(57)【要約】  トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、例えばイフェトロバンは、固形腫瘍転移を阻害する。表面及び微小肺転移の形成が阻害される。トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、原発性腫瘍の増殖又は発生に影響することなく腫瘍転移プロセスを阻害し得る。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形腫瘍転移を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、前記対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、循環腫瘍細胞集団の形成を阻害するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、循環腫瘍細胞集団の移動を阻害するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、血小板による循環腫瘍細胞集団の凝集を阻害するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、インテグリン及び／又はセレクチン媒介性細胞生存シグナル伝達を阻害するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、転移性再発の速度を低減するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバン、ＧＲ３２１９１、ＳＱ２９５４８、スロトロバン、ダルトロバン、リノトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト、テルトロバン、Ｚ−２３５、ＬＣＢ−２８５３、ＳＱ２８６６８、ＩＣＩ１９２６０５、ＡＨ２３８４８、ＯＮＯ３７０８、ＣＰＩ−２１１又はピナンＴＸＡ2である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記トロンボキサン受容体拮抗剤は、式（Ｉ）
【化１】
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（式中、
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
2021504385.tif 000014
であり；
Ｙは、Ｏ、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒは、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3a又は−ＣＨ2−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｇ1、−Ｌ1−Ｇ1、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ1a又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1aであり；
Ｇ1は、６〜１０員アリール、Ｃ3-12シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
ｔは、１〜１２であり；
Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、−Ｌ1−Ｃ3-12シクロアルキル又は６〜１０員アリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成し；
ここで、各アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキレン−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）2−フェニルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく；
ここで、各シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ及び−ＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよい）
の化合物であって、そのすべての立体異性体を含む化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）
【化３】
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を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒは、ＣＯ2Ｈ又はそのアルカリ金属塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ2は、水素であり、且つＲ1は、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘは、Ｏである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、膵がん、メラノーマ、肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、子宮がん、腎がん、胃食道がん、大腸がん、膀胱がん、口がん及び咽喉がんからなる群から選択されるがんの原発性腫瘍を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物の前記量は、前記固形腫瘍の増殖又は発生を阻害することなく、前記対象における前記固形腫瘍の転移を阻害するのに有効である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療薬、免疫療法剤及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又は前記その薬学的に許容できる塩若しくは組成物は、化学療法治療計画後に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象は、トロンボキサンＡ２受容体のＴ３９９Ａの機能獲得型突然変異を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【請求項２０】
固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物であって、前記方法は、前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【請求項２１】
対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５９２，３６５号明細書に対する優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤で固形腫瘍転移を阻害する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、地球規模で罹患率及び死亡率の主因である状況である。がんの大部分において、細胞傷害性化学療法は、数十年にわたり標準治療となっているが、標的化療法及び免疫療法戦略で生じている進歩は、一部のがんにおいて化学療法に対する信頼性を変更することである。一部のがんの治療法における進歩にもかかわらず、がんの転移及び再発は、初期段階で診断されたすべての固形がんを通した世界的な懸念である。
【０００４】
転移性がんの診断は、主として、これらの診断が一般に早期死亡に関連することから、各患者における生活の質に影響する有意な感情的、社会的及び経済的負担を課している。がんが寛解状態（臨床的にサイレントな状態）であっても、微小転移が、単一のがん細胞でさえ、がんのタイプに応じて、一定しない長期間にわたり、身体全体を通じて臨床的に検出不能な状態で潜む可能性がある。これらの潜在的に危険な細胞は、最も高感度なイメージングモダリティに対しても、それらが臨床的に明白になるレベルに増殖するまで不可視な状態を維持する。
【０００５】
腫瘍細胞の浸潤及び／又は転移を直接的に標的にする治療法は、ほとんどなく、現在、この適応についてＦＤＡで認可された臨床使用において皆無である。腫瘍細胞の問題になる分散を中和又は阻止することにより転移を特異的に予防するための計画的手法は、重要となり、細胞の原発性部位への封じ込め、循環中のがん細胞生存の無能化、免疫監視の回避の低減、血小板／腫瘍細胞の凝集の阻止、二次部位での血管外漏出の阻止及び／又は二次部位を転移性播種にとって不都合にするなどのいくつかの異なる形態で顕在化し得る。したがって、がんを通じた転移性プロセスに特異的に作用する薬剤であれば、がんの転移（原発性腫瘍の範囲を越えた病巣）を最終的に遮断することを意図して、がん管理における新たなパラダイムを提示し、充足されない医学的必要性に対処するであろう。
【０００６】
