患と障害とを含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される単離抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）によるＦｃＲｎ阻害から利益を得ることができる疾患および障害は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害である。胎児および新生児の同種免疫障害は、妊娠中の対象の病原性抗体によって引き起こされる胎児および／または新生児の障害である。妊娠中の対象の病原性抗体は、胎児の抗原（例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原）を攻撃し、胎児または新生児が、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を持つことを起こしうる。
【０２２７】
本明細書に記載される方法により治療されうる胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害の例には、限定されないが、胎児および新生児の同種免疫性血小板減少症（ＦＮＡＩＴ）、胎児および新生児の溶血性疾患（ＨＤＦＮ）、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児の重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質症候群、新生児多発性筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症が含まれる。ベーチェット病、新生児グレーヴス病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患、ならびに新生児Ｉ型糖尿病。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される単離抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）によるＦｃＲｎ阻害から利益を得ることができる疾患および障害はウイルス性疾患であり、ここで、抗体が宿主細胞内へのウイルス侵入を促進し、例えばウイルス性疾患の抗体介在性増強など、細胞内の感染性の増加または増強をもたらす。いくつかの実施形態では、抗体がウイルス表面タンパク質に結合し、抗体／ウイルス複合体は、抗体と受容体との間の相互作用を通して細胞表面上のＦｃＲｎに結合し得る。その後、抗体／ウイルス複合体は細胞内に内在化されてもよい。例えば、ウイルスは、母体ＩｇＧ抗体と複合体を形成することによって、胎児の細胞および／または組織内への侵入を得る場合がある。母体ＩｇＧ抗体はウイルス表面タンパク質に結合し、ＩｇＧ／ウイルス複合体は胎盤の合胞体栄養細胞のＦｃＲｎに結合しうる、それはその後胎児の中へと複合体を移動させる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ウイルス性疾患の抗体介在性増強を治療するために使用されうる。いくつかの実施形態では、病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）により増強されるウイルス性疾患は、限定されないが、αウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニヤウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスＢ感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、ＢＫパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症によって引き起こされるウイルス性疾患を含む。
【０２３０】
抗ＦｃＲｎ抗体によるヒトＦｃＲｎの遮断は、病原性抗体（例えば、病原性ＩｇＧ抗体）によって駆動される疾患における治療的利益のためでありうる。乱すことなく、全体的な病原性抗体の異化、および複数種の自己抗体、小さな循環代謝産物、またはリポタンパク質の除去を誘導するためのＦｃＲｎ遮断能力が、病原性抗体が駆動する自己免疫疾患病理を有する患者への病原性抗体除去戦略の公益性および利用可能性を広める方法を提供する。理論に束縛されないが、抗ＦｃＲｎ抗体の作用の主要な機序は、循環中の病原性抗体の異化を亢進させること、および罹患組織における病原性抗体と免疫複合体沈着とを減少させることでありうる。
【０２３１】
本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）は、妊娠中の対象の免疫応答を活性化する医学的状態を持つか、またはそれを持つ危険性がある妊娠中の対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象が、妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を過去に有していたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象は、胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を有する。いくつかの実施形態では、免疫疾患に関連する病原性抗体が、妊娠中の対象から得られた生体試料（例えば、血液試料または尿試料）において検出された場合、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体が妊娠中の対象に投与されうる。いくつかの実施形態では、妊娠中の対象の生体試料において検出された病原性抗体は、妊娠中の対象において胎児の抗原（例えば、胎児が胎児の父親から遺伝した抗原）に結合することが知られている。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体（例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、およびＮ０２７、好ましくはＮ０２７および／またはＮ０２４）は、妊娠を計画する対象に、および妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を持つかもしくは持つ危険性がある対象に、および／または過去に妊娠中の対象において免疫応答を活性化する医学的状態を持っていたことがある対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、妊娠を計画している、ならびに胎児および新生児の同種免疫障害および／または自己免疫障害を有していた胎児または新生児を以前に有していたという経歴を持つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体は、妊娠を計画しており、およびその生態試料に免疫疾患に関連する病原性抗体を含有する対象に投与されてもよい。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体は、対象における急性または慢性免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低減または治療するために、対象（例えば、妊娠中の対象）に投与されうる。急性免疫応答は、医学的状態（例えば、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体介在性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症（ｄｉａｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、血清病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、または抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎）によって活性化されうる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦｃＲｎ抗体は、自己免疫疾患によって活性化される免疫応答を減少または治療するために、対象（例えば、妊娠中の対象）に投与されうる。自己免疫疾患は、例えば、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗＡＩＨＡ）、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＣＴ）、感作移植、自己免疫肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症でありうる。
【実施例】
【０２３５】
実施例１−抗体の産生
