(57)【要約】  少なくとも１つのエラストマ物品を製造する方法が提供される。方法は、未硬化のエラストマシート、エラストマシートを完全に覆う第１フィルムおよび第１フィルムを覆う第２フィルムのアセンブリを、第２フィルムが第１フィルムおよび型の内表面に接触しかつそれらの間に配置されるように、型に入れることを含む。方法は、第１フィルムがエラストマシート上にラミネートされて、少なくとも１つのエラストマ物品を形成するように、アセンブリを型において硬化させることをさらに含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのエラストマ物品を製造する方法であって、
未硬化のエラストマシート、前記エラストマシートを完全に覆う第１フィルムおよび前記第１フィルムを覆う第２フィルムのアセンブリを、前記第２フィルムが前記第１フィルムおよび前記型の内表面と接触しかつそれらの間に配置されるように、型に入れることと、
前記第１フィルムが前記エラストマシート上にラミネートされて、前記少なくとも１つのエラストマ物品を形成するように、前記型において前記アセンブリを硬化させることと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記アセンブリの硬化前に、前記型に入れられた前記第１フィルムがピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有し、前記第２フィルムの除去後に、前記第１フィルムの前記ピーク密度が増大する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１フィルムの前記ピーク密度が、少なくとも３％だけ増大する、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１フィルムの前記ピーク密度が、少なくとも２５％だけ増大する、
請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第１フィルムの前記ピーク密度が、３％から１６５％だけ増大する、
請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記第１フィルムの前記ピーク密度が、２５％から３５％だけ増大する、
請求項２に記載の方法。
【請求項７】
容器をシールするエラストマ物品であって、
外側側壁面および外側頂部面を有するエラストマ本体と、
内表面および外表面を有する第１フルオロポリマフィルム層であって、前記第１フルオロポリマフィルム層の前記内表面が、前記エラストマ本体の前記外側の側壁面および頂部面全体にラミネートされ、前記第１フロオロポリマフィルム層の前記外側頂部面が、容器に収容された医薬に接触するように構成された医薬接触面を有し、前記外側側壁面が、前記容器の内表面に接触するように構成されたシーリング面を有する第１フルオロポリマフィルム層と、
を備える、エラストマ物品。
【請求項８】
前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の３０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項９】
前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１０】
前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の６０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１１】
前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の２０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の７０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１２】
前記エラストマ物品は、ピストンである、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１３】
前記エラストマ物品は、バイアルストッパである、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１４】
前記第１フロオロポリマフィルム層の前記外表面は、条痕が実質的にない、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１５】
前記第１フロオロポリマフィルム層の前記外表面は、鏡面状仕上げがなされている、
請求項７に記載のエラストマ物品。
【請求項１６】
シリコーンフリーバレルと、
前記シリコーンフリーバレルと接するラミネートフィルム層を有するエラストマピストンであって、前記ラミネートフィルム層と前記シリコーンフリーバレルとの間の界面が、約６×１０-6ａｔｍ・ｃｃ／ｓｅｃよりも少ないガスの漏洩に耐えるシールを有する、エラストマピストンと、
を備える、薬剤を注射する装置。
【請求項１７】
前記バレル内での前記ピストンの作動が、１５N未満の摺動力を前記バレルに生じる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項１８】
前記バレル内での前記ピストンの作動が、１０N未満の摺動力を前記バレルに生じる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項１９】
前記バレル内での前記ピストンの作動が、７．５N未満の摺動力を前記バレルに生じる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項２０】
前記バレル内での前記ピストンの作動が、５N未満の摺動力を前記バレルに生じる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項２１】
前記バレルは、ガラスからなる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項２２】
前記バレルは、ポリマからなる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項２３】
前記ラミネートフィルム層は、フルオロポリマからなる、
請求項１６に記載の注射装置。
【請求項２４】
前記シリコーンフリーバレルと接する前記ラミネートフィルム層は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の３０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有するシーリング面である、
請求項１６に記載のエラストマ物品。
【請求項２５】
前記シリコーンフリーバレルと接する前記ラミネートフィルム層は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有するシーリング面である、
請求項１６に記載のエラストマ物品。
【請求項２６】
前記シリコーンフリーバレルと接する前記ラミネートフィルム層は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の６０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有するシーリング面である、
請求項１６に記載のエラストマ物品。
【請求項２７】
エラストマ物品を製造する方法であって、
未硬化のエラストマシートおよび前記エラストマシートを完全に覆う第１フィルムを型に入れることと、
前記エラストマシートを前記型において前記第１フィルムとともに少なくとも１つのエラストマ物品に硬化させることと、
前記エラストマ物品を前記型から外すことと、
前記第１フィルムを前記少なくとも１つのエラストマ物品から除去することと、
を含む、方法。
【請求項２８】
第２フィルムを前記型に入れることをさらに含み、
前記第１フィルムは、前記エラストマシートと前記第２フィルムとの間に配置される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第２フィルムを前記型に入れることをさらに含み、