同様に、転移の遮断は、さらなる間接的利益を有することがある。例えば、がんの拡散を阻止する薬剤は、通常の化学療法の低下した用量又は短縮させた持続期間での使用を可能にすることがある。化学療法が迅速に増殖する腫瘍細胞に加えて迅速に増殖する健常細胞を標的にし、治療関連毒性、組織損傷及び罹患を引き起こすことが多いことから、これは、重要な考察である。さらに、転移性播種の予防を意図した治療の場合、分子標的化抗腫瘍剤と併用されることがある。このシナリオでは、分子標的化薬剤に対する獲得耐性が転移性再発の部位で生じることが多いことは、注目されるべきである。したがって、転移性播種の阻害は、獲得耐性の発生率及び／又は速度を低減し、精密がん治療薬の臨床的奏効を改善することがある。
【０００７】
固形がんと診断された患者の場合、手術、放射線、化学療法、ワクチン、ホルモンモジュレーター、免疫療法又は分子標的化療法を含む治療の任意の１つ又は組み合わせを受けることがある。任意の微小転移疾患のアジュバント全身療法による治療を含む治療経過後、患者は、がんの残存する臨床的証拠を有しないことがある。これらの症例では、がんは、「寛解状態」と考えられる。これらの患者、その家族及びその医師は、がんの臨床的証拠が戻る時期まで監視的待機に依存する。（転移性プロセス自体を標的にすることによる）任意の残存する腫瘍細胞の初期の又は二次的な転移性拡散の予防は、監視的待機を前向き予防に置き換えることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、固形腫瘍の原発性腫瘍部位からの拡散又は転移を遮断又は阻害する有効な治療法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、固形腫瘍転移を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物であって、この方法は、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】マウスにおける同所性原発性４Ｔ１腫瘍からの表面肺転移を低減するイフェトロバンの効果を示す。
【図２】マウスにおける同所性原発性４Ｔ１腫瘍からの微小肺転移を低減するイフェトロバンの効果を示す。
【図３】転移の４Ｔ１マウスモデルにおける転移を低減するイフェトロバン及びアスピリンの効果を示す。
【図４】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１マウスにおける肺転移を低減するイフェトロバンの効果を示す。
【図５Ａ】イフェトロバンがインビトロでの４Ｔ１細胞の増殖及び生存度に対する効果を有しないことを示す。
【図５Ｂ】４Ｔ１マウスモデルにおける原発性腫瘍体積がイフェトロバンによる影響を受けないことを示す。
【図５Ｃ】マウスの総体重がイフェトロバンによる影響を受けないことを示す。
【図６】提起された固形腫瘍転移プロセスの概念図を示す。
【図７】トロンボキサンＡ２受容体の機能獲得型変異体Ｔ３９９Ａを有する患者において転移性拡散をもたらした原発性腫瘍部位を示す。
【図８】イフェトロバンの投与後の乳がん、膵がん及び肺がん細胞の血行性転移の低減を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
がん転移
がんは、１名の患者において、他の患者と比べて異なる速度で拡散し、異なる分子及び細胞経路を利用し得る。この変動性の一部は、多かれ少なかれ転移性拡散に寄与する宿主環境に起因し得ることがある。がん細胞による局所的組織浸潤と対照的に、転移は、がん細胞の血液及び／又はリンパ系を介した遠隔部位への輸送を必要とし；神経周囲浸潤は、多数のがんにおいて重要な役割も担い得る。がん転移は、腫瘍細胞凝集体の脱離及び塞栓形成を含むことがあり、循環中の造血細胞との相互作用を介してサイズ増加が生じることがある。転移の他の態様は、初期組織浸潤に関与する場合に類似する機構による、脈管構造内部の腫瘍塞栓の循環（血液学的及びリンパ性の両方）、毛細血管床内での循環及び停止を通じて輸送した腫瘍細胞の生存並びに腫瘍塞栓の血管外漏出を含む。
【００１５】
「腫瘍／がん細胞の転移」は、本明細書で使用する場合、例えば血管又はリンパ管を介して、元の部位から身体内の他の１つ以上の非隣接部位、例えばある臓器又は部分からそれに直接的に関連しない別の臓器又は部分への腫瘍／がん細胞の播種／伝播を指す。腫瘍／がん細胞の転移は、例えば、原発性腫瘍の位置以外の部位での二次性又は続発性腫瘍の形成をもたらし得る。本発明の方法の腫瘍／がん細胞は、本明細書に記載される場合のような任意の固形腫瘍／がんの細胞であり得る。
【００１６】
二次部位での転移性腫瘍／がんの増殖は、転移プロセス（すなわち播種／伝播）と異なり、実質臓器内部の腫瘍細胞の増殖を含み、転移性病巣、血管新生の確立及び宿主免疫応答に対する防御をもたらす可能性がある。
【００１７】
薬理学的作用剤を介する標的化が可能なことがある、転移における選択された血小板媒介性ステップは、血小板含有腫瘍細胞凝集体の脱離及び塞栓形成；凝集された血小板により宿主免疫応答から保護された腫瘍細胞の循環；及びＰ−セレクチン介在性の腫瘍細胞−血小板相互作用によって促進される腫瘍塞栓のコロニー形成を含む。
【００１８】
多くの研究でがん転移に対する経路における血小板の関与が示される一方（図６を参照されたい）、転移性疾患を予防又は妨害することを計画的目標とした、血小板活性化を阻害するためのこれらの繋がりの操作について探索する研究は、ごく初期段階に留まっている。かかる治療法は、依然として立証されていない。血小板が腫瘍細胞と相互作用する場合の多様な方法及びそれら効果の複雑な方向性についての理解は、依然として不完全であり、図６は、この分野の完全な表現であるように意図されておらず；例えば、血小板と腫瘍細胞との間の相互作用、他の要素が全疾患過程において果たすことがある役割及び抗血小板治療薬の潜在的利点、例えばミトコンドリアＤＮＡの細胞間移動及び様々な認められるエピジェネティック変化などの要素に関して、多くは、未探求のままである。
【００１９】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、複数の腫瘍／がんタイプを通じて、固形腫瘍転移の阻害又は予防において広範な有用性を有することがある。特定の理論に拘束されない限り、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、血小板凝集を低減し、腫瘍細胞が血管内皮から離れ、血小板に付着する能力を低減することがある。腫瘍細胞による血小板凝集の遮断を通じて、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、インテグリン及び／又はセレクチン媒介性細胞生存シグナル伝達の低減を通じて、循環する腫瘍細胞の生存を低減することがある。トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、Ｐ−セレクチン媒介性相互作用に影響することにより、コロニー形成を阻止することがある。血小板は、循環腫瘍細胞集団を宿主免疫応答から遮蔽することがある。腫瘍細胞による血小板凝集の遮断を通じて、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、血小板と腫瘍細胞集団との間の相互作用を破壊し、それにより循環腫瘍細胞の宿主免疫応答への曝露を増強し、転移を阻害することがある。トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、循環腫瘍細胞集団の形成、循環腫瘍細胞集団の移動及び／又は循環腫瘍細胞集団の血小板との凝集を阻害することがある。
【００２０】
腫瘍転移を阻害する方法
本発明の一態様は、対象における腫瘍細胞転移を阻害するための方法を包含する。この方法は、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を投与する工程を含む。
【００２１】
本発明は、対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物も提供する。本発明は、固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法であって、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物も提供する。固形腫瘍転移の治療又は阻害は、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤の使用を含む。
【００２２】
本発明は、対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用も提供する。本発明は、固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法であって、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法における薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用も提供する。固形腫瘍転移の治療又は阻害は、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤の使用を含む。
【００２３】
