(57)【要約】グルカゴン受容体拮抗薬活性または逆作動薬活性を有する固体状態形態の化合物（その鏡像異性的に純粋な形態を含む）ならびにその薬学的に許容される塩または共結晶およびプロドラッグを、本明細書において提供する。さらに、1つまたは複数のグルカゴン受容体拮抗薬が指示される少なくとも1つの状態、疾患、または障害（I型およびII型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、ケトアシドーシス、もしくはケトーシスを含む）を治療する、予防する、改善する、その発病時期を遅延させる、または発症もしくは進行に関するリスクを減少させる薬学的組成物および方法を、本明細書において提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Aとして特徴づけられる、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項２】
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.2〜約4.8度のピーク、約6.7〜約7.1度のピーク、約9.0〜約9.4度のピーク、約10.8度〜約11.2度のピーク、約11.1度〜約11.5度のピーク、約11.7度〜約12.1度のピーク、約13.5度〜13.9度のピーク、約21.2度〜約21.6度のピーク、および約23.6度〜24.0度のピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項３】
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項４】
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の、X線粉末回折パターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項５】
図1のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項６】
図29のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項７】
少なくとも約99.0％の純度によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項８】
少なくとも約99.5％の純度によって特徴づけられる、請求項7に記載の形態A。
【請求項９】
少なくとも約99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項8に記載の形態A。
【請求項１０】
少なくとも99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項9に記載の形態A。
【請求項１１】
約0.08％以下の不純物Aの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項１２】
約0.12％以下の不純物Bの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項１３】
約0.05％以下の不純物Cの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項１４】
約4.39μmのD10、約16.10μmのD50、および約43.18μmのD90のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
【請求項１５】
以下の式IIの化合物:
2021513564.tif 000053
を含む、請求項1に記載の形態A。
【請求項１６】
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
第2の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項17に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン（triglitazone）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド（glimerpiride）、グリピジド、グリキジン（gliquidine）、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ニスバスタチン（nisbastatin）、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤（sequestrant）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項17に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２３】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２４】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２６】
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が哺乳動物である、請求項20〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項20〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
以下の工程を含む、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの化合物の非晶質形態を混合する工程;
約10分〜2時間、約50〜80℃の温度まで第1の混合物を加熱する工程;
第1の混合物をろ過する工程;
第2の混合物を生成するために、エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO3の溶液を、第1の混合物に添加する工程;
該混合物を冷却する工程;および
第2の混合物から（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態を単離する工程。
【請求項３１】
第1の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、および水を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
第1の溶媒が、それぞれ約364:9:8の質量比であるエタノール、酢酸エチル、および水を含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの前記結晶形態が、形態Aとして特徴づけられる、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式I:
2021513564.tif 000054
の化合物またはその多形形態であって、
式中:
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンである、
前記化合物。
【請求項３５】
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群より選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
式II:
2021513564.tif 000055
を有する、請求項34に記載の化合物。
【請求項３７】
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、請求項34に記載の化合物。
【請求項３８】
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
第2の治療剤をさらに含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項39に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項39に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４３】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４４】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４５】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４６】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４７】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４８】
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象が哺乳動物である、請求項42〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象がヒトである、請求項42〜50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
式I:
2021513564.tif 000056
の化合物またはその多形形態の製剤であって、
式中:
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
式Iの化合物は約0mg/mL〜約10,000mg/mLの濃度である、
前記製剤。
【請求項５３】
前記製剤のpHより少なくとも1単位高いまたは低いpKa値を伴うイオン化可能基を有し、前記製剤のpHの1単位内のpKa値を伴うイオン化可能基を有さない、少なくとも1種の緩衝液
をさらに含む、請求項52に記載の製剤。
【請求項５４】
前記緩衝液のpKaが3〜8の範囲である、請求項53に記載の製剤。
【請求項５５】
前記緩衝液が、製剤のpHをpH4〜10に維持する、請求項53に記載の製剤。
【請求項５６】
界面活性剤をさらに含む、請求項52に記載の製剤。
【請求項５７】
1日に少なくとも1回投与される、請求項52に記載の薬学的製剤。
【請求項５８】
式I:
2021513564.tif 000057
の化合物を合成する方法であって、式中、
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
前記方法が、式A:
2021513564.tif 000058
の化合物を、式B:
2021513564.tif 000059
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項５９】
式Iの化合物が多形形態である、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムからなる群より選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項６２】
カルボキシル活性化剤として水溶性カルボジイミドを用いて、第1級アミンに結合してアミド結合を得る工程を含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６３】
水溶性カルボジイミドが1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式Iの単一のエナンチオマーキラル分子のラセミ化を阻止しかつアミド結合形成の効率を向上させる工程を含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６５】
合成された化合物が、式II:
2021513564.tif 000060
の化学構造を有する、請求項58に記載の方法。
【請求項６６】
形態Bとして特徴づけられる、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態。
【請求項６７】
図19のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項６８】
図20のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項６９】
図21の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項７０】
少なくとも約99.0％の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項７１】
少なくとも約99.5％の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項７２】
少なくとも約99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項７３】
少なくとも99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
【請求項７４】
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
第2の治療剤をさらに含む、請求項74に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項75に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項75に記載の薬学的組成物。
【請求項７８】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項７９】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８０】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８１】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８２】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８３】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項８４】
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が哺乳動物である、請求項78〜85のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記対象がヒトである、請求項78〜85のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
以下の工程を含む、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カルシウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
混合物を生成するために、溶媒中で（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カルシウム物質とを混合する工程;
約30分〜3時間、25℃超の温度まで該混合物を加熱する工程;
該混合物をろ過する工程;および
該混合物から、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態を単離する工程。
【請求項８９】
前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール、およびエタノールからなる群より選択される、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
前記温度が、約25℃〜約80℃である、請求項88に記載の方法。
【請求項９１】
前記塩基性カルシウム物質が、水酸化カルシウムである、請求項88に記載の方法。
【請求項９２】
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カルシウムの前記結晶形態が、形態Bとして特徴づけられる、請求項88〜91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
形態Cとして特徴づけられる、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態。
【請求項９４】
図24のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項９５】
図25のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項９６】
図26の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項９７】
少なくとも約99.0％の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項９８】
少なくとも約99.5％の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項９９】
少なくとも約99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項１００】
少なくとも99.8％の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
【請求項１０１】
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０２】
第2の治療剤をさらに含む、請求項101に記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項101に記載の薬学的組成物。
【請求項１０４】
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項101に記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０６】
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０７】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０８】
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０９】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１１０】
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１１１】
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項105〜110のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項105〜110のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記対象が哺乳動物である、請求項105〜112のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記対象がヒトである、請求項105〜113のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
以下の工程を含む、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質とを混合する工程;
第1の混合物を、約1時間〜約16時間、撹拌する工程;
第1の混合物から第1の溶媒を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加し、約30分〜約1時間、約50℃〜約80℃の温度で撹拌する工程;
約1時間〜約3時間、約25℃〜約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
【請求項１１６】
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約70℃で約40分間撹拌される、請求項115に記載の方法。
【請求項１１７】
以下の工程を含む、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質および水とを混合する工程;
第1の混合物を約10分間撹拌する工程;
ジクロロメタンを添加し、ジクロロメタンで水層を抽出する工程;
有機層を収集し、固体を得るために該有機層を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために該固体に第2の溶媒を添加し、約30分〜約2時間、約50℃〜約90℃で撹拌する工程;
約1時間〜約3時間、約25℃〜約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
【請求項１１８】
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約75℃で約1時間撹拌される、請求項117に記載の方法。
【請求項１１９】
第2の温度が約25℃であり、前記混合物が約2時間撹拌される、請求項115または請求項117に記載の方法。
【請求項１２０】
第1の溶媒がメタノールである、請求項115または請求項117に記載の方法。
【請求項１２１】
第2の溶媒が、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択される、請求項115または請求項117に記載の方法。
【請求項１２２】
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸カリウムの前記結晶形態が、形態Cとして特徴づけられる、請求項115〜121のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、2018年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/630,190号、および2018年2月26日に出願された米国仮特許出願第62/635,461号の恩典を主張するものであり、それぞれがその全体へと参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
受容体の拮抗薬として作用できる化合物を提供する。いくつかの態様は、グルカゴン受容体の拮抗薬に関する。いくつかの態様では、血糖調節性もしくはグルカゴン受容体介在性疾患または障害の1つまたは複数の症状、原因、または影響の治療、予防、または改善における使用のためのスルホネート化合物および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
グルカゴンは、29アミノ酸のすい臓ホルモンであると考えられており、すい臓のα細胞から分泌され、低血糖に応答して門脈の血液供給中へと入り込む。インスリンに対する拮抗ホルモンとして作用することが確認されている。グルカゴンの生理的作用のうちのいくつかは、肝臓内のグルカゴン受容体との相互作用によって媒介されている。続いてアデニル酸シクラーゼが活性化し、細胞内cAMPレベルを増加させる。確認された結果は、こうした代謝プロセスを抑制するインスリン能力の減弱を伴う、グリコーゲン分解および糖新生における増加であった（Johnson et al.,J.Biol.Chem.1972,247,3229〜3235）。肝臓グルコース合成およびグリコーゲン代謝全体の速度は、全身のインスリンおよびグルカゴンの比によって制御されている可能性がある（Roden et al.,J.Clin.Invest.1996,97,642-648;Brand et al.,Diabetologia 1994,37,985〜993）。
【０００４】
糖尿病は、血漿グルコースレベルの上昇により特徴づけられる疾患である。高血糖症の制御ができないことは、例えば腎障害、網膜症、高血圧症、脳卒中および心臓疾患を含む微小血管および大血管性疾患に関するリスクの増大に関連している。グルコース恒常性の制御は、糖尿病の治療に対する主要なアプローチである。健常な動物ならびにI型およびII型糖尿病の動物モデルにおいて、循環グルカゴンを選択的および特異的な抗体で除去することにより、血糖レベルの低下が生じることが示されている。糖尿病および耐糖能に関係する他の疾患に対する可能な治療の1つは、グルカゴン受容体拮抗薬を用いてグルカゴン受容体を遮断し、インスリン応答性を向上させ、糖新生速度を減少させ、および/または患者における肝臓グルコース産出速度を低下させて、血漿グルコースレベルを下げることである。
【０００５】
