(57)【要約】本発明は、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びデング熱疾患を予防するための方法及び使用ならびに対象または対象集団において４つすべてのデング熱ウイルス血清型に対する免疫反応を刺激するための方法に関する。デング熱ワクチン組成物の単位用量は、デング熱感染からの保護を改善するために、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４などの各デング熱血清型のコンストラクトを様々な濃度で含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス血清型を含む四価ウイルス組成物を含み、前記単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株などのデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２株などのデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／３株などのデング熱血清型３、及び
（ＩＶ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／４株などのデング熱血清型４
を含む、前記デング熱ワクチン組成物の単位用量。
【請求項２】
前記デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいて前記野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
前記３つのキメラデング熱株は、前記血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって前記血清型２株から誘導される、請求項１に記載の単位用量。
【請求項３】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記ｐｆｕ／０．５ｍｌの総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％である、請求項１または２に記載の単位用量。
【請求項４】
（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１０％である、請求項３に記載の単位用量。
【請求項５】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％である、請求項１または２に記載の単位用量。
【請求項６】
ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法において使用するための血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項７】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含む、請求項６に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項８】
前記デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいて前記野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
前記３つのキメラデング熱株は、前記血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって前記血清型２株から誘導される、請求項７に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項９】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む単位用量の形態である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１０】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む凍結乾燥された単位用量の形態である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１１】
前記方法は、
前記四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を前記対象に投与する工程、及び
前記第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に前記四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を前記対象に投与する工程
を含む、前記単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１２】
前記方法は、前記単位用量の投与前に前記対象において過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または前記対象の血清状態は、前記単位用量の投与前に不明である、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１３】
前記方法は、前記投与の工程の前、間または後の任意の時点で前記対象における過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または前記対象の血清状態は、前記投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１４】
前記方法は、熱性疾病、好ましくは連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱に関する前記第１及び第２の単位用量の前記投与後の前記対象の積極的監視を含まない、請求項１１または１３のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１５】
前記方法は、前記第１及び第２の単位用量の前記投与後に、デング熱中和抗体についてのＧＭＴを含むワクチン免疫原性分析を含まない、請求項１１または１３のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１６】
前記方法は、非自発的局所的及び／または全身性有害事象に関する反応原性分析を含まない、請求項１１または１３のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１７】
前記方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染があったかどうかの決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする前記四価デング熱ウイルス組成物の前記単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）前記四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を前記対象に投与する工程、及び
（Ｃ）前記第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に前記四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を前記対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１８】
前記対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病性が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項１９】
前記対象は、デング熱大流行に曝露される、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２０】
前記大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する、請求項１９に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２１】
前記対象は、デング熱血清型１及び／またはデング熱血清型２に曝露される、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２２】
前記ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２３】
前記対象は、９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳、または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１９歳、または１８〜６０歳、１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である、請求項６〜２２のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、前記対象は、２〜１７歳または４〜１６歳である、請求項６〜２３のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、前記対象は、１８〜６０歳である、請求項６〜２３のいずれか１項に記載の使用のための四価デング熱ウイルス組成物。
【請求項２６】
ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に接種する方法。
【請求項２７】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいて前記野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
前記３つのキメラデング熱株は、前記血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって前記血清型２株から誘導される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む単位用量の形態である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記四価デング熱ウイルス組成物は、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む凍結乾燥された単位用量の形態である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法は、
前記四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を前記対象に投与する工程、及び
前記第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に前記四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を前記対象に投与する工程
を含む前記単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法は、前記単位用量の投与前に前記対象において過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または前記対象の血清状態は、前記単位用量の投与前に不明である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法は、前記単位用量の投与の前記工程の前、間または後の任意の時点で前記対象において過去のデング熱感染があったかどうかの決定を含まず、または前記対象の血清状態は、前記単位用量の投与の前、間または後に不明である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染があったかどうかの決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする前記四価デング熱ウイルス組成物の前記単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）前記四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を前記対象に投与する工程、及び
（Ｃ）前記第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に前記四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を前記対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病性が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象は、デング熱大流行に曝露される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象は、９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳、または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１９歳、または１８〜６０歳、または１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に接種する方法であって、前記デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいて前記野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
前記３つのキメラデング熱株は、前記血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって前記血清型２株から誘導され、
前記方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染があったかどうかの決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする前記四価デング熱ウイルス組成物の前記単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）前記四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を前記対象に投与する工程、及び
（Ｃ）前記第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に前記四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を前記対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む、前記方法。
【請求項４１】
前記対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病性が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象は、９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳、または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１９歳、または１８〜６０歳、１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、好ましくは前記対象は、２〜１７歳または４〜１６歳である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、好ましくは前記対象は、１８〜６０歳である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
安全である、請求項４０の方法。
【請求項４６】
両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から前記投与スケジュールの第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項４５の方法。
【請求項４７】
有効である、請求項４０の方法。
【請求項４８】
両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から前記投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項４７の方法。
【請求項４９】
両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である１４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の３０日後から前記投与スケジュールの前記第２の投与の１８ヶ月後まで４５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項４７の方法。
【請求項５０】
安全である、請求項２８の方法。
【請求項５１】
両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から前記投与スケジュールの最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項５０の方法。
【請求項５２】
有効である、請求項２８の方法。
【請求項５３】
両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から前記投与スケジュールの最後の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項５２の方法。
【請求項５４】
両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である１４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の３０日後から前記投与スケジュールの前記最後の投与の１８ヶ月後まで４５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を提供する、請求項５２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デング熱疾患に対する安全かつ有効な接種方法及び対応する安全かつ有効なデング熱ワクチンに関する。特に、本発明は、血清状態にかかわらずデング熱疾患に対する安全かつ有効な接種方法及び対応する安全かつ有効なデング熱ワクチンに関する。本発明はまた、デング熱ワクチン組成物の単位用量及び広い年齢群における対象または対象集団にデング熱ワクチン組成物の単位用量を投与するための方法に関する。本発明はまた、単位用量／ワクチン組成物が、黄熱病（ＹＦ）ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン、麻疹、おたふく風邪及び風疹（ＭＭＲ）混合ワクチン、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（笛声咳）（Ｔｄａｐ）混合ワクチン、及び／またはジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型のための混合ワクチン（ＤＴａｐ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ）、または上記の付随投与レジームの任意の組み合わせのうちの１つ以上と付随投与される特定の付随投与レジームに関する。本発明による単位用量は、デング熱ウイルスのすべての血清型、すなわち、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４に対する免疫反応を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染症に対する保護のためのワクチンは、ヒトの疾患の発生率を低減するために有効に使用されてきた。ウイルスワクチンのための最も成功している技術の１つは、弱体化または弱毒化ウイルス株（「弱毒化生ウイルス」）で動物またはヒトを免疫するためのものである。免疫後の複製の制限のため、弱毒化ウイルス株は疾患を引き起こさない。しかしながら、ウイルス複製の制限は、ウイルス抗原の完全なレパートリーを発現させるのに十分であり、ウイルスに対する強力で長期に持続する免疫反応を生み出し得る。よって、後に病原性ウイルス株に曝露されると、免疫された個体は疾患から保護される。これらの弱毒化生ウイルスワクチンは、公衆衛生上最も成功しているワクチンに含まれる。
【０００３】
デング熱疾患は、デング熱ウイルスの感染によって引き起こされる蚊媒介疾患である。デング熱ウイルス感染症は、突然の高熱、頭痛、関節痛及び筋肉痛、吐き気、嘔吐及び皮膚発疹を含む消耗性及び疼痛性症状につながり得る。現在まで、デング熱ウイルスの４つの血清型が特定されている：デング熱−１（ＤＥＮＶ−１）、デング熱−２（ＤＥＮＶ−２）、デング熱−３（ＤＥＮＶ−３）及びデング熱−４（ＤＥＮＶ−４）。デング熱ウイルス血清型１〜４はまた、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を引き起こし得る。最も重度の症例では、ＤＨＦ及びＤＳＳは生命を脅かし得る。デング熱ウイルスは、各年に５０００万〜１億症例の消耗性デング熱、５００，０００症例のＤＨＦ／ＤＳＳ、及び２０，０００件を超える死亡を引き起こし、その大部分が小児である。４つすべてのデング熱ウイルス血清型は、世界の熱帯地域全体を通して流行しており、そこにいるヒトに対して蚊が媒介するウイルスの最も重大な脅威を構成する。デング熱ウイルスは、主にＡｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ蚊によってヒトに伝染するが、Ａｅｄｅｓ  ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ蚊によっても伝染する。１つのデング熱ウイルス血清型の感染は、その血清型による再感染からの生涯保護をもたらすが、他の３つのデング熱ウイルス血清型のうちの１つによる二次感染を予防するものではない。実際、１つのデング熱ウイルス血清型による過去の感染は、異なる血清型による二次感染時に、重度疾患（ＤＨＦ／ＤＳＳ）のリスクの上昇につながり得る。
【０００４】
現在まで、１つのみのワクチン、すなわち、黄熱病骨格に基づく四価デング熱ワクチンＣＹＤ−ＴＤＶ（Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）が、アジア及び中南米における小児の５６〜６１％のウイルス学的に確認されたデング熱（ＶＣＤ）に対する全体的ワクチン効力（ＶＥ）の臨床的実証に基づいていくつかの国において認可されている（Ｃａｐｅｄｉｎｇ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｉｎ  Ａｓｉａ：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｂｓｅｒｖｅｒ−ｍａｓｋｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１３５８−６５；Ｖｉｌｌａｒ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ９−１６  ｙｅａｒ  ｏｌｄｓ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｌａｔｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｊ  ２０１３，３２：１１０２−９）。しかしながら、臨床試験は、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）が、過去にデング熱ウイルスに感染していない個体（血清陰性集団）におけるデング熱感染による重度疾患のリスクを低減するよりむしろ増強し得ることを示している。そのため、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、過去に少なくとも１つのデング熱ウイルス血清型に感染した個体（血清陽性集団）において使用するために推奨されているにすぎない。より具体的には、その製品についての欧州医薬品庁の欧州公衆評価報告書（ＥＰＡＲ）によれば、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、以前にデング熱ウイルスに感染したことがあり、かつこの感染症が流行している地域に居住している９〜４５歳の人々における使用のためのものにすぎない。流行地域は、その疾患が年間を通して定期的に生じる地域である。Ｓｒｉｄｈａｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｅｎｇｕｅ  Ｓｅｒｏｓｔａｔｕｓ  ｏｎ  Ｄｅｎｇｕｅ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１８，３７９：３２７−４０；及びＷｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｄｅｎｇｕｅ  ｖａｃｃｉｎｅ：ＷＨＯ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｐｅｒ−Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１８．Ｗｋｌｙ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｃ．２０１８，９３：４５７−４７６も参照されたい。Ｓ．Ｒ．Ｈａｄｉｎｅｇｏｒｏらは、ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３７３，ｐａｇｅ  １１９５において“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｄｅｎｇｕｅ  Ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｎｄｅｍｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ”で、重度デング熱に関するワクチン接種された群についてのリスクの増加を示す１．５８の９歳未満の人々の中でのウイルス学的に確認されたデング熱疾患についての入院の統合的リスクを報告している。これにより、流行地域に居住しているそれらのデング熱ナイーブ集団、デング熱に対していかなる血清陽性反応も発症したことがない場合があるか、またはデング熱に曝露されたことがない場合があるより若年の個体、ならびに非流行地域からの渡航者及び個体を含むデング熱ナイーブ及び血清陽性の両方の個体において良好な安全性プロファイルを有する有効なワクチンに対する実質的に満たされていない必要性が残されている。１つのみの用量の後にデング熱のリスクの低減を提供する大流行制御または渡航ワクチン接種も必要とされている。
【０００５】
現在承認されている唯一のデング熱ワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）の１つのさらなる欠点は、デング熱ウイルスの過去の感染を示す陽性の検査結果を有していた人々、すなわち、デング熱についての既知の血清状態を有する個体のみに提供しなければならないことである（ＥＰＡＲ）。よって、デング熱について不明の血清状態を有する個体は、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）でワクチン接種することができない。
【０００６】
したがって、より広い年齢群にとって、特に９歳以下の対象にとっても安全である、血清陰性及び血清陽性の両方の集団においてすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはすべての血清型に対するバランスのとれた免疫反応を刺激し、任意の重症度のデング熱疾患（ＤＳＳ、ＤＨＦを含む）に対して保護するデング熱ワクチン及び対応する接種方法が必要とされている。流行状況において及び渡航の目的のために、血清陰性及び血清陽性の両方の集団、特に小児及び若年成人及び高齢対象を含むすべての集団を保護することが可能な安全かつ有効なワクチンの開発は、この世界的な疾患の予防及び制御に対する重要なアプローチを表す。
【０００７】
よって、血清状態にかかわらず、広い年齢群において安全かつ有効であるデング熱ワクチン及び対応する接種方法が医学的に必要とされている。費用及び時間を要する血清状態の検査または血清有病率の検討を回避するデング熱ワクチン及び対応する接種方法が必要とされている。大流行の状況で使用され得るデング熱ワクチン及び対応する接種方法が必要とされている。さらに、安全かつ有効であるだけでなく、不明のデング熱血清状態を有する個体、９歳未満の小児及び血清陰性の個体にも投与され得るデング熱ワクチンが医学的に必要とされている。
【０００８】
また、３つの用量を６ヶ月隔てる現在のＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）の投薬スケジュールよりも少ない用量で投与されるワクチン、例えば、有効であるべき２つの用量または１つの用量のみで投与され得るワクチンが必要とされている。
【０００９】
上記目的は、デング熱ワクチンにおいてＷＨＯによって提供される研究優先度に見合うものである：ＷＨＯ方針説明書−２０１８年９月（Ｗｋｌｙ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｃ．２０１８、９３：４５７−４７６）。
【００１０】
黄熱病（ＹＦ）は、Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ種の感染した蚊によって伝染する急性ウイルス性出血性疾患である。黄熱病の症状は、発症するのに３〜６日かかり、発熱、頭痛、黄疸、筋肉痛、吐き気、嘔吐及び倦怠感を含む。そのウイルスに感染する患者の少数割合（人々の約１５％）が、出血、ショック、臓器不全、及び時に死につながり得る重度疾患を発症する。そのウイルスは、アフリカ及び中米及び南米の熱帯地域で流行している。
【００１１】
デング熱及び黄熱病（ＹＦ）ウイルスは、同じフラビウイルス科に属し、抗原決定因子を共有し、これは交差反応抗体をもたらし得る。それらはいずれも、蚊（主にＡｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）によってヒトの間で伝染し、いずれも大きな公衆衛生的影響を伴ってアフリカ及び中南米の熱帯地域において流行している。
【００１２】
現在では、弱毒化生ウイルス株に基づき、単回皮下注射として投与される市販されている唯一のＹＦワクチンである黄熱病ワクチン（ＹＦ−１７Ｄワクチン）が存在している。ＹＦ−１７Ｄワクチンは、ワクチン関連神経向性及び内臓向性疾患の極めて稀な症例を除き、非常に有効であり（１００％に近い）、一般に安全である。ＹＦに対するワクチン接種はまた、国際保健規則に従って所定の国への渡航者に必要とされ、また、持続的または周期的なＹＦウイルス伝染の証拠がある地域に渡航するすべての対象にＷＨＯによって推奨されている。ＹＦ−１７Ｄワクチンは、Ｓａｎｏｆｉから製品名ＹＦ−ＶＡＸ（登録商標）で利用可能である。
【００１３】
黄熱病ワクチンは、流行地域に居住しているか、または渡航している９ヶ月齢以上の人々、必要とする国にまたはその国を介して渡航している人々に推奨されている。皮下投与される黄熱病ワクチンの単回用量は通常、黄熱病に対して持続的な生涯の保護的免疫性を付与するのに十分である。しかしながら、リスクを抱えたままの人々には、ブースター用量が１０年毎に推奨されている。
【００１４】
したがって、デング熱疾患及び黄熱病を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００１５】
Ａ型肝炎は、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）によって引き起こされる肝臓疾患である。そのウイルスは、感染していない（及びワクチン接種していない）人が、感染した人の糞便で汚染された食品または水を摂取した場合に主に広がる。その疾患は、安全ではない水または食品、不適切な公衆衛生及び個人的衛生状態の不良と密接に関連している。そのウイルスはまた、感染した人との密接な身体的接触を介して伝染し得る。Ｂ型及びＣ型肝炎とは異なり、Ａ型肝炎感染症は、慢性肝臓疾患を引き起こさず、致命的であることはほとんどないが、消耗性症状及び劇症肝炎（急性肝臓不全）を引き起こし得、それはしばしば致命的である。Ａ型肝炎は、世界中で散発的に流行し、周期的に再発する傾向がある。
【００１６】
Ａ型肝炎ウイルスは、食品媒介感染症の最も頻繁な原因のうちの１つである。汚染された食品または水に関連する伝染病は、約３００，０００人の人々に影響を及ぼした１９８８年の上海における伝染病など、爆発的に発生し得る。Ａ型肝炎ウイルスは、環境中に存続し、細菌性病原体を不活化及び／または制御するために慣用的に使用される食品生成プロセスに耐え得る。その疾患は、地域社会において重大な経済的及び社会的結末につながり得る。その疾病から回復する人々が、仕事、学校、または日常生活に戻るには数週間から数ヶ月かかる場合がある。ウイルスが確認された食品事業所、及び全体的な地域生産性に対する影響は重大であり得る。衛生状態及び衛生基準が不十分な発展途上国では、ほとんどの小児（９０％）が１０歳になる前にＡ型肝炎ウイルスに感染したことがある。
【００１７】
国際渡航をする人々の数は、ここ数十年で大幅に増えている。国連世界観光機関（ＵＮＷＴＯ）によれば、１１億人を超える観光客が２０１４年に外国に渡航した。国際渡航中に病気になるリスクは、訪れた世界の地域、渡航の長さ、及び計画された活動の多様性などの様々な要因に依存する。ワクチンの推奨は、国際渡航前の健康準備の重要な位置を占める。Ａ型肝炎ウイルスに対するワクチン接種は、アジア、アフリカ、及び中南米を含む世界中のリスクのある地域への渡航者に一般的に推奨されている。
【００１８】
慣用的なＡ型肝炎ワクチン接種では、特にＡ型肝炎に罹患する実質的なリスクのある渡航者において及び免疫障害のある個体において、２つの用量のスケジュールが推奨されている。しかしながら、健康な個体では、単回用量で同等の有効性が達成されている。小児／若年成人（１２ヶ月齢から１８歳）及び成人（≧１９歳）のためのワクチン接種スケジュールは、筋肉内投与される一次用量、及び６〜１８ヶ月後に筋肉内投与されるさらなるブースター用量からなる。
【００１９】
利用可能なＡ型肝炎ワクチンには、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）及びＶＡＱＴＡ（登録商標）が含まれる。
【００２０】
したがって、デング熱疾患及びＡ型肝炎を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００２１】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、性的行為中に直接的な皮膚から皮膚への接触を介してある人から別の人へと感染する一般的なウイルスである。ほとんどの性的に活動的な人々は、人生のどこかでＨＰＶに感染し、感染は、１０代後半から２０代前半の人々に最も一般的である。男性及び女性の生殖器領域に感染し得る約４０種類のＨＰＶが存在する。ほとんどのＨＰＶ型は症状を引き起こさず、身体の免疫系によって排除されるのに対し、いくつかのＨＰＶ型は持続性であり、女性の子宮頸癌及び他のあまり一般的ではないがん、すなわち、肛門、陰茎、膣、外陰及び中咽頭の癌または男性及び女性の生殖器領域における疣（生殖器疣と呼ばれる）などを引き起こし得る。
【００２２】
ＨＰＶワクチン接種は、ＨＰＶ関連子宮頸癌ならびに肛門、外陰、膣及び中咽頭のＨＰＶ関連癌を予防し得る。そのワクチン接種はまた、ＨＰＶ関連生殖器疣を予防し得る。ＨＰＶワクチン接種は、特に１１歳及び１２歳の女児に推奨されている。それはまた、まだワクチン接種していないか、またはワクチンシリーズを完了していない１３歳から２６歳の女児及び女性に推奨されている。ＨＰＶワクチンはまた、９歳の年齢から女児に提供され得る。ＣＤＣは、１１〜１２歳の女児が、ＨＰＶによって引き起こされるがんに対して保護するためにＨＰＶワクチンの２つの用量を摂取することを推奨している。より最近では、同じ年齢範囲の男児のワクチン接種も推奨されている。
【００２３】
１５歳の誕生日前にワクチン接種シリーズを開始する若年成人のための慣用的なＨＰＶワクチン接種スケジュールは、ＨＰＶワクチンの２つの用量を含む。２つの用量は通常、６〜１２ヶ月隔てられる。用量間の最小間隔は５ヶ月（暦）である。１５歳の誕生日以後にそのシリーズを開始する対象及び所定の免疫障害状態（がん、ＨＩＶ感染症、または免疫抑制薬の摂取中など）を有する対象には、３つの用量のスケジュールが推奨されている。第２の用量は通常、第１の用量の１〜２ヶ月後に提供され、第３の用量は第１の用量の６ヶ月後に提供される。ワクチンの第１及び第２の用量の間の最小間隔は通常、４週間である。ワクチンの第２及び第３の用量の間の最小間隔は通常、１２週間である。第１及び第３の用量の間の最小間隔は通常、５ヶ月（暦）である。ワクチン接種シリーズが中断した場合、シリーズを再開する必要はない。
【００２４】
利用可能なＨＰＶワクチンには、ＨＰＶ血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び５８を予防するための組換え９価ＨＰＶ（９ｖＨＰＶ）ワクチンであるＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）９が含まれる。ＨＰＶワクチンは、任意の生または不活化ＨＰＶを含まないが、それぞれのＨＰＶ血清型のＬ１タンパク質を含む。
【００２５】
したがって、デング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００２６】
麻疹は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のＭｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ属の一本鎖マイナス鎖エンベロープ（非分節）ＲＮＡウイルスである麻疹ウイルスによって引き起こされる非常に伝染性のある感染性疾患である。合併症は、症例の約３０％に生じ、とりわけ、下痢、失明、脳の炎症、及び肺炎を含み得る。報告された症例２０００件毎におよそ１件で脳炎が生じる；生存者はしばしば、永久的な脳損傷及び精神遅滞を有する。主に呼吸及び神経の原因に由来する死亡は、報告された麻疹症例３０００件毎に１件で生じる。死亡のリスクは、小児及び若年成人よりも幼児及び成人の方が高い。妊娠中の麻疹への罹患は、胎児のリスクを増加させる。最も一般的には、このリスクは、早産を伴い、自然流産及び低出生体重の比率を中程度に増加させる。中枢神経系の遅発性ウイルス感染症である亜急性硬化性全脳炎は、麻疹ウイルスと関連している。麻疹は、空気媒介性疾患であり、感染した人々の咳及びくしゃみを介して容易に広がり、また、唾液または鼻汁との接触を介して広がり得る。
【００２７】
おたふく風邪は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のＲｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ属の一本鎖マイナス鎖ＲＮＡウイルスであるおたふく風邪ウイルスによって引き起こされる小児及び若年成人の急性疾患である。おたふく風邪ウイルスは、感染した人々の約３分の１では症状を生じない。臨床的反応を有する人々では、腺及び神経組織が最もしばしば影響を受け、最も一般的な症状には、発熱及び耳下腺の腫れが含まれる。合併症には、髄膜炎（１５％）、膵炎（４％）、心臓の炎症、または永久的難聴が含まれ得る。頻度の高いウイルス尿症及び異常な腎機能は、おたふく風邪ウイルスが腎臓に影響を及ぼし得ることを示唆している。おたふく風邪は、非常に伝染性があり、呼吸飛沫または感染した人との直接接触によって一緒に密接に居住している人々の間で急速に広がる。
【００２８】
風疹（ドイツ麻疹）は、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のＲｕｂｉｖｉｒｕｓ属の一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである風疹ウイルスによって引き起こされる感染症である。そのウイルスは通常、体質的な症状をほとんど伴わない軽度の疾病をもたらし、最も一般的には小児期に生じる。しかしながら、その感染症が妊娠初期の女性に生じた場合、ウイルスは、胎盤を通過して胎児に到達し得、その場合、その感染症は、出生時欠損を誘発し得る。これらの欠損は、重篤かつ永久的であり得、先天性心疾患、白内障形成、難聴及び精神遅滞を含む。風疹は通常、感染した人々の咳により空気を介して広がる。
【００２９】
麻疹、おたふく風邪及び風疹（ＭＭＲ）のための混合ワクチンは、個々のワクチンを上回るその利点により、世界の所定の地域における小児の免疫付与に広く使用されている。混合ワクチンは、その３つの感染症のために同時に小児において適正な免疫反応を引き起こす。
【００３０】
ＭＭＲワクチンは、１２ヶ月齢以上の個体における麻疹、おたふく風邪、及び風疹に対する同時ワクチン接種に適応される。１２ヶ月齢以上で最初にワクチン接種した個体は、小学校入学前にワクチン再接種するべきである。ワクチン再接種は、第１の用量に反応しない人々を抗体陽転させることが意図されている。予防接種実施諮問委員会（Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ：ＡＣＩＰ）は、１２〜１５ヶ月齢での第１の用量の投与及び４〜６歳での第２の用量の投与を推奨している。
【００３１】
したがって、デング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００３２】
破傷風は、一般的に土壌、唾液、粉塵、及び肥料に見られる細菌Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉの感染によって引き起こされる。その細菌は一般に、汚染された物体による切り傷または刺し傷などの皮膚における切れ目を介して身体に侵入する。その細菌は、筋肉の収縮を妨げる毒素を生成し、筋痙攣の典型的な徴候をもたらす。それは、脳及び神経系に影響を及ぼし、通常は全身にわたって極度に疼痛性の筋痙攣を引き起こす。顎の痙攣により、口を開けることが不可能となり得る（「開口障害」と呼ばれる状態）。破傷風は、その疾患に感染した人々の１０人中１人が死亡する。
【００３３】
ジフテリアは、主に喉及び上気道に感染し、他の器官に影響を及ぼす毒素を生成する細菌Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅによって引き起こされる感染症である。ジフテリアは急性に発症し、主な特徴は咽喉炎、微熱及び首の腺における腫れである。その毒素は、重度の症例では、心筋炎または末梢神経障害を引き起こし得る。ジフテリア毒素は、喉及び扁桃腺の上に構築する死組織の膜を引き起こし、これにより呼吸及び飲み込みが困難となる。ジフテリアは、極めて伝染性がある感染症であり、その細菌は通常、直接接触によってまたは空気を介して人々の間で広がるが、汚染された物によっても広がり得る。
【００３４】
細菌Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされる百日咳、または笛声咳は、特に幼児において重度の呼吸障害につながり得る極度に伝染性のある呼吸器感染症をもたらす空気媒介性疾患である。百日咳は最初、普通の風邪のように見えるが、次いで激しい制御不能の咳発作を引き起こし、これは呼吸困難、嘔吐、及び睡眠障害を引き起こし得る。嘔吐し、肋骨を骨折し、または呼気努力により極めて疲れるほど、非常に激しく咳をする場合がある。１歳未満の小児は、咳がほとんど出ないか全くでない場合があり、その代わりに呼吸をしない時間がある。人が咳をした後に呼吸をしようとする場合に、甲高い「笛声」音が聞こえる。合併症には、肺炎または死亡が含まれる。百日咳は、すべての年齢の人々に影響を及ぼし得るが、１歳未満の新生児では極めて重篤で、死に至ることさえあり得る。
【００３５】
Ｔｄａｐは、３つの潜在的に生命を脅かす細菌疾患である破傷風、ジフテリア、及び百日咳（笛声咳）に対して保護する混合ワクチンである。Ｔｄａｐは、破傷風及びジフテリアトキソイドと無細胞性百日咳を表す。Ｔｄａｐは、死細胞を使用することによって生成された不活性ワクチンである。幼年期（７歳未満の小児）において行われる破傷風、ジフテリア及び百日咳に対するワクチン接種は、特定のジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳吸着ワクチン、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＩＮＦＡＮＲＩＸ（登録商標）を使用することによって行われることが推奨されている。さらなるブースターＴｄａｐワクチンは、破傷風、ジフテリア及び百日咳に対する免疫性が成人まで維持されることを確実にするために１０歳を超える小児に推奨されている。組み合わされた破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）に基づくブースターＴｄａｐワクチンは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからブランド名ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）で利用可能である。Ｔｄａｐワクチン接種は、単回用量として筋肉内投与される。
【００３６】
したがって、デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００３７】
ジフテリア、破傷風及び百日咳に加えて、しばしばポリオまたは幼児麻痺と呼ばれる急性灰白髄炎は、ポリオウイルスによって引き起こされる非常に感染性のあるウイルス性疾患である。それは、神経系に侵入し、数時間で全麻痺を引き起こし得る。そのウイルスは、主に糞口経路を介して人から人への広がりによって伝染し、または、それほど頻繁ではないが、一般的な媒体（例えば、汚染された水または食品）によって伝染し、腸内で増殖する。初期症状は、発熱、倦怠感、頭痛、嘔吐、首の凝り及び手足における疼痛である。２００件に１件の感染は、不可逆的な麻痺（通常は脚）につながる。麻痺した人々のうち、５％〜１０％は、呼吸筋が硬直化した場合に死亡する。ポリオは主に、５歳未満の小児に影響を及ぼす。ポリオの治癒法はなく、予防することしかできない。
【００３８】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型（Ｈｉｂ）は、ほぼ５歳未満の小児のみにおける重度肺炎、髄膜炎及び他の侵襲性疾患の原因となる細菌である。それは、感染した人から感染しやすい人へと気道を介して伝染する。Ｈｉｂはまた、顔、口、血液、喉頭蓋、関節、心臓、骨、腹膜、及び気管の潜在的に重度の炎症性感染症を引き起こす。この問題は世界で生じるが、Ｈｉｂ疾患の負担は、国の予防接種プログラムへのワクチンの導入の前に、資源の乏しい国ではかなり大きくなった。２０００年には、Ｈｉｂは、低年齢小児において２００万〜３００万症例の重篤疾患、とりわけ肺炎及び髄膜炎、ならびに３８６，０００件の死亡を引き起こしたと推定された。Ｈｉｂ疾患は、世界のすべての領域で観察されるが、過去に抗生物質処置を受けていない患者では迅速な実験室検査を必要とするため、確認が困難である。
【００３９】
市販のＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチンには、Ｈｉｂコンジュゲートワクチンと組み合わされたジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞性百日咳（吸着）、及び不活化ポリオウイルスの組み合わせに基づくＰｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が含まれる。
【００４０】
したがって、デング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を同時に予防する安全かつ有効な方法が必要とされている。
【００４１】
さらに、デング熱ウイルスに感染した高齢対象はしばしば非典型的な症状を示し、その場合、発熱が唯一の症状である場合があり、発熱に以下の症状：骨痛、筋肉痛、関節痛、眼窩後痛、頭痛及び丘疹性発疹のうちの少なくとも１つを加えたものとして定義され得るデング熱の典型的な症状及び徴候を伴う症状を示す可能性が低いことが報告されている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ａｍ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．３１（５）：７８３−７８７）。しかし、高齢成人は、より若い対象と比較して重度デング熱及びＤＨＦ／ＤＳＳを発症するリスクが高い（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．４（１）：１０−１７；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８（１０）：２００３−１００９；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰｌｏＳ  Ｎｅｇｌ．Ｔｒｏｐ．Ｄｉｓ．８（４））。高齢者において重度疾患に寄与し得るいくつかの理由、例えば、生理機能及び免疫機能の低下、二次的なデング熱に罹患する見込みの上昇ならびに高齢者、すなわち６０歳超における慢性疾患及び他の併存症の有病率の上昇が議論されてきた（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５（８）：７２９−７３５における論述を参照）。
【発明の概要】
【００４２】
本発明の目的は、デング熱ウイルスへの過去の曝露及びワクチン接種前の対応する血清陽性または血清陰性状態とは独立して、デング熱流行及びデング熱非流行集団のための及び広い範囲の年齢、特に２ヶ月齢〜６０歳の間の対象のためのデング熱ウイルスのすべての血清型に対する安全かつ有効なワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００４３】
本発明の目的は、特に若年齢の小児及び過去にデング熱に曝露されていないか、またはワクチン接種前にデング熱に対して血清陰性である任意の年齢の人におけるワクチン接種後に、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４の感染によって引き起こされるＤＨＦ及びＤＳＳのリスクを最小化することである。
【００４４】
本発明の目的は、デング熱大流行の状況を制御するためのワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００４５】
本発明の目的は、デング熱の臨床管理にあまり慣れていない環境または資源がより少ない環境において有用なワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００４６】
本発明の目的は、個々の接種前の個々の血清状態についての検査または大量にワクチン接種される地域における血清有病率の分析を回避するワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００４７】
本発明の目的は、後の抗体依存性増強のリスクを低減及び／または回避するワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００４８】
本発明の目的は、デング熱ＮＳ１中毒症を低減及び／または回避するワクチン及び対応する方法を提供することである。
【００４９】
本発明の目的は、交差反応性マルチタイプ型抗体及び／または細胞媒介免疫を誘導するワクチン及び対応する接種方法を提供することである。
【００５０】
本発明の１つの目的は、デング熱疾患及び黄熱病に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５１】
本発明の別の目的は、デング熱疾患及びＡ型肝炎に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５２】
本発明のさらなる目的は、デング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５３】
本発明の所定の目的は、デング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５４】
本発明の別の目的は、デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５５】
本発明の別の目的は、デング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患に対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５６】
本発明の別の目的は、上記の疾患の任意の組み合わせに対する安全かつ有効な保護を提供することである。
【００５７】
本発明の別の目的は、対象、特に高齢対象（すなわち、６０歳超）における４つすべてのデング熱血清型に対するバランスのとれた免疫反応を刺激するワクチンを提供することである。
【００５８】
そのため、本発明は、部分的に、血清状態についての個体の検査または血清有病率の事前評価をせずに大量ワクチン接種をする方法のためのデング熱ワクチンを対象とする。この大量ワクチン接種は、大流行の状況を含む流行地域及び渡航者のための非流行地域を含む。
【００５９】
そのため、本発明は、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であって、好ましくは四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含み、好ましくはデング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１によって表される）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導される、四価デング熱ウイルス組成物を対象とする。
【００６０】
本発明は、特に、組成物または凍結乾燥された単位用量であって、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む、組成物または凍結乾燥された単位用量を対象とする。
【００６１】
本発明はまた、特に、そのような組成物または単位用量であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％である、組成物または単位用量を対象とする。
【００６２】
本発明はまた、特に、そのような方法及び使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％である、方法及び使用を対象とする。
【００６３】
そのため、本発明は、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の使用を含む方法及び対応する使用であって、方法は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種することを対象とし、特に四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含み、特にデング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１によって表される）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
ｄ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｅ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｆ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導される、方法及び対応する使用を対象とする。
【００６４】
本発明は、特に、そのような方法及び使用であって、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む、方法及び使用を対象とする。
【００６５】
本発明はまた、特に、そのような方法及び使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、対象は、好ましくは２〜１７歳または４〜１６歳である、方法及び使用を対象とする。
【００６６】
本発明はまた、特に、そのような方法及び使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、対象は、１８〜６０歳である、方法及び使用を対象とする。
【００６７】
そのため、本発明は、方法及び対応する使用であって、方法は、
（Ａ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｂ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含み、
好ましくは方法及び使用は、単位用量の投与前に対象における過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、単位用量の投与前に不明であり、または方法及び使用は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である、方法及び対応する使用を対象とする。
【００６８】
一実施形態によれば、そのような方法及び使用は、第１及び第２の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱として定義される）を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象／保護者は、対象／保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週１回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法（例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視）を介して実行される。
【００６９】
一実施形態によれば、そのような方法及び使用は、デング熱中和抗体についてのＧＭＴを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
【００７０】
一実施形態によれば、そのような方法及び使用は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後７日間及び１４日間（ワクチン接種日が含まれる）それぞれ評価される非自発的局所ＡＥ（注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ）及び非自発的全身性ＡＥ（＜６歳の小児：発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失；≧６歳の小児：無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛）に関する。
【００７１】
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、本発明は、対象がデング熱大流行に曝露される、方法及び使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／または血清型１に起因する。
【００７２】
所定の実施形態によれば、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する。
【００７３】
一実施形態によれば、方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｃ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。方法はさらに、第２の単位用量の投与の少なくとも１年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
【００７４】
一実施形態によれば、方法及び使用は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に接種する方法であって、デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１によって表される）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導され、
方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染があったかどうかの決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｃ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む、方法を対象とする。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。方法はさらに、第２の単位用量の投与の少なくとも１年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
【００７５】
本発明によれば、方法及び使用は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。本発明は、特に、そのような方法及び使用であって、対象は、９歳未満、または４〜５歳、または６〜１１歳、または１２〜１６歳、または６〜１６歳、または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１７歳、または１８〜６０歳、または１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である、方法及び使用を対象とする。
【００７６】
特に、本発明は、方法が安全である、そのような使用を対象とする。
【００７７】
特に、本発明は、そのような使用であって、方法は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する、使用を対象とする。
【００７８】
特に、本発明は、方法が有効である、そのような使用を対象とする。
【００７９】
特に、本発明は、そのような使用であって、方法は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する、使用を対象とする。
【００８０】
本発明はまた、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための再構成されたデング熱ワクチン組成物であって、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有する、再構成されたデング熱ワクチン組成物を対象とする。
【００８１】
そのため、本発明は、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患（ＶＣＤ）を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物であって、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、弱毒化デング熱ウイルス株は、キメラデング熱ウイルス及び好ましくは少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルスを含み、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満であり、特に、デング熱血清型３は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、特に、デング熱血清型４は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である、デング熱ワクチン組成物を対象とする。
【００８２】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用であって、単位用量は、
４つの弱毒化生デング熱血清型（例えば、ウイルス株）：
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
を含む四価デング熱ウイルス組成物、
及びその１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用を対象とする。
【００８３】
本発明はさらに、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用であって、単位用量は、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
を含む四価ウイルス組成物、
及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用を対象とする。
【００８４】
本発明はさらに、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用であって、単位用量は、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用を対象とする。
【００８５】
本発明はさらに、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用であって、前記単位用量は、凍結乾燥されており、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
を含む四価ウイルス組成物、
及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤
を含む０．５ｍＬの溶液を凍結乾燥させることによって得られる、デング熱ワクチン組成物の単位用量及びその使用を対象とする。
【００８６】
本発明は、特に、そのような単位用量または組成物であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、特に、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１０％である、単位用量または組成物を対象とする。
【００８７】
本発明は、特に、そのような単位用量及び組成物であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％である、単位用量及び組成物を対象とする。
【００８８】
本発明はさらに、部分的に、再構成された単位用量を調製するためのキット及びその使用であって、キットは、以下の成分：
ａ）本明細書に記載される本発明の凍結乾燥された単位用量、及び
ｂ）薬学的に許容可能な再構成用希釈剤を含む、キット及びその使用を対象とする。
【００８９】
本発明はさらに、部分的に、本明細書に記載される本発明の１〜１０個の単位用量を含むバイアルなどの容器を対象とする。
【００９０】
本発明はさらに、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量を、例えば、皮下注射によって、対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００９１】
本発明はさらに、例えば、皮下注射によって、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量の使用を対象とする。
【００９２】
本発明はさらに、例えば、皮下注射によって、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量を対象とする。
【００９３】
本発明はさらに、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載されるワクチン組成物の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、対象集団は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、方法を対象とする。前記方法では、幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）、及び任意に２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１）、及び任意に２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３）を提供し得る。
【００９４】
本発明はさらに、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載されるワクチン組成物の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、方法を対象とする。前記方法では、中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比、及び任意に２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び任意に２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比を提供し得る。
【００９５】
１つの好ましい実施形態では、本発明のデング熱疾患を予防する方法は、例えば、９歳未満の小児または血清陰性の個体における非自発的全身性有害事象の可能性の上昇に関連しない。
【００９６】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患及び黄熱病を予防する方法を対象とする。
【００９７】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法を対象とする。
【００９８】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法を対象とする。
【００９９】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法を対象とする。
【０１００】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法を対象とする。
【０１０１】
そのため、本発明は、部分的に、デング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法を対象とする。
【０１０２】
そのため、本発明はまた、部分的に、上記の疾患の任意の組み合わせの予防方法を対象とする。
【０１０３】
本発明はさらに、部分的に、例えば、皮下注射によって、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物／四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量の使用を対象とする。
【０１０４】
本発明はさらに、部分的に、本明細書に記載されるように、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物／四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を対象とする。
定義
【０１０５】
本発明を記載する上で、以下の用語は、以下に示されるように使用されるべきである。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別段文脈が明確に示さない限り、複数の参照が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「デング熱ワクチン組成物の単位用量」、「単位用量」及び「本明細書に記載される発明の単位用量」は、単回用量で対象に投与されるデング熱ワクチンの量を指す。一実施形態では、１つの単位用量がバイアル内に存在し、この単位用量が、例えば、任意に再構成後に、対象に投与される。一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の１つを超える単位用量は、１つのバイアルの内容物で、１人を超える対象がワクチン接種され得るように、バイアル内に存在し得る。
【０１０７】
「凍結乾燥された単位用量」または「凍結乾燥形態の単位用量」は、０．５ｍＬなどの所与の体積の液体デング熱ワクチン組成物を凍結乾燥に供することによって得られる単位用量を指す。よって、薬学的に許容可能な賦形剤及び４つのデング熱ウイルス株、好ましくはＴＤＶ−１〜ＴＤＶ−４を含むデング熱ウイルス組成物を組み合わせることによって生成されるデング熱ワクチン組成物の水性製剤は、凍結乾燥された単位用量を得るために凍結乾燥に供される。
【０１０８】
「再構成された単位用量」または「再構成された形態の単位用量」は、薬学的に許容可能な希釈剤での再構成によって凍結乾燥された用量から得られる。希釈剤は、デング熱ウイルスを含有しない。再構成された単位用量は、例えば、皮下注射などの注射によって対象に投与され得る液体である。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「０．５ｍＬで再構成すると」は、再構成を０．５ｍＬの希釈剤を使用して実施することに限定するものではないが、０．５ｍＬの希釈剤が再構成のために使用された場合に再構成された単位用量に存在することになるデング熱ウイルスの濃度を指す。再構成のために異なる体積（例えば、０．８ｍＬ）を使用すると、再構成された単位用量におけるデング熱ウイルスの異なる濃度をもたらすのに対し、単位用量の合計体積（例えば、０．８ｍＬ）の投与は、投与されるデング熱ウイルスの同じ全量をもたらす。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「少なくともＸｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度」は、０．５ｍＬ中のデング熱血清型の濃度を指すが、単位用量を０．５ｍＬに限定するものではない。単位用量が０．５ｍＬとは異なる体積を有する場合、または０．５ｍＬとは異なる体積から凍結乾燥される場合、または０．５ｍＬとは異なる体積で再構成される場合、前記濃度は、「少なくともＸｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度」とは異なることになる。しかしながら、単位用量が、０．５ｍＬの体積を有する場合、または０．５ｍＬの体積から凍結乾燥される場合、または０．５ｍＬの体積で再構成される場合、前記濃度は、「少なくともＸｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度」となる。よって、濃度は異なり得るのに対し、単位用量におけるウイルスの合計量は同じままである。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「デング熱血清型」は、その細胞表面抗原によって定義され、そのため、当該技術分野で知られている血清学的方法によって区別され得るデング熱ウイルスの種を指す。現在のところ、デング熱ウイルスの４つの血清型、すなわち、デング熱血清型１（ＤＥＮＶ−１）、デング熱血清型２（ＤＥＮＶ−２）、デング熱血清型３（ＤＥＮＶ−３）及びデング熱血清型４（ＤＥＮＶ−４）が知られている。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「四価デング熱ウイルス組成物」は、４つの異なるデング熱血清型ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４に由来する４つの異なる免疫原性成分を含む、好ましくは４つの異なる弱毒化生デング熱ウイルス（それぞれ１つのデング熱血清型を表す）を含み、かつ４つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応を刺激することを目標とするデング熱ウイルス組成物を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「弱毒化生デング熱ウイルス」は、低下した病原性を提供するために変異された生存可能なデング熱ウイルスを指す。弱毒化生デング熱ウイルスは、すべての成分が同じデング熱血清型から誘導されるデング熱ウイルスであり得、またはそれは、２つ以上のデング熱血清型に由来する部分を有するキメラデング熱ウイルスであり得る。
【０１１４】
「ウイルス株」及び特に「デング熱ウイルス株」は、特定の核酸配列を特徴とするウイルス、特にデング熱ウイルスの遺伝子サブタイプである。デング熱血清型は、同じ細胞表面抗原を有する異なる核酸配列を有する異なる株を含み得る。デング熱ウイルス株は、すべての成分が同じデング熱血清型から誘導されるデング熱ウイルスであり得、またはそれは、２つ以上のデング熱血清型に由来する部分を有するキメラデング熱ウイルスであり得る。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「ＴＤＶ−２」は、弱毒化生ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３ウイルス株から誘導される分子的に特徴があり、クローン化されたデング熱血清型２株を指す。ＰＤＫ−５３株は、例えば、Ｂｈａｍａｒａｐｒａｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ６５（２）：１８９−１９５に記載されている。一実施形態では、ＴＤＶ−２株は、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４株に由来する部分が導入されたキメラＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４株のための骨格として機能した。
【０１１６】
「非キメラデング熱ウイルス」または「非キメラデング熱血清型株」または「非キメラデング熱株」は、１つのデング熱血清型に由来する部分しか含まない。特に、非キメラデング熱ウイルスは、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルスなどの異なるフラビウイルスに由来する部分を含まない。ＴＤＶ−２は、非キメラデング熱ウイルスの例である。
【０１１７】
