(57)【要約】  １ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形であって、溶液がカルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、室温で保存された時、溶液が物理的に安定したままである、非経口剤形。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形であって、前記溶液がカルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、室温で保存された時、前記溶液が物理的に安定したままである、非経口剤形。
【請求項２】
前記溶液が１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および任意に約５ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、請求項１に記載の非経口剤。
【請求項３】
硫酸アンモニウムの前記安定化量が０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、前記溶存酸素量が約５ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの範囲である、請求項２に記載の非経口剤形。
【請求項４】
硫酸アンモニウムの前記安定化量が０．０２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、前記溶存酸素量が約１０ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲である、請求項２に記載の非経口剤形。
【請求項５】
水溶液の前記体積が５０ｍｌである、請求項３または請求項４に記載の非経口剤形。
【請求項６】
前記水溶液がデキストロースを含まない、請求項２に記載の非経口剤形。
【請求項７】
前記溶液が２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、請求項１に記載の非経口剤形。
【請求項８】
硫酸アンモニウムの安定化量が０．０２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、前記溶存酸素量が約１０ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲である、請求項７に記載の非経口剤形。
【請求項９】
硫酸アンモニウムの前記安定化量が０．５ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、前記溶存酸素量が約５ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの範囲である、請求項７に記載の非経口剤形。
【請求項１０】
水溶液の前記体積が５０ｍｌである、請求項８または請求項９に記載の非経口剤形。
【請求項１１】
前記水溶液がデキストロースを含まない、請求項７に記載の非経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボプラチンの保存安定性水溶液と、それを含有する非経口剤形とに関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボプラチンは白金配位化合物であり、ジアミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラート（２−）−０，０’］という化学名を有する。これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社からパラプラチン（登録商標）という商標名で、凍結乾燥粉末および前濃縮水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）の形態で市販されている。
【０００３】
多数の参考文献から、またパラプラチン（登録商標）の添付文書から、カルボプラチンの再構成溶液が８時間しか安定でないことが当技術分野で知られている。実際に、『Ｃｈｅｕｎｇ  ＹＷ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｏｓｐ  Ｐｈａｒｍ．  １９８７  Ｊａｎ；  ４４（１）：１２４−３０』、『Ｓｗｅｌｌ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ．  １９８７  Ｄｅｃ；  １２（６）：４２７−３２』、『Ｒ．  Ｇｕｓｔ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｃｈｎｕｒｒ：  Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕＥ  ｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９９９；１３０：  ６３７−４４』の参考文献はすべて、再構成カルボプラチン溶液が極めて不安定であることを報告している。『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２０１６  Ｆｅｂ；  ２２（１）：３１−６』の刊行物においてＭｙｒｅｓらは、冷暗所で、または蛍光光に曝露された室温にて特別な保存条件下で再構成溶液を保存したにもかかわらず、カルボプラチンの再構成水溶液または希釈水溶液は７日間しか安定でなかったこと報告した。カルボプラチンのアッセイで有意な減少があった。さらに、カルボプラチンは分解して、ジ−ｐ．−ヒドロキシ−ビス（シス−ジアミン白金（ＩＩ））、およびトリ−ｐ．−ヒドロキシ−トリス（シス−ジアミン白金（ＩＩ）のような非常に有毒な化合物を形成し、これらはガラス容器に貯蔵された時、黒色の銀沈着物として現れる。
