(57)【要約】  本明細書は、化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書は、式（Ｉ）の置換二環式ヘテロ環式化合物およびヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。    【化１】2021528467.tif 000144(I)
2021528467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【化１】
2021528467.tif 000142
(I)
（式中、破線は、利用できる価数により可能であれば存在してもよい１つまたは複数の二重結合を表し、
Ｗ1は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、Ｎ、Ｎ−Ｒb、ＯまたはＳであり、
Ｗ2は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ3は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ、ＣＨまたはＮであり、
Ｗ1、Ｗ2またはＷ3の少なくとも１つが、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ4およびＷ5は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｗ1がＳまたはＯである場合、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、
Ｒaが、各例において、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒbが、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３または４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5が、各例において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、オキシム、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびＣ1-6アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ6が、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されていてもよく
Ｒ7が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ8が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される）
【請求項２】
式（Ｉｂｂ１）の化合物、またはその形態である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021528467.tif 000143
【請求項３】
Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、０（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、二塩酸塩および二臭化水素酸塩から選択される化合物塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］フェノール；
５−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
２−［６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール；
３−［２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン；
６−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−７−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
３−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
７−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ビフェニル−３，４’−ジオール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［６−メトキシ−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（メチルアミノ）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［７−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［６−（エチルアミノ）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−フルオロ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジオール；
２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
４−｛２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ベンゼン−１，４−ジオール；
３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（ピラジン−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（ピリジン−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェノール；
５−（ピリジン−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリジン−３−オール；
２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリミジン−５−オール；
５−［１−（2Ｈ3）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］フェノール；
５−（ピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（ピリダジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（ピリミジン−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリダジン−３−オール；
５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
６−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］キノリン−７−オール；
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−６−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール；
４−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
１−シクロプロピル−４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（チオフェン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
１−メチル−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オール；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
５−（フラン−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−オール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［１−（2Ｈ3）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェノール；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；
５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン；
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１，２−オキサゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（２−エトキシピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）フェノール；
５−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール
５−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェノール；
５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール；
５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ピリジン−３−オール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール；
５−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール；
５−（４−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（ピリジン−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−（ピリジン−３−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
５−（ピリミジン−５−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
２−｛３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール；
２−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェノール；
２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロペンチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；および
２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
化合物の形態が、
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
５−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
２−［６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール塩酸塩；
３−［２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
６−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
６−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［７−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
３−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール臭化水素酸塩；
７−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン塩酸塩；
４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ビフェニル−３，４’−ジオール臭化水素酸塩；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール臭化水素酸塩；
２−［６−メトキシ−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［６−（メチルアミノ）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［６−（エチルアミノ）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−［３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
６−フルオロ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジオール臭化水素酸塩；
２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
４−｛２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
２−［３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ベンゼン−１，４−ジオール二塩酸塩；
３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（ピラジン−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（ピリジン−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（ピリジン−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリジン−３−オール二塩酸塩；
２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリミジン−５−オール二塩酸塩；
５−［１−（2Ｈ3）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール塩酸塩；
５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（ピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（ピリダジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリダジン−３−オール塩酸塩；
６−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］キノリン−７−オール臭化水素酸塩；
４−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二臭化水素酸塩；
４−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二臭化水素酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（チオフェン−３−イル）フェノール塩酸塩；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
５−（フラン−３−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール二塩酸塩；
５−［１−（2Ｈ3）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール二塩酸塩；
５−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノールギ酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェノール塩酸塩；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩；
２−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノールギ酸塩；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩；
６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イル］−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジントリフルオロ酢酸塩
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１，２−オキサゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（２−エトキシピリジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）フェノール塩酸塩；
５−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
６−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩；
５−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
４−｛３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩；
５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェノール塩酸塩；
５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール二塩酸塩；
５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］ピリジン−３−オール塩酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール二塩酸塩；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール二塩酸塩；
５−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェノール塩酸塩；
５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール塩酸塩；
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩；
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール二塩酸塩；
５−（４−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール二塩酸塩；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール塩酸塩；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル）フェノール塩酸塩；
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール塩酸塩；
２−［３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩；
２−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
５−（ピリジン−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
５−（ピリジン−３−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
５−（ピリミジン−５−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
２−｛３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール塩酸塩；
２−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロブチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
４−（４−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
６−（４−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
２−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩；および
２−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロペンチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
からなる群から選択される化合物塩またはその形態であって、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法。
【請求項９】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための前記化合物の使用。
【請求項１１】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１３】
医薬における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物における、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１５】
医薬組成物における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項６または７に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書の態様は、ハンチントン病を処置または寛解するために有用な化合物、その形態および医薬組成物、ならびにそのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換二環式ヘテロ環式およびヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハンチントン病（ＨＤ）は、不随意運動、認知障害および精神機能低下を特徴とする症状を有する、脳の進行性常染色体優性神経変性障害である。死亡は、典型的には、肺炎または冠動脈疾患によって引き起こされ、通常、症状が発症してから１３〜１５年後に発生する。ＨＤの有病率は、西欧系集団１００．０００人に３〜７人である。北米では、３０．０００人がＨＤを有すると見積もられたが、さらに２００．０００人が、罹患した親から疾患を遺伝する危険性がある。疾患は、「変異」ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子における連続したトリヌクレオチドＣＡＧ反復の伸張によって引き起こされ、これにより、「ＣＡＧ反復」配列としても公知のポリ−グルタミン（ポリＱ）ストレッチの伸張がみられるＨＴＴ（Ｈｔｔタンパク質）が生成される。現在の小分子治療法には、疾患の根本原因を標的としたものはなく、ＨＤの処置または寛解に使用できる薬物に対する高い必要性は、応えられていないままである。結果として、ＨＤを処置または寛解するための小分子化合物を特定し、提供する必要性は依然ある。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物に関する。
【化１】
2021528467.tif 000003
(I)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5は、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用するための方法であって、有効量の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解する方法にも関する。
【０００４】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解する式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、使用にさらに関する。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するのに有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用にさらに関する。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するために有用な他の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量のＨＤを処置または寛解するための組合せ製品を対象に投与するステップを含む、使用にさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物に関する。
【化２】
2021528467.tif 000004
(I)
（式中、破線は、利用できる価数により可能であれば存在してもよい１つまたは複数の二重結合を表し、
Ｗ1は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、Ｎ、Ｎ−Ｒb、ＯまたはＳであり、
Ｗ2は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ3は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ、ＣＨまたはＮであり、
Ｗ1、Ｗ2またはＷ3の少なくとも１つは、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ4およびＷ5は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｗ1がＳまたはＯである場合、Ｗ2はＣ−Ｒaであり、Ｗ3はＣであり、
Ｒaは、各例において、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒbは、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、各例において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、オキシム、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびＣ1-6アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ6は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ8は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される）
【０００６】
本明細書の態様
本明細書の一態様は、式（Ｉ．１）の化合物、またはその形態を含む、式（Ｉ）の化合物を含む。
【化３】
2021528467.tif 000005
(I)
（式中、破線は、利用できる価数により可能であれば存在してもよい１つまたは複数の二重結合を表し、
Ｗ1は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、Ｎ、Ｎ−Ｒb、ＯまたはＳであり、
Ｗ2は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ−Ｒa、ＣＨ−Ｒa、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ3は、独立して、利用できる価数により可能であればＣ、ＣＨまたはＮであり、Ｗ1、Ｗ2またはＷ3の少なくとも１つは、ＮまたはＮ−Ｒbであり、
Ｗ4およびＷ5は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｗ1がＳまたはＯである場合、Ｗ2はＣ−Ｒaであり、Ｗ3はＣであり、
Ｒaは、各例において、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒbは、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、各例において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、オキシム、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびＣ1-6アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ6は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されていてもよく
Ｒ7は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ8は、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される）
【０００７】
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００８】
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００９】
一態様は、Ｗ1、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１０】
別の態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＮであり、Ｗ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１１】
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１２】
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4がＣ−Ｒaであり、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１３】
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１４】
