(57)【要約】  下記の式（Ｉ）：【化１】2021512146.tif 000053（式（Ｉ）中、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを提供する。さらに、上記化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを用いてインフルエンザを治療する方法、及びそれらを含む医薬組成物を提供する。
2021512146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【化１】
2021512146.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ａ１は、ＣＲ４又はＮであり、
Ａ２は、ＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成し、
Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミン基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１ー６アルキルアミノ基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
【請求項２】
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、又はＣ１ー６アルコキシ基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ３−２０カルボシクリル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１ー６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１ー６アルキルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化２】
2021512146.tif 000037
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化３】
2021512146.tif 000038
（式中、ｍは１、２、又は３である。）である、
請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化４】
2021512146.tif 000039
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。）である、
請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ３−２０カルボシクリル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化５】
2021512146.tif 000040
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ａ１はＣＲ４であり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａ１は、ＣＨであり、
Ａ２は、ＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’であり、
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７は、
【化６】
2021512146.tif 000041
であり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記化合物は、下記の化合物のうちの一つである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
2021512146.tif 000042
2021512146.tif 000043
2021512146.tif 000044
【請求項１３】
前記のプロドラッグは、下記式を有する、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【化７】
2021512146.tif 000045
（式中、
Ｇは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）であり、
Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルコキシ基であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミン基である。）
【請求項１４】
Ｇは、
【化８】
2021512146.tif 000046
である、
請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記プロドラッグは下記の化合物のうちの一つである、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
2021512146.tif 000047
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグと、その薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、インフルエンザの治療方法。
【請求項１８】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
【化９】
2021512146.tif 000048
前記方法は、下記式
【化１０】
2021512146.tif 000049
で表されるアルデヒドを提供する工程、
前記アルデヒドと下記式
【化１１】
2021512146.tif 000050
で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式
【化１２】
2021512146.tif 000051
で表される第一の中間体を得る工程、
前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式
【化１３】
2021512146.tif 000052
で表される第二の中間体を得る工程、及び
前記第二の中間体を式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む、
（式中、
Ｐは、保護基であり、
Ａ１は、ＣＲ４であり、
Ａ２は、ＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’であり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ５’は、Ｈであり、
Ｒ６’及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１８年１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６２０，０６５号の優先権を主張している。
【０００２】
本開示は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する複素環式化合物、そのプロドラッグ、及びそれらのインフルエンザを治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼには、宿主ｍＲＮＡを切断し、キャップ付きＲＮＡフラグメントを生成してウイルスｍＲＮＡの合成を開始するためのプライマーとして機能させる、キャップ依存性エンドヌクレアーゼドメインが含まれている。
【０００４】
宿主リボソームによるウイルスｍＲＮＡの翻訳には、ウイルスｍＲＮＡが５’−キャップされている必要がある。これは、インフルエンザウイルスに感染された細胞において、キャップ依存性エンドヌクレアーゼが宿主ｍＲＮＡから５’−キャップを切断して転写プライマー（１０〜１３個のヌクレオチド）として利用するというキャップスナッチングメカニズムによって達成される。これらのキャップ付きＲＮＡプライマーは、ウイルスタンパク質をコードするｍＲＮＡを合成するために使用される。
【０００５】
キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害すると、ウイルスの増殖が抑制される。したがって、キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、効果的な抗インフルエンザ薬を特定するための潜在的な生物学的標的である。
【０００６】
様々な複素環式化合物がキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤として使用されている。しかし、従来の複素環式化合物は、薬理学的特性が不十分であり、例えば、有効性が低く、溶解度が低く、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低いため、インフルエンザ治療用の治療薬として使用するには実用的ではない。
【０００７】
上記の欠点に悩まされないインフルエンザを治療するための新規なキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、インフルエンザを治療するためのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤としての複素環式化合物に関する。予想外に、これらの化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性阻害において高い効力を示す。
【０００９】
本開示の一つの態様は、下記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、式（Ｉ）化合物ともいう）、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグにかかる。
【００１０】
【化１】
2021512146.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。注目すべきのは、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミン基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。
【００１２】
上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグは、化合物自体、ならびに可能である場合のそれらの多形体、立体異性体、及び溶媒和物を含む。例えば、塩は、アニオンと、上記の式を有する化合物における正に帯電した基（例えば、アミノ基）とで形成され得る。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸塩イオン、硝酸塩イオン、リン酸塩イオン、クエン酸塩イオン、メタンスルホン酸塩イオン、トリフルオロ酢酸塩イオン、酢酸塩イオン、リンゴ酸塩イオン、トシル酸塩イオン、酒石酸塩イオン、フマル酸塩イオン、グルタミン酸塩イオン、グルクロン酸塩イオン、乳酸塩イオン、グルタル酸塩イオン、及びマレイン酸塩イオンを含む。同様に、塩は、カチオンと、上記の式を有する化合物における負に帯電した基（例えば、カルボキシレート基）とでも形成され得る。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。化合物には、第四級窒素原子を含む塩も含まれる。計算を簡単にするために、特に明記しない限り、本明細書で言及される化合物の重量は、その化合物の遊離塩基形態の重量を指す。
【００１３】
プロドラッグの例は、対象に投与される時に、活性化合物を提供することができるエステル及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。通常、本開示のプロドラッグは、下記の式を有する。
【００１４】
【化２】
2021512146.tif 000004
【００１５】
ここで、Ｇはプロドラッグを形成するための基であり、生理学的条件下で式（Ｉ）化合物に変換することができる。Ｇの例には、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）を含むが、これらに限定されず、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、Ｒ１０はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシ基であり、Ｒ１３はＣ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミン基である。Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、式（Ｉ）と同じ定義を有する。
【００１６】
溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容される溶媒とで形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。
【００１７】
本開示の別の態様は、上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグと、１つ又は複数の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物である。薬学的に許容される成分は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、又はそれらの組み合わせである。医薬組成物はインフルエンザの治療に使用することができる。
【００１８】
さらに、本開示は、インフルエンザを治療するための医薬品の製造のための、１つ又は複数の上記の式（Ｉ）化合物、ならびにそれらの塩、代謝物又はプロドラッグの使用を包含する。
【００１９】
本開示のさらに別の態様は、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを調製する方法である。
【００２０】
本開示のさらなる態様は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼに関連するインフルエンザを治療するための方法である。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与することを含む。
【００２１】
用語「治療する(ｔｒｅａｔｉｎｇ)」又は「治療(ｔｒｅａｔｍｅｎｔ)」とは、上記の疾患（すなわち、インフルエンザ、そのような疾患の症状、又はそのような疾患の素因）に罹っている対象に、１つ又は複数の前記化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与し、治療効果を与えることを目的として、例えば、上記の疾患、その症状、又はその素因を治療、緩和、変化、影響、改善、又は予防することを指す。「有効量」とは、治療効果を与えるために必要な活性化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグの量を指す。有効量は、当業者に理解されているように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療処置との併用の可能性に応じて、変化される。
【００２２】
本開示の方法を実施するために、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含有する組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、又は口腔的に投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語とは、皮下、皮内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、ならびに任意の適切な注入技術を指す。
【００２３】
無菌で注射可能な組成物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒に溶解した溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールに溶解した溶液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）として使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化型）のような天然の薬学的に許容される油として、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は類似の分散剤をも含み得る。ツイン（Ｔｗｅｅｎ）及びスパン（Ｓｐａｎ）などの他の一般的に使用される界面活性剤又は他の類似の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される生物学的利用能促進剤も、製剤の目的で使用できる。
【００２４】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤や水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む、いずれかの経口的に許容される剤形であってもよい。錠剤の場合、一般的に使用される担体は、とりわけ、ラクトース及びコーンスターチを含む。通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳剤を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせて油相に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料、又は着色料を加えることができる。
【００２５】
鼻用エアゾール剤又は吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができる。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水に溶解した溶液として調製できる。
【００２６】
注目すべきのは、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物及びプロドラッグを含有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００２７】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と相容し（好ましくは、活性成分を安定化することができる。）、治療される対象に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。１つ又は複数の可溶化剤は、活性な１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物を送達するための医薬賦形剤として利用されてもよい。他の担体の例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０を含む。
