(57)【要約】  ＮａＣｌおよびプロピレングリコールから選択される薬剤と、二塩基性リン酸ナトリウムと、を含む、チルゼパチドの組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩と、
ＮａＣｌおよびプロピレングリコールからなる群から選択される薬剤と、
二塩基性リン酸ナトリウムと、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５〜約３０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約１．３４ｍｇ／ｍＬである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、５、１０、１５、２０、２５、および  ３０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、１０、２０、および３０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬剤が、ＮａＣｌである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＮａＣｌの濃度が、約６．２ｍｇ／ｍＬ〜約９．５ｍｇ／ｍＬである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＮａＣｌの濃度が、約７．０ｍｇ／ｍＬ〜約９．０ｍｇ／ｍＬである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ＮａＣｌ濃度が、約８．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、ＮａＣｌ濃度が、約６．２ｍｇ／ｍＬ〜約９．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約１．３４ｍｇ／ｍＬであり、ＮａＣｌ濃度が、約８．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、自動注射装置で提供される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬剤が、プロピレングリコールである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記プロピレングリコールの濃度が、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記プロピレングリコールの濃度が、約１４．０ｍｇ／ｍＬ〜約１６．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記プロピレングリコールの濃度が、約１５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコール濃度が、約１４．０ｍｇ／ｍＬ〜約１６．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度が、約１．３４ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコール濃度が、約１５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、自動注射装置で提供される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物のｐＨが、約６．５〜約７．５である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ｐＨが、約６．７〜約７．３である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
１つ以上の防腐剤をさらに含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、メタクレゾールおよびフェノールからなる群から選択される防腐剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記防腐剤が、メタクレゾールである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記メタクレゾール濃度が、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記メタクレゾール濃度が、約３．１５ｍｇ／ｍＬである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記防腐剤が、フェノールである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記フェノール濃度が、約３．０ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記フェノール濃度が、約５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウムが、約０．６７〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコールが、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１５．０ｍｇ／ｍＬであり、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬのメタクレゾールをさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウムが、約０．６７〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコールが、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬであり、約３．０ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬのフェノールをさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記組成物用量の体積が、約０．５ｍＬである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、自動注射装置を使用して投与される、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の請求項３３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
