(57)【要約】  免疫調節物質として有用である化合物が提供される。これらの化合物は、下記式（Ｉ）を有し、その立体異性体及び医薬として許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎは、本明細書において定義されている。そのような化合物、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物の調製及び使用に関連した方法も、明らかにされている。2021513996.tif 000046
2021513996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021513996.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）から選択され：
【化２】
2021513996.tif 000028
各置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、５もしくは６−員環を形成することができ、ここで５又は６−員環は、任意にオキソにより置換されており；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に、２個の置換基が、ベンゼン環の隣接炭素原子上にある場合、これらは一緒に、ハロ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換された、縮合した５、６又は７−員の炭素環又は複素環を形成してよく；
Ｌは、以下からなる群から選択され：
【化３】
2021513996.tif 000029
ここで、各下付文字ｑは、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１もしくは２個の員により任意に更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択された１〜３個の基により置換されるか、又は
Ｚは、-ＣＯ２Ｒｚ１及び-ＮＲｚ１Ｒｚ２からなる群から選択され；ここで、Ｒｚ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒｚ２は、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲ３ａにより任意に置換され；
各Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され；ここで、Ｘ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、及び任意にＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより更に置換され、ここで各Ｒｊ及びＲｋは、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８アルキル、並びにＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、Ｒｊ及びＲｋは、窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｉは、その各々は、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されてよい、-ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、及びＣ１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８  アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＲｊ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＲｊ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０  シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０  ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−Ｏ２Ｃ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲｊ、及び任意にＣＯ２Ｈにより置換された−Ｃ１−８  アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＲｊから選択されるか；又は
Ｒｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、メチル基により、任意に更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、もしくはトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され、ここで
Ｒｈ１及びＲｈ２は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部分は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に更に置換され、
ＲｈのＣ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され、並びに
ＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲｗ置換基により任意に置換され；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は１〜５個のＲ４ａにより任意に置換され；
各Ｒ４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、１〜５個のＲｔにより任意に置換され、ここで各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
ここで、各Ｘ４は、Ｃ１−６アルキレンであり；各Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−８  アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に２個のＲ４ａ置換基が隣接原子上にある場合、これらは一緒に、オキソにより任意に置換された縮合した５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
下付文字ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ５は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｒ及びＲｓは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒｕ及びＲｖは、水素、Ｃ１−８  アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができる）
の化合物又はその医薬として許容される塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）：
【化４】
2021513996.tif 000030
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）：
【化５】
2021513996.tif 000031
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項４】
前記基Ｒ１が、
【化６】
2021513996.tif 000032
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項５】
前記基Ｒ１が、
【化７】
2021513996.tif 000033
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
前記基Ｒ１が、
【化８】
2021513996.tif 000034
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
前記基Ｚ−Ｌ−が、
【化９】
2021513996.tif 000035
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】
前記基Ｚ−Ｌ−が、
【化１０】
2021513996.tif 000036
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
前記基Ｚ−Ｌ−が、
【化１１】
2021513996.tif 000037
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｒ３が、−ＮＲｇＲｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
前記Ｒ３が、
【化１２】
2021513996.tif 000038
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
前記Ｒ３が、
【化１３】
2021513996.tif 000039
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
前記Ｒ３が、
【化１４】
2021513996.tif 000040
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
前記Ｒ４が、
【化１５】
2021513996.tif 000041
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
前記Ｒ４が、
【化１６】
2021513996.tif 000042
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
前記Ｒ４が、
【化１７】
2021513996.tif 000043
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
前記ｎが、０である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
前記Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
下記： 
【化１８】
2021513996.tif 000044
が、
【化１９】
2021513996.tif 000045
化合物である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
更に１又は複数の追加治療薬を含有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記１又は複数の追加治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬からなる群から選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、対象におけるＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介される免疫応答を調節する方法。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、ＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介される疾患又は障害に罹患したもしくは易罹患性である対象を治療する方法。
【請求項２８】
前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患又は障害が、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃の癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、血管新生腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿肺、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
更に１又は複数の追加治療薬の治療的有効量を対象へ投与することを含む、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記１又は複数の追加治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
これは、２０１８年２月２２日に出願された、米国特許仮出願第62/633,973号の、米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先的恩恵を主張する出願であり、この仮出願は全ての目的に関して、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
米連邦政府支援研究開発下から創出された発明の権利に関する陳述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラム表の添付物の言及
該当なし
【背景技術】
【０００４】
開示の背景
プログラムされた細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）は、その２つのリガンドＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との相互作用時に、負のシグナルを送達する、ＣＤ２８スーパーファミリーの一員である。ＰＤ−１及びそのリガンドは、広範に発現され、且つＴ細胞の活性化及び寛容において多種多様な免疫制御の役割を果たす。ＰＤ−１及びそのリガンドは、感染性免疫及び腫瘍免疫を弱め、且つ慢性の感染症及び腫瘍の進行を促進することに関与している。
