(57)【要約】  式I、式Ia、及び式Ibの化合物が、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグと共に本明細書に記載されている。これらの化合物はPRMT5を阻害し、細胞成長に関与している疾患、例えば、悪性腫瘍、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病等のための治療又は回復薬剤として有用である。2021504481.tif 000336
2021504481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2021504481.tif 000320
これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ
(式中、Aは、
【化２】
2021504481.tif 000321
から選択され、
----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
pは1又は2であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、
W及びBは、独立して、N又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項２】
請求項1に記載の式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、
Aは、
【化３】
2021504481.tif 000322
から選択され、
----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
pは1であり、
oは1又は2であり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、
W及びBは、独立して、N又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項３】
式Iaの化合物
【化４】
2021504481.tif 000323
これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ
(式中、Aは、
【化５】
2021504481.tif 000324
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
Y1、Y2、及びY3は独立してN又はCHから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、又はSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、N、S又はOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素,C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項４】
請求項3に記載の式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、
Aは、
【化６】
2021504481.tif 000325
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、
Y1、Y2、及びY3は独立してN又はCHから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項５】
請求項3に記載の式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、Aは、
【化７】
2021504481.tif 000326
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、
Y1、Y2、及びY3は独立してN又はCHから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項６】
請求項3に記載の式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、Aは、
【化８】
2021504481.tif 000327
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、
Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールはハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項７】
式Ibの化合物
【化９】
2021504481.tif 000328
これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ
(式中、Aは、
【化１０】
2021504481.tif 000329
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0〜2であり、
pは1であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール又はC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項８】
請求項7に記載の式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、
Aは、
【化１１】
2021504481.tif 000330
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
pは1であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜5アルキルから選択され、C1〜5アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立して、水素、C1〜5アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜5アルキルは、ヒドロキシル及びハロゲンで場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項９】
請求項7に記載の式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、Aは、
【化１２】
2021504481.tif 000331
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
pは1であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項１０】
請求項7に記載の式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ(式中、Aは、
【化１３】
2021504481.tif 000332
から選択され、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
pは1であり、
oは1〜3であり、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ又はクロロから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルはヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、
R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、
WはN又はCから選択され、
R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【請求項１１】
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例1)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例2)、
N-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-7-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例4)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例5)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例7)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例8)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例9)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例10)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例11)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例12)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例13)、
(S)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例14)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例15)、
(S)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例16)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例17)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例18)、
(S)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例19)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例20)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例21)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例22)、
(S)-6-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例23)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例24)、
(S)-6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例25)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例-26)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例27)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例28)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例29)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例30)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例31)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例32)、
(S)-6-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例33)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例34)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例35)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例36)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例37)、
(S)-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例38)、
(S)-6-アセトアミド-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例39)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-スルファモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例40)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例41)、
((S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例42)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例43)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例44)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例45)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例46)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例47)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例48)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例49)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例50)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例51)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例52)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例53)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例54)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例55)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例56)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例57)、
(S)-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例58)、
(S)-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例59)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例60)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例61)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例62)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例63)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例64)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例65)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例66)
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例67)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例68)、
(S)-6-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例69)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-フルオロピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例70)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例71)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例72)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-フルオロピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例73)、
(S)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例74)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例75)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例76)、
N-((2R,3R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例77)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例79)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例80)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例81)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例82)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例83)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例84)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例85)、
(S)-6-(ジフルオロメチル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例86)、
6-(ジフルオロメチル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例87)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例88)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例89)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例90)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例91)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例92)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例93)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例94)、
(R)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例95)、
N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例96)、
N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例97)、
6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例98)、
N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例99)、
N-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例100)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例101)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例102)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例103)、
6-シクロプロピル-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例104)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-プロピル-5,6,7,8テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例105)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例106)、
(R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例107a)及び(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例107b)(実施例107a及び107b)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例108)、
N-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例109)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例110)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例111)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(実施例112)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例113)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例114)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例115)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(実施例116)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例117)、
6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド-異性体-1(実施例118A)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例118B)、
N--3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例-119)、
R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例120A)、
(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例120B)、
(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例121A)、
(R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例121B)、
(R)-6-ブロモ-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例122)、
(S)-6-シアノ-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例_123)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例124)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例125)、
(R)-2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(実施例126)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例127)、
(S)-N6-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例128)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例129)、
(S)-N6-シクロヘキシル-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例130)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例131)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例132)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例133)、
N6-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N2-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例134)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペラジン-1-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例135)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例136)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例137)、
(S)-6-ベンズアミド-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例138)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-フルオロベンズアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例139)、
(S)-6-(シクロヘキサンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例140)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例141)、
(S)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例142)、
(S)-6-(シクロブタンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例143)、
(S)-6-(4-シアノベンズアミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例144)、
6-(4-シアノベンズアミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例145)、
6-ベンズアミド-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例146)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(イソニコチンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例147)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例148)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例149)、
6-(シクロペンタンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例150)、
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例151)、
6-(シクロヘキサンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例152)、
6-(シクロブタンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例153)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(フェニルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例154)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(フェニルスルホンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例155)、
rac-(R)-6-(アゼチジン-1-カルボニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例156)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(実施例157)、
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例158)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド(実施例159)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(実施例160)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(実施例161)、
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例162)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド(実施例163)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(実施例164)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例165)、
(S)-6-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例166)、及び
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例167)
からなる群から選択される請求項1から10のいずれか一項に記載の式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグの調製の方法であって、カップリング試薬及び溶媒の存在下で、式II、及び式IIIを反応させて、式Iの化合物を得る工程を含み、
【化１４】
2021504481.tif 000333
式IIIのX、Y、及びZが、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、W及びBが、独立して、N又はCから選択され、pが1又は2であり、oが1〜3であり、R8が存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールがC1〜6アルキルで場合によって置換されており、nが0〜1であり、
式IIのAが、
【化１５】
2021504481.tif 000334
から選択され、nが0〜1であり、mが0〜2であり、oが1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及びこれらの組合せで場合によって置換されており、R5、及びR6が、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及びこれらの組合せで場合によって置換されており、R7、及びR12が、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルがC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、
式IのAが、
【化１６】
2021504481.tif 000335
から選択され、----が場合による一重結合又は二重結合を表し、nが0又は1であり、mが0〜2であり、pが1又は2であり、oが1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7、及びR12が、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルがC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZが、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、W、及びBが独立してN又はCから選択され、R8が存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環がC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbが一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる、方法。
【請求項１３】
カップリング試薬が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾール、プロパンホスホン酸無水物、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒がDMF、ジオキサン、アセトニトリル、THF、及びこれらの組合せからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式I、式Ia、又は式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合によって1種又は複数種の他の医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤及び懸濁剤からなる群から選択される形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