前記用量が、自動注射装置を使用して投与される、請求項３６に記載の糖尿病を治療する方法。
【請求項３８】
前記用量が、週に１回投与される、請求項３７に記載の糖尿病を治療する方法。
【請求項３９】
肥満を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の請求項３３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記用量が、自動注射装置を使用して投与される、請求項３９に記載の肥満を治療する方法。
【請求項４１】
前記用量が、週に１回投与される、請求項４０に記載の肥満を治療する方法。
【請求項４２】
糖尿病の治療における使用のための、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
肥満の治療における使用のための、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、皮下注射のための薬学的ＧＩＰ／ＧＬＰ１コアゴニストペプチド組成物である。組成物は、チルゼパチド、ＮａＣｌ、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む。組成物は、商業的に許容される貯蔵寿命の安定性、使用中の安定性を提供し、許容される患者の注射部位の経験と関連している。代替組成物は、チルゼパチド、プロピレングリコール、および二塩基性リン酸ナトリウムを含み、また許容可能な貯蔵寿命の安定性を提供する。
【０００２】
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、またはその両方の欠陥に起因する高血糖症を特徴とする慢性疾患である。２型糖尿病（「Ｔ２Ｄ」）では、インスリン分泌不全およびインスリン抵抗性の組み合わされた効果は、上昇した血糖値と関連している。チルゼパチドは、糖尿病の治療に有用なＧＩＰ／ＧＬＰ１コアゴニストペプチドである。チルゼパチドは、肥満の治療に有用である。
【０００３】
ＵＳ９４７４７８０は、一般的には、非経口経路によって投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを含有する組成物について記載する。ＵＳ９４７４７８０は、チルゼパチドについて記載および主張する。許容される安定性および許容される患者の注射部位の経験を提供するチルゼパチドの組成物が望まれている。
【０００４】
本発明は、チルゼパチド、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される組成物であって、ＮａＣｌおよびプロピレングリコールからなる群から選択される薬剤と、二塩基性リン酸ナトリウムと、を含む、組成物を提供することによって、これらの必要性を満たそうとしている。
【０００５】
一実施形態では、薬剤は、ＮａＣｌである。一実施形態では、ＮａＣｌ濃度は、約６．２ｍｇ／ｍＬ〜約９．５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、ＮａＣｌ濃度は、約７．０ｍｇ／ｍＬ〜約９．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、ＮａＣｌ濃度は、約８．２ｍｇ／ｍＬである。
【０００６】
一実施形態では、薬剤は、プロピレングリコールである。一実施形態では、プロピレングリコール濃度は、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、プロピレングリコール濃度は、約１４．０ｍｇ／ｍＬ〜約１６．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、プロピレングリコール濃度は、約１５．０ｍｇ／ｍＬである。
【０００７】
一実施形態では、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、二塩基性リン酸ナトリウムは、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、二塩基性リン酸ナトリウムは、約１．３４ｍｇ／ｍＬである。
【０００８】
一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、薬剤は、ＮａＣｌである。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、ＮａＣｌ濃度は、約８．２ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、ＮａＣｌ濃度は、約８．２ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７ｍｇ／ｍＬ〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、組成物は、単回使用自動注射装置で提供される。
【０００９】
一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、薬剤は、プロピレングリコールである。一実施形態では、チルゼパチドは、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコールは、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約１．３４ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコールは、約１５．０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約１．３４ｍｇ／ｍＬである。
【００１０】
一実施形態では、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、チルゼパチド濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、５、１０、１５、２０、２５、および３０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される。一実施形態では、０．５ｍＬ以下の組成物が、用量として投与される。一実施形態では、チルゼパチド濃度は、１０、２０、および３０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される。
