(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）による化合物に関し、2021506965.tif 000109これは、グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして作用し、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用することができる。
2021506965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化１】
2021506965.tif 000102
式中、
Ｒ１が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ３が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリールを表し、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、及び−Ｃ１−６−アルキレン−が、各実例において互いに独立して、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和であり、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
ここで、アリール及び５員または６員ヘテロアリールが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、前記化合物。
【請求項２】
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＲ７を表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＲ６を表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、ＣＲ５を表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
任意選択で存在するＲ５が、−Ｈを表し、任意選択で存在するＲ６が、−Ｈを表し、及び／または、任意選択で存在するＲ７が、−Ｈを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリールを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｈを表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
シクロプロピル（非置換）、
−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており、フェニルは、任意選択で、置換基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−によってジオキサン環にアニーリングされている）、または
ピリジル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｃ（＝Ｏ）−２−テトラヒドロフラニル（非置換）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（５員〜６員ヘテロアリール）（前記５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル（非置換）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル（非置換）、
−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、または
−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員〜６員ヘテロアリール）（前記５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、前記５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−シクロヘキシル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
−ＣＨ２−シクロヘキシル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、または
−ＣＨ２−フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ３が、フルオロ−フェニルを表す、
先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
下記からなる群から選択され、
2021506965.tif 000103
2021506965.tif 000104
2021506965.tif 000105
2021506965.tif 000106
2021506965.tif 000107
2021506965.tif 000108
各実例において遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬品剤形。
【請求項１４】
疼痛及び／または炎症の治療及び／または予防において使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の前記治療及び／または予防において使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物に関し、
【化１】
2021506965.tif 000003
これは、グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして作用し、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用することができる。
【０００２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によって媒介される強力な抗炎症性、免疫抑制性、及び疾患修飾性の治療効果を発揮する。それらは、炎症性疾患及び免疫疾患を治療するために何十年も広く使用されており、依然としてこれらの病態における最も有効な療法を表す。しかしながら、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、及び巨細胞動脈炎等の炎症性疾患のＧＣによる慢性治療は、ＧＣに関連する有害作用によって妨げられる。これらの望まれない副作用には、インスリン耐性、糖尿病、高血圧症、緑内障、うつ病、骨粗鬆症、副腎抑制、及び筋消耗が含まれ、このうち骨粗鬆症及び糖尿病が、医師の見解から最も重度の副作用である（Ｈａｐｇｏｏｄ  ＪＰ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１６  Ｓｅｐ；１６５：９３−１１３、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．ｅｌ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；３３（４  Ｓｕｐｐｌ  ９２）：Ｓ２９−３３、Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．２０１６  Ａｐｒ；９６（２）：４０９−４７）。
【０００３】
経口グルココルチコイドの一例は、プレドニゾンであり、これはいくつかの炎症性障害の治療のために頻繁に処方される（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１６；３１５（２２）：２４４２−２４５８）。ＧＣは副腎抑制を引き起こすため、疾患の全ての徴候が消失したときにこの薬物を突然中止する場合、プレドニゾロン離脱症状が重度であり得る。故に、再発及び他の離脱症状のリスクを低減するために、ＧＣを生理学的用量に徐々に漸減することが、治療プロトコルの一部であることが多い（Ｌｉｕ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ａｕｇ  １５；９（１）：３０）。したがって、有害作用のより少ない新規の強力な抗炎症薬に対する高い医療ニーズが存在する。
【０００４】
最近の研究は、炎症の阻害のための経路を活性化するが、ＧＣに関連する有害作用につながる経路の標的化は回避する、部分的アゴニストまたは選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターの開発に焦点を当ててきた。これらの作用のうちのほとんどが、トランス活性化及びトランス抑制と呼ばれる異なるＧＲ依存性ゲノム機構によって媒介されることが実証されている。ＧＣの抗炎症作用は、主に炎症性遺伝子のトランス抑制に起因する一方で、ある特定の副作用は、主としていくつかの遺伝子のトランス活性化を介して媒介される。リガンドの性質に応じて、トランス活性化よりもトランス抑制に有利な特定の立体構造においてＧＲを選択的に調節して、改善された治療上の有益性をもたらすことができる（Ｄｅ  Ｂｏｓｓｃｈｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６  Ｊａｎ；３７（１）：４−１６）。かかる解離性リガンド（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ）の概念は、約２０年前にすでに定義されており、いくつかの化合物が特定され、前臨床及び臨床試験において評価されたが、それらのうちのどれも未だ臨床用途で承認されていない。
【０００５】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして活性な化合物はまた、例えば、ＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０７６０４８及びＷＯ２００８／０４３７８９、ＷＯ２００９／０３５０６７、ＷＯ２００９／１４２５７１、ＷＯ２０１６／０４６２６０、ならびにＷＯ２０１７／０３４００６から知られている。
【０００６】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターであり、好ましくは先行技術の化合物に勝る利点を有する、新規の化合物を提供することが、本発明の目的であった。新規の化合物は、特に、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療及び／または予防において使用するのに好適であるべきである。
【０００７】
この目的は、特許請求の主題によって達成された。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による化合物がグルココルチコイド受容体の非常に強力なモジュレーターであることが見出された。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）による化合物であって、
【化２】
2021506965.tif 000004
式中、
Ｒ１が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ３が、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリールを表し、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
Ｚが、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表し、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、及び−Ｃ１−６−アルキレン−が、各実例において互いに独立して、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和であり、
ここで、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
ここで、アリール及び５員または６員ヘテロアリールが、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されており、
遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、該化合物に関する。
【００１０】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、遊離化合物の形態で存在する。詳述の目的で、「遊離化合物」は、好ましくは、本発明による化合物が塩の形態では存在しないことを意味する。化学物質が遊離化合物として存在するか、または塩として存在するかを決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、ＩＲ、ラマン、ＸＰＳである。プロトン化の存在を考慮するために、溶液中で記録される１Ｈ−ＮＭＲをまた用いてもよい。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的で、「生理学的に許容される塩」という用語は、好ましくは、本発明による化合物と、生理学的に許容される酸または塩基とから得られた塩を指す。
【００１２】
本発明によれば、本発明による化合物は、溶媒和物、共結晶、及び多形体を含めた任意の可能な形態で存在してもよい。本明細書の目的で、「溶媒和物」という用語は、好ましくは、（ｉ）本発明による化合物及び／またはその生理学的に許容される塩の、（ｉｉ）モル当量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の１つまたは複数の明確に異なる溶媒との付加物を指す。
【００１３】
さらに、本発明による化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、またはそれらの任意の混合物の形態で存在してもよい。
【００１４】
本発明はまた、化合物の少なくとも１個の原子が、天然に主として存在する同位体とは異なるそれぞれ対応する原子の同位体によって置き換えられている、本発明の化合物の同位体異性体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）、ならびにかかる化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は全般的に、当業者に既知の従来の手順によって調製することができる。
【００１５】
本発明によれば、「−Ｃ１−１０−アルキル」、「−Ｃ１−８−アルキル」、「−Ｃ１−６−アルキル」、及び「−Ｃ１−４−アルキル」という用語は、好ましくは、非環式の飽和または不飽和脂肪族（すなわち非芳香族）炭化水素残基を意味し、これは直鎖状（すなわち非分岐状）または分岐状であり得、非置換または一置換もしくは多置換（例えば、二置換または三置換）であり得、それぞれ１〜１０個（すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）、１〜８個（すなわち１、２、３、４、５、６、７、または８個）、１〜６個（すなわち１、２、３、４、５、または６個）、及び１〜４個（すなわち１、２、３、または４個）の炭素原子を含有する。好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、飽和である。別の好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、飽和でない。この実施形態によれば、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）または少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。依然として別の好ましい実施形態では、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、（ｉ）飽和であるか、または（ｉｉ）飽和でなく、飽和でない場合、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−８−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｃ１−４−アルキルは、少なくとも１つの、好ましくは１つの、Ｃ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。
【００１６】
好ましい−Ｃ１−１０−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルから選択される。
【００１７】
好ましい−Ｃ１−８−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルから選択される。
【００１８】
好ましい−Ｃ１−６−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イニル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルから選択される。特に好ましい−Ｃ１−６−アルキル基は、Ｃ１−４−アルキル基から選択される。
【００１９】
好ましい−Ｃ１−４−アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ｎ−ブチル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び３−メチルブタ−１−イニルから選択される。
【００２０】
さらに本発明によれば、「−Ｃ１−６−アルキレン−」、「−Ｃ１−４−アルキレン−」、及び「−Ｃ１−２−アルキレン−」という用語は、好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から選択される、より好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）及びエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から選択される、最も好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）から選択される、直鎖状または分岐状、好ましくは直鎖状、好ましくは飽和脂肪族の残基に関する。好ましくは、−Ｃ１−６−アルキレン−は、−Ｃ１−４−アルキレン−から、より好ましくは−Ｃ１−２−アルキレン−から選択される。
【００２１】
依然としてさらに本発明によれば、「−Ｃ３−１０−シクロアルキル」及び「−Ｃ３−６−シクロアルキル」という用語は、好ましくは、それぞれ３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子及び３、４、５、または６個の炭素原子を含有する、環状脂肪族炭化水素を意味し、各実例における炭化水素は、飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。
【００２２】
好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、飽和である。−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロアルキル基の任意の所望かつ可能な環員を介してそれぞれ対応する上位の一般構造に結合し得る。−Ｃ３−１０−シクロアルキル基及び−Ｃ３−６−シクロアルキル基はまた、さらなる飽和、（部分的に）不飽和の、（複素）環、芳香環、または複素芳香環系と、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合し得、各実例においてこれらが今度は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。さらに、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチルの実例では、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルのように、単架橋（ｓｉｎｇｌｙ  ｂｒｉｄｇｅｄ）または多重架橋され得る。しかしながら、好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合することも、架橋されることもない。より好ましくは、−Ｃ３−１０−シクロアルキル及び−Ｃ３−６−シクロアルキルは、さらなる環系と縮合することも、架橋されることもなく、かつ飽和である。好ましい−Ｃ３−１０−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択される。特に好ましい−Ｃ３−１０−シクロアルキル基は、−Ｃ３−６−シクロアルキル基から選択される。
【００２３】
好ましい−Ｃ３−６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましい−Ｃ３−６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、最も好ましくはシクロプロピルから選択される。
【００２４】
本発明によれば、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」及び「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは、それぞれ、３〜７環員、すなわち３、４、５、６、または７環員及び３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員を有する、ヘテロシクロ脂肪族飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）残基を意味し、各実例において、少なくとも１個、適切であればまた２個または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（ＣＨ３）等のＮ（Ｃ１−４−アルキル）からなる群から選択される、ヘテロ原子またはヘテロ原子団によって置き換えられており、環の炭素原子は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。
【００２５】
好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、飽和である。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はまた、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香環または複素芳香環系と縮合し得る。しかしながら、より好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合していない。依然としてより好ましくは、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合しておらず、かつ飽和である。３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別途指定されない限り、ヘテロシクロ脂肪族残基の任意の所望かつ可能な環員を介して上位の一般構造に結合し得る。好ましい実施形態では、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。
【００２６】
好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル；テトラヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００２７】
好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択される。特に好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【００２８】
本発明によれば、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを含めた、好ましくは、６〜１４環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する、好ましくは６〜１０環員、すなわち６、７、８、９、または１０環員を有する、芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。アリールは、アリール残基の任意の所望かつ可能な環員を介して上位の一般構造に結合し得る。アリール残基はまた、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香環または複素芳香環系と縮合し得、これらが今度は、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。好ましい実施形態では、アリールは、さらなる環系と縮合している。縮合アリール残基の例は、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、及びベンゾジオキサニルである。
【００２９】
好ましくは、アリールは、フェニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルからなる群から選択され、これらの各々が、それぞれ非置換または一置換もしくは多置換であり得る。別の好ましい実施形態では、アリールは、いずれのさらなる環系とも縮合していない。特に好ましいアリールは、フェニル（非置換または一置換もしくは多置換）である。
【００３０】
本発明によれば、「５員〜６員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、少なくとも１個、適切であればまた２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の環状芳香族残基を意味し、これらのヘテロ原子は各々、互いに独立してＳ、Ｎ、及びＯの群から選択され、ヘテロアリール残基は、別途指定されない限り、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。ヘテロアリール上での置換の実例において、置換基は、同じであるか、または異なり得、ヘテロアリールの任意の所望かつ可能な位置にあり得る。上位の一般構造への結合は、別途指定されない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望かつ可能な環員を介して実施され得る。好ましくは、５員〜６員ヘテロアリールは、複素環の炭素原子を介して上位の（ｓｕｐｒｏｒｄｉｎａｔｅ）一般構造に結合している。ヘテロアリールはまた、最大１４環員を有する二環または多環系の一部であり得、この環系は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香環または複素芳香環系と共に形成され得、これらが今度は、別途指定されない限り、非置換または一置換もしくは多置換であり得る。好ましい実施形態では、５員〜６員ヘテロアリールは、二環または多環系、好ましくは二環系の一部である。別の好ましい実施形態では、５員〜６員ヘテロアリールは、二環または多環系の一部ではない。
【００３１】
好ましくは、５員〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリドン（ピリジノン）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される。特に好ましい５員〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）からなる群から選択される。ピリドンは、＝Ｏで置換されたピリジンと見なされ得るため、本明細書の目的で、任意選択で＝Ｏで置換され得るピリジンの定義は、ピリドンを包含する。
【００３２】
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４（第１世代（１ｓｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）によって、定義され、これらの置換基は、任意選択で、それら自体が置換され得る（第２世代（２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）。定義に応じて、当該置換基のこれらの置換基は、任意選択で、それら自体が再置換され（ｒｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）得る（第３世代（３ｒｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）置換基）。例えば、Ｒ１＝−Ｃ１−１０−アルキル（第１世代置換基）の場合、−Ｃ１−１０−アルキルは、それ自体が、例えば−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）（第２世代置換基）で、置換され得る。これは、官能基Ｒ１＝（−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル）を生成する。次いで、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルは、それ自体が、例えば−Ｃｌ（第３世代置換基）で、再置換され得る。全体として、これは、−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルの−Ｃ１−６−アルキルが−Ｃｌによって置換される、官能基Ｒ１＝−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルを生成する。
【００３３】
しかしながら、好ましい実施形態では、第３世代置換基は、再置換されていない場合があり、すなわち、次いで第４世代置換基は何ら存在しない。より好ましくは、第２世代置換基は、再置換されていない場合があり、すなわち、第３世代置換基は何ら存在しない。
【００３４】
ある残基が分子内に複数存在する場合、この残基は、種々の置換基についてそれぞれ異なる意味を有し得る。例えば、Ｒ２及びＲ３の両方が−Ｃ１−６−アルキルを表す場合、−Ｃ１−６−アルキルは、例えば、Ｒ２についてはエチルを表し得、Ｒ３についてはメチルを表し得る。
【００３５】
「−Ｃ１−１０−アルキル」、「−Ｃ１−６−アルキル」、「−Ｃ１−４−アルキル」、「−Ｃ３−１０−シクロアルキル」、「−Ｃ３−６−シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「−Ｃ１−６−アルキレン−」、「−Ｃ１−４−アルキレン−」、及び「−Ｃ１−２−アルキレン−」という用語に関連して、「置換される」という用語は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、各々互いに独立した１個または複数の水素原子の、少なくとも１つの置換基による、単一置換（一置換）または多重置換（多置換）、例えば、二置換または三置換、より好ましくは一置換または二置換を指す。多重置換の実例において、すなわち、二置換または三置換残基等の多置換残基の実例において、これらの残基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３の実例にあるように同じ炭素原子上で三置換されるか、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの実例にあるように二置換されるか、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの実例にあるように種々の点で、異なる原子上または同じ原子上のいずれかで多置換されてもよい。多重置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて実施することができる。
