(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療に使用するための化合物、ピリジン誘導体および同化合物を含有する医薬１０組成物に関する。本発明はまた、特定の化合物、同化合物を含む組成物および特に疼痛の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2021512946.tif 000279
（式中、
Ａｒはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
ＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである）
を有する、疼痛の治療に使用するための化合物、またはその任意の塩。
【請求項２】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項３】
鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断するための、請求項１または２に記載の使用するための化合物。
【請求項４】
前記鎮痛化合物が、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メペリジンおよびこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の使用するための化合物。
【請求項５】
哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連する痛覚過敏を治療するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項６】
Ａｒがカルボシクリルまたはヘテロアリール、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリルまたはピリジニル基であり、前記Ａｒ基がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、アリール基、−ＯＲ（Ｒは上に定義される通りであり、好ましくは、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）、または−ＮＲＲ’基（ＲおよびＲ’は上に定義される通りであり、好ましくはＲおよびＲ’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは複素環である）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル基、好ましくはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基、アリール基または−ＯＲ（Ｒは上に定義される通りであり、好ましくは、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されたフェニル基である、式（Ｉ）のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項８】
Ａｒが１−ナフチルである、式（Ｉ）のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が共に水素原子を表す、式（Ｉ）のものである、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＮＨ２、ハロゲン原子、例えばＣｌまたはＦ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（メチルまたはエチルなど）、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２など）、エーテル基（メトキシメチルなど）、ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’が上に定義される通りであり、好ましくはＲがＨであり、Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（さらに特に、メチル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロピル）であり、該（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、アリール（フェニルなど）、アルコキシ（メトキシなど）、または複素環（ピペリジンなど）によって置換されていてもよく、Ｒ’が複素環（ピペリジンなど）であることもできる、あるいは代替としてＲとＲ’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる、式（Ｉ）のものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１１】
ｎが０であり、好ましくはＡｒが少なくとも２位で置換されたフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021512946.tif 000280
（式中、
ｎは０、１または２であり、好ましくは、ｎは０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１、９および１０のいずれか一項に定義される通りであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素原子または請求項１に定義されるＡｒの置換基である）
の化合物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’が５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環が、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ１基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい；ならびに／あるいは
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’が５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環が、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ２基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい、請求項１２に記載の使用するための化合物。
【請求項１４】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021512946.tif 000281
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１から１３のいずれか一項に定義される通りであり、
Ｒ１はハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ１基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ２基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい）
のものである、請求項１３に記載の使用するための化合物。
【請求項１５】
以下の特徴：
−  Ｒ２がＨ、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）または−ＯＲであり、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくは、ＲがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである；および／または
−  Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、炭素環（シクロプロピル、シクロペンチルなど）、アリール（フェニルなど）または−ＯＲを表し、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくはＲがＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（メチル、エチル、イソ−プロピルまたは−ＣＨ３（Ｃ３Ｈ５）など）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環（１−ピペリジニルエチルなど）またはカルボシクリル（シクロプロピル、シクロペンチルなど）である；および／または
−  Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（メチルまたはエチルなど）、ＮＲＲ’であり、ＲがＨであり、Ｒ’がＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（さらに特に、メチル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロピル）であり、該（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、アリール（フェニルなど）、アルコキシ（メトキシなど）または複素環（ピペリジンなど）によって置換されていてもよく、Ｒ’が複素環（ピペリジンなど）であることもできる、あるいは代替としてＲとＲ’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる；および／または
−  Ｒ４およびＲ５が独立に、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、好ましくはＲ４およびＲ５が共に水素原子である
の１つまたは複数を有する、以下の式（ＩＩＩ）のものである、請求項１４に記載の使用するための化合物。
【請求項１６】
３−フェニルピリジン−２，６−ジアミン、１ａ、
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｂ、
３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｃ、
３−（２−エチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｄ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｇ、
３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｈ、
３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｉ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｋ、
３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｌ、
３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｍ、
３−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｎ、
３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｏ、
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｐ、
３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｑ、
３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｒ、
２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール、２ａ、
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２ｂ、
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｃ、
３−（２−エトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｄ、
３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅ、
３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆ、
３−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｇ、
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ、
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ、
３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２，６−ジアミン２ｊ、
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｋ、
３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｌ、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｍ、
３−（フラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、３ａ、
３−（フラン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、３ｂ、
３−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、３ｃ、
［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄ、
［３，３’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｅ、
３’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｆ、
Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、４ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｂ、
Ｎ２−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｃ、
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｄ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン、５ｅ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｈ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、５ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−アミン、６ａ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ、
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ、
６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、６ｆ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ、
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ、
６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ、
４−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン、８ｂ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン９ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ、
３−ベンジルピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩、１０ａ、
３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｂ、
３−（４−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｃ、
３−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｄ、
３−（２−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｅ、
３−（２，４−ジクロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１０ｆ、
３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、１１ａ、
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン、１３
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、１４
３−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１５
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１６
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１７
４−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１８
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、１９
４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、２０
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２１
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２２
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２４
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（二塩酸塩）、２５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２６
５−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２７
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２８
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２９
５−（２−シクロプロピルフェニル）−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３０
５−［２−（シクロプロポキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３１
６−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３２
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、３３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、３４
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン、３６
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３７
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（二塩酸塩）、３８
３−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、３９
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４０
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４１
３−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４２
３−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４３
３−（２−ベンジル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４５
３−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４６
３−（４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４７
３−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４８
３−（２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４９
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５０
３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５１
３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５２
３−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５３
３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５４
３−（５−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５５
３−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５６
３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５７
３−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５８
３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、５９
２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（塩酸塩）、６０
３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６１
Ｎ−［２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、６２
３−（２−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６３
３−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６４
３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６５
３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２，６−ジアミン、６６
６−エチル−５−（１−ナフチル）ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、６７
３−（１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６８
３−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６９
３−（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、７０
３−（４−メチル−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩），７１
３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７２
３−（４−クロロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７３
４−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ナフタレン−１−オール（塩酸塩），７４
３−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７５
５−［２−（シクロペントキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、７６
３−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、７７
３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、７８
３−［６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、７９
３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８０
３−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８１
３−（６−アミノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８２
３−［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８３
３−（２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８４
３−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８５
３−（６−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８６
３−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８７
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８８
３−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８９
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９０
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９１
２−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ベンゾニトリル（塩酸塩）、９６
およびその塩の１つからなる群で選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021512946.tif 000282
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１、９、１０のいずれか一項に定義される通りであり、
Ｒ１はハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ１基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ２基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい）
の化合物。
【請求項１８】
以下の特徴：
−  Ｒ２がＨ、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）または−ＯＲであり、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくは、ＲがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである；および／または
−  Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、炭素環（シクロプロピル、シクロペンチルなど）、アリール（フェニルなど）または−ＯＲを表し、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくはＲが上に定義されるＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（メチル、エチル、イソ−プロピルまたは−ＣＨ３（Ｃ３Ｈ５）など）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環（１−ピペリジニルエチルなど）またはカルボシクリル（シクロプロピル、シクロペンチルなど）である；および／または
−  Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（メチルまたはエチルなど）、ＮＲＲ’であり、ＲがＨであり、Ｒ’がＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（さらに特に、メチル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロピル）であり、該（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、アリール（フェニルなど）、アルコキシ（メトキシなど）または複素環（ピペリジンなど）によって置換されていてもよく、Ｒ’が複素環（ピペリジンなど）であることもできる、あるいは代替としてＲとＲ’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる；および／または
−  Ｒ４およびＲ５が独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基であり、好ましくはＲ４およびＲ５が共に水素原子である
の１つまたは複数を示す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｂ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｋ、
３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｌ、
３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｍ、
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｐ、
３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｑ、
３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｒ、
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２ｂ、
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｃ、
３−（２−エトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｄ、
３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅ、
３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆ、
３−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｇ、
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ、
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ、
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｋ、
３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｌ、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｍ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｂ、
Ｎ２−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｃ、
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｄ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン、５ｅ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｈ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、５ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−アミン、６ａ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ、
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ、
６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、６ｆ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ、
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ、
６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン９ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ、
およびその塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）の１つからなる群で選択される、請求項１７または１８に記載の化合物。
さらに特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｂ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン、１３
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、１４
３−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１５
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１６
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１７
４−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１８
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、１９
４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、２０
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２１
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２２
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２４
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（二塩酸塩）、２５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２６
５−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２７
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２８
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２９
５−（２−シクロプロピルフェニル）−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３０
５−［２−（シクロプロポキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３１
６−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３２
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、３３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、３４
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン、３６
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３７
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（二塩酸塩）、３８
３−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、３９
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４０
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４１
３−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４２
３−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４３
３−（２−ベンジル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４５
３−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４６
３−（４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４７
３−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４８
３−（２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４９
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５０
３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５１
３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５２
３−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５３
３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５４
３−（５−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５５
３−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５６
３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５７
３−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５８
３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、５９
２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（塩酸塩）、６０
３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６１
Ｎ−［２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、６２
３−（２−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６３
３−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６４
３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６５
３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２，６−ジアミン、６６
５−［２−（シクロペントキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、７６
およびその塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）の１つからなる群で選択される。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化５】
2021512946.tif 000283
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１から１９のいずれか一項に定義される通りであり、
Ａｒは１−ナフチルであり、前記ナフチルは請求項１に定義されるように置換されていてもよい）
によって表される化合物。
【請求項２１】
以下の特徴：
ｎが０であり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、例えばエチルまたはＮＲＲ’、例えばＮＨ２であり、
１−ナフチルが非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−ＯＲもしくは−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は上に定義される通りである）から選択される少なくとも１つの基によって置換されており、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が水素原子を表す
の少なくとも１つ、またはさらに特に全てが満たされる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
６−エチル−５−（１−ナフチル）ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、６７
３−（１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６８
３−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６９
３−（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、７０
３−（４−メチル−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩），７１
３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７２
３−（４−クロロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７３
４−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ナフタレン−１−オール（塩酸塩），７４
３−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７５
からなる群で選択される、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）：
【化６】
2021512946.tif 000284
（式中、
ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１から１９のいずれか一項に定義される通りであり、
