(57)【要約】  網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法、ポリマー含有製剤およびポリマー組成物が提供され、該方法は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物またはポリマー含有製剤を使用する。ある態様において、ヒドロゲルは、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマー、例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである核機能性ポリマーと(ii)少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマー、例えばαβ不飽和エステル基を含むポリ(エチレングリコール)ポリマーである電子機能性ポリマーの反応により形成される。ある態様において、ヒドロゲルは、本明細書に記載される生体適合性ポリマー、例えば熱感受性ポリマー、核機能性ポリマー、電子機能性ポリマーまたはpH感受性ポリマーを硬化することにより形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の眼における網膜組織を接触させる方法であって、該方法が：
a. 被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマー、(ii)核機能性ポリマーおよび(iii)ポリ(エチレングリコール)ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに
b. 核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程
を含み；
該核機能性ポリマーが、(i)複数の-OH基および(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり；
該電子機能性ポリマーが、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである、方法。
【請求項２】
被験体が、網膜組織における物理的非連続性、網膜組織における裂傷、網膜組織における切断または網膜組織における円孔を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
網膜組織が、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがあるか、硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがあるか、裂孔原性網膜剥離を有するか、牽引性網膜剥離を有するかまたは漿液性網膜剥離を有する被験体において接触される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
ポリ(エチレングリコール)ポリマーが、約200g/mol〜約1,000g/molの範囲の数平均分子量を有する、請求項１〜３いずれか記載の方法。
【請求項５】
核機能性ポリマーが、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項１〜４いずれか記載の方法。
【請求項６】
生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーが、少なくとも85%の加水分解の程度を有する部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーが、完全に加水分解されるかまたは実質的に完全に加水分解されるポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
チオ官能基-R1-SHが-OC(O)-(CH2CH2)-SHである、請求項１〜７いずれか記載の方法。
【請求項９】
核機能性ポリマーが、約75,000g/molまでの重量平均分子量を有する、請求項１〜８いずれか記載の方法。
【請求項１０】
電子機能性ポリマーが、それぞれ少なくとも1つのチオール反応性基により置換されるポリアルキレンポリマーおよびポリヘテロアルキレンポリマーから選択される生体適合性ポリマーである、請求項１〜９いずれか記載の方法。
【請求項１１】
電子機能性ポリマーが約15,000g/molまでの重量平均分子量を有する、請求項１〜１０いずれか記載の方法。
【請求項１２】
(i)チオ官能基-R1-SH 対 (ii)チオール反応性基のモル比が、10:1〜1:10、5:1〜1:1または2:1〜1:1の範囲である、請求項１〜１１いずれか記載の方法。
【請求項１３】
ヒドロゲルが、1.0より高い屈折率を有する、請求項１〜１２いずれか記載の方法。
【請求項１４】
2cmの厚さを有するヒドロゲルを通して測定した場合、ヒドロゲルが、可視スペクトル内の光について少なくとも95%の透明性を有する、請求項１〜１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
ヒドロゲルが、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約10分未満のゲル化時間、または核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約1分〜約5分のゲル化時間を有する、請求項１〜１４いずれか記載の方法。
【請求項１６】
ヒドロゲルが、約3日〜約7日、約1週〜約4週、約2週〜約8週もしくは約4ヶ月〜約6ヶ月以内または12ヶ月もしくは24ヶ月以内に、被験体の眼からの完全な生分解を受ける、請求項１〜１５いずれか記載の方法。
【請求項１７】
ヒドロゲルが、眼の硝子体腔内に配置された場合、約1週〜約3週または約8週〜約15週の範囲の生分解半減期を有する、請求項１〜１６いずれか記載の方法。
【請求項１８】
ヒドロゲルが、眼内で、約35mmHg未満または約20mmHg〜約35mmHgの圧力を生じる、請求項１〜１７いずれか記載の方法。
【請求項１９】
電子機能性ポリマー、核機能性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)ポリマーがそれぞれ、別々の液体水性医薬組成物としてまたは一緒になって単一の液体水性医薬組成物として被験体の眼の硝子体腔に投与される、請求項１〜１８いずれか記載の方法。
【請求項２０】
核機能性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)ポリマーが、一緒になって単一の液体水性医薬組成物として被験体の眼の硝子体腔に投与される、請求項１〜１８いずれか記載の方法。
【請求項２１】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物が、約0.5% w/v〜約30% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む、請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物が、約0.5% w/v〜約15% w/vの量の核機能性ポリマーを含む、請求項１９〜２１いずれか記載の方法。
【請求項２３】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物が、約0.5% w/v〜約15% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む、請求項１９〜２２いずれか記載の方法。
【請求項２４】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物が、約7.2〜約7.6の範囲のpHを有するかまたは約7.4のpHを有する、請求項１９〜２３いずれか記載の方法。
【請求項２５】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物がリン酸緩衝化食塩水を含む、請求項１９〜２４いずれか記載の方法。
【請求項２６】
別々の医薬組成物または単一の医薬組成物が、約275mOsm/kg〜約350mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する、請求項１９〜２５いずれか記載の方法。
【請求項２７】
ポリ(エチレングリコール)ポリマーがPEG 400またはPEGDAである、請求項１〜２６いずれか記載の方法。
【請求項２８】
核機能性ポリマーが、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換され、約30%までまたは約1%〜約10%、約5%〜約10%もしくは約5%〜約7%の範囲のチオール化パーセンテージを有する生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項１〜２７いずれか記載の方法。
【請求項２９】
a. (i)複数の-OH基および(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；
b. ポリ(エチレングリコール)ポリマー；ならびに
c. 水性の薬学的に許容され得る担体
を含む、注射可能な医薬組成物。
【請求項３０】
少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマーをさらに含む、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
約0.5% w/v〜約30% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む、請求項２９または３０記載の組成物。
【請求項３２】
ポリ(エチレングリコール)ポリマーが、約200g/mol〜約1,000g/molの範囲の数平均分子量を有する、請求項２９〜３１いずれか記載の組成物。
【請求項３３】
約0.5% w/v〜約15% w/vの量の核機能性ポリマーを含む、請求項２９〜３２いずれか記載の組成物。
【請求項３４】
約0.5% w/v〜約15% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む、請求項３０〜３３いずれか記載の組成物。
【請求項３５】
核機能性ポリマーが、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項２９〜３４いずれか記載の組成物。
【請求項３６】
核機能性ポリマーが、少なくとも85%の加水分解の程度を有する、生体適合性の、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項２９〜３５いずれか記載の組成物。
【請求項３７】
チオ官能基-R1-SHが-OC(O)-(CH2CH2)-SHである、請求項２９〜３６いずれか記載の組成物。
【請求項３８】
核機能性ポリマーが、約75,000g/molまでの重量平均分子量を有する、請求項２９〜３７いずれか記載の組成物。
【請求項３９】
電子機能性ポリマーが、それぞれ少なくとも1つのチオール反応性基により置換されるポリアルキレンポリマーおよびポリヘテロアルキレンポリマーから選択される、請求項３０〜３８いずれか記載の組成物。
【請求項４０】
電子機能性ポリマーが、約15,000g/molまでの重量平均分子量を有する、請求項３０〜３９いずれか記載の組成物。
【請求項４１】
ポリ(エチレングリコール)ポリマーがPEG 400またはPEGDAである、請求項２９〜４０いずれか記載の組成物。
【請求項４２】
核機能性ポリマーが、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換され、約30%までまたは約1%〜約10%、約5%〜約10%もしくは約5%〜約7%の範囲のチオール化パーセンテージを有する生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである、請求項２９〜４１いずれか記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連分野の出願についての相互参照
本願は、2018年1月12日に出願された米国仮特許出願第62/616,610号および2018年1月12日に出願された米国仮特許出願第62/616,614号の利益を主張し、該出願はそれらの全体において参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法およびポリマー含有製剤またはポリマー組成物が提供され、該方法は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物を使用する。被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物を含む眼性製剤も提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
網膜剥離、網膜裂傷および黄斑円孔(macular holes)などの種々の網膜の障害は、被験体における視力(vision)喪失の大きな原因である。網膜剥離は、網膜色素上皮および脈絡膜のそれらの基底支持組織から分離された網膜の知覚層により特徴付けられる。多くの例において、網膜剥離は、網膜の裂傷または硝子体牽引(vitreous traction)の存在により引き起こされ、それらはいずれも自発的に起こり得るかまたは外傷のためであり得る。網膜剥離はまた、未成熟乳児における早熟の網膜障害または糖尿病個体における糖尿病性網膜障害などの病理学により生じ得る。時間がたつにつれて、網膜剥離は、網膜の外側部分に位置する光受容体細胞の消失のために視力の喪失を生じ得る。
【０００４】
網膜に裂傷がある場合、または網膜とその基底構造の分離を引き起こす牽引がある場合、液体の硝子体は、開口を通って網膜下の空間へと移動し、網膜下の空間でのさらなる滲出を誘導する。網膜は徐々に分離し得、基底網膜色素上皮から剥離し得る。これは、外部網膜から、脈絡膜由来の酸素および栄養の正常な供給を奪い、網膜に損傷を生じ得る。
【０００５】
網膜剥離の治療は、知覚網膜とその基底支持組織の間の結合を再構築することを含む。剥離した網膜が折よく修復されない場合、網膜色素上皮およびグリア細胞は増殖し得、網膜の下および前面に、網膜を固定されて剥離した位置に保持する線維状帯を形成する。剥離した網膜の外科的修復において、目を充填する硝子体ゲルが除去され、それにより網膜組織への外科的接近が可能になり、タンポナーデ剤(tamponade agent)を目に入れ、網膜に力をかけ、それにより網膜組織をその所望の位置に維持し、網膜は治癒する。
【０００６】
現在の医学的実務に一般的に使用されるタンポナーデ剤としては、膨脹性眼内ガスまたはシリコーンオイルが挙げられる。眼内ガスは、網膜タンポナーデの最も一般的に使用される剤型である。眼内ガスを目に注射する場合、ガスは、最初の体積の数倍にゆっくり膨脹する。網膜の中心部分を接着させて維持するために、患者は、手術後2〜6週間顔を下に向けた姿勢を取る必要があるので、気泡が網膜の中心に対して上に方向づけられる。この必要性は、患者に大きな負担をかける。ガスタンポナーデの別の制限は、気泡が眼内で上昇するので、ガスタンポナーデは、下方の病理学(眼の下半分での網膜破壊/剥離)を圧迫できないということである。現在、下方の網膜病理学を圧迫する方法はない。さらに、眼内でのガスの使用は、患者が飛行機で旅行することまたは何らかの吸入性麻酔剤を受けることを8週間まで禁止する。また、ガスは、一時的ではあるが、顕著な屈折シフト(屈折率は<1.2であり、硝子体よりもかなり低い)をもたらし、気泡が吸収されるまで8週間、不十分な視力を生じる。
【０００７】
シリコーンオイルの比重は0.97g/cm3であり、正常な目の液体よりもわずかに低く、オイルをわずかに浮かせ、不十分な網膜圧迫効果を生じる。オイルが目の中にある場合、オイルが網膜にかける弱い圧迫力のために、再度の網膜剥離がよく起こる。また、オイルの屈折率(>1.4)は、自然の硝子体の屈折率より高く、オイルが目の中にある場合は、5〜10ジオプターの屈折エラーシフトを引き起こす。さらに、本質的に数週間で消失するガスとは異なり、シリコーンオイルの除去は、除去のために手術室での第2の手術を必要とする。また、多くの患者において、シリコーンオイルは、角膜症、緑内障および白内障の形成を引き起こす。
【０００８】
したがって、眼内ガスおよびオイルの両方は、それらの機能およびそれらが被験体または患者に与える負担の両方において大きな制限を有する。眼内ガスについて、制限は、1)手術後数週間、被験体または患者が顔を下に向けた姿勢を取ること；2)網膜病理学が網膜の下半分にある場合に有効性が不十分であること；3)術後の視力が不十分であること；および4)数か月間飛行機での旅行ができないことを含む。シリコーンオイルについては、姿勢取ることが可能でないかまたは飛行機での旅行が必要な場合に使用され得るが、シリコーンオイルは不十分なタンポナーデ剤であり、除去のために第2の手術が必要である。
【０００９】
多くの異なるタンポナーデ剤が調べられているが、例えば毒性、乳化、不適切な分解速度および/または前炎症性であることのためにそれらは、タンポナーデ剤としてしばしば制限される。過去には特定のヒドロゲルの使用も提唱されたが、試験されたものは、目における十分な生体適合性の欠如およびヒドロゲルを小さい針で注射できずにポリマーがせん断されないかまたは粘度を消失しないなどの種々の制限に達している。
【００１０】
特定のヒドロゲルの1つの大きな制限は、ERG振幅の低下により測定した場合に、線維膜の増殖、ゲルを分解する食細胞の会合および/または光受容体への毒性などのヒドロゲルの炎症性応答の強力な促進であった。
【００１１】
特定のヒドロゲル製剤のさらなる制限としては、小口径の針を通る注射後に弾性を奪うおよび消失するもしくは単に凝集する傾向および/またはゲルを網膜裂傷の下に流れさせる表面張力の低下が挙げられる。
【００１２】
いくつかのヒドロゲルについて、該ヒドロゲルが十分な圧迫する力を提供し得たか、ポリマーの植込みが外傷性であって、平衡まで膨潤するのに長くかかりすぎたか、および/または低い程度の架橋のために、注射時にずり減粘(sheer thinning)が起こったかどうかは示されていない。
【００１３】
したがって、タンポナーデ剤として新規の材料を使用して、網膜剥離、網膜裂傷、黄斑円孔および関連のある網膜障害を修復するための新規の方法のための必要性が存在する。患者の病的状態(シリコーンオイルを使用する場合に手術を繰り返す必要性のため)を低下させ、患者のコンプライアンスおよび快適さ(眼内ガスを使用する場合に顔を下に向けた姿勢を取ることを回避する)を向上する網膜タンポナーデ剤の必要性が存在する。かかるタンポナーデ剤は、望ましくは、制限された患者の姿勢についての必要性を取り除くために、外側の眼内の力を360°に拡大して全ての方向にかけ、生分解性であり、かつ吸収性である。本発明は、これらの必要性に取り組み、生体適合性、望ましい分解速度、乳化がないこと、小さな針を通る注射についての順応性、十分な表面張力、視力への影響がない(または影響が最小である)こと、被験体の姿勢に制限がないことおよび毒性がないことを含む他の利点を提供する。
【発明の概要】
【００１４】
概要
網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法、ポリマー含有製剤およびポリマー組成物が提供され、該方法は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物またはポリマー含有製剤を使用する。被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物を含む眼性製剤も提供される。ある態様において、ヒドロゲルは、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコール基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基を含む生体適合性ポリマーである核機能性(nucleo-functional)ポリマーならびに(b)少なくとも1つのチオール反応性基、例えばαβ不飽和エステルを含む生体適合性ポリマーである電子機能性(electro-functional)ポリマーの反応により形成される。ある態様において、ヒドロゲルは、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基、例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーにより置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマーおよび(b)少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマー、例えばαβ不飽和エステル基を含むポリ(エチレングリコール)ポリマーである電子機能性ポリマーの反応により形成される。治療方法における使用のための、核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む製剤が提供される。ある態様において、該方法は、被験体の眼に、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコール基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基を含む生体適合性ポリマーである核機能性ポリマーならびに(b)少なくとも1つのチオール反応性基、例えばαβ不飽和エステルを含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマーを投与する工程を含む。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、望ましくは、狭いゲージの針を通して被験体の眼に容易に注射され得る低粘度材料であり、それにより患者の眼において小さい外科的ポートを通したポリマーの投与が可能になる。これは、被験体の眼に対する外傷を最小化し、外科的に実行可能である。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、一旦混合されると自発的に反応を開始し、ここで核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの間の反応の大部分が起こり、ポリマーは被験体の眼の中にあり、それにより患者の眼の網膜組織に圧力をかけて網膜組織を支持するヒドロゲルが患者の眼の中で形成される。
【００１５】
ある態様において、該方法は、被験体の眼に、生体適合性ポリマーを投与する工程、および生体適合性ポリマーを硬化して、被験体の眼の硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを硬化してヒドロゲルを形成することを容易にする硬化剤に暴露され得る。生体適合性ポリマーの同一性に応じて、硬化剤は、熱、酸、イオン、1つ以上の求電子性基を有する化合物、1つ以上の求核性基を有する化合物、酵素またはヒドロゲルの形成を容易にする他の薬剤であり得る。ある態様において、生体適合性機能性ポリマーは、狭いゲージの針を通って被験体の眼に容易に注射され得る低粘度材料であり、それにより被験体の眼の小さな外科的ポートを通るポリマーの投与が可能になる。これは、被験体の眼の外傷を最小にし、外科的に実行可能である。ヒドロゲルのさらなる特徴としては、ヒドロゲルの形成が、無毒性の材料を使用して、毒性の副生成物がヒドロゲルの形成により形成されず、ヒドロゲルが適切な速度で生分解を受けて網膜組織の治癒に必要な時間枠にわたり網膜組織を支持することが挙げられる。適切な生分解速度は、例えば適切な時間での被験体の眼からのヒドロゲルの自然の除去が、ヒドロゲルタンポナーデ剤を除去するためのその後の手術を実行する必要を回避するので有利である。本発明の種々の局面および態様は、本発明により提供される多くの利点のさらなる記載と共に、以下にさらに詳細に記載される。
【００１６】
本明細書に記載される特定の方法およびポリマー組成物の1つの例示的な利点は、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの反応を容易にするために毒性の開始剤または紫外光が必要ではないということである。本明細書に記載される方法およびポリマー組成物のさらなる例示的な利点は、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの反応が副生成物を生成せず、任意の医学的に有意な熱を生じないということである。したがって、本明細書に記載される方法およびポリマー組成物は、以前の文献に記載される種々のポリマー組成物よりもかなり安全である。本明細書に記載される方法およびポリマー組成物のなおさらなる例示的な利点は、ポリマーが、有意なポリマーの分解を何ら引き起こさずに被験体の眼で小さな外科的ポートを通って挿入され得、ポリマーの反応により形成される生じたヒドロゲルが、無毒性であり、網膜組織の治癒に必要な時間枠にわたり網膜組織を支持するのに適切な速度で生分解を受けるということである。適切な生分解速度は、例えば適切な時間での患者の眼からのヒドロゲルの自然の除去が、ヒドロゲルタンポナーデ剤の除去のためのその後の手術を実行する必要を回避するので、有利である。本発明の種々の局面および態様は、本発明により提供される多くの利点のさらなる記載と共に、以下にさらに詳細に記載される。
【００１７】
したがって、本発明の1つの局面は、被験体の眼の網膜組織とヒドロゲルを接触させる方法を提供する。ある態様において、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーおよび(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて、硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；ここで核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００１８】
核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、単一組成物として一緒に被験体の眼の硝子体腔に投与され得るか、または代替的に核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、別々に被験体の眼の硝子体腔に投与され得る。該方法はさらに、以下に詳細に記載されるように、例えば核機能性ポリマー、電子機能性ポリマーの同一性およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。ある態様において、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、熱感受性ポリマー、核機能性ポリマー、電子機能性ポリマー、pH感受性ポリマー、イオン感受性ポリマー、光感受性ポリマー、圧力感受性ポリマー、フリーラジカル感受性材料または本明細書に記載される他の材料の1つなどの本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含む。該方法はさらに、本明細書において以下に詳細に記載されるように、例えば生体適合性ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの硬化を容易にするために使用される技術およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。該方法により利益を受け得る例示的な被験体としては、例えば網膜組織に物理的な不連続性を有する被験体、例えば網膜組織の裂傷、網膜組織の切断または網膜組織に穴を有する被験体が挙げられる。ある態様において、被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他のある態様において、被験体は、漿液性網膜剥離を修復するため、牽引性網膜剥離を修復するためまたは網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがある。
