(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、ＳＯＳ１の阻害剤としてのその使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍性疾患を処置および／または防止するための作用剤としての、医薬としてのその使用／その医薬的使用を包含する。2021506864.tif 000211（式中、基Ｒ１からＲ４、Ａおよびｐは、特許請求の範囲および明細書で示されている意味を有する）。
2021506864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2021506864.tif 000208
（式中、
Ｒ1は、Ｒa1であり、
Ｒa1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールはすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールはすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1は、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され、
環系Ａは、Ｃ6-10アリール、５〜１０員環ヘテロアリールおよび９〜１０員環二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐは、１、２または３を表し、
各Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、ヒドロキシで置換されている３〜６員環ヘテロシクリル、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルおよび二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択されるが、＝Ｏは、非芳香族環における唯一の置換基であり得る）
【請求項２】
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリルおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリルおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-10シクロアルケニルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-10シクロアルケニルが両方とも、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ1が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、ハロゲン、３〜６員環ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2およびヒドロキシからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ1が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい３〜１０員環ヘテロシクリルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ6-10アリールからなる群から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１０員環ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ6-10アリールからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい３〜８員環ヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい５〜６員環ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
環系Ａが、Ｃ6-10アリール、５〜１０員環ヘテロアリールおよび９〜１０員環二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐが、１または２を表し、
各Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、ハロゲンおよび二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択されるが、＝Ｏが、非芳香族環における唯一の置換基であり得る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4は、部分構造
【化２】
2021506864.tif 000209
を有し、
ＲAは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、
ＲBは、水素および−ＮＨ2からなる群から選択され、
ＲCは、水素、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環もしくは５〜６員環ヘテロアリールを形成し、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環および５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つもしくは複数のハロゲンにより、もしくは１つのオキソ基により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、部分構造
【化３】
2021506864.tif 000210
を有し、
ＲAが、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキルおよび３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲBが、水素であり、
ＲCが、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環もしくは５〜６員環ヘテロアリールを形成し、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環および５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つもしくは複数のフッ素により、もしくは１つのオキソ基により置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１６】
ＳＯＳ１、ならびにＲＡＳ−ファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が治療利益になる疾患および／または状態の処置および／または防止における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１７】
癌の処置および／または防止における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１８】
少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１９】
少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２０】
ＳＯＳ１およびＲＡＳ−ファミリータンパク質またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が治療利益になる疾患および／または状態を処置および／または防止するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
癌を処置および／または防止するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
化合物または医薬として許容できるその塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項２０および２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
化合物または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項２０および２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの他の薬理活性物質が、ＭＥＫおよび／またはその変異体の阻害剤である、請求項１８および１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物もしくは医薬として許容できるその塩、または請求項２２および２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
癌が、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄球性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌および肉腫からなる群から選択される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または医薬として許容できるその塩、または請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの（好ましくは１つの）他の薬理活性物質を含む、医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新たなベンジルアミノ置換ピリドピリミジノンおよび誘導体、ＳＯＳ１の阻害剤としてのその使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍性疾患を処置および／または防止するための作用剤としての、医薬としてのその使用／その医薬的使用に関する。
【化１】
2021506864.tif 000003
（式中、基Ｒ1からＲ4、Ａおよびｐは、特許請求の範囲および明細書で示されている意味を有する）
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子相同体）およびＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルス癌遺伝子）およびそのいずれかの変異体を含むＲＡＳ−ファミリータンパク質は、ＧＴＰ−結合またはＧＤＰ−結合状態で細胞に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（McCormick et al., J.  Mol. Med.  (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci.  STKE., 2002, 2002(145):pe36）。ＲＡＳ−ファミリータンパク質は、内因性ＧＴＰアーゼ活性が弱く、ヌクレオチドの交換速度が遅い（Hunter et al., Mol.  Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、例えばＮＦ１の結合は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を上昇させる。グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えばＳＯＳ１（Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ  １）の結合は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質からのＧＤＰ放出を促進し、これによりＧＴＰ結合が可能になる（Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43）。ＧＴＰ−結合状態の場合、ＲＡＳ−ファミリータンパク質が活性であり、Ｃ−ＲＡＦおよびホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質に係合して、ＲＡＦ／マイトジェンまたは細胞外シグナル−調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／哺乳類標的ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路およびＲａｌＧＤＳ（Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子）経路（McCormick et al., J.  Mol. Med.  (Berl)., 2016, 94(3):253-8、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell.  2005, 7(3):205-6）を促進する。これらの経路は、多様な細胞のプロセス、例えば増殖、生存率、代謝、運動、血管形成、免疫および成長に影響を与える（Young et al., Adv.  Cancer Res., 2009, 102:1-17、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell.  2005, 7(3):205-6）。
【０００３】
ＲＡＳ−ファミリータンパク質における癌に関連した変異は、ＧＴＰ−結合／活性ＲＡＳ−ファミリータンパク質の集団増加を引き起こす内因性およびＧＡＰ−誘導ＧＴＰアーゼ活性を抑制する（(McCormick et al., Expert Opin.  Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4、Hunter et al., Mol.  Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。これは、続いて、ＲＡＳ−ファミリータンパク質下流のエフェクター経路（例えばＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲａｌＧＤＳ経路）の持続した活性化を引き起こす。ＫＲＡＳ変異（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）は、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌を含む多彩なヒト癌で見出されている（Cox et al., Nat.  Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。ＨＲＡＳ（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１）およびＮＲＡＳ（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）における変異も、多彩なヒト癌型で見出されているが、典型的には、ＫＲＡＳ変異と比較してより少ない頻度である（Cox et al., Nat.  Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。ＲＡＳ−ファミリータンパク質における変化（例えば変異、過剰発現、遺伝子増幅）は、癌薬物、例えばＥＧＦＲ抗体のセツキシマブおよびパニツムマブ（Leto et al., J.  Mol. Med.  (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22）、ならびにＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤のオシメルチニブ／ＡＺＤ９２９１（Ortiz-Cuaran et al., Clin.  Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47、Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500）に対する耐性機構としても記載されている。
【０００４】
Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ  １（ＳＯＳ１）は、そもそも、同定されたショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）のタンパク質Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓのヒト相同体である（Pierre et al., Biochem.  Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56、Chardin et al., Cytogenet.  Cell. Genet., 1994, 66(1):68-9）。ＳＯＳ１タンパク質は、１３３３個のアミノ酸（１５０ｋＤａ）からなる。ＳＯＳ１は、２つのタンデムＮ−末端ヒストンドメイン（ＨＤ）、続いてＤｂｌ相同ドメイン（ＤＨ）、Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ相同ドメイン（ＰＨ）、ヘリカルリンカー（ＨＬ）、ＲＡＳ交換モチーフ（ＲＥＭ）、ＣＤＣ２５相同ドメイン、およびＣ−末端プロリンリッチドメイン（ＰＲ）を有するマルチドメインタンパク質である。ＳＯＳ１は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質に対して２つの結合部位、ＧＤＰ−結合ＲＡＳ−ファミリータンパク質に結合して、グアニンヌクレオチド交換を促進する触媒部位、および、ＳＯＳ１の触媒ＧＥＦ機能のさらなる増進を引き起こすＧＴＰ−結合ＲＡＳ−ファミリータンパク質に結合するアロステリック部位を有する（Freedman et al., Proc.  Natl. Acad.  Sci. U S A., 2006, 103(45):16692-7、Pierre et al., Biochem.  Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。公開されているデータから、変異ＫＲＡＳ活性化、および癌の発癌性シグナル伝達におけるＳＯＳ１の重大な関与が指し示される（Jeng et al., Nat.  Commun., 2012, 3:1168）。ＳＯＳ１レベルの枯渇により、ＫＲＡＳ変異を保有する腫瘍細胞の増殖率および生存率が低下する一方、ＫＲＡＳ野生型細胞株における効果は観察されなかった。ＳＯＳ１を欠く効果は、ＳＯＳ１が変異した触媒部位の導入によりレスキューできず、ＫＲＡＳ変異癌細胞におけるＳＯＳ１  ＧＥＦ活性の不可欠な役割を実証した。
【０００５】
ＳＯＳ１は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質における変異以外の機構を経由して、癌におけるＲＡＳ−ファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、生じたＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）に結合する（Pierre et al., Biochem.  Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。ＳＯＳ１は、他のリン酸化細胞表面受容体、例えばＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）および単球コロニー−刺激因子受容体（Salojin et al., J.  Biol. Chem.  2000, 275(8):5966-75）にも動員される。こうした、ＲＡＳ−ファミリータンパク質に近い原形質膜へのＳＯＳ１の局所化により、ＳＯＳ１が、ＲＡＳ−ファミリータンパク質活性化を促進することが可能となる。ＲＡＳ−ファミリータンパク質のＳＯＳ１−活性化は、ＳＯＳ１／Ｇｒｂ２と、慢性骨髄性白血病で通例見出されるＢＣＲ−ＡＢＬ癌タンパク質の相互作用によっても媒介できる（Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773-81、Sini et al., Nat.  Cell Biol., 2004, 6(3):268-74）。
【０００６】
さらに、ＳＯＳ１における変化は、癌に結び付けられている。ＳＯＳ１変異は、胎児型横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫（Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52）および肺腺癌（Cancer Genome Atlas Research Network., Nature.  2014, 511(7511):543-50）で見出される。その一方で、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱癌（Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20）および前立腺癌（Timofeeva et al., Int.  J. Oncol., 2009, 35(4):751-60）で記載されている。癌に加えて、遺伝性ＳＯＳ１変異は、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）および遺伝性歯肉線維腫症１型のようなＲＡＳ病の病因に結び付けられている（Pierre et al., Biochem.  Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。
ＳＯＳ１は、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ−関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化に対するＧＥＦでもある（Innocenti et al., J.  Cell Biol., 2002, 156(1):125-36）。ＲＡＳ−ファミリータンパク質のようなＲＡＣ１は、多彩なヒト癌および他の疾患の病因に結び付けられている（Bid et al., Mol.  Cancer Ther.  2013, 12(10):1925-34）。
【０００７】
Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ  ２（ＳＯＳ２）は、哺乳類細胞におけるＳＯＳ１の相同体であり、ＲＡＳ−ファミリータンパク質の活性化に対するＧＥＦとしても作用する（Pierre et al., Biochem.  Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56、Buday et al., Biochim.  Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87）。マウスノックアウトモデルからの公開されているデータにより、成人マウスにおける恒常性でのＳＯＳ１およびＳＯＳ２の不必要な役割が示唆される。マウスにおいてＳＯＳ１の生殖細胞系をノックアウトすると、胎生期中期の妊娠期間中に死に至る（Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54）一方で、全身条件的ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは、生存能力がある（Baltanas et al., Mol.  Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにおいていかなる明白な表現型も生じなかった（Esteban et al., Mol.  Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3）。対照的に、ＳＯＳ１およびＳＯＳ２のダブルノックアウトにより、成体マウスは迅速に死に至った（Baltanas et al., Mol.  Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78）。これらの公開されているデータにより、個々のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば選択的ＳＯＳ１標的化）は、ＳＯＳ１／ＲＡＳ−ファミリータンパク質により進められる癌（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳ−ファミリータンパク質の病理）と、正常細胞および組織との間の治療指数を達成するのを十分に許容できることが示唆する。
【０００８】
ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳ−ファミリータンパク質への結合を、選択的薬理学的に阻害すると、ＲＡＳ−ファミリータンパク質の、ＧＴＰ−結合形態に対する、ＳＯＳ１媒介活性化が防止されると予想される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質の細胞下流におけるシグナル伝達（例えばＥＲＫリン酸化反応）を結果として阻害すると予想される。ＲＡＳ−ファミリータンパク質への依存に関連する癌細胞（例えばＫＲＡＳ変異癌細胞株）では、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗癌有効性（例えば増殖、生存、転移の阻害）を発揮すると予想される。ＳＯＳ１：ＲＡＳ−ファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ50値）および細胞におけるＥＲＫリン酸化反応（ナノモルレベルＩＣ50値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物に望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することである。この結論は、上に記載したＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存能力のある表現型、およびＳＯＳ１／ＳＯＳ２ダブルノックアウトマウスの致死性に基づく。
これらの特性は、以前に記載されているＳＯＳ１阻害剤化合物では、完全に達成されていなかった。この１０年間で、ＲＡＳファミリータンパク質ＳＯＳ１タンパク質相互作用は、ますます認知度を高めてきた。今日まで、ＲＡＳのエフェクター結合部位、またはＳＯＳ１の触媒結合部位を標的とする結合剤を特定し、最適化しようといういくつかの試み（選択される概説として、Lu et al., ChemMedChem.  2016, 11(8):814-21を参照されたい）がなされているが、成功は限定的である。
【０００９】
最近は、活性化する小分子が同定されており、これは、ＲＡＳ結合部位にごく近接してＳＯＳ１の脂溶性ポケットに結合する（Burns et al., Proc.  Natl. Acad.  Sci. 2014, 111(9):3401-6）。しかし、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換を増加させ、それによりＲＡＳを不活化せずに活性化を引き起こすとみられる。
ＲＡＳ−ファミリータンパク質とＳＯＳ１のタンパク質−タンパク質−相互作用を安定化させ、かつ、ＲＡＳ−ファミリータンパク質にＧＴＰを再度負荷することを防止する試みでは、続いていくつかの異なる断片が同定された（Winter et al., J.  Med. Chem.  2015, 58(5):2265-74）。しかし、断片のＳＯＳ１への可逆結合は、ヌクレオチド交換において測定可能な効果にならず、ＲＡＳに共有結合した断片では弱い効果しか観察されなかった。
最近は、合理的設計およびスクリーニングプラットフォームを組み合わせて、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Evelyn et al., Chem.  Biol. 2014, 21(12):1618-28、Evelyn et al., J.  Biol. Chem.  2015, 290(20):12879-98、Ｚｈｅｎｇら、ＷＯ２０１６／０７７７９３）、すなわち、ＳＯＳ１に結合し、ＲＡＳ−ファミリータンパク質とのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する化合物を特定する研究も実施されている。ＳＯＳ１に対して軽度の阻害効果を有する化合物は特定されているが、グアニンヌクレオチド交換および細胞シグナル伝達調節（例えばＥＲＫリン酸化反応）に対する効果は弱い。
ＷＯ２０１８／１１５３８０およびＷＯ２０１８／１７２２５０は、キナゾリンベースＳＯＳ阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書において、筆者らは、ＳＯＳ１の触媒部位に結合（結晶学によって確認した）し、同時に、ＲＡＳ−ファミリータンパク質との相互作用、およびその活性化を防止する新規なＳＯＳ１阻害剤化合物について記載する。これにより、ＳＯＳ１とＲＡＳ−ファミリータンパク質、詳細にはＫＲＡＳ（ナノモルＩＣ50活性が１桁少ない）の相互作用に対する顕著な阻害効果が生じ、結果として、ＫＲＡＳ変異癌細胞株におけるＥＲＫリン酸化反応の著しい低下が生じる。
本明細書に記載されている選択的ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質シグナル伝達への依存に関連する癌に対する薬理学的利益を患者にもたらすと予想される。ＳＯＳ１阻害剤化合物により標的化されると予想されるそのような癌は、ＲＡＳ−ファミリータンパク質経路における成分（タンパク質、遺伝子）、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）、ＧＡＰ（例えばＮＦ１）およびＳＯＳ１の変化（変異、遺伝子増幅、過剰発現）を呈するものを含む。さらに、ＲＡＣ１活性化におけるＳＯＳ１の役割を考えれば、ＲＡＣ１への依存を実証する癌は、ＳＯＳ１阻害剤化合物により標的化されると予想される。さらに、ＲＡＳ−ファミリータンパク質経路の異常調節に関連する他の疾患、例えば神経線維腫症、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）および遺伝性歯肉線維腫症１型では、ＳＯＳ１阻害剤化合物も、薬理学的利益を生むと予想される。
【００１１】
阻害効果および効力に加えて、本明細書で開示されている化合物は、ヒトキノームのキナーゼを上回る良好な溶解度、細かく調整されるＤＭＰＫ性、および良好な選択性を示す。さらに、化合物に基づくこれらの構造的かつ合成的に新規なピリドピリミジノンは、良好な代謝安定性、シトクロムの時間依存的阻害の危険性の低下を示し、おそらく、全般的な標的外信頼性の低下も示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
化合物
驚くべきことに、基Ｒ1からＲ4、Ａおよびｐが、以降に示されている意味を有する式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＳ１の触媒部位と、細胞増殖のコントロールに関与するＲＡＳ−ファミリータンパク質の相互作用の阻害剤として作用することを今般見出した。したがって、本発明による化合物は、過剰な、または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置するための例に使用され得る。
【００１３】
本発明は、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【化２】
2021506864.tif 000004
（式中、
［Ａ０］
Ｒ1は、Ｒa1であり、
Ｒa1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールはすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールはすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1は、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
［Ｂ０］
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルおよびハロゲンからなる群から選択され、
［Ｃ０］
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され、
［Ｄ０］
環系Ａは、Ｃ6-10アリール、５〜１０員環ヘテロアリールおよび９〜１０員環二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐは、１、２または３を表し、
各Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、ヒドロキシで置換されている３〜６員環ヘテロシクリル、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルおよび二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択されるが、＝Ｏは、非芳香族環における唯一の置換基であり得る）
【００１４】
一態様［Ａ１］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１５】
別の態様［Ａ２］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリルおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリルおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１６】
別の態様［Ａ３］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｒa1であり、
Ｒa1が、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-10シクロアルケニルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ4-10シクロアルケニルが両方とも、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１７】
別の態様［Ａ４］では、本発明は、
Ｒ1が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、３〜８員環ヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１８】
別の態様［Ａ５］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、ハロゲン、３〜６員環ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2およびヒドロキシからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１９】
別の態様［Ａ６］では、本発明は、
Ｒ1が、
【化３】
2021506864.tif 000005
のうちから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２０】
別の態様［Ａ７］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ８］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ９］では、本発明は、
Ｒ1が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい３〜１０員環ヘテロシクリルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールがすべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよく、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1からなる群から独立して選択され、
各Ｒe1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルケニル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２１】
別の態様［Ａ１０］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ6-10アリールからなる群から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１０員環ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ１１］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ6-10アリールからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい３〜８員環ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２２】
別の態様［Ａ１２］では、本発明は、
Ｒ1が、
【化４】
2021506864.tif 000006
のうちから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ａ１３］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい５〜６員環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ１］では、本発明は、
Ｒ2が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ２］では、本発明は、
Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ３］では、本発明は、
Ｒ2が、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ４］では、本発明は、
Ｒ2が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ｂ５］では、本発明は、
Ｒ2が、フッ素および臭素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ６］では、本発明は、
Ｒ2が、フッ素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ７］では、本発明は、
Ｒ2が、Ｃ3-5シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ８］では、本発明は、
Ｒ2が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ１］では、本発明は、
Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ２］では、本発明は、
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ３］では、本発明は、
Ｒ3が、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２５】
別の態様［Ｄ１］では、本発明は、
環系Ａが、Ｃ6-10アリール、５〜１０員環ヘテロアリールおよび９〜１０員環二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐが、１または２を表し、
各Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、ハロゲンおよび二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択されるが、＝Ｏが、非芳香族環における唯一の置換基であり得る、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ２］では、本発明は、
環系Ａが、Ｃ6-10アリールおよび９〜１０員環二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｐが、１または２を表し、
各Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、ハロゲンおよび二価置換基＝Ｏからなる群から独立して選択されるが、＝Ｏが、非芳香族環における唯一の置換基であり得る、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ｄ３］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、部分構造（substructure）
【化５】
2021506864.tif 000007
を有し、ＲAが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、
ＲBが、水素および−ＮＨ2からなる群から選択され、
ＲCが、水素、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環もしくは５〜６員環ヘテロアリールを形成し、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環および５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つもしくは複数のハロゲンにより、もしくはオキソ基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２７】
別の態様［Ｄ４］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、部分構造
【化６】
2021506864.tif 000008
を有し、ＲAが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員環ヘテロシクリル、３〜６員環ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲンおよび−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、
ＲBが、水素および−ＮＨ2からなる群から選択され、
ＲCが、水素、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環もしくは５〜６員環非芳香族ヘテロ環を形成し、５〜６員環非芳香族炭素環および５〜６員環非芳香族ヘテロ環が両方とも、１つもしくは複数のハロゲンにより、もしくはオキソ基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２８】
別の態様［Ｄ５］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、部分構造
【化７】
2021506864.tif 000009
を有し、ＲAが、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキルおよび３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲBが、水素であり、
ＲCが、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環もしくは５〜６員環ヘテロアリールを形成し、５〜６員環非芳香族炭素環、５〜６員環非芳香族ヘテロ環および５〜６員環ヘテロアリールがすべて、１つもしくは複数のフッ素により、もしくはオキソ基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２９】
別の態様［Ｄ６］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、部分構造
【化８】
2021506864.tif 000010
を有し、ＲAが、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキルおよび３〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲBが、水素であり、
ＲCが、水素、Ｃ1-4アルキルおよびフッ素からなる群から選択され、
または、
ＲAおよびＲCが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員環非芳香族炭素環もしくは５〜６員環非芳香族ヘテロ環を形成し、５〜６員環非芳香族炭素環および５〜６員環非芳香族ヘテロ環が両方とも、１つもしくは複数のフッ素により、もしくはオキソ基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ｄ７］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、
【化９】
2021506864.tif 000011
のうちから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３１】
別の態様［Ｄ８］では、本発明は、
Ａが、ｐ置換基と一緒になって、Ｒ4が、
【化１０】
2021506864.tif 000012
のうちから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３２】
上述の構造的な態様［Ａ１］から［Ａ１３］、［Ｂ１］から［Ｂ８］、［Ｃ１］から［Ｃ３］および［Ｄ１］から［Ｄ８］はいずれも、それぞれ対応する態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］および［Ｄ０］の好ましい実施形態である。本発明による化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関連する構造的な態様［Ａ０］から［Ａ１３］、［Ｂ０］から［Ｂ８］、［Ｃ０］から［Ｃ３］および［Ｄ０］から［Ｄ８］は、［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］の組合せで望ましいように互いに組み合わせて、好ましい化合物（Ｉ）を得ることができる。［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］の各組合せは、本発明による化合物（Ｉ）の個々の実施形態または一般的なサブセットを表し、定義する。
構造（Ｉ）を有する本発明の好ましい実施形態は、例示化合物Ｉ−１からＩ−１７９およびそのサブセットのいずれかである。
本明細書において全般的にも定義され、具体的にも開示されている合成中間体およびその塩はすべて、本発明の一部でもある。
個々の合成反応ステップすべて、ならびにこれらの個々の合成反応ステップを含む反応シークエンスは両方とも、本明細書において全般的に定義され、または具体的に開示されており、本発明の一部でもある。
【００３３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグ（その実施形態すべてを含む）にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）の水和物にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）の溶媒和物にさらに関する。
例えばエステル基を持つ式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）は、有望なプロドラッグであり、エステルは、生理学的条件下で切断され、本発明の一部でもある。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）の医薬として許容できる塩にさらに関する。
本発明は、無機または有機の酸または塩基を伴う、式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）の医薬として許容できる塩にさらに関する。
【００３４】
医薬的使用  −  処置の方法
本発明は、とりわけ、癌の処置および／または防止を含むが、それらに限定されない、ＳＯＳ１、ならびにＲＡＳ−ファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が治療利益になる、ＳＯＳ１に関連するまたはそれにより調節される疾患および／または状態の処置および／または防止に有用な、ＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物（その実施形態すべてを含む）を対象とする。
別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止を含むが、それらに限定されない、ＳＯＳ１、ならびにＲＡＳ−ファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が治療利益になる疾患および／または状態の処置および／または防止における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および／または防止する方法における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および／または防止する方法における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、以上に定義されている使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
別の態様では、本発明は、以上に定義されている使用のための式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
別の態様では、本発明は、以上に定義されている使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様では、本発明は、以上に定義されている使用のための式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用について以上に定義されている使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩の前、後、またはそれと一緒に投与されるように調製されている、薬理活性物質に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用について以上に定義されている使用のための式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩の前、後、またはそれと一緒に投与されるように調製されている、薬理活性物質に関する。
別の態様では、本発明は、以上に定義されている処置に、または処置する方法における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および／または防止するための医薬組成物を調製するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、以上に定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩の使用に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
別の態様では、本発明は、以上に定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、処置について以上に定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ＳＯＳ１およびＲＡＳ−ファミリータンパク質またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が治療利益になる疾患および／または状態を処置および／または防止する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および／または防止する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、以上に定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、以上に定義されている方法に関する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、ＳＯＳ１阻害剤化合物、または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、以上に定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、以上に定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、以上に定義されているように処置するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、
・ＳＯＳ１阻害剤化合物を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
・別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形を含むキットに関する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、
・式（Ｉ）の化合物を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
・別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形を含むキットに関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの（好ましくは１つ）の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの（好ましくは１つの）他の薬理活性物質を含む医薬調製物に関する。
別の態様では、ＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物（個々の実施形態または化合物（Ｉ）の一般的なサブセットすべてを含む）と一緒に／それと組み合わせて使用される、または、本明細書で（以前および以下に）定義されている医薬的使用、使用、処置および／もしくは防止する方法に使用される薬理活性物質は、以下の１つまたは複数のいずれかから選択され得る（好ましくは、これらの実施形態すべてに使用される追加の薬理活性物質が１つのみ存在する）。
【００４０】
１．ＥＧＦＲおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、ＥＧＦ−８１６。
ｂ．アファチニブ、オシメルチニブおよびセツキシマブが好ましい。
ｃ．アファチニブが最も好ましい。
２．ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）および／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばアファチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ。
ｂ．アファチニブおよびトラスツズマブが好ましい。
ｃ．トラスツズマブが最も好ましい。
３．ＡＬＫおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばクリゾチニブ、アレクチニブ、エヌトレクチニブ、ブリガチニブ、
ｂ．クリゾチニブおよびアレクチニブが好ましい。
ｃ．クリゾチニブが最も好ましい。
【００４１】
４．ＭＥＫおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ。
ｂ．トラメチニブおよびコビメチニブが好ましい。
ｃ．トラメチニブが最も好ましい。
５．ＧＤＰ−結合ＫＲＡＳおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの不可逆阻害剤
ｉ．例えばＡＲＳ−８５３（ＷＯ２０１４／１５２５８８の化合物Ｖ−６４）、ＷＯ２０１６／０４４７７２の実施例Ｉ−２７２。
ｂ．ＧＤＰ−結合ＫＲＡＳの可逆阻害剤および／またはその変異体。
６．ＢＣＲ−ＡＢＬおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ。
ｂ．イマチニブおよびニロチニブが好ましい。
ｃ．イマチニブが最も好ましい。
７．ＦＧＦＲ１および／またはＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３の阻害剤および／またはその変異体
ａ．例えばニンテダニブ。
【００４２】
８．ＲＯＳ１および／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばクリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、セリチニブ、メレスチニブ。
ｂ．クリゾチニブおよびエヌトレクチニブが好ましい。
ｃ．クリゾチニブが最も好ましい。
９．ｃ−ＭＥＴおよび／またはその変異体の阻害剤
１０．ＡＸＬおよび／またはその変異体の阻害剤
１１．ＮＴＲＫ１および／またはその変異体の阻害剤
１２．ＲＥＴおよび／またはその変異体の阻害剤
１３．タキサン
ａ．例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル。
ｂ．パクリタキセルが好ましい。
１４．白金含有化合物
ａ．例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン。
【００４３】
１５．代謝拮抗物質
ａ．例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、フロキシウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジンおよびチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２）。
ｂ．ゲムシタビンが好ましい。
１６．分裂期キナーゼ阻害剤
ａ．例えばＣＤＫ４／６阻害剤
ｉ．例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ。
ｉｉ．パルボシクリブおよびアベマシクリブが好ましい。
ｉｉｉ．アベマシクリブが最も好ましい。
１７．免疫療法薬
ａ．例えば免疫チェックポイント阻害剤
ｉ．例えば抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ、抗ＰＤ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ、抗ＬＡＧ３  ｍＡｂ、抗ＴＩＭ３  ｍＡｂ。
ｉｉ．抗ＰＤ１  ｍＡｂが好ましい。
ｉｉｉ．例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ−００１（＝スパルタリズマブ）。
ｉｖ．ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびＰＤＲ−００１（＝スパルタリズマブ）が好ましい。
ｖ．ペンブロリズマブが最も好ましい。
【００４４】
１８．抗血管新生薬
ａ．例えばベバシズマブ、ニンテダニブ。
ｂ．ベバシズマブが最も好ましい。
１９．トポイソメラーゼ阻害剤
ａ．例えばイリノテカン、リポソームイリノテカン、トポテカン。
ｂ．イリノテカンが最も好ましい。
２０．Ａ−Ｒａｆおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばＲＡＦ−７０９（＝ＷＯ２０１４／１５１６１６における実施例１３１）、ＬＹ−３００９１２０（＝ＷＯ２０１３／１３４２４３における実施例１）。
２１．ＥＲＫおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばウリキセルチニブ。
２２．アポトーシス調節因子
ａ．例えば、ｐ５３（好ましくは機能性ｐ５３、最も好ましくはｗｔ  ｐ５３）とＭＤＭ２（「ＭＤＭ２阻害剤」）との間の相互作用における阻害剤。
ｉ．例えばＨＤＭ−２０１、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＲＧ−７１１２、ＭＫ−８２４２、ＲＧ−７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＤＳ−３０３２、ＲＧ−７７７５、ＡＰＧ−１１５。
ｉｉ．ＨＤＭ−２０１、ＲＧ−７３８８およびＡＭＧ−２３２が好ましい
ｂ．例えばＰＡＲＰ阻害剤。
ｃ．例えばＭＣＬ−１阻害剤。
【００４５】
２３．ｍＴＯＲの阻害剤
ａ．例えばラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス。
２４．エピジェネティック調節因子
ａ．例えばＢＥＴ阻害剤
ｉ．例えばＪＱ−１、ＧＳＫ  ５２５７６２、ＯＴＸ  ０１５（＝ＭＫ８６２８）、ＣＰＩ  ０６１０、ＴＥＮ−０１０（＝ＲＯ６８７０８１０）。
ｂ．例えばＣＤＫ９阻害剤。
２５．ＩＧＦ１／２および／またはＩＧＦ１−Ｒの阻害剤
ａ．例えばキセンツズマブ（ＷＯ２０１０／０６６８６８における抗体６０８３３）、ＭＥＤＩ−５７３（＝デュシギツマブ）。
２６．ＲＡＳ  ＧＥＦおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばＳＯＳ２および／またはその変異体の阻害剤
２７．ＰＩ３Ｋおよび／またはその変異体の阻害剤
【００４６】
本発明内において、本発明に従って使用するための組合せ、組成物、キット、方法、使用または化合物は、活性成分または成分の同時、並行、順次、連続、交互または個別投与を予測し得ることは理解されるべきである。ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、および少なくとも１つの他の薬理活性物質は、従属的または独立的に製剤化されて投与され得、例えばＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、および少なくとも１つの他の薬理活性物質は、同一の医薬組成物／剤形の一部として、または、好ましくは、個別の医薬組成物／剤形で投与され得ることが認識される。
この文脈における「組合せ」または「組み合わせられる」は、本発明の意味において、１つ超の活性成分を混合する、または組み合わせることから生じる生成物を含むがそれらに限定されず、固定された、および非固定の（例えば自由な）組合せ（キットを含む）の両方、例えば成分または原料の同時、並行、順次、連続、交互または個別の使用を含む。「固定した組合せ」という用語は、活性成分が両方とも、単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分が両方とも、同時に、並行して、または、特定の時間の限定なしで順次、個別の実体として患者に投与され、そのような投与は、治療的に有効なレベルの２つの化合物を、患者の体に付与されることを意味する。
【００４７】
ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、および少なくとも１つの他の薬理活性物質の投与は、活性成分または原料を共投与することにより、例えば、それらを単一の、または２つ以上の個別の製剤または剤形で同時にまたは並行して投与することにより、行われ得る。あるいは、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、および少なくとも１つの他の薬理活性物質の投与は、活性成分もしくは原料を順次、または、交互に、例えば２つ以上の個別の製剤もしくは剤形で投与することにより行われ得る。
例えば、同時投与は、実質的に同じ時間での投与を含む。この投与形態は、「併用」投与と呼ばれることもある。並行した投与は、同一の一般的な期間内、例えば同一の日であるが、必ずしも同じではない時間で、活性剤を投与することを含む。交互の投与は、ある期間中における、例えば数日間または１週間にわたる、１つの作用剤の投与、続いて、後続の時間中における、例えば数日間または１週間にわたる、他の作用剤の投与、次いで１サイクルまたは複数サイクルのパターン反復を含む。順次または連続投与は、１回または複数回用量を使用した、第１の期間中における（例えば数日間または１週間にわたる）１つの作用剤の投与、続いて、１回または複数回用量を使用した、第２の期間および／または追加の期間（例えば数日間または１週間にわたる）中における他の作用剤の投与を含む。重複する予定も用いることができ、これは、規則的なシークエンスに必ずしも従わずに、処置期間全体にわたる異なる日における活性剤の投与を含む。これらの一般的な指針における変化も、例えば使用される作用剤、およびの対象の状態に従って用いることができる。
【００４８】
本発明の組合せの構成要素は、当業者に慣例の方法により、例えば経口、経腸、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮もしくは皮下注入、またはインプラント）、経鼻、経膣、直腸または局所経路の投与により投与され得（従属的か独立してかを問わず）、各投与経路に適切な、従来の医薬として許容できる非毒性担体、賦形剤および／またはビヒクルを含有する好適な投与単位の製剤で、単体で、または一緒に製剤化され得る。
したがって、本発明の一態様では、本発明は、癌を処置および／または防止するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、および治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質を投与するステップを含み、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）が、少なくとも１つの他の薬理活性物質と同時に、並行して、順次、連続して、交互にまたは個別に投与される、方法を提供する。