Ａｒはカルボシクリルまたはヘテロアリール、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）またはピリジニル（好ましくは、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）基であり、前記Ａｒ基は上に特定されるように置換されていてもよく、より具体的にはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、アリール基、−ＯＲ（Ｒは上に定義される通りであり、好ましくは、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）、または−ＮＲＲ’基（ＲおよびＲ’は上に定義される通りであり、好ましくはＲおよびＲ’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは複素環である）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
によって表される化合物。
【請求項２４】
以下の特徴：
ｎが０であり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、例えばエチルまたはＮＲＲ’、例えばＮＨ２であり、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が水素原子を表す
の少なくとも１つ、またはさらに特に全てが満たされる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
３−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、３ｃ
［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄ
［３，３’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｅ、
３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、７８
３−［６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、７９
３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８０
３−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８１
３−（６−アミノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８２
３−［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８３
３−（２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８４
３−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８５
３−（６−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８６
３−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８７
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８８
３−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８９
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９０
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９１
からなる群で選択される、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容されるビヒクルまたは支持体中に少なくとも１つの請求項１７から２５のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
疼痛、好ましくは慢性疼痛の治療に使用するための、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
【請求項２８】
鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断するための、請求項２７に記載の使用するための化合物または組成物。
【請求項２９】
哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連する痛覚過敏を治療するための、請求項２７または２８に記載の使用するための化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療に使用するための化合物、ピリジン誘導体および同化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、特定の化合物、同化合物を含む組成物および特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に慢性疼痛の治療は、主要な公衆衛生の問題である。オピエート鎮痛薬（モルヒネまたはフェンタニルなど）の使用は、急性疼痛の有効な治療を構成する。しかしながら、これらの繰り返しの使用および長期の使用は、有効性の喪失（耐性）、引き続いて疼痛に対する過敏症（痛覚過敏）をもたらし、したがってこのような治療は、慢性疼痛の治療にとって複雑で困難なものである。
【０００３】
本発明は、侵害受容シグナルの調節に関与する、神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体、特にＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２受容体に対する高い親和性を有する新規な一連の化合物であるピリジン誘導体を記載する。２００６年に、ＰＮＡＳ（Ｓｉｍｏｎｉｎら、ＰＮＡＳ（２００６）１０３、２、４６６〜７１）で、ジペプチドＲＦ９（国際公開第０２／２４１９２号においてＮα−アダマンタン−１−イル−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２アセテートと呼ばれる）が、最初のナノモルＮＰＦＦ受容体アンタゴニストであると記載された。ＲＦ９は、ラットにインビボで投与されると、オピエート鎮痛薬の繰り返しの投与によって誘発される痛覚過敏を逆転させる抗痛覚過敏活性を示した。同様の結果が後にマウスで観察された（Ｅｌｈａｂａｚｉ，Ｋ．ら  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１２、１６５、２、；４２４〜３５）。
【０００４】
オピエート鎮痛薬は、現在、中等度または重度の疼痛のために選択される治療である。多くの患者、特に進行がんを患っている患者にとって、疼痛の治療は、モルヒネまたはフェンタニルなどのオピエートの強力な、繰り返しの用量を要する。しかしながら、このような治療の臨床的有効性および忍容性は、オピエートの使用によって誘発される２つの現象によって制限される。第１が、作用持続時間の短縮および鎮痛強度の減少を特徴とする耐性効果である。臨床結果として、同じ鎮痛効果を維持するために、疾患の進行と相関しないで、オピエートの用量を増加させる必要性が増加する。オピエートの強力な用量の繰り返しの投与に関連する第２の課題は、オピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）として知られる。実際、オピエートの長期投与は、初期侵害刺激と関連のない、疼痛の逆説的増加をもたらす。
【０００５】
このような痛覚過敏は、耐性の原因となることが示唆されてきた。各１日量の鎮痛効果特性は一定のままであるので、実際のところ、耐性は見かけ上のものであるだろう；よって、オピエートの効果の減少の印象を与えるのは、疼痛に対する過敏症の発達であるだろう。よって、これは、オピエートが有効性を喪失したのではなく、個体が疼痛に対して過敏になったのであろう。
【０００６】
これらの２つの現象は、動物とヒトの両方の研究で広く実証されてきた。全体的に見て、これらは、投与経路にも使用される用量にも関係なく、全ての種類のオピエートの投与後に観察された。
【０００７】
さらに、高用量のオピエートの投与は、悪心、便秘、鎮静および呼吸欠損（例えば：遅延した呼吸抑制）などの一定数の副作用をもたらす。
現在、これらのオピエートが誘発する耐性および痛覚過敏の効果を軽減するためのいくつかの戦略が調査中である：
１）最も一般的に使用される臨床戦略の１つは、特に神経因性疼痛の治療において、オピエートを、抗痙攣薬および抗うつ薬などのアジュバントと組み合わせることからなる。いくつかの有効性にもかかわらず、これらの添加剤は、多数の副作用、特に心臓のリスクを伴う。
２）異なるオピエートは各受容体に対する異なる親和性を有し、耐性は各受容体について独立に発達するという事実によって裏付けられる代替戦略として、オピエートのローテーションも使用される。しかしながら、記載されている結果が極めて少なく、この戦略は多くの議論の対象である。
３）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、カルシウムチャネルを遮断することが知られており、ヒトまたは動物で、オピエート誘発性痛覚過敏の減少ならびに耐性効果の遅延をもたらす。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしてのケタミンの臨床的使用は、ヒトでの広範囲の副作用、特に幻覚を伴う。
【０００８】
一定量の成功が報告されているが、現時点でいずれの戦略も、オピエートの繰り返しの使用に関連する痛覚過敏および耐性の効果を有効に遮断しない。結果として、特に神経因性疼痛またはがん疼痛の分野で、代替戦略の探索が必要である。実際、これらの病理の状況下では、現在使用されている治療は比較的有効でなく、多くの特定の無効化副作用をもたらす高用量のオピエートの使用を伴う。結果として、主要な治療上の課題は、疼痛の調節に関与する新規な治療標的に作用する新規な薬物の開発に関連する。
【０００９】
特に長期間の使用、または外科手技中と同様に、高用量の単回投与中の、哺乳動物、特にヒト哺乳動物におけるオピオイド鎮痛薬の使用を改善する療法について、現在研究が進められている。
【００１０】
オピエート鎮痛薬の有効性の喪失および痛覚過敏の出現の原因である抗オピエート系の中でも、ＮＰＦＦ受容体が関連する標的であるように思われる。これらの受容体の作用を阻害する薬物の設計により、オピエート誘発性痛覚過敏の出現を予防しながら、オピエート鎮痛薬の長期有効性を回復させることが可能になるだろう。
【００１１】
これに関連して、国際公開第０２／２４１９２号の番号下で公開された最初の特許出願が、インビボでのこの概念の証拠を提供するＡｒｇ−Ｐｈｅジペプチド誘導体を記載した。特に、ラットでのＡｒｇ−Ｐｈｅジペプチド誘導体の単回投与が、μ受容体アゴニストとして作用し、病院設定で典型的に使用されるオピエート鎮痛薬であるフェンタニルの投与によって誘発される痛覚過敏を遮断する。
【００１２】
サンピルチン（ｓａｍｐｉｒｔｉｎｅ）およびその誘導体は、米国特許第４，８５１，４２０号で既に記載されている。これらは、鎮痛薬および解熱薬として記載されている。国際公開第９４／１４７８０号は、さらに特に鎮痛薬として慢性神経変性疾患および慢性疼痛に使用するのに適したＮＯシンターゼ阻害剤としてのピリジン誘導体を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、その治療的使用が、術後疼痛または糖尿病、がん、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）もしくはニューロパチーなどの一定の病態に伴う慢性疼痛のより良い治療を可能にし得る化合物のファミリーを記載する。これらの種類の疼痛は、重度で、特に無効化するものとみなされる。
【００１４】
本発明の化合物は、強力なＮＰＦＦ１および／またはＮＰＦＦ２受容体リガンドであるピリジン誘導体である。一定の化合物が、ＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２に対する選択性を示す。
【００１５】
さらに特に、マウスにおいて、本発明の化合物は、ＮＰＦＦ１受容体遮断を通して、フェンタニルによって誘発される長期持続性痛覚過敏を予防し、慢性モルヒネ投与に関連する痛覚過敏の発達および鎮痛耐性の発達を予防する。
【００１６】
脊髄上位領域に位置するＮＰＦＦ１受容体に対するこの化合物の選択性は、これらの受容体のＯＩＨの制御への関与を示す。この新規なＮＰＦＦ受容体リガンドのファミリーの代表としての前記誘導体の利点は、ＲＦ９によって表されるジペプチドと対照的に、この化合物が、１ｍｇ／ｋｇという低用量の経口投与後に非常に満足なインビボ活性を示すという事実による。さらに、経口経路によるその有効性が用量依存的に確認された。
【００１７】
さらに、前記化合物の試験は、ＮＰＦＦ受容体リガンドが、術後疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛によって誘発される痛覚過敏に対する固有の効果を有し、これらの疼痛モデルでモルヒネ鎮痛効果を改善することを示している。
【００１８】
よって、本発明は、例えば経口または皮下経路による、哺乳動物でのその投与が、オピエート鎮痛薬の投与によって誘発される痛覚過敏効果および鎮痛耐性に対抗する新規な種類のＮＰＦＦ受容体リガンド化合物を記載する。さらに、本発明の化合物は、様々な疼痛モデルでオピエートの鎮痛効果を改善する。想起される治療見通しは、特に、術後疼痛の治療の状況で、同様に炎症、ニューロパチー、がん、糖尿病または薬物によって引き起こされる重度の慢性疼痛の治療のための、これらの化合物とオピエート鎮痛薬の同時投与からなる。さらに、本発明による化合物の疼痛に対する過敏症に対する効果により、疼痛の予防的治療の状況での前記化合物単独の投与を想起することも可能になる。
【００１９】
よって、本発明の目的は、疼痛、さらに特に慢性疼痛の治療に使用するための、化合物および同化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明による化合物および組成物は、慢性オピエート（モルヒネなど）投与に関連する痛覚過敏の発達および鎮痛耐性の発達を予防する。さらに、本発明による化合物および組成物は、オピエート鎮痛薬の投与によって誘発される痛覚過敏効果および鎮痛耐性を減少させる。さらに、本発明による化合物および組成物は、疼痛の治療におけるオピエートの鎮痛効果を改善する。
【００２０】
よって、本発明による化合物および医薬組成物は、術後疼痛または炎症、ニューロパチー、がん、糖尿病もしくは薬物によって引き起こされる重度の慢性疼痛の治療に使用され得る。
【００２１】
本発明はまた、対象の疼痛を治療する方法であって、有効量の本発明による化合物を前記対象に投与するステップ含む方法を記載する。
本発明はまた、特に薬物としての特定の化合物、および同化合物を調製する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に前記特定の化合物を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】マウスにおいてフェンタニルによって誘発される痛覚過敏に対する化合物１ｊ（ｃｐｄ  １ｊと言及される）の効果。図１Ａは、０日目に、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で可溶化された化合物１ｊの単回用量（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、フェンタニル注射（４×６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）の３５分前にマウスに投与した場合を示す図である。図１Ｂは、０日目に、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で可溶化された化合物１ｊの単回用量（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、フェンタニル注射（４×６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）の３５分前にマウスに投与した場合を示す図である。図１Ｃは、０日目に、１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬで可溶化された化合物１ｊの単回用量（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、フェンタニル注射（４×６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）の３５分前にマウスに投与した場合を示す図である。図１Ｄは、０日目に、１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬで可溶化された化合物１ｊの単回用量（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、フェンタニル注射（４×６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）の３５分前にマウスに投与した場合を示す図である。ベースラインに戻るまで最後のフェンタニル注射後１時間毎に、およびｄ１からｄ４まで１日１回、尾浸漬試験（４８℃）を使用することによって、侵害受容反応を測定した。図１Ｅは、増加する用量の化合物１ｊまたはビヒクルを、ｄ０にマウスに投与し（０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）、２０分後、動物が４回の連続フェンタニル注射（６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）を受けた場合を示す図である。図１Ｆは、増加する用量の化合物１ｊまたはビヒクルを、ｄ０にマウスに投与し（０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）、２０分後、動物が４回の連続フェンタニル注射（６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）を受けた場合を示す図である。方法に詳述されるように、ｄ１からｄ４まで痛覚過敏指数（ＨＩ）（パネルＢ、ＤおよびＦ）を計算した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝６〜１０。＊＊＊ビヒクル＋生理食塩水群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．００１。＋＋＋フェンタニル前処置ビヒクル群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０１。
【図２】モルヒネによって誘発される痛覚過敏および耐性に対する化合物１ｊの効果。図２Ａは、ｄ０からｄ７まで、マウスがモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．）または生理食塩水の３５分前にＲ１３５９（５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルの毎日の経口処置を受けた場合を示す図である。尾浸漬試験（４８℃）を使用して、処置前に１日１回（ｄ１〜ｄ７）、基礎侵害受容潜時を測定した。０日目および８日目に、４８℃での尾浸漬試験を使用して、化合物１ｊと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．）の鎮痛効果を４時間監視した。図２Ｂは、試験群間のｄ１からｄ７まで計算した痛覚過敏指数値の比較を示す図である。図２Ｃは、モルヒネ＋ビヒクルとモルヒネ＋化合物１ｊの両群についての、ｄ０およびｄ８で到達した鎮痛のピークの比較を示す図である。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝８〜１０。＊＊＊ビヒクル＋生理食塩水群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．００１。＋＋＋モルヒネ前処置ビヒクル群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．００１。ｄ０での同じ群の鎮痛値のピークと比較して、対応ｔ検定により〇〇ｐ＜０．０１、〇〇〇ｐ＜０．００１。μμモルヒネ前処置ビヒクル群と比較して、独立ｔ検定によりｐ＜０．０１。
【図３】切開性疼痛に対する単独でのまたはモルヒネと組み合わせた化合物１ｊの効果。図３Ａは、ｄ０に足底切開を受けたマウスを、ｄ１からｄ６まで毎日、モルヒネ（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）または生理食塩水の注射の３５分前に化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）またはビヒクルで処置した場合を示す図である。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、モルヒネのｓｃ．注射の３０分後に毎日、機械的侵害受容閾値を測定した。正常な機械的感受性に戻ったかどうかを確認するために、ｄ１５にも動物の機械的侵害受容閾値を測定した。図３Ｂは、試験群間のｄ１からｄ６まで計算したアロディニア指数値の比較を示す図である。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝７〜９。＋＋モルヒネ前処置ビヒクル群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０１。
【図４】神経因性疼痛に対する単独でのまたはモルヒネと組み合わせた化合物１ｊの効果。図４Ａは、ｄ０にＣＣＩを受けたマウスを、ｄ１１からｄ２１まで毎日、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）または生理食塩水の注射の３５分前に化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはビヒクルで処置した場合を示す図である。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、モルヒネのｓｃ．注射の３０分後に毎日、機械的侵害受容閾値を測定した。ＣＣＩ後ｄ１１に、マウスを、全ての処置の前に、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用した予備試験に供して、神経因性疼痛の発達を確認した。図４Ｂは、試験群間のｄ１１からｄ２１まで計算したアロディニア指数値の比較を示す図である。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝８〜１１。＊ビヒクル＋生理食塩水群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０５。＋＋モルヒネ前処置ビヒクル群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０１。
【図５】ＮＰＦＦ１Ｒノックアウトマウスにおけるモルヒネ誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性モデルに対する化合物１ｊの効果。図５Ａは、ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯマウスとその同腹子ＷＴとの間の基礎侵害受容値の比較を示す図である。図５Ｂは、ｄ０からｄ７まで、ＫＯおよびＷＴマウスがモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．）または生理食塩水注射の３５分前にＲ１３５９（５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルの毎日の経口処置を受けた場合を示す図である。尾浸漬試験（４８℃）を使用して、処置前に１日１回（ｄ１〜ｄ７）、基礎侵害受容潜時を測定した。０日目および８日目に、４８℃での尾浸漬試験を使用して、化合物１ｊと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．）の鎮痛効果を４時間監視した。図５Ｃは、化合物１ｊと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネで処置したＫＯマウスとＷＴマウスとの間のｄ１からｄ７まで計算した痛覚過敏指数値の比較を示す図である。図５Ｃは、モルヒネ＋ビヒクルまたはモルヒネ＋化合物１ｊで処置したＫＯ動物とＷＴ動物の両群についてｄ０およびｄ８で到達した鎮痛のピークの比較を示す図である。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝８〜１１。＆＆ＷＴ群と比較して、独立ｔ検定によりｐ＜０．０１。＊ビヒクル＋モルヒネＷＴ群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０５。＋モルヒネ前処置ビヒクルＷＴ群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０５。〇〇〇ｄ０での同じ群の鎮痛値のピークと比較して、対応ｔ検定によりｐ＜０．００１。μ  ｄ０でのモルヒネ前処置ビヒクルＷＴ群と比較して、独立ｔ検定によりｐ＜０．０５。
【図６】フェンタニルによって誘発される痛覚過敏に対する化合物１ｃ（ｃｐｄ  １ｃとして言及される）の用量−反応効果。図６Ａは、増加する用量の化合物１ｃまたはビヒクルを、ｄ０にマウスに投与し（０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）、２０分後、動物が４回の連続フェンタニル注射（６０μｇ／ｋｇ；１５分間隔；ｓ．ｃ．）を受けた場合を示す図である。ベースラインに戻るまで最後のフェンタニル注射後１時間毎に、およびｄ１からｄ４まで１日１回、尾浸漬試験（４８℃）を使用することによって、侵害受容反応を測定した。図６Ｂは、試験群間のｄ１からｄ４まで計算した痛覚過敏指数値の比較を示す図である。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される、ｎ＝６〜１２。＋＋フェンタニル前処置ビヒクル群と比較して、フィッシャーの検定によりｐ＜０．０１。
【図７】図７Ａは、ｈＮＰＦＦ１Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞におけるＮＰＶＦ（別名ＲＦＲＰ−３）によるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生の阻害に対する様々な用量の化合物１ｊの効果を示す図である。図７Ｂは、ｈＮＰＦＦ１Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞におけるＮＰＶＦ（別名ＲＦＲＰ−３）によるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生の阻害に対する様々な用量の化合物１ｃの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
疼痛の治療に使用するための本発明による化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
2021512946.tif 000002
【００２５】
（式中、
Ａｒはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表し；
ＲおよびＲ’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである）
を有する、またはその任意の塩である。
【００２６】
特定の実施形態によると、米国特許第４，８５１，４２０号および国際公開第９４／１４７８０号に記載される化合物が、本発明から除外される。
具体的な実施形態によると、本発明により除外される化合物は、２，６−ジアミノ−３−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリジン、２，６−ジアミノ−３−（フェニル）ピリジン、２，６−ジアミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン、２，６−ジアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルフェニル）ピリジン、２，６−ジアミノ−３−（ナフタレン−２−イル）ピリジンおよび２，６−ジアミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジンからなる群で選択される化合物である。
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈である程度変化するだろう。使用される文脈を考慮して、当業者に明らかではない用語の使用が存在する場合、「約」は特定の用語の最大±１０％を意味する。
【００２７】
本発明によると、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（ならびに他の匹敵する用語、例えば「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は「非限定的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）」であり、一般的に、具体的に言及される特徴ならびに任意の追加のおよび特定されない特徴の全てが含まれるように解釈され得る。具体的な実施形態によると、これはまた、明言しない限り、特定される特徴ならびに請求される発明の基本的なおよび新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない任意の、追加のおよび特定されない特徴が含まれる「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という句または特定される特徴のみが含まれる「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という句としても解釈され得る。
【００２８】
例えばＣ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ６などの接頭辞と共に本明細書で言及される用語はまた、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ５またはＣ２〜Ｃ５などのより少ない数の炭素原子でも使用され得る。例えば、Ｃ１〜Ｃ３という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が、１〜３個の炭素原子、特に１個、２個または３個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が、１〜６個の炭素原子、特に１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ６という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が、２〜６個の炭素原子、特に２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含み得ることを意味する。
【００２９】
本発明によると、「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」という用語は、１〜１０個、好ましくは１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、分岐または環状の飽和または不飽和炭化水素基を示す。飽和アルキル基の中では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを挙げることができる。アルキルという用語はまた、−ＣＨ３（Ｃ３Ｈ５）などの、直鎖と環状の両方の炭化水素基を有するアルキル基を示す。不飽和アルキル基は、アルケニル基またはアルキニル基であり得る。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、不飽和の直鎖、分岐または環状脂肪族基を指す。「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、より具体的には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味する。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、不飽和の直鎖、分岐または環状脂肪族基を指す。「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、より具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソペンチニルまたはヘキシニルを意味する。
【００３１】
アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子またはＮＲＲ’基（ＲおよびＲ’は上に定義される通りであり、さらに特におよび独立に、水素原子または上に定義される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である）によって置換されていてもよい。この文脈では、アルキル基が、ハロゲン化されている場合、さらに特にＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり得る。
【００３２】
アルキル基は、酸素、硫黄原子、ＮＲ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは上に定義される通りであり、さらに特に水素原子または上に定義される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を含む）などの少なくとも１つのヘテロ原子または基によって中断されて、それぞれ、エーテル、チオエーテル、アミン、カルボキサミンもしくはアミド結合を、アルキル鎖内に、または複素環を形成するように環内に、形成することができる。アルキル基がエーテル基である場合、これは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３（式中、ｍは１〜６の整数、例えば１、２または３である）であり得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香族環状環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が縮合、架橋またはスピロ結合様式で結合され得る。カルボシクリルは、環系中の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有し得る。よって、カルボシクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基は３〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が示されない「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基はまた、３〜１０個の炭素原子を有する中型カルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであることもできるだろう。カルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または同様の名称として示され得る。カルボシクリル環の例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、二環［２．２．２］オクタニル、アダマンチルおよびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。好ましい実施形態では、「炭素環」がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族環状環または環系を意味する。複素環は、縮合、架橋またはスピロ結合様式で結合され得る。複素環は、環系中の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有し得る。ヘテロ原子（複数可）は、環系中の非芳香環または芳香環中に存在し得る。ヘテロシクリル基は３〜２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義は、数値範囲が示されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基はまた、３〜１０個の環員を有する中型ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３〜６個の環員を有するヘテロシクリルであることもできるだろう。ヘテロシクリル基は、「３〜６員ヘテロシクリル」または同様の名称として示され得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）が、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１〜最大３個から選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、それだけに限らないが、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルおよびチアモルホリニルが挙げられる。「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して、置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例としては、それだけに限らないが、ピペリジニルエチルまたはイミダゾリニルメチルが挙げられる。
【００３５】
アルコキシという用語は、酸素原子（エーテル結合）によって化合物の残りに連結されているアルキル鎖を指す。アルキル鎖は、上に定義される中断されたまたは置換されたアルキルを含む、上に示される定義に対応する。例として、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。アルコキシ基は、アミノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基であり得る。アミノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基は、アミノ基（−ＮＨ２）によって終結され、酸素原子によって分子の残りに連結されたアルコキシ鎖を指す。
【００３６】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）と複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族である限り、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を含む。
【００３７】
「アリール」という用語は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素に対応する。例えば、「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを含む。好ましい実施形態では、アリールがフェニルである。
【００３８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の原子を含み、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子を含む、芳香族の単環式または多環式基に対応する。このような単環式および多環式ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリルまたはチオフラニルであり得る。
【００３９】
好ましい実施形態では、ヘテロアリール基がチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニルまたはチアゾリルである。
ＲとＲ’またはＲ’とＲ’’の５〜１０員環という用語は、５〜１０個の環員、好ましくは５〜７個の環員を有する、上に定義される複素環またはヘテロアリール基を含む。
【００４０】
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリールという用語は、それぞれアルキルまたはアルコキシ基によって置換された炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリールを指す。
【００４１】
アリールおよびヘテロアリール基は、上に定義されるアルキル基によって化合物の残りに結合され得るので、これらはそれぞれアラルキル（もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基）またはヘテロアラルキル基と呼ばれる。
【００４２】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素の周期表の７族の放射安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれか１つを意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００４３】
本明細書に記載される具体的なまたは好ましい実施形態は、それが化学的に実行可能である場合はいつでも、互いに組み合わせられ得る。例えば、Ａｒの定義に関して具体的に記載される実施形態が、ｎ、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５に関して具体的に記載される実施形態と組み合わせられ得る。
化合物およびその用途
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ａｒがアリール、好ましくはフェニル基であり、前記基が上に特定されるように置換されていてもよく、より具体的にはハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、アリール基または−ＯＲ（Ｒは上に定義される通りであり、好ましくは、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）のものである。
【００４４】
特定の実施形態Ａによると、本発明の化合物は、Ａｒが１−ナフチルであり、前記ナフチルが上に定義されるように置換されていてもよい、式（Ｉ）のものである。この特定の実施形態によると、以下の特徴の少なくとも１つ、またはさらに特に全てが満たされる：
ｎが０であり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、例えばエチルまたはＮＲＲ’、例えばＮＨ２であり、
１−ナフチルが非置換である、またはハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−ＯＲもしくは−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は上に定義される通りである）から選択される少なくとも１つの基によって置換されており、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が水素原子を表す。
【００４５】
別の実施形態Ｂによると、本発明の化合物は、Ａｒがカルボシクリルまたはヘテロアリール、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）またはピリジニル（好ましくは、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）基であり、前記Ａｒ基が上に特定されるように置換されていてもよく、より具体的にはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、アリール基、−ＯＲ（Ｒは上に定義される通りであり、好ましくは、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）、または−ＮＲＲ’基（ＲおよびＲ’は上に定義される通りであり、好ましくはＲおよびＲ’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは複素環である）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）のものである。この特定の実施形態によると、以下の特徴の少なくとも１つ、またはさらに特に全てが満たされる：
ｎが０であり、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、例えばエチルまたはＮＲＲ’、例えばＮＨ２であり、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が水素原子を表す。
【００４６】
別の実施形態Ｃによると、本発明の化合物は、Ａｒが上に定義されるように置換されていてもよい複素環であり、Ｒ３がハロゲン原子、ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基を表す、式（Ｉ）のものである。この特定の実施形態によると、ｎが好ましくは１である。
【００４７】
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ｒ４がＨ、ハロゲン原子、アルキル基（ＣＨ３またはＣＦ３など）、アルコキシ基（ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＦ３）、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２など）を表す、式（Ｉ）のものである。好ましい実施形態によると、Ｒ４がＨを表す。