別の態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2およびＷ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒbであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１５】
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＳである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＯである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１６】
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＣＨであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１７】
一態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮ−Ｒbであり、Ｗ2がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣ−Ｒaであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＣＨ−Ｒaであり、Ｗ2がＮ−Ｒbであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＮであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１８】
別の態様は、Ｗ1がＳであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＯであり、Ｗ2がＣ−Ｒaであり、Ｗ3がＣであり、Ｗ4およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒaが、各例において、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例において、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−アミノから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１９】
別の態様は、Ｒaがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、Ｃ1-6アルキル−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、メチルアミノおよびエチルアミノから選択されるＣ1-6アルキル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒbが、水素およびＣ1-6アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒbが水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３または４個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２０】
別の態様は、Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、シクロプロピル、シクロブチル（ｃｙｌｃｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２１】
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２２】
別の態様は、Ｒ1が、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２３】
別の態様は、Ｒ1が、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−７−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２もしくは３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２４】
一態様は、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2がフェニルであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２５】
別の態様は、Ｒ2が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、フラニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
別の態様は、Ｒ2が、ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、フラン−３−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イルおよびキノリン−７−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２７】
別の態様は、Ｒ2が、ピリジン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イルおよびキノリン−７−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ5置換基で置換されてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例において、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキル−アミノから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、フルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
別の態様は、Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、ｔｅｒｔ−ブチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２９】
一態様は、Ｒ5が、各例において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、オキシム、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびＣ1-6アルキル−チオから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例において、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびオキシムから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３０】
別の態様は、Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がオキシムである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ6が、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6がフェニルであり、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
別の態様は、Ｒ6が、フラニル、チエニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−イル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−α］ピラジニル、イミダゾ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、フラニル、チエニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−イル、ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−α］ピラジニル、イミダゾ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］ピリジニル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
別の態様は、Ｒ6が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、ピラジン−１−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−α］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−α］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−６−イル、イミダゾ［１，５−α］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，５−α］ピリジン−７−イル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［��，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
別の態様は、Ｒ6が、フラン−３−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−６−イルイミダゾ［１，５−α］ピリジン−７−イル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２、３または４個のＲ8置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
一態様は、Ｒ7が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ8が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
一態様は、Ｒ8が、各例において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、重水素−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびＣ3-10シクロアルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
別の態様は、Ｒ8が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、メチル、エチルおよびプロピルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、重水素−Ｃ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数の重水素原子で部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が（2Ｈ3）メチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ハロ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択される１つまたは複数のハロゲンで、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）およびジフルオロメチルから選択されるハロ−Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
別の態様は、Ｒ8が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、メトキシおよびエトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ハロ−Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択される１つまたは複数のハロゲンで、部分的に、または完全に置換されるメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ジフルオロメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8がアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
別の態様は、Ｒ8が、メチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ8が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物の一態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｑ）、式（Ｉｓ）、式（Ｉｔ）、式（Ｉｕ）、式（Ｉｖ）、式（Ｉｗ）、式（Ｉｘ）、式（Ｉｙ）、式（Ｉｚ）、式（Ｉａａ）、式（Ｉｂｂ）、式（Ｉｃｃ）、式（Ｉｄｄ）、式（Ｉｅｅ）、式（Ｉｆｆ）、式（Ｉｇｇ）、式（Ｉｈｈ）、式（Ｉｉｉ）、式（Ｉｊｊ）、式（Ｉｋｋ）、式（Ｉｌｌ）、式（Ｉｍｍ）、式（Ｉｎｎ）、式（Ｉｏｏ）、式（Ｉｐｐ）、式（Ｉｑｑ）、式（Ｉｒｒ）、式（Ｉｓｓ）、式（Ｉｔｔ）、式（Ｉｕｕ）、式（Ｉｗｗ）、式（Ｉｘｘ）、式（Ｉｙｙ）、式（Ｉｚｚ）、式（Ｉａａａ）、式（Ｉｂｂｂ）、式（Ｉｃｃｃ）、式（Ｉｄｄｄ）、式（Ｉｅｅｅ）、式（Ｉｆｆｆ）、式（Ｉｇｇｇ）または式（Ｉｈｈｈ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【００３９】
【化４】
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【００４０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｅ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｑ）、式（Ｉｔ）、式（Ｉｕ）、式（Ｉｘ）、式（Ｉｚ）、式（Ｉｂｂ）、式（Ｉｃｃ）または式（Ｉｄｄ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化５】
2021528467.tif 000011
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ１）、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｄ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）、式（Ｉｇ１）、式（Ｉｈ１）、式（Ｉｉ１）、式（Ｉ１ｊ）、式（Ｉｋ１）、式（Ｉｌ１）、式（Ｉｍ１）、式（Ｉｎ１）、式（Ｉｏ１）、式（Ｉｐ１）、式（Ｉｑ１）、式（Ｉｓ１）、式（Ｉｔ１）、式（Ｉｕ１）、式（Ｉｖ１）、式（Ｉｗ１）、式（Ｉｘ１）、式（Ｉｙ１）、式（Ｉｚ１）、式（Ｉａａ１）、式（Ｉｂｂ１）、式（Ｉｃｃ１）、式（Ｉｄｄ１）、式（Ｉｅｅ１）、式（Ｉｆｆ１）、式（Ｉｇｇ１）、式（Ｉｈｈ１）、式（Ｉｉｉ１）、式（Ｉｊｊ１）、式（Ｉｋｋ１）、式（Ｉｌｌ１）、式（Ｉｍｍ１）、式（Ｉｎｎ１）、式（Ｉｏｏ１）、式（Ｉｐｐ１）、式（Ｉｑｑ１）、式（Ｉｒｒ１）、式（Ｉｓｓ１）、式（Ｉｔｔ１）、式（Ｉｕｕ１）、式（Ｉｗｗ１）、式（Ｉｘｘ１）、式（Ｉｙｙ１）、式（Ｉｚｚ１）、式（Ｉａａａ１）、式（Ｉｂｂｂ１）、式（Ｉｃｃｃ１）、式（Ｉｄｄｄ１）、式（Ｉｅｅｅ１）、式（Ｉｆｆｆ１）、式（Ｉｇｇｇ１）または式（Ｉｈｈｈ１）から選択される化合物、またはその形態を含む
【００４２】
【化６】
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【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｉ１）、式（Ｉｋ１）、式（Ｉｐ１）、式（Ｉｑ１）、式（Ｉｔ１）、式（Ｉｕ１）、式（Ｉｘ１）、式（Ｉｚ１）、式（Ｉｂｂ１）、式（Ｉｃｃ１）または式（Ｉｄｄ１）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化７】
2021528467.tif 000017
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｅ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化８】
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【００４５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｉ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化９】
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【００４６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｋ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１０】
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【００４７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｐ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１１】
2021528467.tif 000021
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｑ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１２】
2021528467.tif 000022
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｔ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１３】
2021528467.tif 000023
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｓ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１４】
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【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｘ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１５】
2021528467.tif 000025
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｚ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１６】
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【００５３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｂｂ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１７】
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【００５４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｃｃ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１８】
2021528467.tif 000028
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｄｄ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１９】
2021528467.tif 000029
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態の態様は、
【化２０】
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からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態の態様（化合物の番号（＃1）は、塩形態が単離されたことを指し示す）は、
【表１】
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からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態の別の態様は、
【表２】
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からなる群から選択される化合物塩であり、化合物塩の形態は、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５９】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態を使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００６０】
化学的定義
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい
【００６１】
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、一般に、式−Ｏ−Ｃ1-6アルキルの直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００６２】
本明細書で使用されている、「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００６４】
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば、フラニルが、フリルとも呼ばれ得、チエニルが、チオフェニルとも呼ばれ得、ピリジニルが、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチエニルが、ベンゾチオフェニルとも呼ばれ得、１，３−ベンゾオキサゾリルが、１，３−ベンゾオキサゾリルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
【００６５】
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語が、１Ｈ−ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語が、１Ｈ−イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語が、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語が、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語が、１Ｈ−インドリルなども含み得、インダゾリルという用語が、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語が、９Ｈ−プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含み得る。
【００６６】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００６７】
ある態様では、ヘテロシクリルラジカルの命名法は、例えば１，３−ベンゾジオキソリルが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも呼ばれ得、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルが、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
本明細書で使用されている、「重水素−Ｃ1-4アルキル」という用語は、式−Ｃ1-4アルキル−重水素のラジカルを指し、Ｃ1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数の重水素原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−チオ」という用語は、式−Ｓ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
【００６８】
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換されている。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ＯＨのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的に、または完全に置換されている。
【００６９】
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変要素を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書で記載されている、または示されている、満たされていないと思われる価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されている、または示されている価数を満たすのに十分な水素原子を有すると推測されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合（例えば、「オキソ」または「＝Ｏ」）を有する１つまたは複数の置換基は、本明細書で置換基内に記載され得、示され得、または列挙され得、構造は、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合のみを示し得る。そのような置換基に対しては、単結合のみが示されていても、二重結合が意図されることを当業者は理解する。
【００７０】
本明細書で使用されている「など」という用語は、本明細書で示される化学用語の定義に関して、当業者により予想できる化学構造における変形が、以下に限定されないが、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）、および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むことを意味する。
本明細書の目的に関して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に対する１つまたは複数の置換基可変要素は、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ／または置換されてもよい。
【００７１】
本明細書で使用されている、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回超発生し得、それぞれの発生における置換パターンは、いずれか他の発生におけるパターンとは関係ない置換基リスト中の官能基可変要素を指す。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する任意の式または構造における一般的な置換基可変要素の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、または置換基として存在すればＣ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【００７２】
化合物形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
【００７３】
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
本明細書で使用されている「単離される」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または、本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知の単離もしくは精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化）に従って、天然供給源もしくはその組合せから、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、単離および／もしくは精製した後における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態の物理的状態を意味する。
【００７４】
本明細書で使用されている「保護される」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態における官能基が、化合物に反応を施した際に、保護された部位での望ましくない副反応を除外するように修飾された形態を意味する。適切な保護基は、当業者、ならびに標準的なテキストブック、例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkの参照により把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を所有しないことがあるが、これらは、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本明細書に記載されている化合物を形成できることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
【００７５】
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の活性化合物、またはその形態が得られる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝および／または非代謝化学プロセスにより）例えば、加水分解と／あるいは、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における代謝により、発生し得る。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により示されている
