(57)【要約】  本開示は、腎性塩類喪失（ＲＳＷ）および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の診断および処置と関係する組成物および方法、ならびに利尿剤組成物および関連する方法を包含する、ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＲＰ）と関係する組成物および方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎性塩類喪失（ＲＳＷ）またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、
（ａ）正常な個体における血清または血漿ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）の量を表している対照を提供すること、または提供していることと；
（ｂ）試験試料中に含有されるＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血清または血漿試験試料を評価すること、または評価していることと；
（ｃ）試験試料中のＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；
（ｄ）試験試料中の血清または血漿ＨＰＲの量が対照における血清または血漿ＨＰＲの量より多い場合、（ｉ）塩および水または（ｉｉ）ＨＰＲアンタゴニストのいずれかで個体を処置することと；
それによって、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することと
を含む、方法。
【請求項２】
個体が非浮腫性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体が低尿酸血性（ｈｙｐｏｕｒａｃｅｍｉｃ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
個体が増加した尿酸分画排泄率（ＦＥＵＡ）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
個体が濃縮尿を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
個体が高い尿ナトリウム濃度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
個体が、吐き気、不快感、不活発、混乱、低下した認知機能または意識および頭痛からなる群から選択される症状を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
個体がＲＳＷの急性症状を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
個体がＲＳＷの慢性症状を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
個体が処置の時点で正常ナトリウム血性である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＰＲアンタゴニストが抗ＨＰＲ抗体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、
（ａ）正常な個体における血清または血漿ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）の量を表している対照を提供すること、または提供していることと；
（ｂ）試験試料中に含有されるＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血清または血漿試験試料を評価すること、または評価していることと；
（ｃ）試験試料中の血清または血漿ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；
（ｄ）試験試料中の血清または血漿ＨＰＲの量が対照における血清または血漿ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合には、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置することと；
それによって、低ナトリウム血症またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することと
を含む、方法。
【請求項１３】
個体が非浮腫性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
個体が低尿酸血性である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
個体が増加した尿酸分画排泄率（ＦＥＵＡ）を有する、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
個体が濃縮尿を形成する、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
個体が高い尿ナトリウム濃度を有する、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
個体が、吐き気、不快感、不活発、混乱、低下した認知機能または意識および頭痛からなる群から選択される症状を有する、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
個体が低ナトリウム血症の急性症状を有する、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
個体が低ナトリウム血症の慢性症状を有する、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
バソプレシン受容体アンタゴニストがバプタンである、請求項１３から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
バプタンが、コニバプタン、トルバプタン、スタバプタン、リキシバパタン（ｌｉｘｉｖａｐａｔａｎ）、およびモザバプタンからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２３】
ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、利尿が誘導されるべき個体に投与し、それによって個体における利尿を誘導することを含む、個体における利尿を誘導するための方法。
【請求項２４】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、ＦＥＮａが増加されるべき個体に投与し、それによって個体におけるＦＥＮａを増加させることを含む、個体におけるナトリウム分画排泄率（ＦＥＮａ）を増加させるための方法。
【請求項２５】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、尿流率が増加されるべき個体に投与し、それによって個体における尿流率を増加させることを含む、個体における尿流率を増加させるための方法。
【請求項２６】
個体が浮腫を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
個体が、ネフローゼ症候群、慢性腎臓疾患、うっ血性心不全および肝硬変からなる群から選択される状態を有する、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体が浮腫についての治療を受けている、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
個体が高血圧についての治療を受けている、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
個体が利尿剤治療を受けている、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
個体が、ループ利尿剤；チアジド；カリウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｎａ／Ｈ交換アンタゴニスト；選択的バソプレシンＶ２アンタゴニスト、アルギニンバソプレシン受容体２アンタゴニスト；および酸性化塩からなる群から選択される利尿剤を投与されている、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
さらなる利尿剤または抗高血圧化合物を個体に投与するさらなる工程を含む、請求項２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
個体が正常な腎臓機能を有する、請求項２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が近位尿細管において利尿を誘導する、請求項２５から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が、静脈内投与に適した組成物の形態で投与される、請求項２５から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が、７０ｋｇの個体当たり約３０〜１００ｍｇのＨＰＲの血漿濃度を生じるように投与される、請求項２５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が、約３０〜１００ｍｇの量で１日当たり１〜３回投与される、請求項２５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
有効利尿成分としてのＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体と、静脈内投与に適した担体、添加物または溶媒とを含む、静脈内投与に適した組成物。
【請求項３９】
ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が近位尿細管において利尿を誘導する、請求項４０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２８日に出願された米国仮出願第６２／６９１，４４２号、２０１９年３月２７日に出願された米国仮出願第６２／８２４，４１７号、２０１９年３月２７日に出願された米国仮出願第６２／８２４，４２３号、および２０１９年３月２７日に出願された米国仮出願第６２／８２４，７６４号に対する優先権を主張し、これらの各々の内容は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、腎性塩類喪失（ＲＳＷ）および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ａｎｔｉ−ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）（ＳＩＡＤＨ）の診断および処置と関係する組成物および方法、ならびに利尿剤組成物および関連する方法を包含する、ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＲＰ）と関係する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書におけるいずれの先行技術に対する参照も、この先行技術がいずれの権限においても通常の一般知識の一部を構成すること、またはこの先行技術が当業者により理解され、関連があるとみなされ、および／もしくは先行技術の他の部分と組み合わせられることを当然予測できるという承認または示唆ではない。
【０００４】
１３５ｍＥｑ／Ｌ未満の血清ナトリウムと定義される低ナトリウム血症は、世界中で遭遇する最も一般的な電解質異常であり、より高い罹患率および死亡率についての独立危険因子である［３５、３６］。従来、低ナトリウム血症に関する症状は重度の低ナトリウム血症および血清ナトリウムの急激な低減と関係しているが、軽度の低ナトリウム血症であっても、精神機能障害、不安定歩行、骨粗鬆症、転倒の増加および骨折と関係するという認識が高まっている［７〜９、３７〜４０］。この認識に基づいて、低ナトリウム血症を有する全ての患者を処置する傾向が進展している。この勧告は、多様な臨床的関連性および異なる治療目標を有する患者の群において低ナトリウム血症の原因を確実に評価する緊急の必要性を生み出している。
【０００５】
低ナトリウム血症を引き起こす可能性のある２つの状態は、腎性塩類喪失（ＲＳＷ）（以前は中枢性塩類喪失（ＣＳＷ）として知られている）および抗利尿ホルモンの不適合部分症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＳＩＡＤＨ）である。ＲＳＷに罹患している患者は、正常ナトリウム血性（ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ）または低ナトリウム血性のいずれかである可能性があり、また、低い血清尿酸値を有する可能性もある。例えば、限定する目的ではないが、アルツハイマー病または他の神経学的状態を有する患者は、正常ナトリウム血性として現れることがあるが、さらにＲＳＷにも罹患している。これらの患者において低い血清尿酸濃度および尿酸についての正常に機能しない腎尿細管輸送の組合せにより、尿酸分画排泄率（ＦＥＵｒａｔｅ）の増加が生じる。ＲＳＷは、ＲＳＷに罹患している患者が体内総水分およびナトリウムを減少させているという重要な例外を除いて、多くの臨床パラメーターにおいてＳＩＡＤＨを模倣する。対照的に、体内総体液がＳＩＡＤＨでは増加する。ＲＳＷは、例えば、骨折、特に股関節骨折、クモ膜下出血などの脳損傷、および他の外傷において観察されるような急性状態として、または例えば、がん、神経疾患、およびウイルス性疾患または寄生虫病において観察されるような慢性状態としての両方で生じる。
【０００６】
数十年前から存在していた低ナトリウム血症に対する現在の容積手法は、一部においては支持データによって立証されていない誤解のために、不十分であり、誤解を招いてきた。浮腫（ｅｄｅｍａ）に罹患していない患者の容積状態を正確に評価することは極めて困難であり、したがってＲＳＷ患者はＳＩＡＤＨを有すると頻繁に誤診される。ＲＳＷの根本的な機構の解明およびＳＩＡＤＨとのその区別は、ＲＳＷを有する容積が欠乏した患者に塩および水を与え、ＳＩＡＤＨを有する水を負荷した患者に水を制限するという、反対の治療目標のために重要である。
【０００７】
ＳＩＡＤＨとＲＳＷとの区別は、一部においては両方の症候群の間で臨床所見が顕著に重複しているので、達成することが極めて困難であった。両方の症候群は頭蓋内疾患と関係し、正常な腎臓機能、甲状腺機能および副腎機能を有し、低ナトリウム血性および低尿酸血性であり、濃縮尿、４０ｍＥｑ／Ｌを超える高尿ナトリウム（「ＵＮａ」）、および尿酸塩の高分画排泄率（ＦＥ）を有する。以下は、相違する容積状態を除いて、ＳＩＡＤＨおよびＲＳＷに共通する特徴のリストである：
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【０００８】
唯一の臨床的相違はそれらのＥＣＶの状態であり、ＳＩＡＤＨでは正常血液量または血液量過多であり、ＲＳＷでは血液量減少である。この場合も、非浮腫性（ｎｏｎ−ｏｅｄｅｍａｔｏｕｓ）患者の容積状態を決定することは非常に困難であった。
【０００９】
ＳＩＡＤＨとＲＳＷとの間の主要な臨床的特性の重複およびＲＳＷが稀な臨床的存在であるという見識は、ベッドサイドでの検討からＲＳＷを実質的に排除している。この診断上のジレンマは、低ナトリウム血性の患者は症候性であるので、処置すべきであるという認識が進展しているため早急に解決する必要がある［８、９］。これらの見識および勧告は、不安定歩行の報告、１１５から１３２ｍＥｑ／Ｌの間の血清ナトリウムに等しい転倒率の４倍の増加、高齢の低ナトリウム血性の患者における骨折の４倍の増加および慢性低ナトリウム血症を伴う骨粗鬆症の増加によって大いに影響を受ける［８、９、４１］。
【００１０】
細胞外容積は通常の臨床基準ではいかなる程度の正確さでも評価できないが、低ナトリウム血症に対する手法は容積の評価から始まるというのが普遍的な合意である。この容積手法の無効性は、臨床的大脳疾患を有さない患者において発生するＲＳＷの文献および最近の刊行物の客観的レビューによってさらにより明らかになっている［４、５］。異なる形態の脳神経外科疾患を有する低ナトリウム血性の患者の８３〜９４％が、ＳＩＡＤＨを有する血液量過多患者と比較してＲＳＷについての基準を満たす高いＵＮａを伴う血液量減少症を起こすことが報告されている。
【００１１】
ＲＳＷ（非大脳疾患形態）の有病率は現在では、以前に考えられていたよりもはるかに一般的であると認められており、低ナトリウム血性の患者の間のＳＩＡＤＨの発生率に匹敵することは明確である［４２］。さらに、ＳＩＡＤＨと誤って診断されたこれらの患者に水を制限すると、クモ膜下出血を伴う患者およびその他の患者において罹患率および死亡率が増加することが報告されている［４、６、１９］。ＳＩＡＤＨとしてのＲＷＳの誤診の問題に対処する以前の試みは、ＦＥｕｒａｔｅを極めて重要な決定として利用するアルゴリズムの開発を包含する。このアルゴリズムは、効果がなく、しばしば誤解を招くことがわかっている、血漿レニン、アルドステロンおよびＡ／ＢＮＰおよびＵＮａの決定を排除する。
【００１２】
罹患率および死亡率の医原性の増加を回避するために、ＳＩＡＤＨを有する患者には適切に水を制限し、ＲＳＷを有する患者には塩および水を増加させるという相違する治療目標のため、診断上および治療上のジレンマを早急に解決することが重要である。低ナトリウム血症を有するほとんどまたは全ての患者を処置するための最近の勧告は、この診断上および治療上のジレンマを早急に解決することを紹介している。したがって、個体においてＲＳＷに関係する低ナトリウム血症とＳＩＡＤＨに関係する低ナトリウム血症とを正確かつ迅速に区別する方法を開発する必要性が依然として存在している。
【００１３】
本明細書におけるいずれの先行技術に対する参照も、この先行技術がいずれの権限においても通常の一般知識の一部を構成すること、またはこの先行技術が当業者により理解され、関連があるとみなされ、および／もしくは先行技術の他の部分と組み合わせられることを当然予測できるという承認または示唆ではない。
【発明の概要】
【００１４】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していること；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料を評価すること、または評価していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合には、塩および水で個体を処置すること、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置すること；それによって、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することを含む、方法が提供される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体の血清または血漿中の血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していることと；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料を評価すること、または評価していることと；個体が対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置すること、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置することと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量以下である場合、塩および水で個体を処置せず、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置せず、それによってＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することとを含む、方法が提供される。
【００１６】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷに罹患している個体を処置する方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷに罹患している個体から得られた血漿または血清試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置する工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量以下である場合、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体における長期のＲＳＷのリスクが、塩および水の投与後またはＨＰＲアンタゴニストの投与後の対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるリスクより、塩および水の投与後またはＨＰＲアンタゴニストの投与後、低くなる、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＲＳＷに罹患している個体を処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００１７】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置するための方法であって、以下の工程：正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷの１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた血清または血漿試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、血清または血漿試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置する工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量以下である場合、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＲＳＷの症状のより少ない最小化のリスクが、塩および水の投与後またはＨＰＲアンタゴニストの投与後の対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＲＳＷの症状のより少ない最小化のリスクより、塩および水の投与後またはＨＰＲアンタゴニストの投与後、低くなる、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＲＳＷの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷを有するかどうかを決定するため、あるいはＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状を有する個体についての処置を提供する際に使用するためのキットであって、ＲＳＷの存在が決定されるべき、または処置が提供されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するための、試薬、例えば、ＨＰＲ選択剤；上記の方法に使用するための書面による説明書を含む、キットが提供される。