「キメラデング熱ウイルス」または「キメラデング熱血清型株」または「キメラデング熱株」は、少なくとも２つの異なるデング熱血清型に由来する部分を含む。本明細書で使用される場合、キメラデング熱ウイルスは、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルスなどの異なるフラビウイルスに由来する部分を含まない。特に、本明細書に記載のキメラデング熱ウイルスは、黄熱病ウイルスに由来する部分を含まない。本明細書で使用される場合、「キメラデング熱血清型２／１株」または「ＤＥＮＶ−２／１キメラ」または「ＴＤＶ−１」は、ＤＥＮＶ−２及びＤＥＮＶ−１の両方に由来する部分を含むデング熱ウイルスキメラコンストラクトを指す。特に、キメラデング熱血清型２／１株において、ＤＥＮＶ−１に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質は、以下に詳述されるようにＤＥＮＶ−２に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質に取って代わる。本明細書で使用される場合、「キメラデング熱血清型２／３株」または「ＤＥＮＶ−２／３キメラ」または「ＴＤＶ−３」は、ＤＥＮＶ−２及びＤＥＮＶ−３の両方に由来する部分を含むデング熱ウイルスキメラコンストラクトを指す。特に、キメラデング熱血清型２／３株において、ＤＥＮＶ−３に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質は、以下に詳述されるようにＤＥＮＶ−２に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質に取って代わる。本明細書で使用される場合、「キメラデング熱血清型２／４株」または「ＤＥＮＶ−２／４キメラ」または「ＴＤＶ−４」は、ＤＥＮＶ−２及びＤＥＮＶ−４の両方に由来する部分を含むデング熱ウイルスキメラコンストラクトを指す。特に、キメラデング熱血清型２／４株において、ＤＥＮＶ−４に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質は、以下に詳述されるようにＤＥＮＶ−２に由来するｐｒＭ及びＥタンパク質に取って代わる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「ＴＤＶ」は、４つのデング熱血清型ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４にそれぞれ由来する表面抗原を発現する４つの弱毒化生デング熱ウイルス株ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４の混合物を含む四価弱毒化生デング熱ワクチンを指す。一実施形態では（例えば、例でも）、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び／または配列番号２によるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び／または配列番号４によるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び／または配列番号６によるアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び／または配列番号８によるアミノ酸配列を有する。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「デング熱疾患」は、デング熱ウイルスでの感染によって引き起こされる疾患を指す。デング熱疾患の症状には、突然の高熱、頭痛、関節及び筋肉痛、吐き気、嘔吐及び皮膚発疹が含まれる。デング熱疾患という用語にはまた、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）のより重度の形態が含まれる。ＤＨＦの症状には、上昇した血管透過性、血液量減少及び異常な血液凝固メカニズムが含まれる。ＤＨＦを有する対象は、血漿漏出及び出血の重度の兆候を示し得る。ＤＨＦを有する対象がショックを受けた場合、その人は、ＤＳＳを有するものとして分類される。ＤＳＳの症状には、皮膚上の血液の小さな点及び皮膚下の血液の大きな斑点として現れ得る出血が含まれる。持続するショックは、死につながり得る大量の消化器出血を含む合併症に関連する主な要因である。本明細書で使用される場合、ＤＨＦ症例は、ＷＨＯ１９９７ＤＨＦ基準を満たすＶＣＤ症例として定義される。高齢対象におけるデング熱疾患を予防する文脈において、用語「デング熱疾患を予防すること」は好ましくは、ＤＨＦ及び／またはＤＳＳを予防することを含む。高齢対象におけるデング熱疾患を予防する文脈において、用語「デング熱疾患を予防すること」は好ましくは、肝腫大及び急性腎不全などのデング熱の重度の末期器官兆候を予防することを含む。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「デング熱疾患を予防すること」は、デング熱ウイルスでの感染により、デング熱疾患の１つ以上の症状の発症から対象を予防することを指す。特に、デング熱疾患を予防することは、本明細書に記載の再構成された単位用量などのデング熱ワクチン組成物を対象にワクチン接種または接種することによって達成される。本明細書で使用される場合、用語「デング熱疾患を予防的に処置すること」は、「デング熱疾患を予防すること」と同意義である。特定の実施形態では、デング熱疾患を予防することは、ＤＨＳ及び／またはＤＳＳを予防することを含む。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「ウイルス学的に確認されたデング熱疾患」、「ＶＣＤ症例」、または「ＶＣＤ熱」は、陽性の血清型特異的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）でデング熱疾患であることが臨床的に疑われる熱性疾病または疾病を指す。用語「ウイルス学的に確認可能なデング熱」疾患は、デング熱疾患であることが臨床的に疑われる熱性疾病または疾病を有する対象であって、例えば、ＲＴ−ＰＣＲを使用する対象の検査が、少なくとも１つのデング熱血清型の存在を確認するであろう対象を指す。ＶＣＤ熱の重度の形態は、以下のように特定される：デング出血熱（ＤＨＦ）がＷＨＯ１９９７基準に従って定義された。重度デング熱は、憲章で再定義された基準に基づいてすべての入院ＶＣＤ症例（重度／非重度）を評価する独立したデング熱症例裁定委員会の評価を通して定義された。すべての入院していない症例は、非重度とみなされる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「熱性疾病」は、連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の体温として定義される。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患」は、重度デング熱の代わりとなるものと考えられ、「入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患の発生率」は、安全性パラメータとして使用される。本明細書で使用される場合、「入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に関する相対リスク」は、入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患の事象の数を本明細書に開示される単位用量で処置された対象の数で除算したもの分の、入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患の事象の数をプラセボで処置された対象の数で除算したものを意味する。「入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に関する相対リスク」が１以下である場合、ワクチンは、プラセボと同じかまたはそれよりも低い入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患のリスクを提供し、「安全」と考えられる。この文脈において、入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患のリスクはまた、特に第２の投与の３０日後から第２の投与の１２ヶ月まで決定される場合、特に４〜１６歳の対象の年齢群、４歳から９歳未満の対象の年齢群、２歳から９歳未満の対象の年齢群、４〜５歳の対象の年齢群、６〜１１歳の対象の年齢群、及び１２〜１６歳の対象の年齢群から選択される年齢群において決定される場合、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下、または０．１以下であり得る。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、代替的に、ワクチンは、入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に関するワクチン効力（ＶＥ）が０％以上である場合、「安全」と考えられる。これは、ワクチンが、プラセボと同じかまたはそれよりも低い入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患の可能性を提供することを意味する。特に考慮される「安全性」は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、特にベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、またはベースラインにおいて少なくとも１つの血清型に対して血清陽性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合（特に４〜１６歳の対象の年齢群、４歳から９歳未満の対象の年齢群、２歳から９歳未満の対象の年齢群、４〜５歳の対象の年齢群、６〜１１歳の対象の年齢群、及び１２〜１６歳の対象の年齢群から選択される年齢群で特に測定された場合）、特に前記単位用量または前記プラセボが６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与された場合、およそ投与スケジュールの第１の投与からまたは第２のまたは最後の投与の３０日後から投与スケジュールの第２のまたは最後の投与の少なくとも１２ヶ月後まで、１２〜１８ヶ月後まで、１２ヶ月後まで、または１８ヶ月後まで２５％を超える、組み合わされたワクチン効力である。特に、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、６６％を超え、６７％を超え、６８％を超え、７０％を超え、または７５％を超え得る。特に、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側９５％信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、１０％ポイント以内または１５％ポイント以内または２０％ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。特定の実施形態では、「安全」は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供することを意味する。
【０１２５】
用語「安全」についての上記で定義される基準のうちの１つが満たされる場合、ワクチンは、本発明の意味の範囲内で安全とみなされる。この文脈において、安全は特に、ベースラインにおけるそれらの血清状態にかかわらずすべての対象にとって安全であるワクチンを指す。これは、ワクチンが、投与前の対象における過去のデング熱感染の発生の決定を必要とせずに投与され得ることを意味する。好ましくは、ワクチンは、好ましくは血清状態にかかわらず、４歳から開始するすべての年齢群、特に４歳〜６０歳、または４歳〜１６歳に関して上記で定義されるように安全である。この文脈における関連のある小群は、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳及び１２〜１６歳または４〜１６歳の範囲内の任意の年齢群である。入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に対するＶＥのさらなる定義については、所定の処置方法に関する以下の開示が参照される。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「ワクチン効力」または「ＶＥ」は、ワクチン接種された人々の間の症例の比例的減少を測定する。ワクチン効力（ＶＥ）は、ワクチン接種された人々及びワクチン接種されていない人々の間の疾患のリスクを計算し、ワクチン接種されていない人々に対するワクチン接種された人々の間の疾患のリスクの減少パーセンテージを決定することによって測定される。ワクチン接種された群における疾病の減少パーセンテージが高いほど、ワクチン効力が高くなる。例えば、９０％のＶＥは、ワクチン接種された群の間の疾患発生の９０％の減少、またはワクチンを接種されていない場合に予期するであろう症例の数からの９０％の減少を示す。ワクチン効力は、式：１００＊（１−ＨＲ）（式中、ＨＲは、ワクチンのハザード率（λｖ）をプラセボのハザード率（λｃ）で除算したもの、すなわち、ＨＲ＝λｖ／λｃとして定義されるハザード比である）によって計算される。λｖは、本明細書に開示される四価デング熱ワクチン組成物でワクチン接種された対象についてのハザード率を示し、λｃは、ワクチン接種されていない対象、すなわち、プラセボを摂取している対象についてのハザード率を示す。ハザード率比ＨＲは、ファクターとしての試験ワクチンを用いたＣｏｘ比例ハザードモデルから推定され、年齢について調整され、地域によって層別化される。本明細書で使用される場合、用語「４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力」は、ウイルス学的に確認されたデング熱疾患の原因となる血清型及び対象のベースラインの血清状態にかかわらないデング熱疾患のリスクに関するワクチン効力として定義される。ワクチンは、組み合わされたワクチン効力が３０％を超える場合に「有効」とみなされる。この文脈において、組み合わされたワクチン効力はまた、特に４〜１６歳の対象の年齢群、４歳から９歳未満の対象の年齢群、２歳から９歳未満の対象の年齢群、４〜５歳の対象の年齢群、６〜１１歳の対象の年齢群、及び１２〜１６歳の対象の年齢群から選択される年齢群で決定された場合、特に第２の投与の３０日後から第２の投与の１２ヶ月後または第２のワクチン接種の１８ヶ月後まで決定された場合、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７２％以上、または８０％以上であり得る。この文脈において、有効は特に、ベースラインにおけるそれらの血清状態にかかわらずすべての対象にとって有効であるワクチンを指す。好ましくは、ワクチンは、好ましくは血清状態にかかわらず４歳から開始するすべての年齢群、特に血清状態にかかわらず４歳〜６０歳または４歳〜１６歳に関して有効である。この文脈における関連のある小群は、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳及び１２〜１６歳または４〜１６歳の範囲内の任意の年齢群である。所定の実施形態では、「有効」は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供することを意味する。さらなる具体的な効力が定義され得る。本明細書で使用される場合、「血清陰性対象における４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力」は、ベースラインにおいて血清陰性である対象において測定された効力を指す。本明細書で使用される場合、「特定の血清型、例えば、血清型１に対するワクチン効力」は、ウイルス学的に確認されたデング熱疾患の原因となる特定の血清型に関する効力を指す。本明細書で使用される場合、「入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力」は、入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱症例のみが考慮される効力を指す。そのようなワクチン効力は、ベースラインにおいて血清陰性または血清陽性である対象に関して、また、異なる年齢群毎に決定され得る。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「相対リスク」は、ウイルス学的に確認されたデング熱疾患の事象の数を本明細書に開示される単位用量で処置された対象の数で除算したもの分のウイルス学的に確認されたデング熱疾患の事象の数をプラセボで処置された対象の数で除算したものを意味する。本明細書で使用される場合、用語「４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスク」は、ウイルス学的に確認されたデング熱疾患の原因となる血清型及び対象のベースラインの血清状態にかかわらないデング熱疾患のリスクに関する相対リスクとして定義される。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「ワクチン接種」または「接種」は、対象が疾患の１つ以上の症状を発症するのを予防することを目的とする、対象へのワクチンの投与を指す。本明細書で使用される場合、「デング熱疾患に対するワクチン接種」または「デング熱疾患に対する接種」は、対象がデング熱疾患の１つ以上の症状を発症するのを予防することを目的とする、対象へのデング熱ワクチン組成物の投与を指す。原理的には、方法は、一次ワクチン接種及び任意に１つ以上のブースターワクチン接種を含む。一次ワクチン接種は、保護的免疫反応を確立するための本明細書に開示される組成物または単位用量を投与するための一次投与スケジュールとして定義され、例えば、３ヶ月以内の、例えば、２回の投与からなる。本開示の範囲内で投与が言及されるときはいつでも、そのような投与は、ブースターワクチン接種として指定されない限り、一次ワクチン接種を指す。ブースターワクチン接種は、一次ワクチン接種後、例えば、一次ワクチン接種スケジュールの最後の投与、例えば、第２の投与の少なくとも１年後または５もしくは１０年後でさえ行われる投与または投与スケジュールを指す。ブースター投与は、一次ワクチン接種の免疫反応を増強または再確立することを試みるものである。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」は、ヒト対象（例えば、幼児、小児または成人）に限られる。用語「高齢対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「高齢対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」は、６１歳〜１００歳、６１歳〜９０歳、６１歳〜８０歳、６１歳〜７５歳、または６１歳〜７０歳などの６０歳を超える年齢を有する対象を指す。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「対象集団」は、対象の群を指す。対象集団は、少なくとも４０人の対象、少なくとも５０人の対象、少なくとも６０人の対象、少なくとも１００人の対象または少なくとも１０００人の対象を指し得、所定のパラメータによって定義される。対象集団を定義するために使用され得るパラメータには、対象がデング熱流行地域の出身であるか、またはデング熱非流行地域の出身であるかにかかわらず、対象の年齢及び対象の血清状態が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「流行地域」は、この地域内の集団において疾患または感染性物質が絶えず存在しており、及び／または通常蔓延している地域を指す。本明細書で使用される場合、「非流行地域」は、疾患が存在しないか、または通常は蔓延していない地域を指す。したがって、「デング熱流行地域」は、デング熱ウイルスの感染症がベースラインレベルで絶えず維持される地理的地域を指す。「デング熱非流行地域」は、デング熱ウイルスの感染症がベースラインレベルで絶えず維持されない地理的地域である。したがって、「デング熱流行地域の出身」または「デング熱非流行地域の出身」の対象集団または対象は、上記で定義される地理的地域に居住している対象集団または対象を指す。地理的地域または対象集団がデング熱流行であるかそうでないかは、Ｂｈａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ  ４９６（７４４６）：５０４−５０７及び補充資料ならびにＳｔａｎａｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．１６（６）：７１２−７２３及び補充資料に記載されているものなどの異なる計算方法によって決定され得る。デング熱流行地域及びデング熱疫学の概要は、例えば、ＷＨＯまたはＣＤＣによって定期的に公開されている。典型的なデング熱流行地域は、中南米、東南アジア及び太平洋諸島にあり、デング熱流行国には、オーストラリア、ブラジル、バングラディシュ、コロンビア、中国、ドミニカ共和国、インドネシア、インド、メキシコ、マレーシア、ニカラグア、ナイジェリア、パキスタン、パナマ、フィリピン、プエルトリコ、シンガポール、スリランカ、タイ及びベトナムが含まれるがこれらに限定されない。地域の感染力は、血清有病率として提供される血清有病性調査によって測定される。極めて高い感染力を有する地域は、８０％を超える血清有病率を有すると考えられる。本明細書で使用される場合、用語「地域」は、血清有病率に関する場合、血清有病率が決定される可能性があるか、または知られている地理的地域、例えば、村、町、都市、地域、郡、州、地区または前述の一部または国全体を指す。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「血清状態」は、対象が所定の感染性物質、特にデング熱ウイルスに関して有する抗体の量を指す。本明細書で使用される場合、「血清陰性」または「血清ナイーブ」は、対象が、血清中にデング熱血清型ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４のいずれか１つに対する中和抗体を有しないことを意味する。血清陰性または血清ナイーブ対象または対象集団は、４つのデング熱血清型の各１つについて１０未満の中和抗体力価によって定義される。少なくとも１つのデング熱血清型について１０に等しいかまたはそれを超える中和抗体力価を有する対象または対象集団は、前記デング熱血清型に関して「血清陽性」として定義される。ベースラインにおける血清状態は、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の投与前の血清状態を指す。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「中和抗体力価」は、それぞれのデング熱血清型を中和する対象の血清中の抗体の量を指す。ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４に対する中和抗体力価は、ＷＨＯガイドライン（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（２００７）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｐｌａｑｕｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ，ＷＨＯ／ＩＶＢ／０７．０７）に記載されているプラーク減少中和試験（ＰＲＮＴ）または本明細書に記載されるマイクロ中和（ＭＮＴ５０）アッセイなどの既知の方法を使用して対象の血清サンプルにおいて決定される。本明細書で使用される場合、「２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比」は、デング熱血清型２の中和抗体力価をデング熱血清型４の中和抗体力価で除算し、これによって得られた比が２０以下であることを意味する。すなわち、そのデング熱血清型２の中和抗体力価は、対象におけるデング熱血清型４の中和抗体力価の２０倍以下の高さである。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、用語「幾何平均中和抗体力価」及び「ＧＭＴ」は、対象集団における対象の血清中の対応するデング熱血清型に対する中和抗体の力価の幾何平均値を指す。幾何平均値は、よく知られている式によって計算される。本明細書で使用される場合、「２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比」は、デング熱血清型２の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）をデング熱血清型４の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）で除算し、これによって得られた比が２０以下であることを意味する。すなわち、そのデング熱血清型２の幾何平均中和抗体力価は、対象集団におけるデング熱血清型４の幾何平均中和抗体力価の２０倍以下の高さである。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「免疫反応」は、デング熱ワクチンの投与に対する対象の反応を指す。特に、免疫反応には、１つ以上のデング熱血清型に対する中和抗体の形成が含まれる。それにはまた、細胞媒介反応の刺激またはＮＳ１などの非構造タンパク質に対する抗体の形成が含まれ得る。免疫反応は、少なくとも１つのデング熱ウイルス血清型、好ましくは４つすべてのデング熱ウイルス血清型に対する中和抗体の力価が前記単位用量の前記投与後に上昇する場合、本明細書に記載される発明の単位用量の投与によって刺激される。免疫反応は、デング熱ウイルスタンパク質に由来するペプチドで刺激される末梢血単球細胞によるインターフェロンガンマの分泌が前記単位用量の前記投与後に上昇する場合、本明細書に記載される発明の単位用量の投与によって刺激される。免疫反応は、ＮＳ１などの非構造タンパク質に対する抗体の力価が前記単位用量の前記投与後に上昇する場合、本明細書に記載される発明の単位用量の投与によって刺激される。特定の実施形態では、本明細書に記載される本発明の再構成された単位用量の投与は、１つ以上のデング熱血清型に対する中和抗体の形成、細胞媒介反応及びＮＳ１などの非構造タンパク質に対する抗体の形成を刺激する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「バランスのとれた免疫反応」は、４つのデング熱血清型に対する免疫反応が、４つすべてのデング熱血清型による感染に対する保護を提供するのに十分であり、好ましくは４つのデング熱血清型に対する免疫反応が同様の強さを有することを意味する。特に、本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目での４つのデング熱血清型に対する中和抗体力価は同様であり、すなわち、それは、３０倍未満、２５倍未満または２０倍未満だけ異なる。
【０１３７】
四価デング熱ワクチンの各個々の成分についての濃度パーセンテージの計算のための基準値として機能する「ｐｆｕ／０．５ｍｌでの総濃度」は、３．６０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、４．００ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、４．６０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３及び５．１１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４を含む１つの例示的な四価ワクチン組成物のために示される。
主として、濃度の対数値は数値に変換される。この変換の結果は、血清型１については４×１０３ｐｆｕ／０．５ｍｌ、血清型２については１×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ、血清型３については４×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ及び血清型４については１．３×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌである。ｐｆｕ／０．５ｍｌでの総濃度は、１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌをもたらす先行数値の合計である。
【０１３８】
血清型１、２、３及び４の各々についての「濃度パーセンテージ」は、個々の血清型の濃度数値（ｐｆｕ／０．５ｍｌとして表される）を総濃度（ｐｆｕ／０．５ｍｌで表される）で除算し、その結果に１００を乗算することによって得られる。すなわち、
血清型１の濃度パーセンテージ＝（４×１０３ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝２％
血清型２の濃度パーセンテージ＝（１×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝５％
血清型３の濃度パーセンテージ＝（４×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝２２％
血清型４の濃度パーセンテージ＝（１．３×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝７１％。
濃度パーセンテージは、整数に四捨五入される。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、ワクチンの「付随」投与は、２つ以上のワクチンの組み合わされた投与を指す。本発明の部分の文脈において、２つ以上のワクチンの組み合わされた投与は、本発明の単位用量などのデング熱ワクチンの投与スケジュールを、黄熱病ワクチン、例えば、ＹＦ−１７Ｄ、及び／またはＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及び／またはＨＰＶワクチン、例えば、９ｖＨＰＶワクチン、及び／または麻疹、おたふく風邪及び風疹（ＭＭＲ）混合ワクチン、及び／またはＴｄａｐ混合ワクチン、例えば、破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）、及び／またはＤＴａＰ／ＩＰＶ／ＨＩＢワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の投与スケジュールと組み合わせることを指す。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「同時」投与は、少なくとも２つの異なるワクチン、例えば、デング熱ワクチン及び黄熱病ワクチン、またはデング熱ワクチン及びＡ型肝炎ワクチン、またはデング熱ワクチン及びＨＰＶワクチン、またはデング熱ワクチン及びＭＭＲワクチン、またはデング熱ワクチン及びＴｄａｐワクチン、またはデング熱ワクチン及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの同日での投与を意味する。同時投与は、同じ医師によって、例えば、同一の医学的診察中に投与され得る。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「逐次」投与は、後続日での、例えば、９０日以内であるが、デング熱ワクチン及び黄熱病ワクチンの投与を含む組み合わされた投与スケジュールでの少なくとも２つの異なるワクチン、例えば、デング熱ワクチン及び黄熱病ワクチン、またはデング熱ワクチン及びＡ型肝炎ワクチン、またはデング熱ワクチン及びＨＰＶワクチン、またはデング熱ワクチン及びＭＭＲワクチン、またはデング熱ワクチン及びＴｄａｐワクチン、またはデング熱ワクチン及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの投与を意味する。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「ＨＰＶ関連癌または生殖器疣」は、ＨＰＶ感染によって引き起こされるがん及び生殖器疣をそれぞれ指す。ＨＰＶ血清型１６、１８、４５、３１、３３、５２、５８は、「高リスク」ＨＰＶ血清型とも称され、子宮頸癌で最も一般的な種類であり、２つのＨＰＶ血清型１６及び１８は、世界の子宮頸癌の約７０％を引き起こす。ＨＰＶ血清型６及び１１は、「低リスク」ＨＰＶ血清型とも称され、生殖器疣を引き起こす。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「９ｖＨＰＶワクチン」は、ＨＰＶ血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び５８に対する保護を提供する９価ＨＰＶワクチンを指す。特に、９ｖＨＰＶワクチンは、これらのＨＰＶ血清型の１つ以上によって引き起こされる子宮頸癌、外陰癌、膣癌、及び肛門癌、前がん性または異形成性病変、ならびに生殖器疣を予防するために使用される。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「ＭＭＲワクチン」は、麻疹、おたふく風邪及び風疹のための混合ワクチンを指す。いくつかのＭＭＲワクチンが先行技術で知られており、これには、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、Ｐｒｉｏｒｉｘ（登録商標）、Ｔｒｅｓｉｖａｃ（登録商標）、及びＴｒｉｍｏｖａｘ（登録商標）が含まれる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「Ｔｄａｐワクチン」は、破傷風、ジフテリア及び百日咳のための混合ワクチンを指す。先行技術で知られているＴｄａｐワクチンには、ＩＮＦＡＮＲＩＸ（登録商標）（６週〜７歳の小児のワクチン接種のためのもの）、ならびにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）及びＳａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ製のＡｄａｃｅｌ（いずれとも１０歳以上の人における使用のためのもの）が含まれる。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「ＤＴａＰ」は、ジフテリア、破傷風及び無細胞性百日咳を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「ＩＰＶ」は、不活化ポリオウイルスを指す。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「Ｈｉｂ」は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン」は、ジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型のための混合ワクチンを指す。先行技術で知られているＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンには、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ製のＰｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が含まれる。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「慢性疾患または病態」には、高齢対象において３ヶ月以上持続するそれらの疾患及び病態が含まれる。特に、それには、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患が含まれる。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、用語「免疫機能不全」は、免疫系の少なくとも１つの成分の少なくとも１つの機能が、より若い対象、すなわち、６０歳未満の年齢を有する対象におけるものよりも弱いことを意味する。これらの機能には、デング熱ウイルスによって誘発される酸化ストレスに対する単球の抗酸化反応の低下及びデング熱ウイルス感染症に反応するＴ細胞反応及びサイトカイン産生の低下が含まれる。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、６歳未満の小児における「非自発的全身性有害事象」は、各ワクチン接種後１４日内に生じた発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失として定義され、６歳以上の小児では、各ワクチン接種後１４日内に生じた発熱、頭痛、無力症、不快感及び筋肉痛として定義される。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「非自発的局所有害事象」は、各ワクチン接種後７日以内に生じた注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、注射部位の腫れである。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「自発的有害事象」は、上記で定義される非自発的局所または全身性ＡＥではない任意の有害事象（ＡＥ）である。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「重篤な有害事象」または「ＳＡＥ」は、任意の用量で死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害／能力不全をもたらす、先天性異常／出生時欠損である、または上記の基準以外の理由により医学的に重要である任意の予期せぬ医学的事象または影響である。
【０１５６】
試験ワクチン（複数可）に対する非自発的全身性ＡＥ（非自発的局所ＡＥが関連していると考えられる）を含む各ＡＥの関係は、以下のカテゴリーを使用して評価される：本明細書で使用される場合、「ＩＰ関連ＡＥ」または「ワクチン関連ＡＥ」は、ワクチンとＡＥとの間の関係があること（見込みの程度の決定を伴わない）；ワクチンがＡＥに寄与した合理的可能性があることを意味する。本明細書で使用される場合、「非ＩＰ関連」または「非ワクチン関連」は、ワクチンとＡＥとの間の関係があるという疑いがないこと；他のより可能性のある原因があること、及びワクチンの投与がＡＥに寄与したと疑われないことを意味する。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「２〜１７歳」である対象または対象集団は、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の投与の１日目に２〜１７歳である対象または対象集団を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「％ポイント」は、２つの％値の％値の差を指す。例えば、％での２つの値が５％ポイント以内にある場合、例えば、１つの値が１％で、２つ目の値が６％であることを指す。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語「投与前の対象における過去のデング熱感染の決定」は、適切に認証された血清学的試験により、例えば、実施例２に記載のＭＮＴ５０試験などの本明細書に開示される方法または地域疾患疫学に基づく特異性及び交差反応性の観点から適正な性能を有する任意の血清試験によって実験室で確認されたデング熱の既往歴があるという過去のデング熱感染がワクチン接種前に評価されなければならないことを意味する。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、％ｗ／ｖは％ｍｇ／ｍｌを指し、例えば、１５０ｍｇ／ｍｌは１５％ｗ／ｖである。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】ＴＤＶに含有される４つのデング熱株の遺伝子構造。赤抜きの三角形は、５’ＮＣＲ、ＮＳ１及びＮＳ３タンパク質に存在する３つの弱毒化変異を示している。ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４株は、デング熱血清型１、３及び４に由来するｐｒＭ及びＥ遺伝子がそれぞれＴＤＶ−２骨格内に挿入されているキメラウイルスである。
【図２】中和抗体の力価を決定するために使用されるマイクロ中和試験（ＭＮＴ）を示す概略図。
【図３Ａ】試験全体を通してＨＤ−ＴＤＶ群（暗色、左の棒）及びＴＤＶ群（淡色、右の棒）における試験の異なる時点でデング熱血清型の各々について血清陽性（相互中和力価≧１０）であった対象のパーセンテージ（±９５％信頼区間）。示されている時点は、ベースライン、１５日目（ｄ１５）、３０日目（ｄ３０）、９０日目（ｄ９０）、１８０日目（ｄ１８０）及び３６５日目（ｄ３６５）である。パートＡは、ベースラインにおいて血清陽性の参加者（左のグラフのセット）及び血清陰性の参加者（右のグラフのセット）のパープロトコルセットについての結果を示している。
【図３Ｂ】試験全体を通してＨＤ−ＴＤＶ群（暗色、左の棒）及びＴＤＶ群（淡色、右の棒）における試験の異なる時点でデング熱血清型の各々について血清陽性（相互中和力価≧１０）であった対象のパーセンテージ（±９５％信頼区間）。示されている時点は、ベースライン、１５日目（ｄ１５）、３０日目（ｄ３０）、９０日目（ｄ９０）、１８０日目（ｄ１８０）及び３６５日目（ｄ３６５）である。パートＢは、試験集団全体（すべて）のパープロトコルセットについての結果を示している。
【図４Ａ】ＨＤ−ＴＤＶ（三角形を伴う暗色線）及びＴＤＶ（円を伴う淡色線）の摂取者、試験集団全体（パートＢ）ならびにベースラインにおいて血清陽性及び血清陰性の参加者（パートＡ）のパープロトコルセットについての試験過程中の４つのデング熱血清型の各々に対する中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）（±９５％信頼区間）。
【図４Ｂ】ＨＤ−ＴＤＶ（三角形を伴う暗色線）及びＴＤＶ（円を伴う淡色線）の摂取者、試験集団全体（パートＢ）ならびにベースラインにおいて血清陽性及び血清陰性の参加者（パートＡ）のパープロトコルセットについての試験過程中の４つのデング熱血清型の各々に対する中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）（±９５％信頼区間）。
【図５】ワクチン接種前（ベースライン）及びＴＤＶの投与後の異なる時点での末梢血単球細胞のＩＦＮγのＥＬＩＳｐｏｔ分析。ＤＥＮＶ−２プロテオーム全体に対する反応頻度が示されている。ＤＥＮＶ−２に由来する複数のペプチドプールに対する反応が陽性（すなわち、陰性対照の≧４倍の平均及び≧５０ＳＦＣ／１０６ＰＢＭＣ）であった場合、対象は反応性であるとみなされた。
【図６】ワクチン接種前（ベースライン）及びＴＤＶの投与後の異なる時点での末梢血単球細胞のＩＦＮγのＥＬＩＳｐｏｔ分析。示される選択されたＤＥＮＶ由来のタンパク質に一致するペプチドプールに対する反応頻度が示されている。ＤＥＮＶ−２に由来する複数のペプチドプールに対する反応が陽性（すなわち、陰性対照の≧４倍の平均及び≧５０ＳＦＣ／１０６ＰＢＭＣ）であった場合、対象は反応性であるとみなされた。Ａ＝ＤＥＮＶ−２  Ｃ；Ｂ＝ＤＥＮＶ−１  ｐｒＭ＋Ｅ；Ｃ＝ＤＥＮＶ−２  ｐｒＭ＋Ｅ；Ｄ＝ＤＥＮＶ−３  ｐｒＭ＋Ｅ；Ｅ＝ＤＥＮＶ−４  ｐｒＭ＋Ｅ；Ｆ＝ＤＥＮＶ−２  ＮＳ１；Ｇ＝ＤＥＮＶ−２  ＮＳ２；Ｈ＝ＤＥＮＶ−２  ＮＳ３；Ｉ＝ＤＥＮＶ−２  ＮＳ４；Ｊ＝ＤＥＮＶ−２  ＮＳ５。
【図７】ＴＥＥＲによって決定されるＤＥＮＶ−２  ＮＳ１誘導過透過性亢進に対する、ＴＤＶが投与された血清陰性対象（Ａ）及び血清陽性対象（Ａ）からの血清の効果。ＨＰＭＥＣをＴｒａｎｓｗｅｌｌ半透過性膜（０．４μｍの細孔サイズ）上で増殖させ、血清サンプル（３０μｌ）をＤＥＮＶ２  ＮＳ１（５μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で頂部チャンバーに添加した。ＤＥＮＶ２  ＮＳ１は、四角形として示されており；０日目の血清単独は、菱形として示されており；１２０日目の血清単独は、三角形として示されており；０日目の血清＋ＤＥＮＶ２  ＮＳ１は、逆三角形として示されており；１２０日目の血清＋ＤＥＮＶ２  ＮＳ１は、Ｘとして示されている。（＾）は培地交換を表す。内皮透過性は、示された時点で４８時間にわたって測定した。二重に実施された１つの独立した実験からの相対ＴＥＥＲ値がプロットされている。誤差バーは標準誤差（ＳＥＭ）を示す。
【図８】ＮＳ１誘導シアル酸及びヘパラン硫酸の分解に対する、ＴＤＶが投与された血清陰性及び血清陽性の対象からの血清の効果。共焦点顕微鏡によって可視化されるシアル酸及びヘパラン硫酸特異的蛍光抗体で染色した後の（Ａ）シアル酸及び（Ｂ）ヘパラン硫酸の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の定量が示されている。値は、ＮＳ１＋陽性対照血清群（１００％で点線によって表される）からのＭＦＩに対して正規化されており、対照のパーセンテージとして表される。誤差バーはＳＥＭを示す。各対象についての左のバーは０日目（ｄ０）における結果を示しており、各対象についての右のバーは１２０日目（ｄ１２０）における結果を示している。
【図９】実施例６の臨床試験のフロー図。
【図１０】ベースラインの血清状態毎のパート１試験期間中の経時的なＡ）ウイルス学的に確認されたデング熱症例及びＢ）入院したウイルス学的に確認されたデング熱症例の累積発生率（安全性セットデータ；１８ヶ月目で切り取られて示されたデータ）。表は、パート１試験期間の終了までの様々な時点における追跡調査下の参加者の数を示している。
【図１１】実施例６に記載の第ＩＩＩ相試験の試験設計
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
デング熱ウイルス株
デング熱ウイルスは、フラビウイルス科の一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである。分類法が表１にまとめられている。フラビウイルス科には、３つの属、すなわち、フラビウイルス属、ヘパシウイルス属及びペスチウイルス属が含まれる。フラビウイルス属は、非常に病原性があり、かつ潜在的に出血性の熱ウイルス、例えば、黄熱病ウイルス及びデング熱ウイルス、脳炎ウイルス、例えば、日本脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス及びウエストナイルウイルス、ならびに多数のより病原性が低いウイルスを含有する。
【０１６３】
【表１】
2021536463.tif 000003
【０１６４】
フラビウイルスゲノムは、５’から３’方向で（図１参照）：
−５’−ノンコーディング領域（５’−ＮＣＲ）、
−カプシドタンパク質（Ｃ）コード領域、
−プレメンブレンタンパク質（ｐｒＭ）コード領域、
−エンベロープタンパク質（Ｅ）コード領域、
−非構造タンパク質（ＮＳｌ、ＮＳ２Ａ、ＮＳ２Ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５）をコードする領域及び
−３’ノンコーディング領域（３’−ＮＣＲ）
を含む。
【０１６５】
ウイルス構造タンパク質は、Ｃ、ｐｒＭ及びＥであり、非構造タンパク質は、ＮＳｌ〜ＮＳ５である。構造及び非構造タンパク質は、単一のポリタンパク質として翻訳され、細胞及びウイルスプロテアーゼによって処理される。
【０１６６】
本明細書に記載される発明の単位用量は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株（四価デング熱ウイルス組成物）を含むデング熱ウイルス組成物を含む。好ましくは、組成物は、キメラデング熱ウイルス及び任意に少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルス、特に弱毒化生ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３ウイルス株（ＴＤＶ−２）から誘導される分子的に特徴付けられ、クローン化されたデング熱血清型２株、及びＴＤＶ−２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ（ＴＤＶ−１）、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ（ＴＤＶ−３）及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ（ＴＤＶ−４）
をもたらすことによってＴＤＶ−２株から誘導された３つのキメラデング熱株を含む。
【０１６７】
遺伝子改変された四価デング熱ワクチンＴＤＶは、分子的に特徴があり、クローン化されたデング熱−２ウイルス株（ＴＤＶ−２）に基づく。この弱毒化ＴＤＶ−２株は、Ｍａｈｉｄｏｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂａｎｇｋｏｋ，Ｔｈａｉｌａｎｄ（Ｋｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２３０（２）：３００−３０８）において元々単離された実験室由来の弱毒化ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３ウイルス株のｃＤＮＡクローニングによって生成された。ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３は、初代イヌ腎臓（ＰＤＫ）細胞において３２℃で５３回の連続継代によって生成された（Ｂｈａｍａｒａｐｒａｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｂｕｌｌ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ．６５（２）：１８９−１９５）。
【０１６８】
弱毒化ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３株（ＴＤＶ−２の前駆体）は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１）から誘導され、以下のように９個のヌクレオチドにおいて野生型とは異なる（Ｋｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２３０（２）：３００−３０８）：
（ｉ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）：主要弱毒化遺伝子座
（ｉｉ）ｐｒＭ−２９  ＡｓｐからＶａｌ（ｎｔ−５２４  ＡからＴ）
（ｉｉｉ）ｎｔ−２０５５  ＣからＴ（Ｅ遺伝子）サイレント変異
（ｉｖ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）：主要弱毒化遺伝子座
（ｖ）ＮＳ２Ａ−１８１  ＬｅｕからＰｈｅ（ｎｔ−４０１８  ＣからＴ）
（ｖｉ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）：主要弱毒化遺伝子座
（ｖｉｉ）ｎｔ−５５４７（ＮＳ３遺伝子）  ＴからＣ  サイレント変異
（ｖｉｉｉ）ＮＳ４Ａ−７５  ＧｌｙからＡｌａ（ｎｔ−６５９９  ＧからＣ）
＊ｎｔ−８５７１  ＣからＴ（ＮＳ５遺伝子）サイレント変異
【０１６９】
５’ノンコーディング領域（ＮＣＲ）（ヌクレオチド５７）（変異（ｉ））、ＮＳ−１（配列番号４のアミノ酸８２８）（変異（ｉｖ））及びＮＳ−３遺伝子（配列番号４のアミノ酸１７２５）（変異（ｖｉ））に位置する３つのヌクレオチド変化は、ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３株の弱毒化表現型のための基礎を形成する（Ｂｕｔｒａｐｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４（７）：３１１１−３１１９）（表２）。これらの３つの変異は、「弱毒化変異」として本明細書で称され、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４に含まれる。
【０１７０】
【表２】
2021536463.tif 000004
【０１７１】
一実施形態では、ＴＤＶ−２は、３つの弱毒化変異に加えて、
ａ）ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド５２４でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置１４３でのアスパラギンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｂ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド２０５５でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び／または
ｃ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１８でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置１３０８でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｄ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４７でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び／または
ｅ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９９でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６８でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｆ）ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド９００でのチミジンからシトシンへのサイレント変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
ＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３のＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド８５７１でのシトシンからチミジンへのサイレント変異は、ＴＤＶ−２株には存在しない。
【０１７２】
別の実施形態では、ＴＤＶ−２は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｇ）ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド５９２でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１６６でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｈ）ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド８８０３でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置２９０３でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１７３】
別の実施形態では、ＴＤＶ−２は、３つの弱毒化変異に加えて、変異ａ）及びｇ）、好ましくは変異ａ）、ｇ）、ｃ）、ｅ）及びｈ）、より好ましくは変異ａ）、ｇ）、ｃ）、ｅ）、ｈ）及びｂ）、さらにより好ましくは変異ａ）、ｇ）、ｃ）、ｅ）、ｈ）、ｂ）及びｄ）、最も好ましくは変異ａ）〜ｈ）を含む。ＴＤＶ−２のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号３に示されるヌクレオチド配列及び配列番号４に示されるアミノ酸配列を指す。
【０１７４】
デング熱ウイルスの構造エンベロープ（Ｅ）タンパク質及びプレメンブレン（ｐｒＭ）タンパク質は、中和保護抗体反応を誘発する一次抗原として特定されている（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ２００１）。四価デング熱ワクチン（ＴＤＶ）の作製のため、標準的な分子遺伝子工学的方法（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７７（２１）：１１４３６−１１４４７）を使用してＤＥＮＶ−２のｐｒＭ及びＥの糖タンパク質をコードする核酸配列をＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−３、及びＤＥＮＶ−４の野生型株ＤＥＮＶ−１  １６００７、ＤＥＮＶ−３  １６５６２またはＤＥＮＶ−４  １０３６ウイルスにそれぞれ由来する対応する野生型ｐｒＭ及びＥの糖タンパク質をコードする核酸配列に置き換えることによってＴＤＶ−２を改変した（表３参照）。
【０１７５】
【表３】
2021536463.tif 000005
【０１７６】
デング熱ワクチン組成物に含まれる４つのＴＤＶ株の図が図１に示されている。
【０１７７】
キメラデング熱株ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４は、表３にそれぞれ示されるように、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４ウイルスの表面抗原ｐｒＭ及びＥを発現し、ＴＤＶ−２の弱毒化の原因となる遺伝子的変化を保持している。よって、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４株の各々は、表２に記載の弱毒化変異を含む。
【０１７８】
一実施形態では、ＴＤＶ−１は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｃ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１８でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置１３０８でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｄ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４７でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び／または
ｅ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９９でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６８でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｉ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１５７５でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び／または
ｊ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド４５３でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び／または
ｋ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド２３８１／２３８２でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置７６２でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１７９】
別の実施形態では、ＴＤＶ−１は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｌ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３８２３でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置１２４３でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｍ）ＮＳ２Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド４４０７でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置１４３７でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｎ）ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７３１１でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１８０】
別の実施形態では、ＴＤＶ−１株は、３つの弱毒化変異に加えて、変異ｌ）及びｍ）、好ましくは変異ｌ）、ｍ）、ｃ）及びｅ）、さらにより好ましくは変異ｌ）、ｍ）、ｃ）、ｅ）、ｄ）及びｎ）、最も好ましくは変異ｌ）、ｍ）、ｃ）、ｅ）、ｄ）、ｎ）、ｉ）、ｊ）及びｋ）を含む。ＴＤＶ−１のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号１に示されるヌクレオチド配列及び配列番号２に示されるアミノ酸配列を指す。
【０１８１】
一実施形態では、ＴＤＶ−３は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｃ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１２でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置１３０６でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｄ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４１でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び／または
ｅ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９３でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６６でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｊ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド４５３でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び／または
ｋ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド２３７５／２３７６でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置７６０でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｏ）ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド５５２でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び／または
ｐ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１９７０でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置６２５でのヒスチジンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１８２】
別の実施形態では、ＴＤＶ−３は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｑ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１６０３でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置５０３でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｒ）ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド７６２０でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１８３】
別の実施形態では、ＴＤＶ−３は、３つの弱毒化変異に加えて、変異ｐ）及びｑ）、好ましくは変異ｐ）、ｑ）、ｃ）及びｅ）、さらにより好ましくは変異ｐ）、ｑ）、ｃ）、ｅ）、ｄ）及びｒ）、最も好ましくは変異ｐ）、ｑ）、ｃ）、ｅ）、ｄ）、ｒ）、ｊ）、ｋ）及びｏ）を含む。ＴＤＶ−３のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号５に示されるヌクレオチド配列及び配列番号６に示されるアミノ酸配列を指す。
【０１８４】
一実施形態では、ＴＤＶ−４は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｃ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１８でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置１３０８でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｄ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４７でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び／または
ｅ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９９でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６８でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｊ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド４５３でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び／または
ｋ）ｐｒＭ−Ｅ遺伝子とＤＥＮ−２  ＰＤＫ−５３骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド２３８１／２３８２でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置７６２でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｓ）Ｃ遺伝子におけるヌクレオチド３９６でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置１００でのアルギニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｔ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１４０１でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び／または
ｕ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド２０２７でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置６４４でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｖ）Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド２２７５でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置７２７でのメチオニンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１８５】
別の実施形態では、ＴＤＶ−４は、３つの弱毒化変異に加えて、
ｗ）Ｃ遺伝子におけるヌクレオチド２２５でのアデニンからチミジンへのサイレント変異、及び／または
ｘ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３６７４でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１１９３でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｙ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３７７３でのアデニンからアデニン／グアニンミックスへの変異であって、位置１２２６でのリジンからリジン／アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｚ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５３９１でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び／または
ａａ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６４３７でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置２１１４でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び／または
ｂｂ）ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７０２６でのチミジンからチミジン／シトシンミックスへのサイレント変異、及び／または
ｃｃ）ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド９７５０でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
から選択される１つ以上の変異を含む。
【０１８６】
別の実施形態では、ＴＤＶ−４は、３つの弱毒化変異に加えて、変異ｓ）、ｕ）及びｖ）、好ましくは変異ｓ）、ｕ）、ｖ）、ｃ）、ｅ）、ｘ）、ｙ）及びａａ）、さらにより好ましくは変異ｓ）、ｕ）、ｖ）、ｃ）、ｅ）、ｘ）、ｙ）、ａａ）及びｗ）、さらにより好ましくは変異ｓ）、ｕ）、ｖ）、ｃ）、ｅ）、ｘ）、ｙ）、ａａ）、ｗ）、ｄ）、ｚ）、ｂｂ）及びｃｃ）、最も好ましくは変異ｓ）、ｕ）、ｖ）、ｃ）、ｅ）、ｘ）、ｙ）、ａａ）、ｗ）、ｄ）、ｚ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｊ）、ｋ）及びｔ）を含む。ＴＤＶ−４のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号７に示されるヌクレオチド配列及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を指す。
【０１８７】
好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１は、配列番号１のヌクレオチド配列を有し、ＴＤＶ−２は、配列番号３のヌクレオチド配列を有し、ＴＤＶ−３は、配列番号５のヌクレオチド配列を有し、及び／またはＴＤＶ−４は、配列番号７のヌクレオチド配列を有する。さらに好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＴＤＶ−２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＴＤＶ−３は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＴＤＶ−４は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。さらに好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１は、配列番号２のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、ＴＤＶ−２は、配列番号４のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、ＴＤＶ−３は、配列番号６のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、ＴＤＶ−４は、配列番号８のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０１８８】
【表４】
2021536463.tif 000006
【０１８９】
よって、特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量は、弱毒化生デング熱ウイルス株ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４を含み、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４は、ＴＤＶ−２に基づいており、それぞれＤＥＮＶ−１、−３及び−４のｐｒＭ及びＥ領域を含む。別の特定の好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０１９０】
ＤＥＮＶ−３のＥタンパク質は、ＤＥＮＶ−２のＥタンパク質よりも２つ少ないアミノ酸を有する。そのため、配列番号５のヌクレオチド２３７４及び配列番号６のアミノ酸７６０でＤＥＮＶ−３のＥ領域の後に開始するＴＤＶ−２のヌクレオチド及びコードされるアミノ酸骨格は、元々のＴＤＶ−２ヌクレオチド及びアミノ酸位置よりもそれぞれ６ヌクオチド及び２アミノ酸少ない。
【０１９１】
デング熱ワクチン組成物
本発明は、部分的に、記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。デング熱ワクチン組成物は、デング熱ウイルス組成物とも称される四価デング熱ウイルス組成物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１９２】
デング熱ウイルス組成物、ウイルス濃度及び％濃度
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）好ましくは少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）好ましくは少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）好ましくは少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）好ましくは少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型４株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０１９３】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）好ましくは少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）好ましくは少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）好ましくは少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）好ましくは少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌまたは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ、任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌまでの濃度のデング熱血清型４株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む。
【０１９４】
本発明はさらに、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０１９５】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまたは少なくとも４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ、任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌまでの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む。
【０１９６】
好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。
【０１９７】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０１９８】
１つのそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０１９９】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２００】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２０１】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌまたは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０２０２】
別の実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、４．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．４ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、３．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０２０３】
特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、４．４ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、４つすべての血清型の算術的合計は、６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ未満、好ましくは５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ未満である。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型の算術的合計は、少なくとも４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬである。好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内である。
【０２０６】
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０２０７】
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物が、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株：
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０２０８】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜６．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜６．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２０９】
１つのそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１０】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１１】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１２】
