(57)【要約】  神経を刺激し、インピーダンスを測定するためのシステム。前記システムは以下を備える：神経に対して電気的に接触するための複数の電極を有する神経インターフェースデバイス；少なくとも前記電極のサブセットに対して接続された電圧または電流源であって、前記電圧または電流源は、前記電極のサブセットに対して印加される電気信号を生成するように構成されている、電圧または電流源；少なくとも前記電極のサブセットに対して接続されたインピーダンス測定モジュールであって、前記インピーダンス測定モジュールは、前記電極間のインピーダンスを測定するように構成されている、インピーダンス測定モジュール；前記測定されたインピーダンスに基づいて、前記電気信号を介して、前記神経において誘導された活動電位の振幅を決定し、前記電気信号を調整することにより目標振幅を有する活動電位を誘導するように構成されている、コントローラ。 【選択図】図４
2021507747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経を刺激しインピーダンスを測定するためのシステムであって、
神経に対して電気的に接触するための複数の電極を有する神経インターフェースデバイス；
少なくとも前記電極のサブセットに対して接続された電圧または電流源であって、前記電圧または電流源は、前記電極のサブセットに対して印加される電気信号を生成するように構成されている、電圧または電流源；
少なくとも前記電極のサブセットに対して接続されたインピーダンス測定モジュールであって、前記インピーダンス測定モジュールは、前記電極の前記サブセット間のインピーダンスを測定するように構成されている、インピーダンス測定モジュール；
前記測定されたインピーダンスに基づいて、前記電気信号を介して、前記神経において誘導された活動電位の振幅を決定し、前記電気信号を調整することにより目標振幅を有する活動電位を誘導するように構成されている、コントローラ；
を備える
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記電圧または電流源は、１対の刺激電極に対して接続される、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記インピーダンス測定モジュールは、１対のインピーダンス測定電極に対して接続される、
請求項１または２記載のシステム。
【請求項４】
前記１対の刺激電極は、前記１対のインピーダンス測定電極と同じ１対の電極である、
請求項２または請求項３記載のシステム。
【請求項５】
神経を刺激しインピーダンスを測定するための神経インターフェースデバイスであって、
前記神経内に電気信号を誘導するための１対の刺激電極；
インピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定するための１対の前記インピーダンス測定電極；
を備え、
前記１対の刺激電極は、前記神経に対して長手方向において互いに離間されており、
前記１対のインピーダンス測定電極は、長手方向に対して垂直な方向において前記前記神経に対して互いに離間されている、
神経インターフェースデバイス。
【請求項６】
前記神経インターフェースデバイスはさらに、組み立て位置を有する少なくとも１つのカフ部分を備え、
前記カフ部分は、前記神経の長手方向において前記神経を受容するための通路の少なくとも一部を形成する、
請求項５記載の神経インターフェースデバイス。
【請求項７】
前記１対の刺激電極は、第１導電性リングおよび第２導電性リングを有する、
請求項５または６記載の神経インターフェースデバイス。
【請求項８】
前記１対のインピーダンス電極は、第１導電性素子および第２導電性素子を有し、
前記第１導電性素子は、前記第２導電性素子に対して直径方向に対向している、
請求項５から７のいずれか１項記載の神経インターフェースデバイス。
【請求項９】
各前記インピーダンス電極は、前記１対の刺激電極の間に配置される、
請求項５から８のいずれか１項記載の神経インターフェースデバイス。
【請求項１０】
神経を刺激しインピーダンスを測定するためのシステムであって、
請求項５から９のいずれか１項記載の１つ以上の神経インターフェースデバイス；
神経インターフェースデバイスの刺激電極の各対に対して接続された電圧または電流源であって、前記電圧または電流源は、前記刺激電極を介して前記神経に対して印加される電気信号を生成するように構成されている、電圧または電流源；
インピーダンス測定電極の各対に対して接続されたインピーダンス測定モジュールであって、前記インピーダンス測定モジュールは、前記インピーダンス測定電極の対の間のインピーダンスを測定するように構成されている、インピーダンス測定モジュール；
を備えるシステム。
【請求項１１】
前記システムはさらに、
前記測定されたインピーダンスに基づいて、前記電気信号を介して、前記神経において誘導される活動電位の振幅を決定し、前記電気信号を調整することにより目標振幅を有する活動電位を誘導するように構成された、コントローラをさらに備える、
請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
前記電圧または電流源は、第１電極が正に帯電し第２電極が負に帯電するように、前記刺激電極に対して電気信号を印加するように構成されている、
請求項１から４、請求項１０、または請求項１１のいずれか１項記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの電気信号がパルス列を含み、前記パルス列が複数のパルスを含む、
請求項１から４または請求項１０から１２のいずれか１項記載のシステム。
【請求項１４】
前記パルスは、方形、鋸歯状、正弦波、三角形、台形、四辺形、または複雑な波形を有する、
請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
神経を刺激しインピーダンスを測定する方法であって、
請求項５から９のいずれか１項記載の１つまたは複数の神経インターフェースデバイスを提供するか、または、請求項１から４もしくは請求項１０から１４のいずれか１項記載のシステムを提供する、ステップ；
前記刺激電極に対して接続された少なくとも１つの電圧または電流源によって、前記神経インターフェースデバイスの前記刺激電極を介して前記神経に対して印加される電気信号を生成するステップ；
インピーダンス測定電極に対して接続された少なくとも１つのインピーダンス測定モジュールによって、前記神経インターフェースデバイスの前記インピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定するステップ；
を有する方法。
【請求項１６】
前記方法はさらに、
前記測定されたインピーダンスに基づいて、前記神経において誘発される活動電位の振幅を決定するステップ；
目標振幅を有する活動電位を誘発するために前記電気信号を調整するステップ；
を有する、
請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
コンピュータデバイス上にロードされ実行されるとき、前記コンピュータデバイスに、
前記刺激電極に対して接続された少なくとも１つの電圧または電流源によって、請求項５から９のいずれか１項記載の前記神経インターフェースデバイスの前記刺激電極を介して神経に対して印加される電気信号を生成するステップ；
前記インピーダンス測定電極に対して接続された少なくとも１つのインピーダンス測定モジュールによって、請求項５から９のいずれか１項記載の前記神経インターフェースデバイスの前記インピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定するステップ；
を実行させるコード部分を含むコンピュータプログラム。
【請求項１８】
請求項１７記載のコンピュータプログラムを記憶したコンピュータ可読媒体。
【請求項１９】
神経を刺激し、インピーダンスに基づいて刺激印加量応答を監視するためのシステムであって、
前記神経に対して電気的に接触するための複数の電極を有する神経インターフェースデバイス；
少なくとも前記電極のサブセットに対して接続された電圧または電流源であって、前記電圧または電流源は、前記電極に対して印加される電気信号を生成するように構成されている、電圧または電流源；
少なくとも前記電極のサブセットに対して接続されたインピーダンス測定モジュールであって、前記インピーダンス測定モジュールは前記電極間のインピーダンスを測定するように構成されている、インピーダンス測定モジュール；
前記測定されたインピーダンスに基づいて前記電気信号によって誘導される印加量応答を決定し、前記電気信号を調整することにより目標印加量応答を誘導するように構成されている、コントローラ；
を備えるシステム。
【請求項２０】
前記電圧または電流源は、１対の刺激電極に対して接続される、
請求項１９記載のシステム。
【請求項２１】
