(57)【要約】  本発明は、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストと組み合わせたＣＤ１９を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品による、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫又は白血病の治療方法に関する。本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載のＴ細胞治療製品投与後の治療方法及び監視方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与を含む、治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法。
【請求項２】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、自家又は同種免疫治療製品である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｔ細胞は、ex vivoで遺伝子改変された、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔ細胞は、ウイルス、レトロウイルス又はレンチウイルスの形質導入によって遺伝子改変された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変された、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ１；(b) 配列番号６で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ２；(c) 配列番号７で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ３；(d) 配列番号８で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ１；(e) 配列番号９で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ２；及び(f) 配列番号１０で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｂ細胞リンパ腫又は白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャスルマン病起因大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｂ細胞リンパ腫は、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫，びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｂ細胞リンパ腫は、難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、２回以上の全身治療歴を有する患者に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、体重１ｋｇあたり約１×１０６個〜約２×１０６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞の用量で、最大用量が約１×１０８個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞まで、前記患者の静脈内に投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品の投与は、単回である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品の投与は、複数回である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、静脈内に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの用量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、同時に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの前に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの初回用量は、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品投与の翌日に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの後に投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与は、完全寛解を示すまで続ける、非奏効／進行となるまで続ける、又は約１年間続ける、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、約４週間ごとに投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者は、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与の前に、前処置の化学療法が行われる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者の有害反応の徴候及び症状を投与後に観察することをさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏性反応、重篤な感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型及び活性化のマーカーの変化を投与後に観察することをさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーは、汎Ｔ細胞マーカー、細胞傷害性Ｔ細胞マーカー、分化Ｔ細胞マーカー、分化マーカー、ＩＬ−２受容体、活性化マーカー、ＰＤ１、４-１ＢＢ、ヘルパーＴ細胞マーカー、顆粒球マーカー、Ｂ細胞マーカー、単球／マクロファージマーカー、ＮＫ細胞マーカー及び／又はアキシカブタジン シロルーセル識別を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーは、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ１２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ９５、ＣＤ５７、ＣＤ１０７α、ＣＤ２７９、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ５６及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察される、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記マーカーは、フローサイトメトリーで確認される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを投与後に観察することをさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者の血清のＩＬ-１５、ＩＬ-７、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-１７α、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＧＭ-ＣＳＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＬ-１３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＬ-１２ｐ７０、ＩＬ-１６、ＩＬ-８、ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-４、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＩＰ-１０、ＴＡＲＣ、エオタキシン、エオタキシン-３、ＭＤＣ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、ｓＦＡＳＬ、パーフォリン、ＦＧＦ−２、ｓＩＣＡＭ−１を観察する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルは、複合的な分析法で確認される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者の応答を、退縮［完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）］治療不応［進行（ＰＤ）］、再発、又は進行若しくは完全退縮の証拠のない持続［ＰＲの継続若しくは安定（ＳＤ）］と投与後に分析することをさらに含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与後の患者の応答の分析は、汎Ｔ細胞マーカー、細胞傷害性Ｔ細胞マーカー、分化Ｔ細胞マーカー、分化マーカー、ＩＬ−２受容体、活性化マーカー、ＰＤ１、４-１ＢＢ、ヘルパーＴ細胞マーカー、顆粒球マーカー、Ｂ細胞マーカー、単球／マクロファージマーカー、ＮＫ細胞マーカー及び／又はアキシカブタジン シロルーセル識別を含む患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーの分析を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーは、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ１２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ９５、ＣＤ５７、ＣＤ１０７α、ＣＤ２７９、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ５６及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者の血清のＩＬ-１５、ＩＬ-７、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-１７α、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＧＭ-ＣＳＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＬ-１３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＬ-１２ｐ７０、ＩＬ-１６、ＩＬ-８、ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-４、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＩＰ-１０、ＴＡＲＣ、エオタキシン、エオタキシン-３、ＭＤＣ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、ｓＦＡＳＬ、パーフォリン、ＦＧＦ−２、ｓＩＣＡＭ−１、ｓＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＬＧＦ、ＩＬ１Ｒα、ＩＬ１Ｒβ及び／又はフェリチンを観察する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法であって、
(a)  前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；
(b)  前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ
(c)  前記患者の有害反応の徴候及び症状を投与後に観察する
ことを含む、方法。
【請求項４５】
治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
(a)  前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；
(b)  前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し：かつ
(c)  前記患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型及び活性化のマーカーの変化を投与後に観察する
ことを含む、方法。
【請求項４６】
治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
(a)  前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；
(b)  前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ
(c)  前記患者の血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを投与後に観察する
ことを含む、方法。
【請求項４７】
治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
(a)  前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；
(b)  前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ
(c)  前記患者の応答を、退縮［完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）］治療不応［進行（ＰＤ）］、再発、又は進行若しくは完全退縮の証拠のない持続［ＰＲの継続若しくは安定（ＳＤ）］と投与後に分析する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ細胞療法、より具体的にはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品と４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間のがんは、遺伝的又はエピジェネティックな変換を受け、異常ながん細胞に変化した健康な細胞で構成されている。その結果、がん細胞は、健康な細胞が発現するタンパク質や抗原とは異なるタンパク質や抗原の発現を開始する。人体の自然免疫システムは、がん細胞を特異的に殺すために、これらの異常な腫瘍抗原を使用することができる。しかし、がん細胞は、Ｔ及びＢリンパ球などの免疫細胞ががん細胞を首尾よく標的にすることを防ぐために、さまざまなメカニズムを用いる。
【０００３】
特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、それを発現するように誘導されたＴ細胞が、それが認識する腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的とし殺すことを可能にする。
【０００４】
４-１ＢＢ（ＣＤ１３７、ＴＮＦＲＳＦ９などとも呼ばれる）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳ）の膜貫通タンパク質である。４-１ＢＢは高められた細胞の増殖、生存及びサイトカイン産生を促進する（Croft, 2009, Nat Rev Immunol 9:271-285）。
【発明の概要】
【０００５】
以下で詳細に説明するように、本発明は、本明細書に記載された投与方法が改善された抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞免疫治療につながるという驚くべき発見に基づく。
【０００６】
特に断りのない限り、本明細書で説明する態様は、本明細書が開示する他の任意の態様と組み合わせることができる。本発明は、その詳細な説明により記述されるが、この説明は、本発明の範囲を例示することを意図するものであって、限定することを意図するものではなく、本発明は特許請求の範囲において特定される。その他の態様、利点及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０００７】
ある局面では、本明細書は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与を含む、治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されている。
【０００９】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は自家免疫治療製品である。
【００１０】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は同種免疫治療製品である。
【００１１】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はex vivoで遺伝子改変されている。いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレトロウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレンチウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００１２】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである。
【００１３】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である。
【００１４】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００１５】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００１６】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００１７】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【００１８】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【００１９】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである。
【００２０】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫又は白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャスルマン病起因大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫は、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される。他のさまざまなリンパ腫が、リンパ系腫瘍の世界保健機関分類の２０１６年改訂版（Swerdlow et al., Blood 2016 127:2375-2390; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569.）に示されている。
【００２２】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫は、再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００２３】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを、２回以上の全身治療歴を有する患者に投与する。いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを、治療未経験の患者に投与する。いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与の前に、全身治療歴を有さない患者に投与する。
【００２４】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を、体重１ｋｇあたり約１×１０６個〜約２×１０６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞の用量で、最大用量が約１×１０８個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞まで、患者の静脈内に投与する。
【００２５】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品の投与は単回である。
【００２６】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品の投与は複数回である。
【００２７】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを静脈内に投与する。
【００２８】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１７）アゴニストを、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与する。
【００２９】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを、約１〜２００ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約１〜１２５ｍｇ、約１〜１００ｍｇ、約１０〜２００ｍｇ、約１０〜１５０ｍｇ、約１０〜１２５ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約２５〜２００ｍｇ、約２５〜１５０ｍｇ、約２５〜１２５ｍｇ、約２５〜１００ｍｇ、約３０〜２００ｍｇ、約３０〜１５０ｍｇ、約３０〜１２５ｍｇ、約３０〜１００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１５０ｍｇ、約５０〜１２５ｍｇ、５０〜１００ｍｇ又は約１００〜２００ｍｇの用量で投与する。
【００３０】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを同時に投与する。
【００３１】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの前に投与する。
【００３２】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの初回用量を、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品投与の翌日に投与する。
【００３３】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの後に投与する。
【００３４】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与は、患者が完全寛解を示すまで、非奏効／進行となるまで続ける。いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを約１年間投与する。
【００３５】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを約４週間ごとに投与する。いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを毎月投与する。いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを約２８日ごとに投与する。いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを約３０日ごとに投与する。
【００３６】
いくつかの実施の態様では、前記患者は、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの投与の前に、前処置の化学療法が行われる。
【００３７】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを提供する。
【００３８】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者の有害反応の徴候及び症状を観察することを含む方法を提供する。
【００３９】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は自家免疫治療製品である。
【００４０】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は同種免疫治療製品である。
