(57)【要約】  がんの処置のために免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)と組み合わせて選択的HDAC3インヒビターを含む組成物およびキット。
2021510733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を、これを必要とする対象においてすることにおける使用のための医薬組成物であって、
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビター（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）；および
任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
前記これを必要とする対象が、免疫治療剤を投与されている；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である、前記医薬組成物。
【請求項２】
がんの処置を、これを必要とする対象においてすることにおける使用のための医薬組成物であって、
免疫治療剤；および
任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
を含む；ここで：
前記これを必要とする対象が、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されており、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である、前記医薬組成物。
【請求項３】
追加の医薬品をさらに含み、ここで追加の医薬品が、選択的HDAC3インヒビターとも免疫治療剤とも異なる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを含む第1容器（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高く、およびここで選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である）；
免疫治療剤を含む第2容器；ならびに
選択的HDAC3インヒビターおよび免疫治療剤を使用するための指示
を含む、キット。
【請求項５】
がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）；および
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
選択的HDAC3インヒビターを投与するステップが、免疫治療剤を投与するステップに先立つか、これと並行するか、またはこれに続く；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である、前記方法。
【請求項６】
がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）
を含む；ここで：
前記これを必要とする対象が、免疫治療剤を投与されている；
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である、前記方法。
【請求項７】
がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含み、ここで：
前記これを必要とする対象が、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されている（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）；
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である、前記方法。
【請求項８】
がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）；および
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
選択的HDAC3インヒビターを投与するステップが、免疫治療剤を投与するステップに先立つか、これと並行するか、またはこれに続く；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である、前記方法。
【請求項９】
がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）
を含む；ここで：
前記これを必要とする対象が、免疫治療剤を投与されている；
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である、前記方法。
【請求項１０】
がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含む；ここで：
前記これを必要とする対象が、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されている（ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い）；
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である、前記方法。
【請求項１１】
合わせた量が、前記これを必要とする対象における免疫系の活性化を増大させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
合わせた量が、免疫治療剤量を欠く選択的HDAC3インヒビター量より有効であり、かつ選択的HDAC3インヒビター量を欠く免疫治療剤量より有効である、請求項1〜3および11のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
免疫治療剤が、前記これを必要とする対象へ、経口的に、局所的に、注射によって、または移植によって投与される、請求項1〜3および11〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
がんが、cAMP応答配列結合タンパク質(CREB)結合タンパク質(CREBBP)またはEIA関連タンパク質p300(EP300)をコードする遺伝子における突然変異を含み、ここで突然変異が、MHCクラスIIタンパク質の減少した発現に関連する、請求項1〜3および11〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、MHCクラスIIタンパク質の減少した発現に関連する、請求項1〜3および11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
がんが、マクロファージおよび/またはT細胞を動員することが可能ながんである、請求項1〜3および11〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
がんが、CD8＋、CD3＋、および/またはCD4＋細胞を動員することが可能ながんである、請求項1〜3および11〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
がんが、マクロファージおよび/またはT細胞を動員することが可能ながんであり、ここで動員が、がん中のマクロファージおよび/またはT細胞を標識することによって、任意にがん試料の生検ならびに生検試料中のマクロファージおよび/またはT細胞の標識化を通して、検出可能である、請求項1〜3および11〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
動員が、がん中のCD8＋、CD3＋、および/またはCD4＋細胞を標識することによって、任意にがん試料の生検ならびに生検試料中のCD8＋、CD3＋、および/またはCD4＋細胞の標識化を通して、検出可能である、請求項18に記載の医薬組成物または請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
がんが、腎臓がん、黒色腫、乳房がん、非小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、または膀胱がんである、請求項1〜3および11〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
がんが、腎臓がんである、請求項20に記載の医薬組成物または請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
選択的HDAC3インヒビターが、in vitro酵素阻害アッセイにおいて、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性より、HDAC3を阻害する活性の方が少なくとも5倍高い、請求項1〜3および11〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4に記載のキット、または請求項5〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
選択的HDAC3インヒビターが、in vitroアッセイにおいて、HDAC3ではない各ヒストンデアセチラーゼを阻害する活性より、HDAC3を阻害する活性の方が少なくとも5倍高い、請求項1〜3および11〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4および22のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
選択的HDAC3インヒビターの量が、in vitroでのがん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である、請求項1〜3および11〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
選択的HDAC3インヒビターが、前記これを必要とする対象へ経口的に投与される、請求項1〜3および11〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項5〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
選択的HDAC3インヒビターが、式(I)：
【化１】
2021510733.tif 000099
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
W1、W2、W3、およびW4は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、CH3、および重水素から選択されるが、ただしW1、W2、W3、またはW4のうち少なくとも1個は、水素ではない；
X1およびX5は、各々独立して、水素、ハロゲン、およびC1〜C3アルキルから選択される；
X2、X3、およびX4は、各々独立して、水素、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRaで置換されており、ならびにX2、X3、およびX4のうち1個または2個は、水素である；
Raは、ハロゲン、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、NR26C(O)R27、およびNR28R29から選択される；
あるいは、X2およびX3またはX4およびX3は、それらが付着されている原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される環を形成し、ここで該環は、非置換であるかまたは1個以上のRvで置換されている；
Rvは、ハロゲン、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、NR26C(O)R27、NR28R29、S(O)qR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、およびNR19C(O)NR20R21から選択される；
R1およびR26は、各々独立して、水素およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRbで置換されている；
R27は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRbで置換されている；
Rbは、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OR25、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRb1で置換されている；
Rb1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R3およびR4は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
R28およびR29は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
Rgは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRhで置換されている；
Rhは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R5およびR25は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRcで置換されている；
Rcは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRdで置換されている；
Rdは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R6は、水素、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のReで置換されている；
Reは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRfで置換されている；
Rfは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R7は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRiで置換されている；
Riは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R10は、各々独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRjで置換されている；
Rjは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R11は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRkで置換されている；
Rkは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRk1で置換されている；
Rk1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R12およびR13は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRlで置換されている；
Rlは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRmで置換されている；
Rmは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R14は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および芳香環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および芳香環は、非置換であるかまたは1個以上のRnで置換されている；
Rnは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRn1で置換されている；
Rn1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRoで置換されている；
Roは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRpで置換されている；
Rpは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R17およびR19は、各々独立して、水素およびC1〜C8アルキルから選択される；
R18は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ芳香環、複素環式の環、および芳香環は、非置換であるかまたは1個以上のRqで置換されている；
Rqは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRq1で置換されている；
Rq1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R20およびR21は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRrで置換されている；
Rrは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHCF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRsで置換されている；
Rsは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；ならびに
pおよびqは、各々独立して、0、1、および2から選択される、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式中：
W1、W2、W3、およびW4が、各々独立して、水素およびフッ素から選択されるが、ただし少なくともW1は、水素ではない；
X3が、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRaで置換されている；
X2およびX4が、各々独立して、水素またはハロゲンであるが、ただしX2およびX4のうち1個または2個が、水素である；
Rbが、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OR25、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRb1で置換されている；
R28が、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
R29が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；ならびに
Rgが、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRhで置換されている、
請求項26に記載の医薬組成物、請求項26に記載のキット、または請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化２】
2021510733.tif 000100
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項26に記載の医薬組成物、請求項26に記載のキット、または請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化３】
2021510733.tif 000101
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項26に記載の医薬組成物、請求項26に記載のキット、または請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
選択的HDAC3インヒビターが、式(II)：
【化４】
2021510733.tif 000102
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Uは、単結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d’、およびOから選択される；
J’は、NH2、OH、およびSHから選択される；
Vは、CおよびNから選択されるが、ただしVがNであるとき、R2a、R2b、またはR2cのうち1個は存在しない；
Xは、水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択される；
R2aは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2bは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2dは、NH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2d’は、NH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2e、R2f、R2g、およびR2hは、各々独立して、水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択される；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、R2c、およびR2dのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、もしくはR2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは、水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、存在しないが、ただしR2a、R2b、およびR2cのうち2個が芳香環を形成するとき、残存するR2a、R2b、またはR2cは存在しており、Uは、tが0であるとき、単結合ではなく、ここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個の隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうち2個と一緒に、該隣接炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成する；
あるいは、2個の隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうち2個と一緒に、それらが付着されている介在原子と一緒になって、3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の環を形成する；
各Rxは、独立して、(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環式の環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択される；
あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式の環の同じ炭素原子へ付着されている2個のRxと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個のRxと一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRzで置換されている；
あるいは、2個のRxと一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、非置換であるか、または1個以上のRzで置換されている；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択される；
R3は、C1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される；
R4は、C1〜C8アルキルおよびCF3から選択される；
R5は、水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される；
tは、0、1、および2から選択され、ならびに
zは、0、1、2、および3から選択される、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化５】
2021510733.tif 000103
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
【化６】
2021510733.tif 000104
Uは、単結合およびNR2dから選択される；
Vは、CおよびNから選択されるが、ただしVがNであるとき、R2a、R2b、またはR2cのうち1個は、存在しない；
各Xは、独立して、水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択される；
R2aは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2bは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2dは、NH2およびC1〜C8アルキルから選択される；
ただし：
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または1個、2個、3個、もしくは4個の窒素原子を含有する3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、もしくはR2cは存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、ここで：
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された該シクロアルキル環は、2個以上のRxで置換されており、ここで2個のRxは一緒になって、1個以上のRzで置換されているかもしくは非置換のC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環(さらにここで該シクロアルケニル環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている)を形成するか、あるいは、芳香環またはヘテロ芳香環(さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている)を形成する；ならびに
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された該シクロアルケニル環、ならびにR2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2dとR2a、R2b、およびR2cのうち1個と一緒になって、3〜8員の飽和のまたは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、あるいは残存するR2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、=Oを形成する；ここで該複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは存在しないが、ただしR2a、R2b、およびR2cのうち2個が芳香環またはヘテロ芳香環を形成するとき、残存するR2a、R2b、またはR2cは存在せず、Uは、単結合ではなく、ここで：該芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；および該ヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
各Rxは、独立して、(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環式の環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され、ここで芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、および複素環式の環は、3〜8員である；
あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式の環の同じ炭素原子へ付着されている2個のRxと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個のRxと一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；
あるいは、2個のRxと一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで：該芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；および該ヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択される；
R3は、C1〜C8アルキルである；
R4は、C1〜C8アルキルおよびCF3から選択される；
R5は、水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される；
tは、0であり、および
zは、0、1、2、および3から選択される、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化７】
2021510733.tif 000105
【化８】
2021510733.tif 000106
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項30または31に記載の医薬組成物、請求項30または31に記載のキット、あるいは請求項30または31に記載の方法。
【請求項３３】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化９】
2021510733.tif 000107
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中
n＝0；
Zは、R1-V-Cy-U-Ar'/Het'である；
Ar'/Het'は：
【化１０】
2021510733.tif 000108
【化１１】
2021510733.tif 000109
R1は：
（i）水素である；または
【化１２】
2021510733.tif 000110
【化１３】
2021510733.tif 000111
【化１４】
2021510733.tif 000112
ハロゲン；C1〜C6アルキル；フルオロ(C1〜C6)アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル；C1〜C6アルコキシ；フルオロ(C1〜C6)アルコキシ；(C1〜C6アルキル)C(O)-；(C1〜C6アルキル)NH-；(C1〜C6アルキル)2N-；-ホルミル；ホルミル(C1〜C4)アルキル；シアノ；シアノ(C1〜C4)アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；ヘテロシクリル-(C0〜C6)アルキル（ここでヘテロシクリル部は、5個または6個の環原子を包含し、前記ヘテロシクリル部中、環原子の1個または2個は、独立して、NH、N(アルキル)、O、Sから選択されるヘテロ原子であり、該アルキル部が存在するとき、該アルキル部は、R1への付着点として働く；そうではなくC0アルキルの場合、ヘテロシクリル炭素環原子は、ヘテロシクリルのR1への付着点として働く）；5〜6個の環原子を包含するフェニルまたはヘテロアリール（ここで環原子の1〜4個は、独立して、O、N、N-H、N-(C1〜C6アルキル)、およびSから選択されるヘテロ原子である）；SO2-(C1〜C6)アルキル；SO-(C1〜C6)アルキル；ならびにニトロ；
Uは：
【化１５】
2021510733.tif 000113
【化１６】
2021510733.tif 000114
【化１７】
2021510733.tif 000115
独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される；ならびに、ここでヘテロシクリルがその構造の一部として二級アミンを含有すると、ひいては：
（i）Vは、ヘテロシクリルの二級アミン部の窒素を通して連結される；および
（ii）Uは、Cy環炭素原子を介してCyへ連結される；ここでUとCy環炭素との間の結合は、単結合または二重結合である；および
（iii）Uへ付着されているCy環炭素原子は、Vへ付着されているCy環窒素原子とは隣接しない；
Vは：
【化１８】
2021510733.tif 000116
【化１９】
2021510733.tif 000117
R2は、H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル；独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；チアゾリル；およびピラゾール-1-イルから選択される；ならびに
R3は、Fである、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化２０】
2021510733.tif 000118
式中：
R3は、Fである；
【化２１】
2021510733.tif 000119
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項33に記載の医薬組成物、請求項33に記載のキット、または請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化２２】
2021510733.tif 000120
【化２３】
2021510733.tif 000121
【化２４】
2021510733.tif 000122
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項33に記載の医薬組成物、請求項33に記載のキット、または請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化２５】
2021510733.tif 000123
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項33に記載の医薬組成物、請求項33に記載のキット、または請求項33に記載の方法。
【請求項３７】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化２６】
2021510733.tif 000124
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Yは、C(=O)である；
【化２７】
2021510733.tif 000125
L1は、結合である；
R1は、HまたはC1〜4アルキルである；
【化２８】
2021510733.tif 000126
【化２９】
2021510733.tif 000127
【化３０】
2021510733.tif 000128
nは、Cy1がC1〜9ヘテロアリールであるとき0、1、2、3、および4から選択される整数であり、かつnは、Cy1がC6〜10アリールであるとき1、2、3、および4からなる群から選択される整数である；ならびに
mは、0、1、2、および3からなる群から選択される整数である；
ただし化合物は、N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)ビフェニル-3-カルボキサミド、N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)ビフェニル-4-カルボキサミド、およびN-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)-6-フェニルニコチンアミドのいずれでもない、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
選択的HDAC3インヒビターが：
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-メトキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(2-(3-(2-アミノフェニルアミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フェノキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(7-(4-アミノビフェニル-3-イルアミノ)-7-オキソへプチル)ニコチンアミド；
N-(7-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニルアミノ)-7-オキソ-へプチル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-ニトロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-ニトロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-シアノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,5-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2,4-ジアミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(4-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(3-アミノナフタレン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チアゾール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(2-(3-(2-アミノフェニルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-スルファモイル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)フラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)フラン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノキサリン-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノリン-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-(チオフェン-3-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノリン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)シンノリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノキサリン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2,6-ジメトキシニコチンアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2-(ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-フェニル-4H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-プロピルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-イソプロピル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-シクロプロピル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジフルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-(ジメチルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(エチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-クロロ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジメチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(アゼチジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-モルホリノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジフルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-シクロヘキシル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(メトキシメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド；
