(57)【要約】  本発明の主題は、式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物とカルシウムとの２±０．３であるモル比を有する、式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａである。本発明の主題は特に、以下に示される値の±０．２の２θ角で示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物である：２θ＝５．９１°、９．６４°、１６．７８°、１７．８１°、１９．８１°、２５．４１°。特に本発明ではジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を阻害する式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の新たなカルシウム塩の多形、それらの製造工程、それらを含む医薬組成物並びに疾病の治療及び予防のためのそれらの使用、特にジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を阻害することにおいて利点を有する、疾病におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａであって、
【化１】
2021518359.tif 000013
式Ｉに記載の前記化合物とカルシウムとの２±０．３のモル比を有する白色の結晶多形Ａ。
【請求項２】
以下に示す値の±０．２の２θ角を示す特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする請求項１に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ：
２θ＝５．９１°、９．６４°、１６．７８°、１７．８１°、１９．８１°、２５．４１°。
【請求項３】
±０．２の２θの特徴的なピークが以下に示す値の通りである請求項１又は２に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形。
表１：ビドフルジムスのＣａ塩の多形Ａのピークリスト
【表１】
2021518359.tif 000014
【請求項４】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図１〕
2021518359.tif 000015
【請求項５】
図２に示すスペクトルの１６６４、１６２４、１６１７、１５３２、１４４９、１３３８ｃｍ-1に示される以下の特徴的なピークを有するＦＴラマン吸収スペクトルを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図２〕
2021518359.tif 000016
【請求項６】
図３に示すスペクトルの１９８０、１６５９、１５８４、１３３５、１１４５ｃｍ-1に示される特徴的なピークを有する赤外吸収スペクトルを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図３〕
2021518359.tif 000017
2021518359.tif 000018
【請求項７】
図４に示すスペクトルの１５．２、８．３、７．６、７．５、７．４、７．２、６．８、３．８、２．７、１．６ｐｐｍに示される特徴的なピークを有する1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図４〕
2021518359.tif 000019
【請求項８】
約１：１の式Ｉに記載の化合物と水とのモル比を有する水和物である請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａを含む医薬製剤。
【請求項１０】
７２０ｐｐｍ未満のＴＨＦ含有量を有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
医薬品として使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は請求項９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
リウマチ、急性免疫不全、自己免疫疾患、悪性細胞増殖により起こる疾病、炎症性疾患、ヒト及び動物の原虫感染により起こる疾病、ウイルス感染及びニューモシスチス・カリニにより起こる疾病、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息又は関節症を含む群から選択した疾病の治療に使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は請求項９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
移植片対宿主及び宿主対移植片反応、関節リウマチ、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、並びに乾癬を含む群から選択した疾病又は治療指針を含む群から選択した、疾病の治療に使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は請求項９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
・Ｃａ−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物、好ましくはビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形を提供すること、
・非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した非プロトン性有機溶媒を用いて、カルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を洗浄すること、
並びに、
・アルコール溶媒で得た分離したカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物にスラリー化すること及び前記スラリーに水を加えること、
の工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に定義した式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａの製造工程。
【請求項１５】
ａ）水酸化カルシウムと式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の遊離酸との混合物に有機溶媒及び水を加えること
ｂ）ａ）工程で得られた懸濁液を溶液が得られるまで撹拌すること、
ｃ）式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の懸濁液を得るために前記有機溶媒及び水を少なくとも部分的に蒸発すること
ｄ）水とｃ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の前記懸濁液とを十分に混合できる非プロトン性有機溶媒を加えること
ｅ）ｄ）工程で得られた懸濁液を撹拌すること、
ｆ）ｅ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに
ｇ）ｆ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄すること
ｈ）ｇ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の分離したカルシウム塩をアルコール溶媒で１５〜８０℃でスラリー化すること
ｉ）ｈ）工程で得られたスラリーに水を１５〜８５℃で加えること
ｊ）ｉ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに、
ｋ）ｊ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄すること
の工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に定義した式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａの製造工程。
【請求項１６】
ｇ）工程及びｋ）工程の後に乾燥工程が加えられ、そして任意にその後に粉砕工程、任意にその後に再結晶化工程が加えられた請求項１４又は１５に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項１７】