【００３６】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、及び「５員〜６員ヘテロアリール」という用語に関連して、「置換される」という用語は、本発明の意味において、各々互いに独立した１個または複数の水素原子の、少なくとも１つの置換基による、単一置換（一置換）または多重置換（多置換）、例えば、二置換または三置換を指す。多重置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて実施することができる。
【００３７】
本発明によれば、好ましくは、−Ｃ１−１０−アルキル−、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、−Ｃ１−４−アルキレン−、及び−Ｃ１−２−アルキレン−は、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）から選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００３８】
−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−、及び−Ｃ１−４−アルキレン−の好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特に好ましくは−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３；−ＣＦ２Ｈ；−ＣＦＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、及びオキセタニルからなる群から選択される。この実施形態によれば、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、各々互いに独立して、非置換、一置換、二置換、または三置換であり、より好ましくは、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦＨ２、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている。好ましくは、−Ｃ１−６−アルキレン−基及び−Ｃ１−４−アルキレン−基は、非置換である。
【００３９】
本発明によれば、好ましくは、アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各実例において互いに独立して、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つもしくは複数の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００４０】
アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールの好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され、特に好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。この実施形態によれば、アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、好ましくは、各々互いに独立して、非置換、一置換、二置換、または三置換であり、より好ましくは、非置換であるか、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている。特に好ましい置換５員または６員ヘテロアリールは、Ｎ−メチル−２−オキソ−ピリジルである。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）による立体化学構造を有する。
【化３】
2021506965.tif 000005
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基−Ｒ１及び−ＮＨ−Ｒ２がトランスで配向されるような、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩＩ）による立体化学構造を有する。一般式（ＩＩ）による立体化学構造が特に好ましい。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基−Ｒ１及び−ＮＨ−Ｒ２がシスで配向されるような、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＶ）による立体化学構造を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（Ｖ）による立体化学構造を有する。
【００４４】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ１は、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、または−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールを表す。
【００４６】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、下記を表す。
（ｉ）シクロプロピル（非置換）、
（ｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
（ｉｉｉ）フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており、フェニルは、任意選択で、置換基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−によってジオキサン環にアニーリングされている）、または
（ｉｖ）ピリジル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）。
【００４７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−（５員または６員ヘテロアリール）、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４８】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５員または６員ヘテロアリール）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員または６員ヘテロアリール）を表す。
【００４９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、下記を表す。
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−２−テトラヒドロフラニル（非置換）、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−（５員〜６員ヘテロアリール）（該５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、該５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｖｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−１０−アルキル（非置換）、
（ｖｉｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロプロピル（非置換）、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、または
（ｉｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（５員〜６員ヘテロアリール）（該５員〜６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及び１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択され、各実例において、該５員〜６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、＝Ｏ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）。
【００５０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキレン−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−アリール、または−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６−アルキレン−アリールを表す。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、−Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６−アルキレン−アリールを表す。
【００５２】
特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、下記を表す。
（ｉ）−Ｃ１−１０−アルキル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｉ）−シクロヘキシル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−シクロプロピル（非置換）、
（ｉｖ）−ＣＨ２−シクロヘキシル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、
（ｖ）フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、または
（ｖｉ）−ＣＨ２−フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）。
【００５３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルを表す。
【００５４】
好ましい実施形態では、Ｒ４は、−Ｈを表す。
【００５５】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｘは、ＮまたはＣＲ５を表し、ここで、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ｘは、ＮまたはＣＨを表す。
【００５７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｙは、ＮまたはＣＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００５８】
好ましい実施形態では、Ｙは、ＮまたはＣＨを表す。
【００５９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の化合物において、Ｚは、ＮまたはＣＲ７を表し、ここで、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−１０−アルキル、または−Ｃ３−１０−シクロアルキルを表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｚは、ＮまたはＣＨを表す。
【００６１】
特に好ましい実施形態では、
（ｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｉｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｉｖ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＲ７、好ましくはＣＨを表すか、または
（ｖｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖｉｉ）Ｘは、ＣＲ５、好ましくはＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｖｉｉｉ）Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表す。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかによる本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１は、フェニル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（非置換であるか、または、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）を表し、及び／または
Ｒ３は、フルオロ−フェニルを表す。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、下記からなる群から選択され、
2021506965.tif 000006
2021506965.tif 000007
2021506965.tif 000008
2021506965.tif 000009
2021506965.tif 000010
2021506965.tif 000011
各実例において遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である。
【００６３】
本発明による化合物は、当業者に既知の有機化学の分野における標準的な反応によって、または本明細書に記載されるような様態で（下記の反応スキームを参照されたい）もしくは類似した様態で、合成することができる。本明細書に記載される合成経路における反応条件は、当業者に既知であり、いくつかの実例に関してはまた、本明細書に記載される実施例にも例示される。
【００６４】
反応スキーム１：
【化４】
2021506965.tif 000012
【００６５】
式（Ｄ）及び式（Ｆ）の化合物における置換インダゾール部分は、ラクタム（Ｂ）またはラクタム（Ｅ）を、対応するハロゲン化インダゾール（Ｃ）との、好ましくは対応するヨウ化インダゾールとの、金属触媒による位置選択的Ｃ−Ｎカップリング反応に供することによって、導入される。金属触媒によるＣ−Ｎカップリング反応は、全般的に当該技術分野で既知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８，５３）。有利なＣ−Ｎカップリング反応は、パラジウム及び銅触媒によるクロスカップリング反応である（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１６，１１６，１２５６４、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，３５２５、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，１３）。ハロゲン化アリールとの位置選択的Ｃ−Ｎカップリングは、当該技術分野で既知である（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１１，２，２７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７２７）。
【００６６】
一級アミン（Ａ）及び（Ｇ）は、標準的なアミドカップリング反応条件下で、市販の酸（例えばＨＡＴＵを用いた、酸の活性化）または酸塩化物を用いて、対応するアミド及びスルホンアミド（アシル化及びスルホンアミド形成）（Ｂ）及び（Ｄ）に変換される（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １４２７−１４７４）。
【００６７】
（Ａ）を（Ｅ）に変換するための異なる直交性の保護基ＰＧ（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）の導入ならびに式（Ｅ）から（Ａ）への化合物の脱保護は、文献に十分に記載されている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【００６８】
反応スキーム１．１：
化合物（Ａ）及び（Ｅ）は、同文献に記載される手順に従って合成することができる。
【化５】
2021506965.tif 000013
【００６９】
経路１：式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、式（Ｈ）の化合物から出発して合成することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７６，９４８）。
【００７０】
経路２：式（Ｍ）及び（Ｌ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，５０１６、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，４０７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，７７，１６０）。式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、カルボン酸（Ｌ）を対応する一級アミン（Ａ）または（Ｅ）に変換するための主要なステップとしてクルチウス転位を用いて合成することができる。クルチウス転位は、当該技術分野で周知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，３８５）。
【００７１】
経路３：式（Ｊ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１１，４５１２、ＡＣＳ  Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ  Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｅｎｇ．，２０１５，３，１８７３）。高度に官能化されたラクタム（Ｊ）の還元により、式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物の合成のための代替経路が得られる。ニトロ基の還元は、当該技術分野で周知である（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １８１５ｆ）。
【００７２】
経路４：式（Ｋ）の化合物の合成は、文献に記載されている（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２０１４，５１，Ｅ２５）。高度に官能化されたラクタム（Ｋ）の還元により、式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物の合成のための代替経路が得られる。エナミド／イミンの還元は、当該技術分野で周知である（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １０５３ｆ  ａｎｄ  ｐａｇｅ  １８１１ｆ）。
【００７３】
反応スキーム２：
【化６】
2021506965.tif 000014
【００７４】
式（Ｄ）の化合物は、化合物（Ｏ）の位置選択的Ｃ−Ｎカップリングを介して合成することができる。Ｎ−Ｈ含有複素環のための好適なＣ−Ｎカップリング反応は、当該技術分野で既知である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８２９、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１１，２，２７、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７，５９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，５５７８）。式（Ｏ）の化合物は、酸性条件下での化合物（Ｎ）の脱保護を介して合成される。
【００７５】
本発明による化合物は、本明細書に記載される様態で、または類似の様態で生成することができる。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーターである。本発明の意味において、「グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーター（グルココルチコイド受容体モジュレーター）」という用語は、好ましくは、それぞれ対応する化合物が、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイ（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ  ａｓｓａｙ）において、グルココルチコイド受容体に対して、最大でも１５μＭ（１０・１０−６ｍｏｌ／Ｌ）または最大でも１０μＭ、より好ましくは最大でも１μＭ、依然としてより好ましくは最大でも５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおもより好ましくは最大でも３００ｎＭ、さらにより好ましくは最大でも１００ｎＭ、最も好ましくは最大でも１０ｎＭ、特に最大でも１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈することを意味する。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ〜１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００７７】
当業者は、グルココルチコイド受容体の活性の調節（アゴニスト性またはアンタゴニスト性）に関して化合物を試験する方法について知っている。化合物を、グルココルチコイド受容体に対するそれらのアゴニストまたはアンタゴニスト効力（ＥＣ５０、ＩＣ５０）に関して試験するための好ましい標的結合アッセイは、本明細書で下記に記載される。
【００７８】
グルココルチコイド受容体についての細胞ベースのアッセイ
この介入（ｔｈｉｓ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）のグルココルチコイド受容体の有望な選択的モジュレーターは、細胞ベースのアッセイを用いて、グルココルチコイド受容体の活性の調節に関して試験することができる。これらのアッセイは、グルココルチコイド受容体の断片ならびに融合タンパク質を含有する、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を伴う。使用されるグルココルチコイド受容体断片は、グルココルチコイド受容体リガンドと結合を競合する分子を特定するようにリガンド（例えば、ベクロメタゾン）と結合可能である。より詳細には、グルココルチコイド受容体のリガンド結合ドメインを、転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合し（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）、ＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するＣＨＯ細胞株に安定に組み込む。選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターを特定するために、レポーター細胞株を、化合物の８点３．２倍（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈曲線を用いて、当該分子と共に数時間インキュベートする。細胞が溶解した後、基質の添加後にルシフェラーゼによって生じる発光を検出し、ＥＣ５０またはＩＣ５０値を算出することができる。当該ＤＮＡへのグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）受容体の結合を介して遺伝子発現を誘導する分子の結合が、融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下でルシフェラーゼ遺伝子の発現、及びしたがって、発光シグナルの用量依存的増加をもたらす。融合タンパク質ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲの制御下でルシフェラーゼ遺伝子のベクロメタゾン誘導性遺伝子発現を抑制する分子の結合が、発光シグナルの用量依存的低減をもたらす。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、最大でも１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）、依然としてより好ましくは最大でも５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおもより好ましくは最大でも３００ｎＭ、さらにより好ましくは最大でも１００ｎＭ、最も好ましくは最大でも５０ｎＭ、特に最大でも１０ｎＭまたは最大でも１ｎＭのＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ〜１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、０．１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ、依然としてより好ましくは１ｎＭ〜８００ｎＭ、なおもより好ましくは１ｎＭ〜５００ｎＭ、さらにより好ましくは１ｎＭ〜３００ｎＭ、最も好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ、特に１ｎＭ〜８０ｎＭの範囲のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
【００８２】
好ましくは、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして有用である。
【００８３】
したがって、本発明による化合物は、好ましくは、グルココルチコイド受容体の関与が関わっているとされる疾患の生体内治療または予防に有用である。
【００８４】
したがって、本発明は、さらに、グルココルチコイド受容体の活性の調節において使用するための本発明による化合物に関する。
【００８５】
したがって、本発明の別の態様は、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。本発明の依然として別の態様は、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療を必要とする対象、好ましくはヒトに、治療上有効量の本発明による化合物を投与することを含む、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害の治療方法に関する。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物の薬としての使用に関する。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む医薬品剤形に関する。好ましくは、医薬品剤形は、本発明による化合物と、生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質等の１つまたは複数の医薬品賦形剤とを含み、任意選択で１つまたは複数のさらなる薬理活性成分を含む。生理学的に許容される好適な担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に既知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
【００８８】
本発明による医薬品剤形は、好ましくは全身、外用、または局所投与用、好ましくは経口投与用である。したがって、医薬品剤形は、液剤、半固形剤もしくは固形剤の形態、例えば、注射液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁剤、錠剤、貼付剤、フィルム、カプセル剤、膏薬、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアロゾルの形態で、または多粒子形態で、例えば、ペレットもしくは顆粒剤の形態であり得、それらは適切であれば錠剤へと圧縮、カプセル中にデカントされるか、もしくは液体中に懸濁され、またそのように投与することもできる。
【００８９】
本発明による医薬品剤形は、好ましくは、当該技術分野で既知の従来の手段、デバイス、方法、及びプロセスの補助により調製される。患者に投与されるべき本発明による化合物の量は、様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、ならびにまた投与の種類、障害の兆候及び重症度に左右される。患者の体重１ｋｇ当たり、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明による化合物が投与される。
【００９０】
グルココルチコイド受容体は、ヒト等の哺乳動物において様々な疾患または障害を修飾する可能性を有すると考えられる。これらには、特に、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及びクローン病が含まれる。
【００９１】
グルココルチコイド受容体によって調節されると考えられるさらなる疾患及び障害には、好ましくは原発性または続発性副腎皮質機能不全、先天性副腎過形成、がんに関連する高カルシウム血症、及び非化濃性甲状腺炎から選択される、内分泌障害；好ましくは乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎及び上顆炎の滑膜炎から選択される、リウマチ性障害；好ましくは全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、及び急性リウマチ性心筋炎から選択される、膠原病；好ましくは天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬、及び脂漏性皮膚炎から選択される、皮膚病；好ましくは季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、及び薬物過敏反応から選択される、アレルギー状態；好ましくはアレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状疱疹、前眼部炎症、びまん性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎、ならびに虹彩毛様体炎から選択される、眼科疾患；好ましくは症候性サルコイドーシス、レフレル症候群、ベリリウム症、抗結核化学療法と併用される場合の劇症型または播種性肺結核（ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）、嚥下性肺臓炎から選択される、呼吸器疾患；好ましくは特発性血小板減少性紫斑病、続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、先天性（赤血球）再生不良性貧血から選択される、血液障害；好ましくは白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病から選択される、新生物疾患；好ましくは潰瘍性大腸炎及び限局性腸炎から選択される、胃腸疾患が含まれる。
【００９２】
本発明の別の態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９３】
本発明の別の態様は、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９４】
