(57)【要約】  それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法、およびそれを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、患者に本開示に記載されている、化学治療剤または免疫療法剤、および転移阻害化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
2021504344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に式（Ｉ）により表される化合物
【化１】
2021504344.tif 000054
もしくはその互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、
Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）を投与するステップを含む、それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法もしくは免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、方法。
【請求項２】
患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
免疫療法が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に１年以内に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に１か月以内に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者ががんに罹患している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、
【化２】
2021504344.tif 000055
からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物において、Ｒ4が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびフェニル（メチルにより置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ7が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物において、ｍが０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が以下：
【化３】
2021504344.tif 000056
もしくはそれらの互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、
【化４】
2021504344.tif 000057
もしくはその互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化学治療剤への応答を増大させる方法である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
免疫療法剤への応答を増大させる方法である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
患者が成人ヒトである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式（Ｉ）によって表される化合物：
【化５】
2021504344.tif 000058
(IV)
もしくはその互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、
Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）
を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
免疫療法が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に１年以内に投与される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に１か月以内に投与される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
がんが、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリールである、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物において、Ｒ2が、
【化６】
2021504344.tif 000059
からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｉの化合物において、Ｒ4が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびメチルにより置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、Ｒ7が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉの化合物において、ｍが０である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物が以下：
【化７】
2021504344.tif 000060
もしくはそれらの互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
式Ｉの化合物が、
【化８】
2021504344.tif 000061
もしくはその互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者に化学治療剤を投与するステップを含む、請求項２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
患者に免疫療法剤を投与するステップを含む、請求項２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
患者が成人ヒトである、請求項２１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術は、一般に、がんを処置または予防するための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍転移は、がん患者の主要な死亡原因である。腫瘍転移の阻害により、がん患者の生存率は著しく向上するであろう。転移は、原発腫瘍が、その最初の部位から二次組織／器官にまで広がる多段階のプロセスである。Weiss, L. Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s. Cancer Metastasis Rev 19, I-XI, 193-383 (2000); Fidler, I. J. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 3, 453-458 (2003); Valastyan, S. & Weinberg, R. A. Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms. Cell 147, 275-292, (2011)。腫瘍細胞移動および器官侵襲は、転移における重要な段階である。ndeelis, J., Singer, R. H. & Segall, J. E. The great escape: when cancer cells hijack the genes for chemotaxis and motility. Annu Rev Cell Dev Biol 21, 695-718 (2005)。移動は、腫瘍細胞に原発腫瘍床（局所侵襲）を出て、血管に侵入し、次に、血液循環から出て、遠位組織／器官に浸潤する能力をもたらす。局所腫瘍成長の生物学に新しい重要な見識があり、処置のための新規な標的として開発されている。しかし、腫瘍転移は、最終的に、がんによる致死に至る末期事象であるので、腫瘍転移のプロセスを理解し、解釈することがやはり重要である。
【０００３】
細胞移動および侵襲が進行するためには、アクチン細胞骨格が、細胞形状の劇的な変化を引き起こすポリマーおよび束を形成することにより、再組織化されなければならない。同誌；Mogilner, A. & Rubinstein, B. The physics of filopodial protrusion. Biophys J 89, 782-795 (2005); Pollard, T. D. & Cooper, J. A. Actin, a central player in cell shape and movement. Science 326, 1208-1212, (2009)。アクチンフィラメントによって支持される形態学的構造のなかで、最も顕著な突出細胞小器官の１つは、糸状仮足であり、これが細胞形状および運動事象の基礎となる。Mattila, P. K. & Lappalainen, P. Filopodia: molecular architecture and cellular functions. Nat Rev Mol Cell Biol 9, 446-454, (2008)。糸状仮足は、原形質膜の下にあるアクチン細胞骨格の再建時に形成される、指のような原形質膜突出物である。それらは、シグナルを検出して吸収し、微小環境の周辺を探索して、この環境に移動するために使用される細胞の感覚器官と見ることができる。avenport, R. W., Dou, P., Rehder, V. & Kater, S. B. A sensory role for neuronal growth cone filopodia. Nature 361, 721-724, doi:10.1038/361721a0 (1993); Bentley, D. & Toroian-Raymond, A. Disoriented pathfinding by pioneer neurone growth cones deprived of filopodia by cytochalasin treatment. Nature 323, 712-715, doi:10.1038/323712a0 (1986); Sanders, T. A., Llagostera, E. & Barna, M. Specialized filopodia direct long-range transport of SHH during vertebrate tissue patterning. Nature 497, 628-632, doi:10.1038/nature12157 (2013)。それらは、ファシンタンパク質によって並列した束へと架橋した長いアクチンフィラメントを含む。転移性腫瘍細胞は、糸状仮足に富んでおり、糸状仮足の数は、その浸潤性に相関している。糸状仮足様突出物はまた、転移性腫瘍細胞が、転移性微小環境と相互作用して二次組織において成長するために重要であることも示されている。ue, T., Brooks, M. W., Inan, M. F., Reinhardt, F. & Weinberg, R. A. The outgrowth of micrometastases is enabled by the formation of filopodium-like protrusions. Cancer discovery 2, 706-721 (2012)。
【０００４】
ファシンは、糸状仮足における主要なアクチン架橋剤であり、他のアクチン結合タンパク質とアミノ酸配列相同性がないことが示されている。to, J. J., Kane, R. E. & Bryan, J. Formation of filopodia in coelomocytes: localization of fascin, a 58,000 dalton actin cross-linking protein. Cell 17, 285-293 (1979); Bryan, J. & Kane, R. E. Separation and interaction of the major components of sea urchin actin gel. J Mol Biol 125, 207-224 (1978); Yamashiro-Matsumura, S. & Matsumura, F. Purification and characterization of an F-actin-bundling 55-kilodalton protein from HeLa cells. J Biol Chem 260, 5087-5097 (1985); Vignjevic, D. et al. Formation of filopodia-like bundles in vitro from a dendritic network. J Cell Biol 160, 951-962 (2003); Vignjevic, D. et al. Role of fascin in filopodial protrusion. J Cell Biol 174, 863-875 (2006); Adams, J. C. Roles of fascin in cell adhesion and motility. Curr Opin Cell Biol 16, 590-596 (2004)。ファシンは、約５５ｋＤａの分子質量を有しており、モノマーとして機能する。ファシンは、１０〜３０の平行なアクチンフィラメントが一緒になって、線状で、小さくまとまった剛性の束へと硬化し、糸状仮足（６０〜２００ｎｍの直径）を形成して、アクチン束にはっきりとわかる機械的剛性を付与する。Tilney, L. G., Connelly, P. S., Vranich, K. A., Shaw, M. K. & Guild, G. M. Why are two different cross-linkers necessary for actin bundle formation in vivo and what does each cross-link contribute? J Cell Biol 143, 121-133 (1998); Claessens, M. M., Bathe, M., Frey, E. & Bausch, A. R. Actin-binding proteins sensitively mediate F-actin bundle stiffness. Nat Mater 5, 748-753 (2006)。ファシンは、腫瘍細胞において、異所的に発現した場合、腫瘍細胞移動、侵襲および転移を促進する。himoto, Y., Kim, D. J. & Adams, J. C. The roles of fascins in health and disease. The Journal of pathology 224, 289-300  (2011)。ファシンの上方調節は、腫瘍細胞に運動特性および侵襲特性を付与する、上皮間葉転換のプログラムの一部であることが示唆された。Machesky, L. M. & Li, A. Fascin: Invasive filopodia promoting metastasis. Commun Integr Biol 3, 263-270 (2010)。
【０００５】
ヒトがん患者に由来する試料に関する検討により、ファシンは、転移のバイオマーカーとなること、およびファシンは、良好な治療標的となることが実証されている。Darnel, A. D. et al. Fascin regulates prostate cancer cell invasion and is associated with metastasis and biochemical failure in prostate cancer. Clin Cancer Res 15, 1376-1383, doi:15/4/1376 [pii]10.1158/1078-0432.CCR-08-1789 (2009); Pelosi, G. et al. Independent value of fascin immunoreactivity for predicting lymph node metastases in typical and atypical pulmonary carcinoids. Lung cancer 42, 203-213 (2003); Hashimoto, Y., Shimada, Y., Kawamura, J., Yamasaki, S. & Imamura, M. The prognostic relevance of fascin expression in human gastric carcinoma. Oncology 67, 262-270 (2004); Cao, D., Ji, H. & Ronnett, B. M. Expression of mesothelin, fascin, and prostate stem cell antigen in primary ovarian mucinous tumors and their utility in differentiating primary ovarian mucinous tumors from metastatic pancreatic mucinous carcinomas in the ovary. Int J Gynecol Pathol 24, 67-72 (2005); Rodriguez-Pinilla, S. M. et al. Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 12, 1533-1539 (2006)。ファシンレベルの向上は、多くのタイプの転移性腫瘍において発見されており、臨床的な悪性表現型、予後不良および生存が一層短くなることに関連している。Tan, V. Y., Lewis, S. J., Adams, J. C. & Martin, R. M. Association of fascin-1 with mortality, disease progression and metastasis in carcinomas: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 11, 52 (2013)。ヒトファシン発現は、正常な成人上皮細胞では低いか、または存在しないが、転移性腫瘍では高度に発現する。rothey, A., Hashizume, R., Sahin, A. A. & McCrea, P. D. Fascin, an actin-bundling protein associated with cell motility, is upregulated in hormone receptor negative breast cancer. Br J Cancer 83, 870-873 (2000); Hashimoto, Y., Skacel, M. & Adams, J. C. Roles of fascin in human carcinoma motility and signaling: prospects for a novel biomarker? The international journal of biochemistry & cell biology 37, 1787-1804 (2005)。２６の免疫組織化学検討（合計で約９，０００名のがん患者）の系統的な精査およびメタ解析により、高ファシンレベルは、致死、リンパ節転移、遠隔転移および疾患進行のリスク増大に関連しており、侵襲性腫瘍および転移性腫瘍の早期特定のための新規なバイオマーカーを提供し得ることが明らかになった。さらに、７３の免疫組織化学検討（合計で約５，０００名のがん患者）の別の系統的な精査およびメタ解析により、全生存率の予測となる、ファシンを含めたいくつかのバイオマーカーが明らかになった。Ruys, A. T. et al. Prognostic Biomarkers in Patients with Resected Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of surgical oncology 21, 487-500, doi:10.1245/s10434-013-3286-x (2014)。さらに、１２２名の膵臓がん患者からの検討により、ファシンのレベルが一層高いことは、転帰不良、再発までの時間および全生存率の低下と相関することが示された。Li, A. et al. Fascin is regulated by slug, promotes progression of pancreatic cancer in mice, and is associated with patient outcomes. Gastroenterology 146, 1386-1396 (2014)。まとめると、ヒトがん患者からのこれらのデータは、がん進行および転移においてファシンに役割があることを示唆している可能性がある。
