(57)【要約】本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）およびヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤として有用なピリミジン化合物を提供する。開示されたＥＧＦＲ阻害剤は、既存のＥＧＦＲ阻害剤の治療後に現れる後天的耐性変異に対して有効である。本開示はまた、ピリミジン化合物およびピリミジン化合物を有する医薬組成物を使用してがんを治療する方法を提供する。がんを治療する方法は、獲得した耐性変異を有するがんに向けられ得る。【選択図】なし
2021506974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
2021506974.tif 000060
式中、
Ｑは
2021506974.tif 000061
であり、
Ｒ１は、独立してＨ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、任意に置換されたベンジルオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、任意に置換されたフェノキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｎ（Ｒ６）２、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｓ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、またはＣ１−６アルキルヒドロキシであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｙは
2021506974.tif 000062
であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−６アルキルエーテル、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルジカルボン酸、任意に置換されたＣ１−６アルキルエステル、Ｃ１−６アルキルカルボキシレート、任意に置換されたＣ１−６アルキルリン酸、またはＣ１−６アルキル硫酸であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸であり；
ＵはＣまたはＮであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｗは、Ｃ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸またはＣ１−６アルキルヒドロキシであり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｊは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ１−６シアノアルキルであり；および、
Ｒ１６は、任意に置換されたアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
式中、＊は結合点を表す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000063
である、化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000064
である、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000065
である、化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000066
である、化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000067
である、化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000068
である、化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000069
である、化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物において、前記Ｑは、
2021506974.tif 000070
である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１は、シアノまたはハロである、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１は、フルオロまたはクロロである、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物において、前記ｎは２である、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ２は、Ｈである、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ２は、メチルまたはエチルである、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ３は、Ｈである、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ３は、メチルまたはエチルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−６アルコキシである、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルによって置換されている、化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２である、化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、Ｃ１−６アルキルである、化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である、化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−である、化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−である、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−である、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−である、化合物。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−である、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−である、化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000071
である、化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000072
である、化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000073
である、化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000074
である、化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000075
である、化合物。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000076
である、化合物。
【請求項３４】
請求項１〜２７のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｙは、
2021506974.tif 000077
である、化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸である、化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−６アルキルエステルである、化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルジカルボン酸である、化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−６アルキルリン酸である、化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルアルコールである、化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルアルコールである、化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＷはＣである、化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＷはＳである、化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＷはＯである、化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸である、化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルヒドロキシである、化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＪはＯである、化合物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＪはＳである、化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１つに記載の化合物において、前記ＵはＮである、化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１５は、任意に置換されたシクロアルキルである、化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１６は、任意に置換されたアリールである、化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５０のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１６は、ヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５０のいずれか１つに記載の化合物において、以下の構造
2021506974.tif 000078
2021506974.tif 000079
2021506974.tif 000080
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2021506974.tif 000096
2021506974.tif 000097
2021506974.tif 000098
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１つに記載の化合物において、以下の構造
2021506974.tif 000099
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
