(57)【要約】  式(I)：2021506923.tif 000159(式中、G、L2、R1、R5、R9、R10およびnは、本明細書において定義されている)の化合物、そのN-オキシドまたは塩。Toll様受容体7または8または9を介するシグナル伝達経路阻害剤として、前記化合物を用いる方法および前記化合物を含む医薬組成物を開示する。これらの化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する際に有用である。
2021506923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2021506923.tif 000150
[式中、
Gは、以下の基：
【化２】
2021506923.tif 000151
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環：
【化３】
2021506923.tif 000152
【化４】
2021506923.tif 000153
【化５】
2021506923.tif 000154
【化６】
2021506923.tif 000155
；または
(v)以下から選択される10員のヘテロ環：
【化７】
2021506923.tif 000156
であり；
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり；
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの内の1つが、R2aであり、かつR2cおよびR2dのもう一方はR2bであり；
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており；
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または、
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜3個のR10aで置換されており；
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択され；
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり；
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1または2であり；および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項２】
L2が、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり； 
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり； 
R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり； 
R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択された0〜2個の置換基で置換されており；
R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；あるいは、
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は0〜3個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択され；
nが、0または1であり；および
pが、0、1、2または3である、
請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項３】
Gが、
【化８】
2021506923.tif 000157
であり；
L2が、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり； 
R1が、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2または-CH2CF3であり；
各R2が、独立して、-CH3、-OCH3または-NH2であり；
R2aが、-CH3であり；
各R2bが、独立して、H、Clまたは-CH3であり；
R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり； 
R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており；
R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか；または
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜2個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択され；
nが、0であり；および
pが、0、1または2である、
請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項４】
R9が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；および
R10が、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルである、
請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項５】
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜3個のR10aで置換されている、
請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項６】
L2が、結合である、請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項７】
L2が、-(CRxRx)1-2-である、請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項８】
L2が、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-である、請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項９】
Gが、
【化９】
2021506923.tif 000158
である、請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項１０】
化合物が、
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(1)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(2)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(3)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(4)；
((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メタノン(5)；
2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド(6)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(7)；
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(8)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(9)；
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(10-11)；
3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(2-(メチルアミノ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(12)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(13)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(14)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(15)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ) エタノン(16)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(17)；
(R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(18)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(19)；
N-シクロヘプチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(20)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(21)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(22)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-((2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(23)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(24)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(25)；
(R)-1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オン(26)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン(27)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン(28)；
(R)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メタノン(29)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メタノン(30)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン(31)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メタノン(32)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(33)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(34)；
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(35)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(36)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン(37)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(38)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-エチルピペラジン-1-イル)メタノン(39)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(40)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(41)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-モルホリノエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(42)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(フラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(43)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(44)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(45)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(46)；
N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(47)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(48)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(49)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(50)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(51)；
N-(4-アミノベンジル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(52)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(53)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(54)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(55)；
[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノン(56)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(57)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(58)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(59)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(60)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(61)；
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-2-オン(62)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(63)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(64)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(65)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(インドリン-1-イル)メタノン(66)；
N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(67)；
N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(68)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(69)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド)メタンスルホン酸(70)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ブチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(71)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(72)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(73)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(74)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(75)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-エチル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(76)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(77)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(78)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(79)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(80)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(81)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(82)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(83)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(84)；
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(85)；
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(86)；
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(87)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(88)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(89)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(90)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(91)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(92)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-エチル-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(93)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(94)；
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(95)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(96)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(97)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(98)；
N-ベンジル-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(99)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(100)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(101)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-フェネチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(102)；
N-(3-アミノベンジル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(103)；
(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メタノン(104)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(105)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(106)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,HCl(107)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(108)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(109)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(110)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(111)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(112)；
3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(113)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(114)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(115)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(116)；
2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(117)；
2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(118)；
1-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(119)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オン(120)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(121)；
(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール- 5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(122)；
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(123)；
(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(124)；
3-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(125)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン(126)；
3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(127)；
(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(128)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(129)；
N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(130)；
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(131)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(132)；
(R)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(133)；
N-(2-アミノエチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(134)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(135)；
3-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン(136)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(137)；
(S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(138)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド(139)；
(R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(140)；
(R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(141)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(142)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(143)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(144)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(145)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(146)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(147)；
1-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(148)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(149)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(150)；
1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(151)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(152)；
1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(153)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(154)；
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(155)；
1-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(156)；
1-(2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(157)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(158)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-2-イルメチル)プロパンアミド(159)；
(S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(160)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(161)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(162)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(163)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパンアミド(164)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(165)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパンアミド(166)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(167)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(168)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(169)；
N-((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(170)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)プロパンアミド(171)；
N-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(172)；
N-((4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(173)；
N-((3-ヒドロキシキヌクリジン-3-イル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(174)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(175)；
1-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(176)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(177)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)プロパン-1-オン(178)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)プロパン-1-オン(179)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)プロパン-1-オン(180)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(181)；
1-([2,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(182)；
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(183)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)プロパン-1-オン(184)；
1-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(185)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(186)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(187)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(188)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((S)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(189)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((S)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(190)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(191)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(192)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(193)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)プロパンアミド(194)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(195)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(196)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(197)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(198)；
1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(199)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(200)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(201)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(202)；
1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(203)；
1-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(204)；
1-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(205)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(206)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(207)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(((R)-ピロリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(208)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(209)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(210)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(211)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(((S)-ピロリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(212)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(213)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパンアミド(214)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(215)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(216)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(217)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(218)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(219)；
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(220)；
2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-3-イソプロピル-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(221)；
および2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(222)から選択される、
請求項1記載の化合物、あるいはそのN-オキシドまたは塩。
【請求項１１】
請求項1〜10いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求項1〜10いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシューグレン病から選択される、請求項12記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/607,388号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【０００２】
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効なアミド置換されたインドール化合物に関するものである。本発明は、アミド置換されたインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば、炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
【０００３】
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物(例えば、細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRは、アダプター分子であるMyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
【０００４】
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは、病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン−ホスフェート−グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
【０００５】
TLR7/8/9の活性化は、様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性疾患の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
【０００６】
数多くの症状が、サイトカインの調節、IFN産生およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は、幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
【０００７】
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類のアミド置換されたインドール化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11：373-384 (2010)
【非特許文献２】Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10：89-102 (2010)
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Toll様受容体7、8または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１３】
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、式(I)の化合物(その塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む)を合成する方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
【００１６】
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9に関連する症状(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
【００１７】
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8または9に関連する様々な症状の治療、予防または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療、予防または進行の遅延に有効である。
【００１８】
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2021506923.tif 000003
[式中、
Gは、以下の基：
【化２】
2021506923.tif 000004
【化３】
2021506923.tif 000005
【化４】
2021506923.tif 000006
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環：
【化５】
2021506923.tif 000007
【化６】
2021506923.tif 000008
【化７】
2021506923.tif 000009
【化８】
2021506923.tif 000010
；または
(v)以下から選択される10員のヘテロ環：
【化９】
2021506923.tif 000011
であり；
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり；
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり； 
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの内の1つが、R2aであり、かつR2cおよびR2dのもう一方は、R2bであり；
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており；
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、この各々は、0〜3個のR10aで置換されており；
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択されており；
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり；
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり； 
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり； 
nは、0、1または2であり；および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００２０】
一実施態様は、Gが、
【化１０】
2021506923.tif 000012
であり；ならびに、L2、R1、R5、R9、R10およびnは、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
【００２１】
一実施態様は、Gが、
【化１１】
2021506923.tif 000013
であり；ならびに、L2、R1、R2、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００２２】
一実施態様は、Gが
【化１２】
2021506923.tif 000014
であり；ならびに、L2、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；ならびに、各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R2aが-CH3であり；ならびに、各R2bが、独立して、H、Clまたは-CH3である、化合物である。
【００２３】
一実施態様は、Gが、
【化１３】
2021506923.tif 000015
【化１４】
2021506923.tif 000016
【化１５】
2021506923.tif 000017
【化１６】
2021506923.tif 000018
から選択される9員のヘテロ環であり；ならびに、L2、R1、R2、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
一実施態様は、Gが、以下から選択される10員のヘテロ環：
【化１７】
2021506923.tif 000019
であり；ならびに、L2、R1、R2、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
【００２５】
一実施態様は、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；L2が、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり；R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり； R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており；R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；またはR9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、この各々は、0〜3個のR10aで置換されており；各R10aが、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択され；各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；nが、0または1であり；pが、0、1、2または3であり；ならびに、GおよびRxが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００２６】
一実施態様は、Gが、
【化１８】
2021506923.tif 000020
であり；R1が、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2または-CH2CF3であり；各R2が、独立して、-CH3、-OCH3または-NH2であり；R2aが、-CH3であり；各R2bが、独立して、H、Clまたは-CH3であり；Lが、結合であり、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり；R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており；R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか；または、R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜2個のR10aで置換されており；各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択されており；nが、0であり；ならびに、pが、0、1または2である、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００２７】
一実施態様は、L2が結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり；ならびに、G、R1、R5、R9、R10およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、L2が、結合、-CRxRx-または-CRxRxCH2-である化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、L2が、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-である、化合物である。
【００２８】
一実施態様は、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)または-C(O)O(C1-3アルキル)であり；ならびに、G、L2、R5、R9、R10およびnが、第一態様に定義されている式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R1が、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2または-CH2CF3である、化合物である。
【００２９】
一実施態様は、各R2が、独立して、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-2アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRxRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、-S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；ならびに、G、L2、R1、R5、R9、R10およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、各R2が、独立して、-CH3、-OCH3または-NH2である、化合物である。
【００３０】
一実施態様は、R9が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；R10が、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであり；ならびに、G、L2、R1、R5、R9a、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；ならびに、R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；ならびに、R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルである、化合物である。
【００３１】
一実施態様は、R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており；R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであり；ならびに、G、L2、R1、R5、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００３２】
一実施態様は、R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択された0〜2個の置換基で置換されており；R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであり；ならびに、G、L2、R1、R5およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００３３】
一実施態様は、R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜3個のR10aで置換されており；ならびに、G、L2、R1、R5、R10aおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜2個のR10aで置換されている、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択される、化合物である。
【００３４】
一実施態様は、Gが、
【化１９】
2021506923.tif 000021
であり；L2が、結合であり；ならびに、R1、R2、R2a、R2b、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており；ならびに、R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0〜2個のR10aで置換されており；ならびに、各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルから選択される、化合物である。
【００３５】
一実施態様は、Gが、
【化２０】
2021506923.tif 000022
であり；L2が、結合であり；ならびに、R1、R2、R5、R9、R10、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
【００３６】
一実施態様は、各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、-CF3または-OCH3であり； nが、0、1または2であり；ならびに、G、L2、R1、R9およびR10が、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；ならびに、nが、0、1または2である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、nが、0または1である、化合物である。
【００３７】
一実施態様は、nが、0または1であり；pが、0、1、2または3であり；ならびに、G、L2、R1、R2、R5、R9およびR10が、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、nが、0または1であり；ならびに、pが、0、1または2である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、nが0である、化合物である。
【００３８】
一実施態様は、前記化合物が、以下から選択される式(I)の化合物またはその塩を提供する：
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(1)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(2)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(3)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(4)；
((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メタノン(5)；
2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド(6)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(7)；
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(8)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(9)；
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(10-11)；
3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(2-(メチルアミノ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(12)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(13)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(14)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(15)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(16)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(17)；