【０００６】
マウスの遺伝検討により、ファシン遺伝子ノックアウトマウスは正常であることが示され、これは、恐らく胚発生の間に他のアクチン束化タンパク質が機能的に代償するためである。Yamakita, Y., Matsumura, F. & Yamashiro, S. Fascin1 is dispensable for mouse development but is favorable for neonatal survival. Cell Motil Cytoskeleton 66, 524-534 (2009)。
【０００７】
チェックポイント阻害剤によるがん免疫療法は、多数のタイプのがんの処置に大きな影響を及ぼす。Sharma, P. & Allison, J. P. The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56-61 (2015)。免疫療法（細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）またはプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）に対する抗体阻害剤など）は、成功した場合、患者の生存を、化学療法および放射線治療よりも数か月間または数年間延長する。しかし、患者の約２５〜３０％しか免疫療法からの恩恵が引き出されず、免疫療法は一部の患者には、深刻な免疫関連副作用が生じることが知られている。
したがって、現在のがん処置法を改善する新規な処置方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書において開示されている実施形態は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）により表される化合物：
【化１】
2021504344.tif 000003
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4によって置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは−ＯＨにより置換されていてもよい）および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２または３であり、Ｒ7は、低級アルキルであり、Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）
を投与するステップを含む、該患者において化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法または免疫療法を現在受けているか、またはまさに受けようとしている方法。
【０００９】
一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される。一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、化学療法は、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に１年以内に、または最大で１８か月以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に１か月以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、共投与される。一部の実施形態では、患者はがんに罹患している。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、
【００１０】
【化２】
2021504344.tif 000004
からなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ4は、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびメチルにより置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、Ｒ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００１１】
【化３】
2021504344.tif 000005
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００１２】
【化４】
2021504344.tif 000006
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、本方法は、化学治療剤への応答を増大させる方法である。一部の実施形態では、本方法は、免疫療法剤への応答を増大させる方法である。一部の実施形態では、患者は成人ヒトである。
【００１３】
他の実施形態は、それを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、該患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式（Ｉ）によって表される化合物：
【化５】
2021504344.tif 000007
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4によって置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは−ＯＨにより置換されていてもよい）および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２または３であり、Ｒ7は、低級アルキルであり、Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）を投与するステップを含む方法を含む。
【００１４】
一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される。一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、化学療法は、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に１年以内に、または最大で１８か月以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に１か月以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、共投与される。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される。一部の実施形態では、がんは、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、
【００１５】
【化６】
2021504344.tif 000008
からなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ4は、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびフェニル（メチルにより置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００１６】
【化７】
2021504344.tif 000009
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００１７】
【化８】
2021504344.tif 000010
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩である。一部の実施形態では、本方法は、患者に化学治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、患者に免疫療法剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は成人ヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マウスにおけるファシン阻害剤ＮＰ−Ｇ２−０４４の薬物動態（ＰＫ）検討および薬力学（ＰＤ）検討を示す図である。（ａ）  ＮＰ−Ｇ２−０４４の化学構造。（ｂ）  マウスにおけるＮＰ−Ｇ２−０４４のＰＫプロファイル。ＮＰ−Ｇ２−０４４をマウスに、静脈内（２０ｍｇ／ｋｇ、左パネル）または経口的（２０ｍｇ／ｋｇ、中央パネル；５０ｍｇ／ｋｇ、右パネル）に投与した。血液試料を様々な時間点で採取した。次に、この血漿試料を抽出して、ＮＰ−Ｇ２−０４４の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。濃度−時間曲線を示す。（ｃ〜ｆ）  ＮＰ−Ｇ２−０４４は、単剤として腫瘍転移を遮断している。（ｃおよびｄ）  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍細胞を乳腺脂肪体に埋め込み、肺への転移を定量した。ＱＤ：１日、１回。ＢＩＤ：様々な濃度のＮＰ−Ｇ２−０４４による１日２回の処置。各群は、３〜４匹のマウスを有した。データは平均値±標準誤差として示されている。（ｅ）  ヘマトキシリンおよびエオシン染色の代表的な画像は、対照溶媒により処置した、または１００ｍｇ／ｋｇのＮＰ−Ｇ２−０４４により処置したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を注射したマウスに由来する、マウスを犠牲にした後の肺組織切片を示している。（ｆおよびｇ）  ４Ｔ１マウス乳房腫瘍細胞を乳腺脂肪体に埋め込み、肺への転移を定量した。各群は、３〜４匹のマウスを有した。データは平均値±標準誤差として示されている。（ｈおよびｉ）  様々な時間点において投与した場合の腫瘍転移に及ぼすＮＰ−Ｇ２−０４４の影響。４Ｔ１乳房腫瘍細胞は、脂肪体に埋め込んだ。パクリタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ、毎週２回）による化学療法を８日目に与えた。原発腫瘍を１５日目に摘出した。肺における転移性腫瘍を３２日目に定量した。マウスに１日１回、１００ｍｇ／ｋｇのＮＰ−Ｇ２−０４４を与えた（４、８または１５日目に開始）。各群は、２〜４匹のマウスを有した。データは平均値±標準誤差として示されている。
【図２】ファシン阻害剤ＮＰ−Ｇ２−０４４により、腫瘍を有するマウスの全生存率が向上したことを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞を埋め込んだＮＳＧマウスを、ファシン阻害剤、化学療法またはファシン阻害剤＋化学療法の組合せにより処置した。原発腫瘍を２９日目に摘出した。化学療法処置は、４週間とした（印をつけた通り）。ＮＰ−Ｇ２−０４４は、１日目に開始した。（ａおよびｂ）  ファシン阻害剤、化学療法、および組合せのすべてが、腫瘍を有するマウスの全生存率を向上させた。（ａ）  （ｂ）に示されているデータに関する実験スキーム。（ｂ）  ４つの群のマウスに由来するマウスの全生存率曲線。（ｃおよびｄ）  併用療法では、ＮＰ−Ｇ２−０４４による早期処置（１日目または８日目）は、１５日目の遅く始めた処置よりも有効であった。（ｃ）  （ｄ）に示されているデータに関する実験スキーム。（ｄ）  ３つの異なる群に由来するマウスの全生存率曲線。１日目に開始した群は、（ｂ）における４番目の群と同じ群であった。死亡をエンドポイントとして使用した。各群は、３〜５匹のマウスを有した。
【図３】ファシン阻害剤は、免疫療法応答を亢進していることを示す図である。（ａ）原発腫瘍成長に及ぼす影響。対照群中のすべてのマウスが死亡するまで、原発腫瘍の体積を、毎週、測定した。データは平均値±標準誤差として示されている。（ｂおよびｂ）ファシン阻害剤、免疫療法（抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体）、および組合せのすべてが、腫瘍を有するマウスの全生存率を向上させた。（ｂ）（ｃ）に示されているデータに関する実験スキーム。（ｃ）４つの群のマウスに由来するマウスの全生存率曲線。（ｄおよびｅ）併用療法において、ＮＰ−Ｇ２−０４４（８日目に開始）と遅い処置（２２日目に開始）のどちらも、免疫療法の応答を亢進した。（ｄ）（ｅ）に示されているデータに関する実験スキーム。（ｅ）２つの異なる群に由来するマウスの全生存率曲線。８日目に開始した群は、（ｃ）における４番目の群と同じ群であった。死亡をエンドポイントとして使用した。各群は、７〜１０匹のマウスを有した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の詳細説明では、その一部をなす添付の図面を参照する。図面では、類似記号は、文脈が特に指示しない限り、類似の構成要素を特定している。詳細説明、図面および特許請求の範囲に記載されている例示的実施形態は、限定的なものであることを意図するものではない。他の実施形態が利用されてもよく、ここに提示されている主題の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の変更がなされてもよい。
【００２０】
定義
本技術は、本明細書の全体にわたり説明されている、いくつかの定義を使用して本明細書に記載されている。
本要素を記載する文脈において（とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、ならびに類似の指示語の使用は、本明細書中において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
本明細書で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、この語が使用される文脈に応じて、ある程度の範囲で様々となる。当業者にとって明確ではない用語の使用がある場合、その用語が使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の期間のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。
２つの文字または記号間のものではないダッシュ記号（「−」）は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合している。
【００２１】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載されている事象または状況が行われてもよく、または行われなくてもよいこと、および記載したことは、その事象または状況が行われる場合、およびその事象または状況が行われない場合を含む。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含有するいずれの基に関しても、このような基は、立体的に、経験的に、合成で実現可能ではない、および／または内在的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことが当業者により理解されよう。
【００２２】
「アルキル」は、表示数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子などの１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖を包含する。例えばＣ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子からなる直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが含まれる。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが、２つの結合点を有する、アルキルの別の部分集合である。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子などの２〜８個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ0アルキレンは、共有結合を示し、Ｃ1アルキレンは、メチレン基である。特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されることが意図されており、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことが意図されており、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００２３】
