(57)【要約】  水性液体キャリアー中で、バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩、Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール、およびｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得て；液体組成物と、一価陽イオンのアルギン酸塩またはこうした塩の混合物を混合し、得た組成物を固体表面上に分配し；そして該組成物を乾燥させることによって、バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルムを調製する方法。バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルム、性機能障害を治療するためのその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルムを調製する方法であって
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；水性液体キャリアー；およびｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得て；
少なくとも４．２のｐＨを有する、得た液体組成物を、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物と混合し；フィルム形成液体組成物を得て、
得たフィルム形成液体組成物を固体表面上に分配し；そして
フィルム形成液体組成物を該表面上で乾燥させる
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
構成要素（ｉｉ）がキシリトールを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
ｐＨ制御剤が一価金属陽イオンのアルカリ反応性（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｒｅａｃｔｉｎｇ）水酸化物である、請求項１または請求項２の方法。
【請求項４】
十分なｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．５のｐＨを有する液体組成物を得る、請求項１〜３のいずれか１項の方法。
【請求項５】
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびその混合物より選択される構成要素（ｉｉｉ）をさらに混合する工程を含む、請求項１〜４のいずれか１項の方法。
【請求項６】
構成要素（ｉｉｉ）がジメチルスルホキシドである、請求項５の方法。
【請求項７】
フィルムを投薬単位に分割する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項の方法。
【請求項８】
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール、および
一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む、粘膜付着性フィルム。
【請求項９】
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびその混合物より選択される構成要素（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項８のフィルム。
【請求項１０】
フィルム総重量の：
（ｉ）重量５〜４０％の量のバルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；
（ｉｉ）重量５〜４０％の量の少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；
（ｉｉｉ）重量０〜１０％の量のジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはその混合物；および
重量２０〜８０％の量の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む、請求項８または９のフィルム。
【請求項１１】
フィルム総重量の
（ｉ）重量１５〜３０％の量のバルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；
（ｉｉ）重量２０〜４０％の量の少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；
（ｉｉｉ）重量０〜５％の量のジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはその混合物；および
重量３０〜６０％の量の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む、請求項１０のフィルム。
【請求項１２】
構成要素（ｉｉｉ）が、重量少なくとも１％の量で存在する、請求項１０または１１のフィルム。
【請求項１３】
構成要素（ｉｉｉ）が、重量少なくとも３％の量で存在する、請求項１２のフィルム。
【請求項１４】
構成要素（ｉｉｉ）がジメチルスルホキシドである、請求項９〜１３のいずれか１項のフィルム。
【請求項１５】
構成要素（ｉｉ）がキシリトールを含む、請求項８〜１４のいずれか１項のフィルム。
【請求項１６】
遊離塩基または薬学的に許容されうる塩の形で、１ｍｇ〜２０ｍｇのバルデナフィルを含有する用量単位の形である、請求項８〜１５のいずれか１項記載のフィルム。
【請求項１７】
療法で使用するための、請求項８〜１６のいずれか１項記載のフィルム。
【請求項１８】
男性性機能障害の治療において使用するための、請求項８〜１７のいずれか１項記載のフィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル（４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−９−メチル−７−プロピル−３，５，６，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，７，９−トリエン−２−オン）を含有する薬学的フィルム配合物、およびこうした配合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＤＥ５阻害剤は、平滑筋細胞、例えば陰茎の海綿体に供給する血管を裏打ちする細胞、および肺内の動脈壁平滑筋における細胞において、サイクリックＧＭＰに対するｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の分解作用を遮断するために用いられる。この作用のため、ＰＤＥ５阻害剤は、勃起不全（ＥＤ）の治療に用いられており、そしてまた平滑筋細胞の他の疾患、例えば肺高血圧を伴う疾患の治療のためにも探求されている。シルデナフィル、バルデナフィルおよびタデラフィルは、いくつかのみを挙げると、バイアグラ、シアリス、レビトラ、およびスタキシンなどの商標名の医薬品で販売される、周知のＰＤＥ５阻害剤である。
【０００３】
ＥＤの治療において、バルデナフィルは、フィルムコーティング錠剤の形で、または口腔内崩壊錠剤として、経口投与用に提供される。バルデナフィルの推奨される用量は、フィルムコーティング錠剤で投与される際には、典型的には１日あたり１０ｍｇであり、そして口腔内崩壊錠剤として投与される際にはそれより幾分少ない。反応がない場合、用量を２０ｍｇまで増加させてもよいが、副作用がある場合、５ｍｇまで減少させなければならない可能性もある。
【０００４】
どちらのタイプの錠剤に関しても、薬物は性交の約６０分前に摂取するよう指示されるが、これはある状況では落ち着かない可能性もある。
【０００５】
バルデナフィルは、いくつかの副作用または不都合な反応と関連付けられてきており、その頻度および深刻さの度合いは多様である。最も一般的に報告される副作用は頭痛である。他の非常に一般的であるかまたは不都合な反応は、心臓血管の影響、例えば潮紅、動悸、頻拍、狭心症、心筋梗塞、心室性頻脈性不整脈、および低血圧；ＣＮＳ反応、例えば頭痛、眩暈（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、錯感覚および異常感覚、傾眠、睡眠障害、失神、記憶喪失、およびてんかん発作；皮膚科学反応、例えば紅斑、発疹、血管浮腫、およびアレルギー性浮腫；胃腸反応、例えば胃腸障害、悪心、胃腸および腹部疼痛、口渇、下痢、胃食道逆流疾患、胃炎、および嘔吐；肝臓反応、例えばトランスアミナーゼ増加；筋骨格反応、例えば背部疼痛、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）増加、筋緊張および筋痙攣増加、および筋肉痛；目の反応、例えば視覚障害、眼充血、視覚色覚歪曲、眼疼痛および違和感、羞明、眼内圧増加、および結膜炎；ならびに、例えばインフルエンザ症候群（ｆｌｕ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、耳鳴り、めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、胸部痛、および体調不良である。望ましくない副作用を回避するには、投薬量を減少させることが好ましい可能性もあるが、これは不十分な療法効果を生じる可能性もある。
【０００６】
本明細書に援用される国際出願ＷＯ  ２００７／０７３３４６において、アルギン酸に基づくフィルムの形で、粘膜付着性フィルム配合物が提供され、ここでフィルム形成剤は、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であり、前記フィルム形成剤は、スピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである。
【０００７】
ＷＯ  ２００７／０７３３４６はまた、例えば適切な溶媒中に活性成分（単数または複数）を溶解し；随意に、活性成分（単数または複数）の溶液のｐＨをほぼ中性またはアルカリ性のｐＨに調整し；随意に、可塑剤および微結晶性セルロース、ならびに任意の他の適切な生理学的そして／または薬学的に許容されうる添加剤を添加し；フィルム形成剤を添加し；そしてフィルムが得られるように溶液をプロセシングすることによって、少なくとも１つの活性成分を含有するアルギン酸フィルムを調製してもよいことにも言及する。
【０００８】
