(57)【要約】  以下の式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体、立体異性体、同位体置換体または薬学的に許容される塩が開示され、2021510729.tif 000066  式中、変数Ｒ１、環Ａ、Ｌ、Ｗ、ＶおよびＧのそれぞれは本明細書で定義されている。式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩、およびそれらを含有する医薬組成物を用いて、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌおよび／またはＭｅｒキナーゼが媒介する疾患または障害を治療する方法も開示される。
2021510729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
2021510729.tif 000062
またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨまたはアリールであり、
環Ａは
2021510729.tif 000063
であり、
式中、ＲａおよびＲｂの一方はＱであり、他方のＲａおよびＲｂはＲ２であり、
ＱはＨ、ハロゲン、ＯＲ５、ＯＣＨ２Ａｒ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともにＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルを形成し、
Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニルおよびキノリニルから選択され、式中、各環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基によって置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基によって置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されていてもよく、式中、ｑは０、１、２、３または４であり、
前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分によって置換されていてもよく、
各Ｒ２は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４はＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ＷおよびＶのそれぞれは独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともにＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルを形成し、
Ｇはハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、
前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＧがＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、式中、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ３−８ヘテロシクリルを形成する、
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項３】
ＬがＯである、
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項４】
ＧがＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）またはＣ３−８ヘテロシクリルである、
請求項２に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項５】
ＧがＣ３−８ヘテロシクリルである、
請求項４に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項６】
前記Ｃ３−８ヘテロシクリルが５または６員環である、
請求項５に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項７】
Ｇが、１つ以上のＣ１−８アルキルによって置換されていてもよい
2021510729.tif 000064
であり、式中、ＹはＯ、−ＮＲまたは−ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−８アルキルである、
請求項６に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項８】
Ｙが−ＮＲであり、ＲがＨまたはＣ１−８アルキルであるか、Ｙが−ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”のそれぞれが独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−８アルキルである、
請求項７に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項９】
前記化合物が
2021510729.tif 000065
であり、式中、ＷおよびＶのそれぞれが独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ１−８アルキルである、
請求項８に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項１０】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（４−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
５−（２−フルオロ−４−（（４−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノール、
５−（２−フルオロ−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈs−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
３−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−メトキシ−２−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチル、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４−（４−メトキシ−２−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
Ｎ−（３−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（ｏ−トリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（ｍ−トリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−５−（３−メトキシ−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
６−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン、
４，４’−（２−（（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，５−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド）、
５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１−（（３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−メトキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（３−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−（４−メトキシ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−（４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
