(57)【要約】  ほとんどの場合、癌の化学療法及び免疫療法は、長期応答をもたらすことができず、確立した腫瘍の完全かつ永久的な回帰が稀である。本発明者らは、絶食又はカロリー制限の効果を薬理学的に模倣する天然又は合成の化合物である、いわゆるカロリー制限模倣物（ＣＲＭ）を使用して、癌の治癒の確率を高めることができることを示す。いくつかの化学的に異なるＣＲＭ（ヒドロキシクエン酸、リポ酸及び天然ポリアミンスペルミジンなど）の投与は、完全な回帰及びマウスモデルにおける保護的な抗癌免疫応答の誘導をもたらした。この効果は、ＣＲＭが、免疫チェックポイント分子ＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１を標的とする化学療法並びに免疫療法と組み合わさったときに達成された。したがって、カロリー制限及びＣＲＭを使用して、癌を化学免疫療法に感作させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤とカロリー制限模倣物の治療的に有効な組み合わせを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
ミトコンドリアピルビン酸担体複合体（ＭＰＣ）の阻害剤、ミトコンドリアカルニチンパルミチン酸転移酵素−１（ＣＴＰ１）の阻害剤、ミトコンドリアクエン酸担体（ＣｉＣ）の阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ（ＡＣＬＹ）の阻害剤、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、及びアシル−ＣｏＡ合成酵素短鎖ファミリーメンバー２（ＡＣＣＳ２）の阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カロリー制限模倣物が、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、スペルミジン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記カロリー制限模倣物がヒドロキシクエン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記カロリー制限模倣物がリポ酸に関連付けられるヒドロキシクエン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法が、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩ及びカリケアマイシンオメガＩＩ）などの抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート類；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連クロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラルナイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤類；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンなどのメイタンシノイド類及びアンサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ‐１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ‐１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；並びに上記のいずれかの医薬として許容される塩、酸又は誘導体からなる群から選択される治療有効量の化学療法剤を前記患者に投与することからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化学療法は、シクロスホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、５−フルオロウラシル、トリメトレキサート、エポチロン類、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、６−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、アンサミトシン類、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン、イリノテカン、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド及びペメトレキセドから選択される治療有効量の化学療法剤を前記患者に投与することからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、及びＢＴＬＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１アンタゴニストとＣＴＬＡ−４アンタゴニストの治療上有効な組み合わせである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリムマブ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
−前記少なくとも１つのカロリー制限模倣物が、ヒドロキシクエン酸又はリポ酸に関連付けられるヒドロキシクエン酸である；
−前記化学療法が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンから選択される化学療法剤；パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類；ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンから選択されるビンカアルカロイド類；ミトキサントロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン及びジトリサルビシンから選択されるアントラサイクリン類；ゲムシタビン；ペメトレキセド；それらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩である；かつ
−前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリムマブ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
−前記少なくとも１つのカロリー制限模倣物が、ヒドロキシクエン酸又はリポ酸に関連付けられるヒドロキシクエン酸である；
−前記化学療法が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンから選択される化学療法剤；カルボプラチン及びペメトレキセドの同時若しくは逐次的な投与、又はオキサリプラチン及び５−ＦＵの同時若しくは逐次投与；パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類；ゲムシタビン、ペメトレキセド、ミトキサントロン；並びにそれらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩である；かつ
−前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリムマブ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、化学療法及び／又は免疫チェックポイント阻害剤と同時に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、化学療法及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、悪性の新生物、癌腫、未分化癌腫、巨細胞癌及び紡錘細胞癌、小細胞癌、乳頭癌、扁平上皮癌、リンパ上皮癌、基底細胞癌、石灰化上皮腫、移行上皮癌、乳頭移行上皮癌、腺癌、悪性の胃腸癌、胆管癌、肝細胞癌、複合肝細胞癌及び胆管癌、小柱腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫性ポリープ中の腺癌、家族性大腸ポリポーシスの腺癌、固形癌、悪性のカルチノイド腫瘍、細気管支肺胞腺癌、乳頭腺癌、色素嫌性癌、好酸性癌、好酸性腺癌、好塩基性癌、明細胞腺癌、顆粒細胞癌、濾胞腺癌、乳頭腺癌及び濾胞腺癌、非被包性硬化性癌（ｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎皮質癌、類内膜癌、皮膚付属器癌、アポクリン腺癌、脂腺癌、耳垢腺癌、粘膜表皮癌、嚢胞腺癌、乳頭状嚢腺癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌、浸潤性腺管癌、髄様癌、小葉癌、炎症性癌、乳房のパジェット病、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮化生を伴う腺癌、悪性胸腺腫、悪性卵巣間質性腫瘍、悪性莢膜細胞腫、悪性顆粒膜細胞腫、悪性アンドロブラストーマ、セルトリ細胞癌、悪性ライディッヒ細胞腫、悪性脂質細胞腫、悪性傍神経節腫、悪性乳房外傍神経節腫、褐色細胞腫、血管球血管肉腫、悪性黒色腫、無色素性黒色腫、表在拡大型黒色腫、巨大色素性母斑中の悪性黒色腫、類上皮細胞黒色腫、悪性青色母斑、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、間質性肉腫、悪性混合腫瘍、ミュラー管混合腫瘍、腎芽腫、肝芽腫、癌肉腫、悪性間葉腫、悪性ブレンナー腫瘍、悪性葉状腫瘍、滑膜肉腫、悪性中皮腫、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、悪性奇形腫、悪性卵巣甲状腺腫、絨毛癌、悪性中腎腫、血管肉腫、悪性血管内皮腫、カポジ肉腫、悪性血管内皮腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、悪性軟骨芽腫、間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫、ユーイング肉腫、悪性歯原性腫瘍、エナメル上皮歯牙肉腫、悪性エナメル上皮腫、エナメル上皮線維肉腫、悪性松果体腫、脊索腫、悪性神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、形質性星状細胞腫、線維性星細胞腫、星芽腫、膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起膠芽腫、原始神経外胚葉性、小脳肉腫、神経節神経芽腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、嗅神経腫瘍、悪性髄膜腫、神経線維肉腫、悪性神経線維鞘腫、悪性顆粒細胞腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、側肉芽腫、悪性リンパ腫、小リンパ球性、悪性リンパ腫、びまん性大細胞型、濾胞性悪性リンパ腫、菌状息肉症、その他の特定されている非ホジキンリンパ腫、悪性組織球症、多発性骨髄腫、マスト細胞肉腫、免疫増殖性小腸疾患、白血病、リンパ性白血病、形質細胞性白血病、赤白血病、リンパ肉腫細胞白血病、骨髄性白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、肥満細胞性白血病、巨核芽球性白血病、骨髄肉腫、及び毛髪様細胞白血病を患っている、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カロリー制限及び絶食は、自食作用を誘導し、生物の健康に対する正の効果を仲介するための効率的な食事操作を構成する。カロリー制限模倣物(ＣＲＭ)は、カロリー制限及び絶食の生化学的並びに生理学的結果を模倣する化合物である。ＣＲＭは、主に細胞の細胞質において、細胞タンパク質の脱アセチル化を促進することにより自食作用を刺激する。この脱アセチル化プロセスは、(ｉ)アセチル補酵素Ａ(ＡｃＣｏＡ；アセチル基の唯一の供与体)のサイトゾルプールを枯渇させ、(ｉｉ)アセチルトランスフェラーゼ(タンパク質のアレイ中のリジン残基をアセチル化する酵素のグループ)、又は(ｉｉｉ)脱アセチル化酵素の活性を刺激し、それ故に、アセチルトランスフェラーゼの作用を逆にする化合物の３つのクラスによって達成することができる（１）。ＣＲＭの第１のクラス（ＡｃＣｏＡを枯渇させる化合物）の例には、ヒドロキシクエン酸塩（ＨＣ）及びＳＢ２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬＹ）の阻害剤が含まれるが、糖分解、アミノ酸異化作用又は脂肪酸酸化の最終的な結果としてＡｃＣｏＡの形成につながる上流反応を阻害する薬剤も含まれる（２）。ＣＲＭの第２のクラス（アセチルトランスフェラーゼを阻害する化合物）の例としては、アナカルジン酸、サリチル酸塩及びサリチル酸誘導体、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、スペルミジン及び化合物Ｃ６４６を含むが、これらに限定されないＥＰ３００の酵素活性の阻害剤が含まれる（３、４）。ＣＲＭの第３のクラス（脱アセチル化酵素を活性化する化合物）の例には、レスベラトール及び、サーチュイン−１を活性化するＳＲＴ１７２０などの合成剤、ＥＰ３００によってアセチル化されたタンパク質を効率的に脱アセチル化する主要な脱アセチル化酵素が含まれる（５〜８）。ＣＲＭの３つのクラスの各々に分類される薬剤（クラスＩについては：ＨＣ及びＳＢ２０４９９０１；クラスＩＩについては：スペルミジン及びＣ６４６；クラスＩＩＩについては：レスベラトール）は、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導剤による抗癌化学療法の有効性を改善することができることが示された（９）。
【０００３】
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導剤は、抗癌性免疫応答を誘発する方法で悪性細胞を死滅させる薬理学的化合物である（１０〜１９）。これは、死ぬ前に起こるストレス経路（自食作用、小胞体ストレス、Ｉ型インターフェロン応答など）の誘導、並びにアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アネキシンＡ１（ＡＮＸＡ１）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、高移動度グループタンパク質Ｂ１（ＨＭＧＢ１）、Ｉ型インターフェロン及びケモカインを含むが、これらに限定されない複数の損傷関連分子パターン（ｄａｎｇｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ（ＤＡＭＰ））の放出又は表面暴露に関連する。これらのＤＡＭＰは、プリン受容体（主にＡＴＰのためのＰ２Ｙ２及びＰ２Ｘ７）、ホルミルペプチド受容体１（ＡＮＸＡ１のためのＦＰＲ１）、ＣＤ９１（ＣＡＬＲのため）、ＴＬＲ４（ＨＭＧＢ１のため）、１型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）及びケモカイン受容体を含むが、これらに限定されないパターン認識受容体（ＰＲＲ）に作用し、これらの受容体は、主に、樹状細胞（ＤＣ）及びそれらの前駆体を含む骨髄細胞によって発現する。本質的に、ＩＣＤの結果として放出されるＤＡＭＰは、ＤＣ前駆体を（ＡＴＰ−Ｐ２Ｙ２相互作用の結果として）腫瘍床に引き付けるようにＰＲＲに関与し、それらを死にそうな癌細胞と並置させ（ＡＮＸＡ１とＦＰＲ１との相互作用の結果として）、腫瘍細胞からＤＣ前駆体へ死細胞抗原を移動させ（ＣＡＬＲ−ＣＤ９１相互作用の結果として）、それらが（ＨＭＧＢ１−ＴＬＲ４相互作用の結果として）腫瘍関連抗原を交差提示することができるようにＤＣの成熟を引き起こし、それ故に、Ｔリンパ球の腫瘍床への動員を必要とする細胞性免疫応答を（ケモカインとそれらの受容体との相互作用の結果として）誘発する（１０〜１９）。ＩＣＤを誘導する化学療法剤がアントラサイクリン、オキサリプラチン及びタキサンを含むことを示す前臨床的及び臨床的な証拠があり、（ＩＣＤを誘導することができる）放射線療法は、抗癌性免疫応答の刺激を介して長期間の抗腫瘍効果を媒介する（１０、２０〜２３）。ＣＲＭがＩＣＤ誘導剤の有効性を増強する機構は免疫媒介性である。言い換えると、ＣＤ８＋Ｔリンパ球の枯渇は、組み合わせ効果の消失をもたらす（９）。明らかに、ＣＲＭは、悪性細胞において（及びおそらく免疫細胞を含む他の細胞型においても）自食作用を刺激し、これにより、抗癌性免疫応答を増強する（１、２、９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、過去数年にわたって癌の治療を革新的に解明した（２４〜２６）。そのため、ＣＴＬＡ−４を阻止する抗体又はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、広範囲の異なる癌タイプのための現代の腫瘍学医療設備において広く用いられている。このようなＩＣＩのための新しい指標は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて、まもなく臨床ルーチンに入ることが予想される。さらに、新規なＩＣＩが開発されている。一般的な原理として、ＩＣＩは免疫抑制回路を引き起こし、最終的には抗癌性免疫応答を再活性化させる。それにもかかわらず、全ての腫瘍がＩＣＩ介在療法に応答するわけではない。
【０００５】
しかしながら、化学療法及び／又は免疫療法とカロリー制限模倣物との組み合わせは研究されていない。このような枯渇又はＣＲＭ療法は、ＩＣＩ免疫療法に対する腫瘍感受性に影響を及ぼさないことが、本発明者らによって証明された。本発明の中で実施された実験により、化学療法が、ＩＣＩ免疫療法に対する腫瘍感受性を増強することが確認される。さらに、驚くべきことに、本出願人は、化学療法とＣＲＭを組み合わせると、腫瘍細胞を、ＩＣＩ免疫療法に有意に反応させるだけでなく、より驚くべきことに、腫瘍細胞成長に有意な阻害を発揮することができることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
都合がよいことに、本発明によるＣＲＭ、化学療法とＩＣＩの組み合わせは、持続性のある癌特異的な記憶を確立し、そのため、治療された対象における癌の再発を妨害した。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療上有効な化学療法と免疫チェックポイント抑制剤とカロリー制限模倣物の組み合わせを該患者に投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、請求項によって定義される。
【０００８】
ほとんどの場合、癌の化学療法及び免疫療法は、永続性のある応答をもたらすことができず、確立された腫瘍の完全かつ永久的な回帰が稀である。本明細書で本発明者らは、絶食又はカロリー制限の効果を薬理学的に模倣する天然又は合成の化合物である、いわゆるカロリー制限模倣物（ＣＲＭ）を使用して、癌の治癒の確率を高めることができることを示す。いくつかの化学的に異なるＣＲＭ（サリチル酸塩アスピリン、クエン酸誘導体のヒドロキシクエン酸塩及び天然ポリアミンスペルミジンにより例示される）の投与は、完全な回帰及びマウスモデルにおける保護抗癌免疫応答の誘導をもたらした。これらの効果は、ＣＲＭが、免疫チェックポイント分子ＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１を標的とする化学療法及び免疫療法と組み合わされたときに達成された。本発明者らはまた、骨髄細胞のＣＤ１１ｂ依存性外血管遮断が、そのような組み合わせ効果も阻止することを示す。それ故に、カロリー制限及びＣＲＭを使用して癌を化学免疫療法に感作させることができる。
【０００９】
したがって、本発明の第１の目的は、それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、治療上有効な化学療法及び／又は免疫療法とカロリー制限模倣物の組み合わせを該患者に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、治療上有効な化学療法と免疫療法とカロリー制限模倣物の組み合わせを該患者に投与することを含む方法に関し、その際、化学療法、免疫療法及びカロリー制限模倣物は別々に投与される。
【００１１】
本明細書で使用する用語「対象」、「個体」、又は「患者」は、互換的に使用され、診断、治療、又は療法が望まれる任意の対象、特にヒトを指す。他の対象には、牛、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、及びウマなどが含まれ得る。いくつかの好ましい実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、第１選択癌療法を受ける。一実施形態では、対象は、第２選択癌療法を受ける。一実施形態では、対象は、第１選択又は第２選択癌療法に応答しない。一実施形態では、患者は高齢者の患者である。
【００１２】
一実施形態では、患者は以前に放射線療法を受けたことがある。一実施形態では、患者は、以前に腫瘍の外科的除去を受けたことがある。
【００１３】
本明細書で使用する用語「癌」は、当技術分野において一般的な意味を有し、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、これらに限定されない。用語の癌は、任意の組織／器官の悪性疾患を含む。用語「癌」は、原発性癌と転移癌の両方をさらに包含する。本発明の方法及び組成物によって治療され得る癌の例は、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸管、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮からの癌細胞を含むが、これらに限定されない。加えて、癌は、具体的には、以下の組織学的タイプであってもよいが、これらに限定されない：悪性の新生物、癌腫、未分化癌腫、巨細胞癌及び紡錘細胞癌、小細胞癌、乳頭癌、扁平上皮癌、リンパ上皮癌、基底細胞癌、石灰化上皮腫、移行上皮癌、乳頭移行上皮癌、腺癌、悪性の胃腸癌、胆管癌、肝細胞癌、複合肝細胞癌及び胆管癌、小柱腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫性ポリープ中の腺癌、家族性大腸ポリポーシスの腺癌、固形癌、悪性のカルチノイド腫瘍、細気管支肺胞腺癌、乳頭腺癌、色素嫌性癌、好酸性癌、好酸性腺癌、好塩基性癌、明細胞腺癌、顆粒細胞癌、濾胞腺癌、乳頭腺癌及び濾胞腺癌、非被包性硬化性癌（ｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎皮質癌、類内膜癌、皮膚付属器癌、アポクリン腺癌、脂腺癌、耳垢腺癌、粘膜表皮癌、嚢胞腺癌、乳頭状嚢腺癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌、浸潤性腺管癌、髄様癌、小葉癌、炎症性癌、乳房のパジェット病、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮化生を伴う腺癌、悪性胸腺腫、悪性卵巣間質性腫瘍、悪性莢膜細胞腫、悪性顆粒膜細胞腫、悪性アンドロブラストーマ、セルトリ細胞癌、悪性ライディッヒ細胞腫、悪性脂質細胞腫、悪性傍神経節腫、悪性乳房外傍神経節腫、褐色細胞腫、血管球血管肉腫、悪性黒色腫、無色素性黒色腫、表在拡大型黒色腫、巨大色素性母斑中の悪性黒色腫、類上皮細胞黒色腫、悪性青色母斑、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、間質性肉腫、悪性混合腫瘍、ミュラー管混合腫瘍、腎芽腫、肝芽腫、癌肉腫、悪性間葉腫、悪性ブレンナー腫瘍、悪性葉状腫瘍、滑膜肉腫、悪性中皮腫、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、悪性奇形腫、悪性卵巣甲状腺腫、絨毛癌、悪性中腎腫、血管肉腫、悪性血管内皮腫、カポジ肉腫、悪性血管内皮腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、悪性軟骨芽腫、間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫、ユーイング肉腫、悪性歯原性腫瘍、エナメル上皮歯牙肉腫、悪性エナメル上皮腫、エナメル上皮線維肉腫、悪性松果体腫、脊索腫、悪性神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、形質性星状細胞腫、線維性星細胞腫、星芽腫、膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起膠芽腫、原始神経外胚葉性、小脳肉腫、神経節神経芽腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、嗅神経腫瘍、悪性髄膜腫、神経線維肉腫、悪性神経線維鞘腫、悪性顆粒細胞腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、側肉芽腫、悪性リンパ腫、小リンパ球性、悪性リンパ腫、びまん性大細胞型、濾胞性悪性リンパ腫、菌状息肉症、その他の特定されている非ホジキンリンパ腫、悪性組織球��、多発性骨髄腫、マスト細胞肉腫、免疫増殖性小腸疾患、白血病、リンパ性白血病、形質細胞性白血病、赤白血病、リンパ肉腫細胞白血病、骨髄性白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、肥満細胞性白血病、巨核芽球性白血病、骨髄肉腫、及び毛髪様細胞白血病。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、特にトリプルネガティブ乳癌の治療に特に適している。本明細書で使用する用語「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン（ＥＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）及びＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＨＥＲ２）受容体に対して陰性である乳癌細胞を指す。乳癌細胞についての「トリプルネガティブ」状態は、一般に、早期乳癌患者における予後不良に関連付けられる。用語「トリプルネガティブ乳癌」は、しばしば、互換的に使用されるか、又は「基底様」乳癌の臨床的代用として使用される。
【００１４】
一実施形態では、癌は高い再発性である。一実施形態では、癌は、手術除去及び／又は放射線療法を経た再発性癌である。一実施形態では、癌は、第１又は第２選択の化学療法に応答しない。
【００１５】
一実施形態では、癌は、自食作用の能力のある癌腫から選択される。自食作用は、長寿命タンパク質、タンパク質凝集体、細胞オルガネラ、細胞膜、オルガネラ膜、及び他の細胞構成要素などの細胞自体の構成要素の分解を伴う異化過程をいう。自食作用の機構には、（ｉ）細胞の標的領域の周囲に膜を形成し、残りの細胞質から内容物を分離し、（ｉｉ）得られた小胞をリソソームと融合させ、その後、小胞内容物を分解することが含まれ得る。自食作用という用語はまた、飢餓細胞が不要なプロセスからより必須のプロセスに栄養を再割り当てする機構のうちの１つを指してもよい。
【００１６】
一実施形態では、癌は、免疫療法、すなわち、ＩＣＩ免疫療法に応答しない癌である。
【００１７】