【００４１】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はex vivoで遺伝子改変されている。
【００４２】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００４３】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレトロウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００４４】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレンチウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００４５】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されている。
【００４６】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである。
【００４７】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である。
【００４８】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００４９】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００５０】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００５１】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【００５２】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【００５３】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである。
【００５４】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫又は白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャスルマン病起因大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、筋性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫は、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬからなる群から選択される。
【００５６】
いくつかの実施の態様では、前記Ｂ細胞リンパ腫は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００５７】
いくつかの実施の態様では、前記有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏性反応、重篤な感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。
【００５８】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者のＢ細胞リンパ腫又は白血病を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者の有害反応の徴候及び症状を観察することを含む、免疫治療製品及びアゴニストを提供する。
【００５９】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型及び活性化のマーカーの変化を観察することを含む方法を提供する。
【００６０】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ(c) 投与後に前記患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型及び活性化のマーカーの変化を観察することを含む方法を提供する。
【００６１】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は自家免疫治療製品である。
【００６２】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は同種免疫治療製品である。
【００６３】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はex vivoで遺伝子改変されている。
【００６４】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレトロウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００６５】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されている。
【００６６】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである。
【００６７】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である。
【００６８】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００６９】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００７０】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００７１】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【００７２】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【００７３】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである。
【００７４】
いくつかの実施の態様では、前記患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーは、汎Ｔ細胞マーカー、細胞傷害性Ｔ細胞マーカー、分化Ｔ細胞マーカー、分化マーカー、ＩＬ−２受容体、活性化マーカー、ＰＤ１、４-１ＢＢ、ヘルパーＴ細胞マーカー、顆粒球マーカー、Ｂ細胞マーカー、単球／マクロファージマーカー、ＮＫ細胞マーカー及び／又はアキシカブタジン シロルーセル識別を含む。
【００７５】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ１２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ９５及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【００７６】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ５７、ＣＤ１０７α、ＣＤ２７９及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【００７７】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【００７８】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ５６及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【００７９】
いくつかの実施の態様では、前記マーカーをフローサイトメトリーで確認する。
【００８０】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し；(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ投与後に前記患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型及び活性化のマーカーの変化を観察することを含む、免疫治療製品及びアゴニストを提供する。
【００８１】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを観察する、免疫治療製品及びアゴニストを提供する。
【００８２】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを観察することを提供する。
【００８３】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを観察することを提供する。
【００８４】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は自家免疫治療製品である。
【００８５】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は同種免疫治療製品である。
【００８６】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はex vivoで遺伝子改変されている。
【００８７】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレトロウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【００８８】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されている。
【００８９】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである。
【００９０】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である。
【００９１】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００９２】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【００９３】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００９４】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【００９５】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【００９６】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである。
【００９７】
いくつかの実施の態様では、前記患者血清のＩＬ-１５、ＩＬ-７、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-１７α、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＧＭ-ＣＳＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＬ-１３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＬ-１２ｐ７０、ＩＬ-１６、ＩＬ-８、ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-４、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＩＰ-１０、ＴＡＲＣ、エオタキシン、エオタキシン-３、ＭＤＣ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、ｓＦＡＳＬ、パーフォリン、ＦＧＦ−２、ｓＩＣＡＭ−１、ｓＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＬＧＦ、ＩＬ１Ｒα、ＩＬ１Ｒβ及び／又はフェリチンを観察する。
【００９８】
いくつかの実施の態様では、前記ケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを、複合的な分析法で確認する。
【００９９】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者血清のケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを観察する、免疫治療製品及びアゴニストを提供する。
【０１００】
ある局面では、本発明は、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し；かつ(c) 投与後に前記患者の応答を、退縮［完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）］治療不応［進行（ＰＤ）］、再発、又は進行若しくは完全退縮の証拠のない持続［ＰＲの継続若しくは安定（ＳＤ）］と分析することを提供する。
【０１０１】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者の応答を、退縮［完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）］治療不応［進行（ＰＤ）］、再発、又は進行若しくは完全退縮の証拠のない持続［ＰＲの継続若しくは安定（ＳＤ）］と分析することを提供する。
【０１０２】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は自家免疫治療製品である。
【０１０３】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は同種免疫治療製品である。
【０１０４】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はex vivoで遺伝子改変されている。
【０１０５】
いくつかの実施の態様では、前記Ｔ細胞はレトロウイルスの形質導入によって遺伝子改変されている。
【０１０６】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合した抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されている。
【０１０７】
いくつかの実施の態様では、前記ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセルである。
【０１０８】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、抗原結合分子又はその断片である。
【０１０９】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【０１１０】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【０１１１】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０１１２】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【０１１３】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【０１１４】
いくつかの実施の態様では、前記４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストはウトミルマブである。
【０１１５】
いくつかの実施の態様では、投与後に前記患者の応答を、退縮［完全奏効（ＣＲ）若しくは部分奏効（ＰＲ）］治療不応［進行（ＰＤ）］、再発、又は進行若しくは完全退縮の証拠のない持続［ＰＲの継続若しくは安定（ＳＤ）］と分析することは、汎Ｔ細胞マーカー、細胞傷害性Ｔ細胞マーカー、分化Ｔ細胞マーカー、分化マーカー、ＩＬ−２受容体、活性化マーカー、ＰＤ１、４-１ＢＢ、ヘルパーＴ細胞マーカー、顆粒球マーカー、Ｂ細胞マーカー、単球／マクロファージマーカー、ＮＫ細胞マーカー及び／又はアキシカブタジン シロルーセル識別を含む患者のＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーの観察を含む。
【０１１６】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ１２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ９５及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【０１１７】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ５７、ＣＤ１０７α、ＣＤ２７９及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【０１１８】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ１３７及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【０１１９】
いくつかの実施の態様では、前記患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化のマーカーを、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ５６及び／又はＣＤ１９ ＣＡＲに対する抗体を含むパネルで観察する。
【０１２０】
いくつかの実施の態様では、前記マーカーをフローサイトメトリーで確認する。
【０１２１】
いくつかの実施の態様では、前記患者血清のＩＬ-１５、ＩＬ-７、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ-１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-１７α、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＧＭ-ＣＳＦ、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＬ-１３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-１０、ＩＦＮγ、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＬ-１２ｐ７０、ＩＬ-１６、ＩＬ-８、ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-４、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＩＰ-１０、ＴＡＲＣ、エオタキシン、エオタキシン-３、ＭＤＣ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、ｓＦＡＳＬ、パーフォリン、ＦＧＦ−２、ｓＩＣＡＭ−１、ｓＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＰＬＧＦ、ＩＬ１Ｒα、ＩＬ１Ｒβ及び／又はフェリチンを観察する。
【０１２２】
いくつかの実施の態様では、前記ケモカイン、サイトカイン及び／又は免疫エフェクターのレベルを、複合的な分析法で確認する。
【０１２３】
ある局面では、本発明は、２回以上の全身治療歴を有する、治療を必要とする患者の難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法で使用するための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、(a) 前記患者にＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品を投与し、(b) 前記患者に４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストを投与し、かつ(c) 投与後に前記患者の応答を、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）又は進行（ＰＤ）と分析する、免疫治療製品及びアゴニストを提供する。
【０１２４】
本発明は、本明細書に開示された治療方法で使用するためのＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト；及び本明細書に開示された治療方法で使用するための医薬品の製造におけるＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストも提供する。
【０１２５】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の実施例を含む発明の詳細な説明及び特許請求の範囲から明白となる。
【０１２６】
図面は、例示することのみを目的としており、限定することを目的としたものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する被験者における、ウトミルマブと組み合わせたＫＴＥ-Ｃ１９（アキシカブタジン シロルーセル）の安全性及び有効性を評価する研究のデザインを示す。
【図２】図２は、Ａ．奏効率（ＯＲＲ）（完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ））、Ｂ．神経系事象（ＮＥ）、グレード３以上の神経毒性の発現、又は、Ｃ．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と、投与後最初の２８日間の血中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ濃度（ＡＵＣ０−２８）との関係を示す。
【図３】図３は、注入後の最初の２８日間における主要な免疫プログラムについてのリンパ球除去のための化学療法及び抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ誘導の結果を示す。測定した４４人のうち、ベースラインより２倍以上高い誘導率を示した患者の５０％以上で上昇した。検体（血清）を、MSD（登録商標）、Luminex（登録商標）及びQuantikine（登録商標）によるＥＬＩＳＡで測定した。ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＧＭ-ＣＳＦ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ＩＦＮ、インターフェロン；ＩＬ、インターロイキン；ＭＣＰ-１、単球走化性タンパク質１；ＳＡＡ、血清アミロイドＡ。
【図４】図４は、グレード３以上のＣＲＳ及びグレード３以上の神経毒性の両者に関係するバイオマーカーを示す。検体（血清）のピークのレベル間の関係性、及びグレード３以上の神経毒性又はＣＲＳの関係性が示されている。Axi-cel（登録商標）投与後のピークレベルを比較に用いた。ＡＵＣ、曲線下面積；ＣＲＳ、サイトカイン放出症候群；ＩＦＮ、インターフェロン；ＩＬ、インターロイキン；ＭＣＰ、単球走化性タンパク質；ＮＥ、神経系事象。
【図５−１】図５は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＣＤ１９陽性腫瘍細胞との共培養において広範な機能を有することを示す。Ａ〜Ｄ．サイトカイン：Ａ．ＩＬ-２、Ｂ．ＩＬ-４、Ｃ．グランザイムＢ、Ｄ．ＩＦＮ。
【図５−２】図５は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＣＤ１９陽性腫瘍細胞との共培養において広範な機能性を有することを示す。Ｅ〜Ｈ．表面マーカー：Ｅ．ＣＤ６９、Ｆ．ＣＤ１０７、Ｇ．ＣＤ１３７、Ｈ．ＰＤ１。
【図６】図６は、一般的な応答の４つのカテゴリー：1) 退縮［完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）］、2) 治療に不応［進行（ＰＤ）］、3) 再発、又は4) 進行又は完全な退行の証拠のない持続［ＰＲの継続又は安定（ＳＤ）］に分類されるサンプルの分析を可能にする生検の収集スケジュールを示す。
【図７】図７は、代表的なバイオマーカーサンプルの収集スケジュールを示す。Axi-cel：アキシカブタジン シロルーセル、ＣＡＲ：キメラ抗原受容体、ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着アッセイ、ｑＰＣＲ：定量的ポリメラーゼ連鎖反応。
【図８】図８は、代表的な投与前後の生検収集のスケジュールを示す。
【図９】図９は、コア針生検の検体処理スキームを示す。
【図１０】図１０は、患者の生検検体を評価するためのマーカーと分析アプローチの概略を示す。
【図１１】図１１は、抗体ウトミルマブの配列（重鎖：配列番号２、軽鎖：配列番号４）及び構造的特徴を示す。
【図１２】図１２は、ウトミルマブの作用機序を示す。