ｂ）工程後及びｃ）工程前に溶液が濾過され、そしてその時にフィルターが前記有機溶媒で洗浄される請求項１４から１６のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項１８】
ａ）工程の懸濁液を２５〜３０℃で加温する請求項１４から１７のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項１９】
ｅ）工程の懸濁液を１５〜２５℃で加温する請求項１４から１８のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項２０】
前記有機溶媒をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した請求項１４から１９のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項２１】
前記非プロトン性有機溶媒をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した請求項１４から２０のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【請求項２２】
請求項１４から２１のいずれか一項に記載の工程により入手できる式Ｉに記載の化合物とカルシウムとの２±０．３のモル比を有する式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の白色の結晶多形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物とカルシウムとの２±０．３であるモル比を有する、式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａである。本発明の主題は特に、以下に示される値の±０．２の２θ角で示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物である：２θ＝５．９１°、９．６４°、１６．７８°、１７．８１°、１９．８１°、２５．４１°。特に本発明ではジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を阻害する式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の新たなカルシウム塩の多形、それらの製造工程、それらを含む医薬組成物並びに疾病の治療及び予防のためのそれらの使用、特にジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を阻害することにおいて利点を有する疾病におけるそれらの使用に関する。関連性のある疾病の例を以下に示す。
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は結腸及び小腸の炎症性疾患の群である。その主なタイプとしてクローン病及び潰瘍性大腸炎がある。クローン病は小腸及び大腸、口、食道、胃及び肛門に影響しうる。潰瘍性大腸炎は主に結腸及び直腸に影響する。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は特に高齢者の間でかなり一般的である疾病である。例えば非ステロイド性抗炎症薬のような通常の薬物療法によるその治療は良好でない。人口の高齢化を考慮して、特に西欧諸国又は日本においてＲＡの治療のための新規薬物療法の開発は緊急に必要とされている。
【背景技術】
【０００４】
ＷＯ  ２００３／００６４２５にはある特定の化合物が記載され、それはジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を阻害することに利点がある場合に疾病の治療及び予防に有用であると報告されている。しかしながら、本発明に記載の前記特定の塩は、開示されていない。ＷＯ  ２０１２／００１１４８には前記化合物のカルシウム塩が記載されている。しかしながら、本発明に記載のその特定の多形は開示されていない。
【０００５】
ＷＯ  ９９／３８８４６及びＥＰ  ０  ６４６  ５７８にはＲＡの治療に有用であると報告する化合物を開示されている。
【０００６】
新規作用機序を有する関節リウマチに対する薬物、レフルノミドはＡＲＡＶＡ［ＥＰ  ７８０１２８、ＷＯ  ９７／３４６００］の商標名でアベンティス社により市販されていた。レフルノミドは免疫調節性及び抗炎症性の特徴を有する［ＥＰ  ２１７２０６、ＤＥ  ２５２４９２９］。その作用機序は、ピリミジン生合成の酵素の、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害に基づいている。
【０００７】
Ｄｅ  Ｊｕｌｉａｎ−Ｏｒｔｉｚ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３３０８−３３１４）ではシクロペンテン酸部位を有するある潜在的な抗ヘルペス化合物を記載する。
【０００８】
ＤＥ  ３３  ４６  ８１４  Ａ１は脳機能障害及びそれにより引き起こされる症状と関係のある疾病の治療、予防及び回復のためのあるカルボン酸アミド誘導体を記載する。
【０００９】
ヒトの体において、ＤＨＯＤＨはピリミジンの合成を触媒し、それは特に細胞の代謝に必要である。ＤＨＯＤＨの阻害は代謝的に活性化した細胞内の敏感な遺伝子の転写阻害に繋がり、一方で、通常の代謝活性を有する細胞は、ピリミジンサルベージ経路からそれらの必要なピリミジン構成要素を得て、通常の転写活性を示す。活性化したリンパ球に関連性のある疾病は、ｄｅ  ｎｏｖｏピリミジン生合成に依存し、そしてＤＨＯＤＨ阻害のために特に敏感に反応する。ＤＨＯＤＨを阻害するいくつかの基質は慢性炎症性及び自己免疫性疾患の治療のための重要な薬剤である。
【００１０】
レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）と名付けられた化合物は、最初に承認されたＤＨＯＤＨ阻害薬であり、そしてヒトの疾病、特に関節リウマチの治療のために用いられる。ＷＯ  ９９／４５９２６では、ＤＨＯＤＨの阻害薬として作用する化合物を開示するさらなる参考文献である。ＤＨＯＤＨを標的にする別の薬剤はレフルノミドの代謝物であるテリフルノミド（ＡＵＢＡＧＩＯ）である。いくつかの国では多発性硬化症の治療のためにテリフルノミドを承認している。
【００１１】
ＪＰ−Ａ−５０−１２１４２８には除草剤としてＮ−置換したシクロペンテン−１，２−ジカルボン酸モノアミド及びそれらの合成物が開示されている。例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸モノアミドは１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物と４−クロロアニリンとを反応させることで産生される。
【００１２】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，Ｖｏｌ．４２，ｐａｇｅｓ  ３３０８−３３１４において、新規の有望な抗ヘルペス化合物の仮想的なコンビナトリアル合成及びコンピュータのスクリーニングが記載された。３３１３頁の表３において、２−（２，３−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸、２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸及び２−（２，３，４−トリフルオロフェニルカルバモイル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸についてＩＣ５０及び細胞毒性に関する実験結果を示した。
【００１３】
ＤＥ  ３３４６８１４及びＵＳ  ４６６１６３０にはカルボン酸アミドが開示されている。これらの化合物は脳機能性障害を伴う疾病に有用であり、また、抗潰瘍、抗喘息、抗炎症性及び低コレステロール活性も有する。
【００１４】
ＥＰ  ００９７０５６、ＪＰ  ５５１５７５４７、ＤＥ  ２８５１３７９及びＤＥ  ２９２１００２において、テトラヒドロフタルアミノ酸誘導体が記載されている。
【００１５】
本発明の目的は、特にそれらのカルシウム塩のある多形の形状における、有効な薬剤の提供であり、それはＤＨＯＤＨの阻害を必要とする疾病の治療に使用されうる。
【００１６】
本発明の目的はまた、ＷＯ２００３／００６４２５及びＷＯ２０１２／００１１４８において開示された化合物と類似の範囲においてＤＨＯＤＨを阻害し、そして同時に無作為化二重盲検プラセボ対照試験を促進するための白色を示す化合物を提供することである。
【００１７】