請求項１〜５３のいずれか１つに記載の化合物において、以下の構造
2021506974.tif 000100
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
がんの治療に使用するための、請求項１〜５５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１つに記載の化合物において、前記がんは肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
【請求項５８】
がんを治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に請求項１〜５７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
【請求項５９】
請求項５８記載の方法において、前記がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
【請求項６０】
請求項５８記載の方法において、前記がんは、Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０、Ｔ７９０Ｍ、またはＬ８５８Ｒからなる群から選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異を有する、方法。
【請求項６１】
請求項１〜５５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および１つ以上の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。
【請求項６２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
2021506974.tif 000101
式中、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１７は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり；および、
Ｒ１９は、Ｈ、任意に置換されたアミン、または、任意に置換されたジアミンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
請求項６２記載の化合物において、前記Ｒ１７は、任意に置換された二環式アリールまたは任意に置換された二環式ヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
請求項６２〜６３のいずれか１つに記載の化合物において、前記Ｒ１７は、任意に置換されたインドールである、化合物。
【請求項６５】
請求項６２〜６４のいずれか１つに記載の化合物において、以下の構造
2021506974.tif 000102
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
がんの治療に使用するための、請求項６２〜６５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６７】
請求項６２〜６６のいずれか１つに記載の化合物において、前記がんは肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
【請求項６８】
がんを治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、請求項６２〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
【請求項６９】
請求項６８記載の方法において、前記がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんを有する、化合物。
【請求項７０】
請求項６８記載の方法において、前記がんは、Ｃ７９７Ｓ、ｄ７４６−７５０、Ｔ７９０Ｍ、またはＬ８５８Ｒからなる群から選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異を有する、方法。
【請求項７１】
請求項６１〜６８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および１つ以上の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬品化学の分野にある。特に、本開示は、関連するピリミジン化合物、これらの化合物の１つ以上を有する医薬組成物、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤および上皮成長因子受容体阻害剤としてのそれらの使用に関する。本開示はまた、がんを治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異性を有するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲの活性化変異を有する非小細胞肺がんの患者に臨床活性を示す。Ｈｉｄａｋａら、"Most T790M mutations are present on the same EGFR allege as activating mutations in subjects with non-small cell lung cancer," Lung Cancer 108:76-82 (2017)を参照。
【０００３】
オシメルチニブに対する後天性のＥＧＦＲ耐性突然変異が一般的である可能性がある。ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓの変異は、ＥＧＦＲへのオシメルチニブの共有結合をなくすことができる。Ｏｕら、"Emergence of novel and dominant acquired EGFR solvent-front mutations at Gly796 (G796S/R) together with C797S/R and K792F/H mutations in one EGFR (L858R/T790M) NSCLE subject who progressed on osimertinib," Lung Cancer 108:228-231 (2017) を参照。Ｃ７９７Ｓ変異はＥＧＦＲキナーゼの構造と機能を大きく変化させませんが、変異は７９７残基周辺の局所的な親水性を増加させる。Ｋｏｎｇら、"Structural pharmacological studies on EGFR T790M/C797S," Biochemical and Biophysical Research Communications 488:266-272 (2017)を参照。
【０００４】
ＥＧＦＲ変異を有する肺がんは、ゲフィチニブやエルロチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に非常に敏感である可能性がある。Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉら、"Epidermal growth factor receptor in relation to tumor development: EGFR gene and cancer," FEBS Journal 277:301-308 (2010)を参照。
【０００５】
アファチナブは、第１世代のＴＫＩが失敗した後の、進行したＥＧＦＲ変異非小細胞肺がん患者の潜在的な治療薬として開示されている。Ｚｈａｎｇら、"The efficacy and toxicity of afatinib in advanced EGFR-positive non-small-cell lung cancer patients after failure of first-generation tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis," Journal of Thoracic Disease 9(7):1980-1987 (2017)を参照。アファタニブはオシメルチニブとは構造的に異なり、結合も異なる。アファタニブは予想外の方法で結合することさえできる。Ｒａｍａｌｉｎｇａｍら、"Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer," Journal of Clinical Oncology (2017)、Ｔｈｒｅｓｓら、"Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M," Nature Medicine 21(6):560-564 (2015)、Ｄｕｏｎｇ−Ｌｙら、"Kinase inhibitor profiling reveals unexpected opportunities to inhibit disease-associated mutant kinases," Cell Rep. 14(4):772-781 (2016)、Ｙｏｓａａｔｍａｄｊａら、"Binding mode of the breakthrough inhibitor AZD9291 to epidermal growth factor receptor revealed," Journal of Structural Biology 192:539-544 (2015)を参照。
【０００６】
ＥＧＦＲのキナーゼドメインに結合する化合物を模倣する突然変異、およびサバイビンタンパク質に特異性を有する小分子を使用してがんまたは腫瘍を治療する方法は、米国第８，７１０，０６８号および第９，２９５，６７６号で研究されている。
【発明の概要】
【０００７】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
2021506974.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は本明細書において定義される。
【０００８】
特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）
2021506974.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（ＩＩ）の化合物は本明細書において定義される。
【０００９】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を有する医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の化合物を投与する工程を有する、がんを治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＳＧＩ−０７８の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図２】図２は、ＳＧＩ−１０５およびＳＧＩ−１０６の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図３】図３は、１０μＭのＡＴＰの存在下での様々なＥＧＦＲ変異体に対する異なる阻害剤の活性を示す。
【図４】図４は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のＩＣ  ５０を決定するためのＡ４３１およびＮＣＩ−１９７５細胞のインビトロ増殖を示す。
