(57)【要約】  本願は、一般に、ダソトラリンを含む医薬組成物、およびその医薬組成物を使用して、知覚される苦味または異常知覚を制限しながら障害を治療する方法に関する。
2021512057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む経口投与用の医薬組成物であって、苦味または異常知覚が減少している医薬組成物。
【請求項２】
１つ以上の薬学的に許容される添加剤が、それぞれ独立して、緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が化学的に安定である、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が微生物の増殖に対して耐性である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
緩衝化剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム脱水物である、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
緩衝化剤がリンゴ酸である、請求項２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
防腐剤が安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムまたはデヒドロ酢酸ナトリウムである、請求項２〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
防腐剤が安息香酸である、請求項２〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
味マスキング剤がシクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項２〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
味マスキング剤がシクロデキストリンα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項２〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
味マスキング剤がβ−シクロデキストリンである、請求項２〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
味マスキング剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
味マスキング剤がシクロデキストリンまたはその誘導体であり、場合により、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料である、請求項２〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
任意の甘味料がスクラロースである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法。
【請求項１７】
ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の望ましくない味または異常知覚をマスキングする方法。
【請求項１８】
ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む液体医薬組成物を投与することを含む、苦味または異常知覚を低減しながら障害を治療する方法であって、該投与が、
（ａ）カップ、投薬スプーン、またはスポイト、または経口用シリンジを使用して医薬組成物の量を測り；
（ｂ）医薬組成物の測った量を、それを必要とする患者に送達する
ことを含んでなる方法。
【請求項１９】
ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の香味料の系であって、医薬組成物が１つ以上の緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤を含む、香味料の系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願６２／６１９，１７４（２０１８年１月１９日提出）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本出願は、全般的にダソトラリンを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬組成物の開発では、投与経路（例えば、経腸、非経口、局所など）、剤形（固体−錠剤、カプセルなど；液体−溶液、懸濁液、シロップなど）、治療成分の量（１〜１，０００ｍｇ）、非治療成分とそれら各々の量など、複数の検討事項があり、これらの検討事項はそれぞれ、安定性、分解、光に対する感受性、溶解度、経口投与の場合は味、嗜好性、ｐＨ、皮膚刺激性、微生物の増殖など、さらなる検討事項が必要である。また、これらの検討事項に対処する医薬組成物の発見と開発は所望の治療効果が維持されなければならない。例えば、特定の患者集団は、固形（例えば、錠剤、カプセルなど）の医薬組成物を摂取することが難しい場合があり、液体の剤形などの代替の剤形が見出され、設計され、臨床試験を経て商品化されなければ、その集団の治療選択肢が制限されることもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、固形の医薬組成物を摂取することが困難な集団（例えば、小児、高齢者など）を治療するという、満たされていない要求に対処するためには、そのような検討事項を採用すると同時に治療効果をもたらす経口投与用の液体形態の医薬組成物が望まれる。
【０００５】
本明細書は、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む経口投与用の医薬組成物であって、苦味および／または異常知覚（paresthesic sensation）の減少をもたらす医薬組成物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一部の実施形態では、1つ以上の薬学的に許容される添加剤は、それぞれ独立して、緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は化学的に安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は微生物の増殖に対して耐性がある。
【０００７】
一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム脱水物である。
【０００８】
一部の実施形態では、防腐剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムまたはデヒドロ酢酸ナトリウムである。
【０００９】
一部の実施形態では、味マスキング剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、味マスキング剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
【００１０】
一部の実施形態では、味マスキング剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体や、場合により、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料である。
【００１１】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することによって、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の望ましくない味または異常知覚をマスキングする方法が提供される。
【００１３】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を低減しながら障害を治療するための方法であって、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む液体医薬組成物を投与することを含み、該投与が、
（ａ）カップ、投薬スプーン、またはスポイト、または経口シリンジを用いて医薬組成物の量を測ること；および
（ｂ）測った量の医薬組成物を、それを必要とする患者に送達すること
を含んでなる方法を提供する。
【００１４】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の香味料の系を提供し、医薬組成物は、１つ以上の緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
ここで提供される図は、本開示が特許項に記載した主題の例示として考慮されるものであり、特許請求の範囲が特定の実施形態に限定されることを意図しない、との理解をもとに作成するものである。
【００１６】
【図１】図１は、BT0およびAN0センサーを使用した、水中、および製剤F1、F2、F3、F4、F5、およびF6中のダソトラリンのe−tongue試験の結果を示すグラフである。
【００１７】
図２は、５％ＨＰＢＣ（実線）および２．５％ＨＰＢＣ（破線）を含む１ｍｇ／ｍＬ製剤の、時間に対する苦味強度のグラフである。
【００１８】
図３は、２．５％ＨＰＢＣ（実線）および１．２５％ＨＰＢＣ（破線）を含む０．５ｍｇ／ｍＬダソトラリン製剤の、時間に対する苦味強度のグラフである。
【００１９】
図４は、５％ＨＰＢＣ（実線）および２．５％ＨＰＢＣ（破線）を含む１ｍｇ／ｍＬ製剤の、時間に対する舌を刺すような（tongue sting）／焼けるようなマウスフィール（burning mouthfeel）の強度のグラフである。
【００２０】
図５は、２．５％のＨＰＢＣ（実線）および１．２５％のＨＰＢＣ（破線）を含む０．５ｍｇ／ｍＬのダソトラリン製剤の、時間に対する舌を刺すような／焼けるようなマウスフィールの強度のグラフである。
【００２１】
図６は、５％のＨＰＢＣ（実線）および２．５％のＨＰＢＣ（破線）を含む１ｍｇ／ｍＬの製剤の、時間に対する冷たいマウスフィール（cooling mouthfeel）の強度のグラフである。
【００２２】
図７は、２．５％ＨＰＢＣ（実線）および１．２５％ＨＰＢＣ（破線）を含む０．５ｍｇ／ｍＬのダソトラリン製剤の、時間に対する冷たいマウスフィールの強度のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な記載
本明細書の記載は、本開示が請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきものであり、特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することを意図しないとの理解で以て記載されるものである。本開示の全体にわたって使用される見出しは、便宜上記載するものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下の実施形態は、任意の他の見出しの下の実施形態と組み合わせることができる。
