(57)【要約】  本明細書では、変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物が提供される。化合物は、マウスモデルにおいて関節痛を軽減し、外傷後変形性関節症の発症を阻害し、且つ減弱する。変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物を含む医薬組成物もまた提供される。必要とする患者に医薬組成物を投与することによって変形性関節症を治療するか又は予防するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物であって、前記化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2021528380.tif 000017
（式中、
【化２】
2021528380.tif 000018
は、
【化３】
2021528380.tif 000019
であり、
環Ｂは、
【化４】
2021528380.tif 000020
であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化５】
2021528380.tif 000021
であり、
Ｒａは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが、０又は１であり、且つＲ１が、Ｈ又はＣＨ３であるか；又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈであるか、又は両方のＲ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂが、個別に、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒｃ及びＲｄが、個別に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項４】
環ＢとともにＲｃ及びＲｄが、
【化６】
2021528380.tif 000022
を形成する、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項５】
Ｒｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、
【化７】
2021528380.tif 000023
である、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の群：
【化８】
2021528380.tif 000024
から選択される化合物であるか又ははその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項８】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化９】
2021528380.tif 000025
であるかまたは又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物。
【請求項９】
変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬組成物であって、治療若しくは予防有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤などを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
局所送達のための剤形中にあり、これが、局所的に投与されることになるか又は前記変形性関節症の関節内注射を介して投与されることになる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
原発性変形性関節症又は二次性変形性関節症の治療のためのものである、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好ましくは、膝関節における変形性膝関節症、股関節における変形性股関節症、足における変形性足関節症及び脊椎における変形性脊椎関節症から選択される体重負荷関節の治療のためのものである、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
外傷後変形性関節症の治療のためのものである、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
変形性関節症を治療するか又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物に関する。化合物は、マウスモデルにおいて関節痛を軽減し、外傷後変形性関節症の発症を阻害し、且つ減弱する。本発明はまた、変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、必要とする患者に医薬組成物を投与することによって変形性関節症を治療するか又は予防するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（ＯＡ）は、６５歳以降に男性の約６０％及び女性の７０％の罹患率を有する、関節炎の最も一般的な形態である。変形性関節症のための既存の治療の選択肢は限定される。それらは、簡便な鎮痛剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は関節腔内（ＩＡ）に注射されるグルココルチコイド及びヒアルロン酸（ＨＡ）製剤による対症療法を含む。非薬理学的処置は、身体運動及び体重減少から関節洗浄、並びに最終的には外科的な関節置換にわたる。
【０００３】
変形性関節症の治療において、まだ入手可能ではない疾患修飾性の変形性関節症治療薬、及び効果が長く持続する効果的な疼痛治療に関しても大きなアンメットニーズが存在する。さらに、長期間の治療が必要となる場合が多い疾患の慢性的な性質のために、いずれの重い副作用も有しない変形性関節症治療に関する重大なアンメットニーズが存在する。変形性関節症疼痛の軽減のために現在利用可能な全身性の薬物、例えば、非選択的ＮＳＡＩＤ及び選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤は、ＯＡの初期〜中期において有効であるが、関節が悪化するにつれて十分な疼痛の軽減をもたらすことができない。加えて、ＮＳＡＩＤは、非常に多くの患者において胃腸管系の合併症を引き起こし、且つＣＯＸ−２阻害剤は、最近では、心血管副作用／リスクに関する懸念が提起されており、米国市場からのＣＯＸ−２阻害剤であるバイオックス及びベクストラの撤退をもたらしている。変形性関節症を治療するか又は予防するための薬物は、多くの患者によって依然として必要とされている。
【０００４】
本発明の目的は、変形性関節症を治療するか又は予防するための化合物を提供することである。本発明の別の目的は、変形性関節症の治療的又は予防的治療のための医薬組成物を提供することである。変形性関節症の治療的又は予防的治療のための方法を提供することも本発明の別の目的である。
【発明の概要】
【０００５】
集中的な調査の後に、本発明は、変形性関節症を治療するか又は予防するための式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、及び前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、特に変形性関節症の治療的又は予防的治療に関して変形性関節症を阻害するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０００６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2021528380.tif 000002
【０００８】
