(57)【要約】  癌細胞などのＣＤ４７＋疾患細胞は、ＣＤ４７遮断剤とダラツムマブなどのＣＤ３８抗体との組み合わせを使用して治療される。ＳＩＲＰαＦｃの抗癌効果は、ダラツムマブの存在下で向上する。特定の組み合わせは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのいずれかであるＦｃを含むＳＩＲＰαＦｃ形態を含む。これらの組み合わせは、リンパ腫、白血病、および骨髄腫を含む血液癌を治療するために特に有用である。【選択図】図１
2021517144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患細胞を呈する対象を治療するためのＳＩＲＰαＦｃタンパク質およびＣＤ３８抗体の組み合わせの使用。
【請求項２】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラザレックス（登録商標）である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号６を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号７を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記疾患細胞が、ＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋表現型を有する癌細胞である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
癌細胞が、血液癌細胞または固形腫瘍細胞である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記癌細胞が、血液癌細胞である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記血液癌細胞が、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）；および骨髄異形成症候群から選択される癌の種類の細胞である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記癌が、ホジキンリンパ腫、無痛性のおよびアグレッシブな両方の非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）から選択されるリンパ腫である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌が、多発性骨髄腫、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫から選択される骨髄腫である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記ＣＤ３８抗体が、前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物を既に受けている対象における使用のためである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
有効量のＳＩＲＰαＦｃ薬物、および有効量のＣＤ３８抗体を含む医薬的組み合わせ。
【請求項１５】
前記ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記ＣＤ３８抗体が、Ｄａｒａｌｅｘ（登録商標）である、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号６を含む、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号７を含む、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせと、ＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象の前記治療のためのその使用のための書面による説明書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用を遮断する薬物の方法および使用に関する。より具体的には、本開示は、組み合わせて、癌治療を改善するために有用である方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、癌細胞抗原に結合する抗体による破壊のための、およびその抗体のＦｃ部分へのＦｃ受容体の結合によるマクロファージの動員および活性化による破壊のための標的である。癌細胞のＣＤ４７とマクロファージのＳＩＲＰαの間の結合は、多くの腫瘍細胞がマクロファージによる破壊を回避できるようにする「ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ」シグナルを送信する。ＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用の阻害（ＣＤ４７遮断）はマクロファージが標的ＣＤ４７＋癌細胞を「確認」し破壊することを可能にすることが示されている。ＣＤ４７遮断により癌を治療するためのＳＩＲＰαの使用は、国際公開第２０１０／１３００５３号に記載されている。
【０００３】
Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの国際公開第２０１４／０９４１２２号は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の相互作用を阻害するかまたは拮抗するタンパク質薬物を記載する。このＣＤ４７遮断剤は、ＩｇＧベースのＦｃ領域の特に有用な形態と連結される、細胞外ドメインの特定の領域を組み込んだヒトＳＩＲＰαの形態である。この形態では、ＳＩＲＰαＦｃ薬物は、ＣＤ４７＋表現型を示す癌細胞の生存率に劇的な効果を示す。この効果は特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞および他の多くの種類の癌においてみられる。顕著に変えられた一次構造および強力なＣＤ４７結合親和性を有するＳＩＲＰの可溶形態は、国際公開第２０１３／１０９７５２号に記載されている。
【０００４】
他のＣＤ４７遮断剤が記載されており、これらは様々なＣＤ４７抗体を含み（例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄの米国特許第８５６２９９７号およびＩｎｈｉｂＲｘの国際公開第２０１４／１２３５８０号を参照されたい）、各々が異なる抗原結合部位を含むが、共通して、ＣＤ４７への結合について内因性ＳＩＲＰαと競合し、マクロファージと相互作用し、最終的にはＣＤ４７＋疾患細胞の枯渇を増大させる能力を有する。これらのＣＤ４７抗体は、ＳＩＲＰα構造を組み込んだ薬物に固有の活性とはかなり異なるｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を有する。後者は、例えば、赤血球へのごくわずかな結合を呈するが、ＣＤ４７抗体および高親和性ＳＩＲＰαバリアントにおける反対の特性は、投与後の薬物「シンク」に対応する戦略を必要とする。
