(57)【要約】本発明は、抗ウイルスの新型ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の化合物、それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製と使用に関する。具体的に、この発明は、式（Ｉ）で表れる縮合ピリミジン系化合物、および該化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を含む医薬組成物が開示される。本発明の化合物は、例えばヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルスＨＢＶのようなウイルス感染症の治療および／または予防に使用することができる。2021506939.tif 000072
2021506939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物であって、
【化１】
2021506939.tif 000065
ただし、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、或いは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2021506939.tif 000066
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基からなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択され；
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（Ｉ−１）で表れる化合物であり、
【化３】
2021506939.tif 000067
ただし、
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、
【化４】
2021506939.tif 000068
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択され；
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項３】
Ｒ４はメチルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基から選択され；
好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択され；
最も好ましくは、Ｒ７はイソプロピルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、２、３、４または５から選択され；
好ましくは、ｍは、２、３または４から選択され；
より好ましくは、ｍは２である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは、１１〜１９から選択され；
好ましくは、ｎは、１１、１３、１５または１７から選択され；
より好ましくは、ｎは１５である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記の化合物のリン原子は、キラリティーを有し、その配置は、Ｓ−配置、Ｒ−配置、またはＳ−配置とＲ−配置との混合物から選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化５】
2021506939.tif 000069
【化６】
2021506939.tif 000070
【化７】
2021506939.tif 000071
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、
医薬組成物。
【請求項１０】
他の治療剤をさらに含む、
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を含む第一の容器；
任意に、他の治療剤を含む第二の容器；および
任意に、前記の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第三の容器
を含む、キット。
【請求項１２】
ウイルス感染を治療および/または予防するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは請求項９または１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記のウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶまたはＢ型肝炎ウイルスＨＢＶである、
請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属する。具体的には、本発明は、新規ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、それを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法、ならびに抗ウイルス薬としての使用に関し、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および／またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に罹患する患者の治療および／または予防のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、非常に単純な構造の核酸粒子である。ほとんどのウイルスは酵素系を欠いているため、宿主細胞に依存して核酸とタンパク質を複製し、ウイルス粒子に組み立てて増殖させることしかできない。ウイルス感染はさまざまな病気を引き起こし、人間の健康と生命に深刻な危害を及ぼす。不完全な統計によると、流行性感染症の約６０％は、ウイルス感染が原因である。これまで、世界中で３０００種類以上のウイルスが発見されており、まだ新しいウイルスが発見されている。特に、ＡＩＤＳ、Ｂ／Ｃ型肝炎、サイトメガロウイルス感染などによるウイルス感染は、発生率が高く、危険性が非常に大きいである。
【０００３】
エイズ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）、すなわち後天性免疫不全症候群は、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）の感染によって引き起こされる感染症である。それは、細胞性免疫機能における後天的欠陥が深刻なランダム感染を引き起こし、および／または腫瘍を誘発する致命的な疾患である。これは、ＨＩＶがＴヘルパーリンパ球を特異的に攻撃し、免疫系機能の進行性の破壊を引き起こし、さまざまな日和見感染症や関連腫瘍の発生につながることを特徴とする。ＨＩＶウイルスは、ヒト免疫系の細胞に感染するレンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）であり、レトロウイルスに属する。
【０００４】
ＨＩＶは、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２の２つのサブタイプに分けられる。病原性および感染性の点から、ＨＩＶ−１はより強く、ＨＩＶ−２は基本的に西アフリカの一部の地域でのみ見られる。したがって、現在の抗ＨＩＶ感染薬に関する研究は主にＨＩＶ−１を標的としている。国連合同エイズ計画の最新のレポートによると、２０１５年末までに、全世界でＨＩＶ感染者が３６７０万人、死亡者が１１００万人にのぼり、世界中で１８０万人の子供がＨＩＶに感染している。エイズは医学的な問題であるだけでなく、人間の生存、発達、安定を脅かす深刻な社会問題でもある。したがって、エイズの治療および予防のための高効率且つ低毒性の新規の薬物および医薬組成物を開発することは、依然として必要がある。
【０００５】
Ｂ型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ）は、罹患率が高く、感染力が強く、ヒトの健康に対する深刻な脅威を伴う世界的な流行性感染症である。現在、世界中で約２０億人がＢ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）に感染したことがあり、そのうち３．５億人が慢性ＨＢＶキャリアになり、毎年約１００万人がＨＢＶ感染に関連する肝疾患で死亡している。中国はＢ型肝炎の発生率が高い地域である。２００２年の全国ＨＢＶ感染者血清疫学調査によると、ＨＢｓＡｇの有病率は９．０９％で、約１．２億人がＨＢＶに感染した。その中には、慢性Ｂ型肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ，ＣＨＢ）の患者は、３０００万人以上がいる。慢性Ｂ型肝炎患者は、１５％〜２５％のリスクで慢性重症肝疾患、肝硬変、肝細胞癌などのＨＢＶ関連肝疾患で死亡する。肝硬変の代償不全の年間発生率は約３％であり、５年間の累積発生率は約１６％であり、そのうち６％〜１５％が肝細胞癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）に発展する可能性がある。Ｂ型慢性肝炎、代償性肝硬変および非代償性肝硬変の５年死亡率は、それぞれ０％〜２％、１４％〜２０％、および７０％〜８６％である。中国では毎年３０万人以上がＢ型肝炎に関連する合併症で死亡している。さらに、乳児期のＨＢＶ感染者の９０％以上が慢性ＨＢＶキャリアとなり、成長に伴って慢性肝炎、肝硬変、肝不全、肝細胞癌に発展する。ＨＢＶの継続的な複製は、慢性Ｂ型肝炎患者の肝炎を継続的に発症させ、肝硬変や肝臓癌を引き起こす重要な要因である。
【０００６】
ギリアド（Ｇｉｌｅａｄ）によって開発されたＴＤＦ（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  Ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）は、２００１年および２００８年にそれぞれ米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってＨＩＶおよびＨＢＶ感染の治療の第一選択薬として承認された。ＴＤＦは、細胞浸透性および経口利用率を大幅に改善し、アメリカ疾病予防管理センターによってエイズ予防薬としても推奨されている。一方、ＴＤＦの欠点は、血漿中でＴＦＶ（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ、テノフォビル）に加水分解されやすいことであり、また、腎機能障害の患者では、ＴＤＦが腎毒性のリスクを引き起こす可能性がある。
【０００７】
血漿中のＴＤＦから代謝されたＴＦＶの濃度を低下させるために、ギリアドはより代謝的に安定な薬物ＴＡＦ（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  Ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）を開発した。ＴＡＦの２つの配合製剤は、ＦＤＡによってＨＩＶの治療の第一選択薬として承認された。ＴＡＦはＨＢＶの治療にも成功しており、２０１６年１１月にＦＤＡによって代償性肝疾患を伴うＨＢＶ患者への治療に承認された。
【０００８】
ＴＡＦは、ＴＤＦと以下の２つの明らかな相違点がある。（１）血漿におけるＴＡＦから代謝されたＴＦＶの濃度は、ＴＤＦの濃度より９０％低く、（２）免疫細胞におけるＴＡＦから代謝されたＴＦＶの濃度は、ＴＤＦのそれよりも４倍高いである。したがって、ＴＡＦは、臨床的に非常に低用量で使用され、ＴＤＦによる腎毒性および骨毒性を大幅に軽減する。
【０００９】
ＴＡＦは、臨床において非常に低用量で使用され、高い抗ＨＩＶおよび抗ＨＢＶ活性を有するが、ＴＡＦは、依然として、送達中および血漿中に少量の加水分解を発生する。したがって、臨床において、新しい化合物および特定の代謝様式を開発し、血漿中の薬物の安定性をさらに改善し、組織細胞中の薬物の濃度を高める必要性が依然としてあり、それにより薬物の臨床用量を効果的に減らし、薬物の腎毒性および骨毒性をさらに減らし、より優れたＢ型肝炎およびエイズの治療の臨床効果を発揮する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、より良好な抗ＨＩＶおよび抗ＨＢＶ活性を有し、ＨＩＶ感染または／およびＨＢＶ感染の治療および／または予防に使用され、ＴＤＦまたはＴＡＦによる腎毒性および骨毒性を大幅に減らす新規ヌクレオシド系化合物、およびそれを含む組成物、ならびにそれらの使用を提供する。
【００１１】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【００１２】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を提供する。
【化１】
2021506939.tif 000003
ただし、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、或いは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2021506939.tif 000004
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基からなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含み、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本発明化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、他の治療剤、および薬学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含むキットを提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、被験者に有効量の本発明化合物を投与することを含む、必要とする被験者におけるウイルス感染関連病症を治療および／または予防する方法を提供する。具体的な実施形態において、前記のウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルスＨＢＶ感染から選択される。具体的な実施形態において、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記の化合物を投与する。具体的な実施形態において、前記の化合物を長期に投与する。
【００１７】
本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるである
【００１８】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６のアルキル基を含む。
【００１９】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を含むことが、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、３−メチルヘキシル（Ｃ６）、２，２−ジメチルペンチル（Ｃ６）および２，３−ジメチルペンチル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルキル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。一部の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基」とは、本明細書中で使用される場合、１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個または複数のヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、および／あるいは１個または複数のヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基を指す。別段特定されない限り、各ヘテロアルキル基は独立して置換されてもよく、即ち、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル基」）か、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル基」）。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基である。具体例としては、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基として、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基などが挙げられ、その詳細な定義は以下の通りである。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、−ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、および１，２−ジメチルブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ６アシル基」とは、−（＝Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アシル基は特に好ましい。例示的な前記のＣ１−Ｃ６アシル基として、−（＝Ｏ）ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、−ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【００２７】
