(57)【要約】本開示は、化合物、その薬学的に許容される組成物及びそれを使用する方法を提供する。
2021504314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
2021504314.tif 000251
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、６〜１０員の架橋二環式炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ２及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
各Ｒは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択され；
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒａは、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；及び
ｘは、０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、但し、前記化合物は、
【化２】
2021504314.tif 000252
ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
2021504314.tif 000253
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒａは、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；及び
ｘは、０〜３である）
のもの又はその薬学的に許容される塩であり、但し、
【化４】
2021504314.tif 000254
ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、
【化５】
2021504314.tif 000255
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、
【化６】
2021504314.tif 000256
【化７】
2021504314.tif 000257
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは、任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａは、任意選択で置換されたピリジル環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ａ：
【化８】
2021504314.tif 000258
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化９】
2021504314.tif 000259
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり；及び
Ｒａ及びＲａ’の各々は、水素、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から独立に選択される）
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、フルオロである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、クロロである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｘは、メチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａ及びＲａ’の各々は、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩ−ａ：
【化１０】
2021504314.tif 000260
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ−ｂ：
【化１１】
2021504314.tif 000261
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩ−ｃ：
【化１２】
2021504314.tif 000262
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ：
【化１３】
2021504314.tif 000263
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；及び
Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である）
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、フルオロである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、クロロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、メチルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｘは、メチルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩ−ａ：
【化１４】
2021504314.tif 000264
のもの又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚは、−Ｃｙである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚは、
【化１５】
2021504314.tif 000265
【化１６】
2021504314.tif 000266
からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚは、
【化１７】
2021504314.tif 000267
【化１８】
2021504314.tif 000268
【化１９】
2021504314.tif 000269
から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚは、
【化２０】
2021504314.tif 000270
【化２１】
2021504314.tif 000271
【化２２】
2021504314.tif 000272
【化２３】
2021504314.tif 000273
【化２４】
2021504314.tif 000274
【化２５】
2021504314.tif 000275
からなる群から選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚは、
【化２６】
2021504314.tif 000276
【化２７】
2021504314.tif 000277
【化２８】
2021504314.tif 000278
【化２９】
2021504314.tif 000279
【化３０】
2021504314.tif 000280
【化３１】
2021504314.tif 000281
【化３２】
2021504314.tif 000282
から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
表１から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
表２から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物。
【請求項３６】
追加の治療薬との組み合わせにおける、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記追加の治療薬は、癌治療薬である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物を生体サンプル又は患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−７である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−８である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−６Ａである、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５である、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ及びＫＡＴ−８の少なくとも１つと比較してＫＡＴ−７のアセチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物を生体サンプル又はそれを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
前記疾患又は障害は、少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴに関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８である、請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−７である、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−８である、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−６Ａである、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５である、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患又は障害は、癌である、請求項３８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
生体サンプル又は患者において、少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害することに使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−７である、請求項３８〜５４又は５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−８である、請求項３８〜５４、５６又は５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−６Ａである、請求項３８〜５４又は５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５である、請求項３８〜５４又は５６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
生体サンプル又は患者において、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ及びＫＡＴ−８の少なくとも１つと比較してＫＡＴ−７のアセチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害することに使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
疾患又は障害を治療することに使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記疾患又は障害は、少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴに関連する、請求項１〜３７、５５、６１又は６２のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６４】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８である、請求項１〜３７、５５又は６１〜６３のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６５】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−７である、請求項１〜３７、５５又は６１〜６４のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−８である、請求項１〜３７、５５又は６１〜６５のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−６Ａである、請求項１〜３７、５５又は６１〜６６のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも１つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴは、ＫＡＴ−５である、請求項１〜３７、５５又は６１〜６７のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項６９】
前記疾患又は障害は、癌である、請求項１〜３７、５５又は６１〜６８のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項７０】
患者の腫瘍を治療することに使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項１〜３７、５５又は６１〜７０のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
タンパク質アセチル化は、いくつかの細胞プロセスに関与している。リシンアセチル化は、メチル化及びユビキチン化などの他のタンパク質修飾を調節（例えば、阻害）し、タンパク質安定性を変化させ、細胞内局在を改変するか又は相互作用タンパク質の範囲を変更することが報告されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本開示のいくつかの態様は、いくつかの疾患及び障害、例えば癌の開始及び／又は進行におけるリシンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）、特にＭＹＳＴファミリーヒストンアセチルトランスフェラーゼなどのヒストンアセチルトランスフェラーゼの重要性の認識に基づく。
【０００３】
本開示のいくつかの態様は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴが、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ活性、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８活性を、例えば癌治療法などの臨床関連を含め、インビトロ及びインビボで調節するための重要な標的を代表するという認識を包含する。本開示のいくつかの態様は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴが、健康な細胞、組織中において又は正常である、非病的状態において観察されるそれぞれの活性と比較して、そうしたＫＡＴの異常な活性、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８活性の増大を特徴とする疾患及び状態の治療標的であることを提示する。
【０００４】
本開示のいくつかの態様は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８が、様々な癌の治療標的であることを提示する。本開示のいくつかの態様は、癌細胞におけるＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８）活性がそれらの細胞の生存及び／又は増殖のために重要であるという認識に基づく。本開示のいくつかの態様は、細胞、例えば腫瘍又は悪性細胞の生存及び／又は増殖を阻害するための方法及び戦略であって、例えばそうした細胞を、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７若しくはＫＡＴ−８又はそれらの任意の組合せを阻害する阻害剤とインビトロ又はインビボで接触させることにより、例えばそうした細胞又はそうした細胞を含む腫瘍を有する対象に阻害剤を投与することにより、そうした細胞をＭＹＳＴファミリーＫＡＴ阻害剤と接触させるステップを含む方法及び戦略を提供する。
【０００５】
本開示は、従って、様々な癌など、異常なＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８）活性を特徴とする疾患又は状態の治療に有用な特定の治療法を提供する。本開示により提供される方法及び組成物は、例えば、多様な固形腫瘍及び／又は血液系腫瘍の治療に適用可能であり得る。
【０００６】
本開示のいくつかの態様は、ＭＹＳＴファミリーリシンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）の阻害剤である化合物及びその薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の阻害剤を提供する。こうした化合物は、一般式Ｉ’：
【化１】
2021504314.tif 000003
（式中、上の式Ｉ’に関して、環Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びｘの各々は、本明細書に記載の実施形態に定義及び記載される通りである）
又はその薬学的に許容される塩を有する。こうした化合物は、一般式Ｉ：
【化２】
2021504314.tif 000004
（式中、上の式Ｉに関して、環Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びｘの各々は、本明細書に記載の実施形態に定義及び記載される通りである）
又はその薬学的に許容される塩も有する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物は、ＫＡＴ活性、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８活性を特徴とするか、それらに関連するか又はそれらに媒介される様々な疾患、障害又は状態を治療する上で有用である。
【０００８】
本開示により提供される化合物は、生物学的及び病理学的現象におけるＭＹＳＴファミリーＫＡＴの研究並びに新規ＫＡＴ阻害剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物Ａ−３０によるヒト細胞株ＣＡＬ−１２０におけるＨ３Ｋ２３のアセチル化の阻害を描くグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本開示の化合物は、上に大まかに記載したものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によってさらに詳細に例示される。本明細書で使用される場合、別に指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。さらに、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
別に記載のない限り、本明細書に描かれる構造は、その構造のあらゆる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何（又は配座）異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意図される。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何（又は配座）異性体混合物は、本開示の範囲に含まれる。別に記載のない限り、本開示の化合物のあらゆる変異性体形態は、本開示の範囲に含まれる。加えて、別に記載のない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、デューテリウム若しくはトリチウムによる水素の置換又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本開示の範囲に含まれる。こうした化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして又は本開示に従う治療薬として有用である。
【００１２】
本開示により考慮される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成を達成するものであるに過ぎない。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、製造を可能にする上で十分な安定性を有し、且つ本明細書に詳述する目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）で有用となるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００１３】
本明細書に記載の変数のあらゆる定義における化学基の列挙の記述は、列挙された基のいずれか１つの基又は組合せとしてのその変数の定義を含む。本明細書に記載の変数の実施形態の記述は、任意の一実施形態としての又はいずれか他の実施形態若しくはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。
【００１４】
投与：本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、典型的に、対象又は系統に対する組成物の投与を指す。当業者であれば、適切な状況下において、対象、例えばヒトへの投与のために使用することができる多様な経路を認識するであろう。例えば、一部の実施形態では、投与は、全身又は局所であり得る。一部の実施形態では、投与は、経腸又は非経口投与であり得る。一部の実施形態では、投与は、注射（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射）により行われ得る。一部の実施形態では、注射は、ボーラス注射、滴注、灌流又は注入を含み得る。一部の実施形態では、投与は、局所的であり得る。当業者であれば、本明細書に記載される具体的な療法での使用に適した投与経路を例えばｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに列記されているものから認識し、そうしたものとして以下のものが挙げられる：耳介（耳）、口腔、結膜、皮膚、歯、頸管内、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、気管内、腸内、硬膜外、羊膜外（ｅｘｔｒａ−ａｍｎｉｏｔｉｃ）、体外、間質（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）、腹部内、羊膜外（ｉｎｔｒａ−ａｍｎｉｏｔｉｃ）、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、髄液包内（ｉｎｔｒａｂｕｒｓａｌ）、心臓内、軟骨内、胸骨内、海綿体内、空洞内、脳内、大槽内、角膜内、冠動脈内、陰茎海綿体、皮内、椎間板内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、病巣内、腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、洞内（ｉｎｔｒａｓｉｎａｌ）、髄腔内、滑液嚢内（ｉｎｔｒａｓｙｎｏｖｉａｌ）、腱内、精巣内、髄腔内、胸郭内、管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内、急速静脈内投与、点滴静注、脳室内、硝子体内、喉頭、経鼻、経鼻胃、眼、経口、口腔咽頭、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ）、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（例えば、吸入）、眼球後、軟組織、クモ膜下、結膜下、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経粘膜、経胎盤、経気管、尿管、尿道又は膣内。一部の実施形態では、投与は、電気浸透、血液透析、浸透、イオントフォレシス、灌注及び／又は密封包帯法を含み得る。一部の実施形態では、投与は、断続的（例えば、複数回の投与間に時間間隔をあける）投与及び／又は規則的（例えば、個々の投与間に共通する時間間隔をあける）投与を含み得る。一部の実施形態では、投与は、連続的投与を含み得る。
【００１５】
薬剤：本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、糖、脂質、金属又はそれらの組合せ若しくは複合体を含む何れかの化学クラスの化合物、分子又は実体を指し得る。一部の実施形態では、「薬剤」という用語は、ポリマーを含む化合物、分子又は実体を指し得る。一部の実施形態では、この用語は、１つ又は複数のポリマー部分を含む化合物又は実体を指し得る。一部の実施形態では、「薬剤」という用語は、特定のポリマー又はポリマー部分を実質的に含まない化合物、分子又は実体を指し得る。一部の実施形態では、この用語は、何れかのポリマー若しくはポリマー部分が欠如しているか又はそれを実質に含まない化合物、分子又は実体を指し得る。
【００１６】
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖又は完全飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含有する単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「脂環式」若しくは「シクロアルキル」とも呼ばれる）、且つ残りの分子に対して単一の結合点を有するものを意味する。別に指定のない限り、脂肪族基は、１〜６つの脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５つの脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４つの脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３つの脂肪族炭素原子を含み、また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２つの脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、「炭素環式」（又は「脂環式」、若しくは「炭素環」、若しくは「シクロアルキル」）は、完全飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素であるが、芳香族ではなく、且つ残りの分子に対して単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基として、限定されないが、直鎖又は分岐、置換又は非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル基及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルといったそれらのハイブリッドが挙げられる。
【００１７】
アルキレン：「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。例示的なアルキレンとして、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などが挙げられる。一部の実施形態では、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、即ち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜３の正の整数である。置換アルキレン鎖は、１つ又は複数の水素原子が１つの置換基で置換された二価アルキル基である。好適な置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものがある。
【００１８】
対立遺伝子：本明細書で使用される場合、「対立遺伝子」という用語は、特定の多形ゲノム遺伝子座の２つ以上の既存の遺伝子変異体の１つを指す。
【００１９】
アミノ酸：本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、例えば、１つ又は複数のペプチド結合の形成を介してポリペプチド鎖に組み込むことができる任意の化合物及び／又は物質を指す。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。一部の実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸であり；一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸であり；一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。本明細書で使用される場合、「標準アミノ酸」という用語は、天然に存在するペプチドに一般的に見出される２０のＬ−アミノ酸の何れかを指す。「非標準アミノ酸」は、それが天然の供給源に見出されるか又は見出され得るか否かにかかわらず、標準アミノ酸以外のあらゆるアミノ酸を指す。一部の実施形態では、ポリペプチド内のカルボキシ−及び／又はアミノ末端アミノ酸をはじめとするアミノ酸は、前述した一般構造と比較して構造修飾を含み得る。例えば、一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造と比較して、（例えば、アミノ基、カルボン酸基、１つ若しくは複数のプロトン及び／若しくはヒドロキシル基の）メチル化、アミド化、アセチル化、ぺグ化、グリコシル化、リン酸化及び／又は置換によって修飾され得る。一部の実施形態では、こうした修飾は、例えば、そうでなければ同一の非修飾アミノ酸を含有するものと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの安定性又は循環血中半減期を改変し得る。一部の実施形態では、こうした修飾は、そうでなければ同一の非修飾アミノ酸を含有するものと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連活性を有意に改変しない。文脈から明らかになるように、一部の実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を指すために用いられる場合もあり；一部の実施形態では、これは、ポリペプチドのアミノ酸残基、例えばポリペプチド内のアミノ酸残基を指すために用いられる場合もある。
【００２０】
