(57)【要約】本開示は、免疫細胞、具体的にはＴ細胞、ならびにＢ細胞、樹状細胞、及び単球への薬剤（例えば、核酸（治療的及び／または予防的ＲＮＡなど））の送達増進を可能にする免疫細胞送達脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）組成物を特徴とする。ＬＮＰは、有効量の免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、免疫細胞送達増強薬剤を含まないＬＮＰと比較して、免疫細胞送達ＬＮＰによる薬剤の送達が増進する。薬剤の送達（例えば、核酸の送達）、タンパク質発現、免疫細胞活性の調節、及び免疫応答の調節のための免疫細胞送達ＬＮＰの使用方法も開示される。【選択図】図４２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫療法の方法における使用のための脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であって、前記ＬＮＰが、免疫細胞への送達増進をもたらし、
前記ＬＮＰが、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉ）イオン化可能な脂質、及び
（ｉｉｉ）免疫細胞に送達するための薬剤
を含み、
（ｉ）前記ステロールもしくは他の構造脂質、及び／または（ｉｉ）前記イオン化可能な脂質、のうちの１つ以上が、免疫細胞への前記ＬＮＰの送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、
前記送達増進が、前記免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較したときの前記ＬＮＰの特徴である、前記ＬＮＰ。
【請求項２】
前記ステロールまたは他の構造脂質が、フィトステロールまたはコレステロールである、請求項１に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項３】
前記免疫細胞送達増強脂質が、Ｃ１ｑに結合し、及び／または前記免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、前記脂質を含む前記ＬＮＰがＣ１ｑに結合することを促進し、及び／または前記免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、Ｃ１ｑと結合したＬＮＰが免疫細胞に取り込まれることを増加させる、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項４】
免疫細胞に送達するための前記薬剤が、核酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項５】
前記方法において、前記薬剤が、前記免疫細胞における目的タンパク質の発現を刺激する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項６】
免疫細胞に送達するための前記薬剤が、目的タンパク質をコードする核酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項７】
免疫細胞に送達するための前記薬剤が、目的タンパク質をコードするｍＲＮＡである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項８】
前記方法において、前記免疫細胞における前記目的タンパク質の前記発現が、前記免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して増進する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項９】
前記薬剤が、免疫細胞活性を調節するタンパク質をコードする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１０】
前記免疫細胞が、リンパ球である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１１】
前記免疫細胞が、Ｔ細胞またはＢ細胞である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１２】
前記免疫細胞が、樹状細胞または骨髄系細胞である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための脂質ナノ粒子。
【請求項１３】
前記脂質ナノ粒子が、
（ｖｉ）非カチオン性ヘルパー脂質もしくはリン脂質、及び／または
（ｖ）ＰＥＧ脂質
をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１４】
前記方法を用いることで、免疫細胞の活性化または活性が調節される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１５】
前記方法を用いることで、Ｔ細胞またはＢ細胞の活性化または活性が調節される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１６】
前記方法を用いることで、目的抗原に対する免疫応答が亢進し、任意選択でがん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＬＮＰ。
【請求項１７】
免疫細胞に薬剤を送達するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、前記方法が、前記免疫細胞を、免疫細胞送達増強脂質を含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬＮＰと接触させること含む、前記方法。
【請求項１８】
前記方法を用いることで、
ａ．免疫細胞（例えば、Ｔ細胞もしくはＢ細胞）の活性化もしくは活性が調節され、及び／または
ｂ．目的抗原に対する免疫応答が亢進し、任意選択でがん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する、請求項１７に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１月３０日出願の米国仮出願第６２／６２３，９２２号、２０１８年９月１９日出願の米国仮出願第６２／７３３，６０９号、及び２０１８年１０月１２日出願の米国仮出願第６２／７４４，８２５号の利益を主張する。これらの参照出願の内容はすべて、この参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物活性物質の効果的な標的化送達は、継続的な医学的な課題を表している。特に、細胞への核酸の送達は、そのような種の相対的な不安定性及び低い細胞透過性により困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬及び／または予防薬の送達を促進するための方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
【０００３】
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、及びリポプレックスは、小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物活性物質の細胞及び／または細胞内区画への輸送媒体として有効であることが証明されている。そのような組成物は、一般に、「カチオン性」及び／またはアミノ（イオン化可能な）脂質、リン脂質、及び／または多価不飽和脂質（ヘルパー脂質）、構造脂質（例えば、ステロール）、及び／またはポリエチレングリコール含有脂質（ＰＥＧ脂質）を１つ以上含む。最適には、脂質ナノ粒子組成物は、ｉ）アミノ（イオン化可能な）脂質、２）リン脂質、３）構造脂質またはその混合物、４）ＰＥＧ脂質、及び５）薬剤をそれぞれ含む。カチオン性及び／またはイオン化可能な脂質には、例えば、プロトン化が容易に可能なアミン含有脂質が含まれる。そのような脂質含有ナノ粒子組成物は様々なものが示されているものの、安全性及び効力を維持しながら所望の細胞集団に到達させるための有効な送達媒体は未だ足りていない。
【０００４】
患者の免疫系を刺激することが、がんに対する有効な治療となり得ることが臨床試験によって示されている。一方、全身性の免疫刺激は、自己免疫型の病態及び／または毒性と関連することが多い。免疫細胞集団への免疫調節剤の送達を制御することによって免疫応答を効率的に調節する能力があれば、現在の治療によって得られるものを超えて安全性及び効力の両方が改善されることになる。しかしながら、トランスフェクションが困難であることが知られている生物活性物質（小分子薬、タンパク質、及び核酸など）を確実に免疫細胞に送達することが可能な送達系が不足していることによって、免疫系を調節しようとする試みが阻まれている。核酸分子をｉｎ  ｖｉｖｏで安全かつ効率的に免疫細胞に送達することもまた、依然として達成困難である。さらに、可溶性タンパク質（例えば、サイトカイン及び抗体）を用いる現在の免疫調節技術は、細胞内タンパク質もしくは膜貫通型タンパク質の発現誘導に有効ではないか、または内在性タンパク質の発現低減に有効ではない。核酸分子をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで効率的に免疫細胞に送達する能力があれば、新たな免疫療法が可能となるであろう。
【発明の概要】
【０００５】
免疫細胞（リンパ球または骨髄系細胞など）への薬剤の送達を増進する脂質ベースの改良型組成物（免疫細胞送達脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））、ならびにその使用が本明細書で提供される。一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞、ナイーブ細胞、エフェクター細胞、及び／またはメモリー細胞）、樹状細胞、マクロファージ、単球、ＮＫ細胞（未熟ＮＫ細胞及び活性化ＮＫ細胞を含む）、ＮＫ  Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞（形質細胞を含む）である。好ましくは、免疫細胞は、ヒトまたは霊長類の免疫細胞である。
【０００６】
いくつかの態様では、免疫細胞送達ＬＮＰを使用することによって、免疫細胞への送達がｉｎ  ｖｉｔｒｏで増進する一方で、他の態様では、免疫細胞への送達がｉｎ  ｖｉｖｏで増進する。ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与が行われると、一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰは、対照ＬＮＰと比較すると脾臓及び骨髄への薬剤の送達増進をもたらす。いくつかの態様では、免疫細胞（例えば、ヒト免疫細胞）とＬＮＰとの接触はｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。いくつかの態様では、免疫細胞とＬＮＰとの接触は、ＬＮＰを対象（例えば、ヒト対象）に投与することによってｉｎ  ｖｉｖｏで行われる。一実施形態では、対象は、免疫細胞におけるタンパク質の発現または活性を調節することで恩恵が得られると想定される者である。いくつかの態様では、ＬＮＰは、静脈内投与される。いくつかの態様では、ＬＮＰは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、ＬＮＰは、皮下、節内、及び腫瘍内からなる群から選択される経路によって投与される。
【０００７】
免疫細胞送達ＬＮＰによって送達されるべき薬剤は、免疫細胞に送達することが有益であると想定される分子を含み得る。一実施形態では、薬剤は、核酸分子を含むか、または核酸分子からなり得る。いくつかの態様では、核酸分子は、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ｓｓＤＮＡ、及びＤＮＡからなる群から選択される。いくつかの態様では、核酸分子は、ショートマー、アンタゴｍｉｒ、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択されるＲＮＡである。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ｓｉＲＮＡ分子である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ｍｉＲである。いくつかの実施形態では、核酸分子は、アンタゴｍｉｒである。いくつかの態様では、核酸分子は、ＤＮＡである。いくつかの態様では、核酸分子は、ｍＲＮＡである。
【０００８】
したがって、一態様では、本開示は、免疫細胞送達脂質ナノ粒子に関し、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本開示は、免疫細胞送達脂質ナノ粒子に関し、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）ＰＥＧ脂質、及び
（ｖ）目的タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む薬剤
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含む。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、免疫細胞送達脂質ナノ粒子に関し、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質、または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、または（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質もしくはリン脂質、または（ｖ）ＰＥＧ脂質、のうちの１つ以上は、Ｃ１ｑに結合し、及び／またはＣ１ｑ結合脂質を含まない対照脂質ナノ粒子と比較してＣ１ｑへのＬＮＰの結合を促進する（例えば、増加させる、刺激する、増進する）Ｃ１ｑ結合脂質である。
【００１１】
別の態様では、本開示は、免疫細胞に薬剤を送達する方法に関し、この方法は、免疫細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、薬剤は、免疫細胞に送達される。
【００１２】
別の態様では、本開示は、免疫細胞中または免疫細胞上での目的タンパク質の発現を誘導する方法に関し、この方法は、免疫細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）目的タンパク質をコードする核酸を含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、目的タンパク質の発現が免疫細胞中または免疫細胞上で誘導される。
【００１３】
別の態様では、本開示は、Ｔ細胞の活性化または活性を調節する方法に関し、この方法は、Ｔ細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）Ｔ細胞の活性化または活性を調節する核酸を含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、Ｔ細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、Ｔ細胞の活性化または活性が調節される。
【００１４】
別の態様では、本開示は、タンパク質に対する免疫応答を亢進させる方法に関し、この方法は、免疫細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）核酸分子を含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、タンパク質に対する免疫応答が亢進する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、がん抗原に対するＴ細胞応答を亢進させる方法に関し、この方法は、Ｔ細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）がん抗原に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするｍＲＮＡを含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、がん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、対象における目的抗原に対する免疫応答を増進する方法に関し、この方法は、免疫細胞送達脂質ナノ粒子を対象に投与することを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）目的抗原をコードするｍＲＮＡを含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、目的抗原をコードするｍＲＮＡがカプセル化されているが、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰによって誘導される目的抗原に対する免疫応答と比較して、目的抗原に対する免疫応答が対象において増進する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、Ｂ細胞の活性化または活性を調節する方法に関し、この方法は、Ｂ細胞を免疫細胞送達脂質ナノ粒子と接触させることを含み、この脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）核酸分子を含む薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、その結果、Ｂ細胞の活性化または活性が調節される。
【００１８】
いくつかの態様では、方法は、同じまたは異なる核酸分子がカプセル化された第２のＬＮＰを同時または連続的に投与することをさらに含み、第２のＬＮＰは、免疫細胞送達増強脂質を含まない。他の態様では、方法は、異なる核酸分子がカプセル化された第２のＬＮＰを同時または連続的に投与することをさらに含み、第２のＬＮＰは、免疫細胞送達増強脂質を含む。
【００１９】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない脂質ナノ粒子と比較したときのものである。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、送達増進は、適切な対照と比較したときのものである。
【００２０】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、薬剤は、免疫細胞におけるタンパク質発現を刺激する。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫細胞におけるタンパク質発現を抑制する。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫細胞活性を調節する可溶性タンパク質をコードする。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫細胞活性を調節する細胞内タンパク質をコードする。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫細胞活性を調節する膜貫通型タンパク質をコードする。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫機能を増進する。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、薬剤は、免疫機能を抑制する。
【００２１】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞である。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、免疫細胞は、Ｂ細胞である。本開示のＬＮＰまたは方法の別の実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞または骨髄系細胞である。
【００２２】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、フィトステロールを含むか、またはフィトステロールとコレステロールとを組み合わせたものを含む。一実施形態では、フィトステロールは、β−シトステロール、スチグマステロール、β−シトスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、フィトステロールは、β−シトステロール、β−シトスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール、化合物Ｓ−１４０、化合物Ｓ−１５１、化合物Ｓ−１５６、化合物Ｓ−１５７、化合物Ｓ−１５９、化合物Ｓ−１６０、化合物Ｓ−１６４、化合物Ｓ−１６５、化合物Ｓ−１７０、化合物Ｓ−１７３、化合物Ｓ−１７５、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、フィトステロールは、化合物Ｓ−１４０、化合物Ｓ−１５１、化合物Ｓ−１５６、化合物Ｓ−１５７、化合物Ｓ−１５９、化合物Ｓ−１６０、化合物Ｓ−１６４、化合物Ｓ−１６５、化合物Ｓ−１７０、化合物Ｓ−１７３、化合物Ｓ−１７５、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、フィトステロールは、化合物Ｓ−１４１、化合物Ｓ−１４０、化合物Ｓ−１４３、及び化合物Ｓ−１４８を組み合わせたものである。一実施形態では、フィトステロールは、シトステロールまたはその塩もしくはエステルを含む。一実施形態では、フィトステロールは、スチグマステロールまたはその塩もしくはエステルを含む。一実施形態では、フィトステロールは、ベータ−シトステロール
【化１】
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またはその塩もしくはエステルである。
【００２３】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、フィトステロールまたはその塩もしくはエステルと、コレステロールまたはその塩と、を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞であり、フィトステロールまたはその塩もしくはエステルは、β−シトステロール、β−シトスタノール、カンペステロール、及びブラシカステロール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、フィトステロールは、β−シトステロールである。一実施形態では、フィトステロールは、β−シトスタノールである。一実施形態では、フィトステロールは、カンペステロールである。一実施形態では、フィトステロールは、ブラシカステロールである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、免疫細胞は、単球または骨髄系細胞であり、フィトステロールまたはその塩もしくはエステルは、β−シトステロール及びスチグマステロール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、フィトステロールは、β−シトステロールである。一実施形態では、フィトステロールは、スチグマステロールである。
【００２６】
本開示のＬＮＰまたは方法の実施形態のいくつかでは、ＬＮＰは、ステロールまたはその塩もしくはエステルと、コレステロールまたはその塩と、を含み、免疫細胞は、単球または骨髄系細胞であり、ステロールまたはその塩もしくはエステルは、β−シトステロール−ｄ７、ブラシカステロール、化合物Ｓ−３０、化合物Ｓ−３１、及び化合物Ｓ−３２からなる群から選択される。
【００２７】
一実施形態では、コレステロールのｍｏｌ％は、脂質ナノ粒子に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１％〜５０％である。一実施形態では、コレステロールのｍｏｌ％は、脂質ナノ粒子に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１０％〜４０％である。一実施形態では、コレステロールのｍｏｌ％は、脂質ナノ粒子に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約２０％〜３０％である。一実施形態では、コレステロールのｍｏｌ％は、脂質ナノ粒子に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約３０％である。
【００２８】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、イオン化可能な脂質は、式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式（Ｉ  ＩＢ）、式（Ｉ  ＩＩ）、式（Ｉ  ＩＩａ）、式（Ｉ  ＩＩｂ）、式（Ｉ  ＩＩｃ）、式（Ｉ  ＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＩｅ）、式（Ｉ  ＩＩｆ）、式（Ｉ  ＩＩｇ）、式（Ｉ  ＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩ）、式（Ｉ  ＶＩ−ａ）、式（Ｉ  ＶＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｂ）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−１）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−２）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−３）、式（Ｉ  ＶＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩｄ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＸ）、式（Ｉ  ＩＸａ１）、式（Ｉ  ＩＸａ２）、式（Ｉ  ＩＸａ３）、式（Ｉ  ＩＸａ４）、式（Ｉ  ＩＸａ５）、式（Ｉ  ＩＸａ６）、式（Ｉ  ＩＸａ７）、もしくは式（Ｉ  ＩＸａ８）のいずれかの化合物を含み、及び／または化合物Ｘ（化合物Ｉ−１８とも称される）、化合物Ｙ（化合物Ｉ−２５とも称される）、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１１３、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−２４４、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−３２２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−３３１、化合物Ｉ−３３２、もしくは化合物Ｉ−Ｍからなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１１３、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−２４４、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３０９、化合物Ｉ−３１７、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−３２２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−３３１、化合物Ｉ−３３２、化合物Ｉ−３４７、化合物Ｉ−３４８、化合物Ｉ−３４９、化合物Ｉ−３５０、化合物Ｉ−３５２、及び化合物Ｉ−Ｍからなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、及び化合物Ｉ−１８１からなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ−３０９、化合物Ｉ−３１７、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−３４７、化合物Ｉ−３４８、化合物Ｉ−３４９、化合物Ｉ−−３５０、化合物Ｉ−３５１、化合物Ｉ−３５２、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、及び化合物Ｉ−１８１からなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、化合物Ｉ−３０９、化合物Ｉ−３１７、化合物Ｉ−３４７、化合物Ｉ−３４８、化合物Ｉ−３４９、化合物Ｉ−３５０、化合物Ｉ−３５１、及び化合物Ｉ−３５２からなる群から選択される化合物を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞であり、イオン化可能な脂質は、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、及び化合物Ｉ−３２６からなる群から選択される化合物を含む。他の実施形態では、免疫細胞は、単球または骨髄系細胞であり、イオン化可能な脂質は、化合物Ｘ、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、及び化合物Ｉ−２４４からなる群から選択される化合物を含む。
【００３０】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物Ｉ−２５（化合物Ｙとも称される）、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１１３、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−２４４、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−３２２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−３３１、及び化合物Ｉ−３３２からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物Ｉ−２５（化合物Ｙとも称される）、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−３２８、及び化合物Ｉ−３３０からなる群から選択される化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、及び化合物Ｉ−３２６からなる群から選択される化合物を含む。
【００３１】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＣ、及び化合物Ｈ−４０９からなる群から選択される化合物を含む。本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＥ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、化合物Ｈ−４０９、化合物Ｈ−４１８、化合物Ｈ−４２０、化合物Ｈ−４２１、及び化合物Ｈ−４２２からなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、リン脂質は、ＤＳＰＣである。本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質は、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、化合物Ｈ−４１８、化合物Ｈ−４２０、化合物Ｈ−４２１、及び化合物Ｈ−４２２からなる群から選択される化合物を含む。
【００３２】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞であり、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＥ、及び化合物Ｈ−４０９からなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、リン脂質は、ＤＳＰＣである。一実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＥである。一実施形態では、リン脂質は、化合物Ｈ−４０９である。
【００３３】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、免疫細胞は、単球または骨髄系細胞であり、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質は、ＤＯＰＣ、ＤＭＰＥ、及び化合物Ｈ−４０９からなる群から選択される化合物を含む。一実施形態では、リン脂質は、ＤＳＰＣである。一実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＥである。一実施形態では、リン脂質は、化合物Ｈ−４０９である。
【００３４】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を含む。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物Ｐ４１５、化合物Ｐ−４１６、化合物Ｐ−４１７、化合物Ｐ−４１９、化合物Ｐ−４２０、化合物Ｐ−４２３、化合物Ｐ−４２４、化合物Ｐ−４２８、化合物Ｐ−Ｌ１、化合物Ｐ−Ｌ２、化合物Ｐ−Ｌ１６、化合物Ｐ−Ｌ１７、化合物Ｐ−Ｌ１８、化合物Ｐ−Ｌ１９、化合物Ｐ−Ｌ２２、及び化合物Ｐ−Ｌ２３からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物４２８、化合物Ｐ−Ｌ１６、化合物Ｐ−Ｌ１７、化合物Ｐ−Ｌ１８、化合物Ｐ−Ｌ１９、化合物Ｐ−Ｌ１、及び化合物Ｐ−Ｌ２からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物Ｐ４１５、化合物Ｐ−４１６、化合物Ｐ−４１７、化合物Ｐ−４１９、化合物Ｐ−４２０、化合物Ｐ−４２３、化合物Ｐ−４２４、化合物Ｐ−４２８、化合物Ｐ−Ｌ１、化合物Ｐ−Ｌ２、化合物Ｐ−Ｌ１６、化合物Ｐ−Ｌ１７、化合物Ｐ−Ｌ１８、化合物Ｐ−Ｌ１９、化合物Ｐ−Ｌ２２、及び化合物Ｐ−Ｌ２３からなる群から選択される。化合物Ｐ−４１５、化合物Ｐ−４１６、化合物Ｐ−４１７、化合物Ｐ−４１９、化合物Ｐ−４２０、化合物Ｐ−４２３、化合物Ｐ−４２４、化合物Ｐ−４２８、化合物Ｐ−Ｌ１、化合物Ｐ−Ｌ２、化合物Ｐ−Ｌ３、化合物Ｐ−Ｌ４、化合物Ｐ−Ｌ６、化合物Ｐ−Ｌ８、化合物Ｐ−Ｌ９、化合物Ｐ−Ｌ１６、化合物Ｐ−Ｌ１７、化合物Ｐ−Ｌ１８、化合物Ｐ−Ｌ１９、化合物Ｐ−Ｌ２２、化合物Ｐ−Ｌ２３、及び化合物Ｐ−Ｌ２５。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物Ｐ−Ｌ３、化合物Ｐ−Ｌ４、化合物Ｐ−Ｌ６、化合物Ｐ−Ｌ８、化合物Ｐ−Ｌ９、及び化合物Ｐ−Ｌ２５からなる群から選択される。
【００３５】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、ステロールまたは他の構造脂質を約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、ステロールまたは他の構造脂質を約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質を約１０ｍｏｌ％含み、ステロールまたは他の構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。一実施形態では、ステロールまたは他の構造脂質のｍｏｌ％は、フィトステロールが１８．５％であり、構造脂質の総ｍｏｌ％は、３８．５％である。一実施形態では、ステロールまたは他の構造脂質のｍｏｌ％は、フィトステロールが２８．５％であり、構造脂質の総ｍｏｌ％は、３８．５％である。
【００３６】
本開示のＬＮＰまたは方法の一実施形態では、ＬＮＰは、
ｉ）化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、及び化合物Ｉ−３２６からなる群から選択される化合物であるイオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、
（ｉｉ）ＤＳＰＣであるリン脂質を約１０ｍｏｌ％含み、
（ｉｉｉ）β−シトステロール及びコレステロールから選択される構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、
（ｉｖ）化合物Ｐ−４２８であるＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【００３７】
いくつかの態様では、本開示は、免疫療法の方法における使用のための脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を提供し、ＬＮＰは、免疫細胞への送達増進をもたらし、
ＬＮＰは、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉ）イオン化可能な脂質、及び
（ｉｉｉ）免疫細胞に送達するための薬剤、
を含み、
（ｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、及び／または（ｉｉ）イオン化可能な脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞へのＬＮＰの送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、
送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較したときの当該ＬＮＰの特徴である。
【００３８】
いくつかの態様では、本開示は、免疫療法の方法における使用のための脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を提供し、ＬＮＰは、免疫細胞への送達増進をもたらし、
ＬＮＰは、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉ）イオン化可能な脂質、及び
（ｉｉｉ）免疫細胞に送達するための薬剤、
を含み、
ステロールまたは他の構造脂質は、免疫細胞へのＬＮＰの送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、
送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較したときの当該ＬＮＰの特徴である。
【００３９】
いくつかの態様では、本開示は、免疫療法の方法における使用のための脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を提供し、ＬＮＰは、免疫細胞への送達増進をもたらし、
ＬＮＰは、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉ）イオン化可能な脂質、及び
（ｉｉｉ）免疫細胞に送達するための薬剤、
を含み、
イオン化可能な脂質は、免疫細胞へのＬＮＰの送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、
送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較したときの当該ＬＮＰの特徴である。
【００４０】
いくつかの態様では、本開示は、免疫療法の方法における使用のための脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を提供し、ＬＮＰは、免疫細胞への送達増進をもたらし、
ＬＮＰは、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉ）イオン化可能な脂質、及び
（ｉｉｉ）免疫細胞に送達するための薬剤、
を含み、
（ｉ）ステロールまたは他の構造脂質、及び（ｉｉ）イオン化可能な脂質は、免疫細胞へのＬＮＰの送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含み、
送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較したときの当該ＬＮＰの特徴である。
【００４１】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、ステロールまたは他の構造脂質は、フィトステロールまたはコレステロールである。
【００４２】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、免疫細胞送達増強脂質は、Ｃ１ｑに結合し、及び／または免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、当該脂質を含むＬＮＰがＣ１ｑに結合することを促進し、及び／または免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、Ｃ１ｑと結合したＬＮＰが免疫細胞に取り込まれることを増加させる。
【００４３】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、免疫細胞に送達するための薬剤は、核酸分子である。いくつかの態様では、薬剤は、免疫細胞における目的タンパク質の発現を刺激する。いくつかの態様では、免疫細胞に送達するための薬剤は、目的タンパク質をコードする核酸分子である。いくつかの態様では、免疫細胞に送達するための薬剤は、目的タンパク質をコードするｍＲＮＡである。
【００４４】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、免疫細胞における目的タンパク質の発現が、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して増進する。いくつかの態様では、薬剤は、免疫細胞活性を調節するタンパク質をコードする。
【００４５】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、免疫細胞は、リンパ球である。いくつかの態様では、免疫細胞は、Ｔ細胞またはＢ細胞である。いくつかの態様では、免疫細胞は、Ｔ細胞である。いくつかの態様では、免疫細胞は、Ｂ細胞である。いくつかの態様では、免疫細胞は、樹状細胞または骨髄系細胞である。いくつかの態様では、免疫細胞は、樹状細胞である。いくつかの態様では、免疫細胞は、骨髄系細胞である。
【００４６】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、脂質ナノ粒子は、
（ｉｖ）非カチオン性ヘルパー脂質もしくはリン脂質、及び／または
（ｖ）ＰＥＧ脂質
をさらに含む。
【００４７】
いくつかの態様では、脂質ナノ粒子は、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質をさらに含む。いくつかの態様では、ナノ粒子は、ＰＥＧ脂質をさらに含む。いくつかの態様では、脂質ナノ粒子は、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質と、ＰＥＧ脂質と、をさらに含む。
【００４８】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本明細書に記載の方法を用いることで、免疫細胞の活性化または活性が調節される。いくつかの態様では、方法を用いることで、Ｔ細胞またはＢ細胞の活性化または活性が調節される。
【００４９】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本明細書に記載の方法を用いることで、目的抗原に対する免疫応答が亢進し、任意選択でがん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を用いることで、目的抗原に対する免疫応答が亢進する。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を用いることで、がん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。
【００５０】
いくつかの態様では、本開示は、免疫細胞に薬剤を送達するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法を提供し、この方法は、免疫細胞を、免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子と接触させることを含む。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、
ａ．免疫細胞（例えば、Ｔ細胞もしくはＢ細胞）の活性化もしくは活性が調節され、及び／または
ｂ．目的抗原に対する免疫応答が亢進し、任意選択でがん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。
【００５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、免疫細胞の活性化または活性が調節される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、目的抗原に対する免疫応答が亢進する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、がん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、
ａ．免疫細胞の活性化または活性が調節され、
ｂ．目的抗原に対する免疫応答が亢進する。
【００５２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の態様のいくつかでは、方法を用いることで、
ａ．免疫細胞の活性化または活性が調節され、
ｂ．がん抗原に対するＴ細胞応答が亢進する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】Ａ〜Ｂは、化合物Ｘ／コレステロール／ＤＳＰＣ／ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／コレステロール／ＤＳＰＣ／化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）のいずれかにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたものと共にヒトＡＭＬ細胞をｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートした結果を示す棒グラフである。ＰＢＳを負の対照として使用した。Ａは、フローサイトメトリーによって決定したｍＯＸ４０Ｌ＋細胞のパーセントを示す。Ｂは、蛍光顕微鏡法によって決定した細胞当たりのＰＥ強度を示す。
【図２Ａ】ＡＭＬ  ＰＢＭＣで再構成されたＰＤＸマウスから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ＰＤＸマウスには、ＰＢＳ（Ａ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にカプセル化されたもの（Ｂ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）にカプセル化されたもの（Ｃ）、またはｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にカプセル化されたもの（Ｄ）、のいずれかを静脈内投与した。各グラフのＸ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各処理について、４つのグラフ（左から右に示される）は、４匹の異なるマウスから得られた結果を示す。
【図２Ｂ】ＡＭＬ  ＰＢＭＣで再構成されたＰＤＸマウスから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ＰＤＸマウスには、ＰＢＳ（Ａ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にカプセル化されたもの（Ｂ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）にカプセル化されたもの（Ｃ）、またはｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にカプセル化されたもの（Ｄ）、のいずれかを静脈内投与した。各グラフのＸ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各処理について、４つのグラフ（左から右に示される）は、４匹の異なるマウスから得られた結果を示す。
【図２Ｃ】ＡＭＬ  ＰＢＭＣで再構成されたＰＤＸマウスから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ＰＤＸマウスには、ＰＢＳ（Ａ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にカプセル化されたもの（Ｂ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）にカプセル化されたもの（Ｃ）、またはｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にカプセル化されたもの（Ｄ）、のいずれかを静脈内投与した。各グラフのＸ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各処理について、４つのグラフ（左から右に示される）は、４匹の異なるマウスから得られた結果を示す。
【図２Ｄ】ＡＭＬ  ＰＢＭＣで再構成されたＰＤＸマウスから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ＰＤＸマウスには、ＰＢＳ（Ａ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にカプセル化されたもの（Ｂ）、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）にカプセル化されたもの（Ｃ）、またはｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡが化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にカプセル化されたもの（Ｄ）、のいずれかを静脈内投与した。各グラフのＸ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各処理について、４つのグラフ（左から右に示される）は、４匹の異なるマウスから得られた結果を示す。
【図３】Ａ〜Ｂは、ヒトＰＢＭＣ（ドナー１）のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）（左から右に示される）、のいずれかにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの（２０ｎｇ（Ａ）または５０ｎｇ（Ｂ））と共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートしたものである。ＰＢＳを負の対照として使用した（最も左のパネル）。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。
【図４】Ａ〜Ｂは、ヒトＰＢＭＣ（ドナー２）のフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）（左から右に示される）、のいずれかにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの（２０ｎｇ（Ａ）または５０ｎｇ（Ｂ））と共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートしたものである。ＰＢＳを負の対照として使用した（最も左のパネル）。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。
【図５】Ａ〜Ｄは、ヒトＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたものの３つの異なるロット（左から右に示されるパネル）のうちの１つまたはＰＢＳと共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートしたものである。Ａ〜Ｄは、４回の異なる技術的反復測定を示す。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。
【図６】Ａ〜Ｂは、ヒトＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰにＥＧＦＰをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの（Ｂ）またはＰＢＳ（Ａ）と共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートしたものである。パネル（左から右に示される）は、４回の異なる反復測定、及びそれらを重ね合わせて合成表示したものを示す。各グラフのＸ軸は、ＥＧＦＰ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。
【図７】マウスＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示し、マウスＴ細胞へのトランスフェクションが生じなかったことが示される。当該マウスＰＢＭＣは、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ−コレステロール−ＤＳＰＣ−化合物４２８を含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）（左から右に示される）、のいずれかにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの（５０ｎｇ）と共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートしたものである。ＰＢＳを負の対照として使用した（最も左のパネル）。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、ｈＣＤ３＋細胞を示す。
【図８−１】Ａ〜Ｄは、ヒトＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示す。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰにｍＲＮＡがカプセル化されたものと共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートした後、細胞型（上部に示される）について細胞選別を行ったものである。Ａ〜Ｄは、それぞれドナー１〜４の結果を示す。トランスフェクションされた細胞のパーセントは、調べたそれぞれの細胞型ごとに下部に示される。
【図８−２】Ａ〜Ｄは、ヒトＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示す。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰにｍＲＮＡがカプセル化されたものと共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートした後、細胞型（上部に示される）について細胞選別を行ったものである。Ａ〜Ｄは、それぞれドナー１〜４の結果を示す。トランスフェクションされた細胞のパーセントは、調べたそれぞれの細胞型ごとに下部に示される。
【図９】Ａ〜Ｃは、ヒトＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示す。当該ヒトＰＢＭＣは、化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にｍＲＮＡがカプセル化されたものと共にｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートした後、Ｔ細胞サブセットについて細胞選別を行ったものである。Ａは、ＣＤ４＋Ｔ細胞の結果を示す。Ｂは、ＣＤ８＋Ｔ細胞の結果を示す。Ｃは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏｗＴｒｅｇ細胞の結果を示す。
【図１０】非ヒト霊長類から得られた脾細胞におけるｍＯＸ４０Ｌ＋細胞のパーセントを示す棒グラフである。当該非ヒト霊長類には、化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロールを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロールを含むＬＮＰ（ＬＮＰ２）、化合物Ｘ／ＤＳＰＥ  ＰＥＧ及びコレステロールを含むＬＮＰ（ＬＮＰ４）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）、のいずれかにｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたものを静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。
【図１１】Ａ〜Ｃは、非ヒト霊長類から得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、脾臓Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロール（ＬＮＰ２）、化合物Ｘ／ＤＳＰＥ  ＰＥＧ及びコレステロール（ＬＮＰ４）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を静脈内注射することによってｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。Ａ及びＢは、２匹の異なる動物から得られた結果を示す。Ｃは、それら２匹の動物から得られた結果を重ね合わせて合成表示したものを示す。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、カニクイザルＣＤ３＋細胞を示す。
【図１２】Ａ〜Ｃは、非ヒト霊長類から得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、脾臓Ｂ細胞へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロール（ＬＮＰ２）、化合物Ｘ／ＤＳＰＥ  ＰＥＧ及びコレステロール（ＬＮＰ４）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。Ａ及びＢは、２匹の異なる動物から得られた結果を示す。Ｃは、それら２匹の動物から得られた結果を重ね合わせて合成表示したものを示す。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、カニクイザルＣＤ２０＋細胞を示す。
【図１３】Ａ〜Ｃは、非ヒト霊長類から得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、脾臓樹状細胞へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロール（ＬＮＰ２）、化合物Ｘ／ＤＳＰＥ  ＰＥＧ及びコレステロール（ＬＮＰ４）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。Ａ及びＢは、２匹の異なる動物から得られた結果を示す。Ｃは、それら２匹の動物から得られた結果を重ね合わせて合成表示したものを示す。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、カニクイザルＣＤ１１ｃ＋細胞を示す。
【図１４】Ａ〜Ｂは、非ヒト霊長類から得られた総骨髄細胞についてフローサイトメトリーを行った結果をまとめたグラフであり、骨髄細胞へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロール（ＬＮＰ２）、化合物Ｘ／ＤＳＰＥ  ＰＥＧ及びコレステロール（ＬＮＰ４）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（グラフの下部に示される）を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。Ａは、大腿骨から得られた骨髄におけるｍＯＸ４０Ｌ＋細胞のパーセントを示す。Ｂは、上腕骨から得られた骨髄におけるｍＯＸ４０Ｌ＋細胞のパーセントを示す。
【図１５】Ａ〜Ｃは、非ヒト霊長類から得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、脾臓ＣＤ２０＋Ｂ細胞（Ａ）、脾臓ＣＤ３＋Ｔ細胞（Ｂ）、及び脾臓ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞（Ｃ）へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。
【図１６】Ａ〜Ｂは、非ヒト霊長類から得られた骨髄細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、大腿骨の骨髄細胞（Ａ）及び上腕骨の骨髄細胞（Ｂ）へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類には、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理を行った。
【図１７】非ヒト霊長類ＰＢＭＣのフローサイトメトリーグラフを示し、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該非ヒト霊長類ＰＢＭＣは、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ組成物（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ及びコレステロール（ＬＮＰ１）、化合物Ｘ／化合物４２８及びコレステロール（ＬＮＰ２）、または化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ（ＬＮＰ３））（パネルの上部に左から右に示される）を用いてｅｘ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行ったものである。各グラフのＸ軸は、ｍＯＸ４０Ｌ＋細胞を示す。各グラフのＹ軸は、カニクイザルＣＤ３＋細胞を示す。
【図１８】Ａ〜Ｄは、ヒトドナーから得られた骨髄細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、ＣＤ４５＋ＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋ＣＤ１９＋ＣＤ２０−形質細胞へのトランスフェクションが示される。当該骨髄細胞は、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いてｅｘ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行ったものである。Ａは、ＰＢＳ対照を示す。Ｂは、ドナー１から得られた結果を示す。Ｃは、ドナー２から得られた結果を示す。Ｄは、ドナー３から得られた結果を示す。
【図１９】Ａ〜Ｃは、ラットから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示す。当該ラットには、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いて０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．６ｍｇ／ｋｇの用量でｉｎ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行うか、またはＰＢＳ対照を投与した。Ａは、ＣＤ３＋脾臓Ｔ細胞についての結果を示す。Ｂは、ＣＤ１９＋脾臓Ｂ細胞についての結果を示す。Ｃは、ＣＤ１１ｂ＋脾臓マクロファージについての結果を示す。
【図２０】ラットから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、以下に記載の投与処理を当該ラットに行ってから２４時間時点、９６時間時点、または１６８時間時点でのトランスフェクションされた細胞のパーセントが示される。当該ラットには、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いて０．６ｍｇ／ｋｇでｉｎ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行うか、またはＰＢＳ対照を投与した。
【図２１】ラットから得られた脾細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、単回用量を投与する処理レジメン、３日ごとに１回の投与を行い、合計３回用量を投与する処理レジメン（Ｑ３Ｄ×３）、または１日に１回の投与を３日間行う処理レジメン（ＱＤ×３）を用いてトランスフェクションされた細胞のパーセントが示される。当該ラットには、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いて０．６ｍｇ／ｋｇでｉｎ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行うか、またはＰＢＳ対照を投与した。
【図２２】Ａ〜Ｂは、ヒトＰＢＭＣについてｍＯＸ４０Ｌ＋細胞の％（左軸）及び蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）（右軸）を示す棒グラフである。当該ヒトＰＢＭＣは、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いて単回（Ａ）または複数回（Ｂ）のトランスフェクションを行ったものである。Ａは、単回のトランスフェクションから２４時間後、４８時間後、及び７２時間後に測定した結果を示す。Ｂは、１回目のトランスフェクションから２４時間後、２回目のトランスフェクションから２４時間後、及び３回目のトランスフェクションから２４時間後に測定した結果を示す。
【図２３】Ａ〜Ｄは、ヒトＴ細胞のフローサイトメトリーグラフを示し、ＬＮＰと１５分（Ａ）、６０分（Ｂ）、４時間（Ｃ）、または２４時間（Ｄ）相互作用させた後のトランスフェクションされた細胞のパーセントが示される。当該ヒトＴ細胞は、ＰＢＳ、ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ１（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ／コレステロール）、またはｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）を用いてｅｘ  ｖｉｖｏでのトランスフェクションを行ったものである。
【図２４】化合物Ｙを含むか、または化合物Ｙ及びベータ−シトステロール／コレステロールを含むＬＮＰにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）糖タンパク質ＢをコードするｍＲＮＡワクチンがカプセル化されたものを筋肉内投与して免疫化したマウスから得られた血清中の糖タンパク質Ｂ（ｇＢ）特異的ＩｇＧの力価を示すドットプロットであり、ＥＬＩＳＡによって測定したものである。
【図２５】Ａ〜Ｂは、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスから得られた脾臓ＣＤ３＋細胞（主にＴ細胞）をフローサイトメトリーで分析した結果をまとめたグラフであり、Ｔ細胞へのトランスフェクションが示される。当該Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスには、ＰＢＳ、化合物Ｘ−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、のいずれかを静脈内投与した。Ａは、ｍＯＸ４０Ｌを発現するＣＤ３＋細胞のパーセントを示す。Ｂは、ＣＤ３＋細胞集団におけるｍＯＸ４０Ｌの平均蛍光指数（ＭＦＩ）を示す。
【図２６】Ａ〜Ｂは、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスから得られた脾臓ＣＤ１９＋細胞（主にＢ細胞）をフローサイトメトリーで分析した結果をまとめたグラフであり、Ｂ細胞へのトランスフェクションが示される。当該Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスには、ＰＢＳ、化合物Ｘ−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、のいずれかを静脈内投与した。Ａは、ｍＯＸ４０Ｌを発現するＣＤ１９＋細胞のパーセントを示す。Ｂは、ＣＤ１９＋細胞集団におけるｍＯＸ４０Ｌの平均蛍光指数（ＭＦＩ）を示す。
【図２７】Ａ〜Ｂは、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスから得られた脾臓ＣＤ１１ｃ＋細胞（主に樹状細胞）をフローサイトメトリーで分析した結果をまとめたグラフであり、樹状細胞へのトランスフェクションが示される。当該Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスには、ＰＢＳ、化合物Ｘ−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、のいずれかを静脈内投与した。Ａは、ｍＯＸ４０Ｌを発現するＣＤ１１ｃ＋細胞のパーセントを示す。Ｂは、ＣＤ１１ｃ＋細胞集団におけるｍＯＸ４０Ｌの平均蛍光指数（ＭＦＩ）を示す。
【図２８】Ａ〜Ｂは、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスから得られた総骨髄細胞をフローサイトメトリーで分析した結果をまとめたグラフであり、骨髄細胞へのトランスフェクションが示される。当該Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスには、ＰＢＳ、化合物Ｘ−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ１）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、または化合物Ｘ−ベータ−シトステロール／コレステロール−ＤＳＰＣ−ＰＥＧ  ＤＭＧを含むＬＮＰ（ＬＮＰ３）にｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化されたもの、のいずれかを静脈内投与した。Ａは、ｍＯＸ４０Ｌを発現する骨髄細胞のパーセントを示す。Ｂは、骨髄細胞集団におけるｍＯＸ４０Ｌの平均蛍光指数（ＭＦＩ）を示す。
【図２９】抗ＣＤ３３  ＣＡＲ  Ｔ  ｍＲＮＡコンストラクトがＬＮＰ３にカプセル化されたものを用いてトランスフェクションを行ったＴ細胞と共にインキュベートしたＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞が受ける細胞傷害性を示すグラフである。Ｔ細胞：ＡＭＬ細胞の比を１：１及び１：５として試験した。ＣＤ３４  ｍＲＮＡコンストラクトを対照として使用した。
【図３０−１】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３０−２】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３０−３】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３１−１】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３１−２】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３２】様々な異なるリン脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３３−１】様々な異なるＰＥＧ脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３３−２】様々な異なるＰＥＧ脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３３−３】様々な異なるＰＥＧ脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３４−１】様々な異なるＬＮＰ組成（記載のもの）を有するＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３４−２】様々な異なるＬＮＰ組成（記載のもの）を有するＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３４−３】様々な異なるＬＮＰ組成（記載のもの）を有するＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３４−４】様々な異なるＬＮＰ組成（記載のもの）を有するＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３５】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３６】ｍＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがカプセル化された異なるＬＮＰ組成物を静脈内注射してｉｎ  ｖｉｖｏ処理したマウスから得られたＣＤ３＋脾臓Ｔ細胞をフローサイトメトリーによって分析した結果を示す棒グラフである。
【図３７】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いて単球へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３８】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いて単球へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図３９】様々な異なるリン脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いて単球へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４０】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのインキュベート時に、異なるＬＮＰ組成物によってカプセル化されたｍＲＮＡを発現する単球の平均パーセントを示す棒グラフである。
【図４１】Ａ〜Ｂは、ヒトＥＰＯ（ｈｕＥＰＯ）をコードするｍＲＮＡがＬＮＰ１（化合物Ｘ／ＰＥＧ  ＤＭＧ／コレステロール）またはＬＮＰ３（化合物Ｘ／ベータ−シトステロール／コレステロール／ＰＥＧ  ＤＭＧ）のいずれかにカプセル化されたものを用いてＴ細胞へのトランスフェクションを行った後にＥＬＩＳＡによって測定したｈｕＥＰＯ濃度（ｍＩＵ／ｍＬで示される）を示す棒グラフである。Ａは、１：５０希釈した上清をＥＬＩＳＡによって測定した結果を示す。Ｂは、１：２５０希釈した上清をＥＬＩＳＡによって測定した結果を示す。
【図４２】Ｆｏｘｐ３をコードするｍＲＮＡがＬＮＰ１またはＬＮＰ３のいずれかにカプセル化されたものを用いてＴ細胞へのトランスフェクションを行った後にＦｏｘｐ３タンパク質を発現するＣＤ３＋Ｔ細胞のパーセントを示す棒グラフである。ＯＸ４０ＬをコードするｍＲＮＡがＬＮＰ３にカプセル化されたものを用いて行ったＴ細胞へのトランスフェクションも正の対照として示される。
【図４３−１】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４３−２】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４３−３】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４３−４】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４３−５】様々な異なるイオン化可能な脂質（アミノ脂質）（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−１】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−２】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−３】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−４】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−５】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−６】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４４−７】様々な異なるステロール（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４５】様々な異なるリン脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４６】様々な異なるＰＥＧ脂質（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４７−１】様々な異なる脂質製剤（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４７−２】様々な異なる脂質製剤（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４７−３】様々な異なる脂質製剤（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【図４７−４】様々な異なる脂質製剤（記載のもの）を含むＬＮＰを用いてＴ細胞へのトランスフェクションをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行った結果を示し、ＬＮＰが結合した細胞の％と、ＬＮＰによってカプセル化されているｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する細胞の％と、が示される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本開示は、免疫細胞送達増強脂質を含み、免疫細胞送達増強脂質を含まない脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）と比較して免疫細胞への薬剤（複数可）の送達を向上させる脂質ベースの改良型組成物、具体的には免疫細胞送達ＬＮＰを提供する。様々な態様において、本開示は、免疫細胞送達増強脂質を含む改良型のＬＮＰ（免疫細胞または免疫細胞集団に送達するための薬剤（複数可）を含むＬＮＰなど）、免疫細胞または免疫細胞集団への薬剤（例えば、核酸分子）の送達を増進するための方法、免疫細胞活性を調節することで恩恵が得られると想定される対象にそのようなＬＮＰを送達する方法、及びそのような対象を治療する方法、を提供する。本開示は、ＬＮＰのある特定の脂質成分が、当該ＬＮＰに存在すると、ＬＮＰと免疫細胞との結合、及び免疫細胞への薬剤の送達を増進するという発見に少なくとも部分的には基づくものであり、こうした増進は、例えば、免疫細胞が核酸分子を発現することによって示される。本開示のＬＮＰによって免疫細胞への送達増進が生じることは、免疫細胞におけるｍＲＮＡの発現増加を測定することによって実証されているが、送達される核酸分子に応じて、既存の発現をノックダウンする（すなわち、低減する）ことでも同じ手法を実証することができる。さらに、このモデル系ではｍＲＮＡを使用することで免疫細胞への送達増進が実証されているが、本開示の免疫細胞送達ＬＮＰを使用すれば今や他の薬剤も免疫細胞に送達できることを当業者なら認識するであろう。そのような薬剤は当該技術分野で知られており、一実施形態では、薬剤は、核酸分子を含むか、または核酸分子からなるものである。具体的には、ある特定の核酸分子は潜在的に治療に有用であることが知られており、症例によっては、そのような核酸分子によってコードされるタンパク質またはそうした核酸分子自体が現在治療に使用されている。本開示の免疫細胞増進ＬＮＰによって進展が得られることを踏まえると、治療を改善することが可能である。したがって、一実施形態では、薬剤が核酸分子であるとき、核酸分子の送達増進が得られることで、免疫細胞の活性化または活性を調節する（例えば、増加させるまたは低減する）ことができる。いくつかの態様では、薬剤は、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉｒ、アンタゴｍｉｒ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ｓｓＤＮＡ、及びＤＮＡからなる群から選択される核酸分子である。
【００５５】
特定の実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰは、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰと比較して免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、及び樹状細胞など）への薬剤（例えば、核酸分子）の送達を増進する。一実施形態では、目的タンパク質をコードするｍＲＮＡが免疫細胞送達増強脂質を含む免疫細胞送達ＬＮＰによって送達されると、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰと比較して当該ｍＲＮＡの発現が免疫細胞において増進することが実証されている。免疫細胞送達増進ＬＮＰと結合した薬剤（例えば、当該ＬＮＰにカプセル化された薬剤）は免疫細胞に送達されることが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで実証されており、この実証は、例えば、免疫細胞増進ＬＮＰに存在するｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質が発現することをもってなされている。
【００５６】
本明細書に示されるように、免疫細胞送達増進ＬＮＰを用いることで、免疫細胞におけるタンパク質の発現が少なくとも約２倍に増加することが示されている。免疫細胞への送達は、ｉｎ  ｖｉｖｏでも実証されている。予想外なことに、カプセル化されたｍＲＮＡは、本開示のＬＮＰの単回静脈内注射後に、脾臓Ｔ細胞の少なくとも約１５％、脾臓Ｂ細胞の少なくとも約２５％、及び樹状細胞の少なくとも約４０％にｉｎ  ｖｉｖｏで送達されることが実証された。カプセル化されたｍＲＮＡが骨髄細胞の５％超に送達されることもｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで実証されている。免疫細胞送達増強脂質を含むＬＮＰを使用して本明細書に示される送達レベルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫療法を可能にするものである。本開示は、がん、感染性疾患、ワクチン接種、及び自己免疫疾患を含む、様々な臨床的状況において、免疫応答の上方制御及び下方制御を含めて、様々な免疫応答を調節するための方法を提供する。
【００５７】
本開示のＬＮＰは、先行技術によるＬＮＰと比較してＴ細胞への送達増進を生じさせ、それによって、養子移入のためのＴ細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで増殖させることに伴う問題が回避されるため、内在性のＴ細胞を標的とする上で特に有用である。ＬＮＰは、炎症部位（腫瘍など）に免疫細胞を輸送するタンパク質をコードする核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）を含み得る。したがって、本開示は、Ｔ細胞を修飾エフェクター細胞もしくは修飾ヘルパー細胞として利用するか、またはＴ細胞をがん細胞標的として利用し、それによって免疫応答を調節するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示の免疫細胞増進ＬＮＰを使用してＴ細胞を改変することで、抑制されており、及び／または免疫抑制を媒介する細胞へと分化させることができる。ＬＮＰが核酸分子を効率的にＴ細胞集団に送達することが示されたことはこれまでになく、Ｔ細胞がＬＮＰを効率的に取り込むことが示されたこともこれまでになかったことから、Ｔ細胞へのＬＮＰの送達増進、具体的にはｉｎ  ｖｉｖｏでの送達増進は、予想外のことであった。
【００５８】
いずれかの特定の機序または理論によって拘束されることは意図しないが、本開示のＬＮＰによって免疫細胞への核酸分子の送達増進が生じる理由は、免疫細胞送達増強脂質（例えば、コレステロール類似体もしくはアミノ脂質またはそれらの組み合わせ）が有効量で存在することによるものであると考えられ、当該免疫細胞送達増強脂質は、ＬＮＰに存在すると、当該免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰと比較して、細胞との結合及び／または細胞への取り込み、内部移行、細胞内輸送及び／または細胞内プロセシング、及び／またはエンドソーム脱出を増進することによって機能し得、及び／または免疫細胞による認識及び／または免疫細胞への結合を増進し得る。さらに、ＬＮＰが免疫細胞に取り込まれ／免疫細胞と結合するには血清が絶対的に必要であることがｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験において観測された。様々な血清成分を枯渇させてみたところ、免疫細胞によるＬＮＰの取り込みには補体成分１ｑ（Ｃ１ｑ）が関与するものと決定付けられた。したがって、いずれかの特定の機序または理論によって拘束されることは意図しないが、一実施形態では、本開示の免疫細胞送達増強脂質は、Ｃ１ｑに結合するか、またはそのような脂質を含むＬＮＰがＣ１ｑに結合することを促進する。したがって、免疫細胞に核酸分子を送達するために本開示のＬＮＰをｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用する場合については、Ｃ１ｑを含む培養条件が使用される（例えば、血清を含む培地が使用されるか、または血清を含まない培地に外来性のＣ１ｑが添加される）。本開示のＬＮＰがｉｎ  ｖｉｖｏで使用される場合については、Ｃ１ｑに対する要件は、内在性のＣ１ｑによって満たされる。
【００５９】
標的化部分を利用することで免疫細胞へのＬＮＰの標的化を達成しようとする試みが以前に行われている（例えば、Ｓａｔｓｅｐｉｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１６，Ｖｏｌ．１１：３０７７−３０８６を参照のこと）。本明細書に記載のＬＮＰは、そのような標的化部分を利用することなく免疫細胞への送達を増進する。そのような標的化部分を利用すると望ましくない作用（例えば、細胞表面受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズム）が生じる可能性があるが、本開示のＬＮＰは、カプセル化された核酸分子の送達を改善し、それによって、そのような標的化部分の必要性及びその望ましくない作用を回避する。したがって、いくつかの実施形態では、脂質ベースの組成物は、免疫細胞への標的化部分、すなわち当該組成物を免疫細胞へと指向化する部分を含まない。いくつかの実施形態では、脂質ベースの組成物は、免疫細胞マーカーに対する特異性を有する抗体を含まない。いくつかの実施形態では、脂質ベースの組成物は、免疫細胞へと当該組成物を標的化するリガンド（例えば、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはヒアルロナン）を含まない。一実施形態では、脂質ベースの組成物は、標的化部分（例えば、ＣＡＲ）をコードするｍＲＮＡを含むが、当該ＬＮＰが単に当該標的化部分に起因して免疫細胞に結合することはない。むしろ、一実施形態では、本開示の免疫細胞送達増進ＬＮＰの場合、免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在することによって、ＬＮＰと免疫細胞との結合、及び免疫細胞への薬剤の送達が、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して増進する。
【００６０】
薬剤（例えば、ｍＲＮＡを含む核酸分子）を効率的に免疫細胞に送達する能力は、免疫細胞による免疫応答の調節に有用であり、こうした調節は、例えば、免疫応答（例えば、がん抗原または感染性疾患抗原に対するもの）を亢進させるか、あるいは免疫細胞における免疫抑制を低減すること（例えば、エフェクター機能を回復もしくは増進するためのもの、または疲弊Ｔ細胞（ＰＤ−１を発現するＴ細胞など）を強化するために免疫チェックポイント阻害を調節することによるもの）によって行われる。別の実施形態では、免疫細胞の活性化を低減するか、または免疫細胞を免疫寛容化する核酸分子を免疫細胞（例えば、骨髄系細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞）に送達することで、例えば、自己免疫を低減することができる。免疫応答は、局所的または全身的に調節することができる（こうした調節は、例えば、１つ以上の免疫細胞の活性または機能を改変することによって行われる）。さらに、ＬＮＰの送達先の細胞、あるいはそのような細胞と相互作用する細胞及び／またはそのような細胞によって影響を受ける細胞において細胞の活性及び／または機能を改変することができる（こうした改変は、例えば、オートクリン様式またはパラクリン様式で行われる）。
【００６１】
免疫細胞送達ＬＮＰは、例えば、天然起源の分子または操作された分子の発現を調節する核酸分子の送達に有用である。一実施形態では、可溶性／分泌タンパク質（例えば、天然起源の可溶性分子、あるいは機能／半減期／及び／または安定性の改善が促進されるように修飾または操作されている可溶性分子）の発現が調節される。別の実施形態では、細胞内タンパク質（例えば、天然起源の細胞内タンパク質、または機能が改変されている操作もしくは修飾された細胞内タンパク質）の発現が調節される。別の実施形態では、膜貫通型タンパク質（例えば、天然起源の可溶性分子、または機能が改変されている修飾もしくは操作された可溶性分子）の発現が調節される。
【００６２】
一実施形態では、核酸分子は、免疫細胞に天然に発現しないタンパク質（例えば、異種タンパク質または修飾タンパク質）をコードし得る。一実施形態では、核酸分子は、免疫細胞に天然に発現するタンパク質をコードまたはノックダウンし得る。
【００６３】
例えば、いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、可溶性／分泌タンパク質、膜貫通型タンパク質、または細胞内タンパク質をコードするｍＲＮＡの送達増進及び免疫細胞における発現増進に有用である。膜貫通型タンパク質は、例えば、免疫細胞に新たな結合特異性を付与するものであり得る。細胞内分子は、例えば、細胞シグナル伝達または細胞運命を調節するものであり得る。例えば、発現され得るタンパク質の例としては、サイトカイン、ケモカイン、共刺激因子、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、動員因子、転写因子、エフェクター分子、ＭＨＣ分子、酵素、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