したがって、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基はより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基はより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−エチル−エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「Ｃ３−Ｃ７炭素環基」とは、３〜７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、５〜６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ５−Ｃ６炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、３個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ３炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ４炭素環基は好ましい。５個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ５炭素環基は好ましい。６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ６炭素環基は好ましい。炭素環基は、上記の炭素環基が１つ以上の炭素環基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基とともに縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系となった環系も含み、ここで、結合点は、炭素環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を示す。例示的な前記の炭素環基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各炭素環基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換炭素環基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換炭素環基」）。一部の実施形態において、炭素環基は非置換Ｃ３−Ｃ７炭素環基である。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ３−Ｃ７炭素環基である。
【００２９】
「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の非芳香環系を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。その中には、炭素、窒素、硫黄およびリン原子もそれらの酸化状態で存在してもよく、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）などである。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜７員非芳香環系であるＣ４−Ｃ７ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員非芳香環系であるＣ４−Ｃ６ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系であるＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員非芳香環系であるＣ５ヘテロシクリルはより好ましい。一部の実施形態において、上述ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）から選択される環ヘテロ原子を１〜３個（より好ましくは１個または２個）含む。別段特定されない限り、各ヘテロシクリルは、独立して、置換されていてもよい、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルには、結合点がヘテロシクリルの環上に存在する、上記のヘテロシクリルが１つ以上の炭素環基、ヘテロシクリル、アリール基またはヘテロアリール基とともに縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系となった環系も含み、このような場合、環の員数は、引き続き複素環系内の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルとして、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルとして、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサチオラニル（ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ）（１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ジヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、トリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルとして、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。６員のアリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書中で５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、インドリニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。６員のアリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル（本明細書中で６，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、上記のアリール環が１つ以上の炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、原子団または結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、引き続き上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン（ａｃｅｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌｅｎｅ）、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、各アリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ６−１０アリール基である。一部の実施形態において、アリール基は置換Ｃ６−１０アリール基である。
【００３１】
「Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４个環ヘテロ原子を有する５員の単環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６個のπ電子を有する）の基であるＣ５ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４个環ヘテロ原子を有する６員の単環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６個のπ電子を有する）の基であるＣ６ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上の炭素環基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環の員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。別段特定されない限り、各ヘテロアリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基である。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基などは、置換されていてもよい。一般に、用語「置換される」は、用語「されていてもよい」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所定の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基（安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基）による置換を含む。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、且つ安定した部分を形成する、本明細書中に記載される水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００３３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３４】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
【００３５】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３６】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【００３７】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；
【００３８】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【００３９】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【００４０】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７炭素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ７複素環基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００４１】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００４２】
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸と有機酸および無機塩基と有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩であるか、あるいはイオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【００４３】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４４】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４５】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００４６】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
【００４７】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００４８】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００４９】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【００５０】
本発明の化合物は、ウイルス感染による疾患の治療および／または予防に使用することができる。これらの疾患には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染が含まれるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
化合物
本明細書におて、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表れる化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、多結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を指す。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体に関する。
【化３】
2021506939.tif 000005
ただし、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、或いは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、
【化４】
2021506939.tif 000006
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基からなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択される。
【００５３】
当該実施形態において、好ましくは、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６から選択される。
【００５４】
Ｒ１の上記の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、或いは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ５およびＲ６のいずれもＨである。
【００５５】
当該実施形態において、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、またはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＦからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立ＨまたはＮＨ２から選択され；最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３のいずれもＨである。
【００５６】
当該実施形態において、好ましくは、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；好ましくは、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ４はメチルである。