５−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール、
４−（２−メトキシエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
５−（２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−フルオロ−４−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくはプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌおよび／またはＭｅｒキナーゼが媒介する、またはＴｙｒｏ３、ＡｘｌまたはＭｅｒの変異体キナーゼが媒介する疾患または障害の治療に使用するための、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌおよび／またはＭｅｒキナーゼが媒介する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、
請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記疾患または障害が癌である、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳癌、リンパ腫または白血病からなる群から選択される、
請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境から細胞質および核にシグナルを伝達する膜貫通タンパク質である。それらは、生存、成長、分化、接着および運動などの正常な細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。
【０００２】
ＲＴＫの独自のクラスとして、キナーゼＴｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒからなるＴＡＭファミリーは、アポトーシス細胞のマクロファージクリアランス、血小板凝集、およびナチュラルキラー細胞分化を含む多様な細胞機能を媒介することが示されている。多種多様なヒト癌（例えば、固形腫瘍および血液腫瘍）に異所的に発現するか過剰発現するＴＡＭ  ＲＴＫは、腫瘍微小環境内で先天性免疫応答を抑制することにより、先天性免疫系と適応免疫系との境界面で重要な役割を果たすことが見出されている。
【０００３】
ＴＡＭ  ＲＴＫの阻害は免疫抑制反応を逆転させるため、Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒに関連する様々な疾患、例えば、癌および炎症を治療するアプローチとして有望である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々なチロシンキナーゼ阻害剤が有用な治療剤であることが示されているが、治療的使用のための有害な副作用が少ない特定のＴＡＭキナーゼ阻害剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、癌を治療するためのＲＴＫ阻害剤としての特定のヘテロ環化合物に関する。予想外に、これらの化合物は、他の公知の治療剤よりも、ＲＴＫ、例えば、ＡｘｌおよびＭｅｒの阻害に高い効果をもたらす。
【０００６】
本発明の一態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体、立体異性体、同位体置換体または薬学的に許容される塩を包含する：
2021510729.tif 000003
この式では、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨまたはアリールであり、
環Ａは
2021510729.tif 000004
であり、
式中、ＲａおよびＲｂの一方はＱであり、他方のＲａおよびＲｂはＲ２であり、
ＱはＨ、ハロゲン、ＯＲ５、ＯＣＨ２Ａｒ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともにＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルを形成し、Ａｒはベンゾジオキサニル、インダゾリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニルおよびキノリニルから選択され、式中、各環は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、１つのシアノ基によって置換されていてもよいフェニル、１つのハロ基によって置換されていてもよいフェニルオキシ、フェニルカルボニル、ピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されていてもよく、式中、ｑは０、１、２、３または４であり、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよい。
各Ｒ２は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４はＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ＷおよびＶのそれぞれは独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともにＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルを形成し、
Ｇはハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ３−８ヘテロシクリルを形成し、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ＯＲ５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書では、用語「アルキル」は、１〜２０個（１〜１０個および１〜６個など、１〜２０個の任意の炭素数を含む）の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを指す。
【０００８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜２０個の炭素を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３を指す。
【０００９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜２０個の炭素を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分、例えば、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を指す。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個（例えば、３〜１０個および３〜８個）の炭素原子を有する飽和および部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式または四環式炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳ）を有する非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系、例えば、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニルおよびテトラヒドロフラニルを指す。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フルオロラジカル、クロロラジカル、ブロモラジカルまたはヨードラジカルを指す。用語「アミノ」は、非置換であるか、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールによって一置換／二置換されているアミンから誘導されるラジカルを指す。
【００１３】