(R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(18)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(19)；
N-シクロヘプチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(20)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(21)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(22)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-((2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(23)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-メチル-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(24)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(25)；
(R)-1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オン(26)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン(27)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン(28)；
(R)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メタノン(29)；
(S)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メタノン(30)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン(31)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メタノン(32)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(33)；
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(34)；
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(35)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(36)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン(37)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(38)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-エチルピペラジン-1-イル)メタノン(39)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(40)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(41)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(2-モルホリノエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(42)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(フラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(43)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(44)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(45)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(46)；
N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(47)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(48)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(49)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(50)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(51)；
N-(4-アミノベンジル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(52)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(53)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(54)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(55)；
[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノン(56)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(57)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(58)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(59)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(60)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(61)；
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-2-オン(62)；
1-(1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(63)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(64)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(65)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(インドリン-1-イル)メタノン(66)；
N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(67)；
N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(68)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(69)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド)メタンスルホン酸(70)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ブチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(71)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(72)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(73)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(74)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(75)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-エチル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(76)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(77)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(78)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(79)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(80)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(81)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(82)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(83)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(84)；
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(85)；
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(86)；
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(87)；
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(88)；
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(89)；
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(90)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(91)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(92)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-エチル-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(93)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(94)；
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(95)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(96)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(97)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(4-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(98)；
N-ベンジル-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(99)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(100)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(101)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-N-フェネチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(102)；
N-(3-アミノベンジル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(103)；
(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メタノン(104)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(105)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(106)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,HCl(107)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(108)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(109)；
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(110)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(111)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(112)；
3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(113)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(114)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(115)；
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(116)；
2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(117)；
2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(118)；
1-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(119)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オン(120)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(121)；
(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール- 5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(122)；
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(123)；
(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(124)；
3-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(125)；
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン(126)；
3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(127)；
(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メタノン(128)；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(129)；
N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(130)；
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(131)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(132)；
(R)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(133)；
N-(2-アミノエチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(134)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(135)；
3-(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン(136)；
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(137)；
(S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(138)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド(139)；
(R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(140)；
(R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(141)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(142)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(143)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(144)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(145)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(146)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(147)；
1-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(148)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(149)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(150)；
1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(151)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(152)；
1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(153)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(154)；
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(155)；
1-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(156)；
1-(2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(157)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(158)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-2-イルメチル)プロパンアミド(159)；
(S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(160)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(161)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(162)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(163)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパンアミド(164)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,2-ジメチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(165)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパンアミド(166)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(167)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(168)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(169)；
N-((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(170)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-N-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)プロパンアミド(171)；
N-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(172)；
N-((4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(173)；
N-((3-ヒドロキシキヌクリジン-3-イル)メチル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパンアミド(174)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(175)；
1-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(176)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(177)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)プロパン-1-オン(178)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)プロパン-1-オン(179)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)プロパン-1-オン(180)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(181)；
1-([2,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(182)；
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(183)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)プロパン-1-オン(184)；
1-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(185)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(186)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパンアミド(187)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(188)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((S)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(189)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((S)-ピロリジン-3-イル)プロパンアミド(190)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(191)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(192)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(193)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)プロパンアミド(194)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(195)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((R)-ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(196)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン(197)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパン-1-オン(198)；
1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(199)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(200)；
1-(7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(201)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(202)；
1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(203)；
1-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(204)；
1-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(205)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパン-1-オン(206)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(207)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(((R)-ピロリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(208)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(209)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)プロパンアミド(210)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(キヌクリジン-3-イル)プロパンアミド(211)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(((S)-ピロリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(212)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)プロパンアミド(213)；
2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロパンアミド(214)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(215)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(216)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(217)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(218)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)プロパンアミド(219)；
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(220)；
2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-3-イソプロピル-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(221)；ならびに
2-(5-クロロ-1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(222)。
【００３９】
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００４０】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００４１】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
【００４２】
本明細書で使用されるフレーズ「化合物および/またはその塩」とは、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物および／またはその塩には、1つの式(I)の化合物；2つの式(I)の化合物；1つの式(I)の化合物の塩；式(I)の化合物および1つ以上の式(I)の化合物の塩；ならびに2つ以上の式(I)の化合物の塩が包含される。
【００４３】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれの原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００４４】
本発明に記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００４５】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して(特定の場合に限定されない限り)使用される用語に適用される。
【００４６】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４７】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化２１】
2021506923.tif 000023
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
【００４８】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
【００４９】
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
【００５０】
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
【００５１】
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
【００５２】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチルおよび4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−CF3および−CH2CF3が含まれる。
【００５４】
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
【００５５】
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−CH2OH、−CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
【００５６】
用語「ヒドロキシ−フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は、−CHFCH2OH、−CH2CHFC(CH3)2OHおよびC1-4ヒドロキシ−フルオロアルキルが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(−OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および/または投与剤形のことを示す。
【００６０】
式(I)で示される化合物は、本発明の範囲内である塩も形成することができる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その１以上の塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性の塩を表す。さらに、例えば、式(I)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩は、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく関与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成中に用いられうる単離または精製工程において有用であるため、本発明の範囲内であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００６１】
酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書において記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００６２】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機性塩基(例えば、有機アミン)との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)など、ならびに他の薬剤によって4級化されうる。好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００６３】
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を固体として提供することができる。
【００６４】
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【００６５】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996)；
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【００６６】
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後に、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99重量％以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
【００６７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意味する。本発明は、安定な化合物を具現化することを意図する。
【００６８】
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患(例えば、SLE、IBD、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群および関節リウマチ)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【００６９】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００７０】
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(−CH3)は−CD3のような重水素化メチル基も含む。
【００７１】
式(I)で示される化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段により投与することができ、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に依存しうる。
【００７２】
また、本発明には、式(I)の化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の毒性のない医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバントおよびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えば、クロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【００７３】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1〜1000 mg、好ましくは約0.25〜250 mg、より好ましくは約0.5〜100 mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００７４】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【００７５】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアガム)および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００７６】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【００７７】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油)と混合することにより製造され得る。
【００７８】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤および／または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテーム)を包含し得る。
【００７９】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも一つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油)、または鉱油(例えば、液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィンおよびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および／または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロール))を包含し得る。
【００８０】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも一つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および／または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および／または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤)も包含し得る。
【００８１】
式(I)のその少なくとも1つの化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば、液体パラフィン)およびその混合物により提供され得る。油相は、乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または安定化剤無しで、いわゆる乳化ワックスを造り出し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を造り出す。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【００８２】
式(I)の化合物および/またはその少なくとも一つの医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内および／または筋肉内に送達され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョンおよび水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００８３】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は、適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水)、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、可溶化共溶媒(即ち、プロピレングリコール)、または可溶化ミセル(即ち、Tween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【００８４】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液および塩化ナトリウム液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【００８５】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る：1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)式(I)の化合物を含有する油相を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせて、3)その組み合わせ物を、マイクロエマルジョンを形成するよう処理する。
【００８６】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えば、オレイン酸))を用いて製造され得る。
【００８７】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルには、以下に限定しないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増進するために有利に使用されてもよい。
【００８８】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば、滅菌処理)に供されてもよく、および／または従来のアジュバント(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤)も包含し得る。
【００８９】
本発明の化合物および／または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001〜100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025〜約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005〜10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は、1日に1〜4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
【００９０】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを包含する。
【００９２】
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は、現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
【００９３】
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
【００９４】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
【００９５】
TLR7、TLR8またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えば、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
【００９６】
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様には、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である別の治療方法も含まれる。
【００９７】
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
【００９８】
さらに、本発明のTLR7、TLR8またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないが、ウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
【００９９】
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【０１００】
TLR7、TLR8またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を、単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。従って、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
【０１０１】
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素およびその他免疫抑制剤；核移行阻害剤(例えば、デオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えば、アバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))またはその誘導体が挙げられる。
【０１０２】
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与されてもよい。また、本発明は、TLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を、治療可能な医薬組成物も提供する。
【０１０３】
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
【０１０４】
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【０１０５】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を、動物、特に哺乳類に送達する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【０１０６】
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
【０１０７】
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的(例えば、血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む)に医薬的に許容される従来の担体、アジュバントおよびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えば、クロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【０１０８】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1〜1000mg、好ましくは約0.25〜250mg、より好ましくは約0.5〜100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【０１０９】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【０１１０】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアガム)ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は、被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１１１】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【０１１２】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
【０１１３】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテーム)が挙げられる。
【０１１４】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィンおよびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロール))を包含し得る。
【０１１５】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
【０１１６】
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は、以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は、乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと共にTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【０１１７】
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内および/または筋肉内に、送達され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【０１１８】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は、適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水)、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、可溶化共溶媒(即ち、プロピレングリコール)、または可溶化ミセル(即ち、Tween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【０１１９】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【０１２０】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせて、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【０１２１】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、CREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【０１２３】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性被覆剤を用いて調製されてもよい。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤)も包含し得る。
【０１２４】
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001〜100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025〜約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005〜10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は、1日に1〜4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
【０１２５】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを包含する。
【０１２７】
本発明は、製造品も包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
【０１２８】
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
【０１２９】
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
【０１３０】
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
【０１３１】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は、下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
【０１３２】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応大気、反応温度、実験時間およびワ−クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons，2007)が挙げられる。
【０１３３】
式(I)の化合物は次のスキームに示した方法を参照して製造され得る。スキームに示されるように、最終生成物は、式(I)と同じ構造式を持つ化合物である。適当な置換基に適切な試薬を選択することで、式(I)のいずれの化合物も該スキームにより製造され得ると理解されるであろう。溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販品であるか、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成成分は、本明細書に記載の通りに定義される。
【実施例】
【０１３４】
式(I)の化合物の製造物および式(I)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連方法を使用して製造できる。これらの実施例に使用する方法および条件およびこれらの実施例で製造される実際の化合物は、どのようにして式(I)の化合物を製造できるかを実証することを意味するが、これに限定はしない。これらの実施例に使用する出発物質および反応材料は、ここに記載する方法で製造されないとき、一般に市販されているか、化学文献に報告されているか、または化学文献に記載されている方法を使用して製造され得る。
【０１３５】
【表１】
2021506923.tif 000024
2021506923.tif 000025
【０１３６】
分析および分取HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B、次いで100%Bで0.75分間保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
QC-ACN-TFA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法A1：L3 Acquity：Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％〜98％B(0〜1分)、98％B(1.5分まで)、98％〜2％B(1.6分まで)；グラジエント時間：1.6分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+). 
