(57)【要約】  本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬によるアルツハイマー病のための治療に対する患者反応を同定する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ、及び患者が反応者若しくは安定な治療反応の表現型の群である場合、ＮＳＡＩＤ若しくはＡＣｈＥ阻害剤により患者を治療するステップ、又は患者が非反応者若しくは有害反応者である場合、ＮＳＡＩＤ若しくはＡＣｈＥ阻害剤による治療を阻止するステップを含む、方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、
患者から血液又は血清試料を得るステップ、
前記患者の前記血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応を検出するステップ、及び
前記ＮＳＡＩＤにより、反応者又は安定な治療反応の表現型の群の患者を治療するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαバイオマーカーから決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
治療反応が、反応者、安定な反応者、非反応者、又は有害反応者から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者が非反応者又は有害反応者の群である場合、治療が禁忌となる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、核酸を検出することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン、又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤと相関させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８、及びＩＬ１０で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをナプロキセンに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα、及びＩＬ５で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをロフェコキシブに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者が非反応者又は有害反応者の治療反応の表現型を有する場合、ＮＳＡＩＤによる治療から前記患者を除外するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＮＳＡＩＤが禁忌となる患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対する反応性と相関するサブグループに分類する方法であって、
患者から血液又は血清試料を得るステップ、
前記血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプを、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０の発現から決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記ＮＳＡＩＤによる治療に対する反応性を決定するステップ
を含む、前記方法。
【請求項１７】
ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０の発現レベルが、タンパク質又は核酸を検出することによって決定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
タンパク質又は核酸を検出することによって決定される、ＩＬ５、ＩＬ７及びＩＬ１８の発現レベルを検出するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
治療反応が、反応者、安定、非反応者又は有害反応者から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン、又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８、及びＩＬ１０で７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをナプロキセンに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα、及びＩＬ５で７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをロフェコキシブに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＳＡＩＤによる治療から患者を除外するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＳＡＩＤが禁忌となる患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＡＤ薬により、アルツハイマー病を以前に治療された患者の反応を分析する方法であって、
抗ＡＤ薬により治療された患者からバイオマーカー発現データのデータベースを得るステップ、
血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、７種のタンパク質アルゴリズムにより決定するステップ、
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプが薬物の有効性を予測するかどうかを決定するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２８】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０バイオマーカーを測定することによって決定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８の発現から決定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
データベースが、臨床試験から得られる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＳＡＩＤ治療に対する非反応者又は有害反応者の患者をスクリーニングすることによって、臨床研究への採用から患者を除外する方法であって、
患者から血液又は血清試料を得るステップ、
ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８の発現レベルを決定するステップ、
前記患者が炎症誘発性エンドフェノタイプを有するかどうかを決定するステップ、及び
前記患者が前記炎症誘発性エンドフェノタイプのレベルに基づいて排除される場合、前記臨床研究への採用から前記患者を除外するステップ
を含む、前記方法。
【請求項３３】
アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害薬によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、
患者から血液又は血清試料を得るステップ、
前記患者の前記血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ、及び
前記患者が前記反応者若しくは安定な治療反応の表現型の群である場合、ＡＣｈＥ阻害剤により前記患者を治療するステップ、又は前記患者が非反応者若しくは有害反応者である場合、ＡＣｈＥ阻害剤による治療を阻止するステップ
を含む、前記方法。
【請求項３４】
ＡＣｈＥ阻害薬が、アンベノニウム、デメカリウム、ドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、ヒューペルジンＡ、ラクチュコピクリン、ラドスチギル、メマンチン／ドネペジル、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジン、又はウンゲレミンのうちの少なくとも１つから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαを使用して決定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８から選択される４又は５以上のバイオマーカーである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、核酸を検出することによって決定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
ＡＣｈＥ阻害剤が、ドネペジル、アリセプト、リバスチグミン、及びガランタミンのうちの少なくとも１つから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＡＣｈＥ阻害剤に対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
以下の順序：ＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ１０、及びＩＬ５で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをドネペジルに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
ＡＣｈＥ阻害剤による治療から患者を除外するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
ＡＣｈＥ阻害剤が禁忌となる患者に対するＡＣｈＥ阻害剤治療を中止するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
アルツハイマー病を、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害薬による治療に対する反応性と相関するサブグループに分類する方法であって、
患者から血液又は血清試料を得るステップ、前記血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８の発現から決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、ＡＣｈＥ阻害剤による治療に対する治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ
を含み、
一態様では、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８の発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される、前記方法。
【請求項４６】
ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８の発現レベルが、核酸を検出することによって決定される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＡＣｈＥ阻害薬が、アンベノニウム、デメカリウム、ドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、ヒューペルジンＡ、ラクチュコピクリン、ラドスチギル、メマンチン／ドネペジル、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジン、又はウンゲレミンのうちの少なくとも１つから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをＡＣｈＥ阻害剤に対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
以下の順序：ＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ１０、及びＩＬ５で７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをドネペジルに対する反応と相関させるステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
ＡＣｈＥ阻害剤による治療から患者を除外するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
ＡＣｈＥ阻害剤が禁忌となる患者に対するＡＣｈＥ阻害剤治療を中止するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
臨床試験において以前に失敗しているか又はアルツハイマー病若しくは神経変性疾患に対する効果を有さないことが示されているＮＳＡＩＤが、アルツハイマー病又は神経変性疾患に対する効果を有するかどうかを決定する方法であって、
アルツハイマー病又は前記神経変性疾患を有する患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、
治療反応が反応者又は安定な治療反応の炎症誘発性エンドフェノタイプである場合、前記ＮＳＡＩＤによる治療のために前記患者を選択するステップ、及び
前記ＮＳＡＩＤが前記患者の前記アルツハイマー病又は神経変性疾患に対する効果を有するかどうかを決定するステップ
を含む、前記方法。
【請求項５４】
ＮＳＡＩＤにより患者を治療するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
臨床試験において以前に失敗しているか又はアルツハイマー病若しくは神経変性疾患を有する集団に対して統計的に有意な効果を有さないことが示されているＮＳＡＩＤを選択するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
非反応者又は有害反応者の群である患者を除外するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
アルツハイマー病と診断された患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を決定する方法であって、
前記患者から血液又は血清試料を得るステップ、
前記患者の前記血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在又は非存在を決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記患者における前記ＮＳＡＩＤの薬理学的有効性の前記可能性を決定するステップであって、反応者又は安定な炎症誘発性エンドフェノタイプが、前記患者における前記ＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を示す、ステップ
