(57)【要約】  安定的な液体製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤であって、ここでペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１である液体製剤。
【請求項２】
少なくとも一つの賦形剤をさらに含み、その中で活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から１９：１、好ましくは２：３から９：１である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記賦形剤がグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール、又はそのエステル及び／又はエーテルである請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記賦形剤がグリコールである請求項２又は請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記賦形剤がポリエチレングリコールである請求項２から４に記載の製剤。
【請求項６】
前記賦形剤がポリエチレングリコール４００である請求項２から５に記載の製剤。
【請求項７】
ペオノール又はその異性体とアポシニン又はその異性体との質量比が８０：２０から７７．７：２２．３である先の請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
活性化合物の総量と賦形剤との質量比が６４：３６である請求項２から７に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が室温で安定である先の請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の共融混合物から作製される先の請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤であって、ここでペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１であり、さらに少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から１９：１で、好ましくは２：３から９：１である前記製剤。
【請求項１２】
ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製される液体製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記賦形剤がグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール、又はそのエステル及び／又はエーテルである請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記賦形剤がグリコールである請求項１３から１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記賦形剤がポリエチレングリコールである請求項１３から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記賦形剤がポリエチレングリコール４００である請求項１３から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から１９：１で、好ましくは２：３から９：１である請求項１３から１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
活性化合物の総量と賦形剤との質量比が６４：３６である請求項１３から１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
ペオノール又はその異性体とアポシニン又はその異性体との質量比が３：２から９：１である請求項１２から１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
ペオノール又はその異性体とアポシニン又はその異性体との質量比が８０：２０から７７．７：２２．３である請求項１２から２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤が室温で安定である請求項１２から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製され、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む液体製剤。
【請求項２４】
炎症性疾患の治療のための前述の請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
神経変性疾患の治療のための前述の請求項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１から２３のいずれか一項に記載の製剤を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法。
【請求項２８】
（ｂ）賦形剤（例えばグリコール）を添加することをさらに含む請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成すること；そして（ｂ）賦形剤（例えばグリコール）を添加することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法。
【請求項３０】
ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製される製剤。
【請求項３１】
前記製剤が液体である請求項３０に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト又は動物の治療のための抗炎症性及び／又は鎮痛性の製剤に関する。前記製剤は神経変性疾患の治療においても用いられてもよい。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症薬として使用するための薬物療法を形成するための４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）及び２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）の有効成分の組み合わせは既知である。そのような製剤の一つはＡＰＰＡとして知られており、そして犬の変形性関節症の治療において肯定的な結果が得られている。前記ＡＰＰＡ製剤はその有効成分と固体の賦形剤との組み合わせである。これらの固体剤形、例えば錠剤において、造粒工程中及び／又は打錠時に錠剤に誘発された熱は、低融点のペオノールの一過性の融解及びその後の有効成分の物理的性質の有害な変化を引き起しうる。固相製剤はまた、液体製剤よりもバイオアベイラビリティが劣っていることを示している。