方法B1：L2 Aquity；Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％〜98％B(0〜1分)、98％〜2％B(1.5分まで)；グラジエント時間：1.8分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+). 
方法C1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)．温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法D1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法D2 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分間かけて10〜50％B、次いで5分間100％Bで保持；流量：20 mL/min．検出器：UV (220 nm)．
方法D3 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分間かけて6〜46％B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min．検出器：UV (220 nm)．
方法E1 iPAC：Column：Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)．温度：50℃；グラジエント：1分間にわたり0〜100％B；流量：4 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法F1 iPAC：Column：Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：2.20分間にわたり0〜100％B；流量：0.800 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(A)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98)、グラジエント：3分間かけて0〜100％B；流量=1 mL/min．
(B)：Waters Acquity BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 micron；緩衝液：HCOOHでpH5に調製した5 mM 酢酸アンモニウム, 溶媒A：緩衝液：ACN(95：5)、溶媒B：緩衝液：ACN(5：95), 方法：％B：0分間-5％：1.1分間-95％：1.7分-95％、流量：0.8 mL/min．
(C)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：0.1％HCOOH水溶液；移動相B：ACN．温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B；流量：1.0 mL/min．
(D)：Kinetex XB-C18(75 x 3 mm) 2.6 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B；流量：1.1 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(E)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B；流量：1.1 mL/min．
(F)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0〜100％B；流量：1.1 mL/min．
(G)：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron；溶媒A=100％水(0.05％TFAを含有)；溶媒B=100％アセトニトリル(0.05％TFAを含有)；グラジエント=1分間かけて2〜98％B、次いで0.5分間98％Bで保持；流量：0.8 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(H)：Column：Acentis Express C18(50 x 2.1 mm) 1.7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, 移動相A：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(98：2), 移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(2：98), グラジエント：20％〜100％B(0〜4分)；100％B(4〜4.6分)；流量：1 mL/min.
(I) Column：Sunfire C18(4.6 x 150) mm, 3.5 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：12分間かけて10〜100％B；流量：1 mL/min.
(J) Column：Sunfire C18(4.6 x 150)mm, 3.5μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；
(K) Waters Acquity SDS 移動相：A：水 B：ACN；1分間かけて5％〜95％B；グラジエント範囲：50％〜98％B(0〜0.5分)；98％B(0.5分〜1分)；98％〜2％B(1〜1.1分)；実施時間：1.2分；流量：0.7 mL/min；分析時間：1.7分；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+).
(L) Acquity UPLC BEH C18(3.0 x 50 mm) 1.7μm. 緩衝液：5 mM 酢酸アンモニウム
移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95) 方法：％B：0分-20％：1.1分間-90％：1.7分-90％．実施時間：2.25分；流量：0.7 mL/min；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+). 
(M)：Kinetex SBC18(4.6 x 50 mm) 5 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：30〜100％B(0〜4分)、100％B(4〜4.6分)、100〜30％B(4.6〜4.7 min)、30％B(4.7〜5.0 min)；流量：1.5 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(N)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98), グラジエント：0〜100％B(0〜1.7分間)；100％B(1.7〜3.4分間)．流量=1 mL/min．
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 μm. 相A：緩衝液水溶液；移動相B：ACN緩衝液, グラジエント：20〜98％B(0〜1.25分間)；98％B(1.25〜1.70分間)；98％〜2％B(1.70〜1.75分間)；流量=0.8 mL/min．
【０１３７】
実施例1
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
【化２２】
2021506923.tif 000026
中間体1A：メチル 3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート
(1A)
【化２３】
2021506923.tif 000027
MeOH(80.00 mL)およびDMF(80.00 mL)中の5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(4.00 g, 16.80 mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.754 g, 1.119 mmol)およびDPPF(2.79 g, 5.04 mmol)を加えた。混合物を、窒素で5分間脱気して、TEA(7.02 mL，50.4 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で、COガスの存在下において5 kg圧にて16時間オートクレーブ内で攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応物質を濃縮して、残留物をEtOAc(50 mL)に溶解した。固体を濾過して、EtOAc(2 X 30 mL)で洗い、併せた濾液を集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、120 gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(3.42 g, 15.74 mmol, 94%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間0.96 min [G]. MS m/z：218.6 [M+H]+.
【０１３８】
中間体1B：メチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化２４】
2021506923.tif 000028
メチル 3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.790 g, 2.69 mmol)/DCE(20 mL)溶液に、NBS(0.479 g, 2.69 mmol)を室温で加えた。混合物を、同温度で10分間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を、DCM(2 X 20 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、24 gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15％ EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮し、メチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.582 g, 1.965 mmol, 73.0%収率)を、淡褐色の固体として得た。LCMS保持時間1.05 min [G]. MS m/z：298 [M+2)+H]+.
【０１３９】
中間体1C：メチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化２５】
2021506923.tif 000029
ジオキサン(12.00 mL)および水(3.00 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.570 g, 1.925 mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.736 g, 4.04 mmol)および炭酸セシウム(1.881 g, 5.77 mmol)の溶液を、30分間脱気した。次に、Pd(Ph3P)4(0.222 g, 0.192 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成および出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)の添加を用いてクエンチして、反応混合物を、EtOAc(2 X 30 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、24gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.520 g, 1.471 mmol, 76%収率)を、淡橙色固体として得た。LCMS保持時間1.13 min [G]. MS m/z：354 [M+H]+.
【０１４０】
中間体1D：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸 
【化２６】
2021506923.tif 000030
THF(8.00 mL)、MeOH(4.00 mL)および水(2.000 mL)溶媒混合物中のメチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.325g, 0.920 mmol)の溶液に、室温で、水酸化リチウム(0.110 g, 4.60 mmol)を加えた。反応混合物を、同温度で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が残っていることが示された。反応混合物を、75℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成および出発物質の不存在が示された。反応混合物を、濃縮して、残留物/固体を、水(20 mL)に加えて、EtOAc(1 X 20 mL)で洗い、次いで水溶性スラリーを、1.5 N HClを用いて酸性pHとして、固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.210 g, 0.619 mmol, 67%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.97 min [G]. MS m/z：340.1 [M+H]+.
【０１４１】
中間体1E：tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化２７】
2021506923.tif 000031
DCM(2.00 mL)およびDMF(2.00 mL)中の2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.095 g, 0.280 mmol)の溶液に、tert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.059 g, 0.280 mmol)およびEDC(0.080 g, 0.420 mmol)を室温で加えた。混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗LCMSにより、生成物の形成が示された。この反応を、水(5 mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を、10% MeOH/CH2Cl2(2 x 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水(10 mL)、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、12 gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、水不含酢酸エチルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.101 g, 0.189 mmol, 67%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.12 min [G]. MS m/z：534 [M+H]+.
【０１４２】
実施例1：
tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.190 g, 0.356 mmol)/ジオキサン(1 mL)の溶液に、4N HCl/ジオキサン(0.50 mL，2.0 mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、同温度で2時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2 X 5 mL)でトリチュレートして、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.161 g, 0.343 mmol, 96%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間0.82 min [G]. MS m/z：434.2 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24(s, 1 H), 9.22(bs, 2 H), 7.88(s, 1 H), 7.32(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.15-7.03(m, 3 H), 3.83(s, 3 H), 3.81(s, 3 H), 3.78-3.72(m, 3 H), 3.65-3.51(m, 2 H), 3.48-3.27(m, 3 H), 3.14-2.98(m, 3 H), 1.45-1.42(m, 6 H).
【０１４３】
表1の実施例化合物を、実施例1について記述した一般方法に従って製造した。
【表２】
2021506923.tif 000032
【０１４４】
実施例6
2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
【化２８】
2021506923.tif 000033
THF(2.00 mL)およびDMF(1.00 mL)中の(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.040 g, 0.085 mmol)の溶液に、TEA(0.036 mL，0.255 mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.016 g, 0.128 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応混合物を、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.032 g, 0.059 mmol, 69%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.10 min [H], MS m/z：519.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91(s, 1 H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.12-7.04(m, 3 H), 3.90(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 3.88-3.82(m, 3 H), 3.38-3.36(m, 3 H), 3.11(s, 3 H), 2.98 - 2.93(m, 5 H), 2.86 - 2.42(m, 5 H), 1.45-1.42(m, 6 H).
【０１４５】
表2の実施例化合物を、実施例6のために記述した一般方法に従って製造した。
【表３】
2021506923.tif 000034
【０１４６】
実施例8
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド
【化２９】
2021506923.tif 000035
中間体8A：2-クロロ-1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化３０】
2021506923.tif 000036
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.160 g, 0.340 mmol)/THF(5.00 mL)(化合物は完全に溶解しなかった)の溶液に、DIPEA(0.178 mL，1.021 mmol)を、0℃で加えた(化合物は完全に溶解しなかった)。該反応混合物を、5分間攪拌して、次いでクロロ塩化アセチル(0.030 mL，0.374 mmol)を、同温度で加えた。攪拌を室温で12時間続けた。粗製LCMSにより、生成物の形成が示され、出発物質が12%残っていた。追加量のクロロ塩化アセチル(0.2 eq)を加えて、この反応を更に3時間行った。粗製LCMSにより、生成物の形成および出発物質の不存在が示された。この反応を、水を添加してクエンチした。反応混合物を、DCM(2 X 20 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、2-クロロ-1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(0.168 g, 0.329 mmol, 97%収率)をガム状固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [G]. MS m/z：510.1 [M+H]+.
