(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；ｎは、１、２又は３であり；（II）は、以下：（III）又は（IV）に記載の二置換のビシクロ［１，１，１］ペンタン又はビシクロ［２，２，２］オクタンである）、あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体に関する。該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群の処置に使用され得る。
2021506742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５０】
2021506742.tif 000057
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
【化５１】
2021506742.tif 000058
は、以下に記載の二置換のビシクロ［１，１，１］ペンタン又はビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５２】
2021506742.tif 000059
である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ−ａの化合物
【化５３】
2021506742.tif 000060
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項３】
（９Ｒ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン又は
（９Ｓ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
である、請求項２記載の式Ｉ−ａの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉ−ｂの化合物
【化５４】
2021506742.tif 000061
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項５】
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン又は
（９Ｓ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
である、請求項４記載の式Ｉ−ｂの化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式７の化合物
【化５５】
2021506742.tif 000062
を、式８の化合物
【化５６】
2021506742.tif 000063
と反応させて、式Ｉの化合物
【化５７】
2021506742.tif 000064
（式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
ｂ）式１４の化合物
【化５８】
2021506742.tif 000065
を、ＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で環化させて、式Ｉの化合物
【化５９】
2021506742.tif 000066
（式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含むプロセス。
【請求項７】
請求項６記載のプロセスによって調製された場合の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬。
【請求項９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
処置活性物質として用いるための請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置する方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2021506742.tif 000003
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり；
【化２】
2021506742.tif 000004
は、以下に定義する通りの二置換のビシクロ［１，１，１］ペンタン又はビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３】
2021506742.tif 000005
である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体に関する。
【０００２】
現在、式Ｉの本化合物は、γ−セクレターゼの調節因子であり、それは脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、具体的には、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群等の他の疾患の治療又は予防に有用であり得ることが見出されている。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着及び脳における細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から主に構成されている。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して１つの遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。まず、β−セクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ−及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断の結果、異なる鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成する傾向が強いことから、より病原性の強いアミロイドペプチドであるとみなされている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ、ＰＳ１及びＰＳ２を含む）、ニカストリン、前咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W.Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ポリトピックな膜タンパク質のＴＭ内の基質を切断し且つポリトピックな膜タンパク質自体である非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２の遺伝子産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは緩い基質特異性を有し、そして、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の除去、及び低分子量阻害性化合物の両方によって示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着は、疾患の最大の原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害が、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
別の処置様式は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか又は低い、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他等のより短いＡβアイソフォームが増加する。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体を含む（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、具体的には、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群等の他の疾患の治療又は予防に有用であろう。
【０００９】
多数の文献、例えば、以下の刊行物にγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見が記載されている：
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【表１】
2021506742.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの化合物については以下の定義を使用する：
【００１２】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１３】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するためのこのような化合物の使用、このような化合物の製造、及び本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
【００１５】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオ混合物の全ての形態である。
【００１６】
本発明の一目的は、式Ｉ−ａの化合物
【化４】
2021506742.tif 000007
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体、例えば、以下の化合物である：
（９Ｒ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン又は
（９Ｓ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン。
【００１７】
本発明の一目的は、式Ｉ−ｂの化合物
【化５】
2021506742.tif 000008