腫瘍細胞転移の阻害は、転移性負荷全体、例えば治療対象における転移性腫瘍の数、分布又は量における未治療対象と比べての減少によって示され得る。一実施形態では、転移性腫瘍の数は、少なくとも２倍低減され得る。別の実施形態では、転移性腫瘍の数は、少なくとも１０倍低減され得る。さらに別の実施形態では、転移性腫瘍の数は、少なくとも５０倍低減され得る。さらに別の実施形態では、転移性腫瘍の数は、少なくとも２００倍低減され得る。さらなる実施形態では、転移性腫瘍の数は、検出可能な転移性腫瘍が存在しないような程度まで低減され得る。さらに別の実施形態では、転移性腫瘍は、２つ以上の臓器又は組織に伝播されるのでなく、１つの臓器又は組織まで限局され得る。
【００２４】
転移の阻害は、本発明に従って多数のパラメータにより測定され得、例えば特に二次腫瘍の遅発性出現、二次腫瘍の緩徐な発生、二次腫瘍の発生率減少、疾患の二次作用の重症度の緩徐化又は低減、腫瘍増殖の停止、転移性再発の速度の減少及び腫瘍の退縮によって評価され得る。極端な場合、完全阻害は、本明細書中で予防と称される。さらに、転移の阻害は、動物において生じる転移性病巣の減少により同定され得る。さらに別の実施形態では、転移の阻害は、治療対象における転移のない生存の期間として表され得る。いくつかの実施形態では、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、転移性再発の速度を低減するのに有効な量で投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、対象における固形腫瘍の転移を、固形腫瘍自体、すなわち原発性／続発性部位での増殖／発生を阻害することなく阻害するのに有効な量で投与される。したがって、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、原発性／続発性腫瘍の増殖又は発生に影響することなく転移性プロセスを阻害し得る。
【００２６】
対象は、哺乳動物、例えばヒト患者であり得る。非ヒト動物は、コンパニオン動物、例えばネコ、イヌ及びウマを含む。本方法に従う治療が想定された非ヒト動物の他のタイプとしては、商業的に重要な動物、例えばヒツジ、ブタ、ウシ及びその他が挙げられる。
【００２７】
原発性がんは、上皮起源のがんであり得る。原発性がんタイプは、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、膵がん、メラノーマ、肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、子宮がん、腎（ｋｉｄｎｅｙ）（腎（ｒｅｎａｌ））がん、胃食道がん、大腸がん、膀胱がん、口がん又は咽頭がんであり得る。
【００２８】
阻害及び／又は排除され得る転移のタイプは、肺及び／又は骨への転移（脊椎への転移など）を含む。本方法及び製剤は、腫瘍／がん細胞の他の臓器への転移、例として、限定はされないが、卵巣、肝臓、脳、腎臓、脾臓、腸、副腎、又は任意の他の組織及び／若しくは臓器、又は組織及び／若しくは臓器の組み合わせなどへの転移を低減及び／又は予防する場合に有用性が見出されることも想定される。
【００２９】
本開示方法における使用に適したトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤としては、限定はされないが、イフェトロバン、ＧＲ３２１９１、ＳＱ２９５４８、スロトロバン、ダルトロバン、リノトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト、テルトロバン、Ｚ−２３５、ＬＣＢ−２８５３、ＳＱ２８６６８、ＩＣＩ１９２６０５、ＡＨ２３８４８、ＯＮＯ３７０８、ＣＰＩ−２１１又はピナンＴＸＡ2が挙げられる。好適なトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、米国特許第５，１００，８８９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）にも記載されている。
【００３０】
例えば、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、式（Ｉ）
【化１】
2021504385.tif 000003
（式中、
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
2021504385.tif 000004
であり；
Ｙは、Ｏ、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3a又は−ＣＨ2−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｇ1、−Ｌ1−Ｇ1、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ1a又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1aであり；
Ｇ1は、６〜１０員アリール、Ｃ3-12シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
ｔは、１〜１２であり；
Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、−Ｌ1−Ｃ3-12シクロアルキル又は６〜１０員アリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成し；
ここで、各アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキレン−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）2−フェニルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく；
ここで、各シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ及び−ＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく）
を有し、そのすべての立体異性体を含み得る。
【００３１】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）及び（Ｉ−ｆ）
【化３】
2021504385.tif 000005
（式中、Ｚ1は、−（ＣＨ2）2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の化合物を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｚ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。さらなる実施形態では、Ｚ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは、１であり、且つｎは、２である。なおもさらなる実施形態では、Ｚ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、且つＲは、ＣＯ2Ｈである。
【００３３】
式（Ｉ）では、Ｚは、
【化４】
2021504385.tif 000006
であり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｉ−ｇ）
【化５】
2021504385.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書で定義される通りである）
を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｉ−ｈ）
【化６】
2021504385.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書で定義される通りである）
を有する。
【００３６】
式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）には、ｍが１であり、ｎが２であり、ＲがＣＯ2Ｈであり、Ｒ2が水素であり、且つＲ1がＣ1-8アルキルである場合の化合物が含まれる。式（Ｉ）のいずれかの化合物によると、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）は、ＸがＯである化合物である。
【００３７】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤は、薬学的に許容できる塩の形態であり得る。例えば、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）において、ＲでのＣＯ2Ｈ基は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の形態（すなわちＲ＝ＣＯ2Ｎａ）であり得る。
【００３８】
この化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０内、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製され得る。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の光学的遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ、ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。
