(57)【要約】  本発明は、血液脳関門を透過性にするためにモノテルペンまたはセスキテルペンを使用することに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の中枢神経系に治療剤を投与する方法であって、前記治療剤の前または前記治療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記中枢神経系が脳である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モノテルペンがペリリルアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ペリリルアルコールが動脈内投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ペリリルアルコールが、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記モノテルペンが、前記治療剤が投与される約０．２分〜約６０分前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記モノテルペンが、前記治療剤が投与される約１分〜約１５分前に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記モノテルペンと前記治療剤とが別個に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記モノテルペンと前記治療剤とが同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノテルペンと前記治療剤とが、医薬組成物中で一緒に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療剤が化学療法剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法剤が、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法剤が、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、テモゾロミドまたはロリプラムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、抗体または抗体断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療剤が、キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫細胞がＴ細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療剤がＣＡＲ−Ｔ細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記モノテルペンが、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与されるか、皮下投与されるか、筋肉内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記哺乳動物が癌を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が神経系の腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
放射線を用いて前記哺乳動物を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液脳関門を透過性にするためにモノテルペンまたはセスキテルペンを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、血液、間質液（ＩＦ）、および脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）の間の連続的な境界である。血液脳関門（ＢＢＢ）は、脳毛細血管内皮である内皮細胞の層から構成されており、高分子量および低分子量の血清成分の脳組織への侵入に対する効果的な障壁として機能する。脳およびＣＳＦへのこのような物質の侵入に対する制限は、脳毛細血管内皮の独自の構造に起因する。他の器官では、内皮層の細胞は、層を貫通するギャップおよびチャネルをそれらの間に有するが、その細胞間の解剖学的なタイトジャンクションの点で、および他の内皮に頻繁に見られ得る飲作用胞の希少性の点で独自である脳毛細血管内皮には、そのようなチャネルは存在しない。
【０００３】
正常な（健康な）状態では、ＢＢＢを横断することができる物質だけが脳に入ることができ、そのような物質は比較的疎水性（脂質様）である傾向がある。親水性（水溶性）の物質は、ＢＢＢを透過する効果がほとんどないか、まったく透過しない。そのような水溶性で透過性の低い物質には、アルブミンと同じくらい大きい分子からナトリウムと同じくらい小さいイオンまで及ぶ分子の全範囲、ならびに化学療法剤、薬物、画像診断用化合物、および潜在的な治療用途のタンパク質が包含される。一部の治療剤はＢＢＢを透過するのに十分な程度の脂質溶解性を有するが、大部分の薬物（例えば、ペニシリン）および他の治療的に有用な物質は脂質溶解性が限られているため、ＢＢＢを十分に透過することができない。多くの潜在的に有用な薬物によるＢＢＢのこの低い透過性は、脳組織およびＣＳＦの疾患の治療に厳しい制限を課す。したがって、ＢＢＢを「開き」、脳障害の治療または診断に効果的であることが知られているが、それ自体ではＢＢＢを横断することができない薬剤によって脳組織およびＣＳＦへのアクセスを可能にする製品および方法を開発することは、臨床的に最も重要である。
【０００４】
中枢神経系（ＣＮＳ）癌の最も一般的な形態である悪性神経膠腫は、現在、本質的に不治であると考えられている。様々な悪性神経膠腫の中で、悪性星状細胞腫（グレードＩＩＩ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、グレードＩＶ）は、それらの侵襲性の増殖、および現在利用可能な治療に対する抵抗性のため、特に不良な予後を示す。悪性神経膠腫の現在の標準治療は、手術、電離放射線および化学療法からなる。医学の最近の進歩にもかかわらず、過去５０年間、悪性神経膠腫の予後に顕著な改善は見られていない。Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５．
悪性神経膠腫の予後不良の主な理由は、十分な量の化学療法剤を脳に送達することの困難さである。脳への薬物のアクセスは、血液脳関門（ＢＢＢ）によって制限される。脳に最終的に到達する薬物濃度は、肝臓の初回通過代謝、および尿中排泄によってさらに低下する。したがって、腫瘍切除、抗腫瘍薬の定位的注入、または薬剤の対流強化送達のためのカテーテルの配置などの侵襲的手術が多くの場合必要とされる。
【０００５】
薬物の鼻腔内送達は、血液脳関門をバイパスし、ＣＮＳに薬剤を直接迅速に送達する新規の非侵襲的治療を提供する。鼻腔内投与された薬物は、脳の実質組織、脊髄および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）に数分以内に到達する。嗅索および三叉神経を介した送達に加えて、鼻血管系も介して治療薬が全身送達されることが動物実験から明らかである。Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０：１１２−１２０，２００８．Ｔｈｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ａｌｏｎｇ  ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７：４８１−４９６，２００４．治療剤の鼻腔内送達は、例えば、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌および卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）などの他の種類の癌を治療するための全身的方法を提供することができる。
【０００６】
何十年にもわたる試みにもかかわらず、癌に対する根治的免疫療法は、基本的原理が抗体またはＴ細胞（Ｔ細胞受容体を介した）のいずれかによる抗原認識能力であり、達成することが非常に困難である（Ｃｏｕｓｉｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２）。抗体ベースの免疫療法は、正常細胞と比較して腫瘍細胞内で標的抗原が上方制御されている場合（例えば、Ｈｅｒ−２増幅乳癌でのＨｅｒ−２）、または腫瘍細胞が抗体もしくは抗体毒素結合体によって認識され得る抗原を発現する場合（例えば、ＣＤ２０に対するリツキシマブ）に、癌に対して広範囲に使用されている（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１）１２：Ｓ３５）。抗体ベースの免疫療法を使用した臨床試験では、限られた数の癌の種類では（通常、標準化学療法と併用した場合）患者の生存率の改善が示されているが、これらの効果には安全性および有効性に関する重大な懸念が伴うことが多い（Ｃｏｕｓｉｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２）。
【０００７】
癌に対する効果的なＴ細胞療法は、臨床的に達成するのがさらに困難である（Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．（２００９）２０（１１）：１２４０）。癌に対する効果的なＴ細胞療法は、癌細胞上の抗原に対して高い親和性で結合するＴ細胞に依存する。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞）は、ペプチドを「提示する」ＨＬＡ抗原などの補助的な認識分子を必要とせずに、高い親和性および特異性の両方を伴って細胞上の抗原を認識するために広く使用されている。ＣＡＲ  Ｔ細胞のＴ細胞受容体は、抗原結合重鎖および抗原結合軽鎖と「交換」されるため、ＨＬＡ補助分子の必要がなくなる。組換えＣＡＲ  Ｔ受容体はシグナル伝達ドメインと融合し、標的抗原に結合するとＴ細胞を活性化する。
【０００８】
天然のモノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳ癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む様々な癌に対する効果的な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（Ｓｕｐｐｌ  ４）：９７７−９７９．ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方を含むハイブリッド分子が、アポトーシス誘導活性を高めるために調製された。Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１４６２−１４６６．
悪性神経膠腫などの癌、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳障害の治療では、様々な治療剤を送達するために血液脳関門を透過性にする必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８
【非特許文献２】Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５
【非特許文献３】Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０：１１２−１２０，２００８
【非特許文献４】Ｔｈｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ａｌｏｎｇ  ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７：４８１−４９６，２００４
【非特許文献５】Ｃｏｕｓｉｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２
【非特許文献６】Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１）１２：Ｓ３５
【非特許文献７】Ｃｏｕｓｉｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４２：１４３２
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．（２００９）２０（１１）：１２４０
【非特許文献９】Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（Ｓｕｐｐｌ  ４）：９７７−９７９
【非特許文献１０】Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１４６２−１４６６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）の中枢神経系に治療剤を投与する方法を提供し、該方法は、治療剤の前、後または治療剤と同時にモノテルペンを投与することを含む。
【００１１】
中枢神経系は脳であってよい。
【００１２】
モノテルペンはペリリルアルコールであってよい。
【００１３】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、動脈内（例えば、動脈に注射）など、哺乳動物の血管系に投与されてもよい。モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、吸入によって投与されるか、鼻腔内投与されるか、経口投与されるか、静脈内投与されるか、皮下投与されるか、筋肉内投与されてもよい。
【００１４】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。
【００１５】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、治療剤が投与される約０．２分〜約６０分前に、または約１分〜約１５分前に投与されてもよい。
【００１６】
モノテルペンと治療剤とは別個に投与されてもよい。
【００１７】
モノテルペンと治療剤とは同時に投与されてもよい。一実施形態では、モノテルペンと治療剤とは、医薬組成物（例えば、溶液）中で一緒に投与される。
【００１８】
治療剤は化学療法剤であってよい。化学療法剤の非限定的な例には、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体およびそれらの組合せが挙げられる。
【００１９】
化学療法剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、テモゾロミドまたはロリプラムであってよい。
【００２０】
治療剤は、抗体または抗体断片であってよい。
【００２１】
治療剤は、キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞であってよい。免疫細胞はＴ細胞であってよい。一実施形態では、治療剤はＣＡＲ−Ｔ細胞である。
【００２２】
哺乳動物は、神経系の腫瘍（例えば、神経膠芽腫）などの癌を有し得る。
【００２３】
該方法は、放射線を用いて哺乳動物を治療する工程をさらに含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｌｙｍ−１  ＣＡＲ構築物およびＣＤ１９（ＦＭＣ  ６３）ＣＡＲ構築物の概略図を示す。