ＩｇＧ重鎖および軽鎖核酸分子を、オステオネクチン分泌シグナルを使用してベクターｐＣＤＮＡ  ３．３でクローニングした。ＨＥＫ  ２９３Ｆ細胞を、３７℃で、８％のＣＯ２でＥｘｐｉ２９３培地中で増殖させた。細胞を１リットル当たり１ｍｇの合計ＤＮＡを用いて３ｘ１０６／ｍｌの密度でトランスフェクトした。製造業者の指示に従って、２日目および３日目にエンハンサーを加え、細胞生存率が５０％〜６０％未満に低下する前に、５日または６日まで細胞を培養した。次いで、細胞を遠心分離によりスピンアウトし、使用済み培地を滅菌濾過し、抗体精製まで４℃で保存した。抗体を２カラムの手順で精製した：  ＰＯＲＯＳ  プロテイン  Ａ  クロマトグラフィーに続いてＰＯＲＯＳ  ＨＳ−５０陽イオン交換クロマトグラフィー。前者は発現抗体からの宿主細胞タンパク質のほとんどを分離した、一方後者は重鎖二量体、軽鎖二量体、および半抗体を除去し、ならびにより高分子量の種を除去した。ＨＳ−５０陽イオン交換カラムからの画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析に基づいて貯留し、全長抗体の純度を最大化した。収集した画分を、ｐＨ７．２でＰＢＳ中で平衡化されたＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ５０緩衝液交換カラム上に置いた。ピーク画分を貯留し、３０ｋＤａのスピンコンセントレータを使用して１０ｍｇ／ｍｌ超に濃縮し、２ｍｇおよび５ｍｇの一定分量で−３０℃で凍結させた。最終タンパク質試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより純度についてチェックした。
【０２３６】
実施例２−結合親和性
親和性成熟を通して、本発明者らは、サブマイクロモル範囲内でＫＤでヒトＦｃＲｎへの結合親和性を有する１００を超える抗ＦｃＲｎ抗体を特定した。５つの抗体（Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７）をさらなる特徴付けのために選択した。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、これら５つの各抗体について、オンレートおよびオフレート（それぞれｋａ、および  ｋｄ）を決定した。簡潔に述べると、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＧＬＣセンサーチップをＰｒｏｔｅＯｎ  ＸＰＲ  ３６に挿入し、エアを初期化した。初期化後、ランニング緩衝液を、適切に、新たに調整された緩衝液、ＨＢＳＰ＋（０．０１  Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．１５  Ｍ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｐ２０、ｐＨ７．４）またはリン酸ナトリウム緩衝液（０．０２  Ｍ  リン酸ナトリウム、０．１５  Ｍ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｐ２０、ｐＨ６．０）のいずれか、に切り替え、これをアッセイの残りのために、およびすべての希釈のために使用した。チップは、０．５％のＳＤＳ、５０ｍＭ  ＮａＯＨおよび１０ｍＭ  ＨＣｌのそれぞれを、３０μｌ／分で６０秒間（ｓ）の１回の注射を用いて前処理した。ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＢＲ１００８３９）からのマウス抗ヒトＦｃ  ｍＡｂを１０  ｍＭ酢酸塩緩衝液ｐＨ  ５．０中で１０μｇ／ｍｌに希釈し、およそ５，７００の応答単位（ＲＵ）を標準アミンカップリング化学を用いて、ＧＬＣセンサーチップ上で水平方向に固定した。試験される抗ｈＦｃＲｎ  ｍＡｂを、相互作用スポット当たりおよそ２００応答単位（ＲＵ）を固定する目標で、垂直方向に表面上に捕捉した。ｒｈＦｃＲｎは、１．２５μｇ／ｍｌで始まる５点３倍希釈系列で希釈され、二重参照のために、緩衝液のみとして一つのレーンを残した。分析物を、３６００秒解離時間で、２４０秒間、１００μｌ／分で水平方向に、センサー表面にわたって流した。３ＭｍｇＣｌ２を、水平方向と垂直方向両方で３０秒間１００μｌ／分で注入することによって再生が達成された。これらの手順はすべてのリガンドに対して繰り返された。
【０２３７】
ＰｒｏｔｅＯｎマネージャソフトウェアを使用してデータ分析を実行した。各相互作用ステップは、自動プロセスツールを使用してＹおよびＸ方向に調整され、その後スポット間チャネル参照で非特異的な相互作用を除去して、ブランクレーン二重参照でアッセイドリフトを除去した。データは、ラングミュア１：１速動性モデルを用いて、群分けされたＲｍａｘと一致させた。１回の実行でＰｒｏｔｅＯｎマネージャから取得されたｋａ、ｋｄ  およびＫＤ  値は、平均化され、Ｎが３以上の場合は、そのパーセントＣＶがマイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）で算出された。
【０２３８】
表３は、本発明の５つの抗ＦｃＲｎ抗体、Ｎ０２２、Ｎ０２２、Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７を示し、その全てが、ｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎに高親和性で結合することを示している。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の平衡解離定数、ＫＤは、ｐＨ７．４でのヒトＦｃＲｎへの結合について、１９．４ｐＭ（Ｎ０２７）〜３６．５ｐＭ（Ｎ０２６）の範囲であった。表３はまた、５つの抗ＦｃＲｎ抗体の急速なオンレートおよび遅いオフレートを示す。ｐＨ７．４では、ヒトＦｃＲｎへの結合について、オンレートは０．９３〜１．４２  Ｘ  １０６  １／Ｍｓの範囲内であった。オフレートは２．３１〜４．４４Ｘ１０６  １／ｓの範囲内であった。
【０２３９】
（表３）
2021506786.tif 000171
【０２４０】
実施例３−ＩｇＧ競合
ヒトまたはカニクイザルのＦｃＲｎへの結合について、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体のＩｇＧと競合する能力を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合ＦｃＲｎを異所的に発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞上で評価した。ヒトおよびカニクイザルのＦｃＲｎアルファアミノ酸配列は、９７．５％の配列同一性を示す。３５５個のうちのアミノ酸残基９個は、ヒトおよびカニクイザルのＦｃＲｎアルファの間で異なるが、エピトープマッピング結合領域中にはない。細胞結合ＩｇＧのレベルは、６６ｎＭの蛍光プローブ標識非特異的ＩｇＧを使用して決定された。細胞表面ＦｃＲｎへのＩｇＧの結合をｐＨ６．０で行い、これはＩｇＧのＦｃ部分がＦｃＲｎと相互作用することを可能にした。図１に示されるように、抗ＦｃＲｎ抗体（Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、またはＮ０２７）の濃度が増加するにつれて、細胞結合ＩｇＧの量が有意に減少した。ＩｇＧの結合は、本発明の５つの例示的な抗ＦｃＲｎ抗体の各々により濃度及び飽和に依存する様式で阻害され、抗ＦｃＲｎ抗体、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７の、ｐＨ６．０でのＩｇＧのＦｃＲｎへの結合と効果的に競合し、ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合を阻害する能力を示した。抗体のＥＣ５０値は２〜６  ｎＭの範囲であった。
【０２４１】
実施例４−マウスにおけるＩｇＧの異化に対する、抗ＦｃＲｎ抗体の効果
インビボでＩｇＧの異化における本発明の抗ＦｃＲｎ抗体の効果を測定するため、マウスＦｃＲｎを欠いているが、内因性マウスおよびヒトＦｃＲｎと類似した組織分布でヒトＦｃＲｎを発現する、ヒトＦｃＲｎトランスジェニックマウス系統ＦｃＲｎ−／−ｈＦｃＲｎ（３２）Ｔｇマウスを使用した。０日目にヒトＩｇＧの５００ｍｇ／ｋｇを注射されたＦｃＲｎ−／−ｈＦｃＲｎ（３２）Ｔｇマウスに、１日目および４日目に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦｃＲｎ抗体を単回投与した。図２に示されるように、抗ＦｃＲｎ抗体処置マウスにおいて経時的に測定されたＩｇＧのより低いレベルで見られるように、ＩｇＧの異化は、抗ＦｃＲｎ抗体の投与によって増加した。Ｎ０２４（ＫＤ＝３５．５ｐＭ）、Ｎ０２６（ＫＤ＝３６．５ｐＭ）、およびＮ０２７（ＫＤ＝１９．４ｐＭ）の活性は、１０ｍｇ／ｋｇで類似していると見なされた。
【０２４２】
実施例５−インビトロ  および  インビボ  での抗ＦｃＲｎ抗体の機能的特性
インビトロ
本発明の抗体の細胞結合親和性を、細胞表面、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合ヒト、またはカニクイザルＦｃＲｎを異所的に発現するヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ）２９３で測定した。ＦｃＲｎは、エンドソーム膜の管腔側、または原形質膜に輸送された時には、細胞表面に方向づけられる、ＩｇＧおよびアルブミン結合ドメインを有するＩ型膜貫通タンパク質である。細胞表面、ＨＥＫ２９３細胞上の膜関連ＦｃＲｎ、に対する抗ＦｃＲｎ抗体のｐＨ７．４での結合は、抗体のＦａｂドメインのみ、Ｆｃドメインではなく、がＦｃＲｎと相互作用するような、生理学的に関連性のある環境およびｐＨで、結合を模倣する。ＦｃＲｎ細胞外ドメインは、Ｃ末端操作ＧＰＩ結合を通して高密度で細胞表面上に表示された。本発明の抗ＦｃＲｎ抗体は、蛍光プローブで標識された。抗体を、氷上で３０分間結合させた。次いで４℃で細胞を洗浄し、結合された抗体をフルオロフォア標識二次抗体、例えば、ヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｆ（ａｂ）２、を用いて検出した。ヒトＦｃＲｎへの結合は濃度に依存し、本発明の抗体は４〜７ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【０２４３】