【００１９】
本発明の別の局面は、被験体の眼において網膜組織を支持する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーおよび(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり；電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、被験体の眼において網膜組織を支持する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり；R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、単一組成物として一緒に被験体の眼の硝子体腔に投与され得るか、または代替的に核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、別々に被験体の眼の硝子体腔に投与され得る。該方法はさらに、以下の詳細な説明に記載されるように、例えば核機能性ポリマー、電子機能性ポリマーの同一性およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。該方法により利益を受け得る例示的な被験体としては、例えば網膜組織に物理的な不連続性を有する被験体、例えば網膜組織の裂傷、網膜組織の破壊または網膜組織に穴を有する被験体が挙げられる。ある態様において、被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他のある態様において、被験体は、漿液性網膜剥離を修復するため、牽引性網膜剥離を修復するためまたは網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがある。
【００２０】
本発明の別の局面は、被験体の眼の網膜組織を支持する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、熱感受性ポリマー、核機能性ポリマー、電子機能性ポリマー、pH感受性ポリマー、イオン感受性ポリマー、光感受性ポリマー、圧力感受性ポリマー、フリーラジカル感受性材料または本明細書に記載される他の材料の1つなどの本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程、および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。該方法はさらに、以下の詳細な説明に記載されるように、例えば生体適合性ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの硬化を容易にするために使用される技術およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。該方法により利益を受け得る例示的な被験体としては、例えば網膜組織に物理的な不連続性を有する被験体、例えば網膜組織の裂傷、網膜組織の破壊または網膜組織に穴を有する被験体が挙げられる。ある態様において、被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他のある態様において、被験体は、漿液性網膜剥離を修復するため、牽引性網膜剥離を修復するためまたは網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがある。
【００２１】
本発明の別の局面は、網膜剥離を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は、(a)網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；ヒドロゲルは、網膜組織の一部の再接着の間に網膜組織を支持し；核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり；電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、網膜剥離を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は、(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を、網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する被験体の眼の硝子体腔に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み；核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり；R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、単一組成物として一緒に被験体の眼の硝子体腔に投与され得るか、または代替的に核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、別々に被験体の眼の硝子体腔に投与され得る。該方法はさらに、以下の詳細な説明に記載されるように、例えば核機能性ポリマー、電子機能性ポリマーの同一性およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。網膜剥離は、例えば裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。
【００２２】
本発明の別の局面は、網膜剥離を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、熱感受性ポリマー、核機能性ポリマー、電子機能性ポリマー、pH感受性ポリマー、イオン感受性ポリマー、光感受性ポリマー、圧力感受性ポリマー、フリーラジカル感受性材料または本明細書に記載される他の材料の1つなどの本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程、および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含む。該方法はさらに、以下の詳細な説明に記載されるように、例えば生体適合性ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの硬化を容易にするために使用される技術およびそれらから形成されるヒドロゲルの物理的特性に従って特徴付けられ得る。該方法により利益を受け得る例示的な被験体としては、例えば網膜組織に物理的な不連続性を有する被験体、例えば網膜組織の裂傷、網膜組織の破壊または網膜組織に穴を有する被験体が挙げられる。ある態様において、被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他のある態様において、被験体は、漿液性網膜剥離を修復するため、牽引性網膜剥離を修復するためまたは網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがある。
【００２３】
本発明の別の局面は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；(b)ポリ(エチレングリコール)ポリマー；ならびに(c)被験体の眼への投与のための水性の薬学的に許容され得る担体を含む。ある態様において、本発明は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；R1はエステル含有リンカーである；(b)少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマー；ならびに(c)被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む。いくつかの態様において、本発明は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は、(a)熱感受性ポリマー、核機能性ポリマー、電子機能性ポリマー、pH感受性ポリマー、イオン感受性ポリマー、光感受性ポリマー、圧力感受性ポリマー、フリーラジカル感受性材料、または本明細書に記載される他の材料の1つなどの本明細書に記載される生体適合性ポリマーおよび(b)被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む。ヒドロゲルを形成するためのかかる注射可能な眼性製剤は、本明細書に記載される方法において使用され得る。
【００２４】
ある態様において、核機能性ポリマーは、例えば複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり得る。ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化１】
2021510611.tif 000002
(式中、aは1〜10の整数であり、bは1〜10の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【００２５】
電子機能性ポリマーは、例えばそれぞれ少なくとも1つのチオール反応性基により置換されるポリアルキレンおよびポリヘテロアルキレンポリマーから選択される生体適合性ポリマーであり得る。ある態様において、チオール反応性基は-OC(O)CH=CH2である。さらに他の態様において、電子機能性ポリマーは、式：
【化２】
2021510611.tif 000003
(式中、R*は、それぞれの出現について独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；mは5〜15,000の範囲の整数である)を有する。
【００２６】
本発明の別の局面は、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換されるポリアルキレンポリマーを提供し；R1はエステル含有リンカーである。ある態様において、ポリマーは、(i)複数のチオ官能基-R1-SHおよび(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換されるポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【００２７】
ある態様において、本明細書に記載されるヒドロゲルは、以下の特徴：1)強膜に対して網膜の外側に力をかけるために目の内部に増加した圧力を提供することにより360°に圧迫する力を提供する(全ての網膜病理学についての包括的な薬剤)；2)薬剤が網膜の裂傷に下に入ることまたはより小さな断片にバラバラになることを防ぐために高い表面張力を有する；3)小さな孔の針(例えば25ゲージの針)を通って数分にわたり物質が注射され得るおよび/または眼の内部で架橋され得るように比較的低い粘度を有する；4)分解性であり、所望の時間(例えば約30日未満)の間に連続した圧迫する力を提供する、および/または分解を誘導され易くあり得る、例えば吸収性の副生成物への分解を誘導する眼への薬剤の注射；5)生物学的に不活性である；ならびに6)物質がある位置にありながら被験体がはっきり見ることを可能にする、水と同様の屈折率(例えば1.3)を有する、の1つ以上を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法、ポリマー含有製剤およびポリマー組成物が提供され、該方法は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物を使用する。部分的に、タンポナーデ剤は目に容易に投与さること、眼内で該材料が網膜の全体に対して十分な支持/圧力を提供する場合、該材料は被験体に対して毒性ではなく、該材料は望ましくは光学的に透明であり、該材料は、網膜組織の治癒およびその後のタンポナーデ剤の除去のための第2の手術を行う必要がない硝子体切除術を容易にするのに適切な時間、網膜組織が支持されるように適切な速度で生分解を受けることを含む複数の基準を満たす必要があるので、適切なタンポナーデ剤を達成することは困難である。
【００２９】
ある態様において、ヒドロゲルは、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマー、例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである核機能性ポリマーならびに(b)少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマー、例えばαβ不飽和エステル基を含むポリ(エチレングリコール)ポリマーである電子機能性ポリマーの反応により形成される。治療方法における使用のための、核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む製剤が提供される。いくつかの態様において、該方法は、被験体の眼に、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基を含む生体適合性ポリマーである核機能性ポリマーならびに(b)少なくとも1つのチオール反応性基、例えばαβ不飽和エステルを含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマーを投与する工程を含む。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、望ましくは狭いゲージの針を通って患者の眼に容易に注射され得る低粘度の材料であり、それにより患者の眼における小さい外科的ポートを通るポリマーの投与が可能になる。これは、患者の眼に対する外傷を最小化する。核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは混合されると自発的に反応し、ここで核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの反応の大部分は、ポリマーが患者の眼にありながら起こり、それにより患者の眼においてヒドロゲルが形成され、患者の眼の網膜組織に圧力をかけ、網膜組織を支持する。ある態様において、本明細書に記載されるヒドロゲルは、硝子体網膜術における網膜タンポナーデに対してその場で一過的な合成硝子体を生成するように形成される架橋ヒドロゲルである。いくつかの態様において、架橋は、眼への注射の直前に2つの溶液を混合することにより達成され得る。次いで、混合された溶液は、液体-気体交換の後、手術により目に注射される。ある態様において、ヒドロゲルは、混合の数分以内に眼において形成され、修復後に網膜の後ろに流体が漏れることが防がれる。いくつかの態様において、次いで、ヒドロゲルは眼から安全に排除され得る成分に分解される。
【００３０】
本明細書に記載される方法およびポリマー組成物のある態様において、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの反応を容易にするために毒性の開始剤または紫外光は必要ない。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法およびポリマー組成物の例示的な利点は、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーの反応が副生成物を生成しないかまたは任意の医学的に有意な熱を生じないということである。したがって、ある態様において、本明細書に記載される方法およびポリマー組成物は、以前の文献に記載される種々のポリマー組成物よりもかなり安全である。本明細書に記載される方法およびポリマー組成物のなおさらなる例示的な利点は、ポリマーの任意の有意な分解を生じることなく、ポリマーが、患者の眼の小さな外科的ポートを通って挿入され得、ポリマーの反応により形成される生じたヒドロゲルは、無毒性であり、網膜組織の治癒に必要な時間枠にわたり、網膜組織を支持するのに適切な速度で生分解を受けるということである。適切な生分解速度は、例えば適切な時間での患者の眼からのヒドロゲルの自然な除去は、ヒドロゲルタンポナーデ剤を除去するためのその後の手術を行う必要を回避するので、有利である。
【００３１】
本発明はまた、被験体の眼に、生体適合性ポリマーを投与する工程および生体適合性ポリマーを硬化して、被験体の眼の硝子体腔でヒドロゲルを形成する工程を含む方法を提供する。生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを硬化してヒドロゲルを形成することを容易にするために硬化剤に暴露され得る。生体適合性ポリマーの同一性に応じて、硬化剤は、熱、酸、イオン、1つ以上の求電子性基を有する化合物、1つ以上の求核性基を有する化合物、酵素またはヒドロゲルの形成を容易にする他の薬剤であり得る。例えば、生体適合性機能性ポリマーは、狭いゲージの針を通って被験体の眼に容易に注射され得る低粘度材料であり、それにより被験体の眼の小さい外科的ポートを通るポリマーの投与が可能になる。これは、被験体の眼の外傷を最小にし、外科的に実行可能である。ヒドロゲルのさらなる特徴としては、ヒドロゲルの形成が、無毒性の材料を使用し、ヒドロゲルの形成により毒性の副生成物は形成されず、ヒドロゲルが、網膜組織の治癒に必要な時間枠にわたり網膜組織を支持するのに適切な速度で生分解を受けることが挙げられる。適切な生分解速度は、例えば適切な時間での被験体の眼からのヒドロゲルの自然な除去が、ヒドロゲルタンポナーデ剤の除去のためのその後の手術を行う必要を回避するので、有利である。
【００３２】
本発明の種々の局面を以下のセクションに記載するが、特定のセクションに記載される本発明の局面は、任意の特定のセクションに限定されない。
【００３３】
I. 定義
本発明の理解を容易にするための、いくつかの用語および句を以下に定義する。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「a」および「an」は、「1つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り複数を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐の炭化水素、例えば本明細書においてC1-C12アルキル、C1-C10アルキルおよびC1-C6アルキルのそれぞれで称される、1〜12、1〜10または1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐の基をいう。例示的アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和の環式、二環式または橋かけした環式(例えばアダマンチル)の3〜12、3〜8、4〜8または4〜6個の炭素の炭化水素基をいい、本明細書において、例えばシクロアルカンから誘導される「C4-8シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンが挙げられる。
【００３７】
用語「アリール」は当該技術分野で認識され(art-recognized)、炭素環式芳香族基をいう。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。他に特定されない限り、芳香族環は、1つ以上の環の位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-C(O)アルキル、-CO2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド(sulfonamido)、スルホンアミド(sulfonamide)、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、-CF3、-CN等で置換され得る。用語「アリール」としてはまた、2つ以上の炭素が2つの隣接する環に共通する2つ以上の炭素環式環(該環は「縮合環」である)を有する多環式環系が挙げられ、ここで環の少なくとも1つは芳香族であり、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび/またはアリールであり得る。ある態様において、芳香族環は、1つ以上の環の位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換される。他のある態様において、芳香族環は置換されず、すなわち非置換である。
【００３８】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は当該技術分野で認識され、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む芳香族基をいう。ある例において、ヘテロアリール基は、1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル等が挙げられる。他に特定されない限り、ヘテロアリール環は、1つ以上の環の位置で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-C(O)アルキル、-CO2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、-CF3、-CN等で置換され得る。用語「ヘテロアリール」としてはまた、2つ以上の炭素が2つの隣接する環(該環は「縮合環」である)に共通する2つ以上の環を有する多環式環系が挙げられ、ここで環の少なくとも1つは、ヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび/またはアリールであり得る。ある態様において、ヘテロアリール環は、1つ以上の環の位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換される。他のある態様において、ヘテロアリール環は置換されず、すなわち非置換である。
【００４０】
用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００４１】
用語オルト、メタおよびパラは当該技術分野で認識され、それぞれ1,2-、1,3-および1,4-二置換されたベンゼンをいう。例えば、名称1,2-ジメチルベンゼンおよびオルトジメチルベンゼンは同義である。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル」および「複素環式基」は当該技術分野で認識され、飽和または部分不飽和の3〜10員環構造、代替的に3〜7員環をいい、それらの環構造は、窒素、酸素および硫黄などの1〜4個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基中の環原子の数は、Cx-Cx命名を使用して特定され得、ここでxは、環原子の数を特定する整数である。例えば、C3-C7ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄などの1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の3〜7員環構造をいう。名称「C3-C7」は、複素環式環が、環原子の位置を占める任意のヘテロ原子を含めて合計3〜7個の環原子を含むことを示す。C3ヘテロシクリルの一例はアジリジニルである。複素環はまた、単環式、二環式または他の多環式環系であり得る。複素環は、1つ以上のアリール、部分的に不飽和の環または飽和環に縮合され得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル(phenoxanthenyl)、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトン等が挙げられる。他に特定されない限り、複素環式環は任意に、1つ以上の位置で、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスフォナト(phosphonato)、ホスフィナト(phosphinato)、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル等の置換基で置換される。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換されず、すなわち非置換である。
【００４３】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野で認識され、非置換アミンおよび置換アミンの両方、例えば一般式-N(R50)(R51) (式中、R50およびR51はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキルまたは-(CH2)m-R61であるか、またはR50およびR51は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させ、R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環式環であり、mは、0または1〜8の範囲の整数である)により表される部分をいう。ある態様において、R50およびR51はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61である。
【００４４】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、当該技術分野で認識され、それに結合した酸素ラジカルを有する先に定義されるようなアルキル基をいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合した2つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるかまたはアルコキシルに似ており、例えば-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R61(式中、mおよびR61は先に記載される)の1つで表され得る。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アミド(amide)」または「アミド(amido)」は、形態-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、-C(O)NRbRcまたは-C(O)NH2のラジカルをいい、ここでRa、RbおよびRcは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。アミドは、炭素、窒素、Rb、RcまたはRaを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環式であり得、例えばRbおよびRc、RaおよびRbまたはRaおよびRcは、結合されて、3〜12員環、例えば3〜10員環または5〜6員環を形成し得る。
【００４６】