2-アリル-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-エトキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-プロポキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(エチルチオ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-シアノベンズアミド；
2-アセチル-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-ベンゾイルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ビフェニル-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(2-メトキシエトキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-メトキシ-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-ブロモベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(メチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(シクロプロピルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-エトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-6-カルボキサミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-メチルベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-メトキシベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-フルオロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-3-クロロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-モルホリノベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-メトキシベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-3-クロロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-フルオロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-シアノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-モルホリノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-エトキシベンズアミド；もしくは
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-ニトロベンズアミド；
またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項37に記載の医薬組成物、請求項37に記載のキット、または請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
選択的HDAC3インヒビターが：
N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；もしくは
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項37に記載の医薬組成物、請求項37に記載のキット、または請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化３１】
2021510733.tif 000129
式中
Ar/Hetは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される；
【化３２】
2021510733.tif 000130
aは、1〜3である；
bは、0〜3である；
mは、0〜2である；
【化３３】
2021510733.tif 000131
R4およびR5の各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、およびFから選択される；
R1は、以下である：
（i）水素；または
【化３４】
2021510733.tif 000132
R2は、H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル；独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；チアゾリル；ならびにピラゾール-1-イルから選択される；ならびに
R3は、Fである；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化３５】
2021510733.tif 000133
【化３６】
2021510733.tif 000134
【化３７】
2021510733.tif 000135
【化３８】
2021510733.tif 000136
【化３９】
2021510733.tif 000137
【化４０】
2021510733.tif 000138
【化４１】
2021510733.tif 000139
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項40に記載の医薬組成物、請求項40に記載のキット、または請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化４２】
2021510733.tif 000140
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項40に記載の医薬組成物、請求項40に記載のキット、または請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化４３】
2021510733.tif 000141
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項40に記載の医薬組成物、請求項40に記載のキット、または請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化４４】
2021510733.tif 000142
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Arは、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換のピラジニル、非置換もしくは置換のピリミジニル、非置換もしくは置換のピリジニル、非置換もしくは置換のキノリニル、非置換もしくは置換のイソキノリニル、非置換もしくは置換のキナゾリニル、または非置換もしくは置換のキノキサリニルである；
R1およびR2は、各々独立して、H、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、または非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシである；
各Rは、独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、非置換もしくは置換のC1-C6アルコキシ、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリールである；および
xは、0、1、2、または3である；
ただしArが非置換のピラジニルであるとき、xは、0ではない、
請求項1〜3および11〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22および23のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化４５】
2021510733.tif 000143
【化４６】
2021510733.tif 000144
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項44に記載の医薬組成物、請求項44に記載のキット、または請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化４７】
2021510733.tif 000145
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項44に記載の医薬組成物、請求項44に記載のキット、または請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
選択的HDAC3インヒビターが、式：
【化４８】
2021510733.tif 000146
【化４９】
2021510733.tif 000147
【化５０】
2021510733.tif 000148
で表される化合物；あるいはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項44に記載の医薬組成物、請求項44に記載のキット、または請求項44に記載の方法。
【請求項４８】
免疫治療剤の量が、前記これを必要とする対象におけるMHCクラスII抗原への免疫応答を増大させるのに有効である、請求項1〜3および11〜47のいずれか一項に記載の、請求項4、22、23および26〜47のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
免疫治療剤が、免疫チェックポイントインヒビターである、請求項1〜3および11〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22、23および26〜48のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
免疫チェックポイントインヒビターが、プログラム細胞死1タンパク質(PD-1)インヒビターである、請求項49に記載の医薬組成物、請求項49に記載のキット、または請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
免疫チェックポイントインヒビターが、プログラム細胞死1タンパク質リガンド1(PD-L1)インヒビターである、請求項49に記載の医薬組成物、請求項49に記載のキット、または請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
免疫チェックポイントインヒビターが、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)インヒビターである、請求項49に記載の医薬組成物、請求項49に記載のキット、または請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
免疫チェックポイントインヒビターが、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)インヒビター、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)インヒビター、V-setドメインを含有するT細胞活性化インヒビター1(VTCN1もしくはB7-H4)インヒビター、表面抗原分類276(CD276もしくはB7-H3)インヒビター、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)インヒビター、ガレクチン9(GAL9)インヒビター、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)インヒビター、アデノシンA2A受容体(A2AR)インヒビター、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)インヒビター、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)インヒビター、またはT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)インヒビターである、請求項49に記載の医薬組成物、請求項49に記載のキット、または請求項49に記載の方法。
【請求項５４】
免疫チェックポイントインヒビターが、タンパク質またはペプチドである、請求項49〜53のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項49〜53のいずれか一項に記載のキット、または請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
免疫チェックポイントインヒビターが、阻害性チェックポイント分子に対するモノクローナル抗体である、請求項49〜54のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項49〜54のいずれか一項に記載のキット、または請求項49〜54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
阻害性チェックポイント分子が、プログラム細胞死1タンパク質(PD-1)、プログラム細胞死1タンパク質リガンド1(PD-L1)、または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である、請求項55に記載の医薬組成物、請求項55に記載のキット、または請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
阻害性チェックポイント分子が、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、V-setドメインを含有するT細胞活性化インヒビター1(VTCN1もしくはB7-H4)、表面抗原分類276(CD276もしくはB7-H3)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、ガレクチン9(GAL9)、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)、アデノシンA2A受容体(A2AR)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、またはT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)である、請求項55に記載の医薬組成物、請求項55に記載のキット、または請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
免疫チェックポイントインヒビターが、小分子であり、ここで小分子の分子量が、1,500g/mol以下である、請求項49〜53のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項49〜53のいずれか一項に記載のキット、または請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
PD-1インヒビターが、ニボルマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、MEDI-0680、REGN2810、またはAMP-224である、請求項50に記載の医薬組成物、請求項50に記載のキット、または請求項50に記載の方法。
【請求項６０】
PD-L1インヒビターが、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブ、またはCA-170である、請求項51に記載の医薬組成物、請求項51に記載のキット、または請求項51に記載の方法。
【請求項６１】
CTLA-4インヒビターが、イピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項52に記載の医薬組成物、請求項52に記載のキット、または請求項52に記載の方法。
【請求項６２】
免疫治療剤の量に対する選択的HDAC3インヒビターの量の重量による比率が、0.1と10との間(両端含む)である、請求項1〜3および11〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項4、22、23および26〜61のいずれか一項に記載のキット、または請求項5〜61のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2018年1月12日に出願された米国仮出願第62/616,831号(参照により本明細書に組み込まれる)に対し35 U.S.C.§119(e)の下優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんの処置はこの30年間で改善されてきたものの、多くのがん、とくに免疫抑制を誘導して有効な処置を限定または阻害することもあるがんにとって、有効な処置は難易度が高いままである。がんを攻撃するために患者の免疫系を発揮させる併用治療などの、より有効ながんの処置を開発するニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の概要
本開示の側面は、がんの処置のための方法および組成物(例として、医薬組成物)に関する。本明細書に記載のとおり、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターは、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII発現レベルを増大させるのに有効であることが示された。加えて、選択的HDAC3インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターとの組み合わせは、あるタイプのがんを処置するために、いずれかのインヒビターを単独で使用するより有効であることが示された。理論によって拘束されることは望まないが、いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターは、MHC II抗原提示を増大することもあり、免疫チェックポイントインヒビターの有効性は、選択的HDAC3インヒビターからの増大した抗原提示が免疫チェックポイントインヒビターの有効性を増大するように、MHC II抗原提示のレベルに依存することもある。結果的に、いくつかの態様において、MHCクラスII発現レベルを増大する選択的HDAC3インヒビターと、MHCクラスII抗原に対する免疫応答を増大する免疫治療剤(immunotherapy agent)との組み合わせは、がんを処置することに有用である。
【０００４】
一側面において、本明細書に提供されるのは、がんの処置を、これを必要とする対象においてすることにおける使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビター、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；および
任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量が、がん細胞の少なくとも1個において、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
前記これを必要とする対象が、免疫治療剤を投与されている；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である。
【０００５】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がんの処置を、これを必要とする対象においてすることにおける使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
免疫治療剤；および
任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
を含む；ここで：
前記これを必要とする対象は、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されており、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がんを処置するのに有効である。
【０００６】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、キットであって、前記キットは：
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを含む第1容器、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高く、およびここで選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
免疫治療剤を含む第2容器；ならびに
選択的HDAC3インヒビターおよび免疫治療剤を使用するための指示
を含む。
【０００７】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、前記方法は：
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；および
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
選択的HDAC3インヒビターを投与するステップは、免疫治療剤を投与するステップに先立つか、これと並行するか、またはこれに続く；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がんを処置するのに有効である。
【０００８】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与することを含み、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；ここで：
前記これを必要とする対象は、免疫治療剤を投与されている；
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がんを処置するのに有効である。
【０００９】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がんの処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与することを含み、ここで：
前記これを必要とする対象は、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されており、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量が、がんを処置するのに有効である。
【００１０】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、前記方法は：
選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与すること、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；および
免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与すること
を含む；ここで：
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；
選択的HDAC3インヒビターを投与するステップは、免疫治療剤を投与するステップに先立つか、これと並行するか、またはこれに続く；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である。
【００１１】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを、前記これを必要とする対象へ投与することを含み、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；ここで：
前記これを必要とする対象は、免疫治療剤を投与されている；
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である。
【００１２】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、がん細胞増殖の阻害またはがん細胞死の誘導を、これを必要とする対象においてする方法であって、免疫治療剤を、前記これを必要とする対象へ投与することを含む；ここで：
前記これを必要とする対象は、選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与されており、ここで選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い；
選択的HDAC3インヒビターの量は、がん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を増加させるのに有効である；および
選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がん細胞の増殖を阻害するのに、またはがん細胞の死を誘導するのに有効である。
【００１３】
ある態様において、がんは、腎臓がん、黒色腫、乳房がん(breast cancer)、非小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、または膀胱がんである。
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、in vitro酵素阻害アッセイにおいて、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性より、HDAC3を阻害する活性の方が少なくとも5倍高い。
【００１４】
ある態様において、免疫治療剤の量は、前記これを必要とする対象におけるMHCクラスII抗原への免疫応答を増大させるのに有効である。ある態様において、免疫治療剤は、免疫チェックポイントインヒビターである。
【００１５】
定義
特定の官能基および化学用語の定義はより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基はそこに記載されるとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００１６】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、化学治療剤である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、突然変異誘発物質(mutagenic agent)である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、免疫チェックポイントインヒビターである。本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含み得、ひいては様々な立体異性体形態、例として鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る(ラセミ混合物、および1以上の立体異性体が富化された混合物を包含する)。異性体は、当業者に知られている方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、およびキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、代替的に様々な異性体の混合物としての化合物をも網羅する。
【００１７】
式中、結合
【化１】
2021510733.tif 000003
は、単結合であり、破線
【化２】
2021510733.tif 000004
は、単結合であるか、または存在せず、結合
【化３】
2021510733.tif 000005
は、単結合または二重結合である。
【００１８】
別様に定められない限り、本明細書に描かれる式は、同位体が濃縮された原子を包含しない化合物も、同位体が濃縮された原子を包含する化合物も包含する。同位体が濃縮された原子を包含する化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールおよび/またはプローブとして有用なこともある。
【００１９】
値の範囲が列挙されているとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することを意図する。例えば「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アルキルを網羅することを意図する。
【００２０】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環の基を指す。同じく、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、および複素環式の基を指す。
【００２１】
用語「アルキル」は、1個から20個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1〜20アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する(「C1〜12アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を有する(「C1〜10アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例として、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例として、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例として、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、三級アミル)、およびヘキシル(C6)(例として、n-ヘキシル)を含む。アルキル基の追加の例は、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等を含む。別様に特定されない限り、アルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1個以上の置換基(例として、Fなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。ある態様において、アルキル基は、非置換C1〜12アルキルである(非置換C1〜6アルキルなど、例として-CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例として、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(i-Pr))、非置換ブチル(Bu、例として、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Buまたはt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Buまたはs-Bu)、非置換イソブチル(i-Bu)など)である。ある態様において、アルキル基は、置換C1〜12アルキル(置換C1〜6アルキルなど、例として、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、またはベンジル(Bn))である。
【００２２】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の1個以上が、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている、置換アルキル基である。「ペルハロアルキル」は、ハロアルキルのサブセットであって、水素原子のすべてが、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子のすべてがフルオロに置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子のすべてがクロロに置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は、-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等を包含する。
【００２３】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内にある(すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されている)か、および/または親鎖の1個以上の末端位(単数もしくは複数)に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子)をさらに包含するアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1個から10個までの炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜10アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜9個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜9アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜8個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜8アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜7個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜7アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜6個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜6アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜5個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜5アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜4個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜4アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜3アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和の基を指す(「ヘテロC1〜2アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和の基である(「ヘテロC1アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和の基である(「ヘテロC2〜6アルキル」)。別様に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルキル」)、または1個以上の置換基で置換されたている(「置換ヘテロアルキル」)。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
【００２４】
用語「アルケニル」は、2個から10個までの炭素原子および1個以上の炭素-炭素二重結合(例として、1個、2個、3個、もしくは4個の二重結合)を有する、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2〜20アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1個以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおいて、など)または末端(1-ブテニルにおいて、など)であり得る。C2〜4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を包含する。C2〜6アルケニル基の例は、前述のC2〜4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を包含する。別様に特定されない限り、アルケニル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アルケニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある態様において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないC=C二重結合(例として、-CH=CHCH3または
【化４】
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は、(E)-または(Z)-立体配置にあってもよい。
【００２５】
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖内にある(すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されている)か、および/または親鎖の1個以上の末端位(単数もしくは複数)に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子)をさらに包含するアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2個から10個までの炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基を指す(「ヘテロC2〜10アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜9個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜8個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜7個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜5個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜4個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜3個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。別様に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルケニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。