【００３９】
本開示は、式（Ｉ）に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されるという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち2Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によって好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のためのポジトロン放出同位体を組み込み得る。式（Ｉ）の化合物に組み込み可能な好適な陽電子放射同位体は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆである。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００４０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６つの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４つの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。
【００４２】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、例えば１〜６つの炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が挙げられる。
【００４３】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル又は親分子部分に付加されたフェニルであり、シクロアルキル基（例えば、インダニル）、フェニル基（すなわちナフチル）又は非芳香族複素環（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）と縮合されたものを指す。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、環員としてすべての炭素原子を有し、０個の二重結合を有する飽和環系を指す。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、縮合された二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル又は環の２つの非隣接原子が１、２、３若しくは４つの炭素原子のアルキレン架橋により連結されるような架橋シクロアルキル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８つの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。
【００４６】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１つのハロアルキル基を意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子を有する環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１つの単環式ヘテロアリールを有する二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子）を有する５又は６員環である。５員芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、単環式芳香族若しくは炭素環式環、単環式ヘテロアリール又は単環式複素環と縮合された単環式ヘテロアリール環を有する８〜１２員環系である。二環式ヘテロアリールは、芳香族環原子で親分子部分に付加される。ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−４−イル）、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル（例えば、トリアゾール−４−イル）、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−４−イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル）、キナゾリニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００４８】
用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環又は三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３つのヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソ−３−ピペリジニル、２−オキソアゼパン−３−イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環、単環式ヘテロアリールと縮合した単環式複素環、若しくはスピロ複素環基、若しくは架橋単環式複素環系（ここで、環の２つの非隣接原子は、１、２、３若しくは４つの炭素原子のアルキレン架橋又は２、３若しくは４つの炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）と縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、非芳香族環原子で親分子部分に付加される（例えば、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、インドリン−１−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）。二環式複素環の代表例としては、限定はされないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが含まれる）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルが含まれる）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式複素環は、フェニル基と縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２つの非隣接原子が１、２、３若しくは４つの炭素原子のアルキレン架橋、又は１、２、３若しくは４つの炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン）が挙げられる。これらの単環式、二環式及び三環式複素環は、非芳香族環原子で親分子部分に連結される。
【００４９】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定例における基中に存在する原子の数を示す名称によって先行され得る（例えば、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ3-6シクロアルキル」、「Ｃ1-4アルキレン」）。これらの記号は、当業者によって一般に理解されるように用いられる。例えば、表現「Ｃ」とそれに続く下付き数とは、後続する基中に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ3アルキル」は、３つの炭素原子を有するアルキル基である（すなわちｎ−プロピル、イソプロピル）。「Ｃ1-4」などのようにある範囲が示される場合、後続する基のメンバは、列挙される範囲内に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４つの炭素原子を有するアルキル基であるが、整理される（すなわち直鎖又は分岐鎖）。
【００５０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍転移を阻害する方法は、、転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を含む。化学療法剤は、がんの治療において有用である化合物を指す。この化合物は、一般に迅速に分裂する細胞に影響する細胞傷害性薬物であり得るか、又はがん細胞の調節解除されたタンパク質に影響する標的化治療薬であり得る。化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療薬、免疫療法剤又はそれらの組み合わせであり得る。アルキル化剤の非限定例としては、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、ロムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、メツレドーパ、ニムスチン、ノベムビチン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニマスチン、ラニムスチン；テモゾロミド、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロロメラミン、トロホスファミド、ウラシルマスタード及びウレドパが挙げられる。