本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含み得るので、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」は、本明細書で使用する場合、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン(stereogenic)炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて記号「R」または「S」により指定され得る。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に示し得ることを理解する。化学構造、例えば一般的化学構造の図示的描写は、そうではないと示されない限り、特定の化合物の全ての立体異性体形態を包含することが理解される。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「被験体」および「患者」は、本発明の方法により治療される生物をいう。かかる生物は、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等)であり、より好ましくはヒトである。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、有益なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な化合物(例えば本発明の化合物)の量をいう。本明細書で使用する場合、用語「治療(treating)」は、状態、疾患、障害等の向上、またはその症状の改善を生じる任意の効果、例えば低下、低減、調節、改善もしくは排除を含む。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、活性剤と、組成物を診断または治療的なインビボまたはエクソビボにおける使用に特に適したものにする不活性または活性な担体との組合せをいう。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、標準的な医薬担体、例えばリン酸緩衝化食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば油/水または水/油エマルジョン等)および種々の型の湿潤剤のいずれかをいう。ある態様において、薬学的に許容され得る担体は、平衡塩溶液(balanced salt solution)であるかまたはそれを含む。該組成物はまた、安定化剤および保存剤を含み得る。担体、安定化剤およびアジュバントの例について、例えばMartin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15版、Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]参照。該組成物は任意に色素を含み得る。したがって、ある態様において、該組成物はさらに色素を含む。
【００５１】
組成物およびキットが特定の成分を有するか含む(including)かもしくは含む(comprising)と記載されるか、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有するか含むかもしくは含むと記載される説明を通じて、さらに、記載される成分から本質的になるまたは該成分からなる本発明の組成物およびキットが存在すること、ならびに記載される処理工程から本質的になるかまたは該工程からなる本発明のプロセスおよび方法が存在することが企図される。
【００５２】
一般的事項としてパーセンテージを特定する組成は、そうではないと特定されない限り重量パーセントである。さらに、変数が定義を伴わなければ、該変数の以前の定義が支配する。
【００５３】
II. 治療方法およびヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤
網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法、ポリマー含有製剤およびポリマー組成物が提供され、該方法は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー製剤または組成物を使用する。被験体の眼においてヒドロゲルを形成し得るポリマー組成物を含む眼性製剤も提供される。該方法は例えば、被験体の眼の網膜組織をヒドロゲルと接触させるための方法、網膜組織を支持するための方法、網膜剥離を有する被験体を治療するための方法、および低圧を治療するための方法、脈絡膜滲出を治療するための方法、眼の前眼房内またはそれに隣接する組織を支持するための方法、および鼻涙管を維持または拡張する方法、およびヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を含む。
【００５４】
ある態様において、ポリマー組成物は、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換されるポリアルキレンポリマーを含み、R1はエステル含有リンカーである。ポリアルキレンポリマーの複数の特徴および態様を本明細書において以下に記載し、それらは、例えば該ポリマーが(i)複数のチオ官能基-R1-SHおよび(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換されるポリ(ビニルアルコール)ポリマーである態様を含む。ある態様において、ポリマーは、(i)複数のチオ官能基-R1-SHおよび(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換される部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。かかる部分的に加水分解されたポリマーは、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度が少なくとも85%である、または部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度が少なくとも95%であるなど、加水分解の程度により特徴付けられ得る。ある態様において、-R1-SHは-OC(O)-(C1-C6アルキレン)-SHである。他のある態様において、-R1-SHは-OC(O)-(CH2CH2)-SHである。
【００５５】
該方法、製剤および組成物を、以下により詳細に記載する。
【００５６】
第1の態様--被験体の眼において網膜組織とヒドロゲルを接触させる
本発明の一局面は、被験体の眼において網膜組織とヒドロゲルを接触させる方法を提供する。ある態様において、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、ここで核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて、硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００５７】
核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、網膜組織と接触するヒドロゲルを生成するのに有効な量で被験体の眼に投与される。この有効量は、充填される眼の空洞の体積に応じて変化し得、大きな眼の空洞は、本明細書に提供される教示に基づいて当業者により容易に決定され得るような、より大きな体積を占有するヒドロゲルを生成するためにより多くの核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを必要とする。ある態様において、目に投与されるヒドロゲル溶液の体積(例えば別々または一緒に投与される核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの量)は、1つの眼の空洞を充填するのに十分である。いくつかの態様において、眼の空洞に投与されるヒドロゲル溶液の量体積は、約1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mLまたは7mLである。ある態様において、眼の空洞に投与されるヒドロゲル溶液の量は少なくとも6mLである。
【００５８】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、別々に被験体の眼の硝子体腔に投与される。ある態様において、電子機能性ポリマーは、水性の薬学的に許容され得る担体を含む液体医薬製剤として、被験体の眼の硝子体腔に投与される。
【００５９】
該方法はまた、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【００６０】
ある態様において、該方法は：
(a)被験体の眼の硝子体腔に：
i. ヒドロキシブチルキトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン-(D)-グルコースホスフェート、(キトサン)-(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)-(グリセリン)ポリマー、キトサン-(β-グリセロホスフェート)-ヒドロキシエチルセルロースポリマー、(ヒアルロン酸)-(高分岐(hyperbranched)ポリエチレングリコール)コポリマー、ポロキサマー、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸(chondroitan sulfate))-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリ(乳酸))-(ポロキサマー)-(ポリ(乳酸)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-ポリアラニンコポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリカプロラクトン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリエステルウレタン)コポリマー、[ポリ(β-ベンジルL-アスパラギン酸)]-(ポリエチレングリコール)-[ポリ(β-ベンジルL-アスパラギン酸)]、ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトンポリマー、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(乳酸-コ-グリコール酸))、ポリメタクリルアミド-ポリメタクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、チオール化ゲラン、アクリル化ポロキサミン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ホスファゼン)、コラーゲン-(ポリ(グリコール酸))コポリマー、(グリコサミノグリカン)-(ポリペプチド)ポリマー、(ウルバン(ulvan))-(ポリイソプロピルアクリルアミド)コポリマー、ポロキサマーの混合物、ヒアルロン酸および(ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトン)の混合物、ならびにそれらの混合物から選択される熱感受性ポリマー；
ii. N-Oカルボキシメチルキトサン、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、ポリエチレングリコール、(ヒアルロン酸)-(ポリガラクツロン酸)コポリマー、(ヒアルロン酸)-(ゼラチン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ヒアルロン酸)-(コラーゲン)-(セリシン)ポリマー、(ヒアルロン酸)-デキストランコポリマー、スターポリエチレングリコール、(スターポリエチレングリコール)-デキストランコポリマー、リジン-官能基化ポリエチレングリコール、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマー(dendritic)リジン)ポリマー、ポリエチレングリコール-ポリリジンコポリマー、チオール化ゲラン、アシル化-スルホベタイン-デンプン、アクリル化ポロキサミン、ポリアミドアミンデンドリマー、(ポリアミドアミンデンドリマー)-デキストランコポリマー、キトサン-デキストランコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、(カルボキシメチルキトサン)-(カルボキシメチルセルロース)コポリマー、ヒアルロン酸、テトラ-スクシンイミジル置換ポリエチレングリコール、テトラ-チオール-置換ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択される核機能性ポリマー；
iii. (ポリエチレングリコール)-(デンドリマーチオエステル)ポリマー、(ポリ(p-フェニレンオキシド))-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(p-フェニレンオキシド))を含むアクリル化4アームポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、キトサン-ポリリジンコポリマー、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される電子機能性ポリマー；
iv. (ポリエチレングリコール)-ポリアスパルチルヒドラジドコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるpH感受性ポリマー；
v. アルギン酸-キトサン-ゲニピンポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマー、ゲランゴム-κカラギーナンコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるイオン感受性ポリマー；
vi. (ポリエチレングリコール)-ラクチド、(ポリエチレングリコール)-フィブリノーゲンポリマー、アクリル酸-(ポリエチレングリコリル)-アクリル酸、アルギン酸、ゼラチン、pHEMA-コ-APMA-ポリアミドアミン、ポリ(6-アミノヘキシルプロピレンホスフェート)、カルボキシメチルキトサン(chitan)、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される光感受性ポリマー；
vii. (ポリリジン)-(ポリエチレングリコール)-チラミンポリマー、ゼラチン、プルラン、ポリ(フェニレンオキシド)-ポリエチレングリコールコポリマー、ゼラチン-キトサンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される酵素反応性ポリマー；
viii. (ポリエチレングリコール)-ジヒドロキシアセトンから選択される圧力感受性ポリマー；
ix. ベタイン含有ポリマーから選択されるフリーラジカル感受性ポリマー；
x. (カルボキシメチルキトサン)-(酸化アルギン酸)コポリマー、ヒアルロン酸、(ヒアルロン酸)-(架橋アルギン酸)コポリマー、(ビニルホスホン酸)-アクリルアミドポリマー、(ポリ(ビニルアルコール))-(カルボキシメチルセルロース)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるポリマー；ならびに
xi. それらの混合物からなる群より選択される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに
(b)生体適合性ポリマーを硬化して硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。
【００６１】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを被験体の眼の硝子体腔に投与する前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。
【００６２】
生体適合性ポリマーは、網膜組織と接触するヒドロゲルを生成するのに有効な量で被験体の眼に投与される。この有効量は、充填される眼の空洞の体積に応じて変化し得るので、大きな眼の空洞は、本明細書において提供される教示に基づく分野の当業者が容易に決定し得るように、より大きな体積を占有するヒドロゲルを生成するためにより多くの生体適合性ポリマーを必要とする。
【００６３】
該方法はまた、例えば生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書において以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【００６４】
該方法はさらに、例えば被験体の同一性により特徴付けられ得る。ある態様において、被験体は、網膜組織の物理的不連続性を有する。ある態様において、物理的不連続性は、網膜組織の断裂、網膜組織の切断または網膜組織の円孔である。他の態様において、被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他の態様において、該被験体は、網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する。網膜剥離は、例えば裂孔原性網膜剥離であり得る。代替的に、網膜剥離は、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。
【００６５】
第2の態様--網膜組織を支持する
本発明の別の局面は、被験体の眼において網膜組織を支持する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーおよび(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、本発明は、被験体の眼において網膜組織を支持する方法を提供し、該方法は、(a)被験体の眼の硝子体腔に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００６６】
ある態様において、該方法は：
(a)被験体の眼の硝子体腔に：
i. ヒドロキシブチルキトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン-(D)-グルコースホスフェート、(キトサン)-(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)-(グリセリン)ポリマー、キトサン-(βグリセロホスフェート)-ヒドロキシエチルセルロースポリマー、(ヒアルロン酸)-(高分岐ポリエチレングリコール)コポリマー、ポロキサマー、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリ(乳酸))-(ポロキサマー)-(ポリ(乳酸)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-ポリアラニンコポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリカプロラクトン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリエステルウレタン)コポリマー、[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]-(ポリエチレングリコール)-[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]、ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトンポリマー、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(乳酸-コ-グリコール酸))、ポリメタクリルアミド-ポリメタクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、チオール化ゲラン、アクリル化ポロキサミン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ホスファゼン)、コラーゲン-(ポリ(グリコール酸))コポリマー、(グリコサミノグリカン)-(ポリペプチド)ポリマー、(ウルバン)-(ポリイソプロピルアクリルアミド)コポリマー、ポロキサマーの混合物、ヒアルロン酸および(ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトン)の混合物およびそれらの混合物から選択される熱感受性ポリマー；
ii. N-Oカルボキシメチルキトサン、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)、ポリエチレングリコール、(ヒアルロン酸)-(ポリガラクツロン酸)コポリマー、(ヒアルロン酸)-(ゼラチン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ヒアルロン酸)-(コラーゲン)-(セリシン)ポリマー、(ヒアルロン酸)-デキストランコポリマー、スターポリエチレングリコール、(スターポリエチレングリコール)-デキストランコポリマー、リジン-官能基化ポリエチレングリコール、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマーリジン)ポリマー、ポリエチレングリコール-ポリリジンコポリマー、チオール化ゲラン、アシル化-スルホベタイン-デンプン、アクリル化ポロキサミン、ポリアミドアミンデンドリマー、(ポリアミドアミンデンドリマー)-デキストランコポリマー、キトサン-デキストランコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、(カルボキシメチルキトサン)-(カルボキシメチルセルロース)コポリマー、ヒアルロン酸、テトラ-スクシンイミジル置換ポリエチレングリコール、テトラ-チオール-置換ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される核機能性ポリマー；
iii. (ポリエチレングリコール)-(デンドリマーチオエステル)ポリマー、(ポリ(p-フェニレンオキシド))-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(p-フェニレンオキシド))を含むアクリル化4アームポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、キトサン-ポリリジンコポリマー、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される電子機能性ポリマー；
iv. (ポリエチレングリコール)-ポリアスパルチルヒドラジドコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるpH感受性ポリマー；
v. アルギン酸-キトサン-ゲニピンポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマー、ゲランゴム-κカラギーナンコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるイオン感受性ポリマー；
vi. (ポリエチレングリコール)-ラクチド、(ポリエチレングリコール)-フィブリノーゲンポリマー、アクリル酸-(ポリエチレングリコリル)-アクリル酸、アルギン酸、ゼラチン、pHEMA-コ-APMA-ポリアミドアミン、ポリ(6-アミノヘキシルプロピレンホスフェート)、カルボキシメチルキトサン、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される光感受性ポリマー；
vii. (ポリリジン)-(ポリエチレングリコール)-チラミンポリマー、ゼラチン、プルラン、ポリ(フェニレンオキシド)-ポリエチレングリコールコポリマー、ゼラチン-キトサンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される酵素反応性ポリマー；
viii. (ポリエチレングリコール)-ジヒドロキシアセトンから選択されるポリマー圧力感受性ポリマー；
ix. ベタイン含有ポリマーから選択されるフリーラジカル感受性ポリマー；および
x. (カルボキシメチルキトサン)-(酸化アルギン酸)コポリマー、ヒアルロン酸、(ヒアルロン酸)-(架橋アルギン酸)コポリマー、(ビニルホスホン酸)-アクリルアミドポリマー、(ポリ(ビニルアルコール))-(カルボキシメチルセルロース)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるポリマー；ならびに
xi. それらの混合物からなる群より選択される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに
(b)生体適合性ポリマーを硬化して硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。
【００６７】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーの被験体の眼の硝子体腔への投与の前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、網膜組織を支持するのに有効な量、例えばヒドロゲルの形成時にヒドロゲルが網膜組織と接触する量で、被験体の眼に同時に投与される。
【００６８】
該方法はさらに、例えば被験体の同一性により特徴付けられ得る。ある態様において、被験体は、網膜組織における物理的な不連続性を有する。ある態様において、該物理的な不連続性は、網膜組織の裂傷、網膜組織の切断または網膜組織の穴である。他の態様において、該被験体は、黄斑円孔のための手術を受けたことがあるか、網膜上膜の少なくとも一部を除去するための手術を受けたことがあるか、または硝子体黄斑牽引のための硝子体切除術を受けたことがある。他の態様において、該被験体は、網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する。網膜剥離は、例えば裂孔原性網膜剥離であり得る。代替的に、網膜剥離は、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。
【００６９】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、ヒドロゲルの形成の際に、ヒドロゲルが網膜組織に接触する量などの網膜組織を支持するのに有効な量で被験体の眼に投与される。
【００７０】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは被験体の眼の硝子体腔に別々に投与される。ある態様において、電子機能性ポリマーは、薬学的に許容され得る水性担体を含む液体医薬製剤として、被験体の眼の硝子体腔に投与される。
【００７１】
ある態様において、該方法はまた、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【００７２】
ある態様において、該方法はまた、例えば生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【００７３】
第3の態様--網膜剥離を有する被験体を治療する
本発明の別の局面は、網膜剥離を有す被験体を治療する方法を提供し、該方法は：(a)網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーおよび(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含み、ヒドロゲルは、網膜組織の一部の再接着の間に網膜組織を支持し、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、網膜剥離を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は：(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを、網膜組織の少なくとも一部の剥離を有する被験体の眼の硝子体腔に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含み、ヒドロゲルは、網膜組織の少なくとも一部の再接着の間に網膜組織を支持し、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００７４】
ある態様において、該方法は：
(a)被験体の眼の硝子体腔に：
i. ヒドロキシブチルキトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン-(D)-グルコースホスフェート、(キトサン)-(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)-(グリセリン)ポリマー、キトサン-(βグリセロホスフェート)-ヒドロキシエチルセルロースポリマー、(ヒアルロン酸)-(高分岐ポリエチレングリコール)コポリマー、ポロキサマー、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリ(乳酸))-(ポロキサマー)-(ポリ(乳酸)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-ポリアラニンコポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリカプロラクトン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリエステルウレタン)コポリマー、[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]-(ポリエチレングリコール)-[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]、ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトンポリマー、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(乳酸-コ-グリコール酸))、ポリメタクリルアミド-ポリメタクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、チオール化ゲラン、アクリル化ポロキサミン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ホスファゼン)、コラーゲン-(ポリ(グリコール酸))コポリマー、(グリコサミノグリカン)-(ポリペプチド)ポリマー、(ウルバン)-(ポリイソプロピルアクリルアミド)コポリマー、ポロキサマーの混合物、ヒアルロン酸と(ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトン)の混合物およびそれらの混合物から選択される熱感受性ポリマー；
ii. N-Oカルボキシメチルキトサン、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、ポリエチレングリコール、(ヒアルロン酸)-(ポリガラクツロン酸)コポリマー、(ヒアルロン酸)-(ゼラチン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ヒアルロン酸)-(コラーゲン)-(セリシン)ポリマー、(ヒアルロン酸)-デキストランコポリマー、スターポリエチレングリコール、(スターポリエチレングリコール)-デキストランコポリマー、リジン-官能基化ポリエチレングリコール、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマーリジン)ポリマー、ポリエチレングリコール-ポリリジンコポリマー、チオール化ゲラン、アシル化-スルホベタイン-デンプン、アクリル化ポロキサミン、ポリアミドアミンデンドリマー、(ポリアミドアミンデンドリマー)-デキストランコポリマー、キトサン-デキストランコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、(カルボキシメチルキトサン)-(カルボキシメチルセルロース)コポリマー、ヒアルロン酸、テトラ-スクシンイミジル置換ポリエチレングリコール、テトラ-チオール-置換ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される核機能性ポリマー；
iii. (ポリエチレングリコール)-(デンドリマーチオエステル)ポリマー、(ポリ(p-フェニレンオキシド))-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(p-フェニレンオキシド))を含むアクリル化4アームポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、キトサン-ポリリジンコポリマー、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される電子機能性ポリマー；
iv. (ポリエチレングリコール)-ポリアスパルチルヒドラジドコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるpH感受性ポリマー；
v. アルギン酸-キトサン-ゲニピンポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマー、ゲランゴム-κカラギーナンコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるイオン感受性ポリマー；
vi. (ポリエチレングリコール)-ラクチド、(ポリエチレングリコール)-フィブリノーゲンポリマー、アクリル酸-(ポリエチレングリコリル)-アクリル酸、アルギン酸、ゼラチン、pHEMA-コ-APMA-ポリアミドアミン、ポリ(6-アミノヘキシルプロピレンホスフェート)、カルボキシメチルキトサン、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される光感受性ポリマー；
vii. (ポリリジン)-(ポリエチレングリコール)-チラミンポリマー、ゼラチン、プルラン、ポリ(フェニレンオキシド)-ポリエチレングリコールコポリマー、ゼラチン-キトサンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される酵素反応性ポリマー；
viii. (ポリエチレングリコール)-ジヒドロキシアセトンから選択される圧力感受性ポリマー；
ix. ベタイン含有ポリマーから選択されるフリーラジカル感受性ポリマー；および
x. (カルボキシメチルキトサン)-(酸化アルギン酸)コポリマー、ヒアルロン酸、(ヒアルロン酸)-(架橋アルギン酸)コポリマー、(ビニルホスホン酸)-アクリルアミドポリマー、(ポリ(ビニルアルコール))-(カルボキシメチルセルロース)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるポリマー；ならびに
xi. それらの混合物からなる群より選択される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに
(b)生体適合性ポリマーを硬化して硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。
【００７５】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを被験体の眼の硝子体腔に投与する前に、硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。
【００７６】
該方法はさらに、例えば網膜剥離の性質により特徴付けられ得る。ある態様において、該網膜剥離は、裂孔原性網膜剥離である。他の態様において、該被験体は牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離を有する。
【００７７】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、網膜組織を支持するのに有効な量で被験体の眼に投与され、それにより網膜剥離の治療を容易にする。
【００７８】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは被験体の眼の硝子体腔に別々に投与される。ある態様において、電子機能性ポリマーは、薬学的に許容され得る水性担体を含む液体医薬製剤として、被験体の眼の硝子体腔に投与される。
【００７９】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、網膜組織を支持するのに有効な量で被験体の眼に投与され、それにより網膜剥離の治療が容易になる。
【００８０】
該方法はさらに、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によっても特徴付けられ得る。
【００８１】
第4の態様--低圧を治療する
本発明の別の局面は、眼の低圧力(すなわち低圧)を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は：(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させて、それにより眼の低圧力を有する被験体を治療する工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、該方法は、被験体の眼において少なくとも約1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHgまたは10mmHgの圧力の増加を引き起こす。いくつかの態様において、本発明は、眼の低圧力(すなわち低圧)を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は：(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を、被験体の眼の硝子体腔に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させ、それにより眼の低圧力を有する被験体を治療する工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、該方法は、被験体の眼において少なくとも約1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHgまたは10mmHgの圧力の増加を生じる。
【００８２】
ある態様において、本発明は、眼の低圧力(すなわち低圧)を有する被験体を治療する方法を提供し、該方法は：(a)本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を被験体の眼の硝子体腔に投与する工程；および(b)生体適合性ポリマーを硬化して硝子体腔内でヒドロゲルを形成し、それにより眼の低圧力を有する被験体を治療する工程を含む。ある態様において、該方法は被験体の眼において少なくとも約1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHgまたは10mmHgの圧力の増加を生じる。
【００８３】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーが被験体の眼の硝子体腔に投与される前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。
【００８４】
ある態様において、被験体は、脈絡膜滲出(例えば漿液性の脈絡膜滲出または出血性の脈絡膜滲出)に苦しむ。
【００８５】
該方法はさらに、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によっても特徴付けられ得る。
【００８６】
第5の態様--脈絡膜滲出を治療する
本発明の別の局面は、脈絡膜滲出を治療する方法を提供し、該方法は：(a) (i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を、脈絡膜滲出を有する被験体の眼に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させてヒドロゲルを形成させ；それにより脈絡膜滲出を治療する工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、本発明は、脈絡膜滲出を治療する方法を提供し、該方法は：(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を、脈絡膜滲出を有する被験体の眼に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させてヒドロゲルを形成させ、それにより脈絡膜滲出を治療する工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００８７】
ある態様において、本発明は、脈絡膜滲出を治療する方法を提供し、該方法は：(a)生体適合性ポリマーの有効量を、脈絡膜滲出を有する被験体の眼に投与する工程；および(b)生体適合性ポリマーを硬化してヒドロゲルを形成し、それにより脈絡膜滲出を治療する工程を含む。
【００８８】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを被験体の眼の硝子体腔に投与する前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。
【００８９】
ある態様において、脈絡膜滲出は、漿液性の脈絡膜滲出または出血性の脈絡膜滲出である。
【００９０】
ある態様において、該方法は、被験体の眼において、少なくとも約1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHgまたは10mmHgの圧力の増加を引き起こす。
【００９１】
該方法はさらに、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によっても特徴付けられ得る。
【００９２】
第6の態様--視覚性能を向上させる
本発明の別の局面は、網膜剥離に苦しむ患者において視覚性能を向上する方法を提供し、該方法は：(a)被験体の眼の硝子体腔に、(i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、網膜剥離に苦しむ患者において視覚性能を向上する方法を提供し、該方法は：(a)被験体の眼の硝子体腔に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて硝子体腔内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。
【００９３】
ある態様において、本発明は、網膜剥離に苦しむ被験体において視覚性能を向上する方法を提供し、該方法は：(a)被験体の眼の硝子体腔に、本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を投与する工程；および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、硝子体腔内でヒドロゲルを形成する工程を含む。
【００９４】
ある態様において、硬化する工程は、被験体の眼の硝子体腔に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを被験体の眼の硝子体腔に投与する前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の眼の硝子体腔に同時に投与される。
【００９５】
該方法はさらに、例えば被験体の同一性により特徴付けられ得る。ある態様において、該被験体は、裂孔原性網膜剥離である網膜剥離に苦しみ得る。代替的に、網膜剥離は、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。
【００９６】
核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、ヒドロゲルの形成の際に、ヒドロゲルが網膜組織と接触する量などの、網膜組織を支持するのに有効な量で被験体の眼に投与される。
【００９７】
視覚性能は、患者の全体的な視覚の質に関し、患者の明瞭に見る能力、および対象とその背景を識別する能力を含む。視覚性能の一局面は、患者の明瞭に見る能力の基準である視力(visual acuity)である。視力は、例えば各行に所定の大きさの5文字を有する、特定の大きさの文字を識別する能力により視力が評価される従来の「視力チャート(eye chart)」を使用することにより評価され得る(例えばMurphy, R.P., CURRENT TECHNIQUES IN OPHTHALMIC LASER SURGERY, 3版、L.D. Singerman, and G. Cascas編, Butterworth Heinemann, 2000に記載される「ETDRS」視力チャート参照)。視力の評価は、読む速度および読む時間を測定することによっても達成され得る。視力を測定して、罹患した眼への壊死阻害剤および/またはアポトーシス阻害剤の投与が視力の向上を(例えば20/40の視力(vision)までまたは20/20の視力(vision)まで)保つかまたは可能にするかを評価し得る。ある態様において、Snellenチャートを使用して患者の視力を測定し得、該測定は、低コントラストの視力を試験する条件または高コントラストの視力を試験する条件下で行われ得る。また、視力の測定は、暗順応条件、薄明視条件および/または明所視条件下で行われ得る。
【００９８】
視覚性能の別の局面は、対象とその背景を識別する患者の能力の基準であるコントラスト感度(contrast sensitivity)である。コントラスト感度は、例えば明所視条件、薄明視条件および暗順応条件を含む種々の明るさ条件下で測定され得る。ある態様において、コントラスト感度は、薄明視条件下で測定される。
【００９９】
ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、向上された視力である。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、暗順応条件下の向上された視力である。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、薄明視条件下での向上された視力である。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、明所視条件下での向上された視力である。ある態様において、視力の向上は、Snellenチャートを使用して測定した場合の患者の視力(vision)における2線(two-line)の向上である。他のある態様において、視力の向上は、Snellenチャートを使用して測定した場合の患者の視力(vision)における1線(one-line)の向上である。
【０１００】
ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、向上されたコントラスト感度である。コントラスト感度の向上は、明所視条件、薄明視条件および暗順応条件などの種々の光条件下で測定され得る。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、明所視条件下での向上したコントラスト感度である。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、薄明視条件下での向上されたコントラスト感度である。ある態様において、該方法により提供される視覚性能の向上は、暗順応条件下での向上されたコントラスト感度である。
【０１０１】
該方法により達成される結果は、コントラスト感度における患者の向上に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、コントラスト感度の向上は、Holladay Automated Contrast Sensitivity Systemなどの当該技術分野で認識される試験を使用した薄明視条件下で測定される少なくとも10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%または100%の向上である。ある態様において、コントラスト感度の向上は、Holladay Automated Contrast Sensitivity Systemなどの当該技術分野で認識される試験を使用した明所視条件下で測定される少なくとも10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%または100%の向上である。他のある態様において、コントラスト感度の向上は、Holladay Automated Contrast Sensitivity Systemなどの当該技術分野で認識される試験を使用した薄明視条件または暗順応条件下で測定される少なくとも10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%または100%の向上である。
【０１０２】
視覚性能はまた、斑の厚さの増加があるかどうか(例えば斑の厚さは、光干渉断層撮影(optical coherence tomography) (OCT)により測定される場合の治療なしでの斑よりも15%厚い、35%厚い、50%厚い、60%厚い、70%厚いまたは80%厚い)；OCTで見られる場合に光受容細胞層またはその下位区分の向上；視野の向上(例えばHumphrey Visual Field Testにおける平均標準偏差の少なくとも10%だけ)；網膜電図(electroretinograph) (ERG)の向上、網膜の光刺激に対する電気応答の測定(例えば少なくとも15%だけのERG振幅の増加)：およびまたは網膜の多焦点刺激に対する応答を評価して、網膜の限定された領域の機能の特徴付けを可能にする多焦点ERGの維持もしくは向上を決定することにより測定され得る。
【０１０３】
視覚性能はまた、網膜の静止電位を測定するための技術である電気眼球図記録法(EOG)により測定され得る。EOGは特に、RPE機能の評価に有用である。EOGを使用して、壊死阻害剤および/またはアポトーシス阻害剤の罹患した眼の網膜への投与が例えばArden比の向上(例えば少なくとも10%のArden比の増加)を維持するかまたは可能にするかを評価し得る。
【０１０４】
視覚性能はまた、光受容細胞とRPEの間の相互作用の評価を可能にする臨床ツールである眼底自発蛍光(AF)画像化により評価され得る。例えば、眼底AFの増加または眼底AFの低下は、AMDおよび他の眼性障害で生じることが示されている。眼底AF画像化を使用して、壊死阻害剤および/またはアポトーシス阻害剤の罹患した眼の網膜への投与が疾患進行を遅延させるかどうかを評価し得る。
【０１０５】
視覚性能はまた、網膜の厚さまたは構造に対する網膜の視覚的機能および経時的な被験体の視線固定(fixation)の状態をモニタリングするマイクロペリメトリー(microperimetry)により評価され得る。マイクロペリメトリーを使用して、壊死阻害剤および/またはアポトーシス阻害剤の罹患した眼の網膜への投与が網膜の感度および視線固定の向上を維持するかまたは可能にするかを評価し得る。
【０１０６】
該方法はさらに、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によっても特徴付けられ得る。
【０１０７】
第7の態様--眼の前眼房内またはそれに隣接する組織を支持する
本発明の別の局面は、被験体の眼の前眼房内またはそれに隣接する組織を支持する方法を提供し、該方法は：(a) (i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を、被験体の眼の前眼房に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて前眼房内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、被験体の眼の前眼房内またはそれに隣接する組織を支持する方法を提供し、該方法は：(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を、被験体の眼の前眼房に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて前眼房内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される、生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、本発明は、被験体の眼の前眼房内またはそれに隣接する組織を支持する方法を提供し、該方法は：(a)本明細書に記載される生体適合性ポリマーの有効量を、被験体の眼の前眼房に投与する工程；および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、前眼房内でヒドロゲルを形成する工程を含む。ある態様において、該方法は、眼の前眼房内で移植片を支持する。ヒドロゲルは、組織と接触して任意に該組織に対して力(例えば0.1、0.5、1.0または2.0N)をかけることにより、眼の前眼房内またはそれに隣接する組織の支持を達成する。
【０１０８】
該方法はまた、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【０１０９】
第8の態様--鼻涙管を維持または拡張する
本発明の別の局面は、被験体において鼻涙管を維持または拡張する方法を提供し、該方法は：(a) (i)電子機能性ポリマーならびに(ii)核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび水性の薬学的に許容され得る担体を含む眼性製剤の有効量を、被験体の鼻涙管に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて鼻涙管内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。ある態様において、本発明は、被験体において鼻涙管を維持または拡張する方法を提供し、該方法は：(a)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの有効量を、被験体の鼻涙管に投与する工程；ならびに(b)核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーを反応させて、鼻涙管内でヒドロゲルを形成させる工程を含み、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される、生体適合性ポリアルキレンポリマーであり、R1はエステル含有リンカーであり、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである。いくつかの態様において、本発明は、被験体において鼻涙管を維持または拡張する方法を提供し、該方法は：(a)生体適合性ポリマーの有効量を、被験体の鼻涙管に投与する工程；および(b)生体適合性ポリマーを硬化して、鼻涙管内でヒドロゲルを形成する工程を含む。ある態様において、ヒドロゲルは、組織と接触し、任意に該組織に力(例えば0.1、0.5、1.0または2.0N)をかけることにより、鼻涙管の維持または拡張を達成する。
【０１１０】
ある態様において、該方法はさらに、被験体の鼻涙管に硬化剤を投与して、生体適合性ポリマーの硬化を容易にすることを含む。ある態様において、生体適合性ポリマーは、生体適合性ポリマーを被験体の鼻涙管に投与する前に硬化剤に暴露される。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、被験体の鼻涙管に同時に投与される。
【０１１１】
該方法はまた、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
【０１１２】
ヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤
本発明の別の局面は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は：(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；(b)ポリ(エチレングリコール)ポリマー；ならびに被験体の眼への投与のための(c)水性の薬学的に許容され得る担体を含む。ある態様において、本発明は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は：(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；ここでR1はエステル含有リンカーである；(b)少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマー；ならびに(c)被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む。いくつかの態様において、本発明は、被験体の眼においてヒドロゲルを形成するための注射可能な眼性製剤を提供し、該製剤は：(a)本明細書に記載される生体適合性ポリマーおよび(b)被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む。該製剤はさらに、例えば核機能性ポリマーの同一性、電子機能性ポリマーの同一性、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性、生体適合性ポリマーの同一性、硬化剤の存在および同一性、形成されるヒドロゲルの物理的特性および/または本明細書の以下に記載される他の特徴により特徴付けられ得る。
【０１１３】
該方法および注射可能眼性製剤の一般的な特徴
該方法および注射可能眼性製剤の一般的な特徴を以下に記載する。
【０１１４】
ヒドロゲルの特徴
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、ヒドロゲルの特徴に従ってさらに特徴付けられ得る。ヒドロゲルの例示的な特徴としては、例えば屈折率、透明度、密度、ゲル化時間、弾性率、粘度(例えば動的粘度)、生分解および眼またはヒドロゲルを形成するためのポリマーが挿入される他の位置内でのヒドロゲルにより発生される圧力が挙げられる。
【０１１５】
ある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの反応ならびにその後の被験体(例えば被験体の眼)からの水の更新により形成される。核機能性ポリマーとしてのチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーおよび電子機能性ポリマーとしてのチオール反応性基を含むポリ(エチレングリコール)(PEG)のより具体的な態様において、ヒドロゲルは、チオール化ポリ(ビニルアルコール)(TPVA)とチオール反応性基を含むポリ(エチレングリコール)(PEG)との架橋反応により形成される。チオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーは、文献(例えば参照により本明細書に援用される米国特許出願公開公報第2016/0009872号参照)に記載される手順に従って調製され得、チオール基は、チオール官能基の、ポリ(ビニルアルコール)のヒドロキシル基へのカップリングにより、または保護されたチオール官能基のその後の脱保護による使用により、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)に組み込まれる。ある態様において、核機能性ポリマーは、(a) (i)複数の-OH基、(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーと、(b)HOC(O)-(C1-C6アルキレン)-SHを、ヒドロキシル基とHOC(O)-(C1-C6アルキレン)-SHの反応を促進してエステル結合を形成する条件下で反応させ、それにより(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマーを形成することにより調製され得；ここで-R1-SHは-OC(O)-(C1-C6アルキレン)-SHである。使用について企図される、(i)複数の-OH基および(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換される例示的な生体適合性ポリアルキレンポリマーは、約45,000g/molの重量平均分子量を有し、商品名KOLLICOAT(登録商標)IRでBASFにより販売されるポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフト-コポリマーである。使用について企図される、(i)複数の-OH基、(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iii)複数の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される別の例示的な生体適合性ポリアルキレンポリマーは、86.5〜89.5モルパーセントの鹸化度および約50,000g/molの重量平均分子量を有する、Gohsenolにより製品番号WO-320Rで販売されるポリエチレングリコール置換ポリビニルアルコールである。使用について企図される、(i)複数の-OH基、(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iii)複数の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される別の例示的な生体適合性ポリアルキレンポリマーは、少なくとも98.5モルパーセントの鹸化度および約50,000g/molの重量平均分子量を有し、Gohsenolにより製品番号WO-320Nで販売されるポリエチレングリコール置換ポリビニルアルコールポリマーである。チオール反応性基(例えばアクリル酸、メタクリル酸、マレイミジルまたはN-ヒドロキシスクシンイミジル)を含む特定のポリ(エチレングリコール)ポリマーは、文献に記載されている(例えば米国特許出願公開公報第2016/0009872号参照)。
【０１１６】
チオール化ポリ(ビニルアルコール)または核機能性ポリマーおよびチオール反応性基を含むポリ(エチレングリコール)の架橋は、副生成物を形成することなく、マイケル付加を介して生じ、毒性の開始剤またはUV供給源の使用を必要としない。さらに、架橋反応の間に医学的に有意な熱の放出はない。さらに、ポリ(ビニルアルコール)ヒドロゲルを形成するために一般的に使用されるような凍結融解プロセスは必要ない。したがって、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、手術室で容易に混合され得る。また、任意の未反応核機能性ポリマーおよび/または電子機能性ポリマーが存在する程度にまで、これらの成分の分子量は、自然のプロセスにより眼から容易に除去されるように望ましくは十分に低い。
【０１１７】
いくつかの態様において、ヒドロゲルは、生体適合性ポリマーを硬化すること(生体適合性ポリマーを硬化剤に暴露することにより容易になり得る)、およびその後の被験体(例えば被験体の眼)からの水の更新により形成される。
【０１１８】
屈折率
治療方法および組成物は、形成されるヒドロゲルの屈折率に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、1.0より高い屈折率を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、約1.2〜約1.5の範囲の屈折率を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1.3〜約1.4の範囲の屈折率を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1.30〜約1.35または約1.31〜約1.36の範囲の屈折率を有する。屈折率を測定するための方法およびデバイスは当該技術分野で公知である。例えば、屈折率は、標準的な公知の手順を使用して、Atago Pocket Refractometer (PAL-BX/RI)を使用して測定され得る。
【０１１９】
透明度
治療方法および組成物は、形成されるヒドロゲルの透明度に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、2cmの厚さを有するヒドロゲルを通して測定した場合、可視スペクトル内の光について少なくとも95%の透明度を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、2cmの厚さを有するヒドロゲルを通して測定した場合、可視スペクトル内の光について少なくとも90%、94%または98%の透明度を有する。
【０１２０】
密度
治療方法および組成物は、形成されるヒドロゲルの密度に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、約1〜約1.5g/mLの範囲の密度を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1〜約1.2g/mL、約1.1〜約1.3g/mL、約1.2〜約1.3g/mLまたは約1.3〜約1.5g/mLの範囲の密度を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1〜約1.2g/mLの範囲の密度を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1〜約1.1g/mLの範囲の密度を有する。
【０１２１】
ゲル化時間
治療方法および組成物は、ヒドロゲルのゲル化時間(すなわち、一旦核機能性ポリマーが電子機能性ポリマーと合されると、ヒドロゲルが形成されるのにどのくらい長くかかるか)に従って特徴付けられ得る。ゲル化時間は、架橋時間とも称され得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約1分〜約30分のゲル化時間を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約5分〜約30分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約5分〜約20分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約5分〜約10分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約1分〜約5分のゲル化時間を有する。いくつかの態様において、ヒドロゲルは、核機能性ポリマーと電子機能性ポリマーを合わせた後、約2分〜約5分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55または60分未満のゲル化時間を有する。いくつかの態様において、治療方法および組成物は、一旦生体適合性ポリマーが硬化剤に暴露されると、ヒドロゲルが形成されるのにどのくらい長くかかるのかに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、約1分〜約30分のゲル化時間を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、約5分〜約30分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約5分〜約20分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約5分〜約10分のゲル化時間を有する。他のある態様において、ヒドロゲルは、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55または60分未満のゲル化時間を有する。
【０１２２】
弾性率
治療方法および組成物は、形成されるヒドロゲルの弾性率に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、25℃の温度で約200Pa〜約15kPaの範囲の弾性率を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、25℃の温度で約600Pa〜約7kPaの範囲の弾性率を有する。
【０１２３】
動的粘度
治療方法および組成物は、形成されるヒドロゲルの動的粘度に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、20℃の温度で約20〜60cPの範囲の動的粘度を有する。
【０１２４】
生分解
治療方法および組成物は、ヒドロゲルが生分解性であるかどうかに従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、ヒドロゲルは生分解性である。生分解性ヒドロゲルはさらに、ヒドロゲルが眼から生分解を受ける速度に従って特徴付けられ得る。ある態様において、ヒドロゲルは、約7日〜約30日以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、約1週〜約4週以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、約2週〜約8週以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、約3週〜約5週以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、約4ヶ月〜約6ヶ月以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、約3日〜約7日以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、1、2、3、4、5、6または7日以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24週以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。ある態様において、ヒドロゲルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24ヶ月以内に被験体の眼から完全な生分解を受ける。
【０１２５】
ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、約4日〜約20日の範囲の生分解半減期を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、約1ヶ月〜約2ヶ月の範囲の生分解半減期を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、約1週〜約3週の範囲の生分解半減期を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、約8週〜約15週の範囲の生分解半減期を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24週未満の生分解半減期を有する。ある態様において、ヒドロゲルは、眼の硝子体腔内に配置された場合に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24ヶ月未満の生分解半減期を有する。
【０１２６】
さらに他の態様において、ヒドロゲルは、20℃〜25℃の範囲の温度で約5週後、またはその中の全ての値および範囲を含む約4週〜10週以内に液体に変わる。態様において、ヒドロゲル内に残るエステル結合は、リン酸緩衝化食塩水などの溶液中、室温で分解し得る。態様において、分解は数日後に開始し得、ヒドロゲルはほぼ完全に分解され得、すなわちヒドロゲルは可溶性産物を形成し、ヒドロゲルは20℃〜25℃の範囲の温度で約5週目に液体に変わる。分解の速度は、総架橋密度、架橋内のエステル結合の数および環境の特性を含むいくつかのパラメーターに基づく。
【０１２７】
核機能性ポリマー、電子機能性ポリマーおよび/または生体適合性ポリマー内への分解性成分の計画的な含入は、選択された用途におけるこれらの材料および/またはヒドロゲルの分解性および寿命の調節を可能にする。分解性成分の例は、架橋または他の場所内にあり得、例としては例えばエステル結合を含む任意の分子または群(例えば、カルバメート、アミド、カルボネート、乳酸、グリコール酸、カプロラクトンまたは他のもの)が挙げられ得る。ある態様において、分解性要素は、架橋剤当たり1〜6の範囲の量で組込まれ得る。同様に、ポリ(ビニルアルコール)またはポリ(エチレングリコール)の修飾などによる他の官能基のヒドロゲルへの組み込みは、ヒドロゲルの特性のさらなる程度の調節を提供する。
【０１２８】
眼内で生じる圧力
治療方法および組成物は、被験体の眼内でヒドロゲルにより生じる圧力の量に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ヒドロゲルは、眼内で25mmHg未満の圧力を生じる。いくつかの態様において、ヒドロゲルは、眼内で35mmHg未満の圧力を生じる。他のある態様において、ヒドロゲルは、眼内で約10mmHg〜約25mmHgの範囲の圧力を生じる。いくつかの態様において、ヒドロゲルは、眼内で約20mmHg〜約35mmHgの範囲の圧力を生じる。他のある態様において、ヒドロゲルは、眼内で約15、16、17、18、29、20、21、22、23、24もしくは25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35mmHgの圧力を生じる。眼内圧を測定するための方法およびデバイスは当該技術分野で公知であり、Tono-Penなどの眼圧計が挙げられる。
【０１２９】
被験体の眼内でのヒドロゲルの最初の形成の際に、ヒドロゲルは高浸透圧状態にあることが企図され、ここでヒドロゲルの濃度は、さらなる流体が(利用可能な場合)ゲルにより引っ張られてゲルを膨潤させるようなものである。このアプローチは、注射されたヒドロゲルを空洞の大きさまで受動的に充填させ、次いでさらなる水を引っ張って、眼の内部にタンポナーデ効果に適した能動的な膨潤圧力をかけさせる。ある態様において、ヒドロゲルの膨潤の量は、最初の形成の最初の24時間以内に>5%および<20%である。高浸透圧状態の程度は活性成分の濃度を使用して調節可能である。インビボにおける水の供給源は、約2〜3μL/分の速度で生成されることが知られる眼内の自然の水様物(aqueous)の産生である。
【０１３０】
核機能性ポリマーの特徴
治療方法、ヒドロゲルを形成するための組成物および製剤は、核機能性ポリマーの特徴に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHで置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも85%、88%、90%、92%、95%、97%、98%または99%である。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも85%である。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも90%である。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも95%である。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも98%である。ある態様において、核機能性ポリマーは、複数のチオ官能基-R1-SHにより置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーであり、ここで部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも99%である。
【０１３１】
ある態様において、核機能性ポリマーは、(i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである。いくつかの態様において、核機能性ポリマーは、(i)複数のチオ官能基-R1-SHおよび(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換される生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１３２】
他のある態様において、核機能性ポリマーは、(i)複数のチオ官能基-R1-SHおよび(ii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基により置換される生体適合性の部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも80%である。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも85%である。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも90%である。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも95%である。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は少なくとも98%である。ある態様において、部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度は約85%〜約91%の範囲である。
【０１３３】
核機能性ポリマーはさらに、核機能性ポリマー中のポリエチレングリコリル基の数に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、核機能性ポリマーは、1〜10個のポリエチレングリコリル基を含む。ある態様において、核機能性ポリマーは、1〜5個のポリエチレングリコリル基を含む。ある態様において、核機能性ポリマーは、1個のポリエチレングリコリル基を含む。
【０１３４】
ある態様において、チオ官能基-R1-SHは-OC(O)-(C1-C6アルキレン)-SHである。ある態様において、チオ官能基-R1-SHは-OC(O)-(CH2CH2)-SHである。
【０１３５】
文献に記載されるように、ポリ(ビニルアルコール)は、最初にビニルアセテートを重合させてポリ(ビニルアセテート)を生成し、次いでポリ(ビニルアセテート)を加水分解条件に供してポリマー骨格に結合したヒドロキシル基のみを残してアセテート基のエステル結合を切断することにより調製される。アセテート基のエステル結合を切断するために使用される加水分解条件に応じて、得られるポリマー生成物は依然としていくつかのアセテート基を含み得る。すなわち、ポリマー上の全てのアセテート基が切断されるわけではない。この理由のために、文献において使用される共通の命名法によれば、ポリ(ビニルアルコール)は、(a)完全に加水分解されるか(すなわち開始ポリ(ビニルアセテート)開始材料由来の全てのアセテート基がヒドロキシル基に変換されている))または(b)部分的に加水分解されるか(すなわちポリ(ビニルアセテート)開始材料由来のアセテート基のいくつかの割合がヒドロキシル基に変換されていない)に従ってさらに特徴付けられ得る。部分的に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)は、ポリ(ビニルアルコール-コ-ビニルアセテート))と称され得る。文献における一般的な使用によれば、部分的に加水分解されるポリ(ビニルアルコール)は、加水分解の程度(すなわちヒドロキシル基に変換されている開始ポリ(ビニルアセテート)開始材料由来のアセテート基のパーセンテージ)、例えば約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%より高い程度に従って特徴付けられ得る。ある態様において、加水分解の程度は、約75%〜約95%、約80%〜約95%、約80%〜約90%、約80%〜約85%、約85%〜約95%または約85%〜約90%の範囲内にある。明確性のために、本明細書で使用される用語「ポリ(ビニルアルコール)」は、そうではないと示されない限り、(a)完全に加水分解された(すなわち開始ポリ(ビニルアセテート)開始材料由来の全てのアセテート基がヒドロキシル基に変換されている))材料および(b)部分的に加水分解された(すなわちポリ(ビニルアセテート)開始材料由来のアセテート基のいくつかの割合がヒドロキシル基に変換されていない)材料の両方を包含する。
【０１３６】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化３】
2021510611.tif 000004
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。ある態様において、核機能性ポリマーは、(i)ポリエチレングリコリル置換基および(ii)
【化４】
2021510611.tif 000005
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１３７】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化５】
2021510611.tif 000006
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数であり、cは約20〜約500の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。ある態様において、核機能性ポリマーは、(i)ポリエチレングリコリル置換基および(ii)
【化６】
2021510611.tif 000007
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数であり、cは約20〜約500の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１３８】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化７】
2021510611.tif 000008
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１３９】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化８】
2021510611.tif 000009
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１４０】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化９】
2021510611.tif 000010
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１４１】
ある態様において、核機能性ポリマーは：
【化１０】
2021510611.tif 000011
(式中、aは1〜20の整数であり、bは1〜20の整数である)を含む生体適合性ポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。
【０１４２】
核機能性ポリマーはさらに、ポリマーの重量平均分子量などのその分子量に従って特徴付けられ得る。ある態様において、核機能性ポリマーは、約500g/mol〜約1,000,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約2,000g/mol〜約500,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約4,000g/mol〜約30,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約200,000g/mol未満または約100,000g/mol未満の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約20,000g/mol〜約75,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約25,000g/mol〜約55,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約25,000g/mol〜約35,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約29,000g/mol〜約33,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約31,000g/molの重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約26,000g/mol〜約32,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約29,000g/molの重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約30,000g/molの重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約45,000g/mol〜約55,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約50,000g/molの重量平均分子量を有する。