がん及び感染症を含む様々な疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、増殖性障害又はがんを患っている対象に、治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10若しくは11に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤と共に投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
増殖性障害又はがんを含む様々な疾患の治療及び/若しくは予防のための;又は他の臨床的に関連する細胞毒性剤若しくは細胞無毒性剤を一緒に用いたがんの治療のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15若しくは16に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
がんの治療のための方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の医薬組成物と、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤との組合せを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
がんの治療の方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫モジュレーター剤との組合せを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
PRMT5で媒介される状態の治療;増殖性障害若しくはがんの治療及び/若しくは予防;又は他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤を一緒に用いたがんの治療のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
PRMT5で媒介される状態又は増殖性障害若しくはがんの治療及び/又は予防のための方法であって、PRMT5で媒介される状態又は増殖性障害若しくはがんを患っている対象に、治療有効量の化合物又は請求項15に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬化学の分野全般に関する。特に、本開示は、PRMT5タンパク質に対して活性のある式I、式Ia、又は式IbのPRMT5阻害性化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグの開発に関する。
【０００２】
本開示は、PRMT5阻害活性を示す上述の化合物の合成及び特徴付けに更に関する。
【０００３】
【化１】
2021504481.tif 000003
【０００４】
本明細書に記載されている化合物は、PRMT5酵素を阻害し、PRMT5により媒介される状態又は増殖性障害若しくはがんの治療に使用することができる、置換ヘテロ環式化合物である。
【背景技術】
【０００５】
アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)により行われるアルギニンのメチル化は、リン酸化及びユビキチン化と同じ位一般的な修飾である(Larsen SCら、Science Signaling、2016年、9巻(443号): RS9)。PRMTファミリーは、S-アデノシルメチオニン(SAM)から、アルギニンのグアニジン窒素原子へのメチル基の触媒移動に関与している9種のタンパク質の群である(Bedford M.T.ら、Molecular Cell、2009年、33巻:1〜13頁;Yang Yら、Nature Review Cancer、2013年、13巻:37〜50頁)。
【０００６】
PRMTの触媒活性に従い3種の主要カテゴリーが存在する:タイプI(PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6及びPRMT8)、タイプII(PRMT5及びPRMT9)、及びタイプIII(PRMT7)。これらの酵素の中でも、PRMT5はアルギニンのモノメチル化及び対称的ジメチル化に関与する主要酵素である。このタンパク質は広範囲な細胞過程において重大な生物学的機能を保有する調節タンパク質である。PRMT5によるメチル化はゲノム組織、転写、幹細胞、始原生殖細胞、分化、細胞周期、及びスプライソソーム組立てを調節することが知られている。これは、MEP50と共に活性のある複合体を形成し、メチル基をS-アデノシルメチオニン(SAM)からヒストンタンパク質及び転写因子へと移送する。これらのメチル化はモノメチル化及び対称的ジメチル化されたアルギニン残基を形成する。
【０００７】
ヒトPRMT5は最初にJak-結合タンパク質1(JBP1)として特定され(Pollack B.P.ら、J. Biological Chemistry、1999年、274巻(44号):31531〜42頁;Branscombe T.L.ら、J. Biological Chemistry、2001年、276巻(35号):32971〜6頁)、Arg3(H2AR3、H4R3)上のヒストンH2A、H4、及びArg8(H3R8)上のH3を、P53(Janssonら、Nature Cell Biology、2008年、10巻(12号):1431〜9頁)、及び上皮成長因子受容体(EGFR)(Hsu J.M.ら, Nature Cell Biology、2011年、13巻(2号):174〜81頁)、NF-κB(Wei H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci、2013年、110巻(13号):13516〜21頁)を含めたいくつかの非ヒストンタンパク質と共にメチル化することが示されている。
【０００８】
PRMT5の活性は、細胞シグナル伝達、クロマチンリモデリング、及び遺伝子発現の制御において、よってがん、腎臓及び心疾患等の疾患、並びに神経学的障害において重要な役割を有する。PRMT5は主にコリプレッサー(転写リプレッサー)として機能し、H4R3me2s抗体はDNAメチルトランスフェラーゼDNMT3aにより認識される。一度集められると、DNMT3aは隣接するDNAをメチル化して、PMRT5による付随の遺伝子抑制を更に強化する(Fabbrizo E.ら、EMBO Reports、2002年、3巻(7号):641〜5頁; Zhao Q.ら、Nature Structural and Molecular Biology、2009年、16巻:304〜11頁)。転写リプレッサーであることに加えて、PRMT5は、PRMT7と共に、メチル化するスプライソゾームタンパク質を介したmRNAのスプライシング(Smタンパク質D1、D3、B/B'等)に重要な役割を果たし、次いでこれらは集合して核内低分子リボヌクレオタンパク質(snRNP)を形成する。この理由により、PRMT5が欠如する細胞にはスプライシングにおいて多くの欠陥が存在する(Brahms Hら、RNA、2001年、7巻(11号):1531〜42頁;Meister Gら、EMBO J、2002年、21巻(21号):5853〜63頁;Stopa N.ら、Cellular and Molecular Life Sciences、2015年、72巻(11号):2014〜59頁)。
【０００９】
PRMT5は、卵巣がん、肺がん、リンパ系がん、神経膠芽細胞腫、結腸がん、黒色腫、胃がん、膀胱がん及び胚細胞腫瘍を含めた、いくつかのがんタイプにおいて高発現することから、腫瘍形成及び幹細胞維持に関与している重要な酵素として新たに浮上している(Eckert D.ら、BMC Developmental Biology、2008年、8巻(106号):1〜11頁;Gu Z.ら、Biochemistry J, 2012年、446巻(2号):235〜41頁;Bao X.ら、J.Histochem Cytochem、2013年、61巻(3号):206〜17頁;Nicholas C.ら、PLoS ONE、2013年、8巻(9号):e74710頁;Stopa N.ら、Cellular and Molecular Life Sciences、2015年、72巻(11号):2014〜59頁)。
【００１０】
したがって、PRMT5は、臨床的に関連する標的及び可能性であると考えられる。WO2017153518A1、WO2017153186A1、WO2016034671A1、WO216034673A1、WO2016034675A1、WO2016022605A1、及びWO2015200677A2等の出願において特定されているようなPRMT5阻害剤が開発中である。しかし、抗がん療法剤として新規の、強力な、PRMT5阻害剤に対する必要性が更に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2017153518A1
【特許文献２】WO2017153186A1
【特許文献３】WO2016034671A1
【特許文献４】WO216034673A1
【特許文献５】WO2016034675A1
【特許文献６】WO2016022605A1
【特許文献７】WO2015200677A2
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Larsen SCら、Science Signaling、2016年、9巻(443号): RS9
【非特許文献２】Bedford M.T.ら、Molecular Cell、2009年、33巻:1〜13頁
【非特許文献３】Yang Yら、Nature Review Cancer、2013年、13巻:37〜50頁
【非特許文献４】Pollack B.P.ら、J. Biological Chemistry、1999年、274巻(44号):31531〜42頁
【非特許文献５】Branscombe T.L.ら、J. Biological Chemistry、2001年、276巻(35号):32971〜6頁
【非特許文献６】Janssonら、Nature Cell Biology、2008年、10巻(12号):1431〜9頁
【非特許文献７】Hsu J.M.ら, Nature Cell Biology、2011年、13巻(2号):174〜81頁
【非特許文献８】Wei H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci、2013年、110巻(13号):13516〜21頁
【非特許文献９】Fabbrizo E.ら、EMBO Reports、2002年、3巻(7号):641〜5頁
【非特許文献１０】Zhao Q.ら、Nature Structural and Molecular Biology、2009年、16巻:304〜11頁
【非特許文献１１】Brahms Hら、RNA、2001年、7巻(11号):1531〜42頁
【非特許文献１２】Meister Gら、EMBO J、2002年、21巻(21号):5853〜63頁
【非特許文献１３】Stopa N.ら、Cellular and Molecular Life Sciences、2015年、72巻(11号):2014〜59頁
【非特許文献１４】Eckert D.ら、BMC Developmental Biology、2008年、8巻(106号):1〜11頁
【非特許文献１５】Gu Z.ら、Biochemistry J, 2012年、446巻(2号):235〜41頁
【非特許文献１６】Bao X.ら、J.Histochem Cytochem、2013年、61巻(3号):206〜17頁
【非特許文献１７】Nicholas C.ら、PLoS ONE、2013年、8巻(9号):e74710頁
【非特許文献１８】Stopa N.ら、Cellular and Molecular Life Sciences、2015年、72巻(11号):2014〜59頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示の一態様では、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
【００１４】
【化２】
2021504481.tif 000004
【００１５】
(式中、Aは、
【００１６】
【化３】
2021504481.tif 000005
【００１７】
から選択され、
----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1又は2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、W及びBは、独立して、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【００１８】
本開示の一態様では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
【００１９】
【化４】
2021504481.tif 000006
【００２０】
(式中、Aは、
【００２１】
【化５】
2021504481.tif 000007
【００２２】
から選択され、nは0又は1であり、mは0〜2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルからなる群から選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、Wは、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、又はSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【００２３】
本開示の一態様では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
【００２４】
【化６】
2021504481.tif 000008
【００２５】
(式中、Aは、
【００２６】
【化７】
2021504481.tif 000009
【００２７】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、Wは、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる。
【００２８】
本開示は、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグの調製の方法を更に記載している。
【００２９】
本開示は、式I、式Ia、又は式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合によって1つ又は複数の他の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に更に関する。
【００３０】
本開示は、がん及び感染症を含む様々な疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、増殖性障害又はがんを患っている対象に、治療有効量の式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤と共に投与することを含む方法に更に関する。
【００３１】
本発明の主題のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明を参照してより良く理解されることになる。この概要は、簡略化された形態での概念の選択を紹介するために提供される。この概要は、本開示の重要な特徴又は本質的特徴を特定するためのものでも、主題の範囲を限定するために使用されるためのものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
当業者であれば、本開示が具体的に記載されているもの以外、変化形及び修正の対象となることを認識している。本開示は全てのこのような変化形及び修正を含むことを理解されたい。本開示はまた、本明細書に参照された又は示された全てのこのようなステップ、特徴、組成物及び化合物を、個々に又は総合的に、並びにこのようなステップ又は特徴のうちのいずれか又はそれよりも多くのいずれか及び全ての組合せを含む。
【００３３】
定義
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、明細書、及び実施例に利用されているある特定の用語をここに収集する。これらの定義は、本開示の残りを考慮して、及び当技術分野の当業者により理解されているように、読み取られるべきである。本明細書で使用されている用語は、当業者により認識され、公知の意味を有するが、便宜上及び完全を期すため、特定の用語及びこれらの意味を以下に示す。
【００３４】
「a」、「an」及び「the」という冠詞は、冠詞の文法的目的語のうちの1つの又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用される。
【００３５】
以下に続く説明及び特許請求の範囲全体にわたり、文脈により特に必要とされない限り、単語「含む(comprise)」、及び変化形、例えば、「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」は、述べられている整数若しくはステップ又は整数の群を包含するが、あらゆる他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を排除することを意味するわけではないと考えられる。
【００３６】
「〜を含む」という用語は、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味するように使用される。「〜を含む」及び「〜を含むがこれらに限定されない」は交換可能なように使用される。
【００３７】
本明細書で及び本開示全体にわたり付与される構造式において、他に具体的に述べられていない限り、以下の用語は意味が示されている。
【００３８】
「有効量」という用語は、個々に又は医薬組成物中に存在する場合、生物学的応答をもたらす式Ib、式Ia、及び式Iの化合物の量又は濃度を指す。有効量又は有効用量という用語は、測定がin vivo、又はin vitroのいずれかで行われた場合、交換可能なように使用することができる。
【００３９】
「細胞毒性剤」又は「阻害剤」という用語は、がん細胞を含む細胞を死滅させることが可能な任意の薬剤又は薬物を特定するために使用される。これらの薬剤又は阻害剤は、がん細胞の成長及び分割を止め、腫瘍のサイズを収縮させることができる。
【００４０】
「細胞無毒性剤」又は「阻害剤」は、細胞を直接的に死滅させないが、代わりに細胞輸送及び代謝性機能に影響を与えて、最終的に細胞死を生じる任意の薬剤又は阻害剤を特定するために使用される。
【００４１】
「免疫チェックポイント阻害剤」又は「免疫モジュレーター剤」という用語は、いくつかのタイプの免疫系細胞、例えば、T細胞、及び一部のがん細胞により産生されるある特定のタンパク質を遮断する任意の薬剤又は阻害剤を特定するために使用される。これらのタンパク質は、絶えず免疫応答をチェックし続けることを助け、T細胞ががん細胞を死滅させないようにすることができる。これらのタンパク質が遮断された場合、免疫系に対する「ブレーキ」が解除され、T細胞ががん細胞をより多く死滅させることができる。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても公知)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2に対する阻害剤を含む。「免疫モジュレーター剤」及び「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、本開示全体にわたり交換可能なように使用される。
【００４２】
「アルキル」という用語は、単一の原子により分子の残りに結合している、特定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基を指し、本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。例えば、これらに限定されないが、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子、又は1〜5個、又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の基であってよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2、又は3つの枝を有する。好ましいアルキル基として、制限なしで、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、炭素炭素二重結合を含有し、約2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。好ましいアルケニル基として、制限なしで、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等が挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、2〜6個の範囲の炭素原子を有する直鎖又は分枝のヒドロカルビル基を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。好ましいアルキニル基として、制限なしで、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、分子の残りへ酸素結合を介して結合している上で定義されたようなアルキル基を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。例えば、C1〜6アルコキシとは、分子の残りへ酸素結合を介して結合している1〜6個の炭素原子、又は1〜4個、又は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルコキシ基として、制限なしで、-OCH3(メトキシ)、-OC2H5(エトキシ)等が挙げられる。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、分子の残りへアミノ結合を介して結合している上で定義されたようなアルキル基を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。例えば、C1〜6アルキルアミノは、分子の残りへアミノ結合を介して結合している1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルキルアミノ基として、制限なしで、-NHCH3-、-N(CH3)2等が挙げられる。
【００４７】
「ハロアルキル」という用語は、分子の残りへアルキル結合を介して結合している上で定義されたようなアルキル基の中のハロゲンを指す。例えば、C1〜6ハロアルキルとは、分子の残りへハロ結合を介して結合している1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基として、制限なしで、-CH2Cl-、-CHCl2、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００４８】
「ハロアルコキシ」という用語は、分子の残りへ酸素結合を介して結合している上で定義されたようなアルコキシ基の中のハロゲンを指す。例えば、C1〜6ハロアルコキシとは、分子の残りへアルコキシ基の酸素結合を介して結合している1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。好ましいハロアルコキシ基として、制限なしで、-OCH2Cl-、-OCHCl2等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００５０】
「シクロアルキル」という用語は、約3〜6個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式の環系を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。多環式環は、1つ又は複数の環炭素原子を共通して有する、すなわちスピロ、縮合又は架橋構造を有する2つ又はそれよりも多くの環系を含有する炭化水素系を表す。例えば、これらに限定されないが、C3〜6シクロアルキルとは、3〜6員の原子を有するシクロアルキル基を指す。好ましいシクロアルキル基として、制限なしで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニル、パーヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式基、例えば、スピロ[4.4]ノナ-2-イル等が挙げられる。
【００５１】
「アリール」という用語は、特定された数(5〜6)の炭素原子を有する芳香族環を指し、これらは本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。例えば、C5〜6アリールとは、5又は6員の原子、又は6員の原子を有するアリール基を指す。好ましいアリール基として、制限なしで、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニル等が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい、上で定義されたような芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール環基は、安定した構造の創製を結果として生じる、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。「ヘテロアリール」として、ピリジニル、テトラゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクリル」という用語は、本開示のこれより以下に記載されている1つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい複素環基を指す。ヘテロシクリル環基は、安定した構造の創製を結果として生じる、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。更に、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子からなる安定した3〜15員環の基を指す。本開示の目的のため、複素環基は単環式、二環式又は三環式環系であってよく、複素環基の中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は場合によって四級化されてもよく、環基は部分的又は完全に飽和していてもよい。好ましいヘテロシクリル基として、制限なしで、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルが挙げられる。
【００５４】
更に、式I、式Ia、又は式Ibの化合物は、その誘導体、類似体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形、溶媒和物、共結晶、中間体、水和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び組成物であることができる。
【００５５】
ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、及び「E」若しくは「Z」立体配置異性体の幾何異性体又はE及びZ異性体の混合物を含む異性体形態は、式I、式Ia、又は式Ibの化合物のファミリーに含まれることを理解されたい。いくつかの異性体形態、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー及び幾何異性体等は、物理的及び/又は化学的手法で当業者により分離することができることもまた理解されたい。
【００５６】
本明細書中に開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに/又はエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体及びその混合物は、記載されている主題の範囲内であることが意図される。
【００５７】
本明細書で開示されている化合物は、化合物に組み込むことができる水素、炭素、酸素、フッ素、塩素、ヨウ素及び硫黄の同位体、例えば、これらに限定されないが、2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl、及び125I等を含む。原子が同位体標識されている、例えば、放射性同位体、例えば、3H、13C、14C等で標識された本開示の化合物は、代謝性実験、動力学的実験、及び画像化技術、例えば、薬物の組織分布を理解するのに使用されるポジトロン放出断層撮影等に使用することができる。水素が重水素で置き換えられた本開示の化合物は、薬物の代謝安定性、及び薬物動態特性、例えば、in vivo半減期を改善することができる。18Fで同位体標識した本開示の化合物は、PET画像化実験に有用となり得る。
【００５８】
式I、式Ia、又は式Ibの化合物及びこれらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグはまた「本開示の化合物」と呼ぶこともできる。
【００５９】
「多形」という用語は、同じ分子の結晶形を指し、異なる多形は、結晶格子内の分子の配置又は構造の結果としての異なる物理的特性、例えば、溶融温度、溶融熱、溶解度、溶解速度及び/又は振動スペクトルを有し得る。本明細書に記載されている化合物はまた多形性を示すこともできる。本開示は、本開示の化合物の異なる多形を更に含む。多形という用語は、エックス線回折、IRスペクトル、融点等の特定の物理的特性を有する物質の特定の結晶状態を指す。
【００６０】
基に関連した「置換されている」という用語は、基内のメンバー原子に結合した水素原子が置き換えられていることを示唆する。「置換されている」という用語は、このような置換が、置換されている原子及び置換基の許される原子価と合致しており、置換が安定した化合物(すなわち、自然に変換、例えば、転位、環化、又は脱離等が生じないもの)を結果として生じるという暗黙の規定を含むことを理解されたい。ある特定の実施形態では、置換が原子の許される原子価と合致する限り、単一の原子が1つより多くの置換基で置換されていてもよい。それぞれ置換されている又は場合によって置換されている基に対して適切な置換基が本明細書で定義されている。
【００６１】
「プロドラッグ」という用語は、活性のある薬理学的物質になる前に、投与の際に代謝プロセスにより化学変換を受ける式Iの化合物の前駆体を指す。投与の際に、活性のある薬理学的物質となる前に代謝プロセスにより化学変換を受ける式I、式Ia、又は式Ibの化合物のプロドラッグが本明細書に記載されている。一般的に、このようなプロドラッグは、本開示の化合物へとin vivoで容易に変換可能な本開示の化合物の機能的な誘導体である。
【００６２】
本明細書に記載されている化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製することができ、例えば、化合物は結晶形態、非晶質形態であることができ、任意の粒径を有することができる。更に、化合物粒子は微粉化されていても若しくはナノ化されていてもよく、又は凝集物、微粒子粒剤、粉末、油、油性懸濁液若しくは任意の他の形態の固体若しくは液体の物理的形態であってよい。
【００６３】
「薬学的に許容される」という句は、生理学的に許容され、哺乳動物に投与された場合、これらに限定されないが胃の不調又はめまいを含めたアレルギー性若しくは類似の有害反応を通常生成しない化合物又は組成物を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小量の所望しない毒物学的作用を示す塩を指す。本開示の一部を形成する薬学的に許容される塩として、無機塩基から誘導される塩、例えば、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩等;有機塩基の塩、例えば、N、N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α-フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン等が挙げられる。塩はまた、アミノ酸塩、例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等も含む。塩は、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩、等である酸付加塩を含み得る。
【００６５】
「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ」及び「PRMT」という用語は、メチル基を、ヒストンのアルギニン又はタンパク質へと移送する酵素ファミリーのいずれか1種を指すことを意図する。
【００６６】
「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」又は「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤」という用語は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼと相互作用し、その活性、より具体的にはその酵素活性を阻害することが可能な化合物を特定するために使用される。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ酵素活性を阻害するとは、ヒストン又は他のタンパク質のアルギニン残基のメチル化に対するタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼの能力を減少させることを意味する。
【００６７】
「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤-5」又は「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ-5の阻害剤又はPRMT5の阻害剤」という用語は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼと相互作用して、その活性、より具体的にはその酵素活性を阻害することが可能な化合物を特定するために使用される。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ-5酵素活性を阻害することは、ヒストン又は他のタンパク質のアルギニン残基の対称的ジメチル化に対するタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ-5の能力を減少させることを意味する。
【００６８】
本開示はまた、患者におけるがんの治療の方法であって、治療有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物の投与を含む方法を提供する。本開示はまた、増殖性状態又はがんの治療のための方法であって、増殖性状態又はがんを患っている対象に、治療有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物を、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤の存在下又は非存在下で投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本開示は、細胞増殖及び/又は血管新生の破壊並びにその後の転移により引き起こされる、これらに関連する又はこれらを伴う障害の治療の方法であって、治療有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物の投与を含む方法を提供する。
