(57)【要約】  トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ5受容体活性のアロステリックモジュレータとしてのそれらの用途、そのような化合物を医薬組成物、およびそれによる治療方法が開示される。本発明の化合物は、統合失調症または認識低下、認知症または認識障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害および精神障害、またはグルタミン酸機能不全と直接的または間接的に関連し得る他の病的状態、すなわち、ｍＧｌｕＲ5のポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）またはネガティブアロステリックモジュレーション（ＮＡＭ）により治療可能な障害の、治療および／または予防のために使用することができる。
2021512942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021512942.tif 000023
式中、
Ｒ1は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基であり；
そして
Ａは、三重結合、ハロ基で任意に置換された二重結合であるか、またはＮ、Ｓ、Ｏから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５または６員複素環基を表すか、またはアルキル鎖（Ｃ1-4）またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子で置換されたアルキル鎖を表し；
Ｒ2、Ｒ3は、各々独立して、存在しない、水素、アルキル基、またはフッ素原子であるか、またはＲ2およびＲ3が互いに結合してＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む縮合複素環を形成し；
ｎは、０と２の間の整数であり；
Ｒ4は、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル基、結合、または存在せず；
Ｂは、酸素、硫黄、または任意にＣ1-5アルキルまたはアルコキシにより置換された窒素、結合、または存在せず；
Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である
を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
任意の置換基が、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から、および式−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−（ＣＨ2）ｑ−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）−Ａおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ（式中、各Ｒ*は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルまたはベンジル基を表し、Ｒ**は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｑは、１〜６の整数であり、そしてＡは、フェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ8複素環基；Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基を表し、各基Ａはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜３つの基で任意に置換されている）の群から独立して選択され、好ましくは任意の置換基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、三重結合またはハロ基で任意に置換された二重結合であり；Ｒ1が、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ5複素環基であり、好ましくはヘテロ原子がＮであり；ＸおよびＹが、各々独立してＮまたはＣであり、そしてｎ＝１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、カルボニル基または存在せず；ＢがＯ、任意にＣ1-5アルキルまたはメトキシなどのアルコキシにより置換されたＮ、結合、または存在しない請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＯの場合、Ｒ5は、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ13複素環基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基であり；Ｂが存在しない場合、Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基であり；そしてＢが、Ｃ1-5アルキルまたはアルコキシにより任意に置換されたＮである場合、Ｒ5は、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＡ：
【化２】
2021512942.tif 000024
のｎ＝１
または、式ＩＢ：
【化３】
2021512942.tif 000025
のｎ＝１
または
式ＩＣ：
【化４】
2021512942.tif 000026
のｎ＝１
である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（ｉ）Ｒ1およびＲ5が、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基の群から独立して選択され、Ａが三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4がＣＯ基を表し、ｎが１であり、ＸおよびＹが窒素であり、Ｒ2およびＲ3が存在せず、そしてＢが存在しない（結合である）；または
（ii）Ｒ1、Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、または任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基であり、Ａが三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、ＸおよびＹが窒素であり、Ｒ2およびＲ3が存在せず、そしてＢがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；または
（iii）Ｒ1、Ｒ5は、独立して、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、または、任意に置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素であり、Ｒ3は存在せず、そしてＲ2は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、そしてＢは存在しない（結合である）；または
（iv）Ｒ1、Ｒ5は、独立して、任意に置換された単環式アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素であり、Ｒ3は存在せず、そしてＲ2は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；または
（ｖ）Ｒ1、Ｒ5は、独立して、任意に置換された単環式アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは窒素であり、そしてＹは炭素であり、Ｒ2は存在せず、そしてＲ3は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢは存在しない（結合である）；または
（vi）Ｒ1、Ｒ5は、独立して、置換された単環式アリール基、またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは窒素であり、そしてＹは炭素であり、Ｒ2は存在せず、そしてＲ3は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が、水素原子、または任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がＣＯ基であり、そしてＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基である場合、Ｒ5は、２−フリル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物がネガティブアロステリックモジュレータであり、そしてＲ4がＣＯ基であり、Ｂが酸素であり、そしてＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基である場合、ｎは１であり、そしてＲ5は、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基である；またはＲ4がＣＯ基であり、Ｂが窒素またはＮ−アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルまたはメトキシから選択される）であり、そしてＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基である場合、ｎは１であり、そしてＲ5は、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、Ｒ1が３−クロロフェニルであり、Ｂがエチル化窒素であり、そしてＲ5がエチル基であり、Ｒ2およびＲ3が存在せず、Ｒ4がカルボニルであり、ｎが１であり、そしてＡが三重結合である化合物、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミドである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
化合物がポジティブアロステリックモジュレータであり、
（ｉ）Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが存在せず、そしてＲ1が任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基を表し、ｎが１であり、そしてＲ5が、任意に置換された単環式アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基であり、好ましくは、化合物はＲ1およびＲ5が３−クロロフェニルであり、Ｒ2およびＲ3およびＢが存在せず、Ｒ4がカルボニルであり、ｎが１であり、そしてＡが三重結合である化合物、（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノンである；または
（ii）Ｘが窒素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが存在せず、そしてＲ1が任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基を表し、Ｒ5が、好ましくは、限定されるものではないが、任意に置換された単環式アリール基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基であり、好ましくは、化合物はＲ1およびＲ5が、３−クロロフェニルであり、Ａは三重結合であり、Ｂが存在せず、Ｒ2が存在せず、そしてＲ3が水素であり、Ｒ4がカルボニルであり、ｎが１である化合物、（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］メタノンである
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【表１】
2021512942.tif 000027
2021512942.tif 000028
2021512942.tif 000029
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からなる群より選択され、任意には薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む
化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
統合失調症または認識低下、認知症または認知障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神障害の治療または予防における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物がＧｌｕ5ポジティブアロステリックモジュレータであり、治療される障害が、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、精神病、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、結節硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症からなる群より選択され；または化合物がｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレータであり、障害が、嗜癖、大鬱病性障害、不安症、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存、パーキンソン病およびＬ−ドパ誘導性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および疼痛からなる群より選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、統合失調症または認識低下、認知症または認知障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神障害の治療および／または予防方法。
【請求項１７】
化合物がＧｌｕ5ポジティブアロステリックモジュレータであり、治療される障害が、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、精神病、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、結節硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症からなる群より選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物がｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレータであり、障害が、嗜癖、大鬱病性障害、不安症、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存、パーキンソン病およびＬ−ドパ誘導性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および疼痛からなる群より選択される請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ5受容体活性のアロステリックモジュレータとしてのそれらの用途、そのような化合物を医薬組成物、およびそれによる治療方法に関する。本発明の化合物は、統合失調症または認識低下、認知症または認識機能障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害および精神障害、またはグルタミン酸機能不全と直接的または間接的に関連し得る他の病的状態、すなわち、ｍＧｌｕＲ5のポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）またはネガティブアロステリックモジュレーション（ＮＡＭ）により治療可能な障害の、治療および／または予防のために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系における一次興奮性アミノ酸であり、イオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸受容体の両方を通してその効果を発揮する。グルタミン酸により媒介される神経伝達は、シナプス可塑性、学習と記憶の両方に関与する長期増強電位、ならびに知覚などの多くの生理学的過程において最も重要であるということを証明されている（非特許文献１、非特許文献２）。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡は、様々な神経障害および精神障害の病態生理学において重要な役割を果たしているということも証明されている。
【０００３】
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも２つの異なるクラスの受容体：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡ）またはカイニン酸受容体などのイオンチャネル型グルタミン酸受容体；および代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）および代謝調節型グルタミン酸受容体を通して仲介される。イオンチャネル型受容体はリガンド依存性イオンチャネルであり、２つのニューロン間の迅速な神経伝達の調節に関与すると考えられている。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）であり、シナプス伝達を仲介するのみならず、神経伝達物質の放出やシナプス後受容体活性化の程度を制御してもいるようである。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）のファミリーＣ（ファミリー３としても知られる）に属している。それらは、グルタミン酸リガンドが結合する大きな二葉の細胞外アミノ末端ドメインにシステインリッチ領域を介して連結された７回膜貫通（７ＴＭ）αヘリックスドメインにより特徴付けられる。ｍＧｌｕＲファミリーは、８つの既知のｍＧｌｕＲ受容体型（ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８として示される）を含む。いくつかの受容体型は、特定のスプライス変異体、例えばｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂまたはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂおよびｍＧｌｕＲ８ｃとして発現される。このスーパーファミリーは、アミノ酸の相同性、ならびにそれらが制御する細胞内シグナル伝達カスケード（非特許文献３）および薬理学的プロファイルに基づいて、３つのグループ（グループＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）にさらに分けられる。グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇαqと共役し、ホスホリパーゼＣの刺激および細胞内カルシウムおよびイノシトールリン酸レベルの増加をもたらすプロセスである。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）とグループｉｉｉ受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）はＧαiと共役し、これにより環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの低下を導く。グループＩ受容体は主にシナプス後部に位置し、通常はシナプス後シグナル伝達を増強するが、グループＩＩおよびＩＩＩ受容体はシナプス前部に位置し、通常は神経伝達物質放出に抑制効果を示す。
【０００４】
例えば、グルタミン酸放出の変化やシナプス後受容体の活性化などによるグルタミン酸作動性神経伝達の調節異常は、様々な神経障害や精神障害において実証されている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者で証明されただけでなく、統合失調症の推定原因としてますます受け入れられている（非特許文献４、非特許文献５）。これは、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストが、統合失調症患者による症状と区別がつかない症状を引き起こすことを示す臨床研究によって裏付けられている（非特許文献６；非特許文献７）。したがって、ＮＭＤＡ受容体シグナル伝達を増強または正常化できるアプローチは、神経障害および精神障害を治療する可能性がある。
【０００５】
ＧＲＭ５遺伝子によってエンコードされたｍＧｌｕＲ5は、主に皮質、海馬、側坐核、および尾状核被殻の中枢神経系（ＣＮＳ）で発現することが示されている。これらの脳の領域は、記憶の形成や認知機能だけでなく、感情的な反応にも関与していることが知られている。ｍＧｌｕＲ5は、シナプス後密度に隣接して、シナプス後部に局在していることが示されている（非特許文献８）。ｍＧｌｕＲ5およびＮＭＤＡ受容体の間の機能的相互作用も証明されており、ｍＧｌｕＲ5の活性化はＮＭＤＡ受容体の活性化状態を増強する（非特許文献９、非特許文献１０）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、前臨床のインビボモデルにおいて、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって誘発された認知障害および精神障害（disturbance）を救うことが証明されている（非特許文献１１）。したがって、ｍＧｌｕＲ5の活性化、およびそれによるＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強または正常化は、精神障害および神経障害の治療のための見込みのある機序である。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ5のほとんどのアゴニストは、オルソステリックグルタミン酸結合部位に結合する。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間のグルタミン酸結合部位は高度に保存されているため、許容可能なＣＮＳ浸透を有し、インビボ活性を示す選択的ｍＧｌｕ5アゴニストを開発することは困難であった。
【０００７】
ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間の選択性を達成するための代替アプローチは、ファミリーメンバー間で高度には保存されていないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。これらのアロステリック結合化合物は、天然のグルタミン酸の結合とシグナル伝達を妨害せず、受容体の活性化状態を調節する。オルソステリックリガンドの非存在下でアゴニストまたは逆アゴニスト活性を有するアロステリックリガンドは、それぞれアロステリックアゴニストまたはアンタゴニストと呼ばれる。オルソステリックリガンドが存在しない場合に効果を欠くアロステリックリガンドは、モジュレータと呼ばれる（ネガティブまたはポジティブ）。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ5のポジティブアロステリックモジュレータが最近同定され（非特許文献１２、非特許文献１３）、これらの化合物が、結合グルタミン酸の存在下でｍＧｌｕＲ5活性を増強することが決定された。結合グルタミン酸の非存在下では、ｍＧｌｕ5ポジティブモジュレータは固有の活性を何ら示さない。
【０００９】