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
【０００９】
【化２】
2021528380.tif 000003
【００１０】
は、
【００１１】
【化３】
2021528380.tif 000004
【００１２】
であり、
環Ｂは、
【００１３】
【化４】
2021528380.tif 000005
【００１４】
であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【００１５】
【化５】
2021528380.tif 000006
【００１６】
であり、
Ｒａは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）である。
【００１７】
式（Ｉ）化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、マウスモデルにおいて関節痛を軽減し、外傷後変形性関節症の発症を阻害し、且つ減弱する。
【００１８】
本発明の化合物は、変形性関節症のための治療薬又は予防薬である。それは、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤などと組み合わせることにより経口又は非経口投与のための医薬組成物に製剤化され得る。本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口注射のための剤形中にある。本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、変形性関節症の局所注射ための剤形中にある。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】マウス変形性関節症モデルにおける化合物Ａの活性のアッセイにおける実験に関する時間経過の模式図。
【図２】マウス変形性関節症モデルにおける化合物Ａの活性のアッセイにおいて、異なる治療による最初の投与の１３日後の、マウスの対側の対照（左）に対する手術された肢にかけられる体重のパーセンテージ。＊体重負荷％：手術された下肢の体重負荷／手術されていない下肢の体重負荷（関節痛の指標）：＊体重負荷％＝１００：健常マウスにおける両下肢の同じ負荷；＊体重負荷％＜１００：前十字靭帯切除（ＡＣＬＴ）後５０〜６０への減少；＊増加した体重負荷％：示される関節痛の軽減。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、変形性関節症を治療するか又は予防するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、特に変形性関節症の治療的又は予防的治療に関して変形性関節症を阻害するための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、マウスモデルにおいて関節痛を軽減し、外傷後変形性関節症の発症を阻害し、且つ減弱した。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の構造は、以下のとおりである：
【００２２】
【化６】
2021528380.tif 000007
【００２３】
式（Ｉ）の記号は、上記のとおりに定義されるとおりである。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを含むがこれらに限定されない、直鎖状及び分枝状飽和Ｃ１〜６炭化水素基を指す。
【００２５】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル、例えばメチル、又はアルキレン、例えば、−ＣＨ２−基は、１つ以上、通常１〜３つの独立して選択される、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ基で置換され得る。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとして定義される。用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３として定義される。
【００２７】
好ましい実施形態では、環Ｂは、
【００２８】
【化７】
2021528380.tif 000008
【００２９】
である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ｎは０又は１であり、且つＲ１はＨ又はＣＨ３である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ３は、好ましくは、Ｃｌである。
【００３４】
さらに別の実施形態では、Ｒ４がＨであるか、Ｒ５がＨであるか、又はＲ４及びＲ５の両方がＨである。
【００３５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。
【００３６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
【００３７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒａ及びＲｂは個別に、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００３８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは個別に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨである。
【００３９】
いくつかの好ましい実施形態では、環ＢとともにＲｃ及びＲｄは、
【００４０】
【化８】
2021528380.tif 000009
【００４１】
を形成する。
【００４２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００４３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６は、
【００４４】
【化９】
2021528380.tif 000010
【００４５】
である。
【００４６】
本発明の特定の化合物としては、下記の構造を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
【化１０】
2021528380.tif 000011
【００４８】
最も好ましい実施形態では、本発明の化合物は、化合物Ａである。
【００４９】
【化１１】
2021528380.tif 000012
【００５０】
さらに、本化合物の塩もまた、本発明に含まれ、本明細書で開示される方法において使用され得る。本発明はさらに、構造式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体及び幾何異性体を含む。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多くの場合、本発明において好ましい。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、構造式（Ｉ）の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に調製され得るか、又はアルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋などであるが、これらに限定されない好適なカチオン、並びにアンモニウムイオン及び置換アンモニウムイオン、例えば、ＮＨ４＋などであるが、これらに限定されない有機カチオンを有する酸と化合物を反応させることによって別々に調製され得る。