【００７０】
本開示は、患者におけるがんの治療の方法であって、有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物の投与を含む方法を提供する。がんは、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍のいずれかであることができる。血液悪性腫瘍は、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫及び白血病からなる群から選択される。固形腫瘍の場合、腫瘍は、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、頭部がん、頸部がん、腎臓がん、胃がん、結腸がん、膵臓がん、及び脳がんからなる群から選択される。
【００７１】
上記で論じられた通り、本開示の化合物は、増殖性疾患を治療するのに有用である。増殖性疾患は、例えば、腫瘍疾患及び/又は転移を含む。本開示の化合物は、他の化学療法薬剤を用いた治療に不応性の増殖性疾患、又は多剤耐性により、他の治療剤を用いた治療に不応性の腫瘍を治療するのに有用である。
【００７２】
本開示の化合物は、腫瘍成長を減速させる、腫瘍成長を停止する、又は腫瘍の退縮をもたらすこと、並びに腫瘍転移(ミクロ転移を含む)の形成及び転移(ミクロ転移を含む)の成長を予防することができる。加えて、本開示の化合物は表皮性ハイパー増殖に使用することができる。
【００７３】
本開示の式Iの化合物は、がんのための予防的薬剤又は治療剤として使用することができる。がんの例として、これらに限定されないが、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肝臓がん、腎臓がん、胆管がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱、皮膚がん、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺がん、骨腫瘍、血管系線維腫、網膜芽腫、陰茎がん、小児固体がん、リンパ腫、骨髄腫及び白血病(例えば急性の骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)又は有毛細胞白血病を含む)が挙げられる。
【００７４】
「併用療法」は、更に他の生物活性のある成分(例えば、これらに限定されないが、異なる抗悪性腫瘍薬)及び非薬物治療法(例えば、これらに限定されないが、手術又は放射線治療)と組み合わせた、対象化合物の投与を含む。本明細書に記載されている化合物は、他の薬学的活性化合物、好ましくは、本開示の化合物の作用を増強する薬学的活性化合物と組み合わせて使用することができる。化合物は、他の薬物療法と同時に又は逐次的に投与することができる。
【００７５】
一実施形態では、本開示は、PRMT5活性を阻害する方法であって、治療を必要とする患者に、PRMT5活性を阻害するのに十分な量の、式I、式Ia、又は式Ibの化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本実施形態の一態様では、本開示は、PRMT5を阻害するのに使用するための式Iの化合物を提供する。関連した態様では、本開示は、PRMT5を阻害するための医薬の製造のための、式I、式Ia、又は式Ibの化合物の使用を提供する。
【００７７】
一実施形態では、本開示は、神経変性疾患又は障害を治療及び/又は予防する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本実施形態の一態様では、本開示は、神経変性障害又は状態を治療及び/又は予防するのに使用するための式Iの化合物を提供する。関連した態様では、本開示は、神経変性障害又は状態を治療及び/又は予防するための医薬の製造のための、式I、式Ia、又は式Ibの化合物の使用を提供する。
【００７９】
別の態様では、化合物は、式I、式Ia、又は式Ibの化合物を、例えば、これらに限定されないが、DNAメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質(例えば、HSP90)、キナーゼ、エピジェネティック及び他のマトリックスメタロプロテアーゼ等を標的とする1種又は複数種の別個の薬剤と組み合わせることにより、併用療法で投与されてもよい。
【００８０】
別の態様では、対象化合物は、1種又は複数種の生物学的標的を阻害する抗悪性腫瘍薬(例えば、小分子、細胞傷害性試薬、細胞無毒性試薬、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA及び融合タンパク質)と組み合わせることができる。このような組合せは、いずれかの薬剤により単独で達成される効力を超えて治療効果を増強することができ、耐性変化形の出現を予防又は遅延することができる。
【００８１】
更に別の態様では、対象化合物は、これらに限定されないが、PDL-1、IDO、TDO、CTLA4又は免疫モジュレーションに関与している任意の他の薬物等のがん免疫療法薬と組み合わせることができる。
【００８２】
背景技術のセクションで論じたように、PRMT5酵素は、がん及び他の関連疾患において重要な役割を果たす。したがって、がん及びPRMT5の過剰発現に関連する他の疾患又は状態を治療するためのPRMT5阻害剤に対する必要性が存在する。
【００８３】
本開示の一実施形態では、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
【００８４】
【化８】
2021504481.tif 000010
【００８５】
(式中、Aは、
【００８６】
【化９】
2021504481.tif 000011
【００８７】
から選択され、
----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1又は2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、W及びBは、独立して、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる。
【００８８】
本開示の一実施形態では、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、
Aは、
【００８９】
【化１０】
2021504481.tif 000012
【００９０】
であり、----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1又は2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、及びR11dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、W及びBは、独立して、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【００９１】
本開示の一実施形態では、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
(式中、Aは、
【００９２】
【化１１】
2021504481.tif 000013
【００９３】
であり、----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1又は2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、W及びBは、独立して、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【００９４】
本開示の一実施形態では、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【００９５】
【化１２】
2021504481.tif 000014
【００９６】
から選択され、----は、場合による一重結合又は二重結合を表し、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1又は2であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、W及びBは、独立して、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SF5、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【００９７】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される
【００９８】
【化１３】
2021504481.tif 000015
【００９９】
(式中、Aは
【０１００】
【化１４】
2021504481.tif 000016
【０１０１】
から選択され、nは0又は1であり、mは0〜2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルからなる群から選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、Wは、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、又はSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１０２】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１０３】
【化１５】
2021504481.tif 000017
【０１０４】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜5アルキルからなる群から選択され、C1〜5アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、Wは、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１０５】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１０６】
【化１６】
2021504481.tif 000018
【０１０７】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１０８】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、から選択される
【０１０９】
【化１７】
2021504481.tif 000019
【０１１０】
nは0又は1であり、mは0〜2であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１１１】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１１２】
【化１８】
2021504481.tif 000020
【０１１３】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１１４】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１１５】
【化１９】
2021504481.tif 000021
【０１１６】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１１７】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供され、Aは、
【０１１８】
【化２０】
2021504481.tif 000022
【０１１９】
から選択され、
nは0であり、mは0であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１２０】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１２１】
【化２１】
2021504481.tif 000023
【０１２２】
から選択され、nは1であり、mは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１２３】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１２４】
【化２２】
2021504481.tif 000024
【０１２５】
であり、
nは0であり、mは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7は、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１２６】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１２７】
【化２３】
2021504481.tif 000025
【０１２８】
であり、
nは0であり、mは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１２９】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１３０】
【化２４】
2021504481.tif 000026
【０１３１】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されておりR11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはCであり、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１３２】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１３３】
【化２５】
2021504481.tif 000027
【０１３４】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルはヒドロキシル、又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１３５】
本開示の一実施形態では、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１３６】
【化２６】
2021504481.tif 000028
【０１３７】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7は水素又はC1〜4アルキルから選択され、R12は水素及びC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシからなる群から選択され、Y1、Y2、及びY3は、独立して、N又はCHから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C1〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa及びSO2Raから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１３８】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、
【０１３９】
【化２７】
2021504481.tif 000029
【０１４０】
Aは、
【０１４１】
【化２８】
2021504481.tif 000030
【０１４２】
から選択され、nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１４３】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１４４】
【化２９】
2021504481.tif 000031
【０１４５】
であり、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7は水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、及びR11dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１４６】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグを提供される(式中、Aは、
【０１４７】
【化３０】
2021504481.tif 000032
【０１４８】
であり、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１４９】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１５０】
【化３１】
2021504481.tif 000033
【０１５１】
から選択され、
nは0であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、C(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１５２】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１５３】
【化３２】
2021504481.tif 000034
【０１５４】
から選択され、
nは0又は1であり、mは1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１５５】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１５６】
【化３３】
2021504481.tif 000035
【０１５７】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、Wは、N又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１５８】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１５９】
【化３４】
2021504481.tif 000036
【０１６０】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、XはCH2であり、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10又はOから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１６１】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１６２】
【化３５】
2021504481.tif 000037
【０１６３】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0〜2であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１６４】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１６５】
【化３６】
2021504481.tif 000038
【０１６６】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又はC1〜5アルキルから選択され、C1〜5アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜5アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜5アルキルは、ヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR9、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１６７】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１６８】
【化３７】
2021504481.tif 000039
【０１６９】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又はC1〜5アルキルから選択され、C1〜5アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜5アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜5アルキルはヒドロキシル又はハロゲンで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルはC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR9、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、C(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル、又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１７０】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１７１】
【化３８】
2021504481.tif 000040
【０１７２】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１７３】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１７４】
【化３９】
2021504481.tif 000041
【０１７５】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１７６】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１７７】
【化４０】
2021504481.tif 000042
【０１７８】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、WはCであり、R8は、水素、ハロゲン、又はC1〜6アルキルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１７９】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１８０】
【化４１】
2021504481.tif 000043
【０１８１】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ又はクロロから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール又はC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜4アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、ORa、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１８２】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１８３】
【化４２】
2021504481.tif 000044
【０１８４】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素又はヒドロキシルから選択され、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードで場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択され、WはN又はCから選択され、R8は存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１８５】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１８６】
【化４３】
2021504481.tif 000045
【０１８７】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、フルオロ又はクロロから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されており、R5及びR6は、独立して、水素、C1〜4アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜4アルキルは、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されており、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZは、独立して、CR10、NR10又はO又はSから選択され、WはCであり、R8は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール又はC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１８８】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１８９】
【化４４】
2021504481.tif 000046
【０１９０】
から選択され、
nは0又は1であり、mは0又は1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、R7及びR12は、独立して、水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して水素から選択され、X、及びYは、独立して、CR10、NR10又はOから選択され、ZはOであり、WはCであり、R8は水素であり、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１９１】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１９２】
【化４５】
2021504481.tif 000047
【０１９３】
であり、
nは0又は1であり、mは1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して水素、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、R7は水素又はC1〜4アルキルからであり、R11a、R11b、R11c、及びR11dは、独立して、水素から選択され、XはCR10であり、YはCR10又はOから選択され、ZはCR10、NR10又はOから選択され、WはCであり、R8は水素であり、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１９４】
本開示の一実施形態では、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグが提供される(式中、Aは、
【０１９５】
【化４６】
2021504481.tif 000048
【０１９６】
であり、nは0又は1であり、mは1であり、pは1であり、oは1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシル又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、R7及びR12は、独立して水素又はC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルはC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシルから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R13a、R13b、R13c、及びR13dは、独立して、水素から選択され、XはCR10であり、YはCR10又はOから選択され、ZはCR10、NR10又はOから選択され、WはCであり、R8は水素であり、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環はC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbは一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる)。
【０１９７】
一実施形態では、本開示は、N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例1)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例2)、
N-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-7-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例4)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例5)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6)
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例7)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例8)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例9)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例10)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例11)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例12)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例13)、
(S)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例14)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例15)、
(S)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例16)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例17)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例18)、
(S)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例19)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例20)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例21)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例22)、
(S)-6-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例23)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例24)、
(S)-6-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例25)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例-26)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例27)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-メチルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例28)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例29)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例30)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例31)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例32)、
(S)-6-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例33)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例34)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例35)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例36)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例37)、
(S)-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例38)、
(S)-6-アセトアミド-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例39)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-スルファモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例40)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例41)、
((S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例42)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例43)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例44)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例45)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例46)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例47)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例48)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例49)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例50)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例51)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例52)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例53)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例54)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例55)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例56)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例57)、