したがって、これらの化合物は、恒久的で自然に反する方法で受容体を活性化するアゴニストとは対照的に、ｍＧｌｕＲ5の天然のシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ5ポジティブアロステリックモジュレータは、ｍＧｌｕＲ5シグナル伝達を増強するアプローチを表し、神経障害および精神障害で検出されたＮＭＤＡ受容体機能低下を増強および正常化する。ｍＧｌｕＲ5ネガティブアロステリックモジュレータは、ｍＧｌｕＲ5シグナル伝達を抑制するのに役立ち、いくつかの神経障害、精神障害、およびより一般的なＣＮＳ障害で検出されるＮＭＤＡ受容体機能亢進を減少および正常化する。特定の理論に縛られることを望まずに、ｍｇｌｕｒ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与しており、哺乳類の様々な疾患プロセスにおけるｍＧｌｕＲ5受容体の潜在的な役割を示している。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、加齢に伴う認識低下などのグルタミン酸機能不全に関連する急性および／または慢性の神経障害および／または精神障害の治療または予防に使用することができる。さらに、理論に縛られることを望まないが、増加する証拠は、ｍＧｌｕ受容体がシナプス伝達の持続的な変化に重要な役割を果たすことを示しており、ＦＭＲ１ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究により、脆弱性Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達との間の関係が同定されている。両方のタイプのアロステリックモジュレータは、いくつかのまれな疾患、例えば、いかなる種類の制限もなく、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群または結節硬化症とも関連し得る。
【００１０】
オルソステリック部位に結合する低分子ｍＧｌｕＲアゴニストの同定により、これらの受容体が果たす役割および対応する疾患との関係の理解が大きく高まっている。これらのアゴニストの大部分はグルタミン酸の類似体として設計されているため、通常、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布など、ｍＧｌｕＲを標的とする薬物に望ましい特性がない。さらに、グルタミン酸結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアゴニストは、様々なｍＧｌｕＲ間の選択性に欠けている。
【００１１】
アロステリック結合部位は、内因性リガンド（オルソステリック）結合部位とは組織分布的（topographically）に異なる。両部位における内因性リガンドおよびアロステリックモジュレータによる受容体への同時期に起こる占有は、異なる結果をもたらし得る。内因性リガンドの効果を増強するアロステリックリガンド（ポジティブ協同性）は「ポジティブアロステリックモジュレータ」（ＰＡＭ）と定義され、内因性リガンドの効果を減少または遮断するアロステリックリガンド（ネガティブ協同性）はネガティブアロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）と定義される（非特許文献１４）。
【００１２】
したがって、ＰＡＭおよびＮＡＭはどちらも、適切な生理学的受容体応答を調節するための魅力的な機序である。
【００１３】
残念なことには、ｍＧｌｕＲ5受容体に対する選択的なポジティブアロステリックモジュレータが不足している。さらに、従来のｍＧｌｕＲ5受容体モジュレータは、典型的に、十分な水溶性を欠いており、経口バイオアベイラビリティが不十分である。したがって、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ5受容体に対する選択的でポジティブのみならずネガティブなアロステリックモジュレータを効果的に提供する方法および組成物が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Riedel et al., Behav. Brain Res. (2003), Vol.140, pp.1-47
【非特許文献２】Rose et al. J. Neurosci., November 8, 2006, 26(45):11582-11587
【非特許文献３】Schoepp et al., Neuropharma, (1999), Vol.38, pp.1431-1476
【非特許文献４】Farber et al., Prog. Brain Res., (1998), Vol.116, pp.421-437
【非特許文献５】Coyle et al., Cell. and Mol. Neurobiol., (2006), Vol.26, pp.365-384
【非特許文献６】Javitt et al., Am J. Psychiatry, (1991), Vol.148, pp. 1301-1308
【非特許文献７】Meltzer HY, Biol. Psychiatry, (1999), Vol.46(10), pp.1321-1327
【非特許文献８】Lujan et al., Eur. J. Neurosci. (1996), Vol.8, pp.1488-1500
【非特許文献９】Mannaioni et al., NeuroSci., (2001), Vol.21, pp.5925-5924
【非特許文献１０】Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., (2010), Vol.639, pp.40-46
【非特許文献１１】Chan et al., Psychopharma. (2008), Vol.198, pp.141-148
【非特許文献１２】O'Brien et al., Mol. Pharma. (2003), Vol.64, pp.731-740
【非特許文献１３】Lindsley et al., J. Med. Chem. (2004), Vol.47, pp.5825-5828
【非特許文献１４】Christopoulos A, Advances in G protein-coupled receptor allostery: from function to structure, Mol Pharmacol. 2014; 86 (5):463-78.
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021512942.tif 000003
式中、
Ｒ1は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基であり；
そして
Ａは、三重結合、ハロ基で任意に置換された二重結合であるか、またはＮ、Ｓ、Ｏから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５または６員複素環を表すか、またはアルキル鎖（Ｃ1-4）またはＮ、Ｓ、Ｏから選択される１〜３つのヘテロ原子で置換されたアルキル鎖を表し；
Ｒ2、Ｒ3は、各々独立して、存在しない、水素、アルキル基、またはフッ素原子であるか、またはＲ2およびＲ3が互いに結合してＮ、Ｓ、Ｏから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む縮合複素環を形成し；
ｎは、０と２の間の整数であり；
Ｒ4は、カルボニル、またはチオカルボニル、またはスルホニル基、または結合であるか、または存在せず；
Ｂは、酸素または硫黄、または任意にＣ1-5アルキル、またはメトキシなどのアルコキシにより置換された窒素、または結合であるか、または存在せず；
Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である
を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
上記任意の置換基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から、および式−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−（ＣＨ2）ｑ−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）−Ａおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ（式中、各Ｒ*は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルまたはベンジル基を表し、Ｒ**は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｑは、１〜６の整数であり、そしてＡは、フェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ8複素環基；Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基を表し、各基Ａはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜３つの基で任意に置換される）の群から独立して選択され、好ましくは任意の置換基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される。
【００１７】
好ましい実施形態において、Ａは、三重結合またはハロ基で任意に置換された二重結合である。Ｒ1は、好ましくは、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ5複素環基であり、好ましくはヘテロ原子がＮである。ＸおよびＹは、好ましくは独立してＮまたはＣである。最も好ましくはｎ＝１である。
【００１８】
好ましい実施形態において、Ｒ4は、カルボニル基であるかまたは存在せず；ＢはＯ、任意にＣ1-5アルキル、またはメトキシなどのアルコキシにより置換されたＮ、または結合であるか、または存在せず；そしてＲ5は、上述の通りである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ＢがＯの場合、Ｒ5は、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ13複素環基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である。Ｂが存在しない場合、Ｒ5は、好ましくは、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基である。ＢがＣ1-5アルキル、またはメトキシなどのアルコキシにより任意に置換されたＮである場合、Ｒ5は、好ましくは任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、環窒素原子に隣接し、式ＩＡ：
【化２】
2021512942.tif 000004
式中、Ａ、Ｂ、およびＲ1、Ｒ4、およびＲ5は、上記式Ｉでそれらに帰された意味を有する
を得るのはｎ（＝１）のみである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、環窒素原子に隣接し、式ＩＢ：
【化３】
2021512942.tif 000005
式中、Ａ、Ｂ、およびＲ1、Ｒ4、およびＲ5は、上記式Ｉでそれらに帰された意味を有する
を得るのはｎ（＝１）のみである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、環窒素原子に隣接し、式ＩＣ：
【化４】
2021512942.tif 000006
式中、Ａ、Ｂ、およびＲ1、Ｒ4、およびＲ5は、上記式Ｉでそれらに帰された意味を有する
を得るのはｎ（＝１）のみである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ5が、任意に置換された、単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基であり、Ａが三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4がＣＯ基を表し、ｎが１であり、ＸおよびＹが窒素であり、Ｒ2およびＲ3が存在せず、Ｂが存在しない（結合である）化合物である。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ1、Ｒ5は、好ましくは独立して、任意に置換された、単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、または任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基から選択され、Ａは三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、ＸおよびＹは窒素であり、Ｒ2およびＲ3は存在せず、ＢはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子である。
【００２５】
本発明のもう一つの実施形態において、Ｒ1、Ｒ5は、好ましくは独立して、任意に置換された、単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素であり、Ｒ3は存在せず、そしてＲ2は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合またはオキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、そしてＢは存在しない（結合である）。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ1、Ｒ5は、好ましくは独立して、任意に置換された単環式アリール基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素であり、Ｒ3は存在せず、そしてＲ2は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子である。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ1、Ｒ5は、好ましくは独立して、任意に置換された単環式アリール基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは窒素であり、そしてＹは炭素であり、Ｒ2は存在せず、そしてＲ3は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢは存在しない（結合である）。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ1、Ｒ5は、好ましくは独立して、任意に置換された単環式アリール基、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式複素環基、または任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基から選択され、Ｘは窒素であり、そしてＹは炭素であり、Ｒ2は存在せず、そしてＲ3は水素またはメチル基であり、Ａは三重結合、オキシメチレンまたはメチレンオキシ基であり、Ｒ4はＣＯ基であり、そしてＢはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子である。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態において、Ａは好ましくはアルキルオキシ基である。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態において、Ａは好ましくは複素環または二重結合である。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは水素原子である。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、好ましくは任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基である。
【００３３】
例えば、Ｒ4がＣＯ基であり、かつＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基である場合、Ｒ5は、好ましくは、限定されるものではないが、２−フリル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル基である。
【００３４】
例えば、Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが酸素であり、かつＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基である場合、ｎは１であり、かつＲ5は、好ましくは、限定されるものではないが、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基であり、化合物は、優先的にネガティブアロステリックモジュレータである。
【００３５】
例えば、Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが窒素またはＮ−アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルまたはメトキシから選択される）であり、かつＲ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式または二環式Ｃ1−Ｃ9複素環基であり、ｎが１であり、かつＲ5が、好ましくは、限定されるものではないが、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基である場合、任意に置換された化合物は、優先的にネガティブアロステリックモジュレータである。
【００３６】
非限定的な例は、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミドである。この化合物において、Ｒ1は、３−クロロフェニルであり、Ｂはエチル化窒素であり、そしてＲ5はエチル基であり、Ｒ2およびＲ3は存在せず、Ｒ4はカルボニルであり、ｎは１であり、そしてＡは三重結合である。
【００３７】
例えば、Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが存在せず、そしてＲ1が任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基を表し、ｎが１であり、そしてＲ5が、好ましくは、限定されるものではないが、任意に置換された単環式アリール基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基である場合、化合物は優先的にポジティブアロステリックモジュレータである。
【００３８】
非限定的な例は、（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノンである。この化合物において、Ｒ1およびＲ5は、３−クロロフェニルであり、Ｒ2およびＲ3およびＢは存在せず、Ｒ4はカルボニルであり、ｎは１であり、そしてＡは三重結合である。その化合物はさらに実施例８において説明される。
【００３９】
例えば、Ｘが窒素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ4がＣＯ基であり、Ｂが存在せず、そしてＲ1が任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基を表し、Ｒ5が、好ましくは、限定されるものではないが、任意に置換された単環式アリール基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環式複素環基である場合、化合物は優先的にポジティブアロステリックモジュレータである。
【００４０】
非限定的な例は、（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］メタノンである。この化合物において、Ｒ1およびＲ5は、３−クロロフェニルであり、Ａは三重結合であり、Ｂは存在せず、Ｒ2は存在せず、そしてＲ3は水素、Ｒ4はカルボニルであり、ｎは１である。
【００４１】
本発明の一実施形態において、化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩は、以下の表１における化合物から選択される一般式Ｉにより提供される。
【００４２】
【表１】
2021512942.tif 000007
2021512942.tif 000008
2021512942.tif 000009
2021512942.tif 000010
2021512942.tif 000011
2021512942.tif 000012
2021512942.tif 000013
2021512942.tif 000014
2021512942.tif 000015
2021512942.tif 000016
2021512942.tif 000017
2021512942.tif 000018
【００４３】
本発明のさらなる実施形態において、医薬組成物は、好ましくは式Ｉ
【化５】
2021512942.tif 000019
の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩であり、式中、ｎ、Ｒ１〜Ｒ６、ＡおよびＢは上記でそれらに帰された意味を有するもの、および薬学的に許容され得る担体を含み、より具体的な実施形態においては、グルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神異常、疼痛または精神障害の治療および／または予防に使用するための式ＩＡ：
【化６】
2021512942.tif 000020
の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩が提供される。
【００４４】
本発明の一実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物は、限定されるものではないが、ｍＧｌｕ5ポジティブアロステリックモジュレータについては；レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、精神病（psychosis）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、結節硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症、そしてｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレータについては；嗜癖、大鬱病性障害、不安症、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存、パーキンソン病およびＬ−ドパ誘導性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および疼痛nなどのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神病性障害（psychotic disorder）、または精神障害（psychiatric disorder）の治療および／または予防において使用される。
【００４５】
好ましくは、グルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神病性障害または精神障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、物質誘発性精神病性障害、加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、脳卒中後の認知症、集中力の欠如、軽度認知障害（mild cognitive impairment）、アルツハイマー病の認知機能障害、統合失調症の認知機能障害、認識低下（cognitive decline）、認知症または認知障害である。