【００４８】
別の具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ｒ５がＨ、ハロゲン原子またはアルキル基（ＣＨ３もしくはＣＦ３など）を表す、式（Ｉ）のものである。好ましい実施形態によると、Ｒ５がＨを表す。
【００４９】
より具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ｒ４およびＲ５が共に水素原子を表す、式（Ｉ）のものである。
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ｒ３がＮＨ２、ハロゲン原子、例えばＣｌまたはＦ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（メチルまたはエチルなど）、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２など）、エーテル基（メトキシメチルなど）、ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’が上に定義される通りであり、好ましくはＲがＨであり、Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（さらに特に、メチル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロピル）であり、該（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、アリール（フェニルなど）、アルコキシ（メトキシなど）、または複素環（ピペリジンなど）によって置換されていてもよく、Ｒ’が複素環（ピペリジンなど）であることもできる、あるいは代替としてＲとＲ’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる、式（Ｉ）のものである。
【００５０】
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Ｒ３がＮＨ２である、式（Ｉ）のものである。
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、ｎが１である、式（Ｉ）のものである。ｎが１であり、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子である場合、Ａｒが、好ましくはアリール、より好ましくはフェニル基であり、前記フェニル基が、さらに特にただ１つまたは２つの塩素原子で置換されており（すなわち、フェニル基が１つまたは２つの塩素原子によって置換されているだけであり）、好ましくは前記塩素原子の少なくとも１つが２位または３位または４位にあり、より好ましくは１つの塩素のみが２位にある、または２つの塩素原子が２位および４位にある。
【００５１】
別の具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、ｎが０である、式（Ｉ）のものである。さらに特定の実施形態では、ｎが０であり、Ａｒが少なくとも２位で置換されている（置換基は上に定義される通りである）。
【００５２】
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【００５３】
【化２】
2021512946.tif 000003
【００５４】
（式中、
ｎは０、１または２であり、好ましくは、ｎは０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義される通りであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素原子または上に定義されるＡｒの置換基である）
の化合物である。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物は、好ましい実施形態では、
Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’が５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環が、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ１基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい；ならびに／あるいは
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’が５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環が、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ２基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい、
式（ＩＩ）のものである。
【００５６】
さらに好ましくは、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または−ＯＲを表し、最も好ましくはｎが０である。さらにより好ましくは、Ｒ１が式（ＩＩ）のフェニル基の２位にある。
【００５７】
別の具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化３】
2021512946.tif 000004
【００５９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義される通りであり、上で特定される好ましい実施形態を含み、
Ｒ１はハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、シアノ基（−ＣＮ）、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、炭素環、アリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ１基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＯＮＨＯＲ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を表し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ炭素環、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ複素環または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシヘテロアリール基である、あるいはＲとＲ’、またはＲ’とＲ’’は５〜１０員環を形成し得、前記５〜１０員環は、少なくとも１つの−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシによって置換されていてもよく；前記Ｒ２基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基から選択される少なくとも１つの基によってさらに置換されていてもよい）
の化合物である。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは以下の特徴の１つまたは複数を有する：
−  Ｒ２がＨ、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）または−ＯＲであり、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくは、ＲがＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである；および／または
−  Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、炭素環（シクロプロピル、シクロペンチルなど）、アリール（フェニルなど）または−ＯＲを表し、Ｒが上に定義される通りであり、より好ましくはＲが上に定義されるＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（メチル、エチル、イソ−プロピルまたは−ＣＨ３（Ｃ３Ｈ５）など）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル複素環（１−ピペリジニルエチルなど）またはカルボシクリル（シクロプロピル、シクロペンチルなど）である；および／または
−  Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（メチルまたはエチルなど）、ＮＲＲ’であり、ＲがＨであり、Ｒ’がＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（さらに特に、メチル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロピル）であり、該（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、アリール（フェニルなど）、アルコキシ（メトキシなど）または複素環（ピペリジンなど）によって置換されていてもよく、Ｒ’が複素環（ピペリジンなど）であることもできる、あるいは代替としてＲとＲ’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる；および／または
−  Ｒ４およびＲ５が独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基であり、好ましくはＲ４およびＲ５が共に水素原子である。
【００６１】
本発明の他の特定の態様によると、本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物、上に定義される実施形態ＡまたはＢの化合物、およびさらに特に治療分野、さらに具体的には疼痛の治療に使用するための、その使用に関する。
【００６２】
本発明はまた、薬学的に許容されるビヒクルまたは支持体中に少なくとも１つの実施形態Ａまたは実施形態Ｂの式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
上に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下の例に例示される。
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｂ、
３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｃ、
３−（２−エチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｄ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｇ、
３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｈ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｋ、
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｐ、
３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｒ、
２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール、２ａ、
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２ｂ、
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｃ、
３−（２−エトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｄ、
３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅ、
３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆ、
３−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｇ、
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ、
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ、
３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２，６−ジアミン２ｊ、
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｋ、
３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｌ、
３−（２，４−ジメトキシフェニルピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｍ、
Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、４ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｂ、
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｄ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ、
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ、
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ、
６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ、
３−（２−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｅ、
３−（２，４−ジクロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１０ｆ、
３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｉ
３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｌ、
３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｍ、
３−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｎ、
３−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｏ、
３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｑ、
３−（フラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、３ａ
３−（フラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、３ｂ
３−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、３ｃ
［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄ
［３，３’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｅ、
Ｎ２−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｃ
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン、５ｅ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｈ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、５ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−アミン、６ａ、
６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅ
５−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、６ｆ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａ
４−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン、８ｂ
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン、９ａ
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ
３−ベンジルピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩、１０ａ、
３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｂ、
３−（４−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｃ、
３−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｄ、
３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、１１ａ、または
３−フェニルピリジン−２，６−ジアミン、１ａ
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン、１３
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、１４
３−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１５
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１６
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１７
４−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１８
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、１９
４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、２０
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２１
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２２
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２４
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（二塩酸塩）、２５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２６
５−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２７
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２８
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２９
５−（２−シクロプロピルフェニル）−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３０
５−［２−（シクロプロポキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３１
６−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３２
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、３３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、３４
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン、３６
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３７
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（二塩酸塩）、３８
３−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、３９
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４０
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４１
３−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４２
３−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４３
３−（２−ベンジル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４５
３−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４６
３−（４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４７
３−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４８
３−（２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４９
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５０
３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５１
３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５２
３−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５３
３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５４
３−（５−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５５
３−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５６
３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５７
３−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５８
３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、５９
２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（塩酸塩）、６０
３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６１
Ｎ−［２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、６２
３−（２−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６３
３−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６４
３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６５
３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２，６−ジアミン、６６
６−エチル−５−（１−ナフチル）ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、６７
３−（１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６８
３−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６９
３−（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、７０
３−（４−メチル−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩），７１
３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７２
３−（４−クロロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７３
４−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ナフタレン−１−オール（塩酸塩），７４
３−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７５
５−［２−（シクロペントキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、７６
３−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、７７
３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、７８
３−［６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、７９
３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８０
３−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８１
３−（６−アミノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８２
３−［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８３
３−（２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８４
３−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８５
３−（６−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８６
３−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８７
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８８
３−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８９
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９０
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９１
２−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ベンゾニトリル（塩酸塩）、９６
好ましい実施形態によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が、その塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）を含む、
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｂ、
３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｃ、
３−（２−エチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｄ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｇ、
３−（３−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｈ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｋ、
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｐ、
３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｒ、
２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール、２ａ、
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２ｂ、
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｃ、
３−（２−エトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｄ、
３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅ、
３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆ、
３−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｇ、
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ、
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ、
３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２，６−ジアミン２ｊ、
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｋ、
３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｌ、
３−（２，４−ジメトキシフェニルピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｍ、
Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、４ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｂ、
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｄ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ、
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ、
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ、
６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ、
３−（２−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｅ、
３−（２，４−ジクロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１０ｆ、
からなる群で選択される。
【００６３】
好ましい実施形態によると、式（ＩＩＩ）の化合物が、
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｂ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
３−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｋ、
３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｌ、
３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｍ、
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｐ、
３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、１ｑ、
３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、１ｒ、
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（トリフルオロ酢酸塩）、２ｂ、
３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｃ、
３−（２−エトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｄ、
３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅ、
３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆ、
３−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｇ、
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ、
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ、
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｋ、
３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｌ、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、２ｍ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｂ、
Ｎ２−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｃ、
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｄ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン、５ｅ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｈ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、５ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−アミン、６ａ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ、
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ、
６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、６ｆ、
５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ、
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ、
６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ、
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン９ａ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ、
およびその塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）の１つからなる群で選択される。
【００６４】
さらに特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、
３−（２−クロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｂ、
３−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｅ、
３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｆ、
３−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｇ、
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ、
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン、１３
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、１４
３−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１５
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１６
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、１７
４−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、１８
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、１９
４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、２０
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２１
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２２
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２４
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（二塩酸塩）、２５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン、２６
５−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２７
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン、２８
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン（塩酸塩）、２９
５−（２−シクロプロピルフェニル）−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３０
５−［２−（シクロプロポキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、３１
６−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３２
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン、３３
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、３４
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３５
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン、３６
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、３７
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（二塩酸塩）、３８
３−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、３９
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４０
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４１
３−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４２
３−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、４３
３−（２−ベンジル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４５
３−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４６
３−（４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４７
３−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４８
３−（２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、４９
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５０
３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５１
３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５２
３−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５３
３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５４
３−（５−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５５
３−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５６
３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５７
３−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン、５８
３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、５９
２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（塩酸塩）、６０
３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６１
Ｎ−［２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、６２
３−（２−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６３
３−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６４
３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、６５
３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２，６−ジアミン、６６
５−［２−（シクロペントキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、７６
およびその塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）の１つからなる群で選択される。
【００６５】
特定の実施形態によると、実施形態Ａの化合物が、
６−エチル−５−（１−ナフチル）ピリジン−２−アミン（塩酸塩）、６７
３−（１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６８
３−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、６９
３−（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン、７０