本発明の依然として別の態様は、好ましくは原発性または続発性副腎皮質機能不全、先天性副腎過形成、がんに関連する高カルシウム血症、及び非化濃性甲状腺炎から選択される、内分泌障害；好ましくは乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異的腱滑膜炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎及び上顆炎の滑膜炎から選択される、リウマチ性障害；好ましくは全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、及び急性リウマチ性心筋炎から選択される、膠原病；好ましくは天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重度多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、乾癬、及び脂漏性皮膚炎から選択される、皮膚病；好ましくは季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清病、及び薬物過敏反応から選択される、アレルギー状態；好ましくはアレルギー性角膜辺縁潰瘍、眼部帯状疱疹、前眼部炎症、びまん性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎、ならびに虹彩毛様体炎から選択される、眼科疾患；好ましくは症候性サルコイドーシス、レフレル症候群、ベリリウム症、抗結核化学療法と併用される場合の劇症型または播種性肺結核（ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）、嚥下性肺臓炎から選択される、呼吸器疾患；好ましくは特発性血小板減少性紫斑病、続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、先天性（赤血球）再生不良性貧血から選択される、血液障害；好ましくは白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病から選択される、新生物疾患；好ましくは潰瘍性大腸炎、及び限局性腸炎から選択される、胃腸疾患の治療及び／または予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛の治療方法に関する。本発明の依然としてさらなる態様は、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞動脈炎、シェーグレン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脈管炎、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、及び／またはクローン病の治療方法に関する。
【００９６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示説明するが、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９７】
以下の略号が実験の説明において使用される：ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｔｔａｐｈｏｓ＝ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄ）、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ｄｐｐｆ＝１，１’、ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、時間（ｈ）＝時間、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、分間（ｍｉｎ）＝分間、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、飽和（ｓａｔ．）＝飽和、室温（ＲＴ）＝室温、Ｒｔ＝保持時間、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｐ−ＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。
【００９８】
トランス−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１）の合成
【化７】
2021506965.tif 000015
【００９９】
ステップ１：無水マレイン酸（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロベンズアルデヒド（１１．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びトルエン（１００ｍＬ）を封管に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ）を得た。
【０１００】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７．０ｍＬ、１１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（４．０ｇ、３８％）として得た。
【０１０１】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、２：１）中のメチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（２．５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、次いでセライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（６．０ｇ、８９％）（シン：アンチ、１：１混合物）として得た。
【０１０２】
ステップ４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで粗生成物を３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、トランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、８８％）を得た。
【０１０３】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（１００ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．３５ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．３５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−２，４−ジメトキシベンジル（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、４４％）を得た。
【０１０４】
ステップ６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトランス−２，４−ジメトキシベンジル（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オンを白色の固体（０．２５ｇ、９６％）として得た。
【０１０５】
トランス−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）の合成
【化８】
2021506965.tif 000016
【０１０６】
ステップ１：無水マレイン酸（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びベンズアルデヒド（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、１００ｍｌのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、粗製）を得た。
【０１０７】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７．６ｍｌ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、３８％）を灰白色の固体として得た。
【０１０８】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、２：１）中のメチル５−オキソ−２−フェニル−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、８８％、シン：アンチ、１：１混合物）を灰白色の固体として得た。
【０１０９】
ステップ４：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（０．８ｇ、８５％）を得た。
【０１１０】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（２５ｍＬ、４：１）中のトランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６８ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（０．６８ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（０．３８ｇ、５０％）を得た。
【０１１１】
ステップ６：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（１．７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オンを茶色のゴム（０．９ｇ、９３％）として得た。
【０１１２】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２−鏡像異性体２）の合成
【化９】
2021506965.tif 000017
【０１１３】
ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）及びアセトニトリル（２００ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）（１０．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ−酒石酸（８．５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。この還流懸濁液に水（１１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた反応混合物を９０℃に維持し、４時間撹拌した。結果として得られた明澄な溶液を室温までゆっくりと冷却し、室温で２４時間静置した。こうして沈殿した固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、対応するＬ−酒石酸塩として７．５ｇのキラル（鏡像異性体−２）を得た。この固体物質を１ＮのＮａＯＨ水溶液で、室温で処理した。次いで結果として得られた塩基性水溶液をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×５〜６回）で抽出して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（３ｇ、６０％）を白色の固体（中間体Ａ２−鏡像異性体２）として得た。
【０１１４】
キラルＨＰＬＣ（カラム名：キラルパックＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰアミン：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝２５．０分）によって決定した鏡像体過剰率（ｅｅ）：ｅｅ＝９９．７％
【０１１５】
比旋光度：［＋２９．９°］、２５℃、Ｃ＝ＥｔＯＨ中１％。
【０１１６】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（中間体Ａ２−鏡像異性体１）の合成
【化１０】
2021506965.tif 000018
【０１１７】
ＥｔＯＨ（１２６ｍＬ）及びアセトニトリル（１４０ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（中間体Ａ２）（７．０ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄ−酒石酸（５．９６ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。この還流懸濁液に水（７７ｍＬ）をゆっくりと添加した。結果として得られた反応混合物を４時間９０℃に維持した。結果として得られた明澄な溶液を室温までゆっくりと冷却し、室温で２４時間静置した。こうして沈殿した固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄して、対応するＤ−酒石酸塩として５．２ｇのキラル（鏡像異性体−１）を灰白色の固体として得た。（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（５．２ｇ）を１ＮのＮａＯＨ溶液で、室温で処理した。次いで結果として得られた塩基性水溶液をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で抽出して、（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フェニルピロリジン−２−オン（２．４ｇ、３４％）を白色の固体として得た。
キラルＨＰＬＣ（カラム名：キラルパックＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＩＰアミン：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝１７．６５分）によって決定した鏡像体過剰率（ｅｅ）：ｅｅ＝９９．１％
比旋光度：［−３４．５°］、２５℃、Ｃ＝ＥｔＯＨ中１．０％。
【０１１８】
トランス−４−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ３）の合成
【化１１】
2021506965.tif 000019
【０１１９】
ステップ１：無水マレイン酸（２８．９ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（３６．６ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（２２．７ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４２．０ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、１００ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（１２０．０ｇ）を得た。
【０１２０】
ステップ２：アセトン（６００ｍＬ）中の粗製３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（１０７．０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６２．７ｇ、１１７０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７３．３ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（６．０ｇ、５％）として得た。
【０１２１】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２２５ｍＬ、２：１）中のメチル３−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシレート（６．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（６０．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（２．８ｇ、６９％、シン：アンチ１：１）を灰白色の固体として得た。
【０１２２】
ステップ４：ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中のメチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ、９５％）を得た。
【０１２３】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（６０ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．０７ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度（ｔｅｍｐｅａｔｕｒｅ）で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．０ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、４６％）を灰白色の固体として得た。
【０１２４】
ステップ６：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．１２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．８５ｇ）を灰白色の固体として得た。
【０１２５】
トランス−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ４）の合成
【化１２】
2021506965.tif 000020
【０１２６】
ステップ１：無水マレイン酸（５．９７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（７．５５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（４．６８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、続いて８０ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（２．２０ｇ）を得た。
【０１２７】
ステップ２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗製２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（２．２ｇ、５．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．８３１ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（１．４２ｍＬ、２２．８３１ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（０．９ｇ、４１％）として得た。
【０１２８】
ステップ３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（６０ｍＬ、２：１）中のメチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．９ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、９６％、シン：アンチ、１：１）を灰白色の固体として得た。
【０１２９】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．５２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、７５％）を得た。
【０１３０】
ステップ５：ベンゼン：ＴＨＦ（１５ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（０．３２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２ｇ、４７％）を得た。
【０１３１】
ステップ６：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．３２ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、９８％）を茶色のゴムとして得た。
【０１３２】
トランス−４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ５）の合成
【化１３】
2021506965.tif 000021
【０１３３】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を丸底フラスコに入れ、続いて２５０ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（８９．０ｇ、８９％）をゴム状の液体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１３４】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９９．７ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５１．０ｍＬ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７９．０ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た。
【０１３５】
ステップ３：アセトニトリル（５００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７８．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中に溶解させたＣＡＮ（２５１．９ｇ、４５９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４７．０ｇ、８５％）を灰白色の固体として得た。
【０１３６】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（５００ｍＬ：５００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（３０．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（２０．０ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１５．２ｇ、７７％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１３７】
ステップ５：ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１６．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、トランス−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（９．３ｇ、６２％）を得た。
【０１３８】
ステップ６：トルエン（１３０ｍＬ）中のトランス−２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１９．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１２．６ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７．０ｇ、３７％）を得た。
【０１３９】
ステップ７：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（３−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ−Ｃ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．７当量）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、９２％）を茶色のゴムとして得た。
【０１４０】
トランス−４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ６）の合成
【化１４】
2021506965.tif 000022
【０１４１】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（９５．０ｇ、９５％）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４２】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９５．０ｇ、１９１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．０ｍｍｏｌ、４．２当量）及びヨウ化メチル（５０．０ｍＬ、８０５．０ｍｍｏｌ、４．２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視；ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（５５．０ｇ、５６％）として得た。
【０１４３】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（５５．０ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（１７８．０ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（１５．０ｇ、３９％）として得た。
【０１４４】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１５ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（９．０ｇ、９１％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１４５】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、トランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、８３％）を得た。
【０１４６】
ステップ６：トルエン（８０ｍＬ）中のトランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（６．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．７ｇ、４６％）を得た。
【０１４７】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％湿潤）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（２．５ｇ、９０％）として得た。
【０１４８】
トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ７）の合成
【化１５】
2021506965.tif 000023
【０１４９】
ステップ１：無水マレイン酸（１４．６ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１８．５ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジ−メトキシベンジルアミン（２５．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ディーン・スターク・トラップ及び冷却器を装着した２口丸底フラスコ中、５００ｍＬのトルエン中に溶解させた。次いで反応混合物を１５０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸を得、それをさらに精製することなく次のステップに進めた。
【０１５０】
ステップ２：アセトン（５００ｍＬ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（最大１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８２．０ｇ、５９８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（３７．５ｍＬ、５９８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７２．０ｇ、８８％）を灰白色の固体として得た。
【０１５１】
ステップ３：アセトニトリル：水（５００ｍＬ  １：１）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７０．０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＣＡＮを０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２５．０ｇ、５０％）を灰白色の固体として得た。
【０１５２】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００ｍＬ、２：１）中のメチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（５．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、９８％、シン：アンチ、１：１混合物）を灰白色の固体として得た。
【０１５３】
ステップ５：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで３０％イソプロパノール−ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のトランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（８．０ｇ、８４％）を得た。
【０１５４】
ステップ６：ベンゼン：ＴＨＦ（１００ｍＬ、４：１）中のトランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（２．２ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．０ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、それを水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．４ｇ、５０％）を得た。
【０１５５】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＰｄ−Ｃ（０．７ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（４ｇ、９１％）を茶色のゴムとして得た。
【０１５６】
トランス−４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ８）の合成
【化１６】
2021506965.tif 000024
【０１５７】
ステップ１：無水マレイン酸（１９．７ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４ジメトキシベンジルアミン（３３．６ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５０ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９２．０ｇ、９２％）をゴム状の液体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５８】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９２．０ｇ、２０１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１．３ｇ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５０．０ｍＬ、８０５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７９．０ｇ、８４％）を灰白色の固体として得た。