【００５２】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸により形成される酸付加塩であってもよい。薬学的に許容される塩を形成するのに利用され得る酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。前述に照らして、本明細書に現れる本発明の化合物に対する任意の参照は、構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含むものとする。
【００５３】
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、マウスモデルにおいて関節痛を軽減し、外傷後変形性関節症の発症を阻害し、且つ減弱した。本発明の最も好ましい実施形態では、化合物は、化合物Ａである。
【００５４】
変形性関節症は一般に、２つのカテゴリーに分類され、それらは、原発性変形性関節症及び二次性変形性関節症である。原発性変形性関節症は主に加齢と関連する。それは、一般に整形外科で診断される状態の１つであり、５３歳以上の個体を冒す傾向がある。二次性変形性関節症は、別の疾患又は状態によって引き起こされる。二次性変形性関節症を引き起こす可能性のある状態としては、肥満、関節構造に対する頻回の外傷又は手術、出生時の異常な関節（先天性異常）、痛風、糖尿病、及び他のホルモン障害が挙げられる。本発明の実施形態では、変形性関節症は、原発性変形性関節症、又は二次性変形性関節症である。
【００５５】
変形性関節症はまた、体重負荷関節の変形性関節症及び非体重負荷関節の変形性関節症として分類され得る。本発明の実施形態では、変形性関節症は、体重負荷関節又は非体重負荷関節の変形性関節症である。本発明のさらなる実施形態では、変形性関節症は、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性足関節症及び変形性脊椎関節症、変形性肩関節症、変形性肘関節症、変形性手関節症、及び顎関節症の群から選択される。本発明の特定の実施形態では、変形性関節症は、膝関節における変形性膝関節症、股関節における変形性股関節症、足における変形性足関節症及び脊椎における変形性脊椎関節症などの体重負荷関節の変形性関節症である。本発明の特定の実施形態では、変形性関節症は、外傷後変形性関節症である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療するための方法」及び「治療的治療」は、本発明による関節炎を有する患者の症状を消失させるか、阻害するか又は軽減すること、又は当該目的のための方法若しくは薬物を意味する。加えて、用語「予防」及び「予防的治療」は、関節炎を予防すること又は当該目的のための薬物を意味する。
【００５７】
本発明の化合物は、変形性関節症のための治療薬又は予防薬である。それは、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤などと組み合わせることにより経口又は非経口投与のための医薬組成物に製剤化され得る。本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口注射のための剤形中にある。本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、変形性関節症の局所注射ための剤形中にある。
【００５８】
注射製剤の例としては、注射用の無菌の水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳濁液が挙げられる。本発明の医薬組成物はさらに、保存剤、乳化剤、分散剤、安定剤、及び溶解補助剤などのアジュバントを含有し得る。上記の成分は、従来の滅菌法によって無菌化され得る。注射剤は、液体製剤、又は使用前に再構成され得る凍結乾燥製剤であり得る。好ましい注射製剤は、皮下、筋肉内、経皮及び関節内注射によって投与される。本発明の最も好ましい実施形態では、注射剤は、関節内注射によって投与される製剤である。
【００５９】
関節への化合物の局所投与は、変形性関節症の治療において若干の利点をもたらすことになる。第一に、関節内注射は、化合物の局所的な高濃度を保証し、且つ疾患状態を軽減することになる。第二に、化合物の局所注射は、化合物の全身暴露を回避するか又は少なくとも部分的に回避し、それにより全身性の副作用を潜在的に緩和することになる。
【００６０】
本発明はさらに、変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬組成物であって、治療若しくは予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤などを含む前記組成物に関する。
【００６１】
本発明はさらに、変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬の製造における化合物の使用に関し、化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
好ましい実施形態では、前記医薬は、局所送達のための剤形中にあり、これは、局所的に投与されることになるか又は変形性関節症の関節内注射を介して投与されることになる。医薬は、好ましくは、膝関節における変形性膝関節症、股関節における変形性股関節症、足における変形性足関節症及び脊椎における変形性脊椎関節症から選択される体重負荷関節の治療のためのものである。特に、前記医薬は、外傷後変形性関節症の治療のためのものである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれる２０１５年１０月２２日に公開された国際公開第２０１５／１６１０３２Ａ１号パンフレットにおいて記載される調製方法、又はそれに類似した方法に従って得ることができる。
【００６４】
治療的又は予防的治療における使用のために必要となる式（Ｉ）の化合物の有効量は、治療されている状態の性質、活性が所望される時間の長さ、並びに患者の年齢及び状態により変動し、最終的に主治医によって決定される。投与量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な化合物の血漿レベルをもたらすために個別に調整され得る。所望の用量は、単回投与、又は適切な間隔、例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回以上の分割投与で投与される反復投与において好都合なように投与され得る。反復投与が所望されるか又は要求される場合が多い。例えば、化合物Ａは、４日間隔で１日当たり１回の投与として送達される４回の投与（ｑ４ｄ×４）；３日間隔で１日当たり１回の投与として送達される４回の投与（ｑ３ｄ×４）；５日間隔で１日当たりに送達される１回の投与（ｑｄ×５）；３週間にわたり１週当たり１回の投与（ｑｗｋ３）；５日間毎日、２日休薬、及びさらに５日間毎日（５／２／５）；又は状況に適するように決定された任意の投与レジメンの頻度で投与され得る。
【００６５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、局所送達のための製剤に調製される。製剤は、それを必要とする患者に局所的に投与され得るか又は関節内注射を介して投与され得る。局所送達に関して、化合物は、担体の１グラム当たり約０．０１〜１００ｍｇの濃度で存在し得る。一実施形態では、化合物は、約０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００６６】
本明細書で提供される医薬組成物は、化合物の有利な効果を経験し得る任意の患者に投与され得る。そのような患者の中で主要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本明細書で提供される方法及び組成物は、そのように限定されることが意図されない。他の患者は、獣医学に関する動物（雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度、並びに所望される効果の性質に依存することになる。