【００１１】
一実施形態では、チルゼパチド組成物は、防腐剤をさらに含む。一実施形態では、チルゼパチド組成物は、チルゼパチド、二塩基性リン酸ナトリウム、プロピレングリコール、および防腐剤を含む。一実施形態では、防腐剤は、メタクレゾールおよびフェノールからなる群から選択される。一実施形態では、メタクレゾール濃度は、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、メタクレゾール濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ〜約３．５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、メタクレゾール濃度は、約３．１５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、フェノール濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、フェノール濃度は、約４．０ｍｇ／ｍＬ〜約６．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、フェノール濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド組成物が提供され、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコール濃度は、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、メタクレゾール濃度は、約２．０ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、メタクレゾール濃度は、約３．１５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド組成物が提供され、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコール濃度は、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、フェノール濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、チルゼパチド組成物が提供され、チルゼパチド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、プロピレングリコール濃度は、約１２．０ｍｇ／ｍＬ〜約１８．０ｍｇ／ｍＬであり、二塩基性リン酸ナトリウム濃度は、約０．６７〜約２．６８ｍｇ／ｍＬであり、フェノール濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬである。
【００１２】
一実施形態では、チルゼパチド組成物の用量は、１週間に約１回投与される。一実施形態では、チルゼパチド組成物の用量は、７日毎に１回投与される。
【００１３】
一実施形態では、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の上記組成物のうちの１つを投与することを含む、方法が提供される。
【００１４】
一実施形態では、肥満を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の上記組成物のうちの１つを投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、治療的減量を提供する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の上記組成物のうちの１つを投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１コアゴニスト活性によって媒介される状態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、有効用量の上記組成物のうちの１つを投与することを含む、方法が提供される。
【００１５】
一実施形態では、医薬品としての使用のための上記組成物のうちの１つが提供される。
【００１６】
一実施形態では、糖尿病の治療における使用のための上記組成物のうちの１つが提供される。一実施形態では、肥満の治療における使用のための上記組成物のうちの１つが提供される。
【００１７】
一実施形態では、治療的減量の提供における使用のための上記組成物のうちの１つが提供される。一実施形態では、非治療的減量の提供における使用のための上記組成物のうちの１つが提供される。
【００１８】
本発明の別の態様に従って、上記組成物のうちの１つを含む製造物品が提供される。特定の実施形態では、製造物品は、複数回使用バイアルである。特定の実施形態では、製造物品は、プレフィルドシリンジである。特定の実施形態では、製造物品は、自動注射装置（「自動注射器」）である。本明細書で企図される、自動注射器の例は、米国特許第８，７３４，３９４号に提示されている。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「チルゼパチド」とは、ＵＳ９，４７４，７８０に記載され、ＣＡＳ登録番号：２０２３７８８−１９−２によって記載されるＧＩＰ／ＧＬＰ１コアゴニストペプチドを意味する。
チルゼパチドは、以下の配列を有する、ＵＳ９４７４，７８０の実施例１に記載され、
ＹＸ１ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
式中、Ｘ１は、Ａｉｂであり、Ｘ２は、Ａｉｂであり、２０位のＫは、（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２ＨとのＫ側鎖のイプシロン−アミノ基への結合を通して化学的に修飾され、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される（配列番号１）。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、当業者に周知である。一実施形態では、トリフルオロ酢酸チルゼパチド塩である薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「界面活性剤を含有しない」という用語は、組成物が添加界面活性剤を含有しないか、または僅少量のみの添加界面活性剤を含有することを意味する。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「プロピレングリコール」という用語は、当業者に周知である。