【０１５９】
ステップ３：アセトニトリル中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（９２．０ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中のＣＡＮ（２９７．０ｇ、５４２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に、添加漏斗を介して０℃で滴加した。次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４１．０ｇ、６３％）を灰白色の固体として得た。
【０１６０】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２６０：１３０ｍＬ、２：１）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１３．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（６．７ｇ、７８％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１６１】
ステップ５：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（４８ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、トランス２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（６．４ｇ、６８％）を得た。
【０１６２】
ステップ６：トルエン（５０ｍＬ）中のトランス２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（７．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃に３０分間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（４．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（４．１ｇ、５６％）を得た。
【０１６３】
ステップ７：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−ベンジル（２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、９３％）を茶色のゴムとして得た。
【０１６４】
トランス−４−アミノ−５−（２−メトキシピリジエン−４−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ９）の合成
【化１７】
2021506965.tif 000025
【０１６５】
ステップ１：無水マレイン酸（１７．２ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２１．７ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２９．２ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−メトキシピリジン−４−カルバルデヒド（２４．０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（８０．０ｇ）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６６】
ステップ２：アセトン（３００ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（５７．０ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６１．９ｇ、４４８．３ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（２８．０ｍＬ、４４８．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（３５．０ｇ、６０％）として得た。
【０１６７】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（６０．０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（１８８．８ｇ、３４４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して０℃で滴加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（１２．０ｇ、２８％）として得た。
【０１６８】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（５０：１００ｍＬ、１：２）中のメチル２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１８ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（７．１ｇ、９３％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１６９】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させた後、トランス−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．４ｇ、６１％）を得た。
【０１７０】
ステップ６：トルエン（２０ｍＬ）中のトランス−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．３７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（０．４０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（０．４０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に添加し、１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、３７％）を得た。
【０１７１】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％湿潤）を加え、反応物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、トランス−４−アミノ−５−（２−メトキシピリジエン−４−イル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（０．１ｇ、８２％）として得た。
【０１７２】
トランス−４−アミノ−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１０）の合成
【化１８】
2021506965.tif 000026
【０１７３】
ステップ１：無水マレイン酸（２０．３ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（２５．８ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３４．７ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸をゴム状の液体（１０１．０ｇ）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７４】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（１０１．０ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１５．０ｇ、８３２．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（５２．０ｍＬ、８３２．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（８０．０ｇ、７６％）として得た。
【０１７５】
ステップ３：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（８０．０ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）中のＣＡＮ（２６０．０ｇ、４７５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に、添加漏斗を介して０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、メチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（２１．５ｇ、３８％）として得た。
【０１７６】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２１．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（約１８ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、メチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレートを白色の固体（１１．５ｇ、８２％、シン：アンチ混合物）として得た。
【０１７７】
ステップ５：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のメチル５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させることにより、次いでトランス−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ、７９％）を得た。
【０１７８】
ステップ６：トルエン（１１０ｍＬ）中のトランス−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。３０分後、ベンジルアルコール（８．４ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−ベンジル（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（８．０ｇ、６５％）を得た。
【０１７９】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス−ベンジル（５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（８．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０％湿潤）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オンを茶色のゴム（４．５ｇ、９９％）として得た。
【０１８０】
トランス−４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１１）の合成
【化１９】
2021506965.tif 000027
【０１８１】
ステップ１：無水マレイン酸（１４．６ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−チオクレゾール（１８．５ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２５．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２３．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬのトルエン中に取り込んだ。反応混合物を激しく撹拌しながら１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をゴム状の液体（７５．０ｇ、９６％）として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１８２】
ステップ２：アセトン（１Ｌ）中の粗製１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（７５．０ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７８．９ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（３５．０ｍＬ、５７１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、５８％）を灰白色の固体として得た。
【０１８３】
ステップ３：アセトニトリル中のメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水中のＣＡＮ（１３７．３ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、添加漏斗を介して反応混合物に０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１７．０ｇ、５２％）を灰白色の固体として得た。
【０１８４】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３００：３００ｍＬ、１：１）中のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（１７．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にラネーニッケル（１７ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで４〜５回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、７７％、シン：アンチ混合物）を白色の固体として得た。
【０１８５】
ステップ５：ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、固体を得、それを濾去し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させることにより、トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．９ｇ、９３％）を得た。
【０１８６】
ステップ６：トルエン（８０ｍＬ）中のトランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（７．９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（１０．３ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。３０分後、ベンジルアルコール（６．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、１３％）を得た。
【０１８７】
ステップ７：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ、２：１）中のベンジル（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を、水素バルーンを用いて室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．２）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで２〜３回洗浄した。濾液を濃縮して、所望のトランス−４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９ｇ、９６％）を茶色のゴムとして得た。
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１２−Ｂｏｃ）及びｔｅｒｔ−ブチル（シス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１３−Ｂｏｃ）の合成
【化２０】
2021506965.tif 000028
【０１８９】
ステップ１：２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（４０．０ｇ、３４７．４ｍｍｏｌ）、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２４０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８３．３ｇ、３８２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（４０．０ｇ）を黄色の粘着性の液体として得た。
【０１９０】
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（７８．５ｇ、３６５．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７８５ｍＬ）の撹拌溶液に、メルドラム酸（５９．９ｇ、４０１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６２．４ｇ、５１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌させた。この反応混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（９８．０ｇ、５１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を５％クエン酸、水、及びブラインで洗浄した。次いで有機層を７５℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート（３３．１ｇ、３８％）を灰白色の固体として得た。
【０１９１】
ステップ３：１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート（４０．０ｇ、１６７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（２００ｍＬ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、５−シクロプロピルピロリジン−２，４−ジオン（３０．０ｇ）を灰白色の固体として得た。
【０１９２】
ステップ４：エタノール（２７０ｍＬ）及び酢酸（３０ｍＬ）の混合物中の５−シクロプロピルピロリジン−２、４−ジオン（３０．０ｇ、２１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２９．６ｇ、２１５．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで反応物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、沈殿を生じさせた。沈殿した固体を濾去し、次いで減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｑ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１ｈ）４．０６（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔｄ，１Ｈ），０．４６（ｄｑ，１Ｈ），０．３７（ｐ，１Ｈ），０．２１（ｄｔ，１Ｈ），０．１２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９３】
ステップ５：５−シクロプロピル−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（１７．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１７０ｍＬ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．８ｇ、３９５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１９４】
ステップ６：５−シクロプロピル−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３８ｍＬ）の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（４．０ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（１８．４ｇ、２９２．３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（３．８ｇ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−アミノ−５−シクロプロピルピロリジン−２−オン（５．８ｇ）を黄色の粘着性の固体として得た。
【０１９５】
ステップ７：トランス−４−アミノ−５−シクロプロピルピロリジン−２−オン（５．８ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７．２ｍＬ、１２３．１７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（９．８ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として中性酸化アルミニウム及び１％ＭｅＯＨ及びＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体を得、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（０．４２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（シス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．４ｇ）を灰白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ｃ１２−Ｂｏｃ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｐ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），０．８２（ｄｔ，１Ｈ），０．３８（ｄｄ，２Ｈ），０．２６（ｄｄ，１Ｈ），０．１３−０．０７（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−２−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ｃ１３−Ｂｏｃ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄｔ，１Ｈ），０．３８（ｄｔ，２Ｈ），０．０９（ｄ，２Ｈ）。
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ｃ１４−Ｂｏｃ）の合成
【化２１】
2021506965.tif 000029
【０１９７】
ステップ１：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸（２０．０ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．６ｇ、１８５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで撹拌を室温で１６時間継続した。次いで溶媒を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸を灰白色の固体（２５．０ｇ）として得た。
【０１９８】
ステップ２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メルドラム酸（１３．８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４．９ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３．４ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、５％ＫＨＳＯ４冷溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、６５℃で１時間還流させた。減圧下での溶媒の除去により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２７．０ｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３（ｓ，１Ｈ），δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），δ  ４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．４５−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．２−０．１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
ステップ３：１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−３，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１３５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを窒素雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２，４−ジオン（１８．０ｇ）を白色のゴム状の固体として得た。
【０２００】
ステップ４：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１００ｍＬ、９：１ｗ／ｖ）中の（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１３．４ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＮａＯＨで粉砕して、（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（５．０ｇ、２３％）を灰白色の固体として得た。
【０２０１】
ステップ５：ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（３．４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１ＮのＮａＯＨで、０℃で塩基性化して、沈殿をもたらした。固体を濾去し、真空乾燥させて、粗生成物を得、それをコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いて）によって精製して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン−２−オン（５．０ｇ）を得た。
【０２０２】
ステップ６：ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（３２．１ｇ、５１０．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７．０ｇ）を窒素雰囲気下、周囲温度で加え、次いで反応混合物を７５℃に２時間加熱した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（３．９ｇ）を得た。
【０２０３】
ステップ７：ＤＣＭ（３９ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（３．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸溶液及びブラインで連続的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を灰白色の固体として得、それをジエチルエーテル（２×１ｍＬ）で洗浄し、濾過し、固体を真空乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを白色の固体（２．６ｇ、４０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．４５−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
（トランス）−４−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ａ１５）の合成。
【化２２】
2021506965.tif 000030
【０２０５】
ステップ１：トルエン（２．５Ｌ）中の３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１００．０ｇ、０．７ｍｏｌ、１．０当量）、４−メチル−ベンゼンチオール（８７．４ｇ、０．７ｍｏｌ、１当量）、無水マレイン酸（６９．０ｇ、０．７ｍｏｌ、１．０当量）、及び酢酸アンモニウム（５４．２ｇ、０．７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、続いてオートクレーブ中、１４０℃に１６時間加熱した。出発物質が完全に消失した後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸（粗物質２６６ｇ）を茶色のゴムとして得た。
【０２０６】
ステップ２：アセトン（２．６ｌ）中の２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸（２６６．０ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４０５．１ｇ、２．９３ｍｏｌ、４．０当量）、続いてヨウ化メチル（２７３．７ｍＬ、４．３９ｍｏｌ、６．０当量）を添加し、結果として得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、及び溶離液として４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２４．０ｇ、２ステップにわたって９％）を茶色の固体として得た。
【０２０７】
ステップ３：エタノール：ＴＨＦ混合物（３６０ｍＬ、２：１）中の２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ラネーニッケル（１０ｇ）を加えた。結果として得られた懸濁液をＰａｒｒシェーカーにおいて、４０ｐｓｉの水素圧で４時間反応させた。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物をセライト床により濾過し、セライト床をエタノール（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３カルボン酸メチルエステル（粗物質９ｇ）を茶色のゴムとして得た。