【００２４】
本明細書に引用されるすべての公開された文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
定義
本明細書で用いる、「含んでなる」および「含む」という用語またはその文法的変形は、記載した特徴、数、ステップまたはコンポーネントを指定するものと見なされるべきものであるが、１つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除するものではない。この用語は、「からなる」および「本質的にからなる」という用語を包含する。「から本質的になる」という語句またはその文法的変形は、本明細書で用いる記載された特徴、数、ステップ、またはコンポーネントを指定するものとして解釈されるべきものであるが、１つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除しない、但し、追加の特徴、数、ステップ、コンポーネント、またはそのグループが、請求項に記載された組成物または方法の基本的で新規な特徴を本質的に変えるものでない場合に限る。
【００２６】
本明細書で用いる、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他のものを示さない限り、複数形も含むことを意図する。さらに、「含んでなる」、「有する」、「含む」、および「含有する」は、オープンエンドの動詞であると理解される。結果として、１つ以上のステップまたは要素を「含んでなる」、「有する」、「含む」または「含有する」方法は、それらの１つ以上のステップまたは要素を有するが、それらの１つ以上のステップまたは要素のみを有することに限定されない。
【００２７】
本明細書で用いる、投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、子供の対象（例えば、幼児、子供、青年）または成人の対象（例えば、若者、中年の成人、または高齢者））および／または他の霊長類（例、カニクイザル、アカゲザル）；哺乳類（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物など）；および／または鳥類（鶏、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／または七面鳥などの商業的に関連する鳥など）を包含するがこれらに限定されない。「対象」は、ここで定義されている障害とは独立して診断されているか、現在、障害に関連する症状を経験している、過去に症状を経験している、障害を発症するリスクがある、または診断が下されていなくても障害の症状の１つ以上が報告され得る。
【００２８】
本明細書で用いられる、「治療有効量」または「有効量」という用語は、障害を治療するために対象に投与した場合に、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な、疾患のそのような治療を行うのに十分な、化合物の量を含む、量を指す。有効量は、治療される患者の化合物、障害、およびその重症度、ならびに年齢、体重などによって異なる。有効量は、１回または複数回の用量でもよい（例えば、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要であることもある）。有効量は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましいまたは有益な結果が得られるか、または達成される場合、有効量で与えられているとされる。化合物の併用作用、相加的または相乗的作用により、任意の同時投与される化合物の適切な用量を、場合により少なくすることができる。
【００２９】
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学またはヒトの製薬用途に適した医薬組成物の製造に有用な化合物、塩、水和物、形態、組成物、剤形および他の物質を指す。
【００３０】
本明細書で用いる、用語「薬学的に許容される添加剤」には、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは家畜への使用が許容されるものとして承認されている、任意の結合剤、緩衝化剤、充填剤、アジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味料／甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、等張剤、溶剤、味マスキング剤、乳化剤、固結防止剤、ビヒクル、香料、乾燥剤、可塑剤、崩壊剤、または潤滑剤が包含されるが、これらに限定されない。
【００３１】
添加剤の非限定的な例を本明細書に記載する。本発明の精神に含まれる他の添加剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第8版, (Sheskey, Paul J. et al.）に開示されている。特定の実施形態では、添加剤の非限定的な例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、キサンタンガム等の天然及び合成のゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、No.2208、2906、2910））、タルク、炭酸カルシウム（例、顆粒または粉末）、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、シクロデキストリン（α、β、α）またはその誘導体、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、コーン油、大豆油など）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、クエン酸酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム脱水物、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、およびアセスルファムカリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる、「治療」または「治療する」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、治療効果を含むがこれに限定されない有益または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療効果には、治療されている障害の根本的な根絶および／または改善が含まれ；それはまた、患者が依然として根本的な障害に苦しんでいる可能性があっても、患者における改善が観察されるような、根本的な障害に関連する症状の１つ以上の根絶および／または改善が含まれる。一部の実施形態では、「治療」または「治療する」は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）障害を阻害する（例えば、障害に起因する１つ以上の症状を減少させる、および／または障害の程度を減少させる）；（ｂ）障害に関連する１つ以上の症状の発生を遅らせるまたは阻止する（たとえば、障害を安定させる、および／または障害の悪化または進行を遅らせる）；および／または（ｃ）障害を緩和する（例えば、臨床症状の退行を引き起こす、障害を改善する、障害の進行を遅延させる、および／または生活の質を高める）。
【００３３】
本明細書で用いる、用語「障害」または本明細書で開示される具体的に特定された障害は、その全体が参照により組み込まれる、精神障害の診断および統計マニュアル第５版（ＤＳＭ−５）で定義される障害を指す。一部の実施形態では、障害は、ＤＳＭ−５で定義されている摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。一部の実施形態では、障害は、ＤＳＭ−５で定義されている神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、不特定の注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は、注意欠陥／多動性障害、他の特定された注意／多動性障害、および不特定の注意欠陥／多動性障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害である。
【００３４】
本明細書で用いられる、障害の発症を「遅延する」は、障害の発症を延期する、妨害する、遅らせる、安定化する、および／または先送りすることを意味する。遅延は、疾患の病歴および／または治療される個人に応じて、さまざまな長さの時間であり得る。
【００３５】
本明細書で用いる、「予防」または「予防する」は、障害の臨床症状が発症しないように、障害の発症を防ぐレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の兆候が患者で検出可能になる前の、患者への本明細書に開示の化合物の投与を含む療法の投与に関する（例えば、障害の検出可能な症候群が存在していない状況での患者への本明細書に開示の化合物の投与）。患者は、障害を発症するリスクのある個人であってもよい。
【００３６】
本明細書で用いる、「リスクのある」個体は、治療される障害を発症する危険性がある個体である。これは、例えば、疾患の発症と相関し、当技術分野で知られている測定可能なパラメーターである１つ以上の危険因子によって示され得る。
【００３７】
本明細書で医薬組成物に関して「化学的に安定」とは、空気、熱、光、圧力、または湿度などの自然条件にしばらくさらされたときに分解に耐性のある医薬組成物を表す。一部の実施形態では、期間は、１週間より長くても、２週間より長くても、３週間より長くても、４週間より長くても、１ヶ月より長くても、２ヶ月より長くても、３ヶ月より長くても、４ヶ月より長くても、５ヶ月より長くてもまたは６ヶ月より長くてもよい。いくつかの非限定的な例において、化学的に安定な医薬組成物は、空気、熱、光、圧力、または湿度に、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または４週間以上、または１か月以上、または２か月以上、または３か月以上、または４か月以上、または５か月以上、または６か月以上さらされた場合に分解に耐性がある。
【００３８】
