(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）【化１】2021512891.tif 000057の化合物又はその薬学的に許容される塩（ここでは、Ｒ１及びＲ２）、本開示の化合物の製造、及びその治療的使用を提供する。本開示はさらに、本開示の化合物の医薬組成物、並びに薬理活性物質及び本開示の化合物の組み合わせを提供する。
2021512891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021512891.tif 000055
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１つ以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１つ以上のＲ４で置換されていてもよい）；
各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で置換されていてもよい）；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ
各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2021512891.tif 000056
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨ、エチル又はｔ−ブチルである、請求項１又は２による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、又は１〜２個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１はＨ、エチル又はｔ−ブチルであり、Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ４）アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（４−（（（Ｓ）−１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）−２−メチルペンタン酸エチル、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アルギニン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）グリシン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アラニン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−バリン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン、
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−トリプトファン、及び
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−イソロイシン
から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
化合物（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療活性剤を含む組み合わせ。
【請求項１２】
前記治療活性剤は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記組み合わせは、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタンから選択されるアンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
高血圧、治療抵抗性高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病的病態、肥満、胃腸障害、創傷治癒過程、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される障害又は疾患の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記障害又は疾患は、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、又は肺動脈高血圧症から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に、又は連続的に使用される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
該方法を必要としている対象における中性エンドペプチダーゼ活性の阻害方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
該方法を必要としている対象における中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記障害又は疾患は、高血圧、治療抵抗性高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病的病態、肥満、胃腸障害、創傷治癒過程、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害又は疾患は、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、又は肺動脈高血圧症から選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に、又は連続的に投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）阻害剤化合物、末梢ＮＥＰを阻害するためのその使用、及びそれを使用する疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳動物において利尿、ナトリウム利尿及び血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、特に、例えば、エンケファリンの代謝的不活性化にも関与する酵素の中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１に対応すると認識されている分解酵素によって、代謝的に不活性化される。
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、エンドペプチダーゼ２４．１１、ＥＣ３．４．２４．１１；ネプリライシン、エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；線維芽細胞メタロエラスターゼ、腎刷子縁中性ペプチダーゼ、膜メタロペプチダーゼＡ、ＭＭＥ  ｇ．ｐ．（ホモサピエンス（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））、一般的な急性リンパ芽球性白血病抗原（ＣＡＬＬＡ）又はＣＤ抗原（ＣＤ１０）としても知られる））は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓及び末梢血管系を含む多くの器官及び組織に見出される亜鉛含有メタロプロテアーゼである。ＮＥＰは、疎水性残基のアミノ側で種々のペプチド基質を切断する［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，Ｖｏｌ．４５，ｐ．８７（１９９３）を参照］。この酵素の基質としては、以下に限定されないが、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ｍｅｔ−エンケファリン及びｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１、アンジオテンシン、アドレノメデュリン、グルカゴン様ペプチド、グルカゴン、インスリンＢ鎖、アミロイドベータ及びサブスタンスＰが挙げられる。これらのペプチドのいくつかは強力な血管拡張機能及び神経ホルモン機能、利尿及びナトリウム利尿活性又は行動を媒介する作用を有する。ＡＮＰは強力な血管弛緩薬及びナトリウム利尿剤である［Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｖｏｌ．１９，ｐ．１９２３（２００１）を参照］。健常者にＡＮＰを注入すると、ナトリウムの分画排泄率、尿流量及び糸球体濾過率の増加を含むナトリウム利尿及び利尿の再現性のある顕著な増強がもたらされた［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．２７，ｐ．９２７（１９８７）を参照］。しかしながら、ＡＮＰは循環血液中の半減期が短く、腎皮質膜中のＮＥＰは、このペプチドの分解に関与する主要な酵素であることが示されている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．９，ｐ．１７３（１９８８）を参照］。したがって、中性エンドペプチダーゼ阻害剤はＡＮＰの血漿中濃度を上昇させるはずであり、したがってナトリウム利尿作用及び利尿作用を誘発することが期待される。
【０００４】
さらに、ＮＥＰ酵素は血圧ホメオスタシス及び心血管の健康に重要な役割を果たしている。
【０００５】
最近、最初のＮＥＰ阻害剤であるサクビトリルが、心不全の治療にアンジオテンシン受容体拮抗薬バルサルタンとの併用で承認された。
【０００６】
治療薬としてのＮＥＰ阻害剤の使用に対する膨大な機会を考慮して、活性化合物の製造に適した生理化学的特性を有するＮＥＰ阻害剤、及びそのような化合物を含む医薬組成物に対する必要性が生まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の目的は、良好な生理化学的特性を有し、特定の疾患及び疾患段階に最適なＮＥＰ阻害のプロファイルを送達する新規なＮＥＰ阻害剤化合物を提供することである。特に、特定の疾患状態及び特定の患者集団において、長期暴露及びＣｍａｘの可能性の減少が望ましい場合がある。本開示のＮＥＰ阻害剤は、ＮＥＰ阻害の特有のプロファイルを送達する。さらに、本開示の化合物は、それらを患者に手頃な価格で医薬を送達するために必要とされる工業的製造に特に適したものにする好ましい生理化学的特性を示す。
【０００８】
本開示の化合物及び結晶形態、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＮＥＰ阻害剤化合物（すなわち、サクビトリル（ＡＨＵ３７７））よりも良好な安定性、吸湿性、高い水溶性、及び／又は医薬加工性を有する。例えば、本化合物及び結晶形態、又はその薬学的に許容される塩は、粉末様の外観及び良好な流動性を有し、これは、医薬加工に好ましい。
【０００９】
本開示は、本明細書に記載される通りの化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。本開示の化合物の例としては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに実施例の化合物が挙げられる。
【００１０】
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2021512891.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１個以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１個以上のＲ４で置換されていてもよい）；
各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で置換されていてもよい）；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ
各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
【００１１】
本開示の化合物は、中性エンドペプチダーゼを阻害することによって、生物活性ペプチドの生物学的作用を増強することができる。したがって、特に、この化合物は、多くの障害、例えば、高血圧、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）、僧帽弁狭窄症及び逆流、左室肥大、狭心症、腎機能不全（糖尿病性又は非糖尿病性）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎障害、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、急性心筋梗塞後の心不全、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び二次性）、高カルシウム尿症及び腹水症の予防又は治療に有用である。さらに、ＡＮＰの作用を増強するそれらの能力のために、化合物は緑内障の治療に有用である。中性エンドペプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害するそれらの能力のさらなる結果として、本開示の化合物は、例えば、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）の治療を含む他の治療領域に活性を有し得る。また、本開示の化合物は、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの感情障害、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒過程（特に、糖尿病性及び静脈性潰瘍、並びに褥瘡）、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害を治療するであろう。
【００１２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、高血圧、肺高血圧、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率の保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、及び肺動脈高血圧から選択される障害又は疾患の治療に有用である。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、心血管障害の治療に有用である。
【００１３】
別の態様では、本開示は、中性エンドペプチダーゼの阻害に反応する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施す方法であって、対象における中性エンドペプチダーゼの阻害に反応する障害又は疾患が治療されるように、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、並びに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、並びに１つ以上の治療活性剤の薬学的組み合わせを含む組み合わせに関する。
【００１６】
本開示の別の態様は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼを阻害する方法に関する。この方法は、中性エンドペプチダーゼが阻害されるように、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む。
【００１７】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法に関する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む。
【００１８】
本開示の別の態様は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための使用に関する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、並びに、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１つ以上の治療活性剤を含む組み合わせに関する。
【００２１】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、並びに、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタンから選択されるアンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせに関する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、及びアンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせに関する。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本開示の別の態様は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含み、化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、方法に関する。
【００２５】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含み、化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、方法に関する。一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）による化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【００２６】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための使用であって、化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、使用に関する。
【００２７】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための使用であって、化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、使用に関する。一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）による化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【００２８】
本開示の別の態様は、下記の構造を有する（４（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン（Ｉ−１）の結晶形態Ａに関する：
【化２】
2021512891.tif 000004
（ここで、この結晶形態は、７．１±０．１°、７．８±０．１°、８．７±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°、１５．６±０．１°、１６．０±０．１°、１６．３±０．１°、１７．０±０．１°、１７．３±０．１°、１７．７±０．１°、１８．７±０．１°、１９．２±０．１°、１９．５±０．１°、２０．２±０．１°、２０．９±０．１°、２１．４±０．１°、２１．６±０．１°、２２．４±０．１°、２２．６±０．１°、２２．８±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．３±０．１°、２４．９±０．１°、２５．７±０．１°、２６．２±０．１°、２７．２±０．１°、２７．３±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．８±０．１°、２９．３±０．１°、２９．８±０．１°、３１．６±０．１°、３２．２±０．１°、３４．１±０．１°、３６．１±０．１°、３６．２±０．１°、３６．９±０．１°、４１．１±０．１°、及び４３．８±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する）。
【００２９】
別の態様では、本開示は、下記の構造を有する（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシン（Ｉ−２）の結晶形態Ａに関する：
【化３】
2021512891.tif 000005
（ここで、この結晶形態は、１０．６±０．１°、１０．８±０．１°、１１．１±０．１°、１２．１±０．１°、１２．２±０．１°、１３．４±０．１°、１３．６±０．１°、１５．１±０．１°、１６．０±０．１°、１６．１±０．１°、１６．７±０．１°、１６．７±０．１°、１７．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．９±０．１°、２０．７±０．１°、２０．８±０．１°、２１．２±０．１°、２１．３±０．１°、２１．６±０．１°、２１．９±０．１°、２２．１±０．１°、２２．５±０．１°、２３．２±０．１°、２３．３±０．１°、２４．０±０．１°、２４．３±０．１°、２５．０±０．１°、２６．９±０．１°、２７．１±０．１°、２７．５±０．１°、２８．８±０．１°、及び２９．１±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する）。
【００３０】
別の態様では、本開示は、（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシン（Ｉ−２）の結晶形態Ｂに関し、この結晶形態は、８．７±０．１°、９．３±０．１°、１２．４±０．１°、１３．５±０．１°、１４．８±０．１°、１５．５±０．１°、１６．２±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１７．５±０．１°、１８．０±０．１°、１８．６±０．１°、１８．９±０．１°、２０．５±０．１°、２１．８±０．１°、２３．３±０．１°、２３．７±０．１°、２４．８±０．１°、２５．０±０．１°、２５．７±０．１°、２６．３±０．１°、２８．１±０．１°、２８．６±０．１°、３２．３±０．１°、３２．９±０．１°、３７．３±０．１°、３８．７±０．１°、及び３９．９±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する。
【００３１】
別の態様では、本開示は、下記の構造を有する（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）のコハク酸塩の結晶形態に関する：
【化４】
2021512891.tif 000006
（ここで、この結晶形態は、８．５±０．１°、１１．２±０．１°、１２．７±０．１°、１３．４±０．１°、１４．８±０．１°、１６．１±０．１°、１６．９±０．１°、１８．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．６±０．１°、２０．１±０．１°、２０．８±０．１°、２０．９±０．１°、２１．８±０．１°、２２．５±０．１°、２３．６±０．１°、２４．４±０．１°、２５．６±０．１°、２６．４±０．１°、２６．７±０．１°、２７．６±０．１°、２８．５±０．１°、３１．６±０．１°、及び３２．４±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する）。
【００３２】
別の態様では、本開示は、（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）のマロン酸塩の結晶形態に関し、この結晶形態は、８．７±０．１°、１０．８±０．１°、１１．５±０．１°、１３．１±０．１°、１３．７±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１５．８±０．１°、１７．４±０．１°、１８．４±０．１°、１９．１±０．１°、１９．４±０．１°、１９．４±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２１．３±０．１°、２１．７±０．１°、２２．３±０．１°、２３．０±０．１°、２４．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．６±０．１°、２６．８±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．６±０．１°、３２．４±０．１°、及び３３．３±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する。
【００３３】
別の態様では、本開示は、（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）のフマル酸塩の結晶形態に関し、この結晶形態は、６．６±０．１°、８．８±０．１°、１３．１±０．１°、１３．２±０．１°、１０．６±０．１°、１５．４±０．１°、１７．７±０．１°、１９．２±０．１°、２０．２±０．１°、２２．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．５±０．１°、及び２８．９±０．１°から選択される３つ以上の２シータピークを含むＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを有する。
【００３４】
本開示の別の態様は、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
別の態様では、本開示は、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態、並びに、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１つ以上の治療活性剤を含む組み合わせに関する。
【００３６】
本開示の別の態様は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、Ｉ−１、Ｉ−２）若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３７】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法であって、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本開示の別の態様は、薬剤として使用するための、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態に関する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用に関する。
【００４０】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法であって、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療有効量を対象に投与することを含み、この結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、方法に関する。
【００４１】
別の態様では、本開示は、当該方法を必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患を治療する方法であって、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療有効量を対象に投与することを含み、この結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、方法に関する。一実施形態では、結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【００４２】
別の態様では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用であって、この結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、使用に関する。
【００４３】
別の態様では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療を、そのような治療を必要とする対象に施すための、Ｉ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の結晶形態、又はＩ−１、Ｉ−２若しくはＩ−３の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用であって、この結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される、使用に関する。一実施形態では、結晶形態は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶形態Ａのｘ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図３】図３は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ａのｘ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図５】図５は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ｂのｘ線粉末回折パターンを示す。
【図６】図６は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図７】図７は、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態のｘ線粉末回折パターンを示す。
【図８】図８は、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図９】図９は、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態のｘ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図１１】図１１は、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態のｘ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図１３】図１３は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−３又は１０ｍｇ／ｋｇのＡＨＵ３７７（サクビトリル）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与した後の０〜２４時間にわたるＬＢＱ６５７濃度の変化を示すグラフである。
【図１４】図１４は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−３又は１０ｍｇ／ｋｇのＡＨＵ３７７（サクビトリル）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与した後の０〜８時間にわたるＬＢＱ６５７濃度の変化を示すグラフである。
【図１５】図１５は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１をサルに投与した後の８時間にわたるＬＢＱ６５７血漿中濃度の変化を示すグラフである。
【図１６】図１６は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１をサルに投与した後の８時間にわたるＡＨＵ３７７血漿中濃度の変化を示すグラフである。
【図１７】図１７は、１０ｍｇ／ｋｇのＡＨＵ３７７をサルに投与した後の８時間にわたるＬＢＱ６５７血漿中濃度の変化を示すグラフである。
【図１８】図１８は、１０ｍｇ／ｋｇのＡＨＵ３７７をサルに投与した後の８時間にわたるＡＨＵ３７７血漿中濃度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本開示は、良好な生理化学的特性を有し、特定の疾患段階に最適なＮＥＰ阻害のプロファイルを送達する化合物に関する。特に、特定の疾患状態及び特定の患者集団において、長期暴露及びＣｍａｘの可能性の減少が望ましい場合がある。本開示のＮＥＰ阻害剤は、ＮＥＰ阻害の特有のプロファイルを送達する。さらに、本開示の化合物は、それらを患者に手頃な価格で医薬を送達するために必要とされる工業的製造に特に適したものにする好ましい生理化学的特性を示す。本開示はまた、長期の曝露及びＣｍａｘ駆動有害作用の可能性の減少を伴うようにＮＥＰタンパク質レベルを調節することができる組成物に関する。本開示のＮＥＰ阻害剤は、好ましい生理化学的特性を有し、安全性プロファイルを潜在的に改善し、必要に応じてより少ない頻度の投薬で使用するために、特定の患者集団において望ましい曝露プロファイルを有する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、ＮＥＰが関与する疾患又は障害を治療、予防、又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＮＥＰを調節することによって種々のＮＥＰ依存性疾患及び障害を治療するのに使用することができる。