３−（４−メチル−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩），７１
３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７２
３−（４−クロロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７３
４−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ナフタレン−１−オール（塩酸塩），７４
３−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、７５
からなる群で選択される。
【００６６】
特定の実施形態によると、実施形態Ｂの化合物が、
３−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（塩酸塩）、３ｃ
［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄ、
［３，３’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｅ、
３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、７８
３−［６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、７９
３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８０
３−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８１
３−（６−アミノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８２
３−［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン、８３
３−（２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８４
３−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８５
３−（６−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８６
３−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８７
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８８
３−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン、８９
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９０
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、９１
からなる群で選択される。
【００６７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）または実施形態ＡもしくはＢの化合物を含む、上に定義される本発明の化合物は、疼痛、好ましくは慢性疼痛の治療に使用するためのものである。
【００６８】
別の具体的な実施形態によると、本発明の化合物が、鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断するために使用するためのものである。
【００６９】
本発明による化合物はまた、同化合物のエナンチオマー（純粋または混合物、特にラセミ混合物）、同化合物の幾何異性体、同化合物の塩、水和物および溶媒和物、同化合物の固体形態、ならびに前記形態の混合物も含む。
本発明による化合物が塩の形態である場合、これらは、好ましくは薬学的に許容される塩である。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイヒ酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ペルクロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレートなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、２に列挙される薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７０】
式（Ｉ）（上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている技術によって調製され得る。本発明は、この点で、以下の実施例に例示され、当業者によって実施され得る種々の合成経路を記載する。出発化合物は、商業的に得られ得る、または標準的な方法によって合成され得る。本発明が、特定の合成経路に限定されず、示される化合物の生成を可能にする他の方法に及ぶことが理解される。本発明の化合物は、当技術分野で一般的に知られている任意の化学的または遺伝的技術によって生成され得る。より具体的には、本発明の化合物は、以下のスキームによって記載される方法の１つによって調製され得る。
【００７１】
本発明による化合物は、強力なＮＰＦＦ１および／またはＮＰＦＦ２受容体リガンド（表１）である。リガンドは、ＮＰＦＦ１および／またはＮＰＦＦ２受容体の１つまたは複数の結合部位に結合する化合物である。これらは、ＮＰＦＦ１もしくはＮＰＦＦ２受容体または両方の、部分的または完全な、アンタゴニストまたはアゴニストであり得る。
【００７２】
本発明の一定の化合物は、Ｋｉ＜１００ｎＭを有する。一定の化合物は、ＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２に対する一定の選択性を示す。これらの薬理学的特性に加えて、本発明による化合物は、非常に満足なインビボ活性を有することができ；これらは、オピエート鎮痛薬の投与によって誘発される痛覚過敏、ならびに鎮痛耐性の発達を減少させ、遮断さえすることができる。
【００７３】
よって、本発明の１つの目的は、薬物としての変異体、変異体の組み合わせおよび上に特定される具体的な化合物を含む、本発明による、一般式（ＩＩＩ）の化合物、実施形態Ａの化合物または実施形態Ｂの化合物、ならびに同化合物を調製する方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、本発明による、一般式（ＩＩＩ）の化合物、実施形態Ａの化合物または実施形態Ｂの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。「薬学的に許容される担体、支持体またはビヒクル」は、対象、特にヒトまたは動物対象に生理学的に許容される任意の担体を指し、前記担体は投与の種類に依存する。
【００７５】
本発明による化合物および医薬組成物は、治療方法および特に疼痛の治療に特に有用である。特に、本発明による化合物および組成物は、鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断する。よって、本発明による化合物および医薬組成物は、術後疼痛または炎症、ニューロパチー、がん、糖尿病もしくは薬物によって引き起こされる重度の慢性疼痛の治療に使用され得る。
【００７６】
本発明はまた、対象の疼痛を治療する方法であって、有効量の本発明による化合物または医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明はまた、疼痛を治療する、あるいは鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断することを意図した医薬組成物を調製するための、少なくとも１つの本発明による化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明による化合物または医薬組成物が鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用によって誘発される痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断することを意図する場合、化合物または前記化合物を含有する医薬組成物が、鎮痛化合物と同時に、別個にまたは順次に投与され得る。
【００７８】
特定の変形によると、本発明の１つの目的は、少なくとも１つの本発明による化合物と、少なくとも１つの鎮痛化合物、特にオピエートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
鎮痛化合物
本発明の文脈で使用される鎮痛化合物は、概して、オピエート化合物、すなわち、オピオイド受容体に作用する化合物である。これらは一般的に、重度および長期持続性の疼痛を治療するために使用される。好ましくは、これらがモルヒネ化合物、特にモルヒネまたはモルヒネ様作用化合物、すなわち、モルヒネに由来する、および／またはモルヒネ受容体に作用する、および／または１つもしくは複数のモルヒネと共通の代謝経路を採用する化合物である。特定の例として、特に以下の化合物が挙げられ得る：モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メペリジン等。
【００７９】
本発明は、モルヒネ、フェンタニルまたはヘロインによって誘発される痛覚過敏の阻害に極めて特に適している。
「治療」という用語は、疼痛の根治的治療ならびに予防的治療を含む。根治的治療は、苦痛または疼痛を和らげる、改善するおよび／または排除する、減少させるおよび／または安定化する治療として定義される。予防的治療は、疼痛を予防する治療ならびに疼痛もしくは疼痛の発生のリスクを減少させるおよび／または遅延させる治療を含む。
【００８０】
オピエートの使用に関連する痛覚過敏および／または耐性効果を減少させるまたは遮断することによって、本発明による化合物は、疼痛に対する過敏症を引き起こすことなく、オピエートの作用の持続期間を延長させる、および／またはその鎮痛効果の強度を増加させる。よって、同じ鎮痛効果を維持するためにオピエートの用量を増加させる必要性が減少し、なくなりさえする。
【００８１】
一般的に、哺乳動物対象へのオピエート鎮痛薬の投与は痛覚過敏を常に伴うように思われるので、本発明による化合物は、オピエート鎮痛薬が対象に投与されるたびに使用され得る。
【００８２】
さらに、上に特定されるように、高用量のオピエートの投与は、悪心、便秘、鎮静および呼吸欠損（例えば：遅延した呼吸抑制）などの一定数の副作用をもたらす。本発明による化合物は、より低用量のオピエートを使用することを可能にするので、悪心、便秘、鎮静または遅延した呼吸抑制を含む呼吸欠損などのオピエートの有害な副作用を制限するはずである。
【００８３】
さらに、オピエートによって誘発される疼痛に対する過敏症に対する本発明による化合物の効果は、疼痛の予防的治療の状況での、前記化合物単独の投与を想起することも可能にする。
【００８４】
ストレスまたはオピオイドによって誘発される痛覚過敏は、長期であっても短期であってもよく、著しいものであっても中等度であってもよい。痛覚過敏の存在の検出、測定および特性評価は、標準的な臨床試験（観察等）によって行われ得る。
【００８５】
本発明の文脈において、「阻害する」という用語は、部分的または完全に、一過的にまたは長期間、減少させるまたは遮断する（または縮小するもしくは抑制する）ことを意味する。よって、本明細書中でこのような用語は互換的に使用される。痛覚過敏を阻害する能力およびこのような阻害の程度は、当業者に知られている種々の試験によって決定され得る。さらに、「阻害する」という用語は、痛覚過敏の出現の阻害（例えば、予防的治療について）ならびに痛覚過敏の発達または持続時間の阻害（根治的治療について）を指す。
【００８６】
本発明による化合物または組成物は、種々の方法および種々の形態で投与され得る。よって、これらは、経口またはより一般的には全身経路によって、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路等によって注射され得る。好ましくは、本発明による化合物または組成物が、経口経路によって投与される。注射については、化合物が、一般的に、例えば注射器または灌流を介して注射され得る液体懸濁液の形態でパッケージされている。この点で、化合物は、一般的に、医薬用途に適合性で、当業者に知られている、生理食塩水、生理学的、等張性または緩衝化溶液等に溶解される。よって、組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等から選択される１つまたは複数の薬剤または賦形剤を含有し得る。液体および／または注射用製剤に使用され得る薬剤または賦形剤は特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア等である。
【００８７】
特定の変形によると、本発明による化合物が、鎮痛化合物と同じ経路、例えば経口経路によって投与される。
化合物はまた、場合により長期放出および／または遅延放出を確保する剤形または装置によって、ゲル、油、錠剤、坐剤、散剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤等の形態で投与され得る。この種の製剤については、セルロース、カルボネートまたはデンプンなどの薬剤が有利に使用される。
【００８８】
投与される流量および／または用量は、患者、観察される疼痛、関連する鎮痛薬、投与様式等によって当業者によって調整され得ることが理解される。典型的には、化合物が、０．１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には１μｇ〜１０００μｇ／ｋｇで変化し得る用量で投与される。さらに、経口経路または注射による投与は、必要に応じて、１日当たり数回（２回、３回または４回）の投与を含み得る。
【００８９】
さらに、慢性治療については、対象に有効な長期持続性疼痛治療を保証する遅延または長期システムが有利となり得る。
本発明は、例えば哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連するような複数の状況での痛覚過敏の予防的または根治的治療に使用され得る。
【００９０】
これは、任意の哺乳動物、特にヒトであるが、動物、特に家畜または飼育動物、特にウマ、イヌ等にも適用され得る。
これは、外科または外傷手技中にオピエート鎮痛薬、例えば強力なモルヒネ様作用薬（例えば、モルヒネもしくはフェンタニルまたはこれらの誘導体）の限られた投与によって誘発される感作過程を予防または治療するのに特に適している。
【００９１】
これはまた、一般的に鎮痛薬（モルヒネなど）が長期間、場合により遅延された形態で投与され得るがん、火傷等などの病態を患っている哺乳動物（特に、患者）の慢性疼痛を予防または治療するために使用され得る。
【００９２】
本発明による化合物はまた、耐性過程を極めて有意に予防または減少させ、よって、モルヒネの１日量を減少させ、よって、患者の臨床像（例えば、腸障害などのモルヒネ様作用薬の副作用）を改善することを可能にするために使用され得る。
【００９３】
オピエート誘発性痛覚過敏の逆転は、経時的なオピエート有効性を維持し、よって、引き起こす副作用が少ない低用量の鎮痛薬を使用することを可能にする。
本発明による式（Ｉ）（上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物はまた、疼痛の予防的または根治的治療にも使用され得る。
【００９４】
本発明による式（Ｉ）（上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物はまた、オピエート依存（薬物嗜癖）の治療にも使用され得る。
具体的な実施形態によると、本発明はまた、上記の方法による治療に適したキットに関する。これらのキットは、本発明による有効量の、同時、別個または順次投与のための、上に示される投与量の本発明の化合物（Ｉ）（上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を含有する組成物と、上に示される投与量の鎮痛化合物、好ましくはオピエート化合物を含有する第２の組成物とを含む。
【００９５】
本発明の他の態様および利点は、例示および非制限的とみなされなければならない、以下の実施例を考慮すると明らかになる。
【実施例】
【００９６】
実施例の要約
１−  ２，６−ジアミノピリジンから出発する３−アリール（ヘテロアリール）−２，６ジアミノピリジン誘導体を調製する一般的合成方法  方法１〜２
−  実施例１：３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊの調製（方法１）
−  実施例２：３−（フラン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、３ｂの調製（方法２）
２−  ３−ヨード−２，６−ジクロロピリジンから出発する３−ヘテロアリール−２，６ジアミノピリジン誘導体の調製（方法３）
−  実施例３：［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄの調製
３−  ２ｂから出発する３−（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体の調製：方法４および５
−  実施例４：３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｅの調製
−  実施例５：３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｆの調製
４−  ３−ヨード−２，６−ジクロロピリジンから出発する３（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体の調製：方法６
−  実施例６：３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｉの調製
５−  ４ａの還元的アミノ化による１ｊから出発する３−アリール−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６ジアミンの調製（方法７）
実施例７：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン、５ａの調製
６−  ６−フルオロピリジン−２−アミンから出発する３−アリール−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６ジアミンの調製（方法８）
−  実施例８：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆの調製
７−  Ｎ２−アルキル−５−アリールピリジン−２−アミンの調製：方法９
−  実施例９：５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇの調製
−  実施例１０：６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉ
−  実施例１１：６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅの調製
８−  Ｎ２−アルコキシ−５−アリールピリジン−２−アミンの調製：方法１０
実施例１２：５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａの調製
９−  ４位（Ｒ４）または５位（Ｒ５）での追加の置換、方法１１〜１３
−  実施例１３：４−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン、８ｂ、
−  実施例１４：３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ
−  実施例１５：３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン、９ａの調製
−  実施例１６：３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ
１０−  ３−ベンジルピリジン−２，６−ジアミン誘導体１０を調製する一般的合成方法、方法１４〜１５
−  実施例１７：３−（２−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｅ、実施例１８：３−（２，４−ジクロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩、１０ｆ、（方法１５）
１１−  ３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン誘導体１１を調製する一般的合成方法、方法１６
−  実施例１９：３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、１１ａ
１２−  化合物番号１３〜９６を調製する方法、方法１７〜２３
−  実施例２０：化合物１３〜９６
〇置換フェニル系列の化合物番号１３〜６６を調製する方法
〇置換ナフチル系列の化合物番号６８〜７５を調製するための方法１７および２０の拡張
〇置換フェニル系列の化合物番号７６を調製する方法２１
〇置換フェニル系列の化合物番号７７を調製する方法２２
〇ＨｅｔＡｒ系列の追加の化合物番号７８〜９１を調製する方法２３
〇市販されていない臭化アリールを合成する方法Ａ
〇化合物番号９６を調製する方法２０
１３−  薬理学的データ：
−  実施例２１
〇受容体ＮＰＦＦＲ１とＮＰＦＦＲ２の両方による結合アッセイ
〇ｈＮＰＦＦＲ１およびｈＮＰＦＦＲ２を安定に発現するＨＥＫ−２９３におけるＧｌｏ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｃＡＭＰアッセイ
実施例２２：ＢＲＥＴバイオセンサーを使用したヒトＮＰＦＦＲ１評価（ＩＣ５０）
１４−  オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるＮＰＦＦ１Ｒ受容体アンタゴニスト化合物１ｊの活性
−  実施例２３
実施例：
一般的合成方法
以下の合成方法およびスキームは、本発明の化合物が調製され得る一般的方法を例示する。出発材料は、商業的供給源から得られ得る、または当業者に周知の方法を使用して調製され得る。
１−  ２，６−ジアミノピリジンから出発する３−アリール（ヘテロアリール）−２，６ジアミノピリジン誘導体を調製する一般的合成方法。方法１〜２
【００９７】
【化４】
2021512946.tif 000005
【００９８】
上記の反応スキーム１によると、容易に入手可能な３−ヨード−２，６ジアミノピリジンが、一般式１〜３の３−アリール−２，６−ジアミノピリジン誘導体を調製するための重要な中間体である。このアプローチは、還流で加熱される溶媒としてトルエン／エタノール／水を用いるテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、Ｋ２ＣＯ３触媒系を使用するＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を伴った（方法１）。３位の複素環の導入は、アセトニトリルと水の混合物中、ＳＰｈｏｓの存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２を使用して、一般式３の３−ヘテロアリール２，６−ジアミノピリジン誘導体を得ることを要する（方法２）。
実施例１：３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊの調製（方法１）
ステップ１：３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン
２，６−ジアミノピリジン（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この懸濁液に、ヨウ素（６．９８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を回収し、水（５０ｍｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、淡褐色固体を得た。固体をメタノール（１００ｍｌ）中で１５分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を回収し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中３３％〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（４．８５ｇ、７５％）を淡褐色固体として得た。
【００９９】
【数１】
2021512946.tif 000006
【０１００】
ステップ２：３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、１ｊ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍｌマイクロ波バイアルに、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（８５２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：６／１／１の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィル（ｂａｃｋｆｉｌｌ）し（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、１２０℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常は２〜４時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物１ｊを白色固体（１．０ｇ、９２％）として得た。
【０１０１】
【数２】
2021512946.tif 000007
【０１０２】
表１に報告される全ての化合物１、２は、１ｊの一般的調製方法に従って調製される。
【０１０３】
【表１−１】
2021512946.tif 000008
【０１０４】
【表１−２】
2021512946.tif 000009
【０１０５】
【表１−３】
2021512946.tif 000010
【０１０６】
実施例２：３−（フラン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、３ｂの調製（方法２）
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍｌマイクロ波バイアルに、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、３−フランボロン酸（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１７．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）を装入し、引き続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１５．７２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加した。次いで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ：３／１の混合物（０．２ｍｍｏｌ／ｍＬ）を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした（この過程を合計３回繰り返した）。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ４時間）、１００℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ０．０５％）によって精製して、エーテル中での研和後に３ｂを黄色固体として得た（５０ｍｇ、６７％）。
【０１０７】
【数３】
2021512946.tif 000011
【０１０８】
表２に報告される化合物３ａおよび３ｃは、３ｂの一般的調製方法に従って調製される。
【０１０９】
【表２−１】
2021512946.tif 000012
【０１１０】
２−  ３−ヨード−２，６−ジクロロピリジンから出発する３−ヘテロアリール−２，６−ジアミノピリジン誘導体の調製（方法３）
【０１１１】
【化５】
2021512946.tif 000013
【０１１２】
【表２−２】
2021512946.tif 000014
【０１１３】
前の条件（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｓ−Ｐｈｏｓ）下では、３位のピリジンの導入は失敗した。しかしながら、上記の反応スキームによって、３−ヨード−２，６ジクロロピリジンから２段階順序で、［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン３ｄ−ｆを調製することができた。３位のＣ−Ｃ結合の形成のための簡便な方法は、触媒系としてのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）／Ｋ２ＣＯ３の使用を伴う（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、２００９、５０、３０８１〜８３）。Ｉから出発して、ＮＨ４ＯＨおよびＣｕＳＯ４、５Ｈ２Ｏの助けを借りたＵｌｌｍａｎｎ型反応によって、一般式３ｄ−ｆのビピリジン−２，６−ジアミンの形成がもたらされた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９８３、４８（７）、１０８４〜１０９１）。
実施例３：［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン３ｄの調製（方法３）
ステップ１：２，６−ジクロロ−３，４’−ビピリジン
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、市販の２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン−４−ボロン酸（９６．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ：４／１の混合物（５０ｍＬ）を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした（この過程を合計３回繰り返した）。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ１６時間）、７０℃の予熱した油浴に入れた。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体（１５０ｍｇ、９３％）として得た。
【０１１４】
【数４】
2021512946.tif 000015
【０１１５】
ステップ２：［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｄの調製
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍｌマイクロ波バイアルに、２，６−ジクロロ−３，４’−ビピリジン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銅水和物（１１２．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．３３当量）、ＮＨ３水（２８％、４．５ｍＬ、１００当量）およびエタノール（２．２３ｍＬ）を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、１８０℃の予熱した油浴に１２時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルで精製して、標記化合物３ｄを淡黄色固体（４０ｍｇ、６４％）として得た。
【０１１６】
【数５】
2021512946.tif 000016
【０１１７】
［３，３’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｅ。３ｄの一般的調製手順に従って、３ｅを淡黄色固体（４７．４ｍｇ、７６％）として得た。
【０１１８】
【数６】
2021512946.tif 000017
【０１１９】
４’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２，６−ジアミン、３ｆ。３ｄの一般的調製手順に従って、黄色固体（１５ｍｇ、４５％）として得た。
【０１２０】
【数７】
2021512946.tif 000018
【０１２１】
３−  ２ｂから出発する３（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体の調製：方法４および５
【０１２２】
【化６】
2021512946.tif 000019
【０１２３】
上記のスキーム３によって、３−（２−メトキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン２ｂを、古典的な文献手順に従って、ＢＢｒ３で脱保護する。得られたフェノール２ａは、ＮａＨの存在下でハロゲン化アルキル（方法４）、または標準的な光延条件下で適切なアルコール（方法５）と反応して、一般式２ｅ−ｆおよび２ｈの３（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体をもたらすことができた。
実施例４：３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｅの調製
ステップ１：２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール２ａの調製
３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｂ（７２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を２０分間にわたって滴加し、反応混合物を周囲温度に加温し、３時間攪拌した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加することによってｐＨ＝８に塩基性化した。有機層を除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で再抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／１、次いで純粋なＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２ａを白色固体（６２７ｍｇ、９３％）として得た。
【０１２４】
【数８】
2021512946.tif 000020
【０１２５】
ステップ２：３−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｅの調製（方法４）
２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール２ａ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン下ＲＴで攪拌した。３０分後、対応する１−ブロモブタン（４０．９ｍｇ、３２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、溶液をさらに１２時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：２／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、２ｅ（４４．１ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０１２６】
【数９】
2021512946.tif 000021
【０１２７】
実施例５：３−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｆの調製（方法５）
２−（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）フェノール２ａ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（３．７７ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、トリフェニルホスフィン（１５６．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイソプロパノール（４５μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、引き続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピルエーテル（１２０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、２ｆを白色固体（５０ｍｇ、４５％）として得た。
【０１２８】
【数１０】
2021512946.tif 000022
【０１２９】
３−（２−メトキシエトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｈ：一般的方法５に従って、２ａおよび２−メトキシエタン−１−オールから出発して、２ｈを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（７６ｍｇ、５２％）として得た。
【０１３０】
【数１１】
2021512946.tif 000023
【０１３１】
４−  ３−ヨード−２，６−ジクロロピリジンから出発する３（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体の調製：方法６
【０１３２】
【化７】
2021512946.tif 000024
【０１３３】
一般式２の２−アルコキシフェニル誘導体を調製する代替方法がスキーム４に記載される。上記の反応スキームによって、３（２−アルコキシフェニル）−２，６ジアミノピリジン誘導体２ｉ−ｊを、市販の３−ヨード−２，６ジクロロピリジンから、３段階順序で調製することができた。２−ヒドロキシフェニルボロン酸の存在下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）／Ｋ２ＣＯ３の助けを借りたＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応が、対応するフェノール誘導体をもたらした。光延条件下での適切なアルコールによるフェノールのアルキル化、引き続いてスキーム４に記載されるＵｌｌｍａｎｎ型反応（ＣｕＳＯ４、５Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＨ）が、一般式２のアルコキシ誘導体をもたらした。
実施例６：３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン、２ｉの調製、方法６
ステップ１：２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）フェノール
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍｌマイクロ波バイアルに、市販の２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．０８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．９７ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ：４／１の混合物（５０ｍＬ）を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした（この過程を合計３回繰り返した）。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ１６時間）、７０℃の予熱した油浴に入れた。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）フェノールを白色固体（１．５２ｇ、８８％）として得た。
【０１３４】
【数１２】
2021512946.tif 000025
【０１３５】
ステップ２：
２，６−ジクロロ−３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン
２ｆを調製する方法（方法５、光延条件）に従って、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）フェノール（５６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロペンタノール（４０．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）から出発して、２，６−ジクロロ−３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジンを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、透明な油として得た（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／９；６３．３ｍｇ、８７％）。
【０１３６】
【数１３】
2021512946.tif 000026
【０１３７】
ステップ３：
３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍｌマイクロ波バイアルに、２，６−ジクロロ−３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銅水和物（６５．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３３当量）、ＮＨ３水（２８％、２．７ｍＬ、１００当量）およびエタノール（１．３３ｍＬ）を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、１８０℃の予熱した油浴に２４時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン：３／１を使用してシリカゲルで精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される３−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリジン−２，６−ジアミン２ｉを白色固体（３６．５ｍｇ、６１％）として得た。
【０１３８】
【数１４】
2021512946.tif 000027
【０１３９】
３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２，６−ジアミン２ｊ：２ｉの一般的調製方法に従って、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）フェノールおよび２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して、２ｊを、硫酸銅水和物（ステップ２および３についてそれぞれ９２％および２６％）の存在下でのＮＨ３水による処理後および対応する二塩酸塩の調製後に、白色固体として得た。
【０１４０】
【数１５】
2021512946.tif 000028
【０１４１】
５−  ４ａの還元的アミノ化による、１ｊから出発する３−アリール−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６−ジアミンの調製（方法７）．
上記の反応スキーム５によって、１ｊを標準的な文献手順の下でアシル化して４ａを得る。簡便な方法は、ピリジンの存在下での無水酢酸の使用である。４ａを適切なアルデヒドで還元的アミノ化し、引き続いて酸性条件下でアセチル部分を脱保護して、一般式５の３−アリールＮ２−アルキルピリジン２，６ジアミン誘導体を生成する。還元的アミノ化の簡便な方法は、メタノール中ＮａＢＨ３ＣＮの使用を伴う。
【０１４２】
【化８】
2021512946.tif 000029
【０１４３】
実施例７：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン５ａの調製、方法７
ステップ１：Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド４ａの調製
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、３−（２，３−ジクロロフェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン１ｊ（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（２．１ｍＬ）を装入した。次いで、無水酢酸（３３２μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、出発材料の完全な変換が検出されるまで、混合物をＲＴで攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、２時間３０以内に完了した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中５０％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４ａを白色固体（５４７ｍｇ、９４％）として得た。