【図２Ａ】脳腫瘍内のヒトＣＡＲ  Ｔ細胞の蓄積を示す。図２Ａは、脳および形成された腫瘍（ＧＬ２６１マウス神経膠腫）内のヒトＣＡＲ  Ｔ細胞の透過を検出するための免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。一次抗体である抗ヒトＣＤ３抗体（ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（＃８５０６１）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ヒト由来ＣＤ３陽性細胞を同定した。
【図２Ｂ】培養ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞上のＣＤ３発現を示す。
【図２Ｃ】正常Ｃ５７  ＢＬ／６脳切片におけるＣＤ３染色を示す。
【図２Ｄ】静脈内（ＩＶ）注射によりＬｙｍ−１ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞を投与した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図２Ｅ】３％ＮＥＯ１００のＩＣ注射後にＩＶによりＬｙｍ−１ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞を注射した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図２Ｆ】静脈内（ＩＶ）注射により抗ＣＤ１９ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞を投与した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図２Ｇ】３％ＮＥＯ１００のＩＣ注射後にＩＶにより抗ＣＤ１９ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞を注射した際のＧＬ２６１マウス神経膠腫を有する脳内のＣＤ３発現を示す。
【図２Ｈ】脳の正常な部分とＧＬ２６１腫瘍とのＣＤ３陽性細胞の比較を示す。
【図３】ペリリルアルコールの非存在下または存在下で、同系マウスＧＢＭ（ＧＬ２６１）を担持するＣ５７  ＢＬ／６における抗マウスＰＤ−１抗体媒介治療効果を反映する生存率を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、インビトロ脳関門タイトジャンクションモデルを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、濃度が増加すると、上部チャンバへの蛍光標識抗体の透過が増強されることを示している。
【図４Ｃ】図４Ｃは、２ｍＭの濃度でＮＥＯ１００を投与した後のＴＥＥＲの低下を示している。
【図４Ｄ】図４Ｄは、ＮＥＯ１００の投与後のＴＥＥＲの回復時間を示している。
【図５Ａ】ＮＥＯ１００（様々な濃度）と２％エバンスブルー（ＥＢ）との混合物の心内注射（ＩＣ）を示す。
【図５Ｂ】ＩＣ（心内注射）またはＩＶ注射によってＮＥＯ１００を投与した後の脳へのＥＢ透過を示す。
【図６】ＮＥＯ１００が脳のタイトジャンクションを破壊したことを示す。
【図７】破壊された血液脳関門を通したＮＥＯ１００媒介ドーパミン送達を示す。
【図８】ＢＢＢの開閉時間の測定を示す。
【図９】ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗マウスＩｇＧ抗体送達を示す。
【図１０】ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗ＰＤ−１抗体送達を示す。
【図１１】ＮＳＧマウスを対象とした頭蓋内Ｒａｊｉリンパ腫異種移植片の処置におけるＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞（Ｌｙｍ−１  ＣＡＲ）送達後のカプランマイヤー生存曲線を示す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「ＮＥＯ１００」は、ペリリルアルコールを指す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、モノテルペンもしくはセスキテルペンまたはそれらの誘導体（例えば、ペリリルアルコールすなわちＰＯＨ、イソペリリルアルコール、またはペリリルアルコール誘導体）を使用して、血液脳関門を透過性にする方法を提供する。したがって、モノテルペンまたはセスキテルペンを使用して、少なくとも１つの治療剤をＢＢＢを横断して送達することができる。
【００２７】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、約９８．５％（ｗ／ｗ）超、約９９．０％（ｗ／ｗ）超または約９９．５％（ｗ／ｗ）超の純度を有し得る。
【００２８】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、（１または複数の）治療剤の存在下または非存在下で医薬組成物に配合されてもよく、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
【００２９】
モノテルペン（例えば、ペリリルアルコール）は、約０．０５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されてもよい。他の範囲には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇおよび約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【００３０】
モノテルペンまたはセスキテルペンは、限定するものではないが、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節剤、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、免疫細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）、ワクチン、抗体薬物複合体、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗微生物剤、抗生物質およびそれらの組合せを含む少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され得る。
【００３１】
精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る抗癌剤は、癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷もしくは細胞毒性のマーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標；対象の生存率の向上；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。
【００３２】
治療剤はペリリルアルコールに溶解し得る。本組成物は、癌などの疾患を治療するために、単独で投与することができるか、放射線または別の薬剤（例えば、化学療法剤）と同時投与され得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、薬剤は抗体薬物複合体である。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、抗原結合断片と、標的細胞内で細胞毒性を誘導する毒素または薬物とを含む。抗体薬物複合体に使用するのに適合する毒素または薬物は当技術分野で周知であり、当業者には明らかであろう。例えば、Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．（２０１５）３５（４）：ｅ００２２５を参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、抗体および薬物分子を結合するリンカー（例えば、切断可能なリンカーなどのペプチドリンカー）をさらに含み得る。
【００３４】
治療は連続的であり得、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、（１または複数の）治療剤の投与の前または後に投与される。あるいは、モノテルペン（またはセスキテルペン）および（１または複数の）治療剤は、同時に投与されてもよい。
【００３５】
モノテルペン（またはセスキテルペン）および少なくとも１つの治療剤は、同時に、別個に、または連続して投与されてもよい。それらは、有利に組み合わされた効果（例えば、相加効果または相乗効果）を発揮し得る。
【００３６】
連続投与の場合、モノテルペン（またはセスキテルペン）を最初に投与してから（１または複数の）治療剤を投与するか、（１または複数の）治療剤を最初に投与してからモノテルペン（またはセスキテルペン）を投与する。モノテルペン（またはセスキテルペン）と治療剤とが別個に投与される実施形態では、モノテルペン（またはセスキテルペン）の投与は、（１または複数の）治療剤の投与に数秒、数分、数時間、数日もしくは数週間先立って、または代わりに、（１または複数の）治療剤の投与の数秒、数分、数時間、数日もしくは数週間後に行うことができる。非同時投与の時間差は１分を超えてもよく、例えば、正確には、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間もしくは少なくとも４８時間、最大５分、最大１０分、最大１５分、最大３０分、最大４５分、最大６０分、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大９時間、最大１２時間、最大２４時間、最大３６時間もしくは最大４８時間、もしくは５分未満、１０分未満、１５分未満、３０分未満、４５分未満、６０分未満、２時間未満、３時間未満、６時間未満、９時間未満、１２時間未満、２４時間未満、３６時間未満もしくは４８時間未満、または４８時間超であり得る。２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に、または互いに約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２４時間もしくは約３６時間以内に、または互いに約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１２日、約１４日以内に、または互いに約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間もしくは約１０週間以内に投与され得る。場合によっては、さらに長い間隔が可能である。
【００３７】
本開示はまた、（ｉ）少なくとも１つのモノテルペン（またはセスキテルペン）および（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
投与経路は様々であり得、動脈内送達、吸入、鼻腔内、経口、経皮、静脈内、皮下または筋肉内注射を含み得る。
【００３９】
本発明はまた、本組成物を患者に送達する工程を含む、癌などの疾患を治療する方法を提供する。
【００４０】
本発明の組成物は、１つ以上のタイプのモノテルペン（またはセスキテルペン）を含有し得る。モノテルペンには、２つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１０Ｈ１６を有するテルペンが含まれる。モノテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。モノテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成されるモノテルペノイド、およびモノテルペンまたはモノテルペノイドの薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例には、ペリリルアルコール（Ｓ（−））およびＲ（＋））、ゲラニルピロリン酸、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン−４−オール（またはティーツリーオイル）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；メントール、チモールおよびカルボクロール（ｃａｒｖｏｃｒｏｌ）などの単環式テルペンから誘導されるｐ−シメンなどのテルペノイド；カンファー、ボルネオールおよびユーカリプトールなどの二環式モノテルペノイドが挙げられる。
【００４１】
モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され得、非環式モノテルペン（例えば、ミルセン、（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、シトロネラールなど）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環式モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン（ｖｅｒｂａｎｏｎ）、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェンなど）および三環式モノテルペン（例えば、トリシクレン）に分類され得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２３，ｐａｇｅ  ８３４−８３５を参照されたい。
【００４２】
本発明のセスキテルペンには、３つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１５Ｈ２４を有するテルペンが含まれる。セスキテルペンは、直鎖状（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。セスキテルペンの酸化または転位などの生化学的修飾によって生成されるセスキテルペノイドも、本発明に含まれる。セスキテルペンの例には、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。
【００４３】
モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体には、限定するものではないが、モノテルペン（またはセスキテルペン）のエステル、アルコール、アルデヒドおよびケトンが含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールは、エステル、アルデヒドまたは酸に誘導体化され得る。
【００４４】
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸または有機酸から誘導することができる。無機酸には、限定するものではないが、リン酸、硫酸および硝酸が含まれる。有機酸には、限定するものではないが、安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸などのカルボン酸が含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルの例には、限定するものではないが、カルボン酸エステル（安息香酸エステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸エステルおよびリノール酸エステル）、アセテート、プロピオネート（またはプロパノノエート）およびホルメート）、ホスフェート、スルフェートおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられる。Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ−エステル。ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒから検索。