を含む、前記方法。
【請求項６０】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαバイオマーカーから決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプが、患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の低下を示す、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、２又は３以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質を検出することによって決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、２又は３以上の炎症誘発性エンドフェノタイプ核酸を検出することによって決定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン、又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加と相関させるステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８、及びＩＬ１０で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらを患者におけるナプロキセンによる治療の薬理学的有効性の可能性と相関させるステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα、及びＩＬ５で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらを患者におけるロフェコキシブによる治療の薬理学的有効性の可能性と相関させるステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
患者が反応者のエンドフェノタイプを有する場合、ＮＳＡＩＤにより前記患者を治療するステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７２】
患者が安定なエンドフェノタイプを有する場合、ＮＳＡＩＤにより前記患者を治療するステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
患者が非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプを有する場合、ＮＳＡＩＤによる治療から前記患者を除外するステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７４】
非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプを有する患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
なし
【０００２】
連邦政府の資金による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＡＧ０３９３８９、ＡＧ０５１８４８の下で政府の支援により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明の技術分野
本発明は概して、どのアルツハイマー病患者が、ＮＳＡＩＤ又はアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤治療により反応性があるか又は安定であり、ＮＳＡＩＤ又はＡＣｈＥ阻害剤治療に反応する可能性が低く、及びＮＳＡＩＤ又はＡＣｈＥ阻害剤治療が禁忌となる患者を決定する分野に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の範囲を限定することなく、その背景はアルツハイマー病に関連して記載されている。
【０００５】
現在、５００万人以上のアメリカ人がアルツハイマー病（ＡＤ，Alzheimer's disease；神経変性認知症の最も一般的な形態）に罹患しており（Association As. 2013 Alzheimer's Disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2013;9:1- 72）、これらの数は指数関数的に増えると推定されている。ＡＤは心血管疾患（ＣＶＤ，cardiovascular disease）と同等の年間医療費を有し、がんより多い（Hurd MD, Martorell P, Delavande A, Mullen KJ, Langa KM. Monetary costs of dementia in the United States. N Engl J Med. 2013;368:1326-1334）。ＣＶＤ及びがんに起因する死亡率はここ数十年で低下しているが、ＡＤに起因する死亡率は、効果的な疾患修飾療法の欠如に起因して着実に増加している（Association As. 2013 Alzheimer's Disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2013;9:1- 72）。ＡＤは不均一な状態であり、特定の治療的に関連する亜集団の同定は、治療選択肢を有意に増強することができる（Lyketsos CG, Szekely CA, Mielke MM, Rosenberg PB, Zandi PP. Developing new treatments for Alzheimer's disease: The who, what, when, and how of biomarker-guided therapies. Int Psychogeriatr. 2008;20:871-889）。
【０００６】
神経変性疾患と関連する生物学的経路のプロファイリングは、療法についての新規経路を明らかにすると仮定されており（Henchcliffe C, Dodel R, Beal MF. Biomarkers of Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. Prog Neurobiol. 2011;95:601-613、Hu WT, Chen-Plotkin A, Arnold SE, Grossman M, Clark CM, Shaw LM, McCluskey L, Elman L, Karlawish J, Hurtig HI, Siderowf A, Lee VM, Soares H, Trojanowski JQ. Biomarker discovery for Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, and Parkinson's disease. Acta Neuropathol. 2010;120:385-399）、炎症が主要な関与経路である（Durrenberger PF, Fernando FS, Kashefi SN, Bonnert TP, Seilhean D, Nait-Oumesmar B, Schmitt A, Gebicke-Haerter PJ, Falkai P, Grunblatt E, Palkovits M, Arzberger T, Kretzswchmar H, Dexter DT, Reynolds R. Common mechanisms in neurodegeneration and neuroinflammation: a BrainNet Europe gene expression microarray study. J Neural Transm. 2014、Heneka MT, Kummer MP, Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease.  Nat Rev Immunol. 2014;14:463-477）。多数の研究が炎症をＡＤと関連付けている（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, Edwards M, German D, Yin X, Como T, Reisch J, Huebinger HM, Graff-Radford N, Dickson D, Barber RC, Hall J, O'Suilleabhain P, Grammas P. Validation of a serum screen for Alzheimer's disease across assay platforms, species and tissues. J Alzheimers Dis. 2014;42:1325-35、O'Bryant SE, Johnson L, Edwards M, Soares H, Devous MD, Ross S, Rohlfing G, Hall J; Texas Research and Care Consortium. The link between c-reactive protein and Alzheimer's disease among Mexican Americans. J Alzheimers Dis. 2013;34:701-706）。例えば、本発明者らの以前の調査において、炎症がＡＤの検出のための血清ベースのプロテオームプロファイルにおいて重要な役割を果たすことが見出された（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Huebinger R, Wilhelmsen K, Edwards M, Graff-Radford N, Doody R, Di. A blood-based screening tool for Alzheimer's disease that spans serum and plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6:e28092、O'Bryant S, Xiao G, Barber R, Reisch J, Hall J, Cullum CM, Doody R, Fairchild T, Adams P, Wilhelmsen K, Diaz-Arrastia R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32:55-62）。したがって、この分野における主要な仮説は、抗炎症化合物がＡＤ及び他の神経変性疾患を治療する可能性を有するということである（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, Hall JR, Moore CB, Bottiglieri T, Massman P, Diaz- Arrastia R. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23:49-53、Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova I, Norton MC, Stone SV. Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology. 2000;54:2066-2071、Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease:  Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2003;327:128、Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E, Sano M, Davis KL, Farlow MR, Jin S, Thomas RG, Thal LJ, Alzheimer's Disease Cooperative Study. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:2819-2826、Gasparini L, Ongini E, Wenk G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in Alzheimer's disease: Old and new mechanisms of action. J Neurochem. 2004;91:521-536、Hirohata M, Ono K, Naiki H, Yamada M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs have anti- amyloidogenic effects for Alzheimer's B-amyloid fibrils in vitro. Neuropharmacology. 2005;49:1088-1099、Klegeris A, McGeer PL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and other anti- inflammatory agents in the treatment of neurodegenerative disease. Curr Alzheimer Res. 2005;2:355-365）。しかしながら、ＮＳＡＩＤを使用した複数のランダム化臨床試験のいずれも、有望な初期臨床試験データにもかかわらず、ＡＤを治療又は阻止するのに成功していない（Thal LJ, Ferris SH, Kirby L, Block GA, Lines CR, Yuen E, Assaid C, Nessly ML, Norman BA, Baranak CC, Reines SA; Rofecoxib Protocol 078 study group. A randomized, double- blind, study of rofecoxib in patients with mild cognitive impairment.  Neuropsychopharmacology. 2005;30:1204-1215、Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Knopman D, Tabet N. Neither rofecoxib nor naproxen slows cognitive decline in people with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Evidence- Based Healthcare. 2003;7:200-201、ADAPT Research Group, Lyketsos CG, Breitner JC, Green RC, Martin BK, Meinert C, Piantadosi S, Sabbagh M. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results from a randomized controlled trial. Neurology. 2007;68:1800-1808）。したがって、ＡＤに対する特定の患者の反応に合わせてカスタマイズされる効果的な治療についての必要性が依然として存在している。また、コリンエステラーゼ阻害剤は一部の患者に有用であるが、他の患者には有益ではないか、又は有害作用でさえあるという長年の臨床的認識が存在する。しかしながら、これまで、これらの転帰を予測することは成功していない。また、コリンエステラーゼ阻害剤に対して最大限に反応する患者のサブグループが存在し、炎症マーカーによりこれらの患者が同定され得るという仮説も立てられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Association As. 2013 Alzheimer's Disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2013;9:1- 72
