(57)【要約】  本開示は、ＳＨＰ２の阻害剤及び疾患の処置におけるそれらの使用に関する。それらを含む医薬組成物もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ’：
【化１】
2021506776.tif 000228
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体であって、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換され；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって３〜１２員単環式若しくは多環式の複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換され；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換され；
ｍは独立して、１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化２】
2021506776.tif 000229
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、かつＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。
【請求項２】
式ＶＩ：
【化３】
2021506776.tif 000230
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体であって、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣであり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
Ｘ３はＮ又はＣであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜７員複素環又は単環式５〜７員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれる結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれる結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、上記化合物。
【請求項３】
Ｙ１は−Ｓ−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１は直接結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１はＣＲ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２はＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＣＨである、請求個１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜１２員ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
結合点の原子を含めてＢは、
【化４】
2021506776.tif 000231
［式中、ＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである］である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
結合点を含めてＢは、
【化５】
2021506776.tif 000232
［式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである］である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａはシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａはヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａはアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａはフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａはヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａはピリジルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又は−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ２は−ＮＲａ−である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ２は−（ＣＲａ２）ｍ−である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａは−Ｈである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３は単環式又は多環式の３〜１２員複素環である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３は３〜１２員単環式複素環である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は５〜１２員多環式複素環である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３〜１２員単環式複素環を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって３〜１２員多環式複素環を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって５〜１２員スピロ複素環を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３及びＲａにより形成される複素環又はスピロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
【表１】
2021506776.tif 000233
【表２】
2021506776.tif 000234
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３８】
【表３】
2021506776.tif 000235
【表４】
2021506776.tif 000236
【表５】
2021506776.tif 000237
【表６】
2021506776.tif 000238
【表７】
2021506776.tif 000239
【表８】
2021506776.tif 000240
【表９】
2021506776.tif 000241
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
有効量の、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラック、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体を被験体に投与することを含む、それを必要とする患者においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法。
【請求項４１】
疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
薬剤としての使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体。
【請求項４３】
ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
【請求項４４】
ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体の使用。
【請求項４５】
有効量の請求項３９に記載の組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法。
【請求項４６】
疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
薬剤としての使用のための、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６２／５９９，５８３号（２０１７年１２月１５日出願）、及び米国仮出願第６２／６７８，８９１号（２０１８年５月３１日出願）の利益を主張する；これらの内容はそれら全体として参照により本明細書に加入される。
【０００２】
開示の分野
本開示は、疾患又は障害の処置において有用なタンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤に関する。詳細には、本開示は、ＳＨＰ２を阻害する化合物及び組成物、ＳＨＰ２に関連する疾患を処置する方法、並びにこれらの化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ−２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮｌ  １遺伝子によりコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む多数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与する。
【０００４】
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ−ＳＨ２及びＰＴＰドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークにより安定化された不活性自己阻害コンフォメーションで存在する。例えば、サイトカイン又は増殖因子による刺激は、触媒部位の露出をもたらし、ＳＨＰ２の酵素活性化を生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＰＴＰＮｌ  １遺伝子における変異及びその後のＳＨＰ２における変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌において同定されている。従って、ＳＨＰ２は、様々な疾患の処置のための新規な治療の開発のための非常に魅力的な標的を表す。本開示の化合物は、  ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示はさらに、化合物の製造方法、上記化合物を含む医薬製剤、並びにＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患又は障害の管理における上記化合物及び組成物の使用方法を提供する。
【０００７】
本開示の一局面は、式Ｉ’：
【化１】
2021506776.tif 000002
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ｒ４はＨ又は
【化２】
2021506776.tif 000003
であり；
【０００８】
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１ははそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化３】
2021506776.tif 000004
は
【化４】
2021506776.tif 000005
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、かつＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
【０００９】
本開示の一局面は、式Ｉ：
【化５】
2021506776.tif 000006
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ｒ４はＨ又は
【化６】
2021506776.tif 000007
であり；
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換され、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１０】
本開示の一局面は、式ＩＩ’：
【化７】
2021506776.tif 000008
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換され；ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化８】
2021506776.tif 000009
は
【化９】
2021506776.tif 000010
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、かつＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
【００１１】
本開示の一局面は、式ＩＩ：
【化１０】
2021506776.tif 000011
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１２】
本開示の一局面は、式ＩＩＩ’：
【化１１】
2021506776.tif 000012
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ，
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１３】
本開示の一局面は、式ＩＩＩ：
【化１２】
2021506776.tif 000013
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソである場合、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換され；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１４】
本開示の一局面は、式ＩＶ’：
【化１３】
2021506776.tif 000014
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、  −ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３〜１２員単環式若しくは多環式の複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、若しくは−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化１４】
2021506776.tif 000015
は
【化１５】
2021506776.tif 000016
ではない。
【００１５】
本開示の一局面は、式ＩＶ：
【化１６】
2021506776.tif 000017
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、３〜１２員単環式若しくは多環式の複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１６】
本開示の一局面は、式Ｖ：
【化１７】
2021506776.tif 000018
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化１８】
2021506776.tif 000019
は
【化１９】
2021506776.tif 000020
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、かつＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
【００１７】
本開示の一局面は、式ＶＩ：
【化２０】
2021506776.tif 000021
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣであり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
Ｘ３はＮ又はＣであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜７員複素環又は単環式５〜７員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、Ｙ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル又はシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００１８】
本開示の別の局面は、有効量の、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を、被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体におけるＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法に関する。
【００１９】
本開示の別の局面は、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を投与することを含む。
【００２０】
本開示の別の局面は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体、並びに薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容しうる担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を更に含んでいてもよい。医薬組成物は、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置するために有効であり得る。
【００２１】
本開示の別の局面は、ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関する。
【００２２】
本開示の別の局面は、ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体の使用に関する。
【００２３】
本開示はまた、ＳＨＰ２を阻害する際に有用である化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
開示の詳細な説明
本開示の詳細は、以下の添付の明細書に記載される。本明細書に記載される方法及び材料と類似であるか又は等価である方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、例となる方法及び材料はここで記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び特許請求の範囲から明らかとなるだろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が明確にそうではないと指示していなければ、単数形は複数形も含む。別に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれら全体として本明細書に加入される。
【００２５】
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つ又は１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）の、冠詞の文法上の目的語を指すために本開示において使用される。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つより多くの要素を意味する。
【００２６】
用語「及び／又は」は、本開示において、別の指示がなければ、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために使用される。
【００２７】
「任意の」又は「場合により」は、その後に続いて記載される事象又は状況が、発生してもしなくてもよいということを意味し、そしてこの記載は、その事象又は状況が発生した場合又は発生しない場合を含む。例えば、「場合により置換されたアリール」は、本明細書において定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。当業者には当然のことながら、１つ又はそれ以上の置換基を含有するいずれかの基に関して、このような基は、立体的に実行困難であり、合成で実現可能ではなく、かつ／又は本質的に不安定であるいずれの置換又は置換パターンも導入することを意図されない。
【００２８】
用語「場合により置換された」は、所定の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合され得る（が、結合される必要はない）ということを意味すると理解される。例えば、場合により置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち純粋な炭化水素）であってもよい。あるいは、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有していてもよい。例えば、鎖に沿ったいずれかの点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書において記載されるいずれかの他の置換基に結合され得る。したがって、用語「場合により置換された」は、所定の化学部分が、他の官能基を含有する可能性を有しているが、必ずしもさらなる官能基を有していなくてもよいということを意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、１〜２つの芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指し、これにはフェニル、ビフェニル又はナフチルのような単環式又は二環式の基が含まれる。２つの芳香環を含有する場合（二環式など）、アリール基の芳香環は、単一の点で結合していても（例えば、ビフェニル）、縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、いずれかの結合点で１つ又はそれ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基で場合により置換され得る。例となる置換基としては、限定されないが、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２が挙げられる。置換基はそれ自体場合により置換され得る。
【００３０】
具体的に別の定義がなければ、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される１つ又はそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである５〜２４個の環原子の一価又は多価単環式芳香族ラジカル又は多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。この用語は、少なくとも１つのこのような芳香環を有する多縮合環系も含み、この多縮合環系は、以下にさらに記載される。この用語は、多縮合環系（例えば、２、３又は４つの環を含む環系）も含み、該多縮合環系では、上で定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルのようなナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルのような１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ又はそれ以上の環と縮合して、多縮合環系を形成することができる。多縮合環系の環は、原子価要件により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋した結合を介して互いに接続され得る。当然のことながら、多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得る。また当然のことながら、多縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上で定義されたとおり）は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール又は炭素環部分を含めて多縮合環系のいずれかの位置、並びに炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む多縮合環系のいずれかの適切な原子であり得る。ヘテロ芳香族ラジカルは、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の置換基で独立して場合により置換されている。例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。
【００３２】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素を意味し、そしてこれは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝であり得る。特定のアルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、１つ又はそれ以上のメチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。例となるアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、及びｉ−ブテニルが挙げられる。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、２個と６個との間の炭素原子を含有するアルケニル基である。
【００３３】
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは約２〜約６個の炭素原子を鎖中に有し直鎖でも分枝でもよい。特定のアルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、１つ又はそれ以上のメチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基が直鎖アルキニル基に結合していることを意味する。例となるアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、及びｎ−ペンチニルが挙げられる。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、２個と６個との間の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３個と８個との間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していても（例えば、デカリン）、架橋していてもよい（例えば、ノルボルナン）。
【００３５】
用語「シクロアルケニル」は、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、限定することなく、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、及びノルボレニルが挙げられる。Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルは、４個と８個との間の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、  炭素並びに酸素、リン、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の３〜２４員環を指し、ここでは環炭素又はヘテロ原子間で共有された非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環としては、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられる。ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環はまた、縮合していても架橋していてもよく、例えば二環式環であってもよい。
【００３７】
いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、３〜２４個の原子を含有し、それらの原子のうち少なくとも１つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、別に特定されていなければ、それは炭素又は窒素に連結されている、飽和、部分的飽和又は不飽和の、単環式又は二環式の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、又は環硫黄原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドを形成し得る。「ヘテロシクリル」は、５又は６個の原子を含有する飽和、部分的飽和、又は不飽和の、単環式又は二環式環であり得、これらの原子のうち少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、別に特定されていなければ、これは連結された炭素又は窒素であってもよく、ここで−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得、又は環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成し得る。用語「ヘテロシクリル」の非限定的な例及び適切な値は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。
【００３８】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
【００３９】
用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素原子を含む官能基を指す。これは本明細書で「オキソ」、Ｃ（Ｏ）、又はＣ＝Ｏと略される。
【００４０】
「スピロ環」又は「スピロ環式」は、両方の環が単一の原子を介して接続している炭素からなる（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を意味する。環はサイズ及び性質が異なっていてもよく、又はサイズ及び性質が同じでもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環中の１つ又は両方の環が別の炭素環式、複素環式、芳香族、又はヘテロ芳香族環と縮合していてもよい。スピロ環中の炭素原子の１つ又はそれ以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰ）で置換されていてもよい。Ｃ５−Ｃ１２スピロ環は、５個と１２個との間の炭素原子を含有するスピロ環である。いくつかの実施態様において、Ｃ５−Ｃ１２スピロ環は、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１つ又はそれ以上はヘテロ原子で置換され得る。
【００４１】
用語「スピロ環式複素環」、「スピロヘテロシクリル」又は「スピロ複素環」は、環の少なくとも１つが複素環である（例えば、環の少なくとも１つがフラニル、モルホリニル、又はピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式複素環は、５個と１２個との間の原子を含有し得、それらのうち少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、スピロ環式複素環は５〜１２個の原子を含有し得、それらの少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である。
【００４２】
本開示はまた、有効量の開示された化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を含む。代表的な「薬学的に許容しうる塩」としては、例えば、水溶性及び不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソナート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾナート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリアート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、セチオオネート（ｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチレート、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、及び吉相酸塩が挙げられる。
【００４３】
用語「互変異性体」は、同じ原子数及び原子の種類を有するが、結合接続性が異なり、そして互いに平衡状態にある一組の化合物を指す。「互変異性体」はこの一組の化合物のうちの単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は存在し得る全ての可能な互変異性体を表すことを意図されると理解される。例としては、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれる場合、エノール及びケトンの両方の形態が本開示の一部であると理解される。
【００４４】
例えば、本開示の化合物は互変異性形態で存在し得る。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩのいくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲ２であり得、そしてＲ２は酸素であり得、そしてＸ２は窒素であり得、そして化合物の互変異性体は、平衡：
【化２１】
2021506776.tif 000022
で存在し得る。
【００４５】
本開示の化合物は、中間体又は最終化合物に存在する原子の全ての同位体も含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としてはトリチウム及び重水素が挙げられる。本開示の化合物の１個又はそれ以上の構成原子は、天然又は非天然の存在量で原子の同位体と置き換えられても置換されてもよい。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１個又はそれ以上の水素原子は、重水素により置き換えられても置換されてもよい。いくつかの実施態様において、化合物は２個又はそれ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施態様において、化合物は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は当該分野で公知である。
【００４６】