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１３】
別の実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、４．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．４ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、３．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１４】
特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、４．４ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、３．８ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１５】
別の特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の濃度を有する。
【０２１６】
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、４つすべての血清型の算術的合計は、６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量未満、好ましくは５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量未満である。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型の算術的合計は、少なくとも４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量である。好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量の範囲内である。
【０２１７】
一実施形態では、組成物において、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記濃度を基準として、（ｉｉｉ）の濃度は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも１０％である。
【０２１８】
一実施形態では、組成物において、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％である。
【０２１９】
ｐｆｕ／０．５ｍＬでの（ｉｉｉ）の再構成された単位用量における濃度は、少なくとも１０％であることが好ましい。
【０２２０】
一実施形態では、組成物において、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％である。
【０２２１】
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０２２２】
異なるデング熱ウイルスの濃度は、好ましくは当該技術分野で知られているイムノフォーカスアッセイによって決定される。例えば、濃度は、デング熱ウイルスの段階希釈物が、Ｖｅｒｏ細胞などの接着細胞の単層に適用されるイムノフォーカスアッセイによって決定され得る。感染性ウイルスが細胞に結合し、細胞に取り込まれることを可能にする期間後、子孫ウイルスが元の感染した細胞に隣接する細胞にしか感染できないようにウイルスの拡散を防止するためにアガロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの増粘剤を含有するオーバーレイが添加される。ウイルス複製を可能とするためのインキュベート期間後、細胞は固定され、血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体及びアルカリホスファターゼで標識された抗体などの二次抗体を使用して染色される。５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−ホスフェート／ニトロブルーテトラゾリウムホスファターゼ基質などの、二次抗体に結合した酵素のための好適な基質を添加することによって輝点が染色される。プレート上のプラークの数は、細胞に適用された溶液中のウイルスのプラーク形成単位に相当する。例えば、１，０００ｐｆｕ／μｌの濃度は、細胞に適用された１μｌの溶液が、細胞単層中に１，０００プラークを生成するのに十分なウイルスを含有することを示す。
【０２２３】
デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、キメラデング熱血清型２／１株、デング熱血清型２株、キメラデング熱血清型２／３株、及びキメラデング熱血清型２／４株は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を提供する。用語「ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度」または「ｐｆｕ／用量での総濃度」は、デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）及びデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度の合計、好ましくはＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４の濃度の合計であり、０．５ｍＬ中または用量中のｐｆｕ（プラーク形成単位）によって決定される１００％のデング熱ウイルス濃度として定義される。
【０２２４】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及びデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度は、総濃度の１０％未満、または総濃度の８％未満、または６％未満であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度は、総濃度の少なくとも５０％または少なくとも６０％または少なくとも６５％である。一実施形態では、前記総濃度を基準として、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度は、総濃度の０．３〜１０％または０．５〜８％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度は、総濃度の５０％〜９０％または６０％〜８８％である。これは、デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度が、デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度よりも低いことを意味する。
【０２２５】
１つのそのような実施形態では、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の少なくとも１％であり、及び／またはｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の少なくとも６％、または総濃度の少なくとも７％または８％、１０％、１２％、１４％、１６％または１８％である。１つのそのような実施形態では、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の１％〜７％または２％〜６％または２．０％〜５．０％であり、及び／またはｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の６％〜２５％または７％〜２５％または１０％〜２５％または１８％〜２５％である。これは、デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度が、デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度よりも低いことを意味する。
【０２２６】
好ましい実施形態では、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−２などのデング熱血清型２株の濃度は、総濃度の１０％未満、好ましくは６％未満または２％未満であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度は、総濃度の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６５％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の少なくとも１％、好ましくは１％〜７％の間または２．０％〜５．０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の少なくとも６％、好ましくは６％〜２５％の間または１０％〜２５％または１８％〜２５％である。
【０２２７】
さらに好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及びデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）を含むデング熱ウイルス組成物が提供され、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の少なくとも１％、好ましくは１％〜７％の間または２．０％〜５．０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度は、総濃度の１０％未満、好ましくは６％未満または２％未満であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の少なくとも６％、好ましくは６％〜２５％の間または１０％〜２５％または１８％〜２５％である。デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４つすべてのデング熱血清型のうち最も高い濃度を有することが特に好ましい。
【０２２８】
さらに好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の１％〜７％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度は、総濃度の８％未満、例えば、総濃度の１％〜８％の範囲内であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の少なくとも１０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度は、総濃度の少なくとも６５％、例えば、６５％〜８０％の範囲内である。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内である。
【０２２９】
さらに好ましい実施形態では、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、より好ましくはＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４つすべての血清型のうち組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％を有し、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、それぞれ、ＴＤＶ−３などの血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満を表す。
【０２３０】
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０２３１】
さらなる実施形態によれば、キメラデング熱血清型２／４株、好ましくはＴＤＶ−４は、デング熱ワクチン組成物において最も高い濃度を有し、その次がキメラデング熱血清型２／３株、好ましくはＴＤＶ−３、その次がキメラデング熱血清型２／１株、好ましくはＴＤＶ−１、その次がデング熱血清型２株、好ましくはＴＤＶ−２である。デング熱血清型２株は、デング熱ワクチン組成物に存在する４つの株のうち最も低い濃度を有することが特に好ましい。
【０２３２】
濃度／０．５ｍｌに言及するときはいつでも、これは、本明細書に記載の単位用量の体積を０．５ｍｌに限定するものではない。０．５ｍｌは、ｐｆｕ／ｍｌでの組成物中のウイルス株の濃度の決定のための参照体積である。単位用量当たりの体積及び／または量は、それぞれのチャプターに記載されている。
【０２３３】
薬学的に許容可能な賦形剤
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩を含む。好ましくは、非還元糖は、トレハロースであり、界面活性剤は、ポロキサマー４０７であり、タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、無機塩は、塩化ナトリウムである。
【０２３４】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、
−約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び
−約７０ｍＭ〜１４０ｍＭの塩化ナトリウム
を含む。
【０２３５】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、０．５ｍｌ中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖのα，α−トレハロースまたは等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、
−約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び
−約７０ｍＭ〜１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−７〜８．５のｐＨを有する。
【０２３６】
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、０．５ｍｌ中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１４３ｍｇ／ｍｌ〜約１８５ｍｇ／ｍｌのα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、
−約９．１ｍｇ／ｍｌ〜約１２．４ｍｇ／ｍｌのポロキサマー４０７、
−約０．８８％ｍｇ／ｍｌ〜約１．３２ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン、及び
−約７０ｍＭ〜１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−７〜８．５のｐＨを有する。
【０２３７】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物、
−約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び
−約１００ｍＭの塩化ナトリウム
を含む。
【０２３８】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、０．５ｍｌ中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース、
−約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び
−約１００ｍＭの塩化ナトリウム
を含む。
【０２３９】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約８２．９ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、
−約５ｍｇのポロキサマー４０７、
−約０．５ｍｇのヒト血清アルブミン、及び
−約５０μモルの塩化ナトリウム
を含む。
【０２４０】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物、
−約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び
−約１３７ｍＭの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−７〜８．５のｐＨを有する
【０２４１】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、０．５ｍｌ中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース、
−約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、
−約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び好ましくは
−約１３７ｍＭの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−７〜８．５のｐＨを有する。
【０２４２】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤：
−約８２．９ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、
−約５ｍｇのポロキサマー４０７、
−約０．５ｍｇのヒト血清アルブミン、及び好ましくは
−約６８．５μモルの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−７〜８．５のｐＨを有する。
【０２４３】
ヒト血清アルブミンは、天然または組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＳＡ）であり得る。ポロキサマー４０７は、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７であり得る。
【０２４４】
一実施形態では、単位用量は、緩衝液をさらに含む。緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。緩衝液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リン酸二水素一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）のうちの少なくとも１つを含み得る。好ましい実施形態では、緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）を含み得る。緩衝液は、２５℃で７．０〜８．５の範囲内のｐＨを有し得る。
【０２４５】
単位用量
本発明は、部分的に、本明細書に記載される四価デング熱ウイルス組成物及び本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含むデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０２４６】
本発明は、部分的に、例えば、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）
の上述したデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０２４７】
好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０２４８】
一実施形態では、単位用量は、凍結乾燥されている。１つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤及び４つのデング熱ウイルス株、特にＴＤＶ−１〜ＴＤＶ−４を含む本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物を組み合わせることによって生成された０．５ｍＬの体積の水性デング熱ワクチン組成物を凍結乾燥に供することによって得られる。好ましい実施形態では、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ決定によって決定される残留水分含有量は、５．０％と等しいかまたはそれ未満であり、好ましくは３％と等しいかまたはそれ未満である。
【０２４９】
別の実施形態では、単位用量は、再構成される。再構成された単位用量は、好ましくはデング熱ワクチンの投与前に、凍結乾燥された単位用量を薬学的に許容可能な希釈剤での再構成に供することによって得られる。１つのそのような実施形態では、再構成は、注射用水、リン酸緩衝生理食塩水または塩化ナトリウム水溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤を凍結乾燥された単位用量に添加することによって達成される。一実施形態では、３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液などの塩化ナトリウム水溶液は、再構成のために凍結乾燥された単位用量に添加される。１つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、０．３〜０．８ｍＬ、または０．４〜０．７ｍＬ、または０．５ｍＬの希釈剤で再構成される。好ましい実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、０．３〜０．８ｍＬ、０．４〜０．７ｍＬまたは０．５ｍＬの３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液で再構成される。より好ましい実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、０．５ｍＬの３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液で再構成される。その後、再構成された単位用量は、皮下投与され得る。
【０２５０】
凍結乾燥された形態の単位用量は、単位用量の製造後の最終製品かつ単位用量の保存形態であり、再構成された形態の単位用量は、単位用量の対象への投与前に調製されることが好ましい。
【０２５１】
本発明は、その上、部分的に、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含むデング熱ワクチン組成物の単位用量であって、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株などのデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２株などのデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／３株などのデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／４株などのデング熱血清型４
を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
【０２５２】
一実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、０．５ｍＬの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記濃度を基準として、（ｉｉｉ）の濃度は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも１０％である。
【０２５３】
別の実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、０．５ｍＬの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％である。
【０２５４】
ｐｆｕ／０．５ｍＬでの（ｉｉｉ）の再構成された単位用量における濃度は、少なくとも１０％であることが好ましい。
【０２５５】
一実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、０．５ｍＬの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％である。
【０２５６】
一実施形態では、本発明は、デング熱ワクチン組成物の凍結乾燥された単位用量であって、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有するデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含み、単位用量は、好ましくは凍結乾燥前に０．５ｍＬで製剤化される、デング熱ワクチン組成物の凍結乾燥された単位用量を対象とする。好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０２５７】
１つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含む０．５ｍＬのデング熱ワクチン組成物を凍結乾燥させることによって得られる。好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。
【０２５８】
１つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）、及び４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまたは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含む０．５ｍＬのデング熱ワクチン組成物を凍結乾燥させることによって得られる。好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。
【０２５９】
所定の実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、ＴＤＶ−２及びＴＤＶ−４が、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４のｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、所定の相対量で存在し、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−２の濃度が、１０％未満または８％未満または６％未満であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−４の濃度が、少なくとも５０％または少なくとも６５％である、凍結乾燥前の０．５ｍＬを指す。これらの実施形態の一部では、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−１の濃度は、少なくとも１％であり、及び／またはｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−３の濃度は、少なくとも６％、７％、８％、１０％、１２％、１４％、１６％または少なくとも１８％である。
【０２６０】
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、０．５ｍＬの体積を有し、ＴＤＶ−２及びＴＤＶ−４は、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４のｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、所定の相対量で存在し、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−２の濃度は、１０％未満または８％未満または６％未満であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−４の濃度は、少なくとも５０％または少なくとも６５％である。これらの実施形態の一部では、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−１の濃度は、少なくとも１％であり、及び／またはｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるＴＤＶ−３の濃度は、少なくとも６％、７％、８％、１０％、１２％、１４％、１６％または少なくとも１８％である。
【０２６１】
さらに好ましい実施形態では、再構成された単位用量は、０．５ｍＬの体積を有し、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型１（例えば、デング熱血清型２／１株）の濃度は、総濃度の１％〜７％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度は、総濃度の８％未満、例えば、総濃度の１％〜８％の範囲内であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、デング熱血清型２／３株）の濃度は、総濃度の少なくとも１０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度は、総濃度の少なくとも６５％、例えば、６５％〜８０％の範囲内である。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内である。
【０２６２】
さらに好ましい実施形態では、再構成された単位用量は、０．５ｍＬの体積を有し、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、より好ましくはＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４つすべての血清型のうち組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％を有し、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、それぞれ、ＴＤＶ−３などの血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満を表す。
【０２６３】
０．５ｍＬで再構成された凍結乾燥された単位用量は、４つのデング熱血清型についての上記濃度を提供する。本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量は、０．５ｍＬ中のデング熱血清型の濃度を指すのに対し、凍結乾燥された単位用量は、投与されるウイルス絶対量も互いのウイルスの比も変化させることなく、他の体積の薬学的に許容可能な希釈剤、例えば、塩化ナトリウム水溶液で再構成され得る。
【０２６４】
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩を含む溶液から調製される。
【０２６５】
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、トレハロース、ポロキサマー４０７、ヒト血清アルブミン及び塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
【０２６６】
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、約１０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び約７０ｍＭ〜約１２０ｍＭの塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
【０２６７】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物、約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
【０２６８】
一実施形態では、凍結乾燥された単位用量が調製される溶液は、緩衝液をさらに含む。緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。緩衝液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リン酸二水素一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）のうちの少なくとも１つを含み得る。好ましい実施形態では、緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）を含み得る。緩衝液は、２５℃で約７．０〜約８．５の範囲のｐＨまたは２５℃で約６．８〜約７．６のｐＨ、好ましくは２５℃で約７．２のｐＨを有し得る。
【０２６９】
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、約１５％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物、約１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、約０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン及び約１３７ｍＭの塩化ナトリウムを含む。再構成された単位用量は、２５℃で約７．０〜約８．５のｐＨ、好ましくは２５℃で約７．２のｐＨを有し得る。
【０２７０】
本明細書に記載される発明の単位用量は、血清陰性及び血清陽性の両方の対象集団または血清陰性及び血清陽性の両方の対象において免疫系（中和抗体、細胞性免疫及び抗ＮＳ１抗体）の複数の手段を活性化する。よって、本明細書に記載される発明の単位用量は、デング熱疾患に対してデング熱血清陰性及びデング熱血清陽性の両方の対象集団または対象を保護する。
【０２７１】
一実施形態では、１つの単位用量は、容器、好ましくはバイアル内に存在し、前記単位用量は、再構成後に対象に投与される。一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の１つを超える単位用量は、１つの容器、好ましくはバイアルの内容物で、１人を超える対象がワクチン接種され得るように、容器、好ましくはバイアル内に存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される発明の１つを超える単位用量を含む容器は、本明細書に記載される発明の方法において使用される再構成された単位用量を提供するために使用される。
【０２７２】
所定の実施形態では、本発明の単位用量を含む容器は、キットの一部である。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される本発明の凍結乾燥された単位用量、及び薬学的に許容可能な再構成用希釈剤を含む再構成された単位用量を調製するためのキットを対象とする。
【０２７３】
所定の実施形態では、再構成用希釈剤は、容器、好ましくはバイアル、またはプレフィルドシリンジ内に提供される。いくつかの実施形態では、再構成用希釈剤は、注射用水、リン酸緩衝生理食塩水または塩化ナトリウム水溶液から選択される。好ましい実施形態では、再構成用希釈剤は、３０〜４０ｍＭの塩化ナトリウム、例えば、３７ｍＭの塩化ナトリウムである。
【０２７４】
所定の実施形態では、キットは、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、黄熱病ワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、黄熱病ワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量が黄熱病ワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱／黄熱病ワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／黄熱病ワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２７５】
所定の実施形態では、キットは、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、Ａ型肝炎ワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、Ａ型肝炎ワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がＡ型肝炎ワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱／Ａ型肝炎ワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／Ａ型肝炎ワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／Ａ型肝炎ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２７６】
所定の実施形態では、キットは、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、ＨＰＶワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がＨＰＶワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱／ＨＰＶワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／ＨＰＶワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／ＨＰＶワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２７７】
所定の実施形態では、キットは、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＲワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、ＭＭＲワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がＭＭＲワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱／ＭＭＲワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／ＭＭＲワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／ＭＭＲワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２７８】
所定の実施形態では、キットは、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、Ｔｄａｐワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、Ｔｄａｐワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がＴｄａｐワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱／Ｔｄａｐワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／Ｔｄａｐワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／Ｔｄａｐワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２７９】
所定の実施形態では、キットは、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱／ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱／ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
【０２８０】
黄熱病ワクチン
皮下使用のためのＳａｎｏｆｉ製の黄熱病ワクチンであるＹＦ−ＶＡＸ（登録商標）は、生存トリ白血病ウイルスフリー（ＡＬＶフリー）ニワトリ胚において黄熱病ウイルスのＹＦ−１７Ｄ株を培養することによって調製される。そのワクチンは、ソルビトール及びゼラチン（安定化剤として）を含有し、凍結乾燥されている。防腐剤は添加されない。ＹＦ−ＶＡＸは、その製品の寿命全体を通して０．５ｍＬの用量当たり４．７４ｌｏｇ１０ｐｆｕ以上を含有するように製剤化される。
【０２８１】
Ａ型肝炎ワクチン
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＡ型肝炎ワクチンであるＨＡＶＲＩＸ（登録商標）は、筋肉内投与のための不活化ウイルスの滅菌懸濁液である。ウイルス（株ＨＭ１７５）は、ＭＲＣ−５ヒト２倍体細胞において増殖する。細胞培養培地の除去後、細胞を溶解して懸濁液を形成する。この懸濁液は、限外濾過及びゲル浸透クロマトグラフィーの手順により精製される。この溶解物のホルマリンでの処置により、ウイルス不活化を確保する。ウイルス抗原活性は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して標準に対して参照され、そのため、ＥＬＩＳＡ単位（ＥＬ．Ｕ．）の観点で表される。ワクチンの成人（≧１８歳）のための各１ｍＬ用量は、水酸化アルミニウムとして０．５ｍｇのアルミニウムに吸着された１４４０ＥＬ．Ｕ．のウイルス抗原を含有する。ワクチンの小児及び若年成人（１２ヶ月齢から１８歳）の各０．５ｍＬ用量は、水酸化アルミニウムとして０．２５ｍｇのアルミニウムに吸着された７２０ＥＬ．Ｕ．のウイルス抗原を含有する。ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）は、以下の賦形剤：リン酸緩衝生理食塩水中のアミノ酸補充物（０．３％ｗ／ｖ）及びポリソルベート２０（０．０５ｍｇ／ｍＬ）を含有する。製造プロセスから、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）はまた、細胞増殖培地に含まれる残留ＭＲＣ−５細胞性タンパク質（５μｇ／ｍＬ以下）、ホルマリン（０．１ｍｇ／ｍＬ以下）、及びアミノグリコシド系抗生物質である硫酸ネオマイシン（４０ｎｇ／ｍＬ以下）を含有する。ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）は、防腐剤を用いずに製剤化される。
【０２８２】
Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．製のＡ型肝炎ワクチンであるＶＡＱＴＡ（登録商標）は、ヒトＭＲＣ−５の２倍体線維芽細胞における細胞培養で増殖したＡ型肝炎ウイルスから誘導された不活化全体ウイルスワクチンである。それは、証明された弱毒化株のさらなる連続継代によって元々誘導された株の不活化ウイルスを含有する。そのウイルスは、増殖され、収穫され、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで開発された物理的及び高速液体クロマトグラフィー技術の組み合わせによって精製され、ホルマリン不活化され、次いで非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートに吸着させる。ＶＡＱＴＡ（登録商標）は、筋肉内注射のための滅菌懸濁液である。１ミリリットルのワクチンは、防腐剤を用いずに精製及び製剤化されたおよそ５０ＵのＡ型肝炎ウイルス抗原である。現在のアッセイの利用可能性の限界の範囲内で、５０Ｕ用量のＶＡＱＴＡ（登録商標）は、０．１μｇ未満の非ウイルスタンパク質、４×１０−６μｇ未満のＤＮＡ、１０−４μｇ未満のウシアルブミン、及び０．８μｇ未満のホルムアルデヒドを含有する。ネオマイシンを含む他のプロセスの化学的残留物は、１０パーツパービリオン（ｐｐｂ）未満である。各０．５ｍＬの小児用量は、０．９％の塩化ナトリウム中に、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートとして提供されるおよそ０．２２５ｍｇのアルミニウムに吸着された２５ＵのＡ型肝炎ウイルス抗原、及びｐＨ安定化剤としての３５μｇのホウ酸ナトリウムを含有する。各１ｍＬの成人用量は、０．９％の塩化ナトリウム中に、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートとして提供されるおよそ０．４５ｍｇのアルミニウムに吸着された５０ＵのＡ型肝炎ウイルス抗原、及びｐＨ安定化剤としての７０μｇのホウ酸ナトリウムを含有する。
【０２８３】
ＨＰＶワクチン
Ｍｅｒｃｋ製のＨＰＶワクチンであるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９は、ＨＰＶ血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び５８の主要なカプシド（Ｌ１）タンパク質の精製されたウイルス様粒子（ＶＬＰ）から調製された非感染性組換え９価ワクチンである。Ｌ１タンパク質は、組換えＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを使用して別々の発酵によって生成され、自己組織化されてＶＬＰとなる。発酵プロセスは、ビタミン、アミノ酸、ミネラル塩、及び炭水化物を含む化学的に定義された発酵培地でのＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの増殖を含む。ＶＬＰは、細胞破壊によって酵母細胞から放出され、一連の化学的及び物理的方法によって精製される。精製されたＶＬＰは、事前形成されたアルミニウム含有アジュバント（非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェート、すなわち、ＡＡＨＳ）に吸着される。９価ＨＰＶのＶＬＰワクチンは、各ＨＰＶ血清型の吸着されたＶＬＰ及び追加量のアルミニウム含有アジュバント及び最終精製緩衝液を組み合わせることによって調製される滅菌液体懸濁液である。ＧＡＲＤＡＳＩＬ９は、筋肉内投与のための滅菌懸濁液である。各０．５ｍＬ用量は、およそ３０μｇのＨＰＶ血清型６のＬ１タンパク質、４０μｇのＨＰＶ血清型１１のＬ１タンパク質、６０μｇのＨＰＶ血清型１６のＬ１タンパク質、４０μｇのＨＰＶ血清型１８のＬ１タンパク質、２０μｇのＨＰＶ血清型３１のＬ１タンパク質、２０μｇのＨＰＶ血清型３３のＬ１タンパク質、２０μｇのＨＰＶ血清型４５のＬ１タンパク質、２０μｇのＨＰＶ血清型５２のＬ１タンパク質、及び２０μｇのＨＰＶ血清型５８のＬ１タンパク質を含有する。ワクチンの各０．５ｍＬ用量はまた、およそ５００μｇのアルミニウム（ＡＡＨＳとして提供される）、９．５６ｍｇの塩化ナトリウム、０．７８ｍｇのＬ−ヒスチジン、５０μｇのポリソルベート８０、３５μｇのホウ酸ナトリウムを含有する。
【０２８４】
ＭＭＲワクチン
いくつかのＭＭＲワクチンが先行技術で知られており、これには、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、Ｐｒｉｏｒｉｘ（登録商標）、Ｔｒｅｓｉｖａｃ（登録商標）、及びＴｒｉｍｏｖａｘ（登録商標）が含まれる。
【０２８５】
Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ製のＭＭＲワクチンであるＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩは、麻疹、おたふく風邪及び風疹に対するワクチン接種のための生ウイルスワクチンである。Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩは、（１）Ｅｎｄｅｒｓ弱毒化Ｅｄｍｏｎｓｔｏｎ株から誘導され、ニワトリ胚細胞培養で増殖させた麻疹ウイルスのより弱毒化された株であるＡＴＴＥＮＵＶＡＸ（登録商標）（麻疹ウイルス生ワクチン）、（２）ニワトリ胚細胞培養で増殖させたおたふく風邪ウイルスのＪｅｒｙｌ  Ｌｙｎｎ（商標）（Ｂレベル）株であるＭＵＭＰＳＶＡＸ（登録商標）（おたふく風邪ウイルス生ワクチン）、及び（３）ＷＩ−３８ヒト２倍体肺線維芽細胞中で増殖させた弱毒化生風疹ウイルスのＷｉｓｔａｒＲＡ２７／３株であるＭＥＲＵＶＡＸ（登録商標）ＩＩ（風疹ウイルス生ワクチン）の凍結乾燥された滅菌調製物である。麻疹及びおたふく風邪のための増殖培地は、安定化剤としてのＳＰＧＡ（スクロース、リン酸塩、グルタミン酸塩、及び組換えヒトアルブミン）及びネオマイシンを含有する１９９培地（ビタミン及びアミノ酸を含有し、ウシ胎仔血清が補充された緩衝塩溶液）である。風疹のための増殖培地は、組換えヒトアルブミン及びネオマイシンを含有する最小必須培地（ＭＥＭ）（ビタミン及びアミノ酸を含有し、ウシ胎仔血清が補充された緩衝塩溶液）である。ソルビトール及び加水分解されたゼラチン安定化剤は、個々のウイルス収穫物に添加される。細胞、ウイルスプール、及びウシ胎仔血清はすべて、不定物質の非存在のためにスクリーニングされる。再構成されたワクチンは、皮下投与のためのものである。各０．５ｍＬ用量は、１，０００ＴＣＩＤ５０（組織培養感染用量）以上の麻疹ウイルス、１２，５００ＴＣＩＤ５０のおたふく風邪ウイルス、及び１，０００ＴＣＩＤ５０の風疹ウイルスを含有する。ワクチンの各用量は、ソルビトール（１４．５ｍｇ）、リン酸ナトリウム、スクロース（１．９ｍｇ）、塩化ナトリウム、加水分解されたゼラチン（１４．５ｍｇ）、組換えヒトアルブミン（≦０．３ｍｇ）、ウシ胎仔血清（＜１ｐｐｍ）、他の緩衝液及び培地成分ならびにおよそ２５μｇのネオマイシンを含有するように計算される。その製品は、防腐剤を含有しない。凍結乾燥されたワクチンは、投与前に再構成される。
【０２８６】
破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）混合ワクチン
破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）（Ｔｄａｐ）混合ワクチンであるＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）は、筋肉内投与のための非感染性滅菌ワクチンである。それは、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、及び百日咳抗原（不活化百日咳毒素（ｉＰＴ）及びホルムアルデヒドで処置された線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）及びパータクチン（ＰＲＮ））を含有する。抗原は、ＩＮＦＡＮＲＩＸ（登録商標）におけるものと同じであるが、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）は、減少した量のこれらの抗原を用いて製剤化される。
【０２８７】
ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）は、注射のための０．５ｍＬ懸濁液として供給される。各０．５ｍＬ用量のＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）は、５限界フロキュレーション（Ｌｆ）の破傷風トキソイド、２．５Ｌｆのジフテリアトキソイド、８μｇのｉＰＴ、８μｇのホルムアルデヒドで処置されたＦＨＡ、及び２．５μｇのＰＲＮ（６９キロダルトンの外膜タンパク質）、アジュバントとしての水酸化アルミニウム（アッセイによる０．３９ｍｇ以下のアルミニウム）、４．５ｍｇの塩化ナトリウム、≦１００μｇの残留ホルムアルデヒド、及び≦１００μｇのポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含有するように製剤化される。
【０２８８】
破傷風毒素は、ウシカゼインから誘導される改変Ｌａｔｈａｍ培地においてＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉを増殖させることによって生成される。ジフテリア毒素は、ウシ抽出物を含有するＦｅｎｔｏｎ培地においてＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅを増殖させることによって生成される。毒素は両方とも、ホルムアルデヒドで無毒化され、限界濾過によって濃縮され、沈殿、透析、及び滅菌濾過によって精製される。破傷風及びジフテリアトキソイドの有効性は、事前に免疫したモルモットにおける中和抗毒素の量を測定することによって決定される。
【０２８９】
無細胞性百日咳抗原（ｉＰＴ、ＦＨＡ、及びＰＲＮ）は、改変されたＳｔａｉｎｅｒ−Ｓｃｈｏｌｔｅ液体培地において増殖したＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ培養物から単離される。ｉＰＴ及びＦＨＡは、発酵ブロスから単離され、ＰＲＮは、熱処置及びフロキュレーションによって細胞から抽出される。抗原は、連続的なクロマトグラフィー及び沈殿工程で精製される。ｉＰＴは、グルタルアルデヒド及びホルムアルデヒドを使用して無毒化される。ＦＨＡ及びＰＲＮは、ホルムアルデヒドで処置される。各抗原は、水酸化アルミニウムに個々に吸着される。無細胞性百日咳成分（不活化ｉＰＴ及びホルムアルデヒドで処置されたＦＨＡ及びＰＲＮ）の有効性は、事前に免疫したマウスからの血清に対する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。
【０２９０】
ジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型（ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ）混合ワクチン
ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチンであるＰｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）は、筋肉内注射のために再構成を通して組み合わされた吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルス（ＤＴａＰ−ＩＰＶ）成分及びＡｃｔＨＩＢ（登録商標）成分からなる。ＡｃｔＨＩＢ（登録商標）（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｂコンジュゲートワクチン（破傷風トキソイドコンジュゲート））は、破傷風トキソイド（ＰＲＰ−Ｔ）に共有結合したＨａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型莢膜多糖類（ポリリボシル−リビトール−ホスフェート（ＰＲＰ））からなる。ＤＴａＰ−ＩＰＶ成分は、凍結乾燥されたＡｃｔＨＩＢ（登録商標）成分を再構成してＰｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を形成するために使用される滅菌液体として供給される。
【０２９１】
各０．５ｍＬ用量は、１５限界フロキュレーション（Ｌｆ）のジフテリアトキソイド、５Ｌｆの破傷風トキソイド、無細胞性百日咳抗原（２０μｇの無毒化百日咳毒素（ＰＴ）、２０μｇの線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、３μｇのパータクチン（ＰＲＮ）、５μｇのフィムブリエ２及び３型（ＦＩＭ））、不活化ポリオウイルス（４０Ｄ抗原単位（ＤＵ）の１型（Ｍａｈｏｎｅｙ）、８ＤＵの２型（ＭＥＦ−１）、３２ＤＵの３型（Ｓａｕｋｅｔｔ））及び２４μｇの破傷風トキソイドに共有結合したＨａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型の１０μｇのＰＲＰ（ＰＲＰ−Ｔ）を含有する。
【０２９２】
０．５ｍＬ用量当たりの他の成分は、アジュバントとしての１．５ｍｇのリン酸アルミニウム（０．３３ｍｇのアルミニウム）、ポリソルベート８０（計算によりおよそ１０ｐｐｍ）、４２．５ｍｇのスクロース、≦５μｇの残留ホルムアルデヒド、＜５０ｎｇの残留グルタルアルデヒド、≦５０ｎｇの残留ウシ血清アルブミン、３．３ｍｇ（０．６％ｖ／ｖ）の２−フェノキシエタノール（防腐剤としてではない）、＜４ｐｇのネオマイシン及び＜４ｐｇのポリミキシンＢ硫酸塩を含む。
【０２９３】
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅは、改変されたＭｕｅｌｌｅｒ増殖培地において増殖する。硫酸アンモニウム分別による精製後、ジフテリア毒素は、ホルムアルデヒドで無毒化され、ダイアフィルトレーション処理される。
【０２９４】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉは、ウシ心臓注入を用いずに改変されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒカザミノ酸培地において増殖する。破傷風毒素は、ホルムアルデヒドで無毒化され、硫酸アンモニウム分別及び限外濾過によって精製される。ジフテリア及び破傷風トキソイドは、リン酸アルミニウムに個々に吸着される。
【０２９５】
無細胞性百日咳ワクチン抗原は、カザミノ酸及びジメチル−ベータ−シクロデキストリンの添加によって改変されたＳｔａｉｎｅｒ−Ｓｃｈｏｌｔｅ培地において増殖させたＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ培養物から生成される。ＰＴ、ＦＨＡ及びＰＲＮは、上清培養培地から別々に単離される。ＦＩＭは、細菌細胞から抽出され、共精製される。百日咳抗原は、逐次濾過、塩析、限外濾過及びクロマトグラフィーによって精製される。ＰＴは、グルタルアルデヒドで無毒化される。ＦＨＡは、ホルムアルデヒドで処置され、残留アルデヒドは、限外濾過によって除去される。個々の抗原は、リン酸アルミニウムに別々に吸着される。
【０２９６】
ポリオウイルス１型、２型及び３型はそれぞれ、マイクロキャリア法によって正常なヒト２倍体細胞株であるＭＲＣ−５細胞の別々の培養物中で増殖する。細胞は、子牛血清が補充されたＣＭＲＬ（Ｃｏｎｎａｕｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１９６９培地において増殖する。ウイルス増殖のため、培養培地は、子牛血清を有さない１９９培地に置き換えられる。浄化及び濾過の後、ウイルス懸濁液は、限外濾過によって濃縮され、液体クロマトグラフィー工程によって精製される。一価ウイルス懸濁液は、ホルムアルデヒドで不活化される。各不活化ポリオウイルスの一価濃縮物は、三価ポリオウイルス濃縮物を生成するために組み合わされる。
【０２９７】
吸着ジフテリア、破傷風及び無細胞性百日咳抗原は、リン酸アルミニウム（アジュバントとして）、２−フェノキシエタノール（防腐剤としてではない）及び注射用水と組み合わされて中間濃縮物とされる。三価ポリオウイルス濃縮物が添加され、ＤＴａＰ−ＩＰＶ成分は、その最終濃度に希釈される。ＤＴａＰ−ＩＰＶ成分は、防腐剤を含有しない。
【０２９８】
ジフテリア及び破傷風トキソイドは両方とも、モルモット有効性試験において１ｍＬ当たり少なくとも２中和単位を誘導する。無細胞性百日咳抗原の有効性は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定される、無毒化ＰＴ、ＦＨＡ、ＰＲＮ及びＦＩＭに対する免疫したマウスの抗体反応によって評価される。不活化ポリオウイルス抗原の有効性は、免疫したラットからの血清中のポリオウイルスの抗体媒介中和を測定することによって決定される。
【０２９９】
高分子量ポリマーであるＰＲＰは、半合成培地において増殖したＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型株１４８２から調製される。ＰＲＰへのコンジュゲーションのための破傷風トキソイドは、改変されたＭｕｅｌｌｅｒ及びＭｉｌｌｅｒ培地において増殖させたＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（Ｈａｒｖａｒｄ株）の培養物からの毒素の硫酸アンモニウム精製、及びホルマリン不活化によって調製される。トキソイドは、コンジュゲーションプロセス前に濾過滅菌される。ＡｃｔＨＩＢ（登録商標）成分は、防腐剤を含有しない。ＡｃｔＨＩＢ（登録商標）成分の有効性は、用量当たりのＰＲＰ多糖及びタンパク質の含有量ならびに高分子量コンジュゲートとして特徴付けられる多糖及びタンパク質の割合に対する限度によって各ロットに対して特定される。
【０３００】
予防する方法及び使用、接種する方法及び使用
予防する方法、接種する方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の単位用量／四価デング熱ウイルス組成物、特に再構成された単位用量を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０３０１】
本発明は、部分的に、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０３０２】
そのため、本発明は、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物をウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、特に四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含み、特にデング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）：主要弱毒化遺伝子座
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）：主要弱毒化遺伝子座
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）：主要弱毒化遺伝子座、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導される、方法を対象とする。
【０３０３】
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
【０３０４】
そのような方法のための四価デング熱ウイルス組成物は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む単位用量の形態であり得る。
【０３０５】
本発明は、特に、そのような方法であって、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む、方法を対象とする。
【０３０６】
本発明はまた、特に、そのような方法であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、好ましくは対象は、２〜１７歳または４〜１６歳である、方法を対象とする。
【０３０７】
本発明はまた、特に、そのような方法であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、好ましくは対象は、１８〜６０歳である、方法を対象とする。
【０３０８】
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
【０３０９】
そのため、本発明は、方法及び対応する使用であって、方法は、
（Ａ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｂ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含む、方法及び対応する使用を対象とする。
この実施形態によれば、３ヶ月以内の２つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
【０３１０】
そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０３１１】
そのような方法はまた好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である１４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の３０日後から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで４５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０３１２】
所定の実施形態によれば、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法は、デング熱血清型２、及び／またはデング熱血清型１に起因する。方法は、デング熱血清型２及びデング熱血清型１に対する極めて高い効力及びデング熱血清型２に対する最も高い効力を有する。
【０３１３】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、３５％を超えは、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、または５４％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、３５％を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、１０％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０３１４】
所定の実施形態では、本発明は、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型１に対するワクチン効力を提供する。
【０３１５】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または８５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、５％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０３１６】
所定の実施形態では、本発明は、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型２に対するワクチン効力を提供する。
【０３１７】
方法の効力は、このセクションにおいて以下により詳細にさらに記載されている。
【０３１８】
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０３１９】
一実施形態によれば、そのような方法は、単位用量の投与前に対象において過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、単位用量の投与前に不明である。
【０３２０】
一実施形態によれば、そのような方法は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である。
【０３２１】
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／または血清型１に起因する。
【０３２２】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病率が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である。
【０３２３】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型１及び／または血清型２に関して高い、すなわち、８０％、または９０％またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
【０３２４】
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも１，５００人の健康な４〜１６歳の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側９５％信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、１０％ポイント以内または１５％ポイント以内または２０％ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型１及び血清型２に関して安全であり、そのため、血清型１及び／または血清型２による大流行の状況においてまたは血清陰性対象（例えば、渡航者）または血清型１及び／または血清型２に起因する極めて高い血清有病率（＞８０％）を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
【０３２５】
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
【０３２６】
一実施形態によれば、そのような方法は、第１及び第２の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱として定義される）を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象／保護者は、対象／保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週１回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法（例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視）を介して実行される。
【０３２７】
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのＧＭＴを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
【０３２８】
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後７日間及び１４日間（ワクチン接種日が含まれる）それぞれ評価される非自発的局所ＡＥ（注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ）及び非自発的全身性ＡＥ（＜６歳の小児：発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失；≧６歳の小児：無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛）に関する。
【０３２９】
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
【０３３０】
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
上記の観点から、一実施形態による方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｃ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。方法はさらに、第２の単位用量の投与の少なくとも１年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的な大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型１及び／または血清型２への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型１及び／または血清型２に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
【０３３１】
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、９歳未満、または４〜５歳、または６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１７歳、または１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である。
【０３３２】
特に、本発明は、方法が安全である、そのような方法を対象とする。
【０３３３】
特に、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供するそのような方法を対象とする。
【０３３４】
特に、本発明は、方法が有効である、そのような方法を対象とする。
特に、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの最後の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供するそのような方法を対象とする。
【０３３５】
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
【０３３６】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、単位用量、特に本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
【０３３７】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０３３８】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０３３９】
対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。いかなる理論に縛られることを望むものではなく、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の投与によるよりバランスのとれた免疫反応を誘導する方法は、４つのデング熱血清型に対する幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または４つのデング熱血清型に対する中和抗体力価の間のより少ない差の観点から、ワクチン接種される対象または対象集団に有益であることが現在では理解される。特に、他の血清型と比較して、４つの血清型のいずれか１つ、例えば、ＤＥＮＶ−２に対するはるかに大きな反応は、あまり有益ではないことが理解される。
【０３４０】
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための前記方法であって、方法は、１日目及び９０日目での２つの単位用量の皮下投与を含む少なくとも５０人の対象の対象集団における血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも８０％は、第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％は、第２の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、９０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、第２の単位用量の投与後、例えば、１２０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％は、第２の単位用量の投与後、例えば、２７０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
【０３４１】
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための前記方法であって、方法は、１日目及び９０日目での２つの単位用量の皮下投与を含む少なくとも１００人の対象の対象集団における血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である２０％〜４０％の対象及びベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性である６０％〜８０％の対象を含み、１２０日目及び／または２７０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、１０％ポイントを超えて逸脱せず、及び／または１２０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、５％ポイントを超えて逸脱しない、方法を対象とする。
【０３４２】
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載されるウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を対象または対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
【０３４３】
本発明は、部分的に、対象または対象集団における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載されるウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を対象または対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
【０３４４】
所定の実施形態では、方法は、対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するために投与されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物を含み、再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株などのデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２株などのデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／３株などのデング熱血清型３、及び
（ｖｉ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／４株などのデング熱血清型４
を含む再構成された単位用量が得られる。
【０３４５】
再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物は、本発明のデング熱疾患を予防する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、対象または対象集団は、１８〜６０歳のものであることが好ましい。
【０３４６】
別の好ましい実施形態では、再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物は、本発明のデング熱疾患を予防する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％であり、対象または対象集団は、２〜１７歳のものである。
【０３４７】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、４つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載のウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、血清型が、ウイルス組成物及び単位用量に関して本明細書に記載される所定の濃度を有し、例えば、
（ｉ）デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量、または３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５用量、または２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５用量、または４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５用量、または４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、前記方法を対象とする。