【０００３】
前記有効成分は適当な溶液において溶解又は懸濁されることにより液相にすることができ、そして次にカプセル化させることができるか、又は患者により経口投与されなければならない標準化された液体抽出の形の液相にすることができる。そのような液相調製物は有効成分の濃度低下を有する。これは投与される必要のあるカプセル数の増加又は服用しなければならない液体抽出物の量の増大をもたらす。前記剤形は味が良くなく、そして患者は多くのカプセルを服用したり、口当たりの良くない薬を多量に飲んだりしないことを好むため、これは望ましくない。これらの投与の容易さ及びコンプライアンスの問題は特に臨床的に脆弱な患者グループ、例えば神経変性疾患の患者において関連性がある。
【０００４】
それゆえその有効成分を高濃度で有するアポシニン及びペオノールの液相製剤に対して需要がある。
【０００５】
ペオノールは２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンであり、そして以下の式により示される。
【化１】
2021504461.tif 000002
【０００６】
アポシニンは植物フェノールの４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンであり、そして以下の式を有している。
【化２】
2021504461.tif 000003
【発明の概要】
【０００７】
我々の研究によるとペオノールは約４９．７℃を有する低融点の固形である。我々の研究によるとアポシニンは約１１４．６℃のより高い融点を有する固形である。ＡＰＰＡは上記のようにペオノール及びアポシニンの混合物である。
【０００８】
前記化合物はペオノール約３．５：アポシニン１の（質量）比で混合する時に炎症性疾患の治療において効果的であることが既知である。本出願人は驚くべきことに、この比率で（又はその付近で）共融混合物が形成され、ペオノール及びアポシニンの両方を組み合わせた融点よりも低い、４４．７℃という顕著に低い組み合わされた融点をもたらすことを発見した。これは全ての混合比において、ＡＰＰＡシステムにとって考えられる最も低い融点である。
【０００９】
本出願人はさらに共融ＡＰＰＡ混合物への賦形剤の比較的少量の添加が室温で安定的な液体状態のＡＰＰＡを提供することを発見した。その賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物でもよい。グリコール及びグリコール誘導体、多価アルコール、エステル及びエーテルを含む多くの賦形剤の材料が適切であり得る。調査によりマクロゴール（ポリエチレングリコール）４００が最も効果的であることが明らかになった。これはＰＥＧ４００と称する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ペオノール３．５：アポシニン１の混合物と２．５部のＰＥＧ４００とを組み合わせた場合、約３℃の温度で保存された時も凝固しない安定的な液体が形成される。
【００１１】
少量の賦形剤物質のみが融点の実質的な低下の誘導のために要求されるので、得られる液体製剤は比較的高い活性化合物の濃度を有する。ペオノール３．５：アポシニン１の混合物と２．５部のＰＥＧ４００とを組み合わせた場合、形成される安定的な液体はＡＰＰＡを６４．３重量％で含む。１．１６５９ｇ／ｍＬの高密度を有した液体のため、これは単位体積当たりの質量に基づく７４．５％のＡＰＰＡと同等である。従って、本発明の液体製剤はＡＰＰＡの高濃度の形態を提供しうる。
【００１２】
ＡＰＰＡの共融混合物から作製されるそのような高濃度の液体製剤の製品は、患者の投与及びコンプライアンス（とその他のもの）の著しい改善を可能にする優れた発見として見られうる。
【００１３】
アポシニン及びペオノールの異性体は当該技術分野で周知である。アポシニン及びペオノールの異性体は２−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン「オルトアセトバニロン」（ＣＡＳ：７０３−９８−０）、２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノン（ＣＡＳ：７０５−１５−７）、３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン「イソアセトバニロン」（ＣＡＳ：６１００−７４−９）及び４−ヒドロキシ−２メトキシアセトフェノン「イソペオノール」（ＣＡＳ：４９３−３３−４）を含む。
【００１４】
本発明において、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤が提供され、その中でペオノールとアポシニンとの質量比は３：２から９：１である。
【００１５】
本発明において、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤であって、その中でペオノールとアポシニンとの質量比は３：２から９：１であり、さらに少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで活性化合物の総量（すなわちペオノール及びアポシニンの総質量）と賦形剤との質量比が２：３から１９：１である液体製剤がさらに提供される。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から９：１である。
【００１６】
好ましくは、前記液体製剤は２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の共融混合物から作製される。
【００１７】