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲンであり、ｎ＝２又は３の場合、Ｒは異なっていてもよく；
ｎは、１、２又は３である）
あるいはその薬学的に活性のある酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応する鏡像異性体及び／又はその光学異性体及び／又はその立体異性体、例えば、以下の化合物である：
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
（９Ｒ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン又は
（９Ｓ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン。
【００１８】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式７の化合物
【化６】
2021506742.tif 000009
を、式８の化合物
【化７】
2021506742.tif 000010
と反応させて、式Ｉの化合物
【化８】
2021506742.tif 000011
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式１４の化合物
【化９】
2021506742.tif 000012
を、ＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で環化させて、式Ｉの化合物
【化１０】
2021506742.tif 000013
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００１９】
より詳細には、式Ｉの化合物及びその中間体は、スキーム１及び２、並びに２２の具体例の説明によって調製することができる。
【００２０】
誘導体Ｉの一般的な合成
【化１１】
2021506742.tif 000014
【００２１】
一般式Ｉの誘導体の調製は、メチル又はエチル２−フェニルアセタート２（Ｒは、メチル又はエチルである）を２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランでアルキル化して３を生成することによって開始された（スキーム１）。ヒドラジンの添加によって、対応するヒドラジド４を与えた。４を２−メチル−２−チオシュードウレアサルファートと反応させて、アミノトリアゾール５を得た。Sandmeyer反応によって、対応する脱保護されたＢｒ−トリアゾール誘導体６を与えた。Mitsunobu反応を介した分子内環化によって汎用中間体７を与えるが、これは、様々な８型のアミンと容易にBuchwald型反応して、式Ｉの最終生成物を与えることができる。
【００２２】
【化１２】
2021506742.tif 000015
【００２３】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、以下のように調製することができた（スキーム２）。１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させて、アミノ−ピペリジン８を対応するイソチオシアナト誘導体９に変換した。アンモニアを添加することによってチオウレア１０を与えるが、これは、ＭｅＩでＳアルキル化されて１１を与えることができる。式１２の中間体とのアミドカップリングによって１３を与え、これをヒドラジンと反応させると、トリアゾール誘導体１４に容易に変換された。最後に、ＫＩ及びＫ２ＣＯ３の存在下で分子内環化させて、式Ｉの化合物を与えた。
【００２４】
下記試験に従って化合物について調べた。
【００２５】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、９６ウェルプレート内の１０％ ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有しているＩＭＤＭ培地中に３０，０００細胞／ウェル／１００μLでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
【００２６】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加して最終濃度にする。化合物を２４時間インキュベートする。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μMから０．００１３μMに及び、その結果、８点用量応答曲線が得られる。
【００２７】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
【００２８】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit：カタログ番号AL203C、Perkin Elmer）を用いて、分泌されたＡβ４２の定量に上清を供した。細胞培養上清 ２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisaカップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物 １０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく常に振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。次いで、６８０nmで励起し、そして、５７０nmで発光する内蔵プログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
【００２９】
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を使用した非線形回帰当てはめ分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【００３０】
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害（nM）についての全ての化合物のデータを示す：
【００３１】
【表２】
2021506742.tif 000016
【００３２】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、例えば注射液剤の形態で非経口投与してもよい。また、例えば経皮投与、又は点眼剤若しくは点耳剤の形態で、局所的に投与してもよい。
【００３３】
医薬製剤を製造するために、式Ｉの化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、通常、軟ゼラチンカプセル剤の場合に担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤を製造するのに好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００３４】
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤又は酸化防止剤を更に含有していてもよい。また、該医薬製剤は、処置的に有用な更に他の物質を含有していてもよい。
【００３５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と処置的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、必要に応じて１つ以上の他の処置的に有用な物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む該医薬の製造プロセスも同様である。
【００３６】
本発明によれば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、アルツハイマー病等のＡβ４２分泌の阻害に基づく病気の管理又は予防において有用である。
【００３７】
投薬量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日あたり一般式Ｉの化合物 約０．０１mg〜約１０００mg又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変動し得る。１日投薬量は、単回用量として投与されてもよく、又は分割用量として投与されてもよく、更に、指示されることが見出された場合、上限を超えてもよい。
【００３８】
【表３】
2021506742.tif 000017
【００３９】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．  品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。
【００４０】
【表４】
2021506742.tif 000018
【００４１】
製造手順
１．  品目１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．  好適なカプセルに充填する。
【実施例】
【００４２】
実験部分
本発明を説明するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単にその代表例であるとみなされるべきである。
【００４３】
一般的な分析方法
ＨＰＬＣ（LCMS_fastgradient法）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、部品番号959731-902
溶媒Ａ：水  ０．０１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
【表５】
2021506742.tif 000019
【００４４】
略称
実験部分では以下の略称を用いた：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ｒｔ＝室温、２０〜２５℃。
【００４５】