【００１９】
ある特定の実施形態では、個体におけるＲＳＷの１つまたは複数の症状についてＲＳＷを最小化する際に使用するための塩および水を含むか、またはＨＰＲアンタゴニストを含む組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷまたはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた血漿または血清試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；塩および水、またはＨＰＲアンタゴニストが、血漿または血清試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照より多い個体を処置するために利用され、それによって個体におけるＲＳＷまたは低ナトリウム血症の１つもしくは複数の症状を最小化する、組成物が提供される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷの処置に使用するためのＨＰＲアンタゴニストまたはそれを含む薬学的組成物が提供される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷを有するかどうかを決定するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷを有するか、またはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することであって、正常な対照より多い試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＲＳＷを有することを決定する、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することを含む、方法が提供される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、塩および水を含むか、またはＨＰＲアンタゴニストを含む、個体におけるＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状を処置するための薬学的組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷを有するか、またはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；塩および水、またはＨＰＲアンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照より多い個体に投与され、それによってＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置する、薬学的組成物が提供される。
【００２３】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストを含むＲＳＷを処置するための薬学的組成物が提供される。
【００２４】
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷ症候群を有するかどうかを決定する際に使用するためのＨＰＲ選択剤であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷの１つまたは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するためにＨＰＲ選択剤を利用することであって、正常な対照より多い試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＲＳＷを有することを決定する、ＨＰＲ選択剤を利用することを含む、ＨＰＲ選択剤が提供される。
【００２５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定する代わりに、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲ関連ペプチドの量を決定することを含む。これらの実施形態では、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照が比較として使用され得る。
【００２６】
ある特定の実施形態では、薬学的に有効な量のＨＰＲアンタゴニストを包含する薬学的組成物が提供される。
【００２７】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していること；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、低ナトリウム血症またはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料を評価すること、または評価していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合には、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置すること；それによってＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することを含む、方法が提供される。
【００２８】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していることと；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料を評価すること、または評価していることと；個体が、対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置することと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置せず、それによってＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することとを含む、方法が提供される。
【００２９】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨに罹患している個体を処置する方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨに罹患している個体から得られた血漿または血清試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体における長期のＳＩＡＤＨのリスクが、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後の対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるリスクより、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後、低くなる、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＳＩＡＤＨに罹患している個体を処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００３０】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置するための方法であって、以下の工程：正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含まれる血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨの１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた血漿または血清試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシンアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＳＩＡＤＨの症状のより少ない最小化のリスクが、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後の対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＳＩＡＤＨの症状のより少ない最小化のリスクより、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後、低くなる、バソプレシンアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＳＩＡＤＨの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００３１】
ある特定の実施形態では、個体がＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有するかどうかを決定するため、あるいはＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状を有する個体についての処置を提供する際に使用するためのキットであって、ＳＩＡＤＨもしくは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態の存在が決定されるべき、または処置が提供されるべき個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するための、試薬、例えば、ＨＰＲ選択剤；上記の方法に使用するための書面による説明書を含む、キットが提供される。
【００３２】
ある特定の実施形態では、個体におけるＳＩＡＤＨまたはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を最小化する際に使用するための、バソプレシン受容体アンタゴニストを含む組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨまたはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつバソプレシン受容体アンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照と同じであるか、またはより少ない個体を処置するために利用され；それによって個体におけるＳＩＡＤＨまたはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を最小化する、組成物が提供される。
【００３３】
ある特定の実施形態では、個体がＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有するかどうかを決定するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨを有するか、またはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することであって、正常な対照と同じであるか、またはより少ない試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有することを決定する、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することを含む、方法が提供される。
【００３４】
ある特定の実施形態では、バソプレシン受容体アンタゴニストを含む、個体におけるＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状を処置するための薬学的組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨを有するか、またはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつバソプレシン受容体アンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照と同じであるか、またはより少ない個体に投与され、それによってＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置する、薬学的組成物が提供される。
【００３５】
ある特定の実施形態では、個体がＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有するかどうかを決定する際に使用するためのＨＰＲ選択剤であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨの１つまたは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するためにＨＰＲ選択剤を利用することを含み；正常な対照と同じであるか、またはより少ない試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有することを決定する、ＨＰＲ選択剤が提供される。
【００３６】
ある特定の実施形態では、処置の対象である個体は未知の容積状態を有する。
【００３７】
ある特定の実施形態では、個体は、慢性神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、または急性神経疾患、例えば、クモ膜下出血、または骨折、例えば、股関節の骨折を有する。
【００３８】
ある特定の実施形態では、個体からの試験試料が、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体、または対照以下の血漿もしくは血清ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の量を含む場合、個体は、例えば、水制限を包含する正常血液量の低ナトリウム血症についての治療に供される。
【００３９】
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷを発症する可能性を決定するための方法であって、ＲＳＷを発症する可能性が決定されるべき低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状を有する低ナトリウム血性の個体から得られた試験試料中のハプトグロビンの量を評価すること；個体が、正常な個体におけるハプトグロビンの量を表している対照と比べて対照より多いハプトグロビンの量を有する場合には、個体がＲＳＷを発症する可能性が高いことを決定すること；個体が、正常な個体におけるハプトグロビンの量を表している対照と比べて、対照と同じであるか、またはより少ないハプトグロビンの量を有する場合には、個体がＲＳＷを発症する可能性が低いことを決定し、それによって低ナトリウム血性の個体がＲＳＷを発症する可能性を決定することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、ハプトグロビンの血中濃度が２００超〜３００ｍｇ／ｄＬである場合には、個体は、ＲＳＷを発症する、より高いリスクを有する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、個体における利尿を誘導するための方法であって、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、利尿が誘導されるべき個体に投与し、それによって個体における利尿を誘導することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、個体における利尿を誘導するための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体における利尿を誘導するための医薬の製造における、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体における利尿を誘導する際に使用するための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が提供される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、個体におけるナトリウム分画排泄率（ＦＥＮａ）を増加させるための方法であって、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、ＦＥＮａが増加されるべき個体に投与し、それによって個体におけるＦＥＮａを増加させることを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、個体におけるＦＥＮａを増加させるための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体におけるＦＥＮａを増加させるための医薬の製造における、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体におけるＦＥＮａを増加させる際に使用するための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が提供される。
【００４２】
ある特定の実施形態では、個体における尿流率を増加させるための方法であって、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、尿流率が増加されるべき個体に投与し、それによって個体における尿流率を増加させることを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、個体における尿流率を増加させるための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体における尿流率を増加させるための医薬の製造における、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の使用が提供される。ある特定の実施形態では、個体における尿流率を増加させる際に使用するための、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体が提供される。
【００４３】
ある特定の実施形態では、および本明細書にさらに記載されているように、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体で処置される個体は、浮腫性（ｏｅｄｅｍｉｃ）である場合があり、かつうっ血性心不全を包含する１つもしくは複数の関連する状態を有する場合がある。さらに、個体は、利尿または抗高血圧治療を包含する継続中の治療の対象であり得る。ある特定の実施形態では、個体は、浮腫（ｏｅｄｅｍａ）または利尿治療に対して耐性があり得るか、または難治性であり得る。
【００４４】
ある特定の実施形態では、および本明細書にさらに記載されているように、上記の実施形態において使用するためのＨＰＲは、カノニカルＨＰＲシグナルペプチドまたはリーダーペプチドを欠く場合がある。
【００４５】
ある特定の実施形態では、有効成分として、例えば、利尿を誘導するため、またはＦＥＮａを誘導するため、またはＦＥＬｉを増加させるため、または尿流率を増加させるための有効成分として、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体と；静脈内投与に適した担体、添加物または溶媒とを含む、静脈内投与に適した組成物が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる態様および前述の段落に記載されている態様のさらなる実施形態は、例として与えられている以下の説明から、および添付の図面を参照して明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ＳＡＨ患者（黒丸）またはＡＤ患者（白丸）のいずれかからの血清で灌流した場合の時間の関数として対照ラットにおいて測定したＦＥＮａ（対数スケール）の変動の例を示す図である。黒い線は対照についての平均値を表す（ｎ＝１３）。時間は３０分の収集の開始を表す（表２）。
【図２】ＳＡＨを持続した後の患者の臨床経過は、血行動態の安定を維持するために食塩水の容積の増加を必要とする大量の尿の排泄を伴う、ＲＳＷに典型的である図である：Ｉ＝流入量、Ｏ＝排出量。
【図３】シグナルペプチドを有さない組換えＨＰＲ（分子量３６．８ｋＤａ）が、製造業者（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＵＳＡ）によれば８５％超の純度であり、１５０μｇ／ｍｌストック溶液として供給された大腸菌（Ｅ  ｃｏｌｉ）によって産生された図である。ボーラスラット点滴研究に関して、０．５ｍｌを点滴した表２に記載されている臨床血漿試料を用いた研究とは異なって１ｍｌボーラスを点滴した。表２の結果と比較したこの図の結果の直接比較では、これらの異なるボーラス点滴容積を考慮に入れる必要がある。実際に、表２では０．５ｍｌしか使用されていないので、これらの結果は、この図におけるこれらの質量の良くても５０％しか生成されなかった。したがって、図３の臨界点が約７５μｇ／ｍｌである場合、これは表５の結果とほぼ一致する臨床試料についての１５０ｕｇ／ｍｌの濃度に相当する。白丸は負のＳＤでＦＥＮａに対応する。黒塗りの丸は正のＳＤでＵＦＲに対応する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書に記載されているように、本発明者らは、低ナトリウム血症との既知の併存症を有する急性および慢性疾患を有する個体において上方制御されるナトリウム利尿因子の同一性を決定した。さらに、本発明者らは、この因子がげっ歯動物モデルにおいて腎性塩類喪失を誘導することを示す。これらの知見は重要であり、ＲＳＷとＳＩＡＤＨまたは非浮腫性低ナトリウム血症の他の形態とを区別し、それ故、ＲＳＷの処置についての適切な治療レジメンを提供することを可能にする。