【０１４７】
実施例8：
2-クロロ-1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(0.100 g, 0.196 mmol)/THF(2.00 mL)の溶液に、TEA(0.082 mL，0.588 mmol)およびN,N-ジエチルニペコタミド(0.055 mL，0.294 mmol)を室温で加えた。該混合物を、同温度で16時間攪拌して、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製サンプルを、方法D2を用いる逆相prep HPLCにより精製して、生成物を含有する画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、1-(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド,TFA(0.072 g, 0.089 mmol, 45%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [G]. MS m/z：658.4 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1 H), 9.69-9.46(br m, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.38-7.31(m, 1 H), 7.29-7.22(m, 1 H), 7.15-7.04(m, 3 H), 4.29-2.88(m, 28 H), 1.92-1.78(m, 4 H), 1.42-1.40(m, 6 H), 1.17-1.11(m, 3 H), 1.09-0.93(m, 3 H).
【０１４８】
以下の実施例化合物を、実施例8について記述した一般方法に従って製造した。
【表４】
2021506923.tif 000037
【０１４９】
実施例10および11
1-(2-{5-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボニル]-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル}-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド
【化３１】
2021506923.tif 000038
実施例8のラセミ混合物を分離して、2つの各エナンチオマーを得た。カラム：Chiralpak IA(250 X 4.6)mm, 5 micronを用いるキラルHPLC；保持時間：25 min, 流量：0.7 mL/min, 移動相：0.2 % DEA n-ヘキサン：エタノール：50：50, 波長：220 ラセミ体。予備精製後に、このエナンチオマーを別々に集めて、濃縮して、凍結乾燥し、1-(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(0.022 g, 0.032 mmol, 34.0%収率)(ピーク-1, Chiral HPLC RT-10.456)を白色固体として、そして1-(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(0.026 g, 0.039 mmol, 42%収率)(ピーク-2, Chiral HPLC RT-12.331)を白色固体として得た。
【０１５０】
実施例10：エナンチオマー1：LCMS保持時間1.861 min [H], MS m/z：658.4(M+H)；1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6) δ 11.21(s, 1 H), 9.69-9.46(br m, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.38-7.31(m, 1 H), 7.29-7.22(m, 1 H), 7.15-7.04(m, 3 H), 4.29-2.88(m, 28 H), 1.92-1.78(m, 4 H), 1.42-1.40(m, 6 H), 1.17-1.11(m, 3 H), 1.09-0.93(m, 3 H).
実施例11：エナンチオマー2：LCMS保持時間1.853 min [H], MS m/z：658.4(M+H)；1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6) δ 11.21(s, 1 H), 9.69-9.46(br m, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.38-7.31(m, 1 H), 7.29-7.22(m, 1 H), 7.15-7.04(m, 3 H), 4.29-2.88(m, 28 H), 1.92-1.78(m, 4 H), 1.42-1.40(m, 6 H), 1.17-1.11(m, 3 H), 1.09-0.93(m, 3 H).
【０１５１】
実施例12
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(2-(メチルアミノ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化３２】
2021506923.tif 000039
中間体12A：tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート 
【化３３】
2021506923.tif 000040
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.050 g, 0.106 mmol)/MeOH(3 mL)の溶液に、N-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒド(0.028 g, 0.160 mmol)およびTEA(0.030 mL，0.213 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、酢酸(0.20 mL，3.49 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を再度0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(0.012 g, 0.319 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜静置した。粗製LCMSにより、生成物の形成および出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。メタノールを、ロータリーエバポレーターを用いて該混合物から除去して、残留物を、10% MeOH/DCM(2 X 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(2 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)(メチル)カルバメートをガム状固体として得た。LCMS保持時間1.10 min [H], MS m/z：591.4(M+H). 
【０１５２】
実施例12：
tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.063 g, 0.106 mmol)/DCM(2.00 mL)の溶液に、TFA(0.5 mL，6.49 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を濃縮し、粗製化合物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるPrep LCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-(2-(メチルアミノ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(0.014 g, 0.028 mmol, 26%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.90 min [E], MS m/z：491.2(M+H)：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.12-7.04(m, 3 H), 3.85(s, 3 H), 3.83(s, 3 H), 3.76-3.74(m, 2 H), 3.55-3.42(m, 3 H), 2.86 -2.74(m, 4 H), 2.66-2.52(m, 3 H), 2.49(s, 3 H), 2.48-2.40(m, 3 H), 1.43(d, J = 12.4 Hz, 6 H).
【０１５３】
実施例13
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化３４】
2021506923.tif 000041
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.044 g, 0.094 mmol)/MeOH(3.00 mL) の溶液に、ホルムアルデヒド/水(0.1 mL，1.271 mmol)および酢酸(0.016 mL，0.281 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、再度0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(10.63 mg, 0.281 mmol)を、少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と、出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。メタノールを、ロータリーエバポレーターを用いて該反応混合物から除去して、残留物を10% MeOHin/DCM(2 X 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(2 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(0.027 g, 0.058 mmol, 62%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.966 min [E], MS m/z：448.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.11-7.06(m, 3 H), 3.92(s, 3 H), 3.90(s, 3 H), 3.89-3.81(m, 2 H), 3.80-3.72(m, 2 H), 3.48-3.37(m, 1 H), 3.09-2.95(m, 4 H), 2.65-2.54(m, 2 H), 2.50(s, 3 H), 1.48(d, J = 6.8 Hz, 6 H).
【０１５４】
表4の実施例を、実施例13について記述した一般方法に従って製造した。
【表５】
2021506923.tif 000042
【０１５５】
実施例16
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン
【化３５】
2021506923.tif 000043
【０１５６】
中間体16A：tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
【化３６】
2021506923.tif 000044
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(0.030 g, 0.064 mmol)/DMF(3.00 mL)の溶液に、TEA(0.027 mL，0.191 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(0.018 g, 0.096 mmol)およびHATU(0.049 g, 0.128 mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、10% MeOH/DCM(2 X 10 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメートを、ガム状固体として得た。LCMS保持時間0.92 min [G]. MS m/z：505.8 [M+H-Boc]+.
【０１５７】
実施例16：
tert-ブチル(2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.039 g, 0.064 mmol)/DCM(2.00 mL)の溶液に、TFA(0.2 mL，2.60 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と、出発物質の不存在が示された。粗製物質を、プレパラティブLCMS方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン,TFA(0.015 g, 0.024 mmol, 38%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.148 min [E]. MS m/z：505.4 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20(s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.11-7.04(m, 3 H), 3.84(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 3.80-3.75(m, 2 H) 3.66-3.58(m, 2 H), 3.46-3.31(m, 4 H), 3.27-3.22(m, 2 H), 3.02-2.97(m, 1 H), 2.91-2.83(m, 1 H), 2.26(s, 3 H), 1.42(d, J = 8.8 Hz, 6 H).
【０１５８】
実施例17
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 
【化３７】
2021506923.tif 000045
中間体17A：1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタノン
【化３８】
2021506923.tif 000046
5-ブロモ-1H-インドール(1 g, 5.10 mmol)/トルエン(10 mL)の溶液に、塩化アセチル(0.725 mL，10.20 mmol)を0℃で加えて、その後塩化スズ(IV)(10.20 mL，10.20 mmol)を滴加した。反応温度を、周囲温度まで昇温させて、該反応混合物を、同温度で4時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。この反応を、氷冷水を用いてクエンチした。沈殿した黄色固体を濾取した。この反応固体を、真空濾過により風乾させた。残留物を、水で洗い、真空下で12時間乾燥した。乾固した固体を、さらに乾燥トルエンでトリチュレートして、収集し、1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタノン(1 g, 82%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間2.13 min [D]. MS m/z：237(M+H). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11(br. s., 1 H), 8.37(s, 1 H), 8.33-8.29(m, 1 H), 7.43(d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.38-7.30(m, 1 H), 2.45(s, 3 H).
【０１５９】
中間体17B：5-ブロモ-3-エチル-1H-インドール
【化３９】
2021506923.tif 000047
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタノン(3 g, 12.60 mmol)/THF(30 mL)の溶液に、LAH(6.30 mL，12.60 mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物を、55℃に加熱した。反応混合物を、同温度で1時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。反応を、氷冷水を用いてゆっくりとクエンチした。白色残留物が析出した。反応物質を、酢酸エチルで希釈して、セライトパッドを通して濾過した。有機層を濃縮して、石油エーテル：酢酸エチル(8：2)を溶離液として用いる24 gシリカカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-3-エチル-1H-インドール(1.8 g, 64%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間2.35 min [D]. MS m/z：224(M+H).
【０１６０】
中間体17C：メチル 3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化４０】
2021506923.tif 000048
メタノール(20 mL)およびDMSO(20 mL)中の5-ブロモ-3-エチル-1H-インドール(2g, 8.92 mmol)の溶液に、DPPF(0.990 g, 1.785 mmol)、Pd(OAc)2(0.200 g, 0.892 mmol)を加えた。この溶液を、アルゴンを用いて10分間脱気した。反応物質を、COガスを用いて飽和させて、次いでTEA(3.11 mL，22.31 mmol)を加えた。次いで反応物質を、COの存在下で12時間80℃に加熱した。LC/MSにより、生成物の形成が示された。反応物質を、酢酸エチルで希釈して、水、次いでブラインで洗い、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製エステルを得て、これを更に、40 gシリカカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。この化合物を、石油エーテル：酢酸エチル(6：4)で溶出して、画分を集めて、濃縮し、メチル 3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.75 g, 41%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.21 min [D]. MS m/z：204.2(M+H).