一実施形態では、癌は、膵臓癌、胃癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、腺癌、神経膠腫、膠芽腫及び肺癌、好ましくは非小細胞肺癌から選択される。
【００１８】
一実施形態では、癌は、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫及び肺癌、好ましくは非小細胞肺癌から選択される。一実施形態では、癌は、神経膠腫、膠芽腫及び肺癌、好ましくは非小細胞肺癌から選択される。一実施形態では、癌は神経膠腫及び膠芽腫から選択される。
【００１９】
一実施形態では、癌は、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌から選択される。特に、本発明の方法は、特に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍浸潤が低いことによって特徴付けられる癌の治療に適している。
【００２０】
本明細書で使用する用語「ＣＤ８＋Ｔ細胞」は、当技術分野における一般的な意味を有し、その表面上にＣＤ８を発現するＴ細胞のサブセットを指す。それらは、ＭＨＣクラスＩ制限され、細胞傷害性Ｔ細胞として機能する。「ＣＤ８＋Ｔ細胞」は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、又はキラーＴ細胞とも呼ばれる。ＣＤ８抗原は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、主要組織適合性複合体クラスＩ制限相互作用における結合の認識エレメントである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞」は、血流を去り、腫瘍内に移行した患者のＣＤ８＋Ｔ細胞のプールを指す。
【００２２】
典型的には、ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記腫瘍浸潤は、当技術分野における任意の従来法によって決定される。例えば、前記決定は、患者から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を定量することを含む。
【００２３】
本明細書で使用する用語「腫瘍組織試料」は、患者由来の任意の組織腫瘍試料を意味する。前記組織試料は、インビトロ評価の目的のために取得する。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、患者から切除された腫瘍から得られ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、患者の原発腫瘍において行われる又は患者の原発腫瘍から離れた転移試料において行われる生検から得られ得る。例えば、結腸直腸癌の影響を受けた患者の腸で行われる内視鏡生検。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は、（ｉ）全体的な原発腫瘍（全体として）、（ｉｉ）腫瘍の中心からの組織試料、（ｉｉｉ）より具体的には、その組織が腫瘍の「浸潤周辺」と名付けられ得る、腫瘍を直接取り囲む組織からの組織試料、（ｉｖ）腫瘍に密接しているリンパ島、（ｖ）腫瘍の最近傍に位置するリンパ節、（ｖｉ）外科手術前に（例えば、治療後の患者の経過観察のために）収集された腫瘍組織試料、及び（ｖｉｉ）遠位転移を包含する。本明細書で使用する「浸潤周辺」は、当技術分野において一般的な意味を有し、腫瘍を取り巻く細胞環境を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍の中心、腫瘍の浸潤周辺、又は最も近いリンパ節に由来するか否かにかかわらず、腫瘍組織試料は、特に組織学又は免疫組織化学の方法を介して、フローサイトメトリー法を介して、並びにゲノム及びプロテオーム分析を含む遺伝子又はタンパク質発現分析の方法を介して外科的腫瘍切除後、又は生検のため、１つ若しくはいくつかの生物学的マーカーのさらなる定量のための組織試料の収集後を含めて、腫瘍の中心若しくは腫瘍を取り囲む浸潤周辺から除去された組織の断片又はスライスを包含する。腫瘍組織試料は、当然、様々な周知の収集後の調製技術及び保存技術（例えば、固定、保存、凍結など）に供することができる。試料は、新鮮なもの、凍結するか、固定（例えば、ホルマリン固定）するか、又は埋め込む（例えば、パラフィン包埋する）ことができる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の定量は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される。例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の定量は、組織腫瘍組織試料を、前記細胞の細胞表面マーカーに特異的な結合パートナー（例えば、抗体）と接触させることによって行われる。典型的には、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の定量は、組織腫瘍組織試料を、ＣＤ８に特異的な結合パートナー（例えば、抗体）と接触させることによって行われる。典型的には、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度は、組織試料の表面積の１単位あたりで計数されるこれらの細胞の数、例えば、腫瘍組織試料の表面積のｃｍ２又はｍｍ２あたりで計数される細胞の数として表される。いくつかの実施形態では、細胞の密度はまた、試料の１体積単位あたりの細胞の数、例えば、腫瘍組織試料のｃｍ３あたりの細胞の数として表され得る。いくつかの実施形態では、細胞の密度はまた、全細胞あたりの特定の細胞のパーセンテージ（１００％で設定）からなり得る。免疫組織化学は、典型的には、以下のｉ）腫瘍組織試料をホルマリンで固定する工程、ｉｉ）前記腫瘍組織試料をパラフィンに包埋する工程、ｉｉｉ）染色のために前記腫瘍組織試料を切片に切断する工程、ｉｖ）前記切片をマーカーに特異的な結合パートナーとインキュベートする工程、ｖ）前記切片をすすぐ工程、ｖｉ）典型的にはビオチン化された二次抗体と前記切片をインキュベートする工程、ｖｉｉ）抗原−抗体複合体、典型的にはアビジン−ビオチン―ペルオキシダーゼ複合体を明らかにする工程を含む。したがって、腫瘍組織試料を、最初に、結合パートナーとインキュベートする。洗浄後、目的のマーカーに結合した標識抗体は、標識抗体、例えば、放射性標識、蛍光標識又は酵素標識による標識の種類に依存して、適切な技術によって明らかにされる。複数の標識を同時に行うことができる。あるいは、本発明の方法は、増幅システム（染色シグナルを増強するため）及び酵素分子に結合した二次抗体を使用してよい。このように結合した二次抗体は、例えば、Ｄａｋｏ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍから市販されている。カウンター染色、例えば、Ｈ＆Ｅ、ＤＡＰＩ、ヘキストを使用してもよい。自動化、半自動化又は手動のシステムを含む、当業者に明らかな任意の適切な方法又はシステムを使用して他の染色方法を遂行してよい。例えば、１以上の標識を抗体に付着させ、それによって標的タンパク質（すなわち、マーカー）の検出を可能にすることができる。例示的な標識には、放射性同位体、発蛍光団、リガンド、化学発光剤、酵素、及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、標識は量子ドットである。一次及び／又は二次親和性リガンドにコンジュゲートすることができる標識の非限定的な例には、蛍光色素又は金属（例えば、フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、蛍光色素）、発色色素（例えば、ロドプシン）、化学発光化合物（例えば、ルミナ、イミダゾール）及び生物発光タンパク質（例えば、ルシフェリン、ルシフェラーゼ）、ハプテン（例えば、ビオチン）が含まれる。様々な他の有用な蛍光体及び発色団は、Ｓｔｒｙｅｒ  Ｌ（１９６８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６２：５２６−５３３及びＢｒａｎｄ  Ｌ及びＧｏｈｌｋｅ  Ｊ  Ｒ���１９７２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４１：８４３−８６８に記載されている。親和性リガンドはまた、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ラクタマーゼ）、放射性同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ又は１２５Ｉ）及び粒子（例えば、金）で標識することができる。異なる種類の標識は、種々の化学物質、例えば、アミン反応又はチオール反応を使用して親和性リガンドにコンジュゲートすることができる。しかしながら、アミン及びチオール以外の反応基、例えば、アルデヒド、カルボン酸及びグルタミンを使用することができる。関心のあるタンパク質を検出するための種々の酵素染色方法が当技術分野において知られている。例えば、酵素的相互作用は、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどの異なる酵素、又はＤＡＢ、ＡＥＣ若しくはＦａｓｔ Ｒｅｄなどの異なる色素原を用いて可視化することができる。他の例では、抗体は、標識された結合パートナー又は抗体を介して検出することができるペプチド又はタンパク質にコンジュゲートすることができる。間接ＩＨＣアッセイでは、二次抗体又は第２の結合パートナーは、標識されていないので、第１の結合パートナーの結合を検出するために必要である。得られた染色標本は、検出可能なシグナルを観察し、染色のデジタル画像などの画像を取得するためのシステムを用いてそれぞれ画像化される。画像取得のための方法は当業者に周知である。例えば、一旦試料が染色されると、いずれかの光学的又は非光学的撮像装置を使用して、例えば、直立又は倒立光学顕微鏡、走査共焦点顕微鏡、カメラ、走査又はトンネル電子顕微鏡、キャニング（ｃａｎｎｉｎｇ）プローブ顕微鏡及び撮像赤外検出器などの染色又はバイオマーカーを検出することができる。いくつかの例では、画像はデジタルで取得することができる。次いで、取得された画像は、試料中のマーカーの量を定量的又は半定量的に決定するために用いることができる。免疫組織化学と共に使用するのに適した種々の自動化された試料処理、走査及び分析システムが、当技術分野において利用可能である。このようなシステムは、自動染色及び顕微鏡走査、コンピュータ化された画像分析、連続切片比較（試料の方向及びサイズの変動を制御するため）、デジタルレポート作成、並びに（組織切片が配置されるスライドなどの）試料の保管及び追跡を含むことができる。従来の光顕微鏡をデジタル画像処理システムと組み合わせて、免疫染色された試料を含む細胞及び組織について定量的分析を行うための細胞撮像システムが市販されている。例えば、ＣＡＳ−２００システム（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＆Ｃｏ）を参照されたい。特に、検出は、手動で、又はコンピュータプロセッサ及びソフトウェアを含む画像処理技術によって行うことができる。このようなソフトウェアを使用して、例えば、画像は、当業者に知られている手順を使用して、例えば、染色の品質又は染色の強度を含む要因に基づいて構成、較正、標準化及び／又は検証を行うことができる（例えば、公開された米国特許公開第２０１００１３６５４９号を参照されたい）。試料の染色強度に基づいて、画像を定量的又は半定量的に分析し、スコア化���ることができる。定量的又は半定量的な組織化学は、組織化学検査を受けた試料を走査し、スコア化し、特定のバイオマーカー（すなわち、マーカー）の存在を同定及び定量する方法を指す。定量的又は半定量的な方法は、染色密度又は染色の量を検出するためのイメージングソフトウェアか、又は訓練されたオペレータが結果を数値的にランク付けする人間の目による染色の検出方法を使用することができる。例えば、画像は、ピクセルカウントアルゴリズム（例えば、Ａｐｅｒｉｏ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍソフトウェア、自動化定量分析プラットフォーム（ＡＱＵＡ（登録商標）プラットフォーム）、及び染色の程度を測定又は定量若しくは判定量する他の標準的方法を用いて定量的に分析することができる。例えば、米国特許第８，０２３，７１４号、同第７，２５７，２６８号、同第７，２１９，０１６号、同第７，６４６，９０５号、公開された米国特許公開第２０１００１３６５４９号及び同第２０１１０１１１４３５号；Ｃａｍｐら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８：１３２３−１３２７、Ｂａｃｕｓら（１９９７）Ａｎａｌｙｔ  Ｑｕａｎｔ  Ｃｙｔｏｏｌ  Ｈｉｓｔｏｌ、１９：３１６−３２８）を参照されたい。総染色面積の合計に対する強い陽性染色（茶色の染色など）の比率を計算し、スコア化することができる。検出されたバイオマーカー（すなわち、マーカー）の量は、定量され、陽性のピクセル及び／又はスコアのパーセンテージとして与えられる。例えば、量は、陽性のピクセルのパーセンテージとして定量することができる。いくつかの例では、量は、染色された領域のパーセンテージ、例えば、陽性のピクセルのパーセンテージとして定量される。例えば、試料は、全染色面積と比較して少なくとも又は約０、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれ以上の陽性ピクセルを有することができる。いくつかの実施形態では、試料の組織化学染色の強度又は量の数値的表現であるスコアは、試料に与えられ、試料中に存在する標的バイオマーカー（例えば、マーカー）の量を表す。光学密度又は面積のパーセンテージの値は、スケーリングされたスコア、例えば、整数スケールを与えることができる。そのため、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ｉ）マーカー（例えば、上記の抗体）と選択的に相互作用することができる結合パートナーを使用することによって、自動スライド染色システムによって得られた１以上の免疫染色切片を提供する工程、ｉｉ）高分解能スキャンキャプチャにより工程ａのスライドのデジタル化に進む工程、ｉｉｉ）デジタル画像上の組織切片のスライスを検出する工程、ｉｖ）サイズ基準グリッドであって、解析されるべき組織切片のサイズに適合されるグリッドに同一の表面を有する均一に分散されたユニットを提供する工程、及びｖ）各単位内の染色された細胞の強度を検出、定量及び測定することにより、各ユニットの染色された細胞の数又は密度を評価する工程を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞密度は、腫瘍組織試料全体において決定されるか、腫瘍組織試料の浸潤周辺又は中心において決定されるか、又は腫瘍組織試料の中心と浸潤周辺の両方において決定される。
【００２６】
したがって、本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、ｉ）患者から得られた腫瘍組織試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を定量する工程、ｉｉ）工程ｉ）で定量された密度を所定の基準値と比較する工程、及びｉｉｉ）工程ｉ）で決定された密度が所定の値よりも低い場合に、治療的に有効な化学療法及び免疫療法とカロリー制限模倣物との組み合わせを該患者に投与する工程、を含む方法に関する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、所定の値は、閾値又はカットオフ値である。典型的には、「閾値」又は「カットオフ値」は、実験的に、経験的に、又は理論的に決定することができる。閾値はまた、当業者に認識されるように、既存の実験及び／又は臨床状態に基づいて任意に選択することができる。例えば、適切に保存された昔の患者試料中の細胞密度の遡及的測定は、所定の基準値を確立する際に使用してよい。閾値は、試験の機能及び利益／リスクバランス（偽陽性及び偽陰性の臨床結果）に応じて、最適な感度及び特異性を得るために決定されなければならない。典型的には、最適な感度及び特異性（及びそのような閾値）は、実験データに基づく受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を用いて決定することができる。例えば、一群の基準中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を定量化した後、試験される試料中の測定された密度の統計処理のためのアルゴリズム分析を用い、そのため、試料分類のための有意性を有する分類標準を得ることができる。ＲＯＣ曲線の完全な名前は、受信者操作特性曲線（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｏｐｅｒａｔｏｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｃｕｒｖｅ）であり、受信者操作特性曲線（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｃｕｒｖｅ）としても知られている。それは臨床的な生化学的診断試験に主に使用される。ＲＯＣ曲線は、真の陽性率（感受性）及び偽陽性率（１−）特異性）の連続変数を反映する包括的な指標である。ＲＯＣ曲線は、画像構成法による感度と特異性の間の関係を明らかにする。一連の異なるカットオフ値（閾値又は臨界値、診断試験の正常な結果と異常な結果の間の境界値）を連続変数として設定して、一連の感度及び特異性の値を計算する。次いで、感度を垂直座標として用い、特異性を横座標として用いて曲線を描く。曲線下面積（ＡＵＣ）が大きいほど、診断の精度が高くなる。ＲＯＣ曲線上では、座標線図の最も左上に最も近い点は、高感度と高特異性の両方の値を有する臨界点である。ＲＯＣ曲線のＡＵＣ値は１.０〜０.５である。ＡＵＣ＞０.５の場合には、ＡＵＣが１に近づくにつれて診断結果がますますより良くなる。ＡＵＣが０.５と０.７の間であるとき、精度は低い。ＡＵＣが０.７と０.９の間であるときは、精度は中程度である。ＡＵＣが０.９より高いと、精度が非常に高い。このアルゴリズム方法は、コンピュータを用いて行われることが好ましい。当技術分野における既存のソフトウェア又はシステムは、ＭｅｄＣａｌｃ ９．２．０．１医療統計ソフトウェア、ＳＰＳＳ ９．０、ＲＯＣＰＯＷＥＲ.ＳＡＳ、ＤＥＳＩＧＮＲＯＣ．ＦＯＲ、ＭＵＬＴＩＲＥＡＤＥＲ ＰＯＷＥＲ.ＳＡＳ、ＣＲＥＡＴＥ−ＲＯＣ．ＳＡＳ、ＧＢ ＳＴＡＴ ＶＩ０．０（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ、Ｍｄ.,ＵＳＡ)などのＲＯＣ曲線の図面に使用され得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、所定の基準値は、患者の生存時間と相関する。当業者なら、ＯＳ生存時間が、一般に、特定の量の時間の間、ある種の癌を生き延びる人々のパーセンテージに基づき表されることを認識するであろう。癌統計は、しばしば、全５年生存率を使用する。一般に、ＯＳ率は、癌生存者が５年の時点で依然として治療を受けているか否か、又はかれらが癌を有していない（寛解が達成された）か否かを特定しない。ＤＳＦは、より具体的な情報を与え、寛解を達成する特定の癌を有する人々の数である。また、無増悪生存（ＰＦＳ）率（依然として癌を有しているが、その疾患は進行しない人の数）は、治療にある程度成功したが、癌が完全に消失していない人々を含む。本明細書で使用する表現の「短い生存時間」は、患者が、前記癌に罹患している患者の一般的な集団において観察される中央値（又は平均）よりも低い生存時間を有することを示す。患者が短い生存時間を有する場合、患者は「予後不良」を有することを意味する。逆に、表現「長い生存時間」は、患者が、前記癌に罹患している患者の一般集団において観察される中央値（又は平均）よりも高い生存時間を有することを示す。患者が長い生存時間を有する場合、患者は「良好な予後診断」を有することを意味する。いくつかの実施形態では、所定の基準値は、ａ）関心のある癌に罹患した患者からの腫瘍組織試料の収集物を提供する工程；ｂ）工程ａ）で提供された各腫瘍組織試料について、対応する患者の実際の臨床結果に関する情報（すなわち、無増悪生存（ＤＦＳ）期間及び／又は全生存（ＯＳ）期間）を提供する工程；ｃ）一連の任意の定量値を提供する工程；ｄ）工程ａ）で提供された収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を定量する工程；ｅ）工程ｃ）で提供された１つの特定の任意の定量値について、（ｉ）前記一連の定量値に含まれる前記任意の定量値よりも低いレベルの定量値を示す腫瘍組織試料を含む第１のグループ、（ｉｉ）前記一連の定量値に含まれる前記任意の定量値よりも高い前記レベルの定量値を示す腫瘍組織試料を含む第２のグループそれぞれの２つのグループ中の前記腫瘍組織試料を分類し、それによって、腫瘍組織試料の２つのグループを前記特定の定量値のために取得し、その際、各グループの腫瘍組織試料を別々に列挙する工程；ｆ）（ｉ）工程ｅ）で得られた定量値と、（ｉｉ）工程ｆ）で定義された第１及び第２のグループに含まれる腫瘍組織試料が由来する患者の実際の臨床結果との間の統計的有意性を計算する工程；ｇ）工程ｄ）で提供された全ての任意の定量値が試験されるまで、工程ｆ）及びｇ）を反復する工程；ｈ）工程ｇ）で最も高い統計学的有意差（最高の有意性）が計算された任意の定量値からなるように前記所定の基準値を設定する工程、を含む方法を実行することによって決定される。例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を、１００人の患者の１００個の腫瘍組織試料について評価した。１００個の試料を、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度に従ってランク付けする。試料１は、最高の密度を有し、試料１００は最低の密度を有する。第１のグループ化は、２つのサブセットを提供する。一方は試料Ｎｒ１及び他方は９９個の他の試料。次のグループ化は、一方に試料１及び２、他方に９８個の残りの試料を提供するなど、最後のグループ化：一方に試料１〜９９及び他方に試料Ｎｒ１００まで行う。対応する癌患者についての実際の臨床結果に関する情報に従って、２つのサブセットの９９個のグループの各々について、カプランマイヤー曲線を作成する。また９９個のグループの各々について、両方のサブセット間のｐ値を計算した。次いで、最小ｐ値の基準に基づく識別が最強となるように、所定の基準値を選択する。言い換えると、ｐ値が最小となる両方のサブセット間の境界に対応するＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を所定の基準値とみなす。所定の基準値は、必ずしも細胞密度の中央値である必要はないことに留意されたい。そのため、いくつかの実施形態では、所定の基準値は、患者のＤＦＳ及びＯＳに関して不良な予後と良好な予後との間の識別を可能にする。実際には、一般に、連続する任意の定量値の範囲について高い統計的有意値（例えば、低いｐ値）が得られ、単一の任意の定量値についてのみ得られない。そのため、本発明の一つの代替実施形態では、一定の所定の基準値を使用する代わりに、値の範囲が提供される。したがって、最小の統計的有意値（最小の有意性の閾値、例えば、最大の閾Ｐ値）が任意に設定され、工程ｇ）で計算された統計的有意値がより高い（より重要な、例えば、より低いＰ値）任意の複数の定量値の範囲が保持され、定量値の範囲が提供される。この定量値の範囲は、上述のように「カットオフ値」を含む。例えば、「カットオフ値」のこの特定の実施形態によれば、結果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を、特定した値の範囲と比較することによって決定することができる。いくつかの実施形態では、カットオフ値は、そのため、定量値の範囲からなり、例えば、最も高い統計的有意値が見出される定量値（例えば、一般的に、見出される最小ｐ値）を中心とする。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、Ｔｒｅｇ細胞の腫瘍浸潤が高いことによって特徴付けられる癌の治療に特に適している。
【００３０】
本明細書で使用する用語「調節性Ｔ細胞」又は「Ｔｒｅｇ細胞」は、Ｔ細胞活性、特にＴ  ＣＤ８＋細胞の細胞傷害性活性を抑制、阻害又は予防する細胞を指す。調節性Ｔ細胞には、ｉ）胸腺由来Ｔｒｅｇ細胞（ｔＴｒｅｇ、以前に「天然Ｔｒｅｇ細胞」と呼ばれた）、及びｉｉ）末梢由来Ｔｒｅｇ細胞（ｐＴｒｅｇ、以前に「誘導されたＴｒｅｇ細胞」と呼ばれた）が含まれる。本明細書で使用するｔＴｒｅｇは、休止時に以下の表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋を有する。ｐＴｒｅｇ細胞には、例えば、Ｔｒ１細胞、ＴＧＦ−β分泌性Ｔｈ３細胞、調節性ＮＫＴ細胞、調節性γδＴ細胞、調節性ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びダブルネガティブ調節性Ｔ細胞が含まれる。本明細書で使用する用語「Ｔｒ１細胞」は、休止時には以下の表現型：ＣＤ４＋ＣＤ２５−ＣＤ１２７−、及び活性化時には以下の表現型：ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７−を有する細胞を指す。本明細書では、Ｔｒ１細胞、１型Ｔ調節細胞（１型Ｔｒｅｇ）及びＩＬ−１０産生Ｔｒｅｇを同じ意味で使用する。一実施形態では、Ｔｒ１細胞は、部分的に、それらの特有のサイトカインプロファイルによって特徴付けられ得る。Ｔｒ１細胞は、ＩＬ−１０及びＩＦＮ−ガンマを産生するが、ＩＬ−４又はＩＬ−２をほとんど又は全く産生しない。一実施形態では、Ｔｒ１細胞はまた、活性化時にＩＬ−１３を産生することができる。本明細書で使用する用語「Ｔｈ３細胞」は、以下の表現型ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋を有し、活性化時にＴＧＦ−βを高レベルで、ＩＬ−４及びＩＬ−１０を低量で分泌することができ、ＩＦＮ−γ又はＩＬ−２を分泌することができない細胞を指す。これらの細胞はＴＧＦ−β由来である。本明細書で使用する用語「調節性ＮＫＴ細胞」は、休止時に以下の表現型ＣＤ１６１＋ＣＤ５６＋ＣＤ１６＋を有し、Ｖα２４／Ｖβ１１  ＴＣＲを発現する細胞を指す。本明細書で使用する用語「調節性ＣＤ８＋Ｔ細胞」は、休止時に以下の表現型ＣＤ８＋ＣＤ１２２＋を有し、活性化時に高レベルのＩＬ−１０を分泌することができる細胞を指す。本明細書で使用する用語「ダブルネガティブ調節性Ｔ細胞」は、休止時に以下の表現型ＴＣＲαβ＋ＣＤ４−ＣＤ８−を有する細胞を指す。本明細書で使用する用語「γδＴ細胞」は、ＴＣＲの［ガンマ］［デルタ］ヘテロダイマーを発現するＴリンパ球を指す。［アルファ］［ベータ］Ｔリンパ球とは異なり、ＭＨＣ分子による提示に依存しない機構を介して非ペプチド抗原を認識する。γδＴ細胞の２つの集団は、Ｖγ９Ｖ  δ２受容体を有するｙδＴリンパ球は、末梢血中で大多数の集団を表し、Ｖδ１受容体を有するγδＴリンパ球は、粘膜中で大多数の集団を表し、末梢血では唯一存在が非常に限定されていると説明され得る。Ｖγ９Ｖ  δ２Ｔリンパ球は、細胞内病原体及び血液疾患に対する免疫応答に関与することが知られている。
【００３１】