【００４９】
さらに、ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）またはその断片についての非浮腫性低ナトリウム血性の個体からの試験試料の定量的または定性的評価により、低ナトリウム血性の個体が抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）または正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定し、したがってバソプレシン受容体アンタゴニスト処置についての非浮腫性低ナトリウム血性の個体を適切に選択し、バソプレシン受容体アンタゴニストを用いてこれらの個体を処置することが可能である。ＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態についてのリスクプロファイルは、容積状態（すなわち、血液量過多であるか、または正常血液量であるか）を評価せずに決定することができ、それによってＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症の他の形態のリスクがある個体において、より標的化され、より早期のバソプレシン受容体アンタゴニスト治療を可能にする。本開示は、個体の容積状態を正確に評価することが困難であり、ならびに／または個体がＳＩＡＤＨおよび非浮腫性低ナトリウム血症の他の形態に共通する症状または特性を提示する場合に特に使用される。
【００５０】
１．定義
「低ナトリウム血症」とは、一般に１３５ｍＥｑ／Ｌ未満の血清濃度を指す。「低ナトリウム血性」の人は低ナトリウム血症を有する個体である。
【００５１】
「正常ナトリウム血（ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉａ）」とは、一般に１３５〜１４５ｍＥｑ／Ｌの血清濃度を指す。「正常ナトリウム血性」の人は、正常ナトリウム血を有する個体である。
【００５２】
「低尿酸血症」とは、一般に４ｍｇ／ｄＬ未満の尿酸の血清濃度を指す。「低尿酸血性」の人は、一般に低尿酸血症を有する個体である。
【００５３】
「正常尿酸血（ｎｏｒｍｏｕｒｉｃｅｍｉａ）」とは、一般に約１．９〜８ｍｇ／ｄＬ、典型的に男性では２．５ｍｇ／ｄＬ〜８ｍｇ／ｄＬ、女性では１．９ｍｇ／ｄＬ〜７．５ｍｇ／ｄＬの尿酸の血清濃度を指す。「正常尿酸血性（ｎｏｒｍｏｕｒｉｃｅｍｉｃ）」の人は、一般に正常尿酸血（ｎｏｒｍａｕｒｉｃｅｍｉａ）を有する人を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「血液量減少」とは、典型的にナトリウムおよび／または水の腎性再吸収の減少の結果としての血管容積の喪失を一般に指す。本明細書で使用される場合、「血液量減少」は、体内水分の過剰な喪失である脱水症、一般に嘔吐、下痢または発汗とは区別される。血液量減少は、容積の３０％まで（例えば約１５００ｍｌ）の喪失を包含することができ、拡張期血圧のわずかな増加および収縮期血圧のわずかな減少と関係し得る。「血液量減少性」の人は、一般に血液量が減少している人を指す。この人はまた、「容積が枯渇している」と称されることもある。
【００５５】
「血液量過多」とは、一般に塩および／もしくは水の腎性取り込みの増加から生じる場合があるか、または心不全、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）もしくはネフローゼなどの浮腫性（ｏｅｄｅｍａｔｏｕｓ）状態において生じる場合がある血管容積の増加を指す。血液量過多は浮腫性または非浮腫性であってもよい。血液量過多性である人は、一般に例えば利尿の減少から生じる、一般に血液量過多である。
【００５６】
「正常血液量」とは、一般に正常な血管容積を指す。「正常血液量性」である人は一般に正常な容積を有する。
【００５７】
「未知の容積状態を有する個体」は、一般に血管容積が知られていない個体を指す。例えば、ある特定の実施形態では、個体が、例えば、本明細書に記載されている処置方法の適用時に血液量減少性、血液量過多性または正常血液量性であるかどうかは知られていない。ある特定の実施形態では、個体が、正常血液量性ではなく血液量減少性であるか、またはその逆であるかどうかは知られていない。
【００５８】
「尿酸塩分画排泄率」は、腎臓で濾過されるか、または腎臓に提示される尿酸の排泄パーセントを決定し、正常は４から１１％の間である。
【００５９】
「濃縮尿」は、所与の容積における溶質の量によって決定され、しばしばＵｏｓｍ＞Ｐｏｓｍと称される、共存する血清中でのオスモル濃度より多い尿中でのオスモル濃度（ｏｓｍ）と称される。
【００６０】
「低ナトリウム血症の症状」とは、一般に、不安定、衰弱、悪心、不快感、不活発、混乱、精神能力または認知機能の低下、意識レベルの減少、頭痛、発作および昏睡のうちの１つを指す。
【００６１】
「腎性塩類喪失の症状」とは、一般に、不安定、衰弱、悪心、不快感、不活発、混乱、精神能力または認知機能の低下、意識レベルの減少、頭痛、発作および昏睡を指す。典型的に、腎性塩類喪失の症状が最小限に抑えられるべき人はＲＳＷを有するが、一般に本明細書に記載されている処置方法が個体に適用される時点では個体がＲＳＷを有するかどうかは知られていない。
【００６２】
「正常な個体」は、一般に、正常なＦＥｕｒａｔｅを伴い、浮腫を伴わない、正常尿酸血性、正常ナトリウム血性である個体である。
【００６３】
「ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）」は、ＨＰＲ遺伝子から翻訳されたペプチドの切断から生じるαおよびβサブユニットのヘテロ二量体として存在する血清タンパク質である。ＨＰＲ遺伝子から翻訳されたペプチドは配列番号１に示され、これはＨＰＲについてのカノニカル配列である。ＨＰＲαサブユニットは約１３．５ｋＤであり、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含有し、ＨＰＲβサブユニットは約３６．６ｋＤであり、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含有する［４３］。配列番号１のＨＰＲカノニカル配列と１〜２アミノ酸の相違を含有する配列変異体が観察されている。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ハプトグロビン関連タンパク質断片」および「ＨＰＲ断片」とは、一般に、完全長ＨＰＲタンパク質配列の１つまたは複数のアミノ酸を欠く任意のＨＰＲタンパク質を指す。
【００６５】
「ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体」とは、一般に、ＨＰＲペプチド配列またはその断片を指し、前記ＨＰＲまたはその断片はＨＰＲシグナルペプチド配列の全てまたは一部を含まない。ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、カノニカルＨＰＲシグナルペプチド配列の一部を含んでもよいか、または前記配列のいずれも含まなくてもよい。それはシグナルペプチド配列の全てを有さない。ＨＰＲについてのシグナルペプチド配列は、一般に配列番号７に示される１８アミノ酸である。ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、ＨＰＲに結合しないＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体に結合する試薬を利用することによって、またはＨＰＲに結合するが、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体に結合しない試薬を使用することによって選択的に検出することができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「血清または血漿ＨＰＲの量を決定すること」とは、一般に、完全長ＨＰＲ、ＨＰＲ断片、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体、血漿成分、例えば脂質に結合しているＨＰＲ、およびＨＰＲの多量体、例えばＨＰＲの二量体および高次凝集体を包含する、ＨＰＲタンパク質の循環プールの濃度の決定を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ＨＰＲ対照」とは、健康、例えば、非ＲＳＷおよび非ＳＩＡＤＨ個体からの試料中で決定されるＨＲＰの量を指すことがある。一般に、健康、例えば、非ＲＳＷおよび非ＳＩＡＤＨ、ＨＲＰ対照の値は、約３５〜約８０μｇ／ｍｌ、約３５〜約７０μｇ／ｍｌ、約３５〜約６０μｇ／ｍｌ、約３５〜約５０μｇ／ｍｌ、約３５〜約４５μｇ／ｍｌ、または約４０μｇ／ｍｌである。
【００６８】
「ＳＩＡＤＨ」または「抗利尿ホルモン不適合分泌症候群」とは、一般に、対象が必須の適量の水を摂取しているときに、抗利尿ホルモンの過剰かつ不適合の増加が水および低血清ナトリウム濃度の滞留を引き起こす状態を指す。
【００６９】
「腎性塩類喪失」症候群または「ＲＳＷ」とは、一般に、対象が塩よりも多くの水を摂取している場合、塩の過剰喪失、または腎組織からの塩の再吸収不全のいずれかが、低血清ナトリウム濃度および血液量減少につながるが、正常ナトリウム血でも発生し得る状態を指す。腎性塩類喪失は、以前は「中枢性塩類喪失」または「ＣＳＷ」と称されていた。腎性塩類喪失は、ＲＳＷにおける任意の手段によって低ナトリウム血症を矯正した後に観察されるＦＥＵＡの持続的な増加に基づいてＳＩＡＤＨと区別され得るが、ＳＩＡＤＨではなく、ＳＩＡＤＨにおける血液量の増加と比較して血液量が低減している。
【００７０】
「ＨＰＲ関連ペプチド」とは、一般に、ハプトグロビンなどのいくつかの他のポリペプチドの代わりに、ＨＰＲから生じるものとしてペプチドを区別するアミノ酸配列を有するペプチドを指す。ＨＰＲに特有であり、ハプトグロビンにおいて見出されない例示的ペプチドは、ＨＰＲアミノ酸配列とハプトグロビンアミノ酸配列とのアラインメントによって決定することができ、リーダー配列のアラインメントを包含しない。例えば、Ｍａｅｄａ，Ｎ．１９８５  Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１１：６６９８〜６７０９を参照のこと。
【００７１】
「ＨＰＲアンタゴニスト」は、ＨＰＲに結合し、および／または近位尿細管細胞との会合についてＨＰＲと競合する化合物または分子である。
【００７２】
「ＨＰＲ選択剤」は、一般に、ＨＰＲまたはその断片に結合するが、他の分子または化合物には結合せず、例えば、ハプトグロビンに結合せず、それによってＨＰＲまたはその断片の検出を可能にする分子または化合物である。ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体に選択的に結合するＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体選択剤は、シグナルペプチド配列を含むＨＰＲに結合しない。
【００７３】
「利尿を誘導すること」とは、一般に尿産生を増加させることを指す。これには、ＦＥＮａ、ＦＥＬｉまたは尿流を正常以上に増加させることが包含され得る。
【００７４】
「ナトリウム分画排泄率」（またはＦＥＮａ）は、腎臓で濾過されるか、または腎臓に提示されるナトリウムの排泄パーセントを決定し、正常は０．２〜０．４％である。
【００７５】
「リチウムの分画排泄率」（またはＦＥＬｉ）は、腎臓で濾過されるか、または腎臓に提示される尿酸の排泄パーセントを決定し、正常では約４０％である。
【００７６】
「尿流率」とは、一般に所与の期間当たりに産生される尿の容積を指し、正常は１日当たり１〜２リットルである。
【００７７】
「ＦＥＮａを増加させること」とは、一般にＦＥＮａを正常なＦＥＮａ以上に増加させることを指す。
【００７８】
「ＦＥＬｉを増加させること」とは、一般にＦＥＬｉを正常なＦＥＬｉ以上に増加させることを指す。
【００７９】
「尿流率を増加させること」とは、一般に尿流率を正常な尿流率以上に増加させることを指す。
【００８０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの用語の変形は、さらなる添加剤、成分、整数または工程を除外することを意図していない。
【００８１】
２．ＨＰＲ濃度に基づいた処置および診断
本明細書に記載されているように、本開示の特定の利点は、個体の低ナトリウム血症がＲＳＷまたはＳＩＡＤＨと関係するかどうかを決定することができることである。ある特定の実施形態では、評価は、低ナトリウム血性または正常ナトリウム血性の個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量に基づいて行われ得る。
【００８２】
２．１  ＨＰＲの量に基づいた処置方法
ある特定の実施形態では、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していることと；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた試験試料を評価すること、または評価していることと；個体が対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置すること、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置することと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、塩および水で個体を処置しないか、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置せず、それによってＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することとを含む、方法が提供される。
【００８３】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷに罹患している個体を処置する方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、低ナトリウム血症に罹患している個体から得られた試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置する工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体における長期のＲＳＷのリスクが、塩もしくは水の投与後、またはＨＰＲアンタゴニストの投与後の対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるリスクより、塩および水の投与後、またはＨＰＲアンタゴニストの投与後、低くなる、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＲＳＷに罹患している個体を処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００８４】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置するための方法であって、以下の工程：正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷの１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、塩および水で個体を処置する工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＲＳＷの症状のより少ない最小化のリスクが、塩および水の投与後、またはＨＰＲアンタゴニストの投与後の対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＲＳＷの症状のより少ない最小化のリスクより、塩および水の投与後、またはＨＰＲアンタゴニストの投与後、低くなる、塩および水で個体を処置しない工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＲＳＷの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００８５】
上記の実施形態のうちのある特定では、試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲの量が対照における血漿もしくは血清ＨＰＲの量と同じであるか、もしくはより少ない場合、または試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲ関連ペプチドの量が対照におけるＨＰＲ関連ペプチドと同じであるか、もしくはより少ない場合、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の量が対照における血漿もしくは血清ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の量と同じであるか、もしくはより少ない場合、個体はＳＩＡＤＨまたは正常血液量の低ナトリウム血症を有する可能性が高く、ＳＩＡＤＨまたは例えば、水制限を包含する他の正常血液量の低ナトリウム血症についての治療に供される。ある特定の実施形態では、上記の実施形態に従って処置される個体は未知の容積状態を有する。ある特定の実施形態では、個体は非浮腫性である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体、例えば、未知の容積状態を有する個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた試験試料を評価する工程、または評価している工程；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合には、塩および水で個体を処置する工程、またはＨＰＲアンタゴニストで個体を処置する工程；それによってＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置する工程を含む、方法が提供される。
【００８７】
ある特定の実施形態では、例えば、個体が未知の容積状態を有する場合には、個体におけるＲＳＷまたは低ナトリウム血症の１つもしくは複数の症状を最小化する際に使用するための、塩および水を含むか、またはＨＰＲアンタゴニストを含む組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷまたはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつ塩および水、またはＨＰＲアンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照より多い個体を処置するために利用され、それによって個体におけるＲＳＷ、またはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を最小化する、組成物が提供される。ある特定の実施形態では、試験試料は血漿または尿から得られるが、本明細書に記載されているように、試験試料は他の体液または組織から得られてもよい。対照は１ｍｌの血漿当たり約４０μｇの血漿または血清ＨＰＲの量を表すことができる。
【００８８】
ある特定の実施形態では、塩および水を含むか、またはＨＰＲアンタゴニストを含む、個体、例えば、未知の容積状態を有する個体におけるＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状を処置するための薬学的組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷを有するか、またはＲＳＷの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつ塩および水、またはＨＰＲアンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照より多い個体に投与され、それによってＲＳＷまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置する、薬学的組成物が提供される。
【００８９】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨ、またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していることと；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨ、またはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた試験試料を評価すること、または評価していることと；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していることと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置することと；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置せず、それによってＳＩＡＤＨ、またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することとを含む、方法が提供される。