【００４５】
本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコール（一般にＰＯＨと略される）である。本発明のペリリルアルコール組成物は、（Ｓ）−ペリリルアルコール、（Ｒ）−ペリリルアルコール、または（Ｓ）−ペリリルアルコールと（Ｒ）−ペリリルアルコールとの混合物を含有することができる。
【００４６】
用語「キメラ受容体」、「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」は、全体を通して区別なく使用され、以下に定義される刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメイン（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ）を含む少なくとも１つの細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメイン（本明細書では「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも呼ばれる）を含む組換えポリペプチド構築物を指す。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１２）１８（１０）：２７８０；Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．（２０１４）２５７（１）：１２７；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｃａｒ−ｔ−ｃｅｌｌｓ．一実施形態では、刺激分子は、Ｔ細胞受容体複合体に関連するゼータ鎖である。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメインは、以下に定義される少なくとも１つの共刺激分子に由来する１つ以上の機能的シグナル伝達ドメインをさらに含む。共刺激分子はまた、４−１ＢＢ（すなわち、ＣＤ１３７）、ＣＤ２７および／またはＣＤ２８、またはこれらの分子の断片であってよい。別の態様では、ＣＡＲは、刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。ＣＡＲは、共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。あるいは、ＣＡＲは、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する２つの機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。ＣＡＲはまた、（１または複数の）１つ以上の共刺激分子に由来する少なくとも２つの機能的シグナル伝達ドメインと刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインとを含む細胞外抗原認識ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含み得る。ＣＡＲの抗原認識部分は、任意の抗原結合抗体断片を含むことができる。抗体断片は、１つ以上のＣＤＲ、可変領域（またはその部分）、定常領域（またはその部分）、または前述のいずれかの組合せを含むことができる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、キメラ受容体とは、宿主細胞の表面に発現し得、抗原結合断片を含む非天然の分子を指す。一般に、キメラ受容体は、異なる分子に由来する少なくとも２つのドメインを含む。キメラ受容体は、本明細書に記載される抗原結合断片に加えて、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、少なくとも１つの共刺激ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメインのうちの１つ以上をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、Ｎ末端からＣ末端、抗原結合断片、ヒンジドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、少なくとも１つの共刺激ドメインをさらに含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ受容体は、抗原結合断片と膜貫通ドメインとの間に位置し得るヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、タンパク質の２つのドメインの間に一般的に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の柔軟性と、ドメインの一方または両方の相互に対する移動とを可能にし得る。キメラ受容体の別のドメインに対する抗原結合断片のそのような柔軟性および移動をもたらす任意のアミノ酸配列を使用することができる。
【００４９】
本明細書に記載されるキメラ受容体のいずれも、従来の技術を介して、発現に適した免疫細胞に導入することができる。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、初代Ｔ細胞または初代Ｔ細胞株などのＴ細胞である。あるいは、免疫細胞は、確立されたＮＫ細胞株（例えば、ＮＫ−９２細胞）などのＮＫ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ＣＤ８（ＣＤ８＋）またはＣＤ８およびＣＤ４（ＣＤ８＋／ＣＤ４＋）を発現するＴ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、確立されたＴ細胞株のＴ細胞、例えば、２９３Ｔ細胞またはジャーカット細胞である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ受容体のいずれかを発現する免疫細胞は、標的細胞（例えば、癌細胞）の数を少なくとも２０％、例えば、５０％、８０％、１００％、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍またはそれ以上減少させるのに有効な量で対象に投与される。
【００５１】
哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される細胞、例えば、免疫細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞など）の典型的な量は、例えば、１００万〜１０００億細胞の範囲であり得る。ただし、この例示的な範囲よりも下または上の量もまた、本開示の範囲内である。例えば、細胞の１日用量は、約１００万〜約５００億細胞（例えば、約５００万細胞、約２５００万細胞、約５億細胞、約１０億細胞、約５０億細胞、約２００億細胞、約３００億個細胞、約４００億個細胞、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、好ましくは約１０００万〜約１０００億細胞（例えば、約２０００万細胞、約３０００万細胞、約４０００万細胞、約６０００万細胞、約７０００万細胞、約８０００万細胞、約９０００万細胞、約１００億細胞、約２５０億細胞、約５００億細胞、約７５０億細胞、約９００億細胞、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）、さらに好ましくは約１億細胞〜約５００億細胞（例えば、約１億２０００万細胞、約２億５０００万細胞、約３億５０００万細胞、約４億５０００万細胞、約６億５０００万細胞、約８億細胞、約９億細胞、約３０億細胞、約３００億細胞、約４５０億細胞、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲）であり得る。
【００５２】
一実施形態では、キメラ受容体（例えば、キメラ受容体をコードする核酸）が免疫細胞に導入され、対象（例えば、ヒト患者）は、キメラ受容体を発現する免疫細胞の初期投与または初期用量を受ける。薬剤（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）の１回以上のその後の投与は、前の投与の１５日後、１４日後、１３日後、１２日後、１１日後、１０日後、９日後、８日後、７日後、６日後、５日後、４日後、３日後または２日後の間隔で患者に提供され得る。薬剤の複数回の用量、例えば、薬剤の１週間当たり２回、３回、４回またはそれ以上の投与を対象に投与することができる。対象は、１週間当たり薬剤の複数回の用量（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞）を投与され、その後１週間は薬剤を投与されず、最後に薬剤の１回以上の追加用量（例えば、キメラ受容体を発現する免疫細胞の１週間当たり複数回の投与）を投与されてもよい。キメラ受容体を発現する免疫細胞は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間またはそれ以上にわたり、１週間当たり３回の投与で隔日投与されてもよい。
【００５３】
本開示の文脈では、本明細書に記載される疾患状態のいずれかに関する限り、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、そのような状態に関連する少なくとも１つの症状を軽減または緩和するか、そのような状態の進行を遅らせるか、逆転させることを意味する。本開示の意味の範囲内では、用語「治療する」はまた、発症を停止させ、発症を遅延させ（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）、および／または疾患を発症するか悪化させるリスクを低下させることを意味する。例えば、癌に関連して、用語「治療する」は、患者の腫瘍負荷を排除するか低減すること、または転移を予防するか遅延させるか阻害することなどを意味し得る。
【００５４】
本明細書に記載される方法および組成物は、限定するものではないが、脳腫瘍、肺癌、耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、造血器癌、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸癌および直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ  ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；腎癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；肝癌；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫を治療するために使用され得る。
【００５５】
癌腫は上皮起源の癌である。本開示の方法を用いた治療を意図した癌腫には、限定するものではないが、腺房癌、小葉癌、濾胞状腺癌（腺嚢癌腫、腺筋上皮腫、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、腺癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞上皮癌（細気管支癌、肺胞上皮腫および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）（基底細胞癌（ｂａｓａｌｏｍａ）またはバシローマ（ｂａｓｉｌｏｍａ）および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌（胆管癌および胆管細胞癌とも呼ばれる）、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液癌（ｃｏｌｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｎ  ｃｕｉｒａｓｓｅ）、皮膚癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｕｔａｎｅｕｍ）、円筒形癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円筒細胞癌、腺管癌、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、髄様癌（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、眼球上癌腫（ｅｐｉｂｕｌｂａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、類表皮癌、上皮アデノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ  ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞（ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（肝細胞腫、悪性肝細胞癌および肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、ハースル細胞癌、肺硝子癌（ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎明細胞癌、幼児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、乳腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍａｓｔｉｔｏｉｄｅｓ）、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｌａｎｏｄｅｓ）、黒色癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕ���）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、上咽頭癌、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｎｉｇｒｕｍ）、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌、門脈周囲性癌腫（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌（腎臓の腺癌、およびハイプメフロイドカーシノーマ（ｈｙｐｅｍｅｐｈｏｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、有棘細胞癌、ストリング癌（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細管拡張様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｏｓｕｍ）が含まれる。好ましい実施形態では、本開示の方法は、乳房、子宮頸部、卵巣、前立腺、肺、結腸および直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する対象を治療するために使用される。
【００５６】