前記第２フィルムは、前記エラストマシートと前記第１フィルムとの間に配置される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのエラストマ物品は、ピストンである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのエラストマ物品は、バイアルストッパである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２フィルムは、フルオロポリマからなる、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１フィルムを前記少なくとも１つのエラストマ物品から除去することは、前記少なくとも１つのエラストマ物品上のシーリング面の覆いを外すことであり、前記シーリング面は、前記少なくとも１つのエラストマ物品に外接する互いの境界に沿って容器に接するように構成され、前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の３０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１フィルムを前記少なくとも１つのエラストマ物品から除去することは、前記少なくとも１つのエラストマ物品上のシーリング面の覆いを外すことであり、前記シーリング面は、前記少なくとも１つのエラストマ物品に外接する互いの境界に沿って容器に接するように構成され、前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１フィルムを前記少なくとも１つのエラストマ物品から除去することは、前記少なくとも１つのエラストマ物品上のシーリング面の覆いを外すことであり、前記シーリング面は、前記少なくとも１つのエラストマ物品に外接する互いの境界に沿って容器に接するように構成され、前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の６０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１フィルムを前記少なくとも１つのエラストマ物品から除去することは、前記少なくとも１つのエラストマ物品上のシーリング面の覆いを外すことであり、前記シーリング面は、前記少なくとも１つのエラストマ物品に外接する互いの境界に沿って容器に接するように構成され、前記シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の２０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の７０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する、
請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の表示】
【０００１】
本願は、２０１７年１２月１５日付けで提出された米国仮特許出願第６２／５９９２５９号（発明の名称：「滑らかなフィルムラミネートが施されたエラストマ物品」）に対する優先権を主張し、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、概して、エラストマ物品に関し、より具体的には、エラストマ製のストッパおよびピストンに関する。
【背景技術】
【０００３】
エラストマシールまたは他のクロージャ、例えば、ストッパまたはピストンを備える医薬製品用の容器から発生する溶出または移行可能物質から、敏感な医薬製品を保護するため、医薬接触面（つまり、医薬とエラストマとの間）に、エラストマシールまたはクロージャ上のフィルムラミネートを施して、製品性能を改善することが知られており、これは、エラストマからの望まない溶出物および移行物を回避しかつ低減するのに重要なリスク緩和措置である。例えば、多くの典型的なプラスチック製またはガラス製のシリンジアセンブリは、コーティングがあるかまたはコーティングがないエラストマピストンを備える。コーティングがあるピストンでは、医薬接触面と一般的に呼ばれる遠位面は通常、ピストンのエラストマ材料との医薬の相互作用を抑制するため、不活性フィルムによるコーティングが施される。しかし、ピストンの表面全体、より具体的には、周囲の管状面は通常、コーティングが施されない。つまり、典型的なエラストマピストンのうち、シーリングリブを含む円筒状の側壁は、適切なシーリングを提供するため、むき出しのエラストマのまま残されるのである。このことは、コーティングが施されたバイアルストッパついてもまた一般的に該当する。つまり、医薬接触面は、不活性フィルムによるコーティングが施されるが、バイアルに接触するフランジの底面および外側の側壁は、より高いシーリング効果を提供するため、コーティングが施されないままに残される。本明細書で使用されるように、シーリング面は、シーリングリブがあるかまたはシーリングリブがないピストンまたはストッパの周囲の側壁に関連する。
【０００４】
むき出しのエラストマがガラスバレルと接触することの１つの結果は、シリンジの円滑で容易な操作が、摩擦力により妨げられることである。結果として、典型的には、シリンジバレルは、シリコーンオイルを用いて処理され、摺動降伏力と呼ばれる静摩擦力を低減するとともに、摺動平衡力または押出力と呼ばれる動摩擦力を低減するため、シリンジバレル上にシリコーンが「焼き付け」られる。
【０００５】
しかし、シリコーンオイルは、幾つかの生物学的薬剤と相互作用することが知られている。シリコーンオイルは、バレルから分離し、医薬とともに患者の体内に注入されるようになることも知られている。さらに、目のなかまたは目の周りの手術に際してしばしばレーザが用いられ、レーザ手術中に生じる高温のもとでシリコーンオイルがガスを放出することが知られていることから、一般的には、眼科用途でのシリコーンオイルの使用は、法規制ガイダンスにより抑止されている。
【０００６】
よって、望ましいのは、医薬と相互作用することがないかまたは生じさせる溶出物および移行物が最小限に抑えられるエラストマである。シリコーンオイルの発生源ではない容器システムもまた、望ましい。
【０００７】
フィルムラミネートが部分的に施されたストッパおよびピストンの双方を製造することに関連する他の欠点は、ラミネートが施されていないかまたはラミネートが全体に施されたストッパおよびピストンを作製するための製造工程と比較して、追加の製造工程が必要となることである。つまり、エラストマ物品にいわゆる「２工程」プロセスが施され、ピストン先端（遠位端）またはストッパ底部、つまり、医薬製品と接触する端部に対し、対応するピストン基部またはストッパフランジとは別に、初めにフィルムによる部分的な処理が施され、その後、ピストン先端およびピストン基部またはストッパ底部およびストッパフランジが結合され、さらに、続く工程において、全体的な処理が施される。
【０００８】
しかし、典型的なストッパおよびピストンは、それらの外表面全体に亘ってラミネートされたフィルムを有していないのが一般的である。これは、ラミネートフィルム層における微小な欠陥でさえも、ラミネートフィルム層と容器（つまり、シリンジ、カートリッジまたはバイアル）との間のシールを介するガスまたは流体の浸透を可能として、容器完全性（ＣＣＩ）を損なわせかねないからである。特に、シーリング面、つまり、不活性フィルムによるラミネートが施されたエラストマのフィルム側と容器（シリンジ、カートリッジまたはバイアル）との間における、医薬が容器の外部に漏洩することを防止する界面を横断する切れ目のない経路の原因となるひっかき傷または小さな欠陥により、ＣＣＩが著しく損なわれることがあり得る。例えば、シリンジに使用されるピストンにおいて、シーリングリブに対して垂直であり、シリンジの長手方向軸に対して平行である軸方向のひっかき傷は、ＣＣＩを損なわせる経路を形成する（図４Ａを参照）。シーリングリブに対して平行な、ピストンの周囲におけるひっかき傷もまた、ＣＣＩを損なわせる場合がある（ただし、そのようなひっかき傷は、医薬の漏洩等のＣＣＩの欠陥を必ずしも生じさせるものではない）（図４Ｂ）。また、充分に高い全体的な表面粗さ（Ｒａ）は、粗さによるランダムな経路を介する医薬製品またはガスの浸透を依然として許容し、よって、ＣＣＩを損なわせるのが一般的である。
【０００９】
シリコーンを使用するシステムでは、シリコーン自体が、ＣＣＩに関わる問題を軽減することが知られている。しかし、シリコーンを含まない（シリコーンフリーな）医薬封入システムでは、ＣＣＩに関する問題を軽減することを目的とするシリコーンが存在しないのである。
【００１０】