本発明の目的はまた、ＷＯ２００３／００６４２５及びＷＯ２０１２／００１１４８において開示された化合物と類似の範囲においてＤＨＯＤＨを阻害し、そして欧州医薬品庁のガイドライン（例えば、ｔｈｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１６；ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＩＣＨ／８２２６０／２００６による）に準拠するために７２０ｐｐｍ以下のＴＨＦ含有量を有することを特徴とする化合物を含む化合物及び組成物を提供することである。
【００１８】
特に、本明細書で以下に示す一般的な式（Ｉ）のある化合物、例えば２−（３−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸（ＩＮＮ  ビドフルジムス）が良い抗炎症活性を示すことが以前に発見され、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ又は炎症性腸疾患の治療のための経口療法におけるそれらの有用性が取り組まれていた。
【００１９】
したがって、ＤＨＯＤＨの、特にヒトのＤＨＯＤＨの阻害効果を有する多形Ａと名付けられたカルシウム−ビドフルジムスの新規の白色の多形を、提供した。さらに、７２０ｐｐｍ以下のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）含有量を有することを特徴とする多形Ａと名付けられたカルシウム−ビドフルジムスの前記白色の多形を含む組成物を提供した。
【００２０】
本発明は式（Ｉ）、２−（｛３−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝カルバモイル）シクロペント−１−エン−１−カルボン酸）又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶カルシウム塩、ＣＡＳ−Ｎｏ７１７８２４−３０−１に関する。
【化１】
2021518359.tif 000002
【００２１】
それゆえ、本発明の主題は、ビドフルジムスとカルシウムとの２±０．３のモル比を有するビドフルジムスの白色の結晶カルシウム塩又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物である。ＥＰ  ２５８８４４６Ｂ１、例えば例４に記載されるような淡黄色の多形と対照的に、本発明の主題は白色である。
【００２２】
白色の結晶は米国連邦規格５９５カラーコードの「白色５０６」、＃２７８８５と同等又は類似であるＲＡＬカラーコードのＲＡＬ９０１０と類似の純粋な白色を有する結晶として定義されうる。
【００２３】
本発明の全ての態様において、溶媒和化合物はエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＴＨＦ、水を含む群から選択されうる。本発明の全ての態様に対する好ましい態様において、その溶媒和化合物は水和物である。一の好ましい態様において、その溶媒和化合物は本発明の全ての態様においてカルシウム二水和物である。
【００２４】
特に、本発明の主題は、以下に示す値の±０．２の２θ角で示される特徴的なピークを有する粉末Ｘ回折パターンを特徴とする式Ｉに記載の化合物（ビドフルジムス）又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａである：
２θ＝５．９１°、９．６４°、１６．７８°、１７．８１°、１９．８１°、２５．４１°。
【００２５】
特定の態様において、本発明の主題は以下に示す値の±０．２の２θを有する特徴的なピークである式Ｉに記載の化合物（ビドフルジムス）のＣａ塩（カルシウム−ビドフルジムス）又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである：
【００２６】
本出願における全ての２θ値はＣｏｐｐｅｒ  Ｋａｌｐｈａである線源由来のＸ線放射の波長に関する。それゆえ、２θ値はＣｕ  Ｋ−ａｌｐｈａ、０．１５４１８ｎｍの放射線波長により得られる。
【００２７】
表１：カルシウム−ビドフルジムス多形Ａのピークリスト
【表１】
2021518359.tif 000003
【００２８】
特定の態様において、本発明の主題は図１に示す粉末Ｘ線回折パターンによるカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである。
【００２９】
特定の態様において、本発明の主題は図２に示すスペクトルの１６６４、１６２４，１６１７、１５３２、１４４９、１３３８ｃｍ-1に示される以下の特徴的なピークを有するＦＴラマン吸収スペクトルを特徴とするカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである。
【００３０】
特定の態様において、本発明の主題は図３に示すスペクトルの１９８０、１６５９、１５８４、１３３５、１１４５ｃｍ-1において示される特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルを特徴とするカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである。
【００３１】
特定の態様において、本発明の主題は図４に示すスペクトルの１５．２、８．３、７．６、７．５、７．４、７．２、６．８、３．８、２．７、１．６ｐｐｍにおいて示される特徴的なピークを有する1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを特徴とするカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである。
【００３２】
特定の態様において、本発明の主題は約１：１のビドフルジムスと水とのモル比を有する水和物であるカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａである。
【００３３】
特定の態様において、本発明の主題はそのカルシウム−ビドフルジムス又は、Ｃａ−ビドフルジムス若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物から得ることができる、好ましくはビドフルジムス若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の結晶多形から得ることができる、例えばより詳細には以下に記載の工程におけるビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形Ｂから得ることができる、白色の結晶多形Ａを含む医薬製剤である。
【００３４】
７２０ｐｐｍ未満のＴＨＦを含むビドフルジムスのＣａ塩の多形を含む医薬製剤又は組成物を提供することができたのはこれが初めてである。それゆえ、特定の態様において、本発明の主題は７２０ｐｐｍ未満のＴＨＦ、好ましくは６５０ｐｐｍ未満、好ましくは６００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、好ましくは４００ｐｐｍ未満、好ましくは３００ｐｐｍ未満、好ましくは２５０ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満のＴＨＦ含有量を有するビドフルジムスの多形を含む医薬製剤又は組成物である。
【００３５】
特定の態様において、本発明の主題はＣａ−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物から得ることができる、好ましくはビドフルジムスのＣａ塩又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の結晶多形から得ることができる、例えばより詳細に以下に記載した工程におけるビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形Ｂから得ることができるそのカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａを含む医薬製剤であり、ここで前記医薬製剤は７２０ｐｐｍ未満、好ましくは６５０ｐｐｍ未満、好ましくは６００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、好ましくは４００ｐｐｍ未満、好ましくは３００ｐｐｍ未満、好ましくは２５０ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満のＴＨＦ含有量を有する。
【００３６】