類似体：本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、参照物質と１つ又は複数の特定の構造特徴、要素、成分又は部分を共有する物質を指す。典型的に、「類似体」は、参照物質と有意な構造類似性を示し、例えばコア又はコンセンサス構造を共有するが、１つ又は複数の特定の別の点で異なる。一部の実施形態では、類似体は、参照物質から例えば参照物質の化学処理によって作製することができる物質である。一部の実施形態では、類似体は、参照物質を作製する方法と実質的に類似する（例えば、複数のステップが同じである）合成方法の実施によって作製することができる物質である。一部の実施形態では、類似体は、参照物質を作製するために使用される方法と異なる合成方法の実施によって作製することができる物質である。
【００２１】
約：本明細書で使用される場合、１つ又は複数の目的の値に適用される「約」又は「およそ」という用語は、記載される参照値と類似する値を指す。特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、表示される参照値の任意の方向で（より大きいか又はより小さい）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又はそれ未満に入る数値の範囲を指すが、但し、別に記載されているか又は文脈から別の解釈が明らかである場合（例えば、１つ又は複数の目的の値が十分狭い範囲を定めるため、そのようなパーセンテージ分散の適用により、記載された範囲が不要になる場合）を除く。
【００２２】
アリール：単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のように、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有する単環系又は二環系を指し、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における各環は、３〜７環員を含む。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と置き換え可能に使用され得る。本開示の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指し、例示的な基として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられ、これらは、１つ又は複数の置換基を担持し得る。さらに、本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲に包含されるものとしては、芳香環が１つ又は複数の非芳香環と縮合した基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども挙げられる。
【００２３】
生体サンプル：本明細書で使用される場合、「生体サンプル」という用語は、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られる生検化材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙若しくは他の体液又はそれらの抽出物を含む。生体サンプル中のリシンアセチルトランスフェラーゼ（例えば、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８など）の活性の阻害は、当業者に周知である様々な目的に有用である。こうした目的の例として、限定されないが、輸血、臓器移植、生体試料保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
【００２４】
架橋二環：本明細書で使用される場合、「架橋二環」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環系、即ち炭素環式又は複素環式、飽和又は部分不飽和の系を指す。ＩＵＰＡＣにより定義される通り、「架橋」は、２つの橋頭をつなぐ非分岐原子鎖若しくは１つの原子又は原子価結合であり、ここで、「橋頭」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合される環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７〜１２の環員と、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する。こうした架橋二環式基は、当技術分野で公知であり、以下に記載する基を含み、ここで、各基は、任意の置換可能な炭素又は窒素原子において残りの分子に結合されている。別に指定のない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換される。加えて又は代わりに、架橋二環式基のいずれかの置換可能な窒素は、任意選択で置換される。例示的な架橋二環として、以下のものが挙げられる。
【化３】
2021504314.tif 000005
【００２５】
癌：本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、細胞が相対的に異常、非制御及び／又は自律的成長を示すことにより、細胞増殖の制御の有意な喪失によって特徴付けられる、異常に増大した増殖速度及び／又は異常な成長表現型を呈示する疾患、障害又は状態を指す。一部の実施形態では、癌は、１つ又は複数の腫瘍によって特徴付けられ得る。当業者であれば、例えば、以下を含む多種の癌を認識するであろう：副腎皮質癌、星細胞腫、基底細胞癌、カルチノイド、噴門癌、胆管癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、上衣腫、眼内黒色腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、組織球増殖症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫［非ホジキンリンパ腫］、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管肉腫）、ウィルムス腫瘍及び／又は副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、気管支、中枢神経系、頸管、結腸、内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、胚細胞、頭部及び頸部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、脳下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣又は外陰部の癌。
【００２６】
染色体：本明細書で使用される場合、「染色体」という用語は、例えば、真核細胞の核に見出されるように、任意選択で関連するポリペプチド及び／又は他の実体を一緒に伴うＤＮＡ分子を指す。典型的に、染色体は、それが遺伝情報を伝達することを可能にする遺伝子及び機能（例えば、複製起点）を担持する。
【００２７】
併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が同時に２種以上の治療レジメン（例えば、２種以上の治療薬）に曝露される臨床介入を指す。一部の実施形態では、２種以上の治療レジメンは、同時に投与され得る。一部の実施形態では、２種以上の治療レジメンは、順次投与され得る（例えば、第１のレジメンを投与した後、任意の用量の第２レジメンを投与する）。一部の実施形態では、２種以上の治療レジメンは、重複投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、併用療法の投与は、他の薬剤又は療法を受けている対象に対する１つ又は複数の治療薬又は療法の投与を含み得る。一部の実施形態では、併用療法は、必ずしも個々の薬剤を単一組成物として一緒に（又は必ずしも同時に）投与することを必要としない。一部の実施形態では、併用療法の２種以上の治療薬又は療法は、例えば、個別の組成物として、個別の投与経路を介して（例えば、一方の薬剤を経口で、別の薬剤を静脈内で）且つ／又は異なる時点で個別に対象に投与される。一部の実施形態では、２種以上の治療薬は、併用組成物として又は併用化合物として（例えば、単一化学複合体若しくは共有結合実体の一部として）、同じ投与経路を介して及び／又は同時に投与され得る。
【００２８】
対応する：ポリペプチド、核酸及び化学化合物に関して本明細書で使用される場合、「対応する」という用語は、適切な参照化合物又は組成物との比較による、ある化合物又は組成物の構造要素、例えばアミノ酸残基、ヌクレオチド残基又は化学部分の位置／同一性を示す。
【００２９】
ＭＹＳＴファミリーＫＡＴに関連する疾患又は障害：本明細書で使用される場合、「ＭＹＳＴファミリーＫＡＴに関連する疾患又は障害」又は「ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ媒介性疾患又は障害」とは、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７若しくはＫＡＴ−８）又はＭＹＳＴファミリーＫＡＴの突然変異体が関与することが分かっているか又はそれが疑われるあらゆる疾患又は他の有害な状態を意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「ＫＡＴ−７に関連する疾患又は障害」又は「ＫＡＴ−７媒介性疾患又は障害」とは、ＫＡＴ−７又はその突然変異体が関与することが分かっているか又はそれが疑われるあらゆる疾患又は他の有害な状態を意味する。
【００３０】
異常なＭＹＳＴファミリーＫＡＴ活性を特徴とする疾患又は障害：本明細書で使用される場合、「異常なＭＹＳＴファミリーＫＡＴ活性を特徴とする疾患又は障害」とは、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７若しくはＫＡＴ−８）又はその突然変異体の異常な活性が関与することが分かっているか又はそれが疑われるあらゆる疾患又は他の有害な状態を意味する。異常な活性として、例えば、対照又は参照レベルと比較して増大したレベルのＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８）活性が挙げられる。一部の実施形態では、対照又は参照レベルは、疾患又は障害の非存在下において、例えば正常細胞、組織又はサンプル中で観測、測定又は予測されるＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８）の活性レベルである。例えば、本明細書で使用される場合、「異常なＫＡＴ−７活性を特徴とする疾患又は障害」とは、ＫＡＴ−７又はその突然変異体の異常な活性が関与することが分かっているか又はそれが疑われるあらゆる疾患又は他の有害な状態を意味する。異常な活性として、例えば、対照又は参照レベルと比較して増大したレベルのＫＡＴ−７活性が挙げられる。一部の実施形態では、対照又は参照レベルは、疾患又は障害の非存在下において、例えば正常細胞、組織又はサンプル中で観測、測定又は予測されるＫＡＴ−７の活性レベルである。
【００３１】
ドメイン：本明細書で使用される場合、「ドメイン」という用語は、ポリペプチドのセクション又は部分を指す。一部の実施形態では、「ドメイン」は、ポリペプチドの特定の構造及び／又は機能的特徴を伴っており、そのため、ドメインがその親ポリペプチドの残り部分から物理的に分離されたとき、ドメインは、特定の構造及び／又は機能的特徴を実質的又は完全に保持する。一部の実施形態では、ドメインは、その（親）ポリペプチドから分離されて異なる（レシピエント）ポリペプチドに連結されたとき、親ポリペプチドにおいてそれを特徴付ける１つ又は複数の構造及び／又は機能的特徴をレシピエントポリペプチド上に実質的に保持及び／又は付与するポリペプチドの部分を含み得る。一部の実施形態では、ドメインは、ポリペプチドのセクションである。一部の実施形態では、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列若しくは配列モチーフ、αヘリックス特性、βシート特性、コイルドコイル特性、ランダムコイル特性）により、且つ／又は特定の機能的特徴（例えば、結合活性、酵素活性、折り畳み活性又はシグナル伝達活性）により特徴付けられる。
【００３２】
エピジェネティックマーク：本明細書で使用される場合、「エピジェネティックマーク」という用語は、遺伝子コードにより直接支配されていない核酸又はポリペプチドの特徴を指す。例えば、一部の実施形態では、エピジェネティックマークは、核酸又はポリペプチドに対する修飾を表すか又は修飾によって生じ得る。一部の実施形態では、こうした修飾として、例えば、メチル化、アセチル化、ユビキチン化、リン酸化、リボシル化、アミド化、グリコシル化又はこれらの組合せを挙げることができる。
【００３３】
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」という用語は、核酸配列からのあらゆる遺伝子産物の産生を指す。一部の実施形態では、遺伝子産物は、転写物であり得る。一部の実施形態では、遺伝子産物は、ポリペプチドであり得る。一部の実施形態では、核酸配列の発現は、以下の１つ又は複数を含む：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産生（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成及び／若しくは３’末端形成による）；（３）ポリペプチド若しくはタンパク質へのＲＮＡの翻訳；並びに／又は（４）ポリペプチド若しくはタンパク質の翻訳後修飾。
【００３４】
遺伝子：本明細書で使用される場合、「遺伝子」という用語は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ産物及び／又はポリペプチド産物）をコードする、染色体中のＤＮＡ配列を指す。一部の実施形態では、遺伝子は、コード配列（例えば、特定の遺伝子産物をコードする配列）を含み；一部の実施形態では、遺伝子は、非コード配列を含む。一部の特定の実施形態では、遺伝子は、コード（例えば、エキソン）配列及び非コード（例えば、イントロン）配列の両方を含み得る。一部の実施形態では、遺伝子は、１つ又は複数の調節エレメント（例えば、プロモータ、エンハンサー、サイレンサー、終結シグナル）を含む可能性があり、これらは、例えば、遺伝子発現の１つ又は複数の側面（例えば、細胞型特異的発現、誘導性発現）を制御又は影響し得る。
【００３５】
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３６】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、１つ若しくは複数の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン若しくはケイ素のあらゆる酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；又は複素環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ若しくは（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋を含む）を意味する。
【００３７】
ヘテロアリール：単独で又はより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として用いられる「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、５〜１０の環原子、好ましくは５、６又は９つの環原子を有し；環状配列内で共有される６、１０又は１４のπ電子を有し；且つ炭素原子以外に１〜５つのヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を指し、窒素又は硫黄のあらゆる酸化形態及び塩基性窒素のあらゆる四級化形態を含む。例示的なヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が１つ又は複数のアリール環、脂環式環又はヘテロシクリル環と縮合し、結合ラジカル又は結合点がそのヘテロ芳香環上に存在する基も包含する。例示的な基として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と置き換え可能に使用され得るが、これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立に、任意選択で置換されている。
【００３８】
複素環：本明細書で使用される場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、置き換え可能に使用され、飽和又は部分不飽和のいずれかで、且つ炭素原子以外に、上に定義される通り、１つ又は複数、好ましくは１〜４つのヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環又は７〜１０員二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３つのヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル−
【化４】
2021504314.tif 000006
におけるような）Ｎ、（ピロリジニル−
【化５】
2021504314.tif 000007
におけるような）ＮＨ、（Ｎ−置換２−ピロリジニル−
【化６】
2021504314.tif 000008
におけるような）ＮＲ＾又は（Ｎ−置換１−ピロリジニル−
【化７】
2021504314.tif 000009
におけるような）＋ＮＲ＾であり得る。
【００３９】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも任意選択で置換され得る。こうした飽和又は部分不飽和の複素環ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」及び「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において置き換え可能に用いられ、また、これらは、ヘテロシクリル環が１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又はインドリニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなどの脂環式環と縮合し、結合ラジカル又は結合点がそのヘテロシクリル環上に存在する基も包含する。ヘテロシクリル基は、単環又は二環であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基であって、アルキル部分及びヘテロシクリル部分が、独立に、任意選択で置換されている、アルキル基を指す。
【００４０】
阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性で標的タンパク質、ここではＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８と結合し、且つ／又はそれを阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満のＩＣ５０及び／又は結合定数を有する。
【００４１】
低級アルキル：「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖又は分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４２】
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４直鎖又は分岐アルキル基を指す。
【００４３】
測定可能な親和性：「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の化合物又はその組成物及び標的酵素を含むサンプルと、前記化合物又はその組成物の非存在下で標的酵素を含む同等サンプルとの間において、標的酵素、ここではＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の活性の測定可能な変化を意味する。
【００４４】
突然変異体：本明細書で使用される場合、「突然変異体」という用語は、参照生物、細胞又は生体分子と比較して遺伝的変異を含む生物、細胞又は生体分子（例えば、核酸若しくはタンパク質）を指す。例えば、突然変異型核酸は、一部の実施形態において、参照核酸分子と比較して突然変異、例えば核酸塩基置換、１つ若しくは複数の核酸塩基の欠失、１つ若しくは複数の核酸塩基の挿入、２つ以上の核酸塩基の逆位又は短縮を含み得る。同様に、突然変異型タンパク質は、参照ポリペプチドと比較してアミノ酸置換、挿入、逆位又は短縮を含み得る。さらに、別の突然変異、例えば融合及びインデルは、当業者に周知である。突然変異型核酸又はポリペプチドを含むか又は発現する生物又は細胞もときに本明細書において「突然変異体」と呼ばれることがある。一部の実施形態では、突然変異体は、遺伝子産物の機能喪失に関連する遺伝子変異体を含む。機能喪失は、機能の完全な消失、例えば酵素の酵素活性の消失又は機能の部分的喪失、例えば酵素の酵素活性の低減であり得る。一部の実施形態では、突然変異体は、機能の獲得、例えば遺伝子産物における特徴又は活性の負の又は望ましくない改変に関連する遺伝子変異体を含む。一部の実施形態では、突然変異体は、参照物と比較して、望ましいレベル又は活性の低減又は喪失によって特徴付けられ；一部の実施形態では、突然変異体は、参照物と比較して、望ましくないレベル又は活性の増大又は獲得によって特徴付けられる。一部の実施形態では、参照生物、細胞又は生体分子は、野生型生物、細胞又は生体分子である。
【００４５】
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、少なくとも３つのヌクレオチドのポリマーを指す。一部の実施形態では、核酸は、ＤＮＡを含む。一部の実施形態では、ＲＮＡを含む。一部の実施形態では、核酸は、一本鎖である。一部の実施形態では、核酸は、二本鎖である。一部の実施形態では、核酸は、一本鎖及び二本鎖部分の両方を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つ又は複数のリン酸ジエステル結合を含む骨格を含む。一部の実施形態では、核酸は、リン酸ジエステル及び非リン酸ジエステル結合の両方を含む骨格を含む。例えば、一部の実施形態では、核酸は、例えば、「ペプチド核酸」として、１つ若しくは複数のホスホロチオエート結合若しくは５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合及び／又は１つ若しくは複数のペプチド結合を含む骨格を含み得る。一部の実施形態では、核酸は、１つ若しくは複数の又は全ての天然残基（例えば、アデニン、シトシン、デオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキシグアノシン、デオキシミジン、グアニン、チミン、ウラシル）を含む。一部の実施形態では、核酸は、１つ若しくは複数の又は全ての非天然残基を含む。一部の実施形態では、非天然残基は、ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、２−チオシチジン、メチル化塩基、挿入塩基及びこれらの組合せ）を含む。一部の実施形態では、非天然残基は、天然残基の糖と比較して１つ又は複数の修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース及びヘキソース）を含む。一部の実施形態では、核酸は、ＲＮＡ又はポリペプチドなどの機能性遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。一部の実施形態では、核酸は、１つ又は複数のイントロンを含むヌクレオチド配列を有する。一部の実施形態では、核酸は、天然供給源からの単離、酵素的合成により（例えば、相補性テンプレートに基づく重合、例えばインビボ又はインビトロでの組換え細胞又は系における生殖又は化学合成により調製することができる。一部の実施形態では、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００残基長又はそれを超える長さである。
【００４６】
非経口：本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内及び頭蓋骨注射又は注入技法を含む。
【００４７】
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義される通り、アリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図されない。
【００４８】
ペプチド：本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、典型的に比較的短いポリペプチド、例えば約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、約４０アミノ酸未満、約３０アミノ酸未満、約２５アミノ酸未満、約２０アミノ酸未満、約１５アミノ酸未満又は約１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指す。
【００４９】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、ヒト又は動物対象への投与に好適な組成物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性薬剤を含む。一部の実施形態では、活性薬剤は、治療レジメンにおいて投与に適した単位用量で存在する。一部の実施形態では、治療レジメンは、それを必要とする対象又は集団に投与されると、所望の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示すと判断されたスケジュールに従って投与される１つ又は複数回の用量を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与、例えば水薬（水性若しくは非水性溶液若しくは懸濁液）、錠剤、例えば口腔、舌下及び全身吸収のために標的化されるもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液又は徐放性製剤として）による非経口投与；例えば、皮膚、肺若しくは口腔に適用されるクリーム、軟膏又は制御放出パッチ若しくはスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム若しくはフォームとしての膣内又は直腸内；舌下；眼；経皮；又は鼻、肺及び他の粘膜表面への投与に合わせて設計されたものを含む、固体若しくは液体の形態での投与のために特別に製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象への投与が意図され、そのような投与に好適である。一部の実施形態では、医薬組成物は、滅菌且つ実質的にパイロジェンフリーである。
【００５０】
薬学的に許容される塩：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及びより下等な動物の組織との接触に用いることが好適であり、且つ合理的な利益／リスク比にふさわしい塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸及び塩基から得られるものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるか、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００５１】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に許容される塩としては、必要に応じて、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００５２】
薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル：「薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」という用語は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本開示の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとして、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解液、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。単一剤形としての組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本開示の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方法などに応じて変動する。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの対象体重／日の用量の阻害剤が、これらの化合物を受ける患者に投与されて、所望の治療効果を達成することができるように製剤化される。組成物中の本開示の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物に応じても変動する。
【００５３】