本開示において使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段により（例えば、加水分解により）開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用されるプロドラッグは、体内で不活性であるが、体内で典型的には吸収の間又は胃腸管からの吸収後のいずれかに活性化合物へと転換される薬物である。体内でのプロドラッグの活性化合物への変換は、化学的又は生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。
【００４７】
用語「溶媒和物」は、溶質及び溶媒により形成された様々な化学量論量の複合体を指す。本開示の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないかもしれない。適切な溶媒の例としては、限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である場合の溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、さらには可変量の水を含有する組成物も含まれる。
【００４８】
用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的かつ／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構成（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力（立体異性体）におけるものであり得る。立体異性体に関して、式Ｉの化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有し得、そしてラセミ体、ラセミ混合物として、そして個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在し得る。
【００４９】
用語「立体異性体」は、同じ原子数及び原子の種類を有し、そしてそれらの原子間で同じ結合接続性を共有するが、３次元構造が異なる化合物の組を指す。用語「立体異性体」は、この化合物の組のいずれかのメンバーを指す。例えば、立体異性体は鏡像異性体又はジアステレオマーであり得る。
【００５０】
用語「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせられない鏡像である一対の立体異性体を指す。用語「鏡像異性体」は、この一対の立体異性体の単一のメンバーを指す。用語「ラセミ」は一対の鏡像異性体の１：１混合物を指す。
【００５１】
用語「ジアステレオマー」は、単一結合の周りの回転により重ね合わせることができない立体異性体の組を指す。例えば、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−二重結合、二環式環系でのｅｎｄｏ−及びｅｘｏ−置換、並びに異なる相対的配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーとみなされる。用語「ジアステレオマー」は、この組の化合物のいずれかのメンバーを指す。示されるいくつかの実施例において、合成経路は、単一のジアステレオマーを生じても、ジアステレオマーの混合物を生じてもよい。
【００５２】
化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、本明細書に記載される被験体における疾患を処置又は予防するために有効な量である。
【００５３】
本開示において使用される用語「担体」は、賦形剤及び希釈剤を包含し、そして被験体の１つの器官、又は身体の一部から別の器官又は身体の一部へ薬剤を運搬又は輸送することに関与する物質、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル封入材料を意味する。
【００５４】
被験体に関して用語「処置すること」は、被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害を治癒すること、改善すること、又は少なくとも部分的に寛解させることを含む。
【００５５】
被験体に関する用語「予防する」又は「予防すること」は、被験体が疾患又は障害に罹患しないようにすることを指す。予防することは予防的処置を含む。例えば、予防することは、被験体が疾患に罹患する前に、本明細書に開示される化合物を被験体に投与することを含み得、そしてこの投与は被験体が疾患に罹患しないようにする。
【００５６】
「障害」は、別の指示がなければ、用語疾患、状態、又は疾病を意味するように本開示において使用され、そして用語疾患、状態、又は疾病と交換可能に使用される。
【００５７】
本開示において使用される用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、開示された化合物若しくは開示された化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは組成物を被験体に直接投与すること、又は被験体の体内で等価量の活性化合物を形成することができる、化合物若しくは化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは組成物のプロドラッグ誘導体若しくはアナログを被験体に投与することのいずれかを指す。
【００５８】
「患者」又は「被験体」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルである。
【００５９】
開示された式の化合物
第一の局面において、式Ｉ’：
【化２２】
2021506776.tif 000023
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＹ２は上記載のおりである。
【００６０】
別の局面において、式Ｉ：
【化２３】
2021506776.tif 000024
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＹ２は上記のとおりである。
【００６１】
別の局面において、式ＩＩ’：
【化２４】
2021506776.tif 000025
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６２】
別の局面において、式ＩＩ：
【化２５】
2021506776.tif 000026
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６３】
別の局面において、式ＩＩＩ’：
【化２６】
2021506776.tif 000027
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６４】
別の局面において、式ＩＩＩ：
【化２７】
2021506776.tif 000028
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６５】
別の局面において、式ＩＶ’：
【化２８】
2021506776.tif 000029
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６６】
別の局面において、式ＩＶ：
【化２９】
2021506776.tif 000030
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６７】
別の局面において、式Ｖ：
【化３０】
2021506776.tif 000031
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６８】
別の局面において、式ＶＩ：
【化３１】
2021506776.tif 000032
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎは上記のとおりである。
【００６９】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化３２】
2021506776.tif 000033
並びに、その薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである。
【００７０】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＯである。
【００７１】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮ又はＣＨであり；ＸＢ２はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ３はＮ又はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。
【００７２】
式Ｉ−Ａの特定の実施態様において、
【化３３】
2021506776.tif 000034
［式中、
【化３４】
2021506776.tif 000035
は原子価規則を満たす単結合又は二重結合である］は、
【化３５】
2021506776.tif 000036
である。
【００７３】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は式Ｉ−Ｂ：
【化３６】
2021506776.tif 000037
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００７４】
特定の実施態様において、ＸＢ４はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ４はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＣＨである。
【００７５】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｃ：
【化３７】
2021506776.tif 000038
並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体である。
【００７６】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｄ：
【化３８】
2021506776.tif 000039
並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中：
Ｃは、それが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、又は−ＮＨ２で場合により置換されている。
【００７７】
式Ｉ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員単環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員多環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環である。
【００７８】
式Ｉ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃは、それが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は−ＮＨ２で置換されている。
【００７９】
特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化３９】
2021506776.tif 000040
である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化４０】
2021506776.tif 000041
である。
【００８０】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｅ：
【化４１】
2021506776.tif 000042
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００８１】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｆ：
【化４２】
2021506776.tif 000043
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００８２】
式Ｉ及びＩ’の特定の実施態様において、Ｒ４はＨである。特定の実施態様において、Ｒ４は
【化４３】
2021506776.tif 000044
である。
【００８３】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化４４】
2021506776.tif 000045
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである。
【００８４】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＯである。
【００８５】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮ又はＣＨであり；ＸＢ２はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ３はＮ又はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。
【００８６】
式ＩＩ−Ａの特定の実施態様において、
【化４５】
2021506776.tif 000046
［式中、
【化４６】
2021506776.tif 000047
は原子価規則を満たす単結合又は二重結合である］は、
【化４７】
2021506776.tif 000048
である。
【００８７】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ｂ：
【化４８】
2021506776.tif 000049
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００８８】
特定の実施態様において、ＸＢ４はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ４はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＣＨである。
【００８９】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ｃ：
【化４９】
2021506776.tif 000050
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体である。
【００９０】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ｄ：
【化５０】
2021506776.tif 000051
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中：
Ｃは、それが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、又は−ＮＨ２で場合により置換されている。
【００９１】
式ＩＩ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員単環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員多環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環である。
【００９２】
式ＩＩ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃは、それが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は−ＮＨ２で置換されている。
【００９３】
特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化５１】
2021506776.tif 000052
である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化５２】
2021506776.tif 000053
である。
【００９４】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ｅ：
【化５３】
2021506776.tif 000054
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、ここでＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００９５】
式ＩＩ及びＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩ−Ｆ：
【化５４】
2021506776.tif 000055
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【００９６】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化５５】
2021506776.tif 000056
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである。
【００９７】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＯである。
【００９８】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮ又はＣＨであり；ＸＢ２はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ３はＮ又はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。
【００９９】
式ＩＩＩ−Ａの特定の実施態様において、
【化５６】
2021506776.tif 000057
［式中、
【化５７】
2021506776.tif 000058
は、原子価規則を満たす単結合又は二重結合である］は、
【化５８】
2021506776.tif 000059
である。
【０１００】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ｂ：
【化５９】
2021506776.tif 000060
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１０１】
特定の実施態様において、ＸＢ４はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ４はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＣＨである。
【０１０２】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ｃ：
【化６０】
2021506776.tif 000061
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体である。
【０１０３】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ｄ：
【化６１】
2021506776.tif 000062
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中：
Ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、又は−ＮＨ２で場合により置換されている。
【０１０４】
式ＩＩＩ−Ｄの特定の実施態様いおいて、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員単環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員多環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環である。
【０１０５】
式ＩＩＩ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は−ＮＨ２で置換されている。
【０１０６】
特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化６２】
2021506776.tif 000063
である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化６３】
2021506776.tif 000064
である。
【０１０７】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ｅ：
【化６４】
2021506776.tif 000065
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１０８】
式ＩＩＩ及びＩＩＩ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＩ−Ｆ：
【化６５】
2021506776.tif 000066
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１０９】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ａ：
【化６６】
2021506776.tif 000067
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである。
【０１１０】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＯである。
【０１１１】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮ又はＣＨであり；ＸＢ２はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ３はＮ又はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。
【０１１２】
式ＩＶ−Ａの特定の実施態様において、
【化６７】
2021506776.tif 000068
［式中、
【化６８】
2021506776.tif 000069
は原子価規則を満たす単結合又は二重結合である］は、
【化６９】
2021506776.tif 000070
である。
【０１１３】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ｂ：
【化７０】
2021506776.tif 000071
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１１４】
特定の実施態様において、ＸＢ４はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ４はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＣＨである。
【０１１５】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ｃ：
【化７１】
2021506776.tif 000072
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体である。
【０１１６】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ｄ：
【化７２】
2021506776.tif 000073
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中：
Ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、又は−ＮＨ２で場合により置換されている。
【０１１７】
式ＩＶ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員単環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された３〜１２員多環式複素環である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環である。
【０１１８】
式ＩＶ−Ｄの特定の実施態様において、Ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員単環式複素環、３〜１２員多環式複素環、又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は−ＮＨ２で置換されている。
【０１１９】
特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化７３】
2021506776.tif 000074
である。特定の実施態様において、Ｃ環は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された
【化７４】
2021506776.tif 000075
である。
【０１２０】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ｅ：
【化７５】
2021506776.tif 000076
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１２１】
式ＩＶ及びＩＶ’の特定の実施態様において、化合物は、式ＩＶ−Ｆ：
【化７６】
2021506776.tif 000077
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体であり、式中、ＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである。
【０１２２】
式Ｉ−ＩＶ及びＩ’−ＩＶ’及びＶ−ＶＩの特定の実施態様は以下に記載される。
【０１２３】
特定の実施態様において、Ｙ１は−Ｓ−である。特定の実施態様において、Ｙ１は直接結合である。特定の実施態様において、Ｙ１は−ＮＨ−である。特定の実施態様において、Ｙ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−ＣＨ２−である。特定の実施態様において、Ｙ１は−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）−である。
【０１２４】
特定の実施態様において、Ｘ１はＮである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ２である。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である。
【０１２５】
特定の実施態様において、Ｘ２はＮである。特定の実施態様において、Ｘ２はＣＨである。
【０１２６】
特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＮである。特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＨである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＮである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣであり、そしてＸ２はＣＲ２である。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
特定の実施態様において、Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されている。
【０１２８】
特定の実施態様において、Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されている。
【０１２９】
特定の実施態様において、Ｒ２がアリールである場合、アリールは１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されている。
【０１３０】
特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｈである。特定の実施態様において、Ｒ２は−ＮＨ２である。特定の実施態様において、Ｒ２はＯＨである。 特定の実施態様において、Ｒ２はＣＨ３である。特定の実施態様において、Ｒ２はＯＲｂである。 特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は−ＣＮである。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルである。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２はアリールである。特定の実施態様において、Ｒ２はＮ、Ｓ、Ｐ、又はＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルである。１つ又はそれ以上の実施態様において、Ｒ２は又はＮ、Ｓ、Ｐ、又はＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
【０１３１】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、単環式又は多環式の５〜１２員複素環である。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、単環式７〜１２員複素環である。
【０１３２】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、多環式５〜１２員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、ヘテロシクリル環は縮合される。特定の実施態様において、ヘテロシクリル環は架橋される。
【０１３３】
１又はそれ以上の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは単環式又は多環式の５〜１２員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、単環式７〜１２員ヘテロアリールである。
【０１３４】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、多環式５〜１２員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、多環式ヘテロアリールは上記のような多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価要件により許容される場合、縮合した結合、スピロ結合及び架橋した結合を介して互いに接続され得る。
【０１３５】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、
【化７７】
2021506776.tif 000078
であり、ここでＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてここで
【化７８】
2021506776.tif 000079
は、原子価規則を満たす単結合又は二重結合である。
【０１３６】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＯである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＳである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＯである。
【０１３７】
特定の実施態様において、ＸＢ１はＮ又はＣＨであり；ＸＢ２はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ３はＮ又はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ１はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ２はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ３はＣＨである。
【０１３８】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、
【化７９】
2021506776.tif 000080
である。
【０１３９】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、
【化８０】
2021506776.tif 000081
であり、ここでＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨであり；そしてここで
【化８１】
2021506776.tif 000082
は、原子価規則を満たす単結合又は二重結合である。
【０１４０】
特定の実施態様において、ＸＢ４はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ４はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ５はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ６はＣＨである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＮである。特定の実施態様において、ＸＢ７はＣＨである。
【０１４１】
特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＢは、
【化８２】
2021506776.tif 000083
であり、ここで
【化８３】
2021506776.tif 000084
は、原子価規則を満たす単結合又は二重結合である。
【０１４２】
式ＶＩの特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜７員複素環である。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜６員複素環である。
【０１４３】
式ＶＩの特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜７員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜６員ヘテロアリールである。
【０１４４】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘ３はＮである。式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘ３はＣである。
【０１４５】
特定の実施態様において、Ａはシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａはヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは二環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａはアリールである。特定の実施態様において、Ａはフェニルである。特定の実施態様において、Ａはヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａはピリジルである。