用語「アリール」は、６炭素単環式、１０炭素二環式または１４炭素三環式芳香環系、例えば、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを指す。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳ）を有する芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指す。例には、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００１５】
本明細書で言及されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールには、置換部分および非置換部分の両方が含まれる。アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール上の可能な置換基には、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミド、アミジノ、グアニジン、ウレイド、チオウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルが含まれる。一方、アルキル上の可能な置換基には、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを除く上記のあらゆる置換基が含まれる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはまた、互いに融合され得る。
【００１６】
上記の式（Ｉ）の化合物に加えて、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物も、適用可能な場合、本発明によって包含される。塩は、アニオンと化合物上の正に帯電した基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンの例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート、マレート、トシレート、タータレート、フムレート（ｆｕｍｕｒａｔｅ）、グルタメート、グルクロネート、ラクテート、グルタレートおよびマレエートが挙げられる。塩はまた、カチオンと負に帯電した基との間で形成され得る。好適なカチオンの例には、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。塩にはさらに、第四級窒素原子を含むものが含まれる。溶媒和物とは、活性化合物と薬学的に許容される溶媒との間で形成される複合体を指す。薬学的に許容される溶媒の例には、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＲＴＫ関連疾患、例えば、癌および炎症を治療するための医薬組成物である。
【００１８】
医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは薬学的に許容される塩のうちの１つ、および薬学的に許容される担体を含有する。
【００１９】
本発明はまた、ＴＡＭ  ＲＴＫ関連疾患を治療するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用を包含する。
【００２０】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含め、経口的に許容される任意の剤形であり得る。錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁または溶解することができる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることができる。噴霧乾燥技術、すなわち、ホットメルト押出戦略、微細化およびナノミリング技術によって、経口固形剤形を調製することができる。
【００２１】
医薬製剤の分野で周知の技術に従って、経鼻エアロゾルまたは吸入組成物を調製することができる。例えば、このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。活性化合物を有する組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。
【００２２】
医薬組成物中の担体は、それが組成物の活性成分と適合し（および好ましくは活性成分を安定化することができる）、かつ治療される対象に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。活性化合物の送達のための医薬賦形剤として、１つ以上の可溶化剤を利用することができる。他の担体の例には、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。
【００２３】
さらに本発明の範囲内にあるのは、ＲＴＫ関連疾患、例えば、Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌまたはＭｅｒキナーゼに関連する癌を治療する方法である。本発明の方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩の有効量を投与することを含む。
【００２４】
上記の化合物またはそれらのうちの１つ以上を含有する医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、または移植されたリザーバーを介して対象に投与することができる。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、髄腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【００２５】
用語「治療する」は、疾患、症状または素因を治癒させるか、軽減するか、緩和するか、変化させるか、改善するか、それらに影響を与えることを目的として、対象に化合物を適用または投与することを指す。「有効量」は、対象に所望の効果を与えるのに必要な化合物の量を指す。有効量は、当業者に認識されているように、投与経路、賦形剤の使用、および他の活性剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化する。
【００２６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に詳細に開示されるのは、式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体、立体異性体、同位体置換体または薬学的に許容される塩であり、
2021510729.tif 000005
式中、変数Ｒ１、環Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、およびＧのそれぞれは、発明の概要の節で定義されている通りである。
【００２８】
上記の式（Ｉ）に関して、Ｌは好ましくはＯであり、Ｇは好ましくはＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）またはＣ３−８ヘテロシクリルである。
【００２９】
ＧがＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）の場合、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクリルであり得るか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ１−８ヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であるＧを有し、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ３−８ヘテロシクリルを形成する。例えば、Ｇは、１つ以上のＣ１−８アルキルによって置換されていてもよい
2021510729.tif 000006
であり、式中、ＹはＯ、−ＮＲまたは−ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−８アルキルである。好ましくは、Ｙは−ＮＲであり、ＲはＨまたはＣ１−８アルキルである。またはＹは−ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−８アルキルである。例示的な化合物には、
2021510729.tif 000007
が挙げられ、
式中、ＷおよびＶのそれぞれは独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ１−８アルキルであり、Ｙ含有ヘテロシクリルは１つ以上のＣ１−８アルキルによって置換されていてもよい。