肉腫は、骨および軟部組織に発生する間葉性腫瘍である。様々なタイプの肉腫が認識されており、それらには、脂肪肉腫（粘液性脂肪肉腫および多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫（悪性シュワン腫、神経線維肉腫または神経原性肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング腫瘍、骨外性（すなわち、骨以外の）ユーイング肉腫、および原始神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、滑膜肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（侵襲性線維腫症とも呼ばれる）、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮腫、悪性間葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ間質肉腫とも呼ばれる）、骨肉腫（骨原性肉腫とも呼ばれる）（骨格性および骨外性）および軟骨肉腫が含まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書で使用される場合、「難治性癌」は、処方された標準治療に対して抵抗性である癌である。これらの癌は、最初は治療に反応するように見える場合も（その後再発する）、治療に完全に反応しない場合もある。通常の標準治療は、癌の種類、および対象の進行の程度によって異なる。通常の標準治療は、化学療法、または手術、または放射線、またはそれらの組合せであり得る。当業者であれば、そのような標準治療を認識している。したがって、難治性癌について本開示に従って治療されている対象は、それらの癌の別の治療に既に曝されている場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が高い場合（例えば、癌細胞の分析または対象の病歴を考慮すると）、対象は未だ別の治療に曝されていない場合がある。難治性癌の例には、限定するものではないが、白血病、黒色腫、腎細胞癌、結腸癌、肝（ｌｉｖｅｒ）（肝（ｈｅｐａｔｉｃ））癌、膵癌、非ホジキンリンパ腫および肺癌が挙げられる。
【００５８】
本明細書に記載されるキメラ受容体を発現する免疫細胞のいずれかは、医薬組成物として薬学的に許容される担体または賦形剤中で投与され得る。
【００５９】
本開示の組成物および／または細胞に関連して使用される語句「薬学的に許容される」は、生理学的に許容可能であり、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合に予期せぬ反応を典型的に生じない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、哺乳動物、さらに具体的にはヒトに対する使用について米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。「許容される」とは、担体が組成物の活性成分（例えば、核酸、ベクター、細胞または治療用抗体）と適合し、（１または複数の）組成物が投与される対象に悪影響を及ぼさないことを意味する。本方法で使用される医薬組成物および／または細胞のいずれかは、凍結乾燥された形態または水溶液の形態で、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含むことができる。
【００６０】
緩衝液を含む薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；アミノ酸；疎水性ポリマー；単糖類；二糖類；ならびに他の炭水化物；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤を含み得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒを参照されたい。
【００６１】
治療用キット
また、本開示の範囲内には、本薬剤／組成物を使用するためのキットがある。そのようなキットは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンを含む第１の医薬組成物と、薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの治療剤および薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物とを含む１つ以上の容器を含み得る。別の実施形態では、キットは、少なくとも１つのモノテルペンまたはセスキテルペンと、少なくとも１つの治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含み得る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかで使用するための説明書を含むことができる。含まれる説明書は、対象に対して意図された活性を達成するための、対象への第１および第２の医薬組成物の投与の説明を含むことができる。キットは、対象が治療を必要としているかどうかの識別に基づいて、治療に適した対象を選択することの説明をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、説明書は、治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することの説明を含む。
【００６３】
本明細書に記載される医薬組成物の使用に関する説明書は、一般に、意図された治療のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。本開示のキットに提供される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書に書かれた説明書である。ラベルまたは添付文書は、医薬組成物が、対象の疾患または障害を治療する、対象の疾患または障害の発症を遅延させる、および／または対象の疾患または障害を緩和するために使用されることを示す。
【００６４】
本明細書で提供されるキットは、好適な包装に入っている。好適な包装には、限定するものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟な包装などが含まれる。吸入器、経鼻投与装置または注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するための包装も企図されている。キットは、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。また、容器も無菌アクセスポートを有し得る。
【００６５】
キットは、緩衝液および解釈情報などの追加の構成要素を提供してもよい。通常、キットは、容器と、容器上の、または容器に付随するラベルまたは（１または複数の）添付文書とを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、上記のキットの内容物を含む製品を提供する。
【００６６】
ペリリルアルコール誘導体には、ペリリルアルコールエステル、ペリルアルデヒド、ジヒドロペリル酸およびペリル酸が含まれる。ペリリルアルコールの誘導体にはまた、その酸化的および求核／親電子付加誘導体が含まれ得る。米国特許公開第２００９００３１４５５号。米国特許第６，１３３，３２４号および米国特許第３，９５７，８５６号。
【００６７】
本発明はまた、モノテルペン（またはセスキテルペン）および少なくとも１つの治療剤を使用して、癌または他の神経系障害などの疾患を治療する方法を提供する。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、単独で、または治療剤と組み合わせて投与され得る。モノテルペンまたはセスキテルペンはまた、治療剤と同時投与され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、治療剤と組み合わせて投与することができる。薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、治療剤の投与前、投与中または投与後に投与することができる。
【００６８】
モノテルペン（またはセスキテルペン）は、病変部位に治療剤を送達するための溶媒または浸透促進剤として使用され得る。例えば、モノテルペン（またはセスキテルペン）は、腫瘍細胞に化学療法剤を送達するための溶媒または浸透促進剤として使用され得る。モノテルペンまたはセスキテルペンは、任意の好適な経路を介して送達され得るワクチンの溶媒としても使用され得る。
【００６９】
本組成物および方法は、神経系の癌、例えば、悪性神経膠腫（例えば、星状細胞腫、悪性星状細胞腫、多形神経膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底癌の治療に使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「神経系腫瘍」は、対象が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を指す。
【００７０】
本組成物および方法によって治療することができる癌には、限定するものではないが、肺癌、耳の癌、鼻の癌および咽頭癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸癌および直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ  ｃａｎｃｅｒ）；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；腎癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝癌；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口および咽頭）；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）；膵癌；前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌（ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。米国特許第７，６０１，３５５号。
【００７１】
本発明はまた、限定するものではないが、原発性変性神経障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理的障害、精神病および鬱病を含むＣＮＳ障害を治療するための方法および組成物を提供する。
【００７２】
本組成物は、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
【００７３】
本モノテルペンまたはセスキテルペンは、限定するものではないが、化学療法剤、免疫療法剤および抗体（例えば、モノクローナル抗体）を含む少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され得る。精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る抗癌剤は、癌細胞または対象に対して、以下の効果、すなわち、細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期停止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷もしくは細胞毒性のマーカー；細胞損傷もしくは細胞毒性、例えば腫瘍収縮の間接的指標；対象の生存率の向上；または望ましくない、好ましくない、もしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失のうちの１つ以上を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。
【００７４】
また、モノテルペン（またはセスキテルペン）と、限定するものではないが、化学療法剤を含む少なくとも１つの治療剤との混合物および／または共製剤も本発明に含まれる。
【００７５】
化学療法剤には、限定するものではないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、治療用抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド）および化学療法併用療法が含まれる。
【００７６】
ＤＮＡアルキル化剤は当技術分野で周知であり、様々な腫瘍を治療するために使用される。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、メクロレタミン、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）などのスルホン酸アルキル；カルボコン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバジン）；ダカルバジンおよびテモゾロミドなどのトリアゼン；アルトレタミンおよびミトブロニトールである。
【００７７】
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例には、Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ６（１０）：７８９−８０２および米国特許公開第２００５１０２５０８５４号に記載されているＣＰＴ−１１（イリノテカン）、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ラルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ジャイマテカン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エクスタテカン（ｅｘｔａｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆおよびＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（２４）：７１０７−７１１６およびＧａｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００に記載されているベルベルビン（ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）およびコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９−１８２０に記載されているベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１０）：３５５８−３５６６に記載されているテルベンゾイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−］２５，Ｃｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８に記載されているドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤には、限定するものではないが、Ｄｅｎｎｙ  ａｎｄ  Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９−３５３に記載されているサイントピンおよび他のナフテセンジオン（Ｎａｐｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ  １１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ  ５９４４および他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベンゾ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ペリミジンならびにアントラセニルアミノ酸複合体が含まれる。限定するものではないが、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）などの一部の薬剤は、トポイソメラーゼＩＩ���阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