ＣＤ８＋Ｔ細胞について記載されているように、Ｔｒｅｇ細胞の腫瘍浸潤は、当技術分野における任意の従来法によって決定される。特に、前記決定は、特に免疫組織化学（ＩＨＣ）によって患者から得られた腫瘍試料中のＴｒｅｇ細胞Ｔ細胞の密度を定量することを含む。したがって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を決定するために記載するＩＨＣ法を、Ｔｒｅｇに特異的な結合パートナー（例えば、抗体）が使用される条件で、必要な変更を加えてＴｒｅｇ細胞の密度を測定するために適用する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞の細胞密度は、腫瘍組織試料全体において決定されるか、腫瘍組織試料の浸潤周辺又は中心において決定されるか、又は腫瘍組織試料の中心と浸潤周辺の両方において決定される。
【００３３】
したがって、本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者において癌を治療する方法であって、ｉ）患者から得られた腫瘍組織試料中のＴｒｅｇ細胞の密度を定量する工程、ｉｉ）工程ｉで定量された密度を所定の基準値と比較する工程、ｉｉｉ）工程ｉ）で決定された密度が、所定の基準値より高い場合に、治療上有効な化学療法及び免疫療法とカロリー制限模倣物の組み合わせを該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００３４】
ＣＤ８＋Ｔ細胞のための所定の基準値を決定するために記載される方法を、必要な変更を加えてＴｒｅｇ細胞に適用する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の低腫瘍浸潤及びＴｒｅｇ細胞の高腫瘍浸潤によって特徴付けられる癌の治療に特に適している。
【００３６】
したがって、本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者において癌を治療する方法であって、ｉ）患者から得られた腫瘍組織試料中のＴｒｅｇ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を定量する工程、ｉｉ）工程ｉ）で定量された密度を所定の基準値と比較する工程、及びｉｉｉ）工程ｉで定量されたＴｒｅｇの密度がその対応する所定の基準値よりも高く、工程ｉ）で定量されたＣＤ８＋Ｔ細胞の定量された密度がその対応する所定の基準値よりも低い場合に、治療上有効な化学療法及び免疫療法とカロリー制限模倣物の組み合わせを該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、癌はＫＲＡＳ変異癌である。本明細書で使用する「ＫＲＡＳ」は、ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログを指す。ＫＲＡＳは、当技術分野において、ＮＳ３、ＫＲＡＳ１、ＫＲＡＳ２、ＲＡＳＫ２、ＫＩ−ＲＡＳ、Ｃ−Ｋ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳ２Ａ、Ｋ−ＲＡＳ２Ｂ、Ｋ−ＲＡＳ４Ａ及びＫ−ＲＡＳ４Ｂとしても知られている。この遺伝子は、哺乳動物ｒａｓ遺伝子ファミリー由来のＫｉｒｓｔｅｎ  ｒａｓ癌遺伝子ホモログであり、小ＧＴＰアーゼスーパーファミリーのメンバーであるタンパク質をコードする。単一アミノ酸置換は、活性化変異の原因となり得る。生じる形質転換タンパク質は、肺癌、大腸癌及び膵臓癌を含む種々の悪性腫瘍に関与することができる。ＫＲＡＳ変異は、当技術分野で周知であり、新生物に頻繁にみられ、エキソン１（コドン１２及び１３）及びエキソン２（コドン６１）（例えば、３４Ａ、３４Ｃ、３４Ｔ、３５Ａ、３５Ｃ、３５Ｔ又は３８Ａ変異）での変異を含む。ＫＲＡＳ変異の他の例には、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄが含まれるが、これらに限定されない。体細胞ＫＲＡＳ変異は、白血病、結腸直腸癌（Ｂｕｒｍｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８９  ８６：２４０３−７）、膵臓癌（Ａｌｍｏｇｕｅｒａら、Ｃｅｌｌ １９８８ ５３：５４９−５４）及び肺癌（Ｔａｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ．２００６ １２：１６４７−５３）で高い割合で見られる。ＫＲＡＳ変異を同定する方法は、当技術分野で周知であり、市販されている（例えば、Ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（Ｑｉａｇｅｎ）アッセイ、ｃａｓｔＰＣＲ（商標）技術（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により機能するＴａｑｍａｎ（登録商標）変異検出アッセイ））。
【００３８】
いくつかの実施形態では、癌は、自食作用の能力のある癌である。本明細書で使用する用語「自食作用の能力のある癌」は、自食作用が起こり得る癌を意味する。いくつかの実施形態では、ＡＴＧ５又はＡＴＧ７欠損は検出されない。本発明の文脈において、用語「ＡＴＧ５又はＡＴＧ７欠損」は、対象の腫瘍細胞又はその一部が、ＡＴＧ５又はＡＴＧ７機能障害を有し、ＡＴＧ５又はＡＴＧ７遺伝子の発現が低いか又は全く発現しないことを意味する。前記欠損は、典型的には、ＡＴＧ５又はＡＴＧ７遺伝子における変異から生じ得、その結果、ｐｒｅ−ＡＲＮｍはＮＭＤ（ナンセンス介在分解）システムを介して分解される。前記欠損はまた、典型的には、タンパク質が誤って折り畳まれ、プロテアソームを介して分解されるような変異に起因し得る。前記欠損はまた、タンパク質の機能障害につながる機能変異の喪失に起因し得る。前記欠損はまた、遺伝子が対象の細胞においてあまり発現しないような遺伝子発現のエピジェネティック制御（例えば、メチル化）から生じ得る。前記欠損はまた、特定のシグナル伝達経路によって誘導されるＡＴＧ５又はＡＴＧ７遺伝子の抑制に起因し得る。前記欠損はまた、ＡＴＧ５又はＡＴＧ７遺伝子の発現を制御するヌクレオチド配列における変異に起因し得る。本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」は、疾患にかかる危険性のある患者又は疾患にかかったことが疑われる患者、及び病気であるか又は疾患若しくは医学的病態に罹患していると診断された患者の治療を含めて、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）治療並びに治癒的治療若しくは疾患変更治療の両方を指し、臨床再発の抑制を含む。治療は、障害又は再発障害の１以上の症状を予防するか、治癒するか、その発症を遅延させるか、その重症度を低減するか、又はその１以上の症状を改善するために、又はそのような治療の非存在下で予想される生存を超えて対象の生存を延長するために、医学的障害を有する対象、又は最終的に障害を獲得し得る対象に施されてよい。「治療計画」とは、病気の治療のパターン、例えば、療法中に使用される投与のパターンを意味する。治療計画は、誘導計画及び維持計画を含み得る。語句「誘導計画」又は「誘導期間」は、疾患の初期治療に使用される治療計画（又は治療計画の一部）を指す。誘導計画の一般的な目的は、治療計画の初期期間中に患者に高レベルの薬物を提供することである。誘導計画は、（部分的に又は全体的に）「負荷計画」を使用してよく、これは、医師が維持計画中に用いる用量よりも多い薬物用量を投与すること、医師が維持計画中に薬物を投与する頻度よりも高い頻度で薬物を投与すること、又はその両方を含み得る。語句「維持計画」又は「維持期間」は、例えば、長期間（数ヶ月又は数年）にわたって患者を寛解状態に保つために、疾患の治療中に患者の維持に使用される治療計画（又は治療計画の一部）を指す。維持計画は、連続療法（例えば、定期的な間隔で、例えば、毎週、毎月、毎年などで薬物を投与すること）又は間欠的治療（例えば、中断された治療、間欠的治療、再発時の治療、又は特定の所定の基準を達成した際の治療（例えば、疾患の兆候など）を用いてよい。
【００３９】
本明細書で使用する用語「化学療法」は、当技術分野において一般的な意味を有し、患者に化学療法剤を投与することからなる治療を指す。いくつかの実施形態では、該化学療法剤は、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）インデューサ、すなわち、抗癌性免疫応答を誘発するように悪性細胞を殺す薬理学的化合物である（１０〜１９）。化学療法剤には、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルアメラミン類；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩ及びカリケアマイシンオメガＩＩ）などの抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート類；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連クロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラルナイシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎類剤類；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンなどのメイタンシノイド類及びアンサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ‐１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ‐１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；並びにそれらの医薬として許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明の化学療法剤は、上記のいずれかの医薬として許容される酸又は誘導体を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、該化学療法剤は、アントラサイクリン類、オキサリプラチン及びタキサン類からなる群から選択される。本明細書で使用する用語「アントラサイクリン」は、アントラセンジオン（アントラキノン又はジオキソアントラセンとも呼ばれる）構造単位を有する抗腫瘍性抗生物質のクラスを指す。例えば、用語「アントラサイクリン」は、具体的には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ジトリサルビシン、ミトキサントロンなどを個々に含むことが意図される。本明細書で使用する用語「タキサン」は、当技術分野において一般的な意味を有し、水にほんのわずか可溶であるジテルペン部分を同定するために使用される。本発明によるタキサン類には、限定されないが、パシフィック・イチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ ｙｅｗ ｔｒｅｅ）（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された部分、並びに誘導体、類似体、代謝物及びプロドラッグ、及び他のタキサン類が含まれる。好ましくは、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル又はドセタキセルの誘導体、類似体、代謝産物及びプロドラッグ、並びにそれらの塩、多形及び水和物からなる群から選択される。本明細書で使用する用語「オキサリプラチン」は、［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオアート−Ｏ，Ｏ'）白金（ＩＩ）（１，２ジアミノ−シクロヘキサン白金シュウ酸塩、ケミカルアブストラクトサービスレジストリ番号（６３１２１−００−６）を指す。
【００４１】
本出願人は、該化学療法剤の化学的又は薬理学的性質とは無関係に、本発明の有効性を証明した。
【００４２】
一実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、５−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、８−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、トリメトレキサート、エポチロン、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖類複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、パクリタキセル、ドセタキセル、９−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、アンサマイトシン類、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン（＝ダウノルビシン）、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド、ペメトレキセド、カンプトテシン、ブリオスタチン、スポンジスタチン、クロラムブシル、イホスファミド、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、トロホスファミド、クロロゾトシン、フォテムスチン、カリケアマイシン、エンジイン抗生物質クロモフォア、アクチノマイシン、アザセリン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸、ペプロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ウベニメクス／ベスタチン、メトトレキサート、チオグアニン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン（「デオキシウリジン」）、アルドホスファミドグリコシド、アムサクリン、ジアジコン、レンチナン、ミトグアゾン、ペントスタチン、ピラルビシン、ロソキサントロン、リゾキシン、ダカルバジン、チオテパ、ネオカルジノスタチンクロモフォア、ゲムシタビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、アミノプテリン、イバンドロネート、ＤＦＭＯ、ゲルマニウム、パニツムマブ、エルロチニブ、マホスファミド、ベムラフェニブ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、トポテカン、カリスタチン、ＣＣ−１０６６、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、デュオカルマイシン、ＫＷ−２１９０、ＣＢ１−ＴＭ２、エレウテロビン、サルコジクチン、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、ウラシルマスタード、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ジネミシン、クロドロン酸塩、エスペラミシン、アクラシノマイシン類、オースラルナイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、デトルビシン、７−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、エソルビシン、マルセロマイシン、ノガラマイシン、オリボマイシン類、オリゴマイシン類、ポトフィロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、フルダラビン、７−メルカプトプリン、チアミプリン、アンシタビン、アザシチジン、７−アザウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、テストラクトン、抗副腎剤類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アミノレブリン酸、エニルウラシル、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デメコルシン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、モピダンモール、ニトラエリン、フェナメット、ポドフィリン酸、３−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、３，２，２−トリクロロトリエチルアミン、Ｔ−２毒素、ロリジンＡ、アンギジン、ウレタン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、メルカプトプリン、メピチオスタン、エダトレキサート、ゼローダ（カペシタビン）、ＲＦＳ ２００１、カペシタビン、デフォファミン、アベマシクリブ、アビラテロンアセテート、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ−Ｔ、アクテムラ（トシリズマブ）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、アド−トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（塩酸ドキソルビシン）、ジマレイン酸アファチニブ、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタント及びパロノセトロンの塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アリコパ（コパンリシブ塩酸塩）、注射用アルケラン（メルファラン塩酸塩）、アルケラン錠（メルファラン）、アロキシ（塩酸パロノセトロン）、アルンブリッグ（ブリガチニブ）、アメルズ（アミノレブリン酸）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、アラネスプ（ダルベポエチンアルファ）、アレディア（パミドロネート二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツマブ）、アスパラギナーゼイネ株腐病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アスパルラ（カラスパルガーゼペゴル−ｍｋｎｌ）、アテゾリズマブ、アバスチン（ベバシズマブ）、アベルマブ、アキシカブタジンシロルーセル、アキシチニブ、アザシチジン、アゼドラ（イオベングアンＩ１３１）、バベンシオ（アベルマブ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベレオダク（ベリノスタト（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ））、ベリノスタト、ベンダムスチン塩酸塩、ベンデカ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＢＥＰ、ベスポンサ（イノツズマブオゾガマイシン）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ビニメチニブ、ブレオマイシン、ブリナツモ���ブ、ブリンサイト（ブリナツマブ）、ボルテゾミブ、ボスリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブラフトビ（エンコラフェニブ）、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブメル、ブスルファン、ブスルフェックス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボメティクス（カボザンチニブ−Ｓ−マレート）、カボザンチニブ−Ｓ−マレート、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル−ｍｋｎｌ、カルクエンス（アカラブルチニブ）、カンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（塩酸イリノテカン）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カラク（フルオロウラシル−局所）、カルボプラチン、カルボプラチン−、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣＥＭ、セミプリマブ−ｒｗｌｃ、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリクス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロランブシル、クロランブシル−プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロラー（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、コメトリク（カボザンチニブ−Ｓ−マレート）、コパンリシブ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、コピックトラ（デュベリシブ）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテル（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、クリラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、キトサル−Ｕ（シタラビン）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコーゲン（デシタビン）、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダーザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デフィテリオ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリクス、デニロイキンディフチトックス、デノスマブ、デポＣｙｔ（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、デュルバルマブ、デュベリシブ、エフデックス（フルオロウラシル−局所）、エリガード（酢酸ロイプロリド）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（塩酸エピルビシン）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、エルゾンリス（タグラクソフスプ−ｅｒｚｓ）、エマパルマブ−ｌｚｓｇ、イメンド（アプレピタント）、エンプリシチ（エロツズマブ）、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エポゲン（エポエチンアルファ）、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルレアダ（アパルタミド）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、エチオール（アミホスチン）、エトポホス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセト（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（塩酸ラロキシフェン）、エボメラ（塩酸メルファラン）、エキセメスタン、５−ＦＵ（フルオロウラシル注射）、５−ＦＵ（フルオロウラシル−局所）、ファレストン（トレミフェン）、ファリダック（パノビノスタット）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フィルマゴン（デガレリクス）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル−局所）、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル−局所、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ−ベバシズマブ、フォルフィリ−セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォロチン（プララトレキサート）、フォスタマチニブ二ナトリウム、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、フシレブ（Ｆｕｓｉｌｅｖ）（ロイコボリンカルシウム）、ガミファント（エマパルマブｌｚｓｇ）、ガーダシル （組換えＨＰＶ ４価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ無価ワクチン）、ガジバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、ギロトリフ（ジマレイン酸アファチニブ）、フマル酸ギルテリチニブ、グリベック（メシル酸イマチニブ）、グリアデルウェーハ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、グラニクス（フィルグラスチム）、ハラヴェン（メシル酸エリブリン）、ヘマンゲオール（塩酸プロプラノロール）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え、ＨＰＶ無価ワクチン、組換え、ＨＰＶ ４価ワクチン、組換え、ハイカムチン（塩酸トポテカン）、ハイドレア（ヒドロキシウレア）、ヒドロキシウレア、ハイパーＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、イクルシグ（塩酸ポナチニブ）、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イディファ（メシル酸エナシデニブ）、イフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ−２（アルデスロイキン）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イムフィンジ（デュルバルマブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジーン・ラハーパレプベック）、インリタ（アキシチニブ）、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ−２ｂ、組み換え