本明細書で用いる、「微生物増殖に対する耐性」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、医薬品微生物学マニュアルで米国食品医薬品局によって設定された基準または制限を参照する。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、（細菌）が7日目で最初の計算されたカウントから１．０ ｌｏｇ以上の減少、１４日で最初のカウントから３．０ ｌｏｇ以上の減少がある場合、また、２８日目で１４日間のカウントからの増加はない場合、および（酵母とカビ）、７、１４、２８日目で最初の計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、（細菌）が１４日目で最初のカウントから２．０ ｌｏｇ以上減少し、２８日目で１４日目のカウントからの増加がない場合、および（酵母とカビ）２８日目で最初に計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、（細菌）が１４日目で最初のカウントから１．０ ｌｏｇ以上減少し、２８日目で１４日目のカウントからの増加がない場合、および（酵母とカビ）１４日目と２８日目で最初に計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、（細菌、酵母、およびカビ）１４日目および２８日目で最初の計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。
【００３９】
本明細書で用いる、「苦味」またはその派生語（例えば、「苦さ」）という用語は、対象によって知覚されるか、またはe−tongueセンサーなどのセンサーを使用して測定される望ましくない味を指す。非限定的な例として、物質が不快またはシャープ（sharp）と感じられる場合、その物質は苦いと見なされてもよい。
【００４０】
本明細書で用いられる、「異常知覚」という用語は、対象によって知覚される刺すような刺激、刺痛または麻痺するような感覚を指す。
【００４１】
本明細書で用いる、選択された添加剤と共に使用される場合の「独立して」という用語は、列挙された添加剤のいずれか１つまたはいずれもが含まれていなくてもよいことを意味する。非限定的な例として、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤が独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、１つ以上の緩衝化剤を含んでもよく、防腐剤または味マスキング剤を含まなくてもよい医薬組成物；または１つ以上の緩衝化剤および１つ以上の味マスキング剤を含み、防腐剤を含まなくてもよい医薬組成物；または、１つ以上の緩衝化剤、および１つ以上の味マスキング剤、および１つ以上の防腐剤を有する医薬組成物；または、緩衝化剤、味マスキング剤、または防腐剤の１つを含む医薬組成物が挙げられる。
【００４２】
化合物
本開示は、化合物ダソトラリン：
【化１】
2021512057.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
当業者は、化合物の命名法が異なることもあることを理解するであろう。たとえば、ダソトラリンのＩＵＰＡＣ名は（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンである。ダソトラリンのＣＡＳレジストリ番号は６７５１２６−０５−３である。
【００４４】
ダソトラリンの調製は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０２４６６９、例えば、６ページ、実施例Ｐに見出すことができ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００４５】
ダソトラリンは、ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害（ＤＮＲＩ）の薬理作用を有する新規化合物である。ダソトラリンは、ヒトドーパミンアクティブトランスポーター（ＤＡＴ；ドーパミン取り込みIC50 ３ｎＭ）およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ；ノルエピネフリン取り込みIC50 ４ｎＭ）の強力な阻害剤、およびヒトセロトニントランスポーターの弱い阻害剤として作用する（ＳＥＲＴ；セロトニン取り込みIC50  15nM）。
【００４６】
一連の臨床試験において、ダソトラリンはカプセルを介して成人または青年に１〜８ｍｇの用量で投与され、ＡＤＨＤの治療に有効であり、検出可能な乱用の可能性はない。
【００４７】
ダソトラリンおよびダソトラリン塩酸塩は、天然の苦味を有し、および／または舌に異常知覚をもたらすことが見出されており、したがって、本明細書で提供されるように、固形医薬組成物を摂取することが困難な集団（例えば、小児科、高齢者など）を治療するという満たされていない必要性に対処することにおいて、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口投与された医薬組成物がダソトラリンの味および／または異常知覚を隠すことが望ましい。
【００４８】
本明細書に記載されるダソトラリンの量は、他に定義されない限り、遊離塩基として計算された量である。使用する塩の形態に応じて量は調整できる。たとえば、ダソトラリンの塩酸塩０．５６２５ｍｇは、遊離塩基０．５ｍｇに相当する；または１．１２５ｍｇのダソトラリンの塩酸塩は、１．０ｍｇの遊離塩基に相当する。
【００４９】
本明細書に記載のダソトラリンの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグも提供される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩が提供される。一部の実施形態では、無水ダソトラリン塩酸塩が提供される。
【００５０】
ダソトラリンは、様々な薬学的に許容される塩として調製および／または製剤化することができる。例えば、ダソトラリンの薬学的に許容される塩としては以下のものが挙げられる
【化２】
2021512057.tif 000004
（式中、Ｘ−は任意の対イオンである）。特定の実施形態では、Ｘ−は、薬学的に許容される酸の共役塩基である。
【００５１】
薬学的に許容される塩は、遊離塩基の望ましい薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機または有機酸と接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製することができる。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams and Wilkins，Philadelphia，Pa．，2006に記載されている。
【００５２】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４+（ＸはＣ１−Ｃ４アルキル）などの適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウムまたはカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
【００５３】
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容される塩、異性体、またはそれらの混合物も提供され、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤで置き換えられていてもよく、ｎは分子内の水素原子の数である。当技術分野で知られているように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増加させる可能性があり、したがって、哺乳動物に投与した場合、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容される塩、異性体、またはそれらの混合物の半減期を増加させるために有用である。例えば、Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol. Sci.， 5(12):524−527 (1984)。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を使用することによって合成される。
【００５４】
開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉも含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）の研究に役立つ。本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下に示す実施例に記載のものと類似のプロセスによって調製できる。
【００５５】
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含む場合があり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−、またはアミノ酸は（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義される。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）と（−）、（Ｒ）−と（Ｓ）−、または（Ｄ）−と（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の手法（例えばクロマトグラフィーや分別結晶）を使用して分割できる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図される。
【００５６】
添加剤
添加剤の非限定的な例を本明細書に記載する。本発明の精神に含まれる他の添加剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第8版（Sheskey、Paul J. et al.）に開示されている。
【００５７】
緩衝化剤
緩衝化剤は、医薬組成物の安定性、ｐＨ、および治療効果に影響を与え得る。緩衝化剤の非限定的な例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物が含まれる。
【００５８】
一部の実施形態では、緩衝化剤はクエン酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤は酒石酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤はリンゴ酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤は酢酸である。
【００５９】
一部の実施形態では、５ｍＭ〜５０ｍＭ（０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５ｍＭ〜３０ｍＭ（０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍＭ±２．５ｍＭ（０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５ｍＭ±２．５ｍＭ（１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