本発明の主題は医薬品として使用するための本発明に記載のそのカルシウム−ビドフルジムスの白色の結晶多形Ａ又は本発明に記載の医薬製剤である。
【００３７】
本発明の主題はリウマチ、急性免疫不全、自己免疫疾患、悪性細胞増殖により起こる疾病、炎症性疾患、ヒト及び動物の原虫感染により起こる疾病、ウイルス感染及びニューモシスチス・カリニにより起こる疾病、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息又は関節症を含む群から選択した疾病の治療として使用するための本発明に記載のカルシウム−ビドフルジムス若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物の結晶多形Ａ又は本発明に記載の医薬製剤である。
【００３８】
本発明の主題は疾病又は治療の適応が移植片対宿主及び宿主対移植片反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、１型糖尿病、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎並びに乾癬を含む群から選択した疾病又は治療指針を含む群から選択する疾病の治療として使用するための本発明に記載のカルシウム−ビドフルジムス若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物の結晶多形Ａ又は本発明に記載の医薬製剤である。本発明の一の特定の態様において、前記患者は炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎及びクローン病を患う。
【００３９】
本発明の主題は上記の任意の態様において定義したカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａの製造工程であって、ここで前記工程は好ましくはビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形から得ることができる、Ｃａ−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物から開始するスラリーからスラリーへの工程であって、ここで前記工程は次の工程を含む：
・ビドフルジムスカルシウム塩又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物を非プロトン性有機溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した非プロトン性有機溶媒で洗浄すること、そして
・アルコール溶媒において得られた分離したカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物をスラリー化し、そしてスラリーに水を加えること。
【００４０】
本発明の工程により、Ｃａ−ビドフルジムス又は溶媒和化合物及び／又はその水和物、好ましくはビドフルジムス又は溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形、例えばビドフルジムス又は溶媒和化合物及び／又はその水和物の結晶多形Ｂを７２０ｐｐｍ未満のＴＨＦ含有量を有するカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａに変換することが可能である。
【００４１】
本発明の主題は上記の任意の態様で定義したカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の白色の結晶多形Ａの製造工程であって、それは次の工程を含む
ａ）水酸化カルシウムとビドフルジムスの遊離酸との混合物に有機溶媒及び水を加える
ｂ）十分に水と混合できる非プロトン性有機溶媒を、ａ）工程で得られたカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の前記懸濁液に添加する
ｃ）ｂ）工程で得られた混合物からカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の塩を回収する、そして
ｄ）ｃ）工程で得られたカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｂ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄する
ｅ）ｄ）工程で得られた分離されたカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物をアルコール溶媒内で１５〜８０℃でスラリー化し、カルシウム−ビドフルジムス多形Ｂを得る
ｆ）ｅ）工程で得られたスラリーに水を１５〜８５℃で加え、減少した量の非プロトン性有機溶媒を有するカルシウム−ビドフルジムス多形Ａ又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物を再度得る。
【００４２】
ａ）工程に従う有機溶媒はＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン又は類似の溶媒を含む群から選択されうる。
【００４３】
ｃ）工程に従う蒸発は常圧で真空蒸留又は蒸留を使用して有機溶媒を蒸留することにより成し遂げられうる。
【００４４】
非プロトン性有機溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））を含む群から選択されうる。
【００４５】
懸濁液／スラリーは利用した溶媒の混合物中の結晶、固体産物の混合物である。目視検査をスラリー若しくは懸濁液又は溶液が得られたかどうかを決定する場合に用いられる。
【００４６】
ｅ）工程で得られた混合物からビドフルジムス（４ＳＣ−１０１、ＳＣ１２２６７）又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の回収は、次のように成し遂げられうる：濾過又は遠心等のような固体／液体分離の任意の種類による産物の分離。
【００４７】
ｅ）工程に従うアルコール溶媒はメタノール、エタノール又はイソプロパノールを含む群から選択されうる。
【００４８】
一の態様において、ｅ）工程で得られた混合物からビドフルジムス（４ＳＣ−１０１、ＳＣ１２２６７）又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収することは、以下のように成し遂げられうる：濾過又は遠心又等のような固体／液体の任意の種類による産物の分離。
【００４９】
特定の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここでｆ）工程後に乾燥工程が加えられ、そして任意に次に粉砕工程、任意にその後に再結晶化工程が加えられる。
【００５０】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここでｂ）工程後及びｃ）工程前に溶液が濾過され、そして次にフィルターが前記有機溶媒で洗浄される。
【００５１】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここでａ）工程の懸濁液を２５〜３０℃で加温する。
【００５２】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここでｅ）工程の懸濁液を１５〜２５℃で加温する。
【００５３】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここで前記有機溶媒はＴＨＦである。
【００５４】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここで前記非プロトン性有機溶媒はアセトンである。別の特定の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程に記載の結晶多形の製造工程であって、ここでアルコール溶媒は好ましくはエタノールである。
【００５５】
別の態様において、本発明の主題は上記に記載した工程により得ることができるビドフルジムスとカルシウムとのモル比を２±０．３で有するビドフルジムス（４ＳＣ−１０１、ＳＣ１２２６７）の結晶のカルシウム塩である。
【００５６】
本発明に記載の多形は、それ自体が治療薬として、他との混合物として、又は経腸若しくは非経口使用を可能にし、且つ活性成分として本発明の前述の多形の少なくとも一つの有効量を、慣用の医薬的に無害な賦形剤及び添加剤に加えて含む医薬製剤の形状で、動物、特に哺乳類に、そして特にヒト、イヌ及びニワトリに投与されうる。
【００５７】