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【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ，non-steroidal anti-inflammatory drug）によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者［responder］、安定［stable］、非反応者［non-responder］又は有害反応者［adverse responder］）を検出するステップ、及び患者が反応者若しくは安定な治療反応の表現型の群である場合、ＮＳＡＩＤにより患者を治療するステップ、又は患者が非反応者若しくは有害反応者である場合、ＮＳＡＩＤによる治療を阻止するステップを含む、方法を包含する。一態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαを使用して決定される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される。別の態様では、アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８である。別の態様では、治療反応が、反応者、安定、非反応者又は有害反応者から選択される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、核酸を検出することによって決定される。別の態様では、ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン（imdomethacin）、ナブメトン、オキサプロジン又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、この方法は、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤと相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをナプロキセンに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをロフェコキシブに対する反応と相関させるステップをさらに含む。一態様では、この方法は、ＩＬ５、ＩＬ７及びＩＬ１８の発現レベルを決定するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、この方法は、ＮＳＡＩＤによる治療から患者を除外するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、ＮＳＡＩＤが禁忌となる患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対する反応性と相関するサブグループに分類する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０の発現から決定するステップ、及び炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、ＮＳＡＩＤによる治療に対する治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を決定するステップを含む、方法を包含する。一態様では、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０の発現レベルが、タンパク質及び／又は核酸を検出することによって決定される。別の態様では、この方法は、タンパク質及び／又は核酸を検出することによって決定される、ＩＬ５、ＩＬ７及びＩＬ１８の発現レベルを検出するステップをさらに含む。別の態様では、治療反応が、反応者、安定、非反応者又は有害反応者から選択される。別の態様では、ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、この方法は、７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、４又は５以上のタンパク質の発現をランク付けし、ある特定の場合において、以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８及びＩＬ１０で７種のタンパク質が決定され、それらをナプロキセンに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα及びＩＬ５で７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをロフェコキシブに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、治療反応が、反応者、安定、非反応者又は有害反応者から選択される。別の態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、この方法は、ＮＳＡＩＤによる治療から患者を除外するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、ＮＳＡＩＤが禁忌となる患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、ドネペジル、アリセプト）によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ、及び患者が反応者若しくは安定な治療反応の表現型の群である場合、ＡＣｈＥ阻害剤により患者を治療するステップ、又は患者が非反応者若しくは有害反応者である場合、ＡＣｈＥ阻害剤による治療を阻止するステップを含む、方法を包含する。一態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαを使用して決定される。別の態様では、アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８である。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルが、核酸を検出することによって決定される。別の態様では、ＡＣｈＥ阻害剤が、ドネペジル、アリセプト、リバスチグミン及びガランタミンのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、この方法は、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＡＣｈＥ阻害剤に対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ１０及びＩＬ５で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをドネペジルに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、この方法は、ＡＣｈＥ阻害剤による治療から患者を除外するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、ＡＣｈＥ阻害剤が禁忌となる患者に対するＡＣｈＥ阻害剤治療を中止するステップをさらに含む。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、ドネペジル、アリセプト）による治療に対する反応性と相関するサブグループに分類する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８の発現から決定するステップ、及び炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、ＡＣｈＥ阻害剤による治療に対する治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップを含む、方法を包含する。一態様では、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８の発現レベルが、タンパク質を検出することによって決定される。別の態様では、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８の発現レベルが、核酸を検出することによって決定される。別の態様では、ＡＣｈＥ阻害剤が、ドネペジル、アリセプト、リバスチグミン及びガランタミンのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、この方法は、７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをＡＣｈＥ阻害剤に対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ１０及びＩＬ５で７種のタンパク質の発現をランク付けし、それらをドネペジルに対する反応と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、この方法は、ＡＣｈＥ阻害剤による治療から患者を除外するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、ＡＣｈＥ阻害剤が禁忌となる患者に対するＡＣｈＥ阻害剤治療を中止するステップをさらに含む。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、抗ＡＤ薬によりアルツハイマー病に対して以前に治療された患者の反応を分析する方法であって、抗ＡＤ薬により治療された患者からバイオマーカー発現データのデータベースを得るステップ、血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、７種のタンパク質アルゴリズムにより決定するステップ、炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、治療反応（反応者、安定、非反応者又は有害反応者）を検出するステップ、及び薬物の有効性が炎症誘発性エンドフェノタイプを有する患者と相関するかどうかを決定するステップを含む、方法を包含する。一態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８の発現から決定される。別の態様では、データベースが、臨床試験から得られる。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤ治療に対する非反応者又は有害反応者について患者をスクリーニングすることによって臨床研究への採用から患者を除外する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８の発現レベルを決定するステップ、患者が炎症誘発性エンドフェノタイプを有するかどうかを決定するステップ、及び患者が非反応者又は有害反応者の治療反応の表現型の群であるという決定に基づいて患者が排除される場合、臨床研究への採用から患者を除外するステップを含む、方法を包含する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、臨床試験において以前に失敗しているか又はアルツハイマー病若しくは神経変性疾患に対する効果を有さないことが示されているＮＳＡＩＤが、アルツハイマー病又は神経変性疾患に対する効果を有するかどうかを決定する方法であって、アルツハイマー病又は神経変性疾患を有する患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、治療反応が反応者又は安定な治療反応の炎症誘発性エンドフェノタイプである場合、ＮＳＡＩＤによる治療のための患者を選択するステップ、及びＮＳＡＩＤが患者のアルツハイマー病又は神経変性疾患に対する効果を有するかどうかを決定するステップを含む、方法を包含する。一態様では、この方法は、ＮＳＡＩＤにより患者を治療するステップ、例えば、炎症誘発性エンドフェノタイプを決定する前に患者を治療するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、臨床試験において以前に失敗しているか又はアルツハイマー病若しくは神経変性疾患を有する集団に対して統計的に有意な効果を有さないことが示されているＮＳＡＩＤを選択するステップをさらに含む。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される。別の態様では、アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８である。別の態様では、この方法は、患者が非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプの群であると決定される場合、ＮＳＡＩＤによる治療から患者を除外するステップをさらに含む。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病と診断された患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を決定する方法であって、患者から血液又は血清試料を得るステップ、患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在又は非存在を決定するステップ、及び炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、患者におけるＮＳＡＩＤの薬理学的有効性の可能性を決定するステップであって、反応者又は安定な炎症誘発性エンドフェノタイプが、患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を示す、ステップを含む、方法を包含する。