さらに、ＷＯ  ２００７／０７３３４６は、活性成分（単数または複数）およびアルギン酸塩（単数または複数）を、適切な溶媒または溶媒の混合物中に単にともに溶解し、その後、溶液をフィルムにプロセシングし、そして乾燥させてもよいし、あるいはアルギン酸溶液中で、活性成分のエマルジョンまたは懸濁物を生じるように、活性成分をアルギン酸溶液に添加してもよいことに言及する。
【０００９】
バルデナフィル、療法におけるその使用およびその調製のためのプロセスは、文献中、例えば、すべて本明細書に援用される、ＷＯ  １９９９０２４４３３、ＷＯ  ２００２０５００７６、ＷＯ２００４００６８９４、ＷＯ  ２００５１１０４２０、ＷＯ２００８１５１８１１、ＷＯ  ２０１０１３０３９３、ＷＯ  ２０１３０７５６８０、およびＵＳ  ２００７１９７５３５に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ  ２００７／０７３３４６
【特許文献２】ＷＯ  １９９９０２４４３３
【特許文献３】ＷＯ  ２００２０５００７６
【特許文献４】ＷＯ  ２００４００６８９４
【特許文献５】ＷＯ  ２００５１１０４２０
【特許文献６】ＷＯ  ２００８１５１８１１
【特許文献７】ＷＯ  ２０１０１３０３９３
【特許文献８】ＷＯ  ２０１３０７５６８０
【特許文献９】ＵＳ  ２００７１９７５３５
【発明の概要】
【００１１】
１つの側面において：
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール、および
フィルム形成剤としての、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む、粘膜付着性フィルムを提供する。
【００１２】
いくつかの好ましい態様において、粘膜付着性フィルムはまた、（ｉｉ）ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンの少なくとも１つも含む。
【００１３】
さらなる側面は、
水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩、（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；およびｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得て；
少なくとも４．２のｐＨを有する、得た液体組成物を、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物と混合し；フィルム形成液体組成物を得て；
得たフィルム形成液体組成物を固体表面上に分配し；そして
フィルム形成液体組成物を前記表面上で乾燥させる
ことによって、バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルムを調製する方法に関する。
【００１４】
さらにさらなる側面は、療法において使用するための、例えば性機能障害、好ましくは男性性機能障害の治療において使用するための本明細書に提供するような粘膜付着性フィルム；性機能障害、好ましくは男性性機能障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に提供するようなフィルムの使用に関する。
【００１５】
さらにさらなる側面は、性機能障害、好ましくは男性性機能障害、例えば男性勃起障害の治療が必要な哺乳動物、例えば成人男性に、本明細書に提供するような粘膜付着性フィルムを投与することによる、性機能障害、好ましくは男性性機能障害、例えば男性勃起障害の治療のための方法に関する。
【００１６】
さらにさらなる側面は、性機能障害、好ましくは男性性機能障害、例えば男性勃起障害の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載するようなフィルムの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、多様な量のＤＭＳＯまたはＮＭＰを含有する本発明のフィルム配合物からの、経時的に（分で）放出されるバルデナフィルの重量％を示すグラフである。Ａ＝実施例１５、Ｂ＝実施例１４、Ｃ＝実施例１６、およびＤ＝実施例１３。
【図２】図２は、多様な量のＤＭＳＯを含有する本発明のフィルム配合物からの、経時的に（分で）放出されるバルデナフィルの重量％を示すグラフである。Ｅ＝実施例２１、Ｆ＝実施例１８、Ｇ＝実施例１７、Ｈ＝実施例１９、およびＩ＝実施例２０。
【図３】図３は、本発明の２つのフィルム配合物、すなわち実施例１１および１２からの、経時的に（分で）放出されるバルデナフィルの重量％を示すグラフである。
【図４】図４は、多様な量のＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰを含有する本発明のフィルム配合物の投与後の８時間の期間に渡る、ビーグル犬の血漿中のバルデナフィル濃度（ｎｇ／ｍｌ）の変動を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
バルデナフィル
本発明の粘膜付着性フィルムは、活性成分として、バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を含有する。バルデナフィル（遊離塩基）は構造式
【００１９】
【化１】
2021506986.tif 000002
を有する。
【００２０】
該化合物は、遊離塩基または薬学的に許容されうる塩、例えば酸付加塩の形を有してもよく、そしてバルデナフィルの任意のこうした形は、本明細書において有用であると意図される。しかし、バルデナフィルは、一般的に、その塩酸塩、特に塩酸塩三水和物の形で用いられ、そしていくつかの態様において、したがって、バルデナフィルの薬学的に許容されうる塩は、塩酸塩またはその水和物である。しかし、本発明は、こうした塩に特には限定されず、そして任意の薬学的に許容されうる塩、例えば薬学的に許容されうる鉱酸または有機酸との塩を用いてもよいことを認識しなければならない。
【００２１】
以下の説明において、「バルデナフィル」に対する言及はまた、別に示すかまたは背景から明らかでない限り、その薬学的に許容されうる塩に対する言及とも見なされなければならない。バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩の量（例えばグラムまたは重量％での）は、遊離塩基重量に対する言及と見なされなければならない。
【００２２】
ポリオール
本発明の粘膜付着性フィルムは、少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール（糖アルコールとも言及される）、例えば少なくとも１つのＣ３〜Ｃ７ポリオール、少なくとも１つのＣ３〜Ｃ６ポリオール、または少なくとも１つのＣ５〜Ｃ６ポリオールを含有する。いくつかの態様において、１つまたはそれより多くのポリオールは、Ｃ３〜Ｃ７ポリオール、例えばＣ３〜Ｃ６ポリオール、またはＣ３〜Ｃ５ポリオール、またはＣ５〜Ｃ６ポリオールより選択される。
【００２３】
いくつかの態様において、ポリオールは、一般式、ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを有し、式中、ｎは１〜１０、または１〜５、または１〜４、または１〜３の整数である。
【００２４】
いくつかの態様において、ポリオールは、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イディトール、イノシトール、ボレミトール、およびイソマルト；例えばグリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イディトール、およびイノシトールより選択される。いくつかの特定の態様において、ポリオールは、グリセロール、キシリトール、およびソルビトールより選択され、例えばポリアルコールは、キシリトールおよびソルビトール、またはキシリトールおよびグリセロール、またはグリセロールおよびソルビトールより選択される。
【００２５】
いくつかの態様において、本発明にしたがって用いられるポリオールは、キシリトールおよび随意に本明細書で上記に定義するような１つまたはそれより多いさらなるポリオールであり、例えばフィルムは、キシリトール、ならびに随意に、グリセロールおよびソルビトールより選択される少なくとも１つのさらなるポリオールを含有する。いくつかの特定の態様において、フィルムは、３つのポリオール、グリセロール、キシリトール、およびソルビトールを含有し、いくつかの態様において、フィルムは、これらの３つのポリオールのうち、２つのみを含有し、いくつかの態様において、フィルムは１つのみのポリオール、例えば本明細書で上記に定義するようなポリオールの１つ、例えばキシリトールを含有する。
【００２６】
本発明者らは、多かれ少なかれ好ましくないものとして経験されうるバルデナフィル（またはその塩）のテイストが、キシリトールの存在で有効にマスキングされることを見出している。したがって、いくつかの好ましい態様において、バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩、およびキシリトールを含有する、本明細書で定義するようなフィルム配合物を提供し、前記フィルム配合物は、バルデナフィルの実質的に減少したテイスト、例えばヒト患者に一般的には知覚不能であるレベルにまで減少したテイストを有する。
【００２７】
ｐＨ制御剤
ｐＨ制御剤は、一般的に、薬学的に許容されうるアルカリ反応化合物、またはこうした化合物の混合物、例えば強塩基、例えば一価金属陽イオンのアルカリ反応水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨである。例えば、ｐＨ制御剤は、０．０１〜５Ｍ水溶液、例えば０．１Ｍ〜４Ｍ水溶液の形で液体組成物に添加されてもよい。例えば、１〜５Ｍ、または１〜４Ｍ、または２〜４ＭのＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨの水溶液を、必要なｐＨに到達するまで、水溶液に添加してもよい。
【００２８】
さらなる成分
いくつかの特定の態様において、フィルムは、（ｉｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の少なくとも１つを含有する。
【００２９】
いくつかの態様において、フィルムは、さらなる成分（ｉｉｉ）として、ＤＭＳＯを含有する。いくつかの態様において、フィルムは、さらなる成分（ｉｉｉ）として、ＮＭＰを含有する。いくつかの態様において、フィルムは、さらなる成分（ｉｉｉ）として、ＤＭＳＯおよびＮＭＰの混合物を含有する。