前記インピーダンス測定モジュールは、１対のインピーダンス測定電極に対して接続される、
請求項１９または２０記載のシステム。
【請求項２２】
前記１対の刺激電極は、前記１対のインピーダンス測定電極と同じ１対の電極である、
請求項２０または２１記載のシステム。
【請求項２３】
前記１対の刺激電極は、前記神経の長手方向において互いに間隔を置いて配置され、
前記１対のインピーダンス測定電極は、前記神経の長手方向に対して垂直な方向において互いに間隔を置いて配置されている、
請求項２０または２１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記１対のインピーダンス電極は、第１導電性素子および第２導電性素子を有し、
前記第１導電性素子は、前記第２導電性素子に対して直径方向に対向している、
請求項２３記載の神経インターフェースデバイス。
【請求項２５】
前記インピーダンス測定モジュールは、刺激パルスのシーケンスを含む電気信号の印加量に応答して、前記複数の電極を交差するインピーダンスの相対変化を測定するように構成されており、
前記インピーダンスの相対変化は、前記電気信号の印加前のベースラインインピーダンスに対するインピーダンスの変化である、
請求項１から４、請求項１０から１４、または請求項１９から２４のいずれか１項記載のシステム。
【請求項２６】
前記インピーダンス測定モジュールは、前記刺激電極間に誘導される差動電圧を測定することによって、前記電極の前記サブセット間のインピーダンスを測定するように構成されている、
請求項１から４、請求項１０から１４、または請求項１９から２５のいずれか１項記載のシステム。
【請求項２７】
前記インピーダンス測定モジュールは、前記刺激パルスの立ち上がりエッジにおける電圧を抽出して、アクセス抵抗の指標を決定するように構成されている、
請求項２６記載のシステム。
【請求項２８】
前記インピーダンス測定モジュールは、立ち下がりエッジにおける前記ピーク電極電圧と前記刺激パルスの立ち上がりエッジとの間の差を抽出して、分極キャパシタンスの指標を決定するように構成されている、
請求項２６または２７記載のシステム。
【請求項２９】
前記インピーダンス測定モジュールは、刺激パルスの２つの連続パルス間においてパルスの閾値下シーケンスを印加しながら、前記刺激電極間の差電圧を測定するように構成されている、
請求項１から４、請求項１０から１４、または請求項１９から２８のいずれか１項記載のシステム。
【請求項３０】
前記インピーダンス測定モジュールは、前記刺激パルス中において前記複数の刺激電極を交差するコンプライアンス電圧を測定するように構成されている、
請求項１から４、請求項１０から１４、または請求項１９から２９のいずれか１項記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、神経刺激およびインピーダンス測定のための神経インターフェースデバイス、システム、方法、コンピュータプログラム、およびコンピュータ可読媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
典型的には、神経を刺激するためのデバイス（すなわち、神経調節デバイス）は、刺激が正確な水準で送達されることを確実にするための手段を必要とする。例えば、特定の振幅で、または特定の持続時間の間、刺激が神経に送達されることを確実にすることが必要である。言い換えれば、正しい「印加量」の刺激が神経に送達されることを確実にすることが必要である。
【０００３】
神経調節装置によって神経に供給される刺激の量をモニタするためには、何らかの形態のフィードバックが必要である。しかし、関節リウマチ（ＲＡ）治療にはダイレクトフィードバックは利用できない。なぜなら、免疫系の調節とそれに伴うＲＡ症状への影響は、直ちに観察できるのではなく、刺激後の数時間、数日または数カ月以内にしか見えないからである。サイトカイン分析は、神経の作動に関する迅速な（またはリアルタイムの）フィードバックを提供しない。
【０００４】
したがって、神経において誘導される神経作動または刺激の量を推定する必要性が存在する。さらに、脾動脈に関連する神経に送達される電荷が、治療をもたらす十分なレベルの活動電位を誘導することを保証する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１側面において、神経を刺激しインピーダンスを測定するためのシステムを提供する。前記システムは以下を備える：前記神経を電気的に接触させるための複数の電極を備える神経インターフェースデバイス；少なくとも前記電極のサブセットに対して接続され、前記電極に対して印加される電気信号（刺激電気信号とも呼ばれる）を生成するように構成された電圧源または電流源；少なくとも前記電極のサブセットに対して接続され、電極の少なくともサブセットに動作可能に接続され、前記電極間のインピーダンスを測定するように構成されたインピーダンス測定モジュール；前記測定されたインピーダンスに基づいて、電気信号を介して、前記神経において誘導された活動電位の振幅または前記神経において誘導された活動電位によって引き起こされた下流効果の変化の定量化された指標を決定し、前記活動電位によって引き起こされた下流効果の目標振幅または目標とする下流効果の変化を有する活動電位を誘導するために、前記電気信号を調整するように構成されたコントローラ。前記活動電位は、パルスまたはパルス列（電気信号）によって誘発される複合活動電位を指す場合がある。
【０００６】
また、神経を刺激しインピーダンスに基づいて刺激量応答を監視するためのシステムを提供する。前記システムは以下を備える：前記神経に対して電気的に接触するための複数の電極を備える神経インターフェースデバイス；少なくとも前記電極のサブセットに接続され、前記電極に対して印加される電気信号を生成するように構成された電圧源または電流源；少なくとも前記電極のサブセットに接続され、前記電極間のインピーダンスを測定するように構成されたインピーダンス測定モジュール；前記測定されたインピーダンスに基づいて前記電気信号によって誘導される印加量応答を決定し、目標印加量応答を誘導するために前記電気信号を調整するように構成されたコントローラ。
【０００７】
別側面において、神経を刺激しインピーダンスを測定するための神経インターフェースデバイスを提供する。前記デバイスは以下を備える：前記神経において電気信号を誘導するための１対の刺激電極；１対のインピーダンス測定電極であって、前記インピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定する、インピーダンス測定電極。前記１対の刺激電極は前記神経に対して長手方向に互いに間隔を置いて配置され、前記１対のインピーダンス測定電極は前記神経に対して前記長手方向の垂直方向に互いに間隔を置いて配置される。
【０００８】
別側面において、神経を刺激しインピーダンスを測定するためのシステムが提供される。前記システムは以下を備える：本明細書に記載される１つまたは複数の神経インターフェースデバイス；本明細書に記載される各神経インターフェースデバイスの刺激電極の各ペアに対して接続される電圧または電流源。前記電圧または電流源は前記刺激電極を介して前記神経に対して印加される電気信号を生成するように構成され、インピーダンス測定モジュールはインピーダンス測定電極の各ペアに対して接続され、前記インピーダンス測定モジュールは前記インピーダンス測定電極ペア間のインピーダンスを測定するように構成される。
【０００９】
別側面において、神経を刺激しインピーダンスを測定するための方法が提供される。前記方法は以下を有する：本明細書に記載される１つ以上の神経インターフェースデバイスを提供するステップ；前記刺激電極に対して接続される少なくとも１つの電圧または電流源によって、前記神経インターフェースデバイスの前記刺激電極を介して前記神経に対して印加される電気信号を生成するステップ；インピーダンス測定電極に対して接続される少なくとも１つのインピーダンス測定モジュールによって、前記神経インターフェースデバイスの前記インピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定するステップ。
【００１０】