【００４６】
より好ましくは、障害は、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、または結節硬化症である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
使用される用語および定義
特段の断りのない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義は、用語がそれ自体でまたは他の用語との組み合わせで使用されているかどうかにかかわらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、アルキル基自体のみならず、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオまたはアルキルカルボニル基などのアルキル部分にも適用される。さらに、化学的基について記載されるすべての範囲、例えば、「１〜１３炭素原子」または「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、範囲およびそこに含まれる炭素原子の特定の数のすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む。
【００４８】
「アルキル」は、１〜２０の炭素原子をその鎖に有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜１２の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に１〜６の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖である鎖内に約１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜１５の炭素原子をその鎖内に有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜１２の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖内に
２〜６の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐鎖である鎖内に２〜約６の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、１−ヘキセニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１５の炭素原子をその鎖内に有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜１２の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖内に
２〜６の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐鎖である鎖内に２〜約６の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。好適なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、および２−ブチニルが挙げられる。
【００５１】
「単環式、二環式、または三環式複素環」は、２〜１４の炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つの環原子を、単独でまたは組み合わせて含む単環式、二環式または三環式の芳香族環または非芳香族飽和環系を意味する。二環式または三環式複素環基は、２または４点で融合されるか、または結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル））を介して１点で接続される。「単環式、二環式、または三環式複素環」は、任意には、環上の利用可能な水素を同一または異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基により置き換えることにより環上で置換されていてもよい。複素環の窒素または硫黄原子は、任意には、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化されていてもよい。好適な複素環の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００５２】
芳香族の特徴を有する複素環は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族と呼ぶこともできる。好適なヘテロ芳香族の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−フェニルピリジン、３−シクロヘキシルピリジン、３−（ピリジン−３−イル）モルホリン、３−フェニルイソオキサゾールおよび２−（ピぺリジン−１−イル）ピリミジンが挙げられる。
【００５３】
「単環式、二環式、または三環式アリール」は、６〜１４の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味する。二環式または三環式アリール基は、２または４点で融合されるか、または結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル））を介して１点で接続される（例えば、ビフェニル、１−フェニルナフチル）。アリール基は、任意には、同一または異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基、好ましくは１〜６個の置換基により環上で置換されていてもよい。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５４】
「シクロアルキル」は、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子を有する単環式または二環式炭素環系を意味する。シクロアルキルは、任意には、環上の利用可能な水素を同一または異なっていてもよい１つまたはそれ以上の置換基により置き換えることにより環上で置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００５５】
「シクロアルケニル」は、シクロアルキルのそれに相当するが、環内に１つまたは２つの二重結合を有するもの（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン）の意味を有する。
【００５６】
「アミン」は、１つまたはそれ以上の水素原子が、アルキルまたはアリール基などの置換基により置換されている、アンモニアの誘導体である。これらは、それぞれ、アルキルアミンおよびアリールアミンと呼ぶことができ、両方の種類の置換基が１つの窒素原子に結合しているアミンをアルキルアリールアミンと呼ぶことができる。
【００５７】
アミンは、さらに、４つのサブカテゴリーに整理することができる。一級アミンは、アンモニアの３つの水素原子の１つがアルキル基または芳香族基で置換されている場合に生じる（それぞれ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ−アリールアミノ）。好適な一級アルキルアミンの例としては、メチルアミンまたはエタノールアミンが挙げられ、または芳香族アミンの例としてアニリン（フェニルアミン）が挙げられる。二級アミンは、１つの水素原子と共に（または置換基の結合が二重結合の場合は水素原子なしで）窒素原子に結合した２つの有機置換基（独立してアルキルまたはアリール基）を有する。好適な二級アミンの例としては、ジメチルアミンおよびメチルエタノールアミンが挙げられ、一方、芳香族アミンの例としてはジフェニルアミンがあげられる。そのような化合物はまた、置換基の性質により「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」、「Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ」または「Ｎ，Ｎ−アルキルアリールアミノ」基とも呼ぶことができる。本明細書において定義される場合、アルコキシ基により置換された二級アミンは、例えば「Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ」化合物と称する。三級アミンでは、トリメチルアミンなど、３つすべての水素原子が有機置換基で置換されている。最後のサブカテゴリーは、二級アミンまたは三級アミンのいずれかである環状アミンである。好適な環状アミンの例としては、３−員環アジリジンおよび６−員環ピペリジンが挙げられる。Ｎ−メチルピペリジンおよびＮ−フェニルピペリジンは、環状三級アミンの好適な例である。
【００５８】
「アミド」は、カルボニル基に結合した窒素原子を有する化合物であり、したがって、構造Ｒ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ''を有し、Ｒ’およびＲ''は独立して本明細書において定義されるアルキルまたは芳香族基から選択される。例えば、Ｒ’が水素であり、Ｒ''が３−ピリジル基である場合、得られるアミドは３−ピリジルアミノ置換基を有する。あるいは、Ｒ’が水素であり、Ｒ''がシクロペンチル基である場合、得られるアミドはシクロペンチルアミノ置換基を有する。
【００５９】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であり、最も好ましいのはフッ素および塩素である。
【００６０】
用語「アシル」は、単独で使用されるか、「アシルアミノ」などの用語のなかで使用されるかにかかわらず、有機酸からのヒドロキシルの除去後、残基によって提供されるラジカルを示す。用語「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノラジカルを意味する。「アシルアミノ」ラジカルの例は、アミンがアルキル、アリールまたはアラルキル基でさらに置換されていてもよいＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【００６１】
アスタリスクは、本明細書において定義される親分子またはコア分子に接続している結合を示すために亜属の式または基に使用され得る。
【００６２】
本明細書において使用される場合、用語「治療」などは、ｍＧｌｕ5−介在疾患または障害の症状および／またはマーカーを取り除くことまたは軽減すること、またはそれらが悪化するのを防ぎ（安定化）、そしてより一般的には所望の生理学的または薬学的効果をもたらすことを包含する。本明細書において使用される場合、用語「予防」などは、そのような疾患または障害の症状の兆候を阻害することまたは遅らせること、またはそれらに対するマーカーの異常値を減少させること（または場合によっては増加させること）または取り除くことを包含する。
【００６３】
立体化学
特に指摘のない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、＋／−、Ｒ／Ｓ、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ混合物およびそれらのラセミ化合物を包含する。これは、別々のエナンチオマーの異なる割合での混合物やジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容され得る塩および水和物、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物などのそれらの溶媒和物を含む。
【００６４】
本発明の化合物の誘導体
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび活性代謝物を包含する。
【００６５】
句「薬学的に許容され得る」は、本明細書においては、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なくヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適し、かつ合理的な利益／リスク比率に見合っているそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形に言及するために採用される。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を形成することにより修飾されている開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、塩素、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’、２''−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−マレイン酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（パモ酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩を含む。さらに薬学的に許容され得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来のカチオンと形成することができる（医薬塩（Pharmaceutical salts）、Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), Vol.66, pp.1-19参照）。
【００６７】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈液中で反応させることにより製造することができる。
【００６８】
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用である上記のもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
【００６９】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより容易に製造することができる。塩は溶液から沈殿させ、ろ過により集めてもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液は、式Ｉの化合物の水性懸濁液に加えてもよく、得られる混合物は、固体として酸付加塩を得るために蒸発乾固（凍結乾燥）してもよい。あるいは、式Ｉの化合物は、好適な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸は同じ溶媒、または他の好適な溶媒に加えてもよい。得られる酸付加塩は、その後、直接沈殿させ、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離させてもよい。
【００７０】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより製造してもよい。遊離の塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離の塩基を単離することにより再生してもよい。遊離の塩基の形態は、極性溶媒への溶解度など特定の物理的性質において、それらそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的についてそれらそれぞれの遊離の塩基と同等である。
【００７１】
また、すべておよび部分的塩、すなわち、式Ｉの酸の１モルあたり１、２または３、好ましくは２当量の塩基との塩、または式Ｉの塩基の１モルあたり１、２または３、好ましくは１当量との塩が含まれる。
【００７２】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。
【００７３】
上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法により塩を生成することにより製造される。遊離の酸の形態は、塩の形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離の酸を単離することにより再生してもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有してもよく、したがって、双性イオンまたは内部塩の形態であってもよい。
【００７５】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより容易に製造することができる。塩は溶液から沈殿させ、ろ過により集めてもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液は、式Ｉの化合物の水性懸濁液に加えてもよく、得られる混合物は、固体として酸付加塩を得るために蒸発乾固（凍結乾燥）してもよい。あるいは、式Ｉの化合物は、好適な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸は同じ溶媒、または他の好適な溶媒に加えてもよい。得られる酸付加塩は、その後、直接沈殿させ、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離させてもよい。
【００７６】
有機化学の分野の当業者は、多くの有機化合物は、それらの反応溶媒、またはそれらの沈殿または結晶化溶媒と錯体を形成することができるということを予測するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られる。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内のものである。式Ｉの化合物の塩は溶媒和物（例えば水和物）を形成してもよく、本発明はまた、そのような溶媒和物全てを含む。単語「溶媒和物」の意味は、溶媒と溶質との相互作用（すなわち溶媒和）により形成される化合物として当業者に周知である。溶媒和物の製造技術は、本技術分野において十分に確立されている（例えば、Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids.  Marcel Decker, New York, 1999.参照）。
【００７７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシドを包含する。用語「Ｎ−オキシド」は、他には非置換のｓｐ2Ｎ原子を含む複素環に関し、Ｎ原子が共有結合したＯ原子、すなわち−Ｎ→Ｏを担持し得ることを意味する。そのようなＮ−オキシド置換複素環の例としては、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、およびピラゾリルＮ−オキシドが挙げられる。
【００７８】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち哺乳類の対象に投与した場合、インビボで式Ｉの活性親薬物を放出する化合物を包含する。プロドラッグは、薬理学的に活性であるか、またはより典型的には代謝変化により薬理学的に活性な薬剤に変換される不活性化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断し親化合物を放出し得るように式Ｉの化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。インビボで、プロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的変化を受け（例えば、天然に存在する酵素に作用される）、薬理学的に活性な薬剤の遊離を生じる。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、インビボで切断され、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基を再生し得る任意の基に結合されている式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、または生理学的ｐＨにされると、または酵素反応により、活性親薬物に変換される任意の他の誘導体が挙げられる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手順は、当該技術分野において説明されている（例えば、Bundgaard. Design of Prodrugs.  Elsevier, 1985参照）。
【００７９】
プロドラッグは、それらが変換される活性成分と同じ方法、そして類似の有効量で投与することができ、またはそれらはリザーバー形態、例えば経皮パッチ、またはプロドラッグの活性成分への時間をかけたゆっくりとした変換および患者への活性成分の送達を（酵素または他の適切な試薬の適用により）可能にするように適合されている他のリザーバーで送達することができる。
【００８０】
本発明はまた、代謝産物を包含する。本明細書に開示される化合物「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を意味する。用語「代謝された（metabolized）」は、特定の物質が生体内で変化されるプロセスの総和を意味する。つまり、体内に存在するすべての化合物は、エネルギーを引き出したり、体からそれらを除去したりするために、体内の酵素によって操られる。特定の酵素は、化合物に特定の構造変化をもたらす。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), pages 11-17から得ることができる。
【００８１】
本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与と宿主由来の組織試料の分析、またはインビトロでの肝細胞との化合物のインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって同定できる。両方の方法は、当技術分野でよく知られている。
【００８２】
用語「担体」は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、複数の担体の組み合わせを含んでもよい。そのような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、およびピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、などの無菌液体であり得る。水または水溶液、生理食塩水、およびデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に注射可能な溶液のための担体として好ましく使用される。適切な医薬担体は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”by E.W. Martin, 18th Editionに記載されている。
【００８３】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般的に安全で非毒性であり、生物学的なものでもその他の点で望ましくないものでもない賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本出願で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の１つおよび２つ以上の両方を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学での使用のための任意の都合の良い方法での投与のために処方することができ、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学での使用に適合した本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。このような組成物は、１つ以上の好適な担体を用いて、従来の方法での使用のために提示され得る。治療用途に許容される担体は製薬の分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬担体の選択は、意図された投与経路および標準的な医薬実務に関して選定することができる。医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含み得る。