【０２０８】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、２ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、次いで結果として得られた懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。水性塩基性混合物を６ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、酢酸エチル及びジエチルエーテルで粉砕して、トランス−５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４．１ｇ）を灰白色の固体として得た。
【０２０９】
ステップ５：ベンゼン（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（２３ｍＬ）の混合物中のトランス−５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（５．４３ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ、１．３当量）、続いてＤＩＰＥＡ（４．９６ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、続いてベンジルアルコール（５．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、溶離液として１０％ＥＡ−ヘキサン）によって精製し、続いてＭＴＢＥを用いて粉砕して、トランス−ベンジル（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１５−Ｃｂｚ）（１．２ｇ、１８％）を灰白色の固体として得た。
【０２１０】
ステップ６：トランス−ベンジル−Ｎ−（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（６１１．０ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（３５ｍＬ、２４／２／１、ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解させ、フロー水素化装置（触媒としてＰｄ／Ｃ、Ｈ２圧１０バール未満）を用いて水素化する。注入口フラスコは、上述の溶媒混合物で繰り返しすすぐ。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イオン交換クロマトグラフィー（ＤＳＣ−ＳＣＸ）を用いて精製する。Ｎ−トランス−（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アミン（中間体Ａ１５）が収率９９％（３７０．１ｍｇ）で得られる。
【０２１１】
ベンジル（トランス−２−（３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１６−Ｃｂｚ）の合成。
【化２３】
2021506965.tif 000031
【０２１２】
ステップ１：トルエン（２．５Ｌ）中の３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１００．０ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０当量）、４−メチル−ベンゼンチオール（９１．２ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０当量）、無水マレイン酸（７２．０ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０当量）、及び酢酸アンモニウム（５６．２ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、続いてオートクレーブ中、１４０℃に１６時間加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸（粗物質２６２ｇ）を茶色のゴムとして得た。
【０２１３】
ステップ２：アセトン（２．６Ｌ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸（２６２．０ｇ、０．７３、１．０当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４０５．７ｇ、２．９３ｍｏｌ、４．０当量）、続いてヨウ化メチル（２７４．１ｍＬ、４．４０ｍｏｌ、６．０当量）を添加し、結果として得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、及び溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４２．０ｇ、２ステップにわたって１５％）を茶色の固体として得た。
【０２１４】
ステップ３：エタノール：ＴＨＦ混合物（６７０ｍＬ、２：１）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ラネーニッケル（４０ｇ）を加え、結果として得られた懸濁液を水素圧下で（水素バルーンを用いて）１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物をセライト床により濾過し、セライト床をエタノール（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ、７７％）を茶色のゴムとして得た。
【０２１５】
ステップ４：ＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、２ＮのＮａＯＨ（２４０ｍＬ）を０℃で添加し、結果として得られた懸濁液を８０℃で６６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、酢酸エチル及びジエチルエーテルで粉砕して、トランス−５−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（９．５ｇ、５０％）を灰白色の固体として得た。
【０２１６】
ステップ５：ベンゼン（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物中のトランス−５−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（９．９ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ、１．３当量）、続いてＴＥＡ（９．８ｍｌ、０．７０５ｍｏｌ、２０．０当量）を周囲温度で添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでベンジルアルコール（４．８ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を濃縮し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、溶離液として１０％ＥＡ−ヘキサン）によって精製し、続いてＭＴＢＥを用いて粉砕して、ベンジル（トランス−２−（３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１６−Ｃｂｚ）（５．６ｇ、４６％）を灰白色の固体として得た。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１７−Ｂｏｃ鏡像異性体１）の合成
【化２４】
2021506965.tif 000032
【０２１８】
ステップ１：ベンズアルデヒド（１５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を、ニトロメタン（３００ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）、及び酢酸アンモニウム（１１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、周囲温度で添加した。次いで溶液を１１０℃に４時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。次いで分離した有機層を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５）によって精製して、１３０ｇ（６２％）の（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色の固体として得た。（ＴＬＣ系：石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒｆ値：：０．６）。
【０２１９】
ステップ２：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４３ｇ、１．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中の（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼンの溶液を０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：９８）によって精製して、１００ｇ（７７％）の（２−ニトロエチル）ベンゼンを茶色の液体（ＴＬＣ系：石油エーテル中５％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．５）として得た。
【０２２０】
ステップ３：（２−ニトロエチル）ベンゼン（１４０ｇ、０．９２７ｍｏｌ）及びマレイン酸ジメチル（１１６ｍＬ、０．９７ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（５８ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を２５℃で１６時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色の液体を得た。この物質のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により、ジメチル２−（１−ニトロ−２−フェニルエチル）スクシネート（２００ｇ、７３％）を茶色の液体として得た。（ＴＬＣ系：石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．４）。
【０２２１】
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中のジメチル２−（１−ニトロ−２−フェニルエチル）スクシネート（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び亜鉛（１１０ｇ、１．６９ｍｏｌ、ロット毎）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離させ、分離した有機層を水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、５０ｇ（６５％）のメチル２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを茶色の液体として得た。（ＴＬＣ：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）。
【０２２２】
ステップ５：周囲温度でのメタノール（５００ｍＬ）中のメチル２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（５０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で２４時間加熱還流した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、３８ｇ（８２％）のトランス−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸を茶色の液体として得た。（ＴＬＣ系：２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．１）。
【０２２３】
ステップ６：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のトランス−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１２ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％Ｔ３Ｐ（３５ｍＬ、５４．７９）及びＴＥＡ（２３ｍＬ、１６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌してから、ＴＭＳＮ３（１４．５ｍＬ、１０９．５６）を添加し、結果として得られた混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２：９８）によって精製して、３．０ｇ（２１％）の（トランス−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイルアジドを茶色の固体（ＴＬＣ系：１００％ＥＡ、Ｒｆ値：０．５）として得た。
【０２２４】
ステップ７：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（トランス−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイルアジド（３．０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍＬの２ＮのＮａＯＨ溶液に０℃で滴加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で３０分撹拌し、ＴＬＣによって監視してから、Ｂｏｃ無水物（６ｍＬ）を周囲温度で添加し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで粉砕して、２．１ｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル（トランス−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを灰白色の固体として得、それをＳＦＣによって分離して、個々の鏡像異性体を得た。
【０２２５】
キラル分取ＳＦＣを以下のように実施した：カラム：キラルパックＩＧ（４．６×１５０ｍｍ）３μｍ、共溶媒：メタノール（４０％）、総流量：３ｇ／分、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ、温度３０℃。保持時間：鏡像異性体１（中間体Ａ１７−Ｂｏｃ鏡像異性体１）：１．３２９分、鏡像異性体２：１．９６５分。
【０２２６】
トランス｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−エチル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ａ１８−Ｃｂｚ）の合成
【化２５】
2021506965.tif 000033
【０２２７】
ステップ１：ベンジルＮ−［（３Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（５００．０ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）を秤量してシュレンクフラスコに入れ、撹拌棒を加え、フラスコを密封し、窒素でスパージした。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、続いて反応混合物を−７８℃に冷却した。次いで、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３．２ｍＬ、１．６当量）を２分間かけて滴加し、混合物をその温度で２時間撹拌した。次いで、７ｍＬの１０％クエン酸を−７８℃で添加した。混合物を周囲温度に昇温させた。次いでＥｔ２Ｏ、ならびに水を添加した。層を分離させ、水層をＥｔ２Ｏでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、無色の油（６３８ｍｇ、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ヘキサン酸及び副生成物を含有）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２２８】
ステップ２：３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ヘキサン酸（ステップ１からの６３８ｍｇ、全ての非揮発性副生成物を含む粗製物として使用）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。撹拌棒を加え、フラスコをセプタムで密封し、窒素でスパージした。反応混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、エチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソヘキサノエートを含有する４３８．１ｍｇの明澄な油を得た。所望の化合物には、分離不可能な副生成物が伴う。
【０２２９】
ステップ３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３．８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、０．６当量）及び酢酸アンモニウム（１０９９．０ｍｇ、１４．２５０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を秤量してフラスコに入れ、撹拌棒を加え、フラスコを密封し、窒素でスパージした。次いで、エタノール（５．０ｍＬ）中のエチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ヘキサノエート（ステップ２からの４３８ｍｇ、全ての非揮発性副生成物を含む粗製物として使用）を添加し、混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水中に取り込んだ。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、１２５．０ｍｇ（３３％）のベンジル（２−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０２３０】
ステップ４：ベンジルＮ−（２−エチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）カルバメート（２８５．０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−インダゾール（４０４．１ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４６１．２ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びヨウ化銅（１６５．５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、０．８当量）を秤量してマイクロ波バイアルに入れた。撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でスパージした。次いで、１，４−ジオキサン（１０．８ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０８ｍｍｏｌ、１５．４ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭを添加し、混合物を疎水性フリットに通して濾過した。次いで有機溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、１６０．０ｍｇ（３１％）のトランス−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−エチル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル及び７０．０ｍｇ（１４％）のシス−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−エチル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２３１】
ベンジル（トランス−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ａ１９−Ｃｂｚ）の合成。
【化２６】
2021506965.tif 000034
【０２３２】
ステップ１：トルエン（１Ｌ）中の５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（６０ｇ、４０９．３０ｍｍｏｌ）、ｐ−チオクレゾール（５０．７ｇ、４０９．３０ｍｍｏｌ）、及び無水マレイン酸（４０．１３ｇ、４０９．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタン−アミン（６８．８１ｇ、４０９．３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。結果として得られた混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて１６時間還流させ、次いで濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して精製して、１１０ｇ（５２％）の２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸を茶色の固体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）、Ｒｆ値：０．１）として得た。
【０２３３】
ステップ２：アセトン（１．２Ｌ）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボン酸（９５ｇ、１８３．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０１．４ｇ、７３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（４７．４ｍＬ、７３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させ、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して精製して、７９ｇ（８１％）のメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを無色のゴム状の液体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）、Ｒｆ値：０．４４）として得た。
【０２３４】
ステップ３：トルエン（７００ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（３３ｇ、６２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（５．０９ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）及びトリストリメチルシリルシラン（３０．９ｇ、１２４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１６時間還流させ、次いで濃縮した。粗生成物を石油エーテルで粉砕し、結果として得られた固体を濾去し、真空下で乾燥させて、２０ｇ（８０％）のメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを灰白色の固体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：５）、Ｒｆ値：０．５）として得た。
【０２３５】
ステップ４：ＴＦＡ（１００ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１０ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応物質量を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をｎ−ペンタンで粉砕して、５ｇのメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの粗生成物を灰白色の固体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：５）、Ｒｆ値：０．５）として得た。
【０２３６】
ステップ５：メタノール（１００ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで２回粉砕した。残渣を冷水（１００ｍＬ）中に取り込み、６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３．７ｇ（７８％）のトランス−５−オキソ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を固体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：４）、Ｒｆ値：０．１）として得た。
【０２３７】
ステップ６：ベンゼン−ＴＨＦ（２４０ｍＬ及び１２０ｍＬ）中のトランス−５−オキソ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（１２ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１３．６ｍＬ、６３．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、ベンジルアルコール（６．６ｍＬ、６３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで結果として得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中４０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｇｙ）を介して精製して、６．３ｇ（３６％）のベンジル（トランス−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを灰白色の固体（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：４）、Ｒｆ値：０．４）として得た。
【０２３８】
トランス−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（中間体Ｂ１）の合成
【化２７】
2021506965.tif 000035
【０２３９】
ステップ１：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２（１．２ｇ、４．４７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、５．３７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（１．９ｇ、８．９５５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いでトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．２ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．５）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．５ｇ、７２％）を得た。
【０２４０】
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、トランス−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（１．１ｇ、８９％）を固体として得た。
【０２４１】
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ１）の合成
【化２８】
2021506965.tif 000036
【０２４２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｈ３Ｐ（１．６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。次いで、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール（０．８４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、反応混合物を以下において周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、位置異性体の混合物として粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製及び分離して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．１０ｇ、７％）を得た。
【０２４３】
１−シクロヘキシル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ２）の合成
【化２９】
2021506965.tif 000037
【０２４４】
シクロヘキサノールから出発して、中間体Ｃ１に関して記載した合成手順と同様にして、中間体Ｃ２を合成した。
【０２４５】
１−（２−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ３）の合成
【化３０】
2021506965.tif 000038
【０２４６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．９３ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．６）反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲルを用いて）によって精製して、２つの異性体を分離した。主要な異性体が所望の１−（２−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールであることを、１Ｈ−ＮＭＲによって確認して、中間体Ｃ３（０．５７ｇ、４０％）を得た。
【０２４７】
１−（３−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ４）の合成
【化３１】
2021506965.tif 000039
【０２４８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．９３ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．６）、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲルを用いて）によって精製して、２つの異性体を分離した。主要な異性体が所望の１−（３−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールであることを、１Ｈ−ＮＭＲによって確認して、中間体Ｃ４（０．６１ｇ、４２％）を得た。
【０２４９】
１−（４−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ５）の合成