【００４６】
本開示の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2021512891.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体が記載され、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中に記載されるとおりである。
【００４７】
定義：
本明細書を解釈するために、他に特に規定がなければ、以下の定義が適用され、また単数形で使用される用語は、適切であればいつでも、複数形を含み、その逆も同様である。
【００４８】
用語「及び／又は」は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
【００４９】
用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は所与の化学部分（例えば、アルキル基）を他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（しかし、結合する必要はない）ことを意味する。例えば、置換されていてもよいアルキル基は完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。或いは、同じ置換されていてもよいアルキル基は水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖上の任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書中に記載される任意の他の置換基に結合され得る。したがって、用語「置換されていてもよい」は、所与の化学部分が他の官能基（例えば、置換された又は置換されていない所与の化学部分）を含む可能性を有するが、必ずしもさらなる官能基を有するとは限らないことを意味する。記載の基の任意選択による置換に好適に使用される置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。置換基それ自体が置換されていてもよい。本明細書で使用される「置換されていてもよい」はまた、置換された又は置換されていないことを指し、その意味を以下に記載する。
【００５０】
用語「置換された」は、特定の基又は部分が１つ以上の適切な置換基を有する（ここで、その置換基は１つ以上の位置で特定の基又は部分に連結し得る）ことを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルがアリールの１つの原子に結合で、又はアリールと縮合し、２つ以上の共通の原子を共有することによって結合することを示し得る。
【００５１】
用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、完全に飽和した分岐又は非分岐（又は直鎖又は線形）炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルが挙げられる。用語「（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を指す。同様に、用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素を指す。
【００５３】
用語「アリール」は、環部分において６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を指す。用語「アリール」はまた、芳香環がシクロアルキル環に縮合している基（ここで、結合基は芳香環上又は縮合シクロアルキル環上にある）を指す。アリールの代表的な例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニル又はテトラヒドロナフチルである。用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、環部分において６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。アリール部分は、非置換又は置換であると特定され得る。置換基の例は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシである。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個、又は３〜７個の炭素原子の飽和又は不飽和であるが非芳香族の単環式、二環式又は三環式炭化水素基を指す。二環式及び三環式シクロアルキル系では、全ての環が非芳香族である。単環式炭化水素基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式炭化水素基の例としては、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。三環式炭化水素基の例としては、アダマンチルが挙げられる。用語「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは、本明細書において上で定義されている）を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、好ましくは約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。用語「（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００５６】
「Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式又は二環式ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５、６若しくは７員単環式芳香環系、又はＯ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１、２若しくは３個の環ヘテロ原子を含む８、９若しくは１０員二環式縮合環系を指す。Ｓ及びＮの環ヘテロ原子は、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。二環式ヘテロアリール系では、系は完全に芳香族である（すなわち、全ての環が芳香族である）。「Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。ヘテロアリール部分は、非置換又は置換であると特定され得る。置換基の例は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシなどである。
【００５７】
ハロゲン又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００５８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。別の実施形態では、ヘテロ原子は窒素、酸素又は硫黄である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、三重結合によって窒素原子に結合された炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は水素の１つがアルキル基で置換されているアミノ基又はＮＨ２基、例えば、−ＮＨ（アルキル）を意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ（例えば、−ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「ジアルキルアミノ」は、両方の水素がアルキル基で置換されているアミノ基又はＮＨ２基、例えば、−Ｎ（アルキル）２）を意味する。アミノ基上のアルキル基は、同じか又は異なるアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
サクビトリルとしても知られる化合物「ＡＨＵ３７７」４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸は、以下の構造を有する小分子ＮＥＰ阻害剤である。
【化６】
2021512891.tif 000008
【００６６】
サクビトリラトとしても知られる化合物「ＬＢＱ６５７」（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（３−カルボキシプロパンアミド）−２−メチルペンタン酸は、以下の構造を有する小分子ＮＥＰ阻害剤である。
【化７】
2021512891.tif 000009
【００６７】
「塩」は、親化合物のイオン形態、又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作製する好適な酸又は塩基と親化合物との反応生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性の部分を有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は遊離酸親化合物を、化学量論量の又は過剰の、所望の塩を形成する無機又は有機の酸又は塩基と、好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で反応させることによって調製される。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」は、正当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが起こることはなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、一般に水又は油に溶解若しくは分散可能で、且つそれらの意図した用途に有効な本開示の化合物の塩を意味する。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は遊離塩基及び塩形態の両方において有用であるので、実際のところ、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９に記載されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことがない塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミック酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などの有機酸により生成することができる。
【００７０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことがない、アンモニア若しくは水酸化物、炭酸塩、又はアンモニウム、若しくは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属カチオンの重炭酸塩などの無機塩基で生成される塩を意味する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン化合物、第四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に経口又は非経口投与に好適な形態としたものを指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「担体」又は「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られているであろう、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）。任意の従来の担体が活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物での使用が考えられる。
【００７３】
そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得るなら、対象は治療「を必要として」いる（好ましくは、ヒトである）。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち、疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅らせるか若しくは止めること）；又は疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメーター又はバイオマーカー（患者に認識され得ないものを含む）を緩和若しくは改善することを指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害についての「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。
【００７７】
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、病態の緩和、疾患の進行の遅延、若しくは疾患の予防などを誘発する、本開示の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）中性エンドペプチダーゼの阻害によって改善される、又は（ｉｉ）中性エンドペプチダーゼ活性に関連する、又は（ｉｉｉ）中性エンドペプチダーゼの異常な活性を特徴とする、病態、障害若しくは疾患、又はその症状を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善する；或いは（２）中性エンドペプチダーゼの活性を減少又は阻害する；或いは（３）中性エンドペプチダーゼの発現を減少又は阻害するのに有効な、本開示の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物学的材料、又は培地に投与された場合に、中性エンドペプチダーゼの活性を少なくとも部分的に減少若しくは阻害する；又は中性エンドペプチダーゼの発現を少なくとも部分的に減少若しくは阻害するのに有効な、本開示の化合物の量を指す。
【００７８】
「患者」という用語には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ及びマウスが含まれるが、これらに限定されない。好ましい患者はヒトである。
【００７９】
「障害」は、別段の指示がない限り、疾患、病態、又は疾病という用語を意味し、それらと互換的に使用される。
【００８０】
化合物「の投与」及び／又は化合物を「投与すること」という用語は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、治療を必要としている対象に提供することを意味すると理解されるべきである。本治療方法を実施するための本開示の組成物の投与は、そのような治療又は予防を必要としている対象に、組成物中の治療有効量の化合物を投与することによって実施される。本開示の方法による予防的投与の必要性は、よく知られたリスク因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終の分析において、症例を担当する医師によって決定されるが、治療されるべき正確な疾患、疾患の重症度、及び患者が罹患している他の疾患又は病態、選択された投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬物及び治療、並びに医師の判断における他の因子などの因子に依存する。
【００８１】
本明細書で使用される「予防的有効量」という用語は、心房拡大及び／又はリモデリングによって特徴付けられ、且つ／又は現れる疾患の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって探し求められている組織、系、対象、又はヒトにおける生物学的応答又は医学的応答を誘発する組成物中の活性化合物の量を意味する。
【００８２】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、正当な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び他の問題のある合併症が起こることはなく、哺乳動物の組織、特にヒトの組織と接触させて使用するのに好適であるそれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００８３】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示の化合物に変換可能な化合物を意味する。
【００８４】
本開示はまた、インビボで本開示の化合物に変化する、本開示の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、このプロドラッグを対象に投与した後に、加水分解、代謝などのインビボにおける生理学的作用によって本開示の化合物に化学的に改変される、活性又は不活性の化合物である。プロドラッグの製造及び使用に関与する適合性及び技術は、当業者によく知られている。プロドラッグは、概念的に、２つの非排他的なカテゴリー、生体前駆体プロドラッグ及び担体プロドラッグに分けることができる。Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，２００１）を参照されたい。一般に、生体前駆体プロドラッグは、１つ以上の保護基を含有し、代謝又は加溶媒分解によって活性形態に変換される、不活性であるか、又は対応する活性薬物化合物と比較して活性の低い化合物である。活性薬物形態及び放出代謝産物は共に、許容できるほど毒性が低くなければならない。担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込み及び／又は局所送達を改善する輸送部分を含有する薬物化合物である。このような担体プロドラッグでは、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、又は薬物化合物より活性が低く、且つ任意の放出輸送部分が許容できるほどに非毒性であることが望ましい。輸送部分が取り込みを増強することを意図したプロドラッグでは、一般的には輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合には、徐放性を提供する部分、例えば、特定のポリマー又は他の部分（例えば、シクロデキストリン）を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増加、薬理作用の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性及び副作用の減少、及び／又は薬物製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能的又は生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は（ａ）ヒドロキシル基を親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）でエステル化することによって、又は（ｂ）カルボン酸基を親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば、脂肪族アルコール）でエステル化することによって増加させることができる。
【００８５】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、及びチオールのＳ−アシル誘導体、及びアルコール又はフェノールのＯ−アシル誘導体である（ここで、アシルは、本明細書で定義されているとおりの意味を有する）。好適なプロドラッグは、多くの場合、生理学的条件下、加溶媒分解によって、親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当該技術分野で従来使用されている、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−又はジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル又はジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼによって開裂され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示している。
【００８６】
本明細書中で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、正当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが起こることはなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの意図した用途に有効であり、且つ、可能であれば双性イオン形態である、本開示の化合物のプロドラッグを意味する。
【００８７】
「塩」は、親化合物のイオン形態、又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作製する好適な酸又は塩基と親化合物との反応生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性の部分を有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は遊離酸親化合物を、化学量論量の又は過剰の、所望の塩を形成する無機又は有機の酸又は塩基と、好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で反応させることによって調製される。
【００８８】
「本開示の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「開示の化合物」、及び同等の表現は（特に別段の指示がない限り）、本明細書に記載される式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を指し、文脈が許容する限り、それらの互変異性体、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、並びに溶媒和物及び水和物、並びに、全ての立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物、及び／又は水和物）が含まれる。本開示の目的では、溶媒和物及び水和物は一般に、組成物と考えられる。一般に、且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を示す式は、たとえ不安定な化合物がその化合物式に文字通り包含されると考えられても、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物は除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、文脈が許容する限り、それらの塩及び溶媒和物を包含するものとする。明確にするために、文脈が許容する場合の特定の例は、本文中に示されることもあるが、これらの例は純粋に例示であって、文脈が許容する場合の他の例を排除することを意図するものではない。
【００８９】
本開示の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られてもよく、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含んでもよい。本開示の化合物は、本質的に、又は設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成してもよく；したがって、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方が本明細書の開示に包含されるものとする。用語「溶媒和物」は、本開示の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子はレシピエントに無害であることが知られている医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【００９０】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、及び治療薬又は診断薬への製剤化に十分に耐える堅牢な化合物を意味する。例えば、「未結合原子価」を有するか、又はカルバニオンである化合物は、本開示が意図する化合物ではない。
【００９１】
特定の実施形態では、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００９２】
ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）分類では、心不全症状の重症度を４つの機能分類の１つに等級付けしている。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する応答を評価し、対応の指針を示すのに使用できる重症度の標準的説明を提供するため、臨床現場及び研究において広く用いられている。症状の重症度と身体活動に基づくニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）機能分類。
【００９３】
分類Ｉ：身体活動の制限なし。通常の身体活動で、過度の息切れ、疲労、又は心悸亢進を生じない。
【００９４】
分類ＩＩ：身体活動の軽度の制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動では、過度の息切れ、疲労、又は心悸亢進を生じる。
【００９５】
分類Ｉｌｌ：身体活動の顕著な制限。安静時は快適であるが、通常より少ない身体活動でも、過度の息切れ、疲労、又は心悸亢進を生じる。
【００９６】
分類ＩＶ：不快感を伴わずに身体活動を行うことができない。安静時でも症状が現れることがある。身体活動を行わずとも、不快感が増す。
エンドポイントの選択：心血管死及び心不全入院はいずれも、心不全症候群の進行性悪化に関連し、収縮性心不全患者が経験する疾患特異的エンドポイントを反映する。これらのエンドポイントは、この病態を改善する治療によって改変することができ、これは、一般に、ＡＣＥＩ、アルドステロン拮抗薬、及びβ遮断薬のような薬物、並びに心臓再同期療法用装置を用いる事例であることが判明している。
【００９７】
本開示の化合物：
本開示の様々な実施形態が本明細書で記載される。各実施形態で指定される特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態が提供され得ることは認識されるであろう。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
2021512891.tif 000010
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１個以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１個以上のＲ４で置換されていてもよい）；
各Ｒ３はそれぞれ独立して−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で置換されていてもよい）；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ
各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである］
の構造、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１個以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１個以上のＲ４で置換されていてもよい）；
各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で置換されていてもよい）；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ
各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；
或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０１】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１〜４個のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１〜４個のＲ４で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ５で置換されていてもよい）；各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０２】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１〜４個のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１〜４個のＲ４で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ５で置換されていてもよい）；各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０３】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり（ここで、アルキルは１〜４個のＲ３で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ５で置換されていてもよい）；各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０４】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり（ここで、アルキルは１〜４個のＲ３で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ５で置換されていてもよい）；且つ各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０５】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり（ここで、アルキルは１〜４個のＲ３で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非置換の５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０６】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり（ここで、アルキルは１個のＲ３で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、イミダゾール、又はインドールであり、或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
【０１０７】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨである。別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、又はｔ−ブチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、又はｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ、エチル又はｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ又はｔ−ブチルである。
【０１０８】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ２は、１個以上のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは１個以上のＲ４で置換されていてもよい）。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲ４で置換されていてもよい）。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、１〜２個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、１個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、又は１個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１０９】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、又は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜２個のＲ５で置換されていてもよい）。別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノである。