【図５】図５は、ＡＺＤ９２９１およびＳＧＩ−１０１と比較したＳＧＩ−１０５の経口ＰＫ研究を示す。化合物はマウスに１０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤であることが見出された。理論に縛られることを望まないが、これらの化合物は、キナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットの近くの空洞を標的とすることによってＥＧＦＲキナーゼを阻害すると予測されている。阻害剤は、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、およびＴ７９０Ｍ変異、ならびにＥＧＦＲ感受性変異に対する活性を示す。阻害剤はまた、強力な活性でＨＥＲ２を阻害する。
【００１２】
ここに開示された本発明の主題の様々な例および実施形態が可能であり、このことは、この開示の利点を考慮すると、当業者には明らかであろう。本開示において、「いくつかの実施形態」、「特定の実施形態」、「特定の例示的な実施形態」および類似の語句への言及は、それらの実施形態が本発明の主題の非限定的な例であり、除外されない代替の実施形態があり得ることを意味する。
【００１３】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（つまり、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「要素（an element）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載された値の±１０％を意味する。ほんの一例として、化合物の「約３０ｗｔ．％」を有する組成物は、化合物の２７ｗｔ．％から化合物の３３ｗｔ．％までを含むことができる。
【００１５】
「有する」という用語は、その制限のない意味と一致する方法で使用される。つまり、特定の製品またはプロセスが、明示的に説明されたものを超える追加の機能または要素を任意に有することもできる。実施形態が「有する」という言葉で記載されている場合は常に、「からなる」および／または「本質的にからなる」に関して記載されている類似の実施形態も企図され、本開示の範囲内であることが理解される。
【００１６】
開示の化合物
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
2021506974.tif 000005
式中、
Ｑは、
2021506974.tif 000006
であり；
Ｒ１は、独立してＨ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、任意に置換されたベンジルオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、任意に置換されたフェノキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｎ（Ｒ６）２、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｓ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）、またはモノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、またはＣ１−６アルキルヒドロキシであり；
Ｘは、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｙは
2021506974.tif 000007
であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−６アルキルエーテル、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルジカルボン酸、任意に置換されたＣ１−６アルキルエステル、Ｃ１−６アルキルカルボキシレート、任意に置換されたＣ１−６アルキルリン酸、またはＣ１−６アルキル硫酸であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸であり；
ＵはＣまたはＮであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｗは、Ｃ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸またはＣ１−６アルキルヒドロキシであり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｊは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ１−６シアノアルキルであり；および、
Ｒ１６は、任意に置換されたアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
式中、＊は結合点を表す。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000008
であり得る。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000009
であり得る。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000010
であり得る。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000011
であり得る。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000012
であり得る。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000013
であり得る。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000014
であり得る。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｑは、
2021506974.tif 000015
であり得る。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ１はシアノまたはハロであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロであり得る。
【００２６】
特定の実施形態では、ｎは１であり得る。特定の実施形態では、ｎは２であり得る。特定の実施形態では、ｎは３であり得る。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり得る。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり得る。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり得る。特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり得る。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−６アルコキシであり得る。特定の実施形態では、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルで置換されることがある。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２であり得る。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ１−６アルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１−６アルキル）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−であり得る。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−であり得る。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000016
であり得る。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000017
であり得る。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000018
であり得る。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000019
であり得る。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000020
であり得る。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000021
であり得る。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｙは、
2021506974.tif 000022
であり得る。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸であり得る。特定の実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−６アルキルエステルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルジカルボン酸であり得る。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルリン酸であり得る。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルアルコールであり得る。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルアルコールであり得る。
【００４１】
特定の実施形態では、ＷはＣであり得る。特定の実施形態では、ＷはＳであり得る。特定の実施形態では、ＷはＯであり得る。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸であり得る。特定の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルヒドロキシであり得る。
【００４３】
特定の実施形態では、ＪはＯであり得る。特定の実施形態では、ＪはＳであり得る。
【００４４】
特定の実施形態では、ＵはＮであり得る。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたシクロアルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり得る。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換されたアリールであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１６は、ヘテロシクロアルキルであり得る。
【００４７】
特定の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造、
2021506974.tif 000023
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2021506974.tif 000039
2021506974.tif 000040