「アルケニル」とは、表示数の炭素原子、通常、１〜８個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子、および少なくとも１つ、好ましくは１〜２つのビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲には、シス異性体およびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。「低級アルケニル」とは、Ｃ2−Ｃ4アルケニルによって示され得る、１〜４個の炭素を有するアルケニル基を指す。
【００２４】
「シクロアルキル」は、表示数の炭素環原子、例えば、３〜１０個または３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族性の部分飽和なまたは完全に飽和な炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋基およびかご型環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が含まれる。さらに、多環式シクロアルキル基の環の１つは、芳香族でもあってもよいが、但し、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基である一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例が、以下に記載されている。
【００２５】
「アリール」は、環中に、表示数の炭素原子、例えば６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。一部の例では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族（例えば、ナフチル）である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含むことができるが、但し、多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基と見なされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とは見なされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基と見なされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合点に関わりなく、本明細書で定義されている「ヘテロアリール」も包含しないし、重複もしない（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルは、どちらもヘテロアリール基である）。一部の例では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある種の場合、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加例が、以下に記載されている。
【００２６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）からなる表示数の環原子を含有する芳香族環（例えば、５〜１２員または５〜１０員のヘテロアリール）を示し、残りの環原子は炭素である。５員のヘテロアリールは、５個の環原子を有するヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、６個の環原子を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール基は、隣接Ｓ原子およびＯ原子を含まない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、１以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容する通りに、炭素原子または窒素原子によって親構造に結合していてもよい。例えば、「ピリジル」は、２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基を含み、「ピロリル」は、１−ピロリル基、２−ピロリル基および３−ピロリル基を含む。窒素が、ヘテロアリール環中に存在する場合、窒素は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）。さらに、硫黄が、ヘテロアリール環中に存在する場合、硫黄は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい（すなわち、Ｓ+−Ｏ-またはＳＯ2）。ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。
【００２８】
一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）およびテトラジンが含まれる。
【００２９】
一部の例では、多環式アリール基の両方の環が、芳香族である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが含まれる。
【００３０】
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含むことができるが、但し、多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基と見なされる一方、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とは見なされない。非芳香族環に縮合しているヘテロアリール基からなる多環式ヘテロアルキル基の例が、以下に記載されている。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子）からなる表示数の環原子を含有する、非芳香族性の部分不飽和な、または完全に飽和な環（例えば、３〜１０員または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を示し、残りの環原子は炭素である。５員のヘテロシクロアルキルは、５環原子を有するヘテロシクロアルキルである。６員のヘテロシクロアルキルは、６環原子を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。窒素が、ヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、窒素は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）。例には、ピペリジニルＮ−オキシドおよびモルホリニル−Ｎ−オキシドが含まれる。さらに、硫黄が、ヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、硫黄は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい（すなわち、Ｓ+−Ｏ-または−ＳＯ2−）。例には、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の環の１つは、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよいが、但し、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされる一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例が、以下に記載されている。
【００３２】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合している表示数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどが意図される。アルコキシ基は、同様に酸素架橋を介して結合している、上で定義したシクロアルキル基を含むことがさらに意図されている。アルコキシ基は、酸素架橋を介して結合している１〜６個の炭素原子を通常、有する。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００３３】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定原子または基上のいずれか１個または複数の水素が、示されている基から選択したものによって置き換えられていることを意味するが、但し、指定原子の通常の価数は超えないことを条件とする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物または有用な合成中間体となる場合に限り、許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離に耐える十分に強固な化合物、および少なくとも実際的な利用性を有する薬剤としてのその後の製剤を暗示することが意図される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが、可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分に存在することを理解すべきである。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１〜５つ、１〜３つまたは１〜２つのハロ基により置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびハロは、本明細書で定義されている通りである。低級ハロアルキルは、１〜５つ、１〜３つまたは１〜２つのハロ基により置換されているＣ1−Ｃ4アルキルを指す。
「低級アルキルフェニル」とは、Ｃ1−Ｃ4アルキルを指す。
【００３５】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間配列だけが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。記号「（±）」は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために使用され得る。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。「メソ化合物」または「メソ異性体」は、一組の立体異性体の非光学活性なメンバーである。メソ異性体は、２個以上の立体中心を含むが、キラルではない（すなわち、分子内に不斉面が存在する）。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに準拠して特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらか一方により指定され得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、この化合物が平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本明細書に開示および／または記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体を生じ得る。特に示さない限り、本明細書に開示および／または記載されている化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めた、このような可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体のすべてを含む。鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割され得る。特に指定しない限り、本明細書に開示および／または記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、この化合物は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を含むことが意図されている。
【００３６】
「互変異性体」は、互変異性によって相互交換する構造的に異なる異性体である。互変異性は、異性体の一形態であり、プロトトロピックな互変異性またはプロトンのシフトした互変異性を含み、これは、酸−塩基化学の部分集合と考えられる。プロトトロピックな互変異性またはプロトンシフト互変異性は、結合次数、多くの場合、単結合と隣接二重結合との相互交換の変化を伴うプロトンの移動を含む。互変異性が可能な場合（例えば、溶液中では）、互変異性体の化学平衡に到達し得る。互変異性の一例は、ケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンという互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オンという互変異性体の相互変換である。本明細書において記載されている化合物が、互変異性の可能な部分を含有する場合、および特に指定しない限り、本化合物は、すべての可能な互変異性体を含むことが意図されている。
【００３７】
本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩およびそれらの混合物を含む。
「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、および同様の塩、ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは、０〜４である）などのアルカン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。
【００３８】
さらに、本明細書において記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に準拠して、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸により処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成法を認識している。
【００３９】
本明細書に開示および／または記載されている化合物は、同位体が富化され、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃおよび／または14Ｃの含有を富化することができる。一実施形態では、本化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および／または記載されている化合物の有効性を改善し、その作用期間を増大することがある。重水素置換化合物は、Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989,  45(21), 6601-21; and Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。
本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「フラグメント」は、同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことが意図されている。
【００４０】
用語「活性剤」は、生物活性を有する物質を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的利用性を有する物質である。例えば、活性剤は、抗転移治療剤とすることができる。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、ヒトまたは非ヒト対象に投与した場合に、症状の改善、疾患進行の減速または疾患の予防などの治療的利益をもたらすか、またはインビトロもしくはインビボでファシン活性を阻害するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ファシン活性の阻害に応答して疾患の症状を低減させるのに十分な量とすることができる。
【００４１】
「ファシン活性の阻害」とは、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩の非存在下でのファシンの活性と比べて、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩の存在に対する、直接的または間接的な応答として、ファシン活性が低下することを指す。活性の低下は、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、ファシンまたは後にファシン活性に影響を及ぼす１つまたは複数の他の因子との直接的な相互作用によることがある。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、約５００マイクロモル濃度、約１００マイクロモル濃度、約１０マイクロモル濃度、約１マイクロモル濃度、約５００ナノモル濃度、約４００ナノモル濃度、約３００ナノモル濃度、約２００ナノモル濃度、約１００ナノモル濃度、約５０ナノモル濃度、約１０ナノモル濃度、約１０ナノモル濃度未満、またはこれらの値のいずれか２つを含めたこれらの間の範囲のＩＣ50（ファシン活性の５０％を阻害する濃度）値を有する。
「ファシン活性の阻害に応答する疾患」とは、ファシンの阻害により、症状の改善、疾患進行の低下、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または異常活性の阻害、および／またはある種の細胞タイプ（がん細胞など）の死滅などの、治療的利益が実現する疾患である。
【００４２】
「処置」または「処置する」とは、患者における疾患のなんらかの処置を意味し、以下：
ａ）疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること
ｂ）疾患の進行を阻止すること
ｃ）臨床症状の発達を減速または抑止すること、および／または
ｄ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
を含む。