糖尿病性ケトアシドーシスは、高血糖症、アシドーシスおよびケトン血症によって特徴づけられる複合代謝障害状態であり、糖尿病治療における進歩にもかかわらず、罹患率および死亡者数の比率が高いままである。DKAは、拮抗ホルモン（すなわち、グルカゴン、コルチゾール、成長ホルモン、カテコールアミン）における増大に付随した絶対的および相対的インスリン欠乏症の結果として、通常発生する。DKAは、特に子どもにおいて、糖尿病による入院の大半を占めており、糖尿病関連の全死亡の20％を占める（Krane,1988）。DKAは高血糖症（250mg/dLよりも高い血糖レベル）、アシドーシス（7.3未満のpH）、尿中のケトンの存在により特徴づけられている。DKAは、I型糖尿病を示すまたはその診断を示すものであるとさえ見なされているが、ケトン性II型糖尿病の症例も徐々に認知されつつある。
【０００６】
非常に強力な生物学的活性を示すグルカゴン受容体拮抗薬のいくつかは、カルボン酸化合物であり、膜貫通端部のアロステリック部位にてグルカゴン受容体と結合する。拮抗薬のカルボキシ基は、グルカゴン受容体の結合親和性および構造に影響を与える。グルカゴン受容体および阻害化合物MK-0893の分解X線構造において、カルボン酸の2つの酸素原子が、結合距離に基づき受容体と水素結合相互作用を有する。スルホネート化合物は、カルボキシレート化合物とは大きく異なる化学的特性および物理的特性を有する。その結果として、医薬品化学者には、スルホン酸はカルボン酸のバイオステアとしては一般的に考えられていない。グルカゴン拮抗薬である化合物の全てが、有益な治療となる最高の可能性を与えるような特徴を有するわけではない。いくつかのこうした特徴には、グルカゴン受容体における高親和性、拮抗の対象であるグルカゴン受容体の特定の構造、受容体の不活性化期間、経口バイオアベイラビリティ、組織分布、および安定性（例えば、製剤化能または結晶化能、保存有効期間）が挙げられる。好適な特徴により、改善された安全性、許容性、有効性、治療指数、患者コンプライアンス、効率性、製造時の容易さなどが生じ得る。
【発明の概要】
【０００７】
概要
グルカゴン受容体拮抗薬活性または逆作動薬活性を有する、化合物（その鏡像異性的に純粋な形態および実質的に鏡像異性的に純粋な形態を含む）、その多形、結晶形態および薬学的に許容される塩または共結晶およびプロドラッグを、本明細書において提供する。さらに、同化合物を含む薬学的組成物、ならびに、1つまたは複数のグルカゴン受容体拮抗薬が指示される疾患または状態（I型およびII型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、ケトアシドーシス、もしくはケトーシスを含むが限定されない）の治療方法、予防方法、発病時期を遅延する方法、または発症もしくは進行に関するリスクを減少させる方法を、本明細書において提供する。加えて、その鏡像異性的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容される塩または共結晶およびプロドラッグを含む本明細書において開示されている化合物を作製または製造する方法を、本明細書において提供する。本発明の態様の化合物の特異的な立体化学および官能基は、著しく改善した受容体結合特性、経口バイオアベイラビリティ、および/または治療用途に関する適性を増強する他の有利な特色を含む1つまたは複数の望ましい特徴を示すことが、予期せず発見された。
【０００８】
別の局面では、本明細書において、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホネート（化合物1）またはその塩の固体状態形態が提供される。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態が提供される。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）が提供される。別の態様では、本明細書において、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）が提供される。さらに別の態様では、本明細書において、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）が提供される。
【０００９】
別の局面では、本明細書において、化合物1またはその塩の固体状態形態を作製する方法が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1の非晶質形態を作製する方法が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態を作製する方法が提供されている。別の態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）を作製する方法が提供されている。別の態様では、本明細書において、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）を作製する方法が提供されている。さらに別の態様では、本明細書において、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）を作製する方法が提供されている。
【００１０】
別の局面では、本明細書において、化合物1またはその塩を大規模に調製するためのプロセスが提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1の大規模な製造が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の大規模な製造が提供されている。別の態様では、本明細書において、化合物1の調製に使用される中間生成物および中間生成物を調製するためのプロセスが提供されている。
【００１１】
別の局面では、本明細書において、化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態を含む薬学的組成物が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1の非晶質形態を含む薬学的組成物が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態を含む薬学的組成物が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）を含む薬学的組成物が提供されている。別の態様では、本明細書において、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）を含む薬学的組成物が提供されている。さらに別の態様では、本明細書において、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）を含む薬学的組成物が提供されている。別の態様では、本明細書において、非晶質化合物1、化合物1の非晶質ナトリウム塩、多形形態A、多形形態B、および多形形態Cからなる群より選択された固体状態形態の混合物を含む薬学的組成物が提供されている。
【００１２】
別の局面では、本明細書において、化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1の非晶質形態を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。一態様では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。別の態様では、本明細書において、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。さらに別の態様では、本明細書において、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。さらに別の態様では、本明細書において、非晶質化合物1、化合物1の非晶質ナトリウム塩、多形形態A、多形形態B、および多形形態Cからなる群より選択された固体状態形態の混合物を含む薬学的組成物を作製する方法が提供されている。
【００１３】
別の局面では、グルカゴン受容体に関連する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または疾患の症状を有するか、示すか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。一態様では、固体状態形態は、化合物1の非晶質形態である。一態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）である。
【００１４】
別の局面では、グルカゴン受容体（GCGR）の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または疾患の症状を有するか、示すか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。一態様では、固体状態形態は、化合物1の非晶質形態である。一態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）である。
【００１５】
別の局面では、GCGRが介在する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または疾患の症状を有するか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。一態様では、固体状態形態は、化合物1の非晶質形態である。一態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）である。
【００１６】
別の局面では、肝臓グルコース産生におけるまたは対象の血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、対象に、治療有効量の化合物1またはその塩の1つもしくは複数の固体状態形態、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。一態様では、固体状態形態は、化合物1の非晶質形態である。一態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）である。
【００１７】
別の局面では、グルカゴン受容体の生物学的活性を調節する方法を本明細書において提供し、これは、受容体と、治療有効量の1つもしくは複数の固体状態形態の化合物1もしくはその塩またはその薬学的組成物とを、接触させる工程を含む。一態様では、固体状態形態は、化合物1の非晶質形態である。一態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の非晶質形態である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のナトリウム塩の結晶多形形態（形態A）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカルシウム塩の結晶多形形態（形態B）である。別の態様では、固体状態形態は、化合物1のカリウム塩の結晶多形形態（形態C）である。
【００１８】
別の局面では、本明細書において提供された化合物、例えば、式IまたはIIの化合物（その単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーの混合物を含む）、式IおよびIIの化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを1つまたは複数の薬学的に許容される担体と組合わせて含む薬学的組成物が、提供される。
【００１９】
さらに、グルカゴン受容体に関連する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または疾患の症状を有するか、示すか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の、本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物（もしくは両者の組合せ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
【００２０】
追加的には、グルカゴン受容体（GCGR）の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいは1つまたは複数のその症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または障害の症状を有するか、示すか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の、本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物（もしくはその組合せ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００２１】
また、GCGRが介在する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、前述の状態、障害、または疾患の症状を有するか、またはその疑いがある対象に、治療有効量の、本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物（もしくはその組合せ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００２２】
さらに、肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を本明細書において提供し、これは、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物（もしくはその組合せ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００２３】
追加的には、グルカゴン受容体の生物学的活性を調節する方法を本明細書において提供し、これは、本明細書において提供されている1つもしくは複数の化合物、例えば式IもしくはIIの化合物（もしくはその組合せ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物と、受容体とを接触させる工程を含む。
【００２４】
本態様のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明に対して参照することで、より明確に理解されることであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】多形形態Aに関するX線粉末回折（「XRPD」）パターンである。
【図２】多形形態AのHPLCクロマトグラムである。
【図３】多形形態Aの溶解度試験における、残留物のXRPDオーバーレイである（パート1）。
【図４】多形形態Aの溶解度試験における、残留物のXRPDオーバーレイである（パート2）。
【図５】1週間および2週間の光の下での多形形態Aの固体安定性のHPLCオーバーレイである。
【図６】1週間および2週間の光の下での多形形態Aの固体安定性のXRPDである。
【図７】図7Aは、最初の共溶媒として80v％のMeOHを用いた、多形形態AのpH計量測定に関するイオン化グラフを示す。図7Bは、最初の共溶媒として80v％のMeOHを用いた、多形形態AのpH計量測定に関する滴定グラフを示す。
【図８】図8Aは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのpH計量測定に関するイオン化グラフを示す。図8Bは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのpH計量測定に関する滴定グラフを示す。
【図９】図9Aは、最初の共溶媒として60v％のジオキサンを用いた、多形形態AのpH計量測定に関するイオン化グラフを示す。図9Bは、最初の共溶媒として60v％のジオキサンを用いた、多形形態AのpH計量測定に関する滴定グラフを示す。
【図１０】図10Aは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関する波長による分光グラフを示す。図10Bは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関するpHによる分光グラフを示す。図10Cは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関するpHによる分光グラフを示す。図10Dは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関する種の分布のグラフを示す。図10Eは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関するモル吸光のグラフを示す。図10Fは、最初の共溶媒として60v％のDMSOを用いた、多形形態AのUV計量測定に関するPCA固有ベクトルのグラフを示す。
【図１１】水中の多形形態Aの固有溶解曲線を示す。
【図１２】20分以内での、水中の多形形態Aの固有溶解曲線を示す。
【図１３】図13Aは、多形形態Aに関する、動的水蒸気吸着（「DVS」）等温線グラフを示す。図13Bは、多形形態Aに関する、時間の関数として質量と湿度における変化を示す。
【図１４】吸湿性試験前後の、多形形態AのXRPDオーバーレイである。
【図１５】DMSO中の化合物1の1HNMRスペクトルである。
【図１６】化合物1に関するXRPDパターンである。
【図１７】化合物1のナトリウム塩の非晶質形態に関する、XRPDパターンである。
【図１８】化合物1のナトリウム塩の結晶固体に関する、XRPDパターンである。
【図１９】多形形態BのXRPDである。
【図２０】多形形態Bに関する、示差走査熱量測定（「DSC」）結果である。
【図２１】多形形態Bに関する、熱重量分析（「TGA」）結果である。
【図２２】図22Aは、10,000倍の倍率である、多形形態Bの走査型電子顕微鏡（「SEM」）画像を示す。図22Bは、18,000倍の倍率である、多形形態BのSEM画像を示す。
【図２３】図23Aは、多形形態Bに関するDVS等温線試験のサイクル1を示す。図23Bは、多形形態Bに関するDVS等温線試験のサイクル2を示す。
【図２４】多形形態Cに関する、XRPDパターンを示す。
【図２５】多形形態Cに関する、DSC結果を示す。
【図２６】多形形態Cに関する、TGA結果を示す。
【図２７】図27Aは、2,300倍の倍率である、多形形態CのSEM画像を示す。図27Bは、6,000倍の倍率である、多形形態CのSEM画像を示す。
【図２８】図28Aは、多形形態Cに関する、DVS等温線試験のサイクル1を示す。図28Bは、多形形態Cに関する、DVS等温線試験のサイクル2を示す。
【図２９】多形形態Aに関する、DSC結果を示す。
【図３０】多形形態Aに関する、粒子サイズ分布のチャートを示す。
【図３１】未粉砕の多形形態Aに関する、XRPDパターンを示す。
【図３２】粉砕済の多形形態Aに関する、XRPDパターンを示す。
【図３３】多形形態Aに関する、TGA結果を示す。
【図３４】粉砕済の多形形態Aに関する、DSC結果を示す。
【図３５】多形形態Bを調製する第1の手順のフローチャートである。
【図３６】多形形態Bを調製する第2の手順のフローチャートである。
【図３７】多形形態Cを調製する第1の手順のフローチャートである。
【図３８】多形形態Cを調製する第2の手順のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
定義
本明細書において規定されている開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００２７】
一般に、本明細書において使用されている専門用語および本明細書において記述されている有機化学、医薬化学、および薬物学における実験手順は、当技術分野において周知のものであり、かつ一般的に使用されている。他に定義されない限り、本明細書において使用されている全ての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形である「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈で明確に他の意味を規定しない限り、複数の指示対象を含む。用語「1つの（a）」（または「1つの（an）」）、ならびに用語「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。特定の局面では、用語「1つの（a）」または「1つの（an）」は、「単一」であることを意味する。他の局面では、用語「1つの（a）」または「1つの（an）」は、「2つもしくは複数の」または「複数の」を含む。
【００２９】
さらに、本明細書において使用されている「および/または」は、2つの明記された特色または成分のそれぞれが、他方の有無に関わらずに個別の開示として捉えられなければならない。したがって、本明細書において「Aおよび/またはB」といった語句で使用される用語「および/または」は、「Aおよび/またはB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むことを意図している。同様に、「A、B、および/またはC」といった語句で使用される用語「および/または」は、以下の局面:A、B、およびC、A、B、またはC、AまたはC、AまたはB、BまたはC、AおよびC、AおよびB、BおよびC、A（単独）、B（単独）、およびC（単独）のいずれかを包含することを意図している。
【００３０】
用語「化合物1」は、単独のエナンチオマーである（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホネートを指す。
【００３１】
用語「対象」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれに限定されない動物を指す。用語「対象」および「患者」は、例えばヒト対象といった哺乳動物の対象に関して本明細書において互換的に使用される。
【００３２】
用語「治療する」、「治療している」、および「治療」は、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を緩和もしくは抑制すること、あるいは、障害、疾患、または状態それ自身の原因を緩和または根絶すること、を含むことを意味している。
【００３３】
用語「予防する」、「予防している」、および「予防」は、障害、疾患、もしくは状態、および/もしくは付随する症状の発症を遅延させるおよび/もしくは防ぐ方法、対象が疾患を得るのを妨げる方法、または対象が障害、疾患、もしくは状態を得るリスクを減少する方法、を含むことを意味している。
【００３４】
用語「治療有効量」は、投与時、治療されている障害、疾患、もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を予防するか、またはある程度これを緩和するのに十分な化合物の量を含むことを意味している。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００３５】
用語「IC50」は、前述の応答を測定するアッセイ中、最大応答の50％阻害に必要とされる化合物の量、濃度、または投与量を指す。
【００３６】
用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化物質といった、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体を指す。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であって、かつ、各成分は、妥当な恩典/リスク比に相応して、過大な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官との接触に使用するのに好適であるという意味で、「薬学的に許容される」。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stEdition,Lippincott Williams＆Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition,Rowe et al.,Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;and Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd Edition,Ash and Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004（参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。
【００３７】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定されるとおり、特定の値に対して許容される誤差を意味しており、これはどのように値を測定または決定するかによって部分的に変化する。特定の態様では、用語「約」または「およそ」は、1、2、3、または4の標準偏差内にあることを意味する。特定の態様では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、もしくは0.05％内にあることを意味する。
