(57)【要約】  本発明は抗炎症化合物を提供し、下記構造式（I）が示す化合物である。【化１】2021518838.tif 000342該化合物は自己免疫活性化における重要な標的のＰＤＥ４に対して強い阻害作用を有し、皮膚を通過しやすく、容易に分解できる新規の抗炎症化合物である。
2021518838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗炎症化合物であって、以下の構造に示される化合物であり、
【化１】
2021518838.tif 000307
式において、
Ｒ Ａは水素、アルキル基、アリール基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものである；  
Ｒ Ｂは水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものであり、並びに前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである；または
Ｒ Ｂがヒドロキシ保護基である；
Ｒ Ｃは水素、アルキル基、ハロゲン、アルコキシル基、シアノ基である；
Ｒ Ｄ１は水素、酸素、窒素、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、アルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子／酸素原子／窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換されたもの、及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである；
Ｃ１−ＲＤ１結合は単結合、二重結合である；  
ＲＤ２は水素、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、及び前記基における炭素原子／酸素原子／窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換されるものである；
Ｇ１はＣ１及びＣ２の単結合、二重結合または環を含む；
ＲＥは炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、アルキル基、アリール基、シアノ基、ハロゲンによって置換されたものである
ことを特徴とする、前記化合物。
【請求項２】
前記Ｇ１は三員環であり、具体的な構造は下記に示されるものであり、
【化２】
2021518838.tif 000308
式において、Ｘは炭素、酸素、窒素、硫黄であることを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物。
【請求項３】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａを始点として、ヒドロキシ基の水素がＲ Ｂ基に置換された後に中間物Ｂを得る；  
中間物Ｂはトリメチルシリルシアニドの作用下において中間物Ｃを得る；  
中間物Ｃを還元させることによりアミノ基を有する中間物Ｄを得る；  
中間物Ｄ上のアミノ基と六員酸素含有環合物が反応することによってＡタイプの目標生成物を得る；
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａは下記構造に示される化合物である： 
【化３】
2021518838.tif 000309
前記中間物Ｂは下記構造に示される化合物である： 
【化４】
2021518838.tif 000310
前記中間物Ｃは下記構造に示される化合物である： 
【化５】
2021518838.tif 000311
前記中間物Ｄは下記構造に示される化合物である： 
【化６】
2021518838.tif 000312
前記Ａタイプの目標生成物は下記構造に示される化合物である：
【化７】
2021518838.tif 000313
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項５に記載のＡタイプの目標生成物を用いて、ベンゼン環上のヒドロキシ基を、付加／置換反応によりＡ−１タイプの目標生成物を得る；
前記Ａ−１タイプの目標生成物は下記構造に示される化合物である：
【化８】
2021518838.tif 000314
式において、Ｒｄはアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項５に記載のＡタイプの目標生成物を用いて、中間ブリッジにおけるヒドロキシ基が酸化され後にＢタイプの目標生成物を得る；
前記Ｂタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化９】
2021518838.tif 000315
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項７に記載のＢタイプの目標生成物を用いて、ＲＢ基がヒドロキシ基保護基である場合、脱保護することによってＢ−１タイプの目標生成物を得る；
前記Ｂ−１タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１０】
2021518838.tif 000316
ことを特徴とする、請求項７に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項８に記載のＢ−１タイプの目標生成物を用いて、ベンゼン環上のヒドロキシ基の付加／置換反応によりＢ−２タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｂ−２タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１１】
2021518838.tif 000317
式において、Ｒｂはアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載のＢタイプの目標生成物を用いて、中間ブリッジ上のカルボニル基のオキシム化によりＢ−３タイプの目標生成物を得る；
前記Ｂ−３タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１２】
2021518838.tif 000318
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項１０に記載のＢ−３タイプの目標生成物を用いて、そのオキシム上のヒドロキシ基は付加／置換反応によってＢ−４タイプの目標生成物を得てＢ−４タイプの目標生成物を得る；前記Ｂ−４タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１３】
2021518838.tif 000319
式において、Ｒｄ−１はアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものであることを特徴とする、ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１０】
３−ヒドロキシアセトフェノン誘導体Ｉを始点として、ヒドロキシ基の水素がＲＢ基によって置換された後に中間物ＩＩを得る；  
中間物ＩＩはハロゲン化試薬の作用下において中間物ＩＩＩを得る；  
中間物ＩＩＩ上のハロゲンと六員酸素含有環合物の反応によってＢタイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ｉは下記構造式が示す化合物である：
【化１４】
2021518838.tif 000320
前記中間物ＩＩは下記構造式が示す化合物である：
【化１５】
2021518838.tif 000321
前記中間物ＩＩＩは下記構造式が示す化合物である：
【化１６】
2021518838.tif 000322
Ｘはハロゲンであることを特徴とする、請求項７に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項５に記載のＡタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のヒドロキシ基を消去した後にＣタイプの目標生成物を得る；  または
請求項７に記載のＢタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基を順次、還元及び消去した後にＣタイプの目標生成物が得られる；
そのうち、前記Ｃタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である
【化１７】
2021518838.tif 000323
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項８に記載のＢ−２タイプの目標生成物において、その中間ブリッジ上のカルボニル基を順次、還元及び消去した後にＣ−１タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ−１タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１８】
2021518838.tif 000324
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１４に記載のＣ−１タイプの目標生成物を用いて、そのベンゼン環上のヒドロキシ基の付加／置換反応によりＣ−２タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ−２タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１９】
2021518838.tif 000325
式において、Ｒｂ−１はアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項７に記載のＢタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基がハロゲン試薬の作用下において中間物Ｘ１を得る；
中間物Ｘ１上のハロゲンが置換され、Ｃ−３タイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記中間物Ｘ１は下記構造式が示す化合物である：
【化２０】
2021518838.tif 000326
Ｘはハロゲンである；  
前記Ｃ−３タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２１】
2021518838.tif 000327
Ｒｄ−２はアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、エーテル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるであることを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１５】
アセトフェノン誘導体１を始点として、トリメチルシリルシアニドの作用下において中間生成物２を得る；
中間生成物２は還元によって中間生成物３を得る；
中間生成物３上のアミノ基と六員酸素含有環合物の反応によってＡ’ タイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド１は下記構造式が示す化合物である：
【化２２】
2021518838.tif 000328
Ｒｄ’ は水素、アルキル基、アリール基、アルキニル基、アルケニル基，及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換される；  
前記中間物２は下記構造式が示す化合物である：
【化２３】
2021518838.tif 000329
前記中間物３は下記構造式が示す化合物である：
【化２４】
2021518838.tif 000330
前記Ａ’ タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２５】
2021518838.tif 000331
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１７に記載のＡ’ タイプの目標生成物を用いて，その中間ブリッジ上のヒドロキシが消去されることによってＣ’ タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ’ タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２６】
2021518838.tif 000332
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１７】
請求項７に記載のＢタイプの目標生成物を用いて，その中間ブリッジ上の
カルボニル基与トリメチルシリルシアニドの反応によって中間生成物Ｙ１を得る；
該中間生成物Ｙ１は還元及び消去の後に、Ｃ”タイプの目標生成物を得る；
そのうち、前記中間物Ｙ１は下記構造式が示す化合物である：
【化２７】
2021518838.tif 000333
前記Ｃ”タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２８】
2021518838.tif 000334
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１８】
六員のＮ−アセトニトリルＺ１とベンズアルデヒド誘導体Ｚ２が反応することでＣ”タイプの目標生成物を得る：
そのうち、前記Ｎ−アセトニトリルＺ１は下記構造式が示す化合物である：
【化２９】
2021518838.tif 000335
前記ベンズアルデヒド誘導体Ｚ２は下記構造式が示す化合物である：
【化３０】
2021518838.tif 000336
ことを特徴とする、請求項１９に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項１９】
ケイ皮酸誘導体１を始点として、エステル化反応によって中間物２を得る；
中間物２上の二重結合環化反応によって中間物３を得る；
中間物３上の末端エステル基が加水分解することでカルボキシル基含有の中間物４を得る；
中間物４上の末端カルボキシル基がアミノ化することで中間物５を得る；  
中間物５与六員酸素含有環合物の反応によってＤタイプの目標生成物を得る；  
式において、前記ケイ皮酸誘導体１は下記構造式が示す化合物である：
【化３１】
2021518838.tif 000337
前記中間物２は下記構造式が示す化合物である：
【化３２】
2021518838.tif 000338
Ｚはアルキル基である；  
前記中間物３は下記構造式が示す化合物である： 
【化３３】
2021518838.tif 000339
前記中間物４は下記構造式が示す化合物である： 
【化３４】
2021518838.tif 000340
前記中間物５は下記構造式が示す化合物である：
【化３５】
2021518838.tif 000341
ことを特徴とする、請求項１に記載の抗炎症化合物の製造方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ４阻害剤として使用される、請求項１に記載の抗炎症化合物。
【請求項２１】
皮膚炎症系疾患の治療に用いられる、請求項１に記載の抗炎症化合物。
【請求項２２】
０．０１−１０％の請求項１に記載の抗炎症化合物を含有し、
その他の成分は、界面活性剤、脂質化合物、助剤から選ばれる；
そのうち、界面活性剤の使用量は医薬品総重量の１０−３０％を占める；脂質化合物の使用量は医薬品総重量の５０−８５％を占める；助剤の使用量は医薬品総重量の１０−３０％を占めることを特徴とする、請求項２３に記載の皮膚炎症系疾患の治療に用いられる医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学の分野に属し、具体的には、抗炎症化合物及びその製造方法並びのドライアイの治療における応用に係る。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの自己免疫系の炎症は多くの人体の疾患の主な要因である。変性疾患を患う人は通常、血液中に過量レベルの炎症促進性調整剤が見られる。このような炎症促進性調整剤の一つのタイプはサイトカインである。サイトカインは３種類に分けることができる：炎症促進（炎症誘発）サイトカイン（ＩＬ−１，ＩＬ−１β，ＩＬ−２，ＩＬ−３，ＩＬ−６，ＩＬ−７，ＩＬ−９，ＩＬ−１２，ＩＬ−１７，ＩＬ−１８，ＩＬ−２３，ＴＮＦ−，ＬＴ，ＬＩＦ，オンコスタチン（ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ）及びＩＦＮ−）；抗炎症サイトカイン（ＩＬ−４，ＩＬ−１０，ＩＬ−１１，ＩＬ−１３和ＴＧＦ−β）；及びケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）（ＩＬ−８，Ｇｒｏ−ａ，ＭＩＰ−１，ＭＣＰ−１，ＥＮＡ−７８及びＲＡＮＴＥＳ）である。
【０００３】
多くの炎症の場合において、炎症性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、特にＴＮＦ−，ＩＬ−１β及びＩＬ−６並びにサイトカインＩＬ−１０は、各種炎症関連疾患の発病メカニズム中において重要な作用を果たし且つこのため潜在的な治療剤とすることができる。例えば、炎症関連疾患において炎症性サイトカイン  （ＴＮＦ−，ＩＦＮ，ＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−６及びＩＬ−１２）、及びケモカイン（ＩＬ−８，ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ）のレベルが上昇し、例えば湿疹、乾癬、腸炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、及び橋本病（慢性甲状腺炎）において、これらの可溶性ＴＮＦ受容体、ＩＬ−１受容体拮抗薬、及び抗炎症サイトカインＩＬ−１０は平行的に増加する。インビトロＬＰＭＣ培養物及び患者体内において、ＩＬ−１０が炎症性サイトカインの生成の増加を抑制することが既に実証されている。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ  （Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＤＥ）のアイソザイムは、環状ヌクレオチドのレベルを調整することによって細胞シグナル伝達の調整を行う。現在までに、すでに１１種類のＰＤＥアイソザイム遺伝子ファミリーについて鑑定がされている。これらのアイソザイムの違いはこれらの細胞分布及び生化学機能である。アトピー性皮膚炎患者、特に児童の白血球中において、比較的高いＰＤＥ４活性が見られている（Ｂｕｔｌｅ，ＪＭら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８３，７１：４９０−４９７）。ＰＤＥ４は炎症性細胞であり、例えば単球及び単球から派生したマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）（Ｇａｎｔｎｅｒら  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１２１：２２１−２３１７）、好酸性顆粒球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）（Ｄｅｎｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２７１：１１６７−１１７４）及びＢリンパ球（Ｃｏｏｐｅｒら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２９８５，８４：４７７−４８２）中の主なアイソザイムである。ＰＤＥ４阻害剤は細胞内ｃＡＭＰレベルを向上させることにより、非常に強い抗炎症作用を示す。ｃＡＭＰの分解を阻害することにより、ＰＤＥ４阻害剤は細胞内機能（例えば、過酸化物の生成を減らす）及び遺伝子転写（例えば、炎症性サイトカインの合成及び／または放出を阻害する）を調整できる。ＰＤＥ４はケラチノサイトにおいて発現され、そのためこれらの細胞は、ＰＤＥ４阻害剤を用いて、皮膚炎症性疾患を制御する他の可能な薬理学のターゲットになり得る。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害剤は好酸性顆粒球の活性と関連する疾患に用いることができ、特に炎症性気管疾患、例えば気管支ぜんそく、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性血管炎、炎症及び増殖性皮膚疾患、例えば乾癬または角化腫（ｋｅｒａｔｏｍａ）である。これらの化合物の可能な投与形式は内服、経皮、局部、吸引及び点鼻薬である。
【０００６】
炎症性関連疾患を治療する手段は近年、一部において大きな変化が起きている。それは患者及び医師がこれらの疾患の深刻さに対する注目という要因もあるが、より大きい要因は、サイトカイン及びその免疫発症メカニズムにおける重要な作用に対する理解が進んだことにより、多くのサイロカインに対する医薬品が臨床ステージに入り、一部は市場に入り、自己免疫系に関する疾患を治療している。多くの努力はＴＮＦ−α及びＩＬ−１を標的とするもので、現在多くの医薬品が市場において販売されている。例えばＴＮＦ−α阻害剤：ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，（Ｅｎｂｒｅｌ，エタネルセプト）、ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ，インフリキシマブ）及びａｄａｌｉｍｕｍａｂ（Ｈｕｍｉｒａ，アダリムマブ），ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（Ｃｉｍｚｉａ）をリウマチ性関節炎、乾癬及び過敏性腸炎などの免疫系関連疾患の治療に用いることができる；他にＩＬ−１（Ａｎａｋｉｎｒａ（Ｋｉｎｅｒｅｔ））；ＩＬ−４（ｄｕｐｉｌｕｍａｂ（Ｄｕｐｉｘｅｎｔ）），ＩＬ−６（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ（Ｓｙｌｖａｎｔ）），またはＩＬ−１２／ＩＬ−２３（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，（Ｓｔｅｌａｒａ））を標的とする数種類の医薬品、Ｔ免疫細胞を抑制するＡｌｅｆａｃｅｐｔ（Ａｍｅｖｉｖｅ，アメビブ）など）があり、多くの免疫疾患を治療する。
【０００７】
しかし、これらのモノクローナル抗体系バイオ製品をシステマチックに投薬するとで、患者の免疫力が抑制され、感染が起こり、または他のシステマチックな副作用がある。これらの医薬品は臨床上において中度から重度の患者に使用することが許可されている。乾癬、湿疹患者の多くの軽度から中度で、これらの医薬品はこのような患者達の助けになることはできない。
【０００８】
ＰＤＥ４阻害剤ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅは湿疹（過敏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性皮膚炎）の臨床試験ステージ３において（研究プロジェクト番号はそれぞれＡＤ−３０１及びＡＤ−３０２）児童及び成人の軽度から中度の湿疹に対して有効性及び安全性が証明されている  （Ｐａｌｌｅｒ  ＡＳら，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；７５（３）：４９４−５０３）。ＰＤＥ４は湿疹炎症性サイトカインが生成される重要な調整ポイントであり、主に環状アデノシン一リン酸を分解することで作用を果たす。湿疹患者の循環している炎症細胞中において、ＰＤＥ４活性が向上し、且つ体外実験において、単球中のＰＤＥ４が阻害された後、炎症誘発のサイトカインの放出が減少したことが示されている。
【０００９】
Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅは優れた安全性を有することが証明されているが、臨床効果は限定的で、臨床において湿疹に対する効果は、空白の対照グループよりに約１０％向上されているだけである。多くの患者（約５０％）はＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅから効果を得ることができない。Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅはその活性が比較的低い（酵素阻害活性は約１００ｎＭ、サイトカイン放出阻害の細胞活性は約５００ｎＭ）ことが原因の可能性があり、その乾癬症に対する臨床効果は顕著ではない（まだ認可されていない）。
【００１０】
これにより分かることは、湿疹及び乾癬症の現在の医薬品は患者を満たすことができず、特に多くの軽度から中度の患者のニーズを満たすことができず、より有効的で、安全に局部投薬により、大多数の軽度―中度の皮膚炎症疾患（例えば乾癬症、湿疹など）を治療できる医薬品が期待されている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は新規の新型抗炎症医薬品を提供し、該新型抗炎症医薬品は自己免疫活性化における重要な標的（ターゲット）であるＰＤＥ４に対して強い阻害作用を有し、皮膚を通過しやすく、容易に分解できるものである。
【００１２】
本発明は抗炎症化合物を提供し、下記構造式が示す化合物である：
【化１】
2021518838.tif 000003
式において、
Ｒ Ａは水素、アルキル基、アリール基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものである；  
前記アルキル基は炭素原子数１−１５のアルキル基、一般的には一般式がＣｎＨ２ｎ＋１−の基であり、好ましくはｎが６を越えない直鎖または分岐鎖のアルキル基である；
前記アリール基は如何なる炭素原子数が５−２４の純炭素環またはヘテロ環の芳香族基であり、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、フラニルなどである。
【００１３】
前記「基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基（多くの場合は、炭素原子数が１０を超えないアルキル基）、シクロアルキル基（三員、四員、五員、六員、七員環のいずれでもよい）、複素環式アルキル基（Ｎ含有／Ｓ含有／Ｏ含有の三員／四員／五員／六員／六員／七員環のいずれでもよい）アリール基（多くは炭素原子数が５−２０の芳香族基）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）によって置換されたものである」とは、例えば：−ＣＨ ２Ｃｌ、−ＣＨ ２ＣＨ ２Ｃｌ、−ＣＨ ２（Ｂｒ）ＣＨ ３、−ＣＨ ２ＣＨ ２Ｆ、−ＣＨＦ ２、−ＣＨ（ＣＨ ３）ＣＨＦ ２、−ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ ３、
【化２】
2021518838.tif 000004
−ＣＨ ２Ｐｈなどのアルキル基上の水素が置換されたものであり、
または、
【化３】
2021518838.tif 000005
などの芳香環上の水素が置換された形である；Ｒは芳香環上の一つまたは複数が置換されたアルキル基（炭素原子数は６を超えない）、シクロアルキル基（多くの場合は三員環、四員環、五員環和及び六員環、このような環式炭化水素環はヘテロ環式炭化水素環）、アリール基（多くは炭素原子数が５−２０の芳香族基で、このような芳香環はヘテロ環状芳香族炭化水素）、ハロゲンである。
Ｒ Ｂは水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものであり、及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである；または
ＲＢはヒドロキシ保護基である；
前記アルキル基はＲＡの定義と同じである；
前記アリール基はＲＡの定義と同じである；
前記シクロアルキル基とは三員環、四員環、五員環または六員環である；
前記複素環アルキル基とは、酸素／炭素／硫黄含有の三員環、四員環、五員環または六員環である；
前記アルケニル基は炭素原子数２−１０の分岐鎖または分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、例えば：ビニル基（−＝）、２−プロペニル（−ＣＨ ２−＝）、２−ブテニル（−ＣＨ ２−＝−ＣＨ ３）、３−ブテニル（−ＣＨ ２−ＣＨ ２−＝）、シクロペンテニル 
2021518838.tif 000006
などから選ばれるものである；
前記アルキニル基は炭素原子数２−１０の分岐鎖または分岐鎖アルケニル基であり、例えば：エチニル 
2021518838.tif 000007
２−プロピニル 
2021518838.tif 000008
2021518838.tif 000009
などである；
前記「基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲン」によって置換されるものであるの意味はＲ Ａと同じである。