一部の実施形態では、５ｍＭ〜５０ｍＭ（０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５ｍＭ〜３０ｍＭ（０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍＭ±２．５ｍＭ（１．３４±０．２５ｍｇ／ｍＬ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５ｍＭ±２．５ｍＭ（３．３５±０．２５ｍｇ／ｍＬ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。
【００６１】
一部の実施形態では、０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．９２±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、４．８０±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。
【００６３】
一部の実施形態では、０．８ｍｇ／ｍＬ〜７．５ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．８ｍｇ／ｍＬ〜４．５ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５０±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、３．７５±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。
【００６４】
一部の実施形態では、０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．３４±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、３．３５±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
１つの単位（すなわち、ｍｇ／ｍＬ）で濃度を表す実施形態では、濃度の他の表現も含まれる。一部の実施形態では、緩衝化剤の濃度は、ｍｇ／ｍＬとして表される。一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、ｍＭとして表される。
【００６６】
防腐剤
防腐剤は、安定性、微生物学的品質、ｐＨおよび治療効果に影響を与え得る。防腐剤の非限定的な例には、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびデヒドロ酢酸ナトリウムが含まれる。
【００６７】
一部の実施形態では、防腐剤は安息香酸である。一部の実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。一部の実施形態では、防腐剤はメチルパラベンである。一部の実施形態では、防腐剤はプロピルパラベンである。一部の実施形態では、防腐剤はプロピレングリコールである。
【００６８】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。
【００７０】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。
【００７１】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。
【００７２】
一部の実施形態では、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２．０±０．２５ｍｇ／ｍＬのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
味マスキング剤
味マスキング剤は、味覚、安定性、嗜好性、ｐＨ、および治療効果に影響を与え得る。味マスキング剤の非限定的な例には、シクロデキストリンおよび甘味料が含まれる。
【００７４】
シクロデキストリンの非限定的な例には、α−シクロデキストリン（６員環の糖）、β−シクロデキストリン（７員環の糖）、およびγ−シクロデキストリン（８員環の糖）、およびそれらの誘導体が含まれる。シクロデキストリン誘導体の非限定的な例には、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが含まれる。
【００７５】
一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、α−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、β−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、メチル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。本明細書中で使用される場合、β−シクロデキストリンは、「βＣＤ」と略され得る。本明細書で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、「ＨＰＢＣ」と略記することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルベータデックスとしても知られている。
【００７６】
一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１２±２．５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５±５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５０±５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１２±２．５ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５±５ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５０±５ｍｇ／ｍＬのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１２±２．５ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５±５ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５０±５ｍｇ／ｍＬのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。
【００７９】
一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、１２±２．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、２５±５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、５０±５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
甘味料の非限定的な例には、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、およびアセスルファムカリウムが含まれる。
【００８１】
一部の実施形態では、甘味料はスクラロースである。
【００８２】
一部の実施形態では、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬの甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．１±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料を含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
一部の実施形態では、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、０．１±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
組成物
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および１〜５個の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および２つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および３つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および４つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および５つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。
【００８６】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤または甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤および甘味料を含む医薬組成物が提供される。
【００８７】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む医薬組成物が提供される。
【００８８】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物である。
【００８９】
一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与用の液体である。一部の実施形態では、医薬組成物は、シロップ、経口懸濁液、経口溶液、経口液滴、経口乳濁液、リンクタスまたはエリキシルである。一部の実施形態では、医薬組成物は経口溶液である。一部の実施形態では、医薬組成物は経口液滴である。
【００９０】
一部の実施形態では、医薬組成物は液体であり、医薬組成物は計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口組成物であり、医薬組成物は、計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、医薬組成物は経口溶液であり、医薬組成物は計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、計量デバイスは、カップ、投与スプーン、スポイト、または経口用シリンジ、あるいはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、計量デバイスはカップである。一部の実施形態では、計量デバイスは投薬スプーンである。一部の実施形態では、計量デバイスはスポイトである。一部の実施形態では、計量デバイスは経口用シリンジである。
【００９１】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９２】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに場合により防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９３】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意選択で安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９４】