【００８５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を含む医薬組成物
化合物Ｉはバルク物質として投与することは可能であるが、例えば、薬剤が、意図する投与経路および標準的な製剤実務に関して選択される薬学的に許容され得る担体と混合されている、医薬製剤中に活性成分を提供することが好ましい。
【００８６】
これにより、本発明はさらに、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体との混合で含む医薬組成物を提供する。用語「担体」は、活性化合物が共に投与される、希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。
【００８７】
式Ｉの化合物は、他の治療および／または活性薬剤と組み合わせて用いることができる。それにより、本発明は、さらなる実施態様において、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容され得る塩、第二の活性薬剤および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
医薬組成物は、担体に加え、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含んでもよい。
【００８９】
保存料、安定化剤、染料、および着香剤もまた医薬組成物中に提供してもよい。抗酸化剤および懸濁化剤も使用してもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、微粒子形態に縮小し（例えば、湿式粉砕などの既知の粉砕手法を用いて粉砕され）、錠剤形成および他の製剤タイプに適切な粒子サイズを得てもよい。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ微粒子）調製物は、既知の方法、例えば、国際公開第０２／００１９６号参照（参照により本明細書に組み込まれる）、により製造することができる。
【００９１】
投与経路および単位剤形
投与経路としては、経口（例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として）、局所、経粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態により）、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、くも膜下腔内（intrathecal）、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（ophthalmic）（硝子体内または房内を含む）、経皮、直腸、口腔内、硬膜外および舌下が挙げられる。本発明の組成物は、特に、それらの投与経路のいずれかのために製剤化することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口送達に適した形態に製剤化される。
【００９２】
種々の送達系によって種々の組成物／製剤要求があり得る。すべての化合物が同じ経路によって投与される必要があるわけではないということが理解されるべきである。同様に、組成物が１つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は異なる経路により投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用い、または粘膜経路により、例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能な溶液として、または組成物が例えば、静脈内、筋肉内または皮下経路により送達するために注射可能な形態により製剤化される非経口で送達されるように製剤化することができる。あるいは、製剤は複数の経路により送達されるように設計することができる。
【００９３】
薬剤は、胃腸粘膜を通して経粘膜的に送達されるものである場合、胃腸管を通した輸送の間、安定に留めることができなければならない、例えば、タンパク質分解に耐え、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の洗浄効果に耐えなければならない。例えば、式Ｉの化合物は、腸溶性コーティング層でコートしてもよい。腸溶性コーティング層の材料は、水または好適な有機溶媒のいずれかに分散または溶解することができる。腸溶性コーティング層ポリマーとして、１つまたはそれより多くの、個別または組み合わせで以下のものを使用することができる
【００９４】
適切な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に、皮膚パッチの使用により、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態、または単独または賦形剤と混合してカプセルまたは膣坐剤で、または香料または着色料を含有するエリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で経口に投与することができ、またはそれらは、非経口、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化できる錠剤またはトローチ錠（lozenge）の形態で投与することができる。
【００９５】
本発明の組成物が非経口投与される場合、そのような投与は、薬剤を静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することの１つまたはそれより多くを含み、および/または注入技術を用いることにより投与される。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、例えば、注入または注射によって非経口的に投与することができる。注射または注入に適した医薬組成物は、必要に応じて、注入または注射に適したこのような無菌溶液または分散液の調製のために調整された、活性成分を含む無菌水溶液、分散液または無菌粉末の形態であり得る。この調製物は、必要に応じてリポソームにカプセル化され得る。すべての場合において、最終製剤は、製造および保管条件下で無菌、液体、および安定でなければならない。保存安定性を改善するために、そのような製剤はまた、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸の添加によって達成することができる。多くの場合、体液、特に血液の浸透圧と同様の浸透圧を確保するために、等張性物質、例えば糖、緩衝液、塩化ナトリウムが推奨される。このような注射可能な混合物の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなどの吸収遅延剤の導入によって達成することができる。
【００９７】
分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油、およびそれらの混合物などの液状担体または中間体で製造することができる。液状担体または中間体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリンエステルおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。リポソームの生成、分散液の場合は適切な粒子サイズの投与、または界面活性剤の添加により、適切な流動性を維持することができる。
【００９８】
非経口投与については、化合物は、滅菌水溶液の形態で使用するのが最も良く、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含んでもよい。水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝されるべきである（好ましくは３〜９のｐＨに）。滅菌条件下での好適な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【００９９】
滅菌された注射可能な溶液は、式Ｉの化合物を適切な溶媒および１つ以上の上述の担体と混合し、次いで滅菌ろ過することにより製造することができる。滅菌された注射可能な溶液の製造における使用に好適な滅菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥などであり、それにより、アルドステロン受容体アンタゴニストおよび後の滅菌用液の製造に対して望ましい賦形剤の粉末状混合物が提供される。
【０１００】
本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈内ボーラス注射または注入により、または筋肉内、皮下またはくも膜下腔内経路により）ヒトまたは獣医学において使用するために処方してもよく、必要に応じて防腐剤を加えた、単位用量形態、アンプル、または他の単位用量容器、または多回投与容器で提示されてもよい。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中、懸濁液、溶液、またはエマルジョンの形態であってよく、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤、および／または分散剤などの調合剤（formulatory agent）を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌水、ピロゲン不含水との再構成用の滅菌粉末の形態とすることもできる。
【０１０１】
本発明の化合物は、即時−、徐放−、調節−、持続−、パルス−、または制御−放出適用のため、香料または着色剤を含んでもよい、錠剤、カプセル、膣坐剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で（例えば、経口または局所で）投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、経口または口腔投与に適した形態、例えば、任意には香料および着色剤と共に、溶液、ゲル、シロップ、マウスウォッシュまたは懸濁液、または使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医学用途のために提示することもできる。錠剤、カプセル、ドロップ（lozenge）、トローチ（pastille）、丸薬、大丸薬（bolus）、粉末、ペースト、顆粒、弾丸（bullet）またはプレミックス製剤などの固体組成物も使用することができる。経口用途の固体または液体組成物は、本技術分野において周知の方法により製造することができる。そのような組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る、固体または液体状であってもよい担体および賦形剤を含んでもよい。
【０１０３】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、コーン、ジャガイモ、またはタピオカスターチ）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアゴムなどの造粒結合剤を含んでもよい。
【０１０４】
加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含めてもよい。
【０１０５】
組成物は、即時放出または放出制御錠剤、微粒子、小型錠剤、カプセル、サッシェ、および経口溶液または懸濁液、またはそれらの調製のための粉末の形態で、経口で投与されてもよい。活性物質としての本発明のパントプラゾールの新しい固体形態に加え、経口製剤には、結合剤、充填剤、緩衝剤、滑沢剤、流動促進剤、色素、崩壊剤、付臭剤、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤およびコーティング剤などの様々な標準的な医薬担体および賦形剤が任意に含まれる。いくつかの賦形剤は、組成物において複数の役割を有し得、例えば結合剤と崩壊剤の両方として作用する。
【０１０６】
経口組成物のための薬学的に許容され得る崩壊剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡組成物（effervescent compositions）、水性アルミニウムケイ酸塩および架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１０７】
経口組成物のための薬学的に許容され得る結合剤の例としては、アカシアゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトなどが挙げられる。
【０１０８】
経口組成物のための薬学的に許容され得る充填剤の例としては、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶セルロース）、リン酸ジヒドロカルシウムまたは無水（anhydro-）リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどが挙げられる。
【０１０９】
本発明の組成物において有用な薬学的に許容され得る滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドの重合体、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。
【０１１０】
経口組成物のための薬学的に許容され得る不臭剤の例としては、合成アロマオイル、および油、花、フルーツ（例えばバナナ、リンゴ、サワーチェリー、ピーチ）の抽出物などの天然アロマオイル、およびそれらの混合物、および類似のアロマなどが挙げられる。それらの使用は、多くの因子に依存し、医薬組成物を取り込むであろう集団に対する官能受容性が最も重要である。
【０１１１】
経口組成物のための薬学的に許容され得る色素の例としては、二酸化チタン、βカロテンおよびグレープフルーツの皮の抽出物などの合成および天然色素が挙げられる。
【０１１２】
通常、組成物の、嚥下を容易にするために、放出特性を調節するために、外観を改善するために、および／または味をマスクするために使用される、経口組成物のための薬学的に許容され得るコーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリル酸−メタクリル酸共重合体などが挙げられる。
【０１１３】
経口組成物のための薬学的に許容され得る甘味料の例としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０１１４】
薬学的に許容され得る緩衝剤の例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【０１１５】
薬学的に許容され得る界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどが挙げられる。
【０１１６】
類似のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられることもできる。この点から好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールなどを含む。水性懸濁液および／またはエリキシルについては、薬剤は様々な甘味料、香味料、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、およびそれらの混合物と組み合わせることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、例えばヒトまたは獣医学において使用するための従来の座薬ベースを含む座薬、または例えば従来のペッサリーベースを含むペッサリーとして処方されてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医学における使用のため、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布粉末など）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴（例えば、点眼、点耳、または点鼻）または注ぐもの（pour-ons）の形態で局所適用のために処方されてもよい。
【０１１９】
局所的に皮膚に適用するために、本発明の化合物は、例えば、次の鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つ以上との混合物に懸濁または溶解した活性化合物を含む好適な軟膏として処方することができる。そのような組成物は、ポリマー、オイル、液状担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、保湿剤、エモリエント、着色剤および付臭剤などの他の薬学的に許容され得る賦形剤も含むことができる。
【０１２０】
そのような局所組成物に好適な薬学的に許容され得るポリマーの例としては、アクリル酸ポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびキトサン（cytosan）などが挙げられる。
【０１２１】
非常に有用である好適な薬学的に許容され得るオイルの例としては、鉱物油、シリコーンオイル、脂肪酸、アルコールおよびグリコールなどが挙げられる。
【０１２２】
好適な薬学的に許容され得る液状担体の例としては、水、アルコールまたはグリコール、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が挙げられ、そこで疑似多形が、任意に、非毒性アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤および無機または有機緩衝剤の添加と共に溶解または分散される。
【０１２３】
薬学的に許容され得る防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルおよび種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベン）などの溶媒などが挙げられる。
【０１２４】
薬学的に許容され得る安定化剤および抗酸化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニゾールなどが挙げられる。
【０１２５】
薬学的に許容され得る保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ウレアおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０１２６】
薬学的に許容され得るエモリエントの例としては、鉱物油、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルなどが挙げられる。
【０１２７】
化合物はまた、皮膚に、または経皮的に、例えば皮膚パッチの使用により投与されてもよい。
【０１２８】
眼科的使用のため、化合物は、等張の、ｐＨ調整した、滅菌生理食塩水中に微粒子化した懸濁液として、または好ましくは等張の、ｐＨ調整した、生理食塩水の溶液として、任意には塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて処方することができる。
【０１２９】
指摘したように、本発明の化合物は、経鼻的にまたは吸入により投与することができ、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の好適なガスなどを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから乾燥粉末吸入剤またはエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより決定されてもよい。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を、例えばエタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いて含んでもよく、加えて滑沢剤、例えば三オレイン酸ソルビタンなどを含んでもよい。
【０１３０】
吸入具（inhaler）または吸入器（insufflator）に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末ミックスを含むように処方することができる。
【０１３１】
吸入による局所適用については、本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学における使用のためにネブライザーにより送達することができる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、活性物質の容量に対して０．０１〜９９重量％含むことができる。局所投与については、例えば、組成物は、通常、活性物質の０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％を含有することができる。
【０１３３】
活性剤はまた、小さな１枚膜リポソーム（small unilamellar vesicles）、大きな１枚膜リポソーム（large unilamellar vesicles）および多重膜リポソーム（multilamellar vesicles）などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物および単位剤形は、特定の患者について毒性または副作用を最小限に抑えながら最適な活性を得るために、上記のガイドラインに照らし日常的な試験により定義される投薬量および投与計画にしたがい投与することができる。しかしながら、治療計画のそのような微調整は、本明細書に与えられたガイドラインに照らして決まりきったものである。
【０１３５】
本発明の活性剤の投与量は、基礎疾患の状態、個体の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与様式などの多様な因子によって異なってもよい。疾患を治療するための有効量は、当業者に知られている経験的方法によって、例えば、投与の用量と頻度のマトリックスを確立し、そのマトリックスの各点で実験単位または対象のグループを比較することによって容易に決定することができる。患者に投与すべき正確な量は、障害の状態と重症度、および患者の健康状態によって異なる。任意の症状またはパラメーターの測定可能な改善は、当業者によって決定され得るか、または患者によって医師に報告され得る。
【０１３６】
投与されるべき薬剤の量は、約０．０１と約２５ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、好ましくは約０．１と約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、最も好ましくは０．２と約５ｍｇ／ｋｇ／日の間である。本発明の医薬製剤は、障害の治療において有効な薬剤の全量を含有させる必要はなく、そのような有効量は、そのような医薬製剤の複数の用量を投与することにより達成することができるということが理解されるであろう。通常、「有効量」とは、臨床的に関連する方法で、対象の疾患、障害または状態、または疾患または障害の症状を改善、阻害または軽減するために投与される医薬組成物の量を意味する。対象における任意の臨床的に関連する改善は、治療を達成するために十分であると考えられる。好ましくは、治療するのに十分な量は、感染の発生または感染の１つ以上の症状を予防する量、または感染症の１つ以上の症状の重症度、対象が感染症の１つ以上の症状に苦しむまたは発症する期間を、本発明の組成物で治療されていないコントロール対象と比較して減らす量である。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、好ましくは本発明の化合物を１０〜２００ｍｇ含有するカプセルまたは錠剤に製剤化され、好ましくは、１０〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１５０ｍｇ、そして最も好ましくは約５０ｍｇの総日用量で患者に投与される。