【００５７】
当該実施形態において、好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基から選択され；
より好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
最も好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００５８】
当該実施形態において、好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；最も好ましくは、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はメチルである。
【００５９】
当該実施形態において、好ましくは、ｍが２、３、４または５から選択され；好ましくは、ｍが２、３または４から選択される。
【００６０】
当該実施形態において、好ましくは、ｎが１１〜１９から選択され；より好ましくは、ｎが１１、１３、１５または１７から選択される。
【００６１】
他の実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物は以下の式（ＩＩ）で表れる化合物である。
【化５】
2021506939.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは、上記で定義したとおりである。
【００６２】
他の実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物は以下の式（ＩＩＩ）で表れる化合物である。
【化６】
2021506939.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、ｍおよびｎは、上記で定義したとおりである。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−１）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を提供する。
2021506939.tif 000009
ただし、
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、
【化７】
2021506939.tif 000010
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択され。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ４はＨであり；好ましくは、Ｒ４はメチルである。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｙは、
【化８】
2021506939.tif 000011
から選択され、ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択され；より好ましくは、ここで、前記のＲ７はイソプロピルである。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｙは、
【化９】
2021506939.tif 000012
から選択され、ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルからなる群から選択され；好ましくは、ここで、前記のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択され；より好ましくは、ここで、前記のＲ７はイソプロピルである。
【００６７】
一部の実施形態において、ｍは２〜６から選択され；好ましくは、ｍが２、３、４または５から選択され；好ましくは、ｍが２、３または４から選択され；より好ましくは、ｍが２である。
【００６８】
一部の実施形態において、ｎは１０〜２１から選択され；好ましくは、ｎが１１〜１９から選択され；好ましくは、ｎが１１、１３、１５または１７から選択され；より好ましくは、ｎが１５である。
【００６９】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）およびそのサブセット（例えば、（Ｉ−１））を含む）のリン原子は、キラリティーを有し、その配置は、Ｓ−配置、Ｒ−配置、またはＳ−配置とＲ−配置との混合物から選択される。
【００７０】
他の実施形態において、上述の式（Ｉ）−（ＩＩＩ）で表れる化合物は、以下の化合物である。
【化１０】
2021506939.tif 000013
【化１１】
2021506939.tif 000014
【化１２】
2021506939.tif 000015
【００７１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００７２】
本発明には、本発明の化合物のすべての適切な同位体誘導体も含む。本発明化合物の同位体誘導体は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量において天然に典型的に見られる原子質量と異なる原子によって置換されていると定義される。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび３６Ｃｌが挙げる。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を導入したものなどの本発明の化合物の一部の同位体誘導体は、薬物および／または基質の組織分布に関する研究に用いることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。また、同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）で置換されることは、体内の半減期の増加または投与量の減少など、代謝の安定性が高くなることにより得られる治療上の利点を提供することができるため、好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体誘導体は、通常、通常のプロセス、例えば例示した方法や、以下の実施例で説明するような、同位体を含む適切な試薬を用いる方法により調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質または結晶質のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語は、特定の結晶が積み重なって配列する化合物の結晶形（またはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての結晶多形体は同じ元素組成を持つ。通常、異なる結晶形は、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、およびその他の要因により、１つの結晶形が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００７４】
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体を「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００７５】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．  １４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．  ＲａｍｏｎとＨ．  Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００７６】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで式（Ｉ）で表れる化合物を放出する任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作、或いはインビボで切断させて母体化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミンまたはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表れる化合物のアルコール、メルカプト基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００７７】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００８０】
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【００８１】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８２】
例示的な製剤２−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８３】
例示的な製剤３−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８４】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８５】
例示的な製剤５−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８６】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８７】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００８８】
例示的な製剤８−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【００８９】
例示的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【００９０】
例示的な製剤１０−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【００９１】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【００９２】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００９３】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【００９４】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体を通過する活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【００９６】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【００９７】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【００９８】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【００９９】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【０１００】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１０１】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１０２】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１０４】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１０６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１０７】
併用治療
本発明の化合物またはその組成物は、他の治療薬と併用して投与することにより前記疾患を治療してもよい。既知の治療薬の例として、以下の薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
１）アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、フォサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、Ｒ００３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＧＳ−８３７４、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９；
【０１０９】
２）ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、（＋）カラノライドＡ（（＋）ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＷＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＰＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６；
【０１１０】
３）ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ，ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（Ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ，ｄｄＣ）、ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ，３ＴＣ）、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、Ｄ−ｄ４Ｃ、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ、ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）；
【０１１１】
４）ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、例えばテノホビルアラフェナミドおよびアデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）；
【０１１２】
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えばクルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、およびＢＡ０１１；
【０１１３】
６）ｇｐ４１阻害剤、例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４；
【０１１４】
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＡＭＤ−０７０；
【０１１５】
８）侵入阻害剤、例えばＳＰ０１Ａ；
【０１１６】
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えばＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ；
【０１１７】
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えばイムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
【０１１８】
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えばアプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３３７９８、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４；
【０１１９】
１２）ＨＩＶを治療するための他の薬物、例えばＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＸ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリジェン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（Ｃｙｔｏｌｉｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）；