【図１３】図１３は、難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する被験者における、ウトミルマブと組み合わせたＫＴＥ-Ｃ１９（アキシカブタジン シロルーセル）の安全性及び有効性を評価する別の研究のデザインを示す。
【図１４】図１４は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞によるＩＬ-２産生を示す。コントロール抗体（Ａ）又はウトミルマブ（Ｂ）の存在下で、細胞をツール抗体（０．３３μｇ／ｍＬ）とともに１６時間インキュベートした。Ｘ軸の最初のデータポイントは、ツール抗体のみを示す。データは、３ウェルの平均である。
【発明の開示】
【０１２８】
本発明は、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストであって、完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体であるウトミルマブ（ＰＦ-０５０８２５６６）と組み合わせてアキシカブタジン シロルーセル（ＫＴＥ-Ｃ１９）を投与することを含む、患者の疾患又は障害を治療する方法に関する。アキシカブタジン シロルーセルは、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合したＦＭＣ６３由来抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現させるために、レトロウイルスの形質導入によってex vivoで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の細胞懸濁液である。例えば、Neelapu et al., Clin. Adv. Hem. Onc., Vol. 15, Issue 2 (2017)参照。ある態様では、疾患又は障害は、難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のようなリンパ腫又は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような白血病である。
【０１２９】
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品を調製するために、患者自身のＴ細胞を採取し、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合したマウス抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現させるために、レトロウイルスの形質導入によってex vivoで遺伝子改変することができる。ある態様では、ＣＡＲは、４-１ＢＢ及びＣＤ３ζ共刺激ドメインが結合したマウス抗ＣＤ１９単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、増殖させ、患者に再注入することができ、ＣＤ１９を発現する標的細胞を認識し排除することができる。YESCARTA（登録商標）（Axi-cel（登録商標）；アキシカブタジン シロルーセル）は、そのようなＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の一例である。Kochenderfer, et al., (J Immunother 2009;32:689 702)参照。他のＣＤ１９を標的とするＣＡＲ治療製品には、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、キムリア（チサゲンレクルユーセル）が含まれる。Sadelain et al., Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)、Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)及びSadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)参照。
【０１３０】
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、患者の末梢血単核球から調製することができ、通常、標準的な白血球アフェレーシスで得られる。単核球は、Ｔ細胞が濃縮され、ＩＬ-２の存在下で抗ＣＤ３抗体により活性化され、その後、抗ＣＤ１９ ＣＡＲトランスジーンを含む複製不能レトロウイルスベクターで形質導入される。形質導入されたＴ細胞は、細胞培養により増殖し、洗浄し、懸濁液に製剤化し、及び／又は凍結保存することができる。通常、遺伝子組換え自家Ｔ細胞を含む製品は、輸注バックなどの特定の患者用の輸液容器中で冷凍懸濁液として出荷する前に、無菌試験に合格する必要がある。通常、製品は投与前に解凍される。
【０１３１】
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、Ｔ細胞に加え、ＮＫ及びＮＫ-Ｔ細胞を含んでいてもよい。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の製剤には、約５％（v/v）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び約２．５％（v/v）のアルブミン（ヒト）が含まれている。
【０１３２】
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家及び／又は他家Ｔ細胞は、ＣＤ１９を発現するがん細胞や正常なＢ細胞に結合することができる。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞がＣＤ１９発現標的細胞をとらえた後、ＣＤ２８共刺激及びＣＤ３ζ活性化ドメインは、Ｔ細胞の活性化、増殖、エフェクター機能の獲得、並びに炎症性サイトカイン及びケモカインの分泌につながる下流のシグナル伝達カスケードを誘発すると、ある研究では説明している。この一連の事象は、ＣＤ１９発現細胞の死滅につながる。
【０１３３】
４-１ＢＢに結合し、本発明に適する抗原結合分子又はそのフラグメントは、４-１ＢＢ抗体である。ある態様では、抗体は４-１ＢＢアゴニスト抗体である。ある態様では、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。ある態様では、抗体はヒト４-１ＢＢに結合する。ある態様では、４-１ＢＢ抗体は、(a) 配列番号５で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ１；(b) 配列番号６で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるアミノ酸配列を有するＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるアミノ酸配列を有するＬ-ＣＤＲ３を含む。ある態様では、ＣＤ１３７（４-１ＢＢ）抗体は、(1) 配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列、及び(2) 配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。ある態様では、４-１ＢＢ抗体は、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。ある態様では、４-１ＢＢ抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体である。ウトミルマブは、ヒト４-１ＢＢに結合する完全ヒト化モノクローナル抗体の例である。
【０１３４】
遺伝子改変された抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞における４-１ＢＢのアゴニスト作用は、以下のメカニズム：(1) 抗アポトーシスタンパク質のアップレギュレーションによる抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の生存率の増加、(2) 抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖の促進、及び(3) Ｔ細胞免疫応答への貢献、により、アキシカブタジン シロルーセルの抗腫瘍活性を高める可能性がある。
【０１３５】
定義
本発明をよりたやすく理解するために、最初に用語の定義を以下に示す。以下の用語や他の用語は、明細書全体にわたって補足的に説明されている。
【０１３６】
本明細書及び特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から単数であることが明確に理解されない限り、複数のものを含む。
【０１３７】
明細書中に具体的に述べられていないか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する「又は」または「若しくは」という用語は包括的であると理解され、「又は」と「及び」の両者をカバーする。
【０１３８】
本明細書で使用する「及び／又は」という用語は、他の有無を問わず、特定された２つの特徴又は要素それぞれの具体的な開示とみなされる。したがって、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」のように使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢ；Ａ又はＢ；Ａ（単独）及びＢ（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のように使用される「及び／又は」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；Ｃ（単独）のそれぞれを含むことが意図されている。
【０１３９】
本明細書で使用する「例えば」及び「すなわち」という用語は、限定することを意図せず、単に例として使用され、明細書で明示的に列挙された事項のみを指すと解釈されるべきではない。
【０１４０】
「以上」、「少なくとも」、「より大きい」などの用語、例えば「少なくとも１つ」は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００又は記載された値より大きな値を含むと理解されるが、これに限定されるものではない。これらより大きな値及びこれらの数値の間にある端数も含まれる。
【０１４１】
逆に、「以下」という用語は、記載された値よりも小さな値を含む。例えば、「１００以下のヌクレオチド」は、１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１及び０のヌクレオチドを含む。これらより小さな値及びこれらの数値の間にある端数も含まれる。
【０１４２】
「複数」、「少なくとも２」、「２以上」、「少なくとも第２」などの用語は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又はこれ以上を含むと理解されるが、これに限定されるものではない。これらより大きな値及びこれらの数値の間にある端数も含まれる。
【０１４３】
本明細書全体で、「含む」という単語は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップのグループの包含を意味するが、他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップのグループの除外を意味しないことが理解される。本明細書で「含む」という用語で説明される事項は、「〜からなる」及び／又は「本質的に〜からなる」という用語で説明される類似の事項も提供されることが理解される。
【０１４４】
特に明記されていないか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する、「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成の許容できる誤差範囲内にある値又は組成を指し、これは、部分的には、値又は組成の測定又は決定方法、つまり測定系の限界に依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、技術の実践につき、１標準偏差以内であるか、又は標準偏差の１を超える倍数以内であることを意味してもよい。「約」又は「およそ」は、最大で１０％の範囲（すなわち±１０％）を意味してもよい。したがって、「約」は、記載された値よりも、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％又は０．００１％以内大きい又は小さいと理解することができる。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇと５．５ｍｇの間の任意の量であってもよい。さらに、特に生物学の系又は生物学的プロセスでは、これらの用語は、最大で１桁又は値の最大で５倍を意味する場合がある。本明細書で特定の値又は組成が示された場合、他に述べない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成の許容できる誤差範囲内であると想定する必要がある。
【０１４５】
本明細書では、他に指示がない限り、濃度の範囲、パーセンテージの範囲、比率の範囲又は整数範囲は、示された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、その分数（例えば、整数の１０分の１及び１００分の１）を含むと理解されるべきである。
【０１４６】
本明細書における単位、接頭辞及び記号は、国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲には、その範囲を規定する数値が含まれる。
【０１４７】
他に定義をしない限り、本明細書における全ての技術的な用語及び科学的な用語は、この開示と関係がある当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。例えば、Juo, “The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology”, 2nd ed., (2001), CRC Press；“The Dictionary of Cell & Molecular Biology”, 5th ed., (2013), Academic Press；及び“The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology”, Cammack et al. eds., 2nd ed., (2006), Oxford University Pressは、本明細書で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【０１４８】
「投与」又は「投与する」は、当業者に知られているさまざまな方法及び送達系を用い、被験者に薬剤を物理的に導入することを指す。本明細書に記載された製剤の代表的な投与経路には、例えば注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口の投与経路が含まれる。本明細書で使用する「非経口投与」という語句は、通常、注射による、経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、リンパ管内投与、病巣内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、皮内投与、腹腔内投与、経皮気管内投与、皮下投与、クチクラ下投与、関節内投与、嚢下投与、くも膜下投与、脊髄内投与、硬膜外投与及び胸骨内投与、並びにin vivoエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある態様では、製剤は、非経口ではない経路を介して、例えば経口で投与する。他の非経口ではない経路には、局所投与、表皮投与又は粘膜投与が含まれ、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下又は局所である。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／又は長期間、行うこともできる。
【０１４９】
本明細書において定義されるように、「アゴニスト」という用語は、４-１ＢＢに結合すると、(1) ４-１ＢＢを刺激若しくは活性化し、(2) ４−１ＢＢの活性、機能若しくは存在を、増強、増加、促進、誘導若しくは延長し、又は(3) ４−１ＢＢの発現を、増強、増加、促進若しくは誘導する抗原結合分子を指す。
【０１５０】
「抗体」（Ａｂ）という用語は、限定されるものではないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含む。一般に、抗体は、ジスルフィド結合によって結合した、少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖、又はその抗原結合分子を含む。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに分割できる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４の順に並んでいる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系のさまざまな細胞（例、エフェクター細胞）や補体の古典的経路の最初の成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織又は因子への免疫グロブリンの結合を仲介する可能性がある。
【０１５１】
抗体は、例えば、モノクローナル抗体、組換え抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、人工抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２つの重鎖と２つの軽鎖分子を含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖と抗体重鎖の組合せ、細胞内発現抗体（イントラボディ）、抗体融合物（抗体コンジュゲートともいう）、ヘテロ結合抗体（heteroconjugate antibodies）、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ抗体、アフィボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗-抗Ｉｄ抗体を含む）、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（抗体模倣物とも称する）、及び上記のいずれかの抗原結合断片を含むことができる。ある態様では、本明細書に記載の抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
【０１５２】
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」又は「抗体断片」は、抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む分子を指す。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでもよい。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体並びに抗原結合分子で形成される多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、適切な抗原結合分子の別の例である。ある態様では、抗原結合分子は腫瘍細胞上の抗原に結合する。ある態様では、抗原結合分子は、過増殖性疾患に関与する細胞上の抗原、又はウイルス若しくは細菌抗原に結合する。ある態様では、抗原結合分子はＣＤ１９に結合する。ある態様では、抗原結合分子は４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）に結合する。さらなる態様では、抗原結合分子は、抗原に特異的に結合する抗体断片であり、その１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらなる態様では、抗原結合分子は単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ある態様では、抗原結合分子はアビマーを含むか又はそれからなる。
【０１５３】
「抗原」は、免疫応答を惹起するか、又は抗体若しくは抗原結合分子と結合することができる分子を指す。免疫応答には、抗体産生若しくは特定の免疫学的に適格な細胞の活性化、又はその両者が含むことができる。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む巨大分子が抗原として使用できることを容易に理解するであろう。抗原は、内因的に発現する、すなわちゲノムＤＮＡにより発現することができるか、又は組換えにより発現することができる。抗原は、がん細胞などの特定の組織に特異的であることができるか、広く発現することができる。加えて、より大きな分子の断片は抗原として作用することができる。ある態様では、抗原はがん抗原である。
【０１５４】
「抗体誘導体」又は抗体の「誘導体」という用語は、その抗体が結合する抗原と同じ抗原（例えば、４-１ＢＢ）に結合することができ、その抗体のアミノ酸配列を含み、追加の分子が連結した分子を指す。抗体誘導体に含まれる抗体のアミノ酸配列は、重鎖全長、軽鎖全長、重鎖全長の一部若しくは複数の部分、抗体の軽鎖全長の一部若しくは複数の部分、抗体の他の断片又は完全な抗体であってもよい。追加の分子は、化学的分子又は生物学的分子であってもよい。追加の分子の例には、化学基、アミノ酸、ペプチド、タンパク質（酵素、抗体など）及び化合物が含まれる。追加の分子は、検出剤として、標識として、マーカーとして、医薬品として、又は治療剤として使用するための有用性を有している可能性がある。抗体のアミノ酸配列は、追加の分子に、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合などで、付着又は結合することができる。「抗体誘導体」という用語はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、並びに保存アミノ酸の置換、付加及び挿入などによる４-１ＢＢ抗体のアミノ酸配列の改変に由来する分子を包含する。
【０１５５】
「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び（存在する場合は）定常領域を有する抗体を指す。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列配列によってコードされないアミノ酸残基（例．in vitroでのランダム若しくは部位特異的変異誘発、又はin vivoでの体細胞変異により導入された変異）を含んでいてもよい。「ヒト抗体」という用語は、非ヒト抗原結合残基を含むキメラ又はヒト化抗体を含むことを意図しない。
【０１５６】
「ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品」はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を指す。このような免疫治療製品の例は、Kite Pharmaceuticals, Incが開発した、アキシカブタジン シロルーセル（Axi-cel（登録商標）、YESCART（登録商標））である。
【０１５７】
「中和する」という用語は、リガンドに結合し、リガンドの生物学的効果を妨げ又は低減する、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体又はそれらの断片を指す。ある態様では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片は、リガンド上の結合部位を直接ブロックするか、間接的な手段（例．リガンドの構造的又はエネルギー的な変化）により結合するリガンドの能力を変更する。ある態様では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片は、それが結合するタンパク質がその生物学的機能を実現することを防ぐ。
【０１５８】
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する抗体は、わずかに起こり得る天然に生じる変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的で、単一の抗原部位に対するものである。さらに、さまざまな決定基（エピトープ）に対する抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加え、モノクローナル抗体は、他の抗体で汚染されることなく合成することができるという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、特定の方法による抗体の製造を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法で調製することができ、又は細菌、真核動物若しくは植物細胞で組換えＤＮＡ法により調製することができる（例．米国特許第4,816,567号明細書参照）。モノクローナル抗体は、例えば、Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)及びMarks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