「対象」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象になった、または対象に将来なる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方に有用となり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「がん」は、哺乳動物の固形腫瘍および血液悪性疾患を含む。用語「腫瘍細胞」および「がん細胞」は、本明細書において互換的に使用される。
「哺乳動物の固形腫瘍」には、頭頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科系の器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、中枢神経系のがん、軟部組織および骨の肉腫、ならびに皮膚および眼起源の黒色腫が含まれる。
【００４４】
用語「血液悪性疾患」は、小児期の白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚を起源とするリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞腫瘍およびＡＩＤＳに関連するがんを含む。
同様に、これらの例において、および他所において、略称は以下の意味を有する：
【００４５】
【表１】
2021504344.tif 000011
【００４６】
転移阻害剤化合物
本技術は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、米国特許第９，５７３，９４６号と共に、米国特許出願第１３／９７２，６４９号および同第１４／６２６，７９１号に記載されているファシン阻害剤などの、転移阻害剤を含む、共同治療法に使用するための化合物を提供する。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂ：
【００４７】
【化９】
2021504344.tif 000012
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨ、ＣＲ3またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6の４つ以下しかＮではないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１〜３つのＲ6により置換されていてもよく、
Ｌ2は、−ＮＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ82−、−ＣＲ82Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ82−および−ＣＲ82ＮＲ8−からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキルまたは−ＯＨにより置換されていてもよい）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ6はそれぞれ、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、低級ハロアルキルおよび−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、
Ｒ11は、水素またはＲ3である）から選択される化合物であるが、
但し、この化合物は、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドではないことを条件とする。
【００４８】
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式ＩＩの化合物から選択される化合物
【化１０】
2021504344.tif 000013
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｒ1は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１〜３つのＲ6により置換されていてもよく、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ2−および−ＣＨ2ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ6はそれぞれ、ハロ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）および低級ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する）であるが、
但し、この化合物は、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドではないことを条件とする）。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物から選択される化合物
【００４９】
【化１１】
2021504344.tif 000014
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ6はそれぞれ、ハロ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）および低級ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する）であるが、
但し、この化合物は、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドではないことを条件とする）。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈの化合物から選択される化合物：
【００５０】
【化１２】
2021504344.tif 000015
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成する）であるが、
但し、この化合物は、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドではないことを条件とする）。
【００５１】
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物：
【化１３】
2021504344.tif 000016
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｌ2は、−ＮＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ82−、−ＣＲ82Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ82−および−ＣＲ82ＮＲ8−からなる群から選択され、
Ｒ2aは、水素または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2であり、Ｒ2は、低級アルキル、６員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキルまたは−ＯＨにより置換されていてもよい）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択される）。
一部の実施形態では、Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−または−ＣＨ2ＮＨ−である。
【００５２】
一部の実施形態では、Ａ1はＮであり、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2はＮであり、Ａ1、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５３】
一部の実施形態では、Ａ1およびＡ2はＮである。一部の実施形態では、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ3、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ3、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ3、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ4はＮであり、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ5はＮであり、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ6はＮであり、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ5はＮであり、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ6はＮであり、Ａ3およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5およびＡ6はＮであり、Ａ3およびＡ4は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ａ1およびＡ3はＮである。一部の実施形態では、Ａ2、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ2、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ4はＮであり、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ5はＮであり、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ6はＮであり、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ5はＮであり、Ａ2およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ4は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ａ1およびＡ4はＮである。一部の実施形態では、Ａ2、Ａ3、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ2、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ2、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ2、Ａ3およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ3はＮであり、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ5はＮであり、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ6はＮであり、Ａ3およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ5はＮであり、Ａ2およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ａ1およびＡ5はＮである。一部の実施形態では、Ａ2、Ａ4、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ2、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ4はＮであり、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ3はＮであり、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ6はＮであり、Ａ4およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ3はＮであり、Ａ2およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ6はＮであり、Ａ2およびＡ4は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５７】
一部の実施形態では、Ａ1およびＡ6はＮである。一部の実施形態では、Ａ2、Ａ4、Ａ5およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ2、Ａ5およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ2、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ4はＮであり、Ａ5およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ5はＮであり、Ａ4およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ2およびＡ3はＮであり、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ5はＮであり、Ａ2およびＡ3は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ3はＮであり、Ａ2およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5およびＡ3はＮであり、Ａ2およびＡ4は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ａ2はＮである。一部の実施形態では、Ａ1は、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3はＮであり、Ａ4、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4はＮであり、Ａ3、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5はＮであり、Ａ3、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ6はＮであり、Ａ3、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ4はＮであり、Ａ5およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ5はＮであり、Ａ4およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ3およびＡ6はＮであり、Ａ4およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ5はＮであり、Ａ3およびＡ6は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ4およびＡ6はＮであり、Ａ3およびＡ5は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。一部の実施形態では、Ａ5およびＡ6はＮであり、Ａ3およびＡ4は、独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ1は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、４−トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、４−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、４−クロロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、４−メチルフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、１〜３つのＲ6により置換されていてもよいピリジルである。
一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ2は、２つのＲ4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ2は、２つのＲ4により置換されている５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ2は、２つのＲ4により置換されている６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ2は、１つのＲ4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ2は、１つのＲ4により置換されている５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ2は、１つのＲ4により置換されている６員のヘテロアリールである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ2は、フェニル、クロロフェニル、メチルフランである。一部の実施形態では、Ｒ2は、チオフェン、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択され、これらは、メチルにより置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ2は、ピリダジン、イソオキサゾールまたはオキサゾールである。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含む。
一部の実施形態では、Ｒ2は、フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ2は、以下：
【００６２】
【化１４】
2021504344.tif 000017
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ2は、
【００６３】
【化１５】
2021504344.tif 000018
である。一部の実施形態では、Ｒ2は、
【化１６】
2021504344.tif 000019
である。
一部の実施形態では、Ｒ2は、
【００６４】
【化１７】
2021504344.tif 000020
である。
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂまたはＶＩＩＩｃの一部の実施形態では、Ｒ2は、エチルまたはイソプロピルである。式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂまたはＶＩＩＩｃの一部の実施形態では、Ｒ2は、