【００１４】
前記「基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである」とは以下の形であり、
【化４】
2021518838.tif 000010
2021518838.tif 000011
などの構造上の一つまたは複数の炭素原子Ｃ１、Ｃ２などがＳまたは（Ｓ＝Ｏ）または（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）になったもの、例えば：
【化５】
2021518838.tif 000012
2021518838.tif 000013
2021518838.tif 000014
などである。
【００１５】
前記ヒドロキシ保護基とは、保護剤とヒドロキシ基が反応した後にヒドロキシ基をシリコンエーテル、ベンジルエーテル、メチルエーテル、アリルエーテルなどの形に変換され、酸化、還元などによる影響を受けない。
【００１６】
Ｒ Ｃは水素、アルキル基、ハロゲン、アルコキシル基、シアノ基である；
【００１７】
前記アルキル基は炭素原子数１−２０の分岐鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれるものである；
【００１８】
前記アルコキシル基とは−Ｏ−Ｒの形であり、式において、Ｒは炭素原子数１−２０の分岐鎖または直鎖アルキル基である；
【００１９】
ＲＤ１は水素、酸素、窒素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アミド基、アルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、アルキニル基、アルケニル基、及び前記基における炭素原子／酸素原子（−ＯＨにおける水素）／窒素原子（−ＮＨ ２，−ＮＨ（Ｒ），＝ＮＨにおける水素）と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換されたもの、及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである；
【００２０】
前記アルキル基とはＲ Ａにおける定義と同じである；
【００２１】
前記アミノ基とは−ＮＨ２である；
【００２２】
前記アミド基とは、
【化６】
2021518838.tif 000015
が示す形であり、
式において、Ｒ１及びＲ２はいずれかの置換基とすることができ、例えば：アルキル基、アリール基などである。
【００２３】
前記アリール基はＲＡにおける定義と同じである；
【００２４】
前記アルケニル基はＲＢにおける定義と同じである；
【００２５】
前記アルキニル基はＲＢにおける定義と同じである；
【００２６】
前記エステル基とは、
【化７】
2021518838.tif 000016
に示される形であり、式において，Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等である；
【００２７】
前記アルキル基はＲＢにおける定義と同じである；
【００２８】
前記アリール基はＲＢにおける定義と同じである；
【００２９】
前記「前記基における炭素原子／酸素原子／窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換されるものである」におけるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲンの定義はＲＡにおける定義と同じで、
アルキニル基とは一般的に、炭素原子数が２０を超えないアルキニル基置換基であり、その表現形式は：
【化８】
2021518838.tif 000017
とすることができる；
アルケニル基とは一般的に、炭素原子数が２０を超えないアルキニル基取代基であり、その表現形式は：
【化９】
2021518838.tif 000018
2021518838.tif 000019
などとすることができる；
エーテル基とは一般的に、炭素原子枢が２０を超えないエーテル基であり、例えば（−Ｏ−Ｒ）が示す形である；
【００３０】
前記「基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換される」とはＲＢにおける定義と同じである；
【００３１】
Ｃ１−Ｒ Ｄ１結合は単結合、二重結合（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｎなどの形）である；
【００３２】
ＲＤ２は水素、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、及び前記基における炭素原子／酸素原子／窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換されるものである；
【００３３】
前記アミノ、アミド基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、エステル基における「前記基における炭素原子／酸素原子／窒素水素と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホニル基、スルホキシド基、エーテル基によって置換される」の定義はＲＤ１におけるものと同じである。
【００３４】
Ｇ１はＣ１及びＣ２の単結合、二重結合または環を含む；
【００３５】
前記環はＣ１及びＣ２二重結合の開環生成物とすることができ、例えば：シクロプロパン、プロピレンオキシドなどである；
またはシス−ブタジエン、シクロペンテンなど、二重結合または三重結合を含む化合物とＣ１＝Ｃ２の二重結合の環形成反応生成物である。
【００３６】
ＲＥはＧ１のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、アリール基、シアノ基、ハロゲンによって置換されたものである。
【００３７】
前記アルキル基、アリール基及びハロゲンはＲ Ａにおける定義と同じである。
【００３８】
さらに、本発明は抗炎症化合物を提供し、以下のような特徴を有する：即ち、前記Ｇ１は三員環であり、具体的な構造は下記に示されるものであり、
【化１０】
2021518838.tif 000020
式において、Ｘは炭素、酸素、窒素、硫黄である。
【００３９】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａを始点として、ヒドロキシ基の水素がＲＢ基に置換された後に中間物Ｂを得る；  
中間物Ｂはトリメチルシリルシアニドの作用下において中間物Ｃを得る；  
中間物Ｃを還元させることによりアミノ基を有する中間物Ｄを得る；  
中間物Ｄ上のアミノ基と六員酸素含有環合物が反応することによってＡタイプの目標生成物を得る；
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａは下記構造に示される化合物である： 
【化１１】
2021518838.tif 000021
【００４０】
前記中間物Ｂは下記構造に示される化合物である： 
【化１２】
2021518838.tif 000022
前記中間物Ｃは下記構造に示される化合物である： 
【化１３】
2021518838.tif 000023
前記中間物Ｄは下記構造に示される化合物である： 
【化１４】
2021518838.tif 000024
前記Ａタイプの目標生成物は下記構造に示される化合物である：
【化１５】
2021518838.tif 000025
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、Ａタイプの目標生成物を用いて、ベンゼン環上のヒドロキシ基を、付加／置換反応によりＡ−１タイプの目標生成物を得る；
前記Ａ−１タイプの目標生成物は下記構造に示される化合物である：
【化１６】
2021518838.tif 000026
式において、Ｒｄはアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである。
【００４１】
また、本発明はさら前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記Ａタイプの目標生成物を用いて、中間ブリッジにおけるヒドロキシ基が酸化され後にＢタイプの目標生成物を得る；
前記Ｂタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１７】
2021518838.tif 000027
。
【００４２】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記Ｂタイプの目標生成物を用いて、ＲＢ基がヒドロキシ基保護基である場合、脱保護することによってＢ−１タイプの目標生成物を得る；
前記Ｂ−１タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化１８】
2021518838.tif 000028
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＢ−１タイプの目標生成物を用いて、ベンゼン環上のヒドロキシ基の付加／置換反応によりＢ−２タイプの目標生成物を得る；  
【００４３】
前記Ｂ−２タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化４３】
2021518838.tif 000029
【００４４】
式において、Ｒｂはアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである。
【００４５】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＢタイプの目標生成物を用いて、中間ブリッジ上のカルボニル基のオキシム化によりＢ−３タイプの目標生成物を得る；
前記Ｂ−３タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２０】
2021518838.tif 000030
【００４６】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＢ−３タイプの目標生成物を用いて、そのオキシム上のヒドロキシ基は付加／置換反応によってＢ−４タイプの目標生成物を得てＢ−４タイプの目標生成物を得る；前記Ｂ−４タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２１】
2021518838.tif 000031
【００４７】
式において、Ｒｄ−１はアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである。
【００４８】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、３−ヒドロキシアセトフェノン誘導体Ｉを始点として、ヒドロキシ基の水素がＲＢ基によって置換された後に中間物ＩＩを得る；  
中間物ＩＩはハロゲン化試薬の作用下において中間物ＩＩＩを得る；  
中間物ＩＩＩ上のハロゲンと酸素含有六員環状物の反応によってＢタイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ｉは下記構造式が示す化合物である：
【化２２】
2021518838.tif 000032
前記中間物ＩＩは下記構造式が示す化合物である：
【化２３】
2021518838.tif 000033
前記中間物ＩＩＩは下記構造式が示す化合物である：
【化２４】
2021518838.tif 000034
Ｘはハロゲンである。
【００４９】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＡタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のヒドロキシ基を消去した後にＣタイプの目標生成物を得る；  
または
前記のＢタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基を順次、還元及び消去した後にＣタイプの目標生成物が得られる；
そのうち、前記Ｃタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である
【化２５】
2021518838.tif 000035
【００５０】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＢ−２タイプの目標生成物において、その中間ブリッジ上のカルボニル基を順次、還元及び消去した後にＣ−１タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ−１タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２６】
2021518838.tif 000036
【００５１】
また、本発明はさら前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＣ−１タイプの目標生成物を用いて、そのベンゼン環上のヒドロキシ基の付加／置換反応によりＣ−２タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ−２タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２７】
2021518838.tif 000037
式において、Ｒｂ−１はアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである。
【００５２】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＢタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基がハロゲン試薬の作用下において中間物Ｘ１を得る；
中間物Ｘ１上のハロゲンが置換され、Ｃ−３タイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記中間物Ｘ１は下記構造式が示す化合物である：
【化２８】
2021518838.tif 000038
Ｘはハロゲンである；  
前記Ｃ−３タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化２９】
2021518838.tif 000039
Ｒｄ−２はアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、エーテル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるである。
【００５３】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、アセトフェノン誘導体１は始点として、トリメチルシリルシアニドの作用下において中間生成物２を得る；
中間生成物は還元によって中間生成物３を得る；
中間生成物３上のアミノ基と酸素含有六員環状物の反応によってＡ’ タイプの目標生成物を得る；  
そのうち、前記３−ヒドロキシベンズアルデヒド１は下記構造式が示す化合物である：
【化３０】
2021518838.tif 000040
Ｒｄ’ は水素、アルキル基、アリール基、アルキニル基、アルケニル基，及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がチオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換される；  
前記中間物２は下記構造式が示す化合物である：
【化３１】
2021518838.tif 000041
前記中間物３は下記構造式が示す化合物である：
【化３２】
2021518838.tif 000042
前記Ａ’ タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化３３】
2021518838.tif 000043
【００５４】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、前記のＡ’ タイプの目標生成物を用いて，その中間ブリッジ上のヒドロキシが消去されることによってＣ’ タイプの目標生成物を得る；  
前記Ｃ’ タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化３４】
2021518838.tif 000044
【００５５】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、Ｂタイプの目標生成物を用いて，その中間ブリッジ上のカルボニル基与トリメチルシリルシアニドの反応によって中間生成物Ｙ１を得る；
該中間生成物Ｙ１は還元及び消去の後に、Ｃ”タイプの目標生成物を得る；
そのうち、前記中間物Ｙ１は下記構造式が示す化合物である：
【化３５】
2021518838.tif 000045
前記Ｃ”タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である：
【化３６】
2021518838.tif 000046
【００５６】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、六員のＮ−アセトニトリルＺ１とベンズアルデヒド誘導体Ｚ２が反応することでＣ”タイプの目標生成物を得る：
そのうち、前記Ｎ−アセトニトリルＺ１は下記構造式が示す化合物である：
【化３７】
2021518838.tif 000047
前記ベンズアルデヒド誘導体Ｚ２は下記構造式が示す化合物である：
【化３８】
2021518838.tif 000048
【００５７】
また、本発明はさらに前記抗炎症化合物の製造方法を提供し、即ち、ケイ皮酸誘導体１を始点として、エステル化反応によって中間物２を得る；
中間物２上の二重結合環化反応によって中間物３を得る；
中間物３上の末端エステル基が加水分解することでカルボキシル基含有の中間物４を得る；
中間物４上の末端カルボキシル基がアミノ化することで中間物５を得る；  
中間物５与酸素含有六員環状物の反応によってＤタイプの目標生成物を得る；  
式において、前記ケイ皮酸誘導体１は下記構造式が示す化合物である：
【化３９】
2021518838.tif 000049
前記中間物２は下記構造式が示す化合物である：
【化４０】
2021518838.tif 000050
Ｚはアルキル基である；  
前記中間物３は下記構造式が示す化合物である： 
【化４１】
2021518838.tif 000051
前記中間物４は下記構造式が示す化合物である： 
【化４２】
2021518838.tif 000052
前記中間物５は下記構造式が示す化合物である：
【化４３】
2021518838.tif 000053
【００５８】
また、本発明はさらに前記の抗炎症化合物を提供し、その特徴は：ＰＤＥ４阻害剤として使用するものである。
【００５９】
また、本発明はだらに前記の抗炎症化合物を提供し、その特徴は：皮膚炎症系疾患の治療に用いられるものである。
【００６０】
また、本発明はさらに前記の抗炎症化合物を提供し、その特徴は：０．０１−１０％の請求項１に記載の抗炎症化合物を含有するものである；
その他の成分は、界面活性剤、脂質化合物、助剤から選ばれる；
そのうち、界面活性剤の使用量は医薬品総重量の１０−３０％を占める；
脂質化合物の使用量は医薬品総重量の５０−８５％を占める；
助剤の使用量は医薬品総重量の１０−３０％を占める。
【００６１】
作用と効果：
本発明は新規の自己免疫活性化にとって重要な標的（ターゲット）のＰＤＥ４に対して強い抑制作用を有し、皮膚を透過しやすく、容易に分解することができる新規の抗炎症化合物を提供した。従来の医薬品に比べ、より有効的で（例えばＥｕｃｒｉｓａ）、または副作用がより小さい（例えばホルモン類、タクロリムス）；効果が良く、毒性や副作用がない外用湿疹治療用医薬品を提供した。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００６２】
【化４４】
2021518838.tif 000054
具体的な反応式は下記に示す通りである：
【化４５】
2021518838.tif 000055
【００６３】
ステップＡ
室温下において、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（４．０５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下において、８０℃に昇温して３時間攪拌する。反応が終了した後、６０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．５０ｇ，８５％）が得られた。
【００６４】
ステップＢ：
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、トリエチルアミン（４．１６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において６時間攪拌する。反応液を濃縮してエバポレーションした後に２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル粗製品が得られ、直接次のステップの反応に投入された。
【００６５】
ステップＣ：
前記ステップで得られた２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル（４．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、   氷浴（ｉｃｅ  ｂａｔｈ）中において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（１．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、１．２ｍＬ水，１．２ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液及び３．６ｍＬの水を順次添加し、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションして、２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノール粗製品が得られた。
【００６６】
ステップＤ：
前記ステップで得られた２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを２０ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それから２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加する。６０℃下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６，ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ，収率５８％，白色固体）が得られた。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２】
【００６７】
【化４６】
2021518838.tif 000056
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）アセテート
【００６８】
具体的な反応式は下記に示す通りである：
【化４７】
2021518838.tif 000057
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、塩化アセチル（１１８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションさせ、逆相ＨＰＬＣにより精製を行い（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）アセテートを得る（１１６ｍｇ，収率３０％，淡黄色の油状物）。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．０５−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．１２−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３】
【００６９】
【化４８】
2021518838.tif 000058
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）プロピオン酸
【００７０】
具体的な反応式は下記に示す通りである：  
2021518838.tif 000059
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、塩化プロピオニル（１３９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションさせ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）プロピオネート（１４０ｍｇ，収率３５％，淡黄色油状物）が得られた。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．０５−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．１５−６．１２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４】
【００７１】
【化４９】
2021518838.tif 000060
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）シクロプロパンカルボン酸エステル
【００７２】
具体的な反応式は下記に示す通りである：
【化５０】
2021518838.tif 000061
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解し、順次、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）シクロプロパンカルボン酸エステル（１０３ｍｇ，収率２５％，淡黄色油状物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．１１−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，６Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５】
【００７３】
【化５１】
2021518838.tif 000062
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）安息香酸エステル
【００７４】
具体的な反応式は下記に示す通りである：
【化５２】
2021518838.tif 000063
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、塩化ベンゾイル（２１１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）安息香酸エステル（９４ｍｇ，収率２１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６】
【００７５】
【化５３】
2021518838.tif 000064
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）クロトン酸エステル
【００７６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化５４】
2021518838.tif 000065
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、クロトン酸クロリド（１５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れて、室温において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）クロトン酸エステル（１２７ｍｇ，収率３１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．９８−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７】
【００７７】
【化５５】
2021518838.tif 000066
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）３−メチルクロトン酸エステル
【００７８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化５６】
2021518838.tif 000067