【０００４】
さらに、当技術分野でカルボプラチンの保存安定性溶液を調製するための多くの試みと提案がなされてきたにもかかわらず、粒子状物質の出現の報告を理由に、市販のカルボプラチン溶液のリコールがあった。例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓのマーケティングパートナーであるＥｂｅｗｅ  Ｐｈａｒｍａは２０１２年３月２９日付のプレスリリースにおいて、幾つかのバッチに沈殿物が現れたことを理由に、香港でカルボプラチン水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）のリコールを発表した。同様に、２０１５年４月２７日付のプレスリリースにおいて、インディアナ州保健局は、目に見える粒子状異物の出現を理由に、Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａが製造した注射用製品であるカルボプラチン１０ｍｇ／ｍＬ  １００ｍｌバイアルのリコールを現地の保健局に通知した。
【０００５】
それ故に、カルボプラチンの安定性に関連する多くの問題を伴わない、保存安定性の直接注入に適切な、カルボプラチンの注射溶液を提供する緊急の必要性がある。
【０００６】
本発明は実際に、この目的を達成し、注入容器に保存されたカルボプラチンの保存安定性水溶液を含む非経口剤形を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、１〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および任意に約５〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形を提供する。
【０００８】
本発明は以下の通りに要約することができる。
Ａ．  １ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形であって、溶液が、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである、非経口剤形。
Ｂ．  溶液が、１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および任意に約５ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、Ａに記載の非経口剤形。
Ｃ．  硫酸アンモニウムの安定化量が０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量が約５ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの範囲である、Ｂに記載の非経口剤形。
Ｄ．  硫酸アンモニウムの安定化量が０．０２ｍｇ／ｍｌ以上であり、溶存酸素量が約１０ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲である、Ｂに記載の非経口剤形。
Ｅ．  水溶液の体積が５０ｍｌである、ＣまたはＤに記載の非経口剤形。
Ｆ．  水溶液がデキストロースを含まない、ＡまたはＢに記載の非経口剤形。
Ｇ．  溶液が、２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、Ａに記載の非経口剤形。
Ｈ．  硫酸アンモニウムの安定化量が０．０２ｍｇ／ｍｌ以上であり、溶存酸素量が約１０ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍの範囲である、Ｇに記載の非経口剤形。
Ｉ．  硫酸アンモニウムの安定化量が０．５ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量が約５ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの範囲である、Ｇに記載の非経口剤形。
Ｊ．  水溶液の体積が５０ｍｌである、ＨまたはＩに記載の非経口剤形。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた時の、１ｍｇ／ｍｌの濃度を有する比較実施例１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄによる溶液の物理的外観（黒色沈殿物）を示す。
【図２】図２は、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた時の、１ｍｇ／ｍｌの濃度を有する作業実施例１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈによる溶液の物理的外観（透明な溶液）を示す。
【図３】図３は、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた時の、２ｍｇ／ｍｌの濃度を有する比較実施例２Ａ〜２Ｇによる溶液の物理的外観（黒色沈殿物）を示す。
【図４】図４は、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた時の、２ｍｇ／ｍｌの濃度を有する作業実施例２Ｈ〜２Ｌによる溶液の物理的外観（透明な溶液）を示す。
【発明の内容】
【００１０】
カルボプラチンの不安定性は大きな妨げであった。長期保存中の粒子状物質の出現などの不安定性の問題のないカルボプラチンの保存安定性水溶液に到達するために、本発明者らは、試験物をオートクレーブにさらす極度のストレス条件を特定した。溶液がこの試験に合格すると、非経口剤形は、製品の保存可能期間を通して室温などの常温保存条件で保存される時、物理的および化学的に安定であることが想定される。