【００２３】
プロピレングリコールはまた、式：Ｃ３Ｈ８Ｏ２によって表される。
【００２４】
本発明の組成物は、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのチルゼパチド３０の濃度を有する。本発明の組成物は、５、１０、１５、２０、２５、および３０ｍｇ／ｍＬの特定の濃度を有する可能性が高い。そのような組成物は、プレフィルドシリンジで提供されてもよい。そのようなプレフィルドシリンジは、患者あたり用量あたり０．５ミリリットルのそのような組成物を投与するために有用であり得る。ある用量のチルゼパチド組成物は、医師によって決定された投薬スケジュールを使用して投与され得る。
【００２５】
組成物は、最初に製造された際に無菌である。複数回使用バイアルまたはカートリッジで提供される場合、組成物の他の成分と適合性のある抗菌防腐剤化合物または化合物の混合物は、適用可能な規制抗菌防腐剤要件を満たすのに十分な強度で添加され得る。薬学的に許容される防腐剤は、当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照されたい）。一実施形態では、防腐剤は、メタクレゾールである。一実施形態では、防腐剤は、フェノールである。単回使用プレフィルドシリンジのための組成物は、防腐剤を必要としない。一実施形態では、組成物は、界面活性剤を含有しない。
【００２６】
本発明のチルゼパチド組成物のｐＨは、典型的には、６．５〜７．５であり、所望のｐＨを達成するために必要とされ得るように、生理的に適切な酸および塩基を使用して調整される。一実施形態では、ｐＨ目標は、６．７〜７．３である。患者の注射部位の経験は、皮下投与される組成物の考慮事項である。許容可能な患者の注射部位の経験と関連した組成物を選択することが望ましい。例えば、ＮａＣｌおよびクエン酸塩は、注射部位で痛みを伴う刺激感覚と関連している。（Ｌａｕｒｓｅｎ，Ｔ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｂ．；Ｆｉｓｋｅｒ，Ｓ．Ｐａｉｎ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｅｄｉａ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｂｕｆｆｅｒｓ．Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００６，９８，（２），２１８−２２１．）、（Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｊ．；Ｅｓｐａｎｄｅｒ−Ｊａｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｌｏｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，４８，（１０），１０１２−１０１５．）体液とほぼ等張ではない溶液は、投与される際に痛みを伴う刺激感覚を生じ得るため、組成物を投与する際、注射部位での体液の張度（すなわち、浸透圧）を可能な限り近く一致させることがさらに望ましい。組成物は、注射の部位で体液とほぼ等張であることが望ましい。チルゼパチド、ＮａＣｌ、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む本組成物は、許容される患者の注射部位の経験と関連している。同様に、チルゼパチド、プロピレングリコール、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む組成物は、許容される患者の注射部位の経験と関連している。
【００２７】
一実施形態では、ｐＨは、緩衝溶液への溶解を促進するために塩基を使用して調整される。組成物への酸の添加は、ｐＨを所望のｐＨ範囲に調整するために必要とされ得る。一実施形態では、ＮａＯＨは、緩衝液中のチルゼパチドの溶解を促進するために使用される。一実施形態では、ＨＣｌは、溶解されたチルゼパチドを含有する組成物のｐＨを所望のｐＨ範囲に調整するために添加される。
【００２８】
本発明の組成物は、典型的には、皮下投与される。組成物は、典型的には、プレフィルドの使い捨てのペン、再利用可能なペン、または自動ペン注射器を使用して投与される。組成物は、複数回使用バイアルまたはポンプ装置を使用して投与され得る。一実施形態では、デバイスは、米国特許第８，７３４，３９４号によって記載される自動注射装置である。
【００２９】
チルゼパチド、ＮａＣｌ、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む組成物は、望ましい貯蔵寿命の安定性を提供し、患者に許容される注射部位の経験を提供する。同様に、チルゼパチド、プロピレングリコール、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む組成物は、望ましい貯蔵寿命の安定性を提供し、患者に許容される注射部位の経験を提供する。本明細書で使用されるとき、「貯蔵寿命の安定性」は、摂氏約５度で制御された条件下で測定される。チルゼパチド、ＮａＣｌ、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む組成物は、許容される使用中の安定性を提供する。同様に、チルゼパチド、プロピレングリコール、および二塩基性リン酸ナトリウムを含む組成物は、許容される使用中の安定性を提供する。本明細書で使用されるとき、「使用中の安定性」という用語は、摂氏約２５度または摂氏約４０度で制御された条件下で測定された組成物の安定性を指す。
【００３０】
実施例＃１−ＮａＣｌを含有する組成物
組成物は、本明細書に記載されるように実質的に調製される。５、１０、１５、２０、１５、および３０ｍｇ／ｍＬのチルゼパチドを含有する組成物は、各々、表１に記載される成分を含有する。所望のｐＨ範囲を達成するために、酸または塩基が任意に添加される。水が１ミリリットルの総最終体積に適量（ｑ．ｓ．）添加される。