【００７６】
一例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を官能基、例えばアルキルで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬として許容できるプロドラッグは、適切であれば、以下の基、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一、二もしくは三リン酸エステルまたはアルキル置換基の１つまたは複数で置換される化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１つまたは複数を使用して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態をプロドラッグとして得られることは、当業者により理解される。
【００７７】
本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールとの溶媒和形態に存在し得、本明細書の記載は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成できる。本明細書における式（Ｉ）の化合物、またはその形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに、無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、塩基部分、例えば、以下に限定されないがアミン部分、および酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩」という用語内に含まれる。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（すなわち、非毒性で生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば媒体中、例として塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、一定量、例えば対応量の酸または塩基を反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００７９】
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性基または塩基性基の１つまたは複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある詳細な態様は、塩化物、臭化物または二塩化物を含む。
【００８０】
さらに、塩基性の医薬品化合物から医薬として有用な塩の形成に、一般的に適していると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、またThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込む。
【００８１】
適切な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
【００８２】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または、実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。詳細な一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の詳細な態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０または約８０／２０の比の混合物を含む。
【００８３】
さらに、本明細書は、幾何学および位置異性体すべてを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム、または当業者に公知の他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することによっても分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部と考えられる。
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらを含む）、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素なしでさえも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本明細書の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含み得ない、または、上で説明されているラセミ混合物で存在し得る。
【００８４】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
「アイソトポログ」という用語は、本明細書に記載されている同位体濃縮された化合物を指し、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である。本明細書に記載されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌおよび36Ｃｌを含み、これらのそれぞれも、この説明の範囲内である。
本明細書に記載されている同位体濃縮したある化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性で特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）での置換は、代謝安定性の高さに由来するある治療利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）が得られるので、ある状況で好ましくなり得る。
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
【００８５】
化合物の使用
本明細書の態様は、有効量の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態を使用する方法に関する。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用に関する。
本明細書の別の態様は、ＨＤに対する活性を有する式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用に関する。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の併用療法における使用に関する。
【００８６】
単剤療法の使用に加えて、本化合物は、付加的または相乗的活性を有する現在の作用剤の基準と、１つまたは複数の公知の作用剤との併用療法において有用である。
１つまたは複数の公知の薬物と組み合わせた本明細書に記載されている化合物を含む併用療法は、ＨＤが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、ＨＤを処置するために使用され得る。
本明細書のある態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の１つまたは複数の作用剤を投与するステップを含む、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための併用療法における使用を含む。
本明細書のある詳細な態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の１つまたは複数の作用剤を投与するステップを含む、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の、それを必要とする対象におけるＨＤを処置または寛解するための併用療法における使用を含む。
【００８７】
本明細書で提供される使用または方法のある態様では、１つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、対象もしくは患者に投与するステップ、または、細胞と追加の作用剤を接触させるステップの前に、それと同時にまたは後で、対象に投与してもよいし、または、対象もしくは患者の細胞と接触させてもよい。式（Ｉ）の化合物またはその形態、および追加の作用剤は、単一の組成物または別の組成物で対象に投与してもよいし、または細胞と接触させてもよい。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、ＨＴＴ発現を阻害する（例えば、ウイルス送達ベクターを使用する）遺伝子治療と、または、別の小分子ＨＴＴ阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化した非変異ＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化したＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
【００８８】
本明細書の態様は、キットの調製における式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットが、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、ならびに、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための併用療法における、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の１つまたは複数の作用剤を投与するための指導を含む、使用を含む。
したがって、本明細書は、ＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用に関する。本明細書の使用によれば、選択的にＨＤを処置または寛解する際に有用な化合物は、特定されており、ＨＤを処置または寛解するためのこれらの化合物の使用が提供されている。
本明細書の使用の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用に関する。
本明細書の使用の別の態様は、有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態を使用する方法に関する。
【００８９】
本明細書の使用の別の態様は、有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態を使用する方法に関する。
本明細書の使用の別の態様は、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用に関する。
本明細書の使用の別の態様は、キットの調製における式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットが、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、およびそれを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための化合物を投与するための指導を含む、使用に関する。
一態様では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている、「処置すること」という用語は、（ｉ）疾患、障害および／または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および／もしくは状態を有すると診断されていない対象において疾患、障害もしくは状態が発生することを防止すること、（ｉｉ）疾患、障害もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発症を停止すること、ならびに／または（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／もしくは状態の退縮を引き起こすことを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
【００９０】
本明細書で使用されている、「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置または寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい治療、寛解、阻害または防止効果を必要とする対象において、それを生じる、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、組成物または医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象または患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
【００９１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、０．１ｎｇ〜１０，０００ｍｇで変化する用量で投与され得るが、それに限定されない。
【００９２】
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、質量に対して投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
【００９３】
所定の対象に対する有効量は、対象に関連した要因を踏まえ、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内である日常的実験により判定され得る。用法用量は、活性剤のレベルを十分にするために、または望ましい効果を維持するために調整され得る。考慮され得る要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性、食事、投与の時刻および回数、薬物の組合せ、反応感受性、他の治療法の経験、および治療に対する耐性／反応を含む。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、すなわち、「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、すなわち、「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）または４回（およそ６時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
【００９４】
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０〜約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象（用量は、この範囲を超える、または下回る患者または対象、特に４０ｋｇに達しない小児に調整できる）に対し、単回、分割、または連続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日間おき、１週おきに１回、または２週おきに１回に投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注射）、脳内および肺経路の投与を含む。
【００９５】
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するように製剤化される。
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイまたは関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現できる。ある態様では、有効量は、高い治療指数が達成されるようにする。さらなる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどない、またはないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変化することがある。
【００９６】
一態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴ（ハンチンチンタンパク質）の量を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、ＨＴＴの発現を調節する式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を調節するための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９７】
特定の態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を向上させるための方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９８】
別の態様では、ヒト細胞と、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から変異ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００９９】
ある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置または寛解することは、治療効果および／または有益な効果を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置することは、以下、（ｉ）ＨＤの重症度を低下または寛解する、（ｉｉ）ＨＤの発症を遅延させる、（ｉｉｉ）ＨＤの進展を阻害する、（ｉｖ）対象の入院を減少させる、（ｖ）対象の入院の長さを短縮する、（ｖｉ）対象の生存を増加させる、（ｖｉｉ）対象のクオリティオブライフを改善する、（ｖｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の数を減少させる、（ｉｘ）ＨＤに関連する症状の重症度を低下または寛解する、（ｘ）ＨＤに関連する症状の持続時間を低下させる、（ｘｉ）ＨＤに関連する症状の再発を防止する、（ｘｉｉ）ＨＤの症状が発現または発症するのを阻害する、かつ／または（ｘｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の進展を阻害する効果の１つ、２つまたはそれ超を生じる。
【０１００】
代謝産物
本明細書に記載されている化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝生成物の使用も、本明細書の範囲内に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識されたアイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射性標識された化合物を、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜約３０時間）をもたせること、および、尿、胆汁、血液または他の生体試料からの代謝変換生成物を同定することにより、同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識されている」ので、容易に単離される（代謝産物に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物構造は、従来の手法で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じようになされる。変換生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで特に見出されない限り、それ自体が生物学的活性を所有していないとしても、本明細書に記載されている化合物の治療投薬に対する診断アッセイに有用である。
【０１０１】
医薬組成物
本明細書の態様は、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＨＤを処置または寛解するための医薬組成物における式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【０１０２】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物、およびそれを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための化合物を投与するための指導を含むキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用を含む。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、ｐＨ約３〜ｐＨ約７のｐＨを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、ｐＨ約５〜ｐＨ約８のｐＨを達成するように製剤化される。
【０１０３】
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬品賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、ならびに、特定の投与様式および／または剤形により、ある程度決定できる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などを含み、したがって、本明細書に記載されている本化合物に適切な医薬組成物の製剤は、幅広く存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【０１０４】
適切な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の模範的な賦形剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸のような炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
【０１０５】
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微細化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の作用剤を含有し得る。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
【０１０６】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が、非水性または油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
【０１０７】
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ならびに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含む。懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えば酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、ならびに１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０１０８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルションは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤または着色剤も含有し得る。
【０１０９】
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌された注入可能な調製物、例えば滅菌された注入可能な水性エマルション剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤または懸濁液剤は、上で言及されている適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中における、滅菌された注入可能な液剤または懸濁液剤、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。滅菌された注入可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製され得る。許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁剤媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油も用いることができる。さらに、注入物質の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸も同じく使用できる。
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒および植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリド中で、また、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。したがって、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化により、化合物を送達により適しているようにする（例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下）、化学もしくは生化学部分の置換または付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
【０１１０】
ある態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。したがって、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば食用脂肪酸、例としてカプリルおよびカプリン脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、および医薬として許容できる界面活性剤、例えばポリソルベート２０もしくは８０（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含み得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
代替態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。ある態様では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％または約２．５％〜約１０％の範囲でＨＰＢＣをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
【０１１１】
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
【０１１２】
スキームＡ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
【化２１】
2021528467.tif 000063
【０１１３】
化合物Ａ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3、は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばデカノール）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、第一級アミンでの求核性置換により化合物Ａ２に変換される。あるいは、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）、および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、化合物Ａ１は、第一級アミンとのクロスカップリングを経由して化合物Ａ２に変換される。化合物Ａ２は、適切な溶媒（例えば酢酸）中において、適切な試薬（例えば亜硝酸ナトリウム）での処理の際にジアゾ化／環化シークエンスにより化合物Ａ３に変換される。化合物Ａ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ａ４に変換される。あるいは、化合物Ａ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ａ４に変換される。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１１４】
スキームＢ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
【化２２】
2021528467.tif 000064
【０１１５】
化合物Ｂ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、ヒドラジン（Ｒ1ＮＨ2ＮＨ2）および適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）での処理により、求核性置換／環化シークエンスを介して化合物Ｂ２に変換される。化合物Ｂ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｂ３に変換される。あるいは、化合物Ｂ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｂ３に変換される。化合物Ｂ３は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、活性化トリフレート（例えばＴｆ2ＯまたはＴｆ2ＮＰｈ）での処理により化合物Ｂ４に変換される。化合物Ｂ４は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中において、適切な触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、適切な水素供給源（例えばギ酸アンモニウム）を使用して水素化により化合物Ｂ５に変換される。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１１６】
スキームＣ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
【化２３】
2021528467.tif 000065
【０１１７】