【００６５】
【化１８】
2021504344.tif 000021
である。
一部の実施形態では、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよいＲ5であり、Ｒ5は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ2は、１つのＲ4により置換されているＲ5である。一部の実施形態では、Ｒ2は、２つのＲ4により置換されているＲ5である。一部の実施形態では、Ｒ2は、３つのＲ4により置換されているＲ5である。一部の実施形態では、Ｒ2は、４つのＲ4により置換されているＲ5である。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ4は、低級アルキル（メチルなど）、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびフェニル（メチルにより置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
【００６７】
一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、Ｒ3は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ3は、低級アルキルである。
一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、Ｒ6は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ6は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ6は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ6は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ6は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ6は、４−トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ6は、４−フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ6は、４−クロロである。一部の実施形態では、Ｒ6は、４−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ6は、４−シアノである。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、以下
【００６８】
【化１９】
2021504344.tif 000022
2021504344.tif 000023
2021504344.tif 000024
2021504344.tif 000025
2021504344.tif 000026
から選択される化合物もしくは互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６９】
一部の実施形態では、上記の化合物のいずれかにおける基
【化２０】
2021504344.tif 000027
は、
【００７０】
【化２１】
2021504344.tif 000028
により置き換えられている。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、以下
【００７１】
【化２２】
2021504344.tif 000029
2021504344.tif 000030
2021504344.tif 000031
2021504344.tif 000032
2021504344.tif 000033
から選択される化合物もしくは互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩である。
一部の実施形態では、上記の化合物のいずれかにおける基
【００７２】
【化２３】
2021504344.tif 000034
は、
【００７３】
【化２４】
2021504344.tif 000035
により置き換えられている。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、表２から選択される化合物もしくは互変異性体、および／または薬学的に許容されるそれらの塩である：
【００７４】
【表２】
2021504344.tif 000036
2021504344.tif 000037
2021504344.tif 000038
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2021504344.tif 000041
2021504344.tif 000042
【００７５】
一実施形態では、本技術は、１００μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有するファシン阻害剤である、転移阻害剤を提供する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、５０μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、２０μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、８μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。
同様に、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩によりがんを処置する（例えば、転移を阻害する）ために治療的に有効な投与量を評価する方法であって、インビトロで薬剤のＩＣ50を決定するステップを含む方法が提供される。このような方法は、がん細胞の移動を阻止するために、体積あたりに必要とされる薬剤の概算量の算出を可能にする。このような量は、例えば、標準微量希釈法によって決定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている本化合物または組成物は、長期間の時間にわたり、または断続的に、多回用量で投与することができる。
【００７６】
第２の薬剤
本開示の転移阻害剤は、がんを処置するために好適な第２の薬剤による共同治療法の一部とすることができる。例えば、一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学治療剤または免疫療法剤である。
一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、ＦＤＡ承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系；シクロホスファミド、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系が含まれる。
一部の実施形態では、第２の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、ＦＤＡ承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
【００７７】
患者集団
本明細書に記載されている方法によって処置される患者は、１つまたは複数のがんに罹患していることがある。がんは、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がん、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんから選択され得る。
【００７８】
一部の実施形態では、がんは、高ファシンレベルを実証するものから選択され得る。例えば、これは、例えば、以下の表に記載されている高ファシンレベルを有する特定のがんの部分集団とすることができ、それらの参照文献の各々の全体が参照により組み込まれている。
【００７９】
【表３】
2021504344.tif 000043
【００８０】
一部の実施形態では、がんは、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、以下に記載されているものとすることができる：Strong association of fascin expression with triple negative breast cancer and basal-like phenotype in African-American women. Journal of Clinical Pathology. 2014; Prognostic Significance of Basal-Like Phenotype and Fascin Expression in Node-Negative Invasive Breast Carcinomas Clinical Cancer Research, 2006; Fascin expression predicts an aggressive clinical course in patients with advanced breast cancer Oncol Lett. 2015 Jul;10(1):121-130. Epub 2015 May 8; Fascin Is a Key Regulator of Breast Cancer Invasion That Acts via the Modification of Metastasis-Associated Molecules PLoS One. 2011; 6(11): e27339; Fascin is involved in the chemotherapeutic resistance of breast cancer cells predominantly via the PI3K/Akt pathway British Journal of Cancer (2014) 111, 1552-1561; Fascin is Expressed in Basal-Liketype Triple Negative Breast Cancer Associated with High Malignant Potential in Japanese Women Int J Cancer Clin Res 2015, 2:5; Fascin expression in colorectal carcinomas Clinics vol.65 no.2 Sao Paulo  2010; Fascin-1 as a biomarker and prospective therapeutic target in colorectal cancer.Expert Rev Mol Diagn. 2015 Jan;15(1):41-8; Overexpression of fascin-1 in advanced colorectal adenocarcinoma: Tissue microarray analysis of immunostaining scores with clinicopathological parameters, Disease Markers 23 (2007) 153-160; Prognostic Impact of Fascin-1 Expression is More Significant in Advanced Colorectal Cancer Journal of Surgical Research Volume 172, Issue 1, January 2012, Pages 102-108; Fascin overexpression promotes neoplastic progression in oral squamous cell carcinoma BMC Cancer 2012 12:32; Fascin upregulation in primary head and neck squamous cell carcinoma is associated with lymphatic metastasis Oncology Letters June 2014 Volume 7 Issue 6; OP050: Expression of fascin in squamous cell carcinoma of the oral cavity: Clinicopathological, prognostic significance and cell line study Oral Oncology Volume 49, Supplement 1, 1 May 2013, Pages S24-S25; Fascin Expression in Oral Squamous Cell Carcinoma using an Immunohistochemical Technique Journal of Dentomaxillofacial Radiology, Pathology and Surgery, Vol 4, No 2, Summer 2015; Independent prognostic value of fascin immunoreactivity in stage I nonsmall cell lung cancer. Br J Cancer. 2003 Feb 24;88(4):537-47; Serological investigation of the clinical significance of fascin in non-small-cell lung cancer, Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):346-52. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.08.017; Expression and diagnosis value of Fascin in non-small cell lung cancer patients Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013 Aug 20;93(31):2505-7; Expression of Fascin-1 on human lung cancer and paracarcinoma tissue and its relation to clinicopathological characteristics in patients with lung cancer, OncoTargets and Therapy 15 September 2015 Volume 2015: 8: 2571-2576; EMMPRIN and fascin expression in non-small cell lung carcinoma Central European Journal of Medicine, December 2010, Volume 5, Issue 6, pp 659-665; Significance of Immunohistochemical Expression of Fascin and Caveolin-1 in Non Small Cell Lung Cancer INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER RESEARCH 10(1):14-26 DECEMBER 2013; Fascin 1 promoted the growth and migration of non-small cell lung cancer cells by activating YAP/TEAD signaling, TUMOR BIOLOGY; August 2016; Expression of Actin-bundling Protein Fascin and its Relationship with Altered E-cadherin and B-catenin Expressions in Ovarian Serous Neoplasms, The Korean Journal of Pathology 2005; 39: 258-64; Increased expression of fascin, motility associated protein, in cell cultures derived from ovarian cancer and in borderline and carcinomatous ovarian tumors, Clinical & Experimental Metastasis January 2000, Volume 18, Issue 1, pp 83-88; Prognostic significance of fascin expression in advanced poorly differentiated serous ovarian cancer, Anticancer Res. 2008 May-Jun;28(3B):1905-10; Fascin is regulated by slug, promotes progression of pancreatic cancer in mice, and is associated with patient outcomes, Gastroenterology. 2014 May;146(5):1386-96.e1-17; Fascin Regulates Prostate Cancer Cell Invasion and Is Associated with Metastasis and Biochemical Failure in Prostate Cancer Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1376-83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1789; Fascin-1 expression correlates with repression of E-cadherin expression in hepatocellular carcinoma (HCC) cells and augments their invasiveness in combination with matrix metalloproteinases, Cancer Science. 