他の態様では、本開示のＬＮＰは、細胞傷害性を腫瘍細胞へと再指向化するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするｍＲＮＡを発現するように免疫エフェクター細胞を遺伝子操作する上で有用である。ＣＡＲは、修飾された膜貫通型タンパク質であり、特定の標的リガンドまたは標的抗原に結合するリガンド特異的または抗原特異的な認識ドメインを含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、がん抗原に結合するＣＡＲをコードするｍＲＮＡをＴ細胞に送達して当該がん抗原に対する免疫応答を亢進させる上で有用である。例えば、ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞に対するＴ細胞応答を、抗ＣＤ３３ＣＡＲをコードするｍＲＮＡを含む本開示のＬＮＰを投与することによって誘導または亢進させることができる。
【００６５】
本開示は、同じ薬剤（例えば、異なるＬＮＰに含められる）または異なる薬剤を送達するために複数のＬＮＰを併用するための方法も提供し、こうした薬剤は、例えば、核酸分子を免疫細胞または異なる細胞集団に送達するために、例えば同じＬＮＰまたは異なるＬＮＰ（例えば、免疫細胞送達増進ＬＮＰであるもの、または免疫細胞送達増進ＬＮＰではないもの）に含められる核酸分子である。
【００６６】
免疫細胞送達ＬＮＰ
免疫細胞送達ＬＮＰは、当該ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰ（例えば、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰ）と比較して免疫細胞への薬剤の送達が増加するという点において特徴付けることができる。具体的には、一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較してＬＮＰが免疫細胞と結合するパーセントが増加する（例えば、２倍以上に増加する）か、または対照ＬＮＰと比較してＬＮＰによって輸送される薬剤を発現する免疫細胞（例えば、ＬＮＰと結合／によってカプセル化されたｍＲＮＡによってコードされるタンパク質を発現する免疫細胞）のパーセントが増加する（例えば、２倍以上に増加する）。別の実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰ（例えば、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰ）と比較してＣ１ｑへの結合が増加し、及び／またはＣ１ｑと結合したＬＮＰが免疫細胞に取り込まれること（例えば、オプソニン化を介して生じる）が増加する。
【００６７】
別の実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較して免疫細胞への薬剤（例えば、核酸分子）の送達が増加する。一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較してＴ細胞への核酸分子剤の送達が増加する。一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較してＢ細胞への核酸分子剤の送達が増加する。一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較してＢ細胞への核酸分子剤の送達が増加する。一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰを用いることで、対照ＬＮＰと比較して骨髄系細胞への核酸分子剤の送達が増加する。
【００６８】
一実施形態では、核酸分子がｍＲＮＡであるとき、免疫細胞への核酸剤の送達の増加は、対照ＬＮＰと比較して免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）においてｍＲＮＡによってコードされるタンパク質分子の発現をＬＮＰが少なくとも約２倍超に高める能力によって測定することができる。
【００６９】
免疫細胞送達ＬＮＰは、（ｉ）イオン化可能な脂質、（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、（ｉｖ）ＰＥＧ脂質、ならびに（ｖ）ＬＮＰにカプセル化され、及び／またはＬＮＰと結合した薬剤（例えば、核酸分子）を含み、免疫細胞送達ＬＮＰにおける（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）構造脂質もしくはステロール、のうちの１つ以上は、有効量の免疫細胞送達増強脂質を含む。
【００７０】
別の実施形態では、本開示の免疫細胞送達脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、免疫細胞への脂質ナノ粒子の送達を増進する上で有効な量で免疫細胞送達増強脂質を含む。一実施形態では、送達増進は、免疫細胞送達増強脂質を含まない脂質ナノ粒子と比較したときのものである。別の実施形態では、送達増進は、適切な対照と比較したときのものである。
【００７１】
別の実施形態では、本開示の免疫細胞送達脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質、または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、または（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質もしくはリン脂質、または（ｖ）ＰＥＧ脂質、のうちの１つ以上は、Ｃ１ｑに結合するＣ１ｑ結合脂質であるか、またはＣ１ｑ結合脂質を含まない対照ＬＮＰと比較してＣ１ｑへのＬＮＰの結合を促進する（例えば、増加させる、刺激する、増進する）Ｃ１ｑ結合脂質である。
【００７２】
別の実施形態では、本開示の免疫細胞送達脂質ナノ粒子は、
（ｉ）イオン化可能な脂質、
（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、
（ｉｖ）免疫細胞に送達するための薬剤、及び
（ｖ）任意選択のＰＥＧ脂質
を含み、
（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質、のうちの１つ以上は、Ｃ１ｑに結合するか、または対照ＬＮＰ（例えば、（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）ステロールもしくは他の構造脂質を含まないＬＮＰ）と比較してＣ１ｑへのＬＮＰの結合を促進する（例えば、増加させる、刺激する、増進する）。
【００７３】
別の態様では、本開示は、免疫細胞送達脂質をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、被験免疫細胞送達脂質を含む被験ＬＮＰをＣ１ｑと接触させること、及びＣ１ｑへの結合を測定すること、を含み、被験免疫細胞送達脂質は、それがＣ１ｑに結合するか、またはそれを含むＬＮＰがＣ１ｑに結合することを促進する（例えば、増加させる、刺激する、増進する）とき、免疫細胞送達脂質として選択される。
【００７４】
ＬＮＰの脂質含量
前述のように、脂質に関して、免疫細胞送達ＬＮＰは、（ｉ）イオン化可能な脂質、（ｉｉ）ステロールまたは他の構造脂質、（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、（ｉｖ）ＰＥＧ脂質を含み、免疫細胞送達ＬＮＰにおける（ｉ）イオン化可能な脂質または（ｉｉ）構造脂質もしくはステロール、のうちの１つ以上は、有効量の免疫細胞送達増強脂質を含む。こうしたカテゴリーの脂質は、以下により詳細に示される。
【００７５】
（ｉ）イオン化可能な脂質
本開示の脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質を１つ以上含む。ある特定の実施形態では、本開示のイオン化可能な脂質は、中心アミン部分と、少なくとも１つの生分解性基と、を含む。本明細書に記載のイオン化可能な脂質は、哺乳動物の細胞または臓器に核酸分子を送達するための本開示の脂質ナノ粒子において有利に使用することができる。以下に示されるイオン化可能な脂質の構造は、当該イオン化可能な脂質を本発明の他の脂質と区別するために接頭辞Ｉを含む。
【００７６】
本発明の第１の態様では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ  Ｉ）：
【化２】
2021512090.tif 000004
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中：
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換のＣ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各々のｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、各々のｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され；
各々のＲ５は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各々のＲ６は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”は結合、Ｃ１−１３アルキル、またはＣ２−１３アルケニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ２−３アルケニルからなる群から選択され；
各々のＲは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から独立して選択され、
各々のｑは、１、２、及び３から独立して選択され；
各々のＲ’は、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から独立して選択され；
各々のＲ”は、Ｃ３−１５アルキル及びＣ３−１５アルケニルからなる群から独立して選択され；
各々のＲ＊は、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各々のＹは、独立してＣ３−６炭素環であり；
各々のＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択され；ならびに、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２であるとき、（ｉ）ｎが１、２、３、４、もしくは５であるときにＱは、−Ｎ（Ｒ）２でないか、または（ｉｉ）ｎが１もしくは２であるときにＱは、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキルではない。
【００７７】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021512090.tif 000005
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換のＣ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、それぞれのｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、それぞれのｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され、
Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ）２からなる群から選択され、
ｖは、１、２、３、４、５、及び６から選択され、
それぞれのＲ５は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ６は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され、
Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”は、結合、Ｃ１−１３アルキル、またはＣ２−１３アルケニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環、及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ２−３アルケニルからなる群から選択され；
それぞれのＲは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から独立して選択され、
それぞれのｑは、１、２、及び３から独立して選択され、
それぞれのＲ’は、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ”は、Ｃ３−１５アルキル及びＣ３−１５アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ＊は、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのＹは、独立してＣ３−６炭素環であり、
それぞれのＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【００７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットには、式（ＩＡ）：
【化４】
2021512090.tif 000006
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され；ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され；Ｍ１は結合またはＭ’であり；Ｒ４は、水素、非置換のＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され；ならびにＲ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、ｍは、５、７、または９である。例えば、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。例えば、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットには、式（ＩＢ）：
【化５】
2021512090.tif 000007
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、全ての変数はここで定義されているものである。例えば、ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され；Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され；ならびにＲ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、ｍは、５、７、または９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットには、式（ＩＩ）：
【化６】
2021512090.tif 000008
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｒ４は、水素、非置換のＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。
【００８０】
本開示の別の態様は、式（Ｉ  ＶＩ）：
【化７】
2021512090.tif 000009
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し、
それぞれのＲ５は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ６は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され、
Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｍ”は、結合、Ｃ１−１３アルキル、またはＣ２−１３アルケニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、及びＣ２−３アルケニルからなる群から独立して選択され、
ＲＮは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
それぞれのＲ’は、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ”は、Ｃ３−１５アルキル及びＣ３−１５アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ＊は、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのＹは、独立してＣ３−６炭素環であり、
それぞれのＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択され、
Ｘａ及びＸｂはそれぞれ、独立してＯまたはＳであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、−Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択され、
ｒは、０または１であり、
ｔ１は、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｐ１は、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｑ１は、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｓ１は、１、２、３、４、及び５から選択される。
【００８１】
一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（ＶＩ−ａ）：
【化８】
2021512090.tif 000010
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成する。
【００８２】
別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2021512090.tif 000011
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。
【００８３】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2021512090.tif 000012
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒａ’及びＲｂ’は、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。
【００８４】
式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式（Ｉ  ＶＩ）、式（Ｉ  ＶＩ−ａ）、式（Ｉ  ＶＩＩ）、または式（Ｉ  ＶＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、適用可能な場合、下記の特徴を１つ以上含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｍ１は、Ｍ’である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、Ｍ及びＭ’のうちの少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００８９】
ある特定の実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、Ｍ及びＭ’のうちの少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’は、独立して−Ｓ−Ｓ−である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’のうちの少なくとも１つは、−Ｓ−Ｓである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’の一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、もう一方は、−Ｓ−Ｓ−である。例えば、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍ’は、−Ｓ−Ｓ−であるか、またはＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍは、−Ｓ−Ｓ−である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’のうちの１つは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｍ”は、結合、Ｃ１−１３アルキル、またはＣ２−１３アルケニルである。他の実施形態では、Ｍ”は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｍ”は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ２アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ３アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ４アルケニルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ｌは、１、３、または５である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素ではない。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＯＨである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｍ１は、存在しない。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ５は、ヒドロキシルである。例えば、１つのＲ５は、ヒドロキシルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ヒドロキシルである。例えば、１つのＲ６は、ヒドロキシルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは、ヒドロキシルである。例えば、１つのＲ５は、ヒドロキシルであり、それぞれのＲ６は、水素である。例えば、１つのＲ６は、ヒドロキシルであり、それぞれのＲ５は、水素である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１−３アルキルである。例えば、Ｒｘは、メチルである。例えば、Ｒｘは、エチルである。例えば、Ｒｘは、プロピルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、−（ＣＨ２）ｖＯＨであり、ｖは、１、２、または３である。例えば、Ｒｘは、メタノイルである。例えば、Ｒｘは、エタノイルである。例えば、Ｒｘは、プロパノイルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ）２であり、ｖは、１、２、または３であり、それぞれのＲは、Ｈまたはメチルである。例えば、Ｒｘは、メタンアミノ、メチルメタンアミノ、またはジメチルメタンアミノである。例えば、Ｒｘは、アミノメタニル、メチルアミノメタニル、またはジメチルアミノメタニルである。例えば、Ｒｘは、アミノエタニル、メチルアミノエタニル、またはジメチルアミノエタニルである。例えば、Ｒｘは、アミノプロパニル、メチルアミノプロパニル、またはジメチルアミノプロパニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、または−ＹＲ”である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ３−１４アルキルまたはＣ３−１４アルケニルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ２−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ３−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、及びＣ５アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ５アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨＲ５Ｒ６）ｍ−Ｍ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ７とは異なる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、−ＣＨＲ１ａＲ１ｂ−は、−（ＣＨＲ５Ｒ６）ｍ−Ｍ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ７とは異なる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ７アルキル、Ｃ７アルケニル、Ｃ９アルキル、Ｃ９アルケニル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ２−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ３−１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１−８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１−５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、及びＣ５アルキルから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｂ’は、Ｃ４アルキルである。
【０１２８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１１】
2021512090.tif 000013
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Ｒ４は、本明細書に記載のものである。
【０１２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化１２】
2021512090.tif 000014
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Ｒ４は、本明細書に記載のものである。
【０１３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）もしくは式（ＩＩｅ）：
【化１３】
2021512090.tif 000015
（Ｉ  ＩＩｃ）、もしくは
【化１４】
2021512090.tif 000016
（Ｉ  ＩＩｅ）
の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその塩または異性体であり、式中、Ｒ４は、本明細書に記載のものである。
【０１３１】
別の実施形態では、式（Ｉ  Ｉ）の化合物は、式（Ｉ  ＩＩｆ）：
【化１５】
2021512090.tif 000017
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍ”は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から独立して選択され、ｎは、２、３、及び４から選択される。
【０１３２】
さらなる実施形態では、式（Ｉ  Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）：
【化１６】
2021512090.tif 000018
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、ｍ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ２〜Ｒ６は、本明細書に記載のものである。例えば、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から独立して選択され得る。
【０１３３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
【化１７】
2021512090.tif 000019
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、Ｍ”は、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）またはＣ２−６アルケニル（例えばＣ２−４アルケニル）である。例えば、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩａ）：
【化１８】
2021512090.tif 000020
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１３５】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩＩａ）：
【化１９】
2021512090.tif 000021
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１３６】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩＩｂ）：
【化２０】
2021512090.tif 000022
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１３７】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−１）：
【化２１】
2021512090.tif 000023
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１３８】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−２）：
【化２２】
2021512090.tif 000024
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１３９】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−３）：
【化２３】
2021512090.tif 000025
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（ＶＩＩｃ）：
【化２４】
2021512090.tif 000026
の化合物が含まれる。
【０１４０】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（ＶＩＩｄ）：
【化２５】
2021512090.tif 000027
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１４１】
別の実施形態では、式（Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩＩｃ）：
【化２６】
2021512090.tif 000028
の化合物が含まれる。
【０１４２】
別の実施形態では、式Ｉ  ＶＩ）の化合物のサブセットには、式（Ｉ  ＶＩＩＩｄ）：
【化２７】
2021512090.tif 000029
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
【０１４３】
式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式（Ｉ  ＩＢ）、式（Ｉ  ＩＩ）、式（Ｉ  ＩＩａ）、式（Ｉ  ＩＩｂ）、式（Ｉ  ＩＩｃ）、式（Ｉ  ＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＩｅ）、式（Ｉ  ＩＩｆ）、式（Ｉ  ＩＩｇ）、式Ｉ（ＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩ）、式（Ｉ  ＶＩ−ａ）、式（Ｉ  ＶＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｂ）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−１）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−２）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−３）、式（Ｉ  ＶＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩｄ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｃ）、または式（Ｉ  ＶＩＩＩｄ）のいずれか１つの化合物は、適用可能な場合、下記の特徴を１つ以上含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の芳香族複素環または非芳香族複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ならびに−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、それぞれのｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、それぞれのｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択される。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロシクロアルキルであって、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された当該５〜１４員のヘテロシクロアルキル、から選択され、それぞれのｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、それぞれのｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択される。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、それぞれのｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、それぞれのｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択され、Ｑが５〜１４員の複素環であり、かつ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲであるとき、これらの場合に加えて、Ｑが５〜１４員の複素環であり、かつＲ４が−ＣＱ（Ｒ）２であるとき、Ｑは、５〜１４員のヘテロアリールまたは８〜１４員のヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、それぞれのｏは、１、２、３、及び４から独立して選択され、それぞれのｎは、１、２、３、４、及び５から独立して選択される。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環（Ｃ３−６シクロアルキルなど）であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択される。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、シクロプロピルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、ｏは、１、２、３、及び４から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、ｏは、１、２、３、及び４から選択される。別の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１０）２（ＣＨ２）ｎ−ｏＱであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、ｎは、３であり、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルケニルである。例えば、Ｒ４は、３−アセトアミド−２，２−ジメチルプロピルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、１つのＲ１０は、Ｈであり、１つのＲ１０は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−３アルケニルである。別の実施形態では、それぞれのＲ１０は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−３アルケニルである。別の実施形態では、それぞれのＲ１０は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル、エチル、またはプロピル）である。例えば、１つのＲ１０は、メチルであり、１つのＲ１０は、エチルまたはプロピルである。例えば、１つのＲ１０は、エチルであり、１つのＲ１０は、メチルまたはプロピルである。例えば、１つのＲ１０は、プロピルであり、１つのＲ１０は、メチルまたはエチルである。例えば、それぞれのＲ１０は、メチルである。例えば、それぞれのＲ１０は、エチルである。例えば、それぞれのＲ１０は、プロピルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、１つのＲ１０は、Ｈであり、１つのＲ１０は、ＯＨである。別の実施形態では、それぞれのＲ１０は、ＯＨである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ４は、非置換のＣ１−４アルキル（例えば、非置換メチル）である。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環または炭素環を形成する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換されたＣ５−２０アルキルである。
【０１５９】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択される。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキルである。例えば、Ｒ”は、Ｃ３アルキルであり得る。例えば、Ｒ”は、Ｃ４−８アルキル（例えば、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、またはＣ８アルキル）であり得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊であり、ｑは、１、２、及び３から選択され、Ｒ＊は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルである。例えば、Ｒは、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊であり、ｑは、１、２、及び３から選択され、Ｒ＊は、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノで置換されたＣ１−１２アルキルである。例えば、Ｒは、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊であり、ｑは、１、２、及び３から選択され、Ｒ＊は、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノで置換されたＣ１−３アルキルである。例えば、Ｒは、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊であり、ｑは、１、２、及び３から選択され、Ｒ＊は、ジメチルアミノで置換されたＣ１−３アルキル（例えば、ジメチルアミノエタニル）である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ９アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２１−３０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化２８】
2021512090.tif 000030
である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、リノレイルである。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、分岐鎖である（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン−５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化２９】
2021512090.tif 000031
である。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、置換されたＣ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニル（例えば、Ｃ３−６炭素環で置換されたもの（１−シクロプロピルノニルなど）、またはＯＨもしくはアルコキシで置換されたもの）である。例えば、Ｒ１は、
【化３０】
2021512090.tif 000032
である。
【０１６７】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ”Ｍ’Ｒ’である。ある特定の実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。例えば、Ｒ１は、
【化３１】
2021512090.tif 000033
であり、式中、ｘ１は、１〜１３の整数（例えば、３、４、５、及び６から選択される整数）であり、ｘ２は、１〜１３の整数（例えば、１、２、及び３から選択される整数）であり、ｘ３は、２〜１４の整数（例えば、４、５、及び６から選択される整数）である。例えば、ｘ１は、３、４、５、及び６から選択され、ｘ２は、１、２、及び３から選択され、ｘ３は、４、５、及び６から選択される。
【０１６８】
他の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨＲ５Ｒ６）ｍ−Ｍ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ７とは異なる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロヘキシル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ１アルキルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接するＲ”は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接するＲ”は、Ｃ４−９アルキル（例えば、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、もしくはＣ８アルキル、またはＣ９アルキル）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、置換されたＣ３−１２（例えば、置換されたＣ３−１２アルキル（例えば、ヒドロキシルで置換されたＣ３−１２アルキル））である。例えば、Ｒ”は、
【化３２】
2021512090.tif 000034
である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル及びＣ４アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキル及びＣ５アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキル及びＣ６アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキル及びＣ７アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキル及びＣ９アルケニルから選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル、Ｃ４アルケニル、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ７アルキル、Ｃ７アルケニル、Ｃ９アルキル、Ｃ９アルケニル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択され、これらはそれぞれ、直鎖または分岐鎖のいずれかである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、直鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、分岐鎖である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
【化３３】
2021512090.tif 000035
または
【化３４】
2021512090.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
【化３５】
2021512090.tif 000037
または
【化３６】
2021512090.tif 000038
であり、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒ’は、
【化３７】
2021512090.tif 000039
または
【化３８】
2021512090.tif 000040
であり、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１７６】
他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキル及びＣ１１アルケニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、直鎖のＣ４−１８アルキルまたはＣ４−１８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、分岐鎖（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン−５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、
【化３９】
2021512090.tif 000041
である。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、非置換のＣ１−１８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、置換されたＣ１−１８アルキル（例えば、置換されたＣ１−１５アルキル（例えば、アルコキシ（メトキシなど）で置換されたＣ１−１５アルキル、またはＣ３−６炭素環で置換されたＣ１−１５アルキル（１−シクロプロピルノニルなど）、またはＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルもしくはＯＣ（Ｏ）−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくはＯＣ（Ｏ）ＣＨ３など）で置換されたＣ１−１５アルキル）である。例えば、Ｒ’は、
【化４０】
2021512090.tif 000042
、
【化４１】
2021512090.tif 000043
、
【化４２】
2021512090.tif 000044
、
【化４３】
2021512090.tif 000045
、
【化４４】
2021512090.tif 000046
、または
【化４５】
2021512090.tif 000047
である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、分岐したＣ１−１８アルキルである。例えば、Ｒ’は、
【化４６】
2021512090.tif 000048
、
【化４７】
2021512090.tif 000049
、または
【化４８】
2021512090.tif 000050
である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１５アルキル及びＣ３−１５アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、またはＣ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１４アルキル、またはＣ１５アルキルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｍ”は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルである。
【０１８２】
他の実施形態では、Ｍ’は、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍ’は、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択され得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍ及びＭ’はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１８５】
他の実施形態では、Ｍは、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍは、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｍは、Ｍ’と同じである。他の実施形態では、Ｍは、Ｍ’と異なる。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｍ”は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ１−１３アルキルまたはＣ２−１３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｍ”は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｍ”は、直鎖のアルキルまたはアルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｍ”は、分岐鎖であり、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ６は、Ｈである。ある特定のそのような実施形態では、それぞれのＲ５及びそれぞれのＲ６は、Ｈである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピル）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ５−１４アルキルまたはＣ５−１４アルケニルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３とは、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ７アルキルである。
【０１９２】
他の実施形態では、Ｒ２とＲ３とは、異なる。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−７（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、もしくはＣ７アルキル）またはＣ９アルキルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ９アルキルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ３は、Ｈである。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ｍは、５、６、７、８、または９である。いくつかの実施形態では、ｍは、５、７、または９である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、５である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、７である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは、９である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、炭素環、及び複素環からなる群から選択される。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、Ｑは、チオ尿素またはそのアイソスター（例えば、
【化４９】
2021512090.tif 000051
または−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２）である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２である。例えば、Ｑが−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であるとき、ｎは、４または５である。例えば、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲであり、例えば、−ＣＨ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＯＨである。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、Ｑは、置換された５〜１０員のヘテロアリールであるか、または非置換の５〜１０員のヘテロアリールであり、例えば、Ｑは、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−９−イル（もしくはグアニン−９−イル）、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、またはウラシル−１−イルであり、これらはそれぞれ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アルキルから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、こうした置換基は、さらに置換され得る。ある特定の実施形態では、Ｑは、置換された５〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、例えば、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された５〜１４員のヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｑは、４−メチルピペラジニル、４−（４−メトキシベンジル）ピペラジニル、イソインドリン−２−イル−１，３−ジオン、ピロリジン−１−イル−２，５−ジオン、またはイミダゾリジン−３−イル−２，４−ジオンである。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、及びハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ８は、シクロブテニルであり、例えば、３−（ジメチルアミノ）−シクロブタ−３−エン−４−イル−１，２−ジオンである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ３−６シクロアルキルであり、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、及びヘテロシクロアルキルは、さらに置換される。例えば、Ｒ８は、オキソ、アミノ、及びアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルであり、アルキルアミノは、例えばＣ１−３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、及びハロのうちの１つ以上で、さらに置換される。例えば、Ｒ８は、３−（（（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）シクロブタ−３−エニル−１，２−ジオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ及びアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、３−（エチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ、チオ、及びアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、３−（エチルアミノ）−４−チオキソシクロブタ−２−エン−１−オンまたは２−（エチルアミノ）−４−チオキソシクロブタ−２−エン−１−オンである。例えば、Ｒ８は、チオ及びアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、３−（エチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジチオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ及びジアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、３−（ジエチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ、チオ、及びジアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、２−（ジエチルアミノ）−４−チオキソシクロブタ−２−エン−１−オンまたは３−（ジエチルアミノ）−４−チオキソシクロブタ−２−エン−１−オンである。例えば、Ｒ８は、チオ及びジアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、３−（ジエチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジチオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ、及びアルキルアミノまたはジアルキルアミノのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルであり、アルキルアミノまたはジアルキルアミノは、例えば１つ以上のアルコキシで、さらに置換される。例えば、Ｒ８は、３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンである。例えば、Ｒ８は、オキソ及びヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、オキソ、及びピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルである。例えば、Ｒ８は、オキソ及びヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルであり、ヘテロシクロアルキルは、例えば１つ以上のＣ１−３アルキルで、さらに置換される。例えば、Ｒ８は、オキソ及びヘテロシクロアルキルのうちの１つ以上で置換されたシクロブテニルであり、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）は、メチルでさらに置換される。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、及びハロから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。例えば、Ｒ８は、チアゾールまたはイミダゾールである。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒ９は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＨである。例えば、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒ９は、ＣＮであり、Ｒは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ１−３アルキルであり、例えば、Ｒは、（（ジメチルアミノ）エチル）アミノである。いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＨであり、Ｒは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ１−３アルキルであり、例えば、Ｒは、（（ジメチルアミノ）エチル）アミノである。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒ９は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＨである。例えば、Ｑは、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）ＮＨＣＨ３、または−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）ＮＨ２である。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＯＨ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３などである。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｃ１−３アルコキシルまたはＳ（Ｏ）ｚＣ１−３アルキルで必要に応じて置換されたアルキルであり、ｚは、０、１、または２である。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、Ｑは、非置換または置換されたＣ６−１０アリール（フェニルなど）またはＣ３−６シクロアルキルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、２である。さらなる実施形態では、ｎは、３である。ある特定の他の実施形態では、ｎは、４である。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＯＨであり得る。例えば、Ｒ４は、ベンジルであり得る。例えば、Ｒ４は、４−メトキシベンジルであり得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ４は、例えばＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルなどで、必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり得る。例えば、Ｒ４は、２−ヒドロキシシクロヘキシルであり得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ１−３アルキルであり、例えば、Ｒは、（（ジメチルアミノ）エチル）アミノである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１−３アルコキシル、アミノ、及びＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換のＣ１−３アルキルまたは非置換のＣ２−３アルケニルである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたＣ１−３アルキルであり、例えば、ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であり得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、下記の群のいずれかから選択される。
【化５０】
2021512090.tif 000052
【化５１】
2021512090.tif 000053
【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
2021512090.tif 000056
【化５５】
2021512090.tif 000057
【化５６】
2021512090.tif 000058
【０２２１】
いくつかの実施形態では、
【化５７】
2021512090.tif 000059
は、下記の群のいずれかから選択される。
【化５８】
2021512090.tif 000060
【化５９】
2021512090.tif 000061
【化６０】
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【化６１】
2021512090.tif 000063
【化６２】
2021512090.tif 000064
【化６３】
2021512090.tif 000065
【化６４】
2021512090.tif 000066
【化６５】
2021512090.tif 000067
【化６６】
2021512090.tif 000068
【化６７】
2021512090.tif 000069
【化６８】
2021512090.tif 000070
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、下記の群のいずれかから選択される。
【化６９】
2021512090.tif 000071
【化７０】
2021512090.tif 000072
【０２２３】
いくつかの実施形態では、
【化７１】
2021512090.tif 000073
は、下記の群のいずれかから選択される。
【化７２】
2021512090.tif 000074
【化７３】
2021512090.tif 000075
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、アニオンをさらに含む。本明細書に記載のように、アニオンは、アミンと反応してアンモニウム塩を形成することが可能な任意のアニオンであり得る。例としては、限定されないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、ジフルオロ酢酸イオン、トリクロロ酢酸イオン、及びリン酸イオンが挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物は、筋肉内投与のためのナノ粒子組成物の調製に適する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の芳香族複素環または非芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、必要に応じて置換されたＣ３−２０炭素環（例えば、Ｃ３−１８炭素環、Ｃ３−１５炭素環、Ｃ３−１２炭素環、またはＣ３−１０炭素環）を形成し、当該Ｃ３−２０炭素環は、芳香族または非芳香族のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ６炭素環（シクロヘキシル基またはフェニル基など）を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、１つ以上のアルキル基で置換される（この置換は、例えば、同じ環原子に対してなされるか、または隣接環原子もしくは非隣接環原子に対してなされる）。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、１つ以上のＣ５アルキルで置換されたシクロヘキシル基またはフェニル基を形成し得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３によって形成される複素環またはＣ３−６炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、シクロヘキシルで置換されたシクロヘキシル基またはフェニル基を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ７−１５炭素環（シクロヘプチル基、シクロペンタデカニル基、またはナフチル基など）を形成する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、及び複素環からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｑは、イミダゾール、ピリミジン、及びプリンからなる群から選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ６炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってフェニル基を形成すする。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、１つ以上のアルキル基で置換される（この置換は、例えば、同じ環原子に対してなされるか、または隣接環原子もしくは非隣接環原子に対してなされる）。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になることで、１つ以上のＣ５アルキルで置換されたフェニル基を形成し得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）として存在する。いくつかの実施形態では、Ｍに隣接するＲ５及びＲ６の一方は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）であり、もう一方は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｍに隣接するＲ５及びＲ６の一方は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）であり、もう一方は、Ｈであり、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの多くとも１つは、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）として存在する。いくつかの実施形態では、Ｍに隣接するＲ５及びＲ６の一方は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）であり、もう一方は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｍに隣接するＲ５及びＲ６の一方は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）であり、もう一方は、Ｈであり、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは、メチルとして存在する。
【０２３２】
式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、または式（ＶＩＩＩｄ）のいずれか１つの化合物は、適用可能な場合、下記の特徴を１つ以上含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３ではない。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｃ１−３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｃ２アルキルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｓである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、−Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、及び複素環からなる群から選択される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、−Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、及び複素環からなる群から選択される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ）２であり、ｏは、２、３、または４である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２中のｐ１は、２である。いくつかの実施形態では、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２中のｑ１は、２である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２であり、ｓ１は、２である。
【０２４２】
いくつかの実施形態ではＲ１０は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｏＮ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｓＯＲ、または−Ｎ（（ＣＨ２）ｓＯＲ）２であり、Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ２アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈであり、１つのＲは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈであり、１つのＲは、Ｃ１アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈであり、１つのＲは、Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、または−Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２であり、それぞれのＲは、Ｃ２−Ｃ４アルキルである。
【０２４３】
例えば、いくつかの実施形態では、１つのＲは、Ｈであり、１つのＲは、Ｃ２−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、複素環である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、モルホリニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチルピペラジニルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、Ｈとして存在する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【化７４】
2021512090.tif 000076
【化７５】
2021512090.tif 000077
【化７６】
2021512090.tif 000078
【化７７】
2021512090.tif 000079
【０２４６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ  Ｉ）の化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【化７８】
2021512090.tif 000080
【０２４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ  Ｉ）または式（Ｉ  ＩＶ）の化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【化７９】
2021512090.tif 000081
【化８０】
2021512090.tif 000082
【化８１】
2021512090.tif 000083
【化８２】
2021512090.tif 000084
【化８３】
2021512090.tif 000085
【化８４】
2021512090.tif 000086
【化８５】
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【化８６】
2021512090.tif 000088
【化８７】
2021512090.tif 000089
【化８８】
2021512090.tif 000090
【化８９】
2021512090.tif 000091
【化９０】
2021512090.tif 000092
【化９１】
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【化９２】
2021512090.tif 000094
【化９３】
2021512090.tif 000095
【化９４】
2021512090.tif 000096
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本開示の脂質は、化合物Ｉ−３４０Ａ：
【化９５】
2021512090.tif 000097
（化合物Ｉ−３４０Ａ）
を含む。
【０２４９】
式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式Ｉ（ＩＢ）、式Ｉ（ＩＩ）、式（Ｉ  ＩＩａ）、式（Ｉ  ＩＩｂ）、式（Ｉ  ＩＩｃ）、式（Ｉ  ＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＩｅ）、式（Ｉ  ＩＩｆ）、式（Ｉ  ＩＩｇ）、式（Ｉ  ＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩ）、式（Ｉ  ＶＩ−ａ）、式（Ｉ  ＶＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｂ）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−１）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−２）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−３）、式（Ｉ  ＶＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩｄ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｃ）、または式（Ｉ  ＶＩＩＩｄ）を有する脂質の中心アミン部分は、生理学的ｐＨにおいてプロトン化し得る。したがって、脂質は、生理学的ｐＨにおいて正の電荷または部分的に正の電荷を有し得る。そのような脂質は、カチオン性（アミノ）脂質またはイオン化可能な（アミノ）脂質と称され得る。脂質は、両性イオン、すなわち、正電荷も負電荷も有する中性分子でもあり得る。
【０２５０】
いくつかの態様では、本開示のイオン化可能な脂質は、式Ｉ（Ｉ  ＩＸ）
【化９６】
2021512090.tif 000098
の化合物のうちの１つ以上またはその塩もしくは異性体であり得、式中、
Ｗは、
【化９７】
2021512090.tif 000099
または
【化９８】
2021512090.tif 000100
であり、
環Ａは、
【化９９】
2021512090.tif 000101
または
【化１００】
2021512090.tif 000102
であり；
ｔは１または２であり；
Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
Ｚは、ＣＨ２または存在せず、ＺがＣＨ２であるとき、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し；Ｚが存在しないとき、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択され；
ＲＸ１及びＲＸ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
各々のＭは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され；
Ｍ＊はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｗ１及びＷ２は各々、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ６）−からなる群から独立して選択され；
各々のＲ６が、Ｈ及びＣ１−５アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から独立して選択され；
各々のＹは、独立してＣ３−６炭素環であり；
各々のＲ＊は、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から独立して選択され；
各々のＲは、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から独立して選択され；
各々のＲ’は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から独立して選択され；
各々のＲ”は、Ｃ３−１２アルキル、Ｃ３−１２アルケニル、及び−Ｒ＊ＭＲ’からなる群から独立して選択され；ならびに
ｎは、１〜６の整数であり；
環Ａが
【化１０１】
2021512090.tif 000103
であるとき、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２−ではなく；及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つが−Ｒ”ＭＲ’である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ  ＩＸａ１）〜（Ｉ  ＩＸａ８）：
【化１０２】
2021512090.tif 000104
、
【化１０３】
2021512090.tif 000105
、
【化１０４】
2021512090.tif 000106
、
【化１０５】
2021512090.tif 000107
、
【化１０６】
2021512090.tif 000108
、
【化１０７】
2021512090.tif 000109
、
【化１０８】
2021512090.tif 000110
、または
【化１０９】
2021512090.tif 000111
のいずれかである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、米国出願第６２／２７１，１４６号、同６２／３３８，４７４号、同６２／４１３，３４５号、及び同６２／５１９，８２６号、ならびにＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６８３００号に記載されている化合物の１つ以上である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、米国出願第６２／５１９，８２６号に記載されている化合物１〜１５６から選択される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、米国出願第６２／５１９，８２６号に記載されている化合物１〜１６、４２〜６６、６８〜７６、及び７８〜１５６から選択される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、
【化１１０】
2021512090.tif 000112
（化合物Ｉ−３５６（本明細書では化合物Ｍとも称される）またはその塩である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、
【化１１１】
2021512090.tif 000113
［化合物Ｉ−Ｎ］またはその塩である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、
【化１１２】
2021512090.tif 000114
［化合物Ｉ−Ｏ］またはその塩である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、
【化１１３】
2021512090.tif 000115
［化合物Ｉ−Ｐ］またはその塩である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、
【化１１４】
2021512090.tif 000116
［化合物Ｉ−Ｑ］またはその塩である。
【０２５６】
本明細書に記載の式のいずれかを有する脂質（例えば、式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式（Ｉ  ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）の中心アミン部分は、生理学的ｐＨでプロトン化されていてもよい。したがって、脂質は、生理学的ｐＨで正または部分的に正の電荷を有してもよい。そのような脂質は、カチオン性またはイオン化可能な（アミノ）脂質と呼ばれる場合がある。脂質は、両性イオン、すなわち、正電荷と負電荷の両方を有する中性分子であってもよい。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量の範囲は、約１ｍｏｌ％〜９９ｍｏｌ％である。
【０２５８】
一実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量は、少なくとも約１ｍｏｌ％、少なくとも約２ｍｏｌ％、少なくとも約３ｍｏｌ％、少なくとも約４ｍｏｌ％、少なくとも約５ｍｏｌ％、少なくとも約６ｍｏｌ％、少なくとも約７ｍｏｌ％、少なくとも約８ｍｏｌ％、少なくとも約９ｍｏｌ％、少なくとも約１０ｍｏｌ％、少なくとも約１１ｍｏｌ％、少なくとも約１２ｍｏｌ％、少なくとも約１３ｍｏｌ％、少なくとも約１４ｍｏｌ％、少なくとも約１５ｍｏｌ％、少なくとも約１６ｍｏｌ％、少なくとも約１７ｍｏｌ％、少なくとも約１８ｍｏｌ％、少なくとも約１９ｍｏｌ％、少なくとも約２０ｍｏｌ％、少なくとも約２１ｍｏｌ％、少なくとも約２２ｍｏｌ％、少なくとも約２３ｍｏｌ％、少なくとも約２４ｍｏｌ％、少なくとも約２５ｍｏｌ％、少なくとも約２６ｍｏｌ％、少なくとも約２７ｍｏｌ％、少なくとも約２８ｍｏｌ％、少なくとも約２９ｍｏｌ％、少なくとも約３０ｍｏｌ％、少なくとも約３１ｍｏｌ％、少なくとも約３２ｍｏｌ％、少なくとも約３３ｍｏｌ％、少なくとも約３４ｍｏｌ％、少なくとも約３５ｍｏｌ％、少なくとも約３６ｍｏｌ％、少なくとも約３７ｍｏｌ％、少なくとも約３８ｍｏｌ％、少なくとも約３９ｍｏｌ％、少なくとも約４０ｍｏｌ％、少なくとも約４１ｍｏｌ％、少なくとも約４２ｍｏｌ％、少なくとも約４３ｍｏｌ％、少なくとも約４４ｍｏｌ％、少なくとも約４５ｍｏｌ％、少なくとも約４６ｍｏｌ％、少なくとも約４７ｍｏｌ％、少なくとも約４８ｍｏｌ％、少なくとも約４９ｍｏｌ％、少なくとも約５０ｍｏｌ％、少なくとも約５１ｍｏｌ％、少なくとも約５２ｍｏｌ％、少なくとも約５３ｍｏｌ％、少なくとも約５４ｍｏｌ％、少なくとも約５５ｍｏｌ％、少なくとも約５６ｍｏｌ％、少なくとも約５７ｍｏｌ％、少なくとも約５８ｍｏｌ％、少なくとも約５９ｍｏｌ％、少なくとも約６０ｍｏｌ％、少なくとも約６１ｍｏｌ％、少なくとも約６２ｍｏｌ％、少なくとも約６３ｍｏｌ％、少なくとも約６４ｍｏｌ％、少なくとも約６５ｍｏｌ％、少なくとも約６６ｍｏｌ％、少なくとも約６７ｍｏｌ％、少なくとも約６８ｍｏｌ％、少なくとも約６９ｍｏｌ％、少なくとも約７０ｍｏｌ％、少なくとも約７１ｍｏｌ％、少なくとも約７２ｍｏｌ％、少なくとも約７３ｍｏｌ％、少なくとも約７４ｍｏｌ％、少なくとも約７５ｍｏｌ％、少なくとも約７６ｍｏｌ％、少なくとも約７７ｍｏｌ％、少なくとも約７８ｍｏｌ％、少なくとも約７９ｍｏｌ％、少なくとも約８０ｍｏｌ％、少なくとも約８１ｍｏｌ％、少なくとも約８２ｍｏｌ％、少なくとも約８３ｍｏｌ％、少なくとも約８４ｍｏｌ％、少なくとも約８５ｍｏｌ％、少なくとも約８６ｍｏｌ％、少なくとも約８７ｍｏｌ％、少なくとも約８８ｍｏｌ％、少なくとも約８９ｍｏｌ％、少なくとも約９０ｍｏｌ％、少なくとも約９１ｍｏｌ％、少なくとも約９２ｍｏｌ％、少なくとも約９３ｍｏｌ％、少なくとも約９４ｍｏｌ％、少なくとも約９５ｍｏｌ％、少なくとも約９６ｍｏｌ％、少なくとも約９７ｍｏｌ％、少なくとも約９８ｍｏｌ％、または少なくとも約９９ｍｏｌ％である。
【０２５９】
一実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量の範囲は、約３０ｍｏｌ％〜約７０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％〜約６５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、及び約４５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％である。
【０２６０】
１つの特定の実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量は、約４５ｍｏｌ％である。
【０２６１】
１つの特定の実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量は、約４０ｍｏｌ％である。
【０２６２】
１つの特定の実施形態では、本発明のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）が脂質組成物に含まれる量は、約５０ｍｏｌ％である。
【０２６３】
本明細書に開示のイオン化可能なアミノ脂質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）に加えて、本明細書に開示の脂質ベースの組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、追加成分（コレステロール及び／またはコレステロール類似体、非カチオン性ヘルパー脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、及びそれらの任意の組み合わせなど）を含み得る。
【０２６４】
本発明の追加のイオン化可能な脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニルドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（Ｏｃｔｙｌ−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、イオン化可能なアミノ脂質は、環式アミン基を含む脂質でもあり得る。
【０２６５】
本発明のイオン化可能なアミノ脂質は、国際公開公報第ＷＯ２０１７／０７５５３１Ａ１号に開示の化合物でもあり得、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、イオン化可能なアミノ脂質には、限定されないが、
【化１１５】
2021512090.tif 000117
、
【化１１６】
2021512090.tif 000118
、
【化１１７】