好ましいそのような実施形態では、対象または対象集団は、２〜１７歳、例えば、４〜１６歳、好ましくは９歳未満のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である。
【０３４８】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、デング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）については３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、デング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）については２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、デング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）については４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、デング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）については４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまたは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、前記方法を対象とする。好ましいそのような実施形態では、対象または対象集団は、２〜１７歳、例えば、４〜１６歳、好ましくは９歳未満．のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である。
【０３４９】
所定の実施形態では、本発明は、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）の濃度が、総濃度の１％〜７％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）の濃度が、総濃度の８％未満、例えば、総濃度の１％〜８％の範囲内であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度が、総濃度の少なくとも１０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬで測定されるデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）の濃度が、総濃度の少なくとも６５％、例えば、６５％〜８０％の範囲内である、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内である。好ましくは、前記実施形態では、対象または対象集団は、２〜１７歳、例えば、４〜１６歳、さらにより好ましくは９歳未満のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である。
【０３５０】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）が、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、より好ましくはＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である。所定のそのような実施形態では、ＴＤＶ−４などのデング熱血清型４（例えば、キメラデング熱血清型２／４株）は、４つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、ＴＤＶ−３などのデング熱血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）は、４つすべての血清型のうち組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％を有し、ＴＤＶ−１などのデング熱血清型１（例えば、キメラデング熱血清型２／１株）及びＴＤＶ−２などのデング熱血清型２（例えば、デング熱血清型２株）は、それぞれ、ＴＤＶ−３などの血清型３（例えば、キメラデング熱血清型２／３株）の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満を表す。
【０３５１】
好ましくは、キメラデング熱血清型２／１株は、ＴＤＶ−１であり、デング熱血清型２株は、ＴＤＶ−２であり、キメラデング熱血清型２／３株は、ＴＤＶ−３であり、キメラデング熱血清型２／４株は、ＴＤＶ−４である。より好ましくは、ＴＤＶ−１は、配列番号１によるヌクレオチド配列及び配列番号２によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−２は、配列番号３によるヌクレオチド配列及び配列番号４によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−３は、配列番号５によるヌクレオチド配列及び配列番号６によるアミノ酸配列を特徴とし、ＴＤＶ−４は、配列番号７によるヌクレオチド配列及び配列番号８によるアミノ酸配列を特徴とする。
【０３５２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０３５３】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、不明の血清状態の対象に投与され、及び／または本明細書に記載される単位用量が投与される（前）に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、１人の対象または複数の対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まない、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、地域における血清有病率の分析を含まず、または８０％未満、７０％未満または６０％未満の血清有病性を有する地域で行われる、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、対象の血清状態が不明である方法を対象とする。そのような実施形態では、血清状態は、この方法に関して投与の前及び後の任意の時点で決定されない。本発明の所定の実施形態では、方法は、大流行の状況で使用される。所定の実施形態では、本発明は、臨床試験外で行われる、前記方法を対象とする。
【０３５４】
所定の実施形態では、本発明は、対象、または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
【０３５５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも４週間隔てて、例えば、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０３５６】
所定の実施形態では、本発明の方法は、投与される本発明の単回単位用量を含むかまたはそれからなる。
【０３５７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０３５８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。好ましい実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である。これらの実施形態の他の一部では、対象または対象集団は、タイ、スリランカ、フィリピン、パナマ、ニカラグア、ドミニカ共和国、コロンビアまたはブラジルの出身である。他の実施形態では、対象、または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域への渡航の観点から本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象、または対象集団に皮下投与される。
【０３５９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２〜６０歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、１７歳を超え、または１８歳を超え、または１８〜６０歳の成人である。さらに特定の実施形態では、対象または対象集団は、２１歳を超え、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。
【０３６０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２〜１７歳の小児及び若年成人に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、９歳未満、または４歳未満である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、２〜９歳、または２〜５歳、または４〜９歳または６〜９歳である。他の実施形態では、対象または対象集団は、４〜１６歳である。いくつかのそのような実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である。任意に、対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
【０３６１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月〜２歳または２ヶ月〜１．５歳または２ヶ月〜１歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０３６２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月〜２歳または２ヶ月〜１．５歳または２ヶ月〜１歳の小児対象または小児対象集団に、好ましくは皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０３６３】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、４〜５歳でありかつアジア太平洋の出身であり、６〜１１歳でありかつアジア太平洋の出身であり、または１２〜１６歳でありかつアジア太平洋の出身である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳でありかつ中南米の出身であり、６〜１１歳でありかつ中南米の出身であり、または１２〜１６歳でありかつ中南米の出身である。
【０３６４】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、４〜５歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、６〜１１歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、または１２〜１６歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、４〜５歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、６〜１１歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、または１２〜１６歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０３６５】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、アジア太平洋または中南米の出身でありかつベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身でありかつベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０３６６】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。さらに他の実施形態では、対象または対象集団は、中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。他の実施形態では、対象または対象集団は、アメリカの出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。
【０３６７】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けた。さらに他の実施形態では、対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けなかった。他の実施形態では、対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けなかった。先行ワクチン接種は、本明細書に記載される再構成された単位用量を用いた、第１の投与後４ヶ月以内などの第２の投与の３０日後より前のワクチン接種を示す。例えば、第２のワクチン接種の３０日後から実施例６で決定されるワクチン効力（ＶＥ）について、黄熱病の先行ワクチン接種は、第２のワクチン接種の３０日後より前に行われる黄熱病ワクチン接種として定義される。所定の実施形態では、対象または対象集団は、本明細書に記載される投与レジメンの範囲内または第１の用量の投与後４．５年以内にＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）を摂取した。
【０３６８】
特に、４つのデング熱血清型に対する中和抗体のバランスがとれていない力価は、市販のデング熱ワクチンの投与後に血清陰性集団または対象において観察される。本発明は、特に血清陰性対象が、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の投与の後に４つのデング熱血清型に対するよりバランスのとれた免疫反応を示すことを示す。そのため、本明細書に記載される発明の単位用量及び本明細書に記載される本発明の方法は、血清陽性及び血清陰性の両方の対象を含む対象集団においてより強力な免疫反応を提供し得ることが企図される。このバランスのとれた反応ならびにバランスのとれた効力及び安全性は、ワクチン接種プログラムにおいて及び特に大流行の状況において主要な利点である先行の血清状態分析をせずに接種を可能とするのに必要とされる。
【０３６９】
本発明は、部分的に、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することを含み、ウイルス株は、任意に弱毒化生デング熱ウイルス株である、方法を対象とする。
【０３７０】
本発明は、部分的に、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することからなり、ウイルス株は、任意に弱毒化生デング熱ウイルス株である、方法を対象とする。
【０３７１】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける対象の血清状態を決定する工程がなく、すなわち、前記方法が、四価デング熱ウイルス組成物の投与前にベースラインにおける対象の過去のデング熱感染の決定を含まない、前記方法を対象とする。特に、そのような方法は、安全かつ有効である。よって、所定のそのような実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
【０３７２】
所定の実施形態では、本発明は、ワクチン投与が、対象が、四価デング熱ウイルス組成物の投与前に過去のデング熱感染を有していたという決定があるかどうかにかかわらず、安全である、前記方法を対象とする。特に、そのような方法はまた、有効である。
【０３７３】
所定の実施形態では、本発明は、方法が安全及び／または有効である、前記方法を対象とする。
【０３７４】
所定の実施形態では、本発明は、組成物が、少なくとも１つのキメラデング熱ウイルスを含む、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、本発明は、組成物が、少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも１つのキメラデング熱ウイルス、特にキメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含む、前記方法を対象とする。組成物の詳細は、上述されている。
【０３７５】
そのため、所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず、例えば、１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与後または第２の／最後の投与の３０日後、第２の／最後の投与の少なくとも１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与の１５〜２１ヶ月（例えば、１５ヶ月または２１ヶ月）後まで２５％を超える、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、少なくとも１回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超えまたは７２％を超える。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に皮下投与される。
【０３７６】
そのため、所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与後、最後の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態では、下限は、例えば、６２％を超え、６４％を超え、６６％を超え、６８％を超え、または６９％を超える。
【０３７７】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず、例えば、１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与後または第２の投与／最後の投与の３０日後、第２の投与／最後の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与の１５ヶ月後まで３０％を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、少なくとも１回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７８％を超え、７９％を超えまたは約８０％である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に皮下投与される。
【０３７８】
そのため、所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与後、最後の投与の１８ヶ月後まで６６％を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態では、ワクチン効力は、例えば、６８％を超え、７０％を超え、７２％を超え、または７４％を超える。
【０３７９】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１８ヶ月後まで０％を超える、ワクチン効力、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、１０％を超え、２０％を超え、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超えまたは８０％を超え、または９０％を超える。
【０３８０】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で血清陰性対象において４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、または５５％を超える。
【０３８１】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、３５％を超え、４０％を超え、または４５％を超える。
【０３８２】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。
【０３８３】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、１５％ポイント以下である。
【０３８４】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、血清陰性対象において４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、血清陰性対象における４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える。
【０３８５】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。
【０３８６】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、または７５％を超える。
【０３８７】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、１５％ポイント以下、または１０％ポイント以下である。
【０３８８】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜５歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、４５％を超える。
【０３８９】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜５歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える。
【０３９０】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に６〜１１歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または７０％を超える。
【０３９１】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に６〜１１歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、７５％を超え、または８０％を超える。
【０３９２】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に１２〜１６歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または６８％を超える。
【０３９３】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に１２〜１６歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、７５％を超え、または８０％を超える。
【０３９４】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、または５０％を超える。
【０３９５】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、３５％を超えは、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、または５４％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、３５％を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、１０％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０３９６】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、デング熱血清型１に対するワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型１に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える。
【０３９７】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型１に対するワクチン効力を提供する。
【０３９８】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０を超え、６０を超え、７０を超え、８０を超え、または９０％を超える。
【０３９９】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または８５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、５％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０４００】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、デング熱血清型２に対するワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型２に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０を超え、または９０％を超える。
【０４０１】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型２に対するワクチン効力を提供する。
【０４０２】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で血清型３に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超える。
【０４０３】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超えるデング熱血清型３に対するワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型３に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、または６０％を超える。
【０４０４】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、または最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、１０％を超え、２０％を超え、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、６６％を超え、６７％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７７％を超え、または８０％を超える。
【０４０５】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第１の投与から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、または最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、または８２％を超え、または８５％を超え、８８％を超える。
【０４０６】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、または７５％を超える。
【０４０７】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、６０％を超え、６５％を超え、６６％を超え、６７％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７７％を超えまたは８０％を超える。
【０４０８】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。
【０４０９】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、６０％を超え、６５％を超え、６６％を超え、６７％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７７％を超え、８０を超え、または８５％を超える。
【０４１０】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、投与スケジュールの第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、または８０％を超える。
【０４１１】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、または８０％を超える。
【０４１２】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後までまたは１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）３０％を超える、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。
【０４１３】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、７５％を超え、７０％を超え、８０％を超え、８５％を超え、または９０％を超える。
【０４１４】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）２５％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、１５％ポイント以下である。
【０４１５】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の３０日後から最後の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２ヶ月または１８ヶ月で）、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供されるワクチン効力間の差は、１０％ポイント以下または５％ポイント以下である。
【０４１６】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で相対リスク、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７５未満である、相対リスク、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクを有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、上限は、０．７０未満、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満または０．２８未満である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に皮下投与される。
【０４１７】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７０未満の相対リスク、好ましくは４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクを有し、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、相対リスクは、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満、０．２５未満または０．２３未満である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に皮下投与される。
【０４１８】
所定の実施形態では、本発明は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、第２の投与の少なくとも１２ヶ月または少なくとも１８ヶ月後まで対象の２．５％未満で生じ、本明細書に記載される再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患は、対象の２．０％未満、対象の１．５％未満、対象の１．０％未満、対象の０．８％未満、または対象の０．６％未満に生じる。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に皮下投与される。
【０４１９】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、投与スケジュールの最後の投与の少なくとも１２または１３ヶ月後まで６１．０％を超え、または６５．０を超え、または７０．０％を超えまたは７２．０％を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。
【０４２０】
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、投与スケジュールの最後の投与の少なくとも１２ヶ月または１３ヶ月後まで６６％を超え、または７０％を超え、または７５％を超え、または７７％を超え、または８０．０％を超える４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量／四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、前記方法を対象とする。
【０４２１】
所定の実施形態では、本発明は、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力が、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、投与スケジュールの最後の投与の１２または１３ヶ月後まで測定される、前記方法を対象とする。
【０４２２】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量または前記プラセボが、３ヶ月以内に少なくとも２回、特に約１日目及び約９０日目に投与され、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力が、第２の投与の３０日後、投与スケジュールの第２の投与の１２または１３ヶ月後まで測定される、前記方法を対象とする。
【０４２３】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が有効かつ安全である、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満または２〜９歳、または２〜５歳、または４〜９歳または６〜９歳である。任意に対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
【０４２４】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、１以下、または０．８以下、または０．６以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満または２〜９歳、または２〜５歳、または４〜９歳または６〜９歳である。任意に対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
【０４２５】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が４〜１６歳である、前記方法を対象とする。そのような実施形態の一部では、対象集団の健康な対象は、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。
【０４２６】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、実施例６で規定された除外基準の観点から健康であるものとして定義される、前記方法を対象とする。
【０４２７】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋または中南米の出身である、前記方法を対象とする。
【０４２８】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、少なくとも１つの血清型に関して血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、すべての血清型に関して血清陰性である。
【０４２９】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、４〜５歳でありかつアジア太平洋の出身であり、６〜１１歳でありかつアジア太平洋の出身であり、または１２〜１６歳でありかつアジア太平洋の出身である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、４〜５歳でありかつ中南米の出身であり、６〜１１歳でありかつ中南米の出身であり、または１２〜１６歳でありかつ中南米の出身である。
【０４３０】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、４〜５歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、６〜１１歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、または１２〜１６歳でありかつ少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、４〜５歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、６〜１１歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、または１２〜１６歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０４３１】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋または中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アジア太平洋または中南米の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０４３２】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。さらに他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型について血清陽性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アメリカの出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。
【０４３３】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けなかった。先行ワクチン接種は、本明細書に記載される再構成された単位用量での第１のワクチン接種の前のワクチン接種を示す。例えば、例えば、第２のワクチン接種の３０日後から実施例６で決定されるワクチン効力（ＶＥ）について、黄熱病の先行ワクチン接種は、第２のワクチン接種の３０日後より前に行われる黄熱病ワクチン接種として定義される。
【０４３４】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けなかった。
【０４３５】
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、本明細書に記載される投与レジメン内または第１の用量の投与後４．５年以内にＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）を摂取した、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、ワクチン関連重篤有害事象の発生が、０．１％未満である、前記方法を対象とする。
【０４３６】
所定の実施形態では、本発明は、投与の４週間以内に生じるワクチン関連自発的有害事象の発生が、２％未満である、前記方法を対象とする。
【０４３７】
所定の実施形態では、本発明は、投与の２週間以内に生じるワクチン関連非自発的有害事象の発生が、３５％未満である、前記方法を対象とする。
【０４３８】
所定の実施形態では、本発明は、投与の１週間以内に生じるワクチン関連非自発的局所反応の発生が、４０％未満である、前記方法を対象とする。
【０４３９】
所定の実施形態では、本発明は、方法が、個体、例えば、血清陰性の個体における入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱のリスクを上昇させない、前記方法を対象とする。
【０４４０】
一実施形態では、単位用量は、以下により詳細に記載されるように、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、ＭＭＲワクチン、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄ、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、ならびにＡ型肝炎ワクチンの群から選択されるワクチンと共投与される。
【０４４１】
デング熱疾患を予防する方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の組成物または単位用量を対象とする。
【０４４２】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の組成物または単位用量を対象とする。
【０４４３】
デング熱疾患に対する接種、デング熱疾患に対するワクチン接種及びデング熱疾患の予防は、同じ意味を有する。本発明は、部分的に、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防する方法を対象とする。
【０４４４】
見出し「予防する方法、接種する方法」下で本明細書で上述した任意の方法は、以下に明示的に記述されているかどうかにかかわらず、対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するそのような方法において使用するための単位用量としても開示されているものと理解されたい。
【０４４５】
所定の態様によれば、本発明の組成物または単位用量は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含む四価デング熱ウイルス組成物である。所定のそのような態様によれば、デング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１によって表される）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいて野生型とは異なり、
ａ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）
ｂ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）
ｃ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導される。
【０４４６】
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
【０４４７】
そのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む単位用量の形態であり得る。
【０４４８】
そのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物はまた、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む凍結乾燥された単位用量の形態であり得る。
【０４４９】
一実施形態によるそのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも８％、またはより好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、対象は、好ましくは２〜１７歳または４〜１６歳である。
【０４５０】
一実施形態によるそのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物では、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも６％であり、対象は、好ましくは１８〜６０歳である。
【０４５１】
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
【０４５２】
一実施形態によれば、そのような使用のための単位用量は、
（Ａ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｂ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
この実施形態によれば、３ヶ月以内の２つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
【０４５３】
そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０４５４】
そのような方法はまた好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である１４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の３０日後から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで４５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０４５５】
所定の実施形態によれば、使用は、デング熱血清型２、及び／またはデング熱血清型１に起因するウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法のためのものである。方法は、デング熱血清型２及びデング熱血清型１に対する極めて高い効力及びデング熱血清型２に対する最も高い効力を有する。
【０４５６】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、３５％を超えは、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、または５４％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、３５％を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、１０％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０４５７】
所定の実施形態では、本発明は、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型１に対するワクチン効力を提供する。
【０４５８】
所定の実施形態では、本発明は、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または８５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、５％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０４５９】
所定の実施形態では、本発明は、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型２に対するワクチン効力を提供する。
【０４６０】
方法の効力は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
【０４６１】
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０４６２】
一実施形態によれば、そのような方法は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である。
【０４６３】
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する。
【０４６４】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病率が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である。
【０４６５】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型１及び／または血清型２に関して高い、すなわち、８０％、または９０％またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
【０４６６】
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも１，５００人の健康な４〜１６歳の対象の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側９５％信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、１０％ポイント以内または１５％ポイント以内または２０％ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型１及び血清型２に関して安全であり、そのため、血清型１及び／または血清型２による大流行の状況においてまたは血清陰性対象（例えば、渡航者）または血清型１及び／または血清型２に起因する極めて高い血清有病率（＞８０％）を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
【０４６７】
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
【０４６８】
一実施形態によれば、そのような方法は、第１及び第２の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱として定義される）を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象／保護者は、対象／保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週１回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法（例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視）を介して実行される。
【０４６９】
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのＧＭＴを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
【０４７０】
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後７日間及び１４日間（ワクチン接種日が含まれる）それぞれ評価される非自発的局所ＡＥ（注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ）及び非自発的全身性ＡＥ（＜６歳の小児：発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失；≧６歳の小児：無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛）に関する。
【０４７１】
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
【０４７２】
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
【０４７３】
上記の観点から、一実施形態による方法は、
（Ａ）過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｃ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。しかしながら、方法はさらに、第２の単位用量の投与の少なくとも１年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
【０４７４】
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型１及び／または血清型２への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型１及び／または血清型２に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
【０４７５】
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、９歳未満、または４〜５歳、または６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１７歳、または１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である。
【０４７６】
所定のそのような実施形態によれば、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも８％、またはより好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、対象は、２〜１７歳または４〜１６歳である。
【０４７７】
所定のそのような実施形態によれば、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも６％であり、対象は、１８〜６０歳である。
【０４７８】
さらに特定の実施形態は、以下に記載されている。
【０４７９】
本発明は、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１の単位用量を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生デング熱ウイルス株であり、及び／またはキメラデング熱ウイルス及び／または少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルスを含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
【０４８０】
本発明は、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｖ）デング熱血清型１は、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｖｉ）デング熱血清型２は、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｖｉｉ）デング熱血清型３は、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｖｉｉｉ）デング熱血清型４は、少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
【０４８１】
所定の実施形態では、本発明は、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、対象は、９歳未満であり、及び／または対象の血清状態が不明または血清陰性であるときであり、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬから任意に６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
【０４８２】
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、不明の血清状態の対象に投与され、及び／または本明細書に記載される単位用量が投与される前に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない。
【０４８３】
所定の実施形態では、対象は、９歳未満であり、及び／または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、９歳未満であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
【０４８４】
所定の実施形態では、方法は、安全である。所定のそのような実施形態では、対象は、９歳未満または４歳以上であり、及び／または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、４歳以上であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
【０４８５】
所定の実施形態では、方法は、有効である。所定のそのような実施形態では、対象は、９歳未満であり、及び／または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、９歳未満であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
【０４８６】
所定の実施形態では、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型３は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、及び／またはデング熱血清型４は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である。
【０４８７】
所定の実施形態では、デング熱血清型４は、４つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、デング熱血清型３は、４つすべての血清型のうち組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％を有し、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、血清型３の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満を表す。
【０４８８】
所定の実施形態では、組成物は、少なくとも１つのキメラデング熱ウイルスを含む。所定のそのような実施形態では、組成物は、少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも１つのキメラデング熱ウイルスを含む。
【０４８９】
所定の実施形態では、対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び／または４歳から任意に６０歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、４〜１６歳、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。他の実施形態では、対象は、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性であり、及び／または４歳から任意に６０歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、４〜１６歳、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。
【０４９０】
所定の実施形態では、方法は、四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量の投与前に対象における過去のデング熱感染の決定を含まない。よって、所定の実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
【０４９１】
所定の実施形態では、デング熱血清型１は、キメラデング熱血清型２／１株であり、デング熱血清型２は、非キメラデング熱血清型２株であり、デング熱血清型３は、キメラデング熱血清型２／３株であり、デング熱血清型４は、キメラデング熱血清型２／４株であり、デング熱血清型１は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型３は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型４は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
【０４９２】
所定の実施形態では、単位用量は、０．５ｍＬ中で測定された場合、約１０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び約７０ｍＭ〜１４０ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む。所定のそのような実施形態では、単位用量は、０．５ｍＬ中で測定された場合、約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
【０４９３】
所定の実施形態では、方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである。
【０４９４】
所定の実施形態では、対象は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。
【０４９５】
所定の実施形態では、対象は、アジア太平洋または中南米の出身である。
【０４９６】
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも５０人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも８０％は、第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％は、第２の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、９０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、第２の単位用量の投与後、例えば、１２０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％は、第２の単位用量の投与後、例えば、２７０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも８０％は、第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に、及び第２の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、９０日目に、及び第２の単位用量の投与後、例えば、１２０日目及び２７０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
【０４９７】
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも１００人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である２０％〜４０％の対象及びベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性である６０％〜８０％の対象を含み、１２０日目及び／または２７０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、１０％ポイントを超えて逸脱せず、及び／または１２０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、５％ポイントを超えて逸脱しない。
【０４９８】
所定の特定の実施形態では、本発明は、少なくともデング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物であって、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、弱毒化デング熱ウイルス株は、キメラデング熱ウイルス及び少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルスを含み、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である、デング熱ワクチン組成物を対象とする。
【０４９９】
所定の実施形態では、方法は、四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量の投与前に対象の過去のデング熱感染の決定を含まず、方法は、安全かつ有効である。よって、所定の実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
【０５００】
所定の実施形態では、デング熱血清型３は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％であり、及び／またはデング熱血清型４は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％である。
【０５０１】
所定の実施形態では、デング熱血清型４は、４つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、デング熱血清型３は、４つすべての血清型のうち組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約１０％を有し、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、血清型３の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満を表す。
【０５０２】
所定の実施形態では、デング熱血清型１は、キメラデング熱血清型２／１株であり、デング熱血清型２は、非キメラデング熱血清型２株であり、デング熱血清型３は、キメラデング熱血清型２／３株であり、デング熱血清型４は、キメラデング熱血清型２／４株であり、デング熱血清型１は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型３は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型４は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
【０５０３】
所定の実施形態では、単位用量において、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、任意に組成物は、０．５ｍＬ中で測定された場合、約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む。
【０５０４】
所定の実施形態では、単位用量は、腕の三角筋領域に投与される。
【０５０５】
所定の実施形態では、組成物は、ベースラインにおける対象の血清状態を決定せずに投与され、投与は、ベースラインにおける血清状態に関係なく安全かつ有効である。
【０５０６】
所定の実施形態では、対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び／または４歳から任意に６０歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、４〜１６歳、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。特に、対象は、９歳未満であり、ベースラインにおいて４つすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり得る。他の実施形態では、対象は、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性であり、及び／または４歳から任意に６０歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、４〜１６歳、９歳未満、２歳から９歳未満、４歳から９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳、または１２〜１６歳である。特に、対象は、９歳未満であり、ベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性であり得る。所定の好ましい実施形態では、対象は、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である。
【０５０７】
所定の実施形態では、方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである。
【０５０８】
所定の実施形態では、対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である。
【０５０９】
所定の実施形態では、対象は、アジア太平洋または中南米の出身である。
【０５１０】
所定の実施形態では、組成物は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも５０人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、特に第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に対象集団の少なくとも８０％は、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％は、第２の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、９０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、第２の単位用量の投与後、例えば、１２０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び／または対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％は、第２の単位用量の投与後、例えば、２７０日目に４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
【０５１１】
所定の実施形態では、組成物は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも１００人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である２０％〜４０％の対象及びベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性である６０％〜８０％の対象を含み、１２０日目及び／または２７０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、１０％ポイントを超えて逸脱せず、及び／または１２０日目において、対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、５％ポイントを超えて逸脱しない。
【０５１２】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０５１３】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与することを含む、対象におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０５１４】
対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０５１５】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０５１６】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５１７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単回単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５１８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の再構成された単位用量が第２の投与の後に投与され得る。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０５１９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、多くても２つの用量または１つの用量で投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５２０】
本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性であり、再構成された単位用量は、血清陰性対象に皮下注射によって投与される。
【０５２１】
本発明の所定の他の実施形態では、対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０５２２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、２〜６０歳、または１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳のものである、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。所定の実施形態では、対象または対象集団は、１〜１７歳、または９歳未満、または４歳未満または２歳未満のものである。さらに特定の実施形態では、対象または対象集団は、２１歳を超え、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５２４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月〜２歳または２ヶ月〜１．５歳または２ヶ月〜１歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５２５】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月〜２歳または２ヶ月〜１．５歳または２ヶ月〜１歳の小児対象または小児対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５２６】
上述した方法において使用するための単位用量は、見出し「単位用量」または「デング熱ワクチン組成物」下で上述されているデング熱ワクチン組成物の任意の単位用量であり得、見出し「デング熱ウイルス株」下で上述されている任意のデング熱ウイルス株を含む。
【０５２７】
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。
【０５２８】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５２９】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５３０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の再構成された単位用量が第２の投与の後に投与され得る。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０５３１】
本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性であり、再構成された単位用量は、血清陰性対象に皮下注射によって投与される。
【０５３２】
本発明の所定の他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０５３３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の高齢対象に皮下投与される。
【０５３４】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
【０５３５】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０５３６】
デング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
【０５３７】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患（特にウイルス学的に確認可能なデング熱、ＶＣＤ）を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
【０５３８】
そのため、本発明は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法のための薬剤の製造における血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の使用であって、特に四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含み、特にデング熱血清型２株は、野生型ウイルス株ＤＥＮ−２  １６６８１（配列番号１１）から誘導され、以下のように少なくとも３つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
ｄ）５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）−５７（ｎｔ−５７  ＣからＴ）：主要弱毒化遺伝子座
ｅ）ＮＳ１−５３  ＧｌｙからＡｓｐ（ｎｔ−２５７９  ＧからＡ）：主要弱毒化遺伝子座
ｆ）ＮＳ３−２５０  ＧｌｕからＶａｌ（ｎｔ−５２７０  ＡからＴ）：主要弱毒化遺伝子座、
３つのキメラデング熱株は、血清型２株に由来する構造タンパク質ｐｒＭ及びＥを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株：
−ＤＥＮＶ−２／１キメラ、
−ＤＥＮＶ−２／３キメラ及び
−ＤＥＮＶ−２／４キメラ
をもたらすことによって血清型２株から誘導される、使用を対象とする。
【０５３９】
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
【０５４０】
本発明は、特に、そのような使用であって、四価デング熱ウイルス組成物は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む単位用量の形態である、使用を対象とする。
【０５４１】
本発明は、特に、そのような使用であって、単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４
を含む、使用を対象とする。
【０５４２】
本発明はまた、特に、そのような使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、対象は、好ましくは２〜１７歳または４〜１６歳である、使用を対象とする。