本発明の抗体の細胞結合親和性は、内生的に発現されたヒトＦｃＲｎに対しても測定された。単球は最高レベルのＦｃＲｎを発現し、マウスおよびヒト血液中のＦｃＲｎ発現の最高パーセント陽性を示す。単球細胞株ＴＨＰ−１を使用して、ｐＨ７．４で内因性ヒトＦｃＲｎに対する抗ＦｃＲｎ抗体の結合を評価した。内因性ＦｃＲｎは、ＴＨＰ−１細胞内の細胞内エンドソーム小胞に主にあるため、細胞は最初に中性洗剤で透過性にされ、ウシ血清存在下で抗ＦｃＲｎ抗体で、４℃で３０分間インキュベートする前に固定され、非特異的Ｆｃ受容体結合を遮断した。このアッセイは、内因性ヒトＦｃＲｎに対するより良好な結合を伴う抗体を区別することができた。ＴＨＰ−１細胞に対する抗ＦｃＲｎ抗体の結合は濃度に依存する。本発明の全ての抗体、例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７は、ＩｇＧ１より良好な結合親和性を示した。抗体Ｎ０２７は、３．０  ｎＭのＥＣ５０値で最高結合親和性を示した。
【０２４４】
ヒトまたはカニクイザルのＦｃＲｎへの結合について、本発明の抗ＦｃＲｎ抗体のＩｇＧと競合する能力を、細胞表面、ＧＰＩ結合ＦｃＲｎを異所的に発現するヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ）２９３上で評価した。細胞結合ＩｇＧのレベルは、蛍光プローブ標識非特異的ＩｇＧを使用して決定された。細胞表面ＦｃＲｎへのＩｇＧの結合をｐＨ６．０で行い、これはＩｇＧのＦｃ部分がＦｃＲｎと相互作用することを可能にした。実施例３と図１とに示されるように、抗ＦｃＲｎ抗体の濃度が増加するにつれて、細胞結合ＩｇＧの量が有意に減少した。ＩｇＧの結合は、本発明の５つの例示的な抗ＦｃＲｎ抗体、例えば、Ｎ０２２〜Ｎ０２４、Ｎ０２６、及びＮ０２７、の各々により濃度及び飽和に依存する様式で阻害され、抗ＦｃＲｎ抗体の、ｐＨ６．０でのＩｇＧのＦｃＲｎへの結合と効果的に競合し、ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合を阻害する能力を示した。抗体のＥＣ５０値は２〜６  ｎＭの範囲であった。
【０２４５】
本発明の抗体の水素重水素交換によるエピトープマッピングは、抗体が、Ｆｃ−ＦｃＲｎ相互作用界面に位置する、および／または隣接するヒトＦｃＲｎ上のエピトープに結合することを示した、このことは本発明の抗体が、方向阻害によってＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合を遮断することを示唆する。さらに、エピトープマッピングされた結合部位は、ＦｃＲｎのアルブミン結合部位から離れている。酵素結合免疫吸着測定アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して、本発明の抗体がＦｃＲｎに対する血清アルブミン結合を阻害しないことを確認した。ヒトＦｃＲｎの可溶性Ｈｉｓタグ付き細胞外ドメインをプレート表面に結合し、ｐＨ６．０で抗ＦｃＲｎ抗体の濃度を増加させてプレインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒト血清アルブミンを、溶解性のＨｉｓタグ付きＦｃＲｎに結合させた。いずれの抗体も、ＦｃＲｎに対するアルブミン結合を阻害なかった。さらに、インビボでの実験的証拠はまた、マウスアルブミンレベルが抗ＦｃＲｎ抗体投与後に一定のままであることを示し、アルブミンリサイクルは、ＦｃＲｎに対する抗体結合によって阻害されないことを示した。
【０２４６】
インビボ
ＩｇＧの異化における本発明の抗ＦｃＲｎ抗体のインビボでの効果を試験するため、マウスＦｃＲｎを欠いているが、内因性マウスおよびヒトＦｃＲｎと類似した組織分布でヒトＦｃＲｎを発現する、ヒトＦｃＲｎトランスジェニックマウス系統ＦｃＲｎ−／−ｈＦｃＲｎ（３２）Ｔｇマウスを使用した。０日目にヒトＩｇＧを注射されたＦｃＲｎ−／−ｈＦｃＲｎ（３２）Ｔｇマウスに、１日目および４日目に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦｃＲｎ抗体を単回投与した。実施例３と図２とに示されるように、抗ＦｃＲｎ抗体処置マウスにおいて経時的に測定されたＩｇＧのより低いレベルで見られるように、ＩｇＧの異化は、抗ＦｃＲｎ抗体の投与によって増加した。Ｎ０２４（ＫＤ＝３５．５ｐＭ）、Ｎ０２６（ＫＤ＝３６．５ｐＭ）、およびＮ０２７（ＫＤ＝１９．４ｐＭ）の活性は、１０ｍｇ／ｋｇで類似していると見なされた。
【０２４７】
実施例６−マウスにおける、ＩｇＧレベルおよび標的占有に対する抗ＦｃＲｎ抗体の効果
５００ｍｇ／ｋｇ  ＩＶＩｇ（トレーサー）の、Ｔｇ３２ヒトＦｃＲｎ（ｈＦＣＧＲＴ）トランスジェニック、マウスＦｃＲｎ（ｍＦＣＧＲＴ）ノックアウトマウスへの投与後、Ｎ０２７が静脈内（ｉ．ｖ．）に２４時間投与された。循環ヒトＩｇＧは、毎日ＥＬＩＳＡによって検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞のインキュベーションに続く固定及び透過処理の後、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によって、標的占有を、溶解された全血からの単球内で毎日測定した。非占有のＦｃＲｎを、Ｄｙ６５０標識されたＮ０２７で染色することによって測定した（ｎ＝４の雄／群）。図３に示されるように、ＩｇＧレベルおよび非占有のＦｃＲｎのパーセンテージは、用量依存的な様式でＮ０２７の投与によって減少した。
【０２４８】
実施例７−カニクイザルにおける、ＩｇＧの異化および標的占有の選択的誘発
Ｎ０２７はカニクイザルの静脈内にｔ＝０で投与された。循環内因性ＩｇＧおよびアルブミンはＥＬＩＳＡにより検出された。免疫表現型検査細胞表面マーカーを用いた細胞のインキュベーションに続く固定及び透過処理の後、ＦＡＣＳによって、標的占有を、溶解された全血からの単球内で測定した。非占有のＦｃＲｎを、Ｄｙ６５０標識されたＮ０２７で染色することによって測定した（ｎ＝３の雄／群）。図４に示されるように、ＩｇＧレベルおよび非占有のＦｃＲｎのパーセンテージは、用量依存的な様式でＮ０２７の投与によって減少し、一方で血漿アルブミンレベルは変化しなかった。
【０２４９】
実施例８−マウスにおけるＮ０２７の生体内分布
フルオロフォア（ＶＴ６８０）で標識したＮ０２７またはアイソタイプヒトＩｇＧ１対照抗体を、ものを、Ｔｇ３２ヒトＦｃＲｎトランスジェニック、マウスＦｃＲｎノックアウトマウスに対して３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した。標識された抗体のレベルは、定量的エクスビボ光学イメージングによって個別器官で測定された。図５は、マウスの様々な器官におけるＮ０２７の生体内分布を示す。
【０２５０】
実施例９−マウスコラーゲン抗体誘導性関節炎におけるＮ０２７の有効性
コラーゲン抗体誘導性関節炎は、Ｔｇ３２ヒトＦｃＲｎトランスジェニック、マウスＦｃＲｎノックアウトマウスにおいて、第１日目のＡｒｔｈｒｉｔｏＭａｂ（商標）カクテル（ＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により誘発され、４日目に炎症性疾患活性が１００μｇ  ＬＰＳの腹腔内（ｉ．ｐ．）により誘発された。Ｎ０２７は、疾患誘発およびランダム化後６日目に、５ｍｇ／ｋｇ（矢印）で治療的に静脈内投与された。１ｇ／ｋｇのＩＶＩＧ（陽性対照群）、またはビヒクルＰＢＳ（陰性対照）を、ランダム化後６日目に投与した（ｎ＝５／群）。図６に示されるように、Ｎ０２７は、治療的に投与された時に、ヒトトランスジェニックＦｃＲｎマウスにおいてコラーゲン抗体誘導性関節炎を有効に阻害する。
【０２５１】
実施例１０−マウス慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）におけるＮ０２７の有効性
血小板減少症は、抗血小板抗体（抗ＣＤ４１、ＭＷＲｅｇ３０）皮下（ｓ．ｃ．）ミニ浸透圧ポンプの連続注入によって、Ｔｇ３２ヒトＦｃＲｎ（ｈＦＣＧＲＴ）トランスジェニック、マウスＦｃＲｎ（ｍＦＣＧＲＴ）ノックアウトマウスにおいて誘発された。循環血小板レベルは、ポンプ移植後７２時間（３日目）までに、３００×１０９／Ｌ以下に減少した。ポンプ移植後７２時間目（３日目）および１２０時間目（５日目）に、Ｎ０２７を治療的に静脈内に投与した（Ａ、ｎ＝４／群、Ｂ、ｎ＝７／群）。図７は、血小板減少症を有するマウスにおける血小板レベルに対するＮ０２７の効果を示す。
【０２５２】
実施例１１−  標的細胞タイプにおいて、濃度依存ＦｃＲｎ占有がＮ０２７により達成された