【００３０】
例えば、いくつかの態様において、得られるフィルムは、フィルム（すなわち乾燥フィルム）重量の、重量約１〜約１０％の成分（ｉｉｉ）、例えば１．５％から、または２％から、または３％から、最大少なくとも９％、少なくとも８％、少なくとも７％、少なくとも６％、少なくとも５％、または少なくとも４％を含有する。
【００３１】
いくつかの態様において、フィルムは、重量約１〜約８％の成分（ｉｉｉ）、例えば重量約２〜約６％の成分（ｉｉｉ）、または重量約３％〜重量約５％の成分（ｉｉｉ）を含有する。
【００３２】
いくつかの好ましい態様において、フィルムは、重量約３〜約８％の成分（ｉｉｉ）、例えば、約３〜約６％の成分（ｉｉｉ）、または重量約３％〜重量約５％の成分（ｉｉｉ）を含有する。
【００３３】
好ましくは、成分（ｉｉｉ）はＤＭＳＯである。
【００３４】
いくつかの他の態様において、フィルムは、重量約１〜約１０％のＤＭＳＯおよびＮＭＰの混合物、例えば１．５％から、または２％から、または３％から、最大少なくともフィルム重量の少なくとも１０％、または少なくとも９％、または少なくとも８％を含有する。例えば、ＤＭＳＯおよびＮＭＰの混合物は、１：１０〜１０：１、または１：５〜５：１、または１：２〜２：１、例えば約１：１の互いに対する重量比で２つの化合物を含有してもよい。
【００３５】
いかなる理論に束縛されることも望ましくないが、ＤＭＳＯおよびＮＭＰは、フィルム中のバルデナフィルの共溶媒として作用し、そしておそらくまた、バルデナフィルの粘膜浸透増進剤として作用すると見なされる。
【００３６】
いくつかの態様において、フィルムは、１つまたはそれより多いさらなる成分、例えば１つまたはそれより多いさらなる療法的活性成分、あるいは１つまたはそれより多い賦形剤を含有する。例えば、フィルムは、着色剤、例えば酸化チタン、フレーバー剤、例えばメントール、オレンジフレーバー、レモンフレーバー等、充填剤（増量剤）、例えば微結晶性セルロース、キレート剤、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）またはその薬学的に許容されうる塩、例えばＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物、界面活性剤等を含有してもよい。したがって、いくつかの態様において、こうしたさらなる成分は、総薬学的組成物重量の０〜２０％、例えば５〜１０％の量で存在する。いくつかの態様において、フィルムは、さらなる成分を含有せず、すなわち、フィルムは活性成分（バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩）、ポリオール（単数または複数）、例えば本明細書で上記に定義するような１〜３のポリオール、およびフィルム形成剤としてのアルギン酸塩のみを含有する。いくつかの態様において、フィルムは、さらなる成分として、本明細書で上記に定義するような共溶媒のみを含有する。
【００３７】
いくつかの態様において、フィルムが、随意に、共溶媒に加えて、さらなる成分を含有する際、こうしたさらなる成分は、着色剤、フレーバー剤、充填剤、キレート剤；または着色剤、フレーバー剤、およびキレート剤；または着色剤およびフレーバー剤より選択される。
【００３８】
アルギン酸塩
本発明にしたがって用いられるアルギン酸塩は、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であり（例えば、陽イオン、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、または任意の他の薬学的に許容されうる一価陽イオン）、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物は、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである。
【００３９】
こうしたアルギン酸塩の例は、例えばＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒより購入可能であるアルギン酸ナトリウムである、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦＲ  ５／６０ＮＦである。
【００４０】
本発明にしたがって、本明細書で上記に定義するような一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物は、フィルム形成剤として用いられる。いくつかの態様において、フィルムはまた、１つまたはそれより多いさらなるフィルム形成剤も含有してもよい。しかし、粘膜付着性および適切な溶解プロファイルの好適な特徴が達成されるために、こうしたさらなるフィルム形成剤が必要ではないことが、本発明のフィルムの好適な特徴である。
【００４１】
その結果、いくつかの態様において、本明細書記載の粘膜付着性フィルムは、さらなるフィルム形成剤を含有しない。いくつかの態様において、フィルムは、乾燥フィルムの総重量に基づいて、最大２０％の任意のさらなるフィルム形成剤、最大１５％、最大１０％、または最大５％の任意のさらなるフィルム形成剤を含有する。いくつかの態様において、フィルムが任意のさらなるフィルム形成剤を含有する場合、こうしたさらなる剤はポリビニルアルコールではない。いくつかの態様において、フィルムが任意のさらなるフィルム形成剤を含有する場合、これはアルギン酸塩、例えば一価イオンのアルギン酸塩である。
【００４２】
調製法
バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルムを調製する方法であって：水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；およびｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得て；少なくとも４．２のｐＨを有する、得た液体組成物と、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物を混合し、フィルム形成液体組成物を得て；得たフィルム形成液体組成物を固体表面上に分配し；そしてフィルム形成液体組成物を前記表面上で乾燥させる工程を含む、前記方法を本明細書に提供する。
【００４３】
したがって、本明細書記載のプロセスは、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；およびｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得る工程を含む。
【００４４】
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）は、任意の順序で混合してもよい、例えば（ｉ）を液体キャリアーと混合し、そしてその後、（ｉｉ）を添加してもよいし、または（ｉｉ）を液体キャリアーと混合し、そしてその後、（ｉ）を添加してもよいことを認識しなければならない。他の態様において、（ｉ）および（ｉｉ）をともに混合し、そして液体キャリアーと混合してもよく、または各構成要素を別個に液体キャリアーと混合し、そして次いでともに混合してもよい。いくつかの態様において、構成要素（ｉｉ）は、１つより多いＣ３〜Ｃ１２ポリオールで構成され、そして次いで、これらのポリオールを任意の順序で、乾燥状態で、構成要素（ｉ）と混合してもよいし、または（ｉ）および／または（ｉｉ）と液体キャリアーを混合した後で混合してもよい。
【００４５】
ｐＨ制御剤は、構成要素（ｉ）のすべてが添加された後に、液体組成物に適切に添加される。いくつかの態様において、構成要素（ｉｉ）を混合する前に、ｐＨ制御剤を、構成要素（ｉ）を含有する液体キャリアーと混合する。したがって、いくつかの態様において、方法は、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を混合し、ｐＨ制御剤を添加し；その後、少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオールを混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得る。
【００４６】
いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を含有する液体組成物のｐＨを決定し、そして次いで、必要な量のｐＨ制御剤を添加して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を達成する。一般的に、ｐＨ制御剤を添加する前、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を含有する液体組成物のｐＨは、約４．１より低く、例えば約３．９より低く、例えば約３．４〜約４．０であろう。
【００４７】
いくつかの態様において、ｐＨ制御剤を、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の両方を含有する液体キャリアーと混合する。したがって、いくつかの態様において、方法は、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩および（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオールを混合し、その後、少なくとも４．２のｐＨを提供するために十分な量で、ｐＨ制御剤を添加する工程を含む。
【００４８】
該方法で用いる水性液体キャリアーは、好ましくは、脱イオン水（薬学的品質のもの）であり、随意に、１つまたはそれより多い薬学的に許容されうる有機溶媒と混合されている。
【００４９】
いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）は、アルギン酸構成要素と混合する前の組成物重量に基づいて、重量１〜２０％の濃度の構成要素（ｉ）、例えば重量１〜１０％の構成要素（ｉ）、または重量１〜５％の構成要素（ｉ）；および重量１〜２０％の構成要素（ｉｉ）、例えば重量１〜１０％の構成要素（ｉｉ）、または重量２〜１０％の構成要素（ｉｉ）の濃度で、液体混合物中に存在する。
【００５０】