【００３８】
用語「活性成分」および「活性物質」は、状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するために、単独でまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられて、対象に投与される化合物を指す。本明細書において使用する場合、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書において記載されている化合物の光学的活性異性体であってよい。
【００３９】
用語「薬物」、「治療剤」、および「化学療法剤」は、状態、障害、または疾患の1つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するために対象に投与される化合物またはその薬学的組成物を指す。
【００４０】
用語「グルカゴン受容体」または「GCGR」は、インビトロまたはインビボでグルカゴンに対する細胞応答を媒介することができるグルカゴン受容体タンパク質またはそのバリアントを指す。GCGRバリアントは、天然GCGRのアミノ酸配列と比較すると、例えば、1つまたは複数の天然のまたは非天然のアミノ酸の削除、挿入、または置換を有するタンパク質（例えば、GCGR誘導体、相同体、および断片）といった、天然のGCGRと実質的に相同なタンパク質を含む。特定の態様では、GCGRバリアントのアミノ酸配列は、天然のGCGRに対し、少なくとも約80％同一であり、少なくとも約90％同一であり、または少なくとも約95％同一である。特定の態様では、GCGRはヒトグルカゴン受容体である。
【００４１】
用語「グルカゴン受容体拮抗薬」または「GCGR拮抗薬」は、例えば部分的にまたは完全にGCGR活性を遮断、減少、防止、抑制、または下方制御する化合物を指す。これらの用語はまた、GCGRに結合する、GCGRの活性化を遅延させる、GCGRを不活化させる、またはGCGRの感受性を減ずる化合物を指す。GCGR拮抗薬は、GCGRとのグルカゴンの相互作用を妨害することによって作用してよい。グルカゴン受容体拮抗薬は、例えばUS20040014789、US20040152750A1、WO04002480A1、U.S. Pat. No. 6,881,746B2、WO03053938A1、US20030212119、US20030236292、WO03048109A1、WO03048109A1、WO00069810A1、WO02040444A1、U.S. Pat. No. 6,875,760B2、US20070015757A、WO04050039A2、US20060116366A1、WO04069158A2、WO05121097A2、WO05121097A2、WO07015999A2、US20070203186A 1、US20080108620A1、US20060084681A1、WO04100875A2、WO05065680A1、US20070105930A1、U.S. Pat. No. 7,301,036B2、US20080085926A1、WO08042223A1、WO07047177A1、US20070088071A 1、WO07111864A2、WO06102067A1、WO07136577A2、WO06104826A2、WO05118542A1、WO05123668A1、WO06086488、WO07106181A2、WO07114855A2、US20070249688A1、WO07123581A1、WO06086488A2、WO07120270A2、WO07120284A2、およびUS20080125468A1を含む。キラルグルカゴン受容体拮抗薬は、例えばWO2008098244、US8710236、US9169201、US9701626、WO2010019830A1、US8907103B2、US9783494B2、WO2015191900、およびUS20170216229を含む。
【００４２】
用語「GCGRが介在する状態、障害、または疾患」は、例えば通常のもの未満またはそれより大きいといった不適切なGCGR活性によって特徴づけられた状態、障害、または疾患を指す。不適切なGCGR機能活性は、例えば異常な血漿グルコースレベルにつながる、グルカゴン濃度の増加、GCGRを通常は発現しない細胞内でのGCGR発現、GCGR発現もしくは細胞内活性化度の増加、またはGCGRの発現の減少の結果として生じ得る。GCGRが介在する状態、障害、または疾患は、不適切なGCGR活性によって完全にまたは部分的に介在され得る。GCGRが介在する状態、障害、または疾患は、GCGRを調節することで根本的な症状、状態、障害、または疾患に何らかの影響を与える。例えば、GCGR拮抗薬は、治療されている患者の少なくとも一部に何らかの改善をもたらす。
【００４３】
用語「光学的に活性」は、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、または約99.8％以上の鏡像体過剰率を有する分子集団を指す。
【００４４】
光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞RおよびSはキラル中心について分子の絶対配置を表すのに使用されている。（＋）および（-）は、化合物の旋光度、すなわち偏波光面が光学的に活性な化合物によって旋回される方向を表すのに使用される。（-）接頭辞は、化合物が左旋回、すなわち化合物が偏波光面を左に旋回または反時計回りに旋回することを示している。（＋）接頭辞は、化合物が右旋回、すなわち化合物が偏波光面を右に旋回または時計回りに旋回することを示している。ただし、旋光度の記号である（＋）および（-）は、分子の絶対配置であるRおよびSとは関連しない。
【００４５】
用語「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書において提供されている化合物またはその塩を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。溶媒がエタノールを含む場合、化合物はエタノール溶媒和物であり得る。
【００４６】
「結合」は、例えば受容体などの関心対象の標的に対する、関心対象の化合物の特異的な会合を意味する。
【００４７】
物質、成分または生成物を記述するために使用される場合、用語「結晶状」および本明細書において使用されている関連用語は、X線回折によって判定して、物質、成分または生成物が結晶状であることを意味する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA,173（1990）;The United States Pharmacopeia,23rd ed.,1843〜1844（1995）を参照されたい（参照により本明細書に組み入れられる）。
【００４８】
本明細書において使用する場合、「共結晶」は、室温にてH結合された2つまたは複数の固有の固体を含む結晶状の物質を意味する。
【００４９】
「糖尿病」は、耐糖能異常に関連する障害の不均一なグループを指す。糖尿病前症、I型およびII型糖尿病、ならびに耐糖能異常、空腹時血糖異常、ならびに糖化ヘモグロビンの血中濃度異常によって特徴づけられた種々の症状を含む、その診断および特徴づけは、当技術分野において周知である。これは、高血糖症、糖尿、ケトアシドーシス、神経障害または腎障害、肝臓グルコース産生の増加、種々の組織におけるインスリン抵抗性、不十分なインスリン分泌、および増強されたまたは制御不十分のすい臓由来グルカゴン分泌によっても特徴づけられ得る。
【００５０】
用語「EC50」は、前述の応答を測定するアッセイにおいて最大応答の50％が観察される、化合物の量、濃度、または投与量を指す。
【００５１】
用語「パーセント鏡像体過剰率（％ee）」は、光学純度を指す。これは、以下の式を用いることにより得られる。
2021513564.tif 000002
式中、［R］は、R異性体の量であり、［S］はS異性体の量である。
この式は、Rが支配的な異性体である場合の％eeを提供する。
【００５２】
用語「鏡像異性的に純粋」は、指定されたエナンチオマーの少なくとも約80重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約20重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約90重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約10重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約95重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約5重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約96.6重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約3.4重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約97重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約3重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約98重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約2重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約99重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約1重量％、指定されたエナンチオマーの少なくとも約99.5重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約0.5重量％、または指定されたエナンチオマーの少なくとも約99.9重量％および他のエナンチオマーもしくは他の立体異性体の最大約0.1重量％を含む化合物を指す。特定の態様では、重量は化合物の総重量に基づく。
【００５３】
本明細書において使用する場合、用語「キラル」は、鏡像上で重ねることができない性質を有する化合物を含む。
【００５４】
「インスリン抵抗性」は、体全体のグルコース取り込みおよびグルコース利用を増加させる公知の量の外因性または内因性インスリンの能力の低下として臨床上定義されている。
【００５５】
「耐糖能異常（IGT）」は、顕性II型糖尿病の発症に先行することが知られている状態を指す。これは、食事後の異常な血糖の偏位によって特徴づけられている。耐糖能異常および関連症状を診断および特徴づけるための基準は、当技術分野において周知である。
【００５６】
用語「ケトーシス」は、身体組織内のケトン体レベルの上昇によって特徴づけられる代謝状態を指し、これは、糖尿病などの状態における典型的な病理であるか、または炭水化物が非常に少ない食餌の結果であり得る。
【００５７】
用語「ケトアシドーシス」は、脂肪酸の分解およびアミノ酸の脱アミノ化によって形成された高濃度のケトン体に関連する代謝状態を指す。ヒトにおいて産生される2つの一般的なケトンは、アセト酢酸およびβ-ヒドロキシ酪酸である。ケトアシドーシスの3つの一般的な原因は、アルコール、飢餓、および糖尿病であり、それぞれアルコール性ケトアシドーシス、飢餓性ケトアシドーシス、および糖尿病性ケトアシドーシスの原因である。ケトアシドーシスでは、身体がケトン産生を適切に調節できず、血液のpHを実質的に低下させる程の著しいケト酸の蓄積を引き起こす。
【００５８】
用語「糖尿病性ケトアシドーシス」は、例えばアセト酢酸およびβ-ヒドロキシ酪酸といったケトン体産生の増加を引き起こす、制御不可能な状態となっている糖尿病患者においてみられる状態を指す。
【００５９】
有機ラジカルまたは化合物とそれぞれ関係し、本明細書において言及される「低級」は、そのようなラジカルまたは化合物が最大6個の炭素原子を含有することおよび6個の炭素原子を含むことを定義する。一局面は、最大4個の炭素原子を含有および4個の炭素原子を含むような有機ラジカルまたは化合物を提供する。さらに別の局面は、1〜3個の炭素原子を含有する有機ラジカルまたは化合物を提供する。前述の基は、直鎖、分枝鎖、または環状であってよい。
【００６０】
「代謝疾患」は、肥満、糖尿病といった疾患および状態、ならびに高コレステロール血症、高脂血症、高中性脂肪血症といった脂質障害、ならびにメタボリックシンドロームX、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、循環器疾患といったリポタンパク質、脂質、炭水化物およびインスリンの異常レベルに関連する障害を含む。こうした状態および関連する症状を診断および特徴づけるための基準は、当技術分野において周知である。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「多形」は、特定の結晶充填配置にある、化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の結晶形態を指す。全ての多形は、同じ基本組成を有する。本明細書において使用する場合、用語「結晶」は、構造単位の規則正しい配置からなる固体状態形態を指す。同じ化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の異なる結晶形態は、固体状態における分子の異なる充填から生じ、これは、異なる結晶対称性および/または単位格子パラメータを生じる。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の要因は、1つの結晶形態が優位となる原因となり得る。化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の種々の多形は、異なる条件下での結晶化によって調製されることができる。
【００６２】
結晶形態は、X線粉末回折（XRPD）によって最も一般的に特徴づけられる。反射のXRPDパターン（ピーク、典型的には2-シータ度で表される）は、特定の結晶形態のフィンガープリント法と一般的には考えられている。XRPDピークの相対強度は、とりわけ、サンプルの調製技術、結晶サイズ分布、フィルタ、サンプルの標本手順、および使用されている特定の機器によって大きく変化し得る。いくつかの事例では、機器または設定の種類によって、新規ピークは観察され得るか、または現存するピークは消失し得る。いくつかの事例では、XRPDパターンにおける任意の特定のピークが、機器もしくは設定の種類、機器の感度、測定条件、および/または結晶形態の純度によって一重、二重、三重、四重、または多重で表れ得る。いくつかの事例では、XRPDにおける任意の特定のピークは対称的な形状で、または例えば肩を有するような非対称的な形状で表れ得る。加えて、機器の変化および他の要因は、2-シータ値に影響を与えることができる。こうした変化を理解している当業者は、XRPDを用いておよび他の公知の物理化学的技術を用いて、特定の結晶形態を決定づける特色または特徴を区別または確認することができる。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」は、生体系に投与された場合に、自然発生的な化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝化学反応、またはそれらの任意の組合せの結果として生物学的活性化合物を生じる任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、例えば、HO-、HS-、HOOC-、-NHRといった、薬物に関連しインビボで開裂する官能性の付随する基を用いて形成されている。標準的なプロドラッグは、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに付着された基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスファートまたはサルファートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルを含むが、これに限定されない。示された基は例示的なものであって網羅的なものではなく、当業者は他の種類のプロドラッグを調製することができるであろう。本明細書において開示される式IまたはIIの化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲内にある。プロドラッグは、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生じるために、何らかの形の化学変換を受けなければならない。いくつかの場合では、プロドラッグは生物学的に活性（通常は薬物自体ほどではない）であり、向上した経口バイオアベイラビリティおよび/または薬力学的な半減期などを通じて薬物有効性または安全性を向上させるのに役立つ。化合物のプロドラッグ形態は、例えばバイオアベイラビリティを向上させ、苦味もしくは胃腸過敏症といった好ましくない特徴を、例えばマスキングもしくは低減することにより対象許容性を向上させ、例えば静脈内使用向けに溶解性を変化させ、延長もしくは持続した放出もしくは送達を提供し、製剤化の容易さを向上させ、または化合物を部位特異的に到達させるために使用され得る。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,by Richard B.Silverman,Academic Press,San Diego,1992.Chapter 8:“Prodrugs and Drug delivery Systems”pp.352-401;Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,Elsevier Science,Amsterdam,1985;Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,Ed.by E.B.Roche,American Pharmaceutical Association,Washington,1977;and Drug Delivery Systems,ed.by R.L.Juliano,Oxford Univ.Press,Oxford,1980に記載されており、その全てが参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
a.化合物
いくつかの態様は、以下の式I:
2021513564.tif 000003
の化合物であって、
式中、
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、もしくはOCF3から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルもしくはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、もしくはCNから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、もしくはCNから選択される1つもしくは複数の置換基を表す、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００６５】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニル」、「インデニル」、および「置換されていてもよい」は、米国特許第10,076,504号に定義されており、その全体において参照により本明細書に組み入れられる。
【００６６】
いくつかの態様は、次の式IIの化合物に関する。
2021513564.tif 000004
【００６７】
いくつかの態様は、以下の式IIIに示されているとおりの化合物1に関する。
2021513564.tif 000005
【００６８】
いくつかの態様では、式I、II、またはIIIの化合物は、単一のエナンチオマーを含む。いくつかの態様は、式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの特定の多形または特定の結晶構造に関する。いくつかの態様は、化合物（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの形態Aに関し、これは図1のXRPDパターンによって特徴づけられる。
【００６９】
特定の態様では、単一のエナンチオマーは、同じ化合物の他のエナンチオマー全てまたは組成物中に存在するジアステレオマーの全比率と比較して、＞70％、＞80％、＞85％、＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％または＞99％である。
【００７０】
別の局面は、薬学的に許容される塩を含む、式I、II、またはIIIの化合物の塩、および式I、II、またはIIIの化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。式I、II、IIIの化合物の塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩といった無機塩基付加塩または有機塩基付加塩を含む。一態様では有機塩基は、ジベンジルアミン、イミダゾール、1-（2-ヒドロキシエチル）ピロリジン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、メチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジメチルエタノールアミン、リジン、アルギニン、タウリン、コリン、N-メチル-D-グルカミン、ベタイン、ベネタミン、ジフェニル-1-プロリノール、リチウム、N-メチルエフェドリン、（s）アルファ  メチルベンジルアミン、またはS-（＋）-プロリノールを含むが、これに限定されない。
【００７１】
一態様では、式I、II、またはIIIの化合物の塩の、カチオン性イオン対アニオン性イオンの分子比は、約0対約10、約0.1対約9、約0.2対約8、約0.3対約7、約0.4対約6、約0.5対約5、約0.6対約4、約0.7対約3、約0.8対約2、および約0.9対約1である。別の態様では、式I、II、またはIIIの化合物の塩の、カチオン性イオン対アニオン性イオンの分子比は、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、および約10である。
【００７２】
別の局面は、式I、II、またはIIIの化合物の無水物、水和物、および溶媒和物、ならびに式I、II、またはIIIの化合物の薬学的に許容される無水物、水和物、および溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。式I、II、またはIIIの化合物の遊離形態または塩の無水物、水和物、および溶媒和物が含まれる。無水物は例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、またはセスキ水和物を含む。
【００７３】
また、式I、II、またはIIIの化合物の活性は、例えば米国特許第9,701,626号の実施例Aの方法に従って、ヒトグルカゴン受容体から放射標識グルカゴンの50％が置換されるために必要な化合物濃度（IC50値）に関して記載され得る。一態様では、式I、II、またはIIIの化合物についてのIC50値は、＜10,000nM、9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、3,000nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM、700nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM、または5nM未満である。
【００７４】
別の選択肢では、式I、II、またはIIIの化合物の活性は、様々な種に由来する肝実質細胞におけるグルカゴンの機能的拮抗作用に必要な化合物濃度に関して記載され得る。一態様では、式I、II、またはIIIの化合物についてのEC50値は、＜10,000nM、9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、3,000nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM,、700nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM、または5nM未満である。
【００７５】