治療薬は経口的に、例えば丸剤、錠剤、コーティング剤、糖衣錠、ハード及びソフトのゼラチンカプセル、水剤、シロップ、乳剤又は懸濁液の形状において又はエアロゾル剤として投与されうる。しかしながら投与はまた直腸的に例えば坐薬の形状において、又は非経口的に、例えば注射又は点滴の形状において、又は経皮的に例えば軟膏、クリーム、チンキの形状において行われてもよい。
【００５８】
臨床試験では、活性化合物を含む製剤が白色を有する場合、それは非常に有利である。臨床試験は「プラセボ効果」を避けるために、すなわち医者又は患者のいずれかがプラセボと認識できうる場合に偏りを避けるために、時々二重盲検である。不十分な結果では、試験の遅延及び費用の増大に繋がる。Ｍａｎｄｙ  Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，Ｖｏｌ  ９８  Ｎｏ．９。それゆえ、有効成分を含む組成物が着色される場合に、プラセボ及び活性製剤を同等化するための手段をとらなければならない。従って、臨床的な製剤が白色である場合に非常に大きな利点がある。
【００５９】
本発明の上述の多形に加えて、医薬組成物はさらに従来の通常の挿入担体材料又は賦形剤を含みうる。それゆえ、医薬的な調製物はまた添加剤、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、香料、緩衝物質、及びさらにデポ効果を得るための溶剤又は可溶化剤又は試薬、及び浸透圧を変化するための塩、コーティング剤又は抗酸化物質を含みうる。それらはまた本発明の２以上の多形の上述の塩及びまた他の治療的に有効な物質を含みうる。
【００６０】
それゆえ、本発明の多形は単独又は他の活性化合物との組み合わせ、例えば前記疾病の治療のために既知の薬物との組み合わせで用いられてもよく、それによって後者の場合において、好適な加算的、増幅効果が認められる。ヒトへの投与に適当な量は５から５００ｍｇ、特に１０ｍｇから１００ｍｇに及ぶ。
【００６１】
医薬的な調製物の調製のために、医薬的に挿入する無機又は有機の賦形剤が用いられうる。丸剤、錠剤、コーティング剤及びハードゼラチンカプセルの調製のために、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、等が用いられうる。ソフトゼラチンカプセル及び坐薬のための賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体のポリオール、天然油又は硬化油等である。溶液及びシロップの産物のための適当な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射溶液の産物のための適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【００６２】
投与量は幅広い制限内で変化してもよく、そして個々のケースの個々の状態に適当なものにする必要がある。上記の使用のために、適当な投与量は投与方法、治療すべき特定の状態及び所望される効果に依存して変化するだろう。しかしながら、実際に、動物体重の約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量で良好な結果が成し遂げられる。より大きな哺乳類、例えばヒトのための適当な投与量は約１０ｍｇから３ｇ／日のオーダーであって、都合よく一回又は分割した投与量において例えば１日２から４回、又は持続放出製剤で投与される。
【００６３】
実際に、個人に約１０ｍｇから１００ｍｇ、特に１０から５０ｍｇへの日々の投与量は経口投与の場合に適当である。他の投与経路の場合においても、日々の投与量は類似の範囲である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
１．式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａであって、
【化２】
2021518359.tif 000004
式Ｉに記載の前記化合物とカルシウムとの２±０．３のモル比を有する白色の結晶多形Ａ。
【００６５】
２．以下に示す値の±０．２の２θ角を示す特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする態様１に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ：
２θ＝５．９１°、９．６４°、１６．７８°、１７．８１°、１９．８１°、２５．４１°。
【００６６】
３．特徴的なピークが以下に示す値の±０．２の２θを有する態様１又は２に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
表１：カルシウム−ビドフルジムス多形Ａのピークリスト
【表２】
2021518359.tif 000005
【００６７】
４．図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする態様１又は２に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図１〕
2021518359.tif 000006
【００６８】
５．図２に示すスペクトルの１６６４、１６２４、１６１７、１５３２、１４４９、１３３８ｃｍ-1に示される以下の特徴的なピークを有するＦＴラマン吸収スペクトルを特徴とする態様１から４のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図２〕
2021518359.tif 000007
【００６９】
６．図３に示すスペクトルの１９８０、１６５９、１５８４、１３３５、１１４５ｃｍ-1に示される特徴的なピークを有する赤外吸収スペクトルを特徴とする態様１から５のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図３〕
2021518359.tif 000008
2021518359.tif 000009
【００７０】
７．図４に示すスペクトルの１５．２、８．３、７．６、７．５、７．４、７．２、６．８、３．８、２．７、１．６ｐｐｍに示される特徴的なピークを有する1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする態様１から６のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
〔図４〕
2021518359.tif 000010
【００７１】
８．約１：１の式Ｉに記載の化合物と水とのモル比を有する水和物である態様１から７のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ。
【００７２】
９．態様１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａを含む医薬製剤。
【００７３】
１０．７２０ｐｐｍ未満のＴＨＦ含有量を有する態様１に記載の医薬製剤。
【００７４】
１１．医薬品として使用するための態様１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は態様９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【００７５】
１２．リウマチ、急性免疫不全、自己免疫疾患、悪性細胞増殖により起こる疾病、炎症性疾患、ヒト及び動物の原虫感染により起こる疾病、ウイルス感染及びニューモシスチス・カリニにより起こる疾病、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息又は関節症を含む群から選択した疾病の治療に使用するための態様１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は態様９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【００７６】
１３．移植片対宿主及び宿主対移植片反応、関節リウマチ、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、並びに乾癬を含む群から選択した疾病又は治療指針を含む群から選択した、疾病の治療に使用するための態様１から８のいずれか一項に記載の式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａ又は態様９若しくは１０に記載の医薬製剤。
【００７７】
１４．・Ｃａ−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物、好ましくはビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のＣａ塩の結晶多形を提供すること、