(S)-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例58)、
(S)-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例59)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例60)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例61)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例62)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例63)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例64)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例65)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例66)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例67)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例68)、
(S)-6-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例69)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-フルオロピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例70)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例71)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例72)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(3-フルオロピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例73)、
(S)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例74)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例75,
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例76)、
N-((2R,3R)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例77)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例-78)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例79)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例80)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例81)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例82)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例83)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例84)、
(S)-N-(3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例85)、
(S)-6-(ジフルオロメチル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例86)、
6-(ジフルオロメチル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例87)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例88)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例89)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキサミド(実施例90)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(実施例91)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例92)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例93)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例94)、
(R)-6-(4-シアノフェニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例95)、N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例96)、
N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例97)、
6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例98)、
N-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例99)、
N-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例100)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例101)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例102)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例103)、
6-シクロプロピル-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例104)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-プロピル-5,6,7,8テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例105)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例106)、
(R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例7a)及び(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例107b)(実施例107a及び7b)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例108)、
N-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例109)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例110)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例111)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(実施例112)、
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド(実施例113)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例114)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例115)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(実施例116)、
N-((2S,3S)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロキシブチル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例117)、
(R)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(-実施例118A)、
(S)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例118B)、
N--3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例-119)、
(R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例120A)、
(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例120B)、
(S)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例121A)、
(R)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例121B)、
(R)-6-ブロモ-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例122)、
(S)-6-シアノ-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例_123)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例124)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例125)、
(R)-2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(実施例126)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例127)、
(S)-N6-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例128)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例129)、
(S)-N6-シクロヘキシル-N2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例130)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例131)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例132)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例133)、
N6-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N2-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド(実施例134)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ピペラジン-1-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例135)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例136)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例137)、
(S)-6-ベンズアミド-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例138)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(2-フルオロベンズアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例139)、
(S)-6-(シクロヘキサンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例140)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例141)、
(S)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例142)、
(S)-6-(シクロブタンカルボキサミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例143)、
(S)-6-(4-シアノベンズアミド)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例144)、
6-(4-シアノベンズアミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例145)、
6-ベンズアミド-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例146)、
N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(イソニコチンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例147)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例148)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例149)、
6-(シクロペンタンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例150)、
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例151)、
6-(シクロヘキサンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例152)、
6-(シクロブタンカルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例153)、
(R)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(フェニルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例154)、
N-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(フェニルスルホンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例155)、
rac-(R)-6-(アゼチジン-1-カルボニル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例156)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(実施例157)、
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例158)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド(実施例159)、
(S)-N-(2-((3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(実施例160)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(実施例161)、
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-N-((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例162)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド(実施例163)、
N-(2-(((S)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(実施例164)、
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例165)、
(S)-6-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例166)、及び(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(ペンタフルオロ-l6-スルファネイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例167)
からなる群から選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０１９８】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている式Iの化合物又はその類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグの調製の方法であって、カップリング試薬及び溶媒の存在下で、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得ることを含む方法に関する。
【０１９９】
【化４７】
2021504481.tif 000049
【０２００】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている式Iの化合物又はその類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグの調製の方法であって、カップリング試薬及び溶媒の存在下で、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得ることを含み、式IIIのX、Y、及びZが、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、W及びBが、独立して、N又はCから選択され、pが1又は2であり、oが1〜3であり、R8が存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール若しくはC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール及びC3〜15ヘテロアリールがC1〜6アルキルで場合によって置換されており、nが0〜1であり、式IIのAが、
【０２０１】
【化４８】
2021504481.tif 000050
【０２０２】
から選択され、
nが0〜1であり、mが0〜2であり、R1、R2、R3、及びR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及びこれらの組合せで場合によって置換されており、R5、及びR6が、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及びこれらの組合せで場合によって置換されており、R7及びR12が、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルがC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、式IのAが、
【０２０３】
【化４９】
2021504481.tif 000051
【０２０４】
から選択され、---が場合による一重結合又は二重結合を表し、nが0又は1であり、mが0〜2であり、pが1又は2であり、oが1〜3であり、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R7、及びR12が、独立して、水素又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルがC5〜6アリールで場合によって置換されており、C5〜6アリールが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択され、X、Y、及びZが、独立して、CR10、NR10、O又はSから選択され、W、及びBが、独立して、N又はCから選択され、R8が存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール又はC3〜15ヘテロシクリルから選択され、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環がC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜15ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbが一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる、方法に関する。
【０２０５】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている式Iの化合物の調製の方法であって、カップリング試薬が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾール、プロパンホスホン酸無水物、及びこれらの組合せからなる群から選択される方法に関する。
【０２０６】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている式Iの化合物の調製の方法であって、溶媒がDMF、ジオキサン、アセトニトリル、THF、及びこれらの組合せからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である方法に関する。
【０２０７】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている式I、式Ia、又は式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合によって1種又は複数種の他の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２０８】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている医薬組成物であって、組成物が錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤及び懸濁剤からなる群から選択される形態である医薬組成物に関する。
【０２０９】
一実施形態では、本開示は、がん及び感染症を含む様々な疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、増殖性障害又はがんを患っている対象に、治療有効量の式I、式Ia、又は式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、又は薬学的に許容される担体と一緒に、それを必要とする対象に、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤と共に投与することを含む方法に関する。
【０２１０】
一実施形態では、本開示は、増殖性障害若しくはがんを含む様々な疾患の治療及び/若しくは予防のために、又は他の臨床的に関連する細胞毒性剤若しくは細胞無毒性剤を一緒に用いたがんの治療のために、式I、式Ia、又は式Ibの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に使用することに関する。
【０２１１】
一実施形態では、本開示は、増殖性障害若しくはがんを含む様々な疾患の治療及び/又は予防のために、又は他の臨床的に関連する細胞毒性剤若しくは細胞無毒性剤、例えば、カルボプラチン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロンシクロホスファミド、5-フルオロウラシル、イマチニブ、メトトレキセート、イリノテカン、トポテカン、ビンブラスチン、エトポシド、ビンクリスチン、カルムスチン、パクリタキセル、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、チダミド、エンチノスタット、モセチノスタット、アファニチブ、ボスチニブ、セツキシマブ、エントレクチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、べムラフェニブ、アキシチニブ、ゲフィチニブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、テモゾロミド、イダルビシン、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ナトリウム、ダサチニブ、レトロゾール、タモキシフェン、オキサリプラチン、プロカルバジン及びゾレドロネート等を一緒に用いたがんの治療のために、式Ib、式Ia、式Iの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に使用することに関する。
【０２１２】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているがんの治療のための方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の、薬学的に許容される担体と一緒での、他の臨床的に関連する細胞毒性剤又は細胞無毒性剤との組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０２１３】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているがんの治療の方法であって、式Iの化合物又は医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫モジュレーター剤との組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０２１４】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているがんの治療の方法であって、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物又は医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫チェックポイント阻害剤との組合せを投与することを含む方法に関する。本開示の別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても公知)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０２１５】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているがんの治療の方法であって、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物又は医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、bms-986016、エパカドスタット、トレメリムマブ、CD73阻害剤及びアルギナーゼ阻害剤等との組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０２１６】
一実施形態では、本開示は、PRMT5で媒介される状態の治療;増殖性障害若しくはがんの治療及び/若しくは予防;又は他の臨床的に関連する細胞毒性剤若しくは細胞無毒性剤と一緒に用いたがんの治療のための、式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【０２１７】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている、PRMT5で媒介される状態、又は増殖性障害若しくはがんの治療及び/又は予防のための方法であって、PRMT5で媒介される状態又は増殖性障害又はがんを患っている対象に、治療有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２１８】
一実施形態では、本開示は、Aが、
【０２１９】
【化５０】
2021504481.tif 000052
【０２２０】
から選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２１】
一実施形態では、本開示は、nが0又は1であり、mが0〜2であり、pが1又は2であり、oが1〜3である、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２２】
一実施形態では、本開示は、nが0又は1であり、mが0〜2である、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２３】
一実施形態では、本開示は、nが0又は1であり、mが0〜2であり、pが1である、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２４】
一実施形態では、本開示は、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルがヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されている、式I、又は式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２５】
一実施形態では、本開示は、R1、R2、R3、及びR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルキルから選択され、C1〜6アルキルが、ヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、R5、及びR6が、独立して、水素、C1〜6アルキル又はハロゲンから選択され、C1〜6アルキルがヒドロキシル又はハロゲンから選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されている、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２６】
一実施形態では、本開示は、R7が水素又はC1〜4アルキルから選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２７】
一実施形態では、本開示は、R12が存在しないか、又は水素若しくはC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルがC6アリールで場合によって置換されており、C6アリールが、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノからなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されている、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２８】
一実施形態では、本開示は、R11a、R11b、R11c、R11d、R13a、R13b、R13c、及びR13dが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル又はC1〜6アルコキシから選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２２９】
一実施形態では、本開示は、X、Y、及びZが、独立して、CR10、NR10、O、又はSから選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２３０】
一実施形態では、本開示は、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環がC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbが一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる、式Iの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２３１】
一実施形態では、本開示は、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、N、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SF5、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、又はSO2Raから選択され、C5〜6アリール、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、N、S又はOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環からなる群から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環がC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル及びC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbが一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる、式Iaの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２３２】