一態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＣＲＰ及びＴＮＦαバイオマーカーから決定される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプが、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０バイオマーカーを使用して決定される。別の態様では、アッセイされる炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質が、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８である。別の態様では、非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプが、患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の低下を示す。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、２又は３以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質を検出することによって決定される。別の態様では、炎症誘発性エンドフェノタイプの発現レベルが、２又は３以上の炎症誘発性エンドフェノタイプ核酸を検出することによって決定される。別の態様では、ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、この方法は、炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらをＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８及びＩＬ１０で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらを患者におけるナプロキセンによる治療の薬理学的有効性の可能性と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα及びＩＬ５で炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現をランク付けし、それらを患者におけるロフェコキシブによる治療の薬理学的有効性の可能性と相関させるステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値の精度を有する。別の態様では、この方法は、患者が反応者のエンドフェノタイプを有する場合、ＮＳＡＩＤにより患者を治療するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、患者が安定なエンドフェノタイプを有する場合、ＮＳＡＩＤにより患者を治療するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、患者が非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプを有する��合、ＮＳＡＩＤによる治療から患者を除外するステップをさらに含む。別の態様では、この方法は、非反応者又は有害反応者のエンドフェノタイプを有する患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止するステップをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明の特徴及び利点のより完全な理解のために、添付の図面と共に本発明の詳細な説明に対する参照がここでなされる。
【図１】心疾患、具体的にはアテローム性動脈硬化症の一般的な疾患状態への脱構築、及びアテローム性動脈硬化症を同定するために使用されるマーカーを示す図である。
【図２】本発明の知見に基づいてアルツハイマー病をサブグループに脱構築するためのモデルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の各種実施形態の作成及び使用について以下で詳細に論じるが、本発明は、多様な特定の状況において実施可能である多くの適用可能な発明概念を提供するものと理解されるべきである。本明細書で論じられる特定の実施形態は、単に本発明を作成及び使用する特定の方法を例示するに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する当業者により通常理解される意味を有する。「一つの（a）」、「一つの（an）」及び「その」などの用語は単数形の物を指すだけでなく、特定の実施例が例示のために使用可能である、一般的な種類も含むことを意図される。専門用語は、本明細書では本発明の特定の実施形態について記載するために使用されるが、特許請求の範囲において説明される場合を除き、それらの使用により本発明が限定されることはない。
【００１９】
数十億ドルが費やされたにもかかわらず、アルツハイマー病（ＡＤ）のための新規薬物は１０年以上にわたって規制上のハードルを越えていない。本発明者らの以前の調査において、彼らは、がんにおけるものと同様に、ＡＤについての精密医療モデルの創出のためにパラダイムシフトが必要であることを提案した。具体的には、本発明者は、生物学的機能障害に基づいてＡＤに罹患している患者のサブグループを同定した。最終的な目標は、ＡＤに罹患している所与の患者が被っている特定の生物学的機能障害に対処する特定の医薬を使用してガイド治療計画（又はその変更）を提供することであった。
【００２０】
より詳細には、本発明は、ＡＤに罹患している患者の特定の亜集団を同定する方法を包含する。１つのサブグループは、炎症系の機能不全（炎症誘発性エンドフェノタイプ）に基づく。炎症誘発性エンドフェノタイプが療法をガイドすることができるかどうかを決定するために、本発明者は、ＡＤにおけるＮＳＡＩＤ（ロフェコキシブ、ナプロキセン；プラセボ治療群は、ARICEPT（登録商標）として市販されているＡＣｈＥ阻害剤であるドネペジルであった）の治験に参加したＡＤ患者からのベースライン（ランダム化前）血液試料を調べた。この調査では、各療法に対する治療反応を特異的かつ確実に予測する薬物特異的コンパニオン診断を創出した。
【００２１】
本明細書に使用されている場合、「炎症誘発性エンドフェノタイプ」という用語は、炎症を駆動する免疫反応を示す、核酸又はタンパク質レベルにて検出可能な反応を指す。炎症誘発性エンドフェノタイプにより同定されたこれらの対象に対して治療を提供する場合、その治療には以下が含まれ得る。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：非選択的ＮＳＡＩＤ−非選択的ＮＳＡＩＤは、炎症誘発性エンドフェノタイプの上限に該当するこれらの患者のために選択される。本明細書に示しているように、非選択的ＮＳＡＩＤ（ナプロキセン）は選択的ＮＳＡＩＤ（セレコキシブ）よりも優れた治療であった。非選択的ＮＳＡＩＤは炎症誘発性エンドフェノタイプの上限に該当する人であれば誰でも試すことができる。
【００２２】
炎症誘発性エンドフェノタイプを決定するために、試料における以下のバイオマーカーのうちの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又は１６以上を分析のために選択した。１つの特定の例において、４つのバイオマーカー、すなわち、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０が炎症誘発性エンドフェノタイプを決定するのに効果的であり、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％超の予測値を達成することが示されている。具体的には、バイオマーカーには、インターロイキン（ＩＬ，interleukin）−７、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα，tumor necrosis factor-alpha）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ，C-reactive protein）、ＩＬ−１０、テネイシンＣ（ＴＮＣ，tenascin C）、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ１，intracellular adhesion molecule-1）、凝固因子VII（ＦVII，coagulation factor VII）、Ｉ３０９、腫瘍壊死因子受容体−１（ＴＮＦＲ１，tumor necrosis factor receptor-1）、アルファ−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ，alpha-2 macroglobulin）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（ＴＡＲＣ）、エオタキシン３、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１，vascular cell adhesion molecule-1）、トロンボポエチン（ＴＰＯ，thrombopoietin）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ，fatty acid binding protein）、ＩＬ−１８、ベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ，beta-2 microblogulin）、血清アミロイドＡ１クラスター（ＳＡＡ，serum amyloid A1 cluster）、膵ポリペプチド（ＰＰＹ，pancreatic polypeptide）、パーキンソンタンパク質７（ＤＪ１）、ベータアミロイド（Ａβ，beta amyloid）、タウ、又はα−シヌクレイン、ＩＬ７、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＩＣＡＭ１、ＦVII、Ｉ３０９、ＴＮＦＲ１、Ａ２Ｍ、ＴＡＲＣ、エオタキシン３、ＶＣＡＭ１、ＴＰＯ、ＦＡＢＰ、ＩＬ１８、Ｂ２Ｍ、ＳＡＡ、ＰＰＹ、ＤＪ１、Ａβ、タウ、又はα−シヌクレインが含まれる。核酸又はタンパク質発現レベルでのこれらのバイオマーカーの検出からの結果に基づいて、高い又は低い炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルが、２又は３以上のバイオマーカーの発現のレベルから決定される。本発明の１つの特定の実施形態では、炎症誘発性エンドフェノタイプマーカーは、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０であり、別の例では、バイオマーカーは、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８である。
【００２３】
本明細書に使用されている場合、「マーカー」、「検出可能なマーカー」及び「検出可能な標識」という用語は、例えば、増幅させるか又はさせずに、直接的又は間接的に検出され得る、核酸、タンパク質、抗体、酵素、放射性同位体、高電子密度粒子、磁性粒子又は発色団などの、それらの特異的な機能特性及び／又は化学的特徴に起因して検出され得る化合物及び／又はエレメントを指すために交換可能に使用され、それらの使用は、それらが結合している薬剤を検出することを可能にし、及び／又は所望の場合、さらに定量することを可能にする。容易に取り扱われ、安価で、無毒性である蛍光標識を含む、多くの種類の検出可能な標識が存在する。
【００２４】
データソース。アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ，Alzheimer's Disease Cooperative Studies）抗炎症臨床試験からの預けられていた血漿試料（Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Knopman D, Tabet N. Neither rofecoxib nor naproxen slows cognitive decline in people with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Evidence- Based Healthcare. 2003;7:200-201）を使用した。この試験、そのエンドポイント及びインフォームドコンセントの十分な記述は、参照により本明細書に組み込まれる関連部分である、他の文献に公開されている（Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Knopman D, Tabet N. Neither rofecoxib nor naproxen slows cognitive decline in people with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Evidence- Based Healthcare. 2003;7:200-201、Grundman M, Thal JL. Treatment of Alzheimer’s disease: rationale and strategies.  Neurologic Clinics. 2000;18:807-827）。これは、ＡＤＣＳに所属している４０の外来治療センターにわたって医薬を研究するために１年間曝露した、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。ＡＤの可能性があると診断された個体（ｎ＝３５１）を１９９９年１２月から２０００年１１月まで採用し、以下の治療による治療群のうちの１つにランダム化した：ロフェコキシブ（２５ｍｇ、１日１回）、ナプロキセン（２２０ｍｇ、１日２回）又はプラセボ。組み入れ基準は以下の通りであった：５０歳又はそれ以上、１３〜２６のＭＭＳＥスコア及びＡＤの可能性があると診断。コリンエステラーゼ阻害剤の安定な使用を許可した。除外基準は以下の通りであった：ＮＳＡＩＤ治療に関連する有害事象（アスピリン又はＮＳＡＩＤに対する過敏症、活動性消化性潰瘍疾患（５年）、腎不全［血清クレアチニン値＞１．５ｍｇ／ｄＬ又は＞１３２．６ｕｍｏｌ／Ｌ］、臨床的に重大な肝疾患、コントロール不良の高血圧、うっ血性心不全又は出血性潰瘍）についてのリスクを増加させる併発状態の存在；ＮＳＡＩＤに反応する可能性のある併発状態（例えば、炎症性関節炎）；炎症性医薬（１日用量≦３２５ｍｇでのアスピリンは許容した）、神経弛緩薬、抗うつ薬、鎮静薬、抗パーキンソン病医薬又はＡＤについての任意の治験治療の定期的使用歴（２カ月）。合計８８例がプラセボ治療群を完了し（１１１例のランダム化）、９０例がナプロキセン治療群を完了し（１１８例のランダム化）、８９例がロフェコキシブ治療群を完了した（１２２例のランダム化）。今回の研究では、今回の分析に組み入れられた１５６人の参加者（ナプロキセンｎ＝５１、プラセボｎ＝５１、ロフェコキシブｎ＝５５）について、プロテオーム及び必須臨床データを入手した。