ポリペプチド：本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」という用語は、本明細書において「タンパク質」という用語と置き換え可能に用いられ、少なくとも３つのアミノ酸残基のポリマーを指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ若しくは複数の又は全ての天然アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ若しくは複数の又は全ての非天然アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ若しくは複数の又は全てのＤアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ若しくは複数の又は全てのＬアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、例えば、ポリペプチドのＮ末端、ポリペプチドのＣ末端で１つ若しくは複数のアミノ酸側鎖を修飾するか又はそれらに付加された１つ若しくは複数のペンダント基又は別の修飾或いはそれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、アセチル化、アミド化、アミノエチル化、ビオチン化、カルバミル化、カルボニル化、シトルリン化、脱アミド化、脱イミド化、脱離化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、グリコシル化、脂質化、メチル化、ペグ化、リン酸化、ＳＵＭＯ化又はこれらの組合せなどの１つ又は複数の修飾を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ又は複数の分子内又は分子間ジスルフィド結合に参加し得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、環状であり得、且つ／又は環状部分を含み得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、環状ではなく、且つ／又は環状部分を含まない。一部の実施形態では、ポリペプチドは、直鎖状である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ステープルポリペプチドを含み得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つ又は複数の他のポリペプチドとの非共有又は共有結合による非共有結合複合体形成に参加する（例えば、抗体中など）。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、操作されたアミノ酸配列を有し、ここで、その配列は、人為的な作用によって設計及び／又は作製されている。一部の実施形態では、「ポリペプチド」という用語は、参照ポリペプチド、活性又は構造の名称に付け加えられ；そのような場合、本明細書において、この用語は、関連活性又は構造を共有し、従って同じクラス又はファミリーのポリペプチドのメンバーであると考えることができるポリペプチドを指すために用いられる。こうしたクラスの各々について、本明細書は、アミノ酸配列及び／若しくは機能が公知であるクラスに含まれる例示的なポリペプチドを提供し、且つ／又は当業者は、それらを認識するであろう；一部の実施形態では、こうした例示的なポリペプチドは、ポリペプチドクラス又はファミリーについての参照ポリペプチドである。一部の実施形態では、あるポリペプチドクラス又はファミリーのメンバーは、同クラスの参照ポリペプチドと；一部の実施形態では同クラスに含まれる全てのポリペプチドと）有意な配列相同性又は同一性を示し、共通の配列モチーフ（例えば、特徴的な配列要素）を共有し、且つ／又は共通の活性（一部の実施形態では、同等レベルで若しくは指定範囲内で）を共有する。例えば、一部の実施形態では、メンバーポリペプチドは、参照ポリペプチドに対して少なくとも約３０〜４０％、また多くの場合に約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超若しくはそれを超える配列相同性若しくは同一性の全体割合を示し、且つ／又は多くの場合に９０％若しくは９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％を超える非常に高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、一部の実施形態では、特徴的な配列要素を含み得る保存的領域）を含む。こうした保存的領域は、通常、少なくとも３〜４つ、多くの場合、最大２０以上のアミノ酸を包含し；一部の実施形態では、保存的領域は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５以上の連続したアミノ酸の少なくとも１区間を包含する。一部の実施形態では、有用なポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含み得る。一部の実施形態では、有用なポリペプチドは、複数の断片を含み得るが、これらの各々は、目的のポリペプチドに見出されるものと互いに比較して、同じ親ポリペプチドでは異なる空間配置で見出される（例えば、親において直接連結された断片が目的のポリペプチドで空間的に離れて配置されているか若しくはその逆であり得、且つ／又は断片が親と比べて目的のポリペプチドで異なる順序で存在し得る）ことから、目的のポリペプチドは、その親ポリペプチドの誘導体である。
【００５４】
参照：本明細書で使用される場合、「参照（物）」という用語は、それに対して比較が実施される標準又は対照を指す。例えば、一部の実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列又は値を参照又は対照薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列又は値と比較する。一部の実施形態では、参照又は対照は、目的の試験又は決定と実質的に同時に試験又は決定される。一部の実施形態では、参照又は対照は、任意選択で、有形的表現媒体で表現された過去の参照又は対照である。典型的には、当業者に理解されるように、参照又は対照は、評価対象のものと同等の条件又は状況下で決定又は特性決定される。当業者は、特定の考えられる参照又は対照に対する信頼及び／又は比較を正当化する上で十分な類似性がいつ存在するかを理解するであろう。
【００５５】
サンプル：本明細書で使用される場合、「サンプル」という用語は、本明細書に記載するように、目的の供給源から得られるか又はそれに由来する生物学的サンプルを指す。一部の実施形態では、目的の供給源は、微生物、植物、動物又はヒトなどの生物を含む。一部の実施形態では、生物学的サンプルは、生体組織又は体液を含む。一部の実施形態では、生物学的サンプルは、骨髄；血液；血球；腹水；組織若しくは細針生検サンプル；細胞含有体液；フリーフローティング核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；糞；リンパ液；婦人科関連体液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；乳管洗浄若しくは気管支肺胞洗浄などの洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇ）又は洗浄液（ｌａｖａｇｅ）；吸引物；擦過物；骨髄標本；組織生検標本；外科標本；他の体液、分泌物及び／若しくは排泄物；並びに／又はそれらから得られる細胞を含み得る。一部の実施形態では、生物学的サンプルは、個体、例えばヒト又は動物対象から得られる細胞を含む。一部の実施形態では、得られた細胞は、サンプルを取得する個体からの細胞であるか又はそうした細胞を含む。一部の実施形態では、サンプルは、任意の適切な手段により、目的の供給源から直接得られた「一次サンプル」である。例えば、一部の実施形態では、一次生体サンプルは、生検（例えば、細針吸引若しくは組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞）の採取からなる群から選択される方法によって得られる。一部の実施形態では、本文から明らかになるように、「サンプル」という用語は、一次サンプルを処理することにより（例えば、その１つ若しくは複数の成分を除去し、且つ／又は１つ若しくは複数の薬剤を添加することにより）取得される調製物を指す。例えば、半透膜を用いてろ過する。こうした「処理サンプル」は、例えば、サンプルから抽出された又はｍＲＮＡの増幅若しくは逆転写、特定の成分の単離及び／若しくは精製などの技法に一次サンプルを付すことによって得られた核酸若しくはポリペプチドを含み得る。
【００５６】
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、例えば哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳動物、ヒト以外の霊長類、霊長類、実験動物、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ネコ又はイヌ）を指す。一部の実施形態では、ヒト対象は、成人、若年又は小児の対象である。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害又は状態、例えば本明細書に記載されるように治療することができる疾患、障害又は状態、例えば本明細書に列記する癌又は腫瘍に罹患している。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害又は状態に罹患しやすく；一部の実施形態では、罹患しやすい対象は、疾患、障害若しくは状態に対する素因を有し、且つ／又はそれを発症する高いリスク（参照対象若しくは集団に認められる平均リスクと比較して）を示す。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害又は状態の１つ又は複数の症状を呈示する。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害又は状態の特定の症状（例えば、疾患の臨床症状）又は特徴を呈示しない。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害又は状態の症状又は特徴を一切呈示しない。一部の実施形態では、対象は、患者である。一部の実施形態では、対象は、診断及び／又は療法が投与され、且つ／又は投与された個体である。
【００５７】
置換された又は任意選択で置換された：本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含み得る。一般に、「置換された」という用語は、用語「任意選択で」が前に置かれているか否かにかかわらず、指定部分の１つ又は複数の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。「置換された」は、構造から明示的又は暗黙的のいずれかである１つ又は複数の水素に適用される（例えば、
【化８】
2021504314.tif 000010
は、少なくとも
【化９】
2021504314.tif 000011
を指し；
【化１０】
2021504314.tif 000012
は、少なくとも
【化１１】
2021504314.tif 000013
を指す）。別に指示のない限り、「任意選択で置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有し得、いずれか所与の構造において２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なり得る。本開示により考慮される置換基の組合せは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成を達成するものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出並びに特定の実施形態ではそれらの回収、精製及び本明細書に開示される１つ又は複数の目的のための使用を可能にする条件に付したとき、実質的に改変されない化合物を指す。
【００５８】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○によって置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○によって置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○によって置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○によって置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、下に定義されるように置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、３〜６員の飽和、部分不飽和若しくはアリール環であるか、又は上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ○の出現が、それらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくはアリール単環若しくは二環を形成し、これらは、下に定義されるように置換され得る。
【００５９】
Ｒ○（又は２つの独立したＲ○の出現が、それらの間に介在する原子と一緒になって形成された環）上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＳＳＲ●又はＲ●で置換され得る−Ｐｈであり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか又はその前に「ハロ」がある場合、１つ若しくは複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００６０】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。
【００６１】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２又は−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか又はその前に「ハロ」がある場合、１つ又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００６２】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和若しくはアリール環であるか、又は上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現が、それらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくはアリール単環若しくは二環を形成する。
【００６３】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２又は−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか又はその前に「ハロ」がある場合、１つ又は複数のハロゲンによってのみ置換され、且つ独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００６４】
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、一般に、対象に投与したとき、所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的又は薬理学的効果）を誘発する任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、薬剤は、それが適切な集団全体で統計学的に有意な効果を示せば、治療薬であると考えられる。一部の実施形態では、適切な集団は、疾患、障害若しくは状態に罹患した及び／又は罹患しやすい対象の集団である。一部の実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団である。一部の実施形態では、適切な集団は、年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態又は治療法への曝露歴などの１つ又は複数の基準によって定義され得る。一部の実施形態では、治療薬は、有効量で対象に投与されると、対象の疾患、障害及び／又は状態の１つ又は複数の症状又は特徴を緩和、改善、軽減、阻害、予防、その発症を遅延させ、その重症度を軽減し、且つ／又はその発生率を低下させる物質である。一部の実施形態では、「治療薬」は、ヒトへの投与のために市販が可能になる前に政府機関によって承認されているか又は承認が求められる薬剤である。一部の実施形態では、治療薬は、本明細書に記載されるように、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ阻害剤、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８阻害剤であり得る。
【００６５】
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、それが投与される対象又は集団において所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的又は薬理学的効果）をもたらす量を指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の投与レジメン（例えば、治療薬投与レジメン）に従って対象に投与されると、所望の効果を統計学的に達成する可能性がある量を指す。一部の実施形態では、この用語は、疾患、障害及び／又は状態に罹患した及び／又は罹患しやすい集団の少なくとも有意なパーセンテージ（例えば、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％又はそれを超える）において効果をもたらすのに十分な量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害及び／又は状態の１つ又は複数の症状の発生率及び／又は重症度を低減し、且つ／又はその発症を遅延させるものである。当業者は、「治療有効量」という用語が、実際には、特定の個体で治療の成功が達成されることを要求しないことを理解するであろう。そうではなく、治療有効量は、そうした治療を必要とする患者に投与されたとき、対象の有意な数、例えば治療を受けた患者集団の少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％又はそれを超える患者において特定の所望の応答をもたらす量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量と言うとき、１つ又は複数の特定の組織（例えば、疾患、障害又は状態に罹患した組織）又は体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）中で測定される所望の効果を誘導するのに十分な量を指すこともある。当業者は、一部の実施形態において、特定の薬剤又は治療薬の治療有効量が、単回用量で製剤化及び／又は投与され得ることを理解するであろう。一部の実施形態では、治療有効量は、複数回の用量で、例えば投与レジメンの一環として製剤化及び／又は投与され得る。
【００６６】
治療する、治療又は治療すること：本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載する通り、障害若しくは状態又は障害若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を部分的又は完全に緩和し、阻害し、その発症を遅らせ、予防し、改善し、且つ／又は軽減することを指す。一部の実施形態では、治療は、１つ又は複数の症状が発症した後に投与され得る。一部の実施形態では、「治療すること」という用語は、疾患若しくは障害を予防するか又はその進行を停止することを含む。他の実施形態では、治療は、症状がないときに投与され得る。例えば、治療は、感受性の高い個体に対し、症状の発症前に（例えば、症状の病歴及び／若しくは遺伝的感受性又は他の感受性因子を考慮して）投与され得る。また、例えばその再発を予防するか又は遅らせるために、症状が回復した後に治療を継続し得る。従って、一部の実施形態では、「治療すること」という用語は、疾患又は障害の再燃又は再発を予防することを包含する。
【００６７】
腫瘍：本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、細胞又は組織の異常な成長を指す。一部の実施形態では、腫瘍は、前癌状態（例えば、良性）、悪性、前転移、転移及び／又は非転移性である細胞を含み得る。一部の実施形態では、腫瘍は、癌に関連するか又は癌の発現である。一部の実施形態では、腫瘍は、分散性腫瘍又は液性腫瘍であり得る。一部の実施形態では、腫瘍は、固体腫瘍であり得る。
【００６８】
単位剤形：本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療を受ける対象に適した、提供される化合物及び／又はその組成物の物理的に個別の単位を指す。しかし、活性剤（即ち本開示の化合物及び組成物）の１日総使用量は、担当医により健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象（即ち患者）又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療する障害及び障害の重症度；使用する具体的な活性剤の活性；使用する具体的な組成物；対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；使用する具体的な活性剤の投与時間、投与経路及び排出率；治療期間；並びに医学分野で周知の同様の因子を含め、様々な因子に応じて変動する。
【００６９】
不飽和：「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの部分が１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００７０】
野生型：本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、「正常」（突然変異型、疾患、改変状態又は状況と対照をなす）状態又は状況において天然に見出される構造及び／又は活性を有する実体（例えば、ポリペプチド又は核酸）の形態を指す。一部の実施形態では、特定のポリペプチド又は核酸の２つ以上の「野生型」形態は、例えば、特定の遺伝子の「対立遺伝子」又は特定のポリペプチドの正常な変異体として天然に存在し得る。一部の実施形態では、集団（例えば、ヒトの集団）に非常に一般的に観察される特定のポリペプチド又は核酸のその形態（又はそれらの形態）は、「野生型」形態である。
【００７１】
【化１２】
2021504314.tif 000014
：本明細書で使用される場合、
【化１３】
2021504314.tif 000015
は、化学構造における２つの原子間の結合点を表す。
【００７２】
いくつかの態様によれば、本開示は、式Ｉ’：
【化１４】
2021504314.tif 000016
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、６〜１０員の架橋二環式炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ２及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
各Ｒは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択され；
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒａは、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；及び
ｘは、０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
いくつかの態様によれば、本開示は、式Ｉ：
【化１５】
2021504314.tif 000017
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒａは、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；及び
ｘは、０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、式Ｉ’の化合物は、
【化１６】
2021504314.tif 000018
ではない。
【００７５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１７】
2021504314.tif 000019
ではない。
【００７６】
上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化１８】
2021504314.tif 000020
【化１９】
2021504314.tif 000021
からなる群から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化２０】
2021504314.tif 000022
【化２１】
2021504314.tif 000023
からなる群から選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化２２】
2021504314.tif 000024
からなる群から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化２３】
2021504314.tif 000025
ではない。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化２４】
2021504314.tif 000026
【化２５】
2021504314.tif 000027
【化２６】
2021504314.tif 000028
【化２７】
2021504314.tif 000029
【化２８】
2021504314.tif 000030
【化２９】
2021504314.tif 000031
からなる群から選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化３０】
2021504314.tif 000032
【化３１】
2021504314.tif 000033
からなる群から選択される。
【００８４】
上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、６〜１０員の架橋二環式炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｃｙは、フェニルである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和炭素環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、任意選択で置換された基である。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された二環式炭素環である。二環式炭素環は、架橋された二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化３２】
2021504314.tif 000034
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化３３】
2021504314.tif 000035
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化３４】
2021504314.tif 000036
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３５】
2021504314.tif 000037
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３６】
2021504314.tif 000038
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３７】
2021504314.tif 000039
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化３８】
2021504314.tif 000040
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９２】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態では、Ｃｙは、
【化３９】
2021504314.tif 000041
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニルである。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和複素環基である。７員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化４０】
2021504314.tif 000042
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８員の飽和複素環基である。８員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化４１】
2021504314.tif 000043
から選択される、任意選択で置換された基である。
【００９９】
上に定義される通り、Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
【０１００】
上に定義される通り、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ２及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【０１０１】
上に定義される通り、各Ｒは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）から独立に選択される。一部の実施形態では、各Ｒは、水素である。一部の実施形態では、各Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）である。一部の実施形態では、各Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。
【０１０２】
上に定義される通り、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環である。
【０１０３】
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ａは、２〜３つの窒素原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、環Ａは、４つの窒素原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ａは、テトラゾール−５−イルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、環Ａは、１つの窒素原子と、酸素及び硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子とを有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、環Ａは、オキサゾリル及びチアゾリルから選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化４２】
2021504314.tif 000044
から選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化４３】
2021504314.tif 000045
から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化４４】
2021504314.tif 000046
である。
【０１０９】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化４５】
2021504314.tif 000047
ではない。
【０１１０】
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルから選択される。
【０１１１】
上に定義される通り、ｘは、０〜３である。一部の実施形態では、ｘは、０である。一部の実施形態では、ｘは、１である。一部の実施形態では、ｘは、２である。一部の実施形態では、ｘは、３である。一部の実施形態では、ｘは、０〜１である。一部の実施形態では、ｘは、１〜２である。
【０１１２】