【００２６】
用語「アルキニル」は、2個から10個までの炭素原子および1個以上の炭素-炭素三重結合(例として、1個、2個、3個、もしくは4個の三重結合)を有する、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1個以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおいて、など)または末端(1-ブチニルにおいて、など)であり得る。C2〜4アルキニル基の例は、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)等を包含する。C2〜6アルケニル基の例は、前述のC2〜4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を包含する。別様に特定されない限り、アルキニル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アルキニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。ある態様において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
【００２７】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内にある(すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されている)か、および/または親鎖の1個以上の末端位(単数もしくは複数)に置かれている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例として、1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子)をさらに包含するアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2個から10個までの炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基を指す(「ヘテロC2〜10アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜9個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜8個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜7個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜5個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜4個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。別様に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアルキニル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
【００２８】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、3個から14個までの環炭素原子(「C3〜14カルボシクリル」)およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜10個の環炭素原子を有する(「C3〜10カルボシクリル」)。
いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜7個の環炭素原子を有する(「C3〜7カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、4〜6個の環炭素原子を有する(「C4〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基は、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等を包含する。例示的なC3〜8カルボシクリル基は、前述のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等を包含する。例示的なC3〜10カルボシクリル基は、前述のC3〜8カルボシクリル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等を包含する。上記例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか(「単環式カルボシクリル」)、または多環式(例として、二環系(「二環式カルボシクリル」などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有する)、または三環系(「三環式カルボシクリル」))のいずれかであり、飽和であり得るか、または1個以上の炭素-炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義されているとおり、カルボシクリル環が1個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されており、付着点がカルボシクリル環上にある環系をも包含し、かかる実例において、炭素数は、炭素環系中の炭素数を通して指定する。別様に特定されない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換C3〜14カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換C3〜14カルボシクリルである。
【００２９】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3個から14個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3〜14シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜10個の環炭素原子を有する (「C3〜10シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、4〜6個の環炭素原子を有する(「C4〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を包含する。C3〜6シクロアルキル基の例は、前述のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を包含する。C3〜8シクロアルキル基の例は、前述のC3〜6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を包含する。別様に特定されない限り、シクロアルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)または1個以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換C3〜14シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換C3〜14シクロアルキルである。ある態様において、カルボシクリルは、炭素環式の環系中、原子価が許す限り、0個、1個、または2個のC=C二重結合を包含する。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜14員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「3〜14員ヘテロシクリル」)。1個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、付着点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または多環式(例として、二環系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系、または三環系(「三環式ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和であり得るか、または1個以上の炭素-炭素二重結合もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式の環系は、1個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるとおり、ヘテロシクリル環が1個以上のカルボシクリル基と縮合しており、付着点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上に定義されるとおり、ヘテロシクリル環が1個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がヘテロシクリル環上にある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロシクリル環式の環系中の環員数を通して指定する。別様に特定されない限り、ヘテロシクリルの各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜14員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換3〜14員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルは、置換または非置換の3〜7員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環式の環系中1個、2個、または3個の原子は、原子価が許す限り、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。
【００３１】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００３２】
1個のへテロ原子を含有する例示の3員ヘテロシクリル基は、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを含有する。1個のへテロ原子を含有する例示の4員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。3個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、トリアジニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の7員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の8員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示の二環式ヘテロシクリル基は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル等を包含する。
【００３３】
用語「アリール」は、芳香族環系において提供された6〜14個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式の(例として、二環式もしくは三環式の)4n＋2芳香族環系(例として、環式のアレイ中に共有される6個、10個、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指す(「C6〜14アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」；例としてフェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」；例として、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」；例としてアントラシル(anthracyl))。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別様に特定されない限り、アリール基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アリール」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。ある態様において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある態様において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
【００３４】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであって、アリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または多環式(例として、二環式、三環式)4n＋2芳香族環系(例として、環式アレイ中に共有された6個、10個、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜14員のヘテロアリール」)。1個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、付着点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式の環系は、1個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されており、付着点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を通して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1個以上のアリール基と縮合されており、付着点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、縮合多環(アリール/ヘテロアリール)の環系中の環員数を指定する。一方の環がへテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基(例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)において、付着点は、いずれかの環(すなわち、へテロ原子を持つ環(例として2-インドリル)またはへテロ原子を含有しない環(例として5-インドリル)のいずれか)上にあり得る。ある態様において、ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の5員または6員の単環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の9員または10員の二環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。
【００３６】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4員の環ヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。別様に特定されない限り、ヘテロアリール基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)、または1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員のヘテロアリールである。
【００３７】
1個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。3個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。4個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は夫々、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の7員ヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の5,6-二環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の6,6-二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示の三環式ヘテロアリール基は、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【００３８】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであって、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を指す。
【００３９】
用語「不飽和の」または「部分的に不飽和の」は、少なくとも1個の二重結合または三重結合を包含する部分を指す。
用語「飽和の」または「完全に飽和の」は、二重結合も三重結合も含有しない部分を指す、すなわち前記部分は、単結合しか含有しない。
【００４０】
接尾辞「-エン」を基へ添加することは、基が二価成分である、例として、アルキレンがアルキルの二価成分である、アルケニレンがアルケニルの二価成分である、アルキニレンがアルキニルの二価成分である、ヘテロアルキレンがヘテロアルキルの二価成分である、ヘテロアルケニレンがヘテロアルケニルの二価成分である、ヘテロアルキニレンがヘテロアルキニルの二価成分である、カルボシクリレンがカルボシクリルの二価成分である、ヘテロシクリレンがヘテロシクリルの二価成分である、アリーレンがアリールの二価成分である、およびヘテロアリーレンがヘテロアリールの二価成分であることを示唆するものである。
【００４１】
基は、明示的に別様に定められない限り、任意に置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているか、または非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい。「任意に置換されていてもよい」は、置換されていてもよい基または非置換であってもよい基(例として、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルケニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアルキル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアルケニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアルキニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」カルボシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アリール、または「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアリール基)を指す。一般に、用語「置換(された)」は、基上に存在する少なくとも1個の水素が、許され得る置換基(例として、置換によって安定な化合物(例として、転位、環化、脱離、または他の反応によって、などの自発的に変換をしない化合物)をもたらす置換基)によって置き換えられるということを意味する。別様に示唆されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いずれか所与の構造中1より多くの位置で置換されるとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換(された)」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれをも包含する。本発明は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本発明の目的上、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし、および安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基および/またはいずれか好適な置換基を有していてもよい。本発明は、いずれの形であっても、本明細書に記載の例示の置換基によって限定されることを意図していない。
【００４２】
例示の炭素原子置換基は、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
あるいは、炭素原子上の2個のジェミナル(germinal)な水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccに置き換えられている；
【００４３】
Raaの各場合は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRaa基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
【００４４】
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRbb基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
【００４５】
Rccの各場合は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRcc基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている；
【００４６】
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されているか、あるいは、2個のジェミナルなRdd置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る；
【００４７】
Reeの各場合は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている；
【００４８】
Rffの各場合は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRff基は、結び合うことで、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている；ならびに
【００４９】
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル),-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3 -C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)2(C1〜6アルキル)、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである；あるいは、2個のジェミナルなRgg置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る；ここでX−は、対イオンである。
【００５０】
ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、-NO2、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、または-NRbbC(=O)N(Rbb)2である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、-NO2、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、または-NRbbC(=O)N(Rbb)2であり、ここでRaaは、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基(例として、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、もしくはベンゾイル)、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基(例として、アセトアミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、もしくはトリフェニルメチル)である；および各Rbbは、独立して、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、もしくはTs)である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、または-NO2である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換されている(例として、1個以上のハロゲン部分で置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、または-NO2であり、ここでRaaは、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基(例として、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、もしくはベンゾイル)、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基(例として、アセトアミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、またはトリフェニルメチル)である；および各Rbbは、独立して、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、もしくはTs)である。
【００５１】
ある態様において、炭素原子置換基の分子量は、250g/molより小さい、200g/molより小さい、150g/molより小さい、100g/molより小さい、または50g/molより小さい。ある態様において、炭素原子置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、および/またはケイ素の原子からなる。ある態様において、炭素原子置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、および/または窒素の原子からなる。ある態様において、炭素原子置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素の原子からなる。ある態様において、炭素原子置換基は、炭素、水素、フッ素、および/または塩素の原子からなる。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
【００５３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基-OHを指す。用語「置換されているヒドロキシル」または「置換されているヒドロキシル」は、その延長線上で考えると、親分子へ直接付着された酸素原子が水素以外の基で置換されており、かつ-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2から選択される基（ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである）を包含するヒドロキシル基を指す。
【００５４】
用語「チオール」または「チオ」は、基-SHを指す。用語「置換されているチオール」または「置換されているチオ」は、その延長線上で考えると、親分子へ直接付着された硫黄原子が、水素以外の基で置換されており、かつ-SRaa、-S=SRcc、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、および-SC(=O)Raaから選択される基（ここでRaaおよびRccは、本明細書に定義されるとおりである）を包含するチオール基を指す。
【００５５】
用語「アミノ」は、基-NH2を指す。用語「置換されているアミノ」は、その延長線上で考えると、単置換されているアミノ、二置換されているアミノ、または三置換されているアミノを指す。ある態様において、「置換されているアミノ」は、単置換されているアミノまたは二置換されているアミノ基である。
【００５６】
用語「スルホニル」は、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、および-SO2ORaaから選択される基を指し、ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである。
用語「スルフィニル」は、基-S(=O)Raaを指し、ここでRaaは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５７】
用語「カルボニル」は、親分子へ直接付着された炭素がsp2混成され(hybridized)、かつ酸素、窒素、または硫黄原子で置換されている基、例として、ケトン(-C(=O)Raa)、カルボン酸(-CO2H)、アルデヒド(-CHO)、エステル(-CO2Raa、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa)、アミド(-C(=O)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2)、およびイミン(-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa)、-C(=NRbb)N(Rbb)2)から選択される基（ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである）を指す。
【００５８】
用語「シリル」は、基-Si(Raa)3を指し、ここでRaaは、本明細書に定義されるとおりである。
用語「オキソ」は、基=Oを指し、用語「チオオキソ」は、基=Sを指す。
【００５９】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを包含するか、あるいは、N原子へ付着された2個のRcc基は、結び合うことで、3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、ならびにここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは、上に定義されているとおりである。
【００６０】
ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または窒素保護基である。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または窒素保護基であり、ここでRaaは、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Rbbは、独立して、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキルまたは窒素保護基である。
【００６１】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(また本明細書中「アミノ保護基」とも言及される)である。窒素保護基は、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例として、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、ならびにここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されているものを包含する。
【００６２】
例えば、アミド基(例として、-C(=O)Raa)などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを包含する。
【００６３】
カルバマート基などの窒素保護基(例として、-C(=O)ORaa)は、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバマート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバマート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバマート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバマート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、カルバミン酸t-ブチル(BOC)、1-アダマンチルカルバマート(Adoc)、カルバミン酸ビニル(Voc)、カルバミン酸アリル(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8-キノリルカルバマート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p-ニトベンジルカルバマート、p-ブロモベンジルカルバマート、p-クロロベンジルカルバマート、2,4-ジクロロベンジルカルバマート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9-アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2-メチルチオエチルカルバマート、2-メチルスルホニルエチルカルバマート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバマート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバマート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバマート、3,5-ジメトキシベンジルカルバマート、o-ニトロベンジルカルバマート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバマート、t-アミルカルバマート、S-ベンジルチオカルバマート、p-シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート,シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p-デシルオキシベンジルカルバマート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバマート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1-ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバマート、2-フラニルメチルカルバマート、2-ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1-メチルシクロブチルカルバマート、1-メチルシクロヘキシルカルバマート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバマート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバマート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバマート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００６４】
スルホンアミド基などの窒素保護基(例として、-S(=O)2Raa)は、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００６５】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボロン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。
【００６６】
ある態様において、素保護基は、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTsである。
【００６７】
ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または酸素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または酸素保護基であり、ここでRaaは、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Rbbは、独立して、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキルまたは酸素保護基である。
【００６８】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも言及される)である。酸素保護基は、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2を包含し、ここでX−、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
【００６９】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン−2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ−2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4"-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4"-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4"-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4"-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルｔヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルマート、ギ酸ベンゾイル、アセタート、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p-クロロフェノキシ酢酸、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタノアート(レブリアート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアート(adamantoate)、クロトナート、4-メトキシクロトン酸、ベンゾアート、p-フェニル安息香酸、2,4,6-トリメチル安息香酸(メシトアート)、炭酸メチル、炭酸9-フルオレニルメチル(Fmoc)、炭酸エチル、炭酸2,2,2-トリクロロエチル(Troc)、炭酸2-(トリメチルシリル)エチル(TMSEC)、炭酸2-(フェニルスルホニル)エチル(Psec)、炭酸2-(トリフェニルホスホニオ)エチル(Peoc)、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸t-ブチル(BOCまたはBoc)、炭酸p-ニトロフェニル、炭酸ベンジル、炭酸p-メトキシベンジル、炭酸3,4-ジメトキシベンジル、炭酸o-ニトロベンジル、炭酸p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカーボナート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、2-ヨード安息香酸、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)安息香酸、2-ホルミルベンゼンスルホン酸、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)酪酸、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ酢酸、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、(E)-2-メチル-2-ブテン酸、o-(メトキシアシル)安息香酸、α-ナフトアート、硝酸、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN-フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)を包含する。