Ｎ０２７による受容体占有は、初代ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）細胞および胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）などの異なる細胞型で比較された。細胞を完全ＥＢＭ−２培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｔｅｒｖｉｌｌｅ）またはトロフォブラスト培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）中でコンフルエンシーまで増殖させた。細胞単層を、３７℃で１時間、異なる濃度の標識されていないＮ０２７の培地１ｍｌでインキュベートした。洗浄後、ＶｉｖｏＴａｇ６４５で標識された  Ｎ０２７（１０μｇ／ｍｌ）による暗所で４℃で３０分間のインキュベーション前に、細胞を冷たいＨｙＱＴａｓｅで採取し、固定及び透過処理した。インキュベーション後、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁する前に、細胞を透過緩衝液で洗浄した。細胞関連のＶｉｖｏＴａｇ６４５−Ｎ０２７は、フローサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）±  ＳＤ（ｎ＝２）を表す。図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、それぞれＨＡＥＣ、ＨＵＶＥＣおよびＨＶＴについてのＮ０２７濃度にわたるＦｃＲｎ占有を示す。表４に要約される結果は、ヒトＥＣ（ＨＡＥＣ、ＨＵＶＥＣ）ならびに胎盤ＨＶＴがＮ０２７による同様の濃度依存受容体占有を示すことを示す。
【０２５３】
（表４）
2021506786.tif 000172
【０２５４】
実施例１２−１００％受容体占有を達成したＮ０２７の濃度は、細胞内ＩｇＧの蓄積を増加させる
Ｎ０２７による受容体占有のレベルとＩｇＧ細胞内輸送の変化との関係を異なる細胞タイプで比較した。ヒト内皮細胞（ＨＡＥＣおよびＨＵＶＥＣ）を内皮細胞培養物（ＥＢＭ−２、Ｌｏｎｚａ）中で培養し、一方でヒト胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）をトロフォブラスト培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）中で培養した。次いで、細胞単層を、次のいずれかを含む、１ｍＬ培地中で３７℃で４〜５時間パルスした：
１．様々な濃度のＮ０２７  ＋  ＶｉｖｏＴａｇ６４５−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍＬ）
２．様々な濃度のアイソタイプ対照ＩｇＧ  ＋  ＶｉｖｏＴａｇ６４５−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍＬ）
次いで、細胞単層を冷たい培地で洗浄し、その後ＨｙＱｔａｓｅ処理により細胞分離を行った。細胞関連のＶｉｖｏＴａｇ６４５−Ｎ０２７は、フローサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）±  ＳＤ（ｎ＝２）を表す。図９Ａ、９Ｂ、および９Ｃは、Ｎ０２７の様々な用量に対応する、ＨＡＥＣ、ＨＵＶＥＣおよびＨＶＴそれぞれの細胞内ＩｇＧレベルを示す。＞１００％ＦｃＲｎ占有に対応するＮ０２７用量は、アイソタイプ対照と比較して有意により高いＩｇＧ蓄積をもたらした。結果は、ＩｇＧ蓄積レベルを飽和させるために必要な有効なＮ０２７濃度が、これらの標的細胞タイプで類似しており、表５に要約されるように４．９９〜２．４３μｇ／ｍＬの範囲であることを実証する。
【０２５５】
（表５）
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【０２５６】
実施例１３−１００％ＦｃＲｎ占有までの時間の測定
ＦｃＲｎを飽和させ、ＩｇＧ輸送を遮断するためにＮ０２７によって取られた時間を決定するために、コンフルエントな血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）単層を、ＥＢＭ−２培地中、飽和濃度のＮ０２７（１６．６μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で、示された時間の間、３７℃でインキュベートした（図１０）。インキュベーション完了時に、細胞を洗浄し、冷たいＨｙＱｔａｓｅを用いて採取し、その後固定して透過処理した。次いで、これらの細胞を、透過緩衝液＋１０％ヒト血清およびＶｉｖｏＴａｇ６４５標識されたＮ０２７（１０μｇ／ｍＬ）中で、暗所で４℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を透過緩衝液で洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁し、細胞関連ＶｉｖｏＴａｇ６４５−Ｎ０２７をＦＡＣＳにより測定した。値は平均ｇＭＦＩ±ＳＤ（ｎ＝２）を表す。図１０に示される結果は、この内皮細胞タイプでは約３０分でＮ０２７による１００％ＦｃＲｎ−占有が達成されたことを示す。
【０２５７】
実施例１４−ヒト血管内皮細胞および胎盤トロフォブラストは、Ｎ０２７によって変更されない同様のＦｃＲｎ代謝回転速度を示す
ヒトの血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）および胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）のＦｃＲｎ代謝回転速度を、Ｎ０２７の存在下および不在下で比較した。細胞を、７５ｃｍ２のフラスコで、２５％Ｄ２Ｏ（酸化重水素、Ａｌｄｒｉｃｈ）含有培地で、３日間培養した。３日後、培地をＮ０２７（１００μｇ／ｍＬ）、または対照ＩｇＧ（１００μｇ／ｍｌ）、またはモック処理を含む正常培地で置換した。次に、培地変更後の指示された時点で、細胞をフラスコから採取した（図１１Ａおよび図１１Ｂ）。細胞単層を洗浄し、細胞を採取し、ペレット化し、個別のペレットを溶解させ、別々に消化した。ショットガンプロテオミクスおよび標的プロテオミクスを実施した。Ｑｕａｌ  Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して、同位体相対強度を抽出し、各強度を合計で割ることによって各アイソトポマーについて画分存在量を計算した。画分存在量の値を使用して、系内に残っているＤ２Ｏ標識されたＦｃＲｎのパーセンテージを計算した。図１１Ａおよび１１Ｂは、ＦｃＲｎ代謝回転速度が、ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）との間で類似していることを示す。さらに、Ｎ０２７での処理によって、ＦｃＲｎ代謝回転速度は変化しなかった。
【０２５８】
実施例１５−標的細胞におけるＦｃＲｎの局在化
Ｎ０２７の局在化は、ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）および胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）で比較された。細胞を、ＥＢＭ−２／ＴＭ培地中で、ガラスのカバースリップ上で増殖させた。生細胞を、３７℃で１時間、ＤｙＬｉｇｈｔ５９４−Ｎ０２７（２μｇ／ｍＬ）を含有する培地中でインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、適切なフィルターを使用して、６０Ｘ乾燥対物レンズを用いて共焦点モードで蛍光顕微鏡上でライブで撮像した。代表的な単細胞画像は、両方の細胞タイプにおいて、ＦｃＲｎのエンドサイトーシスプールに結合したＮ０２７の同様の局在化パターンを示す（図１２Ａおよび１２Ｂ）。細胞の中心の円は、核の位置を示す。
【０２５９】
実施例１６−ＩｇＧ輸送の動態に対するＮ０２７処置の効果：  細胞内ＩｇＧ蓄積およびリソソームとの共局在
細胞内ＩｇＧ蓄積の動態に対するＮ０２７処置の効果は、ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）および胎盤トロフォブラスト（ＨＶＴ）などの、ＦｃＲｎを発現する標的細胞タイプの間で比較された。細胞をＥＢＭ−２培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｔｅｒｖｉｌｌｅ）またはＴＭ１培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）中でコンフルエンシーまで増殖させた。次いで、コンフルエントな細胞単層を、Ｎ０２７（２μｇ／ｍｌ）＋  ＶｉｖｏＴａｇ６４５−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍＬ）またはアイソタイプ対照ＩｇＧ（２μｇ／ｍＬ）＋  ＶｉｖｏＴａｇ６４５−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍｌ）のいずれかを含有する１ｍｌの培地中で３７℃で２０時間パルスした。次いで、細胞単層を洗浄し、次いで、Ｎ０２７（２μｇ／ｍＬ）、またはアイソタイプ対照（２μｇ／ｍｌ）のいずれかを含有する追跡培地中で３７℃で、０分間、３０分間、および９０分間追跡した。各追跡期間後、細胞を洗浄、分離、およびＨｙＱｔａｓｅ処置によって収集した。細胞関連のＶｉｖｏＴａｇ６４５−Ｎ０２７は、フローサイトメトリーによって測定された。値は、幾何的平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）±  ＳＤ（ｎ＝２）を表す。Ｎ０２７で処理された細胞は、細胞内ＩｇＧのレベルがより高いことを示した。さらに、細胞内ＩｇＧ蓄積の動態に対するＮ０２７の効果は、図１３Ａおよび１３Ｂに示したように試験された二つの細胞タイプの間で同様であった。
