(57)【要約】  本発明は、ホスファチジルセリン／アニオン界面活性剤／塩化カルシウムを用いたコクリエートに関し、より詳細には、ホスファチジルセリン、アニオン界面活性剤、塩化カルシウム、有効成分及び水を含むコクリエートに関するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスファチジルセリン０．１〜２０重量％、アニオン界面活性剤０．００１〜５重量％、塩化カルシウム０．０００１〜２重量％、有効成分０．０００５〜５０重量％及び水３０〜９６重量％を含むコクリエート（cochleates）。
【請求項２】
ホスファチジルセリン０．５〜１８重量％、アニオン界面活性剤０．０１〜３重量％、塩化カルシウム０．０００５〜１．８重量％、有効成分０．００１〜４５重量％及び水４０〜９５重量％を含むことを特徴とする請求項１に記載のコクリエート。
【請求項３】
ホスファチジルセリン１〜１５重量％、アニオン界面活性剤０．１〜２重量％、塩化カルシウム０．００１〜１．５重量％、有効成分０．００２〜４０重量％及び水５０〜９４重量％を含むことを特徴とする請求項２に記載のコクリエート。
【請求項４】
前記アニオン界面活性剤が、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルグルコースカルボン酸ナトリウム及びココイルメチルタウリンナトリウムからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のコクリエート。
【請求項５】
前記アニオン界面活性剤が、ステアロイルグルタミン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項４に記載のコクリエート。
【請求項６】
前記有効成分が、保湿剤、美白剤、抗シワ剤、紫外線遮断剤、育毛剤、ビタミン又はその誘導体、アミノ酸又はペプチド、抗炎症剤、ニキビ治療剤、殺菌剤、女性ホルモン剤、角質溶解剤及び天産物からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のコクリエート。
【請求項７】
前記保湿剤が、クレアチン、ポリグルタミン酸、乳酸ナトリウム、ヒドロプロリン、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、セラミド、フィトステリル、コレステロール、シトステロール、プルラン及びプロテオグリカンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項８】
前記美白剤が、アルブチン及びアルブチン誘導体、コウジ酸、ビサボロール、ナイアシンアミド、ビタミンＣ及びビタミンＣ誘導体、プラセンタ及びアラントインからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項９】
前記抗シワ剤が、レチノール、レチノール誘導体、アデノシン、カンゾウ抽出物、オタネニンジン抽出物及びコウライニンジン抽出物からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１０】
前記紫外線遮断剤が、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシ桂皮酸誘導体及びサリチル酸誘導体からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１１】
前記育毛剤が、血行促進剤又は局所刺激剤であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１２】
前記血行促進剤が、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体及びガンマオリザノールからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１１に記載のコクリエート。
【請求項１３】
前記局所刺激剤が、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、カンタリスチンキ及びニコチン酸ベンジルエステルからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１１に記載のコクリエート。
【請求項１４】
前記ビタミン又はその誘導体が、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＨ、ビタミンＫ、パントテン酸及びその誘導体、ビオチン、パンテノール、コエンザイムＱ１０及びイデベノンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１５】
前記アミノ酸又はペプチドが、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、リシン、トリプトファン、アミノ酸エキス、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トリペプチド−１銅、トリペプチド−２９、トリペプチド−１、アセチルヘキサペプチド−８、ニコチノイルトリペプチド−３５、ヘキサペプチド−１２、ヘキサペプチド−９、パルミトイルペンタペプチド−３、パルミトイルペンタペプチド−４、パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルトリペプチド−２９、パルミトイルトリペプチド−１、ノナペプチド−７、トリペプチド−１０シトルリン（citrulline）、ｓｈ−ポリペプチド−１５、パルミトイルトリペプチド−５、ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３、ｒ−スパイダーポリペプチド−１及びジペプチド−８からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１６】