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（３４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、３−メチルクロトニル塩化物（１７８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れて、室温において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）３−メチルクロトン酸エステル（１３７ｍｇ，収率３２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８】
【００７９】
【化５７】
2021518838.tif 000068
（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）テトロン酸エステル
【００８０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化５８】
2021518838.tif 000069
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（１９７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及びテトロン酸（７２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、４−ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を入れ、さらに３０℃下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン１（４Ｈ）−イル）エチル）テトロン酸エステル（３７ｍｇ，９％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９】
【００８１】
【化５９】
2021518838.tif 000070
１−（２−（ブチ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）−２，２６−ジメチルピリジン−４−（１Ｈ）−オン
【００８２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化６０】
2021518838.tif 000071
【００８３】
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらに１−ブロモ−２−ブチン（４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下において８０℃において終夜攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過し、エバポレーションにより乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより、１−（２−（ブチ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル）−２，２６−ジメチルピリジン−４−（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ，収率３２％，淡黄色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０】
【００８４】
【化６１】
2021518838.tif 000072
１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【００８５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化６２】
2021518838.tif 000073
【００８６】
ステップＡ：
室温下において、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２．５６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素ガス保護下において、８０℃に昇温して３時間反応させる。反応が終了した後、３０ｍＬ飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションにより乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．３０ｇ，９５％，白色固体）を得た。
【００８７】
ステップＢ：
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．３０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、順次、トリエチルアミン（１．９２ｇ，１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（２．８２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温下１６時間攪拌する。反応が終了した後、直接エバポレーションして２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルが得られ、直接次の反応に用いられた。
【００８８】
ステップＣ：
上のステップで得られた２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを４０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴中において、数回に分けて水素化水素化リチウムアルミニウム（１．０８ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、順次１．１ｍＬの水、１．１ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液、３．３ｍＬの水を入れ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションにより２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノール粗生成物が得られ、直接次のステップの反応に用いられた。
【００８９】
ステップＤ：
上のステップで得られた２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを６０ｍＬエタノール中に溶解させ、順次２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を入れて、窒素ガス保護下において、６０℃に昇温して終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．６２ｇ，４５％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【００９０】
ステップＥ：
１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．６２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、それからデス・マーチン酸化剤（２．１６ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌し、反応液を濾過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．３７ｇ，収率８５％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【００９１】
ステップＦ：
化合物１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．３７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬメタノール中に溶解させ、それからＰｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）及び１ｍＬトリエチルアミンを入れ、水素ガスを吹き込み、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６６０ｍｇ，収率６４％，灰色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１】
【００９２】
【化６３】
2021518838.tif 000074
１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【００９３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化６４】
2021518838.tif 000075
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、それからヨードメタン（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において１時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率３０％，淡黄色油状物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１２】
【００９４】
【化６５】
2021518838.tif 000076
１−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
具体的な反応式は以下に示す通りである：：
【化６６】
2021518838.tif 000077
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、それからヨウ化エチル（２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において１時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ，収率４８％，淡黄色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１３】
【００９５】
【化６７】
2021518838.tif 000078
１−（２−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【００９６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：：
【化６８】
2021518838.tif 000079
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、それから１−ブロモプロパン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）入れ、窒素ガス保護下において室温において２時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８ｍｇ，収率３４％，白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１４】
【００９７】
【化６９】
2021518838.tif 000080
１−（２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【００９８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化７０】
2021518838.tif 000081
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、それから２−ブロモプロパン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガス保護下において室温において２時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率６３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１５】
【００９９】
【化７１】
2021518838.tif 000082
１−（２−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１００】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化７２】
2021518838.tif 000083
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、それから２−ブロモプロパン（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温にて２時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ，収率４２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１６】
【０１０１】
【化７３】
2021518838.tif 000084
１−（２−（３−イソブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１０２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化７４】
2021518838.tif 000085
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、それから１−ブロモ−２−メチルプロパン（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において２時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−イソブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率４０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１７】
【０１０３】
【化７５】
2021518838.tif 000086
１−（２−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１０４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化７６】
2021518838.tif 000087
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、それから１−ブロモペンタン（１０５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において于８０℃において５時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１８】
【０１０５】
【化７７】
2021518838.tif 000088
１−（２−（３−ｎ−ヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１０６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化７８】
2021518838.tif 000089
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、それから１−ブロモヘキサン（１１５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において５時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−ｎ−ヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ，収率６６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１９】
【０１０７】
【化７９】
2021518838.tif 000090
１−（２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１０８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化８０】
2021518838.tif 000091
【０１０９】
ステップＡ：
化合物３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（２．４ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、密封試験管中において窒素ガス保護下において于１８０℃にて１時間攪拌し、それから２２０℃まで昇温して引き続き１時間攪拌する。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れて、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより３−シクロプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１７０ｍｇ，収率１３％，淡黄色油状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９３．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１１０】
ステップＢ：
３−シクロプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を４ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において，トリエチルアミン（３５６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３４９ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を入れて、室温下において６時間攪拌する。反応が終了した後、反応液を濃縮してエバポレーションし、それから２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップに投入した。
【０１１１】
ステップＣ：
上のステップで得られた２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を入れて、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、順次０．１ｍＬ水、０．１ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液、０．３ｍＬ水を入れて、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をエバポレーションして、２−アミノ−１−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）エタノール粗製品３００ｍｇを得る。
【０１１２】
ステップＤ：
上のステップで得られた２−アミノ−１−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを５ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それから２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラニル−４−オン（１２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを入れる。６０℃下において終夜攪拌する。反応が完全に進むまでＬＣＭＳでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，３４％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１１３】
ステップＥ：
１−（２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、常温において２時間攪拌する。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ，収率４５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２０】
【０１１４】
【化８１】
2021518838.tif 000092
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ）エチル−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１１５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化８２】
2021518838.tif 000093
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、さらに１−（ブロモメチル）シクロプロパン（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃にて２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ）エチル−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，収率６２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２１】
【０１１６】
【化８３】
2021518838.tif 000094
【０１１７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化８４】
2021518838.tif 000095
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにブロモシクロブタン（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において５時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−シクロブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ，収率２６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，  １Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２２】
【０１１８】
【化８５】
2021518838.tif 000096
１−（２−（３−シクロブトメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ）エチル−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１１９】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化８６】
2021518838.tif 000097
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにシクロブチルメチルブロミド（７６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において４時間攪拌する。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−シクロブトメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ）エチル−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ，収率２４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２３】
【０１２０】
【化８７】
2021518838.tif 000098
１−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化８８】
2021518838.tif 000099
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらにブロモシクロペンタン（７６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２４】
【０１２２】
【化８９】
2021518838.tif 000100
１−（２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化９０】
2021518838.tif 000101
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらにブロモシクロヘキサン（８３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８ｍｇ，収率１３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２５】
【０１２４】
【化９１】
2021518838.tif 000102
１−（２−（３−（シクロペンチル−３−エン−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化９２】
2021518838.tif 000103
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、さらにシクロペンチル−３−エン−１−イルメチルスルホン酸エステル（６８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、さらに窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−（シクロペンチル−３−エン−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ，収率３２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２６】
【０１２６】
【化９３】
2021518838.tif 000104
１−（２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化９４】
2021518838.tif 000105
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにアリルブロミド（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率４２％，白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．１４−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２７】
【０１２８】
【化９５】
2021518838.tif 000106
１−（２−（３−（（３−メチルブト−２−エン−１−イル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１２９】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化９６】
2021518838.tif 000107
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらに１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−（（３−メチルブト−２−エン−１−イル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率４０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２８】
【０１３０】
【化９７】
2021518838.tif 000108
１−（２−（３−プロピニルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化９８】
2021518838.tif 000109
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにプロパルギルブロミド（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−プロピニルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２１ｍｇ，収率３５％，白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例２９】
【０１３２】
【化９９】
2021518838.tif 000110
１−（２−（３−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−ケトン
【０１３３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１００】
2021518838.tif 000111