【００４９】
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を提供し、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）が、少なくとも１つの他の薬理活性物質と同時に、並行して、順次、連続して、交互にまたは個別に投与される。
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止における使用のための、
・ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに、
・別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形を含むキットであって、
第１の医薬組成物が、第２のおよび／または追加の医薬組成物または剤形と同時に、並行して、順次、連続して、交互にまたは個別に投与されるキットを提供する。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、並行して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、順次投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、連続して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、交互に投与される。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に従って使用するための組合せの成分（すなわち組合せパートナー）、キット、使用、方法および化合物（実施形態すべてを含む）は、個別に投与される。
投与される、「治療有効量」の活性化合物は、疾患または障害を防止する、向上させる、または処置するのに必要な最小量である。
本発明の組合せは、治療的に有効な単回または分割された一日用量で投与され得る。組合せの活性成分は、単剤療法に治療的に有効なそのような用量で、または、単剤療法で使用される用量より少ないが、組み合わせた場合に望ましい（共同の）治療有効量となるそのような用量で投与され得る。
別の態様では、本明細書で（以前および以下に）定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに処置および／または防止するための方法で処置／防止される疾患／状態／癌は、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄球性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌および肉腫からなる群から選択される。
【００５２】
別の態様では、本明細書で（以前および以下に）定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに処置および／または防止するための方法で処置／防止される疾患／状態／癌は、膵臓癌、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、胆管癌および結腸直腸癌からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書で（以前および以下に）定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに処置および／または防止するための方法で処置／防止される疾患／状態は、ＲＡＳ病であり、これは、好ましくは神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）（レオパード症候群とも呼ばれる）、毛細血管奇形−動静脈奇形症候群（ＣＭ−ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群（ＮＦ１−様症候群としても公知である）および遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書で（以前および以下に）定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに処置および／または防止するための方法で処置／防止される疾患／状態／癌は、以下の分子の特徴の１つまたは複数を呈すると定義される疾患／状態／癌である。
【００５３】
１．ＫＲＡＳ変化。
ａ．ＫＲＡＳ増幅（ｗｔまたは変異体）。
ｂ．ＫＲＡＳ過剰発現（ｗｔまたは変異体）。
ｃ．ＫＲＡＳ変異。
ｉ．Ｇ１２変異（例えばＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｄ）。
ｉｉ．Ｇ１３変異（例えばＧ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ）
ｉｉｉ．Ｔ３５変異（例えばＴ３５Ｉ）。
ｉｖ．Ｉ３６変異（例えばＩ３６Ｌ、Ｉ３６Ｍ）。
ｖ．Ｅ４９変異（例えばＥ４９Ｋ）。
ｖｉ．Ｑ６１変異（例えばＱ６１Ｈ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ）。
ｖｉｉ．Ｋ１１７変異（例えばＫ１１７Ｎ）。
ｖｉｉｉ．Ａ１４６変異（例えばＡ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ）。
【００５４】
２．ＮＲＡＳ変化。
ａ．ＮＲＡＳ増幅（ｗｔまたは変異体）。
ｂ．ＮＲＡＳ過剰発現（ｗｔまたは変異体）。
ｃ．ＮＲＡＳ変異。
ｉ．Ｇ１２変異（例えばＧ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ）。
ｉｉ．Ｇ１３変異（例えばＧ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ａ）。
ｉｉｉ．Ｑ６１変異（例えばＱ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ）。
ｉｖ．Ａ１４６変異（例えばＡ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ）。
【００５５】
３．ＨＲＡＳ変化。
ａ．ＨＲＡＳ増幅（ｗｔまたは変異体）。
ｂ．ＨＲＡＳ過剰発現（ｗｔまたは変異体）。
ｃ．ＨＲＡＳ変異。
ｉ．Ｇ１２変異（例えばＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｄ）。
ｉｉ．Ｇ１３変異（例えばＧ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ）。
ｉｉｉ．Ｑ６１変異（例えばＱ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ）。
４．ＥＧＦＲ変化。
ａ．ＥＧＦＲ増幅（ｗｔまたは変異体）。
ｂ．ＥＧＦＲ過剰発現（ｗｔまたは変異体）。
ｃ．ＥＧＦＲ変異
ｉ．例えばエクソン２０挿入、エクソン１９欠失（Ｄｅｌ１９）、Ｇ７１９Ｘ（例えばＧ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ）、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑまたはそれらの任意の組合せ。
【００５６】
５．ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）変化。
ａ．ＥｒｂＢ２増幅。
ｂ．ＥｒｂＢ２過剰発現。
ｃ．ＥｒｂＢ２変異
ｉ．例えばＲ６７８、Ｇ３０９、Ｌ７５５、Ｄ７６９、Ｄ７６９、Ｖ７７７、Ｐ７８０、Ｖ８４２、Ｒ８９６、ｃ．２２６４＿２２７８ｄｅｌ（Ｌ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌ）、ｃ．２３３９＿２３４０ｉｎｓ（Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｄｕｐ）、Ｓ３１０。
６．ｃ−ＭＥＴ変化。
ａ．ｃ−ＭＥＴ増幅。
ｂ．ｃ−ＭＥＴ過剰発現。
ｃ．ｃ−ＭＥＴ変異
ｉ．例えばＥ１６８、Ｎ３７５、Ｑ６４８、Ａ８８７、Ｅ９０８、Ｔ１０１０、Ｖ１０８８、Ｈ１１１２、Ｒ１１６６、Ｒ１１８８、Ｙ１２４８、Ｙ１２５３、Ｍ１２６８、Ｄ１３０４、Ａ１３５７、Ｐ１３８２。
【００５７】
７．ＡＸＬ変化。
ａ．ＡＸＬ増幅。
ｂ．ＡＸＬ過剰発現。
８．ＢＣＲ−ＡＢＬ変化。
ａ．ＡＢＬ遺伝子を含む染色体再配置。
９．ＡＬＫ変化。
ａ．ＡＬＫ増幅。
ｂ．ＡＬＫ過剰発現。
ｃ．ＡＬＫ変異
ｉ．例えば１１５１Ｔｉｎｓ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２６９Ａ。
ｄ．ＡＬＫ遺伝子を含む染色体再配置。
１０．ＦＧＦＲ１変化。
ａ．ＦＧＦＲ１増幅。
ｂ．ＦＧＦＲ１過剰発現。
【００５８】
１１．ＦＧＦＲ２変化。
ａ．ＦＧＦＲ２増幅。
ｂ．ＦＧＦＲ２過剰発現。
１２．ＦＧＦＲ３変化。
ａ．ＦＧＦＲ３増幅。
ｂ．ＦＧＦＲ３過剰発現。
ｃ．ＦＧＦＲ３遺伝子を含む染色体再配置。
１３．ＮＴＲＫ１変化。
ａ．ＮＴＲＫ１遺伝子を含む染色体再配置。
１４．ＮＦ１変化。
ａ．ＮＦ１変異。
１５．ＲＥＴ変化。
ａ．ＲＥＴ増幅。
ｂ．ＲＥＴ過剰発現。
ｃ．ＲＥＴ遺伝子を含む染色体再配置
１６．ＲＯＳ１変化。
ａ．ＲＯＳ１増幅。
ｂ．ＲＯＳ１過剰発現。
ｃ．ＲＯＳ１変異
ｉ．例えばＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２１５５Ｓ。
ｄ．ＲＯＳ１遺伝子を含む染色体再配置。
【００５９】
１７．ＳＯＳ１変化
ａ．ＳＯＳ１増幅。
ｂ．ＳＯＳ１過剰発現。
ｃ．ＳＯＳ１変異。
１８．ＲＡＣ１変化
ａ．ＲＡＣ１増幅。
ｂ．ＲＡＣ１過剰発現。
ｃ．ＲＡＣ１変異。
１９．ＭＤＭ２変化
ａ．ＭＤＭ２増幅
ｂ．ＭＤＭ２過剰発現
ｃ．機能性ｐ５３と組み合わせたＭＤＭ２増幅
ｄ．野生型ｐ５３と組み合わせたＭＤＭ２増幅
２０．ＲＡＳ野生型
ａ．ＫＲＡＳ野生型
ｂ．ＨＲＡＳ野生型
ｃ．ＮＲＡＳ野生型
２１．Ｖ６００Ｅ以外のＢ−Ｒａｆ変異
【００６０】
特に好ましい、本明細書で（以前および以下に）定義されているＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに処置および／または防止するための方法で処置／防止される癌は、
・Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２ＤおよびＧ１２Ｒからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異を抱える肺腺癌
・Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＲおよびＧ１３Ｄからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異を抱える結腸直腸腺癌、ならびに
・Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２ＣおよびＱ６１Ｈからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異を抱える膵臓腺癌からなる群から選択される。
本明細書で開示または定義されている疾患／状態／癌、医薬的使用、使用、処置および／または防止する方法（分子／遺伝的特徴を含む）のいずれかは、本明細書で開示または定義されている式（Ｉ）の化合物のいずれか（個々の実施形態または化合物（Ｉ）の一般的なサブセットすべてを含む）で処置され得る／行われ得る。
【００６１】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえ、当業者により用語に付与され得る意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用されているように、特記しない限り、以下の用語は、指し示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
ｘおよびｙが、正の整数（ｘ＜ｙ）をそれぞれ表す接頭辞Ｃx-yの使用は、直接関連して特定され、言及される鎖もしくは環構造、または全体として鎖および環構造の組合せが、ｙの最大値およびｘの最小値の炭素原子からなり得ることを指し示す。
１つまたは複数のヘテロ原子を含有する基（例えばヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）におけるメンバーの数の指示は、すべての環員の原子の合計数またはすべての環および炭素鎖メンバーの合計数に関する。
【００６２】
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル）における炭素原子の数の指示は、すべての炭素環および炭素鎖メンバーの炭素原子の合計数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３つのメンバーを有する。
一般に、２つ以上の部分基を含む基（例えばヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）では、最後の名称の部分基が、ラジカル付着点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-6アルキル基は、置換基が結合している核または基に結合している。
【００６３】
ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃのような基では、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル付着点が分かる。
アルキルは、直鎖（非分岐）および分岐形態の両方で存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換により互いに独立して起こり得る。
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えばＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００６４】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル、ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル、ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソブチル、ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）などである。
【００６５】
さらに何らかの定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどという用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルが、別の（組み合わせた）基、例えばＣx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルに対する上の定義も当てはまる。
アルキレンという用語も、アルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には第２の原子価は、アルキルにおける水素原子を除去することにより生じる。対応する基は、例えば−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3である。
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００６６】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、他の（組み合わせた）基、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシの一部である場合、アルキレンについての上の定義も当てはまる。
【００６７】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒につながり、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル中の場合、隣接した炭素原子上の２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成し、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００６８】
さらに何らかの定義がない一般名称プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロペニルは、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを含む。
アルケニルは、二重結合に関して、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ、またはＥもしくはＺ配向として存在してもよい。
アルケニルが、他の（組み合わせた）基、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシの一部である場合、アルケニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒につながり、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、隣接した炭素原子における２つの水素原子は、形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成し、対応するアルケニレンが形成される。
【００６９】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関して、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ、またはＥもしくはＺ配向として存在してもよい。
【００７０】
アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシ中のように、別の（組み合わせた）基の一部である場合、アルケニレンについての上の定義も当てはまる。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒につながる。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロピニルは、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルなどを含む。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合、また、少なくとも１つの三重結合の両方を保有する場合、定義によりアルキニル部分基に属する。
【００７１】
アルキニルが、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、アルキニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒につながる。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
【００７２】
さらに何らかの定義がない一般名称プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、アルキニレンについての上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、互いに独立して、同一または異なっていてよいハロゲン原子で置き換えることによる、以前に定義されているアルキル（アルケニル、アルキニル）に由来する。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が、さらに置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。
【００７３】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も、以前に定義されているハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することにより形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆである。
【００７４】
対応するハロゲン含有基が、別の（組み合わせた）基の一部である場合、上の定義も当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成されている。系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環は、少なくとも２つの炭素原子を共通して有するように一緒につながる。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）は、２つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。シクロアルキル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
【００７５】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Ｃx-yシクロアルキルアミノ、Ｃx-yシクロアルキルオキシまたはＣx-yシクロアルキルアルキル中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルキルについての上の定義も当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
【００７６】
したがってシクロアルキレンという用語は、以前に定義されているシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
シクロヘキシルおよび
【化１１】
2021506864.tif 000013
または、
【化１２】
2021506864.tif 000014
または、
【化１３】
2021506864.tif 000015
（シクロヘキシレン）である。
シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルキレンについての上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環からも構成されている。しかし、系は不飽和である、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。以上に定義されているシクロアルキル中の場合、隣接した環状炭素原子で２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第２の結合を形成し、対応するシクロアルケニルが得られる。
【００７７】
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。シクロアルケニル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
【００７８】
シクロアルケニルが、例えば、Ｃx-yシクロアルケニルアミノ、Ｃx-yシクロアルケニルオキシまたはＣx-yシクロアルケニルアルキル中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルケニルについての上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
【００７９】
シクロアルケニレンという用語は、したがって、以前に定義されているシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
シクロペンテニルおよび
【化１４】
2021506864.tif 000016
または、
【化１５】
2021506864.tif 000017
または、
【化１６】
2021506864.tif 000018
または、
【化１７】
2021506864.tif 000019
（シクロペンテニレン）である。
シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルケニレンについての上の定義も当てはまる。
【００８０】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する、単環式、二環式または三環式炭素環を表す。好ましくは、これは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または１つの６員環と５員環）を表し、第２の環は、芳香族であってもよいが、部分的に飽和されていてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。アリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。フェニルが最も好ましい。
アリールが、例えば、アリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
【００８１】
アリーレンという用語も、以前に定義されているアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することにより形成される。対応する基は、例えば、
フェニルおよび
【化１８】
2021506864.tif 000020
または、
【化１９】
2021506864.tif 000021
または、
【化２０】
2021506864.tif 000022
（ｏ、ｍ、ｐ−フェニレン）、ナフチルおよび
【化２１】
2021506864.tif 000023
または、
【化２２】
2021506864.tif 000024
または、
【化２３】
2021506864.tif 000025
である。
【００８２】
アリーレンが、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、アリーレンについての上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリルは、炭化水素環における１つもしくは複数の−ＣＨ2−基を、互いに独立して、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−基で置き換えることにより、または、１つもしくは複数の＝ＣＨ−基を＝Ｎ−基で置き換えることにより、以前に定義されているシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールに由来する環系を表し、合計５個以下のヘテロ原子が存在してよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子の間、および２つの硫黄原子の間、または酸素と硫黄原子との間に存在しなければならず、全体として、環は、化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、すべての考えられる酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−、窒素→Ｎ−オキシド）で存在してもよい。ヘテロシクリルでは、ヘテロ芳香族環が存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
【００８３】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから導く直接の結果は、ヘテロシクリルが、飽和または不飽和形態で存在し得る部分基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロ−ヘテロ環から構成されていることである。
不飽和は、当該環系において少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環が、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通して有するように一緒に連結する。スピロ−ヘテロ環では、１つの炭素原子（スピロ原子）は、２つの環に一緒に属する。
ヘテロシクリルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、すべての水素を保有する炭素および／または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロシクリル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルのメンバーの数に入らない。
【００８４】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシルなどである。
【００８５】
さらなる例は、以下で説明されている構造であり、これらは、水素を保有する各原子（水素に交換される）を経由して付着し得る。
【化２４】
2021506864.tif 000026
2021506864.tif 000027
2021506864.tif 000028
【００８６】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員環の単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロシクリルの上の定義も当てはまる。
【００８７】
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和している場合、ヘテロ環式基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語も、以前に定義されているヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をヘテロシクリルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニルおよび
【化２５】
2021506864.tif 000029
または、
【化２６】
2021506864.tif 000030
または、
【化２７】
2021506864.tif 000031
、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび
【化２８】
2021506864.tif 000032
または、
【化２９】
2021506864.tif 000033
または、
【化３０】
2021506864.tif 000034
または、
【化３１】
2021506864.tif 000035
である。
ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。
【００８８】
ヘテロアリールは、単環式ヘテロ芳香族環または少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する多環式環を表し、これは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素のうちから互いに独立して選択される１つまたは複数の同一の、または異なるヘテロ原子を含有し、生じた基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在する前提条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素および／または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロアリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置、炭素および窒素の両方を経由して分子に連結し得る。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールのメンバーの数に入らない。
【００８９】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００９０】
さらなる例は、以下で説明されている構造であり、これらは、水素を保有する各原子（水素に交換される）を経由して付着し得る。
【化３２】
2021506864.tif 000036
【００９１】
好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員環の単環式または９〜１０員環の二環式であり、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロアリールの上の定義も当てはまる。
【００９２】