【０００５】
ＰＤ−１経路の調節は、様々なヒト疾患において治療的可能性を有する(Hyun-Tak Jinら、Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37)。ＰＤ−１経路の遮断は、癌療法の魅力的な標的になってきている。プログラムされた細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）免疫チェックポイント経路をブロックする治療的抗体は、Ｔ細胞ダウンレギュレーションを防止し、且つ癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのＰＤ−１経路インヒビターは、臨床試験の様々な相において強固な活性を示している(RD Harvey、Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223)。
【０００６】
ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１又はＣＤ８０のいずれかとの相互作用をブロックする物質が望まれている。いくつかの抗体は、開発され販売されている。非ペプチド性小型分子を開示している小数の特許出願が、公開されている(BMSからのWO 2015/160641、WO 2015/034820、及びWO 2017/066227及びWO2018/009505；AurigeneからのWO 2015/033299及びWO 2015/033301；IncyteからのWO 2017/070089、US 2017/0145025、WO 2017/106634、US2017/0174679、WO2017/192961、WO2017/222976、WO2017/205464、WO2017/112730、WO2017/041899及びWO2018/013789；MaxinovelからのWO2018/006795；並びに、本発明者ChemoCentryxからのWO2018/005374)。しかし、ＰＤ−Ｌ１のインヒビターとしての小型分子などであり、且つ経口投与、安定性、生物学的利用能、治療係数、及び毒性に関して有利な特徴を有する、代わりの化合物の必要性が依然存在する。
【発明の概要】
【０００７】
開示の簡単な概要
一態様において、下記式（Ｉ）を有する化合物：
【０００８】
【化１】
2021513996.tif 000003
【０００９】
又はその医薬として許容される塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体が、本明細書に提供され：式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎは、本明細書において定義されている。
【００１０】
本明細書に提供される化合物に加え、本開示は更に、１又は複数のこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物の調製及び使用に関連する方法を提供する。一部の実施態様において、本化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路に関連した疾患を治療する治療的方法において使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
開示の詳細な説明
略語及び定義
本明細書において使用される用語「ある又はその(a、an又はthe)」は、１つのメンバーによる態様のみを含むのではなく、２以上のメンバーによる態様も含む。例えば、単数形(a、an及びthe)は、文脈が別に明確に指摘しない限りは、複数の言及も含む。従って例えば「ある細胞」の言及は、複数のそのような細胞を含み、且つ「その物質」の言及は、１又は複数の当業者に公知の物質の言及を含む、などである。
【００１２】
用語「約」及び「およそ」は、概して所定の測定の性質又は正確さで測定された量の誤差の許容される程度を意味するものとする。典型的には、例証的誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、及び特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の一桁以内の、好ましくは５倍以内の、より好ましくは２倍以内の値を意味することができる。本明細書において与えられる数値量は、別に言及しない限りは、概算であり、これは用語「約」及び「およそ」は、明確に言及されなくとも、推定され得ることを意味する。
【００１３】
用語「アルキル」は、それ自身又は別の置換基の一部として、別に指定しない限りは、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」とは、１又は複数の二重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」とは、１又は複数の三重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル及び３−（１，４−ペンタジエニル）が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、指定された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、且つ完全に飽和されるか又は環頂点(ring vertices)間にただ１つの二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど、二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意味する。この二環式又は多環式環は、縮合された、架橋された、スピロ又はそれらの組合せであってよい。用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、且つ窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系又は多環系であってよい。この二環式又は多環式環は、縮合された、架橋された、スピロ又はそれらの組合せであってよい。Ｃ４−１２ヘテロシクリルの記述は、その環員の少なくとも１個はヘテロ原子である４〜１２個の環員を有する基を指すことは理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、その分子の残余に、環炭素又はヘテロ原子を介して、結合することができる。
【００１４】
用語「アルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例証されるような、アルカン由来の二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子を有し、８個以下の炭素原子を有するそれらの基が、本開示においては好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。
【００１５】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自身又は別の用語の一部として、別に指定しない限りは、言及された数の炭素原子、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状の炭化水素基、又はそれらの組合せを意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がその分子の残余に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自身又は別の用語との組合せにおいて、別に指定しない限りは、各々、言及された数の炭素原子からなり、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。
【００１６】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の、二価の基を意味し、例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−がある。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかもしくは両方を占拠することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００１７】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、且つその分子の残余に、各々、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して結合されたそれらのアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じ又は異なることができ、且つまた一緒に、各々が結合している窒素原子と共に３−７員環を形成することもできる。従って、−ＮＲａＲｂとして表された基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００１８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は別の置換基の一部として、別に指定しない限りは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル−ＯＨ」とは、少なくとも１個（及び最大３個）の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、先に定義されたようなアルキル基を指す。アルキル基について、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−６などの、任意の好適な数の炭素原子を有することができる。例証的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ここでヒドロキシは、１−又は２−位にある）、ヒドロキシプロピル（ここでヒドロキシは、１−、２−又は３−位にある）、及び２，３−ジヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
用語「Ｃ１−３アルキル−グアニジニル」とは、少なくとも１個の水素原子が、グアニジニル基（−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）により置き換えられている、先に定義されたような、Ｃ１−３アルキル基を指す。
【００２１】
用語「アリール」は、別に指定しない限りは、共に縮合されるか又は共有的に連結される、単環又は多環（最大三環）であることができる、ポリ不飽和の、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された、１〜５個のヘテロ原子を含む、アリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、その分子の残余に結合することができる。Ｃ５−１０ヘテロアリールの記述は、少なくとも１個の環員はヘテロ原子である、５〜１０個の環員を有するヘテロアリール部分を指すことは理解される。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる一方で、ヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル(pyrimindinyl)、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。先に注記したアリール及びヘテロアリール環系の各々に関する置換基は、以下に説明した許容される置換基の群から選択される。
【００２２】
用語「炭素環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、環頂点として炭素原子のみを伴う、環状部分を指す。炭素環部分は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に、炭素環式部分は、３〜１０の環員を有する。複数の環構造（例えば二環式）を有する炭素環式部分は、芳香環に縮合されたシクロアルキル環を含むことができる（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）。従って、炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。用語「複素環」は、「ヘテロシクロアルキル」部分及び「ヘテロアリール」部分の両方を指す。従って、複素環は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に、複素環は、４〜１０の環員であり、且つピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル及びインドリルを含む。
【００２３】
先の用語のいずれか（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）が、その置換基について更なる注記を伴わずに「置換された」と称される場合、指定された基の置換された形は、以下に提供されるようなものであろう。
【００２４】