構成要素（ｉ）対構成要素（ｉｉ）のモル比は、一般的に、約１：１〜約１：５０、例えば約１：２〜約１：４０、約１：２〜約１：３０、例えば約１：２〜約１：２０、または約１：２〜約１：１５の範囲である。いくつかの態様において、（ｉ）対（ｉｉ）のモル比は、約１：３〜約１：４０、約１：３〜約１：３０、例えば約１：３〜約１：２０、または約１：３〜約１：１５の範囲である。いくつかの態様において、モル比は、約１：４〜約１：４０、約１：４〜約１：３０、例えば約１：４〜約１：２０、または約１：４〜約１：１５の範囲である。
【００５１】
例えば、いくつかの態様において、約０．０１〜約１ｍｏｌ／Ｌの構成要素（ｉ）、例えば約０．０２〜約０．５ｍｏｌ／Ｌの構成要素（ｉ）、または約０．０４〜約０．２ｍｏｌ／Ｌの構成要素（ｉ）、および上に示す範囲のいずれか内のモル比を提供するような量の構成要素（ｉｉ）を含有する液体組成物を調製する。
【００５２】
ｐＨ制御剤は、一般的に、薬学的に許容されうるアルカリ反応化合物、またはこうした化合物の混合物、例えば強塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨである。いくつかの態様において、ｐＨ制御剤を、構成要素（ｉ）を含有する液体キャリアーと混合する。したがって、いくつかの態様において、該方法は、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を混合した後、ｐＨ制御剤を添加し、そして続いて、少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオールを混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得る工程を含む。
【００５３】
液体組成物およびアルギン酸構成要素を混合する前に、液体組成物が少なくとも４．２のｐＨを有することが重要である。いくつかの態様において、液体組成物は、アルギン酸構成要素を混合する前に、４．２〜１３、または４．２〜１２、または４．２〜１１のｐＨを有する。いくつかの態様において、ｐＨは、少なくとも４．３、少なくとも４．４、少なくとも４．５、少なくとも４．６、少なくとも４．７、少なくとも４．８、少なくとも４．９、少なくとも５．０、少なくとも６．０、または少なくとも７．０である。いくつかの態様において、ｐＨは、４．２〜１１、４．２〜１０、４．２〜９、４．２〜８、４．２〜７、または４．２〜６；例えば４．３〜１１、４．３〜１０、４．３〜９、４．３〜８、４．３〜７、または４．３〜６；４．４〜１１、４．４〜１０、４．４〜９、４．４〜８、４．４〜７、または４．４〜６；４．５〜１１、４．５〜１０、４．５〜９、４．５〜８、４．５〜７、または４．５〜６；４．６〜１１、４．６〜１０、４．６〜９、４．６〜８、４．６〜７、または４．６〜６；４．７〜１１、４．７〜１０、４．７〜９、４．７〜８、４．７〜７、または４．７〜６；４．８〜１１、４．８〜１０、４．８〜９、４．８〜８、４．８〜７、または４．８〜６；あるいは４．９〜６；４．９〜１１、４．９〜１０、４．９〜９、４．９〜８、４．９〜７、または４．９〜６である。
【００５４】
ｐＨは好ましくは、室温（約１８〜２５℃）で慣用的なｐＨ計を用いることによって測定される。
【００５５】
バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩、ポリオール、および随意に任意のさらなる成分、例えば本明細書で上記に言及するような成分（ｉｉｉ）を含有する液体組成物がひとたび必要な最低ｐＨとなったら、液体組成物およびアルギン酸構成要素をともに混合してもよい。これは適切に、一定の攪拌下で、例えばパドルミキサーを用いて、均質なフィルム形成液体組成物が得られるまで、アルギン酸塩を液体組成物に添加することによって、達成される。
【００５６】
アルギン酸構成要素は、好ましくは、乾燥物質（すなわち水を排除した成分）の重量約２０％〜重量約８０％の量で、例えば約３０〜約７０％の量、または重量約４０〜約６０％の量、または約４０〜約５０％の量で、液体混合物に添加される。
【００５７】
フィルム形成液体組成物を、適切に、例えば一般の当業者に周知であるような超音波処理または真空処理の使用によって、あるいは好ましくはカバー、例えばプラスチックフィルム下、十分な時間、例えば２時間〜２４時間、または４時間〜１２時間、例えば約６〜９時間、組成物を単に放置することによって、脱気処理に供してもよい。
【００５８】
該方法は、さらに、得た（随意に脱気した）フィルム形成液体組成物を、固体表面上に分配する工程を含む。この工程は、随意に、ドローダウンブレード（ｄｒａｗｄｏｗｎ  ｂｌａｄｅ）を用いて、組成物を平滑でそして均一な表面上に単に注ぐことによって行われてもよい。液体組成物が表面上に分配されたら、該組成物は乾燥される。乾燥を室温でまたは室温より高い温度で、そして随意に減圧下で、実行してもよい。例えば、フィルムを、５〜２４時間、またはより長い期間、３０〜４５℃の温度で、オーブン中で乾燥処理に供してもよい。触ってみて乾燥している場合、および／またはさらなる乾燥に際して本質的に重量喪失が起こらない場合、フィルムは乾燥していると見なされうる。
【００５９】
乾燥は、好ましくは、配合物が、２５℃で１０〜４０％の相対湿度、例えば２５℃で２０〜３０％の相対湿度、例えば重量約８％の水含量を有する周囲大気と平衡を有するであろうものと同等のレベルの乾燥に到達するまで、行われる。
【００６０】
乾燥フィルムを調製するため、ＷＯ  ２００７／０７３３４６に一般的に記載されるような乾燥フィルムを調製するためのプロセスにしたがってもよい。
【００６１】
例えば、フィルム形成組成物は、固形の平面表面上に、０．１〜４ｍｍ、例えば０．２〜２ｍｍ、例えば０．５〜１．５ｍｍの厚さを有する湿ったフィルムとして分配されてもよい。次いで、湿ったフィルムを、表面上で、例えば室温で、あるいは換気オーブンまたは乾燥キャビネット中で３０〜６０℃の温度で、例えば３５〜５０℃の温度で、例えば３５〜４５℃、例えば約４０℃で、２０〜１２０分間、または３０〜６０分間の期間、乾燥させる。
【００６２】
乾燥したら、フィルムは適切には、約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍ、例えば約０．１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ〜約１．４ｍｍ、約０．３ｍｍ〜約１．３ｍｍ、約０．４ｍｍ〜約１．２ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約１．１ｍｍ、または約０．８ｍｍ〜約１ｍｍの厚さを有する。より好ましくは、乾燥フィルムは適切には、約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍ、例えば約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍ、または約０．０５ｍｍ〜約０．４ｍｍ、約０．０５ｍｍ〜約０．３ｍｍ、または約０．０５ｍｍ〜約０．２ｍｍ、または約０．１ｍｍ〜約１ｍｍ、例えば約０．１ｍｍ〜約０．５ｍｍ、または約０．１ｍｍ〜約０．４ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約０．３ｍｍ、または約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍの厚さを有する。
【００６３】
乾燥フィルムを、適切な表面積、例えば１ｃｍ2〜８ｃｍ2、または１ｃｍ2〜６ｃｍ2、または１ｃｍ2〜４ｃｍ2、または１ｃｍ2〜３ｃｍ2の単位片に分ける。いくつかの態様において、各片の表面積は、１．５ｃｍ2〜６ｃｍ2、または１．５ｃｍ2〜５ｃｍ2、または１．５ｃｍ2〜４ｃｍ2、または１．５ｃｍ2〜３ｃｍ2である。いくつかの態様において、各片の表面積は、２ｃｍ2〜６ｃｍ2、または２ｃｍ2〜５ｃｍ2、または２ｃｍ2〜４ｃｍ2、または２ｃｍ2〜３ｃｍ2である。
【００６４】
乾燥終了時に得られるフィルムは
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；
（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；および
一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む粘膜付着性フィルムである。
【００６５】
いくつかの好ましい態様において、バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩を含有する粘膜付着性フィルムを調製する方法は：水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよびＮＭＰの少なくとも１つ；ならびにｐＨ制御剤を混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得て；少なくとも４．２のｐＨを有する、得た液体組成物を、一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記のアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物と混合し；フィルム形成液体組成物を得て；得たフィルム形成液体組成物を固体表面上に分配し；そしてフィルム形成液体組成物を前記表面上で乾燥させる工程を含む。
【００６６】
こうした好ましい態様において、乾燥終了時に得られるフィルムは
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩
（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール、
（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよびＮＭＰの少なくとも１つ、ならびに
一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む粘膜付着性フィルムである。
【００６７】
構成要素（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）およびキャリアーを任意の順序で混合してもよく、例えば（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）をともに混合して、そして次いで混合物を液体キャリアーと混合してもよいことを認識しなければならない。
【００６８】