【０１４４】
【数１６】
2021512946.tif 000030
【０１４５】
ステップ２：Ｎ−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド４ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を装入し、引き続いてホルムアルデヒド（５０．６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸（５８μＬ、１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＴＬＣが出発アミノピリジン誘導体の完全な消失を示すまで、溶液をさらに１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中２５％〜３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を透明な油（７１ｍｇ、６８％）として得た。
【０１４６】
【数１７】
2021512946.tif 000031
【０１４７】
ステップ３：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，６−ジアミン５ａ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中Ｎ−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を装入し、引き続いてＨ２ＳＯ４  ２０％（１．３ｍＬ）を添加した。次いで（ｔｈａｎ）、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌し、反応物をｒｔに冷却し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、淡白色固体（４８．３ｍｇ、７６％）を得た。
【０１４８】
【数１８】
2021512946.tif 000032
【０１４９】
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−エチルピリジン−２，６−ジアミン５ｂ。一般的方法７に従って、４ａおよびアセトアルデヒドから出発して、５ｂを固体として得た。
【０１５０】
【数１９】
2021512946.tif 000033
【０１５１】
Ｎ２−ブチル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン５ｃ。一般的方法７に従って、４ａおよびブチルアルデヒドから出発して、５ｃを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体として得た。
【０１５２】
【数２０】
2021512946.tif 000034
【０１５３】
Ｎ２−ベンジル−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン５ｄ  一般的方法７に従って、４ａおよびベンズアルデヒドから出発して、５ｄを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体として得た。
【０１５４】
【数２１】
2021512946.tif 000035
【０１５５】
６−  ６−フルオロピリジン−２−アミンから出発する３−アリール−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６−ジアミンの調製（方法８）
一般式５の３−ブロモ−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６ジアミンを調製する代替方法は、容易に入手可能な５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンの使用を伴う。当技術分野で周知の手順によって、適切なアミンによるフッ化物の求核芳香族置換を、マイクロ波照射（１６０℃、３０分）下または１００℃で２４時間、ＤＭＳＯ中で実施することができる。得られたジアミノピリジン誘導体は、適切にボロン酸とさらに反応して、一般式５の３−アリール−Ｎ２−アルキルピリジン−２，６ジアミン誘導体を生成する。簡便な方法は、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中、Ｋ２ＣＯ３の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４の使用を伴う。
【０１５６】
【化９】
2021512946.tif 000036
【０１５７】
実施例８：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン５ｆの調製
ステップ１：
５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン
市販の６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（４４ｍＬ）中溶液を、光から保護し、窒素雰囲気下で、０℃で攪拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１９ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。完全に添加した後、得られた溶液をさらに２時間３０間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中２５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．４５ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０１５８】
【数２２】
2021512946.tif 000037
【０１５９】
ステップ２：
３−ブロモ−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、フェネチルアミン（１２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４当量）、トリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）および無水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ２４時間）、１００℃の予熱した油浴に入れた。次いで、得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／３を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を黄色油（６３．６ｍｇ、８３％）として得た。
【０１６０】
【数２３】
2021512946.tif 000038
【０１６１】
ステップ３：３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン、５ｆ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−Ｎ２−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６５．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：６／１／１の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．０ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、１００℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常、４時間３０時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中２５％〜７０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物５ｆを淡黄色固体（４２．８ｍｇ、５３％）として得た。
【０１６２】
【数２４】
2021512946.tif 000039
【０１６３】
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルピリジン−２，６−ジアミン、５ｅを、一般的方法８に従って、ステップ２について５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンおよびイソプロピルアミン、ならびにステップ３について２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（４６ｍｇ、３７％）として得た。
【０１６４】
【数２５】
2021512946.tif 000040
【０１６５】
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｇを、一般的方法８に従って、ステップ２について５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンおよび２−メトキシエタン−１−アミン、ならびにステップ３について２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、対応する塩酸塩の調製後に、固体（４６ｍｇ、５８％）として得た。
【０１６６】
【数２６】
2021512946.tif 000041
【０１６７】
３−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン、５ｈを、一般的方法８に従って、ステップ２について５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンおよび２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン、ならびにステップ３について２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、対応する塩酸塩の調製後に、固体（５９ｍｇ、５４％）として得た。
【０１６８】
【数２７】
2021512946.tif 000042
【０１６９】
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、５ｉを、一般的方法８に従って、ステップ２について５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンおよびピペリジン、ならびにステップ３について２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、対応する塩酸塩の調製後に、固体（１７ｍｇ、１１％）として得た。
【０１７０】
【数２８】
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【０１７１】
７−  Ｎ２−アルキル−５−アリールピリジン−２−アミン６の調製：方法９
【０１７２】
【化１０】
2021512946.tif 000044
【０１７３】
一般式６の化合物を、ボロン酸と適切なハロゲン化ヘテロアリールとの間の、慣用的な手順によるＫ２ＣＯ３の存在下でのパラジウムテトラキスを使用したＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応によって調製することができた。後者は市販されていたか、または対応する２−アミノ−６−アルキル−ピリジン誘導体のハロゲン化によって得ることができた。さらに、これらの２−アミノ−６−アルキル−ピリジン誘導体は、十分に記載されている手順を使用して合成することができた。特に、２−アミノ−６−アルキルピリジン誘導体の調製はスキーム７に概説される。
【０１７４】
【化１１】
2021512946.tif 000045
【０１７５】
第１の経路は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下での市販の６−クロロ−２アミノピリジンと２，５−ブタンジオンの環化縮合を伴っていた（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００７、１７、２７１１〜２７１９）。次いで、得られた６−クロロ２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル−ピリジンを、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートおよび１−メチル−２ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下、無水ＴＨＦ中、グリニャール試薬（ＲＭｇＸ）で処理した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４、１３８５６〜１３１３８６３）。得られた化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、２−アミノ−６−アルキル−ピリジンに直接変換することができる。６−シクロアルキル−２−アミノ−ピリジン誘導体を、経路２、スキーム７に提示されるように、酢酸パラジウムおよびＲｕＰｈｏｓの存在下、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミドとカリウムシクロアルキル−トルフルオロボレートとの間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を使用して調製した。ピバロイル部分の脱保護を酸性条件下で実施した。最後に、適切なハロゲン化アルキルによる市販の６−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノールのＯ−アルキル化反応が、スキーム７（経路３）に記載されるように、Ｕｌｌｍａｎｎクロスカップリング反応後に、６−アルコキシメチルアミノピリジンをもたらした。
市販されていない６−アルキル−２アミノ−ピリジン誘導体の調製
６−プロピルピリジン−２−アミンの調製：
ステップａ：
２−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン
市販の６−クロロピリジン−２アミン（１．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）、２，５−ブタンジオン（１．０６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．０１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、水を共沸除去しながら、１２０℃で約３時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。次いで（ｔｈａｎ）、有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／８を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物２−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（１．５４２ｇ、９６％）を得た。
【０１７６】
【数２９】
2021512946.tif 000046
【０１７７】
ステップｂ：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−プロピルピリジン：
攪拌棒を含有する丸底フラスコ（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、２−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−２−ピロリドン（１．２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、９当量）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（２５．６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）および無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）を装入した。得られた混合物を０℃に冷却し、ｎ−プロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１．０９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。添加が終了した後、混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（９８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−プロピルピリジンを黄色油（２３５ｍｇ、７６％）として得た。
【０１７８】
【数３０】
2021512946.tif 000047
【０１７９】
ステップｃ：
６−プロピルピリジン−２−アミン：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−プロピルピリジン（２３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール／水：３／１の混合物（４．２ｍＬ）中溶液およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３８５．２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、５当量）を１００℃で（ａ  １００℃）約１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌｅ  ａｃｅｔａｔｅ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中５０％〜７５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−プロピルピリジン−２アミンを固体として得た。
【０１８０】
【数３１】
2021512946.tif 000048
【０１８１】
６−シクロプロピルピリジン−２−アミンの調製：
ステップｄ：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミド：
ジクロロメタン（８．６ｍＬ）中６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ、２．０５当量）の混合物に、塩化ピバロイル（０．７５ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミドを白色固体（１．４９ｇ、９９％）として得た。
【０１８２】
【数３２】
2021512946.tif 000049
【０１８３】
ステップｅ：
Ｎ−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアル（オーブン乾燥およびアルゴン下）に、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピバルアミド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１７２．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３２２．５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（２９．０４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、トルエン（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）を装入した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、次いで（ｔｈａｎ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ１８時間）、８０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／４）によって精製して、標記生成物を透明な油（１００ｍｇ、５９％）として得た。
【０１８４】
【数３３】
2021512946.tif 000050
【０１８５】
ステップｆ：
６−シクロプロピルピリジン−２−アミン：Ｎ−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２４時間攪拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物のｐＨをＮａＯＨで調整してｐＨ＝９を達成した。溶液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をトルエン（１０ｍＬ）と共沸させて、６−シクロプロピルピリジン−２−アミンを透明な油（５６ｍｇ、１００％）として得た。
【０１８６】
【数３４】
2021512946.tif 000051
【０１８７】
６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
ステップｇ：
２−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン
窒素下、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した水素化ナトリウム（油中６０％分散体、４４．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴加した。ガス発生が止んだ後、ヨウ化メチル（１４３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。混合物を１時間にわたって室温に上昇させた。反応物を、冷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５）によって精製して、標記生成物を透明な油（２８６ｍｇ、９２％）として得た。
【０１８８】
【数３５】
2021512946.tif 000052
【０１８９】
ステップｈ：
６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミン：
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５０ｍｌマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン（２１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銅水和物（３５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３３当量）、ＮＨ３水（２８％、８ｍＬ、５５当量）およびエタノール（２ｍＬ）を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、１８０℃の予熱した油浴に１８時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中６０％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンを黄色油（８４ｍｇ、５８％）として得た。
【０１９０】
【数３６】
2021512946.tif 000053
【０１９１】
手元の市販されていない化合物、実施例６を、スキーム８に記載される方法９に従って調製した。
Ｎ２−アルキル−５−アリールピリジン−２−アミン（６）の調製：方法９
【０１９２】
【化１２】
2021512946.tif 000054
【０１９３】
実施例９：５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇの調製
ステップ１：５−ブロモ６−プロピル２−アミンの調製
氷浴によって冷却した６プロピルピリジン−２アミン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１３７ｍｇ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／４）によって精製して、標記化合物（７４ｍｇ、４７％）を得た。
【０１９４】
【数３７】
2021512946.tif 000055
【０１９５】
ステップ２：５−（２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−アミン、６ｇ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍｌマイクロ波バイアルに、３−ブロモ６−プロピル２−アミン（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシフェニルボロン酸（６２．７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２．５／０．５／０．５の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、１２０℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常、４時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／３を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物６ｇを白色固体（６５．２ｍｇ、６８％）として得た。
【０１９６】
【数３８】
2021512946.tif 000056
【０１９７】
５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２−アミン、６ａ。一般的方法９に従って、５−ブロモピリジン−２−アミンおよび２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、６ａを白色固体（８２ｍｇ、４９％）として得た。
【０１９８】
【数３９】
2021512946.tif 000057
【０１９９】
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピリジン−２−アミン、６ｂ。一般的方法９に従って、５−ヨード−６−メチルピリジン−２−アミンおよび２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、６ｂを固体（６０ｍｇ、６９％）として得た。
【０２００】
【数４０】
2021512946.tif 000058
【０２０１】
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルピリジン−２−アミン、６ｃ。一般的方法９に従って、５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−アミンおよび２，３−Ｃｌ２Ｐｈボロン酸から出発して、６ｃを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（４３．５ｍｇ、３４％）として得た。
【０２０２】
【数４１】
2021512946.tif 000059
【０２０３】
６−エチル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｄ。一般的方法９に従って、５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−アミンおよび２−ＯＭｅ−フェニルボロン酸から出発して、６ｄを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（８０．９ｍｇ、７２％）として得た。
【０２０４】
【数４２】
2021512946.tif 000060
【０２０５】
５−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、６ｆ。一般的方法９に従って、５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンおよび２−ＯＭｅ−フェニルボロン酸から出発して、６ｆを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（９６．６ｍｇ、７６％）として得た。
【０２０６】
【数４３】
2021512946.tif 000061
【０２０７】
６−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｈ。一般的方法９に従って、５−ブロモ−６−イソプロピルピリジン−２−アミンおよび２−ＯＭｅ−フェニルボロン酸から出発して、６ｈを、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（１００ｍｇ、７３％）として得た。
【０２０８】
【数４４】
2021512946.tif 000062
【０２０９】
実施例１０：６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン６ｉ
ステップ１：５−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−２−アミンの調製
氷浴によって冷却した６−シクロプロピルピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２．３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１１８ｍｇ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／４）による精製によって、標記化合物（６３ｍｇ、４６％）を得た。
【０２１０】
【数４５】
2021512946.tif 000063
【０２１１】
ステップ２：６−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｉの調製
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモ６−シクロプロピル−２−アミン（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシフェニルボロン酸（５３．７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９４．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２．１／０．３５／０．３５の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、完全に変換するまで（通常４時間）、１２０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物６ｉを白色固体（５２．６ｍｇ、６４％）として得た。
【０２１２】
【数４６】
2021512946.tif 000064
【０２１３】
実施例１１：６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅの調製
ステップ１：５−ブロモ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンの調製
氷浴によって冷却した６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミン（６１．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（８０．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１）による精製によって、標記化合物を淡褐色固体（９６ｍｇ、９９％）として得た。
【０２１４】
【数４７】
2021512946.tif 000065
【０２１５】
ステップ２：６−（メトキシメチル）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６ｅの調製
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシフェニルボロン酸（５８．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２．３／０．４／０．４の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで（通常４時間）、１２０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物６ｅを白色固体（４５．２ｍｇ、５０％）として得た。
【０２１６】
【数４８】
2021512946.tif 000066
【０２１７】
８−  Ｎ２−アルコキシ−５−アリールピリジン−２−アミンの調製（方法１０）
【０２１８】
【化１３】
2021512946.tif 000067
【０２１９】
上記のスキーム９によって、一般式７の化合物を、適切なアルコキシドによる周知の５，６−ジハロゲノ−２−アミノピリジンの芳香族求核置換によって調製する。この反応は、好ましくはアルコール性溶媒またはＤＭＦ中、１２０℃で４８時間行われる。反応の第２のステップは、慣用的な条件によるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応である。
実施例１２：５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン７ａの調製
ステップ１：
５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−アミンの調製
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５，６ジブロモピリジン−２アミン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメトキシド（１６７．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．６当量）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を装入した。次いで、バイアルを適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（通常２４時間）、１２０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を黄色油（１８６ｍｇ、７７％）として得た。
【０２２０】
【数４９】
2021512946.tif 000068
【０２２１】
ステップ２：
５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−アミン、７ａの調製
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（９７．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：３．２／０．５／０．５の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで（通常３時間）、１２０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物７ａを固体（７０ｍｇ、５９％）として得た。
【０２２２】
【数５０】
2021512946.tif 000069
【０２２３】
９−  ４位（Ｒ４）または５位（Ｒ５）での追加の置換、方法１１〜１３
式８および９の化合物を、上記のスキームに記載される合成順序に従って調製することができる。２−アミノ−６−クロロピリジン誘導体または周知の２，６−ジアミノピリジン誘導体のヨウ素化反応、引き続いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応が、式８および９の化合物をもたらした（方法１１および１２）。適切なアルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮおよび酢酸の存在下での一般式１〜３の化合物の還元的アミノ化を伴う第３の可能な経路（方法１３）が、驚くべきことに誘導体９をもたらした（スキーム１０）。
【０２２４】
【化１４】
2021512946.tif 000070
【０２２５】
実施例１３：４−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン、８ｂ、方法１１
ステップ１：
６−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン：２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（０．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ、２８％水溶液）中溶液を、圧力容器中２００℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物を白色固体（３０８ｍｇ、７０％）として得た。
【０２２６】
【数５１】
2021512946.tif 000071
【０２２７】
ステップ２：
６−クロロ−５−ヨード−４−メチルピリジン−２−アミン：
２−アミノ−４−メチル−６−クロロピリジン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１８９．３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／３を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物を黄色固体（１５２ｍｇ、８１％）として得た。
【０２２８】
【数５２】
2021512946.tif 000072
【０２２９】
ステップ３：
６−クロロ−４−メチル−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン：
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−ヨード−４−メチルピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、３−トリルボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を装入し、引き続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２８ｍｇ、５．６μｍｏｌ、０．０５当量）およびＳ−Ｐｈｏｓ（４．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。次いで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ：０．８／１ｍＬの混合物を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした（この過程を合計３回繰り返した）。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（およそ１５時間）、１０５℃の予熱した油浴に入れた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／４を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３ｂを黄色固体（１７．７ｍｇ、６８％）として得た。
【０２３０】
【数５３】
2021512946.tif 000073
【０２３１】
ステップ４：
４−メチル−３−（ｏ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン、８ｂ。
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する５ｍｌマイクロ波バイアルに、−クロロ−４−メチル−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銅水和物（６２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３３当量）、ＮＨ３水（２８％、２．５ｍＬ、１００当量）およびエタノール（３ｍＬ）を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、１８０℃の予熱した油浴に１２時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１を使用してシリカゲルで精製して、対応する塩酸塩の調製後に、標記化合物８ｂを淡黄色固体（２７．１ｍｇ、５９％）として得た。
【０２３２】
【数５４】
2021512946.tif 000074
【０２３３】
実施例１４：３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ、方法１２
実施例１４については、出発２，６−ジアミノ−４−メトキシ−ピリジンが市販されていなかったので、引き続いて以下の３ステップ手順によって調製した。
４−メトキシピリジン−２，６−ジアミンの調製（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１、１８８９〜１８９８から適合させた）
ステップａ：
ジメチル４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボキシレート：（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０（９）、４１２５〜４１４１；２０１１）および４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４  ２．５ｍＬを添加した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（２５ｍＬ）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０％混合物を使用するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボキシレートを白色固体（１．４５ｇ、７８％）として得た。
【０２３４】
【数５５】
2021512946.tif 000075
【０２３５】
ステップｂ：
４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボキサミド：（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１、１８８９〜１８９８から適合させた）
ジメチル４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ  ３０％溶液（４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間還流した。溶媒を真空下で除去して、標記ジアミドを白色粉末（１６１ｍｇ、９３％）として得た。
【０２３６】
【数５６】
2021512946.tif 000076
【０２３７】
ステップｃ：
４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン：
臭素（６５．８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）の水酸化カリウム溶液（Ｈ２Ｏ  １ｍｌ中０．６ｇ）中溶液に、ステップｂで調製したジアミド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（２．２５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を最初にＲＴで１時間攪拌し、次いで、１００℃に２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、純粋なＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−メトキシピリジン−２，６−ジアミンを固体（５４ｍｇ、７５％）として得た。
【０２３８】
【数５７】
2021512946.tif 000077
【０２３９】
ステップ１：
３−ヨード−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン
４−ＭｅＯ−２，６−ジアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４５．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この懸濁液に、ヨウ素（８４．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を回収し、水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード４−ＭｅＯ−ピリジン−２，６−ジアミンを淡褐色固体（７０ｍｇ、７０％）として得た。
【０２４０】
【数５８】
2021512946.tif 000078
【０２４１】
ステップ２：