【０２６０】
また、初代ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）において、Ｎ０２７が細胞内ＩｇＧ、およびＩｇＧのリソソームとの共局在を増加させるかどうかを判定した。細胞をガラスのカバースリップ上で増殖させ、１０μｇ／ｍｌ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４デキストラン（１０，０００ＭＷ、アニオン性、固定可能）を含む培地中で３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞は洗浄され、Ｎ０２７（２μｇ／ｍｌ）＋  ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍｌ）含有の培地、またはアイソタイプ対照ＩｇＧ（２μｇ／ｍｌ）＋  ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８−ＩｇＧ（５０μｇ／ｍｌ）含有の培地、またはいかなるＩｇＧ処置も含まない培地中で３７℃で２０時間パルスした。プレートを冷たい培地で洗浄し、次いで３７℃で０分間または３０分間追跡した。以下の追跡条件を使用した：Ｎ０２７＋ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８−ＩｇＧパルスセットをＮ０２７（２μｇ／ｍＬ）の存在下で追跡した；アイソタイプ＋ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８−ＩＶＩＧパルスセットをアイソタイプ対照ＩｇＧ（２μｇ／ｍＬ）の存在下で追跡した、いかなるＩｇＧ処置も含まないセットを培地のみの中で追跡した。細胞を洗浄し、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液中で４℃で３０分間暗所でインキュベートし、パーム洗浄緩衝液（ｐｅｒｍ  ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒ）で洗浄し、続いてパーム洗浄緩衝液＋１０％正常なマウス血清＋５μｇ／ｍｌマウス抗ヒトＬａｍｐ１抗体中で、暗所で４℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞をパーム洗浄緩衝液とＰＢＳとで洗浄し、その後ガラススライド上に取り付けた。オリンパスの蛍光顕微鏡の共焦点モードを使用して、２Ｘ光学倍率で６０Ｘ乾燥対物レンズで細胞撮像を行った。図１３Ｃおよび１３Ｄに示されるように、Ｎ０２７処置は、アイソタイプ対照ＩｇＧ処置細胞と比較して、リソソーム区画内のＩｇＧの蓄積を増加させることが示された。
【０２６１】
実施例１７−Ｎ０２７によるカニクイザルにおける内因性母体および胎仔ＩｇＧの抑制、および胎仔循環へのＮ０２７移行の欠如
妊娠した雌のカニクイザルに、在胎４５日目（ＧＤ４５）から、在胎１００日目（妊娠中期）または在胎１４０日目（妊娠後期）での帝王切開まで、毎週投与した。乳仔の出産が可能な動物のコホートも研究に含まれた（出生日［ＢＤ１］）。研究の設計を表８に示す。
【０２６２】
（表８）研究設計
2021506786.tif 000174
a 24匹の妊娠した雌が最初に研究に登録された（8匹／群）。1群当たり4匹の妊娠を在胎140±2日目帝王切開コホートに割り当て、1群当たり4匹である残りの妊娠を在胎100±2日目コホートに割り当てた。
【０２６３】
標準的な実証された総ＩｇＧ  ＥＬＩＳＡを使用して、母体および新生仔の血液試料でのＩｇＧ濃度を測定した（表９）。簡潔に述べると、ポリスチレンプレート（９６ウェル）は、市販の抗ヒトＩｇＧ抗原で被覆された。被覆されたプレートを洗浄して結合していない試料を除去し、その後遮断緩衝液を用いて遮断して、その後洗浄し残留遮断緩衝液を除去する。血清試料を希釈し、抗ヒトＩｇＧで被覆されたウェルに添加し、室温で６０±５分間インキュベートした。各ウェルは洗浄され、その後西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とコンジュゲートされた二次（検出）抗体を添加し、室温で６０±５分間インキュベートされた。次いでテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を各ウェルに添加し、プレート振盪機上で２０±５分間室温でインキュベートし、後に２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を加えて酵素反応を止めた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）１９０マイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの吸収を４５０ｎｍで読み取った。抗ヒトＩｇＧ捕捉抗体と、総ＩｇＧを認識しかつカニクイザルＩｇＧと交差反応性であるＨＲＰコンジュゲート抗ヒトＩｇＧ検出抗体との、任意の市販のまたは私有の対を、ＥＬＩＳＡ中の総カニクイザルＩｇＧを測定するために使用することができる。ＩｇＧ検出抗体は、例えば、インタクトＩｇＧ、ポリクローナル血清抗体、モノクローナル抗体、またはＦａｂ（２）断片であり得る。
【０２６４】
（表９）方法
2021506786.tif 000175
【０２６５】
研究に割り当てられた全ての妊娠した成体雌について、表１０に従って、大腿静脈（推奨）または橈側皮／伏在静脈から静脈穿刺により血液を収集した。在胎１００±２日目または在胎１４０±２日目の帝王切開で得られたすべての胎仔について、表１０に従って臍帯から血液を収集した。試料（１ｍＬ）を少なくとも６０分間凝血し、遠心分離し、得られた血清を分離し、適切に標識された（例えば、ＩｇＧ）ポリプロピレンチューブに移し、−８０℃を維持するよう設定された冷凍庫内で直ちに凍結した。
【０２６６】
（表１０）評価のための試料収集時点
2021506786.tif 000176
a 時点は、在胎100日目 帝王切開コホートの動物からのみ収集された。
b 在胎44〜46日目の潜在的な投与日に基づいてリストされた収集範囲。すべての時点は投与日に基づいていた。
【０２６７】
内因性母体ＩｇＧの抑制
Ｎ０２７の投与により、投与後７２時間から始まる成体雌の血清ＩｇＧレベルの用量依存的減少がもたらされ、１００および３００ｍｇ／ｋｇ投与された動物の両方において、在胎５１〜５３日目：投与前の時点で血清ＩｇＧ濃度の最大減少が観察された（図１６）。第２群（１００ｍｇ／ｋｇ）の血清ＩｇＧ値は、用量依存的な様式で、投与前のレベルに向かう傾向があり、在胎６５〜６７日目：投与前の時点から始まって、在胎６５〜９５日目及び在胎１３５〜１３７日目の次回投与まで続き、その後、同様の大きさの減少が、投与から７２時間以内に存在した。第３群の動物（３００ｍｇ／ｋｇ）は、投与期間全体にわたりすべての投与前時点において（表１０で参照）、最下点ＩｇＧ値で維持されたままであった。ビヒクルで処置した動物では、ベースラインからのＩｇＧの変化は観察されなかった（第１群）。
【０２６８】
用量依存的な血清ＩｇＧ濃度の増加は、在胎４４〜４６日目、在胎９３〜９５日目、及び在胎１３５〜１３７日目で、投与後２時間後に存在した。これらの増加は、総ＩｇＧアッセイによるＮ０２７の検出の結果であると思われ、Ｎ０２７の薬理に関連するとは考えられなかった。在胎１００日目および在胎１４０日目での対照値と比較して、胎仔血清ＩｇＧレベルの用量依存的減少が存在し、また出生日時点の新生仔で存在した（図１７）。
【０２６９】
母体から胎仔循環へのＮ０２７移行の欠如
母体循環から胎仔循環へのＮ０２７の移行は、胎仔循環単球に占めるＮ０２７ＦｃＲｎ占有のレベルを測定することによって評価された。Ｎ０２７受容体占有を、Ｎ０２７の飽和濃度の存在下、および不在下で、遊離／非結合のＦｃＲｎに対する蛍光標識されたＮ０２７の結合を測定するために、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）アッセイを使用して、単球、顆粒球、Ｂリンパ球、及びＴリンパ球上で評価した。不飽和試料は、各投与前および投与後時点において、各白血球サブセット上に存在する遊離または非結合型ＦｃＲｎ受容体のパーセンテージを示した。各投与後時点で遊離／非結合のままである任意のＦｃＲｎ受容体を完全に飽和させるように決定された標識されていないＮ０２７の濃度で、飽和試料をスパイクさせた。Ｎ０２７受容体占有は、在胎１００日目及び在胎１４０日目の胎仔全血において、または出生日の新生仔において、上述の不飽和試料分析の状況において、検出されなかった。
【０２７０】
実施例１８−Ｎ０２７の経胎盤移行の評価
合併症を伴わない満期妊娠者から得られたヒト胎盤をエクスビボの二重灌流単一胎盤小葉法で利用して、Ｎ０２７の経胎盤移行を評価した。簡潔に述べると、各胎盤の断裂を調べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管（一つの動脈および静脈）に、それぞれが３Ｆおよび５Ｆの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿入した。胎盤葉をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側の絨毛間腔は、基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。胎児および母体循環の灌流液培地の流量は、それぞれ３．０、および１２ｍＬ／分であった。母体の灌流液を約９５％のＯ２および５％のＣＯ２で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の灌流液は９５％のＮ２および５％のＣＯ２の混合物で平衡化した。すべての実験は、３７℃の温度で実施された。