【０５４３】
本発明はまた、特に、そのような使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、対象は、好ましくは１８〜６０歳である、使用を対象とする。
【０５４４】
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
【０５４５】
一実施形態によれば、使用は、
（Ａ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｂ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の２回のみの投与での一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
この実施形態によれば、３ヶ月以内の２つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
【０５４６】
そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず１４〜１６歳の少なくとも５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで６０％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０５４７】
そのような方法はまた好ましくは、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である１４〜１６歳の少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の３０日後から投与スケジュールの第２の投与の１８ヶ月後まで４５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
【０５４８】
所定の実施形態によれば、使用は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因するウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法のためのものである。方法は、デング熱血清型２及びデング熱血清型１に対する極めて高い効力及びデング熱血清型２に対する最も高い効力を有する。
【０５４９】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、３０％を超え、３５％を超え、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、または５４％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、３５％を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、１０％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０５５０】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後（例えば、１２または１８ヶ月）まで、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型１に対するワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または６５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型１に対するワクチン効力を提供する。
【０５５１】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、両側９５％信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで（例えば、１２または１８ヶ月で）２５％を超える、ワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または８５％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側９５％信頼区間で血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、５％ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
【０５５２】
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、第２の投与の３０日後から第２の投与の１２〜１８ヶ月後（例えば、１２または１８ヶ月）まで、ベースラインにおける血清状態にかかわらず４〜１６歳の少なくとも１，５００人、または少なくとも２，０００人、または少なくとも５，０００人の健康な対象（または少なくとも１０，０００人、または少なくとも１５，０００人の健康な対象）の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型２に対するワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも１，５００人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、５％ポイント以内の血清型２に対するワクチン効力を提供する。
【０５５３】
方法の効力は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
【０５５４】
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０５５５】
一実施形態によれば、そのような使用は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態が、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である方法を対象とする。
【０５５６】
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型２に起因し、及び／またはデング熱血清型１に起因する。
【０５５７】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び／または血清有病率が８０％未満、または７０％未満、または６０％未満である地域の出身である。
【０５５８】
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型１及び／または血清型２に関して高い、すなわち、８０％、または９０％またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
【０５５９】
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な４〜１６歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも１，５００人の健康な４〜１６歳の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第１の投与から投与スケジュールの第２の投与の１２〜１８ヶ月後まで６５％を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側９５％信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、１０％ポイント以内または１５％ポイント以内または２０％ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型１及び血清型２に関して安全であり、そのため、血清型１及び／または血清型２に起因する大流行の状況においてまたは血清陰性対象（例えば、渡航者）または血清型１及び／または血清型２に起因する極めて高い血清有病率（＞８０％）を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
【０５６０】
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
【０５６１】
一実施形態によれば、そのような方法は、第１及び第２の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱として定義される）を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象／保護者は、対象／保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週１回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法（例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視）を介して実行される。
【０５６２】
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのＧＭＴを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
【０５６３】
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後７日間及び１４日間（ワクチン接種日が含まれる）それぞれ評価される非自発的局所ＡＥ（注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ）及び非自発的全身性ＡＥ（＜６歳の小児：発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失；≧６歳の小児：無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛）に関する。
【０５６４】
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
【０５６５】
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
【０５６６】
上記の観点から、一実施形態によれば、使用は、
（Ａ）過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
（Ｂ）四価デング熱ウイルス組成物の第１の単位用量を対象に投与する工程、及び
（Ｃ）第１の単位用量の投与の３ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第２の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。しかしながら、方法はさらに、第２の単位用量の投与の少なくとも１年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
【０５６７】
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的な大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型１及び／または血清型２への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型１及び／または血清型２に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
【０５６８】
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、９歳未満、または４〜５歳、または６〜１１歳または１２〜１６歳、または６〜１６歳または４〜１６歳、または２〜１７歳、または９歳、または９歳超、または９〜１７歳、または１８〜４５歳、または４６〜６０歳、または６０歳超である。
【０５６９】
所定のそのような実施形態によれば、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも８％、またはより好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％、または少なくとも１６％、または少なくとも１８％であり、対象は、２〜１７歳または４〜１６歳である。
【０５７０】
所定のそのような実施形態によれば、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、好ましくは少なくとも６％であり、対象は、１８〜６０歳である。
【０５７１】
見出し「予防する方法」下で本明細書で上述した任意の方法は、それが明示的に以下に記述されているかどうかにかかわらず、そのような方法を用いて対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための単位用量の使用としても開示されているものと理解されたい。
【０５７２】
さらに特定の実施形態は、以下に記載されている。
【０５７３】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０５７４】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与することを含む、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０５７６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０５７７】
所定の実施形態では、本発明は、記載される発明の１つの再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０５７８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目または１／０日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の単位用量が第２の投与の後に投与され得る。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０５７９】
本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
【０５８０】
本発明の所定の他の実施形態では、対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０５８１】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、血清陰性対象に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
【０５８２】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、不明の血清状態の対象に投与され、及び／または単位用量が投与される前に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない、前記使用を対象とする。
【０５８３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団または対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
【０５８４】
所定の実施形態では、本発明は、対象が、２〜６０歳または１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳のものである、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象は、１〜１７歳、または９歳未満、または４歳未満または２歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５８５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５８６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象または小児対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０５８７】
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
【０５８８】
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
【０５８９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
【０５９０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の単位用量が第２の投与の後に投与され得る。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０５９１】
本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
【０５９２】
本発明の所定の他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０５９３】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、血清陰性高齢対象に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
【０５９４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の高齢対象に皮下投与される。
【０５９５】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、前記使用を対象とする。少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
【０５９６】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用を対象とする。
【０５９７】
デング熱疾患及び黄熱病を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの対象への付随投与によって対象における黄熱病を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０５９８】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの対象集団への付随投与によって対象集団における黄熱病を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０５９９】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６００】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６０２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの投与は、逐次行われる。
【０６０３】
所定の実施形態では、本発明は、皮下注射によって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が投与され、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６０４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が第２の後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６０５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０６０６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０６０７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０６０８】
好ましい実施形態では、黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量は、０日目に同時にまたは９０日目に同時に投与される。
【０６０９】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が対象または対象集団に皮下投与され、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄワクチンが対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６１０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
【０６１１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６１２】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄでの対象における黄熱病の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。
【０６１３】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄでの対象集団における黄熱病の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。
【０６１４】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６１５】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６１７】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの投与は、逐次行われる。
【０６１８】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンが、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。いくつかの実施形態によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記黄熱病ワクチンの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６１９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６２０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチンの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。
【０６２１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及び黄熱病ワクチンの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位の第１の投与、
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。
【０６２２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及び黄熱病ワクチンの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。
【０６２３】
好ましい実施形態では、黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量は、０日目に同時にまたは９０日目に同時に投与される。
【０６２４】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記黄熱病ワクチンが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６２５】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
【０６２６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６２７】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における黄熱病を予防するための薬剤の製造のための黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用を対象とする。
【０６２８】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における黄熱病を予防するための薬剤の製造のための黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用を対象とする。
【０６２９】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６３０】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄを対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６３２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの投与は、逐次行われる。
【０６３３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６３４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６３５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０６３６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、
−再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０６３７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０６３８】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６３９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
【０６４０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄが、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６４１】
デング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の対象への付随投与によって対象におけるＡ型肝炎を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０６４２】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の対象集団への付随投与によって対象集団におけるＡ型肝炎を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０６４３】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６４４】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６４６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０６４７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６４８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６４９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の１つの用量は、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０６５０】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６５１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０６５２】
いくつかの実施形態によれば、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の第２の用量が投与される。Ａ型肝炎ワクチンの第２の用量は、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の後に投与され得る。そのような第２の投与は、ブースターとして作用し得、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の９ヶ月後、例えば、２７０日目に投与され得る。
【０６５３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に筋肉内投与される、前記方法を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びＡ型肝炎非流行地域の出身である。所定の実施形態によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６５４】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）での対象におけるＡ型肝炎の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。
【０６５５】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）での対象集団におけるＡ型肝炎の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。
【０６５６】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６５７】
本発明は、部分的に、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及び少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供し、方法は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の対象への付随投与によって対象におけるＡ型肝炎を予防することをさらに含む。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６５９】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの投与は、逐次行われる。
【０６６０】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記Ａ型肝炎ワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記Ａ型肝炎ワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６６１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６６２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＡ型肝炎ワクチンの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの用量の第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。
【０６６３】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記Ａ型肝炎ワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６６４】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０６６５】
所定の実施形態では、本発明は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）のさらなる第２の用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。Ａ型肝炎ワクチンの第２の用量は、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の後に投与され得る。そのような第２の投与は、ブースターとして作用し得、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の９ヶ月後、例えば、２７０日目に投与され得る。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びＡ型肝炎非流行地域の出身である。所定の実施形態によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６６７】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるＡ型肝炎を予防するための薬剤の製造のためのＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用を対象とする。
【０６６８】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるＡ型肝炎を予防するための薬剤の製造のためのＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用を対象とする。
【０６６９】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６７０】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＡ型肝炎を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６７２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０６７３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６７４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６７５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０６７６】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６７７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０６７８】
所定の実施形態では、本発明は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）のさらなる第２の用量が投与される、前記使用を対象とする。Ａ型肝炎ワクチンの第２の用量は、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の後に投与され得る。そのような第２の投与は、ブースターとして作用し得、Ａ型肝炎ワクチンの第１の投与の９ヶ月後、例えば、２７０日目に投与され得る。
【０６７９】
所定の実施形態では、本発明は、１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びＡ型肝炎非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６８０】
デング熱疾患及びＨＰＶ関連疾患を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の対象への付随投与によって対象におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０６８１】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の対象集団への付随投与によって対象集団におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０６８２】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６８３】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６８５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の投与は、逐次行われる。
【０６８６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０６８７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が第２の後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０６８８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記ＨＰＶワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０６８９】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０６９０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される。
【０６９１】
所定の実施形態では、本発明は、９〜２６歳、好ましくは９〜１５歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０６９２】
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の９〜１５歳の女性対象である、方法を対象とする。
【０６９３】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、対象におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣のＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９での予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。
【０６９４】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、対象集団におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣のＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９での予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。
【０６９５】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６９６】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０６９７】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０６９８】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＨＰＶワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの投与は、逐次行われる。
【０６９９】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記ＨＰＶワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記ＨＰＶワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７００】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７０１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＨＰＶワクチンの２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記ＨＰＶワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。
【０７０２】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記ＨＰＶワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７０３】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＨＰＶワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される。
【０７０４】
所定の実施形態では、本発明は、９〜２５歳、好ましくは９〜１５歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７０５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の９〜１５歳の女性対象である、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象とする。
【０７０６】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のためのＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用を対象とする。
【０７０７】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のためのＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用を対象とする。
【０７０８】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７０９】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９を対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７１０】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７１１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の投与は、逐次行われる。
【０７１２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７１３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７１４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記ＨＰＶワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０７１５】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７１６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される。
【０７１７】
所定の実施形態では、本発明は、９〜２５歳、好ましくは９〜１５歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７１８】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の９〜１５歳の女性対象である、対象におけるデング熱疾患及びＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の使用を対象とする。
【０７１９】
デング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの対象への付随投与によって対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７２０】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの対象集団への付随投与によって対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７２１】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７２２】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７２４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの投与は、逐次行われる。
【０７２５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７２６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が第２の後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７２７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−第２の再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３〜６年後の前記ＭＭＲワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０７２８】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７２９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
【０７３０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、１〜１０歳、好ましくは２ヶ月齢〜７歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７３１】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩでの対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。
【０７３２】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩでの対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。
【０７３３】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７３４】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７３６】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＭＭＲワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの投与は、逐次行われる。
【０７３７】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記ＭＭＲワクチンが、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記ＭＭＲワクチンの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７３８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７３９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＭＭＲワクチンの２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−第２の再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３〜６年後の前記ＭＭＲワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。
【０７４０】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記ＭＭＲワクチンが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７４１】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＭＭＲワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
【０７４２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、１〜１０歳、好ましくは２ヶ月齢〜７歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７４３】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のためのＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用を対象とする。
【０７４４】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のためのＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用を対象とする。
【０７４５】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７４６】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩを対象集団に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７４８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの投与は、逐次行われる。
【０７４９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７５０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７５１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの２つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−第２の再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３〜６年後の前記ＭＭＲワクチンの第２の用量の第３の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０７５２】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７５３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
【０７５４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩが、１〜１０歳、好ましくは２ヶ月齢〜７歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７５５】
デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の対象への付随投与によって対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７５６】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の対象集団への付随投与によって対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７５７】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７５８】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７６０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０７６１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７６２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７６３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の１つの用量が、特に以下のスケジュール：
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０７６４】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７６５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０７６６】
所定の実施形態では、本発明は、１０〜１８歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７６７】
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、１０歳〜１８歳の間であり、デング熱流行地域の出身である、方法を対象とする。
【０７６８】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）での対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。
【０７６９】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）での対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。
【０７７０】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７７１】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７７３】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの投与は、逐次行われる。
【０７７４】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記Ｔｄａｐワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記Ｔｄａｐワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７７５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７７６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＴｄａｐワクチンの１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。
【０７７７】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記Ｔｄａｐワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７７８】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０７７９】
所定の実施形態では、本発明は、１０〜１８歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７８０】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、１０歳〜１８歳のものであり、デング熱流行地域の出身である、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象とする。
【０７８１】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のためのＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用を対象とする。
【０７８２】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のためのＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン接種組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用を対象とする。
【０７８３】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７８４】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７８５】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７８６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０７８７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
【０７８８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０７８９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の１つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０７９０】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０７９１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０７９２】
所定の実施形態では、本発明は、１０〜１８歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Ｔｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０７９３】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、１０歳〜１８歳のものであり、デング熱流行地域の出身である、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の使用を対象とする。
【０７９４】
デング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の対象への付随投与によって対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７９５】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の対象集団への付随投与によって対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
【０７９６】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７９７】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０７９８】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０７９９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０８００】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
【０８０１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が第２の後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０８０２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の同時投与の３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、第１の同時投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第４の投与、及び
−前記第４の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第５の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０８０３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の投与、
−前記第１の投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第４の同時投与、及び
−前記第４の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは４８０日目での第２の再構成された単位用量の第５の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
【０８０４】
いくつかの実施形態によれば、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量は、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ製の商品名Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎（ＤＴａＰ−ＩＰＶ）混合ワクチンが使用され得る。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の単回用量は、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種（ＤＴａＰ）シリーズにおける第５の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種（ＩＰＶ）シリーズにおける第４または第５の用量として４歳から６歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量のさらなる第６の投与が、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第４の用量の投与の３０〜５７ヶ月後に行われ得る。
【０８０５】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８０６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０８０７】
所定の実施形態では、本発明は、２ヶ月〜４歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０８０８】
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの１つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の２ヶ月〜４歳の対象である、方法を対象とする。
【０８０９】
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）での対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。
【０８１０】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）での対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。
【０８１１】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０８１２】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０８１４】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの投与は、逐次行われる。
【０８１５】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
【０８１６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の再構成された単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０８１７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の同時投与の３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、第１の同時投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第４の投与、及び
−前記第４の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第５の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。
【０８１８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の投与、
−前記第１の投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第４の同時投与、及び
−前記第４の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは４８０日目での第２の再構成された単位用量の第５の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。
【０８１９】
いくつかの実施形態によれば、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量は、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ製の商品名Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎（ＤＴａＰ−ＩＰＶ）混合ワクチンが使用され得る。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の単回用量は、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種（ＤＴａＰ）シリーズにおける第５の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種（ＩＰＶ）シリーズにおける第４または第５の用量として４歳から６歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量のさらなる第６の投与が、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第４の用量の投与の３０〜５７ヶ月後に行われ得る。
【０８２０】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８２１】
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０８２２】
所定の実施形態では、本発明は、２ヶ月齢〜４歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの１つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の２ヶ月齢〜４歳の対象である、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象とする。
【０８２３】
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用を対象とする。
【０８２４】
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用を対象とする。
【０８２５】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型２についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２）及びデング熱血清型４についての幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４）は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−４の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−１の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＧＭＴ  ＤＥＮＶ−２：ＧＭＴ  ＤＥＮＶ−３の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０８２６】
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第１の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第１の単位用量の投与後１８０日目または３６５目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目におけるデング熱血清型２についての中和抗体力価及びデング熱血清型４についての中和抗体力価は、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のＤＥＮＶ−２についての中和抗体力価：ＤＥＮＶ−４についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、ＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−１の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下であり、及び／またはＤＥＮＶ−２：ＤＥＮＶ−３の中和抗体力価の比は、前記第１の再構成された単位用量の投与後１８０日目または３６５日目に２０以下、または１８以下、または１５以下である。
【０８２７】
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例２に記載の方法に従って決定される。
【０８２８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、０日目または９０日目、好ましくは０日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の投与は、逐次行われる。
【０８２９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
【０８３０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の２つの単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０／１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第３の単位用量が、第２の投与後に投与される。そのような第３の投与は、ブースターとして作用し得、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１もしくは第２の投与の５年以上後でさえ投与され得る。
【０８３１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の同時投与の３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、第１の同時投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第４の投与、及び
−前記第４の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第５の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０８３２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量が、特に以下のスケジュール
−０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の投与、
−前記第１の投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、第１の投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第４の同時投与、及び
−前記第４の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは４８０日目での第２の再構成された単位用量の第５の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
【０８３３】
いくつかの実施形態によれば、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量は、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ製の商品名Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎（ＤＴａＰ−ＩＰＶ）混合ワクチンが使用され得る。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の単回用量は、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種（ＤＴａＰ）シリーズにおける第５の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種（ＩＰＶ）シリーズにおける第４または第５の用量として４歳から６歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量のさらなる第６の投与が、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の第４の用量の投与の３０〜５７ヶ月後に行われ得る。
【０８３４】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８３５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される。
【０８３６】
所定の実施形態では、本発明は、２ヶ月〜４歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、４つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
【０８３７】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの１つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の２ヶ月齢〜４歳の対象である、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の使用を対象とする。
【０８３８】
複数の共ワクチン接種を使用する予防方法
複数の疾患が予防されるべき場合では、本発明による単位用量（ＴＤＶ）は、少なくとも以下の組み合わせのいずれかで共投与され得る。
二重のワクチンの組み合わせ：
ＴＤＶ＋ＹＦ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎、ＴＤＶ＋ＭＭＲ、ＴＤＶ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＤＴａｐ、またはＴＤＶ＋ＨＰＶ
三重のワクチンの組み合わせ：
ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ｄｔａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、またはＴＤＶ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ。
四重のワクチンの組み合わせ
ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、またはＴＤＶ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ。
五重のワクチンの組み合わせ
ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｄｔａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋Ｄｔａｐ＋ＨＰＶ、またはＴＤＶ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ。
六重のワクチンの組み合わせ
ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、ＴＤＶ＋ＹＦ＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ、またはＴＤＶ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ。
七重のワクチンの組み合わせ
ＴＤＶ＋ＹＦ＋Ａ型肝炎＋ＭＭＲ＋Ｔｄａｐ＋ＤＴａｐ＋ＨＰＶ。
【０８３９】
好ましい組み合わせは、例えば、ＴＤＶ、ＹＦ及びＭＭＲである。
他のデング熱ワクチンとのワクチン同時接種方法