【００２８】
本開示及びその実施の詳細は、以下の説明に記載されている。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかになることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
下記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグが詳細に開示されている。
【００３０】
【化３】
2021512146.tif 000005
【００３１】
繰り返しになるが、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。留意すべきのは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。
【００３２】
本明細書における用語「ハロゲン」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。用語「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨ基を指す。用語「シアノ基」とは、−ＣＮ基を指す。用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２基を指す。用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ２基を指す。用語「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３３】
用語「Ｃ１−６アルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを含む。用語「Ｃ２−６アルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ２−６アルケニル基の例は、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、プレニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、イソペンテニル基、ペンタジエニル基などを含む。用語「Ｃ２−６アルキニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ２−６アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００３４】
用語「Ｃ１−６アルコキシ基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ１−６アルキル基である−ＯＲ基を指す。Ｃ１−６アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基を含む。
【００３５】
用語「Ｃ１−６アルキルアミン基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ１−６アルキル基である−ＮＨＲ基を指す。Ｃ１−６アルキルアミン基の例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基を含む。
【００３６】
用語「Ｃ３−２０カルボシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む飽和環状（すなわち、「シクロアルキル基」）、部分飽和環状（すなわち、「シクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「アリール基」））のヒドロカルビル置換基を（例えば、３〜１０個の炭素環原子を含むＣ３−１０カルボシクリル基、３〜８個の炭素環原子を含むＣ３−８カルボシクリル基、及び５〜６個の炭素環原子を含むＣ５−６カルボシクリル基である。）を指す。
【００３７】
本明細書における用語「シクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含有する飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜８個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基を含む。あるいは、シクロアルキル基は、多環式環であってもよい。用語「シクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む部分飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルケニル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチニル基、シクロオクチニル基及びシクロヘキサジエニル基を含む。あるいは、シクロアルケニル基は多環式環であってもよい。用語「アリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、６〜２０個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリル基を指す。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。多環式芳香環の場合、多環系において１つの環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和又は不飽和であってもよい。アリール基の例は、フェニル基、ナフタレニル基、インデニル基、インダニル基、及びテトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、アダマンチル基を含む。
【００３８】
カルボシクリル基は、多環式環構造（すなわち、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」及び「アリール基」から選ばれる２つ以上の環を含む）であってもよい。多環式カルボシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式カルボシクリル基を含む。橋架け環式カルボシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環式カルボシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環が一緒に縮合され得る。縮合環式カルボシクリル基の例は、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、及びフルオレニル基を含む。典型的な縮合環式カルボシクリル基は、
【００３９】
【化４】
2021512146.tif 000006
である。
【００４０】
用語「Ｃ３−２０ヘテロシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、合計３〜２０個の環原子を含み、環原子の少なくとも１つがＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれるヘテロ原子である、飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル基」）、部分飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「ヘテロアリール基」）環構造を指す。一つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１〜４個（例えば、１〜２個）のＯ、Ｎ及びＳのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロシクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、部分飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロアリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、芳香族ヘテロシクリル基を指す
【００４１】
ヘテロシクリル基の部分は、単環式構造であってもよく、通常、３〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基）、より典型的には３〜８個の環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル基）、さらに典型的には５〜６個の環原子（すなわち、Ｃ５−６ヘテロシクリル基）を含む。単環式ヘテロシクリル基の例としては、フラニル基、テトラフラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、チアゾリジニル基、チアニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チオジアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、オキサチオリル基、オキサチオラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピリジニル基、ピペリジル基、ジアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼピニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、ジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、ピリドニル基、ピリミジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ジオキサニル基、チイラニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ジオキソラニル基、ジオキソリル基、及びオキサビシクロヘプタニル基を含む。
【００４２】
あるいは、ヘテロシクリル基の部分は、多環式構造であってもよい。多環式ヘテロシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式ヘテロシクリル基を含む。橋架けヘテロシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環（例えば、二環式ヘテロシクリル基又は三環式ヘテロシクリル基）が一緒に縮合されてもよい。２つ又は３つの環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例としては、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリダジニル基、チアゾロピリジニル基、インドリジニル基、ピラノピロリル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリジニル基、プテリジニル基、ジヒドロクロメニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインダゾリル基、ベンザジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、ベンゾジアジニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサジニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チエノピリジル基、チエノピロリル基、チエノピラゾリル基、チエノピラジニル基、フロピロリル基、チエノチエニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアニジル基、ピリダゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾチアゾリル基、ピラジノピリダジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾキサジニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾフリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソニル基、クロマニル基、クロメニル基、オクタヒドロクロメニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾオキセジニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、キサンテニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、ジベンゾフリル基、イミダゾキノリル基、及びテトラヒドロカルバゾリル基を含む。典型的な縮合環ヘテロシクリル基は、
【００４３】
【化５】
2021512146.tif 000007
である。
【００４４】
式（Ｉ）化合物は、下記の４つのクラスの化合物、すなわち、クラスＩ〜ＩＶを含む。
【００４５】
クラスＩの化合物は、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であることを特徴とする。
【００４６】
クラスＩＩの化合物は、Ａ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ａ３がＮＲ７’であることを特徴とする。
【００４７】
クラスＩＩＩの化合物は、Ａ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であることを特徴とする。このクラスでは、Ｒ５とＲ５’は、それぞれが結合している隣接原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成できる。
【００４８】
クラスＩＶの化合物は、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＮＲ７’であることを特徴とする。
【００４９】
再び式（Ｉ）を参照すると、Ｒ１は、典型的に、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である。例えば、Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基である。例示的な式（Ｉ）化合物は、水素であるＲ１を有する。
【００５０】
一方、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ７及びＲ７’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、このＣ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。他の例示的な式（Ｉ）化合物は、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【００５１】
【化６】
2021512146.tif 000008
であり、
式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、Ｒ８は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、また、星記号（＊）はキラル中心を示す。一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【００５２】
【化７】
2021512146.tif 000009
であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ、
【００５３】
【化８】
2021512146.tif 000010
であり、
式中、ｍは１、２、又は３であり、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。
【００５４】
一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であるものであり、そのうち、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。一つの実施形態において、Ｒ７はＣ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。もう一つの実施形態において、Ｒ７は、
【００５５】
【化９】
2021512146.tif 000011
であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。例えば、Ｒ７は、
【００５６】
【化１０】
2021512146.tif 000012
であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であるものであり、そのうち、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、Ｒ７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。別の実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。この実施形態における例示的な化合物のＲ７は、それぞれ、
【００５８】
【化１１】
2021512146.tif 000013
であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。Ｒ７の例としては、
【００５９】
【化１２】
2021512146.tif 000014
を含むが、これらに限定されず、式中、ｍは１、２、又は３である。
【００６０】
式（Ｉ）化合物のさらなる実施形態において、Ａ１はＣＨ又はＮであり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’であり、Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５’は水素であり、Ｒ６’は、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、Ｒ７は、
【００６１】
【化１３】
2021512146.tif 000015
である。
【００６２】
一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、下記式、例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表されてもよく、
【００６３】
【化１４】
2021512146.tif 000016
【００６４】
【化１５】
2021512146.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’及びＲ７は上記のように定義される。