ヘテロアリールの自由原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語も、以前に定義されているヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピロリルおよび
【化３３】
2021506864.tif 000037
または、
【化３４】
2021506864.tif 000038
または、
【化３５】
2021506864.tif 000039
または、
【化３６】
2021506864.tif 000040
などである。
【００９３】
ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上の定義も当てはまる。
置換されている、は、着目されている原子に直接結合している水素原子が、別の原子または別の基の原子（置換基）により置き換えられることを意味する。開始条件（水素原子の数）に応じて、一置換または多置換が１つの原子上で起こり得る。特定の置換基を用いる置換は、置換基および置換される原子の許容される原子価が、互いに対応し、置換により安定な化合物（すなわち、例えば再配置、環化または脱離により、自発的に変換されない化合物）が生じる場合にのみ考えられる。
【００９４】
二価置換基、例えば＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2は、炭素原子上の置換基のみであり得る一方、二価置換基＝Ｏおよび＝ＮＲは、硫黄上の置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系でのみ二価置換基により実行され得、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同一の炭素原子に結合する水素原子の置換を必要とする。二価置換基による置換は、したがって、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子（＝Ｏ基または＝ＮＲ基のみ、１つもしくは２つの＝Ｏ基は可能、または、例えば、１つの＝Ｏ基および１つの＝ＮＲ基、各基は自由電子対に置き換わる）でのみ考えられる。
【００９５】
立体化学／溶媒和物／水和物。具体的に指し示されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示されている化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何学的異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体）、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに異なる比率の個別の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、先述の形態のいずれかの混合物、ならびに医薬として許容できるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物を含む塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物および水和物、または、化合物の塩の溶媒和物および水和物を含む水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発材料を使用することにより、および／または立体選択的な合成により得られる。例えばラセミ体の分割または合成による、例として光学活性出発材料から開始し、かつ／またはキラル試薬を使用することによる、光学活性体を調製する仕方は当業界で公知である。
【００９６】
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、公知の方法により（例えばクロマトグラフィー分離または結晶化により）、および／またはキラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒またはキラル助剤を使用することにより分離できる適切なジアステレオ異性体化合物または中間体の調製、および、その後の分離により、調製され得る。
さらに、例えば、キラル固定相上における、対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により、または、適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割により、例として、光学活性酸または塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオ異性体塩の形成、後続の塩の分割および塩からの所望の化合物の放出により、または、光学活性キラル助剤試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、後続のジアステレオ異性体分離、およびキラル補助基の除去により、または、ラセミ化合物の速度論的分割により（例えば酵素分割により）、好適な条件下における左右晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化により、または光学活性キラル助剤の存在下で好適な溶媒から（分別）結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する仕方は、当業者に公知である。
【００９７】
塩。語句「医薬として許容できる」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に好適であり、妥当な利益／危険性比に見合っている、健全な医学的判断の範囲内の化合物、材料、組成物および／または剤形を指すように本明細書で用いられる。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、その酸性または塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている誘導体を指す。医薬として許容できる塩の例は、塩基性残基、例えばアミンの無機もしくは有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩を含むが、それらに限定されない。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩を含む。
【００９８】
さらなる医薬として許容できる塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リジン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンからカチオンで形成され得る。
本発明の医薬として許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、十分な量の適切な塩基または酸を、水中、あるいは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることにより調製され得る。
上で言及されているもの以外の、例えば本発明の化合物を精製する、または単離するのに有用な他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
例えば
【化３７】
2021506864.tif 000041
または、
【化３８】
2021506864.tif 000042
または、
【化３９】
2021506864.tif 000043
の表現の場合、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への付着を指し示すように、わかりやすくするために環を指定する機能を有する。
【００９９】
どの隣接した基がどの原子価と結合し、それを有するかを決定することが大事な二価基では、対応する結合パートナーは、以下の表現のように、明確化する目的に必要な角括弧で指し示されている。
【化４０】
2021506864.tif 000044
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−。
例えば
【化４１】
2021506864.tif 000045
の表現では、アスタリスクは、置換基としてそれぞれの基の付着点を指定する。
【０１００】
基または置換基は、対応する基の指定（例えばＲa、Ｒb）を有するいくつかの代替基／置換基のうちから選択されることが多い。そのような基が、分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、様々な使用が、互いに完全に独立していることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、または、これらの症状を防止もしくは軽減することが可能である、あるいは、処置した患者の生存率を延長する物質の量を意味する。
ＲＡＳ−ファミリータンパク質は、ＫＲＡＳ（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子相同体）およびＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルス癌遺伝子）、ならびにそれらの変異体のいずれかを含むことが意図される。
【０１０１】
ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＳＯＳ１に結合し、それにより、ＳＯＳ１媒介ヌクレオチド交換を防止し、続いてＧＴＰ結合の形態でＲＡＳのレベルを低下させる化合物である。より具体的には、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＳＯＳ１の触媒部位がＲＡＳ−ファミリータンパク質に結合することの薬理学的阻害を示す。したがって、そのような化合物は、ＳＯＳ１、例えばＳＯＳ１における触媒部位と相互作用し、ＲＡＳ−ファミリータンパク質への結合のレベルを、ＳＯＳ１阻害剤化合物を添加していない前記結合と比べて低下させる。したがって、ＳＯＳ１阻害剤化合物が、ＲＡＳ−ファミリータンパク質への結合のレベルを、前記阻害剤化合物を添加せずに達成される結合と比較した場合、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％さえ低下させることが想定される。ＳＯＳ１の触媒部位への結合を測定するのに好適な試験系は、本明細書で開示されている。前記化合物は、化学的に合成され得（例えば小分子）、あるいは例えば植物、動物または微生物からの、例えば試料、例として細胞抽出物から微生物学的に生成され得（例えばモノクローナル抗体）、かつ／または、それらに含まれ得る。好ましくは、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、小分子である。
【０１０２】
略語の列挙
【表１】
2021506864.tif 000046
2021506864.tif 000047
2021506864.tif 000048
【０１０３】
本発明の特徴および利点は、範囲を制約せずに例として本発明の原理を説明する、以下の詳述されている例から明らかになる。
本発明による化合物の調製
全般
特に明記しない限り、すべての反応は、商業的に取得可能な装置で、化学実験室で通例使用される方法を使用して実行される。空気および／または湿度に感受性がある出発材料は、保護ガス下で保存され、それらに対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）下で実行される。
【０１０４】
本発明による化合物は、ＣＡＳルールに従って、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用して名付けられる。化合物が、構造式およびその命名法の両方により表現される場合、一致しなければ構造式と決定する。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の発生器／反応器において、または、ＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒにおいて、または、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００において密閉容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中で、好ましくは撹拌しながら実行される。
【０１０５】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス上の既成シリカゲル６０  ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を用いる）で実行する。
本発明による例示化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）、およびＹＭＣ製のカラム（名称：Ａｃｔｕｓ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎシステムで実行する。
【０１０６】
Ｈ2Ｏ／アセトニトリルの異なるグラジエントを使用して化合物を溶出するが、Ａｇｉｌｅｎｔシステムでは、５％酸性修飾剤（１Ｌ  Ｈ2Ｏ／アセトニトリル（１／１）に２０ｍＬ  ＨＣＯＯＨ）を、水に添加した（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎシステムでは、水を０．１％ＨＣＯＯＨに添加する。
Ａｇｉｌｅｎｔシステムでの、塩基性条件下におけるクロマトグラフィーでは、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルグラジエントが同様に使用されるが、５％塩基性修飾剤（５０ｇ  ＮＨ4ＨＣＯ3＋５０ｍＬ  ＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）、Ｈ2Ｏと合わせて１Ｌ）を添加することにより、水はアルカリ性になる。Ｇｉｌｓｏｎシステムでは、以下のように水をアルカリ性にする。５ｍＬ  ＮＨ4ＨＣＯ3溶液（１Ｌ  Ｈ2Ｏ中１５８ｇ）および２ｍＬ  ＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２８％）を、Ｈ2Ｏと合わせて１Ｌまで補給する。
【０１０７】
本発明による中間体および例示化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、以下のカラムを用いてＪＡＳＣＯ  ＳＦＣ−システムで実行する。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。
中間体および最終化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応対照）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ、またはＡｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）、およびＹＭＣ製のカラム（名称：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）、およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラム（名称：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）を使用して実行する。分析設備は、各ケースにおいて質量検出器も備えている。
【０１０８】
ＨＰＬＣ−質量分光法／ＵＶ−分光分析
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー）を使用して生成される。注入ピークで溶出する化合物は、保持時間ｔRet．＝０．００とする。
ＨＰＬＣ−方法（分取）
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９３０
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
グラジエント：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【０１０９】
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９７１
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
グラジエント：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【０１１０】
ＨＰＬＣ−方法（分析）
ＬＣＭＳＢＡＳ１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、パーツ番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭ  ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
グラジエント：０．００〜２．５０分：５％Ｂ→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分：９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分：９５％Ｂ→５％Ｂ
【０１１１】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭ  ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
グラジエント：０．００〜１．００分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１１２】
ＲＮＤ−ＦＡ−３．５
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１５０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１０００、スキャンｎｅｇ  １００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：０．５μＬ注入とフラッシュポートでニードル洗浄
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
グラジエント：０．０〜０．２分：２％Ｂ
０．２〜１．５分：２％Ｂ→９８％Ｂ
１．５〜２．６分：９８％Ｂ
２．６〜２．６１分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．６１〜３．２分：２％Ｂ
【０１１３】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１８
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ  −６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ＋３５００Ｖ／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１２００、スキャンｎｅｇ  １００〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、Ｂ：水中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：０．５μＬ注入とフラッシュポートでニードル洗浄。
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．０〜０．４分：９７％Ｂ
０．４〜２．２分：９７％Ｂ→２％Ｂ
２．２〜２．６分：２％Ｂ
２．６〜２．６１分：２％Ｂ→９７％Ｂ
２．６１〜３．０分：９７％Ｂ
【０１１４】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０２
ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ
ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ  （ＥＳＩ）
キャピラリー電圧：３５００
コーン電圧：２５〜５０Ｖ
脱溶媒和（disolvation）ガス：６００Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３５０℃
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１０００、スキャンｎｅｇ  １００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ−ダイオードアレイ
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、分解能：１．２ｎｍ
サンプリング速度：１０ポイント／秒
注入：０．５μＬ注入とニードル洗浄
流速：０．４ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
グラジエント：０．０〜０．５分：５％Ｂ
０．５〜２．０分：５０％Ｂ
２．０〜３．５分：１００％Ｂ
３．５〜５．０分：１００％Ｂ→５％Ｂ
５．０〜５．５０分：５％Ｂ
【０１１５】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿３１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ−６１３０四重極ＬＣＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ、マルチモード＋３５００Ｖ／−３０００Ｖ）
充電電圧：２０００
フラグメンター：５０〜７０
コロナ電圧：４μ  ａｍｐ
脱溶媒和温度：３００℃
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１２００、スキャンｎｅｇ  １００〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、Ｂ：水中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）、ＵＶ  ２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：０．５μＬ注入とフラッシュポートでニードル洗浄
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
グラジエント：０．０〜０．２分：２％Ａ
０．２〜２．３分：９８％Ａ
２．３〜３．４分：９８％Ａ→２％Ａ
３．４〜３．４１分：２％Ａ
３．４１〜３．５分：２％Ａ
【０１１６】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿３４
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ−６１３０四重極ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−ＥＳ＋３５００Ｖ／−３５００Ｖ）
コーン電圧：２５〜５０Ｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３５０℃
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１０００、スキャンｎｅｇ  １００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）、ＵＶ  ２５４ｎｍ（バンド幅１６、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：１９０〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０５分（０．５Ｓ）
注入：０．５μＬ注入とフラッシュポートでニードル洗浄
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．０〜０．４分：２％Ｂ
０．４〜２．２分：２％Ｂ→９８％Ｂ
２．２〜２．６分：９８％Ｂ
２．６〜２．６１分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．６１〜３．０分：２％Ｂ
【０１１７】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿３５
ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器２（ＥＳＩ）、
キャピラリー電圧：３．５０ｋＶ
コーン電圧：５０Ｖ
脱溶媒和ガス：７５０Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３５０℃
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１２００、スキャンｎｅｇ  １００〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸、Ｂ：水中０．０５％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ−ダイオードアレイ
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、分解能：１．２ｎｍ
サンプリング速度：１０ポイント／秒
注入：０．５μＬ注入と注入前洗浄１５秒＆注入後洗浄２０秒
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
グラジエント：０．０〜０．３分：９７％Ｂ
０．３〜２．２分：９７％Ｂ→２％Ｂ
２．２〜３．３０分：２％Ｂ
３．３０〜４．５０分：２％Ｂ→９７％Ｂ
４．５１〜５．５０分：９７％Ｂ
【０１１８】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿２１
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０四重極ｌｃｍｓ（ＳＱ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ／ｎｅｇ  ８０〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２．０ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２ｓ）
注入：０．５μＬ標準注入
流量：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．０〜０．２分：３％Ｂ
０．２〜１．５分：３％Ｂ→９５％Ｂ
１．５〜２．５分：９５％Ｂ
２．５〜２．６分：９５％Ｂ→３％Ｂ
２．６〜３．２分：３％Ｂ
【０１１９】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿２２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１５０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンｐｏｓ  １００〜１０００、スキャンｎｅｇ  １００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ  ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：０．５μＬ注入とフラッシュポートでニードル洗浄
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
グラジエント：０．０〜０．２分：２％Ｂ
０．２〜１．５分：２％Ｂ→９８％Ｂ
１．５〜２．６分：９８％Ｂ
２．６〜２．６１分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．６１〜３．２分：２％Ｂ
【０１２０】
Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００（バイナリポンプ１）
カラム：（Ｗａｔｅｒｓ）ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３０×３．０ｍｍ、２．５μｍ
溶離液：Ａ：水中０．２％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ  ２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンス５５０ｎｍ、バンド幅１００）
スペクトル：範囲：１９０〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分
注入：１．０μＬ
流速：２．３０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
グラジエント：０．１〜１．４分：９７％Ａ→１００％Ｂ
１．４〜１．６分：１００％Ｂ
１．６〜１．８分：１００％Ｂ→９７％Ａ
【０１２１】
Ｄ＿ＬＣ＿ＢＳＴＤ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００（バイナリポンプ１）
カラム：（Ｗａｔｅｒｓ）  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３０×３．０ｍｍ、２．５μｍ
溶離液：Ａ：水中０．２％アンモニア（２５％）、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ  ２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンス５５０ｎｍ、バンド幅１００）
スペクトル：範囲：１９０〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分
注入：１．０μＬ
流速：２．００ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
グラジエント：０．１〜１．４分：９７％Ａ→１００％Ｂ
１．４〜１．６分：１００％Ｂ
１．６〜１．８分：１００％Ｂ→９７％Ａ
【０１２２】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１９
ＲＲＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ
キャピラリー電圧：３．５０ｋＶ
コーン電圧：２５〜５０Ｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３５０℃
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流速：２．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
グラジエント：［時間、分単位／Ｂ％］：０／１０、０．２／１０、２．５／７５、３．０／１００、４．８／１００、５．０／１０
【０１２３】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿４１
ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ
ＭＳ：ＳＱ  検出器−２
キャピラリー電圧：３．５０ｋＶ
コーン電圧：５０Ｖ
脱溶媒和ガス：７５０Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３５０℃
カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶離液：Ａ：アセトニトリル中０．０７％、Ｂ：水中０．０７％ギ酸
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
グラジエント：［時間、分単位／Ｂ％］：０／９７、０．３／９７、２．２／２、３．３／２、４．５／２、４．５１／９７
【０１２４】
本発明による化合物および中間体は、一般式の置換基が、以上に示されている意味を有する、以降に記載されている合成方法により調製される。これらの方法は、請求されている化合物の主題および範囲をこれらの例に制約しない、本発明の説明として意図されている。出発化合物の調製が記載されていない場合、出発化合物は商業的に取得可能である、もしくは、合成は、従来技術に記載されている、または、これらは、公知の従来技術の化合物、もしくは本明細書に記載されている方法と類似したように調製され得る、すなわちこれは、こうした化合物を合成する有機化学者の技術の範囲内である。文献に記載されている物質は、公開されている合成方法に従って調製できる。
【０１２５】
本発明による化合物（Ｉ）に対する一般的な反応スキームおよび合成経路の要約
スキーム１：
【化４２】
2021506864.tif 000049
本発明による化合物（Ｉ）は、スキーム１で描写されている合成経路を用いて段階的に調製できる。