アルキル基（時にはアルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと称されるそのような基を含む）に関する置換基は、以下から選択される様々な基であることができ：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ２；数は、０から（２ｍ’＋１）の範囲であり、ここでｍ’は、そのような基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、各々独立して、水素、非置換Ｃ１−８アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシもしくはＣ１−８チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、これらは、その窒素原子と一緒に、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。用語「アシル」は、それ自身又は別の基の一部として使用される場合、その基の結合点に最も近い炭素上の２個の置換基が、置換基＝Ｏにより置き換えられているアルキル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’など）を指す。
【００２５】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は変動し、且つ一般に以下から選択され：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；数は、０から芳香環系上のオープン価数(open valences)の総数までの範囲であり；並びに、ここでＲ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、Ｃ１−８  アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合された先のアリール置換基の各々を含む。
【００２６】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基により、任意に置換えられてよく、式中Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、並びにｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基により、任意に置き換えられてよく、式中Ａ及びＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、並びにｒは、１〜３の整数である。そのように形成された新規環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えられてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−により、任意に置き換えられてよく、式中、ｓ及びｔは、独立して、０〜３の整数であり、並びにＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ１−６  アルキルから選択される。
【００２７】
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００２８】
本明細書の開示は更に、そのプロドラッグ及び生物学的等価体に関する。好適な生物学的等価体は、例えば、カルボキシラート置導（ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸性ヘテロシクリル基）を含むであろう。好適なプロドラッグは、生理的条件下で加水分解及び／又は酸化し、式Ｉの化合物を提供することがわかっている、それらの慣習的群を含むであろう。
【００２９】
用語「患者」及び「対象」は、霊長類（特にヒト）、飼い馴らされた伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）を含む。
【００３０】
本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、疾患を変更する治療及び症候性治療の両方を包含しており、そのいずれも、予防的（すなわち、症状を防止、遅延又は重症度を軽減するために、症状の開始前に）又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を減少するために、症状の開始後に）であってよい。
【００３１】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性型を、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容される有機塩基から誘導された塩の例は、置換されたアミン、環状アミン、天然のアミンなどを含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性型を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されたもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導された塩を含む。同じく、アルギネートなどのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含む(例えば、Berge、S.M.ら、“Pharmaceutical Salts”、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19参照)。本開示の特定の具体的化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換されることができるような、塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
【００３２】
本化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させ、且つ慣習的方式で、親化合物を単離することにより、再生されることができる。この化合物の親は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性が様々な塩形とは異なるが、他方これらの塩は、本開示の目的に関して、その化合物の親型と同等である。
【００３３】
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和型で、並びに水和型を含む、溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、且つ本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のいくつかの化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在してよい。概して、全ての物理的型は、本開示により企図された使用に関して同等であり、且つ本開示の範囲内であることが意図される。
【００３４】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体（例えば、分離(separate)エナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。立体化学的描写が示されている場合、これは、その異性体の一つが存在し、且つ実質的に他方の異性体は含まない化合物を指すことが意図される。別の異性体を「実質的に含まない」とは、２種の異性体の少なくとも８０／２０比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上を指摘している。一部の実施態様において、これらの異性体の一方は、少なくとも９９％の量で存在するであろう。
【００３５】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は複数の原子で、非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体により、放射標識され得る。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば、これらの化合物は、任意の数の水素原子が、重水素（２Ｈ）同位体により置き換えられるように、調製されることができる。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成している１又は複数の原子で、原子同位体の非天然の割合を含むことができる。非天然の割合の同位体は、問題の原子の天然に認められる量から１００％の量までの範囲として定義され得る。例えばこれらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（２Ｈ）もしくは炭素−１３（１３Ｃ）などの非放射性同位体を、組み込んでよい。そのような同位体変化は、本出願内の別所記載の有用性に追加された有用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変種は、非限定的に診断及び／もしくは造影の試薬として、又は細胞毒性／放射能毒性の治療薬として含む、追加の有用性を認めることができる。加えて本開示の化合物の同位体変種は、治療時の増強された安全性、忍容性又は有効性に寄与し得る、改変された薬物動態及び薬力学の特徴を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【００３６】
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【００３７】
【化２】
2021513996.tif 000004
【００３８】
又はその医薬として許容される塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体を提供する：
（式中、
Ｒ１は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）から選択され：
【００３９】
【化３】
2021513996.tif 000005
【００４０】
各置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｏ−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＯＲａ、−Ｘ１−ＮＲａＲｂ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、５もしくは６−員環を形成することができ、ここで５又は６−員環は、任意にオキソにより置換されており；各Ｒｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に、２個の置換基が、ベンゼン環の隣接炭素原子上にある場合、これらは一緒に、ハロ、オキソ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換された、縮合した５、６又は７−員の炭素環又は複素環を形成してよく；
Ｌは、以下からなる群から選択され：
【００４１】
【化４】
2021513996.tif 000006
【００４２】
ここで、各下付文字ｑは、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１もしくは２個の員により任意に更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択された１〜３個の基により置換されるか、又は
Ｚは、-ＣＯ２Ｒｚ１及び-ＮＲｚ１Ｒｚ２からなる群から選択され；ここで、Ｒｚ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒｚ２は、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＯＲｅ、−Ｘ２−ＮＲｅＲｆ、−Ｘ２−ＣＯ２Ｒｅ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、−ＮＲｇＲｈ及びＣ４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲ３ａにより任意に置換され；
各Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＲｊ−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）２Ｒｋ、−ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−ＯＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｏ−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＯＲｊ、−Ｘ３−ＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｘ３−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｘ３−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され；ここで、Ｘ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、及び任意にＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル又はＣＯ２Ｈにより更に置換され、ここで各Ｒｊ及びＲｋは、水素、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８アルキル、並びにＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈから選択される１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、Ｒｊ及びＲｋは、窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｉは、その各々は、ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキルもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されてよい、-ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−８ハロアルキル及びＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈは、−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲｊＲｋ、及びＣ１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｊ、Ｃ１−８アルキル−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、Ｃ１−８アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−８  アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−８アルキル−ＮＲｈ１Ｒｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＯＲｊ、Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲｊ、−Ｃ４−８ヘテロシクリル−ＯＲｊ、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクリル、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１０  シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ５−１０  ヘテロアリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−１０アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル−Ｏ２Ｃ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲｊ、及び任意にＣＯ２Ｈにより置換された−Ｃ１−８  アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８  アルキル−ＯＲｊから選択されるか；又は
Ｒｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、メチル基により、任意に更に置換され、並びに
モノ−、ジ−、もしくはトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択され、ここで
Ｒｈ１及びＲｈ２は、各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ＲｈのＣ１−８アルキル部分は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、ＰＯ３Ｈ２及び１〜２個のＣ１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に更に置換され、
ＲｈのＣ５−１０ヘテロアリール及びＣ６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され、並びに
ＲｈのＣ４−８ヘテロシクリル及びＣ３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲｗ置換基により任意に置換され；
各Ｒｗ置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＰＯ３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−８  アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ３Ｈ２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は１〜５個のＲ４ａにより任意に置換され；
各Ｒ４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｍ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＲｎＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでシクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、１〜５個のＲｔにより任意に置換され、ここで各Ｒｔは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、−ＮＲｎＲｐ、−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｏ−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＯＲｎ、−Ｘ４−ＮＲｎＲｐ、−Ｘ４−ＣＯ２Ｒｎ、−Ｘ４−ＣＯＮＲｎＲｐ、−ＳＦ５、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐからなる群から独立して選択され；
ここで、各Ｘ４は、Ｃ１−６アルキレンであり；各Ｒｎ及びＲｐは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｍは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に２個のＲ４ａ置換基が隣接原子上にある場合、これらは一緒に、オキソにより任意に置換された縮合した５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
下付文字ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒｑ、−ＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｏ−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＯＲｒ、−Ｘ５−ＮＲｒＲｓ、−Ｘ５−ＣＯ２Ｒｒ、−Ｘ５−ＣＯＮＲｒＲｓ、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ５は、Ｃ１−４アルキレンであり；各Ｒｒ及びＲｓは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができ；各Ｒｑは、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６ｂは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｒｕ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＲｕＲｖからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒｕ及びＲｖは、水素、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、又は同じ窒素原子に結合された場合、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、ＯもしくはＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びにオキソにより任意に置換された、５もしくは６−員環を形成することができる）。
【００４３】
一部の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有する化合物を提供する：
【００４４】
【化５】
2021513996.tif 000007
【００４５】
一部の選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、式中、Ｒ１が以下からなる群から選択される、そのような化合物である：
【００４６】
【化６】
2021513996.tif 000008
【００４７】
一部の選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、式中、Ｒ１が以下からなる群から選択される、そのような化合物である：
【００４８】
【化７】
2021513996.tif 000009
【００４９】
一部の選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、式中、Ｒ１が、以下である、そのような化合物である：
【００５０】
【化８】
2021513996.tif 000010
【００５１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容される塩に関して、式中、基Ｚ−Ｌ−は、以下からなる群から選択される：
【００５２】
【化９】
2021513996.tif 000011
【００５３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容される塩に関して、式中、基Ｚ−Ｌ−は、以下からなる群から選択される：
【００５４】
【化１０】
2021513996.tif 000012
【００５５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容される塩に関して、式中、基Ｚ−Ｌ−は、以下からなる群から選択される：
【００５６】
【化１１】
2021513996.tif 000013
【００５７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの各々が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択されるものである。
【００５８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ及びＯＥｔからなる群から選択されるものである。一部の実施態様において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａは、ハロゲンである。一部の実施態様において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ２ａはＣｌである。
【００５９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ３が、ＮＲｇＲｈであるものである。一部の実施態様において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００６０】
【化１２】
2021513996.tif 000014
【００６１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ３が、ＮＲｇＲｈであるものである。一部の実施態様において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００６２】
【化１３】
2021513996.tif 000015
【００６３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ３が、ＮＲｇＲｈであるものである。一部の実施態様において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【００６４】
【化１４】
2021513996.tif 000016
【００６５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ３が、−ＮＲｇＲｈであり、並びにそれが結合されたＮと組合せられたＲｈが、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含む、モノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであるものであり、ここで非天然のアミノ酸は、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される、アルファ炭素置換基を有し、天然又は非天然のアミノ酸の各々のアルファ炭素は、メチル基により更に置換され、並びにモノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＰＯ３Ｈ２からなる群から選択される。
【００６６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒｈの天然のアミノ酸の各々が、セリン、アラニン、グリシン、リジン、アルギニン(argining)、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、及びロイシンからなる群から独立して選択されるものである。
【００６７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ４が、以下からなる群から選択されるものである：
【００６８】
【化１５】
2021513996.tif 000017
【００６９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ４が、以下からなる群から選択されるものである：
【００７０】