【０１１０】
別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜２個のＲ５で置換されていてもよい）。
【０１１１】
別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜２個のＲ５で置換されていてもよい）。さらに別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜２個のＲ５で置換されていてもよい）。別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、又は１〜２個のＲ５で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２である。
【０１１２】
別の実施形態では、各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ５で置換されていてもよい）；各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；或いは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非置換５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、イミダゾール、又はインドールである。
【０１１３】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ又はＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ又はＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＯＨである。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ２又は−ＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＯＨである。
【０１１４】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ又はＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ又はＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＯＨである。さらに別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、−ＮＨ２又は−ＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ５は、それぞれ独立して、−ＯＨである。
【０１１５】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１個以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１個以上のＲ４で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールであり；且つ各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１〜３個のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲ４で置換されていてもよい）；各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールであり；且つ各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は１〜３個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に関して、Ｒ１はＨ又はｔ−ブチルであり、Ｒ２は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ４）アルキルである。
【０１１９】
別の実施形態では、本開示による個々の化合物は、以下の実施例の項に列挙される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
（列挙された）本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
【０１２１】
実施形態１．
式（Ｉ）
【化９】
2021512891.tif 000011
［式中、
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり（ここで、アルキルは１つ以上のＲ３で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは１つ以上のＲ４で置換されていてもよい）；
各Ｒ３は、それぞれ独立して、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり（ここで、アリール及びヘテロアリールは、１個以上のＲ５で置換されていてもよい）；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮであり；且つ
各Ｒ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、又はＣＮである］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【０１２２】
実施形態２．
式（ＩＩ）
【化１０】
2021512891.tif 000012
で表される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２３】
実施形態３．
Ｒ１はＨ、エチル又はｔ−ブチルである、実施形態１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２４】
実施形態４．
Ｒ１はＨ又はｔ−ブチルである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２５】
実施形態５．
Ｒ１はＨである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２６】
実施形態６．
Ｒ２は、Ｈ、又は１〜２個のＲ３で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２７】
実施形態７．
Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２８】
実施形態８．
Ｒ１はＨ、エチル又はｔ−ブチルであり、Ｒ２は、Ｈ、又は−ＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ４）アルキルである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１２９】
実施形態９．
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシン；及び
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（４−（（（Ｓ）−１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）−２−メチルペンタン酸エチル；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アルギニン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）グリシン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アラニン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−バリン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン；
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−トリプトファン；及び
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−イソロイシン
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１３０】
実施形態１０．
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシンである実施形態９の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１３１】
実施形態１１．
（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ヒスチジンである実施形態９の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０１３２】
別の実施形態では、本開示は、ナトリウム塩形態の（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン（実施例１の化合物Ｉ−１）に関する。
【０１３３】
別の実施形態では、本開示は、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶形態Ａに関する。
【０１３４】
さらに別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、７．１±０．１°、７．８±０．１°、８．７±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°、１５．６±０．１°、１６．０±０．１°、１６．３±０．１°、１７．０±０．１°、１７．３±０．１°、１７．７±０．１°、１８．７±０．１°、１９．２±０．１°、１９．５±０．１°、２０．２±０．１°、２０．９±０．１°、２１．４±０．１°、２１．６±０．１°、２２．４±０．１°、２２．６±０．１°、２２．８±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．３±０．１°、２４．９±０．１°、２５．７±０．１°、２６．２±０．１°、２７．２±０．１°、２７．３±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．８±０．１°、２９．３±０．１°、２９．８±０．１°、３１．６±０．１°、３２．２±０．１°、３４．１±０．１°、３６．１±０．１°、３６．２±０．１°、３６．９±０．１°、４１．１±０．１°、及び４３．８±０．１°からなる群から選択される３つ以上のシータ（２θ）ピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、７．１±０．１°、７．８±０．１°、８．７±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°、１５．６±０．１°、１６．０±０．１°、１６．３±０．１°、１７．０±０．１°、１７．３±０．１°、１７．７±０．１°、１８．７±０．１°、１９．２±０．１°、１９．５±０．１°、２０．２±０．１°、２０．９±０．１°、２１．４±０．１°、２１．６±０．１°、２２．４±０．１°、２２．６±０．１°、２２．８±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．３±０．１°、２４．９±０．１°、２５．７±０．１°、２６．２±０．１°、２７．２±０．１°、２７．３±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．８±０．１°、２９．３±０．１°、２９．８±０．１°、３１．６±０．１°、３２．２±０．１°、３４．１±０．１°、３６．１±０．１°、３６．２±０．１°、３６．９±０．１°、４１．１±０．１°、及び４３．８±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、７．１±０．１°、７．８±０．１°、８．７±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°、１５．６±０．１°、１６．０±０．１°、１６．３±０．１°、１７．０±０．１°、１７．３±０．１°、１７．７±０．１°、１８．７±０．１°、１９．２±０．１°、１９．５±０．１°、２０．２±０．１°、２０．９±０．１°、２１．４±０．１°、２１．６±０．１°、２２．４±０．１°、２２．６±０．１°、２２．８±０．１°、２３．４±０．１°、２３．８±０．１°、２４．３±０．１°、２４．９±０．１°、２５．７±０．１°、２６．２±０．１°、２７．２±０．１°、２７．３±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．８±０．１°、２９．３±０．１°、２９．８±０．１°、３１．６±０．１°、３２．２±０．１°、３４．１±０．１°、３６．１±０．１°、３６．２±０．１°、３６．９±０．１°、４１．１±０．１°、及び４３．８±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１３７】
別の実施形態では、本開示は、１３．０±０．１°、１７．３±０．１°、１８．７±０．１°、１９．２±０．１°、及び２０．２±０．１°に２シータピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。さらに別の実施形態では、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａは、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、さらに１９．２±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａは、さらに８．７±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａは、さらに１９．２±０．１°及び８．７±０．１°に２シータピークを含む。
【０１３８】
別の実施形態では、本開示は、図１に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１３９】
さらに別の実施形態では、本開示は、図２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、本開示は、図２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、本開示は、図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例１の化合物Ｉ−１の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４２】
別の実施形態では、本開示は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ａに関する。
【０１４３】
さらに別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、１０．６±０．１°、１０．８±０．１°、１１．１±０．１°、１２．１±０．１°、１２．２±０．１°、１３．４±０．１°、１３．６±０．１°、１５．１±０．１°、１６．０±０．１°、１６．１±０．１°、１６．７±０．１°、１６．７±０．１°、１７．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．９±０．１°、２０．７±０．１°、２０．８±０．１°、２１．２±０．１°、２１．３±０．１°、２１．６±０．１°、２１．９±０．１°、２２．１±０．１°、２２．５±０．１°、２３．２±０．１°、２３．３±０．１°、２４．０±０．１°、２４．３±０．１°、２５．０±０．１°、２６．９±０．１°、２７．１±０．１°、２７．５±０．１°、２８．８±０．１°、及び２９．１±０．１°からなる群から選択される３つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、１０．６±０．１°、１０．８±０．１°、１１．１±０．１°、１２．１±０．１°、１２．２±０．１°、１３．４±０．１°、１３．６±０．１°、１５．１±０．１°、１６．０±０．１°、１６．１±０．１°、１６．７±０．１°、１６．７±０．１°、１７．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．９±０．１°、２０．７±０．１°、２０．８±０．１°、２１．２±０．１°、２１．３±０．１°、２１．６±０．１°、２１．９±０．１°、２２．１±０．１°、２２．５±０．１°、２３．２±０．１°、２３．３±０．１°、２４．０±０．１°、２４．３±０．１°、２５．０±０．１°、２６．９±０．１°、２７．１±０．１°、２７．５±０．１°、２８．８±０．１°、及び２９．１±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示は、約２２℃の温度及び１．５４１８Åのｘ線波長λでの測定で、１０．６±０．１°、１０．８±０．１°、１１．１±０．１°、１２．１±０．１°、１２．２±０．１°、１３．４±０．１°、１３．６±０．１°、１５．１±０．１°、１６．０±０．１°、１６．１±０．１°、１６．７±０．１°、１６．７±０．１°、１７．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．９±０．１°、２０．７±０．１°、２０．８±０．１°、２１．２±０．１°、２１．３±０．１°、２１．６±０．１°、２１．９±０．１°、２２．１±０．１°、２２．５±０．１°、２３．２±０．１°、２３．３±０．１°、２４．０±０．１°、２４．３±０．１°、２５．０±０．１°、２６．９±０．１°、２７．１±０．１°、２７．５±０．１°、２８．８±０．１°、及び２９．１±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、本開示は、１２．１±０．１°、１６．０±０．１°、１６．１±０．１°、１９．２±０．１°、及び２２．５±０．１°に２シータピーク（２θ）を含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａは、さらに１３．４±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａは、さらに１９．９±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａは、さらに１３．４±０．１°及び１９．９±０．１°に２シータピークを含む。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、図３に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４８】
さらに別の実施形態では、本開示は、図４に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示は、図４に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、本開示は、図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ａに関する。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示は、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶形態Ｂに関する。
【０１５２】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、９．３±０．１°、１２．４±０．１°、１３．５±０．１°、１４．８±０．１°、１５．５±０．１°、１６．２±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１７．５±０．１°、１８．０±０．１°、１８．６±０．１°、１８．９±０．１°、２０．５±０．１°、２１．８±０．１°、２３．３±０．１°、２３．７±０．１°、２４．８±０．１°、２５．０±０．１°、２５．７±０．１°、２６．３±０．１°、２８．１±０．１°、２８．６±０．１°、３２．３±０．１°、３２．９±０．１°、３７．３±０．１°、３８．７±０．１°、及び３９．９±０．１°からなる群から選択される３つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、９．３±０．１°、１２．４±０．１°、１３．５±０．１°、１４．８±０．１°、１５．５±０．１°、１６．２±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１７．５±０．１°、１８．０±０．１°、１８．６±０．１°、１８．９±０．１°、２０．５±０．１°、２１．８±０．１°、２３．３±０．１°、２３．７±０．１°、２４．８±０．１°、２５．０±０．１°、２５．７±０．１°、２６．３±０．１°、２８．１±０．１°、２８．６±０．１°、３２．３±０．１°、３２．９±０．１°、３７．３±０．１°、３８．７±０．１°、及び３９．９±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、９．３±０．１°、１２．４±０．１°、１３．５±０．１°、１４．８±０．１°、１５．５±０．１°、１６．２±０．１°、１６．６±０．１°、１６．９±０．１°、１７．５±０．１°、１８．０±０．１°、１８．６±０．１°、１８．９±０．１°、２０．５±０．１°、２１．８±０．１°、２３．３±０．１°、２３．７±０．１°、２４．８±０．１°、２５．０±０．１°、２５．７±０．１°、２６．３±０．１°、２８．１±０．１°、２８．６±０．１°、３２．３±０．１°、３２．９±０．１°、３７．３±０．１°、３８．７±０．１°、及び３９．９±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、本開示は、９．３±０．１°、１３．５±０．１°、１６．１±０．１°、１７．５±０．１°、及び２５．０±０．１°に２シータピーク（２θ）を含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂは、さらに２１．８±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂは、さらに２４．８±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂは、さらに２１．８±０．１°及び２４．８±０．１°に２シータピークを含む。
【０１５６】
別の実施形態では、本開示は、図５に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、本開示は、図６に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５８】
別の実施形態では、本開示は、図６に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、本開示は、図６に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例３の化合物Ｉ−２の結晶性遊離酸形態Ｂに関する。
【０１６０】
別の実施形態では、本開示は、コハク酸塩形態、マロン酸塩形態又はフマル酸塩形態の実施例２の化合物Ｉ−３に関する。
【０１６１】
別の実施形態では、本開示は、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．５±０．１°、１１．２±０．１°、１２．７±０．１°、１３．４±０．１°、１４．８±０．１°、１６．１±０．１°、１６．９±０．１°、１８．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．６±０．１°、２０．１±０．１°、２０．８±０．１°、２０．９±０．１°、２１．８±０．１°、２２．５±０．１°、２３．６±０．１°、２４．４±０．１°、２５．６±０．１°、２６．４±０．１°、２６．７±０．１°、２７．６±０．１°、２８．５±０．１°、３１．６±０．１°、及び３２．４±０．１°からなる群から選択される３つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６３】
別の実施形態では、本開示は、８．５±０．１°、１１．２±０．１°、１２．７±０．１°、１３．４±０．１°、１４．８±０．１°、１６．１±０．１°、１６．９±０．１°、１８．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．６±０．１°、２０．１±０．１°、２０．８±０．１°、２０．９±０．１°、２１．８±０．１°、２２．５±０．１°、２３．６±０．１°、２４．４±０．１°、２５．６±０．１°、２６．４±０．１°、２６．７±０．１°、２７．６±０．１°、２８．５±０．１°、３１．６±０．１°、及び３２．４±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６４】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．５±０．１°、１１．２±０．１°、１２．７±０．１°、１３．４±０．１°、１４．８±０．１°、１６．１±０．１°、１６．９±０．１°、１８．１±０．１°、１９．２±０．１°、１９．６±０．１°、２０．１±０．１°、２０．８±０．１°、２０．９±０．１°、２１．８±０．１°、２２．５±０．１°、２３．６±０．１°、２４．４±０．１°、２５．６±０．１°、２６．４±０．１°、２６．７±０．１°、２７．６±０．１°、２８．５±０．１°、３１．６±０．１°、及び３２．４±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本開示は、１２．７±０．１°、１９．６±０．１°、２０．８±０．１°、２０．９±０．１°、及び２１．８±０．１°に２シータピーク（２θ）を含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態は、さらに１１．２±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態は、さらに１９．２±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態は、さらに１１．２±０．１°及び１９．２±０．１°に２シータピークを含む。
【０１６６】
別の実施形態では、本開示は、図７に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、本開示は、図８に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６８】
別の実施形態では、本開示は、図８に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１６９】
さらに別の実施形態では、本開示は、図８に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態に関する。
【０１７０】
別の実施形態では、本開示は、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、１０．８±０．１°、１１．５±０．１°、１３．１±０．１°、１３．７±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１５．８±０．１°、１７．４±０．１°、１８．４±０．１°、１９．１±０．１°、１９．４±０．１°、１９．４±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２１．３±０．１°、２１．７±０．１°、２２．３±０．１°、２３．０±０．１°、２４．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．６±０．１°、２６．８±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．６±０．１°、３２．４±０．１°、及び３３．３±０．１°からなる群から選択される３つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７２】
別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、１０．８±０．１°、１１．５±０．１°、１３．１±０．１°、１３．７±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１５．８±０．１°、１７．４±０．１°、１８．４±０．１°、１９．１±０．１°、１９．４±０．１°、１９．４±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２１．３±０．１°、２１．７±０．１°、２２．３±０．１°、２３．０±０．１°、２４．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．６±０．１°、２６．８±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．６±０．１°、３２．４±０．１°、及び３３．３±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．７±０．１°、１０．８±０．１°、１１．５±０．１°、１３．１±０．１°、１３．７±０．１°、１５．２±０．１°、１５．７±０．１°、１５．８±０．１°、１７．４±０．１°、１８．４±０．１°、１９．１±０．１°、１９．４±０．１°、１９．４±０．１°、１９．７±０．１°、２０．４±０．１°、２１．３±０．１°、２１．７±０．１°、２２．３±０．１°、２３．０±０．１°、２４．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．６±０．１°、２６．８±０．１°、２７．５±０．１°、２８．５±０．１°、２８．６±０．１°、３２．４±０．１°、及び３３．３±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７４】
さらに別の実施形態では、本開示は、１１．５±０．１°、１９．４±０．１°、２０．４±０．１°、２１．３±０．１°、及び２１．７±０．１°に２シータピーク（２θ）を含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態は、さらに１９．１±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態は、さらに１９．４±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態は、さらに１９．１±０．１°及び１９．４±０．１°に２シータピークを含む。
【０１７５】
別の実施形態では、本開示は、図９に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、本開示は、図１０に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７７】
別の実施形態では、本開示は、図１０に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７８】
さらに別の実施形態では、本開示は、図１０に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態に関する。
【０１７９】
別の実施形態では、本開示は、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８０】
さらに別の実施形態では、本開示は、６．６±０．１°、８．８±０．１°、１３．１±０．１°、１３．２±０．１°、１０．６±０．１°、１５．４±０．１°、１７．７±０．１°、１９．２±０．１°、２０．２±０．１°、２２．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．５±０．１°、及び２８．９±０．１°からなる群から選択される３つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８１】