【０１３８】
非経口投与のための医薬組成物は、本発明の活性薬剤を総医薬組成物の１００重量％に基づき約０．０１重量％〜約１００重量％含有する。
【０１３９】
通常、経皮剤形は、剤形の１００％合計重量に対して活性薬剤を約０．０１重量％〜約１００重量％含有する。
【０１４０】
医薬組成物または単位剤形は、単回日用量で投与してもよく、または総日用量を分割した用量で投与してもよい。加えて、障害の治療のための他の化合物の同時投与または連続投与が望ましものであり得る。
【０１４１】
複数の化合物が別の投与製剤にある併用療法については、化合物は同時に投与することができ、または各々間隔をあけてずらして投与することもできる。例えば、本発明の化合物を朝投与し、抗ムスカリン化合物を夜投与してもよく、または逆もまた同様である。追加的化合物は、また特定の間隔で投与してもよい。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき障害の重症度および病因、投与経路、患者の腎機能および肝機能、患者の治療歴、および患者の応答性など多様な因子に依存するであろう。投与の順番の決定は微調整され得、そのような微調整は本明細書に与えられるガイドラインに照らして決まりきったものである。
【０１４２】
合成
式Ｉの化合物、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、および薬学的に許容され得る塩は、後記に概説される一般的な方法により製造することができ、該方法は本発明のさらなる実施態様を構成する。
【０１４３】
本発明の化合物は、文献に既知の、実験の項に例示される、または当業者に明らかな他の標準的な操作に加え、以下のスキームに示す反応を用いて製造することができる。本明細書において説明されていない出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは文献に記載された、または当業者に明らかな反応を用いて製造することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されるものであり、一例にすぎず、限定として解釈されるべきではない。
【０１４４】
式Ｉの化合物の製造に使用される中間体の保護された誘導体を使用することが好ましい場合があるということが当業者によって予測されるであろう。官能基の保護および脱保護は、本技術分野において既知の方法により行うことができる（例えば、Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999参照）。
【０１４５】
略語ＰＧは、特定の操作が実行される前に反応基に導入され、後に除去される「保護基」を表す。反応基を保護するためのＰＧの例としては、アミノ基についてはアセチル−、トリフルオロアセチル−、ベンゾイル−、エトキシカルボニル−、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）、ベンジル−、メトキシベンジル−、２，４−ジメトキシベンジル−、アミノ−アルキルアミノまたはイミノ基については加えてフタリル基；アミド基については、Ｎ−メトキシメチル−（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル−（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル−（ＳＥＭ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル−（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−４−メトキシベンジル−（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル−（Ｔｒ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）またはＮ−トリメチルシリルエチルスルホニル−（ＳＥＳ）、ヒドロキシ基については、メトキシ−、ベンジルオキシ−、トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、アセチル−、ベンゾイル−、tert−ブチル−、トリチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；またはカルボキシル基については、トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、メチル−エチル−、tert−ブチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物は、一般的に、以下のスキーム（式中、基Ｒ、Ａ、Ｂおよびｎは本明細書において既に定義されているものである）にしたがって製造される。
【化７】
2021512942.tif 000021
【０１４７】
いくつかの実施形態において、最終生成物は、例えば置換基の操作によりさらに修飾される。これらの操作には、当業者に広く知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、および加水分解反応が含まれるが、それらに限定されるものではない。いくつかの実施形態においては、前述の反応スキームを実行する順番は、反応を容易にするため、または望まない反応生成物を回避するため変更することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されるものであり、一例にすぎず、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４８】
【化８】
2021512942.tif 000022
【０１４９】
スキーム１に示すように、商業的に入手可能な出発物質１は、当業者に周知の統合方法論を用い、容易にＮ−保護された３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２）に変換することができる。次に、２を、ソノガシラまたはソノガシラ−ヘックカップリング法を用い、適切な一置換アルキニル誘導体と反応させ、化合物３が得られる。次工程において、Ｎ−保護された化合物３は、その後、公知の方法で脱保護され、化合物４を与える。化合物４はＲ5−Ｂ−Ｒ4−ＬＧ中間体と直接反応され、化合物ＩＡ、ＩＢまたはＩＣが得られる。ＬＧは、ハロゲン、メシレート、トシレート、アルキルスルホネート、トリフレート、またはその他など、限定されることなく脱離基を表す。この最後の誘導体化の手順は、例えば、ブッフバルト反応、アシル化反応、アルキル／アリールイソシアネート、アルキル／アリールクロロホルメート、クロロホルムアミド、活性化カーボネートまたはウレアとの反応、還元的アミノ化、アルキル化、または何らかの種類のＮ−誘導体化反応などの、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの形成される生成する化合物の目的に有用で、かつ当業者に非常に良く知られた標準的な方法を用いて実行することができる。この最後の反応は、好適な中間体、例えば、中間体４のクロロスルホニルまたはクロロカルボニル１−イミダゾリルカルボニルＮ−誘導体などの事前の生成によっても実行することができる。
【０１５０】
あるいは、本発明の化合物は、スキーム１にしたがい、前述したものと同様に化合物１の直接誘導体化によって化合物５を与え、次に化合物３について説明したのとまったく同じアルキニル化により、化合物ＩＡ、ＩＢまたはＩＣに変換することで製造することができる。
【０１５１】
この一般的な説明には目下記載されていない他の化合物の合成は、後述のこの発明の実験の部の中で十分に裏付けされる。
【０１５２】
式Ｉの化合物の遊離の塩基、それらのジアステレオマーまたはエナンチオマーは、当該技術分野において周知の標準的な条件下で対応する薬学的に許容され得る塩に変換することができる。例えば、遊離の塩基は、メタノールなどの好適な有機溶媒に溶解され、例えば、１当量のマレイン酸またはシュウ酸、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理され、その後、真空下で濃縮され、対応する薬学的に許容され得る塩を提供する。その後、残渣を好適な有機溶媒またはメタノール／ジエチルエーテルなどの有機溶媒混合物からの再結晶により精製することができる。
【０１５３】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に周知の単純な酸化手順により合成することができる。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物の製造
特段の断りのない限り、後述の実施例の化合物の１つまたはそれより多くの互変異性体は、インサイチュで製造され、および／または単離されてもよい。後述の実施例の化合物のすべての互変異性体は、開示されているものとみなされるべきである。
【０１５５】
本発明は、以下の実施例により説明され、そこでは以下の略語が用いられ得る。
ＡｃＯＨ              酢酸
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
Ａｑ．                水溶液（aqueous）
ＢＯＣ                tert−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ．            濃縮（concentrated）
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＩ                  電子イオン化
ＥＳＩ                エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＨＣｌ                塩酸
ＨＣＯＯＨ            ギ酸
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＳ                  質量分析
ＭＷ                  分子量
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ             水酸化アンモニウム（水中３０％アンモニア）
ＰＥ                  石油エーテル
Ｒf                   保持値（薄層クロマトグラフィーより）
ＲＴまたはｒ．ｔ．    室温
Ｒt                   保持時間（ＨＰＬＣより）
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＵＰＬＣ              超高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ        質量分析連結ＵＰＬＣ
【０１５６】
以下の実施例は、上記一般式Ｉの化合物のいくつかを説明する。これらの実施例は、説明的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
【実施例】
【０１５７】
実施例１
tert-ブチル ３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、tert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．６５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン（３．３ｍｍｏｌ、４５０．５ｍｇ、０．４０６ｍＬ）、Ｐｄテトラキス（０．０８３ｍｍｏｌ、９５．３ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３．３ｍｍｏｌ、４４８．９ｍｇ）の混合物を、ＭＷ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｒｏｂｏｔ  ８オーブン中、１２０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃのＥｔＯＡｃ３０％から１００％までのグラジエントで溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera, SNAP25 cartridge）により精製した。
【０１５８】
表題の生成物（２８０ｍｇ、４７％収率）を、淡黄色の固体として単離した。
【０１５９】
代替的な製造方法：
超音波バイアル中のtert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１−クロロ−３−エチニルベンゼン（１．６２２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、１．２当量、１．４６２ｍＬ）を加え、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２７８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、０．０４当量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０５７ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＴＥＡ（１．３０２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．３０当量、１．８０ｍＬ）を加えた。超音波バイアルに窒素を吹き付け、密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｒｏｂｏｔ８（登録商標）装置においてＭＷ照射下で１１分間１１０℃で加熱した。その後、パラジウム触媒０．０２当量および銅イオン化物０．０２当量を加え、溶液を超音波照射下でさらに６分間加熱した。室温で冷却後、水およびＥｔＯＡｃを加え、２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル：ＥｔＡｃＯ、３：７から０：１の勾配を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）  Ｏｎｅフラッシュクロマトグラフィー装置、カートリッジ型ＳＮＡＰ５０で精製し、ＬＣ−ＭＳで検出された目的の生成物の他にトリフェニルホスフィンオキシド副生成物を含む４ｇの黄色粉末を得た。そのため、試料を同じ装置により、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液：ＭｅＣＮの２：８から１：１の勾配を用い、逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ６０）で再精製し、集めた画分の蒸発後、１．１７５ｇの表題の化合物を回収した。
【０１６０】
UPLC-MS [M+H]+ = 359.58, 361.61, 362.63
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 (s, 9 H), 3.82 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１６１】
実施例２
｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝（４−メチルフラン−２−イル）メタノン
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２ａ）
ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中の実施例１の最終化合物（１．１７０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（７．４３６ｇ、５．０２ｍＬ、６５．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間還流で撹拌した。室温で冷却後、クロロホルムと過剰なＴＦＡを減圧下で除去した。炭酸カリウム水溶液およびＤＣＭを加え、２相を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固し、８４０ｍｇの表題の化合物を明るい茶色の粉末として得、これはさらなる精製をすることなく次工程に使用された。
【０１６２】
｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝（４−メチルフラン−２−イル）メタノン
エタノールを含まないクロロホルム（３ｍＬ）中、４−メチルフラン−２−カルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９．９５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量、０．０８１ｍＬ）の溶液を３時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層をブラインで再び洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これを、第１にグラジエントＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの１０：０から９：１で溶出するＳＮＡＰ１０カートリッジ、第２にＨ2Ｏ／ＡＣＮの８：２から７：３の勾配で溶出するＳＮＡＰ１２  ＲＰカートリッジを備えた質量検出を連結された自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））により２回精製し、１７ｍｇの表題の化合物（収率：２０％）を得た。
【０１６３】
UPLC-MS [M+H]+ = 367.20
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.75 (brd, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.58 - 7.71 (m, 4 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.06 (brs, 2 H), 4.10 - 4.34 (m, 4H), 2.05 (d, 3 H), 1.21 - 1.37 (m, 14 H)
【０１６４】
上記と同じ方法により、以下の化合物を化合物２ａから、適切なアシル／アロイルクロリドとのアシル化／アロイル化により製造した。
【０１６５】
実施例３
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（４，５−ジメチル−２−フリル）メタノン
化合物２ａおよび４，５−ジメチル−２−フロイルクロリドから。
【０１６６】
UPLC-MS [M+H]+ = 381.25
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.14 - 4.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H)
【０１６７】
実施例４
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
化合物２ａおよび３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドから。
【０１６８】
UPLC-MS [M+H]+ = 431.21
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H), 7.48 (dt, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 5.01 (d, 2 H), 4.00 - 4.33 (m, 4 H)
【０１６９】
実施例５
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（ｍ−トリル）メタノン
化合物２ａおよび３−メチルベンゾイルクロリドから。
【０１７０】
UPLC-MS [M+H]+ = 377.11
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 4 H), 4.92 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H), 3.69 - 4.06 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H)
【０１７１】
実施例６
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−フェニル−メタノン
化合物２ａおよびベンゾイルクロリドから。
【０１７２】
UPLC-MS [M+H]+ = 363.15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 - 7.58 (m, 6 H), 4.93 (s, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 2 H)
【０１７３】
実施例７
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（２−フリル）メタノン
化合物２ａおよび２−フロイルクロリドから。
【０１７４】
UPLC-MS [M+H]+ = 353.35, 355.38, 356.36 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.18 (d, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 2 H), 5.09 (br. s., 2 H), 6.70 (dd, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H)
【０１７５】
実施例８
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物２ａおよび３−クロロベンゾイルクロリドから。
【０１７６】
UPLC-MS [M+H]+ = 397.09, 399.07, 400.06
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.45 - 7.70 (m, 8 H), 4.94 (s, 2 H), 4.21 (t, 2 H), 3.58 - 4.11 (m, 2 H)
【０１７７】
実施例２の化合物に関する上記と同じ方法により、以下の化合物を、適切なクロロホルムアミドまたはクロロホルメートまたはイソシアネートまたは反応性カーボネートまたは他のアシル化試薬と反応させることにより、化合物２ａから製造した。
【０１７８】
実施例９
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−モルホリノメタノン
化合物２ａおよび４−モルホリンカルボニルクロリドから。白色固体として得られた。
【０１７９】
UPLC-MS [M+H]+ = 372.57, 374.52, 375.54
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.21 - 3.28 (m, 4 H), 3.56 - 3.63 (m, 4 H), 3.66 (t, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1.0 Hz, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１８０】
実施例１０
［３−［（Ｚ）−１−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−モルホリノ−メタノン
化合物２ａおよび４−モルホリンカルボニルクロリドから。実施例９の化合物の副生成物として得られた。