前記抗炎症剤が、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸誘導体、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、β−グルカン及びカンゾウからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１７】
前記ニキビ治療剤が、エストラジオール、エストロゲン、エチニルエストラジオール、トリクロサン及びアゼライン酸からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１８】
前記殺菌剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びハロカルバンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項１９】
前記女性ホルモン剤が、エストラジオール、エチニルエストラジオール及びイソフラボンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項２０】
前記角質溶解剤が、硫黄、サリチル酸、ＡＨＡ、ＢＨＡ及びレゾルシンからなるから選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項２１】
前記天産物が、イチョウ葉抽出物、マンサク抽出物、オドリコソウ抽出物、フタバムグラ抽出物、ダイオウ抽出物、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、カモミール抽出物、ローズヒップ抽出物、トチノキ抽出物、コウライニンジン抽出物、ヘチマ抽出物、キュウリ抽出物、ノリ抽出物、ワカメ抽出物、コンブ抽出物、アサ抽出物、カタツムリ抽出物、ナガイモ抽出物、ヒノキチオール及びβ−カロテンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載のコクリエート。
【請求項２２】
抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のコクリエート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルセリン／アニオン界面活性剤／塩化カルシウムを用いたコクリエートに関し、より詳細には、ホスファチジルセリン、アニオン界面活性剤、塩化カルシウム、有効成分及び水を含むコクリエートに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有効成分を安定化させ、経皮吸収効率を高めるために、機能性化粧品への経皮送達システム（ＴＤＳ）の利用に関する取り組みや研究が盛んに行われている。このような経皮送達システムは主に、界面活性剤、脂質、高分子などの素材からの有効成分を含有する小胞体を製造して適用するために使用される。これらの脂質は、生体膜の構成成分に長所があるため、化粧品素材として広く利用されている。
【０００３】
注目を集めている脂質を用いた送達システムの一つにコクリエート（cochleates）技術がある。コクリエート技術は、疎水性薬物の治療学的経口送達のために開発され、負電荷を帯びるリン脂質二重層と多重カチオン性金属イオンが螺旋構造を形成する。コクリエートの開発初期には、リポソームとは異なり、それらは水のない内部構造を有していたが、最近では、水を含む構造も開発されている。
【０００４】
コクリエート技術は、１９７０年代半ばに開発され、薬物送達に使用されてきた。コクリエートは、経口使用の可能性と安定性の向上により、薬物送達において非常に注目を集めてきた。コクリエートは、リン脂質からなるリポソームの二重層とカチオンのイオン相互作用によって形成され、それらの間の相互作用を最小限に抑えるために螺旋状のシリンダーのような細長い形状を形成する（図１）。コクリエートは、凍結乾燥において安定的であり、薬物又はペプチドをリン脂質二重層に安定的にカプセル化し、それらを外部環境（例えば、浸透現象、ｐＨ、酵素、温度条件など）から保護することができる。コクリエートは、螺旋状の棒の形状と堅い構造の独特の物性により、化粧品成分の優れた送達システムとして役立つことが期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の技術的課題は、有効成分を安定して効率的に送達することができる新しい送達システムとしてホスファチジルセリン／アニオン界面活性剤／塩化カルシウムを用いたコクリエートを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記技術的課題を解決するために、本発明は、ホスファチジルセリン０．１〜２０重量％、アニオン界面活性剤０．００１〜５重量％、塩化カルシウム０．０００１〜２重量％、有効成分０．０００５〜５０重量％及び水３０〜９６重量％を含むコクリエート（cochleates）を提供する。