【０１４６】
特定の実施態様において、Ａは５〜１２員単環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員多環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員単環式アリールである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員多環式アリールである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員多環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは５〜１２員多環式シクロアルキルである。
【０１４７】
特定の実施態様において、Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又は−ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施態様において、ｎは１である。特定の実施態様において、ｎは２である。特定の実施態様において、ｎは３である。特定の実施態様において、ｎは４である。
【０１４８】
特定の実施態様において、Ｒ１を含めてＡは、
【化８４】
2021506776.tif 000085
からなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ１を含めてＡは、
【化８５】
2021506776.tif 000086
からなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ１を含めてＡは
【化８６】
2021506776.tif 000087
である。特定の実施態様において、Ｒ１を含めてＡは、
【化８７】
2021506776.tif 000088
である。
【０１４９】
特定の実施態様において、Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合している。
【０１５０】
特定の実施態様において、Ｙ２は−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合している。
【０１５１】
特定の実施態様において、Ｙ２は、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合している。
【０１５２】
特定の実施態様において、Ｙ２は−ＮＲａ−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−（ＣＲａ２）ｍ−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−又は−（ＣＲａ２）ｍＯ−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施態様において、Ｙ２は−Ｏ−である。
【０１５３】
特定の実施態様において、Ｒａは−Ｈである。特定の実施態様において、Ｒａは−ＯＨである。１つ又はそれ以上の実施態様において、Ｒａは−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒａは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
特定の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ３は単環式又は多環式の３〜１２員複素環である。特定の実施態様において、Ｒ３は３〜１２員単環式複素環である。特定の実施態様において、Ｒ３は５〜１２員多環式複素環である。特定の実施態様において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【０１５５】
特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された３〜１２員単環式複素環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された３〜１２員多環式複素環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環を形成する。
【０１５６】
特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された
【化８８】
2021506776.tif 000089
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された
【化８９】
2021506776.tif 000090
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された
【化９０】
2021506776.tif 000091
を形成する。
【０１５７】
特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、単環式又は多環式３〜１２員複素環又は５〜１２員スピロ複素環を形成し、ここで各複素環又はスピロ複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆからなる群より選択される１つ又はそれ以上で場合により置換されている。特定の実施態様において、１つ又はそれ以上の置換基は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、及び＝Ｏからなる群より選択される。特定の実施態様において、１つ又はそれ以上の置換基は、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、及び−ＮＨＣＯＯＲｂからなる群より選択される。特定の実施態様において、１つ又はそれ以上の置換基は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施態様において、１つ又はそれ以上の置換基は、場合により置換されたヘテロアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されている。
【０１５８】
特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、そして置換基を含めて組み合わさって、
【化９１】
2021506776.tif 000092
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に、そして置換基を含めて組み合わさって、
【化９２】
2021506776.tif 000093
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって、
【化９３】
2021506776.tif 000094
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、
【化９４】
2021506776.tif 000095
を形成する。特定の実施態様において、Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、
【化９５】
2021506776.tif 000096
を形成する。
【０１５９】
特定の実施態様において、ＲｂはＨである。１つ又はそれ以上の実施態様において、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つ又はそれ以上の実施態様において、Ｒｂは−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルである。１つ又はそれ以上の実施態様において、Ｒｂは−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。１つ又はそれ以上の実施態様において、Ｒｂは、Ｎ、Ｓ、Ｐ、又はＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルである。
【０１６０】
特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮである。
【０１６１】
特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮである。
【０１６２】
上記のように、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されている。
【０１６３】
上記のように、ｍは独立して１、２、３、４、５又は６である。特定の例において、ｍは１である。特定の例において、ｍは２である。特定の例において、ｍは３である。特定の例において、ｍは４である。特定の例において、ｍは５である。特定の例において、ｍは６である。
【０１６４】
上記のように、ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。特定の例において、ｎは０である。特定の例において、ｎは１である。特定の例において、ｎは２である。特定の例において、ｎは３である。特定の例において、ｎは４である。特定の例において、ｎは５である。特定の例において、ｎは６である。特定の例において、ｎは７である。特定の例において、ｎは８である。特定の例において、ｎは９である。特定の例において、ｎは１０である。
【０１６５】
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの１つの変形において、Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そして結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そして結合点の原子を含めてＢは、単環式５員ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そして結合点の原子を含めてＢは、単環式６員ヘテロアリールである。
【０１６６】
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、Ｖ、及びＶＩの１つの変形において、Ｙ１はＳであり、そしてＡはシクロアルキルである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１はＳであり、そしてＡはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１はＳであり、そしてＡはアリールである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１はＳであり、そしてＡはヘテロアリールである。
【０１６７】
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの１つの変形において、Ｙ１は直接結合であり、そしてＡはシクロアルキルである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、そしてＡはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、そしてＡはアリールである。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、及びＶＩの特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、そしてＡはヘテロアリールである。
【０１６８】
式Ｖの１つの変形において、Ｙ１は−Ｓ−であり、そしてＡ環はヘテロアリール（例えば、ピリジン）である。特定の例において、Ｙ１は−Ｓ−であり、そしてＡ環はアリールである。特定の実施態様において、Ｙ１は−Ｓ−であり；Ａ環はヘテロアリール（例えば、ピリジン）であり；そしてＲ１はＮＨ２及びＣｌである。特定の実施態様において、Ｙ１は−Ｓ−であり；Ａ環はアリールであり；そしてＲ１はＮＨ２及びＣｌである。
【０１６９】
式Ｖの１つの変形において、Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環又は５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環又はスピロ複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）で場合により置換されている。
【０１７０】
式Ｖの１つの変形において、Ｙ２は−ＮＲａ−であり；ＲａはＨであり；そしてＲ３は独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは１つ又はそれ以上の−ＯＨで場合により置換されている。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体は、以下の特徴の１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ１は−Ｓ−である；
ｆ）  Ａはアリールである。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体は、以下の特徴のうちの１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ１は直接結合である；
ｆ）  Ａはアリールである。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体は、以下の特徴の１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ１は−Ｓ−である；
ｆ）  Ａはヘテロアリールである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体は、以下の特徴のうちの１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ１は直接結合である；
ｆ）  Ａはヘテロアリールである。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体は、以下の特徴のうちの１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ２は−ＮＲａ−である；
ｆ）  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された５〜１２員スピロ複素環を形成する。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、式Ｉ若しくはＩ’の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体は、以下の特徴のうち１つ、２つ、又は３つ若しくはそれ以上を有する：
ａ）  Ｘ１はＣＲ２である；
ｂ）  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＨ３である；
ｃ）  Ｘ２はＮである；
ｄ）  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜６員複素環である；
ｅ）  Ｙ２は−ＮＲａ−である；
ｆ）  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された３〜１２員複素環を形成する。
【０１７７】
本開示は、以下からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する：
【０１７８】
【表１】
2021506776.tif 000097
【表２】
2021506776.tif 000098
【０１７９】
本開示は、以下からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する:
【０１８０】
【表３】
2021506776.tif 000099
【表４】
2021506776.tif 000100
【表５】
2021506776.tif 000101
【表６】
2021506776.tif 000102
【表７】
2021506776.tif 000103
【表８】
2021506776.tif 000104
【０１８１】
開示された化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により製造され得る。適切な合成経路を以下に示すスキームで示す。
【０１８２】
本明細書に記載される式のいずれの化合物も、以下の合成スキーム及び実施例により一部が示される有機合成分野で公知の方法により製造され得る。以下に記載されるスキームにおいて、感受性又は反応性の基のための保護基が、一般的な原理又は化学に従って必要な場合に使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）に従って操作される。これらの基は化合物合成の都合の良い段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を使用して除去される。選択プロセス、さらには反応条件及びそれらの実行順序は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物の製造と調和するべきである。
【０１８３】
本開示の化合物のいずれかに立体中心が存在するかどうかを当業者は認識するだろう。したがって、本開示は、可能な立体異性体の両方（合成において特定されていなければ）を含み、そしてラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして所望される場合、それは立体特異的合成により又は最終生成物若しくはいずれかの都合の良い中間体の分割により得られ得る。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当該分野で公知のいずれかの適切な方法により影響を受け得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照のこと。
【０１８４】
化合物の製造
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から製造されても、公知の有機、無機、及び／又は酵素的プロセスを使用して合成されてもよい。
【０１８５】
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で製造され得る。例として、合成有機化学の分野で公知の合成方法とともに、以下に記載される方法、又は当業者に理解されるそれらに対する変形を使用して開示の化合物を合成することができる。これらの方法としては、限定されないが、以下に記載される方法が挙げられる。
【０１８６】
スキーム１．  ８−（フェニルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−アミン  （又は代替の二環式構造）の一般合成
【化９６】
2021506776.tif 000105
【０１８７】
８−（フェニルチオ）イミダゾピリミジン−５−アミン類の一般的合成の概要をスキーム１に示す。スキームにおいて、Ｚ環はアリール又はヘテロアリール環を指す。８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（又は代替の二環式構造）を、置換された第一級又は第二級アミンにカップリングして、８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−アミンを得ることができる。得られた中間体を、銅触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下又はＳＮＡｒ条件下で置換されたアリール−又はヘテロアリール−チオールにカップリングすることができる。あるいは、得られた中間体を、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸にＰｄ触媒の存在下でカップリングすることができる。さらなる脱保護及び／又は官能化工程が、最終化合物を製造するために必要とされ得る。
【０１８８】
開示された化合物を使用する方法
本開示の別の局面は、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法に関する。この方法は、ＳＨＰ２調節に関連する疾患又は障害のための処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩの化合物を投与することを含む。一実施態様において、疾患は、限定されないが、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌であり得る。ＳＨＰ２は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｒ）及び上皮増殖因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含む、様々な受容体チロシンキナーゼの重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２はまた、癌の発生要件である細胞形質転換をもたらし得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化のための重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２変異又はＥＭＬ４／ＡＬＫ転座を伴い肺癌細胞株の細胞増殖、さらにはＥＧＦＲ増幅乳がん及び食道癌を有意に阻害した。ＳＨＰ２はまた、胃癌、未分化大細胞リンパ腫及び神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
【０１８９】
さらに、ＳＨＰ２は、免疫チェックポイント分子が起源であるシグナルを伝達する際に役割を果たし、この免疫チェックポイント分子としては、限定されないが、プログラム細胞死プロテイン１（ＰＤ−１）及び細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）が挙げられる。この文脈において、ＳＨＰ２機能の調節は、免疫活性化、特に抗癌免疫応答をもたらす。
【０１９０】
本開示の別の局面は、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、又はＶＩを投与することを含む。
【０１９１】
本開示は、ＳＨＰ２の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、このような化合物の治療上の使用に関する。
【０１９２】
開示された化合物は、被験体において障害を処置若しくは予防し、かつ／又はその発生を予防するために有効な量で投与され得る。
【０１９３】
本開示の局面は、ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防する際の使用のための、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、若しくはＶＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。いくつかの実施態様において、疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌である。ＳＨＰ２は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｒ）及び上皮増殖因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含む、様々な受容体チロシンキナーゼの重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２はまた、癌の発生要件である細胞形質転換をもたらし得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化の重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２変異又はＥＭＬ４／ＡＬＫ転座を伴う肺癌細胞株の細胞増殖、さらにはＥＧＦＲ増幅乳がん及び食道癌を有意に阻害した。ＳＨＰ２はまた、胃癌、未分化大細胞リンパ腫及び神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
【０１９４】
別の局面において、本開示は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ、若しくはＶＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の、疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における使用に関する。
【０１９５】
開示された化合物の投与は、治療剤のためのいずれかの投与様式を介して達成され得る。これらの様式としては、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣、頬側、直腸又は外用投与様式のような全身又は局所投与が挙げられる。
【０１９６】
意図された投与形式に依存して、開示された化合物又は医薬組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持効性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤又は同様のもののような固体、半固体又は液体の投薬形態であり得、単位投薬量であることもあり、そして従来の薬務と一致する。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下又は筋内の形態で、及び医薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与され得る。
【０１９７】
例となる医薬組成物は、開示の化合物と、薬学的に許容しうる担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリドオイル、例えば硬化若しくは部分的硬化植物油、若しくはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、紅花油、魚油、例えばＥＰＡ若しくはＤＨＡ、若しくはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくは混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／若しくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた；ｃ）所望の場合、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖類、例えばグルコース若しくはベータ−ラクトース、コーンシロップ、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／若しくはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）及び甘味料；ｆ）乳化剤若しくは分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ若しくは他の許容しうる乳化剤；並びに／又はｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような化合物の吸収を促進する薬剤とを含む、錠剤及びゼラチンカプセルである。
【０１９８】
液体の、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより製造され得る。例えば、開示された化合物を、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒中に溶解するか、又はこれらと混合して、それにより注射可能な等張性溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質のようなタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。
【０１９９】
開示された化合物はまた、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコール類を担体として使用して；脂肪エマルション又は懸濁液から製造され得る坐剤として製剤化され得る。
【０２００】
開示された化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施態様において、脂質成分のフィルムを、薬物の水溶液で水和させて、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照により本明細書に加入される）において記載されるように、薬物を封入した脂質層を形成する。
【０２０１】
開示された化合物はまた、開示された化合物がカップリングされた個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達することができる。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、開示された化合物を、薬物の制御された放出を達成する際に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロタクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋若しくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。一実施態様において、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、又はポリアクリレートに共有結合で結合されない。
【０２０２】
親の（Ｐａｒｅｎｔａｌ）注射可能な投与は、一般に皮下、筋内、又は静脈内の注射及び注入に使用される。注射剤は、液体の液剤若しくは懸濁剤として、又は注射前に液体に溶解するために適した固体形態のいずれかで、従来の形態で製造され得る。
【０２０３】
本開示の別の局面は、本開示の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容しうる担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を更に含み得る。
【０２０４】
組成物は、それぞれ従来の混合、粒状化又はコーティング方法に従って製造され得、そして本医薬組成物は、開示された化合物約０．１〜約９９、約５〜約９０、又は約１〜約２０質量％又は体積％を含有し得る。
【０２０５】
開示された化合物を利用する投薬レジメンは、患者の型、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎臓又は肝臓機能；並びに使用される特定の開示された化合物を含む様々な因子に従って選択される。当該分野の医師又は獣医師は、状態を予防するか、状態に対抗するか又は状態の進行を停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。
【０２０６】
示された効果のために使用される場合、開示された化合物の有効投薬量は、状態を処置するために必要とされる開示化合物約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲に及ぶ。インビボ又はインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、若しくは５０００ｍｇ、又は用量のリスト中の１つの量から別の量までの範囲内を含有し得る。一実施態様において、組成物は点数化され得る錠剤の形態である。
【０２０７】
例となる実施態様
この開示のいくつかの実施態様は、以下のような実施態様Ｉである：
【０２０８】
実施態様Ｉ−１．  式ＩＩ：
【化９７】
2021506776.tif 000106
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又はここで２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【０２０９】
実施態様Ｉ−２．  Ｙ１は−Ｓ−である、実施態様Ｉ−１の化合物。
【０２１０】
実施態様Ｉ−３．  Ｙ１は直接結合である、実施態様Ｉ−１の化合物。
【０２１１】
実施態様Ｉ−４．  Ｘ１はＮである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１２】
実施態様Ｉ−５．  Ｘ１はＣＲ２である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１３】
実施態様Ｉ−６．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様Ｉ−５の化合物。
【０２１４】
実施態様Ｉ−７．  Ｘ２はＮである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１５】
実施態様Ｉ−８．  Ｘ２はＣＨである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１６】
実施態様Ｉ−９．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＮである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１７】
実施態様Ｉ−１０．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様Ｉ〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１８】
実施態様Ｉ−１１．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＮである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２１９】
実施態様Ｉ−１２．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つの化合物。
【０２２０】
実施態様Ｉ−１３．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様Ｉ−１１〜Ｉ−１２のいずれか１つの化合物。
【０２２１】
実施態様Ｉ−１４．  結合点の原子を含めてＢは単環式５〜１２員ヘテロアリールである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１３のいずれか１つの化合物。
【０２２２】
実施態様Ｉ−１５．  結合点の原子を含めてＢは、
【化９８】
2021506776.tif 000107
であり、ここでＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１４のいずれか１つの化合物。
【０２２３】
実施態様Ｉ−１６．  結合点の原子を含めてＢは、
【化９９】
2021506776.tif 000108
であり、ここでＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１４のいずれか１つの化合物。
【０２２４】
実施態様Ｉ−１７．  Ａはシクロアルキルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２２５】