【００９０】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨに罹患している個体を処置する方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨに罹患している個体から得られた試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体における長期のＳＩＡＤＨのリスクが、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後の対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるリスクより、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後、低くなる、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＳＩＡＤＨに罹患している個体を処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００９１】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置するための方法であって、以下の工程：正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供する工程、または提供している工程と；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨの１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた試験試料を評価する工程、または評価している工程と；個体が対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有するかどうかを決定するために、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較する工程、または比較している工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置する工程と；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い場合、バソプレシンアンタゴニストで個体を処置しない工程であって、対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＳＩＡＤＨの症状のより少ない最小化のリスクが、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後の対照より多い血漿または血清ＨＰＲの量を有する個体におけるＳＩＡＤＨの症状のより少ない最小化のリスクより、バソプレシン受容体アンタゴニストの投与後、低くなる、バソプレシンアンタゴニストで個体を処置しない工程と；それによってＳＩＡＤＨの症状を有する個体を前記症状を最小化するために処置する工程とを含む、方法が提供される。
【００９２】
上記の実施形態のうちのある特定では、例えば、試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲの量が対照における血漿もしくは血清ＨＰＲの量より多い場合には、または試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲ関連ペプチドの量が対照におけるＨＰＲ関連ペプチドより多い場合には、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の量が対照における血漿または血清ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の量より多い場合には、個体が血液量減少性の低ナトリウム血症を有する可能性が高いので、バソプレシンアンタゴニストで処置しない。代わりに個体は、等張の食塩水投与を包含する、血液量減少性の低ナトリウム血症に利用可能な他の治療により処置され得る。
【００９３】
ある特定の実施形態では、上記のＳＩＡＤＨ関連実施形態に従って処置される個体は未知の容積状態を有する。ある特定の実施形態では、個体は非浮腫性である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、個体が未知の容積状態を有する場合には、ＳＩＡＤＨ、またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照を提供すること、または提供していること；試験試料中に含有される血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、ＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状が処置されるべき個体から得られた試験試料を評価すること、または評価していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を対照と比較すること、または比較していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない場合には、バソプレシン受容体アンタゴニストで個体を処置すること；それによってＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置することを含む、方法が提供される。
【００９５】
ある特定の実施形態では、例えば、個体が未知の容積状態を有する場合には、個体におけるＳＩＡＤＨまたはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を最小化する際に使用するための、バソプレシン受容体アンタゴニストを含む組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨまたはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつバソプレシン受容体アンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照と同じであるか、またはより少ない個体を処置するために利用され、それによって個体におけるＳＩＡＤＨ、またはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を最小化する、組成物が提供される。ある特定の実施形態では、試験試料は血漿または尿から得られるが、本明細書に記載されているように、試験試料は他の体液または組織から得られてもよい。対照は約４０μｇ／ｍｌの血漿または血清ＨＰＲの量を表すことができる。
【００９６】
ある特定の実施形態では、バソプレシン受容体アンタゴニストを含む、個体、例えば、未知の容積状態を有する個体におけるＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状を処置するための薬学的組成物であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＳＩＡＤＨを有するか、またはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が決定され；かつバソプレシン受容体アンタゴニストが、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が正常な対照と同じであるか、またはより少ない個体に投与され、それによってＳＩＡＤＨまたはその１つもしくは複数の症状について個体を処置する、薬学的組成物が提供される。
【００９７】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は非浮腫性である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は、低ナトリウム血性または正常ナトリウム血性であってもよい。ある特定の実施形態では、正常ナトリウム血性である対象は、血清ナトリウムを増加させるための早期介入の結果として正常ナトリウム血性であってもよい。
【００９９】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象は正常血液量であるが、この容積状態は、ある特定の実施形態では、本明細書における処置方法の適用時に知られていない。
【０１００】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は、増加した尿酸塩分画排泄率（ＦＥＵ）を有することができる。ある特定の実施形態では、ＦＥＵは１１％超である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は低尿酸血性であってもよい。ある特定の実施形態では、個体の尿酸の血清濃度は４ｍｇ／ｄＬ未満である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は濃縮尿を有していてもよい。ある特定の実施形態では、尿の濃縮は３００ｍｏｓｍ／ｋｇ未満またはＰｏｓｍ超である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は高い尿ナトリウム濃度を有していてもよい。ある特定の実施形態では、ナトリウム濃度は３０ｍＥｑ／Ｌ超である。ある特定の実施形態では、それは３０ｍＥｑ／Ｌ未満より低くてもよい。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は、非浮腫性、低ナトリウム血性、低尿酸血性であり、高い尿ナトリウム濃度、高い尿酸塩分画排泄率および濃縮尿を有する。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、処置の対象である個体は、心不全もしくは他の臓器不全または機能障害から生じる浮腫を有するか、または血液量過多を有する人ではない。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、低ナトリウム血症の症状は、不安定歩行、衰弱、悪心、不快感、不活発、混乱、精神能力の減少、意識レベルの減少、頭痛、発作および昏睡のうちの１つまたは複数であってもよい。
【０１０７】
低ナトリウム血症の症状は急性または慢性低ナトリウム血症と関係し得る。急性低ナトリウム血症の症状は一般に１日または２日以内に現れることがある。ＲＳＷの症状は急性または慢性ＲＳＷと関係し得る。慢性低ナトリウム血症の症状は、１カ月より長い間、例えば、併発状態に応じて１〜６カ月または数年を包含するそれ以上の間、現れる可能性がある。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、個体は、精神状態の変化、興奮、発作または神経原性肺水腫を包含する、急性低ナトリウム血症の症状を有する。ある特定の実施形態では、個体は、さらなる急性疾患もしくは障害または薬物有害反応を有し得る。個体が急性状態と併発する低ナトリウム血性の症状を有する場合には、個体は正常ナトリウム血性または低ナトリウム血性であってもよい。再度、ある特定の実施形態では、個体は、彼／彼女が血清ナトリウムを上昇させるために以前に処置されている場合には、正常ナトリウム血性である可能性が高く、本明細書に記載されている方法によって処置されない限り、最終的に低血清ナトリウムに戻る。ある特定の実施形態では、個体が急性低ナトリウム血性の症状を有する場合、個体は肥大細胞を有する可能性がある。ある特定の実施形態では、低ナトリウム血症の症状は慢性低ナトリウム血症と関係する。ある特定の実施形態では、個体はさらなる慢性疾患または障害を有する可能性がある。ある特定の実施形態では、個体は慢性無症候性低ナトリウム血症を有する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、個体は急性ＲＳＷの症状を有する。ある特定の実施形態では、個体は、さらなる急性疾患もしくは障害または薬物有害反応を有する可能性がある。個体が急性状態と併発されるＲＳＷ症状を有する場合には、個体は正常ナトリウム血性または低ナトリウム血性であってもよい。ある特定の実施形態では、個体は慢性ＲＳＷの症状を有する。ある特定の実施形態では、個体は、さらなる慢性疾患または障害、例えば、アルツハイマー病または他の神経学的障害を有する可能性がある。個体が慢性状態と併発される慢性ＲＳＷ症状を有する場合には、個体は正常ナトリウム血性または低ナトリウム血性であってもよい。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている治療方法の転帰は最小化、および時折、低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状の除去である。同じ症状が、塩および水によって処置されないか、またはＨＰＲアンタゴニスト治療によって処置されない併発する兆候から生じる場合には、本明細書に記載されている方法は、症状の最小化または除去よりむしろ、低ナトリウム血性の症状の悪化または発症を阻止するために十分に適用可能であり得ると理解される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、処置方法の対象である個体は、以下のパラメーター：塩および水、もしくはＨＰＲアンタゴニスト治療の間、後もしくは前の血清ナトリウム濃度、尿ナトリウム濃度、血清尿酸濃度、または状況によっては水による処置のうちの１つまたは複数について評価され得る。これらのパラメーターは、本明細書に記載されている処置方法の間、前または後に標準的な技術によって評価され得る。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、処置の対象である個体は、本明細書に記載されている方法の間、または後に個体の容積状態を決定するために評価されない。ある特定の実施形態では、個体の容積状態は知られていない。
【０１１３】
ＲＳＷ症候群についての塩および水による処置治療は一般に当該技術分野において十分に説明されている。この治療は一般に本明細書に記載されている本発明の方法において適用可能である。ある特定の実施形態では、水による処置が実行される場合には、ナトリウム塩の形態の塩もまた、投与されてもよい。水による処置の場合、塩は、水による処置と一緒に、または別に提供されてもよい。
【０１１４】
本明細書に記載されている治療方法の転帰は、一般に、最小化、ならびに時折、低ナトリウム血症およびＲＳＷのうちの１つまたは複数の症状の除去である。同じ症状が、塩および水による処置によって処置されない併発する兆候から生じる場合には、本明細書に記載されている方法は、症状の最小化または除去よりむしろ、低ナトリウム血性の症状の悪化または発症を阻止するために十分に適用可能であり得ることが理解される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている処置方法の対象である個体は、以下のパラメーター：水制限または水による処置の間、後または前の血清ナトリウム濃度、尿ナトリウム濃度、血清尿酸濃度のうちの１つまたは複数について評価され得る。これらのパラメーターは、本明細書に記載されている処置方法の間または前に標準的な技術によって評価され得る。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、処置の対象である個体は、個体の容積状態を決定するために評価されない。ある特定の実施形態では、個体の容積状態は知られていない。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストを個体に投与し、それによって低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状について個体を処置することを包含する、低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状を有する個体を処置するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、個体はＲＳＷ症候群を有する。ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストは抗ＨＰＲ抗体であり、その例は以下の小見出しに記載されている。ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストは、近位曲尿細管細胞へのＨＰＲの結合の競合阻害を可能にする、ＨＰＲ関連配列を有するペプチドである。ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストと、薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体とを包含する薬学的組成物が提供される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストは薬学的に許容される量で提供される。ＨＰＲアンタゴニストの薬学的に許容される量は、約４０μｇ／ｍＬまたはそれ未満まで血清ＨＰＲ濃度の低減を可能にする量であってもよい。ある特定の実施形態では、薬学的組成物はＩＶ投与に適応した製剤の形態で提供されるが、経口投与などの他の投与経路に特異的な他の形態が企図される。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、塩類喪失症候群を処置するためのＨＰＲアンタゴニストは組換えまたは合成ペプチドの形態で提供される。
【０１２０】
一実施形態では、ペプチドアンタゴニストはＨＰＲのαサブユニットの形態で提供されてもよい。ＨＰＲのαサブユニットは配列番号２に示される配列を有する。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号２の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、もしくは９７％もしくは９８％もしくは９９％相同である配列、または配列番号２の配列と同一である配列を有する。配列番号２の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、または９７％または９８％または９９％相同である配列は、「配列番号２の変異体」と称される。
【０１２２】
相同性パーセンテージは、一般に、参照配列（配列番号１、２または３の配列であり得る）と約６〜１２近接する残基の比較ウィンドウを参照して評価される。比較ウィンドウは、それぞれの配列の最適なアラインメントのために参照配列と比較して約２０％またはそれ未満の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含んでもよい。比較ウィンドウを整列させるための配列の最適なアラインメントは、アルゴリズムのコンピューターによる実装によって、または調査および選択される種々の方法のいずれかによって生成される最適なアラインメント（すなわち、比較ウィンドウにわたって最も高い相同性パーセンテージをもたらす）によって行われ得る。参照はまた、例えば、本明細書に参照によって組み込まれる、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５  ３３８９に開示されているようなプログラムのＢＬＡＳＴファミリーに対してなされてもよい。配列分析の詳細な論述は、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹのＵｎｉｔ１９．３、Ａｕｓｕｂｅｌら編（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ  ＮＹ、１９９５〜２０１５）に見出され得る。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、参照配列の変異体（参照配列は配列番号１（または以下に記載されている２もしくは３）である）は、約１〜５以下のアミノ酸残基だけ、典型的には約１〜２以下のアミノ酸残基だけ、または１アミノ酸残基だけ参照配列と異なる。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号２の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号２の配列からなってもよいか、または配列番号２の変異体の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号２の変異体の配列からなってもよい。ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号２の配列の断片、または配列番号２の変異体の断片の形態で提供されてもよい。
【０１２５】
