(57)【要約】  本発明は、一連のキナゾリン系化合物に関し、特に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、その医薬組成物およびＰａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。2021506919.tif 000227【選択図】なし
2021506919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021506919.tif 000190
但し、
Ｔは、ＮおよびＣＲ’から選択され；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基は、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−は、それぞれ独立して、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−Ｏ−および−ＣＲｂ１Ｒｂ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲａはＨであり；
或いは、Ｒ４とＲａが連結して１、２、３または４個のＲ’で置換されていてもよい５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
環Ａは、フェニルおよび５−１０員ヘテロアリール基から選択され；
環Ｂは、
【化２】
2021506919.tif 000191
からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲｃ１Ｒｃ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルチオおよび３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルチオ、および３−７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−３アルキル基から選択され；
前記の５−７員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール基および３−７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
式（I）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021506919.tif 000192
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルからなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021506919.tif 000193
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021506919.tif 000194
からなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅおよび
【化６】
2021506919.tif 000195
からなる群から選択され、前記のＭｅおよび
【化７】
2021506919.tif 000196
は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
【化８】
2021506919.tif 000197
からなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４は、
【化９】
2021506919.tif 000198
ピペリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、オキセタニル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記の
【化１０】
2021506919.tif 000199
ピペリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、オキセタニル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４は、
【化１１】
2021506919.tif 000200
からなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化１２】
2021506919.tif 000201
からなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔおよび
【化１３】
2021506919.tif 000202
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、
【化１４】
2021506919.tif 000203
からなる群から選択される、
請求項９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｔは、ＮおよびＣ（ＣＮ）から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１５】
2021506919.tif 000204
は、
【化１６】
2021506919.tif 000205
からなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造単位
【化１７】
2021506919.tif 000206
は、
【化１８】
2021506919.tif 000207
である
請求項１または１１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ａは、フェニル、アザインデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
【化１９】
2021506919.tif 000208
は、
【化２０】
2021506919.tif 000209
からなる群から選択される、
請求項１５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化２１】
2021506919.tif 000210
は、
【化２２】
2021506919.tif 000211
からなる群から選択される、
請求項１６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
構造単位
【化２３】
2021506919.tif 000212
は、
【化２４】
2021506919.tif 000213
からなる群から選択される、
請求項１または１７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
環Ｂは、
【化２５】
2021506919.tif 000214
からなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構造単位
【化２６】
2021506919.tif 000215
は、
【化２７】
2021506919.tif 000216
からなる群から選択される、
請求項１２または１９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記の化合物は、
【化２８】
2021506919.tif 000217
からなる群から選択され、ここで、Ｔ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜１２で定義した通りである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記の化合物は、
【化２９】
2021506919.tif 000218
からなる群から選択され、ここで、Ｔ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜１２で定義した通りである、
請求項２１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、前記の化合物は、
【化３０】
2021506919.tif 000219
【化３１】
2021506919.tif 000220
【化３２】
2021506919.tif 000221
【化３３】
2021506919.tif 000222
からなる群から選択される、
化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記の化合物は、
【化３４】
2021506919.tif 000223
【化３５】
2021506919.tif 000224
【化３６】
2021506919.tif 000225
【化３７】
2021506919.tif 000226
からなる群から選択される、
請求項２３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
活性成分としての治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤に関連する医薬品の調製における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項２５に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年１２月１９日に出願されたＣＮ２０１７１１３７６７５７．０、２０１８年３月１９日に出願されたＣＮ２０１８１０２２５７４２．２、２０１８年６月５日に出願されたＣＮ２０１８１０５７６５２９．６に基づく優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一連のキナゾリン系化合物に関し、特に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、その医薬組成物およびＰａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ，ＥＧＦＲ）は、タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、ヒトのさまざまな組織の細胞膜に広く分布しており、細胞の増殖、成長、転移およびアアポトーシスを調節することができる。その構造は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、および細胞内チロシンキナーゼ領域の３つの部分で構成される。受容体の構造の相違によって、ＨＥＲは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）、およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）の４つのアイソフォームに分けることができる。
【０００４】
研究により、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、悪性神経膠腫および前立腺癌などのさまざまな腫瘍細胞に、ＨＥＲの過剰発現または異常な活性化があることが明らかになる。さらに、研究により、ＨＥＲの過剰発現または異常な活性化は、腫瘍分化の程度、悪性度および予後の程度などと密接に関連することを示す（Ｂａｓｅｌｇａ．Ｊ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００２，７，２−８）。したがって、ＨＥＲの阻害は、抗腫瘍薬の研究において多くの注目を集めている。
【０００５】
現在、市販されている標的ＨＥＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）およびラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などが挙げられる。しかしながら、これらの市販薬物は、有効応答率が低く、薬物耐性が生じやすく、一定の毒性や副作用があるため、優れた抗腫瘍効果を有し、薬剤耐性を克服でき、忍容性が高い他の抗腫瘍薬を開発することが切望されている。
【０００６】
Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４を同時に阻害する。研究によると、このようなＨＥＲファミリー受容体への不可逆的な阻害は、薬物の活性を高めるだけでなく、薬物耐性の発生も減らし、同時に、エルロチニブに耐性のあるＨ１９７５細胞株のような一部の薬剤耐性のある腫瘍細胞株に対して顕著な阻害効果を示す。現在、Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼの市販される不可逆的な阻害剤は、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）およびネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）のみである。ポジオチニブ（Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）などの多くの阻害剤が臨床研究の段階にあり、まだ満たされていない市場の需要がある。
【０００７】
したがって、癌の治療のためには、さらにＰａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤を開発する必要がある。
【０００８】
ポジオチニブ（対照化合物１）は、ＷＯ２００８１５０１１８によって開発されたＰａｎ−ＨＥＲ阻害剤であり、以下の構造を有する。
【化１】
2021506919.tif 000003
【０００９】
特許ＷＯ２０１５０４３５１５は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２に対して阻害効果を有し、以下の構造を有する対照化合物２を開示している。
【化２】
2021506919.tif 000004
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式（I）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化３】
2021506919.tif 000005
但し、
Ｔは、ＮおよびＣＲ’から選択され；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基は、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−は、それぞれ独立して、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−Ｏ−および−ＣＲｂ１Ｒｂ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲａはＨであり；
或いは、Ｒ４とＲａが連結して１、２、３または４個のＲ’で置換されていてもよい５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
環Ａは、フェニルおよび５−１０員ヘテロアリール基から選択され；
環Ｂは、
【化４】
2021506919.tif 000006
からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲｃ１Ｒｃ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルチオ、および３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキルチオ、および３−７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−３アルキル基から選択され；
前記の５−７員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール基および３−７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００１１】
本発明の一部の実施形態において、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021506919.tif 000007
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルからなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021506919.tif 000008
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１２】
本発明の一部の実施形態において、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021506919.tif 000009
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１３】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅおよび
【化８】
2021506919.tif 000010
からなる群から選択され、前記のＭｅおよび
【化９】
2021506919.tif 000011
は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
【化１０】
2021506919.tif 000012
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１５】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１６】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ４は、
【化１１】
2021506919.tif 000013
オキセタニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記の
【化１２】
2021506919.tif 000014
オキセタニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１７】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ４は、
【化１３】
2021506919.tif 000015
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１８】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化１４】
2021506919.tif 000016
からなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔおよび
【化１５】
2021506919.tif 000017
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００１９】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、  
【化１６】
2021506919.tif 000018
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２０】
本発明の一部の実施形態において、上記のＴは、ＮおよびＣ（ＣＮ）から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２１】
本発明の一部の実施形態において、上記のＬは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２２】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化１７】
2021506919.tif 000019
は、
【化１８】
2021506919.tif 000020
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２３】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化１９】
2021506919.tif 000021
は、
【化２０】
2021506919.tif 000022
であり、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２４】
本発明の一部の実施形態において、上記の環Ａは、フェニル、アザインデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルからなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化２１】
2021506919.tif 000023
は、
【化２２】
2021506919.tif 000024
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２６】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化２３】
2021506919.tif 000025
は、
【化２４】
2021506919.tif 000026
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２７】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化２５】
2021506919.tif 000027
は、
【化２６】
2021506919.tif 000028
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２８】
本発明の一部の実施形態において、上記の環Ｂは、
【化２７】
2021506919.tif 000029
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００２９】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化２８】
2021506919.tif 000030
は、
【化２９】
2021506919.tif 000031
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３０】
また、本発明は、式（I）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化３０】
2021506919.tif 000032
但し、