本発明の所定の実施形態では、方法は、他のデング熱ワクチン、例えば、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）との共投与を対象とする。Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、黄熱病骨格に基づく四価デング熱ワクチンＣＹＤ−ＴＤＶ（Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）であり、アジア及び中南米における小児の５６〜６１％のウイルス学的に確認されたデング熱（ＶＣＤ）に対する全体的ワクチン効力（ＶＥ）の臨床的実証に基づいていくつかの国において認可されている（Ｃａｐｅｄｉｎｇ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｉｎ  Ａｓｉａ：ａ  ｐｈａｓｅ  ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｂｓｅｒｖｅｒ−ｍａｓｋｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１３５８−６５；Ｖｉｌｌａｒ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｉｎ  ９−１６  ｙｅａｒ  ｏｌｄｓ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｌａｔｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｊ  ２０１３，３２：１１０２−９）。これらの特定の株ＣＹＤ１、ＣＹＤ２、ＣＹＤ３及びＣＹＤ４の調製は、国際特許出願ＷＯ９８／３７９１１、ＷＯ０３／１０１３９７、ＷＯ０７／０２１６７２、ＷＯ０８／００７０２１、ＷＯ０８／０４７０２３及びＷＯ０８／０６５３１５に詳細に記載されており、それらの調製のためのプロセスの正確な記載のためにこれらに対する参照がなされ得る。ＣＹＤ１、ＣＹＤ２、ＣＹＤ３及びＣＹＤ４のｐｒＭ−Ｅ領域の対応するヌクレオチド配列は、ＷＯ２０１６０３４６２９で提供されており、配列番号は、表１６に示されている。
【０８４０】
他の渡航ワクチンとのワクチン同時接種方法
本発明の所定の実施形態では、方法は、コレラ、Ａ型肝炎、Ｅ型肝炎、日本脳炎、髄膜炎疾患、狂犬病、ダニ媒介脳炎、腸チフス、及び黄熱病などの他の渡航ワクチンとの共投与を対象とする。
【０８４１】
一実施形態によれば、本発明によるデング熱ワクチンは、上記のワクチンのすべてと共投与される。
【０８４２】
一実施形態によれば、本発明によるデング熱ワクチンは、上記のワクチンの１つ以上と共投与される。
【０８４３】
免疫反応を刺激する方法及び使用
免疫反応を刺激する方法
所定の実施形態では、本発明は、対象における４つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０８４４】
所定の実施形態では、方法は、対象または対象集団における４つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するために投与されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物を含み、再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、本明細書に記載の単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、再構成された単位用量が得られ、再構成された単位用量は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株などのデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２株などのデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／３株などのデング熱血清型３、及び
（ｖｉ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／４株などのデング熱血清型４
を含む。
【０８４５】
再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物は、本発明の免疫反応を刺激する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると、デング熱血清型（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、対象または対象集団は、１８〜６０歳のものであることが好ましい。
【０８４６】
別の好ましい実施形態では、再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物は、本発明の免疫反応を刺激する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、デング熱血清型（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％であり、対象または対象集団は、２〜１７歳のものである。
【０８４７】
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を皮下注射によって対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０８４８】
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記方法を対象とする。
【０８４９】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。
【０８５０】
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
【０８５１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の単位用量が、前記第１の単位用量の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月後に投与される。
【０８５２】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である対象に皮下投与される。
【０８５３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８５４】
所定の実施形態では、本発明は、対象の中和抗体力価が、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する。
【０８５５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２〜６０歳、または１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、対象は、１〜１７歳、または９歳未満、または４歳未満または２歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８５６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８５７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８５８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄと付随投与されることが特に好ましい。
【０８５９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９と付随投与されることが特に好ましい。
【０８６０】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩと付随投与されることが特に好ましい。
【０８６１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）と付随投与されることが特に好ましい。
【０８６２】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象における４つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を高齢対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０８６３】
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を皮下注射によって高齢対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【０８６４】
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記方法を対象とする。
【０８６５】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。
【０８６６】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
【０８６７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第３の単位用量が、前記第１の単位用量の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月後に投与される。
【０８６８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である高齢対象に皮下投与される。
【０８６９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である高齢対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８７０】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、前記方法を対象とする。少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
【０８７１】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記方法を対象とする。
【０８７２】
免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、皮下注射によって投与される。
【０８７３】
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物の使用であって、再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、本明細書に記載される単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、再構成された単位用量が得られ、再構成された単位用量は、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／１株などのデング熱血清型１、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２株などのデング熱血清型２、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／３株などのデング熱血清型３、及び
（ｖｉ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のキメラデング熱血清型２／４株などのデング熱血清型４
を含む、使用を対象とする。
【０８７４】
対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法における薬剤の製造のための再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物の使用は、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると得られ、デング熱血清型（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、２％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも６％であり、対象または対象集団は、１８〜６０歳のものであることが好ましい。
【０８７５】
別の好ましい実施形態では、対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法における薬剤の製造のための再構成された単位用量／四価デング熱ウイルス組成物の使用は、薬学的に許容可能な希釈剤で本明細書に記載の単位用量を再構成すると得られ、デング熱血清型（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％であり、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも８％であり、対象または対象集団は、２〜１７歳のものである。
【０８７６】
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記使用を対象とする。
【０８７７】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
【０８７８】
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０８７９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、第３の再構成された単位用量が、第１の再構成された単位用量の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１または第２の投与の５年以上後でさえ投与される。
【０８８０】
所定の実施形態では、本発明は、対象が、デング熱流行地域の出身である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である対象に皮下投与される。
【０８８１】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８８２】
所定の実施形態では、本発明は、対象の中和抗体力価が、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する。
【０８８３】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２〜６０歳、または１７歳超、または１８歳超、または１８〜６０歳の対象に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象は、１〜１７歳、または９歳未満、または４歳未満または２歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、２１歳超、または２１〜６０歳、または２１〜４５歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８８４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８８５】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、２歳未満、好ましくは２ヶ月齢〜２歳または２ヶ月齢〜１．５歳または２ヶ月齢〜１歳の小児対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
【０８８６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄと付随投与されることが特に好ましい。
【０８８７】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９と付随投与されることが特に好ましい。
【０８８８】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩと付随投与されることが特に好ましい。
【０８８９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）と付随投与されることが特に好ましい。
【０８９０】
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、皮下注射によって投与される。
【０８９１】
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記使用を対象とする。
【０８９２】
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
【０８９３】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
【０８９４】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の２つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、２つの再構成された単位用量は、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、第３の再構成された単位用量が、第１の再構成された単位用量の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、第１の投与の１２ヶ月後、または第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月（１年）後または第１または第２の投与の５年以上後でさえ投与される。
【０８９５】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、デング熱流行地域の出身である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である高齢対象に皮下投与される。
【０８９６】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である高齢対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
【０８９７】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、前記使用を対象とする。少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
【０８９８】
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用を対象とする。
【０８９９】
中和抗体の力価を決定するための方法
本開示は、血清サンプル中のデング熱血清型１、２、３及び４の各々に対する中和抗体の力価を決定するための方法を提供し、方法は、
（ａ）デング熱感受性細胞株からの細胞を９６ウェルアッセイプレート上に播種し、細胞を培養期間培養する工程、
（ｂ）血清サンプルの段階希釈物を調製する工程、
（ｃ）工程（ｂ）において調製された段階希釈された血清サンプルをデング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４と別々に混合して、各デング熱血清型についての別々の混合物を得、別々の混合物をインキュベートする工程、
（ｄ）（ｃ）において調製された別々の混合物を工程（ａ）において播種及び培養された細胞に添加し、細胞を別々の混合物と共にインキュベートする工程、
（ｅ）播種された細胞のためのオーバーレイを提供し、細胞を４０〜７５時間のインキュベート期間インキュベートする工程、
（ｆ）各ウェルにおけるプラークの数を決定し、各ウェルにおけるプラークの数を対照と比較して、デング熱血清型１、２、３及び４の各々に対する中和抗体のレベルを決定する工程
を含む。
【０９００】
異なるインキュベート期間が、異なるデング熱血清型の混合物のために工程（ｅ）において使用され得る。デング熱血清型４の混合物のためのインキュベート期間は、デング熱血清型１、２及び３の混合物のためのインキュベート期間よりも短い場合があり、例えば、デング熱血清型４の混合物のためのインキュベート期間は、５０時間未満、好ましくは４６±２時間であり得る。いくつかの実施形態では、デング熱血清型２の混合物のためのインキュベート期間は、デング熱血清型１、３及び４の混合物のためのインキュベート期間よりも長い場合があり、例えば、デング熱血清型２の混合物のためのインキュベート期間は、６０〜７０時間の間、好ましくは７０±２時間であり得る。
【０９０１】
工程（ａ）において使用されるデング熱感受性細胞株は、Ｖｅｒｏ細胞、ＬＬＣ−ＭＫ２細胞及びＢＨＫ−２１細胞から選択され得る。細胞の培養期間は、１２〜３６時間であり得る。
【０９０２】
工程（ｃ）において、デング熱血清型１は、ＤＥＮＶ−１株１６００７であり得、デング熱血清型２は、ＤＥＮＶ−２株１６６８１であり得、デング熱血清型３は、ＤＥＮＶ−３株１６５６２であり得、デング熱血清型４は、ＤＥＮＶ−４株１０３６であり得る。
【０９０３】
工程（ｃ）における別々の混合物は、２〜８℃の温度で一晩インキュベートされ得る。
【０９０４】
工程（ｅ）におけるオーバーレイは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びアガロースからなる群から選択され得る。オーバーレイを有する細胞は、３３℃〜３５℃の温度でインキュベートされ得る。
【０９０５】
各ウェルにおけるプラークの数は、血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を使用して決定され得る。
【０９０６】
本開示はまた、血清サンプル中のデング熱血清型１、２、３及び４の各々に対する中和抗体の力価を決定するための方法を提供し、方法は、
（ａ）Ｖｅｒｏ細胞を９６ウェルアッセイプレート上に播種し、Ｖｅｒｏ細胞を２０〜３０時間の期間培養する工程、
（ｂ）血清サンプルの段階希釈物を調製する工程、
（ｃ）段階希釈された血清サンプルをデング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４と別々に混合して、別々の混合物を調製し、別々の混合物を２〜８℃の温度で一晩インキュベートする工程、
（ｄ）工程（ａ）において播種及び培養された細胞を工程（ｃ）において調製された別々の混合物と共に９０〜１２０分間別々のウェルにおいてインキュベートする工程、
（ｅ）播種された細胞のためのメチルセルロースオーバーレイを提供し、細胞を３４℃で４０〜７５時間のインキュベート期間インキュベートする工程、
（ｆ）血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を使用して各ウェルにおけるプラークの数を決定し、各ウェルにおけるプラークの数を対照と比較して、デング熱血清型１、２、３及び４の各々に対する中和抗体のレベルを決定する工程
を含む。
【０９０７】
本開示はまた、デング熱ウイルスワクチンでのワクチン接種前の対象のデング熱血清状態を決定するためのまたはデング熱ウイルスワクチンでのワクチン接種後の対象の免疫反応を分析するための前記方法の使用を提供する。
【実施例】
【０９０８】
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の所定の態様及び実施形態を実証するために含まれる。しかしながら、以下の記載は例示的なものにすぎず、本発明の限定としてどのようにも解釈されるべきではないことは、当業者によって理解されるべきである。
【０９０９】
実施例１：デング熱ウイルス株の調製。
キメラデング熱株ＴＤＶ−１、−３及び−４を生成するために使用した方法は、標準的な分子クローニング及びＤＮＡ工学的方法であり、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７７（２１）：１１４３６−１１４４７に記載されている。デング熱血清型１、３及び４のｐｒＭ−Ｅ遺伝子をＴＤＶ−２骨格内に構築及び導入するために以下のよく知られている方法を使用した：逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ、制限酵素消化、ＤＮＡ断片ライゲーション、エレクトロポレーションによる細菌形質転換、プラスミドＤＮＡ調製、Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写、及びエレクトロポレーションによるＶｅｒｏ細胞のトランスフェクション。
【０９１０】
Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＰＬＯＳ  Ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ  Ｄｉｓ，７（５）：ｅ２２４３に記載されているように、異なるデング熱血清型を別々に増殖させ、精製した後、それらを表５に提供されている濃度で混合する。デング熱血清型の混合物は、デング熱ワクチン組成物中に存在し、薬学的に許容可能な賦形剤の組成物と組み合わされ、１５％ｗ／ｖのα，αトレハロース二水和物、１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン及び１００ｍＭの塩化ナトリウムを含むデング熱ワクチン組成物がもたらされる。デング熱ワクチン組成物は、凍結乾燥され、ＴＤＶの凍結乾燥された単位用量を表す。凍結乾燥された単位用量を３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液で再構成し、再構成された単位用量は、１５％ｗ／ｖのα，αトレハロース二水和物、１％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、０．１％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン及び１３７ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
【０９１１】
実施例２：マイクロ中和試験
免疫原性は、プラーク値の５０％減少（ＭＮＴ５０）をもたらす希釈として定義される力価を用いて４つのデング熱血清型の各１つに対するマイクロ中和アッセイによって測定した。簡潔には、１日目にＶｅｒｏ細胞を９６ウェルアッセイプレート上でＤＭＥＭ及び１０％ＦＢＳ中に２．５×１０５細胞／ｍｌの密度で播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。２日目に熱不活化抗体含有試験及び対照血清サンプルの段階希釈物（希釈物は１：１０〜１：２０４８０の範囲である）を調製し、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて一定濃度のデング熱ウイルス、特にＤＥＮＶ−１株１６００７、ＤＥＮＶ−２株１６６８１、ＤＥＮＶ−３株１６５６２及びＤＥＮＶ−４株１０３６と混合し（目標６０〜８０ｐｆｕ／ウェル）、２〜８℃で一晩インキュベートして、血清中に存在する抗体によるウイルスの中和を可能にした。インキュベート後、ウイルスと抗体との混合物をＶｅｒｏ細胞を有する９６ウェルプレートに移し、プレートを３７℃で９０〜１２０分間インキュベートして、Ｖｅｒｏ細胞を感染させた。ＤＭＥＭ中の１％メチルセルロースオーバーレイをプレートに適用して、子孫ウイルスの拡散を制限し、プレートをデング熱血清型に応じて３４℃で４６〜７０時間インキュベートした：
ＤＥＮＶ１−６６±２時間
ＤＥＮＶ２−７０±２時間
ＤＥＮＶ３−６６±２時間
ＤＥＮＶ４−４６±２時間
【０９１２】
インキュベート後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、冷メタノールを添加し、≦−２０℃の温度で６０分間インキュベートすることによって固定した。固定後、プレートを乾燥させ、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎを有するｐＨ７．４）で３回洗浄してから、ウェル当たりブロッキング溶液（ＰＢＳＴ中の２．５％脱脂粉乳）中５０μｌの血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を添加し、細胞と共に２〜８℃で１８±４時間インキュベートした。
【０９１３】
モノクローナル抗体は、Ｇｅｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．３１，５４８−５５５；Ｈｅｎｃｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．３４，１６２−１６９；及びＨｅｎｃｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．３１（４）：８３０−６）に記載されているように作製した。簡潔には、抗ＤＥＮＶ−１  ＨＢＤはデング熱１株Ｈａｗａｉｉのエンベロープに対して作製し、抗ＤＥＮＶ−２はデング熱２株Ｎｅｗ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｃのエンベロープのアイソタイプ１に対して作製し、抗ＤＥＮＶ−３  ＨＢＤはデング熱３株Ｈ８７のエンベロープのアイソタイプ２Ａに対して作製し、抗ＤＥＮＶ−４  ＨＢＤはデング熱４株Ｈ２４１のエンベロープのアイソタイプ２Ａに対して作製した。
【０９１４】
インキュベート後、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、ブロッキング溶液中の５０μｌの二次ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（ＫＰＬ  Ｃａｔ＃０７４−１８０６）を添加し、３７℃で９０〜１２０分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μｌの沈殿剤基質（２．５ｍｌのＤＭＳＯ中の２−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）錠剤、４７．５ｍｌの５０ｍＭ酢酸緩衝液及び２５０μｌの過酸化水素）を添加し、混合物を室温で２０分間インキュベートした。最後に、基質を除去し、プレートをｄＨ２Ｏですすぎ、乾燥させた。
【０９１５】
サンプルの力価は、線形回帰法を使用して計算され、各サンプルについてのＭＮＴ５０力価として報告される。臨床データは、各処置群における個々のＭＮＴ５０力価のすべてについての幾何平均力価として報告される。簡潔には、各ウェルにおける感染性輝点の数をカウントし、ウイルスのみ含有するウェルと比較した、抗体（試験サンプル）を含有するウェルにおける感染性輝点中心の減少率を比較することによって中和抗体の力価を決定した。ＭＮＴ５０は、以下の線形回帰式を使用して計算した：
ＭＮＴ５０＝１０＾［（５０−ｃ）／ｍ］）（式中、ｃ＝回帰直線のｙ切片及びｍ＝回帰直線の傾き）
【０９１６】
各試験サンプルを三重に試験し、力価を三重の平均から計算した。この試験において実施された工程の概略図が図２に提供されている。
【０９１７】
実施例３：２つの異なる単位用量を比較する臨床試験
シンガポールに居住している２１〜４５歳の３５１人の対象において記述的第ＩＩ相二重盲検無作為化対照試験を実施し、四価デング熱ワクチンの２つの異なる製剤を比較した。ベースラインのデング熱血清状態によって層別化された対象を２つの処置群に無作為化（１：１）した：第１群は、ＨＤ−ＴＤＶの１つの皮下（ＳＣ）用量を摂取し、第２群は、ＴＤＶの１つの皮下用量を摂取した。デング熱ワクチン製剤を実施例１に記載されているように調製した。ＨＤ−ＴＤＶワクチン（高用量四価デング熱ワクチン）及びＴＤＶワクチン（本明細書に記載される発明の単位用量に相当する）における４つのデング熱血清型ワクチンの濃度が表５にまとめられている。
【０９１８】
【表５】
2021536463.tif 000007
【０９１９】
免疫原性は、ワクチン接種後１５日目、３０日目、９０日目、１８０日目、及び３６５日目に幾何平均力価（ＧＭＴ）及び血清陽性率として評価した。実施例２に記載されているようにプラーク減少の５０％減少（ＭＮＴ５０）をもたらす希釈に相当する力価を用いてマイクロ中和アッセイを使用して４つのデング熱血清型の各々に対するワクチンの免疫原性を評価した。主要免疫原性エンドポイントは、試験集団全体における中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）、及び血清陽性率（ＤＥＮＶ血清型の各々についての相互中和力価≧１０を有する対象のパーセンテージとして定義された）の観点から報告した。副次エンドポイントとして、ＧＭＴ及び血清陽性率をデング熱のベースラインの血清陽性状態によって分析した。ベースラインにおける血清陽性は、少なくとも１つのＤＥＮＶ血清型について血清陽性であるものとして定義された一方で、ベースラインにおける血清陰性は、４つすべてのＤＥＮＶ血清型について血清陰性であるものとして定義された。
【０９２０】
非自発的及び自発的有害事象（ＡＥ）を重症度及び因果関係によって評価した。
【０９２１】
ａ）血清陽性
デング熱血清陽性は、実施例２に記載のマイクロ中和試験（ＭＮＴ）の結果に基づいており、ベースラインにおける１つ以上のデング熱血清型についての相互中和抗体力価≧１０として定義される。各デング熱血清型についてのベースラインの血清陽性率は、所与のデング熱血清型についての血清陽性対象のパーセンテージとして定義され、第１の単位用量の投与前に対象において測定されるデング熱血清型の中和抗体力価から誘導した。１８０日目または３６５日目における血清陽性率は、血清陽性対象のパーセンテージとして定義され、第１の単位用量の投与の１８０日後及び３６５日後に対象においてそれぞれ測定されるデング熱血清型の中和抗体力価から誘導した。
【０９２２】
合計で、１８７人の対象（５３．６％）がベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型についてＭＮＴ５０に基づいて血清陽性であり：ＤＥＮＶ−１については４８．７％、ＤＥＮＶ−２については４９．０％、ＤＥＮＶ−３については４５．２％、及びＤＥＮＶ−４については４１．２％が血清陽性であった。２つの異なるワクチン接種群のベースラインにおける血清陽性の状態及び率が表６に示されている。
【０９２３】
【表６】
2021536463.tif 000008
【０９２４】
血清陽性率は、単位用量の投与後３０日目まで上昇し、４つの血清型の各々について３６５日目まで高いままであった（図３）。試験集団全体では、ＤＥＮＶ−１及びＤＥＮＶ−３について血清陽性であった対象のパーセンテージは、ＨＤ−ＴＤＶ及びＴＤＶ群で同様であった一方で、より高いベースライン後血清陽性率がＨＤ−ＴＤＶ群ではＤＥＮＶ−２に対して認められ、ＴＤＶ群ではＤＥＮＶ−４に対して認められた（図３Ｂ）。概して、血清陰性対象よりも高い血清陽性率が、ベースラインにおいてすでに血清陽性の対象において認められた。血清陽性率は、血清陽性ワクチン群において４つすべてのデング熱血清型に対して３０日目までにほぼ１００％まで上昇し、３６５日目までこのレベルのままであった；ＨＤ−ＴＤＶとＴＤＶとの間で差は認められなかった（図３Ａ）。血清陰性群では、血清陽性率は、３０日目でより徐々にピークまで増加し、３６５日目までの低下は限定的であった。その率は、３６５日目までを通して、ＤＥＮＶ−２に対してはＴＤＶよりもＨＤ−ＴＤＶの方が一貫して高かったが、ＤＥＮＶ−４に対してはＨＤ−ＴＤＶよりもＴＤＶの方が高かった（図３Ａ）。
【０９２５】
【表７】
2021536463.tif 000009
【０９２６】
【表８】
2021536463.tif 000010
【０９２７】
ｂ）幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）
実施例２に記載されるマイクロ中和（ＭＮＴ）アッセイを使用して、デング熱ワクチン組成物の第１の単位用量の投与前及びデング熱ワクチン組成物の第１の単位用量の投与の１８０日または３６５日後に採取された対象の血清サンプルにおいて各デング熱血清型についての中和抗体力価（ＧＭＴ）を決定した。
【０９２８】
ＨＤ−ＴＤＶ及びＴＤＶの両方について、ＧＭＴの上昇が１５日目までに観察され、３０日目までに最大に達した（図４）。抗体力価は、両方の単位用量について試験全体を通してベースラインレベルを超えたままであった。試験集団全体では、反応がＨＤ−ＴＤＶ群ではＴＤＶ群と比較してより高かった（３０日目で８６４０．３対１９９２．７）場合、ＤＥＮＶ−２に対するものを除き、２つの単位用量群の間でＧＭＴ力価の実質的な差は認められなかった。ベースラインの血清陽性状態によって評価される場合、ＧＭＴプロファイルは集団全体について同様であり、１５日目までに上昇し、３０日目でピークとなり、その後徐々に低下した（図４Ｂ）。ベースラインにおいて血清陽性であった群では、ＤＥＮＶ−２に反応する単位用量群間の差は減少し、ＨＤ−ＴＤＶ及びＴＤＶ群でそれぞれ３０日目で６９７０．３及び４１９３．３のＧＭＴを有していた。両方の単位用量にわたって、ベースライン血清陰性群と比較して、ベースライン血清陽性群ではＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−３、及びＤＥＮＶ−４に対する反応がより高かった。ＤＥＮＶ−２に対しては、ＨＤ−ＴＤＶと比較して、ＴＤＶを摂取したベースライン血清陰性対象ではより低い反応が認められた；３０日目のＧＭＴは、ＨＤ−ＴＤＶ群における１０９６５．９と比較して、ＴＤＶ群では８１２．９であった。これらの対象における反応はまた、ＤＥＮＶ−４に対して異なり、ＴＤＶ群においてより高い反応が観察された（ＨＤ−ＴＤＶ群における２０．９と比較して５７．７の３０日目のＧＭＴ）；この差は３６５日目まで持続した（図４Ａ）。
【０９２９】
【表９】
2021536463.tif 000011
【０９３０】
【表１０】
2021536463.tif 000012
【０９３１】
【表１１】
2021536463.tif 000013
【０９３２】
【表１２】
2021536463.tif 000014
【０９３３】
【表１３】
2021536463.tif 000015
【０９３４】
【表１４】
2021536463.tif 000016
【０９３５】
【表１５】
2021536463.tif 000017
【０９３６】
【表１６】
2021536463.tif 000018
【０９３７】
ｃ）安全性
全体的に、非自発的局所及び全身性有害事象（ＡＥ）、自発的ＡＥ、及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の比率は、２つの単位用量群間で同様であった。試験では、死亡または中断につながるＡＥは記録されなかった。各単位用量群において３人の対象がＳＡＥを経験し、ＨＤ−ＴＤＶ群におけるこれらの事象のうち１つは、治験依頼者によって時間的関連性に基づいてワクチンに関連するものとみなされた。そのＳＡＥは、ワクチンの摂取の６日後に始まった多発性関節炎であった。非自発的反応の比率は、単位用量群、及びベースラインにおける血清陽性状態を通して同様であった。全体として、ＨＤ−ＴＤＶ及びＴＤＶ群においてそれぞれ、対象の４７．４％及び５３．７％が局所反応を報告し、５２．０％及び５０．９％が非自発的全身性ＡＥを報告した。ほとんどの反応は軽度または中程度であった。最も一般的に報告された局所有害反応は、注射部位疼痛（ＨＤ−ＴＤＶ群において４６．３％、ＴＤＶ群において５２．０％）であり、最も一般的な全身性ＡＥは、頭痛（ＨＤ−ＴＤＶ群において２８．６％、ＴＤＶ群において３４．９％）であった。
【０９３８】
ｄ）結論
両方の単位用量は、許容可能な安全性プロファイルを示した。結果は、特にワクチン接種の前に血清陰性であった対象において、早期ＨＤ−ＴＤＶ単位用量と比較して、新たなＴＤＶ単位用量を用いるとよりバランスのとれた免疫反応を示す：（ｉ）ベースライン血清陰性対象において、ＤＥＮＶ−２に対する反応は、ＴＤＶを用いるとあまり優位ではなく、（ｉｉ）ＤＥＮＶ−４の血清陽性率及びＧＭＴはまた、ＴＤＶを用いるとこれらの対象においてより高かった。
【０９３９】
実施例４：デング熱ワクチンによって刺激される細胞媒介免疫
実施例３の臨床試験に参加した対象からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びＭａｂｔｅｃｈから利用可能な市販のＥＬＩＳｐｏｔアッセイキットを製造者の指示に従って使用してガンマインターフェロン（ＩＦＮγ）酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩＳＰＯＴ）アッセイを実施した。簡潔には、凍結保存されたＰＢＭＣを解凍し、一晩静置し、次いで抗ＩＦＮγ抗体でコーティングされたプレートにおいて様々なペプチドプールと共に１８〜２２時間インキュベートした。次いでＰＢＭＣを除去し、スポットを展開し、次いでカウントした。結果を１０６ＰＢＭＣ当たりの平均スポット形成細胞（ＳＦＣ）として報告した。ペプチドプールは、Ｎｅｗ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｃ（ＮＧＣ）及びＴｈａｉｌａｎｄ／１６６８１／８４株に由来するＮＳ１、ＮＳ３、及びＮＳ５タンパク質；ならびにＴｈａｉｌａｎｄ／１６６８１／８４のみに由来するＣ、ｐｒＭ＋Ｅ、ＮＳ２及びＮＳ４タンパク質にＤＥＮＶ−１、−３及び−４株Ｔｈａｉｌａｎｄ／１６００７／１９６４、Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ／１６５６２／１９６４及びＩｎｄｏｎｅｓｉａ／１０３６／１９７６にそれぞれ由来するＴＤＶ−１、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４のｐｒＭ＋Ｅインサートを加えたものを有する全ＤＥＮＶ−２プロテオームを包含する、選択されたＤＥＮＶ由来タンパク質に一致していた。
【０９４０】
ＴＤＶの単回用量の６ヶ月及び１２ヶ月後のＤＥＮＶ−２プロテオームに対する反応率は＞９０％であり、ベースラインにおいて血清陰性及び血清陽性の対象間で同等であった（図５）。
【０９４１】
反応は主に、特にベースラインにおいて血清陰性の対象においてＮＳタンパク質に指向した（図６）。
【０９４２】
ＮＳ３及びＮＳ５タンパク質は、（対象の５０〜７５％によって）最も認識された抗原であった。ＮＳ３及びＮＳ５の免疫優性は、ベースラインの血清状態とは無関係であった。反応の継続性は、単回ワクチン接種後の１２ヶ月間の追跡調査全体を通してＮＳ３とＮＳ５との間で同等に維持された。
【０９４３】
実施例５：非構造タンパク質に対する抗体反応
４つすべてのデング熱血清型に由来する非構造タンパク質ＮＳ−１は、経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）によって測定されるヒト肺微小血管内皮細胞（ＨＰＭＥＣ）の内皮過透過性を誘導し得る（Ｐｕｅｒｔａ−Ｇｕａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＰｌｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．１２（７）：ｅ１００５７３８）。それはまた、内皮細胞と相互作用して、シアリダーゼの活性化及びカテプシンＬ／ヘパラナーゼ経路を介するグリコカリックスの分解を誘導する（Ｇｌａｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）ＰｌｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．１３（１１）：ｅ１００６６７３）。これらの効果の観点から、比較単位用量がＮＳ１に対する抗体を誘導し、ＮＳ１媒介生理作用を阻害するかどうかを調査した。
【０９４４】
ａ）抗ＮＳ１抗体
ワクチン接種前の０日目及び第１の単位用量の投与後１２０日目に血清サンプルを収集した。０日目及び１２０日目の両方で６人のデング熱血清陰性対象及び６人のデング熱血清陽性対象から血清を収集し、Ａｂ濃度をＥＬＩＳＡによって決定した。
【０９４５】
０日目及び１２０日目での血清陰性及び血清陽性の対象における抗ＮＳ１抗体濃度が表１７及び１８に示されている：
【０９４６】
【表１７】
2021536463.tif 000019
【０９４７】
【表１８】
2021536463.tif 000020
【０９４８】
これらのデータは、ワクチンが、血清陽性及び血清陰性の両方の対象においてすべてのデング熱血清型に由来するＮＳ１に対する抗体を誘導することを示している。
【０９４９】
ｂ）経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）
デング熱血清型１、２、３及び４に由来する組換えＮＳ１タンパク質及びワクチン接種された血清陰性及び血清陽性の対象からの血清の内皮透過性に対する効果を、先に記載されているように、２４ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネート膜システム（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）透過性支持体、０．４μＭ、６．５ｍｍのインサート；Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）で増殖したＨＰＭＥＣのＴＥＥＲを測定することによって評価した（Ｂｅａｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．７（３０４）：３０４ｒａ１４１；Ｐｕｅｒｔａ−Ｇｕａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＰｌｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．１２（７）：ｅ１００５７３８）。簡潔には、ＴＥＥＲは、「箸型」電極を有する内皮電圧オームメーター（ＥＶＯＭ）（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、試験タンパク質の添加後に一連の２時間の時点にてオーム（Ω）で測定した。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌインサート上で増殖した未処置の内皮細胞を未処置の陰性対照として使用し、培地のみのインサートをブランク抵抗測定に使用した。相対ＴＥＥＲは、以下のように抵抗値（Ω）の比を表す：（Ω実験条件−Ω培地単独）／（Ω未処置の内皮細胞−Ω培地単独）。２４時間の処置後、上部及び下部チャンバー培地の５０％を新鮮な内皮細胞培地に置き換えた。血清を使用した実験のため、３０μｌの培養上清を頂部チャンバーから除去し、３０μｌの血清サンプルに置き換えてからすぐに５μｇ／ｍｌのＤＥＮＶ−２  ＮＳ１を添加した。
【０９５０】
血清陰性対象からの０日目の血清サンプルは、ＮＳ１媒介障壁の機能不全に対して保護しなかったが、すべての血清陰性対象からの１２０日目のサンプルは、ＮＳ１によって誘導されるＴＥＥＲ値の減少を阻止した（図７Ａ参照）。血清陽性対象からの０日目のサンプルは、様々なレベルの保護を生み出し、血清陽性対象からの１２０日目のサンプルすべてが、ＮＳ１誘導過透過性を完全に阻止した（図７Ｂ参照）。
【０９５１】
ｃ）グリコカリックス様層（ＥＧＬ）の分解
先に記載されているように顕微鏡検査を実施した（Ｐｕｅｒｔａ−Ｇｕａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＰｌｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．１２（７）：ｅ１００５７３８）。画像化実験のため、０．２％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）が被覆されたカバースリップ上でＨＰＭＥＣを培養し、３４チャンネルスペクトル検出器を備えたＺｅｉｓｓ  ＬＳＭ  ７１０  Ａｘｉｏ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ倒立蛍光顕微鏡で画像化した。Ｚｅｎ２０１０ソフトウエア（Ｚｅｉｓｓ）を使用して取得された画像をＩｍａｇｅＪソフトウエアで処理し、分析した。すべてのＲＧＢ画像をグレースケールに変換し、次いで選択された領域のからの平均グレースケール値及び積算密度を、隣接のバックグラウンド読み取り値と共に取得し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）としてプロットした。ＤＥＮＶ２  ＮＳ１誘導ＥＧＬ破壊に対するワクチン接種された対象からの血清の効果を評価するために、ＤＥＮＶ２  ＮＳ１（５μｇ／ｍｌ）＋陰性対照血清（３０μｌ）、ＮＳ１＋陽性対照血清（３０μｌ）、またはＮＳ１＋ワクチン接種された対象からの血清（３０μｌ）で処置され、処置の６時間後に４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定されたコンフルエントなＨＰＭＥＣ単層ついてシアル酸及びヘパラン硫酸の分布を調べた。Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）を染色するためのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７（ＷＧＡ−Ａ６４７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）にコンジュゲートされた一次抗体（小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）レクチン；Ａｂヘパラン硫酸、精製済（クローンＦ５８−１０Ｅ４、Ａｍｓｂｉｏ）を４℃で一晩インキュベートし、Ａｌｅｘａフルオロフォア（４８８及び６４７）にコンジュゲートされた二次種特異的抗ＩｇＧまたは抗ＩｇＭ抗体を使用して検出を実施した。
【０９５２】
血清陰性対象からの０日目の血清は、実質的な保護効果を有していなかったのに対し、血清陰性対象からの１２０日目の血清は、シアル酸及びヘパラン硫酸の両方の分解を完全に阻止した。同様に、血清陽性対象からの０日目の血清は、様々なレベルの保護を示し、血清陽性対象からの１２０日目での血清は、完全に保護的であった（図８参照）。陽性対照血清を保護のためのベースラインとして使用し、陰性対照血清は、最大のＮＳ１媒介破壊を表した。これらの結果は、デング熱ワクチンによって刺激された抗ＮＳ１抗体反応が、重要なＥＧＬ成分の分解を防止することによってＮＳ１誘導過透過性に対して保護し得ることを示している。
【０９５３】
まとめると、これらの結果は、デング熱ワクチンがワクチン接種後に強力で保護的な抗ＤＥＮＶ２  ＮＳ１  Ａｂ反応を刺激することを示唆している。
【０９５４】
実施例６：小児における第ＩＩＩ相臨床試験
タイ、スリランカ、フィリピン、パナマ、ニカラグア、ドミニカ共和国、コロンビアまたはブラジルに居住している４〜１６歳の２０１００人の対象における第ＩＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施し、四価デング熱ワクチン（以下、ＴＤＶと称される）の効力、安全性及び免疫原性を評価した。試験は３つのパートを含む。パート１は、ワクチン効力（ＶＥ）を評価し、以下の２つの基準の両方が満たされるまで継続した：（ｉ）１２０症例のデング熱が確認される及び（ｉｉ）第２のワクチン接種後１２ヶ月の対象追跡調査の最小継続期間。パート２は、ＶＥを評価するため及び副次効力分析のための追加の６ヶ月間である。パート３は、副作用について参加者を追跡することによって長期安全性を評価し、追加の３年間継続する。
【０９５５】
パート１：すべての対象における効力の主要評価のための積極的監視。この期間中、潜在的にデング熱に起因し得る熱性疾病の特定を確実にするために少なくとも週１回対象に連絡した。このパートは、ワクチン接種の日に開始し、以下の２つの基準の両方が満たされると終了した：（ｉ）１２０症例のデング熱が確認される及び（ｉｉ）第２のワクチン接種後１２ヶ月の対象追跡調査の最小継続期間。パート１の終了は、第２のワクチン接種後のフォローアップの継続期間がすべての対象についてほぼ同じとなるように各対象について定義した。パート１におけるウイルス学的に確認された症例は、第２のワクチン接種後少なくとも３０日に生じた場合に、主要効力対象にカウントする。パート１は、第２のワクチン接種の１２ヶ月後に終了した。
【０９５６】
パート２：パート１の完了後の各対象についての追加の６ヶ月間、すなわち、第２のワクチン接種後１８ヶ月の積極的監視。この期間中、潜在的にデング熱に起因し得る熱性疾病の特定を確実にするために少なくとも週１回対象に連絡した。パート１及び２におけるウイルス学的に確認された症例は、副次効力対象に対して寄与する。
【０９５７】
パート３：各対象についてパート２の完了後３年継続するすべての対象における安全性の評価のための改変された積極的監視。パート３中の改変された監視は、試験のパート３を通して少なくとも週１回の連絡を維持するが、入院の必要性に基づいて調査の強度を改変する。監視は、潜在的にデング熱に起因する可能性のある任意の重症度の熱性疾病を特定する。
【０９５８】
選択基準には以下が含まれる：
・対象は、無作為化時に４〜１６歳（両端含む）であった。
・病歴、身体検査（バイタルサインを含む）及び治験責任医師の臨床判断によって決定される試験への参加時に良好な健康状態であった個体。
・対象及び／または対象の親／保護者が、地域の規制要件に従って試験の特質が説明された後、任意の試験手順の開始前に、同意書／書面によるインフォームドコンセント用紙（該当する場合）、及び任意の必要とされるプライバシーの承認に署名し、日付を記入した。
・試験手順を遵守することができ、追跡調査の継続期間中に対応可能な個体。
【０９５９】
除外基準には以下が含まれる：
１．無作為化時に熱性疾病（体温≧３８℃）または中等度もしくは重度の急性疾病または感染症。
２．治験責任医師の見解において、試験の結果に干渉する可能性があるか、または試験への参加により対象に追加のリスクをもたらす可能性がある、以下を含むがこれらに限定されない既往歴または任意の疾病：
ａ．ワクチン成分のいずれかに対する既知の過敏症またはアレルギー。
ｂ．妊娠中または授乳中の女性対象（初潮後）。
ｃ．治験責任医師の判断により任意の重篤の慢性または進行性疾患（例えば、新生物、インスリン依存性糖尿病、心臓、腎臓もしくは肝臓疾患、神経もしくは発作障害またはギランバレー症候群）を有する個体。
ｄ．以下を含む、既知のまたは疑われている免疫機能の障害／変化：
ｉ．１日目（０ヶ月目）前の６０日以内の経口ステロイドの慢性使用（≧１２週間の２０ｍｇ／日のプレドニゾン／≧２週間の≧２ｍｇ／ｋｇ体重／日のプレドニゾンと同等）（吸入、経鼻、または外用コルチコステロイドの使用は認められる）。
ｉｉ．１日目（０ヶ月目）前の６０日以内の非経口ステロイドの摂取（≧１２週間の２０ｍｇ／日のプレドニゾン／≧２週間の≧２ｍｇ／ｋｇ体重／日のプレドニゾンと同等）
ｉｉｉ．１日目（０ヶ月目）前の３ヶ月以内のイムノグロブリン及び／または任意の血液製剤の投与または試験中の投与の予定。
ｉｖ．１日目（０ヶ月目）前の６０日以内の免疫刺激剤の摂取。
ｖ．１日目（０ヶ月目）前の６ヶ月以内の抗がん剤化学療法または放射線療法などの免疫抑制療法。
ｖｉ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはＨＩＶ関連疾患。
ｖｉｉ．遺伝性免疫不全。
３．１日目（０ヶ月目）前の１４日（不活化ワクチンの場合）または２８日（生ワクチンの場合）以内の任意の他のワクチンの摂取または１日目（０ヶ月目）後の２８日以内に任意のワクチンを摂取する予定。
４．１日目（０ヶ月目）の３０日前に別の調査製品での任意の臨床試験への参加またはこの試験の実行中の任意の時点で別の臨床試験に参加する意図。
５．デング熱ワクチンの候補の任意の臨床試験における過去の参加、またはデング熱ワクチンの過去の接種。
６．試験実行に関与する個体の一等親近親者。
７．性的に活動的であり、１日目（０ヶ月目）前の少なくとも２ヶ月間許容可能な避妊方法のいずれかを使用していない妊娠可能性のある女性。
８．性的に活動的であり、第２のワクチン接種の６週間後まで許容可能な避妊方法の使用を拒否する妊娠可能性のある女性。
９．行政または裁判所の命令によって自由を奪われている、または緊急的状況下にある、または強制的に入院している。
１０．試験手順を遵守する対象の能力を妨げ得る現在のアルコール乱用または薬物依存症。
１１．治験責任医師または試験センターの雇用者として特定されており、提案された試験またはその治験責任医師もしくは試験センターの指示下の他の試験に直接関与している。
【０９６０】
適格である対象を２つの処置群に無作為化した（２：１）：第１群は、１日目及び９０日目にＴＤＶの１つの皮下（ＳＣ）用量を上腕部に摂取し、第２群は、１日目及び９０日目にプラセボの１つの皮下用量を上腕部に摂取した。無作為化は、地域（アジア太平洋及び中南米）及び年齢範囲（４〜５歳、６〜１１歳、及び１２〜１６歳の小児）によって層別化され、各年齢範囲が、各地域においてＴＤＶのプラセボに対する適切な比を有することを確保した。無作為化後、脱落者は置き換えられなかった。試験１日目は、ＴＤＶまたはプラセボの第１の用量の投与の日と定義される。ＴＤＶを実施例１に記載されているように調製した。ＴＤＶの各皮下用量は０．５ｍＬであり、各用量におけるＴＤＶワクチン中の４つのデング熱血清型の濃度は、ＴＤＶ−１、ＴＤＶ−２、ＴＤＶ−３及びＴＤＶ−４のそれぞれ３．６ｌｏｇ１０ＰＦＵ／用量、４．０ｌｏｇ１０ＰＦＵ／用量、４．６ｌｏｇ１０ＰＦＵ／用量及び５．１ｌｏｇ１０ＰＦＵ／用量であった。
【０９６１】
四価デング熱ワクチンの各個々の成分についての濃度パーセンテージの計算のための基準値として機能する「ｐｆｕ／０．５ｍｌでの総濃度」は、３．６０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型１、４．００ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型２、４．６０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型３及び５．１１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍｌの濃度のデング熱血清型４を含む１つの例示的な四価ワクチン組成物のために示される。
主として、濃度の対数値は数値に変換される。この変換の結果は、血清型１については４×１０３ｐｆｕ／０．５ｍｌ、血清型２については１×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ、血清型３については４×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ及び血清型４については１．３×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌである。ｐｆｕ／０．５ｍｌでの総濃度は、１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌをもたらす先行数値の合計である。
【０９６２】
血清型１、２、３及び４の各々についての「濃度パーセンテージ」は、個々の血清型の濃度数値（ｐｆｕ／０．５ｍｌとして表される）を総濃度（ｐｆｕ／０．５ｍｌで表される）で除算し、その結果に１００を乗算することによって得られる。すなわち、
血清型１の濃度パーセンテージ＝（４×１０３ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝２％
血清型２の濃度パーセンテージ＝（１×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝５％
血清型３の濃度パーセンテージ＝（４×１０４ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝２２％
血清型４の濃度パーセンテージ＝（１．３×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ÷１．８４×１０５ｐｆｕ／０．５ｍｌ）×１００＝７１％。
濃度パーセンテージは、整数に四捨五入される。
【０９６３】
主要アウトカム測定は、任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング（ＶＣＤ）熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のワクチン効力（ＶＥ）を含んでいた［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート１の終了まで］。ＶＥは、１−（λｖ／λｃ）（式中、λｖ及びλｃは、それぞれ、ＴＤＶ及びプラセボ群についてのハザード率を示す）として定義される。ウイルス学的に確認されたデング熱症例は、熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の体温として定義される）または陽性の血清型特異的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で治験責任医師によってデング熱であることが臨床的に疑われる疾病として定義される。熱性疾病は、１つの発病に由来する急性かつ回復期の来院と２回目の発病のものとの重複を避けるため、過去の熱性疾病から少なくとも１４日の間隔を必要とする。
【０９６４】
副次アウトカム測定には以下が含まれる：
１）各デング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のＶＥ［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート２の終了まで］。
２）ベースラインにおいてデング熱血清陰性の参加者において任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のＶＥ［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート２の終了まで（最大で２１ヶ月）］。
３）ベースラインにおいてデング熱血清陽性の参加者において任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のＶＥ［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート２の終了まで］。
４）任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱に起因する入院を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のＶＥ［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート２の終了まで］。
５）任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認された重度のデング熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量のＶＥ［時間枠：第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目）からパート２の終了まで］。
６）安全性サブセットにおける非自発的局所注射部位の有害事象（ＡＥ）を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：各ワクチン接種後１日目から７日目］及び非自発的局所注射ＡＥの重症度。注射部位での非自発的局所ＡＥは、各ワクチン接種後７日以内に生じた疼痛、紅斑及び腫れとして定義される。
７）安全性サブセットにおける非自発的全身性有害事象（ＡＥ）を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：各ワクチン接種後１日目から１４日目］及び非自発的全身性ＡＥの重症度。小児（＜６歳）における非自発的全身性ＡＥは、各ワクチン接種後１４日以内に生じた発熱、過敏性／癇癪、眠気及び食欲の喪失として定義される。小児（≧６歳）における非自発的全身性ＡＥは、各ワクチン接種後１４日以内に生じた発熱、頭痛、無力症、不快感及び筋肉痛として定義される。
８）安全性サブセットにおける任意の自発的有害事象（ＡＥ）を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：各ワクチン接種後１日目から２８日目］。自発的ＡＥは、上記で定義される非自発的局所または全身性ＡＥではない任意のＡＥである。
９）パート１及び２中の重篤有害事象（ＳＡＥ）を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：１日目からパート１及び２の終了まで］。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害／能力不全をもたらす、先天性異常／出生時欠損である、または上記の基準以外の理由により医学的に重要である任意の予期せぬ医学的事象または影響である。
１０）パート３の前半及び後半の間に、致命的なＳＡＥ及び試験薬に関連したＳＡＥを有する参加者のパーセンテージ［時間枠：パート２の終了（第１のワクチン接種のおよそ２１ヶ月後）から開始して３年間（１８ヶ月が２つ分）］。
１１）免疫原性サブセットにおける４つのデング熱血清型の各々についての血清陽性反応を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：１日目及び１、３、４、９、１５ヶ月目及び次いで１年毎（最大で３年）］。血清陽性反応は、相互中和力価≧１０として定義される。４つのＤＥＮＶ血清型は、ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４である。
１２）免疫原性サブセットにおける複数のデング熱血清型についての血清陽性反応を有する参加者のパーセンテージ［時間枠：１日目及び１、３、４、９、１５ヶ月目及び次いで１年毎（最大で３年）］。
１３）免疫原性サブセットにおける４つのデング熱血清型の各々についての中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）［時間枠：１日目及び１、３、４、９、１５ヶ月目及び次いで１年毎（最大で３年）］。中和抗体のＧＭＴを実施例２に記載されているようにマイクロ中和試験（ＭＮＴ）により測定する。
【０９６５】
ａ）試験集団
スクリーニング後、２０，０９９人の参加者を無作為化し、２０，０７１人が少なくとも１回の注射を受けた。合計で、プラセボ参加者の９７．４％（ｎ／Ｎ：６，５２１／６，６９８）及びワクチン接種者の９７．３％（ｎ／Ｎ：１３，０３８／１３，４０１）が試験のパート１を完了した（図９）。試験中止の理由には、ＡＥ、参加者の追跡調査欠如、妊娠、プロトコル違反、及び参加者（または親／保護者）による中止が含まれていた。ベースラインの特徴は、両処置群間で同様であった（表１９）。試験参加者の平均年齢は９．６歳であり、２７．７％のベースライン血清陰性率を有し、登録者数は地域間で広くバランスがとれていた（アジアで４６．５％、中南米で５３．５％）。最も高い血清陰性率はパナマ（６２．２％）であり、続いてスリランカ（３８．５％）、タイ（３４．４％）、ブラジル（２８．８％）、ニカラグア（２２．３％）、コロンビア（１５．４％）、フィリピン（１２．４％）、及びドミニカ共和国（２．８％）であった。
【０９６６】
【表１９】
2021536463.tif 000021
【０９６７】
ｂ）熱性疾病及びＶＣＤ
パート１の間、熱性疾病の５，７５４件及び４，６６３件の発病がアジア及び中南米の地域でそれぞれ報告された。アジア及び中南米でそれぞれ急性サンプルをこれらの症例の９９．５％及び９６．６％で取得し、サンプルの９８．３％及び８５．１％は５日以内に採取した。パート１の期間全体の間で安全性セットにおける２７８件のＶＣＤ症例（７６件の入院）があり、そのうち２１０件（５８件の入院）は、ＰＰＳにおける第２のワクチン接種の３０日後であり（表２０；表２２）、主要エンドポイント分析に含まれていた。
【０９６８】
ｃ）主要エンドポイント分析に含まれるＶＣＤの分布
ＤＥＮＶ−１は、ＶＣＤを有するすべての国において報告され、パナマでは２１症例のすべてを含んでいた。スリランカでは、６０件のＶＣＤのうち５４件がＤＥＮＶ−２であり、フィリピンでは１０９件のＶＣＤのうち８７件がＤＥＮＶ−３であった。７件すべてのＤＥＮＶ−４のＶＣＤは、フィリピンで報告された。ニカラグアまたはドミニカ共和国ではＶＣＤは報告されなかった。関連する５８件の入院したＶＣＤのうち、４３件がスリランカで報告された。合計で２件の重度デング熱（両方ともＤＥＮＶ−３）及び５件のデング出血熱（ＤＨＦ；３件のＤＥＮＶ−２；２件のＤＥＮＶ−３）の症例が報告された（表２１）。これらの７件はまた、パート１の安全性セット全体で唯一のそのような症例であった。
【０９６９】
ｄ）ワクチン効力
任意の血清型のＶＣＤに対するＶＥは、８０．２％であった（９５％ＣＩ：７３．３〜８５．３；Ｐ＜０．００１）。安全性セットにおける用量間及び第１の用量後の８１％（９５％ＣＩ：６４．１〜９０．０）の同様の効力（表２０）は、ワクチンが第１の用量後に有効であったことを示唆している。副次効力エンドポイントの探索的分析は、ＤＥＮＶ−２に対する最も高い効力（９７．７％）、続いてＤＥＮＶ−１（７３．７％）、ＤＥＮＶ−４（０を含有するＣＩを有する６３．２％）、及びＤＥＮＶ−３（６２．６％；表３）で血清型によって異なる効力の傾向を示した。全体として、効力は、ベースラインの血清陰性者（７４．９％）及び血清陽性者（８２．２％；図１０Ａ）において同様であり；しかしながら、これは血清型によって変化した。ＤＥＮＶ−２に対する効力は、血清状態によって影響を受けなかった；ＤＥＮＶ−１に対する効力は、ベースライン血清陰性者（６７．２％；９５％ＣＩ：２３．２〜８６．０）よりもベースライン血清陽性者（７９．８％；９５％ＣＩ：５１．３〜９１．６）においてわずかに高かった。効力は、ＤＥＮＶ−３に対しては、ベースライン血清陽性者（７１．３％；９５％ＣＩ：５４．２〜８２．０）と比較してベースライン血清陰性者（−３８．７％；９５％ＣＩ：−３３５．７〜５５．８）では観察されなかった。血清状態毎の効力は、ＤＥＮＶ−４については、ベースライン血清陰性者における症例が観察されなかったので計算されなかった。ＰＰＳの主要エンドポイント時間枠では、プラセボ群における５３症例と比較してワクチン群では入院を必要とする５件のみのＶＣＤが報告され、９５．４％のＶＥ（９５％ＣＩ：８８．４〜９８．２；ベースライン血清陰性者については９７．２％及びベースライン血清陽性者については９４．４％；表２１；図１０Ｂ）を有し、これは第１の用量後からの安全性セットにおける９３．３％のＶＥ（９５％ＣＩ：８６．７〜９６．７）と一貫する。
【０９７０】
任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング（ＶＣＤ）熱を予防する上でのＴＤＶの２つの用量の主要ワクチン効力（ＶＥ）が表２０に示されている。
【０９７１】
【表２０】
2021536463.tif 000022
【０９７２】
表２０に示される効力評価のため、ＶＣＤの症例は、陽性血清型特異的ＲＴ−ＰＣＲ（すなわち、陽性デング熱検出ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて、第２のワクチン接種の３０日後（１２０日目［４ヶ月目］）から開始してパート１の終了までの任意の時点で生じた熱性疾病（連続した３日のうちの任意の２日における≧３８℃の発熱として定義される）として定義された。パープロトコルセット（ＰＰＳ）及び安全性セットに対する分析を実施した。
【０９７３】
本明細書で使用される場合、「パープロトコルセット（ＰＰＳ）」は、主要なプロトコル違反がなかったＴＤＶまたはプラセボの少なくとも１つの用量を摂取したすべての無作為化された対象からなる全分析セット（ＦＡＳ）におけるすべての対象からなる。主要なプロトコル違反は、ＴＤＶまたはプラセボ投与の両方の用量を摂取しないこと、正しい間隔で両方の用量を摂取しないこと、ＴＤＶまたはプラセボの正しい投与を有さないこと、対象による禁止された薬剤／ワクチンの使用、対象が上記で定義された２ｄ、３、４または５の除外基準のいずれかを満たすことまたは製品調製の過誤である。
【０９７４】
ｐ値は、以下の式において臨界値Ｚを解くことによって得られる：
ＨＲの片側（１−ｐ％）ＣＩの上限＝０．７５（式中、ＨＲはハザード比であり、ＨＲ＝λＶ／λＣとして定義される）
ｅ＾［β＾＋Ｚ＊Ｓ＾Ｅ］＝０．７５（式中、β＾は処置を定義し、Ｓ＾Ｅは関連する標準誤差を定義する）
片側ｐ値は、１−（標準正規分布からの臨界値Ｚの左側の面積）である。仮説は５％の有意レベルで両側の確認的手法で試験されるので、計算された片側ｐ値は０．０２５と比較されるべきである。
【０９７５】
要約すると、この試験のパート１において、４〜１６歳の小児において任意の血清型のウイルス学的に確認されたデング熱に対する８０．２％の高いワクチン効力が見出された。それは、ベースライン血清陰性者における７４．９％の効力及び入院者における９５．４％の強力な減少を含んでいた。第１の用量の後に保護の開始が認められ、用量間の効力は８１％であった。全体として、これらの結果は、過去のデング熱曝露または年齢に関係なく、各ワクチン摂取者にとっての潜在的な利益を示唆している。デング熱に対するワクチン開発が、特にデング熱ナイーブの個体については困難であり、デング熱は、２０１９．１９においてＷＨＯの世界の健康に対するトップ１０の脅威の１つであり続けているため、この知見は重要である。さらに、第１の用量の後の保護の開始は、大流行制御または渡航ワクチン接種の状況において潜在的有用性を有し、１つの用量のみの後のデング熱のリスクの減少を提供する。
【０９７６】
デング熱の重度形態は、以下のように評価された：１９９７ＷＨＯ定義によって定義されるデング出血熱（ＤＨＦ）。デング熱症例裁定委員会による重度デング熱。デング熱症例裁定委員会（ＤＣＡＣ）は、４人のメンバー：１人の投票権のある議長、２人の投票権のあるメンバー、及び１人の独立した投票権のない統計学者からなっていた。ＤＣＡＣの３人の投票権のあるメンバーはすべて医師であり、臨床デング熱専門家である。ＤＣＡＣのメンバーは、試験の治験責任医師ではなく、試験データのそれらのレビューにバイアスをかけるであろういかなる利益相反も有さない。すべての入院していない症例は、非重度とみなした。ウイルス学的に確認された入院したデング熱症例に盲検法で適用されたＤＣＡＣの重度デング熱症例基準は以下のとおりである：１）出血異常、重度とみなされる場合には、輸血、鼻腔内パッキング、ホルモン療法、または脳などの重要な器官に生じた出血などの出血発症に対して必要とされる重要な介入が必要である；２）血漿漏出、重度とみなされる場合には、血漿漏出及び機能障害の両方の証拠が必要である（血漿漏出には、臨床的証拠、放射線学的証拠、または正常値もしくはベースラインより＞２０％上昇したヘマトクリットが含まれる；ショックまたは呼吸困難として定義される機能障害）；３）肝臓、重度とみなされる場合には、肝炎及び機能障害の両方の証拠が必要である（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］またはアラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］＞１０正常範囲の上限［ＵＬＮ］として定義される肝炎；プロトロンビン［ＰＴ］＞１．５ＵＬＮ以上または低アルブミン血症として定義される機能障害）；４）腎臓、血清クレアチニン＞ＵＬＮの２．５倍または透析を必要とするもの；５）心臓、心臓に内在する異常（すなわち、血管内容積減少に起因しない）であり、機能障害の証拠を有するもの（内在する異常の例：心筋炎、心膜炎、及び心筋心膜炎；機能障害の例：不規則な心拍リズムをもたらす新たな伝導異常［すなわち、一過性の第１度心ブロックではない］）；６）中枢神経系、単純な熱性痙攣または短時間のせん妄を除く任意の異常；７）ショック、重度とみなされるすべてのショック症例。（基準３、４、５、６のうち）少なくとも１つの機能障害が存在する必要があるが、データの全体性がその評価においてメンバーによって考慮された。
【０９７７】
パート１及びパート２のさらなる結果が表２１ａ〜ｃに示されている。
【０９７８】
【表２１ａ】
2021536463.tif 000023
【０９７９】
【表２１ｂ】
2021536463.tif 000024
【０９８０】
【表２１ｃ】
2021536463.tif 000025
【０９８１】
【表２１ｄ】
2021536463.tif 000026
【０９８２】
安全性セットデータにおけるパート１の試験期間中のウイルス学的に確認されたデング熱症例の臨床的徴候及び症状が表２２に示されている。
【０９８３】
【表２２−１】
2021536463.tif 000027
【０９８４】
【表２２−２】
2021536463.tif 000028
【０９８５】
ｅ）免疫原性
最も高い幾何平均力価（ＧＭＴ）がベースラインの血清状態に関係なくＤＥＮＶ−２に対して観察された（表２４）。第２の用量の１ヶ月後にベースライン血清陰性者における極めて高い四価血清陽性率（９９．５％）（表２３及び２４）が観察された。
【０９８６】
４つのデング熱血清型の各々についての血清陽性率（血清陽性対象の％）は、１日目（０ヶ月目）でのワクチン接種前、３０日目（１ヶ月目）での第１のワクチン接種後、９０日目（３ヶ月目）でのワクチン接種前、１２０日目（４ヶ月目）での第２のワクチン接種後、２７０日目（９ヶ月目）、４５０日目（１５ヶ月目）、次いで１年毎に決定される。０日目、３０日目、９０日目、１２０日目、及び２７０日目についての免疫原性データのためのデング熱血清型パープロトコルセット毎の血清陽性率（％参加者、９５％ＣＩ）が表２３に示されている。
【０９８７】
０日目、３０日目、９０日目、１２０日目、及び２７０日目についての免疫原性データのための３つ以上の血清型（三価）及び４つすべての血清型（四価）に対するデング熱血清型のパープロトコルセット毎の血清陽性率（％参加者、９５％ＣＩ）が表２３に示されている。四価血清陽性率は、第２の用量の６ヶ月後にベースライン血清陰性者において高かった（＞９１％）。
【０９８８】
【表２３−１】
2021536463.tif 000029
【０９８９】
【表２３−２】
2021536463.tif 000030
【０９９０】
各デング熱血清型についての中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）（マイクロ中和試験［ＭＮＴ］）は、１日目（０ヶ月目）でのワクチン接種前、３０日目（１ヶ月目）での第１のワクチン接種後、９０日目（３ヶ月目）でのワクチン接種前、１２０日目（４ヶ月目）での第２のワクチン接種後、２７０日目（９ヶ月目）、４５０日目（１５ヶ月目）、次いで１年毎に決定される。０日目、３０日目、９０日目、１２０日目、及び２７０日目についての免疫原性データのためのデング熱血清型パープロトコルセット毎の幾何平均力価（９５％ＣＩ）が表２４に示されている。
【０９９１】
【表２４−１】
2021536463.tif 000031
【０９９２】
【表２４−２】
2021536463.tif 000032
【０９９３】
各ワクチン接種後３０日以内に熱性疾病を有する対象において３つのＰＣＲ：デング熱検出ＲＴ−ＰＣＲ、ワクチンスクリーニングＰＣＲ及びＴＤＶシーケンシングによってワクチンウイルス血症を評価した。
【０９９４】
ｆ）安全性
重篤有害事象（ＳＡＥ）の比率は、ワクチン群及びプラセボ群で同様であった（それぞれ参加者の３．１％及び３．８％；表２５）。１人のワクチン接種者及び４人のプラセボ摂取者は、治験責任医師による盲検化調査製品の摂取に関連すると考えられるＳＡＥを経験した（２人が過敏症を経験し、２人がデング熱と診断され、１人がＤＨＦと診断された）。パート１中に５件の死亡があり、すべてが調査製品または試験手順とは無関係であると考えられた。自発的ＡＥの合計比率は、ワクチン群とプラセボ群との間で同様であった。好ましい期間によって任意の用量の４週間以内に最も一般的に（ワクチン摂取者の≧１％）報告された自発的ＡＥは、発熱（ワクチン群１．５％；プラセボ１．４％）、鼻咽頭炎（ワクチン２．７％；プラセボ３．０％）、上気道感染症（ワクチン２．６％；プラセボ２．９％）、及びウイルス感染症（ワクチン１．１％；プラセボ０．９％）であった。非自発的局所反応は、ワクチン群でより頻繁に報告された。
【０９９５】
【表２５ａ】
2021536463.tif 000033
【０９９６】
【表２５ｂ−１】
2021536463.tif 000034
【０９９７】
【表２５ｂ−２】
2021536463.tif 000035
【０９９８】
【表２５ｃ】
2021536463.tif 000036
【０９９９】
【表２５ｄ−１】
2021536463.tif 000037
【１０００】
【表２５ｄ−２】
2021536463.tif 000038
【１００１】