好適な代謝拮抗剤としては、限定はされないが、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン又はシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、ジデオキシウリジン、デノプテリン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ロイコボリン（フォリニン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プテロプテリン、チアミプリン、トリメトレキサート及びチオグアニンが挙げられる。好適な抗腫瘍抗生物質の非限定例としては、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシンが挙げられる。好適な抗細胞骨格剤の非限定例としては、コルヒチン、ドセタキセル、マクロマイシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが挙げられる。好適なトポイソメラーゼ阻害剤としては、限定はされないが、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イリノテカン、ＲＦＳ２０００、テニポシド及びトポテカンが挙げられる。好適な抗ホルモン剤の非限定例としては、アミノグルテチミド、アロマターゼ阻害性４（５）イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ゴセレリン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、リュープロリド、ＬＹｌ１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びトリロスタンが挙げられる。標的化治療薬の非限定例としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、ゲムツズマブ、ヘレグリン、リツキシマブ、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体；メシル酸イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤；並びにエリスロポエチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６）、白血病阻害因子、インターフェロン、トロンボポエチン、ＴＮＦ−α、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢリガンド及びＡｐｏ−１リガンドなどの増殖阻害ポリペプチドが挙げられる。さらに、上に収載された薬剤のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸又は誘導体が含まれる。化学療法剤の投与様式は、腫瘍又は新生物の薬剤及びタイプに応じて変化し得るものであり、変化するであろう。当業者は、化学療法剤の適切な用量を決定することができるであろう。
【００５１】
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
【００５２】
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。
【００５３】
用量及び投与
本発明で用いられる組成物は、経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、腹腔内、経鼻、直腸、局所又は腟内投与のための医薬組成物又は製剤として製剤化され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口的に、腹腔内に又は静脈内に投与される。
【００５４】
この医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【００５５】
したがって、この化合物及びその生理学的に許容される塩を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。
【００５６】
開示する化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。
【００５７】
全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。
【００５８】
経口投与に適した製剤は、（ａ）溶液；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤（各々は、固体又は顆粒剤として所定量の活性成分を含有する）；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；及び（ｅ）好適なエマルジョンからなり得る。液体製剤は、希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを薬学的に許容できる界面活性剤の添加下又は非添加下のいずれかで含み得る。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬又は軟シェルゼラチン型であり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び他の薬理学的に適合性の賦形剤の１つ以上を含み得る。ロゼンジ剤形態は、香料、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に治療薬を含み得るとともに、トローチ剤は、当該技術分野で公知であるような賦形剤に加えて、不活性塩基、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア、エマルジョン、ゲルなどの中に治療薬を含む。
【００５９】
治療薬は、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるべきエアロゾル製剤中に作製され得る。これらのエアロゾル製剤は、圧縮された許容できる噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに入れることができる。それらは、非圧縮製剤、例えばネブライザー又はアトマイザーにおける医薬品としても製剤化され得る。かかる噴霧剤製剤は、粘膜を噴霧するためにも用いられ得る。
【００６０】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図されるレシピエントの血液とともに等張性にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張性滅菌注射溶液並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を含む。治療薬は、薬学的に許容できる界面活性剤、例えば石鹸又は洗浄剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の薬学的アジュバントの添加下又は非添加下で水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール若しくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、ケタール、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドを含む、滅菌液体又は液体混合物などの薬学的担体中の生理学的に許容できる希釈剤中で投与できる。
【００６１】
非経口製剤中で使用可能な油は、任意の無刺激不揮発性油、例えば石油、動物油、植物油、合成油又は合成モノ若しくはジグリセリドを含む。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容できる油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような（特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおける）注射剤の調製において有用である。油の具体例としては、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ワセリン及びミネラルが挙げられる。非経口製剤における使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。これらの油剤又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばエマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容できる剤形の製剤において一般に用いられるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤も含有し得る。
【００６２】