本明細書において開示されている式I、II、またはIIIの化合物はまた、動物内の血糖を低下させる能力を呈する。特定の局面では、空腹時または非空腹時（自由摂食）動物における循環血糖は、10％〜100％低減され得る。100％低減は、血糖レベルの完全な正常化を指しており、0％の血糖レベルを指すわけではない。ラットにおける正常血糖は、例えばおよそ80mg/dl（空腹時）およびおよそ120mg/dl（満腹時）である。したがって、例えば10mg/kgの式I、II、またはIIIの化合物を投与することで、空腹時または自由摂食動物（例えばラット）における過剰な循環血糖レベルを、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％または100％低減するための方法が、本明細書において考えられている。
【００７６】
b.固体状態形態
本開示はまた、化合物1またはその塩の固体状態形態に関する。全ての薬学的化合物および薬学的組成物と同様に、化合物1またはその塩の化学的特性および物理的特性は、商業上での開発に関して重要である。こうした特性には、（1）分子量、かさ密度および吸湿性といった充填特性、（2）融解温度、蒸気圧および溶解性といった熱力学的特性、（3）溶解速度および安定性（周囲条件での安定性、特に湿気に対しておよび保存条件下での安定性を含む）といった動的特性、（4）表面面積、濡れ性、界面張力および界面の形状といった表面特性、（5）硬度、張力、成形性、取り扱い性、流れおよび配合といった機械的特性、ならびに（6）ろ過特性が挙げられるが、これに限定されない。こうした特性は、例えば化合物および化合物を含む薬学的組成物の加工および保存に影響を与える得る。
【００７７】
1つまたは複数のこうした特性を改善する化合物1の固体状態形態が、化合物の他の固体状態形態と比較して望ましい。商業的規模で製造および製剤化され得る化合物の薬学的に許容される固体状態形態を単離することが課題であった。
【００７８】
A.化合物1の非晶質遊離酸
一態様では、化合物1の遊離酸の固体状態形態は、非晶質である。別の態様では、化合物1の非晶質遊離酸は、実質的に図16に示されるとおりのXRPDパターンを有するものとして特徴づけられる。
【００７９】
一態様では、非晶質遊離酸は、溶媒中で酸を用いる、化合物1の塩の反応によって調製される。一態様では、化合物1の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩からなる群より選択される。一態様では、塩はナトリウム塩である。別の態様では、反応で使用される酸は塩酸である。一態様では、溶媒は水、アルコール、またはそれらの混合物であるが、これに限定されない。一態様では、溶媒は水性メタノール、水性エタノール、またはイソプロパノールである。
【００８０】
B.化合物1の非晶質ナトリウム塩
一態様では、化合物1の非晶質ナトリウム塩が本明細書において提供される。別の態様では、化合物1の非晶質遊離酸は、実質的に図17に示されるとおりのXRPDパターンを有するものとして特徴づけられる。
【００８１】
一態様では、化合物1の非晶質ナトリウム塩は、溶媒中にて、塩基性のナトリウム物質を用いる、化合物1の遊離酸の反応によって調製される。一態様では、塩基性のナトリウム物質は、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムであるが、これに限定されない。別の態様では、溶媒はエタノールまたは酢酸エチルである。
【００８２】
C.多形形態A
別の局面では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形（形態A）が提供される。一態様では、多形形態Aは溶媒和物である。別の態様では、多形形態Aはエタノール溶媒和物である。別の態様では、多形形態Aは水和物である。
【００８３】
一態様では、結晶多形形態Aは、約4.2〜約4.8度のピーク、約6.7〜約7.1度のピーク、約9.0〜約9.4度のピーク、約10.8〜約11.2度のピーク、約11.1〜約11.5度のピーク、約11.7〜約12.1度のピーク、約13.5〜約13.9度のピーク、約21.2〜約21.6度のピーク、および約23.6〜約24.0度のピークからなる群より選択される、XRPDパターンにおける1つまたは複数のピークによって特徴づけられる。
【００８４】
一態様では、結晶多形形態Aは、約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、XRPDパターンにおける1つまたは複数のピークによって特徴づけられる。
【００８５】
当業者は、XRPDパターンの1つまたは複数のピークのうち任意の特定のピークが、機器もしくは設定の種類、機器の感度、測定条件、および/または結晶形態の純度によって、一重、二重、または多重で表れ得、および/または対称的な形状もしくは非対称的な形状で表れ得ることを理解するであろう。例えば、約7.0度でのピークは、一重、二重、または肩を有する一重線で表れ得る。
【００８６】
一態様では、結晶多形形態Aは、XRPDパターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる。
【００８７】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、および11.9±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００８８】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、および11.9±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられ、9.3±0.2度2シータ、11.0±0.2度2シータ、11.4±0.2度2シータ、13.8±0.2度2シータ、21.4±0.2度2シータ、23.8±0.2度2シータのうちの1つまたは複数でのピークによってさらに特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００８９】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および13.8±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９０】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および21.4±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９１】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および23.8±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９２】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、11.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および21.4±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９３】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、11.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および23.8±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９４】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、9.3±0.2度2シータ、11.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および21.4±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９５】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の4.7±0.2度2シータ、7.0±0.2度2シータ、9.3±0.2度2シータ、11.0±0.2度2シータ、11.9±0.2度2シータ、および23.8±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９６】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の、表1に列挙された位置±0.2度2シータでのピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９７】
一態様では、結晶多形形態Aは、CuKα1放射線を用いて室温にて測定される場合の、以下の表Aに列挙された位置±0.2度2シータでの1つまたは複数のピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【００９８】
（表Ａ）
2021513564.tif 000006
【００９９】
一態様では、結晶多形形態Aは、実質的に図1に示されるとおりのXRPDパターンを有する。
【０１００】
一態様では、未粉砕の結晶多形形態Aは、実質的に図31に示されるとおりのXRPDパターンを有する。
【０１０１】
一態様では、未粉砕の結晶多形形態Aは、以下の表Bに列挙された位置±0.2度2シータでの1つまたは複数のピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【０１０２】
（表Ｂ）
2021513564.tif 000007
【０１０３】
一態様では、粉砕済の結晶多形形態Aは、実質的に図32に示されるとおりのXRPDパターンを有する。
【０１０４】
一態様では、粉砕済の結晶多形形態Aは、以下の表Cに列挙された位置±0.2度2シータでの1つまたは複数のピークによって特徴づけられるXRPDパターンを有する。
【０１０５】
（表Ｃ）
2021513564.tif 000008
【０１０６】
一態様では、結晶多形形態Aの粒子サイズは、レーザー回折解析装置によって解析される。測定は、値D10、D50、およびD90を提供し、これらはそれぞれ、その測定値よりも下で、測定を行った生成物の粒子の10％、50％および90％が見いだされる測定値を表す。一態様では、D10は約4μm〜約5μmであり、D50は約15μm〜約18μmであり、D90は約40μm〜約50μmである。一態様では、結晶多形形態Aは、約4.39μmのD10、約16.10μmのD50、および約43.18μmのD90のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる。一態様では、結晶多形形態Aは、約2.46μmのD5、約4.39μmのD10、約6.02μmのD15、約7.49μmのD20、約8.87μmのD25、約10.24μmのD30、約11.62μmのD35、約13.03μmのD40、約14.50μmのD45、約16.10μmのD50、約17.76μmのD55、約19.70μmのD60、約21.85μmのD65、約24.34μmのD70、約27.46μmのD75、約31.16μmのD80、約35.97μmのD85、約43.18μmのD90、および約55.61μmのD95のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる。一態様では、結晶多形形態Aは図30に表示されている粒子サイズによって特徴づけられる。
【０１０７】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０１０８】
一態様では、結晶多形形態Aは、実質的に図33に示されるとおりの熱重量分析プロファイルを有する。
【０１０９】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約28℃〜約92℃で第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１０】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約60℃〜約80℃で第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１１】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約201℃〜約210℃で第2の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１２】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約205℃〜約208℃で第2の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１３】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約225℃〜約237℃で第3の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１４】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約230℃〜約235℃で第3の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１５】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約241℃〜約248℃で第4の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１６】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約244℃〜約246℃で第4の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１７】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約133.8℃にて開始点および約138.6℃にてピーク点を有する第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１８】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約206.7℃にて開始点および約210.7℃にてピーク点を有する第2の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１１９】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約240.1℃にて開始点および約246.9℃にてピーク点を有する第3の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１２０】
一態様では、結晶多形形態Aは、実質的に図29に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１２１】
一態様では、結晶多形形態Aは、実質的に図34に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１２２】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに10℃/分の速度で加熱した場合に約28℃〜約92℃で第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約201℃〜約210℃で第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約225℃〜約237℃で第3の吸熱、および/または10℃/分の速度で加熱した場合に約241℃〜約248℃で第4の吸熱を含む、示差走査熱量測定プロファイルを有する。一態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約28℃〜約92℃で第1の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約201℃〜約210℃で第2の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約225℃〜約237℃で第3の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約241℃〜約248℃で第4の吸熱を含む。
【０１２３】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに10℃/分の速度で加熱した場合に約60℃〜約80℃で第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約205℃〜約208℃で第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約230℃〜約235℃で第3の吸熱、および/または10℃/分の速度で加熱した場合に約244℃〜約246℃で第4の吸熱を含む、示差走査熱量測定プロファイルを有する。一態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約60℃〜約80℃で第1の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約205℃〜約208℃で第2の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約230℃〜約235℃で第3の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約244℃〜約246℃で第4の吸熱を含む。
【０１２４】
一態様では、結晶多形形態Aは、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに10℃/分の速度で加熱した場合に約133.8℃の開始点および約138.6℃のピーク点を有する第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約206.7℃の開始点および約210.7℃のピーク点を有する第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約240.1℃の開始点および約246.9℃のピーク点を有する第3の吸熱を含む、示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１２５】
一態様では、結晶多形形態Aは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに10℃/分の速度で加熱した場合に約60℃〜約80℃での第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約205℃〜約208℃での第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約230℃〜約235℃での第3の吸熱、および/または10℃/分の速度で加熱した場合に約244℃〜約246℃での第4の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。一態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約60℃〜約80℃で第1の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約205℃〜約208℃で第2の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約230℃〜約235℃で第3の吸熱を含む。別の態様では、示差走査熱量測定プロファイルは、10℃/分の速度で加熱した場合に約244℃〜約246℃で第4の吸熱を含む。
【０１２６】
一態様では、結晶多形形態Aは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに（b）10℃/分の速度で加熱した場合に約133.8℃での開始点および約138.6℃でのピーク点を有する第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約206.7℃での開始点および約210.7℃でのピーク点を有する第2の吸熱、および/または10℃/分の速度で加熱した場合に約240.1℃での開始点および約246.9℃での第3の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。
【０１２７】
一態様では、結晶多形形態Aは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルをさらに有する。
【０１２８】
一態様では、結晶多形形態Aは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、10℃/分の速度で加熱した場合に約28℃〜約92℃での第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約201℃〜約210℃での第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約225℃〜約237℃での第3の吸熱、および/または10℃/分の速度で加熱した場合に約241℃〜約248℃での第4の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルをさらに有する。
【０１２９】
一態様では、結晶多形形態Aは上にて既に記載したとおりのX線回折パターン、10℃/分の速度で加熱した場合に約34℃〜約133℃で約3.3％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに/または10℃/分の速度で加熱した場合に約28℃〜約92℃での第1の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約201℃〜約210℃での第2の吸熱、10℃/分の速度で加熱した場合に約225℃〜約237℃での第3の吸熱、および/もしくは10℃/分の速度で加熱した場合に約241℃〜約248℃での第4の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１３０】
一態様では、結晶多形形態Aは、上にて既に記載したとおりのX線回折パターン、および/または実質的に図29に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１３１】
一態様では、結晶多形形態Aは、上にて既に記載したとおりのX線回折パターン、実質的に図33に示されるとおりの熱重量分析プロファイル、および/または実質的に図34に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１３２】
一態様では、結晶多形形態Aは融点によって特徴づけられる。
【０１３３】
一局面では、結晶多形形態Aを調製するための方法が本明細書において提供されている。一態様では、方法は、第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で化合物1のナトリウム塩を混合する工程と、約10分〜2時間、室温より高い温度まで第1の混合物を加熱する工程と、第1の混合物をろ過する工程と、第2の混合物を生成するために、エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO3の溶液を第1の混合物に添加する工程と、該混合物を冷却する工程と、第2の混合物から結晶多形形態Aを単離する工程と、を含む。一態様では、化合物1のナトリウム塩は、非晶質である。一態様では、第1の溶媒は、エタノール、酢酸エチル、および水を含む。別の態様では、第1の溶媒は、エタノールおよび水を含む。好ましい態様では、第1の溶媒は、それぞれ質量比が約364:9:8であるエタノール、酢酸エチル、および水を含む。別の態様では、温度は約50℃〜約80℃である。
【０１３４】
一態様では、ここで記載された方法により得られた結晶多形形態Aの純度は、90％より高い（HPLC純度）。別の態様では、ここで記載された方法により得られた結晶多形形態Aの純度は、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または99.5％より高い（HPLC純度）。
【０１３５】
一態様では、不純物Aの検出量は、0.1％、0.09％、または0.08％未満である。別の態様では、不純物Bの検出量は、0.2％、0.15％、または0.12％未満である。さらに別の態様では、不純物Cの検出量は、0.1％、0.08％、または0.05％未満である。いくつかの態様では、不純物A、B、およびCのうち、1つまたは複数が共に検出される。不純物Aは、実施例6および表6に記載されたHPLCにおいて6.2分の保持時間を有する。不純物Bは、以下に示された化合物である。
2021513564.tif 000009
【０１３６】
不純物Cは、以下に示された化合物である。
2021513564.tif 000010
【０１３７】
D.多形形態B
別の局面では、化合物1のカルシウム塩の結晶多形（形態B）が、本明細書において提供されている。
【０１３８】