【表１】
2021506952.tif 000002
【００３１】
実施例＃２−プロピレングリコールを含有する組成物
組成物は、本明細書に記載されるように実質的に調製される。５、１０、１５、２０、１５、および３０ｍｇ／ｍＬのチルゼパチドの組成物を提供する組成物は、各々、表２に記載される成分を含有する。所望のｐＨ範囲を達成するために、酸または塩基が任意に添加される。水が１ミリリットルの総最終体積に適量添加される。
【表２】
2021506952.tif 000003
【００３２】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）使用中の安定性試験
この手順は、２１４ｎｍでのＵＶ検出を伴う無勾配サイズ排除ＨＰＬＣ方法であり、チルゼパチドモノマーおよび総凝集体の相対量を決定するように設計される。モノマーおよび凝集体は、総面積に対するピーク面積パーセントとして報告される。手順は、チルゼパチドから既知の不純物を分解するその能力によって測定される安定性を示すものである。この試験は、代替組成物と、表３によって示されるように調製された、本発明の組成物とを比較する。この試験からの安定性は、表４に示される。代替組成物を比較する安定性試験：
【表３】
2021506952.tif 000004
【表４】
2021506952.tif 000005
【００３３】
貯蔵寿命の安定性試験ＲＰ−ＨＰＬＣ：
この手順は、２１４ｎｍでのＵＶ検出を伴う勾配逆相ＨＰＬＣ方法であり、薬物生成物中のチルゼパチドの量、同一性、および純度を決定するように設計される。同一性は、メインピークの保持時間と外部参照標準のメインピークの保持時間とを一致させることによって決定される。量は、メインピーク面積と外部参照標準における対応するピークとの比較によって決定される。不純物および関連物質は、総面積に対するピーク面積パーセントとして報告される。手順は、チルゼパチドから既知の不純物を分解するその能力によって判断される安定性を示すものである。表４によって示されるように、等張化剤としてＮａＣｌを含む組成物は、許容される使用中の安定性を提供する。
【００３４】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）貯蔵寿命の安定性試験
本明細書に記載されるサイズ排除安定性試験方法およびＲＰ−ＨＰＬＣは、等張化剤および安定化剤としてＮａＣｌを含む組成物と、等張化剤および安定化剤としてプロピレングリコールを含む組成物とを比較するために適用される。この試験は、ＮａＣｌ剤を含むか、または薬剤としてプロピレングリコールを含む本発明の組成物の許容される貯蔵寿命の安定性を例示する。この試験に使用される組成物は、表５に記載される。この試験からの安定性は、表６に示される。
【表５】
2021506952.tif 000006
【表６】
2021506952.tif 000007
【００３５】
注射後疼痛試験：
全ての組成物は、表７によって記載されるように調製される。各溶液組成物バイアルは、４時間以下であるが、約３０分室温で保持される。再構成
凍結乾燥された組成物は、すぐに使用される。全ての注射は、腹部の４象限の間で、以下の順序、左下象限、右下象限、左上象限、および右上象限で回転させる。２９ゲージ針を有するシリンジは、バイアルから組成物を投与するために使用される。注射部位の皮膚のひだが対象によってつままれ、針が約４５度の角度で挿入される。Ａ
二人目は、ストップウォッチを使用して、注射時間の長さを測定する。対象は、０．５ｍＬの組成物が注射されるまで、シリンジのプランジャーをゆっくりと押し込む。注射の目標時間は、４秒の持続時間であり、５秒以下である。針は注射後に皮膚から取り外され、皮膚は対象のつまみから解放される。対象は、各注射後すぐに疼痛を評価する。疼痛
測定は、疼痛の１００ｍｍ検証済み視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して評価される。ＶＡＳは、注射部位疼痛を評価するための十分に検証されたツールである（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ａ．；Ｈｏｇｇａｒｔ，Ｂ．Ｐａｉｎ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｐａｉｎ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００５，１４，（７），７９８−８０４）。ＶＡＳは、言語記述子、通常は「疼痛なし」および「想像できる最悪の疼痛」によって固定された、１０ｃｍ（１００ｍｍ）線として提示される。
対象は、１００ｍｍ線にマークを付けて、時点で臨床的に示されるように、疼痛強度を示すことが求められる。スタッフメンバーは、キャリパーを使用して、０からの対象がＶＡＳ上で配置したマークまでの距離を測定し、測定をソースドキュメントに記録する。この試験からの結果は、表８に示される。許容される患者の注射部位の経験は、（中程度または重度と比較して）軽度の疼痛強度の指標によって反映される。
【表７】
2021506952.tif 000008
【表８】
2021506952.tif 000009
【表９】
2021506952.tif 000010
【表１０】
2021506952.tif 000011
【００３６】
配列
配列番号１チルゼパチド
ＹＸ１ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＸ２ＬＤＫＩＡＱＫＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
式中、Ｘ１は、Ａｉｂであり、Ｘ２は、Ａｉｂであり、２０位のＫは、（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γＧｌｕ）１−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２ＨとのＫ側鎖のイプシロン−アミノ基への結合を通して化学的に修飾され、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【配列表】
2021506952000001.app
【国際調査報告】
2021506952.tif 000012
2021506952.tif 000013
2021506952.tif 000014