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、安息香酸、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９５】
一部の実施形態では、単位用量０．５ｍｇ〜８ｍｇのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、単位用量１ｍｇ〜８ｍｇのダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中に、単位用量１ｍｇ〜８ｍｇのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中に、単位用量１ｍｇ〜８ｍｇのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中に、単位用量１ｍｇ〜８ｍｇのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９６】
一部の実施形態では、単位用量０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．０ｍｇまたは８ｍｇのダソトラリンまたは薬学的に許容される塩。緩衝化剤、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、単位用量は、カップ、投薬スプーン、スポイト、または経口シリンジとしてパッケージ化される。
【００９７】
一部の実施形態では、０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中に、０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中に、０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中に、０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【００９８】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１００】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０１】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０２】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０３】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０４】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０５】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１０ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０６】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）２５ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０７】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０８】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１０９】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１０】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１１】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１０ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１２】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）２５ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１３】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
【０１１４】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１５】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１６】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１７】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１８】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１１９】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２０】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２１】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２２】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２３】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２４】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２５】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２６】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２７】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）場合により、２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）場合により、０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１２８】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３０】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３１】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３２】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３３】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３４】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３５】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１０ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３６】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）２５ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３７】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜９．６ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３８】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．３ｍｇ／ｍＬ〜５．８ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１３９】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．６ｍｇ／ｍＬ〜１．９ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４０】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜４．８ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ）の緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４１】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１０ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４２】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）２５ｍＭ±２．５ｍＭの緩衝化剤；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬの防腐剤；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのシクロデキストリンまたはその誘導体；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４３】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４５】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．０〜３．５の水溶液中、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４６】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４７】
一部の実施形態では、
ａ）０．４ｍｇ／ｍＬ〜０．６ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４８】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１４９】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５０】