【００１１】
本明細書で使用される「極度のストレス条件」という用語は、非経口剤形を１２１℃で７分間オートクレーブすることを意味する。試験を実施するために、非経口剤形を調製し、アルミニウム二次パウチに包み込み、次いで１２１℃で７分間オートクレーブする。オートクレーブ処理した充填注入容器は、変色、沈殿、または結晶形成について目視観察される。それらのいずれか一つまたはすべての存在は、不安定性の指標である。沈殿することなく、１２１℃で７分間のオートクレーブに耐える非経口剤形は、室温で保存された時、２年間安定であることが見いだされ、従ってそうであると見なされる。
【００１２】
本明細書で使用される「硫酸アンモニウムの安定化量」という用語は、極度のストレス条件にさらされた時、注入容器を有する非経口剤形中に保存されたカルボプラチンの水溶液を安定化するために必要な硫酸アンモニウムの量を意味する。
【００１３】
本明細書で使用される「物理的に安定」という用語は、１２１℃で７分間オートクレーブにさらされた時の、カルボプラチンの水溶液を含む非経口剤形であって、この水溶液が沈殿または結晶形成または変色の兆候を示さないことを意味する。沈殿することなく、１２１℃で７分間のオートクレーブに耐える非経口剤形は、室温で保存された時、２年間安定であることが見いだされ、従ってそうであると見なされる。
【００１４】
本明細書で使用される「化学的に安定」という用語は、カルボプラチンの水溶液が、製品の貯蔵寿命中に、特に室温で少なくとも２年間保存された時、既知および未知の不純物の許容可能なレベルを示すことを意味する。好ましい実施形態によると、既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸の含有量は、室温で２年間保存された時、カルボプラチンの１．０重量％以下である。
【００１５】
実施形態によると、非経口剤形は、約１〜２ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のカルボプラチンを含むカルボプラチンの保存安定性水溶液を含む。別の実施形態によると、カルボプラチンの水溶液は、１２１℃で７分間オートクレーブする極度の条件にさらされた時、物理的に安定していて、すなわち水溶液は沈殿または結晶または変色の兆候を示さない。別の実施形態によると、水溶液は貯蔵寿命を通して物理的および化学的に安定である。沈殿または結晶化または変色することなく、１２１℃で７分間オートクレーブに耐える非経口剤形は、室温で保存された時、少なくとも２年間安定である。
【００１６】
本発明は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを含む４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形を提供し、溶液は、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は、約２年間室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【好ましい実施形態の詳細な説明】
【００１７】
好ましい態様の一つにおいて、本発明は、１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および任意に約５〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形を提供する。一実施形態において、硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量は約１０〜５０ｐｐｍの範囲であり、水溶液の体積は５０ｍｌである。別の実施形態において、硫酸アンモニウムの安定化量は０．５〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量は約５〜１０ｐｐｍの範囲であり、水溶液の体積は５０ｍｌである。
【００１８】
別の好ましい態様において、本発明は、２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液を充填した注入容器を有する非経口剤形を提供する。一実施形態において、硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量は約１０〜５０ｐｐｍの範囲であり、水溶液の体積は５０ｍｌである。別の実施形態において、硫酸アンモニウムの安定化量は０．２〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、溶存酸素量は約５〜１０ｐｐｍの範囲であり、水溶液の体積は５０ｍｌである。
【００１９】
本発明によるカルボプラチンの非経口剤形は、「すぐに注入できる」または「すぐに投与できる」、すなわちカルボプラチンの水溶液が１〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で注入容器中に含有されていて、この薬物溶液が静脈内非経口投与前に、再構成、希釈、操作、移送、取り扱いまたは調剤を必要とすることなく、患者に直接注入、または直接投与されるはずであることを意味する。
【００２０】