【０１２０】
１３）インターフェロン、例えばペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−ω＋ＤＵＲＯＳ、アルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、Ｒｅｂｉｆ、経口インターフェロンα、ＩＦＮ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、およびペグ化ＩＦＮ−β。
【０１２１】
１４）リバビリン類似体、例えばレベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、カペグス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ，タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））。
【０１２２】
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えばＮＭ−２８３、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、およびＧＳＫ６２５４３３；
【０１２３】
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ））、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、およびＩＴＭＮ−１９１；
【０１２４】
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ；
【０１２５】
１８）肝保護剤、例えばＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ；
【０１２６】
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えばベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、ＧＳ−９１９０およびＡ−６８９；
【０１２７】
２０）ＨＣＶを治療するための他の薬剤、例えばザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）、ＫＲＮ−７０００、シバクシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８５６、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ｔａｒｖａｃｉｎ、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、およびＶＸ−４９７（メリメポディブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））。
【０１２８】
これらの他の活性剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含む組成物とは別に投与してもよい。あるいは、これらの活性剤は、単一の剤形の一部として、本発明の化合物とともに単一の組成物に混合してもよい。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、順次に、または一定期間（通常、互いに５時間以内の間隔で）の間隔で提供してもよい。
【０１２９】
治療
本発明は、治療を必要とする被験者に、本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは前記の本発明の医薬組成物を投与することを含む、ウイルス感染を治療および／または予防する方法または疾患の治療方法を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物は、ウイルス感染を治療および／または予防することができ、上記のウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルスＨＢＶ感染を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
実施例
以下の実施例は、本明細書の方法および化合物を実施、調製、および評価する方法の完全な開示および説明を当業者に提供することを目的とし、本発明を単に例示することを意図し、発明者が考える本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３２】
合成方法
本発明の化合物は、適切な試薬、原料、および当業者に知られている精製方法を使用して、当技術分野における従来の方法に従って調製することができる。
【０１３３】
以下、本発明の式（Ｉ）で表れる化合物の調製方法をより詳細に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に何ら制限を与えるものではない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法または当技術分野で公知の様々な合成方法を任意に組み合わせることによって便利に調製でき、そのような組み合わせは当業者によって容易に実施ことができる。
【０１３４】
一般に、調製において、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。反応時間は通常０．１時間〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１３５】
実施例１  （Ｒ）−９−｛２−［（ドデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１）
【化１３】
2021506939.tif 000016
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化１４】
2021506939.tif 000017
【０１３６】
工程１：２−（ドデシルジスルファニル）エタノール（化合物１）の合成
反応フラスコに、２−メルカプトエタノール（７８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ドデカンチオール（２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３５ｍｌの無水メタノールおよび３５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（１．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、単体ヨウ素（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、４０．６％の収率で１．１３ｇの生成物を得た。
【０１３７】
工程２：（Ｒ）−（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸ジクロリド（化合物２）の合成
反応フラスコに、（Ｒ）−（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸（テノホビル，５００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下、室温で２Ｍの塩化オキサリル（４．３５ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応液が透明になるまで反応を３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、１００％の収率で６５８ｍｇの生成物を得た。これを精製せずに、次の工程でそのまま使用した。
【０１３８】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（ドデシルジスルファニルエチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物３）の合成
反応フラスコに化合物２（６５８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で、０℃まで冷却し、化合物１（５８４．２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２６ｍｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍの希塩酸（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７９．６％の収率で７５８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
工程４：（Ｒ）−９−｛２−［（ドデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１）の合成
反応フラスコに、化合物３（２２８ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（３１６．７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８７．５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３４．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３７．２％の収率で１０３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６６４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，２７Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４０】
実施例２  （Ｒ）−９−｛２−［（テトラデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２）
【化１５】
2021506939.tif 000018
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化１６】
2021506939.tif 000019
【０１４１】
工程１：２−（テトラデシルジスルファニル）エタノール（化合物４）の合成
反応フラスコに、２−メルカプトエタノール（７８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｎ−テトラデカンチオール（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３５ｍｌの無水メタノールおよび３５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（１．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下で、単体ヨウ素（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、５０．６％の収率で１．５５ｇの生成物を得た。
【０１４２】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（テトラデシルジスルファニルエチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物５）の合成
反応フラスコに化合物２（６５８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で、０℃まで冷却し、化合物４（６４３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２６ｍｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍ希塩酸（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７３．１％の収率で７３２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（テトラデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２）の合成
反応フラスコに、化合物５（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（３９５．３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５９．３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４３．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３４．５％の収率で１２４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６９２．７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２５（ｍ，３１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４４】
実施例３  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−３）
【化１７】
2021506939.tif 000020
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化１８】
2021506939.tif 000021
【０１４５】
工程１：２−（ヘキサデシルジスルファニル）エタノール（化合物6）の合成
反応フラスコに、２−メルカプトエタノール（７８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサデカンチオール（２．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３５ｍｌの無水メタノールおよび３５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（１．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下で、単体ヨウ素（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、５６．６％の収率で１．８９ｇの生成物を得た。
【０１４６】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物７）の合成
反応フラスコに、化合物２（６５８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で、０℃まで冷却し、化合物６（７０１．９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２６ｍｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍ希塩酸（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８５．２％の収率で８９５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６０４．５（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−３）の合成
反応フラスコに、化合物７（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（１７６．４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０．３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２７．２％の収率で４５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７２０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例４  （Ｒ）−９−｛２−［（Ｒ）−（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ基］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−３−１）