一実施形態では、本開示は、R10が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C1〜6アルキルアミノ、COORa、C(O)Rb、C(S)Ra、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、NRaC(O)NRbRc、N(Ra)SORb、N(Ra)SO2Rb、NRaC(O)ORb、NRaRb、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)Rb、NRaC(S)Rb、SONRaRb、SO2NRaRb、OC(O)NRaRb、ORaC(O)ORb、OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、ORa、RaNRbRc、RaORb、SRa、SORa、SO2Ra、又はN、S若しくはOから選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜15員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル、及び3〜15員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C(O)Rb、又はN、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは不飽和のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環から選択される1つ又は複数の基で場合によって置換されており、3〜6員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル又はヘテロアリール環がC(O)Rbで場合によって置換されており、Ra、Rb、及びRcが、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロシクリル又はC3〜15ヘテロアリールから選択され、C5〜6アリール、C3〜6シクロアルキル及びC3〜15ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ若しくはC1〜6アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基で場合によって置換されているか、又はRa及びRbが一緒になって、N、S若しくはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の複素環を形成することができる、式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２３３】
一実施形態では、本開示は、WがN又はCから選択される、式I、式Ia、又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【０２３４】
一実施形態では、本開示は、R8が存在しないか、又は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6アリール、C3〜15ヘテロアリール及びC3〜15ヘテロシクリルから選択される、式I、式Ia又は式Ibの化合物、これらの類似体、その互変異性形態、立体異性体、幾何異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝産物、及びプロドラッグに関する。
【実施例】
【０２３５】
本願明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び条件は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryに使用されているものと一致する。標準的な1文字略語又は3文字略語は、一般的に、他に示されない限り、L立体配置であると仮定されるアミノ酸残基を示すために使用される。他に示されない限り、全ての出発物は、商業的な供給業者から入手し、更には精製せずに使用した。具体的には、以下の略語が実施例において及び本願明細書全体を通して使用され得る。
【０２３６】
略語:
BSA                ウシ血清アルブミン;
DCE                1,2-ジクロロエタン;
DCM                ジクロロメタン;
DME                1,2-ジメトキシエタン;
DMF                ジメチルホルムアミド;
ヒューニッヒ塩基    N-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン;
ジオキサン          1,4-ジオキサン;
DMSO              ジメチルスルホキシド;
DTT                ジチオトレイトール;
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;
HPLC                高圧液体クロマトグラフィー;
HOBT                ヒドロキシベンゾトリアゾール;
LiOH.H2O            水酸化リチウム一水和物;
NMR                  核磁気共鳴;
DCM錯体      [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II).ジクロロメタン錯体;
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート);
RT                  室温;
TCEP                (トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン)
TLC                  薄層クロマトグラフィー;
TMS                  テトラメチルシラン;
T3P                  プロパンホスホン酸無水物;
TFA                  トリフルオロ酢酸;及び
THF                  テトラヒドロフラン。
【０２３７】
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用に関する詳細を提供する。以下は単に代表的なものであり、本開示はこれらの実施例に記載される詳細によって限定されないことを理解すべきである。
【０２３８】
本開示の化合物は、標準的な化学を含む、様々な方法により作製することができる。以前に定義した如何なる変数も、特に指示されない限り、以前に定義した意味を持ち続けるであろう。例示的な一般的合成方法が、下記のスキームにおいて示され、本開示の他の化合物を調製するのに容易に適応させることができる。
【０２３９】
全ての基が先に定義した通りである式Iの化合物の調製のため、以下のスキーム-1に示される方法も提供する。
【０２４０】
(実施例1)
式Iの化合物の合成のための一般的手順
【０２４１】
【化５１】
2021504481.tif 000053
【０２４２】
式Iの化合物の調製に関する当該プロセスは以下を含む:(a)式IIの化合物を式IIIの化合物と、EDCI.HCl、HOBT、T3P等のカップリング剤の存在下、DMF、ジオキサン等の極性非プロトン性溶媒等の溶媒中で反応させて、式Iの化合物を得る。
【０２４３】
同位体標識された式Iの化合物を、対応する同位体標識された出発物を使用することにより、スキームIに示された一般的プロトコルを使用して合成できる。
【０２４４】
一般的な考え方及び分析方法:
他に示されない場合、反応プロセスにて使用した化合物は商業的に入手可能であり、Aldrich社から購入した。NMRデータはVarian 400MHz分光計で得た。全ての化合物を1H NMR、HPLC及び質量分析(LCMS(ES))、液体クロマトグラフィー-質量分析)により特性評価した。全ての1H化学シフトは百万分率(ppm)で報告し、TMS又は残った溶媒の重水素化DMSOと相対して測定した。LCMS(ES)測定は、Agilent社及びWaters社の質量分析計で行った。提供される化合物の収量は、単離された化合物を指す。
【０２４５】
以下に示す例は、例証として提供されるに過ぎず、したがって、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２４６】
中間体の合成のための一般的手順
1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I-1)の合成
【０２４７】
【化５２】
2021504481.tif 000054
【０２４８】
ステップ-1:2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(A3)の調製
【０２４９】
【化５３】
2021504481.tif 000055
【０２５０】
化合物2-(オキシラン-2-イル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(A2、20.0g、98.0mmol)のエタノール(200mL)中撹拌懸濁液に、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(A1、13.1g、98.0mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させて粗生成物A3(32.8g)を得、これを次のステップにそのまま使用した。MS(ESI) m/z=337.2[M+H]+。
【０２５１】
ステップ-2:1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I-1)の調製
【０２５２】
【化５４】
2021504481.tif 000056
【０２５３】
粗製の化合物2-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(A3、32.8g、97mmol)のエタノール200mL中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(24mL、488mmol)を加えた。追加のエタノール800mLを加えた。出発物が消失するまで、反応混合物を23〜25℃で撹拌した。溶媒を濾過し、残渣をジクロロメタン(DCM)で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をDCMに溶解し、最少量の水(約50mL)を加えた。有機層及び水性層を分離した。DCM層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、化合物1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オールI-1を黄色シロップ状液体として得た。収量:24.4g(90%)。MS(ESI) m/z=207.1[M+H]+。
【０２５４】
(S)-1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I-2)の合成
【０２５５】
【化５５】
2021504481.tif 000057
【０２５６】
ステップ-1:(R)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(A4)の調製
【０２５７】
【化５６】
2021504481.tif 000058
【０２５８】
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(A1、1g、7.5mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でKF(0.87g、15mmol)を加えた。1時間後、(S)-オキシラン-2イル-メチル-3-ニトロベンゼンスルホネート(A3、2.2g、8.49mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により除去し、THFで洗浄した。溶液を濃縮して化合物A4(1g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z=190.2[M+H]+。
【０２５９】
ステップ-2:(S)-1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I-2)の調製
【０２６０】
【化５７】
2021504481.tif 000059
【０２６１】
粗製の(R)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(A4、1g、4.85mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、-78℃でアンモニアを30分間ゆっくり吹き込んだ。反応混合物を密封し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物I-2(1g、純度80%)を更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z=207.2[M+H]+。
1-アミノ-3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール(I-3)の合成
【０２６２】
【化５８】
2021504481.tif 000060
【０２６３】
ステップ1:2-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(B3)の調製
N-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-アミン(A4、7.1g、28.4mmol)のEtOH(60mL)中撹拌溶液に、2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-インデン-1,3(2H)-ジオン(A2、5.7g、28.4mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物B3を茶褐色液体として得た(10.1g、78%)。MS(ESI) m/z=457.2[M+H]+。
【０２６４】
ステップ2:1-アミノ-3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール(I-3)の調製
2-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(B3、11g、2.41mmol)のEtOH中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(50mL、6.03mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル/H2O混合物に溶解した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水した。有機層を濃縮して、黄色油状生成物I-3(5.6g、65%)を得た。MS(ESI) m/z=327.1[M+H]+。
【０２６５】
tert-ブチル(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメート(I-4)の合成
【０２６６】
【化５９】
2021504481.tif 000061
【０２６７】
ステップ1:(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリン(A8)の調製
【０２６８】
【化６０】
2021504481.tif 000062
【０２６９】
DL-ホモセリン(A7、12.12g、101.89mmol)の1N NaOH(111mL)及びEtOH(97mL)中溶液に、15分かけてBoc無水物(24.43g、112mmol)のTHF(97mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物をエーテル(3×200mL)で洗浄し、1N HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(6×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。A8(5.9g)を無色液体として得た。MS(ESI) m/z=218.9[M+H]+。
【０２７０】
ステップ2:(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリンジシクロヘキシルアミン錯体(A10)の調製
【０２７１】
【化６１】
2021504481.tif 000063
【０２７２】
(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリン(A8、5.9g、26.9mmol)のEtOH(41mL)中溶液に、ジシクロヘキシルアミン(A9、5.82mL、29.3mmol)を滴下添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。白色固体を高真空下で乾燥し、次いでエーテル(1000mL)で摩砕した。白色微細粉体を濾取し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。(6.37g、収率59%)。粗製物質A10を次のステップにそのまま使用した。
【０２７３】
ステップ3:メチル(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリネート(A11)の調製
【０２７４】
【化６２】
2021504481.tif 000064
【０２７５】
(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリンジシクロヘキシルアミン錯体(A10、6.37g、15.9mmol)のDMF(52mL)中懸濁液に、ヨードメタン(1.18mL、19.1mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。透明溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、2時間撹拌した後、層を分離した。合わせた抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリネートA11を無色油状物として得た(2g、収率54%)。粗製物質を次のステップにそのまま使用した。
【０２７６】
ステップ4:メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタノエート(A12)の調製
【０２７７】
【化６３】
2021504481.tif 000065
【０２７８】
メチル(tert-ブトキシカルボニル)ホモセリネート(A11、0.2g、0.86mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.2mmol)を加え、-60℃に冷却し、トリフル酸無水物(0.21mL、1.28mmol)を反応混合物にゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタノエートA11を無色液体として得た(0.18g、60%)。MS(ESI) m/z=349.2[M+H]+。
【０２７９】
ステップ5:tert-ブチル(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメート(A13)の調製
【０２８０】
【化６４】
2021504481.tif 000066
【０２８１】
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタノエートメチルエステル(A12、0.18g、0.51mmol)のTHF(7mL)中溶液を、氷浴中0℃に冷却した。次いでLiBH4のTHF中1M溶液(1.29mL、1.29mmol)を一度に加えた。氷浴を2分後に除去した。溶液を室温に加温し、22時間撹拌した。次いで水素が発生するので注意深く加えながら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。発泡が止んだ時点で、得られた混合物をジクロロメタンで、次いで追加のジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、A13を無色液体として得た(0.14g、84.8%)。MS(ESI) m/z=321.2[M+H]+。
【０２８２】
ステップ6:2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタン-1-オール(I-4)のTFA塩の調製
【０２８３】
【化６５】
2021504481.tif 000067
【０２８４】
0℃に冷却したtert-ブチル(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバメート(A13、0.14g、0.43mmol)のDCM(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製物質I-4を次のステップにそのまま使用した。MS(ESI) m/z=221.1[M+H]+。
【０２８５】
(S)-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-2-オール(I-5)の合成
【０２８６】
【化６６】
2021504481.tif 000068
【０２８７】
ステップ-1:(S)-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-2-オール(I5)
(S)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(B2、1.0g、5.28mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液及びメチルアミン(2.0M THF溶液)(3.96mL、7.92mmol)を室温で滴下添加し、反応物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(S)-1-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-2-オールI-5を薄黄色液体として得た。収量:1.0g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:221.16[M+H]+
【０２８８】
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-6)の合成
【０２８９】
【化６７】
2021504481.tif 000069
【０２９０】
5-ブロモピリジン-2-アミン(A14、10g、57.8mmol)の1,4-ジオキサン(120mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、10.83mL、86.71mmol)を、続いてNaHCO3(9.71g、115.6mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/水2:1混合物(3×75mL)で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、I6を黒色がかった茶褐色固体として得た(15.3g、98%)。MS(ESI) m/z=271[M+H]+。
【０２９１】
更に、I-6にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。
【０２９２】
【表１】
2021504481.tif 000070
【０２９３】
エチル6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-17)の合成
【０２９４】
【化６８】
2021504481.tif 000071
【０２９５】
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-6、2g、7.43mmol)の1,2-DME(50mL)中溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(A16、1.56g、11.15mmol)を加え、続いてH2O(12mL)に溶解したNa2CO3(2.34g、22.29mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージし、続いてPd(dppf)Cl2.DCM(0.54g、0.743mmol)を加えた。これをN2ガスで更に10分間更にパージし、80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル/水混合物で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、I-17を黒色がかった茶褐色固体生成物として得た(2.0g、95%)。MS(ESI) m/z=285.1[M+H]+。
【０２９６】
I-17にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。
【０２９７】
【表２】
2021504481.tif 000072
【０２９８】
エチル6-(2-メチルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-28の合成
【０２９９】
【化６９】
2021504481.tif 000073
【０３００】
ステップ-1:エチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-27)
【０３０１】
【化７０】
2021504481.tif 000074
【０３０２】
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-6、4.0g、14.86mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(A17、6.42g、25.27mmol)及びKOAc(2.47gm、25.27mmol)のジオキサン(100mL)中撹拌溶液を、アルゴンで30分間脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.761g、1.04mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をヘキサン中30%ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮して、エチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-27を茶褐色ゴム状液体として得た。収量:7.8g LC-MS(ES) m/z=235.09[M+H]+。
【０３０３】
ステップ-2:エチル6-(2-メチルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-28)
【０３０４】
【化７１】
2021504481.tif 000075
【０３０５】
5-ブロモ-2-メチルピリミジン(A18、0.5g、2.8mmol)、エチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-26、1.55g、4.9mmol)及び炭酸ナトリウム(0.612g、5.7mmol)のジオキサン:水(4:1)15mL中撹拌溶液を、アルゴンで20分間脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.126g、0.17mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、DCM中20%MeOH(3回)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を溶出液としてDCM中3%MeOHを使用するコンビフラッシュにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、エチル6-(2-メチルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-28を暗色固体として得た。収量:0.64g(78%) LC-MS(ES) m/z=283.3[M+H]+。
【０３０６】
I28にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。
【０３０７】
【表３】
2021504481.tif 000076
【０３０８】
(S)-N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(I-37)の合成
【０３０９】
【化７２】
2021504481.tif 000077
【０３１０】
ステップ1:エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-36)の調製
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-6、3g、11.15mmol)、炭酸セシウム(7.3g、25.09mmol)及びボロン酸化合物A19(4.92g、16.72mmol)のDMF(60mL)中溶液を、室温で30分間アルゴンガスでパージし、テトラキス(0.427g、0.55mmol)を反応混合物に加え、更に10分間アルゴンでパージした。次いで反応混合物を100℃に18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を氷冷水(2×50mL)及びブライン溶液で洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで粗生成物を溶出液として70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物I-36を白色固体として得た(0.9g、32%)。MS(ESI) m/z=256.9[M+H]+。
【０３１１】
ステップ2:エチル6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-37)の調製
エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I28、0.75g、2.9mmol)のDMF(6mL)中溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(0.13g、3.4mmol)を加えた。反応混合物にヨウ化エチル(A20、0.28mL、3.5mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、酢酸エチル/氷水で、続いてブラインで抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、I-37を茶褐色固体生成物として得た(0.35g、95%)。MS(ESI) m/z=285.3[M+H]+。
【０３１２】
I-37にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。中間体I-39〜I-41に関して、シクロアルキルトシレートをシクロアルキルブロミドの代わりに使用した。
【０３１３】
【表４】
2021504481.tif 000078
【０３１４】
エチル7-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-42)の合成
【０３１５】
【化７３】
2021504481.tif 000079
【０３１６】
ステップ1:4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(A23)の調製
4-ブロモピリジン-2-アミン(A21、3g、17.4mmol)の1,2-DME(80mL)中撹拌溶液及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸(A22、3.0g、20.9mmol)に、H2O(30mL)に溶解したNa2CO3(3.7g、34.90mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にPd(PPh3)4を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80〜85℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として30%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物A23を黄色固体として得た(2.5g、76%)。MS(ESI) m/z=189.1[M+H]+。
【０３１７】
ステップ2:エチル7-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-42)の調製
4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(B9、2.5g、13.2mmol)の1,2-DME(30mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A8、3.4mL、26.5mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。白色沈殿物が観察され、濾過した。沈殿物をジエチルエーテル(10mL×2)で洗浄した。固体をEtOHに溶解し、70〜75℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、エタノールを除去した。粗製物I-42は茶褐色油状物であり、更には精製せずに次のステップに使用した(2.0g)。MS(ESI) m/z=285.1[M+H]+。
【０３１８】
エチル6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-43)の合成
【０３１９】
【化７４】
2021504481.tif 000080
【０３２０】
ステップ-1:エチル(Z)-6-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A24)
エチル6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I9、0.3g、1.39mmol)のイソプロパノール(25mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(1.35mL、9.76mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.579g、8.34mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物B10を薄黄色固体として得た(0.13g、37.5%)。MS(ESI) m/z=249(M+H)+。
【０３２１】
ステップ-2:エチル6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-43)
エチル(Z)-6-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートB10(0.1g、0.402mmol)の無水酢酸(A16、3mL)中懸濁液を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の残渣を得、溶出液として3%メタノール/ジクロロメタン混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物I-43を油状マスとして得た(0.091g、83%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz,ppm) δ 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50-4.45 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 273.1 (M+H)+.