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらに１−ブロモ−２−ブチン（８３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−ケトン（１４ｍｇ，収率２３％，白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３０】
【０１３４】
【化１０１】
2021518838.tif 000112
１−（２−（３−（オキセタン−３−イル−オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３５】
【化１０２】
2021518838.tif 000113
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オール（８１．４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に入れ、反応液を氷浴中において冷却し、窒素ガス保護下においてジイソプロピルアゾジカルボン酸（２２２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間で滴下が終わり、室温下において２４時間反応させた。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−（オキセタン−３−イル−オキシ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ，収率２４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３１】
【０１３６】
【化１０３】
2021518838.tif 000114
１−（２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１０４】
2021518838.tif 000115
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに２，３−ジヒドロフラン（６８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ，収率４４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３２】
【０１３８】
【化１０５】
2021518838.tif 000116
１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１３９】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１０６】
2021518838.tif 000117
【０１４０】
ステップＡ：
窒素ガス保護下において、原料の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ，１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらにクロロメチルメチルスルフィド（１．５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温終夜攪拌した。反応が終了した後、４０ｍＬ飽和食塩水を入れて、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して３−メチルチオメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．７ｇ，収率６１％，黄色油状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１４１】
ステップＢ：
３−メチルチオメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．７ｇ，８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において、トリエチルアミン（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において６時間攪拌した。応液を濃縮してエバポレーションし、２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルが得られ、直接次のステップに投入する。
【０１４２】
ステップＣ：
上のステップで得られた２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴中において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（６０８ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した応が終了した後、順次０．６ｍＬ水、０．６ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液、１．８ｍＬ水を入れ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をエバポレーションし、これにより２−アミノ−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノール粗製品を得た。
【０１４３】
ステップＤ：
上のステップで得られた２−アミノ−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを１０ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それから２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを入れた。６０℃下において終夜攪拌する。ＬＣＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１ｇ，３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１４４】
ステップＥ：
１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬジメチルスルホキシド中に入れ、それからゆっくり三酸化硫黄ピリジン（１１１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．５ｍｌ）を入れて常温にて終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率５１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３３】
【０１４５】
【化１０７】
2021518838.tif 000118
１−（２−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１４６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１０８】
2021518838.tif 000119
【０１４７】
ステップＡ：
１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に入れ、８５％ｍ‐クロロ過安息香酸（５６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌し、それから５ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌した。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ，収率３６％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１４８】
ステップＢ：
１−（２−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらにデス・マーチン酸化剤（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌し、反応液をろ過して、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して１−（２−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率３７％，白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３４】
【０１４９】
【化１０９】
2021518838.tif 000120
１−（２−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１１０】
2021518838.tif 000121
【０１５１】
ステップＡ：
１−（２−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、８５％ｍ‐クロロ過安息香酸（１７６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。それから１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌した。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して１−（２−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，収率５５％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１５２】
ステップＢ：
１−（２−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらにデス・マーチン酸化剤（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌し、反応液をろ過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（２−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率６１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３５】
【０１５３】
【化１１１】
2021518838.tif 000122
１−（２−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１１２】
2021518838.tif 000123
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにクロロエチルメチルスルフィドル（１６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（２−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，収率５５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３６】
【０１５５】
【化１１３】
2021518838.tif 000124
１−（２−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１１４】
2021518838.tif 000125
化合物１−（２−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ‐クロロ過安息香酸（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率４０％，無色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．である。
【実施例３７】
【０１５７】
【化１１５】
2021518838.tif 000126
１−（２−（３−メチルスルホンエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１１６】
2021518838.tif 000127
化合物１−（２−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらに８５％のｍ‐クロロ過安息香酸（７１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３８】
【０１５９】
【化１１７】
2021518838.tif 000128
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６０】
【化１１８】
2021518838.tif 000129
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１１９】
2021518838.tif 000130
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１３９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬピリジン中に溶解させ、窒素ガス保護下において２４時間還流した。反応が終了した後、ピリジンをエバポレーションにより除去し、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（９６ｍｇ，収率２７％，白色固体）及び（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ，収率１２％，白色固体）を得た。
【０１６２】
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン   １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１６３】
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン   １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例３９】
【０１６４】
【化１２０】
2021518838.tif 000131
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１２１】
2021518838.tif 000132
化合物（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、０℃下において６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間攪拌し、それからヨードメタン（２８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率５５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４０】
【０１６６】
【化１２２】
2021518838.tif 000133
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチルイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１２３】
2021518838.tif 000134
化合物（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０℃下において６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間攪拌し、それからヨードメタン（２８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより、（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ，収率４９％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４１】
【０１６８】
【化１２４】
2021518838.tif 000135
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６９】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１２５】
2021518838.tif 000136
化合物（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに炭酸セシウム（５４８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド（１２２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。室温において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，収率５７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４２】
【０１７０】
【化１２６】
2021518838.tif 000137
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１２７】
2021518838.tif 000138
化合物（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率４８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４３】
【０１７２】
【化１２８】
2021518838.tif 000139
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホキシドメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１２９】
2021518838.tif 000140
化合物（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ‐クロロ過安息香酸（１８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れ、１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホキシドメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率４６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４４】
【０１７４】
【化１３０】
2021518838.tif 000141
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホンメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１３１】
2021518838.tif 000142
化合物（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（６１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホンメトキシイミノ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ，収率５８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４５】
【０１７６】
【化１３２】
2021518838.tif 000143
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン
【０１７７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１３３】
2021518838.tif 000144
【０１７８】
ステップＡ：
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において，トリエチルアミン（４．１６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において６時間攪拌した。反応液を濃縮のためにエバポレーションした後、２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップの反応に用いた。
【０１７９】
ステップＢ：
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル（４．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（１．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、順次１．２ｍＬの水、１．２ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液、３．６ｍＬ水を入れ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションして、２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノール粗製品を得た。
【０１８０】
ステップＣ：
化合物２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを２０ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それからピロン（ｐｙｒｏｎｅ）（１ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを入れた。６０℃下において終夜攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全になるまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（２ｇ，６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１８１】
ステップＤ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、デス・マーチン酸化剤（７４６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において３時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濃縮してエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，収率１８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４６】
【０１８２】
【化１３４】
2021518838.tif 000145
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−メチルピリジニル−４（１Ｈ）−オン
【０１８３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１３５】
2021518838.tif 000146
【０１８４】
ステップＡ：
３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（１．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び（１−（ブロモメチル）シクロプロパン（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃下において６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をエバポレーションにより濃縮し、それからカラムクロマトグラフィーにより１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（２．１ｇ，収率９５％，白色固体）を得た。
【０１８５】
ステップＢ：
化合物１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬメタノール溶液中に溶解させ、前記溶液中にＮ−ブロモスクシンイミド（２．１４ｇ，１２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を入れ、６５℃において時間反応した。反応が終了した後、反応液を濃縮するためにエバポレーションし、それからカラムクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（８００ｍｇ，収率２７％，白色固体）を得た。
【０１８６】
ステップＣ：
化合物２−ブロモ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（１８５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２−メチルピリジン（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル溶液中に溶解させ、前記反応液を８０℃下において４８ｈ攪拌した。反応が終了した後、反応液を濃縮のためエバポレーションし、それからカラムクロマトグラフィーにより１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−メチルピリジニル−４（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，収率６１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４７】
【０１８７】
【化１３６】
2021518838.tif 000147
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−クロロピリジン４（１Ｈ）−オン
【０１８８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１３７】
2021518838.tif 000148
２−ブロモ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（５９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−２−クロロピリジン（２８８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解し、８０℃下において４８ｈ攪拌し、反応が終了した後、反応液をエバポレーションにより濃縮し、それからカラムクロマトグラフィーにより、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−クロロピリジン４（１Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，収率１７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４８】
【０１８９】
【化１３８】
2021518838.tif 000149
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１３９】
2021518838.tif 000150
【０１９１】
ステップＡ：
３−ヒドロキシ−４−メトキシケイ皮酸（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−（ブロモメチル）シクロプロパン（３３８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガス保護下において８０℃終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、それからろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシケイ皮酸シクロプロピルメチルエステル（２００ｍｇ，収率６１％，黄色液体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１９２】
ステップＢ：
窒素ガス保護下において、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（２８．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２０分間攪拌した。それから２０分間内に、２ｍＬ  ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシケイ皮酸シクロプロピルメチルエステル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり入れた。滴下が完了した後に、反応液をまず室温下において１時間攪拌し、それから５０℃に昇温して引き続き１時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を氷水中に入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出を行った。有機層を合わせ，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチルエステル（８０ｍｇ，収率５６％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０１９３】