【化１６】
2021513996.tif 000018
【００７１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ４が、以下であるものである：
【００７２】
【化１７】
2021513996.tif 000019
【００７３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、ｎが、０であるものである。
【００７４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は、式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択されるものである。
【００７５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、並びに先の更に選択された実施態様に関して、化合物又はその医薬として許容される塩は：
【００７６】
【化１８】
2021513996.tif 000020
【００７７】
が、
【００７８】
【化１９】
2021513996.tif 000021
【００７９】
であるものである。
【００８０】
先に提供された化合物に加え、それらの化合物の医薬として許容される塩も提供される。一部の実施態様において、医薬として許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン(piperadine)、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容される塩は、ナトリウム又は塩酸である。
【００８１】
塩形に加え、本開示は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受け、本開示の化合物を提供するそれらの化合物である。加えてプロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により、本開示の化合物へ転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に、経皮貼付貯蔵器内に配置された場合、本開示の化合物へゆっくり転換され得る。
【００８２】
エステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されることができる。Ｃ１−１０アルキルエステル又はＣ１−１０ハロアルキルエステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されることができる。以下のエステルが、使用されることができる：ｔｅｒ−ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル。より詳細には、エステルプロドラッグは、その分子の残余に、それらの窒素を介して連結されている、トレオニン又はセリンプロドラッグエステルなどの、Ｒ３基として利用することができる。より詳細には、以下のプロドラッグを、Ｒ３について使用することができる：
【００８３】
【化２０】
2021513996.tif 000022
【００８４】
より詳細には、以下のプロドラッグを、Ｒ３について使用することができる：
【００８５】
【化２１】
2021513996.tif 000023
【００８６】
医薬組成物
本明細書に提供される化合物に加え、それらの化合物の組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
【００８７】
本明細書に使用される用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含有する製品、並びに特定された成分の特定された量での組合せから直接又は間接に生じる任意の製品を包含することが意図される。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤は、その製剤の他の成分と相溶性があり、且つそのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００８８】
別の実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、並びに医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物が、提供される。
【００８９】
一部の実施態様において、この医薬組成物は、１又は複数の追加治療薬を更に含有する。一部の実施態様において、１又は複数の追加治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬からなる群から選択される。一部の実施態様において、１又は複数の追加治療薬は、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８−Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及びＣＣＸ３３８４の１又は複数からなる群から選択される。
【００９０】
本開示の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合なことに、単位剤形で提供されてよく、且つ調剤及び薬物送達の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。全ての方法は、活性成分を、１又は複数の付属的な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、この医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微細化された固形担体又は両方と均一且つ密接に会合させ、次に必要ならば、この製品を所望の製剤に成形するにより調製される。この医薬組成物中で、活性のある目的化合物は、疾患の過程又は状態に対し、所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００９１】
この活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願第2002-0012680に記載されたような自己乳化剤(self-emulsifications)、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠、発泡散剤及び発泡錠であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従い調製することができ、且つそのような組成物は、医薬として洗練され且つ口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される物質を1又は複数含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している無毒の医薬として許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの、造粒剤及び崩壊剤；例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴムなどの、結合剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの、滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされないか、又は、腸溶性に、もしくはそうでなければ胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、それにより長期間に渡る持続作用を提供するための公知の技術により、コーティングされることができる。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリル時ステアラートなどの、時間遅延物質を、利用することができる。これらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤の形成に関する、米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び、第4,265,874号に説明された技術により、コーティングされることもできる。
【００９２】
経口使用のための製剤もまた、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、様々な平均サイズのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）、並びにいくつかの界面活性剤、例えばクレモフォール又はソルトールなどと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が、水、又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などと混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として、提示されてよい。加えて、乳剤は、油のような、水非混和性成分と共に調製され、且つモノ-もしくはジ-グリセリド、PEGエステルなどの、界面活性剤により、安定化されることができる。
【００９３】
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴムなどの、懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシ-エチレンステアレートなど、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどであることができる。水性懸濁剤はまた、１又は複数の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなど、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンも含有してよい。
【００９４】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより、製剤化されてよい。油性懸濁剤は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。先に記載したもののような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【００９５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又は複数の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、先に既に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味剤及び着色剤も、存在してよい。
【００９６】
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴム又はトラガカントガムなどの天然ゴム、例えば、大豆、レシチンなどの天然ホスファチド、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、並びに該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。これらの乳剤はまた、甘味料及び香味剤も含有してよい。
【００９７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と共に、製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤及び香味剤及び着色剤を含有してよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組合せて調製することができる。
【００９８】
本医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、先に言及しているそれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知のように製剤化することができる。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などであることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒中で、とりわけ使用することができるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない(bland)不揮発性油が、利用される。加えてオレイン酸などの脂肪酸は、注射用調製品における使用が認められる。
【００９９】
本開示の化合物はまた、薬物の直腸投与のために、坐薬の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果直腸において融解し薬物を放出する、好適な無刺激の賦形剤と混合することにより、調製することができる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。加えて、本化合物は、溶液又は軟膏による、眼球送達により投与することができる。また更に、対象化合物の経皮送達は、イオントフォレシスパッチ(iontophoretic patch)などにより達成することができる。局所使用のためには、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、洗口液及びうがい薬の使用を含むことも意味する。
【０１００】