ｐＨ制御剤は、構成要素（ｉ）のすべてが添加された後に、液体組成物に適切に添加される。いくつかの態様において、構成要素（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を混合する前に、ｐＨ制御剤を、構成要素（ｉ）を含有する液体キャリアーと、ｐＨ制御剤を混合する。したがって、いくつかの態様において、方法は、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩を混合し、ｐＨ制御剤を添加し；その後、少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール、ならびにＤＭＳＯおよびＮＭＰの少なくとも１つを混合して、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を得る工程を含む。
【００６９】
いくつかの態様において、構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含有する液体組成物のｐＨを決定し、そして次いで、少なくとも４．２のｐＨを有する液体組成物を達成するために必要な量のｐＨ制御剤を添加する。一般的に、ｐＨ制御剤を添加する前、構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含有する液体組成物のｐＨは、約４．１より低く、例えば約３．９より低く、例えば約３．４〜約４．０であろう。
【００７０】
いくつかの態様において、ｐＨ制御剤を、構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の両方を含有する液体キャリアーと混合する。したがって、いくつかの態様において、方法は、水性液体キャリアー中で、（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；（ｉｉ）少なくとも１つのＣ３〜Ｃ１２ポリオール；ならびに（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよびＮＭＰの少なくとも１つを混合し；その後、少なくとも４．２のｐＨを提供するために十分な量で、ｐＨ制御剤を添加する工程を含む。
【００７１】
該方法で用いられる水性液体キャリアーは、好ましくは、脱イオン水（薬学的品質のもの）であり、随意に、１つまたはそれより多い薬学的に許容されうる有機溶媒と混合されている。
【００７２】
いくつかの態様において、構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、アルギン酸構成要素と混合する前の組成物重量に基づいて、重量１〜２０％の構成要素（ｉ）、例えば重量１〜１０％の構成要素（ｉ）、または重量１〜５％の構成要素（ｉ）；重量１〜２０％の構成要素（ｉｉ）、例えば重量１〜１０％の構成要素（ｉｉ）、または重量２〜１０％の構成要素（ｉｉ）；および重量１〜１５％の構成要素（ｉｉｉ）、例えば重量１〜１０％の構成要素（ｉｉｉ）、または重量１〜８％の構成要素（ｉｉｉ）の濃度で、液体混合物中に存在する。
【００７３】
いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）は、約１０：１〜約１：１；約８：１〜約１：１、約５：１〜約１：１；または約４：１〜約１：１、または約３：１〜約１：１、例えば約２：１〜約１：１の（ｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する。いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）は、約１０：１〜約２：１；約８：１〜約２：１、約５：１〜約２：１；または約４：１〜約２：１の（ｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する。いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）は、約１０：１〜約３：１；約８：１〜約３：１、約６：１〜約３：１；または約５：１〜約３：１の（ｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する。いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）は、約１０：１〜約４：１；約８：１〜約４：１、約６：１〜約４：１；または約５：１〜約４：１の（ｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する。いくつかの態様において、構成要素（ｉ）および（ｉｉｉ）は、約１０：１〜約５：１；約８：１〜約５：１、約７：１〜約５：１；または約６：１〜約５：１の（ｉ）対（ｉｉｉ）の重量比で存在する。
【００７４】
いくつかの態様において、乾燥終了時に得られるフィルムは
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；
（ｉｉ）キシリトールおよび随意に少なくとも１つのさらなるＣ３〜Ｃ１２ポリオール；
（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよびＮＭＰの少なくとも１つ、好ましくはＤＭＳＯ；ならびに
一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む粘膜付着性フィルムである。
【００７５】
いくつかの態様において、本発明の粘膜付着性フィルムは
（ｉ）バルデナフィルまたはバルデナフィルの薬学的に許容されうる塩；例えばバルデナフィル塩酸塩；
（ｉｉ）キシリトール、ならびに随意にまたソルビトールおよびグリセロール；
（ｉｉｉ）ＤＭＳＯ；ならびに
一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物であって、重量５０〜８５％の平均グルロン酸（Ｇ）含量、重量１５〜５０％の平均マンヌロン酸（Ｍ）含量、３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜９０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、そしてスピンドルＮｏ．２のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用により、２０ｒｐｍのせん断率で測定した際、２０℃の温度でその１０％水溶液が１００〜１０００ｍＰａｓの粘性を有するようなものである、前記の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物
を含む。
【００７６】
例えば乾燥または半乾燥フィルムをカットするかまたはパンチすることによって、フィルムを適切に、本明細書に記載するような単位用量として提供してもよい。
【００７７】
フィルム用量単位（または投薬単位）は、通常、適切には、０．５〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜２０ｍｇ、または５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲である量（バルデナフィルとして示される）のバルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩を含有する。いくつかの態様において、フィルム用量単位は、０．５〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ〜１０ｍｇ、または２ｍｇ〜１０ｍｇを含有する。いくつかの態様において、活性成分（バルデナフィルとして示される）の用量単位は、適切には、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、１．５ｍｇ〜５ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇ、例えば０．５ｍｇ〜４ｍｇ、１ｍｇ〜４ｍｇ、１．５ｍｇ〜４ｍｇ、または２ｍｇ〜４ｍｇ、または０．５ｍｇ〜３ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、１．５ｍｇ〜３ｍｇ、または２ｍｇ〜３ｍｇである。
【００７８】
例えば、用量単位は、１〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜１．５ｍｍの厚さを有するフィルムの形であってもよく、そして１〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有してもよく；例えばフィルムは、１．５〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．２ｍｍの厚さを有し、そして１〜５ｍｇのバルデナフィルを含有するか、またはフィルムは、１．５〜２ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、そして１．５〜３ｍｇのバルデナフィルを含有し、例えばフィルムは、約１．５ｃｍ2の表面積および約１．０ｍｍの厚さを有し、そして２ｍｇのバルデナフィルを含有する。
【００７９】
いくつかの態様において、用量単位は、１〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜２０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８０】
いくつかの態様において、用量単位は、１〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８１】