14 March 2011; Fascin expression is related to poor survival in gastric cancer, Pathology International. Volume 62, Issue 12.  December 2012, Pages 777-784; Increasing expression of fascin in renal cell carcinoma associated with clinicopathological parameters of aggressiveness, Histology and Histopathology [01 Dec 2006, 21(12):1287-1293; Phosphorylation of Fascin Decreases the Risk of Poor Survival in Patients With Esophageal Squamous Cell Carcinoma, J Histochem Cytochem. 2010 Nov; 58(11): 979-988; Effects of small interfering RNAs targeting fascin on human esophageal squamous cell carcinoma cell lines, Diagnostic Pathology 2010 5:41; Fascin and CK4 as Biomarkers for Esophageal Squamous Cell Carcinoma, Anticancer Res. Author manuscript; available in PMC 2011 Dec 12; The Role of Fascin in the Migration and Invasiveness of Malignant Glioma Cells, Neoplasia, Volume 10, Issue 2 - February 2008, Pages 149-159; Fascin-1 knock-down of human glioma cells reduces their microvilli/filopodia while improving their susceptibility to lymphocyte-mediated cytotoxicity, Am J Transl Res. 2015; 7(2): 271-284; Fascin-1 expression in papillary and invasive urothelial carcinomas of the urinary bladder, Human Pathology, Volume 36, Issue 7 - July 2005, Pages 741-746; The Role of Fascin in Migration and Invasion of Urothelial Carcinoma of the Bladder, Urologia Internationalis, 2013; 91:227-235; Fascin Regulates Nuclear Movement and Deformation in Migrating Cells Developmental Cell.  Volume 38, Issue 4, p371-383, 22 August 2016。
【００８１】
一部の実施形態では、がんは、がんの化学療法または免疫療法が有効であることを示したがんである。一部の実施形態は、上記のがんのサブグループのうちの１つ、例えば、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ、トリプルネガティブ乳がんに患者が罹患している場合を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去２週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８または２４か月間、化学療法を既に受けている。一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去２週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８または２４か月間、免疫療法を既に受けている。
【００８３】
方法
本開示は、それを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、該患者に、本開示に記載されている、化学治療剤または免疫療法剤、および転移阻害化合物を投与するステップを含む方法を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、ＦＤＡ承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系；シクロホスファミド；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系；カルボプラチンまたはシスプラチンなどの白金をベースとする薬物が含まれる。化学治療剤は、当分野において公知の、薬剤の組合せとすることができる。例えば、臨床腫瘍学者は、カルボプラチンまたはシスプラチンなどの白金をベースとする薬物と、パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン系とを組み合わせる。追加的な化学治療剤には、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エキセメスタン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、レトロゾール、エストラムスチン、ミトキサントロン、エトポシド、ビノレルビンまたはペメトレキセドが含まれる。
【００８５】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、ＦＤＡ承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）により表される化合物：
【００８６】
【化２５】
2021504344.tif 000044
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、
Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）。
【００８７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、
【００８８】
【化２６】
2021504344.tif 000045
からなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ4は、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびフェニル（メチルにより置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００８９】
【化２７】
2021504344.tif 000046
2021504344.tif 000047
もしくはそれらの互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がん、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんから選択され得る。
【００９１】
一部の実施形態では、がんは、がんの化学療法または免疫療法が有効であることを示したがんである。一部の実施形態は、患者が、上記のがんの１つの部分群、例えば、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ、トリプルネガティブ乳がんに罹患している場合を含む。
一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去２週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８または２４か月間、化学療法を既に受けている。一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去２週間、１、２、３，４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８または２４か月、免疫療法を既に受けている。
【００９２】
他の実施形態は、それを必要とする患者における化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、該患者に本開示に記載の転移阻害化合物を投与するステップを含む方法を含む。
【００９３】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、ＦＤＡ承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系；シクロホスファミド、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系が含まれる。
一部の実施形態では、第２の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、ＦＤＡ承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）により表される化合物：
【００９４】
【化２８】
2021504344.tif 000048
もしくはその互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｒ2は、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または−ＯＨにより置換されていてもよい）、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
Ｒ3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２つのＲ10は、それらの結合している原子と一緒になって、４〜６員の環を形成し、
Ｙは、ＣＦ3、Ｃｌ、ＦおよびＭｅからなる群から選択される）。
【００９５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4により置換されていてもよく、Ｒ2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ2は、
【００９６】
【化２９】
2021504344.tif 000049
からなる群から選択される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ4は、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノおよびフェニル（メチルにより置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００９７】
【化３０】
2021504344.tif 000050
もしくはそれらの互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、化学治療剤または免疫療法剤への応答の増大は、患者または患者集団において、転移阻害化合物による治療法ではなく、化学治療剤または免疫療法剤による治療法に比べて、予後生存、例えば患者集団の平均生存が増大すること、および／または腫瘍の成長もしくは腫瘍の存在の低下が増大することを意味する。一部の実施形態では、化学治療剤または免疫療法剤への応答の増大は相乗性があり、この作用が、化学治療剤または免疫療法剤を単独で投与するよりも高いこと、および転移阻害化合物単独を投与するよりも高いことを意味する。疾患の処置または予防の有効性は、例えば、疾患進行、疾患寛解、症状重症度、疼痛の軽減、クオリティオブライフ、処置作用の持続のために必要な投薬量、疾患マーカーのレベル、または処置されているもしくは予防のために標的化されている所与の疾患に適切な他の任意の測定可能パラメータを測定することによって評価することができる。このようなパラメータのいずれか１つ、またはパラメータの任意の組合せを測定することにより、処置または予防の有効性をモニタリングすることは、当業者の能力の範囲内に十分ある。
【００９９】
本開示の転移阻害化合物の量は、医療専門家によって決定することができる。生成物の１日あたりの投与量は、１日あたり、成人ヒトあたり、１０〜２，０００ｍｇという幅広い範囲、またはそれらのうちの任意の範囲にわたり様々となり得る。経口投与に関すると、本組成物は、処置される患者への投与量の対症調節（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する、錠剤、カプセル剤の形態、または他の経口投与可能な形態で好ましくは提供される。薬物の有効量は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで通常、供給される。好ましくは、その範囲は、１日あたり体重の約０．０１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ、またはそれらのうちの任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり体重の約０．０１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ、またはそれらのうちの任意の範囲。より好ましくは、１日あたり体重の約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、またはそれらのうちの任意の範囲。転移阻害化合物は、１日あたり、１〜４回のレジメンで投与され得る。例えば、本開示の転移阻害化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇのうちの１つまたは複数の用量で投与されてもよい。例えば、開示した転移阻害化合物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３１、３２、３３、３４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。値、および列挙されている値への中間範囲もまた、本開示の一部であることが意図される。これらの値は、静脈注入および／または皮下の送達に適用することができる。本明細書に記載さ���ている送達の他の形態も、これらの用量で投与されてもよい。投与量は、患者の要件、処置されている状態の重症度、および使用されている転移阻害化合物に応じて、様々となり得る。毎日の投与または定期的投与後のいずれかの使用が使用され得る。
【０１００】
転移阻害化合物は、化学治療剤または免疫療法剤と同時に投与されてもよく、または化学治療剤もしくは免疫療法剤を投与して１年以内、または最大で１８か月以内、例えば、１、２、３、４、５、６もしくは７日以内、または１、２、３、４週以内、または１、２、３、４５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４か月以内に投与されてもよい。
【０１０１】
組成物
本明細書に記載されている化合物（例えば、転移阻害化合物）は、医薬組成物として製剤化されて、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、静脈内、筋肉内、局所、経皮的、鞘内、眼内、経鼻、腹腔内または皮下経路によって、選択された投与経路、すなわち経口または非経腸に適合する様々な形態で投与することができる。
【０１０２】
本明細書に記載されている本化合物（例えば、転移阻害化合物）は、不活性希釈剤または吸収性の可食性担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与され得る。それらは、硬質シェルゼラチンカプセルまたは軟質シェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物に直接取り込ませてもよい。経口治療の投与の場合、活性化合物は、１種または複数の賦形剤と組み合わされて、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ワッファー剤などの形態で使用されてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物の割合は、当然ながら、様々であってもよく、所与の単位剤形の質量の約２〜約６０％の間となるのが好都合となり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
【０１０３】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などもまた、以下を含有してもよい：ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリー着香料などの着香剤が添加されてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、単位剤形は、上記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。様々な他の物質が、コーティング剤として存在してもよく、または他には、固体単位剤形の物理形態を改変するために供給されてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などによりコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルピルパラベン、色素、ならびにチェリー風味剤またはオレンジ風味剤などの着香料を含有してもよい。任意の単位剤形を調製する際に使用される物質は、使用される量で、薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、本活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれてもよい。
【０１０４】
本明細書に記載されている活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中で調製され得、非毒性界面活性剤と混合されてもよい。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油中で調製することができる。保管および使用の通常の条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含む。
【０１０５】