別側面において、コンピューティングデバイスにロードされて実行されると、前記コンピューティングデバイスに、以下のステップを実施させるコードを備えたコンピュータプログラムが提供される：刺激電極に対して接続された少なくとも１つの電圧または電流源によって、本明細書に記載の神経インターフェースデバイスの刺激電極を介して前記神経に対して印加される電気信号を生成させるステップ；インピーダンス測定電極に対して接続された少なくとも１つのインピーダンス測定モジュールによって、本明細書に記載の神経インターフェースデバイスのインピーダンス測定電極間のインピーダンスを測定するステップ。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、上述の態様に関連して、コントローラは、神経において誘導される活動電位の振幅を決定することなく、測定されたインピーダンスに基づいて電気信号を調整するように構成されてもよい。代わりに、インピーダンスと複合活動電位または印加量応答の下流効果との間の相関の予想される（所定の）指標が、前記コントローラによって決定される。例えば前記コントローラは、測定されたインピーダンス（またはインピーダンスの指標）値と印加量応答（様々な生理学的応答を含むことができる）との間の相関データを含むデータのテーブルにアクセスすることができ、この相関データに基づいて、前記コントローラは、目標印加量応答の期待インピーダンス値を決定することができる。これに基づいて、刺激電気信号は、目標印加量応答を満たすように調整されてもよい。同様の方法で使用するために、あらかじめ決定することができる様々な他の相関データ（および／または、場合によってはこの相関データはシステムの使用中または設置中に収集することができる）を使用することができる。他の例では、相関を決定し、測定されたインピーダンスに基づいて電気信号を調整するために、テーブルの使用に加えて、またはその代わりに、他の確立された関係定義（例えば、関数）を使用することができる。これらは単なる例であり、異なる要素間の関係を使用する他の方法を使用して、目標印加量応答、目標振幅、または印加される電気信号の下流効果を得るための刺激信号の変化を決定することができる。
【００１２】
換言すれば、インピーダンスは、刺激電気信号によって引き起こされる複合活動電位のリクルートメントを推論するために使用される。下流効果は、化合物活動電位活動に相関する。したがって、インピーダンスは、複合活動電位活動に相関する下流効果を推論するために使用される。そのような推定された下流効果を定量化し、刺激電気信号は所望の（または目標）下流効果または目標印加量応答を有する活動電位を誘導するために、定量化された下流効果の相対的変化に基づいて調整することができる。
【００１３】
したがって、コントローラは、誘発される活動電位の振幅を必ずしも決定する必要はなく、その代わりに、その活動電位によって引き起こされる下流効果（例えば、脾臓動脈血流、平均動脈血圧、心拍数など）の指標を決定する。下流効果と測定されたインピーダンスとの間の相関関係を考慮して、所望の下流効果を誘導するために電気信号を調整することもできる。
【００１４】
言い換えれば、印加量応答を監視し、目標印加量応答を満たすように電気信号を調整するための電気印加量応答システムが提供され、これは、目標振幅を有する活動電位、または目標振幅を有する活動電位によって引き起こされる下流効果を有する活動電位を誘導することを含むことができる。
【００１５】
電気的印加量応答の測定は、ＯＮおよびＯＦＦフェーズからなる固定の断続的様式で印加される増加する電荷の電気パルスのシーケンス（例えば、刺激電気信号）に対する応答を含んでもよい。ＯＮフェーズは、固定の刺激周波数での固定数の刺激パルスを含んでもよく、ＯＦＦフェーズは，固定の持続時間の間の刺激パルスなし、または神経血管束がベースラインに戻ることを可能にする生理学的応答を引き起こさないことが知られている閾値下パルスのシーケンスからなってもよい。
【００１６】
インピーダンス測定モジュールは，刺激パルスシーケンスを含む電気信号の印加量に応じてインピーダンスの相対変化を測定するように構成されてもよく、インピーダンスの相対変化は電気信号の印加前のベースラインインピーダンスに対するインピーダンスの変化である。
【００１７】
したがって、インピーダンス測定モジュールは、一連の刺激パルスを含む印加量によるインピーダンスのリアルタイム変化を測定することができる。
【００１８】
ベースラインに対するインピーダンスの相対的な変化は、印加量から生じる神経束の局所的な活性化によって引き起こされる応答の測定結果を表すことができる。このような局所的な神経活性化は神経調節療法のための所望の目標結合の間接的な尺度である。
【００１９】
印加量に対する応答の代表的な尺度であるインピーダンス測定値は、その量に対して少なくとも比例的に相関する。したがって、印加量振幅を増加させ、各量についてリアルタイムで結果として生じるインピーダンスの変化を測定することによって、固定された振幅の任意の印加量に対する相対応答を定量化して、完全な印加量応答カーブを生成する手段を提供することができる。
【００２０】
全量応答は、ＯＮおよびＯＦＦフェーズからなる固定された断続的な様式で印加される増加する電荷の電気パルスのシーケンスに対する応答を含み、ＯＮフェーズは固定された刺激周波数での固定数の刺激パルスを含み、ＯＦＦフェーズは固定された持続時間の間の刺激パルスなし、または目標がベースラインに戻ることを可能にする生理学的応答を引き起こさないことが知られている閾値下パルスのシーケンスからなる。
【００２１】
インピーダンスが備える成分であるアクセス抵抗および分極キャパシタンスは、刺激電極の両端間に誘導される差動電圧から直接測定することができる。
【００２２】
電極−組織界面アクセス抵抗は、刺激パルスの立ち上がり（または立ち上がり）エッジにおける電圧から抽出できる。
【００２３】
電極−組織界面の分極キャパシタンスは、刺激パルスの立ち下がり（または遅れ）エッジにおけるピーク電極電圧と立ち上がりエッジとの間の差から抽出することができる。
【００２４】
アクセス抵抗は、電極下の神経血管束の局所活性化と強く相関している。
【００２５】
インピーダンスは、２つの投与パルスの間に閾値以下のパルスシーケンスを印加しながら、刺激電極を交差して測定された差電圧から抽出することができる。
【００２６】
したがって、複数の刺激電極を交差して測定されたインピーダンスのリアルタイム変化を使用して、印加量応答を評価することができる。
【００２７】
インピーダンス変化は、刺激パルスの間、複数の刺激電極を交差するコンプライアンス電圧から、アクセス抵抗および／または分極キャパシタンスのリアルタイム変化を直接抽出することによって測定されてもよい。
【００２８】
インピーダンス変化は、複数の刺激電極を交差する刺激パルス間に注入された閾値下信号のインピーダンスを検出することによって測定することができる。
【００２９】
印加量応答はインピーダンスのリアルタイム変化から決定されてもよく、インピーダンスの変化は印加量間の動脈血流変化の変化に相関し、インピーダンスの変化は印加量間の血圧の変化に相関し、インピーダンスの変化は印加量間の心拍数の変化に相関し、インピーダンスの変化は印加量間の呼吸数の変化に相関する。
【００３０】
インピーダンス応答測定値を使用して決定された印加量応答は、血流、血圧、心拍数、呼吸数、または他の生理学的変数の変化に相関させることができ、この相関は電気的神経調節の有効性を評価するに際して決定論的かつ反復可能であり、測定値は経時的に治療を滴定するために使用され、この測定値は診断長期的ツールとして使用され、この測定値は電気的神経調節の術中有効性を評価するために使用される。
【００３１】
上記の態様のいくつかは刺激電極およびインピーダンス測定電極に言及しているが、単１対の電極が刺激電極およびインピーダンス測定電極の両方として機能するように構成されてもよい。言い換えれば、各対がそれぞれ刺激およびインピーダンス測定のために使用されるように２つの別個の電極対を用いることは、必須ではない。言い換えれば、１対の電極は、１対の刺激電極および１対のインピーダンス測定電極の両方として機能するように構成されてもよい。
【００３２】
この明細書を通して言及されるインピーダンスの測定には、インピーダンスを直接・間接に測定することが含まれる。例えば、インピーダンスを測定することは、インピーダンスを示すパラメータおよび／または電圧および／または電流のようなインピーダンスの成分を測定することを含むことができる。この明細書を通して、さまざまな例が示されている。
【００３３】
したがって、いくつかの態様によれば、インピーダンスを測定する（または評価する）いくつかの異なる方法が、上記で論じられている。１方法において、インピーダンスは、刺激周期（ＴＰＷ）の間の電極における電圧上昇と、これを電流の大きさ（ＩＳＴＩＭｐ）で除算することとによって、評価される。別の方法では、インピーダンスが刺激パルス間に閾値下電流を注入することによって測定され、ここで、インピーダンスは電極にわたって発生した電圧を測定し、閾値下電流振幅で除算することによって評価される。閾値下波形は、正弦波であってもよく、または神経活性化を誘導するよりも低い振幅の方形波パルスであってもよい。さらに別の方法では、インピーダンスは、刺激パルスおよび／または閾値下刺激によって誘発されるインピーダンス変化の分極キャパシタンス（ΔＶＣ）またはアクセス抵抗（ΔＶＲ）を単に測定することによって測定される。
【００３４】