【０２７１】
各胎盤の小葉は、１時間という初期対照期間の間灌流され、組織が灌流系の開放‐開放構成（ｏｐｅｎ−ｏｐｅｎ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して新しい環境に安定化することを可能にした。対照期間中に以下のいずれかが発生した場合に灌流を終了した：胎児循環における３ｍＬ／時間超の体積喪失、または二つの循環の間の不十分な灌流重複を示す、胎児静脈と動脈の間の６０  ｍｍＨｇ未満のｐＯ２差異。対照期間の後に、灌流系の閉鎖‐閉鎖構成（ｃｌｏｓｅｄ−ｃｌｏｓｅｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）（すなわち、培地の再循環）を使用して４時間の実験期間が続いた。後者は、母体および胎児レザバーの培地の置換と、３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡの添加とによって開始された。
【０２７２】
ヒト胎盤の小葉にわたるＮ０２７の移行を、３つの異なる濃度、０．３ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、及び３０ｍｇ／ｍｌで試験した。１４個の個別の胎盤を、０．３ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、及び３０ｍｇ／ｍｌで母体の灌流液にＮ０２７を加えて、４時間灌流させた。０．５ｍＬの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、および２４０分で採取した。アンチピリンは、循環の完全性を確認するための陽性対照として用いられた（図１４〜１５）。５ｎｇ／ｍｌの定量下限を有する高感度のメソスケール発見（ＭＳＤ）イムノアッセイ（  ｍｅｓｏ  ｓｃａｌｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ）を使用して、母体および胎児試料中のＮ０２７の濃度を決定した。このアッセイは、抗イディオタイプの抗体ペアを使用してサンドイッチ形式を含み、ここで、ＭＳＤプレートは抗イディオタイプＡｂで被覆され、その後に試料とのインキュベーションを行い、そして第２のビオチン化された抗イディオタイプＡｂで示され、その後にＭＳＤタグ付けされたストレプトアビジンによる検出とリード緩衝液の追加が続いた。アンチピリンの濃度は、液体‐液体抽出（ｌｉｑｕｉｄ−ｌｉｑｕｉｄ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）後２６０  ｎｍでＵＶ検出を用いたＨＰＬＣアッセイを使用して決定された。１４回の実験にわたるアンチピリンの平均胎児移行率は４１±２．８％であった。１４回の実験にわたるＮ０２７の平均胎児移行率は０．００２７±０．００２１％で、非常に低いレベルの移行を示していた。結果は、胎児暴露を起こすことなく、妊娠した患者を治療する方法でＮ０２７を使用することができることを示唆する。
【０２７３】
実施例１９−Ｎ０２７の薬物動態および薬力学データ
ＮＨＶにおける第１段階、単一中心型、無作為化、二重盲検プラセボ対照ＳＡＤ／ＭＡＤ研究を実施し、Ｎ０２７の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを評価した。ＳＡＤ研究では、５つのコホートは、プラセボの単回ＩＶ注入（ｎ＝２／コホート）、あるいは０．３（ｎ＝３）、３（ｎ＝３）、１０（ｎ＝６）、３０（ｎ＝６）、または６０（ｎ＝６）ｍｇ／ｋｇでＮ０２７の拡大する投与量を受け、および８週間の安全性、ＰＫ、およびＰＤについて追跡した（図１８及び１９）。
【０２７４】
研究のＭＡＤ部分では、対象はＮ０２７またはプラセボの週最大４回のＩＶ注入を受け、投与後１０週間の安全性、ＰＫ、およびＰＤについて追跡した。第１コホートの対象は、３０ｍｇ／ｋｇ  Ｎ０２７またはプラセボを受けた。結果は、完全なＦｃＲｎ  ＲＯが達成され、３０ｍｇ／ｋｇで維持されたことを示した（図２０Ａ）。対象の第２コホートを登録して、１５ｍｇ／ｋｇ  のＮ０２７（またはプラセボ）を受け、完全なＲＯが１５ｍｇ／ｋｇ維持されなかったと判定された（図２０Ｂ）。
【０２７５】
３０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇのコホートの対象に対する平均血清Ｎ０２７濃度データ（１日目のＣｍａｘおよびトラフ）を図１８にグラフを用いて要約する。３０ｍｇ／ｋｇのＮ０２７では、初回投与後の２時間（Ｃｍａｘ）値は、５００〜７００μｇ／ｍＬの予想範囲（ＳＡＤデータに基づく）内で、７、１４、および２１日目のトラフ値は４０〜１４０μｇ／ｍＬの範囲であった。繰り返し投与すると、１００〜２００μｇ／ｍＬの定常状態が確立されるにつれて群の変動性が低減された。１５ｍｇ／ｋｇのＮ０２７では、初回投与後の２時間（Ｃｍａｘ）値は、２００〜４００μｇ／ｍＬであり、またトラフ濃度に考慮すべき変動性が観察され、このデータの大部分は１０μｇ／ｍＬ未満に落ち込み、完全なＲＯを１５ｍｇ／ｋｇ維持できなかったことに対する可能性のある説明を提供した。
【０２７６】
両方の用量レベルで、血清ＩｇＧは投与期間中に同様の程度まで抑制された（図２１Ａおよび２１Ｂ）。
【０２７７】
１５ｍｇ／ｋｇ用量および３０ｍｇ／ｋｇ用量の両方が、この第１段階研究において安全かつ忍容性が良好であった。
【０２７８】
実施例２０−ＩｇＧ１モノクローナル抗体の経胎盤移行に対するＭ２８１（Ｎ０２７）およびＩＶＩｇの影響
この例では、代表的なＩｇＧ１モノクローナル抗体で、胎盤を通過して移行することが知られているヒュミラ（登録商標）の平均的な母体から胎児への移行が研究され、ヒュミラ（登録商標）のこの経胎盤移行を阻害するＭ２８１（すなわち、Ｍ２８１）の可能性を評価した。ＩｇＧの移行に対するＭ２８１の効果は、標的介在的性質に起因する増加されたＭ２８１除去についての閾値に近く、およびＦｃＲｎ受容体の完全な占有の喪失が起こった場合のタイムフレームに対するＭ２８１薬物動態に関係する１０μｇ／ｍｌから、ヒトである健康なボランティアの研究で最初に評価された最高用量である、６０ｍｇ／ｋｇ  Ｍ２８１でＣｍａｘの２〜３倍である濃度である３０００μｇ／ｍｌまでの範囲の処置用量で期待される活性血清濃度の範囲に対して選択された濃度で評価された。さらに、ＩｇＧ移行のこの遮断はまた、ＩｇＧ  移行のためのＦｃＲｎの既知の競合阻害剤である陽性対照ＩＶＩｇ（ポリクローナルＩｇＧ混合物）を使用して評価された。
【０２７９】
胎盤灌流
正常な健康な期間（３８〜４０週）の妊娠者の胎盤は、承認された治験プロトコルに従って帝王切開腹式分娩の直後に収集された。妊娠中の母体感染、全身性疾患、および薬物またはアルコールの乱用のいずれかの証拠を有する胎盤は、この研究から除外した。
【０２８０】
ヒト胎盤小葉の二重灌流（ＤＰＰＬ）の技術は、記載されたものとして定められたプロトコルに従って使用された（Ｎａｎｏｖｓｋａｙａ  Ｔ、Ｄｅｓｈｍｕｋｈ  Ｓ、Ｂｒｏｏｋｓ  Ｍ、Ａｈｍｅｄ  ＭＳ．Ｔｒａｎｓｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００２；３００（１）：２６−３３）。簡潔に述べると、各胎盤の断裂を調べ、単一の無傷の周辺の胎盤葉を供給する二つの絨毛膜性血管（一つの動脈および静脈）に、それぞれが３Ｆおよび５Ｆの臍帯カテーテルを用いてカニューレを挿入した。胎盤葉をトリミングし、母体の表面を上向きに灌流チャンバ内に置いた。母体側の絨毛間腔は、基底プレートを貫通する二つのカテーテルによって灌流された。大きな静脈ドレインが蠕動ポンプに接続され、これはチャンバから流体を連続的に除去し、それを母体レザバー（閉循環）または別個の容器（開循環）のいずれかに戻した。胎児および母体循環の灌流液培地の流量は、それぞれ３．０、および１２ｍＬ／分であった。母体の灌流液を約９５％のＯ２、５％のＣＯ２で作製された気体混合物で平衡化した、また胎児の灌流液は９５％のＮ２、５％のＣＯ２の混合物で平衡化した。すべての実験は、３７℃の温度で実施された。
【０２８１】
各胎盤の小葉は、１時間という初期対照期間の間灌流され、組織が灌流系の開放‐開放構成（ｏｐｅｎ−ｏｐｅｎ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用して新しい環境に安定化することを可能にした。対照期間中に以下の質基準のいずれかと合わない場合に灌流を終了した：ｉ）胎児循環における３ｍＬ／時間超の体積喪失、またはｉｉ）二つの循環の間の不十分な灌流重複を示す、胎児静脈と動脈の間の６０  ｍｍＨｇ未満のＯ２圧力差異。
【０２８２】