【化３２】
2021506965.tif 000040
【０２５０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、４．９１７４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。１０分後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．９３ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．６）、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲルを用いて）によって精製して、２つの異性体を分離した。主要な異性体が所望の１−（４−フルオロベンジル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールであることを、１Ｈ−ＮＭＲによって確認して、中間体Ｃ５（０．５４ｇ、３７％）を得た。
【０２５１】
１−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ６）の合成
【化３３】
2021506965.tif 000041
【０２５２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．２当量、５０重量％）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ブロモメチル−シクロプロパン（０．４３ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃で滴加した。次いで反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、２つの異性体を分離した。主要な異性体が所望の１−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールであることを、１Ｈ−ＮＭＲによって確認して、中間体Ｃ６（０．６０ｇ、５０％）を得た。
【０２５３】
１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ７）の合成
【化３４】
2021506965.tif 000042
【０２５４】
ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（２．００ｇ、１４．３７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１．６３ｍＬ、１７．２４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応物をＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（２．８０ｇ、９６％）を得た。
【０２５５】
ステップ２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．８３ｇ、５．３９６ｍｍｏｌ、０．８当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２５ｍｇ、３．３９６ｍｍｏｌ、１．２当量、５０重量％）を０℃で添加し、続いて４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（０．９０ｇ、４．２４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２つの異性体を分離した。主要な異性体が所望の１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールであることを、１Ｈ−ＮＭＲによって確認して、中間体Ｃ７（０．５４ｇ、３２％）を得た。
【０２５６】
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（中間体Ｃ８）の合成。
【化３５】
2021506965.tif 000043
【０２５７】
ステップ１：ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２００．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１５９．４ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、炭酸セシウム（９５８．３ｍｇ、２．９４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を１１５℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１８４．４ｍｇ（６４％）の５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。
【０２５８】
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体Ｃ９）の合成。
【化３６】
2021506965.tif 000044
【０２５９】
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒドを用いて、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンと同様にして調製した。収率：４７％
【０２６０】
（トランス）−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ１）の合成
【化３７】
2021506965.tif 000045
【０２６１】
ステップ１：脱水トルエン（１００ｍＬ）中のフラン−２，５−ジオン（２．９８ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンチオール（３．７８ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（５．００ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（３．２５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２雰囲気下、周囲温度で添加し、反応混合物を１１１℃で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を真空で除去し、残渣をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解させ、続いてＫ２ＣＯ３（１６．８１ｇ、１２１．８３、ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（１７．２９ｇ、１２１．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、水を添加し、ＥｔＯＡｃでの抽出を行った。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレートを淡黄色の液体として得た。（３．０ｇ、２１％）。
【０２６２】
ステップ２：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（６５６ｍＬ）の１：２混合物中のメチル１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−３−（ｐ−トリルチオ）ピロリジン−３−カルボキシレート（７．０ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（４９．０ｇ）をＮ２雰囲気下、室温で加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル−１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートのラセミ混合物としての生成物を、白色の固体として得た。（５．０ｇ、５３％）。
【０２６３】
ステップ３：ｔ−ブチルアルコール及びＴＨＦ（１．２Ｌ）の１：１混合物中のメチル−１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ２雰囲気下、室温で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。（収率：粗物質１２ｇ）。
【０２６４】
ステップ４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチルトランス−５−オキソ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１５．７１ｍｌ、１５．７２ｍｍｏｌ、１．７５当量）をＮ２雰囲気下、室温で添加し、次いで反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を真空で除去した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整すると、固体がゆっくりと沈殿分離した。この沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、トランス−５−オキソ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。（３．３ｇ）。
【０２６５】
ステップ５：ｔ−ＢｕＯＨ（５０．３ｇ、６７９．１７ｍｍｏｌ、３０．０当量）中のトランス−５−オキソ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（８．０ｇ、２２．６４、ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．７ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＰＰＡ（７．５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を８２℃で１時間撹拌し、続いて１００℃に５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、完了すると、溶媒を真空で除去した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを白色の固体として得た。（６．０ｇ、６３％）。
【０２６６】
ステップ６：脱水ＴＨＦ（８１．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する丸底フラスコ中、無水アンモニアを−７０℃で凝縮させ、ナトリウム（２ｇ）を反応混合物に添加した。撹拌を同じ温度で３０分間継続した。−７０℃で、固体ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に添加し、次いでそれを０℃にゆっくりと昇温させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、室温に昇温させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを白色の固体（０．６５ｇ、４１％）として得た。
【０２６７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２’−ビピリジル（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．７０当量）、及びリン酸カリウム（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を含有する密封したバイアルに、ジメチルスルホキシド（２．１ｍＬ）及び１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−インダゾール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で脱気した。約２分後、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、密封したバイアルを再度脱気した。結果として得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、ＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、疎水性フリットを介して相を分離させ、有機溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２２ｍｇ、１３％）を得た。
【０２６８】
ステップ８：エタノール（０．４５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（２１．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却させ、一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して、粗製（トランス）−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ１、１５．０ｍｇ、８１％）を得た。
【０２６９】
（トランス）−４−アミノ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ２）の合成。
【化３８】
2021506965.tif 000046
【０２７０】
ステップ１：封管中、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（トランス）−２−フェニル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体Ａ２−Ｃｂｚ）（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてトランス−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．０２ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間脱気した。ＣｕＩ（６１．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した（ＬＣＭＳによって監視）。反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、溶離液として３０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、トランス｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−フェニル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．７０ｇ、４２％）を得た。
【０２７１】
ステップ２：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のトランス｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−フェニル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１８．０ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、４０ｇ）を加え、次いで反応混合物をＨ２バルーン下で、完了するまで（ＴＬＣによって監視）撹拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ−ペンタンで粉砕して、トランス４−アミノ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−フェニル−ピロリジン−２−オンをオフグレーの固体（１０．８ｇ、８１％）として得た。
【０２７２】
ラセミ中間体Ｄ２は、以下の条件を用いてキラルＨＰＬＣによって分離することができる：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（４．６×２５００）ｍｍ、移動相：ＭｅＯＨ（１００％）、温度：４０℃。
これらの条件を用いて、中間体Ｄ２−鏡像異性体１（保持時間：６．１５分間）及び中間体Ｄ２−鏡像異性体２（保持時間：９．３１分間）を得ることができる。
【０２７３】
（トランス）−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ６）の合成
【化３９】
2021506965.tif 000047
【０２７４】
ステップ１：（２，４−ジメトキシフェニル）メチルＮ−［（トランス）−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体Ａ１’、５００ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−インダゾール（４３８ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、リン酸カリウム（５２４ｍｇ、２．４７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を秤量してバイアルに入れた。次いで反応混合物を窒素雰囲気下で脱気した。次いで、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１１５℃に一晩加熱した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トランス｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２，４−ジメトキシベンジルエステル（５９０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２７５】
ステップ２：トランス｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２，４−ジメトキシベンジルエステル（５９０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を周囲温度で撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止処理した。次いでＤＣＭでの抽出に続いて、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶液を減圧下で濃縮して、（トランス）−４−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ６、３３８ｍｇ、８４％）を得る。
【０２７６】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ベンジル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ８）の合成。
【化４０】
2021506965.tif 000048
【０２７７】
ステップ１：Ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−インダゾール（３６６．８ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４３８．６ｍｇ、２．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（１５７．４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、０．８当量）、及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を秤量してマイクロ波バイアルに入れた。撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でスパージした。次いで、１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１００℃に２２時間加熱した。次いで、温度を１６時間、１２０℃に高めた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭを添加した。混合物を疎水性フリットに通して濾過し、次いで有機溶媒を蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１８０．０ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０２７８】
ステップ２：Ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１８０．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３．６ｍＬ）中に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル（０．２６ｍＬ、３．５９６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、塩化アセチル（０．２６ｍＬ、３．５９６ｍｍｏｌ、１０当量）及び水一滴を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固して、９３．０ｍｇ（５３％）の（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ベンジル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ８）を得た。
【０２７９】
シス−４−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン中間体Ｄ９）の合成。
【化４１】
2021506965.tif 000049
【０２８０】
ステップ１：シス−５−（シクロプロピルメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン−２−オン（２００．０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）インダゾール（３１８．３ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（４７５．０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、キサントホス（６３．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及びＰｄ２ｄｂａ３（３３．３ｍｇ、０．０３６ｍｏｌ、０．０５当量）を秤量してマイクロ波バイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でパージした。次いで１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃に４８時間加熱した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、１５０．０ｍｇのシス−５−（シクロプロピルメチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン−２−オンを得た。
【０２８１】
ステップ２：シス−５−（シクロプロピルメチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−ピロリジン−２−オン（１１８．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（２３．６ｍＬ）及び酢酸エチル（２３．６ｍＬ）中に溶解させた。次いで混合物を、フロー水素化（Ｈ２圧最大１０バール）を用いて水素化した。残留物を蒸発乾固して、８１．８ｍｇ（９２％）のシス−４−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ９）を得た。
【０２８２】
表１における中間体は、上述の実施例と同様にして、下記で指定する出発物質を用いて合成した。
【表１】
2021506965.tif 000050
【０２８３】
実施例１：Ｎ−（トランス−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化４２】
2021506965.tif 000051
【０２８４】
２，２−ジフルオロプロパン酸（８．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を秤量してバイアルに入れ、続いてジクロロメタン（０．１９ｍＬ）中の（トランス）−４−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｄ１、１９．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を周囲温度で添加した。次いでプロピルホスホン酸無水物の溶液（酢酸エチル中≧５０重量％、０．０４６ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭで希釈した。結果として得られた混合物をさらに３０分間撹拌した後、疎水性フリットに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー、その後ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（１４．０ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０２８５】
実施例２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４３】
2021506965.tif 000052
【０２８６】
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（０．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１．４ｇ、９３％）を得た。
【０２８７】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．７５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．７９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離をキラル分取ＨＰＬＣによって行って、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０６ｇ、ＲＴ＝４．３２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０５ｇ、ＲＴ＝５．２０分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０２８８】
実施例４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化４４】
2021506965.tif 000053
【０２８９】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．６４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び中間体Ａ９（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．７６ｇ、５２％）を得た。
【０２９０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のトランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３７８ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．５１２ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．５３５ｇ、２．５２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．１）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、純粋な２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０５７ｇ、ＲＴ＝６．１６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０４７ｇ、ＲＴ＝６．８９分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
実施例５：Ｎ−（トランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化４５】
2021506965.tif 000054
【０２９２】
ステップ１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ３（０．８５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下、２，２−ジフルオロプロパン酸（０．５７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから明らかとなるような、出発物質の完全な消費を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．７０ｇ、５８％）を灰白色の固体として得た。
【０２９３】
ステップ２：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−（トランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．２８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．４当量）を窒素雰囲気下、周囲温度で添加し、混合物を窒素流で５分間脱気した。次いで結果として得られた混合物を９０℃に１６時間加熱した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．４）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．１５ｇ、３６％）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｔ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例６：Ｎ−（トランス−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化４６】
2021506965.tif 000055
【０２９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．１６５ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びピリジン（０．１ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１４２ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（トランス−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０５１ｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例９：Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化４７】
2021506965.tif 000056
【０２９７】
Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）アミン（中間体Ｄ２、１４４．０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．４９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴加した。次いで反応混合物を周囲温度に昇温させ、７２時間撹拌した。次いで反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、疎水性フリットに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、実施例９（６９．４ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
実施例１２：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化４８】
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【０２９９】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．６８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び２，２−ジフルオロプロパン酸（０．１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．１９ｇ、５３％）を得た。
【０３００】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（トランス−２−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．４０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０７ｇ、ＲＴ＝５．３２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０６ｇ、ＲＴ＝７．２１分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例１３：Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化４９】
2021506965.tif 000058
【０３０２】
Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アミン（中間体Ｄ２、５０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中に溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで疎水性フリットに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィー、その後ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（４２．０ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｄ，２Ｈ）
【０３０３】
実施例２０及び実施例２１：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５０】
2021506965.tif 000059
【０３０４】
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ７（３．１２ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．９０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６９．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（２．００ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（３．５０ｇ、８０％）を得た。
【０３０５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．３８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２ｇ、ＲＴ＝３．０８分、カラム名：キラルパックＩＡ、移動相：ＭｅＯＨ）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２ｇ、ＲＴ＝３．７８分、カラム名：キラルパックＩＡ、移動相：ＭｅＯＨ）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５−９．４３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例２４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド及び実施例３３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５１】
2021506965.tif 000060
【０３０７】
中間体Ａ６から出発して、実施例２０及び実施例２１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例２４及び実施例３３を合成した。
【０３０８】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、実施例２４（０．０７ｇ、ＲＴ＝６．１３分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例３３（０．０６ｇ、ＲＴ＝１０．１２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６−９．４４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例２５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−１−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５２】
2021506965.tif 000061
【０３１０】
中間体Ｂ１から出発して、実施例６に関して記載した合成手順と同様にして、実施例２５を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０３１１】
実施例２６：Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５３】
2021506965.tif 000062
【０３１２】
ステップ１：２，２−ジフルオロプロパン酸（３８３．９ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を秤量してフラスコに入れ、撹拌棒を加え、フラスコを密封した。フラスコを窒素でパージし、続いてＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．４８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次にプロピルホスホン酸無水物の溶液（酢酸エチル中≧５０重量％、２．１ｍＬ、３．４８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−トランス−（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アミン（中間体１５、３７０．１ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（４６６．８ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０３１３】
ステップ２：トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（４７．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸三カリウム（６５．６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−インダゾール（６２．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を秤量してバイアルに入れ、バイアルを密封し、撹拌棒を加え、バイアルを窒素でパージした。次いで１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を添加し、続いてトランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．４μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。次いで反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。その後、混合物を周囲温度まで冷却し、水及びＤＣＭで希釈した。混合物を疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー、その後ＨＰＬＣによって精製して、実施例２６（１４．４ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０３１４】
実施例２７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−５−オキソ−２−フェニル−１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５４】
2021506965.tif 000063
【０３１５】
中間体Ｂ１から出発して、実施例６に関して記載した合成手順と同様にして、実施例２７を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０３１６】
実施例２８：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５５】
2021506965.tif 000064
【０３１７】
ステップ１：ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ６（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５６ｇ、４１％）を得た。
【０３１８】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（トランス−２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．３８５ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．４０４ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、純粋なＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０６３ｇ、１４％、ＲＴ＝７．７６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０３６ｇ、８％、ＲＴ＝１０．７３分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０３１９】
実施例２９：Ｎ−（トランス−１−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５６】
2021506965.tif 000065
【０３２０】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（０．６００ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモベンゾニトリル（０．３３９ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．６６２ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０８８ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０６０ｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、純粋なＮ−（トランス−１−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．２２ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例３０：Ｎ−（トランス−１−（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化５７】
2021506965.tif 000066
【０３２２】
中間体Ｂ１から出発して、実施例２９に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３０を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２３】
実施例３４：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５８】
2021506965.tif 000067
【０３２４】
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ７（０．７０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びシクロプロパンカルボン酸（０．３４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．７０ｇ、７７％）を得た。
【０３２５】
ステップ２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（トランス−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．５）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣキラル（ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ｃｈｉｒａｌ）によって行って、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０７ｇ、ＲＴ＝１０．５５分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０６ｇ、ＲＴ＝１３．０５分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／２０／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３２６】
実施例３８：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド及び実施例７２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化５９】
2021506965.tif 000068
【０３２７】
中間体Ａ１０から出発して、実施例２０及び実施例２１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例３８及び実施例７２を合成した。
【０３２８】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、実施例３８（０．０７ｇ、ＲＴ＝４．０１分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例７２（０．０６ｇ、ＲＴ＝４．９９分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６３−９．６１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例３９：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び実施例６５：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６０】
2021506965.tif 000069
【０３３０】
ステップ１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５９ｇ、６．８１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．３２ｇ、１１．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ２（１．００ｇ、５．６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（トランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４５ｇ、３２％）を得た。
【０３３１】
ステップ２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−（トランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４５０ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．７４８ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．７８１ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０４ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０７０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、純粋なＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２６７ｇ、３２％、ＲＴ＝５．５６分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／ＤＣＭ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５４ｇ、３０％、ＲＴ＝７．１３分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／ＤＣＭ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，４Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，７Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｄ，１Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
実施例４２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド及び実施例６９：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化６１】
2021506965.tif 000070
【０３３３】
中間体Ａ１１から出発して、実施例２０及び実施例２１に関して記載した合成手順と同様にして、実施例４２及び実施例６９を合成した。
【０３３４】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、実施例４２（０．０７ｇ、ＲＴ＝７．９６分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ、流量：０．５ｍｌ／分）及び実施例６９（０．０６ｇ、ＲＴ＝１０．３１分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ＥｔＯＨ、流量：０．５ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４２−９．４０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０３３５】
実施例４３：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び実施例６２：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６２】
2021506965.tif 000071
【０３３６】
中間体Ａ１１から出発して、実施例３９及び実施例６５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例４３及び実施例６２を合成した。
【０３３７】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、実施例４３（０．０７ｇ、ＲＴ＝５．０５分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例６２（０．０６ｇ、ＲＴ＝７．１２分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３８】
実施例４９：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６３】
2021506965.tif 000072
【０３３９】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ９（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．８８ｇ、６６％）を得た。
【０３４０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（トランス−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４４４ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．６５４ｇ、１．９３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．６８３ｇ、３．２２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いでトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０９２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体のさらなる分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、純粋なＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０４２ｇ、ＲＴ＝８．７４分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジエン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０６０ｇ、ＲＴ＝７．５４分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９２−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｓ，１Ｈ），０．７６−０．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０３４１】
実施例５３：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６４】
2021506965.tif 000073
【０３４２】
中間体Ａ１０から出発して、実施例２８に関して記載した合成手順と同様にして、実施例５３を合成した。
【０３４３】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１３４ｇ、ＲＴ＝４．４８分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例６３（０．０７７ｇ、ＲＴ＝５．３２分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３４４】
実施例７３：１−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化６５】
2021506965.tif 000074
【０３４５】
中間体Ａ２から出発して、実施例２８に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７３を合成した。
【０３４６】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、１−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．０７ｇ、ＲＴ＝７．１７分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例７３（０．１０ｇ、ＲＴ＝１０．００分、カラム名：キラルパックＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２０−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４７】
実施例７４：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化６６】
2021506965.tif 000075
【０３４８】
中間体Ａ２から出発して、実施例２８に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７４を合成した。
【０３４９】
鏡像異性体の分離を分取キラルＨＰＬＣによって行って、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、ＲＴ＝４．７５分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）及び実施例７４（０．０６３ｇ、ＲＴ＝６．７８分、カラム名：キラルパックＩＤ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１、流量：１．０ｍｌ／分）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，７Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例７５：Ｎ−（トランス−１−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化６７】
2021506965.tif 000076
【０３５１】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（合成に関しては、実施例２、ステップ１を参照されたい）（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体Ｃ１（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．３２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．５）、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床を１，４−ジオキサンで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望のＮ−（トランス−１−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０６ｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４７−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１６２．０７（ｍ，７Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例７６：Ｎ−（トランス−１−（１−（シクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化６８】
2021506965.tif 000077
【０３５３】
中間体Ｃ２から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７６を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５４】
実施例７７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化６９】
2021506965.tif 000078
【０３５５】
ステップ１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．３５ｇ、３．２１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．０３ｇ、５．３５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．３９２ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び中間体Ａ１１（０．６０ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．６０ｇ、７１％）を得た。
【０３５６】
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．１４６ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４（０．２００ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２７ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃで２〜３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．４）によって精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０５９ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９−９．３８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０３５７】
実施例７８：Ｎ−（トランス−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化７０】
2021506965.tif 000079
【０３５８】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロペンアミド（実施例７７、ステップ１を参照されたい）から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７８を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４１−９．３９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０３５９】