【０１２６】
アセタールＡ−２は、対応するアルデヒドＡ−１のアセタール化により調製できる。
Ａ−７は、異なる経路を経由して調製できる。
アプローチの１つは、置換または非置換マロン酸エステルを用いた、Ａ−２の求核性芳香族置換反応で開始して、中間体Ａ−３を得る（Ｒ2の導入）。中間体Ａ−３の脱炭酸により、Ａ−４を生じさせ、これを、求核性芳香族置換反応において構成成分Ｂ−５（以下を参照されたい）で変換する。生じたエステルＡ−５の鹸化、および構成成分Ｃ−１（Ｒ1の導入）を用いた後続のアミド化により、単一のステップで中間体Ａ−７が得られる。
代替アプローチでは、化合物Ａ−２は、置換または非置換マロン酸エステルで変換し（Ｒ2の導入）、次いで構成成分Ｂ−５（以下を参照されたい）で処理して、化合物Ａ−５を単一のステップで得る。生じたエステルＡ−５の鹸化、および、構成成分Ｃ−１を用いた後続のアミド化（Ｒ1の導入）により、中間体Ａ−７が得られる。
【０１２７】
別の経路は、置換または非置換マロン酸エステルを用いたＡ−２の求核性芳香族置換反応（Ｒ2の導入）、続いて、構成成分Ｂ−５（以下を参照されたい）を用いた求核性芳香族置換反応で始めて、化合物Ａ−６を単一のステップで得る。Ａ−６のＡ−７への直接変換は、ジエステルＡ−６の鹸化、ｉｎ  ｓｉｔｕ脱炭酸および構成成分Ｃ−１を用いた後続のアミド化（Ｒ1の導入）により、単一のステップで達成できる。
最終化合物（Ｉ）は、アセタールＡ−７の脱保護および環化により調製できる。化合物（Ｉ）は、スキーム１で描写されていない任意選択のステップでさらに誘導体化して（とりわけＲ1およびＲ2において）、さらなる／追加の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１２８】
したがって、本発明の一態様は、本明細書で定義されている化合物Ａ−７の閉環を含み、本明細書で定義されている化合物Ａ−５と、本明細書で定義されているアミンＣ−１を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ａ−４と、本明細書で定義されている化合物Ｂ−５を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ａ−４を得るために、本明細書で定義されている化合物Ａ−３を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ａ−３を得るために、本明細書で定義されている化合物Ａ−２を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ａ−２を得るために、本明細書で定義されている化合物Ａ−１を反応させるステップをさらに含んでもよい、本明細書で定義されている化合物（Ｉ）の製造である。
スキーム２：
【化４３】
2021506864.tif 000050
【０１２９】
あるいは、本発明による化合物（Ｉ）は、スキーム２で描写されている合成経路を用いて段階的に調製され得る。
β−オキソジエステルＥ−１から開始して、対応するα，β−ジオキソエステルＥ−３は、ＤＭＦ−アセタールとの反応により得られた中間体Ｅ−２を経由して調製できる。アミンＣ−１を用いた閉環により、ヒドロキシピリドン環Ｅ−４が生じる。ヒドロキシ基を対応するスルホネート（例えばトシレート、トリフレート、Ｅ−５）に移した後で、アミドとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、ピリドンアミドＥ−６を得、これにより、第２の環を閉じることが可能になり、望ましい二環式ピリドピリミジン−ジオンスキャフォールド（Ｅ−７）が得られる。このように得られたＥ−７は、構成成分Ｂ−５と反応するように（例えばヘキサクロロシクロトリホスファゼン、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3で）活性化させて、本発明による最終化合物（Ｉ）（これは、追加ステップで誘導体化することもできる）に到達させることができる。
【０１３０】
したがって、本発明の一態様は、本明細書で定義されている化合物Ｅ−７を、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン、ＳＯＣｌ2およびＰＯＣｌ3から選択される作用剤で活性化するステップ、および、活性化されたＥ−７と、本明細書で定義されている化合物Ｂ−５を反応させるステップを含み、本明細書で定義されている化合物Ｅ−７を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｅ−６を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｅ−５と、本明細書で定義されているアミドＲ3−ＣＯＮＨ2を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｅ−５を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｅ−４を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｅ−３と、本明細書で定義されているアミンＣ−１を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｅ−３を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｅ−２を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｅ−２を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｅ−１を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物（Ｉ）の製造である。
【０１３１】
スキーム３：
【化４４】
2021506864.tif 000051
構成成分Ｂ−５は、スキーム３で描写されている合成を用いて段階的に開始して調製され得る。
【０１３２】
（ヘテロ）アリールエチルアミン系Ｂ−５は、臭化（ヘテロ）アリールＢ−１から調製され得、これは、金属触媒クロスカップリングを経由して、対応するアセチル（ヘテロ）アリールＢ−２に変換する。キラルスルフィンアミドＢ−３の形成に続いて立体選択的に還元して、Ｂ−４を得る。最終的にスルフィンアミドの切断により、望ましいキラル（ヘテロ）アリールエチルアミンＢ−５が得られる。
あるいは、アセチル（ヘテロ）アリールＢ−２は、対応するアルコールＢ−６にエナンチオ選択的に還元して、これを、次いでアジドＢ−７に変換し、続いて水素化して、キラル構成成分Ｂ−５を得ることができる。
【０１３３】
したがって、本発明の一態様は、本明細書で定義されている化合物Ｂ−７を還元するステップを含み、本明細書で定義されている化合物Ｂ−７を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｂ−６を反応させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｂ−６を得るために、本明細書で定義されている化合物Ｂ−２を還元させるステップをさらに含んでもよく、本明細書で定義されている化合物Ｂ−５の製造である。
【０１３４】
中間体Ａ−２の合成
Ａ−２ａを合成するための実験手順
【化４５】
2021506864.tif 000052
ベンゼン（１５００ｍＬ）中のＡ−１ａ（１５０．００ｇ、７８５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、エチレングリコール（４８．６９ｇ、７８５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１３．５１ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。反応混合物を、出発材料の完全変換が観察されるまで還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）によるさらなる精製により、望ましい生成物Ａ−２ａが得られる。
【０１３５】
以下の中間体Ａ−２（表１）は、異なるピリミジンＡ−１から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ａ−２は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２】
2021506864.tif 000053
【０１３６】
中間体Ａ−３の合成
Ａ−３ａを合成するための実験手順
【化４６】
2021506864.tif 000054
Ａ−２ａ（８０．００ｇ、３４０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２２０．５３ｇ、６８０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびマロン酸ジメチル（４９．４２ｇ、３７４．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。生じた混合物を、８０℃に１０時間加熱する。出発材料を完全に変換した後で、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、氷冷した水に注ぐ。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、０．１Ｎギ酸の水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）によるさらなる精製により、望ましい生成物Ａ−３ａが得られる。
【０１３７】
以下の中間体Ａ−３（表２）は、異なるピリミジンＡ−２から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ａ−３は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表３】
2021506864.tif 000055
【０１３８】
Ａ−３ｃを合成するための実験手順
【化４７】
2021506864.tif 000056
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−マロン酸ジメチルエステル（７２．３０ｇ、４８１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌した溶液を、５℃に冷却し、水素化ナトリウム（２０．１６ｇ、８７６．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）で少しずつ処理する。室温にて１０分撹拌した後で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解したＡ−２ａ（１０３．００ｇ、４３８．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、生じた混合物をさらに２時間撹拌する。完全に変換した後で、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１５％酢酸エチル）によるさらなる精製により、望ましい生成物Ａ−３ｃが得られる（ＨＰＬＣ方法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿３１、ｔret＝１．７５６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３５０）。
【０１３９】
中間体Ａ−４の合成
Ａ−４ａを合成するための実験手順
【化４８】
2021506864.tif 000057
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中のＡ−３ａ（４０．００ｇ、１２０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液を、塩化リチウム（２０．３２ｇ、４８３．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、１２０℃に２時間加熱する。出発材料を完璧に変換した後で、生じた反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、氷冷した水に注ぐ。水性層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。塩基性逆相クロマトグラフィー（溶離液：水中２０％アセトニトリル）および順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１８％酢酸エチル）によるさらなる精製により、望ましい生成物Ａ−４ａが得られる。
【０１４０】
以下の中間体Ａ−４（表３）は、異なるピリミジンＡ−３から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ａ−４は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表４】
2021506864.tif 000058
【０１４１】
中間体Ａ−５の合成
Ａ−５ａを合成するための実験手順
【化４９】
2021506864.tif 000059
Ａ−４ａ（３１３５ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢ−５ａ（１４５０ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６７０μＬ、１５．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加する。Ｂ−５ａの完全な変換が達成されるまで、反応混合物を８０℃にて６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を、塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中２５％〜６５％アセトニトリル）により精製して、望ましい生成物Ａ−５ａを得る。
【０１４２】
以下の中間体Ａ−５（表４）は、異なるピリミジンＡ−４およびアミンＢ−５から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ａ−５は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表５】
2021506864.tif 000060
2021506864.tif 000061
2021506864.tif 000062
2021506864.tif 000063
2021506864.tif 000064
【０１４３】
Ａ−５ｖを合成するための実験手順
【化５０】
2021506864.tif 000065
無水ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中のＡ−２ｂ（５００ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２−フルオロ−マロン酸ジメチルエステル（２８１μＬ、２．２６２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、３．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理する。生じた混合物を、出発材料の完全変換が観察されるまで、室温にて４ｄ撹拌する。トリエチルアミン（６２７μＬ、４．５２４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢ−５ａ（６４２ｍｇ、３．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃にてさらに１６時間撹拌する。完璧に変換した後で、反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、水性層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中１５％〜８５％アセトニトリル）によるさらなる精製により、望ましい生成物Ａ−５ｖが得られる（ＨＰＬＣ方法：ＶＡＢ、ｔret＝０．９４５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０．３）。
【０１４４】
中間体Ａ−６の合成
Ａ−６ａを合成するための実験手順
【化５１】
2021506864.tif 000066
Ａ−２ａ（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−マロン酸ジメチルエステル（２７μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（５８．８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理する。生じた混合物を、出発材料の完全変換が観察されるまで１００℃にて５分撹拌する。トリエチルアミン（８９μＬ、０．６３９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＢ−５ａ（６０．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃にてさらに３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中３５％〜７５％アセトニトリル）により精製して、望ましい生成物Ａ−６ａが得られる。
【０１４５】
以下の中間体Ａ−６（表５）は、異なるピリミジンＡ−５から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ａ−６は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表６】
2021506864.tif 000067
【０１４６】
中間体Ａ−７の合成
Ａ−７ａを合成するための実験手順
【化５２】
2021506864.tif 000068
Ａ−５ａ（２００．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解する。水酸化ナトリウム水溶液（２０％、３１３μＬ、１．８８１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、生じた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで３０分撹拌する。トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９３３ｍｍｏｌ、２．０当量）、１−メチル−シクロプロピルアミン塩酸塩（６２．８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＡＴＵ（２６６．３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、生じた混合物を、完全な変換が観察されるまで２０分撹拌する。水を添加し、混合物をＤＣＭで希釈する。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。生じた粗生成物Ａ−７ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用できる。
【０１４７】
以下の中間体Ａ−７（表６）は、異なるピリミジンＡ−５から開始する類似した手段、および様々なアミンＣ−１またはその対応する塩とのカップリングで利用できる。粗生成物Ａ−７は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表７】
2021506864.tif 000069
2021506864.tif 000070
2021506864.tif 000071
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2021506864.tif 000099
【０１４８】
Ａ−７ｄｐを合成するための実験手順
【化５３】
2021506864.tif 000100
Ａ−６ａ（１６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解する。水酸化ナトリウム水溶液（２０％、１６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、生じた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで３０分撹拌する。トリエチルアミン（８．５μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、１−フルオロメチル−シクロプロピルアミン塩酸塩（４．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＡＴＵ（１７．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、生じた混合物を、完全な変換が観察されるまで２０分撹拌する。水を添加し、混合物をＤＣＭで希釈する。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。生じた粗生成物Ａ−７ｄｐは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用できる。
【０１４９】
以下の中間体Ａ−７（表７）は、異なるピリミジンＡ−６から開始する類似した手段、および様々なアミンＣ−１またはその対応する塩とのカップリングで利用できる。粗生成物Ａ−７は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表８】
2021506864.tif 000101
2021506864.tif 000102
【０１５０】
中間体Ｂ−１の合成
Ｄ−２ａを合成するための実験手順
【化５４】
2021506864.tif 000103
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＤ−１ａ（２０．００ｇ、１７２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＥＤＣＩ（４９．３５ｇ、２５８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２６．１４ｇ、２５８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．０１当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．２０ｇ、２５８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に添加する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｄ−２ａを得る。
【０１５１】
以下の中間体Ｄ−２（表８）は、異なる酸Ｄ−１から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｄ−２は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表９】
2021506864.tif 000104
【０１５２】
Ｄ−３ａを合成するための実験手順
【化５５】
2021506864.tif 000105
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤ−２ａ（１５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、−１５℃にて３−ブロモフェニルマグネシウム臭化物（０．５Ｎ、２．２６ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）をゆっくり添加する。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、水を添加する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｄ−３ａを得る。
【０１５３】
Ｄ−３ｂを合成するための実験手順
【化５６】
2021506864.tif 000106
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（１５．９５ｇ、６２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ、４７．１ｍＬ、７５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、生じた混合物を−７８℃にて３０分撹拌する。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したＤ−２ｂ（１０．００ｇ、６２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり添加する。完全な変換の後で、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル１０％〜２０％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−３ｂを得る。
【０１５４】
以下の中間体Ｄ−３（表９）は、異なるアミドＤ−２から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｄ−３は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１０】
2021506864.tif 000107
【０１５５】
Ｂ−１ａを合成するための実験手順
【化５７】
2021506864.tif 000108
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＤ−３ｄ（１５０ｇ、７３８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にてジエチルアミノ硫黄三フッ化物（１７８．６４ｇ、１１０８．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をゆっくり添加する。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水を添加する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物Ｂ−１ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用する。
【０１５６】
以下の中間体Ｂ−１（表１０）は、異なるブロモベンゼンＤ−３から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｂ−１は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１１】
2021506864.tif 000109
【０１５７】
Ｄ−５ａを合成するための実験手順
【化５８】
2021506864.tif 000110
ＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）中のブロモジフルオロ酢酸エチル（１２６．５０ｇ、６２３ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌した溶液に、室温にて銅粉末（３９．２６ｇ、６２３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を添加する。１時間後、Ｂ−１ｆ（７５．００ｇ、２４９．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、生じた混合物を７０℃に加熱し、さらに３時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加する。不溶性物質を濾過により除去し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜１０％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−４ａを得る。
【０１５８】
Ｂ−１ｇを合成するための実験手順
【化５９】
2021506864.tif 000111
無水トルエン（１Ｌ）中のＤ−４ａ（１００．００ｇ、３３６．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にてメチルマグネシウム臭化物（１Ｎ、１．３４Ｌ、１３４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）をゆっくり添加する。生じた混合物を室温にて１時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｂ−１ｇを得る。
【０１５９】
Ｄ−５ａを合成するための実験手順
【化６０】
2021506864.tif 000112
Ｂ−１ｈ（４８０．００ｇ、２２７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタン−１，２−ジチオール（２１３．７８ｇ、２２７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トルエン（５Ｌ）に溶解し、ＴｓＯＨ（７８．２４ｇ、４５４．９ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温にて添加し、生じた混合物を２４時間加熱還流する。出発材料を完璧に変換した後で、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜１０％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−５ａを得る。
【０１６０】
Ｂ−１ｉを合成するための実験手順
【化６１】
2021506864.tif 000113
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７９３．８ｇ、２７８５ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌した溶液に、−７０℃にてＨＦ−ピリジン（７０％、８００ｍＬ、３０８００ｍｍｏｌ、４４当量）を添加する。この混合物に、ＤＣＭ（０．５Ｌ）に溶解したＤ−５ａ（２００．００ｇ、６９６．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加する。温度を−６０℃未満で４時間保持し、次いで生じた混合物を室温にてさらに１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および３０％ＮａＨＳＯ3水溶液を添加する。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜３％）により精製し、望ましい生成物Ｂ−１ｉを得る。
【０１６１】
Ｂ−１ｊを合成するための実験手順
【化６２】
2021506864.tif 000114
Ｂ−１ｉ（１４０．００ｇ、４４８．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解し、０℃にてＤＢＵ（１０２．３２ｇ、６７３．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。生じた混合物を室温にて６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、混合物を、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜１０％）により精製し、望ましい生成物Ｂ−１ｊを得る。
【０１６２】
Ｂ−１ｋを合成するための実験手順
【化６３】
2021506864.tif 000115
アセトニトリル（１．３Ｌ）中のＢ−１ｊ（１３０．００ｇ、５６２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１２４．３５ｇ、５６２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にてＫ3ＰＯ4（２３．８６ｇ、１１２．５４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ）およびヒドラジン水和物（５６．２７ｇ、１１２５．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）をゆっくり添加する。生じた混合物を室温にて２４時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜５％）により精製し、望ましい生成物Ｂ−１ｋを得る。
【０１６３】
中間体Ｂ−２の合成
Ｂ−２ａを合成するための実験手順
【化６４】