2021506974.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
【００４８】
特定の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
2021506974.tif 000042
【００４９】
特定の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
2021506974.tif 000043
【００５０】
特定の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
2021506974.tif 000044
【００５１】
特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
2021506974.tif 000045
式中、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアルコール、Ｃ１−６アルキルエーテル、またはＣ１−６アルキルエステルであり；
Ｒ１７は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、Ｈ、またはＣ１−６アルキルであり；および、
Ｒ１９は、Ｈ、任意に置換されたアミン、または、任意に置換されたジアミンである。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された二環式アリールまたは任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。特定の実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたインドールであり得る。
【００５３】
特定の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造、
2021506974.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
【００５４】
特定の実施形態では、本開示は、がんの治療に使用するための化合物を提供する。特定の実施形態では、がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんであり得る。
【００５５】
特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を有する、がんを治療する方法を提供する。特定の実施形態では、がんは、肺、頭、首、または膵臓のがんであり得る。
【００５６】
特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物を提供する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物（compound of the disclosure）」または「本開示の化合物（compounds of the disclosure）」という用語は、本出願に開示された任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐非環状飽和炭化水素を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および分岐鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基から選択することができる。（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基は、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルであり得る。特定の実施形態では、アルキル基は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基および分岐鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基であり得る。（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基は、とりわけ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルであり得る。特定の実施形態では、アルキル基は、直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および分岐鎖（Ｃ３−Ｃ４）アルキル基であり得る。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチルであり得る。
【００６０】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分岐非環状炭化水素を指す。直鎖および分岐Ｃ２−６アルケニル基は、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニルなどであり得る。特定の実施形態では、Ｃ２−６アルケニル基は、Ｃ２−４アルケニルであり得る。Ｃ２−４アルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルであり得る。
【００６１】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分岐非環状炭化水素を指す。直鎖および分岐Ｃ２−６アルキニル基は、アセチレニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ペンチン−４−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−５−イルなどであり得る。Ｃ２−６アルキニル基は、アセチレニル（すなわち、エチニル）、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニルなどを含む。特定の実施形態では、Ｃ２−６アルキニル基は、Ｃ２−４アルキニル基であり得る。Ｃ２−４アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基であり得る。
【００６２】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「Ｃ１−６アルキルヒドロキシ」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のＣ１−６アルキル基のいずれでもよい。Ｃ１−６アルキルヒドロキシ基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルであり得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する１、２、または３つの環を含む飽和環状炭化水素基（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）から選択されることができる。特定の実施形態では、特定の実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは２つの環を有することができる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルであり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−７シクロアルキルであり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルであり得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族である３〜１２員の単環式複素環を指す。３員の複素環は１つのヘテロ原子を含むことができ、４員の複素環は２つのヘテロ原子を含むことができ、５員の複素環は４つのヘテロ原子を含むことができ、６員の複素環は４つのヘテロ原子を含むことができ、および、７員の複素環は５つのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子は、窒素（４級化可能）、酸素、および硫黄（スルホキシドとスルホンを含む）からなる群から独立して選択できる。（３〜１２員）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。（３〜１２員の）複素環基は、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどであり得る。
【００６５】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、１つ以上のエーテル基および１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環状炭化水素であり得る。直鎖および分岐Ｃ１−６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、５−メトキシペンチル、３−エトキシブチルなどであり得る。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、Ｃ６−１４アリール、例えばＣ６−１０アリールであり得る。Ｃ６−１４アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル基であり得る。特定の実施形態では、アリール基は、（６〜１２員）アリール基であり得る。
【００６７】
本明細書で使用される場合、それ自体または別のグループの一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環系および二環系の両方を含む、５〜１２員の芳香族ヘテロ環であり得、ここで、（環の一方または両方の）少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されているか、または環の一方または両方の少なくとも２つの炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。（５〜１２員の）ヘテロアリール基は、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどであり得る。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【００７３】
任意に置換された基の任意の置換基は、特に示されない場合、独立して、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシおよびベンジルオキシ）、ar（Ｃ１−６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、および上記のメルカプト（Ｃ１−６）アルキル基からなる群から選択される１つ以上の基、例えば、１、２または３基を含む。好適な任意の置換基としては、ハロ、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノが挙げられる。
【００７４】
本開示の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の開示された化合物のすべての塩を包含する。本開示は、開示された化合物のすべての非毒性の薬学的に許容されるその塩を含む。特定の実施形態では、薬学的に許容される付加塩は、無機および有機の酸付加塩および塩基性塩であり得る。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、および、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩であり得る。
【００７５】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーなどの他の立体異性体を生じさせることがある。本開示は、すべてのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミおよび分解形態およびそれらの混合物の使用を包含することを意味する。個々の鏡像異性体は、本開示の観点から、当業者に既知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体は、本開示にも同様に含まれることが意図されている。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の一般用語である。これには、鏡像異性体と、互いに鏡像ではない複数の不斉中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００７７】
「不斉中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００７８】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心の１つだけで反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
【００７９】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。
【００８０】
「エナンチオマー」および「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重畳することができず、したがって、エナンチオマーが偏光の平面を一方向に回転し、その鏡像化合物が偏光の平面を反対方向に回転する光学的に活性な分子を指す。
【００８１】
「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。
【００８２】
本明細書で使用されるように、「治療する（treating）」、「治療する（treat）」、または「治療」という用語は、治療的処置と予防的または予防的処置の両方を意味し、ここで、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害または疾患を予防または減速（軽減）させることであり、または有益または所望の臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、これに限定されないが、状態、障害または疾患の程度の減少;状態、障害または疾患の状態の安定化（すなわち悪化しない）;状態、障害または疾患の発症の遅延または進行の遅延;状態、障害または疾患の状態の改善;および寛解（部分的であるか全体的であるかを問わず）、検出可能であるか検出不能であるかを問わず、または状態、障害もしくは疾患の増強もしくは改善が含まれる。治療には、過剰なレベルの副作用の有無にかかわらず、臨床的に有意な反応を誘発することが含まれる。治療には、細胞増殖または腫瘍の成長を阻害すること、症状を改善すること、生存を延長すること、または患者が治療されている疾患の望ましくない影響を緩和することが含まれる。特定の実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【００８３】
治療方法および医薬組成物
それらの活性のために、本開示の化合物は、医薬において有利に有用である。上記のように、本開示の化合物は、それを必要とする対象におけるがんの治療に有用である。本明細書で使用される「対象」という用語は、本開示の化合物の有益な効果を経験する可能性がある任意の動物を指す。そのような動物の第一のものは哺乳動物、例えばヒトおよび伴侶動物であるが、本開示はそのように限定されることを意図していない。
【００８４】
対象から得られたＥＧＦＲ、組織（がん組織、血管壁組織、皮膚、口腔粘膜など）または体液（血液、リンパ）などの発現または活性を検出するために、ＥＧＦＲの発現または活性を検出する試験に適用できる。そのような試験は当業者に知られている。
【００８５】
対象に投与する場合、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本開示の化合物は、医師によって決定されるように、任意の適切な経路によって投与することができる。投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、経鼻投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、口腔内投与、頬側投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、経粘膜投与、直腸投与、吸入投与、局所投与（耳、鼻、目、皮膚など）などが挙げられる。送達は、局所的または全身的であり得る。 特定の実施形態では、投与は、本開示の化合物の血流への放出をもたらし得る。
【００８６】
本開示の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、粉末、多粒子、カプセル、液体を含むカプセル、粉末を含むカプセル、多粒子を含むカプセル、トローチ剤、徐放性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤またはタブ、エアロゾル、スプレー、または使用に適したその他の形態をとることができる。一実施形態では、組成物は錠剤の形態である。特定の実施形態では、組成物は、カプセルの形態であり得る（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676（Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995）に記載されている。
【００８７】
本開示の医薬組成物は、対象への適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、医薬賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであり得る。医薬賦形剤は、水、または石油、動物性、植物性、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成起源のものを含む油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与されるときに無菌であり得る。本開示の化合物が静脈内投与される場合、水は賦形剤であり得る。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、注射可能な溶液などの液体賦形剤として使用することができる。特定の実施形態では、医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、粉乳、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含み得る。特定の実施形態では、組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。経口剤形を処方するために使用することができる薬学的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
【００８８】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与用に処方することができる。経口送達される本開示の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、トローチ剤、水性または油性溶液、懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。本開示の化合物が経口錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、多重圧縮または多重層化することができる。
【００８９】
本開示の経口投与される化合物は、安定した、薬学的に口当たりのよい剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはチェリーのような風味剤；着色剤；および保存剤、および安定化剤のような１つ以上の追加の剤を含むことができる。固形経口剤形を作製するための技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行のPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2nd ed.)に記載されている。錠剤（圧縮および成形）、カプセル（ハードゼラチンおよびソフトゼラチン）、および丸薬を製造するための技術および組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16th ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980)に記載されている。液体経口剤形は、水性および非水性の溶液、乳剤、懸濁液、および非消泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液を含むことができ、任意に１つ以上の適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料などを含む。液体経口剤形を作製するための技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行のPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.)に記載されている。
【００９０】
本開示の化合物が注射（例えば、持続注入またはボーラス注射）による非経口投与用に製剤化される場合、製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得る。製剤は、１つ以上の複数の安定剤、懸濁剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本開示の化合物が非経口的に注射される場合、それは、例えば、等張性滅菌溶液の形態であり得る。本開示の化合物はまた、注射可能な処方物として再構成するための粉末の形態であり得る。
【００９１】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、静脈内投与用の医薬組成物に製剤化することができる。特定の実施形態では、そのような組成物は、無菌等張水性緩衝液を有する。特定の実施形態では、組成物は可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための本開示の化合物は、注射部位の痛みを軽減するために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。特定の実施形態において、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたは小袋などの密閉容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々にまたは混合して単位剤形で供給することができる。本開示の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで分配され得る。本開示の化合物が注射により投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【００９２】