対照期間の終了時に、母体から１０ｍｌの流出物および胎児静脈から１０ｍｌの流出物が収集され、内因性ＩｇＧのベースラインレベルを決定した。対照期間の終了時に、灌流系を閉鎖‐閉鎖構成（ｃｌｏｓｅｄ−ｃｌｏｓｅｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）（培地の再循環）に変換した。母体および胎児レザバーの両方で培地を置換し、その後両方のレザバーに３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを添加した。次いで、試験物質（ヒュミラ（登録商標）、またはヒュミラ（登録商標）＋Ｍ２８１、またはヒュミラ（登録商標）＋ＩＶＩｇ、またはヒュミラ（登録商標）＋ＩＶＩｇ＋Ｍ２８１）を母体レザバーに添加し、一定分量（１ｍＬ）を引き出してＴ＝０として保存した後に実験期間を開始した。試験物質を、１００μｇ／ｍｌの陽性対照、アンチピリン（ＡＰ）と共トランスフュージョンした。０．５ｍＬの一定分量で、母体動脈および胎児静脈からの試料を、実験期間中に０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、２７０、３００、３３０、および３６０分で採取した。実験終了時に、灌流された領域を隣接した胎盤組織から切断し、計量しおよび灌流された小葉の片を、ＩＨＣ分析のため４％ＰＦＡに配置した。
【０２８３】
すべての母体および胎児試料の一定分量におけるヒュミラ（登録商標）濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して定量下限（ＬＬＯＱ）を約１ｎｇ／ｍｌとして決定した。ヒュミラ（登録商標）の母体から胎児レザバーへの移行は、
2021506786.tif 000177
のように計算された胎児移行率（ＦＴＲ）によって決定された。
【０２８４】
全ての母体および胎児試料の一定分量におけるＭ２８１濃度が決定された。Ｍ２８１の母体から胎児レザバーへの移行は、
2021506786.tif 000178
のように計算された胎児移行率（ＦＴＲ）によって決定された。
【０２８５】
（表１１）母体および胎児の区画の組成
2021506786.tif 000179
【０２８６】
アンチピリン分析
アンチピリン（ＡＰ）は小分子（１８８  Ｄａ）、ｐＨ７．４（ｐＫａ  １．４）で非イオン化でき、結果として受動的拡散を介して胎盤を通って自由に移行する。さらに、ＡＰは、その低いオクタノール／水分配係数０．３３、ならびに血漿タンパク質および血清アルブミンへのその最小結合により、組織に最小保持を有する水性の母体および胎児循環内に優先的に分布する。それは、様々な実験にわたる胎盤内の変形を考慮するために、内部透過性陽性対照として灌流モデルでは広範囲に使用されてきた。
【０２８７】
アンチピリン濃度は、前のレポート（Ｍｏｒｃｋ  Ｔ．Ｊ．、Ｓｏｒｄａ  Ｇ．、Ｂｅｃｈｉ  Ｎ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  Ｂ．Ｓ．、Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｊ．Ｂ．、Ｉｅｔｔａ  Ｆ．、Ｒｙｔｔｉｎｇ  Ｅ．、Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ  Ｌ．、Ｐａｕｌｅｓｕ  Ｌ、Ｋｎｕｄｓｅｎ  Ｌ．Ｅ．Ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ  Ａ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０；３０：  １３１〜１３７）に記載されている改変ＨＰＬＣ法を用いた試料で測定された。アンチピリンの母体から胎児レザバーへの移行は、
2021506786.tif 000180
ように計算された胎児移行率（ＦＴＲ）によって決定された。
【０２８８】
高い度合いの灌流重複を考えられる３５〜４５％のアンチピリンのＦＴＲがそれぞれの実験を検証および比較するために使用された。さらに、ＡＰの移行についての胎児に母体に対する（ＦＴＭ）比率は、各時点で計算され、母体と胎児側の間の平衡を確認した。ＦＴＭ比率は、０．７５を超える、およそ６０〜１２０分ということが予想され、したがって、胎盤の完全性を確認することが理想的である。
【０２８９】
簡潔に述べると、タンパク質を、各々２００μｌの試料に１０μｌ／ｍｌの内部標準フェナセチンを含む２００μｌ氷冷アセトニトリルによって、沈殿させた。試料を８０００ｒｐｍで２５分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣによって分析した。簡潔に述べると、アンチピリンおよびフェナセチンを、ＵＶ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを使用して解析した。使用される固定相は、逆相Ｃ１８ベースのカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、３μｍ、３ｍｍ×１５０ｍｍ）であった。カラムにはまた、各試料セットの開始前に変更されたガードカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔ３、３μｍ、２．１ｍｍＸ１５０ｍｍ）が装備された。カラムおよび試料の温度はそれぞれ２５℃および４℃に維持された。試料は、０．３ｍＬ／分の流量で１４分間にわたり、２５〜９５％メタノール‐水の範囲の直線勾配で実行され、注入量は１０μＬであり、２６０ｎｍの吸光度を使用して検出が実施された。
【０２９０】
ヒュミラ（登録商標）の移行
ヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行は、２７０μｇ／ｍｌの固定濃度で研究された。実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、０．７５超のアンチピリンＦＴＭ比率、および胎児レザバーからの体積喪失が３ｍｌ／時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した全ての８つの実験を、表１２にて報告している。これらの実験については、灌流重複および組織生存率それぞれのマーカーとして、酸素移行レベルおよび消費もまたモニターされた。
【０２９１】
（表１２）ヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行
2021506786.tif 000181
1母体の灌流液中濃度に対する、胎児の灌流液中濃度の比率x 100%
235〜45%のアンチピリン移行範囲
【０２９２】
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図２２に示され、また各々の実験において、胎児の母体に対する（ＦＴＭ）濃度比率が、各時点で、ならびに末端終了時点で計算された。すべての実験は６０〜１８０分以内に平衡（ＦＴＭ比、０．９〜１．０）を達成することが観察され、８回にわたる実験で、末端終了時点での平均±ＳＤ胎児の母体に対するＦＴＭ比率は１．０３±０．１１と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、すべての実験で＞３５％と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
【０２９３】
８つの実験におけるヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行が図２３に示されている。表１２に示されるように、平均±ＳＤ胎児移行率は、平均しておよそ０．２３±０．２１％と計算され、一方で実験終了時のおよその平均±ＳＤ胎児濃度は０．４９±０．４９μｇ／ｍＬの範囲であった。
【０２９４】
Ｍ２８１存在下でのヒュミラ（登録商標）の移行
ヒュミラ（登録商標）濃度定数を２７０μｇ／ｍｌで一定とし、母体レザバー中のＭ２８１濃度を変化させて、Ｍ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行を研究した。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、０．７５超のアンチピリンの胎児の母体に対する（ＦＴＭ）比率、および胎児レザバーからの体積喪失が３ｍｌ／時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。研究と結果の概要を、表１３に示す。前述のように、これらの実験について組織生存率のマーカーとして、酸素移行レベルもまたモニターされた（注意：実験ＰＰ  ７５はアンチピリンの不存在下で実施されたが、胎児体積や酸素移行などの他のパラメータは測定され、それらは良好な灌流の質基準に従っていた）。
【０２９５】
（表１３）Ｍ２８１存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行
2021506786.tif 000182
1母体の灌流液中濃度に対する、胎児の灌流液中濃度の比率x 100%
【０２９６】
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図２４に示され、また各々の実験において、胎児の母体に対する（ＦＴＭ）移行比率が、各時点で、ならびに末端終了時点で計算された。アンチピリンを有する８回にわたる実験で、末端終了時点での平均±ＳＤ  ＦＴＭ比率は１．１±０．１１（母体および胎児循環において平衡を達成した）と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、＞３５％と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