【０１６１】
中間体17D：メチル 2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化４１】
2021506923.tif 000049
メチル 3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.75 g, 3.69 mmol)/DCE(40 mL)の溶液に、NBS(0.657 g, 3.69 mmol)/DCE(40 mL)を周囲温度で加えた。反応混合物を、3時間攪拌した。LC/MSにより、反応の完了が示された。この反応を、亜硫酸ナトリウム溶液(5 mL)を用いてクエンチした。揮発物質を除去した。残留物を、DCM(15 mL)中に移して、濾過し、40gシリカゲルカラムにロードして、これを0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出した。画分を集めて、濃縮して、メチル 2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.56 g, 53%収率)を、白色泡状物として得た。LCMS保持時間2.36 min [D]. MS m/z：282(M+H).
【０１６２】
中間体17E：メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化４２】
2021506923.tif 000050
メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.45 g, 83%収率)を、メチル 2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(560 mg, 1.985 mmol)を、出発中間体として用いて中間体1Cの製造のために記述した通りに製造した。LCMS保持時間2.1 min [D]. MS m/z：340.2(M+H). 
【０１６３】
中間体17F：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボン酸
【化４３】
2021506923.tif 000051
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボン酸 カルボキシレート(0.35 g, 81%収率)を、出発中間体としてメチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.45 g, 1.326 mmol)を用いて、中間体1Dに記載した一般的な製造法に従って製造した。LCMS保持時間2.1 min [D]. MS m/z：326.2(M+H).
【０１６４】
実施例17：
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10 mg, 0.031 mmol)、HATU(14.02 mg, 0.037 mmol)および対応するアミン(0.037 mmol)を入れたバイアルに、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.016 mL，0.092 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製サンプルを、方法D2を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキサミド(6.1 mg, 0.015 mmol, 50%収率)を、青白色固体として得た。LCMS保持時間1.037 min [E]. MS m/z； 396.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25(s, 1 H), 8.25(t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.63(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20-7.10(m, 3 H), 3.85(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 3.42-3.36(m, 2 H), 2.92 - 2.86(m, 2 H), 2.46 - 2.42(m, 2 H), 2.21(s, 6 H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
【０１６５】
表5の実施例化合物を、実施例17に記述した一般方法に従って製造した。
【表６】
2021506923.tif 000052
【表７】
2021506923.tif 000053
【表８】
2021506923.tif 000054
【表９】
2021506923.tif 000055
【表１０】
2021506923.tif 000056
【表１１】
2021506923.tif 000057
【表１２】
2021506923.tif 000058
【表１３】
2021506923.tif 000059
【表１４】
2021506923.tif 000060
【０１６６】
実施例78
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
【化４４】
2021506923.tif 000061
中間体78A：tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４５】
2021506923.tif 000062
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.025 g, 0.048 mmol, 95%収率)を、中間体1Eの製造において記述した方法に従って、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.03 g, 0.092 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(0.021 g, 0.111 mmol)を出発物質として用いて製造した。LCMS保持時間2.1 min [G]. MS m/z：494 [M+H]+. 
【０１６７】
実施例78：
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(0.035 g, 99%収率)を、実施例1において記述した一般方法に従って、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(40 mg, 0.081 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間2.1 min [G]. MS m/z：430 [M+H]+；(400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 11.25(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.36(d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.10-7.13(m, 4H), 3.84(d, J = 12.80 Hz, 6H), 3.51-3.75(m, 4H), 2.85-2.87(m, 4H), 2.72-2.77(m, 2H), 2.60-2.62(m, 4H), 1.82-1.89(m, 5H), 1.80(d, J = 8.00 Hz, 2H), 1.35-1.39(m, 3H), 0.99(d, J = 5.60 Hz, 6H).
【０１６８】
表6の実施例化合物を、実施例78に記述した一般方法に従って製造した。
【表１５】
2021506923.tif 000063
【０１６９】
実施例80
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
【化４６】
2021506923.tif 000064
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(35mg, 0.089 mmol)/メタノール(2 mL)の溶液に、1-イソプロピルピペリジン-4-オン(12.56 mg, 0.089 mmol)、TEA(0.031 mL，0.222 mmol)および酢酸(5.09μL, 0.089 mmol)を室温で加えた。混合物を、45分間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.85 mg, 0.089 mmol)を加えて、該混合物を、更に12時間攪拌した。粗製LC/MSにより、生成物の形成が示された。反応物質を、酢酸エチルで希釈して、水、次いでブラインで洗った。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(0.0027 g, 5.15%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.72 min [E], MS m/z：519.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.14-7.18(m, 4H), 3.86(d, J = 7.20 Hz, 6H), 3.77-3.81(m, 4H), 2.76-2.86(m, 4H), 2.51-2.64(m, 4H), 2.49(d, J = 1.60 Hz, 3H), 1.26(d, J = 7.60 Hz, 6H), 0.99-1.13(m, 6H).
【０１７０】
表7の実施例化合物を、実施例80のための一般方法に従って製造した。
【表１６】
2021506923.tif 000065
【０１７１】
実施例82
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド
【化４７】
2021506923.tif 000066
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(0.006 g, 25.4%収率)を、実施例6に記述した一般方法に従って、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(20 mg, 0.048 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.02 min [E], MS m/z：491(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.14-7.18(m, 3H), 3.86(d, J = 7.20 Hz, 6H), 3.77-3.81(m, 3H), 2.76-2.86(m, 2H), 2.51-2.64(m, 2H), 2.49(d, J = 1.60 Hz, 3H), 1.27(t, J = 7.60 Hz, 3H). 
【０１７２】
実施例83
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
【化４８】
2021506923.tif 000067
中間体83A：メチル 3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化４９】
2021506923.tif 000068
メチル 3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.18 g, 79%収率)を、中間体1Cの製造に記述した一般方法に従って、メチル 2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.2 g, 0.709 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間2.34 min [D]. MS m/z：320.2(M+H). 
【０１７３】
中間体83B：3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
【化５０】
2021506923.tif 000069
3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.12 g, 60%収率)を、中間体1Dの製造に記述した一般方法に従って、メチル 3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.18 g, 0.564 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.61 min [D]. MS m/z：306.2(M+H). 
【０１７４】
実施例83：
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(0.006 g, 0.048 mmol, 30%収率)を、実施例17に記述した一般方法に従って、3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(15 mg, 0.049 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.06 min [G]. MS m/z：404 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.83(s, 1H), 11.37(s, 1H), 8.32(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.57(d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 1.13(t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.28(t, J=7.50 Hz, 3 H) 2.57(s, 3 H) 2.65-2.69(m, 1 H) 2.95(q, J=7.53 Hz, 2 H). 
【０１７５】
実施例84
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
【化５１】
2021506923.tif 000070
中間体84A：メチル 3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化５２】
2021506923.tif 000071
メチル 3-エチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.12 g, 62%収率)を、中間体1Cの製造に記述した一般方法に従って、メチル 2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.15 g, 0.532 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間2.38 min [D]. MS m/z：295.2(M+H). 
【０１７６】
中間体84B：3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
【化５３】
2021506923.tif 000072
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.1 g, 62%収率)を、メチル 3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.15g, 0.510 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Dの製造に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.61 min [D]. MS m/z：281.2(M+H).
【０１７７】
実施例84：
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(15 mg, 0.054 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、N1-エチル-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(12.44 mg, 0.107 mmol)、DIPEA(0.028 mL，0.161 mmol)およびHATU(30.5 mg, 0.080 mmol)を、室温で加えた。該混合物を、同温度で12時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。白色固体が、反応混合物より沈殿した。該固体を濾過して、乾燥させて、粗生成物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(0.006 g, 0.007 mmol, 35%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.78 min [E]. MS m/z：379 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56(s, 1 H), 8.56(d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.42-7.46(m, 2 H), 7.18-7.23(m, 1 H), 2.95(q, J=7.53 Hz, 2 H), 2.65-2.69(m, 1 H), 2.57(s, 3 H), 1.28(t, J=7.50 Hz, 3 H), 1.13(t, J=7.03 Hz, 3 H). 
【０１７８】
実施例85
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化５４】
2021506923.tif 000073
中間体85A：tert-ブチル 5-(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化５５】
2021506923.tif 000074
tert-ブチル 5-(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを、実施例84の製造に記述した一般方法に従って、3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.1 g, 62%収率)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.91 min [E]. MS m/z：476(M+H).
【０１７９】
実施例85：
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(0.003 g, 11%収率)を、実施例78に記述した一般方法に従って、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(40 mg, 0.081 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.54 min [G]. MS m/z：375 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55(d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(t, J = 4.40 Hz, 1H), 7.40 -7.42(m, 2H), 7.30(q, J = 1.60 Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.87-3.99(m, 3H), 3.10-3.28(m, 3H), 2.83-2.86(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.31-2.49(m, 2H), 1.91(s, 2H), 1.27(t, J = 7.60 Hz, 3H).
【０１８０】
実施例86
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化５６】
2021506923.tif 000075
(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(20 mg, 0.049 mmol)/メタノール(5 mL)の溶液に、プロパン-2-オン(7.07 mg, 0.122 mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(0.036 mL，0.122 mmol)およびTEA(0.014 mL，0.097 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で12時間攪拌した。該反応物質を、周囲温度まで冷却して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.65 mg, 0.122 mmol)を加えて、更に室温で5時間攪拌した。該反応物質を、酢酸エチルで希釈して、セライトと通して濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N,3-ジエチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(0.007 g, 33%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.93 min [G]. MS m/z：417 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55(d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(t, J = 4.40 Hz, 1H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.30(q, J = 1.60 Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.87-3.99(m, 3H), 3.10-3.28(m, 3H), 2.83-2.86(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.31-2.49(m, 2H), 1.89(s, 2H), 1.21(t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.02(d, J = 7.20 Hz, 6H).
【０１８１】
実施例87
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド
【化５７】
2021506923.tif 000076
中間体87A：メチル 2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化５８】
2021506923.tif 000077
メチル 2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(350 mg, 67%収率)を、中間体1Cに記述した一般方法に従って、メチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(500 mg , 1.688 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.25 min [D]. MS m/z：310.2(M+H). 
【０１８２】
中間体87B：2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸
【化５９】
2021506923.tif 000078
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(250 mg, 0.846 mmol, 82%収率)を、中間体1Dに記述した一般方法に従って、メチル 2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(320 mg, 1.034 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間0.61 min [D]. MS m/z：296.3(M+H).