注射または注入に好適な医薬剤形は、リポソームにカプセル封入されていてもよい、滅菌注射溶液剤もしくは注入溶液剤、または滅菌注射分散剤もしくは注入分散剤を即時調製するようになされている活性成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌散剤を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌流体とすべきであり、製造および保管の条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよび好適なそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こすことができる。多くの例では、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含ませるのが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延する作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンからなる組成物の使用により引き起こすことができる。
注射用滅菌溶液剤は、適切な溶媒中、必要量の活性化合物を上で列挙した他の成分のいくつかと共に必要に応じて配合し、次いでフィルター殺菌することにより調製される。注射用滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥技法および凍結乾燥技法であり、これらは、活性成分およびあらかじめ滅菌ろ過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１０６】
局所投与の場合、すなわち、それらが液体である場合、本化合物は、純粋形態で適用され得る。しかし、固体または液体であってもよい、皮膚化学的に許容される担体と組み合わせて、本化合物を組成物または製剤として皮膚に投与するのが一般に望ましい。
有用な固体担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどの微粉砕固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが含まれ、この場合、本化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、非毒性の界面活性剤の一助を受けてもよい。フレグランスおよび追加的な抗微生物剤などのアジュバントを加えて、所与の使用向けの特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他のドレッシング剤を含浸するために使用される吸収性パッドから施用することができるか、またはポンプタイプもしくはエアゾール噴霧器を使用して罹患領域に噴霧することができる。
【０１０７】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変無機物質などの増粘剤が、液体担体と使用されて、使用者の皮膚に直接施用するために、塗ることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸剤などを形成することができる。
【０１０８】
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を皮膚に送達するために使用することができる、有用な皮膚科学的組成物の例は、当分野に公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の有用な投与量は、動物モデルにおいて、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１０９】
一般に、ローション剤などの溶液組成物中での、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の濃度は、約０．０１質量%、約０．１質量%、約１．０質量%、約２．０質量%、約３．０質量%、約４．０質量%、約５．０質量%、約１０．０質量%、約２５．０質量%、または、これらの値の任意の２つを含む、これらの値の任意の２つの間の範囲である。ゲル剤または散剤などの半固体または固体組成物における濃度は、約０．０１質量%、約０．１質量%、約１．０質量%、約２．０質量%、約３．０質量%、約４．０質量%、約５．０質量%、約１０．０質量%、約２５．０質量%、または、これらの値の任意の２つを含む、これらの値の任意の２つの間の範囲である。
【０１１０】
処置において使用するために必要な化合物、または活性塩、またはその誘導体の量は、選択した特定の塩によってだけではなく、投与経路によっても様々となり、処置されている状態の性質、患者の年齢および状態は、最終的には、担当医師または臨床医の自由裁量にあるであろう。しかし、一般に、好適な用量は、1日あたり、レシピエントの体重の１キログラムあたり、約１．０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約３．０〜約５０ｍｇなどの、1日あたり、体重の約２．０〜約１００ｍｇ／ｋｇなどの、１日あたり、体重の約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるか、または約５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあろう。代替的に、本組成物は、２日間の休みを含めて５日間連続で、１週間に５回、または３日間の休みを含めて４日間連続で１週間に４回、または１日おきに投与され得る。
【０１１１】
マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知である（例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい）。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、結腸がんおよび／または卵巣がんの処置に有用なもの）は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇという投与量レベルで投与され得る。一部の実施形態では、化合物は、体重の約１ｍｇ／ｋｇ以上、５ｍｇ／ｋｇ以上；１０ｍｇ／ｋｇ以上、１５ｍｇ／ｋｇ以上、２０ｍｇ／ｋｇ以上、２５ｍｇ／ｋｇ以上、３０ｍｇ／ｋｇ以上、３５ｍｇ／ｋｇ以上、４０ｍｇ／ｋｇ以上、４５ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍｇ／ｋｇ以上、６０ｍｇ／ｋｇ以上、７０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で投与されてもよい。０．０１ｍｇ／ｋｇより少ない、または７０ｍｇ／ｋｇより多い投与量（例えば７０〜２００ｍｇ／ｋｇ）が、対象に投与され得ることがやはり理解されよう。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、化学療法（すなわち、転移阻止）において使用されてもよく、一層高い投与量で投与されてもよい。例えば、化学療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたり、対象の体重の約１００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約２８０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２６０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、投与され得る。
ある種の他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、支持療法（例えば、腫瘍の一般的なタイプの範囲の手術または照射へのアジュバントとして）に使用されてもよく、一層低い投与量で投与されてもよい。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたり、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、投与され得る。
【０１１３】
ある種の他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、転移性がんを処置するために使用されてもよく（例えば、卵巣がんおよび／または結腸がん）、中間投与量で投与されてもよい。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回で、１日あたり、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇで投与され得る。
本化合物は、単位剤形中で都合よく投与され、例えば、単位剤形あたり、４５〜３０００ｍｇ、好都合には９０〜２２５０ｍｇ、最も好都合には４５０〜１５００ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、本化合物は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【０１１４】
理想的には、活性成分は、約０．５ｎＭ〜約１０μＭ、または約１ｎＭ〜１μＭ、または約１０ｎＭ〜約０．５μＭの活性化合物となるピーク血漿中濃度を実現するように投与されるべきである。これは、例えば、生理食塩水中であってもよい、活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈内注射により実現することができるか、または約２０〜２０００ｍｇの活性成分を含有するボーラス剤として経口投与されてもよい。所望の血中レベルは、連続注入によって維持されて、約０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇ／時を実現することができるか、または約０．４〜２０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的な注入によって維持され得る。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回またはそれより多い副用量として投与される分割用量として都合よく供給され得る。副用量は自体は、吸入器からの多回吸入など、または眼への複数の点眼剤の施用による、例えば、いくつかのばらばらの緩い空間のある投与物にさらに分割されてもよい。
【０１１５】
本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、転移性がんの細胞移動の阻害および処置のために投与される治療剤として有用である。このようながんには、以下に限定されないが、例えば、動物の頭部、頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科系の器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚または中枢神経系を含むがんを含む。したがって、例えば、がんは、乳がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、黒色腫、卵巣がん、腎がんまたは前立腺がんとすることができる。
さらに、本明細書に記載されている化合物、または本明細書に記載されている例示的な塩などの薬学的に許容されるその塩は、細胞移動の阻害のさらなる検討のための薬理学的手段として有用となり得る。
【０１１６】
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、がん性細胞または腫瘍細胞を処置する、またはそれらが広がるのを制御するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
さらに、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、適切な動物モデルに試験することができる。例えば、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、既知の腫瘍を有する動物、または局所領域に腫瘍細胞を注入された動物に試験することができる。経時的に形成する続発性腫瘍の程度または数は、転移の尺度であり、このような転移を阻害する化合物の能力は、原発腫瘍を有するが試験化合物の投与を受けていない対照動物に比べて評価され得る。
【０１１７】
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、脳障害の処置（Kraft et al., J. Neurosci. 2006 Aug 23;26(34):8734-47）;ホジキン病 (Pinkus et al., Am J Pathol. 1997 Feb;150(2):543-62);ウイルス性感染(Mosialos et al., Am J Pathol. 1996 Feb;148(2):593-600);神経変性(Fulga et al., Nat Cell Biol. 2007 Feb:9(2):139-48);リンパ組織過形成(Said et al., Mod Pathol. 1997 May;10(5):421-7);および虚血（Meller et al., J Neurosci. 2008 Jan 2;28(l):50-9.）にも利用されよう。
【０１１８】
一般的合成法
本明細書に記載されている転移阻害化合物は、市販されているか、または以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的なまたは好ましい方法条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他の方法条件も特に明記しない限り使用され得ることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
さらに、当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となることがある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当分野で周知である。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそれらに引用されている参照文献に多数の保護基が記載されている。
【０１１９】
さらに、本明細書に記載されている転移阻害化合物は、１個または複数のキラル中心を含有することがある。したがって、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（および富化された混合物）は、特に示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または、富化された混合物）は、例えば、光学活性な出発原料、または当分野で周知の立体選択的試薬を使用して製造される。代替的に、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１２０】
以下の反応の出発原料は、一般に公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその明白な改変により調製することができる。例えば、出発原料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）、Ｂａｃｈｅｍ社（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、Ｅｒｎｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ社またはＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）などの商業供給元から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準参照教書に記載されている、手順またはその明らかな改変により調製することができる。
【０１２１】
様々な出発原料、中間体、および本明細書に記載されている化合物は、適切な場合、沈殿、ろ過、結晶化、溶媒蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの従来の技法を使用して、単離および精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光学的分析などによる従来の方法を使用して行うことができる。
【０１２２】
アミドカップリング試薬は当分野で公知であり、以下に限定されないが、アミニウム（ａｍｉｎｉｎｕｍ）およびホスホニウムをベースとする試薬を含むことができる。アミニウム塩は、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）およびＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）を含む。ホスホニウム塩は、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を含む。アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行うことができ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの有機塩基をやはり含むことができる。
【０１２３】