化合物Ｃ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、適切な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2およびＣｕＩ）、および適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、ＴＭＳ保護アセチレンとの薗頭カップリングにより化合物Ｃ２に変換される。化合物Ｃ２は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、加熱により化合物Ｃ３に変換される。化合物Ｃ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｃ４に変換される。あるいは、化合物Ｃ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｃ４に変換される。化合物Ｃ４は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な試薬（例えばＮＩＳ）でのハロゲン化により化合物Ｃ５（Ｘ3は、ヨウ素、臭素などである）に変換される。化合物Ｃ５は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2  ）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステルとの鈴木カップリングにより化合物Ｃ６に変換される。あるいは、化合物Ｃ５は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル亜鉛ハロゲン化物との根岸カップリングにより化合物Ｃ６に変換される。保護基に適切な脱保護剤（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に、化合物Ｃ６が、化合物Ｃ７に変換される。塩基性アミノ基を含有する環に不飽和が存在するケースでは、化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、および、触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、Ｈ2雰囲気下で、完全に飽和した類似体に変換され得る。
【０１１８】
スキームＤ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載されているように調製され得る。
【化２４】
2021528467.tif 000066
【０１１９】
化合物Ｄ１（Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、ビニルピナコールホウ素エステルとの鈴木カップリングにより化合物Ｄ２に変換される。化合物Ｄ２は、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、第一級アミン（Ｒ1ＮＨ2）との加熱により化合物Ｄ３に変換される。化合物Ｄ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｄ４に変換される。あるいは、化合物Ｄ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｄ４に変換される。化合物Ｄ４は、適切な溶媒（例えばトルエン）中において、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）での処理により化合物Ｄ５に変換される。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１２０】
スキームＥ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに記載されているように調製され得る。
【化２５】
2021528467.tif 000067
【０１２１】
化合物Ｅ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、縮合／環化シークエンスを通して、化合物Ｅ２に変換される。化合物Ｅ２は、適切な試薬（例えばＴＩＰＳＣｌまたはＴＩＰＳＯＴｆ）を使用することにより、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばイミダゾール）の存在下で、ヒドロキシル基のＴＩＰＳ保護により化合物Ｅ３に変換される。化合物Ｅ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｅ４に変換される。あるいは、化合物Ｅ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｅ４に変換される。化合物Ｅ４は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、適切な塩基（例えばＮａＯＨ水溶液）の存在下で、メチルエステルの加水分解、続いて、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中において、加熱の際に生じたカルボン酸の脱炭酸を通して、化合物Ｅ５に変換される。化合物Ｅ５は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、活性化トリフレート（例えばＴｆ2ＯまたはＴｆ2ＮＰｈ）での処理により化合物Ｅ６に変換される。化合物Ｅ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステルとの鈴木カップリングにより化合物Ｅ７に変換される。あるいは、化合物Ｅ６が、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル亜鉛ハロゲン化物との根岸カップリングにより化合物Ｅ７に変換される。塩基性アミノ基を含有する環に不飽和が存在するケースでは、化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、および、触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、Ｈ2雰囲気下で、完全に飽和した類似体に変換され得る。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１２２】
スキームＦ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2がフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載されているように調製され得る。
【化２６】
2021528467.tif 000068
【０１２３】
化合物Ｆ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、適切な塩基（例えばＮａＨ）の存在下で、２−ヒドロキシ酢酸メチルでの求核性置換を通して、化合物Ｆ２に変換される。化合物Ｆ２は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、適切な塩基（例えばＮａＯＭｅ）での処理の際に環化により化合物Ｆ３に変換される。化合物Ｆ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｆ４に変換される。あるいは、化合物Ｆ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｆ４に変換される。化合物Ｆ４は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中において、適切な塩基（例えばＮａＯＨ水溶液）の存在下で、加水分解／脱炭酸シークエンスを通して、化合物Ｆ５に変換される。化合物Ｆ５は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、活性化トリフレート（例えばＴｆ2ＯまたはＴｆ2ＮＰｈ）での処理により化合物Ｆ６に変換される。化合物Ｆ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステルとの鈴木カップリングにより化合物Ｆ７に変換される。あるいは、化合物Ｆ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル亜鉛ハロゲン化物との根岸カップリングにより化合物Ｆ７に変換される。塩基性アミノ基を含有する環に不飽和が存在するケースでは、化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、および、触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、Ｈ2雰囲気下で、完全に飽和した類似体に変換され得る。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１２４】
スキームＧ
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であり、Ｒ2が、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載されているように調製され得る。
【化２７】
2021528467.tif 000069
【０１２５】
化合物Ｇ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばデカノール）中において、適切な塩基（例えばＥｔ3Ｎ）の存在下で、第一級アミンでの求核性置換により化合物Ｇ２に変換される。あるいは、化合物Ｇ１は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、第一級アミンとのクロスカップリングを経由して化合物Ｇ２に変換される。化合物Ｇ２は、適切な触媒（例えばＨＣｌ）の存在下で、適切な試薬（例えばオルトギ酸トリエチル）を使用した環化を経由して化合物Ｇ３（Ｒ3は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔなどである）に変換される。化合物Ｇ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｇ４に変換される。あるいは、化合物Ｇ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｇ４に変換される。Ｒ1およびＲ2上のいかなる保護基も、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な試薬（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に除去される。
【０１２６】
スキームＨ
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ3が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに記載されているように調製され得る。
【化２８】
2021528467.tif 000070
【０１２７】
化合物Ｈ１（Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＨまたはＮである）は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ）中において、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムでの求核性置換により化合物Ｈ２に変換される。化合物Ｈ２は、適切な溶媒（例えばジオキサン）中において、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、第一級アミンでの求核性置換により化合物Ｈ３に変換される。あるいは、化合物Ｈ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、第一級アミンとのクロスカップリングを経由して化合物Ｈ３に変換される。化合物Ｈ３は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中において、アジ化ナトリウムでの処理により化合物Ｈ４に変換される。化合物Ｈ４は、適切な溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）中において、適切な酸（例えば酢酸）の存在下で、適切な試薬（例えば亜鉛金属）での処理の際に、還元により化合物Ｈ５に変換される。化合物Ｈ５は、適切な溶媒（例えば酢酸）中において、適切な試薬（例えば硝酸ナトリウム）での処理の際に、ジアゾ化／環化シークエンスを経由して、化合物Ｈ６に変換される。化合物Ｈ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）Ｈ７（Ｘ4は、臭素、塩素などであり、Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｐは、保護基、例えばＭＯＭである）との鈴木カップリングにより化合物Ｈ８に変換される。化合物Ｈ８は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｈ９に変換される。あるいは、化合物Ｈ８は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＣｓＦ）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−スタンナンとのスティルカップリングにより化合物Ｈ９に変換される。あるいは、化合物Ｈ８は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、ピナコラトジボロンおよび塩基（例えばＫＯＡｃ）での処理、続いて、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物の添加により化合物Ｈ９に変換される。あるいは、化合物Ｈ８は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）、リガンド（例えばｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ）および塩基（例えばＫ3ＰＯ4）の存在下で、ヘテロアリールまたはアミンとのバックワルド−ハートウィッグカップリングにより化合物Ｈ９に変換される。化合物Ｈ９は、適切な溶媒（例えばジオキサン）��において、保護基の除去に適切な条件（例えば、ＭＯＭ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）での処理の際に、化合物Ｈ１０に変換される。
【０１２８】
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
【０１２９】
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現するすべての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。したがって、そのような数はすべて、反応により、または、様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げまたは切り下げを一貫して行ってよい。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数および切り上げ技術を踏まえて、解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
【０１３０】
化合物例
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表３】
2021528467.tif 000071
2021528467.tif 000072
2021528467.tif 000073
2021528467.tif 000074
【０１３１】
（例１）
化合物１１の調製
【化２９】
2021528467.tif 000075
ステップ１：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（１．４８ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いていくつかのＤＭＡＰ結晶を添加した。反応物を室温にて４時間撹拌した。ｄｉ−Ｂｏｃ材料形成を伴うほぼ完全な変換を観察した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）カルバメート（１．７１ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０１３２】
ステップ２：ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）カルバメート（１．７１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｅｔ3Ｎ（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）、続いてエチニル（トリメチル）シラン（１．１０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１時間加熱し、その後、出発材料は、ＵＰＬＣにより検出されなかった。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで処理した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、廃棄した。母液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリダジン−４−イル］カルバメート（１．１２ｇ、５３％）を油状物として得、これを放置して固化させた。
【０１３３】
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−クロロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリダジン−４−イル］カルバメート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化Ｋ2ＣＯ3（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて３０分加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる際に、また、溶媒を濃縮する際に、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（０．６００ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
ステップ４：１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にてジクロロメタン（７５ｍＬ）中で懸濁した。添加を通じて内部温度を０℃未満に留めながら、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｎ  ＢＢｒ3（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって挿入した。添加した後で、混合物を０℃にて１時間、次いで室温にてさらに１６時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を、次いで、Ｈ2Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過した。２−ブロモ−５−ヨードフェノール（４６ｇ、９６％）を濾液から、ピンク色がかった白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
【０１３５】
ステップ５：２−ブロモ−５−ヨードフェノール（５４．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中の２．５Ｍナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（９０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を、次いで滴下添加した。添加が完了した後で、反応物を０℃にて１５分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（１８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下添加した。混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物は、ヘキサン中のＣＨ2Ｃｌ2（０〜１０％）を使用してシリカプラグを通してフラッシュして、１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（６１ｇ、９７％）を透明液体として得た。
1H NMR (アセトン-d6)δ: 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
【０１３６】
ステップ６：１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４８．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加体（３．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５００ｍＬ）および１Ｎ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（３５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、次いで、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜５０％）による精製、続いてヘキサンでの粉砕により、４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．４ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6)δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
【０１３７】
ステップ７：酢酸カリウム（２２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を、１８０℃にて２時間ポンプ乾燥させ、次いでフラスコをアルゴンで満たした。４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加体（１．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃にて２日間加熱した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エーテルで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、これを、再度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、固体不純物を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜５０％）による精製により、プロトデボロン化副生成物をほとんど含まない粗生成物（１２ｇ）を得た。これを、エーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１．５Ｌ）、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、純粋生成物（７．０５ｇ、３２％）をガラス状半固体として得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０１３８】
ステップ８：バイアル中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（０．３００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、アルゴンを再充填した。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を混合物に添加し、これを９０℃にて５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１００質量％、５０．２％）を白色固体として得た。
MS m/z 506.6 [M+H]+;  1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H).
【０１３９】
ステップ９：ジフェニルエーテル（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃にて１５分加熱し、ＵＰＬＣによりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却し、沈殿物を形成した。混合物を、次いでペンタンで希釈した。固体を濾過し、追加のペンタンで洗浄した。乾燥させた後で、３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１５分撹拌し、生成物を溶液から沈殿させた。反応物を水で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。７−ヨード−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン（１４０ｍｇ、９７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］+；
【０１４０】
ステップ１０：７−ヨード−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に懸濁し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いていくつかのＤＭＡＰ結晶を添加した。反応物を室温にて撹拌し、ＵＰＬＣにより、出発材料の完全な消費が観察されるまで（２０分）モニターした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１２２ｍｇ、７１％）を淡黄色泡状物として得た。
MS m/z 632.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.60-1.69 (m, 2H). 
【０１４１】
ステップ１１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（３×）。１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（３８ｍｇ、２９％）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、２２％）を得た。
【０１４２】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、  続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を５５℃にて８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕した。得られた固体を濾過し、過剰なＥｔ2Ｏで十分に洗浄し、窒素流下で乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩（１５ｍｇ、７１％）を鮮黄色固体として得た。
MS m/z 359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.26 (br s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.20 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J=4.3, 1.9 Hz, 2H), 6.97-7.16 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 2.77-2.97 (m, 2H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０１４３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表４】
2021528467.tif 000076
【０１４４】
（例２）
化合物３０の調製
【化３０】
2021528467.tif 000077
ステップ１：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−９−カルボキシレート（例１、ステップ１１に記載されている方法に従って調製した）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機において、５０ｐｓｉのＨ2で、７２時間かけて、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０質量％）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１０質量％）上で水素化した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。母液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４６ｍｇ、４６％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、続いて  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃にて１６時間撹拌した。揮発性物質を、次いで減圧下で除去し、残留物を、次いでＥｔ2Ｏで粉砕し、固体を濾過し、窒素流下で乾燥させて、２−［７−（３−オキサ−９−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩（１６ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。立体化学を、ＮＯＥＳＹデータに基づいて割り当てた。
MS m/z 403.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.26 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.82 (ddd, J=14.5, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (ddd, J=14.5, 11.4, 3.2 Hz, 2H); 4Hは観察されなかった (3NHおよびOH).