Ｔは、ＮおよびＣＲ’から選択され；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基は、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−は、それぞれ独立して、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基および３−７員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−、−ＣＲｂ１Ｒｂ２−Ｏ−、および−ＣＲｂ１Ｒｂ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲａはＨであり；
或いは、Ｒ４とＲａが連結して１、２、３または４個のＲ’で置換されていてもよい５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
環Ａは、フェニルおよび５−１０員ヘテロアリール基から選択され；
環Ｂは、
【化３１】
2021506919.tif 000033
からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲｃ１Ｒｃ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ、および３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ、および３−７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−３アルキル基から選択され；
前記の５−７員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール基および３〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００３１】
本発明の一部の実施形態において、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３２】
2021506919.tif 000034
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルからなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔ、
【化３３】
2021506919.tif 000035
ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびオキセタニルは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３２】
本発明の一部の実施形態において、上記の各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
【化３４】
2021506919.tif 000036
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３３】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅおよび
【化３５】
2021506919.tif 000037
からなる群から選択され、前記のＭｅおよび
【化３６】
2021506919.tif 000038
は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＮからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３４】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
【化３７】
2021506919.tif 000039
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３５】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＭｅおよびＣＦ３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３６】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ４は、
【化３８】
2021506919.tif 000040
オキセタニル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、前記の
【化３９】
2021506919.tif 000041
オキセタニル−Ｏ−、モルホリニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、およびアゼチジニル−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３７】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ４は、
【化４０】
2021506919.tif 000042
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３８】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化４１】
2021506919.tif 000043
からなる群から選択され、前記のＭｅ、Ｅｔおよび
【化４２】
2021506919.tif 000044
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００３９】
本発明の一部の実施形態において、上記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、  
【化４３】
2021506919.tif 000045
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４０】
本発明の一部の実施形態において、上記のＴは、ＮおよびＣ（ＣＮ）から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４１】
本発明の一部の実施形態において、上記のＬは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４２】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化４４】
2021506919.tif 000046
は、
【化４５】
2021506919.tif 000047
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４３】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化４６】
2021506919.tif 000048
は、
【化４７】
2021506919.tif 000049
であり、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４４】
本発明の一部の実施形態において、上記の環Ａは、フェニル、アザインデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルからなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化４８】
2021506919.tif 000050
は、
【化４９】
2021506919.tif 000051
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４６】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化５０】
2021506919.tif 000052
は、
【化５１】
2021506919.tif 000053
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４７】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化５２】
2021506919.tif 000054
は、
【化５３】
2021506919.tif 000055
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４８】
本発明の一部の実施形態において、上記の環Ｂは、
【化５４】
2021506919.tif 000056
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４９】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位
【化５５】
2021506919.tif 000057
は、
【化５６】
2021506919.tif 000058
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５０】
また、本発明の一部の実施形態は、上記の変数の任意の組み合わせによって得られる。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化５７】
2021506919.tif 000059
からなる群から選択され、ここで、Ｔ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本発明で定義した通りである。
【００５２】
本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化５８】
2021506919.tif 000060
からなる群から選択され、ここで、Ｔ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本発明で定義した通りである。
【００５３】
本発明は、以下の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化５９】
2021506919.tif 000061
【化６０】
2021506919.tif 000062
【化６１】
2021506919.tif 000063
【化６２】
2021506919.tif 000064
【００５４】
本発明の一部の実施形態において、上記の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される。
【化６３】
2021506919.tif 000065
【化６４】
2021506919.tif 000066
【化６５】
2021506919.tif 000067
【化６６】
2021506919.tif 000068
【００５５】
さらに、本発明は、活性成分としての治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
さらに、本発明は、Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤に関連する医薬品の調製における、上記の的化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは上記の組成物の使用を提供する。
【００５７】
定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
【００５８】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適宜な塩基または酸と反応させることにで調製される。
【００６０】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（−）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
特に明記しない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００６２】
特に明記しない限り、「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合や環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことにより生成される。
【００６３】
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子に２つ以上のキラル中心を含み、且つ分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００６４】
特に明記しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は、右旋性異性体を意味し、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋性異性体を意味し、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミ体を意味する。
【００６５】
特に明記しない限り、くさび形の実線結合（
【化６７】
2021506919.tif 000069
）およびくさび形の破線結合（
【化６８】
2021506919.tif 000070
）で立体中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
【化６９】
2021506919.tif 000071
）と直線形の破線結合（
【化７０】
2021506919.tif 000072
）で立体中心の相対配置を表し、波線（
【化７１】
2021506919.tif 000073
）でくさび形の実線結合（
【化７２】
2021506919.tif 000074
）またはくさび形の破線結合（
【化７３】
2021506919.tif 000075
）を表し、或いは波線（
【化７４】
2021506919.tif 000076
）で直線形の実線結合（
【化７５】
2021506919.tif 000077
）と直線形の破線結合（
【化７６】
2021506919.tif 000078
）を表す。
【００６６】
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。特に明記しない限り、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液の中に）に、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の例としては、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換がある。
【００６７】
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、１つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満であり、且つその異性体または鏡像異性体の含有量は６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。
【００６８】
特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体が９０％の量で存在し、他方の異性体または鏡像異性体が１０％の量で存在する場合、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【００６９】
光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適宜な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子で非自然な割合の原子同位体を含んでもよい。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物が用いられる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、薬物の安定性の向上、有効性の向上、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、ホストまたは患者への毒性を持たない任意の製剤または担体を指す。代表的な担体として、水、油、野菜、ミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどが挙げられる。これらの基剤として、懸濁化剤、粘着付与剤、皮膚浸透増強剤などが挙げられる。それらの製剤は、化粧品または局所医薬の分野の当業者に周知である。
【００７０】
「任意の」または「任意に」は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。
【００７１】
用語「置換された」とは、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環上の位置は、オキソ基で置換することはできない。「置換されていてもよい」とは、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。
【００７２】
いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００７３】
−（ＣＲＲ）０−のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。
【００７４】
１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ−Ｚである。
【００７５】
置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空いている場合、該構造は実質的にＡである。挙げられた置換基においてどの原子を介して置換される基に結合しているかを明記しない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換される基に結合してもよい。挙げられた連結基の連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意である。例えば、
【化７７】
2021506919.tif 000079
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化７８】
2021506919.tif 000080
となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化７９】
2021506919.tif 000081
となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００７６】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表す。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び置換されていてもよい以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が挙げられる。
【００７７】
特に明記しない限り、用語「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を指す。いわゆる環としては、単環、連結環（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）、スピロ環、縮合環または架橋環が挙げられる。環上の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環上に配置されることを意味する。特に明記しない限り、環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジルおよびピペリジルを含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。また、用語「環」は、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、ここで各環は独立して上記の定義を満たす。
【００７８】
特に明記しない限り、用語「複素環」または「複素環基」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式の環を指し、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものであっても良く、また、これらは炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、上記の複素環のいずれかはベンゼン環に縮合して二環式の環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義された他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られた化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素の位置に置換を有していてもよい。複素環における窒素原子は、四級アンモニウム化されていてもよい。好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。別の好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計は１を超えない。本発明で使用される場合、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定している５、６、７員の単環式や二環式、或いは７、８、９または１０員の二環式複素環基の芳香環を指し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子および炭素原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義されている他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。なお、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２個の炭素原子または窒素原子を連結すると、架橋環を形成する。好ましい架橋環として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、１つの架橋は、常に単環式の環を三環式の環に変換する。架橋環において、環上の置換基は架橋上に存在してもよい。
【００７９】
複素環式化合物の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾール、４ａＨ−カルバゾール、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８０】