【０１８１】
UPLC-MS [M+H]+ = 408.40, 410.43, 411.37
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.26 (t, 4 H), 3.57 - 3.68 (m, 6 H), 4.18 (t, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H)
【０１８２】
実施例１１
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（１−ピペリジル）メタノン
化合物２ａおよび４−ピペリジンカルボニルクロリドから。白色固体として得られた。
【０１８３】
UPLC-MS [M+H]+ = 370.61, 372.57, 373.58
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 3.61 (t, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１８４】
実施例１２
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
化合物２ａおよび１−ピロリジンカルボニルクロリドから。白色固体として得られた。
【０１８５】
UPLC-MS [M+H]+ = 356.54, 358.57, 359.58
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.85 (m, 4 H), 3.32 - 3.40 (m, 4 H), 3.68 (t, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１８６】
実施例１３
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよび１−イソシアナト−２，２−ジメチル−プロパンから。白色固体として得られた。
【０１８７】
UPLC-MS [M+H]+ = 372.15, 374.13, 375.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.85 (t, 2 H) 2.93 (d, 2 H), 0.83 (s, 9 H)
【０１８８】
実施例１４
２，２−ジメチルプロピル ３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物２ａおよび２，２−ジメチルプロピルカルボノクロリデイト（carbonochloridate）から。白色固体として得られた。
【０１８９】
UPLC-MS [M+H]+ = 373.14, 375.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H) 3.79 (s, 2 H), 0.95 (s, 9 H)
【０１９０】
実施例１５
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよびジエチルアミノカルボニルクロリドから。白色固体として得られた。
【０１９１】
UPLC-MS [M+H]+ = 358.57, 360.60, 361.61
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (t, 6 H), 3.22 (q, 4 H), 3.60 (t, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１９２】
実施例１６
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよびジメチルアミノカルボニルクロリドから。白色固体として得られた。
【０１９３】
UPLC-MS [M+H]+ = 330.57, 332.53, 333.55
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.84 (s, 6 H), 3.62 (t, 2 H,) 4.17 (t, , 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１９４】
実施例１７
メチル ３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物２ａおよびメチルクロロギ酸から、実施例１７の化合物を黄味がかった固体として得た。
【０１９５】
UPLC-MS [M+H]+ = 317.3, 319.3, 320.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.69 (s, 3 H) 3.87 (t, 2 H), 4.16 (t, , 2 H), 4.79 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０１９６】
実施例１８
［３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メタノン
化合物２ａおよび２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニルクロリドから。
【０１９７】
実施例１９
テトラヒドロピラン−４−イル ３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物２ａおよび（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） テトラヒドロピラン−４−イルカーボネート（米国特許出願公開第２０１６／０２５０２７６号明細書）から。白色固体として得られた。
【０１９８】
UPLC-MS [M+H]+ = 387.28, 389.26, 390.25
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.81 (t, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 4.76 - 4.89 (m, 3 H), 4.17 (t, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 3.49 (ddd, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 1.60 (dtd, 2 H).
【０１９９】
実施例２０
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよび（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） Ｎ−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバメート（以下のように製造された）からの白色固体：
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のビス−（２，５−ジオキソピロリジン−１−ｙｌ）カルバメート（０．９９ｍｍｏｌ、２５３．８ｍｇ）の室温での撹拌溶液に、１−イソプロポキシ−２−メチル−プロパン−２−アミン（０．７６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を加え、得られた混合物を同じ条件で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完全変換を示したので、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） Ｎ−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバメート２００ｍｇを白色固体として得、さらに精製することなく使用した。
【０２００】
実施例２０分析データ：
UPLC-MS [M+H]+ = 416.18, 418.16, 419.15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.47 (spt, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 1.23 (s, 6 H), 1.03 (d, 6 H)
【０２０１】
実施例２１
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−ピリジル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよび（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｎ−（２−ピリジル）カルバメート（米国特許出願公開２００７／００４９６１８号明細書、１１０頁）から。白色固体として得た。
【０２０２】
UPLC-MS [M+H]+ = 379.27, 381.25, 382.24
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.63 (s, 1 H), 8.28 (dt, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.02 (ddd, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.16 - 4.25 (m, 2 H), 4.01 (t, 2 H)
【０２０３】
実施例２２
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３−ジメチルイミダゾル−３−イウム−１−カルボキサミドヨウ化物（購入した）から。茶色っぽいオイルとして得た。
【０２０４】
UPLC-MS [M+H]+ = 374.0, 376.06, 377.12
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.90 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 4.16 (t, 2H), 4.50 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０２０５】
実施例２３
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよび１−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムヨウ化物から。黄色っぽい固体として得た。
【０２０６】
UPLC-MS [M+H]+ = 344.11, 346.12, 347.22
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (t, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.21 (q, 2 H), 3.61 (dd, 2 H), 4.17 (dd, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.81 (dd, 1 H)
【０２０７】
実施例２４
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物２ａおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル塩化物から。生成物は黄色っぽい固体として回収される。
【０２０８】
UPLC-MS [M+H]+ = 346.38, 348.41, 349.42
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.94 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 7.82 (t, 1 H)
【０２０９】
実施例２５
エチル ３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物２ａおよびエチルクロロギ酸から。生成物は黄色っぽい固体として回収される。
【０２１０】
UPLC-MS [M+H]+ = 331.4, 333.4, 334.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.24 (t, 3 H), 3.87 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 4.16 (dd, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 7.53 (t, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 (dt, 1 H), 7.81 (t, 1 H)
【０２１１】
実施例２６
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（３−クロロフェニル）メタノン（化合物２６ａ）
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（４．１８ｍｍｏｌ、１ｇ）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（１２．５３ｍｍｏｌ、１．２６８ｇ、１．６１ｍＬ）を加え、次いで３−クロロベンゾイルクロリド（６．２６ｍｍｏｌ、０．８０ｍＬ、１．０９６ｇ）を加え、混合物を３時間、室温で撹拌した。そして、水を加え、２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジにより、ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ８：２へのグラジエントを用いて精製した。１．３２０ｇの表題の化合物（黄色オイル）を回収した。
【０２１２】
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
ＭＷバイアル中の、化合物２６ａ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２−エチニル−６−メチル−ピリジン（０．８８ｍｍｏｌ、１０２．９ｍｇ）を加え、次いで、酢酸ナトリウム３Ｈ2Ｏ（０．８８ｍｍｏｌ、１１９．５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２２ｍｍｏｌ、２５．３８ｍｇ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ８（登録商標）超音波オーブン中で、ＭＷ照射下、１２０℃で１５分間加熱した。その後、水を加え、２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ  （ダルトンＭＳ検出器を連結）、ＳＮＡＰ２５カートリッジ（すべてのモードを回収）によりＥｔＡｃＯ１００％からＥｔＡｃＯ：ＭｅＯＨ  ８：２へのグラジエントを用いて精製した。２０ｍｇの表題の化合物（茶色のオイル）を不純物と共に回収した。その後、試料を逆相カラムクロマトグラフィー、ＳＮＡＰ１２カートリッジにより、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液：ＭｅＣＮ  ８５：１５からＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液：ＭｅＣＮ  １：１までのグラジエントを用いて再度精製した。９ｍｇの目的の化合物（白色粉末）を回収した。
【０２１３】
UPLC-MS [M+H]+ = 378.28, 380.17, 381.34
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 3 H), 7.43 (t, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 5.02 (br. s., 2 H), 4.23 - 4.37 (m, 2 H), 3.94 - 4.21 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H)
【０２１４】
実施例２６について報告された上記方法論を用い、２−エチニル−６−メチル−ピリジンを適切なアルキンと置き換え、以下の化合物を製造した:
【０２１５】
実施例２７
３−［２−［７−（３−クロロベンゾイル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル］ベンゾニトリル
化合物２６ａおよび３−エチニルベンゾニトリルから。白色固体として得た。
【０２１６】
UPLC-MS [M+H]+ = 388.18, 390.25, 391.06
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.88 (t, 1 H), 7.83 (dt, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.96 - 4.31 (m, 4 H)
【０２１７】
実施例２８
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（４−クロロ−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物を用い、化合物２６ａおよび４−クロロ−２−エチニルピリジンから。生成物を暗色粉末として回収した。
【０２１８】
UPLC-MS [M+H]+ = 398.21, 400.19, 401.10
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.58 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.32 - 7.57 (m, 6 H), 5.04 (s, 2 H), 4.22 - 4.36 (m, 2 H), 4.12 (s, 1 H)
【０２１９】
実施例２９
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物２６ａおよび１−エチニル−３−フルオロベンゼンから。白色固体として得た。
【０２２０】
実施例３０
（３−クロロフェニル）−［３−（２−シクロヘキシルエチニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物２６ａおよびシクロヘキシルアセチレンから。黄色の軽いオイルとして回収した。
【０２２１】
UPLC-MS [M+H]+ = 369.18, 371.25
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.43 - 7.63 (m, 4 H), 4.58 - 5.09 (m, 2 H), 3.96 - 4.14 (m, 2 H), 3.59 - 3.95 (m, 2 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 1.26 - 1.93 (m, 10 H)
【０２２２】
実施例３１
（３−クロロフェニル）−［３−（２−フェニルエチニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物２６ａおよびフェニルアセチレンから。黄色のオイルとして回収した。
【０２２３】
UPLC-MS [M+H]+ = 363.15, 365.13
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.32 - 7.64 (m, 9 H), 5.02 (d, 2 H), 4.03 - 4.26 (m, 4 H)
【０２２４】
実施例３２
tert−ブチル ３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１について報告されている方法を用い、１−クロロ−３−エチニルベンゼンを３−トリルアセチレンで置き換え、表題の化合物を製造し、白色固体として得た。
【０２２５】
UPLC-MS [M+H]+ = 339.64
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 3.82 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H)
【０２２６】
実施例３３
［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（１−ピペリジル）メタノン塩酸塩
３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物３３ａ）
４．４Ｍ  ＨＣｌ中の実施例３２（１８７ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の化合物のイソプロパノール（５．０３ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、その後、真空中で蒸発乾固させ、１７０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０２２７】
［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−（１−ピペリジル）メタノン
化合物３３ａ（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（８７．５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、次いで１−ピペリジンカルボニルクロリドを加えた。溶液を１６時間撹拌下で維持した。その後、溶媒を蒸発させて得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ８：２へのグラジエントを用い、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（登録商標））により精製し、３２ｍｇの粘着性の固体を得た。
【０２２８】
UPLC-MS [M+H]+ = 359.59
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.39 - 1.61 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 3.06 - 3.26 (m, 4 H), 3.60 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H)
【０２２９】
実施例３３の化合物について描かれた合成法に従い、１−ピペリジンカルボニルクロリドを適切なアシル化試薬に置き換えて以下の化合物を製造した。
【０２３０】
実施例３４
２−フリル−［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物３３ａおよび２−フロイルクロリドから。白色固体として回収した。
【０２３１】
UPLC-MS [M+H]+ = 333.46
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm  2.35 (s, 3 H), 4.16 (br. s., 2 H), 4.23 (d, 2 H), 5.07 (br. s., 2 H), 6.69 (dd, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H)
【０２３２】
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよびジエチルアミノカルボニルクロリドから。白色固体として回収した。
【０２３３】
UPLC-MS [M+H]+ = 338.55
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.08 (t, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 3.21 (q, 4 H), 3.58 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H)