本開示の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として好適なポリマーである担体と結合されてよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。更に本開示の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用である生分解性ポリマーのクラスである担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合されてよい。ポリマー及び半透過性ポリマーのマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなど、成形された製品へと形成されてよい。本開示の一実施態様において、本開示の化合物は、ステント又はステント−グラフト装置として形成される、ポリマー又は半透過性ポリマーマトリクスに結合される。
【０１０１】
疾患及び障害の治療方法
本開示の化合物は、免疫調節物質として使用することができる。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方での、様々な状況における、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、インヒビターとして使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−Ｌ１のインヒビターとして使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターとして使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、インビトロ又はインビボにおいて、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１とＣＤ８０及び／又はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の間の相互作用を阻害するために使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３を阻害するために使用することができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビター並びにＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３のインヒビターであることができる。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、ＣＴＬＡ−４及び／又はＢＴＬＡ及び／又はＬＡＧ−３及び／又はＫＬＲＧ−１及び／又は２Ｂ４及び／又はＣＤ１６０及び／又はＨＶＥＭ及び／又はＣＤ４８及び／又はＥ−カドヘリン及び／又はＭＨＣ−ＩＩ及び／又はガレクチン−９及び／又はＣＤ８６及び／又はＰＤ−Ｌ２及び／又はＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３及び／又はＣＤ８０のインヒビターであることができる。
【０１０２】
本開示の化合物は、水性溶液中及びリガンドの受容体への結合に好適な他の条件下で、相互作用する受容体と接触されてよい。この受容体は、懸濁液中（例えば、単離された膜もしくは細胞の調製品中）、培養されたもしくは単離された細胞中、又は組織もしくは臓器中に存在することができる。
【０１０３】
好ましくは、この受容体と接触された本開示の化合物の量は、例えばＥＬＩＳＡを用いて測定した際に、インビトロにおけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合を阻害するのに十分でなければならない。この受容体は、溶液又は懸濁液中、培養されたもしくは単離された細胞調製品中、又は患者内に存在することができる。
【０１０４】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、Ｔ細胞活性化の回復及び増大に有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、患者における免疫応答の増強に有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、癌及び感染症などの、様々な治療領域における疾患又は障害の治療、予防、又は進行の遅延に有用である。
【０１０５】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用の調節に対し反応する状態に罹患した患者の治療に使用することができる。
【０１０６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物もしくはそれらの医薬として許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてＰＤ−１シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法が、提供される。
【０１０７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物もしくはそれらの医薬として許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法が、提供される。
【０１０８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物もしくはそれらの医薬として許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法が、提供される。
【０１０９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物もしくはそれらの医薬として許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法が、提供される。
【０１１０】
一部の実施態様において、対象は、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している。一部の実施態様において、この疾患又は障害は、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃の癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、血管新生腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿肺、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される。
【０１１１】
一部の実施態様において、１又は複数の追加治療薬の治療的有効量が、対象へ更に投与される。一部の実施態様において、１又は複数の追加治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬からなる群から選択される。一部の実施態様において、１又は複数の追加治療薬は、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、及びＣＣＸ１６８−Ｍ１の１又は複数からなる群から選択される。
【０１１２】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、感染性疾患を阻害するために使用することができる。感染性疾患は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア；肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ(corno)ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症；クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病細菌による病原性感染症；真菌カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガタス、ニジェールなど）、ケカビ属（ムコール、アブシディア、リゾプス）、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチス及びヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性感染症；並びに、寄生生物エントアメーバ・ヒストリチカ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモジウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)による病原性感染症を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＨＩＶ感染症を阻害、ＡＩＤＳ進行を遅延、ＨＩＶウイルス貯蔵庫を枯渇、又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの重篤な症状を軽減するために使用されてよい。
【０１１４】
本開示の化合物は、対象において癌及び前癌状態を治療するために使用されてよい。
【０１１５】
本明細書に提供される治療方法は、概して、１又は複数の本明細書に提供される化合物の有効量を患者へ投与することを含む。好適な患者は、本明細書において確定された障害又は疾患に罹患したか又は易罹患性である（すなわち、予防的治療）患者を含む。本明細書記載の治療のための典型的患者は、哺乳動物、特定すると霊長類、特にヒトを含む。他の好適な患者は、イヌ、ネコ、ウマなどの飼い馴らされた伴侶動物、又はウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物を含む。
【０１１６】
概して、本明細書に提供される治療方法は、１又は複数の本明細書に提供される化合物の有効量を、患者へ投与することを含む。好ましい実施態様において、本開示の化合物（複数可）は、好ましくは、患者（例えばヒト）へ、静脈内、経口又は局所的に投与される。有効量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を調節するのに十分な量、及び／又は患者により呈された症状を軽減もしくは緩和するのに十分な量であってよい。好ましくは、投与される量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を調節するのに十分であるのに足りる程高い化合物（又は化合物がプロドラッグの場合、その活性代謝産物）の血漿濃度を生じるのに十分である。治療計画は、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変動することができ；ほとんどの障害の治療に関して、１日４回以下の投与頻度が、好ましい。概して、１日２回の投薬計画が、より好ましく、１日１回の投薬が、特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベル及び治療計画は、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、患者へ投与される他の薬物）及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療行為者の判断に応じて変動することは理解されるであろう。概して、効果的療法を提供するのに十分な最小量の使用が、好ましい。患者は、一般に、治療又は予防される状態に関して適している、医学又は獣医学の判定基準を使用し、治療効果についてモニタリングされる。
【０１１７】
組合せ
本開示の化合物及び他の薬物を含む併用薬は、その中に両方の構成要素が単独の製剤中に含まれるか、又は個別の製剤として投与される、組合せ調製品として投与されてよい。個別の製剤による投与は、同時投与及びしばらくの間隔を伴う投与を含む。しばらくの間隔を伴う投与の場合、本開示の化合物は、最初に投与され、引き続き別の薬物が投与されることができるか、又は別の薬物が最初に、引き続き本開示の化合物が投与されることができる。それぞれの薬物の投与方法は、同じ又は異なってよい。
【０１１８】
他方の薬物の用量は、臨床使用される用量を基に、適切に選択することができる。本開示の化合物と他方の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時刻、治療される障害、症状及びそれらの組合せに従い、適切に選択することができる。例えば、他方の薬物は、本開示の化合物の１質量部を基に、０．０１〜１００質量部の量で使用されてよい。他方の薬物は、適切な割合の２種又はそれよりも多い任意の薬物の組合せてあってよい。
【０１１９】
本明細書記載の化合物は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬などの治療薬の１又は複数と共に使用又は組合せることができる。これらの治療薬は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形状であってよい。
【０１２０】
本明細書記載の化合物は、治療的抗体、二重特異性抗体及び「抗体−様」治療的タンパク質（DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Ｆａｂ誘導体など）、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）などの遺伝子モディファイヤー又はエディター、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）、Ｔ細胞免疫療法薬、又はそれらの任意の組合せの１又は複数と共に使用又は組合せることができる。
【０１２１】