ステップＣ：
２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチルエステル（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬメタノール中に溶解させ、それから水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１ｍＬ）を入れ、２時間攪拌しながら還流した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製して２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ，収率７６％，白色固体）を得た。
【０１９４】
ステップＤ：
【化１４０】
2021518838.tif 000151
２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  １，４−ジオキサンに入れ、それからトリエチルアミン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄａｕｅ）（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温下において１６ｈ攪拌し、それから８０℃に昇温して１ｈ攪拌した。さらに１０％の塩酸―１，４−ジオキサンの混合液を入れて、引き続き常温において１８ｈ攪拌した。反応が終了した後、１ｍＬ  ３Ｎの水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製して２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミン（１２ｍｇ，収率：２５％，黄色油状物）を得た。
【０１９５】
ステップＥ：
【化１４１】
2021518838.tif 000152
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルアミン（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、さらに２．６−ジメチル−４Ｈ−ピラニル−４−オン（４５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃下において終夜攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全になるまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率１１％，黄色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例４９】
【０１９６】
【化１４２】
2021518838.tif 000153
１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０１９７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１４３】
2021518838.tif 000154
【０１９８】
ステップＡ：
室温下において、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）シクロプロパン（１．７６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素ガス保護下において、８０℃に昇温して３時間攪拌した。反応が終了した後、３０ｍＬ飽和食塩水を入れ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．２０ｇ，９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋を得る。
【０１９９】
ステップＢ：
化合物３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．２０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、順次、トリエチルアミン（１．８４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（２．７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温下において１６時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、生成物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル（３．１ｇ，１００％）が得られ、直接次のステップに用いた。
【０２００】
ステップＣ：
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル（３．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（１．０４ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、２００ｍＬ無水テトラヒドロフランで希釈し、１ｍＬの水でクエンチし、３ｍＬ  １Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、さらに３ｍＬ水を入れ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エタノール粗製品（２．７０ｇ，１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８．１［Ｍ−１８＋１］ ＋である。
【０２０１】
ステップＤ：
化合物２−アミノ−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エタノール（２．７０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、順次２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラニル−４−オン（１．８６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．６０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護下において、６０℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．４ｇ，６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２０２】
ステップＥ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらにデス・マーチン酸化剤（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応液をろ過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，収率７２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５０】
【０２０３】
【化１４４】
2021518838.tif 000155
（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）ピリジン４（１Ｈ）−オン
【０２０４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１４５】
2021518838.tif 000156
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（４４３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬトルエン中に溶解させ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）ピリジン４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，収率２０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５１】
【０２０５】
【化１４６】
2021518838.tif 000157
（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）−２−メチルピリジン４（１Ｈ）−オン
【０２０６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１４７】
2021518838.tif 000158
【０２０７】
ステップＡ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノール中に溶解させ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を入れ、室温において３時間攪拌した。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を入れて、反応液を濾過させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６２０ｍｇ，収率９５％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２０８】
ステップＢ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６２０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（９７０ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬトルエン中に溶解させ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）−２−メチルピリジン４（１Ｈ）−オン（５２０ｍｇ，収率８４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５２】
【０２０９】
【化１４８】
2021518838.tif 000159
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１４９】
2021518838.tif 000160
【０２１１】
ステップＡ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬメタノール中に溶解させ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において３時間攪拌した。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、反応液を濾過させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィー精製により１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５．０９ｇ，収率８８％，無色油状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２１２】
ステップＢ：
化合物１−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５．０９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（９．０８ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬトルエン中に溶解させ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３．０５ｇ，収率６４％，灰色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝  １４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５３】
【０２１３】
【化１５０】
2021518838.tif 000161
（Ｅ）−１−（３−プロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１５１】
2021518838.tif 000162
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−ブロモプロパン（３４．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−プロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率４４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５４】
【０２１５】
【化１５２】
2021518838.tif 000163
（Ｅ）−１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１５３】
2021518838.tif 000164
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに２−ブロモプロパン（３４．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより、（Ｅ）−１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８ｍｇ，収率１４％，無色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５５】
【０２１７】
【化１５４】
2021518838.tif 000165
（Ｅ）−１−（（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１５５】
2021518838.tif 000166
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに臭化アルカン（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（３−ｎ−ブトキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５６】
【０２１９】
【化１５６】
2021518838.tif 000167
（Ｅ）−１−（３−イソブトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１５７】
2021518838.tif 000168
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−ブロモ−２−メチルプロパン（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−イソブトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率４２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５７】
【０２２１】
【化１５８】
2021518838.tif 000169
（Ｅ）−１−（（３−ネオペンチルオキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１５９】
2021518838.tif 000170
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（２２４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において２４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−ネオペンチルオキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５８】
【０２２３】
【化１６０】
2021518838.tif 000171
（Ｅ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１６１】
2021518838.tif 000172
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（６８．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬトルエン中に溶解させ、１ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，収率５３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例５９】
【０２２５】
【化１６２】
2021518838.tif 000173
（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１６３】
2021518838.tif 000174
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１８６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とｐ  −トルエンスルホン酸（１４０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬトルエン中溶解させ、１ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ，収率４５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６０】
【０２２７】
【化１６４】
2021518838.tif 000175
（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１６５】
2021518838.tif 000176
化合物（Ｅ）−１−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬエタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れて、水素ガス下において室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．９ｍｇ，収率３０％，無色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６１】
【０２２９】
【化１６６】
2021518838.tif 000177
（Ｅ）−１−（３−シクロブトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１６７】
2021518838.tif 000178
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにブロモシクロブタン（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロブトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ，収率１５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６２】
【０２３１】
【化１６８】
2021518838.tif 000179
（Ｅ）−１−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１６９】
2021518838.tif 000180
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにブロモシクロペンタン（１１０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ，収率２０％，淡黄色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６３】
【０２３３】
【化１７０】
2021518838.tif 000181
（Ｅ）−１−（３−（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１７１】
2021518838.tif 000182
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにシクロペンタ−３−エン−１−イルメチルスルホン酸エステル（１１０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２２ｍｇ，収率１５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６４】
【０２３５】
【化１７２】
2021518838.tif 000183
（Ｅ）−１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１７３】
2021518838.tif 000184
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにアリルブロミド（４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ，収率２０％，淡黄色油状物）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６５】
【０２３７】
【化１７４】
2021518838.tif 000185
（Ｅ）−１−（（（３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２３８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１７５】
2021518838.tif 000186
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（５５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
（１５ｍｇ，収率１８％，黄色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０８（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６６】
【０２３９】
【化１７６】
2021518838.tif 000187
（Ｅ）−１−（３−（プロピル−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１７７】
2021518838.tif 000188
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−  ４（１  Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに３−ブロモ−プロピン（４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において３時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（プロピル−２−イン−１−イルオキシ）−４−メトキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率１５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６７】
【０２４１】
【化１７８】
2021518838.tif 000189
（Ｅ）−１−（３−（ブチル−２−イン−１−イルオキシ）−４  −メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１７９】
2021518838.tif 000190
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに１−ブロモ−２−ブチン（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（ブチル−２−イン−１−イルオキシ）−４  −メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ，収率２５％，黄色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６８】
【０２４３】
【化１８０】
2021518838.tif 000191
（Ｅ）−１−（（３−（オキセタニル−３−イル−オキシ）−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−  ４（１Ｈ）−オン
【０２４４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１８１】
2021518838.tif 000192
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ），オキセタン−  ３  −オール（８１．４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、反応液を氷浴中にて冷却させ、窒素ガス保護下においてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間で滴下を完了し、室温下において２４時間反応した。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（３−（オキセタニル−３−イル−オキシ）−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−  ４（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ，収率２２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例６９】
【０２４５】
【化１８２】
2021518838.tif 000193
（Ｅ）−１−（（３−（チエタン−３−イル−オキシ）−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１８３】
2021518838.tif 000194
（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、チエタン−３−オール（９９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、反応液を氷浴中にて冷却させ、窒素ガス保護下においてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間で完了し、室温下において２４時間反応させた。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（３−（チエタン−３−イル−オキシ）−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率１６％，淡黄色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７０】
【０２４７】
【化１８４】
2021518838.tif 000195
（Ｅ）−１−（（（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１８５】
2021518838.tif 000196
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ルチジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに２，３  −ジヒドロフラン（６８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４  −メチルベンゼンスルホン酸ピリジン（４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、（４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、室温下において３時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ，収率２４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７１】
【０２４９】
【化１８６】
2021518838.tif 000197