【０３２２】
I-43にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。
【０３２３】
【表５】
2021504481.tif 000081
【０３２４】
エチル6-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-48)の合成
【０３２５】
【化７５】
2021504481.tif 000082
【０３２６】
エチル6-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-22、1.0g、4.35mmol)、PtO2のメタノール(30mL)中溶液にオートクレーブ中。反応容器をH2で加圧し、次いで室温で16時間撹拌し、含水のセライトパッド上で濾過した。濾液を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、I-48を茶褐色ゴム状液体として得た(0.065g、6.5%)。MS(ESI) m/z=233.1[M+H]+。
【０３２７】
エチル6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-49)
【０３２８】
【化７６】
2021504481.tif 000083
【０３２９】
エチル6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I14、0.40g、1.46mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(0.08g、0.471mmol)を加え、反応混合物をH2風船圧下、室温で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、セライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-49を淡黄色固体として得た。収量:0.30g(75%) LC-MS(ES) m/z:274.74[M+H]+。
【０３３０】
エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-50)
【０３３１】
【化７７】
2021504481.tif 000084
【０３３２】
ステップ-1:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A26)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-6、0.50g、1.85mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)中撹拌溶液及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(A25、0.86g、2.78mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(0.59g、5.57mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g、0.185mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA26を白色固体として得た。収量:0.50g(72%) LC-MS(ES) m/z:372.06[M+H]+。
【０３３３】
ステップ-2:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A27)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A26、0.35g、0.942mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(0.05g、0.471mmol)を加え、反応混合物をH2風船圧下室温で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、セライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートB12を淡黄色固体として得た。収量:0.27g(77%) LC-MS(ES) m/z:374.74[M+H]+。
【０３３４】
ステップ-3:エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A27)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A26、0.25g、0.669mmol)のDCM(5mL)中溶液に、0℃でTFA(2.5mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥して、化合物エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA27を茶褐色固体として得た。収量:0.25g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:274.03[M+H]+。
【０３３５】
ステップ-4:エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-50)
エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A27、0.250g、0.914mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でTEA(0.31mL、2.28mmol)を加え、塩化アセチル(0.10mL、1.37mmol)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応が完結した後、DCMで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-50を茶褐色固体として得た。収量:0.21g(98%) LC-MS(ES) m/z:316.12[M+H]+。
【０３３６】
エチル6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-51)
【０３３７】
【化７８】
2021504481.tif 000085
【０３３８】
ステップ-1:エチル6-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A29)
エチル6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A28、3.0g、9.49mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)中撹拌溶液に、エチニルトリメチルシラン(2.02ml、14.23mmol)、トリエチルアミン(6.31mL、47.45mmol)を、続いてCuI(9.03g、64.74mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.66g、0.949mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物エチル6-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA29を黄色固体として得た(2.2g、81%)。LC-MS m/z:286.99[M+H]+。
【０３３９】
ステップ-2:エチル6-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A30)
エチル6-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A29、2.20g、7.68mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(4.44mL、15.36mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物が完結した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物エチル6-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA30を茶褐色固体として得た。収量:1.2g(83%) LC-MS(ES) m/z:214.99[M+H]+。
【０３４０】
ステップ-3:エチル6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-51)
6-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A30、1g、4.66mmol)のEtOH:H2O(1:1)(15mL)中溶液に、NaN3(0.36、5.60mmol)、CuI(0.08、0.466mmol)及びヨードメタン(0.46mL、4.67mmol)を加えた。得られた溶液をマイクロ波中1時間撹拌した。反応が完結した後、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてDCM中5.0%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-51を白色固体として得た。収量:0.30g(18%) LC-MS(ES) m/z:271.22[M+H]+。
【０３４１】
エチル6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-52)の合成
【０３４２】
【化７９】
2021504481.tif 000086
【０３４３】
エチル6-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A30、1.0g、4.66mmol)のEtOH:H2O(1:1)(15mL)中溶液に、NaN3(0.36g、5.60mmol)、CuI(0.08g、0.466mmol)及び2-ヨードプロパン(0.46mL、4.67mmol)を加え、得られた溶液をマイクロ波中1時間撹拌した。反応が完結した後、DCMで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物エチル6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-52を白色固体として得た。収量:0.30g(18%) LC-MS(ES) m/z:271.22[M+H]+。
【０３４４】
エチル6-(メチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-53)の合成
【０３４５】
【化８０】
2021504481.tif 000087
【０３４６】
ステップ-1;6-アミノ-N-メチルニコチンアミド(A32)
6-アミノニコチン酸(A31、1.0g、7.24mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIPEA(3.89mL、21.73mmol)を、続いてHATU(4.1g、10.86mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、続いてメチルアミン(THF中2.0M)(5.43mL、10.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が完結するまで反応を監視(LC/MS)し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてジクロロメタン中10%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-アミノ-N-メチルニコチンアミドB18を白色固体として得た、収量:0.12g(13%) LC-MS(ES) m/z:150.12[M+H]+。
【０３４７】
ステップ-2:エチル6-(メチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-53)
6-アミノ-N-メチルニコチンアミド(A31、0.9g、5.96mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、1.12mL、8.94mmol)を、続いてNaHCO3(1.0g、11.92mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-(メチルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-53を白色固体として得た。収量:0.7g(50%)。LC-MS m/z:246.12[M-H]-。
【０３４８】
エチル6-アセトアミドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-54)の合成
【０３４９】
【化８１】
2021504481.tif 000088
【０３５０】
ステップ-1:エチル6-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A34)
5-ニトロピリジン-2-アミン(A33、4.50g、32.37mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、6.31mL、48.56mmol)を、続いてNaHCO3(5.43g、64.74mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA34を灰白色固体として得た。収量:7.30g(96%)。LC-MS m/z:236.23[M+H]+。
【０３５１】
ステップ-2:エチル6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A35)
エチル6-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A34、7.30g、31.73mmol)のメタノール(100mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(1.6g、15.86mmol)を加え、反応混合物をH2風船圧下室温で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、セライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、化合物エチル6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートA35を緑色固体として得た。収量:4.50g(70%) LC-MS(ES) m/z:205.99[M+H]+。
【０３５２】
ステップ-3:エチル6-アセトアミドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-54)
エチル6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A35、0.50g、2.43mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でTEA(1.01mL、7.31mmol)を加え、塩化アセチル(0.26mL、3.65mmol)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応が完結した後、DCMで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物エチル6-アセトアミドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-55を茶褐色固体として得た。収量:0.40g(66%) LC-MS(ES) m/z:248.11[M+H]+。
【０３５３】
エチル6-スルファモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-55)の合成
【０３５４】
【化８２】
2021504481.tif 000089
【０３５５】
6-アミノピリジン-3-スルホンアミド(A36、0.80g、4.62mmol)及びNaHCO3(0.776g、9.24mmol)の1,4-ジオキサン中撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(2、0.87mL、6.93mmol)を加え、反応混合物を100℃に16時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、エチル6-スルファモイルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-55)を茶褐色固体として得た。収量:0.61g(49%) LC-MS(ES) m/z=270.08[M+H]+。
【０３５６】
エチル6-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-56)の合成
【０３５７】
【化８３】
2021504481.tif 000090
【０３５８】
エチル6-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-56)の合成
エチル6-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(A35、1.0g、4.87mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.37mL、4.87mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が完結した後、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をDCMに溶解し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル6-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-56を薄緑色固体として得た。収量:0.70g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:284.08[M+H]+。
【０３５９】
メチル6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-57及びI-58)の合成
【０３６０】
【化８４】
2021504481.tif 000091
【０３６１】
ステップ-1:6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(A37及びA38)
5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(A36、4.5g、27.60mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)中撹拌溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸(A15、6.87g、41.4mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、乾燥して、6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸A37及びA38を暗茶褐色混合物として得た。収量:7.0g(粗製物)。LC-MS m/z:229.96[M-H]-。
【０３６２】
ステップ-2:メチル6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-57及びI-58)
混合物A37及びA38(3、4.5g、19.4mmol)のメタノール(100mL)中撹拌溶液に、H2SO4(10mL)を滴下添加し、反応混合物を80℃温度で16時間撹拌した。反応が完結した後、有機溶媒を蒸発させ、水性層を飽和NaHCO3でpH8から9にまで塩基性化し、水性層をDCM中10%MeOHで抽出し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてジクロロメタン中10%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-57及びI-58をピンク色固体として得た。収量:0.5g(10%)。LC-MS m/z:245.97[M+H]+。
【０３６３】
エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-59)の合成
【０３６４】
【化８５】
2021504481.tif 000092
【０３６５】
ステップ-1:エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A40)
5-ブロモピリミジン-2-アミン(A39、1.0g、5.74mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、0.86mL、6.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレートA40を薄茶褐色固体として得た。収量:1.50g(87%)。LC-MS m/z:268.20[M-H]-。
【０３６６】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-59)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A40、0.5g、1.85mmol)の1,4-ジオキサン(300mL)中撹拌溶液及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(A41、0.57g、2.78mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(0.58g、5.57mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にPd(PPh3)4(0.21g、0.185mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-59を茶褐色固体として得た。収量:0.4g(86%) LC-MS(ES) m/z:272.31[M+H]+。
【０３６７】
(6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(I61)の合成
【０３６８】
【化８６】
2021504481.tif 000093
【０３６９】
ステップ-1:1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(A43)
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(A-42、7.0g、37.23mmol)の1,4-ジオキサン(140mL)及びビス(トリブチル二スズ)(28.72mL、55.85mmol)中撹拌溶液に。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(2.71g、3.72mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オンA43を黒色液体として得た。収量:8.0g(53%) LC-MS(ES) m/z:400.17[M+H]+。
【０３７０】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-60)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A40、1.0g、3.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液及び1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(A43、2.20g、5.55mmol)に。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドPdCl2(PPh3)2(0.25g、0.372mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-141を茶褐色固体として得た。収量:0.45g(63%) LC-MS(ES) m/z:299.20[M+H]+。
【０３７１】
ステップ-3:(6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(I61)
エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-60、0.45g、1.51mmol)の1,2ジクロロエタン(10mL)中撹拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシドMe3SnOH(0.81g、4.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、飽和KF溶液で洗浄し、有機溶媒をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製物を1N HClでpHを3から4にまで酸性化し、濃縮して、所望の生成物6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸I-61を白色固体として得た。収量:0.45g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:271.09[M+H]+。
【０３７２】
エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-62)の合成
【０３７３】
【化８７】
2021504481.tif 000094
【０３７４】
ステップ-1:エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45)
5-ブロモピラジン-2-アミン(A44、2.0g、11.49mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、2.16mL、17.24mmol)を、続いてNaHCO3(1.93g、22.98mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートA45を灰白色固体として得た。収量:2.20g(71%)。LC-MS m/z:270.05[M+H]+。
【０３７５】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-62)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45、1g、3.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びDMF(1mL)中撹拌溶液並びに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.15g、5.55mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(1.17g、11.10mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.27g、0.37mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-62を茶褐色固体として得た。収量:0.70g(70%) LC-MS(ES) m/z:272.26[M+H]+。
【０３７６】
エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-63)の合成
【０３７７】
【化８８】
2021504481.tif 000095
【０３７８】
ステップ-1:1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(B27)
4-ボラネイル-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(A42、5.0g、41.33mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(15.74g、62.00mmol)に、KOAc(8.10g、82.66mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(3.02g、4.13mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オンA46を茶褐色固体として得た。収量:8.0g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:154.18[M+H]+(対応するボロン酸)。
【０３７９】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-63)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45、0.60g、2.22mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)中撹拌溶液及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(A46、1.04g、4.44mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(0.705g、6.66mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.16g、0.22mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-63を灰白色固体として得た。収量:0.50g(45%) LC-MS(ES) m/z:299.16[M+H]+。
【０３８０】