2021512090.tif 000119
、
及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０２６６】
本発明のイオン化可能な脂質は、国際公開公報第２０１５／１９９９５２Ａ１号に開示の化合物でもあり得、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、イオン化可能なアミノ脂質には、限定されないが、
【化１１８】
2021512090.tif 000120
、
【化１１９】
2021512090.tif 000121
、
【化１２０】
2021512090.tif 000122
、
【化１２１】
2021512090.tif 000123
、
【化１２２】
2021512090.tif 000124
、
【化１２３】
2021512090.tif 000125
、
【化１２４】
2021512090.tif 000126
、
【化１２５】
2021512090.tif 000127
、
【化１２６】
2021512090.tif 000128
、
【化１２７】
2021512090.tif 000129
、
及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０２６７】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、いずれかに含まれる化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩｂ−１）、式（ＶＩＩｂ−２）、式（ＶＩＩｂ−３）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＩＸ）、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）、式（ＩＸａ４）、式（ＩＸａ５）、式（ＩＸａ６）、式（ＩＸａ７）、または式（ＩＸａ８）（明確には、これらのそれぞれに文字Ｉが前に付く）のいずれかを有する化合物）を含む。
【０２６８】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １〜３５６のいずれかを含む化合物を含む。
【０２６９】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物番号Ｉ  ２５（化合物Ｙとも称される）、化合物番号Ｉ  ４８、化合物番号Ｉ  ５０、化合物番号Ｉ  １０９、化合物番号Ｉ  １１１、化合物番号Ｉ  １１３、化合物番号Ｉ  １８１、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ２４４、化合物番号Ｉ  ２９２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３２１、化合物番号Ｉ  ３２２、化合物番号Ｉ  ３２６、化合物番号Ｉ  ３２８、化合物番号Ｉ  ３３０、化合物番号Ｉ  ３３１、及び化合物番号Ｉ  ３３２からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物番号Ｉ  ２５（化合物Ｙとも称される）、化合物番号Ｉ  ４８、化合物番号Ｉ  ５０、化合物番号Ｉ  １０９、化合物番号Ｉ  １１１、化合物番号Ｉ  １８１、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ２９２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３２１、化合物番号Ｉ  ３２６、化合物番号Ｉ  ３２８、及び化合物番号Ｉ  ３３０からなる群から選択される化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３２１、及び化合物番号Ｉ  ３２６からなる群から選択される化合物を含む。
【０２７０】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本発明の化合物（例えば、化合物番号１〜３５６のいずれかを含む化合物）の合成は、２０１８年９月１９日出願の米国仮特許出願第６２／７３３，３１５号に記載の合成の説明に従って行われる。
【０２７１】
代表的な合成経路：
化合物Ｉ−１８２：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化１２８】
2021512090.tif 000130
化学式：Ｃ６Ｈ７ＮＯ３
分子量：１４１．１３
３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジエチルエーテル中に含む溶液に対して、ＴＨＦ中に２Ｍのメチルアミンを含む溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加したところ、ほぼ瞬時に沈殿物が形成された。この混合物を室温で２４時間攪拌してからろ過した。フィルター上の固体をジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。フィルター上の固体を熱ＥｔＯＡｃに溶解してからろ過し、ろ液を室温に冷却した後、０℃に冷却して沈殿物を得た。この沈殿物をろ過によって単離し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾してから減圧下で乾燥させることで、３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．５０  （ｂｒ．  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６９  Ｈｚ）；４．２７  （ｓ，  ３Ｈ）；３．０２  （ｓｄｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４２  Ｈｚ，  ４．５  Ｈｚ）。
【０２７２】
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
【化１２９】
2021512090.tif 000131
化学式：Ｃ５０Ｈ９３Ｎ３Ｏ６
分子量：８３２．３１
ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール中に含む溶液に対して３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた無色の溶液を室温で２０時間攪拌した。その後、ＬＣ／ＭＳによって分析したところ、出発アミンはすべて消費されていた。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中にＮＨ４ＯＨを１％、ＭｅＯＨを２０％含む混合物のジクロロメタン中の含有率を０→１００％として溶出）によって精製することで、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％）を白色のガム状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：  ＲＴ  ＝  ３分。ＭＳ  （ＥＳ）：  Ｃ５１Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対するｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ８３３．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ７．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）；４．８６  （五重線，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；４．０５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；３．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ）；３．２０  （ｓ，  ６Ｈ）；２．６３  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ）；２．４２  （ｂｒ．  ｓ，  ３Ｈ）；２．２８  （ｍ，  ４Ｈ）；１．７４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ）；１．６１  （ｍ，  ８Ｈ）；１．５０  （ｍ，  ５Ｈ）；１．４１  （ｍ，  ３Ｈ）；１．２５  （ｂｒ．  ｍ，  ４７Ｈ）；０．８８  （ｔ，  ９Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）。
【０２７３】
化合物Ｉ−３０１：ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−オキソ−８−（ウンデカン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
【化１３０】
2021512090.tif 000132
化学式：Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６
分子量：８６０．３６
化合物Ｉ−３０１は、化合物１８２と類似的に調製したが、例外として、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートの代わりにヘプタデカン−９−イル８−（（３−アミノプロピル）（８−オキソ−８−（ウンデカン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用した。一連の反応後処理（有機溶媒添加後の水性溶液での洗浄を含む）を実施した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中にＮＨ４ＯＨを１％、ＭｅＯＨを２０％含む混合物のジクロロメタン中の含有率を０→５０％として溶出）によって精製することで、ヘプタデカン−９−イル８−（（３−（（２−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）プロピル）（８−オキソ−８−（ウンデカン−３−イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８０ｍｇ、３２％）を白色のワックス状固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ  （２５４  ｎｍ）：  ＲＴ  ＝  ６．７７分。Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対するＭＳ  （ＣＩ）：  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ８６０．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ４．８６−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；３．６６  （ｂｓ，  ２Ｈ）；３．２５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ）；２．５６−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；２．４２−２．３７  （ｍ，  ４Ｈ）；２．２８  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ７．４  Ｈｚ）；１．７８−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ）；１．６４−１．５０  （ｍ，  １６Ｈ）；１．４８−１．３８  （ｍ，  ６Ｈ）；１．３２−１．１８  （ｍ，  ４３Ｈ）；０．８８−０．８４  （ｍ，  １２Ｈ）。
【０２７４】
（ｉｉ）コレステロール／構造脂質
本明細書に記載の免疫細胞送達ＬＮＰは、１つ以上の構造脂質を含む。
【０２７５】
本明細書で使用される「構造脂質」という用語は、ステロールを指すと共に、ステロール部分を含む脂質も指す。脂質ナノ粒子に構造脂質を組み込むことは、粒子中で他の脂質が凝集することを軽減する上で役立ち得る。構造脂質には、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、及びそれらの混合物が含まれ得る。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロール及びコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドの部分群である。ある特定の実施形態では、構造脂質は、ステロイドである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールの類似体である。ある特定の実施形態では、構造脂質は、アルファ−トコフェロールである。構造脂質の例としては、限定されないが、下記のものが挙げられる。
【化１３１】
2021512090.tif 000133
、
【化１３２】
2021512090.tif 000134
、及び
【化１３３】
2021512090.tif 000135
。
【０２７７】
本明細書に記載の免疫細胞送達ＬＮＰは、１つ以上の構造脂質を含む。
【０２７８】
本明細書で使用される「構造脂質」という用語は、ステロールを指すと共に、ステロール部分を含む脂質も指す。脂質ナノ粒子に構造脂質を組み込むことは、粒子中で他の脂質が凝集することを軽減する上で役立ち得る。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロール及びコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドの部分群である。構造脂質には、限定されないが、ステロール（例えば、フィトステロールまたはズーステロール）が含まれ得る。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、構造脂質は、ステロイドである。例えば、ステロールには、限定されないが、コレステロール、□−シトステロール、フェコステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、または本明細書の表１〜１６中の化合物Ｓ１〜１４８のいずれか１つが含まれ得る。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールの類似体である。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、構造脂質は、アルファ−トコフェロールである。
【０２８３】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＩ：
【化１３４】
2021512090.tif 000136
式ＳＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または
【化１３５】
2021512090.tif 000137
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、及びＲｂ３はそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化１３６】
2021512090.tif 000138
であり、
それぞれの
【化１３７】
2021512090.tif 000139
は、独立して、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化１３８】
2021512090.tif 000140
を形成し、
Ｌ１ａは、存在しないか、
【化１３９】
2021512090.tif 000141
であるか、または
【化１４０】
2021512090.tif 000142
であり、
Ｌ１ｂは、存在しないか、
【化１４１】
2021512090.tif 000143
であるか、または
【化１４２】
2021512090.tif 000144
であり、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｌ１ｃは、存在しないか、
【化１４３】
2021512090.tif 000145
であるか、または
【化１４４】
2021512090.tif 000146
であり、
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩａ：
【化１４５】
2021512090.tif 000147
式ＳＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩｂ：
【化１４６】
2021512090.tif 000148
式ＳＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩｃ：
【化１４７】
2021512090.tif 000149
式ＳＩｃ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩｄ：
【化１４８】
2021512090.tif 000150
式ＳＩｄ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、
【化１４９】
2021512090.tif 000151
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、
【化１５０】
2021512090.tif 000152
である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１ｂは、
【化１５１】
2021512090.tif 000153
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１ｂは、
【化１５２】
2021512090.tif 000154
である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１ｃは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１ｃは、
【化１５３】
2021512090.tif 000155
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１ｃは、
【化１５４】
2021512090.tif 000156
である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化１５５】
2021512090.tif 000157
であり、式中、
ｎ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ７は、独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ７は、独立して、
【化１５６】
2021512090.tif 000158
、
【化１５７】
2021512090.tif 000159
、
【化１５８】
2021512090.tif 000160
、
【化１５９】
2021512090.tif 000161
、
【化１６０】
2021512090.tif 000162
、
【化１６１】
2021512090.tif 000163
、
【化１６２】
2021512090.tif 000164
、
【化１６３】
2021512090.tif 000165
、
【化１６４】
2021512090.tif 000166
、
【化１６５】
2021512090.tif 000167
、
【化１６６】
2021512090.tif 000168
、
【化１６７】
2021512090.tif 000169
、
【化１６８】
2021512090.tif 000170
、
【化１６９】
2021512090.tif 000171
、または
【化１７０】
2021512090.tif 000172
である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０モノシクロアルキルである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化１７１】
2021512090.tif 000173
、
【化１７２】
2021512090.tif 000174
、
【化１７３】
2021512090.tif 000175
、
【化１７４】
2021512090.tif 000176
、または
【化１７５】
2021512090.tif 000177
であり、式中、
ｎ２は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ３は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ５は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｎ６は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３であり、
それぞれのＲ８は、独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ８は、独立して、
【化１７６】
2021512090.tif 000178
、
【化１７７】
2021512090.tif 000179
、
【化１７８】
2021512090.tif 000180
、
【化１７９】
2021512090.tif 000181
、
【化１８０】
2021512090.tif 000182
、
【化１８１】
2021512090.tif 000183
、
【化１８２】
2021512090.tif 000184
、
【化１８３】
2021512090.tif 000185
、
【化１８４】
2021512090.tif 000186
、
【化１８５】
2021512090.tif 000187
、
【化１８６】
2021512090.tif 000188
、
【化１８７】
2021512090.tif 000189
、
【化１８８】
2021512090.tif 000190
、
【化１８９】
2021512090.tif 000191
、または
【化１９０】
2021512090.tif 000192
である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０ポリシクロアルキルである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化１９１】
2021512090.tif 000193
、
【化１９２】
2021512090.tif 000194
、または
【化１９３】
2021512090.tif 000195
である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルケニルである。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化１９４】
2021512090.tif 000196
、
【化１９５】
2021512090.tif 000197
、または
【化１９６】
2021512090.tif 000198
であり、式中、
ｎ７は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ８は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
ｎ９は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
それぞれのＲ９は、独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化１９７】
2021512090.tif 000199
、
【化１９８】
2021512090.tif 000200
、または
【化１９９】
2021512090.tif 000201
である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ９は、独立して、
【化２００】
2021512090.tif 000202
、
【化２０１】
2021512090.tif 000203
、
【化２０２】
2021512090.tif 000204
、
【化２０３】
2021512090.tif 000205
、
【化２０４】
2021512090.tif 000206
、
【化２０５】
2021512090.tif 000207
、
【化２０６】
2021512090.tif 000208
、
【化２０７】
2021512090.tif 000209
、
【化２０８】
2021512090.tif 000210
、
【化２０９】
2021512090.tif 000211
、
【化２１０】
2021512090.tif 000212
、
【化２１１】
2021512090.tif 000213
、
【化２１２】
2021512090.tif 000214
、
【化２１３】
2021512090.tif 000215
、または
【化２１４】
2021512090.tif 000216
である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化２１５】
2021512090.tif 000217
、
【化２１６】
2021512090.tif 000218
、
【化２１７】
2021512090.tif 000219
、または
【化２１８】
2021512090.tif 000220
であり、式中、
ｎ１０は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ１１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎ１２は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｎ１３は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ、またはＣＲ１１ａＲ１１ｂであり、
ＲＢは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｙ２がＣＲ１１ａＲ１１ｂである場合、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＢである。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲ１１ａＲ１１ｂである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１０は、独立して、
【化２１９】
2021512090.tif 000221
、
【化２２０】
2021512090.tif 000222
、
【化２２１】
2021512090.tif 000223
、
【化２２２】
2021512090.tif 000224
、
【化２２３】
2021512090.tif 000225
、
【化２２４】
2021512090.tif 000226
、
【化２２５】
2021512090.tif 000227
、
【化２２６】
2021512090.tif 000228
、
【化２２７】
2021512090.tif 000229
、
【化２２８】
2021512090.tif 000230
、
【化２２９】
2021512090.tif 000231
、
【化２３０】
2021512090.tif 000232
、
【化２３１】
2021512090.tif 000233
、
【化２３２】
2021512090.tif 000234
、または
【化２３３】
2021512090.tif 000235
である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化２３４】
2021512090.tif 000236
であり、式中、
Ｙ３は、ＮＲＣ、Ｏ、またはＳであり、
ｎ１４は、０、１、２、３、または４であり、
ＲＣは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化２３５】
2021512090.tif 000237
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
【化２３６】
2021512090.tif 000238
である。
【０３１４】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＩＩ：
【化２３７】
2021512090.tif 000239
式ＳＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化２３８】
2021512090.tif 000240
であり、
【化２３９】
2021512090.tif 000241
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化２４０】
2021512090.tif 000242
を形成し、
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃはそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＩａ：
【化２４１】
2021512090.tif 000243
式ＳＩＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＩｂ：
【化２４２】
2021512090.tif 000244
式ＳＩＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化２４３】
2021512090.tif 000245
、
【化２４４】
2021512090.tif 000246
、
【化２４５】
2021512090.tif 000247
、または
【化２４６】
2021512090.tif 000248
である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１３ｃはそれぞれ、独立して、
【化２４７】
2021512090.tif 000249
、
【化２４８】
2021512090.tif 000250
、
【化２４９】
2021512090.tif 000251
、
【化２５０】
2021512090.tif 000252
、
【化２５１】
2021512090.tif 000253
、
【化２５２】
2021512090.tif 000254
、
【化２５３】
2021512090.tif 000255
、
【化２５４】
2021512090.tif 000256
、
【化２５５】
2021512090.tif 000257
、
【化２５６】
2021512090.tif 000258
、
【化２５７】
2021512090.tif 000259
、
【化２５８】
2021512090.tif 000260
、
【化２５９】
2021512090.tif 000261
、
【化２６０】
2021512090.tif 000262
、または
【化２６１】
2021512090.tif 000263
である。
【０３１９】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＩＩＩ：
【化２６２】
2021512090.tif 000264
式ＳＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化２６３】
2021512090.tif 000265
であり、
それぞれの
【化２６４】
2021512090.tif 000266
は、独立して、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化２６５】
2021512090.tif 000267
を形成し、
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５は、
【化２６６】
2021512090.tif 000268
、
【化２６７】
2021512090.tif 000269
または
【化２６８】
2021512090.tif 000270
であり、
Ｒ１６は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｂは、Ｈ、ＯＲ１７ｃ、必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７ｃは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｏ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐ１は、０、１、または２であり、
ｐ２は、０、１、または２であり、
Ｚは、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、またはＮＲＤであり、ＲＤは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１８は，独立して，ハロまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＩＩａ：
【化２６９】
2021512090.tif 000271
式ＳＩＩＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＩＩｂ：
【化２７０】
2021512090.tif 000272
式ＳＩＩＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、
【化２７１】
2021512090.tif 000273
、
【化２７２】
2021512090.tif 000274
、
【化２７３】
2021512090.tif 000275
、
【化２７４】
2021512090.tif 000276
、
【化２７５】
2021512090.tif 000277
、
【化２７６】
2021512090.tif 000278
、
【化２７７】
2021512090.tif 000279
、
【化２７８】
2021512090.tif 000280
、
【化２７９】
2021512090.tif 000281
、
【化２８０】
2021512090.tif 000282
、
【化２８１】
2021512090.tif 000283
、
【化２８２】
2021512090.tif 000284
、
【化２８３】
2021512090.tif 000285
、
【化２８４】
2021512090.tif 000286
、または
【化２８５】
2021512090.tif 000287
である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
【化２８６】
2021512090.tif 000288
である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
【化２８７】
2021512090.tif 000289
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
【化２８８】
2021512090.tif 000290
である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、
【化２８９】
2021512090.tif 000291
、
【化２９０】
2021512090.tif 000292
、
【化２９１】
2021512090.tif 000293
、
【化２９２】
2021512090.tif 000294
、
【化２９３】
2021512090.tif 000295
、
【化２９４】
2021512090.tif 000296
、
【化２９５】
2021512090.tif 000297
、
【化２９６】
2021512090.tif 000298
、
【化２９７】
2021512090.tif 000299
、
【化２９８】
2021512090.tif 000300
、
【化２９９】
2021512090.tif 000301
、
【化３００】
2021512090.tif 000302
、
【化３０１】
2021512090.tif 000303
、
【化３０２】
2021512090.tif 000304
、または
【化３０３】
2021512090.tif 000305
である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７ａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｂは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｂは、ＯＲ１７ｃである。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｃは、Ｈ、
【化３０４】
2021512090.tif 000306
、または
【化３０５】
2021512090.tif 000307
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７ｃは、
【化３０６】
2021512090.tif 000308
である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
【化３０７】
2021512090.tif 000309
である。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、
【化３０８】
2021512090.tif 000310
、
【化３０９】
2021512090.tif 000311
、
【化３１０】
2021512090.tif 000312
、
【化３１１】
2021512090.tif 000313
、
【化３１２】
2021512090.tif 000314
、
【化３１３】
2021512090.tif 000315
、
【化３１４】
2021512090.tif 000316
、
【化３１５】
2021512090.tif 000317
、
【化３１６】
2021512090.tif 000318
、
【化３１７】
2021512090.tif 000319
、
【化３１８】
2021512090.tif 000320
、
【化３１９】
2021512090.tif 000321
、
【化３２０】
2021512090.tif 000322
、
【化３２１】
2021512090.tif 000323
、または
【化３２２】
2021512090.tif 000324
である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲＤである。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、ｏ１は、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、ｏ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、５である。いくつかの実施形態では、ｏ１は、６である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、ｐ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｐ１は、１である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、ｐ２は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｐ２は、１である。
【０３３６】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＩＶ：
【化３２３】
2021512090.tif 000325
式ＳＩＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化３２４】
2021512090.tif 000326
であり、
【化３２５】
2021512090.tif 000327
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化３２６】
2021512090.tif 000328
を形成し、
ｓは、０または１であり、
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＶａ：
【化３２７】
2021512090.tif 000329
式ＳＩＶａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＶｂ：
【化３２８】
2021512090.tif 000330
式ＳＩＶｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、
【化３２９】
2021512090.tif 000331
、
【化３３０】
2021512090.tif 000332
、
【化３３１】
2021512090.tif 000333
、
【化３３２】
2021512090.tif 000334
、
【化３３３】
2021512090.tif 000335
、
【化３３４】
2021512090.tif 000336
、
【化３３５】
2021512090.tif 000337
、
【化３３６】
2021512090.tif 000338
、
【化３３７】
2021512090.tif 000339
、
【化３３８】
2021512090.tif 000340
、
【化３３９】
2021512090.tif 000341
、
【化３４０】
2021512090.tif 000342
、
【化３４１】
2021512090.tif 000343
、
【化３４２】
2021512090.tif 000344
、または
【化３４３】
2021512090.tif 000345
である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、
【化３４４】
2021512090.tif 000346
である。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、
【化３４５】
2021512090.tif 000347
、
【化３４６】
2021512090.tif 000348
、
【化３４７】
2021512090.tif 000349
、
【化３４８】
2021512090.tif 000350
、
【化３４９】
2021512090.tif 000351
、
【化３５０】
2021512090.tif 000352
、
【化３５１】
2021512090.tif 000353
、
【化３５２】
2021512090.tif 000354
、
【化３５３】
2021512090.tif 000355
、
【化３５４】
2021512090.tif 000356
、
【化３５５】
2021512090.tif 000357
、
【化３５６】
2021512090.tif 000358
、
【化３５７】
2021512090.tif 000359
、
【化３５８】
2021512090.tif 000360
、または
【化３５９】
2021512090.tif 000361
である。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈ、
【化３６０】
2021512090.tif 000362
、
【化３６１】
2021512090.tif 000363
、
【化３６２】
2021512090.tif 000364
、
【化３６３】
2021512090.tif 000365
、
【化３６４】
2021512090.tif 000366
、
【化３６５】
2021512090.tif 000367
、
【化３６６】
2021512090.tif 000368
、
【化３６７】
2021512090.tif 000369
、
【化３６８】
2021512090.tif 000370
、
【化３６９】
2021512090.tif 000371
、
【化３７０】
2021512090.tif 000372
、
【化３７１】
2021512090.tif 000373
、
【化３７２】
2021512090.tif 000374
、
【化３７３】
2021512090.tif 000375
、または
【化３７４】
2021512090.tif 000376
である。
【０３４３】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＶ：
【化３７５】
2021512090.tif 000377
式ＳＶ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化３７６】
2021512090.tif 000378
であり、
【化３７７】
2021512090.tif 000379
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化３７８】
2021512090.tif 000380
を形成し、
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は、ハロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶａ：
【化３７９】
2021512090.tif 000381
式ＳＶａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶｂ：
【化３８０】
2021512090.tif 000382
式ＳＶｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈ、
【化３８１】
2021512090.tif 000383
、
【化３８２】
2021512090.tif 000384
、
【化３８３】
2021512090.tif 000385
、
【化３８４】
2021512090.tif 000386
、
【化３８５】
2021512090.tif 000387
、
【化３８６】
2021512090.tif 000388
、
【化３８７】
2021512090.tif 000389
、
【化３８８】
2021512090.tif 000390
、
【化３８９】
2021512090.tif 000391
、
【化３９０】
2021512090.tif 000392
、
【化３９１】
2021512090.tif 000393
、
【化３９２】
2021512090.tif 000394
、
【化３９３】
2021512090.tif 000395
、
【化３９４】
2021512090.tif 000396
、または
【化３９５】
2021512090.tif 000397
である。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、
【化３９６】
2021512090.tif 000398
である。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、
【化３９７】
2021512090.tif 000399
、
【化３９８】
2021512090.tif 000400
、
【化３９９】
2021512090.tif 000401
、
【化４００】
2021512090.tif 000402
、
【化４０１】
2021512090.tif 000403
、
【化４０２】
2021512090.tif 000404
、
【化４０３】
2021512090.tif 000405
、
【化４０４】
2021512090.tif 000406
、
【化４０５】
2021512090.tif 000407
、
【化４０６】
2021512090.tif 000408
、
【化４０７】
2021512090.tif 000409
、
【化４０８】
2021512090.tif 000410
、
【化４０９】
2021512090.tif 000411
、
【化４１０】
2021512090.tif 000412
、または
【化４１１】
2021512090.tif 000413
である。
【０３４９】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＶＩ：
【化４１２】
2021512090.tif 000414
式ＳＶＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化４１３】
2021512090.tif 000415
であり、
【化４１４】
2021512090.tif 000416
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４１５】
2021512090.tif 000417
を形成し、
Ｒ２４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩａ：
【化４１６】
2021512090.tif 000418
式ＳＶＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩｂ：
【化４１７】
2021512090.tif 000419
式ＳＶＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、
【化４１８】
2021512090.tif 000420
、
【化４１９】
2021512090.tif 000421
、
【化４２０】
2021512090.tif 000422
、
【化４２１】
2021512090.tif 000423
、
【化４２２】
2021512090.tif 000424
、
【化４２３】
2021512090.tif 000425
、
【化４２４】
2021512090.tif 000426
、
【化４２５】
2021512090.tif 000427
、
【化４２６】
2021512090.tif 000428
、
【化４２７】
2021512090.tif 000429
、
【化４２８】
2021512090.tif 000430
、
【化４２９】
2021512090.tif 000431
、
【化４３０】
2021512090.tif 000432
、
【化４３１】
2021512090.tif 000433
、または
【化４３２】
2021512090.tif 000434
である。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化４３３】
2021512090.tif 000435
である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂはそれぞれ、独立して、
【化４３４】
2021512090.tif 000436
、
【化４３５】
2021512090.tif 000437
、
【化４３６】
2021512090.tif 000438
、
【化４３７】
2021512090.tif 000439
、
【化４３８】
2021512090.tif 000440
、
【化４３９】
2021512090.tif 000441
、
【化４４０】
2021512090.tif 000442
、
【化４４１】
2021512090.tif 000443
、
【化４４２】
2021512090.tif 000444
、
【化４４３】
2021512090.tif 000445
、
【化４４４】
2021512090.tif 000446
、
【化４４５】
2021512090.tif 000447
、
【化４４６】
2021512090.tif 000448
、
【化４４７】
2021512090.tif 000449
、または
【化４４８】
2021512090.tif 000450
である。
【０３５５】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＶＩＩ：
【化４４９】
2021512090.tif 000451
式ＳＶＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、または
【化４５０】
2021512090.tif 000452
であり、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅはそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化４５１】
2021512090.tif 000453
であり、
【化４５２】
2021512090.tif 000454
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４５３】
2021512090.tif 000455
を形成し、
ｑは、０または１であり、
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂはそれぞれ、独立して、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４５４】
2021512090.tif 000456
もしくは
【化４５５】
2021512090.tif 000457
を形成し、Ｒ２６ｃ及びＲ２６はそれぞれ、独立して、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂはそれぞれ、Ｈ、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩＩａ：
【化４５６】
2021512090.tif 000458
式ＳＶＩＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩＩｂ：
【化４５７】
2021512090.tif 000459
式ＳＶＩＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、
【化４５８】
2021512090.tif 000460
、
【化４５９】
2021512090.tif 000461
、
【化４６０】
2021512090.tif 000462
、
【化４６１】
2021512090.tif 000463
、
【化４６２】
2021512090.tif 000464
、
【化４６３】
2021512090.tif 000465
、
【化４６４】
2021512090.tif 000466
、
【化４６５】
2021512090.tif 000467
、
【化４６６】
2021512090.tif 000468
、
【化４６７】
2021512090.tif 000469
、
【化４６８】
2021512090.tif 000470
、
【化４６９】
2021512090.tif 000471
、
【化４７０】
2021512090.tif 000472
、
【化４７１】
2021512090.tif 000473
、または
【化４７２】
2021512090.tif 000474
である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４７３】
2021512090.tif 000475
または
【化４７４】
2021512090.tif 000476
を形成する。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４７５】
2021512090.tif 000477
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４７６】
2021512090.tif 000478
を形成する。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６ｃ及びＲ２６はそれぞれ、独立して、Ｈ、
【化４７７】
2021512090.tif 000479
、
【化４７８】
2021512090.tif 000480
、
【化４７９】
2021512090.tif 000481
、
【化４８０】
2021512090.tif 000482
、
【化４８１】
2021512090.tif 000483
、
【化４８２】
2021512090.tif 000484
、
【化４８３】
2021512090.tif 000485
、
【化４８４】
2021512090.tif 000486
、
【化４８５】
2021512090.tif 000487
、
【化４８６】
2021512090.tif 000488
、
【化４８７】
2021512090.tif 000489
、
【化４８８】
2021512090.tif 000490
、
【化４８９】
2021512090.tif 000491
、
【化４９０】
2021512090.tif 000492
、または
【化４９１】
2021512090.tif 000493
である。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂはそれぞれ、Ｈ、ヒドロキシル、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂそれぞれ、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、
【化４９２】
2021512090.tif 000494
、
【化４９３】
2021512090.tif 000495
、
【化４９４】
2021512090.tif 000496
、
【化４９５】
2021512090.tif 000497
である。
【０３６４】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＶＩＩＩ：
【化４９６】
2021512090.tif 000498
式ＳＶＩＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化４９７】
2021512090.tif 000499
であり、
【化４９８】
2021512090.tif 000500
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化４９９】
2021512090.tif 000501
を形成し、
Ｒ２８は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
それぞれのＲ２９は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、及びＲ３０ｃはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩＩＩａ：
【化５００】
2021512090.tif 000502
式ＳＶＩＩＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＶＩＩＩｂ：
【化５０１】
2021512090.tif 000503
式ＳＶＩＩＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、Ｈ、
【化５０２】
2021512090.tif 000504
、
【化５０３】
2021512090.tif 000505
、
【化５０４】
2021512090.tif 000506
、
【化５０５】
2021512090.tif 000507
、
【化５０６】
2021512090.tif 000508
、
【化５０７】
2021512090.tif 000509
、
【化５０８】
2021512090.tif 000510
、
【化５０９】
2021512090.tif 000511
、
【化５１０】
2021512090.tif 000512
、
【化５１１】
2021512090.tif 000513
、
【化５１２】
2021512090.tif 000514
、
【化５１３】
2021512090.tif 000515
、
【化５１４】
2021512090.tif 000516
、
【化５１５】
2021512090.tif 000517
、または
【化５１６】
2021512090.tif 000518
である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、
【化５１７】
2021512090.tif 000519
である。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、及びＲ３０ｃはそれぞれ、独立して、
【化５１８】
2021512090.tif 000520
、
【化５１９】
2021512090.tif 000521
、
【化５２０】
2021512090.tif 000522
、
【化５２１】
2021512090.tif 000523
、
【化５２２】
2021512090.tif 000524
、
【化５２３】
2021512090.tif 000525
、
【化５２４】
2021512090.tif 000526
、
【化５２５】
2021512090.tif 000527
、
【化５２６】
2021512090.tif 000528
、
【化５２７】
2021512090.tif 000529
、
【化５２８】
2021512090.tif 000530
、
【化５２９】
2021512090.tif 000531
、
【化５３０】
2021512090.tif 000532
、
【化５３１】
2021512090.tif 000533
、または
【化５３２】
2021512090.tif 000534
である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２９は、独立して、Ｈ、
【化５３３】
2021512090.tif 000535
、
【化５３４】
2021512090.tif 000536
、
【化５３５】
2021512090.tif 000537
、
【化５３６】
2021512090.tif 000538
、
【化５３７】
2021512090.tif 000539
、
【化５３８】
2021512090.tif 000540
、
【化５３９】
2021512090.tif 000541
、
【化５４０】
2021512090.tif 000542
、
【化５４１】
2021512090.tif 000543
、
【化５４２】
2021512090.tif 000544
、
【化５４３】
2021512090.tif 000545
、
【化５４４】
2021512090.tif 000546
、
【化５４５】
2021512090.tif 000547
、
【化５４６】
2021512090.tif 000548
、または
【化５４７】
2021512090.tif 000549
である。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２９は、独立して、Ｈまたは
【化５４８】
2021512090.tif 000550
である。
【０３７３】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＩＸ：
【化５４９】
2021512090.tif 000551
式ＳＩＸ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化５５０】
2021512090.tif 000552
であり、
【化５５１】
2021512090.tif 000553
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化５５２】
2021512090.tif 000554
を形成し、
Ｒ３１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＸａ：
【化５５３】
2021512090.tif 000555
式ＳＩＸａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＩＸｂ：
【化５５４】
2021512090.tif 000556
式ＳＩＸｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｈ、
【化５５５】
2021512090.tif 000557
、
【化５５６】
2021512090.tif 000558
、
【化５５７】
2021512090.tif 000559
、
【化５５８】
2021512090.tif 000560
、
【化５５９】
2021512090.tif 000561
、
【化５６０】
2021512090.tif 000562
、
【化５６１】
2021512090.tif 000563
、
【化５６２】
2021512090.tif 000564
、
【化５６３】
2021512090.tif 000565
、
【化５６４】
2021512090.tif 000566
、
【化５６５】
2021512090.tif 000567
、
【化５６６】
2021512090.tif 000568
、
【化５６７】
2021512090.tif 000569
、
【化５６８】
2021512090.tif 000570
、または
【化５６９】
2021512090.tif 000571
である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、
【化５７０】
2021512090.tif 000572
である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂはそれぞれ、独立して、
【化５７１】
2021512090.tif 000573
、
【化５７２】
2021512090.tif 000574
、
【化５７３】
2021512090.tif 000575
、
【化５７４】
2021512090.tif 000576
、
【化５７５】
2021512090.tif 000577
、
【化５７６】
2021512090.tif 000578
、
【化５７７】
2021512090.tif 000579
、
【化５７８】
2021512090.tif 000580
、
【化５７９】
2021512090.tif 000581
、
【化５８０】
2021512090.tif 000582
、
【化５８１】
2021512090.tif 000583
、
【化５８２】
2021512090.tif 000584
、
【化５８３】
2021512090.tif 000585
、
【化５８４】
2021512090.tif 000586
、または
【化５８５】
2021512090.tif 000587
である。
【０３７９】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＸ：
【化５８６】
2021512090.tif 000588
式ＳＸ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化５８７】
2021512090.tif 000589
であり、
【化５８８】
2021512090.tif 000590
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化５８９】
2021512090.tif 000591
を形成し、
Ｒ３３ａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは
【化５９０】
2021512090.tif 000592
であり、Ｒ３５は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくは必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３３ｂは、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ３５及びＲ３３ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になることで、必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸａ：
【化５９１】
2021512090.tif 000593
式ＳＸａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸｂ：
【化５９２】
2021512090.tif 000594
式ＳＸｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３ａは、
【化５９３】
2021512090.tif 000595
である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、
【化５９４】
2021512090.tif 000596
、
【化５９５】
2021512090.tif 000597
、または
【化５９６】
2021512090.tif 000598
である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、
【化５９７】
2021512090.tif 000599
であり、式中、
ｔは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ３６は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は、
【化５９８】
2021512090.tif 000600
であり、式中、ｕは、０、１、２、３、または４である。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ｕは、３または４である。
【０３８７】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＸＩ：
【化５９９】
2021512090.tif 000601
式ＳＸＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化６００】
2021512090.tif 000602
であり、
【化６０１】
2021512090.tif 000603
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化６０２】
2021512090.tif 000604
を形成し、
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂはそれぞれ、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸＩａ：
【化６０３】
2021512090.tif 000605
式ＳＸＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸＩｂ：
【化６０４】
2021512090.tif 000606
式ＳＸＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３７ａは、ヒドロキシルである。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３７ｂは、
【化６０５】
2021512090.tif 000607
、
【化６０６】
2021512090.tif 000608
、
【化６０７】
2021512090.tif 000609
、
【化６０８】
2021512090.tif 000610
、
【化６０９】
2021512090.tif 000611
、
【化６１０】
2021512090.tif 000612
、
【化６１１】
2021512090.tif 000613
、
【化６１２】
2021512090.tif 000614
、
【化６１３】
2021512090.tif 000615
、
【化６１４】
2021512090.tif 000616
、
【化６１５】
2021512090.tif 000617
、
【化６１６】
2021512090.tif 000618
、
【化６１７】
2021512090.tif 000619
、
【化６１８】
2021512090.tif 000620
、または
【化６１９】
2021512090.tif 000621
である。
【０３９２】
ある一態様では、本発明の構造脂質は、式ＳＸＩＩ：
【化６２０】
2021512090.tif 000622
式ＳＸＩＩ
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは
【化６２１】
2021512090.tif 000623
であり、
【化６２２】
2021512090.tif 000624
は、単結合または二重結合を表し、
Ｗは、ＣＲ４ａまたはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｗと隣接炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａであり、Ｗと隣接炭素との間に単結合が存在する場合、Ｗは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、ＨもしくはＯＲＡであるか、またはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれが結合している原子と一緒になって
【化６２３】
2021512090.tif 000625
を形成し、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥであり、ＲＥは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸＩＩａ：
【化６２４】
2021512090.tif 000626
式ＳＸＩＩａ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＳＸＩＩｂ：
【化６２５】
2021512090.tif 000627
式ＳＸＩＩｂ
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＲＥである。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｈまたは
【化６２６】
2021512090.tif 000628
である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、
【化６２７】
2021512090.tif 000629
である。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３８は、
【化６２８】
2021512090.tif 000630
であり、式中、ｕは、０、１、２、３、または４である。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０４００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｈである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈである。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、
【化６２９】
2021512090.tif 000631
は、二重結合を表す。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化６３０】
2021512090.tif 000632
である。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈである。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈである。
【０４１１】
ある一態様では、本発明は、表１中の化合物Ｓ−１〜４２、化合物Ｓ−１５０、化合物Ｓ−１５４、化合物Ｓ−１６２〜１６５、化合物Ｓ−１６９〜１７２、及び化合物Ｓ−１８４のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。本明細書で使用される「ＣＭＰＤ」は、「化合物」を指す。
【表１−１】
2021512090.tif 000633
【表１−２】
2021512090.tif 000634
【表１−３】
2021512090.tif 000635
【表１−４】
2021512090.tif 000636
【０４１２】
ある一態様では、本発明は、表２中の化合物Ｓ−４３〜５０及び化合物Ｓ−１７５〜１７８のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表２】
2021512090.tif 000637
【０４１３】
ある一態様では、本発明は、表３中の化合物Ｓ−５１〜６７、化合物Ｓ−１４９、及び化合物Ｓ−１５３のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表３−１】
2021512090.tif 000638
【表３−２】
2021512090.tif 000639
【０４１４】
ある一態様では、本発明は、表４中の化合物Ｓ−６８〜７３のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表４】
2021512090.tif 000640
【０４１５】
ある一態様では、本発明は、表５中の化合物Ｓ−７４〜７８のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表５】
2021512090.tif 000641
【０４１６】
ある一態様では、本発明は、表６中の化合物Ｓ−７９または化合物Ｓ−８０のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表６】
2021512090.tif 000642
【０４１７】
ある一態様では、本発明は、表７中の化合物Ｓ−８１〜８７、化合物Ｓ−１５２、及び化合物Ｓ−１５７のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表７】
2021512090.tif 000643
【０４１８】
ある一態様では、本発明は、表８中の化合物Ｓ−８８〜９７のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表８】
2021512090.tif 000644
【０４１９】
ある一態様では、本発明は、表９中の化合物Ｓ−９８〜１０５及び化合物Ｓ−１８０〜１８２のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表９】
2021512090.tif 000645
【０４２０】
ある一態様では、本発明は、表１０中の化合物Ｓ−１０６の構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１０】
2021512090.tif 000646
【０４２１】
ある一態様では、本発明は、表１１中の化合物Ｓ−１０７または化合物Ｓ−１０８の構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１１】
2021512090.tif 000647
【０４２２】
ある一態様では、本発明は、表１２中の化合物Ｓ−１０９の構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１２】
2021512090.tif 000648
【０４２３】
ある一態様では、本発明は、表１３中の化合物Ｓ−１１０〜１３０、化合物Ｓ−１５５、化合物Ｓ−１５６、化合物Ｓ−１５８、化合物Ｓ−１６０、化合物Ｓ−１６１、化合物Ｓ−１６６〜１６８、化合物Ｓ−１７３、化合物Ｓ−１７４、及び化合物Ｓ−１７９のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１３−１】
2021512090.tif 000649
【表１３−２】
2021512090.tif 000650
【表１３−３】
2021512090.tif 000651
【０４２４】
ある一態様では、本発明は、表１４中の化合物Ｓ−１３１〜１３３のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１４】
2021512090.tif 000652
【０４２５】
ある一態様では、本発明は、表１５中の化合物Ｓ−１３４〜１４８、化合物Ｓ−１５１、及び化合物Ｓ−１５９のいずれか１つの構造を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩を特徴とする。
【表１５−１】
2021512090.tif 000653
【表１５−２】
2021512090.tif 000654
【０４２６】
本発明の脂質ナノ粒子の構造脂質の１つ以上は、構造脂質の組成物（例えば、２つ以上の構造脂質の混合物、３つ以上の構造脂質の混合物、４つ以上の構造脂質の混合物、または５つ以上の構造脂質の混合物）であり得る。構造脂質の組成物には、限定されないが、ステロール（例えば、コレステロール、β−シトステロール、フェコステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、または表１５中の化合物１３４〜１４８、化合物１５１、及び化合物１５９のいずれか１つ）を任意に組み合わせたものが含まれ得る。例えば、本発明の脂質ナノ粒子の構造脂質の１つ以上は、表１６中の組成物１８３であり得る。
【表１６】
2021512090.tif 000655
【０４２７】
組成物Ｓ−１８３は、化合物Ｓ−１４１、化合物Ｓ−１４０、化合物Ｓ−１４３、及び化合物Ｓ−１４８の混合物である。いくつかの実施形態では、組成物Ｓ−１８３は、化合物Ｓ−１４１を約３５％〜約４５％含み、化合物Ｓ−１４０を約２０％〜約３０％含み、化合物Ｓ−１４３を約２０％〜約３０％含み、化合物Ｓ−１４８を約５％〜約１５％含む。いくつかの実施形態では、組成物１８３は、化合物Ｓ−１４１を約４０％含み、化合物Ｓ−１４０を約２５％含み、化合物Ｓ−１４３を約２５％含み、化合物Ｓ−１４８を約１０％含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、構造脂質は、フィトステロールである。いくつかの実施形態では、フィトステロールは、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、シトスタノール、カンペスタノール、ブラシカステロール、フコステロール、ベータ−シトステロール、スチグマスタノール、ベータ−シトスタノール、エルゴステロール、ルペオール、シクロアルテノール、Δ５−アベナセロール（ａｖｅｎａｓｅｒｏｌ）、Δ７−アベナセロール（ａｖｅｎａｓｅｒｏｌ）、またはΔ７−スチグマステロール（その類似体、塩、またはエステルを含む）の単独のものまたは組み合わさったものである。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、単一のフィトステロールである。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、異なるフィトステロール（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの異なるフィトステロール）の混合物である。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、１つ以上のフィトステロールと１つ以上のズーステロールとの混合物（フィトステロール（例えば、シトステロール（ベータ−シトステロールなど））とコレステロールとの混合物など）である。
【０４２９】
化合物の比率
本発明の脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の構造成分を含み得る。脂質ナノ粒子の構造成分は、化合物Ｓ−１〜１４８のいずれか１つ、本発明の１つ以上の構造化合物の混合物、及び／または化合物Ｓ−１〜１４８のいずれか１つをコレステロール及び／またはフィトステロールと組み合わせたものであり得る。
【０４３０】
例えば、脂質ナノ粒子の構造成分は、本発明の構造化合物の１つ以上（例えば、化合物Ｓ−１〜１４８のいずれか）とコレステロールとの混合物であり得る。脂質ナノ粒子に存在する構造化合物のｍｏｌ％は、コレステロールに対して０〜９９ｍｏｌ％であり得る。脂質ナノ粒子に存在する構造化合物のｍｏｌ％は、コレステロールに対して約１０ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％、約６０ｍｏｌ％、約７０ｍｏｌ％、約８０ｍｏｌ％、または約９０ｍｏｌ％であり得る。
【０４３１】
一態様では、本発明は、２つ以上のステロールを含む組成物を特徴とし、２つ以上のステロールは、β−シトステロール、シトスタノール、カンペステロール、スチグマステロール、及びブラシカステロールのうちの少なくとも２つを含む。組成物は、コレステロールを追加で含み得る。一実施形態では、β−シトステロールは、組成物において、コレステロールではないステロールの約３５〜９９％（例えば、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、またはそれを超える％）を構成する。
【０４３２】
別の態様では、本発明は、２つ以上のステロールを含む組成物を特徴とし、２つ以上のステロールは、β−シトステロール及びカンペステロールを含み、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．１〜５％を構成する。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、組成物は、シトスタノールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成する。
【０４３４】
別の態様では、本発明は、２つ以上のステロールを含む組成物を特徴とし、２つ以上のステロールは、β−シトステロール及びシトスタノールを含み、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．１〜５％を構成する。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、組成物は、カンペステロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成する。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、組成物は、カンペステロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの７５〜８０％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの５〜１０％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの１０〜１５％を構成する。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、組成物は、追加のステロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの３５〜４５％を構成し、スチグマステロールは、組成物におけるステロールの２０〜３０％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの２０〜３０％を構成し、ブラシカステロールは、組成物におけるステロールの１〜５％を構成する。
【０４３８】
別の態様では、本発明は、複数の脂質ナノ粒子を含む組成物を特徴とし、複数の脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質と２つ以上のステロールとを含み、２つ以上のステロールは、β−シトステロール及びカンペステロールを含み、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．１〜５％を構成する。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、２つ以上のステロールは、シトスタノールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成する。
【０４４０】
別の態様では、本発明は、複数の脂質ナノ粒子を含む組成物を特徴とし、複数の脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質と２つ以上のステロールとを含み、２つ以上のステロールは、β−シトステロール及びシトスタノールを含み、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．１〜５％を構成する。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、２つ以上のステロールは、カンペステロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、β−シトステロールは、組成物におけるステロールの９５〜９９．９％を構成し、カンペステロールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成し、シトスタノールは、組成物におけるステロールの０．０５〜４．９５％を構成する。
【０４４２】
（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質／リン脂質
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）は、１つ以上の非カチオン性ヘルパー脂質を含む。いくつかの実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質である。いくつかの実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質代用物またはリン脂質代替物である。
【０４４３】
本明細書で使用される「非カチオン性ヘルパー脂質」という用語は、炭素数が少なくとも８の長さの脂肪酸鎖を少なくとも１つ含むと共に、極性頭部基部分を少なくとも１つ含む脂質を指す。一実施形態では、ヘルパー脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）ではない。一実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質またはリン脂質代用物である。いくつかの実施形態では、リン脂質またはリン脂質代用物は、例えば、１つ以上の飽和もしくは（多価）不飽和のリン脂質、またはリン脂質代用物、あるいはそれらの組み合わせであり得る。一般に、リン脂質はリン脂質部分及び１つ以上の脂肪酸部分を含む。
【０４４４】
リン脂質部分は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。
【０４４５】
脂肪酸部分は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。
【０４４６】
リン脂質には、限定されないが、グリセロリン脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、及びホスファチジン酸など）が含まれる。リン脂質には、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリンなど）も含まれる。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、ＤＳＰＣ類似体、ＤＳＰＣ代用物、オレイン酸、またはオレイン酸類似体である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、非ホスファチジルコリン（ＰＣ）両性イオン脂質、ＤＳＰＣ類似体、オレイン酸、オレイン酸類似体、または１，２−ジステアロイル−ｉ７７−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）代用物である。
【０４４９】