【００７０】
ある態様において、酸素保護基は、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。
【００７１】
ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または硫黄保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、または硫黄保護基であり、ここでRaaは、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または酸素原子へ付着されているとき酸素保護基である；および各Rbbは、独立して、水素、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換されている(例として、1個以上のハロゲンで置換されている)かもしくは非置換のC1〜6アルキルまたは硫黄保護基である。
【００７２】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(また「チオール保護基」とも称される)。硫黄保護基は、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2を包含し、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
【００７３】
ある態様において、置換基の分子量は、250g/molより小さい、200g/molより小さい、150g/molより小さい、100g/molより小さい、または50g/molより小さい。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、および/またはケイ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、および/または窒素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、および/または塩素の原子からなる。ある態様において、置換基は、0個、1個、2個、または3個の水素結合ドナーを含む。ある態様において、置換基は、0個、1個、2個、または3個の水素結合アクセプターを含む。
【００７４】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と結び付いた、負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい(すなわち、1つの負の形式電荷を包含する)。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい(すなわち、1つより多くの負の形式電荷を包含する)。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン(例として、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HCO3−、HSO4−、スルホナートイオン(例として、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、p-トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、10-カンファースルホナート、ナフタレン-2-スルホナート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホナート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホナート等)、カルボキシラートイオン(例として、アセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タートラート、グリコラート、グルコナート等)、BF4−、PF4−、PF6−、AsF6−、SbF6−、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]−、B(C6F5)4−、BPh4−、Al(OC(CF3)3)4−、およびカルボランアニオン(例として、CB11H12−、または(HCB11Me5Br6)−)包含する。例示の対イオンは、多価であってもよく、CO32−、HPO42−、PO43−、B4O72−、SO42−、S2O32−、カルボキシラートアニオン(例として、タートラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマート等)、およびカルボランを包含する。
【００７５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー反応等がなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(参照により本明細書に組み込まれる)に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸ならびに塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)で、または有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)で、または当該技術分野において知られている他の方法(イオン交換など)を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN＋(C1〜4アルキル)4-塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など)を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００７６】
用語「溶媒和物」は大抵ソルボリシス反応によって溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００７７】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式R・xH2O(ここでRは、化合物であり、xは0より大きい数である)によって表されてもよい。所与の化合物は、1より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物(xは1である)、低級水和物(xは0より大きく1より小さい数であり、例としてヘミ水和物(R・0.5H2O))、および多水和物(xは1より大きい数であり、例として二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))包含する。
【００７８】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動と、原子価の少なくとも1つの変化(例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆)とからもたらされる、2以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびpHを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化(すなわち、互変異性体の対を提供する反応)は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性体化は、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-(異なる)エナミン互変異性化を包含する。
【００７９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順番、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８０】
相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する(例えば、それが4個の異なる基へ結合している)とき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのRおよびS順位則によって、または分子の偏光(polarized)面の回転のやり方によって、記載され、右旋性または左旋性として(すなわち、夫々(+)または(-)異性体として)指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【００８１】
用語「多形」は、化合物(またはその塩、水和物、または溶媒和物)の結晶形態を指す。すべての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、1つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００８２】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００８３】
用語「小分子」は、天然に存在するものかまたは人工的に(例として、化学合成を介して)創出されたものかにかかわらず、相対的に低分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は有機化合物である(すなわち、これは炭素を含有する)。小分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基(例として、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環式の環等々)を含有していてもよい。ある態様において、小分子の分子量は、1,500g/mol以下である。ある態様において、小分子の分子量は、1,000g/mol以下、900g/mol以下、800g/mol以下、700g/mol以下、600g/mol以下、500g/mol以下、400g/mol以下、300g/mol以下、200g/mol以下、または100g/mol以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも100g/mol、少なくとも200g/mol、少なくとも300g/mol、少なくとも400g/mol、少なくとも500g/mol、少なくとも600g/mol、少なくとも700g/mol、少なくとも800g/mol、または少なくとも900g/mol、または少なくとも1,000g/molである。上の範囲の組み合わせ(例として、少なくとも200g/molであり、かつ500g/mol以下である)もまた、実行可能である。ある態様において、小分子は、薬物(例として、連邦規則集(C.F.R.)に規定される(provided in)とおりの米国食品医薬品局によって承認された分子)などの治療的に活性な剤である。小分子はまた、1以上の金属原子および/または金属イオンと複合体化されていてもよい。この実例において、小分子はまた、「有機金属小分子」とも称される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を産生する点で生物学的に活性がある。小分子は、放射性核種および造影剤を包含する。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、そうとは限らないが(though not necessarily)、薬物は、適切な政府機関(governmental agency)または規制機関(regulatory body)によってヒトまたは動物における使用に安全かつ有効であると既に見なされたものである。例えば、ヒト使用に承認された薬物は、21 C.F.R.§§330.5、331〜361、および440〜460(参照により本明細書に組み込まれる)の下FDAによって列挙されている；獣医が使用するための(for veterinary use)薬物は、21 C.F.R.§§500〜589(参照により本明細書に組み込まれる)の下FDAによって列挙されている。列挙されたすべての薬物は、本発明に従う使用に許容し得るものと考えられる。
【００８４】
「タンパク質」、「ペプチド」、または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって一緒に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。前記用語は、いずれのサイズ、構造、または機能の、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをも指す。タンパク質は、個々のタンパク質を指したり、または収集したタンパク質を指したりすることもある。発明に関する(Inventive)タンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含有するが、非天然アミノ酸(すなわち、自然界には存在しないが、ポリペプチド鎖中へ組み込まれ得る化合物)および/または当該技術分野において知られているとおりのアミノ酸類似体も代替的に採用されてもよい。タンパク質中のアミノ酸の1以上が保護されていてもよい。また、タンパク質中のアミノ酸の1以上が、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、ホスファート基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、抱合もしくは官能基化のためのリンカーなどの化学的実体の付加、または他の修飾によって、修飾されていてもよい。タンパク質はまた、単一の分子であっても、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントであってもよい。タンパク質は、天然に存在するものであっても、組み換えのものであっても、合成のものであってもよく、またはこれらいずれの組み合わせであってもよい。ある態様において、タンパク質は、2と10との間、10と30との間、30と100との間、100と300との間、または300と1,000との間(両端含む)のアミノ酸を含む。ある態様において、タンパク質中のアミノ酸は、天然アミノ酸である。ある態様において、タンパク質中のアミノ酸は、非天然アミノ酸である。ある態様において、タンパク質中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸との組み合わせである。
【００８５】
用語「投与する(施す)(administer)」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象中または対象上に、移植すること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、またはそうでなければ(otherwise)導入することを指す。
【００８６】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、ウイルス感染症もしくはがんを回復に向かわせ(reversing)、和らげ(alleviating)、その発病(onset)を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、ウイルス感染症もしくはがんの1以上の兆候または症状が現れたかまたは観察された後に、施され(administered)てもよい。他の態様において、処置は、ウイルス感染症もしくはがんの兆候または症状がないときに施されてもよい。例えば、処置は、症状の発現(onset)に先立ち(例として、症状の経歴の観点および/または病原体への曝露の観点から)感染しやすい対象へ施してもよい。処置はまた、症状が消散した(resolved)後にも、例えば、再発を遅延または防止するために継続してもよい。
【００８７】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫(例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫)；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん(例として、胆管癌)；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)(例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌)；脳がん(例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫)、髄芽腫)；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん(例として、子宮頸部腺癌)；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)(例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌)；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫(例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)；子宮内膜がん(例として、子宮がん、子宮肉腫)；食道がん(例として、食道の腺癌、バレット腺癌)；ユーイング肉腫；眼のがん(例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん(例として、胃腺癌)；消化管間質腫瘍(GIST)；胚細胞がん；頭頸部がん(例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん(例として、口腔扁平上皮癌)、咽喉がん(例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん))；造血に関する(hematopoietic)がん(例として、急性リンパ球性白血病(ALL)(例として、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)(例として、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄球性 白血病(CML)(例として、B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ球性白血病(CLL)(例として、B細胞CLL、T細胞CLL)などの白血病)；ホジキンリンパ腫(HL)(例として、B細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例として、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例として、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例として、粘膜内リンパ組織(MALT)リンパ腫、筋性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫)、縦隔原発B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、ワルデンストレームのマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、および原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫などの、B細胞NHL；および、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(例として、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)(例として、菌状息肉種、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫などのT細胞NHL)などのリンパ腫；上に記載のとおりの1以上の白血病/リンパ腫の混合型(mixture)；ならびに、多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん(例として、腎芽細胞腫、別名(a.k.a.)ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)；肝臓がん(例として、肝細胞がん(HCC)、悪性肝細胞癌)；肺がん(例として、気管支癌、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌)；平滑筋肉腫(LMS)；肥満細胞症(例として、全身性肥満細胞症)；筋肉のがん；骨髄異形成症候群(MDS)；中皮腫；骨髄増殖性疾患(MPD)(例として、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、特発性骨髄様化生(AMM)、別名骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES))；神経芽細胞腫；神経線維腫(例として、神経線維腫症(NF)1または2型、神経鞘腫症)；神経内分泌癌(例として、胃腸膵管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)；骨肉腫(例として、骨のがん)；卵巣がん(例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)；乳頭腺癌；膵臓がん(例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)；陰茎がん(例として、陰茎と陰嚢のパジェット病)；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん(例として、前立腺腺癌)；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん(例として、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))；小腸がん(例として、虫垂がん)；軟部組織肉腫(例として、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん(例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫)；甲状腺がん(例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様がん)；尿道がん；膣のがん；ならびに、外陰がん(例として、外陰部パジェット病)を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
図面の簡単な記載
以下の図面は本明細書の一部を形成するものであって、本明細書に提示される特定の態様の詳細な記載と組み合わせてこれらの図面の1以上を参照することによってより良好に理解され得るある本開示の側面をさらに実証するために包含される。
【００８９】
【図１】図1Aおよび1Bは、ヒトおよびマウスの細胞株におけるMHCクラスII発現を示す。図1Aは、I-1で処置されたヒト細胞株におけるHLA-DRタンパク質の増加倍率(fold increase)を示す。図1Bは、I-1またはDMSOで処置されたマウス細胞株におけるMHCクラスII IA/IEタンパク質の増加倍率を示す。
【００９０】
【図２】図2Aおよび2Bは、P388D1細胞におけるMHCクラスII(IA-IE)のin vitro誘導の用量応答性を示す。「uM」は「μM」を表す(denotes)。図2Aは、様々な濃度のI-1でのMHCクラスII陽性細胞のパーセンテージを示す。図2Bは、様々な濃度のI-1でのMHCクラスII幾何MFI(平均の蛍光強度)を示す。
【００９１】
【図３】図3Aおよび3Bは、RENCA細胞におけるMHCクラスII(I-A/I-E)のin vitro誘導の用量応答性を示す。図3Aは、DMSOまたは様々な濃度のI-1の存在下でのMHCクラスII陽性細胞のパーセンテージを示す。図3Bは、DMSOまたは様々な濃度のI-1の存在下でのMHCクラスIIについての幾何平均MFI(平均の蛍光強度)を示す。
【００９２】
【図４】図4Aおよび4Bは、I-1についての細胞毒性データを示す。図4Aは、DMSOまたは様々な濃度のI-1の存在下での生存P388D1細胞のパーセントを示す。図4Bは、DMSOまたは様々な濃度のI-1の存在下での生存RENCA細胞のパーセントを示す。
【００９３】
【図５Ａ】図5Aおよび5Bは、I-1が、単独およびチェックポイントインヒビターとの組み合わせの両方で、P388D1腫瘍をもつマウスにおけるin vivoでの薬理学的活性(PD)および腫瘍成長阻害を実証することを示す。図5Aは、腫瘍誘導から24時間後に開始された処置による、数日にわたるビヒクル(Veh)、I-1、抗PD-1抗体(抗PD-1、αPD-1、またはαPD1)、およびI-1＋抗PD-1抗体の腫瘍体積(mm3)に対する効果を示す。
【図５Ｂ】図5Bは、ビヒクル、I-1、抗PD-1抗体、またはI-1＋抗PD-1抗体で(第11日、d11に)処置されたMHCクラスII発現に対する細胞陽性のパーセントを示し、またビヒクル、I-1、抗PD-1抗体、またはI-1＋抗PD-1抗体で(第11日、d11に)処置された腫瘍中の[CD45+]CD3+ 細胞のパーセントをも示す。
【００９４】
【図６】図6は、I-1が、単独およびチェックポイントインヒビターとの組み合わせの両方で、RENCA腫瘍をもつマウスにおけるin vivoでの効き目を実証することを示す。処置は腫瘍誘導から24時間後に開始された。
【００９５】
【図７】図7A〜7Dは、第21日までの(through)RENCA腫瘍をもつマウスにおけるin vivoでの個々の応答を示す。図7Aは、ビヒクルに応答した腫瘍体積(mm3)を経時的(日数)に示す。図7Bは、12時間間隔にて毎日2度50mg/kg(50mpk BID)にて送達されるI-1に応答した腫瘍体積(mm3)を経時的(日数)に示す。図7Cは、毎週2度10mg/kg(10mpk BIW)にて送達される抗PD-1抗体に応答した腫瘍体積(mm3)を経時的(日数)に示す。図7Dは、I-1＋抗PD-1抗体の組み合わせに応答した腫瘍体積(mm3)を経時的(日数)に示す。
【００９６】
【図８】図8Aおよび8Bは、I-1が、RENCA腫瘍をもつマウスにおいてMHCクラスIIをin vivoで誘導すること、および腫瘍が、増大したCD3+ 浸潤物を有することを示す。図8Aは、ビヒクルまたはI-1で処置されたマウスからの腫瘍中のMHC II(IA/IE)に陽性の細胞のパーセントを示す。図8Bは、ビヒクルまたはI-1で処置されたマウスからの腫瘍中の[CD45+]CD3に陽性の細胞のパーセントを示す。
【００９７】
【図９】図9は、腫瘍誘導から24時間後にて開始された処置による、数日にわたるビヒクル、I-1、抗PD-1抗体、またはI-1＋抗PD-1抗体の処置のCT26腫瘍体積(mm3)に対する効果を示す。
【００９８】
【図１０】図10は、抗PD-1抗体と組み合わせた10mg/kg I-1(12時間間隔にて毎日2度、BID)に対するRENCA腫瘍応答を示す。
【図１１】図11は、抗PD-1抗体と組み合わせた3mg/kg I-1(12時間間隔にて毎日2度、BID)に対するRENCA腫瘍応答を示す。
【００９９】
【図１２】図12は、抗CTLA4抗体(抗CTLA4またはαCTLA4)と組み合わせた50 mg/kg I-1(12時間間隔にて毎日2度、BID)に対するRENCA腫瘍応答を示す。
【図１３】図13は、Kｉを上回りかつNOAEL(弊害のないレベル)を下回るI-1の血漿曝露を示す。
【０１００】
【図１４】図14は、様々な濃度のI-1、II-234、およびRGFP966の存在下でのP388D1細胞におけるMHCクラスIIについての幾何平均MFI(平均の蛍光強度)を示す。「uM」は「μM」を意味する。
【０１０１】
【図１５】図15は、DMSOまたは様々な濃度のI-1、II-234、およびRGFP966の存在下でのP388D1細胞におけるMHCクラスIIについての幾何平均MFI(平均の蛍光強度)を示す。「uM」は「μM」を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
詳細な記載
本開示は、例としてがんの処置のための、組成物、キット、および方法に関する。
選択的HDAC3インヒビター
本明細書に記載の組成物、キット、および方法は、選択的HDAC3インヒビターを伴う。
【０１０３】
式(I)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式(I)：
【化５】
2021510733.tif 000007
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
W1、W2、W3、およびW4は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、CF3、CH3、および重水素から選択されるが、ただしW1、W2、W3、またはW4のうち少なくとも1個は、水素ではない；
X1およびX5は、各々独立して、水素、ハロゲン、およびC1〜C3アルキルから選択される；
X2、X3、およびX4は、各々独立して、水素、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRaで置換されており、ならびにX2、X3、およびX4のうち1個または2個は、水素である；
Raは、ハロゲン、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、NR26C(O)R27、およびNR28R29から選択される；
あるいは、X2およびX3またはX4およびX3は、それらが付着されている原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される環を形成し、ここで該環は、非置換であるかまたは1個以上のRvで置換されている；
Rvは、ハロゲン、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、NR26C(O)R27、NR28R29、S(O)qR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、およびNR19C(O)NR20R21から選択される；
R1およびR26は、各々独立して、水素およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRbで置換されている；
R27は、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRbで置換されている；
Rbは、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OR25、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRb1で置換されている；
Rb1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R3およびR4は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
R28およびR29は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
Rgは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRhで置換されている；
Rhは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R5およびR25は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRcで置換されている；
Rcは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRdで置換されている；
Rdは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R6は、水素、OR25、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のReで置換されている；
Reは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRfで置換されている；
Rfは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R7は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRiで置換されている；
Riは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R10は、各々独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRjで置換されている；
Rjは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R11は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRkで置換されている；
Rkは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRk1で置換されている；
Rk1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R12およびR13は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRlで置換されている；
Rlは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRmで置換されている；
Rmは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R14は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および芳香環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および芳香環は、非置換であるかまたは1個以上のRnで置換されている；
Rnは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRn1で置換されている；
Rn1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRoで置換されている；
Roは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRpで置換されている；
Rpは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R17およびR19は、各々独立して、水素およびC1〜C8アルキルから選択される；
R18は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和の複素環式の環から選択される；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ芳香環、複素環式の環、および芳香環は、非置換であるかまたは1個以上のRqで置換されている；
Rqは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRq1で置換されている；
Rq1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
R20およびR21は、各々独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRrで置換されている；
Rrは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHCF2、CH2F、OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRsで置換されている；
Rsは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、SO2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；ならびに
pおよびqは、各々独立して、0、1、および2から選択される。
【０１０４】
ある態様において：
W1、W2、W3、およびW4は、各々独立して、水素およびフッ素から選択されるが、ただし少なくともW1は、水素ではない；
X3は、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRaで置換されている；
X2およびX4は、各々独立して、水素またはハロゲンであるが、ただしX2およびX4のうち1個または2個が、水素である；
Rbは、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OR25、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRb1で置換されている；
R28は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；
R29は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRgで置換されている；ならびに
Rgは、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環が、非置換であるかまたは1個以上のRhで置換されている。
【０１０５】
ある態様において、W1は、Fである。ある態様において、W2、W3、およびW4の各々は、独立して、HまたはFである。ある態様において、W2、W3、およびW4の各々は、Hである。
【０１０６】
ある態様において、X1は、H、ハロゲン、およびC1〜C8アルキルであり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X1は、Hまたはハロゲンである。ある態様において、X1は、Hである。ある態様において、X1は、ハロゲン(例として、F)である。
【０１０７】
ある態様において、X2は、H、ハロゲン、およびC1〜C8アルキルであり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X2は、Hまたはハロゲンである。ある態様において、X2は、Hである。ある態様において、X2は、ハロゲン(例として、F)である。
【０１０８】
ある態様において、X4は、H、ハロゲン、およびC1〜C8アルキルであり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X4は、Hまたはハロゲンである。ある態様において、X4は、Hである。ある態様において、X4は、ハロゲン(例として、F)である。
【０１０９】
ある態様において、X5は、H、ハロゲン、およびC1〜C8アルキルであり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X5は、Hまたはハロゲンである。ある態様において、X5は、Hである。ある態様において、X5は、ハロゲン(例として、F)である。
【０１１０】