エチル6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-64)の合成
【０３８１】
【化８９】
2021504481.tif 000096
【０３８２】
ステップ-1:1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(A48)
5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(A47、1.0g、5.37mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液及びトリブチル二スズ(2、4.0mL、8.06mmol)に。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.39g、0.537mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで100℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜5%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オンA48を無色液体として得た。収量:0.90g(42%) LC-MS(ES) m/z:400.16[M+H]+。
【０３８３】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I64)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45、1.0g、3.70mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中撹拌溶液及び1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(A48、2.21g、5.55mmol)に。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)PdCl2(PPh3)2(0.23g、0.37mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで100℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜5%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-64を茶褐色固体として得た、収量:0.19g(18%) LC-MS(ES) m/z:299.16[M+H]+。
【０３８４】
エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-67)の合成
【０３８５】
【化９０】
2021504481.tif 000097
【０３８６】
ステップ-1:エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A50)
6-クロロピリダジン-3-アミン(A49、2.0g、15.43mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモピルベート(A15、2.32mL、18.51mmol)を、続いてNaHCO3(1.94g、23.14mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート3を灰白色固体として得た。収量:2.20g(64%)。LC-MS m/z:226.05[M+H]+。
【０３８７】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-67)
エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A50、1g、4.43mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びDMF(1mL)中撹拌溶液並びに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(A41、1.38g、6.64mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(1.40g、13.29mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.32g、0.44mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレートI-67を茶褐色固体として得た。収量:0.70g(59%) LC-MS(ES) m/z:272.26[M+H]+。
【０３８８】
エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-68)の合成
【０３８９】
【化９１】
2021504481.tif 000098
【０３９０】
ステップ-2:エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-68)
エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A50、1g、4.43mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(A48、2.08g、8.86mmol)、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(1.16g、13.29mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g、0.185mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液として0〜10%MeOH-DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート5を白色固体として得た。収量:0.32g(18%)。LC-MS(ES) m/z:299.16[M+H]+。
【０３９１】
エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-69)の合成
【０３９２】
【化９２】
2021504481.tif 000099
【０３９３】
ステップ-1:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A51)
エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A50、1.5g、6.64mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30mL)及びH2O(6mL)中撹拌溶液に、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1、3.08g、9.97mmol)及びNa2CO3(2.11g、19.94mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf).DCM(0.54g、0.664mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてDCM中0〜10%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレートA51を茶褐色固体として得た。収量:2.0g(81%)。LC-MS m/z:370.98[M-H]-。
【０３９４】
ステップ-2:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A52)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A51、1.0g、2.68mmol)のMeOH中撹拌溶液に、10%Pd/C(0.20g)を加え、得られた溶液をH2ガス雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテルで摩砕し、デカント除去し、乾燥して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレートA52を黄色液体として得た。収量:1.0g(95%) LC-MS(ES) m/z:375.27[M+H]+。
【０３９５】
ステップ-3:エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A53)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A52、1.0g、2.67mmol)のDCM:TFA(1:1、10mL)中溶液に、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレートA53を白色固体として得た。収量:0.8g(粗製物)。LC-MS(ES) m/z:275.22[M+H]+。
【０３９６】
ステップ-4エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(I-69)
エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート(A53、0.8g、2.91mmol)の(10mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(2.03mL、14.58mmol)及び塩化アセチル(0.312mL、4.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完結した後、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをn-ペンタンで摩砕し、乾燥して、エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレートI-69を灰白色固体として得た。収量:0.65g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:317.23[M+H]+。
【０３９７】
エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-70)の合成
【０３９８】
【化９３】
2021504481.tif 000100
【０３９９】
ステップ-1:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A54)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45、0.50g、1.85mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)中撹拌溶液及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.86g、2.78mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(0.59g、5.57mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にジクロロメタンを含む[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf).DCM(0.15g、0.185mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートA54を白色固体として得た。収量:0.50g(72%) LC-MS(ES) m/z:373.06[M+H]+。
【０４００】
ステップ-2:エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A55)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A54、0.35g、0.942mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(0.05g、0.471mmol)を加え、反応混合物をH2風船圧下室温で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、セライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートA55を淡黄色固体として得た。収量:0.27g(77%) LC-MS(ES) m/z:375.74[M+H]+。
【０４０１】
ステップ-3:エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(AA56)
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A55、0.25g、0.669mmol)のDCM(5mL)中溶液に、0℃でTFA(2.5mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥して、化合物エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートB36を茶褐色固体として得た。収量:0.25g(粗製物) LC-MS(ES) m/z:275.03[M+H]+。
【０４０２】
ステップ-4:エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-70)
エチル6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A56、0.250g、0.914mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でTEA(0.31mL、2.28mmol)を加え、塩化アセチル(0.10mL、1.37mmol)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応が完結した後、DCMで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-70を茶褐色固体として得た。収量:0.21g(98%) LC-MS(ES) m/z:317.12[M+H]+。
【０４０３】
エチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-71)の合成
【０４０４】
【化９４】
2021504481.tif 000101
【０４０５】
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A45、1g、3.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(A56、0.95g、7.40mmol)に、Cs2CO3(3.60g、11.10mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)Pd2(dba)3(0.16g、0.18mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)(0.10g、0.018mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-71を茶褐色固体として得た。収量:0.60g(59%) LC-MS(ES) m/z:283.26[M+H]+
【０４０６】
I-71にて例示したプロトコルを使用して、以下の中間体を合成した。
【０４０７】
【表６】
2021504481.tif 000102
【０４０８】
メチル5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-78)の合成
【０４０９】
【化９５】
2021504481.tif 000103
【０４１０】
ステップ-1:メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(BA59)
3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(A58、25.0g、159.14mmol)のメタノール(250mL)中撹拌溶液に、SOCl2(23.09mL、318.28mmol)を滴下添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。完結した後、n-ヘキサン(500mL)を加えると、固体が沈殿し、濾過し、減圧乾固して、メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートA59を白色固体として得た。収量:26.0g(95%) LC-MS(ES) m/z:170.14[M+H]+。
【０４１１】
ステップ-2:メチル3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(A60)
メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(A59、25.0g、146.19mmol)のメタノール(500mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(3.80g、36.54mmol)を加え、反応混合物をH2風船圧下室温で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、セライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。残渣をn-ペンタンで洗浄し、乾燥して、メチル3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートA60を淡黄色固体として得た。収量:18.0g(87%) LC-MS(ES) m/z:142.16[M+H]+。
【０４１２】
ステップ-3:メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A61)
メチル3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(A60、22.0g、124.92mmol)の1,4-ジオキサン(440mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下プロピオル酸メチル(13.30mL、149.90mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物が完結した後、溶媒を濃縮乾固した。残渣を溶出液として0〜50%EtOAc/n-ヘキサンを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートA61を黄色固体として得た。収量:7.0g(29%) LC-MS(ES) m/z:194.13[M+H]+。
【０４１３】
ステップ-4:メチル5-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A62)
メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A61、7.0g、36.25mmol)の1,4-ジオキサン(140mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下リン酸オキシブロミド(51.90g、181.26mmol)を加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物が完結した後、溶媒を濃縮乾固し、1M Na2CO3溶液でpH8にまで塩基性化し、次いでEtOAcで抽出し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートA62を薄黄色固体として得た。収量:3.0g(32%) LC-MS(ES) m/z:255.97[M+H]+。
【０４１４】
ステップ-5:メチル5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-78)
メチル5-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A62、1.0g、3.92mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(7、1.10mL、7.84mmol)及びヨウ化銅(I)(0.074g、0.39mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物が完結した後、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として0〜50%EtOAc/n-ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-78を薄黄色固体として得た。収量:0.25g(26%)LC-MS (ES) m/z : イオン化せず.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.55 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０４１５】
メチル5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-79)の合成
【０４１６】
【化９６】
2021504481.tif 000104
【０４１７】
メチル5-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A62、1g、3.90mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びDMF(1mL)中撹拌溶液並びに1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(A41、1.21g、5.85mmol)に、H2O(2mL)に溶解したNa2CO3(1.24g、11.70mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.28g、0.39mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-79を茶褐色固体として得た。収量:0.51g(51%) LC-MS(ES) m/z:258.26[M+H]+。
【０４１８】
メチル5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-80)の合成
【０４１９】
【化９７】
2021504481.tif 000105
【０４２０】
メチル5-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(A62、1.0g、3.90mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液及び1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(A43、2.33g、5.85mmol)に。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドPdCl2(PPh3)2(0.28g、0.392mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-80を茶褐色固体として得た。収量:0.35g(32%) LC-MS(ES) m/z:285.20[M+H]+。
【０４２１】
メチル3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-81)の合成
【０４２２】
【化９８】
2021504481.tif 000106
【０４２３】
ステップ-1:メチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(A64)
CuBr2(57.67g、258.6mmol)の酢酸エチル中撹拌溶液に、メチル2-オキソブタノエート(A63、15.0g、9.17mmol)をクロロホルムに溶解して加え、反応混合物を80℃に1.5時間加熱した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト及びシリカベッドに通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をジクロロメタンで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(2)を茶褐色液体として得た。収量:23.0g(85%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
【０４２４】
ステップ-2:メチル6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(65)
5-ブロモピラジン-2-アミン(3、4.0g、22.98mmol)及びNaHCO3(5.79g、68.96mmol)の1,4-ジオキサン中撹拌溶液に、メチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(A44、26.89g、137.93mmol)を加え、反応混合物を100℃に16時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を溶出液としてヘキサン中25%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、メチル6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートA65を茶褐色固体として得た。収量:1.3g(20%) LC-MS(ES) m/z=269.96[M+H]+。
【０４２５】
ステップ-3:メチル3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-81)
メチル6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(4、0.7g、2.59mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5、0.808g、3.88mmol)及び炭酸ナトリウム(0.824g、7.77mmol)のジオキサン:水(3:1)17mL中撹拌溶液を、アルゴンで20分間脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.189g、0.25mmol)を加えた。反応混合物を100℃で6時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、DCM中10%MeOH(3回)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を溶出液としてDCM中3.5%MeOHを使用するコンビフラッシュにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、メチル3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-81を茶褐色固体として得た。収量:0.36g(50%) LC-MS(ES) m/z=272.19[M+H]+。
【０４２６】
メチル3-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-82)の合成
【０４２７】
【化９９】
2021504481.tif 000107
【０４２８】
メチル3-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-82)の合成
メチル6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(4、0.7g、2.59mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(3、3.04g、12.96mmol)及びリン酸三カリウム(1.64g、7.7mmol)のDMF:水(3:1)12mL中撹拌溶液を、アルゴンで20分間脱気した。次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.145g、0.2mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。完結した後、反応混合物から溶媒を蒸発させて、残渣を得た。この残渣を水でクエンチし、CHCl3中10%IPA(3回)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を溶出液としてDCM中4.3%MeOHを使用するコンビフラッシュにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、メチル3-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-82を茶褐色固体として得た。収量:0.61g(79%) LC-MS(ES) m/z=299.15[M+H]+。
【０４２９】
メチル3-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-83)の合成
【０４３０】
【化１００】
2021504481.tif 000108
【０４３１】
ステップ-1:メチル3-メチル-6-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(2)
メチル6-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A65、1.0g、3.7mmol)、ヘキサブチル二スズ(2.83mL、5.5mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液を、アルゴンで30分間脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.429g、0.37mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を溶出液としてDCM中2.3%MeOHを使用するコンビフラッシュにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、メチル3-メチル-6-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートA66を薄茶褐色ゴム状液体として得た。収量:0.3g(16.6%) LC-MS(ES) m/z=482.25[M+H]+。