一部の実施形態では、
【化４６】
2021504314.tif 000048
は、
【化４７】
2021504314.tif 000049
【化４８】
2021504314.tif 000050
【化４９】
2021504314.tif 000051
【化５０】
2021504314.tif 000052
からなる群から選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、
【化５１】
2021504314.tif 000053
は、
【化５２】
2021504314.tif 000054
である。
【０１１４】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に挙げるものからなる群から選択される。
【０１１５】
【表１】
2021504314.tif 000055
【０１１６】
【表２】
2021504314.tif 000056
【０１１７】
【表３】
2021504314.tif 000057
【０１１８】
【表４】
2021504314.tif 000058
【０１１９】
【表５】
2021504314.tif 000059
【０１２０】
【表６】
2021504314.tif 000060
【０１２１】
【表７】
2021504314.tif 000061
【０１２２】
【表８】
2021504314.tif 000062
【０１２３】
【表９】
2021504314.tif 000063
【０１２４】
【表１０】
2021504314.tif 000064
【０１２５】
【表１１】
2021504314.tif 000065
【０１２６】
【表１２】
2021504314.tif 000066
【０１２７】
【表１３】
2021504314.tif 000067
【０１２８】
【表１４】
2021504314.tif 000068
【０１２９】
【表１５】
2021504314.tif 000069
【０１３０】
【表１６】
2021504314.tif 000070
【０１３１】
【表１７】
2021504314.tif 000071
【０１３２】
【表１８】
2021504314.tif 000072
【０１３３】
【表１９】
2021504314.tif 000073
【０１３４】
【表２０】
2021504314.tif 000074
【０１３５】
【表２１】
2021504314.tif 000075
【０１３６】
【表２２】
2021504314.tif 000076
【０１３７】
【表２３】
2021504314.tif 000077
【０１３８】
【表２４】
2021504314.tif 000078
【０１３９】
【表２５】
2021504314.tif 000079
【０１４０】
【表２６】
2021504314.tif 000080
【０１４１】
【表２７】
2021504314.tif 000081
【０１４２】
【表２８】
2021504314.tif 000082
【０１４３】
【表２９】
2021504314.tif 000083
【０１４４】
【表３０】
2021504314.tif 000084
【０１４５】
【表３１】
2021504314.tif 000085
【０１４６】
【表３２】
2021504314.tif 000086
【０１４７】
【表３３】
2021504314.tif 000087
【０１４８】
【表３４】
2021504314.tif 000088
【０１４９】
【表３５】
2021504314.tif 000089
【０１５０】
【表３６】
2021504314.tif 000090
【０１５１】
【表３７】
2021504314.tif 000091
【０１５２】
【表３８】
2021504314.tif 000092
【０１５３】
【表３９】
2021504314.tif 000093
【０１５４】
【表４０】
2021504314.tif 000094
【０１５５】
【表４１】
2021504314.tif 000095
【０１５６】
【表４２】
2021504314.tif 000096
【０１５７】
【表４３】
2021504314.tif 000097
【０１５８】
【表４４】
2021504314.tif 000098
【０１５９】
【表４５】
2021504314.tif 000099
【０１６０】
【表４６】
2021504314.tif 000100
【０１６１】
【表４７】
2021504314.tif 000101
【０１６２】
【表４８】
2021504314.tif 000102
【０１６３】
【表４９】
2021504314.tif 000103
【０１６４】
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロであり、従って、式Ｉ−ａ：
【化５３】
2021504314.tif 000104
（式中、Ｚ、環Ａ、Ｒａ及びｘの各々は、上に定義され、且つ本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
【０１６５】
上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【０１６６】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｚは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６７】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化５４】
2021504314.tif 000105
【化５５】
2021504314.tif 000106
からなる群から選択される。
【０１６８】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化５６】
2021504314.tif 000107
【化５７】
2021504314.tif 000108
からなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化５８】
2021504314.tif 000109
からなる群から選択される。
【０１７０】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｚは、
【化５９】
2021504314.tif 000110
ではない。
【０１７１】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化６０】
2021504314.tif 000111
【化６１】
2021504314.tif 000112
【化６２】
2021504314.tif 000113
【化６３】
2021504314.tif 000114
【化６４】
2021504314.tif 000115
【化６５】
2021504314.tif 000116
からなる群から選択される。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化６６】
2021504314.tif 000117
【化６７】
2021504314.tif 000118
からなる群から選択される。
【０１７３】
上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１７４】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、フェニルである。
【０１７５】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和炭素環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０１７６】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された二環式炭素環である。二環式炭素環は、架橋された二環式環であり得ることが理解されるであろう。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化６８】
2021504314.tif 000119
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化６９】
2021504314.tif 000120
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化７０】
2021504314.tif 000121
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１７７】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される、任意選択で置換された基である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化７１】
2021504314.tif 000122
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１７８】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化７２】
2021504314.tif 000123
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１７９】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。式Ｉ−ａのいくつか実施形態において、Ｃｙは、
【化７３】
2021504314.tif 000124
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８０】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化７４】
2021504314.tif 000125
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８１】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環である。
【０１８２】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和複素環基である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニルである。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである。
【０１８３】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和複素環基である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８４】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和複素環基である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８５】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和複素環基である。７員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化７５】
2021504314.tif 000126
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８６】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８員の飽和複素環基である。８員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化７６】
2021504314.tif 000127
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０１８７】
上に定義される通り、Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、クロロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、フルオロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、クロロである。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
【０１８８】
上に定義される通り、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５又は６員のヘテロアリール環である。
【０１８９】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、２〜３つの窒素原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される。
【０１９０】
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ａは、４つの窒素原子を有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、テトラゾール−５−イルである。
【０１９１】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、１つの窒素原子と、酸素及び硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子とを有する、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、環Ａは、オキサゾリル及びチアゾリルから選択される。
【０１９２】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７７】
2021504314.tif 000128
【化７８】
2021504314.tif 000129
から選択される。
【０１９３】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７９】
2021504314.tif 000130
【化８０】
2021504314.tif 000131
から選択される。
【０１９４】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８１】
2021504314.tif 000132
である。
【０１９５】
式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である。式Ｉ−ａのいくつかのこうした実施形態では、環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルから選択される。
【０１９６】
上に定義される通り、ｘは、０〜３である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、０である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、１である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、２である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、３である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、０〜１である。式Ｉ−ａのいくつかの実施形態において、ｘは、１〜２である。
【０１９７】
いくつかの態様によれば、本開示は、式ＩＩ：
【化８２】
2021504314.tif 000133
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；
Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり；及び
Ｒａ及びＲａ’の各々は、水素、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から独立に選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９８】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【０１９９】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２００】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、クロロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、フルオロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
【０２０１】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、エチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、イソプロピルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○により任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、ここで、Ｒ○は、水素又はＣ１〜６脂肪族である。
【０２０２】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｒａ及びＲａ’の各々は、水素、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａは、−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○により任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、ここで、Ｒ○は、水素又はＣ１〜６脂肪族である。いくつかのこうした実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａは、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａは、ハロゲンである。式ＩＩのいくつかのこうした実施形態において、Ｒａは、クロロである。
【０２０３】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａ’は、水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａ’は、メチルである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒａ’は、ハロゲンである。式ＩＩのいくつかのこうした実施形態において、Ｒａ’は、クロロである。
【０２０４】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【０２０５】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０６】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化８３】
2021504314.tif 000134
【化８４】
2021504314.tif 000135
からなる群から選択される。
【０２０７】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化８５】
2021504314.tif 000136
【化８６】
2021504314.tif 000137
【化８７】
2021504314.tif 000138
からなる群から選択される。
【０２０８】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化８８】
2021504314.tif 000139
からなる群から選択される。
【０２０９】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化８９】
2021504314.tif 000140
【化９０】
2021504314.tif 000141
【化９１】
2021504314.tif 000142
【化９２】
2021504314.tif 000143
【化９３】
2021504314.tif 000144
【化９４】
2021504314.tif 000145
からなる群から選択される。
【０２１０】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化９５】
2021504314.tif 000146
【化９６】
2021504314.tif 000147
からなる群から選択される。
【０２１１】
式ＩＩについて上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１２】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、フェニルである。
【０２１３】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和炭素環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１４】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された二環式炭素環である。二環式炭素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化９７】
2021504314.tif 000148
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化９８】
2021504314.tif 000149
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化９９】
2021504314.tif 000150
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１５】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１６】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１００】
2021504314.tif 000151
から選択される。
【０２１７】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１０１】
2021504314.tif 000152
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１８】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化１０２】
2021504314.tif 000153
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２１９】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１０３】
2021504314.tif 000154
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２２０】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環である。
【０２２１】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニルである。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである。
【０２２２】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２２３】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２２４】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和複素環基である。７員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１０４】
2021504314.tif 000155
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２２５】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８員の飽和複素環基である。８員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１０５】
2021504314.tif 000156
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２２６】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロであり、従って、式ＩＩ−ａ：
【化１０６】
2021504314.tif 000157
（式中、Ｚ、Ｒｘ、Ｒａ及びｘの各々は、上に定義され、且つ本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
【０２２７】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒｘは、メチルであり、従って、式ＩＩ−ｂ：
【化１０７】
2021504314.tif 000158
（式中、Ｚ、Ｒａ及びＲａ’の各々は、上に定義され、且つ本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
【０２２８】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒｘは、メチルであり、Ｒａは、水素であり、Ｒａ’は、水素であり、従って、式ＩＩ−ｃ：
【化１０８】
2021504314.tif 000159
（式中、Ｚは、上に定義され、且つ本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
【０２２９】
いくつかの態様によれば、本開示は、式ＩＩＩ：
【化１０９】
2021504314.tif 000160
（式中、
Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択され；
Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択され；及び
Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２３０】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【０２３１】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２３２】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｒ１及びＲ２の各々は、ハロゲン及びＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロである。式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、クロロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、メチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、フルオロである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
【０２３３】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｒｘは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、メチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、エチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、イソプロピルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｘは、−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○により任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、ここで、Ｒ○は、水素又はＣ１〜６脂肪族である。
【０２３４】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｚは、−Ｃｙ、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙ又は任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される。
【０２３５】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３６】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃｙである。
【０２３７】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化１１０】
2021504314.tif 000161
【化１１１】
2021504314.tif 000162
【化１１２】
2021504314.tif 000163
【化１１３】
2021504314.tif 000164
【化１１４】
2021504314.tif 000165
からなる群から選択される。
【０２３８】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｚは、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−Ｃｙである。いくつかのこうした実施形態では、Ｚは、
【化１１５】
2021504314.tif 000166
【化１１６】
2021504314.tif 000167
からなる群から選択される。
【０２３９】
式ＩＩＩについて上に定義される通り、Ｃｙは、フェニル、３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する６〜８員の架橋二環式複素環、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４０】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、フェニルである。