非経口製剤中での使用に適した石鹸としては、脂肪アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライドなどのカチオン性洗浄剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩並びにスルホサクシネートなどのアニオン性洗浄剤、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体などの非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキル−イミダゾリン４級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、並びに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００６３】
非経口製剤は、典型的には、溶液中に治療薬を約０．５〜約２５重量％含有することになる。保存剤及び緩衝液を用い得る。注射部位での刺激作用を最小化又は除去するため、かかる組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、典型的には約５％〜約１５重量％の範囲となる。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単位投与又は多回投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提示でき、使用直前に注射のための滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤から調製され得る。
【００６４】
加えて、治療薬又は治療薬を含む組成物は、乳化基剤又は水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって坐剤に製造され得る。腟内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示可能である。
【００６５】
局所適用では、提示される薬学的に許容できる組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤中で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定はされないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられる。代わりに、提示される薬学的に許容できる組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリーム中で製剤化され得る。好適な担体としては、限定はされないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００６６】
本発明の方法のすべての目的のために、治療薬の投与される量又は用量は、合理的な時間枠にわたり、対象又は動物において治療的応答をもたらすのに十分である必要がある。例えば、治療薬の用量は、投与の時間から約２時間以上、例えば１２〜２４時間以上の期間内に転移を予防又は阻害するのに十分である必要がある。特定の実施形態では、この期間をさらに長期化し得る。この用量は、特定の治療薬又は薬剤の有効性及び動物（例えば、ヒト）の状態並びに治療対象の動物（例えば、ヒト）の体重により決定されることになる。投与される用量を決定するための多数のアッセイが当該技術分野で公知である。本発明の目的のために、所与用量の治療薬を、異なる用量の治療薬が各々投与される哺乳類セット中の哺乳動物に投与するとき、がん細胞の転移が阻害される程度を比較することを含むアッセイを、哺乳動物に投与されるべき開始用量を決定するために用いることができる。特定用量の投与時、がん細胞の転移が阻害される又は腫瘍増殖が阻害される程度は、当該技術分野で公知の方法によりアッセイされ得る。
【００６７】
治療薬の用量は、特定の治療薬の投与に伴い得る任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定されることになる。典型的には、主治医は、治療薬の用量を決定するとともに、各個別患者を治療するため、種々の要素、例えば年齢、体重、一般健康、食事、性別、投与されるべき治療薬、投与経路及び治療中の状態の重症度を考慮することになる。例として且つ本発明を限定することを意図せずに、治療薬の用量は、治療中の対象の体重を基準として約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２０〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約３０〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約４０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２００〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日又は約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。
【実施例】
【００６８】
トロンボキサンＡ２受容体の機能獲得と転移との間の関連性
フェノムワイド関連解析（ＰｈｅＷＡＳ）からのデータは、遺伝子ＴＢＸＡ２Ｒ中の一塩基多型（ＳＮＰ）が、腫瘍転移の増加と強力に関連している、トロンボキサンＡ２受容体における機能獲得型変異体（Ｔ３９９Ａ）をもたらすことを示す（Ｎ＝３２；Ｐ＝０．００３）（表１）。図７は、機能獲得型変異体Ｔ３９９Ａを有する患者において転移性拡散をもたらした原発性腫瘍部位を示す。いくつかの実施形態では、本発明は、固形腫瘍転移を阻害する方法であって、Ｔ３９９Ａ変異体を有する対象に、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６９】
【表１】
2021504385.tif 000009
【００７０】
イフェトロバンは、転移の４Ｔ１マウスモデルにおけるマクロ転移及び微小転移の両方を低減する
以下のプロトコルを用いて、１×１０5個の４Ｔ１−ＲＦＰ−ルシフェラーゼ細胞を６週齢の未交尾野生型Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスの左鼠径部乳腺脂肪パッドに移植した。乳腺腫瘍細胞（４Ｔ１−ＲＦＰ−ルシフェラーゼ細胞）をトリプシン処理により収集し、計数し、総体積が１００μＬになるように無血清培地５０μＬ＋増殖因子減少マトリゲル５０μＬに再懸濁する。この細胞は、２６−ｇ針を用いてシリンジに負荷する。この細胞を、皮膚の真下に位置する（皮膚に付着された）鼠径部乳腺に注射する。全注射手順に対して約１０秒／マウスかかる。マウスは、イフェトロバン治療群におけるマウス８匹、対照群におけるマウス４匹及び媒体のための水中の４％スクロースを用いて平均腫瘍体積が２００ｍｍ3に達したとき、イフェトロバン（５０ｍｇ／ｋｇ毎日）又は媒体対照の経口胃経管栄養により処置した。約３週後、腫瘍、肺及び血漿を収集した。肺は、表面転移（マクロ転移）を数えるため、全載ヘマトキシリン染色により評価した（図１）。肺を切開し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、ヘマトキシリン染色した結節が転移性病変であることを確認し、微小転移を数えた（図２）。
【００７１】
イフェトロバンは、転移の４Ｔ１マウスモデルにおけるマクロ転移を低減する（第２実験）
上記のように、１×１０5個の４Ｔ１−ＲＦＰ−ルシフェラーゼ細胞を６週齢の未交尾野生型Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスの左鼠径部乳腺脂肪パッドに移植した。マウスは、上記のようにして平均腫瘍体積が５０ｍｍ3に達したとき、イフェトロバン（５０ｍｇ／ｋｇ毎日）又は媒体対照の経口胃経管栄養により処置した。加えて、第３の群をアスピリン（１２ｍｇ／ｋｇ毎日）で処置した。約４週後、肺を収集した。肺を全載ヘマトキシリン染色により評価し、表面転移（マクロ転移）を数えた（図３）。
【００７２】
イフェトロバンは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１マウスにおける転移を低減する。マウスは、イフェトロバン及び対照群及び媒体のための水中の４％スクロースのいずれにもマウス１０匹を用いて、イフェトロバン（５０ｍｇ／ｋｇ毎日）又は媒体の経口胃経管栄養による処置を受ける群に無作為化した。マウスを、尾静脈注射によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（１×１０5個の細胞）の血行性送達の４８時間前に処置し、イフェトロバン処置をその後３週間継続し、その時点で各マウスから肺を収集し、肉眼で視認できる肺転移性病変を計数した（図４）。
【００７３】
イフェトロバン処置は、原発性腫瘍体積、マウスの体重又は培養下での４Ｔ１細胞の生存に影響しない
イフェトロバンで９６時間処置した４Ｔ１細胞を用いて（３通り、３回反復）実施した細胞培養実験は、４Ｔ１細胞数（自動化された細胞計数）又はアポトーシス４Ｔ１細胞の数（アネキシンＶ染色）におけるイフェトロバン媒介性変化を示さなかった（図５Ａ）。細胞培養実験において、媒体は、ＰＢＳである。
【００７４】
１×１０5個の４Ｔ１−ＲＦＰ−ルシフェラーゼ細胞を６週齢の未交尾野生型Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスの左鼠径部乳腺脂肪パッドに移植した。マウスは、平均腫瘍体積が２００ｍｍ3に達したとき、イフェトロバン（５０ｍｇ／ｋｇ毎日；Ｎ＝８）又は媒体対照（Ｎ＝４）の経口胃経管栄養により処置した。３週間のイフェトロバン処置（５０ｍｇ／ｋｇ毎日）は、原発性腫瘍体積に影響しなかった（図５Ｂ）。マウスの総体重は、３週間のイフェトロバン処置（５０ｍｇ／ｋｇ毎日）による影響を受けなかった（図５Ｃ）。