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明によれば、ホスファチジルセリン０．１〜２０重量％、アニオン界面活性剤０．００１〜５重量％、塩化カルシウム０．０００１〜２重量％、有効成分０．０００５〜５０重量％及び水３０〜９６重量％を含むコクリエートが提供される。
【０００８】
本発明のコクリエートは、ホスファチジルセリン（phosphatidylserine）を０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１８重量％、より好ましくは１〜１５重量％の量で含む。
ホスファチジルセリンは、細胞膜の構成成分であるリン脂質であり、２つの脂肪酸がグリセロールの最初と二番目の炭素原子にエステル結合し、セリンがホスホジエステル結合を介してグリセロールの３番目炭素原子に結合される。ホスファチジルセリンは、様々な方法で抽出できるが、好ましくは、大豆から抽出したレシチンから製造することができる。本発明のコクリエートにおいて、ホスファチジルセリンは、リン脂質二重膜を形成する。本発明において、ホスファチジルセリンが０．１重量％未満又は２０重量％を超える量で含まれる場合、コクリエートの形成に問題があり得る。
【０００９】
本発明のコクリエートは、アニオン界面活性剤を０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．１〜２重量％の量で含む。
本発明において、アニオン界面活性剤は、好ましくは、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルグルコースカルボン酸ナトリウム及びココイルメチルタウリンナトリウムであり、最も好ましくはステアロイルグルタミン酸ナトリウムである。本発明において、アニオン界面活性剤は、コクリエートを形成するための前工程としてホスファチジルセリンの二重層によって形成されるリポソームの形成を助けることができ、その結果、安定なコクリエートを形成することができる。本発明において、アニオン界面活性剤が０．００１重量％未満又は５重量％を超える量で含まれる場合、コクリエートの形成に問題があり得る。
【００１０】
本発明のコクリエートは、塩化カルシウムを０．０００１〜２重量％、好ましくは０．０００５〜１．８重量％、より好ましくは０．００１〜１．５重量％の量で含む。
本発明において、塩化カルシウムのカルシウムイオンは、ホスファチジルセリンの二重層とのイオン相互作用によりコクリエートを形成し、ホスファチジルセリンの二重層間のブリッジとして機能する。本発明において、塩化カルシウムが０．０００１重量％未満又は２重量％を超えて含まれる場合、コクリエートの形成に問題があり得る。
【００１１】
本発明のコクリエートは、有効成分を０．０００５〜５０重量％、好ましくは０．００１〜４５重量％、より好ましくは０．００２〜４０重量％の量で含む。本発明において、有効成分の量が０．０００５重量％未満のとき、有効成分による効能が弱くなる可能性があり、有効成分の量が５０重量％を超えると、コクリエートの形成に問題があり得る。
本発明において、有効成分に応じて特別な制限はない。本発明において、有効成分の例としては、保湿剤、美白剤、抗シワ剤、紫外線遮断剤、育毛剤、ビタミン又はその誘導体、アミノ酸又はペプチド、抗炎症剤、ニキビ治療剤、殺菌剤、女性ホルモン剤、角質溶解剤及び天産物からなる群から選ばれる一つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、オイル、ワックス、バター、パラフィン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、エチルヘキサン酸セチルなどのエステル、シリコーンなどの美容成分も有効成分として使用することができる。
保湿剤の例には、クレアチン、ポリグルタミン酸、乳酸ナトリウム、ヒドロプロリン、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、セラミド、フィトステリル、コレステロール、シトステロール、プルラン、プロテオグリカンなどが挙げられるが、これらに制限されない。美白剤の例には、アルブチン及びアルブチン誘導体、コウジ酸、ビサボロール、ナイアシンアミド、ビタミンＣ及びビタミンＣ誘導体、プラセンタ、アラントインなどが挙げられるが、これらに制限されない。抗シワ剤の例には、レチノール、レチノール誘導体、アデノシン、カンゾウ抽出物、オタネニンジン抽出物、コウライニンジン抽出物などが挙げられるが、これらに制限されない。紫外線遮断剤の例には、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシ桂皮酸誘導体（例えば、メトキシ桂皮酸オクチル）、サリチル酸誘導体などが挙げられるが、これらに制限されない。育毛剤は特に限定されないが、血行促進剤及び／又は局所刺激剤が好ましい。血行促進剤の例には、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体、ガンマオリザノールなどが挙げられるが、これらに制限されない。局所刺激剤には、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、カンタリスチンキ、ニコチン酸ベンジルエステルなどが挙げられるが、これらに制限されない。ビタミン又はその誘導体の例には、ビタミンＡ（レチノール）及びその誘導体、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＨ、ビタミンＫ、パントテン酸及びその誘導体、ビオチン、パンテノール、コエンザイムＱ１０、イデベノンなどが挙げられるが、これらに制限されない。