硫酸アンモニウムの安定化量を有するカルボプラチンの水溶液は、デキストロース、および塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは任意のその他の塩化物などの塩化物塩を欠いている必要があることが留意されうる。溶液がデキストロースまたは塩化ナトリウムを含まないことが重要であり、そうでなければ溶液は、黒色沈殿物、および非常に高いレベルの不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸と総不純物とを生成することが分かっている。さらに、本発明者らは、硫酸アンモニウムの安定化量は、カルボプラチンの濃度だけでなく、溶液中の溶存酸素量と充填容器のヘッドスペース中の酸素の割合とにも依存することを見いだした。例えば、カルボプラチンの濃度が１ｍｇ／ｍｌである場合、０．０２ｍｇ／ｍｌ以上の硫酸アンモニウムが溶液を安定化したが、より低い範囲の濃度にて、水溶液中の溶存酸素量は約１０〜５０ｐｐｍである必要があり、一方で０．２〜２ｍｇ／ｍｌの硫酸アンモニウムなどのより高い濃度を使用した場合、約１０〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を必要とせず、溶存酸素量は最低で約５〜約１０ｐｐｍであることができる。溶液中の酸素レベルは、約５〜１０ｐｐｍの範囲に存在する。一方で、カルボプラチンの濃度が２ｍｇ／ｍｌである場合、０．０２ｍｇ／ｍｌ以上の硫酸アンモニウムが溶液を安定化させたが、水溶液中に１０〜５０ｐｐｍの溶存酸素量が存在する必要があったことが見いだされた。ところが、溶液が酸素でパージされていない場合、すなわち溶液中の酸素の量が約５〜約１０ｐｐｍの量である場合、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの硫酸アンモニウムが安定化のために必要であることが分かった。
【００２１】
約１０〜５０ｐｐｍの溶存酸素量、好ましくは１１〜５０ｐｐｍの溶存酸素量を有する水溶液は、０．０２ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．０２〜２．０ｍｇ／ｍｌの濃度、例えば０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５または２．０ｍｇ／ｍＬなどの濃度を有する硫酸アンモニウムで安定化されることが分かった。約５〜約１０ｐｐｍの溶存酸素量および１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを有する溶液のための硫酸アンモニウムの安定化量は０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、例えば０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５または２．０ｍｇ／ｍｌなどである。約５〜約１０ｐｐｍの溶存酸素量および２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンを有する溶液のための硫酸アンモニウムの安定化量は０．５ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであり、例えば０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５または２．０ｍｇ／ｍｌなどである。
【００２２】
カルボプラチンの水溶液のｐＨは約４．０〜６．０の範囲であり、好ましくは４．５〜５．５の範囲であり、例えば４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５などである。最も好ましい実施形態において、カルボプラチンの水溶液はｐＨ調整剤または緩衝剤を含まない。
【００２３】
本発明の非経口剤形の水溶液は透明な溶液であり、本質的に天然の粒子であるリポソーム、ニオソーム、脂質ベシクル、他の脂質系薬物送達システム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子などのような新規薬物送達システムなどの製剤ではない。
【００２４】
本発明による非経口剤形の水溶液は、ｔｗｅｅｎ  ２０、ｔｗｅｅｎ  ８０のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤を含まない。好ましい実施形態において、本発明による非経口剤形の水溶液は、エタノール、プロピレングリコールなどの有機共溶媒を含まない。好ましい実施形態において、本発明による非経口剤形の水溶液は、メタビス硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチオニンなどの抗酸化物質を含まない。好ましい実施形態において、本発明による非経口剤形の水溶液は、エデト酸二ナトリウム、クエン酸などのキレート剤を含まない。
【００２５】
硫酸アンモニウムの代わりに、例えば抗酸化物質（メタビス硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチオニンなど）、キレート剤（エデト酸二ナトリウム、クエン酸など）、防腐剤（ホウ酸、メタクレゾール、フェノール、クロロブタノールなど）、緩衝剤またはｐＨ調整剤（クエン酸三ナトリウム脱水物、トロメタミン、アンモニア溶液、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、メグルミン、アルギニンなど）、溶媒または可溶化剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリビニルピロリドン、  Ｎ，Ｎジメチルアセトアミン、シクロデキストリンなど）、オスモジェン（デキストロース、ソルビトール、グリセリンなど）、界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）、塩化物（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムなど）などの賦形剤を試した時、水溶液は黒色沈殿物の形成もしくは変色を示し、または高含量の１，１−シクロブタンジカルボン酸不純物の生成が問題として見られた。特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムなどの塩化物イオンを有する塩を使用した時、水溶液は黒色沈殿物の形成を示した。