【化１９】
2021506939.tif 000022
化合物Ｔ−３−１は、実施例３に記載された方法に従って調製され、キラルカラム分離によって得られた。
【０１４９】
実施例５  （Ｒ）−９−｛２−［（Ｓ）−（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−３−２）
【化２０】
2021506939.tif 000023
化合物Ｔ−３−２は、実施例３に記載された方法に従って調製され、キラルカラム分離によって得られた。
【０１５０】
実施例６  （Ｒ）−９−｛２−［（オクタデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−４）
【化２１】
2021506939.tif 000024
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化２２】
2021506939.tif 000025
【０１５１】
工程１：２−（オクタデシルジスルファニル）エタノール（化合物８）の合成
反応フラスコに、２−メルカプトエタノール（７８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｎ−オクタデカンチオール（２．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、３５ｍｌの無水メタノールおよび３５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（１．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下で、単体ヨウ素（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、６５．７％の収率で２．３８ｇの生成物を得た。
【０１５２】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（オクタデシルジスルファニルエチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物９）の合成
反応フラスコに、化合物２（６５８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で、０℃まで冷却し、化合物８（７６１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２６ｍｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍ希塩酸（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９２．９％の収率で１．０２ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６３２．８（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（オクタデシルジスルファニルエチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−４）の合成
反応フラスコに、化合物９（６４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（７７０．５ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７００．７ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８４．６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３１．７％の収率で２３９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４８．６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例７  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（メチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−５）
【化２３】
2021506939.tif 000026
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化２４】
2021506939.tif 000027
【０１５５】
工程１：炭酸クロロメチルメチル（化合物１0）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（１．５ｇ，１１．７２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３７５ｍｇ，１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（０．９３ｇ，１１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、９０．８％の収率で１．３２ｇの生成物を得た。
【０１５６】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（メチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−５）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１０（５１３．８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１４．５％の収率で８３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６９２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，２９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５７】
実施例８  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（エチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−６）
【化２５】
2021506939.tif 000028
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化２６】
2021506939.tif 000029
【０１５８】
工程１：炭酸クロロメチルエチル（化合物１１）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．０８ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７７．５％の収率で２．５１ｇの生成物を得た。
【０１５９】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（エチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−６）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１１（５７１．９ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１６．９％の収率で９９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７０６．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，２９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例９  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（プロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−７）
【化２７】
2021506939.tif 000030
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化２８】
2021506939.tif 000031
【０１６１】
工程１：炭酸クロロメチルプロピル（化合物１２）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（１．４１ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８０．２％の収率で２．８６ｇの生成物を得た。
【０１６２】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（プロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−７）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１２（６３０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２１．３％の収率で１２７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７２０．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例１０  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ｎ−ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−８）
【化２９】
2021506939.tif 000032
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化３０】
2021506939.tif 000033
【０１６４】
工程１：炭酸クロロメチルブチル（化合物１３）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（１．７４ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７５．６％の収率で２．９４ｇの生成物を得た。
【０１６５】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−８）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１３（６８８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１９．６％の収率で１１９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例１１  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−９）
【化３１】
2021506939.tif 000034
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化３２】
2021506939.tif 000035
【０１６７】
工程１：炭酸クロロメチルイソブチル（化合物１４）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびイソブタノール（１．７４ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７８．７％の収率で３．０６ｇの生成物を得た。
【０１６８】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−９）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１４（６８８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２２．０％の収率で１３４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６９】
実施例１２  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ｓｅｃ−ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１０）
【化３３】
2021506939.tif 000036
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化３４】
2021506939.tif 000037
【０１７０】
工程１：炭酸クロロメチルｓｅｃ−ブチル（化合物１５）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブタノール（１．７４ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７６．８％の収率で２．９９ｇの生成物を得た。
【０１７１】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ｓｅｃ−ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１０）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１５（６８８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８．４％の収率で１１２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７２】
実施例１３  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１１）
【化３５】
2021506939.tif 000038
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化３６】
2021506939.tif 000039
【０１７３】
工程１：炭酸クロロメチルｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．７４ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８３．５％の収率で３．２５ｇの生成物を得た。
【０１７４】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１１）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１６（６８８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２２．０％の収率で１３４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７５】
実施例１４  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ネオペンチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１２）
【化３７】
2021506939.tif 000040
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化３８】
2021506939.tif 000041
【０１７６】
工程１：炭酸クロロメチルネオペンチル（化合物１７）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアルコール（２．０７ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８４．８％の収率で３．５８ｇの生成物を得た。