・非プロトン性有機溶媒、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した非プロトン性有機溶媒を用いて、カルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を洗浄すること、
並びに、
・アルコール溶媒で得た分離したカルシウム−ビドフルジムス又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物にスラリー化すること及び前記スラリーに水を加えること、
の工程を含む、態様１から８のいずれか一項に定義した式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａの製造工程。
【００７８】
１５．ａ）水酸化カルシウムと式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の遊離酸との混合物に有機溶媒及び水を加えること
ｂ）ａ）工程で得られた懸濁液を溶液が得られるまで撹拌すること、
ｃ）式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の懸濁液を得るために前記有機溶媒及び水を少なくとも部分的に蒸発すること
ｄ）水とｃ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の前記懸濁液とを十分に混合できる非プロトン性有機溶媒を加えること
ｅ）ｄ）工程で得られた懸濁液を撹拌すること、
ｆ）ｅ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに
ｇ）ｆ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄すること
ｈ）ｇ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の分離したカルシウム塩をアルコール溶媒で１５〜８０℃でスラリー化すること
ｉ）ｈ）工程で得られたスラリーに水を１５〜８５℃で加えること
ｊ）ｉ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに、
ｋ）ｊ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄すること
の工程を含む、態様１から８のいずれか一項に定義した式Ｉに記載の化合物若しくはその溶媒和化合物及び／若しくはその水和物のＣａ塩の白色の結晶多形Ａの製造工程。
【００７９】
１６．ｇ）工程及びｋ）工程の後に乾燥工程が加えられ、そして任意にその後に粉砕工程、任意にその後に再結晶化工程が加えられた態様１４又は１５に記載の結晶多形の製造工程。
【００８０】
１７．ｂ）工程後及びｃ）工程前に溶液が濾過され、そしてその時にフィルターが前記有機溶媒で洗浄される態様１４から１６のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【００８１】
１８．ａ）工程の懸濁液を２５〜３０℃で加温する態様１４から１７のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【００８２】
１９．ｅ）工程の懸濁液を１５〜２５℃で加温する態様１４から１８のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【００８３】
２０．前記有機溶媒をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した態様１４から１９のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【００８４】
２１．前記非プロトン性有機溶媒をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ又は（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３））、好ましくはアセトンを含む群から選択した態様１４から２０のいずれか一項に記載の結晶多形の製造工程。
【００８５】
２２．態様１４から２１のいずれか一項に記載の工程により入手できる式Ｉに記載の化合物とカルシウムとの２±０．３のモル比を有する式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の白色の結晶多形。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】Ｃａビドフルジムスの多形ＡのＰＸＲＤ
【００８７】
【図２】Ｃａビドフルジムスの多形Ａのラマンスペクトル
【００８８】
【図３ａ】Ｃａビドフルジムスの多形Ａの赤外スペクトル、完全な範囲
【００８９】
【図３ｂ】Ｃａビドフルジムスの多形Ａの赤外スペクトル、特徴の範囲
【００９０】
【図４】Ｃａビドフルジムスの多形Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【００９１】
【図５】式Ｉに記載の化合物ＣのＣａ塩の多形ＣのＰＸＲＤ。
【００９２】
【図６】式Ｉに記載の化合物ＢのＣａ塩の多形ＣのＰＸＲＤ。
【実施例】
【００９３】
実施例１
【００９４】
式Ｉの化合物は様々な方法を介して得てもよく、ＪＰ−Ａ−５０−１２１４２８に記載の方法を含む。特に合成の２つの以下の方法を用いた。
【００９５】
方法１：最初のステップにおいて、シクロアルケン−１，２−ジカルボン酸をＲ．Ｎ．Ｍｃ  Ｄｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｒ．Ｒ．Ｒｅｉｔｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，（１９７２）２４１８−２４２２により記載されるように対応のα，α’−ジブロモアルカンジカルボン酸から得ることができる。シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸はまたピメリン酸から多量に得ることができる［Ｄ．Ｃ．Ｏｗｓｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｂｌｏｏｍｆｉｌｅｄ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．３，（１９７１）６１−７０；Ｒ．Ｗｉｌｌｓｔａｔｔｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２６），６５５−６６３］。
【００９６】
環内又は環上に置換したジカルボン酸を一般的にシアノヒドリン合成を介して合成することができる［Ｓｈｗｎ−Ｊｉｕａｎ  Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄｅｍｉａ  Ｓｉｎｉｃａ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４０，（１９９３），１−１０  ｏｒ  Ｂ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３，１９４８，１２３−１３３；ａｎｄ  Ｂ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１２，１９４７，３２８−３３２；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ａ，．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７，（１９７５），６１２４−６１３４］。
【００９７】
ジカルボン酸を続けて酢酸無水物によりそれらを反応することで対応の酸無水物に変換できる［Ｐ．Ｓｉｎｇｈ  ａｎｄ  Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３２，（１９７６），２３７９−２３８０］。
【００９８】
式（ＩＩ）の異なる酸無水物を調製するための他の方法はＶ．Ａ．Ｍｏｎｔｅｒｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，（１９８９），３６６４−３６６７；Ｐ．ｔｅｎ  Ｈａｋｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．７，（１９７０），１２１１−１２１３；Ｋ．Ａｌｄｅｒ，Ｈ．Ｈｏｌｚｒｉｃｈｔｅｒ，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎａｌｅｎ  ｄ．Ｃｈｅｍ．５２４，（１９３６），１４５−１８０；Ｋ．Ａｌｄｅｒ，Ｅ．Ｗｉｎｄｅｍｕｔｈ，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎａｌｅｎ  ｄ．Ｃｈｅｍ．５４３，（１９４０），５６−７８；ａｎｄ  Ｗ．Ｆｌａｉｇ，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎａｌｅｎ  ｄ．Ｃｈｅｍ．５６８，（１９５０），１−３３に記載されている。