特に明記されない限り、用語「炭化水素基」またはその下位語（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基など）は、それ自体、または別の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。それらは完全飽和のもの（例えばアルキル基）、一価または多価不飽和のもの（例えばアルケニル基、アルキニル基、およびアリール基）であってもよく、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えば、メテニル基）であってもよく、また、二価または多価の基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される；Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）。用語「ヒドロカルビル基」は、脂肪族ヒドロカルビル基および芳香族ヒドロカルビル基を含むが、これらに限定されない。上記の脂肪族ヒドロカルビル基として、直鎖状および環状のヒドロカルビル基が挙げられ、具体的には、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族ヒドロカルビル基として、フェニル基、ナフチル基などの６〜１２員芳香族ヒドロカルビル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「ヒドロカルビル基」は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価または多価の基を含んでも良い直鎖または分岐の基またはそれらの組み合わせを指す。飽和ヒドロカルビル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和ヒドロカルビル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。この不飽和ヒドロカルビル基の例として、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
特に明記されない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施例では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残り部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くても２個のヘテロ原子が連続し得る。
【００８２】
特に明記されない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル基」という用語は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残りの部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続し得る。
【００８３】
特に明記されない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、単独でまたは別の用語と併せて環化した「ヒドロカルビル基」または「ヘテロヒドロカルビル基」を指す。さらに、ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロシクロヒドロカルビル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）において、ヘテロ原子は、当該複素環が分子の残り部分に結合している位置を占めても良い。シクロヒドロカルビル基の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロヒドロカルビル基の例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
特に明記されない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、環化した「ヘテロアルキル基」を意味する。なお、「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置を占めても良い。一部の実施形態において、前記のヘテロシクロアルキル基は、４〜６員のヘテロシクロアルキル基である。他の一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、またはオキセパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
特に明記されない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、一置換のもの（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換のもの（例えば−ＣＦ３）であっても良く、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えばメテニル基）であっても良い。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
【００８６】
特に明記されない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
特に明記されない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、上記のアルキル基を表す。特に明記されない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシを含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
特に明記されない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族置換基を指し、一置換のもの、二置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよく、単環式のものまたは多環式のもの（例えば、１〜３個の環；ここで、少なくとも１個の環は芳香族である）であってもよく、これらは互いに縮合しているかまたは共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的な例として、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、 ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。上記のアリール基およびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、後記の許容される置換基から選択される。
【００９０】
特に明記されない限り、他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と併用すると、アリール基は上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。したがって、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意味し、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などの炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素などの原子で置換されているアルキル基が挙げられる。
【００９１】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。代表的な脱離基として、例えば、トリフレート；塩素、臭素およびヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基などが挙げられる。
【００９２】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル；アルカノイル（例、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、本出願に挙げられた具体的な使用や適応症を含む複数の使用や適応症を有し得る。
【００９５】
本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表す。ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＤＥＡはジエチルアミンを表す。ＡＣＮはアセトニトリルを表す。ＨＡＴＵは、２−（７−オキシドベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを表す。ＤＩＥＡは、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＰＢＳは、リン酸緩衝液を表す。Ｍａｔｒｉｇｅｌは、マトリゲルを表す。
【００９６】
化合物は、当技術分野における従来の命名法に従って命名されるか、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名される。市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。
【００９７】
発明の効果
本発明の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４に対して明らかな阻害活性を有し、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞およびＢＴ−４７４細胞の増殖に対して明らかな阻害活性を有する。ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学試験の結果は、本発明の化合物が、腫瘍増殖を阻害する顕著な効果を有し、且つ有効用量でマウスの体重に有意に影響を与えることなく安全であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
[図１]ヒト食道癌ＯＥ２１細胞の皮下異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの相対体重変化（％）を示すグラフである。ここで、相対体重変化は、投与開始時の動物の体重に基づいて計算される。データポイントは、群内の平均体重変化のパーセンテージを表し、エラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
ＰＯ：経口投与；ＱＤ：１日に１回；Ｄ１−Ｄ７：投与１日目から７日目；Ｄ８−Ｄ２１：投与８日目から２１日目；Ｄ１−Ｄ２：投与１日目から２日目；Ｄ３−Ｄ２１：投与３日目から２１日目；ｎ＝６：群あたり６匹のマウス。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本発明は、実施例により以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの例が本発明に対して不利な制限を有することは意図されていない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、具体的な実施形態も開示されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される実施形態に様々な変更および改良を加えることができることは当業者には明らかであろう。
【０１００】
参考例１
【化８０】
2021506919.tif 000082
合成経路：
【化８１】
2021506919.tif 000083
化合物Ａ−１（５００．０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で反応液を１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応液を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル（３ｍＬ）で残留物をスラリー化して、化合物Ａ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例１
【化８２】
2021506919.tif 000084
合成経路：
【化８３】
2021506919.tif 000085
【０１０２】
工程１
金属ナトリウム（１．８４ｇ，８０．１５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、３０℃で３０分間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、化合物１−１（１０ｇ，５３．４４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、１Ｎ希塩酸（１００ｍＬ）を注ぎ、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタンで溶解して抽出（２００ｍＬｘ２）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、化合物１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
工程２
９０℃で化合物１−２（５．００ｇ，２５．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を、メタクロロ過安息香酸（８５％，２０．３９ｇ，１００．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。反応液を９０℃で２時間攪拌した後、０℃まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加してクエンチし、混合物をジクロロメタンで溶解し抽出（３００ｍＬｘ２）した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬｘ２）、水（３００ｍＬｘ２）、飽和食塩水（３００ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、化合物１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
工程３
化合物１−３（７３０．０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．０８ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）および化合物Ａ−２（６７９．０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃に加熱し、３時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、水（３０．０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせて、水（４０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝  ８：１）により分離して精製し、化合物１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０５】
工程４
化合物１−４（７４０．０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（１０％，１５０ｍｇ）を加え、２０℃、水素雰囲気下（水素バルーン）で反応液を０．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
工程５
化合物１−５（６８７．０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６７５．０ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１７．０９ｇ，１６１．０２ｍｍｏｌ）に加え、反応液を７０℃に加熱し、１０時間攪拌した。反応液を３０℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残余物に水（１０ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物１−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０７】
工程６
化合物１−６（６４０．０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）に加え、０℃で反応液を０．４時間攪拌した。減圧下で濃縮し、化合物１−７の塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程７
０℃で１−７の塩酸塩（６４０．０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（８３０．０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０℃で反応液を２時間攪拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出（１０ｍＬｘ２）した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
工程８
化合物１−８（２７０．０ｍｇ，７０４．３７μｍｏｌ）を塩化チオニル（１３．１ｍＬ，１８０．２８ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６．０μＬ，３３８．１０μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を室温で３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（３９２．０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に加え、９０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により分離して精製し、化合物１−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
工程９
化合物１−９（３００．０ｍｇ，５５１．１４ｕｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３８０．９ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１４時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
工程１０
０℃で化合物１−１０（２４０．０ｍｇ，５３４．１６μ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１３４．６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（４８．４ｍｇ，５３４．１６μｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で反応液をさらに０．５時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例２
【化８４】
2021506919.tif 000086
合成経路：
【化８５】
2021506919.tif 000087
【０１１３】
工程１
実施例１工程８を参照することにより、化合物２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
工程２
化合物２−２（７０．０ｍｇ，１３２．６１μ
ｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９１．６ｍｇ，６６３．０４μｍｏｌ）を加え、５０℃で反応液を１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物２−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
工程３
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８，Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
実施例３
【化８６】
2021506919.tif 000088
合成経路：
【化８７】
2021506919.tif 000089
【０１１７】
工程１
実施例１工程８を参照することにより、化合物３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
工程２
実施例２工程２を参照することにより、化合物３−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程３
０℃で化合物３−３（４０．０ｍｇ，９６．４２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２４．３ｍｇ，２８９．２５μｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（１０．５７ｍｇ，１１５．７０μｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を０℃でさらに０．５時間攪拌し、反応液にメタノール（１ｍＬ）を添加してクエンチし、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物実施例３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ＝５．６，Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例４
【化８８】
2021506919.tif 000090
合成経路：
【化８９】
2021506919.tif 000091
【０１２１】
工程１
実施例１工程８を参照することにより、化合物４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．０６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
工程２
実施例１工程９を参照することにより、化合物４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
工程３
実施例３工程３を参照することにより、化合物実施例４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例５
【化９０】
2021506919.tif 000092
合成経路：
【化９１】
2021506919.tif 000093
【０１２５】
工程１
実施例１工程８を参照することにより、化合物５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程２