【００２５】
アッセイ。全てのランダム化前の血漿試料を、参照により本明細書に組み込まれる関連部分である、本発明者らの以前に公開されたプロトコール（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, Edwards M, German D, Yin X, Como T, Reisch J, Huebinger HM, Graff-Radford N, Dickson D, Barber RC, Hall J, O'Suilleabhain P, Grammas P. Validation of a serum screen for Alzheimer's disease across assay platforms, species and tissues. J Alzheimers Dis. 2014;42:1325-35）に従って、Meso Scale Discovery社製（ＭＳＤ；www.mesoscale.com）のSECTOR Imager 2400Aを使用した電気化学発光によるマルチプレックスバイオマーカーアッセイプラットフォームによって二重にアッセイした。血液試料を収集し、ＡＤＣＳバイオレポジトリーにおいて中心的に保存した試料を用いて元の臨床試験方法（Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Knopman D, Tabet N. Neither rofecoxib nor naproxen slows cognitive decline in people with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Evidence- Based Healthcare. 2003;7:200-201）に従って処理した。アッセイしたタンパク質は、以前にＡＤの検出と関連付けられている、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０及びＩＬ１８を含んだ（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, Edwards M, German D, Yin X, Como T, Reisch J, Huebinger HM, Graff-Radford N, Dickson D, Barber RC, Hall J, O'Suilleabhain P, Grammas P. Validation of a serum screen for Alzheimer's disease across assay platforms, species and tissues. J Alzheimers Dis. 2014;42:1325-35、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081）。
【００２６】
統計分析。参照により本明細書に組み込まれる関連部分である、以前に公開されたプロトコール（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, Edwards M, German D, Yin X, Como T, Reisch J, Huebinger HM, Graff-Radford N, Dickson D, Barber RC, Hall J, O'Suilleabhain P, Grammas P. Validation of a serum screen for Alzheimer's disease across assay platforms, species and tissues. J Alzheimers Dis. 2014;42:1325-35、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081）に従ってＢｏｘ−Ｃｏｘ変換を使用してバイオマーカーデータを変換した。サポートベクターマシーン（ＳＶＭ，support vector machine）分析を利用して、参照により本明細書に組み込まれる関連部分である、本発明者らの以前に公開された方法（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, Edwards M, German D, Yin X, Como T, Reisch J, Huebinger HM, Graff-Radford N, Dickson D, Barber RC, Hall J, O'Suilleabhain P, Grammas P. Validation of a serum screen for Alzheimer's disease across assay platforms, species and tissues. J Alzheimers Dis. 2014;42:1325-35、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Huebinger R, Wilhelmsen K, Edwards M, Graff-Radford N, Doody R, Di. A blood-based screening tool for Alzheimer's disease that spans serum and plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6:e28092、O'Bryant S, Xiao G, Barber R, Reisch J, Hall J, Cullum CM, Doody R, Fairchild T, Adams P, Wilhelmsen K, Diaz-Arrastia R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32:55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, Devous M, Gupta VB, Martins R, Zhang F, Barber R; Texas Alzheimer's Research and Care Consortium (TARCC). Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. J Alzheimers Dis. 2013;34:841-849）に従って、Ｒにおける全ての転帰群を同時に分類するプロテオームプロファイルを構築した。ＳＶＭ分析は、大容量データを同時に考慮して、バイナリ転帰のみではなく、複数の転帰を最も正確に分類する全体的なプロファイル（例えば、選択タンパク質の過剰発現及び過少発現）を生成することができる。ＭＭＳＥ変化スコアを研究のための転帰変数として利用した（すなわち、ＭＭＳＥスクリーニング−ＭＭＳＥ１２カ月追跡＝ＭＭＳＥ変化）。参加者を１２カ月にわたるＭＭＳＥスコアの変化に基づいて４群に分類した：反応者（１２カ月にわたって１点以上のＭＭＳＥスコアの改善）、安定（１２カ月にわたってＭＭＳＥの変化なし）、非反応者（１２カ月にわたって１〜２点のＭＭＳＥ低下）又は有害反応者（１２カ月にわたって３点又は４点以上のＭＭＳＥ低下）。治療反応の炎症性プロファイルを構築するために、予測変数としてランダム化前の炎症性タンパク質を用いてＳＶＭモデルにおいて群の状態（すなわち、治療反応）を転帰変数として利用した。治療反応の炎症誘発性プロファイルが薬物特異的であるかどうかを決定するために、特定の研究治療による治療群内だけでなく、全試料を利用して分析を行った。
【００２７】
コホートの人口学的特徴は表１に見出され得る。コホートの完全な特徴付けは、参照により本明細書に組み込まれる関連部分である、他の文献（Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Knopman D, Tabet N. Neither rofecoxib nor naproxen slows cognitive decline in people with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Evidence- Based Healthcare. 2003;7:200-201、Grundman M, Thal JL. Treatment of Alzheimer’s disease: rationale and strategies.  Neurologic Clinics. 2000;18:807-827）に見出され得る。参加者の合計３４人（２２％）が追跡の過程にわたって改善されたＭＭＳＥスコアを示し、１９人（１２％）が安定したままであり、３０人（１９％）がわずかに低下した（１〜２点）が、参加者の７３人（４７％）は、１２カ月の期間にわたってＭＭＳＥの３点又は４点以上の低下を実証した。最初に、コホート全体の間の治療反応を予測するためにＳＶＭベースの炎症誘発性プロファイルを生成した；結果は表２にある。治療反応群のメンバーシップを予測する際の炎症誘発性プロファイルの全体の精度は９３％であった。治療反応の予測に関して、ＳＶＭベースの炎症誘発性プロファイルは、改善した認知機能を経験したそれらの参加者を検出する際に８８％（３４人の中から２９人）の正確さ、安定したままであった参加者を検出する際に８９％の正確さ、わずかな低下を検出する際に１００％（３０人の中から３０人）の正確さ、及び経時的にＭＭＳＥが３点又は４点以上低下した参加者を検出する際に８９％の正確さであった（表２）。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
次に、ＳＶＭベースの炎症誘発性プロファイルを各治療による治療群について別々に生成した。ナプロキセン治療群では、参加者の合計１０人（２０％）が１２カ月にわたってＭＭＳＥスコアの改善を実証し、４人（８％）は安定したままであり、１０人（２０％）はわずかな低下を実証したが、２６人（５１％）は３点又は４点以上低下した。ナプロキセン特異的炎症誘発性プロファイルは、全ての治療反応群を予測する際に１００％の正確さであった。ロフェコキシブ治療群では、９人（１６％）の参加者が経時的に改善されたＭＭＳＥスコアを実証し、８人（１５％）が安定したままであり、１４人（２５％）がわずかに低下し、２３人（４２％）が１２カ月にわたって３点又は４点以上低下した。ロフェコキシブ特異的炎症誘発性プロファイルは、全ての治療反応群を予測する際に１００％の正確さであった。プラセボ群（すなわち、コリンエステラーゼ阻害剤）では、１４人（２７％）がＭＭＳＥスコアの改善を実証し、６人（１２％）が安定したままであり、１１人（２２％）がわずかに低下し、２０人（３９％）が１２カ月にわたって３点又は４点以上低下した（表２）。プラセボ特異的炎症誘発性プロファイルは、全ての治療反応群を予測する際に１００％の正確さであった。
【００３０】
【表２】
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2021512287.tif 000004
【００３１】
次に、炎症誘発性プロファイルの重要なプロットを各研究治療群にわたって検討した（表３を参照のこと）。表３に見られ得るように、薬物特異的アルゴリズム内の各マーカーの相対的重要度は異なっていた。例えば、ナプロキセンに対する治療反応を予測する際の３つの最も重要なマーカーは、それぞれＣＲＰ、ＴＮＦα及びＩＬ５であった。
【００３２】
【表３】
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【００３３】
あるいは、プラセボ（すなわち、ＡＣｈＥ阻害剤）群及びロフェコキシブ群についての上位３つのマーカーは、それぞれＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ並びにＩＬ１０、ＣＲＰ及びＩＬ６であった。したがって、治療反応を同定した炎症誘発性プロファイルは、仮説通り、薬物特異的であった。
【００３４】
最後に、本発明者は、ナプロキセン治療群内の治療転帰を予測するためにバイオマーカーカットスコアについての相対的重要度プロットデータを適用した。この治療群内の上位２つのマーカーはＣＲＰ及びＴＮＦαであった。ＣＲＰ及びＴＮＦαの両方は治療反応に応じて過剰発現した（すなわち、より高いレベルがナプロキセンに対する治療反応と関連していた）。したがって、これらの２つのマーカーのみを使用して炎症誘発性エンドフェノタイプのレベルごとのカットスコアを作成するために両方のマーカーについて三分位スコアを作成した。ナプロキセンの炎症誘発性エンドフェノタイプに組み入れるためのカットスコアは以下の通りであった：低炎症誘発性エンドフェノタイプ＝ＣＲＰ＜３３５．６４及びＴＮＦα＜０．４９（治療群の１０％）；中等度の炎症誘発性エンドフェノタイプ＝３３５．６４〜１０１５．５１のＣＲＰ及び０．４９〜０．６３のＴＮＦα（ナプロキセン治療群の７４％）；高炎症誘発性エンドフェノタイプ＝ＣＲＰ＞１０１５．５２及びＴＮＦα＞０．６４（ナプロキセン治療群の１６％）。炎症誘発性エンドフェノタイプの上限内で治療群を特異的に検討した場合、ナプロキセン群は、プラセボ群と比較して１２カ月の期間にわたってＭＭＳＥスコアの有意に低減した低下を実証した（Ｆ［１，６］＝８．２、ｐ＝０．０３；偏イータ二乗＝０．５８、観察検定力＝０．７）。次に、ＭＭＳＥ変化スコアを、１２カ月の期間にわたって改善対安定又は低下に二分した。平均スコアはプラセボ群では０．２５（２５％改善）であり、ナプロキセン群では０．６３（６３％改善）であった。ナプロキセン群は、年齢、性別、教育及びＡＰＯＥ４遺伝子型を共変量として入力して、プラセボ群と比較して１２カ月にわたってＭＭＳＥスコアの有意な改善を経験した（Ｆ［１，６］＝１０．９、ｐ＝０．０２、偏イータ二乗＝０．６５、観察検定力０．７９）（表４を参照のこと）。プラセボ（すなわち、ＡＣｈＥ阻害剤）により治療した炎症誘発性エンドフェノタイプの上限内の治療群は経時的に認知機能が顕著に悪化する傾向があった（ｐ＝０．０７）。
【００３５】
【表４】
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【００３６】
これらの結果は、ＮＳＡＩＤ療法が、ＡＤ患者及びとりわけ有害な反応の選択サブグループに対して認知機能の安定性及び有益性と関連することを初めて実証する。
【００３７】