【００６５】
上記の例示的な式（Ｉ）化合物のそれぞれは、下記の式を有するプロドラッグに変換されてもよい。
【００６６】
【化１６】
2021512146.tif 000018
【００６７】
式中、Ｇは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）であってもよく、Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ１２は、Ｃ１−８アルコキシ基であり、Ｒ１３は、Ｃ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミン基である。例示的なＧは、下記基の１つである：
【００６８】
【化１７】
2021512146.tif 000019
。
【００６９】
−ＯＧ基は、生体内の生理的条件下で、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌などによる分解反応により、式（Ｉ）における−ＯＨ基に変換される。プロドラッグは、その投与後にインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でキャップ依存性エンドヌクレアーゼに対して阻害活性を有する親化合物になる。本開示において、プロドラッグは、親化合物に比べて、より優れた生物学的利用能及びより高い最大濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【００７０】
キラル中心を有する本開示の化合物は、立体異性体として存在してもよい。式（Ｉ）化合物の立体異性体は、シス及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）のエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及び互変異性体を含んでもよく、複数のタイプの異性を示す化合物、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物やジアステレオマーなど）を含む。このような異性体のすべてが含まれる。また、本開示における式（Ｉ）化合物は、互変異性の現象を示してもよい。
【００７１】
注目すべきのは、エナンチオ純度が高められた式（Ｉ）化合物は、９０％以上（例えば、≧９５％及び≧９９％）の鏡像異性体過剰率を有する可能性がある。
【００７２】
また、本開示には、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含むインフルエンザを治療するための医薬組成物もある。
【００７３】
本開示にさらに含まれるのは、インフルエンザを治療する方法であり、その方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７４】
さらに、本開示の範囲内には、下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法がある。
【００７５】
【化１８】
2021512146.tif 000020
【００７６】
ここで、この方法は、下記の工程：
（ｉ）下記式
【００７７】
【化１９】
2021512146.tif 000021
（Ｐは保護基である。）
で表されるアルデヒドを提供する工程；
（ｉｉ）前記アルデヒドと下記式
【００７８】
【化２０】
2021512146.tif 000022
で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式
【００７９】
【化２１】
2021512146.tif 000023
で表される第一の中間体を得る工程；
（ｉｉｉ）前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式
【００８０】
【化２２】
2021512146.tif 000024
で表される第二の中間体を得る工程；及び
（ｉｖ）前記第二の中間体を、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む。
（式中、Ａ１はＣＲ４であり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’であり；Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ５’はＨであり；Ｒ６’及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。さらに、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミン基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
【００８１】
上記の式（Ｉ）化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害する効力について、インビトロアッセイ、例えば、下記の実施例２に記載されている細胞変性効果低減アッセイを使用することにより、最初にスクリーニングすることができる。その後、それらは、インビボアッセイ、例えば、下記の実施例３に記載されているインフルエンザＡ型マウスモデル研究を使用することにより、評価することができる。選択した化合物は、さらにテストして、インフルエンザの治療におけるそれらの有効性を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路を調査及び決定することができる
【００８２】
さらに詳述しなくても、当業者は、上記の説明に基づいて、本開示を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の特定の実施例、すなわち、実施例１〜３は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても、本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８３】
特定の例のうち、実施例１は、特定の中間体、例示的な式（Ｉ）化合物、及び例示的な式（Ｉ）化合物のプロドラッグを調製するための手順、ならびにこのように調製された化合物の分析データを示す。実施例２及び３は、これらの化合物を試験するためのプロトコルを示す。
【００８４】
下記の表には、３９個の例示的な式（Ｉ）化合物の構造が示される。
【００８５】
【表１】
2021512146.tif 000025
2021512146.tif 000026
2021512146.tif 000027
【００８６】
以下は、上記の３９個の例示的な化合物を合成するための手順である。
【００８７】
特に指示がない限り、すべての試薬と溶媒は商業的供給元から購入し、更なる精製をせずに使用した。すべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４ガラス支持プレートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視された。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００とＶａｒｉａｎ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ−５００分光計によって測定され、化学シフト（δ）は、溶媒共鳴ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告された。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、又はｂｒ（ブロード）という略語で報告される。低解像度の質量スペクトルは、ＨＰ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズで測定された。
【００８８】
下記のスキームに従って、特定の式（Ｉ）化合物を合成する。
【００８９】
【化２３】
2021512146.tif 000028
【００９０】
実施例１：化合物１〜３９の製造及び特性評価
化合物１の合成及び特性評価
１−（１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３，３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−４，６−ジオン（化合物１）
【００９１】
化合物Ｉ−３は、まず、以下に示すスキームに従って、市販の３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドから、中間体Ｉ−１及びＩ−２を経由して調製した。
【００９２】
【化２４】
2021512146.tif 000029
【００９３】
ピロリジン（３０．９ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）を、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１００ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）とシクロプロパンカルバルデヒド（９１．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌｅ）の溶媒ＤＭＳＯ（１Ｌ）溶液に加え、混合物を５０℃で２３〜２４時間攪拌した後、室温まで冷却した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いて飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物（１３３ｇ）を得た。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いてＮａＣｌの飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黒色の粗物質（１０６ｇ）を形成した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製し、次に（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で再結晶し、化合物Ｉ−１を黄緑色の固体（８７ｇ、６６％）として得た。
【００９４】
ＮＨ２ＮＨＣＯＣＦ３（８．２３ｇ、６４ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−１（９．６５ｇ、３２ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）と水（７３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−２（８．６ｇ、９０％）を得た。
【００９５】
ＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−２（４．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１時間後、反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去して、粗生成物（４．４７ｇ）を得た
【００９６】
化合物Ｉ−４は、市販の９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンから下記に示す経路で調製した。
【００９７】
【化２５】
2021512146.tif 000030
【００９８】
９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、１時間で室温に戻した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物１．４ｇを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。次に、粗製残留物とＳＯＣｌ２（０．８８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌｅ）とをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、次いで室温に戻した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、粗化合物Ｉ−４が得られ、精製せずに直接に使用した。
【００９９】
化合物１は、下記のように中間体Ｉ−３〜Ｉ−６を介して調製した。化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（４９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及び化合物Ｉ−４（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＡＣＮ（６ｍｌ）の中で５０℃で３時間撹拌した。ＣＨＣｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ、収率：３４％）を得た。
【０１００】
化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０９ｇ、２．５６ｍｍｏｌｅ）及びＮａＨＣＯ３（７２５ｍｇ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）の中で７５℃で１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ、収率：６７％）を得た。
【０１０１】
化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＥＡ（２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。混合物を水素（１気圧）下、室温で１時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過することにより、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１（４６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌｅ、収率：９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−６．８９（ｍ，６Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０２】
化合物２〜３９の合成及び特性評価
化合物２〜３９のそれぞれは、上記のスキーム及び化合物１の調製に記載されたプロトコルに従って、同様に調製された。
化合物２〜３９の分析データを以下に示す。
【０１０３】
化合物２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０４】
化合物３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
化合物４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０６】
化合物５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
化合物６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
化合物７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
化合物９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
化合物１０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
化合物１１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
化合物１２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
化合物１３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
化合物１４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
化合物１５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．１４−５．００（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
化合物１６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
化合物１７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
化合物１８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
化合物１９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
化合物２０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
化合物２１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，０．４Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．６Ｈ），５．９４（ｄ，０．６Ｈ），５．８５（ｄ，０．４Ｈ），５．４６−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，０．４Ｈ），５．０４（ｓ，０．６Ｈ），４．１８（ｄ，０．６Ｈ），４．０６（ｄ，０．４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１．４Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，０．６Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１．４Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，０．６Ｈ）。
【０１２３】
化合物２２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，０．５Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ），５．６７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３０（ｓ，０．５Ｈ），５．１３（ｓ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，０．５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