【００７５】
イフェトロバンは、乳がん、膵がん及び肺がん細胞の血行性転移を低減した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳）、ＭｉａＰａｃａ２（膵）及びＡ５４９（肺）がん細胞は、尾静脈注射により、イフェトロバン（５０ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝１０／群）又は媒体（Ｎ＝１０）の経口胃経管栄養により２４時間前に処置したｎｕ／ｎｕマウスに送達した。マウスに対し、さらに２１日間、毎日の処置を継続した。２１日目、肺を収集し、転移について評価した。Ｎ＝９、Ｐ値、スチューデントｔ検定。結果を図８に示す。
【００７６】
転移性再発の高リスクである悪性固形腫瘍を有する患者の治療におけるイフェトロバン（予測実施例）
概要
パイロット試験では、治療後に再発し、身体全体を通じて拡散する高リスクである悪性固形腫瘍を有する患者の治療におけるイフェトロバンの副作用を試験する。血小板は、凝固を促進する血球のタイプである。がん細胞は、血小板に粘着し、その上に乗り、身体の異なる部分に到着する。薬剤、例えばイフェトロバンは、これらの血小板による「粘着性」低下を促進し、がん細胞が身体内の他所に拡散する可能性を低減することがある。
【００７７】
詳細な試験の説明
一次目的：すべての計画された（ネオ）アジュバントの局所及び全身療法の完了後、転移性再発の高リスクである悪性固形腫瘍を有する患者におけるイフェトロバンナトリウム（イフェトロバン）投与の安全性及び実現可能性を評価するためである。
【００７８】
二次目的：悪性固形腫瘍を有する患者におけるイフェトロバンの完了後、転移性再発の速度を評価するためである。
【００７９】
探索的目的：イフェトロバン効果の薬力学的マーカーを定量するためである。
【００８０】
概要：患者６０名を２群の１群に無作為化する。群１（イフェトロバン）：患者に２５０ｍｇのイフェトロバンナトリウムのカプセル剤を１日１回（ＱＤ）で経口（ＰＯ）投与する。経過は、疾患進行又は許容できない毒性の不在下で２８日ごとに１２か月間反復する。群２（プラセボ）：患者に２５０ｍｇのプラセボカプセル剤をＱＤでＰＯ投与する。経過は、疾患進行又は許容できない毒性の不在下で２８日ごとに１２か月間反復する。試験治療薬の完了後、患者は、３０日目、次いで最大１２か月、追跡調査する。
【００８１】
評価項目．主要評価項目は、（１）有害事象の発生率（時間枠は、治療完了後最大３０日）；（２）治療へのアドヒアランス（参加者にピルダイアリー（ｐｉｌｌ  ｄｉａｒｙ）を供与し、参加者が自らの薬を摂取するときを記録する；その来診時、試験スタッフが参加者からピルダイアリーを収集することになる）（時間枠は、最大１２か月である）；及び（３）ＦＡＣＴ−Ｇスコアの大まかな変化（尺度＝０〜４）（時間枠は、最大１２か月である）である。二次評価項目は、（１）転移性再発の範囲内の患者の百分率（各コホート内）（１２か月の時間枠）；及び（２）事象を含まない生存（各コホート内）（時間枠は、最大１２か月である）である。
【００８２】
適格性基準
・全員が１８歳以上の成人
組み入れ基準：
・署名及び日付付きの書面でのインフォームドコンセント
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態０、１又は２
・以下の現診断の１つ
〇ステージＩＩａ〜ＩＩＩトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）
〇ステージＩ〜ＩＩ膵腺がん
〇肺がん：ステージＩＩａ〜ＩＩＩ非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は限局性ステージ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）
〇ステージＩＩａ〜ＩＩＩ食道又は胃食道（ＧＥ）接合部がん（扁平上皮がん［ＳＣＣＡ］又は腺がん）
〇ステージＩＩａ〜ＩＩＩ胃がん
・患者は、それらのがんに対するすべての標準的な局所及び全身療法を完了していなければならない
・登録に先立つ治験薬の投与は、登録の少なくとも３０日前に完了する必要がある
・患者は、局所（手術、放射線）又は全身治療の効果から回復していなければならない（≦グレード１毒性）
・血液１ｍＬあたりの血小板数≧１００，０００
・ヘモグロビン≧９／ｇ／ｄＬ（輸血され得る）
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ（ＣＧ）式を用いて算出されるとき、血清クレアチニン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）又は推定クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分
・総血清ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）≦２．５×ＵＬＮ
・正常上限（ＵＬＮ）以下の国際標準化比（ＩＮＲ）
・妊娠可能性のある女性患者及び生殖不能でない男性は、第１相試験治療投与の１５日前から試験参加者への試験薬の最終投与後少なくとも５か月まで、許容できる避妊の少なくとも２つの方法を用いることに同意しなければならない。妊娠可能性のある女性は、外科的に不妊にされていない又は閉経後でない者と定義される（すなわち、患者は、両側性卵管結紮、両側性卵巣摘出術又は完全子宮摘出術を受けていないか；又は１２か月間無月経でなく、他の医学的要因を有しない）。５５歳未満の女性における閉経後状態は、閉経後女性における実験室参照範囲内の血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを用いて確認される必要がある。生殖不能でない男性は、精液中での精子の不在の記録を伴う精管切除術を受けていない者である。
・英語で読み書きができない患者は、試験全体に参加するのに適格であっても、試験全体を通じて患者報告アウトカム質問表に参加することがない。
・治療前スクリーニングの失敗として試験を中断している対象（すなわち試験薬を投与しなかった同意患者）の再登録は、許可される。再登録される場合、対象は、再同意が必要である。プロトコルで規定されたタイミングから外れて実施されたスクリーニング手順に限り、反復の必要がある。
【００８３】
除外基準：
・標準治療の完了後の残存又は遠隔疾患の臨床的証拠
・抗血小板薬（アセチルサリチル酸［ＡＳＡ］、非ステロイド性抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］、クロピドグレル、アルガトロバンなど）又は抗凝固剤（ワルファリン、ヘパリン製品など）の現行使用
・非常に高い治癒速度を有する原位置疾患又はがん（すなわち睾丸がんなど）を除く、現診断前５年以内の活性悪性度
・治験責任医師の意見において治療的安全性を損なう可能性がある、制御されない合併性の重篤な全身性疾病
・併用抗がん療法なし。次の先行治療法からの洗い出しが要求される。
〇化学療法：２１日
〇主要な手術：１４日（提供される創傷治癒が十分である）
〇放射線：７日
〇調査的／生物学的治療：３０日
・現在の症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）＞クラスＩＩ）、治療（例えば、投薬又はペースメーカー）を必要とする不安定な心不整脈、不安定な狭心症（例えば、新規の、増悪する又は持続的な胸部不快感）又は制御されない高血圧（収縮期＞１６０ｍｍＨｇ又は拡張期＞１００ｍｍＨｇ）。代わりに、試験薬の初回投与前６か月（１８０日）以内の心筋梗塞、冠状／末梢動脈バイパス移植片、脳血管発作又は一過性脳虚血発作の発生のいずれか（血圧を制御するための降圧薬の使用が許容される）。
・治療を必要とする進行中の消化性潰瘍疾患。胃腸出血の病歴。治療を必要とする重度の胃食道逆流疾患
・出血素因の病歴
・計画された待機的な主要な外科的介入の一方でのイフェトロバンの服用
・妊娠又は母乳栄養女性
・不本意に投獄されている囚人又は対象