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン、８ａ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍｌマイクロ波バイアルに、３−ヨード−４−メトキシピリジン−２，６−ジアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（４５．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７２．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２．３／０．４／０．４の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、１２０℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常、４時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中７５％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物８ａを白色固体（２３ｍｇ、３２％）として得た。
【０２４２】
【数５９】
2021512946.tif 000079
【０２４３】
実施例１５：３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン、９ａの調製
実施例１５については、出発２，６−ジアミノ−５−フルオロ−ピリジンが市販されていなかったので、引き続いて以下の１ステップ手順によって調製した。
３−フルオロピリジン−２，６−ジアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、２００７、４８（４６）８１９９〜８１９１）．
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアルに、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１当量）を装入し、引き続いてＮＨ４ＯＨ（８．２ｍＬ）を添加した。次いで、バイアルを適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで（２４時間）、１５０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃｔ／ヘプタン：１／１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１１０ｍｇ、１９％）を得た。
【０２４４】
【数６０】
2021512946.tif 000080
【０２４５】
ステップ１：
３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２，６−ジアミン
３−フルオロピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１０８．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この懸濁液に、ヨウ素（２００．１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回収し、水（１０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー  ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：１／２によって精製して、標記化合物（１８０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２４６】
【数６１】
2021512946.tif 000081
【０２４７】
ステップ２：
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２，６−ジアミン、９ａ
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍｌマイクロ波バイアルに、３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１０７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（８５．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１３５．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：３／０．５／０．５の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで（通常４時間）、１２０℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中７５％〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物９ａを白色固体（７２ｍｇ、５５％）として得た。
【０２４８】
【数６２】
2021512946.tif 000082
【０２４９】
実施例１６：３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−エチルピリジン−２，６−ジアミン、９ｂ、方法１３
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中１ｊ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を装入し、引き続いてアセトアルデヒド（４９．６μＬ、０．８８ｍｍｏｌ、４．５当量）および酢酸（３０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、溶液をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中２５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物（１０ｍｇ、１８％）を得た。
【０２５０】
【数６３】
2021512946.tif 000083
【０２５１】
１０−  ３−ベンジルピリジン−２，６−ジアミン誘導体１０を調製する一般的合成方法。（方法１４〜１５）
一般式１０の化合物は、上記のスキーム１１に記載される２つの合成手順に従って調製され得る。第１の経路（方法１４）は、対応する塩化ベンジルの存在下での２，６−ジアミノピリジン誘導体の無溶媒縮合に基づく、文献（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（４）、９３１〜４、１９８１；Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、ドイツ特許第１９８６−３６３７８２９号、１９８８年５月１１日）の既知の方法である（収率４２％未満）。
【０２５２】
本発明者らは、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミンから出発して、Ｓ−Ｐｈｏｓの助けを借りたＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応を介した、収率の点でより効率的な（収率６０％超）、１０を調製する新たな方法を開発した（方法１５、スキーム１１）。
【０２５３】
【化１５】
2021512946.tif 000084
【０２５４】
実施例１７：
３−（２−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｅ  方法１４
２，６−ジアミノピリジン（２１８．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくり加熱溶融し、２−クロロベンジルクロリド（０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。得られた混合物を１６０℃で４時間攪拌した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮＨ４ＯＨおよび水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物を固体（１９０ｍｇ、３５％）として得た。
【０２５５】
【数６４】
2021512946.tif 000085
【０２５６】
３−（４−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｃ：
１０ｃを、４−クロロベンジルクロリドの存在下、方法１４に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（４５ｍｇ、８％）として同様に得た。
【０２５７】
【数６５】
2021512946.tif 000086
【０２５８】
３−（３−クロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｄ：
１０ｄを、３−クロロベンジルブロミドの存在下、方法１４に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（１３４ｍｇ、２９％）として同様に得た。
【０２５９】
【数６６】
2021512946.tif 000087
【０２６０】
３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン、１０ｂ
１０ｂを、４−フルオロベンジルブロミドの存在下、方法１４に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体（８６ｍｇ、２０％）として同様に得た。
【０２６１】
【数６７】
2021512946.tif 000088
【０２６２】
実施例１８：３−（２，４−ジクロロベンジル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩、１０ｆ、（方法１５）
Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する１０ｍｌマイクロ波バイアルに、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１７．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を装入し、引き続いて無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、（２，４−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（４．５ｍｌ、ＴＨＦ中０．２８ｍｏｌ／Ｌ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）を一滴ずつ導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、室温で攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常、３時間以内に完了した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中５０％〜８０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される１０ｆを淡褐色固体（６４ｍｇ、６４％）として得た。
【０２６３】
【数６８】
2021512946.tif 000089
【０２６４】
３−ベンジルピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩、１０ａを、ベンジル亜鉛（ＩＩ）クロリドを使用して、方法１５に従って、対応する塩酸塩の調製後に、褐色軽固体（７８ｍｇ、６０％）として同様に得た。
【０２６５】
【数６９】
2021512946.tif 000090
【０２６６】
１１−  ３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン誘導体１１を調製する一般的合成方法（方法１６）。
上記のスキーム１２によると、一般式１１の化合物の調製は、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミンと対応するスチリルボロン酸との間のＳｕｚｕｋｉ  Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応、引き続いて接触水素化を伴っていた。
【０２６７】
【化１６】
2021512946.tif 000091
【０２６８】
実施例１９：３−フェネチルピリジン−２，６−ジアミン１１ａの調製
ステップ１：Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアルに、３ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅ−スチリルボロン酸（９４．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１３５．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を装入し、引き続いてトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：６／１／１の混合物（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし（この過程を合計３回繰り返した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、１２０℃の予熱した湯浴に入れた。反応混合物をＨＰＬＣ分析によって監視すると、通常、１６時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中７５％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物１２を黄色固体（５６％）として得た。
【０２６９】
【数７０】
2021512946.tif 000092
【０２７０】
ステップ２：Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）攪拌棒を含有する２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｅ）−３−スチリルピリジン−２，６−ジアミン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＯ２ＮＨ４（６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（７ｍｇ）を装入し、引き続いてＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、容器を排気し、窒素をバックフィルした（この過程を合計３回繰り返した）。得られた混合物を７０℃で２０時間加熱した。揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物１１ａ（１０ｍｇ、２７％）を得た。
【０２７１】
【数７１】
2021512946.tif 000093
【０２７２】
１２−  化合物番号１３〜９１を調製する方法、方法１７〜２３
−  実施例２０：化合物１３〜９１
【０２７３】
【化１７−１】
2021512946.tif 000094
【０２７４】
【化１７−２】
2021512946.tif 000095
【０２７５】
【化１７−３】
2021512946.tif 000096
【０２７６】
【化１７−４】
2021512946.tif 000097
【０２７７】
方法１７：
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール（１．０当量）およびアリールボロン酸（１．０〜１．２当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ−ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後、加水分解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法１８：
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール（１．０当量）およびアリールボロン酸（１．０〜１．２当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＰ（ｔＢｕ）３ＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ−ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を６０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後、加水分解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法１９：
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール（１．０当量）およびアリールボロン酸（１．５当量）のジオキサン／（１．２Ｍ）Ｋ２ＣＯ３水溶液混合物（３／１  ｖ／ｖ、最終濃度：Ｃ＝０．１５〜０．２０Ｍ）中懸濁液を、アルゴンバブリングで１５分間脱気した。次いで、ＳＰｈｏｓＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を８０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後、加水分解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法２０：
マイクロ波バイアル中で、ヨウ化アリール（１．０当量）およびアリールボロン酸（１．０〜２．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＰ（ｔＢｕ）３ＰｄＧ２（７ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ−ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１３
【０２７８】
【化１８】
2021512946.tif 000098
【０２７９】
化合物番号１３を、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（２６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＡＣＮ／水の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号１３をベージュ色粉末（３０５ｍｇ、８９％）として得た。
Ｍｐ：９２〜９５℃；
【０２８０】
【数７２】
2021512946.tif 000099
【０２８１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５．６。
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１４
【０２８２】
【化１９】
2021512946.tif 000100
【０２８３】
化合物番号１４を、２−アミノ−５−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（２２５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＡＣＮ／水の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号１４を灰白色粉末（３３５ｍｇ、９１％）として得た。
Ｍｐ：６３〜６７℃；
【０２８４】
【数７３】
2021512946.tif 000101
【０２８５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．６。
３−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１５
【０２８６】
【化２０】
2021512946.tif 000102
【０２８７】
化合物番号１５を、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロピリジン（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（２６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＡＣＮ／水の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号１５を灰白色粉末（３３５ｍｇ、８２％）として得た。
Ｍｐ：７５〜７９℃；
【０２８８】
【数７４】
2021512946.tif 000103
【０２８９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．６。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１６
【０２９０】
【化２１】
2021512946.tif 000104
【０２９１】
化合物番号１６を、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＡＣＮ／水の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号１６をベージュ色固体（６９ｍｇ、５１％）として得た。
Ｍｐ：１３０〜１３６℃；
【０２９２】
【数７５】
2021512946.tif 000105
【０２９３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２５７．５。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１７
【０２９４】
【化２２】
2021512946.tif 000106
【０２９５】
化合物１７を、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。反応混合物を１７時間の代わりに１．５時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜４０／６０）によって精製した。得られた泡をペンタン中で３回研和して、化合物番号１７をベージュ色固体として得て、これを高真空下７０℃で４８時間乾燥させた（４５ｍｇ、３３％）。
Ｍｐ：１０７〜１１２℃；
【０２９６】
【数７６】
2021512946.tif 000107
【０２９７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２５７．５。
４−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号１８
【０２９８】
【化２３】
2021512946.tif 000108
【０２９９】
化合物番号１８を、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜３０／７０）によって精製した。得られた泡をペンタン中で３回研和して、化合物番号１８を灰白色固体として得て、これを高真空下７０℃で４８時間乾燥させた（４８ｍｇ、４２％）。
Ｍｐ：６５〜７０℃；
【０３００】
【数７７】
2021512946.tif 000109
【０３０１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．６。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩  化合物番号１９
【０３０２】
【化２４】
2021512946.tif 000110
【０３０３】
化合物番号１９を、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた泡をペンタン中で３回研和して黄色固体を得て、これを高真空下７０℃で４８時間乾燥させた（２３ｍｇ、１７％）。得られた固体をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を滴加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ中で研和し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に溶解し、凍結乾燥して、化合物番号１９を白色粉末（１１ｍｇ、７％）として得た。
Ｍｐ２５０℃超；
【０３０４】
【数７８】
2021512946.tif 000111
【０３０５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２６９．５。
４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２０
【０３０６】
【化２５】
2021512946.tif 000112
【０３０７】
化合物番号２０を、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた泡をペンタン中で３回研和した。回収した固体を高真空下７０℃で４８時間乾燥させて、化合物番号２０を灰白色固体（３６ｍｇ、３０％）として得た。
Ｍｐ：１４０〜１４４℃；
【０３０８】
【数７９】
2021512946.tif 000113
【０３０９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１．７。
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２１
【０３１０】
【化２６】
2021512946.tif 000114
【０３１１】
化合物番号２１を、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で４８時間乾燥させて、化合物番号２１をベージュ色固体（５９ｍｇ、５２％）として得た。
Ｍｐ：８５〜８８℃；
【０３１２】
【数８０】
2021512946.tif 000115
【０３１３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５．６。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２２
【０３１４】
【化２７】
2021512946.tif 000116
【０３１５】
化合物番号２２を、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で４８時間乾燥させて、化合物番号２２をベージュ色固体（６２ｍｇ、４６％）として得た。
Ｍｐ：９４〜９７℃；
【０３１６】
【数８１】
2021512946.tif 000117
【０３１７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２５３．５。
５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩  化合物番号２３
【０３１８】
【化２８】
2021512946.tif 000118
【０３１９】
化合物番号２３を、２−アミノ−５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。凍結乾燥した後、得られた泡（３５ｍｇ）をＨ２Ｏに懸濁し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３００μＬ）を滴加した。得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号２３を白色泡（２９ｍｇ、２６％）として得た。
Ｍｐ：２３８〜２４０℃；
【０３２０】
【数８２】
2021512946.tif 000119
【０３２１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９９．５。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩  化合物番号２４
【０３２２】
【化２９】
2021512946.tif 000120
【０３２３】
化合物番号２４を、２−アミノ−５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。凍結乾燥した後、得られた泡（４２ｍｇ）をＨ２Ｏに懸濁し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３００μＬ）を滴加した。得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号２４を白色泡（３３ｍｇ、２７％）として得た。
Ｍｐ２５０℃超；
【０３２４】
【数８３】
2021512946.tif 000121
【０３２５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：３３７．５。
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩  化合物番号２５
【０３２６】
【化３０】
2021512946.tif 000122
【０３２７】
化合物番号２５を、２−アミノ−５−ブロモ−４−（２−アミノエトキシ）−ピリジン（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨ−ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、沈殿を高真空下８０℃で２４時間乾燥させた。得られた粉末をＤＣＭ中で可溶化し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１ｍＬ）を滴加した。得られた沈殿を回収し、Ｅｔ２Ｏ中で研和し、高真空下８０℃で乾燥させて、化合物番号２５を白色固体（１６ｍｇ、１３％）として得た。
Ｍｐ：２１８〜２２４℃；
【０３２８】
【数８４】
2021512946.tif 000123
【０３２９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．１。
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２６
【０３３０】
【化３１】
2021512946.tif 000124
【０３３１】
化合物番号２６を、２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、化合物番号２６をベージュ色固体（５０ｍｇ、４４％）として得た。
Ｍｐ：１３２〜１４０℃；
【０３３２】
【数８５】
2021512946.tif 000125
【０３３３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５．６。
５−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２７
【０３３４】
【化３２】
2021512946.tif 000126
【０３３５】
化合物番号２７を、２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、ＰｄＰ（ｔ−Ｂｕ）３ＰｄＧ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）を使用して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、化合物番号２７をベージュ色固体（３２ｍｇ、２８％）として得た。
Ｍｐ：１７８〜１８１℃；
【０３３６】
【数８６】
2021512946.tif 000127
【０３３７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２９．７。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号２８
【０３３８】
【化３３】
2021512946.tif 000128
【０３３９】
化合物番号２８を、２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製して、化合物番号２８をベージュ色固体（２６ｍｇ、１３％）として得た。
Ｍｐ：１４０〜１４５℃；
【０３４０】
【数８７】
2021512946.tif 000129
【０３４１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２６７．５。
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩  化合物番号２９
【０３４２】
【化３４】
2021512946.tif 000130
【０３４３】
化合物番号２９を、２−アミノ−５−ブロモ−６−エチルピリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１９によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号２９を白色固体（９ｍｇ、８％）として得た。
Ｍｐ：２００〜２１０℃；
【０３４４】
【数８８】
2021512946.tif 000131
【０３４５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２４７．７。
５−（２−シクロプロピルフェニル）−６−エチル−ピリジン−２−アミン塩酸塩  化合物番号３０
【０３４６】
【化３５】
2021512946.tif 000132
【０３４７】
化合物番号３０を、２−アミノ−５−ブロモ−６−エチルピリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−シクロプロピルベンゼンボロン酸（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１９によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３）によって精製した。得られた泡を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号３０を白色固体（５３ｍｇ、３８％）として得た。
Ｍｐ：１８０〜１９０℃；
【０３４８】
【数８９】
2021512946.tif 000133
【０３４９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．８。
５−［２−（シクロプロポキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン塩酸塩  化合物番号３１
【０３５０】
【化３６】
2021512946.tif 000134
【０３５１】
化合物番号３１を、２−アミノ−５−ブロモ−６−エチルピリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（２−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１９によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３）によって精製した。得られた泡を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号３１を白色固体（４ｍｇ、３％）として得た。
Ｍｐ：６０〜８０℃；
【０３５２】
【数９０】
2021512946.tif 000135
【０３５３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．８。
６−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３２
【０３５４】
【化３７】
2021512946.tif 000136
【０３５５】
化合物番号３２を、２−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られたベージュ色泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３２を白色粉末（７８ｍｇ、６９％）として得た。
Ｍｐ：１７５〜１７８℃；
【０３５６】
【数９１】
2021512946.tif 000137
【０３５７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．６。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３３
【０３５８】
【化３８】
2021512946.tif 000138
【０３５９】
化合物番号３３を、２−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られたベージュ色泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３３を白色粉末（２５ｍｇ、１９％）として得た。
Ｍｐ：１３９〜１４４℃；
【０３６０】
【数９２】
2021512946.tif 000139
【０３６１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２５７．５。
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３４
【０３６２】
【化３９】
2021512946.tif 000140
【０３６３】
化合物番号３４を、２−アミノ−５−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）によって精製した。得られたベージュ色泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３４を白色粉末（７９ｍｇ、６３％）として得た。
Ｍｐ：１６５〜１７０℃；
【０３６４】
【数９３】
2021512946.tif 000141
【０３６５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：３０７．４。
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３５
【０３６６】
【化４０】
2021512946.tif 000142
【０３６７】
化合物番号３５を、２−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン（Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、ＰＣＴ国際出願第２０１３０２９３３８号、２０１３）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られたベージュ色泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３５を白色粉末（６４ｍｇ、５７％）として得た。
Ｍｐ：８５〜８７℃；
【０３６８】
【数９４】
2021512946.tif 000143
【０３６９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１．７。
５−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３６
【０３７０】
【化４１】
2021512946.tif 000144
【０３７１】
化合物番号３６を、２−アミノ−５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られたベージュ色ゴムをＥｔ２Ｏ中で３回研和した。上清を除去し、残っているゴムを高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３６をベージュ色ゴム（７２ｍｇ、６５％）として得た。
【０３７２】
【数９５】
2021512946.tif 000145
【０３７３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９９．６。
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン  化合物番号３７
【０３７４】
【化４２】
2021512946.tif 000146
【０３７５】
化合物番号３７を、２−アミノ−５−ブロモ−６−（２−アミノ−エトキシ）−ピリジン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られたベージュ色泡をＥｔ２Ｏ中で３回研和し、沈殿を高真空下８０℃で一晩乾燥させて、化合物番号３７を白色固体（２３ｍｇ、１８％）として得た。
Ｍｐ：１９７〜２０３℃；
【０３７６】
【数９６】
2021512946.tif 000147
【０３７７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．６。
６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩  化合物番号３８
【０３７８】
【化４３】
2021512946.tif 000148
【０３７９】
化合物番号３８を、２−アミノ−５−ブロモ−６−（２−アミノ−エトキシ）−ピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法１８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた泡をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥した。得られた粉末をＥｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号３８を極めて吸湿性の白色粉末（２１ｍｇ、１７％）として得た。
Ｍｐ：１８３〜１９０℃；
【０３８０】
【数９７】
2021512946.tif 000149
【０３８１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２９８．５。
３−（２−イソプロポキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号３９
【０３８２】
【化４４】
2021512946.tif 000150
【０３８３】
化合物番号３９を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−イソプロポキシ−６−メトキシフェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。反応混合物を４８時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製して、化合物番号３９をベージュ色固体（８１ｍｇ、６９％）として得た。
【０３８４】
【数９８】
2021512946.tif 000151
【０３８５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７４．９。
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４０
【０３８６】
【化４５】
2021512946.tif 000152
【０３８７】
化合物番号４０を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、６０℃で方法２０によって調製した。反応混合物を４８時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で研和し、得られた固体を凍結乾燥して、化合物番号４０を白色粉末（３９ｍｇ、３９％）として得た。
Ｍｐ：１５０〜１５８℃；
【０３８８】
【数９９】
2021512946.tif 000153
【０３８９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３０．８。
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４１
【０３９０】
【化４６】
2021512946.tif 000154
【０３９１】
化合物番号４１を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、６０℃で方法２０によって調製した。反応混合物を４８時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ中で研和し、得られた固体を凍結乾燥して、化合物番号４１を白色粉末（３８ｍｇ、３７％）として得た。
Ｍｐ：１３４〜１３９℃；
【０３９２】
【数１００】
2021512946.tif 000155
【０３９３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２３８．７。
３−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号４２
【０３９４】
【化４７】
2021512946.tif 000156
【０３９５】
化合物番号４２を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−シクロプロピルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、６０℃で方法２０によって調製した。反応混合物を４８時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号４２を淡黄色粉末（２８ｍｇ、２５％）として得た。