【０１４６】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表５】
2021528467.tif 000078
【０１４７】
（例３）
化合物４３の調製
【化３１】
2021528467.tif 000079
【０１４８】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ＤＭＥ（３ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１８ｍｇ、３８％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）と１滴のＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（７−ピペラジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（５ｍｇ、５３％）を橙色固体として得た。
MS m/z 362.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 4H); 4Hは観察されなかった (3NHおよびOH).
【０１５０】
（例４）
化合物８の調製
【化３２】
2021528467.tif 000080
【０１５１】
ステップ１：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージした。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、水で希釈した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７６ｍｇ、８０％）を黄色泡状物として得た。
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H).
【０１５２】
ステップ２：２−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｋ3ＰＯ4水溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水性層を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、３９％）を橙色泡状物として得た。
MS m/z 513.3 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.06 (t, J=1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.56 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
【０１５３】
ステップ３：ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−［２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＳＥｔ（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１８０℃に３０分加熱した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を、真空濾過により濾過した。濾液を濃縮し、さらなる精製なしで使用した。
【０１５４】
粗５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール（０．０３９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌した。形成された沈殿物を、真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）ですすいで、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェノール塩酸塩（７ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。
MS m/z 415.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.15-9.25 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
【０１５５】
（例５）
化合物１０の調製
【化３３】
2021528467.tif 000081
【０１５６】
ステップ１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，５−ジクロロピラジン（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、沈殿物を、真空濾過により収集して、５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミンを薄黄色固体（３．１ｇ、４３％）として得た。
MS m/z 269.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=12.4, 3.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 0.95-0.99 (m, 2H). 
【０１５７】
ステップ２：酢酸（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラジン−２−アミン（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてＮＢＳ（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後で、黄色沈殿物が形成された。沈殿物を、真空濾過により収集して、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラジン−２−アミン（０．７ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
MS m/z 347.2, 349.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 12H). 
【０１５８】
ステップ３：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラジン−２−アミン（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージした。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（０．８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を順次添加した。生じた混合物を、アルゴン雰囲気下で６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（１．４２ｇ、９７％）を暗黄色固体として得た。
MS m/z 365.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 0.26 (s, 9H).
【０１５９】
ステップ４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（１．４２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を添加した。反応混合物を、アルゴン下で６０℃にて２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２−クロロ−５−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、５６％）を暗赤色油状物として得た。
MS m/z 293.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
【０１６０】
ステップ５：２−クロロ−５−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７０８ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（８５ｍｇ、０．２０５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１７４１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージした。２Ｎ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物をアルゴン下で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、次いで、相分離カラムを通して濾過し、次いで濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５５ｍｇ、５９％）を、約２０％の２−クロロ−５−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンが混入した暗褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
ステップ６：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間撹拌した。沈殿した黄色固体を真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2ですすぎ、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール塩酸塩（１８ｍｇ、２３％）を得た。
MS m/z 417.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.06-8.19 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).
【０１６２】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例５に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表６】
2021528467.tif 000082
【０１６３】
（例６）
化合物２３の調製
【化３４】
2021528467.tif 000083
【０１６４】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（０．２２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４  ４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１７１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（６ｍＬ）および２Ｎ  ａｑ．Ｋ2ＣＯ3（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，６−ジクロロ−４−ビニルピリダジン（０．１４５ｇ、８２％）を得た。
【０１６５】
ステップ２：３，６−ジクロロ−４−ビニルピリダジン（０．３４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（０．７２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．２９ｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
ステップ３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、例１、ステップ７で調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．１４５ｍｇ、５２％）を橙色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
ステップ４：３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、次いで１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（１０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 419.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 3.94 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 2H), 2.12 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=13.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (1OHおよび2NH).
【０１６８】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例６に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表７】
2021528467.tif 000084
【０１６９】
（例７）
化合物２６の調製
【化３５】
2021528467.tif 000085
ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中の３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、例６、ステップ３で調製した）および二酸化マンガン（０．２８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２５℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、小さいＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮した。粗化合物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．２ｇ、７１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（１２０ｍｇ、７８％）を橙色固体として得た。
MS m/z 417.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.42-5.58 (m, 1H), 2.53 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (1OHおよび2NH).
【０１７１】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例７に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表８】
2021528467.tif 000086
【０１７２】
（例８）
化合物１７の調製
【化３６】
2021528467.tif 000087
【０１７３】
ステップ１：ＣＨ3ＣＮ（２６ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（２．０５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＣＮ（８．５ｍＬ）中のメチル２−スルファニルアセテート（０．９０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて滴下添加した。添加が完了したら、Ｅｔ3Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃にて１５分撹拌した。１５分後、追加のＥｔ3Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮した。混合物を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ≒３に酸性化し、鮮黄色溶液を無色にし、白色沈殿物を形成した。固体を濾取し、水で洗浄して、メチル３−クロロ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２．２６ｇ、９３．１％収率）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−クロロ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２．２６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（２．２５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１５分撹拌し、次いで５０℃に２４時間加熱した。完了したら、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−クロロ−７−トリイソプロピルシリルオキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２．０４ｇ、５５．１％収率）をオフホワイト固体として得た。
【０１７５】
ステップ３：バイアル中のメチル３−クロロ−７−トリイソプロピルシリルオキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ｎ2を再充填し（３×繰り返した）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃にて１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗メチル７−ヒドロキシ−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレートを、精製なしで、次のステップで直接使用した。
【０１７６】
ステップ４：上で得られた粗メチル７−ヒドロキシ−３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレートを、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と混合し、完全な加水分解を観察するまで（６時間）、９５℃にて加熱した。完了したら、反応物を室温に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ３〜４に慎重に酸性化した。中間カルボン酸を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃にて６０分加熱し、その後、中間α−ケト酸の完全な脱炭酸を観察した。室温に冷却したら、混合物を水で希釈し、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オール（０．６４ｇ、７６％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
ステップ５：ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中の３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−オール（２０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃にて３０分撹拌し、次いで水で希釈し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネート（０．１３ｇ、４８％収率）を白色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
ステップ６：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、［３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロピリジン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン（５５．６ｍｇ、４５％収率）を褐色がかった泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
ステップ７：３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン（１３．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて３０分、次いで５０℃にて約２時間撹拌した。揮発性物質を、次いで減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール塩酸塩（７ｍｇ、６０％収率）を黄色固体として得た。
MS m/z 432.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.56-3.77 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０１８０】
例８に記載されている手順を使用して、本明細書に記載されている追加の上記化合物は、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され得、以下から選択されるような化合物を得た。
【表９】
2021528467.tif 000088
【０１８１】
（例９）
化合物２４の調製
【化３７】
2021528467.tif 000089
【０１８２】
ステップ１：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、例８、ステップ６から）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機において、５０ｐｓｉのＨ2でＰｔ2Ｏ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）上で７２時間水素化した。触媒を次いで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。母液を濃縮し、残留物の粗３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジンを、次のステップで直接用いた。
【０１８３】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、上のステップ１から得られた粗３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジンの溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて３０分、次いで５０℃にて約２時間撹拌した。揮発性物質を、次いで減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。粗生成物を、極性法（２０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。望ましい分画を濃縮し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で残留物を処理したら、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（２．４ｍｇ、６％収率）を黄色固体として得た。
MS m/z 434.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) d: 9.32 (br s 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.18 (dd, J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０１８４】
（例１０）
化合物９８の調製
【化３８】
2021528467.tif 000090
【０１８５】
ステップ１：メチル３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ヒドラジン二塩酸塩（５９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に混合し、７０℃に終夜加熱した。ＵＰＬＣは、およそ２：３の比の望ましい質量で２つのピークを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２３０ｍｇ、３１％）を暗紫色固体として得、５−クロロ−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２００ｍｇ、１３．４％）を褐色がかった橙色固体として得た。
MS m/z 310.8 [M+H]+;  1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.84 (s, 1H), 5.24 (tt, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=14.2, 12.3 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=14.2, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０１８６】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−クロロ−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリイソプロピル−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シラン（７７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４５１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２００ｍｇ、２１％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
ステップ３：ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の５−［２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−［２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２３６ｍｇ、９６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１６．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
ステップ４：乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［５−［２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いで、封管中で６０℃にて６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜１５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、トリイソプロピル−［３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノキシ］シラン（１７０ｍｇ、９１％）を灰色固体として得た。
MS m/z 568.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.06-2.33 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (spt, J=7.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.6 Hz, 18H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０１８９】
ステップ５：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のトリイソプロピル−［３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノキシ］シラン（２７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（０．５３ｍｍｏｌ、０．５３ｍＬ）を添加し、反応物を室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール（１０１ｍｇ、５１％）を透明固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
ステップ６：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１０４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＵＰＬＣは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（１２１ｍｇ、９１％）を透明固体として得た。
MS m/z 544.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０１９１】
ステップ７：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、［３−（メトキシメトキシ）−４−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（５１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（４０ｍｇ、８９％）を橙色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
ステップ８：１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２滴のＭｅＯＨ  中の５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４  Ｎ  ＨＣｌ（４２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテルでさらに洗浄し、乾燥させて、５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−［１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェノール二塩酸塩（３２ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
MS m/z 432.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.52 (t, J=13.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J=13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.62 (s, 6H); 2 NHは観察されなかった (NHおよびOH). 
【０１９３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１０に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１０】
2021528467.tif 000091
【０１９４】
（例１１）
化合物２２の調製
【化３９】
2021528467.tif 000092
【０１９５】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−クロロ−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（１８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、２９８．５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２２９ｍｇ、６８％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（２２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６６ｍｇ、５９％）を透明固体として得た。
MS m/z 694.3 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (tt, J=12.3, 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1Hは観察されなかった (NH).
【０１９７】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、封管中で６０℃にて２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１１５ｍｇ、８８％）を透明泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
ステップ４：１ｍｌ  ＣＨ2Ｃｌ2および１滴のＭｅＯＨ中の  ５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。沈殿した黄色固体を真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏですすぎ、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５−イル）フェノール塩酸塩（７８ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (tt, J=12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.46 (dd, J=14.2, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０１９９】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１１】
2021528467.tif 000093
【０２００】
（例１２）
化合物１９の調製
【化４０】
2021528467.tif 000094
【０２０１】
ステップ１：３，６−ジブロモピラジン−２−カルバルデヒド（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびベンジル４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボキシレート二塩酸塩（４１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、室温にて５分撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−［（２Ｅ）−２−［（３，６−ジブロモピラジン−２−イル）メチレン］ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。
MS m/z 496.0, 498.0, 500.0 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.27-8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H).