一態様では、結晶多形形態Bは、実質的に図19に示されるとおりのXRPDパターンを有する。
【０１３９】
一態様では、結晶多形形態Bは、20℃/分の速度で加熱した場合に約110℃〜約127℃で約3％〜約4％の第1の重量損失、約275℃〜約310℃で約4％〜約6％の第2の重量損失、および/または約330℃〜約500℃で約49％〜約51％の第3の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。別の態様では、結晶多形形態Bは、20℃/分の速度で加熱した場合に約110℃〜約127℃で約3.2％の第1の重量損失、約275℃〜約310℃で約5.2％の第2の重量損失、および約330℃〜約500℃で約50.4％の第3の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。
【０１４０】
一態様では、結晶多形形態Bは、実質的に図21に示されるとおりの熱重量分析プロファイルを有する。
【０１４１】
一態様では、結晶多形形態Bは、約241℃にて開始点および244℃にてピーク点を有する第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１４２】
一態様では、結晶多形形態Bは、実質的に図20に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１４３】
一態様では、結晶多形形態Bは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）20℃/分の速度で加熱した場合に約110℃〜約127℃で約3％〜約4％の第1の重量損失、約275℃〜約310℃で約4％〜約6％の第2の重量損失、および/または約330℃〜約500℃で約49％〜約51％の第3の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに（b）約241℃での開始点および244℃でのピークを有する第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。
【０１４４】
一態様では、結晶多形形態Bは、上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）実質的に図21に示されるとおりの熱重量分析プロファイル、および（b）実質的に図20に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。
【０１４５】
一態様では、結晶多形形態Bは融点によって特徴づけられる。
【０１４６】
一局面では、結晶多形形態Bを調製するための方法が本明細書において提供されている。一態様では、方法は、溶媒中にて塩基性カルシウム物質と化合物1とを混合する工程と、約30分間、約1時間または約2時間、室温より高い温度で混合物を撹拌し、次に約1時間、約2時間、または約3時間室温で撹拌する工程と、結晶多形形態Bを得るために、固体をろ過して乾燥させる工程と、を含む。一態様では、溶媒はメタノール、2-プロパノールおよびエタノールからなる群より選択される。別の態様では、温度は約60℃である。別の態様では、塩基性カルシウム物質は水酸化カルシウムである。
【０１４７】
一態様では、結晶多形形態Bを調製するための方法は、ろ過後固体を溶媒で洗浄する工程と、溶媒と混合する工程と、溶媒を蒸発させる工程と、結晶多形形態Bを得るために乾燥させる工程と、をさらに含む。一態様では、溶媒はメタノールである。
【０１４８】
E.多形形態C
別の局面では、化合物1のカリウム塩の結晶多形（形態C）が、本明細書において提供されている。
【０１４９】
一態様では、結晶多形形態Cは、実質的に図24に示されるとおりのXRPDパターンを有する。
【０１５０】
一態様では、結晶多形形態Cは、20℃/分の速度で加熱した場合に約70℃〜約80℃で約2％〜約3％の第1の重量損失、約275℃〜約420℃で約50％〜約60％の第2の重量損失、および/または約460℃〜約480℃で約5％〜約6％の第3の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。別の態様では、結晶多形形態Cは、20℃/分の速度で加熱した場合に約70℃〜約80℃で約2.2％の第1の重量損失、約275℃〜約420℃で約55.1％の第2の重量損失、および/または約460℃〜約480℃で約5.3％の第3の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。
【０１５１】
一態様では、結晶多形形態Cは、実質的に図26に示されるとおりの熱重量分析プロファイルを有する。
【０１５２】
一態様では、結晶多形形態Cは、約194℃にて開始点および202.5℃にてピーク点を有する第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１５３】
一態様では、結晶多形形態Cは、実質的に図25に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０１５４】
一態様では、結晶多形形態Cは上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）20℃/分の速度で加熱した場合に約70℃〜約80℃で約2％〜約3％の第1の重量損失、約275℃〜約420℃で約50％〜約60％の第2の重量損失、および/または約460℃〜約480℃で約5％〜約6％の第3の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、ならびに（b）202.5℃でのピークを有する約194℃での開始点を有する第1の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。
【０１５５】
一態様では、結晶多形形態Cは、上にて既に記載したとおりのX線回折パターンを有し、（a）実質的に図26に示されるとおりの熱重量分析プロファイル、および（b）実質的に図25に示されるとおりの示差走査熱量測定プロファイルのうち、少なくとも1つをさらに有する。
【０１５６】
一局面では、結晶多形形態Cを調製するための方法が本明細書において提供されている。一態様では、方法は、第1の溶媒内の化合物1と塩基性カリウム物質とを混合する工程と、約1〜16時間、約2〜15時間、約3〜14時間、約4〜13時間、または約5〜12時間混合物を撹拌する工程と、第1の溶媒を蒸発させる工程と、第2の溶媒を添加する工程と、約0.5〜約1時間、約50℃〜約80℃で、約60℃〜約75℃、または約65℃〜約70℃で混合物を撹拌する工程と、約1時間から3時間室温で撹拌する工程と、ろ過により固体を収集し、結晶多形形態Cを得るために乾燥させる工程と、を含む。一態様では、混合物は約40分間約70℃にて撹拌される。別の態様では、混合物は約2時間室温にて撹拌させる。
【０１５７】
一態様では、結晶多形形態Cは融点によって特徴づけられる。
【０１５８】
別の態様では、結晶多形形態Cを調製するための方法は、第1の溶媒中の化合物1と塩基性カリウム物質および水とを混合する工程と、10分間反応混合物を撹拌する工程と、ジクロロメタンを添加する工程と、ジクロロメタンで水層を抽出する工程と、固体を得るために、有機層を収集し、有機層を蒸発させる工程と、固体に第2の溶媒を添加する工程と、約0.5〜約2時間、約50℃〜約90℃、約60℃〜約80℃、または約70℃〜約75℃で混合物を撹拌する工程と、約1時間〜3時間室温で混合物を撹拌する工程と、ろ過によって固体を収集し、結晶多形形態Cを得るために乾燥させる工程と、含む。一態様では、混合物は約1時間、約75℃にて撹拌される。別の態様では、混合物は約2時間室温にて撹拌させる。
【０１５９】
一態様では、第1の溶媒はメタノールである。別の態様では、第2の溶媒は、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択される。一態様では、第2の溶媒はエタノールである。
【０１６０】
c.薬学的組成物
活性成分として本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの混合物と組み合わせて含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
【０１６１】
別の態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩、または1つもしくは複数の固体状態形態の化合物1を含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩、あるいは1つまたは複数の固体状態形態の化合物1または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６２】
一態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩あるいは化合物1の非晶質遊離酸を、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６３】
一態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩あるいは化合物1の非晶質ナトリウム塩を、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６４】
一態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩あるいは結晶多形形態Aを、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６５】
一態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩あるいは結晶多形形態Bを、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６６】
一態様では、薬学的組成物は、化合物1または薬学的に許容されるその塩あるいは結晶多形形態Cを、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはその混合物と組み合わせて含む。
【０１６７】
一態様では、本発明の薬学的組成物は、約0.1重量％〜約99重量％以上の、化合物1の1つまたは複数の固体状態形態を含む。成人のヒトの治療用に使用される、製剤組成物中に含有される化合物1の1つまたは複数の固体状態形態の量は、例えば約0.01mg〜約2500mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約500mg、約0.1mg〜約500mg、約0.1mg〜約100mg、約0.5mg〜約100mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、または約10mg〜約100mgの範囲である。別の態様では、用量または副用量は、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1000mgの化合物1の1つもしくは複数の固体状態形態を含む製剤の形態で投与され得る。
【０１６８】
一態様では、薬学的組成物は、約0.1重量％〜約99重量％以上の化合物1の多形結晶固体状態形態を含む。一態様では、化合物1の多形結晶固体状態形態は、形態Aである。
【０１６９】
一態様では、本開示は薬学的組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、（a）乾燥した顆粒物質を形成するために、活性成分（例えば、化合物1またはその薬学的に許容される塩または化合物1の固体状態形態）および1つの追加の組成物成分の少なくとも一部を混合する工程と、（b）乾燥した顆粒物質と残りの組成物成分とを混合する工程と、（c）薬学的組成物を形成するために、組成物を圧縮する工程と、を含む。一態様では、薬学的組成物は錠剤である。
【０１７０】
一態様では、圧縮錠剤は、化合物1の多形結晶固体状態形態を含む。一態様では、化合物1の多形結晶固体状態形態は、形態Aである。
【０１７１】
一態様では、薬学的組成物はカプセル剤形である。一態様では、カプセル剤形は化合物1の多形結晶固体状態形態を含む。一態様では、化合物1の多形結晶固体状態形態は、形態Aである。
【０１７２】
薬学的組成物は、種々の剤形で製剤化されてよく、経口投与用、非経口投与用、皮下投与用、筋肉内投与用、経粘膜投与用、吸入投与用、または局所/経皮投与用剤形が含まれるが、これに限定されない。薬学的組成物は、放出調節剤形として製剤化されてよく、遅延放出剤形、徐放性剤形、持続性剤形、持続性剤形、拍動性放出剤形、放出制御製剤、加速性剤形、速放性剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、および胃貯留剤形を含むが、これに限定されない。こうした剤形は、従来の方法および当業者に公知の技術（Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra;Modified-Release Drug Deliver Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2003;Vol.126を参照されたい）（参照により本明細書に組み入れられる）に従って調製され得る。
【０１７３】
本明細書において提供されている薬学的組成物は、単位剤形または複数剤形にて提供され得る。本明細書において使用する場合、単位剤形は、当技術分野において公知である対象への投与に好適である、物理的に別個の単位を指す。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、ならびに個々にパッキングされた錠剤およびカプセルを含む。単位剤形は、その分数または倍数で投与されてよい。
【０１７４】
本明細書において提供されている薬学的組成物は、一回でまたは時間間隔をあけて複数回で投与されてよい。厳密な投与量および治療期間は、治療されている患者の年齢、体重、および状態によって変化し得、公知の試験プロトコールを用いてまたはインビボもしくはインビトロ試験もしくは診断データによる推定によって経験的に決定され得ることが理解される。任意の特定の個別の具体的な投与量の投与計画は、個別の必要性に従って、および本明細書において提供される薬学的組成物を投与するかまたはその投与を管理する人間の専門的な判断に従って、経時的に調整され得ることがさらに理解される。
【０１７５】
例示的な薬学的組成物およびそれらと共に使用するための成分は、米国特許第8,907,103号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７６】
d.投与
本明細書において提供されている薬学的組成物は、例えば経口に、非経口に、局所に、脳室内に、吸入スプレーにより、直腸に、経鼻的に、頬側に、膣内に、または埋め込み式リザーバを用いた、任意の好適な方法により投与され得る。経口投与、非経口投与、または局所投与用の例示的な薬学的組成物は米国特許第10,076,504号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７７】
A.経口投与
本明細書において提供されている薬学的組成物は、経口投与用の固体、半固体、または液体剤形にて提供され得る。本明細書において使用する場合、経口投与はまた、頬側投与、舌投与、および舌下投与を含む。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル、ピル、トローチ剤、ドロップ、トローチ、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、原末、発泡散または非発泡散または発泡顆粒または非発泡顆粒、溶液、エマルション、懸濁液（例えば水性懸濁液または油性懸濁液）、ウェハース、スプリンクル、エリキシル剤、シロップ、ボーラス、舐め薬またはペーストを含むが、これに限定されない。活性成分に加え、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、濡れ剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料流出阻害剤、保存剤、甘味料、および香料を含むがこれに限定されない、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有し得る。
【０１７８】
B.非経口投与
本明細書において提供されている薬学的組成物は、局所投与または全身投与のために、注射、点滴、または移植によって非経口的に投与され得る。本明細書において使用する場合、非経口投与は静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑膜内投与、および皮下投与を含む。
【０１７９】
本明細書において提供されている薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノシステムを含む、非経口投与に好適な任意の剤形、および注射前、液体である溶液または懸濁液に好適な固体形態にて製剤化され得る。このような剤形は、薬学で当業者に公知の技術である従来の方法に従って調製されることができる（前記Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい）。
【０１８０】
C.局所投与
本明細書において提供されている薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜へと局所的に投与され得る。本明細書において使用する場合、局所投与には、経皮（内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼による投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、呼吸器投与、および直腸内投与を含む。
【０１８１】
本明細書において提供される薬学的組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、散布薬、ドレッシング、エリキシル剤、ローション剤、チンキ、ペースト、泡、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐薬、包帯、ボーラス、舐め薬、ペースト、および経皮パッチを含む、局所または全身作用を目的とした局所投与に好適である、任意の剤形で製剤化されてよい。本明細書において提供されている薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、微粒子、ナノシステム、およびそれらの混合物を含んでよい。
【０１８２】
D.放出調節
本明細書において提供されている薬学的組成物は、放出調節剤形として製剤化されてよい。本明細書において使用する場合、用語「放出調節」は、同一経路にて投与される場合、活性成分の放出速度または放出箇所が、即時剤形のものとは異なっている剤形を指す。放出調節剤形には、遅延放出剤形、徐放性剤形、持続性剤形、持続性剤形、拍動性放出剤形、放出制御製剤、加速性剤形、および速放性剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、および胃貯留剤形を含む。放出調節剤形中の薬学的組成物は、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、マルチパーティクル制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸内コーティング、複層コーティング、微小粒子、微粒子、リポソーム、およびそれらの組合せを含むがこれに限定されない、当業者に公知である種々の放出調節デバイスおよび方法を用いて調製されることができる。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒子サイズおよび多形性を変化させることによって調節されてよい。放出調節剤形として製剤化されている例示的な薬学的組成物は、米国特許第10,076,504号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８３】
e.使用方法
一態様では、耐糖能異常、メタボリックシンドローム、もしくはグルカゴン受容体に関連する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法が本明細書において提供されている。これは、前述の状態、障害、または疾患を有するまたは有する疑いのある対象へ、例えば式I、II、もしくはIIIの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物、またはその1つもしくは複数の固体状態形態といった、本明細書において提供されている治療有効量の化合物を投与する工程を含む。一態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。一態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質遊離酸である。別の態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質ナトリウム塩である。別の態様では、固体状態形態は多形形態Aである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Bである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Cである。
【０１８４】
別の態様では、肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法が本明細書において提供されている。これは、前述の状態、障害、または疾患を有するまたは有する疑いのある対象へ、例えば式I、II、もしくはIIIの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物、またはその1つもしくは複数の固体状態形態といった、本明細書において提供されている治療有効量の化合物を投与する工程を含む。一態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。一態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質遊離酸である。別の態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質ナトリウム塩である。別の態様では、固体状態形態は多形形態Aである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Bである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Cである。
【０１８５】
本明細書において提供されている方法で治療可能な状態および疾患には、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトーシス、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡（非ケトン性高血糖症）、耐糖能異常（IGT）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰な（正常レベルよりも高い）肝臓グルコース産出、および脂質障害が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの態様では、ケトアシドーシスは、糖尿病性ケトアシドーシス、アルコール性ケトアシドーシス、または飢餓性ケトアシドーシスである。
【０１８６】
減少した肝臓グルコース産生に応答または低下した血糖レベルに応答する疾患または状態の発病時期を遅延させる、またはその発症もしくは進行のリスクを減少させる方法もまた、本明細書において提供されている。
【０１８７】
治療される状態、障害、または疾患および対象の状態によっては、本明細書において提供されている化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与または動脈内投与（例えばカテーテルを介する）、ICV、大槽内注射もしくは点滴、皮下注射、または移植）、吸入投与、経鼻投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、および/または投与の局所（例えば、経皮または局所）経路によって投与されてよく、単独で、または各投与経路に適切な、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの混合物と共に、好適な剤形で製剤化されてよい。
【０１８８】