化学療法薬の例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素系薬、代謝拮抗薬、抗癌抗生物質、植物起源のアルカロイド、トポイソメラーゼインヒビター、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼインヒビター、Ｐ−糖タンパク質インヒビター、白金錯体誘導体、他の免疫治療薬及び他の抗癌剤を含む。
【０１２２】
本明細書記載の化合物は、同時に又は混合物の形状で、白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬及び癌性疼痛介在薬などの、癌補助治療(treatment adjunct)と共に使用又は組合せることができる。
【０１２３】
本明細書記載の化合物は、キナーゼインヒビターと共に使用又は組合せることができる。
【０１２４】
一実施態様において、本開示の化合物は、同時に又は混合物の形状で、他の免疫調節物質及び／又は増強物質と共に使用することができる。免疫調節物質の例は、様々なサイトカイン、ワクチン及びアジュバントを含む。免疫応答を刺激するこれらのサイトカイン、ワクチン及びアジュバントの例は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−アルファ、ベータ、又はガンマ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）及びＣＰＧを含むが、これらに限定されるものではない。増強物質は、シクロホスファミド及びシクロホスファミドのアナログ、抗−ＴＧＦ及びイマチニブ(Gleevac)、有糸分裂阻害剤、例えばパクリタキセル、スニチニブ（スーテント）など、又は他の血管新生阻害剤、レトロゾールなどのアロマターゼインヒビター、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管新生インヒビター、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びＩＬ−１８アンタゴニストを含む。
【０１２５】
一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５のモジュレーターの１又は複数と共に使用又は組合せることができる。一部の実施態様において、このモジュレーターは、アンタゴニストである。
【０１２６】
一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、及びＣＣＸ１６８−Ｍ１の１又は複数と共に使用又は組合せることができる。
【０１２７】
用量
約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の水準の用量レベルは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に関与する状態の治療又は予防において有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒト患者／日）。単独の剤形を作製するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形は、一般に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むであろう。経口、経皮、静脈内、又は皮下投与される化合物に関して、血清濃度５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ〜１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清を達成するのに十分量の化合物が投与されることが好ましく、より好ましくは血清濃度２０ｎｇ〜１μｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注射（関節炎の治療のため）に関して、十分な化合物は、およそ１マイクロモルの局所濃度を達成するように投与されるべきである。
【０１２８】
投薬頻度もまた、使用される化合物及び治療される特定の疾患に応じて変動し得る。しかし、ほとんどの障害の治療に関して、１日４回、１日３回又はそれ以下の投薬計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投薬計画が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベルは、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、及び排泄率、併用薬（すなわち、患者へ投与される他の薬物）、治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療行為者の判断を含む他の要因に応じて変動することは理解されるであろう。
【０１２９】
本開示の別の態様において、本開示の化合物は、様々な医薬ではないインビトロ及びインビボ適用において使用することができる。本開示の化合物はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用活性に関するアッセイにおける陽性対照として、すなわちＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１に結合する候補物質の能力を決定するための標準として、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）の造影のためもしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして、使用することもできる。
【０１３０】
本開示の化合物又はその医薬として許容される塩、及び使用説明書を含むキットも、本開示の範囲内である。このキットは更に、少なくとも１種の追加試薬を含むことができる。キットは典型的には、キットの内容物の意図された用途を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上又はキットと共に提供された、書面によるもの、もしくは記録媒体、又はそれ以外にキットに付随するものを含む。
【実施例】
【０１３１】
実施例
以下の実施例は、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含む、本開示の化合物を作製する様々な方法を例証している。以下の実施例は、例証のために提供され、請求された開示を限定するものではない。
【０１３２】
以下に使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical社(ミルウォーキー、ウイスコンシン州、米国)などの、商業的供給業者から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400MHz NMR分析器上で記録した。顕著なピークは、ＴＭＳに対して供され、且つ以下の順で表にした：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、及びプロトン数。質量分析の結果は、質量電荷比として報告した。実施例において、単独のｍ／ｚ値は、最も一般的な原子同位体を含む、Ｍ＋Ｈ（又は、注記したように、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、全ての場合において予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、試料送達のためにHP1100 HPLCを使用し、Hewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器上で行った。通常検体は、メタノール又はＣＨ３ＣＮ中に、０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、及び１マイクロリットルを、移動相溶媒と共に、質量分析器へ注入し、これを１００ダルトンから１０００ダルトンまで走査する。全ての化合物は、移動相溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を用い、ポジティブ又はネガティブＥＳＩモードで分析することができる。
【０１３３】
実施例において及び本開示の説明を通じて、以下の略語を使用する：ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１３４】
本開示の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて、以下に説明したように合成することができる。当業者はまた、本開示の標的化合物を合成するために、代替法を利用することができること、及び本文書の本文内に説明されたアプローチは、網羅的ではないが、関心対象の化合物に広範に適用可能であり且つ実践的な経路を提供することを認めるであろう。
【０１３５】
この特許において請求されるいくつかの分子は、異なるエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在することができ、且つこれらの化合物のそのような変種は全て、具体的エナンチオマーが指定されない限り、主張される。
【０１３６】
この文書において重要化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、並びにそれらに関連した構造描写により説明される分子につながる。
【０１３７】
当業者は、有機化学の標準の後処理手順時に、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認めるであろう。この特許内で説明された実験手順時に、それらが必要な固有の酸性度又は塩基度を保持する場合、時には親化合物の塩が生成される。
【０１３８】
実施例１：（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸の合成
【０１３９】
【化２２】
2021513996.tif 000024
【０１４０】
工程ａ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモインダン−１−オール（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル））プロパン−２−アミン（５０ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を滴加し、冷却槽を取り外し、この混合物を更に２時間撹拌した。その間、分別フラスコに、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル塩酸塩（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を満たした。この混合物へ、インダノール調製品を添加し、生じる混合物を、７０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、プラスチック製のフリット漏斗を通して濾過し、フィルターケーキを、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒のほとんどを、減圧下で除去し、ＤＭＦの４０ｍＬのみが残った。残った混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中に溶かした。水相を廃棄し、有機相を、ブラインで洗浄し、シリカゲル（６０ｇ）上に吸着させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６〜１２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、粗４−［（４−ブロモインダン−１−イル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸エチル（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＣｌＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値４３８．０、実測値４３８．１。
【０１４１】
工程ｂ：４０ｍＬバイアル内で、粗４−［（４−ブロモインダン−１−イル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸エチル（９６０ｍｇ）、２−フルオロ(fluro)フェニルボロン酸（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）を一緒にした。この混合物を、窒素流れで脱気し、密封したバイアル中で、８０℃で１時間撹拌し、その後この混合物を、シリカゲル上に直接吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］安息香酸エチル５１０ｍｇを得た。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値４５４．２、実測値４５４．１。
【０１４２】
工程ｃ：４０ｍＬバイアル内で、５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］安息香酸エチル（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液へ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌し、この時点で、硫化ナトリウム十水和物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間撹拌し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メタノール（５７ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮＮａＯ２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値４３４．１、実測値４３４．１。