実施例７：黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第３相オブザーバー盲検無作為化多施設試験をデング熱疾患及び黄熱病についての非流行地域における１８〜６０歳の約９００人の健康な成人において行い、本明細書に記載される単位用量（ＴＤＶ）及びＹＦ−１７Ｄワクチンの付随及び逐次投与の免疫原性及び安全性を調査する。対象を以下の３つの試験群（１つの試験群当たり３００人の対象）のうちの１つに均等に無作為化した（１：１：１の比）：
−第１群：０日目（０ヶ月目）にＹＦ−１７Ｄワクチン及びプラセボが付随投与され、９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶの第１の用量が投与され、１８０日目（６ヶ月目）にＴＤＶの第２の用量が投与される。
−第２群：０日目（０ヶ月目）にＴＤＶの第１の用量及びプラセボが付随投与され、９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶの第２の用量が投与され、１８０日目（６ヶ月目）にＹＦ−１７Ｄワクチンが投与される。
−第３群：０日目（０ヶ月目）にＴＤＶの第１の用量及びＹＦ−１７Ｄワクチンが付随投与され、９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶの第２の用量が投与され、１８０日目（６ヶ月目）にプラセボが投与される。
【１００２】
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を第３のワクチン接種（第１のワクチン接種のおよそ６ヶ月後に投与される）後６ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ３６０日（１２ヶ月）である。
【１００３】
ＴＤＶ及びＹＦ−１７Ｄに対する免疫反応の評価のために、血液サンプルを収集し、分析する。デング熱中和抗体の測定（マイクロ中和試験５０％（ＭＮＴ５０））のための血液サンプルを第１のワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））、第１のワクチン接種の１ヶ月後（３０日目（１ヶ月目））、第２のワクチン接種前（９０日目（３ヶ月目））、第２のワクチン接種の１ヶ月後（１２０日目（４ヶ月目））、第３のワクチン接種前（１８０日目（６ヶ月目））、及び第３のワクチン接種の１ヶ月後（２１０日目（７ヶ月目））に収集する。ＹＦ中和抗体の測定（プラーク減少中和試験（ＰＲＮＴ））のための血液サンプルを第１のワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））、第１のワクチン接種の１ヶ月後（３０日目（１ヶ月目））、第３のワクチン接種前（１８０日目（６ヶ月目））、及び第３のワクチン接種の１ヶ月後（２１０日目（７ヶ月目））に収集する。
【１００４】
実施例８：Ａ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
無作為化オブザーバー盲検第３相試験をデング熱及びＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）についての非流行国における１８〜６０歳の約９００人の健康な成人対象（全年齢範囲にわたって分布）において行い、四価デング熱ワクチンＴＤＶ（皮下（ＳＣ）注射）の２つの用量、及びＨＡＶワクチン（筋肉内（ＩＭ）注射）及びＴＤＶ（ＳＣ注射）の単回用量の共投与の免疫原性及び安全性を調査する。対象を以下の３つの試験群（１つの群当たり３００人の対象）のうちの１つに均等に無作為化した（１：１：１の比）：
−第１群：０日目（０ヶ月目）にＨＡＶワクチン（ＩＭ）及びプラセボ（ＳＣ）が共投与され；９０日目（３ヶ月目）にプラセボ（ＳＣ）が投与される。
−第２群：０日目（０ヶ月目）にＴＤＶ（ＳＣ）及びプラセボ（ＩＭ）が共投与され；９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶ（ＳＣ）が投与される。
−第３群：０日目（０ヶ月目）にＴＤＶ（ＳＣ）及びＨＡＶワクチン（ＩＭ）が共投与され；９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶ（ＳＣ）が投与される。
【１００５】
共投与される試験ワクチンを反対の腕に注射する。通常の注射用生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）をプラセボとして使用する。抗ＨＡＶ抗体について陽性である対象を除外するために、抗ＨＡＶ抗体試験のための血液サンプルをすべての対象からスクリーニング時に収集する。すべての対象を９０日目（３ヶ月目）での第２のワクチン接種後６ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象について２７０日または９ヶ月となる（スクリーニング期間を含まない）。この試験の枠外では、２７０日目（９ヶ月目）に試験手順の完了後に第１群及び第３群における対象にＨＡＶワクチンブースター用量を提供する。
【１００６】
デング熱中和抗体（マイクロ中和試験（ＭＮＴ５０））を第１の試験ワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））、第１の試験ワクチン接種の１ヶ月後（３０日目（１ヶ月目））、及び第２の試験ワクチン接種の１ヶ月後（１２０日目（４ヶ月目））に収集された血液サンプルを使用して測定する。抗ＨＡＶ抗体の測定（酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ））のための血液サンプルを第１の試験ワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））及び第１の試験ワクチン接種の１ヶ月後（３０日目（１ヶ月目））に収集する。
【１００７】
主要エンドポイントには、各群において１２０人の対象のサブセットにおける酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定される３０日目（１ヶ月目）におけるＨＡＶに対して血清保護されたベースラインにおいてＨＡＶ／ＤＥＮＶナイーブの対象の割合（血清保護率）が含まれる。血清保護は、血清抗ＨＡＶ抗体レベル≧１０ｍＩＵ／ｍＬとして定義される。ＨＡＶ／ＤＥＮＶに対する免疫学的ナイーブ性は、抗ＨＡＶ抗体レベル＜１０ｍＩＵ／ｍＬ及び４つすべてのデング熱血清型についての相互中和力価＜１０として定義される。
【１００８】
副次エンドポイントには、ベースラインにおいてＨＡＶ／ＤＥＮＶナイーブの対象において決定される３０日目（１ヶ月目）及び１２０日目（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型の各々についての中和抗体の幾何平均力価（ＧＭＴ）（マイクロ中和試験（ＭＮＴ５０））、３０日目（１ヶ月目）及び１２０日目（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型の各々について血清陽性であるベースラインにおいてＨＡＶ／ＤＥＮＶナイーブの対象の割合（血清陽性率）、及びベースラインにおいてＨＡＶ／ＤＥＮＶナイーブの対象における３０日目（１ヶ月目）での抗ＨＡＶ抗体の幾何平均濃度（ＧＭＣ）が含まれる。
【１００９】
デング熱ウイルスについての血清陽性は、４つのデング熱血清型のいずれかについての相互中和力価≧１０として定義される。
【１０１０】
実施例９：ＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第３相非盲検無作為化多施設試験をデング熱流行地域における≧９〜＜１５歳の約４３０人の健康な女性において行い、ＴＤＶ及び９ｖＨＰＶワクチンの共投与対９ｖＨＰＶワクチン単独の免疫原性及び安全性を調査する。対象を２群（１つの試験群当たり約２１５人の対象）のうち１つに均等に無作為化する：
−第１群：０日目（０ヶ月目）に９ｖＨＰＶワクチン＋ＴＤＶの第１の用量が共投与され、９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶの第２の用量が投与され、１８０日目（６ヶ月目）に９ｖＨＰＶワクチンの第２の用量が投与される。
−第２群：０日目（０ヶ月目）に９ｖＨＰＶワクチンの第１の用量が投与され、１８０日目（６ヶ月目）に９ｖＨＰＶワクチンの第２の用量が投与される。
【１０１１】
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を最後の試験ワクチン接種後６ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ３６０日（または１２ヶ月）である。
【１０１２】
第１群及び第２群の両方についてのＨＰＶ中和抗体の測定（Ｍｅｒｃｋアッセイ）のための血液サンプルを第１のワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））及び第２の９ｖＨＰＶワクチン接種の１ヶ月後（２１０日目（７ヶ月目））に収集する。（マイクロ中和試験５０％（ＭＮＴ５０）による）デング熱中和抗体の測定のための血液サンプルを第１のワクチン接種前（０日目（０ヶ月目））及び第２のＴＤＶワクチン接種の１ヶ月後（１２０日目（４ヶ月目））に第１群についてのみ収集する。
【１０１３】
主要エンドポイントは、２１０日目（７ヶ月目）でのＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、５８型についての幾何平均力価（ＧＭＴ）を含む。
【１０１４】
副次エンドポイントには、競合Ｌｕｍｉｎｅｘイムノアッセイ（ｃＬＩＡ）または同等のアッセイによって測定される２１０日目（７ヶ月目）でのＨＰＶ６型、１１型、１６型、１８型、３１型、３３型、４５型、５２型及び５８型についての血清陽性率（血清陽性対象の％）、１２０日目（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型の各々についての中和抗体のＧＭＴ（ＭＮＴ５０による）、及び１２０日目（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型の各々及び複数の（２つ、３つまたは４つ）デング熱血清型についての血清陽性率（血清陽性対象の％）が含まれる。
【１０１５】
デング熱ウイルスについての血清陽性は、４つのデング熱血清型のいずれかについての相互中和抗体力価≧１０として定義される。
【１０１６】
ＨＰＶについての血清陽性は、所与のＨＰＶ型についての事前に指定された血清状態のカットオフよりも高いまたはそれと等しい抗ＨＰＶ力価として定義される。血清陰性は、所与のＨＰＶ型についての事前に指定された血清状態のカットオフよりも低い抗ＨＰＶ力価として定義される。血清状態のカットオフは、先行するバージョンのｃＬＩＡまたは同等のアッセイによるＨＰＶ感染の臨床的可能性及び陽性または陰性状態によって分類された血清サンプルを確実に区別するアッセイの定量下限を超える抗体力価レベルである。９つワクチンのＨＰＶ型の各々についての定量の下限及び血清状態のカットオフが以下に示されている。
【１０１７】
【表２６】
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【１０１８】
ＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び５８型に対する血清抗体は、競合Ｌｕｍｉｎｅｘイムノアッセイまたは同等のアッセイで測定される。力価は、Ｌｕｍｉｎｅｘイムノアッセイを使用してミリメルク単位／ｍＬで報告される。
【１０１９】
実施例１０：Ｔｄａｐワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第３相非盲検無作為化試験を、Ｔｄａｐワクチンが１０歳から１８歳までの小児及び若年成人について認可されているデング熱流行地域における≧１０〜＜１８歳の約８４０人の健康な対象において行い、ＴＤＶ及びＴｄａｐワクチンＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の共投与対ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）単独の免疫原性及び安全性を調査する。
【１０２０】
ＴＤＶを皮下投与し、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）を筋肉内投与する。対象を以下の２つの試験群（１つの試験群当たり約４２０人の対象）のうちの各１つに均等に無作為化した（１：１の比）：
−第１群：０日目（０ヶ月目）にＴＤＶ＋Ｔｄａｐワクチンの第１の用量が共投与され；９０日目（３ヶ月目）にＴＤＶの第２の用量が投与される。
−第２群：０日目（０ヶ月目）にＴｄａｐワクチンが投与される。
【１０２１】
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を第１のワクチン接種後９ヶ月（２７０日）間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ２７０日である。
【１０２２】
各対象について５回の来院が予定されている：０日目（０ヶ月目）、３０日目（１ヶ月目）、９０日目（３ヶ月目）、１２０日目（４ヶ月目）、及び２７０日目（９ヶ月目）。Ｔｄａｐワクチンに対する抗体反応の測定のための血液サンプルを第１群及び第２群において０日目（０ヶ月目）及び３０日目（１ヶ月目）にすべての対象から収集する。以下の抗原に対する抗体を測定する：
−百日咳抗原（不活化百日咳毒素（ｉＰＴ）、ホルムアルデヒドで処置された線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ））、及びパータクチン（ＰＲＮ））、
−破傷風トキソイド抗原、及び
−ジフテリアトキソイド抗原。
【１０２３】
（マイクロ中和試験５０％（ＭＮＴ５０）による）デング熱中和抗体の測定ための血液サンプルを０日目（０ヶ月目）、３０日目（１ヶ月目）、及び１２０日目（４ヶ月目）に第１群から収集する。血液サンプルをワクチン接種前にも収集する。
【１０２４】
主要エンドポイントには以下が含まれる：
（ｉ）３０日目（１ヶ月目）に毒素中和アッセイ（ＮＴＡ）または同等のアッセイによって測定されるジフテリアについて血清保護された対象の割合（血清保護は、血清中≧０．１ＩＵ／ｍＬの抗ジフテリア抗体レベル（ＮＴＡまたは同等のアッセイ）として定義される）
（ｉｉ）３０日目（１ヶ月目）に酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または同等のアッセイによって測定される破傷風について血清保護された対象の割合（血清保護は、血清中≧０．１ＩＵ／ｍＬの抗破傷風抗体レベル（ＥＬＩＳＡまたは同等のアッセイ）として定義される）。
（ｉｉｉ）３０日目（１ヶ月目）にＥＬＩＳＡまたは同等のアッセイによって測定される無細胞性百日咳抗体（抗ｉＰＴ抗体、抗ＦＨＡ抗体、抗ＰＲＮ抗体）の幾何平均濃度（ＧＭＣ）。
【１０２５】
副次エンドポイントには、ＴＤＶの第１の用量の３０日後（１ヶ月目）及びＴＤＶの第２の用量の１２０日後（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型の各々についての抗体の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）（ＭＮＴ５０による）、ＴＤＶの第１の用量の３０日後（１ヶ月目）及びＴＤＶの第２の用量の１２０日後（４ヶ月目）での４つのデング熱血清型及び複数の（２、３または４つの）デング熱血清型の各々についての血清陽性率（血清陽性対象の％）（各デング熱血清型についての血清陽性は、≧１０の相互中和抗体力価を有する対象のパーセンテージとして定義される）を含む評価が含まれる。
【１０２６】
本発明の第１の項目リスト
１．デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、前記単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記デング熱ワクチン組成物の単位用量。
【１０２７】
２．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｖ）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉ）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉｉ）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉｉｉ）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１の単位用量。
【１０２８】
３．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬまたは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１または２の単位用量。
【１０２９】
４．薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満または８％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％である、項目１〜３のいずれか１つの単位用量。
【１０３０】
５．薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも７％または少なくとも８％である、項目４の単位用量。
【１０３１】
６．前記薬学的に許容可能な希釈剤での再構成は、０．５ｍｌの前記薬学的に許容可能な希釈剤で行われる、項目１〜５のいずれか１つの単位用量。
【１０３２】
７．前記凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩をさらに含む溶液から調製される、項目１〜６のいずれか１つの単位用量。
【１０３３】
８．前記非還元糖は、トレハロースであり、前記界面活性剤は、ポロキサマー４０７であり、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、前記無機塩は、塩化ナトリウムである、項目７の単位用量。
【１０３４】
９．前記溶液は、
−約１０％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、
−約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、
−約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び
−約７０ｍＭ〜約１４０ｍＭの塩化ナトリウム
を含む、項目７または８の単位用量。
【１０３５】
１０．前記凍結乾燥された単位用量は、
−約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、
−約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、
−約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び
−及び約１００ｍＭの塩化ナトリウム
を含む溶液から調製される、項目１〜９のいずれか１つの単位用量。
【１０３６】
１１．前記４つの弱毒化生デング熱ウイルス株のうちの各１つは、５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）におけるヌクレオチド５７でのシトシンからチミンへの弱毒化変異、ＮＳ１遺伝子におけるヌクレオチド２５７９でのグアニンからアデニンへの弱毒化変異であって、位置８２８でのグリシンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異、及びＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５２７０でのアデニンからチミンへの弱毒化変異であって、位置１７２５でのグルタミンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異を有し、好ましくはさらに、
ａ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１８でのシトシンからチミンへの変異であって、位置１３０８でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸をもたらす前記変異、
ｂ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４７でのチミンからシトシンへのサイレント変異、及び
ｃ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９９でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６８でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上を含む、項目１〜１０のいずれか１つの単位用量。
【１０３７】
１２．（ｉ）は、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３８２３でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置１２４３でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ２Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド４４０７でのアデニンからチミンへの変異であって、位置１４３７でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７３１１でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１１の単位用量。
【１０３８】
１３．（ｉｉ）は、
−ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド５９２でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１６６でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド８８０３でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置２９０３でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１１または１２の単位用量。
【１０３９】
１４．（ｉｉｉ）は、
−Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１６０３でのアデニンからチミンへの変異であって、位置５０３でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド７６２０でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１１〜１３のいずれか１つの単位用量。
【１０４０】
１５．（ｉｖ）は、
−Ｃ遺伝子におけるヌクレオチド２２５でのアデニンからチミンへのサイレント変異、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３６７４でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１１９３でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３７７３でのアデニンからアデニン／グアニンミックスへの変異であって、位置１２２６でのリジンからリジン／アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５３９１でのシトシンからチミンへのサイレント変異、
−ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６４３７でのシトシンからチミンへの変異であって、位置２１１４でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７０２６でのチミンからチミン／シトシンミックスへのサイレント変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド９７５０でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１１〜１４のいずれか１つの単位用量。
【１０４１】
１６．
（ｉ）は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、
（ｉｉ）は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、
（ｉｉｉ）は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、
（ｉｖ）は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、項目１〜１５のいずれか１つの単位用量。
【１０４２】
１７．０．３〜０．８ｍＬの再構成用液体で再構成された、項目１〜１６のいずれか１つの単位用量。
【１０４３】
１８．０．５ｍＬの再構成用液体で再構成された、項目１７の単位用量。
【１０４４】
１９．前記再構成用液体は、３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液である、項目１７または１８の単位用量。
【１０４５】
２０．以下の成分：
ａ）項目１〜１６のいずれか１つの単位用量、及び
ｂ）薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
【１０４６】
２１．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目２０のキット。
【１０４７】
２２．項目１〜１９のいずれか１つの１〜１０個の単位用量を含むバイアルなどの容器。
【１０４８】
２３．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
【１０４９】
２４．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目２３の方法。
【１０５０】
２５．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２４の方法。
【１０５１】
２６．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１０５２】
２７．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目２６の方法。
【１０５３】
２８．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２７の方法。
【１０５４】
２９．前記方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである、項目２３〜２８のいずれか１つの方法。
【１０５５】
３０．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目２３〜２９のいずれか１つの方法。
【１０５６】
３１．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目２３〜３０のいずれか１つの方法。
【１０５７】
３２．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目２３〜３０のいずれか１つの方法。
【１０５８】
３３．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目に投与される、項目３２の方法。
【１０５９】
３４．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目３１〜３３のいずれか１つの方法。
【１０６０】
３５．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目３１〜３３のいずれか１つの方法。
【１０６１】
３６．前記対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目２３〜３５のいずれか１つの方法。
【１０６２】
３７．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目２３〜３５のいずれか１つの方法。
【１０６３】
３８．前記対象または対象集団は、２〜６０歳のものである、項目２３〜３７のいずれか１つの方法。
【１０６４】
３９．前記対象または対象集団は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満である、項目２３〜３７のいずれか１つの方法。
【１０６５】
４０．前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目２３〜３９のいずれか１つの方法。
【１０６６】
４１．前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目２３〜３９のいずれか１つの方法。
【１０６７】
４２．対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目１７〜１９の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１０６８】
４３．デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する前記免疫反応は、バランスがとれている、項目４２の方法。
【１０６９】
４４．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目４２または４３の方法。
【１０７０】
４５．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目４２〜４４のいずれか１つの方法。
【１０７１】
４６．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目４２〜４５のいずれか１つの方法。
【１０７２】
４７．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目に投与される、項目４６の方法。
【１０７３】
４８．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与の１２ヶ月以内に投与される、項目４５〜４７のいずれか１つの方法。
【１０７４】
４９．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の投与の１２ヶ月以内に投与される、項目４５〜４７のいずれか１つの方法。
【１０７５】
５０．前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目４２〜４９のいずれか１つの方法。
【１０７６】
５１．前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目４２〜４９のいずれか１つの方法。
【１０７７】
５２．前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目４２〜５１のいずれか１つの方法。
【１０７８】
５３．前記対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目４２〜５１のいずれか１つの方法。
【１０７９】
５４．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４２〜５３のいずれか１つの方法。
【１０８０】
５５．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５４の方法。
【１０８１】
５６．前記対象は、２歳及び６０歳のものである、項目４２〜５５のいずれか１つの方法。
【１０８２】
５７．前記対象は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満である、項目４２〜５５のいずれか１つの方法。
【１０８３】
５８．前記再構成された単位用量は、項目２０または２１に記載のキットから得られる、項目２３〜５７のいずれか１つの方法。
【１０８４】
５９．項目２３〜５８の方法において使用するための項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量。
【１０８５】
６０．項目２３〜５８に記載の方法のための薬剤の製造のための項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の使用。
【１０８６】
本発明の第２の項目リスト
１．デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、
４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、前記単位用量は、凍結乾燥されており、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｖ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｖｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｖｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｖｉｉｉ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記デング熱ワクチン組成物の単位用量。
【１０８７】
２．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１の単位用量。
【１０８８】
３．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１の単位用量。
【１０８９】
４．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｖ）は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜３．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉ）は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉｉ）は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｖｉｉｉ）は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．１ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１〜３のいずれか１つの単位用量。
【１０９０】
５．薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、１０％未満または８％未満であり、（ｉｖ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも５０％である、項目１〜４のいずれか１つの単位用量。
【１０９１】
６．薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも１％であり、（ｉｉｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、少なくとも７％または少なくとも８％である、項目５の単位用量。
【１０９２】
７．薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ｐｆｕ／０．５ｍＬの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、（ｉ）のｐｆｕ／０．５ｍＬでの濃度は、前記総濃度の１％〜７％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの（ｉｉ）は、前記総濃度の８％未満、例えば、前記総濃度の１％〜８％の範囲内であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの（ｉｉｉｉ）は、前記総濃度の少なくとも１０％であり、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの（ｉｖ）は、前記総濃度の少なくとも６５％、例えば、６５％〜８０％の範囲内である、項目１〜６のいずれか１つの単位用量。
【１０９３】
８．４つすべての血清型の算術的合計は、４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内、好ましくは４．６ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの範囲内である、項目１〜７のいずれか１つの単位用量。
【１０９４】
９．前記薬学的に許容可能な希釈剤での再構成は、０．５ｍｌの前記薬学的に許容可能な希釈剤で行われる、項目１〜８のいずれか１つの単位用量。
【１０９５】
１０．前記凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩をさらに含む溶液から調製される、項目１〜９のいずれか１つの単位用量。
【１０９６】
１１．前記非還元糖は、トレハロースであり、前記界面活性剤は、ポロキサマー４０７であり、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、前記無機塩は、塩化ナトリウムである、項目１０の単位用量。
【１０９７】
１２．前記溶液は、
−約１０％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、
−約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、
−約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び
−約７０ｍＭ〜約１４０ｍＭの塩化ナトリウム
を含む、項目１０または１１の単位用量。
【１０９８】
１３．前記凍結乾燥された単位用量は、
−約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、
−約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、
−約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び
−及び約１００ｍＭの塩化ナトリウム
を含む溶液から調製される、項目１〜１２のいずれか１つの単位用量。
【１０９９】
１４．前記４つの弱毒化生デング熱ウイルス株のうちの各１つは、５’−ノンコーディング領域（ＮＣＲ）におけるヌクレオチド５７でのシトシンからチミジンへの弱毒化変異、ＮＳ１遺伝子におけるヌクレオチド２５７９でのグアニンからアデニンへの弱毒化変異であって、位置８２８でのグリシンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異、及びＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５２７０でのアデニンからチミンへの弱毒化変異であって、位置１７２５でのグルタミンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異を有し、好ましくはさらに、
ａ）ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド４０１８でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置１３０８でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸をもたらす前記変異、
ｂ）ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５５４７でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び
ｃ）ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６５９９でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置２１６８でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上を含む、項目１〜１３のいずれか１つの単位用量。
【１１００】
１５．（ｉ）は、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３８２３でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置１２４３でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ２Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド４４０７でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置１４３７でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７３１１でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１４の単位用量。
【１１０１】
１６．（ｉｉ）は、
−ｐｒＭ遺伝子におけるヌクレオチド５９２でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１６６でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド８８０３でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置２９０３でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１４または１５の単位用量。
【１１０２】
１７．（ｉｉｉ）は、
−Ｅ遺伝子におけるヌクレオチド１６０３でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置５０３でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド７６２０でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１４〜１６のいずれか１つの単位用量。
【１１０３】
１８．（ｉｖ）は、
−Ｃ遺伝子におけるヌクレオチド２２５でのアデニンからチミジンへのサイレント変異、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３６７４でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置１１９３でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ２Ａ遺伝子におけるヌクレオチド３７７３でのアデニンからアデニン／グアニンミックスへの変異であって、位置１２２６でのリジンからリジン／アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ３遺伝子におけるヌクレオチド５３９１でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、
−ＮＳ４Ａ遺伝子におけるヌクレオチド６４３７でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置２１１４でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−ＮＳ４Ｂ遺伝子におけるヌクレオチド７０２６でのチミジンからチミジン／シトシンミックスへのサイレント変異、及び
−ＮＳ５遺伝子におけるヌクレオチド９７５０でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの１つ以上をさらに含む、項目１４〜１７のいずれか１つの単位用量。
【１１０４】
１９．
（ｖ）は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、
（ｖｉ）は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、
（ｖｉｉ）は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、
（ｖｉｉｉ）は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、項目１〜１８のいずれか１つの単位用量。
【１１０５】
２０．０．３〜０．８ｍＬの再構成用液体で再構成された、項目１〜１９のいずれか１つの単位用量。
【１１０６】
２１．０．５ｍＬの再構成用液体で再構成された、項目２０の単位用量。
【１１０７】
２２．前記再構成用液体は、３７ｍＭの塩化ナトリウム水溶液である、項目２０または２１の単位用量。
【１１０８】
２３．以下の成分：
ａ）項目１〜１９のいずれか１つの単位用量、及び
ｂ）薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
【１１０９】
２４．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目２３のキット。
【１１１０】
２５．項目１〜２２のいずれか１つの１〜１０個の単位用量を含むバイアルなどの容器。
【１１１１】
２６．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目２０〜２２のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
【１１１２】
２７．対象集団におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
【１１１３】
２８．対象集団における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
【１１１４】
２９．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目２６〜２８の方法。
【１１１５】
３０．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２９の方法。
【１１１６】
３１．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目２０〜２２のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１１１７】
３２．対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１１１８】
３３．対象における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１１１９】
３４．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目３１〜３３の方法。
【１１２０】
３５．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目３４の方法。
【１１２１】
３６．前記方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである、項目２６〜３５のいずれか１つの方法。
【１１２２】
３７．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目２６〜３６のいずれか１つの方法。
【１１２３】
３８．項目２０〜２２のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目２６〜３７のいずれか１つの方法。
【１１２４】
３９．項目２０〜２２のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目２６〜３７のいずれか１つの方法。
【１１２５】
４０．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される、項目３９の方法。
【１１２６】
４１．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目３８〜４０の方法。
【１１２７】
４２．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目３８〜４０の方法。
【１１２８】
４３．前記対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目２６〜４２のいずれか１つの方法。
【１１２９】
４４．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目２６〜４２のいずれか１つの方法。
【１１３０】
４５．前記対象または対象集団は、２〜６０歳のものである、項目２６〜４４のいずれか１つの方法。
【１１３１】
４６．前記対象または対象集団は、２〜１７歳のものである、項目２６〜４４のいずれか１つの方法。
【１１３２】
４７．前記対象または対象集団は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満または２〜９歳、または２〜５歳、または４〜９歳または６〜９歳であり、任意に前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目２６〜４４のいずれか１つの方法。
【１１３３】
４８．前記対象または対象集団は、４〜１６歳のものである、項目２６〜４４のいずれか１つの方法。
【１１３４】
４９．前記対象または対象集団は、４〜５歳のものである、項目４８の方法。
【１１３５】
５０．前記対象または対象集団は、６〜１１歳のものである、項目４８の方法。
【１１３６】
５１．前記対象または対象集団は、１２〜１６歳のものである、項目４８の方法。
【１１３７】
５２．前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目２６〜５１のいずれか１つの方法。
【１１３８】
５３．前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目２６〜５１のいずれか１つの方法。
【１１３９】
５４．前記対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目５２または５３のいずれか１つの方法。
【１１４０】
５５．前記対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されており、前記黄熱病に対する先行ワクチン接種は、第２の投与の前または第１の投与の前のワクチン接種を指す、項目２６〜５４のいずれか１つの方法。
【１１４１】
５６．前記対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されており、前記日本脳炎に対する先行ワクチン接種は、第２の投与の前または第１の投与の前のワクチン接種を指す、項目２６〜５４のいずれか１つの方法。
【１１４２】
５７．前記対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目２６〜５４のいずれか１つの方法。
【１１４３】
５８．前記対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目２６〜５４のいずれか１つの方法。
【１１４４】
５９．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜５８のいずれか１つの方法。
【１１４５】
６０．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超えまたは７２％を超える、項目５９の方法。
【１１４６】
６１．ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜６０のいずれか１つの方法。
【１１４７】
６２．前記４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７８％を超え、７９％を超えまたは約８０％を超える、項目６１の方法。
【１１４８】
６３．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７５未満である、前記組み合わされた相対リスクを有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜６２のいずれか１つの方法。
【１１４９】
６４．前記上限は、０．７０未満、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満または０．２８未満である、項目６３の方法。
【１１５０】
６５．前記４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７０未満であり、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜６４のいずれか１つの方法。
【１１５１】
６６．前記４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満、０．２５未満または０．２３未満である、項目６５の方法。
【１１５２】
６７．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも１２または１３ヶ月後まで６１．０％を超え、または６５．０％を超え、または７０．０％を超えまたは７２．０％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜５８のいずれか１つの方法。
【１１５３】
６８．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも１２ヶ月または１３ヶ月後まで６６％を超え、または７０％を超え、または７５％を超え、または７７％を超え、または８０％を超える４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜５８のいずれか１つの方法。
【１１５４】
６９．前記４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の１２または１３ヶ月後まで測定される、項目６７または６８の方法。
【１１５５】
７０．前記単位用量または前記プラセボは、３ヶ月以内に２回、特に約１日目及び約９０日目に投与され、前記４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、第２の投与の３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の１２または１３ヶ月後まで測定される、項目６７または６８の方法。
【１１５６】
７１．有効かつ安全である、項目２６〜７０のいずれか１つの方法。
【１１５７】
７２．少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、１以下、または０．８以下、または０．６以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、項目２６〜７１のいずれか１つの方法。
【１１５８】
７３．前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に４〜１６歳のものである、項目５９〜７２のいずれか１つの方法。
【１１５９】
７４．前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に４〜５歳のものである、項目５９〜７２のいずれか１つの方法。
【１１６０】
７５．前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に６〜１１歳のものである、項目５９〜７２のいずれか１つの方法。
【１１６１】
７６．前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に１２〜１６歳のものである、項目５９〜７２のいずれか１つの方法。
【１１６２】
７７．前記対象集団の前記健康な対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目５９〜７２のいずれか１つの方法。
【１１６３】
７８．前記対象集団の前記健康な対象は、ベースラインにおいて少なくとも１つの血清型に関して血清陽性である、項目５９〜７７のいずれか１つの方法。
【１１６４】
７９．前記対象集団の前記健康な対象は、ベースラインにおいてすべての血清型に関して血清陰性である、項目５９〜７７のいずれか１つの方法。
【１１６５】
８０．前記対象集団の前記健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されている、項目５９〜７９のいずれか１つの方法。
【１１６６】
８１．前記対象集団の前記健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されている、項目５９〜７９のいずれか１つの方法。
【１１６７】
８２．前記対象集団の前記健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目５９〜７９のいずれか１つの方法。
【１１６８】
８３．前記対象集団の前記健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目５９〜７９のいずれか１つの方法。
【１１６９】
８４．対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目２０〜２２の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１１７０】
８５．前記デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応は、バランスがとれている、項目８４の方法。
【１１７１】
８６．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目８４または８５の方法。
【１１７２】
８７．項目２０〜２２のいずれか１つの２つの単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目８４〜８６のいずれか１つの方法。
【１１７３】
８８．項目２０〜２２のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目８４〜８７のいずれか１つの方法。
【１１７４】
８９．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目または１日目及び９０日目に投与される、項目８８の方法。
【１１７５】
９０．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与の１２ヶ月以内に投与される、項目８７〜８９の方法。
【１１７６】
９１．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の投与の１２ヶ月以内に投与される、項目８７〜８９の方法。
【１１７７】
９２．前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目８４〜９１のいずれか１つの方法。
【１１７８】
９３．前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目８４〜９１のいずれか１つの方法。
【１１７９】
９４．前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目８４〜９３のいずれか１つの方法。
【１１８０】
９５．前記対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目８４〜９３のいずれか１つの方法。
【１１８１】
９６．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記再構成された単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目８４〜９５のいずれか１つの方法。
【１１８２】
９７．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目９６の方法。
【１１８３】
９８．前記対象は、２歳及び６０歳のものである、項目８４〜９７のいずれか１つの方法。
【１１８４】
９９．前記対象は、９歳未満、４歳未満、または２歳未満である、項目８４〜９７のいずれか１つの方法。
【１１８５】
１００．前記再構成された単位用量は、項目２３または２４に記載のキットから得られる、項目２６〜９９のいずれか１つの方法。
【１１８６】
１０１．項目２６〜１００の方法において使用するための項目２０〜２２のいずれか１つの再構成された単位用量。
【１１８７】
１０２．項目２６〜１００に記載の方法のための薬剤の製造のための項目２０〜２２のいずれか１つの再構成された単位用量の使用。
【１１８８】
本発明の第３の項目リスト
１．対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物であって、少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、前記デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、前記弱毒化デング熱ウイルス株は、キメラデング熱ウイルス及び少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルスを含み、前記デング熱血清型１及び前記デング熱血清型２は、それぞれ、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度を基準として、互いに５％ポイント以内の濃度で存在し、及び／または合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の約１０％未満である、前記デング熱ワクチン組成物。
【１１８９】
２．前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記第１の単位用量の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まず、前記方法は、安全かつ有効である、項目１の使用のための組成物。
【１１９０】
３．前記デング熱血清型３は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約１０％であり、及び／または前記デング熱血清型４は、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約７０％である、項目１または２の使用のための組成物。
【１１９１】
４．前記デング熱血清型４は、４つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約７０％を有し、デング熱血清型３は、４つすべての血清型のうち前記組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約１０％を有し、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、血清型３の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の約１０％未満を表す、項目１〜３のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９２】
５．前記デング熱血清型１は、キメラデング熱血清型２／１株であり、前記デング熱血清型２は、非キメラデング熱血清型２株であり、前記デング熱血清型３は、キメラデング熱血清型２／３株であり、前記デング熱血清型４は、キメラデング熱血清型２／４株である、項目１〜４のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９３】
６．前記デング熱血清型１は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型３は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型４は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、項目１〜５のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９４】
７．前記単位用量において、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目１〜６のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９５】
８．前記組成物は、０．５ｍｌ中で測定された場合、約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、項目１〜７のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９６】
９．前記単位用量は、腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９７】
１０．前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び／または９歳未満である、項目１〜９のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９８】
１１．前記対象は、４〜５歳または６〜１１歳または１２〜１６歳である、項目１〜１０のいずれか１つの使用のための組成物。
【１１９９】
１２．前記方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである、項目１〜１１のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２００】
１３．前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜１２のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０１】
１４．前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１〜１２のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０２】
１５．前記対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目１または１４のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０３】
１６．前記組成物は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも５０人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜１５のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０４】
１７．前記第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１６の使用のための組成物。
【１２０５】
１８．前記第２の単位用量の前記投与の前またはその時に、例えば、９０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１６または１７の使用のための組成物。
【１２０６】
１９．前記第２の単位用量の前記投与後、例えば、１２０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％または少なくとも９５％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１６〜１８のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０７】
２０．前記第２の単位用量の前記投与後、例えば、２７０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１１〜１４のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０８】
２１．前記組成物は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも１００人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である２０％〜４０％の対象及びベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性である６０％〜８０％の対象を含み、１２０日目及び／または２７０日目において、前記対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、１０％ポイントを超えて逸脱せず、及び／または１２０日目において、前記対象集団の前記血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の前記血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、５％ポイントを超えて逸脱しない、項目１６〜２０のいずれか１つの使用のための組成物。
【１２０９】
２２．対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【１２１０】
２３．ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、血清型１、血清型２、血清型３及び血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を前記対象に投与することからなる、前記方法。
【１２１１】
２４．前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まない、項目２２または２３の方法。
【１２１２】
２５．前記接種は、前記対象が、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記投与前に過去のデング熱感染を有していたという決定があるかどうかにかかわらず、安全である、項目２２〜２４のいずれか１つの方法。
【１２１３】
２６．安全である、項目２２〜２５のいずれか１つの方法。
【１２１４】
２７．有効である、項目２２〜２６のいずれか１つの方法。
【１２１５】
２８．前記ウイルス株は、弱毒化生デング熱ウイルス株である、項目２２〜２７のいずれか１つの方法。
【１２１６】
２９．前記組成物は、少なくとも１つのキメラデング熱ウイルス及び任意に少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルスを含む、項目２２〜２８のいずれか１つの方法。
【１２１７】
３０．前記組成物は、キメラデング熱血清型２／１株及びデング熱血清型２株及びキメラデング熱血清型２／３株及びキメラデング熱血清型２／４株を含む、項目２２〜２９のいずれか１つの方法。
【１２１８】
３１．前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び／または９歳未満、４〜５歳、６〜１１歳または１２〜１６歳である、項目２２〜３０のいずれか１つの方法。
【１２１９】
３２．前記組成物は、皮下注射によって投与される、項目２２〜３１のいずれか１つの方法。
【１２２０】
３３．少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与される、項目２２〜３２のいずれか１つの方法。
【１２２１】
３４．前記デング熱血清型１及び２は、同様量で存在し、及び／または総ウイルス濃度の約１０％未満を構成する、項目２２〜３３のいずれか１つの方法。
【１２２２】
３５．前記デング熱血清型３は、総ウイルス濃度の少なくとも約１０％を構成する、項目２２〜３４のいずれか１つの方法。
【１２２３】
３６．前記デング熱血清型４は、総ウイルス濃度の少なくとも約７０％を構成する、項目２２〜３５のいずれか１つの方法。
【１２２４】
３７．前記デング熱血清型４は、４つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約７０％を有し、デング熱血清型３は、４つすべての血清型のうち前記組成物において２番目に高い濃度を表し、好ましくはｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約１０％を有し、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、血清型３の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の約１０％未満を表す、項目２２〜３６のいずれか１つの方法。
【１２２５】
３８．前記方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである、項目２２〜３７のいずれか１つの方法。
【１２２６】
３９．前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目２２〜３８のいずれか１つの方法。
【１２２７】
４０．前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目２２〜３８のいずれか１つの方法。
【１２２８】
４１．前記対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目２２〜４０のいずれか１つの方法。
【１２２９】
４２．両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも４週間隔てて少なくとも２回投与される、項目２２〜４１のいずれか１つの方法。
【１２３０】
４３．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超えまたは７２％を超える、項目４２の方法。
【１２３１】
４４．ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも４週間隔てて少なくとも２回投与される、項目２２〜４３のいずれか１つの方法。
【１２３２】
４５．前記４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、７８％を超え、７９％を超えまたは約８０％を超える、項目４４の方法。
【１２３３】
４６．両側９５％信頼区間で血清陰性対象において４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜４５のいずれか１つの方法。
【１２３４】
４７．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、または５５％を超える、項目４６の方法。
【１２３５】
４８．ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える、血清陰性対象における４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜４７のいずれか１つの方法。
【１２３６】
４９．前記血清陰性対象における４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える、項目４８の方法。
【１２３７】
５０．両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜５歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜４９のいずれか１つの方法。
【１２３８】
５１．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、４５％を超える、項目５０の方法。
【１２３９】
５２．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜５歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜５１のいずれか１つの方法。
【１２４０】
５３．前記４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える、項目５２の方法。
【１２４１】
５４．両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に６〜１１歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜５３のいずれか１つの方法。
【１２４２】
５５．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、または７０％を超える、項目５４の方法。
【１２４３】
５６．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に６〜１１歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜５５のいずれか１つの方法。
【１２４４】
５７．前記４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、７５％を超え、または８０％を超える、項目５６の方法。
【１２４５】
５８．両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に１２〜１６歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜５７のいずれか１つの方法。
【１２４６】
５９．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または６８％を超える、項目５８の方法。
【１２４７】
６０．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に１２〜１６歳の少なくとも１，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２６〜５９のいずれか１つの方法。
【１２４８】
６１．前記４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、７５％を超え、または８０％を超える、項目６０の方法。
【１２４９】
６２．両側９５％信頼区間でデング熱血清型１に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜６１のいずれか１つの方法。
【１２５０】
６３．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、または５０％を超える、項目６２の方法。
【１２５１】
６４．ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超えるデング熱血清型１に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜６３のいずれか１つの方法。