ある態様において、X3は、Hではない。ある態様において、X3は、ハロゲンである。ある態様において、X3は、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、またはNR19C(O)NR20R21である。ある態様において、X3は、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、またはNR19C(O)NR20R21である。ある態様において、X3は、NR1C(O)R2である。ある態様において、X3は、NHC(O)R2である。ある態様において、X3は、NHC(O)CH3である。ある態様において、X3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはC4〜C8シクロアルケニルであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X3は、芳香環または3〜8員のヘテロ芳香環であり、ここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。ある態様において、X3は、3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環であり、ここで該複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。
【０１１１】
ある態様において、W1、W2、W3、およびW4は、各々独立して、水素およびフッ素から選択されるが、ただしW1、W2、W3、およびW4のうち少なくとも1個は、水素ではない；
X1およびX5は、各々独立して、水素、ハロゲン、およびC1〜C3アルキルから選択される；
X3は、ハロゲンおよびNR1C(O)R2から選択される；
X2およびX4は、各々独立して、水素またはハロゲンであるが、ただしX2およびX4のうち1個または2個は、水素である；
R1は、水素およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRbで置換されている；
Rbは、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OR25、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和または部分的に飽和の複素環式の環から選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRb1で置換されている；ならびに
Rb1は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、OCH3、SOCH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、およびN(CH3)2から選択される；
ただし、該化合物は、式：
【化６】
2021510733.tif 000008
で表されない。
【０１１２】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化７】
2021510733.tif 000009
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１１３】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化８】
2021510733.tif 000010
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１１４】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化９】
2021510733.tif 000011
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１１５】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化１０】
2021510733.tif 000012
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１１６】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化１１】
2021510733.tif 000013
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
X3は、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1-C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の複素環式の環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている；
X2およびX4の一方は、水素である；ならびに
X2およびX4のもう一方は、水素、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の複素環式の環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。
【０１１７】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化１２】
2021510733.tif 000014
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
X3は、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、またはNR19C(O)NR20R21である；
X2およびX4の一方は、水素である；ならびに
X2およびX4のもう一方は、水素、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の複素環式の環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。
【０１１８】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化１３】
2021510733.tif 000015
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
X3は、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、NR19C(O)NR20R21、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル、芳香環、3〜8員のヘテロ芳香環、および3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の複素環式の環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香環、ヘテロ芳香環、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている；
X2およびX4の一方は、水素である；ならびに
X2およびX4のもう一方は、水素、ハロゲン、またはC1〜C8アルキル(例として、C1〜C3アルキル)であり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。
【０１１９】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式
【化１４】
2021510733.tif 000016
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
X3は、ハロゲン、OR5、C(O)R6、OS(O)pR7、NR3R4、NR1C(O)R2、NR1S(O)pR7、S(O)qR10、C(O)OR11、C(O)NR12R13、OC(O)OR14、OC(O)NR15R16、NR17C(O)OR18、またはNR19C(O)NR20R21である；
X2およびX4の一方は、水素である；ならびに
X2およびX4のもう一方は、水素、ハロゲン、またはC1〜C8アルキル(例として、C1〜C3アルキル)であり、ここで該アルキルは、非置換であるか、または1個以上のRaで置換されている。
【０１２０】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化１５】
2021510733.tif 000017
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１２１】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化１６】
2021510733.tif 000018
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１２２】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化１７】
2021510733.tif 000019
では表されず、またその薬学的に許容し得る塩でも、水和物でも、溶媒和物でもない。
【０１２３】
式(II)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式(II)：
【化１８】
2021510733.tif 000020
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Uは、単結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d’、およびOから選択される；
J’は、NH2、OH、およびSHから選択される；
Vは、CおよびNから選択されるが、ただしVがNであるとき、R2a、R2b、またはR2cのうち1個は存在しない；
Xは、水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択される；
R2aは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2bは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2dは、NH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2d’は、NH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2e、R2f、R2g、およびR2hは、各々独立して、水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択される；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、R2c、およびR2dのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、もしくはR2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは、水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、存在しないが、ただしR2a、R2b、およびR2cのうち2個が芳香環を形成するとき、残存するR2a、R2b、またはR2cは存在しており、Uは、tが0であるとき、単結合ではなく、ここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、非置換であるか、または1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個の隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうち2個と一緒に、該隣接炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成する；
あるいは、2個の隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうち2個と一緒に、それらが付着されている介在原子と一緒になって、3〜8員の飽和のまたは部分的に飽和の環を形成する；
各Rxは、独立して、(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環式の環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択される；
あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式の環の同じ炭素原子へ付着されている2個のRxと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個のRxと一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、さらにここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環式の環は、非置換であるか、または1個以上のRzで置換されている；
あるいは、2個のRxと一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、非置換であるか、または1個以上のRzで置換されている；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択される；
R3は、C1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される；
R4は、C1〜C8アルキルおよびCF3から選択される；
R5は、水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される；
tは、0、1、および2から選択され、ならびに
zは、0、1、2、および3から選択される。
【０１２４】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化１９】
2021510733.tif 000021
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
【化２０】
2021510733.tif 000022
Uは、単結合およびNR2dから選択される；
Vは、CおよびNから選択されるが、ただしVがNであるとき、R2a、R2b、またはR2cのうち1個は、存在しない；
各Xは、独立して、水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択される；
R2aは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2bは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される；
R2dは、NH2およびC1〜C8アルキルから選択される；
ただし：
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または1個、2個、3個、もしくは4個の窒素原子を含有する3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、もしくはR2cは存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、ここで：
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された該シクロアルキル環は、2個以上のRxで置換されており、ここで2個のRxは一緒になって、1個以上のRzで置換されているかもしくは非置換のC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環(さらにここで該シクロアルケニル環および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている)を形成するか、あるいは、芳香環またはヘテロ芳香環(さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている)を形成する；ならびに
R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された該シクロアルケニル環、ならびにR2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になることによって形成された複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2dとR2a、R2b、およびR2cのうち1個と一緒になって、3〜8員の飽和のまたは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは、水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、あるいは残存するR2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、=Oを形成する；ここで該複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
あるいは、R2a、R2b、およびR2cのうち2個と一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残存するR2a、R2b、またはR2cは存在しないが、ただしR2a、R2b、およびR2cのうち2個が芳香環またはヘテロ芳香環を形成するとき、残存するR2a、R2b、またはR2cは存在せず、Uは、単結合ではなく、ここで：該芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；および該ヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRxで置換されている；
各Rxは、独立して、(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環式の環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され、ここで芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、および複素環式の環は、3〜8員である；
あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式の環の同じ炭素原子へ付着されている2個のRxと一緒になって、=Oを形成する；
あるいは、2個のRxと一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成し、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環式の環は、非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；
あるいは、2個のRxと一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで：該芳香環は、単環式、二環式、または三環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；および該ヘテロ芳香環は、単環式または二環式であり、かつ非置換であるかまたは1個以上のRzで置換されている；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択される；
R3は、C1〜C8アルキルである；
R4は、C1〜C8アルキルおよびCF3から選択される；
R5は、水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される；
tは、0であり、および
zは、0、1、2、および3から選択される。
【０１２５】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２１】
2021510733.tif 000023
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される；ならびに
dおよびd’は、各々独立して、0、1、2、および3から選択されるが、ただしR2aおよびR2bが一緒になって形成された環は、3〜8員環である。
【０１２６】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２２】
2021510733.tif 000024
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；ならびに
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。
【０１２７】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２３】
2021510733.tif 000025
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；ならびに
vは、0、1、2、3、4、5、6、または7から選択される。
【０１２８】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２４】
2021510733.tif 000026
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；ならびに
vは、0、1、2、3、4、または5から選択される。
【０１２９】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２５】
2021510733.tif 000027
であり、式中：
oおよびo’は、各々独立して、0、1、および2から選択されるが、ただしR2aおよびR2bが一緒になることによって形成された環は、3〜8員環である；
rおよびr’は、各々独立して、0、1、および2から選択されるが、ただしR2aおよびR2bが一緒になることによって形成された環は、3〜8員環である；
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される；
Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択される；
R3aは、C1〜C8アルキルである；ならびに
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。
【０１３０】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２６】
2021510733.tif 000028
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される；
v’は、0、1、2、3、および4から選択される；ならびに
oおよびo’は、各々独立して、0、1、2、および3から選択されるが、ただしR2aおよびR2bが一緒になることによって形成された環は、3〜8員環である。
【０１３１】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２７】
2021510733.tif 000029
であり、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される；
v’は、0、1、2、3、および4から選択される；ならびに
oおよびo’は、各々独立して、0、1、2、および3から選択されるが、ただしR2aおよびR2bが一緒になることによって形成された環は、3〜8員環である。
【０１３２】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２８】
2021510733.tif 000030
であり、式中xは、1、2、3、および4から選択される。
【０１３３】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化２９】
2021510733.tif 000031
であり、式中wは、1、2、および3から選択される。
【０１３４】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３０】
2021510733.tif 000032
からなる群から選択され、式中：
Jは、N、O、C、およびSから選択される；
JがNまたはCであるとき、Ruは、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択される；かつ、JがOまたはSであるとき、Ruは、存在しない；
R3aは、C1〜C8アルキルである；
nは、0、1、2、または3である；ならびに
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。
【０１３５】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は、
【化３１】
2021510733.tif 000033
であり、式中：bは、0、1、2、および3から選択される；かつ、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される。
【０１３６】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は、
【化３２】
2021510733.tif 000034
であり、式中：
2個のRxが一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員の飽和のもしくは部分的に不飽和の複素環式の環を形成する；
aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である；および
bは、0、1、2、または3である。
【０１３７】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３３】
2021510733.tif 000035
であり、式中：
Vは、NまたはCHである；
各Tは、独立して、CH、CRz、またはNである；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択される；
各R3は、独立して、C1〜C8アルキルまたはO(C1〜C8アルキル)である；ならびに
bは、0、1、2、3、または4である。
【０１３８】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３４】
2021510733.tif 000036
であり、式中：
Vは、NまたはCHである；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、またはC(O)CH3である；
各R3は、独立して、C1〜C8アルキルまたはO(C1〜C8アルキル)である；および
bは、0、1、2、または3である。
【０１３９】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３５】
2021510733.tif 000037
であり、式中：
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、またはC(O)CH3である；
各R3は、独立して、C1〜C8アルキルまたはO(C1〜C8アルキル)である；および
bは、0、1、2、3、または4である。
【０１４０】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３６】
2021510733.tif 000038
であり、式中：
各Vは、独立して、NまたはCHである；
各Rzは、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、またはC(O)CH3である；
各R3は、独立して、C1〜C8アルキルまたはO(C1〜C8アルキル)である；および
bは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
【０１４１】
ある態様において、R2aR2bR2cV-は：
【化３７】
2021510733.tif 000039
である。
【０１４２】
ある態様において、R5は、水素である。
ある態様において、部分
【化３８】
2021510733.tif 000040
ある態様において、各Xは、水素である。
ある態様において、Uは、単結合である。ある態様において、Uは、CH2-CH2である。
【０１４３】
ある態様において、tは、1である。ある態様において、tは、2である。
ある態様において、R5は、Hである。ある態様において、R5は、ハロゲン(例として、F)である。ある態様において、R5は、非置換のC1〜6アルキルである。ある態様において、R5は、原子価が許す限り、1個以上のハロゲンで置換されているC1〜6アルキルである。
【０１４４】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化３９】
2021510733.tif 000041
【化４０】
2021510733.tif 000042
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１４５】
式(III)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化４１】
2021510733.tif 000043
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中
n＝0；
Zは、R1-V-Cy-U-Ar'/Het'である；
Ar'/Het'は：
【化４２】
2021510733.tif 000044
【化４３】
2021510733.tif 000045
R1は：
（i）水素である；または
【化４４】
2021510733.tif 000046
【化４５】
2021510733.tif 000047
【化４６】
2021510733.tif 000048
ハロゲン；C1〜C6アルキル；フルオロ(C1〜C6)アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル；C1〜C6アルコキシ；フルオロ(C1〜C6)アルコキシ；(C1〜C6アルキル)C(O)-；(C1〜C6アルキル)NH-；(C1〜C6アルキル)2N-；-ホルミル；ホルミル(C1〜C4)アルキル；シアノ；シアノ(C1〜C4)アルキル；ベンジル；ベンジルオキシ；ヘテロシクリル-(C0〜C6)アルキル（ここでヘテロシクリル部は、5個または6個の環原子を包含し、前記ヘテロシクリル部中、環原子の1個または2個は、独立して、NH、N(アルキル)、O、Sから選択されるヘテロ原子であり、該アルキル部が存在するとき、該アルキル部は、R1への付着点として働く；そうではなくC0アルキルの場合、ヘテロシクリル炭素環原子は、ヘテロシクリルのR1への付着点として働く）；5〜6個の環原子を包含するフェニルまたはヘテロアリール（ここで環原子の1〜4個は、独立して、O、N、N-H、N-(C1〜C6アルキル)、およびSから選択されるヘテロ原子である）；SO2-(C1〜C6)アルキル；SO-(C1〜C6)アルキル；ならびにニトロ；
Uは：
【化４７】
2021510733.tif 000049
【化４８】
2021510733.tif 000050
【化４９】
2021510733.tif 000051
独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される；ならびに、ここでヘテロシクリルがその構造の一部として二級アミンを含有すると、ひいては：
（i）Vは、ヘテロシクリルの二級アミン部の窒素を通して連結される；および
（ii）Uは、Cy環炭素原子を介してCyへ連結される；ここでUとCy環炭素との間の結合は、単結合または二重結合である；および
（iii）Uへ付着されているCy環炭素原子は、Vへ付着されているCy環窒素原子とは隣接しない；
Vは：
【化５０】
2021510733.tif 000052
【化５１】
2021510733.tif 000053
R2は、H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル；独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；チアゾリル；およびピラゾール-1-イルから選択される；ならびに
R3は、Fである。
【０１４６】
ある態様において、R2は、Hである。ある態様において、R2は、Fである。ある態様において、R2は、Clである。ある態様において、R2は、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、またはOCHF2である。
【０１４７】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化５２】
2021510733.tif 000054
式中：
R3は、Fである；
【化５３】
2021510733.tif 000055
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１４８】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化５４】
2021510733.tif 000056
【化５５】
2021510733.tif 000057
【化５６】
2021510733.tif 000058
【化５７】
2021510733.tif 000059
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１４９】
ある態様において、ここで選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化５８】
2021510733.tif 000060
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５０】
式(IV)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化５９】
2021510733.tif 000061
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Yは、C(=O)である；
【化６０】
2021510733.tif 000062
L1は、結合である；
R1は、HまたはC1〜4アルキルである；
【化６１】
2021510733.tif 000063
【化６２】
2021510733.tif 000064
【化６３】
2021510733.tif 000065
nは、Cy1がC1〜9ヘテロアリールであるとき0、1、2、3、および4から選択される整数であり、かつnは、Cy1がC6〜10アリールであるとき1、2、3、および4からなる群から選択される整数である；ならびに
mは、0、1、2、および3からなる群から選択される整数である；
ただし化合物は、N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)ビフェニル-3-カルボキサミド、N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)ビフェニル-4-カルボキサミド、およびN-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル)-6-フェニルニコチンアミドのいずれでもない。
【０１５１】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、以下：
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(7-(2-アミノフェニルアミノ)-7-オキソへプチル-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-メトキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(2-(3-(2-アミノフェニルアミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フェノキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(7-(4-アミノビフェニル-3-イルアミノ)-7-オキソへプチル)ニコチンアミド；
N-(7-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニルアミノ)-7-オキソ-へプチル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-ニトロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-ニトロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-シアノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,5-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-5-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2,4-ジアミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(4-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(3-アミノナフタレン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チアゾール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(2-(3-(2-アミノフェニルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジクロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-スルファモイル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピリダジン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)フラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)フラン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チオフェン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノキサリン-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノリン-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-(チオフェン-3-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)イソキノリン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノリン-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)シンノリン-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)キノキサリン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチル-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2,6-ジメトキシニコチンアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-2-(ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-5-フェニル-4H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-(5-(2-アミノフェニルアミノ)-5-オキソペンチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジメチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-プロピルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-イソプロピル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-シクロプロピル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジフルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-(ジメチルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-エチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-エトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(エチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-7-クロロ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,4-ジメチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(ジフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(アゼチジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-モルホリノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-クロロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3,4-ジフルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-シクロヘキシル-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(メトキシメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド；