一実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、ＨＰＲのβサブユニットの形態で提供されてもよい。ＨＰＲのβサブユニットは配列番号３に示される配列を有する。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号３の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、もしくは９７％もしくは９８％もしくは９９％相同である配列、または配列番号３の配列と同一である配列を有する。配列番号３の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、もしくは９７％もしくは９８％もしくは９９％相同である配列は、「配列番号３の変異体」と称される。相同性パーセンテージは上記に論じたように決定され得る。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号３の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号３の配列からなってもよいか、または配列番号３の変異体の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号３の変異体の配列からなってもよい。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号３の配列の断片、または配列番号３の変異体の断片の形態で提供されてもよい。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号１に示される配列を有するペプチドの形態で提供されてもよい。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号１の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、もしくは９７％もしくは９８％もしくは９９％相同である配列、または配列番号１の配列と同一である配列を有する。配列番号１の配列と少なくとも９１％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、もしくは９７％もしくは９８％もしくは９９％相同である配列は、「配列番号１の変異体」と称される。相同性パーセンテージは上記に論じたように決定され得る。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号１の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号１の配列からなってもよいか、または配列番号１の変異体の配列を包含してもよいか、もしくは配列番号１の変異体の配列からなってもよい。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号１の配列の断片、または配列番号１の変異体の断片の形態で提供されてもよい。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、配列番号１、２もしくは３の配列の断片、または配列番号１、２もしくは３の変異体の断片であり、ペプチドは、近位曲尿細管細胞受容体アンタゴニストであり、すなわちペプチドは、ペプチドの不在下で、ＨＰＲが結合している近位細胞上の受容体へのＨＰＲの結合を競合的に阻害する。断片は一般に約５ｍｅｒ〜１００ｍｅｒであってもよい。当該技術分野において公知の放射性同位体アッセイなどの、細胞表面受容体に結合しているペプチドの競合阻害を評価するためのアッセイは、近位細胞上の受容体へのＨＰＲの結合を競合的に阻害するペプチドを同定するために利用され得る。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストの形態のＨＰＲアンタゴニストはＨＰＲシグナルペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストは抗低ナトリウム血性である。ある特定の実施形態では、ＨＰＲアンタゴニストは利尿剤ではない。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲ関連ペプチドアンタゴニストであるペプチドは、ＨＰＲ特異的アミノ酸配列、より特には、ＨＰＲにおいて見出されるが、ハプトグロビン（ＨＰ）において見出されないアミノ酸の配列を包含する。これらの配列は、標準的な技術に従ってＨＰの配列（配列番号４）とのＨＰＲ配列（配列番号１）のアラインメントから決定され得る。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、ＨＰＲに結合する分子の形態で提供され、例には、ヘモグロビン、ヘモグロビン結合ペプチドおよびパラオキソナーゼ−アリールエステラーゼが包含される。
【０１３７】
ＨＰＲアンタゴニストがペプチドである場合には、その量は、１〜１０００μｇ／ｍＬ、１０〜５００μｇ／ｍｌ、１０〜１００μｇ／ｍｌ、約１０〜５０または２５〜５０μｇ／ｍｌであり得る。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、ペプチドアンタゴニストは、環化されてもよいか、またはそうでなければ安定性もしくはｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期を改善するために修飾されてもよい。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、塩類喪失症候群を処置するためのＨＰＲアンタゴニストは抗ＨＰＲ抗体の形態で提供される。ある特定の実施形態では、ＨＰＲ抗体はモノクローナル抗血清、またはポリクローナル抗血清の形態で提供されてもよい。ある特定の実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、全抗体、またはＨＰＲ結合可変ドメインを有する抗体断片の形態で提供されてもよい。断片の例には、ｄＡｂ、ｆＡｂ、一本鎖抗体および可変領域が包含される。ある特定の実施形態では、抗ＨＰＲ抗体は一般にＨＰＲへの結合に対して選択的であり、抗体はハプトグロビンに結合しないことを意味する。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、抗ＨＰＲ抗体は、ＨＰＲαサブユニットのみ、ＨＰＲβサブユニットのみ、またはαおよびβサブユニットの両方に結合することができる。αおよびβサブユニットの両方に結合する抗体は二重特異性であってもよいか、またはαおよびβサブユニットによる寄与から生じるエピトープに結合する可変ドメインを包含してもよい。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、抗体は、βサブユニットとのαサブユニットのジスルフィド結合から形成されるヘテロダイマー上に提示されるエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、血清ＨＰＲヘテロダイマーへの抗体の結合は血清からのＨＰＲのクリアランスまたは除去を導くことができる。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、抗体は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を含有するアポリポタンパク質Ｌ−１（ａｐｏ−Ｌ−１）内に含有されるＨＰＲに結合する。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、抗ＨＰＲ抗体の形態の血漿または血清ＨＰＲアンタゴニストの量は、宿主体重の、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇであってもよく、より通常は、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ  ｋｇなど）であってもよい。例えば、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよいか、または１〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲内、もしくは少なくとも１ｍｇ／ｋｇであってもよい。上記の範囲の中間の用量もまた、本発明の範囲内であると意図される。
【０１４４】
ＨＰＲアンタゴニストとして使用するためのＨＰＲ抗体は、上記のＨＰＲアンタゴニストペプチドによる免疫化、または血清ＨＰＲによる免疫化によって形成され得る。ＨＰＲ抗体は、例えば、以下の実施例に記載されているように市販されている。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、腎性塩類喪失またはその症状を有する個体を処置するための方法であって、本明細書に記載されている、ペプチドアンタゴニスト、抗ＨＰＲ抗体またはＨＰＲ結合分子の形態でＨＰＲアンタゴニストを、前記処置を必要とする個体に投与し、それによって腎性塩類喪失またはその症状について個体を処置することを包含する、方法が提供される。ある特定の実施形態では、個体は、骨折または脳損傷または神経疾患を包含する併発状態を有してもよい。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、腎性塩類喪失またはその症状を有する個体を処置する際に使用するための、本明細書に記載されている、ペプチドアンタゴニスト、抗ＨＰＲ抗体またはＨＰＲ結合分子の形態のＨＰＲアンタゴニストが提供される。個体は、骨折または脳損傷または神経疾患を包含する併発状態を有してもよい。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、腎性塩類喪失またはその症状を有する個体を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されている、ペプチドアンタゴニスト、抗ＨＰＲ抗体またはＨＰＲ結合分子の形態のＨＰＲアンタゴニストの使用が提供される。個体は、骨折または脳損傷または神経疾患を包含する併発状態を有してもよい。
【０１４８】
２．２  ＨＰＲの量に基づく診断方法
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷまたはＳＩＡＤＨを有するかどうかを決定するための方法であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷもしくはＳＩＡＤＨを有するか、またはＲＳＷもしくはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することであって、正常な対照より多い試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＲＳＷを有し、一方、試料が正常な対照と同じであるか、またはより少ない場合、個体がＳＩＡＤＨを有することを決定する、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、試験試料は血漿または尿から得られるが、本明細書に記載されているように、試験試料は他の体液または組織から得られてもよい。ある特定の実施形態では、対照は血漿または血清中の約４０μｇ／ｍｌの量のＨＰＲを含有する。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷまたはＳＩＡＤＨを有するかどうかを決定する際に使用するためのＨＰＲ選択剤であって、正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量に対する、ＲＳＷもしくはＳＩＡＤＨを有するか、またはＲＳＷもしくはＳＩＡＤＨの１つもしくは複数の症状を有する個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するためにＨＰＲ選択剤を利用することであって、正常な対照より多い試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＲＳＷを有することを決定し、一方、正常な対照と同じであるか、またはより少ない血漿または血清ＨＰＲの量が、個体がＳＩＡＤＨを有することを決定する、ＨＰＲ選択剤を利用することを含む、個体がＲＳＷまたはＳＩＡＤＨを有するかどうかを決定する際に使用するためのＨＰＲ選択剤が提供される。
【０１５０】
２．３  ＨＰＲの量に基づくキット
ある特定の実施形態では、個体がＲＳＷ症候群を有するかどうかを決定するため、あるいは低ナトリウム血症またはその１つもしくは複数の症状を有する個体についての処置を提供する際に使用するためのキットであって、ＲＳＷ症候群の存在が決定されるべき、または処置が提供されるべき個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するための、試薬、例えば、ＨＰＲ選択剤と；上記の方法に使用するための書面による説明書とを含む、キットが提供される。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、キットは、正常な個体における血漿もしくは血清ＨＰＲの量を表している対照および／またはＲＳＷを有する個体における血漿もしくは血清ＨＰＲの量を表している対照の確立を可能にするデータを含有する。例えば、限定する目的ではないが、本明細書に記載されている方法において、種々の対照が実装されてもよい。ある特定の実施形態では、正常な対照は正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照である。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、正常な個体は低ナトリウム血症の重篤な症状を有さない個体である。ある特定の実施形態では、正常な個体は、増加したＦＥＵＡ、ならびに低尿酸血症および低ナトリウム血症のうちの１つまたは複数を有さない。ある特定の実施形態では、正常な個体は、増加した尿中塩濃度、減少した血清中塩濃度を有さないか、または濃縮尿を形成しない。ある特定の実施形態では、正常な個体は異常な血管容積を有さない。ある特定の実施形態では、尿および血清ナトリウム濃度を測定するための方法は、標準的な自動化された方法、尿のＦｉｓｋｅ  Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒによる濃度または５１クロム赤血球もしくは放射性ヨウ化血清アルブミンによる血管容積、重水素による全身および硫酸塩もしくは臭化物による細胞外容積などの、異なる身体空間の容積を測定する他の方法によって達成される。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、対照は正常な個体の血漿または血清中のＨＰＲの量または濃度を表している。ある特定の実施形態では、正常な個体の血漿または血清中のＨＰＲの濃度は、約３５〜約８０μｇ／ｍｌ、約３５〜約７０μｇ／ｍｌ、約３５〜約６０μｇ／ｍｌ、約３５〜約５０μｇ／ｍｌ、約３５〜約４５μｇ／ｍｌ、または約４０μｇ／ｍｌである。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、方法がＨＲＰ関連ペプチドまたはＨＲＰシグナルペプチド欠失変異体の定量に基づいて実施される場合には、正常な対照を利用することができる。ある特定の実施形態では、対照は単一の正常な個体に由来してもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、対照は正常な個体のコホートに由来する。
【０１５５】
本明細書に記載されているように、対照の目的は、その後の治療の遂行に関する決定を行うことができる基準点を提供することである。決定は、試験試料と対照との間の比較に基づいて行うことができる。ある特定の実施形態では、比較は、試験試料中の血清量またはＨＰＲの濃度と、対照との間であってもよい。ある特定の実施形態では、対照は、処置について対象の評価の前に導かれているデータの形態で提供されてもよいことは理解されるであろう。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、方法は、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を、ＲＳＷ対照の形態のさらなる対照と比較するさらなる工程を包含することができる。例えば、限定する目的ではないが、ＲＳＷ対照は、ＲＳＷを有すると同定されている個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している。例えば、個体は血清ナトリウム濃度およびＦＥＵＡの評価に基づいてＲＳＷを有すると同定され得る。
【０１５７】
ＲＳＷ対照における血漿または血清ＨＰＲの量は、ＲＳＷを有すると同定されている個体におけるＨＰＲの血清濃度として表現され得る。ある特定の実施形態では、この量は、４０μｇ／ｍｌ超、一般に約１００μｇ／ｍｌ未満である。ある特定の実施形態では、ＲＳＷ対照は単一のＲＳＷ個体に由来してもよい。しかしながら、一部の実施形態では、対照はＲＳＷ個体のコホートに由来する。
【０１５８】
本明細書に記載されているように、ある特定の実施形態では、対照の目的は、適切な処置の遂行に関する決定を行うことができる基準点を提供することであり得る。ある特定の実施形態では、決定は、試験試料とＲＳＷ対照との間の比較に基づいて行うことができる。例えば、比較は、試験試料中の血清量またはＨＰＲの濃度と、ＲＳＷ対照との間であってもよい。ある特定の実施形態では、ＲＳＷ対照は、処置について対象の評価の前に導かれているデータの形態で提供されてもよいことは理解されるであろう。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、低ナトリウム血症またはその１つもしくは複数の症状について個体を処置するための方法であって、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、低ナトリウム血症の少なくとも１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた試験試料を評価すること、または評価していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量をＲＳＷ対照と比較すること、または比較していることであって、ＲＳＷ対照は、ＲＳＷを有すると同定されている個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量をＲＳＷ対照と比較すること、または比較していること；個体を塩および水で処置すること、または個体をＨＰＲアンタゴニストで処置することであって、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、ＲＳＷ対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより少ない、個体を塩および水で処置すること、または個体をＨＰＲアンタゴニストで処置すること；それによって低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状を少なくとも最小化するために個体を処置することを含む、方法が提供される。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、個体における低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状を少なくとも最小化するために個体を処置するための方法であって、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するために、低ナトリウム血症の少なくとも１つまたは複数の症状が最小化されるべき個体から得られた試験試料を評価すること、または評価していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を正常な対照と比較すること、または比較していることであって、正常な対照は正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を正常な対照と比較すること、または比較していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量をＲＳＷ対照と比較すること、または比較していることであって、ＲＳＷ対照はＲＳＷを有すると同定されている個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量をＲＳＷ対照と比較すること、または比較していること；試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量が、正常な対照における血漿または血清ＨＰＲの量より多い、かつＲＳＷ対照における血漿または血清ＨＰＲの量と同じであるか、またはより多い場合には、個体を塩および水で処置すること、または個体をＨＰＲアンタゴニストで処置すること；それによって低ナトリウム血症の１つまたは複数の症状を少なくとも最小化するために個体を処置することを含む、方法が提供される。
【０１６１】
ある特定の実施形態によれば、方法の対象である個体は、試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲの量が正常な対照における血漿もしくは血清ＨＰＲの量より多い場合には；および／または試験試料中の血漿もしくは血清ＨＰＲの量が、ＲＳＷ対照における血漿もしくは血清ＨＰＲの量と同じであるか、もしくはより多い場合には、塩水で処置されるべきであるか、またはＨＰＲアンタゴニストにより処置されるべきである。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、個体がＳＩＡＤＨ症候群、または他の正常血液量の低ナトリウム血性の障害を有するかどうかを決定するため、あるいは低ナトリウム血症またはその１つもしくは複数の症状を有する個体についての処置を提供する際に使用するためのキットであって、ＳＩＡＤＨ症候群、もしくは他の正常血液量の低ナトリウム血性の障害の存在が決定されるべき、または処置が提供されるべき個体から得られた試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量を決定するための、試薬、例えば、ＨＰＲ選択剤；上記の方法に使用するための書面による説明書を含む、キットが提供される。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、キットは、正常な個体における血漿もしくは血清ＨＰＲの量を表している対照および／またはＳＩＡＤＨもしくは他の正常血液量の低ナトリウム血性の障害を有する個体における血漿もしくは血清ＨＰＲの量を表している対照の確立を可能にするデータを含有する。
【０１６４】