化合物２３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．０４−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
化合物２４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
化合物２５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，０．５Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１．５Ｈ），５．４９（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ２Ｈ），５．２１（ｓ，０．５Ｈ），５．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，０．５Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１．５Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，０．５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，０．５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２７】
化合物２６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．５Ｈ），６．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．９１（ｄ，０．５Ｈ），５．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．４６（ｄ，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．２４（ｄ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１．５Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，０．５Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２８】
化合物２７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２．５Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．８４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），５．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０７（ｓ，０．５Ｈ），４．２３（ｄ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．２５（ｓ，１．５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，１．５Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２９】
化合物２８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物２９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０５−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物３０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物３１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
化合物３２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．９８（ｓ，０．５Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０１３４】
化合物３３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，０．５Ｈ），５．２７（ｓ，０．５Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
化合物３４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｂｓ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物３５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物３６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物３７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．９７（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物３８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
化合物３９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１，９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
化合物４０の合成及び特性評価
【０１４２】
【化２６】
2021512146.tif 000031
【０１４３】
化合物１（０．０３３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌｅ）、ＮａＩ触媒及びクロロメチルアセテート（０．０５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を減圧下で濃縮し、ＰＬＣにより精製して、化合物４０（６．１ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
化合物４１〜６１の合成及び特性評価
化合物４１〜６１のそれぞれは、化合物４０の調製において記載された同様のプロトコルに従って調製された。
化合物４１〜６１の分析データを以下に示す。
【０１４５】
化合物４１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
化合物４２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，０．５Ｈ），５．７４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，１．５Ｈ），５．２４−５．１０（ｍ，２．５Ｈ），５．０１（ｄ，０．５Ｈ），４．７５（ｄ，０．５Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，０．５Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．６８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】
化合物４３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，０１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，５Ｈ）。
【０１４８】
化合物４４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．４９−５．４０（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
化合物４５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．０（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
化合物４６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，０．５Ｈ），７．１８（ｄ，０．５Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，０．５Ｈ），５．９７（ｄ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．５３−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．５Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．６８（ｓ，１．５Ｈ），３．０３−２．８７２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
化合物４７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
化合物４８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
化合物４９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
化合物５０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
化合物５１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
化合物５２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
化合物５３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
化合物５４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
化合物５５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
化合物５６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
化合物５７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
化合物５８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，０．７５Ｈ），６．００（ｄ，０．２５Ｈ），５．８７−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，０．２５Ｈ），５．２８（ｄ，０．７５Ｈ），５．１５（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，０．７５Ｈ），４．１４（ｄ，０．７５Ｈ），４．０５（ｄ，０．２５Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
化合物５９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４７−０．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
化合物６０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
化合物６１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
下記の表には、化合物４０〜６１の構造が示される。
【０１６７】
【表２】
2021512146.tif 000032
2021512146.tif 000033
【０１６８】
実施例２：細胞変性効果（Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ、ＣＰＥ）低減アッセイ
【０１６９】
インフルエンザウイルスの活性を阻害する試験化合物の効力を評価するために、ＣＰＥ低減アッセイを下記のように実施した
【０１７０】
９６ウェル組織培養プレート内のコンフルエントなＭＤＣＫ細胞を、３７℃で７２時間、感染多重度が低い状態で、試験化合物及びインフルエンザＡ型又はＢ型ウイルスと培養した。０．５％ホルムアルデヒドを加えてプレートを固定した後、０．５％クリスタルバイオレットで染色した。続いて、プレートをマイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ、Ｔｈｅｒｍｏ）により、５７０ｎｍで測定した。ウイルス対照群と比べて、試験化合物のウイルス誘発ＣＰＥを５０％減少させるために必要な濃度は、５０％有効量（ＥＣ５０）として表された。
【０１７１】
化合物１〜３９は、ＣＰＥ低減アッセイを使用して試験された。インフルエンザＡ型ウイルスの感染では、３０個の試験化合物（すなわち、化合物１〜１０、１３、１６〜２２、２５、２７〜３０、３２〜３３、３５〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ５０値を示し、９個の試験化合物（すなわち、化合物１１〜１２、１４〜１５、２３〜２４、２６、３１、及び３４）は、０．１〜１μＭのＥＣ５０値を示した。一方、インフルエンザＢ型ウイルスの感染では、１５個の試験化合物（すなわち、化合物２〜５、７〜９、１４〜１５、１７、２４、３５、３７〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ５０値を示し、２４個の試験化合物（すなわち、化合物１、６、１０〜１３、１６、１８〜２３、２５〜３４、及び３６）は、０．１〜１μＭのＥＣ５０値を示した。
【０１７２】
さらに、本開示の式（Ｉ）におけるシクロプロピル部分を含む化合物は、予想外に、シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいてより高い効力を示した。比較例化合物（シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体）と実施例化合物（シクロプロピル部分を含む）との抗インフルエンザウイルス活性の違いの結果を次の表に示す。
【０１７３】
【表３】
2021512146.tif 000034
2021512146.tif 000035
【０１７４】
これらの結果は、本開示の化合物が、構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいて、予想外に高い効力を示したことを示している。
【０１７５】
実施例３：インフルエンザウイルス感染後２４時間の生存率
インフルエンザＡ型マウスモデルにおける感染後２４時間のマウスの生存率に対する式（Ｉ）化合物の効果を評価するために、下記のように試験が行われた。
【０１７６】
まず、マウスに１００又は５００ｐｆｕ／マウスでインフルエンザＡ型ウイルスを感染させ、感染後の２４時間目に式（Ｉ）化合物を投与した。投与は５日間にわたって、１日２回投与された。各化合物は、５、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに経口投与された。１００又は５００ｐｆｕ／マウスで感染したマウスは、非常に高い死亡率を示した。予想外に、式（Ｉ）化合物、例えば、化合物１及び化合物２で治療したマウスは８０％〜１００％の生存率を示し、それに対して、オセルタミビルで治療したマウスは生存率１６．７％を示し、比較例化合物Ｂ１で治療したマウスは生存率１４．３％を示した。オセルタミビルはインフルエンザ治療用の市販薬であり、比較例化合物Ｂ１は化合物２の構造的に近い類似体であることに注意されたい。
これらの結果は、式（Ｉ）化合物がインフルエンザの治療において予想外に高い効力を示したことを示す。
【０１７７】
（他の実施形態）
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同一、同等、又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一連の同等又は類似の特徴の例示にすぎない。
【０１７８】
上記の説明から、当業者は本開示の特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することがなければ、本開示に様々な変更及び修飾を加えて、様々な使用法及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、下記の特許請求の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月22日(2020.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１８年１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６２０，０６５号の優先権を主張している。
【０００２】
本開示は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する複素環式化合物、そのプロドラッグ、及びそれらのインフルエンザを治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼには、宿主ｍＲＮＡを切断し、キャップ付きＲＮＡフラグメントを生成してウイルスｍＲＮＡの合成を開始するためのプライマーとして機能させる、キャップ依存性エンドヌクレアーゼドメインが含まれている。
【０００４】
宿主リボソームによるウイルスｍＲＮＡの翻訳には、ウイルスｍＲＮＡが５’−キャップされている必要がある。これは、インフルエンザウイルスに感染された細胞において、キャップ依存性エンドヌクレアーゼが宿主ｍＲＮＡから５’−キャップを切断して転写プライマー（１０〜１３個のヌクレオチド）として利用するというキャップスナッチングメカニズムによって達成される。これらのキャップ付きＲＮＡプライマーは、ウイルスタンパク質をコードするｍＲＮＡを合成するために使用される。
【０００５】
キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害すると、ウイルスの増殖が抑制される。したがって、キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、効果的な抗インフルエンザ薬を特定するための潜在的な生物学的標的である。
【０００６】
様々な複素環式化合物がキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤として使用されている。しかし、従来の複素環式化合物は、薬理学的特性が不十分であり、例えば、有効性が低く、溶解度が低く、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低いため、インフルエンザ治療用の治療薬として使用するには実用的ではない。