上記の様々な実施形態で説明したような閾値下信号を使用してインピーダンスを測定することにより、被験者に生理学的応答を誘発することなく、刺激状態に関係なくインピーダンス測定が可能になる。言い換えれば、閾値下信号を使用することは、被験体において生理学的応答を誘発することなく印加量応答モニタリングを可能にする。したがって、一定のおよび／または中断されないインピーダンス測定または印加量応答モニタリングを実施することができる。
【００３５】
閾値下周波数は、いかなる活動電位も誘発しない。このような閾値下周波数の周波数は例えば、１００Ｈｚ〜５ｋＨｚであってもよく、このような閾値下周波数の振幅は例えば、１０μＡ〜６ｍＡまたは１０μＡ〜２ｍＡであってもよい（これらの範囲はシステム／電極の感度に応じて変化してもよい）。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
以下の図面を参照して、本発明の実施形態を例として説明する。
【図１】神経インターフェースデバイスを示す。
【図２Ａ】非収縮状態の血管上に取り付けられた神経インターフェースデバイスの断面図を示す。
【図２Ｂ】非収縮状態の血管上に取り付けられた神経インターフェースデバイスの断面図を示す。
【図３Ａ】脾動脈の血流が神経内の誘発複合活動電位（ｅＣＡＰ）と相関していることを示すグラフを示す。
【図３Ｂ】１０Ｈｚで１分間０．４ｍｓの２相刺激を印加した後における、インピーダンス、Ｒｉｎｆ（丸）、脾動脈血流（四角）、平均動脈血圧（ダイヤモンド）、心拍数（星印）、ｅＣＡＰ（半充填ダイヤモンド）に対する豚脾神経叢刺激の効果を示すグラフである。
【図３Ｃ】閾値下インピーダンス｜Ｚ｜（丸）、脾動脈血流（四角）、平均動脈血圧（菱形）および心拍数（星印）に対する豚脾神経叢刺激の効果を示すグラフであり、１０Ｈｚで１分間の０．４ｍｓの２相刺激後のものである。
【図４】神経刺激およびインピーダンス測定システムを示す。
【図５】別の神経刺激およびインピーダンス測定システムを示す。
【図６】閾値下電流（正弦波搬送波）の注入後のインピーダンス測定を介して印加量応答を刺激および評価するために使用される波形の図である。
【図７】閾値下電流（パルス）の注入後のインピーダンス測定を介して印加量応答を刺激および評価するために使用される波形の別の図である。
【図８】神経刺激システムを含む広範囲システムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示は、神経（例えば、脾臓に供給する神経）に対して電気信号を印加し、これにより神経活動を調整し、神経は神経血管束に関連するものである。神経は例えば脾動脈神経のことである。
【００３８】
他の実施形態は、脾臓動脈神経および脾臓動脈のうちの少なくとも１つに対して電気信号を印加することを含む。他の実施形態では、本発明は、すべての脾動脈神経および脾動脈に対して電気信号を印加することを含み得る。
【００３９】
本明細書に開示される神経インターフェースデバイスは、１対の刺激電極と、別個の１対のインピーダンス測定電極とを含む。刺激電極は互いに対して長手方向に配置され、これにより神経に沿って差動電圧を誘導し、神経の作動を誘導する。発明の概要セクションで言及したように、いくつかの例では、刺激電極とインピーダンス測定電極は、電極の別個の対としては提供されない。したがって、いくつかの例では、電極の同じ対が刺激電極およびインピーダンス測定電極の両方として機能し得る。
【００４０】
１実施形態では、インピーダンス測定電極が神経の長手方向に対して垂直に配置される。これは、刺激電位が１対のインピーダンス測定電極間で行われる測定においてコモンモード信号として現れることを保証する。
【００４１】
図１および図４を参照すると、神経インターフェースデバイス１０は電極配置１５を含む。電極配置１５は、神経インターフェースデバイス１０が使用されているときに、神経の上または周囲に配置されるように構成される。電極配置１５は、１対の刺激電極１１、１２を含み、刺激電極１１と１２はこれらの間に第１ギャップを画定するように互いに離間されている。第１ギャップは神経の長手方向軸Ｌ−Ｌに沿って（すなわち、神経の長手方向軸の方向に）配置される。加えて、図１の電極配置１５は１対のインピーダンス測定電極１３、１４を含み、これら電極は、インピーダンス測定電極１３と１４の間の第２ギャップによって分離されている。第２ギャップは、神経の長手方向軸Ｌ−Ｌに対して垂直な軸に沿って配置される。この例ではインピーダンス測定電極１３、１４は刺激電極１１、１２の間に配置されている。しかしながら、別の実施例では１対のインピーダンス測定電極１３、１４は１対の刺激電極１１、１２の両方の遠位または近位の位置に配置することができる。さらなる例では、インピーダンス測定電極１３、１４は刺激電極１１、１２の外側に配置され、言い換えれば刺激電極１１、１２の間に配置されない。１実施形態では、インピーダンス電極１３は刺激電極１１の外側に配置され、インピーダンス電極１４は刺激電極１２の外側に配置される。インピーダンス測定電極１３および１４は、神経を部分的に迂回してもよく、または神経を完全に迂回してもよい。インピーダンス測定電極１３および１４が神経を完全に取り囲む実施形態では、第２ギャップが神経の長手方向軸Ｌ−Ｌに対して平行な軸に沿って配置される。
【００４２】
本開示による神経インターフェースデバイス１０は、神経と物理的に接触しているデバイスである。電気信号が神経インターフェースデバイス１０を介して神経に対して印加されると、神経インターフェースデバイス１０は例えば、ヒトまたは動物被験者の神経における神経活動の刺激を引き起こす。
【００４３】
第１電極１１および第２電極１２は、好ましくは神経を少なくとも部分的に取り囲むカフタイプの電極（例えば、２次元らせん状カフ、３次元らせん状カフ、または平坦な界面）である。例えば、図１に示される第１電極１１および第２電極１２は、神経を完全に取り囲む平坦な界面カフ電極である。しかしながら、当技術分野で知られている他のタイプの電極も、電極配置１５に使用するのに適している。例えば、平坦な界面電極、メッシュ電極、線形ロッド状リード電極、パドル型リード電極、ディスク接触電極、フック電極、スリング電極、線維束内電極、血管内電極、ガラス吸引電極、パドル電極、および経皮円筒電極のうちの１つまたは複数を使用することができる。
【００４４】
第１電極１１および第２電極１２は、例えばプラチナブラック、酸化イリジウム、窒化チタン、タンタル、ポリ（エルチレン−ジオキシチオフェン）、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）：p−トルエンスルホネート（ＰＥＤＯＴ：ＰＴＳまたはＰＥＤＴ）、それらの適切な組み合わせなどのような高電荷容量材料から製造されるか、またはそれらで部分的または全体的にコーティングされてもよい。例えば白金−イリジウム合金である。
【００４５】
図３を参照する。脾動脈における血流は、誘発された化合物活動電位（ｅＣＡＰ）と相関することが、生体内実験から明らかになっている。本明細書に記載されるデバイス、システム、および方法は刺激中の血流または血管収縮を測定し、これを誘導活動電位の代理マーカーとして使用するための技術を提示する。このバイオマーカーを用いて、神経において正しいレベルの活動電位が誘導されることを確実にし、効果的な治療が患者に対して確実に実施されるようにすることができる。
【００４６】
図３Ｂは、豚脾神経叢刺激が、インピーダンス（アクセス抵抗）、脾動脈流量、平均動脈血圧、心拍数およびｅＣＡＰに対して及ぼす影響を示すグラフを示している。インピーダンスは、各刺激パルスからの電圧トレースの立ち上がり位相から計算した。与えられた刺激に対するインピーダンス（アクセス抵抗）の変化を、１ｍＡ刺激前のベースライン抵抗を基準として計算した。測定されたインピーダンスは、脾臓神経内の血流、平均動脈血圧、心拍数およびｅＣＡＰを含む脾臓神経活性化の他のバイオマーカーと同様の、印加量依存性応答を提供することが、図３Bからわかる。
【００４７】
図３Ｃは、豚脾神経叢刺激が、インピーダンス（｜Ｚ｜）、脾動脈流量、平均動脈血圧および心拍数に対して及ぼす影響を示すグラフを示している。インピーダンスは、閾値超刺激と同時に起こる、刺激電極を交差して連続的に送達される閾値下（例えば、５００Ｈｚで０．５〜２ｍＡ）正弦波搬送波の電圧包絡線から計算した。所与の刺激に対するインピーダンスの変化を、１ｍＡ刺激前のベースライン抵抗を参照して計算した。
【００４８】
したがって、図３Ｂおよび３Ｃは、インピーダンス変化測定（血管収縮の結果である可能性が高い）が印加量応答フィードバックを提供し、血流の減少および脾臓神経内の平均動脈血圧、心拍数、およびｅＣＡＰの増加を含む脾臓神経活性化の他のバイオマーカーと強く相関することを示す。
【００４９】
図３Ｂおよび３Ｃのデータは、以下の材料および方法に従って得られた。
【００５０】
ケタミンとミダゾラムを筋肉内注射で投与して動物を鎮静させた。１耳介静脈に静脈カテーテルを留置し、静脈内投与したプロポフォールにより麻酔を導入した。
【００５１】