具体的には、ＡＤＣＳ  ＡＤ  ＮＳＡＩＤ試験では、参加者の２２％が経時的に改善されたＭＭＳＥスコアを実証したが、４３％が経時的に３点又は４点以上の認知の悪化を経験した。ナプロキセン治療群内の追跡分析では、積極活動療法を受けている高炎症誘発性ＡＤの間のＭＭＳＥスコアの変化は、プラセボ群において観察されたものよりも有意に良好であった。したがって、ＮＳＡＩＤ医薬による治療は、患者の選択サブセットのみに対して臨床的に適切である。これらのデータはまた、ＡＤ症例のかなりの部分が、ＮＳＡＩＤ薬物を服用した結果として、より急速な進行に対するリスクがあること、すなわち、ＮＳＡＩＤが禁忌となることを示している。
【００３８】
この知見は、ＮＳＡＩＤについての臨床エンドポイントを満たさないことを説明している。他方で、現在の知見は、ＡＤ患者内のサブグループが存在すること、及びベースラインの炎症誘発性プロファイルが患者の選択部分についての治療反応を予測することを実証している。
【００３９】
本発明者はさらに、新規の４つのバイオマーカープロファイルに基づく分析を行った。この研究のために選択したバイオマーカーは、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６及びＩＬ１０であった。これらの分析では、経時的なＭＭＳＥスコアの変化に基づいて以下のように患者を分類した。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
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【００４３】
【表８】
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【００４４】
【表９】
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【００４５】
治療群内での治療反応を検討すると、炎症誘発性プロファイル（１）は投与された薬物に基づいて有意に変化し、（２）はより正確になった。可変重要度プロットは有意に改善された性能を説明する。具体的には、全体的なアルゴリズムは、薬物特異的効果を考慮に入れておらず（しかし、考慮することはできる）、可変重要度プロットは治療群ごとに異なるパターンを明らかに示す。ナプロキセン特異的アルゴリズムからのバイオマーカーのうちの２つのみ（ＣＲＰ及びＴＮＦα）を使用して、カットスコアを生成して治療反応を予測するサブグループを創出した。炎症誘発性エンドフェノタイプの上限の治療群は有意な改善を経験するが、下限の治療群は有意な低下を経験する傾向があった。この２つのマーカーアプローチは、概念実証を実証するためのより単純化した方法を提供するが、マルチマーカーＳＶＭアプローチはより正確であり、臨床試験の質を高めるために利用され得るプロファイルを生成することにとって好ましい。
【００４６】
以前に行われた臨床試験の状況において採用される場合、本発明はまた、これらの試験からのデータを評価し、治療が成功したＡＤ患者のサブグループについて選択するために使用され得る。他の試験からのランダム化前のバイオバンク試料からのアッセイは、検証目的のために使用され得、患者は本発明のサブグループに細分される。炎症誘発性バイオマーカープロファイルはまた、標的化された患者エンリッチメント（patient enrichment）のために利用される現在の方法を用いてＡＤを治療し、おそらく阻止するためにＮＳＡＩＤ療法を利用する新規臨床試験のための患者選択及び層別化のために利用され得る。すなわち、炎症誘発性プロファイルのベースライン変化を有するそれらの患者のみが研究に登録される。このような標的化された集団のエンリッチメントは、（１）予測される反応を検出するために必要とされる患者の数を低減させること、及び（２）効果の大きさがはるかに大きくなり、より短い試験において検出可能になるので、市販までの時間を低減させることによって、試験の全体のコストを有意に低減させる。さらに、薬物により害を受ける可能性が最も高いそれらの患者を除外することは極めて有益である。
【００４７】
炎症を含む生物学的経路のプロファイリングは、ＡＤに関連する新規経路を明らかにする。さらに、炎症のバイオマーカーは疾患存在の血液ベースのアルゴリズムにおいて一貫して重要である（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Huebinger R, Wilhelmsen K, Edwards M, Graff-Radford N, Doody R, Di. A blood-based screening tool for Alzheimer's disease that spans serum and plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6:e28092、O'Bryant S, Xiao G, Barber R, Reisch J, Hall J, Cullum CM, Doody R, Fairchild T, Adams P, Wilhelmsen K, Diaz-Arrastia R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32:55-62、O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, Hall JR, Moore CB, Bottiglieri T, Massman P, Diaz- Arrastia R. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23:49-53）。病理組織学的に、炎症マーカーが、ＡＤ組織において神経原線維変化（Duong T, Nikolaeva M, Acton PJ. C-reactive protein-like immunoreactivity in the neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Brain Res. 1997;749:152-156）及び老人斑（Iwamoto N, Nishiyama E, Ohwada J, Arai H. Demonstration of CRP immunoreactivity in brains of Alzheimer's disease: immunohistochemical study using formic acid pretreatment of tissue sections. Neurosci Lett. 1994;177:23-26）の両方と関連して見出されている。長期的に見ると、研究はまた、炎症とＡＤとの関連も支持する。例えば、Schmidt及び同僚ら（Schmidt R, Schmidt H, Curb JD, Masaki K, White LR, Launer LJ. Early inflammation and dementia: a 25-year follow-up of the Honolulu-Asia Aging Study. Ann Neurol. 2002;52:168- 174）は、ホノルル老化研究（Honolulu-Aging Study）及びホノルル心臓研究（Honolulu-heart study）からのデータを分析し、中年におけるＣＲＰレベルの増加は２５年後のＶａＤと同様に、ＡＤの発症についてのリスクの増加と関連することを見出した。
【００４８】
抗炎症性化合物がＡＤを発症するリスクを低減させるという概念を支持する疫学的証拠に関する大規模な基盤が存在する。５５歳及びそれ以上のほぼ７，０００人の個体のプロスペクティブな集団ベースのコホート研究では、それらの全ての人は、ベースラインにおいて認知症ではなく、ＮＳＡＩＤの長期使用はＡＤを発症するリスクの低減と関連していた（相対リスク＝０．２０、ＣＩ＝０．０５〜０．８３）（In't Veld BA, Ruitenberg, A, Hofman, A, Launer, LJ, van Duijn, CM, Stijnen, T, Breteler MM, Stricker BH. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2001;345:1515-1521）。Cache County Studyからのデータを分析すると、Anthony及び同僚らは（Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova I, Norton MC, Stone SV. Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology. 2000;54:2066-2071）、非アスピリンＮＳＡＩＤ単独の使用がＡＤを発症するリスクを低減させること（オッズ比［ＯＲ，Odds Ratio］＝０．４３、ＣＩ＝０．２３〜０．７５）、並びに非アスピリンＮＳＡＩＤ及びアスピリンの使用がそのリスクをさらにもっと低減させること（ＯＲ＝０．１７、ＣＩ＝０．０４〜０．４８）を見出した。９つの公開されている研究のメタ分析（プールされた試料サイズ＝１４，６５４）は、ＡＤ発症に関してＮＳＡＩＤ使用による保護効果の概念をさらに支持し、長期使用と関連する相対リスクは０．２７（９５％ＣＩ＝０．１３〜０．５８）であった（Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease:  Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2003;327:128）。
【００４９】
これらの知見に基づいて、抗炎症性化合物は、ＡＤ及び他の神経変性疾患に罹患している個体を治療する可能性を有し（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, Hall JR, Moore CB, Bottiglieri T, Massman P, Diaz- Arrastia R. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23:49-53、Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova I, Norton MC, Stone SV. Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology. 2000;54:2066-2071、Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease:  Systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2003;327:128、Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E, Sano M, Davis KL, Farlow MR, Jin S, Thomas RG, Thal LJ, Alzheimer's Disease Cooperative Study. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:2819-2826、Gasparini L, Ongini E, Wenk G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in Alzheimer's disease: Old and new mechanisms of action. J Neurochem. 2004;91:521-536、Hirohata M, Ono K, Naiki H, Yamada M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs have anti- amyloidogenic effects for Alzheimer's B-amyloid fibrils in vitro. Neuropharmacology. 2005;49:1088-1099、Klegeris A, McGeer PL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and other anti- inflammatory agents in the treatment of neurodegenerative disease. Curr Alzheimer Res. 2005;2:355-365）、１つはＡＤ（Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E, Sano M, Davis KL, Farlow MR, Jin S, Thomas RG, Thal LJ, Alzheimer's Disease Cooperative Study. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:2819-2826）、１つはＭＣＩ（Thal LJ, Ferris SH, Kirby L, Block GA, Lines CR, Yuen E, Assaid C, Nessly ML, Norman BA, Baranak CC, Reines SA; Rofecoxib Protocol 078 study group. A randomized, double- blind, study of rofecoxib in patients with mild cognitive impairment.  Neuropsychopharmacology. 2005;30:1204-1215）、及びアルツハイマー病抗炎症予防試験（ＡＤＡＰＴ，Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial）（ADAPT Research Group, Lyketsos CG, Breitner JC, Green RC, Martin BK, Meinert C, Piantadosi S, Sabbagh M. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results from a randomized controlled trial. Neurology. 2007;68:1800-1808、Breitner JC, Baker LD, Montine TJ, Meinert CL, Lyketsos CG, Ashe KH, Brandt J, Craft S, Evans DE, Green RC, Ismail MS, Martin BK, Mullan MJ, Sabbagh M, Tariot PN, ADAPT Research Group. Extended results of the Alzheimer's disease anti-inflammatory prevention trial. Alzheimers Dement. 2011;7:402-411）の３つの臨床試験が完了している。入手可能な文献に基づいて、これらの研究は従来のＮＳＡＩＤ（ナプロキセン）及びＣＯＸ−２阻害剤を利用した。ナプロキセンは複数の理由に基づいて利用された。まず、複数の疫学研究（上記参照）により、神経変性に対する非選択的ＮＳＡＩＤの保護効果が示唆されている（McGeer EG, McGeer PL. The importance of inflammatory mechanisms in Alzheimer disease. Exp Gerontol. 1998;33:371-378）。