実施態様Ｉ−１８．  Ａはヘテロシクロアルキルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２２６】
実施態様Ｉ−１９．  Ａはアリールである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２２７】
実施態様Ｉ−２０．  Ａはフェニルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２２８】
実施態様Ｉ−２１．  Ａはヘテロアリールである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２２９】
実施態様Ｉ−２２．  Ａはピリジルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２３０】
実施態様Ｉ−２３．  Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又は−ＮＲ５Ｒ６である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２２のいずれか１つの化合物。
【０２３１】
実施態様Ｉ−２４．  Ｙ２は−ＮＲａ−である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２３のいずれか１つの化合物。
【０２３２】
実施態様Ｉ−２５．  Ｙ２は−（ＣＲａ２）ｍ−である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２３のいずれか１つの化合物。
【０２３３】
実施態様Ｉ−２６．  Ｒａは−Ｈである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２３４】
実施態様Ｉ−２７．  Ｒａは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２３５】
実施態様Ｉ−２８．  Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２３６】
実施態様Ｉ−２９．  Ｒ３は単環式又は多環式の３〜１２員複素環である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２３７】
実施態様Ｉ−３０．  Ｒ３は３〜１２員単環式複素環である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２３８】
実施態様Ｉ−３１．  Ｒ３は５〜１２員多環式複素環である、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２３９】
実施態様Ｉ−３２．  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって３〜１２員単環式複素環を形成する、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２４０】
実施態様Ｉ−３３．  Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３〜１２員多環式複素環を形成する、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２４１】
実施態様Ｉ−３４．  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって５〜１２員スピロ複素環を形成する、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２４２】
実施態様Ｉ−３５．  Ｒ３及びＲａにより形成される複素環又はスピロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている、実施態様Ｉ−３２〜Ｉ−３４のいずれか１つの化合物。
【０２４３】
実施態様Ｉ−３６．  以下からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、又は互変異性体：
【表９】
2021506776.tif 000109
【表１０】
2021506776.tif 000110
【０２４４】
実施態様Ｉ−３７．  実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【０２４５】
実施態様Ｉ−３８．  それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法であって、有効量の、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体を被験体に投与することを含む、上記方法。
【０２４６】
実施態様Ｉ−３９．  疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、実施態様Ｉ−３８の方法。
【０２４７】
実施態様Ｉ−４０．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防する際の使用のための、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３６のいずれか１つの化合物。
【０２４８】
実施態様Ｉ−４１．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様Ｉ−１〜Ｉ−３６のいずれか１つの化合物の使用。
【０２４９】
この開示のいくつかの実施態様は、以下のような実施態様ＩＩである：
【０２５０】
実施態様ＩＩ−１．  式ＩＩ’：
【化１００】
2021506776.tif 000111
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体であって、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化１０１】
2021506776.tif 000112
は
【化１０２】
2021506776.tif 000113
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、そしてＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。
【０２５１】
実施態様ＩＩ−２．  Ｙ１は−Ｓ−である、実施態様ＩＩ−１の化合物。
【０２５２】
実施態様ＩＩ−３．  Ｙ１は直接結合である、実施態様ＩＩ−１の化合物。
【０２５３】
実施態様ＩＩ−４．  Ｘ１はＮである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２５４】
実施態様ＩＩ−５．  Ｘ１はＣＲ２である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２５５】
実施態様ＩＩ−６．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩ−５の化合物。
【０２５６】
実施態様ＩＩ−７．  Ｘ２はＮである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２５７】
実施態様ＩＩ−８．  Ｘ２はＣＨである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２５８】
実施態様ＩＩ−９．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＮである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２５９】
実施態様ＩＩ−１０．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２６０】
実施態様ＩＩ−１１．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＮである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２６１】
実施態様ＩＩ−１２．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
【０２６２】
実施態様ＩＩ−１３．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩ−１１〜ＩＩ−１２のいずれか１つの化合物。
【０２６３】
実施態様ＩＩ−１４．  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜１２員ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれか１つの化合物。
【０２６４】
実施態様ＩＩ−１５．  結合点の原子を含めてＢは、
【化１０３】
2021506776.tif 000114
であり、ここでＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１４のいずれか１つの化合物。
【０２６５】
実施態様ＩＩ−１６．  結合点の原子を含めてＢは、
【化１０４】
2021506776.tif 000115
であり、ここでＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１４のいずれか１つの化合物。
【０２６６】
実施態様ＩＩ−１７．  Ａはシクロアルキルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２６７】
実施態様ＩＩ−１８．  Ａはヘテロシクロアルキルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２６８】
実施態様ＩＩ−１９．  Ａはアリールである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２６９】
実施態様ＩＩ−２０．  Ａはフェニルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２７０】
実施態様ＩＩ−２１．  Ａはヘテロアリールである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２７１】
実施態様ＩＩ−２２．  Ａはピリジルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つの化合物。
【０２７２】
実施態様ＩＩ−２３．  Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又は−ＮＲ５Ｒ６である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２２のいずれか１つの化合物。
【０２７３】
実施態様ＩＩ−２４．  Ｙ２は−ＮＲａ−である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２３のいずれか１つの化合物。
【０２７４】
実施態様ＩＩ−２５．  Ｙ２は−（ＣＲａ２）ｍ−である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２３のいずれか１つの化合物。
【０２７５】
実施態様ＩＩ−２６．  Ｒａは−Ｈである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２７６】
実施態様ＩＩ−２７．  Ｒａは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２７７】
実施態様ＩＩ−２８．  Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２７８】
実施態様ＩＩ−２９．  Ｒ３は単環式又は多環式の３〜１２員複素環である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２７９】
実施態様ＩＩ−３０．  Ｒ３は３〜１２員単環式複素環である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２８０】
実施態様ＩＩ−３１．  Ｒ３は５〜１２員多環式複素環である、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つの化合物。
【０２８１】
実施態様ＩＩ−３２．  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって３〜１２員単環式複素環を形成する、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２８２】
実施態様ＩＩ−３３．  Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３〜１２員多環式複素環を形成する、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２８３】
実施態様ＩＩ−３４．  Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって５〜１２員スピロ複素環を形成する、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか１つの化合物。
【０２８４】
実施態様ＩＩ−３５．  Ｒ３及びＲａにより形成される複素環又はスピロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている、実施態様ＩＩ−３２〜ＩＩ−３４のいずれか１つの化合物。
【０２８５】
実施態様ＩＩ−３６．  以下からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体：
【表１１】
2021506776.tif 000116
【表１２】
2021506776.tif 000117
【０２８６】
実施態様ＩＩ−３７．  以下からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体：
【表１３】
2021506776.tif 000118
【表１４】
2021506776.tif 000119
【表１５】
2021506776.tif 000120
【表１６】
2021506776.tif 000121
【表１７】
2021506776.tif 000122
【表１８】
2021506776.tif 000123
【０２８７】
実施態様ＩＩ−３８．  実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【０２８８】
実施態様ＩＩ−３９．  それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法であって、有効量の、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体を被験体に投与することを含む、上記方法。
【０２８９】
実施態様ＩＩ−４０．  疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、実施態様ＩＩ−３９の方法。
【０２９０】
実施態様ＩＩ−４１．  薬剤としての使用のための、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
【０２９１】
実施態様ＩＩ−４２．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３７、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
【０２９２】
実施態様ＩＩ−４３．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様ＩＩ−１〜ＩＩ−３７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体の使用。
【０２９３】
実施態様ＩＩ−４４．  有効量の実施態様ＩＩ−３８の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法。
【０２９４】
実施態様ＩＩ−４５．  疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、実施態様ＩＩ−４４の方法。
【０２９５】
実施態様ＩＩ−４６．  薬剤としての使用のための、実施態様ＩＩ−３８の医薬組成物。
【０２９６】
実施態様ＩＩ−４７．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、実施態様ＩＩ−３８の医薬組成物。
実施態様ＩＩ−４８．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様ＩＩ−３８の医薬組成物の使用。
【０２９７】
この開示のいくつかの実施態様は、以下のような実施態様ＩＩＩである：
【０２９８】
実施態様ＩＩＩ−１．  式ＩＩ’：
【化１０５】
2021506776.tif 000124
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体であって、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ２であり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており；
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ただし、Ｘ２がＮであり、かつＢ環が３〜４個の窒素原子を含有する単環式５員ヘテロアリールである場合、
【化１０６】
2021506776.tif 000125
は
【化１０７】
2021506776.tif 000126
ではなく；そして
ただし、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＨであり、かつＹ１がＮＨである場合；Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。
【０２９９】
実施態様ＩＩＩ−２．  式ＶＩ：
【化１０８】
2021506776.tif 000127
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体であって、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、５〜１２員単環式又は５〜１２員多環式であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１はＮ又はＣであり；
Ｘ２はＮ又はＣＨであり；
Ｘ３はＮ又はＣであり；
結合点の原子を含めてＢは、単環式若しくは多環式の５〜１２員複素環又は単環式若しくは多環式の５〜１２員ヘテロアリールであり；
結合点の原子を含めてＤは、単環式５〜７員複素環又は単環式５〜７員ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここでＹ２の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてＹ２部分の右側に描かれた結合はＲ３に結合しており：
Ｒａはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで各アルキル又はシクロアルキルは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、又は２つのＲａは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３〜８員シクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、５〜１２員スピロ複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；又は
Ｒ３はＲａと組み合わさって、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環若しくは５〜１２員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、１つ若しくはそれ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、若しくは＝Ｏで場合により置換されており；ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３、又は−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、又は単環式若しくは多環式の３〜１２員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又は−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、上記化合物。
【０３００】
実施態様ＩＩＩ−３．  Ｙ１は−Ｓ−である、実施態様ＩＩＩ−１又はＩＩＩ−２の化合物。
【０３０１】
実施態様ＩＩＩ−４．  Ｙ１は直接結合である、実施態様ＩＩＩ−１又はＩＩＩ−２の化合物。
【０３０２】
実施態様ＩＩＩ−５．  Ｘ１はＮである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３０３】
実施態様ＩＩＩ−６．  Ｘ１はＣＲ２である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれ１つの化合物。
【０３０４】
実施態様ＩＩＩ−７．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩＩ−６の化合物。
【０３０５】
実施態様ＩＩＩ−８．  Ｘ２はＮである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３０６】
実施態様ＩＩＩ−９．  Ｘ２はＣＨである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３０７】
実施態様ＩＩＩ−１０．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＮである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３０８】
実施態様ＩＩＩ−１１．  Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３０９】
実施態様ＩＩＩ−１２．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＮである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３１０】
実施態様ＩＩＩ−１３．  Ｘ１はＣＲ２であり、そしてＸ２はＣＨである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれか１つの化合物。
【０３１１】
実施態様ＩＩＩ−１４．  Ｒ２は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩＩ−１２〜ＩＩＩ−１３のいずれか１つの化合物。
【０３１２】
実施態様ＩＩＩ−１５．  結合点の原子を含めてＢは、単環式５〜１２員ヘテロアリールである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１４のいずれか１つの化合物。
【０３１３】
実施態様ＩＩＩ−１６．  結合点の原子を含めてＢは、
【化１０９】
2021506776.tif 000128
であり、ここでＸＢ１はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；ＸＢ２はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯであり；そしてＸＢ３はＮ、ＣＨ、Ｓ、又はＯである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１５のいずれか１つの化合物。
【０３１４】
実施態様ＩＩＩ−１７．  結合点の原子を含めてＢは、
【化１１０】
2021506776.tif 000129
であり、ここでＸＢ４はＮ又はＣＨであり；ＸＢ５はＮ又はＣＨであり；ＸＢ６はＮ又はＣＨであり；そしてＸＢ７はＮ又はＣＨである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１５のいずれか１つの化合物。
【０３１５】
実施態様ＩＩＩ−１８．  Ａはシクロアルキルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３１６】
実施態様ＩＩＩ−１９．  Ａはヘテロシクロアルキルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３１７】
実施態様ＩＩＩ−２０．  Ａはアリールである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３１８】
実施態様ＩＩＩ−２１．  Ａはフェニルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３１９】
実施態様ＩＩＩ−２２．  Ａはヘテロアリールである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３２０】
実施態様ＩＩＩ−２３．  Ａはピリジルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
【０３２１】
実施態様ＩＩＩ−２４．  Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又は−ＮＲ５Ｒ６である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２３のいずれか１つの化合物。
【０３２２】
実施態様ＩＩＩ−２５．  Ｙ２は−ＮＲａ−である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２４のいずれか１つの化合物。
【０３２３】
実施態様ＩＩＩ−２６．  Ｙ２は−（ＣＲａ２）ｍ−である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２４のいずれか１つの化合物。
【０３２４】
実施態様ＩＩＩ−２７．  Ｒａは−Ｈである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２６のいずれか１つの化合物。
【０３２５】
実施態様ＩＩＩ−２８．  Ｒａは−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２６のいずれか１つの化合物。
【０３２６】
実施態様ＩＩＩ−２９．  Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つの化合物。
【０３２７】
実施態様ＩＩＩ−３０．  Ｒ３は単環式又は多環式の３〜１２員複素環である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つの化合物。
【０３２８】
実施態様ＩＩＩ−３１．  Ｒ３は３〜１２員単環式複素環である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つの化合物。
【０３２９】
実施態様ＩＩＩ−３２．  Ｒ３は５〜１２員多環式複素環である、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つの化合物。
【０３３０】
実施態様ＩＩＩ−３３．  Ｒ３及びＲａは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって３〜１２員単環式複素環を形成する、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２６のいずれか１つの化合物。
【０３３１】
実施態様ＩＩＩ−３４．  Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって３〜１２員多環式複素環を形成する、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２６のいずれか１つの化合物。
【０３３２】
実施態様ＩＩＩ−３５．  Ｒ３及びＲａはそれらが結合している原子と一緒に組み合わさって５〜１２員スピロ複素環を形成する、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２６のいずれか１つの化合物。
【０３３３】
実施態様ＩＩＩ−３６．  Ｒ３及びＲａにより形成される複素環又はスピロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている、実施態様ＩＩＩ−３３〜ＩＩＩ−３５のいずれか１つの化合物。
【０３３４】
実施態様ＩＩＩ−３７．  以下からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体：
【表１９】
2021506776.tif 000130
【表２０】
2021506776.tif 000131
【０３３５】
実施態様ＩＩＩ−３８．  以下からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体：
【表２１】
2021506776.tif 000132
【表２２】
2021506776.tif 000133
【表２３】
2021506776.tif 000134
【表２４】
2021506776.tif 000135
【表２５】
2021506776.tif 000136
【表２６】
2021506776.tif 000137
【０３３６】
実施態様ＩＩＩ−３９．  実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【０３３７】
実施態様ＩＩＩ−４０．  有効量の、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置する方法。
【０３３８】
実施態様ＩＩＩ−４１．  疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、実施態様ＩＩＩ−４０の方法。
【０３３９】
実施態様ＩＩＩ−４２．  薬剤としての使用のための、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
【０３４０】
実施態様ＩＩＩ−４３．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
【０３４１】
実施態様ＩＩＩ−４４．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体の使用。
【０３４２】
実施態様ＩＩＩ−４５．  有効量の実施態様ＩＩＩ−３９の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＳＨＰ２に関連する疾患を処置する方法。
【０３４３】
実施態様ＩＩＩ−４６．  疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、実施態様ＩＩＩ−４５の方法。
【０３４４】
実施態様ＩＩＩ−４７．  薬剤としての使用のための、実施態様ＩＩＩ−３９の医薬組成物。
【０３４５】
実施態様ＩＩＩ−４８．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、実施態様ＩＩＩ−３９の医薬組成物。
【０３４６】
実施態様ＩＩＩ−４９．  ＳＨＰ２調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様ＩＩＩ−３９の医薬組成物の使用。
【実施例】
【０３４７】
本開示は、以下の実施例及び合成実施例によりさらに説明され、これらは本開示の範囲又は精神を本明細書に記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。当然のことながら、実施例は特定の実施態様を説明するために提供され、それにより開示の範囲を限定することは意図されない。さらに当然のことながら、それらの様々な他の実施態様、改変、及び等価物が最終手段として用いられ得るが、これらは、本開示及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれ自体を当業者に示唆し得るものである。
【０３４８】
以下の実施例及び本明細書中の別の箇所において使用される定義は以下である：
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ      塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＣｕＩ      ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｈｒ      時間
Ｈ２Ｏ      水
ＨＣｌ      塩酸
Ｋ３ＰＯ４      リン酸カリウム（酸塩基性）
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
【０３４９】
実施例１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン  （化合物１）の合成
【化１１１】
2021506776.tif 000138
【０３５０】
工程１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。（Ｈｕａｎｇ、Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７、６０、２２１５．）反応混合物を７０℃に３時間加熱した。完了したら反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（０．６５ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝９．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｔｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．６、４．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１；実測値３６６．３。
【０３５１】