【０２０２】
ステップ２：ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中のベンジル４−［（２Ｅ）−２−［（３，６−ジブロモピラジン−２−イル）メチレン］ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で２００℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．０、４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
ステップ３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、ベンジル４−（５−ブロモピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−（５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、５９％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］+；
【０２０４】
ステップ４：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル４−［５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、１ａｔｍのＨ2下で１６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］+；
【０２０５】
ステップ５：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ、１滴のＭｅＯＨを有する）中の５−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥させて、２−［１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール、塩酸塩（８ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 362.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.68 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.14-2.31 (m, 2H).
【０２０６】
（例１３）
化合物８０の調製
【化４１】
2021528467.tif 000095
ステップ１：６０ｍＬねじキャップ付きの封管中で、１−デカノール（３．５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（２．３ｍＬ、１．１ｅｑｕｉｖ．）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１．４ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応物を１５０℃にて７２時間撹拌し、その後部分的に固化した反応混合物を、メタノールを利用して丸底フラスコに移した。有機成分を濃縮して濃厚油状物を得、これをヘキサンですすいで、１−デカノール（これは、凝固を引き起こし得る）を除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（５〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初の溶出する化合物は、未反応の出発材料３，６−ジクロロピリダジン−４−アミンであった。次いで、６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４−ジアミンおよび６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，５−ジアミンの混合物（これらは同時に溶出する）、続いてＮ３，Ｎ６−ビス（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４，６−トリアミンが溶出する。カラムクロマトグラフィーは、一般的に、５０〜６０％収率の６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４−ジアミンおよび６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，５−ジアミン（２：１比）が得られる。クロマトグラフィー後に得られた６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４−ジアミンおよび６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，５−ジアミン（２．７ｇ、７７％）の混合物は、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０２０７】
ステップ２：ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミンおよび６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，５−ジアミン（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＮａＮＯ2（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、約ｐＨ７に達するまでゆっくり添加することによりクエンチした。水性層を、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１．２２ｇ、４３％）を褐色がかった固体として得た。
MS m/z 295.8 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: 8.56 (s, 1H), 5.76 (tt, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J=12.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
【０２０８】
ステップ３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１．１１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピル（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シラン（１．８１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．５６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１．６７ｇ、７８％）を褐色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０２０９】
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１．６７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（メトキシメトキシ）−４−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール（９８５ｍｇ、８１％）を黄褐色油状物として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−４−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール（９８５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．７１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＵＰＬＣが完全な変換を示すまで、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（メトキシメトキシ）−４−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、７１％）を得た。
MS m/z 545.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (tt, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.04-2.27 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 1Hは観察されなかった (NH).
【０２１０】
ステップ５：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロール−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］ピロール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、７８％）を橙色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
ステップ６：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）と、２滴のＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］ピロール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３６μＬ）を添加した。反応物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）（５〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール（２２ｍｇ、７４％）を橙色固体として得た。
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (tt, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.68 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.57 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０２１２】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１３に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１２】
2021528467.tif 000096
2021528467.tif 000097
【０２１３】
（例１４）
化合物６７の調製
【化４２】
2021528467.tif 000098
【０２１４】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（例１３、ステップ４で調製した、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃にて９０分加熱し、その後、ＵＰＬＣは、ホウ素化された（ｂｏｒｙｌａｔｅｄ）生成物への完全な変換を示した。粗生成物を室温に冷却し、次のステップで直接使用した。
【０２１５】
ステップ２：粗６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（約０．１１ｍｍｏｌ）に、６−ブロモピリジン−３−オール（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１４１μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分パージし、次いで８５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、６−［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］ピリジン−３−オール（３７．５ｍｇ、６８％）を薄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
ステップ３：６−［３−（メトキシメトキシ）−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］ピリジン−３−オール（３７．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、次いで１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉砕し、得られた沈殿物を濾過して、６−［３−ヒドロキシ−４−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］ピリジン−３−オール二塩酸塩（３１ｍｇ、７８％）を薄褐色固体として得た。
MS m/z 446.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ : 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 1.75 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (NHおよび2OH).
【０２１７】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１４に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１３】
2021528467.tif 000099
2021528467.tif 000100
2021528467.tif 000101
2021528467.tif 000102
2021528467.tif 000103
2021528467.tif 000104
2021528467.tif 000105
【０２１８】
（例１５）
化合物７０の調製
【化４３】
2021528467.tif 000106
【０２１９】
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のイミダゾール（０．１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール（５８．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５６ｍｇ  ０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２５ｇ、６２％）を得た。
MS m/z 253.3, 255.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０２２０】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１２７．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（３８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃にて９０分加熱し、その後、ＵＰＬＣは、ホウ素化された生成物への完全な変換を示した。粗混合物を室温に冷却し、次のステップで直接使用した。
ステップ３：上の反応からの粗混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（３８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。管をゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（８５ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
ステップ４：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  ＢＢｒ3（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。混合物を減圧において濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）（０％〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール（３３ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.08 (s, 1H), 8.25 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (OHおよびNH).
【０２２２】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１５に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１４】
2021528467.tif 000107
【０２２３】
（例１６）
化合物５２の調製
【化４４】
2021528467.tif 000108
【０２２４】
ステップ１：デカノール（１０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて７日間加熱した。溶媒は、送風により除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（２．５％ＮＨ4ＯＨ）（０％〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、６−クロロ−Ｎ３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，５−ジアミンおよび６−クロロ−Ｎ３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミンの混合物（０．８５ｇ、４７％）を褐色固体として得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２２５】
ステップ２：ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の、上で調製した６−クロロ−Ｎ３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（０．８５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、約５９％純粋）の溶液に、ＮａＮＯ2（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨ≒７までゆっくり添加することによりクエンチした。水性層を、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（３７５ｇ、４３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
ステップ３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、［６−クロロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（７５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。この時間中に形成された沈殿物を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し（３×）、乾燥させて、２−［３−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩（４１ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
MS m/z 433.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.95 (tt, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (t, J=14.2Hz, 2H), 2.77 (dd, J=14.2, 3.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.70 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０２２８】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１６に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１５】
2021528467.tif 000109
【０２２９】
（例１７）
化合物７の調製
【化４５】
2021528467.tif 000110
【０２３０】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１２５ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。沈殿した黄色固体を真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール二塩酸塩（９５ｍｇ、９１％）を得た。
MS m/z 419.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.97 (tt, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 1.64 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０２３２】
（例１８）
化合物３４の調製
【化４６】
2021528467.tif 000111
【０２３３】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（５５ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−（２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  ＢＢｒ3（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１６時間撹拌し、その後、ＵＰＬＣは、出発材料の完全な消費を示した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（２．５％ＮＨ4ＯＨ）（０％〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、５−ピラゾール−１−イル−２−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール（３８ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
MS m/z 419.5 [M+H]+;  1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
【０２３５】
（例１９）
化合物１４の調製
【化４７】
2021528467.tif 000112
【０２３６】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２．９５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１．５１ｇ、４２％）を褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０、３４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１．５１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１．５４ｇ、８９％）を褐色がかった固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9.5, 5.7 Hz, 1H), 5.38-5.51 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.39 (s, 12H).
【０２３８】
ステップ３：オーブンで乾燥させた反応管は、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。管をゴム製ねじキャップで封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−［２，５−ジフルオロ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（９６ｍｇ、７２％）を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］+；
【０２３９】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−［２，５−ジフルオロ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間撹拌した。沈殿した黄色固体を真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ2Ｏですすぎ、乾燥させて、６−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン二塩酸塩を得た。
MS m/z 439.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.56 (d, J=15.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=12.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70-7.91 (m, 1H), 5.93 (tt, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.59-2.67 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 2Hは観察されなかった (2NH).
【０２４０】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１９に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１６】
2021528467.tif 000113
【０２４１】
（例２０）
化合物５３の調製
【化４８】
2021528467.tif 000114
【０２４２】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６９．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１７．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼン（８９．２ｍｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 267.8 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.39 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０２４３】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼン（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃に６４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ａｑ．１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いて  ６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、４０．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、９０℃にて３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２８．５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
ステップ３：６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２８．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびジクロロメタン中の１Ｎ  ＢＢｒ3（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて３時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。混合物を減圧において濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥させて、６−フルオロ−４−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジオール臭化水素酸塩をオフホワイト固体（１１．３ｍｇ、３６％）として得た。
MS m/z 463.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.94 (tt, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
【０２４５】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２０に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１７】
2021528467.tif 000115
【０２４６】
（例２１）
化合物３５の調製
【化４９】
2021528467.tif 000116
【０２４７】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−アニリン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）アニリン（１．２５ｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
ステップ２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）アニリン（１．２５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した懸濁液に、窒素流下で、ＣｓＩ（１．６７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、Ｉ2（１．０９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮＯ（１．３３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を６５〜７０℃にて６時間激しく撹拌した。氷水浴中で冷却した後で、固体を濾別した。濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、３０％ａｑ．水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（０．９２ｇ、５３％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
ステップ３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、４−（２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（０．９２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７４５ｇ、８１％）を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
ステップ４：オーブンで乾燥させた反応管は、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。管をゴム製ねじキャップで封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜２５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１５０ｍｇ、４２％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
ステップ５：６−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン中の１Ｎ  ＢＢｒ3（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて３時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を減圧において濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で粉砕し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェノール二臭化水素酸塩（３３ｍｇ、４１％）を橙色固体として得た。
MS m/z 437.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92-9.03 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０２５２】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１８】
2021528467.tif 000117
【０２５３】
（例２２）
化合物５４の調製
【化５０】
2021528467.tif 000118
【０２５４】
ステップ１：（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（２７１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（８０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を続いて添加した。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１６５．７ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 311.0 [M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ: 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (td, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
【０２５５】
ステップ２：４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（４８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）と合わせた。混合物を１２０℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、３０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（４．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にて６時間撹拌した。混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１０．６ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
ステップ３：６−［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン中の１Ｎ  ＢＢｒ3（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて５時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を減圧において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。材料を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけ、次いで、Ｈ2Ｏ中１０〜１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８シリカゲル上で、逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェノール二塩酸塩（１．１ｍｇ、１１％）を得た。
MS m/z 437.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 6.9 Hz, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０２５７】
（例２３）
化合物８１の調製
【化５１】
2021528467.tif 000119
【０２５８】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（７−メトキシ−６−キノリル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−メトキシ−６−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）キノロン（１１０ｍｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
ステップ２：７−メトキシ−６−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）キノロン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン中の１Ｎ  ＢＢｒ3（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を減圧において濃縮した、残留物をＥｔ2Ｏ中で粉砕し、得られた沈殿物を、真空濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）キノリン−７−オール臭化水素酸塩（９７ｍｇ、７６％）を橙色固体として得た。
MS m/z 404.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.21-9.25 (m, 2H), 9.11 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.66 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH). 