用量は、1日あたり適切な間隔で投与される、1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれより多い副用量の形態であってよい。用量または副用量は、製剤あたり、約0.01〜約2500mg、約0.1mg〜約1,000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約500mg、約0.1mg〜約500mg、約0.1mg〜約100mg、約0.5mg〜約100mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、または約10mg〜約100mgの活性成分を含有する製剤の形態で投与されることができる。例えば、用量または副用量は、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1000mgを含有する製剤の形態で投与されることができる。患者の状態が必要とする場合、代替的な手段として、持続点滴として用量を投与することができる。
【０１８９】
特定の態様では、適切な投与量レベルは、1日あたり患者の体重1kgにつき（1日あたりmg/kg）約0.01〜約100mg、1日あたり約0.01〜約50mg/kg、1日あたり約0.01〜約25mg/kg、または1日あたり約0.05〜約10mg/kgであり、単独または複数用量にてこれを投与してよい。好適な投与量レベルは、1日あたり約0.01〜約100mg/kg、1日あたり約0.05〜約50mg/kg、または1日あたり約0.1〜約10mg/kgであってよい。この範囲内では、投与量は1日あたり約0.01〜約0.1mg/kg、1日あたり約0.1〜約1.0mg/kg、1日あたり約1.0〜約10mg/kg、または1日あたり約10〜約50mg/kgであってよい。
【０１９０】
経口投与に関しては、薬学的組成物は、症状を調節するための、治療される患者への投与量のうち、活性成分の約1.0〜約1,000mg、例えば活性成分の約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約750mg、約800mg、約900mg、および約1,000mgを含有する錠剤の形態で提供されることができる。組成物は、1日あたり1回、2回、3回および4回を含む、1日あたり1〜4回の投与計画にて投与されてよい。種々の態様では、組成物は食事前、食事後、午前中の時間、起床後、夕刻の時間、および/または就寝時に投与されてよい。
【０１９１】
ただし、任意の特定の患者のための具体的な用量レベル、頻度、および投薬のタイミングは変わり得、かつ、使用される具体的な化合物の活性、前述の化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与方法および投与時間、排出速度、合剤、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々の要因によって変化することが理解されるであろう。
【０１９２】
さらに別の態様では、グルカゴン受容体の生物学的活性を調節する方法が本明細書において提供されており、これは、例えば単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはそれらのジアステレオマーの混合物を含む、式I、II、またはIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグといった、本明細書において提供されている1つまたは複数の化合物、またはその薬学的組成物、またはその1つもしくは複数の固体状態形態と、受容体とを接触させる工程を含む。一態様では、グルカゴン受容体は、細胞によって発現される。一態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質遊離酸である。別の態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質ナトリウム塩である。別の態様では、固体状態形態は多形形態Aである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Bである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Cである。
【０１９３】
本明細書において提供されている化合物はまた、併用されるか、または互いに組み合わせて、もしくは本明細書において提供されている化合物が有効であるような状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するのに有効である他の治療剤と組み合わせて使用されてよい。本明細書において使用する場合、用語「組み合わせて」は、1種を超える治療剤の使用を含む。ただし、用語「組み合わせて」の使用は、状態、障害、または疾患を有する対象へ治療剤を投与する順序を制限しない。第1の治療剤（例えば、本明細書において提供されている化合物などの治療剤）は、治療される対象へ第2の治療剤を投与する前（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、もしくは12週間前）、同時に、または投与後（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、もしくは12週間後）に投与されることができる。
【０１９４】
本明細書において提供されている化合物を、1つまたは複数の追加の治療剤と同時に使用する場合、本明細書において提供されている化合物に加えて前述の他の剤を含む薬学的組成物が使用されてよいが、これは必須というわけではない。したがって、本明細書において提供されている薬学的組成物は、本明細書において提供されている化合物に加えて1つまたは複数の他の治療剤も含有するものを含む。
【０１９５】
一態様では、他の治療剤は抗糖尿病剤である。好適な抗糖尿病剤には、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬（例えば、メトホルミン）、PPAR作動薬（例えば、トリグリタゾン（triglitazone）、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬（例えば、ボグリボース、ミグリトール、またはアカルボース）、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド（glimerpiride）、グリピジド、グリキジン（gliquidine）、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、およびレパグリニド）、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物（例えば、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬）、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104（別名イタバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ニスバスタチン（nisbastatin））といったスタチン）、およびZD-4522（ロスバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）、ビサスタチンとしても公知である）およびコレステロール吸収阻害薬（例えば、エゼチミブ）、捕捉剤（sequestrant）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害薬が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９６】
所与の投与量は、薬物の吸収速度、不活性化速度、および排出速度ならびに当業者に公知の他の要因によって変化するであろう。投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度によって変化するであろうことも留意するべきである。任意の特定の個別の具体的な投与量の投与計画およびスケジュールは、個別の必要性に従って、および組成物を投与するかまたはその投与を管理する人間の専門的な判断に従って、経時的に調整されるべきこともさらに理解されるべきである。
【０１９７】
第2の活性成分に対する、本明細書において提供されている化合物の重量比は、各成分の有効な用量によって変化する。一般に、それぞれの有効な用量が使用されるであろう。したがって、例えば本明細書において提供されている化合物がPPAR作動薬と併用される場合、本明細書において提供されている化合物対PPAR作動薬の重量比は、一般に、約1000:1〜約1:1000または約200:1〜約1:200の範囲である。本明細書において提供されている化合物と他の活性成分の組合せはまた、一般に、前述の範囲内であるが、各場合においては、各活性成分の有効な用量が使用されるべきである。
【０１９８】
f.化合物およびその塩の合成
化合物1およびその塩は、最初にWO2010/019830A1に開示された。これはその全体において参照により本明細書に組み入れられる。ただし、化合物1またはその塩の単離および商用規模での調製、ならびに化合物1またはその塩の固体状態形態の調製は、少なくとも、-SO3M基（例えば、Mはナトリウムカチオンまたはアンモニウムカチオンである）の存在を起因とした化合物1のキラル中心のエピ化、化合物1の塩の界面活性剤様の特性が理由である課題を提起する。したがって、化合物1またはその塩を商用規模で調製するための、および化合物1またはその塩の固体状態形態で調製するための、改良された方法に対する需要が存在していた。
【０１９９】
本開示の式I、II、またはIIIの化合物およびその塩は、以下の一般的な合成スキームにて概説されているか、もしくは当業者には明白であるこうしたスキームの改良を有する方法論に従って、または当業者には容易に公知である他の方法により調製されることができる。
【０２００】
以下のセクションにおいて、以下の略語を使用する:THF:テトラヒドロフラン、DBU:1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ-7-セン、DCM:ジクロロメタン、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DME:1,2-ジメトキシエタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDCIまたはEDC:1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシリルアミド、HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EtOAc/EA:酢酸エチル、EtOH:エタノール、IPA:イソ-プロパノール、ACN:アセトニトリル、DIPEA:N,N-ジイソプロピル-エチルアミン、およびMTBE:メチル-tert-ブチルエーテル、TEA:トリメチルアミン、TFA:トリフルオロ酢酸。
【０２０１】
式I、II、またはIIIの化合物およびその塩は、スキーム1〜5に示される合成戦略を用いて生成されることができる。スキーム1および2は、キログラムでの式IIIの化合物の多形形態Aを作製するための合成経路を提供する。スキーム3は、式Iの化合物の塩を作製するための合成経路を提供する。スキーム4および5は、式IIIの化合物の塩を作製するための2つの異なる合成経路を提供する。スキーム4および5においては、カルボン酸は、水溶性カルボジイミドが存在する状態で、示されるような第1級アミンと結合される。
【０２０２】
スキーム1
2021513564.tif 000011
中間生成物4は、スキーム1にて図示されている2段階の反応を用いて調製されることができる。第1段階は、出発物質1および2のSuzukiカップリングにより実施される。第2段階は、中間生成物3のニトロ基をNH2基に変換する。
【０２０３】
スキーム2
2021513564.tif 000012
化合物15および16は、スキーム2に示されている複数の工程を用いて生成されることができる。ラセミ中間生成物7は、好適な溶媒（例えばTHF、DMF、またはDME）中で出発物質5と塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミド）を反応させ、続いて出発物質6と反応させることにより調製されることができる。キラル中間生成物9は、好適な溶媒（例えばTHFまたはEtOAc）中でラセミ中間生成物7と（S）-ピロリジン-2-イルメタノールといったキラルアミンを反応させて中間生成物8の沈殿を生成させ、次に好適な溶媒（EtOAcなど）中で酸（例えばギ酸）により中間生成物8を酸性化させることにより、調製されることができる。
【０２０４】
中間生成物11は、触媒（例えばPdCl2［P（o-Tol）3］2）の存在下で、中間生成物9と中間生成物10のSuzukiカップリングにより調製されることができる。反応においてPd触媒が存在することで、反応スケールがキログラムレベルである場合、適正製造規範（「GMP」）要件に適合させるために、除去に関する課題が生じる。驚くべきことに、本明細書において開示するとおり、2-メルカプト安息香酸はPd触媒の除去について、予測しなかった効果を示す。Pd触媒含有率が著しく低下し、この経路によって調製された最終化合物15と最終化合物16はGMP要件を満たす。
【０２０５】
中間生成物12は、アミド結合形成反応のために公知の方法によって調製されることができる。一例として、好適な溶媒（例えばDCMまたはTHF）中で、塩基（例えばTEA、DIPEA、またはDBU）と共に活性化剤（例えば、HATU、DCC、またはEDCIを、DMAPまたはHOBTなどの触媒を伴ってまたは伴わずに）の存在下にて、中間生成物4と中間生成物11を反応させることで、中間生成物12を生成する。
【０２０６】
中間生成物13は、好適な溶媒（例えばDCMまたはエタノール）中で、中間生成物12と酸（例えばHClまたはTFA）を反応させることによって調製されることができる。異なる酸を添加した場合、反応時間は変化する。例えば、エタノール中HClの溶液を使用した場合、反応にはより長い時間を要した。加えて、中間生成物13の鏡像体過剰率（「ee」）の管理は難しいものであった。HClを使用した場合、一部、eeの減少が観察された。TFAを使用した場合、中間生成物13のeeは予想に反して維持された。化合物15は、標準的なアミド結合形成反応を用いて、中間生成物13とタウリン誘導体とを反応させることによって調製されることができる。結晶化合物16は、好適な溶媒（例えばEtoAc、EtOH、および/またはH2O）中で、化合物15を再結晶させることで生成されることができる。
【０２０７】
スキーム3
2021513564.tif 000013
一態様では、Mは金属カチオンである。一態様では、Mはナトリウムカチオンである。
【０２０８】
スキーム4
2021513564.tif 000014
いくつかの態様では、反応は15℃で24時間実施される。一態様では、Mは金属カチオンである。一態様では、Mは、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンおよびカリウムカチオンからなる群より選択される。
【０２０９】
スキーム5
2021513564.tif 000015
一態様では、Mは金属である。一態様では、Mは、ナトリウム、カルシウム、およびカリウムからなる群より選択される。
【０２１０】
ここで本発明を完全に記載することで、本発明の範囲またはその任意の態様に影響することなく、同様のものが広範かつ同量の範囲の状態、製剤および他のパラメータ内で実施可能であることが当業者によって理解されるであろう。
【０２１１】
以下の実施例は、本開示がより完全に理解され得るように提供されている。こうした実施例は、いかなる方法であっても、開示を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２１２】
実施例1
キログラムの（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの調製
【０２１３】
工程a:2,4,6-トリメチル-4'-ニトロ-1,1'-ビフェニル（中間生成物3）の調製
2021513564.tif 000016
【０２１４】
1-ブロモ-4-ニトロベンゼン（試薬1、9.0Kg、1.0倍、1.0当量）およびメシチルボロン酸（試薬2、8.0Kg、0.87〜0.89倍、1.1当量）を、反応器1に添加した。この混合物にNa2CO3（13.4Kg、1.47〜1.50倍、2.8当量）を添加し、続いてDMAc（17.0Kg、1.87〜1.90倍）およびプロセス水（73Kg、8.0〜8.1倍）を添加した。次に、反応器をN2で2回脱気した。混合物に、Pd（PPh3）4（1.03Kg、0.112〜0.116倍、2％当量）を添加した。反応器をN2で2回脱気した。次に、反応器1を95〜110℃（内部温度）に加熱し（全ての固体を溶解させ、かつ黒色混合物を形成した）、混合物を18〜20時間、95〜110℃撹拌した。HPLCは、試薬1/中間生成物3の比が2.3％であることを示した。反応器を30〜40℃まで冷却した。混合物に、プロセス水（45Kg、3.0〜5.0倍）およびEtOAc（50Kg、4.5〜5.5倍）を添加した。生じたスラリーをセライトを用いてろ過した。ろ液を分離し、次に水層をEtOAc（42.0Kg、4.5〜5.5倍）で抽出した。全ての有機層を組み合わせ、Na2SO4（4.5〜5.5倍、各時46Kg）で2回洗浄した。有機溶液を40℃未満で2〜4倍に濃縮した。この混合物に、EtOH（70Kg、7.5〜8.5倍）を添加した。生じた溶液を40℃未満で2〜4倍に濃縮した。次に、異なるバッチのEtOH（70Kg、7.5〜8.5倍）を添加した。生じた溶液を40℃未満で6〜8倍に濃縮した。混合物の温度を20〜30℃に調節した。混合物を20〜30分間撹拌した。混合物中の残留EtOAcを試験した（約0.008％）。プロセス水（14Kg、1.4〜1.6倍）を反応器中に添加した。得られた混合物を20〜30℃で1〜2時間撹拌した。遠心分離機を用いて固体を収集し、かつ40〜50℃で8〜12時間減圧下で乾燥させ、所望の生成物である2,4,6-トリメチル-4'-ニトロ-1,1'-ビフェニル（7.45Kg、純度99％、EtOH＝0.4％、KF＝0.1％）を提供した。
【０２１５】
工程b:2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-アミン塩酸塩（中間生成物4）の調製
2021513564.tif 000017
【０２１６】
EtOAc（32Kg、3.2〜4.2倍）および2,4,6-トリメチル-4'-ニトロ-1,1'-ビフェニル（中間生成物3、7.44Kg、1.0倍、1.0当量）を反応器に添加した。全ての固体が溶解されるまで混合物を撹拌した。溶液にPd/C（0.71Kg、0.09〜0.11倍、10％、50％の水）を添加した。混合物をN2で2回脱気し、35〜45℃にてH2雰囲気下（0.30〜0.35MPa）で20〜30時間撹拌した。HPLCは、中間生成物3/中間生成物4の比が1.0％であることを示した。反応器中の混合物を、セライト（4Kg）を用いてろ過した。2-メルカプト安息香酸（2.30Kg、0.30〜0.34倍）を、15〜25℃で第2の反応器に添加した。カートリッジフィルタを介してろ液を第2の反応器中へと移した。生じた混合物を20〜25℃で2〜3時間撹拌した。次に、これを水性Na2CO3（45Kg、5〜6倍、5％w/w）で20〜40分間で3回撹拌した。毎回水層を分離させた。最後2回の水層のpHは、約8であった。HPLCは、2-メルカプト安息香酸/中間生成物4の比が約0.4％であることを示した。第2の反応器に、約4mol/LのHCl/EtOAc溶液（12Kg、1.5〜1.6倍）をゆっくりと添加し、pH＝1〜2に調節した。混合物を0〜10℃で1〜2時間撹拌した。遠心分離機を用いて固体を収集し、かつ40〜50℃で減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体（6.60Kg、純度100％、収率101.4％）として中間生成物4を得た。
【０２１７】
工程c:2-（4-ブロモフェニル）-3-（4-（tert-ブトキシカルボニル）フェニル）プロピオン酸（中間生成物7）の調製
2021513564.tif 000018
【０２１８】
反応器に、2-（4-ブロモフェニル）酢酸（試薬5、36.0Kg、1.0倍、1.0当量）、DMF（237Kg、6.5〜7.0倍）、およびTHF（90Kg、2.4〜2.5倍）を添加した。反応器を-15〜0℃に冷却した。この混合物に、-15〜0℃で、LiHMDS（335Kg、9.1〜9.3倍、1mol/L）を添加した。混合物を-15〜0℃で2〜3時間撹拌した。HPLCは、試薬5/中間生成物7の比が約3.9％であることを示した。-10〜10℃にて、1N HCl（774Kg、17〜20倍）を用いて反応を停止させ、EtOAc（351Kg、9倍〜10倍）により希釈した。混合物を30〜60分間撹拌した。有機層を分離した。水層をEtOAc（351Kg、9倍〜10倍）で抽出した。有機層を組み合わせ、プロセス水（9.5〜10.5倍）で3回（370Kg＋370Kg＋365Kg）洗浄した。次に、有機溶液を5倍〜6倍に濃縮した。EtOAc（440Kg、12倍〜15倍）を反応器に添加した。さらに精製を行うことなく、次の工程のために有機溶液を5倍〜6倍に再び濃縮した（KF＝0.2％、残留THF＝1.0％、残留DMF＝0.1％、中間生成物7のアッセイ＝21.9％）。
【０２１９】
工程d:（S）-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-イウム（R）-2-（4-ブロモフェニル）-3-（4-（tert-ブトキシカルボニル）フェニル）プロパノアート（中間生成物8）の調製
2021513564.tif 000019
【０２２０】
工程cの有機溶液に、EtOAc（256Kg、6倍〜8倍）を添加した。混合物を65〜70℃に温めた。次に、（S）-ピロリジン-2-イルメタノール（16.9Kg、0.33〜0.47倍）を、65〜70℃で混合物へと添加した。生じた混合物を65〜70℃で1〜3時間撹拌した。次に、混合物を10〜20℃にゆっくりと冷却させ、10〜20℃で4〜6時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、反応器へと戻し入れた。この反応器に、THF（390Kg、5倍〜11倍）を添加した。反応器を60〜65℃に温め、30〜60分間撹拌した。次に、反応器を30〜35℃に冷却した。この反応器に、EtOAc（1083Kg、20倍〜44倍）を添加した。反応器を15〜25℃に冷却し、30〜60分間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、反応器へと戻し入れた。反応器に、THF（108Kg、3〜5倍）を添加した。反応器を60〜65℃に温め、30〜60分間撹拌した。次に、反応器を30〜35℃に冷却した。反応器に、EtOAc（433Kg、12〜20倍）を添加した。反応器を15〜25℃に冷却し、30〜60分間撹拌した。ろ過により固体を収集し、減圧下で40〜50℃で10〜15時間乾燥させ、中間生成物8（20.50Kg、純度100％、ee％99.8％、残留THF＝0.01％、残留EtOAc＝0.002％）を提供した。
【０２２１】
工程e:（R）-2-（4-ブロモフェニル）-3-（4-（tert-ブトキシカルボニル）フェニル）プロピオン酸（中間生成物9）の調製
2021513564.tif 000020
【０２２２】
反応器に、中間生成物8（18.69Kg、1.0倍、1.0当量）およびEtOAc（181Kg、9.0〜10.0倍）を添加した。混合物に、ギ酸水溶液（10％、118Kgのプロセス水中に溶解させた13.1Kgのギ酸）をゆっくりと添加し、pH＝1〜3に調節した。混合物を30〜35℃で10〜20分撹拌した。水層を除去した。反応器に、プロセス水（171Kg、8.0〜10.0倍）を添加した。混合物を25〜35分間撹拌し、水層を除去した。反応器に、プロセス水（158Kg、8.0〜10.0倍）を添加した。混合物を30〜35℃で25〜35分間撹拌し、水層を除去した。有機相に、DME（120Kg、6.0〜7.0倍）を添加した。次に、さらに精製を行うことなく、次の工程のために、有機溶液を減圧下で30℃以下で4.0倍〜5.0倍に濃縮した。
【０２２３】
工程f:（R）-3-（4-（tert-ブトキシカルボニル）フェニル）-2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）プロピオン酸（中間生成物11）の調製
2021513564.tif 000021
【０２２４】