よって、クロージャ（つまり、ピストンまたはストッパ）の全体にフィルムによるラミネートが施され、クロージャのシーリング面と容器基材との界面におけるＣＣＩが充分に高いレベルに維持される、フィルムシリコーンを含まない医薬封入システムを提供することが望まれる。ピストンまたはストッパの全体または大部分が不活性フィルムで被覆されることの他の利点は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等、製造プロセスで使用される溶剤を含んだ化学物質に対する意図しない露出からエラストマを保護することである。ＤＭＳＯは、ゴムを膨張させる原因となり、これにより、ストッパまたはピストンの寸法の幾つかが適切な許容誤差を超えて増大することが知られている。
【００１１】
よって、フィルムラミネートが全体に施されることで、単一の硬化プロセスまたは工程により作製することが可能な、適切なシーリング性を有するピストンまたはストッパもまた、望ましい。さらに、シリコーンを含まないガラスシリンジにおいて使用可能に構成され、２工程プロセスにより作製されかつシリコーンオイルで被覆されるか、シリコーンオイルにより被覆されまたはシリコーン系であるシリンジまたはカートリッジバレルを使用する、典型的なピストンに近いシーリングおよび摩擦特性を有する、フィルムラミネートが施されたピストンまたはストッパを提供することも望まれる。
【発明の概要】
【００１２】
本開示の一形態は、未硬化のエラストマシート、エラストマシートを完全に覆う第１フィルムおよび第１フィルムを覆う第２フィルムのアセンブリを、第２フィルムが第１フィルムおよび型の内表面と接触しかつそれらの間に配置されるように、型に入れることと、第１フィルムがエラストマシート上にラミネートされて、少なくとも１つのエラストマ物品を形成するように、型においてアセンブリを硬化させることと、を含む、少なくとも１つのエラストマ物品を製造する方法に関する。
【００１３】
本開示の他の形態は、外側側壁面および外側頂部面を有するエラストマ本体と、内表面および外表面を有する第１フルオロポリマフィルム層と、を備える、容器をシールするエラストマ物品に関する。第１フロオロポリマフィルム層の内表面は、エラストマ本体の外側の側壁面および頂部面全体にラミネートされる。第１フロオロポリマフィルム層の外側頂部面は、容器に収容された医薬に接触するように構成された医薬接触面を有し、外側側壁面は、容器の内表面に接触するように構成されたシーリング面を有する。
【００１４】
本開示の他の形態は、薬剤を注射する装置に関する。この装置は、シリコーンフリーバレルと、シリコーンフリーバレルと接するラミネートフィルム層を有するエラストマピストンと、を備える。ラミネートフィルム層とシリコーンフリーバレルとの間の界面は、約６×１０-6ａｔｍ・ｃｃ／ｓｅｃよりも少ないガスの漏れに耐えるシールを有する。
【００１５】
本開示の他の形態は、未硬化のエラストマシートおよびエラストマシートを完全に覆う第１フィルムを型に入れることと、エラストマシートを型において第１フィルムとともに少なくとも１つのエラストマ物品に硬化させることと、エラストマ物品を型から外すことと、第１フィルムを少なくとも１つのエラストマ物品から除去することと、を含む、エラストマ物品を製造する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本開示の幾つかの側面に関する以下の詳細な説明は、添付の図面を参照して読むことでより充分に理解することが可能である。しかし、本開示は、図示の正確な構成および手段に限定されるものではないことが理解される。
【００１７】
【図１】図１は、本開示の一実施形態に係るエラストマ物品を製造する１工程による方法を示す。
【図２】図２は、本開示の一実施形態に係るエラストマ物品を製造する２工程による方法の第１工程を示す。
【図３】図３は、本開示の一実施形態に係るエラストマ物品を製造する２工程による方法の第２工程を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、シーリングリブに対して垂直でありかつ回転対称軸に対して平行である、ＣＣＩを損なわせる経路を形成する軸方向のひっかき傷を有する従来技術に係るピストンを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、シーリングリブに対して平行であるピストンの周囲における、ＣＣＩを損なわせる場合があるひっかき傷を有する従来技術に係るピストンを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、本開示の一実施形態に係る方法により作製されたエラストマピストンの医薬接触面の、操作型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（倍率１５０）である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本開示の一実施形態に係る方法により作製されたエラストマピストンの周側面、より具体的には、シーリングリブのＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、本開示の一実施形態に係る方法により作製されたエラストマピストンの医薬接触面の、操作型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（倍率１５０）である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、本開示の一実施形態に係る方法により作製されたエラストマピストンの周側面、より具体的には、シーリングリブのＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図６Ａ】図６Ａは、リリースフィルム層を採用しない方法により作製されたエラストマピストンの医薬接触面のＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、リリースフィルム層を採用しない方法により作製されたエラストマピストンの周側面、より具体的には、シーリングリブのＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、リリースフィルム層を採用しない方法により作製されたエラストマピストンの医薬接触面のＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図６Ｄ】図６Dは、リリースフィルム層を採用しない方法により作製されたエラストマピストンの周側面、より具体的には、シーリングリブのＳＥＭ画像（倍率１５０）である。
【図７】図７は、本開示の一実施形態に係る方法により製造されたエラストマ物品および比較物品のサンプルに関する様々な面粗さパラメータのグラフィカルプロットである。
【図８】図８は、本開示の一実施形態に係る方法により製造されたエラストマ物品および比較物品のサンプルに関する様々な面粗さパラメータの、２μｍのガウスフィルタが適用されたグラフィカルプロットである。
【図９】図９は、本開示の一実施形態に係る方法により製造されたエラストマ物品および比較物品のサンプルに関する様々な面粗さパラメータの、０．０８μｍのガウスフィルタが適用されたグラフィカルプロットである。
【図１０】図１０は、本開示の一実施形態に係る方法により製造されたエラストマ物品および比較物品のサンプルに関する様々なプロファイル粗さパラメータのグラフィカルプロットである。
【図１１】図１１は、１回の接触による形状測定値を、本開示の一実施形態により作製されたエラストマ物品と典型的なエラストマ物品との間の表面粗さの差を強調してグラフにより示す。
【図１２】図１２は、図１１の測定値をグラフにより示す。
【図１３】図１３は、リリースフィルム層を含まない典型的な処理により提供されるものと比較して表面仕上げが改善された、本開示の一実施形態に係るエラストマピストンの光学顕微鏡画像を示す。
【図１４】図１４は、環状オレフィンポリマ容器、より具体的には、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）のもとで生成されおよび／または販売された、大協精工社の供給に係るポリマ（以下「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマ」という）から形成された容器におけるＣＣＩを、発明サンプルCおよび比較サンプル４についてヘリウム漏れ試験により示す。