【００２６】
好ましい実施形態によると、水溶液は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチンと、硫酸アンモニウムの安定化量とから基本的に成るか、またはそれから成り、溶液はカルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。「〜から基本的に成る」という用語は「水溶液が、抗酸化物質（メタビス硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチオニンなど）、キレート剤（エデト酸二ナトリウム、クエン酸など）、防腐剤（ホウ酸、メタクレゾール、フェノール、クロロブタノールなど）、緩衝剤またはｐＨ調整剤（クエン酸三ナトリウム脱水物、トロメタミン、アンモニア溶液、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、メグルミン、アルギニンなど）、溶媒または可溶化剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリビニルピロリドン、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミン、シクロデキストリンなど）、オスモジェン（デキストロース、ソルビトール、グリセリンなど）、界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）、塩化物（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムなど）などの賦形剤を含まない」ことを意味する。
【００２７】
本発明によると、カルボプラチン溶液は、非ガラス、プラスチック、または高分子材料で作られた容器に充填される。好ましい実施形態において、容器は、プラスチックまたはポリマー材料で作られた可撓性の注入容器である。好ましい実施形態において、容器は、灌流バッグ、注入バッグ、可撓性パウチなどから選択される。可撓性注入容器は、単層または複数層であってもよい。容器は薬物溶液で充填され、ストッパーを利用するなどして密封される。一部の実施形態において、注入容器はガラスバイアル、ガラスアンプルなど、ガラスで作られていてもよい。好ましい一実施形態において、容器は静脈内に投与されている間に水溶液を回収するための単一の出口を有する。各注入容器の体積は約４０〜５００ｍｌの範囲であり、４０、５０、７５、１００、１５０、１６５、１８０、１９５、２００、２１５、２３５、２６０、２８５、３００、３１０、３４０、３８０、４００、４２０、４６０または５００ｍｌなどである。一実施形態において、二つ以上の注入容器を有するキットが提供される。別の実施形態によると、各注入容器に提供される用量が以下に記載されている。
【００２８】
【表１】
2021536448.tif 000002
また別の実施形態によると、各注入可撓性容器に提供される用量が以下に記載されている。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
本発明の非経口剤形は、
ａ．  注射用水にオスモゲンの必要な量を加え、完全に溶解するまで溶解する工程と、
ｂ．  連続攪拌下で安定化剤硫酸アンモニウムの必要量を添加する工程と、
ｃ．  連続攪拌下で工程（ｂ）の溶液にカルボプラチン必要量を添加し、注射用水で所定体積にする工程と、
ｄ．  工程（ｃ）の溶液を０．２μフィルターで濾過する工程と、
ｅ．  約４０ｍｌ〜約５００ｍｌの範囲の体積で、適切な注入容器に工程（ｄ）の濾過済み溶液を充填して、注入容器を密封する工程と、を含むプロセスによって調製され、工程（ａ）と工程（ｂ）中に、および注入容器に充填する前に、溶液中の溶存酸素量が約１０〜５０ｐｐｍの範囲であるように、任意に注射用水中に酸素をパージし、容器を密封する前に、任意にヘッドスペースを酸素で充填し、
非経口剤形が二次アルミニウムパウチで包み込まれ、注入容器と二次アルミニウムパウチの間の空間が酸素で充填されて、密封される。
【００３１】
一つの特定の実施形態によると、本発明の非経口剤形は、１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液で充填された注入容器を含み、溶液はカルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【００３２】
一つの特定の実施形態によると、本発明の非経口剤形は、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液で充填された注入容器を含み、溶液は、１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約１０〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む。水溶液はデキストロースを含まない。硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。溶液は、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【００３３】
別の特定の実施形態によると、本発明の非経口剤形は、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液で充填された注入容器を含み、溶液は、２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約１０〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む。水溶液はデキストロースを含まない。硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。溶液は、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【００３４】