本開示の化合物が吸入により投与される場合、それは、乾燥エアロゾル、または水性もしくは部分的に水性の溶液に処方され得る。
【００９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)およびTreat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)を参照）。
【００９４】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、局所的に投与され得る。これは、例えば、手術中の局所注入、局所適用、例えば、手術後の創傷被覆剤と組み合わせた局所適用、注射、カテーテルによる方法、座薬または浣腸による方法、またはインプラントによる方法によって達成することができ、前記インプラントは、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質材料、例えばサイラスティック膜のような膜、または繊維を含む材料である。
【００９５】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、即時放出形態で送達することができる。他の実施形態では、本開示の化合物は、制御放出システムまたは徐放性システムで送達することができる。制御放出または徐放性医薬組成物は、それらの非制御放出または非徐放性対応物によって達成される結果よりも薬物療法を改善するという共通の目標を有することができる。特定の実施形態では、制御放出または徐放性組成物は、最短時間で治療するために、本開示の化合物の最少量を含むことができる。制御または徐放性組成物の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、およびコンプライアンスの増加が含まれる。制御または徐放性組成物は、作用の開始時間または本開示の化合物の血中レベルなどの他の特徴に有利に影響を及ぼし得、したがって、有害な副作用の発生を低減し得る。
【００９６】
制御放出または徐放性組成物は、最初に、所望の治療効果を速やかにもたらす本開示の化合物の量を直ちに放出し、そして長期にわたって治療効果のレベルを維持するために、本開示の化合物の他の量を徐々にかつ継続的に放出することができる。体内で本開示の化合物の一定レベルを維持するために、本開示の化合物は、代謝されて体から排泄される本開示の化合物の量に取って代わる速度で剤形から放出することができる。活性成分の制御放出または徐放は、これらに限定されないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
【００９７】
本開示に従って使用するための制御放出および徐放性手段は、当技術分野で知られているものから選択することができる。これらに限定されないが、例には、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および、第５，７３３，５６６号に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ本明細書に参照によって組み込まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の制御放出または徐放性を提供するために使用することができ、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されたものを含む、当技術分野で知られている適切な制御放出性または徐放性製剤は、本開示を考慮して、本開示の化合物との使用のために容易に選択することができる。
【００９８】
錠剤または丸剤の形態である場合、本発明の医薬組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることができ、それにより長期間にわたる持続作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜は、経口投与される組成物に適している可能性がある。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、膨張して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクされたプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードのものであり得る。
【００９９】
がんの治療に有効な本開示の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロおよび／またはインビボアッセイを使用して、最適な投与量範囲を特定するのを助けることができる。採用される正確な用量はまた、例えば、投与経路および治療されるがんの程度に依存する可能性があり、医師の判断および／または各対象の状況に従って決定することができる。投与量の変動は、治療される対象の体重、年齢、性別、および身体状態（例えば、肝機能および腎機能）、治療されるべきがん、症状の重症度、投与間隔の頻度、あらゆる重篤な副作用の存在、および使用される特定の化合物などの典型的な因子に依存して起こり得る。
【０１００】
適切な有効投与量は、１日あたり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、適切な有効投与量は、１日あたり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜対象の体重の約２５００ｍｇ／ｋｇ、または、１日あたり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、有効投与量は、１日あたり、対象の体重の約１００ｍｇ／ｋｇ以下であり得る。特定の実施形態では、有効投与量は、本開示の化合物の１日あたり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、別の実施形態では、１日あたり、体重の約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、別の実施形態では、１日あたり、体重の約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与は、単回投与として、または分割投与として行うことができる。
【０１０１】
本発明によれば、それを必要とする対象においてがんを治療するための方法は、本開示の化合物（すなわち、第１の治療剤）に加えて、第２の治療剤の有効量を対象に共同投与することをさらに含むことができる。第２の治療剤の有効量は、この開示および公開された臨床研究を考慮して、医師によって知られているかまたは決定可能であり得る。本開示の一実施形態では、第２の治療剤を、がんの治療のために対象に投与することができる。この実施形態では、本開示の化合物および第２の治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用して、がんを治療することができる。あるいは、第２の治療剤は、がんとは異なる障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、有効量の本開示の化合物および有効量の第２の治療剤を含む単一の組成物として第２の治療剤と同時に投与することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物の有効量は、有効量の第２の治療剤の投与の前または後に投与され得る。この実施形態では、本開示の化合物は、第２の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与することができ、または本開示の化合物がんの治療のためにその治療効果を発揮する間に投与することができる。
【０１０２】
例示的な抗がん剤としては、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、または米国特許第５，７４７，４９８号、第６，９００，２２１号、第７，０８７，６１３号、ＲＥ４１０６５（エルロチニブに対応）、米国特許第５，４５７，１０５号、第５，６１６，５８２号、第５，７７０，５９９（ゲフィチニブに対応）、米国特許第６，３９１，８７４号、第６，７１３，４８５号、第６，７２７，２５６号、第６，８２８，３２０号、および、第７，１５７，４６６（ラパチニブに対応）における構造を有する任意の化合物が挙げられる。そのような抗がん剤と組み合わせて投与される場合、抗がん剤の開示の化合物に対する比は、約１：１００〜約１００：１の範囲であり得る。独立した実施形態は、この範囲が約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：２〜約２：１、または約１：１であってよいと提供する。
【０１０３】
第２の治療剤は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗偏頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＡ阻害剤、５リポキシゲナーゼ阻害剤、制吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗がん剤、ＵＩの治療または予防剤、不安症の治療または予防剤、記憶障害の治療または予防剤、肥満の治療または予防剤、便秘の治療または予防剤、咳の治療または予防剤、下痢の治療または予防剤、高血圧の治療または予防剤、てんかんの治療または予防剤、食欲不振／悪液質の治療または予防剤、薬物乱用の治療または予防剤、潰瘍の治療または予防剤、ＩＢＤの治療または予防剤、ＩＢＳの治療または予防剤、嗜癖障害の治療または予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療または予防剤、脳卒中の治療または予防剤、発作の治療または予防剤、掻痒症の治療または予防剤、精神病の治療または予防剤、ハンチントン舞踏病の治療または予防剤、ＡＬＳの治療または予防剤、認知障害の治療または予防剤、片頭痛の治療または予防剤、嘔吐の治療、予防または阻害するための薬剤、ジスキネジアの治療または予防剤、うつ病の治療または予防剤、またはその任意の混合物であり得る。
【０１０４】
実施例
本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。これらの例は、例示のみの目的で提供されており、本明細書で説明される実施形態は、決してこれらの例に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、実施形態は、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。
【０１０５】
実施例１：ＭＴＴアッセイのプロトコル
ＭＴＴアッセイを実施して、ＥＧＦＲ阻害剤としての適合性について化合物をスクリーニングすることができる。サンプルＭＴＴアッセイのプロトコルは次のとおりである。
【０１０６】
マイクロプレートに５０μｌの細胞を播種し、強力な制御信号が得られる適度な細胞密度を確保する。ＳＫＢＲ３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、Ｍ１：５０００細胞／ウェル、５％ＦＢＳ；ＮＥ９１、ＮＲ６およびＮＲ６由来の細胞株：２５００細胞／ウェル、５％ＦＢＳ；Ｈ１９７５：５０００細胞／ウェル、１％ＦＢＳ）。