【０１４３】
核機能性ポリマーは、任意のポリエチレングリコリル基の分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約100g/mol〜約10,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約100g/mol〜約1,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約1,000g/mol〜約2,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約2,000g/mol〜約3,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約3,000g/mol〜約4,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約4,000g/mol〜約5,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約5,000g/mol〜約6,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約6,000g/mol〜約7,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約7,000g/mol〜約8,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約8,000g/mol〜約9,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約9,000g/mol〜約10,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコリル基は、約5,000g/mol〜約7,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。
【０１４４】
ある態様において、核機能性ポリマーは、完全に加水分解されているかまたは部分的に加水分解されている(例えば約75%以上の加水分解、例えば75%〜99.9%の全ての値および範囲、例えば75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%等の加水分解)チオール化ポリ(ビニルアルコール)である。ある態様において、ポリ(ビニルアルコール)ポリマーは、実質的に完全に加水分解されており、例えば1.5未満の残存アセテート基を有する。チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、チオール化ポリ(ビニルアルコール)が、その中の全ての値および範囲を含む2kDa〜2,000,000kDa、例えば2kDa〜1,000,000kDa、2kDa〜200kDaおよび30kDa〜50kDa等の範囲の重量平均分子量(Mw)を有する場合のように、その分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、そのチオール化パーセンテージに従ってさらに特徴付けられ得る。ある態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、約30%までのチオール化パーセンテージを有する。いくつかの態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、約1%〜約30%のチオール化パーセンテージを有する。ある態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、約1%〜約25%、約1%〜約20%、約1%〜約15%、約1%〜約10%または約1%〜約5%のチオール化パーセンテージを有する。いくつかの態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、約5%〜約10%または約5%〜約7%のチオール化パーセンテージを有する。
【０１４５】
チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、参照により本明細書に援用される米国特許出願公開公報第2016/0009872号にさらに記載されるように、ある範囲のチオール含有官能基とポリ(ビニルアルコール)を反応させることにより調製され得る。ある態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、(a)チオール官能基および少なくとも1つのヒドロキシル反応性基、例えばカルボキシル基などを有し、HS-R-CO2H(式中、Rは、アルカン、不飽和エーテルまたはエステル基を含み得、Rは、1〜20個の炭素を含む)により表される化合物と、(b)ポリ(ビニルアルコール)を反応させることにより調製される。
【０１４６】
ある態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)は、以下の断片：
【化１１】
2021510611.tif 000012
を含み、ここで、Rは、1〜20炭素を含み、アルカン、飽和エーテルまたはエステルであり得、個々の単位は無作為に、ポリ(ビニルアルコール)鎖の長さに沿って分布される。Xは0.1〜10%の範囲にあり、nは80〜99.9%の範囲にあり、ポリ(ビニルアルコール)ポリマーの加水分解の程度を示し、ポリマーの水溶解を可能にし、加水分解されないアセテート基の量であるmは0.1〜20%の範囲にある。
【０１４７】
ポリ(ビニルアルコール)上のチオール基の量は、チオール化剤と反応してチオール化ポリ(ビニルアルコール)を生成する、ポリ(ビニルアルコール)上のヒドロキシル基の数により調節され得る。ある態様において、ポリ(ビニルアルコール)上のチオール官能基の量は、チオール官能基 対 ポリ(ビニルアルコール)ポリマーのモル比、例えばその中の全ての値および範囲を含む約0.1:1〜約10.0:1に従って特徴付けられ得る。さらに、ポリ(ビニルアルコール)上のチオール基の量は、チオール化ポリ(ビニルアルコール)を形成するためのチオール化剤とポリ(ビニルアルコール)との反応の際に使用される反応温度および反応時間により調節され得る。ある態様において、反応温度は40℃〜95℃の範囲であり得、反応時間は5時間〜48時間の範囲であり得、その中の全ての値および範囲を含む。当然ながら、20℃から40℃までの範囲などのより低い反応温度も使用され得る。
【０１４８】
ある態様において、核機能性ポリマーは、(i)複数のチオ官能基-R1-SH(式中R1はエステル含有リンカーである)により置換されるポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフト-コポリマーである。ある態様において、チオ官能基-R1-SHは、-OC(O)-(CH2CH2)-SHである。ある態様において、ポリエチレングリコールは、約4,000g/mol〜約8,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコールは、約5,000g/mol〜約7,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、ポリエチレングリコールは、約6,000g/molの重量平均分子量を有する。
【０１４９】
ある態様において、核機能性ポリマーは、約500g/mol〜約1,000,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約2,000g/mol〜約500,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約25,000g/mol〜約75,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約40,000g/mol〜約60,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約40,000g/mol〜約50,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約45,000g/molの重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約45,000g/mol〜約55,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約50,000g/molの重量平均分子量を有する。
【０１５０】
他のある態様において、核機能性ポリマーは、約4,000g/mol〜約30,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約200,000g/mol未満または約100,000g/mol未満の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約26,000g/mol〜約32,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約29,000g/molの重量平均分子量を有する。ある態様において、核機能性ポリマーは、約30,000g/molの重量平均分子量を有する。
【０１５１】
ある態様において、核機能性ポリマー上のヒドロキシル基の数は、核機能性ポリマー上のチオ官能基-R1-SHの数の2倍〜8倍の範囲である。ある態様において、核機能性ポリマー上のヒドロキシル基の数は、核機能性ポリマー上のチオ官能基-R1-SHの数の3倍〜5倍の範囲である。ある態様において、核機能性ポリマー上のヒドロキシル基の数は、核機能性ポリマー上のチオ官能基-R1-SHの数より約3倍多い。ある態様において、核機能性ポリマー上のヒドロキシル基の数は、核機能性ポリマー上のチオ官能基-R1-SHの数より約4倍多い。
【０１５２】
いくつかの態様において、核機能性ポリマーは、86.5〜89.5モルパーセントの鹸化度および約50,000g/molの重量平均分子量を有し、Gohsenolにより製品番号WO-320Rで販売されるポリエチレングリコール置換ポリビニルアルコールであり、ここで複数のヒドロキシル基は、-OC(O)CH2CH2SH基に変換されている。ある態様において、核機能性ポリマーは、98.5モルパーセントの鹸化度および約50,000g/molの重量平均分子量を有し、Gohsenolにより製品番号WO-320Nで販売されるポリエチレングリコール置換ポリビニルアルコールであり、ここで複数のヒドロキシル基は、-OC(O)CH2CH2SH基に変換されている。
【０１５３】
いくつかの態様において、核機能性ポリマーは、約45,000g/molの重量平均分子量を有し、BASFにより商品名KOLLICOAT(登録商標)IRで販売されるポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフト-コポリマーであり、ここで複数のヒドロキシル基は-OC(O)CH2CH2SH基に変換されている。
【０１５４】
ある態様において、複数のチオ官能基を含む核機能性ポリマーは、米国特許出願第2016/0009872号などの文献に記載される手順に基づいて調製され得、ここで求核性基(例えばヒドロキシル基)を有するポリマーは、チオール含有化合物と反応して、生じるポリマーは、リンカーを介してポリマー骨格に結合したチオール基を含む。
【０１５５】
電子機能性ポリマーの特徴
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、電子機能性ポリマーの特徴に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、電子機能性ポリマーは、それぞれが少なくとも1つのチオール反応性基により置換されるポリアルキレンおよびポリヘテロアルキレンのポリマーから選択される生体適合性ポリマーである。ある態様において、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基により置換される生体適合性ポリヘテロアルキレンポリマーである。ある態様において、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基により置換される生体適合性ポリ(オキシアルキレン)ポリマーである。ある態様において、電子機能性ポリマーは、少なくとも1つのチオール反応性基により置換される生体適合性ポリ(エチレングリコール)ポリマーである。
【０１５６】
ある態様において、チオール反応性基は、それぞれ任意にアルキル、アリールまたはアラルキルの1つ以上の出現により置換されるαβ不飽和エステル、マレイミジルまたは
【化１２】
2021510611.tif 000013
である。ある態様において、チオール反応性基は、アルキル、アリールまたはアラルキルの1つ以上の出現により任意に置換されるαβ不飽和エステルである。ある態様において、チオール反応性基は-OC(O)CH=CH2である。
【０１５７】
ある態様において、電子機能性ポリマーは、式：
【化１３】
2021510611.tif 000014
を有し、ここで、R*は、それぞれの出現について独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；mは5〜15,000の範囲の整数である。ある態様において、R*は水素である。さらに他の態様において、mは、約20〜約100、約100〜約500、約500〜約750、約750〜約1,000、約1,000〜約2,000、約2,000〜約5,000、約5,000〜約7,500、約7,500〜約10,000、約10,000〜約12,500、約12,500〜約15,000の範囲の整数である。
【０１５８】
電子機能性ポリマーは、その分子量、例えばポリマーの重量平均分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、電子機能性ポリマーは、約500g/mol〜約1,000,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約1,000g/mol〜約100,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約2,000g/mol〜約8,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約200,000g/mol未満または約100,000g/mol未満の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約1,000g/mol〜約15,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約2,000g/mol〜約8,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約3,000g/mol〜約4,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約3,200g/mol〜約3,800g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、電子機能性ポリマーは、約3,400g/molの重量平均分子量を有する。いくつかの態様において、電子機能性ポリマーは、約3,500g/molの重量平均分子量を有する。
【０１５９】
電子機能性ポリマーは、直鎖ポリマーまたは分岐鎖ポリマーであり得る。さらに他の態様において、電子機能性ポリマーは、参照により本明細書に援用される米国特許第9.072,809号に記載されるマルチアームポリマー、例えばペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)マレイミド(4ARM-PEG-MAL) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、ペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルスクシネート(4ARM-PEG-SS) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、ペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタレート(4ARMPEG-SG) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、ペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタルアミド(4ARM-PEG-SGA) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、ヘキサグリセリンポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルスクシネート(8ARM-PEG-SS) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、ヘキサグリセリンポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタレート(8ARM-PEG-SG) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000、15,000、20,000または40,000)、ヘキサグリセリンポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタルアミド(8ARM-PEG-SGA) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000、15,000、20,000または40,000)、トリペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルスクシネート(8ARM(TP)-PEG-SS) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000または20,000)、トリペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタレート(8ARM(TP)-PEG-SG) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000、15,000、20,000または40,000)またはトリペンタエリスリトールポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルグルタルアミド(8ARM(TP)-PEG-SGA) (約5,000〜約40,000から選択される分子量、例えば10,000、15,000、20,000または40,000)であり得る。
【０１６０】
他の態様において、電子機能性ポリマーは、少なくとも2つのチオール反応性基で末端キャップされるポリ(エチレングリコール)であり得る。ポリ(エチレングリコール)は、直鎖、分岐、デンドリマー(dendrimer)またはマルチアームであり得る。チオール反応性基は、例えばアクリレート、メタクリレート、マレイミジル、ハロアセチル、ピリジルジチオールまたはN-ヒドロキシスクシンイミジルであり得る。チオール反応性基で末端キャップされる例示的なポリ(エチレングリコール)は、式Y-[-O-CH2CH2-]n-O-Yで表され得、式中、各Yはチオール反応性基であり、nは例えば200〜20,000の範囲にある。別のより具体的な態様において、電子機能性ポリマーはCH2=CHC(O)O-[-CH2CH2-O-]b-C(O)CH=CH2であり得、式中、bは、例えば約200〜約20,000の範囲にある。上述の直鎖の態様について代替的または付加的に、ポリ(エチレングリコール)はデンドリマーであり得る。例えば、ポリ(エチレングリコール)は4〜32個のヒドロキシルデンドロン(dendron)であり得る。さらなる態様において、ポリ(エチレングリコール)はマルチアームであり得る。かかる態様において、ポリ(エチレングリコール)は、例えば4、6または8個のアームであり得、ヒドロキシ末端化され得る。ポリ(エチレングリコール)の分子量は変化し得、いくつかの場合においてチオール反応性基の1つは、他の構造により置換されて、架橋よりもむしろダングリング鎖(dangling chain)を形成し得る。ある態様において、分子量(Mw)は、200〜20,000の全ての値および範囲を含む20,000未満、例えば200〜1,000、1,000〜10,000等である。また、官能基化(functionality)の程度は異なり得、これはポリ(エチレングリコール)が一官能基性、二官能基性または多官能基性であり得ることを意味する。
【０１６１】
ある態様において、電子機能性ポリマーは、商業的な供給源から購入され得るか、または核機能性ポリマーを、1つ以上の求電子性基を取り付けるための試薬(1つまたは複数)により処置すること(例えばポリエチレングリコールを、エステル化反応中でアクリル酸と反応させて、ポリエチレングリコールジアクリレートを形成すること)などによる、文献に記載される手順に基づいて調製され得る。
【０１６２】
核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの相対量
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、使用される核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの相対量に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、(i)チオ官能基-R1-SH 対 (ii)チオール反応性基のモル比は10:1〜1:10の範囲にある。ある態様において、(i)チオ官能基-R1-SH 対 (ii)チオール反応性基のモル比は5:1〜1:1の範囲にある。ある態様において、(i)チオ官能基-R1-SH 対 (ii)チオール反応性基のモル比は2:1〜1:1の範囲にある。
【０１６３】
ある態様において、チオール化ポリ(ビニルアルコール)およびポリ(エチレングリコール)-ジアクリレートは、その中の全ての値および範囲を含む2:1〜0.5:1の範囲内の官能基の比(mmol/mmol)、好ましくは1:1で送達される。いくつかの態様において、約5%〜7%のチオール修飾(チオール化パーセンテージ)および6%のポリ(エチレングリコール)-ジアクリレートの範囲を有する6%のチオール化ポリ(ビニルアルコール)が提供され、および/または併用される。さらに、一旦合わされると、チオール化ポリ(ビニルアルコール)とポリ(エチレングリコール)-ジアクリレートの組合せは、その中の全ての値および範囲を含む約6mg/mL〜約250mg/mLの範囲、好ましくは約25mg/mL〜約65mg/mLおよび時々約45mg/mLで溶液中に存在する。架橋およびゲル化の前のチオール化ポリ(ビニルアルコール)およびポリ(エチレングリコール)-ジアクリレートの粘度は、その中の全ての値および範囲を含む約0.005Pa*s〜約0.35Pa*sの範囲、例えば約0.010Pa*s〜約0.040Pa*sの範囲、および時々約0.028Pa*sである。
【０１６４】
眼性製剤または医薬組成物中の核機能性ポリマーの量
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、眼性製剤中の核機能性ポリマーの量に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、眼性製剤は約0.5% w/v〜約15% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約1% w/v〜約10% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約1% w/v〜約3% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約3% w/v〜約5% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約5% w/v〜約7% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約7% w/v〜約9% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約9% w/v〜約11% w/vの量の核機能性ポリマーを含む。
【０１６５】
眼性製剤または医薬組成物中の電子機能性ポリマーの量
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、眼性製剤中の電子機能性ポリマーの存在および/または量に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、眼性製剤は電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約0.5% w/v〜約15% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約1% w/v〜約10% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約1% w/v〜約3% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約3% w/v〜約5% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約5% w/v〜約7% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約7% w/v〜約9% w/vの量の電子機能性ポリマーを含む。
【０１６６】
核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの投与特徴
該方法はさらに、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーが、被験体の眼の硝子体腔に単一組成物として一緒に投与されるか、または代替的に核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーが、被験体の眼の硝子体腔に別々に投与されるかに従って特徴付けられ得る。ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に単一組成物として一緒に投与される。単一組成物はさらに、例えば被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含み得る。ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に、単一の液体水性医薬組成物として一緒に投与される。
【０１６７】