、インターロイキン−２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換え型インターフェロンアルファ−２b）、イオベングアンＩ １３１、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、塩酸イリノテカン、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イボシデニブ、イクサベピロン、クエン酸イクサゾミブ、イクセンプラ（イクサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸）、ＪＥＢ、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドシラ（アド−トラスツズマブエムタンシン）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、キスカリ（リボシクリブ）、キムリア（チサゲンレクロイセル）、カイプロリス(カルフィルゾミブ)、酢酸ランレオチド、ラパチニブジトシレート、ラロトレクチニブ硫酸塩、ラルトゥルボ（オララツマブ）、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、酢酸ロイプロリド、レブランケラスティック（アミノレブリン酸）、リブタヨ（セミプリマブ−ｒｗｌｃ）、リポドックス（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、ロルブレナ（ロルラチニブ）、ロルラチニブ、ルモキシチ（モキセツモマブパスドトックス−ｔｄｆｋ）、ルプロン（酢酸ロイプロリド）、ルプロンデポー（酢酸ロイプロリド）、ルタセラ（ルテチウムＬｕ１７７−ドタテート）、ルテチウム（Ｌｕ１７７−ドタテート）、リンパルザ（オラパリブ）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸リポソーム）、マツラン（塩酸プロカルバジン）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メクトビ（ビニメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メトトレキサート、臭化メチルナルトレキソン、ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ−ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトックス−ｔｄｆｋ、モゾビル（プレリキサフォル）、ムスタゲン（塩酸メクロレタミン）、ＭＶＡＣ、ミレラン（ブスルファン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン、（酒石酸ビノレルビン）、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネルリンクス（マレイン酸ネラチニブ）、ネツピタント及びパロノセトロンの塩酸塩、ノイラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシレート）、ニランドロン（ニルタミド）、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラロ（クエン酸イクサゾミブ）、ニラパリブトシレート一水和物、ニボルマブ、エヌプレート（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンカスパー（ペガスパルガーゼ）、塩酸オンダンセトロン、オニビデ（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタク(デニロイキンディフチトックス)、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリ���キセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（ｎａｂ−パクリタキセル）、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロン及びネツピタント、パミドロネート二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルジェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、プレリキサフォー、ポマリドマイド、ポマリスト（ポマリドマイド）、塩酸ポナチニブ、ポルトラザ（ネシツムマブ）、ポテリジオ（モガムリズマブ−ｋｐｋｃ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロクリット（エポエチンアルファ）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、塩酸プロプラノロール、プロベンジ（シプロイセルＴ）、プリネトール（メルカプトプリン）、プリキサン（メルカプトプリン）、二塩化ラジウム２２３、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラヴリズマブ−ｃｗｖｚ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の無価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、レゴラフェニブ、レリストール（臭化メチルナルトレキソン）、Ｒ−エポック、レタクリット（エポエチンアルファ）、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リボシクリブ、Ｒ−ＩＣＥ、リツキサン（リツキシマブ）、リツキサンハイセラ（リツキシマブ及びヒアルロニダーゼ  ヒト）、リツキシマブ、リツキシマブ及びヒアルロニダーゼ  ヒト、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、ルブラカ（ルカパリブカムシレート）、ルカパリブカムシレート、リン酸ルキソリチニブ、リダプト（ミドスタウリン）、サンクソ（グラニセトロン）、スクレロゾル胸膜内エアロゾル（タルク）、シルツキマブ、シプロイセル−Ｔ、ソマチュリンデポー（酢酸ランレオチド）、ソニデギブ、ソラフェニブトシレート、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、滅菌タルク粉末（タルク）、ステリタクル（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、サストール（グラニセトロン）、ステント（スニチニブリンゴ酸塩）、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、シルバント（シルツキシマブ）、シンリボ（オマセタキシンメペサクシネート）、タブロイド（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグラクソフスプ−ｅｒｚｓ、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジーン・ラハーパレプベック、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タバリセ（フォスタマチニブ二ナトリウム）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テセントリク（アテゾリズマブ）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、チオグアニン、チオテパ、チブソボ、（イボシデニブ）、チサゲンレクロイセル、トシリズマブ、トラク（フルオロウラシル−局所）、塩酸トポテカン、トレミフェン、トリセル（テムシロリムス）、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トレキサール（メトトレキサート）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ、（ラパチニブジトシレート）、ウルトミリス（ラヴリズマブ−ｃｗｖｚ）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、三酢酸ウリジン、ＶＡＣ、バルルビシン、バルスター（バルルビシン）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、バルビ（塩酸ロラピタント）、ベクチビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベムラフェニブ、ベンクレキセタ（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ）（ベネトクラクス）、ベネトクラクス、ベージニオ（アベマシクリブ）、ビダザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（ウリジン三酢酸）、ビトラクビ（ラロトレクチニブ硫酸塩）、ビジンプロ(ダコミチニブ)、ボラキサゼ(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、ヴォトリエント(塩酸パゾパニブ)、ヴィキセオス（塩酸ダウノルビシン及びシタラビンリポソーム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ゼリイリ（ＸＥＬＩＲＩ）、ゼロックス（ＸＥＬＯＸ）、ザイゲバ（Ｘｇｅｖａ）（デノスマブ）、ゾーフィゴ（二塩化ラジウム２２３）、ゾスパタ（フマル酸ギルテリチニブ）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、イエスカルタ（アキシカブタジンシロルーセル）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ−アフリベルセプト)、ザルシオ（フィルグラスチム）、ゼジュラ（ニラパリブトシレート一水和物）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブチウキセタン）、ザインカード（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾフラン（塩酸オンダンセトロン）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ザイカディア（セリチニブ）、ザイティガ（アビラテロンアセテート）、シクロホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、トリメトレキサート、エポチロン、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、６−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプ��チン、ビンブラスチン、白金、アンサミトシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン（＝ダウノルビシン）、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド及びペメトレキセドからなるリストＡから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【００４３】
一実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、５−ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、８−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、トリメトレキセート、エポチロン、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−ｃ」）、パクリタキセル、ドセタキセル、９−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、アンサミトシン類、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン（＝ダウノルビシン）、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド、ペメトレキセド、カンプトテシン、ブリオスタチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、イホスファミド、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、トロホスファミド、クロロゾトシン、フォテムスチン、カリケアマイシン、エンジイン抗生物質発色団、アクチノマイシン、アザセリン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸、ペプロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ウベニメックス／ベスタチン、メトトレキサート、チオグアニン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン（「デオキシウリジン」）、アルドホスファミドグリコシド、アムサクリン、ジアジコン、レンチナン、ミトグアゾン、ペントスタチン、ピラルビシン、ロソキサントロン、リゾキシン、ダカルバジン、チオテパ、ネオカルジノスタチン発色団、ゲムシタビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、アミノプテリン、イバンドロネート、ＤＦＭＯ、ゲルマニウム、パニツムマブ、エルロチニブ、マホスファミド、ベムラフェニブ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、トポテカン、カリスタチン、ＣＣ−１０６６、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、デュオカルマイシン、ＫＷ−２１９０、ＣＢ１−ＴＭ２、エレウテロビン、サルコジクチン、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、ウラシルマスタード、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダイネミシン、クロドロナト、エスペラミシン、アクラシノマイシン類、オースラルナイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、デトルビシン、７−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、エソルビシン、マルセロマイシン、ノガラマイシン、オリボマイシン類、オリゴマイシン類、ポトフィロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、フルダラビン、７−メルカプトプリン、チアミプリン、アンシタビン、アザシチジン、７−アザウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、テストラクトン、抗副腎剤類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アミノレブリン酸、エニルウラシル、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デメコルシン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、モピダンモール、ニトラエリン、フェナメット、ポドフィリン酸、３−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、３，２，２−トリクロロトリエチルアミン、Ｔ−２毒素、ロリジンＡ、アンギジン、ウレタン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、メルカプトプリン、メピチオスタン、エダトレキサート、ゼローダ（カペシタビン）、ＲＦＳ ２００１、カペシタビン及びデフォファミンからなるリストＢから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【００４４】
一実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、５−ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、８−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、トリメトレキサート、エポチロン類、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−ｃ」）、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、９−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、アンサミトシン類、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン（＝ダウノルビシン）、イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド、ペメトレキセド、カンプトテシン、ブリオスタチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、イホスファミド、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、トロホスファミド、クロロゾトシン、フォテムスチン、カリケアマイシン、エンジイン抗生物質発色団、アクチノマイシン、アザセリン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸、ペプロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ウベニメクス／ベスタチン、メトトレキサート、チオグアニン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン（「デオキシウリジン」）、アルドホスファミドグリコシド、アムサクリン、ジアジクオン、レンチナン、ミトグアゾン、ペントスタチン、ピラルビシン、ロゾキサントロン、リゾキシン、ダカルバジン、チオテパ、ネオカルジノスタチン発色団、ゲムシタビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、アミノプテリン、イバンドロネート、ＤＦＭＯ、ゲルマニウム、パニツムマブ、エルロチニブ、マホスファミド及びベムラフェニブからなるリストＣから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【００４５】
一実施形態では、該化学療法剤は、シクロホスファミド、ドラスタチン、パンクラチスタチン、メクロレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、トリメトレキサート、エポチロン類、ロニダミン、メイタンシン、ミトキサントロン、ＰＳＫ多糖複合体、ベルカリンＡ、ビンデシン、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、パクリタキセル、ドセタキセル、６−チオグアニン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、アンサミトシン類、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ダウノマイシン、（＝ダウノルビシン）、イリノテカン（例、ＣＰＴ−１１）、レチノイン酸、ボルテゾミブ、ジギトキシン、ジゴキシン、パツピロン、ヒペリシン、セツキシマブ、セプタシジン、ヘダマイシン、ＣＤＤＰ、マイトマイシンＣ、テモゾロミド及びペメトレキセドからなるリストＤから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【００４６】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤は、
−シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンから選択される白金配位錯体；
−パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類；
−ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンから選択されるビンカアルカロイド；並びに
−ミトキサントロンダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン及びジトリサルビシンから選択されるアントラサイクリン類；
−ゲムシタビン
−ペメトレキセド
−それらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩、
からなるリストＥから選択される。
【００４７】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤は、
−シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンから選択される白金配位錯体；
―パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類；
―ミトキサントロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン及びジトリサルビシンから選択されるアントラサイクリン類；並びに
―それらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩、
からなるリストＦから選択される。
【００４８】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤は、
−シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；又はカルボプラチン及びペメトレキセドの同時若しくは逐次投与；又はオキサリプラチン及び５−ＦＵの同時若しくは逐次投与
−パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類
−ゲムシタビン
―５−ＦＵ
−ペメトレキセド
―ミトキサントロン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン及びジトリサルビシンから選択されるアントラサイクリン類；並びにそれらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩、
からなるリストＧから選択される。
【００４９】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤は、
−シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；又はカルボプラチン及びペメトレキセドの同時若しくは逐次投与；又はオキサリプラチン及び５−ＦＵの同時若しくは逐次投与
―パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル及びタキソテールから選択されるタキサン類
―ゲムシタビン
―ペメトレキセド
―ミトキサントロン；並びに
―それらの混合物及びそれらの医薬として許容される塩、
からなるリストＨから選択される。
【００５０】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤はオキサリプラチンである。典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法カルボプラチンである。典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤は、カルボプラチン及びペメトレキセドの同時又は逐次投与である。典型的な一実施形態では、少なくとも１種の化学療法剤は、オキサリプラチン及び５−ＦＵの同時又は逐次投与である。典型的な一実施形態では、少なくとも１種の化学療法剤はゲムシタビンである。典型的な一実施形態では、少なくとも１つの化学療法剤はペメトレキセドである。典型的な一実施形態では、少なくとも１種の化学療法剤は、ミトキサントロンである。
【００５１】
特定の一実施形態では、本発明による方法は、以下に記載する少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物の投与の前又は後に、放射線療法の適用をさらに含む。
【００５２】
特定の一実施形態では、本発明による方法は、以下に記載する少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物の投与の前又は後に、放射線療法の適用をさらに含む。
【００５３】
本明細書で使用する用語「免疫療法」は、当技術分野において一般的な意味を有し、免疫原性薬剤、すなわち、免疫応答を誘導、増強、抑制又は他の方法で変更することができる薬剤を投与することからなる治療を指す。
【００５４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することからなる。本明細書で使用する用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、当技術分野において一般的な意味を有し、免疫抑制性チェックポイントタンパク質の機能を阻害する任意の化合物を指す。本明細書で使用する用語「免疫チェックポイントタンパク質」は、当技術分野において一般的な意味を有し、シグナル（刺激性チェックポイント分子）を増強するか、シグナル（阻害性チェックポイント分子）を低下させる、Ｔ細胞が発現する分子を指す。免疫チェックポイント分子は、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１依存経路に類似した免疫チェックポイント経路を構成すると当技術分野において認識されている（例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２−２６４；Ｍｅｌｌｍａｎら．，２０１１．Ｎａｔｕｒｅ ４８０：４８０−４８９を参照されたい）。阻害性チェックポイント分子の例には、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２７７、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３及びＶＩＳＴＡが含まれる。阻害は、機能の低下、部分的及び完全な遮断を含む。好ましい免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を特異的に認識する抗体である。いくつかの免疫チェックポイント阻害剤が知られており、これらの公知の免疫チェックポイントタンパク質阻害剤に類似しており、代替免疫チェックポイント阻害剤が（近）将来に開発され得る。免疫チェックポイント阻害剤は、ペプチド、抗体、核酸分子及び小分子を含む。免疫チェックポイント阻害剤の例には、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、及びＢＴＬＡアンタゴニストが含まれる。