【０００７】
上記の欠点に悩まされないインフルエンザを治療するための新規なキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、インフルエンザを治療するためのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤としての複素環式化合物に関する。予想外に、これらの化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性阻害において高い効力を示す。
【０００９】
本開示の一つの態様は、下記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、式（Ｉ）化合物ともいう）、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグにかかる。
【００１０】
【化１】
2021512146.tif 000054
【００１１】
式中、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。注目すべきのは、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミノ基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。
【００１２】
上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグは、化合物自体、ならびに可能である場合のそれらの多形体、立体異性体、及び溶媒和物を含む。例えば、塩は、アニオンと、上記の式を有する化合物における正に帯電した基（例えば、アミノ基）とで形成され得る。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸塩イオン、硝酸塩イオン、リン酸塩イオン、クエン酸塩イオン、メタンスルホン酸塩イオン、トリフルオロ酢酸塩イオン、酢酸塩イオン、リンゴ酸塩イオン、トシル酸塩イオン、酒石酸塩イオン、フマル酸塩イオン、グルタミン酸塩イオン、グルクロン酸塩イオン、乳酸塩イオン、グルタル酸塩イオン、及びマレイン酸塩イオンを含む。同様に、塩は、カチオンと、上記の式を有する化合物における負に帯電した基（例えば、カルボキシレート基）とでも形成され得る。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。化合物には、第四級窒素原子を含む塩も含まれる。計算を簡単にするために、特に明記しない限り、本明細書で言及される化合物の重量は、その化合物の遊離塩基形態の重量を指す。
【００１３】
プロドラッグの例は、対象に投与される時に、活性化合物を提供することができるエステル及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。通常、本開示のプロドラッグは、下記の式を有する。
【００１４】
【化２】
2021512146.tif 000055
【００１５】
ここで、Ｇはプロドラッグを形成するための基であり、生理学的条件下で式（Ｉ）化合物に変換することができる。Ｇの例には、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）を含むが、これらに限定されず、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、Ｒ１０はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシ基であり、Ｒ１３はＣ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミノ基である。Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、式（Ｉ）と同じ定義を有する。
【００１６】
溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容される溶媒とで形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。
【００１７】
本開示の別の態様は、上記の化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグと、１つ又は複数の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物である。薬学的に許容される成分は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、又はそれらの組み合わせである。医薬組成物はインフルエンザの治療に使用することができる。
【００１８】
さらに、本開示は、インフルエンザを治療するための医薬品の製造のための、１つ又は複数の上記の式（Ｉ）化合物、ならびにそれらの塩、代謝物又はプロドラッグの使用を包含する。
【００１９】
本開示のさらに別の態様は、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを調製する方法である。
【００２０】
本開示のさらなる態様は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼに関連するインフルエンザを治療するための方法である。この方法は、それを必要とする対象に、有効量の１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与することを含む。
【００２１】
用語「治療する(ｔｒｅａｔｉｎｇ)」又は「治療(ｔｒｅａｔｍｅｎｔ)」とは、上記の疾患（すなわち、インフルエンザ、そのような疾患の症状、又はそのような疾患の素因）に罹っている対象に、１つ又は複数の前記化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを投与し、治療効果を与えることを目的として、例えば、上記の疾患、その症状、又はその素因を治療、緩和、変化、影響、改善、又は予防することを指す。「有効量」とは、治療効果を与えるために必要な活性化合物、塩、代謝物、又はプロドラッグの量を指す。有効量は、当業者に理解されているように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療処置との併用の可能性に応じて、変化される。
【００２２】
本開示の方法を実施するために、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含有する組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、又は口腔的に投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語とは、皮下、皮内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、ならびに任意の適切な注入技術を指す。
【００２３】
無菌で注射可能な組成物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒に溶解した溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールに溶解した溶液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）として使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化型）のような天然の薬学的に許容される油として、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は類似の分散剤をも含み得る。ツイン（Ｔｗｅｅｎ）及びスパン（Ｓｐａｎ）などの他の一般的に使用される界面活性剤又は他の類似の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される生物学的利用能促進剤も、製剤の目的で使用できる。
【００２４】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤や水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む、いずれかの経口的に許容される剤形であってもよい。錠剤の場合、一般的に使用される担体は、とりわけ、ラクトース及びコーンスターチを含む。通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳剤を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせて油相に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料、又は着色料を加えることができる。
【００２５】
鼻用エアゾール剤又は吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができる。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水に溶解した溶液として調製できる。
【００２６】
注目すべきのは、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物及びプロドラッグを含有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００２７】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と相容し（好ましくは、活性成分を安定化することができる。）、治療される対象に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。１つ又は複数の可溶化剤は、活性な１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物を送達するための医薬賦形剤として利用されてもよい。他の担体の例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０を含む。
【００２８】
本開示及びその実施の詳細は、以下の説明に記載されている。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかになることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
下記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグが詳細に開示されている。
【００３０】
【化３】
2021512146.tif 000056
【００３１】
繰り返しになるが、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ａ１はＣＲ４又はＮであり、Ａ２はＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成する。留意すべきのは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。
【００３２】
本明細書における用語「ハロゲン」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。用語「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨ基を指す。用語「シアノ基」とは、−ＣＮ基を指す。用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２基を指す。用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ２基を指す。用語「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３３】
用語「Ｃ１−６アルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを含む。用語「Ｃ２−６アルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ２−６アルケニル基の例は、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、プレニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、イソペンテニル基、ペンタジエニル基などを含む。用語「Ｃ２−６アルキニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子及び１つ以上の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。Ｃ２−６アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００３４】
用語「Ｃ１−６アルコキシ基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ１−６アルキル基である−ＯＲ基を指す。Ｃ１−６アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基を含む。
【００３５】
用語「Ｃ１−６アルキルアミノ基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、ＲがＣ１−６アルキル基である−ＮＨＲ基を指す。Ｃ１−６アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基を含む。
【００３６】
用語「Ｃ３−２０カルボシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む飽和環状（すなわち、「シクロアルキル基」）、部分飽和環状（すなわち、「シクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「アリール基」））のヒドロカルビル置換基を（例えば、３〜１０個の炭素環原子を含むＣ３−１０カルボシクリル基、３〜８個の炭素環原子を含むＣ３−８カルボシクリル基、及び５〜６個の炭素環原子を含むＣ５−６カルボシクリル基である。）を指す。
【００３７】
本明細書における用語「シクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含有する飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜８個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基を含む。あるいは、シクロアルキル基は、多環式環であってもよい。用語「シクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、３〜２０個の炭素環原子を含む部分飽和環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルケニル基は、通常、３〜１０個の炭素環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単一の炭素環であってもよい。単環式シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチニル基、シクロオクチニル基及びシクロヘキサジエニル基を含む。あるいは、シクロアルケニル基は多環式環であってもよい。用語「アリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、６〜２０個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリル基を指す。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。多環式芳香環の場合、多環系において１つの環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和又は不飽和であってもよい。アリール基の例は、フェニル基、ナフタレニル基、インデニル基、インダニル基、及びテトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、アダマンチル基を含む。
【００３８】
カルボシクリル基は、多環式環構造（すなわち、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」及び「アリール基」から選ばれる２つ以上の環を含む）であってもよい。多環式カルボシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式カルボシクリル基を含む。橋架け環式カルボシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環式カルボシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環が一緒に縮合され得る。縮合環式カルボシクリル基の例は、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、及びフルオレニル基を含む。典型的な縮合環式カルボシクリル基は、
【００３９】
【化４】
2021512146.tif 000057
である。
【００４０】
用語「Ｃ３−２０ヘテロシクリル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、合計３〜２０個の環原子を含み、環原子の少なくとも１つがＯ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれるヘテロ原子である、飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル基」）、部分飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル基」）、又は完全不飽和（すなわち、「ヘテロアリール基」）環構造を指す。一つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１〜４個（例えば、１〜２個）のＯ、Ｎ及びＳのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクロアルキル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロシクロアルケニル基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、部分飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロアリール基」（単独で、又は別の用語と組み合わせて使用する。）とは、芳香族ヘテロシクリル基を指す