ＳｐＮカフ移植への外科的アプローチは以下のステップを含む：脾臓を露出させ、脾動脈（ＳｐＡ）をその内臓表面に沿って同定した。左胃大網動脈に分岐するＳｐＡの近位の脾臓の中央部分で、ＳｐＡの短いセグメントを、２ｍｍの超音波フロープローブを配置するために、周囲の軟組織から注意深く切開した。プローブを配置した後、脾臓を腹部に再配置した。カフはＳｐＡと無傷の動脈周囲ＳｐＮネットワークの周囲に設置した。次いで、脾臓および動脈に対する張力を解放した。ＳｐＡおよびＳｐＶ（脾静脈）の血流測定値を検査した。
【００５２】
電気生理学的実験も行った。これらは一般に、ＳｐＮ神経叢全体または少数の神経束の刺激中に誘発複合活動電位（ｅＣＡＰ）記録を可能にするために、刺激カフから数センチメートル遠位（脾臓により近い）に１つまたはいくつかの別個のＳｐＮ神経束を切開し、カフすること（直径５００〜６００μｍの双極または三極のＣｏｒＴｅｃカフを使用する）を必要とした。また、神経シグナル伝達を遮断する異なる組み合わせ（例えば、局所麻酔の局所投与、またはＳｐＮ束の切断を使用）を、刺激部位の上流または下流のいずれかで実施した。
【００５３】
記録されたｅＣＡＰを増幅し、１８００  ２チャネルマイクロ電極ＡＣ増幅器（Ａ−Ｍシステム）を用いてフィルタリングした（１０〜１０００Ｈｚ）。神経活動を、オシロスコープを用いて連続的にモニタし、１５〜２０ｋＨｚのサンプリング速度を用いてコンピュータに記録した。ｅＣＡＰは一般に平均化され（８パルス）、平均化された応答のピーク・ツー・ピークまたは曲線下面積（ＡＵＣ）が定量化された。ＳｐＮのｅＣＡＰ成分の伝導速度を、刺激部位と記録部位との間の距離およびｅＣＡＰシグナルのレイテンシから計算した。
【００５４】
手術を通して、心電図（ＥＣＧ）、心拍数（ＨＲ）、動脈血圧、呼吸数（ＲＲ）、パルスオキシメトリー、カプノグラフィー、スパイロメトリー、および脾動脈血流をモニタした。体温を鼻腔内プローブで連続的に記録した。ｐＨ、グルコース、ｐＯ２およびｐＣＯ２、Ｋ＋レベルをモニタするために、実験を通して動脈血ガスを分析した。すべての生理学的パラメータならびに使用したセボフルランのレベルを、記録シート上に記録した（５〜１０分毎）。生理学的データもデジタル化した。全てのパラメータは一般に０．１〜２ｋＨｚの周波数でサンプリングした。
【００５５】
定電流刺激を、Ｐｏｗｅｒｌａｂ電圧出力チャネルによって駆動されるＤＳ５絶縁双極電流刺激器（Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ）を介して送達した。０．４ｍｓｅｃの対称バイポーラ矩形パルスを１０Ｈｚで１分間照射した。出力神経インプラントを交差する電圧を、２５０ｋＨｚのサンプリング速度を用いてデジタル化した。ＤＳ５によって送出された電流は、１０〜２０ｋＨｚのサンプリング速度を用いてデジタル化された。電極−組織界面アクセス抵抗は、刺激パルスの立ち上がり（または立ち上がり）エッジにおける電圧トレースから抽出され、各刺激電流についてベースラインからの変化が監視された。いくつかの例では、０．５〜２ｍＡの閾値下定電流正弦波（５００Ｈｚ）搬送波波形が上記のように１０Ｈｚでの最大上方形波刺激の前、間、および後に、刺激電極を交差して連続的に送達された。搬送波はＡｎａｌｏｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２（Ｄｉｇｉｌｅｎｔ）で生成し、モデル２２００アナログ刺激アイソレータ（ＡＭ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で電流に変換した。閾値下搬送波の電圧エンベロープをデジタル化し、各刺激電流についてベースラインからの変化をモニタした。電圧、電流、エンベロープ電圧をデジタル化した。
【００５６】
この実施形態では、電流が神経の刺激中に刺激電極間に注入される。この刺激は、各神経インターフェースデバイスの刺激電極の各々に動作可能に接続された電圧または電流源６０によって提供することができる。電圧源または電流源は、刺激電極を介して神経に印加される電気信号を生成するように構成される。さらに、システムは、インピーダンス測定電極の各対に動作可能に接続されたインピーダンス測定モジュール７０を備える。インピーダンス測定モジュール７０は、１対のインピーダンス測定電極１３、１４間のインピーダンスを測定するように構成される。システムはインピーダンス測定モジュール７０からインピーダンス測定値を受信し、インピーダンス測定値に基づいて電圧源または電流源６０によって提供される刺激信号を制御するように構成されたコントローラ８０をさらに備える。
【００５７】
インピーダンス測定電流は、神経の作動閾値（すなわち、神経に作動が誘発される振幅を有する閾値下刺激）未満であるＡＣ電流であってもよい。また、刺激電流は、インピーダンス測定電極間に注入される電流とは異なる周波数であってもよい。刺激アーチファクトの大部分は、インピーダンス測定電極を交差するコモンモード信号として現れ、インピーダンス測定回路によって拒絶することができる。ブランキング（例えば、ブランキング回路を使用することによる）を利用して、刺激アーチファクトを最小限に抑えるか、または阻止することもできる。
【００５８】
刺激は血管（例えば、脾動脈）を、図２Ａに示される非収縮状態から、図２Ｂに示される収縮状態へ、血管系収縮を介して移行させる。これにより、血管内の血流速度が変化する。さらに、この収縮は、インピーダンス測定電極間の電流経路を変化させ、インピーダンスの低下につながる。インピーダンス減少のレベルは例えば、ルックアップテーブルを介して、または確立された伝達関数を介して、脾動脈内に誘導される刺激の量と相関させることができる。このようにして、神経に加えられる刺激の量を決定することが可能である。したがって、特定の目標印加量に到達するために提供される刺激を調節することが可能である。
【００５９】
図４を参照すると、インピーダンス測定モジュール７０が１対の電極１３、１４間のインピーダンスを測定している間、電圧源または電流源６０は神経に刺激を与える。電圧源または電流源６０は、特定の目標印加量に対応する刺激信号を提供するために制御される。例えば、信号は目標印加量を提供するために、特定の振幅、持続時間、またはパターンを有する可能性がある。インピーダンス測定モジュール７０はインピーダンスを測定し、インピーダンスの値をコントローラ８０に出力する。上述したように、インピーダンスの値は神経に誘導される活動電位の実際のレベルを決定するために、血流と相関付けられる。したがって、コントローラ８０は、目標活動電位または目標印加量が電圧源または電流源６０によって提供される刺激によって満たされるかどうかを決定するように構成することができる。目標が満たされる場合、コントローラ８０は、提供される刺激のレベルを維持する。しかしながら、目標が満たされない場合、コントローラは目標が満たされるために、刺激のレベルを適切に増加または減少させることができる。これは、コントローラ８０、電圧／電流源６０およびインピーダンス測定モジュールによって提供されるフィードバックループを利用する反復プロセスであってもよい。
【００６０】
図５に示す別の実施形態では、神経インターフェースデバイス１０がインピーダンス測定電極１３、１４を使用せず、または神経インターフェースデバイスはこれらの電極１３、１４なしで提供される。この実施形態ではインピーダンス測定が刺激電極１１、１２を使用して実行され、刺激電流は電圧／電流源９０によって供給される。これは、単１ペアの電極が刺激電極およびインピーダンス測定電極の両方として機能する実施形態例である。いくつかの実施形態では対象の身体（またはインプラントの身体、ＣＡＮ）は電極として働く。言い換えれば、２つの電極１１または１２のいずれか一方とＣＡＮとの間に単極刺激を与えることができ、この場合、インピーダンスは２つの内部電極１１および１２の両端間で感知される。別の実施形態では被験者の身体（またはインプラントの身体、ＣＡＮ）は２つの電極１１または１２のいずれか一方とＣＡＮとの間の単極刺激を可能にする電極として機能し、インピーダンスは残りの未使用の電極１１または１２とＣＡＮとの間で感知される。
【００６１】
この実施形態では、刺激電流に対するコンプライアンス電圧の比が刺激中に変化する。コンプライアンス電圧は、所定の負荷インピーダンスに対して所望の電流を提供するために必要な電圧として定義される。ここで、負荷は生物学と電極インピーダンスの組み合わせである。コンプライアンス電圧のレベルは、電極１１、１２のインピーダンスに動脈のインピーダンスを加えたものを示す。刺激中の動脈の収縮に起因して、インピーダンスは、電流経路の減少した断面積に起因して動脈に沿って変化する。これは、刺激電流の量と相関させることができる。閾値下刺激に対するコンプライアンス電圧の比は、閾値下刺激中にも変化する。したがって、コンプライアンス電圧と閾値下刺激（ＡＣ電流またはパルス）との比を、電極１１、１２のインピーダンスに動脈のインピーダンスを加えたものの指標として使用することもできる。