【００７８】
小胞体ストレス誘導剤の例には、限定するものではないが、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド（ボルテゾミブ））が挙げられる。
【００７９】
ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである白金系化合物。そのような薬剤の非限定的な例には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７および一般に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＮＯＶＥＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照）。
【００８０】
代謝拮抗剤の非限定的な例には、葉酸系、すなわち、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド、ペメトレキセド；プリン系、すなわち、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン、チオプリン、例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、もしくはグアニン／グアノシン：チオプリン、例えば、チオグアニン；またはピリミジン系、すなわち、シトシン／シチジン：低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、シタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン、もしくはチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）が挙げられる。５−ＦＵの等価物には、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７８−４８７に記載されている５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルロイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（ＭＢＭＳ−２４７６１６、テガフールと２つのモジュレーター、５−クロロ−２，４ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる）、ラルチトレキセド（トミュデックス）、ノラトレキシド（チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などのそのプロドラッグ、類似体および誘導体が含まれる。
【００８１】
ビンカアルカロイドの例には、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【００８２】
タキサンの例には、限定するものではないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例は、イアベピロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
【００８３】
酵素阻害剤の例には、限定するものではないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）が挙げられる。受容体拮抗薬の例には、限定するものではないが、ＥＲＡ（アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テストラクトン）が挙げられる。
【００８４】
治療用抗体の例には、限定するものではないが、抗ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（セツキシマブ、パニツムマブ）；抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）受容体（トラスツズマブ）；抗ＥｐＣＡＭ（カツマキソマブ、エドレコロマブ）；抗ＶＥＧＦ−Ａ（ベバシズマブ）；抗ＣＤ２０（リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ）；抗ＣＤ５２（アレムツズマブ）；および抗ＣＤ３３（ゲムツズマブ）が挙げられる。米国特許第５，７７６，４２７号および米国特許第７，６０１，３５５号。
【００８５】
チロシンキナーゼ阻害剤の例には、限定するものではないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲに対する阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３に対する阻害剤（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲに対する阻害剤（バンデタニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌに対する阻害剤（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃに対する阻害剤（ボスチニブ）およびヤヌスキナーゼ２に対する阻害剤（レスタウルチニブ）が挙げられる。
【００８６】
セツキシマブは抗ＥＧＦＲ抗体の一例である。セツキシマブは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とするキメラヒト／マウスモノクローナル抗体である。生物学的に等価な抗体は、本明細書では、修飾された抗体、およびＥＧＦＲ抗原の同じエピトープに結合し、ＥＧＦＲのリガンド結合を阻害し、ＥＧＦＲ受容体の活性化を防止し、ＥＧＦＲ経路の下流シグナル伝達を遮断し、細胞増殖を妨害するなどの実質的に等価な生物学的応答を生じる抗体として同定される。
【００８７】
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、二重ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２阻害剤である。ラパチニブは、多数の臨床試験で、抗癌単剤療法として、ならびにトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲ１（イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究されている。現在、転移性乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、肺癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、腎癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）および膀胱癌の経口治療について第ＩＩＩ相試験が行われている。ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）またはＨＥＲ−１阻害剤もしくはＨＥＲ−２阻害剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩが効果的な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認されているか、臨床試験中である。そのような例には、限定するものではないが、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）およびタルセバ（エルロチニブ）、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；グリーベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、スーテント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルトモミド（ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵｌ０１）が挙げられる。ラパチニブの生物学的等価物は、ＨＥＲ−１阻害剤および／またはＨＥＲ−２阻害剤であるペプチド、抗体またはその抗体誘導体である。そのような例には、限定するものではないが、ヒト化抗体トラスツズマブおよびハーセプチンが挙げられる。
【００８８】
ＰＴＫ／ＺＫは、あらゆるＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−Ｆｍｓを標的とする、広範囲な特異性を有する「小」分子チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ  ６（８）：７８７−７９４．ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を含む、ＶＥＧＦに結合するあらゆる公知の受容体の活性を阻害することによって血管新生およびリンパ脈管新生を遮断する標的薬物である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル］フタラジンスクシネートまたは１−フタラジンアミン，Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ  ２２２５８４およびＺＫとして知られている。
【００８９】
また、モノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る化学療法剤には、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇物質アスパラギナーゼ／ペグアスパラガーゼ）、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノスタットが含まれ得る。
【００９０】
本発明の組成物および方法とともに使用され得る他の治療剤には、例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＣＡＲ−マクロファージまたはＣＡＲ−ＮＫ細胞が含まれる。
【００９１】
本組成物および方法は、傍細胞透過性、例えば、内皮細胞または上皮細胞の傍細胞透過性を増加させるために使用され得る。本組成物および方法は、血液脳関門透過性を増加させるために使用され得る。血液脳関門の透過性に対する投与の効果は、５分〜１０時間持続し得る。他の範囲には、少なくとも約１５分、少なくとも約少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約５時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間が含まれる。
【００９２】
本組成物および方法は、血管新生を減少させるか阻害するために使用され得る。本組成物および方法は、限定するものではないが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびインターロイキン８（ＩＬ８）を含む血管新生促進サイトカインの産生を減少させるか阻害し得る。
【００９３】
モノテルペンまたはセスキテルペンは、血管新生阻害剤と組み合わせて使用され得る。血管新生阻害剤の例には、限定するものではないが、アンジオスタチン、アンジオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ−５０１３、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）フマギロール、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダルテパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Ｉｄ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ−ＩＣ１１誘導タンパク質１０、インターフェロンα、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ−９４１、マリマスタット、マスピン（ｍｓｐｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、オテオポンチン（ｏｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−１、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ−ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。
【００９４】
血管新生阻害剤の非限定的な例には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）ならびにステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなど）も挙げられる。
【００９５】
血管新生を調節または阻害する他、モノテルペンまたはセスキテルペンと組み合わせて使用され得る他の治療剤には、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる。凝固および線溶経路を調節または阻害するそのような薬剤の例には、限定するものではないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）が挙げられる。米国特許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７，６３８，５４９号。
【００９６】
免疫調節剤には、限定するものではないが、サイトカイン、例えば、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインが含まれる。
【００９７】
モノテルペン（またはセスキテルペン）と一緒に使用され得る他の浸透促進剤には、限定するものではないが、グリセリンの脂肪酸エステル、例えば、カプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸；イソソルバイド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレスー２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；ノクチル−２−ピロリドン；ラウルアミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウルアミド；ラウルアミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）およびソルビタンモノラウレートが含まれる。ポリオールまたはエタノールは、浸透促進剤または共溶媒として機能し得る。追加の浸透促進剤については、米国特許第５，７８５，９９１号、米国特許第５，８４３，４６８号、米国特許第５，８８２，６７６号および米国特許第６，００４，５７８号を参照されたい。
【００９８】