【００４１】
ヘテロシクリル基の部分は、単環式構造であってもよく、通常、３〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基）、より典型的には３〜８個の環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル基）、さらに典型的には５〜６個の環原子（すなわち、Ｃ５−６ヘテロシクリル基）を含む。単環式ヘテロシクリル基の例としては、フラニル基、テトラフラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、チアゾリジニル基、チアニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チオジアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、オキサチオリル基、オキサチオラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピリジニル基、ピペリジル基、ジアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼピニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、ジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、ピリドニル基、ピリミジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ジオキサニル基、チイラニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ジオキソラニル基、ジオキソリル基、及びオキサビシクロヘプタニル基を含む。
【００４２】
あるいは、ヘテロシクリル基の部分は、多環式構造であってもよい。多環式ヘテロシクリル基の例は、橋架け、縮合、及びスピロ環式ヘテロシクリル基を含む。橋架けヘテロシクリル基の場合、環は少なくとも２つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基の場合、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、２つ以上の環（例えば、二環式ヘテロシクリル基又は三環式ヘテロシクリル基）が一緒に縮合されてもよい。２つ又は３つの環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例としては、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリダジニル基、チアゾロピリジニル基、インドリジニル基、ピラノピロリル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリジニル基、プテリジニル基、ジヒドロクロメニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインダゾリル基、ベンザジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、ベンゾジアジニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサジニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チエノピリジル基、チエノピロリル基、チエノピラゾリル基、チエノピラジニル基、フロピロリル基、チエノチエニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ピリダゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾチアゾリル基、ピラジノピリダジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾキサジニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾフリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソニル基、クロマニル基、クロメニル基、オクタヒドロクロメニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾオキセジニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、キサンテニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、ジベンゾフリル基、イミダゾキノリル基、及びテトラヒドロカルバゾリル基を含む。典型的な縮合環ヘテロシクリル基は、
【００４３】
【化５】
2021512146.tif 000058
である。
【００４４】
式（Ｉ）化合物は、下記の４つのクラスの化合物、すなわち、クラスＩ〜ＩＶを含む。
【００４５】
クラスＩの化合物は、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であることを特徴とする。
【００４６】
クラスＩＩの化合物は、Ａ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ａ３がＮＲ７’であることを特徴とする。
【００４７】
クラスＩＩＩの化合物は、Ａ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であることを特徴とする。このクラスでは、Ｒ５とＲ５’は、それぞれが結合している隣接原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成できる。
【００４８】
クラスＩＶの化合物は、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＮＲ７’であることを特徴とする。
【００４９】
再び式（Ｉ）を参照すると、Ｒ１は、典型的に、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である。例えば、Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基である。例示的な式（Ｉ）化合物は、水素であるＲ１を有する。
【００５０】
一方、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ７及びＲ７’は、通常、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、このＣ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。他の例示的な式（Ｉ）化合物は、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【００５１】
【化６】
2021512146.tif 000059
であり、
式中、Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、Ｒ８は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、ｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、また、星記号（＊）はキラル中心を示す。一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【００５２】
【化７】
2021512146.tif 000060
であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ、
【００５３】
【化８】
2021512146.tif 000061
であり、
式中、ｍは１、２、又は３であり、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。
【００５４】
一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であるものであり、そのうち、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。一つの実施形態において、Ｒ７はＣ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。もう一つの実施形態において、Ｒ７は、
【００５５】
【化９】
2021512146.tif 000062
であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。例えば、Ｒ７は、
【００５６】
【化１０】
2021512146.tif 000063
であり、
式中、ｍは１、２、又は３である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）化合物は、それぞれ、Ａ２がＮＲ７であり、Ａ３がＣＲ５’Ｒ６’であるものであり、そのうち、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、Ｒ７は、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。別の実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される。この実施形態における例示的な化合物のＲ７は、それぞれ、
【００５８】
【化１１】
2021512146.tif 000064
であり、
ここで、各変数は上記のように定義される。Ｒ７の例としては、
【００５９】
【化１２】
2021512146.tif 000065
を含むが、これらに限定されず、式中、ｍは１、２、又は３である。
【００６０】
式（Ｉ）化合物のさらなる実施形態において、Ａ１はＣＨ又はＮであり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’であり、Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、Ｒ５’は水素であり、Ｒ６’は、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、Ｒ７は、
【００６１】
【化１３】
2021512146.tif 000066
である。
【００６２】
一つの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、下記式、例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表されてもよく、
【００６３】
【化１４】
2021512146.tif 000067
【００６４】
【化１５】
2021512146.tif 000068
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’及びＲ７は上記のように定義される。
【００６５】
上記の例示的な式（Ｉ）化合物のそれぞれは、下記の式を有するプロドラッグに変換されてもよい。
【００６６】
【化１６】
2021512146.tif 000069
【００６７】
式中、Ｇは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）であってもよく、Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、Ｒ１２は、Ｃ１−８アルコキシ基であり、Ｒ１３は、Ｃ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミノ基である。例示的なＧは、下記基の１つである：
【００６８】
【化１７】
2021512146.tif 000070
。
【００６９】
−ＯＧ基は、生体内の生理的条件下で、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌などによる分解反応により、式（Ｉ）における−ＯＨ基に変換される。プロドラッグは、その投与後にインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でキャップ依存性エンドヌクレアーゼに対して阻害活性を有する親化合物になる。本開示において、プロドラッグは、親化合物に比べて、より優れた生物学的利用能及びより高い最大濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【００７０】
キラル中心を有する本開示の化合物は、立体異性体として存在してもよい。式（Ｉ）化合物の立体異性体は、シス及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）のエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及び互変異性体を含んでもよく、複数のタイプの異性を示す化合物、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物やジアステレオマーなど）を含む。このような異性体のすべてが含まれる。また、本開示における式（Ｉ）化合物は、互変異性の現象を示してもよい。
【００７１】
注目すべきのは、エナンチオ純度が高められた式（Ｉ）化合物は、９０％以上（例えば、≧９５％及び≧９９％）の鏡像異性体過剰率を有する可能性がある。
【００７２】
また、本開示には、１つ又は複数の上記の化合物、塩、代謝物又はプロドラッグを含むインフルエンザを治療するための医薬組成物もある。
【００７３】
本開示にさらに含まれるのは、インフルエンザを治療する方法であり、その方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７４】
さらに、本開示の範囲内には、下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法がある。
【００７５】
【化１８】
2021512146.tif 000071
【００７６】
ここで、この方法は、下記の工程：
（ｉ）下記式
【００７７】
【化１９】
2021512146.tif 000072
（Ｐは保護基である。）
で表されるアルデヒドを提供する工程；
（ｉｉ）前記アルデヒドと下記式
【００７８】
【化２０】
2021512146.tif 000073
で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式
【００７９】
【化２１】
2021512146.tif 000074
で表される第一の中間体を得る工程；
（ｉｉｉ）前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式
【００８０】
【化２２】
2021512146.tif 000075
で表される第二の中間体を得る工程；及び
（ｉｖ）前記第二の中間体を、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む。
（式中、Ａ１はＣＲ４であり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’であり；Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり；Ｒ５’はＨであり；Ｒ６’及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である。さらに、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
【００８１】
上記の式（Ｉ）化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼの活性を阻害する効力について、インビトロアッセイ、例えば、下記の実施例２に記載されている細胞変性効果低減アッセイを使用することにより、最初にスクリーニングすることができる。その後、それらは、インビボアッセイ、例えば、下記の実施例３に記載されているインフルエンザＡ型マウスモデル研究を使用することにより、評価することができる。選択した化合物は、さらにテストして、インフルエンザの治療におけるそれらの有効性を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路を調査及び決定することができる
【００８２】
さらに詳述しなくても、当業者は、上記の説明に基づいて、本開示を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の特定の実施例、すなわち、実施例１〜３は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても、本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８３】
特定の例のうち、実施例１は、特定の中間体、例示的な式（Ｉ）化合物、及び例示的な式（Ｉ）化合物のプロドラッグを調製するための手順、ならびにこのように調製された化合物の分析データを示す。実施例２及び３は、これらの化合物を試験するためのプロトコルを示す。
【００８４】
下記の表には、３９個の例示的な式（Ｉ）化合物の構造が示される。
【００８５】
【表１】
2021512146.tif 000076
2021512146.tif 000077
2021512146.tif 000078
【００８６】
以下は、上記の３９個の例示的な化合物を合成するための手順である。
【００８７】
特に指示がない限り、すべての試薬と溶媒は商業的供給元から購入し、更なる精製をせずに使用した。すべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４ガラス支持プレートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視された。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００とＶａｒｉａｎ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ−５００分光計によって測定され、化学シフト（δ）は、溶媒共鳴ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告された。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、又はｂｒ（ブロード）という略語で報告される。低解像度の質量スペクトルは、ＨＰ  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズで測定された。
【００８８】
下記のスキームに従って、特定の式（Ｉ）化合物を合成する。
【００８９】
【化２３】
2021512146.tif 000079
【００９０】