【００６７】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に記載されることになるが、これらは、説明のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。したがって、本発明は、それらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００６８】
調製実施例：例示された化合物の調製
本発明の例示された化合物は、以下のとおりに調製される。以下の合成スキームは、化合物を合成するために使用される反応の代表例である。本発明の化合物を調製するための変更及び代替のスキームは、以下に示される合成における適切な試薬及び薬剤の置換によって、当業者の能力の範囲内で容易になされる。
【００６９】
溶媒及び試薬は、商業的に得られ、さらなる精製を伴わずに使用された。ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は、通常の様式で報告される多重度とともに、内部標準に対して低磁場側のδ値（ｐｐｍ）として報告される。特に明記しない限り、全ての温度は、セ氏温度である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物はまた、米国特許第７，７５９，３８３号明細書及び同第７，７３７，１７４号明細書（各々が参照により本明細書に組み込まれる）、及びＤｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１０１３０−１０１３１（２００５）において記載されるとおりの不斉合成法によって調製され得る。不斉合成の場合、構造式（Ｉ）の化合物は、当技術分野でよく知られるキラル分割法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離され得る。キラル分割における使用のための好適なキラルカラムとしては、例えば、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＫＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、及びＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＬＭＯキラルカラムが挙げられる。他のキラル分割法もまた可能である。
【００７１】
【化１２】
2021528380.tif 000013
【００７２】
化合物Ｃの調製：
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリミジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍｌ）中の酸化合物Ｉ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、撹拌した。１０分後、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（３９６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。一晩後、溶媒を真空中で除去し、粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５４９ｍｇの中間体ＩＩを得た。
【００７３】
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物中に溶解された中間体ＩＩ（５４９ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって決定されるとおり、加水分解が完了した後、反応を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍＬ）でクエンチし、撹拌した。５分後、溶液を真空中で濃縮し（乾燥なし）、得られた油をＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（１：１）中で再溶解させ、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製した。精製された画分を合わせ、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ中に再溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、白色粉末として化合物Ｃ（ＴＦＡ塩）を得た。
【００７４】
化合物Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．２７−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４．９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
化合物Ｂの調製：
【００７６】
【化１３】
2021528380.tif 000014
【００７７】
パラホルムアルデヒド（１５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に溶解された化合物Ｃ（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶媒を真空中で除去し、得られた油をアセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡを含む１：１）の溶液中で再溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物Ｂ画分を合わせ、真空中で濃縮し、水（最小量のアセトニトリルを含む）中で再溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、白色粉末として化合物Ｂ（ＴＦＡ塩）を得た。
【００７８】
化合物Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．３７−１．１２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７９】
化合物Ａの調製：
【００８０】
【化１４】
2021528380.tif 000015
【００８１】
化学式：Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４  精密質量：６４１．２２  分子量：６４２．５９。
【００８２】
化合物Ａは、化合物Ｂに関して記載されたものと同じ合成戦略を使用して得られた。
【００８３】
化合物Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．４５（ｍ，１８Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
アッセイ実施例：マウス変形性関節症モデルにおける化合物の活性のアッセイ
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスが、試験のために使用された（各群に関してｎ＝１２）。前十字靭帯切除（ＡＣＬＴ）モデルを使用して、ＯＡにおける病態を刺激した。ＡＣＬＴ手術を実施するために、マウスの右後肢の関節嚢を開き、前十字靭帯（ＡＣＬ）を、手術用顕微鏡下にてマイクロ剪刀で切除した。組織細片を除去するための生理食塩水による洗浄の後、皮膚の切り込みを閉じた。
【００８５】
手術の１４日後、マウスを、表１及び図１に示されるレジメンに従って治療した。
【００８６】
【表１】
2021528380.tif 000016
【００８７】