【０２３４】
実施例３６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよびジメチルアミノカルボニルクロリドから。生成物は、粘着性の固体として回収した。
【０２３５】
UPLC-MS [M+H]+ = 310.49
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.36 (s, 3 H), 2.84 (s, 6 H), 3.62 (t, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H)
【０２３６】
実施例３７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルクロリドから。生成物は、粘着性の固体として回収した。
【０２３７】
UPLC-MS [M+H]+ = 326.51
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.36 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H)
【０２３８】
実施例３８
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよびＮ−イソプロピル−Ｎ，３−ジメチル−イミダゾル−３−イウム−１−カルボキサミドヨウ化物から。生成物は、淡い黄色の固体として回収した。
【０２３９】
UPLC-MS [M+H]+ = 338.43
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (d, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.68 (t, 2 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H)
【０２４０】
実施例３９
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３−ジメチルイミダゾル−３−イウム−１−カルボキサミドヨウ化物（購入した）から。生成物は、黄色固体として回収した。
【０２４１】
UPLC-MS [M+H]+ = 354.26
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.36 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.46 - 3.52 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 4.14 (t, 2 H),4.49 (s, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H) 
【０２４２】
実施例４０
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
化合物３３ａおよび１−［エチル（メチル）カルバモイル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムヨウ化物から。生成物、ネガティブアロステリックモジュレータは、黄色がかった固体として回収した。
【０２４３】
UPLC-MS [M+H]+ = 324.28
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.21 (q, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H)
【０２４４】
実施例４１
１−ピペリジル ３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３３ａおよびＤＩＰＥＡ（２０６μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ５ｍＬ中のトリホスゲン（６９．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔで滴下した。５分後、１−ヒドロキシピペリジン（８９．２ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｔ．で一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ２：８からＥｔＯＡｃ１００％へのグラジエントを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＦＬＡＳＨ  １２＋  カラムを備えた自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、１３ｍｇの白色の粘着性の固体を与え、それは、ＳＮＡＰ  １２  ＲＰカラム上でＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液：ＡＣＮ  ６：４からＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液：ＡＣＮ  １：１へのグラジエントにより再精製された。６ｍｇの表題の化合物を粘着性の固体として得た。
【０２４５】
UPLC-MS [M+H]+ = 366.79
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.28 (s, 1 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.70 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.97 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 7.20 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H)
【０２４６】
実施例４２
モルホリノ−［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物３３ａおよび１−モルホリノカルボニルクロリドから、生成物は白色固体として回収された。
【０２４７】
UPLC-MS [M+H]+ = 352.48
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 4 H), 3.59 (t, 4 H), 3.65 (t, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 4.55 (s, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H)
【０２４８】
実施例４３
（３−クロロフェニル）−［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］メタノン
化合物３３ａおよびベンゾイルクロリドから、生成物はベージュの固体として回収された。
【０２４９】
UPLC-MS [M+H]+ = 377.43
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.36 (s, 3 H), 3.68 - 4.00 (m, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 4.61 - 5.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 4 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H)
【０２５０】
実施例４４
［３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
化合物３３ａおよび１−ピロリジンカルボニルクロリドから、生成物は粘着性の固体として回収された。
【０２５１】
UPLC-MS [M+H]+ = 336.52
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.74 - 1.81 (m, 4 H), 2.34 (s, 4 H), 3.21 - 3.46 (m, 2 H), 3.66 (t, 3 H), 4.12 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H)
【０２５２】
実施例４５
エチル ３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物３３ａおよびクロロギ酸エチルから、生成物は白色固体として回収された。
【０２５３】
UPLC-MS [M+H]+ = 311.58
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.24 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 4 H), 4.78 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H)
【０２５４】
実施例４６
メチル ３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
化合物３３ａおよびクロロギ酸メチルから、生成物は白色固体として回収された。
【０２５５】
UPLC-MS [M+H]+ = 297.61
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.36 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H)
【０２５６】
実施例４７
tert−ブチル ３−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１に関する上記に報告された方法を用いて、１−クロロ−３−エチニルベンゼンを３−シアノ−５−フルオロフェニルアセチレンに置き換えて製造された。
【０２５７】
UPLC-MS [M+H]+ = 368.35
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.53 (s, 9 H), 3.89 - 4.00 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.45 (ddd, 1 H), 7.51- 7.56 (m, 1 H), 7.66 - 7.69 (m, 1 H)
【０２５８】
実施例４８
tert−ブチル ３−［２−（４−クロロ−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１に関する上記に報告された方法を用いて、１−クロロ−３−エチニルベンゼンを４−クロロ−２−エチニルピリジンに置き換えて製造された。生成物は、ベージュの固体として回収された。
【０２５９】
UPLC-MS [M+H]+ = 360.38
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.53 (s, 9 H) 3.92 (t, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.90 (s, 2 H) ,7.39 (dd, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H)
【０２６０】
実施例４９
tert−ブチル ３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１に関する上記に報告された方法を用いて、１−クロロ−３−エチニルベンゼンを１−アセチレンシクロヘキサノールに置き換えて製造された。生成物は、黄色がかった固体として回収された。
【０２６１】
UPLC-MS [M+H]+ = 347.62
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.26 (dd, 1 H), 1.39 - 1.62 (m, 5 H), 1.44 (s, 9 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 4.68 (br. s., 2 H), 5.72 (s, 1 H)
【０２６２】
実施例５０
tert−ブチル ３−（２−フェニルエチニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１に関する上記に報告された方法を用いて、１−クロロ−３−エチニルベンゼンをフェニルアセチレンに置き換えて製造された。
【０２６３】
UPLC-MS [M+H]+ = 325.43
【０２６４】
実施例５１
tert−ブチル ３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
実施例１に関する上記に報告された方法を用いて、１−クロロ−３−エチニルベンゼンを６−メチル−２−ピリジルアセチレンに置き換えて製造された。
【０２６５】
UPLC-MS [M+H]+ = 340.58
【０２６６】
以下の化合物は、上述したように、トリフルオロ酢酸、またはＥｔＯＡｃまたはｉ−ＰｒＯＨ中のＨＣｌを用いる実施例４７〜４８および５０〜５１の化合物のtert−ブトキシカルボニル基の酸切断と、それに続く、標準的な方法による、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドでのアシル化、または２−クロロ−６−メチルピリジンによるアリール化により製造された。
【０２６７】
実施例５２
エチル ３−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
この化合物は、３−フルオロ−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリルおよびクロロギ酸エチルから製造することができる。
【０２６８】
UPLC-MS [M+H]+ = 340.45
【０２６９】
実施例５３
エチル ３−［２−（４−クロロ−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
３−［（４−クロロピリジン−２−イル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸エチルから。生成物は黄色がかったオイルとして回収した。
【０２７０】
UPLC-MS [M+H]+ = 332.33, 320.07, 321.08
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.33 (t, 3 H), 3.97 (t, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 4.25 (q, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H)
【０２７１】
実施例５４
メチル ３−［２−（４−クロロ−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
３−［（４−クロロピリジン−２−イル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸メチルから。生成物はベージュの固体として回収された。
【０２７２】
UPLC-MS [M+H]+ = 318.05, 334.35, 335.36
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.83 (s, 3 H), 3.98 (d, 2 H), 4.16 - 4.23 (m, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H)
【０２７３】
実施例５５
メチル ３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸メチルから。生成物は茶色がかった固体として回収された。
【０２７４】
UPLC-MS [M+H]+ = 298.38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.87 (t, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H)
【０２７５】
実施例５６
エチル ３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸エチルから。生成物は茶色がかった固体として回収された。
【０２７６】
UPLC-MS [M+H]+ = 312.38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm  1.24 (t, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.87 (t, 2 H), 4.08 - 4.19 (m, 4 H), 4.79 (s, 2 H), 7.39 (d, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.82 (t, 1 H)
【０２７７】
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよびジエチルアミノカルボニルクロリドから。生成物は黄色がかった固体として回収された。
【０２７８】
UPLC-MS [M+H]+ = 339.42
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (t, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 3.22 (q, 4 H), 3.60 (t, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.82 (t, 1 H)
【０２７９】
実施例５８
７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（２−フェニルエチニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（フェニルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを反応させることにより得た。
【０２８０】
UPLC-MS [M+H]+ = 361.18
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.56 (s, 3 H), 3.92 (t, 2 H), 4.36 (t, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 3 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 8.24 (d, 1 H)
【０２８１】
実施例５９
tert−ブチル ３−［（３−シアノフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
超音波バイアル中のtert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．６６２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−エチニルベンゾニトリル（０．９９３ｍｍｏｌ、１２６．２３ｍｇ）を加え、次いで酢酸ナトリウム３Ｈ2Ｏ（１．３２４ｍｍｏｌ、１８０．１４ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３３ｍｍｏｌ，  ３８．２４ｍｇ）を加え、バイアルを密封し、窒素をフラッシュし、混合物をＭＷ照射下、１２０℃で１５分間加熱した。その後、水を加え、２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジにより、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１から石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：８へのグラジエントを用いて精製した。１０５ｍｇの表題の化合物（暗色オイル）を集めた。
【０２８２】
HPLC-MS [M+H]+ = 349.4
【０２８３】
実施例６０
３−（｛７−［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゾニトリル
３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリル（化合物６０ａ）
ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中の実施例５９１３１９５３＿Ｉ５２９０７の化合物の氷浴で冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０２８ｍｍｏｌ、６８７．３ｍｇ、０．４６４ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。室温で冷却後、クロロホルムおよび過剰なＴＦＡを減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム飽和溶液およびＤＣＭを加え、２相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。５０ｍｇの表題の化合物（茶色がかったオイル）を集め、さらに何ら生成することなく次工程に使用した。
【０２８４】
HPLC-MS [M+H]+ = 249.3
【０２８５】
３−（｛７−［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゾニトリル
エタノールを含まないクロロホルム（５ｍＬ）中の化合物６０ａの氷浴で冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．０３１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、３．００当量、０．０４２２ｍＬ）を加え、次いで、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリド（０．１２１ｍｍｏｌ、０．０１６ｍＬ、０．０１９ｇ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応を水で止め、２相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジにより、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６：４からＥｔＯＡｃ  １００％へのグラジエントを用いて精製した。３１ｍｇの表題の化合物（明るい黄色の粉末）を集めた。
【０２８６】
UPLC-MS [M+H]+ = 371.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (t, 1 H), 7.78 (dt, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.47 -7.56 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.17 - 4.26 (m, 2 H), 4.03 - 4.13 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.30 (t, 3 H)
【０２８７】
実施例６１
３−｛［７−（３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンゾニトリル
化合物６０ａおよびベンゾイルクロリドから、実施例６０の化合物について上記に報告されている方法にしたがい製造された。明るい黄色の粉末。
【０２８８】
UPLC-MS [M+H]+ = 387.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.33- 7.39 (m, 1 H), 6.98 (br d, 1 H), 4.63 - 5.09 (m, 2 H), 3.72 - 4.38 (m, 4 H)