いくつかの態様において、用量単位は、１〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜５ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８２】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜２０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８３】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８４】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜５ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８５】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜２０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８６】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８７】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜３ｃｍ2の表面積および０．１〜１．０ｍｍの厚さを有し、１〜５ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８８】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜０．５ｍｍの厚さを有し、１〜１０ｍｇのバルデナフィル、例えば５〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００８９】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜０．３ｍｍの厚さを有し、１〜１０ｍｇのバルデナフィル、例えば５〜１０ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００９０】
いくつかの態様において、用量単位は、２〜４ｃｍ2の表面積および０．１〜０．３ｍｍの厚さを有し、４〜８ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００９１】
いくつかの態様において、用量単位は、約３ｃｍ2の表面積および約０．２ｍｍの厚さを有し、約１〜約１０ｍｇのバルデナフィル、例えば約５〜約８ｍｇのバルデナフィル、または約５〜約７ｍｇのバルデナフィルを含有するフィルムの形である。
【００９２】
いくつかの態様において、本明細書で上記に言及するような用量単位は、乾燥フィルムの総重量に基づいて、用量単位の重量約１〜約１０％、または重量約２〜約８％、または重量約３〜約６％、例えば重量約３〜約５％の量の成分（ｉｉｉ）を含有する。
【００９３】
例えば、いくつかの態様において、用量単位は、約２〜４ｃｍ2の表面積および約０．１〜０．３ｍｍの厚さを有するフィルムの形で提供され、前記用量単位は、約５〜約１０ｍｇの量のバルデナフィルを含有し、そして重量約３〜約５％の成分（ｉｉｉ）、好ましくはＤＭＳＯを含有する。
【００９４】
いくつかの好ましい態様において、本明細書で上記に言及するような用量単位はまた、キシリトール、例えば１〜２０ｍｇのキシリトール、または５〜１０ｍｇのキシリトールも含有し、そして随意にまた、１つまたはそれより多くのさらなるＣ３〜Ｃ１２ポリオール、例えば１つまたはそれより多くのさらなるＣ３〜Ｃ７ポリオール、例えばグリセロールおよび／またはソルビトールも含有する。
【００９５】
例えば、いくつかの態様において、用量単位は、約２〜４ｃｍ2の表面積および約０．１〜０．３ｍｍの厚さを有するフィルムの形で提供され、前記用量単位は、約５〜約１０ｍｇのバルデナフィルに相当する量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩、約５〜約３０ｍｇ、例えば約５〜約１５ｍｇ、または約５〜約１０ｍｇの量のキシリトールを含有し、そして重量約３〜約５％のＤＭＳＯをさらに含有する。
【００９６】
いくつかのさらなる態様において、用量単位は、約２〜４ｃｍ2の表面積および約０．１〜０．３ｍｍの厚さを有するフィルムの形で提供され、前記用量単位は、約５〜約８ｍｇのバルデナフィルに相当する量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩、約５〜約２０ｍｇ、例えば約５〜約１０ｍｇ、または約５〜約８ｍｇの量のキシリトールを含有し、そして重量約３〜約５％のＤＭＳＯをさらに含有する。
【００９７】
いくつかの態様において、本明細書の上述のような用量単位は、キシリトールに加えて、本明細書で定義するような、例えば本明細書で上記に言及するようなポリオールより選択される、１つまたはそれより多いさらなるＣ３〜Ｃ１２ポリオールもまた含有する。例えば、いくつかの態様において、用量単位はまた、例えば約５〜約３０ｍｇのこうしたさらなるポリオールの総量で、グリセロールおよびソルビトールの少なくとも１つもまた含有する。
【００９８】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルムの総重量に基づいて、重量５〜４０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；５〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；０〜１０％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに２０〜８０％の一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物を含有する。
【００９９】
バルデナフィルまたはバルデナフィルの塩の量は、本明細書において、バルデナフィルがフィルム中で塩または遊離塩基として存在するかどうかとはかかわりなく、遊離塩基バルデナフィルの重量で示される。
【０１００】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１０〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；１０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；０〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜７０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０１】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；０〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０２】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０３】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量２０〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；０〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜５０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０４】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量５〜４０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；５〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜１０％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに２０〜８０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０５】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１０〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；１０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜７０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０６】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０７】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０８】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量２０〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；１〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜５０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１０９】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量５〜４０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；５〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；２〜１０％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに２０〜８０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１１０】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１０〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；１０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；２〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜７０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１１１】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；２〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１１２】
いくつかの態様において、本発明の乾燥フィルムは、乾燥フィルム総重量に基づいて、重量１５〜３０％の（ｉ）バルデナフィルまたはその薬学的に許容されうる塩；２０〜４０％の（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１２ポリオール（単数または複数）；２〜５％の（ｉｉｉ）ＤＭＳＯおよび／またはＮＭＰ；ならびに３０〜６０％のアルギン酸塩を含有する。
【０１１３】