クロスカップリング反応は、当分野で周知であり、例えば、Anna Roglans, et al. Diazonium Salts as Substrates in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Chem. Rev., 2006, 106 (11):4622-4643; Brad M. Rosen, et al., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon-Oxygen Bonds, Percec Chem. Rev., 2011, 111 (3):1346-1416; Jean-Pierre Corbet, et al., Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies, Chem. Rev., 2006, 106 (7):2651-2710; Gwilherm Evano et al., Copper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural Products and Designed Biomolecules Synthesis, Chem. Rev., 2008, 108 (8):3054-3131; Benny Bogoslavsky, et al., Formation of a Carbon-Carbon Triple Bond by Coupling Reactions In Aqueous Solution, Science 308 (5719): 234-235 (2005); and M. Lafrance, et al., Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes, J. Am. Chem. Soc. 128 (27): 8754-8756 (2006); Norio Miyaura, et al., “A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides,” Tetrahedron Letters, 1979, 20(36): 3437-3440; P.E. Fanta, “The Ullmann Synthesis of Biaryls”, Synthesis, 1974,1974: 9-21; M. Gomberg, and W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 1924, 42(10):2339-2343; R. J. P. Corriu and Masse, J. P. “Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls,” Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1972, (3):144aに報告されている。
【０１２４】
一部の態様では、式Ｉの化合物は、スキーム１または本明細書に記載されている他の方法に準拠して調製することができる。
【化３１】
2021504344.tif 000051
【０１２５】
一部の態様では、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ3は水素である）（化合物２−３）は、スキーム２または本明細書に記載されている他の方法に準拠して、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（化合物２−１、例えば、Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ社から入手可能）から調製することができる。
【０１２６】
【化３２】
2021504344.tif 000052
【０１２７】
一部の態様では、式ＶＩＩＩａの化合物（Ｒ3は、４−クロロ（化合物３−２または３−３））は、スキーム３または本明細書に記載されている他の方法に準拠して、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（化合物３−１、例えば、Ｎｏｖａｓｙｎ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＰＶＴ．Ｌｔｄ．社から入手可能）から調製することができる。式２−４の化合物は、市販源から一般に入手可能であるか、または当分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、臭化２−フルオロベンジル、臭化３−フルオロベンジル、臭化３−クロロベンジル、臭化４−クロロベンジル、臭化４−フルオロベンジル、臭化４−メチルベンジル、臭化３，４−ジフルオロベンジルおよび臭化２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジルなどが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ社から入手可能である。
【０１２８】
【化３３】
2021504344.tif 000053
【０１２９】
本明細書中において参照されているすべての公報、特許出願、発行特許、および他の文献は、あたかも個々の公報、特許出願、発行特許またはその他の文献の各々が、具体的かつ個々に示されて、参照によりそれらの全体が組み込まれているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている本文中に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲内で排除される。
したがって、一般に記載されている本技術は、例示によって提供されており、かつ本技術を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することにより一層容易に理解されよう。他の化合物は、当分野において公知の方法と同様に、またはこの方法によって調製され得る。
【実施例】
【０１３０】
マウスコロニー
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢の雌）は、市販源から購入した。ＮＧＳ免疫不全マウス（６〜１０週齢の雌）は、市販源から購入した。
【０１３１】
細胞培養物
マウス４Ｔ１乳房腫瘍細胞およびヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た。４Ｔ１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、既に記載した１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ中で培養した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumour metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumour invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。
【０１３２】
マウスにおける化合物Ａの薬物動態研究
血漿中の化合物Ａの濃度は、タンデム質量分析法を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定した。血液試料はすべて、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に移送し、血漿を処理した。試料は、採集して１時間以内に、遠心分離した（２〜８℃で１０分間、３０００ｘｇ）。このアッセイは、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００検出器、および内部標準としてニフェジピンを使用した。化合物Ａの較正範囲は、５．００〜５０００ｎｇ／ｍＬとした。マウスにおける化合物Ａの血漿中濃度を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用することにより、非コンパートメント薬物動態分析に施した。見かけ用量レベルおよび見かけサンプリング時間を、すべての薬物動態パラメータの計算に使用した。線形／ｌｏｇ台形法をＰＫパラメータの取得に適用した。化合物Ａは、解凍後、ならびに保管、処理および分析中、安定であることが観察された。
【０１３３】
マウスにおける４Ｔ１乳腺腫瘍転移
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社から購入した。既に記載した通り、０日目にＰＢＳ中の単一細胞懸濁液０．１ｍｌを使用して、マウスの腹部乳腺領域に４Ｔ１腫瘍細胞（１ｘ１０5）を皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。８日目に開始して、腫瘍が約４〜５ｍｍの直径の平均となると、化合物Ａまたは対照溶媒を、２７日目までマウスあたり１０、３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇで、強制経口投与により毎日１回または２回、与えた。２８日目に、マウスを犠牲にした。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なしに十分に耐容された。肺中の転移性４Ｔ１細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、肺を各マウスから取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカー（ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｒｏｃｋｅｒ）で、１ｘＰＢＳおよび１ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼタイプＩＶを含有する酵素カクテル５ｍｌ中、３７℃で２時間、消化した。インキュベート後、試料を７０μｍのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、ＰＢＳで２回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、６０μＭのチオグアニンを含有するＤＭＥＭ培地中、１０ｃｍの組織培養用皿中で一連の希釈物によりプレート培養した。４Ｔ１腫瘍細胞は６−チオグアニンに抵抗性であるため、転移した腫瘍細胞は、１４日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレット染色溶液により染色した。
【０１３４】
図１ｈにおける実験の場合、ＰＢＳに懸濁した４Ｔ１腫瘍細胞（１×１０5）を、１日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。４、８または１５日目に開始して、化合物Ａをマウスあたり１００ｍｇｋｇ-1で、強制経口投与によって毎日１回、マウスに与えた。強制投与により、毎日１回、対照群のマウスにビヒクル溶媒を与えた。８日目に開始して、パクリタキセルを２週間、マウスあたり２０ｍｇｋｇ-1で、１週間に２回、腹腔内注射によりマウスに与えた。原発腫瘍は１５日目に取り出した。マウスはすべて、３５日目にクローン形成アッセイのために死亡させた。
【０１３５】
マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍の転移
既に記載した通り、ＰＢＳに懸濁したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（サブクローンＬＭ２）（１×１０5）を、１日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。８日目に開始して、８週目まで、強制経口投与によって、毎週、６日間、１日１回または２回、化合物Ａまたは対照溶媒を与えた。９週目の初日に、マウスを死亡させた。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なく、十分に耐容された。肺中の転移性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、一旦、犠牲にした各マウスから肺を取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカーで、１ｘＰＢＳおよび１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼタイプＩＶを含有する酵素カクテル５ｍｌ中、３７℃で、２時間、消化した。インキュベート後、試料を７０μｍのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、ＰＢＳで２回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、２．０μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有する培地中、１０ｃｍの組織培養用皿中で一連の希釈物でプレート培養した。これらのＭＢＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞は、ベクターｐＳｕｐｅｒ−ｐｕｒｏで安定的にトランスフェクトされたので、転移した腫瘍細胞は、１４日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定して、クリスタルバイオレット染色溶液で染色した。
【０１３６】
化学療法による併用処置の場合、ＰＢＳに懸濁したＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞（１×１０5）を、１日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。１、８または１５日目に開始して、マウスあたり３００ｍｇ／ｋｇで、強制経口投与によって毎週、６日間、毎日１回、化合物Ａをマウスに与えた。毎週、６日間、１日１回、対照マウスにビヒクル溶媒を与えた。１５日目に開始して、４週間、１週間に１回、マウスにドキソルビシン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ社）（２ｍｇ／ｋｇ）およびシクロホスファミド一水和物（Ｓｉｇｍａ社）（６０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。原発腫瘍は２９日目に取り出した。マウスの死亡をエンドポイントとして使用した。
【０１３７】
化合物Ａおよび免疫療法による併用処置
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から購入した。既に記載した通り、ＰＢＳに懸濁した４Ｔ１乳腺腫瘍細胞（１×１０5）を、０日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。８または２２日目に開始して、マウスあたり１００ｍｇ／ｋｇで、強制経口投与によって、１週間に５日間、毎日１回、化合物Ａをマウスに与えた。既に記載した通り、腫瘍を有するマウスに、１１、１３、１５および１７日目に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体をｉ．ｐ．で与えた。Kim, K. et al. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 11774-11779 (2014)。対照群マウスに、同時に、対照マウスＩｇＧを与えた。原発腫瘍体積は、長さ×幅2×π／６として計算した。
【０１３８】
等価物
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない、任意の要素(単数または複数)、限定（単数または複数）の非存在下で好適に行われ得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、幅広くかつ非限定的に読み込まれるものとする。さらに、本明細書において使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定の用語として使用されているわけではなく、示されているおよび記載されている特徴の任意の等価物またはその一部を排除するこのような用語および表現の使用を意図しているわけではないが、特許請求されている技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、語句「から実質的になる」は、具体的に列挙されているそのような要素、および特許請求されている技術の基礎的および新規特徴に実質的に影響を及ぼさないそのような追加的要素を含むことが理解されよう。語句「からなる」は、指定されていない任意の要素を除外する。
【０１３９】
本開示は、様々な態様の例示として意図されている、本出願において記載されている特定の実施形態に関して限定されない。多くの改変および変形が、当業者に明白である通り、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において列挙されているものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な組成物、装置および方法は、上記から当業者に明白となろう。このような改変および変形は、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図される。本開示は、こうした特許請求の範囲に与えられる等価物の全範囲を伴って、添付の特許請求の範囲の用語によってしか限定的されないものとする。本開示は、特定の方法、試薬、化合物組成または生物学的系に限定されず、これらは、当然ながら、様々となり得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するために過ぎず、限定することを意図するものでないこともやはり理解されるべきである。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がやはり、これにより、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはそのメンバーの部分群に関して記載されていることを認識しているであろう。
【０１４０】
当業者によって理解されている通り、ありとあらゆる目的のため、特に、記載されている説明の提供に関して、本明細書において開示されているすべての範囲は、ありとあらゆる可能な部分範囲、およびその部分範囲の組合せをやはり包含する。いずれの列挙されている範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けられることを十分に記載し、かつこれを可能にしているものとして容易に認識され得る。非限定例として、本明細書において議論されている範囲はそれぞれ、３分の１の下側、３分の１の中央部、および３分の１の上側などに容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、「最大で」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのすべての語句は、列挙されている数を含み、次に、上で議論されている部分範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解される通り、範囲は、個々のメンバーのそれぞれを含む。
【０１４１】
ある種の実施形態が、例示されて記載されているが、以下の特許請求の範囲に定義されている一層幅広い態様で、本技術から逸脱することなく、当分野の通常の技能に従い、変更および改変が本明細書において行われ得ることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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