中間体１２の一般的な合成
【化１３】
2021506742.tif 000020
塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳ）の存在下、低温で、市販されている酸１５を１−クロロ−４−ヨード−ブタンでアルキル化したところ、中間体１２が容易に調製された。
【００４６】
７型の中間体
中間体７−１
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化１４】
2021506742.tif 000021
【００４７】
工程１：メチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート
【化１５】
2021506742.tif 000022
０℃のＤＭＦ（４０mL）中メチル ２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）アセタート（５．１０g、２５mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．１０g、２７．５mmol）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、同様に０℃のＤＭＦ（４０mL）中２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン（５．９２g、２５mmol）の溶液に１滴ずつカニューレで注入した（canuulated）。反応物をＲＴで１時間更に撹拌し、そして、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、明黄色の油状物としてメチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート ６．０７g（６７％）を与えた。
【００４８】
工程２：６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンヒドラジド
【化１６】
2021506742.tif 000023
ＭｅＯＨ（５６mL）中メチル ６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（６．０７g、１６．８mmol）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１４．１mL、２１９mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンヒドラジド ６．１０g（９９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 361.2 [(M+H)+]。
【００４９】
工程３：５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【化１７】
2021506742.tif 000024
密閉された反応器において、６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサンヒドラジド（６．１０g、１６．９mmol）を２−プロパノール（４４mL）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５．１mL、５０．８mmol）及び２−メチル−２−チオシュードウレアサルファート（２．３６g、８．４６mmol）を添加し、そして、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、そして、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、白色の泡状物として５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４．２g、６５％）を与えた。MS (ES+) m/z: 385.2 [(M+H)+]。
【００５０】
工程４：５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンタン−１−オール
【化１８】
2021506742.tif 000025
６０℃のＣＨ３ＣＮ（３５mL）中亜硝酸tert−ブチル（１．８８g、２．１７mL、１６．４mmol）及び臭化第２銅（３．６６g、１６．４mmol）の黒色の溶液に、５−［５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４．２０g、１０．９mmol）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を７５℃で１時間加熱し、そして、ＲＴに冷却した。２N ＨＣｌ（３mL）を添加し、そして、撹拌を３０分間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)によって、黄色の泡状物として５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンタン−１−オール ２．１５g（５４％）を与えた。MS (ES+) m/z: 364.1 [(M+H)+]。
【００５１】
工程５：２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化１９】
2021506742.tif 000026
−１０℃のＴＨＦ（６４mL）中５−（５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ペンタン−１−オール（２．０９g、５．７４mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．２６g、８．６１mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（１．３６mL、８．６１mmol）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間更に撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって、白色の固形物として２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（７．１） ０．５６g（２８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 347.1 [(M+H)+]。
【００５２】
中間体７−２
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化２０】
2021506742.tif 000027
中間体７−１の調製と同様に、メチル ２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）アセタートから出発して、白色の固形物として中間体２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（７．２）を調製した。MS (ES+) m/z: 344.1 / 346.1 [(M+H)+]。
【００５３】
中間体７−３
２−ブロモ−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化２１】
2021506742.tif 000028
中間体７−１の調製と同様に、メチル ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタートから出発して、白色の固形物として中間体２−ブロモ−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（７．３）を調製した。MS (ES+) m/z: 346.2 / 348.2 [(M+H)+]。
【００５４】
中間体７−４
２−ブロモ−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン
【化２２】
2021506742.tif 000029
中間体７−１の調製と同様に、メチル ２−（２−フルオロフェニル）アセタートから出発して、白色の固形物として中間体２−ブロモ−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（７．４）を調製した。MS (ES+) m/z: 310.2 / 312.2 [(M+H)+]。
【００５５】
８型の中間体
中間体８−１
３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
【化２３】
2021506742.tif 000030
【００５６】
工程１：tert−ブチル Ｎ−［３−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート
ヨウ化カリウム（０．１５g、０．９２mmol）及び炭酸セシウム（１．５０g、４．６１mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）中tert−ブチル Ｎ−（３−アミノ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバマート（０．９６g、４．６１mmol）溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、そして、ＤＭＦ（５mL）中１−クロロプロパン−２−オン（０．４９g、５．０７mmol）溶液を添加した。温度をＲＴまで上昇させながら、撹拌を一晩継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中１％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって、明褐色の泡状物として標題化合物（０．６８g、５８％）を与えた。MS (ES+) m/z 255.2 [M+H]。
【００５７】
工程２：tert−ブチル Ｎ−［３−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート
無水酢酸（１．０１g、０．９３mL、９．８８mmol）をギ酸（１．７９g、１．５０mL、３９mmol）に添加し、そして、１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２mL）中tert−ブチル Ｎ−［３−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート（０．６６g、２．６０mmol）の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０mL）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加することによってｐＨを８〜９に調整した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって、褐色の泡状物として標題化合物（０．３３g、４５％）を与えた。MS (ES+) m/z 283.1 [M+H]。
【００５８】
工程３：tert−ブチル Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート
酢酸（４mL）中tert−ブチル Ｎ−［３−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート（０．３３g、１．１７mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．４５g、５．８４mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱した後、第２の部分の酢酸アンモニウム（０．４５g、５．８４mmol）を添加し、そして、更に４時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中３％〜５０％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、オフホワイトの固形物として標題生成物（０．０９６g、３１％）を与え、これを次の工程でそのまま使用した。
【００５９】
工程４：３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中tert−ブチル Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバマート（０．０９６g、０．３６５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．８８g、０．６０mL、７．７８mmol）を添加し、そして、混合物をＲＴで一晩撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２mL）及びＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％、０．５mL）に再溶解し、続いて、珪藻土材料isolute ＨＭ−Ｎ（３g）を添加した。混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜１５％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、粘稠な無色の油状物として標題生成物（０．０３２g、１６％）を与えた。MS (ES+) m/z 164.1 [M+H]。
【００６０】
中間体８−２：
４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩
【化２４】
2021506742.tif 000031
【００６１】
工程１：tert−ブチル Ｎ−［４−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート
ヨウ化カリウム（０．１３g、０．７８mmol）及び炭酸セシウム（３．８２g、１１．７mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中tert−ブチル Ｎ−（４−アミノ−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバマート（０．９４g、３．９１mmol）溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、そして、ＤＭＦ（５mL）中１−クロロプロパン−２−オン（０．９０g、９．７８mmol）溶液を添加した。４０℃で２時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜７％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、明橙色の固形物として標題化合物（０．３２g、２７％）を与えた。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H]。
【００６２】
工程２：tert−ブチル Ｎ−［４−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート
無水酢酸（０．４２g、０．３９mL、４．１mmol）をギ酸（０．７４g、０．６３mL、１６．２mmol）に添加し、そして、１時間撹拌した。ＴＨＦ（８mL）中tert−ブチル Ｎ−［４−（アセトニルアミノ）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート（０．３２g、１．０８mmol）の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０mL）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加することによってｐＨを８〜９に調整した。次いで、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって、褐色の泡状物として標題化合物（０．２９g、８２％）を与えた。MS (ES+) m/z 325.2 [M+H]。
【００６３】
工程３：tert−ブチル Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート
酢酸（４mL）中tert−ブチル Ｎ−［４−［アセトニル（ホルミル）アミノ］−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート（０．２９g、０．８９mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．３４g、４．４７mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、そして、第２の部分の酢酸アンモニウム（０．１４g、１．８２mmol）を添加し、そして、更に１４時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中０％〜１０％ ２N ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって、オフホワイトの固形物として標題生成物（０．０７２g、２６％）を与えた。MS (ES+) m/z 306.2 [M+H]。
【００６４】
工程４：４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン．塩酸塩
アセトン（４mL）中tert−ブチル Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］カルバマート（０．０７２g、０．２３７mmol）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（０．２０mL、２．１３mmol）を添加して、淡黄色の溶液を得た。混合物を更に５時間撹拌し、そして、固形物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題生成物（０．０５４g、９５％）を与えた。MS (ES+) m/z 206.2 [M+H]。
【００６５】
１２型の中間体
中間体１２−１：
６−クロロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化２５】
2021506742.tif 000032
−４５℃のトルエン（３mL）中２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）酢酸（２mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４．２mmol）中１M ＮａＨＭＤＳを添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した後、同様に−４５℃のトルエン中１−クロロ−４−ヨードブタン（２．２mmol）の溶液にカニューレで注入した。次いで、得られた反応混合物を１時間かけてゆっくりＲＴまで加温し、そして、更に３０分間撹拌した。ｐＨ＝１になるまで２M ＨＣｌを添加し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、無色の油状物として標題生成物（２９％）を与えた。MS (ES+) m/z: 279.2 [(M-H)+]。
【００６６】
中間体１２−２：
６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化２６】
2021506742.tif 000033
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（３−クロロフェニル）酢酸から、固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 259.3 [(M-H)+]。
【００６７】
中間体１２−３：
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化２７】