【００５０】
ＮＳＡＩＤはインビトロでミクログリア活性化を遮断し（Gottschall PE. Beta-amyloid induction of gelatinase B secretion in cultured microglia: inhibition by dexamethasone and indomethacin. Neuroreport. 1996;7:3077-3080、Netland EE, Newton JL, Majocha RE, Tate BA. Indomethacin reverses the microglial response to amyloid beta. Neurobiol Aging. 1998;19:201-204）、ＡＤ脳において活性化したミクログリアの蓄積を低減させるように見える（Mackenzie IR, Munoz DG. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs use and Alzheimer-type pathology in aging. Neurology. 1998;50:986-990）。他方で、非選択的ＮＳＡＩＤはまた、毒性及び高い中断率とも関連しており（Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, Berry DL, McGeer PL, Kaszniak AW, Zalinski J, Cofield M, Mansukhani L, Willson P et al. Clinical trial of indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology. 1993;43:1609-1611）、これにより、ＡＤ患者の研究にとってそれらを困難にしている。ロフェコキシブ、ＣＯＸ−２阻害剤が複数の理由のために利用された。まず、ＣＯＸ−２は、興奮毒性（グルタミン酸及びカイニン酸）経路を介して神経変性において中心的な役割を果たしている可能性がある（Tocco G, Freire-Moar J, Schreiber SS, Sakhi SH, Aisen PS, Pasinetti GM. Maturational regulation and regional induction of cyclooxygenase-2 in rat brain: implications for Alzheimer's disease. Exp Neurol. 1997;144:339-349）。したがって、本発明は、ＮＳＡＩＤ治療にプラスに反応するこれらのＡＤ患者の詳細な分析及び決定を初めて提供する。
【００５１】
ＣＯＸ−２発現（ｍＲＮＡ及びタンパク質）はまた、ヒトＡＤ脳において上方制御されることが見出されている（Pasinetti GM, Aisen PS. Clycooxygenase-2 expression is increased in frontal cortex of Alzheimer's disease brain. Neuroscience. 1998;87:319-324）。その時には、また、ＣＯＸ−２阻害剤は非選択的ＮＳＡＩＤよりも毒性が低いと考えられていた。ＡＤにおけるＮＳＡＩＤの使用を支持する重要な基礎的、臨床的及び疫学的文献にもかかわらず、それらの試験のいずれも目標とされた臨床転帰を満たすことに成功しなかった。したがって、ＡＤに対するＮＳＡＩＤの効果は、以前は混合されていた。
【００５２】
本発明は、これらの試験のいずれにも見出されなかったこと（及びそれらが失敗したと考えられる理由）；炎症が認知障害において顕著な役割を果たし、試験から最も利益を得る可能性が高かった患者の特定のサブセットに取り組む。現在の結果は、ＮＳＡＩＤ医薬による標的化治療が、他の患者には禁忌となるが、ＡＤを有する患者の選択サブセットに利益をもたらし得ることを実証している。さらに、プラセボ群がコリンエステラーゼ阻害剤により治療されたことを考慮すると、現在のアプローチは、このような医薬に対する治療反応のプロテオームプロファイルの生成を示す。
【００５３】
現在の知見は以下の通りである：（１）ＡＤを有するある特定の個体を効果的に治療するためのＮＳＡＩＤ（例えば、ナプロキセン）の使用、さらに重要なことは、（２）ＡＤにおける臨床試験のための新規方法を提供することである。具体的には、本発明は、ＡＤ患者のサブグループがＡＤの異種分類内に存在すること、及びこれらのサブグループが、どの患者が特定の医薬に対して最も良く反応するかを決定する際に有用であることを実証する。また、どの患者が特定の医薬に対して反応しないか、又は有害に反応する可能性があるかを実証するのにも役立つ。
【００５４】
これらの結果は、ＡＤに対する治療的アプローチの概念化におけるパラダイムシフトである。説明として、及び決して本発明を限定するものではないが、本発明者は、患者が属するサブグループに基づいて選択患者を特定の介入に標的化するモデルを提案する。例示として、本明細書におけるアプローチは、心血管疾患の成功的治療において利用されるアプローチから採用される。例えば、図１は、心疾患の１つの形態にすぎない、アテローム性動脈硬化性心疾患に対する治療的アプローチの概要を示す。心臓病学では、診断カテゴリーとして、「アテローム性動脈硬化症」を治療するのではなく、むしろ特定の種類のアテローム性動脈硬化因子を治療する。しかしながら、ＡＤの治療のための普及しているモデルでは、全ての患者は一般的な臨床診断に基づいて臨床試験に登録される。
【００５５】
図２において、本発明者は、ＡＤを治療するためのより洗練されたモデルへ向けた第１のステップを提案する。本発明者の以前の調査において、ＡＤ患者の複数のサブグループが、プロテオーム及び神経精神医学的データに基づいて同定された。他の知見と組み合わせると、このモデルにおいて現在提案されている特定のサブグループには、炎症（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, Reisch J, Doody R, Fairchild T, Adams P, Waring S, Diaz- Arrastia R; Texas Alzheimer's Research Consortium. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2010;67:1077-1081、O'Bryant S, Xiao G, Barber R, Reisch J, Hall J, Cullum CM, Doody R, Fairchild T, Adams P, Wilhelmsen K, Diaz-Arrastia R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32:55-62、O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, Hall JR, Moore CB, Bottiglieri T, Massman P, Diaz- Arrastia R. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23:49-53）、ＡＰＯＥ４遺伝子型（Hall JR, Wiechmann AR, Johnson LA, Edwards M, Barber RC, Cunningham R, Singh M, O'Bryant SE. The impact of APOE status on relationship of biomarkers of vascular risk and systemic inflammation to neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2014;40:887-896）、代謝機能不全（O'Bryant SE, Johnson L, Reisch J, Edwards M, Hall J, Barber R, Devous DM Sr, Royall D, Singh M. Risk factors for mild cognitive impairment among Mexican Americans. Alzheimers Dement. 2013;9:622-631）、アミロイド、酸化ストレス（Cunningham RL, Singh M, O'Bryant SE, Hall JR, Barber RC. Oxidative stress, testosterone, and cognition among caucasian and mexican-american men with and without Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2014;40:563-573）及びうつ病（Johnson LA, Hall JR, O’Bryant SE. A Depressive Endophenotype of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. PLoS ONE. 2013;8:e68848、Johnson LA, Sohrabi HR, Hall JR, Taddei K, Edwards M, O'Bryant SE, Martins RN. A depressive endophenotype of poorer cognition among cognitively healthy community- dwelling adults: Results from the Western Australia Memory Study. Int J Geriatr Psychiatry. 2015 Aug;30(8):881-6）が含まれる。現在の知見は、炎症サブグループによるヒト中心のＡＤ治療モデルを検証している。さらに、ＣＶＤと同様に、１つのサブカテゴリーにおける機能不全の存在は、別のサブカテゴリーにおける異常の存在を排除するものではなく、現在のモデルは併用療法についての概念的枠組みを直接的に提供している。総合すると、これらの知見は、ＡＤ患者の特定のサブセットを治療するための新規アプローチを示す。例えば、本発明は、以前に行われた臨床試験にわたって２０，０００を超える試料の既存のバイオレポジトリーをアッセイするために使用され得、これは、ＡＤ及び他の神経変性疾患の治療及び阻止に対するヒト中心の治療的アプローチの生成に向けた第１のステップであり得る。
【００５６】
したがって、本発明は以下を提供する：（１）療法に反応する可能性が最も高い患者の特定の集団を同定するためのコンパニオン診断；（２）有害事象に罹患する可能性が最も高い（及び治療を処方すべきではない）特定の患者を同定するためのコンパニオン診断；（３）療法に反応する可能性が高いそれらの患者のみを登録し、それによって試験の試料サイズ（及びコスト）を有意に低減させるための、ＡＤにおける臨床試験において革命をもたらすために使用され得る新規技術；（４）これらの最も可能性の高い利益を登録するだけで試験を完了するのに必要な時間枠を低減させることによって臨床試験に対して多大な影響を及ぼす技術（＃３及び＃４の両方はコスト抑制に重大な影響を及ぼす）；及び／又は（５）よりゆっくり低下しているだけではなく、療法から安定なままになるか又は改善する可能性が高い患者を同定するために使用され得るコンパニオン診断（すなわち、介入の治療的影響がはるかに大きい）。
【００５７】
本明細書において論じられるいかなる実施形態も、本発明のあらゆる方法、キット、試薬又は組成物に関して実施可能であり、逆もまた然りであると企図される。さらに、本発明の組成物は本発明の方法を達成するために使用され得る。
【００５８】
本明細書に記載されている特定の実施形態は、本発明を限定するものとしてではなく、例示のために示されることが理解される。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく各種実施形態において利用され得る。当業者であれば、通常の実験、本明細書に記載されている特定の手順との多数の同等物のみを使用することを認識、又は確かめることができる。このような同等物は本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲に含まれる。
【００５９】
本明細書において言及されている全ての出版物及び特許出願は、本発明が属する技術分野の技術者の技術レベルを示す。全ての出版物及び特許出願は、各出版物又は特許出願が具体的に及び個々に参照により組み込まれることを意図されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む（comprising）」という用語と併せて使用される場合の「一つの（a）」又は「一つの（an）」という語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１又は２以上」、「少なくとも１つ」及び「１又は１超」という意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、いずれか１つのみ又は互いに独立ないずれか１つを指すものと明確に意図されない限り「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示はいずれか１つのみ及び「及び／又は」を指すという定義を支持する。本出願を通して、「約」という用語は、値がデバイス、値を決定するために利用される方法についてのエラーの固有のばらつき、又は研究対象の間で存在するばらつきを含むことを示すために使用される。
【００６１】
本明細書及び特許請求の範囲に使用されている場合、「含む（comprising）」（並びに含む（comprising）のあらゆる形態、例えば「含む（comprise）」及び「含む（comprises）」）、「有する（having）」（並びに有する（having）のあらゆる形態、例えば「有する（have）」及び「有する（has）」）、「包含する（including）」（並びに包含する（including）のあらゆる形態、例えば「包含する（includes）」及び「包含する（include）」）、又は「含有する（containing）」（並びに含有する（containing）のあらゆる形態、例えば「含有する（contains）」及び「含有する（contain）」）という語は包括的又はオープンエンドであり、追加で言及されていない要素又は方法のステップを除外しない。本明細書において提供されている組成物及び方法についてのいずれの実施形態においても、「含む」は「〜から本質的になる」又は「〜からなる」で置き換え可能である。本明細書に使用されている場合、「〜から本質的になる」という語句は、特定の整数又はステップ、及び請求項に係る発明の特性又は機能に実質的に影響を及ぼさない特定の整数又はステップを必要とする。本明細書に使用されている場合、「〜からなる」という用語は、言及された整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセスステップ又は制限）、又は整数群（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセスステップ又は制限）のみの存在を示すために使用される。