アミノ酸又はペプチドの例には、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、リシン、トリプトファン、アミノ酸エキス、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トリペプチド−１銅、トリペプチド−２９、トリペプチド−１、アセチルヘキサペプチド−８、ニコチノイルトリペプチド−３５、ヘキサペプチド−１２、ヘキサペプチド−９、パルミトイルペンタペプチド−３、パルミトイルペンタペプチド−４、パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルトリペプチド−２９、パルミトイルトリペプチド−１,ノナペプチド−７、トリペプチド−１０シトルリン、ｓｈ−ポリペプチド−１５、パルミトイルトリペプチド−５、ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３、ｒ−スパイダーポリペプチド−１、ジペプチド−８などが挙げられるが、これらに制限されない。抗炎症剤の例には、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸誘導体、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、β−グルカン、カンゾウなどが挙げられるが、これらに制限されない。ニキビ治療剤の例には、エストラジオール、エストロゲン、エチニルエストラジオール、トリクロサン、アゼライン酸などが挙げられるが、これらに制限されない。殺菌剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ハロカルバンなどが挙げられるが、これらに制限されない。女性ホルモン剤には特に制限されないが、エストロゲンが好ましい。エストロゲンとしては、エストラジオール、エ���ニルエストラジオール、植物性エストロゲンであるイソフラボンなどが好ましい。角質溶解剤の例には、硫黄、サリチル酸、ＡＨＡ、ＢＨＡ、レゾルシンなどが挙げられるが、これらに制限されない。天産物の抽出物又はそれから得られる成分の例には、マンサク、オドリコソウ、フタバムグラ、ダイオウ、カンゾウ、アロエ、カモミール、ローズヒップ、トチノキ、コウライニンジン、ヘチマ、キュウリ、ノリ、ワカメ、アサ、カタツムリ、ナガイモなどの抽出物、又はヒノキチオール、β−カロテンなどが挙げられるが、これらに制限されない。さらに、酵母抽出物、コラーゲン、エラスチン、ＤＨＡ、ＥＰＡ、香料成分などを用いてもよい。
【００１２】
本発明のコクリエートは、水を３０〜９６重量％、好ましくは４０〜９５重量％、より好ましくは５０〜９４重量％の量で含む。
本発明のコクリエートは、必要に応じて添加剤、例えば、抗酸化剤をさらに含むことができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のコクリエートは、有効成分が堅い構造内で非常に安定した形態で効率的に送達し、生体利用率を高めることにより、少量の有効成分でも優れた効能を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】コクリエートを電子顕微鏡で撮影した写真である。
【図２】コクリエートの構造を示した模式図である。
【図３】コクリエートの粒子径の大きさをＰｈｏｔａｌ  ＥＬＳ−Ｚを使用して測定した結果である。
【図４】コクリエートの粒子を低温電子顕微鏡で撮影した写真である。
【図５】コクリエートの安定度測定のために、ゼータ電位をＰｈｏｔａｌ  ＥＬＳ−Ｚを利用して測定した結果である。
【図６】コクリエートの安定度をタービスキャンで測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲は実施例に限定されないことを理解しなければならない。
実施例１〜１８：様々な有効成分を含有するコクリエートの製造
下記表１〜１８の組成で各成分を用いて、１，０００バールの高圧マイクロフルイダイザーに５回連続的に通すことによって製造した。
【００１６】
実施例１：植物天産物を含有するコクリエートの製造
【００１７】
【表１】
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【００１８】
実施例２：海洋天産物を含有するコクリエートの製造
【００１９】
【表２】
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【００２０】
実施例３：オイルを含有するコクリエートの製造
【００２１】
【表３】
2021504428.tif 000005
【００２２】
実施例４：ワックスを含有するコクリエートの製造
【００２３】
【表４】
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【００２４】
実施例５：バターを含有するコクリエートの製造
【００２５】
【表５】
2021504428.tif 000007
【００２６】
実施例６：パラフィンを含有するコクリエートの製造
【００２７】
【表６】
2021504428.tif 000008
【００２８】
実施例７：高級脂肪酸を含有するコクリエートの製造
【００２９】
【表７】
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【００３０】
実施例８：エステルを含有するコクリエートの製造
【００３１】
【表８】