共溶媒は当技術分野で周知であり、共溶媒には、限定するものではないが、グリセロール、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが含まれる。
【００９９】
本組成物は、限定するものではないが、動脈内投与、鼻腔内投与、経口投与、眼投与、腹腔内投与、吸入、静脈内投与、心内注射（ＩＣ）、脳室内（ＩＣＶ）投与、大槽内注射または注入、皮下投与、インプラント、膣内投与、舌下投与、尿道投与（例えば、尿道坐剤）、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、直腸投与、舌下投与、粘膜投与、点眼、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管支投与およびリンパ行性薬剤投与を含め、当技術分野で公知の任意の方法によって投与され得る。局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であり得る。鼻腔内製剤は、スプレーとして、または液滴中で送達することができる。経皮製剤は、経皮パッチまたはイオントルフォレシス（ｉｏｎｔｏｒｐｈｏｒｅｓｉｓ）を介して投与され得る。吸入製剤は、ネブライザーまたは同様の装置を使用して送達することができる。組成物はまた、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１００】
そのような医薬組成物を調製するために、モノテルペン（またはセスキテルペン）のうちの１つ以上および／または少なくとも１つの治療剤は、従来の医薬配合技術に従って、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合され得る。本組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝食塩溶液、水、およびエマルジョン、例えば、油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョン、ならびに様々なタイプの湿潤剤を包含する。組成物は、固体医薬賦形剤、例えば、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などをさらに含有することができる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射可能溶液のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存料を含むことができる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定の障害または疾患を治療するために、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るために十分な量である。最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なり得る。安全性および効果を最適化するために、一般に治療用量を漸増してもよい。治療を行う医師が選択する用量レベルおよびパターンを用いて、単回投与または複数回投与を行うことができる。好適な投薬製剤と薬剤の投与方法とは、当業者によって容易に決定され得る。例えば、組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤または治療と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少なくなり得る。
【０１０２】
本開示はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。このように、組成物は、浸透促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｎａｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００．本組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液、液滴などの液体形態で、または粉末、ゲルもしくは軟膏などの固体形態で鼻腔内投与され得る。鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当技術分野で周知である。鼻腔薬物送達は、限定するものではないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内噴霧装置、アトマイザー、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボトル、ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器および双方向装置を含む装置を使用して行うことができる。鼻腔送達装置は、正確に有効な投与量を鼻腔に投与するように計量することができる。鼻腔送達装置は、単一単位送達または多重単位送達用であり得る。具体的な例では、Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ａｔｏｍｉｚｅｒを本発明に使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻用タンポンを介して、または粘膜下注入によって送達され得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、米国特許公開第２００９０２９１８９４号、米国特許公開第２００９０２８１５２２号および米国特許公開第２００９０３１７３７７号。
【０１０３】
本組成物は、標準的な手順を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）および／または少なくとも１つの治療剤は、溶媒を用いてまたは用いずに製剤化され、担体を用いてまたは用いずに製剤化され得る。製剤は、溶液であっても、１つ以上の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を有する加圧容器からエアロゾルスプレーが生成され得る。投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。ポンプスプレーディスペンサーは、計量された用量、または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配することができる。本明細書で使用される場合、用語「エアロゾル」は、気体中の微細固体粒子または溶液液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミスト噴霧器などの任意の好適な装置内で生成され得るモノテルペン（またはセスキテルペン）の液滴のガス中懸濁液を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６：２７３−３１３．Ｒａｅｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２７：１４３−１５９．
本組成物は、鼻腔注入器によって送達されるミクロスフェアなどの形態の粉末として鼻腔に送達されてもよい。本組成物は、固体表面、例えば担体に吸収されてもよい。粉末またはミクロスフェアは、乾燥した空気分配可能な形態で投与されてもよい。粉末またはミクロスフェアは、注入器の容器に保存されてもよい。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与に適合した他の単回用量単位に充填されてもよい。
【０１０４】
医薬組成物は、例えば、ゲル、軟膏、鼻用エマルジョン、ローション、クリーム、鼻用タンポン、スポイトまたは生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置することにより、鼻腔に送達することができる。特定の実施形態では、例えば、吸収を増強するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延ばすことが望ましい場合がある。したがって、医薬組成物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に投与するとゲルのように濃厚になるか、乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー（ｃａｒｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルジネート、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）を用いて製剤化されてもよい。
【０１０５】
組成物は、気道、すなわち肺への経口吸入により投与することができる。
【０１０６】
吸入可能な薬剤の典型的な送達システムには、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。
【０１０７】
ネブライザー装置は、液体の形態の治療剤を霧として噴霧させる高速空気流を生成する。治療剤は、好適なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一実施形態では、粒子は微細化される。用語「微細化」は、約１０μｍ未満の直径を有する粒子の約９０％以上を有すると定義される。好適なネブライザー装置は、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により市販されている。他のネブライザー装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ならびに例えば、米国特許第７，５６８，４８０号および米国特許第６，１２３，０６８号および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものが含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置で使用するために製剤化することができる。
【０１０８】
ＤＰＩ装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末の形態の治療剤を投与する。本発明では、外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置を使用してもよい。自由流動性粉末を得るために、好適な賦形剤（例えば、ラクトース）を用いて治療剤を製剤化することができる。例えば、約１μｍ〜約１００μｍの粒径を有する乾燥ラクトースと、モノテルペン（またはセスキテルペン）の微細化粒子とを組み合わせ、乾式混合することによって、乾燥粉末製剤を作製することができる。あるいは、モノテルペンは、賦形剤を用いずに製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置とともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填される。市販されているＤＰＩ装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。好適なＤＰＩ装置の追加の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、米国特許第５，２３９，９９３号および米国特許第５，７１５，８１０号ならびにその中の参考文献に記載されている。
【０１０９】
ＭＤＩ装置は、典型的には、圧縮噴射ガスを使用して、測定された量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与用の製剤には、液化噴射剤中の活性成分の溶液または懸濁液が含まれる。噴射剤の例には、ヒドロフルオロアルクラン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋｌａｎｅ）（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）、ならびにクロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆが挙げられる。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ製剤の追加の成分には、共溶媒、例えば、エタノール、ペンタン、水；ならびに界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが含まれる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号および国際公開第９２／２２２８６号を参照）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエアロゾルキャニスターに充填される。ＨＦＡ噴射剤とともに使用するために特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および米国特許第６，１４３，２２７号に記載されている。吸入投与に適した好適な製剤および装置を調製するプロセスの例については、米国特許第６，２６８，５３３号、米国特許第５，９８３，９５６号、米国特許第５，８７４，０６３号および米国特許第６，２２１，３９８号ならびに国際公開第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１１０８号、国際公開第９９／５５３１９号および国際公開第００／３０６１４号を参照されたい。
【０１１０】
モノテルペン（またはセスキテルペン）および／または少なくとも１つの治療剤は、吸入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセルに封入されてもよい。リポソームは、脂質二重膜および水性の内部から構成される小胞である。脂質膜は、その例にはホスファチジルコリン、例えば、レシチンおよびリゾレシチン；酸性リン脂質、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール；ならびにスフィンゴリン脂質、例えば、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンが挙げられるリン脂質から作製されてもよい。あるいは、コレステロールが加えられてもよい。マイクロカプセルは、コーティング材料によってコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤または／および潤滑剤窒素含有ポリマーの混合物からなっていてもよい。米国特許第６，３１３，１７６号および米国特許第７，５６３，７６８号。
【０１１１】
モノテルペンはまた、真皮を容易に透過するそれらの能力のために、局所投与を介して、単独で、または少なくとも１つの治療剤と組み合わせて使用され得る。モノテルペンはまた、経皮送達剤として、疼痛用薬物の経皮送達のために、麻薬または鎮痛剤と組み合わせて使用され得る。
【０１１２】
本発明はまた、眼投与のための上記の組成物を提供する。このように、組成物は、浸透促進剤をさらに含むことができる。本明細書に記載される組成物は、眼投与のために、溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルが当技術分野で知られている。具体的な非限定的な例が、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
【０１１３】
本組成物は、短期間または長期間にわたって投与することができる。本組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物には、限定するものではないが、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる。