2-アリル-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-エトキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-プロポキシベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(エチルチオ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-シアノベンズアミド；
2-アセチル-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-ベンゾイルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ビフェニル-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(2-メトキシエトキシル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-メトキシ-ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2-ブロモベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(メチルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(シクロプロピルアミノ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-エトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1H-インドール-6-カルボキサミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-メチルベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-メトキシベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-4-フルオロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-3-エニル)-3-クロロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-モルホリノベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-メトキシベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-3-クロロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-フルオロベンズアミド；
(E)-N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキサ-4-エニル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-シアノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-モルホリノベンズアミド；
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-エトキシベンズアミド；もしくは
N-(6-(2-アミノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-3-ニトロベンズアミド；
またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５２】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、以下：
N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ヘキサンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ピコリンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)ニコチンアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド；もしくは
N-(6-(2-アミノ-4-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-6-オキソヘキシル)-4-メチルベンズアミド、
またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５３】
式(V)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化６４】
2021510733.tif 000066
式中
Ar/Hetは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、および1,2,4-トリアゾリルからなる群から選択される；
【化６５】
2021510733.tif 000067
aは、1〜3である；
bは、0〜3である；
mは、0〜2である；
【化６６】
2021510733.tif 000068
R4およびR5の各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、およびFから選択される；
R1は、以下である：
（i）水素；または
【化６７】
2021510733.tif 000069
R2は、H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル；独立して、F、OH、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6フルオロアルコキシ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；チアゾリル；ならびにピラゾール-1-イルから選択される；ならびに
R3は、Fである；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５４】
ある態様において、R2は、Hである。ある態様において、R2は、Fである。ある態様において、R2は、Clである。ある態様において、R2は、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、またはOCHF2である。
【０１５５】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化６８】
2021510733.tif 000070
【化６９】
2021510733.tif 000071
【化７０】
2021510733.tif 000072
【化７１】
2021510733.tif 000073
【化７２】
2021510733.tif 000074
【化７３】
2021510733.tif 000075
【化７４】
2021510733.tif 000076
【化７５】
2021510733.tif 000077
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５６】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化７６】
2021510733.tif 000078
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５７】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化７７】
2021510733.tif 000079
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１５８】
式(VI)で表される化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化７８】
2021510733.tif 000080
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中：
Arは、非置換もしくは置換のフェニル、非置換もしくは置換のピラジニル、非置換もしくは置換のピリミジニル、非置換もしくは置換のピリジニル、非置換もしくは置換のキノリニル、非置換もしくは置換のイソキノリニル、非置換もしくは置換のキナゾリニル、または非置換もしくは置換のキノキサリニルである；
R1およびR2は、各々独立して、H、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、または非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシである；
各Rは、独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のC1〜C6アルキル、非置換もしくは置換のC1〜C6アルコキシ、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリールである；および
xは、0、1、2、または3である；
ただし、Arが非置換ピラジニルであるとき、xは、0ではない。
【０１５９】
ある態様において、R1は、Fである。ある態様において、R2は、NH2である。ある態様において、xは、0である。ある態様において、Arは、非置換ピリジニル(例として、非置換3-ピリジニル)である。ある態様において、Arは、置換ピリジニル(例として、置換3-ピリジニル)である。
【０１６０】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化７９】
2021510733.tif 000081
【化８０】
2021510733.tif 000082
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１６１】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化８１】
2021510733.tif 000083
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１６２】
追加の化合物
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、式：
【化８２】
2021510733.tif 000084
【化８３】
2021510733.tif 000085
【化８４】
2021510733.tif 000086
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１６３】
選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が(例として、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、または少なくとも20倍)高い。ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、in vitroでの酵素阻害アッセイにおいて、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が高い。ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が少なくとも5倍高い。ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、in vitroでの酵素阻害アッセイにおいて、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼを阻害する活性よりHDAC3を阻害する活性の方が少なくとも5倍高い。ある態様において、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼは、HDAC1である。ある態様において、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼは、HDAC2である。ある態様において、HDAC3ではないヒストンデアセチラーゼは、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、またはHDAC11である。
【０１６４】
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターの量は、in vitroでのがん細胞の少なくとも1個において、MHCクラスIIタンパク質の発現を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、または少なくとも100倍の差で)増加させるのに有効である。
ある態様において、選択的HDAC3インヒビターは、前記これを必要とする対象へ経口的に投与される。
【０１６５】
免疫治療剤
いくつかの側面において、本開示は、がんの処置などのための本明細書に記載の組成物、キット、および方法における免疫治療剤ならびにそれらの使用に関する。いくつかの態様において、免疫治療剤は、MHCクラスII抗原に対する免疫応答の(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、または少なくとも100倍の差による)増大が、例としてこれを必要とする対象において、有効である。いくつかの態様において、MHCクラスII分子は、MHCクラスII抗原のCD4+ T細胞への提示によるCD4+ T細胞の活性化を通して対象の免疫系の活性化に寄与する。いくつかの態様において、免疫治療剤は、がんへの免疫細胞(例として、マクロファージおよび/またはT細胞)の動員を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大させるか、あるいは動員された免疫細胞(例として、CD8+ T細胞)が不活性化または寛容化されることを防止する。ある態様において、合わせた量(選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量)は、がんへの免疫細胞(例として、マクロファージおよび/またはT細胞)の動員を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大させるか、あるいは動員された免疫細胞(例として、CD8+ T細胞)が不活性化または寛容化されることを防止する。免疫細胞の動員は、例として、腫瘍の生検ならびに免疫細胞表面マーカーCD8、CD3および/またはCD4の存在を査定することによって測定され得る。免疫細胞の活性化は、例として、抗原を用いた免疫細胞の負荷(challenge)の際インターフェロン-ガンマの分泌を測定することよって、などの免疫細胞(例として、T細胞)におけるサイトカインの産生を測定することによって、測定され得る。ある態様において、合わせた量(選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量)は、前記これを必要とする対象において、免疫系の活性化を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、または少なくとも100倍の差で)増大する。免疫治療剤は、例として、タンパク質(例として、抗体)、小分子、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはsiRNAであってもよい。本明細書に記載のとおり、いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターは、例として、本明細書に記載のとおりの組成物、キット、または方法において、免疫治療剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの態様において、免疫治療剤は、免疫チェックポイントインヒビターである。
【０１６６】
免疫チェックポイントインヒビター
いくつかの側面において、本開示は、がんの処置などのための本明細書に記載の組成物、キット、および方法における免疫チェックポイントインヒビターならびにそれらの使用に関する。免疫チェックポイント分子は、免疫応答をモジュレートすること、例としてT細胞応答をモジュレートすることを担う分子である。免疫チェックポイント分子は、自己寛容性を維持することと病原体から宿主を保護することとの両方によって、免疫ホメオスタシスを維持するのに重要である。しかしながら、いくつかのがんは、免疫系ががんを攻撃するのを妨げる(前記免疫系は、妨げられなければ、がんを攻撃する)免疫チェックポイント分子から利益を得る。結果的に、免疫チェックポイントインヒビターは、免疫系のあるがんへの攻撃能を回復させるために使用されている。本明細書に記載のとおり、いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターは、例として本明細書に記載のとおりの組成物、キットまたは方法において、本明細書に記載のとおりの免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて使用され得る。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、がんへの免疫細胞(例として、マクロファージおよび/またはT細胞)の動員を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大させるか、あるいは動員された免疫細胞(例として、CD8+ T細胞)が不活性化または寛容化されることを防止する。いくつかの態様において、合わせた量(選択的HDAC3インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターとを合わせた量)は、がんへの免疫細胞(例として、マクロファージおよび/またはT細胞)の動員を(例として、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも100%、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大させるか、あるいは動員された免疫細胞(例として、CD8+ T細胞)が不活性化または寛容化されることを防止する。
【０１６７】
免疫チェックポイントインヒビターは、本明細書に使用されるとき、免疫チェックポイント分子の活性を、例として前記分子へ結合することによって阻害または防止する剤(agent)である。免疫チェックポイントインヒビターは、細胞または生物における免疫チェックポイント分子活性を、免疫チェックポイントインヒビターへ曝露されていない細胞または生物と比較して、例として、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または約100%の差で低減させることもある。免疫チェックポイント分子活性は、免疫チェックポイント分子へ選択的に結合してその活性を遮断する抗体で干渉されることもある。免疫チェックポイント分子の活性はまた、免疫チェックポイント分子へ結合するタンパク質、小分子、およびペプチドなどの抗体以外の分子によっても阻害または遮断され得る。免疫チェックポイント分子をコードするDNAもしくはmRNAへ結合して分解または阻害する剤もまた、免疫チェックポイントインヒビターのように振る舞い(act)得る。例はsiRNAsおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。免疫チェックポイント分子の非限定例は、プログラム細胞死(programmed cell death)1タンパク質(PD-1)、プログラム細胞死1タンパク質リガンド1(PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連(cytotoxic T-lymphocyte-associated)タンパク質4(CTLA-4)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1またはB7-H4)、表面抗原分類(cluster of differentiation)276(CD276またはB7-H3)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、ガレクチン9(GAL9)、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)、アデノシンA2A受容体(A2AR)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、ならびにT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(V-domain Ig suppressor of T cell activation)(VISTA)を包含する。
【０１６８】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ヒト化抗体またはヒト抗体などの抗体である。本明細書に使用されるとき、用語「抗体」は、免疫チェックポイント分子(例として、PD-L1、PD-1、またはCTLA-4)などの具体的な抗原へ特異的に結合する免疫グロブリン分子を指し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子学的に改変された抗体、および抗体のそれ以外の(otherwise)修飾がなされた形態を包含し、これらに限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、ヘテロ抱合体抗体(例として、二重特異性抗体(bispecific antibodies)、二特異性抗体(diabodies)、三特異性抗体(triabodies)、および四特異性抗体(tetrabodies))、ならびに抗体の抗原結合フラグメント(例として、Fab'、F(ab')2、Fab、Fv、rlgG、およびscFvのフラグメントを包含する)を包含する。その上、別様に示唆されない限り、用語「モノクローナル抗体」は、無傷の分子と、抗原へ特異的に結合することが可能な抗体フラグメント(例えば、FabおよびF(ab')2フラグメントなど)との両方を包含することが意図される。抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4のサブタイプ、IgA(IgA1およびIgA2を包含する)、IgE、IgD、またはIgMなどのいずれの免疫グロブリンからの免疫グロブリン定常領域を包含していてもよい。
【０１６９】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、プログラム細胞死1タンパク質(PD-1)、プログラム細胞死1タンパク質リガンド配位子1(PD-L1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1またはB7-H4)、表面抗原分類276(CD276またはB7-H3)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、ガレクチン9(GAL9)、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)、アデノシンA2A受容体(A2AR)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、またはT細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー(VISTA)などの免疫チェックポイント分子に対する抗体(例として、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体)である。
【０１７０】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、小分子であり、ここで小分子の分子量は、1,500g/mol以下である。
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)またはプログラム細胞死1(PD-1)インヒビターである。
【０１７１】
PD-1インヒビターは、本明細書に使用されるとき、例としてPD-1へ結合することによって、PD-1活性を阻害または防止する剤である。PD-1インヒビターは、細胞または生物におけるPD-1活性を、PD-1インヒビターへ曝露されていない細胞または生物と比較して、例として、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または約100%の差で低減させることもある。ヒトPD-1は遺伝子PDCD1(Genbank Entrez ID 5133)によってコードされている。PD-1は免疫チェックポイントとして機能し、かつ免疫応答を負に調節する(例としてCD8＋ T細胞および他の免疫細胞の活性化、増加(expansion)、および/または機能を阻害する)。PD-L1はPD-1のリガンドである。PD-L1は、免疫グロブリンV様およびC様ドメインをもつ1型膜貫通タンパク質である。ヒトPD-L1はCD274遺伝子(Genbank Entrez ID 29126)によってコードされている。PD-L1はまた、B7.1のリガンドでもある。
【０１７２】
PD-1活性は、PD-1へ選択的に結合してその活性を遮断する抗体で干渉されることもある。PD-1の活性はまた、PD-1に結合するタンパク質、小分子、およびペプチドなどの抗体以外の分子によっても阻害または遮断され得るPD-1をコードするDNAもしくはmRNAへ結合して分解または阻害する剤はまた、PD-1インヒビターとしても作用し得る。例は抗PD-1 siRNAsおよび抗PD-1アンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。
【０１７３】
PD-L1インヒビターは、本明細書に使用されるとき、PD-L1活性を、例としてPD-L1へ結合することによって阻害または防止する剤である。PD-L1インヒビターは、細胞または生物におけるPD-L1活性を、PD-L1インヒビターへ曝露されていない細胞または生物と比較して、例として、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または約100%の差で低減させることもある。
【０１７４】
PD-L1活性は、PD-L1へ選択的に結合してその活性を遮断する分子によって、例としてPD-1および/またはB7-1との相互作用およびそれらの活性化を遮断することによって、遮断されることもある。PD-L1の活性はまた、PD-L1に結合するタンパク質、小分子、およびペプチドなどの抗体以外の分子によっても阻害または遮断され得る。PD-L1をコードするDNAもしくはmRNAへ結合して分解または阻害する剤はまた、PD-L1インヒビターとしても作用し得る。例は抗PD-L1 siRNAsおよび抗PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。
【０１７５】
PD-1インヒビターの例は米国刊行物20130280265、20130237580、20130230514、20130109843、20130108651、20130017199、20120251537、および20110271358に記載されるもの、ならびに欧州特許EP2170959B1に記載されるものを包含し、これらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
PD-1インヒビターの例は以下を包含する：ニボルマブ(例として、Bristol-Myers SquibbからのOPDIVO(登録商標))、PD-1に結合する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体；ピディリズマブ(例として、CureTechからのCT-011)、PD-1に結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体；ペンブロリズマブ(例として、MerckからのKEYTRUDA(登録商標))、PD-1に結合するヒト化IgG4-カッパ モノクローナル抗体；MEDI-0680(AstraZeneca/MedImmune)、PD-1に結合するモノクローナル抗体；およびREGN2810(Regeneron/Sanofi)、PD-1に結合するモノクローナル抗体。別の例示のPD-1インヒビターは、AMP-224(Glaxo Smith KlineおよびAmplimmune)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2)の細胞外ドメインとヒトIgG1のFc領域とから構成される、PD-1へ結合する組み換え融合タンパク質である。
【０１７７】
PD-L1インヒビターの例は米国刊行物20090055944、20100203056、20120039906、20130045202、20130309250、および20160108123に記載されるものを包含し、これらの開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
PD-L1インヒビターの例は例えば以下を包含する：アテゾリズマブ(またTECENTRIQ(商標)とも呼ばれる、Genentech/Roche)、PD-L1へ結合するヒトモノクローナル抗体；デュルバルマブ(またMEDI4736とも呼ばれる、AstraZeneca/Med免疫)、PD-L1へ結合するヒト免疫グロブリンIgG1カッパ モノクローナル抗体；BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、PD-L1へ結合する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体；アベルマブ(またMSB 0010718Cとも呼ばれる、Merck KGaA/Pfizer)、PD-L1へ結合する完全ヒトIgG1モノクローナル抗体；およびCA-170(Aurigene/Curis)、PD-L1の小分子アンタゴニスト。
【０１７９】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)インヒビターである。
【０１８０】
CTLA-4インヒビターは、本明細書に使用されるとき、例としてCTLA-4へ結合することによって、CTLA-4活性を阻害または防止する剤である。CTLA-4インヒビターは、細胞または生物におけるCTLA-4活性を、CTLA-4インヒビターへ曝露されていない細胞または生物と比較して、例として、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または約100%の差で低減させることもある。ヒトCTLA-4は遺伝子CTLA4(Genbank Entrez ID 1493)によってコードされている。CTLA-4は、例として阻害性のシグナルをT細胞へ伝達することによって、免疫応答を負に調節する。
【０１８１】
CTLA-4活性は、CTLA-4へ選択的に結合してその活性を遮断する抗体で干渉されることもある。CTLA-4の活性はまた、CTLA-4に結合するタンパク質、小分子、およびペプチドなどの抗体以外の分子によっても阻害または遮断され得る。CTLA-4をコードするDNAもしくはmRNAへ結合して分解または阻害する剤はまた、CTLA-4アンタゴニストとしても作用し得る。例は抗CTLA-4 siRNAsおよび抗CTLA-4アンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。
【０１８２】
CTLA-4アンタゴニストの例はPCT刊行物第WO2001/014424号、第WO2012/118750号、欧州特許第EP1212422B1号、米国特許第5,811,097号、第5,855,887号、第6,051,227号、第6,984,720号、第7,034,121号、第7,824,679号、第8,017,114号、第8,475,790号、第8,318,916号、第8,685,394号、米国刊行物第2002/0039581号、第2005/0201994号、および第2009/0117037号に記載されるものを包含し、これらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
CTLA-4アンタゴニストの例は以下を包含する：CTLA-4に対する組み換えヒトIgG1モノクローナル抗体であるイピリムマブ(YERVOY(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)、およびCTLA-4に対するヒトIgG2モノクローナル抗体であるトレメリムマブ(AstraZeneca；MedImmune/Pfizer)。
【０１８４】
いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)インヒビター、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)インヒビター、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1もしくはB7-H4)インヒビター、表面抗原分類276(CD276もしくはB7-H3)インヒビター、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)インヒビター、ガレクチン9(GAL9)インヒビター、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)インヒビター、アデノシンA2A受容体(A2AR)インヒビター、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)インヒビター、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)インヒビター、またはT細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー(VISTA)インヒビターである。
【０１８５】
処置の方法
いくつかの側面において、本開示は、処置の方法、例としてがんの処置に関する。いくつかの態様において、方法は、本明細書に記載のとおりのこれを必要とする対象、例としてがんを有する対象へ、本明細書に記載のとおりの選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターを投与すること、および/または本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)を投与することを含む。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターおよび/または本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)が既に投与されている対象である。いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がんを処置するのに有効であり、および/または選択的HDAC3インヒビターもしくは免疫治療剤のいずれかが単独で使用されるより、がんを処置するのに有効である。いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターおよび免疫治療剤は、選択的HDAC3インヒビターまたは免疫治療剤のいずれかが単独で使用されるのと比較して、相乗的にがんを処置するように作用する。
【０１８６】
いくつかの態様において、方法は、対象において、がん細胞の増殖を(例として、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは約100％の差で)阻害する方法、またはがん細胞の死を(例として、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または約100％の差で)誘導する方法であり、前記方法は、本明細書に記載のとおりのこれを必要とする対象、例としてがんを有する対象へ、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターを投与すること、および/または本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)を投与することを含む。いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターと免疫治療剤とを合わせた量は、がん細胞の増殖を阻害するのに、もしくはがん細胞の死を誘導するのに有効であり、および/または選択的HDAC3インヒビターもしくは免疫治療剤のいずれかが単独で使用されるより、がん細胞の増殖を阻害するのに、もしくはがん細胞の死を誘導するのに有効である。いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターおよび免疫治療剤は、インヒビターまたは免疫治療剤のいずれかが単独で使用されるのと比較して、相乗的にがんを処置するように作用する。
【０１８７】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターを投与するステップは、免疫治療剤を投与するステップに先立つ(例として、少なくとも：1時間、2時間、6時間、12時間、1日、2日間、3日間、5日間、1週間、2週間、3週間、もしくは1カ月より、これに先立つ)か、これと並行するか、またはこれに続く(例として、少なくとも：1時間、2時間、6時間、12時間、1日、2日間、3日間、5日間、1週間、2週間、3週間、もしくは1カ月して、これに続く)。いくつかの態様において、免疫治療剤を投与するステップは、選択的HDAC3インヒビターを投与するステップに先立つか、これと並行するか、またはこれに続く。いくつかの態様において、選択的HDAC3インヒビターは、一度より多く投与される。いくつかの態様において、免疫治療剤は、一度より多く投与される。
【０１８８】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様において、投与される免疫治療剤の量に対する選択的HDAC3インヒビターの量の重量による比率は、0.1と10との間(例として、0.1と10との間)(両端含む)である。