【００９９】
これらの無水物を続けて式（I）の所望されるアミドに対応のアミンと反応させてもよい。この反応をＪ．Ｖ．ｄｅ  Ｊｕｌｉａｎ  Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，（１９９９），３３０８（実施例１内の経路Ａと名付けた）又は４−ジメチルアミノピリジンの使用により（実施例１内の経路Ｂと名付けた）記載された反応状態の使用により実施できる。
【０１００】
方法２：式（Ｉ）のアミドをまた、式（ＩＶ）のアミンと一般的な式（Ｖ）のアリールボロン酸との反応により合成できる［Ｍ．Ｐ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，（１９８８），２９３３−２９３６］
【０１０１】
ビアリールアニリンを一般的にパラジウム触媒カップリングを介して合成できる［Ｇ．Ｗ．Ｋａｂａｌｋａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００１），７７５；Ａ  Ｄｅｍｅｔｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８；（１９９７），５２１９−５２２２；Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２，（１９９９），２２５９−２２６０］。
【０１０２】
方法３：式（Ｉ）のアミドをまた式（ＶＩ）のハロゲン誘導体と一般的な式（ＶＩＩ）のアリールボロン酸とを反応することで合成できる［Ｎ。Ｅ。Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｓ．Ｍ．Ｒｅｓｏｕｌｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１９９９，１１８８９〜１１８９４］。
【０１０３】
実施例２
【０１０４】
実験的な／機器設定
【０１０５】
1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを３００．１３ＭＨｚのプロトン共鳴周波数、３０°の励起パルス及び１秒のリサイクル遅延によりＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光器を用いて記録した。１６スキャンを集積し、Ｄ２Ｏ；ＭｅＯＤ又はｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として用いた。
【０１０６】
ＤＳＣ：示差走査型カロリメトリーをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置（Ｎ2雰囲気下の閉鎖型の金製サンプルパン）を用いて実行した。試料は（１０Ｋ／ｍｉｎの速度で）融点まで加熱し、その後（２００Ｋ／ｍｉｎの冷却速度で）冷却し、そして後で再度１０Ｋ／ｍｉｎで加熱した。
【０１０７】
ＤＶＳ（ＳＭＳ）：Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ。ＤＶＳ−１水蒸気吸着測定装置。試料を白金サンプルパンに置き、そして試料を所定の相対湿度、通常５０％相対湿度で平衡化することを可能にした。その後、あらかじめ決められた湿度プログラムを１時間あたり５％ｒ．ｈ．の走査速度で開始した。第一段階：（５０から９５％ｒ．ｈ．の出発材料としてありうる水和物の場合の）５０％相対湿度から０％相対湿度、第二段階：（９５から０％ｒ．ｈ．としてありうる水和物の場合の）０％から９５％ｒ．ｈ．。
【０１０８】
ＦＴ−ラマン分光法：ＦＴ−ラマン分光を近赤外Ｎｄ：１０６４ｎｍで操作するＹＡＧレーザー及び液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００  ＦＴ−ラマンシステムで記録した。各試料について、最小６４スキャンを２ｃｍ-1の分解能で集積した。ＦＴ−ラマンデータを３５００から１００ｃｍ-1の間の領域で示した。１００ｃｍ-1以下のデータはＲａｙｌｅｉｇｈフィルターのカットオフのため信頼できない。
【０１０９】
光学顕微鏡：Ｌｅｉｃａ  ＤＦＣ２８０カメラ及びＩＭ５０  ｖ．５画像取得ソフトウェアを備えたＬｅｉｔｚ  Ｏｒｔｈｏｐｌａｎ  １１０６８０顕微鏡。画像を偏光板の有無及び４倍、１０倍又は２５倍の倍率で記録した。
【０１１０】
粉末Ｘ線回折：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８；銅Ｋa放射線、４０ｋＶ／４０ｍＡ；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器、０．０２°２θ刻み幅、３７秒のステップ時間。試料の調製：平らな表面を得るためのごくわずかな圧力の利用以外の特別な処理なく試料を一般的に測定した。シリコン製の単回用の結晶試料ホルダーを用いた（０．１、０．５又は１ｍｍの深さ）。試料を測定中に回転した。
【０１１１】
ラマン顕微鏡法：レシニョー  ｉｎＶｉａ  Ｒｅｆｌｅｘ  ラマンシステム。７８５ｎｍ励起による安定化ダイオードレーザーの励起及び検出器としてＮＩＲ拡張ペルチェ冷却ＣＣＤカメラ。測定を２０倍対物レンズの長い作動距離で実行した。波数は２０００〜１００ｃｍ-1にわたり、１０秒の検出時間、スペクトルあたり３つの集積。
【０１１２】
溶媒：全ての試験について、Ｆｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ又はＡＢＣＲ分析グレード溶媒を用いた。
【０１１３】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量測定をＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ２０９とＢｒｕｋｅｒ  ＦＴＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２又はＩＦＳ２８とを結合して実施した（ピンホールを有するサンプルパン、Ｎ２雰囲気、１０℃／分の加熱速度、２５〜３５０℃の範囲）。
【０１１４】
実施例３
【０１１５】
ＤＨＯＤＨ活性の阻害アッセイ
【０１１６】
標準アッセイ混合物には５０μＭ  デシクロユビキノン、１００μＭ  ジヒドロオロト酸、６０μＭ  ２，６−ジクロロインドフェノール及び２０ｍＵ  ＤＨＯＤＨが含まれた。リコンビナント酵素の総活性は３０Ｕ／ｍＬだった。測定を最終液量１ｍＬの５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（１５０  ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ８．０）において３０℃で行った。組成物を混合し、そしてその反応をジヒドロオロト酸を添加することで開始した。反応過程は、２分間６００ｎｍで吸収の減少を分光光度的に測定することで続けられた。
【０１１７】
阻害研究を阻害剤の追加の変化量により通常のアッセイにおいて実施した。ＩＣ50値（５０％阻害のために必要な阻害剤濃度）の決定のために少なくとも５つの異なる阻害剤濃度を適用した。
【０１１８】
これらの調査をＰｒｏｆ．Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｍａｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ［Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２４，（２０００），６１−７６］に提供されたヒトリコンビナント及びマウスリコンビナントのＤＨＯＤＨで実行した。
【０１１９】
参照としてレフルノミドＡ７７−１７２６（化合物１２）の活性代謝物を用いた［Ｊ．Ｊｏｃｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６（１９９８），１０５３−１０６０］。
【０１２０】