実施例１工程９を参照することにより、化合物５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．６０  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程３
実施例３工程３を参照することにより、化合物実施例５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝  １６．４，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例６
【化９２】
2021506919.tif 000094
合成経路：
【化９３】
2021506919.tif 000095
【０１２９】
工程１
実施例１工程８を参照することにより、化合物６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．９０  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
工程２
実施例２工程２を参照することにより、化合物６−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程３
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例７
【化９４】
2021506919.tif 000096
合成経路：
【化９５】
2021506919.tif 000097
【０１３３】
工程１
化合物Ｂ−１（２．６０ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ，２８．８５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で反応液を２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出（４０ｍＬｘ２）し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ｂ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．００−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，９Ｈ）。
【０１３４】
工程２
化合物Ｂ−２（２．６０ｇ，１１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６８ｇ，１３．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６２ｇ，１３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬｘ３）を添加してクエンチし、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ｂ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３５】
工程３
化合物７−１（２．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に加え、さらに化合物Ｂ−３（４．２０ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃に加熱し、１６時間攪拌し、反応液を３０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、水（３０ｍＬｘ３）および飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離して精製し、化合物７−２および８−１を得た。
化合物７−２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。二次元核磁気ＮＯＥ同定によると、酸素原子に接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ブリッジ環上のメチレンの水素と関連していることが認められず、シス構造であると判定された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８−１：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。二次元核磁気ＮＯＥ同定によると、酸素原子に接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ブリッジ環上のメチレンの水素と関連していることが認められ、トランス構造であると判定された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程４
化合物７−２（４００．０ｍｇ，７０９．９２μｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，６ｍＬ）に溶解し、０℃で反応液を０．３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を炭酸カリウム固体でｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により分離して精製し、化合物７−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
工程５
０℃で化合物７−３（２３０．０ｍｇ，４９６．４１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１２５．１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（３５．９ｍｇ，３９７．１２μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を０℃でさらに０．５時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物実施例７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例８
【化９６】
2021506919.tif 000098
合成経路：
【化９７】
2021506919.tif 000099
【０１３９】
工程１
実施例７工程４を参照することにより、化合物８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
工程２
実施例７工程５を参照することにより、化合物実施例８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６６  （ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例９
【化９８】
2021506919.tif 000100
合成経路：
【化９９】
2021506919.tif 000101
【０１４２】
工程１
化合物Ａ−２（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（４．７７ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタンで溶解して抽出（３０ｍＬｘ２）した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）により分離して精製し、化合物Ｃ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
工程２
化合物Ｃ−２（１．７０ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（６７１．０ｍｇ，９．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５１１．７ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して溶解し、希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ｃ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
工程３
化合物Ｃ−３（２．００ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．５０ｇ）を加え、反応液を２０℃、水素雰囲気下（水素バルーン）で１６時間攪拌した。セライトで反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物Ｃ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
工程４
化合物９−１（９００．０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ−４（１．５０ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１６時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせて、水（４０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離して精製し、化合物９−２および１０−１を得た。
化合物１０−１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。二次元核磁気ＮＯＥ同定によると、芳香族アミンに接続されたピペリジン環の炭素上の単一の水素は、ピペリジン環のアミノ基の隣のメチレン基と強く関連しており、ブリッジリング上のメチレンの水素とは関連していない。シス構造であると判断された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物９−２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。化合物１０−２の構造同定の結果によって化合物９−２の構造を推測した。
【０１４６】
工程５
化合物９−２（５８０．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（１０％，１５０．０ｍｇ）を加え、反応液を２０℃、水素雰囲気下（水素バルーン）で０．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程６
化合物９−３（５００．０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９８４．６ｍｇ，１２．７７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１２．４７ｇ，１１７．４８ｍｍｏｌ）に加え、反応液を７０℃で１０時間攪拌し、反応液を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物９−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４８】
工程７
化合物９−４（４００．０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）に加え、反応液を０℃で０．４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物９−５の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程８
０℃で９−５の塩酸塩（３４０．０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１１．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（４９８．８ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を２０℃で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物に水（４０ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物９−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．８８（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程９
化合物９−６（２８０．０ｍｇ，７３２．３４μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ，２１５．２２ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（５３．５ｍｇ，７３２．３４μｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（２６３．６５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を９０℃で１時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により分離して精製し、化合物９−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程１０
化合物９−７（２９０．０ｍｇ，５３３．７４μｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６９．０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ４）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物９−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
工程１１
０℃で化合物９−８（２００．０ｍｇ，４４６．１１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１１２．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（３６．３ｍｇ，４０１．５０μｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を０℃でさらに０．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物実施例９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１０
【化１００】
2021506919.tif 000102
合成経路：
【化１０１】
2021506919.tif 000103
【０１５４】
工程１
実施例９工程５を参照することにより、化合物１０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程２
実施例９工程６を参照することにより、化合物１０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５６】
工程３
実施例９工程７を参照することにより、化合物１０−４の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程４
実施例９工程８を参照することにより、化合物１０−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
工程５
実施例９工程９を参照することにより、化合物１０−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
工程６
実施例９工程１０を参照することにより、化合物１０−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
工程７
実施例９工程１１を参照することにより、化合物実施例１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例１１
【化１０２】
2021506919.tif 000104
合成経路：
【化１０３】
2021506919.tif 000105
【０１６２】
工程１
化合物Ｅ−１（５００．０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で化合物Ｅ−２（４７５．７ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離して精製し、化合物Ｅ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８９−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程２
化合物Ｅ−３（３６７．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６８．１ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して抽出し、水相を希塩酸でｐＨ＝３に調整し、凍結乾燥して化合物Ｅ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ）１．６１−１．８９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程３
化合物１−１０（５０．０ｍｇ，１１１．２８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３．５ｍｇ，１６６．９２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６．０ｍｇ，２７８．２１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、化合物Ｅ−４（５６．５ｍｇ，３３３．８５μｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性）により分離して精製し、化合物実施例１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５２（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例１２
【化１０４】
2021506919.tif 000106
合成経路：
【化１０５】
2021506919.tif 000107
【０１６６】
工程１
化合物Ｆ−１（１．００ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４４ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン水溶液（３３％，１．５３ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を７０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により分離して精製し、化合物Ｆ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．００−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】
工程２
実施例１１工程２を参照することにより、化合物Ｆ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６８】
工程３
実施例１１工程３を参照することにより、化合物実施例１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１３
【化１０６】
2021506919.tif 000108
合成経路：
【化１０７】
2021506919.tif 000109
【０１７０】
工程１
化合物１−９（６．８０ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（５７．９４ｇ，５０１．３５ｍｍｏｌ）に加え、反応液を１８０−１８５℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して２０−２５℃で１時間スラリー化し、濾過し、乾燥させ、化合物１３−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程２
化合物１３−２（５００．０ｍｇ，９４１．１１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１，３−ジオキソラン−２−オン（１６５．８ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５４．７ｍｇ，９４１．１１μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１８時間攪拌し、さらにフッ化カリウム（１６４．０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソラン−２−オン（４１４．４ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を１１０℃で３時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して精製し、化合物１３−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程３
化合物１３−３（１７０．０ｍｇ，２９５．４８μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６３．４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で３時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して精製し、化合物１３−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程４
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ１ ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１４
【化１０８】
2021506919.tif 000110
合成経路：
【化１０９】
2021506919.tif 000111
【０１７５】
工程１
化合物Ｇ−１（３．００ｇ，４０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（７．７２ｇ，４０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．２４ｇ，１０１．２４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４７．４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、化合物Ｇ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