ＧがＣ３−８ヘテロシクリルである場合、Ｃ３−８ヘテロシクリルは、好ましくは５または６員環である。５または６員環の例には、限定するものではないが、
2021510729.tif 000008
が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）を再び参照すると、環Ａは好ましくはアリールである。例には、非置換のフェニル、またはハロゲン、ＯＲ５、ＯＣＨ２Ａｒ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクリルから選択される１つ〜３つの部分によって置換されたフェニルが挙げられる。Ｒ１は好ましくはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクリルである。例には、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ１−８アルキルが挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の１つのセットは、ハロゲン、ＯＲ５、ＯＣＨ２Ａｒ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクリルから選択される１つ〜３つの部分によって置換されたフェニルである環Ａ；Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるＲ１；ＯであるＬ；ならびにＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともにＣ３−８ヘテロシクリルを形成する）であるＧを有する。例示的な化合物には、
2021510729.tif 000009
が挙げられ、
式中、ＷおよびＶのそれぞれは独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ１−８アルキルであり、ＹはＯ、−ＮＲまたは−ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−８アルキルであり、Ｙ含有ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ１−８アルキルによって置換されていてもよい。
【００３３】
式（Ｉ）の変数Ｒ１、環Ａ、ＬおよびＧを参照すると、これらの変数のそれぞれはＲまたはＳの立体異性体配置を有することができ、そのような化合物は９０％以上（例えば、９５％以上または９９％以上）の鏡像異性体過剰率を有することができる。
【００３４】
また、本発明の範囲内には、癌、例えば、固形腫瘍および血液腫瘍を治療するための医薬組成物があり、該組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩のうちの１つ、および薬学的に許容される担体を含有する。
【００３５】
本発明は、ＲＴＫ関連疾患を治療する方法をさらに包含し、該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩の有効量を投与することを含む。
【００３６】
該方法によって治療されるＲＴＫ関連疾患は、ＲＴＫキナーゼ、例えば、Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒに関連する癌または炎症であり得る。以下に提供されるのは、これらの３つのキナーゼ、および病因に関連するそれらの機能のさらに具体的な説明である。
【００３７】
Ｔｙｒｏ３は、Ｂｒｔ、Ｄｔｋ、Ｅｔｋ−２、Ｒｅｋ、Ｒｓｅ、ＳｋｙまたはＴｉｆとしても知られ、主に脳およびＣＮＳに発現する。Ｔｙｒｏ３は、腫瘍形成、および腫瘍細胞の生存に関連していることが示されている。したがって、Ｔｙｒｏ３は、Ｔｙｒｏ３を過剰発現する癌（例えば、膀胱癌、黒色腫および乳癌）を治療するため、または免疫応答を増強するための治療剤の開発のための標的として識別されている。
【００３８】
Ａｘｌは、Ａｒｋ、Ｔｙｒｏ７またはＵｆｏとしても知られ、正常組織、特に骨髄間質、骨髄系細胞および免疫細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージおよびナチュラルキラー細胞）に発現する。Ａｘｌは、Ｉ型インターフェロン受容体とともに機能して、サイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ）１およびＳＯＣＳ３の発現を増加させ、これにより、炎症性Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）の終結を助ける。Ａｘｌの阻害は、炎症性ＴＬＲシグナル伝達の回復を助ける。特に、Ａｘｌは、複数の腫瘍タイプの転移に関与している。患者の試料および細胞株では、Ａｘｌの発現は遊走および転移と相関している。Ａｘｌの過剰発現により、またはＧＡＳ６刺激を通して、標準的な上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘発する遺伝子産物ＴＷＩＳＴ、ＳＮＡＩＬおよびＳＬＵＧが誘発される。（例えば、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，２９：１１９を参照）。ＴＷＩＳＴおよびＳＮＡＩＬはまた、Ａｘｌの発現を刺激し、ＥＭＴを強化し得る。Ａｘｌ阻害が転移性増殖を減少させることが示されている。Ａｘｌはまた、標的療法に対する耐性に周知の役割を果たす。広範囲の癌の試験は、Ａｘｌ阻害が広く適用可能な有用性を有し、標的療法に対して腫瘍を再感作することができることを示している。
【００３９】
ｃ−Ｅｙｋ、Ｍｅｒｔｋ、ＮｙｋまたはＴｙｒｏ１２としても知られているＭｅｒに目を向けると、Ｍｅｒは、ほぼ単球細胞系統にのみ発現する。Ｍｅｒは、エフェロサイトーシス、すなわち、アポトーシス物質が単球由来細胞および上皮細胞の両方によって除去される過程に重要な役割を果たす。Ｍｅｒは、自己抗原の迅速な除去を促進し、損傷した組織を修復し、炎症を抑制するようにマクロファージ内で機能する。腫瘍関連マクロファージでは、Ｍｅｒ阻害は抗腫瘍免疫の強化につながり得る。
【００４０】
本発明が包含する例示的な方法は、Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌまたはＭｅｒキナーゼに関連する癌を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、立体異性体、同位体置換体もしくは塩の使用に向けられる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（２ｎｄ  Ｅｄ．，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ２００７）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  ２００９）；Ｐ．Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｋ．Ｍａｕｒｉｎ，Ｚ．Ｃｚａｒｎｏｃｋｉ  “Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−（−）−ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ（ＰＺＱ）”  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １７（２００６）１４１５−１４１９；およびＬ．Ｈｕ，Ｓ．Ｍａｇｅｓｈ，Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｔ．Ｌｅｗｉｓ，Ｂ．Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．Ｗａｎｇ  “Ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋｅａｐ１−ｎｒｆ２  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”、国際公開第２０１３／０６７０３６号パンフレットを参照されたい。
【００４２】