阻害アッセイの結果をＪｏｃｋｅｌ  ｅｔ．ａｌの前述の出版物の表１に示す。本発明に記載の塩の調製に用いられる化合物がレフルノミドの活性代謝物よりもヒトの酵素における同等の又はさらに良い阻害活性を有するだけでなく、ヒト酵素に対する高い特異性を有することがＩＣ50値の比較から明らかである。
【０１２１】
実施例４
【０１２２】
ヒトＴ細胞の増殖アッセイ
【０１２３】
ヒトの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を健康な有志から得て、そして１０％の透析したウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地に移した。１ウエル当たり８０，０００細胞数を９６ウエルプレートにピペットで注入し、そしてＴ細胞の増殖を刺激するために終濃度２０μｇ／ｍＬになるようリン酸緩衝生理食塩水にフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を添加した。ビドフルジムスを２０ｎＭから５０μＭに及ぶ終濃度になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，終濃度：０．１  Ｖｏｌ％）に添加した。４８時間の培養後、細胞増殖をメーカーの説明書に従い「細胞増殖ＥＬＩＳＡ  ＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ）」を用いてクエンチした。半数阻害濃度（ＩＣ50）を４−パラメータシグモイドカーブフィッティングを用いて計算した。Ｔ細胞増殖を４．１μＭのＩＣ50でビドフルジムスによって阻害した。
【０１２４】
実施例５
【０１２５】
カルシウム塩の調製
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物のカルシウム塩の合成を２０１２／００１１４８に詳細に記載し、本明細書に参照により取り込まれる。
【０１２７】
加えて、図５に示す粉末Ｘ線回折は結晶材料が得られることを示すが、しかしながら遊離酸のそれから異なる回折パターンを有する（図６参照）。光学顕微鏡を用いて、結晶を可視化し（図４）、ＤＳＣ（示差走査型カロリメトリー）では約１５５℃の融点を実証し（溶媒化合物及び非溶媒和化合物の形状の溶解することを示すこと）、ＴＧ−ＦＴＩＲ（熱重量分析−フーリエ変換赤外分光法）ではおそらくメタノール溶媒和化合物及び水和物を形成し、動的水蒸気吸着により、脱溶媒和とそれに続く約８５％の相対湿度での０．３％の水の取り込み及び９５％で０．４％の水の（不可逆的な）取り込みが明らかになったことを示した。
【０１２８】
実施例６
【０１２９】
多形Ａの合成
【０１３０】
ビドフルジムスの多形Ａを以下のように生成する：
ａ）水酸化カルシウムと式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の遊離酸との混合物に有機溶媒及び水を加えること
ｂ）ａ）工程で得られた懸濁液を溶液が得られるまで撹拌すること、
ｃ）式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の懸濁液を得るために前記有機溶媒及び水を少なくとも部分的に蒸発すること
ｄ）水とｃ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩の前記懸濁液とを十分に混合できるアセトンを加えること
ｅ）ｄ）工程で得られた懸濁液を撹拌すること、
ｆ）ｅ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに
ｇ）ｆ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた溶媒で洗浄すること
ｈ）ｇ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物の分離したカルシウム塩をアルコール溶媒で１５〜８０℃でスラリー化すること
ｉ）ｈ）工程で得られたスラリーに水を１５〜８５℃で加えること
ｊ）ｉ）工程で得られた混合物から式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩を回収すること、並びに、
ｋ）ｊ）工程で得られた式Ｉに記載の化合物又はその溶媒和化合物及び／又はその水和物のカルシウム塩をｄ）工程で述べられた非プロトン性有機溶媒で洗浄すること
【０１３１】
実施例７
【０１３２】
バイオアベイラビリティの測定
【０１３３】
カルシウム塩及びビドフルジムスの遊離酸の経口のバイオアベイラビリティをオスのウィスターラットにおいて比較した。前記遊離酸又はカルシウム塩をゼラチンカプセル内に充填し、動物は体重１キログラム当たり約１０ｍｇの遊離酸の投与レベルで単回投与を受けた。
【０１３４】
１群あたり４匹のオスのウィスターラット（体重の範囲：２５０〜２７５ｇ）をビドフルジムス遊離酸又はそのカルシウム塩により治療した。そのカプセル剤を適応装置を用いて動物の食道内に投与した。静脈血の試料をイソフルラン麻酔下で投与後の以下の時点で動物から得た：３０分；１時間；２時間；４時間；６時間；８時間；２４時間；２８時間；３２時間及び４８時間。凝固をヘパリンナトリウムを用いて阻害し、血漿を血液試料の遠心分離により産生した。血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりビドフルジムスについて分析し、そして薬物動態学的なパラメータを複合対数線形台形法に従って計算した。
【０１３５】
カリウム塩の試験によると、６匹のメスのＬｅｗｉｓラットを３０ｍｇ／ｋｇ（遊離酸等量）の投与レベルでビドフルジムス遊離酸又はそのカリウム塩のいずれかを用いて治療した。前記化合物をリン酸緩衝生理水内で０．５％メチルセルロースにおいて製剤化し、そして動物を経口経管栄養法で治療した。静脈血試料イソフルラン麻酔下で投与後の以下の時点で動物から得た：３０分；１時間；２時間；４時間；８時間；２６時間；３３時間；４８時間及び７２時間。凝固をヘパリンナトリウムを用いて阻害し、血漿を血液試料の遠心分離により産生した。血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりビドフルジムスについて分析し、そして薬物動態学的なパラメータ（ＡＵＣ）を対数線形台形法に従って計算した。
【０１３６】
塩の経口バイオアベイラビリティを血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣｓ）下面積と遊離酸の投与後見られるそれらを有する塩の投与後のビドフルジムスの最大到達血漿濃度（Ｃmax値）とを比較することにより評価される。これらの比を表２に示す。
【０１３７】
表２：ビドフルジムスのラットへの経口適応後ＰＫパラメータの比較
【表３】
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【０１３８】
実施例８
【０１３９】
ビドフルジムスカルシウム原薬の以前のＧＭＰバッチ（ＩＭ９０８３８；バッチＲＬ０１Ｌ１５６Ａ１）は、フェーズＩ試験で用いられ、現在のバッチと同じ設備、すなわちＰａｔｈｅｏｎ  ＤＰｘ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ−ＲｅｓＣｏｍ，Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙでビドフルジムス中間体から製造した。使用されたそのビドフルジムス中間体をＣａｍｂｒｅｘ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｋａｒｌｓｋｏｇａ，Ｓｗｅｄｅｎで製造した。
【０１４０】
ビドフルジムスカルシウム原薬は一般的に約６，０００から１０，０００ｐｐｍのレベルでテトラヒドロフラン溶媒（ＴＨＦ）と組み合わせるため、製造工程の最終ステップではＴＨＦレベルを低減するために最適化される：
未精製のビドフルジムスカルシウムをエタノールにより処理し、水により処理を受けた中間的なエタノール溶媒和化合物を形成することは、二水和物としてビドフルジムスカルシウムの必要な多形を与える。最終原薬におけるエタノールは許容可能である約２，０００から６，０００ｐｐｍのレベルで保持する。その過程を２．１．Ｓ．２．２セクションで記載する。
【０１４１】
予備的な実験室の工程の結果を以下に要約する。約２０ｇのビドフルジムス（ＶＩＤＯ−５）のラボスケールのバッチを３．２．Ｓ．２．２セクションに記載した工程によりビドフルジムスカルシウムに変換した。分析的な結果を表１に要約する。
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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