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【００３２】
実施例９：シリコーンを含有するコクリエートの製造
【００３３】
【表９】
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【００３４】
実施例１０：保湿剤を含有するコクリエートの製造
【００３５】
【表１０】
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【００３６】
実施例１１：美白剤を含有するコクリエートの製造
【００３７】
【表１１】
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【００３８】
実施例１２：紫外線遮断剤を含有するコクリエートの製造
【００３９】
【表１２】
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【００４０】
実施例１３：ビタミンを含有するコクリエートの製造
【００４１】
【表１３】
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【００４２】
実施例１４：アミノ酸及びペプチドを含有するコクリエートの製造
【００４３】
【表１４】
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【００４４】
実施例１５：ペプチドを含有するコクリエートの製造
【００４５】
【表１５】
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【００４６】
実施例１６：抗炎症剤を含有するコクリエートの製造
【００４７】
【表１６】
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【００４８】
実施例１７：ニキビ治療剤を含有するコクリエートの製造
【００４９】
【表１７】
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【００５０】
実施例１８：殺菌剤を含有するコクリエートの製造
【００５１】
【表１８】
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【００５２】
比較例：レチノールを含有する一般的なリポソームの製造
下記表１９の組成に従い、成分を容器に導入した。得られた混合物を１，０００バールの高圧マイクロフルイダイザーに５回連続的に通した後、冷却及び脱気してリポソームを得た。
【００５３】
【表１９】
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【００５４】
実験例１：粒子分布の測定
実施例２で製造されたコクリエートの粒子分布をＰｈｏｔａｌ  ＥＬＳ−Ｚを使用して測定し、その結果を図３に示した。測定結果からコクリエートの平均粒径が３５９．３ｎｍであることが分かる。
【００５５】
実験例２：低温電子顕微鏡撮影
実施例２で製造されたコクリエートを撮影した。粒径が非常に細かいため、一般的な光学顕微鏡では撮影することができなかった。そのため、低温電子顕微鏡（ＪＥＭ１０１０、ＪＥＯＬ社製、日本）を利用して撮影した（図４）。図４から、コクリエートがよく形成されていることが分かる。
【００５６】
実験例３：コクリエートの安定性の測定
実施例２で製造されたコクリエートの安定性測定のために、ゼータ電位をＰｈｏｔａｌ  ＥＬＳ−Ｚを利用して測定した。測定結果から粒子の電位が−７５．３６ｍＶであり、コクリエートが安定していることが分かる（図５）。
【００５７】
実験例４：コクリエートの安定性の測定
実施例２で製造されたコクリエートの安定度測定のために、タービスキャンを使用して測定した。測定結果からコクリエートが安定していることが分かる（図６）。
【００５８】
実験例５：コクリエートの経皮吸収促進効果の実験
人工皮膚であるＮｅｏｄｅｒｍ（Tego Science社製、韓国）をＦｒａｎｚタイプ拡散セル（Lab fine instruments社製、韓国）に取り付けて実験した。Ｆｒａｎｚタイプ拡散セルのレセプタ容器（５ｍＬ）に、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４,０．１Ｍ ＮａＣｌ）を加えた。次に、拡散セルを３２℃、６００ｒｐｍで混合、分散させ、実施例１３で製造されたレチノール含有コクリエート及び比較例の一般的なリポソーム５０μＬをそれぞれドナー容器に加えた。所定時間に吸収・拡散を行い、吸収・拡散を行った皮膚の面積は０．６４ｃｍ２であった。有効成分の吸収と拡散が終了した後、吸収されずに皮膚に残った残留物を乾燥したＫｉｍｗｉｐｅｓ（登録商標）又は１０ｍＬのエタノールで洗浄した。有効成分を吸収・拡散させた皮膚をチップ−タイプホモジナイザーで均質化し、皮膚に吸収されたレチノールを４ｍＬのジクロロメタンで抽出した。次に、抽出物を０．４５μｍナイロン膜フィルタでろ過した。含有量は以下の条件でＨＰＬＣ法により測定し、その結果を表２０に示した。
【００５９】
【表２０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2021504428.tif 000030
2021504428.tif 000031
2021504428.tif 000032
2021504428.tif 000033
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