このように調製された式（Ｉ）の化合物は、ＲＴＫキナーゼを阻害するそれらの効力について、以下の実施例２にともに記載されるインビトロアッセイ、例えば、ＡｘｌキナーゼアッセイおよびＭｅｒキナーゼアッセイを使用して最初にスクリーニングされ得る。それらは、その後、当分野で公知のインビボアッセイを使用して評価され得る。選択した化合物をさらに試験して、疾患関連効果モデルおよび有害作用モデルの両方に対するそれらの効果を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲および投与経路を決定することができる。
【００４３】
さらに詳述することなく、当業者であれば、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施例、すなわち実施例１〜３は、単なる例示として解釈されるべきであり、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に引用されたあらゆる刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００４４】
特定の実施例の中で、実施例１は、特定の中間体、および式（Ｉ）の１１２の例示的な化合物を調製するための手順、ならびにこのように調製された化合物の分析データを示す。実施例２および３は、これらの化合物を試験するためのプロトコルを示す。
【００４５】
以下の表１に示されるのは、式（Ｉ）の１１２の例示的な化合物の構造および分析データである。
【表１】
2021510729.tif 000010
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【００４６】
上記の１１２の例示的な化合物を合成するために使用される手順を以下に説明する。
【００４７】
特に明記しない限り、使用したあらゆる出発物質は市販されており、供給されたまま使用した。無水条件を必要とする反応を火炎乾燥ガラス容器内で行い、アルゴンまたは窒素雰囲気下で冷却した。特に明記しない限り、反応はアルゴンまたは窒素下で行い、Ｍｅｒｃｋから供給されたシリカゲル６０  Ｆ２５４をプレコートしたガラス裏打ちプレート（５ｃｍ×１０ｃｍ）上で行われた分析用薄層クロマトグラフィーによりモニターした。紫外線ランプ（λ＝２５４ｎｍ）下で観察し、続いて酢酸（３％  ｖ／ｖ）を含有するニンヒドリン（０．３％  ｗ／ｖ）のｎＢｕＯＨ溶液またはリンモリブデン酸（２．５％  ｗ／ｖ）のエタノール溶液に浸漬し、ヒートガンにより炭化させることによって、得られたクロマトグラムの可視化を行った。反応用の溶媒は、以下のように使用前にアルゴンまたは窒素雰囲気下で乾燥させた：乾燥モレキュラーシーブ５Ａ（ＬＣ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ）のカラムによりＴＨＦ、トルエンおよびＤＣＭを乾燥させ、水素化カルシウムまたは市販の無水物からＤＭＦを乾燥させた。ＲｅｄｉＳｅｐによって供給されたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲル使い捨てフラッシュカラム、Ｇｏｌｄ（登録商標）２０〜４０／４０〜６０ミクロンシリカゲル、および再利用可能なＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム、２０〜４０ミクロンを使用して、生成物混合物の精製および分離のためにフラッシュクロマトグラフィーを常用的に使用した。溶離液系は体積／体積濃度で示す。１３Ｃおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ（４００  ＭＨｚ）を用いて記録した。クロロホルム−ｄまたはジメチルスルホキシド−ｄ６およびＣＤ３ＯＤを溶媒として使用し、ＴＭＳ（δ０．００ｐｐｍ）を内部標準として使用した。化学シフト値は、デルタ（δ）単位のＴＭＳに対するｐｐｍで報告する。多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｒ  ｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｍ（マルチプレット）として記録する。結合定数（Ｊ）はＨｚで表す。Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ質量分析計を使用してエレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＭＳ）を記録した。ｍ／ｚ値としてスペクトルデータを記録した。
【００４８】
以下に、式（Ｉ）の化合物を合成するために従う合成スキームを示す。
2021510729.tif 000048
【００４９】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の合成
化合物１を合成するために以下のスキームに従った。式（Ｉ）の他の例示的な化合物は、同様の方法で調製した。
2021510729.tif 000049
工程１：５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
2021510729.tif 000050
【００５０】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−７−デアザプリン（３７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２７０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して中間体を得た。
【００５１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８８ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で中間体に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（５００２ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水を加えて反応を停止させた。酢酸エチルを用いて抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体として７６％の収率で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．１９［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
2021510729.tif 000051
【００５２】
窒素雰囲気下のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０６ｍｇ、乾燥ＴＨＦ  １０ｍＬ中１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で２−メトキシエタノール（４８７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３１１ｍｇ、乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬ中５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、水を加えて反応を停止させた。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、淡黄色の油として６１％の収率で５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．３８［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程３：Ｎ−（４−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの合成
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【００５３】
１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、（４−（（２，５−ジフルオロフェニル）スルホンアミド）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（４３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して、出発物質が消失するまで還流させた。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、淡黄色の油として２６％の収率でＮ−（４−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．５３［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程４：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