【００５５】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１剤、抗ＰＤＬ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＫＩＲ２Ｄアンタゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニスト、Ｖｘ−００１、最適化されたクリプトペプチドに基づく治療ワクチン（Ｖａｘｏｎ  ｂｉｏｔｅｃｈ）、樹状細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、アテゾリムマブ、アベルマブ、ＣＡ−１７０、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、イピリムマブ、トレメリムマブ、樹状細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＩＭＰ３２０、ＭＧＡ２７０、抗−ＴＩＭ２、１−メチルトリプトファン（ＩＭＴ）、β−（３−ベンゾフラニル）−アラニン、β−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル）−アラニン）、６−ニトロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、４−ヒドロキシトリプトファン、１９インドール３−カルビノール、３,３’−ジインドリルメタン、エピガロカテキンガレート、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル１，３−ジアセテート、９−ビニルカルバゾール、アセメタシン、５−ブロモ−トリプトファン、５−ブロモインドキシルジアセテート、３−アミノ−ナフトエ酸、ピロリジンジチオカルバメート、４−フェニルイミダゾール、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１Ｒａ（アンタゴニスト）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２（ｐ３５／ｐ４０）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ，Ｃ，Ｄ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、（Ｐ１９＋）、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、（ＩＬ−１７Ｅ）、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、Ｐ２８＋ＥＢ１３）、ＩＬ−２８Ａ／Ｂ／ＩＬ−２９、ＩＬ−３０（ＩＬ−２７のｐ２８サブユニット)アンタゴニスト、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βアンタゴニスト、ＩＬ−１Ｒａアンタゴニスト、ＩＬ−２アンタゴニスト、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−７アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１０アンタゴニスト、ＩＬ−１１アンタゴニスト、ＩＬ−１２（ｐ３５／ｐ４０）アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩＬ−１４アンタゴニスト、ＩＬ−１５アンタゴニスト、ＩＬ−１６アンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ｂ，Ｃ，Ｄアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ｆアンタゴニスト、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−１９アンタゴニスト、ＩＬ−２０アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２��アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、（Ｐ１９＋）アンタゴニスト、ＩＬ−２４アンタゴニスト、ＩＬ−２５アンタゴニスト、（ＩＬ−１７Ｅ）アンタゴニスト、ＩＬ−２６アンタゴニスト、ＩＬ−２７アンタゴニスト、Ｐ２８＋ＥＢ１３アンタゴニスト、ＩＬ−２８Ａ／Ｂ／ＩＬ−２９、ＩＬ−３０（ＩＬ−２７のｐ２８サブユニット)、イピリムマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、抗ＧＤ２抗体、抗ＣＤ４７療法、養子Ｔ細胞療法、ＣＩＳＨ阻害剤、腫瘍溶解性ウイルス、インターフェロン１型、インターフェロン２型、インターフェロン３型、低温免疫療法／凍結アブレーション、光免疫療法及び癌ワクチンからなるリストＩから選択される。
【００５６】
本発明の文脈において、低温免疫療法又は低温アブレーション光免疫療法又は癌ワクチンの適用は、チェックポイント阻害剤の効果の投与と解釈され得る。
【００５７】
典型的には、免疫療法は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト及びそれらの混合物から選択される。
【００５８】
典型的には、免疫療法は、
−ニボルマブ、ペンブロリズマブ及びピディリズマブなどのＰＤ−１アンタゴニスト
−アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３及びアテゾリムマブなどのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、
−トレメリムマブ及びイピリムマブなどのＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、並びに
−それらの混合物、
から選択される。
【００５９】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、アテゾリムマブ、アベルマブ、ＣＡ−１７０、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、イピリムマブ、トレメリムマブ、樹状細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＩＭＰ３２０、ＭＧＡ２７０、抗ＴＩＭ２、１−メチルトリプトファン（ＩＭＴ）、β−（３−ベンゾフラニル）−アラニン、β−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル）−アラニン）、６−ニトロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、４−ヒドロキシトリプトファン、１９インドール３−カルビノール、３,３’−ジインドリルメタン、エピガロカテキンガレート、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル１，３−ジアセテート、９−ビニルカルバゾール、アセメタシン、５−ブロモ−トリプトファン、５−ブロモインドキシルジアセテート、３−アミノ−ナフトエ酸、ピロリジンジチオカルバメート、４−フェニルイミダゾール、Ｖｘ−００１、最適化された潜在ペプチド（Ｖａｘｏｎ ｂｉｏｔｅｃｈ）、抗ＧＤ２抗体、抗ＣＤ４７療法に基づく治療ワクチン、養子Ｔ細胞療法、ＣＩＳＨ阻害剤、腫瘍溶解性ウイルス、インターフェロン１型、インターフェロン２型、インターフェロン３型、凍結免疫療法／凍結アブレーション、光免疫療法、癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ６アンタゴニスト、ＩＬ４アンタゴニスト、ＩＬ１０アンタゴニスト及びＩＬ１０アゴニストからなるリストＪから選択される。
【００６０】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、アテゾリムマブ、アベルマブ、ＣＡ−１７０、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、イピリムマブ、トレメリムマブ、樹状細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＩＭＰ３２０、ＭＧＡ２７０、抗ＴＩＭ２、１−メチルトリプトファン（ＩＭＴ）、β−（３−ベンゾフラニル）−アラニン、β−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル）−アラニン）、６−ニトロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、４−ヒドロキシトリプトファン、１９インドール３−カルビノール、３,３’−ジインドリルメタン、エピガロカテキンガレート、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル１，３−ジアセテート、９−ビニルカルバゾール、アセメタシン、５−ブロモ−トリプトファン、５−ブロモインドキシルジアセテート、３−アミノ−ナフトエ酸、ピロリジンジチオカルバメート、４−フェニルイミダゾール及びＶｘ−００１、最適化された潜在ペプチド（Ｖａｘｏｎ ｂｉｏｔｅｃｈ）に基づく治療用ワクチンからなるリストＫから選択される。
【００６１】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、アテゾリムマブ、アベルマブ、ＣＡ−１７０、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、イピリムマブ及びトレメリムマブからなるリストＬから選択される。
【００６２】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、アテゾリムマブ、アベルマブ、ＣＡ−１７０、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３、イピリムマブ及びトレメリムマブからなるリストＬから選択される。
【００６３】
典型的な一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、アテゾリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなるリストＭから選択される。
【００６４】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、ピディリズマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、アゾキシマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、アベルマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤はトレメリムマブである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１（プログラム死−１）軸アンタゴニストには、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド−１）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体）及びＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド−２）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びオプジーボ（登録商標）としても知られる）、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ランブロリズマブ、キイトルーダ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても知られている）、並びにＣＴ−０１１（ピディリズマブ、ｈＢＡＴ、及びｈＢＡＴ−１としても知られている）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られている）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られ、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及び米国特許公開第２０１３／０３４５５９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＤＸ−１１０６は、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８又はＢＭＳ−９３６５５８としても知られ、米国特許第８，００８，４４９号及びＷＯ２００６／１２１１６８に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５又はＳＣＨ−９００４７５としても知られているＭｅｒｃｋ３７４５は、米国特許第８，３４５，５０９号及びＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ又はｈＢＡＴ−１としても知られているＣＴ−０１１（ピディリズマブ）は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。アテゾリムマブは、米国特許第８，２１７，１４９号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。アベルマブは、米国特許公開第２０１４０３４１９１７号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＣＡ−１７０は、ＷＯ２０１５０３３３０１＆ＷＯ２０１５０３３２９９に記載のＰＤ−１アンタゴニストである。他の抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許公開第２０１００２８３３０号、及び／又は米国特許公開第２０１２０１１４６４９号に開示されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ又はピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、デュルバルマブ、ＭＣＬＡ−１４５、ＳＰ１４２、ＳＴＩ−Ａ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、ＳＴＩ−Ａ１０１４、Ａ１１０、ＫＹ１００３及びアテゾリムマブを含む群から選択され、好ましい１つは、アベルマブ、デュルバルマブ又はアテゾリムマブである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４）アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ−４抗体、哺乳動物抗ＣＴＬＡ−４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ−４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ−４アドネクチン、抗ＣＴＬＡ−４ドメイン抗体、単鎖抗ＣＴＬＡ−４断片、重鎖抗ＣＴＬＡ−４断片、軽鎖抗ＣＴＬＡ−４断片、共刺激経路を作動させるＣＴＬＡ−４の阻害剤、ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０１４４２４に開示されている抗体、ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０３５６０７号に開示されている抗体、米国公開第２００５／０２０１９９４号に開示されている抗体、及び与えられた欧州特許ＥＰ１２１２４２２Ｂに開示されている抗体からなる群から選択される。さらなるＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、及び同第６，９８４，７２０号、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／１４４２４及びＷＯ  ００／３７５０４、並びに米国特許公開第２００２／００３９５８１号及び同第２００２／０８６０１４号に記載されている。本発明の方法において使用することができる他の抗ＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、ＷＯ９８／４２７５２、米国特許第６，６８２，７３６号及び同第６，２０７，１５６号、Ｈｕｒｗｉｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５（１７）：１００６７−１００７１（１９９８）；Ｃａｍａｃｈｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ,２２（１４５）：要約番号２５０５（２００４）（抗体ＣＰ−６７５２０６）；Ｍｏｋｙｒら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.，５８：５３０１−５３０４（１９９８），並びに米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、及び同第７，１３２，２８１号に開示されているものが含まれる。好ましい臨床ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトモノクローナル抗体（カタログ番号４７７２０２−００−９のＭＤＸ−０１０及びイピリムマブとも称され、Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．，Ｂｌｏｏｍｓｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．から市販されている）であり、ＷＯ０１／１４４２４に開示されている。ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（抗体）に関しては、これらは知られており、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）及びイピリムマブを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト及びＰＤ−１アンタゴニストの組み合わせを患者に投与することからなる。
【００６８】
他の免疫チェックポイント阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質のＩＭＰ３２１などのリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害剤を含む（Ｂｒｉｇｎｏｎｅら，２００７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：４２０２−４２１１）。他の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３及びＢ７−Ｈ４阻害剤などのＢ７阻害剤を含む。特に、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１（Ｌｏｏら，２０１２，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｊｕｌｙ  １５（１８）３８３４）。ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３阻害剤も含まれる（Ｆｏｕｒｃａｄｅら，２０１０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：２１７５−８６及びＳａｋｕｉｓｈｉら，２０１０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：２１８７−９４）。本明細書で使用する用語「ＴＩＭ−３」は、当技術分野において一般的な意味を有し、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有分子３を指す。ＴＩＭ−３の天然リガンドは、ガレクチン９（Ｇａｌ９）である。したがって、本明細書で使用する用語「ＴＩＭ−３阻害剤」は、ＴＩＭ−３の機能を阻害することができる化合物、物質又は組成物を指す。例えば、阻害剤は、ＴＩＭ−３の発現又は活性を阻害し、ＴＩＭ−３シグナル経路を調節又は遮断し、かつ／又はＴＩＭ−３とガレクチン−９との結合を遮断することができる。ＴＩＭ−３に特異性を有する抗体は、当技術分野で周知であり、典型的にはＷＯ２０１１１５５６０７号、ＷＯ２０１３００６４９０号及びＷＯ２０１０１１７０５７号に記載のものである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。ＩＤＯ阻害剤の例は、ＷＯ２０１４１５０６７７に記載されている。ＩＤＯ阻害剤の例には、限定されないが、１−メチルトリプトファン（ＩＭＴ）、β−（３−ベンゾフラニル）−アラニン、β−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル）−アラニン）、６−ニトロトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、６−メチルトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、インドール３−カルビノール、３,３’−ジインドリルメタン、エピガロカテキンガレート、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル１，３−ジアセテート、９−ビニルカルバゾール、アセメタシン、５−ブロモ−トリプトファン、５−ブロモインドキシルジアセテート、３−アミノ−ナフトエ酸、ピロリジンジチオカルバメート、４−フェニルイミダゾール、ブラシニン誘導体、チオヒダントイン誘導体、β−カルボリン誘導体又はブラシレキシン誘導体が含まれる。好ましくは、ＩＤＯ阻害剤は、１−メチルトリプトファン、β−（３−ベンゾフラニル）−アラニン、６−ニトロ−Ｌ−トリプトファン、３−アミノナフトエ酸及びβ−（３−ベンゾ（ｂ）チエニル）−アラニン）又はそれらの誘導体又はプロドラッグから選択される。
【００７０】
本明細書で使用する用語「カロリー制限模倣物」又は「ＣＲＭ」は、カロリー制限及び絶食の生化学的及び生理学的結果を模倣する任意の薬剤を指す。本明細書で使用する用語「薬剤」は、対象又は細胞に対して所望の生物学的効果を有することができる物質を指す。薬剤の例には、小分子（例えば、薬物）、抗体、ペプチド、タンパク質（例えば、サイトカイン、ホルモン、可溶性受容体及び非特異的タンパク質）、オリゴヌクレオチド（例えば、ペプチドコードＤＮＡ及びＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ及びアンチセンスＲＮＡ）並びにペプチド模倣物が含まれる。
【００７１】
一実施形態では、ＣＲＭは、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼの阻害剤、飢餓、ミトコンドリアピルビン酸担体複合体の阻害剤、ＣＴＰ２の阻害剤及びミトコンドリアクエン酸担体（ＣＩＣ）の阻害剤から選択される。
【００７２】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、アスピリン、サリチル酸塩、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン、イソケルセチン、サリチル酸バレリル、サルサレート、サリゲニン、アナカルド酸、バルサラジド、５−アミノサリチル酸、４−アミノサリチル酸、α−シアノ桂皮酸誘導体ＵＫ５０９９、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）、ベンゼントリカルボキシレート（ＢＴＣ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ、ＳＢ−２０４９９０、Ｂ  Ｍ  Ｓ−３０３１４１、エピガロカテキンガレート、Ｃ６４６、ＡＣＣＳ２阻害剤、ＳＲＴ１７２１、ケトイソカプロン酸、ジメチル−ａ−ケトグルタレート、ブチレート、３−メチルアデニン、クロロキン、 バフィロマイシンＡ、オキサロアセテート、メトホルミン、ラパマイシン、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ阻害剤）、フィセチンなどのフラバノール、ベルベリンなどのジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ジェミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、４−フェニル酪酸及びギムネモシドなどのギムネマシルベストレグリコシド、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物から選択される。
【００７３】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン、イソケルセチン、α−シアノ桂皮酸誘導体ＵＫ５１００、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）、ベンゼントリカルボキシレート（ＢＴＣ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ、ＳＢ−２０４９９０、Ｂ  Ｍ  Ｓ−３０３１４２、エピガロカテキンガレート、Ｃ６４７、ＡＣＣＳ２阻害剤、ＳＲＴ１７２０、ケトイソカプロン酸、ジメチル−ａ−ケトグルタレート、ブチレート、３−メチルアデニン、クロロキン、バフィロマイシンＡ、オキサロアセテート、メトホルミン、ラパマイシン、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマ阻害剤（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ阻害剤）、フィセチンなどのフラバノール類、ベルベリンなどのジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ジェミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、４−フェニル酪酸及びギムネモシドなどのギムネマシルベストレグリコシド、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物から選択される。
【００７４】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン、イソケルセチン、α−シアノ桂皮酸誘導体ＵＫ５１００、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）、ベンゼントリカルボキシレート（ＢＴＣ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ、ＳＢ−２０４９９１、Ｂ  Ｍ  Ｓ−３０３１４２、エピガロカテキンガレート、Ｃ６４７、ケトイソカプロン酸、ジメチル−ａ−ケトグルタレート、ブチレート、３−メチルアデニン、オキサロアセテート、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ベルベリン、ギムネモシド、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物から選択される。
【００７５】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン、イソケルセチン、バルサラジド、５−アミノサリチル酸、４−アミノサリチル酸、α−シアノ桂皮酸誘導体ＵＫ５１００、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）、ベンゼントリカルボキシレート（ＢＴＣ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ、ＳＢ−２０４９９０、Ｂ  Ｍ  Ｓ−３０３１４２、エピガロカテキンガレート、Ｃ６４６、ＡＣＣＳ２阻害剤、ＳＲＴ１７２０、ケトイソカプロン酸、ジメチル−ａ−ケトグルタレート、ブチレート、３−メチルアデニン、クロロキン、及びバフィロマイシンＡからなるリストＮから選択される。
【００７６】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、サリチレートから選択されない。