【０１１４】
鼻腔内投与のための装置は、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、スポイト、スクイーズボトルまたは双方向装置であり得る。
【０１１５】
薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。
【０１１６】
本発明はまた、インビトロ、エキソビボまたはインビボで細胞の増殖を阻害する方法を提供し、ここで、癌細胞などの細胞は、本明細書に記載される有効量の精製されたモノテルペン（またはセスキテルペン）と接触する。本組成物および方法は、化学療法剤に対して抵抗性である細胞の増殖を阻害するために使用され得る。例えば、本組成物および方法は、テモゾロミド抵抗性細胞の増殖を阻害するために使用され得る。
【０１１７】
過剰増殖細胞または過剰増殖組織などの病理学的細胞または病理学的組織は、細胞または組織と本組成物の有効量とを接触させることによって治療され得る。癌細胞などの細胞は、原発性癌細胞であり得るか、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）などの組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性癌、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫の細胞、または全身性癌、肺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、造血器癌もしくは卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）からのＣＮＳ転移の細胞であり得る。細胞は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに由来し得る。米国特許公開第２００４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８．Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７：４８１−４９６．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １３：９４３−９４７．Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０：２５９２６７．Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０：１１２−１２０．
癌幹細胞（ＣＳＣ）または腫瘍始原細胞は、幹細胞の特徴、例えば自己複製を有する未成熟細胞である。ただし、ＣＳＣでは自己複製が悪化する。Ｒｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２００１，４１４（６８５９）：１０５−１１．さらに、神経膠腫ＣＳＣは化学療法および放射線療法に抵抗性である。Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｉｏｍａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｂｙ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４４４（７１２０）：７５６−６０．Ｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ．２００７；１（４）：３５３−５．本組成物および方法は、限定するものではないが、神経膠芽腫癌幹細胞を含む癌幹細胞の増殖を阻害するために使用され得る。
【０１１８】
以下の実施例は、例示のみを目的として提示されており、本発明を限定するものではない。
【０１１９】
［実施例１］脳および腫瘍に対するＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞送達
ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞の調製
ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞（ＣＤ１９およびＬｙｍ−１）は、Ｄｒ．Ｅｐｓｔｅｉｎ（ＵＳＣ）により提供された。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、３つの異なるモジュール、すなわち、細胞外抗体に基づく認識部位、細胞膜に分子を固定する膜貫通モジュール、および活性化シグナルを伝達するキメラ細胞内シグナル伝達ドメインを含む合成分子である。Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｏ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３３，９−１５．ＣＤ１９を標的とするＣＡＲ  Ｔ細胞は、再発または難治性（Ｒ／Ｒ）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者の治療では目覚ましい成果を達成している。Ｒｕｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕａｌ  ＣＤ１９  ａｎｄ  ＣＤ１２３  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｏｓｓ  ｒｅｌａｐｓｅｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＤ１９−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６，１２６，（１０），３８１４−３８２６．Ｍａｕｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＤ１９−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，１２５，（２６），４０１７−２３．Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕｒａｂｌｅ  Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ＡＬＬ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ＣＤ１９−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＴＬ０１９）．Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，１２６，（２３），６８１−６８１．Ｒａｊｉリンパ腫細胞から単離された核を用いてマウスを免疫することによって、マウスＩｇＧ２ａモノクローナル抗体であるＬｙｍ−１を生成した。Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｗｏ  ｎｅｗ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｌｙｍ−１  ａｎｄ  Ｌｙｍ−２，ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  Ｂ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｔｕｍｏｒｓ，ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８７，４７，（３），８３０−４０．Ｌｙｍ−１は、いくつかのＨＬＡ−ＤＲサブタイプ上の不連続な立体構造エピトープに結合し、悪性Ｂ細胞に対して正常Ｂ細胞よりも高い結合親和性を示す。Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｌｙｍ−１  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｏｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ＨＬＡ−ＤＲ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９，３６，（１１−１２），７８９−９７．図１に示すように、Ｌｙｍ−１  ＣＡＲ構築物およびＣＤ１９（ＦＭＣ  ６３）ＣＡＲ構築物の概略図。
【０１２０】
心内ＮＥＯ１００の存在下および非存在下でのＩＶ注射に使用するために０．９％生理食塩水作業溶液に懸濁した２００万個のＣＤ１９ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞およびＬｙｍ−１ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞。
【０１２１】
ＮＥＯ１００の心穿刺
０．９％生理食塩水に懸濁したＮＥＯ１００：３％ＮＥＯ１００の心内注射用の作業溶液の調製。
【０１２２】
超音波ガイド下心穿刺の標準操作手順
要約すると、２％イソフルランガスを使用して動物を麻酔し、心穿刺のためにプラットホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚と筋肉層とを介して左心室に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。
【０１２３】
左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは対照的なピンク色）の逆流である。４０μｌの３％ＮＥＯ１００の生理食塩水溶液をゆっくりと注入して心内投与を完了させた。心臓への直接細胞注射は、細胞が注射中に凝集した場合、局所的な微小梗塞を生じ、心膜血腫を生じ、結果として死亡につながる可能性がある。このため、これらの潜在的な有害作用を最小限に抑えるには、（１）針路の可視化を可能にして針が左心室のみに入ることを確実にし、（２）続いて、注射後のＥＣＧだけでなく心臓壁機能の可視化を介して心臓をモニタリングする、小型３０Ｇ針を用いた超音波ガイド下注射が重要である。針の細いゲージにより、細胞が心穿刺によって注入される際に、細胞が凝集しないようにする。
【０１２４】
心内注射の確認
左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは対照的なピンク色）の逆流である。
【０１２５】
ＮＥＯ１００注射の完了直後に、食塩溶液を用いて予めプライミングした尾静脈カテーテルを通して、４０μｌのＰＢＳ中の２００万個のヒトＣＡＲ  Ｔ細胞を注射した。
【０１２６】
心内投与を介した直接細胞注射による上記の潜在的な有害作用を回避するために、本試験のための２工程手順を設定した。
【０１２７】
工程１：４０μｌの３％ＮＥＯ１００の生理食塩水溶液をゆっくりと注入して心内投与を完了させた。この手順により、ＮＥＯ１００はＢＢＢ破壊の機能を発揮することができる。
【０１２８】
工程２：尾静脈カテーテルを通して２００万個のＣＡＲ  Ｔ細胞をＩＶ注射した。
【０１２９】
ＩＨＣおよび共焦点イメージングによるＣＡＲ  Ｔ細胞拡散の評価
脳灌流−安楽死後に血管内に残った残留物を排除するために、左心室を通して１０ｍｌの０．９％正常食塩溶液により試験動物を灌流して、血液を洗い流した。次いで、脳を摘出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために−８０°Ｃで保存した。
【０１３０】
共焦点イメージング−低温保存（ｃｒｙｏｓｔａｓｉｓ）機により８μＭの新鮮凍結切片を作製し、マイクロスライド上に貼り付けた。共焦点検査前に、ＤＡＰＩマウンティング溶液を用いて脳切片にカバースリップを装着した。
【０１３１】
ＩＨＣ染色−標準化されたＩＨＣ染色手順を採用して、脳および形成された腫瘍（ＧＬ２６１マウス神経膠腫）内のヒトＣＡＲ  Ｔ細胞の透過を検出した。一次抗体である抗ヒトＣＤ３抗体（ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（＃８５０６１）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ヒト由来ＣＤ３陽性細胞を（図２に示すように）同定した。
【０１３２】
Ｃ５７  ＢＬ／６マウスを対象とした同系マウス神経膠腫動物モデルの試験
免疫適格Ｃ５７  ＢＬ／６マウスに、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細胞を頭蓋内注射した。腫瘍細胞注射の３週間後に、脳腫瘍担持マウスに、静脈内投与（ＩＶ）、およびＩＶと心内（ＩＣ）の併用により、２００万個のヒトＣＡＲ  Ｔ細胞（抗ＣＤ１９およびＬｙｍ−１）を注射した。処置したマウスは、介入から６時間後に安楽死させた。心内投与の場合：３％ＮＥＯ１００のＰＢＳ溶液の心内注射後にＩＶ注射によって投与される２００万個の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞またはＬｙｍ−１  ＣＡＲ  Ｔ細胞。静脈内投与の場合：尾静脈を通して注射した４０ｕｌのＰＢＳ中に、２００万個の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞またはＬｙｍ−１  ＣＡＲ  Ｔ細胞を懸濁した。
【０１３３】
０．９％食塩溶液を用いて脳を灌流し、摘出し、その後の分析のために−８０ｏＣで保存した。
【０１３４】
試験で投与される抗体には、陰性染色のための対照抗体：Ｒａｂｂｉｔ（ＤＡ１Ｅ）ｍＡｂ  ＩｇＧアイソタイプ、ならびにインビトロおよびインビボでＣＤ３陽性細胞を検出するために使用される抗体：ＣＤ３ε（Ｄ７Ａ６Ｅ（商標））ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（＃８５０６１）が含まれる。
【０１３５】
結論
正常なＣ５７  ＢＬ／６マウス脳では、検出可能なＣＤ３陽性細胞は発見されなかった。
【０１３６】
従来の静脈内注射（ＩＶ）と比較して、ＮＥＯ１００によって媒介されるヒトＣＡＲ  Ｔ細胞（抗ＣＤ１９およびＬｙｍ−１）の心内注射は、脳内に形成された腫瘍への透過を大幅に増加させることができる。
【０１３７】
３％ＮＥＯ１００媒介心内注射は、いかなる重篤な有害作用も動物の死も引き起こさない。
【０１３８】
ＮＥＯ１００の心内注射により処置した脳の正常部分では、ＩＶ注射のみの試料よりも多くのＣＤ３陽性細胞が見られた。
【０１３９】
［実施例２］頭蓋内同系マウス神経膠腫（ＧＬ２６１）を担持するＣ５７  ＢＬ／６マウスにおける抗マウスＰＤ−１抗体媒介治療効果
免疫適格マウスＣ５７  ＢＬ／６に、１００，０００個のＧＬ２６１マウス神経膠腫細胞を頭蓋内注射した。注射の７日後、マウスを無作為に４つの実験群に分け、同日に処置を開始した。
【０１４０】
・第１群、対照：食塩溶液４０μｌのＩＶおよび心内注射（５）。
【０１４１】
・第２群、抗体処置マウス：２．５ｍｇ／ｋｇの用量で４０μｌの抗マウスＰＤ１抗体をＩＶ（５）。
【０１４２】
・第３群、ＮＥＯ１００処置マウス：４０μｌの５％ＮＥＯ１００の心内注射（５）。
【０１４３】
・第４群、ＮＥＯ１００および抗体処置併用マウス：４０μｌの５％ＮＥＯ１００を心内投与、続いて２．５ｍｇ／ｋｇの用量で４０μｌの抗ＰＤ１抗体をＩＶ（６）。
【０１４４】