【０１８３】
実施例87：
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド(4.7 mg, 0.011 mmol, 11%収率)を、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(30 mg, 0.102 mmol)を出発中間体として用いて、実施例17に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.84 min [G]. MS m/z：420 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.11(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.01(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66-6.55(m, 2H), 6.06(s, 2H), 2.81(d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73-2.62(m, 1H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.85(s, 6H), 1.65-1.57(m, 2H), 1.45(d, J=7.0 Hz, 4H), 0.98(d, J=6.5 Hz, 6H).
【０１８４】
実施例88
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩
【化６０】
2021506923.tif 000079
中間体88A：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン 
【化６１】
2021506923.tif 000080
4,4,4-トリフルオロブタン酸(10 g, 70.4 mmol)/トルエン(100 mL)の溶液に、0℃で、1,2-ジメトキシベンゼン(9.00 mL，70.4 mmol)を少量ずつ加えた。該懸濁液を、0℃で10分間攪拌した後に、ポリリン酸(141 mmol)を加えた。該反応混合物を、75℃で16時間攪拌した。この反応を、水(50 mL)を用いてクエンチした。該反応混合物を、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、該粗製化合物(15.2 g)を無色液体として得た。該粗製物質を、120 gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(8 g, 30.5 mmol, 43.3%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間2.305 min [D]. MS m/z：263.2(M+H).
【０１８５】
中間体88B：5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール
【化６２】
2021506923.tif 000081
(4-ブロモフェニル)ヒドラジン(1.070 g, 5.72 mmol)、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(1.5 g, 5.72 mmol)および(4-ブロモフェニル)ヒドラジン(1.070 g, 5.72 mmol)の混合物に、室温で、ポリリン酸(3.40 mL，5.72 mmol)を少量ずつ加えた。該懸濁液を、室温で10分間攪拌して、次いで155℃で10〜20分間攪拌した。次いで、反応混合物を、水(20 mL)でクエンチして、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、粗製化合物(15.2 g)を得た。該粗製物質を、40 gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20〜25% 酢酸エチル/Pet-エーテルで溶出して画分を集めて、濃縮し、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(900 mg, 2.173 mmol, 38.0%収率)を褐色固体として得た。LC保持時間2.62 min [D]. MS m/z：413.0(M-H).
【０１８６】
中間体88C：メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化６３】
2021506923.tif 000082
メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(650 mg, 1.652 mmol, 86%収率)を、中間体1Aに記述した一般方法に従って、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(800 mg, 1.931 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.0 min [D]. MS m/z：394.1(M+H).
【０１８７】
中間体88D：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
【化６４】
2021506923.tif 000083
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸(160 mg, 0.422 mmol, 83%収率)を、中間体1Dに記述した一般方法に従って、5-ブロモ-メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(200 mg, 0.508 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間0.86 min [D]. MS m/z：378.0(M-H). 
【０１８８】
中間体88E：tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化６５】
2021506923.tif 000084
Tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(162 mg, 0.282 mmol, 63.0%収率)を、中間体1Eに記述した一般方法に従って、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸(170 mg, 0.448 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間0.99 min [D]. MS /z：574.3(M+H).
【０１８９】
実施例88：
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(110 mg, 0.216 mmol, 74%収率)を、実施例1に記述した一般方法に従って、tert-ブチル 5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(168 mg, 0.293 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間0.71 min [F]. MS m/z：474.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.85(s, 1 H), 7.49(dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23-7.21(m, 2H), 7.13(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.98-3.95(m, 2 H), 3.93(s, 6 H), 3.80-3.65(m, 4 H), 3.62-3.51(m, 2 H), 3.24-3.15(m, 4 H).
【０１９０】
実施例89
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
【化６６】
2021506923.tif 000085
1-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(15 mg)を、実施例17に記述した一般方法に従って、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(20 mg, 0.039 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間0.83 min [E]. MS m/z：559.3(M+H).  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65(s, 1H), 7.80(s, 1 H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.4 Hz 1 H), 7.21-7.13(m, 3 H), 3.85(s, 6 H), 3.78-3.74(m, 2 H), 3.65-3.51(m, 2 H), 3.10-2.91(m, 4 H), 2.25-2.18(m, 6 H).
【０１９１】
実施例90
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化６７】
2021506923.tif 000086
2-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(15 mg)を、実施例6に記述した方法に従って、(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩(20 mg, 0.039 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.467 min [E]. MS m/z：559.4(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63(s, 1H), 7.74-7.77(m, 1 H) 7.40-7.44(m, 1 H) 7.26-7.30(m, 1 H) 7.18-7.22(m, 2 H) 7.16(s, 1 H) 3.85(d, J=3.70 Hz, 8 H) 3.71-3.80(m, 2H)  3.21-3.24(m, 2 H) 3.02(s, 3 H) 2.81(s, 5 H).
【０１９２】
実施例91
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
【化６８】
2021506923.tif 000087
中間体91A：メチル 3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化６９】
2021506923.tif 000088
TEA(2.131 mL，15.19 mmol)およびピナコールボラン(3.95 mL，25.3 mmol)を、ジオキサン(25 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.5 g, 5.06 mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.194 g, 0.506 mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.208 g, 0.506 mmol)の脱気した溶液に加えた。得られた混合物を、80℃で1時間、密封管内で攪拌した。該反応混合物を、氷冷水でクエンチして、酢酸エチルで希釈して、濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗った。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。該粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、25% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、メチル 3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.0 g, 2.91 mmol, 57.5%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.44 min.  MS m/z：344.3(M+H).
【０１９３】
中間体91B：メチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化７０】
2021506923.tif 000089
ジオキサン(15.00 mL)および水(5.00 mL)中のメチル 3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.00 g, 2.91 mmol)、4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(1.084 g, 5.83 mmol)およびリン酸三カリウム(1.855 g, 8.74 mmol)の攪拌した溶液を、窒素で10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.238 g, 0.291 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応混合物を、水(10 mL)およびDCM(30 mL)で希釈した。この両層を分けて、水層をDCM(2 X 30 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、24 gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、80% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.860 g, 2.67 mmol, 92%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.27 min [G]. MS m/z：323.6(M+H). 
【０１９４】
中間体91C：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸
【化７１】
2021506923.tif 000090
THF(4.00 mL)、MeOH(2.000 mL)および水(1.000 mL)中のメチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.250 g, 0.775 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.093 g, 3.88 mmol)を室温で加えた。該混合物を、75℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を、濃縮して、THFおよびMeOHで抽出して、残留物を水(2 mL)で希釈した後に、0.1M HClを用いて中性pHとした。沈殿した固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.204 g, 0.662 mmol, 85%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間0.69 min [G]. MS m/z：309.3(M+H).
【０１９５】
実施例91：
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸,HCl(0.050 g, 0.145 mmol)/DMF(1.500 mL)の溶液に、1-イソプロピルピペリジン-4-アミン(0.031 g, 0.217 mmol)、TEA(0.2 mL，1.435 mmol)およびHATU(0.110 g, 0.290 mmol)を室温で加えた。該混合物を、同温度で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を濃縮して、粗製物質を得た。該粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド(0.055 g, 0.123 mmol, 85%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.425 min [E]. MS m/z：433.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37(d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.66(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.42(dd, 8.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.25(s, 2 H), 4.17-4.11(m, 1 H), 3.48-3.34(m, 4 H), 3.16-2.98(m, 2 H), 2.58(s, 6 H), 2.28 -2.20(m, 2 H), 1.98-1.88(m, 2 H), 1.53(d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6 H).
【０１９６】
表8の実施例化合物を、実施例91に記述した一般的な方法に従って製造した。
【表１７】
2021506923.tif 000091
【表１８】
2021506923.tif 000092
【表１９】
2021506923.tif 000093
【０１９７】
実施例107
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,HCl
【化７２】
2021506923.tif 000094
【０１９８】
中間体107A：tert-ブチル 5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化７３】
2021506923.tif 000095
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸,HCl(0.060 g, 0.174 mmol)/DMF(2.00 mLの溶液に、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.055 g, 0.261 mmol)、TEA(0.2 mL，1.435 mmol)およびHATU(0.132 g, 0.348 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。該反応混合物を、DCM(2 X 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製tert-ブチル 5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートをガム状固体として得た。LCMS保持時間0.78 min [G]. MS m/z：503.2 [M+H]+.
【０１９９】
実施例107：
tert-ブチル 5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.087 g, 0.174 mmol)/ジオキサン(1.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(1 mL)を室温で加えた。混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,2HCl(0.065 g, 0.137 mmol, 78%収率)を、青白色固体として得た。LCMS保持時間1.323 min [E]. MS m/z：403.2 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13(d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.75(s, 2 H), 7.56-7.53(m, 1 H), 7.49-7.47(m, 1 H), 4.00-4.93(m, 2 H), 3.76-3.52(m, 6 H), 3.28-3.17(m, 3 H), 2.80(s, 6 H), 1.58(d, J = 6.8 Hz, 6 H).
【０２００】
表9の実施例化合物を、実施例107に記述した一般方法に従って製造した。
【表２０】
2021506923.tif 000096
【０２０１】
実施例109
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化７４】
2021506923.tif 000097
MeOH(3.00 mL)中の(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,2HCl(0.048 g, 0.101 mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド/水(0.5 mL，7.26 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、酢酸(0.20 mL，3.49 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。再度、該反応混合物を、0℃に冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.032 g, 0.505 mmol)を加えた。この反応を、室温で16時間静置した。粗製LCMSにより、出発物質の不存在と生成物の形成が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、濃縮して、メタノールを除去して、10% MeOH/DCM(2 X 10 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(0.0181 g, 0.043 mmol, 42.5%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.371 min [E]. MS m/z：417.2 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.24(s, 2 H), 3.88-3.81(m, 2 H), 3.78-3.55(m, 2 H), 3.48-3.40(m, 1 H), 3.14-2.92(m, 4 H), 2.58-2.52(m, 8 H), 2.49(s, 3 H), 1.51(d, J = 7.2 Hz, 6 H).