【０１４３】
工程ｄ：０℃に冷却したジクロロメタン（４ｍＬ）中の［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メタノール（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル））プロパン−２−アミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を１時間撹拌し、この時点で混合物を、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び追加のＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル））プロパン−２−アミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と一緒にし、５０℃で１日加熱した。粗反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（９ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ２ＮａＯ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値５３５．２、実測値５３５．１。
【０１４４】
工程ｅ：（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）と共に１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノール及び酢酸中に溶かし、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、ＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ）により精製し、（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸を得た。純粋な画分を、炭酸水素ナトリウムにより中和し；アセトニトリルを減圧下で除去し、生成物を、２：１のＣＨＣｌ３-２−プロパノールにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、且つ濃縮した。残渣を、アセトニトリル-水から凍結乾燥させ、自在形状(free form)の乾燥粉末を得た。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ２ＮａＯ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値５２１．２、実測値５２１．１。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 7.47-7.15 (m, 9H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz 1H), 5.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１４５】
実施例２：（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸
【０１４６】
【化２３】
2021513996.tif 000025
【０１４７】
工程ａ：４−［（４−ブロモインダン−１−イル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸メチルを、４−［（４−ブロモインダン−１−イル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸エチルを調製するために使用したものと類似した手順により調製した。４０ｍＬバイアルに、４−［（４−ブロモインダン−１−イル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシ−安息香酸メチル（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−［３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素により完全に脱気し、８０℃で１日撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）による精製は、１７５ｍｇの５−クロロ−４−［［４−［３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］−２−エトキシ−安息香酸メチル（６９％）を生じた。
【０１４８】
工程ｂ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−４−［［４−［３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］−２−エトキシ−安息香酸メチル（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのバイアルへ、４−フルオロピペリジン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を短時間音波処理し、次に加熱しながら、７０℃で２時間、その後８０℃で２時間、撹拌した。この混合物を、２：１のクロロホルム-２−プロパノール及び水に溶かし、有機相を分離し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜２０％メタノール）による精製は、５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］安息香酸メチルを定量的収率で提供し、これを特徴決定せずに、次工程で使った。この残渣を、０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その後、氷浴を取り外し、スラリーを室温で１時間、及び４５℃で３０分間攪拌した。この反応を、最小量の水及び硫酸マグネシウムを慎重に添加することにより、クエンチし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４〜１００％アセトン）により精製し、［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メタノール（５１ｍｇ、２７％，  ２工程）を得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＦＮ２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値５６７．３、実測値５６７．５。
【０１４９】
工程ｃ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の得られた［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メタノール（５１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、この溶液へ、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル））プロパン−２−アミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で撹拌した。９０分後、この混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル））プロパン−２−アミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、２：１のクロロホルム-２−プロパノール及び水に溶かし、有機相を分離し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２〜８０％エタノール）により精製し、（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸メチルを得た。ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４７ＣｌＦＮ３ＮａＯ５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値６９０．３、実測値６９０．５。
【０１５０】
工程ｄ：ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）及びメタノール（０．６０ｍＬ）中に溶解した（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸メチルの溶液を含む８ｍＬバイアルへ、水（０．６０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳは、エステルの加水分解が完了したことを示した。この混合物を、酢酸により酸性とし、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ）により精製し、（２Ｓ）−２−［［５−クロロ−２−エトキシ−４−［［４−［３−［３−（４−フルオロ−１−ピペリジル）プロポキシ］−２−メチル−フェニル］インダン−１−イル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパン酸を、ビストリフルオロ酢酸塩として供した。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４６ＣｌＦＮ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての（ＥＳ）ｍ／ｚの計算値６５４．３、実測値６５４．３。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 7.33-7.25 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.31-5.19 (m, 1H), 5.00 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H), 4.13-3.96 (m, 4H), 3.91 (br s, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 5H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１５１】
表１の化合物を、実施例に説明した方法により調製し、以下のアッセイに従い評価した。これらの化合物のＩＣ５０は、以下の表１に提示している：
＋、２００００ｎＭ≧ＩＣ５０≧５００ｎＭ；
＋＋、５００ｎＭ＞ＩＣ５０≧５ｎＭ；
＋＋＋、５ｎＭ＞ＩＣ５０。
【０１５２】
特徴決定条件
表１において保持時間の決定に使用した逆相ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  （ＳＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：９５％Ｈ２Ｏ、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）
移動相Ｂ：５％Ｈ２Ｏ、９５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：３．５分間で２０％から１００％までのＢ
【０１５３】
生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ−ＥＬＩＳＡ
プレートは、ＰＢＳ中のヒトＰＤ−Ｌ１（R&Dから入手）の１μｇ／ｍＬと共に、４℃で一晩コーティングした。次にウェルを、０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０を含む、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）により、３７℃で１時間ブロックした。プレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄し、試料をＥＬＩＳＡプレート中の希釈媒体中に１：５で希釈した。ヒトＰＤ−１及びビオチン０．３μｇ／ｍＬ(ACRO Biosystems)を添加し、３７℃で１時間インキュベーションし、次にＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。二次ブロックを、ＰＢＳ中の２％ＳＡ（Ｗ／Ｖ）／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により、３７℃で１０分間添加し、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ストレプトアビジン-ＨＲＰを、３７℃で１時間添加し、その後ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ＴＭＢ基質を添加し、３７℃で２０分間反応させた。停止溶液（２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４）を添加した。吸光度を、マイクロプレート分光光度計を用い、４５０ｎｍで測定した。結果を表１に示す。
【０１５４】
【表１】
2021513996.tif 000026
【国際調査報告】
2021513996.tif 000047
2021513996.tif 000048