【００７７】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン、イソケルセチン、α−シアノ桂皮酸誘導体ＵＫ５１００、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）、ベンゼントリカルボキシレート（ＢＴＣ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ、ＳＢ−２０４９９０、Ｂ  Ｍ  Ｓ−３０３１４２、エピガロカテキンガレート、Ｃ６４６、ＡＣＣＳ２阻害剤、ＳＲＴ１７２０、ケトイソカプロン酸、ジメチル−ａ−ケトグルタレート、ブチレート、３−メチルアデニン、クロロキン、及びバフィロマイシンＡからなるリストＯから選択される。
【００７８】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、スペルミジン、アナカルド酸、レスベラトール、ジクロロアセテート、ケルセチン及びイソケルセチンからなるリストＰから選択される。
【００７９】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、スペルミジン、レスベラトール、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物からなるリストＱから選択される。
【００８０】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物からなるリストＲから選択される。
【００８１】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、スペルミジン、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物から選択される。
【００８２】
一実施形態では、少なくとも１つのＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸、リポ酸、その医薬として許容される塩及びそれらの混合物から選択される。特定の一実施形態では、ＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸塩である。特定の一実施形態では、ＣＲＭは、ヒドロキシクエン酸塩とリポ酸との組み合わせである。
【００８３】
特定の一実施形態では、ＣＲＭは、大部分が細胞の細胞質中で細胞タンパク質の脱アセチル化を促進することにより、自食作用性を刺激する。本明細書で使用する用語「自食作用」は、特に明記しない限り、長寿命タンパク質、タンパク質凝集体、細胞オルガネラ、細胞膜、オルガネラ膜、及び他の細胞成分などの、細胞自体の成分の分解を伴う異化過程である。自食作用の機構には、（ｉ）細胞の標的領域の周囲に膜を形成し、残りの細胞質から内容物を分離すること、（ｉｉ）生じた小胞をリソソームと融合させ、その後、小胞内容物を分解することが含まれ得る。また、自食作用という用語は、飢餓細胞が、不要なプロセスからより必須のプロセスに栄養を再割り当てする機構のうちの１つを指すこともできる。脱アセチル化は、（ｉ）アセチル補酵素Ａ（ＡｃＣｏＡ、アセチル基の唯一の供与体）のサイトゾルプールを枯渇させる化合物、（ｉｉ）アセチルトランスフェラーゼ（タンパク質のアレイ中のリジン残基をアセチル化する酵素の群）を阻害する化合物、又は（ｉｉｉ）脱アセチル化酵素の活性を刺激し、ゆえに、アセチルトランスフェラーゼの作用を逆にする化合物の３つのクラスによって達成することができる（１）。本明細書で使用する用語「阻害剤」は、標的タンパク質（例えば、酵素）の活性を低下若しくは阻止する任意の化合物又は治療を指す。この用語はまた、標的タンパク質の発現の阻害剤を含む。本明細書で使用する、遺伝子産物の「活性を阻害する」という語句は、遺伝子産物に関連付けられる特定の活性の減少を指す。阻害された活性の例には、ｍＲＮＡの翻訳の減少、ポリペプチド又はタンパク質によるシグナル伝達の減少、及び酵素による触媒の減少が含まれるが、これらに限定されない。活性の阻害は、例えば、個々の遺伝子産物によって行われる活性量の低下、活動を行う遺伝子産物の数の減少、又はそれらの任意の組み合わせを介して生じ得る。遺伝子産物が生物学的プロセス（例えば、自食作用）を高める場合、そのような遺伝子産物の「活性の阻害」は、一般にプロセスを阻害する。逆に、遺伝子産物が生物学的プロセスの阻害剤として機能する場合、「そのような遺伝子産物の活性の阻害」は、一般にプロセスを高める。
【００８４】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、ミトコンドリアピルビン酸担体複合体（ＭＰＣ）の阻害剤である。薬理学的阻害剤には、α−シアノケイ酸誘導体ＵＫ５０９９（２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペン酸）が含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、ミトコンドリアカルニチンパルミチン酸転移酵素−１（ＣＴＰ１）の阻害剤である。薬理学的阻害剤の例には、ペルヘキシリン（ＰＨＸ）が含まれる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＣＴＰ１ｃ発現の阻害剤である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、ミトコンドリアクエン酸担体（ＣｉＣ）の阻害剤である。薬理学的阻害剤の例には、ベンゼントリカルボン酸塩（ＢＴＣ）が含まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬＹ）の阻害剤である。薬理学的阻害剤の例には、ヒドロキシクエン酸塩が含まれる。他の例には、ＷＯ１９９３０２２３０４、米国特許第５，４４７，９５４号、同第６，４１４，００２号、米国特許公開第２００３００８７９３５号、及び同第２００３００６９２７５号に記載のものが含まれる。他の公知の阻害剤には、（Ｒ，Ｓ）−Ｓ−（３，４−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−ＣｏＡ、Ｓ−カルボキシメチル−ＣｏＡ及びＳＢ−２０４９９０（（３Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フラン酢酸）及びＢＭＳ−３０３１４１（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤である。本明細書で使用するＥＰ３００という用語は、クロマチンリモデリングを介した転写を調節するヒストンアセチルトランスフェラーゼとして機能し、細胞増殖及び分化の過程で重要である「Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００」タンパク質を指す。ＥＰ３００アセチルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、以下の式：
【化１】
2021517589.tif 000002
を有するアスピリン、サリチル酸塩及びＣ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、アシルＣｏＡ合成酵素短鎖ファミリーメンバー２（ＡＣＣＳ２）の阻害剤である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、スペルミジン又はスペルミジンの代謝的に安定な類似体である。本明細書で使用する用語「スペルミジン」は、化合物Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ＣＨ２）４−ＮＨ２を指す。本明細書で使用する用語「スペルミジンの代謝的に安定な類似体」は、スペルミジンと構造的に関連するが、インビボで実質的に代謝されず、（１−メチルスペルミジン）Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ２）４−ＮＨ２を含むが、これらに限定されない化合物を指す。そのような代謝的に安定な類似体は、ポリアミン類を代謝する酵素に実質的に感受性でないスペルミジン類似体を含み得る。
【００９１】
一実施形態では、ＣＲＭは、ＦＡＫ（局部接着キナーゼ）阻害剤ではない。
【００９２】
本明細書で使用する用語「組み合わせ」は、さらなる（第２、第３の）薬物と共に第１の薬物を提供する全ての投与形態を指すことを意図する。これらの薬物は、同時に、別々に又は逐次的に、かつ任意の順序で投与され得る。組み合わせて投与される薬物は、薬物が送達される対象で生物活性を有する。本発明の文脈内では、そのため、組み合わせは少なくとも３種類の異なる薬物を含み、第１の薬物は化学療法剤であり、第２の薬物は免疫療法剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）であり、第３の薬物は前述のようにカロリー制限模倣物である。場合によって、本発明の組み合わせは、癌細胞の合成致死性をもたらす。いくつかの実施形態では、化学療法剤及び免疫療法剤の投与前に、カロリー制限模倣物を患者に投与する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、患者は、最初に、カロリー制限模倣物と共に化学療法の少なくとも１サイクル（Ｃ１）で投与され、続いて、免疫療法の少なくとも１サイクル（Ｃ２）の投与が施される。本明細書で使用する用語「サイクル」は、治療中患者に投与される期間を指す。典型的には、癌療法において、療法のサイクルは、治療が行われない休止期間に続く。休止期間に続いて、療法の１以上のさらなるサイクルが施されてもよく、それぞれにさらなる休止期間が続く。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ１）は、カロリー制限模倣物の用量を毎日又は２、３、４、又は５日ごとに投与することを含む。いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣物は、サイクル（Ｃ１）中に連続的にすなわち、毎日）投与される。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ１）は、化学療法剤の用量を毎日又は２日、３日、４日、又は５日ごとに投与することを含む。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ１）は、カロリー制限模倣剤の投与と共に開始し、その後に化学療法剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、カロリー制限模倣剤の用量の投与は、化学療法剤の用量の投与と交互に行われる。典型的には、サイクル（Ｃ１）は、１日以上続けてよいが、通常、１、２、３又は４週の長さである。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ１）は、サイクル（Ｃ２）を投与する前に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ２）は、免疫チェックポイント阻害剤の用量を毎週又は２週、４週、又は５週ごとに投与することからなる。いくつかの実施形態では、サイクル（Ｃ１）の終了時に、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇ細胞の腫瘍浸潤を上記のように定量する。次いで、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が増加し、かつ／又はサイクル（Ｃ１）後にＴｒｅｇの浸潤が減少すると、患者はサイクル（Ｃ２）が投与される。サイクル（Ｃ１）が変更されなかった後に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤及び／又はＴｒｅｇの浸潤が減少した場合に、医師は、サイクル（Ｃ１）を繰り返すことを決定することができる。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、前述の癌を治療するための方法で使用するための、前述の少なくとも１つのカロリー制限模倣物を含む組成物に関する。そのような実施形態による方法は、前述の少なくとも１つの化学療法剤及び少なくとも１つの免疫チェックポイント抑制剤を投与することをさらに含む。
【００９５】
１つの変形において、少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物は、少なくとも１つの化学療法剤及び少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた調製物で同時に投与される。
【００９６】
１つの変形において、少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物は、好ましくは少なくとも１つの化学療法剤及び少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与前に、順次投与される。１つの変形において、少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物は、少なくとも１つの化学療法剤及び／又は少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を投与する前に、約５分〜約７２時間、約５分〜約４８時間、約３０分〜約４８時間、約１５分〜約１２時間、約１５分〜約８時間投与される。
【００９７】
一実施形態では、本方法は、
ａ）前述の少なくとも１つのＣＲＭを含む組成物の第１の投与、その後、毎日同じものを投与すること；次いで
ｂ）工程（ａ）による第１の投与後少なくとも１２時間、典型的には２４又は４８時間の時点で、少なくとも１つの化学療法剤を最初に投与し、その後、医療プロトコルによって定義されるように化学療法の毎日又は毎週の投与を行うこと、
ｃ）工程（ａ）による第１の投与後少なくとも１２時間、典型的には２４又は４８時間の時点で、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を最初に投与し、その後、医療プロトコルによって定義されるように少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の毎日又は毎週の投与を行うこと、
を含む。当業者は、（ｂ）又は（ｃ）による第１及び／又はその後の投与が、同時に、連続的に又は間欠的に投与されるべきかどうかを定義することができる。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明は、前述の癌を治療するための方法において使用するための、前述の少なくとも１つのカロリー制限模倣物を含む組成物に関する。そのような実施形態による方法は、前述の少なくとも１つの放射線療法及び少なくとも１つの免疫チェックポイント抑制剤を投与することをさらに含む。
【００９９】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ａから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＩから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＮから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１００】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ａから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＩから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＯから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｃから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０２】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｂから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＪから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＯから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０３】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｂから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＫから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＯから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｃから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＫから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＯから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｄから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｅから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｆから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０８】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｇから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１０９】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｈから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｄから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＱから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｅから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＱから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｆから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＱから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｇから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＱから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｈから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＱから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｄから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＲから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｅから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＲから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｆから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＲから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１８】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｇから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＲから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｈから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＲから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１２０】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｄから選択される少なくとも１つの化学療法剤及びリストＬから選択される少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む方法で使用するための、リストＰから選択される少なくとも１つのＣＲＭを含む。
【０１２１】
一実施形態では、本方法はＦＡＫ（局部接着キナーゼ）阻害剤の投与を含まない。いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＡＫ阻害剤：ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、及び関連化合物、又はその医薬として許容される塩の以下の例を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、及びＰＣＴ／米国特許公開第２０１０／０４５３５９号及び米国特許公開第２０１１００４６１２１号に記載の関連化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、ＶＳ−４７１８とも呼ばれる式（Ｉ−ａ）の化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、ＶＳ−５０９５とも呼ばれる式（Ｉ−ｂ）の化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ａ）又は式（Ｉ−ｂ）：
【化２】
2021517589.tif 000003
の化合物であるＦＡＫ阻害剤を考慮しない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＡＫ阻害剤の以下の例：ＧＳＫ２２５６０９８及び関連化合物、又はその医薬として許容される塩を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、米国特許公開第２０１００１１３４７５号、同第２０１００３１７６６３号、同第２０１１０２６９７７４号、同第２０１１０２０７７４３号、同第２０１４０１５５４１０号、及び同第２０１４０１０７１３号に記載のＧＳＫ２２５６０９８及び関連化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（Ｉ−ｃ３）、（Ｉ−ｃ４）、又は（Ｉ−ｃ５）：
【化３】
2021517589.tif 000004
の化合物であるＦＡＫ阻害剤を考慮しない。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＦＡＫ阻害剤の以下の例：ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６２、及び関連化合物、又はその医薬として許容される塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩、ＶＳ−６０６２塩酸塩）を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６２、及び、例えば、米国特許第７，９２８，１０９号、ＥＰ１５７８７３２、ＰＣＴ／ＩＢ２００４／２０２７４４、ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５８８３、ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１２０１、及びＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３３４９にも開示されている関連化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｄ）、デファクチニブ及びＰＦ−０４５５４８７８の化合物としても知られるＶＳ−６０６３を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｄ）及びＰＦ−００５６２２７１の化合物としても知られるＶＳ−６０６２を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）：
【化４】
2021517589.tif 000005
の化合物であるＦＡＫ阻害剤を考慮しない。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の例の式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）のＦＡＫ阻害剤、及び関連化合物、又はその医薬として許容される塩を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は、米国特許第８，５６９，２９８号に記載の式（Ｉ−ｆ）の化合物及び関連化合物を考慮しない。いくつかの実施形態では、本発明は２−［［２［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−イリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド、又は式（Ｉ−ｆ）：
【化５】
2021517589.tif 000006