【０１５９】
「自家」という用語は、後に再導入される個体に由来する材料を指す。例えば、本明細書に記載の改変された自家細胞療法（eACT（登録商標））は、患者からのリンパ球の収集を伴い、例えばＣＡＲ構築物を発現するように操作し、次いで同じ患者に投与する。
【０１６０】
「同種」という用語は、例えば同種Ｔ細胞移植のように、同じ種の別の個体に導入される、ある個体に由来する材料を指す。
【０１６１】
「形質導入」という用語は、ウイルスベクターによって外来ＤＮＡを細胞に導入する方法を指す（Jones et al., “Genetics: principles and analysis,” Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)参照）。ある態様では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバールウイルスベクター、パポーバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、又はその組合せである。
【０１６２】
「がん」は、体内の異常な細胞の制御されていない増殖を特徴とするさまざまな疾患の幅広い一群を指す。無秩序な細胞分裂及び成長は、隣接組織に侵入する悪性腫瘍を形成し、またリンパ系や血流を介して体の離れた部分に転移する可能性がある。「がん」又は「がん組織」は腫瘍を含めることができる。本明細書に記載の方法で治療することができるがんの例には、リンパ腫、白血病、骨髄腫及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある態様では、本明細書に記載の方法は、例えば、骨のがん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚若しくは眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換した濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性若しくは急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓若しくは尿管のがん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されたがんを含む環境的に誘発されたがん、その他のＢ細胞悪性腫瘍、及び、上記のがんの組合せに由来する腫瘍の大きさを縮小するために使用することができる。ある態様では、がんは多発性骨髄腫である。あるがんは化学療法又は放射線療法に応答する可能性があり、あるいはがんは難治性の可能性がある。難治性のがんは、外科的介入では回復することができないがんを指し、そのようながんは、最初は化学療法又は放射線療法に応答しないか、又は時間の経過とともに、反応しなくなる。
【０１６３】
本明細書における「腫瘍」は、細胞が必要以上に分裂したときに生じ、又は本来あるべきときに死なない、組織の異常な塊を指す。腫瘍は良性（がんではない）又は悪性（がん）である可能性がある。腫瘍は「新生物」とも呼ばれる。「固形腫瘍」は、通常、のう胞又は液体領域を含まない異常な組織の塊である。固形腫瘍は良性（がんではない）又は悪性（がん）である可能性がある。固形腫瘍は、それらを形成する細胞に応じて命名される。固形腫瘍の例は、肉腫及び癌腫である。逆に、「液体腫瘍」、例えば、リンパ腫及び白血病は一般に固形腫瘍を形成しない。
【０１６４】
本明細書における「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全体的若しくは無増悪生存期間の増加、平均余命の増加、又は、腫瘍に関連するさまざまな生理学的症状の改善として現れる可能性のある生物学的な効果を指す。抗腫瘍効果は、ワクチンのような腫瘍の発生の防止を指すこともできる。
【０１６５】
本明細書における「サイトカイン」は、特定の抗原との接触に応答してある細胞が放出する抗体ではないタンパク質を指し、サイトカインは第２の細胞と相互作用して第２の細胞における応答を媒介する。本明細書における「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する、ある細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインは、細胞が内因的に発現するか、又は被験体に投与される。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びマスト細胞を含む免疫細胞から放出され、免疫応答を伝播する可能性がある。サイトカインは、レシピエント細胞にさまざまな反応を誘発する。サイトカインには、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター及び急性期タンパク質が含まれる。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ-１５を含む恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存と増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進する。恒常性サイトカインの例には、ＩＬ-２、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-７、ＩＬ-１０、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＬ-１２ｐ７０、ＩＬ-１５及びインターフェロン（ＩＦＮ）γが含まれるが、これらに限定されるものではない。炎症性サイトカインの例には、ＩＬ-１ａ、ＩＬ-１ｂ、ＩＬ-６、ＩＬ-１３、ＩＬ-１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦβ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ１）、可溶性血管細胞接着分子１（ｓＶＣＡＭ１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ-Ｃ、ＶＥＧＦ-Ｄ及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。エフェクターの例には、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）及びパーフォリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。急性期タンパク質の例には、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
「ケモカイン」は、細胞の走化性又は方向性を有する動きを媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例には、ＩＬ-８、ＩＬ-１６、エオタキシン、エオタキシン３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１ａ）、ＭＩＰ-１β（ＭＩＰ-１ｂ）、γ誘発タンパク質１０（ＩＰ-１０）、並びに胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
治療剤、例えば遺伝子改変されたＣＡＲ Ｔ細胞の「治療有効量」又は「有効量」は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて使用した場合に、被験者を疾患の発症から保護する量であるか、又は、重症度の減少、無症状期間の頻度と長さの増加、若しくは苦痛による悪化若しくは障害の防止によって証明される疾患の退行を促進する量である。疾患の退行を促進する治療薬の能力は、臨床試験中の被験者で、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系で、又はin vitroアッセイで薬剤の活性を試験することによる、などの当業者に知られているさまざまな方法で評価することができる。
【０１６８】
本明細書で使用する「リンパ球」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞又はＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、固有の免疫系の主要な構成要素である、細胞障害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞はウイルスに感染した腫瘍や細胞を排除する。それは、アポトーシス又はプログラム細胞死による。それらは細胞を殺すために活性化を必要としないので「ナチュラルキラー」と名付けられた。Ｔ細胞は、細胞性免疫で主要な役割を果たす（抗体の関与なし）。それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他の型のリンパ球とそれらを区別する。特殊な免疫系の器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟に関与している。Ｔ細胞には６つの型がある。つまり、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋細胞など）、細胞障害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞として知られている）、メモリーＴ細胞（(i) 幹細胞様メモリーＴＳＣＭ細胞は、ナイーブ細胞と同様に、ＣＤ４５ＲＯ−、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ-セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ-７Ｒα＋であるが、これらは、大量のＣＤ９５、ＩＬ-２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ-１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能属性を示す；(ii) セントラルメモリーＴＣＭ細胞はＬ-セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ-２を分泌するが、ＩＦＮγ又はＩＬ-４は分泌しない；(iii) エフェクターメモリーＴＥＭ細胞はＬ-セレクチン又はＣＣＲ７を発現せず、ＩＦＮγやＩＬ-４などのエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞である。一方、Ｂ細胞は体液性免疫で主要な役割を果たす（抗体の関与あり）。これは、抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞（ＡＰＣ）として役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変化する。哺乳動物では、未熟なＢ細胞は骨髄で形成され、その名前は骨髄に由来する。
【０１６９】
「遺伝子改変された」、「遺伝子操作された」又は「改変された」という用語は、細胞のゲノムを改変する方法を指し、これは、コード領域若しくは非コード領域又はその一部の削除、又は、コード領域又はその一部の挿入が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある態様では、改変される細胞は、患者又はドナーから得ることができるリンパ球、例えばＴ細胞である。細胞は、細胞のゲノムに組み込まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの外因性構築物を発現するように改変することができる。
【０１７０】
「免疫応答」は、免疫系細胞（例．Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞及び好中球）とこれらの細胞又は肝臓で産生される可溶性高分子（Ａｂ、サイトカイン及び補体を含む）の作用を指し、これは、脊椎動物の体に侵入した病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌性細胞若しくは他の異常細胞、又は自己免疫若しくは病的炎症の場合、正常なヒトの細胞若しくは組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／又は排除につながる。
【０１７１】
本明細書に記載の結合分子（例．抗体）とその結合パートナー（例．抗原）との相互作用に関し、「選択的に結合」又は「選択的標的化」という用語は、所定の条件下で、結合分子がある動物の抗原（例．ヒト４-１ＢＢ）と同じ動物の異なる抗原（例．ヒトＣＤ４０）を区別する能力を指す。４-１ＢＢ結合分子は、それがヒトＣＤ４０又はヒトＣＤ１３４に結合する、in vitroアッセイにより求めたＥＣ５０の１０パーセント未満のＥＣ５０でヒト４-１ＢＢに結合した場合、ヒト４-１ＢＢに選択的に結合したという。
【０１７２】
「免疫治療」という用語は、免疫応答を誘発、増強、抑制又は改変することを含む方法による、疾患に苦しむ、疾患発症のリスクを有する、又は疾患の再発に苦しむ被験者の治療を指す。免疫治療の例にはＴ細胞治療が含まれるが、これに限定されるものではない。Ｔ細胞治療には、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫治療、自家細胞療法、改変された自家細胞療法（eACT（登録商標））及び同種Ｔ細胞移植が含まれる。しかし、当業者は、本明細書に記載の前処置方法が、移植されたＴ細胞治療の有効性を高めることを認識するであろう。Ｔ細胞治療製品は、米国特許出願公開第2014/0154228号及び第2002/0006409号明細書、米国特許第7,741,465号、第6,319,494号及び第5,728,388号明細書、並びにＰＣＴ国際公開第2008/081035号に記載されている。
【０１７３】
免疫治療製品のＴ細胞は、当技術分野で公知の供給源に由来する。例えば、Ｔ細胞はin vitroで造血幹細胞集団から分化させることができ、又はＴ細胞は被験者から得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位の組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１以上のＴ細胞株から得ることができる。Ｔ細胞、フィコール（登録商標）分離及び／又はアフェレーシスのような当業者に公知の技術を用いて、被験体から収集された血液から得ることもできる。Ｔ細胞治療のためのＴ細胞の他の単離方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
養子細胞移植としても知られ、「eACT（登録商標）」と略される場合がある、「改変された自家細胞療法」という用語は、患者自身のＴ細胞を収集し、次いで、遺伝的に改変して、１以上特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面に発現する１以上の抗原を認識し、標的とする方法である。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変することができる。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部が結合した、特定の腫瘍抗原に対する特異性を備えた細胞外単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように改変されている。ＣＡＲ ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常なＢ細胞、及び、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、ＣＬＬ又は非Ｔ細胞ＡＬＬ由来ＤＬＢＣＬを含むが、これらには限定されないＢ細胞の悪性腫瘍を含む、Ｂ細胞系統の細胞が発現する膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的とするように設計することができる。ＣＡＲ Ｔ細胞治療とその製品の例は、米国特許出願公開第2013/0287748号、第2014/0227237号、第2014/0099309号及び第2014/0050708号明細書並びにこれらの参考文献に記載されており、参照によりその全体が組み込まれる。
【０１７５】
本明細書において、「患者」は、がん（例．リンパ腫、白血病）に苦しむ人間を含む。本明細書では、「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に用いられる。
【０１７６】
本明細書で使用する「in vitro細胞」という用語は、ex vivoで培養される細胞を指す。特に、in vitro細胞はＴ細胞を含むことができる。
【０１７７】
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合で共有結合したアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質又はペプチドは少なくとも２つのアミノ酸を含み、タンパク質又はペプチドの配列を構成するアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合で互いに結合した２以上のアミノ酸を含むペプチド又はタンパク質を含む。本明細書では、この用語は、例えば、この技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、この技術分野で一般にタンパク質と呼ばれ、多くの種類が存在する長鎖の両方を指す。「ポリペプチド」は、例えば、とりわけ、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド又はそれらの組合せを含む。
【０１７８】
本明細書における「刺激」は、刺激分子とそのリガンドの結合で誘導される一次応答を指し、その結合はシグナル伝達を媒介する。「刺激分子」は、抗原提示細胞上に存在する刺激リガンドと特異的に結合するＴ細胞（例．Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体）上の分子である。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例．ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合することができ、それにより、活性化、免疫反応の開始、増殖などを含むが、これらには限定されないＴ細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドには、抗ＣＤ３抗体、ペプチドが結合したＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
本明細書における「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーション及び／又は活性化などの一次シグナル（シグナル１）と組み合わせて、限定されるものではないが、キーとなる分子の増殖及び／又はアップレギュレーション又はダウンレギュレーションのようなＴ細胞応答をもたらすシグナルを指す。
【０１８０】
本明細書における「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、増殖、活性化、分化などを含むがこれらに限定されるものではないＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激性リガンドは、刺激分子が提供する一次信号に加え、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体とペプチドが結合した主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子との結合による信号を誘導する。共刺激リガンドは３／ＴＲ６、４-１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト若しくは抗体、Ｂ７-１（ＣＤ８０）、Ｂ７-２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ-Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ-Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７-Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンホトキシンβ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ-Ｌ２又はプログラム死（ＰＤ）Ｌ１を含むことができるが、これらに限定されるものではない。共刺激リガンドは、４-１ＢＢ、Ｂ７-Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ-１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ-１又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）などであるがこれらには限定されるものではない、Ｔ細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１８１】
「共刺激分子」は、増殖などであるがこれには限定されない、Ｔ細胞による共刺激応答を媒介することができる。共刺激はしばしば「シグナル２」と呼ばれる。共刺激分子は、４-１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７-Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７-Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（α；β；δ；ε；γ；ζ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９、ＣＤ９６（Tactile）、ＣＤｌ-ｌａ、ＣＤｌ-ｌｂ、ＣＤｌ-ｌｃ、ＣＤｌ-ｌｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ-１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ-１、ＩＣＡＭ-１、ＩＣＯＳ、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ-１、ＬＦＡ-１、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ-１（ＣＤｌ ｌａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ-１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ-３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ-Ａ；Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ-７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、トールリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１若しくはＶＬＡ-６、ＶＬＡ-６、又はこれらの断片、トランケーション若しくは組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