【０１７７】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（ネオペンチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１２）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１７（７４６ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５．８％の収率で９８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４８．６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例１５  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（シクロペンチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１３）
【化３９】
2021506939.tif 000042
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化４０】
2021506939.tif 000043
【０１７９】
工程１：炭酸クロロメチルシクロペンチル（化合物１８）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノール（２．０２ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７８．４％の収率で３．２７ｇの生成物を得た。
【０１８０】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（シクロペンチルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１３）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１８（７３７．８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８．４％の収率で１１４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４６．８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例１６  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（シクロヘキシルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１４）
【化４１】
2021506939.tif 000044
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化４２】
2021506939.tif 000045
【０１８２】
工程１：炭酸クロロメチルシクロヘキシル（化合物１９）の合成
反応フラスコに、クロロぎ酸クロロメチル（３．０ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（２．３５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水エーテルで溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（１．８５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、一晩攪拌して反応させ、水を添加して希釈し、１％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７７．１％の収率で３．４７ｇの生成物を得た。
【０１８３】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（シクロヘキシルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１４）の合成
反応フラスコに、化合物７（５００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１９（７９６ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７２．７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２３．３％の収率で１４７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７６０．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６-１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８４】
実施例１７  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（ドデシルジスルファニルエチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１５）
【化４３】
2021506939.tif 000046
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化４４】
2021506939.tif 000047
【０１８５】
工程１：L−アラニンイソプロピルエステル（化合物２０）の合成
反応フラスコに、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１０．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）を加え、４０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、炭酸水素ナトリウム（１５．０ｇ，１４９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ガスを放出し、室温で一晩攪拌し、濾過して不溶物を除去し、有机相を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、９６．０％の収率で７．５４ｇの生成物を得た。
【０１８６】
工程２：（２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（ドデシルジスルファニルエチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１５）の合成
反応フラスコに、化合物３（１．５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２４０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（６．８５ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で、反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（１．８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、２ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１７．４％の収率で３１５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６６１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝４３．９，１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４-４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７-４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１０．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７-３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１０．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９-１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１-１．３１（ｍ，６Ｈ），１．３０-１．２０（ｍ，２４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８７】
実施例１８  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（テトラデシルジスルファニルエチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１６）
【化４５】
2021506939.tif 000048
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化４６】
2021506939.tif 000049
【０１８８】
反応フラスコに、化合物５（９７９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（４．２５ｍｌ，８．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で、反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（１．１１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６１．１ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、２ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２．５％の収率で１４６ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６８９．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝４４．５，１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６  （ｔｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７-３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１-３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９２-２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８-１．２０（ｍ，３４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
実施例１９  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルエチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１７）
【化４７】
2021506939.tif 000050
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化４８】
2021506939.tif 000051
【０１９０】
反応フラスコに、化合物７（８００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１９４．５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（３．３２ｍｌ，６．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（６９８ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７１ｍｇ，６．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、２ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１３．３％の収率で１２７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７１７．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．７，１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２-３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６-３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２-２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９-１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９-１．２０（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９１】
実施例２０  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（オクタデシルジスルファニルエチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１８）
【化４９】
2021506939.tif 000052
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化５０】
2021506939.tif 000053
反応フラスコに、化合物９（８００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１１１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（３．１７ｍｌ，６．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（６６５ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４０ｍｇ，６．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、２ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１３．３％の収率で１３６ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４５．７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．０，１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４-４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．９，２２．１，１０．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｔｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６-３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３-２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３０-１．２０（ｍ，３６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９２】
実施例２１  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルプロピル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１９）