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【００５４】
Ｎ−（４−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、１，４−ジオキサン中０．２２４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（５１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０Ｗで２０分間加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンおよびメタノールの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、淡黄色の固体として４１％の収率で２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），−０．０９（ｓ，９Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９４．５８，３９７．７９［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程５：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
2021510729.tif 000054
【００５５】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ溶液を加熱して、出発物質が消失するまで還流させた。有機溶媒を真空下で除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）に残留物を注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンおよびメタノールの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、白色の固体として３３％の収率で２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６４．３１［Ｍ＋Ｈ＋］．
【００５６】
実施例２：インビトロアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の阻害活性の評価
実施例１で調製した化合物を、以下に記載するインビトロＲＴＫアッセイで試験した。
【００５７】
Ａｘｌキナーゼアッセイ
Ａｘｌキナーゼを阻害する効力について、式（Ｉ）の特定の化合物を試験した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０６２０Ｍ）によって、試験化合物によるＡｘｌキナーゼ活性の阻害を計算した。標準的なアッセイ条件には、アッセイ緩衝液中に１ｎｇの組換えＡｘｌキナーゼ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）と３〜１０ｎｇのポリ−（ＧＴ）−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ）とを含め、すなわち、最終容量２５μＬ中に、４０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭ  ＭＯＰ、ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１２５４）、０．２１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−６７５８）、０．５％グリセロール（Ｊ．Ｔ  Ｂａｋｅｒ  ２１３６−１）、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ５００−０００７）、０．０１％  ２−メルカプトエタノール（ＢＤＨ  ４４１４３３Ａ）および０．００１％  Ｂｒｉｊ３５（Ｓｉｇｍａ  Ｐ１２５４）を含めた。反応を３０℃で３０分間インキュベートし、５μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて停止させた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎキットを使用して生成物分析を行い、Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。２連で８つの連続希釈濃度を用いてアッセイを行った後に、阻害剤のスクリーニング値を決定した。線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して結果を分析した。
【００５８】
Ｍｅｒキナーゼアッセイ
Ｍｅｒキナーゼを阻害する効力について、式（Ｉ）の特定の化合物を試験した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０６２０Ｍ）によって、試験化合物によるＭｅｒキナーゼ活性の阻害を計算した。標準的なアッセイ条件には、アッセイ緩衝液中に２ｎｇの組換えＭｅｒキナーゼ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）と５ｎｇのポリ−（ＧＴ）−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ）とを含め、すなわち、最終容量２５μＬ中に、１０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、８ｍＭ  ＭＯＰ、ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１２５４）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−６７５８）、０．５％グリセロール（Ｊ．Ｔ  Ｂａｋｅｒ  ２１３６−１）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ５００−０００７）、０．０１％  ２−メルカプトエタノール（ＢＤＨ  ４４１４３３Ａ）、０．００１％  Ｂｒｉｊ３５（Ｓｉｇｍａ  Ｐ１２５４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含めた。反応を３０℃で３０分間インキュベートし、５μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて停止させた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎキットを使用して生成物分析を行い、Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。２連で連続的に希釈された濃度で各化合物を用いたアッセイを行った後に、阻害剤のスクリーニング値を決定した。線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して結果を分析した。
【００５９】
Ｍｅｔキナーゼアッセイ