【００６２】
この実施形態では、電圧／電流源９０が刺激を提供し、インピーダンスを測定し、測定されたインピーダンスに基づいて刺激信号を調整することができる。これは、電圧／電流源６０、インピーダンス測定モジュール７０およびコントローラ８０を参照して上述したのと同様の方法ですることができる。
【００６３】
上述のシステムにおいて神経に印加される電気信号は、非破壊的であるのが理想的である。本明細書で使用される場合、「非破壊的信号」は印加された場合に、神経の基礎となる神経信号伝導能力を不可逆的に損傷しない信号である。すなわち、非破壊信号の印加は、たとえその伝導が非破壊信号の印加の結果として実際に人工的に刺激されたとしても、信号の印加が停止したときに活動電位を伝導する神経もしくはその繊維、または信号が印加される他の神経組織の能力を維持する。
【００６４】
神経の神経活動の刺激は、神経の正常な神経活動（すなわち、活動電位）を複製するのに役立つ電気信号を用いて達成することができる。従って、電気信号はパルス列であってもよく、パルス列は複数のパルスを含み（例えば、刺激パルスは１〜１０Ｈｚの周波数および１〜３０ｍＡ、１〜１６ｍＡの振幅を有してもよく、これらの範囲はシステムの感度に応じて異なる場合がある）。パルス列の１秒あたりのパルス数は周波数によって設定され、各相内のパルスの持続時間はパルス幅によって決まる。したがって、パルス幅は、波形の１次位相の幅（または持続時間）を指す。パルスが，１次相である第１相および回復相である第２相、例えば陽極および／または陰極相を含む場合、パルス幅は、第１相の幅（または持続時間）を指す。
【００６５】
パルスは方形波、鋸歯状波、正弦波、三角波、台形波、または正方形波の波形を有することができるが、刺激パルスには方形波が好ましい。活動電位の波形に類似する他の複雑な波形も、本開示に適している。
【００６６】
パルスは、２相パルスであってもよい。「２相性」という用語は，電極配置１５内の電極の各々が時間の経過につれて、正負に帯電する電気信号を指す。２相性パルスは、電荷バランスをとることができる。パルス列に関連して「電荷バランス」という用語は、パルス持続時間にわたって、信号によって印加される正の電荷と負の電荷が等しいことを意味する。
【００６７】
各パルスは、０．０５ｍｓ〜２．０ｍｓのパルス幅を有する場合があり、提供される信号の電流は１００μＡ〜５０ｍＡ、例えば、１０ｍＡ、３０ｍＡである。閾値下刺激は、＜２ｍＡの電流を有することができる。特に、パルスは、０．１ｍｓ、０．２ｍｓ、０．４ｍｓ、０．６ｍｓ、０．８ｍｓ、１ｍｓ、１．２ｍｓ、１，４ｍｓ、１．６ｍｓ、１．８ｍｓおよび２ｍｓのうちの少なくとも１つのパルス幅を有することができる。
【００６８】
図５の神経インターフェースデバイス１０および電圧または電流源６０を参照する。神経刺激システム５０は、マイクロプロセッサ１１３、埋め込み型トランシーバ１１０、生理学的センサ１１１、電源１１２、メモリ１１４（非一時的コンピュータ可読記憶装置と呼ばれる）、および生理学的データ処理モジュール１１５のうちの１つまたは複数を備えることができる。
【００６９】
電圧または電流源６０ ９０、インピーダンス測定モジュール７０、コントローラ８０、電源１１２、メモリ１１４、マイクロプロセッサ１１３、および生理学的データ処理モジュール１１５のうちの１つまたは複数の構成要素が、埋込型デバイス１０６内に含まれ得る。
【００７０】
マイクロプロセッサ１１３は、神経に印加される電気信号の開始および／または終了をトリガする役割を果たすことができる。任意選択で、マイクロプロセッサ１１３は、パルス幅を含む信号パラメータを生成および／または制御する役割も果たすことができる。
【００７１】
マイクロプロセッサ１１３は開ループ方式で動作するように構成されてもよく、所定の周期で（または連続的に）、かつ、外部トリガの有無にかかわらず、任意の制御またはフィードバック機構なしで、所定の持続時間（または無期限に）、所定の信号（例えば、上述のよう）が神経に印加される。あるいはマイクロプロセッサ１１３が閉ループ様式で動作するように構成されてもよく、ここで、電気信号は制御またはフィードバック機構に基づいて印加される。本明細書の他の箇所で説明するように、外部トリガは、電気信号の印加を開始するようにオペレータが操作可能な外部コントローラ１０１であってもよい。
【００７２】
マイクロプロセッサ１１３は使用時に、あらゆる入力から独立した事前構成および／またはオペレータ選択可能信号を生成するように構成されてもよい。あるいは、マイクロプロセッサ１１３は、外部信号、例えば、神経刺激システム５０が埋め込まれている被験者の１つまたは複数の生理学的パラメータに関する情報（例えば、データ）に応答することができる。
【００７３】
マイクロプロセッサ１１３は、神経刺激システム５０が埋め込まれている医師または被験者などのオペレータによって生成された信号を受信するとトリガされてもよい。その目的のために、神経刺激システム５０は、コントローラ１０１を備える外部システム１１８をさらに備える、広範囲システム１００の一部であってもよい。広範囲システム１００の一例を以下に説明する。
【００７４】
広範囲システム１００の外部システム１１８は神経刺激システム５０の外部であり、被験者の外部にあり、コントローラ１０１を備える。コントローラ１０１は、神経刺激システム５０を制御および／または外部から動力供給するために使用され得る。この目的のために、コントローラ１０１は、電力供給ユニット１０２および／またはプログラミングユニット１０３を備えることができる。外部システム１１８はさらに、後述するように、電力送信アンテナ１０４およびデータ送信アンテナ１０５を備えることができる。
【００７５】
コントローラ１０１および／またはマイクロプロセッサ１１３は、電気信号を周期的または連続的に神経に対して印加するように構成されてもよい。電気信号の周期的印加は（オン−オフ）ｎパターンで信号を印加することを含み、ｎ＞１である。例えば、電気信号は、ある期間にわたって停止する前、第２期間にわたって連続的に再び印加される前などにおいて、ある期間にわたって連続的に印加することができる。
【００７６】
信号は、コントローラ１０１および／またはマイクロプロセッサ１１３によって、１日当たり特定の回数印加されてもよい。例えば、信号は、一日中バーストで印加されてもよい。
【００７７】
連続的な印加は無期限に、例えば永久的に継続することができる。あるいは連続的な印加が最小期間であってもよく、例えば、シグナルは少なくとも５日間、または少なくとも７日間連続的に適用され得る。
【００７８】
神経に対して印加される信号がコントローラ１０１によって制御されるか、信号がマイクロプロセッサ１１３によって直接連続的に印加されるかにかかわらず、信号は一連のパルスであってもよいが、これらのパルス間のギャップは信号が連続的に印加されないことを意味しない。
【００７９】
信号は被験者が特定の状態にあるとき、例えば、被験者が覚醒しているときのみ、被験者が睡眠しているときのみ、食物の摂取の前および／または後、被験者が運動を行う前および／または後などにおいて、印加されてもよい。
【００８０】
神経における神経活動の刺激のタイミングは、コントローラ１０１を使用して実現されてもよい。
【００８１】
電源１１２は、電流源または電圧源５０に電力を供給するための電流源および／または電圧源を備えることができる。電源１１２はまた、マイクロプロセッサ１１３、メモリ１１４、および埋め込み型トランシーバ１１０などの埋め込み型デバイス１０６および／または神経刺激システム５０の他の構成要素に対して電力を供給してもよい。電源１１２はバッテリを含んでもよく、バッテリは再充電可能であってもよい。
【００８２】
当然のことながら、電力の利用可能性は埋め込み型デバイスにおいて制限され、本発明はこの制約を念頭に置いて考案された。埋め込み型デバイス１０６および／または神経刺激システム５０は、誘導電力供給または再充電可能な電源によって電力供給されてもよい。
【００８３】
メモリ１１４は、内部神経刺激システム５０からの１つまたは複数の生理学的パラメータに関する電力データおよびデータを記憶することができる。例えば、メモリ１１４は、生理学的センサ１１１によって検出された１つまたは複数の生理学的パラメータ、および／または生理学的データ処理モジュール１１５を介して決定された１つまたは複数の対応する生理学的パラメータを示す１つまたは複数の信号に関係するデータを記憶することができる。それに加えて、またはその代わりに、メモリ１１４は、埋め込み型トランシーバ１１０を介して外部システム１１８からの１つまたは複数の生理学的パラメータに関する電力データおよびデータを記憶することができる。この目的のために、埋め込み型トランシーバ１１０は以下でさらに説明するように、広範囲システム１００の通信サブシステムの一部を形成することができる。
【００８４】