【０２６０】
（例２４）
化合物９７の調製
【化５２】
2021528467.tif 000120
【０２６１】
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下で、０℃にて鉱油中の６０％ＮａＨ（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（４００μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（２％〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ブロモニウムの混合物を褐色油状物（４１６ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
ステップ２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ブロモニウム（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｂ2（ｐｉｎ）2（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮して、６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび２−（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−１−イウムの粗混合物を得、これを、精製なしで、次のステップで使用した。
【０２６３】
ステップ３：１，４−ジオキサン−Ｈ2Ｏ（４ｍＬ、３／１、ｖ／ｖ）中の、上記粗６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび２−（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−１−イウム（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配（０％〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンおよび６−（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンの混合物を褐色油状物（２２０ｍｇ、７９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンおよび６−（５−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＴＦＡ（９１２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗６−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンを得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した（１５１ｍｇ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
ステップ５：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ  ＢＢｒ3（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）に溶解し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オールを黄色固体（３０ｍｇ、２１％）として得た。
MS m/z 407.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 -2.24 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH). 
【０２６６】
（例２５）
化合物９２の調製
【化５３】
2021528467.tif 000121
【０２６７】
ステップ１：５−メトキシ−２−ニトロアニリン（７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（３．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温にて４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、２．５Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを８に調整した。形成された沈殿物を、メタノールから再結晶化して、４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリンを黄色固体（９．６５ｇ、８２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７、２４９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６８】
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（４．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗中間体を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを黄色固体（４．５ｇ、６６％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３，３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
ステップ３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（９．７８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンを、さらなる精製なしで黄色油状物として得た（２．３４ｇ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１，２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
ステップ４：ギ酸（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、５−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した（１．６３ｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０２７１】
ステップ５：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｂ2（ｐｉｎ）2（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮して、粗６−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、精製なしで、次のステップに向けて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
ステップ６：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の上記粗６−メトキシ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンを褐色油状物（２２８ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
ステップ７：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  ＢＢｒ3（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）に溶解し、濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ／３０％ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、１−メチル−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オールを黄色固体（４８ｍｇ、５０％）として得た。
MS m/z 407.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (tt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
【０２７４】
（例２６）
化合物９４の調製
【化５４】
2021528467.tif 000122
【０２７５】
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下で０℃にて鉱油中６０％ＮａＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（３００μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いで、これを氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−６−メトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾールの混合物を褐色油状物（３１５ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７、３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
ステップ２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−６−メトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｂ2（ｐｉｎ）2（２３５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて  ３時間撹拌した。溶液を濃縮して、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールおよび６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾールの粗混合物を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
ステップ３：１，４−ジオキサン−Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールおよび６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０％〜３％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンおよび６−（６−メトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンの混合物を褐色油状物（２１７ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンおよび６−（６−メトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９１２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗６−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジントリフルオロ酢酸塩を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した（１５０ｍｇ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
ステップ５：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  ＢＢｒ3（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）に溶解し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ／３０％ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールを黄色固体（７０ｍｇ、４８％）として得た。
MS m/z 393.8 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.79 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58-5.87 (m, 1H), 2.17-2.35 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
【０２８０】
（例２７）
化合物８２の調製
【化５５】
2021528467.tif 000123
【０２８１】
ステップ１：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２で調製した、８８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを橙黄色固体（１ｇ、７９％）として得た。
MS m/z 421 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (d, J= 7.3 Hz, 4H), 1.27 (d, J= 21.2 Hz, 12H).
【０２８２】
ステップ２：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−メトキシ−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシムを白色固体（１７４ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］+；
【０２８３】
ステップ３：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  ＢＢｒ3（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）に溶解し、濾過し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、６−ヒドロキシ−５−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシムを黄色固体（３３ｍｇ、５２％）として得た。
MS m/z 421.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.93-11.19 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 (tt, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 2.20 (dd, J=12.1, 3.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
【０２８４】
（例２８）
化合物４２の調製
【化５６】
2021528467.tif 000124
ステップ１：オルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）およびａｑ．４Ｎ  ＨＣｌ（１滴）中の６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（例１３、ステップ１で調製した、２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２４時間撹拌した。粗反応混合物をＭｅＯＨで希釈して、透明溶液を得、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（１４４ｍｇ、７０％）を透明油状物として得、これを、高真空下で固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
ステップ２：ＣＨＣｌ3（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃にて４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（８０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
【０２８６】
ステップ３：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の８Ｍメチルアミン（６３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、出発材料の完全な変換が得られるまで、５０℃にて撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨを有する）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−Ｎ−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン（２０ｍｇ、６５％）を透明固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
ステップ４：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分パージした。次いで水（０．２ｍＬ）中の炭酸カリウム溶液（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、小さいＣｅｌｉｔｅパッド（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した）を通して濾過した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン（１７ｍｇ、６８％）を薄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
ステップ５：３−［２−（メトキシメトキシ）−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで濾過して、固体沈殿物を収集した。固体をジエチルエーテルでさらに洗浄し、乾燥させて、２−［６−（メチルアミノ）−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩を黄色固体（１２．６ｍｇ、６０％）として得た。
MS m/z 447.9 [M+H]+;  1H NMR (メタノール-d4) δ : 8.79 (s, 1H), 8.50-8.62 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 4Hは観察されなかった (3NHおよびOH).
【０２８９】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２８に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１９】
2021528467.tif 000125
【０２９０】
（例２９）
化合物３の調製
【化５７】
2021528467.tif 000126
【０２９１】
ステップ１：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（例２９、ステップ１で調製した、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（６０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
ステップ２：３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールに溶解した。１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール（２５ｍｇ、８６％）を得た。
MS m/z 418.1 [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.39-5.58 (m, 1H), 2.68 (t, J=13.9 Hz, 2H), 2.48 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (OHおよび2NH).
【０２９３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２９に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２０】
2021528467.tif 000127
【０２９４】
（例３０）
化合物５の調製
【化５８】
2021528467.tif 000128
【０２９５】
ステップ１：オルト酢酸トリエチル（４ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（０．２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（例１３、ステップ１で調製した、１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２４時間撹拌した。反応物を、次いで室温に冷却し、沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、３−クロロ−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（１１２ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
ステップ２：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、３−クロロ−６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、４−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（６０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
ステップ３：１ｍＬのメタノール中の３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を２０％ＭｅＯＨ／エーテル中で粉砕し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、２−（６−メチル−７−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩（３０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
MS m/z 432.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.31-8.44 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (OHおよび2NH).
【０２９８】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３０に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２１】
2021528467.tif 000129
【０２９９】
（例３１）
化合物１の調製
【化５９】
2021528467.tif 000130
【０３００】
ステップ１：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３，６−ジブロモピラジン−２−アミン（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１８０℃にて３．５時間マイクロ波照射を施した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２．５％ＮＨ4ＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（０．３５ｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．０、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
ステップ−２：５−ブロモ−Ｎ２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（０．１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（０．３６ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を１００℃に３時間加熱した。溶液を濃縮して、粗５−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（０．１８ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１、３４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
ステップ−３：オーブンで乾燥させたフラスコは、磁気撹拌棒を備えており、５−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（例１、ステップ７で調製した、６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをゴム栓で封止し、次いで真空にし、アルゴンを再充填した（合計３×繰り返した）。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
ステップ−４：５−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェノール塩酸塩（２２ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.29 (s, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 5.29-5.44 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.59 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (OHおよび2NH).
【０３０４】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２２】
2021528467.tif 000131
【０３０５】
（例３２）
化合物１４０の調製
【化６０】
2021528467.tif 000132
【０３０６】
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−オール（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０質量％）を添加し、反応混合物を室温にて３０分撹拌した。ＭＯＭＣｌ（２．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（４．８ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
【０３０７】
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）複合体（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージした。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ピリジン（１．２ｇ、９３％）を得た。
MS m/z 324.2 [M+H]+,1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.74 (td, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.61-1.78 (m, 3H).
【０３０８】
ステップ３：マイクロ波バイアルに、２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（４１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）（ｔｅｔｒｋｉｓ（ｔｒｉｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ））パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージした。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を１５０℃にて１．５時間マイクロ波で加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、３−（メトキシメトキシ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１０６ｍｇ、５５％）を得た。
MS m/z 580.6 [M+H]+,1H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.03 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26-1.40 (m, 18H), 1.11-1.18 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9H).
【０３０９】
ステップ４：マイクロ波バイアルに、３−（メトキシメトキシ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトルキス（トリヘニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンでスパージし、１５０℃にて１．５時間マイクロ波で加熱した。溶媒を除去し、粗混合物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（０．０４ｇ、７２％）とわずかな不純物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．６［Ｍ＋Ｈ］+。化合物は、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０３１０】
ステップ５：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−オール（７ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS m/z 420.5 [M+H]+,1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.13-9.20 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.97 (dt, J=11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 6H), 1.64 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (1OHおよび2NH).