リン脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上の非カチオン性ヘルパー脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質（例えば、１つ以上の飽和もしくは（多価）不飽和のリン脂質、またはそれらの組み合わせ）である。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と、１つ以上の脂肪酸部分と、を含む。本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は、リン酸部分と、不飽和脂肪酸鎖などの１つ以上の炭素鎖とを含む脂質である。リン脂質は、１つ以上の多重（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つ以上の不飽和）を含んでもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含んでもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含まない場合がある。特定のリン脂質は、膜への融合を促進することができる。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に荷電したリン脂質と相互作用できる。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の１つ以上の要素が膜を通過することを可能にでき、例えば、１つ以上の要素の細胞への送達を可能にする。
【０４５０】
リン脂質部分は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。
【０４５１】
脂肪酸部分は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。
【０４５２】
特定のリン脂質は、膜への融合を促進することができる。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に荷電したリン脂質と相互作用できる。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物（例えば、ＬＮＰ）の１つ以上の要素（例えば、治療薬）が膜を通過することを可能にし、例えば、１つ以上の要素の標的組織への送達を可能にする。
【０４５３】
本開示の脂質ナノ粒子の脂質成分は、１つ以上のリン脂質（１つ以上の（多価）不飽和脂質など）を含み得る。リン脂質は、１つ以上の脂質二重層に集合する場合がある。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と、１つ以上の脂肪酸部分と、を含み得る。例えば、リン脂質は、式（Ｈ  ＩＩＩ）：
【化６３１】
2021512090.tif 000656
を有する脂質であり得、
式中、Ｒｐは、リン脂質部分を表し、Ｒ１及びＲ２は、不飽和度が同じもしくは異なり得る脂肪酸部分、または飽和した脂肪酸部分を表す。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を伴う天然種を含む非天然種もまた想定される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置き換えられたアルケニル基）で官能化または架橋することができる。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒による環化付加を起こし得る。そのような反応は、ＬＮＰの脂質二重層を官能化して膜透過もしくは細胞認識を促進する上で有用であるか、またはＬＮＰを有用な構成成分（標的化部分もしくは画像化部分（例えば、色素）など）と複合体化させる上で有用であり得る。それぞれの可能性は、本発明の個別の実施形態となる。
【０４５４】
本明細書に記載の組成物及び方法に有用なリン脂質において有用なリン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  Ｄｉｅｔｈｅｒ  ＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：３（ｃｉｓ）ＰＣ）、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（２２：６（ｃｉｓ）ＰＣ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（４ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥ（１８：２／１８：２）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥ  １８：３（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＡＰＥ  １８：３（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（２２：６（ｃｉｓ）ＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。それぞれの可能性は、本発明の個別の実施形態となる。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＤＳＰＣを含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、ＤＯＰＥを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＤＭＰＥを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＤＳＰＣもＤＯＰＥも含む。
【０４５６】
一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰにおいて使用するための非カチオン性ヘルパー脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＥ、及びＤＯＰＣ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４５７】
リン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、及びホスファチジン酸などのグリセロリン脂質が含まれるが、これらに限定されない。リン脂質には、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質も含まれる。
【０４５８】
リン脂質の例としては、限定されないが、下記のものが挙げられる。
【化６３２】
2021512090.tif 000657
、
（ＤＳＰＣ）
【化６３３】
2021512090.tif 000658
、
（ＤＯＰＣ）
【化６３４】
2021512090.tif 000659
、
（ＰＣ（１８：２（９２，１２２）／１８：２（９２，１２２）
【化６３５】
2021512090.tif 000660
、
（ＤＡＰＣ）
【化６３６】
2021512090.tif 000661
、
（２２：６（ｃｉｓ）ＰＣ）
【化６３７】
2021512090.tif 000662
、
（ＤＳＰＥ）
【化６３８】
2021512090.tif 000663
、
（ＤＯＰＥ）
【化６３９】
2021512090.tif 000664
、
ＰＥ１８：２／１８：２
【化６４０】
2021512090.tif 000665
、
ＰＥ（１８：３（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ／１８：３（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ））
【化６４１】
2021512090.tif 000666
、
ＤＡＰＥ
【化６４２】
2021512090.tif 000667
、
２２：６ＰＥ
【化６４３】
2021512090.tif 000668
、
（Ｌｙｓｏ  ＰＣ１８：１）
【化６４４】
2021512090.tif 000669
、
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４１６
【化６４５】
2021512090.tif 000670
、
ＭＡＰＣＨＯ−１６
【化６４６】
2021512090.tif 000671
、及び
エデルトシン（Ｅｄｅｌｔｏｓｉｎｅ）
【化６４７】
2021512090.tif 000672
。
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４１７
【化６４８】
2021512090.tif 000673
ＤＰＰＣ
【化６４９】
2021512090.tif 000674
ＤＭＰＣ
【化６５０】
2021512090.tif 000675
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４１８
【化６５１】
2021512090.tif 000676
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４１９
【化６５２】
2021512090.tif 000677
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４２０
【化６５３】
2021512090.tif 000678
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４２１
【化６５４】
2021512090.tif 000679
Ｃｍｐｄ  Ｈ  ４２２
【０４５９】
ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、ＤＳＰＣ（１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）の類似体またはバリアントである。ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、式（Ｈ  ＩＸ）：
【化６５５】
2021512090.tif 000680
の化合物またはその塩であり、式中：
各々のＲ１は、独立して、必要に応じて置換されたアルキルであるか；または必要に応じて、２つのＲ１は、介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか；または、必要に応じて３つのＲ１が介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された二環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ａは、式：
【化６５６】
2021512090.tif 000681
または式：
【化６５７】
2021512090.tif 000682
のものであり；
Ｌ２のそれぞれの例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンであり、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンのメチレン単位のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−によって必要に応じて置き換えられ；
Ｒ２のそれぞれの例は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキニルであり、必要に応じて、Ｒ２のメチレン単位のうちの１つ以上は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって独立して置き換えられ；
ＲＮの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
ｐは１または２であり；
ただし、この化合物は式：
【化６５８】
2021512090.tif 000683
、
であって、
式中、Ｒ２の各例が、独立して、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルであるものではない。
【０４６０】
ｉ）リン脂質頭部の修飾
ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾されたリン脂質頭部（例えば、修飾コリン基）を含む。ある特定の実施形態では、修飾された頭部を有するリン脂質は、修飾された第４級アミンを有するＤＳＰＣまたはその類似体である。例えば、式（ＩＸ）の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つは、メチルではない。ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つは、水素またはメチルである。ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、下記の式：
【化６５９】
2021512090.tif 000684
、
【化６６０】
2021512090.tif 000685
、
【化６６１】
2021512090.tif 000686
、
【化６６２】
2021512090.tif 000687
、
【化６６３】
2021512090.tif 000688
のうちの１つの化合物またはその塩であり、式中：
各々のｔは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各々のｕは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各々のｖは、独立して、１、２、または３である。
【０４６１】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、下記の式：
【化６６４】
2021512090.tif 000689
、
【化６６５】
2021512090.tif 000690
、
【化６６６】
2021512090.tif 000691
、
【化６６７】
2021512090.tif 000692
、
【化６６８】
2021512090.tif 000693
、
【化６６９】
2021512090.tif 000694
、
【化６７０】
2021512090.tif 000695
、
【化６７１】
2021512090.tif 000696
、
【化６７２】
2021512090.tif 000697
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４６２】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、下記の式：
【化６７３】
2021512090.tif 000698
（化合物Ｈ−４００）、
【化６７４】
2021512090.tif 000699
（化合物Ｈ−４０１）、
【化６７５】
2021512090.tif 000700
（化合物Ｈ−４０２）、
【化６７６】
2021512090.tif 000701
（化合物Ｈ−４０３）、
【化６７７】
2021512090.tif 000702
（化合物Ｈ−４０４）、
【化６７８】
2021512090.tif 000703
（化合物Ｈ−４０５）、
【化６７９】
2021512090.tif 000704
（化合物Ｈ−４０６）、
【化６８０】
2021512090.tif 000705
（化合物Ｈ−４０７）、
【化６８１】
2021512090.tif 000706
（化合物Ｈ−４０８）、
【化６８２】
2021512090.tif 000707
（化合物Ｈ−４０９）
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４６３】
一実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰは、非カチオン性ヘルパー脂質として化合物Ｈ−４０９を含む。
【０４６４】
（ｉｉ）リン脂質尾部の修飾
ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を含む。ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を有するＤＳＰＣ（１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）またはその類似体である。本明細書において記載されるとき、「修飾された尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、１つ以上のメチレンが環状またはヘテロ原子基で置換された脂肪族鎖、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。例えば、ある特定の実施形態では、（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、式（Ｈ  ＩＸ−ａ）の化合物またはその塩であり、Ｒ２は少なくとも１つ存在し、Ｒ２のそれぞれの例は、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキルであり、Ｒ２のメチレン単位のうちの１つ以上は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって独立して置き換えられる。
【０４６５】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）：
【化６８３】
2021512090.tif 000708
の化合物またはその塩であり、式中：
それぞれのｘは、独立して、０〜３０の整数（両端値を含む）であり、
Ｇのそれぞれの例は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−からなる群から独立して選択される。それぞれの可能性は、本発明の個別の実施形態となる。
【０４６６】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ−１）：
【化６８４】
2021512090.tif 000709
の化合物またはその塩であり、式中：
ｖのそれぞれの例は、独立して、１、２、または３である。
【０４６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ−２）：
【化６８５】
2021512090.tif 000710
の化合物またはその塩である。
【０４６８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化６８６】
2021512090.tif 000711
の化合物またはその塩である。
【０４６９】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化６８７】
2021512090.tif 000712
の化合物またはその塩である。
【０４７０】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ−３）：
【化６８８】
2021512090.tif 000713
の化合物またはその塩である。
【０４７１】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化６８９】
2021512090.tif 000714
の化合物またはその塩である。
【０４７２】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化６９０】
2021512090.tif 000715
の化合物またはその塩である。
【０４７３】
ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾ホスホコリン部分を含み、第４級アミンをホスホリル基に連結するアルキル鎖はエチレンではない（例えば、ｎは２ではない）。したがって、ある特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物であり、ｎは、１、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、下記の式：
【化６９１】
2021512090.tif 000716
、
【化６９２】
2021512090.tif 000717
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４７４】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  ＩＸ）の化合物は、下記の式：
【化６９３】
2021512090.tif 000718
【化６９４】
2021512090.tif 000719
【化６９５】
2021512090.tif 000720
【化６９６】
2021512090.tif 000721
【化６９７】
2021512090.tif 000722
【化６９８】
2021512090.tif 000723
【化６９９】
2021512090.tif 000724
（化合物Ｈ−４１１）
【化７００】
2021512090.tif 000725
【化７０１】
2021512090.tif 000726
【化７０２】
2021512090.tif 000727
（化合物Ｈ−４１２）
【化７０３】
2021512090.tif 000728
（化合物Ｈ−４１３）
【化７０４】
2021512090.tif 000729
（化合物Ｈ−４１４）
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４７５】
ある特定の実施形態では、本発明のリン脂質の代わりに代替の脂質が使用される。そのような代替の脂質の例としては、限定されないが、下記のものが挙げられる。
【化７０５】
2021512090.tif 000730
、
【化７０６】
2021512090.tif 000731
、
【化７０７】
2021512090.tif 000732
、
【化７０８】
2021512090.tif 000733
、
【化７０９】
2021512090.tif 000734
、
【化７１０】
2021512090.tif 000735
、及び
【化７１１】
2021512090.tif 000736
。
【０４７６】
リン脂質尾部の修飾
ある特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、修飾された尾部を含む。ある特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、修飾された尾部を有するＤＳＰＣまたはその類似体である。本明細書に記載の「修飾された尾部」は、脂肪族鎖が短鎖化もしくは長鎖化した尾部、脂肪族鎖に分岐が導入された尾部、脂肪族鎖に置換基が導入された尾部、脂肪族鎖のメチレンのうちの１つ以上が環式基もしくはヘテロ原子基によって置き換えられた尾部、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。例えば、ある特定の実施形態では、（Ｈ  Ｉ）の化合物は、式（Ｈ  Ｉ−ａ）の化合物またはその塩であり、Ｒ２は少なくとも１つ存在し、Ｒ２のそれぞれの例は、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキルであり、Ｒ２のメチレン単位のうちの１つ以上は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって独立して置き換えられる。
【０４７７】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）：
【化７１２】
2021512090.tif 000737
の化合物またはその塩であり、式中：
それぞれのｘは、独立して、０〜３０の整数（両端値を含む）であり、
Ｇのそれぞれの例は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−からなる群から独立して選択される。それぞれの可能性は、本発明の個別の実施形態となる。
【０４７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  Ｉ−ｃ−１）：
【化７１３】
2021512090.tif 000738
の化合物またはその塩であり、式中：
ｖのそれぞれの例は、独立して、１、２、または３である。
【０４７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  Ｉ−ｃ−２）：
【化７１４】
2021512090.tif 000739
の化合物またはその塩である。
【０４８０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化７１５】
2021512090.tif 000740
の化合物またはその塩である。
【０４８１】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化７１６】
2021512090.tif 000741
の化合物またはその塩である。
【０４８２】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｈ  Ｉ−ｃ−３）：
【化７１７】
2021512090.tif 000742
の化合物またはその塩である。
【０４８３】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化７１８】
2021512090.tif 000743
の化合物またはその塩である。
【０４８４】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ−ｃ）の化合物は、下記の式：
【化７１９】
2021512090.tif 000744
の化合物またはその塩である。
【０４８５】
ホスホコリンリンカーの修飾
ある特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、修飾されたホスホコリン部分を含み、第４級アミンをホスホリル基に連結するアルキル鎖はエチレンではない（例えば、ｎは、２ではない）。したがって、ある特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、式（Ｈ  Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは、１、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ）の化合物は、下記の式：
【化７２０】
2021512090.tif 000745
、
【化７２１】
2021512090.tif 000746
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４８６】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ  Ｉ）の化合物は、下記の式：
【化７２２】
2021512090.tif 000747
【化７２３】
2021512090.tif 000748
【化７２４】
2021512090.tif 000749
【化７２５】
2021512090.tif 000750
【化７２６】
2021512090.tif 000751
【化７２７】
2021512090.tif 000752
【化７２８】
2021512090.tif 000753
（Ｃｍｐｄ  Ｈ  １６２）
【化７２９】
2021512090.tif 000754
【化７３０】
2021512090.tif 000755
【化７３１】
2021512090.tif 000756
（Ｃｍｐｄ  Ｈ  １５４）
【化７３２】
2021512090.tif 000757
（Ｃｍｐｄ  Ｈ  １５６）
【化７３３】
2021512090.tif 000758
（Ｃｍｐｄ  Ｈ  １６３）
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０４８７】
ＤＳＰＣ以外のリン脂質を有する多数のＬＮＰ製剤を調製し、その活性を試験した。このことについては、後述の実施例に記載される。
【０４８８】
リン脂質代用物またはリン脂質代替物
いくつかの実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、リン脂質の代わりにオレイン酸またはオレイン酸類似体を含む。いくつかの実施形態では、オレイン酸類似体は、修飾されたオレイン酸尾部、修飾されたカルボン酸部分、またはこれらの両方を含む。いくつかの実施形態では、オレイン酸類似体は、異なる基によってオレイン酸のカルボン酸部分が置き換えられた化合物である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、リン脂質の代わりに異なる両性イオン基を含む。
【０４９０】
リン脂質代用物及び／またはリン脂質代替物の例は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／０９９８２３に提供されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４９１】
リン脂質代用物及び／またはリン脂質代替物の例は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／０９９８２３に提供されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４９２】
（ｉｖ）ＰＥＧ脂質
ＰＥＧ脂質の例としては、限定されないが、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧ−セラミド複合体（例えば、ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４またはＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ならびにＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンが挙げられる。このような脂質は、ＰＥＧ化脂質とも呼ばれる。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であり得る。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質には、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ−ジステリルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＳＧ）、ＰＥＧ−ジパルメトレイル、ＰＥＧ−ジオレイル、ＰＥＧ−ジステアリル、ＰＥＧ−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ−１，２−ジミリスチルオクスルプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４９４】
一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質の脂質部分には、約Ｃ１４〜約Ｃ２２、好ましくは約Ｃ１４〜約Ｃ１６の長さを有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分、例えばｍＰＥＧ−ＮＨ２は、約１０００、２０００、５０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ダルトンのサイズを有する。一実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ−ＤＭＧである。
【０４９６】
一実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、非拡散性ＰＥＧであるＰＥＧ脂質を含むことができる。非拡散性ＰＥＧの非限定的な例には、ＰＥＧ−ＤＳＧ及びＰＥＧ−ＤＳＰＥが含まれる。
【０４９７】
ＰＥＧ脂質は、米国特許第８１５８６０１号及び国際公開ＷＯ２０１５／１３０５８４  Ａ２に記載されているものなど、当技術分野で知られており、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４９８】
一般に、本明細書に記載の様々な式の他の脂質成分のいくつか（例えば、ＰＥＧ脂質）は、２０１６年１２月１０日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」と題する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０００１２９に記載のように合成することができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４９９】
脂質ナノ粒子組成物の脂質成分は、ＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質などのポリエチレングリコールを含む１つ以上の分子を含んでもよい。そのような種は、代替的にＰＥＧ化脂質と呼ばれる場合がある。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物を含む非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であり得る。
【０５００】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ修飾脂質は、ＰＥＧ  ＤＭＧの修飾形態である。ＰＥＧ−ＤＭＧは、下記の構造を有する。
【化７３４】
2021512090.tif 000759
【０５０１】
一実施形態では、本発明において有用なＰＥＧ脂質は、国際公開ＷＯ２０１２０９９７５５に記載されているＰＥＧ化脂質であり得、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるこれらの例示的なＰＥＧ脂質のいずれも、ＰＥＧ鎖上にヒドロキシル基を含むように修飾され得る。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ−ＯＨ脂質である。本明細書で一般的に定義されるように、「ＰＥＧ−ＯＨ脂質」（本明細書では「ヒドロキシ−ＰＥＧ化脂質」とも呼ばれる）は、脂質上に１つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基を有するＰＥＧ化脂質である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ−ＯＨ脂質には、ＰＥＧ鎖に１つ以上のヒドロキシル基が含まれている。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ−ＯＨまたはヒドロキシ−ＰＥＧ化脂質は、ＰＥＧ鎖の末端に−ＯＨ基を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＩ）：
【化７３５】
2021512090.tif 000760
の化合物またはその塩もしくは異性体であり、式中：
ｒは、１〜１００の整数であり、
Ｒ５ＰＥＧは、Ｃ１０−４０アルキル、Ｃ１０−４０アルケニル、またはＣ１０−４０アルキニルであり、Ｒ５ＰＥＧのメチレン基のうちの１つ以上は、Ｃ３−１０カルボシクリレン、４〜１０員のヘテロシクリレン、Ｃ６−１０アリーレン、４〜１０員のヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられ、
ＲＮのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基である。
【０５０３】
例えば、Ｒ５ＰＥＧは、Ｃ１７アルキルである。例えば、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＩ−ａ）：
【化７３６】
2021512090.tif 000761
の化合物またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｒは、１〜１００の整数である。
【０５０４】
例えば、ＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化７３７】
2021512090.tif 000762
（ＰＥＧ１；以降は、化合物４２８とも称される）
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
【０５０５】
ＰＥＧ脂質は、式（ＰＩＩ）：
【化７３８】
2021512090.tif 000763
の化合物またはその塩もしくは異性体であり得、式中：
ｓは、１〜１００の整数であり、
Ｒ’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒ７ＰＥＧは、Ｃ１０−４０アルキル、Ｃ１０−４０アルケニル、またはＣ１０−４０アルキニルであり、Ｒ５ＰＥＧのメチレン基のうちの１つ以上は、Ｃ３−１０カルボシクリレン、４〜１０員のヘテロシクリレン、Ｃ６−１０アリーレン、４〜１０員のヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられ、
ＲＮのそれぞれの例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基である。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ＰＥＧは、Ｃ１０−６０アルキルであり、Ｒ７ＰＥＧのメチレン基のうちの１つ以上は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。例えば、Ｒ７ＰＥＧは、Ｃ３１アルキルであり、Ｒ７ＰＥＧのメチレン基のうちの２つは、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ’’は、メチルである。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＩＩ−ａ）：
【化７３９】
2021512090.tif 000764
の化合物またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓは、１〜１００の整数である。
【０５０９】
例えば、ＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化７４０】
2021512090.tif 000765
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
【０５１０】
ある特定の実施形態では、本発明において有用なＰＥＧ脂質は、式（ＰＩＩＩ）の化合物である。式（ＰＩＩＩ）：
【化７４１】
2021512090.tif 000766
の化合物またはその塩が本明細書で提供され、式中：
Ｒ３は、−ＯＲＯであり；
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり；
ｒは１〜１００の整数であり、両端を含み；
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１−１０アルキレンであり、必要に応じて置換されたＣ１−１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）によって独立して置き換えられ；
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理学的条件下で切断可能な部分であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ａは、式：
【化７４２】
2021512090.tif 000767
または式：
【化７４３】
2021512090.tif 000768
のものであり；
Ｌ２の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンであり、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、Ｎ（ＲＮ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）によって必要に応じて置き換えられ；
Ｒ２の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−３０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ１−３０アルキニルであり；必要に応じて、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮ）、Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）、ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｓ）、ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏによって独立して置き換えられ；
ＲＮの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
環Ｂは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
ｐは１または２である。
【０５１１】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、ＰＥＧ−ＯＨ脂質（すなわち、Ｒ３は、−ＯＲＯであり、ＲＯは、水素である）である。ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、式（ＰＩＩＩ−ＯＨ）：
【化７４４】
2021512090.tif 000769
の化合物またはその塩である。
【０５１２】
ある特定の実施形態では、Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分（例えば、トリアゾール）である。ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、式（ＰＩＩＩ−ａ−１）もしくは式（ＰＩＩＩ−ａ−２）：
【化７４５】
2021512090.tif 000770
もしくは
【化７４６】
2021512090.tif 000771
の化合物またはその塩である。
【０５１３】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７４７】
2021512090.tif 000772
、
【化７４８】
2021512090.tif 000773
、
【化７４９】
2021512090.tif 000774
、
【化７５０】
2021512090.tif 000775
のうちの１つの化合物またはその塩であり、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０５１４】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７５１】
2021512090.tif 000776
、
【化７５２】
2021512090.tif 000777
、
【化７５３】
2021512090.tif 000778
、
【化７５４】
2021512090.tif 000779
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５１５】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７５５】
2021512090.tif 000780
、
【化７５６】
2021512090.tif 000781
、
【化７５７】
2021512090.tif 000782
、
【化７５８】
2021512090.tif 000783
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５１６】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７５９】
2021512090.tif 000784
（化合物Ｐ−４１５Ａ）、
【化７６０】
2021512090.tif 000785
（化合物Ｐ−４１５）
【化７６１】
2021512090.tif 000786
（化合物Ｐ−４１６Ａ）、
【化７６２】
2021512090.tif 000787
（化合物Ｐ−４１６）
【化７６３】
2021512090.tif 000788
（化合物Ｐ−４１７）、
【化７６４】
2021512090.tif 000789
（化合物Ｐ−４１８）
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５１７】
ある特定の実施形態では、Ｄは、生理学的条件下で切断可能な部分（例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、尿素）である。ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、式（ＰＩＩＩ−ｂ−１）もしくは式（ＰＩＩＩ−ｂ−２）：
【化７６５】
2021512090.tif 000790
の化合物またはその塩である。
【０５１８】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、式（ＰＩＩＩ−ｂ−１−ＯＨ）もしくは式（ＰＩＩＩ−ｂ−２−ＯＨ）：
【化７６６】
2021512090.tif 000791
の化合物またはその塩である。
【０５１９】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７６７】
2021512090.tif 000792
、
【化７６８】
2021512090.tif 000793
、
【化７６９】
2021512090.tif 000794
、
【化７７０】
2021512090.tif 000795
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５２０】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７７１】
2021512090.tif 000796
、
【化７７２】
2021512090.tif 000797
、
【化７７３】
2021512090.tif 000798
、
【化７７４】
2021512090.tif 000799
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５２１】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７７５】
2021512090.tif 000800
、
【化７７６】
2021512090.tif 000801
、
【化７７７】
2021512090.tif 000802
、
【化７７８】
2021512090.tif 000803
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５２２】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＩＩ）の化合物は、下記の式：
【化７７９】
2021512090.tif 000804
、
【化７８０】
2021512090.tif 000805
のうちの１つの化合物またはその塩である。
【０５２３】
ある特定の実施形態では、本発明において有用なＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ化脂肪酸である。ある特定の実施形態では、本発明において有用なＰＥＧ脂質は、式（ＰＩＶ）の化合物である。式（ＰＩＶ）：
【化７８１】
2021512090.tif 000806
の化合物またはその塩が本明細書で提供され、式中：
Ｒ３は、−ＯＲＯであり；
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり；
ｒは１〜１００の整数（両端値を含む）であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１０−４０アルキル、必要に応じて置換されたＣ１０−４０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ１０−４０アルキニルであり；必要に応じて、Ｒ５の１つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、−ＮＲＮＣ（Ｏ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮ）、Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）、ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）、ＮＲＮＣ（Ｓ）、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）、またはＮ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏによって置き換えられ；
ＲＮの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である。
【０５２４】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＶの化合物は、式（ＰＩＶ−ＯＨ）：
【化７８２】
2021512090.tif 000807
の化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、ｒは、４０〜５０である。いくつかの実施形態では、ｒは、４５である。
【０５２５】
ある特定の実施形態では、式（ＰＩＶ）の化合物は、下記の式：
【化７８３】
2021512090.tif 000808
（化合物Ｐ−４１９）、
【化７８４】
2021512090.tif 000809
（化合物Ｐ−４２０）、
【化７８５】
2021512090.tif 000810
（化合物Ｐ−４２１）、
【化７８６】
2021512090.tif 000811
（化合物Ｐ−４２２）、
【化７８７】
2021512090.tif 000812
（化合物Ｐ−４２３）、
【化７８８】
2021512090.tif 000813
（化合物Ｐ−４２４）、
【化７８９】
2021512090.tif 000814
（化合物Ｐ−４２５）、
【化７９０】
2021512090.tif 000815
（化合物Ｐ−４２６）
のうちの１つの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、ｒは、４０〜５０である。いくつかの実施形態では、ｒは、４５である。
【０５２６】
さらに他の実施形態では、式（ＰＩＶ）の化合物は、
【化７９１】
2021512090.tif 000816
（化合物Ｐ−４２７）
またはその塩である。
【０５２７】
一実施形態では、式（ＰＩＶ）の化合物は、
【化７９２】
2021512090.tif 000817
（化合物Ｐ−４２８）
である。
【０５２８】
一態様では、式（ＰＶ）：
【化７９３】
2021512090.tif 000818
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が本明細書で提供され、式中：
Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレン、必要に応じて置換されたＣ１−３ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−３アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−３アルキニレンであり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキル、必要に応じて置換されたＣ５−３０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２〜１００の整数（両端値を含む）である。
【０５２９】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化７９４】
2021512090.tif 000819
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｙ１は、結合、−ＣＲ２−、−Ｏ−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ−であり、
Ｒのそれぞれの例は、独立して、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルであり、
ＲＮは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または窒素保護基である。
【０５３０】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化７９５】
2021512090.tif 000820
、
【化７９６】
2021512090.tif 000821
、
【化７９７】
2021512090.tif 000822
、
【化７９８】
2021512090.tif 000823
、
【化７９９】
2021512090.tif 000824
、
【化８００】
2021512090.tif 000825
、
【化８０１】
2021512090.tif 000826
、もしくは
【化８０２】
2021512090.tif 000827
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒのそれぞれの例は、独立して、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルである。
【０５３１】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８０３】
2021512090.tif 000828
、
【化８０４】
2021512090.tif 000829
、
【化８０５】
2021512090.tif 000830
、
【化８０６】
2021512090.tif 000831
、
【化８０７】
2021512090.tif 000832
、
【化８０８】
2021512090.tif 000833
、
【化８０９】
2021512090.tif 000834
、もしくは
【化８１０】
2021512090.tif 000835
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
ｓは、５〜２５の整数（両端値を含む）である。
【０５３２】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８１１】
2021512090.tif 000836
、
【化８１２】
2021512090.tif 000837
、
【化８１３】
2021512090.tif 000838
、
【化８１４】
2021512090.tif 000839
、
【化８１５】
2021512090.tif 000840
、
【化８１６】
2021512090.tif 000841
、
【化８１７】
2021512090.tif 000842
、もしくは
【化８１８】
2021512090.tif 000843
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５３３】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶ）のＰＥＧ脂質は、
【化８１９】
2021512090.tif 000844
、
【化８２０】
2021512090.tif 000845
、
【化８２１】
2021512090.tif 000846
、
【化８２２】
2021512090.tif 000847
、
【化８２３】
2021512090.tif 000848
、
【化８２４】
2021512090.tif 000849
、
【化８２５】
2021512090.tif 000850
、
【化８２６】
2021512090.tif 000851
、
【化８２７】
2021512090.tif 000852
、
【化８２８】
2021512090.tif 000853
、
【化８２９】
2021512090.tif 000854
、
【化８３０】
2021512090.tif 000855
、
【化８３１】
2021512090.tif 000856
、
【化８３２】
2021512090.tif 000857
、及び
【化８３３】
2021512090.tif 000858
、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０５３４】
別の態様では、式（ＰＶＩ）：
【化８３４】
2021512090.tif 000859
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が本明細書で提供され、式中：
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２〜１００の整数（両端値を含む）であり、
ｍは、５〜１５の整数（両端値を含む）または１９〜３０の整数（両端値を含む）である。
【０５３５】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８３５】
2021512090.tif 000860
、
【化８３６】
2021512090.tif 000861
、
【化８３７】
2021512090.tif 000862
、もしくは
【化８３８】
2021512090.tif 000863
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５３６】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８３９】
2021512090.tif 000864
、
【化８４０】
2021512090.tif 000865
、
【化８４１】
2021512090.tif 000866
、もしくは
【化８４２】
2021512090.tif 000867
、
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５３７】
別の態様では、式（ＰＶＩＩ）：
【化８４３】
2021512090.tif 000868
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が本明細書で提供され、式中：
Ｙ２は、−Ｏ−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１のそれぞれの例は、独立して、必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキル、必要に応じて置換されたＣ５−３０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または酸素保護基であり、
ＲＮは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または窒素保護基であり、
ｒは、２〜１００の整数（両端値を含む）である。
【０５３８】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８４４】
2021512090.tif 000869
、もしくは
【化８４５】
2021512090.tif 000870
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５３９】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８４６】
2021512090.tif 000871
、もしくは
【化８４７】
2021512090.tif 000872
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
ｓのそれぞれの例は、独立して、５〜２５の整数（両端値を含む）である。
【０５４０】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８４８】
2021512090.tif 000873
、もしくは
【化８４９】
2021512090.tif 000874
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５４１】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩ）のＰＥＧ脂質は、
【化８５０】
2021512090.tif 000875
、
【化８５１】
2021512090.tif 000876
、
【化８５２】
2021512090.tif 000877
、及び
【化８５３】
2021512090.tif 000878
、
【化８５４】
2021512090.tif 000879
、
【化８５５】
2021512090.tif 000880
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０５４２】
別の態様では、式（ＰＶＩＩＩ）：
【化８５６】
2021512090.tif 000881
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が本明細書で提供され、式中：
Ｌ１は、結合、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレン、必要に応じて置換されたＣ１−３ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−３アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−３アルキニレンであり、
Ｒ１のそれぞれの例は、独立して、必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキル、必要に応じて置換されたＣ３−３０アルケニル、または必要に応じて置換されたＣ５−３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２〜１００の整数（両端値を含む）であり、
ただし、Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、メチルではない。
【０５４３】
ある特定の実施形態では、Ｌ１が、必要に応じて置換されたＣ２アルキレンまたはＣ３アルキレンであるとき、ＲＯは、必要に応じて置換されたアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が、必要に応じて置換されたＣ２アルキレンまたはＣ３アルキレンであるとき、ＲＯは、水素である。ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、必要に応じて置換されたアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、水素である。
【０５４４】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、式：
【化８５７】
2021512090.tif 000882
のＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｙ１は、結合、−ＣＲ２−、−Ｏ−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ−であり、
Ｒのそれぞれの例は、独立して、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルであり、
ＲＮは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアシル、または窒素保護基であり、
ただし、Ｙ１が結合または−ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、メチルではない。
【０５４５】
ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＲ２−であるとき、ＲＯは、必要に応じて置換されたアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＲ２−であるとき、ＲＯは、水素である。ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、必要に応じて置換されたアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が−ＣＨ２−であるとき、ＲＯは、水素である。
【０５４６】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８５８】
2021512090.tif 000883
、
【化８５９】
2021512090.tif 000884
、
【化８６０】
2021512090.tif 000885
、
【化８６１】
2021512090.tif 000886
、
【化８６２】
2021512090.tif 000887
、
【化８６３】
2021512090.tif 000888
、
【化８６４】
2021512090.tif 000889
、
【化８６５】
2021512090.tif 000890
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒのそれぞれの例は、独立して、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルである。
【０５４７】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８６６】
2021512090.tif 000891
、
【化８６７】
2021512090.tif 000892
、
【化８６８】
2021512090.tif 000893
、
【化８６９】
2021512090.tif 000894
、
【化８７０】
2021512090.tif 000895
、
【化８７１】
2021512090.tif 000896
、
【化８７２】
2021512090.tif 000897
、
【化８７３】
2021512090.tif 000898
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒのそれぞれの例は、独立して、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されたアルキルであり、
それぞれのｓは、独立して、５〜２５の整数（両端値を含む）である。
【０５４８】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、下記の式：
【化８７４】
2021512090.tif 000899
、
【化８７５】
2021512090.tif 000900
、
【化８７６】
2021512090.tif 000901
、
【化８７７】
2021512090.tif 000902
、
【化８７８】
2021512090.tif 000903
、
【化８７９】
2021512090.tif 000904
、
【化８８０】
2021512090.tif 000905
、
【化８８１】
2021512090.tif 000906
のうちの１つのＰＥＧ脂質またはその薬学的に許容される塩である。
【０５４９】
ある特定の実施形態では、式（ＰＶＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、
【化８８２】
2021512090.tif 000907
、
【化８８３】
2021512090.tif 000908
、
【化８８４】
2021512090.tif 000909
、
【化８８５】
2021512090.tif 000910
、
【化８８６】
2021512090.tif 000911
、
【化８８７】
2021512090.tif 000912
、
【化８８８】
2021512090.tif 000913
、
【化８８９】
2021512090.tif 000914
、
【化８９０】
2021512090.tif 000915
、
【化８９１】
2021512090.tif 000916
、
【化８９２】
2021512090.tif 000917
、
及びその薬学的に許容される塩からからなる群から選択される。
【０５５０】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本発明のＰＥＧ脂質は、ｒが４０〜５０であることを特徴とする。
【０５５１】
本明細書で提供されるＬＮＰは、ある特定の実施形態では、現存するＰＥＧ脂質含有ＬＮＰ製剤と比較してＰＥＧ放出を増加させる。本明細書で使用される「ＰＥＧ放出」は、ＰＥＧ脂質からＰＥＧ基が切断されることを指す。多くの場合、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断は、エステラーゼによる切断または加水分解が血清によって誘導されることで生じる。本明細書で提供されるＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、ＰＥＧ放出率が制御されるように設計されている。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、または９８％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、５０％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、６０％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、７０％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中でＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、８０％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中でＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、９０％超である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、９０％超である。
【０５５２】
他の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満、９０％未満、９５％未満、または９８％未満である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、６０％未満である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、７０％未満である。ある特定の実施形態では、ヒト血清中で、本明細書で提供されるＬＮＰにおいて約６時間後に生じるＰＥＧ放出の％は、８０％未満である。
【０５５３】
本明細書で提供されるＰＥＧ脂質に加えて、ＬＮＰは、追加の脂質成分を１つ以上含み得る。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して０．１５〜１５％のモル比でＬＮＰに存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して０．１５〜５％のモル比で存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して１〜５％のモル比で存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して０．１５〜２％のモル比で存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して１〜２％のモル比で存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％のモル比で存在する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対して約１．５％のモル比で存在する。
【０５５４】
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物におけるＰＥＧ脂質の量の範囲は、約０．１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％、または約１ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％である。
【０５５５】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるＰＥＧ脂質の量は、約２ｍｏｌ％である。一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるＰＥＧ脂質の量は、約１．５ｍｏｌ％である。
【０５５６】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるＰＥＧ脂質の量は、少なくとも約０．１ｍｏｌ％、少なくとも約０．２ｍｏｌ％、少なくとも約０．３ｍｏｌ％、少なくとも約０．４ｍｏｌ％、少なくとも約０．５ｍｏｌ％、少なくとも約０．６ｍｏｌ％、少なくとも約０．７ｍｏｌ％、少なくとも約０．８ｍｏｌ％、少なくとも約０．９ｍｏｌ％、少なくとも約１ｍｏｌ％、少なくとも約１．１ｍｏｌ％、少なくとも約１．２ｍｏｌ％、少なくとも約１．３ｍｏｌ％、少なくとも約１．４ｍｏｌ％、少なくとも約１．５ｍｏｌ％、少なくとも約１．６ｍｏｌ％、少なくとも約１．７ｍｏｌ％、少なくとも約１．８ｍｏｌ％、少なくとも約１．９ｍｏｌ％、少なくとも約２ｍｏｌ％、少なくとも約２．１ｍｏｌ％、少なくとも約２．２ｍｏｌ％、少なくとも約２．３ｍｏｌ％、少なくとも約２．４ｍｏｌ％、少なくとも約２．５ｍｏｌ％、少なくとも約２．６ｍｏｌ％、少なくとも約２．７ｍｏｌ％、少なくとも約２．８ｍｏｌ％、少なくとも約２．９ｍｏｌ％、少なくとも約３ｍｏｌ％、少なくとも約３．１ｍｏｌ％、少なくとも約３．２ｍｏｌ％、少なくとも約３．３ｍｏｌ％、少なくとも約３．４ｍｏｌ％、少なくとも約３．５ｍｏｌ％、少なくとも約３．６ｍｏｌ％、少なくとも約３．７ｍｏｌ％、少なくとも約３．８ｍｏｌ％、少なくとも約３．９ｍｏｌ％、少なくとも約４ｍｏｌ％、少なくとも約４．１ｍｏｌ％、少なくとも約４．２ｍｏｌ％、少なくとも約４．３ｍｏｌ％、少なくとも約４．４ｍｏｌ％、少なくとも約４．５ｍｏｌ％、少なくとも約４．６ｍｏｌ％、少なくとも約４．７ｍｏｌ％、少なくとも約４．８ｍｏｌ％、少なくとも約４．９ｍｏｌ％、または少なくとも約５ｍｏｌ％である。
【０５５７】
合成例：
化合物：ＨＯ−ＰＥＧ２０００−エステル−Ｃ１８
【化８９３】
2021512090.tif 000918
パラジウムを担持させた炭素（１０ｗｔ．％、７４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を入れた窒素充填済フラスコに対して、ベンジル−ＰＥＧ２０００−エステル−Ｃ１８（８２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。Ｈ２を用いてフラスコの排気及び再充填を３回実施し、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温でフラスコ内容物を１２時間攪拌した。この混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し（このろ過の際、ＤＣＭですすぎを行った）、ろ液を減圧下で濃縮することで所望の生成物（６９２ｍｇ、８８％）を得た。この方法論を使用すると、ｎ＝４０〜５０となる。一実施形態では、得られる多分散系混合物のｎは、平均４５とされる。
【０５５８】
例えば、ｒの値は、ＰＥＧ脂質中のＰＥＧ部分の分子量に基づいて決定され得る。例えば、分子量２，０００（例えば、ＰＥＧ２０００）のｎの値は、約４５に相当する。所与の組成物については、ポリマーは、長さが異なるポリマー鎖が分布するものとして見られることが多いため、ｎの値は、当該技術分野で許容される範囲内の値の分布をとることを暗示し得る。例えば、そのようなポリマー組成物の多分散性を理解している当業者であれば、ｎの値（例えば、構造式中のもの）が４５なら、実際のＰＥＧ含有組成物（例えば、ＤＭＧ  ＰＥＧ２００  ｐｅｇ脂質組成物）における値の分布は４０〜５０となり得ることを理解するであろう。
【０５５９】
いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬組成物の免疫細胞送達脂質は、ＰＥＧ脂質を含まない。
【０５６０】
一実施形態では、本開示の免疫細胞送達ＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を含む。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ  ＤＭＧではない。いくつかの態様では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ脂質、ＰＥＧ−ＤＭＧ脂質、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ脂質、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ脂質、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ脂質、及びＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質からなる群から選択される。他の態様では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧである。
【０５６１】
一実施形態では、本開示の免疫細胞送達ＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を含み、当該ＰＥＧ脂質は、分岐を有する場合、約１４超または約１０超の鎖長を有する。
【０５６２】
一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物番号Ｐ４１５、化合物番号Ｐ４１６、化合物番号Ｐ４１７、化合物番号Ｐ  ４１９、化合物番号Ｐ  ４２０、化合物番号Ｐ  ４２３、化合物番号Ｐ  ４２４、化合物番号Ｐ  ４２８、化合物番号Ｐ  Ｌ１、化合物番号Ｐ  Ｌ２、化合物番号Ｐ  Ｌ１６、化合物番号Ｐ  Ｌ１７、化合物番号Ｐ  Ｌ１８、化合物番号Ｐ  Ｌ１９、化合物番号Ｐ  Ｌ２２、及び化合物番号Ｐ  Ｌ２３のいずれかからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物番号Ｐ４１５、化合物番号Ｐ４１７、化合物番号Ｐ  ４２０、化合物番号Ｐ  ４２３、化合物番号Ｐ  ４２４、化合物番号Ｐ  ４２８、化合物番号Ｐ  Ｌ１、化合物番号Ｐ  Ｌ２、化合物番号Ｐ  Ｌ１６、化合物番号Ｐ  Ｌ１７、化合物番号Ｐ  Ｌ１８、化合物番号Ｐ  Ｌ１９、化合物番号Ｐ  Ｌ２２、及び化合物番号Ｐ  Ｌ２３のいずれかからなる群から選択される化合物である。
【０５６３】
一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、Ｃｍｐｄ  ４２８、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１６、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１７、Ｃｍｐｄ  ＰＬ  １８、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１９、Ｃｍｐｄ  ＰＬ  １、及びＣｍｐｄ  ＰＬ  ２からなる群から選択される。
【０５６４】
免疫細胞送達増強脂質
免疫細胞送達増強脂質は、ＬＮＰに有効量で存在するとき、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰと比較して免疫細胞（例えば、ヒトまたは霊長類の免疫細胞）への薬剤の送達を増進し、それによって、免疫細胞送達ＬＮＰを創出する。免疫細胞送達増強脂質は、ＬＮＰに存在するとき、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較してＬＮＰに存在する薬剤を免疫細胞に送達することを促進するという点において特徴付けられ得る。
【０５６５】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して免疫細胞と結合するＬＮＰのパーセントが増加する。別の実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して免疫細胞への核酸分子剤の送達が増加する。一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較してＢ細胞への核酸分子剤の送達が増加する。具体的には、一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して骨髄系細胞への核酸分子剤の送達が増加する。一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較してＴ細胞への核酸分子剤の送達が増加する。
【０５６６】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較してＣ１ｑに結合するＬＮＰのパーセントが増加する。一実施形態では、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質がＬＮＰに存在すると、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、Ｃ１ｑと結合したＬＮＰが免疫細胞によって取り込まれるパーセントが増加する（例えば、免疫細胞によるオプソニン化を介した取り込みのパーセントが増加する）。
【０５６７】
一実施形態では、核酸分子がｍＲＮＡであるとき、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質が存在すると、免疫細胞送達増強脂質を含まない対照ＬＮＰと比較して、ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質分子の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球）における発現が少なくとも約２倍超に上昇する。
【０５６８】
一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、イオン化可能な脂質である。前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質（Ｉによって表される）は、いずれかに含まれる化合物（例えば、式（Ｉ  Ｉ）、式（Ｉ  ＩＡ）、式（Ｉ  ＩＢ）、式（Ｉ  ＩＩ）、式（Ｉ  ＩＩａ）、式（Ｉ  ＩＩｂ）、式（Ｉ  ＩＩｃ）、式（Ｉ  ＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＩｅ）、式（Ｉ  ＩＩｆ）、式（Ｉ  ＩＩｇ）、式（Ｉ  ＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩ）、式（Ｉ  ＶＩ−ａ）、式（Ｉ  ＶＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩ）、式（Ｉ  ＶＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩａ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｂ）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−１）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−２）、式（Ｉ  ＶＩＩｂ−３）、式（Ｉ  ＶＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩｄ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｃ）、式（Ｉ  ＶＩＩＩｄ）、式（Ｉ  ＩＸ）、式（Ｉ  ＩＸａ１）、式（Ｉ  ＩＸａ２）、式（Ｉ  ＩＸａ３）、式（Ｉ  ＩＸａ４）、式（Ｉ  ＩＸａ５）、式（Ｉ  ＩＸａ６）、式（Ｉ  ＩＸａ７）、もしくは式（Ｉ  ＩＸａ８）のいずれかを有する化合物）を含み、及び／または化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ  ４８、化合物Ｉ  ５０、化合物Ｉ  １０９、化合物Ｉ  １１１、化合物Ｉ  １１３、化合物Ｉ  １８１、化合物Ｉ  １８２、化合物Ｉ  ２４４、化合物Ｉ  ２９２、化合物Ｉ  ３０１、化合物Ｉ  ３２１、化合物Ｉ  ３２２、化合物Ｉ  ３２６、化合物Ｉ  ３２８、化合物Ｉ  ３３０、化合物Ｉ  ３３１、化合物Ｉ  ３３２、もしくは化合物Ｉ  Ｍのいずれかを含む。
【０５６９】
一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、イオン化可能な脂質である。前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、または化合物Ｉ−１８１として本明細書に記載の化合物を含む。
【０５７０】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物番号Ｉ  ２５（化合物Ｙとも称される）、化合物番号Ｉ  ４８、化合物番号Ｉ  ５０、化合物番号Ｉ  １０９、化合物番号Ｉ  １１１、化合物番号Ｉ  １１３、化合物番号Ｉ  １８１、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ２４４、化合物番号Ｉ  ２９２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３０９、化合物番号Ｉ  ３１７、化合物番号Ｉ  ３２１、化合物番号Ｉ  ３２２、化合物番号Ｉ  ３２６、化合物番号Ｉ  ３２８、化合物番号Ｉ  ３３０、化合物番号Ｉ  ３３１、化合物番号Ｉ  ３３２、化合物番号Ｉ  ３４７、化合物番号Ｉ  ３４８、化合物番号Ｉ  ３４９、化合物番号Ｉ  ３５０、化合物番号Ｉ  ３５１、及び化合物番号Ｉ  ３５２からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８（化合物Ｘとも称される）、化合物番号Ｉ  ２５（化合物Ｙとも称される）、化合物番号Ｉ  ４８、化合物番号Ｉ  ５０、化合物番号Ｉ  １０９、化合物番号Ｉ  １１１、化合物番号Ｉ  １８１、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ２９２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３２１、化合物番号Ｉ  ３２６、化合物番号Ｉ  ３２８、及び化合物番号Ｉ  ３３０からなる群から選択される化合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰのイオン化可能な脂質は、化合物番号Ｉ  １８２、化合物番号Ｉ  ３０１、化合物番号Ｉ  ３２１、及び化合物番号Ｉ  ３２６からなる群から選択される化合物を含む。
【０５７１】
免疫細胞送達増強脂質がイオン化可能な脂質を含む実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、ＬＮＰに存在する唯一のイオン化可能な脂質であり得るか、または追加のイオン化可能な脂質を少なくとも１つ含む混合物として存在し得ることが理解されよう。換言すれば、イオン化可能な脂質の混合物（例えば、免疫細胞送達増強効果を有する複数のイオン化可能な脂質の混合物、または免疫細胞送達増強効果を有する１つのイオン化可能な脂質と、免疫細胞送達増強効果を有さない少なくとも１つのイオン化可能な脂質と、の混合物）が用いられる可能性があるということである。
【０５７２】
一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、ステロールを含む。別の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、天然起源のステロールを含む。別の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、修飾ステロールを含む。一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、１つ以上のフィトステロールを含む。一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、フィトステロール／コレステロール混合物を含む。
【０５７３】
一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、有効量のフィトステロールを含む。
【０５７４】
「フィトステロール」という用語は、フィトステロイド（その塩またはエステルを含む）である植物ベースのステロール及びスタノールの群を指す。
【０５７５】
「ステロール」という用語は、ステロイドアルコールとしても知られるステロイドの部分群を指す。ステロールは、通常、（１）「フィトステロール」としても知られる植物ステロール、及び（２）「ズーステロール」としても知られる動物ステロール（コレステロールなど）、という２つのクラスに分けられる。「スタノール」という用語は、ステロール環構造に二重結合を有さないクラスの飽和ステロールを指す。
【０５７６】
「有効量のフィトステロール」という用語は、所望の活性（例えば、送達増進、免疫細胞による取り込みの増進、核酸活性の増進）を誘発することになる量のフィトステロールが脂質ベースの組成物（ＬＮＰを含む）に１つ以上含まれることを意味することが意図される。いくつかの実施形態では、有効量のフィトステロールは、脂質ナノ粒子におけるステロールのすべてまたは実質的にすべて（すなわち、約９９〜１００％）である。いくつかの実施形態では、有効量のフィトステロールは、脂質ナノ粒子におけるステロールのすべてまたは実質的にすべてに満たない（約９９〜１００％未満）であるが、脂質ナノ粒子におけるフィトステロールではないステロールよりは多い量である。いくつかの実施形態では、有効量のフィトステロールは、脂質ナノ粒子におけるステロールの総量の５０％超、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超である。いくつかの実施形態では、有効量のフィトステロールは、脂質ナノ粒子におけるステロールの総量の９５〜１００％、７５〜１００％、または５０〜１００％である。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、フィトステロールは、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、シトスタノール、カンペスタノール、ブラシカステロール、フコステロール、ベータ−シトステロール、スチグマスタノール、ベータ−シトスタノール、エルゴステロール、ルペオール、シクロアルテノール、Δ５−アベナセロール（ａｖｅｎａｓｅｒｏｌ）、Δ７−アベナセロール（ａｖｅｎａｓｅｒｏｌ）、またはΔ７−スチグマステロール（その類似体、塩、またはエステルを含む）の単独のものまたは組み合わさったものである。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、単一のフィトステロールである。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、異なるフィトステロール（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの異なるフィトステロール）の混合物である。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰのフィトステロール成分は、１つ以上のフィトステロールと１つ以上のズーステロールとの混合物（フィトステロール（例えば、シトステロール（ベータ−シトステロールなど））とコレステロールとの混合物など）である。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、ベータ−シトステロールである。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、ベータ−シトステロールは、式：