【０１０７】
阻害剤の濃度が異なる５０μｌの培地を追加する。３７℃、５％ＣＯ２で７２時間培養する。
【０１０８】
培地を１００μｌの新鮮な培地と交換する。３７℃、５％ＣＯ２で４時間放置する。
【０１０９】
各ウェルに２５μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ原液、最終濃度１ｍｇ／ｍｌ）を追加する。３７℃で２時間マイクロトレイを培養する。
【０１１０】
１００μｌの抽出バッファー（５０％ＤＭＦ／２０％ＳＤＳ、ｐＨ４．７）を各ウェルに追加する。
【０１１１】
３７℃で一晩かけて培養し、５７０ｎｍでのＯＤ測定。
【０１１２】
ＭＴＴアッセイのプロトコルは、Ｈａｎｓｅｎら、"Re-examination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill," J. Immunol. Methods 119:203-210 (1989)にも記載されている。
【０１１３】
実施例２：ＲＢＣホットスポットキナーゼアッセイのプロトコル
ＲＢＣホットスポットキナーゼアッセイを実行して、キナーゼ活性データを決定できる。サンプルＲＢＣホットスポットキナーゼアッセイのプロトコルは次のとおりである。
【０１１４】
試薬：塩基反応バッファー；２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ
【０１１５】
各キナーゼ反応に必要な補因子を個別に追加する。
【０１１６】
化合物の取り扱い：試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して特定の濃度にする。ＤＭＳＯでＩｎｔｅｇｒａ  Ｖｉａｆｌｏ  Ａｓｓｉｓｔを使用して段階希釈を行うことができる。
【０１１７】
反応手順：
【０１１８】
新たに調製した反応バッファーで基質を調製する。
【０１１９】
上記の基質溶液に必要な補因子を提供する。
【０１２０】
キナーゼを基質溶液に送達し、穏やかに混合する。
【０１２１】
音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によってキナーゼ反応混合物に１００％ＤＭＳＯの化合物を送達し、室温で２０分間培養する。
【０１２２】
反応混合物に３３Ｐ−ＡＴＰ（比放射能  １０μＣｉ／μｌ）を導入し、反応を開始する。
【０１２３】
室温で２時間培養する。
【０１２４】
フィルター結合法により放射能を検出する。
【０１２５】
キナーゼ活性データは、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した、試験サンプル中の残存キナーゼ活性のパーセントとして表すことができる。ＩＣ５０値と曲線あてはめは、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して取得できる。
【０１２６】
キナーゼ阻害剤の選択性を決定するための別の適切なアッセイは、Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓらの、"Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity," Nature Biotechnology 29(11):1039-1045 (2011)に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
実施例３：ＳＧＩ−０７８の合成
ＳＧＩ−０７８の合成経路は図１に示されている。合成は、次の手順で行うことができる：
2021506974.tif 000047
ＳＧＩ−０７８：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３
【０１２８】
１）化合物００３−２の調製
エタノール１５０ｍＬ中の化合物００３−１（１５ｇ、７１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（１０．７４ｇ、１５７．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、混合物を２時間還流した（ＬＣＭＳでモニター）。溶媒を蒸発させ、溶液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に中和した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−２（１４ｇ、収率８３％）を得た。
【０１２９】
２）化合物００３−３の調製
化合物００３−２（１４ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＦ（４７４ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１２０ｍＬの塩化チオニルを滴下した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳでモニター）。溶媒を蒸発させ、５０ｍＬのＰＥ：ＥＡ＝３：１を加え、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−３（１１ｇ、収率７２．８％）を得た。
【０１３０】
３）化合物００３−４の調製
イソプロパノール１００ｍＬ中の化合物００３−３（１１ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（６．９４ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間還流した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認）。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−４（１４ｇ、収率８９％）を得た。
【０１３１】
４）化合物００３−５の調製
８０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水に溶かした化合物００３−４（１４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２．１ｇ、２１６．１６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１１ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間還流（ＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認）。溶媒を蒸発させ、溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９〜１０に中和した。それをＤＣＭ（８０ｍＬ×５）、ブライン（５０ｍＬ×１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色固体として化合物００３−５（１０ｇ、収率７７．９％）を得た。
【０１３２】
５）化合物０７８−２の調製
化合物０７８−１（１．２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５ｍＬのＤＣＭ中のＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で乾燥させて、次の工程に使用される黄色の油として化合物０７８−２（１．６ｇ（粗製））を得た。
【０１３３】
６）化合物０７８−４の調製
化合物０７８−３（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中のイミザドール（１．１５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．０３ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として化合物０７８−４（１．２ｇ、収率５２．６％）を得た。
【０１３４】
７）化合物０７８−５の調製
１５ｍＬのＤＭＦ中の化合物００３−５（２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＦ中の化合物０７８−２（１．６ｇ（粗製））の溶液を滴下して加えた。次に、反応混合物をＮ２下において室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。２０ｍＬの水を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×３）、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として化合物０７８−５（２．５ｇ、８６．５％）を得た。
【０１３５】
８）化合物０７８−６の調製
１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物０７８−５（１．５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物０７８−４（８６６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ×１）、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に使用される黄色の油として化合物０７８−６（２ｇ、（粗製））を得た。
【０１３６】
９）ＳＧＩ−０７８の調製
２０ｍＬのメタノール中の化合物０７８−６（２ｇ（粗製））の溶液に０℃に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として、ＳＧＩ−０７８（２１０ｍｇ、２段階の総収率、１．２％）を得た。
【０１３７】
実施例４：ＳＧＩ−１０５およびＳＧＩ−１０６の合成
ＳＧＩ−１０５およびＳＧＩ−１０６の合成経路は、図２に示されている。合成は、次の手順で行うことができる：
2021506974.tif 000048
【０１３８】
１）化合物００３−２の調製
１５０ｍＬのエタノール中の化合物００３−１（１５ｇ、７１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（１０．７４ｇ、１５７．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、混合物を２時間還流した（ＬＣＭＳで確認）。それを蒸発させ、溶液をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に中和した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−２（１４ｇ、収率８３％）を得た。
【０１３９】
２）化合物００３−３の調製
化合物００３−２（１４ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＦ（４７４ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１２０ｍＬの塩化チオニルを滴下した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。それを蒸発させ、５０ｍＬのＰＥ：ＥＡ＝３：１を加え、そして室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−３（１１ｇ、収率７２．８％）を得た。
【０１４０】
３）化合物００３−４の調製