【０２４１】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和炭素環である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された３〜１０員の飽和炭素環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４２】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、任意選択で置換された二環式炭素環である。二環式炭素環は、架橋された二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１１７】
2021504314.tif 000168
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１１８】
2021504314.tif 000169
から選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１１９】
2021504314.tif 000170
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４３】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４４】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１２０】
2021504314.tif 000171
から選択される。
【０２４５】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１２１】
2021504314.tif 000172
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４６】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、ピリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、Ｃｙは、
【化１２２】
2021504314.tif 000173
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４７】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、
【化１２３】
2021504314.tif 000174
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２４８】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１０員の飽和又は部分不飽和複素環である。
【０２４９】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニルである。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである。
【０２５０】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２５１】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員の飽和複素環基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択される、任意選択で置換された基である。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、任意選択で置換された基である。
【０２５２】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員の飽和複素環基である。７員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１２４】
2021504314.tif 000175
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２５３】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｃｙは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８員の飽和複素環基である。８員の飽和複素環は、架橋二環式環であり得ることが理解されるであろう。いくつかのこうした実施形態では、Ｃｙは、
【化１２５】
2021504314.tif 000176
から選択される、任意選択で置換された基である。
【０２５４】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒｘは、メチルであり、従って、式ＩＩＩ−ａ：
【化１２６】
2021504314.tif 000177
（式中、Ｚは、上に定義され、且つ本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
【０２５５】
一部の実施形態では、本開示は、表２に挙げる化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２５６】
【表５０】
2021504314.tif 000178
【０２５７】
【表５１】
2021504314.tif 000179
【０２５８】
【表５２】
2021504314.tif 000180
【０２５９】
アセチルトランスフェラーゼ
ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、ヌクレオソームのヒストンコアから突出するＮ末端テール内のリシン残基をアセチル化及び脱アセチル化する方法である。いかなる特定の理論に束縛されることは意図しないが、ヒストンアセチル化は、遺伝子調節の一部であると考えられる。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ＨＡＴとしても知られ、他の核及び細胞質非ヒストン標的の中でもヌクレオソームのヒストンテールをアセチル化する酵素のファミリーである。いくつかのＨＡＴは、リシン残基をアセチル化し、こうしたリシンアセチルトランスフェラーゼもＫＡＴと呼ばれる。
【０２６０】
ＫＡＴは、その構造及び配列類似性に基づいてファミリーに分けることができる。ＫＡＴファミリーとして、例えば、ＧＣＮ５及びＰＣＡＦをはじめとするＧｃｎ５関連Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）ファミリー、ＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００ファミリー並びにＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、Ｔｉｐ６０）ファミリーが挙げられる。ＨＡＴのＭＹＳＴファミリーは、その４つの創設メンバーＭＯＺ、Ｙｂｆ２（Ｓａｓ３）、Ｓａｓ２及びＴｉｐ６０の名称から命名されている。他のメンバーとして、Ｅｓａ１、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ及びＨＢＯ１が挙げられる。ＭＹＳＴファミリーのメンバーは、ＭＹＳＴ触媒ドメインの存在を特徴とし、ヒストン、例えばヒストン２Ａ（Ｈ２Ａ）、ヒストン３（Ｈ３）及びヒストン４（Ｈ４）上のリシン残基をアセチル化することが報告されている。リシンアセチルトランスフェラーゼは、ＫＡＴとも呼ばれ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼのＭＹＳＴファミリーのメンバーとして、例えば、ＫＡＴ−５（Ｔｉｐ６０と呼ばれることもある）、ＫＡＴ−６Ａ（ＭＯＺ、ＭＹＳＴ３、ＲＵＮＸＢＰ２又はＺＮＦ２２０と呼ばれることもある）、ＫＡＴ−６Ｂ（ＭＯＲＦ、ＭＹＳＴ４又はＭＯＺ２と呼ばれることもある）、ＫＡＴ−７（（ＨＢＯ１、ＨＢＯａ又はＭＹＳＴ２と呼ばれることもある）及びＫＡＴ−８（ＭＯＦ、ＹＢＦ２、ＳＡＳ３又はＭＹＳＴ１と呼ばれることもある）が挙げられる。
【０２６１】
異なるＫＡＴが、他のタンパク質との相互作用を促進するＨＡＴドメイン以外に様々な別のドメインを含有し得るが、そうしたものとして、アセチル化及び他の修飾のためのリーダドメインがある。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＦａｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１５）３４，４９０１−４９１３を参照されたい。いくつかのＫＡＴ、例えばＧＮＡＴ及びＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００ファミリーに含まれるものは、ブロモドメインを含有する。ブロモドメインは、ＫＡＴがヒストン基質上のアセチル化リシン残基を認識して、これに結合することを促進する。これらのドメインが一緒になって、ＫＡＴ基質の特異性及び多様性を可能にする。今日まで研究されたＫＡＴは、全て細胞の分化及び胚発生に重要な機能を有する。数個のＫＡＴは、発癌にも関連していた。例えば、ＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００は、癌の発生及び進行に関与していた。例えば、Ｆａｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１５）３４，４９０１−４９１３；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．８（４）：２８４−９５；及びＡｖｖａｋｕｍｏｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６，５３９５−５４０７（これらの各々は、全内容を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。
【０２６２】
ＫＡＴの阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）は、抗癌治療薬としての可能性がある。記載したように、ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴは、配列が極めて類似していること及び特定のアセチルトランスフェラーゼ相同性領域を有することに基づいて互いに分類される。その名称は、同定された最初の４つのメンバー：ＭＯＺ（ＫＡＴ−６Ａ）、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、Ｔｉｐ６０（ＫＡＴ−５）に由来する。また、ＭＯＦ（ＫＡＴ−８）及びＨＢＯ−１（ＫＡＴ−７）をはじめとするさらに別のＫＡＴも同定されている。ファミリーを定義するＭＹＳＴ触媒ドメインは、Ｃ２ＨＣジンクフィンガー及びアセチル−ＣｏＡ結合部位を有する。これらの酵素は、転写調節、ＤＮＡ複製、組換え及び修復に関与する。これらは、癌をはじめとする様々な疾患の発症に直接関連している。
【０２６３】
特に興味深い１つのＭＹＳＴファミリーＨＡＴであるＫＡＴ−７（リシンアセチルトランスフェラーゼ７、ＨＢＯ１、ＨＢＯＡ、ＭＹＳＴ２及びＺＣ２ＨＣ７としても知られる）は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼのＭＹＳＴファミリーに属し、ＤＮＡ複製において不可欠な役割を果たす。ＫＡＴ−７コード領域は、共通のレトロウイルス統合部位として同定されており、ＫＡＴ−７は、ＡＲ、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制剤並びにＩＮＧ４及びＩＮＧ５を含め、多数の疾患結合パートナーと関連付けられている。ＫＡＴ−７阻害と関連付けられるものとして見出された具体的な癌として、例えば、乳癌、前立腺癌及び白血病が挙げられる。
【０２６４】
例示的なＫＡＴ−７タンパク質のタンパク質配列が報告されている。例示的なヒトＫＡＴ−７タンパク質配列として、例えば、限定されないが、以下に記載する配列が挙げられる。他の種に由来するＫＡＴ−７配列を含む別のＫＡＴ−７配列及び別のヒトＫＡＴ−７配列は、当業者に明らかであり、例えば、限定されないが、ＮＣＢＩ及びＥＮＳＥＭＢＬ遺伝子データベースに列挙されるＫＡＴ−７配列が挙げられる。
【０２６５】
ＮＰ＿００８９９８．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム１［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１２７】
2021504314.tif 000181
【０２６６】
ＮＰ＿００１１８６０８４．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム２［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１２８】
2021504314.tif 000182
【０２６７】
ＮＰ＿００１１８６０８５．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム３［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１２９】
2021504314.tif 000183
【０２６８】
ＮＰ＿００１１８６０８６．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム４［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１３０】
2021504314.tif 000184
【０２６９】
ＮＰ＿００１１８６０８７．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム５［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１３１】
2021504314.tif 000185
【０２７０】
ＮＰ＿００１３３３６３５．１ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ−７アイソフォーム６［ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）］
【化１３２】
2021504314.tif 000186
【０２７１】
一部の実施形態では、本開示は、例えば、インビトロ又はインビボでヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤として使用するためのＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の阻害剤を提供する。特定の実施形態では、本開示は、異常なＭＹＳＴファミリーＫＡＴ活性を特徴とする疾患又は障害、例えば特定の癌の治療に使用するためのＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の阻害剤を提供する。
【０２７２】
本開示のいくつかの態様は、ヒストンアセチラーゼ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／若しくはＫＡＴ−８又はそうしたヒストンアセチラーゼを発現する細胞若しくは組織を、例えばヒストンアセチルトランスフェラーゼの標的タンパク質、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８活性によりアセチル化されるヒストンのアセチル化の低減により測定されるように、ヒストンアセチラーゼ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の活性を調節するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることにより、例えば細胞又は組織におけるタンパク質アセチル化、例えばヒストンアセチル化を調節する方法を提供する。一部の実施形態では、接触させるステップは、インビトロで行われる。一部の実施形態では、接触させるステップは、例えば、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象、例えばヒト対象に投与することによりインビボで行われる。一部の実施形態では、対象は、癌又は前癌状態を有するか又はそのように診断された対象である。
【０２７３】
本開示のいくつかの態様は、少なくとも１つのＫＡＴを選択的に阻害する方法を提供する。例えば、一部の実施形態では、特定のＭＹＳＴファミリーＫＡＴ又は２つ以上のＭＹＳＴファミリーＫＡＴの組合せを選択的に阻害することができるが、１つ若しくは複数の別のＫＡＴは阻害しないか、又は１つ若しくは複数の別のＫＡＴをより低い程度で阻害することが有益である。本明細書で使用される場合、「選択的に阻害すること」という用語は、特定のＭＹＳＴファミリーＫＡＴ又はＭＹＳＴファミリーＫＡＴの群を阻害するが、別のＫＡＴ又はＫＡＴの群を異なる程度で阻害することを指す。
【０２７４】
例えば、一部の実施形態では、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴを選択的に阻害することは、そのＭＹＳＴファミリーＫＡＴの活性を、別のＫＡＴ、例えば別のＭＹＳＴファミリーＫＡＴが阻害される効力の少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも２５００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも７５００倍又は少なくとも１００００倍の効力で阻害することを指す。
【０２７５】
所与のＫＡＴ阻害剤の阻害効力は、当業者に周知の方法によって決定、例えば測定することができる。いくつかの例示的な方法が本明細書に提供されており、他の好適な方法は、本開示及び当技術分野の一般的知識に基づいて当業者に明らかになるであろう。１つの例示的な阻害効力の好適な尺度は、例えば、本明細書の他の箇所でいくつかの化合物及びいくつかのＭＹＳＴファミリーＫＡＴについて例示する通り、特定のＫＡＴ酵素に対する所与のＫＡＴ阻害化合物のＩＣ５０値である。ＩＣ５０値は、特定の阻害レベルを達成するための所与の阻害剤の濃度の尺度であることから、ＩＣ５０値が低いほど、より強力な阻害を示すことが理解される。非限定的な例を提供すると、ＫＡＴ−７阻害剤は、ＫＡＴ−７に対する阻害剤のＩＣ５０がＫＡＴ−５に対する阻害剤のＩＣ５０より１０倍低ければ、ＫＡＴ−５を阻害する１０倍の効力でＫＡＴ−７を阻害すると言えるであろう。
【０２７６】
阻害効力の他の尺度、例えば、例えば阻害剤の非存在下でのＫＡＴの活性と比較して所与の阻害剤濃度での特定のＫＡＴの活性の阻害レベルも好適である。非限定的な例を提供すると、ＫＡＴ−７阻害剤は、阻害剤に対するＫＡＴ−７の暴露が、同じアッセイにおける同じ濃度の阻害剤に対するＫＡＴ−５の暴露により達成されるＫＡＴ−５活性の阻害よりも１０倍高いＫＡＴ−７活性の阻害をもたらす場合、ＫＡＴ−５を阻害する１０倍の効力でＫＡＴ−７を阻害すると言えるであろう。
【０２７７】
所与のＫＡＴ阻害剤の阻害効力を決定するための好適なアッセイ（例えば、生化学又は細胞アッセイ）のように、様々なＫＡＴ間で所与の阻害剤の阻害効力を比較するためのいくつかの例示的である非限定的で好適な手段が本明細書に提供され、さらに別の好適な手段及びアッセイは、本開示及び当技術分野の知識を考慮して、当業者に明らかであろう。本開示は、これに関して限定されない。
【０２７８】
一部の実施形態では、本開示は、特定のＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７又はＫＡＴ−８を、別のＫＡＴ、例えば別のＭＹＳＴファミリーＫＡＴと比較して選択的に阻害するための化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＩＩ−ａの化合物）並びに方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、特定のＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７又はＫＡＴ−８を、別のＫＡＴ、例えば別のＭＹＳＴファミリーＫＡＴと比較して選択的に阻害するための化合物（例えば、式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩ−ｃ、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＩＩ−ａの化合物）並びに方法を提供する。例えば、一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７を、ＫＡＴ−５と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−７及びＫＡＴ−６Ａの群を、別のＫＡＴ、例えばＭＹＳＴファミリーＫＡＴと比較して、例えばＫＡＴ−５と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８を、ＫＡＴ−５と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７、ＫＡＴ−６Ａ及びＫＡＴ−８を、ＫＡＴ−５と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７を、ＫＡＴ−５及びＫＡＴ−６Ａと比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７を、ＫＡＴ−５及びＫＡＴ−８と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７を、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ及びＫＡＴ−８と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。
【０２７９】
一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−６Ａを、ＫＡＴ−５及びＫＡＴ−８と比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８を、ＫＡＴ−５及びＫＡＴ−６Ａと比較して選択的に阻害するための化合物及び方法を提供する。
【０２８０】
一部の実施形態では、本開示は、単一のＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−７を選択的に阻害する化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、２つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−７及びＫＡＴ−６Ａ又はＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８を選択的に阻害する化合物（二重阻害剤）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、３つのＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−７、ＫＡＴ−６Ａ及びＫＡＴ−８を選択的に阻害する化合物（三重阻害剤）を提供する。以下に記載するアッセイ及び実験は、１つ又は複数のＭＹＳＴファミリーＫＡＴを阻害する化合物の特性決定及び／又は同定を容易にすることが理解されるであろう。本明細書に記載されるアッセイ及び実験を実施及び／又は使用する当業者は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴの他の阻害剤を容易に同定することができ、従って、いずれの化合物が他のＭＹＳＴファミリーＫＡＴと比較して特定のＭＹＳＴファミリーＫＡＴを選択的に阻害するかを決定することができる。
【０２８１】
癌及び腫瘍
本開示は、中でも、癌の治療において有用な化合物及び組成物、例えば対象の腫瘍の治療のための化合物及び組成物を提供する。
【０２８２】
一部の実施形態では、本開示は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８と関連する疾患又は障害の治療方法を提供する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＫＡＴ−７媒介障害である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＫＡＴ−６Ａ媒介障害である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＫＡＴ−８媒介障害である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＫＡＴ−５媒介障害である。
【０２８３】
例えば、本明細書に提供される方法及び組成物を用いて治療することができる癌として、例えば、以下のものが挙げられる：副腎皮質癌、星細胞腫、基底細胞癌、カルチノイド、噴門癌、胆管癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、上衣腫、眼内黒色腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、組織球増殖症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、骨髄性白血病及び骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管肉腫）、ウィルムス腫瘍及び／又は副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、気管支、中枢神経系、頸管、結腸、内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、胚細胞、頭部及び頸部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、咽喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、脳下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣又は外陰部の癌。
【０２８４】
一部の実施形態では、本開示は、対象の腫瘍を治療する方法及び組成物を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、液性又は分散性腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫又は骨髄増殖性腫瘍を含む、血液系悪性腫瘍に関連する。
【０２８５】
一部の実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、固形腫瘍として、限定されないが、膀胱、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、食道、子宮内膜、頭部及び頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、皮膚、胃、子宮又は上気道の腫瘍が挙げられる。一部の実施形態では、本開示の組成物及び方法によって治療することができる腫瘍は、乳房腫瘍である。一部の実施形態では、本開示の組成物及び方法によって治療することができる腫瘍は、肺腫瘍ではない。
【０２８６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物による治療に好適な腫瘍又は癌として、例えば、以下のものが挙げられる：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌（Ａｄｒｅｎａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  Ｃａｎｃｅｒ）、副腎皮質癌（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、癌腫、心（心臓）腫瘍、中枢神経系腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、内膜癌、内膜肉腫、上衣腫、食道、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌、卵管癌、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭部及び頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性の乳癌、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫瘍、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、血管腫瘍、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症又はウィルムス腫瘍。
【０２８７】
医薬組成物
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される通り、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩ−ｃ、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＩＩ−ａの化合物）は、単独で、例えば本開示の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和又は水和形態及びその任意の多形体又は結晶形態で対象、例えばヒト患者に投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、式ＩＩ−ｃ、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＩＩ−ａの化合物）は、単独で、例えば本開示の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和又は水和形態及びその任意の多形体又は結晶形態で対象、例えばヒト患者に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、本開示の化合物が好適な担体又は賦形剤と混合された医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、典型的に、レシピエント対象において疾患又は状態を治療又は改善する、例えば本明細書に記載する癌を治療又は改善するのに十分な用量を含むか又はそのような用量で投与することができる。従って、医薬組成物は、対象への投与に好適な様式で製剤化される。すなわち、医薬組成物は、病原体を含まず、対象への投与、例えばヒト対象への投与のために適用される規制基準に従って製剤化される。一例として、注射用の製剤は、典型的に、滅菌され、実質的に発熱性物質を含まない。
【０２８８】
本開示の化合物は、例えば、好適に製剤化された医薬組成物中の他の薬剤、例えば１つ又は複数の別の治療薬との混合物として投与することもできる。例えば、本開示のいくつかの態様は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、鏡像異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容される希釈剤若しくは担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２８９】