【化８９４】
2021512090.tif 000919
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、スチグマステロールである。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、スチグマステロールは、式：
【化８９５】
2021512090.tif 000920
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、カンペステロールである。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、カンペステロールは、式：
【化８９６】
2021512090.tif 000921
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、シトスタノールである。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、シトスタノールは、式：
【化８９７】
2021512090.tif 000922
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、カンペスタノールである。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、カンペスタノールは、式：
【化８９８】
2021512090.tif 000923
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、ブラシカステロールである。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、ブラシカステロールは、式：
【化８９９】
2021512090.tif 000924
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、シトステロールは、フコステロールである。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、フコステロールは、式：
【化９００】
2021512090.tif 000925
を有する（その類似体、塩、またはエステルを含む）。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）は、７０％超の純度を有する。いくつかの実施形態では、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）は、８０％超の純度を有する。いくつかの実施形態では、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）は、９０％超の純度を有する。いくつかの実施形態では、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）は、９５％超の純度を有する。いくつかの実施形態では、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）は、９７％超、９８％超、または９９％超の純度を有する。
【０５９３】
一実施形態では、免疫細胞送達増進ＬＮＰは、複数の型の構造脂質を含む。
【０５９４】
例えば、一実施形態では、免疫細胞送達増進ＬＮＰは、フィトステロールである免疫細胞送達増強脂質を少なくとも１つ含む。一実施形態では、フィトステロールは、ＬＮＰにおける唯一の構造脂質である。別の実施形態では、免疫細胞送達ＬＮＰは、構造脂質の混合物を含む。
【０５９５】
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物におけるフィトステロールと構造脂質とを合わせた量（例えば、ベータ−シトステロールとコレステロールとを合わせた量）の範囲は、約２０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４５ｍｏｌ％である。
【０５９６】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるフィトステロールと構造脂質とを合わせた量（例えば、ベータ−シトステロールとコレステロールとを合わせた量）の範囲は、約２５ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％〜約３５ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％である。
【０５９７】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるフィトステロール及び構造脂質（例えば、ベータ−シトステロール及びコレステロール）の量は、約２４ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、または約３９ｍｏｌ％である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物におけるフィトステロールと構造脂質とを合わせた量（例えば、ベータ−シトステロールとコレステロールとを合わせた量）は、少なくとも約２０ｍｏｌ％、少なくとも約２１ｍｏｌ％、少なくとも約２２ｍｏｌ％、少なくとも約２３ｍｏｌ％、少なくとも約２４ｍｏｌ％、少なくとも約２５ｍｏｌ％、少なくとも約２６ｍｏｌ％、少なくとも約２７ｍｏｌ％、少なくとも約２８ｍｏｌ％、少なくとも約２９ｍｏｌ％、少なくとも約３０ｍｏｌ％、少なくとも約３１ｍｏｌ％、少なくとも約３２ｍｏｌ％、少なくとも約３３ｍｏｌ％、少なくとも約３４ｍｏｌ％、少なくとも約３５ｍｏｌ％、少なくとも約３６ｍｏｌ％、少なくとも約３７ｍｏｌ％、少なくとも約３８ｍｏｌ％、少なくとも約３９ｍｏｌ％、少なくとも約４０ｍｏｌ％、少なくとも約４１ｍｏｌ％、少なくとも約４２ｍｏｌ％、少なくとも約４３ｍｏｌ％、少なくとも約４４ｍｏｌ％、少なくとも約４５ｍｏｌ％、少なくとも約４６ｍｏｌ％、少なくとも約４７ｍｏｌ％、少なくとも約４８ｍｏｌ％、少なくとも約４９ｍｏｌ％、少なくとも約５０ｍｏｌ％、少なくとも約５１ｍｏｌ％、少なくとも約５２ｍｏｌ％、少なくとも約５３ｍｏｌ％、少なくとも約５４ｍｏｌ％、少なくとも約５５ｍｏｌ％、少なくとも約５６ｍｏｌ％、少なくとも約５７ｍｏｌ％、少なくとも約５８ｍｏｌ％、少なくとも約５９ｍｏｌ％、または少なくとも約６０ｍｏｌ％である。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、１つ以上のフィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）と、１つ以上の構造脂質（例えばコレステロール）と、を含む。いくつかの実施形態では、構造脂質のｍｏｌ％は、脂質ナノ粒子に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１％〜５０％である。いくつかの実施形態では、構造脂質のｍｏｌ％は、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１０％〜４０％である。いくつかの実施形態では、構造脂質のｍｏｌ％は、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約２０％〜３０％である。いくつかの実施形態では、構造脂質のｍｏｌ％は、脂質ベースの組成物（例えば、脂質ナノ粒子）に存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約３０％である。
【０６００】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を１５〜４０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約１５ｍｏｌ％、約１６ｍｏｌ％、約１７ｍｏｌ％、約１８ｍｏｌ％、約１９ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２１ｍｏｌ％、約２２ｍｏｌ％、約２３ｍｏｌ％、約２４ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約２６ｍｏｌ％、約２７ｍｏｌ％、約２８ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３１ｍｏｌ％、約３２ｍｏｌ％、約３３ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約３６ｍｏｌ％、約３７ｍｏｌ％、約３８ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、１１ｍｏｌ％、１２ｍｏｌ％、１３ｍｏｌ％、１４ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％、１６ｍｏｌ％、１７ｍｏｌ％、１８ｍｏｌ％、１９ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、２１ｍｏｌ％、２２ｍｏｌ％、２３ｍｏｌ％、２４ｍｏｌ％、または２５ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を２０ｍｏｌ％超含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を２０ｍｏｌ％未満含み、その結果、フィトステロール及び構造脂質の総ｍｏｌ％は、３０〜４０ｍｏｌ％である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約２０ｍｏｌ％、約２１ｍｏｌ％、約２２ｍｏｌ％、約２３ｍｏｌ％、約２４ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約２６ｍｏｌ％、約２７ｍｏｌ％、約２８ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３１ｍｏｌ％、約３２ｍｏｌ％、約３３ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約３７ｍｏｌ％、約３８ｍｏｌ％、約３９ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を、それぞれ約１９ｍｏｌ％、約１８ｍｏｌ％、約１７ｍｏｌ％、約１６ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約１４ｍｏｌ％、約１３ｍｏｌ％、約１２ｍｏｌ％、約１１ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約９ｍｏｌ％、約８ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約２８ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール及び構造脂質（例えば、コレステロール）を総ｍｏｌ％で３８．５％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を２８．５ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を１０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を１８．５ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を２０ｍｏｌ％含む。
【０６０１】
ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を５０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を１０％含み、構造脂質を３８．５％含み、ＰＥＧ脂質を１．５％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を５０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を１０％含み、構造脂質を３８％含み、ＰＥＧ脂質を２％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を５０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を２０％含み、構造脂質を２８．５％含み、ＰＥＧ脂質を１．５％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を５０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を２０％含み、構造脂質を２８％含み、ＰＥＧ脂質を２％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を４０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を３０％含み、構造脂質を２８．５％含み、ＰＥＧ脂質を１．５％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を４０％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を３０％含み、構造脂質を２８％含み、ＰＥＧ脂質を２％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を４５％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を２０％含み、構造脂質を３３．５％含み、ＰＥＧ脂質を１．５％含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質を４５％含み、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を２０％含み、構造脂質を３３％含み、ＰＥＧ脂質を２％含む。
【０６０２】
一態様では、免疫細胞送達増進ＬＮＰは、フィトステロールを含み、当該ＬＮＰは、追加の構造脂質を含まない。したがって、ＬＮＰの構造脂質（ステロール）成分は、フィトステロールからなる。別の態様では、免疫細胞送達増進ＬＮＰは、フィトステロールと、追加の構造脂質と、を含む。したがって、ＬＮＰのステロール成分は、フィトステロールと、１つ以上の追加のステロールまたは構造脂質と、を含む。
【０６０３】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰの構造脂質（例えば、ステロール（フィトステロールまたはフィトステロール／コレステロール混合物など））は、コレステロール、β−シトステロール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４１とも称される）、カンペステロール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４３とも称される）、β−シトスタノール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４４とも称される）、ブラシカステロール、もしくはスチグマステロールとして本明細書に記載の化合物、またはそれらの組み合わせもしくは混合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰの構造脂質（例えば、ステロール（フィトステロールまたはフィトステロール／コレステロール混合物など））は、コレステロール、β−シトステロール、カンペステロール、β−シトスタノール、ブラシカステロール、スチグマステロール、β−シトステロール−ｄ７、化合物Ｓ−３０、化合物Ｓ−３１、化合物Ｓ−３２から選択される化合物、またはそれらの組み合わせもしくは混合物を含む。別の実施形態では、本開示のＬＮＰの構造脂質（例えば、ステロール（フィトステロールまたはフィトステロール／コレステロール混合物など））は、コレステロール、β−シトステロール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４１とも称される）、カンペステロール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４３とも称される）、β−シトスタノール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４４とも称される）、化合物Ｓ−１４０、化合物Ｓ−１４４、ブラシカステロール（本明細書ではＣｍｐｄ  Ｓ  １４８とも称される）として本明細書に記載の化合物、または組成物Ｓ−１８３（化合物Ｓ−１４１を約４０％含み、化合物Ｓ−１４０を約２５％含み、化合物Ｓ−１４３を約２５％含み、ブラシカステロールを約１０％含む）を含む。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰの構造脂質は、化合物Ｓ−１５９、化合物Ｓ−１６０、化合物Ｓ−１６４、化合物Ｓ−１６５、化合物Ｓ−１６７、化合物Ｓ−１７０、化合物Ｓ−１７３、または化合物Ｓ−１７５として本明細書に記載の化合物を含む。
【０６０４】
一実施形態では、免疫細胞送達増進ＬＮＰは、非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）を含む。前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰの非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）は、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＣ、またはＨ−４０９として本明細書に記載の化合物を含む。一実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）は、ＤＳＰＣである。他の実施形態では、本開示のＬＮＰの非カチオン性ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）は、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ、ＰＭＰＣ、Ｈ−４０９、Ｈ−４１８、Ｈ−４２０、Ｈ−４２１またはＨ−４２２として本明細書に記載の化合物を含む。
【０６０５】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰのＰＥＧ脂質は、本明細書に記載の化合物を含み、当該化合物は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。別の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、化合物番号Ｐ４１５、化合物番号Ｐ４１６、化合物番号Ｐ４１７、化合物番号Ｐ  ４１９、化合物番号Ｐ  ４２０、化合物番号Ｐ  ４２３、化合物番号Ｐ  ４２４、化合物番号Ｐ  ４２８、化合物番号Ｐ  Ｌ５、化合物番号Ｐ  Ｌ１、化合物番号Ｐ  Ｌ２、化合物番号Ｐ  Ｌ１６、化合物番号Ｐ  Ｌ１７、化合物番号Ｐ  Ｌ１８、化合物番号Ｐ  Ｌ１９、化合物番号Ｐ  Ｌ２２、化合物番号Ｐ  Ｌ２３、ＤＭＧ、ＤＰＧ、及びＤＳＧからなる群から選択される。別の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、Ｃｍｐｄ  ４２８、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１６、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１７、Ｃｍｐｄ  ＰＬ  １８、Ｃｍｐｄ  ＰＬ１９、Ｃｍｐｄ  Ｐ  Ｌ５、Ｃｍｐｄ  ＰＬ  １、及びＣｍｐｄ  ＰＬ  ２からなる群から選択される。
【０６０６】
一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質は、イオン化可能な脂質とフィトステロールとの組み合わせを有効量で含む。
【０６０７】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｘを含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｘ含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８．５％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８．５％含むか、または（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８．５％含み得る。
【０６０８】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｙを含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｙ含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６０９】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−１８２を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−１８２含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１０】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３２１を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−３２１含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１１】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−２９２を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−２９２含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１２】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３２６を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−３２６含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１３】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３０１を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−３０１含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１４】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−４８を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−４８含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１５】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−５０を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−５０含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１６】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３２８を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−３２８含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１７】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３３０を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−３３０含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１８】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−１０９を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−１０９含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６１９】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−１１１を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−１１１含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６２０】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−１８１を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした化合物Ｉ−１８１含有組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２。構造脂質成分については、一実施形態では、構造脂質は、すべてコレステロールであり、３８％または２８％を構成する。別の実施形態では、構造脂質は、コレステロール／β−シトステロールであり、その総パーセントとして３８％または２８％を構成し、当該混合物は、例えば、（ｉ）コレステロールを２０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、（ｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを１８％含むか、または（ｉｉｉ）コレステロールを１０％含み、β−シトステロールを２８％含み得る。
【０６２１】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｘ、化合物Ｙ、化合物Ｉ−３２１、化合物Ｉ−２９２、化合物Ｉ−３２６、化合物Ｉ−１８２、化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−４８、化合物Ｉ−５０、化合物Ｉ−３２８、化合物Ｉ−３３０、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、または化合物Ｉ−１８１のいずれかを含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロール、コレステロール／β−シトステロール混合物、β−シトステロール／β−シトスタノール混合物、β−シトステロール／カンペステロール混合物、β−シトステロール／β−シトスタノール／カンペステロール混合物、コレステロール／カンペステロール混合物、コレステロール／β−シトスタノール混合物、コレステロール／β−シトスタノール／カンペステロール混合物、またはコレステロール／β−シトステロール／β−シトスタノール／カンペステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。こうした組成物の様々な実施形態では、イオン化可能な脂質：リン脂質：構造脂質：ＰＥＧ脂質の比は、例えば、下記の比であり得る：（ｉ）５０：１０：３８：２、（ｉｉ）５０：２０：２８：２、（ｉｉｉ）４０：２０：３８：２、（ｉｖ）４０：３０：２８：２、（ｖ）４０：１８．５：４０：１．５、または（ｖｉ）４５：２０：３３．５：１．５。一実施形態では、構造脂質成分については、ＬＮＰは、例えば、構造脂質を４０％含み得、この４０％の内訳は、（ｉ）１０％がコレステロールであり、３０％がβ−シトステロールであるか、（ｉｉ）１０％がコレステロールであり、３０％がカンペステロールであるか、（ｉｉｉ）１０％がコレステロールであり、３０％がβ−シトスタノールであるか、（ｉｖ）１０％がコレステロールであり、２０％がβ−シトステロールであり、１０％がカンペステロールであるか、（ｖ）１０％がコレステロールであり、２０％がβ−シトステロールであり、１０％がβ−シトスタノールであるか、（ｖｉ）１０％がコレステロールであり、１０％がβ−シトステロールであり、２０％がカンペステロールであるか、（ｖｉｉ）１０％がコレステロールであり、１０％がβ−シトステロールであり、２０％がカンペステロールであるか、（ｖｉｉｉ）１０％がコレステロールであり、２０％がカンペステロールであり、１０％がβ−シトスタノールであるか、（ｉｘ）１０％がコレステロールであり、１０％がカンペステロールであり、２０％がβ−シトスタノールであるか、または（ｘ）１０％がコレステロールであり、１０％がβ−シトステロールであり、１０％がカンペステロールであり、１０％がβ−シトスタノールである。別の実施形態では、構造脂質成分については、ＬＮＰは、例えば、構造脂質を３３．５％含み得、この３３．５％の内訳は、（ｉ）３３．５％がコレステロールであるか、（ｉｉ）１８．５％がコレステロールであり、１５％がβ−シトステロールであるか、（ｉｉｉ）１８．５％がコレステロールであり、１５％がカンペステロールであるか、または（ｉｖ）１８．５％がコレステロールであり、１５％がカンペステロールである。
【０６２２】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、イオン化可能な脂質として化合物Ｉ−３０１、化合物Ｉ−３２１、または化合物Ｉ−３２６を含み、リン脂質としてＤＳＰＣを含み、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物を含み、ＰＥＧ脂質として化合物４２８を含む。一実施形態では、ＬＮＰは、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞）への送達を増進する。
【０６２３】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、化合物Ｘ、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、または化合物Ｉ−２４４を含み、ＬＮＰは、単球への送達を増進する。ＬＮＰのその他の成分は、本明細書に開示のものから選択することができ、例えば、リン脂質としてＤＳＰＣが選択され、構造脂質としてコレステロールまたはコレステロール／β−シトステロール混合物が選択され、ＰＥＧ脂質として化合物４２８が選択される。
【０６２４】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、構造脂質としてカンペステロール、β−シトスタノール、またはスチグマステロールを含み、ＬＮＰは、単球への送達を増進する。ＬＮＰのその他の成分は、本明細書に開示のものから選択することができ、例えば、イオン化可能な脂質として化合物Ｘ、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、または化合物Ｉ−２４４が選択され、リン脂質としてＤＳＰＣが選択され、ＰＥＧ脂質として化合物４２８が選択される。
【０６２５】
他の実施形態では、本開示は、１つ以上の免疫細胞送達増強脂質を含む脂質ナノ粒子を提供し、ＬＮＰは、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）としてＤＯＰＣ、ＤＭＰＥ、またはＨ−４０９を含み、ＬＮＰは、単球への送達を増進する。ＬＮＰのその他の成分は、本明細書に開示のものから選択することができ、例えば、イオン化可能な脂質として化合物Ｘ、化合物Ｉ−１０９、化合物Ｉ−１１１、化合物Ｉ−１８１、化合物Ｉ−１８２、または化合物Ｉ−２４４が選択され、構造脂質としてコレステロール、コレステロール／β−シトステロール混合物、カンペステロール、β−シトスタノール、またはスチグマステロールが選択され、ＰＥＧ脂質として化合物４２８が選択される。
【０６２６】
追加のＬＮＰ成分の例
界面活性剤
ある特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子は、１つ以上の界面活性剤を必要に応じて含む。
【０６２７】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は両親媒性ポリマーである。本明細書で使用されるとき、両親媒性「ポリマー」は、オリゴマーまたはポリマーを含む両親媒性化合物である。例えば、両親媒性ポリマーは、２つ以上のＰＥＧモノマー単位などのオリゴマーフラグメントを含むことができる。例えば、本明細書に記載の両親媒性ポリマーはＰＳ  ２０であり得る。
【０６２８】
例えば、両親媒性ポリマーはブロックコポリマーである。
【０６２９】
例えば、両親媒性ポリマーは凍結保護剤である。
【０６３０】
例えば、両親媒性ポリマーは、約３０℃、大気圧の水中で２×１０−４Ｍ未満の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。
【０６３１】
例えば、両親媒性ポリマーは、約３０℃、大気圧の水中で、約０．１×１０−４Ｍ〜約１．３×１０−４Ｍの範囲の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。
【０６３２】
例えば、製剤中で、例えば、凍結または凍結乾燥の前で、両親媒性ポリマーの濃度は、そのＣＭＣからＣＭＣの約３０倍の範囲である（例えば、そのＣＭＣの約２５倍、約２０倍、約１５倍、約１０倍、約５倍、または約３倍まで）。
【０６３３】
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポロキサミン（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標））、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベート）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される。
【０６３４】
例えば、両親媒性ポリマーはポロキサマーである。例えば、両親媒性ポリマーは以下の構造：
【化９０１】
2021512090.tif 000926
であり、式中、ａは、１０〜１５０の整数であり、ｂは、２０〜６０の整数である。例えば、ａは約１２かつｂは約２０、またはａは約８０かつｂは約２７、またはａは約６４かつｂは約３７、またはａは約１４１かつｂは約４４、またはａは約１０１かつｂは約５６である。
【０６３５】
例えば、両親媒性ポリマーはＰ１２４、Ｐ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、またはＰ４０７である。
【０６３６】
例えば、両親媒性ポリマーはＰ１８８である（例えば、ポロキサマー１８８、ＣＡＳ番号９００３−１１−６、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ１８８としても知られる）。
【０６３７】
例えば、両親媒性ポリマーはポロキサミン、例えばテトロニック３０４またはテトロニック９０４である。
【０６３８】
例えば、両親媒性ポリマーは、分子量約３ｋＤａ、１０ｋＤａ、または２９ｋＤａのＰＶＰなどのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０６３９】
例えば、両親媒性ポリマーはＰＳ２０などのポリソルベートである。
【０６４０】
ある特定の実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は両親媒性ポリマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【０６４２】
例えば、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテル（Ｂｒｉｊ）、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。
【０６４３】
例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式（ＶＩＩＩ）：
【化９０２】
2021512090.tif 000927
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中：
ｔは１〜１００の整数であり；
Ｒ１ＢＲＩＪは、独立して、Ｃ１０−４０アルキル、Ｃ１０−４０アルケニル、またはＣ１０−４０アルキニルであり；必要に応じて、Ｒ５ＰＥＧの１つ以上のメチレン基は、Ｃ３−１０カルボシクリレン、４〜１０員のヘテロシクリレン、Ｃ６−１０アリーレン、４〜１０員のヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−によって独立して置き換えられ；
ＲＮの各々の例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基である。
【０６４４】
ある実施形態では、Ｒ１ＢＲＩＪは、Ｃ１８アルキルである。例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【化９０３】
2021512090.tif 000928
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ＢＲＩＪは、Ｃ１８アルケニルである。例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化９０４】
2021512090.tif 000929
の化合物またはその塩もしくは異性体である。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７からなる群から選択される。
【０６４７】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、ソルビタンの誘導体は、Ｓｐａｎ（登録商標）２０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）６５、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、またはＳｐａｎ（登録商標）８５である。
【０６４９】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約０．００００１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖ、例えば約０．００００５％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、または約０．０００１％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖの範囲である。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約０．０００００１ｗｔ％〜約１ｗｔ％、例えば、約０．０００００２ｗｔ％〜約０．８ｗｔ％、または約０．０００００５ｗｔ％〜約０．５ｗｔ％の範囲である。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のＰＥＧ脂質の濃度は、約０．０１ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％、例えば約０．０５ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％、約０．０７ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、約０．１ｍｏｌ％〜約８ｍｏｌ％、約０．２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、または約０．２５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％の範囲である。
【０６５２】
アジュバント
いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰは、１つ以上のアジュバントを必要に応じて含み、こうしたアジュバントは、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント（ＧＬＡ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはクラスＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、及びＰａｍ３ＣＳＫ４である。
【０６５３】
他の成分
本発明のＬＮＰには、先行するセクションで説明した成分に加えて、１つ以上の成分を必要に応じて含めることができる。例えば、脂質ナノ粒子は、ビタミン（例えば、ビタミンＡもしくはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の小さな疎水性分子を含んでもよい。
【０６５４】
脂質ナノ粒子はまた、１つ以上の透過性エンハンサー分子、糖質、ポリマー、表面改変剤、または他の成分を含んでもよい。透過性エンハンサー分子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号に記載されている分子であってもよい。糖質には、単糖（例えば、グルコース）及び多糖類（例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体）が含まれ得る。
【０６５５】
ポリマーは、脂質ナノ粒子をカプセル化または部分的にカプセル化するために含まれるか、及び／または使用されてもよい。ポリマーは、生分解性及び／または生体適合性であり得る。ポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートから選択され得るが、これらに限定されない。例えば、ポリマーには、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）などのポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）などのポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）などのポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導体化セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）などのアクリル酸のポリマーならびにそれらの共重合体及び混合物、ポリジオキサノン及びその共重合体、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、トリメチレンカーボネート、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、ならびにポリグリセロールが含まれ得る。
【０６５６】
表面改変剤には、アニオンタンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、ヨモギ、ブロメライン、パパイン、クレロデンドラム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、サイモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン）、ならびにＤＮａｓｅ（例えば、ｒｈＤＮａｓｅ）が含まれ得るが、これらに限定されない。表面改変剤は、ナノ粒子内及び／またはＬＮＰの表面上に配置され得る（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによる）。
【０６５７】
脂質ナノ粒子はまた、１つ以上の官能化脂質を含んでもよい。例えば、脂質はアルキン基で官能化され、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環化付加反応を起こし得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、または画像化を促進するのに有用な１つ以上の基でこのように官能化されてもよい。ＬＮＰの表面はまた、１つ以上の有用な抗体と複合体化させてもよい。標的細胞送達、画像化、及び膜透過に有用な官能基及び複合体は、当該技術分野で周知である。
【０６５８】
これらの成分に加えて、脂質ナノ粒子は、医薬組成物に有用な任意の物質を含んでもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、１つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、液体媒体、結合剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、潤滑剤、油、保護剤、及びその他の種などであるが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分を含んでもよい。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、香料などの賦形剤も含まれてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００６を参照されたい）。
【０６５９】
希釈剤の例には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及び／またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、及び／またはそれらの組み合わせからなる非限定的なリストから選択され得る。
【０６６０】
界面活性剤及び／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、トリステアリン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０６６１】
結合剤はデンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュコケの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、カラマツアラボガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；及びそれらの組み合わせ、または他の任意の適切な結合剤であり得る。
【０６６２】
保存剤の例には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び／または他の保存剤が含まれ得るが、これらに限定されない。抗酸化剤の例には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／または亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。キレート剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／またはエデト酸三ナトリウムが含まれる。抗菌性保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが含まれるが、これらに限定されない。抗真菌性保存剤の例には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。アルコール保存剤の例には、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、及び／またはフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。酸性保存剤の例には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が含まれるが、これらに限定されない。他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デシルオキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、及び／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
【０６６３】
緩衝剤の例には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及び／またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群から選択され得る。
【０６６４】
油の例には、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード、ルリヂサ、ケイド、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リトアキューブバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシの実、パンプキンシード、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、サボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及び／またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０６６５】
ＬＮＰ組成物
本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、１つ以上の特定の用途または標的用に設計できる。脂質ナノ粒子の要素及びその相対量は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び／または１つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使いやすさ、可用性、もしくはその他の特徴に基づいて選択できる。同様に、脂質ナノ粒子の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的に合わせて選択することができる。脂質ナノ粒子製剤の有効性及び忍容性は、製剤の安定性によって影響を受ける場合がある。
【０６６６】
本発明のＬＮＰは、少なくとも１つの免疫細胞送達増強脂質を含む。本開示のＬＮＰは、ＬＮＰの成分として、有効量の免疫細胞送達増強脂質を含み、ＬＮＰは、（ｉ）イオン化可能な脂質、（ｉｉ）コレステロールまたは他の構造脂質、（ｉｉｉ）非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、（ｉｖ）ＰＥＧ脂質、ならびに（ｖ）ＬＮＰにカプセル化され、及び／またはＬＮＰと結合した薬剤（例えば、核酸分子）、を含み、有効量の免疫細胞送達増強脂質は、免疫細胞送達増強脂質を含まないＬＮＰと比較して免疫細胞（例えば、ヒトまたは霊長類の免疫細胞）への薬剤の送達を増進する。
【０６６７】
様々な成分の要素は、特定の分率（例えば、モル百分率）で提供され得る。
【０６６８】
例えば、前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰは、構造脂質またはその塩を含む。いくつかの態様では、構造脂質は、コレステロールまたはその塩である。さらなる態様では、コレステロールのｍｏｌ％は、ＬＮＰに存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１％〜５０％である。他の態様では、コレステロールのｍｏｌ％は、ＬＮＰに存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約１０％〜４０％である。いくつかの態様では、コレステロールのｍｏｌ％は、ＬＮＰに存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約２０％〜３０％である。さらなる態様では、コレステロールのｍｏｌ％は、ＬＮＰに存在するフィトステロールのｍｏｌ％の約３０％である。
【０６６９】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、リン脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、ステロールを約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。
【０６７０】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、リン脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、ステロールを約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。
【０６７１】
前述の態様または関連する態様のいずれかでは、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、リン脂質を約１０ｍｏｌ％含み、ステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６７２】
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子のイオン化可能な脂質成分は、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、１つ以上の構造脂質を必要に応じて含めてフィトステロールを約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含むが、総ｍｏｌ％が１００％を超えないことが条件である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子のイオン化可能な脂質成分は、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、１つ以上の構造脂質を必要に応じて含めてフィトステロールを約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。特定の実施形態では、脂質成分は、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、１つ以上の構造脂質を必要に応じて含めてフィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。別の特定の実施形態では、脂質成分は、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、１つ以上の構造脂質を必要に応じて含めてフィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、フィトステロールは、ベータ−シトステロールであり得、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質（ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣなど）またはリン脂質代用物（オレイン酸など）であり得る。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧであり得、及び／または構造脂質は、コレステロールであり得る。
【０６７３】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。
【０６７４】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％含む。
【０６７５】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６７６】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６７７】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６７８】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６７９】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８０】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８１】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８２】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８３】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約１８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約１８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約１８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８４】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８５】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８６】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８７】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８８】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６８９】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９０】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９１】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９２】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約５３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約５３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約５３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９３】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９４】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４３．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０６９５】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０６９６】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０６９７】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０６９８】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０６９９】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約２０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７００】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０１】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０２】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０３】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０４】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１５ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約２５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０５】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約５０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約５０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約５０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０６】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約４５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０７】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４８．５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約１．５ｍｏｌ％含む。
【０７０８】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約４０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７０９】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約５５ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３５ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７１０】
いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及び構造脂質を約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰは、イオン化可能な脂質を約６０ｍｏｌ％含み、非カチオン性ヘルパー脂質を約１０ｍｏｌ％含み、フィトステロール及びコレステロールを約３０ｍｏｌ％含み、ＰＥＧ脂質を約０ｍｏｌ％含む。
【０７１１】
本明細書の実施形態に関する態様のいくつかでは、本開示のＬＮＰのフィトステロールと構造脂質成分との含有比は、フィトステロール：構造脂質＝約１０：１〜１：１０（フィトステロール：構造脂質（例えば、ベータ−シトステロール：コレステロール）＝約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、及び約１：１０など）である。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰのフィトステロール成分は、フィトステロールと構造脂質（コレステロールなど）との混合物であり、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）及び構造脂質（例えば、コレステロール）はそれぞれ、特定のｍｏｌ％で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を１５〜４０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約１５ｍｏｌ％、約１６ｍｏｌ％、約１７ｍｏｌ％、約１８ｍｏｌ％、約１９ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２１ｍｏｌ％、約２２ｍｏｌ％、約２３ｍｏｌ％、約２４ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約２６ｍｏｌ％、約２７ｍｏｌ％、約２８ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３１ｍｏｌ％、約３２ｍｏｌ％、約３３ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約３６ｍｏｌ％、約３７ｍｏｌ％、約３８ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、１１ｍｏｌ％、１２ｍｏｌ％、１３ｍｏｌ％、１４ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％、１６ｍｏｌ％、１７ｍｏｌ％、１８ｍｏｌ％、１９ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、２１ｍｏｌ％、２２ｍｏｌ％、２３ｍｏｌ％、２４ｍｏｌ％、または２５ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を２０ｍｏｌ％超含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を２０ｍｏｌ％未満含み、その結果、フィトステロール及び構造脂質の総ｍｏｌ％は、３０〜４０ｍｏｌ％である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約２０ｍｏｌ％、約２１ｍｏｌ％、約２２ｍｏｌ％、約２３ｍｏｌ％、約２４ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約２６ｍｏｌ％、約２７ｍｏｌ％、約２８ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３１ｍｏｌ％、約３２ｍｏｌ％、約３３ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約３７ｍｏｌ％、約３８ｍｏｌ％、約３９ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を、それぞれ約１９ｍｏｌ％、約１８ｍｏｌ％、約１７ｍｏｌ％、約１６ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約１４ｍｏｌ％、約１３ｍｏｌ％、約１２ｍｏｌ％、約１１ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約９ｍｏｌ％、約８ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、または約０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を約２８ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を約１０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール及び構造脂質（例えば、コレステロール）を総ｍｏｌ％で３８．５％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を２８．５ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を１０ｍｏｌ％含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、フィトステロール（例えば、ベータ−シトステロール）を１８．５ｍｏｌ％含み、構造脂質（例えば、コレステロール）を２０ｍｏｌ％含む。
【０７１３】
本開示の脂質ナノ粒子は、１つ以上の特定の用途または標的向けに設計され得る。例えば、本開示の脂質ナノ粒子は、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内の特定の免疫細胞（例えば、リンパ球系細胞もしくは骨髄系細胞）、組織、臓器、またはその系もしくは群への核酸分子（ＲＮＡなど）の送達がさらに増進するように必要に応じて設計され得る。脂質ナノ粒子の物理化学的特性は、特定の身体標的に対する選択性を高めるために変更し得る。例えば、粒径は、免疫細胞への取り込みが促進されるように調整され得る。前述のように、脂質ナノ粒子に含められる核酸分子は、免疫細胞への所望の送達に基づいて選択されることもあり得る。例えば、核酸分子は、特定の適応症、状態、疾患、もしくは障害、及び／または特定の細胞、組織、臓器、またはその系もしくは群への送達（例えば、局所的または特異的送達）のために選択され得る。
【０７１４】
ある特定の実施形態では、目的ポリペプチドをコードし、細胞内で翻訳されて目的ポリペプチドを生成させることが可能なｍＲＮＡを脂質ナノ粒子は含み得る。他の実施形態では、脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の他の型の薬剤を含み得、こうした他の型の薬剤は、他の核酸剤（ＤＮＡ剤及び／またはＲＮＡ剤を含む）（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、及び同様のもの）などであり、こうした薬剤については、さらに詳細に後述される。
【０７１５】
脂質ナノ粒子における核酸分子の量は、脂質ナノ粒子のサイズ、組成、所望の標的及び／または用途、あるいは他の特性、ならびに治療薬及び／または予防薬の特性に依存し得る。例えば、脂質ナノ粒子で有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、及びその他の特性に依存し得る。脂質ナノ粒子における核酸分子及び他の要素（例えば、脂質）の相対量も異なり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子におけるイオン化可能な脂質成分：核酸分子のｗｔ／ｗｔ比は、約５：１〜約６０：１、例えば５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、及び６０：１であってよい。例えば、イオン化可能な脂質成分：核酸分子のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約４０：１であってもよい。ある特定の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約２０：１である。ＬＮＰにおける核酸分子の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外可視分光法）を使用して測定され得る。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、１つ以上のＲＮＡと、１つ以上のイオン化可能な脂質と、を含み、それらの量は、特定のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、１つ以上の脂質中の窒素原子対ＲＮＡ中のリン酸基の数のモル比を指す。一般に、低いＮ：Ｐ比が好ましい。１以上のＲＮＡ、脂質、及びそれらの量は、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１などの約２：１〜約３０：１のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は約２：１〜約８：１であり得る。他の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約５．７：１、約５．８：１、約５．９：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は約５．６７：１であり得る。別の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約５．８：１であり得る。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子を含む製剤は、塩化物塩などの塩をさらに含み得る。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子を含む製剤は、二糖類などの糖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに糖を含むが、塩化物塩などの塩は含まない。
【０７１９】
物理的特性
脂質ナノ粒子の特性は、その成分に依存し得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含む脂質ナノ粒子は、異なる構造脂質を含む脂質ナノ粒子とは異なる特性を有し得る。同様に、脂質ナノ粒子の特性は、その成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、リン脂質のより高いモル分率を含む脂質ナノ粒子は、リン脂質のより低いモル分率を含む脂質ナノ粒子とは異なる特性を有し得る。特性は、脂質ナノ粒子の調製の方法及び条件によっても異なり得る。
【０７２０】
脂質ナノ粒子は、様々な方法で特性評価し得る。例えば、脂質ナノ粒子の形態及びサイズ分布を調べるために、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用できる。ゼータ電位の測定には、動的光散乱または電位差測定（例えば、電位差滴定）を使用できる。動的光散乱を利用して、粒径を決定することもできる。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）などの機器を使用して、粒子径、多分散性指数、及びゼータ電位などの脂質ナノ粒子の複数の特性を測定することもできる。
【０７２１】
脂質ナノ粒子の平均サイズは、例えば動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される数十ｎｍ〜数百ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、例えば約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであってよい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子の平均サイズは、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子の平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍであってもよい。特定の実施形態では、平均サイズは約８０ｎｍであってもよい。他の実施形態では、平均サイズは約１００ｎｍであってもよい。
【０７２２】
脂質ナノ粒子は、比較的均一なものであり得る。多分散性指数を使用して、ＬＮＰの均一性、例えば脂質ナノ粒子の粒径分布を示すことができる。本明細書で使用されるとき、「多分散性指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。小さい（例えば、０．３未満）多分散性指数は、一般に狭い粒径分布を示す。脂質ナノ粒子は、約０〜約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５などの多分散性指数を有し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子の多分散性指数は約０．１０〜約０．２０であってよい。
【０７２３】
脂質ナノ粒子のゼータ電位を使用して、組成物の動電学的電位を示すことができる。本明細書で使用されるとき、「ゼータ電位」は、例えば粒子組成物中の脂質の動電学的電位である。
【０７２４】
例えば、ゼータ電位は、脂質ナノ粒子の表面電荷を表し得る。より高い電荷を帯びた種が細胞、組織、及び体内の他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があるため、正または負の比較的低い電荷をもつ脂質ナノ粒子が、一般的に望ましい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子のゼータ電位は約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約−５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ〜約＋１０ｍＶであり得る。
【０７２５】
核酸分子のカプセル化の効率は、提供される初期量と比較して、調製後に脂質ナノ粒子にカプセル化されるか、さもなければ結合する核酸分子の量を表す。カプセル化効率は、望ましくは高い（例えば、１００％に近い）。カプセル化効率は、例えば、脂質ナノ粒子を１つ以上の有機溶媒または界面活性剤で粉砕する前と後の脂質ナノ粒子を含む溶液中の核酸分子の量を比較することにより測定できる。蛍光を使用して、溶液中の遊離した核酸分子（例えば、ＲＮＡ）の量を測定してもよい。本明細書に記載の脂質ナノ粒子の場合、核酸分子のカプセル化効率は少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、カプセル化効率は少なくとも８０％であってよい。ある特定の実施形態では、カプセル化効率は少なくとも９０％であってよい。
【０７２６】
脂質ナノ粒子は、１つ以上のコーティングを必要に応じて含み得る。例えば、脂質ナノ粒子は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤に製剤化され得る。本明細書に記載の組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張強度、硬度、または密度を有し得る。
【０７２７】
薬剤の例
送達対象の薬剤
本開示の免疫細胞送達脂質及び当該脂質を含むＬＮＰを使用することで、薬剤との結合（例えば、薬剤のカプセル化）によって、様々な異なる薬剤を免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞、マクロファージ／単球）に送達することができる。典型的には、ＬＮＰによって送達される薬剤は核酸であるが、核酸以外の薬剤（小分子、化学療法薬、ペプチド、タンパク質、及び他の生物学的分子など）も本開示に含まれる。送達され得る核酸には、ＤＮＡベースの分子（すなわち、デオキシリボヌクレオチドを含むもの）及びＲＮＡベースの分子（すなわち、リボヌクレオチドを含むもの）が含まれる。さらに、核酸は、当該分子が天然に生じる形態であるか、または当該分子が化学的に修飾された形態（すなわち、修飾ヌクレオチドを１つ以上含むもの）であり得る。
【０７２８】
タンパク質発現を増進するための薬剤
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、タンパク質発現を増進する（すなわち、増加させる、刺激する、上方制御する）薬剤である。一実施形態では、薬剤は、脂質ベースの組成物が送達される標的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）におけるタンパク質発現を増加させる。付加的または代替的に、別の実施形態では、薬剤は、脂質ベースの組成物が送達される標的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）以外の細胞（例えば、バイスタンダー細胞）におけるタンパク質発現を増加させる。タンパク質発現を増進するために使用され得る薬剤の型の例としては、限定されないが、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術、ｓｓＤＮＡ、及びＤＮＡ（例えば、発現ベクター）が挙げられる。
【０７２９】
ＤＮＡ剤
一実施形態では、ＬＮＰと結合／によってカプセル化される薬剤は、ＤＮＡ剤である。ＤＮＡ分子は、二本鎖ＤＮＡであるか、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）であるか、または部分的に二本鎖のＤＮＡである分子（すなわち、一部が二本鎖であり、一部が一本鎖である分子）であり得る。場合によっては、ＤＮＡ分子は、三本鎖であるか、または部分的に三本鎖である（すなわち、一部が三本鎖であり、一部が二本鎖である）。ＤＮＡ分子は、環状ＤＮＡ分子または直鎖ＤＮＡ分子であり得る。
【０７３０】
ＬＮＰと結合／によってカプセル化されるＤＮＡ剤は、遺伝子を細胞に導入することが可能なＤＮＡ分子であり得、細胞に導入される遺伝子は、例えば、転写物をコードし、発現し得る遺伝子である。例えば、ＤＮＡ剤は、目的タンパク質をコードすることで、ＬＮＰによって免疫細胞に送達されると免疫細胞における目的タンパク質の発現を増加させ得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、天然由来のものであり得、例えば、天然源から単離されたものである。他の実施形態では、ＤＮＡ分子は合成分子であり、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生成される合成ＤＮＡ分子である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、組換え分子である。ＤＮＡ剤の例としては、限定されないが、プラスミド発現ベクター及びウイルス発現ベクターが挙げられる。
【０７３１】
本明細書に記載のＤＮＡ剤（例えば、ＤＮＡベクター）は、様々な異なる特徴を有し得る。本明細書に記載のＤＮＡ剤（例えば、ＤＮＡベクター）は、非コードＤＮＡ配列を含み得る。例えば、ＤＮＡ配列は、遺伝子の制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、終止エレメント、ポリアデニル化シグナルエレメント、スプライシングシグナルエレメント、及び同様のもの）を少なくとも１つ含み得る。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、イントロンである。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、トランスポゾンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、転写的に活性な遺伝子に機能可能なように連結された非コードＤＮＡ配列を有し得る。他の実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、遺伝子に連結されていない非コードＤＮＡ配列を有し得、すなわち、こうした非コードＤＮＡは、ＤＮＡ配列上の遺伝子を制御しない。
【０７３２】
ＲＮＡ剤
一実施形態では、ＬＮＰと結合／によってカプセル化される薬剤は、ＲＮＡ剤である。ＲＮＡ分子は、一本鎖ＲＮＡであるか、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であるか、または部分的に二本鎖のＲＮＡである分子（すなわち、一部が二本鎖であり、一部が一本鎖である分子）であり得る。ＲＮＡ分子は、環状ＲＮＡ分子または直鎖ＲＮＡ分子であり得る。
【０７３３】
ＬＮＰと結合／によってカプセル化されるＲＮＡ剤は、遺伝子を細胞に導入することが可能なＲＮＡ剤であり得、細胞に導入される遺伝子は、例えば、目的タンパク質をコードすることで、ＬＮＰによって免疫細胞に送達されると免疫細胞における目的タンパク質の発現を増加させ得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ分子は、天然由来のものであり得、例えば、天然源から単離されたものである。他の実施形態では、ＲＮＡ分子は合成分子であり、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生成される合成ＲＮＡ分子である。
【０７３４】
ＲＮＡ剤の例としては、限定されないが、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）（例えば、目的タンパク質をコードするもの）、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ結合部位（複数可）（ｍｉＲ結合部位（複数可））を含むｍＲＮＡ、機能性ＲＮＡエレメントを含む修飾ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴｍｉｒ、低分子（短鎖）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（ショートマー及びダイサー基質ＲＮＡを含む）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ならびにＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術が挙げられ、これらのＲＮＡ剤はそれぞれ、以下のサブセクションにさらに記載される。
【０７３５】
メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法において使用するための少なくとも１つｍＲＮＡを含む脂質組成物（例えば、脂質ナノ粒子）を提供する。
【０７３６】
ｍＲＮＡは、天然起源または非天然起源のｍＲＮＡであり得る。ｍＲＮＡは、以下に記載の修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを１つ以上含み得、この場合、ｍＲＮＡは、「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と称され得る。本明細書に記載の「ヌクレオシド」は、有機塩基（例えば、プリンもしくはピリミジン）またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも称される）と共に糖分子（例えば、ペントースもしくはリボース）またはその誘導体を含む化合物として定義される。本明細書に記載の「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドとして定義される。
【０７３７】
ｍＲＮＡは、５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）、３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）、及び／またはコード領域（例えば、オープンリーディングフレーム）を含み得る。コンストラクトにおいて使用するための５’ＵＴＲの例は、配列番号６０に示される。コンストラクトにおいて使用するための３’ＵＴＲの例は、配列番号６１に示される。コンストラクトにおいて使用するためのｍｉＲ−１２２結合部位及び／またはｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を含む３’ＵＴＲの例は、配列番号６２に示される。一実施形態では、ｍｉＲ１２２結合部位を含めることによって肝細胞での発現が低減される。ｍＲＮＡは、数十（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００）の塩基対、数百（例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、もしくは９００）の塩基対、または数千（例えば、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０、０００）の塩基対を含めて、任意の適切な数の塩基対を含み得る。核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドの任意の数（例えば、すべて、いくつか、またはゼロ）が、古典的な種の類似体であり得、こうした類似体は、置換されたもの、修飾されたもの、またはその他の様式で非天然起源のものであり得る。ある特定の実施形態では、特定の核酸塩基型のすべてが修飾され得る。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のｍＲＮＡは、５’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、任意選択のコザック配列（コザックコンセンサス配列としても知られる）、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。
【０７３９】
５’キャップ構造または５’キャップ種は、リンカーによって連結された２つのヌクレオシド部分を含む化合物であり、天然起源のキャップ、非天然起源のキャップ、もしくはキャップ類似体、またはアンチリバースキャップアナログ（ＡＲＣＡ）から選択され得る。キャップ種は、修飾されたヌクレオシド部分及び／またはリンカー部分を１つ以上含み得る。例えば、天然のｍＲＮＡキャップには、グアニンヌクレオチドと、７位がメチル化されたグアニン（Ｇ）ヌクレオチドと、がそれらの５位で三リン酸結合によって連結されたもの（例えば、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（一般には、ｍ７ＧｐｐｐＧと記載される））が含まれ得る。キャップ種は、アンチリバースキャップアナログでもあり得る。考えられ得るキャップ種のリストには、限定されないが、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３’ＧｐｐｐｐＧ、及びｍ２７，Ｏ２’ＧｐｐｐｐＧが含まれる。
【０７４０】
ｍＲＮＡは、鎖終結ヌクレオシドを代替的または付加的に含み得る。例えば、鎖終結ヌクレオシドには、自体の糖基の２’位及び／または３’位が脱酸素化されたヌクレオシドが含まれ得る。そのような種には、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、ならびに２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、及び２’，３’−ジデオキシチミンなど）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、鎖終結ヌクレオチドをｍＲＮＡ（例えば、その３’末端）に組み込むことでｍＲＮＡが安定化し得る。このことは、例えば、国際特許公開公報第ＷＯ２０１３／１０３６５９号に記載されている。
【０７４１】
ｍＲＮＡは、ステムループ（ヒストンステムループなど）を代替的または付加的に含み得る。ステムループは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つ以上のヌクレオチド塩基対を含み得る。例えば、ステムループは、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つのヌクレオチド塩基対を含み得る。ステムループは、ｍＲＮＡの任意の領域に位置し得る。例えば、ステムループは、非翻訳領域（５’非翻訳領域もしくは３’非翻訳領域）、コード領域、またはポリＡ配列もしくは尾部の中、上流、または下流に位置し得る。いくつかの実施形態では、ステムループは、ｍＲＮＡの１つ以上の機能（複数可）（翻訳開始、翻訳効率、及び／または転写終結など）に影響を与え得る。