他のある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に別々に投与される。別々に投与される場合であっても、電子機能性ポリマーは、被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む液体眼性製剤として投与され得る。これにより、被験体の眼における外科的ポートを通しての電子機能性ポリマーの容易な投与が促進される。同様に、電子機能性ポリマーは、被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む液体眼性製剤として投与され得る。これにより、被験体の眼の外科的ポートを通しての電子機能性ポリマーの容易な投与が促進される。したがって、ある態様において、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に別々に投与され、ここで核機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に、単一の液体水性医薬組成物として投与され、電子機能性ポリマーは、被験体の眼の硝子体腔に、単一の液体水性医薬組成物として投与される。
【０１６８】
ポリ(エチレングリコール)ポリマー
該方法および眼性製剤は、ポリ(エチレングリコール)ポリマーの同一性および量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、眼性製剤は、約0.5% w/v〜約30% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約0.5% w/v〜約1% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約1% w/v〜約3% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約3% w/v〜約5% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約5% w/v〜約7% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約7% w/v〜約9% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約10% w/v〜約15% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約15% w/v〜約20% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約20% w/v〜約25% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。ある態様において、眼性製剤は、約25% w/v〜約30% w/vの量のポリ(エチレングリコール)ポリマーを含む。
【０１６９】
ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約200g/mol〜約1,000g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約200g/mol〜約300g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約300g/mol〜約400g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約400g/mol〜約500g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約500g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約600g/mol〜約700g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約700g/mol〜約800g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約800g/mol〜約900g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約900g/mol〜約1,000g/molの範囲の数平均分子量を有する。ある態様において、ポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約400g/molの数平均分子量を有する。
【０１７０】
眼性製剤または液体水性医薬組成物の特徴
眼性製剤または液体水性医薬組成物は、例えばpH、容量オスモル濃度ならびに塩の存在および/または同一性に従ってさらに特徴付けられ得る。ある態様において、製剤は、約7.1〜約7.7の範囲のpHを有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約7.3〜約7.5の範囲のpHを有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は約7.4のpHを有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物さらに、アルカリ金属塩を含む。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物はさらに、アルカリ金属ハロゲン化物塩、アルカリ土類金属ハロゲン化物塩またはそれらの組合せを含む。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物はさらに塩化ナトリウムを含む。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物はさらに、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは前述の2つ以上の組合せを含む。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約275mOsm/kg〜約350mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約275mOsm/kg〜約315mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約275mOsm/kg〜約300mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約275mOsm/kg〜約295mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、製剤または液体水性医薬組成物は、約290mOsm/kgの容量オスモル濃度を有する。
【０１７１】
核機能性ポリマーおよび/または電子機能性ポリマーを含む液体製剤または液体水性医薬組成物は、製剤の粘度に従ってさらに特徴付けられ得る。ある態様において、液体製剤は、水の10%、25%、50%、75%、100%、150%、200%または300%内の粘度を有する。他のある態様において、液体製剤は、それが、5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針を通して投与され得るような粘度を有する。いくつかの態様において、液体製剤は、それが、5lbfまたは22.5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針を通して投与され得るような粘度を有する。ある態様において、液体製剤は、1〜2mLの液体製剤が、5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針を使用して3分以内に投与され得るような粘度を有する。ある態様において、液体製剤は、1〜2mLの液体製剤が、5lbfまたは22.5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針を使用して3分以内に投与され得るような粘度を有する。
【０１７２】
ある態様において、核機能性ポリマーおよび/または電子機能性ポリマーは、眼への投与のための水性医薬組成物中に提供される。かかる水性医薬組成物は、望ましくは低粘度の液体である。態様において、液体は、その中の全ての値および範囲を含む0.004Pa*s〜0.5Pa*sの範囲、例えば0.010Pa*s〜0.05Pa*sの範囲の粘度を発揮する。例えば、水性医薬組成物は、望ましくはその中の全ての値および範囲を含む3mg/mL〜300mg/mL、例えば10mg/mL〜50mg/mLの範囲および約30mg/mLのさらに具体的な値の濃度でポリ(エチレングリコール)ジアクリレートを含み得る。別のより具体的な態様は、その中の全ての値および範囲を含む0.007Pa*s〜0.5Pa*s、例えば0.01Pa*s〜0.05Pa*sの範囲または約0.035Pa*sのより具体的な値の粘度を有するポリ(エチレングリコール)ジアクリレート水溶液である。
【０１７３】
溶存酸素量の低減
治療方法に使用される液体材料中の溶存酸素の量を低減することにより、核機能性ポリマーの分解の低減などの利益が提供され得ることが発見された。溶存酸素の量の低減は、チオール化核機能性ポリマー、例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)のジスルフィド結合/架橋の形成を最小化し得る。したがって、ある態様において、水性の薬学的に許容され得る担体(例えば眼性製剤に使用される)は、溶存酸素の量を低減するように処理されている。ある態様において、水性の薬学的に許容され得る担体は、溶存酸素の量を低減するために不活性ガスを散布されている。ある態様において、水性の薬学的に許容され得る担体は、溶存酸素の量を低減するためにアルゴンガスを散布されている。
【０１７４】
ある態様において、患者への投与のための任意の製剤は、溶存酸素の量を低減するように処理されている。ある態様において、かかる製剤は、溶存酸素の量を低減するために不活性ガスを散布されている。
【０１７５】
さらなる特徴
その場所で(in situ)形成されたゲルの特性およびゲル化時間は、核機能性ポリマー、例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)および/またはポリ(エチレングリコール)-ジアクリレートの濃度、架橋および官能性(functionality)に使用されるそれらの比(核機能性ポリマー、例えばポリ(ビニルアルコール)に結合するチオール基の量およびポリ(エチレングリコール)1分子当たりのチオール反応性基の量)により調節され得ることが理解される。核機能性ポリマー(例えばチオール化ポリ(ビニルアルコール)) 対 ポリ(エチレングリコール)の比を変化させることによっても、ヒドロゲルの表面特性を向上するために使用され得るダングリングポリ(エチレングリコール)鎖の小部分(fraction)を調節し得る。さらに、官能性がチオール反応性基である一官能基性および二官能基性のポリ(エチレングリコール)架橋剤の混合物を混合することにより、架橋 対 ヒドロゲルの親水性の調節が可能になる。一官能基性および二官能基性架橋剤の長さまたは開始核機能性ポリマー(例えばポリ(ビニルアルコール))の大きさの調節により、機械的特性、膨潤、潤滑性、形態および親水性、ならびに摩擦および摩耗特性の改変が可能になる。
【０１７６】
生体適合性ポリマーの特徴
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、生体適合性ポリマーの特徴に従って特徴付けられ得る。治療方法および組成物における使用のための例示的な生体適合性ポリマーとしては：
xii. ヒドロキシブチルキトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン-(D)-グルコースホスフェート、(キトサン)-(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)-(グリセリン)ポリマー、キトサン-(βグリセロホスフェート)-ヒドロキシエチルセルロースポリマー、(ヒアルロン酸)-(高分岐ポリエチレングリコール)コポリマー、ポロキサマー、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリ(乳酸))-(ポロキサマー)-(ポリ(乳酸)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-ポリアラニンコポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリカプロラクトン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリエステルウレタン)コポリマー、[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]-(ポリエチレングリコール)-[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]、ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトンポリマー、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(乳酸-コ-グリコール酸))、ポリメタクリルアミド-ポリメタクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、チオール化ゲラン、アクリル化ポロキサミン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ホスファゼン)、コラーゲン-(ポリ(グリコール酸))コポリマー、(グリコサミノグリカン)-(ポリペプチド)ポリマー、(ウルバン)-(ポリイソプロピルアクリルアミド)コポリマー、ポロキサマーの混合物、ヒアルロン酸と(ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトン)の混合物およびそれらの混合物から選択される熱感受性ポリマー；
xiii. N-Oカルボキシメチルキトサン、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、ポリエチレングリコール、(ヒアルロン酸)-(ポリガラクツロン酸)コポリマー、(ヒアルロン酸)-(ゼラチン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ヒアルロン酸)-(コラーゲン)-(セリシン)ポリマー、(ヒアルロン酸)-デキストランコポリマー、スターポリエチレングリコール、(スターポリエチレングリコール)-デキストランコポリマー、リジン-官能基化ポリエチレングリコール、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマーリジン)ポリマー、ポリエチレングリコール-ポリリジンコポリマー、チオール化ゲラン、アシル化-スルホベタイン-デンプン、アクリル化ポロキサミン、ポリアミドアミンデンドリマー、(ポリアミドアミンデンドリマー)-デキストランコポリマー、キトサン-デキストランコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、(カルボキシメチルキトサン)-(カルボキシメチルセルロース)コポリマー、ヒアルロン酸、テトラ-スクシンイミジル置換ポリエチレングリコール、テトラ-チオール-置換ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される核機能性ポリマー；
xiv. (ポリエチレングリコール)-(デンドリマーチオエステル)ポリマー、(ポリ(p-フェニレンオキシド))-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(p-フェニレンオキシド))を含むアクリル化4アームポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、キトサン-ポリリジンコポリマー、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される電子機能性ポリマー；
xv. (ポリエチレングリコール)-ポリアスパルチルヒドラジドコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるpH感受性ポリマー；
xvi. アルギン酸-キトサン-ゲニピンポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマー、ゲランゴム-κカラギーナンコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるイオン感受性ポリマー；
xvii. (ポリエチレングリコール)-ラクチド、(ポリエチレングリコール)-フィブリノーゲンポリマー、アクリル酸-(ポリエチレングリコリル)-アクリル酸、アルギン酸、ゼラチン、pHEMA-コ-APMA-ポリアミドアミン、ポリ(6-アミノヘキシルプロピレンホスフェート)、カルボキシメチルキトサン、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される光感受性ポリマー；
xviii. (ポリリジン)-(ポリエチレングリコール)-チラミンポリマー、ゼラチン、プルラン、ポリ(フェニレンオキシド)-ポリエチレングリコールコポリマー、ゼラチン-キトサンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される酵素反応性ポリマー；
xix. (ポリエチレングリコール)-ジヒドロキシアセトンから選択される圧力感受性ポリマー；
xx. ベタイン含有ポリマーから選択されるフリーラジカル感受性ポリマー；および
xxi. (カルボキシメチルキトサン)-(酸化アルギン酸)コポリマー、ヒアルロン酸、(ヒアルロン酸)-(架橋アルギン酸)コポリマー、(ビニルホスホン酸)-アクリルアミドポリマー、(ポリ(ビニルアルコール))-(カルボキシメチルセルロース)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるポリマー；ならびに
xxii. それらの混合物が挙げられる。
【０１７７】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、ヒドロキシブチルキトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン-(D)-グルコースホスフェート、(キトサン)-(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)-(グリセリン)ポリマー、キトサン-(βグリセロホスフェート)-ヒドロキシエチルセルロースポリマー、(ヒアルロン酸)-(高分岐ポリエチレングリコール)コポリマー、ポロキサマー、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリ(乳酸))-(ポロキサマー)-(ポリ(乳酸)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-ポリアラニンコポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリカプロラクトン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ポリエチレングリコール)-(ポリエステルウレタン)コポリマー、[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]-(ポリエチレングリコール)-[ポリ(βベンジルL-アスパラギン酸)]、ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトンポリマー、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(乳酸-コ-グリコール酸))、ポリメタクリルアミド-ポリメタクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、チオール化ゲラン、アクリル化ポロキサミン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ホスファゼン)、コラーゲン-(ポリ(グリコール酸))コポリマー、(グリコサミノグリカン)-(ポリペプチド)ポリマー、(ウルバン)-(ポリイソプロピルアクリルアミド)コポリマー、ポロキサマーの混合物、ヒアルロン酸および(ポリカプロラクトン-(ポリエチレングリコール)-ポリカプロラクトン)の混合物ならびにそれらの混合物から選択される熱感受性ポリマーである。
【０１７８】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、N-Oカルボキシメチルキトサン、(ポロキサマー)-(コンドロイチン硫酸)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、ポリエチレングリコール、(ヒアルロン酸)-(ポリガラクツロン酸)コポリマー、(ヒアルロン酸)-(ゼラチン)-(ポリエチレングリコール)ポリマー、(ヒアルロン酸)-(コラーゲン)-(セリシン)ポリマー、(ヒアルロン酸)-デキストランコポリマー、スターポリエチレングリコール、(スターポリエチレングリコール)-デキストランコポリマー、リジン-官能基化ポリエチレングリコール、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマーリジン)ポリマー、ポリエチレングリコール-ポリリジンコポリマー、チオール化ゲラン、アシル化-スルホベタイン-デンプン、アクリル化ポロキサミン、ポリアミドアミンデンドリマー、(ポリアミドアミンデンドリマー)-デキストランコポリマー、キトサン-デキストランコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、(カルボキシメチルキトサン)-(カルボキシメチルセルロース)コポリマー、ヒアルロン酸、テトラ-スクシンイミジル置換ポリエチレングリコール、テトラ-チオール-置換ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される核機能性ポリマーである。
【０１７９】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(ポリエチレングリコール)-(デンドリマーチオエステル)ポリマー、(ポリ(p-フェニレンオキシド))-(ポリエチレングリコール)-(ポリ(p-フェニレンオキシド))を含むアクリル化4アームポリマー、ポリ(メタクリルアミド-コ-メタクリル酸)-ゲランゴムコポリマー、キトサン-ポリリジンコポリマー、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される電子機能性ポリマーである。
【０１８０】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(ポリエチレングリコール)-ポリアスパルチルヒドラジドコポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるpH感受性ポリマーである。
【０１８１】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、アルギン酸-キトサン-ゲニピンポリマー、キトサン-アルギン酸コポリマー、キトサン-(ゲランゴム)コポリマー、ゲランゴム-κカラギーナンコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるイオン感受性ポリマーである。
【０１８２】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(ポリエチレングリコール)-ラクチド、(ポリエチレングリコール)-フィブリノーゲンポリマー、アクリル酸-(ポリエチレングリコリル)-アクリル酸、アルギン酸、ゼラチン、pHEMA-コ-APMA-ポリアミドアミン、ポリ(6-アミノヘキシルプロピレンホスフェート)、カルボキシメチルキトサン、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される光感受性ポリマーである。
【０１８３】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(ポリリジン)-(ポリエチレングリコール)-チラミンポリマー、ゼラチン、プルラン、ポリ(フェニレンオキシド)-ポリエチレングリコールコポリマー、ゼラチン-キトサンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される酵素反応性ポリマーである。
【０１８４】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(ポリエチレングリコール)-ジヒドロキシアセトンから選択される圧力感受性ポリマーである。
【０１８５】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、ベタイン含有ポリマーから選択されるフリーラジカル感受性ポリマーである。
【０１８６】
ある態様において、生体適合性ポリマーは、(カルボキシメチルキトサン)-(酸化アルギン酸)コポリマー、ヒアルロン酸、(ヒアルロン酸)-(架橋アルギン酸)コポリマー、(ビニルホスホン酸)-アクリルアミドポリマー、(ポリ(ビニルアルコール))-(カルボキシメチルセルロース)コポリマーおよびそれらの混合物から選択されるポリマーである。
【０１８７】
生体適合性ポリマーは、ポリマーの重量平均分子量など、その分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約500g/mol〜約1,000,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約1,000g/mol〜約500,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約1,000g/mol〜約100,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約2,000g/mol〜約75,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約10,000g/mol〜約75,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約25,000g/mol〜約75,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約40,000g/mol〜約60,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、生体適合性ポリマーは、約1,000g/mol〜約10,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。
【０１８８】
硬化剤の特性
ヒドロゲルを形成するための治療方法は、ヒドロゲルの形成を容易にするために使用される硬化剤の存在および/または同一性に従って特徴付けられ得る。異なる生体適合性ポリマーは異なる刺激に応答してヒドロゲルを形成するように、硬化剤の同一性は、生体適合性ポリマーの同一性に合わされる。
【０１８９】
熱感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが熱感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は熱であり得る。ある態様において、生体適合性ポリマーの温度を、常温よりも少なくとも3、6、9、12、15、18、21または25℃高い温度に上げるために熱が適用される。ある態様において、生体適合性ポリマーの温度を、常温よりも約3〜6、6〜9、9〜12、12〜15、15〜18、18〜21または21〜25℃高い温度に上げるために熱が適用される。