１００ｍＬのイソプロパノール中の化合物００３−３（１１ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（６．９４ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間還流した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認）。固体を濾過し、濾塊を収集し、真空で乾燥させて、黄色固体として化合物００３−４（１４ｇ、収率８９％）を得た。
【０１４１】
４）化合物００３−５の調製
８０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水に溶かした化合物００３−４（１４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２．１ｇ、２１６．１６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１１ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間還流した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認）。それを蒸発させ、溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９〜１０に中和し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×５）、ブライン（５０ｍＬ×１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色固体として化合物００３−５（１０ｇ、収率７７．９％）を得た。
【０１４２】
５）化合物０７８−２の調製
２５ｍＬのＤＣＭ中の化合物０７８−１（１．２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させて、次の工程に使用される黄色の油として化合物０７８−２（１．６ｇ（粗製））を得た。
【０１４３】
６）化合物０７８−５の調製
１５３ｍＬのＤＭＦ中の化合物００３−５（２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＦ中の０７８−２（１．６ｇ（粗製））の溶液を滴下した。次に、反応混合物をＮ２下において、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって確認される。２０ｍＬの水を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×３）、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上の溶離剤としてＤＣＭを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として化合物０７８−５（２．５ｇ、８６．５％）を得た。
【０１４４】
７）化合物１０５−２の調製
１５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１０５−１（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２７ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＴＬＣで確認）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、白色の油として化合物１０５−２（１．１ｇ、５１．９％）を得た。
【０１４５】
８）化合物１０５−３の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃に冷却し、１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１０５−２（１．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（９９０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＴＬＣで確認）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製して、白色の油として１０５−３（７００ｍｇ、５９．３％）を得た。
【０１４６】
９）化合物１０５−４の調製
１０ｍＬのメタノール中の化合物１０５−３（７００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。反応混合物を真空中で乾燥させて、次の工程に使用される白色の油として化合物１０５−４（５５０ｍｇ（粗製））を得た。
【０１４７】
１０）化合物１０５の調製
１５ｍＬのＤＭＦ中の化合物０７８−５（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０５−４（５５０ｍｇ（粗製））を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。粗混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、淡黄色固体としてＳＧＩ−１０５（１２０ｍｇ、１０．３％）を得た。
【０１４８】
１０）化合物１０６−２の調製
エタノール５０ｍＬ中の化合物１０６−１（５ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸エチル（７．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１８時間還流した（ＴＬＣで確認）。反応混合物を真空で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、油として化合物１０６−２（４．１ｇ、６２．４％）を得た。
【０１４９】
１１）化合物１０６−３の調製
３０ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液は、化合物１０６−２（４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液であった。次に、混合物を２時間還流した（ＴＬＣで確認）。１０ｍＬの水を加えて濾過し、濾液を集めて真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、油として化合物１０６−３（２ｇ、５５．６％）を得た。
【０１５０】
１２）化合物１０６−４の調製
１５６ｍＬのＤＣＭ中の化合物１０６−３（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５４ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＴＬＣで確認）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、油として化合物１０６−４（１．２ｇ、６０．９％）を得た。
【０１５１】
１３）化合物１０６−５の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（３５４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃に冷却し、１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１０６−４（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（１．５１ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌しました（ＴＬＣで確認）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、油として化合物１０６−５（６００ｍｇ、４６．９％）を得た。
【０１５２】
１４）化合物１０６−６の調製
１０ｍＬのメタノール中の化合物１０６−５（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。反応混合物を真空中で乾燥させて、次のステップに使用される油として化合物１０６−６（５００ｍｇ（粗製））を得た。
【０１５３】
１５）化合物１０６の調製
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物０７８−５（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０６−６（５００ｍｇ、粗製）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳで確認）。粗混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、淡黄色の固体としてＳＧＩ−１０６（２３ｍｇ、４．３％）を得た。
【０１５４】
実施例４：さまざまなＥＧＦＲ変異体に対するさまざまな阻害剤の活性
１０μＭのＡＴＰの存在下での様々なＥＧＦＲ変異体に対する異なる阻害剤の活性を図３に示す。ＳＧＩ−０７８とＳＧＩ−１０５の両方は、ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）に対して非常に強い活性を示し、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）とＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）に対して優れた活性を示す。エッセイは、実施例１および２に概説されているように行われた。
【０１５５】
実施例５：例示的なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のＩＣ５０の決定
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のＩＣ５０を決定するためのＡ４３１細胞およびＮＣＩ−１９７５細胞のインビトロ増殖を図４に示す。ＳＧＩ−０７８とＳＧＩ−１０５はどちらも、野生型ＥＧＦＲを発現するＡ４３１細胞に対して弱い活性を示し、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）変異体を発現するＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞に対してより良い活性を示す。ＳＧ１−１０５はＨＣＩ−Ｈ１９７５細胞増殖の抑制においてＳＧＩ−０７８よりも活性があります。ＳＧＩ−１０５はＡＺＤ−９２９１よりもわずかに優れている（１８１ｎＭ対２６０ｎＭ）。エッセイは、実施例１および２に概説されているように行われた。
【０１５６】
実施例６：例示的なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のＩＣ５０の決定
ＡＺＤ９２９１およびＳＧＩ−１０１と比較したＳＧＩ−１０５の経口ＰＫ研究を図５に示す。化合物はマウスに１０ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与された。エッセイは、実施例１および２に概説されているように行われた。
【０１５７】
本開示における化合物は、以下の表１に列挙される。
【表１】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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