本明細書に記載されている方法のある特定の実施形態では、種々の対照が実装され得る。例えば、正常な対照は正常な個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している対照であり得る。ある特定の実施形態では、正常な個体は、低ナトリウム血症の重篤な症状を有さない個体である。ある特定の実施形態では、正常な個体は、増加したＦＥＵＡ、ならびに低尿酸血症および低ナトリウム血症のうちの１つまたは複数を有さない。ある特定の実施形態では、正常な個体は、増加した尿中塩濃度、減少した血清中塩濃度を有さないか、または濃縮尿を形成しない。ある特定の実施形態では、正常な個体は異常な血管容積を有さない。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、尿および血清ナトリウム濃度を測定するための方法は、一般に、標準的な自動化された方法、尿のＦｉｓｋｅ  Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒによる濃度または５１クロム赤血球もしくは放射性ヨウ化血清アルブミンによる血管容積、重水素による全身および硫酸塩もしくは臭化物による細胞外容積などの、異なる身体空間の容積を測定する他の方法によるものである。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、対照は正常な個体の血清中のＨＰＲの量または濃度を表している。ある特定の実施形態では、正常な個体の血漿中のＨＰＲの濃度は、約３５〜約８０μｇ／ｍｌ、約３５〜約７０μｇ／ｍｌ、約３５〜約６０μｇ／ｍｌ、約３５〜約５０μｇ／ｍｌ、約３５〜約４５μｇ／ｍｌ、または約４０μｇ／ｍｌである。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、方法がＨＲＰ関連ペプチドまたはＨＲＰシグナルペプチド欠失変異体の定量に基づいて実施される場合には、正常な対照を利用することができる。ある特定の実施形態では、対照は単一の正常な個体に由来する。しかしながら、ある特定の実施形態では、対照は正常な個体のコホートに由来する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているように、対照の目的は、その後のバソプレシン受容体アンタゴニスト治療の遂行に関する決定を行うことができる基準点を提供することである。ある特定の実施形態では、決定は、試験試料と対照との間の比較に基づいて行われる。比較は、試験試料中の血清量またはＨＰＲの濃度と、対照との間であってもよい。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、対照は、処置について対象の評価の前に導かれているデータの形態で提供されてもよい。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、方法は、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量をＳＩＡＤＨ対照と比較する工程を包含することができる。ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨ対照は、ＳＩＡＤＨを有すると同定されている個体における血漿または血清ＨＰＲの量を表している。ある特定の実施形態では、個体は、血清ナトリウム濃度およびＦＥＵＡの評価に基づいてＳＩＡＤＨを有すると同定され得る。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨ対照における血漿または血清ＨＰＲの量は一般に、ＳＩＡＤＨを有すると同定されている個体におけるＨＰＲの血清濃度として表現される。ある特定の実施形態では、この量は約４０μｇ／ｍｌ未満である。ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨ対照は単一のＳＩＡＤＨ個体に由来してもよい。しかしながら、一部の実施形態では、対照はＳＩＡＤＨ個体のコホートに由来する。
【０１７２】
本明細書に記載されているように、ある特定の実施形態では、対照の目的は、適切な処置の遂行に関する決定を行うことができる基準点を提供することである。ある特定の実施形態では、決定は、試験試料とＳＩＡＤＨ対照との間の比較に基づいて行われる。ある特定の実施形態では、比較は、試験試料中の血清量またはＨＰＲの濃度と、ＳＩＡＤＨ対照との間である。ある特定の実施形態では、ＳＩＡＤＨ対照は、処置について対象の評価の前に導かれているデータの形態で提供されてもよいことは理解されるであろう。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、血漿または血清ＨＰＲの量を決定するための試薬は、抗体、例えば、ＨＰＲまたはその断片に結合するモノクローナル抗体である。
【０１７４】
本明細書に記載されている方法およびキットのある特定では、ＨＰＲに対する抗体は検出可能な部分により標識され得る。検出可能な部分は、検出可能なシグナルを直接的または間接的のいずれかで生成することができる任意のものであってもよい。例えば、検出可能な部分は、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、もしくは１２５Ｉなどの放射性同位体；フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、もしくはルシフェリンなどの蛍光もしくは化学発光化合物（Ｍｅｌｅｇｏｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４２：１２（１９９６））；例えば、１２５Ｉ、３２Ｐ、１４Ｃ、もしくは３Ｈなどの放射性同位体標識；またはアルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、もしくはホースラディッシュペルオキシダーゼなどの酵素であってもよい。
【０１７５】
Ｈｕｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、１４４：９４５（１９６２）；Ｄａｖｉｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３：１０１４（１９７４）；Ｐａｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．、４０：２１９（１９８１）；およびＮｙｇｒｅｎ、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、３０：４０７（１９８２）に記載されているこれらの方法を包含する、検出可能な部分へ抗体を別々にコンジュゲートするための当該技術分野において公知の任意の方法が採用されてもよい。
【０１７６】
方法およびキットに使用される抗体は、競合結合アッセイ、直接および間接サンドイッチアッセイ、および免疫沈降法アッセイなどの任意の公知のアッセイ方法に採用されてもよい。Ｚｏｌａ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１４７〜１５８頁（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８７）。
【０１７７】
競合結合アッセイは、制限された量の抗体との結合について試験試料と競合する、標識化された標準物質（ＨＰＲまたはその免疫学的に反応する一部分であってもよい）の能力に依存する。ある特定の実施形態では、試験試料中の血漿または血清ＨＰＲの量は、抗体と結合している標準物質の量と反比例する。結合している標準物質の量を決定することを容易にするために、抗体は一般に競合の前または後に不溶化され、その結果、抗体に結合している試験試料からの標準物質およびＨＰＲは、未結合マテリアルから簡便に分離され得る。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、サンドイッチアッセイは、各々が、検出されるべきＨＰＲの、異なる免疫原性の一部分、またはエピトープに結合することができる、２つの抗体の使用を伴う。ある特定のサンドイッチアッセイでは、ＨＰＲは、固体支持体上に固定化されている一次抗体に結合し、その後、二次抗体がタンパク質に結合し、それによって不溶性の３部からなる複合体を形成する。ＤａｖｉｄおよびＧｒｅｅｎｅ、米国特許第４，３７６，１１０号。二次抗体はそれ自体で検出可能な部分により標識化され得るか（直接サンドイッチアッセイ）、または検出可能な部分により標識化される抗免疫グロブリン抗体を使用して測定され得る（間接サンドイッチアッセイ）。例えば、サンドイッチアッセイの１つの種類はＥＬＩＳＡアッセイ（酵素結合免疫吸着アッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏａｂｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ））であり、この場合、検出可能な部分は酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ）である。
【０１７９】
抗ＨＰＲ抗体は、ＨＰＲ、例えば、特異的細胞もしくは組織におけるその産生、または尿もしくは血清におけるその存在についての診断アッセイにおいて有用である。ある特定の実施形態では、抗体は標識化され、および／または不溶性マトリクス上に固定化されている。ある特定の実施形態では、ＨＰＲに結合している抗体が不溶性マトリクス上に固定化され、試験試料は全てのＨＰＲを吸着させるために固定化されている抗体組成物と接触し、次いで固定化されているＨＰＲは、ＨＰＲ上の異なる抗原部位を認識する抗体と接触し、これらの抗体は、別個のフルオロフォアまたは同種のものなどの特有の標識によって識別することができる。特有の標識の存在および／または量を決定することによって、血漿または血清ＨＰＲの量を決定することができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、競合アッセイは、共通の結合パートナー上の制限された数の結合部位について試験試料ＨＰＲと競合する、トレーサー（すなわち標識化した）アナログの能力に依存する。結合パートナーは競合の前または後に不溶化され得、次いで結合パートナーに結合しているトレーサーおよびＨＰＲは未結合のトレーサーおよびＨＰＲから分離される。この分離は、デカントすること（結合パートナーが予め不溶化されている場合）によって、または遠心分離すること（結合パートナーが競合反応の後に沈殿した場合）によって達成される。ある特定の実施形態では、試験試料ＨＰＲペプチドの量は、マーカー物質の量によって測定した場合、結合トレーサーの量と反比例する。ＨＰＲの既知の量を用いた用量反応曲線を作成し、試験試料中に存在する血漿または血清ＨＰＲの量を定量的に決定するために試験結果と比較した。これらのアッセイは、酵素が検出可能なマーカーとして使用される場合、ＥＬＩＳＡシステムと呼ばれる。
【０１８１】
サンドイッチアッセイはＨＰＲの決定に特に有用である。連続サンドイッチアッセイでは、固定化されている結合パートナーが試験試料ＨＰＲを吸着させるために使用され、試験試料は洗浄することなどによって取り除かれ、結合ＨＰＲは標識化された結合パートナーを吸着させるために使用され、次いで結合マテリアルは残留トレーサーから分離される。結合トレーサーの量は試験試料ＨＰＲに正比例する。「同時」サンドイッチアッセイでは、試験試料は、標識化された結合パートナーを加える前に分離されない。一方の抗体として抗ＨＰＲモノクローナル抗体および他方の抗体としてポリクローナル抗ＨＰＲを使用した連続サンドイッチアッセイは、ＨＰＲの存在について試料を試験する際に有用である。
【０１８２】
本明細書に記載されている試験試料または対照における血漿または血清ＨＰＲの量を選択的に検出し、定量するための他の試薬を、本明細書に記載されている方法およびキットに利用することができる。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、試験されるべき試料は、血液、血清、血漿、尿、涙、唾液および同種のものなどの体液である。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、個体からの試料は、ＨＰＲのレベルの検出前に処理することを必要とする。例えば、試料は、試験前に、遠心分離されてもよいか、または特定の濃度に希釈されてもよいか、または特定のｐＨに調整されてもよい。反対に、試験前に、非常に薄い試料を濃縮することが望ましい場合もある。
【０１８５】
本発明の方法は、ＨＰＲタンパク質の全体の検出、またはそれらの断片を、ハプトグロビンなどの一部の他のポリペプチドの代わりにＨＰＲから生じたものと区別するアミノ酸配列を有するそのタンパク質断片に基づき得ることは理解されるであろう。本明細書で論じられているように、ＨＰＲに特有であり、ハプトグロビンにおいて見出されていない例示的ペプチドは、リーダー配列のアラインメントを包含しない、ハプトグロビンアミノ酸配列とのＨＰＲアミノ酸配列のアラインメントによって決定することができる。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、試料は、プロテアーゼ消化、例えばトリプシン消化によって処理され得、タンパク質分解断片が、ＨＲＰ、ＨＲＰ関連断片もしくはＨＲＰシグナルペプチド欠失変異体の存在を決定するため、またはＨＲＰ、ＨＲＰ関連断片もしくはＨＲＰシグナルペプチド欠失変異体の量を定量するために決定または測定される。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、ＨＲＰは、ダイマーもしくはヘテロダイマー、または別のタンパク質、脂質の炭水化物との複合体の形態で検出され得る。例えば、ＨＰＲは、トリパノソーマ複合体などの高密度リポタンパク質結合分子の形態で検出され得る。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、血漿もしくは血清ＨＰＲまたはその断片またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の存在または不在または量は、核酸プローブを利用したＲＮＡまたは他の核酸の発現に基づいて検出され得る。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲをコードする核酸の選択的検出を可能にするが、ハプトグロビンをコードする核酸配列の検出を可能にしない選択的ＨＰＲ核酸プローブが利用される。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体をコードする核酸の選択的検出を可能にするが、ハプトグロビンまたはＨＰＲをコードする核酸配列の検出を可能にしない選択的ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体核酸プローブが利用される。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、核酸プローブは、組織生検、例えば、肝生検におけるＨＰＲまたはシグナルペプチド欠失変異体の遺伝子発現を検出するために利用される。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、核酸プローブは、腎性組織、または尿、例えば、尿マイクロベシクルにおけるＨＰＲまたはシグナルペプチド欠失変異体を検出するために利用される。
【０１９３】
本発明者らは、血清または血漿中に正常な量より多いＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の存在を有する個体はまた、より多い量のハプトグロビン型ＨＰ１−１、ＨＰ１−２またはＨＰ２−２を有する傾向があることを見出した。本明細書における例は、ハプトグロビンがラットモデルにおいてＲＳＷ症状を誘導しないことを実証しているが、本発明者らは、ハプトグロビンおよびＨＰＲ遺伝子が密接に関連しており、同様の転写または他の遺伝子発現制御の影響下にあり得ることを留意している。よって、ある特定の実施形態では、本開示は、個体が低ナトリウム血症またはＲＳＷのリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、正常な個体におけるハプトグロビンの量を表している正常な対照におけるハプトグロビンの量に対する、低ナトリウム血症またはＲＳＷのリスクが決定されるべき個体から得られた試験試料中のハプトグロビンの量を決定すること；個体が、対照と比べて対照より多いハプトグロビンの量を有する場合には、個体がＲＳＷを発症する可能性が高いと決定すること；個体が、対照と比べて、対照と同じであるか、またはより少ないハプトグロビンの量を有する場合には、個体がＲＳＷを発症する可能性が低いと決定し、それによって個体が低ナトリウム血症またはＲＳＷのリスクがある可能性を決定することを包含する、方法を提供する。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、個体は、ハプトグロビンの血中濃度が２００超から３００ｍｇ／ｄＬである場合には、ＲＳＷを発症する、より高いリスクを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、血漿もしくは血清ＨＰＲの量を評価すること、または個体からの試験試料中のＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の存在について評価することをさらに包含することができる。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、正常な個体におけるハプトグロビンの量を表している正常な対照は一般に約１２６ｍｇ／ｄｌのＨＰの量と定義する。
【０１９６】
３．利尿剤組成物および方法
利尿剤は尿の産生の増加を引き起こす物質である。作用部位、作用様式、および化学構造に基づいて、いくつかのカテゴリーが認識されている。利尿剤は尿流率を増加させることができる。尿流率は、特定の期間（毎秒または毎分）に排泄される尿の分量である。利尿剤はまた、ナトリウム分画排泄率（ＦＥＮａ）を増加させることができる。ＦＥＮａは、腎臓によって濾過され、尿中に排泄されるナトリウムのパーセンテージである。
【０１９７】
医学では、利尿剤は、特に、浮腫が、例えば、うっ血性心不全、慢性腎臓疾患、ネフローゼ症候群および肝硬変（ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）を包含する、罹患率の増加の原因となるこれらの状態において、浮腫を最小化するために使用される。一部の個体は利尿剤耐性を発生する。利尿剤耐性は、利尿剤によってブロックされていないネフロン部位におけるナトリウム再吸収の代償性増加から生じる可能性がある。うっ血性心不全を有する浮腫性の個体は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミドなどのループ利尿剤に対する耐性を発生することが観察されている。
【０１９８】
利尿剤は種々のネフロン領域において選択的に相互作用することができる：カリウム保持性利尿剤は集合管および結合尿細管において作用する傾向がある；チアジドは遠位曲尿細管において作用する；ループ利尿剤はヘンレ係蹄の太い上行脚において作用する；さらに炭酸脱水酵素阻害剤および浸透圧利尿剤は近位曲尿細管において作用する。これらの個別の作用部位は、難治性または耐性の個体において利尿剤治療を調節する機会を提供する。本明細書において概説されているように、この開示は、新規の利尿剤組成物およびそれを使用して利尿を誘導する方法を提供する。
【０１９９】
３．１  利尿剤組成物
ある特定の実施形態では、有効成分として、例えば、利尿を誘導するため、またはＦＥＮａを増加させるため、またはＦＥＬｉを増加させるため、または尿流率を増加させるための有効成分として、ＨＰＲ、またはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体と；担体、添加物または溶媒とを含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体はＨＰＲシグナルペプチドを含まない。例えば、変異体は配列番号７に示される配列を含まない。ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体はＨＰＲシグナルペプチドの一部を含まない。例えば、変異体は、配列番号７に示される配列のいくつかまたは一部のみを含んでもよい。
【０２００】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、ＨＰＲシグナルペプチドのいくつかまたは全てを含まず、配列番号１に示される配列と少なくとも９０％同一である配列を含むが、ただし、配列番号１に示される配列と少なくとも９０％同一である配列は配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０に示される配列を含有する。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、成熟ＨＰＲ配列の一部（すなわち、α鎖の一部（すなわち、配列番号２に示されるような）、またはβ鎖の一部（すなわち、配列番号３に示されるような））を含み、配列番号７に示される配列を含まない。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、成熟ＨＰＲ配列の一部（すなわち、α鎖の一部（すなわち、配列番号２に示されるような）、またはβ鎖の一部（すなわち、配列番号３に示されるような））を含み、配列番号７に示される配列のいくつかまたは一部のみを含む。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、配列番号８、９、１０、１１または１２に示される配列を含むか、またはそれらからなる。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、配列番号２に示される配列のＮ末端配列を有する。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、配列番号８に示される配列のＮ末端配列を有する。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、上記の組成物に使用するためのＨＰＲは、配列番号１に示されるようなアミノ酸配列を有してもよい。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、上記の組成物に使用するためのＨＰＲは、約１３．５ｋＤであり、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含有するαサブユニットを有してもよい。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、上記の組成物に使用するためのＨＰＲは、約３６．５ｋＤであり、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含有するβサブユニットを有してもよい。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、上記の組成物に使用するためのＨＰＲは、配列番号１のＨＰＲ配列との１〜５アミノ酸の相違を包含してもよい。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているペプチドは、近位尿細管において利尿を誘導し、例えば、近位尿細管において利尿を選択的に誘導する（すなわち、遠位尿細管、結合尿細管または集合管において利尿を実質的に誘導しない）。近位尿細管における利尿は、本明細書に記載されている方法に従ってＦＥＬｉを測定することによって評価され得る。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、１回の処置当たり１人の患者につき約１０〜２００ｍｇの量で組成物中に提供される。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、１回の処置当たり１人の患者につき約１０〜２００ｍｇの量でＩＶ送達のために組成物中に提供される。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、固体相合成および組換え発現を包含する標準的な技術によって産生され得る。ある特定の実施形態では、ＨＰＲは、血清または血漿の精製または断片化によって得ることができる。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物の投与のために従来から使用されている、静脈内（ＩＶ）、経口、直腸または他の経路による投与を可能にするように適応され得る。ある特定の実施形態では、組成物はＩＶ投与を可能にする形態で提供される。ある特定の実施形態では、組成物は、静脈内での使用のための担体、添加物または溶媒を包含する。ＩＶ組成物の製剤化のための方法は当該技術分野において周知である。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は特定の利点によって定義される。例えば、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体（例えば、これらのペプチドはカノニカルアミノ酸配列を有する）の１つの特定の利点は、それらが確立した血漿中半減期を有し、したがって少なくとも確立した血漿中半減期の期間、血漿中で存続することを当然に予測できることである。ある特定の実施形態では、ＨＰＲが高度に保存されたアミノ酸配列を有することが見出されると仮定すると、ＨＰＲカノニカル配列は低い同種免疫原性（ａｌｌｏ−ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を有する。