工程２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１００ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミン（８１．２ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、［５−（ジフェニルホスファニル）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル］ジフェニルホスファン（ＸａｎｔＰｈｏｓとして知られる）（３１．５ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２４．９ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）及びテフロン（登録商標）コーティング磁気撹拌子を５ｍＬマイクロ波バイアルに連続して加えた。バイアルに蓋をし、ついで窒素ガスを３分間散布した。ついでこのバイアルに、ジオキサン（２．７ｍＬ）を加え、これに窒素ガスを４５分間散布し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．３μＬ、３６４μｍｏｌ）を加えた。ついでこの不均一混合物をマイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む１−３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（４５．２ｍｇ、収率３７％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑｄ、Ｊ＝６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．６、１１．０、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ７ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１；実測値４４６．３。
【０３５２】
実施例２．  ４−｛［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミン（化合物２）の合成
【化１１２】
2021506776.tif 000139
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で４−｛［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．１、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３９０．１；実測値３９０．３。
【０３５３】
実施例３．  １−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミン（化合物３）の合成
【化１１３】
2021506776.tif 000140
【０３５４】
工程１．  Ｎ−｛１−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−（１−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、１８２μｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（４８ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１１５ｍｇ、５４６μｍｏｌ、３．０当量）、  ＡｎｔＰｈｏｓ（１３．４ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）をジオキサン（１．８１ｍＬ）と混合し、そしてバイアルに窒素を４５分間散布した。溶液を１１０℃に２．５時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで放冷させ、そしてＡｎｔＰｈｏｓ（２６．８ｍｇ、７２．８μｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０８ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、０．１当量）、及び（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（２４．２ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．７当量）を加えた。反応混合物を１１０℃でさらに２．５時間加熱した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛１−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．７ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．６、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．３２（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２；実測値４７６．４。
【０３５５】
工程２．  １−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Ｎ−｛１−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４時間室温で撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミン（３．６ｍｇ、収率９％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．３、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５について計算された［Ｍ＋Ｈ］：３７６．１；実測値３７６．４．
【０３５６】
実施例４．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（化合物４）の合成
【化１１４】
2021506776.tif 000141
【０３５７】
工程１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１２０ｍｇ、７７６μｍｏｌ）のＤＭＡ（３．８８ｍＬ）溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（２７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７５μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、蓋をしたバイアル中９０℃で１時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残留物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ６Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：２８９．２；実測値２８９．３。
【０３５８】
工程２．（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
粗製（３Ｓ，４Ｓ）−８−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（５０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８６５μＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６１．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で蓋をしたバイアル中で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１１０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ６Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：３６７．１；実測値３６７．０。
【０３５９】
工程３．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【０３６０】
マイクロ波バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１１０ｍｇ、２９９μｍｏｌ）、３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミン（８９．０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．３ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４．６ｍｇ、５９．８μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、８９７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を自家真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃ）下で１５分間脱気した後、脱気したジオキサン（１．４９ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２でパージし、そして３回脱気した後これを１．５時間１３０℃でマイクロ波条件にかけた。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（５−３０％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、所望の生成物（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（３０．０ｍｇ、８４．９％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝４５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ８ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４４７．１；実測値４４７．４。
【０３６１】
実施例５．  （１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（化合物５）の合成
【化１１５】
2021506776.tif 000142
【０３６２】
工程１．  Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
反応バイアルに、８−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（８３．７ｍｇ、３２４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．１１ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）、ＢＴＭＰＯ（９．０８ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３７ｍｇ、６４８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを脱気し、そしてＮ２で３回満たした後ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に加えた。反応混合物を蓋をしたバイアル中で終夜１２０℃で撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、６９．４  ％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ４ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４５３．１；実測値４５２．９。
【０３６３】
工程２．  Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
反応バイアルに、Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（２３．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．３ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２．５ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回脱気してＮ２で満たした後、脱気したＣＨ３ＣＮ（８１５μＬ）に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ４ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：５１９．１；実測値５１９．０。
【０３６４】
工程３．  （１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Ｎ−（（Ｒ）−８−（８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４．４μＬ、５７．６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により５−３５％  ＡＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸を使用して精製し、所望の生成物（１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（３．００ｍｇ、７．２２μｍｏｌ、３７．６％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝２９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．６３（ｍ、７Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４１５．１；実測値４１５．３。
【０３６５】
実施例６．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（化合物６）の合成
【化１１６】
2021506776.tif 000143
【０３６６】
工程１．  （２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）ヒドラジンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（１０ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（９．４  ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（４．２１  ｍｌ、純度８５％、７３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製残留物をＣ１８逆相カラムで精製して、（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（１．４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率１４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０３６７】
工程２．  ７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（２０ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−オール（０．７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０３６８】
工程３．  ５−クロロ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの合成
７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−オール（０．７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１４ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）溶液にＴＥＡ（１．４ｍｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粘性残留物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して５−クロロ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（０．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率７６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ４について計算された［Ｍ＋Ｈ］：１６９．０；実測値１６９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６９】
工程４．  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−クロロ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３１５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（４５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、そして炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ６Ｏ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４０３．２；実測値４０３．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ  ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７０】
工程５．  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（３１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ３０ＢｒＮ６Ｏ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４８１．２；実測値４８１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ  ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７１】
工程６．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．８ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．１３ｍｌ）中の溶液にＮａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ（１．５ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（８．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  １０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９−９．４３（ｍ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．４９（ｍ、４Ｈ）、４．９８−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４４７．１；実測値４４７．３。
【０３７２】
実施例７．  ４−｛［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミン（化合物７）の合成
【化１１７】
2021506776.tif 000144
【０３７３】
工程１．  Ｎ−（１−｛８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
８−ブロモ−５−（メチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５．０５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７８μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃に１７時間加熱し、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−｛８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．７、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ６Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．１；実測値４１１．２。
【０３７４】
工程２．  Ｎ−（１−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（１−｛８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、１８２μｍｏｌ）、３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミン（５４．２ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．０ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１６．６ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）及びテフロン（登録商標）コーティング磁気撹拌子を加えた。次いでこのバイアルに蓋をし、次いで上部の空間を窒素ガスで３分パージした。次いで固体の混合物に、窒素ガスを４５分間散布していたジオキサン（１．８１ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．３μＬ、３６４μｍｏｌ）を加えた。次いで、不均一溶液をマイクロ波中に７０℃で９０分間置いた。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して生成物を溶出した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２；実測値４９１．１。
【０３７５】
工程３．  ４−｛［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
Ｎ−（１−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を直接分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む１−１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−｛［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミン（９．５ｍｇ、収率３０％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｄｔｄ、Ｊ＝１９．２、１４．６、１４．１、７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ８Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１；実測値３９１．２。
【０３７６】
実施例８．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１１８】
2021506776.tif 000145
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２，３−ジクロロフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は実施例１５と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｔｄ、Ｊ＝７．０、６．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ５Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１；実測値４４６．３。
【０３７７】
実施例９．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１１９】
2021506776.tif 000146
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸で置き換えた事以外は実施例１５と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｔｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．４、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２；実測値４４２．４。
【０３７８】
実施例１０．  １−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール。
【化１２０】
2021506776.tif 000147
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを１−（３−クロロ−４−スルファニルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールで置き換えたこと以外は実施例１と同様の方法で、１−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−オールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔｔ、Ｊ＝６．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２１．３、１４．０、１０．１、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ５０２．２；実測値５０２．３。
【０３７９】
実施例１１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２１】
2021506776.tif 000148
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを２，３−ジクロロベンゼン−１−チオールで置き換えたこと以外は実施例１と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｑｄ、Ｊ＝６．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ４６４．１；実測値４６４．０。
【０３８０】
実施例１２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−｛［３−クロロ−２−（３−メタンスルホニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２２】
2021506776.tif 000149
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを３−クロロ−２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−チオールで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−｛［３−クロロ−２−（３−メタンスルホニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）  ７．８３（ｓ、１Ｈ）  ７．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５７（ｓ、１Ｈ）  ６．０２（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ４．５９−４．４５（ｍ、４Ｈ）  ４．３５−４．２６（ｍ、２Ｈ）  ４．０３−３．９０（ｍ、３Ｈ）  ３．８６（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）  ３．４８（ｓ、３Ｈ）  ３．０１（ｓ、３Ｈ）  ２．１３−１．７５（ｍ、４Ｈ）  １．３０（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］：５６４．２；実測値５６４．１
【０３８１】
実施例１３．  １−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリルの合成。
【化１２３】
2021506776.tif 000150
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを１−（３−クロロ−４−メルカプト−２−ピリジニル）−３−アゼチジンカルボニトリルで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で１−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）  ７．８３（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６７（ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５７（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）  ６．０４（ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、１Ｈ）  ４．５５−４．４８（ｍ、２Ｈ）  ４．３９−４．２９（ｍ、３Ｈ）  ４．０３−３．９２（ｍ、３Ｈ）  ３．８６（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）  ３．７８−３．６４（ｍ、１Ｈ）  ３．５１−３．３５（ｍ、３Ｈ）  ２．１５−１．７３（ｍ、４Ｈ）  １．３０（ｄ、  Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ８ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：５１１．２；実測値５１１．１。
【０３８２】
実施例１４．  ３−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成。
【化１２４】
2021506776.tif 000151
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを３−ジメチルアミド−２−クロロ−１−チオールで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で３−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）  ８．００（ｓ、１Ｈ）  ７．８４（ｄ、Ｊ＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５６（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１４−７．１９（ｍ、１Ｈ）  ７．０８−７．１２（ｍ、１Ｈ）  ６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０１、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）  ４．０５−４．１４（ｍ、１Ｈ）  ３．７０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、４Ｈ）  ３．５３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）  ２．９７（ｄ、Ｊ＝５．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ２．８０（ｓ、３Ｈ）  ２．６１−２．６５（ｍ、１Ｈ）  １．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  １．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  １．６８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１９．３２Ｈｚ、２Ｈ）  １．１０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：５０１．２；実測値５０１．１。
【０３８３】
実施例１５．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（８−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルスルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２５】
2021506776.tif 000152
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを４−スルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置き換えたこと以外は実施例１と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（８−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルスルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７ＯＳについて計算された［Ｍ−Ｈ］：４３６．２；実測値４３６．１。
【０３８４】
実施例１６．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２６】
2021506776.tif 000153
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７ＯＳについて計算された［Ｍ−Ｈ］：４１２．２；実測値４１２．１。
【０３８５】
実施例１７．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルスルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２７】
2021506776.tif 000154
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを７−スルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで置き換えたこと以外は実施例１と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルスルファニル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８ＯＳについて計算された［Ｍ−Ｈ］：４３７．２；実測値４３７．１。
【０３８６】