本明細書における「共刺激ドメイン」は、ＣＡＲに組み込まれた共刺激分子の全部、一部（断片、トランケーション）又はそれらの組合せを指す。ある態様では、共刺激ドメインは４-１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７-Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７-Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（α；β；δ；ε；γ；ζ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９、ＣＤ９６（Tactile）、ＣＤｌ-ｌａ、ＣＤｌ-ｌｂ、ＣＤｌ-ｌｃ、ＣＤｌ-ｌｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ-１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ-１、ＩＣＡＭ-１、ＩＣＯＳ、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ-１、ＬＦＡ-１、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ-１（ＣＤｌ ｌａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ-１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ-３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ-Ａ；Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ-７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、トールリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１若しくはＶＬＡ-６、ＶＬＡ-６、又はこれらの断片、トランケーション若しくは組合せから派生している。ある態様では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、４-１ＢＢ、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＩＣＯＳから派生している。
【０１８３】
「減少」及び「減少する」という用語は、本明細書では互換的に使用され、元のものよりも小さくなる変化を示す。「減少」及び「減少する」は相対的な用語で、測定前後の比較を必要とする。「減少」及び「減少する」には、完全な枯渇が含まれる。
【０１８４】
被験者の「治療」又は「治療する」は、症状、合併症若しくは状態の、又は疾患に関連する生化学的兆候の、回復、緩和、改善、抑制、減速、又は、発症、進行、罹患、重症化若しくは再発の予防を目的とした、被験者に対して行われるあらゆる種類の介入若しくは方法、又は被験者への活性剤の投与を指す。ある態様では、「治療」又は「治療する」は、部分的な寛解を含む。別の態様では、「治療」又は「治療する」は、完全寛解を含む。
【０１８５】
「４-１ＢＢ抗体」、「ＣＤ１３７抗体」及び「４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）抗体」という用語は交換可能に使用され、本明細書で定義されるように、ヒト４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）受容体に結合することができる抗体を指す。「４-１ＢＢ」及び「４-１ＢＢ受容体」という用語は、本出願では互換的に使用され、ヒト４-１ＢＢ受容体、並びにそれらの変異体、アイソフォーム及び種ホモログを含む。したがって、本明細書において定義及び記載されている結合分子は、ヒト以外の種に由来する４-１ＢＢにも結合する可能性がある。他の場合では、結合分子はヒト４-１ＢＢに完全に特異的である可能性があり、種又は他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。このような４-１ＢＢ抗体の例は、Pfizer Incが開発したウトミルマブ（ＰＦ-０５０８２５６６）である。他の４-１ＢＢ抗体の例は、ウレルマブ（ＢＭＳ-６６３５１３）である。
【０１８６】
本明細書では、従来の２０アミノ酸及びその略語は、従来の使用法に従う。Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))参照。
【０１８７】
本発明のさまざまな態様を、以下のサブセクションでさらに詳細に説明する。
【０１８８】
キメラ抗原受容体
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ-Ｔ）は、遺伝子改変された受容体である。この改変された受容体は、当技術分野における公知の技術により、容易にＴ細胞を含む免疫細胞に挿入することができ、当該細胞で発現することができる。ＣＡＲを使用することにより、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、当該抗原に結合した際に、免疫細胞を活性化して、当該抗原を有する細胞を攻撃して破壊するようにプログラムすることができる。当該抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的として殺すことができる。
【０１８９】
改変されたＴ細胞とその使用
本明細書には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬを含む、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者であって、２回以上の全身治療歴を有する患者の治療のための、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品が記載されている。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする免疫療法製品は自己由来である。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする免疫療法製品は同種異系由来である。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、アキシカブタジン シロルーセル（Axi-cel（登録商標）、YESCART（登録商標））である。
【０１９０】
本発明の細胞は、被験者から得られたＴ細胞を通じて得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位の組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１以上のＴ細胞株から得ることができる。Ｔ細胞は、フィコール（登録商標）分離及び／又はアフェレーシスのような当業者に公知の技術を用いて、被験体から収集された血液から得ることもできる。ある態様では、アフェレーシスによって収集された細胞を、洗浄し、血漿画分を除去し、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地中に入れる。ある態様では、細胞をＰＢＳで洗浄する。当業者が理解するように、例えば、Cobe（登録商標）2991細胞処理装置、Baxter社のCytoMate（登録商標）などの遠心分離機を用いる半自動化フローを使用することなどによる洗浄工程を使用することができる。ある態様では、洗浄された細胞は、１以上の生体適合性緩衝液、又は他の生理食塩水（緩衝液の有無は問わない）に再懸濁する。ある態様では、アフェレーシスした試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞治療製品のためにＴ細胞を単離する他の方法は、米国特許出願公開第2013/0287748号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
ある態様では、Ｔ細胞は、赤血球を溶解し、例えばパーコール（登録商標）勾配を用いた遠心分離で単球を激減させることにより、ＰＢＭＣから分離する。ある態様では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞などのＴ細胞の特定の集団は、当技術分野で公知の正又は負の選択技術によってさらに単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の濃縮は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組合せで達成できる。ある態様では、負に選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体の混合物を使用する、負の磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞選別及び／又は選択を行うことができる。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を濃縮するためのモノクローナル抗体の混合物には、通常、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０及びＨＬＡ-ＤＲに対する抗体が含まれる。ある態様では、フローサイトメトリー及び細胞選別により、本発明において使用する細胞集団を単離する。
【０１９２】
ある態様では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載の方法による免疫細胞（ＣＡＲなど）の遺伝子改変に直接用いられる。ある態様では、ＰＢＭＣの分離後、Ｔリンパ球がさらに分離され、遺伝子改変及び／又は増殖の前か後に、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両者が、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞及びエフェクターＴ細胞に分けられる。
【０１９３】
ある態様では、ＣＤ８陽性細胞は、その細胞表面抗原を特定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞にさらに分けられる。ある態様では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現には、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７が含まれ、グランザイムＢは陰性である。ある態様では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＯ及びＣＤ６２Ｌが陽性のＴ細胞である。ある態様では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ１２７が陰性で、グランザイムＢ及びパーフォリンが陽性である。ある態様では、ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、さらに分けられる。例えば、ＣＤ４陽性Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を同定することにより、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞及びエフェクターＴ細胞に分けることができる。
【０１９４】
本発明で使用する配列は、GenBankにアクセッション番号HM852952.1で登録されている(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/305690546)。さらに、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞を調製する方法は、例えば、ＰＣＴ国際公開第2015/120096号に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある態様では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、既知の方法により単離後に遺伝子改変されるか、又は、免疫細胞は、遺伝子改変される前にin vitroで活性化及び増殖（又は前駆細胞の場合は分化）される。別の態様では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、本明細書に記載のキメラ抗原受容体で遺伝子改変され（例えば、ＣＡＲをコードする１以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによる形質導入）、その後、in vitroで活性化及び／又は増殖される。Ｔ細胞を活性化及び増殖するためのさらなる方法は、当技術分野において公知で、例えば、米国特許第6,905,874号、第6,867,041号及び第6,797,514号明細書並びにＰＣＴ国際公開第2012/079000号に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一般に、そのような方法は、ＩＬ-２などの適切なサイトカインを含む培養液中で、ＰＢＭＣ又は単離Ｔ細胞を、通常はビーズ又は他の表面に結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体のような刺激剤及び共刺激剤と接触させることを含む。このビーズに結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。ヒトＴ細胞の生理的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化剤／刺激剤系であるDynabeads（登録商標）系がその一例である。別の態様では、Ｔ細胞は、米国特許第6,040,177号及び第5,827,642号明細書並びにＰＣＴ国際公開第2012/129514号に記載されてているような方法で、フィーダー細胞と適切な抗体及びサイトカインを用いて、活性化され、刺激され、増殖し、上記明細書の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
ある態様では、Ｔ細胞はドナー被験者から得られる。ある態様では、ドナー被験者は、がん又は腫瘍に苦しむ患者である。ある態様では、ドナー被験者は、がん又は腫瘍に苦しんでいない患者である。
【０１９６】
ある態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤及び／又はアジュバントを含む。ある態様では、組成物は賦形剤を含む。
【０１９７】
ある態様では、非経口送達、吸入又は経口などの消化管を介した送達される組成物が選択される。そのような薬学的に許容される組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。ある態様では、組成物を生理学的ｐＨ又はわずかに低いｐＨ、典型的には約５〜約８のｐＨに維持するために緩衝液が使用される。ある態様では、非経口投与の場合、組成物は、本明細書に記載の組成物を含み、追加の治療薬を伴うか又は伴わない、薬学的に許容されるビヒクル中の発熱物質を含まない非経口的に許容される水性溶液の形態である。ある態様では、非経口注射用のビヒクルは、少なくとも１つの追加の治療剤を伴うか又は伴わない本明細書に記載の組成物が、無菌等張液として処方され、適切に保存された無菌蒸留水である。ある態様では、調製物は、製品の制御放出又は持続放出をもたらす高分子化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）、ビーズ又はリポソームによる所望の分子の製剤を含み、デポ注射により送達される。ある態様では、移植可能な薬物送達デバイスは、所望の分子を注入するために用いられる。
【０１９８】
ある態様では、治療を必要とする被験者においてがんを治療する方法はＴ細胞治療を含む。ある態様では、明細書に記載のＴ細胞治療は、改変された自家細胞療法（eACT（登録商標））である。この態様によれば、前記方法は、患者から血球を収集することを含むことができる。次いで、単離された血液細胞（例えば、Ｔ細胞）は、本明細書に記載のＣＡＲ又はＴＣＲを発現するように改変することができる。特定の態様では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞が患者に投与される。ある態様では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞は患者の腫瘍又はがんを治療する。ある態様では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞は腫瘍又はがんの大きさを縮める。
【０１９９】
ある態様では、Ｔ細胞治療製品に使用するドナーＴ細胞は患者から入手する（例．自家Ｔ細胞療法のため）。別の態様では、Ｔ細胞治療製品に使用するドナーＴ細胞は患者ではない被験者から入手する。Ｔ細胞は、治療有効量で投与することができる。例えば、Ｔ細胞の治療有効量は、少なくとも約１０４細胞、少なくとも約１０５細胞、少なくとも約１０６細胞、少なくとも約１０７細胞、少なくとも約１０８細胞、少なくとも約１０９又は少なくとも約１０１０細胞である。別の態様では、Ｔ細胞の治療有効量は、約１０４細胞、約１０５細胞、約１０６細胞、約１０７細胞又は約１０８細胞である。ある態様では、ＣＡＲ Ｔ細胞の治療有効量は、体重１ｋｇあたり、約２×１０６細胞、約３×１０６細胞、約４×１０６細胞、約５×１０６細胞、約６×１０６細胞、約７×１０６細胞、約８×１０６細胞、約９×１０６細胞、約１×１０７細胞、約２×１０７細胞、約３×１０７細胞、約４×１０７細胞、約５×１０７細胞、約６×１０７細胞、約７×１０７細胞、約８×１０７細胞又は約９×１０７細胞である。ある態様では、ＣＡＲ陽性生Ｔ細胞の治療有効量は、体重１ｋｇあたり約１×１０６個〜約２×１０６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞であり、最大用量は約１×１０８個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞である。
【０２００】
治療方法
本明細書に記載された方法は、被験者におけるがんの治療、腫瘍サイズの縮小、腫瘍細胞の殺傷、腫瘍細胞の増殖防止、腫瘍の成長防止、患者からの腫瘍の排除、腫瘍の再発防止、腫瘍転移の防止、患者の寛解の誘導、又はその組合せに使用することができる。ある態様では、この方法は完全奏効を誘導する。別の態様では、この方法は部分奏効を誘導する。
【０２０１】
本発明は、明細書に開示された治療方法において使用するためのＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストも提供し、また、明細書に開示された治療方法における医薬の製造におけるＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストの使用も我々に提供する。
【０２０２】
治療することができるがんには、血管新生されていない、まだ実質的に血管新生されていない、又は血管新生された腫瘍が含まれる。がんは、固形又は非固形腫瘍も含む可能性がある。ある態様では、がんは血液がんである。ある態様では、がんは白血球のがんである。別の態様では、がんは形質細胞のがんである。ある態様では、がんは白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。ある態様では、がんは、成人及び／又は小児急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、Ｂ細胞性前リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄原性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性又は急性肉芽腫症、慢性又は急性白血病、古典的ホジキンリンパ腫、難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、有毛細胞白血病、血球貧食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ））、ホジキン病、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、巨細胞肉芽腫（large cell granuloma）、ＨＨＶ８関連多中心性キャスルマン病起因大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、白血球接着不全症、悪性リンパ増殖性疾患、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含むがこれには限定されない骨髄疾患、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性疾患（例．無症候性骨髄腫（asymptomatic myeloma）（くすぶり型骨髄腫又は無症候性骨髄腫（indolent myeloma）））、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、形質細胞腫（例．形質細胞障害、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（クロウ−深瀬症候群；高月病；ＰＥＰ症候群）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、小細胞型又は大細胞型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイドーシス軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換した濾胞性リンパ腫、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、又はこれらの組合せである。
【０２０３】
ある態様では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、ＣＬＬ）、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャスルマン病起因大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、筋性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬである。
【０２０４】
ある態様では、がんは骨髄腫である。ある態様では、がんは多発性骨髄腫である。ある態様では、がんは白血病である。ある態様では、がんは急性骨髄性白血病である。
【０２０５】
本明細書で提供される結合分子及び医薬組成物は、免疫応答増強、がんの治療、併用療法の効力増強、ワクチンの効力増強又は自己免疫疾患の治療などの治療、診断又は他の目的に有用である。ある局面では、本明細書は、治療を必要とするヒトに治療有効量のＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び４-１ＢＢアゴニストを投与することを含む、哺乳動物における障害を治療する方法を提供する。
【０２０６】
ある態様では、障害はがんである。４-１ＢＢが関与しているさまざまながんは、悪性か良性かにかかわらず、そして、原発性か続発性かにかかわらず、本明細書に記載の方法により治療又は予防することが可能である。そのようながんの例には、気管支原性肺がん（例．扁平上皮がん、小細胞がん、大細胞がん及び腺癌）、肺胞上皮がん、気管支腺腫、軟骨過誤腫（非がん性）及び肉腫（がん性）のような肺がん；粘液腫、線維腫及び横紋筋腫などの心臓がん；骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫）及び網状細胞肉腫などの骨のがん；神経膠腫（例、多形性膠芽腫）、未分化星状細胞腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、脊索腫、神経鞘腫、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、松果体腫、骨腫、血管芽腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、胚細胞腫、奇形腫、類皮嚢胞及び血管腫などの脳腫瘍；平滑筋腫、類表皮がん、腺癌、平滑筋肉腫、胃腺癌、腸脂肪腫、腸神経線維腫、腸線維腫、大腸ポリープ及び大腸がんなどの消化器系のがん；肝細胞腺腫、血管腫、肝細胞がん、線維性層板状がん、胆管がん、肝芽腫及び血管肉腫などの肝がん；腎臓腺癌、腎細胞がん、副腎腫及び腎盂の移行上皮がんなどの腎臓がん；膀胱がん；急性リンパ性（リンパ芽球性）白血病、急性骨髄性（骨髄球性、骨髄原性、骨髄芽球性、骨髄単球性）白血病、慢性リンパ性白血病（例．セザリー症候群及び有毛細胞白血病）、慢性骨髄球性（骨髄性、骨髄原性、顆粒球性）白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、菌状息肉腫及び骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、骨髄線維症、血小板血症、慢性骨髄性白血病などの骨髄増殖性疾患を含む）などの血液がん；基底細胞がん、扁平上皮がん、黒色腫、カポジ肉腫及びパジェット病などの皮膚がん；頭頸部がん；網膜芽細胞腫及び眼内黒色腫などの眼に関連する；良性前立腺肥大、前立腺がん及び精巣腫瘍（例：セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、絨毛がん）などの男性の生殖器系がん；乳がん；子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸がん（子宮頸部カルチノーマ）、卵巣がん（卵巣カルチノーマ）、外陰がん、膣がん、卵管がん及び胞状奇胎などの女性の生殖器系がん；甲状腺がん（乳頭がん、濾胞がん、未分化がん又は髄様がんを含む）；褐色細胞腫（副腎）；副甲状腺の非がん性増殖；膵臓がん、並びに白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫などの血液がんが含まれる。
【０２０７】