2021506742.tif 000034
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（４−クロロフェニル）酢酸から、固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 259.2 [(M-H)+]。
【００６８】
中間体１２−４：
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸
【化２８】
2021506742.tif 000035
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（４−フルオロフェニル）酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 243.1 [(M-H)+]。
【００６９】
中間体１２−５：
６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化２９】
2021506742.tif 000036
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 261.3 [(M-H)+]。
【００７０】
中間体１２−６：
６−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ヘキサン酸
【化３０】
2021506742.tif 000037
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 277.3 [(M-H)+]。
【００７１】
中間体１２−７：
６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸
【化３１】
2021506742.tif 000038
中間体１２−１の調製と同様の方法を用いて、２−（２−フルオロフェニル）酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 243.2 [(M-H)+]。
【００７２】
一般的手順：Buchwaldカップリング反応
１，４−ジオキサン中中間体７の溶液に、中間体８ １．１当量を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒［２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル CAS564483-19-8の存在下におけるジブロモ−ビス−（トリtert.−ブチル）−ホスフィン−パラジウム（０．１当量、CAS185812-86-6）又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）CAS51364-51-3のいずれか］及びＮａＯｔＢｕ（２．１当量）を添加した。反応が完了するまで（通常２〜８時間）、反応混合物を１００℃で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
【００７３】
実施例１及び２
（９Ｒ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３２】
2021506742.tif 000039
【００７４】
工程１：１−（３−イソチオシアナト−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−４−メチル−イミダゾール
【化３３】
2021506742.tif 000040
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（中間体８−１）（１．０８g、６．６２mmol）の溶液に、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン（１．７４g、７．２８mmol）及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２（１．１６mL、６．６２mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そして、粗残渣を更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【００７５】
工程２：［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チオウレア
【化３４】
2021506742.tif 000041
ＭｅＯＨ（２０．３mL、１４２mmol）中７N アンモニアの溶液に、ＭｅＯＨ（５mL）中１−（３−イソチオシアナト−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−４−メチル−イミダゾール（工程１から得られた粗生成物）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中２M ＮＨ３／ＭｅＯＨ；勾配：２．５〜１０％）によって精製して、非常に明るい褐色の固形物として［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チオウレア １．２２g（二工程に対して８１％）を与えた。MS (ES+) m/z: 223.2 [(M+H)+]。
【００７６】
工程３：２−メチル−３−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩
【化３５】
2021506742.tif 000042
封管内において、ＥｔＯＨ（１５mL）中［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チオウレア（１．２２g、５．４９mmol）の溶液に、ＭｅＩ（０．４１mL、６．５９mmol）を添加した。反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、得られた固形物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過によって生成物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として２−メチル−３−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩 ２．０g（９８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 237.2 [(M+H)+]。
【００７７】
工程４：６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（Ｚ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル］ヘキサンアミド
【化３６】
2021506742.tif 000043
ＤＭＦ（１５mL）中２−メチル−３−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イソチオウレアヨウ化水素酸塩（４５３mg、１．２４mmol）の溶液に、６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸（中間体１２−２、３２５mg、１．２４mmol）、ＨＯＢｔ（５７２mg、３．７３mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７１６mg、３．７３mmol）及びＮＥｔ（ｉＰｒ）２（１．７４mL、９．９６mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。粗生成物６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（Ｚ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル］ヘキサンアミド（明黄色の粘稠な油状物）を、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【００７８】
工程５：５−［５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）ペンチル］−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【化３７】
2021506742.tif 000044
ＴＨＦ（１５mL）中６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（Ｚ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル］ヘキサンアミド（工程４から得られた粗生成物）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３１２mg、６．２mmol）を添加した。反応混合物を還流しながら４時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして、真空下で乾燥させて、黄色の粘稠な油状物として５−［５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）ペンチル］−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを与えた。この粗物質を、更に精製することなく次の最後の工程でそのまま使用した。
【００７９】
工程６：９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３８】
2021506742.tif 000045