【図１５】図１５は、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマ、シリコーンフリーガラスおよび焼き付きシリコーンガラスにおけるＣＣＩを、発明サンプルCについてヘリウム漏れ試験により示す。
【図１６】図１６は、シリコナイズガラスおよび焼き付きシリコーンガラスにおけるＣＣＩを、発明サンプルDおよび比較サンプル５についてヘリウム漏れ試験により示す。
【図１７】図１７は、発明サンプルＣの力に関する性能を示す。
【図１８】図１８は、発明サンプルＣの力に関する性能を示す。
【図１９Ａ】図１９Ａは、比較サンプル１の表面の補償光学画像を示す。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、比較サンプル１の表面の起伏および粗さプロファイルを示す。
【図２０Ａ】図２０Ａは、比較サンプル２の表面の補償光学画像（深さおよび高さを示すのに使用される強度）を示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、比較サンプル２の表面の起伏および粗さプロファイルを示す。
【図２１Ａ】図２１Ａは、比較サンプル３の表面の補償光学画像を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、比較サンプル３の表面の起伏および粗さプロファイルを示す。
【図２２Ａ】図２２Ａは、発明サンプル１の表面の補償光学画像を示す。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、発明サンプル１の表面の起伏および粗さプロファイルを示す。
【図２３Ａ】図２３Ａは、発明サンプル２の表面の補償光学画像を示す。
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、発明サンプル２の表面の起伏および粗さプロファイルを示す。
【発明の実施の形態】
【００１８】
図１を参照すると、第１型１４、エラストマシート４４、第１フィルム１６、より具体的には、不活性フィルム層またはバリア層１６および第２フィルム４６、より具体的には、１工程成形プロセス、より具体的には、１工程圧縮成形プロセスにおけるリリースフィルム層４６を使用した、ピストン１１等のエラストマ物品を製造する方法が示される。第１型１４は、突起１５ａを有する上部型半体１５と、開放凹部１７ａを有する下部型半体１７と、を備える。開放凹部１７ａは、開放加熱型凹部であるのが好ましい。好ましい実施形態では、第１型１４は、一列に並べられた複数の上部および下部夫々の型半体１５、１７を備える。
【００１９】
エラストマシート４４は、部分硬化段階で１以上のエラストマ材料から作製されるのが好ましい。好ましい実施形態では、エラストマ材料は、熱硬化性エラストマであるか、熱可塑性エラストマ（ＴＰＥ）である。エラストマ製のクロージャに使用されるエラストマ材料は、例えば、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、ハロゲン化ブチルゴム（例えば、ブロモブチルゴム）、エチレンプロピレンターポリマ、シリコーンゴム等の合成または天然ゴムまたはそれらの組み合わせである。好ましくは、エラストマ材料は、ブチルまたはハロブチルエラストマである。
【００２０】
不活性フィルム層１６は、ポリマ、より具体的には、バリア性および潤滑性があり、不活性が高いポリマから作製されるのが好ましい。フィルム１６は、オレフィンポリマであるのが好ましく、環状オレフィンポリマを含有することが可能である。より具体的には、不活性フィルム層１６は、テトラフロオロエチレンまたはエチレンテトラフロオロエチレン等のフルオロポリマから作製される。不活性フィルム層１６を形成するのに使用可能な幾つかの限定的でないポリマの例は、テトラフロオロエチレン、ポリテトラフロオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＦ）、二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンクロロトリフロオロエチレン（ＥＣＴＦＥ）、ペルフルオロエラストマ（ＦＦＰＭ）、フルオロエラストマポリマ（ＦＰＭ）、ポリエチレン（ＰＥ）、環状オレフィンポリマ（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマ（ＣＯＣ）およびポリプロピレン（ＰＰ）を含む。不活性フィルム層１６は、０．５μｍから３００μｍの厚さ、より好ましくは、１０μｍから１５０μｍの厚さ、最も好ましくは、２５μｍから１００μｍの厚さを有するのが好ましい。
【００２１】
化学的な要件が異なることから、なお一層多様なポリマがリリースフィルム層４６の形成における使用に適する。つまり、不活性フィルム層１６の材料として上に掲げられた例示のポリマの全てが、リリースフィルム層４６を形成するのにも使用することが可能である。さらに、ポリイミドまたはシリコーン等の高温度相溶性ポリマもまた、リリースフィルム層４６の形成における使用に適する。不活性フィルム層１６と同様に、リリースフィルム層４６は、０．５μｍから３００μｍの厚さ、より好ましくは、１０μｍから１５０μｍの厚さ、最も好ましくは、２５μｍから１００μｍの厚さを有するのが好ましい。
【００２２】
エラストマシート４４は、第１表面４４ａと、反対側の第２表面４４ｂと、を有する。不活性フィルム層１６は、第１表面１６ａと、反対側の第２表面１６ｂと、を有する。リリースフィルム層４６は、第１表面４６ａと、反対側の第２表面４６ｂと、を有する。不活性フィルム層１６の第１表面１６ａは、未改質の第２表面１６ｂよりも小さい水接触角と、大きな表面エネルギと、を有するように、表面改質または表面処理を施すことが可能である。不活性フィルム層１６の第１表面１６ａは、エッチング、より好ましくは、プラズマエッチングが施されるのが好ましい。不活性フィルム層１６の第１表面１６ａの表面改質／処理は、圧縮成形後、エラストマシート４４に対して強固に接合することを許容可能である。不活性フィルム層１６の第２表面１６ｂは、未改質であるため、より大きな水接触角およびより小さな表面エネルギを有し、このことは、リリースフィルム層４６等、他のフィルムの未処理の側面からより容易に脱離することを可能とする。
【００２３】
エラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６は、互いに固く結合させられてもよいし、互いに独立であり、第１型１４に入れられた場合に、この順で互いに緩く積み上げられてもよい。より具体的には、型１４における配置のため、リリースフィルム層４６は、第２表面４６ｂが下部型半体１７の開放凹部１７ａの内表面１９に接触するように構成され、不活性フィルム層１６は、不活性フィルム層１６の第２表面１６ｂがリリースフィルム層４６の第１表面４６ａと接触し、より好ましくは、リリースフィルム層４６の第１表面４６ａにより全体が被覆されるように構成され、エラストマシート４４は、第１表面４４ａが上部型半体１５の突起１５ａと接触するように配置されかつエラストマシート４４の第２表面４４ｂが不活性フィルム層１６の第１表面１６ａと接触し、より好ましくは、エラストマシート４４の第２表面４４ｂの全体が不活性フィルム層１６の第１表面１６ａにより被覆されるように構成される。２つの型半体１５、１７は、その後、各突起１５ａがエラストマシート４４の第１表面４４ａに接触し、層状に配置されたエラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６を開放凹部１７ａに押し込んで、この配置に係るエラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６を１回の圧縮成形工程においてそれぞれの開放凹部１７ａのなかで圧縮および成形するように、互いに接触させられる。
【００２４】
この圧縮成形工程は、１２０℃から３１０℃の温度および約４０から３５０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、数秒から３０分の持続時間に亘って実行される。より具体的には、単一の圧縮成形工程は、１２０℃から２２０℃の温度および約４０から７０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、約３０秒から３０分の持続時間に亘って実行される。最も好ましくは、単一の圧縮成形工程は、約１４０℃から２２０℃の温度および約４０から７０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、約２から１５分の持続時間に亘って実行される。