【化５１】
2021506939.tif 000054
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化５２】
2021506939.tif 000055
【０１９３】
工程１：３−（ヘキサデシルジスルファニル）プロパノール（化合物２１）の合成
反応フラスコに、３−メルカプトプロパノール（２．７６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサデカンチオール（７．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、１０５ｍｌの無水メタノールおよび１０５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（４．７４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下で単体ヨウ素（７．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、３２．７％の収率で３．４２ｇの生成物を得た。
【０１９４】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルプロピル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物２２）の合成
反応フラスコに化合物２（２．４３ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で０℃まで冷却し、化合物２１（２．６９ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｇ，３８．６４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍの希塩酸（３０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６７．２％の収率で２．６７ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６１８．５（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルプロピル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−１９）の合成
反応フラスコに、化合物２２（１．０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（１．２３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１３４．５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１３．７％の収率で１６３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２-１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９６】
実施例２２  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルプロピル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２０）
【化５３】
2021506939.tif 000056
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化５４】
2021506939.tif 000057
【０１９７】
反応フラスコに、化合物２２（１．０２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１４５．６ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（４．１４ｍｌ，８．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（８７１ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３７．８ｍｇ，８．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、３ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１３．８％の収率で１６７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７３１．７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．７，１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２-３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６-３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２-２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９-１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９-１．２０（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９８】
実施例２３  （Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルブチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２１）
【化５５】
2021506939.tif 000058
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化５６】
2021506939.tif 000059
【０１９９】
工程１：４−（ヘキサデシルジスルファニル）ブタノール（化合物２３）の合成
反応フラスコに、４−メルカプトブタノール（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサデカンチオール（５．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、７０ｍｌの無水メタノールおよび７０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、ピリジン（３．１６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下で単体ヨウ素（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温で反応を２−５時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮乾固し、少量のジクロロメタンを追加して溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、３８．７％の収率で２．８ｇの生成物を得た。
【０２００】
工程２：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルブチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物２４）の合成
反応フラスコに化合物２（２．４３ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、窒素ガス保護下で０℃まで冷却し、化合物２３（２．８ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｇ，３８．６４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。その後、低温で１０分間反応した後、室温に昇温し、さらに２時間反応し、ＭＳで反応の完了をモニタリングし、１Ｍの希塩酸（３０ｍｌ）で反応をクエンチし、室温で一晩攪拌し、ＭＳで反応の完了をモニタリングした後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２−３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７３．６％の収率で２．９９ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝６３２．６（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
工程３：（Ｒ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルブチル）（イソプロピルカーボネートメチル）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２１）の合成
反応フラスコに、化合物２４（５００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピル（６０２ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４７．３ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６５．７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｌのＤＭＦを添加し、６０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、室温まで冷却し、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３−４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１７．４％の収率で１０３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４８．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５-１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３３-１．２２（ｍ，３５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０２】
実施例２４  （２’Ｒ，１’Ｓ）−９−｛２−［（ヘキサデシルジスルファニルブチル）（イソプロポキシカルボニル−１−エチルアミノ）ホスホリルメトキシ］プロピル｝アデニン（化合物Ｔ−２２）
【化５７】
2021506939.tif 000060
以下の合成経路に従って合成を行った。
【化５８】
2021506939.tif 000061
【０２０３】
反応フラスコに、化合物２４（７００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（９７．４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、室温で塩化オキサリル（２．７７ｍｌ，５．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、窒素ガス保護下で反応を２−３時間攪拌し、濃縮し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去し、さらに１５ｍｌの無水ジクロロメタンで溶解し、０℃まで冷却し、窒素ガス保護下で、化合物２０（７２６．７ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０．６ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、２ｍｌのエタノールアミンを添加して一晩攪拌した。少量の水で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８．０％の収率で１４９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／ｚ＝７４５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．７，１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２-３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６-３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２-２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２-１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９-１．２０（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０４】
生物活性アッセイ
（１）化合物のインビトロ抗ＨＩＶ活性の検出
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを分析し、曲線をフィッティングし、ＥＣ５０値およびＣＣ５０値を算出した。ＥＣ５０とは、５０％のウイルスの産生、５０％のウイルスの感染性、または５０％のウイルスに誘導された細胞効果を阻害する有効濃度を指す。ＣＣ５０とは、感染されていない細胞の細胞増殖または生存率を５０％減少させる阻害濃度を指す。
【０２０５】
化合物処理：試験化合物および参照化合物をＤＭＳＯで２倍に希釈した後、細胞培養プレートに加えた。試験化合物および参照化合物を８個の濃度で２回繰り返し試験した。
【０２０６】
ウイルス感染および細胞処理：ＨＩＶ−１およびＭＴ−４細胞を、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で１時間共インキュベートした。その後、感染された細胞を一定の密度で細胞培養プレートに播種した。細胞培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで細胞を５日間インキュベートした。細胞毒性試験で試験した細胞は感染されていないＭＴ−４細胞であり、他の実験条件は抗ウイルス活性実験と同じであった。
【０２０７】
細胞活性アッセイ：細胞活性は、細胞活性アッセイ試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定された。生データは、化合物の抗ＨＩＶ−１活性および細胞毒性の計算に使用された。化合物の用量反応曲線およびそのＥＣ５０値とＣＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによる分析によって得られ、ここで、ＡはＥＣ５０≦５ｎＭを表し、Ｂは５ｎＭ＜ＥＣ５０≦２０ｎＭを表し、Ｃは２０ｎＭ＜ＥＣ５０≦５０ｎＭを表し；Ｄは１００ｎＭ＜ＣＣ５０≦５００ｎＭを表し、Ｅは５００ｎＭ＜ＣＣ５０≦１０００ｎＭを表し、Ｆは１０００ｎＭ＜ＣＣ５０≦５０００ｎＭを表し、ＧはＣＣ５０＞５０００ｎＭを表す（以下の表１に示す）。
【０２０８】
（２）化合物のインビトロ抗ＨＢＶ活性の検出
実験方法：Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ルシフェラーゼによって化合物の抗ＨＢＶ活性を検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを分析し、曲線をフィットし、ＥＣ５０値およびＣＣ５０値を算出した。ＥＣ５０とは、５０％のウイルスの産生、５０％のウイルスの感染性、または５０％のウイルスに誘導された細胞効果を阻害する有効濃度を指す。ＣＣ５０とは、感染されていない細胞の細胞増殖または生存率を５０％減少させる阻害濃度を指す。
【０２０９】
実験手順：