上記態様において、構成要素（ｉｉｉ）は好ましくはＤＭＳＯである。しかし、いくつかの態様において、構成要素（ｉｉｉ）はＮＭＰである。いくつかのさらなる態様において、構成要素（ｉｉｉ）はＤＭＳＯおよびＮＭＰの混合物である。
【０１１４】
本発明の好適な態様において、フィルムはキシリトール、および好ましくはまた構成要素（ｉｉｉ）も含み、構成要素（ｉｉｉ）は好ましくはＤＭＳＯである。構成要素（ｉｉｉ）は、バルデナフィルの溶解特性および生物学的利用能を改善する一方、キシリトールは、可塑剤であることに加えて、バルデナフィルのテイストをマスキングするよう作用すると見なされる。
【０１１５】
乾燥投薬型単位を、適切な容器、例えばヒト摂取用の製品をパッケージングする際の使用に適している、防水および気密材料、例えば金属化ポリエチレンフィルム（Ａｌｕ／ＰＥＴ）の再密封可能容器内にパッケージングしてもよい。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載するようなフィルムは、好ましくは気密材料のラッパー中の投薬単位の形で提供される。
【０１１６】
本発明のバルデナフィル配合物は、水溶性フィルム、例えば粘膜付着性フィルムであり、該フィルムは、口腔粘膜に適用すると付着し、そして溶解し、フィルムに含有されるバルデナフィルが粘膜に浸透し、そして血流に進入することを可能にする。本明細書に示すように、粘膜付着性フィルムは、一般的に、ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０６２６（ＷＯ  ２００７／０７３３４６）に記載される。
【０１１７】
本明細書において、用語、粘膜付着性は、一般的に、粘膜に付着する能力を指す。したがって、口の内側に適用した際、本発明のフィルムはしっかりとそして迅速に付着し、そして数分未満、例えば１分間〜１０分間、または２分間〜８分間、例えば３分間〜６分間の期間に渡って溶解する。
【０１１８】
本明細書記載のフィルムは、本明細書記載のフィルムを成人患者、好ましくは成人男性の口腔内の粘膜表面に適用することによって、バルデナフィルの頬側投与を可能にする。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載するようなフィルムは、フィルムを前記男性の口腔粘膜表面に適用し、そしてフィルムが口腔粘膜表面に接触して溶解することを可能にすることによって、性機能障害、例えば男性勃起障害の治療における使用のために提供される。したがって、本明細書においてまた、本明細書記載のフィルムを用いたバルデナフィルの経粘膜投与による、男性性機能不全の治療のための方法もまた提供する。
【０１１９】
やはり本明細書に提供するのは、療法において使用するための、例えば性機能不全、好ましくは男性性機能不全、例えば成人男性の勃起障害の治療において使用するための、本明細書で上記に定義するような粘膜付着性フィルムである。こうした使用は、本明細書で上記に定義するような用量単位の経粘膜、好ましくは頬側投与を含む。いくつかの態様において、投与を最大で１日１回行ってもよい。いくつかの態様において、投与を、性的行為、例えば性交の５分〜２時間前、例えば性交の１０分〜１時間前、または性交の０．２５時間〜０．５時間前に行う。
【０１２０】
本明細書において、性機能不全、好ましくは男性性機能不全、例えば男性勃起障害の治療のための薬剤を製造する際の、本明細書で定義するような粘膜付着性フィルムの使用もまた提供する。製造は、例えばフィルムを適切なサイズの片にカットするかまたはパンチし、適切な情報、例えば商標名または用量強度を用量単位に記し、適切な容器および／またはラッパー等でフィルムをパッケージングする工程を含んでもよい。
【０１２１】
本明細書において、性機能障害、好ましくは男性性機能障害、例えば男性勃起障害の治療のための薬剤製造における、構成要素（ｉ）、（ｉｉ）および随意に構成要素（ｉｉｉ）、ｐＨ制御剤および本明細書で定義するような一価陽イオンのアルギン酸塩または一価陽イオンのアルギン酸塩の混合物を含むフィルム形成組成物の使用もまた提供する。製造は、本明細書に記載するような方法によって、フィルムを形成する工程を含む。
【０１２２】
フィルムならびにその調製および使用は、以下の限定されない実施例において例示されるであろう。
【実施例】
【０１２３】
実施例１
表１に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１２４】
表１
【０１２５】
【表１】
2021506986.tif 000003
ＶＤＬ−ＨＣｌ、グリセロール、ソルビトールおよびＮａ2−ＥＤＴＡをともに混合し、そして混合物を水に溶解した。キシリトールを添加した。ＮａＯＨの添加によって、液体溶液をｐＨ５に調整した（実験室ｐＨ計を用いて、ｐＨを室温で測定した）。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。プラスチックフィルムで覆ったビーカー中で、混合物を単に放置することによって、液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。フィルムを１．５ｃｍ2の片にカットし、各片は２ｍｇのバルデナフィル塩酸塩を含有した。
【０１２６】
口内に適用すると（頬側適用）、フィルムは多かれ少なかれ直ちに付着し、そして３〜６分間の期間に渡って溶解して、バルデナフィルの経粘膜（頬側）投与を提供した。
【０１２７】
実施例２
上記表１に列挙する成分および量を用いて、以下のようにフィルムを調製した：ＶＤＬ−ＨＣＬを水に溶解した。水性ＶＤＬ−ＨＣＬ溶液に、グリセロール、ソルビトール、Ｎａ2−ＥＤＴＡ、およびキシリトールを示す順で添加し、各別個の成分の添加の間、均質な攪拌を続けた。得た溶液を、ＮａＯＨを添加することによってｐＨ５に調整し、そして次いで、アルギン酸塩を添加した。液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約１ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１２８】
実施例３
上記表１に列挙する成分および量を用いて、以下のようにフィルムを調製した：ＶＤＬ−ＨＣＬおよびキシリトールを水に溶解した。グリセロール、ソルビトール、およびＮａ2−ＥＤＴＡを溶液に添加した。得た溶液を、ＮａＯＨを添加することによってｐＨ５に調整し、そして次いで、アルギン酸塩を添加した。液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した混合物を固体表面上に分配し、そして湿ったフィルムを、オーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１２９】
実施例４
表２に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１３０】
表２
【０１３１】
【表２】
2021506986.tif 000004
ＶＤＬ−ＨＣｌ、グリセロール、ソルビトールおよびＮａ2−ＥＤＴＡを混合し、そして混合物を水に溶解した。ＮａＯＨの添加によって、水溶液をｐＨ５に調整した。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１３２】
実施例５
表３に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１３３】
表３
【０１３４】
【表３】
2021506986.tif 000005
ＶＤＬ−ＨＣｌ、グリセロール、ソルビトールおよびＮａ2−ＥＤＴＡを混合し、そして混合物を水に溶解した。ＮａＯＨの添加によって、水溶液をｐＨ５に調整した。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１３５】
実施例６
表４に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１３６】
表４
【０１３７】
【表４】
2021506986.tif 000006
ＶＤＬ−ＨＣｌおよびキシリトールを混合し、そして混合物を水に溶解した。ＮａＯＨの添加によって、水溶液をｐＨ５に調整した。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。混合物を約１２時間脱気した。脱気した混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１３８】
実施例７
表５に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１３９】
表５
【０１４０】
【表５】
2021506986.tif 000007
ＶＤＬ−ＨＣｌを水に溶解した。水性ＶＤＬ−ＨＣｌ溶液にキシリトールを添加した。ＮａＯＨの添加によって、得た溶液をｐＨ５に調整した。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。混合物を約１２時間脱気した。脱気した混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４１】
実施例８
上記表５に列挙する成分および量を用いて、以下のようにフィルムを調製した：キシリトールを水に溶解した。水性キシリトール溶液に、ＶＤＬ−ＨＣＬを添加した。得た溶液にＮａＯＨを添加することによってｐＨ５に調整した。アルギン酸塩を混合し、そして均一な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。混合物を約１２時間脱気した。脱気した混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４２】
実施例９
表６に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１４３】
表６
【０１４４】
【表６】
2021506986.tif 000008
ＶＤＬ−ＨＣＬ、キシリトール、グリセロール、ソルビトールおよびＮａ2−ＥＤＴＡを混合し、そして水に溶解した。２．８ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨの添加によって、溶液のｐＨをｐＨ＝４．２５に調整した。この溶液に、アルギン酸塩を添加し、そして混合物をおよそ６０分間攪拌した。液体混合物を約１２時間脱気した。混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４５】
実施例１０