【０２０２】
表10の実施例化合物を、実施例109に記述した一般方法に従って製造した。
【表２１】
2021506923.tif 000098
【０２０３】
実施例111
2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化７５】
2021506923.tif 000099
(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン,2HCl(0.025 g, 0.053 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(8.13 mg, 0.079 mmol)/DMF(2.00 mL)の溶液に、TEA(0.1 mL，0.717 mmol)およびHATU(0.040 g, 0.105 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(0.0138 g, 0.027 mmol, 52%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.393 min [E]. MS m/z：488.3 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02(s, 1 H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.24(s, 2 H), 3.98 - 3.90(m, 2 H), 3.89-3.51(m, 8 H), 3.49-3.40(m, 3 H), 2.57(s, 6 H), 2.53(bs, 6 H), 1.94(s, 6 H), 1.50(d, J = 7.2 Hz, 6 H).
【０２０４】
実施例112
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl
【化７６】
2021506923.tif 000100
中間体112A：メチル 3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化７７】
2021506923.tif 000101
ジオキサン(10.00 mL)および水(2.500 mL)中のメチル2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.400 g, 1.351 mmol)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.621 g, 2.84 mmol)および炭酸セシウム(1.320 g, 4.05 mmol)の溶液を、30分間脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(0.312 g, 0.270 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、DCM(2 X 40 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を酢酸エチルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.550 g, 0.856 mmol, 63%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間0.76 min [G]. MS m/z：309.6(M+H)；
【０２０５】
中間体112B：3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
【化７８】
2021506923.tif 000102
THF(8.00 mL)、MeOH(4.00 mL)および水(2.000 mL)中の、メチル 3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.552 g, 0.859 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.103 g, 4.30 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、75℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応物質を濃縮した。このスラリーを、水(10 mL)に溶解して、水層をEtOAc(20 mL)で洗った。水層を、0℃で、1.5N HClを用いて酸性にした。得られた沈殿固体を、濾過して、水で洗い、次いで真空乾燥させて、3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.216 g, 0.734 mmol, 85%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間0.60 min [G]. MS m/z：295.1(M+H). 
【０２０６】
中間体112C：tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化７９】
2021506923.tif 000103
DCM(4.00 mL)およびDMF(4.00 mL)中の3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.200 g, 0.679 mmol)およびtert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.144 g, 0.679 mmol)の溶液に、EDC(0.130 g, 0.679 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。この反応を、水(5 mL)を用いてクエンチした。該反応混合物を、10% MeOH/DCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、12 g シリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、酢酸エチルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.201 g, 0.411 mmol, 60.5%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.88 min [G]. MS m/z：489.3(M+H). 
【０２０７】
実施例112：
tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.200 g, 0.409 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、4N HCl/ジオキサン(1.00 mL，4.00 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を、濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2 X 5 mL)でトリチュレートして、(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(0.162 g, 0.357 mmol, 87%収率)を、黄色固体として得た。LCMS保持時間1.74 min [E]. MS m/z：389.2 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz ,CD3OD) δ ppm 11.52(s, 0.4 H, 交換d with CD3OD), 8.69(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.00-7.97(m, 2 H), 7.56-7.48(m, 2 H), 3.98-3.91(m, 2 H), 3.78-3.51(m, 5 H), 3.34-3.16(m, 4 H), 2.85(s, 3 H), 1.58(d, J = 7.2 Hz, 6 H).
【０２０８】
表11の実施例化合物を、実施例112のための一般方法に従って製造した。
【表２２】
2021506923.tif 000104
【０２０９】
実施例115
(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン 
【化８０】
2021506923.tif 000105
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン塩酸塩(0.021 g, 0.049 mmol)/MeOH(2.50 mL)の溶液に、水(0.1 mL，1.271 mmol)および酢酸(0.1 mL，1.747 mmol)中のホルムアルデヒド溶液を0℃で加えた。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。再度、反応混合物を、0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(5.61 mg, 0.148 mmol)を、少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(0.009 g, 0.022 mmol, 45%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.039 min [E]. MS m/z：403.3 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.49(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.46-7.44(m, 2 H), 7.40(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.34(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 3.88-3.78(m, 2 H), 3.75-3.54(m, 2 H), 3.50-3.41(m, 2 H), 3.13-2.87(m, 4 H), 2.62(s, 3 H), 2.60-2.51(m, 1 H), 2.47(s, 3 H), 1.51(d, J = 7.2 Hz, 6 H). 
【０２１０】
以下の実施例化合物を、実施例115の生成物と同様の方法で製造した。
【表２３】
2021506923.tif 000106
【０２１１】
実施例117
2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化８１】
2021506923.tif 000107
THF(2.00 mL)およびDMF(0.500 mL)溶媒混合物中の(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン塩酸塩(0.021 g, 0.049 mmol)の溶液に、TEA(0.1 mL，0.717 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、5分間攪拌して、次いで2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.01 mg, 0.074 mmol)を加えた。攪拌を同温度で16時間続けた。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応物質を、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.009 g, 0.018 mmol, 37%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.172 min [E]. MS m/z：474.4 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.46(s, 1 H), 8.55(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.41-7.38(m, 2 H), 7.31(dd, 6.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.26(dd, 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.74-3.69(m, 2 H), 3.53-3.45(m, 2 H), 3.25(s, 2 H), 3.00(s, 3 H), 2.80(s, 3 H), 2.79-2.72(m, 2 H), 2.60-2.51(m, 8 H), 1.43(d, J = 7.2 Hz, 6 H). 
【０２１２】
表13の実施例化合物を、実施例117に記述した一般方法に従って製造した。
【表２４】
2021506923.tif 000108
【０２１３】
実施例119
1-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン
【化８２】
2021506923.tif 000109
中間体119A：2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化８３】
2021506923.tif 000110
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン塩酸塩(0.023 g, 0.054 mmol)/DMF(2.00 mL)の溶液に、TEA(0.023 mL，0.162 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(0.015 g, 0.081 mmol)およびHATU(0.041 g, 0.108 mmol)を室温で加えた。混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水を用いてクエンチして、10% MeOH/DCM(2 X 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製tert-ブチル(2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.039 g, 0.054 mmol, 99%収率)をガム状固体として得た。LCMS保持時間0.71 min [E]. MS m/z：560.8 [M+H]+. 
【０２１４】
実施例119：
tert-ブチル(2-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.030 g, 0.054 mmol)/DCM(2.00 mL)の溶液に、TFA(0.15 mL，1.947 mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、-(5-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン,TFA(0.001 g, 1.692 μmol, 3%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間0.91 min [E]. MS m/z：460.4 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45(s, 1 H), 8.55(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.43-7.38(m, 2 H), 7.33-7.27(m. 2 H), 3.79-3.71(m, 4 H), 3.43-3.34(m, 3 H), 3.32-3.17(m, 3 H), 3.03-2.84(m, 3 H), 2.55(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 1.43(d, J = 7.2 Hz, 6 H). 
【０２１５】
表14の実施例化合物を、実施例119のための一般方法に従って製造した。
【表２５】
2021506923.tif 000111
【０２１６】
実施例121
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl
【化８４】
2021506923.tif 000112
中間体121A：3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸
【化８５】
2021506923.tif 000113
THF(12.00 mL)、MeOH(6.00 mL)およびTHF(12.00 mL)の溶媒混合物中のメチル 3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.350 g, 6.21 mmol)の溶液に、LiOH(0.744 g, 31.1 mmol)を、室温で加えた。反応混合物を、75℃で5時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を濃縮して、残留物を水(5 mL)に溶解して、1.5N HClを用いて酸性pHとして、次いで沈殿した固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥して、3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(1.015 g, 4.99 mmol, 80%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.81 min [G]. MS m/z：204.5 [M+H]+
【０２１７】
中間体121B：tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化８６】
2021506923.tif 000114
DCM(10.00 mL)およびDMF(10.00 mL)溶媒中の3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸(0.500 g, 2.460 mmol)およびtert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.574 g, 2.71 mmol)の溶液に、EDC(0.707 g, 3.69 mmol)を室温で加えた。混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。この反応を、水(10 mL)を用いてクエンチして、DCM(2 X 20 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、24gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、酢酸エチルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.866 g, 2.179 mmol, 89%収率)をガム状物質として得た。LCMS保持時間0.95 min [G]. MS m/z：342.6 [M+H-tBu]+. 
【０２１８】
中間体121C：tert-ブチル 5-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化８７】
2021506923.tif 000115
tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.510 g, 1.283 mmol)/DCE(25.00 mL)の溶液に、NBS(0.206 g, 1.155 mmol)/DCE(20 mL)を0℃で滴加した。混合物を、室温で15分間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。この反応を、水(20 mL)を用いてクエンチした。この二層を分離した。水層を、DCM(30 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、90% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.164 g, 0.344 mmol, 27%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.10 min [G]. MS m/z：422.1 [M+2)+H-tBu]+.
【０２１９】
中間体121D：tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化８８】
2021506923.tif 000116
ジオキサン(4.00 mL)および水(1.000 mL)中のtert-ブチル 5-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.075 g, 0.157 mmol)、リン酸三カリウム(0.050 g, 0.236 mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(0.092 g, 0.189 mmol)の溶液に、窒素で20分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(6.43 mg, 7.87 μmol)を加えて、反応混合物を80℃で18時間攪拌した。粗製LCMSにより、反応物質における更なる変化は示されなかった。該反応混合物を、DCM(20 mL)および水(1 mL)で希釈して、二層を分離した。水層を、DCM(20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製物質を、12 gシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、80% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.060 g, 0.079 mmol, 50%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.10 min [G]. MS m/z：757.5 [M+H]+：
【０２２０】
実施例121：
tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.032 g, 0.042 mmol)/ジオキサン(2.00 mL)の溶液に、ジオキサン中で4M塩酸(1.00 mL，32.9 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成と出発物質の不存在が示された。該反応物質を、濃縮して、ジエチルエーテル(2 X 2 mL)でトリチュレートして、粗製化合物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン,HCl(0.002 g, 4.43 μmol, 10%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.10 min [E]. MS m/z：415.3 [M+H]+； 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.08(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.53(dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.7.41(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.98-3.91(m, 2 H), 3.78-3.46(m, 2 H), 3.49-3.38(m, 3 H), 3.18-2.96(m, 4 H), 1.52(d, J = 7.2 Hz, 6 H).