一部の実施形態では、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５１】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中、
ａ）０．５ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）１２．５ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５２】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜６．７ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜５０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５３】
一部の実施形態では、
ａ）０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）０．７ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬ（５ｍＭ〜３０ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）１．５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５４】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５５】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．６〜３．２の水溶液中、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）１．３４ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５６】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５７】
一部の実施形態では、
ｐＨ２．２〜２．８の水溶液中、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５８】
一部の実施形態では、
ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ±０．１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）３．３５ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＭ±２．５ｍＭ）のリンゴ酸；
ｃ）２．０ｍｇ／ｍＬ±０．２５ｍｇ／ｍＭの安息香酸；
ｄ）２５．０ｍｇ／ｍＬ±５．０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
ｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ±０．０５ｍｇ／ｍＬのスクラロース；
ｆ）場合により、着色料；および
ｇ）２．２〜２．８のｐＨにするのに十分なアルカリまたはアルカリ土類金属塩
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
【０１５９】
本明細書で提供される実施例に記載されているように、防腐剤に対するシクロデキストリンまたはその誘導体の比率は、医薬製剤の機能と関連し得る。例えば、防腐剤に対するシクロデキストリンまたはその誘導体の比率は、望ましくない複合体化をもたらすか、または貯蔵／流通中の微生物増殖のリスクを増加させることがある。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体と防腐剤の比は、２５：１未満である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと安息香酸の比は、２５：１未満である。
【０１６０】
本明細書に開示される医薬組成物は、精製水をさらに含み得る。
【０１６１】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により甘味料をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤および甘味料をさらに含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および本明細書で開示する甘味料をさらに含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、本明細書に開示されるプロセスによって調製される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、最初に緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体を水に溶解し、次にダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加えることにより調製される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体を最初に水に溶解し、次にダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加え、さらに溶液をフィルターに通すことにより調製される。一部の実施形態では、（ａ）１つ以上の薬学的に許容される添加剤を精製水に溶解し、（ｂ）ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加えて溶解し、（ｃ）フィルターに通すことを含んでなる、治療上有効な経口溶液の調製方法が提供される。一部の実施形態では、フィルターは、０．１μｍ、０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、０．６μｍ、０．７μｍ、０．８μｍ、０．９μｍ、１．０μｍ、１．５μｍ、２．０μｍ、２．５μｍ、３．０μｍ、３．５μｍ、４．０μｍ、４．５μｍ、５．０μｍ、５．５μｍまたは６．０μｍである。一部の実施形態では、フィルターは０．４５μｍ、１．０μｍ、または５．０μｍである。
【０１６４】
方法
ダソトラリンは、臨床試験番号NCT02795637およびNCT02564588で示されるような過食性障害などの摂食障害、ならびに臨床試験番号NCT02795637、NCT02195167、NCT02734693、NCT02276209、NCT02428088およびNCT02457819で示されるような注意欠陥多動性障害などの神経発達障害の治療に役立つ特性を有している。
【０１６５】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む摂食障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限食物摂取障害、拒食症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害または摂食障害、または不特定の摂食障害または摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は、過食性障害である。
【０１６６】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、音声障害、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、詳細不明のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、特定されていない注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、詳細不明のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または詳細不明の神経発達障害一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【０１６７】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供され、この方法は、カップ、投薬スプーン、スポイト、または経口用シリンジを使用することを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物でカップを満たし、それを必要とする対象に医薬組成物を送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、投与スプーンを本明細書に開示される医薬組成物で満たし、それを必要とする対象に医薬組成物を送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、スポイトに本明細書に開示される医薬組成物を充填し、医薬組成物をそれを必要とする対象に送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、経口用シリンジに本明細書に開示される医薬組成物を充填し、医薬組成物をそれを必要とする対象に送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、医薬組成物を、光への曝露を制限する容器に保存することを含む。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、６０万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、１２０万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、少なくとも４週間の期間にわたり、６０万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、少なくとも４週間の期間にわたり、１２０万ルクス時未満である。
【０１６８】
ダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体を用いて医薬組成物を調製することを含んでなる。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体および甘味料を含む医薬組成物を調製することを含んでなる。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体および甘味料を含む医薬組成物を調製すること、およびそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【０１６９】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、フレーバープロファイル法、e−tongue試験、またはin vivo官能評価によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較される。