【０７４２】
ｍＲＮＡは、ポリＡ配列及び／またはポリアデニル化シグナルを代替的または付加的に含み得る。ポリＡ配列は、そのすべてまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの核外輸送、翻訳、及び／または安定性に影響を与え得る。
【０７４３】
ｍＲＮＡは、マイクロＲＮＡ結合部位を代替的または付加的に含み得る。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、第１のコード領域及び第２のコード領域を含むバイシストロン性のｍＲＮＡであり、このバイシストロン性のｍＲＮＡは、第１のコード領域と第２のコード領域との間に配列内からの翻訳の開始を可能にする配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列を含む介在配列を有するか、または自己切断ペプチド（２Ａペプチドなど）をコードする介在配列を有する。ＩＲＥＳ配列及び２Ａペプチドは、典型的には、同じベクターからの複数のタンパク質の発現を増進するために使用される。当該技術分野では様々なＩＲＥＳ配列が公知かつ利用可能であり、例えば脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳを含めて、様々なＩＲＥＳ配列が使用され得る。
【０７４５】
一実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、自己切断ペプチドをコードする配列を含み得る。自己切断ペプチドには、限定されないが、２Ａペプチドが含まれ得る。当該技術分野では様々な２Ａペプチドが公知かつ利用可能であり、例えば口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）の２Ａペプチド、ウマ鼻炎Ａウイルスの２Ａペプチド、Ｔｈｏｓｅａ  ａｓｉｇｎａウイルスの２Ａペプチド、及び豚テシオウイルス−１の２Ａペプチドを含めて、様々な２Ａペプチドが使用され得る。２Ａペプチドは、リボソームスキッピングによって１つの転写物から２つのタンパク質を生成させるためにいくつかのウイルスによって利用されており、この生成過程ではリボソームスキッピングが生じることで、２Ａペプチド配列ではペプチド結合が正常に形成されず、結果的に、１つの翻訳事象から２つの不連続タンパク質が生成する。非限定的な例として、２Ａペプチドは、ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号６３）というタンパク質配列、そのフラグメントまたはバリアントを有し得る。一実施形態では、２Ａペプチドでは、最後のグリシンと最後のプロリンとの間で切断が生じる。別の非限定的な例として、本開示のポリヌクレオチドは、ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号６３）というタンパク質配列、そのフラグメントまたはバリアントを有する２Ａペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み得る。２Ａペプチドをコードするポリヌクレオチド配列の例の１つは、ＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＣＴＡＣＴＡＡＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴ（配列番号６４）である。例示の一実施形態では、２Ａペプチドは下記の配列：５’−ＴＣＣＧＧＡＣＴＣＡＧＡＴＣＣＧＧＧＧＡＴＣＴＣＡＡＡＡＴＴＧＴＣＧＣＴＣＣＴＧＴＣＡＡＡＣＡＡＡＣＴＣＴＴＡＡＣＴＴＴＧＡＴＴＴＡＣＴＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＴＡＧＡＡＡＧＣＡＡＴＣＣＡＧＧＴＣＣＡＣＴＣ−３’（配列番号６５）によってコードされる。２Ａペプチドのポリヌクレオチド配列は、本明細書に記載の方法によって修飾もしくはコドン最適化がなされ、及び／または当該技術分野で知られているものであり得る。
【０７４６】
一実施形態では、この配列は、２つ以上の目的ポリペプチドのコード領域を分離するために使用され得る。非限定的な例として、Ｆ２Ａペプチドをコードする配列は、第１のコード領域Ａと第２のコード領域Ｂとの間に存在し得る（Ａ−Ｆ２Ａｐｅｐ−Ｂ）。Ｆ２Ａペプチドが存在すると、Ｆ２Ａペプチド配列の末端に位置するグリシンとプロリンとの間で１つの長鎖タンパク質が切断され（ＮＰＧＰが切断されてＮＰＧ及びＰが生じる）、その結果、個別のタンパク質Ａ（Ｆ２Ａペプチドのアミノ酸が２１個付加されており、末端にはＮＰＧが存在する）及び個別のタンパク質Ｂ（Ｆ２Ａペプチドのアミノ酸（Ｐ）が１つ付加されている）が創出される。同様に、他の２Ａペプチド（Ｐ２Ａ、Ｔ２Ａ、及びＥ２Ａ）についても、こうしたペプチドが長鎖タンパク質に存在すると、２Ａペプチド配列の末端に位置するグリシンとプロリンとの間が切断される（ＮＰＧＰが切断されてＮＰＧ及びＰが生じる）。タンパク質Ａとタンパク質Ｂとは、同じまたは異なる目的ペプチドまたは目的ポリペプチドであり得る。特定の実施形態では、タンパク質Ａは、免疫原性細胞死を誘導するポリペプチドであり、タンパク質Ｂは、炎症性及び／または免疫性の応答を刺激し、及び／または免疫応答性を制御する別のポリペプチドである（このことについては、以下にさらに記載される）。
【０７４７】
修飾ｍＲＮＡ
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチド（「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と呼ばれる）を１つ以上含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡは、有用な特性を有し得、こうした特性には、参照の非修飾ｍＲＮＡと比較して、安定性が増進すること、細胞内に保持されること、翻訳が増進すること、及び／または当該ｍＲＮＡが導入される細胞の自然免疫応答が実質的に誘導されないこと、が含まれる。したがって、修飾ｍＲＮＡを使用することで、タンパク質産生の効率が増進し、核酸の細胞内保持が増進し、免疫原性が低減され得る。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、異なる修飾核酸塩基、修飾ヌクレオシド、または修飾ヌクレオチドを１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、異なる修飾核酸塩基、修飾ヌクレオシド、または修飾ヌクレオチドを１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、またはそれを超える数）含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡが導入される細胞では、当該ｍＲＮＡの分解が、対応する非修飾ｍＲＮＡと比較して低減され得る。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、シュードウリジン（ψ）、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ウリジン（ｓ２Ｕ）、４−チオ−ウリジン（ｓ４Ｕ）、４−チオ−シュードウリジン、２−チオ−シュードウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン（ｈｏ５Ｕ）、５−アミノアリル−ウリジン、５−ハロ−ウリジン（例えば、５−ヨード−ウリジンまたは５−ブロモ−ウリジン）、３−メチル−ウリジン（ｍ３Ｕ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、ウリジン５−オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウリジン５−オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５−カルボキシメチル−ウリジン（ｃｍ５Ｕ）、１−カルボキシメチル−シュードウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウリジン（ｃｈｍ５Ｕ）、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウリジンメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオ−ウリジン（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５−アミノメチル−２−チオ−ウリジン（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−ウリジン（ｍｎｍ５Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−チオ−ウリジン（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−セレノ−ウリジン（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５−カルバモイルメチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオ−ウリジン（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−プロピニル−ウリジン、１−プロピニル−シュードウリジン、５−タウリノメチル−ウリジン（τｍ５Ｕ）、１−タウリノメチル−シュードウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウリジン（τｍ５ｓ２Ｕ）、１−タウリノメチル−４−チオ−シュードウリジン、５−メチル−ウリジン（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）、５−メチル−２−チオ−ウリジン（ｍ５ｓ２Ｕ）、１−メチル−４−チオ−シュードウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、３−メチル−シュードウリジン（ｍ３ψ）、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、ジヒドロウリジン（Ｄ）、ジヒドロシュードウリジン、５，６−ジヒドロウリジン、５−メチル−ジヒドロウリジン（ｍ５Ｄ）、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−メトキシ−ウリジン、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、Ｎ１−メチル−シュードウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン（ａｃｐ３Ｕ）、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジン（ａｃｐ３ψ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）ウリジン（ｉｎｍ５Ｕ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）−２−チオ−ウリジン（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、α−チオ−ウリジン、��’−Ｏ−メチル−ウリジン（Ｕｍ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２’−Ｏ−メチル−シュードウリジン（ψｍ）、２−チオ−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、及び５−（イソペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１−チオ−ウリジン、デオキシチミジン、２’−Ｆ−アラ−ウリジン、２’−Ｆ−ウリジン、２’−ＯＨ−アラ−ウリジン、５−（２−カルボメトキシビニル）ウリジン、ならびに５−［３−（１−Ｅ−プロペニルアミノ）］ウリジンが挙げられる。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、５−アザ−シチジン、６−アザ−シチジン、シュードイソシチジン、３−メチル−シチジン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４−アセチル−シチジン（ａｃ４Ｃ）、５−ホルミル−シチジン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４−メチル−シチジン（ｍ４Ｃ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シチジン（例えば、５−ヨード−シチジン）、５−ヒドロキシメチル−シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−シュードイソシチジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−シュードイソシチジン、４−メトキシ−１−メチル−シュードイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、α−チオ−シチジン、２’−Ｏ−メチル−シチジン（Ｃｍ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチル−シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１−チオ−シチジン、２’−Ｆ−アラ−シチジン、２’−Ｆ−シチジン、及び２’−ＯＨ−アラ−シチジンが挙げられる。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、ａ−チオ−アデノシン、２−アミノ−プリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−ハロ−プリン（例えば、２−アミノ−６−クロロ−プリン）、６−ハロ−プリン（例えば、６−クロロ−プリン）、２−アミノ−６−メチル−プリン、８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６−イソペンテニル−アデノシン（ｉ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニル−アデノシン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｉｏ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６−グリシニルカルバモイル−アデノシン（ｇ６Ａ）、Ｎ６−スレオニルカルバモイル−アデノシン（ｔ６Ａ）、Ｎ６−メチル−Ｎ６−スレオニルカルバモイル−アデノシン（ｍ６ｔ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−スレオニルカルバモイル−アデノシン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−アデノシン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデノシン（ｈｎ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデノシン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６−アセチル−アデノシン（ａｃ６Ａ）、７−メチル−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−メトキシ−アデニン、α−チオ−アデノシン、２’−Ｏ−メチル−アデノシン（Ａｍ）、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチル−アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２’−Ｏ−リボシルアデノシン（ホスフェート）（Ａｒ（ｐ））、２−アミノ−Ｎ６−メチル−プリン、１−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、２’−Ｆ−アラ−アデノシン、２’−Ｆ−アデノシン、２’−ＯＨ−アラ−アデノシン、及びＮ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル）−アデノシンが挙げられる。
【０７５２】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、ａ−チオ−グアノシン、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４−デメチル−ワイオシン（ｉｍＧ−１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯｈｙＷ）、修飾途中のヒドロキシワイブトシン（ＯｈｙＷ＊）、７−デアザ−グアノシン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル−キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル−キューオシン（ｍａｎＱ）、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ１）、アルケオシン（Ｇ＋）、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−メチル−イノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−グアノシン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７−ジメチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７−ジメチル−グアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシン、α−チオ−グアノシン、２’−Ｏ−メチル−グアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’−Ｏ−メチル−イノシン（Ｉｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−イノシン（ｍ１Ｉｍ）、２’−Ｏ−リボシルグアノシン（ホスフェート）（Ｇｒ（ｐ））、１−チオ−グアノシン、Ｏ６−メチル−グアノシン、２’−Ｆ−アラ−グアノシン、及び２’−Ｆ−グアノシンが挙げられる。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、シュードウリジン（ψ）、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）、２−チオウリジン、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５−メトキシウリジン、または２’−Ｏ−メチルウリジンである。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。一実施形態では、修飾核酸塩基は、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）であり、本開示のｍＲＮＡは、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）で完全に修飾される。いくつかの実施形態では、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）は、ｍＲＮＡにおけるウラシルの７５〜１００％を占める。いくつかの実施形態では、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）は、ｍＲＮＡにおけるウラシルの１００％を占める。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、Ｎ４−アセチル−シチジン（ａｃ４Ｃ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シチジン（例えば、５−ヨード−シチジン）、５−ヒドロキシメチル−シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シチジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、７−デアザ−アデニン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７−デアザ−グアノシン、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（ｐｒｅＱ１）、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、シュードウリジン（ψ）、α−チオ−グアノシン、またはα−チオ−アデノシンである。いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基を１つ以上組み合わせて含む（例えば、前述の修飾核酸塩基を２つ、３つ、または４つ、組み合わせて含む）。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（ψ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２−チオウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’−Ｏ−メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’−Ｏ−メチルウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
【０７６０】
ある特定の実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、特定の修飾について一様に修飾される（すなわち、完全に修飾され、配列全体を通じて修飾される）。例えば、ｍＲＮＡは、Ｎ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）または５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で一様に修飾される可能性があり、このことは、ｍＲＮＡ配列におけるすべてのウリジンまたはすべてのシトシンヌクレオシドがＮ１−メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）または５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で置き換えられることを意味する。同様に、本開示のｍＲＮＡは、配列に存在する任意の型のヌクレオシド残基が修飾残基（前述のものなど）で置き換えられることによって一様に修飾され得る。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、本開示のｍＲＮＡは、コード領域（例えば、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム）に修飾が存在し得る。他の実施形態では、ｍＲＮＡは、コード領域以外の領域に修飾が存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、５’−ＵＴＲ及び／または３’−ＵＴＲが提供され、そのいずれかまたは両方が、１つ以上の異なるヌクレオシド修飾を独立して含み得る。そのような実施形態では、コード領域にもヌクレオシド修飾が存在し得る。
【０７６２】
本開示のｍｍＲＮＡに存在し得るヌクレオシド修飾及びその組み合わせの例としては、限定されないが、ＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ２０１２０４５０７５、同ＷＯ２０１４０８１５０７、同ＷＯ２０１４０９３９２４、同ＷＯ２０１４１６４２５３、及び同ＷＯ２０１４１５９８１３に記載のものが挙げられる。
【０７６３】
本開示のｍｍＲＮＡは、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合に対する修飾の組み合わせを含み得る。こうした組み合わせは、本明細書に記載の任意の修飾を１つ以上含み得る。
【０７６４】
修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオシドの組み合わせの例は、以下の表１７及び表１８に示される。修飾ヌクレオチドのこうした組み合わせは、本開示のｍｍＲＮＡを形成させるために使用され得る。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドによって本開示のｍＲＮＡの天然のヌクレオチドが部分的または完全に置き換えられ得る。非限定的な例として、天然のヌクレオチドウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドで置き換えられ得る。別の非限定的な例では、天然のヌクレオシドウリジン（例えば、天然のウリジンの約０．１％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９．９％）は、本明細書に開示の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つで部分的に置き換えられ得る。
【表１７−１】
2021512090.tif 000930
【表１７−２】
2021512090.tif 000931
【表１７−３】
2021512090.tif 000932
【表１８−１】
2021512090.tif 000933
【表１８−２】
2021512090.tif 000934
【表１８−３】
2021512090.tif 000935
【表１８−４】
2021512090.tif 000936
【表１８−５】
2021512090.tif 000937
【表１８−６】
2021512090.tif 000938
【０７６５】
本開示によれば、本開示のポリヌクレオチドは、表１７もしくは表１８に記載の修飾の組み合わせを含むか、または表１７もしくは表１８に記載の修飾のうちの１つを含むように合成され得る。
【０７６６】
記載される修飾が１つである場合、記載のヌクレオシドまたはヌクレオチドは、修飾されているそのＡヌクレオチド、Ｕヌクレオチド、Ｇヌクレオチド、もしくはＣヌクレオチド、または修飾されているＡヌクレオシド、Ｕヌクレオシド、Ｇヌクレオシド、もしくはＣヌクレオシドの１００パーセントを占める。パーセントが記載される場合、こうしたパーセントは、存在するＡ三リン酸、Ｕ三リン酸、Ｇ三リン酸、またはＣ三リン酸の総量にその特定のＡ核酸塩基三リン酸、Ｕ核酸塩基三リン酸、Ｇ核酸塩基三リン酸、またはＣ核酸塩基三リン酸が占めるパーセントを表す。例えば、２５％  ５−アミノアリル−ＣＴＰ＋７５％  ＣＴＰ／２５％  ５−メトキシ−ＵＴＰ＋７５％  ＵＴＰという組み合わせは、シトシン三リン酸の２５％が５−アミノアリル−ＣＴＰである一方でシトシンの７５％がＣＴＰであり、ウラシルの２５％が５−メトキシＵＴＰである一方でウラシルの７５％がＵＴＰであるポリヌクレオチドを指す。修飾ＵＴＰが記載されない場合、ポリヌクレオチドに見られるヌクレオチドの部位の１００％に天然起源のＡＴＰ、ＵＴＰ、ＧＴＰ、及び／またはＣＴＰが使用されている。この例では、ＧＴＰヌクレオチド及びＡＴＰヌクレオチドはすべて、非修飾のままで存在する。
【０７６７】
本開示のｍＲＮＡまたはその領域は、コドンが最適化され得る。コドンの最適化方法は当該技術分野で知られており、下記の目的を含む様々な目的に有用であり得る：宿主生物におけるコドン頻度に合わせて適切なフォールディングを維持すること、ｍＲＮＡの安定性が向上するか、二次構造が低減されるようにＧＣ含量を偏らせること、コドンもしくは塩基が直列に反復して存在することで遺伝子の構築もしくは発現が害され得ることを最小化すること、転写及び翻訳の制御領域をカスタマイズすること、タンパク質輸送配列を挿入もしくは除去すること、コードされるタンパク質における翻訳後修飾部位（例えば、グリコシル化部位）を除去／追加すること、タンパク質ドメインを追加、除去、もしくはシャッフルすること、制限酵素認識部位の挿入もしくは欠失を行うこと、リボソーム結合部位及びｍＲＮＡ分解部位を修飾すること、タンパク質の様々なドメインの適切なフォールディングが可能になるように翻訳速度を調整すること、またはポリヌクレオチド内の問題の二次構造を低減もしくは除去すること。コドンを最適化するツール、アルゴリズム、及びサービスは当該技術分野で知られている。例としては、限定されないが、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が提供するサービス、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）、及び／または独自の方法が挙げられる。一実施形態では、最適化アルゴリズムを使用してｍＲＮＡ配列を最適化することで、例えば、哺乳動物細胞における発現が最適化されるか、またはｍＲＮＡの安定性が増進する。
【０７６８】
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む。
【０７６９】
本開示のｍＲＮＡは、当該技術分野で利用可能な手段によって生成させることができ、こうした手段には、限定されないが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの転写（ＩＶＴ）法及び合成法が含まれる。酵素（ＩＶＴ）法、固相法、液相法、組み合わせ合成法、小領域合成法、及びライゲーション法が利用され得る。一実施形態では、ｍＲＮＡは、ＩＶＴ酵素合成法を使用して調製される。ＩＶＴによってポリヌクレオチドを調製する方法は、当該技術分野で知られており、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／３００６２に記載されている。当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。したがって、本開示は、本明細書に記載のｍＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの転写に使用され得るポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、コンストラクト、及びベクター）も含む。
【０７７０】
合成の間または合成の後に、非天然の修飾核酸塩基がポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）に導入され得る。ある特定の実施形態では、修飾は、ヌクレオシド間結合、プリン塩基もしくはピリミジン塩基、または糖に対して行われ得る。特定の実施形態では、修飾は、化学合成またはポリメラーゼ酵素を用いてポリヌクレオチド鎖の末端またはポリヌクレオチド鎖の他の任意の場所に導入され得る。修飾核酸及びその合成の例は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５８５１９号に開示されている。修飾ポリヌクレオチドの合成は、Ｖｅｒｍａ  ａｎｄ  Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７６，９９−１３４（１９９８）にも記載されている。
【０７７１】
異なる機能性部分（標的化剤または送達剤、蛍光標識、液体、ナノ粒子など）とポリヌクレオチドまたはその領域との複合体化には酵素的ライゲーション法または化学的ライゲーション法のいずれも使用され得る。ポリヌクレオチドと修飾ポリヌクレオチドとの複合体については、Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１（３），１６５−１８７（１９９０）に概説されている。
【０７７２】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位
本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、制御エレメント（例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位、転写因子結合部位、構造化ｍＲＮＡ配列及び／またはモチーフ、内因性核酸結合分子の疑似受容体として作用するように改変された人工結合部位、ならびにそれらの組み合わせ）を含み得る。いくつかの実施形態では、そのような制御エレメントを含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、「センサー配列」を含むと称される。センサー配列の非限定的な例は、米国公開第２０１４／０２００２６１号に記載されており、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、目的ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むと共に、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）をさらに含む。ｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含めるか、または組み込むことで、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））、引いてはそこにコードされるポリペプチドが、天然起源のｍｉＲＮＡの組織特異的及び／または細胞型特異的な発現に基づいて制御される。
【０７７４】
ｍｉＲＮＡ（例えば、天然起源のｍｉＲＮＡ）は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に結合し、ポリヌクレオチドの安定性を低下させるか、ポリヌクレオチドの翻訳を阻害することにより、遺伝子発現を下方制御する１９〜２５ヌクレオチドの長さの非コードＲＮＡである。ｍｉＲＮＡ配列は、「シード」領域、すなわち、成熟ｍｉＲＮＡの位置２〜８の領域内の配列を含む。ｍｉＲＮＡシードは、成熟ｍｉＲＮＡの位置２〜８または２〜７を含むことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡシードは７ヌクレオチド（例えば、成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜８）を含むことができ、対応するｍｉＲＮＡ結合部位のシード相補部位は、ｍｉＲＮＡの位置１とは反対のアデノシン（Ａ）が隣接している。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡシードは６ヌクレオチド（例えば、成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜７）を含むことができ、対応するｍｉＲＮＡ結合部位のシード相補部位は、ｍｉＲＮＡの位置１とは反対のアデノシン（Ａ）が隣接している。例えば、Ｇｒｉｍｓｏｎ  Ａ，  Ｆａｒｈ  ＫＫ，  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＷＫ，  Ｇａｒｒｅｔｔ−Ｅｎｇｅｌｅ  Ｐ，  Ｌｉｍ  ＬＰ，  Ｂａｒｔｅｌ  ＤＰ；Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００７  Ｊｕｌ  ６；２７（１）：９１−１０５を参照されたい。標的細胞または組織のｍｉＲＮＡプロファイリングを行って、細胞または組織内のｍｉＲＮＡの有無を判断できる。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、１つ以上のマイクロＲＮＡ結合部位、マイクロＲＮＡ標的配列、マイクロＲＮＡ相補的配列、またはマイクロＲＮＡシード相補的配列を含む。そのような配列は、米国特許公開第２００５／０２６１２１８号及び米国特許公開第２００５／００５９００５号に教示されているものなどの任意の公知のマイクロＲＮＡに対応し得（例えば、そうしたマイクロＲＮＡに相補性を有し得る）、そのそれぞれの内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０７７５】
本明細書で使用する場合、「マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）結合部位」という用語は、ｍｉＲＮＡと相互作用、結合、または結合するためのｍｉＲＮＡの全てまたは領域に対する十分な相補性を有する、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む、核酸分子内、例えばＤＮＡ内またはＲＮＡ転写物内の配列を指す。いくつかの実施形態では、目的ポリペプチドをコードするＯＲＦを含む本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）をさらに含む。例示的な実施形態では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。
【０７７６】
ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））のｍｉＲＮＡ媒介調節、例えば核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））のｍｉＲＮＡ媒介翻訳抑制または分解を促進するのに十分な程度の相補性を指す。本開示の例示的な態様において、ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））のｍｉＲＮＡ媒介分解、例えば、ｍＲＮＡの、ｍｉＲＮＡ誘導ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）媒介切断を促進するのに十分な程度の相補性を指す。ｍｉＲＮＡ結合部位は、例えば、１９〜２５ヌクレオチドｍｉＲＮＡ配列、１９〜２３ヌクレオチドｍｉＲＮＡ配列、または２２ヌクレオチドｍｉＲＮＡ配列に対して相補性を有し得る。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡの一部のみ、例えば、天然に存在するｍｉＲＮＡ配列の全長の１、２、３、または４ヌクレオチド未満の部分のみに相補的であり得る。所望の調節がｍＲＮＡ分解であるとき、全部または完全な相補性（例えば、天然に存在するｍｉＲＮＡの長さの全てまたはかなりの部分にわたる全部の相補性または完全な相補性）が好ましい。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位には、ｍｉＲＮＡシード配列との相補性（例えば、部分的または完全な相補性）を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位には、ｍｉＲＮＡシード配列と完全な相補性を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位には、ｍｉＲＮＡ配列と相補性（部分的または完全な相補性など）を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位には、ｍｉＲＮＡ配列と完全な相補性を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲＮＡ配列と完全な相補性を有するが、１、２、または３ヌクレオチドの置換、末端付加、及び／または短縮化がある。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡと同一の長さである。他の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、５’末端、３’末端、またはその両方で、対応するｍｉＲＮＡよりも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヌクレオチド（複数可）短い。さらに他の実施形態では、マイクロＲＮＡ結合部位は、５’末端、３’末端、またはその両方で、対応するマイクロＲＮＡよりも２ヌクレオチド短い。対応するｍｉＲＮＡよりも短いｍｉＲＮＡ結合部位は、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を取り込んだｍＲＮＡを分解したり、ｍＲＮＡの翻訳を妨げたりすることがなおも可能である。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ダイサーを含む活性ＲＩＳＣの一部である対応する成熟ｍｉＲＮＡに結合する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位のＲＩＳＣ内の対応するｍｉＲＮＡへの結合は、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むｍＲＮＡを分解するか、またはｍＲＮＡが翻訳されるのを防ぐ。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲＮＡと十分な相補性を持っているため、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体はｍｉＲＮＡ結合部位を含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を切断する。他の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は不完全な相補性を有するため、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体は、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の不安定性を誘発する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は不完全な相補性を持っているため、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体はｍｉＲＮＡ結合部位を含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の転写を抑制する。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２のミスマッチ（複数可）を有する。
【０７８１】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡの少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続したヌクレオチドのそれぞれに相補的な、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続したヌクレオチドを有する。
【０７８２】
１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））内に改変することにより、問題のｍｉＲＮＡが利用可能であれば、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を分解または翻訳の減少の標的とすることができる。これにより、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の送達時のオフターゲット効果を減らすことができる。例えば、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））が組織または細胞に送達されることを意図していないが、最終的に当該組織または細胞に到達するのであれば、その組織または細胞に豊富なｍｉＲＮＡは、１つ以上のｍｉＲＮＡの結合部位が核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲに入れるよう改変されている場合、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。
【０７８３】
例えば、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲを１つ以上含めることで、リンパ球系細胞以外の細胞型における発現を最小化できることを当業者なら理解するであろう。一実施形態では、ｍｉＲ１２２が使用され得る。別の実施形態では、ｍｉＲ１２６が使用され得る。さらに別の実施形態では、こうしたｍｉＲまたはその組み合わせのコピーが複数使用され得る。
【０７８４】
逆に、ｍｉＲＮＡ結合部位は、特定の組織でのタンパク質発現を増加させるために、天然に存在する核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））配列から削除できる。例えば、特定のｍｉＲＮＡの結合部位を核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））から除去して、ｍｉＲＮＡを含む組織または細胞のタンパク質発現を改善することができる。
【０７８５】
一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、正常及び／またはがん性細胞などであるが、これらに限定されない特定の細胞に対して細胞傷害性または細胞保護性ｍＲＮＡ治療薬の制御が生じるように、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲに少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含むことができる。別の実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、正常及び／またはがん性細胞などであるが、これらに限定されない特定の細胞に対して細胞傷害性または細胞保護性ｍＲＮＡ治療薬の制御が生じるように、５’−ＵＴＲ及び／または３’−ＵＴＲに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を含むことができる。
【０７８６】
複数の組織での発現の調節は、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、１つ以上の異なるｍｉＲＮＡ結合部位）の導入または除去によって実現できる。ｍｉＲＮＡ結合部位を除去または挿入するかどうかの決定は、発生及び／または疾患の状態にある組織及び／または細胞におけるｍｉＲＮＡ発現パターン及び／またはそのプロファイリングに基づいて行うことができる。ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ結合部位、ならびにそれらの発現パターン及び生物学における役割の同定が報告されている（例えば、Ｂｏｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０  １１：９４３−９４９；Ａｎａｎｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６；Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ  ａｎｄ  Ｒａｏ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２  ２６：４０４−４１３（２０１１  Ｄｅｃ  ２０．  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｌｅｕ．２０１１．３５６）；Ｂａｒｔｅｌ  Ｃｅｌｌ  ２００９  １３６：２１５−２３３；Ｌａｎｄｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ，  ２００７  １２９：１４０１−１４１４；Ｇｅｎｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｎａｌｄｉｎｉ，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ．  ２０１２  ８０：３９３−４０３、及びそれらの中の引用；それぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０７８７】
ｍｉＲＮＡ及びｍｉＲＮＡ結合部位は、米国公開第２０１４／０２００２６１号、同第２００５／０２６１２１８号、及び同第２００５／００５９００５号に記載された非限定的な例を含む、任意の公知の配列に対応することができ、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ｍｉＲＮＡがｍＲＮＡを制御し、それによりタンパク質発現を行うことが知られている組織の例には、肝臓（ｍｉＲ−１２２）、筋肉（ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８）、内皮細胞（ｍｉＲ−１７−９２、ｍｉＲ−１２６）、骨髄系細胞（ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７）、脂肪組織（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−３０ｃ）、心臓（ｍｉＲ−１ｄ、ｍｉＲ−１４９）、腎臓（ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１９４、ｍｉＲ−２０４）、及び肺上皮細胞（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−１２６）が含まれるが、これらに限定されない。具体的には、ｍｉＲＮＡは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞及び単球）、単球、単球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、顆粒球、ナチュラルキラーなどの免疫細胞（造血細胞とも呼ばれる）で差次的に発現することが知られている。免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡは、免疫原性、自己免疫、感染に対する免疫反応、炎症、ならびに遺伝子治療及び組織／臓器移植後の望ましくない免疫応答に関与している。免疫細胞固有のｍｉＲＮＡは、造血細胞（免疫細胞）の発生、増殖、分化、及びアポトーシスの多くの側面も制御する。例えば、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１４６は免疫細胞でのみ発現し、特に骨髄樹状細胞で豊富である。ｍｉＲ−１４２結合部位をポリヌクレオチドの３’−ＵＴＲに付加することにより、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に対する免疫応答を遮断できることが実証されており、組織及び細胞内でのより安定した遺伝子導入が可能になる。ｍｉＲ−１４２は、抗原提示細胞の外来性核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を効率的に分解し、形質導入細胞の細胞傷害性除去を抑制する（例えば、Ａｎｎｏｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  ｂｌｏｏｄ，  ２００９，  １１４，  ５１５２−５１６１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  ｍｅｄ．  ２００６，  １２（５），  ５８５−５９１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｂｌｏｏｄ，  ２００７，  １１０（１３）：  ４１４４−４１５２、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０７８８】
抗原媒介性免疫応答とは、外来抗原によって誘発される免疫応答を指し、外来抗原は、生物に侵入すると、抗原提示細胞によって処理され、抗原提示細胞の表面に表示される。Ｔ細胞は提示された抗原を認識し、抗原を発現する細胞の細胞傷害性排除を誘導できる。
【０７８９】
本開示の核酸分子の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲにｍｉＲ−１４２結合部位を導入すると、ｍｉＲ−１４２を介した分解により抗原提示細胞の遺伝子発現を選択的に抑制し、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）の抗原提示を制限でき、それにより核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の送達後の抗原媒介性免疫応答を防ぐ。核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、細胞傷害性除去を誘発することなく、標的組織または細胞で安定して発現する。
【０７９０】
一実施形態では、免疫細胞、抗原提示細胞で発現することが知られているｍｉＲＮＡの結合部位は、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に入れるよう改変され、ｍｉＲＮＡ媒介ＲＮＡ分解により抗原提示細胞の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を抑制し、抗原媒介性免疫応答を抑制することができる。核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現は、免疫細胞特異的なｍｉＲＮＡが発現しない非免疫細胞で維持される。例えば、いくつかの実施形態では、肝臓特異的タンパク質に対する免疫原性反応を防ぐために、ｍｉＲ−１２２結合部位を除去し、ｍｉＲ−１４２（及び／またはｍｉｒＲ−１４６）結合部位を、本開示の核酸分子の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲへと入れるよう改変することができる。
【０７９１】
ＡＰＣ及びマクロファージの選択的分解及び抑制をさらに促進するために、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、単独であるいはｍｉＲ−１４２及び／またはｍｉＲ−１４６結合部位と組み合わせて、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲにさらなる負の制御エレメントを含むことができる。非限定的な例として、さらなる負の制御エレメントは、構成的減衰エレメント（ＣＤＥ）である。
【０７９２】
免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡには、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｈｓａ−７ａ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｃ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−５ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１１８４、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−１−−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−２−−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７９、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１４７ａ、ｍｉＲ−１４７ｂ、ｍｉＲ−１４８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ｂ、ｍｉＲ−１５５−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１６−１−３ｐ、ｍｉＲ−１６−２−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−５ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−５ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２２３−３ｐ、ｍｉＲ−２２３−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−１−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２８−３ｐ、ｍｉＲ−２８−５ｐ、ｍｉＲ−２９０９、ｍｉＲ−２９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３３１−５ｐ、ｍｉＲ−３３９−３ｐ、ｍｉＲ−３３９−５ｐ、ｍｉＲ−３４５−３ｐ、ｍｉＲ−３４５−５ｐ、ｍｉＲ−３４６、ｍｉＲ−３４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、ｍｉＲ−３７２、ｍｉＲ−３７７−３ｐ、ｍｉＲ−３７７−５ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、ｍｉＲ−５４２、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｊ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５７４−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−７１８、ｍｉＲ−９３５、ｍｉＲ−９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。さらに、マイクロアレイハイブリダイゼーション及びミクロトーム分析により免疫細胞で新規ｍｉＲＮＡを同定することができる（例えば、Ｊｉｍａ  ＤＤ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１０，  １１６：ｅ１１８−ｅ１２７；Ｖａｚ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，  ２０１０，  １１，２８８、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０７９３】
肝臓で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１０７、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２２８−３ｐ、ｍｉＲ−１２２８−５ｐ、ｍｉＲ−１２４９、ｍｉＲ−１２９−５ｐ、ｍｉＲ−１３０３、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５２、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−５５７、ｍｉＲ−５８１、ｍｉＲ−９３９−３ｐ、及びｍｉＲ−９３９−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。任意の肝臓特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、肝臓における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。肝臓特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。一実施形態では、肝細胞によるｍＲＮＡの分解を促進するｍｉＲＮＡ結合部位がｍＲＮＡ分子剤に存在する。
【０７９４】
肺で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−１２７−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３２−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−５ｐ、ｍｉＲ−３８１−３ｐ、及びｍｉＲ−３８１−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。任意の肺特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、肺における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。肺特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０７９５】
心臓で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１８６−３ｐ、ｍｉＲ−１８６−５ｐ、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３２０、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７４４−３ｐ、ｍｉＲ−７４４−５ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。任意の心臓特異的マイクロＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、心臓における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。心臓特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０７９６】
神経系で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１２４−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７１−３ｐ、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−１３９−５ｐ、ｍｉＲ−１３９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−１８１ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−１８３−３ｐ、ｍｉＲ−１８３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ａ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｍｉＲ−３４２−３ｐ、ｍｉＲ−３６６５、ｍｉＲ−３６６６、ｍｉＲ−３８０−３ｐ、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−３８３、ｍｉＲ−４１０、ｍｉＲ−４２５−３ｐ、ｍｉＲ−４２５−５ｐ、ｍｉＲ−４５４−３ｐ、ｍｉＲ−４５４−５ｐ、ｍｉＲ−４８３、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−５１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５７１、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−７−５ｐ、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−９２２、ｍｉＲ−９−３ｐ、及びｍｉＲ−９−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。神経系において豊富なｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−３２０ｂ、ｍｉＲ−３２０ｅ、ｍｉＲ−３２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−５ｐ、ｍｉＲ−３２５、ｍｉＲ−３２６、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−９２２を含むがこれらに限定されないニューロンに特異的に発現するもの、ならびにｍｉＲ−１２５０、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０６５−３ｐ、ｍｉＲ−３０６５−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３２−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−５ｐ、及びｍｉＲ−６５７を含むがこれらに限定されないグリア細胞で特異的に発現するものがさらに含まれる。任意のＣＮＳ特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、神経系における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。神経系特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０７９７】
膵臓で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１０５−３ｐ、ｍｉＲ−１０５−５ｐ、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−１９５−３ｐ、ｍｉＲ−１９５−５ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３７５、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、及びｍｉＲ−９４４が含まれるが、これらに限定されない。任意の膵臓特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、膵臓における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。膵臓特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０７９８】
腎臓で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１９２−３ｐ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２０４−３ｐ、ｍｉＲ−２０４−５ｐ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、及びｍｉＲ−５６２が含まれるが、これらに限定されない。任意の腎臓特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、腎臓における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。腎臓特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０７９９】
筋肉で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１２８６、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４０−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４５−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１８８−３ｐ、ｍｉＲ−１８８−５ｐ、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２５−３ｐ、及びｍｉＲ−２５−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。任意の筋肉特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、筋肉における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。筋肉特異的ｍｉＲＮＡ結合部位は、単独で、または本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））中の免疫細胞（例えば、ＡＰＣ）ｍｉＲＮＡ結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
【０８００】
ｍｉＲＮＡは、内皮細胞、上皮細胞、脂肪細胞を含むがこれらに限定されない様々なタイプの細胞でも差次的に発現する。
【０８０１】
内皮細胞で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−３ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ｍｉＲ−１０１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２３６−３ｐ、ｍｉＲ−１２３６−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１７−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１７、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２２−３ｐ、ｍｉＲ−２２２−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−３ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−４２１、ｍｉＲ−４２４−３ｐ、ｍｉＲ−４２４−５ｐ、ｍｉＲ−５１３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−２−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。多くの新規ｍｉＲＮＡは、ディープシークエンシング解析から内皮細胞において発見されている（例えば、Ｖｏｅｌｌｅｎｋｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，  ＲＮＡ，  ２０１２，  １８，  ４７２−４８４、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。任意の内皮細胞特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、内皮細胞における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。
【０８０２】
上皮細胞で発現することが知られているｍｉＲＮＡには、ｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９４、ｍｉＲ−８０２及びｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３４ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−４４９ａ、ｍｉＲ−４４９ｂ−３ｐ、呼吸器繊毛上皮細胞に特異的なｍｉＲ−４４９ｂ−５ｐ、ｌｅｔ−７ファミリー、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、肺上皮細胞に特異的なｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、腎上皮細胞に特異的なｍｉＲ−３８２−５ｐ、角膜上皮細胞に特異的なｍｉＲ−７６２が含まれるが、これらに限定されない。任意の上皮細胞特異的ｍｉＲＮＡからのｍｉＲＮＡ結合部位を本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に導入またはそこから除去して、上皮細胞における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を調節することができる。
【０８０３】
さらに、ｍｉＲＮＡの大規模な群は胚性幹細胞に富んでおり、幹細胞の自己再生、ならびに神経細胞、心臓、造血細胞、皮膚細胞、骨形成細胞、及び筋肉細胞などの様々な細胞系統の発生及び／または分化を制御する（例えば、Ｋｕｐｐｕｓａｍｙ  ＫＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ２０１３，  １３（５），  ７５７−７６４；Ｖｉｄｉｇａｌ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｖｅｎｔｕｒａ  Ａ，  Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  ２０１２，  ２２（５−６），  ４２８−４３６；Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，  ４：ｅ７１９２；Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，  ６１０−６２１；Ｙｏｏ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  Ｄｅｖ．  ２０１２，  ２１（１１），  ２０４９−２０５７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。胚性幹細胞に豊富なｍｉＲＮＡには、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−ａ−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｌｅｔ７ｄ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−１２７５、ｍｉＲ−１３８−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−２−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−５ｐ、ｍｉＲ−１５４−３ｐ、ｍｉＲ−１５４−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−２９０、ｍｉＲ−３０１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｅ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−５ｐ、ｍｉＲ−３６９−３ｐ、ｍｉＲ−３６９−５ｐ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−３７１、ｍｉＲ−３７３、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−４２３−３ｐ、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ−４８６−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｅ、ｍｉＲ−５４８ｆ、ｍｉＲ−５４８ｇ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｋ、ｍｉＲ−５４８ｌ、ｍｉＲ−５４８ｍ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５４８ｏ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｏ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７６６−３ｐ、ｍｉＲ−７６６−５ｐ、ｍｉＲ−８８５−３ｐ、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−９３−３ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−９４１、ｍｉＲ−９６−３ｐ、ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが含まれるが、これらに限定されない。予測される多くの新規ｍｉＲＮＡは、ヒト胚性幹細胞のディープシークエンシングによって発見される（例えば、Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，  ６１０−６２１；Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２００９，  ４：ｅ７１９２；Ｂａｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，  ２００８，  ２６，  ２４９６−２５０５、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）���
【０８０４】
いくつかの実施形態では、胚性幹細胞特異的ｍｉＲＮＡの結合部位は、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の３’ＵＴＲに含まれるか、またはそこから除去されて、胚性幹細胞の発生及び／または分化を調節し、変性状態（例えば、変性疾患）での幹細胞の老化を阻害し、あるいは疾患状態の幹細胞（例えば、がん幹細胞）の老化及びアポトーシスを刺激することができる。
【０８０５】
多くのｍｉＲＮＡ発現研究は、様々ながん細胞／組織及びその他の疾患でのｍｉＲＮＡの差次的発現をプロファイルするために実施される。いくつかのｍｉＲＮＡは特定のがん細胞で異常に過剰発現し、他のｍｉＲＮＡは過少発現している。例えば、ｍｉＲＮＡは、がん細胞において（ＷＯ２００８／１５４０９８、ＵＳ２０１３／００５９０１５、ＵＳ２０１３／００４２３３３、ＷＯ２０１１／１５７２９４）；がん幹細胞において（ＵＳ２０１２／００５３２２４）；膵臓癌及び疾患において（ＵＳ２００９／０１３１３４８、ＵＳ２０１１／０１７１６４６、ＵＳ２０１０／０２８６２３２、ＵＳ８３８９２１０）；喘息及び炎症において（ＵＳ８４１５０９６）；前立腺癌において（ＵＳ２０１３／００５３２６４）；肝細胞癌において（ＷＯ２０１２／１５１２１２、ＵＳ２０１２／０３２９６７２、ＷＯ２００８／０５４８２８、ＵＳ８２５２５３８）；胚細胞癌において（ＷＯ２０１１／０７６１４３、ＷＯ２０１３／０３３６４０、ＷＯ２００９／０７０６５３、ＵＳ２０１０／０３２３３５７）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫において（ＷＯ２０１３／０１１３７８）；大腸癌細胞において（ＷＯ２０１１／０２８１７５６、ＷＯ２０１１／０７６１４２）；がん陽性リンパ節において（ＷＯ２００９／１００４３０、ＵＳ２００９／０２６３８０３）；上咽頭癌において（ＥＰ２１１２２３５）；慢性閉塞性肺疾患において（ＵＳ２０１２／０２６４６２６、ＵＳ２０１３／００５３２６３）；甲状腺癌において（ＷＯ２０１３／０６６６７８）；卵巣癌細胞において（ＵＳ２０１２／０３０９６４５、ＷＯ２０１１／０９５６２３）；乳癌細胞において（ＷＯ２００８／１５４０９８、ＷＯ２００７／０８１７４０、ＵＳ２０１２／０２１４６９９）、白血病及びリンパ腫において（ＷＯ２００８／０７３９１５、ＵＳ２００９／００９２９７４、ＵＳ２０１２／０３１６０８１、ＵＳ２０１２／０２８３３１０、ＷＯ２０１０／０１８５６３）差次的に発現しており、そのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０８０６】
非限定的な例として、特定のがん及び／または腫瘍細胞で過剰発現するｍｉＲＮＡのｍｉＲＮＡ結合部位は、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の３’ＵＴＲから除去され、がん細胞において過剰発現したｍｉＲＮＡにより抑制された発現を回復することができ、したがって、例えば、転写刺激及び／または抑制、細胞周期停止、アポトーシス及び細胞死などの対応する生物学的機能を改善する。ｍｉＲＮＡの発現が上方制御されていない正常な細胞及び組織は、影響を受けない。
【０８０７】
ｍｉＲＮＡは、血管新生などの複雑な生物学的プロセスも調節できる（例えば、ｍｉＲ−１３２）（Ａｎａｎｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６）。本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））において、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現を生物学的に関連する細胞タイプまたは関連する生物学的プロセスに合わせるために、そのようなプロセスに関与するｍｉＲＮＡ結合部位を除去または導入することができる。これに関連して、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は栄養要求性ポリヌクレオチドとして定義される。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドの治療濃度域及び／または差次的発現（例えば、組織特異的発現）は、ポリペプチドをコードする核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲＮＡ結合部位を組み込むことによって改変され得る。一例では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、別の組織型と比較してある組織型において高発現するｍｉＲＮＡが結合するｍｉＲＮＡ結合部位を１つ以上含み得る。別の例では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、同じ組織を起源とする非がん性細胞と比較してがん細胞において低発現するｍｉＲＮＡが結合するｍｉＲＮＡ結合部位を１つ以上含み得る。こうした核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））によってコードされるポリペプチドは、そのようなｍｉＲＮＡの発現レベルが低いがん細胞に存在すると、典型的には、発現が増加することになる。
【０８０９】
肝癌細胞（例えば、肝細胞癌細胞）は、典型的には、正常な肝細胞と比較してｍｉＲ−１２２の発現レベルが低い。したがって、ポリペプチドをコードする核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））がｍｉＲ−１２２結合部位を（例えばｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに）１つ以上含むと、典型的には、正常な肝細胞におけるポリペプチドの発現レベルは比較的低くなり、肝癌細胞におけるポリペプチドの発現レベルは比較的高くなる。ポリペプチドが免疫原性細胞死を誘導できるのであれば、これによって、正常な肝細胞と比較して肝癌細胞（例えば、肝細胞癌細胞）の免疫原性細胞死滅が優先的に生じ得る。
【０８１０】
いくつかの実施形態では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、少なくとも１つのｍｉＲ−１２２結合部位、少なくとも２つのｍｉＲ−１２２結合部位、少なくとも３つのｍｉＲ−１２２結合部位、少なくとも４つのｍｉＲ−１２２結合部位、または少なくとも５つのｍｉＲ−１２２結合部位を含む。一態様では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２２に結合するか、またはｍｉＲ−１２２に相補的である。別の態様では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐに結合する。特定の態様では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号７５に対する同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％であるヌクレオチド配列を含み、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２２に結合する。別の特定の態様では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号７３に対する同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％であるヌクレオチド配列を含み、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２２に結合する。こうした配列は、以下の表１９に示される。
【０８１１】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、ｍｉＲＮＡ結合部位を含み、ｍｉＲＮＡ結合部位は、表１９から選択される１つ以上のヌクレオチド配列（こうしたｍｉＲＮＡ結合部位配列の任意の１つ以上の１つ以上のコピーを含む）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、表１９から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、またはそれを超える数の同じまたは異なるｍｉＲＮＡ結合部位（その任意の組み合わせを含む）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２に結合するか、またはｍｉＲ−１４２に相補的である。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ−１４２は、配列番号６６を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐに結合する。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位は、配列番号６８を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位は、配列番号７０を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号６８または配列番号７０との同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％であるヌクレオチド配列を含む。
【表１９】
2021512090.tif 000939
【０８１２】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される位置は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の任意の位置（例えば、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）である。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））における挿入部位は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲＮＡ結合部位を挿入することで、対応するｍｉＲＮＡの非存在下での機能性ポリペプチドの翻訳が妨害されない限り、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））における任意の場所であり得、ｍｉＲＮＡの存在下では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲＮＡ結合部位が挿入されており、対応するｍｉＲＮＡにｍｉＲＮＡ結合部位が結合すれば、ポリヌクレオチドを分解するか、または核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の翻訳を阻止することが可能である。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、ＯＲＦを含む本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））におけるＯＲＦの終止コドンから少なくとも約３０ヌクレオチド下流にｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドにおけるＯＲＦの終止コドンから少なくとも約１０ヌクレオチド下流、少なくとも約１５ヌクレオチド下流、少なくとも約２０ヌクレオチド下流、少なくとも約２５ヌクレオチド下流、少なくとも約３０ヌクレオチド下流、少なくとも約３５ヌクレオチド下流、少なくとも約４０ヌクレオチド下流、少なくとも約４５ヌクレオチド下流、少なくとも約５０ヌクレオチド下流、少なくとも約５５ヌクレオチド下流、少なくとも約６０ヌクレオチド下流、少なくとも約６５ヌクレオチド下流、少なくとも約７０ヌクレオチド下流、少なくとも約７５ヌクレオチド下流、少なくとも約８０ヌクレオチド下流、少なくとも約８５ヌクレオチド下流、少なくとも約９０ヌクレオチド下流、少なくとも約９５ヌクレオチド下流、または少なくとも約１００ヌクレオチド下流にｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））におけるＯＲＦの終止コドンから約１０ヌクレオチド〜約１００ヌクレオチド下流、約２０ヌクレオチド〜約９０ヌクレオチド下流、約３０ヌクレオチド〜約８０ヌクレオチド下流、約４０ヌクレオチド〜約７０ヌクレオチド下流、約５０ヌクレオチド〜約６０ヌクレオチド下流、約４５ヌクレオチド〜約６５ヌクレオチド下流にｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。
【０８１４】
ｍｉＲＮＡによる遺伝子制御は、ｍｉＲＮＡの周辺配列によって影響を受け得るものであり、当該制御に影響を与えるものは、限定されないが、周辺配列の種、配列の型（例えば、異種、同種、外来性、内在性、もしくは人工的なもの）、周辺配列における制御エレメント、及び／または周辺配列における構造エレメントなどである。ｍｉＲＮＡは、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲによって影響を受け得る。非限定的な例として、非ヒト３’ＵＴＲは、同じ配列型のヒト３’ＵＴＲと比較して、目的ポリペプチドの発現に対するｍｉＲＮＡ配列の制御作用を強め得る。
【０８１５】
一実施形態では、５’ＵＴＲの他の制御エレメント及び／または構造エレメントもまた、ｍｉＲＮＡ介在性の遺伝子制御に影響を与え得る。制御エレメント及び／または構造エレメントの一例は、５’ＵＴＲにおける構造化ＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）であり、この構造化ＩＲＥＳは、翻訳伸長因子が結合してタンパク質の翻訳を開始する上で必要なものである。５’−ＵＴＲに二次構造を形成するこのエレメントにＥＩＦ４Ａ２が結合することが、ｍｉＲＮＡ介在性の遺伝子発現に必要である（Ｍｅｉｊｅｒ  ＨＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０，８２−８５（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、マイクロＲＮＡ介在性の遺伝子制御を増進するためにこの構造化５’ＵＴＲをさらに含み得る。
【０８１６】