別の実施形態では、本開示は、６．６±０．１°、８．８±０．１°、１３．１±０．１°、１３．２±０．１°、１０．６±０．１°、１５．４±０．１°、１７．７±０．１°、１９．２±０．１°、２０．２±０．１°、２２．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．５±０．１°、及び２８．９±０．１°からなる群から選択される４つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、本開示は、６．６±０．１°、８．８±０．１°、１３．１±０．１°、１３．２±０．１°、１０．６±０．１°、１５．４±０．１°、１７．７±０．１°、１９．２±０．１°、２０．２±０．１°、２２．１±０．１°、２４．７±０．１°、２６．５±０．１°、及び２８．９±０．１°からなる群から選択される５つ以上の２θピークを含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８３】
さらに別の実施形態では、本開示は、８．８±０．１°、１３．１±０．１°、１３．２±０．１°、１９．２±０．１°、及び２２．１±０．１°に２シータピーク（２θ）を含むｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態は、さらに２０．２±０．１°に２シータピークを含む。さらに別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態は、さらに２４．７±０．１°に２シータピークを含む。別の実施形態では、実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態は、さらに２０．２±０．１°及び２４．７±０．１°に２シータピークを含む。
【０１８４】
別の実施形態では、本開示は、図１１に示すＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８５】
さらに別の実施形態では、本開示は、図１２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム／熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８６】
別の実施形態では、本開示は、図１２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、本開示は、図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する実施例２の化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態に関する。
【０１８８】
Ｘ線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が多少の装置間変動（通常、０．２°程度）を示すことを理解していよう。場合により、変動は、装置の較正差に応じて、０．２°よりも高くなることがある。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に知られた他の因子に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解していよう。
【０１８９】
本開示の化合物及び／若しくは結晶形態、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＮＥＰ阻害剤化合物（すなわち、サクビトリル（ＡＨＵ３７７））よりも良好な安定性、吸湿性、高い水溶性、及び／又は医薬加工性を有してもよい。例えば、本化合物及び／若しくは結晶形態、又はその薬学的に許容される塩は、粉末様の外観及び良好な流動性を有してもよく、これは、医薬加工に好ましい。
【０１９０】
本開示の非限定的な例示化合物としては以下のものが挙げられる。
【０１９１】
【表１】
2021512891.tif 000013
【０１９２】
【表２】
2021512891.tif 000014
【０１９３】
【表３】
2021512891.tif 000015
【０１９４】
本開示の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことに留意されたい。したがって、そのような不斉から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、別段の指示がない限り、本開示の範囲内に含まれることを理解されたい。このような異性体は、古典的分離技術によって、及び立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願において論じられる構造及び他の化合物及び部分はまた、その全ての互変異性体を含む。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる種々の化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本開示の所与の化合物について存在する可能性があり、且つ幾何異性体を含む、様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基は炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。したがって、本開示は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」及び「ジアステレオマー」は互換的に使用することができ、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムにしたがって指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）により（＋）又は（−）で示すことができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含むそのような全ての可能な異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた含まれるものとする。
【０１９６】
「立体異性体」又は「光学異性体」は、垂直な非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を生じさせる少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、且つ平面偏光を回転させることができる安定な異性体を意味する。不斉中心及び他の化学構造が立体異性を生じ得る本開示の化合物中に存在するので、本開示は、立体異性体及びそれらの混合物を意図する。本開示の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、したがって、単一の立体異性体、ラセミ体として、またエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物はラセミ混合物として調製される。しかし、所望すれば、このような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に論ずるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性出発物質からの合成によって、又はエナンチオマー生成物の混合物を調製した後、分離若しくは分割することによって、例えば、ジアステレオマーの混合物に変換した後、分離若しくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は以下に記載される方法によって作製され、当該技術分野でよく知られた手法によって分解される。
【０１９７】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体を意味する。
【０１９８】
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、互いに鏡像でない光学異性体を意味する。
【０１９９】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含有する混合物を意味する。
【０２００】
「非ラセミ混合物」は、個々のエナンチオマーの等しくない部分を含有する混合物を意味する。
【０２０１】
「幾何異性体」は、二重結合（例えば、シス−２−ブテン及びトランス−２−ブテン）の周りの回転の自由、又は環状構造（例えば、シス−１，３−ジクロロシクロブタン及びトランス−１，３−ジクロロシクロブタン）における回転の自由の制限から生じる安定な異性体を意味する。炭素−炭素二重（オレフィン性）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造などが本開示の化合物中に存在し得るので、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを意図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来からの表現を使用して、又はＥ若しくはＺ系を使用して指定され、用語「Ｅ」は二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の完全な詳解は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２に示されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。以下の実施例のいくつかは、単一Ｅ異性体、単一Ｚ異性体、及びＥ／Ｚ異性体の混合物を表す。Ｅ及びＺ異性体の決定は、ｘ線結晶学、１Ｈ  ＮＭＲ、及び１３Ｃ  ＮＭＲなどの分析法によって行うことができる。
【０２０２】
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在し得る。上記のように、本開示の化合物は、そのような互変異性体を全て含む。
【０２０３】
化合物の生物学的及び薬理学的活性が化合物の立体化学に影響されることは、当該技術分野でよく知られている。したがって、例えば、エナンチオマーは、しばしば、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態学的特性、及び示される活性の型、活性の程度、毒性などを含む薬理学的特性における差異を含む、著しく異なる生物学的活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較してリッチである場合、又は他のエナンチオマーから分離された場合に、より活性であるか、又は有益な効果を示し得ることを理解していよう。さらに、当業者は、本開示及び先行技術の知識から、本開示の化合物のエナンチオマーを分離し、富化し、又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
【０２０４】
したがって、ラセミ体の薬物を使用してもよいが、それは等量のエナンチオマー的に純粋な薬物を投与するよりも有効でないことが多く；実際、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性で、単に単純な希釈剤として働くにすぎない場合もある。例えば、イブプロフェンは以前にはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ−異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（しかし、イブプロフェンの場合、Ｒ−異性体は不活性であるが、インビボでＳ−異性体に変換され、したがって、薬物のラセミ体の作用の迅速性は純粋なＳ−異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理学的活性は、異なる生物学的活性を有し得る。例えば、Ｓ−ペニシラミンは慢性関節炎の治療剤であり、一方、Ｒ−ペニシラミンは毒性がある。実際、いくつかの精製されたエナンチオマーは、精製された個々の異性体がラセミ混合物と比較してより速い経皮浸透速度を有することが報告されているので、ラセミ体より有利である。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び同第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
【０２０５】
したがって、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも、薬理学的により活性であり、毒性が少なく、又は体内で好ましい動態を示す場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが、治療的により有益である。このようにして、治療を受けている患者は、より低い総用量の薬物に曝露され、また、より低用量の、有害な恐れのあるエナンチオマー又は他のエナンチオマーの阻害剤に曝露されることになる。
【０２０６】
純粋なエナンチオマー、又は所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割、又は（ｂ）当業者に知られたエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって達成される。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用する分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的な速度論的分割、又は自発的エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ  Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００に一般に開示されている。さらに、同様によく知られたエナンチオマー過剰率又は純度を定量する方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲ、並びに絶対配置及び立体配座を決定する方法、例えば、ＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶学、又はＮＭＲがある。
【０２０７】
一般に、特定の立体化学又は異性形態が化合物名又は構造において特に示されていない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性形態及び異性形態及び混合物が、個々の幾何異性体、又は立体異性体、又はラセミ混合物、又は非ラセミ混合物にかかわらず、意図される。
【０２０８】
本開示の化合物のいかなる不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミ体、又はエナンチオマー的にリッチの、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【０２０９】
したがって、本明細書で使用される場合、本開示の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０２１０】
得られる異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０２１１】
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、知られた方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別再結晶により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割し得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができる。
【０２１２】
本明細書に示す式はいずれも、化合物の未標識形及び同位体標識形を表すことも意図されている。例えば、本明細書中の式のいずれかで「Ｈ」で表されている水素はいずれも水素の全ての同位体形態（例えば、１Ｈ、２Ｈ又はＤ、３Ｈ）を表すことが意図され；本明細書中の式のいずれかで「Ｃ」で表されている炭素はいずれも炭素の全ての同位体形態（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）を表すことが意図され；「Ｎ」で表されている窒素はいずれも窒素の全ての同位体形態（例えば、１４Ｎ、１５Ｎ）を表すことが意図されている。本開示に含まれる同位体の他の例としては、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示には、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものが含まれる。一実施形態では、本明細書中の式中の原子は、それらの天然存在量で存在する。別の実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈリッチであり得；且つ／又は１つ以上の炭素原子が１１Ｃ、１３Ｃ若しくは１４Ｃリッチであり得；且つ／又は１つ以上の窒素が１４Ｎリッチであり得る。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と交換して、下記に記載するスキーム又は実施例及び調製方法に開示した手法を実施することによって調製することができる。
【０２１３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数の改善から得られるいくつかの治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素が式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の置換基と見なされることは理解されている。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素で示されている場合、このような化合物は、示された各重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（示された各重水素原子における重水素取り込み率５２．５％）、少なくとも４０００（重水素取り込み率６０％）、少なくとも４５００（重水素取り込み率６７．５％）、少なくとも５０００（重水素取り込み率７５％）、少なくとも５５００（重水素取り込み率８２．５％）、少なくとも６０００（重水素取り込み率９０％）、少なくとも６３３３．３（重水素取り込み率９５％）、少なくとも６４６６．７（重水素取り込み率９７％）、少なくとも６６００（重水素取り込み率９９％）、又は少なくとも６６３３．３（重水素取り込み率９９．５％）である。
【０２１４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の同位体濃縮化合物は、一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非濃縮試薬の代わりに適切な同位体濃縮試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されている方法と類似の方法により調製することができる。
【０２１５】
本開示による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【０２１６】
本開示の化合物、すなわち、水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）による化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、知られている共結晶形成手順によって、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）による化合物から調製することができる。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物を溶液として共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、それによって形成された共結晶を単離することが含まれる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本開示はさらに、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩を含む共結晶を提供する。
【０２１７】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をさらに明らかにすることを意図したものであり、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。
【０２１８】
本開示の化合物は、遊離形態で、その塩として、又はそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０２１９】
さらに、本開示の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得ても、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含んでもよい。
【０２２０】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の合成方法
本開示の化合物は、以下のスキーム、実施例に記載の方法を使用し、且つ当該技術分野で認識されている技術を使用して合成することができる。本明細書に記載の全ての化合物は、化合物として本開示に含まれる。本開示の化合物は、以下のスキームに記載される方法の少なくとも１つに従って合成し得る。
【０２２１】
本文の範囲内で、本開示の化合物の特に所望される最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基を、文脈が他に示さない限り、「保護基」と称する。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９などの標準的な参照研究に記載されている。
【０２２２】
少なくとも１つの塩形成基を有する本開示の化合物の塩は、それ自体知られた方法で調製し得る。例えば、酸基を有する本開示の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物で、対応する水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウムの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物で、又はアンモニア若しくは好適な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量の、又はわずかに過剰の塩形成剤を使用することが好ましい。本開示の化合物の酸付加塩は慣用的な方法で、例えば、化合物を酸又は好適なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸性塩及び塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含有する本開示の化合物の内部塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で等電点に中和することによって、又はイオン交換体で処理することによって形成することができる。
【０２２３】
塩は、慣用的な方法で遊離化合物に変換することができ、金属塩及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸で処理することにより、酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤で処理することにより変換することができる。
【０２２４】
本開示に従って得られる異性体の混合物は、それ自体知られた方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶及び／又は例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離、若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いて塩を形成し、このようにして得られるジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別再結晶によって、又は光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより、分離することができる。
【０２２５】
当業者は、本開示の化合物中に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は可能な立体異性体（合成において特定しない限り）の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも同様に含む。化合物を単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして所望する場合、それは、立体特異的合成によって、又は最終生成物若しくは任意の便宜の良い中間体の分離によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当該技術分野で知られた任意の好適な方法により影響され得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０２２６】
中間体及び最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、及び（再）結晶化などを使用して、後処理及び／又は精製することができる。
【０２２７】
以下は一般に、本明細書中、これ以前に言及された全てのプロセス及びこれ以降に言及される全てのプロセスに適用される。
【０２２８】
上述したいずれのプロセス工程も、それ自体知られた（具体的に挙げたものを含む）反応条件下で、例えば使用される試薬に対して不活性であり且つこれらを溶解する溶媒若しくは希釈剤を含む溶媒若しくは希釈剤の非存在下若しくは慣例上存在下で、触媒、縮合剤若しくは中和剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在下若しくは存在下で、反応及び／若しくは反応物の性質に依存して、低温、通常温度、若しくは高温で、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、若しくは還流温度を含む約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、大気圧下、若しくは密閉容器中で、適宜加圧下で、並びに／又は不活性雰囲気中で、例えばアルゴン若しくは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２２９】
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体若しくはエナンチオマーに、又は異性体の任意の所望の混合物、例えば、ラセミ体若しくはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、「さらなるプロセス工程」の下に記載される方法に類似した方法で、分離し得る。
【０２３０】
任意の特定の反応に好適な溶媒が選択され得る溶媒としては、プロセスの説明において別段の指示がない限り、具体的に言及されるもの、又は、例えば、水、エステル類、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル類、例えば、脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、若しくは環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン若しくはトルエン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、若しくは１−若しくは２−プロパノール、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン若しくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状若しくは分岐状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、若しくはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、又はそれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、後処理で、例えば、クロマトグラフィー又は分配によって用いられ得る。
【０２３１】
化合物（それらの塩を含む）はまた、水和物の形態で得ることができ、又はそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在してもよい。
【０２３２】
本開示はまた、プロセスの任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りのプロセス工程を行う、又は出発物質を反応条件下で形成するか、若しくは誘導体の形態で、例えば保護形態で若しくは塩形態で使用するか、又は本開示によるプロセスによって得られる化合物をプロセス条件下で生成し、その場でさらに加工するプロセスの形態に関する。
【０２３３】
本開示の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られた有機合成法によって生成され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。
【０２３４】
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者によく知られる多くの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、下記の方法を用いて合成し得る。好ましい方法としては、下記の方法が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２３５】
本開示の化合物は、中間体１−ｂ、１−ｃ及び１−ｄの一連の組み立てを含む一般的スキームＩに概説される工程に従って合成することができる。中間体１−ｂは、本明細書の実施例１に詳述するように、サクビトリルカルシウム塩（１−ａ）を酸、例えば塩酸で処理することによって作製することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献中の若しくは説明されるとおりの既知の手順によって作製される。
一般的スキームＩ
【化１１】
2021512891.tif 000016
式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において定義されたとおりである。
【０２３６】
中間体１−ｂ、１−ｃ、及び１−ｄを使用して式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般的スキームＩに概説されている。アミノ酸カップリング剤（例えば、ＥＤＣ  ＨＣｌ）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、Ｉ−ｂをヒドロキシスクシンアミドとカップリングさせることにより、エステル１−ｃが生成される。塩基（例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３））の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、１−ｃをアミン１−ｄで処理することにより、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【０２３７】
本開示はさらに、本プロセスの何らかの変形を含み、その任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用し、残りの工程を行う、又は出発物質を当該反応条件下、その場で形成する、又は反応成分をそれらの塩若しくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用する。
【０２３８】
本開示の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られた方法により、互いに変換することができる。
【０２３９】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、中性エンドペプチダーゼ活性の調節に関連する対象の疾患又は障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。この方法は、中性エンドペプチダーゼ活性の調節に関連する疾患又は障害の治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されている、又は同時に治療される患者に投与される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【０２４０】