生理学的データ処理モジュール１１５は、生理学的センサ１１１によって検出された被験者における１つ以上の生理学的パラメータを示す１つ以上の信号を処理して、１つ以上の対応する生理学的パラメータを決定するように構成される。生理学的データ処理モジュール１１５はメモリ１１４に記憶するために、および／または埋め込み型トランシーバ１１０を介して外部システムに送信するために、１つまたは複数の生理学的パラメータに関係するデータのサイズを縮小するように構成することができる。埋め込み型トランシーバ１１０は、１つまたは複数のアンテナを備えることができる。埋め込み型トランシーバ１００は身体の外部、例えば神経刺激システム５０が一部である広範囲システム１００に信号を送信するために、ＲＦ、無線、赤外線などの任意の適切なシグナリングプロセスを使用することができる。
【００８５】
代替的にまたは追加的に、生理学的データ処理モジュール１１５は１つ以上の生理学的パラメータを示す信号を処理するように、および／または、決定された１つ以上の生理学的パラメータを処理して、対象における疾患の進展を決定するように構成されてもよい。このような場合、神経刺激システム５０、特に埋め込み型デバイス１０６は、被験者の１つ以上の生理学的パラメータおよび被験者における疾患の決定された進展に基づいて、信号パラメータを較正および調整する能力を含む。
【００８６】
生理学的データ処理モジュール１１５および少なくとも１つの生理学的センサ１１１は、神経刺激システム５０の一部として、埋め込み型デバイス１０６の一部として、またはシステムの外部のいずれかで、本明細書では検出器としても知られる、生理学的センササブシステムを形成することができる。
【００８７】
生理学的センサ１１１は１つ以上のセンサを備え、各センサは上述の１つ以上の生理学的パラメータのうちの１つを示す信号を検出するように構成される。例えば、生理学的センサ１１０は、電気的、ＲＦまたは光学的（可視、赤外線）生化学的センサを使用して生体分子濃度を検出するため、動脈内または動脈周囲の血管内または血管周囲流管を使用して血流を検出するため、電気的センサを使用して神経の神経活動を検出するため、またはそれらの組み合わせのために構成される。
【００８８】
生理学的データ処理モジュール１１５によって決定された生理学的パラメータは、マイクロプロセッサ１１３をトリガして、電極配置１５を介して神経に電気信号を印加するために使用され得る。生理学的センサ１１１から受信した生理学的パラメータを示す信号を受信すると、生理学的データプロセッサ１１５は、当技術分野で知られている技法に従って計算することによって、被験者の生理学的パラメータおよび疾患の進展を決定することができる。
【００８９】
メモリ１１４は、１つまたは複数の生理学的パラメータの正常レベルに関する生理学的データを記憶することができる。データは、神経刺激システム５０が埋め込まれる対象に固有のものであってもよく、当技術分野で知られている様々な試験から収集されてもよい。生理学的センサ１１１から受信された生理学的パラメータを示す信号を受信すると、または周期的にもしくは生理学的センサ１１１からの要求に応じて、生理学的データプロセッサ１１５は生理学的センサ１１１から受信された信号から決定された生理学的パラメータを、メモリ１１４に記憶された生理学的パラメータの正常レベルに関連するデータと比較し、受信された信号が、特定の生理学的パラメータの不十分または過剰を示すかどうか、したがって、被験者における疾患の進展を示すかどうかを決定することができる。
【００９０】
神経刺激システム５０は、生理学的データプロセッサ１１５によって不十分なまたは過剰なレベルの生理学的パラメータが決定された場合、生理学的データプロセッサ１１５が本明細書の他の箇所で説明される方法で、電極配置１５を介して神経への電気信号の印加をトリガするように構成されてもよい。例えば、生理学的パラメータのいずれかの悪化および／または疾患を示す生理学的パラメータが決定される場合、生理学的データプロセッサ１１５は本明細書の他の箇所で説明されるように、それぞれの生化学物質の分泌を減衰させる電気信号の印加をトリガすることができる。本発明に関連する特定の生理学的パラメータは、上記に記載されている。これらの生理学的パラメータのうちの１つ以上を示す１つ以上の信号が生理学的データプロセッサ１１５によって受信されると、電気信号が電極配置１５を介して神経に印加される。
【００９１】
コントローラ１０１は、神経刺激システム５０の動作を調整するように構成されてもよい。データは、装置が埋め込まれる患者に固有のものであってもよい。コントローラ１０１はまた、電極配置１５を介して神経に印加される電気信号を調整するために、電源１１２、信号発生器６０、および処理要素１１３、１１５、および／または神経インターフェース要素１０の動作を調整するように構成されてもよい。
【００９２】
図６および図７はインピーダンス測定を介して印加量応答と同時に刺激を達成するための波形を示し、特に、閾値下電流が刺激パルス間に注入される場合を示す。図６では、閾値下波形は正弦波である。図７では、閾値下波形は方形波パルスである。前述のように、閾値下刺激波形は閾値よりも低い振幅を有する波形を指し、閾値は、神経活性化を誘発する振幅である。刺激パルスΔＶＲのアクセス抵抗からインピーダンスを抽出することもできる。
【００９３】
図６および図７の両方において、注入された電流波形（グレースケールのより明るい色）および結果として生じる電圧波形（グレースケールのより暗い色）が、重複して示されている。オーバーラップした波形のうち、ＩＳＴＩＭｐとＩＳＴＩＭｎを有する非対称方形パルス波は刺激パルスであり、ΔＶＣ（分極キャパシタンスを示す）およびΔＶＲ（アクセス抵抗を示す）を有する電圧波形は、刺激電極の両端に見られるインピーダンス変化を表す。電気印加量によって引き起こされるインピーダンス変化は、刺激パルス中に刺激電極を交差するコンプライアンス電圧から直接、アクセス抵抗および／または分極キャパシタンスのリアルタイム変化を抽出することによって測定されてもよい。図示されるように、印加された電気印加量によって引き起こされるインピーダンス変化はまた、刺激電極を交差する刺激パルス間に注入される閾値下信号のインピーダンスを検出することによって測定されてもよい。
【００９４】
より具体的には、閾値下電流が注入される場合、刺激電流およびインピーダンス応答について見られるものと同様のインピーダンス応答が生じる。すなわち、閾値下パルス部分に応答して、インピーダンス応答が、図６および図７の重なり合う閾値下パルスによって示されるように発生する。
【００９５】
したがって、インピーダンスを測定する（または評価する）多くの異なる方法が上述されている。１つの手法では、インピーダンスは、刺激周期（ＴＰＷ）の最初の立ち上がりフェーズΔＶＲの間の電極における電圧上昇を、電流の大きさ（ＩＳＴＩＭｐ）で除算することによって評価される。別の方法では、インピーダンスが刺激パルス間に閾値下電流を注入することによって測定され、インピーダンスは、電極を交差して生成された電圧（立ち上がり位相、ピーク、包絡線、位相）を測定し、閾値下電流振幅で割ることによって評価される。閾値下波形は、正弦波であってもよく、または神経活性化を誘導するよりも低い振幅の方形波パルスであってもよい。さらに別の方法では、インピーダンスは、刺激パルスおよび／または閾値下刺激によって誘発されるインピーダンス変化の分極キャパシタンス（ΔＶＣ）またはアクセス抵抗（ΔＶＲ）を単に測定することによって測定される。
【００９６】
上記の様々な実施形態で説明したような閾値下信号を使用してインピーダンスを測定することにより、被験者に生理学的応答を誘発することなく、刺激状態に関係なくインピーダンス測定が可能になる。言い換えれば、閾値下信号を使用することは、被験体において生理学的応答を誘発することなく印加量応答モニタリングを可能にする。したがって、一定のおよび／または中断されないインピーダンス測定または印加量応答モニタリングを実施することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では閾値下信号および／または刺激信号が電極１２および１１を使用することによって注入されてもよく、同じ電極１２および１１は上述の方法のいずれかを使用してインピーダンスを測定するために使用されてもよい。他の実施形態では閾値下信号および／または刺激信号が電極１２および１１を使用して挿入されてもよく、異なる電極１３および１４は上述の方法のいずれかを使用してインピーダンスを測定するために使用されてもよい。電極が刺激電極と異なる場合、電流注入の影響を低減および／または除外することが可能であり、したがって、測定電極におけるより正確な測定を得ることができる。
＜広範囲システム＞
図８を参照する。神経刺激装置は、多数のサブシステム、例えば外部システム１１８を含む、広範囲システム１００の一部であってもよい。外部システム１１８は人間の皮膚および下にある組織を通して神経刺激システム５０に電力を供給し、それをプログラムするために使用することができる。
【００９８】