別の特定の実施形態によると、本発明の非経口剤形は、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液で充填された注入容器を含み、溶液は、１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５〜１０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む。水溶液はデキストロースを含まない。硫酸アンモニウムの安定化量は０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。溶液は、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【００３５】
別の特定の実施形態によると、本発明の非経口剤形は、４０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の体積の水溶液で充填された注入容器を含み、溶液は、２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、硫酸アンモニウムの安定化量、および約５〜１０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む。水溶液はデキストロースを含まない。硫酸アンモニウムの安定化量は０．５ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。溶液は、カルボプラチンの１．０重量％以下の量の既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有し、溶液は室温で保存された時、物理的に安定したままである。
【００３６】
これから本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらは限定的な例ではなく、例示的な例である。
【実施例】
【００３７】
比較実施例１Ａ〜１Ｄおよび実施例１Ｅ〜１Ｈ。
表１：１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた後の、カルボプラチン溶液の物理的安定性に対する様々なパラメータの効果。
【表３】
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【００３８】
実施例１Ａ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｇ、１Ｈの非経口剤形を以下の通りに調製した。注射用水をステンレス鋼容器に入れた。必要量のマンニトールを水に加え、完全に溶解するまで攪拌した。硫酸アンモニウム保存溶液（０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ）を、連続攪拌下で添加した。硫酸アンモニウムは試料１Ａに添加しなかった。必要な量のカルボプラチンを、溶解するまで連続攪拌下で添加した。注射用水を加えて所定体積とした。溶液を攪拌し、０．２μフィルターを通して濾過した。得られた溶液を、５０ｍｌの充填体積の可撓性注入容器に充填した。次いで、可撓性注入容器を二次アルミニウムパウチで覆った。可撓性注入容器と二次アルミニウムパウチの間の空間は、大気で充填された。次いで、覆われた可撓性注入容器を、１２１℃で７分間オートクレーブするストレス条件にさらした。可撓性注入容器中の溶液はオートクレーブ後に、水溶液の物理的不安定性を示唆する黒色沈殿物または溶液の変色を示した。
【００３９】
実施例１Ｂおよび実施例１Ｆの非経口剤形を以下の通りに調製した。注射用水をステンレス鋼容器中に入れ、その中で約１５〜３０分間、酸素でパージした。必要量のマンニトールを水に加え、完全に溶解するまで攪拌した。硫酸アンモニウム保存溶液（０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ）を連続攪拌下で添加した。硫酸アンモニウムは、試料１Ｂに添加しなかった。酸素パージを停止し、必要量のカルボプラチンを、溶解するまで連続攪拌下で添加した。酸素でパージした注射用水を加えて所定体積とした。溶液を攪拌し、０．２μフィルターを通して濾過した。得られた溶液を最後に酸素でパージし、充填体積５０ｍｌの可撓性注入容器に充填した。可撓性注入容器のヘッドスペースを、ヘッドスペース上の酸素の連続的な流れによって約３０〜１２０秒間酸素で置換し、酸素雰囲気下で密封した。次いで、可撓性注入容器を二次アルミニウムパウチで覆った。可撓性注入容器と二次アルミニウムパウチの間の空間は、酸素で充填された。
【００４０】
実施例１Ａ〜１Ｈの非経口剤形を、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらし、任意の物理的不安定性について溶液を観察した。観察結果を表１に示す。
【００４１】
１ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン溶液については、硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２ｍｇ／ｍｌ以上であったが、溶存酸素量が１０〜５０ｐｐｍの範囲であり、ヘッドスペースの酸素レベルが制御されるように、酸素パージが必要であったことを、表１から結論付けることができた。しかしながら、少なくとも０．２ｍｇ／ｍｌ以上の量の硫酸アンモニウムを使用した時、酸素パージおよびヘッドスペースの酸素レベルの制御は不要であったことが分かった（実施例１Ｅを参照）。硫酸アンモニウムは、０．２ｍｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌなど、０．２ｍｇ／ｍｌ以上の量で安定化剤として作用する。