別の態様では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性の阻害に関連する対象の疾患又は障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。この方法は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されている、又は同時に治療される患者に投与される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と一緒に、同時に又は連続的に投与される。
【０２４１】
したがって、さらなる実施形態として、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患の治療のための使用を提供する。別の実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、好適には、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、２型糖尿病、並びに糖尿病合併症から選択され、最も好適には、高血圧、浮腫を含む腎機能不全などの心血管障害から選択される。
【０２４２】
本開示の別の態様は、当該方法を必要とする対象の中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物を、必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されているか又は同時に治療される患者に投与される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬と一緒に、同時に又は連続的に投与される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２４３】
一実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と一緒に投与される。
【０２４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と同時に投与される。
【０２４５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩と連続的に投与される。
【０２４６】
別の実施形態では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の投与を含む方法を提供する。
【０２４７】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、及び治療において同時に、個別に、又は連続して使用するための組み合わせ製剤としての少なくとも１つの他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態では、治療は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態の治療である。
【０２４８】
組み合わせ製剤として提供される製品には、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、同じ医薬組成物中に一緒に含まれる他の治療薬とを含む組成物、或いは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩と、他の治療薬とを、別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。
【０２４９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、別の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、上記のとおりの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０２５０】
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例には、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられているような、ブリスターパックがある。
【０２５１】
本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用され得る。服薬遵守を助けるために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。
【０２５２】
本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品を医師へ引き渡す前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物及び他の治療薬を連続的に投与する間に、併用療法に合わせて取り入れられ得る。
【０２５３】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組み合わせ、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１つ以上の治療活性剤を含む組成物に関する。一実施形態では、組み合わせは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタンから選択されるアンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む。
【０２５４】
したがって、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療するための使用であって、薬剤は別の治療薬と共に投与するために調製される使用を提供する。本開示はまた、別の治療薬の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療するための使用であって、薬剤は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と共に投与される使用を提供する。
【０２５５】
本開示はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療する方法に使用するための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体（ここで、化合物は別の治療薬と共に投与するために調製される）を提供する。本開示はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療する方法に使用するための別の治療薬（ここで、別の治療薬は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と共に投与するために調製される）を提供する。
【０２５６】
本開示はまた、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療するための使用であって、患者は以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されている使用を提供する。本開示はまた、別の治療薬の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患又は病態を治療するための使用であって、患者は以前に（例えば、２４時間以内に）、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体で治療されている使用を提供する。
【０２５７】
一実施形態では、他の治療薬は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される。
【０２５８】
第２の薬剤又は治療「と組み合わせて」という用語には、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又は本明細書に別途記載される化合物）と第２の薬剤又は治療とを同時投与すること、本開示の化合物を最初に投与し、続いて第２の薬剤又は治療を投与すること、及び第２の薬剤又は治療を最初に投与し、続いて本開示の化合物を投与することが含まれる。
【０２５９】
用語「第２の薬剤」には、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全（糖尿病性又は非糖尿病性）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び二次性）、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの感情障害、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒過程（特に、糖尿病性及び静脈性潰瘍、並びに褥瘡）、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症の治療、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害などの中性エンドペプチダーゼの阻害に起因する疾患又は障害の症状を治療、予防、又は軽減することが当該技術分野で知られている任意の薬剤が含まれる。
【０２６０】
第２の薬剤の例としては、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、及びＣＥＴＰ阻害剤が挙げられる。
【０２６１】
用語「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤」（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ還元酵素阻害剤とも呼ばれる）には、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用され得る活性薬剤が含まれる。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、及びベロスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２６２】
用語「エンドセリン拮抗薬」には、ボセンタン（欧州特許出願公開第５２６７０８Ａ号明細書を参照）、テゾセンタン（国際公開第９６／１９４５９号パンフレットを参照）、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２６３】
用語「レニン阻害剤」には、ジテキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）、テルラキレン（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）、アリスキレン（化学名：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド）、及びザンキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−アルファ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）若しくはその塩酸塩、又はＳｐｅｅｄｅｌによって開発されたＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５及びＳＰＰ８００、又は式（Ａ）及び（Ｂ）：
【化１２】
2021512891.tif 000017
のＲＯ  ６６−１１３２及びＲＯ  ６６−１１６８、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２６４】
用語「アリスキレン」は、特に定義されていない場合、遊離塩基及びその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として理解されるべきである。
【０２６５】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化をもたらさない活性成分であると理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらの拮抗薬は、例えば、降圧剤として、又は心不全の治療に使用され得る。
【０２６６】
ＡＴ１受容体拮抗薬のクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、非ペプチド性のものが本質的に好ましい。例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタンからなる群から選択される化合物、又はいずれの場合もその薬学的に許容される塩を挙げることができる。
【０２６７】
好ましいＡＴ１受容体拮抗薬は市販されている薬剤であり、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩が最も好ましい。
【０２６８】
用語「カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）」には、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）及び非ＤＨＰ（例えば、ジルチアゼム型及びベラパミル型ＣＣＢ）が含まれる。例としては、アムロジピン、フェロジピン、リオジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンが挙げられ、好ましくは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルからなる群から選択される代表的な非ＤＨＰ、又はその薬学的に許容される塩である。ＣＣＢは、降圧剤、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として使用され得る。
【０２６９】
用語「利尿剤」には、チアジド誘導体（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロタリドン）が含まれる。
【０２７０】
用語「ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体」には、Ｄ４Ｆペプチド（例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ）が含まれる。
用語「抗糖尿病薬」には、膵臓のβ細胞からのインスリンの分泌を促進するインスリン分泌増強剤が含まれる。例としては、ビグアニド誘導体（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（ＳＵ）（例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリ尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、及びトリルシクラミド）、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。さらなる例としては、フェニルアラニン誘導体（例えば、式
【化１３】
2021512891.tif 000018
のナテグリニド［Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（欧州特許第１９６２２２号明細書及び欧州特許第５２６１７１号明細書を参照））、レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］（欧州特許第５８９８７４号明細書、欧州特許出願公開第１４７８５０Ａ２号明細書、特に、６１頁の実施例１１、及び欧州特許出願公開第２０７３３１Ａ１号明細書を参照）、カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネート二水和物（例えば、ミチグリニド（欧州特許第５０７５３４号明細書を参照））、及びグリメピリド（欧州特許第３１０５８号明細書を参照）が挙げられる。さらなる例としては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１アゴニストが挙げられる。
【０２７１】
ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１の不活化を担う。特に、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１受容体拮抗薬を生成し、それによってＧＬＰ−１に対する生理的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓のインスリン分泌の主要な刺激因子であり、グルコースの処理に直接的な有益な効果を有する。
【０２７２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はペプチド性であり得るか、又は好ましくは非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、いずれの場合も、一般的に、また具体的に、例えば、国際公開第９８／１９９９８号パンフレット、独国特許出願第１９６  １６  ４８６  Ａ１号明細書、国際公開第００／３４２４１号パンフレット、及び国際公開第９５／１５３０９号パンフレットに、いずれの場合も、特に化合物の請求項及び実施例の最終生成物に開示されており、最終生成物の主題、医薬製剤及び請求項は、これらの刊行物を参照することにより本願に組み込まれる。好ましいのは、国際公開第９８／１９９９８号パンフレットの実施例３及び国際公開第００／３４２４１号パンフレットの実施例１にそれぞれ具体的に開示されている化合物である。現在市販されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の他の例は、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビダグリプチン、及びリナグルプチンである。
【０２７３】
ＧＬＰ−１は、例えば、Ｗ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２８，１９８５，７０４−７０７及び米国特許第５，７０５，４８３号明細書に記載されているインスリン分泌性タンパク質である。
【０２７４】
用語「ＧＬＰ−１アゴニスト」には、特に、米国特許第５，１２０，７１２号明細書、米国特許第５，１１８６６６号明細書、米国特許第５，５１２，５４９号明細書、国際公開第９１／１１４５７号パンフレット、及びＣ．Ｏｒｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）１２８２６に開示されている、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２のバリアント及び類似体が含まれる。さらなる例としては、その化合物中でＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の第３７ｔｈ位にてＧｌｙと置き換えられているＧＬＰ−１（７−３７）、並びにそのバリアント及び類似体、例えば、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１が挙げられる。Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９９，４２，４５−５０に記載されているＧＬＰアゴニスト類似体エキセンジン−４もまた特に好ましい。
【０２７５】
また、「抗糖尿病薬」という定義には、損なわれたインスリン受容体機能を回復させて、インスリン抵抗性を低減し、結果的にインスリン感受性を増強する、インスリン感受性増強剤も含まれる。例としては、血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体（例えば、グリタゾン、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７））が挙げられる。
【０２７６】
さらなる抗糖尿病薬としては、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤、抗糖尿病性の非低分子の模倣化合物、及びグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤などのインスリンシグナル伝達経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−Ｂｐａｓｅ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤などの、調節不全の肝臓のグルコース産生に影響を与える化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；胃内容排出阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３阻害剤；レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；脱共役タンパク質（ＵＣＰ）のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、及びＧＬＰ−１アゴニストなどのインクレチンホルモン；ベータ−細胞イミダゾリン受容体拮抗薬；ミグリトール；α２−アドレナリン拮抗薬；並びに薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２７７】
用語「肥満低減剤」には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）及び食欲抑制剤（例えば、シブトラミン及びフェンテルミン）が含まれる。
【０２７８】
アルドステロンシンターゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、アルドステロンの産生を阻害する特性を有する活性成分であると理解される。アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最終段階、すなわち１１−デオキシコルチコステロンのアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアチトクロームＰ４５０酵素である。いわゆるアルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の阻害は、低カリウム血症、高血圧、心不全、心房細動又は腎不全の治療に対する成功した変法であると知られている。このようなアルドステロンシンターゼ阻害活性は標準的なアッセイ（例えば、米国特許出願公開第２００７／００４９６１６号明細書）に従って、当業者により容易に測定される。
【０２７９】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスはステロイド性及び非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【０２８０】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤又は保健当局によって承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。
【０２８１】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、ファドロゾール（（＋）−エナンチオマーを含む）、並びにステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタン、又は適用可能な場合にはそれぞれのその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を挙げることができる。
【０２８２】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化１４】
2021512891.tif 000019
のファドロゾールの塩酸塩の（＋）−エナンチオマー（米国特許第４６１７３０７号明細書及び第４８８９８６１号明細書）、又は、適するなら、その医薬的に許容される塩である。
【０２８３】
好ましいステロイド性アルドステロン拮抗薬は、式
【化１５】
2021512891.tif 000020
のエプレレノン（欧州特許出願公開第１２２２３２Ａ号明細書を参照）若しくはスピロノラクトン、又は適するならばそれぞれのその医薬的に許容し得る塩である。
【０２８４】
前記組み合わせにおいて有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００４９６１６号明細書、特に化合物の請求項及び実施例の最終生成物に、一般的に、また具体的に開示されている化合物及び類似体であり、最終生成物の主題、医薬製剤及び請求項は、この刊行物を参照することにより本願に組み込まれる。本開示における使用に適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤としては、限定はしないが、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−メチルベンゾニトリル；５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシベンジル）メチルアミド；４’−フルオロ−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルエステル；５−（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸２−イソプロポキシエチルエステル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メチルベンゾニトリル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−（７−メチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル；シス−３−フルオロ−４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；４’−フルオロ−６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；４’−フルオロ−６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル、又はそれぞれのその（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー；或いは、適するならば、それらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２８５】
用語アルドステロンシンターゼ阻害剤には、また、国際公開第２００８／０７６８６０号パンフレット、国際公開第２００８／０７６３３６号パンフレット、国際公開第２００８／０７６８６２号パンフレット、国際公開第２００８／０２７２８４号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１４５号パンフレット、国際公開第２００４／０１４９１４号パンフレット、国際公開第２００１／０７６５７４号パンフレットに開示された化合物及び類似体が含まれる。
【０２８６】
さらに用語アルドステロンシンターゼ阻害剤には、また、米国特許出願の、米国特許出願公開第２００７／０２２５２３２号明細書、米国特許出願公開第２００７／０２０８０３５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０３１８９７８号明細書、米国特許出願公開第２００８／００７６７９４号明細書、米国特許出願公開第２００９／００１２０６８号明細書、米国特許出願公開第２００９／００４８２４１号明細書、及びＰＣＴ出願の、国際公開第２００６／００５７２６号パンフレット、国際公開第２００６／１２８８５３号パンフレット、国際公開第２００６１２８８５１号パンフレット、国際公開第２００６／１２８８５２号パンフレット、国際公開第２００７０６５９４２号パンフレット、国際公開第２００７／１１６０９９号パンフレット、国際公開第２００７／１１６９０８号パンフレット、国際公開第２００８／１１９７４４号パンフレット、及び欧州特許出願の欧州特許第１８８６６９５号明細書に開示された化合物及び類似体が含まれる。本開示における使用に適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤としては、限定はしないが、８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４１オキサジン；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）フタロニトリル；４−（８−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル；Ｓｐｅｅｄｅｌにより開発された８−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル１−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、又はそれぞれのその（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー；或いは、適するならば、それらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２８７】
前記組み合わせにおいて有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は，例えば、国際公開第２００９／１５６４６２号パンフレット及び国際公開第２０１０／１３０７９６号パンフレット、特に化合物の請求項及び実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬製剤及び請求項に、一般的に、また具体的に開示されている化合物及び類似体である。
【０２８８】
本開示における組み合わせに適する好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤としては、３−（６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール、５−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル、Ｎ−［５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、ピロリジン−１−スルホン酸５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、６−クロロ−１−メチル−２−｛５−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−１−メチル−２−｛５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、モルホリン−４−カルボン酸［５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、Ｎ−［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド、Ｎ−（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−スルホンアミド、Ｎ−（１−（５−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（シクロプロピル（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（シクロプロピル（５−ナフタレン−１−イル−ピリジン−３−イル）メチル）エタンスルホンアミド、エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド及びエタンスルホン酸｛［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−メチル｝−エチル−アミドが挙げられる。
【０２８９】
用語「エンドセリン受容体遮断薬」には、ボセンタンが含まれる。
【０２９０】
用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）に媒介されるＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の輸送を阻害する化合物を指す。このようなＣＥＴＰ阻害活性は標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号明細書）に従って当業者により容易に測定される。例としては、米国特許第６，１４０，３４３号明細書及び米国特許第６，１９７，７８６号明細書に開示された化合物（例えば、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ））；米国特許第６，７２３，７５２号に開示された化合物（例えば、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）；米国特許出願第１０／８０７，８３８号明細書に開示された化合物；米国特許第５，５１２，５４８号明細書に開示されたポリペプチド誘導体；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５−８１６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１−１９５４（１９９６）にそれぞれ開示されたロセノノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が挙げられる。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤としてまた、国際公開第２０００／０１７１６５号パンフレット、国際公開第２００５／０９５４０９号パンフレット及び国際公開第２００５／０９７８０６号パンフレットに開示されたものが挙げられる。