空の溶媒は、ｐＨが７．４に調整された１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ＮａＨ２ＰＨ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）中の５％プルロニックＦ６８（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有した。各注射及び終了点での屠殺の前に、肢の機能が体重負荷試験によって評価された。全てのマウスが、最初の投与の１３日後に病理学的評価及び免疫組織化学的染色のために屠殺された。
【００８８】
体重負荷試験は、プレシスモメーターモデル６００ＭＲ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して実施された。簡潔には、装置の較正の後、マウスをチャンバーの内部に置いて、目盛り上に各後肢で立たせ、読み取り値が安定するまで５〜１０秒間立たせた。読み取り値は、各後肢上にかかった体重を反映した。ＡＣＬＴ手術は、変形性関節症（ＯＡ）を引き起こし、後肢上にかけられる体重を減少させた。結果は、対側の手術されていない肢に対して手術された肢にかけられる体重のパーセンテージとして表された（体重負荷％）。各種治療に従う最初の投与の１３日後の体重負荷の結果は、図２において示された。
【００８９】
体重負荷％の値は、健常マウスにおいて１００であると期待され、両肢に同じ体重がかかっていることを示している。体重負荷％の値は、手術されていない肢より手術された肢にかけられ得る体重が少ないため、ＡＣＬＴ手術後に５０〜６０に減少することになる。変形性関節症による関節痛の緩和は、体重負荷％の値の増加によって反映されるはずである。
【００９０】
図２において見られるとおり、治療されていない対照群と溶媒対照群の間に有意差は観察されなかったが（Ｐ＞０．０５）、これは、空の溶媒の治療効果がないことを示している。一方で、化合物Ａの関節内注射は、体重負荷％の改善において用量依存的な効果を示したが、これは、ＯＡによって引き起こされる疼痛の緩和におけるその効果を示している。０．０１μｍｏｌの化合物Ａがすでに治療効果を示したが、これは、治療されていない対照（Ｐ＜０．０５）及び溶媒対照（Ｐ＜０．０００１）と比較して有意に増加した体重負荷％の値において反映されたことに留意すべきである。０．０５μｍｏｌに用量をさらに増加させることにより、体重負荷％の値のさらなる増加がもたらされたが（１ｍＭの化合物Ａ群に対してＰ＜０．０５）、これは、さらに強い治療効果を示している。
【００９１】
これにより、化合物Ａが、マウスＡＣＬＴモデルにおいて関節痛を著しく軽減したことが証明された。
【００９２】
マウスの関節は、４％パラホルムアルデヒド中で一晩固定され、エタノールの濃度を上げながら脱水され、パラフィンに包埋された。切片（５μｍ）が、パラフィンブロックから切り取られ、スライドガラスに付けられた。切片は、プロテオグリカンについて水性サフラニンＯ（０．１％）で５分間染色され、続いて標本が乗せられた。
【００９３】
軟骨下骨の構造及び／又は外観の病理学的変化が、治療されていない対照及び溶媒対照群に由来するマウスの関節において観察され得る。一方で、関節軟骨の侵食、プロテオグリカンの減少並びに関節軟骨の菲薄化及び石灰化を含むこれらの病理学的変化は、化合物Ａによる治療後に減弱された。これにより、化合物Ａが、軟骨発生を増大させ、且つ軟骨形成を促進する環境を作り出したことが証明された。
【図１】
2021528380.tif 000026
【図２】
2021528380.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月15日(2020.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021528380.tif 000028
（式中、
【化２】
2021528380.tif 000029
は、
【化３】
2021528380.tif 000030
であり、
環Ｂは、
【化４】
2021528380.tif 000031
であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化５】
2021528380.tif 000032
であり、
Ｒａは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療若しくは予防有効量を含む、変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、ｎが、０又は１であり、且つＲ１が、Ｈ又はＣＨ３であるか；又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈであるか、又は両方のＲ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒａ及びＲｂが、個別に、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒｃ及びＲｄが、個別に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、環ＢとともにＲｃ及びＲｄが、
【化６】
2021528380.tif 000033
を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、
【化７】
2021528380.tif 000034
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の群：
【化８】
2021528380.tif 000035
から選択される化合物であるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化９】
2021528380.tif 000036
であるかまたは又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
局所送達のための剤形中にあり、これが、局所的に投与されることになるか又は前記変形性関節症の関節内注射を介して投与されることになる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
原発性変形性関節症又は二次性変形性関節症の治療のためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
膝関節における変形性膝関節症、股関節における変形性股関節症、足における変形性足関節症及び脊椎における変形性脊椎関節症から選択される体重負荷関節の治療のためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
外傷後変形性関節症の治療のためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
変形性関節症を治療するか又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化１０】
2021528380.tif 000037
（式中、
【化１１】
2021528380.tif 000038
は、
【化１２】
2021528380.tif 000039
であり、
環Ｂは、
【化１３】
2021528380.tif 000040
であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化１４】
2021528380.tif 000041
であり、
Ｒａは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021528380.tif 000042
2021528380.tif 000043
2021528380.tif 000044
2021528380.tif 000045