【０２８９】
実施例６２
tert−ブチル ３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
実施例５９の化合物について上記に報告されている方法に従い、３−クロロフェニルアセチレンを３−エチニルベンゾニトリルに置き換えて製造された。生成物は暗色オイルとして回収された。
【０２９０】
UPLC-MS [M+H]+ = 358.02, 359.99, 361.08
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 (s, 9 H), 3.88 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.32 (t, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.55 (t, 1 H)
【０２９１】
実施例６２の化合物（合成方法については化合物６０ａを参照）のＢＯＣ脱保護の後、得られた中間体、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを、実施例６０の化合物について報告されているように、示した試薬と反応させ、以下の化合物を生じさせた。
【０２９２】
実施例６３
｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メタノン
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリドから。生成物は淡い黄色の粉末として回収された。
【０２９３】
実施例６４
（３−クロロフェニル）｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝メタノン
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび３−クロロベンゾイルクロリドから。明るい黄色の粉末として得られた。
【０２９４】
実施例６５
エチル ３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸エチルから。
【０２９５】
実施例６６
tert−ブチル ３−［（３−シアノフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
実施例５９の化合物について上記に報告されている方法にしたがい、tert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートをtert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートに置き換えて製造された。
【０２９６】
実施例６６の化合物（合成方法については化合物６０ａを参照）のＢＯＣ脱保護の後、得られた中間体、３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリルを、実施例６０の化合物について報告されているように、示した試薬と反応させ、以下の化合物を生じさせた。
【０２９７】
実施例６７
３−｛［７−（３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンゾニトリル
３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリルおよび３−クロロベンゾイルクロリドから。
【０２９８】
実施例６８
３−（｛７−［（４，５−ジメチルフラン−２−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゾニトリル
３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリルおよび４，５−ジメチルフラン−２−カルボニルクロリドから。
【０２９９】
実施例６９
３−（｛７−［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゾニトリル
３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチニル］ベンゾニトリルおよび２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリドから。
【０３００】
実施例７０
tert−ブチル ３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
実施例５９の化合物について上記に報告されている方法にしたがい、tert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートをtert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートに置き換え、３−エチニルベンゾニトリルの代わりに３−クロロフェニルアセチレンを用いて製造された。
【０３０１】
実施例７０の化合物（合成方法については化合物６０ａを参照）のＢＯＣ脱保護の後、得られた中間体、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、実施例６０の化合物について報告されているように、示した試薬と反応させ、以下の化合物を生じさせた。
【０３０２】
実施例７１
３−（｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび３−シアノベンゾイルクロリドから。
【０３０３】
実施例７２
｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メタノン
３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリドから。
【０３０４】
実施例７３
（３−クロロフェニル）｛３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル｝メタノン
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび３−クロロベンゾイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３０５】
実施例７４
３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３０６】
実施例７５
３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３０７】
実施例７６
３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３０８】
実施例７７
エチル ３−［（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸エチルからのその製造が好ましいと予測される。
【０３０９】
実施例７８
tert−ブチル ３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
実施例５９の化合物について上記に報告されている方法にしたがい、tert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートをtert−ブチル ３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートに置き換え、３−エチニルベンゾニトリルの代わりに３−メチルフェニルアセチレンを用いて製造された。
【０３１０】
実施例７８の化合物（合成方法については化合物６０ａを参照）のＢＯＣ脱保護の後、得られた中間体、３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、実施例６０の化合物について報告されているように、示した試薬と反応させ、以下の化合物を生じさせた。
【０３１１】
実施例７９
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３１２】
実施例８０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３１３】
実施例８１
エチル ３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびクロロギ酸エチルからのその製造が好ましいと予測される。
【０３１４】
実施例８２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
化合物は、他の方法により製造されたが、３−［２−（ｍ−トリル）エチニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドからのその製造が好ましいと予測される。
【０３１５】
実施例８３
生物学的アッセイ
安定にトランスフェクトされた細胞株を、テトラサイクリン制御発現システム（Tetracycline-Regulated Expression system）（Ｔ−ＲＥｘTM  ｓｙｓｔｅｍ、インビトロジェン、ライフ  テクノロジー）を用い、ヒトｍＧｌｕ5受容体をコードする誘導発現ベクターを用いて作製した。ヒトｍＧｌｕＲ5オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、終止コドンの把握を、ＴｅｔＯ２を担持するｐｃＤＮＡ４／ＴＯ／ｍｙｃ−ＨｉｓTM  Ａベクターにクローン化した。挿入部位は、ＧｌｕＲ5受容体についてＨｉｎｄＩＩＩ−ＰｓｔＩであった。得られた構築物は、その後、ＦｕＧＥＮＥプロトコル（ロッシュ）を用いてＴ―ＲＥｘ  ＣＨＯTM細胞株にトランスフェクトし、ＣＨＯ  Ｔ―ＲＥｘTM細胞株は、ブラスチシジン１０μｇ／ｍｌの選択下、Ｔｅｔリプレッサー（ｐｃＤＮＡ６／ＴＲプラスミド由来）を安定的に発現した。ゼオシン１ｍｇ／ｍｌで選択し、透析されたＦＢＳ、ゼオシン、ブラスチシジンが添加されたＵＬＴＲＡ  ＣＨＯ培地（ＬＯＮＺＡ）に、３７度、５％ＣＯ2雰囲気で維持することにより安定なクローンが得られた。ｈ−ｍＧｌｕＲ5受容体の発現は、結合実験の前の１８時間の１μｇ／ｍｌテトラサイクリンにより活性化され、さらにｈ−ｍＧｌｕＲ5受容体の発現は、カルシウム蛍光実験の前の１８時間の３ｎｇ／ｍｌおよび１０ｎｇ／ｍｌテトラサイクリンにより、それぞれ活性化された。
【０３１６】
実施例８４
天然のｍＧｌｕＲ5およびｍＧｌｕ5受容体サブタイプでの放射性リガンド結合アッセイ
膜貫通型の代謝型グルタミン酸受容体サブタイプでのアフィニティーは、いくつかの改変と共にＡｎｄｅｒｓｏｎの方法（Anderson et al., J Pharmacol. Exp. Ther., (2002), Vol.303(3), pp.1044-51）にしたがい評価した。クローン化されたｍＧｌｕＲ5は、ＣＨＯ  Ｔ−ＲＥｘ  ｈ−ｍＧｌｕＲ5細胞（５０μｇ／ウェル）を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４に最懸濁することにより得られ、その後、競合薬物の非存在または存在下で４ｍＭ  ［3Ｈ］ＭＰＥＰと共に２５℃で６０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。１０μＭ  ＭＰＥＰの存在下で非特異的結合を決定した。冷トリス緩衝液ｐＨ７．４の添加および０．２％ポリエチレンイミン前処理Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ１２０４−４０１（パーキン  エルマー）フィルターを通した迅速なろ過によりインキュベーションを停止した。その後、フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルターに残留した放射活性を液体シンチレーション分光（Betaplate 1204、ＢＳ−ワラック）により数えた。本願発明の化合物のｍＧｌｕ５受容体に対するアフィニティー（Ｋｉ）は、０．１および１０００ｎＭの間である。例えば、実施例８の化合物は３３．７５ｎＭのＫｉを有し、実施例４０の化合物は３２ｎＭのＫｉを有する。
【０３１７】
実施例８５
カルシウム蛍光測定としてのｍＧｌｕ５受容体での機能的活性の決定
細胞を、黒クリアボトム９６ウェルプレートに、透析された１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ（フェノールレッド不含、Ｌ−グルタミン不含；ギブコ  ライフテクノロジーズ、ＣＡ）中、８００００細胞／ウェルの密度で播種した。テトラサイクリンと１８時間インキュベーションした後、細胞を、２０μＭ  Ｈｅｐｅｓ（シグマ）および２．５ｍＭ  プロベネシド（シグマ）を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、ギブコ  ライフテクノロジーズ、ＣＡ）中の２ｍＭ  Ｃａ2+−感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（モレキュラー  プローブス）で３７℃で１時間負荷した。細胞をＨＢＳＳで３回洗浄し、細胞外色素を除去した。蛍光マイクロプレートリーダーＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（モレキュラー  デバイス）を用い、１．５秒のサンプリング間隔で６０秒間、蛍光シグナルを測定した。
【０３１８】
アゴニストとして使用されるキスカル酸塩のＥＣ80を用いてアンタゴニスト強度を決定し、アゴニスト（キスカル酸塩またはグルタミン酸塩）のＥＣ20を用いてＧｌｕ5活性化の増強を決定した。化合物をアゴニストの適用の１０分前に適用した。結合およびカルシウムアッセイ実験のために、化合物を、それらの溶解性によってＤＭＳＯまたは脱塩水に溶解した。報告したすべての用量は、対応する塩または塩基のものである。本発明の化合物は、ポジティブまたはネガティブアロステリックモジュレーション活性を有する。例えば、実施例８の化合物は、ＥＣ５０が２９４．５ｎＭのポジティブアロステリック活性を示した。例えば、実施例４０は、ＩＣ50＝６０．９ｎＭのネガティブアロステリックモジュレーションを有する。
【０３１９】
天然およびクローン化されたｍＧｌｕＲ1およびｍＧｌｕＲ5サブタイプでの試験化合物の阻害曲線は、ソフトウェアＰｒｉｓｍ４．０（グラフパッド、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により決定した。ＩＣ50値および偽−Ｈｉｌｌ傾き係数は、そのプログラムにより推定された。阻害定数Ｋiに対する値は、等式  Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／Ｋd）、式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋdは放射性リガンド−受容体複合体の平行解離定数である（Cheng et al., Biochem. Pharmacol. (1973), Vol.22, pp.3099-3108）。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021512942.tif 000039
式中、
Ｒ1は、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ5複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基であり、任意の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、またはシアノ基からなる群より選択され；
そして
Ａは、三重結合であり；
ｎは１であり；
Ｒ4は、カルボニルであり；
Ｂは、酸素、硫黄、または任意にＣ1-5アルキルまたはアルコキシにより置換された窒素、または存在せず；そして
Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である
を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
任意の置換基が、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から、および式−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−（ＣＨ2）ｑ−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）−Ａおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ（式中、各Ｒ*は、独立して水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルまたはベンジル基を表し、Ｒ**は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｑは、１〜６の整数であり、そしてＡは、フェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ8複素環基；Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基を表し、各基Ａはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜３つの基で任意に置換されている）の群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
任意の置換基が、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＯ、任意にＣ1-5アルキルまたはメトキシなどのアルコキシにより置換されたＮ、または存在しない請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＯの場合、Ｒ5は、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ13複素環基、または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基であり；Ｂが存在しない場合、Ｒ5は、任意に置換された単環式、二環式または三環式Ｃ6−Ｃ14アリール基、任意に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式Ｃ1−Ｃ13複素環基、任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または任意に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルケニル基であり；そしてＢが、Ｃ1-5アルキルまたはアルコキシにより任意に置換されたＮである場合、Ｒ5は、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ1−Ｃ20アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ3−Ｃ5複素環基である場合、Ｒ5は、２−フリル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基からなる群より選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが酸素であり、Ｒ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ3−Ｃ5複素環基である場合、そしてＲ5は、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基である；またはＢが窒素またはＮ−アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルまたはメトキシから選択される）であり、Ｒ1が、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ3−Ｃ5複素環基である場合、Ｒ5は、任意に置換された、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチルから選択されるアルキル基からなる群より選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、Ｒ1が３−クロロフェニルであり、Ｂがエチル化窒素であり、そしてＲ5がエチル基である化合物、３−［２−（３−クロロフェニル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキサミドである請求項６記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【表１】
2021512942.tif 000040
2021512942.tif 000041
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2021512942.tif 000047
2021512942.tif 000048
からなる群より選択され、任意には薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
統合失調症または認識低下、認知症または認知障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神障害の治療または予防における使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
治療される障害が、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、精神病、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、結節硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症からなる群より選択され；または化合物がｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレータであり、障害が、嗜癖、大鬱病性障害、不安症、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存、パーキンソン病およびＬ−ドパ誘導性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および疼痛からなる群より選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、統合失調症または認識低下、認知症または認知障害などのグルタミン酸機能不全と関連する神経障害、精神障害の治療および／または予防方法。
【請求項１３】
化合物がＧｌｕ5ポジティブアロステリックモジュレータであり、治療される障害が、レット症候群、フェラン−マクダーミド症候群、精神病、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、結節硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症からなる群より選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
化合物がｍＧｌｕ5ネガティブアロステリックモジュレータであり、障害が、嗜癖、大鬱病性障害、不安症、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存、パーキンソン病およびＬ−ドパ誘導性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および疼痛からなる群より選択される請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
2021512942.tif 000049
2021512942.tif 000050
2021512942.tif 000051
2021512942.tif 000052