実施例１８．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１２８】
2021506776.tif 000155
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミンを２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−チオールで置き換えたこと以外は実施例１と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝４．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７ＯＳについて計算された［Ｍ−Ｈ］：４２６．２；実測値４２６．２。
【０３８７】
実施例１９．  ２−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンの合成。
【化１２９】
2021506776.tif 000156
工程１．  Ｎ−［２−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１５０ｍｇ、６４５  ｕｍｏｌ、１当量）のＡｃＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６１μＬ）及びＮ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ、９６７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７７（ｓ、１Ｈ）  ７．５３（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ４．５１（ｓ、２Ｈ）  ４．３７（ｓ、２Ｈ）  ４．０１−３．８７（ｍ、１Ｈ）  ２．６４−２．５９（ｍ、３Ｈ）  ２．２７−２．１４（ｍ、２Ｈ）  １．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３８８】
工程２．  Ｎ−［２−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−［２−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、５１４μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−チオール（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６８μＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７８ｍｇ、３０８μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４１ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、２２９μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４８８．２；実測値４８８．１。
【０３８９】
工程３．  ２−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン。
Ｎ−［２−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残った残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン（３５ｍｇ、７９μｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）  ７．９３（ｓ、１Ｈ）  ７．８４（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５４−７．４５（ｍ、２Ｈ）  ５．８９（ｄ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ、１Ｈ）  ４．６９（ｓ、２Ｈ）  ４．５９（ｓ、２Ｈ）  ３．８５−３．７７（ｍ、１Ｈ）  ２．９１−２．７２（ｍ、２Ｈ）  ２．５９−２．４２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：化学式：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３８８．１；実測値３８８．１。
【０３９０】
実施例２０．  ３−クロロ−４−［（５−｛２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）スルファニル］ピリジン−２−アミンの合成。
【化１３０】
2021506776.tif 000157
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で３−クロロ−４−［（５−｛２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）スルファニル］ピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）  ８．０４（ｓ、１Ｈ）  ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５７（ｓ、１Ｈ）  ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８６（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ３．９６（ｓ、４Ｈ）  ３．６２−３．５４（ｍ、４Ｈ）  ２．１８−２．１０（ｍ、４Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４０２．１；実測値４０２．１。
【０３９１】
実施例２１．  ４−（｛５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
【化１３１】
2021506776.tif 000158
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で４−（｛５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）  ７．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１７ＳＮ７Ｃｌについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３６２．１；実測値３６２．０。
【０３９２】
実施例２２．  ４−（｛５−［３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成。
【化１３２】
2021506776.tif 000159
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−（アゼチジン−３−イル）エタンアミンで置き換えたこと以外は実施例１９と同様の方法で、４−（｛５−［３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３７６．１；実測値３７６．１
【０３９３】
実施例２３．  Ｎ１−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１，２−ジアミンの合成。
【化１３３】
2021506776.tif 000160
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンで置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法でＮ１−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１，２−ジアミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３３６．１；実測値３３６．３。
【０３９４】
実施例２４．  ４−（｛５−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成。
【化１３４】
2021506776.tif 000161
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシイミド酸で置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で４−（｛５−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、９．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｑ、Ｊ＝９．０、５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３７６．９；実測値３７６．４。
【０３９５】
実施例２５．  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンの合成。
【化１３５】
2021506776.tif 000162
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシイミド酸で置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３７４．９；実測値３７４．４。
【０３９６】
実施例２６．  ４−｛［５−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミンの合成。
【化１３６】
2021506776.tif 000163
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシイミド酸塩酸塩で置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で４−｛［５−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３６２．９；実測値３６２．２。
【０３９７】
実施例２７．  ３−クロロ−４−｛［５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝ピリジン−２−アミンの合成。
【化１３７】
2021506776.tif 000164
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で３−クロロ−４−｛［５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］スルファニル｝ピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ７Ｓについての計算値：３６２．９；実測値３６２．３。
【０３９８】
実施例２８．  ４−（｛５−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成。
【化１３８】
2021506776.tif 000165
Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えたこと以外は、実施例１９と同様の方法で４−（｛５−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５２−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝５．７、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ７Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３６２．１；実測値３６２．２。
【０３９９】
実施例２９．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１３９】
2021506776.tif 000166
（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イルで置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４４（ｓ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ７ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４６０．２；実測値４６０．３。
【０４００】
実施例３０．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４０】
2021506776.tif 000167
【０４０１】
工程１．  ２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミンの合成。
２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（４０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中混合物を２５℃で４４時間撹拌した。粗生成物を濾過し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（１０．４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］：１４４．０；実測値１４４．３。
【０４０２】
工程２．  ５−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミンの合成。
２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（１３ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２４．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、そしてこの混合物を１５℃で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（１３０ｍＬ）飽和溶液及び氷水（１３０ｍＬ）を加えてこの混合物をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌し、そしてこの混合物を濾過して５−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ５Ｈ６ＢｒＣｌＮ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］：２２３．９；実測値２２３．８。
【０４０３】
工程３．  ８−ブロモ−５−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの合成
５−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の２−クロロアセトアルデヒト（１６０ｍＬ）中混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−５−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］：２４７．９；実測値２４８．１。
【０４０４】
工程４．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
８−ブロモ−５−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）のｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）溶液を、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ５Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３８０．１；実測値３８０．２。
【０４０５】
工程５．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【０４０６】
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（６４ｍｇ、３９４μｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（１００ｍｇ、２６３μｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５６ｍｇ、５２６μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）をＮ２下で２５℃にて加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、そしてこの混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（８．５ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．４。
【０４０７】
実施例３１．  ３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−クロロ−６−メトキシベンゾニトリルの合成。
【化１４１】
2021506776.tif 000168
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−クロロ−３−シアノ−４−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−クロロ−６−メトキシベンゾニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４６７．２；実測値４６７．４。
【０４０８】
実施例３２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４２】
2021506776.tif 000169
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝２３．１、１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．６。
【０４０９】
実施例３３．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４３】
2021506776.tif 000170
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．２５（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｊ＝２６．５、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．５。
【０４１０】
実施例３４．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４４】
2021506776.tif 000171
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸で置き換えたこと以外は実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４３２．２；実測値４３２．５。
【０４１１】
実施例３５．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４５】
2021506776.tif 000172
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸をインドール−７−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４１７．２３；実測値４１７．５。
【０４１２】
実施例３６．（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４６】
2021506776.tif 000173
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸をＨ−インダゾール−７−イルボロン酸で置き換えたこと以外は実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．４。
【０４１３】
実施例３７．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４７】
2021506776.tif 000174
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸で置き換えたこと以外は実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ    ８．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  ８．１６（ｓ、１Ｈ）  ７．７０（ｓ、１Ｈ）  ７．５０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１７．７３Ｈｚ、２Ｈ）  ７．１９（ｓ、１Ｈ）  ４．２７−４．３６（ｍ、１Ｈ）  ３．９８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ３．７８−３．９１（ｍ、３Ｈ）  ３．４１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）  ３．１２−３．２６（ｍ、２Ｈ）  ３．１２−３．２６（ｍ、１Ｈ）  ２．３４（ｓ、３Ｈ）  ２．０８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１１．８６Ｈｚ、２Ｈ）  １．９４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．３３Ｈｚ、１Ｈ）  １．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、１Ｈ）  １．３２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４５２．２；実測値４５２．１。
【０４１４】
（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸の合成
【化１４８】
2021506776.tif 000175
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４２３．３７ｕＬ）の溶液を、６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に７０℃でＮ２下にて滴下した。この混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、その後、Ｂ（ＯＭｅ）３（６３ｍｇ、６０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物をゆっくりと２０℃まで昇温させ、そして２０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ７Ｈ５ＢＣｌＮ２Ｏ２について計算された［Ｍ−Ｈ］：１９５．２；実測値１９５．０。
【０４１５】
実施例３８．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１４９】
2021506776.tif 000176
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）  ８．０２（ｓ、１Ｈ）  ７．７１（ｓ、１Ｈ）  ７．５４（ｓ、１Ｈ）  ７．４５（ｄ、Ｊ＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２７−４．３６（ｍ、１Ｈ）  ３．９８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、３Ｈ）  ３．１７−３．２６（ｍ、４Ｈ）  ２．２１（ｓ、３Ｈ）  ２．０２−２．１５（ｍ、１Ｈ）  ２．０２−２．１５（ｍ、２Ｈ）  １．９４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１４．１８Ｈｚ、１Ｈ）  １．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．３３Ｈｚ、１Ｈ）  １．３１（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、３Ｈ）  ．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４５２．２；実測値４５２．０。
【０４１６】
５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−  １，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成。
【化１５０】
2021506776.tif 000177
６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８７ｍｇ、７３４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、４３μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そし、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１７ＢＣｌＮ２Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］：２７９．１；実測値２７８．９。
【０４１７】
実施例３９．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５１】
2021506776.tif 000178
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．２．。
【０４１８】
実施例４０．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５２】
2021506776.tif 000179
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸をＮ−メチルインドール−２−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４３１．２；実測値４３１．１。
【０４１９】
実施例４１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロキノキサリン−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５３】
2021506776.tif 000180
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリンで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロキノキサンリン−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９．０８−９．０３（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝１８．３、１３．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４６４．２；実測値４６４．４。
【０４２０】
実施例４２．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５４】
2021506776.tif 000181
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸をキノキサリン−６−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−［７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．９８（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］  ４３０．５；実測値４３０．１。
【０４２１】
実施例４３．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５５】
2021506776.tif 000182
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−（８−クロロクロマン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝３０．８、１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２について計算された［Μ＋Ｈ］：４６８．２１；実測値４６８．４。
【０４２２】
実施例４４．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５６】
2021506776.tif 000183
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝６．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝２７．７、１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝２７．７、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２について計算された［Μ＋Ｈ］：４５４．１９；実測値４５４．４。
【０４２３】
実施例４５．  ３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−クロロベンゾニトリルの合成。
【化１５７】
2021506776.tif 000184
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−クロロ３−シアノフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２−クロロベンゾニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４３７．２；実測値４３７．４。
【０４２４】
実施例４６．  ４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−３−クロロ−２−メトキシベンゾニトリルの合成。
【化１５８】
2021506776.tif 000185
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−３−クロロ−２−メトキシベンゾニトリルを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２について計算された［Μ＋Ｈ］  ４６７．２；実測値４６７．４。
【０４２５】
実施例４７．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１５９】
2021506776.tif 000186
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を３−クロロ−２−メトキシ−４−ピリジニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑｄ、Ｊ＝６．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ  ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３１．１、１４．２、９．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２について計算された［Μ＋Ｈ］  ４４３．２；実測値４４３．３。
【０４２６】
実施例４８．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−８−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６０】
2021506776.tif 000187
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−８−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）  ８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５０（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２５（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ６．６９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２８−４．３６（ｍ、１Ｈ）  ３．９９（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８０−３．９１（ｍ、３Ｈ）  ３．４１（ｄ、Ｊ＝４．１６Ｈｚ、１Ｈ）  ３．１５−３．２７（ｍ、２Ｈ）  ２．４０（ｓ、３Ｈ）  ２．０２−２．１３（ｍ、２Ｈ）  １．９１−１．９９（ｍ、１Ｈ）  １．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）  １．３２（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．２。
【０４２７】
実施例４９．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６１】
2021506776.tif 000188
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）  ７．６８（ｓ、１Ｈ）  ７．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）  ４．３１−４．２８（ｍ、１Ｈ）  ３．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８６−３．８２（ｍ、５Ｈ）  ３．４５−３．３４（ｍ、１Ｈ）  ３．３０−３．１９（ｍ、３Ｈ）  ２．２０（ｓ、３Ｈ）  ２．０８−２．０４（ｍ、２Ｈ）  １．９４−１．９０（ｍ、１Ｈ）  １．８２−１．７８（ｍ、１Ｈ）  １．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４７６．２；実測値４７６．２。
【０４２８】
実施例５０．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６２】
2021506776.tif 000189