の化合物を考慮しない。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＩ８５３５２０であるＦＡＫ阻害剤の投与を含まない。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「治療上有効な組み合わせ」は、疾患（例えば、癌）を治療するのに十分な各薬物（すなわち、化学療法剤、免疫療法剤及びカロリー制限模倣物）の量又は用量を指す。治療有効量の薬物は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの因子、及び個体において所望の応答を誘発する薬物の能力に応じて変化し得る。治療有効量はまた、抗体若しくは抗体部分の毒性又は有害な作用を、治療上有益な効果が上回る量である。薬物の効率的な投与量及び投与計画は、治療すべき疾患又は状態に依存し、当業者によって決定され得る。当業者の医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで、医薬組成物中で使用される薬物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。一般に、本発明の組成物の適切な用量は、特定の投与計画に従って治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の要因に依存する。例えば、治療用途のための治療有効量は、疾患の進行を安定化させる能力によって測定され得る。治療有効量の治療用化合物は、腫瘍の大きさを減少させるか、又は別の方法で対象の症状を改善し得る。当業者は、対象のサイズ、対象の症状の重篤度、及び選択された投与の特定の組成物又は経路などの要因に基づいて、そのような量を決定することができる。治療有効量の薬物の例示的な非制限範囲は、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.５、例えば、約０.３、約１、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ又は約８ｍｇ／ｋｇである。治療有効量の本発明の抗体の例示的な非制限範囲は、０.０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.０２〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ又は０.１〜３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.５〜２ｍｇ／ｋｇである。投与は、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下であり得、例えば、標的の部位の近位に投与される。上記治療方法及び使用方法における投薬計画は、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割された用量を経時的に投与してもよく、又は治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少又は増加させてもよい。いくつかの実施形態では、治療の有効性は、例えば、所定の時点で、治療中に監視される。非限定的な例として、本発明による治療は、本発明の薬剤の１日投薬量として、２４、１２、８、６、４、若しくは２時間ごとに、又はそれらの組み合わせで、単回用量又は複数回用量を用いて、治療開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日のうちの少なくとも１つ、或いは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０���のうちの少なくとも１つ、又はそれらの任意の組み合わせで、１日あたり約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.２、０.５、０.９、１.０、１.１、１.５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇの量で提供され得る。
【０１２７】
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、２００ｍｇ〜１.５ｇ、典型的には４００ｍｇ〜１.２ｇ、好ましくは６００〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは６００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の量で前述の少なくとも１つのＣＲＭを含む。典型的な一実施形態では、ＣＲＭは、４００〜１０００ｍｇ、好ましくは６００〜９００ｍｇの範囲の量のヒドロキシクエン酸である。典型的な一実施形態では、ＣＲＭは、４００〜７００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇの範囲の量のα−リポ酸である。
【０１２８】
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、少なくとも１日に１回、典型的には、少なくとも１日に２回投与される。一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、ヒドロキシクエン酸塩及び／又はα−リポ酸を含み、少なくとも１日に１回、典型的には少なくとも１日に２回、好ましくは少なくとも１日に３回投与される。
【０１２９】
典型的には、該薬物は、医薬として許容される担体を含む医薬組成物の形態で対象に投与される。これらの組成物に用いることができる医薬として許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩若しくは電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂肪が含まれるが、これらに限定されない。対象への投与に使用するために、該組成物は、対象への投与のために処方される。本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬、膣、又は移植リザーバを介して投与され得る。本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、動脈内、クモ膜内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性又は油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して当技術分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油は、通常、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む任意の無菌の固定油が使用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の医薬として許容される油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油のような注射可能な製剤、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤を含むことができ、これらは、乳濁液及び懸濁液を含む医薬として許容される剤形の処方で一般に使用される。医薬として許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において一般に使用される、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、スパン、及び他の乳化剤又は生物学的利用能促進剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤の目的のために使用され得る。本発明の組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、例えば、ラクトースが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要である場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある種の甘味剤、香味料又は着色剤を添加してもよい。あるいは、本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。本発明の組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。局所適用については、該組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に配合されてよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、該組成物は、１種以上の医薬として許容される担体に懸濁若しくは溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリームに配合することができる。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。下腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で実施することができる。パッチも使用してよい。本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬処方の技術分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水での溶液として、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を使用して調製されてよい。例えば、本発明の医薬組成物中に存在する抗体は、１００ｍｇ（１０ｍＬ）又は５００ｍｇ（５０ｍＬ）の使い捨てバイアルのいずれかにおいて、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給することができる。該生成物は、９.０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物、０.７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、及び注射用の滅菌水でＩＶ投与のために処方される。ｐＨは６.５に調整される。本発明の医薬組成物中の抗体のための例示的な適切な投与範囲は、約１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２であってよい。しかしながら、これらのスケジュールは例示的であり、臨床試験において決定されなければならない医薬組成物中の特定の抗体の親和性及び耐性を考慮に入れて、最適なスケジュール及び計画を適合させることができることを理解されたい。注射用の本発明の医薬組成物（例えば、筋肉内、ｉ．ｖ．）は、無菌緩衝水（例えば、筋肉内投与については１ｍｌ）、及び約１ｎｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約５０ｎｇ〜約３０ｍｇ、又はより好ましくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の阻害剤を含むように調製することができる。
【０１３０】
本発明のさらなる目的は、（ａ）化学療法剤、（ｂ）免疫療法剤及び（ｃ）カロリー制限模倣物を含むキットに関する。キットは、典型的には、キットの内容物の意図される使用を示す表示及び使用のための説明書を含む。表示という用語は、キット上又はキットと共に供給される、又は別の方法でキットに付随する任意の記載又は記録されたものを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、癌を治療するためのキットを対象とする。
【０１３１】
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、該患者に、治療上有効な化学療法及び／又は免疫療法とカロリー制限模倣物の組み合わせを投与することを含み、その組み合わせの投与は、化学療法及び／又は免疫療法の単独の投与と比較して増強された治療効果をもたらす、方法に関する。
【０１３２】
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、及びカロリー制限模倣物からなる治療上有効な組み合わせを該患者に投与することを含み、その組み合わせの投与は、免疫チェックポイント阻害剤単独の投与に比べて増強された治療効果をもたらす、方法に関する。
【０１３３】
本明細書で使用する表現の、癌に対する「増強された治療有効性」は、癌細胞又は固形腫瘍の成長の減速若しくは減少、又は癌細胞の総数又は全腫瘍負荷の低下を指す。したがって、「改善された治療結果」又は「増強された治療有効性」は、例えば、腫瘍サイズの減少、腫瘍進行までの時間の増加、進行のない生存の増加、全生存期間の増加、寿命の増加、又は生活の質の改善を含む任意の臨床的に許容される基準に従って、患者の状態に改善があることを意味する。特に、「改善された」又は「増強された」は、治療結果又は有効性の臨床的に許容される任意の指標の１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、又は１００％を超える改善又は増強を指す。
【０１３４】
本発明のさらなる目的は、治療計画の一部として患者に投与される免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤の医薬として有効な量を、カロリー制限模倣物及び化学療法剤と組み合わせて該患者に投与することを含む方法に関する。
【０１３５】
本明細書で使用する表現「免疫チェックポイント阻害剤の効力の増強」は、免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖、遊走、持続性及び／又は細胞傷害活性を増強する能力を高めるために、化学療法剤とカロリー制限模倣物の併用投与の能力を指す。Ｔ  ＣＤ８細胞殺傷活性を増強する免疫チェックポイント阻害剤の能力は、当技術分野で周知の任意のアッセイによって決定され得る。
【０１３６】
本発明は、以下の図面及び実施例によってさらに説明される。しかしながら、これらの実施例及び図面は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】絶食が化学免疫療法に応答して腫瘍成長制御を改善する。（Ａ）実験設計。免疫適格性マウスに同系線維肉腫（ＭＣＡ２０５）細胞を皮下に移植した。１週間後に、腫瘍が触診可能であると、マウスを４８時間絶食させ（食餌なし、ＮＦ）、その後マイトマイシン（ＭＴＸ）ベースの化学療法を施した。その後、２種類の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせを、化学療法後８日、１２日及び１６日目に投与した。腫瘍成長及び生存を５０日目まで２〜３日ごとに監視した。（Ｂ）ＰＢＳ、ＭＴＸ及びＭＴＸ＋ＮＦで治療されたマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｃ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ又はＭＴＸ＋ＩＣＩ＋ＮＦで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｄ）平均腫瘍成長（治療グループあたりｎ＝９）。（Ｅ）異なる治療グループの生存マウスにおけるＭＴＸ後２４日目の腫瘍体積の比較。（Ｆ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ＋ＮＦに対するＭＴＸ＋ＩＣＩで治療した生存マウスにおけるＭＴＸ後２９日目の腫瘍体積の比較。ｐ値＜０.０５、＊ｐ＜０.０５、＊＊ｐ＜０.０１、＊＊＊ｐ＜０.００１、＊＊＊＊ｐ＜０.０００１の場合に、腫瘍サイズ間の差異に有意性があると見なした。
【図２】アスピリンが化学免疫療法の有効性を改善する。（Ａ）実験設計。免疫適格性マウスに、同系線維肉腫（ＭＣＡ２０５）細胞を皮下に移植した。１週間後に、腫瘍が触診可能であると、マウスに、マイトマイシン（ＭＴＸ）後１日目及び０日目にアスピリン（Ａｓｐ）を腹腔内に１度注射した。２日目から始めて、アスピリンを１週間あたり５日間、１日に１回注射した。２種類の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせを、化学療法後８日、１２日及び１６日目に投与した。腫瘍成長及び生存を５０日目まで２〜３日ごとに監視した。（Ｂ）ＰＢＳ、ＭＴＸ及びＭＴＸ＋Ａｓｐで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｃ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ又はＭＴＸ＋ＩＣＩ＋Ａｓｐで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｄ）平均腫瘍成長（治療グループあたりｎ＝８）。（Ｅ）異なる治療グループの生存マウスにおけるＭＴＸ後２２日目の腫瘍体積の比較。（Ｆ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ＋Ａｓｐに対するＭＴＸ＋ＩＣＩで治療した生存マウスにおけるＭＴＸ後３５日目の腫瘍体積の比較。ｐ値＜０.０５、＊ｐ＜０.０５、＊＊ｐ＜０.０１、＊＊＊＊ｐ＜０.０００１の場合に、腫瘍サイズ間の差異に有意性があると見なした。
【図３】ヒドロキシクエン酸が化学免疫療法により媒介される腫瘍成長制御を増強する。（Ａ）実験設計。免疫適格性マウスに、同系線維肉腫（ＭＣＡ２０５）細胞を皮下に移植した。１週間後に、腫瘍が触診可能であると、ヒドロキシクエン酸塩（ＨＣ）を、１日目から始めて、ミトキサントロン（ＭＴＸ）ベースの治療後４５日目まで毎日飲料水でマウスに与えた。２種類の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせを、化学療法後８日、１２日及び１６日後に投与した。腫瘍成長を５０日目まで２〜３日ごとに監視した。（Ｂ）ＰＢＳ、ＭＴＸ及びＭＴＸ＋ＨＣで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｃ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ又はＭＴＸ＋ＩＣＩ＋ＨＣで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｄ）平均腫瘍成長（治療グループあたりｎ＝９）。（Ｅ）異なる治療グループの生存マウスにおけるＭＴＸ後２２日目の腫瘍体積の比較。（Ｆ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ＋ＨＣに対するＭＴＸ＋ＩＣＩで治療した生存マウスにおけるＭＴＸ後３１日目の腫瘍体積の比較。ｐ値＜０.０５、＊ｐ＜０.０５、＊＊＊ｐ＜０.００１、＊＊＊＊ｐ＜０.０００１の場合に、腫瘍サイズ間の差異に有意性があると見なした。
【図４】スペルミジンが化学免疫療法時の腫瘍の結果を有意に改善する。（Ａ）実験設計。免疫適格性マウスに、同系線維肉腫（ＭＣＡ２０５）細胞を皮下に移植した。１週間後に、腫瘍が触診可能であると、ミトキサントロン（ＭＴＸ）後１日目及び０日目にスペルミジン（Ｓｐｄ）を腹腔内に１度注射した。２日目から始めて、４５日目まで２〜３日ごとに１日１回スペルミジンを注射した。その後、２種類の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせを、化学療法後８日、１２日及び１６日目に投与した。腫瘍成長を５０日目まで２〜３日ごとに監視した。（Ｂ）ＰＢＳ、ＭＴＸ及びＭＴＸ＋Ｓｐｄで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｃ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ又はＭＴＸ＋ＩＣＩ＋Ｓｐｄで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｄ）平均腫瘍成長（治療グループあたりｎ＝９）。（Ｅ）異なる治療グループの生存マウスにおけるＭＴＸ後２２日目の腫瘍体積の比較。（Ｆ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ＋Ｓｐｄに対するＭＴＸ＋ＩＣＩで治療した生存マウスにおけるＭＴＸ後３１日目の腫瘍体積の比較。（Ｇ）ＭＴＸ＋ＩＣＩ＋Ｓｐｄ治療後にＭＣ２０５線維肉腫から治癒したマウスの一方の脇にＭＣＡ２０５を皮下に再負荷し、抗原的に無関係なＴＣ１肺癌細胞を反対側の脇に再負荷した（ｎ＝４）。各腫瘍の外観を監視し、カプラン−マイヤー曲線として表示した。ｐ値＜０.０５、＊ｐ＜０.０５、＊＊ｐ＜０.０１、＊＊＊ｐ＜０.００１、＊＊＊＊ｐ＜０.０００１の場合に、腫瘍サイズ間の差異に有意性があると見なした。
【図５】化学療法及びカロリー制限模倣物と組み合わせたＩＣＩの利点は、ＣＴＬＡ−４遮断ではなくＰＤ−１に由来する。（Ａ）平均腫瘍成長（治療グループあたりｎ＝８）。（Ｂ）ＭＴＸ＋Ｓｐｄプラス抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４の両方の組み合わせ又は各ＩＣＩ単独のいずれかで治療したマウスの個々の腫瘍成長曲線。（Ｃ）ＭＴＸ＋Ｓｐｄ＋抗ＰＤ−１単独又はＭＴＸ＋Ｓｐｄ＋抗ＣＴＬＡ−４単独に対する、ＭＴＸ＋Ｓｐｄ＋両方のＩＣＩで治療した生存マウスにおけるＭＴＸ後２４日目の腫瘍体積の比較。ＣＴＬＡ−４の遮断ではなく、ＭＴＸ＋Ｓｐｄ組み合わせ治療に対するＰＤ−１遮断の利点のための明確な傾向が観察された。ＩＣＩ、免疫チェックポイント阻害剤；ＭＴＸ、ミトキサントロン、Ｓｐｄ、スペルミジン。
【図６】ＣＲＭは、ＭＴＸ＋ＩＣＢベース療法を改善する。ＭＴＸ及びＩＣＢ（抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ−４）の組み合わせの有効性は、ＨＣ、Ｓｐｄ又はＮＦによってさらに増強することができる。ＷＴの７週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスに、ＭＣＡ２０５ＷＴ線維肉腫細胞を皮下注射した。腫瘍が触診可能になった時に、マウスを２日間絶食させた（ｄ−２〜ｄ０）。飲料水中のＨＣ又はＳｐｄのｉ．ｐ．注射による連続治療を、（ｄ−１）の後の日に開始し、続いてＭＴＸでの化学療法を施した（ｄ０）。ＩＣＢのｉ．ｐ．注射を、化学療法後８日目、１２日目及び１６日目に投与した。個々の腫瘍成長曲線：（Ａ）化学療法後２４日目の腫瘍体積（ｍｍ３）（又はマウスを屠殺した時に最後の腫瘍測定）；並びに（Ｂ及びＣ）生存曲線。化学療法後２４日目の腫瘍体積について、通常の１元配置分散分析を実行し（Ａ）、ログランク（ＭａｎＴｅｌ−Ｃｏｘ）検定を生存曲線について実行した（Ｂ及びＣ）。
【図７】ＣＲＭがＯＸＡ＋抗ＰＤ−１ベース療法を改善する。ＯＸＡ及び抗ＰＤ−１の組み合わせの有効性を、ＨＣ、Ｓｐｄ又はＮＦによってさらに増強することができる。ＷＴの７〜１１週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスに、ＭＣＡ２０５ＷＴ線維肉腫細胞を皮下注射した。腫瘍が触診可能になった時に、マウスを２日間絶食させた（ｄ−２〜ｄ０）。飲料水中のＨＣ又はＳｐｄのｉ．ｐ注射での連続治療を、（ｄ−１）後の日に開始し、続いてＯＸＡでの化学療法を施した（ｄ０）。ＩＣＢのｉ．ｐ注射を、化学療法後９日目、１３日目及び１７日目に行った。個々の腫瘍成長曲線；（Ａ）化学療法後２４日目の腫瘍体積（ｍｍ３）（又はマウスを屠殺した時の最後の腫瘍測定）；並びに（Ｂ及びＣ）生存曲線。示されたデータは、グループのＰＢＳ、ＯＸＡ、ＯＸＡ＋ＨＣ、ＯＸＡ＋ａＰＤ−１、ＯＸＡ＋ＨＣ＋ａＰＤ−１を共有する２つの独立した実験のプールを表している。一般的な１元配置分散分析を、化学療法後２４日目の腫瘍体積について実行し（Ａ）、ログランク（ＭａｎＴｅｌ−Ｃｏｘ）検体を生存曲線について実行した（Ｂ及びＣ）。
【図８】ＭＴＸがＣＤ４５＋／−浸潤細胞上のＰＤ−Ｌ１発現に影響を与える。（Ａ〜Ｄ）ＭＴＸを単独で又はＮＦ若しくはＨＣと組み合わせると、免疫（ＣＤ４５＋）及び腫瘍細胞（ＣＤ４５−）に対するＰＤ−Ｌ１の発現を刺激する。ＷＴの９週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスに、ＭＣＡ２０５ＷＴ線維肉腫細胞を皮下注射した。腫瘍が触診可能になった時に、マウスを２日間絶食させた（ｄ−２〜ｄ０）。飲料水中のＨＣ治療を、（ｄ−１）後に開始し、続いてＭＴＸでの化学療法を施した（ｄ０）。化学療法後１１日目に、マウスを屠殺し、腫瘍を収集し、解離し、濾過し、パネルの３種類の抗体で染色した。結果を生存可能な細胞の中での割合として表す。腫瘍免疫浸潤において、（Ａ及びＢ）ＭＴＸを単独で又はＮＦ若しくはＨＣと組み合わせると、ＣＤ４５−ＰＤ−Ｌ１＋細胞の割合（Ａ）及びＣＤ４５−細胞上のＰＤ−Ｌ１の平均蛍光強度（Ｂ）を増加させる。（Ｃ及びＤ）ＭＴＸを単独で又はＮＦ若しくはＨＣと組み合わせると、ＣＤ４５＋ＰＤ−Ｌ１＋細胞の割合（Ｃ）及びＣＤ４５−細胞上のＰＤ−Ｌ１の平均蛍光強度（Ｄ）を増加させる。示されるデータは、全てのグループを共有する２つの独立した実験のプールを表す。通常の１元配置分散分析を用いて統計解析を実行した。＊＊＊＊ｐ＜０.００１、＊＊＊ｐ＜０.００５、＊＊ｐ＜０.０１、＊ｐ＜０.０５。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
実施例：
方法：
マウスの株及び小屋。６〜８週齢の野生型雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ ＳＡＲＬ（Ｇａｎｎａｔ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。動物を、１２時間の光と１２時間の暗闇のサイクルで、食餌及び水を自由に摂取できる温度制御された環境下で、特定の病原体を含まない状態で維持した（特に明確でない限り）。動物実験は、ＥＵ指令６３／２０１０に準拠しており、Ｃｏｒｄｅｌｉｅｒｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の倫理委員会によって承認された。全てのマウス実験をランダム化し、盲検にし、統計的に有意な効果を検出するために試料サイズを計算した。
【０１３９】
インビボ実験。マウスの右側の脇に３×１０５個のＭＣＡ２０５線維肉腫腫瘍細胞（１００μｌのＰＢＳ中）を皮下注射することにより腫瘍移植を行った。腫瘍体積を、デジタルキャリパーを用いて監視し、式：体積＝長さ×幅×高さ／８×４／３πに従って計算した。腫瘍が平均で２０ｍｍ３に達した時に、マウスは絶食させる（餌はないが、水は自由に摂取できる状態で４８時間）か、又はアスピリン（Ａｓｐ；２００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、週に５回）、ヒドロキシクエン酸（ＨＣ；飲料水中５ｍｇ／ｍｌ、毎日）又はスペルミジン（Ｓｐｄ；２００μｌのアール平衡塩溶液中５０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．、週に３回）などのカロリー制限模倣物（ＣＲＭ）を与えるか、又はミトキサントロン（ＭＴＸ；２００μｌのＰＢＳ中５.１７ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）、又は免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）抗ＰＤ−１（２００μｌのＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）及び／又は抗ＣＴＬＡ−４（２００μｌのＰＢＳ中５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）で治療した。腫瘍サイズを、ＭＴＸ後５０日まで注意深く監視した。治癒したマウスの治療により誘導した抗腫瘍性免疫を、同一腫瘍（３×１０５個の同系ＭＣＡ２０５線維肉腫細胞）を一方の脇の皮下に再移植することにより負荷し、抗原的に無関係の癌（３×１０５個の同系ＴＣ１肺癌細胞）を反対側の脇に移植した。
【０１４０】
ホルモン誘発性同所性乳房腫瘍モデル
酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）放出ペレットを移植し、続いて次の６週間、ＤＮＡ損傷剤の７，１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）を経管栄養することにより、若い（７週齢）雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに乳癌を誘導した。最後のＤＭＢＡ注射と触診可能な乳癌病変の発現の間の間隔は、むしろ様々であることに留意されたい。触診可能な腫瘍が出現した時に、マウスを異なる実験グループにランダム化し、ｄ−１及びｄ０の時点でヒドロキシクエン酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射、並びに／又は５．１７ｍｇ／ｋｇのミトキサントロンの腹腔内注射で治療した。次いで、中和抗ＣＤ１１ｂ抗体（クローンＭ１／７０、ＢｉｏＸＣｅｌｌ（商標）からのｒｅｆＢＥ０００７）又はそれらのアイソタイプ対照（ＢｉｏＸＣｅｌｌ（商標）からのクローンＬＴＦ−２、ｒｅｆＢＥ００９０）を、ｄ−１、ｄ０及びｄ７の時点で注射した。式：長さ×幅を用いて腫瘍表面（ｍｍ２）を計算することによって腫瘍成長を経過観察した。