工程e由来の混合物に、DME（122Kg、6.0〜7.0倍）を添加した。生じた溶液を、減圧下で30℃以下にて4.0倍〜5.0倍に濃縮した。残留EtOAcを試験した（約2.2％）。混合物に、DME（25Kg、1.0〜2.0倍）、EtOH（36Kg、1.8〜2.0倍）、プロセス水（22Kg、1.1〜1.3倍）、（4-（tert-ブチル）フェニル）ボロン酸（試薬10、9.9Kg、0.52〜0.54倍）、K3PO4・3H2O（28.95Kg、1.47〜1.55倍）、およびPdCl2［P（o-Tol）3］2（0.59Kg、0.031〜0.032倍）を添加した。混合物を60〜65℃で2〜3時間撹拌した。HPLCは、中間生成物9/中間生成物11の比が約0.03％であることを示した。反応を20〜30℃に冷却した。混合物を減圧下で30℃以下にて、1から5倍〜6倍に濃縮し、タンクに移した。反応器をEtOAc（180Kg、9〜10倍）で洗浄した。EtOAc溶液をタンクへと移した。反応器はプロセス水（190Kg、10〜12倍）でさらに洗浄した。水溶液をタンクへと移した。タンク中の混合物を第2の反応器に移した。第2の反応器に、ギ酸（50.1Kg、2.2〜2.8倍）にゆっくりと添加した。生じた混合物を30〜35℃で10分間撹拌した。水層を除去した。EtOAc（20Kg、2〜4倍）を第2の反応器に移した。水層を除去した。有機層を珪藻土（14Kg、0.3〜1.0倍）を用いてろ過した。ろ過ケークをEtOAc（84Kg、3〜6倍）で取り除いた。組み合わせた有機相を水（164Kg、8〜10倍）で洗浄した。
【０２２５】
有機相に、2-メルカプト安息香酸（2.95Kg、0.14〜0.16倍）を添加した。混合物を20〜25℃で2〜3時間撹拌した。この溶液に、Na2CO3水溶液（5％、223Kg、10倍〜12倍）を添加した。生じた溶液を20〜25℃で30分間撹拌した。水相を除去した。異なるバッチのNa2CO3水溶液（5％、224Kg、10倍〜12倍）を添加し、混合物を20〜25℃で30分間撹拌した。水相を除去した。HPLCは、2-メルカプト安息香酸が0.9％以下であることを示した。有機相に、プロセス水（150Kg、8〜10倍）およびギ酸（9.7Kg、0.50〜0.55倍）を添加した。混合物を20〜25℃で30〜60分間撹拌した。水相を除去した。有機相をプロセス水（150Kg、8〜10倍）で洗浄し、セライトを用いてろ過し、約4倍〜5倍に濃縮した。有機相に、n-ヘプタン（120Kg、6〜7倍）を添加し、混合物を4倍〜5倍に濃縮した。溶媒交換プロセスをさらに2回繰り返した。混合物を4倍〜5倍に濃縮した後、これを5〜15℃で30〜60分間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、n-ヘプタン（1〜3倍）で洗浄した。次に、固体をNaHCO3水溶液（7％、170Kg、9.0〜10.0倍）と混合させ、20〜25℃で60〜90分間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、40℃〜50℃で真空下にて乾燥させ、白色の固体として中間生成物11を得た（16.14Kg、99％超の純度、ee％＝99.9％、95％の収率）。
【０２２６】
工程g:tert-ブチル（R）-4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンゾアート（中間生成物12）の調製
2021513564.tif 000022
【０２２７】
反応器に、（R）-3-（4-（tert-ブトキシカルボニル）フェニル）-2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）プロピオン酸（中間生成物11、11.89Kg、1.0倍）、2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-アミン塩酸塩（中間生成物4、6.55Kg、0.55〜0.59倍）、およびDCM（160Kg、13〜14倍）を添加した。混合物を-10〜0℃に冷却した。DIPEA（9.5Kg、0.8〜0.9倍）を反応器に添加し、混合物を-10〜0℃で20分間撹拌した。次に、HATU（14.8Kg、1.23〜1.27倍）を添加した。反応を-10〜0℃で1〜3時間撹拌した。HPLCは、中間生成物11/中間生成物12の比が約0.04％であることを示した。反応混合物に、プロセス水（20Kg、1.7〜1.8倍）を添加し、混合物を-5〜10℃で10分間撹拌した。これを減圧下で25℃以下にて8倍〜9倍に濃縮した。エタノール（30Kg、2.5〜2.7倍）およびプロセス水（11Kg、0.8〜0.9倍）を添加した。生じた混合物を減圧下で25℃以下にて8倍〜9倍に濃縮し、0〜5℃で1〜2時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、エタノール（35Kg、1〜3倍）によって洗浄した。サンプル試験は、純度＝83％、ee％＝98％、残留HATU（％面積）＝17％であると示した。固体をエタノール（60Kg、4.0〜5.0倍）およびプロセス水（48Kg、3.0〜4.0倍）と混合した。生じた混合物を0〜5℃で30〜60分間撹拌した。ろ過によって固体を収集した。サンプル試験は、残留HATU（％面積）＝13％であると示した。次に、混合物を真空下にて40〜45℃で乾燥させ、さらに精製を行うことなく白色の固体として中間生成物12を得た（80.7％のアッセイで20.18Kg、99％の純度、98％のee）。
【０２２８】
工程h:（R）-4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）安息香酸（中間生成物13）の調製
2021513564.tif 000023
【０２２９】
反応器に、tert-ブチル（R）-4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンゾアート（中間生成物12、16.3Kg、1.0倍）、DCM（162Kg、9.8〜10倍）、およびDCM（81Kg、4.8〜5.0倍）溶液中のCF3COOH（94.6Kg、5.7〜5.9倍）を添加した。混合物を35〜45℃で1〜3時間撹拌した。HPLCは、中間生成物12が検出可能ではないことを示した。混合物を5〜6倍に濃縮した。反応器に、DCM（227Kg、13〜14倍）を添加した。生じた混合物を5〜6倍に濃縮した。次に、反応器に、n-ヘプタン（100Kg、6〜7倍）を添加した。生じた混合物を5〜6倍に濃縮し、反応器に異なるバッチのn-ヘプタン（100Kg、6〜7倍）を添加した。生じた混合物を5〜6倍に濃縮した。得られた混合物を0〜10℃で0.5〜1.0時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、n-ヘプタン（36Kg、2倍〜4倍）で洗浄した。サンプル試験は、固体の純度:F％＝84.4％を示した。固体をプロセス水（245Kg、10.0〜15.0倍）と混合し、15〜25℃で1〜3時間撹拌した。サンプル試験は、固体の純度:F％＝99％、残留HATU＝3％を示した。混合物を15〜25℃で1〜3時間さらに撹拌した。サンプル試験は、固体の純度:F％＝100％、残留HATU＝2％を示した。反応器に、異なるバッチのプロセス水（180Kg、10.0〜12.0倍）を添加した。混合物を15〜25℃で1〜2時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、プロセス水（160Kg、5〜10倍）で洗浄し、40℃〜50℃で真空下にて乾燥させ、オフホワイトの固体として中間生成物13を得た（14.7Kg、F％＝100％、F（％w/w）＝99.0％、ee％＝100％、残留HATU＝0.4％）。
【０２３０】
工程i:（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウム（化合物15）の調製
2021513564.tif 000024
【０２３１】
反応器に、（R）-4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）安息香酸（中間生成物13、12.0Kg、1.0倍）、DMF（58Kg、4.7〜4.8倍）、HOBt（4.80Kg、0.38〜0.40倍）、タウリン（3.95Kg、0.31〜0.33倍）、およびDIPEA（13.0Kg、1.0〜1.1倍）を添加した。混合物を10〜20℃で10〜20分間撹拌した。混合物に、10〜20℃でEDCI（5.00Kg、0.39〜0.43倍）を添加した。混合物を15〜25℃で18〜24時間撹拌した。HPLCは、中間生成物13/化合物15の比が約0.01％であることを示した。次に、HCl水溶液（72Kg、1N、6〜7倍）を5〜10℃で反応器に添加し、続いて2-Me-THF（100Kg、6.6〜8.6倍）およびプロセス水（30Kg、1.0〜6.0倍）を添加した。混合物を20〜30分間撹拌した。有機層を分離した。水相を2-Me-THF（101Kg、5.0〜9.0倍）で1回抽出した。組み合わせた有機相をHCl水溶液（1N、6〜7倍）で2回洗浄した。有機相を反応器に添加し、10〜12倍に濃縮した。温度を5〜20℃に調節した。反応器にEtOH溶液中のNaOMe（44Kg、10％、2.0〜8.0倍）をゆっくりと添加し、pHを8.0〜9.0に調節した。反応器にプロセス水（24Kg、1.0〜2.0倍）を添加した。混合物を4倍〜6倍に濃縮した。反応器を5〜20℃に冷却した。EtOH（120Kg、7.9〜10.0倍）を添加し、混合物を5倍〜10倍に濃縮した。EtOH（99Kg、7.9〜10.0倍）を添加し、混合物を5倍〜10倍に濃縮した。混合物を0〜10℃に冷却し、1〜3時間撹拌した。固体を遠心分離機を用いてろ過した（純度検査:96.6％）。ろ過したケークを反応器に戻し入れた。EtOH（131Kg、8.0〜13.0倍）を添加し、続いてプロセス水（12Kg、0.7倍〜1.0倍）を添加した。温度を65〜80℃に調節した。混合物を65〜80℃で1〜2時間撹拌した。次にこれを0〜5℃に冷却し、固体を遠心分離機を用いてろ過した（純度検査:99.0％）。ろ過ケークを別の反応器に移した。この反応器に、EtOH（96Kg、7.7〜8.3倍）、プロセス水（12.2Kg、1.00〜1.03倍）、およびEtOAc（27Kg、2.1〜2.3倍）を添加した。混合物を65〜80℃で0.5〜1時間撹拌した。混合物を0〜10℃に冷却し、遠心分離機を用いてろ過した（キラル純度:88％）。ろ過ケークを反応器に戻し入れ、上記プロセスを2回繰り返し、キラル純度:98.7％であるろ過ケークを得た。サンプル化合物を湿潤ケークから取り出し、45〜55℃で3〜10時間乾燥させ、次に残留出発物質に関して試験を行った。出発物質14および中間生成物13は検出されなかった。湿潤ケーク（10.67Kg）をドラムに移し、これを2〜8℃で保存した。
【０２３２】
工程j:（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタン-1-スルホン酸ナトリウムの再結晶
2021513564.tif 000025
【０２３３】
反応器をN2でパージした。反応器に、化合物15（10.2Kg、1.0倍）、エタノール（102Kg、8.0〜10.0倍）、酢酸エチル（27Kg、2.0〜2.6倍）、および水（19Kg、1.5〜1.9倍）を添加した。混合物を60〜80℃に加熱し、同じ温度で1〜3時間撹拌した。温かい状態でろ過することで、溶液を別の反応器に移した。溶液を、通常の圧力にて70〜90℃で9.0〜11.0倍に濃縮した。溶液に、精製水（1.25Kg、0.12倍）中NaHCO3（0.10Kg、0.01倍）溶液および70〜80℃のEtOH（6.0Kg、0.6倍）を添加し、続いてEtOH（50Kg、3〜5倍）を添加した。溶液を通常の圧力にて70〜90℃で9.0〜11.0倍に濃縮した。溶液を65〜80℃に冷却し、サンプルを試験用にとった（KF＝6.9％）。次に、混合物を、10分ごとに2℃ずつの速度で5〜7時間にわたり、10〜15℃に冷却した。生じた白色のスラリーを10〜15℃で10〜16時間撹拌した。固体を遠心分離機を用いてろ過し、エタノール（22Kg、1.0〜3.0倍）で洗浄した。これを減圧下にて45〜55℃で24〜30時間乾燥させ、次にふるい分け、所望の生成物（6.90Kg）を提供した。
【０２３４】
キログラムバッチ用のXRPD、TGA、およびDSC分析
TGA/DSC分析は、Mettler-Toledo TGA/DSC3＋分析器を用いて実施した。温度およびエンタルピー調節は、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて実施し、次にインジウムで検証を行った。シュウ酸カルシウムを用いてはかりを検証した。サンプルを無蓋のアルミニウム製パンに配置した。密閉したパンを封止し、蓋に穴を開け、次にTG炉へと入れた。サンプルパンとして構成され、計量したアルミニウム製パンを基準プラットフォーム上に配置した。窒素下で炉を50mL/分で加熱した。サンプルは10℃/分で25〜350℃で実験した。
【０２３５】
上記方法によって得られた結晶多形形態Aは、X線回折、TGA、およびDSCにより分析された。図31に、未粉砕の結晶多形形態Aに関するXRPDパターンを示し、図32に、粉砕済の結晶多形形態Aに関するXRPDパターンを示し、図33に、結晶多形形態Aに関するTGAパターンを示し、図34に、結晶多形形態Aに関するDSCパターンを示す。
【０２３６】
実施例2
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸ナトリウムの調製
【０２３７】
式IIIの化合物のナトリウム塩（化合物15）は、以下の反応スキームに従って合成された。
2021513564.tif 000026
【０２３８】
（R）-4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）安息香酸（中間生成物13、1.0倍）を反応器に投入した。DMF（4.75倍）を反応器に投入した。HOBt（0.39倍）を反応器に投入した。タウリン（試薬14、0.32倍）を反応器に投入した。DIEA（1.09倍）を10〜20℃で反応器に添加した。混合物を10〜20℃で10分間反応器で撹拌した。EDCI（0.39倍）を10〜20℃で反応器に投入した。次に、混合物を15〜25℃で18〜24時間、反応器で撹拌した。中間生成物13および化合物15の比が0.1％未満になるまで、HPLCによって反応を観察した。次に、1N HCl（6倍〜7倍）を5〜10℃で反応へと添加した。2-Me-THF（6.6倍〜8.6倍）を反応器へと添加した。水（4倍〜6倍）を反応器へと添加した。混合物を20〜30分間反応器で撹拌した。有機相を分離した。水相を2-Me-THF（8倍〜9倍）で1回抽出した。有機層を組み合わせ、1N HCl（6倍〜7倍）で2回洗浄した。有機層を（3倍）シリカゲルを用いて2回ろ過した。新規バッチのシリカゲル（3倍）を使用し、有機層をろ過した。有機相を反応器へと添加し、10〜12倍に濃縮した。EtOH（1倍〜10倍）中10％のNaOMe溶液を反応器に添加した。水（1倍〜2倍）を反応器に添加した。反応器中の生じた混合物を4倍〜6倍に濃縮し、5〜20℃に冷却した。EtOH（8倍〜10倍）を反応器に添加した。反応器中の混合物を10倍〜12倍に濃縮した。EtOH（8倍〜10倍）を反応器に添加した。次に、混合物を10〜12倍に濃縮した。混合物を0〜10℃に冷却し、1〜3時間撹拌した。スラリーが反応器に生じ、これをろ過した。ろ過ケークをEtOH（2倍〜4倍）で洗浄した。ろ過ケークの純度は98.5％超であった。別の場合では、65〜80℃にて92％の水性EtOH（9倍〜13倍）中にろ過ケークを懸濁させ、これが98.5％超純粋ではない場合には、純度が要件に適合するまで上記プロセスを繰り返すことができる。ろ過ケークは、次の工程にて直接使用された。純度:98.0％。
【０２３９】
実施例3
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸ナトリウムの結晶化
5Lの丸底フラスコ（R1）を、メカニカルスターラ、窒素注入口を有した追加の漏斗、コンデンサ、および温度計に取り付けた。R1を窒素でパージした。次に、（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸ナトリウム（化合物15、230g、1.0倍）をR1に投入した。R1に、エタノール（1820g、7.91倍、10.0容量）を添加し、続いて酢酸エチル（450g、2.0倍、2.17容量）および水（400g、1.74倍、1.74容量）を添加した。混合物を60〜70℃に加熱し、60〜70℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を、熱した別の5Lの丸底フラスコ（R2）へとろ過した。黄色の溶液を70〜90℃に加熱し、大気圧（不活性温度:70〜90℃）にて2000mLに蒸留した。この溶液に、70〜80℃にて、エタノール（78g、0.34倍）中NaOH（0.55g、0.0024倍）および水（10g、0.044倍）を滴下した。次に、混合物を5〜10分ごとに1℃の割合で、5時間以上10〜15℃で冷却した。混合物を10〜15℃にて20時間撹拌し、次に混合物を窒素下でろ過した。HPLCを用いて、母液中の化合物1〜3の残留物を検査した。R2をエタノール（100g、0.43倍）ですすいだ。すすいだエタノールを用いてろ過ケークを洗浄した。HPLC純度試験およびee純度試験のためサンプルを採取した。湿潤ケークを50〜55℃で10時間以上、真空下にて乾燥させ、多形形態Aを得た。
【０２４０】
（R）-2-（4-（2-（4'-（tert-ブチル）-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）-3-オキソ-3-（（2',4',6'-トリメチル-［1,1'-ビフェニル］-4-イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸ナトリウムの多形形態Aを、X線回折によって分析した。X線回折パターンを図1に示す。表1は、多形形態Aの分析結果を示している。
【０２４１】
試験にて使用されているXRPD方法の詳細を以下にまとめる。
-X線発生装置:
2021513564.tif 000027
-チューブ電圧:40kV、チューブ電流:40mA
-DivSlit:1度
-DivH.L.スリット:10mm
-SctSlit:1度
-RecSlit:0.15mm
-モノクロメータ:固定モノクロメータ
-走査範囲:4〜40度
-走査ステップ:10度/分
【０２４２】
試験にて使用されているDSC方法の詳細を以下にまとめる。
-25〜400℃  10℃/分
-Dt1.00秒
-同期可能
-反応気体:N2:50mL/分
-保護気体:N2:80mL/分
【０２４３】
（表１）多形形態Aの分析
2021513564.tif 000028
【０２４４】
実施例4
多形形態Aの安定性データ
多形形態Aの安定性データを表2〜4にまとめる。
【０２４５】
（表２）加速安定性データ
2021513564.tif 000029
LDPE＝低密度ポリエチレン
NA＝適用されない
RH＝相対湿度
RRT＝相対保持時間
XRPD＝X線粉末回折
w/w＝重量あたりの重量
＊は、変化を表す。
【０２４６】
（表３）長期安定性データ
2021513564.tif 000030
LDPE＝低密度ポリエチレン
NA＝適用されない
RH＝相対湿度
RRT＝相対保持時間
XRPD＝X線粉末回折
w/w＝重量あたりの重量
＊は、変化を表す。
【０２４７】
（表４）光安定性データ
2021513564.tif 000031
LDPE＝低密度ポリエチレン
NA＝適用されない
RH＝相対湿度
RRT＝相対保持時間
XRPD＝X線粉末回折
w/w＝重量あたりの重量
【０２４８】
実施例5
多形形態Aの安定性分析および結論
多形形態Aは、1.26Kgのスケールでの適正製造規範（GMP）-準拠条件の下で製造された。バッチ用の容器クロージャは、ファイバーボード製ドラム内部に配置された、2重に覆われた低密度ポリエチレンバッグからなる。また、バッチは25℃/60％相対湿度（RH）および40℃/75％ RHの保存条件下にてICH安定性に基づいていた。安定性一覧表は表5に提供されている。36ヶ月の間隔を経た長期安定性データおよび6ヶ月の間隔を経た加速安定性データを、表2および表3に示す。
【０２４９】
（表５）安定性プロトコールロットPT-C10080915-GF12001
2021513564.tif 000032
C＝外観、アッセイ（高速液体クロマトグラフィー［HPLC］）、キラル純度（キラルHPLC）、個別および全ての関連物質（HPLC）、含水量、およびX線粉末回折（XRPD）パターン；P＝外観、アッセイ（HPLC）、キラル純度（キラルHPLC）、個別および全ての関連物質（HPLC）、および水分量；RH＝相対湿度。
【０２５０】
安定性サンプルは、プロトコール（表５）および原薬と同じ規格に従って試験された。25℃/60％ RHおよび40℃/75％ RHで保存されたサンプルに対する利用可能な安定性データの概要を述べる。
【０２５１】
25℃/60％ RHおよび40℃/75％ RHにて保存された原薬に関して、アッセイ値、全体の関連物質、物理的性質、または固体状態形態（XRPDパターンに基づく）における著しい変化は見られなかった。全体の関連物質は、0.25％前後で安定した状態で残存していたが、新規不純物は0.05％の検出限界（LOQ）以上では検出されなかった。追加の水分を吸収した場合、無水アッセイ値は、36ヶ月の間隔を経た長期条件下では補正後101％（放出時の値）前後で安定した状態で残存していた。含水量は、長期安定性においては2.1％〜7.5％に増加し、2ヶ月の間隔の後、40℃/75％ RHにて、およそ10％のレベルで安定したことを示している。これは、原薬の吸湿性と一致するものである。
【０２５２】
光安定性
光安定性の試験は、サンプルを室温に保った状態で、5000ルクスの光条件下にて1週間および2週間の間隔で、多形形態Aについて実施された。サンプルは、外観、純度（HPLC）、全体の関連物質（TRS）、およびXRPDに関して試験した。データは表4にまとめた。光安定性のサンプルで確認された唯一の変化は、1週間の間隔での純度における0.6％の減少であった。
【０２５３】
2週間の光条件（5000ルクス）下での原薬に関しては、アッセイ値、全体の関連物質、物理的性質、またはXRPDパターンにおける著しい変化は観察されなかった。
【０２５４】
安定性の結論
多形形態Aに関する安定性データは、原薬に関するおよび終了した第I期治験の継続期間に関する規格に合致していた。
【０２５５】
実施例6
多形形態Aの予備製剤化
1.概説
予備製剤化試験の目的には、水溶性、固体安定性、pKa、LogP/D、固有溶解速度（IDR）および多形形態Aの吸湿性を含む。
【０２５６】
2.物質＆機器
2.1  化合物:多形形態A
【０２５７】
2.2  試薬:アセトニトリル（ACN）、HPLCグレード、Merck、ロット番号IH1IF61419;テトラヒドロフラン（THF）:ARグレード、SCRC、ロット番号T20110928;ジメチルスルホキシド（DMSO）:HPLCグレード、Merck、ロット番号SB0S600084;メタノール（MeOH）:HPLCグレード、Merck、ロット番号SC2SF62167;1,4-ジオキサン:ARグレード、Jiangsu Qiangsheng Gongneng Chemical Co.,Ltd.（JQGCC）、ロット番号20120201。
【０２５８】
pH4.0のフタル酸緩衝液（USP）:100mLのメスフラスコに、0.2Mのフタル酸水素カリウム（C8H5KO4）水溶液（25mL）および0.2Mの塩酸（HCl）溶液（0.05mL）を順次添加した。生じた溶液を、蒸留水を用いて希釈し、100mLの総重量に到達させた。
【０２５９】
pH6.8のリン酸緩衝液（USP）:100mLのメスフラスコに、0.2Mのリン酸二水素カリウム（KH2PO4）水溶液（25mL）および0.2Mの水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液（11.2mL）を順次添加した。生じた溶液を、蒸留水を用いて希釈し、100mLの総重量に到達させた。
【０２６０】
pH7.4のリン酸緩衝液（USP）:100mLのメスフラスコに、0.2Mのリン酸二水素カリウム（KH2PO4）水溶液（25mL）および0.2Mの水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液（19.55mL）を順次添加した。生じた溶液を、蒸留水を用いて希釈し、100mLの総重量に到達させた。
【０２６１】
pH10.0のホウ酸緩衝液（USP）:100mLのメスフラスコに、0.2Mのホウ酸（H3BO3）および塩化カリウム（KCl）の水溶液（25mL）および0.2Mの水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液（21.85mL）を順次添加した。生じた溶液を、蒸留水を用いて希釈し、100mLの総重量に到達させた。
【０２６２】
SGF（pH1.2）:2.0gの塩化ナトリウム（NaCl）を蒸留水（1000mL）に添加し、生じた溶液を10Nの塩酸（HCl）水溶液を加えることでpH1.2に調節した。
【０２６３】