・容認しがたくも試験参加者のリスクを増加させるか；又は計画された訪問、治療スケジュール、実験室試験及び他の試験要件とのインフォームドコンセント若しくは想定されるコンプライアンスの理解若しくは解釈を妨げるという、患者の試験医師によって合理的に判断される既知の精神状態、社会的状況又は他の医学的状態。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態が本明細書中に説明及び例示されている一方、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、且つ／又は本明細書に記載の結果及び／若しくは利点の１つ以上を得るための種々の他の手段及び／又は構造を容易に想定することになり、かかる変形形態及び／又は修飾形態の各々は、本発明の範囲内に含まれるものとみなされる。より一般には、当業者は、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料及び配置が例示的であることが意図され、且つ実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は立体配置が、本発明の教示内容が用いられる１つ又は複数の特定用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、単に通常の実験を用いることで、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を理解又は確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態があくまで例として提示され、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で本発明が具体的に説明され、特許請求される場合と異なって実施され得ることが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載の各個別の特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法を対象とする。さらに、２つ以上のかかる特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法の任意の組み合わせは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
完全性の理由から、本発明の様々な態様は、以下の付番された項目に示される。
【００８６】
第１項．固形腫瘍転移を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与する工程を含む方法。
【００８７】
第２項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、循環腫瘍細胞集団の形成を阻害するのに有効である、第１項の方法。
【００８８】
第３項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、循環腫瘍細胞集団の移動を阻害するのに有効である、第１項又は２の方法。
【００８９】
第４項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、血小板による循環腫瘍細胞集団の凝集を阻害するのに有効である、第１項〜第３項のいずれかの方法。
【００９０】
第５項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、インテグリン及び／又はセレクチン媒介性細胞生存シグナル伝達を阻害するのに有効である、第１項〜第４項のいずれかの方法。
【００９１】
第６項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、転移性再発の速度を低減するのに有効である、第１項〜第５項のいずれかの方法。
【００９２】
第７項．トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバン、ＧＲ３２１９１、ＳＱ２９５４８、スロトロバン、ダルトロバン、リノトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト、テルトロバン、Ｚ−２３５、ＬＣＢ−２８５３、ＳＱ２８６６８、ＩＣＩ１９２６０５、ＡＨ２３８４８、ＯＮＯ３７０８、ＣＰＩ−２１１又はピナンＴＸＡ2である、第１項〜第６項のいずれかの方法。
【００９３】
第８項．トロンボキサン受容体拮抗剤は、イフェトロバンである、第７項の方法。
【００９４】
第９項．トロンボキサン受容体拮抗剤は、式（Ｉ）
【化７】
2021504385.tif 000010
（式中、
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化８】
2021504385.tif 000011
であり；
Ｙは、Ｏ、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒは、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3a又は−ＣＨ2−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｇ1、−Ｌ1−Ｇ1、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ1a又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1aであり；
Ｇ1は、６〜１０員アリール、Ｃ3-12シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
ｔは、１〜１２であり；
Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、−Ｌ1−Ｃ3-12シクロアルキル又は６〜１０員アリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、６〜１０員アリール又は−Ｌ1−（６〜１０員アリール）であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、４〜８員複素環を形成し；
ここで、各アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキレン−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−フェニル及び−Ｓ（Ｏ）2−フェニルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよく；
ここで、各シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＨ及び−ＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で独立して置換されており、且つ置換されていてもよい）
の化合物であって、そのすべての立体異性体を含む化合物である、第１項〜第６項のいずれかの方法。
【００９５】
第１０項．式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）
【化９】
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を有する、第９項の方法。
【００９６】
第１１項．Ｒは、ＣＯ2Ｈ又はそのアルカリ金属塩である、第９項又は第１０項の方法。
【００９７】
第１２項．ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ｒ2は、水素であり、且つＲ1は、Ｃ1-8アルキルである、第９項〜第１１項のいずれかの方法。
【００９８】
第１３項．Ｘは、Ｏである、第９項〜第１２項のいずれかの方法。
【００９９】
第１４項．対象は、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、睾丸がん、膵がん、メラノーマ、肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、子宮がん、腎がん、胃食道がん、大腸がん、膀胱がん、口がん及び咽喉がんからなる群から選択されるがんの原発性腫瘍を有する、第１項〜第１３項のいずれかの方法。
【０１００】
第１５項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の量は、固形腫瘍の増殖又は発生を阻害することなく、対象における固形腫瘍の転移を阻害するのに有効である、第１項〜第１４項のいずれかの方法。
【０１０１】
第１６項．アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的化治療薬、免疫療法剤及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程をさらに含む、第１項〜第１５項のいずれかの方法。
【０１０２】
第１７項．トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物は、化学療法治療計画後に投与される、第１項〜第１６項のいずれかの方法。
【０１０３】
第１８項．対象は、トロンボキサンＡ２受容体のＴ３９９Ａの機能獲得型突然変異を有する、第１項〜第１７項のいずれかの方法。
【０１０４】
第１９項．対象における固形腫瘍転移の治療又は阻害における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【０１０５】
第２０項．固形腫瘍転移を治療又は阻害する方法における使用のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物であって、方法は、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物。
【０１０６】
第２１項．対象における固形腫瘍転移を治療又は阻害するための薬剤の調製のための、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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