【０２９１】
前記組み合わせにおいて有用なＣＥＴＰ阻害剤は，例えば、国際公開第２００８／００９４３５号パンフレット、国際公開第２００９／０５９９４３号パンフレット、及び国際公開第２００９／０７１５０９号パンフレット、特に化合物の請求項及び実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬製剤及び請求項に、一般的に、また具体的に開示されている化合物及び類似体である。
【０２９２】
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の例は、シルデナフィル、アバナフィル、ヨーデナフィル、ミロデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びウデナフィルである。
【０２９３】
特に興味深い第２の薬剤としては、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、ＤＰＰＩＶ阻害薬などの抗糖尿病薬、及びアルドステロンシンターゼ阻害剤が挙げられる。
【０２９４】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の定義による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病薬、肥満低減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１つ以上の治療活性薬剤を含む組み合わせ、特に医薬組み合わせを提供する。
【０２９５】
一実施形態では、本開示は、対象における中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の定義による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む。
【０２９６】
一実施形態では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する、対象の障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の定義による化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む。
【０２９７】
一実施形態では、本開示は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０２９８】
一実施形態では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害又は疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０２９９】
一実施形態では、本開示は、高血圧、治療抵抗性高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病的病態、肥満、胃腸障害、創傷治癒過程、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される障害又は疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０３００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、及び肺動脈高血圧から選択される障害又は疾患の治療用である。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、心血管障害の治療に有用である。一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物の、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する対象における障害又は疾患の治療のための使用を提供する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、障害又は疾患は、高血圧、治療抵抗性高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、感情障害、うつ病、精神病的病態、肥満、胃腸障害、創傷治癒過程、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される。
【０３０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧症、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、及び肺動脈高血圧から選択される障害又は疾患の治療に有用である。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、心血管障害の治療に有用である。
【０３０３】
一実施形態では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する対象における障害又は疾患を治療する方法であって、障害又は疾患は、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全（糖尿病性又は非糖尿病性）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び二次性）、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの感情障害、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒過程（特に、糖尿病性及び静脈性潰瘍、並びに褥瘡）、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症の治療、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される方法を提供する。さらに別の実施形態では、本開示は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する対象における障害又は疾患を治療する方法であって、障害又は疾患は、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄及び逆流、並びに肺動脈高血圧から選択される方法を提供する。
【０３０４】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物の、中性エンドペプチダーゼの活性を特徴とする対象における障害又は疾患の治療用薬剤の製造における使用であって、前記障害又は疾患は、特に、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全（糖尿病性又は非糖尿病性）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び二次性）、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの感情障害、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒過程（特に、糖尿病性及び静脈性潰瘍、並びに褥瘡）、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症の治療、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択される使用を提供する。別の実施形態では、障害又は疾患は、特に、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄及び逆流、並びに肺動脈高血圧症から選択される。
【０３０５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物の、中性エンドペプチダーゼの活性を特徴とする対象における障害又は疾患を治療するための使用であって、障害又は疾患は、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄症及び逆流症、左室肥大、狭心症、腎機能不全（糖尿病性又は非糖尿病性）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤誘発性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室及び心室不整脈、不整脈、心房細動（ＡＦ）、新規発症心房細動、再発性心房細動、心筋線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫及び塩分貯留を含む）、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び二次性）、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、移植不全）、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの感情障害、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒過程（特に、糖尿病性及び静脈性潰瘍、並びに褥瘡）、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症の治療、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、並びに男性及び女性の性機能障害から選択され、特に、障害又は疾患は、高血圧、肺性心疾患、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、駆出率が保たれた心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を伴う心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、僧帽弁狭窄及び逆流、並びに肺動脈高血圧から選択される使用を提供する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、上記の方法及び使用のうち、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬で既に治療されたか又は同時に治療される患者に投与又は使用される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。
【０３０７】
一実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩と一緒に投与又は使用される。別の実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩と同時に投与又は使用される。さらに別の実施形態では、化合物又は組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、又はその薬学的に許容される塩と連続的に投与又は使用される。一実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、及びアジルサルタン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、バルサルタン、又はその薬学的に許容される塩である。
【０３０８】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。加えて、本開示の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むがこれらに限定されない）、又は液体形態（液剤、懸濁剤又は乳剤を含むがこれらに限定されない）において調合され得る。医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
【０３０９】
通常、医薬組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望するなら、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに／或いはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤とともに活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当該技術分野で知られる方法に従って、フィルムコート又は腸溶コートがなされてもよい。
【０３１０】
経口投与に好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合して含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０３１１】
特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、且つ／又は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物はそれぞれ、従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０３１２】
経皮適用に好適な組成物は、好適な担体と共に有効量の本開示の化合物を含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択により担体と共に化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚の化合物を送達するための任意選択による速度制御バリア、及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具の形態である。
【０３１３】
例えば皮膚及び眼への局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達システムは特に、皮膚適用に適していよう。したがって、それらは、特に、当該技術分野でよく知られる化粧用製剤を含む局所使用に好適である。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。
【０３１４】
本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれかとして）の形態で、又は好適な噴射剤を使用するか若しくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達され得る。
【０３１５】
本開示はさらに、水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分として本開示の化合物を含む無水の医薬組成物及び剤形を提供する。
【０３１６】
本開示の無水の医薬組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分、及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物が調製され、その無水の性質が維持されるように保存され得る。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防することが知られる物質を使用して、組成物が好適な処方集のキットに含まれ得るよう包装される。好適な包装の例としては、密封金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
本開示はさらに、活性成分としての本開示の化合物が分解することになる速度を低下させる、１種以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と称される、このような薬剤としては、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液などの酸化防止剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１８】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩は、遊離形態で、又は薬学的に許容される塩形態で、価値ある薬理学的特性、例えば、中性エンドペプチダーゼ調節特性を示し、これは、例えば、次の項で提供するようなインビトロ及びインビボ試験で示され、したがって、治療に適応される。
【０３１９】
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、約１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、治療される障害若しくは疾患、又はその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療、又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０３２０】
上記に引用された投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又はそれらの単離された臓器、組織及び調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本開示の化合物は、インビトロにおいて溶液、例えば、水溶液の形態で、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として又は水溶液により適用され得る。インビトロにおける投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の間の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【０３２１】
本開示による化合物の活性は、以下のインビトロ及びインビボの方法によって、且つ／又は当該技術分野で十分に報告されている以下のインビトロ及びインビボの方法によって評価することができる。Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｋ．，Ｍｅｄｅｒ  Ｇ．，Ｈｉｎｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．，Ｗｏｅｌｃｋｅ，Ｊ．，Ｍａｙｒ，Ｌ．Ｍ．，Ｈａｓｓｉｅｐｅｎ，Ｕ．，（２００９）“Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｌｉｆｅｔｉｍｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ７”，Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ，Ｊａｎ；１４（１）：１−９を参照されたい。
【０３２２】
本開示の化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、又はそれの前若しくは後に投与され得る。本開示の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。
【実施例】
【０３２３】
本開示の例示：
以下の実施例及び合成スキームによって本開示をさらに説明するが、それらは本明細書に記載される特定の手順の範囲又は精神において本開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。さらに、本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る、様々な他の実施形態、変形、及びその均等物を用い得ることも理解されるべきである。
【０３２４】
本開示の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られた有機合成法によって製造することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。さらに、本開示の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に知られた有機合成法により製造することができる。
【０３２５】
本開示の化合物は、有機合成の技術分野で知られた方法により調製することができる。全ての方法で、感受性又は反応性基のための保護基を、化学の一般原理に従って必要な場合に使用し得ることは理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。
【０３２６】
分析方法、材料及び計測手段
特記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給業者から受け取ったものを使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計、又はＶａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ  ４００ＭＨｚ分光計により得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、カップリング定数Ｊはヘルツで報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を、内部標準として使用した。化学シフトは、ＮＭＲスペクトルデータに示すとおり、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又は他の溶媒に対するｐｐｍで報告される。少量の乾燥試料（２〜５ｍｇ）を、適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２を用いて生成した。以下の実施例は、本開示を説明することを意図しており、それに限定するものと解釈されるべきではない。
【０３２７】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析又は分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当該技術分野で慣例的なものである。
【０３２８】
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ測定は、ＣｕＫα輻射が１．５４１８Å、加速電圧及び電流がそれぞれ４５ｋＶ及び４５μＡのＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を用いて行った。３°〜４５°２θの反射率モードで試料を走査した。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＥＶＡ  ｖ．１３．０．０．３ソフトウエア（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を用いて集め分析した。
【０３２９】
ＤＳＣ
ＤＳＣサーモグラムをＤＳＣ  Ｑ２０００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）により得た。試料粉末（１〜２ｍｇ）を標準的なアルミニウムパンに圧着した。空の試料パンをリファレンスとして使用する。ＤＳＣサーモグラムを以下のように記録する：試料を３０℃で平衡化し、５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素フロー下、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で３００℃まで加熱した。Ｉ−２の結晶形態Ａ及びＢには平衡化を適用しなかった。機器を、少なくとも９９．９９９９％純度のインジウムで温度及びエンタルピーについて較正する。この方法による測定試料温度の精度は約±１℃以内であり、融解熱は約±５％の相対誤差内で測定することができる。
【０３３０】
ＴＧＡ
ＴＧＡサーモグラムは、ＴＧＡ  Ｑ５０００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を用いて得た。試料粉末（１〜２ｍｇ）を、予め風袋を計った標準アルミニウムパンに装填した。ＴＧＡサーモグラムを以下のように記録した：試料を炉に装填し、３０℃に平衡化し、２５ｍＬ／ｍｉｎの窒素フロー下、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で３００℃まで加熱した。Ｉ−２の結晶形態Ａ及びＢには平衡化を適用しなかった。機器の温度をニッケル及びアルミニウムで較正し、重量を１００ｍｇ標準で較正する。
【０３３１】
以下の実施例は、本開示を説明することを意図しており、それに限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は以下のとおりである。
Å：オングストローム
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｂｒ：ブロード
ｂｓ：ブロードシングレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  ＨＣｌ：エチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ：エナンチオマー過剰率
ＥＳ：エレクトロスプレー
ＥＳ−ＡＰＩ：エレクトロスプレー−大気圧イオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＲＴ：高圧液体クロマトグラフィー保持時間
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ＩＳＴＤ：内部標準
Ｌ：リットル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー及び質量分析法
Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）−Ｏｔ−Ｂｕ：Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｍ：マルチプレット
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
μＬ：マイクロリットル
ｍＬ：ミリリットル
Ｍ：モル（の）
ｍＭ：ミリモル
ＭＳ：質量分析法
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＯ：経口投与
ｑ：カルテット
ＱＤ：１日に１回
ＲＯＩ  強熱残分
ＲＴ：室温
ｓ：シングレット
Ｓａｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃ−Ｂｕ  エチル（１０Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１７−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，１９−トリメチル−４，１２，１５−トリオキソ−３−オキサ−５，１１，１６−トリアザイコサン−２０−オエート
Ｓａｃ−ＯＳｕ：サクビトリル−ヒドロキシスクシンアミドエステル
ｔ：トリプレット
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０３３２】
実施例１：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ロイシン（Ｉ−１）の合成
【化１６】
2021512891.tif 000021
【０３３３】
工程１：４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（サクビトリル）（１−ｂ）
１０〜１５℃に冷却したサクビトリルカルシウム塩（１−ａ、９０ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＡｃ（９００ｍＬ）懸濁液に、２ＮのＨＣｌ水溶液（２１８．５ｍＬ）を加え（わずかな発熱が観察された）、得られた反応混合物をさらに４０ｍｉｎ間撹拌した。ＨＰＬＣが９３．９９％の生成物生成及び出発物質の完全な消費を示したところで、有機層を分離し、水（２×１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下、５０℃で濃縮した。残った溶液をＴＨＦ（１８０ｍＬ×３）で剥ぎ取り、サクビトリル（１−ｂ、９２ｇ、９８．８％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．６５％及び１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（１Ｈ，ｂｓ），７．８（１Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．４−７．５（２Ｈ，ｔ），７．３−７．４（１Ｈ，ｔ），７．２−７．３（２Ｈ，ｄ），４．０（２Ｈ，ｑ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．３−１．４（１Ｈ，ｍ），１．０−１．２（８Ｈ，ｍ）．
【０３３４】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（４−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）−２−メチルペンタン酸エチル（１−ｃ）
周囲温度で、ＤＭＦ（４６１．５ｍＬ）中の１−ｂ（７１ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシスクシンアミド（３９．７１、３４５ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ  ＨＣｌ（６６．１４ｇ、３４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液をＲＴで２０ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが５．５１％の出発物質及び８１．１％の生成物生成を示したところで、５〜１０℃の水（１０６５ｍＬ）を加えて反応を止め、次いで、周囲温度でさらに１ｈ撹拌した。得られた固形物を濾過し、水（２×２１０ｍＬ）で洗浄した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（５６０ｍＬ）に溶解し、次いで、ｎ−ヘプタン（１１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。得られた白色固形物を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、Ｓａｃ−ＯＳｕ  １−ｃ（７５．８ｇ、８６．４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９５．９７％及び１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９（１Ｈ，ｄ），７．６−７．７（４Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），３．９−４．０（３Ｈ，ｍ），２．８−２．９（８Ｈ，ｍ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｍ），１．４（１Ｈ，ｍ），１．１（３Ｈ，ｔ），１．０（３Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳ：９６．７３％（［Ｍ＋１］＝５０８．９）。
【０３３５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（４−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−４−オキソブタンアミド）−２−メチルペンタン酸エチル（Ｉ−１）