好ましくは、前記液体製剤は２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）及び４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（アポシニン）の活性化合物を含み、その中でペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１であり、その製剤は少なくとも一つの賦形剤をさらに含み、ここで活性化合物の総量（すなわちペオノール及びアポシニンの総質量）と賦形剤との質量比が２：３から１９：１である。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から９：１である。
【００１８】
アポシニン及びペオノールはお互いに異性体である。本発明において前記液体製剤が二つの異なる活性化合物（例えばアポシニンそれ自体及びペオノールそれ自体）を含むことが理解されるだろう。
【００１９】
前記賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物であってよい。本明細書において低毒性という用語はその毒性が有害事象を及ぼさずにヒトへＡＰＰＡとともに長期の経口投与に適している材料を意味してよいことが理解されるだろう。
【００２０】
好ましくは前記賦形剤はグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール又はそのエステル及び／又はエーテルである。好ましくは前記賦形剤はグリコールである。好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコールである。さらに好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコール４００である。好ましい製剤はペオノール又はその異性体とアポシニン又はその異性体との質量比が８０：２０から７７．７：２２．３であることを有する。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は６４：３６である。
【００２１】
好ましくは前記製剤は室温で安定の液体である（１５から２５℃）。
【００２２】
高濃度のＡＰＰＡ製剤は単一のソフトゲルカプセル内に含まれるために容認できる用量を可能にする。例えば、ペオノール３．５：アポシニン１と、２．５部のＰＥＧ４００との０．５３３ｍＬの混合物は４００ｍｇのＡＰＰＡを含む。これは、単一のソフトゲルカプセル内に適合する十分に少量の活性化合物の薬剤的に効果的な用量である。さらに、ペオノール３．５：アポシニン１と２．５等量のＰＥＧ４００との１．０７ｍＬの混合物は８００ｍｇのＡＰＰＡを含む。これはまた、単一のソフトゲルカプセル内に適合する十分に少量の活性化合物の薬剤的に効果的な用量である。
【００２３】
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製された液体製剤が提供される。
【００２４】
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体を含む共融混合物から作製された液体製剤がさらに提供され、その液体製剤はさらに少なくとも一つの賦形剤を含む。
【００２５】
好ましくは、その液体製剤はペオノール及びアポシニンの活性化合物を含む共融混合物から作製され、その液体製剤はさらに少なくとも一つの賦形剤を含む。
【００２６】
アポシニン及びペオノールはお互いに異性体である。本発明によれば、液体製剤は二つの異なる活性化合物（例えば、アポシニンそれ自体及びペオノールそれ自体）を含むことが理解されるだろう。
【００２７】
前記賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物であってもよい。本明細書において、低毒性という用語はその毒性が有害事象を及ぼさずにヒトへのＡＰＰＡとともに長期の経口投与に適している材料を意味してよいことが理解されるだろう。
【００２８】
好ましくは前記賦形剤はグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール又はそのエステル及び／又はエーテルである。好ましくは前記賦形剤はグリコールである。好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコールである。より好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコール４００である。
【００２９】
好まれうる製剤は活性化合物の総量と賦形剤との質量比を２：３から１９：１で有する。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は２：３から９：１である。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は６４：３６である。
【００３０】
好ましくは、前記製剤は室温で安定な液体である（１５から２５℃）。
【００３１】
アポシニンは植物性物質及び植物抽出物中に見られ、例えばピクロリザ・クルロオア、アポシナム・カンナビニウム、アポシナム・ベネタム、アポシナム・アンドロサエミフォリウム及びヴァニラ種例えばヴァニラ・プラニフォリアの植物の抽出物に見られる。
【００３２】
本発明の製剤及び調製物には２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（アポシニン）を含む。好ましくは、アポシニンは植物及び精製物から合成され又は抽出される。これは単離されたアポシニンとして称されてよい。本明細書に記載の量及び比率は単離されたアポシニンに言及する。
【００３３】
アポシニンは植物の直接的な抽出物、例えば上記に述べられたもの（例えば未精製の植物又は根の抽出物の形で化合物の不溶性混合物の一部）として本発明に係る製剤又は調製物に存在してよい。これらは「天然型の」アポシニン又は「天然のアポシニン」と称されるだろう。例えば、ピクロリザ・クルロオアの形で本発明に係る調製物内に存在するアポシニンは「天然のアポシニン」と称されるだろう。「天然のアポシニン」又は「天然型の」アポシニンという用語はアポシニンのグリコシド、例えばアポシニンの見出された植物種内で見出されたそれらをまた含む。そのようなグリコシドは例えば、アンドロシン及びその他のイリドイドグリコシドを含む。
【００３４】