【００２５】
好ましい実施形態では、圧縮成形工程は、１６０℃から１６５℃の温度および５０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、約１５分の持続時間に亘って実行される。
【００２６】
他の好ましい実施形態では、圧縮成形工程は、１６０℃から１７５℃の温度および約４０から７０ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、約８分の持続時間に亘って実行される。
【００２７】
圧縮成形工程の間、エラストマシート４４は、熱および圧力の影響下で硫化させられ、不活性フィルム層１６と分離不能に結合させられる。より具体的には、エラストマシート４４は、ピストン１１の本体２１を形成し、不活性フィルム層１６は、表面全体、より具体的には、本体２１の側壁面および頂部面に分離不能に形成されたラミネートフィルム２３となる。この処理は、これらのフィルムが融合しないように、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６双方の溶融温度未満で行う。よって、リリースフィルム層４６は、他方で、ラミネートフィルム層２３に対して分離可能に結合されることになる。フィルムが溶融しないのであれば、それらの層は、分離させることが可能である。エラストマ物品上のフィルム層とは異なるフィルム（化学的性質が似ておらずおよび／または融点が高い）をリリース層に使用することが可能である。例えば、多くの複合材料におけるリリース層として、３４０℃を超える温度で溶融するポリアミドフィルムが使用される。
【００２８】
硬化または加硫後、ピストン１１が、第１型１４から外され、その後、リリースフィルム層４６が、ピストン１１から剥がされる。リリースフィルム層４６は、不活性フィルム層１６に貼り付かず、個々のピストン１１からの一続きのシートとしてまたは切片部として、例えば、他の技術のなかでも特に、握って引くこと、流体を吹き付けることまたは摩耗により剥がすことで、不活性フィルム層１６から機械的に分離させることが可能である。
【００２９】
成形プロセスにおけるエラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６のアセンブリの硬化前に、不活性フィルム層１６は、第１ピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する。硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後、不活性フィルム層１６、より具体的には、ラミネートフィルム層２３は、第２ピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有し、第２ピーク密度は、第１ピーク密度に対して増大させられる。不活性フィルム層１６のピーク密度は、硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後に少なくとも３％だけ、より好ましくは、少なくとも２５％だけ、増大させられるのが好ましい。より具体的には、不活性フィルム層１６のピーク密度は、硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後に３％から１６５％だけ、より好ましくは、２５％から３５％だけ、増大させられるのが好ましい。
【００３０】
プロセスについてピストン１１を作製する観点から説明したが、ストッパまたは他のクロージャ等、他のエラストマ物品を作製するのに同じプロセスを使用可能であることが、当業者にとっては理解可能である。
【００３１】
図２および３を参照すると、ピストン１２等のエラストマ物品を製造する、本開示の他の実施形態に係る方法が示される。図２の処理は、エラストマ物品の成形部をピストン頂部１２ａとして形成するように寸法が付されおよび形状が与えられた第２型２４を採用する。よって、型２４は、製造プロセスの初めの型として機能する。図３のプロセスは、エラストマ物品全体（例えば、ピストン１２）を形成するように寸法が付されおよび形状が与えられた型１４（つまり、図１に示された型）を使用する。図２および３は、本開示の一実施形態に係る２工程成形プロセス、より具体的には、２工程圧縮形成プロセスをともに示す。
【００３２】
図２を参照すると、２工程成形プロセスの第１工程に使用される型２４は、開放凹部２５ａを有する上部型半体２５と、開放凹部２７ａを有する下部型半体２７と、を備える。開放凹部２５ａ、２７ａは、開放加熱型凹部であるのが好ましい。好ましい実施形態では、第１工程の型２４は、一列に並べられた複数の上部および下部夫々の型半体２５、２７を備える。１工程成形プロセスと同様に、エラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６は、互いに固く結合させられてもよいし、互いに独立であり、第２型２４に入れられた場合に、この順で互いに緩く積み上げられてもよい。エラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６の配置は、図１に関して上に述べたのと同様である。
【００３３】
図２に示される成形工程のプロセス条件は、図１の１工程プロセスについて上に述べたのと同様である。図１の１工程プロセスと同様に、エラストマシート４４は、熱および圧力の影響下で硫化させられ、硫化後のエラストマ材料がピストン頂部１２ａの本体３１を形成し、不活性フィルム層１６がピストン頂部１２ａの表面上に分離不能に形成されたラミネートフィルム層３３（つまり、ラミネートされたピストン頂部１２ａ）となるように、不活性フィルム層１６と分離不能に結合させられる。リリースフィルム層４６は、他方で、ラミネートフィルム層３３に分離可能に結合される。
【００３４】
加硫後、ラミネートされたピストン頂部１２ａは、ラミネートされたピストン頂部１２ａ上にリリースフィルム層４６が付いたままの状態で型２４から外される。次いで、ラミネートされたピストン頂部１２ａとリリースフィルム層４６とのアセンブリが、切り取られ、図３に示されるように、リリースフィルム層４６が下部型半体１７の開放凹部１７ａの内表面１９と接触し、リリースフィルム層４６がラミネートされたピストン頂部１２ａと開放凹部１７ａとの間に挟まれるように、型１４に入れられる。よって、図２および３の２工程プロセスでは、型１４は、第２工程の型である。
【００３５】
続いて、第２エラストマシート４４が、第１型１４、より具体的には、下部型半体１７の開放凹部１７ａ全体に配置される。２つの型半体１５、１７は、その後、各突起１５ａが第２エラストマシート４４の第１表面４４ａに接触し、第２エラストマシート４４の材料を開放凹部１７ａに押し込んで、ラミネートされたピストン頂部１２ａと接触させ、この配置に係る第２エラストマシート４４およびラミネートされたピストン頂部１２ａを圧縮成形工程においてそれぞれの開放凹部１７ａのなかで圧縮し、成形するように、互いに接触させられる。加硫は、後続の操作（例えば、ラミネートされた頂部１２ａではなく、露出されたエラストマ側面のみにシリコーンオイルを有するピストンを作製する操作）において頂部１２ａにマスクを施すための取外可能なリリースフィルム層４６を有するピストン１２を作製するため、図１に関して上に述べたように進行する。
【００３６】
成形プロセスにおけるエラストマシート４４、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６のアセンブリの硬化前に、不活性フィルム層１６は、第１ピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する。硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後、不活性フィルム層１６、より具体的には、ラミネートされたフィルム層３３は、第２ピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する。第２ピーク密度は、第１ピーク密度に対して増大させられる。不活性フィルム層１６のピーク密度は、硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後に少なくとも３％だけ、より好ましくは、少なくとも２５％だけ、増大させられるのが好ましい。より具体的には、不活性フィルム層１６のピーク密度は、硬化プロセスおよびリリースフィルム層４６の除去後に３％から１６５％だけ、より好ましくは、２５％から３５％だけ、増大させられるのが好ましい。