【００４２】
比較実施例２Ａ〜２Ｇ。
表２：１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた後の、物理的安定性に対する様々なパラメータの効果。
【表４】
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【００４３】
実施例２Ｈ〜２Ｌ
表３：１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた後の、物理的安定性に対する様々なパラメータの効果。
【表５】
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【００４４】
実施例２Ａ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｉ、２Ｊに対する様々なパラメータの効果２Ｌの非経口剤形を以下の通りに調製した。注射用水をステンレス鋼容器に入れた。必要量のマンニトールを水に加え、完全に溶解するまで攪拌した。サンプル２Ｄに、マンニトールを添加しなかった。実施例２Ｃ、２Ｄ、２Ｇ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｌの場合において、硫酸アンモニウム保存溶液を連続攪拌下で添加した。実施例２Ｆの場合において、連続攪拌下で硫酸アンモニウムの代わりにアンモニアを添加した。実施例２Ａにおいて、硫酸アンモニウムまたはアンモニアを水に添加しなかった。得られた溶液に、必要量のカルボプラチンを、溶解するまで連続攪拌下で加えた。注射用水を加えて所定体積とした。溶液を攪拌し、０．２μフィルターを通して濾過した。得られた溶液を、５０ｍｌの充填体積の可撓性注入容器に充填した。次いで、可撓性注入容器を二次アルミニウムパウチで覆った。可撓性注入容器と二次アルミニウムパウチの間の空間は、大気で充填された。次いで、覆われた可撓性注入容器を、１２１℃で７分間オートクレーブするストレス条件にさらした。
【００４５】
実施例２Ｂ、２Ｅ、２Ｈ、２Ｋの非経口剤形を以下の通りに調製した。注射用水をステンレス鋼容器中に入れ、その中で約１５〜３０分間、酸素でパージした。必要量のマンニトールを水に加え、完全に溶解するまで攪拌した。バッチ２Ｅにおいて、マンニトールの代わりにデキストロースを添加し、２Ｋにおいて、マンニトールもデキストロースも添加しなかった。硫酸アンモニウム保存溶液を、連続攪拌下で添加した。実施例２Ｂにおいて、水に硫酸アンモニウムもアンモニア添加しなかった。酸素パージを停止し、必要量のカルボプラチンを、溶解するまで連続攪拌下で添加した。酸素でパージした注射用水を加えて所定体積とした。溶液を攪拌し、０．２μフィルターを通して濾過した。得られた溶液を最後に酸素でパージし、充填体積５０ｍｌの可撓性注入容器に充填した。可撓性注入容器のヘッドスペースを、ヘッドスペース上の酸素の連続的な流れによって３０〜１２０秒間酸素で置換し、酸素雰囲気下で密封した。次いで、可撓性注入容器を二次アルミニウムパウチで覆った。可撓性注入容器と二次アルミニウムパウチの間の空間は、酸素で充填された。
【００４６】
実施例２Ａ〜２Ｌの非経口剤形を、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらし、任意の物理的不安定性について溶液を観察した。すべての実施例の非経口剤形は、実施例２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌを除き、１２１℃で７分間オートクレーブする極度のストレス条件にさらされた時、黒色沈殿物または変色を示した。
【００４７】
２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン溶液については、硫酸アンモニウムの安定化量は０．０２ｍｇ／ｍｌであったが、ヘッドスペースの酸素レベルを維持するために１０〜５０ｐｐｍの範囲の酸素が必要であったことを、表３から結論付けることができた。しかしながら、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ以上の量の硫酸アンモニウムを使用した時、酸素パージおよびヘッドスペースの酸素レベルの制御は不要であることが分かった。２ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン、０．０２ｍｇ／ｍｌの硫酸アンモニウム、５０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、および１０〜５０ｐｐｍの範囲の溶存酸素量を含む溶液を有するバッチ２Ｈと類似するバッチを、室温（２５°Ｃ／４０％の相対湿度）での安定性試験のために充填した時、溶液は約２４カ月間の保存後、溶液の沈殿、結晶化、または変色なしに安定であることが分かったことがさらに観察された。また、既知の不純物および総不純物の含有量は最小量にとどまり、例えば既知の不純物１，１−シクロブタンジカルボン酸の含有量は、カルボプラチンの０．６０重量％であり、すなわち１．０重量％未満であることが分かった。同様に、硫酸アンモニウムの含有量が異なり、０．２ｍｇ／ｍｌであった別のバッチにおいて、溶液は室温（２５℃／４０％の相対湿度）で保存された時、２７カ月間物理的および化学的に安定であることが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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