工程２
化合物１３−２（２００．０ｍｇ，３７６．４４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（６５．６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ−２（２５７．８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１８時間攪拌した。フッ化カリウム（６５．６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．０ｍｇ，３７６．４４μｍｏｌ）および化合物Ｇ−２（２５７．８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で５時間攪拌した。化合物Ｇ−２（１００．０ｍｇ，４３８．０９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．０ｍｇ，２１７．０７μｍｏｌ）を加え、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して精製し、化合物１４−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程３
実施例１３工程３を参照することにより、化合物１４−３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程４
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ＝ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１５
【化１１０】
2021506919.tif 000112
合成経路：
【化１１１】
2021506919.tif 000113
【０１８０】
工程１
化合物１３−２（２００．０ｍｇ，３７６．４４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温でヨウ化ナトリウム（１１２．９ｍｇ，７５２．８９μｍｏｌ）、フッ化カリウム（８７．５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１３０．８ｍｇ，９４１．１１μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で５時間攪拌した。フッ化カリウム（８７．５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５７．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を１１０℃でさらに１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）により分離して精製し、化合物１５−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程２
実施例１３工程３を参照することにより、化合物１５−３を得た。
【０１８２】
工程３
【化１１２】
2021506919.tif 000114
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９  （ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１６
【化１１３】
2021506919.tif 000115
合成経路：
【化１１４】
2021506919.tif 000116
【０１８４】
工程１
化合物１３−２（１．００ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２０−２５℃で炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応液を２０−２５℃で攪拌しながら１８時間反応させた。５０℃に昇温して５時間反応させ、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１６−２を得た。
【０１８５】
工程２
化合物１６−２（８５０．０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２０℃でトリエチルアミン（９８８．０ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０−２５℃で２時間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で０．５時間スラリー化して、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物１６−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程３
化合物１６−３（１．００ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２０−２５℃で炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応液を２０−２５℃で攪拌しながら１８時間反応させ、減圧下で濃縮し、残留物を飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、２０−２５℃で０．５時間攪拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、化合物１６−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程４
化合物１６−４（１５０．０ｍｇ，２８０．１７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％，２８．０ｍｇ，７００．４２μｍｏｌ）を一気に加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、２−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン（５５．４ｍｇ，３６４．２２μｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で２時間攪拌し、水（２ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により分離して精製し、化合物１６−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程５
化合物１６−５（６０．０ｍｇ，９８．９３μｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，４ｍＬ）に溶解し、２０−２５℃で０．５時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物１６−６の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程６
化合物１６−６の塩酸塩（５０．０ｍｇ，９２．１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸水素ナトリウム（３８．７ｍｇ，４６０．５２μｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（３．３ｍｇ，３６．８４μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、２０−２５℃で１８時間攪拌した。塩化アクリロイル（２．２ｍｇ，２３．９５μｍｏｌ）を追加し、反応液を２０−２５℃でさらに攪拌しながら２時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）により分離して精製し、化合物実施例１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１７
【化１１５】
2021506919.tif 000117
合成経路：
【化１１６】
2021506919.tif 000118
【０１９１】
工程１
化合物１６−４（１５０．０ｍｇ，２８０．１７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％，４４．８２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、４−（２−ブロモエチル）モルホリン（１６３．１ｍｇ，８４０．５０μｍｏｌ）を加え、反応液を０℃でさらに２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物１７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程２
実施例１６工程５を参照することにより、化合物１７−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程３
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１８
【化１１７】
2021506919.tif 000119
合成経路：
【化１１８】
2021506919.tif 000120
【０１９５】
工程１
Ｈ−１（２．００ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．９７ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、反応液にバッチで四臭化炭素（５．０２ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温し、１０時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、水相を４Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１１に調整し、濃縮して水を除去し、固体をメタノール（１００ｍＬ）に加え、室温で１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、さらに１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ｈ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
工程２
化合物１６−４（２００．０ｍｇ，３７３．５６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％，４４．８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を一気に加え、０．５時間攪拌し、さらに化合物Ｈ−２（１５５．５ｍｇ，７４７．１１μｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１．５時間攪拌した。水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物１８−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１９７】
工程３
実施例１６工程５を参照することにより、化合物１８−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１９８】
工程４
【化１１９】
2021506919.tif 000121
実施例１工程１０を参照することにより、化合物実施例１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ  ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１９
【化１２０】
2021506919.tif 000122
合成経路：
【化１２１】
2021506919.tif 000123
【０２００】
工程１
化合物Ｉ−１（３００．０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３０９．８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物Ｉ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０２０１】
工程２
化合物１６−４（１００．０ｍｇ，１８６．７８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に加え、０℃で水素化ナトリウム（６０％，２９．８ｍｇ，７４７．１２μｍｏｌ）を加え、０．２時間攪拌し、反応液を１６℃に昇温し、化合物Ｉ−２（４９．９ｍｇ，３７３．５６μｍｏｌ）を加え、４０℃で０．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性）により分離して精製し、化合物１９−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程３
化合物１９−２（３３．０ｍｇ，５２．１７μｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に加え、反応液を１６℃で０．５時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物１９−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程４
化合物１９−３の塩酸塩（３０．０ｍｇ，５６．３４μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に加え、炭酸水素ナトリウム（１４．２ｍｇ，１６９．０３μｍｏｌ）を添加し、０℃で０．０５時間攪拌し、塩化アクリロイル（３．８ｍｇ，４２．２６μｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃で０．２時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性）により分離して精製し、実施例１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例２０
【化１２２】
2021506919.tif 000124
合成経路：
【化１２３】
2021506919.tif 000125
【０２０５】
工程１
化合物Ｊ−１（６．４０ｇ，２８．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．０５ｇ，４２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で１６時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸（１００ｍＬｘ２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、化合物Ｊ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９  （ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２０６】
工程２
化合物Ｋ−１（１．００ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．８６ｇ，１４．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０℃で１６時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、化合物Ｋ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２H),4.34 (q,J=8.8Hz,2H),2.47(s,3H)。
【０２０７】
工程３
化合物７−１（４．００ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３４ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）および化合物Ｊ−２（５．６０ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃で１６時間攪拌した。反応液を３０℃まで冷却し、水（６０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、水溶液（１００ｍＬｘ３）、飽和食塩水（６０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、化合物２０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７５−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程４
化合物２０−２（２．７０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（１０．８０ｇ，９３．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素ガス保護下で１７０℃に加熱し、３時間攪拌し、化合物２０−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程５
化合物２０−３（１３．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｇ，６９．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６３ｇ，４４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０℃で１時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、得られた固体を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬｘ３）、石油エーテル（１０ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥させた後、化合物２０−４を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程６
化合物２０−４（３．００ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．０９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１４時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸でｐＨ＝６に調整した。濾過し、固体を水（３０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させ、化合物２０−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程７
化合物２０−５（７０．０ｍｇ，１２７．４１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５．２ｍｇ，２５４．８１μｍｏｌ）および化合物Ｋ−２（６４．７８ｍｇ，２５４．８１μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応液を３０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬｘ２）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により分離して精製し、化合物２０−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程８
化合物２０−７（３５．０ｍｇ，５５．４３  μｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，５ｍＬ）に溶解し、反応液を１０℃で０．３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物２０−８の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程９
０℃で化合物２０−８の塩酸塩（３０．０ｍｇ，５２．８４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１３．３ｍｇ，１５８．５１μｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（３．８ｍｇ，４２．２７μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を０℃でさらに０．５時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、実施例２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２１
【化１２４】
2021506919.tif 000126
合成経路：
【化１２５】
2021506919.tif 000127
【０２１５】
工程１
化合物２０−５（１５０．０ｍｇ，２７３．０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で水素化ナトリウム（６０％，３２．８ｍｇ，８１９．１μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌し、ブロモエタン（７４．４ｍｇ，６８２．５４μｍｏｌ）を加え、１５℃に昇温して、さらに３０分間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、水（１０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（１０ｍＬｘ１）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）により分離して精製し、化合物２１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２
化合物２１−２（５０．０ｍｇ，８６．６μｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に加え、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ，１．７ｍＬ）を加え、１５℃で１０分間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物２１−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２２