ある態様では、１以上の化学療法剤を投与することをさらに含む。ある態様では、１以上の化学療法剤は、選ばれたリンパ球除去（前処置）のための化学療法剤である。有益な前処置のレジメンは、国際出願番号PCT/US2016/034885のＰＣＴ特許出願に記載の関連する有益なバイオマーカーとともに、例えば、米国特許第9,855,298号に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、患者に特定の有益な用量（約２００〜約２０００ｍｇ／ｍ２／日）のシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））及び特定の有益な用量（約２０〜約９００ｍｇ／ｍ２／日）のフルダラビン（フルダラ（登録商標））を投与することを含む、Ｔ細胞治療を必要とする患者を前処置する方法を記載している。好ましい投与レジメンは、患者に治療有効量の改変されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００〜６００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド及び約３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することを含む患者の治療を含む。好ましい細胞の投与量には、体重１ｋｇあたり１×１０６個〜約５×１０６個の改変されたＣＡＲ Ｔ細胞が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２０８】
ある態様では、抗原結合分子（例．４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト）、形質導入された（又は他の方法で改変された）細胞（例．ＣＡＲ）及び化学療法剤は、それぞれ、被験者の疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与される。
【０２０９】
ある態様では、本明細書に記載のＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾデパ、カルボコン、メトレドパ（meturedopa）及びウレドパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphaoramide）及びトリメチロールメラミンなどのエチレンイミン及びメチロールメラミン（methylamelamines）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、ｃアクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンどの抗生物質；メトトレキサート及び5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、5-ＦＵなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラ��；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキノン；2, 2', 2''-トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例．パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Bristol-Myers Squibb）及びドキセタキセル（タキソテレ（登録商標）、Rhone-Poulenc Rorer）；クロラムブシル；ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロナート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（difluoromethylomithine）（ＤＭＦＯ）；タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、パンレチン（登録商標）、（アリトレチノイン）などのレチノイン酸誘導体；オンタック（登録商標）（デニロイキン ジフチトクス）；エスペラミシン類；カペシタビン；及びこれらの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体、が含まれる。ある態様では、本明細書に記載されたＣＡＲ及び／又はＴＣＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びにこれらの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体などの腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害する抗ホルモン剤と組み合わせて投与してもよい。適切な場合、ＣＨＯＰ、すなわちシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））及びプレドニゾンを含むが、これに限定されるものではない、化学療法剤の組合せも投与される。
【０２１０】
ある態様では、化学療法剤は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び／又は４-１ＢＢアゴニストの投与と同時に、任意の順序で連続して、又は別々に投与する。ある態様では、化学療法剤は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び／又は４-１ＢＢアゴニストの投与と同時に、又は投与後１週間以内に投与する。別の態様では、化学療法剤は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び／又は４-１ＢＢアゴニストの投与後、約１〜約４週間、約１週間〜約１ヶ月、約１週間〜約２ヶ月、約１週間〜約３ヶ月、約１週間〜約６ヶ月、約１週間〜約９か月、又は約１週間〜約１２ヶ月、投与する。ある態様では、化学療法剤は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変されたＴ細胞免疫治療製品及び／又は４-１ＢＢアゴニストを投与する少なくとも１月前に投与する。ある態様では、２以上の化学療法剤を投与することをさらに含む。
【０２１１】
さまざまな追加の治療剤を、本明細書に記載の組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、潜在的に有用な追加の治療剤には、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ（CureTech）及びアテゾリズマブ（Roche）などのＰＤ１阻害剤が含まれる。
【０２１２】
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用するのに適した追加の治療剤には、イブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、トラスツズマブ エムタンシン（カドサイラ（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティブックス（登録商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セディラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エヌトレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキン ジフチトクス、エベロリムス及びテムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブなどのヘッジホッグ経路阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）などのＣＤＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１３】
ある態様では、ＣＡＲ免疫細胞を含む組成物を、抗炎症剤と共に投与する。抗炎症剤には、ステロイド類及びグルココルチコイド類（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド及びミコフェノール酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。代表的なＮＳＡＩＤｓには、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセン ナトリウム、Ｃｏｘ２阻害剤及びシアル酸塩（sialylates）が含まれる。代表的な鎮痛剤には、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール、プロポキシフェン（proporxyphene）塩酸塩が含まれる。代表的なグルココルチコイドには、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが含まれる。代表的な生体応答調節薬には、細胞表面マーカー（例．ＣＤ４、ＣＤ５など）に対する分子、ＴＮＦアンタゴニスト（例．エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標）））などのサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤及び接着分子阻害剤が含まれる。生体応答調節薬には、モノクローナル抗体だけでなく、分子の組換え型も含まれる。代表的なＤＭＡＲＤは、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金（経口投与（オーラノフィン）及び筋肉内投与）及びミノサイクリンが含まれる。
【０２１４】
ある態様では、明細書に記載の組成物を、サイトカインと組み合わせて投与する。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン及び従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインには、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン類；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン類；肝細胞成長因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤ラクトーゲン；ミュラー管抑制物質；マウス ゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦβなどの神経成長因子類（ＮＧＦ）；血小板増殖因子；ＴＧＦα及びＴＧＦβなどの形質転換成長因子類（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子１及び２；エリスロポエチン（ＥＰＯ、エポジェン（登録商標）、プロクリット（登録商標））；骨誘導因子類（osteoinductive factors）；インターフェロンα、β、γなどのインターフェロン類；マクロファージ-ＣＳＦ（Ｍ-ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子類（ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージ-ＣＳＦ（ＧＭ-ＣＳＦ）；顆粒球-ＣＳＦ（Ｇ-ＣＳＦ）；ＩＬ-１、ＩＬ-１α、ＩＬ-２、ＩＬ-３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-７、ＩＬ-８、ＩＬ-９、ＩＬ-１０、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２などのインターロイキン類（ＩＬ）；ＩＬ-１５、ＴＮＦα又はＴＮＦβなどの腫瘍壊死因子；ＬＩＦ及びkitリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド性因子が含まれる。本明細書で使用するサイトカインという用語には、天然又は組換え細胞培養由来タンパク質、及び天然のサイトカインの生物学的に活性な同等物が含まれる。
【０２１５】
アキシカブタジン シロルーセル及びウトミルマブの投与
Axi-cel（登録商標）投与後の薬力学及び薬物動態
YESCART（登録商標）（アキシカブタジン シロルーセル；Axi-cel（登録商標）；ＫＴＥ-Ｃ１９）は、２回以上の全身治療歴を有する、成人の再発又は難治性（ｒ／ｒ）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療製品である。承認された適応症には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫由来ＤＬＢＣＬが含まれる。
【０２１６】
ｒ／ｒ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのAxi-cel（登録商標）の極めて重要な臨床試験ＺＵＭＡ１では、主要な薬物動態（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）の関係が解明され、臨床的成果に関する抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖（ＰＫ）と血清中のサイトカイン濃度（ＰＤ）との関係を説明されている（Locke et al. CT019 - Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (axicel；KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA):AACR; 2017. Abstract 4292）。図２は、客観的応答（ＣＲ又はＰＲ）、及びグレード３以上の神経毒性又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発現と、投与後最初の２８日間の血中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ濃度（ＡＵＣ０−２８）との関係を示す。ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖は、客観的応答及びグレード３以上の神経毒性と関連したが、グレード３以上のＣＲＳとは関連しなかった。
【０２１７】
図３は、投与後の最初の２８日間における主要な免疫プログラムのリンパ球除去のための化学療法及び抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ誘導を強調する。Axi-cel（登録商標）による処理後７日以内に異なるバイオマーカーがピークを示す。測定した４４人のうち、ベースラインより２倍以上高い誘導率を示した患者の５０％以上を評価した。検体（血清）を、MSD（登録商標）、Luminex（登録商標）及びQuantikine（登録商標）によるＥＬＩＳＡで測定した。
【０２１８】
図４は、グレード３以上のＣＲＳ及びグレード３以上の神経毒性の両者に関係するバイオマーカーを示す。検体（血清）のピークのレベル間の関係性、及びグレード３以上の神経毒性又はＣＲＳの関係性が示されている。Axi-cel（登録商標）投与後のピークレベルを比較に用いた。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、共培養において幅広い機能を示す（図５）。Ｔ細胞の活性化マーカーの共調節は、試験を行った全てにおいてＣＤ８陽性細胞を活性化した。ＣＤ４陽性Ｔ細胞は同様のパターンを示した（データは示さない）。Perez et al, ASH 2015, “Pharmacodynamic Profile and Clinical Response in Patients with B-Cell Malignancies of Anti-CD19 CAR T Cell Therapy” (Also as Abstract No. 2042)参照。
【０２１９】
アキシカブタジン シロルーセルの投与とその用量
ある態様では、成人の難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者の治療に適応されたＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、２回以上の全身治療の後に投与する。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の輸注バックは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を約６８ｍＬ含有する。目標用量は、体重１ｋｇあたり約１×１０６個〜約２×１０６個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞とすることができ、最大、２×１０８個のＣＡＲ陽性生Ｔ細胞とすることができる。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、Axi-cel（登録商標）（YESCART（登録商標）、アキシカブタジン シロルーセル）である。
【０２２０】
ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は自家用である。患者のＩＤは、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品カセット及び輸注バックのＩＤと一致しなければならない。患者のラベルの情報が患者と一致しない場合、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品を投与することはできない。
【０２２１】
ある態様では、リンパ球除去レジメンを開始する前に、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の準備が完了していることを確認する必要がある。
【０２２２】
ある態様では、患者は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与の前に、リンパ球除去のための化学療法がおこなわれる。ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与の５日、４日及び３日前に、シクロホスファミド約５００ｍｇ／ｍ２及びフルダラビン約３０ｍｇ／ｍ２の静脈内投与によるリンパ球除去のための化学療法が行われる。
【０２２３】
ある態様では、患者は、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与の約１時間前に、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンの経口投与、及び約１２．５ｍｇのジフェンヒドラミンの静脈内投与又は経口投与を受ける。
【０２２４】
ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞による免疫治療の効果を妨げる可能性があるため、ステロイド全身投与の予防的使用は避ける。
【０２２５】
投与用ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の調製
ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の解凍と投与のタイミングを連携させる。ある態様では、事前に投与開始時間を確認し、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の解凍開始時間は、患者の準備が整ったときに投与できるように調整される。
【０２２６】
ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の解凍前に、患者のＩＤを確認する。ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の準備の前に、患者のＩＤを、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品のカセット上の患者ＩＤと照合する。ある態様では、患者のラベルの情報が患者と一致しない場合、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の輸注バックをカセットから取り外さない。
【０２２７】
ある態様では、患者のＩＤを確認後、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の輸注バックをカセットから取り外し、カセットラベルの患者情報がバックのラベルと一致することを確認する。
【０２２８】
ある態様では、解凍前に、亀裂の有無のような容器の破損について輸注バックの検査を含む。ある態様では、輸注バックは、ローカルガイドラインに従って第２の無菌バックの中に配置される。
【０２２９】
ある態様では、輸注バッグ内に目に見える氷結が消失するまで、水浴又はドライ解凍法のいずれかを用い、約３７℃でＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品を解凍することを含む。ある態様では、バックの内容物を混合又は攪拌し、細胞集塊を分散させることを含む。ある態様では、バックの内容物を穏やかに混合又は攪拌する。ある態様では、残っている目に見える細胞集塊についてバックを検査し、混合又は撹拌を続けることを含む。細胞物質の小さな集塊は、手で穏やかに混合して分散させる必要がある。ある態様では、投与前に、新しい培地を利用して、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品を洗浄し、スピンダウンし、及び／又は再懸濁することを含まない。
【０２３０】
ある態様では、解凍後、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、室温（２０℃〜２５℃）で最大３時間保管することができる。
【０２３１】
投与
ある態様では、本明細書に記載のＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与方法は、以下の１以上の工程又は考慮すべき事項を含む。
・投与前及び回復期間中に、トシリズマブ及び緊急用機器が利用可能であることを確認する。
・白血球除去フィルターを使用しない。
・ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与は、中心静脈アクセスを推奨する。
・患者ＩＤと、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の輸注バックの患者ＩＤの一致を確認する。
・注入前にチューブを生理食塩水でプライミングする。
・重力で、又は蠕動ポンプを用い、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品のバックの内容物全体を３０分以内に注入する。ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品は、解凍後、室温で最大３時間安定である。
・細胞の凝集を防ぐため、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の注入中に輸注バックを静かに攪拌する。
・輸注バッグの内容物全体が注入された後、全ての製品が確実に送達されるように、同じ注入速度により生理食塩水でチューブをすすぐ。
・ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品には、複製不能レトロウイルスベクターで遺伝子改変されたヒト血液細胞が含まれている。感染症の可能性を回避するために、取扱い及び廃棄は、一般的な注意事項とローカルバイオセーフティガイドラインに従う。
【０２３２】
監視
ある態様では、ＣＤ１９を標的とする遺伝子改変された自家Ｔ細胞免疫治療製品の投与は、認定された医療施設で行われる。ある態様では、本明細書に記載の方法は、認定医療施設において、投与後少なくとも７日間、患者のＣＥＳ及び神経毒性の徴候及び症状を監視することを含む。ある態様では、患者は、投与後少なくとも４週間、認定医療施設の近くにいるように指示される。
【０２３３】
重篤な有害反応の管理
ある態様では、この方法は、有害反応の管理を含む。ある態様では、前記有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏性反応、重篤な感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。
【０２３４】
ある態様では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素、悪寒、心不整脈（心房細動及び心室頻拍を含む）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症の不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症及び貧血からなる群から選択される。
【０２３５】
４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）タンパク質受容体アゴニスト