（Ｅ）−２−（５−（２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）エテニル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２５０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１８７】
2021518838.tif 000198
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した，反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−２−（５−（２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）エテニル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１００ｍｇ，収率４０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７２】
【０２５１】
【化１８８】
2021518838.tif 000199
（Ｅ）−１−（（３−シクロプロパノイルオキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２５２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１８９】
2021518838.tif 000200
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらにシクロプロパンカルボニルクロリド（２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（（３−シクロプロパノイルオキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋を得る。
【実施例７３】
【０２５３】
【化１９０】
2021518838.tif 000201
（Ｅ）−５−（２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）エテニル）−２−メトキシフェニルメチルスルホン酸エステル
【０２５４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１９１】
2021518838.tif 000202
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−５−（２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）エテニル）−２−メトキシフェニルメチルスルホン酸エステル（１３０ｍｇ，収率４０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７４】
【０２５５】
【化１９２】
2021518838.tif 000203
（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２５６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１９３】
2021518838.tif 000204
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにクロロメチルメチルスルフィド（５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，収率５８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８  （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７５】
【０２５７】
【化１９４】
2021518838.tif 000205
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２５８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１９５】
2021518838.tif 000206
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ  −クロロ過安息香酸（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，収率６９％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７６】
【０２５９】
【化１９６】
2021518838.tif 000207
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１９７】
2021518838.tif 000208
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（５４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンメトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ，収率７９％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７７】
【０２６１】
【化１９８】
2021518838.tif 000209
（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化１９９】
2021518838.tif 000210
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにクロロエチルメチルスルフィド（１６５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，収率８７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７８】
【０２６３】
【化２００】
2021518838.tif 000211
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２０１】
2021518838.tif 000212
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率５３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例７９】
【０２６５】
【化２０２】
2021518838.tif 000213
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１  Ｈ）−オン
【０２６６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２０３】
2021518838.tif 000214
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０９  ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホエトキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，収率６１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８０】
【０２６７】
【化２０４】
2021518838.tif 000215
（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２６８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２０５】
2021518838.tif 000216
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにテトラヒドロチオフェン−３−イルメシル酸エステル（５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，収率６５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８１】
【０２６９】
【化２０６】
2021518838.tif 000217
（Ｅ）−１−（３−（（１，１，−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２７０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２０７】
2021518838.tif 000218
化合物（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解し、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（１１６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を入れ、室温において３時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し，有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（（１，１，−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６２ｍｇ，収率８６％，白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８２】
【０２７１】
【化２０８】
2021518838.tif 000219
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２７２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２０９】
2021518838.tif 000220
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、さらに（Ｒ）−テトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホン酸エステル（５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率５６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８３】
【０２７３】
【化２１０】
2021518838.tif 000221
１−（（Ｅ）−４−メトキシ−３−（（（（３Ｓ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２７４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２１１】
2021518838.tif 000222
化合物（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃において３時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（（Ｅ）−４−メトキシ−３−（（（（３Ｓ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンの一対のジアステレオマーを得た。以下に示すとおりである。
【０２７５】
【化２１２】
2021518838.tif 000223
（２５ｍｇ，収率２９％，淡黄色油状物） である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２７６】
【化２１３】
2021518838.tif 000224
（２０ｍｇ，収率２３％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８４】
【０２７７】
【化２１４】
2021518838.tif 000225
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２７８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２１５】
2021518838.tif 000226
化合物（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（１４０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（（１，１，−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ，収率６６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８５】
【０２７９】
【化２１６】
2021518838.tif 000227
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２１７】
2021518838.tif 000228
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、さらに（Ｓ）−テトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホン酸エステル  （５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率５６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８６】
【０２８１】
【化２１８】
2021518838.tif 000229
１−（（Ｅ）−４−メトキシ−３−（（（３Ｒ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２１９】
2021518838.tif 000230
化合物（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に入れ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃において３時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（（Ｅ）−４−メトキシ−３−（（（３Ｒ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンの一対のジアステレオマーを得た。以下に示す通りである。
【０２８３】
【化２２０】
2021518838.tif 000231
（１５ｍｇ，収率２５％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），５．１８−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２８４】
【化２２１】
2021518838.tif 000232
（１０ｍｇ，収率１７％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），５．５２−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８７】
【０２８５】
【化２２２】
2021518838.tif 000233
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２２３】
2021518838.tif 000234
化合物（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、それから８５％のｍ−クロロ過安息香酸（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（（１，１，−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ）−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ，収率４０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８８】
【０２８７】
【化２２４】
2021518838.tif 000235
（Ｅ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２８８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２２５】
2021518838.tif 000236
【０２８９】
ステップＡ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬクロロホルム中に溶解し、８０℃に加熱し、それから塩化チオニル（０．５ｍＬ）を入れ、８０℃において１５分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、１−（２−クロロ−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン粗製品（８５ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２９０】
ステップＢ：
化合物１−（２−クロロ−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬエタノール中に溶解し、順次、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下において、１００℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製により（Ｅ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，２６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例８９】
【０２９１】
【化２２６】
2021518838.tif 000237
（Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０２９２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２２７】
2021518838.tif 000238
【０２９３】
ステップＡ：
室温下において、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．３６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム（３．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．７９ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素ガス保護下において、８０℃に昇温して３時間攪拌した。反応が終了した後、３０ｍＬ飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（３．３０ｇ，９５％）を得た。
【０２９４】
ステップＢ：
３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（３．３０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、氷浴下において、順次トリエチルアミン（２．４０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３．５３ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において１６時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップの反応に用いた。
【０２９５】
ステップＣ：
化合物２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシアセトニトリル（４．４７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（１．３５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、２００ｍＬ無水テトラヒドロフランで希釈し、順次１．３５ｍＬ水、１．３５ｍＬ  １５％の水酸化ナトリウム水溶液、４．０５ｍＬ水を入れ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エタノール粗生成物を得て、直接次のステップの反応に用いた。
【０２９６】
ステップＤ：
化合物２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）エタノール（３．６７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬエタノール中に溶解させ、順次２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．１９ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７０８ｍｇ，１７．７ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下において、６０℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．３ｇ，４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２９７】
ステップＥ：
化合物１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬクロロホルム中に溶解させ、９０℃に加熱し、それから塩化チオニル（３ｍＬ）を入れ、９０℃において１５分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−クロロエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン粗生成物（２．１５ｇ，９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２９８】
ステップＦ：
化合物１−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−クロロエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．１５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬエタノール中に溶解させ、順次水酸化ナトリウム（１．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下において、９０℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して（Ｅ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．５ｇ，７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０２９９】
ステップＧ：
化合物（Ｅ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、ゆっくり塩化チタン（ＩＶ）（１Ｍ，２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３００】
ステップＨ：
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、さらにヨードメタン（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃にて２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ，収率７１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），，２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９０】
【０３０１】
【化２２８】
2021518838.tif 000239
（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２２９】
2021518838.tif 000240
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにクロロメチルメチルスルフィド（２２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下に８０℃にて１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率７１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９１】
【０３０３】
【化２３０】
2021518838.tif 000241
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２３１】
2021518838.tif 000242
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（７８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（３９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドメトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６４ｍｇ，収率７８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９２】
【０３０５】
【化２３２】
2021518838.tif 000243
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２３３】
2021518838.tif 000244
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオメトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（７８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（１２８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンメトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ，収率４１％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９３】
【０３０７】
【化２３４】
2021518838.tif 000245
（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３０８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２３５】
2021518838.tif 000246
室温下において、（Ｅ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、順次炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びクロロエチルメチルスルフィド（３６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素ガス保護下において、８０℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより精製して（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８ｍｇ，１４％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９４】
【０３０９】
【化２３６】
2021518838.tif 000247
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３１０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２３７】
2021518838.tif 000248
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホキシドエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ，収率２８％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９５】
【０３１１】
【化２３８】
2021518838.tif 000249