【化１２６】
2021506919.tif 000128
合成経路：
【化１２７】
2021506919.tif 000129
【０２１９】
工程１
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２２−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例２３
【化１２８】
2021506919.tif 000130
合成経路：
【化１２９】
2021506919.tif 000131
【０２２３】
工程１
室温で化合物２０−５（２００．０ｍｇ，３６４．０２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた後、炭酸セシウム（４７４．４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（４７．０ｍｇ，４３６．８２μｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（６０．４ｍｇ，３６４．０２μｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、水（５ｍＬｘ３）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離して精製し、化合物２３−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２３−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２４
【化１３０】
2021506919.tif 000132
合成経路：
【化１３１】
2021506919.tif 000133
【０２２７】
工程１
実施例２３工程１を参照することにより、化合物２４−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２４−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２５
【化１３２】
2021506919.tif 000134
合成経路：
【化１３３】
2021506919.tif 000135
【０２３１】
工程１
化合物２０−５（１５０．０ｍｇ，２７３．０２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた後、フッ化カリウム（４７．６ｍｇ，８１９．０５μｍｏｌ）、炭酸エチレン（７２．１ｍｇ，８１９．０５μｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、水（５ｍＬｘ３）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離して精製し、化合物２５−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２５−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例２６
【化１３４】
2021506919.tif 000136
合成経路：
【化１３５】
2021506919.tif 000137
【０２３５】
工程１
室温で化合物２０−５（２００．０ｍｇ，３６４．０２ｕｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた後、炭酸セシウム（５５．８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、化合物Ｌ−１（９７．０ｍｇ，４００．４２μｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、水（５ｍＬｘ３）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離して精製し、化合物２６−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２６−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２  （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例２７
【化１３６】
2021506919.tif 000138
合成経路：
【化１３７】
2021506919.tif 000139
【０２３９】
工程１
実施例２６工程１を参照することにより、化合物２７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程２
実施例２１工程１を参照することにより、化合物２７−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２  （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例２８
【化１３８】
2021506919.tif 000140
合成経路：
【化１３９】
2021506919.tif 000141
【０２４３】
工程１
化合物８−２（８３．６ｍｇ，６４７．４９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２３．１ｍｇ，３２３．７４μｍｏｌ）を加え、反応液を１６℃で０．５時間攪拌し、ＤＩＥＡ（６９．７ｍｇ，５３９．５７μｍｏｌ）および化合物Ｎ−１（１００．０ｍｇ，２１５．８３μｍｏｌ）を加え、さらに１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（中性）により分離して精製し、化合物実施例２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０  （ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ  ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４  −  ２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例２９
【化１４０】
2021506919.tif 000142
合成経路：
【化１４１】
2021506919.tif 000143
【０２４５】
工程１
化合物７−１（２５０．０ｍｇ，４７０．５６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（６５．６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０．０７ｍｇ，９４１．１１μｍｏｌ）および化合物Ｌ−１（１７１．０ｍｇ，７０５．８３μｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を１１８℃で１８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離して精製し、化合物２９−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程２
化合物２９−２（１４７．０ｍｇ，２４４．４４μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６８．９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で５時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３．８ｍｇ，２４４．４４μｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で攪拌しながら５時間反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物２９−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例２９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例３０
【化１４２】
2021506919.tif 000144
合成経路：
【化１４３】
2021506919.tif 000145
【０２４９】
工程１
化合物Ｏ−１（２．００ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．２８ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１０℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｏ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程２
化合物２０−５（２００．０ｍｇ，３６４．０２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００．６ｍｇ，７２８．０４μｍｏｌ）および化合物Ｏ−２（１７７．２ｍｇ，７２８．０４μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応液を３０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物３０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程３
実施例２０工程８を参照することにより、化合物３０−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程４
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ  １Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ  １Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例３１
【化１４４】
2021506919.tif 000146
合成経路：
【化１４５】
2021506919.tif 000147
【０２５４】
工程１
化合物３１−１（３００．０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３．０ｍＬ，４１．４５ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７．３０μＬ，６１４．８４μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で化合物Ｐ−１（１７１．８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を９０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、濾過し、固体をイソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させ、化合物３１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程２
化合物３１−２（４００．０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２２８．４ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を１０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸（０．５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、さらに０．５時間攪拌した。反応液を濾過し、固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ、化合物３１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程３
化合物３１−３（１００．０ｍｇ，３２４．３７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８９．，７ｍｇ，６４８．７４μｍｏｌ）および化合物Ｐ−２（１０３４ｍｇ，３０８．１５μｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１６時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して精製し、実施例３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ  １Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例３２
【化１４６】
2021506919.tif 000148
合成経路：
【化１４７】
2021506919.tif 000149
【０２５８】
工程１
実施例３１工程１を参照することにより、化合物３１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程２
実施例３１工程２を参照することにより、化合物３１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程３
実施例３１工程３を参照することにより、化合物実施例３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ  １Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  １Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例３３
【化１４８】
2021506919.tif 000150
合成経路：
【化１４９】
2021506919.tif 000151
【０２６２】
工程１
実施例３１工程１を参照することにより、化合物３３−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。。
【０２６３】
工程２
実施例３１工程２を参照することにより、化合物３３−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３
実施例３１工程３を参照することにより、化合物実施例３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例３４
【化１５０】
2021506919.tif 000152
合成経路：
【化１５１】
2021506919.tif 000153
【０２６６】
工程１
実施例３１工程１を参照することにより、化合物３４−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程２
実施例３１工程２を参照することにより、化合物３４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程３
実施例３１工程３を参照することにより、化合物実施例３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例３５
【化１５２】
2021506919.tif 000154
合成経路：
【化１５３】
2021506919.tif 000155
【０２７０】
工程１
実施例３１工程１を参照することにより、化合物３５−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２
実施例３１工程２を参照することにより、化合物３５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程３
実施例３１工程３を参照することにより、化合物実施例３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２  ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例３６
【化１５４】
2021506919.tif 000156
合成経路：
【化１５５】
2021506919.tif 000157
【０２７４】
工程１
化合物１６−４（１００．０ｍｇ，４７０．５６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、反応液にＮａＨ（６０％。２２．４ｍｇ，５６０．３４μｍｏｌ）を加え、０℃で反応液を０．５時間攪拌し、化合物１−（２−ブロモエチル）ピペリジン（５５．１ｍｇ，３７３．５６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応液を１５℃で５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）により分離して精製し、化合物３６−２を得た。
【０２７５】
工程２
実施例２１工程２を参照することにより、化合物３６−３の塩酸塩を得た。
【０２７６】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例３７
【化１５６】
2021506919.tif 000158
合成経路：
【化１５７】
2021506919.tif 000159
【０２７８】
工程１
化合物１３−２（２５０．０ｍｇ，４７０．５６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３０．０ｍｇ，９４１．１１μｍｏｌ）および化合物Ｍ−１（１７１．０ｍｇ，７０５．８３μｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を１１０℃で１８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して精製し、化合物３７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程２
化合物３７−２（１００．０ｍｇ，１６６．２９μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６８．９ｍｇ，４９８．８６μｍｏｌ）を加え、４０−５０℃で反応液を３時間攪拌した後、６０℃でさらに１２時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物３７−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程３
実施例２０工程９を参照することにより、化合物実施例３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例３８
【化１５８】
2021506919.tif 000160
合成経路：
【化１５９】
2021506919.tif 000161
【０２８２】
工程１
化合物３８−１（９００．０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）および化合物Ｑ−１（１．６０ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃で１６時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を水（４０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により分離して精製し、化合物３８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８３】
工程２
化合物３８−２（１．５０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（１０％，５０．０ｍｇ）を加え、２０℃、水素雰囲気下で反応液を０．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させ、化合物３８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程３
化合物３８−３（１．３０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．４７ｇ，３２．０６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（３１．２９ｇ，２９４．８９ｍｍｏｌ）に加え、反応液を７０℃で１０時間攪拌した。２０℃まで冷却し、減圧下で反応液を濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過し、固体を乾燥させた後、化合物３８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程４
化合物３８−４（１．２０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）に加え、反応液を０℃で０．４時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、化合物３８−５の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程５
０℃で３８−５の塩酸塩（１．１０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６ｍＬ，３２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（１．３７ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃で反応液を１時間攪拌した。減圧下で残留物を濃縮し、水（４０ｍＬ）でスラリー化して、濾過し、固体を乾燥させ、化合物３８−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程６
化合物３８−６（５００．０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２４．１ｍＬ，２６０．２２ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（９２．２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（３４０．６ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に加え、反応液を９０℃で１時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により分離して精製し、化合物３８−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程７