【００３７】
第１工程の型２４は、ピストン頂部１２ａに代えて、異なるエラストマ物品の異なる部分（例えば、ストッパの本体）を形成するように、寸法を付されおよび形状が与えられてもよく、第２工程の型１４は、ピストンに代えて、異なるエラストマ物品を形成するように、寸法を付されおよび形状が与えられてもよいことが理解される。
【００３８】
ピストンまたはストッパ等のエラストマ物品を２工程プロセスで成形することにより、不活性フィルム１６によるコーティングが施された医薬界面部と、覆いがなされていないエラストマ物品（つまり、むき出しのエラストマ）の残りの表面と、を有する物品が作製される。
【００３９】
本開示の一実施形態に係る方法により作製された結果のエラストマ物品１１、１２は、滑らかなフィルムラミネートが施されたエラストマ物品である。一実施形態では、結果のエラストマ物品１１、１２は、シリコーンを含まないエラストマ物品である。不活性フィルム層１６により被覆されたエラストマシート４４と型凹部の表面１９との間に挟まれたリリースフィルム層４６は、成形および／または離型工程の際に型表面１９上を摺動することでラミネートフィルム２３、３３に生じることのあり得る損傷等、製造プロセスにおける損傷から、滑らかなフィルムラミネートが施された物品（つまり、ピストン１１）を保護する。リリースフィルム層４６はまた、型表面１９により受けたであろうあらゆる表面形状（テクスチャ）から、ラミネートフィルム２３、３３をも保護する（つまり、ローパスフィルタに対する機械的な類似点である）。リリースフィルム層４６の使用はまた、成形プロセスで使用される加工助剤、付着エラストマまたはあらゆる他の環境汚染物質等、型表面１９により受けることのあり得るあらゆる物質汚染から、ラミネートフィルム２３、３３を保護する。リリースフィルム層４６の使用は、ラミネートフィルム２３、３３とリリースフィルム層４６との密接な面対面の界面接触、さらに、続くそれらの分離の結果として、独特な表面形態を形成する。
【００４０】
さらに、リリースフィルム層４６の使用は、ラミネートフィルム層２３、３３の外表面に対し、鏡面状の仕上がりを付与する。よって、本開示の一実施形態により作製されたエラストマ物品は、外表面、より具体的には、鏡面状の仕上がりを有するか、条痕を実質的に含まずまたは実質的に滑らかなラミネートフィルムにより形成される、外側のシーリング面を有する。図１３は、本開示の一実施形態に係るラミネートフィルムを有するプランジャの表面形状を、典型的なラミネートが施されたプランジャの表面形状に対して比較したものであり、本実施形態に係るプランジャが、粗い外表面を有し、条痕がありかつ鏡面状ではない典型的なフィルムラミネートが施されたプランジャ（右手側）と比較して、滑らかであるかまたは鏡面状の表面を有する外表面（左手側）を有することを示す。
【００４１】
本開示に係る特定の幾つかの実施形態について、以下の限定的ではない例および実験の観点から説明する。
【００４２】
（実施例１〜４）
以下の実施例１〜４では、ＰＴＦＥによるラミネートが施され（つまり、ピストンの本体を被覆し、もって、ピストン外側の側壁面および頂部面を形成するラミネートＰＴＦＥフィルム層）、ＥＴＦＥリリースフィルム層を用いて図１に関して上で述べられたプロセスにより作製された４つのエラストマピストンを採用する。比較を目的として、ＰＴＦＥバリア層を夫々有する、リリースフィルム層が用いられない点を除いて同じプロセスによる４つのエラストマピストン（以下「比較例１〜４」という）を作製した。実施例１〜４の（図５Ａおよび５Ｃに示される）ピストン頂部および周囲のシーリング面、より具体的には、（図５Ｂおよび５Ｄに示される）第１シーリングリブは、表面に明らかな表面形状、傷跡または条痕のない、極めて滑らかなラミネートされたフィルム面を有する。これに対し、比較例１〜４夫々の（図６Ａおよび６Ｃに示される）ピストン頂部および周囲のシーリング面、より具体的には、（図６Ｂおよび６Ｄに示される）第１シーリングリブのラミネートフィルム面は、任意の深さおよび長さの破断された円、斜線および条痕、任意の寸法および深さの穴、平坦な領域、破断された浅い溝等の形態の顕著な特徴を表面に有する。
【００４３】
（試験１）
ラミネートＰＴＦＥバリア層を有する５ｍＬのエラストマピストンを、図１に関して上で述べられたプロセスにより、２ｍｉｌ（〜５０μｍ）の厚さを有するＥＴＦＥから形成されるリリースフィルム層を用いて作製した（分析は、表面全体に亘る変化を示すため、ピストンの第１リブ（つまり、医薬接触面に最も近いリブ）の異なる領域について実行し、よって、表１において、発明サンプルAおよびBとして参照する）。比較を目的として、ラミネートフィルム層またはリリースフィルム層が採用されなかったが、発明サンプルAおよびBを作製する際に使用されたのと同じプロセスパラメータを用いてむき出しのエラストマピストンを作製し（表１において、比較サンプル１として参照する）、リリースフィルム層が採用されなかった点を除き、発明サンプルＡおよびＢを作製する際に使用されたのと同じプロセスパラメータにより、ラミネートＰＴＦＥバリアフィルムが設けられたエラストマピストンを作製し（表１において、比較サンプル２として参照する）、さらに、成形前のＰＴＦＥフィルムを提供した（表１において、比較サンプル３として参照する）。
【００４４】
各ピストンおよびフィルムの表面形状を、キーエンス社製の３Ｄレーザ走査型共焦点顕微鏡を用いて測定した。面粗さパラメータ（ａｒｅａ  ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を決定するため、測定結果を、ＩＳＯ２５１７８、表面形状標準（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）を用いて３つの異なる方法で評価した。各ピストンおよびフィルムの面粗さパラメータを決定するため、第１の方法では、例Ａ−１からＡ−５により反映されるようにフィルタを適用せず、第２の方法では、例Ｂ−１からＢ−５により反映されるように、ＪＩＳ  Ｂ０６３２：２００１（ＩＳＯ１１５６２：１９９６）およびＩＳＯ１６６１０−２１：２０１１により、測定値の高周波成分を除去して、粗さからうねりを分離するのに、２μｍのガウスフィルタを適用し、第３の方法では、例Ｃ−１からＣ−５により反映されるように、ＪＩＳ  Ｂ０６３２：２００１（ＩＳＯ１１５６２：１９９６）およびＩＳＯ１６６１０−２１：２０１１により、測定値の高周波成分を除去して、粗さからうねりを分離するのに、０．０８μｍガウスフィルタを適用した。面粗さパラメータは、表１に纏められ、図７から９のグラフに描かれている。図７から９において、ｙ軸は、ピストンの医薬接触面が各グラフの上部近くに配置されるように、ピストンの長手方向軸に対して平行である。
【００４５】
さらに、各サンプルのプロファイル粗さパラメータが、低力プローブを用いたミツトヨ社製のサーフテスト表面形状測定装置から収集され、表２に纏められ、図１０のグラフに描かれている。図１０において、ｙ軸は、ピストンの医薬接触面がグラフの上部近くに配置されるように、ピストンの長手方向軸に対して平行である。３Dレーザ走査型共焦点顕微鏡から得られた各サンプルの表面トポグラフィを示す光学画像が、図１９A、２０A、２１A、２２Aおよび２３Aに示され、さらに、各サンプルの表面トポグラフィが、図１９Ｂ、２０Ｂ、２１Ｂ、２２Ｂおよび２３Ｂに示されている。
【表１】
2021506623.tif 000003
【表２】
2021506623.tif 000004
【００４６】
表１を参照すると、測定されおよび／または計算されたパラメータは、算術平均高さ（Ｓａ）、最大高さ（Ｓｚ）、表面形状アスペクト比（Ｓｔｒ）、算術平均ピーク曲（Ｓｐｃ）、展開界面面積比（Ｓｄｒ）、クルトシス（Ｓｋｕ）、自動補正長（ａｕｔｏ−ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｌｅｎｇｔｈ：Ｓａｌ）およびピーク密度（Ｓｐｄ）を含む。算術平均高さは、サンプル長に沿った平均高さ（絶対値ではなく、つまり、相対値）に対する絶対値の平均高さである。ピーク密度は、単位面積当たりのピークの数である。光学測定値のため、検出可能な最小ピークは、光源の波長の関数である。データのフィルタリングがノイズ除去のために一般的に使用されるが、フィルタリングは、何がピークとして適するかを効果的に定めるのに使用することも可能である。