（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３１２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２３９】
2021518838.tif 000250
化合物（Ｅ）−１−（３−メチルチオエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらにｍ−クロロ過安息香酸（８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−メチルスルホンエトキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ，収率７５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９６】
【０３１３】
【化２４０】
2021518838.tif 000251
（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３１４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２４１】
2021518838.tif 000252
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらにテトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホン酸エステル（５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率５４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９７】
【０３１５】
【化２４２】
2021518838.tif 000253
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３１６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２４３】
2021518838.tif 000254
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに（Ｒ）−テトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホン酸エステル（５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃にて終夜攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，収率１７％，淡黄色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９８】
【０３１７】
【化２４４】
2021518838.tif 000255
【０３１８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２４５】
2021518838.tif 000256
化合物（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（４８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、０℃において２時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（（Ｅ）−  ４−ジフルオロメトキシ−３−（（（３Ｓ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンの一対のジアステレオマーを得た。以下に示す通りである。
【０３１９】
【化２４６】
2021518838.tif 000257
（４２ｍｇ，収率３９％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３２０】
【化２４７】
2021518838.tif 000258
（３０ｍｇ，収率２８％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例９９】
【０３２１】
【化２４８】
2021518838.tif 000259
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３２２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２４９】
2021518838.tif 000260
化合物（Ｅ）−１−（（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−メトキシ）−スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、室温において３時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて、１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ，収率８６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ Ｈ−Ｆ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１００】
【０３２３】
【化２５０】
2021518838.tif 000261
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３２４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２５１】
2021518838.tif 000262
化合物（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、さらに（Ｓ）テトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホン酸エステル（２１２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８０℃において終夜攪拌した。反応が終了した後、２０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，収率１３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０１】
【０３２５】
【化２５２】
2021518838.tif 000263
１−（（Ｅ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（（（３Ｒ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３２６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２５３】
2021518838.tif 000264
化合物（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃において３時間攪拌した。それから１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより１−（（Ｅ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（（（３Ｒ）−１−オキシテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン一対のジアステレオマーを得た。以下に示すとおりである。
【０３２７】
【化２５４】
2021518838.tif 000265
（２０ｍｇ，収率３５％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３Ｃｌ）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３２８】
【化２５５】
2021518838.tif 000266
（１０ｍｇ，収率１７％，淡黄色油状物） １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３Ｃｌ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０２】
【０３２９】
【化２５６】
2021518838.tif 000267
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３３０】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２５７】
2021518838.tif 000268
化合物（Ｒ，Ｅ）−  １  −（３  −（テトラヒドロチオフェン−  ３  −イル）オキシ−  ４  −ジフルオロメトキシスチリル）−  ２，６  −ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに８５％のｍ−クロロ過安息香酸（６１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温において２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて１０分間攪拌し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（１，１−テトラヒドロチオフェンジオキシド−３−イル）オキシ−４−ジフルオロメトキシスチリル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ，収率７５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０３】
【０３３１】
【化２５８】
2021518838.tif 000269
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３３２】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２５９】
2021518838.tif 000270
【０３３３】
ステップＡ：
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニルアセトフェノン（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を２ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、フッ化セシウム（７６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド（１４９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、５時間攪拌した。ろ過して、エバポレーションして、２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシ−プロピオニトリル粗製品を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３３４】
ステップＢ：
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリメチルシロキシ−プロピオニトリル（３１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下においてゆっくり水素化リチウムアルミニウム（９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において溶液を１時間攪拌した。反応が終了した後、硫酸ナトリウム十水和物を入れて反応をクエンチした。それから反応液を濾過させ、ろ液をエバポレーションして、１−アミノ−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−プロパノール粗製品が得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３３５】
ステップＣ：
化合物１−アミノ−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−プロパノール（２５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それから２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃下において終夜攪拌した。ＬＣＭＳを用いて反応が完全になるまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により１−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ，収率１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３３６】
ステップＤ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬトルエン中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃下において終夜攪拌した。ＴＬＣを用いて反応が完全になったことをモニタリングした後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２７ｍｇ，収率８０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０４】
【０３３７】
【化２６０】
2021518838.tif 000271
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３３８】
【化２６１】
2021518838.tif 000272
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３３９】
【化２６２】
2021518838.tif 000273
【０３４０】
ステップＡ：
トリフェニルホスファイト（１．４９ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、−６０℃下においてトリエチルアミン（０．５３ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）及び化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−２，６−ジメチル−４（１Ｈ）−オン（１．３６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液中に入れて１５分間攪拌し、臭素（０．７７ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液中に入れた。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（７０８ｍｇ，収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３４１】
ステップＢ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬテトラヒドロフラン及び１ｍＬ水溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において酢酸パラジウム（５．５ｍｇ，５ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（７３．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を反応液中に入れ、８０℃において１時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣ精製により（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６９ｍｇ，収率３４％，白色固体）及び（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（３０．４ｍｇ，収率１５％，白色固体）を得た。
【０３４２】
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン   １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３４３】
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン   １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０５】
【０３４４】
【化２６３】
2021518838.tif 000274
（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−イン−  １−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３４５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２６４】
2021518838.tif 000275
【０３４６】
ステップＡ：
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０３ｇ，５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に入れ、窒素ガス保護下において、０℃下において１−エチニルマグネシウムブロミド  （０．５Ｍ，１２ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を入れ、温度を室温に上昇させ、室温において３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−イニル−１−ブタノール粗生成物（１．５０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．９［Ｍ−１７］ ＋である。
【０３４７】
ステップＢ：
化合物１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−イニル−１−ブタノール（１．５０ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、３５℃下においてデス・マーチン酸化剤（３．１８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及び固体炭酸水素ナトリウム（６．３０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を入れ、１時間攪拌した。反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製して１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−イニル−１−ブタノン粗製品を得て、直接次のステップの反応に投入した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３４８】
ステップＣ：
化合物１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−イニル−１−ブタノン（３３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、フッ化セシウム（１１４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド（２２５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（トリメチルシロキシ）ペンタ−３−インニトリル粗製品を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３４９】
ステップＤ：
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（トリメチルシロキシ）−３−イニルバレロニトリル（４１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下においてゆっくり水素化リチウムアルミニウム（１１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を室温下において１時間攪拌した。反応が終了した後、硫酸ナトリウム十水和物を入れ、反応をクエンチした。反応液を濾過させ、ろ液をエバポレーションし、１−アミノ−２−（３−シクロプロピルメトキシ）４−メトキシフェニル）−３−イニル−２−ペンタノール粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３５０】
ステップＥ：
化合物１−アミノ−２−（３−シクロプロピルメトキシ）４−メトキシフェニル）−３−イニル−２−ペンタノール（４１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬエタノール溶液中に溶解させ、それから２．６−ジメチルピラン−４−オン（２７９ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃下において終夜攪拌した。ＬＣＭＳにより反応が完全になったことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−  ２−ヒドロキシペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，収率３％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３５１】
ステップＦ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を３ｍＬトルエン中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃下において終夜攪拌した。ＴＬＣにより反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により（Ｚ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−イン−  １−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ，収率９０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．９［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０６】
【０３５２】
【化２６５】
2021518838.tif 000276
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３５３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２６６】
2021518838.tif 000277
【０３５４】
ステップＡ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．５０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、３５℃下においてゆっくりデス・マーチン酸化剤（４．８０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９．００ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を入れ、１時間攪拌した。反応が終了した後、５０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロエタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製により１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．９８ｇ，収率８０％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３５５】
ステップＢ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、トリエチルアミン（４５６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド（６００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下して４時間攪拌した。反応液をエバポレーションし、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−（トリメチルシリルオキシ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン粗製品を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３５６】
ステップＣ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−（トリメチルシリルオキシ）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬアセトニトリル溶液中に溶解させ、塩酸水溶液（３Ｍ，１．５ｍＬ）を入れ、８０℃下において０．５時間攪拌した。ＴＬＣで反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン粗製品を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３５７】
ステップＤ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬクロロホルム中に溶解させ、ジクロロスルフィド（１．０ｍＬ）を入れ、８０℃下において０．５時間攪拌した。ＴＬＣを用いて反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２８３ｍｇ，５４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０７】
【０３５８】
【化２６７】
2021518838.tif 000278
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド
【０３５９】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２６８】
2021518838.tif 000279
（Ｅ）−１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノビニル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、室温下において水酸化カリウム（１０ｗｔ％，１０ｍＬ）を入れ、８０℃下において２時間攪拌した。ＴＬＣを用いて反応が終了したことをモニタリングし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド（１４０ｍｇ，２７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０８】
【０３６０】
【化２６９】
2021518838.tif 000280
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０３６１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２７０】
2021518838.tif 000281
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃下において０．５時間攪拌した。ヨードメタン（１２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を反応液中に入れ、引き続き７０℃下において１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（５ｍｇ，１７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１０９】
【０３６２】
【化２７１】
2021518838.tif 000282
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメタクリルアミド
【０３６３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２７２】
2021518838.tif 000283