【０１８９】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、追加の医薬品をさらに投与することを含み、ここで追加の医薬品は、選択的HDAC3インヒビターとも免疫治療剤とも異なる。ある態様において、追加の医薬品は、抗微生物剤、鎮痛薬、抗炎症剤、反対刺激薬、凝固加減(modifying)剤、利尿薬、交感神経模倣薬、食欲減退薬、制酸薬および他の胃腸薬；抗寄生虫薬、抗うつ薬、降圧薬、抗コリン薬、刺激薬、抗ホルモン薬、中枢神経刺激薬および呼吸刺激薬、薬物受容体遮断物質(drug antagonists)、脂質調節剤、尿酸排泄促進薬、強心配糖体、電解質、麦角およびこれらの誘導体、去痰薬、睡眠薬および鎮静薬、抗糖尿病剤、ドーパミン作動薬、制吐薬、筋弛緩薬、副交感神経模倣薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、下剤、抗不整脈薬、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギー剤、精神安定薬、血管拡張薬、抗ウイルス剤、および抗新生物剤もしくは細胞増殖抑制剤または抗がん特性をもつ他の剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある態様において、追加の医薬品は、避妊薬、ビタミン、微量栄養素、または多量養素、またはそれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染薬；鎮痛薬および鎮痛薬の組み合わせ；食欲減退薬；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；止痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症剤；抗片頭痛調製物；抗嘔吐薬；抗新生物薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬、鎮痙薬；抗コリン薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘導体；カルシウムチャネル遮断薬およびピンドロールなどのベータ遮断薬および抗不整脈薬を包含する循環器用薬；降圧薬；利尿薬；冠状動脈、末梢、および脳の全般を包含する血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；うっ血除去薬を包含する感冒薬；エストラジオールなどのホルモン、およびコルチコステロイドを包含する他のステロイド；睡眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；および精神安定薬；ならびに、天然由来のもしくは遺伝子学的に改変されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質からなる群から選択される。
【０１９０】
ある態様において、追加の医薬品は、抗がん剤(例として、生物学的製剤の(biotherapeutic)抗がん剤および化学治療剤)である。例示の生物学的製剤の抗がん剤は、これらに限定されないが、インターフェロン、サイトカイン(例として、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激薬および/または免疫調節剤(immunomodulatory agents)(例として、IL-1、2、4、6、または12)、免疫細胞成長因子(例として、GM-CSF)、および抗体(例として、ハーセプチン(トラスツズマブ)、T-DM1、AVASTIN(ベバシズマブ)、アービタックス(セツキシマブ)、ベクチビックス(パニツムマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、ベキサール(トシツモマブ))を包含する。例示の化学治療剤は、これらに限定されないが、抗エストロゲン(例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例として、ゴセレリンおよびリュープロリド)、抗アンドロゲン薬(例として、フルタミドおよびビカルタミド)、光線力学的治療(例として、ベルテポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例として、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン)、ニトロソ尿素(例として、カルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU))、スルホン酸アルキル(例として、ブスルファンおよびトレオスルファン)、トリアゼン(例として、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン)、タキソイド(例として、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物)、ドコサキサエン酸結合パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン)、ポリグルタマート結合パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP)ANG1005(3分子のパクリタキセルへ結合されたAngiopep-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1へ結合されたパクリタキセル)、およびグルコース抱合パクリタキセル(例として、2'-パクリタキセル メチル2-グルコピラノシルスクシナート；ドセタキセル、タキソール)、エピドフィリン(epipodophyllins)(例として、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン(camptoirinotecan)、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗薬、DHFRインヒビター(例として、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート)、IMPデヒドロゲナーゼインヒビター(例として、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(例として、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例として、5-フルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例として、シタラビン(ara C)、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン)、プリン類似体(例として、メルカプトプリンおよびチオグ��ニン)、ビタミンD3類似体(例として、EB 1089、CB 1093、およびKH 1060)、イソプレニル化インヒビター(例として、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例として、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期インヒビター(例として、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例として、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例として、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例として、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームのドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDRインヒビター(例として、ベラパミル)、Ca2+ ATPaseインヒビター(例として、タプシガルジン)、イマニチブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼインヒビター(例として、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTIN(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマニチブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマクサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、パニツムマブ(ベクチビックス(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブラクタート(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOK(商標))、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および/またはXL228)、プロテアソームインヒビター(例として、ボルテゾミブ(Velcade))、mTORインヒビター(例として、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダフォロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)、およびOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、ならびにそれらの組み合わせを包含する。
【０１９１】
剤の「有効量」は、一般に、所望の生物学的応答を惹起するのに、例として疾病を処置するのに充分な量を指す。当業者には当然のことながら、本明細書に記載の剤の有効量は、処置されている疾病、投与の様式(mode)、ならびに対象の年齢、身体組成、および健康状態などのような因子に応じて変動することもある。有効量は、治療全般を改善するか、疾病の症状もしくは原因を低減または回避するか、あるいは別の治療剤の治療の効き目を増強する量を包含していてもよい。がんの処置にとって、有効量は、がん細胞の成長を遅延、停止、もしくは逆転させるか、および/またはがん細胞を死滅させるか、またはがんに関連する1以上の症状を低減もしくは解消する処置などのがんの処置において、治療効果(therapeutic benefit)を提供するのに充分な量である。
【０１９２】
抗PD-1、抗PD-L1抗体、または抗CTLA4抗体などの抗体にとっての例示の有効量は、1〜4週間毎0.01mg/kg〜20 mg/kgを包含する。態様において、かかる投与は、前記疾患、例としてがんであるならば、持続する。
【０１９３】
本明細書に記載のいずれの剤またはインヒビターも、処置されている具体的な疾病、例としてがんのために随時、いずれの好適なルートによっても、投与されてもよい。例えば、本明細書に記載の剤またはインヒビターは、非経口的に(例として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨下、頭蓋内、筋肉内、骨内、節内(intranodal)、皮内および皮下)または経口的に投与されてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの抗体は、非経口的に、例として静脈内に投与される。本明細書に記載の剤またはインヒビターのための投与ルートが、処置されている対象のタイプ、処置されている疾患(例として、がんのタイプ)、および疾患の重症度に応じて変動することもあることは理解されるべきである。本明細書に記載の方法のいずれのいくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、チェックポイントインヒビター)は、前記これを必要とする対象へ、経口的に、局所的に、注射によって、または移植によって、投与される。本明細書に記載の方法のいずれのいくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターは、前記これを必要とする対象へ経口的に投与される。
【０１９４】
製剤
本明細書に記載のいずれの剤またはインヒビターも、医薬組成物として製剤化されていてもよい。用語「医薬組成物」または「製剤」は、活性成分の生物活性を有効な状態にさせるような形態にある調製物を指す。いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書に記載のとおりの剤またはインヒビターおよび薬学的に許容し得る担体を含む。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る担体」は、活性成分と組み合わせされたとき、前記成分の生物活性を保持させ、かつ対象の免疫系には反応しないいずれの材料をも包含する。例は、これらに限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、正常な(0.9％)生理食塩水、5％デキストロース、アルブミン、油/水エマルションなどのエマルション、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な医薬の担体のいずれをも包含する。かかる担体を含む組成物は、周知である従来の方法(例として、Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing, 2000を参照)によって製剤化される。
【０１９５】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において知られているいずれの方法によっても調製され得る。一般に、かかる予備方法は、本明細書に記載の化合物(すなわち、「活性成分」)を担体もしくは賦形剤および/または1以上の他の副成分に結び付けること、ならびに次いで、必要および/または所望ならば、産物を所望の単回-もしくは複数回-用量ユニットに成形および/またはパッケージングするというステップを包含する。
【０１９６】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および/または販売され得る。「単位用量」は、予め決められた量の活性成分を含む医薬組成物の不連続な量である。活性成分の量は、一般に、対象へ投与されるであろう活性成分の投薬量、および/またはかかる投薬量の二分の一もしくは三分の一などの、かかる投薬量の使い勝手のよい画分と等しい。
【０１９７】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および/またはいずれの追加成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および/または疾病に応じて、およびさらに組成物が投与されるべきルートに応じて変動し得る。組成物は、0.1％と100％(w/w)との間で活性成分を含んでいてもよい。
【０１９８】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および/または造粒剤、表面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、平滑剤、および/または油を包含する。カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０１９９】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０２００】
例示の造粒および/または分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天(agar)、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルスターチナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、α化デンプン(starch 1500)、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０１】
例示の表面活性剤および/または乳化剤は、天然の乳化剤(例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイドクレー(例として、ベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル類(例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート(Tween(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)、ソルビタンモノパルミタート(Span(登録商標)40)、ソルビタンモノステアラート(Span(登録商標)60)、ソルビタントリステアラート(Span(登録商標)65)、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート(Span(登録商標)80))、ポリオキシエチレンエステル(例として、ポリオキシエチレンモノステアラート(Myrj(登録商標)45)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol(登録商標))、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例として、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij(登録商標)30))、ポリ(ビニルピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic(登録商標)F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および/またはこれらの混合物を包含する。
【０２０２】
例示の結合剤は、デンプン(例として、コーンスターチおよびデンプン糊)、ゼラチン、糖(例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ゴム(例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum(登録商標))、および落葉松アラボガラクタン)、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および/またはこれらの混合物を包含する。
【０２０３】
例示の防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、抗原生動物防腐剤(antiprotozoan preservatives)、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、およびその他の防腐剤を包含する。ある態様において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の態様において、防腐剤は、キレート剤である。
【０２０４】
例示の抗酸化剤は、アルファ トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２０５】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその塩および水和物(例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等)、クエン酸およびその塩および水和物(例として、クエン酸一水和物)、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示の抗微生物防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２０６】
例示の抗真菌防腐剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２０７】
例示のアルコール防腐剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
例示の酸性防腐剤は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータ カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２０８】
その他の防腐剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant(登録商標)Plus、Phenonip(登録商標)、メチルパラベン、Germall(登録商標)115、Germaben(登録商標)II、Neolone(登録商標)、Kathon(登録商標)、およびEuxyl(登録商標)を包含する。
【０２０９】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、等張の生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２１０】
例示の平滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２１１】
例示の天然油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２１２】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２１３】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し知られている技術(art)に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の、例えば、溶液として1,3ブタンジオール中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションでもあり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、採用されてもよいものは、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来採用されている。このために、合成モノ-またはジ-グリセリドを包含する、いずれの無菌性の(bland)固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用されている。
【０２１４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、あるいは使用に先立ち、滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解(dissolved)または分散され得る滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２１５】
薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内の注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば所望される。これは、難水溶性の結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存することもある。代替的に、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成されることもある。
【０２１６】
直腸または膣内投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載の抱合体を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の(non-irritating)賦形剤または担体(周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で溶融して活性成分を放出する)と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０２１７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体および/または（a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、（c）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、（d）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（e）パラフィンなどの溶解遅延剤、（f）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（g）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤(wetting agent)、（h）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびに（i）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０２１８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野において知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外郭(shells)で調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらが、活性成分(単数または複数)のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延させるやり方で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０２１９】
活性成分は、上に述べたとおりの1以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形は、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤(ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど)を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分(単数または複数)のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延させるやり方で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２２０】
本明細書に記載の化合物の局所および/または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤および/または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体もしくは賦形剤および/または必要とされるいずれの防腐剤および/または必要に応じて緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体に溶解および/または分配することによって、調製され得る。代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することおよび/または活性成分をポリマーマトリックスおよび/またはゲルに分散させることのいずれかにより、制御され得る。
【０２２１】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスは、短針デバイスを包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の有効侵入長を限定するデバイスによって、投与され得る。代替的にまたは加えて、従来のシリンジは、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。液体ジェット注射器を介しておよび/または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮へ送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用することで粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速させる、衝撃(ballistic)粉末/粒子送達デバイスは、好適である。
【０２２２】
局所投与に好適な製剤は、リニメント剤、ローション剤などの液体調製物および/または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および/または油中水型エマルション、および/またはペースト剤、および/または溶液剤および/または懸濁液剤を包含する。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約1％から約10％(w/w)までの活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高められる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の1以上の追加成分を含んでいてもよい。
【０２２３】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な製剤において、調製、パッケージング、および/または販売され得る。かかる製剤は、有効成分を含み、約0.5から約7ナノメートルまで、または約1から約6ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は便宜上、乾燥粉末リザーバ(絶え間なく続く噴射剤がそれへと導かれることで粉末を分散させ得る)を含むデバイスを使用するか、および/または自己推進溶媒/粉末分注容器(密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および/または懸濁された活性成分を含むデバイスなど)を使用する、投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末剤は、重量で少なくとも98％の粒子が、0.5ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも95％の粒子が、7ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。代替的に、重量で少なくとも95％の粒子が、1ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも90％の粒子が、6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、単位用量形態で便宜的に提供される。
【０２２４】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧にて65°Fを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の50〜99.9％(w/w)を構成してもよく、活性成分は、組成物の0.1〜20％(w/w)を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および/または固体アニオン性の界面活性剤、および/または固体希釈剤(これは、有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有してもよい)などの、追加成分を含んでよい。
【０２２５】
経肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、溶液および/または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供してもよい。かかる製剤は、活性成分を含む水性のおよび/または希薄なアルコール性の溶液および/または懸濁液(任意に滅菌されていてもよい)として、調製、パッケージング、および/または販売され得、いずれの噴霧(nebulization)および/または微粒子化(atomization)デバイスをも使用して便宜上投与されてもよい。かかる製剤は、香味剤(サッカリンナトリウムなど)、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および/または防腐剤(メチルヒドロキシベンゾアートなど)を包含する1以上の追加成分をさらに含んでいてもよい。この投与ルートによって提供される液滴は、約0.1から約200ナノメートルまでの範囲にある平均直径を有していてもよい。
【０２２６】
本明細書に記載の製剤は、経肺送達に有用であるとおり、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2から500マイクロメートルまでの平均粒子有する粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔近くに留めた粉末の容器から鼻道を通す迅速な吸入によって投与される。
【０２２７】
経鼻投与のための製剤は、例えば、活性成分を、わずか(as little as)約0.1％(w/w)から100％(w/w)までも(to as much as)含んでいてもよく、本明細書に記載の追加成分を1以上含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔投与のための製剤に調製され、パッケージングされ、および/または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用し作製された錠剤および/またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、0.1〜20％(w/w)活性成分を含有し、その残りは経口的に溶解可能な(dissolvable)および/または分解可能な(degradable)組成物、および任意に、本明細書に記載の追加成分を1以上含んでいてもよい。代わりに、口腔投与のための製剤は、活性成分を含む粉末および/またはエアロゾル化および/または微粒子化溶液および/または懸濁液を含んでいてもよい。かかる粉末状の、エアロゾル化された、および/またはエアロゾル化された製剤は、分散したとき、約0.1から約200ナノメートルまでの範囲にある粒子および/または液滴の平均サイズを有していてもよく、本明細書に記載の追加成分の1以上をさらに含んでいてもよい。
【０２２８】
本明細書に記載の医薬組成物は、点眼(ophthalmic administration)のための製剤に調製され、パッケージングされ、および/または販売され得る。かかる製剤は、例えば、水性もしくは油状の液体担体または賦形剤中0.1〜1.0％(w/w)溶液および/または懸濁液の活性成分を包含する、例えば、点眼薬(eye drops)の形態であってもよい。かかる点眼薬は、緩衝剤、塩、および/またはその他の本明細書に記載の追加成分の1以上をさらに含んでいてもよい。他の有用な点眼可能な(opthalmically-administrable)製剤は、微結晶性の形態で、および/またはリポソーム調製物中に、活性成分を含む前記製剤を包含する。点耳薬(ear drops)および/または点眼薬もまた、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
【０２２９】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられるものであるが、かかる組成物が一般に、あらゆる動物への投与に好適であることは、当業者によって理解されるであろう。様々な動物への投与に好適な組成物にするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変することは十分に理解されており、通常の熟練した獣医の薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)は、通常の実験法を用いてかかる改変を設計および/または実施し得る。
【０２３０】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で製剤化されている。しかしながら、本明細書に記載の組成物の1日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で医師によって決められるであろうことが理解されるであろう。いずれの特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食習慣；投与の時間、投与の経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；ならびに、医療分野において周知である同種の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
【０２３１】
対象
本明細書に記載の方法は、がんを有するかまたはがんを有すると疑われる対象などの対象を利用する。いくつかの態様において、対象は、がんを有するかまたはがんを有すると疑われるヒト対象などの哺乳動物の対象である。他の例示の対象は、非ヒト霊長目の動物、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、およびマウスを包含する。
【０２３２】
いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターおよび/または本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)が既に投与されている対象である。
【０２３３】
いくつかの態様において、対象は、選択的HDAC3インヒビターの対象への投与ががん細胞の少なくとも1個において主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIIタンパク質(例として、HLA-DR)の発現を増加させるのに有効であるような本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターに応答するがんを有する。いくつかの態様において、対象は、(例として、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％の差で)減少したMHCクラスIIタンパク質の発現に関連するがんを有する。ヒトMHCクラスIIは、アルファ鎖およびベータ鎖を含有するヘテロダイマーである。ヒトMHCクラスII アルファ鎖およびベータ鎖をコードするヒト遺伝子は、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、およびHLA-DRB5を包含する。MHCクラスIIタンパク質のマウスMHCクラスII発現レベルは、当該技術分野において知られているかまたは本明細書に記載のされるいずれの方法を使用して、例として、酵素免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫放射定量測定法(IRMA)、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、蛍光活性化セルソーティング(FACS)、免疫細胞化学、または免疫組織化学などの免疫アッセイを使用して、測定され得る。
【０２３４】
いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載のとおりの免疫治療剤に応答するがんを有する。いくつかの態様において、対象は、この対象が免疫治療剤の投与後に(例として、低減されたがん細胞増殖および/または増大されたがん細胞死の誘導に起因して)低減された腫瘍負荷(burden)を有する場合、本明細書に記載のとおりの免疫治療剤に応答するがんを有する。
【０２３５】