【０４３２】
ステップ-2:メチル3-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-83)
メチル3-メチル-6-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(2、0.3g、0.62mmol)及び5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(3、0.141g、0.75mmol)のジオキサン15mL中撹拌溶液を、アルゴンで20分間脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.045g、0.062mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。完結した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、メチル3-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートI-83を茶褐色固体として得た。収量:0.2g(71%) LC-MS(ES) m/z=299.01[M+H]+。
【０４３３】
エチル6-(4-シアノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(I-84)の合成
【０４３４】
【化１０１】
2021504481.tif 000109
【０４３５】
ステップ-1:エチル6-(4-シアノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(3)
エチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(3、1g、3.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びDMF(1mL)中撹拌溶液並びに(4-シアノフェニル)ボロン酸(2、0.816g、5.55mmol)に、H2O(2mL)に溶解したK3PO4(2.35g、11.10mmol)を加えた。反応混合物をN2ガスで20分間パージした。上記反応混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)(0.27g、0.37mmol)を加え、得られた溶液をN2ガスで10分間更にパージし、次いで80℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル/水混合物で洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物を溶出液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-(4-シアノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート3を茶褐色固体として得た。収量:0.50g(50%) LC-MS(ES) m/z:293.26[M+H]+。
【０４３６】
エチル6-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-84)の合成
【０４３７】
【化１０２】
2021504481.tif 000110
【０４３８】
ステップ-1:5-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(A67)
5-ブロモピリジン-2-アミン(A14、2.0g、11.56mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(60%パラフィン油)(1.38g、34.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(3.10mL、23.12mmol)を℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完結した後、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として0〜30%EtOAc/n-ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミンA67を白色固体として得た。収量:4.0g(85%) LC-MS(ES) m/z:413.08[M+H]+。
【０４３９】
ステップ-2:3-(6-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(A-68)
5-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(A-67、3.0g、7.28mmol)の乾燥THF(60mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下-78℃でn-BuLi(1.6M溶液)(5.46mL、8.736mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。THF中溶液に-78℃でオキセタン-3-オン(0.65g、8.736mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、室温で温度にゆっくり上げ、次いで3時間撹拌した。反応混合物が完結した後、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として0〜30%EtOAc/n-ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(6-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキセタン-3-オールA-68を黄色粘着性固体として得た。収量:1.40g(48%) LC-MS(ES) m/z:407.16[M+H]+
【０４４０】
ステップ-3:3-(6-アミノピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(A69)
3-(6-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(A68、5.30g、13.05mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でTFA(20mL)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物が完結した後、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥して、3-(6-アミノピリジン-3-イル)オキセタン-3-オールA69を灰白色固体として得た。収量:2.10g(92%) LC-MS(ES) m/z:167.18[M+H]+。
【０４４１】
ステップ-4:エチル6-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-85)
3-(6-アミノピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(B45、2.1g、12.64mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(2、3.31mL、18.96mmol)を、続いてNaHCO3(1.59g、18.96mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物が完結した後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を水で摩砕し、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、エチル6-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートI-85を茶褐色固体として得た。収量:3.10g(67%)。LC-MS m/z:263.07[M+H]+。
【０４４２】
メチル3-フルオロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-87)の合成
【０４４３】
【化１０３】
2021504481.tif 000111
【０４４４】
メチル5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-86、1.0g、5.23mmol)のアセトニトリル(25mL)中撹拌溶液に、室温で1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(4.63g、13.07mmol)を加えた。反応混合物を70℃で36時間加熱した。反応が完結した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を溶出液としてヘキサン中0〜30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-フルオロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-87を黄色固体として得た。収量:0.3g(27%)。LC-MS m/z:210.07[M+H]+。
【０４４５】
メチル3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-88)の合成
【０４４６】
【化１０４】
2021504481.tif 000112
【０４４７】
メチル5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(I-78、0.60g、2.44mmol)のアセトニトリル(15mL)中撹拌溶液に、室温で1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(2.59g、7.32mmol)を加えた。反応混合物を70℃で36時間加熱した。反応が完結した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を溶出液としてヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシレートI-88を黄色固体として得た。収量:0.2g(31%)。LC-MS m/z:262.04[M-H]-。
【０４４８】
エチル6-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-89)の合成
【０４４９】
【化１０５】
2021504481.tif 000113
【０４５０】
アルゴンでパージしたエチル6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-17 0.1g、0.35mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、PtO2(10重量%、10mg)を加えた。得られた混合物をオートクレーブ中水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてDCM中5%MeOHを用いるコンビフラッシュ精製器により精製して、中間体I-89を茶褐色油状液体として得た(50%)。MS(ESI) m/z=289.1[M+H]+。
【０４５１】
I-89にて例示したプロトコルを使用して、以下のエステル中間体を合成した。
【０４５２】
【表７】
2021504481.tif 000114
【０４５３】
6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(I-100)の合成
【０４５４】
【化１０６】
2021504481.tif 000115
【０４５５】
エチル6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I56、0.5g、1.76mmol)のTHF:H2O(1:1)10mL中撹拌溶液に、LiOH.H2O(0.15g、3.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物のpHを2N HClで3から4の範囲にし、DCM/メタノール混合物で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、I-100を白色固体として得た(0.42g、93%)。MS(ESI) m/z=257.1[M+H]+。
【０４５６】
I98にて例示したプロトコルを使用して、以下の酸中間体を合成した。
【０４５７】
【表８Ａ】
2021504481.tif 000116
2021504481.tif 000117
【０４５８】
【表８Ｂ】
2021504481.tif 000118
【０４５９】
【表８Ｃ】
2021504481.tif 000119
【０４６０】
【表８Ｄ】
2021504481.tif 000120
【０４６１】
【表８Ｅ】
2021504481.tif 000121
【０４６２】
【表８Ｆ】
2021504481.tif 000122
【０４６３】
【表８Ｇ】
2021504481.tif 000123
【０４６４】
【表８Ｈ】
2021504481.tif 000124
【０４６５】
【表８Ｉ】
2021504481.tif 000125
【０４６６】
【表８Ｊ】
2021504481.tif 000126
【０４６７】
6-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(I-189)の合成
【０４６８】
【化１０７】
2021504481.tif 000127
【０４６９】
6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(I-187、0.05g、0.24mmol)のエタノール(8mL)中溶液に、10%Pd-C(0.03g)を加え、得られた反応混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応が完結した[LCMSにより監視]後、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物I-189を黄色半固体として得(0.055g)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z=209.2(M+H)+。
【０４７０】
7-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(I-190)の合成
【０４７１】
【化１０８】
2021504481.tif 000128
【０４７２】
7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(I188、0.1g、0.49mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、10%Pd-C(0.03g)を加え、得られた反応混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応が完結した[LCMSにより監視]後、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物I-191を黄色半固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(0.09g)。MS(ESI) m/z=209.1(M+H)+。
【０４７３】
7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(I-192)の合成
【０４７４】
【化１０９】
2021504481.tif 000129
【０４７５】
ステップ1:エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A71)
【０４７６】
【化１１０】
2021504481.tif 000130
【０４７７】
ピラジン-2-アミン(A70、2.0g、2.10mmol)及びエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(A15、3.0mL、2.30mmol)のエタノール(15.0mL)中溶液に、0℃で濃HCl(1.0mL)を加え、95℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて水(10mL)を加え、次いで混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いるコンビフラッシュ精製器により精製して、所望の生成物A71を黄色固体として得た(0.4g、10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 192.1 (M+H)+.
【０４７８】
ステップ2:エチル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A-72)
【０４７９】
【化１１１】
2021504481.tif 000131
【０４８０】
エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A71、0.25g、1.30mmol)のメタノール(15.0mL)中溶液に、PtO2(0.1g)を加えた。次いで反応混合物をH2雰囲気下12時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物A-72を粘着性油状物として得た(0.22g、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (bs, 1H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 196.2 (M+H)+.
【０４８１】
エチル7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A73)の合成
【０４８２】
【化１１２】
2021504481.tif 000132
【０４８３】
エチル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(A72、0.2g、1.02mmol)のメタノール(10.0mL)中溶液に、0℃でアセトン(0.11mL、1.55mmol)を、続いて触媒量の酢酸(0.1mL)を加え、同一温度で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、2.05mmol)をゆっくり加え、これを室温で12時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて水(10mL)を加え、次いでEtOAc中に抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いるコンビフラッシュ精製器により精製して、所望の生成物A73を黄色油状物として得た(0.21g、86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.03 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 2.81-2.87 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 238.2 (M+H)+.
【０４８４】
6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-193)の合成
【０４８５】
【化１１３】
2021504481.tif 000133
【０４８６】
ステップ1:6-フェニルモルホリン-3-チオン(A75)
【０４８７】
【化１１４】
2021504481.tif 000134
【０４８８】
6-フェニルモルホリン-3-オン(A11、3.5g、20.0mmol)の乾燥THF(100mL)中撹拌溶液に、ローソン試薬(4.86g、12.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで6N HCl(22.0mL)を加え、追加の10分間更に撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物をDCM/飽和NaHCO3の混合物と共に撹拌した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを使用するコンビフラッシュにより精製して、生成物B51を灰白色固体として得た(2.5g、65.7%)。MS(ESI) m/z=194.0[M+H]+。
【０４８９】
ステップ2:5-(メチルチオ)-2-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン(A76)
【０４９０】
【化１１５】
2021504481.tif 000135
【０４９１】
6-フェニルモルホリン-3-チオン(B51、1.0g、5.0mmol)の乾燥DCM(50mL)中撹拌溶液に、0℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.3g、8.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、-10℃にてK2CO3の飽和溶液(22.0mL)でクエンチし、DCMで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物B52を黄色固体として得た(0.950g、88.78%)。MS(ESI) m/z=208.1[M+H]+。
【０４９２】
ステップ3:6-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンヒドロクロリド(B53)
【０４９３】
【化１１６】
2021504481.tif 000136
【０４９４】
5-(メチルチオ)-2-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン(B52、0.950g、0.45mmol)のMeOH(20mL、1.3g、8.6mmol)中撹拌溶液に、塩化アンモニウム(0.294g、0.55mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流した。反応が完結した後、これを濃縮して、A77を灰白色固体生成物(1.05g)として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z=177.1[M+H]+。
【０４９５】
ステップ4:エチル6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(A78)
【０４９６】
【化１１７】
2021504481.tif 000137
【０４９７】
6-フェニル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン塩酸塩(A77、0.65g、0.30mmol)のEtOH:ジオキサン(10:10mL)中撹拌溶液に、ブロモピルビン酸エチルA15(0.5mL、0.36mmol)を、続いてNaHCO3(0.772g、10.0mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱し、次いで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル/水(8:2)30mLで3回洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを使用するコンビフラッシュにより精製して、A78を茶褐色粘着性固体として得た(0.2g)。MS(ESI) m/z=273.1[M+H]+。
【０４９８】
ステップ5:6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-193)
【０４９９】
【化１１８】
2021504481.tif 000138
【０５００】
エチル6-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(A78、0.2g、0.08mmol)のMeOH:THF:H2O(1:1:1)30mL中撹拌溶液に、LiOH.H2O(0.041g、10.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。水性溶液のpHを希薄HClを使用して4に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物I-192を淡黄色固体として得た(0.2g)。MS(ESI):m/z=245.0[M+H]+。
【０５０１】
6-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I193)の合成
I193の合成における手順を使用して、化合物I194を合成した。
【０５０２】
【化１１９】
2021504481.tif 000139
【０５０３】
(S)-1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I-195)の合成
化合物I-2に関して行ったプロトコルに従って調製した。
【０５０４】
【化１２０】
2021504481.tif 000140
【０５０５】
更に、上記中間体を利用して式Iの化合物を調製した。
【０５０６】
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例1)
【０５０７】
【化１２１】
2021504481.tif 000141
【０５０８】
カルボン酸(I-102、0.2g、0.86mmol)のDMF(8mL)中溶液に、DIPEA(0.45mL、2.60mmol)を、続いてEDC.HCl(0.333g、1.73mmol)及びHOBt(0.266g、1.73mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、続いて1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(I1、0.179g、0.86mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。出発物が完結するまで反応を監視(LC/MS)し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製物を溶出液としてジクロロメタン中10%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(27mg、8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10 Hz, 1H,), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.6Hz, 1H,), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H,), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H,), 3.61 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, , 2H), (2つのプロトンが水-DMSOピークと合体している), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H,), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z =419.2 [M+H]+.
【０５０９】
N-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例2)
【０５１０】
【化１２２】
2021504481.tif 000142
【０５１１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- (TFA塩): δ 8.33 (bs, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H,TFAプロトンは除外した), 7.40 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)及び3つの脂肪族プロトンがDMSO/H2Oピークに隠れて合体している; MS (ESI) m/z =365.3 [M+H] +.
【０５１２】
N-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-7-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3)
【０５１３】
【化１２３】
2021504481.tif 000143
【０５１４】
収率5.8%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 8.60 ( d, J = 6.8Hz, 1H), 8.28-8.37 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 4.94 (bs,1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H) 及び2つの脂肪族プロトンがDMSO/H2Oピークと合体している; MS (ESI) m/z =445.2 [M+H] +.
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