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン  アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝２４．３、１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ４５１．２  実測値４５１．５。
【０４２９】
実施例５１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン。
【化１６３】
2021506776.tif 000190
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンで置き換えたこと以外は、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９２（ｓ、１Ｈ）  ７．７１（ｓ、１Ｈ）  ７．６３（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６０（ｓ、１Ｈ）  ７．４８（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．０２−６．９６（ｍ、１Ｈ）  ４．３２−４．２１（ｍ、１Ｈ）  ３．９０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）  ３．７７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、３Ｈ）  ３．２２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ３．１１（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）  ２．３９（ｓ、３Ｈ）  ２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）  １．８２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、２Ｈ）  １．２４（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４１８．２；実測値４１８．２。
【０４３０】
実施例５２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６４】
2021506776.tif 000191
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を５−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝３６．２、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ４５１．２  実測値４５１．４。
【０４３１】
実施例５３．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−８−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６５】
2021506776.tif 000192
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を４−アザインドール−７−ボロン酸ピナコールエステルで置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（７−メチル−８−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝２７．９、１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｔｔ、Ｊ＝１１．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ４１８．５  実測値４１８．５。
【０４３２】
実施例５４．  ４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２，３−ジクロロフェノールの合成。
【化１６６】
2021506776.tif 000193
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝−２，３−ジクロロフェノールを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水）  δ  ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｃｌ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］：４６２．４；実測値４６２．１。
【０４３３】
実施例５５．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６７】
2021506776.tif 000194
１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を［１−（ジエチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４５（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝２９．１、１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ６Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４３５．２；実測値４３５．６。
【０４３４】
［１−（ジエチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ボロン酸の合成。
【化１６８】
2021506776.tif 000195
【０４３５】
工程１．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの合成
３−クロロ−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の２ｍｌ  ＴＨＦ中溶液を、水素化ナトリウム（４９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１ｍｌ  ＴＨＦ中懸濁液に０℃で加え、この混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。０℃に再冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド（５．５８  ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１８時間室温にした。得られた反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ２Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：２３５．３；実測値２３５．３。
【０４３６】
工程２．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの合成。
【０４３７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、８５３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）中の溶液に、クロロトリメチルシラン（２２５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却した後、ｔ−ブチル（１．０４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を蓋をしたバイアル中で−７８℃にて３時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ２ＯＳｉについて計算された［Μ＋Ｈ］：３０７．５；実測値３０７．４。
【０４３８】
工程３．  ［１−（ジエチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ボロン酸の合成
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（４４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２９ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（３２０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで−７８℃に冷却した。次いでｓｅｃ−ブチル基リチウム（１．５２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を蓋をしたバイアル中で−７８℃にて３時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリエチル（３６３μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）をこの混合物に−７８℃で加え、そして反応混合物を室温まで穏やかに撹拌し、そして１８時間撹拌した。得られた反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、［１−（ジエチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ボロン酸（２４０ｍｇ、６８５μｍｏｌ、４８．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２３ＢＦＮ２Ｏ３Ｓｉについて計算された［Ｍ−Ｈ］：３４９．１６；実測値３４９．１。
【０４３９】
実施例５６．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１６９】
2021506776.tif 000196
マイクロ波バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（８０ｍｇ、２１８μｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（６２ｍｇ、３２７μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、２２μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４６．２ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を加えた。バイアルを自家真空で１０分間脱気した後、１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）を加えた。反応バイアルを脱気し、そしてＮ２を３回パージした後、マイクロ波条件で１２０℃にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（２１ｍｇ、４９μｍｏｌ、２２％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑｄ、Ｊ＝６．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ５Ｏについて計算された［Μ＋Ｈ］：４３２．１；実測値４３２．３。
【０４４０】
実施例５７：  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７０】
2021506776.tif 000197
（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を２−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例５６と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１８．７、１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２２（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８−１．２８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ２  について計算された［Ｍ＋Ｈ］４２８．２；実測値４２８．４。
【０４４１】
実施例５８．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−アミノピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７１】
2021506776.tif 000198
（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２−アミノ−４−ピリジル）ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例５６と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−アミノピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３８０．２；実測値３８０．２。
【０４４２】
実施例５９．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（８−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７２】
2021506776.tif 000199
（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置き換えたこと以外は、実施例５６と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−８−（８−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．１１（ｓ、１Ｈ）  ７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４５（ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、１Ｈ）  ６．５４（ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）  ３．９２（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）  ３．７５−３．８５（ｍ、３Ｈ）  ３．３８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、１Ｈ）  ３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  ３．１０（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）  １．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）  １．８４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、２Ｈ）  １．２５（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４０４．２；実測値４０４．１。
【０４４３】
実施例６０．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン。
【化１７３】
2021506776.tif 000200
（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例５６と同様の方法で（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４１４．２；実測値４１４．１。
【０４４４】
実施例６１．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７４】
2021506776.tif 000201
【０４４５】
工程１．  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピラミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２０８μｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、１，１０−フェナントロリン（７．４９ｍｇ、４１．５５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８８ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及びＣｕＩ（４ｍｇ、２１μｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製してＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、４３μｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ８Ｏ３Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：５６１．２；実測値５６１．３。
【０４４６】
工程２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−［（２−アミノ−３−クロル−４−ピリドル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、６２ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（５ｍｇ、１１μｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２８  ４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−  ３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８３−  １．７４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ８ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４６１．２；実測値４６１．１。
【０４４７】
実施例６２．  １−［（４Ｒ）−４−アミノ−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリルの合成。
【化１７５】
2021506776.tif 000202
【０４４８】
工程１．  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−｛８−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。
【０４４９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：４）（６．６ｍＬ）に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。水層を除去し、そして減圧下でエバポレートした。残った残留物をＣＨ３ＣＮ（５．３ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）そして８−ブロモ−５−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（６５５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この溶液を６０℃に１時間加熱し、その後、溶液を室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−｛８−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体（７５０ｍｇ、収率５９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ５Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ４８６．１；実測値４８６．１
【０４５０】
工程２．  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
２，３−ジクロロフェニルボロン酸（４０６ｍｇ、２．１３μｍｏｌ、１．５当量）及びＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−｛８−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６９０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）のＤＭＥ（４．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６４ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）をＮ２下で２５℃にて加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、そして混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体（３６０ｍｇ、収率４６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ５５０．２；実測値５５０．５。
【０４５１】
工程３．  Ｎ−［（１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いでこの混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによりそのまま精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］  ５４８．２；実測値５４８．４。
【０４５２】
工程４．  １−［（４Ｒ）−４−アミノ−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリルの合成。
Ｎ−［（１Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ、１当量．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ）、及びアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（６ｍｇ、４７  ｕｍｏｌ、１．３当量．）のＤＭＣ（０．３ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２ｍｇ、５５μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製Ｎ−［（１Ｒ）−３−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。この物質のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、ＨＣＬ（４Ｍジオキサン溶液、０．１ｍＬ）を室温で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌して放置した。溶液を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［（４Ｒ）−４−アミノ−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］アゼチジン−３−カルボニトリル（３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．３６（ｓ、３Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２（ｄｑ、Ｊ＝６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄｔｄ、Ｊ＝３６．６、１３．２、１２．５、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ７について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．２；実測値５１０．５。
【０４５３】
実施例６３．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル  Ｎ−メチルカルバメート
【化１７６】
2021506776.tif 000203
カルボニルジイミダゾール（７ｍｇ）を、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例６２）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）溶液に加え、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に反応混合物をシリカの短いプラグに通し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物をＤＣＭに溶解し、そしてメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製残留物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣＬのジオキサン溶液（４Ｍ）（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いでこの溶液を減圧下で濃縮し、リーミング（ｒｅａｍｉｎｇ）残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−［８−（２，３−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル  Ｎ−メチルカルバメートを白色固体（１．２ｍｇ、３工程で収率１６％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｔｄ、Ｊ＝１５．１、１４．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２；実測値５０３．４。
【０４５４】
実施例６４．  （２Ｒ，４Ｒ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７７】
2021506776.tif 000204
【０４５５】
工程１．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−２−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール（６６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４５６】
工程２．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール（６５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５．１８（ｓ、１Ｈ）  ４．４８−４．３５（ｍ、１Ｈ）  ３．９２−３．６４（ｍ、４Ｈ）  ３．００（ｔ、Ｊ＝１０．６９Ｈｚ、２Ｈ）  ２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）  １．８７（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）  １．７５（ｓ、１Ｈ）  １．６９−１．４８（ｍ、７Ｈ）  １．４７−１．４２（ｍ、１８Ｈ）  １．３２−１．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０４５７】
工程３．  ２−［［（２Ｒ，４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］オキシ］プロパン二酸ジメチルの合成。
２−ジアゾプロパン二酸ジメチル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びジアセトキシロジウム（７．２ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［［（２Ｒ，４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］オキシ］プロパン二酸ジメチル（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５．３４（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）  ４．１７−４．０５（ｍ、１Ｈ）  ３．９０（ｔｄ、Ｊ＝６．５６、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８２（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、６Ｈ）  ３．８１−３．７１（ｍ、２Ｈ）  ３．０６−２．９０（ｍ、２Ｈ）  ２．２２−２．１１（ｍ、１Ｈ）  １．９６−１．７０（ｍ、２Ｈ）  １．６８−１．４９（ｍ、４Ｈ）  １．４４（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１８Ｈ）  １．３２−１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ９Ｎａについて計算された［Ｍ＋Ｎａ］：５２３．３；実測値５２３．１。
【０４５８】
工程４．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
２−［［（２Ｒ，４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル］オキシ］プロパン二酸ジメチル（４００ｍｇ、７９９μｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。この反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、７８７μｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ６．７０（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２１（ｓ、１Ｈ）  ３．８８−３．７４（ｍ、２Ｈ）  ３．７２−３．３６（ｍ、５Ｈ）  ２．９９（ｓ、２Ｈ）  ２．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．８９、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）  １．９２−１．６５（ｍ、３Ｈ）  １．６３−１．４７（ｍ、２Ｈ）  １．４４（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１３Ｈ）。
【０４５９】
工程５．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］  オキシメチル］−２−ヒドロキシ−エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、６２９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃にてＮａＨ（２５．１ｍｇ、６２９μｍｏｌ、純度６０％）を加えた。溶液を２０℃で４０分間撹拌した後、ＴＢＳＣｌ（９５ｍｇ、６２９μｍｏｌ、７７ｕＬ）を加え、そして反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ  ｘ  ３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］オキシメチル］−２−ヒドロキシ−エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ６．５７−６．３３（ｍ、２Ｈ）  ４．１３（ｓ、２Ｈ）  ３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、４．４１Ｈｚ、３Ｈ）  ３．６４−３．４９（ｍ、５Ｈ）  ３．４５−３．２９（ｍ、３Ｈ）  ３．２１−３．１０（ｍ、１Ｈ）  ２．９０（ｓ、４Ｈ）  ２．２５−２．０７（ｍ、２Ｈ）  １．８４−１．５５（ｍ、５Ｈ）  １．５０−１．３９（ｍ、３Ｈ）  １．３７−１．１１（ｍ、２４Ｈ）  ０．９０−０．７２（ｍ、１２Ｈ）  ０．００（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ５４Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａについて計算された［Ｍ＋Ｎａ］：５８１．４；実測値５８１．１
【０４６０】
工程６．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］オキシメチル］−２−ヒドロキシ−エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］オキシメチル］−２−ヒドロキシ−エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、３５５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２１．３２ｍｇ、５３３μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後ＴｏｓＣｌ（１０１ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］オキシメチル］−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、収率５８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ６０Ｎ２Ｏ９ＳＳｉＮａについて計算された［Ｍ＋Ｎａ］：７３５．４；実測値７３５．２。
【０４６１】
工程７．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ヒドロキシメチル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−スルファニル］オキシメチル］−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、２０９  ｕｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２．６ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）により反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ヒドロキシメチル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、２００μｍｏｌ、収率９５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．７７−７．６５（ｍ、２Ｈ）  ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）  ６．４９−６．３０（ｍ、１Ｈ）  ４．０８−３．８６（ｍ、３Ｈ）  ３．７７−３．６４（ｍ、２Ｈ）  ３．５７−３．３９（ｍ、４Ｈ）  ２．８２（ｓ、２Ｈ）  ２．３７（ｓ、３Ｈ）  ２．１５−２．００（ｍ、１Ｈ）  １．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）  １．４８−１．３２（ｍ、２３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ４６Ｎ２Ｏ９ＳＮａについて計算された［Ｍ＋Ｎａ］：６２１．３；実測値６２１．１。