2021506864.tif 000116
Ｂ−１ａ（１２５．０ｇ、５５５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）に溶解する。トリエチルアミン（１４０．２７ｍＬ、１３８８．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２４０．６６ｇ、６６６．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、生じた溶液をアルゴンで１５分パージする。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３．９０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、反応混合物をオートクレーブ中で１００℃に１６時間加熱する。出発材料を完璧に変換した後で、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、さらに１６時間撹拌する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物Ｂ−２ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用する。
【０１６４】
以下の中間体Ｂ−２（表１１）は、異なるブロモベンゼンＢ−１から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｂ−２は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１２】
2021506864.tif 000117
【０１６５】
Ｄ−６ａを合成するための実験手順
【化６５】
2021506864.tif 000118
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＢ−２ｉ（８０．００ｇ、３６８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、室温にてＴＭＳ−アセチレン（５４．３１ｇ、５５２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（１１１．６９ｇ、１１０５．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣｕＩ（４．０３４ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２５．８８ｇ、３６．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。生じた混合物を１６時間加熱還流する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中０％〜１０％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｄ−６ａを得る。
【０１６６】
Ｂ−２ｊを合成するための実験手順
【化６６】
2021506864.tif 000119
ＤＣＭ（１．２Ｌ）およびメタノール（１．２Ｌ）中のＤ−６ａ（６０．００ｇ、２５６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、室温にて炭酸カリウム（３５３．８７ｇ、２５６０．３８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加する。生じた混合物を２時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水を添加し、水性層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｂ−２ｊを得る。
【０１６７】
Ｂ−２ｋを合成するための実験手順
【化６７】
2021506864.tif 000120
Ｂ−２ｊ（９８．００ｇ、６０４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テフロンフラスコ中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパノール（５００ｍＬ）に溶解する。ＨＦ−ピリジン（７０％、２５０ｍＬ、９６２５ｍｍｏｌ、１６当量）を添加し、フラスコを密閉する。生じた混合物を室温にて３ｄ撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｂ−２ｋを得る。
【０１６８】
Ｄ−８ａを合成するための実験手順
【化６８】
2021506864.tif 000121
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中のＤ−７ａ（１２０．００ｇ、４７９．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、−７８℃にて臭化メチルマグネシウム（１Ｎ、７２０ｍＬ、７２０．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を滴下添加する。生じた混合物を同一の温度にて３時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜１０％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−８ａを得る。
【０１６９】
Ｂ−２ｌを合成するための実験手順
【化６９】
2021506864.tif 000122
アセトニトリル（２４０ｍＬ）中のＤ−８ａ（２４．００ｇ、９０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、室温にて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３．１６６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５．８３ｇ、１３５．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。生じた混合物を同一の温度にて４時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜５％）により精製し、望ましい生成物Ｂ−２ｌを得る。
【０１７０】
Ｄ−９ａを合成するための実験手順
【化７０】
2021506864.tif 000123
ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中のＢ−２ｌ（２２．００ｇ、８３．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の撹拌した溶液に、室温にてブロモジフルオロ酢酸エチル（５０．７４ｇ、２４９．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）および銅粉末（１５．７５ｇ、２５０．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を添加する。生じた混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびジエチルエーテルを添加する。不溶性物質を濾過により除去し、水性層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜３％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−９ａを得る。
【０１７１】
Ｂ−２ｍを合成するための実験手順
【化７１】
2021506864.tif 000124
Ｄ−１０ａ（２０．００ｇ、１２１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２，２−トリフルオロエチルヨウ化物（５１．２３ｇ、２４３．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．８１９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（７．０５ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（１１８．９３ｇ、３６５．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌した懸濁液に添加する。生じた混合物を１分撹拌し、次いで封管中で８０℃に１２時間加熱する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、望ましい生成物Ｂ−２ｍを得る。
【０１７２】
中間体Ｂ−３の合成
Ｂ−３ａを合成するための実験手順
【化７２】
2021506864.tif 000125
Ｂ−２ａ（１７０．００ｇ、９０３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１．７Ｌ）に溶解する。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１６４．１３ｇ、１３５５．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびチタンテトラエトキシド（６１８．０３ｇ、２７１０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温にて添加し、生じた反応混合物を８０℃に１６時間加熱する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物Ｂ−３ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用する。
【０１７３】
以下の中間体Ｂ−３およびＤ−１０（表１２）は、異なるアセトフェノンＢ−２およびＤ−９から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１３】
2021506864.tif 000126
2021506864.tif 000127
2021506864.tif 000128
【０１７４】
中間体Ｂ−４の合成
Ｂ−４ａを合成するための実験手順
【化７３】
2021506864.tif 000129
Ｂ−３ａ（１７０．００ｇ、５８３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＴＨＦ（１．７Ｌ）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（２１．５９ｇ、５８３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、生じた反応混合物を室温にて６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中３３％酢酸エチル）により精製し、望ましい生成物Ｂ−４ａを得る。
【０１７５】
以下の中間体Ｂ−４（表１３）は、異なるスルフィンアミドＢ−３から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｂ−４は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１４】
2021506864.tif 000130
2021506864.tif 000131
2021506864.tif 000132
【０１７６】
Ｂ−４ｎを合成するための実験手順
【化７４】
2021506864.tif 000133
Ｄ−１１ａ（２６．００ｇ、７１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（２６０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（８．１５６ｇ、２１４．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、生じた反応混合物を室温に温め、４時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、望ましい生成物Ｂ−４ｎを得る。
Ｂ−４ｏを合成するための実験手順
【化７５】
2021506864.tif 000134
【０１７７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢ−４ｎ（５．００ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、ｒｔにて炭酸セシウム（１５．１２ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）および１８−クラウン−６（２．０４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加する。生じた混合物を８０℃に１６時間加熱する。出発材料を完璧に変換した後で、水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）および逆相クロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物Ｂ−４ｏを得る。
【０１７８】
Ｂ−４ｐを合成するための実験手順
【化７６】
2021506864.tif 000135
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ−４ｎ（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、ｒｔにてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）および１８−クラウン−６（２．０４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加する。生じた混合物を８０℃に１６時間温める。出発材料を完璧に変換した後で、水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、望ましい生成物Ｂ−４ｐを得る。
中間体Ｂ−６の合成
Ｂ−６ａを合成するための実験手順
【化７７】
2021506864.tif 000136
【０１７９】
アセトフェノンＢ−２ｎ（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トルエン（１５ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解する。ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート（２８１μＬ、トルエン中５０％、１．２１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物をＡｒ雰囲気でパージする。（Ｒ）−ＲＵＣＹ−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（５８．０ｍｇ、４９．０μｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）を反応混合物に添加する。反応混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）で満たし、Ｂ−２ｎの完全な変換が達成されるまで、室温にて１９時間撹拌する。反応を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ、１．０Ｍ）および水（１×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、望ましい生成物を得る。
【０１８０】
以下の中間体Ｂ−６（表１４）は、異なるアセトフェノンＢ−２から開始する類似する手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１５】
2021506864.tif 000137
【０１８１】
中間体Ｂ−５の合成
Ｂ−５ａを合成するための実験手順
【化７８】
2021506864.tif 000138
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＢ−４ａ（１３．２０ｇ、４５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５０．００ｍＬ、２００．００ｍｍｏｌ、４．４当量）で処理する。反応混合物を３時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、望ましい生成物Ｂ−５ａをＨＣｌ塩として得る。
【０１８２】
以下のベンジルアミンＢ−５（表１５）は、異なるスルフィンアミドＢ−４から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｂ−５は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌ塩として単離する。
【表１６】
2021506864.tif 000139
2021506864.tif 000140
【０１８３】
Ｂ−５ｋを合成するための実験手順（代替手段）
【化７９】
2021506864.tif 000141
アルコールＢ−６ａ（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解する。ジアザビシクロウンデセン（１．７３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジフェニルホスホン酸アジド（２．２８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、続いて添加する。反応混合物を、Ｂ−６ａの完全な変換が達成されるまで４０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄する。このようにして得られたアジドＢ−７ａは、単離しないが、次のステップにおいて直接変換する。
【０１８４】
Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、１０％Ｐｄ）を有機層に添加する。反応混合物をＨ2雰囲気（１０ｂａｒ）で満たし、Ｂ−７ａの完全な変換が達成されるまで２４時間撹拌する。反応を濾過し、揮発性物質を真空で除去する。残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４．８ｍＬ、４Ｍ）で処理する。白色沈殿物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物Ｂ−５ｋを得る。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８５】
以下の中間体Ｂ−５（表１６）は、異なるアルコールＢ−６から開始し、アジドＢ−７を経由する類似した手段で利用できる。
【表１７】
2021506864.tif 000142
【０１８６】
中間体Ｃ−１の合成
Ｄ−１３ａを合成するための実験手順
【化８０】
2021506864.tif 000143
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ−１２ａ（６．５０ｇ、３５．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にてジエチルアミノ硫黄三フッ化物（８．４８ｇ、５２．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を滴下添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加する。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中酢酸エチル０％〜１２％）により精製し、望ましい生成物Ｄ−１３ａを得る。
【０１８７】
Ｃ−１ａを合成するための実験手順
【化８１】
2021506864.tif 000144
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中のＤ−１３ａ（２．４０ｇ、１１．５８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にて１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ、３．５ｅｑｕｉｖ）を添加する。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、反応混合物を減圧下で濃縮する。Ｎ−ペンタンを粗生成物に添加する。固体材料を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄して、望ましい生成物Ｃ−１ａをＨＣｌ塩として得る。
【０１８８】
Ｄ−１５ａを合成するための実験手順
【化８２】
2021506864.tif 000145
アミノ酸Ｄ−１４ａ（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および無水フタル酸（２．９２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁する。反応混合物を還流させ、得られた溶液をこの温度にて３時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却する一方、生成物Ｄ−１５ａを結晶化させる。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をこの温度にて１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーによりさらに精製する（ｔret＝１．０３分、［Ｍ−Ｈ］+＝２３０．０、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
【０１８９】
Ｄ−１６ａを合成するための実験手順
【化８３】
2021506864.tif 000146
酸Ｄ−１５ａ（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トルエン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）に懸濁する。塩化チオニル（１．０８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温にて添加し、次いで反応混合物を還流させ、得られた溶液を、Ｄ−１５ａの完全な変換が達成されるまで、この温度にて３時間撹拌する（ベンジルアミンでクエンチする）。反応混合物を室温に冷却する一方、生成物Ｄ−１６ａを結晶化させる。ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５℃にさらに冷却し、この温度にて１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーによりさらに精製する（ｔret＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝２４６／２４７／２４８、ＨＰＬＣ方法、Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤベンジルアミドとして、ベンジルアミンでクエンチした後、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．７０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜８．１１（ｍ、４Ｈ）。
【０１９０】
Ｄ−１７ａを合成するための実験手順
【化８４】
2021506864.tif 000147
塩化アシルＤ−１６ａ（２．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、１００ｍｇ、５％ｗ／ｗ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および２，６−ルチジン（１．０３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）に懸濁する。反応混合物を３ｂａｒおよび３０℃にて水素化する。２０時間後、追加の触媒（２５ｍｇ）を添加し、水素化をさらに２４時間続ける。この時間の後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をトルエンとＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3溶液で再度洗浄し、最終的にはクエン酸溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーによりさらに精製する（ｔret＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＢＳＴＤ）。
【０１９１】
Ｄ−１８ａを合成するための実験手順
【化８５】
2021506864.tif 000148
アルデヒドＤ−１７ａ（２．００ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物の５０％トルエン溶液（９．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、２．４当量）を室温にてゆっくり添加する。撹拌の２日後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ3水溶液で、また、追加のジクロロメタン（１５ｍＬ）で用心深く処理する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮する。粗生成物Ｄ−１８ａは、必要な場合はクロマトグラフィーまたは結晶化によりさらに精製する（ｔret＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝２３８、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）（Ｄ−１７ａの変換に使用される、有望な代替物であるフッ素化剤は、例えば（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレートおよび四フッ化硫黄である）。
【０１９２】
Ｃ−１ａを合成するための実験手順
【化８６】
2021506864.tif 000149
イミドＤ−１８ａ（１５．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（４５ｍＬ）に懸濁し、混合物を８０℃に加熱する。２時間後、この温度にて、反応混合物を４０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）を添加する。混合物を再度８０℃に加熱し、生成物Ｃ−１ａを、６０〜７０℃および大気圧にてメタノール溶液として留去する。メタノールを添加するステップおよび蒸留するステップを２回繰り返す。生成物Ｃ−１ａは、次のステップにおいてメタノール溶液として直接使用できる（1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）＝０．４４〜０．８１（ｍ、４Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝５７．１Ｈｚ、１Ｈ）。δ（ｐｐｍ）＝３．１８（ｄ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、１Ｈ）でのメタノールプロトンは報告されていない）。
【０１９３】
Ｄ−２０ａを合成するための実験手順
【化８７】
2021506864.tif 000150
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤ−１９ａ（５．００ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（６．２１ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）および硫酸マグネシウム（１３．９４ｇ、１１６．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加する。反応混合物を室温にて１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物Ｄ−２０ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用する。
【０１９４】
Ｄ−２１ａおよびＤ−２１ｂを合成するための実験手順
【化８８】
2021506864.tif 000151
アセトニトリル（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中のＤ−２０ａ（８．００ｇ、４２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、０℃にてフッ化水素カリウム（２．６４ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ、０．８ｅｑｕｉｖ）およびトリフルオロ酢酸（５．３０ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を添加する。反応混合物を１０分撹拌し、次いでトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（９．０２ｇ、６３．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、生じた混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、水および酢酸エチルを添加し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＳＦＣにより精製し、望ましい生成物Ｄ−２１ａおよびＤ−２１ｂを得る。
【０１９５】
Ｃ−１ｂを合成するための実験手順
【化８９】
2021506864.tif 000152
Ｄ−２１ａ（２．００ｇ、７．７１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール中３Ｎ  ＨＣｌ（６．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ、２．３当量）に溶解し、室温にて５分撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体材料をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。アルミナ上パラジウム（１０ｗｔ−％、２００．００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加し、生じた混合物を室温にて１６時間撹拌する。完全な変換の後で、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。ジエチルエーテルを粗生成物に添加する。固体材料を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、望ましい生成物Ｃ−１ｂをＨＣｌ塩として得る。
【０１９６】
以下のアミンＣ−１（表１７）は、異なる中間体Ｄ−２１から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｃ−１は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌ塩として単離する。
【表１８】
2021506864.tif 000153
【０１９７】
Ｄ−２３ａを合成するための実験手順
【化９０】
2021506864.tif 000154
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＤ−２２ａ（３３０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（９９％、５４４μＬ、３．８７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＢＴＵ（５１８．８ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加する。反応混合物を室温にて１５分撹拌し、次いでジメチルアミン塩酸塩（１１０．７ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。生じた混合物をさらに２時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、水およびＤＣＭを添加し、水性層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物Ｄ−２３ａは、次のステップにおいてさらなる精製なしで使用する。