いくつかの態様において、対象は、免疫細胞、例としてマクロファージおよび/またはT細胞(例として、CD8+、CD3+、および/またはCD4+ 細胞)を動員するか、あるいはこれを動員することが可能ながんを有する。いくつかの態様において、がんは、免疫細胞(例として、少なくとも101、102、103、104、105、またはそれ以上の免疫細胞)が対象からの腫瘍試料中に検出可能である場合、免疫細胞を動員するか、またはこれを動員することが可能である。かかる細胞の動員は、当該技術分野において知られているかまたは本明細書に記載されるいずれの方法を使用して、例として、任意にがん試料の生検および生検試料中のマクロファージおよび/またはT細胞の標識化を通して、がん中のマクロファージおよび/またはT細胞(例として、CD8+、CD3+、および/またはCD4+ 細胞)を標識することによって、測定され得る。標識化は、例として、細胞上の表面マーカー(例として、CD8、CD3、および/またはCD4)に特異的な抗体を使用して達成され得る。細胞は、例として、FACS、光学顕微鏡法、または蛍光顕微鏡法を使用して分析されてもよい。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターの対象への投与の際、免疫細胞を動員するか、または免疫細胞の動員を(例として、少なくとも10％、少なくとも30％、少なくとも100％、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大するがんを有する。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載のとおりの選択的HDAC3インヒビターおよび本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)の対象への投与の際、免疫細胞を動員するか、または免疫細胞の動員を(例として、少なくとも10％、少なくとも30％、少なくとも100％、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも100倍の差で)増大するがんを有する。
【０２３６】
いくつかの態様において、対象は、cAMP応答配列(element)結合タンパク質(CREB)結合タンパク質(CREBBP)またはEIA関連タンパク質p300(EP300)をコードする遺伝子中に突然変異を含むがんを有する。いくつかの態様において、突然変異は、(例として、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％の差で)減少したMHCクラスIIタンパク質の発現に関連する。
【０２３７】
いくつかの態様において、対象は、腎臓がん、黒色腫、乳房がん、非小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、または膀胱がんを有する。いくつかの態様において、対象は、腎臓がんを有する。具体的ながんの診断は、生検(例として、針による、内視鏡による、または外科手術による)、CTスキャン、核スキャン、超音波、MRI、PETスキャン、およびX線のいずれか1以上を使用する、通常の医師の技能の範囲内にある。
【０２３８】
キット
本開示の他の側面は、本明細書に記載の方法を実施するのに、例としてがんを処置するのに好適なキットなどのキットに関する。いくつかの態様において、キットは、例として別々の容器に収容された、本明細書に記載のとおりの選択的ヒストンデアセチラーゼ3(HDAC3)インヒビターおよび本明細書に記載のとおりの免疫治療剤(例として、免疫チェックポイントインヒビター)を含む。いくつかの態様において、キットは、送達デバイス、例としてシリンジをさらに含む。いくつかの態様において、キットは、例として選択的HDAC3インヒビターおよび免疫治療剤を使用するための、指示を含む。いくつかの態様において、指示は、本明細書に記載のとおりの方法の1以上のステップを包含する。いくつかの態様において、キット中の、免疫治療剤の量に対する選択的HDAC3インヒビターの量の重量による比率は、0.1と10との間(両端含む)である。
【０２３９】
さらなる詳細化はせずとも、当業者は、上の記載に基づき、本開示を最大限に利用し得るものと考えられる。したがって、以下の特定の態様は、ただ単に説明として解釈されるべきものであって、形はどうあれ本開示の残余を限定するものとしては解釈するべきではない。本明細書に引用されるすべての刊行物は、参照される目的または主題のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
例
例1．選択的HDAC3インヒビターの合成
いくつかの実験において、本明細書に記載の化合物(例として、選択的HDAC3インヒビター(例として、I-1、II-234、およびRGFP966))を、米国特許出願刊行物および/または米国特許、US 20150191427、US 20140080802、US 9512143、US 9796664、US 9540395、および/またはUS 20160272579(参照により本明細書に組み込まれる)に記載される方法に従って合成した。
【０２４１】
例2．ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
いくつかの実験において、トリプシンとはカップリングされない以下のin-vitroでのHDAC酵素エンドポイントアッセイを、本明細書に記載の化合物をアッセイするために使用した。以下は、Caliper LabChip EZ-Reader Instrument上のHDAC選択性パネルを動かす(running)ための標準化されたプロトコルである。
【０２４２】
Caliper HDACアッセイ緩衝液(頭文字HAB、1リットル)を以下のとおりに調製した：
【表１】
2021510733.tif 000087
【０２４３】
構成要素を1リットル Milli-Q水へ加え、4℃にて保管した。
基質(貯蔵濃縮)を以下のとおりに調製した：
基質AをDMSO中2mMとして調製した。HDAC1,2,3,6についてのアッセイにおいてその最終濃度は2μMである。
基質Bを100％DMSO中2mMとして調製した。HDAC4,5,7,8,9についてのアッセイにおいてその最終濃度は2μMである。
【０２４４】
LBHを、反応をエンドポイントにて止めるためのクエンチインヒビターとして使用した。器械用緩衝液(instrument buffer)はProfilerPro Separation Buffer(例として、Caliper # 760367)であった。器械用チップ(instrument chip)はLabChip EZ Reader II 12-Sipper Off-Chip Mobility Shift Chip(例として、Caliper # 760404)であった。
【０２４５】
基質AおよびBの構造を下に示す。これらはWO 2013/06739に記載の合成手順に従って調製した。
【化８５】
2021510733.tif 000088
【化８６】
2021510733.tif 000089
【０２４６】
プロトコルを以下のとおりに実行した：
1．Caliper LabChipおよび1μM Marker(分離緩衝液中のペプチド基質)を器械のラン(run)のために調製した。
2．Caliper HAB緩衝液を室温まで温める。
3．100nlの化合物をHDACの1.5×溶液(20μl)中へ留めて(Pin)、室温にて3hrsプレインキュベートする。
4．アセチル化基質の3×溶液(10μl)を加えて反応を開始する(50分間)。
5．反応を5μLの10μM LBH溶液(最終的には〜1.4μM)で止める。
6．プレートを混合する。
7．プレートをEZ Reader器械上で読む。基質ピークと産物ピークとをキャピラリー電気泳動によって分離し、基質と産物との両方からの蛍光を読む。
8．ランのパラメータは以下のとおりであった：
【表２】
2021510733.tif 000090
【０２４７】
以下は、このアッセイに使用されたHDACおよび基質濃度である。
【表３】
2021510733.tif 000091
【０２４８】
基質AおよびBの調製：
スキーム1
【化８７】
2021510733.tif 000092
【０２４９】
一側面において、基質AおよびBを以下のとおりに調製した。THF中(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(1w)の溶液へ、メチル2-アミノアセタート塩酸塩(2w)、Et3N、およびHATUを加えた。混合物を室温にて16h撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した。反応濾過物を100mLの水で希釈して15min撹拌した。懸濁液を濾別し水ですすいで乾燥させることで、(S)-メチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタンアミド)アセタート(3w)が供された。
【０２５０】
1,4-ジオキサン中(S)-メチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタンアミド)アセタート(3w)の溶液へ、1,4-ジオキサン中HClの5M溶液を室温にて加えた。反応物を室温にて16h撹拌した。反応混合物を濾過することで、(S)-メチル2-(2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)アセタート塩酸塩(4w)が濾過された固体として供された。
【０２５１】
THF中(S)-メチル2-(2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)アセタート塩酸塩(4w)の溶液へ、6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸、HATU、およびDIPEAを加えた。反応物を室温にて18h撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH＝50/1)によって精製することで、(S)-メチル13-イソブチル-2,2-ジメチル-4,11,14-トリオキソ-3-オキサ-5,12,15-トリアザへプタデカン-17-オアート(triazaheptadecan-17-oate)(6w)が白色固体として与えられた。
【０２５２】
THF中(S)-メチル13-イソブチル-2,2-ジメチル-4,11,14-トリオキソ-3-オキサ-5,12,15-トリアザへプタデカン-17-オアート(6w)の溶液へ、水中LiOH.H2Oの溶液を室温にて加えた。3h後、反応混合物を濃縮し水で希釈してHClの1N水性溶液で約pH 4〜5まで酸性にした。混合物を15min撹拌し、形成された白色沈殿物を濾別し、水ですすいで乾燥させることで、(S)-13-イソブチル-2,2-ジメチル-4,11,14-トリオキソ-3-オキサ-5,12,15-トリアザへプタデカン-17-酸(7w)が供された。
【０２５３】
DMF中8wの溶液へ、7-アミノ-4-メチル-2H-クロメン-2-オン、HATU、およびトリエチルアミンを室温にて加えた。反応を室温にて2h撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。産物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCによって精製することで9wが供された。
【０２５４】
1,4-ジオキサン中9wの溶液へ、1,4-ジオキサン中HClの5M溶液を加えた。反応物を室温にて3h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで10wが供された。
【０２５５】
THF中10wの溶液へ、7、HATU、およびトリエチルアミンを加えた。反応物を室温にて3h撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。産物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム(分取HPLC)によって精製することで11wが供された。
【０２５６】
1,4-ジオキサン中11wの溶液へ、1,4-ジオキサン中HClの5M溶液を加えた。反応物を室温にて3h撹拌した。次いで反応を減圧下で濃縮、乾燥させることで12wが供された。
THF中12wの溶液へ、13w、BOP、およびトリエチルアミンを室温にて加えた。反応物を室温にて22h撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCによって精製することで14wが与えられた。
【０２５７】
いくつかの実験において、本明細書に記載の化合物を上に記載のとおりのヒストンデアセチラーゼ阻害活性についてアッセイした。例示の結果を下の表に示す。
【表４】
2021510733.tif 000093
【表５】
2021510733.tif 000094
「ND」は「決定されていない」ことを意味する。
【０２５８】
例3．選択的HDAC3インヒビターおよびチェックポイントインヒビターを包含する併用治療
HDAC3インヒビター、I-1、およびチェックポイントインヒビターの組み合わせの、様々ながんにおける機能活性ならびに効き目を調査した。下に記載されるとおり、驚くべきことに、その組み合わせは、（a）単剤としてのHDAC3インヒビターで誘導され得る主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスIIタンパク質の発現を有するがん、ならびに（b）マクロファージおよびT細胞によって浸潤されることが可能ながんにおいて有効であることを発見した。
【０２５９】
方法
MHC II誘導のための細胞培養および化合物処置
ヒトおよびマウスの腫瘍細胞株は、Shanghai Institutes for Biological Sciences(SIBS)またはAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得られたものであり、加湿された5％CO2インキュベーター中37℃にて維持した。ヒト細胞株はすべてがヒトB細胞リンパ腫：OCI-Ly19、OCI-Ly7、OCI-Ly18、RL、SU-DHL6、およびMD901に由来するものであった。マウス腫瘍細胞株は起源が様々であった：CT-26(結腸癌)、RENCA(腎細胞癌)、P388D1(単球およびマクロファージのリンパ芽球)、MPC-11(形質細胞腫、骨髄腫)、L5178(胸腺リンパ腫)、およびJ588(形質細胞腫、骨髄腫)。
【０２６０】
第0日に、T25フラスコに以下の細胞密度にて播種した：
【表６】
2021510733.tif 000095
[略語：RPMI＝Roswell Park Memorial Institute；DMEM＝ダルベッコ変法イーグル培地；HS＝ウマ血清；FBS＝ウシ胎仔血清；IMDM=イスコフ改変ダルベッコ培地]
【０２６１】
第1日に細胞をDMSO/PBSに希釈されたI-1化合物で処置した(培地中DMSOの最終濃度は0.19％であった)。細胞をI-1化合物で72時間処置した。接着した細胞を1mL/T25フラスコのCell Dissociation buffer(GIBCO)で37℃にて引き離した。4mLの培養培地を各フラスコへ加え、試料をFACS分析のために等分した。懸濁細胞については、試料をFACS分析のために50mL円錐管中へ等分した。
【０２６２】
ヒトおよびマウスの細胞上のMHC IIのFACS検出(マウス細胞上IA/IE)
細胞を計数することで細胞数をおよびVi-cell(Beckman)で生存率を決定した。10mL冷FACS染色緩衝液(PBS＋0.2％BSA)で一度洗浄した後、液体を吸引して細胞を十分に冷えたFACS染色緩衝液に再懸濁することで〜1×107生存細胞/mLの最終細胞密度に達した。50μL/ウェル(〜500k/ウェル)の細胞を96ウェル丸底(u-bottomed)プレートへ加え、細胞を製造業者の指示に従って以下のとおりに染色した：
試料1：染色しない
試料2：抗MHC II抗体(PE抗ヒトHLA-DR、Clone：G46-6、Becton Dickinson；PE抗マウスI-A/I-E、Clone：M5/114.15.2、Becton Dickinson)で染色した
試料3：アイソタイプ対照で染色した。
【０２６３】
細胞を光から保護し4℃にて1時間インキュベートした。100μL冷FACS染色緩衝液を各ウェルへ加えてプレートを4℃にて1500rpm×3分間遠心分離した。上清を除去して細胞を200μL/ウェルにて冷FACS染色緩衝液に再懸濁し、次いで4℃にて1500rpm×3分間でペレット化させた。ステップを2回繰り返した。150μL冷FACS染色緩衝液を各ウェルへ加えた。試料を、FACS機を使用して即時分析した。データはBD Accuri C6ソフトウェアおよびFlowJo_V10で分析した。
【０２６４】
In vivo−P388D1マウスリンパ腫の腫瘍成長阻害
第0日に、各マウス(6〜8週齢、DBA/2)の右下領域の皮下に、0.1mlのPBS中P388D1腫瘍細胞(1×105)を腫瘍発生のために接種した。処置は腫瘍細胞接種から24h後に始めた。マウスを以下のとおりに処置した：
【表７】
2021510733.tif 000096
[略語：BIW＝毎週二度；BID＝毎日12時間間隔にて二度；i.p.＝腹腔内；p.o.＝経口的に]
【０２６５】
製剤：I-1をビヒクル溶液に溶解し、ボルテックスして(vortexed)30分間または随時超音波処理することで均一な懸濁液を調達し、日常使用のために2バイアルへ等分した。投薬製剤を光から保護し毎日分注した。投薬製剤を冷却装置から取り出して少なくとも30分間または随時ボルテックス/撹拌/超音波処理することで、投薬前に室温で均一な懸濁液になることが保証された。抗PD-1(RMP1-14；BioXcell)を各使用につき滅菌PBSで希釈した。
【０２６６】
所見およびデータ収集：腫瘍細胞接種後、動物を罹患率および死亡率につき毎日チェックした。腫瘍体積は測径器を使用して二次元で毎週三度測定し、体積は式：V＝0.5a×b2（式中aおよびbは夫々、腫瘍の長い直径および短い直径である）を使用するmm3単位で表現した。投薬の全手順ならびに腫瘍および体重測定はラミナーフローキャビネット中で行った。第11日に5匹のマウス/群をFACS分析のために終えた(サテライト時点(satellite time point))。
【０２６７】
試料採取(Sampling)：
1）薬物動態学(PK)用：最初の処置(サテライト時点(第11日))からおよび最終時点(第14日)から2hrs後、100μl血液をI-1処置群(3匹のマウス/群)から収集し、次いで遠心分離することでPK分析のための約50μl血漿が調達された。
2）サテライト群用：腫瘍を第11日の午前投薬から2hrs後でのFACS分析のために収集した。
3）FACS分析のための、残存するすべてのマウスからの末端腫瘍の試料採取：最終処置から2hrs後、腫瘍を残存するすべての動物から収集した。腫瘍サイズが充分であった場合、一部の腫瘍をPK分析のために、もう一部の腫瘍を末端のFACSのために使用した。
【０２６８】
In vivo−Rencaマウス腎細胞癌の腫瘍成長阻害
第0日に、各マウス(6〜8週齢、Balb/c)の右下領域の皮下に、0.1mlのPBS中Renca腫瘍細胞(1×106)を腫瘍発生のために接種した。処置は腫瘍細胞接種後24h後に始めた。マウスを以下のとおりに処置した：
【表８】
2021510733.tif 000097
【０２６９】
製剤、所見、および試料採取は上に記載のとおりであり、いくつかの群につき第23日のサテライト時点(5匹のマウス/群)であった。抗CTLA4抗体(BioXcell)を各使用につき滅菌PBSに希釈した。
【０２７０】
In vivo−CT26マウス結腸癌の腫瘍成長阻害
第0日に、各マウス(6〜8週齢、Balb/c)の右下領域の皮下に、0.1mlのPBS中CT26腫瘍細胞(5×105)を腫瘍発生のために接種した。処置は腫瘍細胞接種後24h後に始めた。マウスを以下のとおりに処置した：
【表９】
2021510733.tif 000098
【０２７１】
製剤、所見、および試料採取は上に記載のとおりであり、いくつかの群につき第14日のサテライト時点(5匹のマウス/群)であった。
【０２７２】
腫瘍の引き離しおよびFACS染色
試薬調製
Tumor Dissociation Kit(Miltenyi；#130-096-730)は、2バイアルの酵素D(凍結乾燥粉末)、1バイアルの酵素R(凍結乾燥粉末)、1バイアルの酵素A(凍結乾燥粉末)、および1mlの緩衝液Aを含有する。酵素Dを各バイアル3mlのRPML 1640またはDMEMにおける凍結乾燥粉末の再構成によって調製した。酵素Rを2.7ml RPMI 1640またはDMEM入りのバイアルにおける凍結乾燥粉末の再構成によって調製した。酵素Aを、キットとともに供給された1mlの緩衝液A入りのバイアルにおける凍結乾燥粉末の再構成によって調製したが、これはボルテックスしなかった。酵素ミックスを、2.35mlのRPMI 1640またはDMEM、100ulの酵素D、50ulの酵素R、および12.5ulの酵素AをgentleMACS(Miltenyi；#130-096-334)管中へ加えることによって調製した。
【０２７３】
MACS Tumor Dissociatorを使用する腫瘍の引き離し
腫瘍をマウスから収集し、いずれの非腫瘍組織も取り除いた上、残存する腫瘍組織をPBS中で洗浄した。腫瘍をPBS中切断して〜1mm3片とし、300gでの5分間遠心分離を用いながらPBS中二度洗浄した。腫瘍片を、酵素ミックスを含有するgentleMACS管中へ移した。次いで試料を引き離しプログラムのための製造業者の指示に従って、Heaters付きGentleMACS(商標) Octo Dissociator(130-096-427)上で処理した。次いで試料を遠心分離して 漉し器に通過させることで単一細胞懸濁液が得られた。次いで細胞懸濁液を5ml洗浄緩衝液で再懸濁させ、5*10^6細胞/mLの細胞濃度に調整した。
【０２７４】
FACS染色
細胞懸濁液をFACS管へ加え、1μl Fc-Blockを各試料へ加え、試料を暗中15分間氷上でインキュベートした。表面マーカーを標的にする、関係のあるFACS抗体混合物をFcブロッキング緩衝液に希釈して各試料へ加えた。細胞を暗中氷上30分間染色させ、次いでPBS中二度洗浄した。細胞をPBSに再懸濁しFACS機によって分析した。
【０２７５】
細胞内マーカーを染色するために、細胞を固定化(Fixation)/透過化(Permeabilization)(ThermoFisher)希釈標準溶液(working solution)に再懸濁し、暗中4℃にて終夜、室温にて終夜または30minインキュベートした。次いで細胞を、透過化緩衝液を使用して二度洗浄し、透過化緩衝液中一次抗体で暗中室温にて30分インキュベートした。細胞を再度洗浄してPBSに再懸濁し、血球計算器上で分析した。
【０２７６】
結果
最初に、選択的HDAC3インヒビターI-1を単剤として査定した。図1に示されるとおり、I-1は、複数の細胞株にわたってMHCクラスII発現を堅固に増加させた(およそ20〜100％の増大)。I-1の効果はCREBBP突然変異依存ではなく(すなわち、効果は突然変異のある細胞、ない細胞に見られた)、異なる腫瘍タイプ(リンパ腫と固形腫瘍との両方)にわたって観察された。図4は、I-1が一般に細胞毒性ではないことを示す。同一遺伝子の26細胞株はまた、10μM I-1で処置されたとき、生存率にも最小限の影響しか与えないことを示した。I-1は、毎日12時間間隔にて二度(BID)経口的に投与された25および50mg/kgにて十分に忍容され、ラットNOAEL(弊害のないレベル)を下回るレベルにて効き目を示した(図13)。さらにI-1の忍容された曝露は、臨床治療のHDAC1,2,3インヒビターの忍容された用量を4×より大きな差で超えた(図13)。I-1の抗腫瘍の効き目は、NOAELを下回る用量および曝露にて見られた。要約すれば、これらのデータは、I-1が、様々な腫瘍タイプを代表する複数の細胞株にわたってMHCクラスIIを上方調節することが可能であって、かつ非毒性であることを示す。
【０２７７】
次に、個々の腫瘍細胞株に対するI-1の効果をin vitroおよびin vivoで査定した。図2に示されるとおり、I-1は、P388D1細胞においてMHCクラスII(IA〜IE)の用量応答的in vitro誘導を引き起こし、約4×より多くの細胞が120nM I-1にて陽性であり、約13×より多くの細胞が3μM I-1にて陽性であった。I-1はまた、P388D1腫瘍をもつマウスにおいてin vivoでもMHCクラスIIを誘導し、処置されたマウスからの腫瘍は、増大したCD3陽性浸潤物を有していた(図5Aおよび5B)。加えて、図3に示されるとおり、I-1は、RENCA細胞においてMHCクラスII(IA〜IE)の用量応答的in vitro誘導を引き起こし、約2×より多くの細胞が1μM I-1にて陽性であり、約6×より多くの細胞が3μM I-1にて陽性であった。I-1はまた、RENCA腫瘍をもつマウスにおいてin vivoでもMHCクラスIIを誘導し、処置されたマウスからの腫瘍は、増大したCD3陽性浸潤物を有していた(図8Aおよび8B)。対照的に、I-1は、CT26マウス結腸腫瘍細胞においてin vitroでMHCクラスII(IA〜IE)を誘導するようには見えなかった。加えて、I-1は、CT26腫瘍をもつマウスにおいてin vivoでTGI(腫瘍成長阻害)を誘導しなかった(図9)。
【０２７８】
次に、HDAC3インヒビターに応答することが示された様々な細胞株を、免疫細胞浸潤およびチェックポイントインヒビターへの応答性について査定した。P388D1腫瘍は、免疫細胞によって極めて浸潤されにくいことが示された(平均およそ0％のマクロファージ浸潤および平均およそ5％のT細胞浸潤)。対照的に、RENCA腫瘍は、マクロファージ浸潤(平均およそ30％)およびT細胞浸潤(平均およそ50％)を有することが示された。P388D1腫瘍はまた、チェックポイントインヒビター単剤治療には最小限にしか応答しないことも示された(抗PD-1抗体については約10％未満のTGI、抗PD-L1抗体については約20％未満のTGI)。RENCA腫瘍は、あるチェックポイントインヒビター単剤治療には無効である(PD-1抗体、約-60％のTGI)が、異なるチェックポイントインヒビター単剤治療には最小限にしか応答しない(PD-L1抗体、約20％未満のTGI)ことが示された。CT26腫瘍は、あるチェックポイントインヒビター単剤治療には無効である(PD-L1抗体、約-40％のTGI)が、異なるチェックポイントインヒビター単剤治療には可変的に応答する(PD-1抗体、約10％から約79％までに及ぶTGI)ことが示された。
【０２７９】
次に、HDAC3インヒビターとチェックポイントインヒビターとの組み合わせを種々の腫瘍モデルにおいて査定した。
【０２８０】
I-1は、マウスにおけるP388D1腫瘍を処置することにおいて、単独およびチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)との組み合わせの両方で有効であることが示されたが、チェックポイントインヒビターを加えても効き目が増大されるようには見えなかった(図5Aおよび5B)。理論によって拘束されることは望まないが、この腫瘍モデルが抗PD1治療に最小限にしか応答しないと考えられるのは、この腫瘍モデルが免疫細胞浸潤物を有効に動員しないからであって、I-1を抗PD1抗体と組み合わせたときのいずれの付加利益をも欠くとの説明は、この腫瘍モデルに最小限の免疫細胞しか関与しないことに起因する。
【０２８１】
I-1はまた、マウスにおけるRENCA腫瘍を処置することにおいても有効であることが示され、I-1とチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)との組み合わせは、いずれの剤が単独で使用されるのよりさらにいっそう有効であることが示された(図6)。P388D1腫瘍モデルとは対照的に、RENCA腫瘍モデルは、免疫細胞のより強いベースライン動員(baseline recruitment)を有し、これはI-1での処置の際、さらにいっそう増大された(図8B)。しかしながら、免疫細胞のより強い関与があったにかかわらず、抗PD1治療は単独では、有意な抗腫瘍活性を獲得するには不充分であった(図6)。理論によって拘束されることは望まないが、腫瘍が抗PD1治療とI-1との組み合わせで処置されたとき、I-1は、RENCA腫瘍細胞上のMHCクラスII抗原提示を増加させ、これに対応して免疫細胞浸潤物も増加するから、腫瘍は抗PD1治療に対してより感受性が高くなると考えられる。次いで、RENCA腫瘍をもつマウスの個々の応答を査定したところ、有意な退行および完全寛解(CR)が、I-1とチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)との組み合わせで処置された個々のマウスにおいて観察され(図7A〜7D)、組み合わせ処置群においてCRが20％以上であった。
【０２８２】
I-1は、マウスにおけるCT26腫瘍を処置するのには有効ではなかった(図9)。CT26細胞は、I-1処置に応答してMHCクラスIIを発現しなかった。チェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)は、CT26腫瘍を処置するのに有効ではあったが、I-1と抗PD-1抗体との組み合わせから付加利益は観察されなかった(図9)。理論によって拘束されることは望まないが、これらの結果は、MHCクラスIIの誘導および発現がI-1に駆動される抗腫瘍応答をin vivoで媒介するという仮説と整合する；MHCクラスIIがI-1によってCT26腫瘍細胞上に誘導されなかったから、I-1単独での効き目は観察されず、I-1を抗PD1処置と組み合わせる付加利益もなかった。
【０２８３】
次に、HDAC3インヒビターとチェックポイントインヒビターとの組み合わせをRENCAモデルにおいてさらに査定した。I-1は、毎日12時間間隔にて二度(BID)投与された10mg/kgと3mg/kgとの両方にて有効であることが示され、有効性は、I-1とチェックポイントインヒビター(抗PD-1抗体)との組み合わせで増強された(図10および11)。
【０２８４】
最後に、第2のチェックポイントインヒビター(抗CTLA4抗体)をRENCAモデルにおいてHDAC3インヒビター(I-1)と組み合わせて査定した。抗CTLA4抗体は、2種の治療が併用されたとき、I-1の効き目を改善することが示された(図12)。この実験において、使用された抗CTLA4抗体の用量は、強い抗腫瘍応答を単独で誘導するのに充分であった(図12)。結果として、I-1および抗CTLA4抗体で見られた組み合わせの穏やかな利益は、抗CTLA4抗体単独での抗腫瘍応答が既に非常に強いことから、I-1を加えた利益が部分的に隠されることもあるという事実に起因し得る。より低用量の抗CTLA4抗体を(抗腫瘍応答を低減するために)使用すると、I-1と抗CTLA4抗体との組み合わせに対してより強い利益が観察されるという可能性もある。
【０２８５】
まとめると、これらのデータは、I-1などのHDAC3インヒビターと、抗PD-1たは抗CTL4抗体などのチェックポイントインヒビターとの組み合わせが、あるがんにおいて、いずれかのインヒビター単独より有効であり得ることを示す。異なるがん細胞株に観察される異なる効果に関して、理論によって拘束されることは望まないが、組み合わせを有効にさせるために、腫瘍は、MHCクラスIIを上方調節することによってHDAC3インヒビターに応答する必要があるかもしれず、またRENCA腫瘍と同様に、腫瘍中にマクロファージおよび/またはT細胞の浸潤を有する必要もあるかもしれないことが考えられる。P388D1腫瘍も、マクロファージおよびT細胞の相当な(some)浸潤を有したが、この具体的な腫瘍モデルは、非常に急速に成長するため、罹患率以前に、単独で投与されたI-1に対して併用治療の付加利益がいくらかあったかどうかも、利用可能な時間窓(window of time)内で査定することが困難であった。
【０２８６】
例3．選択的HDAC3インヒビターはMHC IIレベルを増大させる
選択的HDAC3インヒビターI-1を、追加の選択的HDAC3インヒビターであるII-234およびRGFP966と比較した。I-1、II-234、およびRGFP966はすべて、用量依存的なやり方で、P388D1細胞において、MHCクラスIIタンパク質レベルを増大することが可能であることが示され、I-1が最も高い活性を有し、II-234がこれに続き、次いでRGFP966であった(図14および15)。これらのデータは、選択的HDAC3インヒビターが、あるがん細胞においてMHC IIレベルを増大することが可能であることを裏付ける。結果として、II-234およびRGFP966などの、追加の選択的HDAC3インヒビターは、例3に記載のとおりのチェックポイントインヒビターとともに働くであろうことが予想される。
【０２８７】
他の態様
本明細書に開示された特色のすべてが、いずれの組み合わせにおいても組み合わせられてよい。本明細書に開示された各特色は、同じ、等価の、または同様の目的を果たす代替の特色によって置き換えられてもよい。よって、そのようにはっきりと述べられていない限り、開示された各特色は、包括的な一連の等価または同様の特色の一例でしかない。
【０２８８】
上の記載から、当業者は、本開示の不可欠な特徴を容易に突き止めることができ、その精神および範囲から逸脱せずに本開示の様々な変更および改変をすることで、これを様々な利用および条件へ適応させることができる。よって、他の態様もまた、クレームの範囲内にある。
【０２８９】
等価物
数種の独創的な態様が本明細書に記載かつ説明されている一方で、当業者は、その機能を実施するための、および/または本明細書に記載の結果および/または利点の1以上を得るための様々な他の手段および/または構造を容易に想像するであろう。またかかるバリエーションおよび/または改変の各々は、本明細書に記載の独創的な態様の範囲内にあると見なされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、および立体配置が例示を意図すること、ならびに実際のパラメータ、寸法、材料、および/または立体配置が、特定の用途または独創的な教示が使用される用途に依存するであろうことを容易に解するであろう。当業者は、わずか定型的な実験法を使用して、本明細書に記載の特定の独創的な態様との多くの等価物を認識するか、またはこれを突き止めることができるであろう。したがって、上記の態様が一例としてしか提示さていないこと、ならびに添付のクレームおよびこれとの等価物の範囲内で、独創的な態様が、具体的に記載かつクレームされる以外のやり方で実践されてもよいことは理解されるべきである。本開示の独創的な態様は、各本明細書に記載の個々の特色、系、物品、材料、キット、および/または方法の各々に向けられる。加えて、2以上のかかる特色、系、物品、材料、キット、および/または方法のいずれの組み合わせも、かかる特色、系、物品、材料、キット、および/または方法が相互に矛盾しない場合、本開示の本発明の範囲内に包含される。
【０２９０】
すべての定義は、本明細書に定義され使用されるとき、辞書的定義、参照によって組み込まれた文書中の定義、および/または定義された用語の通常の意味に対して支配することが理解されるはずである。
【０２９１】
本明細書に開示のすべての参考文献、特許、および特許出願は、それらの各々が引用された主題に関し参照することによって組み込まれ、これらは、いくつかのケースにおいて、その文書全体を網羅することもある。
不定冠詞「a」および「an」は、本明細書に使用されるとき、本明細書において、および請求項において、それとは反対であることが明示されない限り、「少なくとも1の」を意味することが理解されるはずである。
【０２９２】
句「および/または」は、本明細書に使用されるとき、本明細書において、および請求項において、要素の「いずれかまたは両方」を意味することが理解されるはずである。そのように結合された(conjoined)要素は、すなわち、いくつかのケースにおいては接続的に(conjunctively)存在する要素であって、他のケースにおいては離接的に(disjunctively)存在する要素でもある。「および/または」で列挙された複数の要素は、同じ仕方(fashion)で、すなわち、そのように結合された要素の「1以上の」と解釈されるはずである。他の要素は、「および/または」節によって具体的に同定された要素以外に、具体的に同定されたそれら要素に関するまたは関しないものにかかわらず存在することもある。よって、非限定例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む(comprising)」などのオープンエンドの(open-ended)言葉と併せて使用されるとき、一態様において、Aのみ(任意にB以外の要素を包含する)；別の態様において、Bのみ(任意にA以外の要素を包含する)；もう１つの態様において、AとBとの両方(任意に他の要素を包含する)；等々を指し得る。
【０２９３】
本明細書に使用されるとき、本明細書において、および請求項において、「または(もしくは/あるいは)(or)」は、上に定義されるとおりの「および/または」と同じ意味を有することが理解されるはずである。例えば、リスト中の事項が離れているとき、「または」または「および/または」は、包含的であると捉えるべきである、すなわち、少なくとも1の要素のみならず、1より多くの要素、多数の要素、または全要素も包含し、また任意に、列挙されていない追加の事項も包含する。「のうち1のみ(only one of)」もしくは「のうち厳密に1」、またはクレームに使用されるとき「からなる(consisting of)」などの、それとは反対であることが明示される用語のみ、多数の要素または全要素のうち厳密に1要素を包含することを指すであろう。一般に、本明細書に使用されるとき、用語「または」は、「いずれか(either)」、「のうち1」、「のうち1のみ」、または「のうち厳密に1」などの排他的な用語によって先行されるときだけ、排他的代替手段(すなわち「一方または他方であるが両方ではない」)を示唆するものとして捉えるべきである。「本質的に…からなる」は、クレームに使用されるとき、特許法の分野において使用されるとおりの、その通常の意味を有するべきである。
【０２９４】
本明細書に使用されるとき、本明細書において、およびクレームにおいて、1以上の要素の列挙に関する句「少なくとも1の」は、列挙された全要素における要素のいずれか1以上から選択されるが、全要素の範囲内の具体的に列挙された各要素および要素毎のうち少なくとも1を必ずしも包含するものではなく、かつ全要素における要素のいずれの組み合わせをも排除しない、少なくとも1の要素を意味するものと理解されるはずである。この定義はまた、要素が、任意に、句「少なくとも1の」が指す全要素の範囲内で具体的に同定される要素以外に、具体的に同定されたそれら要素に関するまたは関しないものにかかわらず、存在していてもよいことも許容する。よって、非限定例として、「AおよびBのうち少なくとも1」(言い換えれば「AまたはBのうち少なくとも1」、言い換えれば「Aおよび/またはBのうち少なくとも1」)は、一態様において、少なくとも1のAを、任意に1より多くのAを包含するがBは存在しない(および任意にB以外の要素を包含する)；別の態様において、少なくとも1のBを、任意に1より多くのBを包含するがAは存在しない(および任意にA以外の要素を包含する)；もう１つの態様において、少なくとも1のA、任意に1より多くのAを包含し、および少なくとも1のB、任意に1より多くのBを包含する(および任意に他の要素も包含する)；等々を指し得る。
【０２９５】
それとは反対であることが明示されない限り、1より多くのステップまたは行為を包含する本明細書にクレームされるいずれの方法においても、方法のステップまたは行為の順序は、方法のステップまたは行為が挙げられている順序に必ずしも限定されないこともまた理解されるはずである。
【０２９６】
クレームにおいて、ならびに上の本明細書において、たとえば、「含む」、「包含する(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「伴う(involving)」、「保有する(holding)」、「から構成される(composed of)」等のすべての移行句は、オープンエンドであること、すなわち、これらに限定されないが…を包含することを意味することが理解されるべきである。合衆国特許庁特許審査便覧の節2111.03に記述されているとおり、移行句「からなる」および「本質的に…からなる」のみが夫々、クローズドまたは半クローズド(semi-closed)移行句であるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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