【０４６２】
工程８．  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［１−（ヒドロキシメチル）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、１６７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８ｍｇ、２００μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）により反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ  ｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１６４  ｕｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ４．７０−４．６５（ｍ、２Ｈ）  ４．５６−４．５０（ｍ、１Ｈ）  ４．４８−４．４１（ｍ、２Ｈ）  ３．８８−３．６８（ｍ、４Ｈ）  ３．６２−３．３５（ｍ、４Ｈ）  ２．８４（ｓ、２Ｈ）  ２．１５（ｄｔ、Ｊ＝１３．３９、６．８８Ｈｚ、２Ｈ）  １．７０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、３Ｈ）  １．３５（ｓ、１８Ｈ）  １．２０（ｓ、２Ｈ）  ０．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｎａについて計算された［Ｍ＋Ｎａ］：４４９．３；実測値４４９．１。
【０４６３】
工程９．  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、８２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（７７ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］について計算されたＣ１２Ｈ２３Ｎ２Ｏ２  ２２７．２；実測値２２７．２。
【０４６４】
工程１０．  （２Ｒ，４Ｒ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］  ピリミジン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
８−ブロモ−５−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１９ｍｇ、７７μｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（３８ｍｇ、８４μｍｏｌ、２ＴＦＡ）、及びＤＩＥＡ（４９．８ｍｇ、３８５μｍｏｌ、６７μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌して、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］について計算されたＣ１９Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ２：４３６．１；実測値４３６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４６（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）  ４．７０（ｑ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、２Ｈ）  ４．５９（ｄｔ、Ｊ＝１１．２８、５．５５Ｈｚ、１Ｈ）  ４．５３−４．４５（ｍ、２Ｈ）  ４．００（ｄｔ、Ｊ＝６．７２、３．１２Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８３−３．６６（ｍ、２Ｈ）  ３．１５−３．００（ｍ、３Ｈ）  ２．４６（ｓ、３Ｈ）  ２．３９（ｄｔ、Ｊ＝１４．２１、６．８９Ｈｚ、１Ｈ）  ２．０５−１．６７（ｍ、７Ｈ）  １．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）
【０４６５】
工程１１．  （２Ｒ，４Ｒ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−  ２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−８−（８−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−  ２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（２５ｍｇ、５７μｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液に、（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、１１４  ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．６ｍｇ、５．７３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−８−［８−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−  ２−（オキセタン−３−イルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（２ｍｇ、３．９μｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］について計算されたＣ２６Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３  ４９８．２；実測値４９８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）  ７．６５（ｓ、１Ｈ）  ７．４３（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）  ４．８２−４．７６（ｍ、３Ｈ）  ４．６９（ｄｔ、Ｊ＝１１．３０、５．７１Ｈｚ、１Ｈ）  ４．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．０６、３．２０Ｈｚ、３Ｈ）  ４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）  ３．９４（ｓ、３Ｈ）  ３．８５（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）  ３．２４−３．０９（ｍ、２Ｈ）  ２．４９（ｄｔ、Ｊ＝１４．２２、７．００Ｈｚ、１Ｈ）  ２．１７（ｓ、３Ｈ）  ２．１３−１．７９（ｍ、６Ｈ）  １．５８（ｄ、Ｊ＝１４．１１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６６】
実施例６５．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
【化１７８】
2021506776.tif 000205
【０４６７】
工程１．  ４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミン（７８．８ｍｇ、３９７μｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１０８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）をＤＭＡ（１．８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで５，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５．５時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製して、４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ、３１７μｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＮ５について計算された［Ｍ＋Ｈ］Ｓ：３５５．９４；実測値３５６．１。
【０４６８】
工程２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミン（１１２．１ｍｇ、３１４μｍｏｌ）及びＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−クロロ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］クロランアミン（８９．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５６ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４５μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を５分間散布し、密封し、そして１００℃に加熱した。１４時間後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンをギ酸塩（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ、収率１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ７ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４４６．１５；実測値４４６．２。
【０４６９】
実施例６６．  ２−（｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）アセトアミド。
【化１７９】
2021506776.tif 000206
【０４７０】
工程１．  ２−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］アセトアミドの合成
８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）及び２−アミノアセトアミド（９５．６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、７４９μＬ）を加えた。この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、２−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］アセトアミド（２１０ｍｇ、７７８μｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ５Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：２６８．９９、２７１．９９；実測値２７０．１、２７２．１。
【０４７１】
工程２．  ２−（｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）アセトアミドの合成
２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−チオール（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−［（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］アセトアミド（２１０ｍｇ、７７７．５３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６９．９４ｍｇ、４６６．５２μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０１．４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４０６．２９μＬ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４２ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した；濾液を減圧下で濃縮した。残った残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−（｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）アセトアミド（９．６ｍｇ、２７μｍｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ７ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３５０．１；実測値３５０．０。
【０４７２】
実施例６７〜８０を実施例６６と同じ方法で製造した。
【０４７３】
【表２７】
2021506776.tif 000207
【表２８】
2021506776.tif 000208
【表２９】
2021506776.tif 000209
【０４７４】
実施例８１．  ４−［（５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル］オキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）スルファニル］−３−クロロピリジン−２−アミン。
【化１８０】
2021506776.tif 000210
【０４７５】
工程１．  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
８−ブロモ−５−クロロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）及びＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、９４６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２下にて一度に加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物中に滴下し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、４７１μｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）  ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．４８、１．１０Ｈｚ、２Ｈ）  ５．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  ４．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）  ２．４９−２．６０（ｍ、１Ｈ）  ２．０９−２．１９（ｍ、３Ｈ）  １．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）  １．７３−１．８０（ｍ、１Ｈ）  １．４５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、８Ｈ）  １．４２−１．４８（ｍ、１Ｈ）。
【０４７６】
工程２．  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−  ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）オキシシクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）及び２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−チオール（１５１ｍｇ、９４１μｍｏｌ）のｍ−キシレン（５ｍＬ）中混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、１８８μｍｏｌ）  ＤＩＥＡ（３０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４１０μＬ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８６．２１ｍｇ、９４．１４μｍｏｌ）を２５℃でＮ２下にて一度に加えた。この混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製してＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−  ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；実測値４７７．２。
【０４７７】
工程３．  ４−［（５−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］オキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）スルファニル］−３−クロロピリジン−２−アミン。
２５℃でＮ２下にて３０分間予め撹拌していたＴＭＳＣｌ（２６ｍｇ、２３６μｍｏｌ、３０μＬ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（０．１ｍＬ）溶液に、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［８−［（２−アミノ−３−クロロ−４−ピリジル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］オキシシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．００ｍｇ、６２．９μｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（０．３ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＨＰＬＣにより精製して、４−［（５−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］オキシ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）スルファニル］−３−クロロピリジン−２−アミン（６．８ｍｇ、１８．０４μｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．０４（ｓ、１Ｈ）  ７．９３（ｓ、１Ｈ）  ７．５４（ｓ、１Ｈ）  ７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８９（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）  ５．７４（ｄｔ、Ｊ＝６．１７、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ３．４５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、１Ｈ）  ２．６１（ｄｔ、Ｊ＝１４．５８、７．２０Ｈｚ、１Ｈ）  ２．０１−２．３０（ｍ、３Ｈ）  １．６９−１．９１（ｍ、２Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ６ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３７６．１；実測値３７７．０。
【０４７８】
実施例８２．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン。
【化１８１】
2021506776.tif 000211
【０４７９】
工程１．  ４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
３−クロロ−４−（ポタッシオスルファニル）ピリジン−２−アミン（７８．８ｍｇ、３９７μｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１０８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）をＤＭＡ（１．８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで５，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５．５時間撹拌し、次いでそのままカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ、３１７μｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＮ５Ｓについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：３５５．９；実測値３５６．１。
【０４８０】
工程２．（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン。
４−（｛５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−アミン（１１２．１ｍｇ、３１４μｍｏｌ）及びＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−クロロ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル］クロランアミン（８９．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５６ｍＬ）中混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４５μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を５分間散布し、密封し、そして１００℃に加熱した。１４時間後に、得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−８−｛８−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル｝−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンをギ酸塩として得た（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ７ＯＳについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４４６．２；実測値４４６．２。
【０４８１】
実施例８３．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［１２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６，８，１０，１１−ペンタアザトリシクロ［７．３．０．０2，−］ドデカ−１（１２），２，４，７，９−ペンタエン−７−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
【化１８２】
2021506776.tif 000212
【０４８２】
工程１．  ６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成。
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のアンモニア水（１００ｍＬ、２５％）中混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．４ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。  ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ：Ｃ５Ｈ５ＣｌＮ５について計算された［Ｍ＋Ｈ］：１７０．０；実測値１７０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．４（ｓ、１Ｈ）  ８．１９（ｓ、１Ｈ）  ８．０８（ｓ、１Ｈ）  ８．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０４８３】
工程２．  ３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。白色沈殿物が形成し、そして濾過して３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、収率８２％）を得た。
【０４８４】
工程３．  ９−ブロモ−５−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジンの合成。
３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び２−クロロアセトアルデヒド（１２ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却して減圧下で過剰な試薬を除去した後、粗製残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、９−ブロモ−５−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン（０．７ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．５１（ｓ、１Ｈ）  ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８５】
工程４．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−（９−ブロモ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
９−ブロモ−５−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２８ｍＬ）溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（７４９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．５ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（９−ブロモ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（０．４２ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．４６（ｓ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４８（ｄ、Ｊ  ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）  ４．３２−４．２９（ｍ、１Ｈ）  ３．９８（ｄ、Ｊ  ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８７−３．８５（ｍ、３Ｈ）  ３．４６（ｄ、Ｊ  ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）  ３．２４−３．１６（ｍ、２Ｈ）  ２．０９−２．０４（ｍ、３Ｈ）  １．９６−１．９３（ｍ、１Ｈ）  １．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）  １．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１３Ｈ）。
【０４８６】
工程５．  （３Ｓ，４Ｓ）−８−［１２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６，８，１０，１１−ペンタアザトリシクロ［７．３．０．０2，−］ドデカ−１（１２），２，４，７，９−ペンタン−７−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成。
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（９−ブロモ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）溶液に、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−８−［１２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６，８，１０，１１−ペンタアザトリシクロ［７．３．０．０2，−］ドデカ−１（１２），２，４，７，９−ペンタエン−７−イル］−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（６ｍｇ、収率２％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）  ７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）  ７．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４４−７．４２（ｍ、１Ｈ）  ７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）  ４．３３−４．２８（ｍ、１Ｈ）  ３．９７−３．９５（ｍ、１Ｈ）  ３．８６−３．７９（ｍ、３Ｈ）  ３．３６  −３．３４（ｍ、１Ｈ）  ３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）  ２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）  １．９５−１．９１（ｍ、１Ｈ）１．８３−１．８０（ｍ、１Ｈ）  １．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ７Ｏについて計算された［Ｍ＋Ｈ］：４７２．１；実測値４７２．１。
【０４８７】
生物学的実施例−ＳＨＰ２  アロステリック阻害アッセイ
理論に束縛されることを望まないが、ＳＨＰ２は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドのそのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインへの結合によりアロステリックに活性化される。後の活性化段階はＳＨＰ２自己抑制性界面（ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）の放出をもたらし、これが今度はＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性にし、基質認識及び反応触媒に利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性を、サロゲート基質ＤｉＦＭＵＰを迅速蛍光アッセイ形式で使用してモニタリングした。
【０４８８】
ホスファターゼ反応を、室温で９６ウェル黒色ポリスチレンプレート、平底、非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６５０）にて最終反応体積１００μＬ及び以下のアッセイ緩衝液条件を使用して行った：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｐ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ。
【０４８９】
ＳＨＰ２  ０．２ｎＭを活性化ペプチド１（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）又は活性化ペプチド２（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＡＱＬＷＨＡ（ｄＰＥＧ８）ＬＴＩ（ｐＹ）ＡＴＩＲＲＦ−アミド）０．５μＭとともにインキュベートするアッセイを使用して、本発明の化合物（０．００００５〜１０μＭで変化させた濃度）によるＳＨＰ２の阻害をモニタリングした。３０〜６０分２５℃でインキュベートした後、サロゲート基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応混合物に加え、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ又はＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した動的読み取りにより活性を決定した。励起及び発光波長は、それぞれ３４０ｎｍ及び４５０ｎｍであった。初期速度をデータの線形フィッティングから決定し、そして阻害剤用量応答曲線を、正規化ＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用して、対照を基にした正規化を用いて解析した。
【０４９０】
上記のプロトコルを使用して、測定されたＳＨＰ２阻害を表１に示す。
【０４９１】
【表３０】
2021506776.tif 000213
【０４９２】
上記プロトコルを使用して、測定されたＳＨＰ２阻害を表２に示す。以下の表において：「＋＋＋」は＜＝５０ｎＭを指し；「＋＋」は＞５０ｎＭ〜＜＝５００ｎＭを指し；そして「＋」は＞５００ｎＭを指す。
【０４９３】
【表３１】
2021506776.tif 000214
【表３２】
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【表３３】
2021506776.tif 000216
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
2021506776.tif 000227
【０４９４】
等価物
本発明は、上述の特定の実施態様と併せて記載されてきたが、多くのその代替、改変、及び他の変形が、当業者に明らかだろう。全てのこのような代替、改変及び変形は、本発明の精神及び範囲内であると意図される。
【国際調査報告】
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