【０２９７】
９つの実験におけるＭ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行が、図２５に示されている。３００μｇ／ｍｌのＭ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の胎児移行率（平均±ＳＤ）は、０．０６±０．０１％（ｎ＝５）であると計算された一方、１０μｇ／ｍＬのＭ２８１（ｎ＝３）の存在下でのヒュミラ（登録商標）の実験は、平均胎児移行率０．０７±０．０１％（平均±ＳＤ）を示した。同様に、３０００μｇ／ｍｌのＭ２８１の存在下のヒュミラ（登録商標）の胎児移行率は、０．０６（ｎ＝１）であった。表１３で報告した９つのすべての実験に対するヒュミラ（登録商標）の胎児移行率を、集合的に、平均しておよそ０．０７±０．０１％に計算され、一方、平均末端胎児濃度が０．１２±０．０２μｇ／ｍＬであった。
【０２９８】
９つの実験によるＭ２８１の集合的な平均胎児移行率は、０．００３±０．００７％であると計算された。表１３に記載されている通り、実験ＰＰ７７〜７９の場合、胎児側のＭ２８１レベルは検出限界未満であったが、一方で、３００μｇ／ｍｌのＭ２８１（ｎ＝５）を有する実験の平均胎児移行率は０．００６±０．００９％であった。これらの観察されたＭ２８１の最小限の経胎盤移行率は、以前の実験と一致する（データ非表示）。
【０２９９】
ＩＶＩｇ存在下でのヒュミラ（登録商標）の移行
ヒュミラ（登録商標）（母体濃度が２７０μｇ／ｍｌで一定に維持されている）の経胎盤移行は、ＩＶＩｇ（６．７ｍｇ／ｍｌ）の存在下で５回にわたる実験において研究された。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、０．７５超のアンチピリンＦＴＭ比率、および胎児レザバーからの体積喪失が３ｍｌ／時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベルもまた、組織生存率のマーカーとしてモニターされた。研究と結果の概要を、
【０３００】
（表１４）ＩＶＩｇ存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行
2021506786.tif 000183
1母体の灌流液中濃度に対する、胎児の灌流液中濃度の比率x 100%
【０３０１】
これらの実験の過程におけるアンチピリンの経胎盤移行は、図２６に示され、また各々の実験において、ＦＴＭが末端終了時点で計算された。ＰＰ３８は５．５時間で終了し、そのため他の実験に対する６時間と比較して、ＦＴＲが５．５時間後に計算されたことに留意されたい。５回にわたる実験で、末端終了時点での平均±ＳＤ胎児の母体に対する（ＦＴＭ）濃度比率は１．０４±０．０４（母体および胎児循環において平衡を達成した）と計算され、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、≧３５％と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
【０３０２】
５つの実験におけるＩＶＩｇの存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行が、図２７に示されている。ＩＶＩｇの存在下でのヒュミラ（登録商標）の胎児移行率は、平均しておよそ０．０７±０．０３％（ｎ＝５）と計算され、一方でヒュミラ（登録商標）の平均末端胎児濃度は０．１２±０．０６μｇ／ｍｌの範囲であった。
【０３０３】
ＩＶＩｇ＋Ｍ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の移行
ＩＶＩｇ＋Ｍ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行について、母体レザバー中、ヒュミラ（登録商標）の濃度を２７０μｇ／ｍｌで、ＩＶＩｇを６．７ｍｇ／ｍＬで、およびＭ２８１を３００μｇ／ｍＬで維持して、４つの実験について研究を行った。全ての実験は、実験期間にわたって胎盤の完全性を維持し、０．７５超のアンチピリンの胎児の母体に対する（ＦＴＭ）比率、および胎児レザバーからの体積喪失が３ｍｌ／時間以下などの好結果の灌流についての質基準に合致した。実験の概要は、表１５に示す。これらの実験については、前述のように、酸素移行レベルもまた、組織生存率のマーカーとしてモニターされた。
【０３０４】
（表１５）ＩＶＩｇ＋Ｍ２８１存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行
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1母体の灌流液中濃度に対する、胎児の灌流液中濃度の比率x 100%
【０３０５】
これらの実験のアンチピリンの経胎盤移行は、図２８に示され、また各々の実験において、ＦＴＭが、すべての個別の時点で、ならびに末端終了時点で計算された。表１５に示した、４回にわたる実験でのアンチピリンについての平均±ＳＤ  ＦＴＭが、１．０４±０．０３を計算され（母体および胎児循環において平衡を達成した）、実験期間にわたる適切な胎盤の完全性を示した。アンチピリンの母体から胎児への移行レベルは、＞３５％と観察され、報告された実験に対して高い度合いの灌流重複を示していた。
【０３０６】
４つの実験におけるＩＶＩｇおよびＭ２８１の存在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行が、図２９に示されている。表１５に示されるように、胎児移行率は、平均しておよそ０．０４±０．０５％（ｎ＝４）と計算され、一方で平均末端胎児濃度は０．０７±０．０９μｇ／ｍＬの範囲であった。Ｍ２８１の移行はこの一連の実験では測定されなかった。
【０３０７】
統計的分析
すべての実験データを統計的分析に供した。同じドナー／ＰＥ実験からの測定値の間の相関関係を考慮するために、各ドナーＩＤに対する傾斜と切片との両方に対するランダム項を伴う実験すべてのデータの分析に線形混合効果（ＬＭＥ）モデルを使用した。全ての胎児濃度を、対応する時点で母体濃度で割ってから、対数変換した。起こりうるはずれ値に対する結果の感度もまた評価され、堅牢であると判断された。Ｐ値は複数の比較に対して調整された。
【０３０８】
（表１６）Ｍ２８１／ＩＶＩｇの存在／不在下でのヒュミラ（登録商標）の経胎盤移行の概要
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未検出：未検出
該当なし：該当なし
*ランダムな傾斜と切片を伴う線形混合効果モデルを使用して計算された
【０３０９】
実施例２１−アルブミンレベルに対するＭ２８１（Ｎ０２７）の影響
Ｍ２８１（Ｎ０２７）の投与は、対象における血清アルブミンレベルの減少と関連付けられた。例えば、ベースラインより下最大約２０〜２５％までの減少が、６０ｍｇ／ｋｇが単回投与された場合、および１５および３０ｍｇ／ｋｇの用量が１週間に複数回投与された場合に観察された。低アルブミン血症は無症候性であった。タンパク尿、浮腫、または他の有害事象には関連していなかった。
【０３１０】
アルブミンに対するＭ２８１の影響の分析結果を図３０〜３２に示す。６０ｍｇ／ｋｇのＭ２８１で単回投与された全ての対象は、正常範囲（正常範囲＝３４〜５０ｇ／Ｌ）未満までの血清アルブミンの減少を有し、アルブミンレベルは最下点に達してから１週間以内に回復した。平均最下点は、約１４日目において、ベースラインより２３±９％下であった（８．６〜３３％の範囲）。ベースラインへの回復は、最下点から３〜４週間で発生し、ＦｃＲｎ受容体占有が失われた時に始まった。１５または３０ｍｇ／ｋｇで毎週処置された対象のアルブミンレベルは、ベースラインより２１〜２５％下の平均最下点に達した。ベースラインへの回復は、最下点から３〜４週間以内に発生した。概して、ベースラインアルブミンレベルが低いほど、低アルブミン血症の程度がより高くなった。プラセボまたはより低い用量のＭ２８１で処置された対象は、ほぼ同等の約１０％の即時アルブミン減少を示し、７日後に回復した。プラセボで観察されたものより大きいアルブミンの減少は、３０ｍｇ／ｋｇ以上のＭ２８１単回投与で観察された。
【０３１１】
その他の実施形態
本発明は、本発明の特定の実施形態と関連して記載されてきたが、それが更なる変更ができると理解されたい、また本出願は、一般的に本発明の原理に従う、および本発明が関連する技術分野内の周知であるか慣例である技術からくる本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなるバリエーション、使用、または適応を網羅することを意図し、上記の本質的な特徴に適用されうる。
【０３１２】
すべての出版物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が参照によりその全体が組み込まれるように特にそれぞれに示されているのと同じ程度で、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
その他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2021506786.tif 000277
【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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