【０３９６】
【数１０１】
2021512946.tif 000157
【０３９７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．８。
３−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号４３
【０３９８】
【化４８】
2021512946.tif 000158
【０３９９】
化合物番号４３を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−フェノキシフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、６０℃で方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中でさらに研和し、真空中Ｐ２Ｏ５上で、７０℃で一晩乾燥させて、化合物番号４３塩酸塩を黄色粉末（２７ｍｇ、２０％）として得た。
【０４００】
【数１０２】
2021512946.tif 000159
【０４０１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．８。
３−（２−ベンジル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４４
【０４０２】
【化４９】
2021512946.tif 000160
【０４０３】
化合物番号４４を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ベンジルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、６０℃で方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中でさらに研和し、真空中Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、化合物番号４４をベージュ色固体（２７ｍｇ、２２％）として得た。
【０４０４】
【数１０３】
2021512946.tif 000161
【０４０５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７６．９。
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４５
【０４０６】
【化５０】
2021512946.tif 000162
【０４０７】
化合物番号４５を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号４５を白色粉末（５９ｍｇ、５８％）として得た。
Ｍｐ：１５０〜１５５℃；
【０４０８】
【数１０４】
2021512946.tif 000163
【０４０９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２３８．７。
３−（２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４６
【０４１０】
【化５１】
2021512946.tif 000164
【０４１１】
化合物番号４６を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−イソプロポキシ−４−メチルフェニルボロン酸（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号４６を白色粉末（４６ｍｇ、４２％）として得た。
Ｍｐ：７５〜８０℃；
【０４１２】
【数１０５】
2021512946.tif 000165
【０４１３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５８．９。
３−（４−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４７
【０４１４】
【化５２】
2021512946.tif 000166
【０４１５】
化合物番号４７を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−フェニルボロン酸（１５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号４７を白色粉末（３９ｍｇ、３０％）として得た。
【０４１６】
【数１０６】
2021512946.tif 000167
【０４１７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：３０４．９。
３−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４８
【０４１８】
【化５３】
2021512946.tif 000168
【０４１９】
化合物番号４８を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−シクロプロピルオキシ−フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号４８を白色粉末（２６ｍｇ、４４％）として得た。
【０４２０】
【数１０７】
2021512946.tif 000169
【０４２１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．９。
３−（２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号４９
【０４２２】
【化５４】
2021512946.tif 000170
【０４２３】
化合物番号４９を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（イソプロピルオキシ）−５−メチルフェニルボロン酸（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号４９を白色粉末（６４ｍｇ、５８％）として得た。
Ｍｐ：７８〜８１℃；
【０４２４】
【数１０８】
2021512946.tif 000171
【０４２５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５８．９。
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５０
【０４２６】
【化５５】
2021512946.tif 000172
【０４２７】
化合物番号５０を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（イソプロピルオキシ）−５−フルオロフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５０を白色粉末（８８ｍｇ、７９％）として得た。
Ｍｐ：９３〜９７℃；
【０４２８】
【数１０９】
2021512946.tif 000173
【０４２９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２．９。
３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５１
【０４３０】
【化５６】
2021512946.tif 000174
【０４３１】
化合物番号５１を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ジメチルフェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。反応混合物を１１０℃で４８時間さらに攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ、次いで、ペンタン中で研和して、化合物番号５１を白色粉末（１４ｍｇ、１５％）として得た。
Ｍｐ：１０４〜１０８℃；
【０４３２】
【数１１０】
2021512946.tif 000175
【０４３３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１４．８。
３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５２
【０４３４】
【化５７】
2021512946.tif 000176
【０４３５】
化合物番号５２を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（イソプロピルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５２を白色粉末（８６ｍｇ、６４％）として得た。
Ｍｐ：１００〜１０３℃；
【０４３６】
【数１１１】
2021512946.tif 000177
【０４３７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．９。
３−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５３
【０４３８】
【化５８】
2021512946.tif 000178
【０４３９】
化合物番号５３を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（イソプロピルオキシ）−４−フルオロフェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５３を白色粉末（６７ｍｇ、５９％）として得た。
Ｍｐ：５９〜６３℃；
【０４４０】
【数１１２】
2021512946.tif 000179
【０４４１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２．９。
３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５４
【０４４２】
【化５９】
2021512946.tif 000180
【０４４３】
化合物番号５４を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５４を白色粉末（３０ｍｇ、３０％）として得た。
Ｍｐ：８０〜８５℃；
【０４４４】
【数１１３】
2021512946.tif 000181
【０４４５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２３４．８。
３−（５−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５５
【０４４６】
【化６０】
2021512946.tif 000182
【０４４７】
化合物番号５５を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−クロロ−２−シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ、次いで、ペンタン中で研和して、化合物番号５５を黄色固体（５０ｍｇ、４５％）として得た。
Ｍｐ：３９〜４４℃；
【０４４８】
【数１１４】
2021512946.tif 000183
【０４４９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２６０．７。
３−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５６
【０４５０】
【化６１】
2021512946.tif 000184
【０４５１】
化合物番号５６を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５６をベージュ色固体（６１ｍｇ、６１％）として得た。
Ｍｐ：９５〜９７℃；
【０４５２】
【数１１５】
2021512946.tif 000185
【０４５３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３４．７／２３６．７。
３−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５７
【０４５４】
【化６２】
2021512946.tif 000186
【０４５５】
化合物番号５７を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５７をベージュ色固体（４１ｍｇ、３５％）として得た。
Ｍｐ：６０〜６５℃；
【０４５６】
【数１１６】
2021512946.tif 000187
【０４５７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．７。
３−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号５８
【０４５８】
【化６３】
2021512946.tif 000188
【０４５９】
化合物番号５８を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８０／２０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和して、化合物番号５８をベージュ色固体（８２ｍｇ、８３％）として得た。
Ｍｐ：１０９〜１１４℃；
【０４６０】
【数１１７】
2021512946.tif 000189
【０４６１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２３４．８。
３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号５９
【０４６２】
【化６４】
2021512946.tif 000190
【０４６３】
化合物番号５９を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（メチルチオ）−フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号５９をベージュ色固体（７２ｍｇ、６３％）として得た。
Ｍｐ：７３〜７８℃；
【０４６４】
【数１１８】
2021512946.tif 000191
【０４６５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３２．８。
２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド塩酸塩  化合物番号６０
【０４６６】
【化６５】
2021512946.tif 000192
【０４６７】
化合物番号６０を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニルボロン酸（２４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６０を黄色固体（１１ｍｇ、８％）として得た。
【０４６８】
【数１１９】
2021512946.tif 000193
【０４６９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．８。
３−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号６１
【０４７０】
【化６６】
2021512946.tif 000194
【０４７１】
化合物番号６１を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（１６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／００〜０／１００）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によってさらに精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６１をベージュ色固体（７ｍｇ、６％）として得た。
【０４７２】
【数１２０】
2021512946.tif 000195
【０４７３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２９．９。
Ｎ−［２−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド  化合物番号６２
【０４７４】
【化６７】
2021512946.tif 000196
【０４７５】
化合物番号６２を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−アセトアミドフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、１／１  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６２をベージュ色固体（４０ｍｇ、３８％）として得た。
Ｍｐ：６０〜７０℃；
【０４７６】
【数１２１】
2021512946.tif 000197
【０４７７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４３．８。
３−（２−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号６３
【０４７８】
【化６８】
2021512946.tif 000198
【０４７９】
化合物番号６３を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルスルホニルフェニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２）によってさらに精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６３を白色固体（４０ｍｇ、３１％）として得た。
Ｍｐ：５５〜６５℃；
【０４８０】
【数１２２】
2021512946.tif 000199
【０４８１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．７。
３−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号６４
【０４８２】
【化６９】
2021512946.tif 000200
【０４８３】
化合物番号６４を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６４を白色固体（９４ｍｇ、６７％）として得た。
Ｍｐ：５０〜６０℃；
【０４８４】
【数１２３】
2021512946.tif 000201
【０４８５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９２．７。
３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号６５
【０４８６】
【化７０】
2021512946.tif 000202
【０４８７】
化合物番号６５を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ボロン酸（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６５をベージュ色固体（６１ｍｇ、４８％）として得た。
Ｍｐ：６３〜６８℃；
【０４８８】
【数１２４】
2021512946.tif 000203
【０４８９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６．９。
３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号６６
【０４９０】
【化７１】
2021512946.tif 000204
【０４９１】
化合物番号６６を、２，６−ジアミノ−３−フルオロ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製した。得られた泡を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物番号６６を緑色固体（６１ｍｇ、６２％）として得た。
Ｍｐ：１２８〜１３５℃；
【０４９２】
【数１２５】
2021512946.tif 000205
【０４９３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２５２．８。
【０４９４】
【化７２】
2021512946.tif 000206
【０４９５】
６−エチル−５−（１−ナフチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩  化合物番号６７
【０４９６】
【化７３】
2021512946.tif 000207
【０４９７】
化合物番号６７を、５−ブロモ−６−エチル−ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ナフチルボロン酸（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１７によって調製した。反応混合物を８０℃で攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）によってさらに精製し、ジエチルエーテルおよびペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号６７を褐色固体（１９ｍｇ、１２％）として得た。
Ｍｐ：９０〜１２０℃；
【０４９８】
【数１２６】
2021512946.tif 000208
【０４９９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９．７。
３−（１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号６８
【０５００】
【化７４】
2021512946.tif 000209
【０５０１】
化合物番号６８を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ナフチルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で２回研和して、化合物番号６８をベージュ色固体（４８ｍｇ、４７％）として得た。
Ｍｐ：１５２〜１５８℃；
【０５０２】
【数１２７】
2021512946.tif 000210
【０５０３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６．８。
３−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号６９
【０５０４】
【化７５】
2021512946.tif 000211
【０５０５】
化合物番号６９を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（２−メトキシ−１−ナフチル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で２回研和して、化合物番号６９をベージュ色固体（７６ｍｇ、６６％）として得た。
Ｍｐ：６３〜６７℃；
【０５０６】
【数１２８】
2021512946.tif 000212
【０５０７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６．７。
３−（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号７０
【０５０８】
【化７６】
2021512946.tif 000213
【０５０９】
化合物番号７０を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（２−イソプロポキシ−１−ナフチル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で２回研和して、化合物番号７０をベージュ色固体（６０ｍｇ、４８％）として得た。
Ｍｐ：４０〜４３℃；
【０５１０】
【数１２９】
2021512946.tif 000214
【０５１１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．７。
３−（４−メチル−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号７１
【０５１２】
【化７７】
2021512946.tif 000215
【０５１３】
化合物番号７１を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−メチル−１−ナフチル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号７１をベージュ色固体（８０ｍｇ、６５％）として得た。
Ｍｐ：１２７〜１３２℃；
【０５１４】
【数１３０】
2021512946.tif 000216
【０５１５】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５０．８。
３−（４−フルオロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号７２
【０５１６】
【化７８】
2021512946.tif 000217
【０５１７】
化合物番号７２を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−フルオロ−１−ナフチル）ボロン酸（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号７２をベージュ色固体（４８ｍｇ、３９％）として得た。
Ｍｐ：１１９〜１２６℃；
【０５１８】
【数１３１】
2021512946.tif 000218
【０５１９】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．８。
３−（４−クロロ−１−ナフチル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号７３
【０５２０】
【化７９】
2021512946.tif 000219
【０５２１】
化合物番号７３を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−クロロ−１−ナフチル）ボロン酸（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号７３を白色固体（５１ｍｇ、３９％）として得た。
Ｍｐ：１３５〜１４０℃；
【０５２２】
【数１３２】
2021512946.tif 000220
【０５２３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７０．７。
４−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ナフタレン−１−オール塩酸塩  化合物番号７４
【０５２４】
【化８０】
2021512946.tif 000221
【０５２５】
化合物番号７４を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−オール（１７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に懸濁し、得られた懸濁液を凍結乾燥して、化合物番号７４をベージュ色固体（５１ｍｇ、４１％）として得た。
Ｍｐ：１６０〜１６６℃；
【０５２６】
【数１３３】
2021512946.tif 000222
【０５２７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５２．８。
３−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩  化合物番号７５
【０５２８】
【化８１】
2021512946.tif 000223
【０５２９】
化合物番号７５を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−アミン（１５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号７５を褐色固体（５０ｍｇ、３７％）として得た。
Ｍｐ：１７５〜１８１℃；
【０５３０】
【数１３４】
2021512946.tif 000224
【０５３１】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９．８。
【０５３２】
【化８２】
2021512946.tif 000225
【０５３３】
方法２１：
ステップａ：アリールボロネートの形成
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール（１．４当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７当量）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（２．８当量）を連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンバブリングで１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．６ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を９０℃で４０時間攪拌した。
ステップｂ：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
ステップａの反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、Ａｒ下ｒｔで、１−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンゼン（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を首尾よく添加した。得られた混合物をアルゴンバブリングで１５分間さらに脱気し、次いで、ＳＰｈｏｓＰｄＧ２（１０ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を９０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後、加水分解した。水層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
５−［２−（シクロペントキシ）フェニル］−６−エチル−ピリジン−２−アミン塩酸塩  化合物番号７６
【０５３４】
【化８３】
2021512946.tif 000226
【０５３５】
化合物番号７６を、２−アミノ−５−ブロモ−６−エチルピリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．４当量）から出発して、方法２１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によってさらに精製した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号７６を白色固体（４３ｍｇ、３８％）として得た。
Ｍｐ：８０〜９３℃；
【０５３６】
【数１３５】
2021512946.tif 000227
【０５３７】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８３．８。
【０５３８】
【化８４】
2021512946.tif 000228
【０５３９】
方法２２：
丸底フラスコ中で、２，６−ジアミノピリジン（１０．０当量）およびアリールヒドラジン塩酸塩（１．０当量）のＤＭＳＯ（Ｃ＝０．１Ｍ）中溶液をｒｔで一晩攪拌した。次いで、反応混合物を加水分解し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。
３−（４−ブロモフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号７７
【０５４０】
【化８５】
2021512946.tif 000229
【０５４１】
化合物番号７７を、２，６−ジアミノピリジン（５７１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、方法２２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８０／２０）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和して、化合物番号７７を褐色固体（６８ｍｇ、４９％）として得た。
Ｍｐ：６０〜６２℃；
【０５４２】
【数１３６】
2021512946.tif 000230
【０５４３】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ［７９Ｂｒ］）＋：２６４．５。
【０５４４】
【化８６−１】
2021512946.tif 000231
【０５４５】
【化８６−２】
2021512946.tif 000232
【０５４６】
方法２３：
マイクロ波バイアル中で、３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（１．０当量）の無水ＥｔＯＨ（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、ヘテロアリールピナコールボロネート（１．２〜１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、１．５当量）を連続的に添加した。得られた懸濁液を１５分間のＡｒバブリングによって脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ−ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（条件は以下に要約される）によって精製した。生成物を必要に応じてさらに精製した（条件は以下に要約される）。
３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号７８
【０５４７】
【化８７】
2021512946.tif 000233
【０５４８】
化合物番号７８を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製して、化合物番号７８を灰色固体（５５ｍｇ、４７％）として得た。
Ｍｐ：２０１〜２０５℃；
【０５４９】
【数１３７】
2021512946.tif 000234
【０５５０】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７２．６。
３−［６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号７９
【０５５１】
【化８８】
2021512946.tif 000235
【０５５２】
化合物番号７９を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製し、次いで、Ｅｔ２ＯおよびＭｅＯＨ中で研和して、化合物番号７９を白色固体（２３ｍｇ、２０％）として得た。
Ｍｐ：１５５〜１５９℃；
【０５５３】
【数１３８】
2021512946.tif 000236
【０５５４】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７０．６。
３−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８０
【０５５５】
【化８９】
2021512946.tif 000237
【０５５６】
化合物番号８０を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−（メチルアミノ）−３−ピリジニルボロン酸ピナコールエステル（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８０を灰色固体（１９ｍｇ、６３％）として得た。
Ｍｐ：１７８〜１８２℃；
【０５５７】
【数１３９】
2021512946.tif 000238
【０５５８】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．６。
３−（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８１
【０５５９】
【化９０】
2021512946.tif 000239
【０５６０】
化合物番号８１を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−ボロン酸（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８１を淡灰色固体（４３ｍｇ、３９％）として得た。
Ｍｐ：１８６〜１９２℃；
【０５６１】
【数１４０】
2021512946.tif 000240
【０５６２】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６．６。
３−（６−アミノ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８２
【０５６３】
【化９１】
2021512946.tif 000241
【０５６４】
化合物番号８２を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２３によって調製した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液２．２ｍＬ（０．６Ｍ、１．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ中で研和し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０）によってさらに精製して、化合物番号８２を黄色固体（５６ｍｇ、６５％）として得た。
Ｍｐ：２２０〜２４０℃；
【０５６５】
【数１４１】
2021512946.tif 000242
【０５６６】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０２．５。
３−［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８３
【０５６７】
【化９２】
2021512946.tif 000243
【０５６８】
化合物番号８３を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−アミノ−３−（トリフルオロ）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８３を淡ベージュ色固体（４２ｍｇ、４９％）として得た。
Ｍｐ：１５４〜１５５℃；
【０５６９】
【数１４２】
2021512946.tif 000244
【０５７０】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７０．６。
３−（２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８４
【０５７１】
【化９３】
2021512946.tif 000245
【０５７２】
化合物番号８４を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／１３〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８４を白色固体（３９ｍｇ、６１％）として得た。
Ｍｐ：１９２〜１９８℃；
【０５７３】
【数１４３】
2021512946.tif 000246
【０５７４】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０１．５。
３−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８５
【０５７５】
【化９４】
2021512946.tif 000247
【０５７６】
化合物番号８５を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−フルオロ−６−ピコリン−５−ボロン酸（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８５を白色固体（２１ｍｇ、３０％）として得た。
Ｍｐ：１８６〜１９２℃；
【０５７７】
【数１４４】
2021512946.tif 000248
【０５７８】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．６。
３−（６−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８６
【０５７９】
【化９５】
2021512946.tif 000249
【０５８０】
化合物番号８６を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および６−フルオロ−３−ピリジニルボロン酸（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８６をベージュ色固体（３１ｍｇ、４７％）として得た。
Ｍｐ：１７０〜１７８℃；
【０５８１】
【数１４５】
2021512946.tif 000250
【０５８２】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５．６。
３−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８７
【０５８３】
【化９６】
2021512946.tif 000251
【０５８４】
化合物番号８７を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８７をベージュ色固体（４４ｍｇ、６７％）として得た。
Ｍｐ：１８４〜１８８℃；
【０５８５】
【数１４６】
2021512946.tif 000252
【０５８６】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５．６。
３−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８８
【０５８７】
【化９７】
2021512946.tif 000253
【０５８８】
化合物番号８８を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８８をベージュ色固体（５５ｍｇ、５９％）として得た。
Ｍｐ：１２９〜１９９℃；
【０５８９】
【数１４７】
2021512946.tif 000254
【０５９０】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７．３。
３−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号８９
【０５９１】
【化９８】
2021512946.tif 000255
【０５９２】
化合物番号８９を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号８９を白色固体（４０ｍｇ、４３％）として得た。
Ｍｐ：１７４〜１７６℃；
【０５９３】
【数１４８】
2021512946.tif 000256
【０５９４】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７．３。
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号９０
【０５９５】
【化９９】
2021512946.tif 000257
【０５９６】
化合物番号９０を、ＥｔＯＨ／トルエン  ９／１中２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏおよびペンタン中で研和して、化合物番号９０を灰色固体（２４ｍｇ、５６％）として得た。
Ｍｐ２５０℃超；
【０５９７】
【数１４９】
2021512946.tif 000258
【０５９８】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０４．５。
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン  化合物番号９１
【０５９９】
【化１００】
2021512946.tif 000259
【０６００】
化合物番号９１を、２，６−ジアミノ−３−ヨードピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、Ｎａ２ＣＯ３（水中１．２Ｍ）３．０当量を使用して、方法２３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０）によって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で研和して、化合物番号９１を灰色固体（５３ｍｇ、８８％）として得た。
Ｍｐ：１１８〜２２２℃；
【０６０１】
【数１５０】
2021512946.tif 000260
【０６０２】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０．５。
【０６０３】
【化１０１】
2021512946.tif 000261
【０６０４】
方法Ａ：