本開示の化合物の製剤化及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００５など、当業者に周知の参照文献に見出すことができ、それらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９０】
本明細書に提供される医薬組成物は、典型的に、好適な投与経路のために製剤化される。好適な投与経路として、例えば、経腸投与、例えば経口、直腸若しくは腸投与；非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下又は髄内並びに髄腔内、直接脳室内若しくは眼内注射；点眼及び経皮を含む局所送達；並びに鼻内及び他の経粘膜送達又は本明細書に提供されているか又はそうでなければ当業者に明らかな何れかの好適な経路を挙げることができる。
【０２９１】
本明細書に提供される医薬組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、ドラジェ製造、粉化、乳化、カプセル化、閉じ込め若しくは凍結乾燥法又は当業者に周知の任意の他の好適な方法によって製造することができる。
【０２９２】
本開示に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用することができる製剤への本開示の化合物の処理を促進する賦形剤及び補助剤を含む、１つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。適正な製剤化は、選択した投与経路に依存する。
【０２９３】
注射の場合、本開示の薬剤は、水溶液中、好ましくはハンクス液、リンガー液又は緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のバッファー中で製剤化することができる。経粘膜投与の場合、透過しようとする障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【０２９４】
経口投与の場合、本開示の化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、化合物を容易に製剤化することができる。こうした担体は、提供される本開示の化合物を治療対象の患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤と合わせ、任意選択で、得られた混合物を摩砕し、必要に応じて好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤又はドラジェコアを取得することによって得ることができる。好適な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールをはじめとする糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を添加し得る。
【０２９５】
ドラジェコアには、好適なコーティングを付与する。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る。識別の目的で又は用量の様々な組合せを特徴付けるために、錠剤又はドラジェコーティングに染料又は顔料を添加し得る。
【０２９６】
経口使用することができる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュ−フィット式カプセル並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密封カプセルがある。プッシュ−フィット式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、任意選択で安定剤と混合して、活性成分、例えば本開示の化合物を含有することができる。軟質カプセルの場合、本開示の化合物を脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁させ得る。さらに、安定剤を添加し得る。
【０２９７】
口腔内投与の場合、組成物は、好都合な方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を取り得る。
【０２９８】
吸入による投与の場合、本開示の使用のための本開示の化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからエーロゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧エーロゾルの場合、計測量を送達するための弁を設けることにより、用量単位を決定することができる。吸入器又は通気器で使用するための例えばゼラチン製のカプセル又はカートリッジは、本開示の化合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基材の粉末混合物を含有させて製剤化され得る。
【０２９９】
好適な本開示の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は複数回用量容器中に提供され得、一部の実施形態では、添加された防腐剤を含有し得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤などの形態であり得、懸濁、安定化及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。
【０３００】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態中の本開示の化合物の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁液は、適切な注射懸濁液、例えば水性又は油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが挙げられる。水性注射液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、本開示の化合物の溶解度を高める好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。
【０３０１】
代わりに、活性成分、例えば本開示の化合物は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水を用いて再形成するために粉末形態であり得る。
【０３０２】
本開示の化合物は、例えば、ココアバター若しくは他のグリセリドなどの常用の座薬基剤を含有する座薬又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０３０３】
前述した製剤以外に本開示の化合物をデポ製剤として製剤化することもできる。こうした長期に作用する製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内移植又は筋肉内注射による）によって投与することができる。従って、例えば、本開示の化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と一緒に又はやや難溶性の誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化され得る。
【０３０４】
代わりに、本開示の疎水性医薬化合物の他の送達系を使用し得る。リポソーム及び乳剤が疎水性薬剤のための送達ビヒクル又は担体の例である。また、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を用い得る。さらに、本開示の化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放システムを用いて送達することもできる。様々な徐放材料が確立されており、当業者に周知である。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて数時間、数日、数週間又は数ヶ月間、例えば最大１００日にわたって本開示の化合物を放出することができる。
【０３０５】
医薬組成物は、好適な固相又はゲル相担体又は賦形剤も含み得る。こうした担体又は賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０３０６】
別の好適な医薬組成物並びに好適な本開示の化合物を製剤化する方法及び戦略は、本開示に基づいて当業者に明らかになるであろう。本開示は、これに関して限定されない。
【０３０７】
治療方法
本開示のいくつかの態様は、標的タンパク質、例えばＭＹＳＴファミリーＫＡＴ（例えば、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８）活性によりアセチル化されるヒストンのアセチル化を調節するのに十分な量で本開示の化合物を対象に投与することにより、それを必要とする対象のタンパク質アセチル化、例えばヒストンアセチル化を調節する方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、癌又は前癌状態を有するか又はそのように診断された対象である。
【０３０８】
本明細書には、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８によりアセチル化されるヒストン又は他のタンパク質のアセチル化状態を調節することによって経過に影響を与えることができる、癌及び前癌状態などの状態及び疾患の症状を治療、予防又は緩和する方法が提供され、ここで、前記アセチル化状態は、ＣＲＥＢＢＰの活性により少なくとも一部が媒介される。ヒストンのアセチル化状態の調節は、次に、アセチル化により活性化される標的遺伝子及び／又はアセチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与え得る。
【０３０９】
例えば、本開示のいくつかの態様は、癌又は前癌状態の症状を治療又は緩和するための方法を提供する。一部の実施形態では、この方法は、癌又は前癌状態を有する対象に例えば医薬組成物の形態の本開示の化合物を治療有効量で投与するステップを含む。
【０３１０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害する。
【０３１１】
一部の実施形態では、対象は、ヒストンアセチル化の調節異常、例えばＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８の機能不全に関連することが分かっている疾患又は障害を有すると診断されている。一部の実施形態では、対象は、ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８により媒介される疾患又は障害を有すると診断されている。一部の実施形態では、対象は、癌を有すると診断されている。
【０３１２】
ヒストンアセチル化の調節異常は、癌及び他の疾患における特定の遺伝子の発現異常に関与することが報告されている。本明細書に記載される化合物を用いて、こうしたヒストンアセチル化関連の疾患を治療する、例えば罹患した細胞、組織又は対象においてＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８媒介性ヒストンアセチル化により媒介されるヒストンアセチル化を阻害することができる。
【０３１３】
ヒストンアセチル化の調節剤は、細胞増殖、例えば異常なヒストンアセチル化を引き起こす突然変異を保有する細胞の増殖を調節する目的又はＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８によるヒストンアセチル化、生存又は増殖のためにヒストンアセチル化に依存する細胞に細胞死を誘導する目的で使用することができる。従って、本開示の化合物で治療することができる疾患としては、良性細胞増殖及び悪性細胞増殖（癌）などの過増殖症が挙げられる。
【０３１４】
本明細書に提供される化合物を用いて治療することができる例示的な癌として、限定されないが、以下のものが挙げられる：非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＧＬ）などのリンパ腫；黒色腫；ＣＭＬ；急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病などの白血病；副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門癌；星細胞腫、小児小脳腫瘍；基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）を参照；胆管癌、肝外；膀胱癌；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；脳腫瘍；脳腫瘍、小脳星細胞腫；脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫；脳腫瘍、上衣腫；脳腫瘍、髄芽腫；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳腫瘍、視路視床下部神経膠腫；乳癌；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、消化管；原発不明の癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病、有毛細胞；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；大腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症及びセザリー症候群を参照；子宮内膜癌；食道癌；ユーイング肉腫ファミリー；肝外胆管癌；眼の癌、眼内黒色腫；眼の癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児大脳星細胞腫；神経膠腫、小児視路視床下部；有毛細胞白血病；頭部及び頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部及び視路神経膠腫；眼内黒色腫；膵島細胞癌（膵臓内分泌）；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；腎臓癌；喉頭癌；白血病；口唇及び口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；髄芽腫；黒色腫；メルケル細胞癌；中皮腫；中皮腫、成人悪性；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；骨髄性白血病、成人急性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）；口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；上皮性卵巣癌；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、膵島細胞；副鼻腔及び鼻腔癌；副胸腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腺腫；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；前立腺癌；直腸癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫；ユーイング腫瘍ファミリー；肉腫、軟組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌（非黒色腫）；小腸癌；軟組織肉腫；扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）を参照；原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；精巣癌；胸腺腫；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；腎盂及び子宮の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；原発不明部位の癌；小児の希少癌；尿道癌；子宮癌、内膜；子宮肉腫；膣癌；視路視床下部神経膠腫；外陰部癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍；並びに婦人科の癌。本開示の化合物を用いて治療することができる例示的な癌には、骨髄異形成（ｍｙｅｌｏｄｉｓｐｌａｓｔｉｃ）症候群（ＭＤＳ；旧名：前白血病）が含まれる。
【０３１５】
ＭＹＳＴファミリーＫＡＴ、例えばＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６、ＫＡＴ−７及び／又はＫＡＴ−８により媒介されるヒストンアセチル化が関与するいずれか他の疾患は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて治療可能であるか又は予防可能であり得る。
【０３１６】
投与
一部の実施形態では、本開示に従う使用のための活性薬剤は、適正な医療実施基準に一致し、且つ関連する薬剤及び対象に適した医薬組成物及び投与レジメンを用いて治療有効量で製剤化、用量決定及び／又は投与される。原則として、治療組成物は、当技術分野で公知の何れかの適切な方法によって投与することができ、そうした方法として、限定されないが、経口、粘膜、吸入、局所、口腔、鼻内、直腸又は非経口（例えば、静脈内、注入、腫瘍内、結節内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、経皮若しくは対象の組織の物理的突破（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｂｒｅａｃｈｉｎｇ）を含む他の種類の投与並びに組織中の裂け目（ｂｒｅａｃｈ）を通した治療組成物の投与）が挙げられる。
【０３１７】
一部の実施形態では、特定の活性薬剤の投与レジメンは、例えば、治療法を受ける対象における１つ又は複数の組織又は体液における特定の所望の薬物動態プロフィール又は他の曝露パターンを達成するために断続的又は連続的（例えば、灌流又は他の持続放出系）投与を含み得る。
【０３１８】
一部の実施形態では、併用投与される異なる薬剤を様々な送達経路を介して且つ／又は様々なスケジュールに従って投与することができる。代わりに又は加えて、一部の実施形態では、１つ又は複数回用量の第１の活性薬剤は、１つ又は複数の別の活性薬剤と実質的に同時に、また一部の実施形態ではそれと共通の経路を介して及び／又は単一組成物の一部として投与される。
【０３１９】
所与の治療レジメンのために経路及び／又は投与スケジュールを最適化する際に考慮すべき要因として、例えば、治療される具体的な適応、対象の臨床的条件（例えば、総合的健康状態、以前に受けた治療法及び／又はそれに対する応答）、薬剤の送達部位、薬剤の性質（例えば、小分子、抗体又は他のポリペプチドを基材とする化合物）、薬剤の投与方法及び／又は経路、併用療法の存在又は非存在並びに医師には周知の他の要因を挙げることができる。例えば、癌の治療では、治療対象の適応の関連する特徴は、例えば、癌の種類、病期及び位置の１つ又は複数を含み得る。
【０３２０】
一部の実施形態では、例えば、所望の治療効果又は応答を最適化するために、特定の医薬組成物及び／又は使用する投与レジメンの１つ又は複数の特徴を経時的に改変（例えば、任意の個別用量中の活性薬剤の量の増減、投与間隔の増減）し得る。
【０３２１】
一般に、本開示に従う活性薬剤の投与のタイプ、量及び頻度は、１つ又は複数の関連薬剤が哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合に適用される安全及び効力要件に左右される。一般に、こうした投与の特徴は、治療法なしで観測されるものと比較して特定の及び典型的には検出可能な治療応答をもたらすように選択される。
【０３２２】
本開示に関して、例示的な所望の治療応答として、限定されないが、腫瘍成長、腫瘍サイズ、転移、腫瘍に関連する１つ又は複数の症状及び副作用の阻害及び／又は低減並びに癌細胞のアポトーシスの増大、１つ又は複数の細胞マーカ又は循環マーカの治療に関連する減少又は増加が含まれる。こうした基準は、様々な免疫学的、細胞学的方法及び本明細書に開示される他の方法の何れかによって容易に評価することができる。
【０３２３】
一部の実施形態では、活性薬剤の有効用量（及び／又は単位用量）は、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２．５μｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５μｇ／ｋｇ体重及び約１００μｇ／ｋｇ体重以下であり得る。当業者は、一部の実施形態において、こうしたガイドラインが活性薬剤の分子量に合わせて調節され得ることを理解するであろう。投与量は、投与経路、治療サイクルに合わせて又はその結果、用量を増加させる本開示の化合物及び／若しくは別の治療薬の投与に関連して最大耐用量及び用量制限毒性（存在する場合）を決定するために使用することができる用量漸増プロトコルによっても変更され得る。従って、医薬組成物内の各薬剤の相対量も変動する可能性があり、例えば、各組成物は、０．００１％〜１００％（ｗ／ｗ）の対応する薬剤を含み得る。
【０３２４】
一部の実施形態では、「治療有効量」又は「治療有効用量」は、状態の進行を完全若しくは部分的に阻害するか又は状態の１つ若しくは複数の症状を少なくとも部分的に軽減する、本開示の化合物又は２種以上の本開示の化合物の組合せ又は本開示の化合物と１つ若しくは複数の別の治療薬との組合せの量である。一部の実施形態では、治療有効量は、予防に有効な量であり得る。一部の実施形態では、治療に有効な量は、患者の大きさ及び／又は性別、治療しようとする状態、状態の重症度及び／又は求められる結果に応じて変動し得る。一部の実施形態では、治療有効量は、患者の少なくとも１つの症状の改善をもたらす本開示の化合物の量を指す。一部の実施形態では、所与の患者について、治療有効量は、当業者に周知の方法によって決定することができる。
【０３２５】
一部の実施形態では、本開示の化合物の毒性及び／又は治療効果は、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（５０％最大応答の有効用量）を決定するための、細胞培養物又は実験動物を用いた標準的製剤手順によって決定することができる。典型的に、有毒作用と治療効果間の用量比は、治療指数であり；一部の実施形態では、この比は、ＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。こうした細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のための用量の範囲を公式化するために使用することができる。
【０３２６】
一部の実施形態では、疾患又は代替組織における酵素阻害（例えば、ヒストンアセチル化又は標的遺伝子発現）の１つ又は複数の薬物動態マーカに対する本開示の化合物の作用をモニターすることにより、用量の目安を得ることができる。例えば、細胞培養又は動物実験を用いて、薬物動態マーカの変化に必要な用量同士の関係を決定することができ、細胞培養若しくは動物実験又は早期臨床試験で治療効果に必要な用量を決定することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の用量は、毒性をほとんど又は一切伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存在することが好ましい。一部の実施形態では、用量は、例えば、使用される剤形及び／又は使用される投与経路に応じて上記の範囲内で変動し得る。的確な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮して個別の医師が選択することができる。急性発症又は重篤な状態の治療では、急速な応答を得るためにＭＴＤに近似する用量の投与が要求される場合がある。
【０３２７】
一部の実施形態では、投与量及び／又は間隔は、例えば、治療効果を達成するのに必要な時間にわたり、例えば所望の効果又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルをもたらすように個別に調節することができる。一部の実施形態では、本開示の特定の化合物のＭＥＣは、例えば、インビトロデータ及び／又は動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴及び投与経路に応じて変動し得る。一部の実施形態では、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０３２８】
一部の実施形態では、投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。特定の実施形態では、本開示の化合物は、症状の所望の改善が達成されるまでの時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％及び最も好ましくは５０〜９０％にわたり、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。別の実施形態では、様々な時間量にわたって異なるＭＥＣ血漿レベルが維持される。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度と関係しないこともある。
【０３２９】
当業者は、様々な投与レジメンから選択することができ、本開示の特定の化合物の有効量が治療対象の対象、対象の体重、疾患の重症度、投与方法及び／又は処方する医師の判断に応じて変動し得ることを理解するであろう。
【０３３０】
併用療法
一部の実施形態では、本開示の化合物は、癌などの疾患を治療するための別の治療薬と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその医薬組成物は、任意選択で、癌治療薬、例えば化学療法薬又は生物学的薬剤などの１つ又は複数の別の治療薬と一緒に投与することができる。別の薬剤は、例えば、本開示の化合物による治療対象の疾患又は状態を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている治療薬、例えば抗癌剤又は治療対象の疾患若しくは状態に関連する症状を改善する薬剤であり得る。別の薬剤は、治療組成物に有益な属性を付与する薬剤（例えば、組成物の粘度に作用する薬剤）でもあり得る。例えば、一部の実施形態では、別の治療薬又は方法（例えば、化学療法薬、手術、放射線又はそれらの組合せ）を伴う治療を受けたことがあり、受けており、且つ／又は受けることになる対象に本開示の化合物を投与する。
【０３３１】
本開示により提供される併用療法のいくつかの実施形態は、例えば、単一医薬製剤として本開示の化合物と別の治療薬の投与を提供する。いくつかの実施形態は、個別の医薬製剤として、本開示の化合物の投与と別の治療薬の投与を提供する。
【０３３２】
本明細書に記載する本開示の化合物と組み合わせて使用することができる化学療法薬の例として、以下のものが挙げられる：白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン及びベンダムスチン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン及びダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、抗代謝物（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ペメトレキセド、チオグアニン、フロキシウリジン、カペシタビン及びメトトレキサート）、ヌクレオシド類似体（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン及びネララビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン及びイリノテカン）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンブラスチン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、フォテムスチン及びロムスチン）、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害薬（例えば、サリドマイド及びレナリドミド）、ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン及びプレドニゾロン）、ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリド、ビカルタミド、グラニセトロン及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール及びアナストロゾール）、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬、サリチレート、アスピリン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、トルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン及びオキサプロジン）、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤又はそれらの任意の組合せ。
【０３３３】
本明細書に記載する組成物及び方法に使用することができる生物学的薬剤の例として、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オブヌツズマブ、オファツズマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ラムブロリズマブ、ピジリズマブ、シルツキシマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、トレメリムマブ若しくは当技術分野で公知の他のもの）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、サイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）、増殖因子（例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポエチン）、癌ワクチン、遺伝子療法ベクター又はそれらの組合せが挙げられる。