【１２５２】
６５．前記デング熱血清型１に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、６５％を超え、または７０％を超える、項目６４の方法。
【１２５３】
６６．両側９５％信頼区間でデング熱血清型２に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜６５のいずれか１つの方法。
【１２５４】
６７．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０を超え、６０を超え、７０を超え、８０を超え、または９０％を超える、項目６６の方法。
【１２５５】
６８．ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超えるデング熱血清型２に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜６７のいずれか１つの方法。
【１２５６】
６９．前記デング熱血清型２に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０を超え、または９０％を超える、項目６８の方法。
【１２５７】
７０．両側９５％信頼区間でデング熱血清型３に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜６９のいずれか１つの方法。
【１２５８】
７１．前記下限は、３０％を超え、４０％を超える、項目７０の方法。
【１２５９】
７２．ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超えるデング熱血清型３に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜７１のいずれか１つの方法。
【１２６０】
７３．前記デング熱血清型３に対するワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、５５％を超え、または６０％を超える、項目７２の方法。
【１２６１】
７４．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜７３のいずれか１つの方法。
【１２６２】
７５．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、または７５％を超える、項目７４の方法。
【１２６３】
７６．ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜７５のいずれか１つの方法。
【１２６４】
７７．前記４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える、項目７６の方法。
【１２６５】
７８．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第２の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで２５％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２１〜７７のいずれか１つの方法。
【１２６６】
７９．前記下限は、３０％を超え、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、または８０％を超える、項目７８の方法。
【１２６７】
８０．ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも１，５００人または少なくとも２，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで３０％を超える、４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜７９のいずれか１つの方法。
【１２６８】
８１．前記４つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、４０％を超え、５０％を超え、６０％を超え、７０％を超え、８０％を超え、または９０％を超える、項目８０の方法。
【１２６９】
８２．両側９５％信頼区間で４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７５未満である、前記組み合わされた相対リスクを有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜８１のいずれか１つの方法。
【１２７０】
８３．前記上限は、０．７０未満、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満または０．２８未満である、項目８２の方法。
【１２７１】
８４．前記４つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされた相対リスクは、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第２の投与の３０日後、前記第２の投与の少なくとも１２ヶ月後まで０．７０未満であり、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月未満以内、例えば、３ヶ月以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜８３のいずれか１つの方法。
【１２７２】
８５．前記４つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、０．６５未満、０．６０未満、０．５５未満、０．５０未満、０．４５未満、０．４０未満、０．３５未満、０．３０未満、０．２５未満または０．２３未満である、項目８４の方法。
【１２７３】
８６．両側９５％信頼区間で４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも１２または１３ヶ月後まで６１．０％を超え、または６５．０を超え、または７０．０％を超えまたは７２．０％を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜８５のいずれか１つの方法。
【１２７４】
８７．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象、または少なくとも１５，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約３０日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも１２ヶ月または１３ヶ月後まで６６％を超え、または７０％を超え、または７５％を超え、または７７％を超え、または８０．０％を超える４つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、６ヶ月以下以内に少なくとも２回投与される、項目２２〜８６のいずれか１つの方法。
【１２７５】
８８．前記単位用量または前記プラセボは、１日目及び９０日目に投与される、項目２２〜８７のいずれか１つの方法。
【１２７６】
８９．ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に４〜１６歳の年齢群、特に４〜５歳の対象の少なくとも１，０００人の健康な対象、または少なくとも５，０００人の健康な対象、または少なくとも１０，０００人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、１以下、または０．８以下、または０．６以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、項目２２〜８８のいずれか１つの方法。
【１２７７】
９０．ワクチン関連重篤有害事象の発生は、０．１％未満である、項目２２〜８９のいずれか１つの方法。
【１２７８】
９１．投与の４週間以内に生じるワクチン関連自発的有害事象の発生は、２％未満である、項目２２〜９０のいずれか１つの方法。
【１２７９】
９２．投与の２週間以内に生じるワクチン関連非自発的有害事象の発生は、３５％未満である、項目２２〜９１のいずれか１つの方法。
【１２８０】
９３．投与の１週間以内に生じる非自発的局所反応の発生は、４０％未満である、項目２２〜９２のいずれか１つの方法。
【１２８１】
９４．前記単位用量において、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
０．５ｍｌ中で測定された場合、約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムを任意に含む、項目２２〜９３のいずれか１つの方法。
【１２８２】
９５．対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第１及び第２の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第１及び第２の単位用量は、３ヶ月以内にかつ少なくとも４週間隔てて、任意に約１日目及び約９０日目に皮下投与され、前記デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型１、デング熱血清型２、デング熱血清型３及びデング熱血清型４を表す４つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、前記再構成された単位用量。
【１２８３】
９６．前記対象は、９歳未満であり、及び／または前記対象の血清状態が不明または血清陰性であるときである、項目９５の使用のための単位用量。
【１２８４】
９７．有効である、項目９５または９６の使用のための単位用量。
【１２８５】
９８．４つすべてのデング熱血清型に対して有効である、項目９５〜９７のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２８６】
９９．安全である、項目９５〜９８のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２８７】
１００．前記単位用量は、少なくとも１つのキメラデング熱ウイルスを含む、項目９５〜９９のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２８８】
１０１．前記単位用量は、少なくとも１つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも１つのキメラデング熱ウイルスを含む、項目９５〜１００のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２８９】
１０２．前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び／または９歳未満である、項目９５〜１０１のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９０】
１０３．前記対象は、４〜５歳または６〜１１歳または１２〜１６歳である、項目９５〜１０２のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９１】
１０４．前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記第１の単位用量の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まない、項目９５〜１０３のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９２】
１０５．前記デング熱血清型４は、４つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、任意にｐｆｕ／０．５ｍＬでの総濃度の少なくとも約７０％を有し、デング熱血清型３は、４つすべての血清型のうち前記組成物において２番目に高い濃度を表し、ｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の少なくとも約１０％を有し、デング熱血清型１及びデング熱血清型２は、それぞれ、血清型３の濃度よりも低い濃度を表し、合わせてｐｆｕ／０．５ｍＬでの前記総濃度の約１０％未満を表し、及び／または互いに５％ポイント以内である、項目９５〜１０４のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９３】
１０６．前記デング熱血清型１は、キメラデング熱血清型２／１株であり、前記デング熱血清型２は、非キメラデング熱血清型２株であり、前記デング熱血清型３は、キメラデング熱血清型２／３株であり、前記デング熱血清型４は、キメラデング熱血清型２／４株である、項目９５〜１０５のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９４】
１０７．前記デング熱血清型１は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型３は、配列番号６のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型４は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、項目９５〜１０６のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９５】
１０８．前記単位用量は、０．５ｍＬ中で測定された場合、約１０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖのα，α−トレハロース二水和物または等モル量のα，α−トレハロースの他の形態、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖのヒト血清アルブミン、及び約７０ｍＭ〜１４０ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、項目９５〜１０７のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９６】
１０９．前記単位用量は、０．５ｍＬ中で測定された場合、約１５％（ｗ／ｖ）のα，α−トレハロース二水和物、約１％（ｗ／ｖ）のポロキサマー４０７、約０．１％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、及び約１００ｍＭの塩化ナトリウムをさらに含む、項目９５〜１０８のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９７】
１１０．前記方法は、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防するためのものである、項目９５〜１０９のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９８】
１１１．前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目９５〜１１０のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１２９９】
１１２．前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目９５〜１１１のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３００】
１１３．前記対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目９５または１１２のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０１】
１１４．前記単位用量は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも５０人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目９５〜１１３のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０２】
１１５．前記第１の単位用量の投与の少なくとも１ヶ月後、例えば、３０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１１４の使用のための単位用量。
【１３０３】
１１６．前記第２の単位用量の前記投与の前またはその時に、例えば、９０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１１４または１１５の使用のための単位用量。
【１３０４】
１１７．前記第２の単位用量の前記投与後、例えば、１２０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％または少なくとも９５％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１１４〜１１６のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０５】
１１８．前記第２の単位用量の前記投与後、例えば、２７０日目に、前記対象集団の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％が、４つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目１１４〜１１７のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０６】
１１９．前記単位用量は、１日目及び９０日目に２つの単位用量で少なくとも１００人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である２０％〜４０％の対象及びベースラインにおいて少なくとも１つのデング熱血清型に対して血清陽性である６０％〜８０％の対象を含み、１２０日目及び／または２７０日目において、前記対象集団の血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、１０％ポイントを超えて逸脱せず、及び／または１２０日目において、前記対象集団の前記血清陰性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の前記血清陽性部分における４つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、５％ポイントを超えて逸脱しない、項目１１４〜１１８のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０７】
１２０．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬ〜６．２ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目９５〜１１９のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０８】
１２１．０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）デング熱血清型１は、３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉ）デング熱血清型２は、２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜４．９ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｉｉ）デング熱血清型３は、４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有し、
（ｉｖ）デング熱血清型４は、４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／用量〜５．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度を有する、項目９５〜１２０のいずれか１つの使用のための単位用量。
【１３０９】
本発明の第４の項目リスト
１．対象集団における黄熱病及びデング熱疾患を予防する方法において使用するための黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１０】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１１】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１２】
４．対象における黄熱病及びデング熱疾患を予防する方法において使用するための黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１３】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１４】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１５】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１６】
８．前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１７】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１８】
１０．前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目９に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３１９】
１１．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３２０】
１２．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記黄熱病ワクチンの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３２１】
１３．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記黄熱病ワクチンの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、
−前記再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３２２】
１４．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記黄熱病ワクチンの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３２３】
１５．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３２４】
１６．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの前記対象への付随投与によって前記対象における黄熱病を予防することをさらに含む、前記方法。
【１３２５】
１７．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目１６の方法。
【１３２６】
１８．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目１７の方法。
【１３２７】
１９．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜１８のいずれか１つの方法。
【１３２８】
２０．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜１９のいずれか１つの方法。
【１３２９】
２１．前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１６〜２０のいずれか１つの方法。
【１３３０】
２２．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１６〜２２のいずれか１つの方法。
【１３３１】
２３．前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目２２の方法。
【１３３２】
２４．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１３３３】
２５．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１３３４】
２６．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量の第１の投与、
−前記再構成された単位用量の前記第１の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従う投与を含む、項目１６〜２５のいずれか１つの方法。
【１３３５】
２７．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にＹＦ−１７Ｄの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１３３６】
２８．前記対象集団または対象は、２〜６０歳のものである、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１３３７】
２９．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１３３８】
３０．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行地域及び黄熱病非流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１３３９】
３１．以下の成分：
ａ）項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量、
ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
ｃ）黄熱病ワクチン
を含む、キット。
【１３４０】
３２．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目３１のキット。
【１３４１】
本発明の第５の項目リスト
１．対象集団におけるＡ型肝炎及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４２】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４３】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４４】
４．対象におけるＡ型肝炎及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４５】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４に記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４６】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５に記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４７】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４８】
８．前記再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの前記投与は、同時である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３４９】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Ａ型肝炎ワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５０】
１０．前記再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目９に記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５１】
１１．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５２】
１２．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記Ａ型肝炎ワクチンの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５３】
１３．前記対象集団または対象は、２〜６０歳のものである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５４】
１４．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５５】
１５．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びＡ型肝炎非流行地域の出身である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＡ型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３５６】
１６．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるＡ型肝炎を予防することをさらに含む、前記方法。
【１３５７】
１７．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１６の方法。
【１３５８】
１８．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目１７の方法。
【１３５９】
１９．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１６〜１８のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の前記対象への付随投与によって前記対象におけるＡ型肝炎を予防することをさらに含む、前記方法。
【１３６０】
２０．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目１９の方法。
【１３６１】
２１．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２０の方法。
【１３６２】
２２．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１３６３】
２３．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜２２のいずれか１つの方法。
【１３６４】
２４．前記再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１３６５】
２５．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Ａ型肝炎ワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１３６６】
２６．前記再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目２５の方法。
【１３６７】
２７．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１６〜２６のいずれか１つの方法。
【１３６８】
２８．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及びＡ型肝炎ワクチン、例えば、ＨＡＶＲＩＸ（登録商標）またはＶＡＱＴＡ（登録商標）の１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ａ型肝炎ワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１３６９】
２９．前記対象集団または対象は、２〜６０歳のものである、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１３７０】
３０．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１３７１】
３１．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行地域及びＡ型肝炎非流行地域の出身である、項目１６〜３０のいずれか１つの方法。
【１３７２】
３２．以下の成分：
ａ）項目１〜１６のいずれか１つの単位用量、
ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
ｃ）Ａ型肝炎ワクチン
を含む、キット。
【１３７３】
３３．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目３２のキット。
【１３７４】
本発明の第６の項目リスト
１．対象集団におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３７５】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３７６】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３７７】
４．対象におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３７８】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４に記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３７９】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５に記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８０】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８１】
８．前記再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの前記投与は、同時である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８２】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＨＰＶワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８３】
１０．前記再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目９に記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８４】
１１．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８５】
１２．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記ＨＰＶワクチンの２つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記ＨＰＶワクチンの第２の用量の第３の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８６】
１３．前記対象集団または対象は、９〜２５歳のものである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８７】
１４．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８８】
１５．前記対象集団または対象は、女性である、項目１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのＨＰＶワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１３８９】
１６．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、前記方法。
【１３９０】
１７．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１６の方法。
【１３９１】
１８．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目１７の方法。
【１３９２】
１９．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、ＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の前記対象への付随投与によって前記対象におけるＨＰＶ関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、前記方法。
【１３９３】
２０．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目１９の方法。
【１３９４】
２１．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２０の方法。
【１３９５】
２２．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１３９６】
２３．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜２２のいずれか１つの方法。
【１３９７】
２４．前記再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１３９８】
２５．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＨＰＶワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１３９９】
２６．前記再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目２５の方法。
【１４００】
２７．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１６〜２６のいずれか１つの方法。
【１４０１】
２８．前記方法は、項目１〜１６の２つの再構成された単位用量及びＨＰＶワクチン、特に９ｖＨＰＶワクチン、例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の２つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＨＰＶワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは１８０日目での前記ＨＰＶワクチンの第２の用量の第３の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１４０２】
２９．前記対象集団または対象は、９〜２５歳のものである、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１４０３】
３０．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１４０４】
３１．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１６〜３０のいずれか１つの方法。
【１４０５】
３２．前記対象集団または対象は、女性である、項目１６〜３１のいずれか１つの方法。
【１４０６】
３３．以下の成分：
ａ）項目１〜１６のいずれか１つの単位用量、
ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
ｃ）ＨＰＶワクチン
を含む、キット。
【１４０７】
３４．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目３３のキット。
【１４０８】
本発明の第７の項目リスト
１．対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４０９】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１０】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１１】
４．対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩであって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ。
【１４１２】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、請求項４に記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１３】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、請求項５に記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１４】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１５】
８．前記再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１６】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＭＭＲワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１７】
１０．前記再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目９に記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１８】
１１．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４１９】
１２．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記ＭＭＲワクチンの２つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記第２の再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３〜６年後の前記ＭＭＲワクチンの第２の用量の第３の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４２０】
１３．前記対象集団または対象は、１〜１０歳のものである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４２１】
１４．前記対象集団または対象は、２ヶ月〜７歳のものである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４２２】
１５．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である、項目１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのＭＭＲワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４２３】
１６．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの前記対象集団への付随投与によって前記対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４２４】
１７．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１６の方法。
【１４２５】
１８．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目１７の方法。
【１４２６】
１９．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、ＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの前記対象への付随投与によって前記対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４２７】
２０．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目１９の方法。
【１４２８】
２１．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２０の方法。
【１４２９】
２２．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１４３０】
２３．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜２２のいずれか１つの方法。
【１４３１】
２４．前記再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１４３２】
２５．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＭＭＲワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１４３３】
２６．前記再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目２５の方法。
【１４３４】
２７．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１６〜２６のいずれか１つの方法。
【１４３５】
２８．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及びＭＭＲワクチン、例えば、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩの２つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＭＭＲワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与、及び
−前記第２の再構成された単位用量の前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３〜６年後の前記ＭＭＲワクチンの第２の用量の第３の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１４３６】
２９．前記対象集団または対象は、１〜１０歳、好ましくは２ヶ月〜７歳のものである、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１４３７】
３０．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１４３８】
３１．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１６〜３０のいずれか１つの方法。
【１４３９】
３２．以下の成分：
ａ）項目１〜１５のいずれか１つの単位用量、
ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
ｃ）ＭＭＲワクチン
を含む、キット。
【１４４０】
３３．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目３２のキット。
【１４４１】
本発明の第８の項目リスト
１．対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するための破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４２】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４３】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４４】
４．対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するための破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４５】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４に記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４６】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５に記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４７】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４８】
８．前記再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの前記投与は、同時である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４４９】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Ｔｄａｐワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５０】
１０．前記再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目９に記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５１】
１１．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５２】
１２．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記Ｔｄａｐワクチンの１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５３】
１３．前記対象集団または対象は、１０〜１８歳のものである、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５４】
１４．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５５】
１５．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１〜１３のいずれか１つに記載の使用のためのＴｄａｐワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４５６】
１６．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４５７】
１７．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１６の方法。
【１４５８】
１８．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目１７の方法。
【１４５９】
１９．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の前記対象への付随投与によって前記対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４６０】
２０．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目１９の方法。
【１４６１】
２１．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２０の方法。
【１４６２】
２２．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１４６３】
２３．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜２２のいずれか１つの方法。
【１４６４】
２４．前記再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１６〜２３のいずれか１つの方法。
【１４６５】
２５．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Ｔｄａｐワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１４６６】
２６．前記再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目２５の方法。
【１４６７】
２７．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１６〜２６のいずれか１つの方法。
【１４６８】
２８．前記方法は、項目１〜１５の２つの再構成された単位用量及びＴｄａｐワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳（吸着）混合ワクチン、例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）の１つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記Ｔｄａｐワクチンの第１の同時投与、及び
−前記第１の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第２の投与
に従う投与を含む、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１４６９】
２９．前記対象集団または対象は、１０〜１８歳のものである、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１４７０】
３０．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１４７１】
３１．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１６〜２９のいずれか１つの方法。
【１４７２】
３２．以下の成分：
ａ）項目１〜１５のいずれか１つの単位用量、
ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
ｃ）Ｔｄａｐワクチン
を含む、キット。
【１４７３】
３３．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目３２のキット。
【１４７４】
本発明の第９の項目リスト
１．対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４７５】
２．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４７６】
３．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目２に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４７７】
４．対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４７８】
５．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の前記単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目４に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４７９】
６．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目５に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８０】
７．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８１】
８．前記再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１〜７のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８２】
９．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８３】
１０．前記再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、腕及び大腿に投与される、項目９に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８４】
１１．前記単位用量の前記皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記筋肉内注射は、大腿、好ましくは大腿の前外側面に投与される、項目９または１０に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８５】
１２．前記再構成された単位用量の２つが、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８６】
１３．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの４つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第４の投与、及び
−前記第４の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第５の投与
に従う投与を含む、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８７】
１４．前記方法は、前記再構成された単位用量の２つ及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの４つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の投与、
−前記第１の投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、前記第１の投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第４の同時投与、及び
−前記第４の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは４８０日目での第２の再構成された単位用量の第５の投与
に従う投与を含む、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８８】
１５．ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量が、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記第４の用量の前記投与の後、例えば、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の前記第４の用量の前記投与の３０〜５７ヶ月後に投与される、項目１３または１４に記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４８９】
１６．前記対象集団または対象は、２ヶ月齢〜４歳のものである、項目１〜１５のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４９０】
１７．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である、項目１〜１６のいずれか１つに記載の使用のためのＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１４９１】
１８．対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４９２】
１９．前記対象集団の幾何平均中和抗体力価（ＧＭＴ）は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１７〜１９のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に少なくとも４０人、または少なくとも５０人、または少なくとも６０人の対象において検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型４のＧＭＴに対する比を提供する、項目１８の方法。
【１４９３】
２０．前記対象集団の前記ＧＭＴは、２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型１のＧＭＴに対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２のＧＭＴのデング熱血清型３のＧＭＴに対する比をさらに提供する、項目１９の方法。
【１４９４】
２１．対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の前記対象への付随投与によって前記対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、前記方法。
【１４９５】
２２．前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第１の投与、及び任意に前記第１の投与の９０日後の項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量の第２の投与の後１８０日目または３６５日目に検査された場合、５０以下、または４０以下、または３０以下、または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型４の中和抗体力価に対する比を提供する、項目２１の方法。
【１４９６】
２３．前記対象の前記中和抗体力価は、２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型１の中和抗体力価に対する比、及び／または２０以下のデング熱血清型２の中和抗体力価のデング熱血清型３の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目２２の方法。
【１４９７】
２４．前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１８〜２３のいずれか１つの方法。
【１４９８】
２５．前記対象集団または対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１８〜２４のいずれか１つの方法。
【１４９９】
２６．前記再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目１８〜２５のいずれか１つの方法。
【１５００】
２７．前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、筋肉内注射によって投与される、項目１８〜２６のいずれか１つの方法。
【１５０１】
２８．前記再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、腕及び大腿に投与される、項目２７の方法。
【１５０２】
２９．前記皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与され、前記筋肉内注射は、大腿、好ましくは大腿の前外側面に投与される、項目２７または２８の方法。
【１５０３】
３０．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内、または６ヶ月以内、または３ヶ月以内、例えば、０日目及び９０日目に投与される、項目１８〜２９のいずれか１つの方法。
【１５０４】
３１．前記方法は、項目１７〜１９の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の同時投与、
−前記第１の同時投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の３ヶ月後、好ましくは９０日目での第２の再構成された単位用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、前記第１の同時投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第４の投与、及び
−前記第４の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第５の投与
に従う投与を含む、項目１８〜３０のいずれか１つの方法。
【１５０５】
３２．前記方法は、項目１７〜１９の２つの再構成された単位用量及びＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の４つの用量の、特に以下のスケジュール
−０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第１の用量の第１の投与、
−前記第１の投与の後、例えば、２ヶ月後、好ましくは６０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第２の用量の第２の投与、
−前記第２の投与の後、例えば、前記第１の投与の４ヶ月後、好ましくは１２０日目での前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第３の用量の第３の投与、
−前記第３の投与の後、例えば、９〜１２ヶ月後、好ましくは３９０日目での第１の再構成された単位用量及び前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの第４の用量の第４の同時投与、及び
−前記第４の同時投与の後、例えば、３ヶ月後、好ましくは４８０日目での第２の再構成された単位用量の第５の投与
に従う投与を含む、項目１８〜３１のいずれか１つの方法。
【１５０６】
３３．ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチン、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）の第５の用量が、前記ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記第４の用量の前記投与の後、例えば、ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンの前記第４の用量の前記投与の、特にＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）の前記第４の用量の３０〜５７ヶ月後に投与される、項目１８〜３２の方法。
【１５０７】
３４．前記対象集団または対象は、２ヶ月齢〜４歳のものである、項目１８〜３３のいずれか１つの方法。
【１５０８】
３５．前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１８〜３４のいずれか１つの方法。
【１５０９】
３６．前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１８〜３５のいずれか１つの方法。
【１５１０】
３７．以下の成分：ａ）項目１〜１５のいずれか１つの単位用量、ｂ）前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及びｃ）ＤＴａＰ／ＩＰＶ／Ｈｉｂワクチンを含む、キット。
【１５１１】
３８．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、３７のキット。
【１５１２】
本発明の第１０の項目リスト
１．高齢対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、４つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、０．５ｍＬの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
（ｉ）少なくとも３．３ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／１株、
（ｉｉ）少なくとも２．７ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のデング熱血清型２株、
（ｉｉｉ）少なくとも４．０ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／３株、及び
（ｉｖ）少なくとも４．５ｌｏｇ１０ｐｆｕ／０．５ｍＬの濃度のキメラデング熱血清型２／４株
を含む、前記再構成された単位用量。
【１５１３】
２．デング出血熱（ＤＨＦ）及びデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）が、前記高齢対象において予防される、項目１に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１４】
３．前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目１または２に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１５】
４．前記再構成された単位用量の２つが投与される、項目１〜３のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１６】
５．前記２つの単位用量は、１２ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内、例えば、約０日目及び約９０日目に投与される、項目４に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１７】
６．第３の単位用量が、前記第２の単位用量の投与後に投与される、項目４または５に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１８】
７．前記第３の単位用量は、第１の投与の６〜１２ヶ月後、例えば、前記第１の投与の１２ヶ月後に投与される、項目６に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５１９】
８．前記第３の単位用量は、前記第１の投与の１２ヶ月後よりも遅く、例えば、第２の投与の１２ヶ月後に投与される、請求項６に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２０】
９．前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２１】
１０．前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１〜８のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２２】
１１．前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２３】
１２．前記高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２４】
１３．前記高齢対象は、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２５】
１４．前記少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目１３に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２６】
１５．前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目１〜１４のいずれか１つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
【１５２７】
１６．高齢対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
【１５２８】
１７．高齢対象におけるデング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群（ＤＳＳ）を予防する方法であって、項目１〜１５のいずれか１つの再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
【１５２９】
１８．前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目１６または１７の方法。
【１５３０】
１９．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目１６〜１８のいずれか１つの方法。
【１５３１】
２０．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目１６〜１９のいずれか１つの方法。
【１５３２】
２１．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目に投与される、項目２０の方法。
【１５３３】
２２．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１５３４】
２３．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の投与後１２ヶ月以内に投与される、項目１６〜２１のいずれか１つの方法。
【１５３５】
２４．前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１５３６】
２５．前記高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目１６〜２４のいずれか１つの方法。
【１５３７】
２６．前記高齢対象は、６０歳超のものである、項目１６〜２５のいずれか１つの方法。
【１５３８】
２７．前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目１６〜２６のいずれか１つの方法。
【１５３９】
２８．前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目１６〜２７のいずれか１つの方法。
【１５４０】
２９．前記高齢対象は、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、項目１６〜２８のいずれか１つの方法。
【１５４１】
３０．前記少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目２９の方法。
【１５４２】
３１．前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目１６〜３０のいずれか１つの方法。
【１５４３】
３２．高齢対象におけるデング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目１〜１５の再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
【１５４４】
３３．前記デング熱ウイルスの４つすべての血清型に対する免疫反応は、バランスがとれている、項目３２の方法。
【１５４５】
３４．前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目３２または３３の方法。
【１５４６】
３５．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの単位用量が、１２ヶ月以上の範囲内で投与される、項目３２〜３４のいずれか１つの方法。
【１５４７】
３６．項目１７〜１９のいずれか１つの２つの再構成された単位用量が、６ヶ月以内、好ましくは３ヶ月以内に投与される、項目３２〜３５のいずれか１つの方法。
【１５４８】
３７．前記２つの再構成された単位用量は、０日目及び９０日目に投与される、項目３６の方法。
【１５４９】
３８．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは第１の単位用量の投与の１２ヶ月以内に投与される、項目３２〜３７のいずれか１つの方法。
【１５５０】
３９．第３の単位用量が、第２の単位用量の投与後に、好ましくは前記第２の単位用量の前記投与の１２ヶ月以内に投与される、項目３２〜３８のいずれか１つの方法。
【１５５１】
４０．前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目３２〜３９のいずれか１つの方法。
【１５５２】
４１．前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目３２〜４０のいずれか１つの方法。
【１５５３】
４２．前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目３２〜４１のいずれか１つの方法。
【１５５４】
４３．前記高齢対象は、少なくとも１つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目３２〜４２のいずれか１つの方法。
【１５５５】
４４．前記高齢対象は、少なくとも１つの慢性病態または疾患を有する、項目３２〜４３のいずれか１つの方法。
【１５５６】
４５．前記少なくとも１つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目４４の方法。
【１５５７】
４６．前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目３２〜４５のいずれか１つの方法。
【１５５８】
４７．前記再構成された単位用量は、項目５０または５１に記載のキットから得られる、項目１７〜４７のいずれか１つの方法。
【１５５９】
４８．項目１７〜５４の方法において使用するための項目１〜１６のいずれか１つの再構成された単位用量。
【１５６０】
４９．項目１７〜４８に記載の方法のための薬剤の製造のための項目１〜１６のいずれか１つの再構成された単位用量の使用。
【１５６１】
５０．以下の成分：
ａ）項目１〜１６のいずれか１つの単位用量、及び
ｂ）薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
【１５６２】
５１．前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、３７ｍＭの塩化ナトリウムである、項目５０のキット。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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