抗細胞活性実験：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞で、陽性対照化合物としてＴＤＦを用いて実施例の化合物のインビトロ抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を測定した。１日目に、細胞を９６ウェルプレートに播種した。２日目に、化合物を添加して細胞を処理した。５日目に、化合物を含む新しい培地を交換した。８日目に、上澄みを回収してＤＮＡを抽出した。定量的ＰＣＲによってＨＢＶ  ＤＮＡの含有量を測定した。試験化合物およびＴＤＦの両方を３倍の段階希釈に供して、デュープリケートで８個の濃度点を２回繰り返し測定した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。阻害率の計算式は次の通りである。
阻害率＝（１−サンプルにおけるＨＢＶのコピー数／ＤＭＳＯ対照群におけるＨＢＶのコピー数）×１００％
【０２１０】
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｅｑｕａｔｉｏｎｓ）によってＥＣ５０を分析した。ここで、Ｉは、ＥＣ５０≦１５ｎＭを表し、ＩＩは、１５ｎＭ≦ＥＣ５０≦５０ｎＭを表し、ＩＩＩは、５０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭを表し、ＩＶは、１００ｎＭ＜ＥＣ５０≦４００ｎＭを表す（以下の表１に示す）。
【０２１１】
細胞毒性実験：プレート上の化合物の配置および化合物処理のプロセスは、抗ＨＩＶ活性アッセイと同じであった。化合物で細胞を処理してから６日後に、細胞活性を測定した。各ウェルにＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ試薬を加え、３７℃で３時間インキュベートし、蛍光値（５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍ）を読み取り、データを分析し、相対的な細胞生存率を算出した。
【０２１２】
細胞生存率のパーセンテージは、以下の式で算出された。
％細胞生存率＝（サンプルの蛍光読み取り値−培養液コントロールの蛍光読み取り値）／（ＤＭＳＯコントロールの蛍光読み取り値−培養液コントロールの蛍光読み取り値）×１００。
【０２１３】
最後に、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって化合物のＣＣ５０値を算出した。Ｖは１００００ｎＭ＜ＣＣ５０≦５００００ｎＭを表し、ＶＩはＣＣ５０＞５００００ｎＭを表す（以下の表１に示す）。
【表１】
2021506939.tif 000062
【０２１４】
実験結果は、本発明の化合物が強力な抗ＨＩＶ活性および抗ＨＢＶ活性（両方ともナノモルレベルに達する）を有することを示す。さらに、試験された細胞株では、本発明の化合物は毒性（最適なＣＣ５０＞５００００ｎＭ）を示さなかった。
【０２１５】
（３）肝臓ミクロソーム代謝実験
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０２１６】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０２１７】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０２１８】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０２１９】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【０２２０】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソーム或いはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０２２１】
代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０２２２】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ１／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。
【化５９】
2021506939.tif 000063
【０２２３】
上記のミクロソーム実験で本発明の化合物を測定し、本発明の化合物は、優れた代謝安定性を有することを見出した。代表的な実施例のヒト肝臓ミクロソーム実験およびラット肝臓ミクロソーム実験の結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
2021506939.tif 000064
【０２２４】
実験の結果は表２に示す通りである。本発明の化合物は、より長い半減期およびより低いクリアランス率を有し、ヒト肝臓ミクロソーム実験およびラット肝臓ミクロソーム実験の両方において優れた代謝安定性を示し、抗ＨＩＶ感染および／または抗ＨＢＶ感染のための薬物としてより適切である。
【０２２５】
（４）ラットの薬物動態実験
実験目的：ラットに実施例の化合物を投与した後、本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究する。
実験動物：
種および系統：ＳＤ  ラットの等級：ＳＰＦ級
性別および数量：雄、６匹
重量範囲：１８０〜２２０ｇ（実際の重量範囲は１８７〜１９７ｇ）
供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ−ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ
実験および動物認証番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−００１６
【０２２６】
実験プロセス：
血液サンプルを採取した前に、２Ｍのフッ化ナトリウム溶液（エステラーゼ阻害剤）２０ＬをＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤チューブに予め添加し、８０℃のオーブンで乾燥させた後、４℃の冷蔵庫に置いた。
【０２２７】
ラット（オス、体重１８７〜１９７ｇ）をランダムに２グループに分け、実験の１日前の午後から一晩絶食させたが、水を自由に飲ませ、投与後の４時間に食物を与えた。Ａグループには参照化合物３ｍｇ／ｋｇ、Ｂグループには実施例化合物３ｍｇ／ｋｇを投与した後、１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間および１０時間後にそれぞれラット眼窩静脈から１００〜２００Ｌ程度採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤を含む０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｕｂｅ）に入れ、直ちに均一に混合し、抗凝固した後、できるだけ早くチューブを逆さまにして５〜６回混和した。その後、採血した後、アイスボックスに置き、血液サンプルを３０分間内に４０００ｒｐｍ、１０分間、４℃の条件で遠心分離し、すべての血漿を回収して直ちに−２０℃で保存した。全ての時点のサンプルを採取した後に、各時点で薬物の血中濃度を測定した。
【０２２８】
上記により得られた投与後の平均血中濃度−時間データに基づいて、Ｗｉｎｎｏｎｉｎソフトウェアを使用して、非コンパートメント統計モーメント理論に従って、雄性のＳＤラットに胃内投与で実施例化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の薬物動態関連パラメータを算出した。
【０２２９】
実験結果から、本発明の化合物は優れた活性を有し、且つ優れた薬物動態学的性質を有することから、ヌクレオシド系逆転写酵素を阻害する化合物としてより好適であり、さらに抗ウイルス感染の薬物の調製に適していることが示された。
【０２３０】
これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例における具体的な条件を記載しない実験方法は、通常、慣用の条件または製造業者の推奨条件に従う。特に説明のない限り、部および百分率は重量部および重量百分率である。
【０２３１】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月9日(2020.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物であって、
【化１】
2021506939.tif 000073
ただし、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、或いは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、
【化２】
2021506939.tif 000074
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アシル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基からなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択され；
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（Ｉ−１）で表れる化合物であり、
【化３】
2021506939.tif 000075
ただし、
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｙは、
【化４】
2021506939.tif 000076
からなる群から選択され、
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは２〜６から選択され；
ｎは１０〜２１から選択され；
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項３】
Ｒ４はメチルである、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項４】
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ７炭素環基から選択され；
好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択され；
最も好ましくは、Ｒ７はイソプロピルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項５】
ｍは、２、３、４または５から選択され；
好ましくは、ｍは、２、３または４から選択され；
より好ましくは、ｍは２である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項６】
ｎは、１１〜１９から選択され；
好ましくは、ｎは、１１、１３、１５または１７から選択され；
より好ましくは、ｎは１５である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項７】
前記の化合物のリン原子は、キラリティーを有し、その配置は、Ｓ−配置、Ｒ−配置、またはＳ−配置とＲ−配置との混合物から選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化５】
2021506939.tif 000077
2021506939.tif 000078
2021506939.tif 000079
2021506939.tif 000080
2021506939.tif 000081
2021506939.tif 000082
2021506939.tif 000083
2021506939.tif 000084
2021506939.tif 000085
【化６】
2021506939.tif 000086
2021506939.tif 000087
2021506939.tif 000088
2021506939.tif 000089
2021506939.tif 000090
2021506939.tif 000091
2021506939.tif 000092
【化７】
2021506939.tif 000093
2021506939.tif 000094
2021506939.tif 000095
2021506939.tif 000096
2021506939.tif 000097
2021506939.tif 000098
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、
医薬組成物。
【請求項１０】
他の治療剤をさらに含む、
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体を含む第一の容器；
任意に、他の治療剤を含む第二の容器；および
任意に、前記の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第三の容器
を含む、キット。
【請求項１２】
ウイルス感染を治療および/または予防するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは請求項９または１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記のウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶまたはＢ型肝炎ウイルスＨＢＶである、
請求項１２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
他の実施形態において、上述の式（Ｉ）−（ＩＩＩ）で表れる化合物は、以下の化合物である。
【化１０】
2021506939.tif 000099
2021506939.tif 000100
2021506939.tif 000101
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2021506939.tif 000104
2021506939.tif 000105
2021506939.tif 000106
【化１１】
2021506939.tif 000107
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2021506939.tif 000109
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2021506939.tif 000114
【化１２】
2021506939.tif 000115
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【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
実験プロセス：
血液サンプルを採取した前に、２Ｍのフッ化ナトリウム溶液（エステラーゼ阻害剤）２０μＬをＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤チューブに予め添加し、８０℃のオーブンで乾燥させた後、４℃の冷蔵庫に置いた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
ラット（オス、体重１８７〜１９７ｇ）をランダムに２グループに分け、実験の１日前の午後から一晩絶食させたが、水を自由に飲ませ、投与後の４時間に食物を与えた。Ａグループには参照化合物３ｍｇ／ｋｇ、Ｂグループには実施例化合物３ｍｇ／ｋｇを投与した後、１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、５時間、８時間および１０時間後にそれぞれラット眼窩静脈から１００〜２００μＬ程度採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤を含む０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｕｂｅ）に入れ、直ちに均一に混合し、抗凝固した後、できるだけ早くチューブを逆さまにして５〜６回混和した。その後、採血した後、アイスボックスに置き、血液サンプルを３０分間内に４０００ｒｐｍ、１０分間、４℃の条件で遠心分離し、すべての血漿を回収して直ちに−２０℃で保存した。全ての時点のサンプルを採取した後に、各時点で薬物の血中濃度を測定した。
【国際調査報告】
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