実施例１：化合物１〜３９の製造及び特性評価
化合物１の合成及び特性評価
１−（１−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３，３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−４，６−ジオン（化合物１）
【００９１】
化合物Ｉ−３は、まず、以下に示すスキームに従って、市販の３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドから、中間体Ｉ−１及びＩ−２を経由して調製した。
【００９２】
【化２４】
2021512146.tif 000080
【００９３】
ピロリジン（３０．９ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）を、３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１００ｇ、４３４ｍｍｏｌｅ）とシクロプロパンカルバルデヒド（９１．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌｅ）の溶媒ＤＭＳＯ（１Ｌ）溶液に加え、混合物を５０℃で２３〜２４時間攪拌した後、室温まで冷却した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いて飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物（１３３ｇ）を得た。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、続いてＮａＣｌの飽和水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黒色の粗物質（１０６ｇ）を形成した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製し、次に（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で再結晶し、化合物Ｉ−１を黄緑色の固体（８７ｇ、６６％）として得た。
【００９４】
ＮＨ２ＮＨＣＯＣＦ３（８．２３ｇ、６４ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−１（９．６５ｇ、３２ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）と水（７３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−２（８．６ｇ、９０％）を得た。
【００９５】
ＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌｅ）を、化合物Ｉ−２（４．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１時間後、反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×３）に溶解し、ＮａＣｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で除去して、粗生成物（４．４７ｇ）を得た
【００９６】
化合物Ｉ−４は、市販の９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンから下記に示す経路で調製した。
【００９７】
【化２５】
2021512146.tif 000081
【００９８】
９−フルオロ−１１Ｈ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、１時間で室温に戻した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物１．４ｇを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。次に、粗製残留物とＳＯＣｌ２（０．８８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌｅ）とをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の中で０℃で撹拌し、次いで室温に戻した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、粗化合物Ｉ−４が得られ、精製せずに直接に使用した。
【００９９】
化合物１は、下記のように中間体Ｉ−３〜Ｉ−６を介して調製した。化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（４９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）及び化合物Ｉ−４（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＡＣＮ（６ｍｌ）の中で５０℃で３時間撹拌した。ＣＨＣｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ、収率：３４％）を得た。
【０１００】
化合物Ｉ−５（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０９ｇ、２．５６ｍｍｏｌｅ）及びＮａＨＣＯ３（７２５ｍｇ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）の中で７５℃で１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ、収率：６７％）を得た。
【０１０１】
化合物Ｉ−６（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＥＡ（２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。混合物を水素（１気圧）下、室温で１時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過することにより、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１（４６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌｅ、収率：９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−６．８９（ｍ，６Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０２】
化合物２〜３９の合成及び特性評価
化合物２〜３９のそれぞれは、上記のスキーム及び化合物１の調製に記載されたプロトコルに従って、同様に調製された。
化合物２〜３９の分析データを以下に示す。
【０１０３】
化合物２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０４】
化合物３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
化合物４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０６】
化合物５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
化合物６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
化合物７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
化合物９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
化合物１０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
化合物１１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
化合物１２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
化合物１３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
化合物１４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
化合物１５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．１４−５．００（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
化合物１６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
化合物１７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
化合物１８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
化合物１９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
化合物２０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
化合物２１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，０．４Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．６Ｈ），５．９４（ｄ，０．６Ｈ），５．８５（ｄ，０．４Ｈ），５．４６−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，０．４Ｈ），５．０４（ｓ，０．６Ｈ），４．１８（ｄ，０．６Ｈ），４．０６（ｄ，０．４Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１．４Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，０．６Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１．４Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，０．６Ｈ）。
【０１２３】
化合物２２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，０．５Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ），５．６７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３０（ｓ，０．５Ｈ），５．１３（ｓ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，０．５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
化合物２３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．０４−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
化合物２４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
化合物２５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，０．５Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｄ，０．５Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１．５Ｈ），５．４９（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３７（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，０．５Ｈ），５．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，０．５Ｈ），４．０８（ｄ，０．５Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１．５Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，０．５Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，０．５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２７】
化合物２６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．５Ｈ），６．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．９１（ｄ，０．５Ｈ），５．５１（ｄ，０．５Ｈ），５．４６（ｄ，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．２４（ｄ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１．５Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，０．５Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２８】
化合物２７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２．５Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，０．５Ｈ），５．８４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８（ｄｄ，０．５Ｈ），５．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），５．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０７（ｓ，０．５Ｈ），４．２３（ｄ，０．５Ｈ），４．１６（ｄ，０．５Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．２５（ｓ，１．５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，１．５Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，１．５Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１２９】
化合物２８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物２９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０５−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物３０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物３１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
化合物３２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．９８（ｓ，０．５Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０１３４】
化合物３３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，０．５Ｈ），５．２７（ｓ，０．５Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
化合物３４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｂｓ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物３５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物３６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物３７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．９７（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物３８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
化合物３９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
化合物４０の合成及び特性評価
【０１４２】
【化２６】
2021512146.tif 000082
【０１４３】
化合物１（０．０３３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌｅ）、ＮａＩ触媒及びクロロメチルアセテート（０．０５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を減圧下で濃縮し、ＰＬＣにより精製して、化合物４０（６．１ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
化合物４１〜６１の合成及び特性評価
化合物４１〜６１のそれぞれは、化合物４０の調製において記載された同様のプロトコルに従って調製された。
化合物４１〜６１の分析データを以下に示す。
【０１４５】
化合物４１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
化合物４２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，０．５Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，０．５Ｈ），５．７４（ｄ，０．５Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，１．５Ｈ），５．２４−５．１０（ｍ，２．５Ｈ），５．０１（ｄ，０．５Ｈ），４．７５（ｄ，０．５Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，０．５Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．６８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】