ＤＭＦ（１５mL）中５−［５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）ペンチル］−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（工程５から得られた粗生成物）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１６mg、３．７３mmol）及びＫＩ（３１０mg、１．８７mmol）を添加した。反応混合物を８５℃で４時間加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、白色の固形物として９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ９６mg（最後の三工程に対して１８％）を与えた。MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]。
【００８０】
工程７：（９Ｒ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化３９】
2021506742.tif 000046
キラルＨＰＬＣ分解のためにラセミ９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ９０mg（０．２２mmol）を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３０mg（MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３１mg；MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]を与えた。
【００８１】
実施例３及び４
（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４０】
2021506742.tif 000047
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−４を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２９mg（MS (ES+) m/z: 393.3 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２９mg；MS (ES+) m/z: 393.3 [(M+H)+]を調製した。
【００８２】
実施例５及び６
（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４１】
2021506742.tif 000048
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−３を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３５mg（MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３４mg；MS (ES+) m/z: 409.3 [(M+H)+]を調製した。
【００８３】
実施例７及び８
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４２】
2021506742.tif 000049
中間体（７．２）２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピンと中間体（８−２）４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離に続いて、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １３mg（MS (ES+) m/z: 469.4 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １３mg（MS (ES+) m/z: 469.4 [(M+H)+]）を調製した。
【００８４】
実施例９及び１０
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４３】
2021506742.tif 000050
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−６を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２０mg（MS (ES+) m/z: 427.3 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２０mg；MS (ES+) m/z: 427.3 [(M+H)+]を調製した。
【００８５】
実施例１１及び１２
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４４】
2021506742.tif 000051
中間体（７．３）２−ブロモ−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピンと中間体（８−２）４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離に続いて、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ６３mg（MS (ES+) m/z: 453.4 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ６３mg（MS (ES+) m/z: 453.4 [(M+H)+]）を調製した。
【００８６】
実施例１３及び１４
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４５】
2021506742.tif 000052
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−５を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １１mg（MS (ES+) m/z: 411.3 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １１mg；MS (ES+) m/z: 411.3 [(M+H)+]を調製した。
【００８７】
実施例１５及び１６
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４６】
2021506742.tif 000053
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−７を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １５mg（MS (ES+) m/z: 393.2 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １５mg；MS (ES+) m/z: 393.2 [(M+H)+]を調製した。
【００８８】
実施例１７及び１８
（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４７】
2021506742.tif 000054
中間体（７．４）２−ブロモ−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピンと中間体（８−２）４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離に続いて、白色の固形物として（９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １９mg（MS (ES+) m/z: 435.4 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １９mg（MS (ES+) m/z: 435.4 [(M+H)+]）を調製した。
【００８９】
実施例１９及び２０
（９Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４８】
2021506742.tif 000055
実施例１及び２に記載の化合物の調製と同様に、工程４で中間体１２−１を使用して、白色の固形物として（９Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １９mg（MS (ES+) m/z: 429.2 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン １９mgを；MS (ES+) m/z: 429.2 [(M+H)+]を調製した。
【００９０】
実施例２１及び２２
（９Ｒ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
及び
（９Ｓ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化４９】
2021506742.tif 000056
中間体（７．１）２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピンと中間体（８−２）４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩との間でBuchwaldカップリングの一般的手順を使用し、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離に続いて、白色の固形物として（９Ｒ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３５mg（MS (ES+) m/z: 471.5 [(M+H)+]）及び白色の固形物として（９Ｓ）−Ｎ−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ３５mg（MS (ES+) m/z: 471.5 [(M+H)+]）を調製した。
【国際調査報告】
2021506742.tif 000067
2021506742.tif 000068