Ｍｅｔキナーゼを阻害する効力について、式（Ｉ）の特定の化合物を試験した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０６２０Ｍ）によって、試験化合物によるＭｅｔキナーゼ活性の阻害を計算した。標準的なアッセイ条件には、アッセイ緩衝液中に１ｎｇの組換えＭｅｒキナーゼ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）と３ｎｇのポリ−（ＧＴ）−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ）とを含め、すなわち、最終容量２５μＬ中に、１０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、８ｍＭ  ＭＯＰ、ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１２５４）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−６７５８）、０．５％グリセロール（Ｊ．Ｔ  Ｂａｋｅｒ  ２１３６−１）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ５００−０００７）、０．０１％  ２−メルカプトエタノール（ＢＤＨ  ４４１４３３Ａ）、０．００１％  Ｂｒｉｊ３５（Ｓｉｇｍａ  Ｐ１２５４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含めた。反応を３０℃で３０分間インキュベートし、５μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて停止させた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎキットを使用して生成物分析を行い、Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ａｌｐｈａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。２連で連続的に希釈された濃度で各化合物を用いたアッセイを行った後に、阻害剤のスクリーニング値を決定した。線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して結果を分析した。
【００６０】
結果
試験化合物は、ＩＣ５０値（ＩＣ５０は、応答または結合が半分減少する阻害剤の濃度である）によって示されるように、Ｍｅｔキナーゼ阻害活性と比較して、ＡｘｌキナーゼおよびＭｅｒキナーゼの両方の活性を様々な程度まで優先的に阻害することが分かった。下記の表２を参照されたい。
【００６１】
さらに具体的には、１１２の発明化合物のうちの８９がＡｘｌキナーゼについて１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、１１２の発明化合物のうちの２２がＭｅｒキナーゼについて１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、これには、活性レベル「Ａ」によって表される３０ｎＭ未満のＩＣ５０値、活性レベル「Ｂ」によって表される３０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値、活性レベル「Ｃ」によって表される１００ｎＭ〜４００ｎＭのＩＣ５０値、活性レベル「Ｄ」によって表される４００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０値、および活性レベル「Ｅ」によって表される１μＭ超のＩＣ５０値が含まれる。
【表２】
2021510729.tif 000055
2021510729.tif 000056
2021510729.tif 000057
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【００６２】
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物が選択的であり、ＡｘｌキナーゼおよびＭｅｒキナーゼの両方の活性を阻害する点で高い効力を示すことを示している。ＴＡＭキナーゼに対する式（Ｉ）の化合物の選択性は予想外であり、これにより、これらの化合物はＴＡＭキナーゼ関連疾患の有用な治療剤になるであろう。
【００６３】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の効力と先行技術における構造的に近い化合物との比較
化合物２５および化合物２２を選択して、そのインビトロ効力と、先行技術に見出される化合物の例Ａおよび例Ｂの効力とを比較した。
【００６４】
表３に示すように、化合物２５および化合物２２は、例Ａおよび例Ｂにおけるように化合物２５および化合物２２がそれぞれカルボニル基を介するのではなくメチレン基を介してフェニルに結合した置換アミノ基を有することを除いて、それぞれ例Ａおよび例Ｂと構造的にほとんど同一である。
【表３】
2021510729.tif 000060
【００６５】
予想外に、Ａｘｌキナーゼを５倍以上阻害する点で、先行技術の化合物である例Ａおよび例Ｂと比較して、化合物２５および化合物２２が優れた効力を示すことが観察された。
実施例４：増殖停止特異的６（Ｇａｓ６）リガンド誘導ＡＫＴリン酸化における式（Ｉ）の化合物の細胞効力の評価
【００６６】
Ｇａｓ６／ＴＡＭは、ＡＭＬ、ＡＬＬ、シュワン腫、神経膠腫、甲状腺癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、乳癌および黒色腫を含む複数の種類の癌の発症に重要な役割を果たす。一般に、Ｇａｓ６／ＴＡＭは癌の進行を促進し、Ｇａｓ６およびＴＡＭが発現すると予後不良が一貫して予測される。Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ，ｖｏｌ．８，ｐａｇｅ  ｅ２７００（２０１７）。
【００６７】
ウエスタンブロッティングアッセイを介して、Ｇａｓ６リガンド誘導ＡＫＴリン酸化において、実施例２で選択された強力な化合物を試験した。ウエスタンブロッティング実験では、無血清ＲＰＭＩ−１６４０培地でＨ１２９９  ＮＳＣＬＣ細胞を培養し、一晩培養した。アッセイ日に、６ウェルプレート内で化合物を用いて２０万個の細胞を２時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのＧａｓ６リガンドにより３０分間刺激した。２×ＳＤＳサンプルバッファーを加えることによって全細胞溶解物を回収した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動によってタンパク質を分離し、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。標準的なプロトコルに従って、様々な一次抗体および二次抗体を用いたイムノブロットを使用して、タンパク質発現を検出した。ｐ−ＡＫＴに対する抗体（Ｓｅｒ４７３）および抗ウサギＩｇＧ、ＨＲＰ結合二次抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。アクチンに対する抗体はＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。イムノブロットは、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ  Ｆｅｍｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ）によって明らかにし、ＣｈｅｍｉＤｏｃＴＭ  ＭＰ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）によって検出した。ウエスタンブロットのバンド強度もＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＭＰ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍによって定量化した。薬物治療に対応するバンドの相対強度と、リガンド単独群とを比較した。以下の式を使用して、各薬物濃度での阻害率（％）を計算した：
阻害率（％）＝（１−相対強度）×１００
【００６８】
式Ｉの選択された化合物は、１００ｎＭ処理でＧａｓ６リガンド誘導ＡＫＴリン酸化に対して５０％を超える阻害活性を示し、該化合物を以下の表４に列挙した。
【表４】
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【００６９】
他の実施形態
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同じ、同等または類似の目的に役立つ代替の特徴によって置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示されている各特徴は、同等または類似の特徴の一般的な一連の例にすぎない。
【００７０】
さらに、上記の説明から、当業者であれば本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えて、様々な使用法および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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