化合物４３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，０１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，５Ｈ）。
【０１４８】
化合物４４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．４９−５．４０（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
化合物４５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．０（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
化合物４６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，０．５Ｈ），７．１８（ｄ，０．５Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，０．５Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，０．５Ｈ），５．９７（ｄ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ，０．５Ｈ），５．５３−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．５Ｈ），５．１２（ｓ，０．５Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，１．５Ｈ），３．６８（ｓ，１．５Ｈ），３．０３−２．８７２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
化合物４７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
化合物４８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
化合物４９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
化合物５０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
化合物５１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
化合物５２：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
化合物５３：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
化合物５４：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
化合物５５：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
化合物５６：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
化合物５７：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
化合物５８：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，０．７５Ｈ），６．００（ｄ，０．２５Ｈ），５．８７−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，０．２５Ｈ），５．２８（ｄ，０．７５Ｈ），５．１５（ｓ，０．２５Ｈ），５．００（ｓ，０．７５Ｈ），４．１４（ｄ，０．７５Ｈ），４．０５（ｄ，０．２５Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
化合物５９：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４７−０．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
化合物６０：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
化合物６１：ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
下記の表には、化合物４０〜６１の構造が示される。
【０１６７】
【表２】
2021512146.tif 000083
2021512146.tif 000084
【０１６８】
実施例２：細胞変性効果（Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ、ＣＰＥ）低減アッセイ
【０１６９】
インフルエンザウイルスの活性を阻害する試験化合物の効力を評価するために、ＣＰＥ低減アッセイを下記のように実施した
【０１７０】
９６ウェル組織培養プレート内のコンフルエントなＭＤＣＫ細胞を、３７℃で７２時間、感染多重度が低い状態で、試験化合物及びインフルエンザＡ型又はＢ型ウイルスと培養した。０．５％ホルムアルデヒドを加えてプレートを固定した後、０．５％クリスタルバイオレットで染色した。続いて、プレートをマイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ、Ｔｈｅｒｍｏ）により、５７０ｎｍで測定した。ウイルス対照群と比べて、試験化合物のウイルス誘発ＣＰＥを５０％減少させるために必要な濃度は、５０％有効量（ＥＣ５０）として表された。
【０１７１】
化合物１〜３９は、ＣＰＥ低減アッセイを使用して試験された。インフルエンザＡ型ウイルスの感染では、３０個の試験化合物（すなわち、化合物１〜１０、１３、１６〜２２、２５、２７〜３０、３２〜３３、３５〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ５０値を示し、９個の試験化合物（すなわち、化合物１１〜１２、１４〜１５、２３〜２４、２６、３１、及び３４）は、０．１〜１μＭのＥＣ５０値を示した。一方、インフルエンザＢ型ウイルスの感染では、１５個の試験化合物（すなわち、化合物２〜５、７〜９、１４〜１５、１７、２４、３５、３７〜３８及び３９）は予期せずに０．１μＭ未満のＥＣ５０値を示し、２４個の試験化合物（すなわち、化合物１、６、１０〜１３、１６、１８〜２３、２５〜３４、及び３６）は、０．１〜１μＭのＥＣ５０値を示した。
【０１７２】
さらに、本開示の式（Ｉ）におけるシクロプロピル部分を含む化合物は、予想外に、シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいてより高い効力を示した。比較例化合物（シクロプロピル部分を含まない構造的に近い類似体）と実施例化合物（シクロプロピル部分を含む）との抗インフルエンザウイルス活性の違いの結果を次の表に示す。
【０１７３】
【表３】
2021512146.tif 000085
2021512146.tif 000086
【０１７４】
これらの結果は、本開示の化合物が、構造的に近い類似体と比べて、インフルエンザウイルスの活性を阻害することにおいて、予想外に高い効力を示したことを示している。
【０１７５】
実施例３：インフルエンザウイルス感染後２４時間の生存率
インフルエンザＡ型マウスモデルにおける感染後２４時間のマウスの生存率に対する式（Ｉ）化合物の効果を評価するために、下記のように試験が行われた。
【０１７６】
まず、マウスに１００又は５００ｐｆｕ／マウスでインフルエンザＡ型ウイルスを感染させ、感染後の２４時間目に式（Ｉ）化合物を投与した。投与は５日間にわたって、１日２回投与された。各化合物は、５、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに経口投与された。１００又は５００ｐｆｕ／マウスで感染したマウスは、非常に高い死亡率を示した。予想外に、式（Ｉ）化合物、例えば、化合物１及び化合物２で治療したマウスは８０％〜１００％の生存率を示し、それに対して、オセルタミビルで治療したマウスは生存率１６．７％を示し、比較例化合物Ｂ１で治療したマウスは生存率１４．３％を示した。オセルタミビルはインフルエンザ治療用の市販薬であり、比較例化合物Ｂ１は化合物２の構造的に近い類似体であることに注意されたい。
これらの結果は、式（Ｉ）化合物がインフルエンザの治療において予想外に高い効力を示したことを示す。
【０１７７】
（他の実施形態）
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同一、同等、又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一連の同等又は類似の特徴の例示にすぎない。
【０１７８】
上記の説明から、当業者は本開示の特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することがなければ、本開示に様々な変更及び修飾を加えて、様々な使用法及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、下記の特許請求の範囲内である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【化１】
2021512146.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ａ１は、ＣＲ４又はＮであり、
Ａ２は、ＣＲ５Ｒ６又はＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’又はＮＲ７’であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５’とＲ６’、もしくはＲ５とＲ５’は、それぞれ結合している隣接する原子と一緒になってＣ３−１０カルボシクリル基又はＣ３−１０ヘテロシクリル基を形成し、
Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミノ基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１ー６アルキルアミノ基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１ー６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１ー６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
【請求項２】
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、又はＣ１ー６アルコキシ基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１ー６アルキルカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ３−２０カルボシクリル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１ー６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１ー６アルキルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１ー６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ１ー６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜３個のＣ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化２】
2021512146.tif 000088
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化３】
2021512146.tif 000089
（式中、ｍは１、２、又は３である。）である、
請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化４】
2021512146.tif 000090
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。）である、
請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、又はＣ３−２０カルボシクリル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、重水素、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、
【化５】
2021512146.tif 000091
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｃ３−８カルボシクリル基又はＣ３−８ヘテロシクリル基であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜２の整数であり、
星記号（＊）は、キラル中心を示す。）である、
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ａ１はＣＲ４であり、Ａ２はＮＲ７であり、Ａ３はＣＲ５’Ｒ６’である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａ１は、ＣＨであり、
Ａ２は、ＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’であり、
Ｒ１は、水素、重水素又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基であり、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基であり、
Ｒ７は、
【化６】
2021512146.tif 000092
であり、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、必要に応じて１〜５個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記化合物は、下記の化合物のうちの一つである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
2021512146.tif 000093
2021512146.tif 000094
2021512146.tif 000095
【請求項１３】
前記のプロドラッグは、下記式を有する、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【化７】
2021512146.tif 000096
（式中、
Ｇは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ９Ｒ９’）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２Ｒ１３）であり、
Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−８アルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−８アルコキシ基であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−８アルコキシ基又はＣ１−８アルキルアミノ基である。）
【請求項１４】
Ｇは、
【化８】
2021512146.tif 000097
である、
請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記プロドラッグは下記の化合物のうちの一つである、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグ。
2021512146.tif 000098
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグと、その薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、インフルエンザの治療方法。
【請求項１８】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
【化９】
2021512146.tif 000099
前記方法は、下記式
【化１０】
2021512146.tif 000100
で表されるアルデヒドを提供する工程、
前記アルデヒドと下記式
【化１１】
2021512146.tif 000101
で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式
【化１２】
2021512146.tif 000102
で表される第一の中間体を得る工程、
前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式
【化１３】
2021512146.tif 000103
で表される第二の中間体を得る工程、及び
前記第二の中間体を式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む、
（式中、
Ｐは、保護基であり、
Ａ１は、ＣＲ４であり、
Ａ２は、ＮＲ７であり、
Ａ３は、ＣＲ５’Ｒ６’であり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｒ５’は、Ｈであり、
Ｒ６’及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基、又はＣ３−２０ヘテロシクリル基であり、
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１ー６アルキルアミノ基、Ｃ３−２０カルボシクリル基及びＣ３−２０ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、１〜５個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０カルボシクリル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）基、Ｃ３−１０カルボシクリル基、又はＣ３−１０ヘテロシクリル基で置換される。）
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグの製造方法。
【国際調査報告】
2021512146.tif 000104
2021512146.tif 000105
2021512146.tif 000106
2021512146.tif 000107