ｐＨをｐＨ４．５に調整する点を別として、実施例９を反復した。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４６】
実施例１１
ｐＨをｐＨ５に調整する点を別として、実施例９を反復した。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４７】
実施例１２
ｐＨをｐＨ７に調整する点を別として、実施例９を反復した。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１４８】
実施例１３
表７に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１４９】
表７
【０１５０】
【表７】
2021506986.tif 000009
ＶＤＬ−ＨＣｌ、キシリトール、グリセロール、ソルビトール、ＤＭＳＯおよびＮａ2−ＥＤＴＡをともに混合し、そして混合物を水に溶解し、そしてパドルミキサーを用いて、少なくとも３０分間混合した。ＮａＯＨの添加によって、液体溶液をｐＨ７に調整した（実験室ｐＨ計を用いて、ｐＨを室温で測定した）。アルギン酸塩を混合し、そして均質な液体混合物が得られるまで攪拌を行った。プラスチックフィルムで覆ったビーカー中で、混合物を単に放置することによって、液体混合物を約１２時間脱気した。ＺＵＡアプリケーター（スリットの高さ１ｍｍ）を用いて、脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１５１】
フィルムを１．５ｘ２ｃｍ2の片にカットし、各片はおよそ５ｍｇのバルデナフィル塩酸塩を含有した。フィルム中のＤＭＳＯの量は重量約３．１％であった。各フィルム片をＡｌｕＰｅｔバッグ内にパッケージングし、そしてＡｌｕＰｅｔバッグを熱密封した。
【０１５２】
実施例１４〜２０
同じ成分を用いて、実施例１３の方法にしたがったが、共溶媒（構成要素（ｉｉｉ））に関しては、そのタイプおよび量を変更した。実施例１４〜２０のフィルムを、表８に示すように得た。
【０１５３】
表８
【０１５４】
【表８】
2021506986.tif 000010
実施例１４〜２０のフィルムは、平滑でそして均一な表面、および約０．２ｍｍの厚さを有した。
【０１５５】
実施例１３、１６、１７および２０で調製したフィルムの試料（３ｃｍ2）中のバルデナフィル含量（単位用量）を、２５０ｎｍのＵＶ−ＶＩＳ分光計によって決定した。結果を表９に示す。
【０１５６】
表９
【０１５７】
【表９】
2021506986.tif 000011
実施例２１
実施例１７を反復したが、ｐＨをｐＨ４．４に調整した。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１５８】
実施例２２
実施例１３を反復したが、ＤＭＳＯ（３ｇ）およびＮＭＰ（３ｇ）を添加した。乾燥フィルム中のＤＭＳＯおよびＮＭＰの量は、各々３．１％であった。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１５９】
比較実施例１（本発明によらない）
表１０に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１６０】
表１０
【０１６１】
【表１０】
2021506986.tif 000012
キシリトールを水に溶解した。水性キシリトール溶液に、ＶＤＬ−ＨＣｌを添加した。得た液体組成物は、３．５のｐＨを有した。この溶液にアルギン酸塩を添加した。液体混合物の粘性はかなり増加し、そして肉眼で可視である顆粒を含むゼリー状になった。混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。得た乾燥フィルムは、表面全体の不規則な穴によって乱されていた。
【０１６２】
比較実施例２（本発明によらない）
上記表９に列挙する成分および量を用いて、以下のようにフィルムを調製した：ＶＤＬ−ＨＣｌを水に溶解した。水性ＶＤＬ−ＨＣｌ溶液に、キシリトールを添加した。得た溶液は３．５のｐＨを有した。アルギン酸塩を溶液に添加した。液体混合物の粘性はかなり増加し、そして肉眼で可視である顆粒を含むゼリー状になった。混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。得た乾燥フィルムは、表面全体の不規則な穴によって乱されていた。
【０１６３】
比較実施例３（本発明によらない）
上記表９に列挙する成分および量を用いて、フィルムを以下のように調製した：ＶＤＬ−ＨＣｌおよびキシリトールをともに混合し、そして混合物を水に溶解して、ｐＨ３．５を有する溶液を得た。得た溶液に、アルギン酸塩を添加した。液体混合物の粘性はかなり増加し、そして肉眼で可視である顆粒を含むゼリー状になった。混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。得た乾燥フィルムは、表面全体の不規則な穴によって乱されていた。
【０１６４】
比較実施例１〜３は、アルギン酸塩を、バルデナフィルおよび本明細書で定義するようなポリオールの液体溶液に、３．５の酸性ｐＨで添加すると、劣った品質のアルギン酸塩フィルムが得られることを示す。
【０１６５】
比較実施例４（本発明によらない）
表１１に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１６６】
表１１
【０１６７】
【表１１】
2021506986.tif 000013
キシリトール、グリセロール、ソルビトールおよびＮａ2−ＥＤＴＡをともに混合し、そして混合物を水に溶解した。ＨＣｌの添加によって、液体溶液のｐＨをｐＨ３．５に調整した。該溶液にアルギン酸塩を添加した。液体混合物の粘性はかなり増加し、そして肉眼で可視である顆粒を含むゼリー状になった。得たゼリー状の顆粒混合物に、混合物がｐＨ５に達するまで、ＮａＯＨを添加した。可視の顆粒を含むゼリー状の外見は消え、そして液体混合物は肉眼では均質になった。液体混合物を約１２時間脱気した。脱気した液体混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。約０．２ｍｍの厚さを有する乾燥フィルムを得た。フィルムは平滑でそして均一な表面を有した。
【０１６８】
比較実施例５（本発明によらない）
表１２に列挙する成分を示す量で用いた。
【０１６９】
表１２
【０１７０】
【表１２】
2021506986.tif 000014
ＶＤＬ−ＨＣＬ、キシリトール、グリセロール、ソルビトール、Ｎａ2−ＥＤＴＡおよびアルギン酸塩を混合し、そして混合物を水に溶解した。肉眼で可視である顆粒を含有するゼリー状混合物を得た。ＮａＯＨの添加によって、混合物をｐＨ５に調整したが、外見は、肉眼で可視である顆粒を含むゼリー状のままであった。液体混合物を約１２時間脱気した。混合物を固体表面上に分配し、そしてオーブン中、４０℃で４０分間乾燥させた。得た乾燥フィルムは、表面全体の不規則な穴によって乱されていた。
【０１７１】
比較実施例４および５は、バルデナフィルの非存在下（比較実施例４）では、ｐＨ３．５でのフィルム形成液体混合物のゲル化は、ｐＨを上昇させることによって、反転可能である一方、バルデナフィルの存在下（比較実施例５）では、ゲル化は不可逆性であることを示す。
【０１７２】
溶解試験
共溶媒を含まない（実施例１１および１２）または含む（実施例１３〜２１）フィルムの溶解率を試験した。Ｅｕｒ．  Ｐｈ．法２．９．３にしたがって溶解試験を行った。
【０１７３】
簡潔には：
−溶解装置１、バスケット法
−フィルムの重量を測定した後、バスケット中に垂直に配置した
−回転速度：５０ｒｐｍ
−０．９％ＮａＣｌを含有する５００ｍＬ媒体
−温度：３７℃
−試料体積：５ｍＬ
−試料の濾過：０．４５μｍ酢酸セルロースフィルター
−サンプリングポイント：２、６、１０、１５、２０、２５、３５、４５、６０、７５、９０および１２０分。
【０１７４】
バルデナフィル濃度の決定をＬＣ／ＵＶ分析によって行った。
【０１７５】
ＤＭＳＯまたはＮＭＰを含有する配合物の溶解速度は、非常に類似の曲線を示した（図１および２）。バルデナフィルの完全溶解のための時間はおよそ３０分間であり、これは共溶媒を含まない溶解に必要な時間のほぼ半分である（図３）。
【０１７６】
生物学的アッセイ
イヌにおける薬力学的取り込み研究
簡潔には、実施例のいくつかの試料（３ｃｍ2）を内部粘膜に投与した。４頭のイヌを用い、そして各イヌに、すべての各調製物を連続して、各投与の間に少なくとも３日間の休薬期間を含めて投与した。投与前、投与３、１０、２０、３０、４５、６０分後、そして次いで、１．５、２、４および８時間後に血液をサンプリングした。血液試料をＫ２−ＥＤＴＡ真空管に収集した。遠心分離後、血漿を収集し、そして分析まで−２０℃で維持した。
【０１７７】
イヌ血漿試料の分析
液体−液体抽出を用いて、イヌ血漿試料からバルデナフィルを抽出した。ＷａｔｅｒｓＸＥＶＯ  ＴＱＳ−ＭｉｃｒｏにカップリングしたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ系で、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。用いたカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍであった。結果を図４および表１３に示す。
【０１７８】
表１３
【０１７９】
【表１３】
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*キャスティング前に、フィルム形成溶液中で測定したｐＨ
**３ｃｍ2フィルム試料中のバルデナフィルの用量
ビーグル犬における取り込み研究から得たＰＫプロファイルは、ＤＭＳＯまたはＮＭＰを含有する配合物に関して、類似のプロファイル（Ｃmax、ＡＵＣ0-8hおよびｔmax）を示した。２つの共溶媒の間に大きな相違は見られなかった。例外は７．８％ＮＭＰの調製に関する、より短い、すなわち約２０分間早いｔmaxであった（５０分対７０分）。観察される取り込みデータ（ＣmaxおよびＡＵＣ0-8h）は、すべての共溶媒含有調製物に関してより高かった。７．８％ＮＭＰの調製に関するｔmaxを除いて、共溶媒を含むおよび含まない調製の間で、ｔmaxの変化は見られなかった。
【０１８０】
総合すると、得られたデータは、バルデナフィルに関して共溶媒の存在下で、バルデナフィルの経粘膜取り込みの増加を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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