【０１９０】
核機能性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが核機能性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は求電子性基であり得る。ある態様において、硬化剤は、少なくとも2つの求電子性基を含む化合物である。ある態様において、硬化剤は、核機能性ポリマーと反応し得る少なくとも2つの官能基を含む化合物である。ある態様において、硬化剤は、少なくとも2つの求電子性基を含むポリマーである。ある態様において、硬化剤は、核機能性ポリマーと反応し得る少なくとも2つの官能基を含むポリマーである。
【０１９１】
ある態様において、硬化剤は、それぞれ少なくとも1つの求電子性基により置換されるポリアルキレンおよびポリヘテロアルキレンポリマーから選択されるポリマーである。ある態様において、硬化剤は、少なくとも1つの求電子性基により置換される生体適合性ポリヘテロアルキレンポリマーである。ある態様において、硬化剤は、少なくとも1つの求電子性基により置換される生体適合性ポリ(オキシアルキレン)ポリマーである。ある態様において、硬化剤は、少なくとも1つの求電子性基により置換される生体適合性ポリ(エチレングリコール)ポリマーである。
【０１９２】
ある態様において、求電子性基は、αβ不飽和エステル、マレイミジル、または
【化１４】
2021510611.tif 000015
であり、それぞれは任意にアルキル、アリールまたはアラルキルの1つ以上の出現により任意に置換される。ある態様において、求電子性基は、アルキル、アリールまたはアラルキルの1つ以上の出現により任意に置換されるαβ不飽和エステルである。ある態様において、チオール反応性基は-OC(O)CH=CH2である。
【０１９３】
ある態様において、硬化剤は、式：
【化１５】
2021510611.tif 000016
を有し、ここでR*は、それぞれの出現について独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；mは5〜15,000の範囲の整数である。ある態様において、R*は水素である。さらに他の態様において、mは、約20〜約100、約100〜約500、約500〜約750、約750〜約1000、約1000〜約2000、約2000〜約5000、約5000〜約7500、約7500〜約10000、約10000〜約12500、約12500〜約15000の範囲の整数である。
【０１９４】
硬化剤はさらに、その分子量、例えば硬化剤の重量平均分子量に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、硬化剤は、約500g/mol〜約1,000,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、硬化剤は、約1,000g/mol〜約100,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、硬化剤は、約2,000g/mol〜約8,000g/molの範囲の重量平均分子量を有する。ある態様において、硬化剤は、約200,000g/mol未満または約100,000g/mol未満の重量平均分子量を有する。
【０１９５】
別のより具体的な態様において、硬化剤は、求核性基と反応し得る少なくとも2つの求電子性基により末端キャップされるポリ(エチレングリコール)であり得る(例えばここで求電子性基はチオール反応性基である)。ポリ(エチレングリコール)は、直鎖、分岐、デンドリマー、またはマルチアームであり得る。チオール反応性基は、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイミジル、ハロアセチル、ピリジルジチオールまたはN-ヒドロキシスクシンイミジルであり得る。求電子性基により末端キャップされる例示的なポリ(エチレングリコール)は、Y-[-O-CH2CH2-]n-O-Yであり得、ここでそれぞれのYはチオール反応性基であり、nは、例えば、200〜20,000の範囲にある。別のより具体的な態様において、硬化剤はCH2=CHC(O)O-[-CH2CH2-O-]b-C(O)CH=CH2であり得、ここでbは、例えば、約200〜約20,000の範囲にある。上述の直鎖の態様とは代替的にまたは追加的に、ポリ(エチレングリコール)はデンドリマーであり得る。例えば、ポリ(エチレングリコール)は4〜32ヒドロキシルデンドロンであり得る。さらなる態様において、ポリ(エチレングリコール)はマルチアームであり得る。かかる態様において、ポリ(エチレングリコール)は、例えば4、6または8アームであり得、ヒドロキシ終結され得る。ポリ(エチレングリコール)の分子量は異なり得、いくつかの場合においてチオール反応性基の1つは、架橋ではなくダングリング鎖を形成する他の構造で置換され得る。ある態様において、分子量(Mw)は、200〜20,000の全ての値および範囲を含む20,000未満、例えば200〜1,000、1,000〜10,000等である。さらに、官能基化の程度は異なり得、ポリ(エチレングリコール)は一官能性、二官能性または多官能性であり得ることを意味する。
【０１９６】
電子機能性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが電子機能性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は求核性基であり得る。ある態様において、硬化剤は、少なくとも2つの求核性基を含む化合物である。ある態様において、硬化剤は、電子機能性ポリマーと反応し得る少なくとも2つの官能基を含むポリマーである。ある態様において、硬化剤は、少なくとも2つの求核性基を含むポリマーである。ある態様において、硬化剤は、電子機能性ポリマーと反応し得る少なくとも2つの官能基を含むポリマーである。ある態様において、硬化剤は、アミノ、ヒドロキシルおよびスルフヒドリルからなる群より独立して選択される少なくとも2つの求核性基を含むポリマーである。ある態様において、硬化剤は、アミノおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される少なくとも2つの求核性基を含むポリマーである。
【０１９７】
pH感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーがpH感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は、酸または塩基であり得る。ある態様において、硬化剤は、ブレンステッド酸である。ある態様において、硬化剤は、有機カルボン酸化合物である。ある態様において、硬化剤は、ブレンステッド塩基である。ある態様において、硬化剤はアミンである。
【０１９８】
イオン感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーがイオン感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤はイオンであり得る。ある態様において、硬化剤はカチオンである。ある態様において、硬化剤はアニオンである。ある態様において、硬化剤は塩化合物である。ある態様において、硬化剤は、アルカリ金属カチオン(例えばナトリウムまたはカリウムのカチオン)またはアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムまたはマグネシウムのカチオン)である。
【０１９９】
光感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが光感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は光であり得る。ある態様において、硬化剤は、可視光、紫外光またはそれらの混合物を含む。ある態様において、硬化剤は可視光である。ある態様において、硬化剤は紫外光である。
【０２００】
酵素反応性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが酵素反応性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は酵素であり得る。ある態様において、硬化剤はホースラディッシュペルオキシダーゼである。
【０２０１】
圧力感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーが圧力感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤は圧力の変化であり得る。ある態様において、硬化剤は、圧力感受性ポリマーにより経験される圧力を増加する薬剤である。
【０２０２】
フリーラジカル感受性ポリマーについての硬化剤
生体適合性ポリマーがフリーラジカル感受性ポリマーである場合、硬化剤が使用され得、該硬化剤はフリーラジカルを生じる薬剤である。
【０２０３】
生体適合性ポリマーと硬化剤の例示的な組合せ
治療方法および眼性製剤における使用のためのヒドロゲルを形成するために使用され得る生体適合性ポリマーと硬化剤の例示的な組合せを以下の表1〜5に示す。
【表１】
2021510611.tif 000017
【表２】
2021510611.tif 000018
【表３】
2021510611.tif 000019
【表４−１】
2021510611.tif 000020
【表４−２】
2021510611.tif 000021
【表５−１】
2021510611.tif 000022
【表５−２】
2021510611.tif 000023
【０２０４】
生体適合性ポリマーおよび硬化剤の相対量
治療方法およびヒドロゲルを形成するための組成物は、生体適合性ポリマーの相対量および存在する場合は使用される硬化剤の相対量に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、(i)生体適合性ポリマー 対 (ii)硬化剤(硬化剤が定量され得る物理的材料である場合)のモル比は、10:1〜1:10の範囲にある。ある態様において、(i)生体適合性ポリマー 対 (ii)硬化剤(硬化剤が定量され得る物理的材料である場合)のモル比は、5:1〜1:5の範囲にある。ある態様において、(i)生体適合性ポリマー 対 (ii)硬化剤(硬化剤が定量され得る物理的材料である場合)のモル比は、2:1〜1:2の範囲にある。
【０２０５】
生体適合性ポリマーおよび硬化剤の投与特性
該方法はさらに、生体適合性ポリマーおよび存在する場合は硬化剤が単一組成物として一緒に被験体の眼の硝子体腔に投与されるか、または代替的に生体適合性ポリマーおよび硬化剤が別々に被験体の眼の硝子体腔に投与されるかに従ってさらに特徴付けられ得る。ある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、単一組成物として一緒に被験体の眼の硝子体腔に投与される。単一組成物はさらに、例えば被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含み得る。
【０２０６】
他のある態様において、生体適合性ポリマーおよび硬化剤は、別々に被験体の眼の硝子体腔に投与される。別々に投与された場合であっても、生体適合性ポリマーは、例えば被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む液体の眼性製剤として投与され得る。これは、被験体の眼における外科的ポートを通した生体適合性ポリマーの容易な投与を促進する。同様に硬化剤は、物理的材料である場合、被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む液体の眼性製剤として投与され得る。これは、被験体の眼における外科的ポートを通した硬化剤の容易な投与を促進する。
【０２０７】
(i)生体適合性ポリマーおよび/または硬化剤ならびに(ii)被験体の眼への投与のための液体の薬学的に許容され得る担体を含む液体製剤は、さらに該製剤の粘度に従って特徴付けられ得る。ある態様において、液体製剤は、水の10%、25%、50%、75%、100%、150%、200%または300%以内の粘度を有する。他のある態様において、液体製剤は、それが5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針により投与され得るような粘度を有する。ある態様において、液体製剤は、1〜2mLの液体製剤が、5N以下の力を使用して23以下のゲージを有する針を使用して、3分以内に投与され得るような粘度を有する。
【０２０８】
より具体的な態様において、生体適合性ポリマーおよび/または硬化剤(存在する場合)は、眼への投与のための水性医薬組成物中に提供される。かかる水性医薬組成物は、望ましくは低粘度の液体である。態様において、該液体は、その中の全ての値および範囲を含む0.004Pa*s〜0.5Pa*s、例えば0.010Pa*s〜0.05Pa*sの範囲の粘度を発揮する。
【０２０９】
眼から硝子体液を除去するさらなる工程
提供される方法は任意に、核機能性ポリマーおよび電子機能性ポリマーの投与の前に、眼から硝子体液を除去する工程をさらに含み得る。
【０２１０】
III. 注射可能眼性医薬組成物
(i)核機能性ポリマーおよび/または電子機能性ポリマーならびに(ii)眼への投与のための薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。好ましくは、医薬組成物は、液体医薬組成物であり、提供される。本発明はまた、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、(iii)少なくとも1つのポリエチレングリコリル基および(iv)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基で置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；ここでR1はエステル含有リンカーである、ならびに(b)眼への投与のための薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供し、それも提供される。好ましくは、医薬組成物は液体医薬組成物である。薬学的に許容され得る担体は、水または被験体の眼への投与に適切な任意の他の液体であり得る。
【０２１１】
本発明の別の局面は、(a) (i)複数の-OH基、(ii)複数のチオ官能基-R1-SH、ここでR1はエステル含有リンカーである、および(iii)任意に1つ以上の-OC(O)-(C1-C6アルキル)基により置換される生体適合性ポリアルキレンポリマーである核機能性ポリマー；(b)ポリ(エチレングリコール)ポリマー；ならびに(c)被験体の眼への投与のための水性の薬学的に許容され得る担体を提供する。ある態様において、該製剤は、少なくとも1つのチオール反応性基を含む生体適合性ポリマーである電子機能性ポリマーをさらに含む。上述の特徴付けのセクションIIに記載される特性、例えば核機能性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)ポリマーおよび製剤が、本明細書において反復される。
【０２１２】
ある態様において、本発明は、(i)本明細書に記載される生体適合性ポリマーおよび(ii)眼への投与のための薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は液体医薬組成である。薬学的に許容され得る担体は、水または被験体の眼への投与に適切な任意の他の液体であり得る。
【０２１３】
医薬組成物は、滅菌されたものであり、任意に保存剤、酸化防止剤、および/または粘度調節剤を含み得る。例示的な粘度調節剤としては、例えばアラビアゴム、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラトニア(ceratonia)、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン(cyclomethicone)、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、グリセリルベヘネート、グアーガム、ヘクトライト、硬化植物油I型、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、サポナイト、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルアルコール、スクロース、スルホブチルエーテル(3-シクロデキストリン、トラガカント、キサンタンガム、ならびにそれらの誘導体および混合物が挙げられる。いくつかの態様において、粘度調節剤は、生体接着剤であるかまたは生体接着剤ポリマーを含む。
【０２１４】
いくつかの態様において、医薬組成物中の粘度調節剤の濃度は、0.1〜20重量%の範囲である。ある態様において、医薬組成物中の粘度調節剤の濃度は、5〜20重量%の範囲である。ある態様において、医薬組成物中の粘度調節剤の濃度は、20重量%未満、15重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1.8重量%未満、1.6重量%未満、1.5重量%未満、1.4重量%未満、1.2重量%未満、1重量%未満、0.9重量%未満、0.8重量%未満、0.7重量%未満、0.6重量%未満、0.5重量%未満、0.4重量%未満、0.3重量%未満、0.2重量%未満または0.1重量%未満である。
【０２１５】
医薬組成物はさらにその粘度に従って特徴付けられ得る。ある態様において、医薬組成物の粘度は、4000cP未満、2000cP未満、1000cP未満、800cP未満、600cP未満、500cP未満、400cP未満、200cP未満、100cP未満、80cP未満、60cP未満、50cP未満、40cP未満、20cP未満、10cP未満、8cP未満、6cP未満、5cP未満、4cP未満、3cP未満、2cP未満、1cP未満である。いくつかの態様において、医薬組成物の粘度は、少なくとも4,000cP、少なくとも2,000cP、少なくとも1,000cP、少なくとも800cP、少なくとも600cP、少なくとも500cP、少なくとも400cP、少なくとも200cP、少なくとも100cP、少なくとも80cP、少なくとも60cP、少なくとも50cP、少なくとも40cP、少なくとも20cP、少なくとも10cP、少なくとも8cP、少なくとも6cP、少なくとも5cP、少なくとも4cP、少なくとも3cP、少なくとも2cP、少なくとも1cPである。ある態様において、医薬組成物の粘度は、約4,000cP、約2,000cP、約1,000cP、約800cP、約600cP、約500cP、約400cP、約200cP、約100cP、約80cP、約60cP、約50cP、約40cP、約20cP、約10cP、約8cP、約6cP、約5cP、約4cP、約3cP、約2cP、約1cPである。いくつかの態様において、医薬組成物の粘度は、約5cP〜50cPである。
【０２１６】
医薬組成物はさらにそのpHに従って特徴付けられ得る。ある態様において、医薬組成物は、約5〜約9または約6〜約8の範囲のpHを有する。ある態様において、医薬組成物は約6.5〜約7.5の範囲のpHを有する。ある態様において、医薬組成物は約7のpHを有する。
【０２１７】
ある態様において、医薬組成物は水を含み、製剤は、約7.1〜約7.7の範囲のpHを有する。ある態様において、医薬組成物は水を含み、製剤は、約7.1〜約7.6、約7.1〜約7.5、約7.1〜約7.4、約7.2〜約7.6、約7.2〜約7.5、約7.2〜約7.4、約7.2〜約7.3、約7.3〜約7.7、約7.3〜約7.6、約7.3〜約7.5、約7.3〜約7.4、約7.4〜約7.7、約7.4〜約7.6または約7.4〜約7.5の範囲のpHを有する。ある態様において、医薬組成物は水を含み、製剤は約7.3〜約7.5の範囲のpHを有する。ある態様において、医薬組成物は水を含み、製剤は約7.4のpHを有する。
【０２１８】
医薬組成物はさらに、塩の容量オスモル濃度ならびに存在および/または同一性に従って特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、医薬組成物は、約280mOsm/kg〜約315mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、医薬組成物は、約280mOsm/kg〜約300mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、医薬組成物は、約285mOsm/kg〜約295mOsm/kgの範囲の容量オスモル濃度を有する。ある態様において、医薬組成物は、約290mOsm/kgの容量オスモル濃度を有する。ある態様において、医薬組成物はさらにアルカリ金属塩を含む。ある態様において、医薬組成物はさらに、アルカリ金属ハロゲン化物塩、アルカリ土類金属ハロゲン化物塩またはそれらの組合せを含む。ある態様において、医薬組成物はさらに塩化ナトリウムを含む。ある態様において、医薬組成物はさらに、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは前述の2つ以上の組合せを含む。
【０２１９】
医薬組成物はさらに、本明細書に上述される核機能性ポリマーの特性に従って特徴付けられ得る。
【０２２０】
IV. 医学適用における使用のためのキット
本発明の別の局面は、障害を治療するためのキットを提供する。該キットは、i)本明細書に記載される方法(例えば被験体の眼の網膜組織とヒドロゲルを接触させるための方法、網膜組織を支持するための方法および網膜剥離を有する被験体を治療するための方法)の1つを達成するための指示書；およびii)本明細書に記載される核機能性ポリマー、本明細書に記載される電子機能性ポリマーおよび/または本明細書に記載される製剤を含む。ある態様において、キットは、i)本明細書に記載される方法の1つ(例えば被験体の眼の網膜組織をヒドロゲルと接触させるための方法、網膜組織を支持するための方法および網膜剥離を有する被験体を治療するための方法)を達成するための指示書；およびii)本明細書に記載される生体適合性ポリマーおよび/または本明細書に記載される硬化剤(物質として存在する場合)を含む。ある態様において、ヒドロゲルを形成するための本明細書に記載されるポリマーの1つ以上は、投与の前に希釈剤により再構成され得る凍結乾燥製剤として供給され得る。ある態様において、凍結乾燥製剤は、室温中約15分以下で希釈剤に完全に溶解する。いくつかの態様において、凍結乾燥製剤は、少なくとも12ヶ月の保存寿命を有する。ある態様において、被験体に投与されるヒドロゲル形成溶液の体積は、被験体の眼を充填するのに十分である。いくつかの態様において、眼の空洞を充填するのに十分な体積は、少なくとも6mLである。ある態様において、眼の空洞を充填するのに十分な体積は6mL未満である。
【０２２１】
上述の記載は、本発明の多数の局面および態様を記載する。該特許出願は、該局面および態様の全ての組合せおよび入れ替えを具体的に企図する。
【実施例】
【０２２２】
実施例
本発明はここで一般的に記載されており、以下の実施例に対する参照によりより容易に理解され、該実施例は、単に本発明のある局面および態様の例示のために含まれ、本発明を限定することを意図しない。
【０２２３】
実施例1-チオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーの溶解性分析および例示的なヒドロゲルの調製
PEG 400がチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーをリン酸緩衝化食塩水に溶解させるのに必要な時間を低減させる能力を評価した。PEG 400、チオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)ジアクリレートを含むリン酸緩衝化食塩水溶液からのヒドロゲルの形成に対するPEG 400の影響を評価した。実験手順および結果を以下に示す。
【０２２４】
パートI-実験手順
約31,000g/molの重量平均分子量を有するチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーを、約400g/molの数平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)ポリマーを含むかまたは含まないリン酸緩衝化食塩水の溶液に添加した。リン酸緩衝化食塩水溶液中のチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーの濃度は約8% w/vであった。リン酸緩衝化食塩水の溶液の温度は、室温(R.T.)または約50℃のいずれかで維持し、モニタリングして、全てのチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーが溶解するのに必要な時間を決定した。一旦全てのチオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーがリン酸緩衝化食塩水の溶液に溶解すると、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートと架橋する時間について試料を試験した。PVA溶液を37℃に加熱して、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートを、加熱した溶液に添加して、架橋の時間を測定した。ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートは、約3,400g/molの重量平均分子量を有した。加熱した溶液中のポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は約4% w/vであった。
【０２２５】
チオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーは、ポリマー上のヒドロキシル基の一部が-OC(O)CH2CH2-SHで置換されたポリ(ビニルアルコール)ポリマーである。チオール化ポリ(ビニルアルコール)ポリマーは、Ossipov et al. in Macromolecules (2008), vol. 41(11), pages 3971-3982に記載される手順に基づいてポリ(ビニルアルコール)から調製した。
【０２２６】
パートII-結果
実験の結果を以下の表6に示す。
【表６】
2021510611.tif 000024
【０２２７】
実施例2-例示的なヒドロゲルについての性能特定
以下の表は、本明細書に記載される方法、組成物および製剤により形成された例示的なヒドロゲルについての種々の性能特定を示す。
【表７−１】
2021510611.tif 000025
【表７−２】
2021510611.tif 000026
【表７−３】
2021510611.tif 000027
【表７−４】
2021510611.tif 000028
【表７−５】
2021510611.tif 000029
【０２２８】
参照による援用
本明細書において引用される全ての参照文献は、それらの全体において参照により本明細書に援用される。
【０２２９】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化され得る。そのため、前述の態様は、本明細書に記載される発明を限定するよりもむしろ全ての点において例示的であるものとみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載よりも添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある全ての変化が本明細書内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2021510611.tif 000030
2021510611.tif 000031