本開示のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲには、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位が操作導入され得る。この状況では、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９、少なくとも１０個、またはそれを超える数のｍｉＲＮＡ結合部位が本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の３’ＵＴＲに操作導入され得る。例えば、１〜１０個、１〜９つ、１〜８つ、１〜７つ、１〜６つ、１〜５つ、１〜４つ、１〜３つ、２つ、または１つのｍｉＲＮＡ結合部位が本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の３’ＵＴＲに操作導入され得る。一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に組み込まれるｍｉＲＮＡ結合部位は、同じｍｉＲＮＡ部位であり得るか、または異なるｍｉＲＮＡ部位であり得る。異なるｍｉＲＮＡ結合部位の組み合わせが本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に組み込まれる場合、こうした組み合わせには、異なるｍｉＲＮＡ部位のいずれかのコピーを１つ以上含む組み合わせが含まれ得る。別の実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に組み込まれるｍｉＲＮＡ結合部位は、体内の同じまたは異なる組織を標的とし得る。非限定的な例として、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の３’−ＵＴＲに組織特異的、細胞型特異的、または疾患特異的なｍｉＲＮＡが結合する部位を導入することで、特定の細胞型（例えば、肝細胞、骨髄系細胞、内皮細胞、がん細胞など）における発現の程度が低減され得る。
【０８１７】
一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））にｍｉＲＮＡ結合部位が操作導入される位置は、３’ＵＴＲの５’末端付近、３’ＵＴＲの５’末端と３’末端とのほぼ中間、及び／または３’ＵＴＲの３’末端付近であり得る。非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位が操作導入される位置は、３’ＵＴＲの５’末端付近、ならびに３’ＵＴＲの５’末端と３’末端とのほぼ中間であり得る。別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位が操作導入される位置は、３’ＵＴＲの３’末端付近、ならびに３’ＵＴＲの５’末端と３’末端とのほぼ中間であり得る。さらに別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位が操作導入される位置は、３’ＵＴＲの５’末端付近、及び３’ＵＴＲの３’末端付近であり得る。
【０８１８】
別の実施形態では、３’ＵＴＲは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個のｍｉＲＮＡ結合部位を含み得る。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡシード配列、及び／またはシード配列に隣接するｍｉＲＮＡ配列に相補的であり得る。
【０８１９】
一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、対象の異なる組織または異なる細胞型において発現するｍｉＲＮＡ部位を１つ以上含むように操作され得る。非限定的な例として、ｍｉＲ−１９２及びｍｉＲ−１２２を含むように本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を操作することで、対象の肝臓及び腎臓における核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現が制御され得る。別の実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、同じ組織に対するｍｉＲＮＡ部位を１つ以上含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））によってコードされるポリペプチドと関連する治療濃度域及びまたは差次的発現は、ｍｉＲＮＡ結合部位を用いて改変され得る。例えば、死滅シグナルを生成するポリペプチドをコードする核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、がん細胞のｍｉＲＮＡ特徴に基づいてそうした細胞における発現が高まるように設計され得る。がん細胞において特定のｍｉＲＮＡの発現レベルが低下している場合、そのｍｉＲＮＡ（または複数のｍｉＲＮＡ）に対する結合部位をコードする核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現は高まることになる。したがって、死滅シグナルを生成するポリペプチドは、がん細胞の細胞死を誘発または誘導する。隣接する非がん細胞は、同じｍｉＲＮＡの発現が高まっており、３’ＵＴＲにコードされる結合部位または「センサー」にｍｉＲＮＡが結合してその作用が生じることでポリヌクレオチドの発現レベルが低下すると想定されるため、コードされる死滅シグナルによって受ける影響は少ないことになる。逆に、がん細胞においてｍｉＲＮＡの発現が高まっている場合、がん細胞及び非がん性細胞を含む組織に対して細胞生存シグナルまたは細胞保護シグナルを送達することができ、この場合、がん細胞に対する生存シグナルは弱まり、正常細胞に対する生存シグナルは強まる結果となる。本明細書に記載のようにｍｉＲＮＡ結合部位を使用することで、異なるシグナルを与えるように複数の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を設計及び投与することができる。
【０８２０】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の発現は、少なくとも１つのセンサー配列を当該ポリヌクレオチドに組み込み、投与用に核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を製剤化することによって制御され得る。非限定的な例として、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、ｍｉＲＮＡ結合部位を組み込み、カチオン性脂質（本明細書に記載の脂質のいずれかを含む）を含む脂質ナノ粒子中に核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を製剤化することによって組織または細胞へと標的化され得る。
【０８２１】
異なる組織、細胞型、または生物学的条件におけるｍｉＲＮＡの発現パターンに基づいて特定の組織、細胞型、または生物学的条件における発現標的化が進むように本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を操作することができる。組織特異的なｍｉＲＮＡが結合する部位を導入することで、組織もしくは細胞におけるタンパク質発現または生物学的条件と関連するタンパク質発現が最適化されるように本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を設計することができる。
【０８２２】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、既知のｍｉＲＮＡシード配列に対する同一性が１００％であるか、またはｍｉＲＮＡシード配列に対する同一性が１００％未満であるｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるように設計され得る。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、既知のｍｉＲＮＡシード配列に対する同一性が少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるように設計され得る。ｍｉＲＮＡの結合親和性が低下し、結果的に核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の下方調節が弱まるようにｍｉＲＮＡシード配列を部分的に変異させることができる。要するに、ｍｉＲＮＡ結合部位とｍｉＲＮＡのシードとの間のマッチまたはミスマッチの程度は、ｍｉＲＮＡがタンパク質発現を調節する能力をより精密に調整するためのレオスタットとして働き得るということである。さらに、ｍｉＲＮＡ結合部位の非シード領域に変異を導入することでも、ｍｉＲＮＡがタンパク質発現を調節する能力に影響を与えることができる。
【０８２３】
一実施形態では、ステムループのループにｍｉＲＮＡ配列が組み込まれ得る。別の実施形態では、ステムループのループにｍｉＲＮＡシード配列が組み込まれ得ると共に、ステムループの５’ステムまたは３’ステムにｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれ得る。
【０８２４】
一実施形態では、ステムループのステムの５’末端に翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ）が組み込まれ得ると共に、ステムループのステムにｍｉＲＮＡのシードが組み込まれ得る。別の実施形態では、ステムループのステムの５’末端にＴＥＥが組み込まれ得ると共に、ステムループのステムにｍｉＲＮＡのシードが組み込まれ得、さらに、ステムの３’末端またはステムループの下流の配列にｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれ得る。ｍｉＲＮＡのシード及びｍｉＲＮＡ結合部位は、同じ及び／または異なるｍｉＲＮＡ配列に対するものであり得る。
【０８２５】
一実施形態では、ｍｉＲＮＡ配列及び／またはＴＥＥ配列を組み込むとステムループ領域の形が変化し、こうしてステムループ領域の形が変化することで翻訳が増加及び／または減少し得る（例えば、Ｋｅｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ．”Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１０（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。
【０８２６】
一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’−ＵＴＲは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含み得る。ｍｉＲＮＡ配列は、限定されないが、１９ヌクレオチドもしくは２２ヌクレオチドの配列であり、及び／またはシードを含まないｍｉＲＮＡ配列であり得る。一実施形態では、５’ＵＴＲにｍｉＲＮＡ配列を含めることで、本明細書に記載の本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））が安定化され得る。
【０８２７】
別の実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにｍｉＲＮＡ配列を含めることで、翻訳開始部位（開始コドンなどであるが、これに限定されない）への到達性が下がり得る。例えば、Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  １１（５）：ｅ１５０５７（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと。この文献では、開始コドン（−４〜＋３７（この表記ではＡＵＧコドンのＡが＋１である））への到達性を下げるために、当該第１の開始コドン（ＡＵＧ）周辺にアンチセンスロックド核酸（ＬＮＡ）オリゴヌクレオチド及びエクソン接合部複合体（ＥＪＣ）が使用された。ＬＮＡまたはＥＪＣを用いて開始コドン周辺の配列を改変することで、ポリヌクレオチドの効率、長さ、及び構造安定性に影響が及ぶことをＭａｔｓｕｄａは示した。本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、翻訳開始部位への到達性を下げるために、Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌによって報告されたＬＮＡ配列またはＥＪＣ配列の代わりにｍｉＲＮＡ配列を翻訳開始部位付近に含み得る。翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列の上流、下流、または内部に位置し得る。非限定的な例として、翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列（シード配列など）内または結合部位内に位置し得る。別の非限定的な例として、翻訳開始部位は、ｍｉＲ−１２２配列（シード配列など）内またはｍｉｒ−１２２結合部位内に位置し得る。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、抗原提示細胞による抗原提示を抑制するために、少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含み得る。ｍｉＲＮＡは、完全なｍｉＲＮＡ配列、ｍｉＲＮＡシード配列、シードを含まないｍｉＲＮＡ配列、またはそれらの組み合わせであり得る。非限定的な例として、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に組み込まれるｍｉＲＮＡは、造血系に特異的であり得る。別の非限定的な例として、抗原提示を抑制するために本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に組み込まれるｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２−３ｐである。
【０８２８】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、目的の組織または細胞におけるコードポリペプチドの発現を抑制するために、少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含み得る。非限定的な例として、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、肝臓における目的コードポリペプチドの発現を抑制するために、少なくとも１つのｍｉＲ−１２２結合部位を含み得る。別の非限定的な例として、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐシード配列、シードを含まない少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−５ｐシード配列、シードを含まない少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位、少なくとも１つのｍｉＲ−１４６結合部位、少なくとも１つのｍｉＲ−１４６シード配列、及び／またはシード配列を含まない少なくとも１つのｍｉＲ−１４６結合部位を含み得る。
【０８２９】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、免疫細胞においてｍＲＮＡ治療薬を選択的に分解して治療的送達によって生じる望ましくない免疫原性反応を抑えるために、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を３’ＵＴＲに含み得る。非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、抗原提示細胞における本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の不安定性を高め得る。こうしたｍｉＲＮＡの例としては、限定されないが、ｍｉｒ−１４２−５ｐ、ｍｉｒ−１４２−３ｐ、ｍｉｒ−１４６ａ−５ｐ、及びｍｉｒ−１４６−３ｐが挙げられる。
【０８３０】
一実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））におけるＲＮＡ結合タンパク質と相互作用し得る領域にｍｉＲＮＡ配列を少なくとも１つ含む。
【０８３１】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、（ｉ）配列が最適化されたヌクレオチド配列（例えば、ＯＲＦ）、及び（ｉｉ）ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。
【０８３２】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、本明細書に開示のポリペプチドをコードするウラシル修飾配列と、本明細書に開示のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）と、を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、化学的に修飾された核酸塩基（例えば、５−メトキシウラシル）を少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドをコードするウラシル修飾配列におけるある型の核酸塩基（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドをコードするウラシル修飾配列におけるウラシルの少なくとも９５％は５−メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と、ｍｉＲＮＡ結合部位と、を含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、送達剤と共に製剤化され、こうした送達剤は、例えば、式（Ｉ）を有する化合物（例えば、化合物１〜１４７のいずれか）である。
【０８３３】
機能性ＲＮＡエレメントを含む修飾ＲＮＡ分子
本開示は、修飾（例えば、ＲＮＡエレメント）を含む合成核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、修飾は、所望の翻訳制御活性を与える。いくつかの実施形態では、本開示は、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、開始コドン、ポリペプチドをコードする完全なオープンリーディングフレーム、３’ＵＴＲ、及び少なくとも１つの修飾を含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、所望の翻訳制御活性を与え、こうした修飾は、例えば、ｍＲＮＡ翻訳の翻訳忠実度を促進及び／または増進する修飾である。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、シス作用性の制御活性である。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、４３Ｓ開始前複合体（ＰＩＣ）またはリボソームが開始コドンまたはその近位に滞留する時間を長くするものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、開始コドンにおけるポリペプチド合成の開始または開始コドンからのポリペプチド合成の開始を促進するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、完全なオープンリーディングフレームから翻訳されるポリペプチドの量を増加させるものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、ＰＩＣまたはリボソームによる開始コドンのデコードの忠実度を向上させるものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、ＰＩＣまたはリボソームによるリーキースキャニングを抑制または低減するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、ＰＩＣまたはリボソームによって開始コドンがデコードされる速度を低減するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、開始コドン以外の任意のｍＲＮＡ内コドンにおけるポリペプチド合成の開始を抑制または低減するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、完全なオープンリーディングフレーム以外の任意のｍＲＮＡ内オープンリーディングフレームから翻訳されるポリペプチドの量を抑制または低減するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、異常な翻訳産物が生じることを抑制または低減するものである。いくつかの実施形態では、所望の翻訳制御活性は、前述の翻訳制御活性が１つ以上組み合わさったものである。
【０８３４】
したがって、本開示は、本明細書に記載の所望の翻訳制御活性を与える配列及び／またはＲＮＡ二次構造（複数可）を含むＲＮＡエレメントを含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供する。いくつかの態様では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、翻訳の翻訳忠実度を促進及び／または増進する配列及び／またはＲＮＡ二次構造（複数可）を含むＲＮＡエレメントを含む。いくつかの態様では、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））は、所望の翻訳制御活性（リーキースキャニングの抑制及び／または低減など）を提供する配列及び／またはＲＮＡ二次構造（複数可）を含むＲＮＡエレメントを含む。いくつかの態様では、本開示は、リーキースキャニングを抑制及び／または低減し、それによって核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の翻訳忠実度を向上させる配列及び／またはＲＮＡ二次構造（複数可）を含むＲＮＡエレメントを含む核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供する。
【０８３５】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡエレメントは、天然ヌクレオチド及び／または修飾ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡエレメントは、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含み、この配列は、本明細書に記載の所望の翻訳制御活性を与える。いくつかの実施形態では、ＲＮＡエレメントは、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含み、この配列は、安定なＲＮＡ二次構造を形成するか、またはフォールディングして安定なＲＮＡ二次構造へと変化し、ＲＮＡ二次構造は、本明細書に記載の所望の翻訳制御活性を提供する。ＲＮＡエレメントは、当該エレメント（例えば、ＧＣ高含有エレメント）の一次配列に基づいて、当該エレメント（例えばステムループ）によって形成されるＲＮＡ二次構造によって、ＲＮＡ分子内の当該エレメントの位置（例えば、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ内の存在位置）、当該エレメント（例えば、「翻訳エンハンサーエレメント」）の生物学的機能及び／または活性によって、ならびにそれらの任意の組み合わせによって、同定され、及び／または特徴付けられ得る。
【０８３６】
いくつかの態様では、本開示は、リーキースキャニングを抑制し、及び／または翻訳の翻訳忠実度を向上させる１つ以上の構造的修飾を有する核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、構造的修飾の少なくとも１つは、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントである。いくつかの態様では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、このＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置する。一実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の約３０ヌクレオチド上流、約２５ヌクレオチド上流、約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、約５ヌクレオチド上流、約４ヌクレオチド上流、約３ヌクレオチド上流、約２ヌクレオチド上流、または約１ヌクレオチド（複数可）上流に位置する。別の実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、コザックコンセンサス配列の１５〜３０ヌクレオチド上流、１５〜２０ヌクレオチド上流、１５〜２５ヌクレオチド上流、１０〜１５ヌクレオチド上流、または５〜１０ヌクレオチド上流に位置する。別の実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列に直接隣接して位置する。
【０８３７】
いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、３〜３０個、５〜２５個、１０〜２０個、１５〜２０個、約２０個、約１５個、約１２個、約１０個、約７つ、約６つ、または約３つのヌクレオチド、その誘導体、または類似体が任意の順序で連結された配列を含み、配列組成は、７０〜８０％がシトシン塩基であるか、６０〜７０％がシトシン塩基であるか、５０％〜６０％がシトシン塩基であるか、４０〜５０％がシトシン塩基であるか、または３０〜４０％がシトシン塩基である。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、３〜３０個、５〜２５個、１０〜２０個、１５〜２０個、約２０個、約１５個、約１２個、約１０個、約７つ、約６つ、または約３つのヌクレオチド、その誘導体、または類似体が任意の順序で連結された配列を含み、配列組成は、約８０％がシトシンであるか、約７０％がシトシンであるか、約６０％がシトシンであるか、約５０％がシトシンであるか、約４０％がシトシンであるか、または約３０％がシトシンである。
【０８３８】
いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、または３つのヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が任意の順序で連結された配列を含み、配列組成は、７０〜８０％がシトシンであるか、６０〜７０％がシトシンであるか、５０％〜６０％がシトシンであるか、４０〜５０％がシトシンであるか、または３０〜４０％がシトシンである。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９つ、８つ、７つ、６つ、５つ、４つ、または３つのヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が任意の順序で連結された配列を含み、配列組成は、約８０％がシトシンであるか、約７０％がシトシンであるか、約６０％がシトシンであるか、約５０％がシトシンであるか、約４０％がシトシンであるか、または約３０％がシトシンである。
【０８３９】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置し、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の約３０ヌクレオチド上流、約２５ヌクレオチド上流、約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、約５ヌクレオチド上流、約４ヌクレオチド上流、約３ヌクレオチド上流、約２ヌクレオチド上流、または約１ヌクレオチド（複数可）上流に位置し、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が任意の順序で連結された配列を含み、配列組成は、＞５０％がシトシンである。いくつかの実施形態では、配列組成は、＞５５％がシトシンであり、＞６０％がシトシンであり、＞６５％がシトシンであり、＞７０％がシトシンであり、＞７５％がシトシンであり、＞８０％がシトシンであり、＞８５％がシトシンであり、または＞９０％がシトシンである。
【０８４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置し、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の約３０ヌクレオチド上流、約２５ヌクレオチド上流、約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、約５ヌクレオチド上流、約４ヌクレオチド上流、約３ヌクレオチド上流、約２ヌクレオチド上流、または約１ヌクレオチド（複数可）上流に位置し、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、約３〜３０個、約５〜２５個、約１０〜２０個、約１５〜２０、または約２０個、約１５個、約１２個、約１０個、約６つ、もしくは約３つのヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体の配列を含み、この配列は、反復ＧＣモチーフを含み、反復ＧＣモチーフは、［ＣＣＧ］ｎであり、式中、ｎ＝１〜１０、ｎ＝２〜８、ｎ＝３〜６、またはｎ＝４〜５である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝１、２、または３である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝１である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝２である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝３である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝４（配列番号１７７）である。いくつかの実施形態では、配列は、［ＣＣＧ］ｎという反復ＧＣモチーフを含み、式中、ｎ＝５（配列番号１７８）である。
【０８４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、ヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置し、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、表２０に示される配列のいずれか１つを含む。一実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の約３０ヌクレオチド上流、約２５ヌクレオチド上流、約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、約５ヌクレオチド上流、約４ヌクレオチド上流、約３ヌクレオチド上流、約２ヌクレオチド上流、または約１ヌクレオチド（複数可）上流に位置する。別の実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、コザックコンセンサス配列の約１５〜３０ヌクレオチド上流、約１５〜２０ヌクレオチド上流、約１５〜２５ヌクレオチド上流、約１０〜１５ヌクレオチド上流、または約５〜１０ヌクレオチド上流に位置する。別の実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列に直接隣接して位置する。
【０８４２】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、表２０に示される配列Ｖ１［ＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣ］（配列番号８０）またはその誘導体もしくは類似体を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に直接隣接して位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表５に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１塩基上流、２塩基上流、３塩基上流、４塩基上流、５塩基上流、６塩基上流、７塩基上流、８塩基上流、９塩基上流、または１０塩基上流に位置する。他の実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１〜３塩基上流、３〜５塩基上流、５〜７塩基上流、７〜９塩基上流、９〜１２塩基上流、または１２〜１５塩基上流に位置する。
【０８４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、表２０に示される配列Ｖ２［ＣＣＣＣＧＧＣ］またはその誘導体もしくは類似体を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ２を含み、この配列Ｖ２は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に直接隣接して位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ２を含み、この配列Ｖ２は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１塩基上流、２塩基上流、３塩基上流、４塩基上流、５塩基上流、６塩基上流、７塩基上流、８塩基上流、９塩基上流、または１０塩基上流に位置する。他の実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ２を含み、この配列Ｖ２は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１〜３塩基上流、３〜５塩基上流、５〜７塩基上流、７〜９塩基上流、９〜１２塩基上流、または１２〜１５塩基上流に位置する。
【０８４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、表２０に示される配列ＥＫ［ＧＣＣＧＣＣ］またはその誘導体もしくは類似体を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列ＥＫを含み、この配列ＥＫは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に直接隣接して位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列ＥＫを含み、この配列ＥＫは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１塩基上流、２塩基上流、３塩基上流、４塩基上流、５塩基上流、６塩基上流、７塩基上流、８塩基上流、９塩基上流、または１０塩基上流に位置する。他の実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列ＥＫを含み、この配列ＥＫは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１〜３塩基上流、３〜５塩基上流、５〜７塩基上流、７〜９塩基上流、９〜１２塩基上流、または１２〜１５塩基上流に位置する。
【０８４５】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、表２０に示される配列Ｖ１［ＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣ］（配列番号８０）またはその誘導体もしくは類似体を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントであり、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントは、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の上流に位置し、５’ＵＴＲは、表２０に示される下記の配列を含む：
ＧＧＧＡＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡ（配列番号７７）。
いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、表２０に示される５’ＵＴＲ配列におけるコザックコンセンサス配列の上流に直接隣接して位置する。いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１塩基上流、２塩基上流、３塩基上流、４塩基上流、５塩基上流、６塩基上流、７塩基上流、８塩基上流、９塩基上流、または１０塩基上流に位置し、５’ＵＴＲは、表２０に示される下記の配列を含む：
ＧＧＧＡＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡ（配列番号７７）。
他の実施形態では、ＧＣ高含有エレメントは、表２０に示される配列Ｖ１を含み、この配列Ｖ１は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の５’ＵＴＲにおけるコザックコンセンサス配列の１〜３塩基上流、３〜５塩基上流、５〜７塩基上流、７〜９塩基上流、９〜１２塩基上流、または１２〜１５塩基上流に位置し、５’ＵＴＲは、表２０に示される下記の配列を含む：
ＧＧＧＡＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡ（配列番号７７）。
いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲは、表２０に示される下記の配列を含む：
ＧＧＧＡＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＡＣＣ（配列番号７８）
いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲは、表２０に示される下記の配列を含む：
ＧＧＧＡＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＡＣＣ（配列番号７９）
【表２０】
2021512090.tif 000940
【０８４６】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの修飾を含む修飾核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を提供し、少なくとも１つの修飾は、ヘアピンまたはステムループを形成する順序でヌクレオチドまたはその誘導体もしくは類似体が連結された配列を含む安定なＲＮＡ二次構造を含むＧＣ高含有ＲＮＡエレメントである。いくつかの実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の上流に位置する。いくつかの実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の約３０ヌクレオチド上流、約２５ヌクレオチド上流、約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、または約５ヌクレオチド上流に位置する。いくつかの実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の約２０ヌクレオチド上流、約１５ヌクレオチド上流、約１０ヌクレオチド上流、または約５ヌクレオチド上流に位置する。いくつかの実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の約５ヌクレオチド上流、約４ヌクレオチド上流、約３ヌクレオチド上流、約２ヌクレオチド上流、約１ヌクレオチド上流に位置する。別の実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の約１５〜３０ヌクレオチド上流、約１５〜２０ヌクレオチド上流、約１５〜２５ヌクレオチド上流、約１０〜１５ヌクレオチド上流、または約５〜１０ヌクレオチド上流に位置する。別の実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、コザックコンセンサス配列の１２〜１５ヌクレオチド上流に位置する。別の実施形態では、安定なＲＮＡ二次構造は、約−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約−２０〜−３０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約−２０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約−１０〜−２０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約−５〜−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌのデルタＧを有する。
【０８４７】
いくつかの実施形態では、修飾は、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームに機能可能なように連結され、修飾とオープンリーディングフレームとは異種である。
【０８４８】
いくつかの実施形態では、ＧＣ高含有ＲＮＡエレメントの配列は、グアニン（Ｇ）核酸塩基及びシトシン（Ｃ）核酸塩基から排他的に構成される。
【０８４９】
本明細書に記載の所望の翻訳制御活性を与えるＲＮＡエレメントは、既知の手法（リボソームプロファイリングなど）を使用して同定され、特徴付けられ得る。リボソームプロファイリングは、ＰＩＣ及び／またはリボソームがｍＲＮＡに結合した位置を決定することを可能にする手法である（例えば、Ｉｎｇｏｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４（５９２４）：２１８−２３（当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。この手法は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の領域またはセグメントが、ＰＩＣ及び／またはリボソームによってヌクレアーゼ消化から保護されることに基づくものである。保護の結果、「フットプリント」と呼ばれる３０ｂｐのＲＮＡフラグメントが生じる。ＲＮＡフットプリントの配列及び頻度は、当該技術分野で知られる方法（例えば、ＲＮＡ−ｓｅｑ）によって解析され得る。フットプリントは、おおまかには、リボソームのＡ部位に中心がくる。核酸分子（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））に沿って特定の位置または場所にＰＩＣまたはリボソームが留まるのであれば、こうした位置に相対的に高頻度でフットプリントが生じることになる。ＰＩＣ及び／またはリボソームの処理能力が低下する位置ではフットプリントがより多く生じ、ＰＩＣ及び／またはリボソームの処理能力が高まる位置ではフットプリントが少なくなることが研究によって示されている（Ｇａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）ｅＬｉｆｅ  ３：ｅ０３７３５）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＮＡエレメントをいずれか１つまたは複数含むポリヌクレオチドに沿う個別の位置もしくは場所にＰＩＣもしくはリボソームが滞留する時間、または当該個別の位置もしくは場所をＰＩＣもしくはリボソームが占有する時間は、リボソームプロファイリングによって決定される。
【０８５０】
タンパク質発現を低減するための薬剤
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、タンパク質発現を低減する（すなわち、減少させる、抑制する、下方制御する）薬剤である。一実施形態では、薬剤は、脂質ベースの組成物が送達される標的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）におけるタンパク質発現を低減する。付加的または代替的に、別の実施形態では、薬剤を用いることで、脂質ベースの組成物が送達される標的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）と比較して、他の細胞（例えば、バイスタンダー細胞）におけるタンパク質発現が低減される。タンパク質発現の低減に使用され得る薬剤の型の例としては、限定されないが、マイクロＲＮＡ結合部位（複数可）（ｍｉＲ結合部位）を含むｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴｍｉｒ、低分子（短鎖）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（ショートマー及びダイサー基質ＲＮＡを含む）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ならびにＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術が挙げられる。
【０８５１】
ＲＮＡ干渉分子
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、標的ｍＲＮＡ分子を中和することによってＲＮＡ分子が遺伝子の発現または翻訳を抑制する生物学的プロセスを指す。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって制御される遺伝子サイレンシングプロセスであり、細胞の細胞質において短い二本鎖ＲＮＡ分子（ｄｓＲＮＡ）によって開始される。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）という２つの型の低分子リボ核酸分子がＲＮＡ干渉の中心をなしている。ＲＮＡｉは天然の細胞プロセスであるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで目的の標的遺伝子／ｍＲＮＡの発現を抑制するためにＲＮＡｉの構成要素を合成及び利用することも行われている。
【０８５２】
天然のプロセスとして、ｄｓＲＮＡは、リボヌクレアーゼタンパク質であるダイサーを活性化することによってＲＮＡｉを開始する。ダイサーは、ｄｓＲＮＡ及び短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）に結合し、これらを切断して２０〜２５塩基対の二本鎖フラグメントを生成する。こうした短い二本鎖フラグメントは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と呼ばれる。次に、こうしたｓｉＲＮＡは、ほどかれて一本鎖になり、ＲＩＳＣローディング複合体（ＲＬＣ）によって活性ＲＩＳＣに組み込まれる。ＲＩＳＣに組み込まれた後、ｓｉＲＮＡは、その標的ｍＲＮＡと塩基対を形成し、当該標的ｍＲＮＡを切断することによって、当該標的ｍＲＮＡが翻訳鋳型として使用されることを阻止する。
【０８５３】
ＲＮＡｉの現象には、広義では、ｍｉＲＮＡの遺伝子サイレンシング作用も含まれる。マイクロＲＮＡは、（例えば、発生段階に）遺伝子発現の制御を支援する遺伝子的にコードされた非コードＲＮＡである。天然起源の成熟ｍｉＲＮＡは、外来性のｄｓＲＮＡから生じるｓｉＲＮＡに構造的に類似しているが、ｍｉＲＮＡは、成熟する前に広範な転写後修飾を受ける。この転写後修飾には、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡのｄｓＲＮＡ部分がダイサーによって切断されることで、ＲＩＳＣ複合体に組み込まれ得る成熟ｍｉＲＮＡ分子が生じることが含まれる。
【０８５４】
したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、ｓｉＲＮＡ及びｍｉＲＮＡを含めて、ＲＮＡｉ分子（すなわち、ＲＮＡ干渉を媒介するか、またはＲＮＡ干渉に関与する分子）であり、ｓｉＲＮＡ及びｍｉＲＮＡはそれぞれ、以下にさらに詳述される。
【０８５５】
低分子干渉ＲＮＡ
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、短鎖干渉ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとも称され、ＲＮＡｉ経路内で機能することで相補的ヌクレオチド配列によって特定の標的配列の発現を妨害するクラスの二本鎖ＲＮＡ分子であり、このクラスの二本鎖ＲＮＡ分子は、典型的には、２０〜２５塩基対の長さを有する。ｓｉＲＮＡは、転写後のｍＲＮＡを分解することによって遺伝子発現を抑制し、それによって翻訳を阻止する。本明細書で使用される「ｓｉＲＮＡ」という用語は、当該技術分野で知られるすべての形態のｓｉＲＮＡを包含し、こうしたｓｉＲＮＡには、限定されないが、ショートマー、ロングマー、２’５’−異性体、及びダイサー基質ＲＮＡが含まれる。天然起源のｓｉＲＮＡ及び人工的に合成されたｓｉＲＮＡ、ならびに治療におけるその使用（例えば、ナノ粒子による送達を行うもの）については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｃｏｍｂｅ（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９５０−９５２、Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：４９４−４９８、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐ．１９：３６７−３７３、Ｗｉｔｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１６：５４３−５５２を参照のこと）。
【０８５６】
したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤はｓｉＲＮＡである。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、Ｔ細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、Ｂ細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、樹状細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、骨髄系細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。
【０８５７】
別の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における転写因子（例えば、ＦｏｘＰ３、Ｔ−ｂｅｔ、ＲｏＲｇｔ、ＳＴＡＴ３、ＡｈＲ、ＮＦｋＢ）の発現を抑制する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞質タンパク質（例えば、Ｍｃｌ−１、ＨＤＡＣ１０ヒストンデアセチラーゼ、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（ＡＥＰ）、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＰＰＡＲｇ、ＧＩＬＺ、ＡＭＫａ１、ＡＭＫａ２、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を抑制する。別の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における膜貫通型タンパク質（例えば、細胞表面受容体（抗体、Ｔ細胞受容体、免疫チェックポイント阻害物質など））の発現を抑制する。別の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における分泌タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン）の発現を抑制する。別の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞内シグナル伝達タンパク質の発現を抑制する。別の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における酵素（例えば、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＨＤＡＣ１０、ＡＥＰ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を抑制する。
【０８５８】
マイクロＲＮＡ
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、遺伝子発現のＲＮＡサイレンシング及び転写後制御において機能する非コードＲＮＡ低分子（典型的には、約２２ヌクレオチドを含む）である。ｍｉＲＮＡは、ｍＲＮＡ分子内の相補的配列との塩基対形成、ｍＲＮＡの切断誘導、ｍＲＮＡのポリＡ尾部の短縮化を介するｍＲＮＡの不安定化、及び／またはリボソームがｍＲＮＡをタンパク質に変換する翻訳効率の低減、を介して遺伝子発現を抑制する。ｍＲＮＡの切断に関しては、ｍｉＲＮＡと標的ｍＲＮＡ配列との間に完全な相補性が存在する場合、Ａｇｏ２タンパク質によるｍＲＮＡの切断が可能となることで、ｍＲＮＡの分解誘導に繋がることが実証されている。ｍｉＲＮＡ及びその機能については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ａｍｂｒｏｓ（２００４）Ｎａｔｕｒｅ４３１：３５０−３５５、Ｂａｒｔｅｌ（２００４）Ｃｅｌｌ  １１６：２８１−２９７、Ｂａｒｔｅｌ（２００９）Ｃｅｌｌ  １３６：２１５−２３３、Ｆａｂｉａｎｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７９：３５１−３７９を参照のこと）。
【０８５９】
したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、ｍｉＲＮＡである。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、Ｔ細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、Ｂ細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、樹状細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、骨髄系細胞において発現する標的配列の発現を抑制する。
【０８６０】
別の実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における転写因子（例えば、ＦｏｘＰ３、Ｔ−ｂｅｔ、ＲｏＲｇｔ、ＳＴＡＴ３、ＡｈＲ、ＮＦｋＢ）の発現を抑制する。一実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞質タンパク質（例えば、Ｍｃｌ−１、ＨＤＡＣ１０ヒストンデアセチラーゼ、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（ＡＥＰ）、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＰＰＡＲｇ、ＧＩＬＺ、ＡＭＫａ１、ＡＭＫａ２、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を抑制する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における膜貫通型タンパク質（例えば、細胞表面受容体（抗体、Ｔ細胞受容体、免疫チェックポイント阻害物質など））の発現を抑制する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における分泌タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン）の発現を抑制する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞内シグナル伝達タンパク質の発現を抑制する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における酵素（例えば、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＨＤＡＣ１０、ＡＥＰ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を抑制する。
【０８６１】
免疫細胞活性の調節及び／または免疫応答の調節について、適切なｍｉＲＮＡの例としては、限定されないが、Ｌｅｔ−７ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−７、ｍｉＲ−１０ａ、ｍｉＲ−１０ｂ、ｍｉＲ−１５、ｍｉＲ−１８ａ、ｍｉＲ−２０ａ、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−９６、ｍｉＲ−９９ａ、ｍｉＲ−１００、ｍｉＲ−１２４、ｍｉＲ−１２５ａ、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１８１ａ、及びｍｉＲ−２１０が挙げられる。
【０８６２】
アンタゴｍｉｒ
アンタゴｍｉｒは、当該技術分野では抗ｍｉＲまたはブロックｍｉｒとしても知られており、ｍＲＮＡ分子上の所望の部位に他の分子が結合することを阻止するクラスの化学的に操作されたオリゴヌクレオチドである。アンタゴｍｉｒは、内在性ｍｉＲＮＡのサイレンシングを行うために使用される。アンタゴｍｉｒは、特定のｍｉＲＮＡ標的に対しては完全な相補性を有し、Ａｇｏ２の切断部位に対しては誤対合を形成するか、またはＡｇｏ２による切断の抑制に繋がる何らかの塩基修飾を有する低分子合成ＲＮＡである。典型的には、アンタゴｍｉｒは、自体の分解抵抗性を向上させる修飾（２’−メトキシ基及び／またはホスホロチオエートなど）を１つ以上有する。アンタゴｍｉｒ及びその機能については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｋｒｕｔｚｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  ４３８：６８５−６８９、Ｃｚｅｃｈ（２００６）Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１１９４−１１９５を参照のこと）。
【０８６３】
したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、アンタゴｍｉｒである。アンタゴｍｉｒは遺伝子発現を下方制御する内在性ｍｉＲＮＡの活性を遮断する（抑制する）ものであるため、アンタゴｍｉｒが作用すると、目的遺伝子の発現の増進（すなわち、増加、刺激、上方制御）に繋がることになり得る。したがって、一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞において発現する標的配列の発現を増進する。一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、Ｔ細胞において発現する標的配列の発現を増進する。一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、Ｂ細胞において発現する標的配列の発現を増進する。一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、樹状細胞において発現する標的配列の発現を増進する。一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、骨髄系細胞において発現する標的配列の発現を増進する。
【０８６４】
別の実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における転写因子（例えば、ＦｏｘＰ３、Ｔ−ｂｅｔ、ＲｏＲｇｔ、ＳＴＡＴ３、ＡｈＲ、ＮＦｋＢ）の発現を増進する。一実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞質タンパク質（例えば、Ｍｃｌ−１、ＨＤＡＣ１０ヒストンデアセチラーゼ、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（ＡＥＰ）、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＰＰＡＲｇ、ＧＩＬＺ、ＡＭＫａ１、ＡＭＫａ２、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を増進する。別の実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における膜貫通型タンパク質（例えば、細胞表面受容体（抗体、Ｔ細胞受容体、免疫チェックポイント阻害物質など））の発現を増進する。別の実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における分泌タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン）の発現を増進する。別の実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞内シグナル伝達タンパク質の発現を増進する。別の実施形態では、アンタゴｍｉｒは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における酵素（例えば、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＨＤＡＣ１０、ＡＥＰ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ）の発現を増進する。
【０８６５】
免疫細胞活性の調節及び／または免疫応答の調節について、適切なアンタゴｍｉｒの例としては、限定されないが、ｍｉＲ−７、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−１７、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２、ｍｉＲ−２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２５、ｍｉＲ−２７、ｍｉＲ−３１、ｍｉＲ−９２、ｍｉＲ−１０６ｂ、ｍｉＲ−１４６ｂ、ｍｉＲ−１４８ａ、ｍｉＲ−１５５、及びｍｉＲ−２１０から選択されるｍｉＲＮＡを特異的に標的とするアンタゴｍｉｒが挙げられる。
【０８６６】
アンチセンスＲＮＡ
アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）は、当該技術分野ではアンチセンス転写物とも称され、タンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補性を有し、それとハイブリダイゼーションすることによってタンパク質への当該ｍＲＮＡの翻訳を遮断する天然起源の一本鎖ＲＮＡ分子または合成的に生成される一本鎖ＲＮＡ分子である。アンチセンス転写物は、短鎖（２００ヌクレオチド未満）の非コードＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）及び長鎖（２００ヌクレオチド超）のｎｃＲＮＡに分類される。ａｓＲＮＡの主要な天然機能は遺伝子発現を制御することにあり、遺伝子ノックダウン及び治療用途向けの研究ツールとして合成バージョンが広く使用されている。アンチセンスＲＮＡ及びその機能については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５５：３３４−３５８、Ｗａｈｌｓｔｅｄｔ（２０１３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．１２：４３３−４４６、Ｐｅｌｅｃｈａｎｏ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ（２０１３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１４：８８０−８９３を参照のこと）。したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、アンチセンスＲＮＡをコードするか、またはアンチセンスＲＮＡである核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）である。
【０８６７】
リボザイム
リボザイム（リボ核酸酵素）は、タンパク質酵素の作用と同様の生化学反応を触媒することが可能なＲＮＡ分子である。天然のリボザイムまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの進化を経たリボザイムの最も一般的な活性は、ＲＮＡ及びＤＮＡの切断またはライゲーション、ならびにペプチド結合形成である。さらに、当該技術分野では、良好な酵素活性を有する自己切断ＲＮＡについて報告されている。リボザイムの治療的使用、具体的には、ＲＮＡベースのウイルスの切断に向けたリボザイムの治療的使用が検討されているところである。リボザイム及びその機能については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｋｒｕｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ｃｅｌｌ  ３１：１４７−１５７、Ｔａｎｇ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：８４−８９、Ｆｅｄｏｒ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ（２００５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：３９９−４１２を参照のこと）。したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、リボザイムをコードするか、またはリボザイムである核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）である。
【０８６８】
低分子ヘアピンＲＮＡ
低分子（または短鎖）ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）は、ＲＮＡ干渉を介する標的遺伝子発現のサイレンシングに使用され得る型の、タイトなヘアピンターンを有する合成ＲＮＡ分子である。ｓｈＲＮＡは、分解及び代謝回転の速度が比較的遅いという点において有利なＲＮＡ干渉メディエーターである。細胞におけるｓｈＲＮＡの発現は、典型的には、ｓｈＲＮＡをコードするプラスミドを送達することによって達成されるか、あるいはｓｈＲＮＡをコードするウイルスベクター（例えば、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、もしくはレンチウイルスベクター）または細菌ベクターを介して達成される。ｓｈＲＮＡ及び遺伝子治療におけるその使用については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｐａｄｄｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１６：９４８−９５８、Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：６９７−７０２、Ｂｕｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ６：１１３０−１１４６を参照のこと）。したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、ｓｈＲＮＡをコードするか、またはｓｈＲＮＡである核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）である。
【０８６９】
ロックド核酸
ロックド核酸は、閉鎖ＲＮＡとも称され、２’位の酸素と４’位の炭素とを連結する架橋が加わることで自体のリボース部分が修飾された修飾ＲＮＡヌクレオチド分子である。この架橋によって、リボースが３’−エンド（ノース）立体配座に「ロック」される。ＬＮＡヌクレオチドは、いつでも必要に応じて、オリゴヌクレオチドにおいてＤＮＡ残基またはＲＮＡ残基と組み合わせることができる上、ワトソン・クリックの塩基対形成則に従ってＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイゼーションすることも可能である。ロックドリボース立体配座は、塩基のスタッキング及び骨格の事前形成を増進するものである。このことによって、ＬＮＡヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション特性（例えば、融解温度）が顕著に向上する。ＬＮＡ分子及びその特性については、当該技術分野で報告されている（例えば、Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８：８７３５−８７３８、Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０、Ｅｌｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３３：４３９−４４７を参照のこと）。したがって、一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、１つ以上のロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドを含む核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）である。
【０８７０】
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ベースの組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、ＣＲＩＳＰＲ（規則的な間隔でクラスター化した短鎖反復回文配列）−Ｃａｓ９系と関連する方法において有用である。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９は、ゲノムの編集に使用されており、Ｃａｓ９酵素によってＤＮＡが切断され、新たな遺伝配列を挿入することが可能になる。切断が望まれる特定のＤＮＡ箇所へのＣａｓ９の指向化にはシングルガイドＲＮＡが使用される。しかしながら、免疫細胞、具体的にはＴ細胞におけるゲノム編集は相当困難な課題であることが報告されている。
【０８７１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞の電気穿孔を行うことによってＴ細胞におけるＣＸＣＲ４及びＰＤ−１の発現を下方制御する能力をＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９が有することが最近の研究によって示されている（Ｓｃｈｕｍａｎｎ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１１２（３３）：１０４３７−１０４４３，Ａｕｇｕｓｔ  １８，２０１５、Ｒｕｐｐ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．７，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ７３７，２０１７（これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる））。ｉｎ  ｖｉｖｏで免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）にＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を導入することについては、未だにニーズが満たされていない状況である。したがって、本開示は、本明細書に記載の免疫細胞送達脂質を含む脂質ベースの組成物を使用することによってＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を用いて免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）のゲノムを編集する方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、脂質（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤（複数可）は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の構成要素の１つ以上である。例えば、Ｃａｓ９酵素及びシングルガイドＲＮＡが、本明細書に記載の脂質ベースの組成物と結合／にカプセル化され得る。必要に応じて、修飾対象の目的遺伝物質（例えば、ＤＮＡ）もまた、脂質ベースの組成物にカプセル化され得るか、または代替的に、脂質ベースの組成物によって送達されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系が、標的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における内在性の目的遺伝物質に作用し得る。
【０８７２】
標的タンパク質の例
標的分子（例えば、ＬＮＰに含められる核酸によってコードされるもの、またはノックダウンの標的とされるもの）は、所望の結果に基づいて選択され得る。免疫細胞が本発明のＬＮＰの標的となることが今回明らかになったことを考慮すれば、当業者は、当該技術分野で認知されている多くの免疫調節分子を免疫細胞に送達して免疫応答を増進または低減することができる。そのような免疫調節分子（例えば、核酸分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉなど））の例は当該技術分野でよく知られており、さらに、そのような分子の標的の例もまた当該技術分野でよく知られており、そのような分子の例は本明細書に開示される。タンパク質を（例えばｍＲＮＡを使用して）発現させる場合、そのようなタンパク質は、全長タンパク質であるか、または代替的には、その機能性フラグメント（例えば、全長タンパク質の機能活性が保持されるように１つ以上の機能性ドメインを含む、当該全長タンパク質のフラグメント）であり得る。さらに、ある特定の実施形態では、ＬＮＰに含まれる核酸によってコードされるタンパク質は、修飾タンパク質であり得、例えば、１つ以上の異種ドメインを含み得、例えば、こうしたタンパク質は、当該タンパク質に天然には生じないドメインを当該タンパク質の機能が改変されるように１つ以上含む融合タンパク質であり得る。異種ドメインを含むタンパク質の例は、キメラ抗原受容体（以下にさらに記載される）である。
【０８７３】
核酸（例えば、ｍＲＮＡ）によってコードされるか、または核酸分子（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）によって抑制され、それによって免疫応答が調節（上方制御または下方制御）され得る特定のタンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、ＴｃＲ、ＣＡＲ、動員因子、転写因子、エフェクター分子）については、下記のサブセクションに詳述される。
【０８７４】
免疫細胞中または免疫細胞上の目的タンパク質の誘導または低減は、当該技術分野で知られる標準的な方法（免疫蛍光法またはフローサイトメトリーなど）によって測定され得る。
【０８７５】
天然起源の標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、樹状細胞）の天然起源の標的を調節する（例えば、天然起源の標的の活性を上方制御または下方制御する）。薬剤は、それ自体が天然起源の標的をコードし得るか、または（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの細胞（対象における細胞など）において）天然起源の標的を調節するように機能し得る。天然起源の標的は、全長標的（全長タンパクなど）であり得るか、または天然起源の標的のフラグメントもしくは一部（タンパク質のフラグメントもしくは一部など）であり得る。天然起源の標的を調節する（例えば、標的自体をコードすることによって調節するか、または標的の活性を調節するように機能することによって調節する）薬剤は、オートクリン様式で作用し得、すなわち、薬剤は、当該薬剤が送達される細胞に直接的に作用を及ぼす。付加的または代替的に、天然起源の標的を調節する薬剤は、パラクリン様式で機能し得、すなわち、薬剤は、当該薬剤が送達される細胞以外の細胞に間接的に作用を及ぼす（例えば、ある型の細胞に薬剤が送達される結果、別の型の細胞（バイスタンダー細胞など）に影響を及ぼす分子が分泌される）。天然起源の標的を調節する薬剤には、タンパク質発現を誘導する（例えば、増進する、刺激する、上方制御する）核酸分子（ｍＲＮＡ及びＤＮＡなど）が含まれる。天然起源の標的を調節する薬剤には、タンパク質発現を低減する（例えば、抑制する、減少させる、下方制御する）核酸分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及びアンタゴｍｉｒなど）も含まれる。天然起源の標的の例としては、限定されないが、可溶性タンパク質（例えば、分泌タンパク質）、細胞内タンパク質（例えば、細胞内シグナル伝達タンパク質、転写因子）、及び膜結合型または膜貫通型のタンパク質（例えば、受容体）が挙げられる。
【０８７６】
可溶性標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、天然起源の可溶性標的の活性を調節し、この調節は、例えば、可溶性標的自体をコードすることによって行われるか、または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における可溶性標的の発現（例えば、転写もしくは翻訳）を調節することによって行われる。一実施形態では、細胞は、リンパ球である。天然起源の可溶性標的の例としては、限定されないが、サイトカイン及びケモカインが挙げられる。免疫応答の刺激または抑制における特定の使用に適したサイトカイン及びケモカインについては、以下にさらに記載される。実施例１９に示されるように、本開示の脂質ベースの組成物は、可溶性標的をコードするｍＲＮＡを免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）が当該可溶性標的を発現するように当該免疫細胞に送達する上で有効である。
【０８７７】
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えばＬＮＰ）を使用する方法は、免疫細胞の活性化または活性を刺激する（上方制御する、増進する）ために使用され、この刺激は、例えば、免疫応答を刺激することが望ましい状況（がん治療、または感染性疾患（例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、もしくは寄生虫感染症）の治療など）において行われる。別の実施形態では、脂質ベースの組成物（例えばＬＮＰ）を使用する方法は、免疫細胞の活性化または活性を抑制する（下方制御する、低減する）ために使用され、この抑制は、例えば、免疫応答を抑制することが望ましい状況（自己免疫疾患、アレルギー、及び移植など）において行われる。
【０８７８】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、標的タンパク質は、サイトカインである。サイトカインは、免疫系を制御する細胞内シグナル伝達のメディエーターである。免疫細胞の活性化または活性を刺激し得るサイトカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−１（炎症誘発性サイトカイン）、ＩＬ−２（Ｔ細胞の分化を促進するＴ細胞増殖因子）、ＩＬ−３（骨髄系細胞の増殖を刺激する）、ＩＬ−４（Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖ならびにＢ細胞の分化を刺激する）、ＩＬ−５（Ｂ細胞の増殖を刺激する）、ＩＬ−６（炎症誘発性）、ＩＬ−７（リンパ球系細胞の分化を刺激する）、ＩＬ−１２（ナイーブＴ細胞をＴｈ１細胞に分化させる）、ＩＬ−１３（活性化したＢ細胞及びＴ細胞の増殖ならびにＢ細胞の分化を刺激する）、ＩＬ−１５（Ｔ細胞及びＮＫ細胞の活性化及び増殖を制御する）、ＩＬ−１７（炎症誘発性であり、ケモカインを誘導する）、ＩＬ−１８（炎症誘発性であり、ＩＦＮの放出を促進する）、ＩＬ−２１（炎症誘発性であり、ＮＫ及びＣＴＬの増殖を制御する）、ＩＬ−２３（炎症誘発性）、ＴＮＦα（全身性の炎症を刺激し、腫瘍発生及びウイルス複製を抑制する）、ＴＮＦβ（二次リンパ器官の発達を制御する）、ＩＦＮα（ウイルス感染に対する自然免疫に関与する）、ＩＦＮβ（ウイルス感染に対する自然免疫に関与する）、ＩＦＮγ（ウイルス及び他の感染性病原体に対する自然免疫及び適応免疫に関与する）、ＧＭ−ＣＳＦ（白血球産生を刺激し、抗腫瘍性Ｔ細胞を増強する）、Ｇ−ＣＳＦ（白血球産生を刺激する）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０８７９】
一実施形態では、サイトカインは、炎症誘発性サイトカインである。炎症誘発性サイトカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γが挙げられる。炎症誘発性サイトカインは、炎症応答の刺激が望まれる状況において使用することができ、例えば、がん治療またはウイルス感染症において抗腫瘍免疫を亢進させるために使用される。一実施形態では、サイトカインは、Ｔ細胞の活性化を促進する。Ｔ細胞の活性化または分化を促進するサイトカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、及びＩＦＮ−αが挙げられる。一実施形態では、サイトカインは、Ｔｈ２応答を促進する。Ｔｈ２応答を促進するサイトカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−４及びＩＬ−１０が挙げられる。一実施形態では、サイトカインは、Ｂ細胞の活性化を促進する。Ｂ細胞の活性化を促進するサイトカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、及びＩＦＮが挙げられる。
【０８８０】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質は、ケモカインまたはケモカイン受容体である。ケモカインは、様々な免疫細胞（リンパ球、ナチュラルキラー細胞、及び樹状細胞を含む）の移動の制御に加えて、炎症性細胞（顆粒球及び単球／単球を含む）の輸送を制御する物質であることが実証されている。したがって、ケモカインは、炎症応答の制御にも免疫応答の制御にも関与する。さらに、ケモカインは、がん細胞の増殖性及び浸潤特性に影響を及ぼすことが示されている（ケモカインの総説については、例えば、Ｍｕｋａｉｄａ、Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  １７０３８１，ｐｇ．１−１５を参照のこと）。一実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、制御性Ｔ細胞に作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、ＣＣＲ４、及びＣＣＲ１０が挙げられる。別の実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、細胞傷害性Ｔ細胞に作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＸＣＲ３が挙げられる。別の実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、ナチュラルキラー細胞に作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ５、ＣＣＲ２、及びＣＸ３ＣＲ１が挙げられる。別の実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、未熟樹状細胞に作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１７、ＣＸＣＬ１２、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、及びＣＸＣＲ４が挙げられる。別の実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、成熟樹状細胞に作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１２、ＣＣＲ７、及びＣＸＣＲ４が挙げられる。別の実施形態では、ケモカインまたはケモカイン受容体は、腫瘍関連マクロファージに作用し、こうしたケモカインまたはケモカイン受容体の例としては、限定されないが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１２、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、及びＣＸＣＲ４が挙げられる。
【０８８１】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質は、動員因子である。本明細書で使用される「動員因子」は、所望の位置（例えば、腫瘍部位または炎症部位）への免疫細胞の動員を促進する任意のタンパク質を指す。例えば、ある特定のケモカイン、ケモカイン受容体、及びサイトカインは、リンパ球の動員に関与することが示されている（例えば、Ｏｅｌｋｒｕｇ、Ｃ．ａｎｄ  Ｒａｍａｇｅ，Ｊ．Ｍ．（２０１４）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８：１−８を参照のこと）。動員因子の例としては、限定されないが、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ５、ＣＣＲ５、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１６、及びＩＦＮ−□が挙げられる。
【０８８２】
免疫応答を抑制するための一実施形態では、タンパク質は、抑制性サイトカインであるか、または刺激性サイトカインのアンタゴニストである。一実施形態では、抑制性サイトカインは、抗炎症性タンパク質であり、こうした抗炎症性タンパク質は、ＩＬ−１０（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、及び他の自己免疫疾患の治療向け）、ＩＬ−１１（例えば、炎症性腸疾患及び他の自己免疫疾患の治療向け）、ＩＦＮ−β（例えば、多発性硬化症及び他の自己免疫疾患の治療向け）などである。別の実施形態では、タンパク質は、前述の刺激性サイトカインのいずれかのアンタゴニスト（抗サイトカイン抗体など）である。例えば、下記のサイトカインのいずれかのアンタゴニスト（例えば、抗サイトカイン抗体）が使用されることで、自己免疫疾患及び／またはアレルギーにおける免疫細胞活性が下方調節され得る：ＩＬ−５（例えば、アレルギーの治療向け）、ＩＬ−６（例えば、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患の治療向け）、ＩＬ−１２（自己免疫の治療向け）、ＩＬ−１３（例えば、アレルギーの治療向け）、ＩＬ−１７（例えば、尋常性乾癬及び他の自己免疫疾患の治療向け）、ＩＬ−１８（例えば、自己免疫向け）、ＩＬ−２３（例えば、自己免疫向け）、ＴＮＦ−α（例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び他の自己免疫疾患の治療向け）、ならびにＩＦＮ−γ（例えば、自己免疫向け）。
【０８８３】
細胞内標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、天然起源の細胞内標的の活性を調節し、この調節は、例えば、細胞内標的自体をコードすることによって行われるか、または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における細胞内標的の発現（例えば、転写もしくは翻訳）を調節することによって行われる。一実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞である。天然起源の細胞内標的の例としては、限定されないが、転写因子及び細胞シグナル伝達カスケード分子（酵素を含む）が挙げられる。免疫応答の刺激及び抑制における特定の使用に適した転写因子及び細胞内シグナル伝達カスケード分子については、以下にさらに記載される。実施例２０に示されるように、本開示の脂質ベースの組成物は、細胞内標的（例えば、転写因子）をコードするｍＲＮＡを免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）が当該細胞内標的を発現するように当該免疫細胞に送達する上で有効である。
【０８８４】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質標的は、転写因子である。本明細書で使用される「転写因子」は、遺伝子の転写を制御するＤＮＡ結合タンパク質を指す。一実施形態では、タンパク質は、免疫応答を亢進または極性化させる転写因子である。一実施形態では、タンパク質は、Ｉ型ＩＦＮ応答を刺激する転写因子である。別の実施形態では、タンパク質は、ＮＦκＢ介在性の炎症誘発応答を刺激する転写因子である。転写因子の例としては、限定されないが、インターフェロン制御因子（ＩＲＦ−１、ＩＲＦ−３、ＩＲＦ−５、ＩＲＦ−７、ＩＲＦ−８、及びＩＲＦ−９を含むＩＲＦ）、ＣＲＥＢ、ＲＯＲｇ、ＲＯＲｇｔ、ＳＯＣＳ、ＮＦκＢ、ＦｏｘＰ３、Ｔ−ｂｅｔ、ＳＴＡＴ３、ならびにＡｈＲが挙げられる。
【０８８５】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質標的は、細胞内アダプタータンパク質である。一実施形態では、細胞内アダプタータンパク質は、Ｉ型ＩＦＮ応答を刺激する。別の実施形態では、細胞内アダプタータンパク質は、ＮＦκＢ介在性の炎症誘発応答を刺激する。Ｉ型ＩＦＮ応答を刺激し、及び／またはＮＦκＢ介在性の炎症誘発応答を刺激する細胞内アダプタータンパク質の例としては、限定されないが、ＳＴＩＮＧ、ＭＡＶＳ、及びＭｙＤ８８が挙げられる。
【０８８６】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質標的は、細胞内シグナル伝達タンパク質である。一実施形態では、タンパク質は、ＴＬＲシグナル伝達経路の細胞内シグナル伝達タンパク質である。一実施形態では、細胞内シグナル伝達タンパク質は、Ｉ型ＩＦＮ応答を刺激する。別の実施形態では、細胞内シグナル伝達タンパク質は、ＮＦκＢ介在性の炎症誘発応答を刺激する。Ｉ型ＩＦＮ応答を刺激し、及び／またはＮＦκＢ介在性の炎症誘発応答を刺激する細胞内シグナル伝達タンパク質の例としては、限定されないが、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ４、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ６、ＴＡＫ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３、ＴＡＫ−ＴＡＢ１、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＴＲＡＭ、ＴＲＩＦ、ＲＩＰＫ１、及びＴＢＫ１が挙げられる。
【０８８７】