【０３３４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、同じ又は異なる医薬組成物の何れかにおいて、癌の治療のための別の薬剤と組み合わせて、それが必要な対象に投与される。一部の実施形態では、別の薬剤は、抗癌剤である。一部の実施形態では、別の薬剤は、ヒストンアセチル化又はヒストンメチル化などのヒストン修飾に作用する（例えば、それを阻害する）。特定の実施形態では、別の抗癌剤は、化学療法薬（例えば、２ＣｄＡ、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＴＧ、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アメトプテリン、Ａｒａ−Ｃ、アザシチジン、ＢＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、クロファラビン、Ｃｌｏｌａｒ（商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダウノルビシン塩酸塩、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）、ＤＩＣ、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、リン酸エトポシド、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、ＦＵＤＲ（登録商標）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｆｅｘ（登録商標）、イキサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌ−ＰＡＭ、リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、ミトラシン、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ニロチニブ、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、カルムスチンインプラントを用いるプロリフェプロスパン２０、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、ＴＥＳＰＡ、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｉｄａｚａ（商標）、ビンクリスチン硫酸塩、ＶＭ  ２６、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）及びＺａｎｏｓａｒ（登録商標）など）；生物製剤（例えば、アルファインターフェロン、ガルメット・ゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標）、エルロチニブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、インターロイキン−２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、レナリドミド、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標���、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）及びＺｅｖａｌｉｎ（商標）など）；小分子（例えば、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）など）；コルチコステロイド（例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ＤｅｌｔａＳｏｎｅ（登録商標）及びＤｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）など）；ホルモン療法薬（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）及びＺｏｌａｄｅｘ（登録商標））；並びに放射性医薬品（例えば、Ｉｏｄｏｔｏｐｅ（登録商標）、Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｈｏｓｐｈｏｃｏｌ（登録商標）及びサマリウムＳＭ−１５３など）からなる群から選択される。
【０３３５】
上記の本開示の化合物と組み合わせて用いることができる別の薬剤は、例示を目的とするものであり、限定することは意図しない。本開示に包含される組合せには、限定されないが、本明細書に提供される１つ又は複数の本開示の化合物と、上のリスト又はそうでなければ本明細書に提供されるものから選択される少なくとも１種の別の薬剤とが含まれる。本開示の化合物は、１種又は２種以上の別の薬剤、例えば２、３、４、５若しくは６種又はそれを超える別の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【０３３６】
一部の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、その病状の他の治療が失敗しているか又は他の手段による治療にそれ程成果がなかった対象、例えば標準治療に対して治療不応性の癌を有する対象に対して実施される。さらに、本明細書に記載する治療方法は、病状の１つ又は複数の別の治療と一緒に、例えば標準治療に加えて又はそれと組み合わせて実施することもできる。例えば、本方法は、本明細書に記載する本開示の化合物の投与前、投与と実質的に同時又は投与後に癌治療レジメン、例えば骨髄非破壊的化学療法、外科手術、ホルモン療法及び／又は放射線を投与するステップを含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載する本開示の化合物が投与される対象は、抗生物質及び／又は１つ若しくは複数の別の医薬剤でさらに治療することもできる。
【実施例】
【０３３７】
合成手順
材料及び方法
装置：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて、４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ−ＭＳ装置及び条件は、以下の通りである。
ＬＣ−ＭＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２９０シリーズ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍカラム。移動相：Ａ：０．０５％ギ酸水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ：０．０５％ギ酸ＡＣＮ溶液（ｖ／ｖ）。流量：２５℃で１ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル。
【０３３８】
【表５３】
2021504314.tif 000187
【０３３９】
ＭＳ：Ｇ６１２０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：７０〜１０００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流量：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３０００Ｖ。
【０３４０】
サンプル調製：サンプルをＡＣＮ又はメタノールに約１００μｇ／ｍＬで溶解させた後、０．２２μｍの濾過膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０３４１】
定義：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ−ＡＰＩ（エレクトロスプレー大気圧イオン化）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）；１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｌ（リットル）；ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）；Ｍ（モル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｐｅｔ．エーテル（石油エーテル）；ｐｐｍ（百万分率）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＴ（室温）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ｖ／ｖ（体積／体積）。
【０３４２】
共通中間体
【化１３３】
2021504314.tif 000188
ステップ１：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１３４】
2021504314.tif 000189
水素化ナトリウム（１５．３ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（５０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に０℃で添加した。０．５ｈ攪拌した後、ヨードメタン（４０．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物をＮ２下において室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）は、出発材料が消費されて、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチングした後、乾燥まで濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（より高いＲｆ）（２８ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０３４３】
ステップ２：１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１３５】
2021504314.tif 000190
−１０℃の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２５．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。混合物をこの温度で１ｈ攪拌した後、トリブチルクロロスタンナン（５５．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＮ２下において室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ×２）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、乾燥まで濃縮して、所望の生成物（６５．０ｇ、１００％）を無色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．８４分；Ｃ１６Ｈ３２Ｎ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値３７３．２、実測値３７３．２。
【０３４４】
ステップ３：５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸
【化１３６】
2021504314.tif 000191
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（８０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の９８％濃縮Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）中の溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（８５．４ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下において０℃で３ｈ攪拌した後、室温まで昇温させてから、２８ｈ攪拌した。混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ込み、固体を濾過により収集し、水で洗浄した後、乾燥させて、所望の生成物（１１０ｇ、９１％）を白色の固体として取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０３４５】
ステップ４：５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル
【化１３７】
2021504314.tif 000192
５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（５０．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液にＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応溶液をＮ２下において還流させながら４ｈ加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、ａｑ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮してから、所望の生成物（５１ｇ、９６％）を淡黄色の固体として取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０３４６】
ステップ５：３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル
【化１３８】
2021504314.tif 000193
１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（６０．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル（３３．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２８．４ｇ、４８９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスしてから、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２．８１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、攪拌を一晩継続した。反応混合物を室温まで冷却してから、フッ化カリウム（２８．４ｇ、４８９ｍｍｏｌ）及び水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した後、濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、乾燥まで濃縮して、粗生成物を取得し、これを（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）と一緒に粉砕して、所望の生成物（３３．５ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
ステップ６：３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸
【化１３９】
2021504314.tif 000194
水酸化ナトリウム（１９．９ｇ、５００ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中の溶液に３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸メチル（３３．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。添加が完了したら、反応物を室温でさらに２ｈ攪拌した。大部分の溶媒を蒸発により除去し、ＨＣｌ（６．０Ｍ、ａｑ）で残渣をｐＨ５．０に調節した。混合物を３０分間攪拌した後、濾過により固体を収集し、少量のＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄してから、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２９．２ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０３４８】
化合物Ｉ−５１
【化１４０】
2021504314.tif 000195
ステップ１：メタンスルホン酸シクロヘキシルメチル
【化１４１】
2021504314.tif 000196
メタンスルホニルクロリド（６５．０ｇ、５６８ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール（５０ｇ、４３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６．２ｇ、６５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の溶液にＮ２下において０℃で添加した。室温で６ｈ攪拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物（８４ｇ、９９％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ）
【０３４９】
ステップ２：Ｓ−（シクロヘキシルメチル）エタンチオエート
【化１４２】
2021504314.tif 000197
チオ酢酸カリウム（５９．７ｇ、５２３ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸シクロヘキシルメチル（８４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の溶液にＮ２下で添加した。６０℃で５ｈ加熱した後、反応混合物をＨ２Ｏ（６Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（５７ｇ、７６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）
【０３５０】
ステップ３：シクロヘキシルメタンスルホニルクロリド
【化１４３】
2021504314.tif 000198
２Ｍ塩酸（１７８ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）をＮ−クロロスクシンイミド（１７３ｇ、１３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）中の溶液にＮ２下において０℃で添加し、Ｓ−（シクロヘキシルメチル）エタンチオエート（５６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物（６３．９ｇ、１００％）を無色の油として取得し、これを次のステップに直接使用した。
【０３５１】
ステップ４：シクロヘキシルメタンスルホノヒドラジド
【化１４４】
2021504314.tif 000199
８０％ヒドラジン一水和物（４６．５ｇ、７４５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（６３．９ｇ、３２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１７ｇ、２７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．０２（ｍ，５Ｈ）
【０３５２】
ステップ５：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−１−シクロヘキシルメタンスルホノヒドラジド
【化１４５】
2021504314.tif 000200
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（２５０．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に塩化オキサリル（３７４．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（ｃａｔ．）をＮ２下において室温で添加した。反応物を６０℃で１ｈ加熱した後、減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に炭酸ナトリウム（３１２．３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホノヒドラジド（１８８．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．７３分；Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値４２９．０／４３１．１、実測値４２９．０／４３１．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ  １Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ  １Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．０２（ｍ，５Ｈ）．
【０３５３】
化合物Ｉ−３１５
【化１４６】
2021504314.tif 000201
ステップ１：４−メトキシベンゼン−１−スルホノヒドラジド
【化１４７】
2021504314.tif 000202
８０％ヒドラジン一水和物（６９３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＮ２下において０℃で添加した後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（８２５ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  １．８２分；Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋１］＋についてのｍ／ｚ計算値＝２０３．１、実測値２０３．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３５４】
ステップ２：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド
【化１４８】
2021504314.tif 000203
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（１００ｍｇ、３９５μｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に塩化オキサリル（２００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（Ｃａｔ．）を添加した。６０℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に４−メトキシベンゼン−１−スルホノヒドラジド（８０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下において室温で１６ｈ攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．２４分；Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋１］＋についてのｍ／ｚ計算値＝４３９．１／４４１．１、実測値４３９．１／４４１．１。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０３５５】
化合物Ｉ−３４４
【化１４９】
2021504314.tif 000204
ステップ１：（３−ブロモフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2021504314.tif 000205
３−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．４９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）中の溶液を９０℃で１ｈ攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物（７．８９ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．００分；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２１６．０、実測値２１６．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０３５６】
ステップ２：（３−ブロモフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５１】
2021504314.tif 000206
水素化ナトリウム（８０６ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ブロモフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。Ｎ２下で０．５ｈ攪拌した後、ヨードメタン（２．１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物をＮ２下において室温で一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×３）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物（３．８６ｇ、１００％）を黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１８分；Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２３０．０、実測値２３０．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０３５７】
ステップ３：（３−（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
2021504314.tif 000207
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０．０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７９ｍｇ、５２４ｕｍｏｌ）、キサントホス（６０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（９７６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において還流させながら一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１．７ｇ、９９％）を赤色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４５分；Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２７４．１、実測値２７４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０３５８】
ステップ４：（３−（クロロスルホニル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2021504314.tif 000208
２Ｍ塩酸（２３５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＮ−クロロスクシンイミド（３．１３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。Ｎ２下において０℃で１０分間攪拌した後、（３−（ベンジルチオ）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮してから、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、粗生成物（１．７９ｇ、１００％）を黄色の油として取得し、これを次のステップに直接使用した。
【０３５９】
ステップ５：（３−（ヒドラジニルスルホニル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2021504314.tif 000209
８０％ヒドラジン一水和物（８３７ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＮ−［３−（クロロスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液にＮ２雰囲気下において０℃で添加した後、混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、所望の生成物（１．１２ｇ、ＬＣＭＳにより約６０％純度、６４％）を黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．７６分；Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値２４６．１、実測値２４６．１。
【０３６０】
ステップ６：（３−（（２−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2021504314.tif 000210
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（２１１ｍｇ、０．８２９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に塩化オキサリル（３１４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（Ｃａｔ．）を添加した。６０℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ−［３−（ヒドラジンスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下において室温で１２ｈ攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ／ｖ）、次に逆相カラム（Ｃ１８カラム、４０ｇ、４５％  ＡＣＮ水溶液）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．７２分；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値５３８．１／５４０．１、実測値５３８．１／５４０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０３６１】
ステップ７：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−３−（メチルアミノ）ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
【化１５６】
2021504314.tif 000211