【０１７０】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、フレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、苦味または異常知覚は、Keane， P. The Flavor Profile Method. In C. Hootman (Ed.)， Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore， MD. (1992)に記載されるようなフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート（Off−Notes）、およびアフターテイストを使用するフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストを使用するフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストの値を使用するフレーバープロファイル法によって測定される。本明細書に開示される医薬組成物は、マウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値を、ダソトラリンのマウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値と比較して、１／４、１／２、３／４または１減少させる。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストの値を使用するフレーバープロファイル法によって測定され、本明細書に開示される組成物は、マウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値を、ダソトラリン塩酸塩のマウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値と比較して、１／４、１／２、３／４または１減少させる。
【０１７１】
一部の実施形態では、マウスフィールの値は、甘草のマウスフィール、舌を刺すようなマウスフィール、舌の焼けるようなマウスフィール、冷たいマウスフィール、乾燥したマウスフィール、または粉っぽいマウスフィールのいずれか１つまたは複数；またはそれらの組み合わせを評価する。一部の実施形態では、アフターテイストの値は、甘いまたは酸っぱい、またはそれらの組み合わせを評価する。
【０１７２】
一部の実施形態では、フレーバープロファイル法は３０分間実施する。一部の実施形態では、フレーバープロファイル法の値（例えば、マウスフィール、オフノート、アフターテイスト）が即時に評価され、続いて１分ごとに合計３０分間評価される。
【０１７３】
一部の実施形態では、苦味の減少は、e−tongue（電子舌）試験によって測定される。e−tongueシステムの非限定的な例には、Ａｓｔｒｅｅ ＩＩ  e−tongue、Ｉｎｓｅｎｔ ＳＡ ４０２Ｂ、Ｉｎｓｅｎｔ ＴＳ−５０００Ｚ、およびＨｉｇｕｃｈｉ Ｅ  e−tongueが含まれる。一部の実施形態では、苦味は、BT0、AN0、C00、およびAE1からなる群から選択されるセンサーを用いたe−tongue試験によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、BT0センサーとAN0センサーを用いたe−tongue試験によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、e−tongue試験によってボルトで測定された出力値によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、e−tongue試験によってｍＶで測定されたアウトプット値によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の苦味は、ダソトラリンの苦味と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％減少する。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の苦味は、ダソトラリン塩酸塩の苦味と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％減少する。
【０１７４】
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、生体内の感覚評価試験によって測定される。
【０１７５】
摂食障害（Feeding and Eating Disorder）の治療に使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
【０１７６】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害の治療に使用するための本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、不特定の注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【０１７７】
摂食障害を治療するための医薬として使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
【０１７８】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬品として使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、不特定の注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【０１７９】
摂食障害を治療するための医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
【０１８０】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、不特定の注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【０１８１】
摂食障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
【０１８２】
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的（実用的）コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、その他の特定の注意／多動性障害、不特定の注意欠陥／多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【実施例】
【０１８３】
医薬組成物の開発では、投与経路（例えば、経腸、非経口、局所など）、剤形（固体−錠剤、カプセルなど；液体−溶液、懸濁液、シロップなど）、治療成分の量（１〜１，０００  ｍｇ）、非治療成分とそれら各々の量など、複数の検討事項があり、これらの検討事項はそれぞれ、安定性、分解、光に対する感受性、溶解度、経口投与の場合は味、嗜好性、ｐＨ、皮膚刺激性、微生物の増殖など、さらなる検討事項が必要である。また、これらの検討事項に対処する医薬組成物の発見と開発は所望の治療効果が維持されなければならない。したがって、固形の医薬組成物を摂取することが困難な集団（例えば、小児、高齢者など）を治療するという、満たされていない要求に対処するためには、そのような検討事項を採用すると同時に治療効果をもたらす経口投与用の液体形態の医薬組成物が望まれる。以下に記載される実施例において、防腐剤および味マスキング剤（シクロデキストリンおよび／または甘味料）に使用される％の単位は、重量パーセントを意味し、例えば、０．０１％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．５％、１％、１．２５％、１．５％、２．５％、５％および１０％は、０．１ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬに変換できる。
【０１８４】
実施例１：ダソトラリンの味（成人パネル）
本明細書に記載するように、ダソトラリンは、ダソトラリンによってもたらされる天然の不快な味および／または異常知覚のために、経口投与される医薬組成物の開発において厄介な問題をもたらす。これは、部分的に、記述的感覚分析のフレーバープロファイル法（Keane， P. The Flavor Profile Method. In C. Hootman (Ed.)， Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore， MD. (1992)）を使用したヒトの味覚試験で発見された。この試験には、経験豊富な７人の製薬センサリーパネリストが参加した。各パネリストには、ダソトラリンを次の順序と量で含むカプセルを提供した：（１）２ｍｇ（２）２ｍｇ（３）４ｍｇ（４）４ｍｇ（５）６ｍｇ（６）６ｍｇ（７）８ｍｇ  （８）８ｍｇ。パネリストは１つのカプセルシェルを開き、内容物を秤量紙の上に空けた。同時に、パネリストはサンプルを直接口に入れ、内容物を１０秒間口腔内でゆすいだ後に吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を３０分まで定期的間隔で評価し、記録した。このプロセスを各用量について繰り返した。
【０１８５】
２ｍｇカプセルのフレーバープロファイルでは、アフターテイストの最初の５分間は基本的な苦味が患者が感知できるレベルで残り、舌を刺す感覚と金味が３分間残った。４ｍｇカプセルのフレーバープロファイルでは、２ｍｇカプセルと同様であったが、患者が感知できるレベルは、より強く、長く残った。舌を刺すようなマウスフィールの影響は、より「焼けるような」性質であり、残存する甘草（甘ったるい、甘草のような感覚）が知覚された。６ｍｇカプセルおよび８ｍｇカプセルのフレーバープロファイルは、４ｍｇカプセルに類似しているが、患者が知覚できる強度が長期間持続した。
【０１８６】
すべての量でカプセルが患者に知覚可能な望ましくない味覚および／または感覚を生み出したため、ダソトラリンの天然の味覚プロファイルは、治療効果に必要な量を患者が摂取するのを妨げ得る。
【０１８７】
実施例２：溶解度
ダソトラリンの天然の苦味を隠すために、解決策が模索された。溶液を作るには、沈殿を避けると同時に有効な医薬品成分（ＡＰＩ）の有効なレベルを達成するのに十分な溶解度を達成する必要がある。ダソトラリン塩酸塩の場合、水への溶解度はｐＨと相関関係にあり、ｐＨ２．０〜ｐＨ３．０の間で溶解度が最大になる。表１に示すように、ダソトラリン塩酸塩は、５０ｍＭクエン酸緩衝液中、ｐＨ５．０、０．４ｍｇ／ｍＬで溶解度が最小、５０ｍＭクエン酸緩衝液中、ｐＨ２．７、２．２ｍｇ／ｍＬで溶解度が最大であった。
【０１８８】
【表１】
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【０１８９】
実施例３：安定性（緩衝化剤）