【０２２１】
実施例122
(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化８９】
2021506923.tif 000117
中間体122A：5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール
【化９０】
2021506923.tif 000118
トルエン(100 mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(5.0 g, 25.5 mmol)、TsCl(6.03 g, 31.6 mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素(0.63 g, 1.855 mmol)の攪拌溶液に、NaOH(水中で50% 溶液, 10.20 g, 255 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この反応を、水(20 mL)を用いてクエンチした。得られる二層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、粗製物質を得た。該粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、4% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール(7.1 g, 20.27 mmol)を白色固体として得た。LCMS保持時間= 2.230 min [A]. MS m/z：393.3(M-H). 
【０２２２】
中間体122B：1-(5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン
【化９１】
2021506923.tif 000119
ジフルオロ無水酢酸(4.47 g, 25.7 mmol)を、AlCl3(6.85 g, 51.4 mmol)/DCM(50 mL)の懸濁液に加えた。反応混合物を、15分間攪拌して、次いで5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール(3 g, 8.57 mmol))/DCM(30 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、1時間周囲温度で攪拌した。この反応を、氷水を用いてクエンチした。該反応混合物を、DCM(2 X 50 mL)で抽出し、抽出物を合わせて、NaHCO3水溶液、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、粗製物質を得た。該粗製物質を、シリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、10% EtOAc/ヘキサンで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、1-(5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(2.21 g, 4.1 mmol)を結晶固体として得た。LCMS保持時間= 2.732 min [A]. MS m/z：428.0(M+H).
【０２２３】
中間体122C：1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン
【化９２】
2021506923.tif 000120
THF(4 mL)およびMeOH(4.00 mL)中の1-(5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(0.2 g, 0.467 mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.45 g, 1.381 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、同温度で12時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物を最小量の水で希釈して、溶解しなかった固体を濾過して、真空乾燥させて、1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(105 md, 0.244 mmol)を白色固体として得た。LC保持時間= 2.233 min [A]. MS m/z：276(M+2)+H). 
【０２２４】
中間体122D：5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール
【化９３】
2021506923.tif 000121
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(0.25 g, 0.912 mmol)/THF(10 mL)の攪拌溶液に、0℃で窒素下において、BH3DMS(1.368 mL，2.74 mmol)を加えた。混合物を、80℃で20時間攪拌した。反応混合物を、0℃で、水(2 mL)でクエンチして、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム(2 x 25 mL)および水(2 x 25 mL)で洗った。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を8% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール(120 mg, 0.438 mmol)を油状物として得た。LCMS保持時間= 2.802 min [D]. MS m/z：260(M+H).
【０２２５】
中間体122E：メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート：
【化９４】
2021506923.tif 000122
メタノール(100 mL)およびDMF(100 mL)中の5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール(3.0 g, 11.53 mmol)溶液に、TEA(3.22 mL，23.07 mmol)、Pd(OAc)2(0.518 g, 2.307 mmol)およびDPPF(1.918 g, 3.46 mmol)を加えた。混合物を、10分間窒素で脱気して、90℃で一酸化炭素雰囲気(80 psi)において24時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、揮発物質をエバポレートして、残留物を得た。残留物を、酢酸エチルに溶解して、濾過して、酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。該粗製物質を、シリカカラム80 gを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(2.4 g, 10.03 mmol, 87%収率)を淡褐色液体として得た。LCMS保持時間0.99 min [D]MS m/z：240.2(M+H).
【０２２６】
中間体122F：メチル 2-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート：
【化９５】
2021506923.tif 000123
NBS(1.607 g, 9.03 mmol)/DCE(120 mL)の溶液を、0℃で、メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(2.4 g, 10.03 mmol)/DCE(120 mL)の冷却溶液に加えた。反応混合物を、同温度で1.5時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。混合物を、15分間攪拌して、該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製物質を得た。該粗製物質を、シリカカラム40 gを用いてISCOにより精製して、化合物を、25% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 2-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.8 g, 5.66 mmol, 56%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.05 min, [D]MS m/z：320.0((M+2)+H). 
【０２２７】
中間体122G：メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
【化９６】
2021506923.tif 000124
ジオキサン(25 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.6 g, 5.03 mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.411 g, 0.503 mmol)およびSPhos(0.206 g, 0.503 mmol)の溶液に、TEA(2.117 mL，15.09 mmol)およびピナコールボラン(6.51 mL，25.1 mmol)を室温で加えた。混合物を、窒素で５分間脱気した。反応混合物を、80℃で1時間、密封管内で攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗った。該有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。該粗製物質を、シリカカラム40 gを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、25% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.3 g, 3.56 mmol, 71%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.32 min [G], MS m/z：366.3(M+H).
【０２２８】
中間体122H：メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート：
【化９７】
2021506923.tif 000125
ジオキサン(30.0 mL)および水(5.0 mL)中のメチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.2 g, 3.29 mmol)および4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(0.734 g, 3.94 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.268 g, 0.329 mmol)およびリン酸三カリウム(2.093 g, 9.86 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、密封管内にて95℃で5時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を、シリカカラム40 g カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、55〜65% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.850 g, 2.468 mmol, 75%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.07 min [D]. MS m/z：345.2(M+H)；
【０２２９】
中間体122I：3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
【化９８】
2021506923.tif 000126
水酸化リチウム(0.087 g, 3.63 mmol)/水(2.0 mL)の溶液を、THF(5.0 mL)およびMeOH(5.0 mL)中のメチル 3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.250 g, 0.726 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、揮発物質をエバポレートして、残留物を水(10 mL)で洗い、10% HClを用いて中和して、30分間攪拌して、得られる固体化合物を濾過して、最小量の水および石油エーテルで洗い、3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.200 g, 0.605 mmol, 83%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間0.55 min [G], MS m/z：331.2(M+H).
【０２３０】
中間体122J：tert-ブチル 5-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート：
【化９９】
2021506923.tif 000127
DMF(4.0 mL)中の3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.040 g, 0.121 mmol)およびtert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.039 g, 0.182 mmol)の溶液に、0℃で、TEA(0.051 mL，0.363 mmol)およびHATU(0.055 g, 0.145 mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発物質をエバポレートして、残留物を、過剰量のDCMに溶かし、水およびブラインで洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、tert-ブチル 5-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.055 g, 0.105 mmol, 87%収率)を得た。LCMS保持時間1.09 min [G]. MS m/z：525.3(M+H). 
【０２３１】
実施例122：
tert-ブチル 5-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.055 g, 0.105 mmol)/ジオキサン(3.0 mL)の溶液に、4M ジオキサン-HCl(0.655 mL，2.62 mmol)を室温で加えた。混合物を、同温度で4時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、粗生成物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン(2.0 mg, 5%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [E]. MS m/z：425.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(s, 1H), 7.77(br. s., 2H), 7.60-7.48(m, 2H), 6.43-6.07(m, 1H), 3.94(dd, J=12.1, 7.2 Hz, 2H), 3.64(td, J=17.7, 3.9 Hz, 8H), 3.35(s, 2H), 3.24-3.10(m, 3H), 2.75(s, 8H), 2.04(s, 1H), 1.29(br. s., 2H).
【０２３２】
表15の実施例化合物を、実施例122のための一般的な方法に従って製造した。
【表２６】
2021506923.tif 000128
【０２３３】
実施例126
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン
【化１００】
2021506923.tif 000129
中間体126A：メチル 3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート：
【化１０１】
2021506923.tif 000130
ジオキサン(20.0 mL)および水(5.0 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.0 g, 3.38 mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.393 g, 5.06 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.276 g, 0.338 mmol)およびリン酸カリウム(1.764 g, 10.13 mmol)を室温で加えた。得られる反応混合物を、95℃で4時間密封管内で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製物質を得た。該粗製物質を、シリカカラム40 gを用いるISCOにより精製して、化合物を、65% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、メチル 3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.8 g, 2.195 mmol, 65%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.21 min [L]. MS m/z：365.5(M+H).
【０２３４】
中間体126B：3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸：
【化１０２】
2021506923.tif 000131
THF(5.0 mL)、MeOH(5.0 mL)および水(2.0 mL)の溶媒混合物中のメチル 3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(0.620 g, 1.701 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.340 g, 8.51 mmol)を加えた。得られる混合物を、65℃で2時間攪拌して、反応混合物を室温に冷却して、揮発物質をエバポイレートし、残留物を水で希釈し、1N HCl溶液を用いて酸性pHとした。沈殿した固体を濾過して、真空下に乾燥させて、3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.410 g, 1.170 mmol, 69%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.59 min [L]. MS m/z：351.4(M+H).
【０２３５】
中間体126C：tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート：
【化１０３】
2021506923.tif 000132
HATU(0.043 g, 0.114 mmol)を、DMF(3.0 mL)中の3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.040 g, 0.114 mmol)、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.032 g, 0.148 mmol)、TEA(0.080 mL，0.571 mmol)の溶液に、0℃で加えた。得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.065 g, 0.119 mmol, 105%収率)を褐色半固体として得た。LCMS保持時間1.20 min.(L), MS m/z：543.5(M-H). 
【０２３６】
実施例126：
tert-ブチル 5-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.060 g, 0.110 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.551 mL，2.203 mmol)を10℃で加えた。反応混合物を、同温度で4時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、粗生成物を得た。該粗製物質を、Prep HPLC方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メタノン(32.0 mg, 62.7%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.05 min [E]. MS m/z：445.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56-8.45(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.18(s, 3H), 3.99(dd, J=12.2, 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.70(m, 5H), 3.63(br. s., 2H), 3.48-3.37(m, 1H), 3.25(br. s., 4H), 1.62-1.39(m, 6H).
【０２３７】
表16の実施例化合物を、実施例126に記述した方法に従って製造した。
【表２７】
2021506923.tif 000133
【０２３８】
表17の実施例を、上記実施例のための一般的な方法に従って製造した。
【表２８】
2021506923.tif 000134
【表２９】
2021506923.tif 000135
【表３０】
2021506923.tif 000136
【表３１】
2021506923.tif 000137
【表３２】
2021506923.tif 000138
【表３３】
2021506923.tif 000139
【表３４】
2021506923.tif 000140
【表３５】
2021506923.tif 000141
【表３６】
2021506923.tif 000142
【表３７】
2021506923.tif 000143
【表３８】
2021506923.tif 000144
【表３９】
2021506923.tif 000145
【０２３９】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
【０２４０】
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM〜50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温にて30分間化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベートした後(37℃, 5% CO2)、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
【０２４１】
【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【国際調査報告】
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