【００４７】
当業者により理解されるように、算術平均高さおよびピーク密度の双方は、表面粗さを特徴付けるのに使用されるパラメータであり、これらのパラメータは、必ずしも互いに関連または相関するものではない。例えば、不活性フィルムにより被覆されたエラストマ物品が（リリース層を伴わずに）成形される場合に、不活性フィルムは、型の表面に合致し、型の表面プロファイルを示し、よって、理論的には、型の粗さを示す。よって、不活性フィルムのピーク密度および算術平均高さは、型のピーク密度および算術平均高さに直接的に関連する。バニシング等、エラストマ物品に対する後続の表面処理により、ピークのうちの幾つかの高さを低減させ、算術平均高さを効果的に減少させることが可能である。しかし、ピーク密度は、これらの後の表面処理の結果として必ずしも変化するとは限らない。よって、算術平均高さとピーク密度とは、互いに相関可能なパラメータであると考えることはできない。
【００４８】
表2を参照すると、測定されおよび／または計算されるパラメータは、算術平均高さ（Ｒａ）、最大高さ（Ｒｚ）、プロファイル要素の平均幅（ＲＳｍ）、クルトシス（Ｒｋｕ）、長さ当たりのピーク（Ｐｃ／ｃｍ）および算術平均波長（Ｒλａ）を含む。表１に示されるパラメータが、領域に亘って得られる測定値を示すのに対し、表２に示されパラメータは、サンプル線に沿って得られる測定値を示す。測定結果は、比較サンプル２の不活性フィルムが、硬化および加硫の間に型の表面プロファイルおよび粗さを示したであろうことを示す。発明サンプルＡおよびＢの不活性フィルムの算術平均高さ（Ｓａ）は、比較サンプル1のむき出しのエラストマの算術平均高さ（Ｓａ）よりも著しく良好であった。さらに、表1に見られるように、発明サンプルＡおよびＢのピーク密度（Ｓｐｄ）は、成型前の不活性フィルム（つまり、比較サンプル3）のものと比べて増大した。これは、発明サンプルＡおよびＢの不活性フィルムがリリースフィルムの表面プロファイルおよび粗さを示しながら、リリースフィルムの外表面が型の内表面に合致したためである。よって、リリースフィルム層は、リリースフィルム層と不活性フィルム層とが成形プロセスの間に互いに機械的に相互作用する結果として、不活性フィルム層の表面形状を意図的に操作するのに使用可能であることが明らかである。
【００４９】
さらに、成形プロセスの間に、不活性フィルム層１６およびリリースフィルム層４６は、型に押し込まれる際に約４００％にまで引き伸ばされる。リリースフィルム層を引き伸ばすことは、２つの効果を奏する。第１に、ポワソン比により表面の特徴が比例的に減少し、算術平均高さが効果的に低減することである。第２に、微少な裂け目に似た特徴が新たな山（ピーク）および谷を形成し、効果的に生成することである。さらに、不活性フィルム層１６からリリースフィルム層４６を除去することが、追加の山を生成する場合もある。例えば、不活性フィルム１６とリリースフィルム層４６との間の接着に係る接触領域が局所化されることで、リリースフィルム層４６が剥がされる際に、接着結合が破壊されるまで、不活性フィルムの表面がその接触領域において引き伸ばされることがあり得る。不活性フィルム１６を引き伸ばすことで、その表面に残存変形ピークが残る。
【００５０】
つまり、本発明者らは、リリースフィルム層４６がラミネートフィルム２３、３３を損傷から保護するだけでなく、そのフィルムの表面形状を実際に改善することを発見したのである。より具体的には、（フィルタが適用されていない）ピーク密度により特徴付けられる不活性フィルム１６の表面粗さは、ラミネートフィルム２３、３３を形成する際に、本開示の一実施形態に係る成形プロセスにより３．８％から２８．７％だけ増大させられる。（２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の）ピーク密度により特徴付けられる不活性フィルム１６の表面粗さは、ラミネートフィルム２３、３３を形成する際に、本開示の一実施形態に係る成形プロセスにより１０５．５％から１６２．５％だけ増大させられる。（０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の）ピーク密度により特徴付けられる不活性フィルム１６の表面粗さは、ラミネートフィルム２３、３３を形成する際に、本開示の一実施形態に係る成形プロセスにより４．９％から３４．２％だけ増大させられる。
【００５１】
さらに、一実施形態では、容器またはシリンジに対し、エラストマ物品に外接する互いの境界に沿って接触するように構成されたシーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の３０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有し、好ましくは、シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の５０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有し、より好ましくは、シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の１５００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の６０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有し、最も好ましくは、シーリング面は、２．０ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の２０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度または０．０８ミクロンのガウスフィルタが適用された場合の７０００００ピーク／ｍｍ2よりも大きなピーク密度により特徴付けられる表面粗さを有する。
【００５２】
極端に低く、方向とは無関係な表面粗さにより、本開示の一実施形態により作製されたエラストマ物品は、容器またはシリンジとの最適な界面を形成し、よって、改善されたＣＣＩをもたらす。本開示の一実施形態に係るエラストマ物品は、シリコーンを含まず、つまり、ＣＣＩの問題を和らげる助けとするシリコーンオイルがないシステムにおける使用に適用可能である。
【００５３】
さらに、視覚的には、リリースフィルム層を用いて作製される本開示の一実施形態に係るエラストマ物品と典型的なエラストマ物品との間で、表面プロファイルのプロットには、例えピストン面についてグラフ（図１２）に示される平均数が大きく異なるようにはみえないとしても、図１１に示されるように、明らかな違いが存在する。痕跡の曲率は、エラストマ物品の根本的な曲率に依拠するものである。定量測定値の集積が、図１２に纏められている。
【００５４】
上で述べられた表面仕上げにおける違いは、定量的な視覚評価において明らかに視認可能である。図１３の画像は、光沢があるように改善された表面仕上げが施された、本開示の一実施形態に係るエラストマピストン（「円滑」とのラベルが付されている）を、リリースフィルム層を含まない典型的なプロセスにより設けられた、光沢がないようにみえるピストン（「粗い」とのラベルが付されている）に対して比較して示す。典型的に作製された要素には、目にみえるほどに粗い表面全体に及ぶ表面形状により大きな変動性がある一方、改善された表面仕上げは、側壁面および頂部面に亘って均等に適用される。
【００５５】
（試験２）
発明サンプルAおよびB、さらに、比較サンプル１から３に加え、外側の側壁面および頂部面全体にラミネートされたＰＴＦＥバリアフィルムを備える、多くの１ｍＬ長のエラストマピストンを、図１に関して上に述べられたプロセスにより、ＥＴＦＥから形成された２ｍｉｌ（〜５０μｍ）の厚さを有するリリースフィルム層を用いて作製し（多様な試験をこの形式のピストンを用いて実施し、図１４、１５、１７および１８に発明サンプルＣとして示す）（発明サンプルＣ）、外側の側壁面および頂部面全体にラミネートされたＥＴＦＥバリアフィルムを備える、多くの１ｍＬ長のエラストマピストンを、発明サンプルＣを作製するのに用いられたのと同じプロセスパラメータにより作製した（図１６に発明サンプルＤとして示す）（発明サンプルＤ）。比較を目的として、多くの１ｍＬ長のエラストマピストンを、発明サンプルＣを作製するのに用いられたのと同じプロセスパラメータを用いるが（つまり、ラミネートＰＴＦＥバリアフィルムを有する）、リリースフィルム層を採用せずに作製し（図１４に比較サンプル４として示される）（比較サンプル４）、さらに、多くの１ｍＬ長のエラストマピストンを、発明サンプルＤを作製するのに用いられたのと同じプロセスパラメータを用いるが（つまり、ラミネートＥＴＦＥフィルムを有する）、リリースフィルム層を採用せずに作製した（図１６に比較サンプル５として示す）（比較サンプル５）。