Ｎ−［３−（｛［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ホルモヒドラジド｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６４２ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）中の溶液をＮ２下において室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（７８ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．１４分；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値４３８．１／４４０．１、実測値４３８．１／４４０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０３６２】
化合物Ｉ−３１８
【化１５７】
2021504314.tif 000212
ステップ１：２−フルオロベンゼンスルホノヒドラジド
【化１５８】
2021504314.tif 000213
２−フルオロベンゼンスルホノヒドラジド（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に８０％ヒドラジン一水和物（１．４８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１．５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），．
【０３６３】
ステップ２：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−２−フルオロベンゼンスルホノヒドラジド
【化１５９】
2021504314.tif 000214
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させてから、塩化オキサリル（１２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。窒素雰囲気下において６０℃で１ｈ攪拌した後、減圧下でトルエンを除去した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を２−フルオロベンゼンスルホノヒドラジド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．２０分；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ計算値４２７、実測値４２７．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０３６４】
化合物Ｉ−３８６
【化１６０】
2021504314.tif 000215
ステップ１：２−ブロモ−５−メトキシピリジン
【化１６１】
2021504314.tif 000216
２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＢｎＳＨ（９８８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３０７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を還流させながら一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（１．１７ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０３６５】
ステップ２：５−メトキシピリジン−２−スルホニルクロリド
【化１６２】
2021504314.tif 000217
ＮＣＳ（１．１５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（８４．１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を１０分間攪拌した。２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応溶液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、５−メトキシピリジン−２−スルホニルクロリド（１．５ｇ）を褐色の油として取得し、これを次のステップで直接使用した。
【０３６６】
ステップ３：５−メトキシピリジン−２−スルホノヒドラジド
【化１６３】
2021504314.tif 000218
５−メトキシピリジン−２−スルホニルクロリド（４４８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にヒドラジン一水和物（３０８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１６５ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０３６７】
ステップ４：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−５−メトキシピリジン−２−スルホノヒドラジド
【化１６４】
2021504314.tif 000219
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に塩化オキサリル（２２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した後、混合物を６０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を５−メトキシピリジン−２−スルホノヒドラジド（１１９ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  １．９４分；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋１］＋についてのｍ／ｚ計算値＝４３９．８５、実測値４４０．１／４４２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０３６８】
化合物Ｉ−３７６
【化１６５】
2021504314.tif 000220
ステップ１：ベンジル（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルファン
【化１６６】
2021504314.tif 000221
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（９０９ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下において還流させながら一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥及び濃縮し、残渣をカラム（ｐｅｔ．エーテル）により精製して、所望の生成物（１．１ｇ、９２％）を黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．００分；Ｃ１４Ｈ１３ＦＯＳ［Ｍ＋１］＋についてのｍ／ｚ計算値２４９．１、実測値２４９．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【０３６９】
ステップ２：２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド
【化１６７】
2021504314.tif 000222
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に塩酸（２Ｍ、８０．５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。１−（ベンジルスルファニル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。ＴＨＦに溶解させた粗生成物をヒドラジン一水和物（３３３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物をＲＴで１ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ、４７％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．４ＭＨｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０３７０】
ステップ３：Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾイル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド
【化１６８】
2021504314.tif 000223
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸（１１５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に塩化オキサリル（１７２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した。混合物を６０℃で１ｈ攪拌した後、濃縮し、残渣を２−フルオロ−４−メトキシベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９６．２ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相カラム（Ｃ１８カラム、４０ｇ、６０％  ＡＣＮ溶液）により精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、２２％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．２９分；Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋１］＋についてのｍ／ｚ計算値４５７．１／４５９．１、実測値４５７．１／４５９．１。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０３７１】
生化学アッセイ
ＫＡＴ−５。酵素アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ウシ皮膚ゼラチン及び１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）であった。ＩＣ５０値の決定のために、最終反応において、化合物を２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで段階希釈し、各化合物のそれぞれの希釈物を、ＫＡＴ−５酵素（９ｎＭ最終濃度）を含有する４０μＬのアッセイバッファーと一緒にプレインキュベートした。１μＭペプチド基質及び０．５μＭアセチル補酵素Ａ（最終濃度）を含有する１０μＬのアッセイバッファーを添加した。次に、反応（計５０μＬ）を２５℃で９０分間実施した。０．５％ギ酸（最終濃度）の添加により反応を停止し、各反応のサンプルをＳＡＭＤＩ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）により、自己組織化単分子膜脱離／イオン化飛行時間型質量分析（Ｍｒｋｓｉｃｈ，Ｍ．（２００８）Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ．ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２，７−１８）を用いて分析した。
【０３７２】
ＫＡＴ−６Ａ。酵素アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ウシ皮膚ゼラチン及び１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）であった。ＩＣ５０値の決定のために、最終反応において、化合物を２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで段階希釈し、各化合物のそれぞれの希釈物を、ＫＡＴ−６Ａ酵素（１２．５ｎＭ最終濃度）を含有する４０μＬのアッセイバッファーと一緒にプレインキュベートした。１μＭペプチド基質及び１μＭアセチル補酵素Ａ（最終濃度）を含有する１０μＬのアッセイバッファーを添加した。次に、反応（計５０μＬ）を２５℃で９０分間実施した。０．５％ギ酸（最終濃度）の添加により反応を停止し、各反応のサンプルをＳＡＭＤＩ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）により、自己組織化単分子膜脱離／イオン化飛行時間型質量分析（Ｍｒｋｓｉｃｈ，Ｍ．（２００８）Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ．ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２，７−１８）を用いて分析した。
【０３７３】
ＫＡＴ−７。酵素アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ウシ皮膚ゼラチン及び１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）であった。ＩＣ５０値の決定のために、最終反応において、化合物を２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで段階希釈し、各化合物のそれぞれの希釈物を、ＫＡＴ−７酵素（６ｎＭ最終濃度）を含有する４０μＬのアッセイバッファーと一緒にプレインキュベートした。１μＭペプチド基質及び２μＭアセチル補酵素Ａ（最終濃度）を含有する１０μＬのアッセイバッファーを添加した。次に、反応（計５０μＬ）を２５℃で１２０分間実施した。０．５％ギ酸（最終濃度）の添加により反応を停止し、各反応のサンプルをＳＡＭＤＩ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）により、自己組織化単分子膜脱離／イオン化飛行時間型質量分析（Ｍｒｋｓｉｃｈ，Ｍ．（２００８）Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ．ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２，７−１８）を用いて分析した。
【０３７４】
ＫＡＴ−８。酵素アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％ウシ皮膚ゼラチン及び１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）であった。ＩＣ５０値の決定のために、最終反応において、化合物を２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで段階希釈し、各化合物のそれぞれの希釈物を、ＫＡＴ−８酵素（１２．５ｎＭ最終濃度）を含有する４０μＬのアッセイバッファーと一緒にプレインキュベートした。１μＭペプチド基質及び５μＭアセチル補酵素Ａ（最終濃度）を含有する１０μＬのアッセイバッファーを添加した。次に、反応（計５０μＬ）を２５℃で９０分間実施した。０．５％ギ酸（最終濃度）の添加により反応を停止し、各反応のサンプルをＳＡＭＤＩ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）により、自己組織化単分子膜脱離／イオン化飛行時間型質量分析（Ｍｒｋｓｉｃｈ，Ｍ．（２００８）Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ．ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ２，７−１８）を用いて分析した。
【０３７５】
生化学アッセイのパラメータを表３にまとめて示す。
【０３７６】
【表５４】
2021504314.tif 000224
【０３７７】
酵素構築物
ＫＡＴ５ＦＬ：
アフィニティタグ切断前の初期タンパク質：
【化１６９】
2021504314.tif 000225
【０３７８】
アフィニティタグ切断後の最終タンパク質：
【化１７０】
2021504314.tif 000226
【０３７９】
ＫＡＴ６Ａ  ５０１−７８４：
アフィニティタグ切断前の初期タンパク質：
【化１７１】
2021504314.tif 000227
【０３８０】
アフィニティタグ切断後の最終タンパク質：
【化１７２】
2021504314.tif 000228
【０３８１】
ＫＡＴ７：ＫＡＴ７−１−６１１−ＦＬＡＧ
アフィニティタグ切断前の初期タンパク質：
【化１７３】
2021504314.tif 000229
【０３８２】
アフィニティタグ切断後の最終タンパク質：
【化１７４】
2021504314.tif 000230
【０３８３】
ＫＡＴ−８：Ｈｉｓ−ＫＡＴ−８−１−４５８−ＦＬＡＧ
最終タンパク質（切断なし）：
【化１７５】
2021504314.tif 000231
下線を引いた残基：Ｈｉｓ−ＴＥＶタグ
イタリック体の残基：フラグタグ
下線を引いたイタリック体の残基：Ｈｉｓタグ。
【０３８４】
表４は、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８阻害アッセイにおける選択した本開示の化合物の活性を示す。化合物番号は、上の化合物番号に対応する。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０μＭをもたらし；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、１０．０１〜５０μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、５０．０１〜１００μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｄ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００μＭをもたらした。
【０３８５】
【表５５】
2021504314.tif 000232
【０３８６】
【表５６】
2021504314.tif 000233
【０３８７】
【表５７】
2021504314.tif 000234
【０３８８】
【表５８】
2021504314.tif 000235
【０３８９】
【表５９】
2021504314.tif 000236
【０３９０】
【表６０】
2021504314.tif 000237
【０３９１】
【表６１】
2021504314.tif 000238
【０３９２】
【表６２】
2021504314.tif 000239
【０３９３】
【表６３】
2021504314.tif 000240
【０３９４】
【表６４】
2021504314.tif 000241
【０３９５】
【表６５】
2021504314.tif 000242
【０３９６】
【表６６】
2021504314.tif 000243
【０３９７】
表５は、ＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８阻害アッセイにおける選択した本開示の化合物の活性を示す。化合物番号は、上の化合物番号に対応する。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０μＭをもたらし；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、１０．０１〜５０μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、５０．０１〜１００μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｄ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００μＭをもたらし；「Ｅ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１μＭをもたらした。
【０３９８】
【表６７】
2021504314.tif 000244
【０３９９】
表６は、特定の比較化合物Ａ〜Ｄについてのデータ、特にＫＡＴ−５、ＫＡＴ−６Ａ、ＫＡＴ−７及びＫＡＴ−８阻害アッセイについての生化学アッセイデータを提供する。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０μＭをもたらし；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、１０．０１〜５０μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、５０．０１〜１００μＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｄ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００μＭをもたらした。
【化１７６】
2021504314.tif 000245
【０４００】
【表６８】
2021504314.tif 000246
【０４０１】
細胞アッセイ
ヒト細胞株ＣＡＬ−１２０におけるＨ３Ｋ２３のアセチル化の阻害。細胞株ＣＡＬ−１２０を１１の１０ｃｍ組織培養皿に４×１０５細胞／ｃｍ２の細胞密度で配置し、１０μＭで開始する化合物Ａ−３０の１０の２倍段階希釈物で、また１皿をＤＭＳＯ（ビヒクル対照）で３時間処理した。細胞をトリプシン処理し、氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、瞬間凍結した。ヒストンを細胞ペレットから抽出した。タンパク質濃度を評価し、ヒストン抽出物からの６０ｎｇのタンパク質サンプルを１００μｌのコーティングバッファー（ＰＢＳ中０．０５％ｗ／ｖ  ＢＳＡ）中に３回反復で調製し、高結合９６ウェルプレートに直接添加した。プレートを４℃で一晩放置し、タンパク質を付着させた。ヒストンを含むコーティングバッファーを廃棄し、プレートをブロッティングした後、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含有するＯｄｙｓｓｅｙバッファー中のウサギ抗Ｈ３Ｋ２３ａｃ抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０７−３５５）（１：６００）及びマウス抗全Ｈ３抗体（ＣＳＴ−１４２６９）（１：５００）の一次抗体溶液を１ウェル当たり１００μＬずつプレートのウェルに添加し、１時間インキュベートした。プレートをＢｉｏｔｅｋプレートウォッシャーに移し、１ウェル当たり１００μＬの洗浄バッファー（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含有する１×ＰＢＳ）で３回洗浄した。次に、１ウェル当たり１００μＬの二次抗体溶液を添加した。二次抗体溶液は、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含有するＯｄｙｓｓｅｙバッファー中のヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログＡ２１０７６；ロット：１６５５８０９）の１：１００希釈物及びロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ（Ｏｄｙｓｓｅｙカタログ９２６−３２２１２）の１：１０００希釈物から構成され、これを室温の暗所で１時間インキュベートした。プレートを１ウェル当たり１００μＬの洗浄バッファー（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含有する１×ＰＢＳ）で３回洗浄した後、１ウェル当たり１００μＬの１×ＰＢＳで充填した。６８０ｎｍ及び８００ｎｍ波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計器でプレートを画像化した。６８０ｎｍ及び８００ｎｍチャンネルの両方を走査した。
【０４０２】
計算は、次のように実施した：初めに、各ウェルについての比率を、
【数１】
2021504314.tif 000247
により決定した。次に、各試験ウェルの比率の値の平均を計算し、これを用いて、プレートの各試験ウェルについてビヒクルからＨ３Ｋ２３Ａｃのパーセントを決定した。
【数２】
2021504314.tif 000248
最後に、用量応答曲線を濃度のｌｏｇに対する対照のパーセントとしてプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより、化合物の濃度毎の３回反復ウェルを用いて相対ＩＣ５０値を生成した。図１は、ＣＡＬ−１２０細胞株中の化合物Ａ−３０によるＨ３  Ｋ２３細胞のアセチル化の代表的な阻害を描く。
【０４０３】
長期増殖アッセイ。多発性骨髄腫（ＭＭ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の群を１４日増殖アッセイで試験した。指数関数的に増殖する細胞を１５０μＬの最終体積中適切な細胞密度で９６ウェルプレートに３回反復で平板培養した。増加する化合物Ａ−３０の濃度の存在下において細胞をインキュベートした。Ｃａｌｃｅｉｎ染色を使用すると共に、細胞数を計数するためのＡｃｃｕｍｅｎ計器を用いて、第０、４、７、１１及び１４日に生存細胞数を決定した。細胞計数の日に増殖培地及び化合物Ａ−３０を取り替え、細胞を初期密度まで分配した。細胞総数を１ウェル当たりの分配調整生存細胞として表す。
【０４０４】
計算は。次のように実施した：初めに、各時点、各処理濃度の各ウェルについて、増殖の阻害を以下の式を用いて計算した。
【数３】
2021504314.tif 000249
次に、各細胞株について、化合物Ａ−３０の濃度のｌｏｇに対する阻害率として３回反復で決定した値からの平均及び標準偏差として濃度応答曲線をプロットした。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、各時点で曲線から絶対ＩＣ５０値（５０％阻害が起こる化合物の濃度）を決定した。１４日時点についての結果を表７に示す。ＩＣ５０値≦１０μＭは、「Ａ」と示し、ＩＣ５０値＞１０μＭは、「Ｂ」と示す。
【０４０５】
【表６９】
2021504314.tif 000250
【０４０６】
均等物及び範囲
当業者は、通常の実験を用いるのみで、本明細書に記載される実施形態の多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。本開示の範囲は、上の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される。
【０４０７】
「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その」などの冠詞は、文脈から反対のことが示されるか又は別の解釈が明らかである場合を除いて、１つ又は複数を意味し得る。あるグループの２つ以上のメンバー間に「又は」を含む請求項又は説明は、文脈から反対のことが示されるか又は別の解釈が明らかである場合を除いて、１つ、２つ以上又は全てのグループメンバーが存在すれば満たされると考えられる。２つ以上のメンバー間に「又は」を含むグループの開示は、そのグループの厳密に１つのメンバーが存在する実施形態、そのグループの２つ以上のメンバーが存在する実施形態、そのグループの全メンバーが存在する実施形態を提供する。簡潔化の目的で、本明細書では、そうした実施形態を個別に説明していないが、これらの実施形態の各々が本明細書に提供され、具体的に特許請求又は放棄され得ることが理解されるであろう。
【０４０８】
請求項の１つ若しくは複数又は説明の１つ若しくは複数の関連部分からの１つ又は複数の制限、要素、条項又は記述用語が別の請求項に導入される、あらゆる変更形態、組合せ及び並べ替えを本開示が包含することが理解されるべきである。例えば、別の請求項に従属請求項を修正して、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される制限の１つ又は複数を含むようにすることができる。さらに、請求項が組成物を記載する場合、別のことが示されるか又は矛盾若しくは不一致が生じることが当業者に明らかとなる場合を除いて、本明細書に開示される製造若しくは使用方法の何れかに従って又は当技術分野で公知の方法に従って、存在する場合、組成物を製造又は使用する方法が包含されることが理解されるべきである。
【０４０９】
要素がリスト、例えばマーカッシュグループ形態として表示される場合、これらの要素の考えられる全てのサブグループも開示されること及び全ての要素又は要素のサブグループがその群から除外され得ることが理解されるべきである。また、「含む」という用語は、開放されていることが意図され、従って別の要素又はステップの包含を可能にすることにも留意すべきである。一般に、実施形態、製品又は方法は、特定の要素、特徴又はステップを含むものとしてみなされ、そうした要素、特徴又はステップからなるか又は実質的になる実施形態、製品又は方法も同様に提供されることが理解されるべきである。簡潔化の目的で、本明細書では、そうした実施形態を個別に説明していないが、これらの実施形態の各々が本明細書に提供され、具体的に特許請求又は放棄され得ることが理解されるであろう。
【０４１０】
範囲が与えられる場合、両端の値が含まれる。さらに、別のことが示されるか又は文脈及び／若しくは当業者の理解から別の解釈が明らかである場合を除いて、範囲として表される値は、文脈上明らかに別に解釈すべき場合を除いて、記載される範囲内の任意の具体的値を、一部の実施形態では範囲の下限の単位の１／１０まで想定し得ることが理解されるべきである。簡潔化の目的で、各々の範囲内の値を本明細書では個別に記載しないが、これらの値の各々が本明細書に提供され、具体的に特許請求又は放棄され得ることが理解されるであろう。また、別のことが示されるか又は文脈及び／若しくは当業者の理解から別の解釈が明らかである場合を除いて、範囲として表される値は、与えられた範囲内のあらゆる部分範囲内を想定することができ、ここで、部分範囲の両端は、同範囲内の下限の単位の１／１０と同じ正確度まで表されることも理解されるべきである。
【０４１１】
加えて、本開示の任意の特定の実施形態が１つ又は複数の請求項から明示的に除外され得ることを理解すべきである。範囲が与えられる場合、その範囲内の任意の値は、１つ又は複数の請求項から明示的に除外され得る。本開示の組成物及び／又は方法の任意の実施形態、要素、特徴、適用又は態様は、１つ又は複数の請求項から除外され得る。簡潔化の目的で、１つ又は複数の要素、特徴、目的又は態様が除外される実施形態の全てを本明細書に明示的に記載しているわけではない。
【０４１２】
本明細書、例えば背景技術、発明の概要、発明を実施するための形態、実施例及び／又は参照文献のセクションで述べた刊行物、特許、特許出願、特許公開及びデータベースエントリー（例えば、配列データベースエントリー）は、全て刊行物、特許、特許出願、特許公開及びデータベースエントリーの各々が明示的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同様にその全内容が参照により本明細書に組み込まれるものとする。矛盾が生じた場合、本明細書に記載される全ての定義を含め、本出願が優先するものとする。
【図１】
2021504314.tif 000283
【国際調査報告】
2021504314.tif 000284
2021504314.tif 000285
2021504314.tif 000286