外部サブシステム１１８は、コントローラ１０１に加えて、埋め込み可能装置１０６に電力を供給するために使用される電源１１２のバッテリを無線で再充電するための電力供給ユニット１０２と、埋め込み可能トランシーバ１１０と通信するように構成されるプログラミングユニット１０３とを備えてもよい。プログラミングユニット１０３および埋め込み型トランシーバ１１０は、通信サブシステムを形成することができる。電力供給ユニット１０２はプログラミングユニット１０３と一緒に収容されてもよく、あるいは別個の装置に収容されてもよい。
【００９９】
外部サブシステム１１８はまた、電力送信アンテナ１０４、およびデータ送信アンテナ１０５のうちの１つまたは複数を備えることができる。電力送信アンテナ１０４は電磁場を低周波数（例えば、３０ｋＨｚ〜１０MＨｚ）で送信するように構成されてもよい。データ送信アンテナ１０５は埋め込み可能装置１０６をプログラムまたは再プログラムするためのデータを送信するように構成されてもよく、高周波数（例えば、１ＭＨｚから１０ＧＨｚ）で電磁界を送信するために電力送信アンテナ１０４に加えて使用されてもよい。皮膚内の温度は、電力送信アンテナ１０４の動作中に周囲の組織よりも摂氏２度以上上昇することはない。埋込み式トランシーバ１１０の少なくとも１つのアンテナは電力送信アンテナ１０４によって生成される外部電磁界から電力を受信するように構成されてもよく、電力送信アンテナは電源１１２の再充電可能バッテリを充電するために使用されてもよい。
【０１００】
電力送信アンテナ１０４、データ送信アンテナ１０５、および埋め込み可能トランシーバ１１０の少なくとも１つのアンテナは、共振周波数および品質係数（Ｑ）などの一定の特性を有する。アンテナ（ｅ）の１実施形態は、規定されたインダクタンスを有するインダクタを形成するフェライトコアを有する、または有さないワイヤのコイルである。このインダクタは、共振コンデンサおよび抵抗損失と結合して共振回路を形成することができる。周波数は、電力送信アンテナ１０５によって生成される電磁界の周波数と一致するように設定される。埋め込み型トランシーバ１１０の少なくとも１つのアンテナの第２アンテナは、外部システム１１８との間のデータ送受信のために神経刺激システム５０において使用することができる。２つ以上のアンテナが神経刺激システム５０において使用される場合、これらのアンテナは電力送信アンテナ１０４とのわずかな不整合が生じたとき、より良好な程度の電力伝達効率を達成するために、互いに対して３０度回転される。
【０１０１】
外部システム１１８は、１つまたは複数の生理学的パラメータを示す信号を検出するために、１つまたは複数の体外装着生理学的センサ１２１（図示せず）を備えることができる。信号は、埋め込み型トランシーバ１１０の少なくとも１つのアンテナを介して神経刺激システム５０に送信されてもよい。代替的にまたは追加的に、信号は外部神経刺激システム５０に送信され、次に、埋め込み型トランシーバ１１０の少なくとも１つのアンテナを介して神経刺激システム５０に送信されてもよい。埋め込まれた生理学的センサ１１１によって検出された１つまたは複数の生理学的パラメータを示す信号と同様に、外部センサ１２１によって検出された１つまたは複数の生理学的パラメータを示す信号は、１つまたは複数の生理学的パラメータを決定するために生理学的データ処理モジュール１１５によって処理され、および／または閉ループ方式で神経刺激システム５０を動作させるためにメモリ１１４に格納される。外部センサ１２１から受信された信号を介して決定された被験者の生理学的パラメータは、埋め込まれた生理学的センサ１１１から受信された信号を介して決定された生理学的パラメータの代わりに使用されてもよい。
【０１０２】
広範囲システム１００は以下の例示的な事象：神経刺激システム５０の異常動作（例えば、過電圧）；移植された生理学的センサ１１１からの異常な読み出し（例えば、２℃を超える温度上昇、または電極−組織界面での過度に高いもしくは低い電気インピーダンス）；外部身体装着生理学的センサ１２１（図示せず）からの異常な読み出し；操作者（例えば、医師または被験者）によって検出された刺激に対する異常な応答；において、神経の電気刺激を中断する安全保護機能を含み得る。安全予防機能はコントローラ１０１を介して実施され、神経刺激システム５０に、または神経刺激システム５０の内部に伝達されてもよい。
【０１０３】
外部システム１１８は、操作者（例えば、医師または被験者）によって押されるとコントローラ１０１およびそれぞれの通信サブシステムを介して電気信号を印加し、神経刺激システム５０のマイクロプロセッサ１１３をトリガして、電極配置１５によって電気信号を神経に印加する、アクチュエータ１２０（図示せず）を備えてもよい。
【０１０４】
本発明の広範囲システム１００、特に神経刺激システム５０は、好ましくは生体安定性および生体適合性材料から作製されるか、またはそれでコーティングされる。この手段は、システムが身体組織への曝露によるダメージから保護され、また、システムが宿主による好ましくない反応（最終的には拒絶につながり得る）を誘発する危険性を最小限に抑えることである。システムを作製またはコーティングするために使用される材料は、理想的にはバイオフィルムの形成に抵抗するべきである。適切な材料としてはポリ（p−キシリレン）ポリマー（パリレンとして知られる）およびポリテトラフルオロエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
＜一般＞
本明細書で説明される方法は例えば、プログラムがコンピュータ上で実行され、コンピュータプログラムがコンピュータ可読媒体上で具現化され得る場合に、本明細書で説明される方法のいずれかのステップのすべてを実行するように適合されたコンピュータプログラムコード手段を備えるコンピュータプログラムの形態で、有形の記憶媒体上でマシン可読形態のソフトウェアによって実行され得る。有形（または非一時的）記憶媒体の例には、ディスク、サムドライブ、メモリカードなどが含まれ、伝搬信号は含まれない。ソフトウェアは方法ステップが任意の適切な順序で、または同時に実行され得るように、並列プロセッサまたは直列プロセッサ上での実行に適する。これは、ファームウェアおよびソフトウェアが有用であり、別々に取引可能な商品であり得ることを認める。これは、所望の機能を実行するために、「ｄｕｍｂ」または標準ハードウェア上で動作する、または「ｄｕｍｂ」または標準ハードウェアを制御するソフトウェアを包含することを意図しており、また、所望の機能を実行するために、シリコンチップを設計するために、またはユニバーサルプログラマブルチップを構成するために使用されるような、ＨＤＬ（ハードウェア記述言語）ソフトウェアなどのハードウェアの構成を「記述する」または定義するソフトウェアを包含することを意図している。
【０１０５】
当業者であれば、プログラム命令を記憶するために利用される記憶装置は、ネットワーク上に分散させることができることを理解するであろう。例えば、遠隔コンピュータは、ソフトウェアとして記述されたプロセスの一例を記憶することができる。ローカルまたは端末コンピュータはリモートコンピュータにアクセスし、プログラムを実行するためのソフトウェアの一部または全部をダウンロードすることができる。あるいは、ローカルコンピュータが必要に応じてソフトウェアの断片をダウンロードしたり、ローカル端末とリモートコンピュータ（またはコンピュータネットワーク）で何らかのソフトウェア命令を実行したりすることができる。当業者はまた、当業者に知られている従来の技術を利用することによって、ソフトウェア命令のすべてまたは一部が、ＤＳＰ、プログラマブル論理アレイなどの専用回路によって実行され得ることを理解するであろう。
【０１０６】
別段の指示がない限り、本明細書に記載の各実施形態は、本明細書に記載の別の実施形態と組み合わせることができる。用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを備える組成物は、Ｘのみからなってもよく、または何か追加のもの、例えばＸ＋Ｙを含んでもよい。
【０１０７】
上記の利点は、１つの実施形態に関連するか、またはいくつかの実施形態に関連することが理解される。実施形態は、記載された問題のいずれかまたはすべてを解決するもの、または記載された利点のいずれかまたはすべてを有するものに限定されない。
【０１０８】
好ましい実施形態の上記の説明は単に例として与えられたものであり、様々な修正が当業者によってなされ得ることが理解されるであろう。様々な実施形態が特定の程度で、または１つ以上の個々の実施形態を参照して、上記で説明されたが、当業者は本発明の範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に対して多くの変更をなすことができる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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