【００６２】
本明細書に使用されている場合、「又はそれらの組合せ」という用語は、その用語に先行して列挙される項目の全ての順列及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣ、特定の文脈において順序が重要であればさらに、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことを意図される。引き続きこの例を用いて、１又は２以上の項目又は用語の繰り返しを含有する組合せ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどが明確に含まれる。当業者であれば、別に文脈から明らかでない限り、いかなる組合せにおいても項目又は用語の数には典型的に限りがないことを理解する。
【００６３】
本明細書に使用されている場合、近似の語、例えば限定されないが、「約」「実質的な」又は「実質的に」などは、そのように修飾された場合に、必ずしも絶対又は正確である必要はなく、提示される条件を指定する保証をするのに十分に近いと当業者には考えられるものと理解される条件を指す。記載が変化し得る範囲は、どれくらいの大きさの変化が定められ得、必要な特性及び未修飾の特徴の性質を未だ有する特徴の修飾が当業者になお認識されるかに依存する。一般に、ただし先行の考察に従って、本明細書において「約」などの近似の語により修飾される数値は、記載された値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％変化してよい。
【００６４】
本明細書において開示及び特許請求される組成物及び／又は方法の全てが、本開示に照らして過度な実験なしに作成及び実施可能である。本発明の組成物及び方法は好ましい実施形態に関して記載されているが、当業者には、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている組成物及び／又は方法、並びに方法のステップ又は一連のステップに対し、変更が適用可能であることが明らかである。添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲及び概念の範囲内であるとみなされるこのような類似の代替及び修飾全てが、当業者には明らかである。
【００６５】
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【図１】
2021512287.tif 000012
【図２】
2021512287.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、
患者から得られた血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記ＮＳＡＩＤに対するアルツハイマー病の治療反応を検出するステップを含み、
前記治療反応が、反応者の治療反応、安定な反応者の治療反応、非反応者の治療反応、又は有害反応者の治療反応であり、前記治療反応が反応者の治療反応又は安定な反応者の治療反応である場合、前記ＮＳＡＩＤにより前記患者を治療できることを示し、前記治療反応が非反応者の治療反応又は有害反応者の治療反応である場合、前記ＮＳＡＩＤによる前記患者の治療が禁忌であることを示し、
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、
前記方法。
【請求項２】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、
（ｉ）ＣＲＰバイオマーカー及びＴＮＦαバイオマーカー；又は、
(ii)ＴＮＦαバイオマーカー、ＣＲＰバイオマーカー、ＩＬ６バイオマーカー、及びＩＬ１０バイオマーカー；又は、
(iii)ＴＮＦαバイオマーカー、ＣＲＰバイオマーカー、ＩＬ５バイオマーカー、ＩＬ６バイオマーカー、ＩＬ７バイオマーカー、ＩＬ１０バイオマーカー、及びＩＬ１８バイオマーカー；
の発現のレベルを測定することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、タンパク質バイオマーカー、核酸バイオマーカー又はそれらの両方の発現レベルを検出することによって決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＮＳＡＩＤが、ナプロキセン、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサプロジン、又はメフェナム酸のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、
（i）１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現のレベルを測定し、前記１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現レベルをランク付けし、前記ランキングをＮＳＡＩＤに対する反応と相関させることによって；
（ii）１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現のレベルを測定し、以下の順序：ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１８、及びＩＬ１０で前記１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の前記発現のレベルをランク付けし、前記ランキングをナプロキセンに対する反応と相関させることによって；又は、
（iii）１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現のレベルを測定し、以下の順序：ＩＬ１０、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＩＬ７、ＴＮＦα、及びＩＬ５で前記１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の前記発現のレベルをランク付けし、前記ランキングをロフェコキシブに対する反応と相関させることによって；
決定される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
非反応者の治療反応又は有害反応者の治療反応が検出された場合、ＮＳＡＩＤによるアルツハイマー病の治療から患者を除外することを示すか、あるいは、ＮＳＡＩＤによるアルツハイマー病の治療が禁忌となる患者に対するＮＳＡＩＤ治療を中止することを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
アルツハイマー病を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対する反応性と相関するサブグループに分類するためのデータを作成するステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法であって、前記ステップが、
血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプを、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ６、及びＩＬ１０の発現のレベルから決定するステップ、
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記ＮＳＡＩＤ対するアルツハイマー病の治療反応を検出し、前記治療反応を、反応者の治療反応、安定な反応者の治療反応、非反応者の治療反応、又は有害反応者の治療反応に分けるステップ
を含む、前記方法。
【請求項８】
抗アルツハイマー病（ＡＤ）薬により、アルツハイマー病を以前に治療された患者の反応を分析する方法であって、
抗ＡＤ薬により治療された患者からバイオマーカー発現データのデータベースを得るステップであって、任意に前記データベースが臨床試験データベースである、ステップ、
各患者から得られた血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８を含む７種のタンパク質アルゴリズムにより決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記抗ＡＤ薬に対する治療反応を検出するステップを含み、前記治療反応が、反応者の治療反応、安定な反応者の治療反応、非反応者の治療反応、又は有害反応者の治療反応である、前記方法。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害薬によるアルツハイマー病の治療に対する患者反応を同定する方法であって、
患者から得られた血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記ＡｃｈＥ阻害薬に対するアルツハイマー病の治療反応を検出するステップを含み、
前記治療反応が、反応者の治療反応、安定な反応者の治療反応、非反応者の治療反応、又は有害反応者の治療反応であり；前記治療反応が、反応者の治療反応又は安定な反応者の治療反応である場合、前記ＡＣｈＥ阻害剤により前記患者を治療できることを示し、前記治療反応が、非反応者の治療反応又は有害反応者の治療反応である場合、前記ＡＣｈＥ阻害剤による前記患者の治療が禁忌であることを示し、
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％を超える、予測値の精度を有する、
前記方法。
【請求項１０】
ＡＣｈＥ阻害薬が、アンベノニウム、デメカリウム、ドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、ヒューペルジンＡ、ラクチュコピクリン、ラドスチギル、メマンチン／ドネペジル、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジン、又はウンゲレミンのうちの少なくとも１つから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、
ＣＲＰバイオマーカー及びＴＮＦαバイオマーカーの発現のレベルを決定することによって；又は
ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、及びＩＬ１８から選択される４又は５以上のバイオマーカーの発現のレベルを決定することによって；
決定され、前記バイオマーカーがタンパク質、核酸、若しくはそれらの両方として検出される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
炎症誘発性エンドフェノタイプが、
１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現のレベルを測定し、前記１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の前記発現のレベルをランク付けし、前記ランキングをＡＣｈＥ阻害剤に対する反応と相関させることによって；又は、
１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の発現のレベルを測定し、前記１又は２以上の炎症誘発性エンドフェノタイプタンパク質の前記発現のレベルを以下の順序：ＩＬ７、ＩＬ１８、ＣＲＰ、ＩＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ１０、及びＩＬ５でランク付けし、前記ランキングをドネペジルに対する反応と相関させることによって決定される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
非反応者の治療反応又は有害反応者の治療反応が検出された場合、ＡＣｈＥ阻害剤による治療から患者を除外すること；あるいは、前記ＡＣｈＥ阻害剤によるアルツハイマー病の治療が禁忌となる患者に対する前記ＡＣｈＥ阻害剤治療を中止すること；を示す、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
臨床試験において以前に失敗しているか又はアルツハイマー病若しくは神経変性疾患に対する効果を有さないことが示されているＮＳＡＩＤが、アルツハイマー病又は神経変性疾患に対する効果を有するかどうかを決定するためのデータを作成するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ステップが、
アルツハイマー病又は前記神経変性疾患を有する患者の血液又は血清試料における炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を決定するステップ、及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、ＮＳＡＩＤによるアルツハイマー病又は神経変性疾患の治療反応を検出するステップであって、前記治療反応が反応者又は安定な反応者の治療反応である場合、ＮＳＡＩＤによるアルツハイマー病又は神経変性疾患の治療に前記患者を選択することを示す、ステップ
を含む、前記方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病と診断された患者におけるＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を決定するためのデータを作成するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法であって、前記ステップが、炎症誘発性エンドフェノタイプの存在を使用して、前記患者が、反応者、安定した反応者、非反応者、又は有害反応者の炎症誘発性エンドフェノタイプを有するかを検出するステップ；及び
前記患者の炎症誘発性エンドフェノタイプを使用して、前記患者における前記ＮＳＡＩＤの薬理学的有効性の前記可能性を決定するためのデータを作成するステップであって、反応者又は安定な反応者の炎症誘発性エンドフェノタイプが、前記患者における前記ＮＳＡＩＤによる治療の薬理学的有効性の可能性の増加を示す、ステップ
を含む、前記方法。
【国際調査報告】
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