【０２１６】
３．２  利尿を誘導する方法
ある特定の実施形態では、個体における利尿を誘導するための方法であって、ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）、例えば、ＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体を、利尿が誘導されるべき個体に投与すること、それによって個体における利尿を誘導することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、この方法は、個体におけるナトリウム分画排泄率（ＦＥＮａ）を増加させる。ある特定の実施形態では、この方法は、個体における尿流率を増加させる。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、この方法の対象である個体は浮腫を有する可能性がある。ある特定の実施形態では、個体は浮腫を有さず、血液量過多である。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、個体は臨床状態を有してもよいか、または有さなくてもよい。ある特定の実施形態では、個体は浮腫と関係する慢性状態を有する。ある特定の実施形態では、個体は、ネフローゼ症候群、慢性腎臓疾患、うっ血性心不全および肝硬変からなる群から選択される状態を有する。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、個体は正常血液量であり得るか、または血液量減少性および低ナトリウム血性であり得る。例えば、限定する目的ではないが、個体は、抗利尿ホルモンの不適合発現症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＳＩＡＤＨ）を有する可能性がある。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、個体は慢性状態を有し、個体は浮腫についての治療を受けている。ある特定の実施形態では、個体は、浮腫についての治療を受けていてもよく、および／または高血圧についての治療を受けていてもよい。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、個体は、利尿剤治療、例えば、ループ利尿剤；チアジド；カリウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｎａ／Ｈ交換アンタゴニスト；選択的バソプレシンＶ２アンタゴニスト、アルギニンバソプレシン受容体２アンタゴニスト；および酸性化塩からなる群から選択される利尿剤の投与のうちの１つまたは複数から選択される治療を受けている。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、さらなる利尿剤または抗高血圧化合物を個体に投与するさらなる工程を伴うことができる。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、個体は、異常な腎臓機能、例えば低減したＦＥＮａ、ＦＥＬｉ、尿量または尿流率を有する。ある特定の実施形態では、前述のパラメーターのうちの１つまたは複数は正常である。例えば、個体は、早期発症型の関連状況を有していてもよいか、または利尿剤もしくは抗高血圧剤により以前に処置されていてもよい。よって、一部の実施形態では、個体は、正常な腎臓機能を示す１つまたは複数のパラメーターを有することができる。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は上記の通りであり得る。ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、静脈内投与に適した組成物の形態で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、７０ｋｇの個体当たり約３０〜１００ｍｇのＨＰＲの血漿濃度を生じるように投与され得る。ある特定の実施形態では、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体は、約３０〜１００ｍｇの量で１日当たり１〜３回投与される。
【０２２５】
本明細書に記載されている方法の結果として、個体は、ある特定の実施形態では、増加した尿流率、増加したＦＥＮａ、および増加したＦＥＬｉを有することができる。個体に応じて、これらのパラメーターは正常なレベルを下回る可能性があるので、個体が安定化するまで、ＨＰＲまたはＨＰＲシグナルペプチド欠失変異体の反復投与を必要とする。
【０２２６】
本明細書に開示され、定義されている本発明は、本文または図面から言及されているか、または明らかな個々の特徴のうちの２つ以上の全ての代替の組合せに及ぶことは理解されるであろう。これらの異なる組合せの全ては本発明の種々の代替の態様を構成する。
【実施例】
【０２２７】
実施例１．アルツハイマー病およびクモ膜下出血を有する個体からの血清中のナトリウム利尿因子の同定。
背景
同様のラットクリアランス方法論を利用することによって、ＲＳＷを有する患者の血漿中で以前に実証されたナトリウム利尿因子（ＮＦ）を同定するために本研究を設計した。本発明者らは、以前に血漿中のＮＡを実証された患者と同一の臨床的特性、特にクモ膜下出血（ＳＡＨ）および進行性アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者の血清中のナトリウム利尿活性（ＮＡ）を実証したが、ＳＡＨの回復から９カ月後の血清およびリセットオスモスタット（ｒｅｓｅｔ  ｏｓｍｏｓｔａｔ）の３人の患者からの血清はＮＡを有さなかった。ＮＡを有する血清を、ナトリウム利尿活性を有する血清と対照との間のタンパク質の倍率変化（ＦＣ）比を可能にするＳＷＡＴＨ（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｗｉｎｄｏｗｅｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌ）に供し、試料反復の幾何平均の比として計算した。本発明者らは、ハプトグロビン関連タンパク質（ＨＰＲ）が、ＳＡＨおよびＡＤ患者の両方についてＦＣＰｒｏｔｅｉｎ比が３．０以上であるという条件を満たすことを見出した。
【０２２８】
方法
ヒト研究
ＮＹＵ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｈｏｓｐｉｔａｌのヒト研究についての治験審査委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）および動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）が研究を承認した。署名されたインフォームドコンセントを、正常な対照または認知障害のある対象についての医療代理人を包含する、全ての研究対象から得た。本発明者らは、ＦＥｕｒａｔｅ（３、１１〜１７）の決定に基づいて十分な証拠を蓄積して、低ナトリウム血性の状態を有する患者にアプローチするための新たなアルゴリズムを提案した。このアルゴリズムを利用することによって、本発明者らは、増加したＦＥｕｒａｔｅおよび主に正常ナトリウム血を有する進行性ＡＤおよびＳＡＨを有する患者の血漿中のナトリウム利尿活性を以前に実証した（２０、２１）。両方の状態におけるナトリウム利尿因子活性を同定するために、これらの前の研究を拡張するように本研究を設計した。今回の研究に関与した２人の患者の臨床的特性は、以前のラットクリアランス研究において研究した患者と同一であった（表１）（２０、２１）。
【０２２９】
症例報告
ＳＡＨ患者。脂質異常症、白内障、腰椎椎間板ヘルニアに対する椎弓切除および神経障害性疼痛の既往歴を有する７４歳の女性が、意識消失を伴わない急性頭痛の発症のために入院した。彼女の血圧は１６６／９１ｍｍＨｇであり、脈拍は１分当たり６１拍であり、体温は９７．７°Ｆであった。彼女の神経学的検査は正常であり、残りの彼女の身体検査では特記すべきことはなかった。脳の非コントラストＣＴスキャンにより、軽度の脳室内出血を伴うびまん性クモ膜下出血が示された。ＣＴ血管造影により、６ｍｍの両葉性前交通動脈瘤（ｂｉｌｏｂｅｄ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ  ａｒｔｅｒｙ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）が示された。彼女は、翌日に動脈瘤のコイル化に成功し、水頭症の悪化のために脳室ドレーンを留置した。関連する検査結果を表１に示す。
【０２３０】
彼女の入院経過は、等張の食塩水による輸液蘇生によって合致されなければならない増加した尿排出量によって特徴づけられた。２日目、５日目に、収縮期血圧がそれぞれ９８および９３ｍｍＨｇに減少すると、輸液流入は排出より遅れた（図２）。彼女の尿排出量は、１日当たり４〜５リットルを超えるレベルまで増加したが、血行動態の安定は排出量と流入量とを合致させることによって維持された（図２）。４回の機会に、彼女は体液平衡および血行動態の安定を維持するために、等張の食塩水のＩＶボーラスを必要とした。臨床経過は、ＳＡＨを有する患者においてしばしば指摘されているように、塩類喪失症候群と一致したため、彼女は６日目に本発明者らの研究に動員された。彼女はいかなる時点でも低ナトリウム血症を発症しなかった。３８日目に、彼女は不活発を訴え、亜急性リハビリテーション科に退院する時までに完全に会話ができた。
【０２３１】
亜急性リハビリテーション科において、彼女は、３カ月間、毎日の理学療法を受け、その後、自宅でさらに２カ月間、週に３回の理学療法を受けた。彼女は完全に自給自足でき、彼女の頭蓋内出血から７カ月後に車を運転しており、その時点で彼女のＦＥｕｒａｔｅは高い１８．７から６．４％に正常化し、彼女の血清はナトリウム利尿活性を有さなかった。彼女はこの段階で、本発明者らがＳＡＨ後（ＳＡＨｐｏｓｔ）と命名した血清試料を差し出した。
【０２３２】
ＡＤ患者。発作性障害の病歴、母親、叔母および叔父におけるＡＤの家族歴、過去２年間にわたる認識衰退の段階的および潜行性の発症を有する７４歳の男性が、妄想様観念および彼の妻に対する攻撃的行動を患って病院に入院した。ＡＤの診断は神経学的および精神医学的評価によって以前に行われた。検査時に、彼は警戒し、人の方を向き、闘争的で、非協力的で、病院、月または曜日を識別することができなかった。１年前の頭部のＣＴおよびＭＲＩにより、軽度の脳容積喪失が明らかになった。彼は、ナメンダ、セロクエル、アリセプ（Ａｒｉｃｅｐ）、レクサプロおよびバルプロ酸の組合せに対してよく反応し、３日後に退院した。関連のある検査結果を表１に列挙する。
【０２３３】
血清試料の貯蔵
ヒト対象からの血清を０．５５ｍｌロットにアリコートし、次いでさらに使用するまで−８０℃で保存した。一般に、試料の使用前に実施した凍結／解凍のサイクルは１回のみであった。
【０２３４】
ハプトグロビン（Ｈｐ）表現型
ハプトグロビン血清濃度の決定に関して、本発明者らは、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＢＮ  ＩＩ比濁計および市販の抗体（Ｓｉｅｍｅｎｓ）での免疫比濁法を使用した。アッセイは、グローバルＷＨＯ／ＤＡＰ／ＩＦＣＣ基準に較正されている。血清試料中のＨｐ表現型（Ｈｐ１−１、Ｈｐ２−１、Ｈｐ２−２）を、Ｌａｎｇｌｏｉｓら（２２）によって記載されている方法に従ってデンプンゲル電気泳動によって決定した。全ての測定は、ベルギー、ＧｅｎｔのＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて実施した。
【０２３５】
Ｈｐ１−１およびＨｐ２−２の精製調製物は、Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｔｈｅｎｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ）から購入し、ヒト組換えＨＰＲはＰｒｏｓｐｅｃ（イスラエル）から購入した。血清試料のＨｐ枯渇実験を、Ｈｐ特異的抗体イムノアフィニティークロマトグラフィーカラムを使用して実施した。抗体はウエスタンブロット上に存在しなかった３種類全てのＨｐに結合した。これらの実験は、Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｔｈｅｎｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ）によって実施した。
【０２３６】
腎性クリアランス研究は、少しの改変をして以前に記載されている方法によって実施した。簡潔に述べると、３５０〜４５０グラムの体重のオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ、ＰＡ）を、研究の時点までＥｎｖｉｇｏ  Ｔｅｋｌａｎｄ  ８６０４  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔおよび水へ自由にアクセスできる、交互の暗−明条件で標準的な動物施設内に維持した。ラットを、１．３ｍｇ／ｋｇ体重のイナクチン（ｉｎａｃｔｉｎ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で麻酔した。次いで気管切開を実施し、頸静脈にＰＥ５０ポリエチレンチューブをカニューレ挿入し、続いて採尿のためにＰＥ１００ポリエチレンチューブを用いて膀胱切開を行った。０．５ｍｌ（ｈａｌｆ  ｍｌ）の等張の食塩水、０．５ｍｌの等張の食塩水に溶解した対照または研究患者または試験物質からの血清を、２分間にわたって頸静脈にゆっくりと点滴し、続いてプライミング用量の塩化リチウム（等張の食塩水中の６０ｍｍｏｌ／Ｌの塩化リチウム）を０．２ｍｌ／分の速度で３分間点滴し、続いて研究の終わりまでＨａｒｖａｒｄ  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎポンプを介して２０μｌ／分の速度で一定点滴した。近位尿細管のナトリウム輸送は食塩水の点滴で急激に減少するので、本発明者らは、手術による体液喪失を補うために食塩水の通常の点滴を排除した。血清または試験マテリアルの点滴が完了してから２０分後、およそ０．４ｍｌの血液を切断した尾から得た。５０分の平衡期間の後、２〜２．５時間の間、３０分間隔で時間を合わせた採尿を行い、２回目の採尿の終わり、および研究の終わりに再び、さらなる血液を得た。２０分の平衡期間も試験したが、同一の結果が得られた（データは示さず）。
【０２３７】
分析方法
尿中リチウムをＣｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ＥＷ−０２６５５−９０五元素炎光光度計によって決定したことを除いて、血清および尿クレアチニン、ナトリウム、カリウム、尿酸、リンおよびリチウムをＡＤＶＩＡ化学システム１８００によって決定した。血清および尿のオスモル濃度は、Ｆｉｓｋｅモデル２１０マイクロ浸透圧計における凝固点降下によって少数の血清および尿試料中で実施した。
【０２３８】
ＳＷＡＴＨ分析
ＳＷＡＴＨ（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｗｉｎｄｏｗｅｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌ）ＭＳは、ショットガンおよび選択反応モニタリング（ＳＲＭ）法などの従来の質量分析に基づくプロテオミクス手法を補完することを目的とするデータ非依存性取得（ＤＩＡ）法である。本質的に、それは、生物学的試料中に存在する検出可能なペプチド前駆体の全ての断片イオンの完全かつ永久的な記録を可能にする。全ての研究は、オーストラリア、ＳｙｄｎｅｙのＡｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて実施した。
【０２３９】
２５μｌの血漿試料を５０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液４７５μＬ中で希釈し、その後、ジチオスレイトール（５ｍＭ  ＤＴＴ）で還元し、ヨードアセトアミド（１０ｍＭ  ＩＡＡ）でアルキル化した。試料の５分の１（１２１μＬ）を採取して３７℃にて１６時間、１０μＬのトリプシン（２０μｇ）で消化した。消化した試料を０．１％のギ酸中で１３７５．５μＬの最終容積に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳおよびＬＣ−ＳＷＡＴＨ−ＭＳ分析に供した。
【０２４０】
１Ｄ−情報依存性取得（ＩＤＡ）。消化した試料をローディングバッファーを用いて１：１に希釈した。１０μＬの消化し、希釈した試料を採取し、１Ｄ  ＩＤＡナノＬＣ  ＭＳ／ＭＳ分析に供した。試料をさらに１：１に希釈し、ＳＷＡＴＨについてのシードファイルとして使用するために再実行した。
【０２４１】
消化した試料をローディングバッファーを用いて１：１に希釈した。１０μＬの希釈し、消化した試料を採取し、ＳＷＡＴＨ分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２４２】
浄化した各試料２５μｇからプールを調製してＨＰＬＣカラム上で高ｐＨ逆相分画を実施した。Ｚｏｒｂａｘ  ３００  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ、３００Åカラム）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０クォータナリＨＰＬＣシステムを、ペプチド高ｐＨ逆相ＨＰＬＣ分画のために使用した。バッファーＡは５ｍＭアンモニア溶液（ｐＨ１０．５）であり、バッファーＢは９０％アセトニトリルを含む５ｍＭアンモニア溶液（ｐＨ１０．５）であった。乾燥した消化試料をバッファーＡと同じローディングバッファー中に再懸濁した。試料をロードし、９７％バッファーＡで１０分間洗浄した後、バッファーＢの濃度を、３００μＬ／分の流速で５５分間３％から３０％まで、次いで１０分間７０％まで、およびさらに５分間９０％まで増加させた。強カチオン交換（ＳＣＸ）の溶出剤を、勾配の開始時に２分ごと、および勾配の残りについて１分間隔ごとに収集した。全てのウェルを乾燥させ；５０μＬのローディングバッファーを添加した。収集した画分から合計１０の画分をプールし（２３〜８２分）、乾燥させ、５０μＬのローディングバッファー中に再懸濁した。１０μＬの各画分を２Ｄ  ＩＤＡ分析のためにバイアルに移した。
【０２４３】
Ｅｋｓｉｇｅｎｔ  Ｕｌｔｒａ  ナノＬＣシステム（Ｅｋｓｉｇｅｎｔ）と連結した５６００三重飛行時間（ＴＯＦ）質量分析計（ＳＣＩＥＸ）をＭＳデータ取得のために使用した。
【０２４４】
１Ｄおよび２Ｄ  ＩＤＡナノＬＣ  ＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳデータに関して、試料（１０μＬ）を予備濃縮のためにペプチドトラップ（Ｈａｌｏ  Ｃ１８、１５０μｍ×２ｃｍ）上に注入し、５μＬ／分にて３分間、０．１％ギ酸、２％ＡＣＮで脱塩した。次いでペプチドトラップを分析カラム（Ｈａｌｏ  Ｃ１８、１００ｍｍ×１５０μｍ、１６０Å、２．７μｍ）とのラインに切り替えた。直線溶媒勾配を使用して、９０分間、移動相Ａ：移動相Ｂ（９８：２）から移動相Ａ：移動相Ｂ（２：９８）まで、次いで６００ｎＬ／分にて１２０分間にかけて移動相Ａが０．１％ギ酸であり、移動相Ｂが９９．９％ＡＣＮ／０．１％ギ酸である（６５：３５）まで、段階的にカラムからペプチドを溶出した。ペプチド溶出後、カラムを９８％バッファーＢで１０分間浄化し、次いで次の試料注入の前に１５分間、９８％バッファーＡで平衡化した。逆相ナノＬＣ溶出剤を情報依存性取得モード（ＩＤＡ）における陽イオンナノフローエレクトロスプレー分析に供した。
【０２４５】
ＩＤＡモードでは、ＴＯＦＭＳサーベイスキャンを取得し（ｍ／ｚ３５０〜１５００、０．２５秒）、サーベイスキャンにおける１０個の最も強力な多価イオン（２＋〜５＋；カウント＞１５０）をＭＳ／ＭＳ分析に連続的に供した。ＭＳ／ＭＳスペクトルを、回転衝突エネルギーで質量範囲ｍ／ｚ１００〜１５００において５０ミリ秒間蓄積した。
【０２４６】