結果を図３に示す。ＮＥＯ１００の心内注射（マウスの動脈内注射に相当）が、抗体のためにＢＢＢを開くことができることを実証した。次いで、頭蓋内に移植されたマウスＧＬ２６神経膠腫細胞を使用して、同系モデルを実施した。生理食塩水、ＮＥＯ１００単独、抗ＰＤ１静脈内投与単独、またはＮＥＯ１００心内投与の後、抗ＰＤ１の静脈内投与により、マウスを処置した。ＮＥＯ１００と併用して抗ＰＤ１の静脈内投与により処置したマウスはいずれも生存しているが、抗ＰＤ１を静脈内投与した１匹のマウスを除き、対照はいずれも死亡した。
【０１４５】
ペリリルアルコールは、インターベンショナル神経放射線を使用して、大腿動脈（脳血管造影など）を介して投与することができる。
【０１４６】
統計分析
カプラン・マイヤー法を使用して、動物の生存データをプロットした。相違の全体的な検定には一元配置分散分析を使用した。多重比較を調整するＴｕｋｅｙ法を使用してグループ化比較を行った。生存曲線の比較にはログランク（マンテル・コックス）検定を適用した。ｐ＜０．０５の統計的評価結果が有意であると考えられた。
【０１４７】
・対照対ＩＣ  ＮＥＯ１００＋ＩＶ抗マウスＰＤ−１：＊＊＊Ｐ＜０．０００３
・対照対ＩＶ抗マウスＰＤ−１：ｎｓ、ｐ＝０．３１
・ＩＶ抗マウスＰＤ−１対ＩＣ  ＮＥＯ１００＋ＩＶ抗マウス：＊＊Ｐ＜０．００５
・対照対ＩＣ  ＮＥＯ１００：ｎｓ、ｐ＝０．３９７
［実施例３］
ＮＥＯ１００がインビトロＢＢＢモデルを横断して投与され、ＮＥＯ１００により、標識された抗体がインビトロＢＢＢモデルを一時的に通過することが一時的に可能になり得ることを実証した（図４Ａ〜図４Ｄ）。
【０１４８】
動脈内送達にペリリルアルコール（例えば、ＮＥＯ１００）を使用してＢＢＢを一時的に破壊し、以前は非透過性であった小分子または大分子が脳を透過することを可能にすることができるかどうかを検討するために、実験を行った。
【０１４９】
ペリリルアルコール（例えば、ＮＥＯ１００）の投与には、心内注射（マウスに対する動脈内注射）および静脈内注入が含まれ得る。
【０１５０】
製剤は、１０％ＮＥＯ１００（グリセロール２７．５ｍｌ＋エタノール２７．５ｍｌ＋ＮＥＯ１００  ３．０ｍｌ）を含む。
【０１５１】
脳灌流−安楽死させる前に、左心室を通して０．９％正常食塩溶液により試験動物を灌流した。脳を摘出し、ＯＣＴに埋め込み、その後の分析のために−８０°Ｃで保存した。
【０１５２】
超音波ガイド下の心穿刺−要約すると、２％イソフルランガスを使用して動物を麻酔し、心穿刺のためにプラットホーム上に固定した。超音波イメージングのガイド下で、皮膚と筋肉層とを介して左心室に、肋間腔に注射針を迅速に貫通させること。左心室への針の挿入が成功した徴候は、注射器への新鮮な動脈血（暗赤色の静脈血とは対照的なピンク色）の逆流である。
【０１５３】
エバンスブルーは、血清アルブミンに対して非常に高い親和性を有するアゾ染料である。循環からの染色されたアルブミンの溢出を視覚化することができた。
【０１５４】
心内注射（左心室）を介してＮＥＯ１００を送達して、エバンスブルー、ＢＢＢ非透過性小分子（ドーパミン）または抗体の脳への取り込みが増加しているかどうかを決定した。図５Ａは、ＮＥＯ１００と２％エバンスブルー（ＥＢ）との混合物の心内注射（ＩＣ）を示している。心穿刺、続いて２％エバンスブルー（４０μｌの容量）を直ちに静脈内投与することにより、異なる濃度のＮＥ０１００（０．９％生理食塩水中４０μｌ）を試験した。灌流後、脳を摘出した。結果は、１：１０００希釈（６．５ｍＭ  ４０μｌ）のＮＥＯ１００がＢＢＢを撹乱するのに依然として効果的であることを示している。
【０１５５】
図５Ｂは、ＩＣ（心内注射）またはＩＶ注射によってＮＥＯ１００を投与した後の脳へのＥＢ透過を示す。
【０１５６】
実験群は以下を含む：
・ＩＣ  ２％ＥＢ単独
・ＩＣ  ２０％エタノール＋２％ＥＢ
・ＩＣ  ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＣ  ２０％エタノール＋５％ＮＥＯ１００、続いて２％ＥＢ尾静脈注射
・ＩＶ  ２０％エタノール＋２％ＥＢ＋５％ＮＥＯ１００
・ＩＶ  ２０％エタノール＋２％ＥＢ
【０１５７】
図６は、５％ＮＥＯ１００の心内注射により処置された脳では、正常な脳と比較して、タイトジャンクションが劇的に破壊されていることを示した。
【０１５８】
パーキンソン病（ＰＤ）の薬理学的治療は、ドーパミン（ＤＡ）補充療法に基づく主に対症療法であり、これは、外因性ＤＡおよび他のカテコールアミンがそれらのＢＢＢ透過不良のために投与することができないことによる。ドーパミンは水溶性の親水性薬物であり、ＢＢＢ透過によって脳に入ることができる物質の特性を満たしていない。
【０１５９】
図７は、ＮＥＯ１００が、破壊された血液脳関門を介したドーパミン送達を媒介したことを示している。
【０１６０】
図８は、ＢＢＢの開閉時間の測定を示している。免疫適格Ｃ５７  ＢＬ／６マウスに、心穿刺（ＩＣ）により５％ＮＥＯ１００（ｖ／ｖ）を注射し、続いてＩＣ注射後０．５分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間および４時間などの異なる時点で２％エバンスブルーを静脈内注射した。
【０１６１】
実験手順には以下を含めた：
１．心内注射（ＩＣ）：５％ＮＥＯ１００。
【０１６２】
２．続いて、異なる時間に２％ＥＢの静脈内注射（ＩＶ）。
【０１６３】
３．ＩＶ注射の１時間後に試験動物を安楽死させた。
【０１６４】
図９は、ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗マウスＩｇＧ抗体（ウサギ抗マウスＩｇＧ  Ｈ＆Ｌ（テキサスレッド）−Ａｂ６７２６）送達を示している。
【０１６５】
図１０は、ペリリルアルコールの非存在下または存在下での抗ＰＤ−１抗体（アルメニアンハムスター抗マウスＣＤ２７９（ＰＤ−１）モノクローナル抗体（Ｊ４３））送達を示している。ＰＤ−Ｌ１はＰＤ−１に結合し、Ｔ細胞が腫瘍細胞を殺傷するのを阻害する。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を遮断すると、Ｔ細胞による腫瘍細胞の殺傷が可能になる。
【０１６６】
ＮＥＯ１００は動脈内投与するのが安全である。
【０１６７】
［実施例４］ＮＳＧマウスを対象とした頭蓋内Ｒａｊｉリンパ腫異種移植片の処置におけるＮＥＯ１００媒介ヒトＣＡＲ  Ｔ細胞（Ｌｙｍ−１  ＣＡＲ）送達
（ａ）頭蓋内リンパ腫異種移植片：
５０，０００（５ｘ１０４）個のヒトＢ細胞リンパ腫細胞、Ｒａｊｉ’ｓ−Ｌｕｃ／ＧＦＰをＮＳＧマウスに頭蓋内注射した。
【０１６８】
（ｂ）腫瘍の取り込みの確認：
腫瘍細胞注射の５日後に、腫瘍の取り込みを確認するために光学イメージングを行った（１００％の腫瘍取り込み）。
【０１６９】
（ｃ）尾静脈カテーテルおよび心内（ＩＣ）ＮＥＯ１００によるＣＡＲ  Ｔ注入の開始：
３つの実験群を設定した：（１）対照、（２）ＩＶ  ＣＡＲ  Ｔ（５ｘ１０ｅ６）、（３）ＩＶ  ＣＡＲ  Ｔ（５ｘ１０ｅ６）＋ＩＣ  ＮＥＯ１００（０．３％ｖ／ｖ＝４９２μＭ）
（ｄ）ＩＣリンパ腫を担持するＮＳＧマウスのモニタリング：
処置中のマウスの健康状態について体重をモニタリングした。光学イメージングによって腫瘍増殖をモニタリングした。
【０１７０】
（ｅ）動物生存率（カプランマイヤー曲線）
生存曲線（図１１）から明らかなように、対照マウス、すなわち、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞を注射したマウスは注射後１５〜２０日以内に死亡したが、Ｌｙｍ−１  ＣＡＲ  Ｔ細胞＋ＮＥＯ１００を注射したマウスは生存していた（Ｐ＝０．００２９）。
【０１７１】
［実施例５］
鼻腔内吸入器（例えば、Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）製のＶｉａＮａｓｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ａｔｏｍｉｚｅｒ）にＰＯＨを入れる。Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製の鼻腔内送達システムは、予め決められた薬物量（例えば、０．２〜６ｍＬ）を正確に送達することができる。装置は、肺ネブライザーと同じ方法で充填および洗浄される。装置は、動物およびヒトを対象としたベンチ試験で、嗅部に薬物を送達することができる。
【０１７２】
雄の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウス（６〜８週齢）を本研究に使用する。齧歯類皮下／頭蓋内神経膠腫モデルは以下のように確立することができる。ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、６〜８週齢の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを麻酔する。頭蓋内神経膠腫モデルの場合、定位頭部フレーム（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）にマウスを載置し、局所麻酔薬（０．２５％キシロカイン０．２ｃｃ）を右前頭頭皮に注射する。ナイフの刃を使用して小さく切開し、ドリルビットを使用して、冠状縫合の位置に右前頭頭蓋骨に小さな開口部を作成する。較正されたハミルトンシリンジに、神経膠腫細胞（１×１０５個／１０μｌ）、例えば、Ｕ−８７ヒト神経膠腫細胞を充填する。ラットの右前頭葉に針の先端を正確に置き、ハミルトンシリンジからコントロールプッシュを使用して細胞をゆっくり注射する。注射が終了したら、シリンジおよび針を外し、傷口を閉じる。
【０１７３】
外科的移植の２週間後、マウスを４群（６匹／群）に分け、それぞれ、生理食塩水液滴のみ（対照）、Ｓｉｇｍａ製の粗ＰＯＨ（０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１滴）、ＰＯＨ（純度９８．５％超に精製；０．０３％、５０μｌ／滴、鼻孔１個当たり１滴）、およびＴＭＺ（５ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）により処置する。ＴＭＺは陽性対照として機能する。
【０１７４】
脳を採取し、腫瘍サイズを決定する。神経学的欠損が生じるまでマウスを追跡することにより生存曲線を構築する。本発明者らの経験では、生存期間は無処置マウスでは移植後約４週間、ＴＭＺ処置マウスでは最大８週間である。
【０１７５】
また、Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットの右前頭葉にＲＧ２ラット神経膠腫細胞（１×１０５個／１０ｕｌ）を移植する免疫適格同系ラットモデルも使用する。上記と同じ４群にラットを分ける。また、ＲＧ２細胞が自由に移動し、したがってラットの実質組織に浸潤することから、ラットＲＧ２モデルを使用してＰＯＨの抗浸潤特性を調べる。
【０１７６】
［実施例６］
ブラジルでの最近の臨床研究では、再発性悪性神経膠腫患者に対するペリリルアルコールの鼻腔内送達により、疾患の退縮または安定化がもたらされ、治療を受けた患者１４０例の５０％が６カ月の無増悪期間を達成し、数例の患者は３年もの疾患寛解を享受した。さらに、治療による副作用はほとんどなかった。Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ  ｅｄｅｍａ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，Ｊａｎ  １３．
悪性神経膠腫に罹患している患者に、精製されたＰＯＨ（９８．５％超の純度を有する）を鼻腔内送達する。脳腫瘍細胞にＰＯＨを直接送達することができるかどうかを検討するために、１１Ｃ標識ＰＯＨを患者に送達し、続いて陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングを行うことにより、精製されたＰＯＨの分布を調べる。その後、患者に対して、漸増用量の吸入ＰＯＨを使用した限定的な治療試験を実施する。３群を使用して患者に対する用量を漸増し、各群に、０．０５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）の精製されたＰＯＨ（純度９８．５％超）を鼻腔内投与する。２％（ｗ／ｖ）は現在ブラジルで使用されているものである。送達はＶｉａＮａｓｅ経鼻吸入器を介して行い、１日３回投与する。ＰＥＴ画像試験。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｇｒａｐｈ  ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ  ＨＤ  ＰＥＴ／ＣＴスキャナーを使用して、１１Ｃ−ＰＯＨ製剤の５〜１０ｍＣｉの鼻腔内吸入後に、悪性神経膠腫と病理学的に確認された１０例の患者をスキャンする。静的イメージングは、頭蓋を覆う単一ベッド位置で１０分間の取得を使用して、吸入後３０分の時点で開始する。その後の連続取得を３０分間隔で２時間行って、脳および腫瘍組織の進行性の蓄積を評価する。患者のコンプライアンスならびに残存および蓄積された活性のレベルに応じて、２時間を超えて撮像を試みる。全患者について共登録ＰＥＴ／ＣＴ画像と造影ＭＲＩ試験とを比較して、活性蓄積と造影パターンとの相関を評価する。
【０１７７】
本発明の範囲は、上記に具体的に示され記載されたものによって限定されない。当業者であれば、材料、構成、構造および寸法の図示された例に対する好適な代替物があることを認識するであろう。本発明の説明では、特許および様々な刊行物を含む多数の参考文献が引用され、考察されている。そのような参考文献の引用および考察は、単に本発明の説明を明確にするために提供されており、いずれの参考文献も本明細書に記載の本発明に対する先行技術であることを承認するものではない。本明細書において引用され考察された参考文献はいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているものの変形、修正および他の実装が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に思い浮かぶであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく変更および修正を加えることができることが当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載された事項は、例示としてのみ提供され、限定としては提供されない。
【図１】
2021512907.tif 000003
【図２Ａ】
2021512907.tif 000004
【図２Ｂ】
2021512907.tif 000005
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2021512907.tif 000007
【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
2021512907.tif 000009
【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
2021512907.tif 000011
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
2021512907.tif 000019
【図７】
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【図８】
2021512907.tif 000021
【図９】
2021512907.tif 000022
【図１０】
2021512907.tif 000023
【図１１】
2021512907.tif 000024
【国際調査報告】
2021512907.tif 000025