免疫応答を上方制御または下方制御するための細胞内シグナル伝達分子の他の例としては、限定されないが、Ｍｃｌ−１、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＧＩＬＺ、ＰＰＡＲｇ、ＨＤＡＣ１０、ＡＥＰ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＣＡＭＫＫ２  ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、及びＴＤＯが挙げられる。
【０８８８】
免疫細胞の活性化または活性を抑制する一実施形態では、タンパク質は、転写因子であり、こうした転写因子は、例えば、免疫寛容を促進する免疫寛容原性転写因子（ＲｅｌＡ、Ｒｕｎｘ１、Ｒｕｎｘ３、及びＦｏｘＰ３など）である。
【０８８９】
膜結合型／膜貫通型標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、天然起源の膜結合型／膜貫通型標的の活性を調節し、この調節は、例えば、膜結合型／膜貫通型標的自体をコードすることによって行われるか、または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、骨髄系細胞）における膜結合型／膜貫通型標的の発現（例えば、転写もしくは翻訳）を調節することによって行われる。天然起源の膜結合型／膜貫通型標的の例としては、限定されないが、共刺激分子、免疫チェックポイント分子、ホーミングシグナル、及びＨＬＡ分子が挙げられる。免疫応答の刺激または抑制における特定の使用に適した膜結合型／膜貫通型標的については、以下にさらに記載される。実施例（例えば、実施例３）に示されるように、本開示の脂質ベースの組成物は、膜貫通型標的（例えば、受容体リガンド）をコードするｍＲＮＡを免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）が当該膜貫通型標的を発現するように当該免疫細胞に送達する上で有効である。
【０８９０】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質標的は、免疫応答を上方制御する共刺激因子であるか、または免疫応答を下方制御する共刺激因子のアンタゴニストである。免疫応答を上方制御する共刺激因子の例としては、限定されないが、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ１３７、及びＣＤ１３７Ｌが挙げられる。免疫応答を下方制御することから、そのアンタゴニスト（例えば、特異的抗体）を使用することによって免疫応答を刺激できる共刺激分子の例としては、限定されないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びＣＴＬＡ−４が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰ及び方法は、ユニバーサル免疫受容体またはＵｎｉｖＩＲ（例えば、ビオチン結合免疫受容体（ＢＢＩＲ））をコードするｍＲＮＡを発現するようにエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を修飾する上で有用である。（例えば、米国特許公開公報ＵＳ２０１４０２３４３４８Ａ１（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。ユニバーサルキメラ受容体及び／またはユニバーサルキメラ受容体を発現するエフェクター細胞と関連する他の組成物は、国際特許出願ＷＯ２０１６１２３１２２Ａ１、同ＷＯ２０１７１４３０９４Ａ１、同ＷＯ２０１３０７４９１６Ａ１、米国特許出願ＵＳ２０１６０３４８０７３Ａ１に記載されており、これらの文献はすべて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０８９１】
免疫細胞の活性化または活性を抑制する一実施形態では、タンパク質標的は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を下方制御する免疫チェックポイントタンパク質であり、こうした免疫チェックポイントタンパク質の例としては、限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、及びＰＤ−Ｌ１が挙げられる。別の実施形態では、タンパク質は、免疫応答を上方制御する共刺激分子のアンタゴニスト（例えば、共刺激分子に結合するアンタゴニスト抗体）であり、こうしたアンタゴニストの例としては、限定されないが、下記の共刺激分子のアンタゴニストが挙げられる：ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ１３７、及びＣＤ１３７Ｌ。
【０８９２】
一実施形態では、膜結合型／膜貫通型タンパク質標的は、ホーミングシグナルである。
【０８９３】
一実施形態では、膜結合型／膜貫通型タンパク質標的は、ＨＬＡ分子（ＨＬＡ−Ｇなど）である。非古典的ＨＬＡクラスＩ分子であるＨＬＡ−Ｇは、ＨＬＡ−Ｇを発現する細胞を細胞溶解から保護する強力な抑制分子である。この機能は、母体免疫系による破壊からの胎児の栄養膜細胞層の保護、レシピエント免疫系による細胞溶解に対する同種移植片の保護、及び抗腫瘍免疫に対する腫瘍の保護に極めて重要であることが報告されている。したがって、ＨＬＡ−Ｇを上方制御する薬剤（ＨＬＡ−ＧをコードするｍＲＮＡなど）を使用することで、免疫介在性の細胞溶解から細胞を保護することができ、この保護は、例えば、移植レシピエントにおいて行われる。あるいは、ＨＬＡ−Ｇを下方制御する薬剤（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及びアンタゴｍｉｒなど）を使用することで、免疫介在性の細胞溶解を促進することができ、この促進の目的は、腫瘍を有する対象において抗腫瘍免疫を刺激することなどである。
【０８９４】
修飾標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、樹状細胞）の修飾標的を調節する（例えば、非天然起源の標的の活性を上方制御または下方制御する）。典型的には、薬剤は、それ自体が修飾標的であるか、またはそれ自体が修飾標的をコードする。あるいは、細胞が修飾標的を発現するのであれば、薬剤は、細胞におけるこの修飾標的の活性を調節するように機能し得る。非天然起源の標的は、全長標的（全長修飾タンパク質など）であり得るか、または非天然起源の標的のフラグメントもしくは一部（修飾タンパク質のフラグメントもしくは一部など）であり得る。修飾標的を調節する薬剤は、オートクリン様式で作用し得、すなわち、薬剤は、当該薬剤が送達される細胞に直接的に作用を及ぼす。付加的または代替的に、修飾標的を調節する薬剤は、パラクリン様式で機能し得、すなわち、薬剤は、当該薬剤が送達される細胞以外の細胞に間接的に作用を及ぼす（例えば、ある型の細胞に薬剤が送達される結果、別の型の細胞（バイスタンダー細胞など）に影響を及ぼす分子が分泌される）。自体が修飾標的である薬剤には、修飾タンパク質をコードする核酸分子（ｍＲＮＡまたはＤＮＡなど）が含まれる。修飾タンパク質の例としては、限定されないが、修飾された可溶性タンパク質（例えば、分泌タンパク質）、修飾された細胞内タンパク質（例えば、細胞内シグナル伝達タンパク質、転写因子）、及び修飾された膜結合型タンパク質または膜貫通型タンパク質（例えば、受容体）が挙げられる。
【０８９５】
修飾された可溶性標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、樹状細胞）の修飾された可溶性標的を調節する（例えば、非天然起源の可溶性標的の活性を上方制御または下方制御する）。一実施形態では、薬剤（例えば、ｍＲＮＡ）は、修飾された可溶性標的をコードする。一実施形態では、修飾された可溶性標的は、修飾されている可溶性タンパク質であり、この修飾によって、当該タンパク質の半減期（例えば、血清中半減期）が改変（例えば、長時間化または短時間化）される。半減期が改変された修飾可溶性タンパク質には、修飾サイトカイン及び修飾ケモカインが含まれる。別の実施形態では、修飾された可溶性標的は、自体が細胞表面に繋留されるようにテザーを組み込んで修飾されている可溶性タンパク質である。テザーが組み込まれた修飾可溶性タンパク質には、テザー付きサイトカイン及びテザー付きケモカインが含まれる。
【０８９６】
修飾された細胞内標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、樹状細胞）の修飾された細胞内標的を調節する（例えば、非天然起源の細胞内標的の活性を上方制御または下方制御する）。一実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞である。一実施形態では、薬剤（例えば、ｍＲＮＡ）は、修飾された細胞内標的をコードする。一実施形態では、修飾された細胞内標的は、細胞内タンパク質の構成的に活性な変異体（構成的に活性な転写因子または細胞内シグナル伝達分子など）である。別の実施形態では、修飾された細胞内標的は、細胞内タンパク質のドミナントネガティブな変異体（転写因子または細胞内シグナル伝達分子のドミナントネガティブな変異体など）である。別の実施形態では、修飾された細胞内標的は、改変（例えば、変異導入）された酵素（細胞内シグナル伝達カスケード内での活性が上昇または低下した変異体酵素など）である。
【０８９７】
修飾された膜結合型／膜貫通型標的
一実施形態では、脂質ベースの組成物（例えば、ＬＮＰ）と結合／によってカプセル化される薬剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、樹状細胞）の修飾された膜結合型／膜貫通型標的を調節する（例えば、非天然起源の膜結合型／膜貫通型標的の活性を上方制御または下方制御する）。一実施形態では、薬剤（例えば、ｍＲＮＡ）は、修飾された膜結合型／膜貫通型標的をコードする。一実施形態では、修飾された膜結合型／膜貫通型標的は、膜結合型／膜貫通型タンパク質の構成的に活性な変異体（構成的に活性な細胞表面受容体（すなわち、リガンドの結合を必要とせずに当該受容体を介して細胞内シグナル伝達を活性化する）など）である。別の実施形態では、修飾された膜結合型／膜貫通型標的は、膜結合型／膜貫通型タンパク質のドミナントネガティブな変異体（細胞表面受容体のドミナントネガティブな変異体など）である。別の実施形態では、修飾された膜結合型／膜貫通型標的は、免疫シナプスのシグナル伝達を反転させる（例えば、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、または他の免疫細胞受容体のシグナル伝達をアゴナイズまたはアンタゴナイズする）分子である。別の実施形態では、修飾された膜結合型／膜貫通型標的は、キメラ膜結合型／膜貫通型タンパク質（キメラ細胞表面受容体など）である。
【０８９８】
一実施形態では、修飾された膜結合型／膜貫通型標的は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）（キメラＴ細胞受容体など）であり、ＣＡＲについては、以下にさらに詳述される。
【０８９９】
免疫細胞の活性化または活性を刺激する一実施形態では、タンパク質標的は、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）（当該技術分野ではキメラ免疫受容体、キメラＴ細胞受容体、人工Ｔ細胞受容体、またはＣＡＲ−Ｔとしても知られる）である。一実施形態では、タンパク質標的は、がん抗原を認識するＴｃＲまたはＣＡＲである。がん抗原を認識するＴｃＲ及びＣＡＲならびにがん免疫療法におけるその使用については、当該技術分野で報告されている（総説については、例えば、Ｎｅｗｉｃｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６８：１３９−１５２、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１３：３７０−３８３、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：５９−６８を参照のこと）。がん抗原を認識するＴｃＲまたはＣＡＲの例としては、限定されないが、下記の抗原のいずれかに結合するものが挙げられる：ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、メソテリン、及びＰＳＭＡ。
【０９００】
本明細書で使用される「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」という用語は、所定のＣＡＲリガンドまたは抗原に結合することが可能な細胞外ドメインと、細胞外ドメインの由来元であるポリペプチドとは異なるシグナル伝達タンパク質に由来する１つ以上の細胞質ドメインを含む細胞内セグメントと、膜貫通型ドメインと、を含む人工的な膜貫通型タンパク質受容体を指す。「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」は、「キメラ受容体」、「Ｔ体（Ｔ−ｂｏｄｙ）」、または「キメラ免疫受容体（ＣＩＲ）」と呼ばれることもある。
【０９０１】
「ＣＡＲ抗原」と互換的に使用される「ＣＡＲリガンド」という語句は、ＣＡＲに特異的に結合し得る任意の天然分子もしくは合成分子（例えば、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖質、核酸）またはその一部もしくはフラグメントを意味する。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、細胞における生物学的プロセスの活性化または抑制（例えば、免疫細胞（Ｔ細胞またはＮＫ細胞）の活性化）を生じさせるシグナルを伝達するように機能することが知られる任意のオリゴペプチドドメインまたはポリペプチドドメインを意味する。例としては、ＩＬＲ鎖、ＣＤ２８、及び／またはＣＤ３ζが挙げられる。
【０９０２】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された人工的な膜貫通型受容体であり、この膜貫通型受容体は、リガンドに対する任意の特異性を免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、または他の免疫細胞）に付与し、その結果、当該リガンドを認識し、それに結合すると当該エフェクター細胞を活性化する。こうした受容体は、典型的には、モノクローナル抗体の抗原特異性を免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）に付与し、それによって所望の標的集団を当該免疫細胞の標的とするために使用される。
【０９０３】
典型的には、ＣＡＲは、１）シグナルペプチド、リガンド認識領域または抗原認識領域（例えば、ｓｃＦｖ）、及び可動性スペーサーを典型的には含む外部ドメイン、２）膜貫通型（ＴＭ）ドメイン、３）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを典型的には含む内部ドメイン（あるいは「活性化ドメイン」としても知られる）、という３つのドメインを含む。ＣＡＲの外部ドメインは、細胞の外側に存在し、細胞外空間に露出しており、それによって、外部ドメインは、その関連リガンドと接近して相互作用することが可能である。ＴＭドメインは、エフェクター細胞の細胞膜へのＣＡＲの固定化を可能にする。第３の内部ドメイン（「活性化ドメイン」としても知られる）は、ＣＡＲがその特定のリガンドに結合した際にエフェクター細胞が活性化することを支援する。エフェクター細胞の型に応じて、エフェクター細胞の活性化は、サイトカイン産生及びケモカイン産生の誘導、ならびに細胞の細胞溶解活性の活性化を含み得る。
【０９０４】
したがって、本開示のＬＮＰ及び方法は、がん細胞の免疫認識及び排除を増進するための手段を提供する。一態様では、本開示のＬＮＰは、腫瘍細胞へと細胞傷害性を再指向化するＣＡＲをコードするｍＲＮＡを発現するように免疫エフェクター細胞を遺伝子操作する上で有用である。ＣＡＲは、特定の標的リガンドまたは標的抗原に結合するリガンド特異的または抗原特異的な認識ドメイン（結合ドメインとも称される）を含む。結合ドメインは、典型的には、一本鎖抗体可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、テザー付きリガンド、または共受容体の細胞外ドメインが膜貫通型ドメインに融合しており、この膜貫通型ドメインが、次に、シグナル伝達ドメイン（典型的には、ＣＤ３ζまたはＦｃＲｙに由来するシグナル伝達ドメイン）ならびに必要に応じてタンパク質（ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０としても知られる）、及びＣＤ２７８（ＩＣＯＳとしても知られる）など）に由来する１つ以上の共刺激ドメインに連結されたものである。ＣＡＲの抗原結合ドメインが標的細胞の表面上のその標的抗原に結合すると、ＣＡＲがクラスター化し、活性化刺激がＣＡＲ含有細胞に送達される。ＣＡＲの主要な特徴は、免疫エフェクター細胞の特異性を再指向化し、それによって、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）非依存的な様式で標的抗原発現細胞の細胞死を媒介し得る分子の増殖、サイトカイン産生、食作用、または産生を引き起こすことで、モノクローナル抗体、可溶性リガンド、または細胞特異的共受容体の細胞特異的標的化能力を利用する能力をＣＡＲが有することである。典型的には、ＣＡＲは、結合ドメイン、ヒンジ、膜貫通部、ならびにＣＤ３ζまたはＦｃＲｙに由来するシグナル伝達ドメインが１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、及びＣＤ２７８に由来する細胞内共刺激ドメイン）と一緒になったものを含む。ＣＡＲは、ＣＡＲを発現するＴ細胞のサイトカイン分泌、溶解活性、生存、及び増殖を向上させることに加えて、抗腫瘍活性をより効率的に誘導することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、動物モデル、及びがん患者において示されている（例えば、Ｍｉｌｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２００９；１７：１４５３−１４６４、Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１０；１８：４１３−４２０、Ｃａｒｐｅｎｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００９，１０６：３３６０−３３６５、及びＣｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２０１７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２３（５）：４３０−４５０を参照のこと）。
【０９０５】
いくつかの態様では、ＣＡＲをコードするｍＲＮＡを発現する本開示のＬＮＰは、疾患または病状を有する患者から得られたＴ細胞をｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで修飾するために使用される。一態様では、Ｔ細胞は、少なくとも１つのエフェクター機能（例えば、サイトカインまたはサイトカインの誘導）を調節するタンパク質をコードするｍＲＮＡを発現するように修飾される。Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞またはヘルパーＴ細胞であり得る。
【０９０６】
Ｔ細胞がその関連抗原に長期間曝露されると、エフェクター機能の疲弊を招き、感染細胞またはがん化細胞の残留を許す結果となり得る。Ｔ細胞の疲弊が、ＣＡＲ  Ｔ細胞による抗腫瘍活性を長期的に維持する上でも著しく障害になり得ることを示唆する証拠が得られてきている。さらに、患者から収集されたＴ細胞にＣＡＲを形質導入する前の当該Ｔ細胞の分化状態、ならびにＣＡＲ  Ｔ細胞を再導入する前に患者が受けるコンディショニングレジメン（例えば、アルキル化剤、フルダラビン、全身照射の適用または適用除外）もまた、ＣＡＲ  Ｔ細胞の維持及び細胞傷害性潜在力に大いに影響を与え得る。Ｔ細胞集団の刺激（抗ＣＤ３／ＣＤ２８または刺激細胞を介するもの）及び増殖（サイトカイン（ＩＬ−２など）を介するもの）を行うｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養条件によっても、ＣＡＲ  Ｔ細胞の分化状態及びエフェクター機能は変化し得る（Ｇｈｏｎｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２２（１２）：１０００−１０１１）。
【０９０７】
したがって、本開示のＬＮＰ及び方法は、治療的ＣＡＲ  Ｔ細胞の生成に対する新たな手法を提供する。治療的ＣＡＲ−Ｔ細胞を調製する現存の方法は、養子細胞移入に向けて十分な数の修飾細胞を得るためにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの大々的な細胞培養を必要とすることが多く、こうして細胞培養を行っている間に、Ｔ細胞の元の同一性または分化状態が変化し得、Ｔ細胞機能が損なわれている可能性がある。さらに、疾患の進行を阻止するために患者が治療の必要に迫られている場合、十分な量のＣＡＲ  Ｔ細胞を得るために時間を要することで患者を治療する機会を逃し、その結果、治療は失敗し、患者は死亡し得る。本開示のＬＮＰ及び方法では、ＣＡＲをコードするｍＲＮＡをｉｎ  ｖｉｖｏでＴ細胞に送達する方法を提供することによってこうしたハードルが回避される。さらに、現在のＣＡＲ−Ｔ細胞療法レジメンでは事前にリンパ球を枯渇させることが必要であるが、これをしてしまうと、患者の健康が損なわれ、ＣＡＲ−Ｔの効力を改善し得る育成環境が破壊される。いくつかの態様では、本開示のＬＮＰ及び方法は、養子移入されたＣＡＲ−Ｔ細胞の刺激に有用であり、その結果、養子移入されたＣＡＲ−Ｔ細胞は生着して残り、活性に増殖し、ｉｎ  ｖｉｖｏで増殖し得る。例えば、一実施形態では、リンパ球の増殖及び／または生存を促進する核酸分子（例えば、サイトカイン）を免疫細胞に送達してそのような増殖を促すことができる。
【０９０８】
ある特定の実施形態では、本開示は、血液癌を治療するためのＣＡＲ−Ｔを提供し、こうした血液癌には、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ、例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及び多発性骨髄腫が含まれる。いくつかの実施形態では、ＬＮＰと結合／によってカプセル化されるｍＲＮＡによってコードされるＣＡＲの構造は、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｓｃＦｖドメイン、ヒンジ及び膜貫通型ドメイン（Ｈ／ＴＭ）、共刺激（ＣＳ）ドメイン、ならびにＴＣＲシグナル伝達ドメインを含む。
【０９０９】
ある特定の実施形態、具体的にはＡＭＬの治療のための実施形態では、適切なＣＡＲは、ＣＤ３３またはＣＤ１２３を標的とする。例としては、限定されないが、下記の構造のうちの１つを含むＣＡＲが挙げられる：（ｉ）抗ＣＤ３３  ｓｃＦｖ、ＣＤ８  Ｈ／ＴＭドメイン、４−１ＢＢ  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン、（ｉｉ）抗ＣＤ３３  ｓｃＦｖ、ＣＤ２８  Ｈ／ＴＭドメイン、ＣＤ２８  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン、ならびに（ｉｉｉ）抗ＣＤ１２３  ｓｃＦｖ、ＣＤ８  Ｈ／ＴＭドメイン、４−１ＢＢ  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン。本開示のＣＡＲ−Ｔ細胞は、当該技術分野で報告されているものでＣＤ３３またはＣＤ１２３を標的とする他の調製物と組み合わせて使用することができ、こうした調製物には、限定されないが、ゲムツズマブオゾガマイシン、リンツズマブ、バダスツキシマブタリリン、及び２Ｈ１２（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【０９１０】
ある特定の実施形態、具体的にはＡＬＬ及び／またはＮＨＬの治療のための実施形態では、適切なＣＡＲは、ＣＤ１９またはＣＤ２０を標的とする。例としては、限定されないが、下記の構造のうちの１つを含むＣＡＲが挙げられる：（ｉ）抗ＣＤ１９  ｓｃＦｖ、ＣＤ８  Ｈ／ＴＭドメイン、４−１ＢＢ  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン、（ｉｉ）抗ＣＤ１９  ｓｃＦｖ、ＣＤ２８  Ｈ／ＴＭドメイン、ＣＤ２８  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン、ならびに（ｉｉｉ）抗ＣＤ２０  ｓｃＦｖ、ＩｇＧ  Ｈ／ＴＭドメイン、ＣＤ２８／４−１ＢＢ  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメイン。本開示のＣＡＲ−Ｔ細胞は、当該技術分野で報告されているものでＣＤ１９またはＣＤ２０を標的とする他の調製物と組み合わせて使用することができ、こうした調製物には、限定されないが、Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）（チサゲンレクルユーセル；Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ｆｏｒｍｅｒｌｙＣＴＬ０１９）、Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標）（アキシカブタゲンシロロイセル；Ｋｉｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）、及びリツキシマブが挙げられる。
【０９１１】
ある特定の実施形態、具体的には多発性骨髄腫の治療のための実施形態では、適切なＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的とする。例としては、限定されないが、抗ＢＣＭＡ  ｓｃＦｖ、ＣＤ８  Ｈ／ＴＭドメイン、４−１ＢＢ  ＣＳドメイン、及びＣＤ３ζ  ＴＣＲシグナル伝達ドメインという構造を含むＣＡＲが挙げられる。本開示のＣＡＲ−Ｔ細胞は、当該技術分野で報告されているものでＢＣＭＡを標的とする他の調製物と組み合わせて使用することができ、こうした調製物には、限定されないが、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．７４２に記載のＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ−Ｔ調製物（ＭＣＡＲＨ１７１と称される）、及びＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．１８１３に記載のＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ−Ｔ調製物（ＪＣＡＲＨ１２５と称される）が含まれる。
【０９１２】
いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰ及び方法は、ユニバーサルなモジュラー式の抗タグキメラ抗原受容体（ＵｎｉＣＡＲ）を移植した免疫細胞を複数の抗原に対して再標的化することを可能にするＵｎｉＣＡＲをコードするｍＲＮＡを発現するようにエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を修飾する上で有用である（例えば、米国特許公開公報ＵＳ２０１７０２４０６１２Ａ１（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）、Ｃａｒｔｅｌｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６，ｅ４５８（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。
【０９１３】
いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰ及び方法は、切替可能なキメラ抗原受容体及びキメラ抗原受容体エフェクター細胞（ＣＡＲ−ＥＣ）スイッチをコードするｍＲＮＡを発現するようにエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を修飾する上で有用である。この系では、ＣＡＲ−ＥＣスイッチは、ＣＡＲ−ＥＣ上のキメラ抗原受容体が結合する第１の領域と、標的細胞上の細胞表面分子に結合する第２の領域と、を有しており、それによって、結合した標的細胞に対して細胞傷害性の免疫応答がＣＡＲ−ＥＣから生じるように刺激する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−ＥＣは、Ｔ細胞であり、ＣＡＲ−ＥＣスイッチは、ＣＡＲ−ＥＣ活性の「オン・スイッチ」として働き得る。活性は、スイッチの投与を減らすか、または中止することによって「オフ」になり得る。こうしたＣＡＲ−ＥＣスイッチは、現存するＣＡＲ  Ｔ細胞に加えて、本明細書に開示のＣＡＲ−ＥＣと共に、疾患または病状（がんなど）の治療に使用することができ、標的細胞は、悪性細胞である。そのような治療は、本明細書では切替可能な免疫療法（米国特許公開公報ＵＳ９６２４２７６Ｂ２（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる））と称され得る。
【０９１４】
いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰ及び方法は、ヒト免疫グロブリンのＦｃ部分に結合する受容体（例えば、ＣＤ１６Ｖ−ＢＢ−ζ）をコードするｍＲＮＡを発現するようにエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を修飾する上で有用である（Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７４（１）：９３−１０３（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる））。
【０９１５】
いくつかの実施形態では、本開示のＬＮＰ及び方法は、ペプチドネオエピトープ（ＰＮＥ）に結合するユニバーサル免疫受容体（例えば、切替可能なＣＡＲ（ｓＣＡＲ））をコードするｍＲＮＡを発現するようにエフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を修飾する上で有用である。いくつかの実施形態では、ペプチドネオエピトープ（ＰＮＥ）は、抗原を標的とする抗体（抗体スイッチ）内の異なる規定位置に組み込まれている。ｓＣＡＲ−Ｔ細胞の特異性は、ヒトプロテオームには生じないＰＮＥに対して再指向化されており、それ故に、ｓＣＡＲ−Ｔ細胞と抗体スイッチとの間での独立した相互作用が可能となる。このようにして、ｓＣＡＲ−Ｔ細胞は、抗体スイッチの存在に厳密に依存して完全に活性化され、これによって、抗体スイッチの非存在下では内在性の組織または抗原をＣＡＲ  Ｔ細胞がオフターゲット認識することがなくなる（Ａｒｃａｎｇｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｔｒａｎｓｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１７４−Ｓ１７７（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる））。切替可能なＣＡＲの他の例は、米国特許出願ＵＳ２０１６０２７２７１８Ａ１（当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）によって提供されている。
【０９１６】
脂質ベースの組成物の使用
本開示は、免疫細胞への核酸の送達増進をもたらす脂質ベースの改良型組成物、具体的にはＬＮＰ組成物を提供する。本開示は、ＬＮＰの構成成分が免疫細胞（リンパ球系細胞及び骨髄系細胞など）（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、及び樹状細胞）へのカプセル化核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）の送達を増進する免疫細胞送達増強脂質として働くという発見に少なくとも部分的には基づく。
【０９１７】
本開示の脂質ベースの改良型組成物、具体的にはＬＮＰは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでもｉｎ  ｖｉｖｏでも様々な目的に有用であり、こうした目的は、免疫細胞への核酸の送達、免疫細胞中または免疫細胞上でのタンパク質発現、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、及び／または樹状細胞）の活性化または活性の調節、目的タンパク質（例えば、感染性疾患またはがんの抗原）に対する免疫応答の亢進（例えば、ワクチン接種目的または治療目的）、ならびに自己免疫の低減（例えば、Ｔ細胞の免疫寛容化）のための免疫細胞応答低減などである。
【０９１８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのタンパク質発現については、免疫細胞は、ＬＮＰと免疫細胞とをｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートすることによってＬＮＰと接触する。その後、そのような免疫細胞は、ｉｎ  ｖｉｖｏに導入され得る。
【０９１９】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質発現については、免疫細胞は、ＬＮＰを対象に投与することによってＬＮＰと接触し、それによって対象内の免疫細胞中または免疫細胞上のタンパク質発現が増加または誘導される。例えば、一実施形態では、ＬＮＰは、静脈内投与される。別の実施形態では、ＬＮＰは、筋肉内投与される。さらに他の実施形態では、ＬＮＰは、皮下、節内、及び腫瘍内からなる群から選択される経路によって投与される。
【０９２０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの送達については、一実施形態では、免疫細胞は、ＬＮＰと免疫細胞とをｅｘ  ｖｉｖｏでインキュベートすることによってＬＮＰと接触する。一実施形態では、免疫細胞は、ヒトの免疫細胞である。別の実施形態では、免疫細胞は、霊長類の免疫細胞である。別の実施形態では、免疫細胞は、ヒトまたは非ヒト霊長類の免疫細胞である。ＬＮＰによって様々な型の免疫細胞へのトランスフェクションが可能であることが実証されている（例えば、実施例３、実施例５、実施例６、実施例９、及び実施例１０を参照のこと）。一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏｗＴｒｅｇ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、Ｂ細胞（例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞（例えば、ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ−樹状細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、単球／マクロファージ（例えば、ａＣＤ１１ｃ−ＣＤ１１ｂ＋単球／マクロファージ）である。一実施形態では、免疫細胞は、未熟ＮＫ細胞（例えば、ＣＤ５６ＨＩＧＨ未熟ＮＫ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、活性化ＮＫ細胞（例えば、ＣＤ５６ＤＩＭ活性化ＮＫ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、ＮＫ  Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３＋ＣＤ５６＋ＮＫ  Ｔ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、ＡＭＬ白血病細胞（例えば、ＣＤ３３＋ＡＭＬ細胞）である。一実施形態では、免疫細胞は、骨髄形質細胞（例えば、ＣＤ４５＋ＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋ＣＤ１９＋ＣＤ２０−骨髄形質細胞）である。
【０９２１】
一実施形態では、免疫細胞は、血清またはＣ１ｑの存在下で少なくとも１５分間、ＬＮＰと接触し、この接触時間は、ｅｘ  ｖｉｖｏで細胞へのトランスフェクションを行う上で十分な時間であることが示されている（実施例１３を参照のこと）。別の実施形態では、免疫細胞とＬＮＰとの接触時間は、例えば、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間である。
【０９２２】
一実施形態では、処理／トランスフェクションを１回行うために免疫細胞とＬＮＰと接触が行われる。別の実施形態では、処理／トランスフェクションを複数回行うために（例えば、同じ細胞に対する処理／トランスフェクションを２回、３回、４回、または５回以上行うために）免疫細胞とＬＮＰと接触が行われる。同じ細胞へのトランスフェクションを繰り返すことで、トランスフェクションされる細胞のパーセントと、トランスフェクションされた核酸によってコードされるタンパク質の発現レベルと、が細胞生存率に影響を与えることなく用量と関連して増加することが実証されている（実施例１２を参照のこと）。
【０９２３】
別の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの送達については、免疫細胞は、ＬＮＰを対象に投与することによってＬＮＰと接触し、それによって対象内の免疫細胞に核酸が送達される。例えば、一実施形態では、ＬＮＰは、静脈内投与される。別の実施形態では、ＬＮＰは、筋肉内投与される。さらに他の実施形態では、ＬＮＰは、皮下、節内、及び腫瘍内からなる群から選択される経路によって投与される。
【０９２４】
一実施形態では、免疫細胞における核酸分子の細胞内濃度が増進する。一実施形態では、免疫細胞における核酸分子の活性が増進する。一実施形態では、免疫細胞における核酸分子の発現が増進する。一実施形態では、核酸分子によって免疫細胞の活性化または活性が調節される。一実施形態では、核酸分子によって免疫細胞の活性化または活性が増加する。一実施形態では、核酸分子によって免疫細胞の活性化または活性が低減される。
【０９２５】
ある特定の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰによって免疫細胞に核酸が送達されると、検出可能な量の免疫細胞への送達（例えば、ある特定パーセントの免疫細胞への送達）が生じ、この送達は、例えば、対象への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで生じる。いくつかの実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰは、免疫細胞に対する標的化部分を含まない（例えば、免疫細胞マーカーに対する特異性を有する抗体を含まないか、または免疫細胞へとＬＮＰを標的化する受容体リガンドを含まない）。例えば、一実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰを投与すると、単回の静脈内注射後に脾臓Ｔ細胞の少なくとも約１５％に核酸がｉｎ  ｖｉｖｏで送達される（この送達は、例えば、マウスモデル（実施例１５に記載のものなど）または非ヒト霊長類モデル（実施例８に記載のものなど）において生じる）。別の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰを投与すると、単回の静脈内注射後に脾臓Ｂ細胞の少なくとも約１５％〜２５％に核酸がｉｎ  ｖｉｖｏで送達される（この送達は、例えば、マウスモデル（実施例１５に記載のものなど）または非ヒト霊長類モデル（実施例８に記載のものなど）において生じる）。別の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰを投与すると、単回の静脈内注射後に脾臓樹状細胞の少なくとも約３５％〜４０％に核酸がｉｎ  ｖｉｖｏで送達される（この送達は、例えば、マウスモデル（実施例１５に記載のものなど）または非ヒト霊長類モデル（実施例８に記載のものなど）において生じる）。別の実施形態では、免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰを投与すると、単回の静脈内注射後に骨髄細胞（大腿骨及び／または上腕骨）の少なくとも約５％〜２０％に核酸がｉｎ  ｖｉｖｏで送達される（この送達は、例えば、マウスモデル（実施例１５に記載のものなど）または非ヒト霊長類モデル（実施例８に記載のものなど）において生じる）。本明細書に示される送達レベルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫療法を可能にするものである。
【０９２６】
一実施形態では、免疫細胞による核酸分子の取り込みが増進する。取り込みは、当業者に知られる方法によって決定され得る。例えば、会合／結合及び／または取り込み／内部移行は、検出可能なように標識（蛍光標識など）されたＬＮＰを使用し、様々な時間インキュベートした後、免疫細胞中または免疫細胞上のそのようなＬＮＰの位置を追跡して評価され得る。さらに、数学モデル（Ｒａｄｕ  Ｍｉｈａｉｌａ，ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｖｏｌ．７：２４６−２５５，２０１７（当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる））によって報告された常微分方程式（ＯＤＥ）ベースのモデルなど）によって送達及び取り込みを定量化することが可能である。
【０９２７】
別の実施形態では、核酸分子の送達の指標として核酸分子の機能または活性が使用され得る。例えば、ｓｉＲＮＡの場合、ある特定の免疫細胞集団におけるタンパク質発現の減少を測定することで、その細胞集団にｓｉＲＮＡが送達されたことが示され得る。同様に、ｍＲＮＡの場合、ある特定の免疫細胞集団におけるタンパク質発現の増加を測定することで、その細胞集団にｓｉＲＮＡが送達されたことが示され得る。免疫細胞への他の核酸分子の送達を測定する様々な方法を当業者なら認識するであろう。
【０９２８】
ある特定の実施形態では、免疫細胞に送達される核酸は、目的タンパク質をコードする。したがって、一実施形態では、核酸分子によってコードされる目的タンパク質の活性が、免疫細胞において増進する。一実施形態では、核酸分子によってコードされるタンパク質の発現が、免疫細胞において増進する。一実施形態では、タンパク質によって免疫細胞の活性化または活性が調節される。一実施形態では、タンパク質によって免疫細胞の活性化または活性が増加する。一実施形態では、タンパク質によって免疫細胞の活性化または活性が低減される。
【０９２９】
一実施形態では、細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、または樹状細胞）を標識してその特定の免疫細胞集団への送達を測定するために様々な薬剤が使用され得る。例えば、ＬＮＰによってレポーター核酸（例えば、検出可能なレポータータンパク質をコードするｍＲＮＡ）をカプセル化することができ、レポーター核酸が発現すると、レポーター核酸が送達されている細胞集団が標識される。検出可能なレポータータンパク質の例としては、限定されないが、高感度緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）及びルシフェラーゼが挙げられる。
【０９３０】
免疫細胞送達増強脂質含有ＬＮＰによる免疫細胞への核酸の送達は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで測定することができ、この測定は、例えば、ＬＮＰと結合／によってカプセル化された核酸によってコードされるタンパク質の発現を検出するか、またはＬＮＰと結合／によってカプセル化された核酸によって媒介される作用（例えば、生物学的作用）を検出することによって行われる。タンパク質の検出については、タンパク質は、例えば、検出可能な細胞表面タンパク質であり得、こうした細胞表面タンパク質は、例えば、当該細胞表面タンパク質に特異的に結合する抗体を使用する免疫蛍光法またはフローサイトメトリーによって検出可能である。あるいは、検出可能なレポータータンパク質をコードするレポーター核酸を使用することができ、レポータータンパク質の発現は、当該技術分野で知られる標準的な方法によって測定され得る。
【０９３１】
本開示の方法は、正常な免疫細胞及び悪性の免疫細胞を含めて、様々な免疫細胞型に核酸分子を送達する上で有用である。一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、樹状細胞、単球、及びＢ細胞からなる群から選択される。
【０９３２】
方法は、免疫細胞に核酸を送達するために使用することができ、送達対象の免疫細胞は、例えば、脾臓、末梢血、及び／または骨髄に位置する。一実施形態では、免疫細胞は、免疫前駆細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、当該技術分野で知られるＴ細胞マーカー（典型的にはＣＤ３）の１つ以上の発現によって同定され得る。追加のＴ細胞マーカーには、ＣＤ４またはＣＤ８が含まれる。一実施形態では、免疫細胞は、Ｂ細胞である。Ｂ細胞は、当該技術分野で知られるＢ細胞マーカー（典型的にはＣＤ１９）の１つ以上の発現によって同定され得る。追加のＢ細胞マーカーには、ＣＤ２４及びＣＤ７２が含まれる。一実施形態では、免疫細胞は、単球及び／または組織マクロファージである。単球及び／またはマクロファージは、当該技術分野で知られる単球及び／またはマクロファージマーカー（ＣＤ２、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、及び／またはＣＤ１６など）の１つ以上の発現によって同定され得る。一実施形態では、免疫細胞は、樹状細胞である。樹状細胞は、当該技術分野で知られる樹状細胞マーカー（典型的にはＣＤ１１ｃ）の１つ以上の発現によって同定され得る。追加の樹状細胞マーカーには、ＢＤＣＡ−１及び／またはＣＤ１０３が含まれる。
【０９３３】
本開示の方法は、骨髄内の免疫細胞を含む骨髄細胞（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏのもの）、ならびに他の骨髄細胞（造血幹細胞、免疫細胞前駆体、及び線維芽細胞など）に核酸分子を送達する上で有用である。一実施形態では、免疫細胞は、骨髄形質細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、骨髄単球である。一実施形態では、細胞は、骨髄初期前駆細胞（例えば、前赤芽球、単芽球／骨髄芽球、及び／または間葉系幹細胞）である。
【０９３４】
一実施形態では、免疫細胞は、悪性細胞、がん細胞であり、こうした細胞であることは、例えば、Ｇ１期の進行の制御が解除されていることによって示される。一実施形態では、免疫細胞は、悪性Ｔ細胞、がん性Ｔ細胞、またはＧ１期の進行の制御が解除されているＴ細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、白血病細胞またはリンパ腫細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である。他の実施形態では、免疫細胞は、悪性Ｂ細胞であり、例えば、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、未分化大細胞リンパ腫細胞、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫細胞、小リンパ球性リンパ腫細胞、辺縁帯リンパ腫細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞、マントル細胞リンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、急性リンパ芽球性白血病細胞、または慢性リンパ球性白血病細胞である。
【０９３５】
本開示のＬＮＰを含めて、脂質ベースの改良型組成物は、１つ以上の核酸分子を免疫細胞または異なる免疫細胞集団に送達する上で有用であり、この送達は、例えば、２つ以上の異なるＬＮＰを投与することによって行われる。一実施形態では、本開示の方法は、免疫細胞と第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰとを同時もしくは連続的に接触させること（または第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰを同時もしくは連続的に対象に投与すること）を含み、第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰには、同じまたは異なる核酸分子がカプセル化され、第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰは、構成成分としてフィトステロールを含む。他の実施形態では、本開示の方法は、免疫細胞と第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰとを同時もしくは連続的に接触させること（または第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰを同時もしくは連続的に対象に投与すること）を含み、第１のＬＮＰ及び第２のＬＮＰには、同じまたは異なる核酸分子がカプセル化され、第１のＬＮＰは、構成成分としてフィトステロールを含み、第２のＬＮＰは、フィトステロールを含まない。
【０９３６】
骨髄系細胞
樹状細胞及び／または骨髄系細胞の活性の下方調節
免疫応答を抑制するための方法の一実施形態では、本開示の脂質ベースの組成物（ＬＮＰを含む）と結合／によってカプセル化される核酸は、免疫応答が抑制されるように樹状細胞または骨髄系細胞の活性を調節する（例えば、上方制御するか、または下方制御する）核酸である。核酸は、それ自体が樹状細胞または骨髄系細胞の活性を調節するもの（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍＩＲ、及び／またはアンタゴｍｉｒなど）であり得るか、あるいは樹状細胞または骨髄系細胞の活性を調節するタンパク質をコードするもの（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。樹状細胞もしくは骨髄系細胞への核酸の標的化は、免疫応答の抑制を引き起こす作用を直接的にもたらし得るか、または代替的に、樹状細胞もしくは骨髄系細胞への核酸の標的化は、１つ以上の他の細胞型（複数可）（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞）の活性を調節することによってその後に免疫応答の抑制を引き起こす作用をもたらし得る。例えば、いくつかの態様では、樹状細胞または骨髄系細胞への核酸の標的化は、制御性Ｔ細胞の活性を調節する作用、または他の免疫細胞を調節する応答（例えば、サイトカイン産生）を刺激する作用、を引き起こし、その結果、免疫応答が抑制される。
【０９３７】
一実施形態では、核酸は、天然起源の分子をコードするか、または天然起源の分子の活性を調節する（例えば、上方制御するか、もしくは下方制御する）。一実施形態では、天然起源の分子は、細胞内分子（転写因子または細胞シグナル伝達カスケード分子など）である。別の実施形態では、天然起源の分子は、分泌分子（サイトカインまたはケモカインなど）である。別の実施形態では、天然起源の分子は、膜貫通型分子（表面受容体、ホーミング分子、シグナル伝達分子、または免疫調節分子（例えば、ＨＬＡ分子）など）である。
【０９３８】
一実施形態では、核酸は、修飾された（すなわち、非天然起源の）分子をコードする。修飾タンパク質の例としては、限定されないが、半減期が改変（例えば、長時間化または短時間化）されたタンパク質、及び自体が細胞表面に繋留されるように修飾されたタンパク質（例えば、可溶性タンパク質に膜貫通型ドメインが付加され、その結果、修飾タンパク質となることで、可溶性タンパク質が細胞表面に繋留される）が挙げられる。
【０９３９】
別の実施形態では、核酸は、修飾された（すなわち、非天然起源の）膜貫通型タンパク質または細胞内タンパク質をコードする。修飾された膜貫通型タンパク質の例としては、限定されないが、キメラ受容体、ドミナントネガティブな受容体、及び構成的に活性な変異受容体が挙げられる。修飾された細胞内タンパク質の例としては、限定されないが、シグナル伝達カスケードに関与する変異／改変酵素（例えば、キナーゼ、ホスファターゼ、ジオキシゲナーゼ、及び同様のもの）（免疫シナプスにおけるシグナル伝達を改変し得る（例えば、反転させ得る）分子（例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を介してシグナル伝達をアゴナイズまたはアンタゴナイズし得る分子）を含む）、ならびにアポトーシスを調節（例えば、誘導）し得る分子、が挙げられる。
【０９４０】
樹状細胞及び／または骨髄系細胞の活性を調節し、それによって免疫応答を抑制するための特定の手法の非限定的な例は、以下にさらに詳述される。
【０９４１】
免疫寛容原性樹状細胞の誘導
免疫応答を抑制するための方法の一実施形態では、本開示の脂質ベースの組成物（ＬＮＰを含む）と結合／によってカプセル化される核酸は、免疫応答が抑制されるように免疫寛容原性樹状細胞（ｔｏｌＤＣ）の誘導を刺激する（例えば、促進する、増進する、上方制御する）核酸（例えば、ｔｏｌＤＣの誘導を刺激するタンパク質をコードする核酸）である。樹状細胞（ＤＣ）は、Ｔ細胞性免疫応答及びＢ細胞性免疫応答の重要な制御因子であると共に、免疫寛容を誘導する能力も有する。免疫寛容原性となるようにＤＣをプログラムする細胞内ネットワークがいくつか同定されている。例えば、未熟ＤＣに適用される免疫寛容原性シグナル（ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、またはＰＧＥなど）は、制御性ＤＣの発生を刺激し、この場合、シグナル伝達経路（例えば、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、ＩＤＯ、ＰＤ−１、及び／またはＡＲＧによって媒介されるもの）は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞及び／またはＩ型制御性Ｔ（Ｔｒ１）細胞の産生を刺激すると共に、通常のＣＤ４＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を抑制し得る免疫寛容原性ＤＣを誘導し得る。具体的には、重複するシグナル伝達ネットワークノードを利用してｔｏｌＤＣが誘導され得る。免疫寛容原性ＤＣを誘導し、それによって免疫応答を抑制するための特定の手法の非限定的な例は、以下にさらに詳述される。
【０９４２】
（ｉ）ＮＦｋＢの阻害
エフェクターＴ細胞の活性化及び分化を媒介し、炎症誘発性サイトカインを産生する細胞へとＤＣが成熟することは、転写因子であるＮＦｋＢによって制御されることとして当該技術分野では確立されている。したがって、ＮＦｋＢ活性を抑制することは、ＤＣ免疫寛容原性を誘導し、自己免疫疾患における免疫応答を抑制するための手法として当該技術分野で報告されている。例えば、ＮＦｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の阻害は、実験的ループスの治療に有効であることが示されている（Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．９：１７９）。さらに、ＤＥＮ−１８１（ＮＦｋＢ阻害剤を含む脂質ナノ粒子ベースの免疫療法剤）は、関節リウマチ向けの第Ｉ相試験の段階にある。
【０９４３】
したがって、一実施形態では、本開示のＬＮＰは、ＮＦｋＢ活性を直接的または間接的に抑制することによって免疫寛容原性ＤＣを誘導する核酸を提供する。樹状細胞におけるＮＦｋＢ活性を妨害するための標的となり得る経路の例としては、限定されないが、ＰＰＡＲｇが介在する経路、ＳＴＡＴ３が介在する経路、ＧＩＬＺが介在する経路、ＧＲが介在する経路、ＳＨＰ１／２が介在する経路、ＨＯ１が介在する経路、Ａ２０が介在する経路、ＳＯＣＳ１が介在する経路、ＳＯＣＳ２が介在する経路、ＡＭＰＫが介在する経路、及びＡｈＲが介在する経路が挙げられる。したがって、本開示のいくつかの態様では、ｔｏｌＤＣを誘導するために、ＮＦｋＢの活性化を抑制する免疫寛容原性核酸（例えば、ｍＲＮＡ）が使用される。ＮＦｋＢの活性を抑制する免疫寛容原性ｍＲＮＡの例としては、限定されないが、ＳＯＣＳ１をコードするｍＲＮＡ、ＳＯＣＳ２をコードするｍＲＮＡ、ＡＭＰＫａ１をコードするｍＲＮＡ、ＡＭＰＫａ２をコードするｍＲＮＡ、ＣＡＭＫＫ２をコードするｍＲＮＡ、ＬＫＢ１をコードするｍＲＮＡ、ＦＯＸＯ３をコードするｍＲＮＡ、ＰＰＡＲｇをコードするｍＲＮＡ、ＨＭＯＸ１をコードするｍＲＮＡ、ＧＩＬＺをコードするｍＲＮＡ、及びＳＴＡＴ３をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９４４】
（ｉｉ）アミノ酸代謝の調節
別の実施形態では、本開示のＬＮＰは、アミノ酸代謝を調節することによって免疫寛容原性ＤＣを誘導する核酸を提供する。免疫系進化の過程を経ることで、アルギニン及びトリプトファンという２つの一次性アミノ酸代謝制御ノードが選択された。アルギニンを代謝する制御酵素は、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、アルギナーゼ−１（Ａｒｇ１）、及びアルギナーゼ−２（Ａｒｇ２）であり、トリプトファンを代謝する制御酵素は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１及びＩＤＯ２）ならびにトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）である。
【０９４５】
トリプトファンは、ＩＤＯ及びＴＤＯによって異化されることで免疫抑制性キヌレニン（ＫＹＮ）となり、ＫＹＮは、Ｔｒｅｇ誘導を刺激する。Ｔｒｅｇ細胞におけるＫＹＮの主要標的は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）であり、ＡｈＲは、炎症の抑制（Ｃｒｕｎｋｈｏｒｎ（２０１８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．１７：４７０）を含めて、免疫応答の制御に関与するリガンド活性化転写因子である（例えば、Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：４０３−４３２、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｖａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４８：１９−３３を参照のこと）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、トリプトファン代謝を調節し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＴＤＯ、またはＡｈＲを刺激またはコードする核酸が挙げられる。
【０９４６】
アルギニン代謝は、樹状細胞が免疫寛容を誘導する能力においても役割を担う。ｉＮＯＳ及びアルギナーゼの阻害剤を使用して樹状細胞におけるアルギニン代謝を下方制御すると、外来性抗原に対する免疫寛容が誘導されることが示されている（Ｓｉｍｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：４４−５７）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、アルギニン代謝を調節し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、ｉＮＯＳ、Ａｒｇ１、もしくはＡｒｇ２を阻害する核酸（例えば、阻害剤）、またはｉＮＯＳ、Ａｒｇ１、もしくはＡｒｇ２をコードする核酸が挙げられる。
【０９４７】
（ｉｉｉ）Ｗｎｔ／ベータカテニン経路の活性化
Ｗｎｔ／ベータカテニン経路は、ＤＣ活性の制御において重要な役割を担う。Ｗｎｔは、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（ＦＺＤ）受容体に結合し、複数のシグナル伝達経路を活性化する分泌型の脂質修飾糖タンパク質である。ある特定のＷｎｔ（例えば、Ｗｎｔ３ａ、Ｗｎｔ５ｂ、Ｗｎｔ１６）は、ＤＣにおける古典的なベータカテニン／ＴＣＦ経路を活性化する一方で、他のＷｎｔ（例えば、Ｗｎｔ５ａ）は、非古典的なベータカテニン非依存的経路を活性化する。低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５（ＬＲＰ５）共受容体及び低密度ＬＲＰ６共受容体は、古典的なＷｎｔ−シグナル伝達経路の重要なシグナル伝達メディエーターである。ＷｎｔリガンドがＦＺＤ及びＬＲＰ５／６共受容体と相互作用すると、細胞質においてベータカテニンが活性化すると共にＷｎｔリガンドが核に転位し、そこでＴ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのメンバーと相互作用し、様々な標的遺伝子の転写を制御する。ＤＣ細胞におけるＷｎｔ／ベータカテニン経路シグナル伝達及びその作用の総説については、例えば、Ｓｗａｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．１９：３０３−３１０、及びＳｕｒｙａｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：４６０を参照のこと。
【０９４８】
ＤＣにおける古典的なベータカテニン経路がＷｎｔ介在性に活性化されると、ＤＣが免疫寛容原性の表現型に偏り、免疫抑制（例えば、抗炎症）遺伝子の発現が誘導されることが示されている。例えば、Ｗｎｔ３ａは、ＤＣにおける古典的なベータカテニンシグナル伝達を引き起こし、抗炎症性サイトカイン（ＴＧＦ−ベータ及びＶＥＧＦなど）の産生を刺激することが示されている（Ｏｄｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０：６１２６−６１３４）。Ｗｎｔ１６ｂは、ＤＣにおけるベータカテニンシグナル伝達介して制御性Ｔ細胞の分化を誘導することが示されている（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１５：１２９２８−１２９３９）。ＤＣにおける古典的なＷｎｔシグナル伝達は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７応答を制御し、自己免疫性の神経炎症を抑制することも示されている（Ｓｕｒｙａｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３２９５−３３０４）。さらに、樹状細胞におけるベータカテニン経路の活性化は、腸における粘膜免疫寛容の重要な制御因子であることが示されている（Ｍａｎｉｃａｓｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９：８４９−８５３）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＤＣにおけるＷｎｔ介在性のベータカテニン経路を調節（例えば、活性化）し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、Ｗｎｔ３ａをコードするｍＲＮＡ、Ｗｎｔ１６ｂをコードするｍＲＮＡ、構成的に活性なベータカテニンをコードするｍＲＮＡ、構成的に活性なＬＲＰ５をコードするｍＲＮＡ、及び構成的に活性なＬＲＰ６をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９４９】
ＤＣにおける非古典的なベータカテニン非依存的経路がＷｎｔ介在性に活性化されることでも、ＤＣが免疫寛容原性の表現型に偏り、免疫抑制（例えば、抗炎症）遺伝子の発現が誘導されることが示されている。例えば、Ｗｎｔ５ａは、免疫寛容原性特徴を有する通常では見られない表現型へと樹状細胞の分化を偏らせることが示されている（Ｖａｌｅｎｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：４１２９−４１３９）。さらに、Ｗｎｔ５ａは、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０の発現をＤＣにおいて誘導すると共に、炎症誘発性サイトカインであるＩＬ−６の産生を抑制することが示されている（Ｏｄｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０：６１２６−６１３４）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＤＣにおけるＷｎｔ介在性の非古典的なベータカテニン非依存的経路を調節（例えば、活性化）し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、Ｗｎｔ５ａをコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９５０】
さらに、ＤＣにおけるベータカテニン経路がＷｎｔ非依存的に活性化されると、免疫寛容原性状態になるようにＤＣがプログラムされることが示されている。例えば、ＤＣにおけるＥ−カドヘリン介在性の接着を乱すと、ベータカテニンシグナル伝達が活性化されることで、免疫寛容原性の表現型へとＤＣが偏ることが示されており、こうしたことには、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０が高レベルで産生すること、実験的自己免疫性脳炎からマウスを保護する能力が得られること、が含まれる（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：６１０−６２４）。さらに、ＴＬＲ２介在性のシグナル伝達は、ＤＣにおいてベータカテニンを活性化することで、ＩＬ−１０の産生及びＴｒｅｇ細胞分化の促進を引き起こすことが示されている（Ｍａｎｏｈａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３：４２０３−４２１３、Ｍａｎｉｃａｓｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９：８４９−８５３）。さらに、ＤＣにおいてベータカテニンを活性化または制御し、適応免疫を制御するシグナル伝達経路は他にも示されており、こうしたシグナル伝達経路には、ＴＬＲ３（Ｇａｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．．１８９：３１０４−３１１１）、ＴＬＲ９（Ｍａｎｏｈａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３：４２０３−４２１３）、ＦＡＳ（Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８：２７８２５−２７８３５）、ＴＧＦ−β（Ｖａｎｄｅｒ  Ｌｕｇｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（５）：ｅ２００９９）、及びＰＬＣ−γ２（Ｃａｐｉｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１０：２２５７−２２７１）が含まれる。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＤＣにおけるＷｎｔ非依存的なベータカテニンシグナル伝達を調節（例えば、活性化）し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、ＴＬＲ２をコードするｍＲＮＡ、ＴＬＲ３をコードするｍＲＮＡ、ＴＬＲ９をコードするｍＲＮＡ、ＦＡＳをコードするｍＲＮＡ、ＴＧＦ−βをコードするｍＲＮＡ、ＰＬＣ−γ２をコードするｍＲＮＡ、及びＥ−カドヘリンの阻害剤をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９５１】
（ｉｖ）ＴＧＦ−β／ＳＭＡＤシグナル伝達の活性化
トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）は、ＤＣにおける免疫寛容の誘導において中心的な役割を担うものとして当該技術分野で確立されている多面的なサイトカインである。ＴＧＦ−βは、樹状細胞を含む免疫細胞の発生、分化、免疫寛容誘導、及び恒常性に影響を与えることによって免疫抑制因子として機能することが見出されている。樹状細胞におけるＴＧＦ−βの役割の総説については、例えば、Ｅｓｅｂａｎｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．６５：９８７−９９４、Ｓａｎｊａｂｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌ．９（６）、Ｓｅｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．２６：６４７−６５７、Ｓｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ３３：９２−１０１を参照のこと。ＴＧＦ−βは、ＤＣによる抗原提示機能及び共刺激分子の発現を下方制御することがｉｎ  ｖｉｔｒｏで示されている（Ｓｔｒｏｂｌ及びＫｎａｐｐ（１９９９）Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  Ｉｎｆｅｃｔ．１：１２８３−１２９０）。さらに、樹状細胞におけるＴＧＦ−βシグナル伝達は、自己免疫性脳炎の制御に必要な前提要因であることが示されている（Ｌａｏｕａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０５：１０８６５−１０８７０）。ＴＧＦ−βファミリーの受容体の主要なシグナル伝達因子は、ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、及びＳＭＡＤ８／９を含む）である。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＴＧＦ−β／ＳＭＡＤシグナル伝達を活性化し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、構成的に活性なＴＧＦ−β（例えば、構成的に活性なＴＧＦ−β１）、ＴＧＦ−β受容体、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、またはＳＭＡＤ８／９をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９５２】
（ｖ）ＩＬ−１０／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の活性化
サイトカインであるインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、ＤＣ活性化の重要な負の制御因子として確立されている（総説については、例えば、Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｆ１０００  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４：１４６５を参照のこと）。ＩＬ−１０は、未熟樹状細胞に対する免疫寛容原性シグナルとして働くことで未熟樹状細胞が免疫寛容原性ＤＣへと分化するように仕向ける。ＤＣにおけるＩＬ−１０の作用は、転写因子であるＳＴＡＴ３を介して媒介される（例えば、Ｍｅｌｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：２６３８−２６４５を参照のこと）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ−１０／ＳＴＡＴ３シグナル伝達を活性化し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。例としては、限定されないが、ＩＬ−１０またはＳＴＡＴ３（例えば、構成的に活性なＳＴＡＴ３）をコードするｍＲＮＡが挙げられる。
【０９５３】
（ｖｉ）ＰＤ−Ｌ１の発現
樹状細胞は、ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１を自体の表面上に発現することによってＴ細胞上のＰＤ−１共抑制受容体を刺激してＴ細胞免疫寛容を誘導することが示されている（例えば、Ｐｒｏｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：２８０−２８６、Ｓａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００：２５９２−２６０２を参照のこと）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＰＤ−Ｌ１をコードするか、またはＤＣ細胞表面上のＰＤ−Ｌ１の発現もしくは活性を刺激し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。
【０９５４】
（ｖｉｉ）ＰＰＡＲγ活性の調節
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）は、ＤＣの免疫寛容原性作用の上方制御にも下方制御にも関与している核内受容体である。例えば、ＰＰＡＲγは、アレルギー性炎症及び好酸球の活性化を下方制御することが実証されている（Ｗｏｅｒｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：４１１−４２１）。
【０９５５】
さらに、他の研究では、樹状細胞においてＰＰＡＲγが活性化すると、マウスの喘息モデルにおける好酸球性気道炎症の発症が抑制されることが示されている（Ｈａｍｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４：２６３−２７１）。さらに最近では、樹状細胞におけるＰＰＡＲγの発現は、２型免疫応答の発生において役割を担うことが示されており、このことは、ある特定の場合には樹状細胞においてＰＰＡＲγが炎症誘発の役割を担うことを示している（Ｎｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１４：３０１５−３０３５）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＰＰＡＲγをコードするか、またはＤＣにおけるＰＰＡＲγの発現もしくは活性を調節（例えば、上方制御もしくは下方制御）し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。
【０９５６】
（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＫの活性化
５’ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、グルコース活性化ならびに脂肪酸の取り込み及び酸化を含めて、細胞エネルギーの恒常性において役割を担う酵素である。ＡＭＰＫが薬理学的に活性化されると、ＴＬＲ誘導性のグルコース消費及び樹状細胞の活性化が抑制されることが示されていることに加えて、ＡＭＰＫシグナル伝達を活性化する薬物を全身投与すると、いくつかの炎症性疾患モデルにおいて免疫寛容原性の免疫応答の誘導が進むことが示されている（このことは、Ｅｖｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｃｅ（２０１４）Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：２０３に概説されている）。したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＡＭＰＫをコードするか、またはＤＣにおけるＡＭＰＫの発現もしくは活性を活性化し、それによってｔｏｌＤＣを誘導する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を提供する。
【０９５７】
樹状細胞及び骨髄系細胞によるＴｒｅｇ細胞の制御
免疫応答を抑制するための方法の一実施形態では、本開示の脂質ベースの組成物（ＬＮＰを含む）と結合／によってカプセル化される核酸は、免疫応答が抑制されるようにＴｒｅｇ細胞を制御する（Ｔｒｅｇ細胞を誘導し、増殖させ、及び／または維持などする）機能を有する核酸（例えば、Ｔｒｅｇ細胞を誘導し、増殖させ、及び／または維持するように機能するタンパク質をコードするｍＲＮＡ）である。一実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞を誘導し、増殖させ、及び／または維持するように機能する核酸は、樹状細胞及び／または骨髄系細胞において発現し、その結果、Ｔｒｅｇ細胞が誘導され、増殖し、及び／または維持される。一実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞を誘導し、増殖させ、及び／または維持するように機能する核酸は、樹状細胞及び／または骨髄系細胞において発現するものであり、Ｔｒｅｇ誘導性サイトカインをコードする。
【０９５８】
Ｔｒｅｇ細胞の誘導、増殖、及び／または維持に関与することが実証されているサイトカインは、当該技術分野で多く報告されている。例えば、Ｔｒｅｇ細胞は、ＩＬ−２受容体を豊富に発現するが、ＩＬ−２自体を発現する能力を有さない。したがって、Ｔｒｅｇ細胞は、他の細胞が産生するＩＬ−２に依存している。し臣貁臣ꚁ胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣膀볯겼裢銼苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅볯设臣낁胣ꦼ볯銈볯銂苣벃菣馁苣趽볯꺼볯覼苣邏뻤鞁胣鎁臣뢠藩꾁胣릨諧내菨誏臣込臣龁臣ꢪꯩ뮳듧麃臣袂臣ꚁ駧뺏臣膀臣貂臣袂臣ꚁ볯銽뷯螽듧麃苣颪냥鞁胣鞢껦閁臣膀迥뎁볯뺁臣꾁뛧膌臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼裢銼臣ꂊ臣ꚁ胣뒼볯ꚼ裢캒节臣龁胣ꦼ볯銈볯ꢁ뗧뾁郥辂臣龁ꃥ袐苣ꮐ苣ꚁ胣뒼뷯薽뷯꺁ꫨ躰苣莿胩馁苣鎁臣貁껥벨臣貂臣蒁苣袼뻤袁臣膀볯閽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯邼볯낼볯辽볯₳꾼뷯薽†볯骼뷯醼볯醼볯邼胣ꎼ뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯醼볯覼볯躼볯趽뷯閽뷯辽뷯躼볯颼볯骼볯鎼볯馼裢隼볯鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣鞁臣貁臣ꚁ胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣膀볯ꚼ볯銈닎苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼苣膀跥겋臣邏뻤馁苣讁胣뺁臣꾁볯겼裢銼苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼臣蒵臣袐苣鮁臣邏뻤鞁胣鎁臣鞁臣뢠藩꾁胣릨諧내菨誏臣込臣龁臣ꢪꯩ뮳듧麃臣誁臣ꚁ駧뺏臣膀臣貂臣袂臣ꚁ볯銽뷯螽듧麃苣颪냥鞁胣鞢껦閁臣膀迥뎁볯뺁臣꾁뛧膌臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†諦躂韧Ꞁ苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣芁苣ꦼ볯銈볯邼臣膀볯銽뷯螽듧麃臣ꎔ铧銂뿤늀臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣袼뻤袁臣膀볯薽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯醼볯覼볯趽뷯閽뷯辽뷯躼볯薽뷯钽뷯銽뷯ₓ醼볯鞼볯醼볯邼裢醼볯隼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀볯겼裢醼볯꾁胣薗軥Ꞁ볯袽볯鞼듧麃뿥钭苣醊裥馁苣붃諥銂볯銽뷯螽듧麃臣颻룤馁苣鎁臣节껥벨臣貂臣蒁苣袼볯袽뷯閽뷯袽뷯馽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯醼볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯钽뷯ₙ鎼볯骼볯隼볯銈볯鞼볯覼胣閁苣ꮁ胣ꦼ볯銈볯邼臣膀ꫨ躰胦뒼뷯薽뷯내菨袼뷯뒼뷯薽뷯覼臣蚈賥銂ꋥ랼臣讂볯ꢼ뷯閽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯閼볯ꪼ볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯醼볯閼볯鎼볯隼볯銈볯隼볯钼볯芀臣龁臣ꎁ臣膀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꦼ볯銈볯邼苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼苣膀跥겋臣邏뻤馁苣讁胣뺁臣꾁믤꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃볯设臣낁胣ꦼ볯銈볯膀볯ꚼ볯銈닎볯銂苣벃菣馁苣趽볯꺼볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ迦鮾臣膀臣蚁臣龁ꃦ뢅臣膀꣦뚊듧麃迥뎁볯뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꮁ臣蒁臣몙迧鞁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣뒼뷯薽뷯내菨銂ꫨ躰臣膀ꋥ隮臣鮁胣誏臣込臣龁臣궶賦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯銈볯閼苣ꢔ臣ꚁ菣ꒂ菣隃菣袃볯내菨銂蟥蚐臣讂臣膀볯겼裢鎼볯銂믤鞁臣超雧醊裥銂ꫥ讻臣讂裥ꆾ胦뒼듧麃鯩ꎛ볯覽볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鎼볯뚈뻥Ꞁ듧麃臣낧臣貂苣覼볯鎁臣超雧醊裥꾁胣ꦼ볯銈볯邼臣龁臣뒼볯Ꞽ裢캒銂믤鞁臣꾁ꫥ讻臣貂臣蒁볯貁ꫨ躰臣貂苣鎁臣貁껥벨臣貂臣蒁苣袼볯辽뷯貽뷯鎽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯邼볯꺼뷯钽볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯醼볯骼볯邼볯鎼裢醼볯邼볯覼胣鎁臣鞁臣覽볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鎼볯뚈뻥Ꞁ듧麃臣膀믨馆鯥邭臣芁苣ꚼ뷯颽뷯鎼苣몙迧鞁臣蒁臣膀臣龁臣薿ꛨꢁ臣骁胣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꞁ臣醊裥Ꞁ迥뎁껥骮胦貁ꯩ蒁볯ꎼ뷯貽뷯覽뷯辽뷯袼觥몇臣螖賧覼볯芀臣讁臣ꪁ臣覂胣銃菣뒼뷯薽뷯꾁胣ꦼ볯銈볯閼苣讧裦蒚臣몙迧鞁臣蒁볯ꊼ뷯銽뷯薽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯覼볯躼볯趽뷯閽뷯辽뷯躼볯颼볯骼볯颼볯颼裢隼볯邼볯覼胣鞁臣貁臣ꚁ胣覽볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鎼볯뚈뻥Ꞁ듧麃臣膀믤꺁듧麃臣ꎔ铧馁苣ꦼ볯銈볯閼臣鶾귥鞁臣蒁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꦼ볯銈볯閼苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅볯设臣낁胣ꦼ볯銈볯閼苣뎂菣覃臣讂뷯늼볯ꆼ볯銂迦鮾臣膀臣꺁ꃦ뢅臣膀꣦뚊듧麃迥뎁볯뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꮁ臣蒁臣몙迧鞁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣뒼뷯薽뷯내菨袼뻤袁臣膀뷯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯閼裥ꆾ胦내菨覼苣颪냥鞁胣鞢껦閁臣膀迥뎁볯뺁臣꾁뛧膌臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼裢ꎼ볯ꚼ蟥蚐臣膀꣦뚊듧麃臣鞢껦誏臣뒼뷯薽뷯내菨꺁鏨趩苣閼臣략臣馁臣ꢁ臣몤臣貂臣誁苣膀臣貂臣袂臣ꚁ蟨놷藥ꮖ臣醊裥閁苣讂臣ꢁ臣颧胣ꪁ뷯躽†뷯覽뷯辽菣螃菣ꮁ臣蒁臣龮꣨閁苣ꚁ臣讂胣鎁臣鞁臣ꪇ럥超雧貁諦뚈臣貂臣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꊃ菣ꮃ臣꾁胣隳냥薗볯Ꞽ뷯閽뷯銽뷯膽뷯ₕ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯覼볯躼볯趽뷯閽뷯辽뷯躼볯鞼볯骼볯隼볯颼裢鎼볯钼볯覼胣趇韧训蓧鮊韧袼볯袽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯覼볯貽뷯躽볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯醼볯颼볯醼볯銼裢醼볯邼볯膀迥뎁蟨놷藥ꮖ胦는諧명苧袼볯膽뷯薽뷯袽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯馼볯ꦼ뷯钽볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯銼볯骼볯隼볯銈볯颼볯覼臣ꮐ臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣膀臣辁臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣Ꞽ볯銈볯뎼볯銂苣벃菣馁苣뢠藩袼뻤袁臣膀볯궼裢ꎼ볯ꚼ苣뎂菣覃臣讂뷯늼볯ꆼ볯銂迦鮾臣膀臣꺁ꃦ뢅臣膀꣦뚊듧麃迥뎁볯뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꮁ臣蒁臣몙迧鞁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣뒼뷯薽뷯내菨銂ꫨ躰臣膀ꋥ隮臣鮁胣誏臣込臣龁臣궶賦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릨諧내菨誏臣込臣龁臣ꢪꯩ뮳듧麃臣뮴胦꺁룤릖ꫨ肯戼㹲 肸껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣超雧내菨膀臩鞢볥芄돨蒵裦ꦉ臣膀藥ꮖ듧麃볯릨諧내菨뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꪁ臣覼臣뮴胦隌臣龁臣뮴胦銂裥肿臣讂볯誸雦뚈뻥馁苣膀ꋥ늀臣讂볯龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂胣鎁臣몈뿦꾁胣设臣낁胣超雧鲿귧銂裥肿臣讂臣ꢁ臣鮜臣鞁臣뚊돦袼臣鎂닦芙胣뺁臣꾁蓦鎟胦뺖苦袼뻤袁臣膀苣ꒂ菣릂蓦鎟韧膀듧貏蓦鎟韧膀鳧貏蓦鎟韧膀軥ꮙ蓦鎟韧膀苣鞁臣꾁꿥龔駨龄鿦螗볯꺁닦芙臣ꦁ볯ꮁ臣蒁臣財苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 超雧내菨袼꣦뚊듧麃臣龁臣ꢪꯩ뮳듧麃臣ꦁ볯꺁듦Ꞁ賥뺁臣꾁듦Ꞁ苣몈뿦馁苣肸껥붖뷥讅臣꾁胣芄돨誃菣銲귥ꢁ뗧袐볯ꮁ苣ꎁ臣ꮂ菣뮂菣隌臣貂苣겖觥袼뻤袁臣膀뷯늼볯ꆼ볯꾁胣떂苣袃苣ꒂ菣ꞁ臣讂苣뎃菣꾂돨銂苣벃菣鞁胣鎁臣鞁臣뾂菣醃苣ꪳ臣设臣鞁臣꾁胣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣겜飦내鯦꺁迥뚺胦馨髧뮂苣랂菣뎃臣風볨꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꮖ듧麃볯릨諧내菨뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꪁ臣覼臣뮴胦隌臣龁臣뮴胦銂裥肿臣讂룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蓨ꪳ菣躃닧邭臣邵郥込臣袂臣ꚁ苣鞃苣ꮃ賥閁苣讂雨ꒉ볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼臣膀苣ꊃ苣ꒂ菣뺁臣꾁苣ꊃ苣ꒂ菣鞏껥鎽臣芁苣뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣膀臣蚁臣龁苣뎃菣꾂돨꺁뻤꾁胣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣겜飦내鯦꺁迥뚺胦馨髧뮂苣랂菣뎃臣風볨꺁苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 超雧내菨袼꣦뚊듧麃臣龁臣ꢪꯩ뮳듧麃臣ꦁ볯꺁듦Ꞁ賥뺁臣꾁듦Ꞁ苣몈뿦馁苣肸껥붖뷥讅臣꾁胣芄돨誃菣銲귥ꢁ뗧袐볯ꮁ苣ꎁ臣ꮂ菣뮂菣隌臣貂苣겖觥袼뻤袁臣膀뷯늼볯ꆼ볯꾁胣超雧鲿귧銂룤릖裥ꆾ臣讂藥몈뿦ꂛ귥ꞁ臣讂苣뎃菣꾂돨銂苣벃菣馁苣讁胣뺁臣꾁藥ꮖ뿥钭苣许雦뚈뻥馁苣놅裥肿鯥邭臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣芁苣뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣膀臣蚁臣龁苣뎃菣꾂돨꺁뻤꾁胣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꮖ듧麃볯릨諧내菨뺁臣꾁ꫩ蒫돧내菨ꪁ臣覼臣뮴胦隌臣龁臣뮴胦銂裥肿臣讂룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蓨ꪳ菣躃닧邭臣邵郥込臣袂臣ꚁ苣鞃苣ꮃ賥閁苣讂雨ꒉ볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼臣膀諦龎볯꾃苣膃菣鞊軥袼뻤袁臣膀苣ꒂ菣릂諦龎胣내迨鞊軥膀藨趘諦龎볯ꪁ臣覼臣芁苣뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣讂胣设臣낁胣龮雦设볯钼臣風볨꺁苣蚁臣膀鳦몙飦꺁蓨ꪳ菣벃苣꺁뗧邈觧꾁胣Ꚃ苣ꮃ苣鞊軥銂苣벃菣馁苣趽볯꺼볯꾃苣膃菣꺁藥ꮖ軥Ꞁ苣鞢胩馁苣鎁臣貁껥벨臣貂臣蒁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀蓨ꪳ菣躃닧邭臣邵郥込臣袂臣ꚁ苣鞃苣ꮃ賥閁苣讂雨ꒉ볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼臣膀鯧蒚諦龎볯貁苣鞊軥뺁臣꾁蓦鎟胦뺖苦鞊軥袼뻤袁臣膀듧貏諦龎胣Ꚃ苣ꮃ苣鞊軥膀鳧貏諦龎胣龎铧開觧鞊軥膀苣鞁臣꾁꿥龔铧ꦉ諦龎볯ꪁ臣覼苣뎂菣覃臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣뎃菣莐돧내菨㲞牢ਾ볯내菨꺁듦Ꞁ臣뾪꿧㲀牢ਾ†藥ꮖ뿥钭苣醊裥馁苣龁苣꺁雦閳臣肸껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣芄돨馃菣릂臣蒵裦ꦉ볯겼볯낼苣ꮐ苣覼臣邵郥込臣袂臣ꚁ苣鞃苣ꮃ賥閁苣讂ꃦ뢅臣膀藥ꮖ뿥钭臣醊裥閁苣讂苣蚁臣ꊼ듧麃臣뮴胦銂ꫨ肯臣讂볯设臣낁胣誸雦뚈뻥馁苣讁胣뺁臣꾁룤릖裥ꆾ臣讂볯뢠藩ꞁ臣讂胣뢠藩꾁胣鶁苣ꪇ뷤貁볯내菨꺁듦Ꞁ苣뾪꿧馁苣节臣袼뻤袁臣膀苣뎃菣뮂菣릂ꃦ뢅胣鎽뷯늼볯ꆼ胣趽볯늼胣誏臣込臣龁臣ꊂ菣뾂苣趽뷯銽臣ꦁ볯ꞁ臣讂臣膀臣讂臣꾁볯내菨꺁듦Ꞁ苣뾪꿧馁苣뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣讂苣꺁볯设臣낁胣趽볯꺼볯覼臣芁苣鞾苣芀볯내菨뢁臣뢠藩꺁꣦蒚賥꾁胣超雧鲿귧꺁諦뚈볯设臣낁胣ꊼ듧麃臣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