ＳＷＡＴＨデータ取得はＩＤＡデータ取得と同一のナノＬＣ条件を使用した。ＳＷＡＴＨ  ＭＳに関して、ｍ／ｚウィンドウサイズは、以前のＩＤＡデータ（ＳＷＡＴＨ可変ウィンドウ取得、合計で６０ウィンドウ）における前駆体ｍ／ｚ周波数（ｍ／ｚ４００〜１２５０）に基づいて決定した。ＳＷＡＴＨモードでは、最初にＴＯＦＭＳサーベイスキャンを取得し（ｍ／ｚ３５０１５００、０．０５秒）、次いで６０個の所定のｍ／ｚ範囲をＭＳ／ＭＳ分析に連続的に供した。ＭＳ／ＭＳスペクトルを、ｍ／ｚウィンドウ＋１０％における下限ｍ／ｚに対して最適化した回転衝突エネルギーで質量範囲ｍ／ｚ３５０〜１５００において９０ミリ秒間蓄積した。ＳＷＡＴＨデータを各試料について３回取得した。
【０２４７】
データ処理
ＩＤＡ実行のＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータを、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ２０１６＿０２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ＿２０１６＿０２．ｆａｓｔａ）［２０，１９８タンパク質］からのヒト種に対する透過モードにおいてＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔ（ｖ４．２）（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）を使用して検索した。データベース検索結果を使用して、ローカル血漿試料ＳＷＡＴＨライブラリーを構築した。ローカルＳＷＡＴＨライブラリーの他に、ＡＰＡＦ開発プログラムＳｗａｔｈＸｔｅｎｄ（２４）を使用して外部血漿ライブラリー（２３）をローカルライブラリーとマージすることによって拡張ライブラリーを作成した。
【０２４８】
ローカルおよび拡張ライブラリーを使用して、以下のパラメーターと共にＰｅａｋＶｉｅｗ（ＳＣＩＥＸ  ｖ２．１）を使用して別々にＳＷＡＴＨピーク面積を抽出した：各ペプチドの上位６個の最も強力な断片をＳＷＡＴＨデータセットから抽出した（７５ｐｐｍ質量許容差、１０分保持時間ウィンドウ）。共有および修飾ペプチドは除外した。データ処理後、９９％以上の信頼度および１％以下の偽発見率（ＦＤＲ）（断片抽出後のクロマトグラフの特徴に基づく）を有するペプチド（タンパク質当たり最大１００個のペプチド）を定量のために使用した。抽出したＳＷＡＴＨタンパク質ピーク面積をＡＰＡＦ社内プログラムによってさらに分析した。タンパク質ピークを各実行についての総ピーク面積に正規化し、Ｔ検定に供して試料群間の相対タンパク質ピーク面積を比較した。Ｐ値が０．０５より小さく、倍率変化が１．５より大きいタンパク質Ｔ検定を強調した。分析の詳細は以前に記載されている（２４）。
【０２４９】
差次的に発現されたタンパク質を決定するために２つの手法を評価した：タンパク質レベルの定量のみを扱う単純な手法、および各ペプチドについて別々にペプチドレベルの定量を扱う第２の手法。結果の節において特徴づけられたタンパク質レベルの手法については、対数変換した正規化タンパク質ピーク面積の２標本ｔ検定またはＡＮＯＶＡによって差次的発現を評価した。自然対数（底ｅ）を全体を通して使用した。任意の２つの条件の間の倍率変化（ＦＣ）比を試料反復の幾何平均の比として計算し、これは対数変換された面積の正規算術比の計算および逆変換に対応する。
【０２５０】
ペプチドレベル手法に関して、２つのカテゴリーの間の倍率変化を、２つの異なるカテゴリーにおける平均存在量の比として各ペプチドについて別々に決定した。次いで差次的発現を、特定のタンパク質に対応する全ての対数変換されたペプチド倍率変化の１標本ｔ検定によって評価した。ペプチド手法を使用する利点は、より低い強度のペプチドが高い強度のペプチドによって妨げられることなく寄与し得ることであり；欠点は、少なくとも２つの異なる倍率変化、それ故、２つの異なるペプチドが、この状況において１標本Ｔ検定の計算のために必要であり、それ故、単一のペプチドタンパク質が差次的に発現されるとみなされ得ないことである。タンパク質レベルの倍率変化を個々のペプチドレベルの倍率変化の幾何平均として計算した。
【０２５１】
統計
ｉｎ  ｖｉｖｏでのラット研究についての統計的有意性を両側スチューデントのＴ検定によって決定し、ここでＰ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０２５２】
結果
ＲＳＷの診断
ＳＡＨを有する本発明者らの患者（女性）におけるＲＳＷの臨床診断は全体として以下のデータに基づいた：ＲＳＷはＳＡＨを有する低ナトリウム血性および正常ナトリウム血性の患者において非常に一般的に発生し、それぞれ８９％および６７％であり、１つの研究からのデータはゴールドスタンダードの放射性同位体希釈法を使用した容積減少を示していることは一般的に承諾されている。ＳＡＨを持続した後の患者の臨床経過はＲＳＷに典型的であり、血行動態の安定を維持するために食塩水の容積の増加を必要とする大量の尿が排泄される（図２）。増加したＦＥｕｒａｔｅは、低ナトリウム血性の場合、ＳＩＡＤＨおよびＲＳＷを有する患者において十分に報告されているが、ＦＥｕｒａｔｅは、正常ナトリウム血性の場合、特有に異なり、ＳＩＡＤＨでは正常であり、ＲＳＷでは持続的に増加する（１１）。ＳＡＨを有する患者における正常ナトリウム血の存在下での高いＦＥｕｒａｔｅは、ＲＳＷにおいて実証されているが、ＳＩＡＤＨでは実証されていない、増加したＦＥホスフェートと同様、ＲＳＷと一致する（１１）。ナトリウム利尿活性は、増加したＦＥｕｒａｔｅを有する主に正常ナトリウム血性の神経外科患者の血漿および尿において実証されている（２０、２６）。ＳＡＨを有する正常ナトリウム血性の患者における増加したＦＥｕｒａｔｅおよび血行動態の安定を維持するために大量の食塩水を必要とする増加した尿排出量はＲＳＷと一致する。
【０２５３】
ＡＤにおけるＲＳＷの臨床診断は、ＳＡＨおよび脳神経外科疾患についてのものより定義されていない。それは、正常ナトリウム血でＦＥｕｒａｔｅが増加し、それらの血漿中にナトリウム利尿活性が存在することによって支持される新たな見解として紹介されている（２１）。
【０２５４】
ＡＤおよびＳＡＨの両方におけるナトリウム利尿因子を同定するために本研究を設計した。両方の患者の臨床的特性は、以前のラットクリアランス研究において研究された患者と同一であった（表１）（２０、２１）。
【０２５５】
ＲＳＷを有する患者からの血清の力価は、血清を対照ラットに導入した場合に明らかである。利尿活性を有するマテリアルを０．５ｍｌの静脈内ボーラスとして頸静脈に導入する。腎臓における利尿効果は、ボーラスが初めて腎臓に衝突したときに利尿の最初のブラッシュ（ｂｌｕｓｈ）によって生じる。その後の通過は、ボーラスが循環中で急激に希釈され、活性が著しく濃度依存性であるので、効果を有さない可能性が高い。変動は、腎臓によるその最初の移動におけるボーラスの希釈のレベルと関係する。定常状態点滴では、変動はかなり少ない。ＳＡＨおよびＡＤ患者からの両方の血清試料を用いて、本発明者らは、ＦＥＮａ、ＦＥＬｉおよびＵＦＲの増加を包含するＲＳＷの深刻な特徴を模倣することができる（図１および表２）。ＲＳＷ効果の誘導は比較的迅速であり、少なくとも１７０分間維持することができる。ＲＳＷ効果は、ＦＥＮａ、ＦＥＬｉおよびＵＦＲの統計的に有意な増加を伴う。ＦＥｕｒａｔｅは変化しなかった（表２）。同様に阻害されるリチウムは近位尿細管においてのみ輸送されるので、Ｎａ輸送の主な阻害部位は近位尿細管にあるように見える。
【０２５６】
注目すべきことに、同様の作用動態および発生することが見られる相対的変化は、これらのＲＳＷ効果を引き起こす因子がＳＡＨおよびＡＤの両方において同じであることを示唆する。比較的高度の変動についての理由は不明であるが、本発明者らは、特に数回の解凍および再凍結後、１年を超える貯蔵で血清調製物中のＲＳＷ活性のいくらかの喪失を観察した（非公開データ）。
【０２５７】
拡張ライブラリーを用いたＳＷＡＴＨ分析は血清試料中の６５０個までのタンパク質を検出することができる。本発明者らは、ＳＡＨおよびＡＤの両方において有意に上方制御されるこれらの遺伝子を同定するためにデータを探索した（表３）。ＦＣＰｒｏｔｅｉｎパラメーターは、分析的に測定された濃度との合致が比較的良好である対照試料に対する特定のタンパク質の相対的変化の半定量的推定を与える。したがってＳＡＨ対対照について、分析的Ｈｐ濃度の比は３．７であり（表４）、一方、ＦＣＰｒｏｔｅｉｎは５．８６である。同様の計算により、ＡＤ試料が１．５のＦＣＰｒｏｔｅｉｎ値と匹敵する１．５であるので、Ｈｐ比が実証される。
【０２５８】
対照と比較した場合のＳＡＨおよびＡＤ患者の両方についてのＦＣＰｒｏｔｅｉｎ比の最大変化がＨＰＲで見られる（表３）。ＳＷＡＴＨ分析はＨｐの種々の表現型を区別しないため、Ｈｐが包含されている。したがってＨｐの上方制御ではなく、疾患過程に伴って表現型に変化が生じた可能性がある。この考えを探索する際に、本発明者らは、ＳＡＨ患者またはＡＤ患者のいずれかからの血清試料からのＨｐの枯渇がＲＳＷ活性の除去をもたらすという主要な知見を同定した（表５）。ＳＡＨ枯渇血清のＳＷＡＴＨ分析は、Ｈｐについて予想される４８．８のＦＣＰｒｏｔｅｉｎを示した（対照対枯渇血清）。しかしながら、ＳＡＨおよびＡＤ患者の両方が全く異なる表現型を発現したので（表４）；それぞれ２−１および１−１、どのＨｐ表現型がＲＳＷ活性の原因であるかは直ちに明らかにはならなかった。この結論は、Ｈｐ２−１濃度をＳＡＨ後において５０％まで低下させても（表４）、Ｈｐ表現型は変化しなかったが、依然としてＲＳＷ活性の除去をもたらし、ナトリウム利尿因子がＨｐではない可能性があることを示すという発見によってさらに混乱させた。
【０２５９】
本発明者らがＳＷＡＴＨデータを検討した別の手段は、ＳＡＨ患者対ＳＡＨ後患者のＦＣＰｒｏｔｅｉｎの最大不均衡変化を調査することであった。他の候補ナトリウム利尿因子タンパク質は有意に変化せず、本質的にＨｐと同じ比であった（表３）。
【０２６０】
驚くべきことは、ＳＷＡＴＨ分析は、ＳＡＨ患者からのＨｐ枯渇血清に関して、ＨＰＲについてのＦＣＰｒｏｔｅｉｎ（候補ナトリウム利尿因子、表３）が１１１．３であることを示したことである。これは、Ｈｐ枯渇のために使用したイムノアフィニティーカラムがＨｐに特異的ではなかったが、これはまたＨＰＲに結合し、ＨＰＲを枯渇させたことを明確に実証した。Ｈｐ枯渇試料および他のタンパク質のＲＳＷ活性により、ＨＰＲがＳＡＨおよびＡＤ血清の両方に存在するナトリウム利尿因子であることが確認された（表５）。
【０２６１】
考察
本研究は、競合する可変物が、より制御されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ系と比較して相互作用する同一のｉｎ  ｖｉｖｏでのラット腎性クリアランス法によって脳神経外科疾患およびアルツハイマー病を有する患者の血漿において以前に実証されたナトリウム利尿因子を首尾よく同定する（２０、２１）。対照の血清ならびにナトリウム利尿活性を有するＳＡＨおよびＡＤを有する患者からの血清のＳＷＡＴＨ分析により、ＲＳＷを誘導する因子であり得るいくつかの候補タンパク質が同定された（表３）。ＲＳＷを誘導する因子としてのＨＰＲの同定は、ハプトグロビンをタンパク質の最も可能性の高いクラスとして有益にしたＳＷＡＴＨ分析から開始したいくつかの手法によって達成された。ナトリウム利尿活性を有するＳＡＨおよびＡＤ患者からの血清はそれぞれ４６７および１９６ｍｇ／ｄＬの総Ｈｐレベルを有し、ＳＡＨを有する患者からの血清は、ＳＡＨを持続してから８カ月後に患者のＳＡＨから回復した後、２５８ｍｇ／ｄＬでのＨｐ２−１レベルの上昇にもかかわらず、ナトリウム利尿活性を有さなかった。免疫枯渇法によるＨｐの枯渇により、ＳＡＨおよびＡＤからの両方の活性血清においてウエスタンブロット法によりＨｐの不在が実証され、Ｈｐの特異的アイソフォームの同定により、ＡＤ血清におけるＨｐ１−１と比較して、ＳＡＨ血清がＨｐ２−１を含有することが明らかになった。ＳＡＨを有する回復した患者からのナトリウム利尿活性を有さない血清は高いＨｐ２−１レベルを有し続け、Ｈｐ２−１がナトリウム利尿因子ではないことを示唆した。さらに、Ｈｐ１−１および２−２による点滴ラットは異なる用量でナトリウム利尿活性を有さなかった（表５）。最後に、組換えＨＰＲの点滴は、活性ＳＡＨおよびＡＤ血清によって誘導されたものと同様に、尿量の増加ならびにナトリウムおよびリチウムの分画排泄率の増加を誘導した。
【０２６２】
ＨＰＲはＨｐ１−１と９１％の配列相同性を有する血漿タンパク質である。それはヘモグロビンに効果的に結合するおよそ４５ｋＤａのタンパク質として合成され（２７）、トリパノソーマに結合しているトリパノソーマ溶解因子を媒介する（２８）。ヒトＨＰＲ遺伝子はＨｐ遺伝子の２．２キロベース下流にのみ位置する。ＨＰＲとＨｐの相対的発現は著しく異なるが、ＨＰＲとＨｐの循環レベルの間に関係があることを予想することができる。３０〜４０μｇ／ｍｌのＨＰＲレベルを有する正常なヒト血清（２８）（白色人種小児において４９μｇ／ｍｌであると報告されている（２９））は、０．９〜３ｍｇ／ｍｌのＨｐのレベルに匹敵する（２８）。特に近位尿細管に存在する活性マテリアルのレベルにおいてＦＣＨｐ／ＦＣＨＰＲの比に影響を及ぼす多くの因子が明らかに存在する。４５ｋＤａタンパク質の糸球体濾過は、より高い分子量のＨｐ（Ｈｐ１−１  ８６ｋＤａ、Ｈｐ２−１  ８６〜３００ｋＤａ、Ｈｐ２−２  １７０〜９００ｋＤａ（３３））と比べて比較的高い（３０）。ＦＣＨｐ／ＦＣＨＰＲのさらなる相違はＲＳＷ状態において生じる。ＦＣＨＰＲはＳＡＨおよびＡＤの両方について５．５超になり（表３）、一方、ＳＡＨについてはＨｐが増加している間、ＡＤにはほとんど変化がない。本発明者らは、Ｈｐ２−２表現型がＳＡＨと関係していることに注目し（３４）、一方、本発明者らは、ＳＡＨにおけるＨｐ２−１の上方制御を実証した（表３）。これらの結果は、ＡＤおよびＳＡＨの両方におけるＲＳＷを診断する際のＨＰＲのレベルの重要な診断価値を確立する。
【０２６３】
リチウムは近位尿細管においてのみ輸送されるため、溶質輸送のＨＰＲ阻害の主要部位は近位尿細管に存在するように見える（３１）。糖尿の不在（データは示さず）は、完全なファンコーニ症候群についての基準を満たしていないが、今後の研究では、重炭酸塩およびアミノ酸輸送を阻害することなどの、ファンコーニ症候群の他の特徴に対するＨＰＲの効果を調査すべきである。
【０２６４】
ＨＰＲは、ＲＳＷを有する低ナトリウム血性または正常ナトリウム血性の患者を同定するためのバイオマーカーとして臨床的に有効に利用され得るが、塩および水補給による処置は病態生理学的欠乏を克服するが、頻繁に排尿しなければならない、特に１〜２時間ごとの夜間頻尿があることによって生活の質を著しく変化させ得る。ナトリウム利尿因子の阻害剤の使用は、塩および水補給によって誘導される排尿回数の増加および夜間頻尿を排除する。
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【０２６５】
時間が３０分の収集の開始を表す５０〜１４０分の期間にわたって平均をとった。使用した血清試料の数をｎによって表す。ＡＤ患者（ｎ＝５）についてのデータを健常対照（ｎ＝１３）と比較し、一方、ＳＡＨ患者についてのデータは、患者が正常であった同じ患者（９カ月後）（ｎ＝４）と比較した低ナトリウム血性エピソード（ｎ＝４）の間に得られた血清についてのデータを比較することによって得た。
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【０２６６】
ＳＡＨ対対照、ＳＡＨ対ＳＡＨ後およびＡＤ対対照からのＦＣＰｒｏｔｅｉｎデータ。ＦＣＰｒｏｔｅｉｎは倍率変化比を表す。
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【０２６７】
血清ＨＰＲの推定濃度を表４に示す。個体ＡおよびＢでは、ＨＰＲレベルの明らかに有意な増加がある。
【０２６８】
精製した尿試料の質量分析および血清試料のＳＷＡＴＨ分析と関係する全ての研究において、ＨＰＲのシグナルペプチドは検出されなかった。次いでシグナルペプチド（Ｎ末端からａａｓ１〜１８）を有さない精製したＨＰＲの利尿活性を決定した。このマテリアルは、健常ラットに静脈内に導入した場合、有意な用量依存性利尿活性を示した。臨床血清試料と同様の様式で、ＨＰＲの導入はＦＥＮａおよびＵＦＲの統計的に有意な増加をもたらす（図３）。
【０２６９】
ハプトグロビン遺伝子クラスターにおける多型が記載されている。ＨＰＲはＨｐ１−１と９１％の配列相同性を有する霊長類特異的血漿タンパク質である。それはおよそ４５ｋＤａタンパク質として合成される。ＨＰＲはヘモグロビンに効果的に結合し、トリパノソーマに結合しているトリパノソーマ溶解因子を媒介する。ヒトＨＰＲ遺伝子はＨｐ遺伝子の２．２キロベース下流にのみ位置する。ＨＰＲとＨｐの循環レベルの間には関係があると予想することができ、これはガボン出身の小児において実証されている。実際に、それらの相対的発現は著しく異なるが、ＨＰＲレベルは２−２よりもむしろＨｐ１−１および２−１レベルとより密接に相関したことが実証されている。３０〜４０μｇ／ｍｌのＨＰＲレベルを有する正常なヒト血清（白色人種の小児において４９μｇ／ｍｌであると報告されている）は０．９〜３ｍｇ／ｍｌのＨｐのレベルに匹敵する。
【０２７０】
図３におけるＵＦＲの大幅な増加は、近位尿細管において作用するＨＰＲの有効な利尿特性を実証している。このように、ＨＰＲの重要な臨床応用は、特にうっ血性心不全を処置するための、利尿剤としてのその使用によってもたらされる。
【０２７１】
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【０２７２】
配列表
配列番号１（ＨＰＲ）（＞ｓｐ｜Ｐ００７３９｜１〜３４８から）
MSDLGAVISLLLWGRQLFALYSGNDVTDISDDRFPKPPEIANGYVEHLFRYQCKNYYRLRTEGDGVYTLNDKKQWINKAVGDKLPECEAVCGKPKNPANPVQRILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHHNLTTGATLINEQWLLTTAKNLFLNHSENATAKDIAPTLTLYVGKKQLVEIEKVVLHPNYHQVDIGLIKLKQKVLVNERVMPICLPSKNYAEVGRVGYVSGWGQSDNFKLTDHLKYVMLPVADQYDCITHYEGSTCPKWKAPKSPVGVQPILNEHTFCVGMSKYQEDTCYGDAGSAFAVHDLEEDTWYAAGILSFDKSCAVAEYGVYVKVTSIQHWVQKTIAEN
配列番号２（ＨＰＲのαサブユニット）
LYSGNDVTDISDDRFPKPPEIANGYVEHLFRYQCKNYYRLRTEGDGVYTLNDKKQWINKAVGDKLPECEAVCGKPKNPANPVQR
配列番号３（ＨＰＲのβサブユニット）
ILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHHNLTTGATLINEQWLLTTAKNLFLNHSENATAKDIAPTLTLYVGKKQLVEIEKVVLHPNYHQVDIGLIKLKQKVLVNERVMPICLPSKNYAEVGRVGYVSGWGQSDNFKLTDHLKYVMLPVADQYDCITHYEGSTCPKWKAPKSPVGVQPILNEHTFCVGMSKYQEDTCYGDAGSAFAVHDLEEDTWYAAGILSFDKSCAVAEYGVYVKVTSIQHWVQKTIAEN
配列番号４（ＨＰ）（＞ｓｐ｜Ｐ００７３８｜１９〜４０６から）
VDSGNDVTDIADDGCPKPPEIAHGYVEHSVRYQCKNYYKLRTEGDGVYTLNDKKQWINKAVGDKLPECEADDGCPKPPEIAHGYVEHSVRYQCKNYYKLRTEGDGVYTLNNEKQWINKAVGDKLPECEAVCGKPKNPANPVQRILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHHNLTTGATLINEQWLLTTAKNLFLNHSENATAKDIAPTLTLYVGKKQLVEIEKVVLHPNYSQVDIGLIKLKQKVSVNERVMPICLPSKDYAEVGRVGYVSGWGRNANFKFTDHLKYVMLPVADQDQCIRHYEGSTVPEKKTPKSPVGVQPILNEHTFCAGMSKYQEDTCYGDAGSAFAVHDLEEDTWYATGILSFDKSCAVAEYGVYVKVTSIQDWVQKTIAEN
配列番号５（ＨＰのαサブユニット）（＞ｓｐ｜Ｐ００７３８｜１９〜１６０から）
VDSGNDVTDIADDGCPKPPEIAHGYVEHSVRYQCKNYYKLRTEGDGVYTLNDKKQWINKAVGDKLPECEADDGCPKPPEIAHGYVEHSVRYQCKNYYKLRTEGDGVYTLNNEKQWINKAVGDKLPECEAVCGKPKNPANPVQ
配列番号６（ＨＰのβサブユニット）（＞ｓｐ｜Ｐ００７３８｜１６２〜４０６から）
ILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHHNLTTGATLINEQWLLTTAKNLFLNHSENATAKDIAPTLTLYVGKKQLVEIEKVVLHPNYSQVDIGLIKLKQKVSVNERVMPICLPSKDYAEVGRVGYVSGWGRNANFKFTDHLKYVMLPVADQDQCIRHYEGSTVPEKKTPKSPVGVQPILNEHTFCAGMSKYQEDTCYGDAGSAFAVHDLEEDTWYATGILSFDKSCAVAEYGVYVKVTSIQDWVQKTIAEN
配列番号７
MSDLGAVISLLLWGRQLFA
配列番号８
TEGDGVYTLNDKK
配列番号９
LPECEAVCGKPK
配列番号１０
VMPICLPSK
配列番号１１
AVGDKLPECEAVCGKPKN
配列番号１２
DIAPTLTLYVGK
配列番号１３
SCAVAEYGVYVK
配列番号１４
ALYSGNDVTDISDDRF
配列番号１５
NGYVEHLFRYQCKNYYR
配列番号１６
NQVDIGLIKLKQKVL
配列番号１７
NYAEVGRVGYVSGWGQSDNFKL
配列番号１８
YDCITHYEGSTCPKWKAP
配列番号１９
FCVGM
配列番号２０
YAAGILS
【図１】
2021528476.tif 000009
【図２】
2021528476.tif 000010
【図３】
2021528476.tif 000011
【配列表】
2021528476000001.app
【国際調査報告】
2021528476.tif 000012
2021528476.tif 000013