実施例７９：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−１−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７１】
2021506965.tif 000080
【０３６０】
中間体Ｃ３から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例７９を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０３６１】
実施例８０：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−１−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７２】
2021506965.tif 000081
【０３６２】
中間体Ｃ４から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例８０を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０３６３】
実施例８１：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トランス−１−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７３】
2021506965.tif 000082
【０３６４】
中間体Ｃ５から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例８１を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０３６５】
実施例８２：Ｎ−（トランス−１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化７４】
2021506965.tif 000083
【０３６６】
中間体Ｃ６から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例８２を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７−９．４６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６７】
実施例８４：Ｎ−（トランス−１−（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化７５】
2021506965.tif 000084
【０３６８】
中間体Ｃ７から出発して、実施例７５に関して記載した合成手順と同様にして、実施例８４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４８−９．４６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６９】
実施例８５：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（トランス）−１−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７６】
2021506965.tif 000085
【０３７０】
ステップ１：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００．０ｍｇ、２．５３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１２１．８ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、続いて１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（０．３６ｍＬ、３．０４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を一晩、周囲温度に昇温させた。反応混合物を水の添加によって反応停止処理した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製した。所望の化合物を収率６０％（４６７．０ｍｇ）で得た。
【０３７１】
ステップ２：５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール（６４．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化銅（６．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ヨウ化ナトリウム（５２．４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（トランス）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］プロパンアミド（５０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＫ３ＰＯ４（７４．２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を秤量してバイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、続いてトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。混合物を疎水性フリットに通して濾過し、次いでカラムクロマトグラフィーを介して精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（トランス）−１−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド（８６．８ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０３７２】
実施例８６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（トランス）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７７】
2021506965.tif 000086
【０３７３】
実施例８５に関して記載した合成手順と同様であるが、ステップ１（収率５６．４％）において１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンで、ステップ２において５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾールで置き換えて、実施例８６を合成した。実施例８６を収率４１％（３６．６ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）
【０３７４】
実施例８７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（トランス）−１−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【化７８】
2021506965.tif 000087
【０３７５】
実施例８５に関して記載した合成手順と同様であるが、ステップ１（収率６７％）において１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼンを１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンで、ステップ２において５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾールで置換し、ＨＰＬＣを介した最終化合物の追加の精製を必要として、実施例８７を合成した。実施例８７を収率４３％（３８．０ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｔ，３Ｈ）
【０３７６】
実施例８９：Ｎ−（トランス−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−エチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化７９】
2021506965.tif 000088
【０３７７】
ステップ１：ヨウ化ナトリウム（３０４．５ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ、６．０当量）を秤量してマイクロ波バイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でスパージした。次いで、アセトニトリル（８．０ｍＬ）中のトランス−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−オキソ−２−エチル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１６０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＴＭＳＣｌ（０．１７ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、エタノール（９．６ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を、陽イオン交換樹脂を用いて精製して、１７０ｍｇの粗製Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−エチルピロリジン−３−イル）アミンを得た。
【０３７８】
ステップ２：２，２−ジフルオロプロパン酸（３９．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を秤量してバイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でパージした。次いで、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）を添加し、続いてＴ３Ｐ（酢酸エチル中≧５０重量％、０．２８ｍＬ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中のＮ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−エチルピロリジン−３−イル）アミン（ステップ１で得られた１７０ｍｇのうち８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びさらなるＤＣＭを添加し、混合物を疎水性フリットに通して濾過した。次いで有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、４５．０ｍｇのＮ−（トランス−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−エチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）
【０３７９】
実施例１００：Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化８０】
2021506965.tif 000089
【０３８０】
ステップ１：ＴＦＡ（１５ｍｌ）中のベンジル（トランス−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（１．７ｇ、４．８４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１６時間還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＤＣＭ中５％のメタノール、Ｒｆ値：０．１）、ＴＦＡを減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の１０％ＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、トランス−４−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ、７１％）をゴム状の液体として得た。
【０３８１】
ステップ２：ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のトランス−４−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２２０ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．５２２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（２１４ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．３）、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、２〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（トランス−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（３００ｍｇ、９２％）を得た。
【０３８２】
ステップ３：１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のＮ−（トランス−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２０５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＫ３ＰＯ４（１９８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。次いで、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２６．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（１７．８ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を封管中、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視、ＴＬＣ系、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−トランス−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−オキソ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（４７．５ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３８３】
実施例１０１：Ｎ−（トランス−２−フェニル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化８１】
2021506965.tif 000090
【０３８４】
ステップ１：５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１０１を実施例１０２と同様にして調製した。収率：４６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４３−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０３８５】
実施例１０２：Ｎ−（トランス−２−フェニル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化８２】
2021506965.tif 000091
【０３８６】
ステップ１：５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６５．３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化ナトリウム（５５．９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）、トランス−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びリン酸カリウム（７９．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を秤量してバイアルに入れ、撹拌棒を加え、バイアルを密封し、窒素でパージした。次いで１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈した。次いで混合物を疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を除去した。次いで粗化合物を、ＭＰＬＣ及びＨＰＬＣを介して精製して、１３．３ｍｇ（１５％）の実施例１０２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５７（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例１０３：Ｎ−（トランス−２−フェニル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【化８３】
2021506965.tif 000092
【０３８８】
ステップ１：５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１０３を実施例１０２と同様にして調製した。収率：６１％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０３８９】
表２における実施例は、適切なカルボン酸、酸塩化物、または塩化スルホニルを用いて、上述の実施例１と同様にして合成した。
【表２】
2021506965.tif 000093
2021506965.tif 000094
2021506965.tif 000095
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2021506965.tif 000098
【０３９０】
表３における実施例は、適切なカルボン酸、酸塩化物、または塩化スルホニルを用いて、上述の実施例９と同様にして合成した。
【表３】
2021506965.tif 000099
【０３９１】
表４における実施例は、適切なカルボン酸、酸塩化物、または塩化スルホニルを用いて、上述の実施例１３と同様にして合成した。
【表４】
2021506965.tif 000100
【０３９２】
ＧＲＥアゴニスト
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に組み込まれた、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合されたＧＲのリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下にあるホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有する、ＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：ＡＣＣ−１１０）からなっていた。この細胞株は、ＣＨＯ細胞にＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター構築物を安定にトランスフェクトすることによって樹立した。後続のステップにおいて、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングしたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合構築物は、多量体化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化させた。放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって記録した。これは、ＧＲのリガンド誘導性活性化の特異的検出、及びしたがって、アゴニスト特性を有する化合物の特定を可能にした。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予備混合した。これはトランスフェクション効率に関する内部陽性対照としての役目を果たした。
【０３９３】
アッセイのための完全培養培地は下記の通りであった：
−  ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）混合物（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
−  １００ｍＭピルビン酸ナトリウム５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
−  ７．５％重炭酸ナトリウム２５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７−６１３Ｅ）
−  １Ｍ  Ｈｅｐｅｓ  ６．５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
−  １００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
−  ウシ胎仔血清５０ｍＬ（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ  ０１８０Ｌ）
−  １０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン０．２５ｍＬ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ−ｐｒ−１）
−  １００ｍｇ／ｍＬゼオシン０．５ｍＬ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０３９４】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地中に縣濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で培養した。２４時間後、増殖培地を慎重に除去し、アッセイ緩衝液として３０μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）に置き換えた。化合物を試験するために、２ｍＭ原液から出発して化合物の８点３．２倍希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で生成し、次いで化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０に希釈した。次いで１０μｌの化合物を、３０μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを含有するウェルに添加して、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲をもたらした。化合物を８つの濃度で４連のデータ点において試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのベクロメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）と共に、４０μｌの総体積で、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で６時間インキュベートした。最後に、細胞を２０μｌのＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液で溶解し、放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間記録した。
【０３９５】
化合物の相対的有効性（効果％）は、アゴニストであるベクロメタゾンの最大効果に基づいて算出した：
−  効果％＝（（化合物−最小）／（最大−最小））×１００
−  ［最小＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、最大＝ベクロメタゾン］
【０３９６】
各化合物についてのＥＣ５０、最大、最小、及び傾斜係数を算出するために、下記の４パラメータロジスティック方程式を用いて、効果％を化合物濃度に対してプロットすることによって、濃度応答曲線を当てはめた：
−  ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／×）Ｄ）
−  ［Ａ＝最小ｙ、Ｂ＝最大ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、Ｄ＝傾斜］
【０３９７】
ＧＲＥアンタゴニスト
レポーター細胞株ＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に組み込まれた、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合されたＧＲのリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＧＲ）の制御下にあるホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有する、ＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ＧｍｂＨ：ＡＣＣ−１１０）からなっていた。この細胞株は、ＣＨＯ細胞にＧＡＬ４−ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター構築物を安定にトランスフェクトすることによって樹立した。後続のステップにおいて、ｐＦＡ−ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２−ＥＧＦＰ−ＧＡＬ４にクローニングしたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合構築物は、多量体化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化させた。放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって記録した。これは、ベクロメタゾンにより活性化されるＧＲのリガンド誘導性阻害を測定することによる、化合物のアンタゴニスト特性の特異的検出を可能にした。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予備混合した。これはトランスフェクション効率に関する内部陽性対照としての役目を果たした。
【０３９８】
アッセイのための完全培養培地は下記の通りであった：
−  ＤＭＥＭ  Ｆ−１２（１：１）混合物（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
−  １００ｍＭピルビン酸ナトリウム５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２−１１５Ｅ）
−  ７．５％重炭酸ナトリウム２５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７−６１３Ｅ）
−  １Ｍ  Ｈｅｐｅｓ  ６．５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７−７３７Ｅ）
−  １００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン５ｍＬ（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）
−  ウシ胎仔血清５０ｍＬ（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ  ０１８０Ｌ）
−  １０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン０．２５ｍＬ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ−ｐｒ−１）
−  １００ｍｇ／ｍＬゼオシン０．５ｍＬ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ−ｚｎ−１）
【０３９９】
凍結保存されたＣＨＯ−Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地中に縣濁させ、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で培養した。２４時間後、増殖培地を慎重に除去し、アッセイ緩衝液として２０μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）に置き換えた。化合物を試験するために、２ｍＭ原液から出発して化合物の８点３．２倍希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で生成し、次いで化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で１：５０に希釈した。アンタゴニストモードで化合物を試験するために、次いで１０μｌの化合物を、２０μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを含有するウェルに添加し、１０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、ＥＣ５０  ２．５ｎＭの参照アゴニストであるベクロメタゾン１０μｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）を添加して、４０μｌの総体積で、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲をもたらした。化合物を８つの濃度で４連のデータ点において試験した。細胞を化合物及び対照化合物（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ８０４６）としてのミフェプリストンと共に、３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で６時間インキュベートした。最後に、細胞を２０μｌのＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液で溶解し、放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間記録した。
【０４００】
化合物の相対的有効性（効果％）は、アンタゴニストであるミフェプリストンの最大効果に基づいて算出した：
−  効果％＝（（化合物−最小）／（最大−最小））×−１００
−  ［最小＝Ｏｐｔｉ−ＭＥＭのみ、最大＝ミフェプリストン］
【０４０１】
各化合物についてのＩＣ５０、最大、最小、及び傾斜係数を算出するために、下記の４パラメータロジスティック方程式を用いて、効果％を化合物濃度に対してプロットすることによって、濃度応答曲線を当てはめた：
−  ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／×）Ｄ）
−  ［Ａ＝最小ｙ、Ｂ＝最大ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＩＣ５０、Ｄ＝傾斜］
【０４０２】
【表５】
2021506965.tif 000101
【国際調査報告】
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