周囲温度で、Ｓａｃ−ＯＳｕ（１−ｃ、１２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６ｍＬ）溶液に、Ｌ−ロイシン（Ｉ−ｄ、３．７１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．９４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（４８ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、次いで、周囲温度で３ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質の完全な消費及び９２．４１％の生成物を示したところで、溶媒を減圧下、５０℃で蒸発させ、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加え、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下、５０℃で濃縮した。粗製生成物をｉＰｒＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２４０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物を周囲温度で１ｈ撹拌することによって精製した。得られた固形物を濾過によって回収し、ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄して、９．５ｇの（Ｉ−１）（純度９７．８４％）を得た。より高い純度とするために、同じ精製手順を繰り返して、サクビトリルロイシンＩ−１（７．４ｇ、６０％）（純度９９．０６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．０６％及び１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５（１Ｈ，ｂｓ），８．１（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３−７．４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．２−４．３（１Ｈ，ｑ），３．９−４．０５（３Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．３−１．５（４Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），０．８−０．９（６Ｈ，ｄｄ）．ＬＣＭＳ：９９．６４％５２５．１（［Ｍ＋１］＝５２５．１）。
【０３３６】
実施例１Ａ：化合物Ｉ−１の結晶形態Ａの合成
化合物Ｉ−１（４５０ｍｇ）を２．５ｍｌのＡＣＮ中で、一晩、５回の加熱／冷却サイクルをかけながら撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−１の結晶形態Ａ、２３０ｍｇ、収率５１％）を得た。絶対立体化学をＸ線結晶解析によって決定した。生成物を結晶形態Ａとして単離した。
【０３３７】
化合物Ｉ−１の結晶形態ＡのＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図１に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表１に示す。
【０３３８】
【表４】
2021512891.tif 000022
【０３３９】
化合物Ｉ−１の結晶形態ＡのＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−１の結晶形態Ａは、Ｔｏｎｓｅｔ＝１２４．７６℃、ΔＨ＝８４．３３Ｊ／ｇの融解吸熱、及び１３０℃前の０．５１％の小さい初期重量損失を示した。（図２）。
【０３４０】
実施例１Ｂ：化合物Ｉ−１のナトリウム塩の合成
【化１７】
2021512891.tif 000023
化合物Ｉ−１（４．０９３６ｇ、７．８０２４ｍｍｏｌ）の１６０ｍＬエタノール溶液に０．５ＮのＮａＯＨ水溶液１５．６ｍＬ（７．８０ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。室温で０．５ｈ撹拌した後、減圧下でエタノール約１００ｍＬを蒸発させ、１００ｍＬの水を加えた。次いで、混合物を減圧下で、残存する溶液の量が約５０ｍＬになるまで濃縮した。さらに１００ｍＬの水を添加した。混合物を減圧下で、残存する溶液の量が約８０ｍＬになるまでさらに濃縮し、残存する溶液を液体Ｎ２で速やかに凍結させ、凍結乾燥させて非晶質固体のＩ−１のナトリウム塩（４．２０ｇ、９８．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２８−７．２１（３Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ），３．９４−３．８５（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄｄｄ），２．４８−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ），０．８３（６Ｈ，ｄ）．
【０３４１】
実施例２：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）の合成
【化１８】
2021512891.tif 000024
【０３４２】
工程１：エチル（１０Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１７−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，１９−トリメチル−４，１２，１５−トリオキソ−３−オキサ−５，１１，１６−トリアザイコサン−２０−オエート（２−ｂ）
ＴＨＦ（９６０ｍＬ）中のＳａｃ−ＯＳｕ（１−ｃ、６０ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）及びＬｙｓ−（Ｂｏｃ）−Ｏｔ−Ｂｕ（２−ａ、４３．９７ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（１９．８ｇ、２３５．８ｍｍｏｌ）及び水（２４０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で３ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質の完全な消費及び８４．０９％の生成物を示したところで、溶媒を減圧下、５０℃で蒸発させた。粗製生成物をさらに水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下、４５℃で濃縮した。得られた粗製生成物（１００ｇ）を周囲温度でｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、ヘキサン（９００ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過によって回収し、ヘキサン（１２０ｍＬ）で洗浄して、Ｓａｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃ−Ｂｕ（２−ｂ、７０．５ｇ、８６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９３．３１％及び１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．４−７．５（２Ｈ，ｔ），７．３−７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（２Ｈ，ｄ），６．８（１Ｈ，ｍ），４．０（４Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２３Ｈ，ｍ），１．０−１．１（６Ｈ，ｍ）．１つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは、ＮＭＲによって検出されなかった。ＬＣＭＳ：９６．４５％（［Ｍ＋１］＝６９６．２）。
【０３４３】
工程２：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３）
窒素下、０〜５℃で、Ｓａｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃ−Ｂｕ（２−ｂ、２４ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２４０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を同温度で４ｈ撹拌した。ＨＰＬＣがいくらかの出発物質を示し、混合物を１５℃でさらに２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが０．３４％の出発物質及び７９．８７％の生成物を示したところで、反応混合物に３０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２４０ｍＬ、ｐＨ：９．６）を加えて反応を停止させ、次いで、水（１２０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水（１２０ｍＬ）及び塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し乾燥させた。
【０３４４】
得られた粗製生成物をｉＰｒＯＡｃ（４８０ｍＬ）に溶解した。次いで、水（１２０ｍＬ）を添加し、３０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４８ｍＬ）を用いてｐＨを９〜１０に調節し、得られた混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。有機層を水（５×１２０ｍＬ）及び塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ機器を使用）によりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１７％）を用いて精製し、Ｓａｃ−Ｌｙｓ−Ｂｕ（Ｉ−３、５．２ｇ、２５．３％）を粘着性の油状物として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．３６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１（１Ｈ，ｂｓ），７．７−７．８（１Ｈ，ｄ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），４．０（４Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（５Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｓ），１．４−１．７（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（１２Ｈ，ｍ），０．９−１．２（７Ｈ，ｍ）．２つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは検出されなかった。ＬＣＭＳ：９４．１４％（［Ｍ＋１］＝５９６．０）。
【０３４５】
化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態の合成
化合物Ｉ−３（０．１６７ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ、純度８４．５％）を３ｍｌのＡＣＮに溶解した。コハク酸（０．１６７ｍｍｏｌ、１９．８ｍｇ）を、Ｉ−３を含有する溶液に固体として添加した。次いで、得られた混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を得、５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。冷却プロセスの過程でスラリーが形成され、これをさらに室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態、８４ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０３４６】
化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態のＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図７に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表２に示す。
【０３４７】
【表５】
2021512891.tif 000025
【０３４８】
化合物Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−３のコハク酸塩の結晶形態は、Ｔｏｎｓｅｔ＝１０２．８５℃、ΔＨ＝７３．１３Ｊ／ｇの融解吸熱、及び１２０℃前の１．１５％の重量損失を示した（図８）。
【０３４９】
化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態の合成
化合物Ｉ−３（０．１６７ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ、純度８４．５％）を３ｍｌのＡＣＮに溶解した。マロン酸（０．１６７ｍｍｏｌ、１７．４ｍｇ）を、Ｉ−３を含有する溶液に固体として添加した。得られた混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を得、５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。冷却プロセスの過程でスラリーが形成され、これをさらに室温で一晩撹拌した。得られた固形物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態、６４ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０３５０】
化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態のＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図９に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表３に示す。
【０３５１】
【表６】
2021512891.tif 000026
【０３５２】
化合物Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−３のマロン酸塩の結晶形態は、Ｔｏｎｓｅｔ＝１０２．２４℃、ΔＨ＝５６．６０Ｊ／ｇの融解吸熱、及び１２０℃前の１．３３％の重量損失を示した（図１０）。
【０３５３】
化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態の合成
前の合成工程からの化合物Ｉ−３（０．１６７ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ、純度８４．５％）を３ｍｌのＡＣＮに溶解した。フマル酸（０．１６７ｍｍｏｌ、１９．４ｍｇ）を、Ｉ−３を含有する溶液に固体として添加した。得られた混合物を５０℃に加熱したところ、濁ったスラリーとなり、これを、次に、５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、さらに室温で一晩撹拌した。得られた固形物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態、８４ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０３５４】
化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態のＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図１１に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表４に示す。
【０３５５】
【表７】
2021512891.tif 000027
【０３５６】
化合物Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−３のフマル酸塩の結晶形態は、Ｔｏｎｓｅｔ＝１２７．４９℃、ΔＨ＝５７．１０Ｊ／ｇの融解吸熱、及び１２０℃前の１．０６％の重量損失を示した（図１２）。
【０３５７】
実施例３：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−リシン（Ｉ−２）の合成
【化１９】
2021512891.tif 000028
Ｓａｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃ−Ｂｕ（２−ｂ、４０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に周囲温度でＴＦＡを添加した。次いで、得られた混合物を、ＨＰＬＣでモニターしながら、同温度で２０ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質の消費及び７７．５７％の生成物生成を示したところで、溶媒を減圧下、蒸発により除去した。ＡＣＮ（２×２００ｍＬ）を添加し、その都度、減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液のｐＨが約５．５〜６になるまで、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を、水：アセトニトリルを用いる逆相ｇｒａｃｅ精製にかけた。得られた固形物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、乾固させた（ＲＯＩ：１．２５％）。次いで、この物質を３０％ＩＰＡ（ＤＣＭ（１９２０ｍＬ）中）に溶解し、周囲温度で３０ｍｉｎ間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し乾燥させた。残った溶媒をＩＰＡ（２×４８ｍＬ）により、ＩＰＡを添加し、減圧下で２度濃縮乾固させることによって剥ぎ取った。これにより、サクビトリルリシン（Ｉ−２、６．５ｇ、４３．５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．３９％。１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（１Ｈ，ｄ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），３．８−４．０（４Ｈ，ｍ），２．７（４Ｈ，ｍ），２．３，（４Ｈ，ｍ），１．２−  １．７（８Ｈ，ｍ），１．１−１．２（６Ｈ，ｍ）．１つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは検出されなかった。ＬＣＭＳ：９７．０２％（［Ｍ＋１］＝５３９．９）．
【０３５８】
化合物Ｉ−２の結晶形態Ａの合成
化合物Ｉ−２（１５０ｍｇ）を超音波により０．３ｍｌの水に溶解した。この溶液にアセトン（５．７ｍｌ）を撹拌しながら徐々に添加してスラリーを得た。次いで、この混合物を一晩撹拌し、濾過し、低真空下、室温で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−２の結晶形態Ａ、１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０３５９】
化合物Ｉ−２の結晶形態ＡのＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図３に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表５に示す。
【０３６０】
【表８】
2021512891.tif 000029
【０３６１】
化合物Ｉ−２の結晶形態ＡのＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−２の結晶形態Ａはチャネル水和物のようであった。図４のＤＳＣサーモグラムに見られるように、５０℃から１３０℃の間の吸熱ピークはチャネル水分子の損失に起因し、これはＴＧＡサーモグラムの同じ温度範囲での重量損失の３．３１％に相当した。チャネル水の損失後、化合物は２０９．０６℃に融解ピーク（Ｔｏｎｓｅｔ＝２０６．９５℃、ΔＨ＝９７．４９Ｊ／ｇ）を示した。
【０３６２】
化合物Ｉ−２の結晶形態Ｂの合成
化合物Ｉ−２（１５０ｍｇ）を１ｍｌのエタノール中で、４回の加熱／冷却サイクルをかけながら撹拌し、次いで、濾過し、真空下、４０℃で乾燥させて、白色〜オフホワイト色の固体（Ｉ−２の結晶形態Ｂ、５５ｍｇ、収率７９％）を得た。
【０３６３】
化合物Ｉ−２の結晶形態ＢのＸ線粉末回折
ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα輻射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計でｘ線粉末回折パターンを記録した。このようにして測定されたＸ線回折パターンを図５に示し、最も重要な線の反射線によって以下の表６に示す。
【０３６４】
【表９】
2021512891.tif 000030
【０３６５】
化合物Ｉ−２の結晶形態ＢのＤＳＣ及びＴＧＡ
Ｉ−２の結晶形態Ｂはチャネル水和物のようであった。図６のＤＳＣサーモグラムに見られるように、６０℃から１３０℃の間の吸熱ピークはチャネル水分子の損失に起因し、これはＴＧＡサーモグラムの同じ温度範囲での重量損失の４．５３％に相当した。チャネル水の損失後、化合物は１７８．７２℃に再結晶化ピーク（Ｔｏｎｓｅｔ＝１７３．５８℃、ΔＨ＝３３．６１Ｊ／ｇ）を示し、続いて、２０９．０６℃に融解ピーク（Ｔｏｎｓｅｔ＝２０６．９５℃、ΔＨ＝９７．４９Ｊ／ｇ）を示した。
【０３６６】
実施例４：（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（４−（（（Ｓ）−１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）−２−メチルペンタン酸エチル（Ｉ−４）の合成
【化２０】
2021512891.tif 000031
１−ｃ（０．２６２９ｇ、０．５１６９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（４−ａ、０．１５７２ｇ、０．８０３３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４−ｂ、０．０７５０ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で４ｈ撹拌した。この混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで分配し、０．０５ＭのＨＣｌ水溶液２５ｍＬで洗浄した。有機層を３×１０ｍＬの水及び１０ｍＬの塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に石油エーテルを加え、得られた混合物を一晩−２０℃で凍結させ、超音波振動を与え、濾過して、表題の化合物（Ｉ−４）を白色固体として得た（０．２３０２ｇ、収率：８０．６％）（ＨＰＬＣ純度：９９．０２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．２４（２Ｈ，ｄ），６．２３（１Ｈ，ｄ），５．８６（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｔｄ），４．２８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．８３（２Ｈ，ｄ），２．５７−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ），１．６９−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｑ），１．１５（３Ｈ，ｄ），０．９４（３Ｈ，ｄ），０．９３（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９６．６２％（［Ｍ＋１］＝５５３．３）。
【０３６７】
実施例５：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アルギニン（Ｉ−５）の合成
【化２１】
2021512891.tif 000032
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｃ（０．１１３４ｇ、０．２２３０ｍｍｏｌ）、アルギニン（５−ａ、０．０７７５ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で撹拌した。この反応混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／４）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製して粗製生成物（０．１３５８ｇ）を得、これを２ｍＬのＤＭＳＯ及び１０ｍＬの水からなる混合物で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物Ｉ−５（０．０６１８ｇ、収率：４８．８％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｔ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．２４（２Ｈ，ｄ），３．９８（２Ｈ，ｑ），３．９５−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｄｄｄ），２．４８−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２２（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ）．３つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは、ＮＭＲによって検出されなかった。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９６．１５％、５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例６：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン（Ｉ−６）の合成
【化２２】
2021512891.tif 000033
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｃ（０．１１５０ｇ、０．２２６１ｍｍｏｌ）、ヒスチジン（６−ａ、０．１８７２ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６−ｂ、０．１５２ｍＬ、１．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１−ｃがこの反応において完全に消費されるまで、室温で４日間撹拌した。この反応混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／４）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−６を白色固体として得た（０．０９５３ｇ、収率：７６．８％）。
【０３７０】
ＨＰＬＣ純度：９８．４４％及び１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．６１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．６８（２Ｈ，ｄｄｄ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ），１．１０（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ）．２つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは、ＮＭＲによって検出されなかった。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９７．１９％（［Ｍ＋１］＝５４９．１）。
【０３７２】
実施例７：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−グリシン（Ｉ−７）の合成
【化２３】
2021512891.tif 000034
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｃ（０．１３９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びグリシン（７−ａ、０．０７９ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に４−メチルモルホリン（４−ｂ、０．１４５ｍＬ、１．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質１−ｃの完全な消費を示したところで、反応混合物に５ｍＬのＨ２Ｏ及び３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。次いで、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１０〜９０％）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−７（０．１０５０ｇ、８１．４％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），３．９８（２Ｈ，ｑ），３．８６−３９．４（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ），２．７４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４３（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ），１．１２（３Ｈ，ｔ，），１．０５（３Ｈ，ｄ）．
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９８．９１％（４６９．１、［Ｍ＋１］＋）。
【０３７４】
実施例８：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−アラニン（Ｉ−８）の合成
【化２４】
2021512891.tif 000035
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｃ（０．１０４５ｇ、０．２０５５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（１３−ａ、０．１０５３ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６−ｂ、０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１−ｃが消失するまで、一晩、室温で撹拌した。この反応混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／４）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−８を白色固体として得た（０．０７９２ｇ、収率：７９．９％、ＨＰＬＣ純度：９８．２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．６９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｐ），３．９８（２Ｈ，ｑ），３．９６−３．８５（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄｄｄ），２．４９−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ），１．４２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｄ）．１つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは、ＮＭＲによって検出されなかった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９９．６５％（［Ｍ＋１］＝４８３．１）。
【０３７５】
実施例９：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−バリン（Ｉ−９）の合成
【化２５】
2021512891.tif 000036