４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）タンパク質受容体は、特定のＴ細胞（ＣＤ８＋だけではなくＣＤ４＋メモリーＴ細胞にも）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に見られる（Fisher, T.S., Kamperschroer, C., Oliphant, T. et al. Cancer Immunol Immunother (2012) 61: 1721. https://doi.org/10.1007/s00262-012-1237-1; Westwood JA, Potdevin Hunnam TCU, Pegram HJ, Hicks RJ, Darcy PK, Kershaw MH (2014) Routes of Delivery for CpG and Anti-CD137 for the Treatment of Orthotopic Kidney Tumors in Mice. PLoS ONE 9(5): e95847. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095847）。４-１ＢＢは、ＴＮＦＲＳＦ９；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー９；ＩＬＡ；４-１ＢＢ；ＣＤ１３７；ＣＤｗ１３７；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９；ＣＤ１３７抗原とも称される。ウトミルマブを含む４-１ＢＢ結合分子は、米国特許第8,337,850号にさらに記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
ウトミルマブは、治験中の免疫療法製品であっで完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＰＦ-０５０８２５６６に対する一般名称である。図１２に示すように、ウトミルマブ（ＰＦ-０５０８２５６６）が４-１ＢＢに結合すると、免疫細胞を刺激し、その数を増加させることが観察されている。ウトミルマブ（ＰＦ-０５０８２５６６）と抗ＰＤ１／抗ＰＤ-Ｌ１のようなチェックポイント阻害剤（など）又は他の免疫療法製品との組合せは、免疫応答を増幅する可能性がある（Gopal A, Barlett N, Levy R, et al. A Phase I study of PF-05082566 (anti-4-1BB) + rituximab in patients with CD20+ NHL. J Clin Oncol 33, 2015 DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3004；Tolcher MD, Anthony W. Phase 1b trial investigating utomilumab (4-1BB agonist) in combination with a checkpoint inhibitor. Oral presentation at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2016 (ASCO). http://meetinglibrary.asco.org/content/125783?media=sl. Accessed February 27, 2017.; A Study of PF-05082566 as a Single Agent and in Combination with Rituximab. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01307267?term=PF-05082566&rank=3. Accessed February 27, 2017.）。
【０２３７】
ある態様では、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲ、及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列中の３つのＣＤＲを含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【０２３８】
ある態様では、４-１ＢＢアゴニストは、(a) 配列番号５で示されるＨ-ＣＤＲ１、(b) 配列番号６で示されるＨ-ＣＤＲ２、(c) 配列番号７で示されるＨ-ＣＤＲ３、(d) 配列番号８で示されるＬ-ＣＤＲ１、(e) 配列番号９で示されるＬ-ＣＤＲ２及び(f) 配列番号１０で示されるＬ-ＣＤＲ３を含む、単離された抗体又はその抗原結合部位である。
【０２３９】
ある態様では、４-１ＢＢアゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合部分である。ある態様では、その抗体又は抗原結合部分は配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【０２４０】
４-１ＢＢアゴニストは、配列番号１で示されるＶＨ領域のアミノ酸配列及び配列番号３で示されるＶＬ領域のアミノ酸配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合部分である。
【０２４１】
ある態様では、４-１ＢＢアゴニスト単離抗体はＩｇＧ２である。ある態様では、４-１ＢＢアゴニストは完全ヒト抗体である。
【０２４２】
ある局面では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合部分及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２４３】
ある態様では、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストである単離抗体は、配列番号２で示される重鎖のアミノ酸配列（場合により、Ｃ末端のリジン残基は存在しない）及び配列番号４で示される軽鎖のアミノ酸配列を含む。
【０２４４】
ウトミルマブの投与とその用量
結合分子の「治療有効量」という用語は、意図された治療目的に有効な量を指す。例えば、がんの治療では、望ましい又は有益な効果の例には、がん細胞のさらなる増殖又は拡散の阻止、がん細胞の死、がんの再発の阻止、がんに関連する痛みの軽減又は哺乳動物の生存の改善が含まれる。４-１ＢＢ抗体の治療有効量は、通常、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜約５００ｍｇ、より一般的には約０．０１〜約２００ｍｇである。例えば、その量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．３ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇである場合がある。ある態様では、４-１ＢＢ抗体の治療有効量は哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜３０ｍｇである。別の態様では、４-１ＢＢ抗体の治療有効量は、哺乳動物の体重（ｋｇ）あたり約０．０５〜３０ｍｇである。投与される正確な用量は、当業者がたやすく決定することができ、これは、治療する疾患の種類や重症度、結合分子、投与経路、投与時間、治療期間、追加の治療法、治療する患者の年齢、性別、体重、体調、健康状態及び病歴、並びに医療分野で周知の要因などの多くの要因に依存する。
【０２４５】
ある態様では、４-１ＢＢ抗体の治療有効量は約１〜約２００ｍｇである。ある態様では、４-１ＢＢ抗体の治療有効量は約１〜約１００ｍｇである。結合分子又は組成物は、通常、複数回投与する。単回投与の間隔は、例えば、毎週、毎月、３月ごと又は毎年であってもよい。代表的な治療レジメンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１月に１回、３月に１回又は３〜６月に１回の投与を伴う。４-１ＢＢ抗体の投与レジメンは、以下の投与スケジュール：(i) ４週ごとの６回投与とその後の３月ごとの投与、(ii) ３週ごと、(iii) 体重１ｋｇあたり約３ｍｇで１回投与した後、３週ごとに体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、の１つにより、静脈内投与で体重１ｋｇあたり、約１ｍｇ又は約３ｍｇを含めることができる。
【０２４６】
ある態様では、４-１ＢＢアゴニストである完全ヒトモノクローナル抗体は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇの用量で投与する。ある態様では、４-１ＢＢアゴニストである完全ヒトモノクローナル抗体の投与は、完全寛解を示すまで、非奏効／進行となるまで、又は約１年間続ける。ある態様では、４-１ＢＢアゴニストである完全ヒトモノクローナル抗体は、約４週間ごとに投与する。ある態様では、４-１ＢＢアゴニストである完全ヒトモノクローナル抗体は、毎月投与する。
【０２４７】
本明細書では、さらなる限定として解釈されるべきではない以下の実施例により、さらに説明する。本明細書に記載の全ての図並びに全ての参考文献、特許及び特許出願の公開の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０２４８】
実施例１：難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の臨床研究
アキシカブタジン シロルーセルとウトミルマブの併用療法は、がん患者を効果的に治療するために使用することができる。この実施例は、少なくとも２回の全身治療歴を有する難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の被験者に対するウトミルマブと組み合わせたＫＴＥ-Ｃ１９（アキシカブタジン シロルーセル）の安全性及び有効性を評価する多施設共同研究を示す。この治験は、第１相及び第２相と呼ばれる２つの異なる段階に分かれている。
【０２４９】
第１相では、約３〜９又３〜２４人の難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のＤＬＢＣＬの被験者が、６コホートの内の３又は４まで、３＋３デザインに登録されて、ＫＴＥ-Ｃ１９とウトミルマブの併用レジメンの安全性を評価する。ＫＴＥ-Ｃ１９は固定用量又は単回用量で投与し、ウトミルマブは、段階的増加用量か、３つのコホートの順に増加した用量で投与する。第１相の主な目的は、ＫＴＥ-Ｃ１９とウトミルマブの併用レジメンの安全性を評価すること、及び第２相に移行するためのウトミルマブの最も適切な用量とタイミングを特定することである。主要評価項目は、用量制限毒性（ＤＬＴ）として定義された有害事象の発生率である。
【０２５０】
第２相では、約２２又は２４人の被験者が登録され、第１相のデータの検討後に選択された用量とスケジュールに基づいて、ＫＴＥ-Ｃ１９とウトミルマブの併用治療を受ける。第２相の主な目的は、難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のＤＬＢＣＬの被験者の完全奏効（ＣＲ）率による、ＫＴＥ-Ｃ１９とウトミルマブの有効性の評価である。副次的な目的には、ウトミルマブと組み合わせたＫＴＥ-Ｃ１９の安全性と忍容性の評価、及び有効性の追加の評価項目の評価が含まれる。第２相の主要評価項目は、研究者により決定された、悪性リンパ腫判定基準（Cheson et al. J Clin Oncol 25:579-586 (2007)）又はルガーノ分類（Cheson et al., 2014）における完全奏効率（改訂された国際ワーキンググループ［ＩＷＧ］ごとの完全奏効［ＣＲ］）である。
【０２５１】
コホート又は研究の段階に関係なく、各被験者は以下の順に進む：
・スクリーニング
・登録／白血球アフェレーシス
・ブリッジング療法（該当する場合）
・前処置の化学療法
・併用治療（ＫＴＥ-Ｃ１９及びウトミルマブ）
・治療後の評価
・長期間の追跡
【０２５２】
図１及び図１３に示したように、患者は、登録後、最初に白血球アフェレーシスを受け、続いて、ＫＴＥ-Ｃ１９とウトミルマブの併用治療開始の５日、４日及び３日前にリンパ球除去のための前処置の化学療法を受ける。患者は、３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンと５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミドの３日間の投与からなる前処置の化学療法を受ける。第０日、ＫＴＥ-Ｃ１９治療は、目標用量が体重１ｋｇあたり２×１０６個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞であるＣＡＲ形質導入自家Ｔ細胞の静脈内単回投与で構成される。被験者が最初は治療に応答し、その後再発する場合、被験者は２コース目の前処置の化学療法及びＫＴＥ-Ｃ１９治療の被験者となる可能性がある。
【０２５３】
ウトミルマブ治療は、約４週ごとの静脈内投与である。初回投与はＫＴＥ-Ｃ１９投与の翌日であり、患者が完全寛解を示すまで、非奏効／進行となるまで、又は約１年間のいずれか早く終了する期間、投与を続ける。図１に示した研究デザインでは、コホート１の被験者には約１ｍｇのウトミルマブが投与され、コホート２の被験者には約１０ｍｇのウトミルマブが投与され、コホート３の被験者には約１００ｍｇのウトミルマブが投与される。図１３に示した別の研究デザインでは、ウトミルマブは、コホート１の第１日に１０ｍｇの固定用量で開始された。ウトミルマブの処方を以下の表１に示す。
【０２５４】
【表１】
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【０２５５】
ある時点で、被験者には、インフォームドコンセント、ＮＨＬの治療歴を含む病歴全般の収集、バイタルサイン及びパフォーマンスステータス並びに神経学的評価を含む診察を行う。被験者には、全血球計算（ＣＢＣ）、化学検査、サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質、リンパ球サブセット、抗ＫＴＥ-Ｃ１９抗体、ＡＤＡ試験、増殖性レトロウイルス（ＲＣＲ）及び抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞分析のための採血も行う。
【０２５６】
被験者には、安静時心電図（ＥＣＧ）、心エコー図（ＥＣＨＯ）、脳磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影-コンピューター断層撮影（ＰＥＴ-ＣＴ）及び白血球アフェレーシスも行う。
【０２５７】
奏効功率（ＣＲ＋ＰＲ）は、悪性リンパ腫ＩＷＧ判定基準（改訂版）（Cheson, 2007）及び悪性リンパ腫ＩＷＧ判定基準又はルガーノ分類（Cheson et al. Journal of Clinical Oncology 32, no. 27 (September 2014) 3059-3067）により決定し、奏効期間を求める。ルガーノ判定分類基準（Cheson et al., 2014）に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）も求める。
【０２５８】
薬物動態の測定は、データが許す限り、ウトミルマブのＰＫパラメータを含み、それは、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、投与後τ時までの薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−τ、τは分析物により変化）、見かけの血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）又は全身クリアランス（ＣＬ）、核分析物の単回又は連続投与後の見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ）又は定常状態分布容積（Ｖｓｓ）である。
【０２５９】
治療の作用機序又は反応性／耐性のメカニズムに関連する可能性がある、ＤＬＢＣＬのサブタイプのＡＢＣ／ＧＣＢ細胞の分子プロファイリングを含む、末梢血、腫瘍組織及び／又は便中の分子マーカー、細胞マーカー及び可溶性マーカーを評価する。
【０２６０】
全生存期間、有害事象発生率及び安全検査値の臨床的に重要な変化を特定する。さらに、抗ＫＴＥ-Ｃ１９抗体の出現並びにウトミルマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（Ｎａｂ）の免疫原性についての鑑定について評価する。
【０２６１】
ベースラインでの腫瘍微小環境における腫瘍細胞及び細胞のＰＤ Ｌ１発現レベル、血中のＫＴＥ-Ｃ１９濃度並びにサイトカイン及び他のマーカーの血清濃度も、治験中に評価する。
【０２６２】
加えて、治療の作用機序又は反応性／耐性のメカニズムに関連する可能性がある、末梢血、腫瘍組織及び／又は便中の、治療前後の分子マーカー、細胞マーカー及び可溶性マーカー（例えば、ベースライン変異プロファイル、ベースラインマイクロバイオームプロファイル、遺伝子発現プロファイルのベースラインと変化、腫瘍浸潤リンパ球、サイトカイン濃度があるが、これらに限定されるものではない）を調査するために探索的試験を行う。
【０２６３】
ＫＴＥ-Ｃ１９投与後に進行する急性毒性によるウトミルマブの投与遅延の頻度も評価する。この治験では、ウトミルマブとＫＴＥ-Ｃ１９の組合せで治療した難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は再発若しくは難治性のＤＬＢＣＬの患者の真の完全奏効率を推定するために、単群試験を用いる。任意の投与スケジュールでの合計サンプルサイズが２５又は２７人の患者の場合、そのうち少なくとも３人の患者が第１相で治療されており、ＣＲ率の実測値が６０％であった場合、真のＣＲ率の推定値は３９〜７９％であるという９５％信頼度が得られ、真のＣＲ率を推定する９５％信頼区間の最大半値幅は２１％以下である。
【０２６４】
研究の適格基準を以下に示す：
ある局面では、選択基準は以下のとおり：
・組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は（Swerdlow et al, 2016）で定義された以下の型を含む：
・ＡＢＣ／ＧＣＢ型以外のＤＬＢＣＬ
・ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６の再構成を有するか有さないＨＧＢＣＬ
・ＦＬ由来ＤＬＢＣＬ
・Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
・慢性炎症を伴うＤＬＢＣＬ
・皮膚原発ＤＬＢＣＬ、下肢型
・ＥＢウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ
・以下の１以上で定義される化学療法不応性疾患
・２次以上の治療に抵抗性である
・直近の治療レジメンに対する最良の応答がＰＤである
・直近の治療の少なくとも２サイクル後の最良の応答がＳＤで、その期間が直近の投与から６月以内
又は
・ＡＳＣＴ後の難治性
・ＡＳＣＴ後１２月以内の疾患の進行又は再発（生検による再発の証明が必要）
・ＡＳＣＴ後にサルベージ療法が行われる場合、直近の治療に反応しなかったか、その後再発
・ルガーノ分類（Cheson et al. 2014）による少なくとも１つの確認可能な病変。以前に放射線が照射された病変は、放射線療法の終了後に進行と記録されている場合にのみ確認可能と見なす
・被験者は、最低限の適切な事前の以下の治療を受けていること：
・抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（医師が腫瘍はＣＤ２０陰性と判断した場合を除く）、及び
・アントラサイクリンが含まれる化学療法
・リンパ腫の中枢神経系（ＣＮＳ）病変の証拠、疑い、及び／又は病歴の不在
・アフェレーシスの予定日は、直近の全身治療から少なくとも２週、又は５半減期のいずれか短い期間、経過している必要がある
・以前の治療による毒性は安定し、グレード１以下まで回復している必要がある（脱毛症などの臨床的に重要でない毒性を除く）
・１８歳以上
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０又は１
・好中球絶対数（ＡＮＣ）；１０００／μＬ以上
・血小板数；７５，０００／μＬ以上
・リンパ球絶対数；１００／μＬ以上
・以下に定義される十分な腎機能、肝機能、肺機能及び心臓機能：
・クレアチニン クリアランス（Crockcroft Gault式による推定値）；６０ｍＬ／分以上
・血清アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＬＴ／ＡＳＴ；正常上限値（ＵＬＮ）の２．５倍以下
・総ビリルビン；１．５ｍｇ／ｄＬ以下、Gilbert症候群の被験者を除く
・心駆出率；５０％以上で、被験者がアントラサイクリン系の治療を受けていないか、心臓イベント又はパフォーマンスステータスの変化を経験していない場合、１８０日以内に心膜液貯留がないこと
・臨床的に重要な胸水がないこと
・酸素吸入を行わない場合の安静時酸素飽和度９２％より高い
・妊娠の可能性がある女性は、血清又は尿による妊娠検査で陰性であること（不妊手術を受けた女性又は閉経後少なくとも２年経過した女性は、妊娠の可能性があるとは見なされない）。
【０２６５】
別の局面では、選択基準は以下のとおり：
・組織学的に確認されたＤＬＢＣＬ
・少なくとも２系統の全身療法の後、疾患が難治性であること
・測定可能な基礎疾患
・スクリーニング時に生検を得ていること（保存又は最近のスクリーニング）
・推定余命が３月以上
・１８歳以上
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０又は１
・患者の骨髄機能は、
・好中球絶対数（ＡＮＣ）；１．５×１０９／Ｌ以上
・血小板数；１００×１０９／Ｌ以上
・ヘモグロビン；８ｇ／ｄＬ以上
であることを含み、適切であること
・患者の肝機能は、
・総ビリルビン；正常上限値（ＵＬＮ）の１．５倍以下、
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；ＵＬＮの２．５倍以下
であることを含み、適切であること
・患者は、Crockcroft Gault式で算出されたクレアチニン クリアランスが６０ｍＬ／分以上である、適切な腎機能を有していなければならない。
【０２６６】
ある局面では、除外基準は以下のとおり：
・組織学的に証明されたＰＭＢＣＬ
・リヒター症候群の発症歴
・キメラ抗原受容体（ＣＡＲ） Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）治療又は他の遺伝子改変されたＴ細胞治療を含む薬剤によらない抗がん治療歴
・アミノグリコシドに起因する重篤な即時型過敏症の経験
・制御されていない、又は管理のために抗菌剤の静脈投与を必要とする、真菌、細菌、ウイルス又は他の感染の存在又は疑い。但し、積極的な治療に応答し、かつ、スポンサーのメディカルモニターと相談した後であれば、単純なＵＴＩ及び合併症のない細菌性咽頭炎は許可
・ＨＩＶ感染歴若しくは急性又は慢性活動性Ｂ又はＣ型肝炎の感染歴。肝炎感染歴を有する被験者は、現行の米国感染症学会（ＩＤＳＡ）のガイドライン又は該当する国のガイドラインによる標準的な血清及び遺伝子検査において、感染が除去されている必要がある
・留置ライン又はドレーンの存在（例．経皮的腎瘻チューブ、留置型フォーリーカテーテル、胆管ドレーン、又は胸膜／腹膜／心膜カテーテル）。Port-a-Cath又はヒックマンカテーテルなどの専用の中心静脈カテーテルは許可
・脳脊髄液中に悪性細胞を有する被験者、脳転移のある被験者又は臨床で中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫と判定されたことのある被験者
・てんかん性発作、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患又はＣＮＳの病変を伴う自己免疫疾患などのＣＮＳ障害の病歴又は存在
・心房又は心室リンパ腫を有する被験者
・登録後１２月以内の、心筋梗塞、心血管形成術若しくはステント術、不安定狭心症又は他の臨床的に重要な心臓病歴
・腫瘍塊に基づく緊急治療の必要性（例．血管圧迫、腸閉塞又は貫壁性の胃の病変）
・原発性免疫不全症候群
・２年以内の、最終的に臓器損傷をもたらすか、又は、全身性の免疫抑制治療／全身性の疾患修飾治療を必要とする自己免疫疾患（例．クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）の既往歴。安定量の甲状腺補充ホルモンが投与されている自己免疫関連甲状腺機能低下症の患者、及び安定量のインスリン療法で１型糖尿病が制御されている患者は、この試験の被験者となる可能性がある
・登録後６月以内の症候性深部静脈血栓症又は肺塞栓症の病歴
・治療の安全性又は有効性の評価に干渉する可能性が高い病状
・この治療で使用される薬剤に対する重度の即時型過敏反応の既往歴
・前処置の化学療法開始予定日から６週以内の生ワクチン接種