化合物３８−７（３０５．０ｍｇ，５４７．２μｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７８．２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１４時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物３８−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程８
０℃で化合物３８−８（２２０．０ｍｇ，４７５．８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１１９．９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（３８．８ｍｇ，４２８．３μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を０℃でさらに０．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して精製し、化合物実施例３８（Ｒｆ＝０．３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９０】
実施例３９
【化１６０】
2021506919.tif 000162
合成経路：
【化１６１】
2021506919.tif 000163
【０２９１】
工程１
実施例３８工程８を参照することにより、化合物実施例３９（Ｒｆ＝０．４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９２】
実施例４０
【化１６２】
2021506919.tif 000164
合成経路：
【化１６３】
2021506919.tif 000165
【０２９３】
工程１
化合物４０−１（２００．０ｍｇ，８５３．９４μｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６μＬ  ８５．３９μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で３−クロロ−４−フルオロアニリン（１３０．０ｍｇ，８９３．０９μｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を室温で酢酸エチル（１５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で１時間攪拌し、懸濁液を濾過した後、濾過ケーキを真空乾燥させ、化合物４０−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程２
化合物４０−２（５０．０ｍｇ，１５６．３９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１００．０ｍｇ，３０６．９２μｍｏｌ）および化合物Ｐ−２（５０．０ｍｇ，１４９．０７μｍｏｌ）を加え、９０℃で反応液を４５分間攪拌し、反応液を１５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：１）により分離して精製し、化合物実施例４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例４１
【化１６４】
2021506919.tif 000166
合成経路：
【化１６５】
2021506919.tif 000167
【０２９６】
工程１
実施例４０工程１を参照することにより、化合物４１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程２
実施例４０工程２を参照することにより、化合物実施例４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例４２
【化１６６】
2021506919.tif 000168
合成経路：
【化１６７】
2021506919.tif 000169
【０２９９】
工程１
化合物２０−５（２００．０ｍｇ，３６４．０２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２４０．０ｍｇ，７３６．６０μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．０ｍｇ，２６．６９μｍｏｌ）、および３−ヨードオキセタン（８０．０ｍｇ，４３４．８４μｍｏｌ）を加え、９０℃で反応液を１時間攪拌した。反応液を１５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離して精製し、化合物４２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２
化合物４２−２（４００．０ｍｇ，７０９．９２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を１５℃で０．５時間反応させた。反応液を減圧下で直接濃縮し、化合物４２−３のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程３
０℃で化合物４２−３のトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ，９８．９４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２６．０ｍｇ，３０９．５０μｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（１０．０ｍｇ，１１０．４９μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で反応液をさらに１時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：１）により分離して精製し、化合物実施例４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例４３
【化１６８】
2021506919.tif 000170
合成経路：
【化１６９】
2021506919.tif 000171
【０３０３】
工程１
化合物２０−５（３００．０ｍｇ，５４６．０３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％，４５．０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、１，２−ジブロモエタン（１４９．４ｍｇ，７９５．２７μｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃で１１．５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離して精製し、化合物４３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程２
化合物４３−２（１７０．０ｍｇ，２５９．００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、アゼチジン（４２．３ｍｇ，７４０．８８μｍｏｌ）を加え、５０℃で反応液を１．５時間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、化合物４３−３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３
実施例４２工程２を参照することにより、化合物４３−４のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程４
実施例４２工程３を参照することにより、化合物実施例４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例４４
【化１７０】
2021506919.tif 000172
合成経路：
【化１７１】
2021506919.tif 000173
【０３０８】
工程１
実施例４３工程１を参照することにより、化合物４４−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程２
化合物４４−２（１７０．０ｍｇ，２７９．８４μｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）に溶解し、２０−２５℃で１５分間攪拌し、減圧下で反応液を濃縮し、化合物４４−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程３
実施例４２工程３を参照することにより、化合物実施例４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例４５
【化１７２】
2021506919.tif 000174
合成経路：
【化１７３】
2021506919.tif 000175
【０３１２】
工程１
実施例４２工程１を参照することにより、化合物４５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−２．０１（ｍ，１０Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程３
実施例４４工程２を参照することにより、化合物４５−３の塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程４
実施例４２工程３を参照することにより、化合物実施例４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例４６
【化１７４】
2021506919.tif 000176
合成経路：
【化１７５】
2021506919.tif 000177
【０３１６】
工程１
実施例４０工程１を参照することにより、化合物４６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程２
実施例４０工程２を参照することにより、化合物実施例４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例４７
【化１７６】
2021506919.tif 000178
合成経路：
【化１７７】
2021506919.tif 000179
【０３１９】
工程１
実施例４０工程１を参照することにより、化合物４７−２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程２
実施例４０工程２を参照することにより、化合物実施例４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例４８
【化１７８】
2021506919.tif 000180
合成経路：
【化１７９】
2021506919.tif 000181
【０３２２】
工程１
実施例３８工程６を参照することにより、化合物４８−２（２．７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程２
実施例３８工程７を参照することにより、化合物４８−３（０．９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程３
実施例３８工程８を参照することにより、実施例４８（１６０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
生化学的アッセイ：インビトロ評価
実験例１：酵素活性の評価
本試験の目的は、ＨＥＲ１（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）に対する化合物のインビトロ阻害活性を検出することである。本試験で使用された酵素は、ヒトＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、およびＥｒｂＢ４である。Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅは、活性の検出方法を提供した。ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４に対する試験化合物の阻害活性の結果を表１に示す。
【０３２６】
実験手順および方法（９６ウェルプレート）：
５倍希釈された試験化合物の緩衝液（５μＬ）、ポリペプチド基質ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（４：１）（２．５μＬ）、ＥｒｂＢ（４−２０ｎｇ，２．５μＬ）、ＭｎＣｌ２（５０ｍｍ，１．２５μＬ）、ｄＨ２Ｏ（３．７５μＬ）、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＬ）を加え、３０℃で１０分間インキュベートした。３％リン酸を加えて反応を停止させ、１０μＬのサンプルを取り、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ａに移し、７５ｍＭリン酸でフィルターシートを３回洗浄し、メタノールで１回洗浄し、密封されたプラスチックバッグにフィルターシートを移し、シンチレーション混合物（４ｍＬ）を加え、シンチレーションカウンターによって放出された光子の強度を検出し、酵素サンプルのｃｐｍ（回／分）と内部コントロールサンプルのｃｐｍと比較し、光子強度のレベルは、チロシンキナーゼ活性の強さを反映している。
【表１】
2021506919.tif 000182
【０３２７】
結論：本発明の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４に対して明らかな阻害活性を有する。
【０３２８】
実験例２  細胞増殖の阻害活性の評価：
実験の目的：細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験の原理：Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬中のルシフェラーゼは、ルシフェリン、酸素およびＡＴＰを反応基質として、酸化ルシフェリンを生成し、光としてエネルギーを放出する。ルシフェラーゼの反応は、ＡＴＰを必要とするため、反応によって生成される光の総量が、細胞の生存率を反映するＡＴＰ数の総量に比例する。
【０３２９】
実験材料：
細胞株：ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−５８２２）、ＢＴ−４７４細胞株（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−２０）、ＯＥ２１（ＥＣＡＣＣ−９６０６２２０１）
細胞培養培地：（ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２２４００−１０５；１０％血清Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１００９０１４８；Ｌ−グルタミン１×，Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１；ペニシリン−ストレプトマイシンＨｙｃｌｏｎｅ＃ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光法生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９０）
化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ＃ＬＰ−０２００）
ＣＯ２  インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１）
Ｖｉ−ｃｅｌｌセルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
ピペッティングチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
ピペッティングガン（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
多機能マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ）
ＥＣＨＯ  Ｌｉｑｕｉｄ−ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｌａｂｃｙｔｅ−ＥＣＨＯ５５５）
【０３３０】
実験手順および方法：
２．１  １日目：
細胞シードプレートの概略図のように、ウェルあたり１０００個の細胞、ウェルあたり２５μＬの密度で細胞を３８４または９６ウェルプレートに播種した。また、細胞が播種されていない端近くのウェルに２５μＬのＰＢＳを加えた。
【０３３１】
２．２  ０日目：
（１）化合物のストック溶液は１０ｍＭであり、化合物の初期濃度が４ｍＭになるようにＤＭＳＯで希釈した。ウェルあたり９μＬで化合物を化合物のストック溶液プレートに加えた。
（２）ＥＣＨＯ液体ワークステーションで化合物を希釈し、細胞プレートの各ウェルに１２５ｎＬの化合物を加え、２列目および２３列目の各細胞ウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを加え、１列目および２４列目の各ＰＢＳウェルに１２５ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
（３）細胞プレートに、ウェルあたり２５μＬの培地を追加して、最終の細胞プレートはウェルあたり５０μＬにした。化合物の濃度は１μＭであり、３倍希釈して１０つの濃度にし、左右のウェルをデュプリケートし、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
２．３  化合物を添加した後、細胞プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れ、３日間インキュベートした。
【０３３２】
２．４  ３日目：
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で３０分間平衡化した。各ウェルに２５μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、１分間振とうして十分に混合し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。１０分間後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取り、蛍光読み取り時間を０．２秒間に設定した。
試験結果：試験結果を表２に示す。
【０３３３】
ＯＥ１９細胞のＣＴＧ実験
飽和度が８０％〜９０％になったＯＥ１９細胞をトリプシンで消化し、遠心分離し、再懸濁し、カウントした。細胞の濃度を９０ｍｌ／ウェルに調整し、ウェルあたり８０００個になるようにＯＥ１９細胞を９６ウェル細胞培養プレートに加えた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２を含むインキュベーターで一晩培養された。
【０３３４】
ＤＭＳＯで試験化合物のストック溶液を連続的に３倍希釈し、合計１０個の濃度にした。実験を開始する前に、無菌条件下で細胞培養液を用いて、連続希釈した試験化合物を１０×化合物溶液（最高濃度の化合物には１％ＤＭＳＯが含まれる）にさらに希釈した。調製された１０×化合物溶液を細胞培養プレートに加え、１０μＬの化合物溶液を各ウェルに加えた。このようにして、標準対照としてのスタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）およびすべての試験化合物の最終濃度は、初期濃度としての１０μＭから３倍連続希釈し、１０個の試験濃度を得た。
【０３３５】
７２時間の細胞培養後、９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、５０ｍｌ／ウェルでＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒｇｌｏ試薬を加え、均一に混合し、遠心分離し、暗所で室温下、１０分間インキュベートした。細胞プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎに置いて読み取りを行った。
【０３３６】
阻害率は、元のデータに従って以下の式で算出された。
阻害％＝（ＺＰＥ−サンプル検出値）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ）×１００％
【０３３７】
ＨＰＥ（１００％阻害対照）ウェルとして、３日目（化合物が添加された日を実験の１日目とし、３日目は読み取りを行った日である）に１０ｍＭのスタウロスポリンを含むウェルを使用した。ＺＰＥ（０％阻害対照）ウェルとして、３日目に０．１％ＤＭＳＯを含むウェルを使用した。試験化合物の各濃度をデュプリケートで設置した。
【０３３８】
処理されたデータについて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６解析ソフトウェアを使用して非線形回帰分析を行い、用量反応曲線を得て、ＯＥ１９細胞に対する試験化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。試験結果を表２に示す。
【表２】
2021506919.tif 000183
【０３３９】
結論：本発明の化合物は、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＢＴ−４７４、ＯＥ２１およびＯＥ１９細胞の増殖に対して明らかな阻害活性を有する。
【０３４０】
実験例３  ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学試験
実験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍に対する試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６−８週齢、体重１８−２２グラム；供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ｓｉｐｐｒ  ｂｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  Ｌｔｄ．
【０３４１】
実験方法および手順：
３．１  細胞培養
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２ｍｍグルタミンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。継代は、通常のトリプシン−ＥＤＴＡによる消化処理により週２回行われた。細胞の飽和度が８０％〜９０％になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０３４２】