溶液は、商業的に妥当な期間安定している必要がある。ダソトラリン塩酸塩のような、それ自体が弱塩基である化合物を含む溶液のｐＨを２〜３にするためにバッファーを使用できる。酒石酸塩やクエン酸塩等の緩衝化剤を使った実験では、ダソトラリン塩酸塩の沈殿がみられた。具体的には、ｐＨ３でダソトラリン塩酸塩の沈殿が酒石酸バッファーでみられ、同様にクエン酸バッファーは、６０℃で、ｐＨ５ではすぐに、ｐＨ３．５では４週間後にダソトラリン塩酸塩の沈殿を示した。意外にも、リンゴ酸バッファーは、６０℃、ｐＨ４で、４週間後まで溶液が透明であることがわかった。１０ｍＭおよび２５ｍＭのリンゴ酸バッファー（ｐＨ２．５  〜ｐＨ４．０）は、６０°Ｃ、４週間を含むすべての試験条件下で溶液が透明であった。しかし、１０ｍＭのバッファーでは、６０°Ｃ、ｐＨ≦３．５で４週間後に検出可能な不純物を示さなかったのに対し、バッファーの量が多くなると、６０℃、ｐＨ＞３で４週間後に、＞０．１％の不純物を示した。酢酸バッファーは同様の安定性を示したが、酢酸バッファーでは強い酸味とフレーバーが加わり、これによりダソトラリン塩酸塩の天然の味の問題を増幅させた。
【０１９０】
実施例４：安定性（防腐剤）
化学的／物理的安定性に加えて、製剤は商業的に妥当な期間、微生物の増殖がない状態を維持する必要がある。いくつかの一般的な防腐剤は、ダソトラリン塩酸塩とリンゴ酸バッファーと組み合わせると失敗した。例えば、安息香酸ナトリウムは０．２％で沈殿を誘発した。５％プロピレングリコールは６０°Ｃで最大４週間有効だったが、さらにストレスがかかると０．１％以上の不純物が生じた。０．２％安息香酸は、試験したすべての条件下で安定した溶液を提供した。０．１５〜０．２％の安息香酸を含む製剤は、１４日目で最初のカウントから１．０ｌｏｇ以上の減少、および２８日目で１４日目のカウントからの増加はみられず（細菌−大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌）、および１４日目と２８日目で最初に計算されたカウントからの増加はみられなかった（酵母とカビ−Candida albicansとAspergillus niger）。
【０１９１】
実施例５：安定性（味マスキング剤）
実施例１に記載されるように、ダソトラリンを含む医薬組成物は、不快な味および／または異常知覚という厄介な問題をもたらす。この問題を克服する試みにおいて、安定性や他の要因も考慮しながら、シクロデキストリンまたはその誘導体、スクラロース、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液が検討された。不特定の不純物の量がＨＰＢＣ濃度に依存するかたちで増加することがわかった。さらに、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液は、ダソトラリンを溶液から沈殿させることがわかった。２．５〜１０％のＨＰＢＣまたは０．１％スクラロースと１０ｍＭのリンゴ酸を含むサンプルの不純物は、満足できる範囲であった（報告限界値以下）。
【０１９２】
実施例６：ダソトラリンおよびシクロデキストリンまたはそれらの誘導体を含む製剤の味（e−Tongue試験)
ＨＰＢＣの味マスキング効果を、e−tongue試験で評価した。試験溶液は、成分を混合し、ろ過し、１０ｍＭまたは２５ｍＭのリンゴ酸で希釈し、ダソトラリン濃度を０．２ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基として）に調整することにより調製した。センサースクリーニングを実施し、BT2（塩味と苦味）およびAN0（塩味、酸味、苦味）のセンサーを選択して、表２に示すように、ダソトラリン含有製剤の苦味を評価した。
【０１９３】
【表２】
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【０１９４】
e−tongue試験の結果を図１に示す。HPBC（F2およびF3）およびβCD（F5およびF6）を含む製剤は、HPBCを含まない製剤（F1およびF4）に比べて苦味が低いことが示されている。HPBCおよびβCDは、ダソトラリンの知覚される苦味を軽減または排除するのに効果的であった。
【０１９５】
実施例７：微生物の増殖
水溶液の設計でさらに複雑なのは、全体としての化学的安定性、および微生物の増殖がないことである。米国薬局方（ＵＳＰ）４０「＜５１＞抗菌効果試験」に従って、プロトタイプ製剤の防腐効果を評価した。試験製剤は、表３に示す成分を混合して調製した。すべての製剤は、カテゴリー３製品に必要な抗菌効果の基準を満たした（以下の表３を参照）。ただし、０．０５％および０．１％の安息香酸と５％のＨＰＢＣを含むサンプルでは、望ましくないカビの増殖が見られ、５％のＨＰＢＣと０．１５％の安息香酸を含む製剤では、接種から２８日後に、Aspergillus brasiliensisの生菌数がみとめられた。安息香酸の濃度を上げるおよび／またはＨＰＢＣの濃度を下げることで安息香酸とＨＰＢＣの比率を変えることにより、抗菌効果が改善された。
【０１９６】
【表３】
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【０１９７】
試験結果から、製剤に添加される安息香酸の適切な濃度は、５％ＨＰＢＣを含む製剤では０．２％、２．５％ＨＰＢＣを含む製剤では０．１５〜０．２％と考えられた。保管中および臨床で使用中の汚染および微生物の増殖のリスクを最小限に抑えるために、安息香酸濃度として０．２％が選択された。すべてのプロトタイプ製剤は、カテゴリー３製品に必要な抗菌効果の基準を満たし、試験微生物に対して高い対数減少を示した。
【０１９８】
上記試験に基づき、１．０ｍｇ／ｍＬおよび０．５ｍｇ／ｍＬのダソトラリンを含む製剤を表４に示す。
【０１９９】
【表４】
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【０２００】
表４に記載されている製剤は、ＨＰＢＣ、ＤＬ−リンゴ酸、スクラロース、および安息香酸を混合しながら精製水に溶解することによって調製した。溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、ガラス瓶に密封した。状況によっては、少量（０．０７％未満）の着色剤や追加の味マスキング剤を加えることが望ましい場合がある。
【０２０１】
実施例８：味のマスキング（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ感覚試験）
表４（実施例７）の製剤を、実施例１に記載された方法を使用して味覚および／または異常知覚について評価した。表４の製剤の評価では、１０人の経験豊富なパネリストが試験に参加した。パネリストは、フレーバープロファイル法（キーン、前掲）を用いてサンプルを評価した。フレーバープロファイルは、味、香り、テクスチャー、マウスフィールなどの感覚的属性を識別、特徴付け、定量化するために使用される。テイスティングの前に、パネリストは、使い捨ての白衣、手袋、眼の刺激物質であることが知られている薬物活性物質への暴露を避けたるためのゴーグルを着用した。１オンスのプラスチックカップに入った５ｍＬの各溶液のサンプルを各パネリストに与えた。開始すると同時に、パネリストはサンプルを口に直接入れ、１０秒間内容物を口腔内でゆすいだ後吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を風味が持続する３０分まで定期的間隔で評価し、記録した。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの予備的なフレーバープロファイルを作成した。予備のフレーバープロファイルをガイドとして使用して、２番目のサンプルに対してこの手順を繰り返し、必要な修正をパネリストは加えた。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの最終的なフレーバープロファイルを作成した。
【０２０２】
実施例１に記載した試験から、基本的な苦味と不快なマウスフィール（舌をの刺すような／焼けるような、冷たい、甘い）は、改善を必要とする属性であった。１〜５のスケールで、１より大きい悪い感覚特性は、患者には明らかに知覚可能で、しばしば受け入れられないものである。図３からわかるように、０．５ｍｇ／ｍＬのダソトラリン量（表４の製剤１２および１３）では、苦味は患者の知覚レベル（＜１）より低く、図２からわかるように、１ｍｇ／ｍＬの量ではこのレベルをわずかに上回っている。どちらのダソトラリン量でも、シクロデキストリンの量の違いは、苦味プロファイルに小さいがプラスの効果をもたらした。舌を刺すような／焼けるようなマウスフィールは、シクロデキストリンの比率がより大きく影響した。図４（製剤１２および１３）および図５（製剤１０および１１）に示されるように、高いシクロデキストリンのレベルでは、舌を刺すような／焼けるようなマウスフィールは、１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン量では患者の知覚レベルであり、０．５ｍｇ／ｍＬの量では解消された。冷たい感覚に対するシクロデキストリンの効果は、舌を刺すような／焼けるような感覚のパラメーターで見られたものと同様であった。高いシクロデキストリンレベルでは、冷たい感覚は１ｍｇ／ｍＬのダソトラリン量で患者の知覚レベルであり、０．５ｍｇ／ｍＬの量では効果的に排除された［図６（製剤１２および１３）および図７（製剤１０および１１）］。シクロデキストリンは、甘草のマウスフィールを軽減するのに効果的であったが、より高い使用レベルでの効果は小さかった。どのダソトラリン溶液でも芳香のオフノートは観察されなかった。このことは、患者に知覚可能な金属的なおよび乳製品の芳香のオフノートによって特徴付けられた実施例１の製剤に対する改善を表す。実施例１では観察されなかったしびれやタンニンのマウスフィールは、製剤１０〜１３で患者の知覚閾値にあった。渋味も製剤１０〜１３で認められたが、低いシクロデキストリン量で顕著であった。これらのマウスフィールは実施例１で存在していたが、他の嫌悪感のあるマウスフィール（例えば、舌を刺すような／焼けるような）に圧倒されていた。添加剤のユニークな組み合わせにより、製剤１０〜１３は、ダソトラリンのネガティブな属性の知覚を患者の知覚の閾値近くまたはそれ以下に低減した。
【０２０３】
ダソトラリンのネガティブな属性をマスクすることは明示的に必要ではないが（上記の製剤で対処される）、場合によっては、特定のフレーバー（オレンジ、チェリー、ブドウなど）を含めて患者アドヒアランスに役立てることが望ましい。
【０２０４】
実施例９：ダソトラリンを含む医薬組成物の光安定性
ダソトラリンを含む医薬組成物の光安定性を評価した。表５に示す成分を混合してサンプルを調製した。ろ過後、各サンプルをガラスバイアルに充填した。サンプルを、６０℃で４週間、４０℃と２５℃で６か月保存した。サンプルを、６０万ルクス時と１２０万ルクス時の後に評価した。光から保護されたサンプルは、４０℃と２５℃で６か月保存した場合、優れた安定性を示した。しかし、光に暴露後のサンプルでは、不特定の不純物の量の増加が観察された（１２０万ルクス時）。
【０２０５】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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