FaSSIF（pH6.5）:工程1（未完成のFaSSIFの調製）:1.74gの水酸化ナトリウム（ペレット）、19.77gのリン酸二水素ナトリウム一水和物または17.19gのリン酸二水素ナトリウム無水物および30.93gの塩化ナトリウムを、5Lの純水に溶解させた。1Nの水酸化ナトリウムまたは1Nの塩酸を用いて、pHをちょうど6.5に調節した。工程2（FaSSIFの調製）:3.3gのタウロコール酸ナトリウムを、500mLの未完成のFaSSIFに溶解させた。100mg/mLのレシチンを含有する11.8mLの溶液を塩化メチレンに添加し、エマルションを形成した。塩化メチレンを約40℃で真空下にて除去した。15分間、250mbarに減圧し、続いて15分間、100mbarに減圧した。これにより、塩化メチレンの臭気が認められない、透明なミセル溶液を生じた。室温に冷却した後、未完成のFaSSIFを用いて重量を2Lに調節した。
【０２６４】
FeSSIF（pH5.0）:工程1（未完成のFeSSIFの調製）:20.2gの水酸化ナトリウム（ペレット）、43.25gの氷酢酸、および59.37gの塩化ナトリウムを、5Lの純水に溶解させた。1Nの水酸化ナトリウムまたは1Nの塩酸を用いて、pHをちょうど5.0に調節した。工程2（FeSSIFの調製）:16.5gのタウロコール酸ナトリウムを、500mLの未完成のFeSSIFに溶解させた。100mg/mLのレシチンを含有する59.08mLの溶液を塩化メチレンに添加し、エマルションを形成した。塩化メチレンを約40℃で真空下にて除去した。15分間、250mbarに減圧し、続いて15分間、100mbarに減圧した。これにより、塩化メチレンの臭気が認められない、透明〜わずかに霞がかかったミセル溶液を生じた。室温に冷却した後、未完成のFeSSIFを用いて重量を2Lに調節した。
【０２６５】
2.3  機器
SartoriusCP225Dバランス、Mettler-Toledo MX5  バランス、Rigaku D/MAX 2200 X線粉末回折計、DVS Advantage 1、Milli-Q Direct 8水精製機器、Agilent 1260 HPLC、Mettler Toledo SevenMulti pHメータ、SiriusT3。
【０２６６】
3.XRPD、吸湿性およびHPLC方法
3.1 XRPD方法
試験で使用されるXRPD方法の詳細を以下にまとめる。
-X線発生装置:
2021513564.tif 000033
-チューブ電圧:40kV、チューブ電流:40mA
-DivSlit:1度
-DivH.L.スリット:10mm
-SctSlit:1度
-RecSlit:0.15mm
-モノクロメータ:固定モノクロメータ
-走査スコープ:4〜40度
-走査ステップ:10度/分
【０２６７】
3.2  吸湿性
試験にて使用されているDVS方法の詳細を以下にまとめる。
-0〜90％の相対湿度下、25℃での試験化合物の吸着/脱着プロファイルを試験する。
【０２６８】
3.3  HPLC方法
HPLC用のクロマトグラフィー条件を以下の表6にまとめる。多形形態Aの典型的な保持時間は、13.5分であった。図2に、多形形態Aの標準溶液のクロマトグラムを示している。
【０２６９】
（表６）
2021513564.tif 000034
【０２７０】
4.実験内容
4.1  水溶性
4.1.1  実験
試験媒体:水、pH4.0、6.8、7.4、10.0USP緩衝液（50mM）、0.1N HCl、0.01N HCl、SGF、FaSSIF、FeSSIF。
【０２７１】
約10mgの多形形態Aを計量し、1.5mLのガラス瓶に添加し、次に1.0mLの水性媒体をガラス瓶へと添加した。ガラス瓶を25℃で24時間振盪させた。24時間平衡させた後、混合物を10分間14000rpmで遠心分離させた。上清の濃度はHPLCにて検査され、残留物はXRPDで検査された。上清の最終pHを記録した。試験を二重に実施した。
【０２７２】
4.1.2  結果
結果は表12および図3〜図4に示されている。溶解度の結果としては、多形形態Aは、pH4.0緩衝液、pH6.8緩衝液、pH7.4緩衝液、pH10.0緩衝液、0.1N HCl、0.01N HClおよびSGF（0.1mg/mL未満）では実質的に不溶であり、水およびFaSSIF（0.1mg/mL超、1mg/mL未満）では非常にわずかに溶解し、FeSSIF（1mg/mL超、10mg/mL未満）ではわずかに溶解した。
【０２７３】
XRPD結果に関しては、新規の形態は見いだされなかった。21.9°（pH4.0）、28.4°（pH10およびFaSSIF）および31.8°（FeSSIF）の2θ度での上乗せ分のピークは、試験媒体向けに使用された残留無機塩によって生じた。
【０２７４】
4.2.固体安定性
4.2.1.実験
約3mgの多形形態Aを、ガラス瓶中ならびに1週間および2週間、光条件（5000ルクス）下で保存されたサンプル中にそれぞれ計量した。別の20mgの試験化合物を、ガラス瓶中ならびに1週間および2週間、光条件下で保存されたサンプル中にそれぞれ計量した。元の化合物を、対照として-20℃で保存した。物理的な外観、アッセイ、全体の関連物質（TRS）およびXRPDパターンを、1週目および2週目の最後に検査した。
【０２７５】
4.2.2  結果
結果を、表13および図4〜図5に列挙した。多形形態Aを光条件下にて2週間保存した後、TRS％において著しい増加、または回収％における著しい減少は観察されなかった。また、XRPDパターンは初期の形態の多形形態Aと一致した。
【０２７６】
4.3  pKa測定
4.3.1  Sirius T3DtによるpKa決定原理
pKa測定用に、Sirius T3上で利用可能である2つの方法が存在している:電位差滴定および分光（UV）滴定。
【０２７７】
4.3.2  電位差滴定（pH計量pKa）
電位差滴定法は、任意のイオン化可能な化合物に対して機能する方法であり、その標準的な機能範囲は、pH3.0〜pH11.0である。これは通常、十分な水溶性（典型的には0.5mMより高い）を示す化合物に限定される。これが達成できない場合、溶解度を増強するための有機共溶媒が使用される。
【０２７８】
pKa値は、結果として生じる滴定曲線の形状を調べ、化合物のイオン化挙動に対する好適な理論モデルを滴定データ上へと適合させることで決定される。理論モデルは、サンプル中の酸性/塩基性不純物、非理想的なサンプル純度および溶解した（カルボン酸の形態にて）炭酸塩が存在していることもまた原因となるような成分を含有する。
【０２７９】
4.3.3  分光光度法（UV計量pKa）
これの利用可能なpH範囲は、典型的には0.5〜13.5である。50μM、すなわちpH計量法よりも10倍低い化合物濃度が、典型的には使用される。共溶媒決定はまた、アッセイされる化合物が他の条件全ての下で不溶のままである場合に実施され得る。
【０２８０】
化合物がイオン化の影響を受けるpHを用い、UV吸光度における変化を観察することにより、pKaは決定される。この情報により、pHデータ対波長データ対吸光度データの3Dマトリックスが作成される。数学的な手法（標的因子分析）をこのマトリックスに適用し、溶液中に存在する、異なる光を吸収する種に対するモル吸光プロファイルを作成し、さらに、種の分布プロットは、pHによってそれぞれの種の比がどのように変化するかを示す。UV法が問題なく正常に行われるためには、試験物質のイオン化可能基は、UV発色団の5結合長以内でなければならない。こうした規格に適合しない化合物に関しては、pH計量アプローチを使用して非UV活性pKaを決定しなければならない。
【０２８１】
共溶媒溶液がpH計量法またはUV計量法にて使用されている場合、psKa値は、Yasuda-Shedlovsky外挿法を使用してゼロパーセント有機含量へと外挿され、これにより、外挿された水性pKa値と、イオン化可能基の酸性/塩基性標数を確認するために使用され得る勾配情報を得る。
【０２８２】
4.3.4 Yasuda-Shedlovsky外挿法
SiriusT3ソフトウェアは、以下の計算式に従って、Yasuda-Shedlovskyデータと直線的に適合する。
Yi＝C＋mXi
この場合、
YiはpsKa＋log［H2O］として計算
→psKaは、水/共溶媒混合物中で測定される、見かけの化合物のpKa値を表示している
→［H2O］は、共溶媒比（重量％の共溶媒として）を表す
Xiは1/εiとして計算
→εiは、水/共溶媒混合物の比誘電率を表す
ただし、適合度の質は、試験データの質によって変化する。
【０２８３】
4.3.5  pKa決定のための手順
4.3.5.1  pH計量法によるpKa決定
約1mgの多形形態Aをサンプルのガラス瓶へと量り入れ、約1.5mLの共溶媒（60ν％のDMSO、80ν％のMeOHまたは60ν％のジオキサン）を手動にてガラス瓶に添加した。次に、酸または塩基を用いて滴定し、共溶媒および水のpsKa値を得て、外挿して水性pKa値を得た。以下の表7〜表9および図7A〜図9Bは、pH計量法によるpKa決定の結果を提供する。
【０２８４】
（表７）
2021513564.tif 000035
【０２８５】
（表８）
2021513564.tif 000036
【０２８６】
（表９）
2021513564.tif 000037
【０２８７】
4.3.5.2  UV計量法によるpKa決定
約10μLの、DMSO中10mmol/Lのサンプル保存溶液および25μLのUV緩衝液を、ピペットを用いてサンプルガラス瓶に量り入れ、約1.50mLの60ν％のDMSOの共溶媒をサンプルガラス瓶に添加し、酸または塩基を用いて3回滴定し、外挿して水性pKa値を得た。以下の表10および図10A〜図10Fは、UV計量法によるpKa決定の結果を提供する。
【０２８８】
（表１０）
2021513564.tif 000038
【０２８９】
4.3.6.結果
pKa分析の結果を、表14および図7A〜図10Fに列挙している。化合物1のナトリウム塩の溶解度の低さおよび低いpHでのノイズ干渉が理由で、pKaは、pH1.0〜pH11.0ではpH計量法またはUV計量法では検出されなかった。
【０２９０】
4.4.LogP/D
4.4.1.LogP/D決定のための手順
最初に、多形形態Aのサンプル保存溶液（DMSO中、100mmol/L）を調製した。各サンプルのDMSO保存溶液を、4mLのガラス瓶へと20μLずつ添加し、次に様々なpH値にて990μLの1-オクタノール-飽和緩衝液および990μLの緩衝飽和1-オクタノールへとこれを分散させ、3分間ボルテックスミキサにかけ、880ppmで1時間振盪させた。次に、2500rpmで2分間遠心分離させ、溶液中の泡を除去した。最後に、緩衝液層サンプルおよび1-オクタノール層サンプルを分離し、次に緩衝液層サンプルおよび1-オクタノール層サンプルをHPLCへと注入し、クロマトグラフィーを統合し、緩衝液相および1-オクタノール相の両方に関する、サンプル濃度比を計算した。LogP/D結果は、以下の計算式により得られた。
2021513564.tif 000039
【０２９１】
4.4.2.LogP/D結果
多形形態AのLogP/D値は、HPLCシステムを用いた振盪フラスコ法により得られた。緩衝液層中の多形形態Aの濃度は分析するにはかなり低すぎるため、ブランク溶液と標準溶液の比較（S/N＝5）に基づき、0.05μmol/Lを緩衝液層に用いてLogDを計算した。
【０２９２】
結果は表15に示されている。多形形態Aは、pH1.0〜11.0の範囲にて4.32超のLogD値を有する親油性を示した。
【０２９３】
4.5  固有溶解速度（IDR）
4.5.1.実験
試験媒体:水、0.1N HCl、pH6.8USP緩衝液
【０２９４】
約200mgの多形形態Aを固有溶解機器（径:0.795cm）へと量り入れ、1トンの圧縮力で1分間圧縮し、物質を小さくした。固有溶解機器を溶解試験チャックへと滑り込ませ、これをしっかりと締めた。スピンドル中のシャフトを調節し、下ろした場合、小型化された錠剤の露出面が、確実に容器の底から3.8cmである状態とした。チャンバ水の温度を37℃、100rpmでのシャフト回転、2、5、10、15、20、30、45、60、90および120分時点でサンプリングするように設定した。5mLの溶液を各時点でサンプリングし、かつサンプルを0.45μmフィルタを用いてろ過した。ろ液の濃度をHPLCにより分析した。
【０２９５】
4.5.2.結果
結果は表16および図11〜図12に示されている。多形形態Aは2分以内に試験媒体中にて急速に膨潤し、45分以内にカップの底へと降下した。多形形態Aは5分以内では水中で検出されず（＜LOQ、LOQ＝305.1ng/mL）、溶解度が低かったため、0.1NのHClおよびpH6.8の緩衝液中では合計120分内では検出されなかった。固有溶解速度を計算するため、水中での10分、15分、および20分のデータが選択された。
【０２９６】
4.6  吸湿性
4.6.1.実験
約10mgの多形形態Aを計量し、吸着/脱着プロファイルは、0〜90％の相対湿度下にて25℃で設定された。試験後の化合物をXRPDテストにも供し、湿度変化サイクルに曝露した後に何らかの多形の変化が存在するかどうかを決定した。
【０２９７】
4.6.2.結果
結果は、図13A、図13B、図14、および表11に示されている。XRPD結果は、吸湿性試験後、多形形態Aには何ら変化がなかったことを示した。表11は、DVS等温線分析レポートである。
【０２９８】
（表１１）DVS等温線分析レポート
2021513564.tif 000040
【０２９９】
吸湿性結果に従い、多形形態Aは以下の定義に従い、吸湿性が大きい（0〜90％のRHで20.08％の重量増加）ものであると分類することができた。
・潮解性:十分な水を吸収し、液体を形成した。
・非常に高い吸湿性:質量増加は15パーセントと同等か、それより大きい。
・吸湿性:質量増加は15パーセント未満であり、かつ2パーセントと同等かそれより大きい。
・わずかな吸湿性:質量増加は2パーセント未満であり、かつ0.2パーセントと同等かそれより大きい。
・非吸湿性:質量増加は0.2パーセント未満である。
【０３００】
5.結論
多形形態Aは、水性媒体では溶解性に乏しく、FeSSIF中では最大溶解度は6.54mg/mLであると見いだされた。溶解度試験後、XRPDパターンは変化がなかった。
【０３０１】
固体安定性に関しては、多形形態Aは光条件下では相対的に安定していた（TRS％における著しい増大または回収％における著しい減少は見られなかった）。
【０３０２】
多形形態Aの低い溶解性および低pHでのノイズ干渉のため、pKaは検出され得なかった。さらに、pH1.0〜11.0の範囲にて4.32超のLogD値を有する親油性を示した。
【０３０３】
IDR結果においては、多形形態Aは120分間、0.1N HCl、pH6.8のUSP緩衝液中には検出され得なかった。固有溶解速度は、水中0.9681mg/cm2/分であった。ただし、膨潤性および降下を理由として、10分、15分および20分のデータのみが使用されることができた。
【０３０４】
多形形態Aは、DVSグラフによって示されるように、吸湿性が大きい（0〜90％のRHで20.08％の重量増加）ものである。
【０３０５】
（表１２）異なる水性媒体（n＝2）における、多形形態A溶解性の概要
2021513564.tif 000041
【０３０６】
（表１３）1週間および2週間、光の下での多形形態Aの固体安定性
2021513564.tif 000042
【０３０７】
（表１４）多形形態AのpKa結果
2021513564.tif 000043
【０３０８】
（表１５）振盪フラスコ法により決定されたLogD/P
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【０３０９】
（表１６）固有溶解速度の結果
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【０３１０】
実施例7
化合物1の塩スクリーニング試験
I.作業のプロジェクト範囲
塩選択プロトコールは、酸性化合物の結晶塩選択を目的として、約20種類の薬学的に許容される酸を含む。
【０３１１】
1.塩選択
適度な濃度（およそ0.1〜0.5M）を得るため、無酸形態の化合物1を好適な溶媒に溶解した。化合物1のために選択した溶媒と混和した溶媒中で、カウンターイオン溶液を調製した。無酸形態の化合物1およびカウンターイオン溶液を混合させ、所定の塩の化学量論を得た。次に、溶媒一覧に対して順次これらの混合物をスクリーニングし、結果を表フォーマットにて記録した。
【０３１２】
2.溶媒
結晶化スクリーニングプロセス中、純粋な形態または組み合わせてのいずれかにて、一般的な有機溶媒を使用した。他の溶媒を使用することも可能である。
【０３１３】
3.薬物候補となる塩の物理的特徴
その詳細な固体状態の化学分析と共にSEM画像が提供された。必要な場合、吸湿性試験もまた実施された。必要な場合、詳細な水和物および溶媒も実施されることが可能である。
【０３１４】
4.結晶化手順
選択された塩に対し、詳細なプロセスの説明が提供された。
【０３１５】
5.プロセスフローチャート
各形成プロセス用に、プロセスフローチャートが提供された。
【０３１６】
II.結果および議論
この実験では、ルーティン塩選択プロトコールの下で化合物1の塩スクリーニングを実施した。プロトコールには、酸性化合物および二酸性化合物の結晶塩選択用に、薬学的に許容される塩基が含まれていた。用語「薬学的に許容される塩形態」は、塩のカウンターイオンが、FDAによって薬学的物質として認可されていることを意味している。
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【０３１７】
化合物1は、水性メタノール中にて、化合物1のナトリウム塩と塩酸とを反応させることによって合成され、その構造は、1H NMRによって特徴づけられる（図15）。
【０３１８】
化合物1は、XRPDに基づき非晶質であった（図16）。化合物1の塩スクリーニング結果を表17に示している。スクリーニングされた薬学的に許容される塩基の内、化合物1のナトリウム塩、化合物1のカリウム塩、および化合物1のカルシウム塩は良好な固体形態を提供した。さらに、追加の薬学的候補を提供する。これらの化合物の化学的純度をHPLCによって分析し、その結果を表18に示した。
【０３１９】
（表１７）化合物1の塩スクリーニングの結果
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【０３２０】
（表１８）化合物1および化合物1の塩の化学純度
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【０３２１】
A.化合物1のナトリウム塩の結晶化
化合物1のナトリウム塩は、図17のXRPDに基づき非晶質であった。化合物1の非晶質ナトリウム塩はメタノールによって結晶化され、結晶固体を得た。図18はこの結晶固体に対するXRPDパターンを示す。
【０３２２】
B.化合物1のカルシウム塩の結晶化
1.溶媒選択
化合物1のカルシウム塩を形成するための、最適な溶媒系を発見するため、複数の溶媒系がスクリーニングされた（表１９）。それらのうち、メタノールは結晶化プロセス向けには最適の溶媒であると特定された。
【０３２３】
（表１９）化合物1のカルシウム塩の結晶化用の溶媒スクリーニング
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【０３２４】
2.結晶化手順
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手順1:
メタノール（0.3mL）中の化合物1の溶液（15.5mg、0.022mmol、1当量）に、水酸化カルシウム（2.41mg、0.032mmol、1.4当量）を添加した。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。スラリーをろ過し、真空下で恒量に乾燥させて多形形態Bを得た。手順を図35に示されたフローチャートに示した。
【０３２５】
手順2:
メタノール（2.4mL）中の化合物1の溶液（50mg、0.071mmol、1当量）に、水酸化カルシウム（21mg、0.28mmol、3.98当量）を添加した。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。固体をろ過し、メタノール（2＊0.3mL）で2回洗浄した。組み合わせたメタノールを蒸発させて白色固体を得た。これを真空下にて乾燥させ、56mgの多形形態Bを得た。手順を図36に示されたフローチャートに示した。
【０３２６】
3.多形形態Bの物理的特徴
カルシウムに対する化合物1の化学量論比は、元素分析により1:1として決定された。元素分析:Calculated for C43H46CaN2O6S:Ca,5.28.Found:Ca:5.28。塩の結晶化度は、XRPD（図19）によって確認され、240.7℃の開始温度および244.0℃のピーク温度で多形形態Bを示したDSC（図20）によってさらに立証された。TGA（図21）は、最大で約130℃で約3.16％の重量損失を示した。図22Aおよび図22BにおけるSEMは、塩の形態を示した。
【０３２７】
4.多形形態Bの動的水蒸気吸着試験
多形形態Bの水分の吸着/脱着プロファイルは、動的水蒸気吸着法により試験した。図23Aおよび図23Bの結果は、この塩が、室温および通常の湿度範囲では約4パーセントの塩を吸着することができたが、高湿度条件では最大20％まで継続して室温にて水を吸収することができたことを示した。
【０３２８】
C.化合物1のカリウム塩の結晶化
1.溶媒選択
化合物1のカリウム塩を形成するための、最適な溶媒系を発見するため、複数の溶媒系がスクリーニングされた（表２０）。それらのうち、エタノールが、結晶化プロセス向けに最適の溶媒であると特定された。
【０３２９】
（表２０）化合物1のカリウム塩の結晶化用の溶媒スクリーニング
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【０３３０】
2.典型的な結晶化手順
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手順1
フラスコに、メタノール中の化合物1（0.2mL、0.1M、0.020mmol、1当量）および水酸化カリウム水溶液（0.2mL、0.1M、0.02mmol、1当量）を投入した。スラリーを一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、エタノール（0.4mL）を添加した。混合物を70℃で40分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、乾燥させてオフホワイトの結晶として多形形態Cを提供した。手順は図37に示されたフローチャートに示されている。
【０３３１】
手順2
メタノール（2.5mL）中の化合物1（75mg、0.107mmol、1当量）をフラスコに投入し、続いて水酸化カリウム水溶液（0.32mL、1M、0.32mmol、3当量）および水（1mL）を添加した。反応混合物を10分間撹拌させた後、ジクロロメタン（1.5mL）を添加した。有機層を水層から分離させ、次に、水層をジクロロメタンで2回（2＊2.0mL）抽出した。組み合わせた有機層を水（1mL）で洗浄し、蒸発させて固体を得た。固体にエタノール（2mL）を添加した。スラリーを75℃で1時間撹拌させ、次に室温で2時間撹拌させた。ろ過によって固体を収集し、乾燥させてオフホワイトの結晶（49mg、62％）として多形形態Cを提供した。手順を図38に示されたフローチャートに示した。
【０３３２】
3.多形形態Cの物理的特徴
化合物1対カリウムの化学量論比は、元素分析により、1:1に近いと決定された。元素分析:Calculated for C43H45KN2O5S:K,5.28.Found:K,4.70。塩の結晶化度は、XRPD（図24）によって確認され、194.41℃の開始温度および202.48℃のピーク温度で塩を示したDSC（図25）によってさらに立証された。TGA（図26）は、最大で約100℃で約2.23％の重量損失を示した。SEM画像は、化合物1のカリウム塩がロッド状の結晶形状を有することを示した（図27Aおよび図27B）。
【０３３３】
4.多形形態Cの動的水蒸気吸着試験
多形形態Cの水分の吸着/脱着プロファイルは、動的水蒸気吸着法により試験した。結果は、塩は、室温および通常の湿度範囲（図28Aおよび図28B）では約6％の水を吸収することができたが、高湿度条件では約25％まで継続して室温にて水を吸収することができた。
【０３３４】
上記で規定されている実施例は、いかに請求された態様を作製し、かつ使用するかの完全なる開示および説明を当業者に提供するために提供されており、本明細書において開示されている内容の範囲の限定を意図していない。当業者には明白である変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図されている。
【０３３５】
本明細書中にて引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、前述の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ、参照により本明細書に組み入れられることを具体的かつ個別に示すかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021513564.tif 000070
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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