前記製剤は未精製の植物又は根の抽出物の形状で化合物の不溶性混合物の一部としてアポシニンを含んでもよく：それは「天然の」アポシニンである。ピクロリザ・クルロオアは標準化されたイリドイドグリコシド画分に基づいた標準化された形状である。；その形状は十分に知られている。標準化された形状のピクロリザ・クルロオアは、「クツキン min ４％」に標準化されたピクロリザ・クルオロアを含む。クツキンは結晶化で得られ、そして１：２のグルコシドピクロシドＩとクトシド、及び他の少量のグルコシドからなる（Ｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｓｔｏｇｉ，  １９７２，  Ａｎｓａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）。
【００３５】
天然のアポシニンと比較し、単離されたアポシニンはさらに一貫した品質のアポシニンを提供する。天然のアポシニンのスケールより大規模に生産できうる。結果的に、単離されたアポシニンは本発明において好まれて用いられる。
【００３６】
上記のように、前記製剤は天然型のアポシニンを含んでもよいが、これはあまり好まれない。天然のアポシニンが用いられるなら、当業者は本発明の製剤の作製のための比率をどのように調製するかをすぐに理解するだろう。しかしながら、このような場合は、副作用（例えば、ピクロリザ・クルロオアの他の植物化学種によって起こりうる胃の不調）を防ぐためにピクロリザ・クルロオアの量を制限することが必要だろう。しかしながら、大半の被験者は不快感なく１日当たり最大２，０００ｍｇのピクロリザ・クルロオア（クツキン  min ２％）を摂取できることが知られている。
【００３７】
ペオノールは植物性物質及び植物抽出物に見出され得る。例えば、ペオノールは牡丹（Ｐａｅｏｎｉａ  ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ）、芍薬（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ）、赤芍（Ｐａｅｏｎｉａ  ｖｅｉｔｃｈｉｉ）、紅花山芍薬（Ｐａｅｏｎｉａ  ｏｂｏｖａｔａ）、大黄根茎（Ｒｈｅｕｍ  ｐａｌｍａｔｕｍ（ｒｈｉｚｏｍｅ））及びオウゴン根エキス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）に見出され得る。本発明の前記製剤及び調製物は２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（ペオノール）を含む。
【００３８】
好ましくは、ペオノールは植物及び精製物から合成又は抽出される。これは単離されたペオノールとして称されうる。本明細書に従うその量及び比は単離されたペオノールに言及する。あまり好ましくないことに、ペオノールは植物（すなわち、未精製の植物又は根の抽出物の形状で不溶性混合物の一部）の直接的な抽出物として本発明に係る調製物内に存在しうる。これらは「天然型の」ペオノール又は「天然のペオノール」と称されるだろう。例えば、牡丹（Ｐａｅｏｎｉａ  ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ）の形状で本発明に係る調製液中に存在するペオノールは「天然のペオノール」と称されるだろう。「天然型の」ペオノール又は「天然のペオノール」という用語は、ペオノールのグリコシド、例えばペオノールが見つかった植物種内で見られたそれらをまた含む。そのようなグリコシドは例えばペオニン（Ｐａｅｏｎｉｎ）、ペオノリド（Ｐａｅｏｎｏｌｉｄｅ）及びペオノシド（Ｐａｅｏｎｏｓｉｄｅ）を含む。天然のペオノールが用いられるなら、当業者は本発明の製剤の提供のために比率をどのように調節するかをすぐに理解するだろう。
【００３９】
天然のペオノールと比較して単離されたペオノールはさらに一貫した品質のペオノールを提供する。結果的に、単離したペオノールは本出願で好まれて用いられる。本発明の製剤は、炎症性疾患の治療に用いられる。本開示の製剤はまた、神経変性疾患の治療に用いられうる。
【００４０】
本発明によると、（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法が提供される。
【００４１】
本発明によると、（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成すること；及び（ｂ）賦形剤（例えばグリコール）を添加することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法がさらに提供される。
【００４２】
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製された製剤が提供される。好ましくはその製剤は液体である。
【００４３】
以下の実施を参照して、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００４４】
実施例１：
室温で安定な液体の１０００ｍｇのＡＰＰＡ製剤を製造するために、７７７．８ｍｇのペオノールと２２２．２ｍｇのアポシニンとを混合する。その混合物を加熱し、そして５５５．６ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。安定的な混合物は約３℃で一晩貯蔵された場合に凝固せず製造される。
【００４５】
実施例２：４００ｍｇのＡＰＰＡカプセル
約４００ｍｇのＡＰＰＡを含む製剤を製造するために、３１１．１ｍｇのペオノールを８８．９ｍｇのアポシニンに混合する。その混合物を加熱し、そして２２２．２ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。これは室温で安定な０．５３３ｍＬのペオノール及びアポシニンの液体製剤を生じる。これをカプセルの形状の医薬品の提供のために当該技術分野で既知の方法でソフトゲルカプセル内にカプセル化してもよい。
【００４６】
実施例３：８００ｍｇのＡＰＰＡカプセル
約８００ｍｇのＡＰＰＡを含む製剤の製造のために、６２２．２ｍｇのペオノールを１７７．８ｍｇのアポシニンに混合する。その混合物を加熱し、そして４４４．４ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。これは室温で安定な１．０７ｍＬのペオノール及びアポシニンの液体製剤を生じる。これをカプセルの形状の医薬品の提供のために当該技術分野で既知の方法でソフトゲルカプセル内にカプセル化してもよい。
【国際調査報告】
2021504461.tif 000004
2021504461.tif 000005
2021504461.tif 000006