【０１４１】
組織の処理及び免疫浸潤の免疫表現型検査
化学療法後の３又は１１日目（ｄ３又はｄ１１）に、マウスを安楽死させ、腫瘍を取り出し、予め１ｍｌのＤＭＥＭ又はＲＰＭＩ培地で満たしたｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ  Ｃ管（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ（商標）からのｒｅｆ１３０−０９６−３３４）に入れ、すぐに氷上に置いた。機械的消化（鋏付き）及び化学的消化（腫瘍解離キット及びｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ  Ｏｃｔｏ解離剤による、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ（商標）からのそれぞれｒｅｆ１３０−０９６−７３０及び１３０−０９６−４２７）、腫瘍を濾過し（ＭＡＣＳ  ｓｍａｒｔｓｔｒａｉｎｅｒｓ  ７０μＭ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ（商標）からのｒｅｆ１３０−１１０−９１６を使用して）、ＰＢＳで２回洗浄し、９６穴丸底板に分散させた。
【０１４２】
次いで、細胞を生死判定色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）からのｒｅｆ  Ｌ３４９５９）及びＦＣブロック受容体標的化抗体で染色した。表面染色のために、１）骨髄系細胞「染色１」：抗ＣＤ４５  ＡＰＣ−Ｆｉｒｅ７５０（クローン（３０Ｆ−１１）、ｒｅｆ１３０１５４  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、抗Ｌｙ−６Ｇ  ＰＥ（クローン１Ａ８、ｒｅｆ５５１４６１  ＢＤ（商標））、抗Ｌｙ−６Ｃ  ＦＩＴＣ（クローン  ＡＬ−２１、ｒｅｆ５５３１０４、ＢＤ（商標））、抗ＣＤ１１ｂ  Ｖ４５０（クローンＭ１／７０、ｒｅｆ５６０４５５  ＢＤ（商標））、抗ＣＤ１１ｃ  ＰＥ−Ｃｙ７（クローンＨＬ３、ｒｅｆ５５８４７０  ＢＤ（商標））、抗ＣＤ８０  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５.５（１６−１０Ａ１、ｒｅｆ  １０４７２２  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、及び抗ＭＨＣ−ＩＩ  ＡＰＣ（クローンＭ５／１１４．１５．２、ｒｅｆ  １０７６１４Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、２）Ｔ細胞「染色２」：抗ＣＤ３ＡＰＣ（クローン１７Ａ２、ｒｅｆ  １７−００３２−８２  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標））、抗ＣＤ８ＰＥ（クローン（５３−６.７）、ｒｅｆ５５３０３２  ＢＤ（商標））、抗ＣＤ４ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５.５（クローンＲＭ４−５、ｒｅｆ４５−００４２−８２  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標））、抗ＣＤ２５  ＰＥ−Ｃｙ７（クローンＰＣ６１.５、ｒｅｆ  ２５−０２５１−８２  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））、抗ＩＣＩＯＳ  ＢＶ４２１（クローン７Ｅ．１７Ｇ９、ｒｅｆ  ５６４０７０  ＢＤ（商標））及び抗ＰＤ−１  ＡＰＣ−Ｆｉｒｅ７５０（クローン２９Ｆ．１Ａ１２、ｒｅｆ  １３５２４０  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、３）ＰＤ−Ｌ１発現細胞「染色４」：抗ＣＤ４５  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（クローン３０Ｆ−１１、ｒｅｆ１０３−１２４  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、抗ＰＤ−Ｌ１  ＢＶ４２１（クローンＭＩＨ５、ｒｅｆ５６４７１６  ＢＤ（商標））及び抗ＰＤ−Ｌ２  ＰＥ−Ｄａｚｚｌｅ５９４（クローンＴＹ２５、ｒｅｆ１０７２１５  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、４）ＮＫＴ細胞「染色５」：抗ＣＤ３  ＦＩＴＣ（クローン１７Ａ２、ｒｅｆ １１−００−３２−８２  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））及び抗ＮＫ１．１  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５（クローンＰＫ１３６、ｒｅｆ５５１１１４  ＢＤ（商標））である、いくつかの抗マウス蛍光色素結合抗体を用いた。細胞の固定化及び透過化（染色１、３、４及び５についてはＣｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍキット、ｒｅｆ５５４７１４  ＢＤ（商標）；及び染色２については：Ｆｏｘｐ３／転写因子キット、ｒｅｆ００−５５２３−００  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）による）の後に、「染色２」については、抗ＦｏｘＰ３  ＦＩＴＣ（クローンＦＪＫ−１６ｓ、ｒｅｆ １１−５７７３−８２  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標））及び「染色３」については：ＩＦＮｇ ＡＰＣ（クローンＸＭＧ１．２、ｒｅｆ ５０５−８１０ Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））、抗ＴＮＦα  ＡＰＣ−Ｃｙ７（クローンＭＰ６−ＸＴ２２、ｒｅｆ５０６３４４  Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（商標））及び抗ＩＬ−２  ＰＥ−Ｄａｚｚｌｅ５９４（クローンＪＥＳ６−５Ｈ４、ｒｅｆ ５０３−８４０  Ｂｉ��ｌｅｇｅｎｄ（商標））を用いて細胞内染色を行った。最後に、細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩにて分析した。
【０１４３】
統計解析。腫瘍サイズ比較のために、対応のないスチューデントｔ検定又は１元配置分散分析（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）を行った。全ての統計解析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン６(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ，ＵＳＡ)を用いて行った。ｐ値＜０.０５の場合に、差は有意であるとみなした。
【０１４４】
結果：
実施例１
化学療法と飢餓の組み合わせによる免疫チェックポイントの感作。皮下の位置で発達する触診可能な同系腫瘍（平均２０ｍｍ３）を有する免疫適格性マウスを、最初に全身化学療法単独（ミトキサントロン、ＭＴＸ、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）、若しくはビヒクル対照としてＰＢＳ）で治療するか、又は絶食計画（化学療法前４８時間）と組み合わせて治療し、次いで、図１Ａに概略的に示されるように、免疫療法（ＣＴＬＡ−４若しくはＰＤ−１を遮断する抗体）又はアイソタイプ対照抗体のいずれかを投与するグループにランダム化する。腫瘍成長を連続的に監視した。実験の終点で最も高頻度に腫瘍を含まないマウスをもたらした組み合わせ療法（化学療法の日として定義した０日後から５０日目）は、飢餓、化学療法及び免疫療法を組み合わせて利用したものであった。腫瘍の根絶につながる完全な応答は、他のグループ（ＰＢＳ対照、ＭＴＸ＋アイソタイプ、ＭＴＸ＋ＨＣ、ＭＴＸ＋免疫療法）のいずれかにおいて全く又はほとんど見られなかった（図１Ｂ〜Ｆ）。それゆえ、３つの組み合わせ計画（飢餓、化学療法及び免疫療法）は、癌の消失につながるユニークな能力を有する。
【０１４５】
化学療法とアスピリンの組み合わせによる免疫チェックポイント感作。アスピリンは、飢餓によって誘導されるものに似た分子経路を介して生体内で自食作用を誘導するという意味で、ＣＲＭである（３）。本発明者らは、したがって、図２Ａに示されるように、アセチルサリチル酸塩（アスピリンの化学名）の１週間に５回のｉ．ｐ．注射と飢餓を置き換える実験を行った。皮下癌の完全な消失を引き起こす上で優れた効力を実証した組み合わせ計画は、アスピリン、化学療法及び免疫療法の利用を伴っていた（図２Ｂ〜Ｆ）。この組み合わせ計画は、後期時点で６症例のうちの３症例で検出閾値未満まで腫瘍を消失させた（図２Ｆ）。他の全てのグループは、上記のように通常の腫瘍の根絶をもたらすことができなかった（図２Ｂ〜Ｆ）。まとめると、本発明者らは、３つの組み合わせ計画（アスピリン、化学療法及び免疫療法）が、特に腫瘍退縮をひきおこすのに効果があると結論づける。
【０１４６】
化学療法及びヒドロキシクエン酸塩の組み合わせによる免疫チェックポイント感作。序論で言及したように、ヒドロキシクエン酸塩（ＨＣ）はＣＲＭである（２、９）。結果として、本発明者らは、化学療法及び免疫療法の状況での使用を試験した。ＨＣは経口用で、入手可能であり、無毒であるので、本発明者らは、図３Ａに示したスケジュールに従って、この薬剤を飲料水に投与した。再び、本発明者らは、ＨＣ、化学療法及び免疫療法の組み合わせが、他の全てのグループよりも腫瘍成長を減少させる上でより効率的であったことを見出した。実際に、この３つの組み合わせは、グループの全ての動物において３０日目に完全な応答をもたらし、１匹を除く全て（８匹中７匹）のマウスで応答は安定していた（図３Ｂ〜Ｆ）。結論として、ＨＣは、マウスを化学免疫療法に感作させるのに特に有効であると思われる。
【０１４７】
化学療法とスペルミジンの組み合わせによる免疫チェックポイント感作。スペルミジンは、好ましい毒物プロファイルを有するさらに別のＣＲＭである（４、２７、２８）。発明者らは、図４Ａに示すように、化学療法又は化学免疫療法と共にスペルミジンをｉ．ｐ．注射（１週に３回）により投与した。スペルミジンは、化学免疫療法（化学療法＋二重ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１ターゲティング免疫療法）への感作において非常に効率的であり、９匹中７匹のマウスにおいて確立した腫瘍の治癒をもたらした（図４Ｂ〜Ｆ）。重要なことに、治癒したマウスの同じ腫瘍での再負荷は、永久的な癌保護免疫応答が誘発されたことを証明した。そのため、ＭＣＡ２０５腫瘍から治癒したマウスへのＭＣＡ２０５癌細胞の再注射は、新生物細胞の増殖をもたらさなかったが、反対側の脇に注射した抗原的に無関係なＴＣ１癌細胞は腫瘍をもたらした（図４Ｇ）。別の独立した実験では、発明者らは、単一の免疫チェックポイント遮断（ＣＴＬＡ−４又はＰＤ−１のいずれかを標的とする）と、二重免疫チェックポイント遮断（ＣＴＬＡ−４とＰＤ−１の両方を標的とする）を比較した。まず、ＭＴＸ＋スペルミジンの組み合わせでマウスを治療し、次いで、異なる３種類の免疫療法（抗ＣＴＬＡ−４＋抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−１単独、抗ＣＴＬＡ−４単独）を施した。抗ＣＴＬＡ−４＋抗ＰＤ−１を投与した７匹中３匹のマウスで、抗ＰＤ−１単独を投与した６匹中３匹のマウスで、及び抗ＣＴＬＡ−４単独を投与した７匹中３匹の動物で完全に治癒した。これらの知見は、完全に治癒するには、ＰＤ−１遮断がＣＴＬＡ−４遮断よりも重要であることを示唆している（図５Ａ〜Ｃ）。結論として、スペルミジンは、癌を化学療法及び免疫療法の組み合わせに感作させることができ、後者は、二重免疫チェックポイント遮断（標的ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用）又は単一免疫チェックポイント遮断（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を標的とする）に基づく。
【０１４８】
実施例２：
ＣＤ１１ｂ遮断は、化学療法と組み合わしたヒドロキシクエン酸の抗癌作用と干渉する。プロゲステロン類似体のメドロキシプロゲステロンと、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ＤＭＢＡ）を用いた経管栄養による反復ＤＮＡ損傷の組み合わせは、若い雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに投与した場合に、乳癌を誘導するのに非常に効率的である（図示せず）。このモデルでは、ミトキサントロン（ＭＴＸ）ベースの化学療法とＣＲＭヒドロキシクエン酸（ＨＣ）の組み合わせは、腫瘍の成長を低下させ、マウスの生存を延長するのに非常に効率的であり（データ示さず）、ＭＴＸ及びＨＣ単独よりもはるかにより効率的である。これらの結果は、触診により診断でき、表面が２５ｍｍ２に達した時に治療が開始される「現実的な」状況で得られた。留意すべきは、骨髄細胞のＣＤ１１ｂ依存的血管外漏出を阻止するモノクローナル抗体（Ｍ１／７０）の繰り返し注射は、ＨＣ＋ＭＴＸによる腫瘍成長低下と顕著に干渉した（データ示さず）。免疫適格性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスでの移植可能なＭＣＡ２０５線維肉腫モデルにおいて、非常に類似した結果が得られた（データ示さず）。再び、ＨＣ＋ＭＴＸによる併用治療は、ＭＴＸ単独よりも腫瘍成長の低下と生存の延長により成功し、この治療の有効性はＣＤ１１ｂ遮断によって低下した（データ示さず）。
【０１４９】
まとめると、これらの結果は、骨髄細胞（及びおそらく抗原提示細胞）がＨＣ＋ＭＴＸの組み合わせの治療有効性において主要な役割を果たすという考えを支持する。
【０１５０】
骨髄癌及びリンパ性癌の免疫浸潤に対するＣＲＭの効果。上記の結果に基づいて、発明者らは、ＭＴＸベースの化学療法の状況における癌の免疫浸潤物の組成に対する絶食及び異なる２種類のＣＲＭ（ＨＣ及びスペルミジン）の影響を調査することを決定した。化学療法後３日目に（任意選択で、２日の絶食計画、又はＨＣ若しくは最長４５日のスペルミジンの慢性補充による２４時間の治療が先行する）、おそらく、ＭＴＸによって媒介される免疫抑制が依然として進行中であるので、絶食、ＨＣ又はスペルミジンへの応答による骨髄性浸潤の大きな増加は検出されなかった（データ示さず）。同様に、全腫瘍のＲＮＡ配列解析は、この時点での絶食、ＨＣ又はスペルミジンによる局所的な免疫刺激のために、確信のある証拠をもたらすことに失敗した（データ示さず）。本発明者らは、したがって、腫瘍床から精製したＣＤ４５＋細胞の免疫表現型検査による、化学療法後１１日目の免疫浸潤の特徴づけに努力を集中させた。この時点で、ＭＴＸ治療癌はより高密度のＣＤ４５＋白血球を含み、動物が飢餓状態であるか、又はＨＣを投与したときにはさらに含んでいた（データ示さず）。留意すべきは、同時治療の各々は、骨髄性浸潤物の組成に対して差次的に影響を与えた。そのため、ＨＣは、活性化マーカーで顆粒球浸潤（表現型：Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇｈｉ）（データ示さず）及び特定の単球樹状細胞（ｍＤＣ）亜集団の増加を引き起こした（表現型：Ｌｙ６Ｇ−Ｌｙ６ＣｈｉＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ８０＋ＭＨＣ−ＩＩｈｉ）（データ示さず）。飢餓は、あまり活性化されていないｍＤＣ亜集団（表現型：ＬｙＧ−Ｌｙ６ＣｈｉＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ８０＋ＭＨＣ−ＩＩｌｏ）の増殖をもたらした（データ示さず）。スペルミジンは、Ｍ１表現型（Ｌｙ６Ｇ−Ｆ４／８０＋ＣＤ１１ｃ−ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３８＋）でマクロファージ亜集団の増殖を引き起こした（データ示さず）。飢餓及びＣＲＭの効果も、Ｔリンパ球の浸潤のレベルで決定した。ＭＴＸと組み合わせた場合、ＮＦ（しかし、ＨＣもスペルミジンも違う）は、全ＣＤ３＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の密度の増加を引き起こした（データ示さず）。しかしながら、飢餓又はＣＲＭは、Ｔ細胞活性化マーカーＩＣＯＳ（データ示さず）、枯渇マーカーＰＤ−１（データ示さず）、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋調節Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞に対するＣＤ８＋の比率（データ示さず）、又はＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激後のＴ細胞によるインターフェロン−γ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）又はインターロイキン−２（ＩＬ−２）の生成に影響を及ぼせなかった。
【０１５１】
まとめると、飢餓又はＴ細胞コンパートメント中のＣＲＭによって誘導される変化は、骨髄細胞に影響を及ぼすものと比較して比較的小さいと思われる。
【０１５２】
免疫チェックポイント遮断に対するＣＲＭ媒介性感作。発明者らは、ＭＴＸでのＭＣＡ２０５腫瘍担持マウスの治療が、癌（ＣＤ４５−細胞、大部分が悪性細胞）からの非白血球上（図８Ａ、Ｂ）及びＣＤ１１ｂを発現する白血球（図８Ｃ、Ｄ）中の両方でＰＤ−Ｌ１の上方制御を誘導したことを観察した。この効果は、ＨＣの飢餓との同時治療によって変更されなかった（図８Ａ〜Ｄ）。ＭＴＸ単独に応答するか、又は絶食若しくはＣＲＭと一緒に応答したＰＤ−１（データ示さず）及びＣＴＬＡ−４（データ示さず）の発現には変化は観察されなかった。ＭＴＸはまた、飢餓もＨＣも影響を及ぼさなかったＣＤ４５−細胞におけるＰＤ−Ｌ２発現の増加を誘導した（データ示さず）。これらの結果に基づいて、ＭＴＸベースの化学療法が、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１を標的とする組み合わせ免疫療法に対して腫瘍を感作させる可能性を調べることを決定した。これについて、ＭＣＡ２０５線維肉腫担持マウスに、ＭＴＸベースの化学療法を単独で、又は絶食及びＣＲＭ（ＨＣ若しくはスペルミジン）と組み合わせて投与し、続いて、必要に応じて、化学療法後８日目からＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１ブロッキング抗体で治療した（図１Ａ、図３Ａ、図４Ａ）。留意すべきは、ＰＢＳ、飢餓、ＨＣ又はスペルミジン単独（ＭＴＸなし）で前治療したＭＣＡ２０５線維肉腫は、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１遮断には全く応答しなかった（データ示さず）。しかしながら、ＭＴＸ前治療した腫瘍は免疫療法に応答し、マウス（１０匹中３匹）の有意な画分の完全治癒をもたらした。この画分は、ＭＴＸ前治療が、飢餓（腫瘍を含まないマウスの１０匹中７匹）、ＨＣ（腫瘍を含まないマウスの１０匹中７匹））又はスペルミジン（腫瘍を含まないマウスの１０匹中８匹）と関連付けられる場合に増加した（図６Ａ〜Ｃ）。ＭＴＸ＋スペルミジンで前治療すると、ＰＤ−１遮断単独では、ＰＤ−１とＣＴＬＡ−４の両方を標的とする併用療法と同様に効果的であったが、ＣＴＬＡ−４遮断単独では、マウスを治癒できなかった（データ示さず）。
【０１５３】
ＭＴＸを別の化学療法剤であるオキサリプラチン（ＯＸＡ）と置き換えた場合には、むしろ類似の結果が得られた。再び、ＯＸＡ単独は、ＰＤ−１のみを標的とする免疫療法（ＣＴＬＡ−４遮断なし）に感作させ、２０匹中８匹の線維肉腫担持マウスにおいて腫瘍退縮を完了させた。この治癒速度は、絶食、ＨＣ及びスペルミジンの場合にそれぞれ４０％（ＯＸＡ＋ＰＤ−１遮断）から９０％（１０匹中９匹のマウス）、８０％（２０匹中１６匹のマウス）及び７０％（１０匹中７匹のマウス）まで増加したため、治療計画に加えた（図７Ａ〜Ｃ）。癌を含まないマウスは、それらが治癒したことから癌細胞型で再負荷したときに腫瘍を発症できず（ＭＣＡ２０５）、さらに、抗原的に異なる悪性腫瘍（ＴＣ１非小細胞肺癌）の成長を可能にした（図４Ｇ）。この観察は、持続性のある癌特異的免疫記憶の確立と共に、強力な細胞傷害性Ｔ細胞応答の誘導を反映する。
【０１５４】
まとめると、これらの結果は、化学療法（ＭＴＸ又はＯＸＡなど）は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を標的とする免疫療法に感作し、この感作効果は飢餓又はＣＲＭによって増幅できることを実証する。
【０１５５】
実施例３：
さらなるインビボ実験を以下に詳述したように行う。
インビボ実験。ＸＭＣＡ２０５／ＭＣ３８／ＰＣ３／ＴＣ１腫瘍細胞（１００μｌのＰＢＳ中）の皮下／同所性注射により、マウスの右脇／同所性位置に腫瘍移植を行った。腫瘍体積を、デジタルキャリパーを使用して監視し、式：体積＝長さ×幅×高さ／８×４／３πに従って、又は適切な撮像モデル（ＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、蛍光撮像）によって計算した。腫瘍が平均して２０ｍｍ３に達したら、マウスを絶食させるか（餌はないが、水は自由に摂取できる状態で４８時間）又はヒドロキシクエン酸塩（ＨＣ：飲料水中の５ｍｇ／ｍｌ、毎日）などのカロリー制限模倣物（ＣＲＭ）を与えるか、又はミトキサントロン（ＭＴＸ；２００μｌのＰＢＳ中５.１７ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）、オキサリプラチン、カルボプラチン＋ペメトレキセド、オキサリプラチン＋５ＦＵ、又はパクリタキセル／Ｎａｂパクリタキセル、又は免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）の抗ＰＤ−１（２００μｌのＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）、及び／又は抗ＣＴＬＡ−４（２００μｌ／ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）、又はＩＤＯアンタゴニスト又はＶＩＳＴＡアンタゴニスト又はＴＩＭ３アンタゴニスト又はＬＡＧ３アンタゴニストで治療した。腫瘍の大きさを、ＭＴＸ／Ｃｈｅｍｏ後５０日まで注意深く監視した。治癒したマウスの治療により誘導された抗腫瘍性免疫を、一方の脇に同じ腫瘍（同系ＭＣＡ２０５／ＭＣ３８／ＰＣ３／ＴＣ１細胞）を皮下に再移植することにより負荷するが、抗原的に無関係の癌（３×１０５個の同系ＴＣ１／ＭＣＡ２０５又は他の細胞）を反対側の脇に移植した。
【０１５６】
【表１】
2021517589.tif 000007
2021517589.tif 000008
【０１５７】
実施例４：
多施設、３アーム、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照第ＩＩ相を、ペンブロリズマブ、カルボプラチン及びペメトレキセドで治療した転移性非扁平非小細胞肺癌（ＮＳＬＣＣ）におけるカロリー制限模倣物（ヒドロキシクエン酸（ＨＣ）±α−リポ酸（ＡＬＡ）の臨床的影響を評価するために設計する。
【０１５８】
提案したプラセボ対照設計は、ｉ）プラセボグループの使用が治療の有効性を評価する最も厳密な方法であること；２）プラセボが、ケア治療の基準に加えられた試験薬物と比較されることを考慮して、必要かつ適切である。したがって、試験薬の加えられる真の利益（又はリスク）は、登録患者の機会を失うことなく適切に評価される。
【０１５９】
ランダム化は、統合した対話型音声応答及びウェブ応答システムによって実行され、センターに応じて階層化される。
【０１６０】
ＨＣ及びＡＬＡの潜在的な毒性を評価するための独立したデータ監視委員会は、１グループあたり２０人の患者に一度に実施し、毒性の場合に是正措置又は試験終了を検討するために、受け入れ期間後３ヶ月の時点で達成した。
【０１６１】
ＨＣ及びＡＬＡ経口治療に対する患者のコンプライアンスは、錠剤整理箱に残った錠剤の量をカウントすることによって監視する。
【０１６２】
患者の経過観察及び評価
ランダム化した患者は、標準的な臨床実施（すなわち、追加の検査なし）に従って経過観察する。
【０１６３】
生活の質のアンケート（ＱＬＱ−Ｃ３０）は、ベースライン、Ｍ３、Ｍ６及び治療終了の時点で完了する。
【０１６４】
生物学的試料である新規の腫瘍生検及び血液、尿及び便試料の採取は、全てのランダム化した患者についてベースライン及びＭ３（化学療法の終了）の時点で行う。
【０１６５】
全ての適格患者に、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ）＋カルボプラチン（ＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ）＋ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）で治療し、４サイクルの間に３週間毎に静脈内投与し、続いて、ペンブロリズマブ（２００ｍｇ）＋ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）及びランダム化（１：１：１）が続き、
アームＡ：α−リポ酸（ＡＬＡ、６００ｍｇ ３ｘ／ｊ,経口、朝昼及び夜）＋ヒドロキシクエン酸（ＨＣ、用量８００ｍｇ×３／ｊ、朝昼及び夜）
アームＢ：ＨＣ（＋ＡＬＡ適合プラセボ）
アームＣ：適合プラセボ
を投与する。
【０１６６】
結論：
癌の完全かつ永久的な治癒は、実現不可能な目標である。抗新生物の完全な有効性は、齧歯類モデルでも達成することが困難である。ここで、本発明者らは、絶食又はＣＲＭと化学療法の組み合わせが、腫瘍担持マウスを免疫療法に感作させ、したがって、巨視的な癌の持続的な消失を達成することを可能にするという証拠を提供する。そのような組み合わせ療法（絶食又はＣＲＭ＋化学療法＋免疫療法）は、治療したマウスのかなりの割合で確立した癌の永久的な消失をもたらし、保護的な抗癌性免疫応答を誘導する。
【０１６７】
参考文献：
本出願全体において、本発明が属する技術分野の状態を様々な参考文献が説明している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に組み込まれる。
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６−１】
2021517589.tif 000018
【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
2021517589.tif 000022
【図８−２】
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【国際調査報告】
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