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｃ（０．１１５２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＬ−バリン（９−ａ、０．１４９ｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（６−ｂ  ０．１５０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質１−ｃの完全な消費を示したところで、５ｍＬのＨ２Ｏ及び３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加え、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１０〜８０％）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−９（０．０６８０ｇ、５８．７７％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５３（１Ｈ，ｂｒ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．０３−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ），２．４８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｔｄ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ），１．１２（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｄ），０．８７（６Ｈ，ｄ）．
【０３７６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９８．１１％（［Ｍ＋１］＝５１１．１）。
【０３７７】
実施例１０：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ−１０）の合成
【化２６】
2021512891.tif 000037
ＤＭＦ中の１−ｃ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニン（１０−ａ、４９．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−メチルモルホリン（４−ｂ、０．０３３０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で１６ｈ撹拌した。次いで、この混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／９）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−１０（９４．５ｍｇ、収率：８６．０％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ）７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．１４（６Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ），４．０１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．７３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３７（１Ｈ，ｄｄｄ），１．１０（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ）．１つのＤ２Ｏ交換可能なプロトンは、ＮＭＲによって検出されなかった。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９４．０２％（［Ｍ＋１］＝５５９．１）。
【０３７９】
実施例１１：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−トリプトファン（Ｉ−１１）の合成
【化２７】
2021512891.tif 000038
ＤＭＦ中の１−ｃ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＬ−トリプトファン（１１−ａ、６０．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−メチルモルホリン（４−ｂ、０．０３３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で１６ｈ撹拌した。次いで、得られた混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／９）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、粒径：４０μｍ、間隙径分布：１２０Å）により直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−１１（１１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、９３．６％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ）１２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．１１（１Ｈ，ｍ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔｄ），４．０１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），２．６７（２Ｈ，ｑｄ），２．４８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｄｄ），１．４２−１．３２（１Ｈ，ｄｄｄ），１．０９（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ）．
【０３８０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９８．５７％（［Ｍ＋１］＝５９８．２）。
【０３８１】
実施例１２：（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−エトキシ−４−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｌ−イソロイシン（Ｉ−１２）の合成
【化２８】
2021512891.tif 000039
ＤＭＦ中の１−ｃ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４−ｂ、０．０３３ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）の混合物にＬ−イソロイシン（１２−ａ、４０．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で２日間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水／ＭｅＣＮ（１０／１〜１／９）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物Ｉ−１２（６６．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率：６４．８％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度：９６．７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ）１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．０２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｑｄ），２．４８−２．４２（１Ｈ，ｄｄ），２．４２−２．１８（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ），１．０４（３Ｈ，ｄ），０．８３（６Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩポジティブ）：９８．６３％（［Ｍ＋１］＝５２５．２）。
【０３８２】
実施例１３：雄のスプラーグドーリーラットにおける化合物Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３の薬物動態
本開示の化合物の薬物動態特性を調べるために、１群当たり３匹の動物を有する４群からなる並行研究デザインを行った。
【０３８３】
各群に投与した薬物は以下の通りである：化合物Ｉ−１（第１群）、化合物Ｉ−２（第２群）、化合物Ｉ−３（第３群）、及びＡＨＵ３７７（サクビトリル）（第４群）。各動物は、指定された試験薬物１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の単回強制経口投与を受けた。動物の体重は、試験開始時、２５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であった。化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−３、及びＡＨＵ３７７は、０．５％メチルセルロース（４００ｃｐ）に配合し、水中０．１％のＴｗｅｅｎ８０（ｗ，ｖ）をビヒクルとして使用した。４つの試験薬物全てについて、水浴超音波処理を適用して分散を促進した。薬物動態解析用血液試料を、投与後、ｔ＝０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間（±５％）に採取した。血漿は、全血試料をＥＤＴＡ及びＮａＦ（最終濃度：約１ｍｇ／ｍＬ（Ｋ２ＥＤＴＡ）及び約２ｍｇ／ｍＬ（ＮａＦ））を含有するチューブに収集し調製した。これらのチューブを氷浴中に保持した後、約５℃にて、約２，０００ｒｃｆで１０分間遠心分離した。得られた各血漿試料に、５０％リン酸（ｖ／ｖ）を添加して、１％（ｖ，ｖ）の最終濃度を達成した。
【０３８４】
いずれの動物も投与前及び投与後には正常な体内動態を示し、試験中には有意な異常は認められなかった。１匹で軽度の下痢が認められた。要約すると、データは、雄スプラーグドーリーラットにおいては、１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−３、又はＡＨＵ３７７の単回経口投与に対し、非常に良好な耐性を有していることを示唆する。
【０３８５】
生物学的分析：
［１３Ｃ４］−ＬＢＱ６５７を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析の前に、薬物動態（ＰＫ）試料及び較正標準に対する内部標準として添加した。ＬＣ−ＭＳシステムは、ＣＴＣ  Ｐａｌオートサンプラーを装着したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＨＰＬＣシステムに連結された、ＡＰＩ６５００＋質量分析計から構成された。質量分析計は、ＴＥＳＩイオン源を用いてポジティブイオンモードで操作した。クロマトグラフ分離のために、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ＬＣカラムを、以下の表７に示す溶媒勾配で使用した。
【０３８６】
【表１０】
2021512891.tif 000040
【０３８７】
各被分析物についてモニターしたＭＳ／ＭＳマストランジションを以下の表８に示す：
【０３８８】
【表１１】
2021512891.tif 000041
【０３８９】
各被分析物のクロマトグラフ保持時間を以下の表９に示す：
【０３９０】
【表１２】
2021512891.tif 000042
【０３９１】
薬物動態
化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−３、及びＡＨＵ３７７についてのＬＢＱ６５７の平均薬物動態濃度−時間プロファイルを図１３及び図１４に示す。図１３は、試料採取期間全体（０〜２４時間）にわたるプロファイルを示し、一方、図１４は、拡大した０〜８時間の時間窓を示す。
【０３９２】
化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−３、及びＡＨＵ３７７の薬物動態パラメーターを非コンパートメント分析を用いて推定し、以下の表１０−１２に示す。
【０３９３】
【表１３】
2021512891.tif 000043
【０３９４】
【表１４】
2021512891.tif 000044
【０３９５】
【表１５】
2021512891.tif 000045
【０３９６】
ＬＢＱ６５７濃度−時間プロファイルの試験から、化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、及び化合物Ｉ−３の濃度−時間プロファイルは、ＡＨＵ３７７自体に比べて平坦化されていることが明らかである（表１０）。Ｔ１／２値でなく、ＡＨＵ３７７に比べて対応する化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、及び化合物Ｉ−３のＬＢＱ６５７  Ｔｍａｘ値の対応した増加は、プロファイルの平坦化がＬＢＱ６５７排除の減少によるものではなく、吸収及び／又はＬＢＱ６５７生成時間が延びたことによるものであることを示している。これは、ＬＢＱ６５７の供給源にかかわらず、ＬＢＱ６５７が一旦形成されると、その排除はその前駆体が何であるかに依存することはないので、予想されることである。ＬＢＱ６５７プロファイルの平坦化は、誘導体化合物Ｉ−１で特に顕著である。化合物Ｉ−１のＬＢＱ６５７暴露（ＡＵＣ値に基づく）がＡＨＵ３７７と比較して減少しなかったことも留意すべきである。したがって、化合物Ｉ−１は、より長期の暴露のために必要とされる投与の頻度が少なく、同時にＣｍａｘ駆動有害作用の可能性が低いため、ＡＨＵ３７７よりも治療上の利点を提供することができる。化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−２、及び化合物Ｉ−３の別の望ましい特徴は、ＬＢＱ６５７へのそれらのほぼ完全な変換にある（未変化の親薬物及びＡＨＵ３７７はＬＢＱ６５７レベルと比較して極微量レベルで存在する、表１１）。
【０３９７】
実施例１４：化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１及びＩ−１２の薬物動態。
他の研究では、雄のスプラーグドーリーラットにおける本開示の化合物の薬物動態を以下のように分析した。
【０３９８】
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−４に対する実験手順：
試験化合物を０．５％ＨＰＣに０．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解又は懸濁し、強制経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）によりＳＤラット（雄、１８０〜２２０ｇ、ｎ＝３）に与えた。血液試料を、投与後、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４ｈに採取した（抗凝血剤：ＥＤＴＡ−Ｎａ２）。２００  μＬ  ｏｆ  ｍｅｔｈａｎｏｌ：内部標準を含むメタノール：アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）２００μＬを４０μＬの血漿に添加し、十分にボルテックスした。５ｍｉｎ間の遠心分離後、３０μＬの上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のために３０μＬの水と混合した。試料を、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．０ｍｍ×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）ＨＰＬＣカラムに連結したＡＢ６５００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、ＵＳＡ）を用いて、試験化合物及びＬＢＱ６５７の存在について分析した。０．１％ギ酸を含有する超純水及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルからなる勾配溶出を適用した。ＡＵＣｌａｓｔの値を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＣＥＲＴＡＲＡ、ＵＳＡ）を用いて、各動物の時間−濃度曲線から算出した。Ｃｍａｘ（最大血漿中濃度）及びＴｍａｘ（最大血漿中濃度に到達するまでの時間）を、時間−濃度曲線の手検測によって決定した。
【０３９９】
化合物Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１及びＩ−１２に対する実験手順：
試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を０．５％ＨＰＣに０．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解又は懸濁し、強制経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）によりＳＤラット（雄、１８０〜２２０ｇ、ｎ＝３）に与えた。血液試料を、投与後、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４ｈに採取した（抗凝血剤：ＥＤＴＡ−Ｋ２）。内部標準を含むアセトニトリル５０μＬを１０μＬの血漿に添加し、十分にボルテックスした。１０ｍｉｎ間の遠心分離後、３５μＬの上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のために３５μＬの水と混合した。試料を、ＡＣＥ  ＵｌｔｒａＣｏｒｅ  ２．５  ＳｕｐｅｒＣ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに連結したＡＢ３５００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、ＵＳＡ）を用いて、試験化合物及びＬＢＱ６５７の存在について分析した。０．１％ギ酸を含有する超純水及びアセトニトリルからなる勾配溶出を適用した。ＡＵＣｌａｓｔの値を、ＰＫＳｏｌｖｅｒを用いて、各動物の時間−濃度曲線から算出した。Ｃｍａｘ（最大血漿中濃度）及びＴｍａｘ（最大血漿中濃度に到達するまでの時間）を、時間−濃度曲線の手検測によって決定した。
【０４００】
結果：
分析した試験化合物の各々で、血漿中の試験化合物の濃度が、モニターした全時間経過にわたり、無視できる程度及び／又は定量限界未満であることがわかった。各試験化合物の平均ＬＢＱ６５７血漿薬物動態パラメーターを表１３に列挙する。
【０４０１】
【表１６】
2021512891.tif 000046
【０４０２】
実施例１５：雄カニクイザルにおける化合物Ｉ−１の薬物動態
本開示の化合物Ｉ−１の薬物動態特性を調べるために、１群あたり２匹の動物を含む２つの群からなるクロスオーバー研究デザインを行った。
【０４０３】
化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７を各群に以下のように投与した：０日目に化合物Ｉ−１、続いて２日目にＡＨＵ３７７（第１群）、０日目にＡＨＵ３７７、続いて２日目に化合物Ｉ−１（第２群）。各動物は、指定された試験薬物１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の単回強制経口投与を指定された日に受けた。動物は２．５〜３．５歳で、試験開始時の体重は３．１〜４．３ｋｇであった。両方の化合物を、０．５％メチルセルロース（４００ｃｐ）及び水中０．１％のＴｗｅｅｎ８０（ｗ，ｖ）に配合した。薬物動態解析用血液試料を、０日目及び２日目の投与後、ｔ＝０、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４及び４８時間に採取した。血漿は、全血試料をＫ２ＥＤＴＡ及びＮａＦ（最終濃度：約１ｍｇ／ｍＬ（Ｋ２ＥＤＴＡ）及び約２ｍｇ／ｍＬ（ＮａＦ））を含有するチューブに収集し調製した。これらのチューブを氷浴中に保持した後、約５℃にて、約２，０００ｒｃｆで１０分間遠心分離した。得られた各血漿試料（目標体積２００μＬ）に、５０％リン酸（ｖ／ｖ）を４μＬ添加した。血漿試料体積が２００μＬの目標から大きく異なる場合には、添加するリン酸の量を、同じ血漿：リン酸比を維持するように調節した。
【０４０４】
この試験の条件下で、１０ｍｇ／ｋｇを単回用量として経口投与した化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７は良好な忍容性を示し、有害な臨床所見をもたらさなかった。
【０４０５】
生物学的分析：
［１３Ｃ４］−ＬＢＱ６５７を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析の前に、薬物動態（ＰＫ）試料及び較正標準に対する内部標準として添加した。ＬＣ−ＭＳシステムは、ＣＴＣ  Ｐａｌオートサンプラーを装着したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＨＰＬＣシステムに連結された、ＡＰＩ６５００＋質量分析計から構成された。質量分析計はポジティブイオンモードで操作した。クロマトグラフ分離のために、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ＬＣカラムを、以下の表１４に示す溶媒勾配で使用した。
【０４０６】
【表１７】
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【０４０７】
各被分析物についてモニターしたＭＳ／ＭＳマストランジションを以下の表１５に示す。
【０４０８】
【表１８】
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【０４０９】
薬物動態：
合計２４時間の採取期間から８時間の期間にわたる化合物Ｉ−１の投薬でのＬＢＱ６５７の平均及び個々の薬物動態濃度−時間プロファイルを図１５に示す。
【０４１０】
合計２４時間の採取期間から８時間の期間にわたる化合物Ｉ−１の投薬でのＡＨＵ３７７の平均及び個々の薬物動態濃度−時間プロファイルを図１６に示す。
【０４１１】
合計２４時間の採取期間から８時間の期間にわたるＡＨＵ３７７の投薬でのＬＢＱ６５７の平均及び個々の薬物動態濃度−時間プロファイルを図１７に示す。
【０４１２】
合計２４時間の採取期間から８時間の期間にわたるＡＨＵ３７７の投薬でのＡＨＵ３７７の平均及び個々の薬物動態濃度−時間プロファイルを図１８に示す。
【０４１３】
化合物Ｉ−１を投与した場合、血漿中の化合物Ｉ−１濃度は、分析した全ての時点で定量下限未満であったことに留意すべきである。
【０４１４】
非コンパートメント分析を用いて推定した、化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７を投与した後のＡＨＵ３７７及びＬＢＱ６５７の薬物動態パラメーターを表１６及び１７に示す。
【０４１５】
【表１９】
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【０４１６】
【表２０】
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【０４１７】
化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７の投与後のＬＢＱ６５７の平均ＡＵＣは、それぞれ１０，５４２ｈ×ｎｇ／ｍＬ及び１８，７７５ｈ×ｎｇ／ｍＬであった。さらに、化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７の投与後のＬＢＱ６５７の平均Ｃｍａｘは、それぞれ２，３７８ｎｇ／ｍＬ及び１０，０３３ｎｇ／ｍＬであった。化合物Ｉ−１（５２４．７ａｍｕ）とＡＨＵ３７５（４１１．５）との分子量の差を考慮すると、ＡＨＵ３７７に対する化合物Ｉ−１の相対バイオアベイラビリティはＡＵＣ値に基づいて７２％であり、Ｃｍａｘ値に基づいて３０％であった（等モル用量ベースで比較した場合）。ＡＨＵ３７７と比較して化合物Ｉ−１のＬＢＱ６５７  Ｃｍａｘ／ＡＵＣ比が減少したことは、ＡＨＵ３７７と比較して化合物Ｉ−１のＬＢＱ６５７濃度−時間プロファイルが平坦化されることを示唆する。この結論は、化合物Ｉ−１の投与後のＬＢＱ６５７のＴｍａｘ中央値（２ｈ）が、ＡＨＵ３７７の投与後のＬＢＱ６５７のＴｍａｘ中央値（０．５時間）よりも遅れて生じているという観察によってさらに支持される。したがって、化合物Ｉ−１は、より平坦なプロファイルがＣｍａｘに起因する有害作用の可能性を低下させ得るため、ＡＨＵ３７７よりも治療上の利点を提供することができる。
【０４１８】
実施例１６：ＤＳＳラットにおける血圧に関するインビボ有効性試験
インビボ試験は、ＤＳＳ（食塩感受性ダール）ラットにおける血圧に対する効果を確認する。ＤＳＳ高血圧ラットモデルは食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、例えば、Ｒａｐｐ（１９８２）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４：７５３−７６３及びＨｅｇｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１，１１（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｐ３３を参照されたい。ペントバルビタールナトリウム麻酔下で、ＤＳＩ（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）テレメトリープローブを移植する。トランスデューサーを腹部大動脈に挿入し、トランスミッターを腹腔内に埋め込む。術後回復期間中は綿密な観察を行う。鎮痛薬（ブプレノルフィン、０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１日間）と予防的抗生物質（セフラジン、１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回、３日間）を連日投与する。処置期間の前に、全ての動物に８％高塩食を約２週間与える。試験化合物を０．５％ＨＰＣに配合し、強制経口投与する。
【０４１９】
５つの動物群を以下のとおり処置する：
１．ビヒクル、０．５％ＨＰＣ、ＱＤ、ＰＯ、Ｎ＝５
２．バルサルタン、３０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ、Ｎ＝５
３．化合物Ｉ−１、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ、Ｎ＝６
４．化合物Ｉ−１、１５ｍｇ／ｋｇ＋バルサルタン、３０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ、Ｎ＝５
５．化合物Ｉ−１、５０ｍｇ／ｋｇ＋バルサルタン、３０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ、Ｎ＝５。
【０４２０】
Ｎは動物の数である。各動物について、投与後の平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧及び心拍数を測定する。
【０４２１】
全試験完了前に得られた中間結果を表１８及び表１９に示す（７日目以降の動物のフルコホートは、いくらかの死のために減少した）。各投与群における、初回投与前のベースライン日及び投与１日目及び７日目のみの収縮期血圧（表１８）及び拡張期血圧（表１９）の平均測定値を示す。１時間おきに得た測定値のみを示す。
【０４２２】
【表２１】
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【０４２３】
【表２２】
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【０４２４】
【表２３】
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【０４２５】
【表２４】
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【０４２６】
結果は、ビヒクル単独で処置された動物と比較して、化合物Ｉ−１単独、バルサルタン単独、又はバルサルタンと組み合わせた化合物Ｉ−１で処置された動物において、より低い血圧の傾向を示す。
【０４２７】
バルサルタン３０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて化合物Ｉ−１  ５０ｍｇ／ｋｇで処置した群では、血圧低下傾向が一般に、化合物Ｉ−１単独又はバルサルタン単独で投与した群よりも大きいことが観察された。
【０４２８】
したがって、この結果は、本開示の化合物Ｉ−１単独及びバルサルタンと組み合わせた場合の血圧低下（降圧）効果を実証する。
【０４２９】
化合物Ｉ−１の有利な特性
ＡＨＵ３７７の遊離形態は非晶質であり、通常、油状物として得られる。化合物Ｉ−１は、遊離形態として高結晶性であり、ＡＨＵ３７７と比較してより良好な安定性、吸湿性及び医薬加工性を有する。化合物Ｉ−１の結晶性遊離形態は、非常に良好なバルク安定性を示した。ストレス条件（５０℃、８０℃、及び５０℃／７５％ＲＨ）で１週間暴露した後、化合物Ｉ−１には無視できる程度の分解が観察されたが、一方、ＡＨＵ３７７−ＮＸは５０℃、８０℃、及び５０℃／７５％ＲＨに同じ時間暴露した場合、それぞれ０．２９％、２６．５９％、及び４．０７％の分解を示した。
【０４３０】
化合物Ｉ−１はまた、非常に良好な溶液安定性を示した。それはｐＨ４．７及びｐＨ６．８で７０℃まで３日間安定であった。一方、ＡＨＵ３７７は１日目にｐＨ４．７で大きな分解が観察された（７０℃で２．６３％）。化合物Ｉ−１及びＡＨＵ３７７はいずれも酸性条件下（すなわちｐＨ２．０）で不安定であったが、化合物Ｉ−１はＡＨＵ３７７よりも安定であるようであった。例えば、化合物Ｉ−１は１日目に７０℃で１８．２７％の分解を示したが、ＡＨＵ３７７は同じ条件下で２１．４９％の分解を示した。
【０４３１】
化合物Ｉ−１はまた、ＡＨＵ３７７と比較して非常に良好な吸湿性を示した。９０％ＲＨ（相対湿度）に暴露した後の化合物Ｉ−１の重量増加は０．３４％であったが、同じ条件下でのＡＨＵ３７７の重量増加は３．４％であった。さらに、化合物Ｉ−１は粉末様の外観及び良好な流動性を示し、これは医薬加工に好ましいことである。他方、ＡＨＵ３７７はワックス様固体であり、秤量、分配及び充填などのさらなる医薬処理の前に適切な処理を行う必要がある。
【０４３２】
化合物Ｉ−２の有利な特性
化合物Ｉ−２は中〜高度の結晶化度（両方の形態）を示し、これは良好な安定性及び医薬加工性を提供する。化合物Ｉ−２の結晶性遊離形態は、非常に良好なバルク安定性を示した。ストレス条件（５０℃、８０℃、及び５０℃／７５％ＲＨ）で１週間暴露した後、化合物Ｉ−２は両結晶形態共に安定であったが、一方、ＡＨＵ３７７は５０℃、８０℃、及び５０℃／７５％ＲＨに同じ時間暴露した場合、それぞれ０．２９％、２６．５９％及び４．０７％の分解を示した。さらに、化合物Ｉ−２の両結晶形態は、粉末様の外観及び良好な流動性、医薬加工に非常に好ましい特性を示した。これに対し、ＡＨＵ３７７はワックス様固体であり、秤量、分配及び充填などのさらなる医薬処理の前に適切な処理を行う必要がある。
【０４３３】
観察されたさらなる利点は、化合物Ｉ−２が、おそらくその双性イオン性のために、極めて高い水溶性を示したことである。溶解度値は、目視観察に基づいて約５００ｍｇ／ｍｌより大きかった。
【０４３４】
化合物Ｉ−３の有利な特性
化合物Ｉ−３の遊離形態は非晶質の油状物であったが、化合物Ｉ−３のフマル酸塩、コハク酸塩及びマロン酸塩は結晶性であった。化合物Ｉ−３の３つの塩（例えば、フマル酸塩、コハク酸塩及びマロン酸塩）は全て、粉末様の外観及び良好な流動性を示した。化合物Ｉ−３の結晶性フマル酸塩は、ＡＨＵ３７７と比較して良好な安定性を示した。化合物Ｉ−３の結晶性フマル酸塩は様々なストレス条件（すなわち、５０℃、８０℃及び５０℃／７５％ＲＨ）に１週間暴露した後も安定であった。
【０４３５】
本開示の化合物は中性エンドペプチダーゼ活性の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書に開示された疾患などの中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患及び状態の治療に有用であることがわかる。
【０４３６】
さらに、本開示の化合物は、投薬頻度を減少させ、且つＣｍａｘに起因する有害作用の可能性を減少させるのに必要な、長時間の曝露を提供する。
【０４３７】
本開示は単に例として説明してきたにすぎず、本開示の範囲及び精神内である限り改変可能であることは理解されるであろう。
【０４３８】
当業者は、単に日常的な実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物が以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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