３．２  腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（１０×１０６個）のＮＣＩ−Ｎ８７細胞（ＰＢＳ＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ，１：１）を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１４５ｍｍ３になった時、各群への投与を開始した。
【０３４３】
３．３  試験化合物の調製
試験化合物を０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に調製し、溶媒は１０％ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）＋１０％エチレングリコールステアレート＋８０％水であった。
【０３４４】
３．４  腫瘍測定および実験指標
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×対照群。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は各グループへの投与開始時（即ち、ｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある測定における平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶのデータは同じ日に取得された。
実験が終了した後、腫瘍重量を測定し、Ｔ／重量パーセントを算出した。Ｔ重量およびＣ重量は、それぞれ投与群および媒体対照群の腫瘍重量を表す。
【０３４５】
３．５  統計分析
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後２１日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。２つの群の間の比較は、Ｔ検定によって分析され、３つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって分析された。Ｆ値に有意差がある場合は、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。Ｆ値に有意差がない場合は、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔ）（両側）法で解析を行った。すべてのデータ解析はＳＰＳＳ  １７．０で実行された。ｐ＜０．０５は有意差があると見なした。
【０３４６】
３．６  試験の結果
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、すべての投与群（ポジオチニブ群を除く）で有意な体重減少は見られなかった。ポジオチニブ群では、投与後７日目に、２匹のマウスが２０％以上の体重減少、３匹のマウスが１５％以上の体重減少、１匹のマウスが１０％以上の体重減少を示した。投与８日目に、２匹のマウスを安楽死させ、残りのマウスの投与量を下げると、徐々に回復し、発症や死亡は認められなかった。薬効の結果を表３に示す。
【０３４７】
３．７  試験の結論および討論
溶媒群に比べ、対照群ポジオチニブおよび本発明の実施例１、実施例７と実施例８は、いずれも優れた腫瘍増殖阻害効果を示し、ＴＧＩはそれぞれ１１５．６％、１０３．９８％、９２．６３％および１１９．７１％であった。また、モデル動物の体重指標に関する本発明の実施例１、実施例７および実施例８の安全性は、対照化合物のポジオチニブの安全性よりも顕著に優れている。
【表３】
2021506919.tif 000184
【０３４８】
実験例４  ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学調査
実験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍に対する本特許の試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６−８週齢、体重１８−２２グラム；供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇ  Ｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．
【０３４９】
実験方法および手順:
４．１  細胞培養
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬ０ストレプトマイシンおよび２ｍｍグルタミンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。継代は、通常のトリプシン−ＥＤＴＡによる消化処理により週２回行われた。細胞の飽和度が８０％〜９０％になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０３５０】
４．２  腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（１０×１０６）のＮＣＩ−Ｎ８７細胞（ＰＢＳ＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ，１：１）を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１５８ｍｍ３になった時、各群への投与を開始した。
【０３５１】
４．３  試験化合物の調製
試験化合物を０．０４ｍｇ／ｍＬおよび０．０８ｍｇ／mLの透明な溶液に調製し、溶媒は１０％ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）＋１０％エチレングリコールステアレート＋８０％水であった。
【０３５２】
４．４  腫瘍測定および実験指標
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ（％）＝ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積／溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×１００％。
【０３５３】
４．５  統計分析
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）（具体的なデータは表５−１を参照）が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後２８日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。２つの群の間の比較は、Ｔ検定によって分析され、３つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって分析された。検定した結果、Ｆ値に有意差が見られたため、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。すべてのデータ解析はＳＰＳＳ  １７．０で実行された。ｐ＜０．０５は有意差があると見なした。
【０３５４】
４．６  試験の結果
４．６．１  死亡率、罹患率および体重の変化
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、治療群のマウスの体重は減少した傾向があり、他の発症や死亡はなかった。
【０３５５】
４．６．２  抗腫瘍効果の評価指標
【表４】
2021506919.tif 000185
【０３５６】
本実験では、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明化合物のインビボでの効力を評価した。薬物の効力ついて、溶媒対照群に比べ、治療群実施例３８における０．８ｍｇ／ｋｇは、参照化合物ポジオチニブにおける０．８ｍｇ／ｋｇに相当し、いずれも顕著な腫瘍阻害効果を示した。また、低用量群では、実施例３８の効力は、参照化合物ポジオチニブに相当するか、またはそれより優れている。
【０３５７】
実験例５  ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学調査
実験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおいて、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍に対する本特許の試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６−８週齢、体重１８−２２グラム；供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ｓｉｐｐｒ  ｂｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  Ｌｔｄ．
【０３５８】
実験方法および手順:
５．１  細胞培養
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。継代は、通常のトリプシン−ＥＤＴＡによる消化処理により週２回行われた。細胞の飽和度が８０％〜９０％になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０３５９】
５．２  腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（１０×１０６）のＮＣＩ−Ｎ８７細胞（ＰＢＳ＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ，１：１）を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１５６ｍｍ３になった時、各群への投与を開始した。
【０３６０】
５．３  試験化合物の調製
試験化合物を０．０５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に調製し、溶媒は１０％ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）＋１０％エチレングリコールステアレート＋８０％水であった。
【０３６１】
５．４  腫瘍測定および実験指標
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ（％）＝ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積／溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×１００％。
【０３６２】
５．５  統計分析
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）（具体的なデータは表５−１を参照）が含まれた。治療群は、試験終了時、すなわち投与後２８日目に最も優れた治療効果を示したので、このデータに基づいて、統計分析を行い、群の間の差異を評価した。２つの群の間の比較は、Ｔ検定によって分析され、３つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって分析された。検定した結果、Ｆ値に有意差が見られたため、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。すべてのデータ解析はＳＰＳＳ  １７．０で実行された。ｐ＜０．０５は有意差があると見なした。
【０３６３】
５．６  試験の結果
５．６．１  死亡率、罹患率および体重の変化
薬物毒性を間接的に測定するための参照指標として、実験動物の体重を使用した。このモデルでは、治療群のマウスの体重は減少した傾向があり、他の発症や死亡はなかった。
【０３６４】
５．６．２  抗腫瘍効果の評価指標
【表５】
2021506919.tif 000186
【０３６５】
４．７  試験の結論および討論
本実験では、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明化合物および対照化合物２のインビボでの効力を評価した。溶媒対照群に比べ、治療群実施例３８における０．５ｍｇ／ｋｇは、顕著な抗腫瘍効果を示し、腫瘍抑制率はＴ／Ｃ＝１０．６９％、ＴＧＩ＝１１９．４１％、ｐ＝０．００７であった。同じ用量で、対照化合物２の効力は明らかではなく、Ｔ／Ｃ＝８９．３５％、ＴＧＩ＝１８．８３％であった。本発明の化合物の効力は、対照化合物２の効力よりも著しく優れていた。
【０３６６】
実験例６  ヒト食道癌ＯＥ２１細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学調査：
実験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおいて、ヒト食道癌ＯＥ２１細胞の皮下異種移植腫瘍に対する試験化合物のインビボでの効力を評価する。
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６−８週齢、体重１７−２３グラム；供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ｓｉｐｐｒ  ｂｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  Ｌｔｄ．
【０３６７】
実験方法および手順:
６．１  細胞培養
ヒト食道癌ＯＥ２１細胞は、インビトロで単層培養された。培養条件は、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬ０ストレプトマイシン、および２ｍｍグルタミンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。継代は、通常のトリプシン−ＥＤＴＡによる消化処理により週２回行われた。細胞の飽和度が８０％〜９０％になった時に、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０３６８】
６．２  腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．１ｍＬ（２０．１）のＯＥ２１細胞（ＰＢＳ）を、それぞれのヌードマウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１１２ｍｍ３になった時、各群への投与を開始した。
【０３６９】
６．３  試験化合物の調製
試験化合物を０．１５ｍｇ／ｍＬ〜０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液または懸濁液に調製し、溶媒は１０％ＮＭＰ＋１０％エチレングリコールステアレート＋８０％水であった。
【０３７０】
６．４  腫瘍測定および実験指標
実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×増殖２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ（％）＝ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積／溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積×１００。
【０３７１】
６．５  統計分析
統計分析には、各群の各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）が含まれた。３つ以上の群の間の比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって分析された。Ｆ値に有意差がある場合は、ＡＮＯＶＡ分析の後に多重比較を行う必要がある。すべてのデータ解析はＳＰＳＳ  １７．０で実行された。ｐ＜０．０５は有意差があると見なした。
【０３７２】
６．６  試験の結果
６．６．１  死亡率、罹患率および体重の変化
このモデルでは、ポジオチニブにおける２／１．５ｍｇ／ｋｇ、実施例８／実施例３８における２／０．５ｍｇ／ｋｇ、および実施例３８における２／１．５ｍｇ／ｋｇの投与群の動物はすべて、異なる程度の体重減少およびフケを示した。ポジオチニブにおける２／１．５ｍｇ／ｋｇ投与群では、各群への投与後６日目と７日目から、順次に１匹と３匹のマウスが１５％を超える体重減少を示し、薬物の投与を中止し、さらに、群全体のマウスは濃い黄色の尿があり、毒性が示唆された。投与後３日目から、試験群において、実施例８における２ｍｇ／ｋｇ群の代わりに実施例３８における０．５ｍｇ／ｋｇを使用し、ポジオチニブにおける２ｍｇ／ｋｇの用量を１．５ｍｇ／ｋｇに減らし、実施例３８における２ｍｇ／ｋｇの用量を１．５ｍｇ／ｋｇに減らした。用量調整後、各群の動物の体重は明らかに回復した（図１）。
【０３７３】
６．６．２  抗腫瘍効果の評価指標
【表６】
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【０３７４】
６．７  試験の結論および討論
本実験では、ＯＥ２１の皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明化合物および参照化合物ポジオチニブのインビボでの効力を評価した。投与２１日後、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は９４８ｍｍ３に達した。試験物質ポジオチニブにおける２／１．５ｍｇ／ｋｇ、実施例８／実施例３８における２／０．５ｍｇ／ｋｇおよび実施例３８における２／１．５ｍｇ／ｋｇの群は、溶媒対照群と比較して顕著な抗腫瘍効果を有した。腫瘍抑制率について、ポジオチニブにおける２／１．５ｍｇ／ｋｇ群では、Ｔ／Ｃ＝６．０５％、ＴＧＩ＝１０６．６５％、ｐ＝０．００８；実施例８／実施例３８における２／０．５ｍｇ／ｋｇ群では、Ｔ／Ｃ＝５．８９％、ＴＧＩ＝１０６．８７％、ｐ＝０．００８；実施例３８における２／１．５ｍｇ／ｋｇ群では、Ｔ／Ｃ＝５．８２％、ＴＧＩ＝１０６．６５％、ｐ＝０．００８であった。実施例３８の低用量０．５ｍｐｋの効力は、参照化合物ポジオチニブおよび実施例３８の高用量１．５ｍｐｋの効力に相当した。
【０３７５】
実施例３８は、顕著な抗腫瘍効果を有し、その効力は、参照化合物であるポジオチニブの効力に相当する。しかしながら、参照化合物の高用量群では、マウスの体重減少が明らかで、３匹のマウスが１５％超の体重減少を示したので、それらの投与を中止し、さらに、群全体のマウスは濃い黄色の尿があり、毒性が示唆された。実施例３８は、マウスの体重にほとんど影響を及ぼさなく、投与を中止したことなく、さらに濃い黄色の尿で毒性を示唆したこともなく、参照化合物よりも忍容性が著しく優れた。実施例３８は、参照化合物ポジオチニブと比較して、より低い有効用量、より良好な忍容性、およびより優れた安全ウィンドウを有した。
【０３７６】
実験例７  マウスにおける薬物動態研究試験
実験目的：本実験は、単回静脈内注射および胃内投与した雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、本発明の化合物および参照化合物のインビボでの血漿薬物動態を調査することを目的とする。
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、７−９週齢、体重１７−２３グラム；供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ｓｉｐｐｒ  ｂｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  Ｌｔｄ．
サンプル採取：各時点で、実験動物の伏在静脈から穿刺によって０．０３ｍＬの血液サンプルを採取し、実際の血液採取時間を記録した。すべての血液サンプルは、仕様が１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固チューブ（供給元：Ｊｉａｎｇｓｕ  ＫＡＮＧＪＩＡＮ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に入れた。血液サンプルを採取してから３０分間以内に、３０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上澄みの血漿を取り出し、すぐにドライアイスに置いて、−８０℃の冷蔵庫に保存し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
データ解析：血漿濃度は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して処理され、薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、およびＡＵＣ０−ｌａｓｔは、線形対数台形法（ｌｉｎｅａｒ  ｌｏｇ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄ  ｍｅｔｈｏｄ）で算出された。
【表７】
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【０３７７】
マウスにおける薬物動態研究の結果は、本発明の化合物が参照化合物よりも長い半減期を有し、参照化合物ポジオチニブおよび対照化合物２に比較して、顕著に優れた経口血漿曝露を有することを示した。
【０３７８】
実験例８  ＣＹＰ酵素の阻害活性の評価
本発明の化合物および参照化合物ポジオチニブのヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ酵素活性のアッセイの結果を以下の表（表８）に示した。
【表８】
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【０３７９】
本発明の化合物によるヒト肝臓ミクロソームＣＹＰの阻害活性の結果は、実施例３８およびポジオチニブがＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４に対する阻害活性を有さないことを示した。ＣＹＰ２Ｃ１９に対する実施例３８の阻害活性は、参照化合物ポジオチニブの阻害活性に相当し、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｄ６に対する実施例３８の活性は改善され、それぞれ参照化合物より２倍および６倍優れていた。総合的な比較では、実施例３８はＣＹＰに対する活性が改善されており、参照化合物の活性よりも優れていたため、薬物間相互作用のリスクはより低かった。
【図１】
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【国際調査報告】
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