０℃の水素化ナトリウム（１．５当量）のＤＭＦ（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、アルコール（２．０当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、フッ化アリール（１．０当量）を添加し、混合物をｒｔで３〜１６時間攪拌した。その後、反応混合物を加水分解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を疎水性フィルターまたはＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（条件は以下に要約される）によって精製して、所望の臭化アリールを得た。
６−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミン
【０６０５】
【化１０２】
2021512946.tif 000262
【０６０６】
６−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミンを、５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノールアミン（２５２μＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製して、６−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミンを黄色油（４４４ｍｇ、８１％）として得た。
【０６０７】
【数１５１】
2021512946.tif 000263
【０６０８】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２３２．５。
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【０６０９】
【化１０３】
2021512946.tif 000264
【０６１０】
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンを、５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２，２−トリフルオロエタノール（３０５μＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法Ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０）によって精製して、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンをベージュ色固体（５１０ｍｇ、８０％）として得た。
【０６１１】
【数１５２】
2021512946.tif 000265
【０６１２】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７１．５。
４−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミン
【０６１３】
【化１０４】
2021512946.tif 000266
【０６１４】
４−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミンを、５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−アミン（４３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノールアミン（２７１μＬ、４．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法Ａによって調製した。加水分解した後、一般的な後処理の前に、反応混合物のｐＨを８に調整した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）によって精製して、４−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−アミン（２７６ｍｇ、５３％）を得た。
【０６１５】
【数１５３】
2021512946.tif 000267
【０６１６】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ［７９Ｂｒ］）＋：２３２．４。
５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【０６１７】
【化１０５】
2021512946.tif 000268
【０６１８】
５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンを、５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−アミン（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２７５μＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法Ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８０／２０）によって精製して、５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（３９８ｍｇ、７６％）を得た。
【０６１９】
【数１５４】
2021512946.tif 000269
【０６２０】
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７１．５。
化合物番号９６を調製する方法２０
２−（２，６−ジアミノ−３−ピリジル）ベンゾニトリル塩酸塩  化合物番号９６
【０６２１】
【化１０６】
2021512946.tif 000270
【０６２２】
化合物番号９６を、２，６−ジアミノ−５−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−シアノフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２０によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、化合物番号９６を褐色固体（２１ｍｇ、２０％）として得た。
Ｍｐ２５０℃超；
【０６２３】
【数１５５】
2021512946.tif 000271
【０６２４】
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１１．８。
１３−  薬理学的データ
実施例２１
放射性リガンド結合アッセイ
ｈＮＰＦＦＲ１およびｈＮＰＦＦＲ２を安定に発現するＣＨＯ細胞からの膜を用いた競合実験を、本質的にＥｌｈａｂａｚｉ，Ｋ．ら  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３．７５Ｃ、１６１〜１７１．［１］に記載されるように実施した。手短に述べれば、ｈＮＰＦＦＲ１またはｈＮＰＦＦＲ２膜（タンパク質５〜１０μｇ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン中、０．０１５ｎＭ［Ｄ−Ｔｙｒ１［１２５Ｉ］、Ｎ−ＭｅＰｈｅ３］−ＮＰＦＦ（Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃ  ＧｍｂＨ）とインキュベートした（２５℃で１時間；総体積０．２５ｍＬ）。１０μＭ  ＲＦＲＰ−３の存在下で、非特異的結合を決定した。９６ウェルＧＦ／Ｂユニフィルター装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、フランス）を通した迅速な濾過によってインキュベーションを終結させた。ユニフィルターを結合緩衝液で５回洗浄し、次いで、６５℃で１時間乾燥させた。１ウェル当たり４０μＬのシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で結合放射能を決定した。
インビトロ結果
表６〜１３：受容体ＮＰＦＦＲ１とＮＰＦＦＲ２の両方による結合アッセイ
【０６２５】
【表６】
2021512946.tif 000272
【０６２６】
【表７】
2021512946.tif 000273
【０６２７】
【表８】
2021512946.tif 000274
【０６２８】
【表９】
2021512946.tif 000275
【０６２９】
【表１０】
2021512946.tif 000276
【０６３０】
【表１１】
2021512946.tif 000277
【０６３１】
【表１２．１３】
2021512946.tif 000278
【０６３２】
−  ｈＮＰＦＦＲ１およびｈＮＰＦＦＲ２を安定に発現するＨＥＫ−２９３におけるＧｌｏ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｃＡＭＰアッセイ
方法
ＧＰＣＲによるＧαｉ／ｓ活性化を測定するための有効なアプローチである、Ｇｌｏ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｃＡＭＰ動力学アッセイによって、選択された化合物の機能的特性評価を実施した（ＤｉＲａｄｄｏら、２０１４；Ｇｉｌｉｓｓｅｎら、２０１５）。ＮＰＦＦ１またはＮＰＦＦ２受容体を発現するＨＥＫ−Ｇｌｏ細胞を、１ｍＭ  Ｄ−ルシフェリンを補充した生理学的Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．４ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１３７．５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、６ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）に懸濁した（１０６個細胞／ｍＬ）。２５℃で２時間平衡化した後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ、米国）を使用して、９６ウェルプレート中リアルタイムで発光レベルを記録した。組換えヒトＲＦ−アミド受容体を含まないＨＥＫ−Ｇｌｏ細胞で、様々な化合物の非特異的効果を評価した。ＮＰＦＦ１ＲおよびＮＰＦＦ２Ｒに対するアゴニスト活性を試験するために、化合物を１５分間注入した後、フォルスコリン（０．５μＭ）を添加し、読取り値を９０分間追跡した。そのアンタゴニスト特性を評価するために、化合物を、ＮＰＦＦ１Ｒ（ＲＦＲＰ−３）およびＮＰＦＦ２Ｒ（ＮＰＦＦ）受容体に対するプロトタイプアゴニストの前に１５分間細胞とプレインキュベートした。Ｇｉ／ｏタンパク質との優先的カップリングにより、アゴニストによるＮＰＦＦ１ＲおよびＮＰＦＦ２Ｒの刺激を、フォルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の阻害を反映する定常状態の発光レベルの用量依存的減少として監視した。実験を０．５ｍＭ  ＩＢＭＸの存在下、２５℃で実施して、ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰの分解を防止した。
結果
図７を参照されたい。
【０６３３】
単独で試験した場合、化合物１ｊはｈＮＰＦＦ１ＲおよびｈＮＰＦＦ２Ｒを発現する細胞に対する効果を有さなかった。（Ａ）ｈＮＰＦＦ１Ｒ細胞では、化合物１ｊが、ＮＰＦＦ１Ｒの内因性アゴニストであるＮＰＶＦの用量反応曲線を効率的に右にシフトし、この化合物が、この受容体に対する効率的なアンタゴニスト活性を示すことを実証した。（Ｂ）化合物１ｃは、ｈＮＰＦＦ１Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞で試験した場合、化合物１ｊと同様のアンタゴニスト活性を示した。
【０６３４】
実施例２２：ＢＲＥＴバイオセンサーを使用したヒトＮＰＦＦＲ１評価（ＩＣ５０）
本発明の化合物を、ＨＥＫ−２９３  Ｔ細胞で一過的に過剰発現されるヒトＮＰＦＦＲ１（ｈＮＰＦＦＲ１）に対するアゴニストおよびアンタゴニスト活性について連続的に試験した。神経ペプチドＲＦＲＰ−３（ＮＰＶＦとも呼ばれる）の非存在下、単独でｈＮＰＦＦＲ１を活性化する場合、化合物はアゴニスト活性を及ぼし；受容体に対するＲＦＲＰ−３の作用を減少させる場合、化合物はアンタゴニスト活性を及ぼす。
化合物活性を測定するために使用されるアッセイは、ＢＲＥＴ（生物発光共鳴エネルギー移動）バイオセンサーに基づき、特異的Ｇαサブユニットと相互作用するタンパク質の原形質膜トランスロケーションを監視するように設計される。膜で動員される特異的エフェクター（ルシフェラーゼタグ付き：ＢＲＥＴドナー）は、原形質膜アンカー（ＧＦＰタグ付き：ＢＲＥＴアクセプター）に接近して、ＢＲＥＴシグナルを誘導する（Ｒａｍｄａｎら、２００６、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）。
【０６３５】
細胞培養およびトランスフェクション
ＨＥＫ−２９３  Ｔ細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地中に維持する。ポリエチレンイミン（２５ｋＤａ直鎖）を使用して、ｈＮＰＦＦＲ１、ＧαｏＢ、ルシフェラーゼに融合したＧｉファミリー特異的細胞内エフェクター（ＢＲＥＴドナー）、ＧＦＰに融合した原形質膜エフェクター（ＢＲＥＴアクセプター）をコードする４つのＤＮＡプラスミドで細胞をコトランスフェクトする。トランスフェクション後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で４８時間培養する。
【０６３６】
ＢＲＥＴアッセイ
ＢＲＥＴシグナルの変化によって、受容体活性を検出する。
【０６３７】
アッセイの日に、細胞を、トリプシン０．０５％を使用して剥離し、アッセイ緩衝液（１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．４ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５．５ｍＭ  Ｄ−グルコース、１１．９ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）に再懸濁し、２０，０００個細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種する。次いで、プレートを３７℃で３．５時間平衡化した後、化合物を添加する。
【０６３８】
自動化装置（Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏ（登録商標）、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物およびルシフェラーゼ基質を細胞に添加し、特異的フィルター（４１０ｎｍ  ＢＷ  ８０ｎｍ、５１５ｎｍ  ＢＷ  ３０ｎｍ）を備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でＢＲＥＴ読取り値を回収する。
【０６３９】
化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を同じ細胞プレートで連続的に評価する。最初に、細胞上で化合物単独との１０分間のインキュベーション後に、アゴニスト活性を測定する。次いで、細胞をＥＣ８０  ＲＦＲＰ−３濃度によって刺激し、発光をさらに１０分間記録する。ＥＣ８０  ＲＦＲＰ−３濃度は、最大ＲＦＲＰ−３反応の８０％を与える濃度である。アゴニストまたはアンタゴニスト活性を、それぞれアッセイ緩衝液またはＥＣ８０  ＲＦＲＰ−３単独によって誘起される基礎シグナルと比較して評価する。
【０６４０】
ＩＣ５０決定
ＩＣ５０決定のために、各化合物の２０の濃度（６対数に及ぶ）を使用して用量−反応試験を実施する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）でのシグモイド用量−反応（可変傾斜）分析を使用して、用量−反応曲線を当てはめ、アンタゴニスト活性のＩＣ５０を計算する。用量−反応実験を２つの独立した実験で、２連で実施する。
【０６４１】
生物学的試験手順によって、以下の化合物は以下に詳述されるＩＣ５０範囲を示した。
ＩＣ５０＞１０００ｎＭ：
化合物１ｉ、８６、４１、８９、２７、８４、５７、６ａ、２ｌ、１ｎ、８５、６ｅ、２ｍ、６３、５２、８ｂ、１０ａ、８８、１０ｂ、２２、１ｏ、８１、４６、５ｄ、５ａ、５ｅ、１ａ、２ｊ、４０、３９、２６、５４。
ＩＣ５０  １０００〜５００ｎＭ：
化合物１０ｃ、１ｈ、１ｇ、６ｂ、７０、５ｂ、２ａ、４９、１０ｄ、５０、４７、７４、１ｂ、２ｋ、６ｈ、４５、２ｈ、６ｉ、２ｃ、１ｆ、６ｃ。
ＩＣ５０  ５００〜１００ｎＭ：
化合物１ｐ、１ｃ、２ｂ、５５、６９、６１、７１、２９、５６、２ｄ、６ｄ、５３、５９、４４、２ｅ、１ｄ、５１、４３、６ｇ、１ｌ、１ｋ、５８、１ｒ、１０ｅ、１ｅ、２ｆ、２ｇ、１ｊ、１０ｆ、４８、６７、３０、２ｉ、９６。
ＩＣ５０＜１００ｎＭ：
化合物７３、４２、６５、６４、７６、６８、７２、３１。
１４−  オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるＮＰＦＦ１Ｒ受容体アンタゴニスト化合物１ｊの活性
【０６４２】
実施例２３
１．目的：
オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるＮＰＦＦ１Ｒ受容体アンタゴニスト化合物１ｊの活性の評価
材料：
クエン酸フェンタニル、ガバペンチン、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、Ｔｗｅｅｎ８０およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓａｉｎｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）から購入した。塩酸モルヒネは、Ｆｒａｎｃｏｐｉａ（Ｐａｒｉｓ、フランス）製とした。ケタミン（Ｉｍａｌｇｅｎｅ）、キシラジン（Ｘｙｌａｓｉｎｅ）（Ｒｏｍｐｕｎ）およびイソフルラン（Ｖｅｔｆｌｕｒａｎｅ）はＣｅｎｔｒａｖｅｔ（Ｎａｎｃｙ、フランス）から購入した。クロルヘキシジンアルコール（Ｃｈｌｏｒｅｈｅｘｉｄｉｎｅ  ａｌｃｏｏｌｉｑｕｅ）（２％）はＭｅｄｉｑ（Ｆｒｅｔｉｎ、フランス）製とした。化合物１ｊをＴｗｅｅｎ８０（０．５％）またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（１０％）に溶解した。フェンタニル、モルヒネ、ガバペンチンおよびＲＦ９を生理食塩水（０．９％）に溶解した。全ての化合物を１０ｍＬ／ｋｇ（体積／体重）で投与した。イソフルランをＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０（エチルフェニルポリエチレングリコール）に溶解した。
【０６４３】
侵害受容試験をＣ５７ＢＬ６／Ｎ雄マウス（体重２５〜３０ｇ；Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ）で実施した。１００％Ｃ５７ＢＬ６／Ｎ遺伝子バックグラウンドのＮＰＦＦＲ１  ＫＯおよび野生型同腹子を、Ｍｏｕｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ）から入手した。動物を、１ケージ当たり２〜５匹の群で収容し、飼料および水に自由にアクセスできる状態にして２１±１℃で、１２時間／１２時間明／暗サイクル下で維持し、挙動実験を開始する前に１週間、試験室および機器に慣らし、訓練した。全ての実験は、実験動物の飼育に関する欧州ガイドライン（欧州共同体理事会指令２０１０／６３／ＥＵ）を遵守して行い、地方倫理委員会（ＣＲＥＭＥＡＳ）によって承認された。動物の不快感を最小化し、使用される動物の数を減らすあらゆる努力を行った。
【０６４４】
２．方法
２．１．オピオイド誘発性痛覚過敏
２．１．１  フェンタニル誘発性痛覚過敏
フェンタニルの早期鎮痛効果および数日間続く遅延した痛覚過敏状態の可視化を可能にするプロトコルによって、マウスで実験を設計した（Ｃｅｌｅｒｉｅｒら、２０００；Ｅｌｈａｂａｚｉら、２０１２）。試験動物の馴化および訓練後、尾浸漬試験を使用して、侵害受容ベースラインをｄ−４、ｄ−３、ｄ−２およびｄ−１で評価した。ｄ０で、動物がフェンタニルの４回連続注射（４×６０μｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、１５分間隔）を受け、最後のフェンタニル注射後１時間毎に、ベースライン値に戻るまで、侵害受容反応を測定して、その短期持続性鎮痛効果を監視した。尾浸漬試験を使用して、フェンタニル注射後、数日経ってから（１〜４日目）、フェンタニルの長期持続性痛覚過敏効果を試験した。ｄ０のフェンタニル投与の３５分前の化合物１ｊによるマウスの前処置によって、化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の抗痛覚過敏予防効果を評価した。その後の実験で、３つの用量、０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）で、フェンタニル誘発性痛覚過敏に対する化合物１ｊの用量効果を試験した。
【０６４５】
２．１．２．モルヒネ誘発性痛覚過敏および耐性
このモデルでは、１０日間（０日目〜９日目）のモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の毎日の投与によって、痛覚過敏および耐性を誘発した。試験動物の馴化および訓練後、尾浸漬試験を使用して、侵害受容ベースラインをｄ−４、ｄ−３、ｄ−２およびｄ−１で評価した。０日目の短期持続性モルヒネ鎮痛および９日目のモルヒネ効果に対する耐性の発達を評価するために、処置の初日および最終日（それぞれｄ０およびｄ９）に、モルヒネ注射（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の３０分後に、侵害受容反応を測定した。モルヒネ投与（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の６０分前の基礎侵害受容反応の１日１回の測定（ｄ１〜ｄ８）によって、長期持続性モルヒネ痛覚過敏を評価した。
モルヒネの各投与の３５分前の化合物１ｊによるマウスの前処置によって、化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の抗痛覚過敏効果を評価した。
【０６４６】
２．１．３．熱侵害受容反応の測定
以前記載されたように（Ｅｌｈａｂａｚｉら、２０１４；Ｓｉｍｏｎｉｎら、１９９８）、尾浸漬試験を使用することによって、マウスの侵害受容反応を決定した。手短に述べれば、マウスを格子ポケットに拘束し、尾をサーモスタット水浴に浸漬した。熱水（４８±０．５℃）からの尾退避の潜時（秒）を、侵害受容反応の尺度とみなした。侵害受容反応の非存在下で、２５秒のカットオフ値を設定して組織損傷を回避した。
【０６４７】
２．２  侵害受容過敏症に関連する疼痛モデル
２．２．１  切開性疼痛モデル
２．２．１．１  外科手術
わずかに修正して、ＰｏｇａｔｚｋｉおよびＲａｊａ、（２００３）によって以前記載されたように、マウスで切開性疼痛手技を行った。ノーズコーンを介して送達されるイソフルラン（３０％）でマウスを麻酔した。２％クロルヘキシジンアルコール溶液で右後足を消毒して準備した後、踵の近位縁から０．３ｃｍで始まり、つま先に向かって伸びる、右後足の足底面の皮膚および筋膜を通して、１１番ブレードを使用して、０．７ｃｍ長軸方向切開を行った。次いで、下にある足底筋を、湾曲した鉗子で持ち上げ、長軸方向に切開し、筋起始部および筋付着部はインタクトなままにした。最後に、皮膚を２本の５−０ナイロン縫合糸によって閉じ、創傷を２％クロルヘキシジンアルコール溶液で覆った。外科手術後、マウスを熱源下のケージ中で回復させた。
【０６４８】
２．２．１．２  実験プロトコル
切開前の実験の最初のセットでは、マウスを３連続日の間、３０分間、拘束箱に馴らした。馴化後、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、切開手技前ｄ−３、ｄ−２およびｄ−１に、侵害受容機械的ベースラインを評価した。切開後、全てのマウスを、モルヒネ（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）と組み合わせたまたは組み合わせない化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）で、ｄ１からｄ６まで毎日処置した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、モルヒネのｓｃ．注射の３０分後に毎日、機械的侵害受容閾値を測定した。
【０６４９】
２．２．２  神経因性疼痛モデル
２．２．２．１  外科手術
マウスで神経因性疼痛を誘発するために、Ｂｅｎｎｅｔｔら、（１９８６）によってラットで元々記載され、Ｍｉｋａら、（２００７）によってマウスに適合された方法に従って、坐骨神経の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）を実施した。外科手技を無菌条件および深麻酔（ケタミン＋キシラジン（ｘｙｌａｓｉｎｅ））下で実施した。後足を剪毛し、クロルヘキシジン溶液により洗浄した後、中大腿部レベルの切開を実施して、一般的な左側の坐骨神経を露出させた。同側性後足のわずかな攣縮が観察されるまで、１分間隔で、４−０ナイロンの３本の結紮糸を神経の周りに緩く縛った。最後に、皮膚を２本の５−０ナイロン縫合糸によって閉じ、創傷をクロルヘキシジン溶液で覆った。外科手術後、マウスを熱源下のケージ中で回復させた。
【０６５０】
２．２．２．２  実験プロトコル
外科手術前の実験の最初のセットでは、マウスを３連続日の間、３０分間、拘束箱に個別に馴らした。馴化後、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、ＣＣＩ前ｄ−３、ｄ−２およびｄ−１に、侵害受容機械的ベースラインを評価した。外科手術後（ＣＣＩ後ｄ１１）、マウスを、あらゆる処置の前に、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用した予備試験に供して、神経因性疼痛の発達を確認した。予備試験データに基づいて、マウスを、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水の皮下注射の３５分前に化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで経口処置した４つの群にランダムに分けた。
全ての薬物の投与をｄ１１の外科手術後に開始し、ｄ２１まで続ける。以下の日：ｄ１１、ｄ１３、ｄ１５、ｄ１７、ｄ１９およびｄ２１に、モルヒネまたは生理食塩水のｓｃ．注射の３０分後に機械的侵害受容閾値を評価した。本発明者らの実験条件で参照化合物を試験するために、１群のマウスをｄ２２にガバペンチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）によって処置し、処置の３０分後および６０分後にＶｏｎ  ｆｒｅｙ試験でその機械的閾値を測定した。
【０６５１】
２．２．３  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験
（Ｃｅｌｅｒｉｅｒら、２００６）によって以前記載されたようにＶｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって、機械的アロディニアを評価した。この手順は、通常は非侵害性の点状機械刺激であるＶｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメント刺激に対する侵害受容反応の測定にある。マウスを、後足（同側性足と対側性足の両方）の下にフィラメントを適用するワイヤー格子底を有する透明なボックスに個別に入れた。足の明らかな退避、ふるえまたはリッキングを侵害受容反応とみなした。これをフィラメント０．４ｇで開始し、次いで、次のフィラメントの強度をアップダウン手順（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）によって増加または減少させた。全体で、８つのフィラメントを使用し（０．００８〜２ｇ）、この力に対する退避反応がない場合であっても、上限値（２ｇ）を記録した。データの曲線当てはめを含むＥｘｃｅｌプログラムを使用することによって、一続きのフィラメント強度から反応の閾値を計算した。
【０６５２】
２．３  データ分析
侵害受容試験についてのデータは、群および実験に応じて６〜１２匹の動物についての平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表される。鎮痛を、台形法（Ｃｅｌｅｒｉｅｒら、２０００）によって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）として定量化した。フェンタニルおよびモルヒネ誘発性痛覚過敏実験では、全体的な痛覚過敏を、台形法によって計算され、処置前に決定された各マウスのベースライン値を各実験値から差し引く、痛覚過敏指数として定量化した。切開性疼痛実験では、全実験経過中の全体的なアロディニアを、アロディニア指数として定量化した。アロディニア指数は、各動物について足切開前に決定されたベースライン値を各実験値から差し引く、台形法によって計算した。ＣＣＩ実験では、各実験値から、ｄ１１の予備試験で得られた機械的閾値を差し引いた。実験（結果の節および凡例参照）により、一元配置、二元配置または反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、データを分析した。フィッシャーのＰＬＳＤ検定により、事後分析を実施した。データを、適宜、独立ｔ検定または対応ｔ検定によっても分析した。有意性のレベルをｐ＜０．０５に設定した。ＳｔａｔＶｉｅｗソフトウェアを使用して、全ての統計分析を行った。
【０６５３】
３．結果
３．１  化合物１ｊは、マウスでフェンタニルによって誘発される長期持続性痛覚過敏を予防する
以前の研究で、ＲＦ９による２つのＮＰＦＦ受容体（ＮＰＦＦ１ＲおよびＮＰＦＦ２Ｒ）の薬理学的遮断が、フェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を予防することが示された（Ｅｌｈａｂａｚｉら、２０１２）。ここでは、ＮＰＦＦ１受容体サブタイプの非ペプチド選択的アンタゴニストである化合物１ｊが、経口投与後にフェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を予防する能力を調査した。最初に、２つの異なるビヒクル：Ｔｗｅｅｎ８０（０．５％）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（１０％）を用いたフェンタニル痛覚過敏のモデルでのその活性を評価した。図１Ａ、図１Ｃに示されるように、フェンタニル（４×６０μｇ／ｋｇ、ｓｃ．）は、マウスで短期持続性鎮痛反応を促進し、これはフェンタニルの最後の注射後１時間で最大に達し、３時間以内に基礎レベルに戻った。フェンタニル注射後の翌日、マウスは、遅延した痛覚過敏反応を示し、これは３日間続いた。結果は、ＲＦ１３５９単独ではマウスの基礎侵害受容反応に対する効果を有さないことを示した（図１Ａ）。フェンタニル前の化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）による前処置は、化合物１ｊをＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬで可溶化した場合に、フェンタニルの鎮痛効果をわずかに（但し有意ではなく）増強した（ＡＵＣ：化合物１ｊ＋フェンタニルについて１１．４±３対ビヒクル＋フェンタニルについて１７．８±１．８、独立ｔ検定によりｐ＝０．０８、図１Ｃ）。さらに、化合物１ｊは、ビヒクルとしてｔｗｅｅｎ８０（ＨＩ：化合物１ｊ＋フェンタニルについて２．２±０．３対ビヒクル＋フェンタニルについて−８．２±１．９、Ｆ１，２６＝１７；ｐ＜０．００１、二元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定ｐ＜０．００１、図１Ａおよび図１Ｂ）またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ＨＩ：化合物１ｊ＋フェンタニルについて−１．８±１．２対ビヒクル＋フェンタニルについて−１１．６±２．４、独立ｔ検定ｐ＜０．００１、図１Ｃおよび図１Ｄ）を使用すると、長期持続性フェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を完全に遮断した。化合物１ｊはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬでより優れた可溶性を示したので、このビヒクルを次の実験に選択した。フェンタニル誘発性痛覚過敏のモデルにおける様々な用量の化合物１ｊ（０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）の効果をさらに調査した。結果は、フェンタニルによって誘発される痛覚過敏の発達が、化合物１ｊによって用量依存的に予防され（一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｆ３，３０＝１４；ｐ＜０．００１、図１Ｅ、図１Ｆ）、ＥＤ５０値がおよそ０．５ｍｇ／ｋｇであったことを示している（図１Ｅ）。
【０６５４】
３．２  化合物１ｊはマウスで慢性モルヒネ投与に関連する痛覚過敏および耐性を減少させる。
この実験では、８連続日間のモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の毎日の投与を実施し、モルヒネ投与の前に毎日、マウスの熱侵害受容反応を測定した。このような毎日のモルヒネ処置は、基礎侵害受容反応潜時の漸進的減少をもたらし（図２Ａ）、マウスにおける堅牢な痛覚過敏状態の発達を示した（ＨＩ：モルヒネについて−１６．２±２対生理食塩水について３±３、Ｆ１,３２＝１７；ｐ＜０．００１、二元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定ｐ＜０．００１、図２Ｂ）。毎日のモルヒネ投与の前の化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ）によるマウスの経口処置は、この痛覚過敏を有意に予防した（ＨＩ：化合物１ｊ＋モルヒネについて０．１±３対ビヒクル＋モルヒネについて−１６．２±２、Ｆ１,３２＝７；ｐ＜０．０１、二元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定ｐ＜０．００１：図２Ｂ）。
【０６５５】
同じ実験で、慢性モルヒネ処置後の鎮痛耐性の発達に対する化合物１ｊの活性を評価した。このために、ビヒクルまたは化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）で毎日前処置したマウスで、０日目および８日目に、時間経過実験で、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）鎮痛効果を測定した。０日目では、化合物１ｊの同時投与によってモルヒネ鎮痛は有意に修正されなかった。８日間の処置後、単独または化合物１ｊを伴うモルヒネの鎮痛効果は強力に減少し、これらの動物で耐性が発達したことを示した（図２Ａおよび図２Ｃ）。図２Ｃに示されるように、０日目と比較すると、モルヒネ単独（８日目で９±０．８対０日目で１７±０．８、対応ｔ検定によりｐ＜０．００１）または化合物１ｊと組み合わせたモルヒネ（８日目で１４±０．９対０日目で１９±０．８、対応ｔ検定によりｐ＜０．０１）で処置した両群で、８日目での鎮痛のピークが有意に低かった。しかしながら、化合物１ｊで前処置した動物は、モルヒネ単独で処理した動物よりも有意に高い鎮痛のピークを示し（化合物１ｊ＋モルヒネについて１４±０．９対ビヒクル＋モルヒネについて９±０．８、独立ｔ検定によりｐ＜０．０１）、化合物１ｊが慢性投与にわたってモルヒネ鎮痛を部分的に維持することを示した。全体として、これらの結果は、化合物１ｊが、慢性モルヒネ投与後の痛覚過敏と鎮痛耐性の両方の発達を減弱することができることを示している。
【０６５６】
３．３  化合物１ｊは切開性疼痛モデルでモルヒネ鎮痛を改善する
次いで、足切開によって動物で誘発される機械的侵害受容過敏症およびこのモデルでモルヒネ鎮痛を改善する能力に対する化合物１ｊ単独の影響を調査した。材料および方法に記載されるように、全ての試験マウスを、イソフルラン麻酔下での足底切開に供し、引き続いて切開後６日間、化合物１ｊと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネで毎日処置した。図３に示されるように、ビヒクル処置動物では、足切開後に、手術した足の機械的侵害受容閾値が強力に減少し、機械的アロディニアの発達を示し、これは切開２日後に最大に達し、６日目まで持続した（Ｆ６，３６＝９．４；ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ；図３Ａ）。アロディニア指数（ｄ１〜ｄ６）の分析によって、２．５ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ．）の用量のモルヒネ単独による処置は、機械的アロディニアを有意に予防できないことが明らかになった（図３Ｂ）。しかしながら、モルヒネ前に化合物１ｊで動物を前処置すると、機械的アロディニアの予防におけるモルヒネ効果が有意に増強された（Ｆ３，３０＝７；ｐ＜０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定ｐ＜０．００１；図３Ｂ）。単独で投与した場合、化合物１ｊは、足切開後に発達した機械的アロディニアをわずかに、但し有意ではなく減弱した。これらの結果は、化合物１ｊが術後疼痛のモデルでモルヒネ鎮痛を有意に改善することができることを示している。
【０６５７】
３．４  化合物１ｊは神経因性疼痛モデルでモルヒネ鎮痛を有意に改善する
次に、神経因性疼痛（慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）誘発性神経因性疼痛）のモデルで、単独のまたはモルヒネと組み合わせた化合物１ｊの活性を調査した。全ての試験マウスを、深麻酔下でＣＣＩに供し、引き続いてＣＣＩ後ｄ１１に開始し、１１連続日間続く、化合物１ｊと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネによる毎日の処置を行った。ビヒクル処置動物では、ＣＣＩ後に、同側性足の機械的閾値が強力に減少し、機械的アロディニアの発達を示し、これが実験の最後まで持続した（Ｆ７，７０＝７５、ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ；図４Ａ）。一元配置ＡＮＯＶＡによるアロディニア指数データ（ｄ１１〜ｄ２１）の分析が、群間の有意な差を明らかにした（Ｆ３，３６＝６、ｐ＜０．００１；図４Ｂ）。フィッシャーのＰＬＳＤ検定による事後分析は、３ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ．）の用量のモルヒネ単独での処置が、神経因性疼痛に関連する機械的アロディニアをわずかに、但し有意ではなく予防することを示した（ｐ＞０．０５、図４Ｂ）。しかしながら、モルヒネ前の化合物１ｊによる動物の前処置は、神経因性疼痛に対するモルヒネ鎮痛効果を有意に増強した（ｐ＜０．０１）。さらに、単独で投与した場合、化合物１ｊは、ＣＣＩ後に発達した機械的アロディニアを有意に減弱した（ｐ＜０．０５）。全体として、これらの結果は、化合物１ｊが、神経因性疼痛のこのモデルで、モルヒネ鎮痛を有意に改善し、それ自体が抗痛覚過敏効果を示すことを示している。これらのデータは、内因性ＮＰＦＦ系が神経損傷後に活性化されること、およびＮＰＦＦ１受容体サブタイプの薬理学的遮断が損傷動物の正常な疼痛感受性を部分的に回復することができることを示唆している。
【０６５８】
３．５  化合物１ｊはＮＰＦＦ１受容体を介して抗痛覚過敏効果を及ぼす
次いで、化合物１ｊの観察される抗痛覚過敏効果がＮＰＦＦ１受容体に特異的であるかどうかを試験した。このために、ＮＰＦＦ１Ｒノックアウト動物におけるモルヒネ誘発性痛覚過敏および耐性に対する化合物１ｊの効果を評価した。この実験を、Ｃ５７  ＢＬ６Ｎ  ＷＴマウスで行われた以前の手順と同様の実験条件で実施した。ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯとそのＷＴ同腹子の両方を、８連続日間、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の毎日の注射に供し、モルヒネ投与の前に毎日、マウスの熱侵害受容反応を測定した。最初に、ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯ動物が、そのＷＴ同腹子よりもわずかに、但し有意に低いレベルの侵害受容ベースラインを示すことが認められた（独立ｔ検定、ｐ＜０．０１；図５Ａ）。次に、データは、毎日のモルヒネ処置が、ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯ（Ｆ８，７２＝８．５；ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ）およびＷＴマウス（Ｆ８，７２＝３５；ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ）で基礎侵害受容反応潜時の漸進的減少をもたらし、全ての試験動物での痛覚過敏状態の発達を示すことを示した（図５Ｂ）。しかしながら、以前の結果と一致して、痛覚過敏の大きさは、ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯマウスで有意に低く（Ｆ１，３４＝７；ｐ＜０．０５、二元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定ｐ＜０．０５；図５Ｂ、図５Ｃ）、ＮＰＦＦ１Ｒがオピオイド誘発性痛覚過敏の調節に関与することを確認した。予想されるように、毎日のモルヒネ投与前の化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ）による経口処置は、ＷＴマウスでこの痛覚過敏を有意に減弱した（Ｆ１，３８＝５；ｐ＜０．０５、二元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてフィッシャーのＰＬＳＤ検定、ｐ＜０．０５；図５Ｂ、図５Ｃ）が、ＫＯ動物では、化合物１ｊが有意な効果を示さなかった。この結果は、化合物１ｊがＮＰＦＦ１受容体遮断を通してその抗痛覚過敏効果を及ぼすことを明確に示している。以前の実験と同様に、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）鎮痛効果を、ＫＯおよびＷＴマウスにおいて、０日目および８日目に時間経過アッセイで測定した。０日目に、ＷＴ同腹子と比較して、ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯでモルヒネ鎮痛が有意に減少した（独立ｔ検定によりｐ＜０．０５；図５Ｂ、図５Ｄ）。８日間の処置後、モルヒネ単独の鎮痛効果はＷＴマウスで強力に減少し、これらの動物で耐性が発達したことを示した（対応ｔ検定によりｐ＜０．００１）。ＮＰＦＦ１Ｒ  ＫＯマウスでは、ｄ８のモルヒネ鎮痛が、ｄ０と比較して有意には変化しなかった（図５Ｄ）。Ｃ５７  Ｂ６Ｎ  ＷＴで行った実験からの以前のデータと逆に、化合物１ｊは、ＷＴマウスで８日目にモルヒネ鎮痛を回復できなかった。全体として、これらの結果は、化合物１ｊが、ＮＰＦＦ１受容体遮断を通して慢性モルヒネによって誘発される痛覚過敏の発達を減弱することを明確に示している。
【０６５９】
３．６  化合物１ｃはマウスでフェンタニルによって誘発される痛覚過敏を予防する
このアッセイでは、化合物１ｊと構造的に関連するが、優れた生物学的利用能を有する別の化合物である化合物１ｃも、オピエートの投与での痛覚過敏の発達を予防するかどうかを評価した。このために、３つの用量０．２、１および５ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ．）の化合物１ｃ、ならびに参照としての化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）を使用して、フェンタニル誘発性痛覚過敏実験を行った。予想されるように、フェンタニル（４×６０μｇ／ｋｇ、ｓｃ．）は、マウスで短期持続性鎮痛反応、引き続いて翌日以降、３日間続く遅延した痛覚過敏反応を促進した（図６Ａ）。一元配置ＡＮＯＶＡによるデータ分析が、試験群間で有意な差があることを明らかにした（Ｆ４，３４＝５；ｐ＜０．００１）。事後のフィッシャーのＰＬＳＤ検定が、化合物１ｃが０．２ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）および１ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）でフェンタニル痛覚過敏を予防するが、５ｍｇ／ｋｇではしないことを示した（図６Ｂ）。以前の実験と同様に、化合物１ｊ（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ．）によるマウスの前処置は、有意な抗痛覚過敏効果を示した（ｐ＜０．００１）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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