・前処置の化学療法に潜在する胎児又は乳児に対する危険な影響ゆえに、出産の可能性又は授乳中の女性。不妊手術を受けた女性又は閉経後少なくとも２年経過した女性は、妊娠の可能性があるとは見なされない
・治療に同意した時からウトミルマブ投与後９０日まで、及び前処置の化学療法の終了後少なくとも６月に避妊の実施を希望しない被験者（男女とも）
・非メラノーマ性の上皮内がん（例．子宮頸部、膀胱、乳房）又は治療計画がなく監視療法を行っている低悪性度（Gleasonスコア６以下）の前立腺がん以外の悪性腫瘍の既往歴（但し、３年以上無病の場合を除く）
・登録予定日から６週以内の自家幹細胞移植
・同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を含む臓器移植歴
・この治療でアキシカブタジン シロルーセル（ＫＴＥ-Ｃ１９）が投与され、再治療の対象となる被験者を除く、ＣＤ１９標的治療歴
・登録前２週以内の標準的又は実験的な抗がん治療（細胞減少療法及び放射線療法、免疫療法又はエリスロポエチンを除くサイトカイン療法）歴
・ＰＤ-Ｌ１阻害剤、ＰＤ-１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４、抗ＣＤ１３７（４-１ＢＢ）、抗ＯＸ４０又は他の免疫チェックポイント阻害剤若しくは活性化剤による治療歴
・ウトミルマブの初回投与前、６週又は薬物の半減期５回分のどちらか短い期間内の全身性の免疫刺激剤（インターフェロン及びＩＬ-２を含むがこれらに限定されるものではない）による治療歴
・特発性肺線維症、組織化肺炎（例．閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、又はスクリーニング時の胸部ＣＴスキャンによる活動性肺炎。放射線分野での放射線肺炎（線維症）の既往を除く
・治験責任医師の判断による、フォローアップ訪問を含むプロトコルで必要な全ての訪問又は手順を完了する可能性が低い、又は参加の要件を遵守する可能性が低い被験者。
【０２６７】
別の局面では、除外基準は以下のとおり：
・臨床による症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫
・同種ＳＣＴを含む臓器移植歴
・４-１ＢＢアゴニストによる治療歴
・登録前２週以内の標準的又は実験的な抗がん治療（細胞減少療法及び放射線療法、免疫療法又はエリスロポエチンを除くサイトカイン療法）歴
・登録から３週以内の自家幹細胞移植
・この治療でＫＴＥ-Ｃ１９が投与され、再治療の対象となる被験者を除く、ＣＤ１９標的治療歴
・キメラ抗原受容体（ＣＡＲ） Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）治療を含む薬剤によらない抗がん治療の使用
・２年以内の全身性の免疫抑制治療を必要とする自己免疫疾患の既往歴
・初回投与前３年以内の他の悪性腫瘍（(i) 適切に治療された基底細胞若しくは扁平上皮皮膚がん、(ii) 乳房若しくは子宮頸部の上皮内癌、又は(iii) 治療（例．手術、放射線若しくは内分泌療法）の予定がなく監視療法を行っている低悪性度（Gleasonスコア６以下）の前立腺がんを除く）の診断。
【０２６８】
実施例２  アキシカブタジン シロルーセル（ＫＴＥ-Ｃ１９、Axi-cel（登録商標））及びウトミルマブの評価計画
ＫＴＥ-Ｃ１９に対する耐性をさらに評価する。薬物動態、薬力学、腫瘍及び免疫バイオマーカー、並びに製品の特性の評価を含む治療評価計画は、実施例１に記載された難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は難治性のＤＬＢＣＬの被験者における、４-１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト抗体であるウトミルマブと組み合わせたAxi-cel（登録商標）の安全性、有効性及び作用機序を評価する多施設共同研究をサポートする。この評価計画は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞表面のＣＤ１３７の急速なアップレギュレーションが、アゴニストによる活性化に対する応答を引き起こし、増殖と臨床活性の増加につながるかどうかを、トランスレーショナル分析で決定する。腫瘍微小環境（ＴＭＥ）での耐性の作用機序及び神経学的毒性（ＣＳＦ）の機序も調査できる。
【０２６９】
ＴＭＥにおけるＣＡＲ Ｔ細胞の生物学的現象及びウトミルマブの考えられる影響をよく理解するために、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の末梢での増殖のピークと一致する時点で採取された、投与前及び投与後における腫瘍のコア針生検の分析を行う。コア針生検は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）又は超音波ガイド下でのコア針生検法により行われ、１８Ｇの針又は２０Ｇの針を用い、所属機関のガイドラインに従って３〜６の腫瘍の検体を得る。難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又はｒ／ｒＤＬＢＣＬの患者の投与前及び投与後のコア針生検のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）した又は凍結した腫瘍組織について、免疫組織化学（ＩＨＣ）分析及びＲＮＡトランスクリプトームプロファイリング分析を行う。凍結保存ＢＭの分析に、フローサイトメトリーも用いる。
【０２７０】
評価計画には、ＴＭＥでの耐性の作用機序及び神経学的毒性（ＣＳＦ）の機序も理解するために、グレード２以上の神経毒性を発症した被験者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取する積極的な戦略を含めることができる。
【０２７１】
検体の採取と分析により、ＣＡＲ Ｔ細胞の腫瘍微小環境への移動のみならず、活性化、標的細胞の破壊及び持続性の直接的な証拠を得ることができる可能性がある。腫瘍細胞の特性と微小環境の評価は、疾患の分子生物学的及び組織学的な特徴に関連するＣＡＲの有効性を確立することができる。
【０２７２】
バイオマーカーの収集（図６）は、客観的な応答の特徴で定義される応答の４つのカテゴリー：1) 退縮［完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）］、2) 治療に不応［進行（ＰＤ）］、3) 再発、又は  4) 進行若しくは完全な退行の証拠のない持続［ＰＲの継続又は安定（ＳＤ）］、に分類される、治療を受けた患者の検体バンクを構築する。持続する疾患（ＰＲの継続又はＳＤ）の評価は、腫瘍病変の免疫拘束に関する機構的な洞察を提供する。さらに、投与前後の生検のデータは、次世代ＣＡＲ製品の合理的設計及び免疫応答を高めるために調整された組合せアプローチを利用するように設計された臨床試験を可能にする、耐性又は再発の潜在的なメカニズムの解明を可能にする。
【０２７３】
分析のための腫瘍、血液［末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、血清／血漿］及びＣＳＦの検体の一般的な採取のスケジュールを図７に要約する。投与前、第７、１４、２８日、第３、６、９、１２、１５、１８、２４月、並びにウトミルマブ投与後第２及び６日に採血を行う。血液検体は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞及び血清バイオマーカー（サイトカイン）濃度の測定に用いる。
【０２７４】
形質導入／増殖の前に存在する白血球サブセットの評価、及び患者のアフェレーシス材料のＴ細胞活性化状態の評価を行うために、フローサイトメトリーを行う。表２に要約されているアフェレーシスパネル１及び２により、凍結保存された患者のアフェレーシス材料を評価する。
【０２７５】
【表２】
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【０２７６】
フローサイトメトリーは、形質導入効率の評価のために行われ、また、患者用のＫＴＥ-Ｃ１９製品の表現型及びＴ細胞の活性化状態の評価のためにも行われる。表３に要約されている製品パネル１〜３により、凍結保存された投与前の製品を評価する。
【０２７７】
【表３】
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【０２７８】
いくつかの主要なマーカーの発現は、縦断的な患者ＰＢＭＣの表現型及び活性化に関連するので、その表面での発現を評価するために表４に示すＰＢＬパネル１〜４を用いて、フローサイトメトリーが行われる。このデータは、投与後のＫＴＥ-Ｃ１９の増殖、持続及び表現型を監視するために用いられる。ＣＡＲレベルの監視に加え、パネル４（表４）は、コンディショニング及び正確な腫瘍外ＣＡＲの活性（つまり、正常なＢ細胞）に影響されるＰＢＭＣ集団のレベルを調査するように設計されている。
【０２７９】
患者の血液検体を凍結保存したＰＢＭＣに加工する。凍結保存された患者ＰＢＭＣは、第−５日、第０日、第７日、第２週、第４週（ウトミルマブの投与前の第４週と、その後、第３０日及び第３６日）に採取する。ウトミルマブの投与と合わせるため、ウトミルマブ投与前に４週ごと、ウトミルマブ投与の２及び６日後に追加の採血を行う。長期のフォローアップでは、免疫の再構成を監視するために最長で２年間、３月ごとに採血する。
【０２８０】
【表４】
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【０２８１】
定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）は、末梢血中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の存在、増殖及び持続性の縦断的な監視に使用できる。投与後の凍結保存されたＰＢＭＣは、遺伝子が標識された細胞のレベルとクリアランスを経時的に監視するために用いられる。凍結保存された患者ＰＢＭＣは、第−５日、第０日、第７日、第２週、第４週（ウトミルマブの投与前の第４週と、その後、第３０日及び第３６日）に採取する。ウトミルマブの投与と合わせるため、ウトミルマブ投与前に４週ごと、ウトミルマブ投与の２及び６日後に追加の採血を行う。長期のフォローアップでは、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の持続を監視するために最長で２年間、３月ごとに採血する。
【０２８２】
抗ＣＤ１９ ＣＡＲ製品の特性を詳細に評価するために共培養アッセイが用いられる。ターゲットを絞った４４検体のMSD（登録商標）、Luminex（登録商標）及びQuantikine（登録商標）によるＥＬＩＳＡは、マルチパラメーターフローサイトメトリーと組み合わせて、サイトカイン産生及びＴ細胞の活性化状態の評価に利用される（表５）。検体には、凍結保存製品、ＣＤ１９を発現するように改変されたＫ５６２細胞（ＣＡＲターゲット）、ＮＧＦＲを発現するように改変されたＫ５６２細胞（オフターゲット活性の証拠）が含まれる。表３の製品を特徴付ける評価パネルを用いて共培養後に得たＴ細胞を分析する。
【０２８３】
【表５】
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【０２８４】
多変数アッセイは、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖、表現型及び持続性について、血清検体における発現の変化を監視するために、縦断的な血清ケモカイン、サイトカイン及び免疫エフェクターの評価に使用することができる。客観的応答機能及び安全相関は、血清検体で認められた変化との関連で評価される。患者血清検体は処理され、凍結保存される。縦断的な血清検体は、第−５日、第０日、第１日から始まり入院中は隔日のＱ３Ｄ、第２週、第４週に採取され、また、ウトミルマブの投与と合わせるため、ウトミルマブ投与前に４週ごと、ウトミルマブ投与の２及び６日後に、追加の採血を行う評価には、表６に記載の分析物を含めることができる。
【０２８５】
【表６】
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【０２８６】
投与前（ベースライン）、並びに投与後第２８日及び第３月に、抗ＫＴＥ-Ｃ１９抗体又は抗ウトミルマブ抗体の有無に関し、患者血清の検体を調査する。抗ＫＴＥ-Ｃ１９抗体及び／又は抗ウトミルマブ抗体を含む血清は、中和抗体形成の有無について調べる。
【０２８７】
神経毒性又はＣＲＳが生じた患者から、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び追加の検体（例．胸膜液）を採取することができ、炎症性サイトカイン及びケモカインの濃度、並びに浸潤した抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレベル及び表現型の調査を可能にする。この調査に、上記フローサイトメトリー及びMSD／Luminexパネルを用いる。
【０２８８】
分析の概要を表７に示す。
【０２８９】
【表７】
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【０２９０】
実施例３  投与前後の組織生検の分析
投与前（前処置期）、及びＴ細胞の投与後であって、第７〜１４日又はその前後の血中で製品が増殖するピークとほぼ一致する時に、腫瘍のコア針生検を行う。投与前後の生検のスケジュールを図８に示す。コア針生検のＦＦＰＥは、６０ｍＬの中性緩衝ホルマリン（ＦＦＰＥの固定液）を含む１２０ｍＬの瓶、１．５ｍＬクライオバイアル（ＦＦＴ）及び適切なラベルを用いて作成する。固定剤にコア針生検材料（３〜４コア）を入れ、ＦＦＰＥに加工する。残りのコア（１〜２）は、液体窒素（ＬＮ２）又はドライアイス／エタノールスラリー中で急速冷凍するために、直ちに１．５ｍＬクライオバイアルに入れる。検体を−８０℃で保管する。図９に、コア針生検の検体処理スキームをまとめる。
【０２９１】
製品の難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又はｒ／ｒＤＬＢＣＬに対する抗腫瘍効果を評価するために、投与前後の組織生検について以下の分析を行う。
ＩＨＣ−免疫浸潤
・ＣＤ１９ ＣＡＲ検出（in situハイブリダイゼーション法、ＦＩＳＨ及びＩＳＨ）
・ＣＤ２５及びＣＤ１０７α（ＣＡＲの活性化及び脱顆粒の証拠）
・Ｋｉ-６７（腫瘍内でのＣＡＲ増殖の証拠）
・ＰＤ-１（ＣＡＲ疲弊の証拠）
ＩＨＣ−腫瘍
・ＣＤ１９（ＣＡＲ標的抗原）
・ＣＤ２２（ＣＤ１９陰性病変の有病率）
・ＰＤ-Ｌ１／２（チェックポイントを介した耐性）
・カスパーゼ３（ＣＡＲによる腫瘍細胞殺傷の証拠）
追加のＩＨＣ分析／目標
・ＣＡＲ Ｔ細胞／腫瘍細胞の近接性の評価
・ＣＡＲ製品検出の開発
・相関イメージングリソースパートナーの開発
【０２９２】
さらに、転写分析及び腫瘍のシークエンシングは、NanoString（Immunosign（登録商標））を使用して、固定化した検体（つまりＦＦＰＥ）又は新鮮な検体を使用した遺伝子発現分析で実行できる。商業的に入手可能なコードセットが、免疫浸潤の発現パターン（PanCancer免疫パネル−浸潤組成、チェックポイントによる調節の証拠）及び炎症マーカー（ヒト炎症パネル−活性化の証拠を提供する追加のマーカー）を決定するために開発された。「目的に合わせた」カスタムパネルを設計することができる。また、よりハイコンテントなマイクロアレイを追求して、発現を分析する遺伝子の範囲を拡大することができる（すなわち、Almac又はAgilentハイコンテントマイクロアレイ）。図１０に、患者の生検検体を評価するために使用できるマーカーと分析アプローチの概略図を示す。
【０２９３】
ＩＨＣ分析は、Ｔ細胞製品の存在、表現型及び機能、ターゲットの腫瘍組織発現、並びにそれらの相対的な微小環境の局在を確定するために利用される。活性化Ｔ細胞が腫瘍組織内の長期間存在することは、持続するＰＲの主な作用機序として、長期の、局所的な免疫反応による又は免疫介在性の腫瘍の閉じ込めを示す。ＣＡＲ陰性Ｔ細胞がそのような病変内に存在することは、関係のない腫瘍を認識する内因性Ｔ細胞の潜在的な利用を示唆する。
【０２９４】
抗炎症性腫瘍微小環境（Ｔｒｅｇの存在、ＰＤ-Ｌ１／２腫瘍発現の上方制御、他）の存在は、再発した病変又は新しい病変の生検を分析して評価できる。他のマーカー（すなわち、ＣＤ２２又は他の関連するＣＤ抗原）及びｃ-ｍｙｃ、ｂｃｌ-２、ｂｃｌ-６（ＮＨＬに関連する）の調節不全の監視を含む完全なハンスのアルゴリズムとともに、腫瘍の進化、潜在的な標的の喪失、及び他の標的の発現を記録するために、標的発現分析を行うことができる。さらに、腫瘍病変内のＴ細胞製品の存在と表現型の分析を決定する場合がある。
【０２９５】
投与前の製品（抗原にナイーブ及び抗原を経験）と凍結保存された縦断的な患者ＰＢＬを用い、単一細胞の転写物の分析を行うことができる（例、第−５日、第０日、第７日、第２週、第４週、第３月、第６月、第９月、第１２月、第１５月、第１８月、第２４月、第３６月、第４８月、第６０月、第７２月、から、及び該当する場合はその後毎年）。投与前の製品と縦断的なＰＢＬは、合理的に設計されたアッセイパネルを用い、ＲＮＡ転写物の発現パターンについて単一細胞レベルで分析する。パネルの設計には、ＣＡＲ Ｔ細胞の識別マーカー、lineageマーカー、活性化マーカー及び疲弊マーカーが含まれる。
【０２９６】
実施例４  微小残存病変（ＭＲＤ）及びＢＣＲ／ＴＣＲの監視
微小残存病変（ＭＲＤ）
Adaptive Biotechnology社のClonoSIGHT（登録商標）技術を高感度でＭＲＤを検出するために用いる。腫瘍特異的免疫グロブリン遺伝子の同定及び測定のためのAdaptive社のハイスループットシークエンシングプラットフォームを使用した診断時及び治療中の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の評価は、治療前の検体で行われ、その後、縦断的な監視が行われる。疾患の遺伝マーカーの評価は１０−６の感度があり、患者の末梢血を利用して行われる。この方法は、ＣＲが決定された場合、ＣＴイメージングと分子疾患のクリアランスと比較して、疾患の優れた監視を実証する可能性がある。登録の期間（校正）、ＯＲ評価時に開始された吸引、３月ごとに１年間、１８月、２４月に収集されたadaptiveの検体は、完全奏効（ＣＲ）と判断された被験者のＭＲＤをサポートするために用いられる。
【０２９７】
ＢＣＲ／ＴＣＲの監視
Adaptive Biotechnology社のImmunoSEQ（登録商標）技術は、一連の難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又はＤＬＢＣＬの生検（投与前、投与後及び再発時）で、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の多様性を特徴付けるために使用される。ＢＣＲの多様性の評価は、治療中の悪性クローンを特定又は確認するために使用でき、二次性悪性腫瘍ではなく、元の腫瘍の再発を確認するためにも使用できる。また、末梢血リンパ球のＢＣＲのシークエンシングは、正常なＢ細胞レパートリーの回復を確認するために使用される。
【０２９８】
投与前製品、投与後の血液及び一連の生検のＴＣＲの多様性の評価は、治療中のＴ細胞の多様性の変化を理解するために用いられる。血液又は腫瘍病変で増殖して優勢になる製品中に元々存在したＣＡＴ Ｔ固有のＴＣＲの配列の増殖の監視は、腫瘍のクリアランスで重要な役割を果たす反応性Ｔ細胞クローンの存在と性質について提供する可能性がある。この性質のデータは、ネオ抗原に関連するものなどの無関係のエピトープに対する反応性を含む「エピトープ拡散」機構で腫瘍細胞を優先的に増殖及び根絶するＴ細胞クローンを特定するために用いることができる可能性がある。
【０２９９】
ＢＣＲのシークエンシングにより完全奏効（ＣＲ）と判定された被験者のＭＲＤをサポートするために必要な検体には、投与前の腫瘍生検、投与後の腫瘍生検（第７〜１４日）、再発時の腫瘍生検、縦断的なＰＢＭＣ（該当する場合、第３月、第６月、第１２月、第１８月、第２４月）が含まれる。
【０３００】
ＴＣＲのシークエンシングにより完全奏効（ＣＲ）を経験した判定された被験者のＭＲＤをサポートするために必要な検体には、投与前の腫瘍生検、投与後の腫瘍生検（第７〜１４日）、再発時の腫瘍生検、ＣＡＲ Ｔ細胞製品、アフェレーシスＴ細胞、縦断的なＰＢＭＣ（第１４日、第２８日、第３月、第６月及び第１２月）が含まれる。
【０３０１】
実施例５
この実施例では、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞に対するウトミルマブの影響を研究した。ウトミルマブの存在下又は不存在下で、ＣＡＲ Ｔ細胞を刺激又は活性化するツール抗体と共に前記細胞をインキュベートした。サイトカイン、ケモカイン及びエフェクター分子（分析物）の産生又はその濃度による潜在的な影響を評価した。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、健康な被験者（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）の末梢血単核球から得た。Ｒ１０培地中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞（１×１０６細胞／ｍＬ）を、３７℃、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。９６ウェルプレートを、ツール抗体（０．３３μｇ／ｍＬ）、ウトミルマブ（３倍希釈による０〜１００μｇ／ｍＬの滴定濃度）又は４-１ＢＢに結合しないコントロール抗体（３倍希釈による０〜１００μｇ／ｍＬの滴定濃度）で、４℃で一晩かけてコーティングした。コーティングされたプレートを、Ｒ１０培地で２回洗浄し、１×１０５の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を加えた。各ウェルの総最終容量を、Ｒ１０培地で２００μＬに調整した。３７℃、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした後、上清を回収し、MILLIPLEX MAP Human CD8+ T Cell Magnetic Bead Panel Premixed 17 Plex - Immunology Multiplex Assayを用いて分析した。ピーク倍率の変化を、ウトミルマブの存在下での分析物の出力を、対応する濃度のコントロール抗体の存在下での出力で割ることによって計算した。各分析物の滴定濃度にわたるピーク倍率の差を表８に示す。
【０３０２】
その結果は、ウトミルマブの存在下では、（ツール抗体で刺激された）抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞によるサイトカイン、ケモカイン及びエフェクター分子の濃度又は産生が増加したというものであった（表８）。ＩＬ-２産生の非特異的増加が観察された被験者Ｅを除き、ＩＬ-２の濃度又は産生は、コントロール抗体の存在下と比較して１．９〜２５．９倍増加した（図１４）。ウトミルマブ単独又はコントロール抗体単独でインキュベートした細胞では、ツール抗体が存在しない場合、ＩＬ-２の産生は定量限界を下回った（データは示していない）。このことは、ウトミルマブ単独では抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を刺激しＩＬ-２を産生しなかったことを示す。
【０３０３】
【表８】
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【０３０４】
本明細書で言及されている全ての文献、特許、特許出願、データベースのアクセッション番号で引用された配列及び参照情報（処方についての情報を含む）は、個々の文献、特許又は特許出願が個別かつ具体的に参照により組み込まれる場合と同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書での参考文献の引用は、そのような文献が本発明に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。参照により組み込まれる文献に示された定義又は用語が、本明細書中の用語及び考察と異なる場合、現在の用語及び定義が優先される。
【０３０５】
配列及び配列番号
本明細書は、ポリペプチドの配列を含む。便宜のため、以下の表９に、各配列をその対応する説明及び配列番号と関連付ける。
【０３０６】
【表９】
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【図１】
2021510738.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
2021510738.tif 000015
【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021510738.tif 000021
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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