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃下において０．５時間攪拌した。ヨードメタン（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を反応液中に入れ、引き続き７０℃下において１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、，反応液直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメタクリルアミド（１０ｍｇ，５０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ６．７０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１０】
【０３６４】
【化２７３】
2021518838.tif 000284
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ  −ジエチルアクリルアミド
【０３６５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２７４】
2021518838.tif 000285
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃下において０．５時間攪拌した。ヨードエタン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を反応液中に入れ、引き続き７０℃下において１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ  −ジエチルアクリルアミド（６ｍｇ，３０％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１１】
【０３６６】
【化２７５】
2021518838.tif 000286
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸
【０３６７】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２７６】
2021518838.tif 000287
【０３６８】
ステップＡ：
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（６０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、３５℃下において４−ジメチルアミノピリジン（４．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、それから二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液中に入れ、２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ、Ｎ  −ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアクリルアミド粗製品を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３６９】
ステップＢ：
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアクリルアミド（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬメタノール中に溶解させ、さらに３５℃下において水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１ｍＬ）を反応液中に入れ、２時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製により（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸（２３．１ｍｇ，収率３９％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１２】
【０３７０】
【化２７７】
2021518838.tif 000288
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸メチルエステル
【０３７１】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２７８】
2021518838.tif 000289
化合物（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、さらに反応液中に一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、それから塩化オキサリル（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液中に入れて１時間攪拌し、０．５ｍＬメタノールを反応液中に入れた。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸メチルエステル（３ｍｇ，収率２６％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１３】
【０３７２】
【化２７９】
2021518838.tif 000290
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０３７３】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２８０】
2021518838.tif 000291
（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬジクロロメタン溶液中に溶解させ、さらに反応液中に一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、それから塩化オキサリル（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり反応液中に入れ、１時間攪拌し、０．５ｍＬエタノール溶液を反応液中に入れた。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリル酸エチルエステル（４ｍｇ，収率３４％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１４】
【０３７４】
【化２８１】
2021518838.tif 000292
（Ｚ）−１−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０３７５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２８２】
2021518838.tif 000293
【０３７６】
ステップＡ：
室温下において、４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９６４ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解し、順次炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．９ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素ガス保護下において、８０℃に昇温して３時間攪拌した。反応が終了した後、３０ｍＬの水を入れ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、精製により３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．１６ｇ，収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３７７】
ステップＢ：
化合物３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．１６ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、ゆっくりプロプ−１−イン−１−イル臭化マグネシウム（０．５Ｎ，１９．２ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において１６時間攪拌した。反応が終了した後、３０ｍＬ水でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、精製により１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ブト−２−イン−１−オール（１．０１ｇ，７４％）を得た。
【０３７８】
ステップＣ：
化合物１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ブト−２−イン−１−オール（１．０１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、デス・マーチン酸化剤（３．０４ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、ろ過して、エバポレーションし、精製により１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ブト−２−イン−１−オン（０．９６ｇ，収率９６％）を得た。
【０３７９】
ステップＤ：
化合物１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ブト−２−イン−１−オン（０．９６ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、氷浴下において、順次トリエチルアミン（０．６９３ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１．０２ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において室温において１６時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（トリメチルシロキシ）ペンタ−３−インニトリル粗製品を得て、直接次のステップの反応に用いた。
【０３８０】
ステップＥ：
化合物２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（トリメチルシロキシ）ペンタ−３−インニトリル（１．３０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム（０．３９１ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、順次０．４ｍＬ水、０．４ｍＬ  １５％水酸化ナトリウム水溶液及び１．２ｍＬ水を入れて反応をクエンチさせ、３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、１−アミノ−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ペンタ−３−イン−２−オール粗製品を得て、直接次のステップの反応に用いた。
【０３８１】
ステップＦ：
化合物１−アミノ−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ペンタ−３−イン−２−オール（１．０７ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬエタノール中に溶解させ、順次２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５５３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２０６ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）を入れて、窒素ガス保護下において、６０℃下に昇温して７２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，収率８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３８２】
ステップＧ：
化合物１−（２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬクロロホルム中に溶解させ、９０℃に加熱し、それから塩化チオニル（０．５ｍＬ）を入れ、９０℃において１５分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、１−（２−クロロ−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３８３】
ステップＨ：
化合物１−（２−クロロ−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタ−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬエタノール中に溶解させ、順次水酸化ナトリウム（７２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下において、９０℃に昇温して１６時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣ精製により生成物（Ｚ）−１−（２−（３−（シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−イン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．３ｍｇ，収率２％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１５】
【０３８４】
【化２８３】
2021518838.tif 000294
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル
【０３８５】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２８４】
2021518838.tif 000295
化合物（Ｚ）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）−イル）−２−（３−ヒドロキシ４−メトキシフェニル）アクリロニトリル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、さらにヨードメタン（９６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下において８５℃において５時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、ろ液をエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル（２１ｍｇ，収率３３％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１６】
【０３８６】
【化２８５】
2021518838.tif 000296
（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル
【０３８７】
【化２８６】
2021518838.tif 000297
（Ｚ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル
【０３８８】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２８７】
2021518838.tif 000298
【０３８９】
ステップＡ
２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（６２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及びアミノアセトニトリル塩酸塩（４６３ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬピリジン中に溶解させ、窒素ガス保護下において８０℃にて４６時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アセトニトリル（５８３ｍｇ，収率７２％，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６３．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３９０】
ステップＢ
２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アセトニトリル（１６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬピリジン中に溶解させ、窒素ガス保護下において１００℃終夜攪拌した。反応が終了した後、ピリジンをエバポレーションし、逆相ＨＰＬＣ精製により（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル（１２６ｍｇ，収率３６％，白色固体）及び（Ｚ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル（２０ｍｇ，収率６％，白色固体）を得た。
【０３９１】
（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【０３９２】
（Ｚ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１７】
【０３９３】
【化２８８】
2021518838.tif 000299
（Ｅ）−３−（３−プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリルアミド
【０３９４】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２８９】
2021518838.tif 000300
（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４メトキシフェニル）−２（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）アクリロニトリル（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトニトリル中に溶解させ、室温下において炭酸水素カリウム（１０ｗｔ％，１０ｍＬ）を入れ、８０℃下において２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を直接エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｚ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−アクリルアミド（２４７ｍｇ，６７％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１８】
【０３９５】
【化２９０】
2021518838.tif 000301
（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ  ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【０３９６】
具体的な反応式は以下に示す通りである：
【化２９１】
2021518838.tif 000302
化合物（Ｅ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）アクリルアミド（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０℃下において６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間攪拌し、それからヨードメタン（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温において４時間攪拌した。反応が終了した後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相ＨＰＬＣにより（Ｅ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−カルボニルピリジン）−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ  ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２２ｍｇ，収率５５％，白色固体）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ６）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５２（ｍ，２Ｈ），  ０．２７−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋である。
【実施例１１９】
【０３９７】
2021518838.tif 000303
測定法を用いて、化合物のＰＤＥ４Ｂ１活性に対する抑制（阻害）を測定した。
【０３９８】
前記化合物のＰＤＥ４Ｂ１酵素活性に対する阻害効果は、３’ ，５’ −環状アデノシン一リン酸（３’ ，５’ −ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）から形成される５’ −アデノシン一リン酸（５’ −Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  ５’ −ＡＭＰ）を定量することにより得られる。
【０３９９】
測定対象化合物または水（コントロール，対照グループ）とヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）とを、１倍のＨａｎｋｓ平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡからなる緩衝液（ｐＨ  ７．４）中において混合し、１０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加した後、混合物を室温で６０分間インキュベートした。それから蛍光受容体（ｃＡＭＰでマークされたＤｙｅ２）、蛍光体ドナー（ユウロピウムクリプテートでマークされた抗−ｃＡＭＰ抗体）及び非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；最終濃度１ｍＭ）を添加した。６０分間後、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を用いて、λｅｘ  ＝  ３３７ｎｍ、λｅｍ  ＝  ６２０ｎｍ及びλｅｍ  ＝  ６６５ｎｍにおいて、残存ｃＡＭＰの量と関連する蛍光エネルギー移動を測定した。酵素活性は、６６５ｎｍと６２０ｎｍにおいて測定したシグナルから得られる商に基づいて、計算した。結果は、コントロール（対照グループ，ＰＤＥ４阻害剤なし）の酵素活性が抑制されたパーセントとして示されている。酵素を省いて、基礎コントール（対照）を測定するために用いられた。ＩＣ５０値（ＩＣ５０  ＝対照比活性の半数最大阻害を引き起こす濃度，半数阻害濃度）は８種類の異なる濃度の使用量の反応の測定（ｎ＝２；２回繰り返す）によるものである。
【０４００】
得られた実験結果は表１に示されている。
【０４０１】
【表１】
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2021518838.tif 000305
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【実施例１２０】
【０４０２】
化合物の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）炎症性サイトカインの放出に対する抑制
【０４０３】
化合物の冷凍ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中におけるＴＮＦａサイトカイン放出特性に対する作用を測定する。
【０４０４】
新鮮なヒトＰＢＭＣを分離させ、新鮮な培地中に懸垂される。ＰＢＭＣ培地（ＣＭ）はＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ＰＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンである。細胞２＊１０５ｃｅｌｌｓ／ウェル（１００ｕｌ）である。測定対照化合物を、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭサンプル（ＤＭＳ０，１００％）を得た。ＰＢＭＣ培養液を用いて化合物を必要な濃度に希釈した。サンプル（５０ｕＬ）と細胞を共に、３７℃，５％ＣＯ２下において１時間インキュベーションし、それから誘引物質（ＬＰＳ，１ｕｇ／ｍＬ）を入れる。誘引物質（インデューサー）＋媒介物（ＬＰＳ＋０．０５％ＤＭＳ０）を本実験の対照サンプル（コントロール）とする。誘引物質を含まない媒介物をネガテイブ対照サンプル（陰性コントロール）とする。Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅをポジテイブ対照サンプル（陽性コントロール）とする。２４時間インキュベーションした後に、上澄み液を抽出し、−８０℃下に保存した。上澄み液を融解させ、Ｌｕｍｉｎｅｘ４−ｐｌｅｘ測定法を利用して、上澄み液のＴＮＦαを測定した。
【０４０５】
結果：
該実験方法を応用して測定された実施例７７のＥＣ５０＝１１ｎＭである；実施例８０のＥＣ５０＜５ｎＭである；実施例８８のＥＣ５０＜５ｎＭである；
【実施例１２１】
【０４０６】
局所的なホルボールエステルによるマウス耳のアレルギー性皮膚炎を抑制する試験
【０４０７】
各種皮膚疾患のかゆみ、赤み、乾燥、痂皮形成（かさぶた）、鱗屑、炎症及び不快感の治療における化合物の使用について測定した。
【０４０８】
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅ，（ＰＭＡ）を施用する３０分間前及び施用してから１５分間後に、測定物質を測定対象動物の右耳に施用した。投薬の体積は、溶剤媒介物の場合２０ｕＩ／耳、または、クリーム剤の場合２０ｍｇ／耳である。
【０４０９】
体重が２４±２ｇのオスＣＤ−１マウスを使用する。すべての動物を温度（２２℃−２３℃）及び湿度（７０％−８０％）がコントロールされている環境中に維持し、１２時間で光照射有無の明暗サイクルを有し、動物室中において持続的に少なくとも１週間飼育してから、実験測定に用いた。マウスは自由に実験室の食べ物と飲用水を摂取できる。一般的に、動物の滞在、実験及び処理を含む該作業のすべての面において、Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ（ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９６）の指導プロトコルに従って実施した。
【０４１０】
マウス５匹を一つのグループとする。ＰＭＡ（４ｐｇを２０ｕＬアセトン中に）を局部的に、それぞれの動物の右耳の前表面と後表面に施用した。ＰＭＡを施用する３０分間前及び施用してから１５分間後にそれぞれ、媒介物（エタノール：アセトン／１：１，２０μＬ／耳）及び測定物質（指定剤量は２０ｕＬの１：１アセトン：エタノール中におけるもの、それぞれの耳）を施用し、ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅを陽性コントロールとして同時に施用した。それからＰＭＡ施用から６時間後に、染色型マイクロメータ測定装置により、耳の腫れを炎症指標として測定した。下の式に従って抑制パーセンテージを計算した：
（［ＩＣ−ＩＴ］／ＩＣ）Ｘ１００％，
そのうち、ＩＣ及びＩＴはそれぞれ対照グループ（コントロールグループ）と治療グループのマウスの耳の厚み増加（ｍｍ）である。３０％、または３０％以上の３０％）の抑制を、顕著な抗炎症活性を有すると見なす。
【実施例１２２】
【０４１１】
局部投薬製剤の配配合。
【０４１２】
本発明中の化合物、例えば化合物８８は、ゲル、ローション、軟膏及び溶液として投薬することができ、投与経路は局所投与、点滴注入、エアロゾル、経皮パッチ、経挿入、又は経口投与を含むがこれらに限定されない。
【０４１３】
１％軟膏製剤の一つの配合方法（重量パーセント）が以下に示すものである。
【０４１４】
１％の化合物、１５％のＰＥＧ４００、０．０２％のブチル化ヒドロキシトルエン、２％のｓｐａｎ８０、１０％の白蝋（Ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）、７１．９８％の白色ワセリン（Ｗｈｉｔｅ  Ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、機械的な攪拌により軟膏にする。
【国際調査報告】
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