【０３１１】
（例３３）
化合物１３６の調製
【化６１】
2021528467.tif 000133
【０３１２】
ステップ１：１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（４．０１ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９３．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、１２．０ｍＬ）を合わせ、アルゴンでパージし、８０℃にて３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ピリジン（３．８９ｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
ステップ２：塩化ニッケル（ＩＩ）（４８４．４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．０ｍＬ）を合わせ、アルゴンで脱気し、次いで５０℃にて４５分撹拌した。２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ピリジン（２８６．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−７−（２，２，６，６，−テトラメチル−４−ピペリジル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで脱気し、次いで５０℃にて１６時間撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ブラインと水酸化アンモニウム水溶液（３０％）（おおよそ９：１：５：５）との間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨと２．５％ｖ／ｖ  ３０％水酸化アンモニウム水溶液添加剤）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−［３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（７３５．０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
ステップ３：３−［３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１３．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール性ナトリウムメトキシド（２５質量％、１５．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて３時間撹拌した。反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍＬ）中の二酸化マンガン（活性、３．５６ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、封管中で５０℃にて１６時間撹拌した。反応物はＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、最小限のＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。濾液を二酸化マンガン（活性、３．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）と合わせ、封管中で６０℃にて２４時間撹拌した。反応物はＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１００％ＭｅＯＨと２．５％ｖ／ｖ  ３０％水酸化アンモニウム水溶液添加剤）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４７．３ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
ステップ４：３−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下で室温にて２０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ中で逆クエンチし、濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ中の０〜１００％ＣＨ3ＣＮ勾配（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ添加剤）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上でクロマトグラフにかけて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール二塩酸塩（３３．６ｍｇ、７５％）を得た。
MS m/z 418.4 [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.53 (s, 1H), 8.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.57 (tt, J= 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 5.55 (s, 6H), 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０３１６】
（例３４）
化合物１４１の調製
【化６２】
2021528467.tif 000134
【０３１７】
ステップ１：塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５１５．８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２．５ｍＬ）を合わせ、アルゴンで脱気し、次いで５０℃にて４５分撹拌した。２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ピリジン（１．４９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで脱気し、５０℃にて１６時間撹拌した。反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ブラインおよび水酸化アンモニウム水溶液（３０％）（おおよそ９：１：５：５）との間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＣＨ3ＣＮで溶出する逆相Ｃ１８カラム上でクロマトグラフにかけて、６−［３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（５４０．０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
ステップ２：６−［３−フルオロ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（１０２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール性ナトリウムメトキシド（２５質量％、４．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて２時間撹拌した。反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１００％ＭｅＯＨと２．５％ｖ／ｖ  ３０％水酸化アンモニウム水溶液添加剤）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（４８．１ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１９】
ステップ３：６−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−Ｎ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピリダジン−３，４−ジアミン（４８．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）およびブレデレック試薬（０．２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を合わせ、１００℃にて２０分撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。残留物を、ブラインとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配し、水性層を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、３−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（５０．９ｍｇ、１０４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
ステップ４：３−［３−メトキシ−５−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン（５０．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下で室温にて１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ中で逆クエンチし、濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ添加剤）で溶出する逆相Ｃ１８カラムで精製し、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１００％ＭｅＯＨ（２．５％ｖ／ｖ  ３０％水酸化アンモニウム水溶液添加剤）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［７−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−３−オール（１２．３ｍｇ、２５％）を得た。
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 5.50 (br t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.67 (br t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.41 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０３２１】
（例３５）
化合物１１７の調製
【化６３】
2021528467.tif 000135
ステップ１：１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１０５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４，７−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１９５．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を合わせ、８０℃にて１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ、Ｈ2ＯとＡｃＯＨとの間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、７−ブロモ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６７．６ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
ステップ２：７−ブロモ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３８．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．０ｍＬ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（７０．０μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を合わせ、室温にて１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ベンゾトリアゾール（２６．４ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３２３】
ステップ３：７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ベンゾトリアゾール（２６．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（使用直前に真空下で２５０℃にて乾燥させた、２１．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を合わせ、アルゴンで脱気し、１１０℃にて１時間撹拌した。６−クロロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（例１３、ステップ２から、１６．６ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を合わせ、溶液をアルゴンで脱気し、次いで８０℃にて６４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ベンゾトリアゾール−４−イル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（９．２ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
ステップ４：６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ベンゾトリアゾール−４−イル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（９．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、６０℃にて２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＣＨ3ＣＮ  （０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ添加剤）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけて、６−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．７ｍｇ、２１％）を得た。
MS m/z 444.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.24 (br s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.37-8.41 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J= 16.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 6H), 1.61-1.70 (m, 6H), 3Hは観察されなかった (NH). 
【０３２５】
（例３６）
化合物１０５の調製
【化６４】
2021528467.tif 000136
【０３２６】
ステップ１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸メチル（２１８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。反応物を０℃にて３０分撹拌し、得られたスラリーを、０℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル６−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピリダジン−３−カルボキシレート（２８４ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
ステップ２：ＴＨＦ（１１．０ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピリダジン−３−カルボキシレート（２８４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、５．４ｍｏｌ／Ｌ）を滴下添加した。反応物を室温にて１５分撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を収集し、ブラインで洗浄し、濃縮して、メチル３−クロロ−７−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
ステップ３：ジオキサン（１ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロ−７−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分スパージし、次いで９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（５〜２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル７−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（７５ｍｇ、７１％）を薄褐色個体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
ステップ４：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のメチル７−ヒドロキシ−３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ａｑ．１Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＤＭＦ（７ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（４３ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
ステップ５：ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（７ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分スパージし、次いで９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を収集し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜５０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン（７ｍｇ、１６％）を黄色フィルムとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
ステップ６：３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加し、反応物を４０℃にて３０分撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解し、濃縮して、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩を黄色フィルム（２．０ｍｇ、３４％）として得た。
MS m/z 416.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.60-1.66 (m, 6H), 3Hは観察されなかった (2NHおよびOH).
【０３３２】
（例３７）
化合物１６３の調製
【化６５】
2021528467.tif 000137
【０３３３】
ステップ１：Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．３ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）、（Ｍｅ）4ｔブチルＸＰｈｏｓ（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トルエン（０．６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）の混合物を、アルゴンでスパージし、次いで１２０℃に５分加熱し、室温に冷却した。無水Ｋ3ＰＯ4（４１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリアゾール（９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−（メトキシメトキシ）−４−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（例１３、ステップ４、５０．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンでスパージし、１２０℃にて２時間撹拌した。完了したら、混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（３０．０ｍｇ、７１％収率）を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
ステップ２：６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（３０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を４５℃にて１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ／２．５％ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール（１９．０ｍｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。
MS m/z 420.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.09 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.71-7.83 (m, 2H), 5.74-5.94 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (s, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０３３５】
（例３８）
化合物１７１の調製
【化６６】
2021528467.tif 000138
【０３３６】
ステップ１：ＴＨＦおよびＤＭＳＯの混合物（５：１、２００ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（２０．０４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１８．６ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて激しく撹拌した。完全な変換を４０分観察した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒体積を蒸発により減少させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化により、３，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリダジン（２８．５ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。
MS m/z 289.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H).
【０３３７】
ステップ２：丸底フラスコに、３，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリダジン（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．１８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１４．０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を真空で除去して、粗６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−（フェニルスルホニル）ピリダジン−３−アミンを得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
MS m/z 427.2, 429.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.34 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H); 1H (NH)は観察されなかった. 
【０３３８】
ステップ３：ステップ２からの粗混合物を、ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＮ3（４００．０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して（４回）、ＤＭＳＯを除去した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、粗４−アジド−６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを暗褐色油状物として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
MS m/z 328.2, 330.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.33 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H); 1H (NH)は観察されなかった.
【０３３９】
ステップ４：ステップ３からの粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃にて冷却した。亜鉛メッシュ（６４０．０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０℃にて３時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−Ｎ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４−ジアミン（８６０．０ｍｇ、３ステップかけて８２％収率）を得た。
MS m/z 302.2, 304.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.46 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 1H (NH)は観察されなかった.
【０３４０】
ステップ５：ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３，４−ジアミン（８６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＮＯ2（２８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解し、溶液を反応混合物にゆっくり滴下添加した。混合物を、次いで徐々に室温に温め、室温にて１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンビス塩酸塩（４５０ｍｇ、５０％収率）を得た。
MS m/z 313.1, 315.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 5.30 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); 余分な2HはビスHCl塩による. 
【０３４１】
ステップ６：乾燥ねじキャップバイアルに、６−クロロ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７０．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および２−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを真空排気し、アルゴンでパージし、続いてジオキサン（２．２ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、０．８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて１６時間加熱した。完了後、溶媒を真空で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜１５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（２７９．０ｍｇ、９７％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．４、４５１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
ステップ７：乾燥ねじキャップバイアルに、６−（４−クロロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン（４０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｇ３（４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを真空排気し、アルゴンを再充填した。アルゴン／真空サイクルを少なくとも３回行い、次いでジオキサン（０．５ｍＬ）をＡｒ圧力下でバイアルに添加した。反応物を、次いで１００℃にて２時間加熱した。３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジンを、単離なしで、次のステップに向けて使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
ステップ８：ステップ７からの混合物に、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ）、Ｐｄ  Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｇ３（４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、次いで１００℃にて１２時間加熱した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
ステップ９：ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００μＬ）中の４−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて５時間撹拌した。溶媒体積を蒸発により減少させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配（０〜３０％ＭｅＯＨ／２．５％ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６．０ｍｇ、５０％収率）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 478.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.42 (d, J = 50  Hz 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
【０３４５】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３８に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２３】
2021528467.tif 000139
【０３４６】
生物学的実施例
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
【０３４７】
２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する式（Ｉ）の化合物は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してテストし、これらの全体は、参照により本明細書に組み込む。
例１で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
【０３４８】
例１
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェルまたは３８４ウェルプレートは、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）またはＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、３００μＬ洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて４〜５時間ブロックし（１００μＬブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
【０３４９】
試料（２５μＬ）は、抗体でコーティングしたＭＳＤプレートに移し、４℃にて終夜インキュベーションした。溶解物を除去した後で、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの＃５６５６Ｓ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ウサギモノクローナル）二次抗体（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後２５μＬのヤギ抗ウサギＳＵＬＦＯ  ＴＡＧ二次検出抗体（ＭＳＤ系の必要な態様）（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。洗浄緩衝液で３回すすいだ後で、１５０μＬのリード緩衝液Ｔと界面活性剤（ＭＳＤ）を空の各ウェルに添加し、プレートをＳＩ  ６０００  ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）で、９６または３８４ウェルプレートに添えられた製造者の指導に従って撮像した。テストした化合物の生じたＩＣ50値（μＭ）は、表１で示されている。
【０３５０】
表１で示されているように、本明細書に記載されているテスト化合物は、以下のＩＣ50値を有していた。＞３μＭから≦９μＭの間のＩＣ50値は、単一のアスタリスク（*）により指し示され、＞１μＭから≦３μＭの間のＩＣ50値は、２つのアスタリスク（**）により指し示され、＞０．５μＭから≦１μＭの間のＩＣ50値は、３つのアスタリスク（***）により指し示され、＞０．１μＭから≦０．５μＭの間のＩＣ50値は、４つのアスタリスク（****）により指し示され、≦０．１μＭのＩＣ50値は、５つのアスタリスク（*****）により指し示される。
【表２４】
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【０３５１】
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文書は、いずれかの、およびすべての目的に関して、個々の参照がそれぞれ本明細書で完全に明記されているのと同じように、参照により本出願に組み込まれる。
【０３５２】
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題または詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物すべてを含むよう解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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