【００５６】
図１４は、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマにおけるＣＣＩを、リリースライナを用いて（発明サンプルＣ）および用いずに（比較サンプル４）作製されたＰＴＦＥラミネートが施されたピストンについて、ヘリウム漏れ試験により示す。図１４と同様に、図１５は、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマ、シリコーンを含まないガラス（シリコーンフリーガラス）および焼き付きシリコーンガラスにおけるＣＣＩを、リリースライナを用いて作製されたＰＴＦＥラミネートが施されたピストン（発明サンプルＣ）について、ヘリウム漏れ試験により示す。さらに、図１６は、シリコナイズガラスおよび焼き付きシリコーンガラスにおけるＣＣＩを、リリースライナを用いて（発明サンプルＤ）および用いずに（比較サンプル５）作製されたＥＴＦＥラミネートが施されたピストンについて、ヘリウム漏れ試験により示す。ヘリウムの漏れ率は、不活性トレーサガスとしてヘリウムを使用してシールの質を適格とするのに用いられる工業基準である。１つのフィルム層を省くことにより、同じ改善された表面仕上げをむき出しのゴム物品に施すことも可能であるが、その粘弾性流れが圧力のもとで表面の欠陥を満たすであろうから、ＣＣＩは、表面粗さの変化による影響を受けるものではない。仕上げ後の物品にポリマフィルムによるラミネートが施される場合に、フィルムは、流動することができず、（いずれかのシーリング面における）あらゆる表面欠陥が、漏れの経路を形成する。図１４から１６は、シーリング面の最終粗さが性能にとって重要であり、フィルムの初期粗さがあらゆる状況のもとで機能的な性能に必ずしも相関するものではないことを示す。効果なし（ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ）を示す閾値である６×１０-6ａｔｍ・ｃｃ／ｓｅｃは、Ｋｉｒｓｃｈらによる文献（題名：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ／ｃｌｏｓｕｒｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ」）に由来し、これは、ＵＳＰ１２０７に一致する。ＰＴＦＥおよびＥＴＦＥは、これらの試験のために作製されたラミネートピストンであるが、当業者であれば、他のラミネートにより、リリースライナを用いてゴムエラストマのシーリング性を改善可能であることが理解可能である。
【００５７】
図１７および１８は、リリースライナを用いて作製されたＰＴＦＥラミネートが施されたピストンの性能を示す。具体的には、図１７は、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマ、シリコーンフリーガラスおよび焼き付きシリコーンガラスにおける、３０４．８ｍｍ／ｍｉｎでのインストロンＢＬＥ法を用いた乾燥条件での発明サンプルＣに関する摺動降伏力および平均伸張力を示す。図１８は、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）ポリマ、シリコーンフリーガラスおよび焼き付きシリコーンガラスにおける、３０４．８ｍｍ／ｍｉｎでのインストロンＢＬＥ法を用いた乾燥および湿潤条件でのサンプルＣに関する摺動降伏力を示す（試験は、焼き付きシリコーンガラスにおけるサンプルＣについて湿潤条件では行われていないことに留意されたい）。シーリング性における印が付された改善と同様に、リリースライナを用いて作製されたＰＴＦＥラミネートが施されたピストンは、摺動降伏力および平均伸張力において、シリコーンオイルの使用を要する幾つかの商用入手可能なピストンに近い特徴を有する（しかし、シリコーンオイルとともに使用される商用入手可能なピストンは、この実験では試験されていない）。改善された力の性能は、シリコーンオイルとともに使用されることが意図されたピストンについて（仮に）一般的になされるように、医薬界面だけというよりも、むしろ、潤滑性のある不活性フィルムにより被覆されたピストンの接触面全体（つまり、側壁面および頂部面）によるものである。この実験は、ＰＴＦＥラミネートが施されたピストンの力の性能を特徴付けるものであるが、当業者であれば、リリースライナを用いて作製されたＥＴＦＥおよび他のラミネートが施されたピストンもまた、バレルの様々な構成において、改善された力の特徴を有することが理解可能である。
【００５８】
この方法は、いかなるラミネートフィルム層をも持たないエラストマ物品（つまり、成形プロセスの間にリリースフィルム層４６により保護されるむき出しのエラストマ）を作製するのに使用することも可能である。表面に対する他の変更は、滑らかな基板を必要とする化学的な機能化、コーティングを含み得る。
【００５９】
表面粗さの上位コントロールは、総接触領域の可同調を実現可能であり、よって、他の機能的な属性（つまり、摺動降伏力および伸張力）を改善する。同様に、これは、以前は可能ではなかった製品ジオメトリを可能とする。
【００６０】
この製品は、新しい型の設計を通じて同様に提供することが可能である。他にあり得る製造方法は、限定的ではなく、研磨された型、（フィルムの損傷を防止するために）尖った形状のない型、ＰＴＦＥ（または他のポリマ）によるコーティングが施された型、代わりの型材料（つまり、ポリマまたはセラミック）、代わりの型リリース技術を含む。しかし、リリースフィルムが型の表面形状から不活性フィルム層をどのように保護するかにより、本開示は、粗い型に充分に適するものであるとともに、いかなる型の製品寿命をも延長可能であり、最終的には、費用を削減する。
【００６１】
本開示は、注射可能な医薬を収容しまたは接触するように用いられるいかなる形式のシールにおいても好適に使用可能である。これは、限定的ではなく、ピストン、ストッパおよび内張りシールを包含する。本開示に関する最大の需要は、ＣＣＩが維持されることが重要なシステムであることから、注射可能な薬剤のためのシリコーンを含まない収容システムにある。本開示は、敏感な生物学的薬剤および眼内投与薬剤についてより好適に使用される。本開示は、注射可能な薬剤の良好なバリア性を有する収容のためのあらゆるエラストマの製造費用を削減するのにも好適に使用される。
【００６２】
本開示に係る技術は、完全にまたは部分的にフィルムラミネートが施されたピストン、ストッパ等および／またはシリコーンを含まないバリア性を有するクロージャシステムの製造に使用可能である。好ましくは、本開示に係る技術は、完全にフィルムラミネートが施されたピストン、ストッパ等および／またはバリア性を有するシリコーンを含まないクロージャシステムの製造に使用される。
【００６３】
特定の用語法が、以上の説明において単に便宜を目的として、限定的でなく使用された。「近位」、「遠位」、「上方」、「下方」、「底部」および「上部」といった言葉は、参照されるべき図面における方向を示すものである。「内向き」および「外向き」といった単語は、本開示に従って装置の幾何学的な中心およびその指示された部分に向くかまたは幾何学的な中心等から離れる方向を夫々示す。本明細書で特に言及されない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」といった用語は、１つの要素に限定されず、むしろ、「少なくとも１つ」を意味するものとして読まれるべきである。用語法には、上に述べた単語のほか、その派生語および類似の意味の単語が含まれる。
【００６４】
以上に述べられた実施形態に対し、本開示の最も広い技術概念から逸脱することなく変更を加え得ることは、本技術分野の当業者により理解される。よって、本開示は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、本開示の精神および範囲にある修正を含むことが意図されているものと理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【国際調査報告】
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