【０１９８】
以下のアミドＤ−２３（表１８）は、異なる酸Ｄ−２２から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｄ−２３は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表１９】
2021506864.tif 000155
【０１９９】
Ｃ−１ｄを合成するための実験手順
【化９１】
2021506864.tif 000156
Ｄ−２３ａ（３６０ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２．５５ｍＬ、１０．２００ｍｍｏｌ、８．０当量）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理する。反応混合物を１８時間撹拌する。出発材料を完璧に変換した後で、溶媒を減圧下で部分的に除去する。固体材料を濾過し、乾燥させて、望ましい生成物Ｃ−１ｄをＨＣｌ塩として得る。
【０２００】
以下のアミドＣ−１（表１９）は、異なる中間体Ｄ−２３から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物Ｃ−１は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌ塩として単離する。
【表２０】
2021506864.tif 000157
【０２０１】
中間体Ｅ−３の合成
Ｅ−３ａを合成するための実験手順
【化９２】
2021506864.tif 000158
０℃にて、ジメチル３−オキソペンタンジオエートＥ−１ａ（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．６０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）と合わせる。０〜４℃にて３時間撹拌した後で、反応混合物を室温に温め、塩酸水溶液（４Ｎ、２６ｍＬ）をゆっくり添加する（中間体Ｅ−２ａは単離しない）。室温にて３時間撹拌した後で、有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。粗生成物Ｅ−３ａは、必要な場合は蒸留またはクロマトグラフィーによりさらに精製する（ｔret＝０．９９／１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝２０３、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
【０２０２】
中間体Ｅ−４の合成
Ｅ−４ａを合成するための実験手順
【化９３】
2021506864.tif 000159
ジメチル２−ホルミル−３−オキソペンタンジオエートＥ−３ａ（４．３４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびアミンＣ−１ａのメタノール溶液（１４．５ｍＬメタノール中２．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温にてメタノール（５．５ｍＬ）中において合わせる。この温度にて終夜撹拌した後で、ＮａＯＭｅ（メタノール中３．８ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、１．１５当量３０％ｗ／ｗ）を添加し、追加のメタノール（２ｍＬ）ですすぐ。室温にて２時間撹拌した後で、水（２４ｍＬ）をゆっくり添加し、続いてｃｏｎｃ．塩酸（４．７ｍＬ）を添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する（ｔret＝１．０６分、［Ｍ−Ｈ］+＝２５８、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
【０２０３】
中間体Ｅ−５の合成
Ｅ−５ａを合成するための実験手順
【化９４】
2021506864.tif 000160
４−ヒドロキシピリジノンＥ−４ａ（２．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に懸濁する。トリエチルアミン（１．６１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温にて添加し、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．４７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加し、アセトニトリル（４ｍＬ）ですすぐ。反応混合物を完全な変換が達成されるまで室温にて２時間撹拌し、次いでｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理する。室温にて１時間撹拌した後で、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する（ｔret＝１．３４分、［Ｍ−Ｈ］+＝４１４、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
中間体Ｅ−６の合成
Ｅ−６ａを合成するための実験手順
【０２０４】
【化９５】
2021506864.tif 000161
トシレートＥ−５ａ（４．００ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアミド（６８６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ3ＰＯ4（２．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、パラジウム（π−シンナミル）クロリド二量体（７５．２ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％）およびキサントホス（１６８ｍｇ、２９０μｍｏｌ、３．０ｍｏｌ％）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁する。反応混合物をＡｒ雰囲気でパージし、完全な変換が達成されるまで還流下で２時間撹拌する。５０℃にてｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３６％、８３μＬ、９６８ｍｍｏｌ、０．１当量）および水（４０ｍＬ）を添加する。反応をさらに冷却し、室温にて２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空でさらに乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物Ｅ−６ａは、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する（ｔret＝１．１２３分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．０、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
【０２０５】
中間体Ｅ−７の合成
Ｅ−７ａを合成するための実験手順
【化９６】
2021506864.tif 000162
アセトアミドＥ−６ａ（２．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノールＮＨ3（７Ｍ、２０ｍＬ）に懸濁し、Ｅ−６ａの完全な変換が達成されるまで、室温にて５日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、固体残渣を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応を５０℃にて２０分撹拌する。反応混合物を濾過し、固形残渣をメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、およそ１０ｍＬ）を使用して濾液を中和する。沈殿物を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、さらに真空で乾燥させて、望ましい生成物を得る。粗生成物Ｅ−７ａは、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する（ｔret＝０．８８５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝２６８．０、ＨＰＬＣ方法Ｄ＿ＬＣ＿ＳＳＴＤ）。
【０２０６】
本発明による化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−１を合成するための実験手順
【化９７】
2021506864.tif 000163
Ａ−７ａ（２７２．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解する。５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５８６μＬ、２．９２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、出発材料の完全な変換が観察されるまで、生じた混合物を５０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をアンモニア水溶液で塩基性化し、濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中２０％〜６０％アセトニトリル）により精製して、望ましい生成物を得る。
【０２０７】
Ｉ−９７を合成するための実験手順
【化９８】
2021506864.tif 000164
Ｅ−７ａ（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁する。Ｋ3ＰＯ4（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヘキサクロロシクロトリホスファゼン（１．３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。フェネチルアミン塩酸塩Ｂ−５ｋ（９３０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌する。ＮＨ3水溶液（２５％、２．０ｍＬ）を添加し、また、１時間後にｓａｔ．Ｋ2ＣＯ3溶液（２０ｍＬ）を添加する。二相反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、有機層を真空で濃縮する。粗生成物Ｉ−９７は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【０２０８】
以下の化合物Ｉ（表２０）は、異なるアセタールＡ−７から開始する、または、異なる構成成分Ｅ−７およびＢ−５から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２１】
2021506864.tif 000165
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【０２０９】
Ｉ−１０４およびＩ−１０５を合成するための実験手順
【化９９】
2021506864.tif 000184
Ａ−７ｃｔ（９０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００μＬ、１．０００ｍｍｏｌ、５．１当量）を添加し、出発材料の完全な変換が観察されるまで、生じた混合物を５０℃にて３時間撹拌する。反応混合物をアンモニア水溶液で塩基性化し、濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中１５％〜８５％アセトニトリル）により精製して、望ましい生成物を得る。
【０２１０】
以下の化合物Ｉ（表２１）は、異なるピリミジンＡ−７から開始する類似した手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２２】
2021506864.tif 000185
2021506864.tif 000186
【０２１１】
Ｉ−１１０を合成するための実験手順
【化１００】
2021506864.tif 000187
Ａ−７ａｋ（５６．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００μＬ、１．０００ｍｍｏｌ、８．３当量）を添加し、生じた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで５０℃にて１時間撹拌する。２Ｍ  ＮａＯＨ水水溶液（５００μＬ、１．０００ｍｍｏｌ、８．３当量）を添加し、生じた混合物を、中間体の完全な変換が観察されるまで室温にてさらに１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中３０％〜７０％アセトニトリル）により精製して、望ましい生成物を得る。
【０２１２】
以下の化合物Ｉ（表２２）は、異なるピリミジンＡ−７から開始する類似した手段で利用できる。一部の化合物を調製するために、ＮａＯＨ水溶液の代わりに、アンモニア水溶液のような他の塩基も使用されている。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２３】
2021506864.tif 000188
2021506864.tif 000189
2021506864.tif 000190
2021506864.tif 000191
【０２１３】
Ｉ−１３１を合成するための実験手順
【化１０１】
2021506864.tif 000192
Ｉ−１（１７９．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解する。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮＢＳ（８０．８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加し、生じた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで室温にて１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、望ましい生成物Ｉ−１３１を得る。
【０２１４】
以下の化合物Ｉ（表２３）は、異なる化合物Ｉから開始する類似した手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２４】
2021506864.tif 000193
2021506864.tif 000194
2021506864.tif 000195
2021506864.tif 000196
2021506864.tif 000197
【０２１５】
Ｉ−１５５を合成するための実験手順
【化１０２】
2021506864.tif 000198
Ｉ−１３１（２３．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶解する。炭酸セシウム（９０％、２６．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（３．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリメチルボロキシン（９９％、７．５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。フラスコをアルゴンでフラッシュし、反応混合物を、出発材料の完全変換が観察されるまで、１００℃にて１６時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮する。塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中２５％〜８５％アセトニトリル）による精製により、望ましい生成物が得られる。
【０２１６】
以下の化合物Ｉ（表２４）は、異なる化合物Ｉから開始する類似した手段で利用できる。粗生成物は、必要な場合はクロマトグラフィーにより精製する。
【表２５】
2021506864.tif 000199
2021506864.tif 000200
2021506864.tif 000201
2021506864.tif 000202
2021506864.tif 000203
【０２１７】
Ｉ−１７９を合成するための実験手順
【化１０３】
2021506864.tif 000204
Ｉ−１３７（５０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（９０％、３３．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体）（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびシクロプロピルボロン酸（１４．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。フラスコをアルゴンでフラッシュし、反応混合物を、出発材料の完全変換が観察されるまで１００℃にて４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮する。塩基性逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中２５％〜８５％アセトニトリル）による精製により、望ましい生成物が得られる（ＨＰＬＣ方法：ＬＣＭＳＢＡＳ１、ｔret．＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４２９、ＩＣ50＝１１ｎＭ）。
【０２１８】
以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的活性について記載するが、本発明をこれらの例に制約しない。
式（Ｉ）の化合物は、治療分野における多くの考えられる用途を特徴とする。
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合アッセイ
このアッセイは、ＳＯＳ１とＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄとの間のタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、化合物が有する効力を検査するために使用できる。これにより、化合物の分子の作用様式が実証される。ＩＣ50値が低いと、このアッセイ設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の効力が高いと示される。
試薬：
・ＧＳＴ−タグ付きＳＯＳ１（５６４＿１０４９＿ＧＳＴ＿ＴＥＶ＿ＥＣＯ）、社内で生成
・ＧＳＴ−ＴＥＶ−ＳＯＳ１（５６４−１０４９）は、Ｖｉｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．から購入する
・６ｘＨｉｓ−Ｔｅｖ−Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ（１−１６９）Ａｖｉは、Ｘｔａｌ  ＢｉｏＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｉｎｃ．から購入する（Ｌｏｔ＃Ｘ１２９−１１０）
・ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  Ｎｏ  Ｇ７１２７）
・ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ  Ｎｏ  ＡＬ１０９）
・ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ  Ｎｏ  ６７６０００２）
・アッセイプレート：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４  ＰＬＵＳ、白色（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ  Ｎｏ  ６００８２８９）
アッセイ緩衝液：
・１×ＰＢＳ
・０．１％ＢＳＡ
・１００μｍ  ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡなし（表におけるＩＣ50は、アスタリスクでマークされていない限りＥＤＴＡなしで測定されている）
・０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０
【０２１９】
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰミックス
１０ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ、１０μｍ（最終アッセイ濃度）ＧＤＰおよび５ｎＭ（最終アッセイ濃度）ＧＳＴ−ＳＯＳ１を、使用する前にアッセイ緩衝液中で混合し、室温にて保持する。
ビーズミックス
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズを、それぞれ使用する前に、１０μｇ／ｍＬの濃度（最終アッセイ濃度）で、アッセイ緩衝液中で混合し、室温にて保持する。
【０２２０】
アッセイプロトコール
化合物を、最終開始濃度１００μｍに希釈し、２回試験する。アッセイレディープレート（ＡＲＰ）は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０または５５５アコースティックディスペンサーを備えたＡｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して生成する。１００μｍの化合物の開始濃度では、１５０ｎＬの化合物溶液を、１：５段階希釈で１１種の濃度でウェルごとに２回移す。
アッセイは、完全に自動化されたロボットシステムを使用して、１００ルクス未満の暗室で実行する。１０μＬのＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰミックスを、化合物溶液１５０ｎＬにまでカラム１〜２４に添加する（アッセイでの最終希釈１：１００、最終ＤＭＳＯ濃度１％）。
【０２２１】
インキュベーション時間の３０分後、５μＬのビーズミックスをカラム１〜２３に添加する。プレートを、暗いインキュベーター内で室温にて保持する。さらに６０分インキュベーションした後で、シグナルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様を使用する、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを使用して測定する。各プレートは、以下の対照を含有する。
・希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰミックス＋ビーズミックス
・希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰミックス
結果の計算
ＩＣ50値を計算し、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する。
本明細書で開示されている例示化合物の表は、上のアッセイを使用して判定されるＩＣ50値を含有する。
【０２２２】
細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイは、化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの癌細胞株のＳＯＳ１−媒介増殖、成長およびアポトーシスを阻害する効力を検査するために使用される。これにより、化合物の分子の作用様式が実証される。ＩＣ50値が低いと、このアッセイ設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の効力が高いと示される。詳細には、ＳＯＳ１阻害剤化合物では、ＫＲＡＳ変異ヒト癌細胞株の増殖に対する強力な阻害効果が実証されるが、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異癌細胞株または非常用（non-addicted）ＫＲＡＳ野生型ヒト癌細胞株に対してはそうではないことが観察される。これにより、ＲＡＳ−ファミリータンパク質機能に依存する癌細胞を選択的に標的化する、ＳＯＳ１阻害剤化合物の分子の作用様式が確認される。
細胞増殖アッセイは、以下のヒト細胞株を用いる立体（３Ｄ）固定非依存性軟寒天条件で行う。
ＮＣＩ−Ｈ３５８：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＰＣ−９：野生型ＫＲＡＳおよびＥＧＦＲ  ｄｅｌ  １９変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ１７９２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＳＷ９００：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
Ａ−５４９：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ２１２２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ５２０：野生型ＫＲＡＳを有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＭＩＡ  ＰａＣａ−２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するヒト膵臓癌細胞（ＰＡＣ）
ＤＬＤ−１：ＫＲＡＳ  Ｇ１３Ｄ変異を有するヒト結腸癌
Ａ−３７５：ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を除いて野生型ＫＲＡＳを有するヒト黒色腫癌、これは、ＳＯＳ１阻害剤化合物を用いた以下の処理に反応しない細胞株として使用される。
【０２２３】
ＰＣ−９を除いたすべての細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入できる。ＰＣ−９は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から購入できる。
使用される材料
Ｃｏｒｎｉｎｇの９６ウェル超低結合プレート（ＣＬＳ２４７４−２４ＥＡ）
Ｇｉｂｃｏの４％アガロースゲル１×液体４０ｍＬ（１８３００−０１２）
ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００１（商標））
Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１１４１５）
Ｆ−１２Ｋ（ＡＴＣＣ、カタログ番号３０−２００４）
ＤＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ  ＢＥ１２−６０４Ｆ）、ＨｙＣｌｏｎｅのウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）、
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（ＤＡＬ１１００ＣＳＴＭ１）
【０２２４】
細胞培養
ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８２）、ＤＬＤ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８２）、ＰＣ−９細胞（ＥＣＡＣＣ  ９００７１８１０）、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８９５）およびＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９８５）は、ＲＰＭＩ培地を使用して、細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ2）で成長させる。ＳＷ９００細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−５９）は、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５培地で成長させ、Ａ−５４９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）は、Ｆ１２Ｋ培地で成長させ、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２０）およびＡ−３７５（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１６１９）は、ＤＭＥＭ培地で成長させる。列挙される細胞株すべてに関して、細胞培養培地に、１０％ＦＢＳを補充する。培養物を、加湿雰囲気下で３７℃および５％ＣＯ2にてインキュベーションし、培地の変化または継代を週に２〜３回行う。ＳＷ９００細胞は、ＣＯ2を添加せずに培養する。
【０２２５】
アッセイ条件
アッセイ設定は、以下で構成される。
・１．２％アガロースを含む９０μＬ培地からなる下層
・０．３％アガロースを含む６０μＬ培地からなる細胞層
・試験化合物（アガロースなし）を含む３０μＬ培地からなる上層
下層を調製する場合、４％アガロース（マイクロ波加熱した）を、培養培地（ＳＷ９００を除いてすべての細胞株で２％ＦＢＳを含み、ＳＷ９００では１０％ＦＣＳを使用して、細胞の成長を達成する）と、培地中１．２％アガロースの最終希釈まで混合する。各ウェルを９０μＬの下層懸濁液で満たし、室温に１時間冷却する。細胞層では、細胞をトリプシン処理し、計数し、０．３％アガロースを含む６０μＬ培養培地（２％ＦＢＳ）に播種する（ウェルごとに細胞１５００個）。室温に１時間冷却した後で、プレートを、加湿雰囲気下で、３７℃および５％ＣＯ2にて終夜インキュベーションする。翌日、化合物（３０μＬの段階希釈）を３回添加する。試験化合物の濃度は、１０マイクロモル〜最小０．１３ナノモルの範囲をカバーする。化合物（ストック：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、培地中で希釈する。細胞を、加湿雰囲気下で、３７℃および５％ＣＯ2にて１４日間インキュベーションする。
【０２２６】
検出：
２０μＬ／ウェルのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ懸濁液をウェルごとに添加し、インキュベーターで４〜２４時間インキュベーションする。蛍光強度は、蛍光リーダー（２０３０  ＶＩＣＴＯＲ  Ｘ５、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して判定する。励起波長は、５４４／１５ｎｍであり、発光は、５９０ｎｍである。単剤療法では、データは、ＩＣ50値を確かめるために可変ヒル勾配を用いるシグモイド曲線分析プログラム（ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ）を使用した反復計算により当てはめる。
【０２２７】
ＥＲＫリン酸化反応アッセイ
ＥＲＫリン酸化反応アッセイは、化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＫＲＡＳ変異ヒト癌細胞株におけるＳＯＳ１−媒介シグナル伝達を阻害する効力を検査するために使用される。これにより、ＲＡＳ−ファミリータンパク質のシグナル伝達カスケードに干渉することによる、化合物の分子の作用様式が実証される。ＩＣ50値が低いと、このアッセイ設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の効力が高いと示される。ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＫＲＡＳ変異ヒト癌細胞株におけるＥＲＫリン酸化反応に対する阻害効果を実証することが観察され、ひいては、ＲＡＳ−ファミリータンパク質シグナル伝達に対するＳＯＳ１阻害剤化合物の分子の作用様式が確認される。
【０２２８】
ＥＲＫ  リン酸化反応アッセイは、以下のヒト細胞株を使用して行う。
ＤＬＤ−１（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）：ＫＲＡＳ  Ｇ１３Ｄ変異を有するヒト結腸癌
使用される材料
ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００１（商標））
ＨｙＣｌｏｎｅのウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃの非必須アミノ酸（１１１４００３５）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのピルベート（１１３６００３９）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＧｌｕｔａｍａｘ（３５０５００６１）
Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅの３８４プレート（７８１１８２）
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４（６００８２８０）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ５００）
ＳｉｇｍａのＥＧＦ（Ｅ４１２７）
アクセプターミックス：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＰｒｏｔｅｉｎ  Ａアクセプタービーズ（６７６０１３７Ｍ）
ドナーミックス：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンコーティングドナービーズ（６７６０００２）
トラメチニブ
Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈのスタウロスポリン（Ｓ６９４２）
【０２２９】
アッセイの設定
ＤＬＤ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）は、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＴＣ  ３８４プレートにおいてウェルごとに細胞５０，０００個／１０％ＦＢＳ、非必須アミノ酸、ピルベートおよびｇｌｕｔａｍａｘを有するＲＰＭＩ  ６０μＬ中で播種する。細胞を室温にて１時間インキュベーションし、次いで、インキュベーターにおいて、加湿雰囲気下で、３７℃および５％ＣＯ2にて、終夜インキュベーションする。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０デバイスを使用して、６０ｎＬ化合物溶液（１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液）を次いで添加する。前述のインキュベーターにおいて１時間インキュベーションした後で、３μＬの上皮成長因子（ＥＧＦ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を添加する。１０分後、培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤、１００ｎＭ  トラメチニブ＋１００ｎＭスタウロスポリンを添加したＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットからの２０μＬの１．６倍溶解緩衝液を添加することにより、細胞を溶解する。室温にて、振とうしながらインキュベーションした２０分後、６μＬの各溶解物試料を、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットを用いて、ｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）について分析する。３μＬアクセプターミックスおよび３μＬドナーミックスを薄明かりの下で添加し、暗中で、室温にて２時間インキュベーションしてから、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ用の３８４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでシグナルを測定する。データを、可変ヒル勾配での反復計算により当てはめる。シグモイド曲線勾配は、デフォルトの適合曲線を使用して当てはめて、ＩＣ50値を確かめる。
【０２３０】
表２５は、本発明による化合物（Ｉ）を選択するために開示されているアッセイで得られたデータを示す。
【表２６】
2021506864.tif 000205
【０２３１】
代謝（ミクロソーム）安定性アッセイ
試験化合物の代謝分解は、プールした肝臓ミクロソーム（マウス（ＭＬＭ）、ラット（ＲＬＭ）またはヒト（ＨＬＭ））を用いて３７℃にてアッセイする。時点ごとの最終インキュベーション体積７４μＬは、ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５、０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（６．５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（マウス／ラットで０．５ｍｇ／ｍＬ、ヒト検体で１ｍｇ／ｍＬ）および最終濃度１μｍの試験化合物を含有する。３７℃での短いプレインキュベーション期間に続き、反応は、８μＬベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１０ｍＭ）を添加することにより開始し、異なる時点の後でアリコートを溶媒中に移すことにより終了する。さらに、インキュベーションにおいて、ＮＡＤＰＨなしでＮＡＤＰＨ−非依存分解をモニターし、最後の時点でアセトニトリルを添加することにより終了する。クエンチしたインキュベーションを遠心分離（１８１１ｇ、５分）によりペレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。
【０２３２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ固有クリアランス（ＣＬint,in vitro）を、ミクロソームのインキュベーション中に、試験薬物が消失する時間経過から計算する。各プロットを一次排出速度定数Ｃ（ｔ）＝Ｃ0*ｅｘｐ（−ｋｅ*ｔ）に当てはめ、式中、Ｃ（ｔ）およびＣ0は、インキュベーション時間ｔ、およびプレインキュベーションにおける未変化の試験薬物の濃度であり、ｋｅは、未変化の薬物の消失速度定数である。続いて、ＣＬint,in vitro（μＬ分-1・タンパク質の量）値を、全身のＣＬint,in vitro（ｍＬ分-1・ｋｇ-1）に変換する。ＣＬint,in vitroデータは、生理学的パラメーターを使用してスケールアップする。種類を越えた比較をより適切にするために、予測されるクリアランスは、個々の種類における肝臓血流の百分率［％ＱＨ］として表す。一般に、化合物の安定性は種類を越えて高いこと（低％ＱＨに対応する）が望ましい。
【０２３３】
表２６は、本発明による化合物（Ｉ）を選択するために開示されているアッセイで得られた代謝安定性のデータを示す。
【表２７】
2021506864.tif 000206
ＣＹＰ３Ａ４の時間依存的阻害アッセイ（ＴＤＩ３Ａ４）
ヒト肝臓ミクロソーム（０．０２ｍｇ／ｍＬ）におけるＣＹＰ３Ａ４に対する時間依存的な阻害を、基質としてミダゾラム（１５μｍ）を用いてアッセイする。試験化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下にて、２５μＭの濃度のヒト肝臓ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍＬ）で０分および３０分プレインキュベーションする。プレインキュベーション後、インキュベーションを１：１０に希釈し、基質ミダゾラムを主なインキュベーションに添加する（１５分）。主なインキュベーションは、アセトニトリルでクエンチし、ヒドロキシ−ミダゾラムの形成を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより定量する。プレインキュベーション３０分からのヒドロキシ−ミダゾラムの形成は、プレインキュベーション０分からの形成と比較して、読出しとして使用される。１００％未満の値は、基質ミダゾラムが、プレインキュベーション０分と比較して、プレインキュベーション３０分でより低い程度に代謝されることを意味する。一般に、プレインキュベーション３０分での低い効果が望ましい（ほぼ１００％値に対応する）。
【０２３４】
表２７は、本発明による化合物（Ｉ）を選択するために開示されているアッセイで得られたデータを示す。
【表２８】
2021506864.tif 000207
【０２３５】
オフターゲット傾向の判定
刊行物Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909-922 (December 2012)で言及されており、いずれもｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物有害反応に強く関連すると考えられるある標的（４４）が存在する。この論文は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理学アッセイのコアパネルを確立する目的を持った、いくつかの大手製薬会社の安全性薬理グループ間の共同作業であった。Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）は、予備的安全性評価において、合理的な最初の段階で、ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４（商標）Ｐａｎｅｌ（これらのオフターゲットを含む）で商業的に測定する。本発明による化合物（Ｉ）は、このパネルに対してアッセイを行って、オフターゲットの傾向を調査する。
【０２３６】
治療用途
生物学的性質のため、本発明の化合物、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、それらの混合物および上述の形態すべての塩は、過剰または異常な細胞増殖、例えば癌を特徴とする疾患を処置するのに好適になり得る。
例えば、以下の癌、腫瘍および他の増殖性疾患は、本発明の化合物で処置され得るが、それらに制約されない。
頭頸部の癌／腫瘍／癌腫：例えば鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔（唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌底、扁桃、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／癌、
肺の癌／腫瘍／癌腫：例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞癌）、
【０２３７】
縦隔の新生物：例えば神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節細胞芽腫、神経節腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞性腫瘍（精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉細胞腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（lymphangiopericytoma）、リンパ管筋腫を含む）、
胃腸（ＧＩ）管の癌／腫瘍／癌腫：例えば食道、胃（胃癌）、膵臓、肝臓および胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、混合型ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門；結腸直腸癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む）、尿生殖器系（例えば腎盂を含む腎臓、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば遠位部、球膜様部、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／癌
【０２３８】
精巣の癌／腫瘍／癌腫：例えば精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科癌／腫瘍／癌腫：例えば卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／癌、
乳房の癌／腫瘍／癌腫：例えば乳房癌（浸潤性乳管、膠様、小葉侵襲性、管状、腺様嚢胞、乳頭、髄質、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、Ｈｅｒ２陽性乳癌、三種陰性乳癌、乳房パジェット病、
内分泌系の癌／腫瘍／癌腫：例えば内分泌腺の腫瘍／癌腫／癌、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭、濾胞、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体、島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰｏｍａ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）、カルチノイド腫瘍、
【０２３９】
軟部組織の肉腫：例えば線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロームス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、肋膜および腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン細胞シュワン細胞腫、胃腸自律神経腫瘍（plexosarcoma）、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍、
骨の肉腫：例えば骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫（中心性、末梢性、明細胞、間葉軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球肉芽腫、軟骨芽細胞腫、
中皮腫：例えば胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、
皮膚の癌：例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、末端部黒子様、結節性、眼内黒色腫を含む）、光線角化症、眼瞼癌、
中枢神経系および脳の新生物：例えば星細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質、大円形細胞性）、膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば聴神経）、脊髄軸腫瘍、
【０２４０】
リンパ腫および白血病：例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、中枢神経原発リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
原発不明癌（ＣＵＰ）、
上で言及されている、体内の特定の位置／起源を特徴とするすべての癌／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍およびそれから由来する転移腫瘍の両方を含むことが意図される。
【０２４１】
上で言及されているすべての癌／腫瘍／癌腫は、組織病理学的分類によりさらに区別できる。
上皮癌、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性侵襲性、疣贅性癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化、粘液性、乳頭、多形性巨細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、膠様、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）、膨大細胞癌、
非上皮癌、例えば肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞性腫瘍、血液系腫瘍、混合および未分化癌。
【０２４２】
本発明の化合物は、一次処置、二次処置または任意のさらなる処置に関する治療レジメンに使用され得る。
本発明の化合物は、上述の疾患の防止、短期または長期の処置に使用され得、また、放射線療法および／または手術と組み合わせてもよい。
もちろん、上記は、上の疾患を処置する様々な方法における本発明の化合物の使用であって、それを必要とする患者に治療的有効量を投与することによる使用、ならびに、そのような疾患を処置するための医薬を製造するための、これらの化合物の使用、ならびに、本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、本発明のそのような化合物を含む医薬の調製および／または製造などを含む。
【０２４３】
他の作用物質との組合せ
本発明の化合物は、単独で、あるいは１つもしくはいくつかの他の薬理活性物質、例えば最先端もしくは標準ケアの化合物、例えば細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは免疫調節剤／チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。
【０２４４】
本発明による化合物と組み合わせて投与され得る薬理活性物質は、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、成長因子および／またはその対応する受容体（成長因子、例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）ならびに／またはそれらの対応する受容体）の阻害剤、阻害剤は、例えば（抗）成長因子抗体、（抗）成長因子受容体抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例としてセツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブおよびトラスツズマブ）である；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ）、例えばドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化作用剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎ）、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎ）およびロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎ）、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例としてビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎ）およびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；血管形成阻害剤（例えばタスキニモド）、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎｅ）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例としてエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎ）、トポテカ���、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ活性化物質、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤（例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３およびＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例としてイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）エンハンサー（例えば抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞エンゲージャー（例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））、例としてＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３）、腫瘍ワクチンおよび様々な化学療法剤、例えばアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーを含むが、それらに制約されない。
【０２４５】
２つ以上の物質または原理が、組み合わせた処置レジメンの一部として使用される場合、これらは、本質的に同じ時間に（すなわち同時に、並行して）、または異なる時間に（例えば順次、連続して、交互に、継続的に、または他の任意の種類の代替レジームに従って）、同一の投与経路を経由して、または、異なる投与経路を経由して施され得る。
物質または原理が同一の投与経路を経由して同時に施される場合、これらは、異なる医薬製剤もしくは組成物として、または組み合わせた医薬製剤もしくは組成物の一部として投与され得る。また、２つ以上の作用物質または原理が、組み合わせた処置レジメンの一部として使用される場合、物質または原理のそれぞれは、化合物または原理が単独で使用される際に使用される同一の量で、および同一のレジメンに従って施され得、そのような組み合わせた使用は、相乗効果を引き起こし得る、または引き起こし得ない。しかし、２つ以上の作用物質または原理の組み合わせた使用が相乗効果を生じる場合、施される物質または原理の１つ、複数またはすべての量を減少させることもできる一方で、望ましい治療作用をさらに達成する。これは、例えば、通常量で使用される場合に、１つまたは複数の物質または原理の使用に関連する、ある望ましくない副作用を避ける、限定する、または抑制するのに有用になり得る一方で、望ましい薬理または治療効果がやはり得られる。
【０２４６】
もちろん、上記は、上の組合せパートナーと組み合わせた使用のための本発明の化合物の調製物、およびそれを調製する方法を含む。本発明の化合物と組み合わせた使用のための上述の組合せパートナーの調製物、およびそれを調製する方法も含まれる。
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、ならびに上に記載した疾患および障害の処置に使用される他の薬物、ならびに以下に記載するデバイスからなる群から選択される１つまたは複数の他の成分を含むキットも包含する。
【０２４７】
製剤
本発明の化合物を投与するための好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、特に注入用液剤（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注射用液剤（注射物質）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤または分散性散剤を含む。医薬活性化合物の含有量は、全体として組成物０．１〜９０ｗｔ．−％、好ましくは０．５〜５０ｗｔ．−％の範囲、すなわち、以下で指定されている投与量範囲を達成するのに十分な量にすべきである。指定されている用量は、必要な場合は、１日数回付与され得る。
好適な錠剤は、例えば、本発明の作用物質と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤を混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層も含み得る。
コーティングした錠剤は、したがって、錠剤と類似したように生成されるコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアガム、滑石、二酸化チタンまたは糖を用いてコーティングすることにより調製され得る。遅延放出を達成する、または配合禁忌を防止するために、コアは、いくつかの層からもなり得る。同様に、錠剤コーティングは、場合により、錠剤に関して上で言及されている賦形剤を使用して遅延放出を達成するようにいくつかの層からなり得る。
【０２４８】
本発明による作用物質またはその組合せを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖、および香味向上剤、例えば香味料、例としてバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有し得る。これらは、懸濁液アジュバントまたは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートも含有し得る。
注入および注射用液剤は、例えば、等張剤、防腐剤、例ｔおしてｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例としてエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加し、通常の手法で調製し、乳化剤および／または分散剤を使用してもよいが、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒は、溶媒和剤または溶解助剤として使用してもよく、注入バイアルまたはアンプルまたは注射ボトルに移してもよい。
１つもしくは複数の作用物質、または作用物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、作用物質と不活性担体、例えばラクトースまたはソルビトールを混合すること、およびそれらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製され得る。
【０２４９】
好適な坐剤は、例えば、この目的のために用意される担体、例えば中性脂肪、またはポリエチレングリコール、またはその誘導体と混合することにより作られ得る。
使用され得る賦形剤は、例えば、水、医薬として許容できる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイまたはゴマ油）、単官能または多官能アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然無機粉末（例えばカオリン、クレイ、滑石、チョーク）、合成無機粉末（例えば高分散性ケイ酸およびシリケート）、糖（例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
調製物は、通常の方法により、好ましくは経口または経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与では、錠剤は、上述の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンと共にもちろん含有し得る。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石は、打錠プロセスと同じ時間に使用され得る。水性懸濁液のケースでは、作用物質は、上で言及されている賦形剤に加えて、様々な香味向上剤または着色剤と組み合わせられ得る。
【０２５０】
非経口使用では、作用物質と好適な液体担体の溶液が使用され得る。
式（Ｉ）の化合物の１日につき適用可能な投与量範囲は、通常１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１５０〜１０００ｍｇである。
静脈内使用のための投与量は、様々な注射速度で１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは様々な注射速度で５ｍｇ〜５００ｍｇである。
しかし、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個体の反応、製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔（１日につき１回または複数回の投与による連続的または断続的処置）に応じて、指定された量からの逸脱が必要なことがある。したがって、一部のケースでは、上で示されている最小用量未満の使用が十分になり得るが、他のケースでは、上限を超えなければならないことがある。多量を投与する場合、それらを１日全体でいくつかの少ない用量に分けることが妥当になり得る。
以下は、本発明を説明するが、その範囲を制約しない配合例。
【０２５１】
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                                              １錠当たり
式（Ｉ）による作用物質                                １００ｍｇ
ラクトース                                            １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                  ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５ｍｇ
５００ｍｇ
【０２５２】
微粉砕した作用物質、ラクトースおよび一部のトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで、水中ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状および大きさの錠剤を生成する。
Ｂ）錠剤                                              １錠当たりに
式（Ｉ）による作用物質                                  ８０ｍｇ
ラクトース                                              ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                                  １９０ｍｇ
微結晶セルロース                                        ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                    １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２ｍｇ
４００ｍｇ
【０２５３】
微粉砕した作用物質、一部のトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して、好適な大きさの錠剤を形成する。
Ｃ）錠剤                                              １錠当たりに
式（Ｉ）による作用物質                                  ２５ｍｇ
ラクトース                                              ５０ｍｇ
微結晶セルロース                                        ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  １ｍｇ
１００ｍｇ
【０２５４】
作用物質、ラクトースおよびセルロースを一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで水で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、またはステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドし、好適な形状および大きさの錠剤に圧縮する。湿式顆粒化した場合、追加のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して、好適な形状および大きさの錠剤を生成する。
Ｄ）アンプル溶液
式（Ｉ）による作用物質                                  ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                          ５０ｍｇ
ｉｎｊ．用の水                                            ５ｍＬ
【０２５５】
作用物質を水に、それ自体のｐＨで、または５．５〜６．５でもよいｐＨで溶解し、塩化ナトリウムを添加して、これを等張にする。得られた溶液は、発熱物質を含まないように濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、これを、次いで滅菌し、溶融シールする。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの作用物質を含有する。
【国際調査報告】
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