【０００５】
ＣＤ４７／ＳＩＲＰα軸の遮断で使用するために、さらに他の剤が提唱されている。これらの剤としては、Ｖｉｒａｌ  Ｌｏｇｉｃの国際公開第２０１０／０８３２５３号に記載されているＣＤ４７Ｆｃタンパク質、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋの国際公開第２０１３／０５６３５２号、Ｅｂｅｒｈａｒｄの米国特許第６９１３８９４号などに記載されているＳＩＲＰα抗体が挙げられる。
【０００６】
抗癌薬物の開発におけるＣＤ４７遮断アプローチは、大きな臨床的見込みを示している。これらの薬物の効果を改善するための、および特にＳＩＲＰαのＣＤ４７結合形態を組み込むＣＤ４７遮断剤の効果を改善するための方法および手段を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗腫瘍抗体の効果は、ＣＤ４７遮断剤と組み合わせたときに向上する。この開示は、ＳＩＲＰαＦｃの抗癌効果が、特に、ＣＤ３８抗体と組み合わせて投与された場合に向上することを明らかにする。実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃは、ヒトＳＩＲＰαのＩｇＶドメインを含むＩｇＧ４アイソタイプを有し、ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。ＳＩＲＰαＦｃによって引き起こされるダラツムマブ活性の向上は、治療されたＣＤ４７＋癌細胞の枯渇の増加として、患者の生存率の改善として、および／または腫瘍のサイズまたは分布、例えば全体的な腫瘍負荷の減少として現れる。
【０００８】
一態様では、ＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象を治療する方法であって、ＳＩＲＰαＦｃのＩｇＧ４アイソタイプ（ＳＩＲＰαＧ４と示す）およびダラツムマブまたはその市販形態（ダラザレックス（登録商標））などのＣＤ３８抗体を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含む、方法が提供される。好適には、標的疾患細胞は、表現型がＣＤ３８＋およびＣＤ４７＋である。
【０００９】
関連態様では、癌細胞などのＣＤ４７＋疾患細胞、特にＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋表現型を有する癌細胞を呈する対象の治療のための、ＣＤ３８抗体と組み合わせたＳＩＲＰαＧ４の使用が提供される。
【００１０】
別の態様では、ＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋疾患細胞の治療で使用するための、ＳＩＲＰαＧ４およびＣＤ３８抗体を含む医薬の組み合わせが提供される。
【００１１】
別の態様では、疾患細胞の治療におけるそれらの使用を教示する説明書と共に、ＳＩＲＰαＧ４およびＣＤ３８抗体を含む医薬の組み合わせを含むキットも提供される。
【００１２】
特定の実施形態では、ＣＤ４７遮断剤とＣＤ３８抗体の組み合わせは、骨髄腫、リンパ腫または白血病などの血液癌の治療で使用するためである。
【００１３】
代替的実施形態では、ＣＤ３８抗体と組み合わせて使用されるＳＩＲＰαＦｃは、ＳＩＲＰαＧ１である。他の代替的実施形態では、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブもしくはその活性型、そのＣＤ３８結合断片もしくはその活性型、またはダラツムマブのＣＤ３８結合バリアント、二重特異性形態または二機能性形態である。
【００１４】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示しているが、発明を実施するための形態から本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかになるため、例示としてのみ与えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＭＭ．１Ｓ（ヒト多発性骨髄腫細胞株）担腫瘍マウスをＣＤ３８抗体ダラツムマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週）およびＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週）の組み合わせにより、腫瘍接種後１１日目から治療したときの結果を示す図である。ＣＤ３８抗体ダラツムマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週）単剤療法またはＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週）単剤療法と比較して、増加された腫瘍成長阻害（ＡおよびＣ）ならびに改善された生存率（Ｂ）が観察された。
【図２】ダウディ（ヒトバーキットリンパ腫細胞株）担腫瘍マウスをＣＤ３８抗体ダラツムマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週）およびＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週）の組み合わせにより、腫瘍播種後３日目から治療したときの結果を示す図である。ＣＤ３８抗体ダラツムマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週）単剤療法またはＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週）単剤療法と比較して、増加された腫瘍成長阻害（ＡおよびＣ）ならびに改善された生存率（Ｂ）が観察された。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、ＣＤ４７＋表現型を有する疾患細胞を呈する対象を治療するために有用な方法、使用、組み合わせおよびキットを提供する。この方法では、ＣＤ４７＋癌対象は、ダラツムマブなどのＣＤ３８抗体と、好ましくはヒトＳＩＲＰαのＦｃ融合形態、すなわちＳＩＲＰαＦｃであるＣＤ４７遮断剤の組み合わせを受け、ここでＦｃは、ＩｇＧ４アイソタイプまたはそのＦｃ受容体結合バリアントである（ＳＩＲＰαＧ４と呼ばれる）。ＣＤ３８抗体の効果は、ＣＤ４７結合ＳＩＲＰαＧ４により大幅に向上する。治療効果は、ＣＤ４７＋疾患細胞がＣＤ４７＋癌細胞および、ダラツムマブにも結合しかつ従ってＣＤ３８＋表現型を有する腫瘍である場合、顕著である。
【００１７】
「ＣＤ４７＋」という用語は、本発明のＣＤ４７遮断剤により結合の標的とされる細胞の表現型に関して使用される。ＣＤ４７＋である細胞は、ＣＤ４７抗体をアフィニティーリガンドとして使用するフローサイトメトリーによって同定可能である。適切に標識されたＣＤ４７抗体は、この使用のために市販されている（例えば、クローンＢ６Ｈ１２の抗体製品が、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能である）。ＣＤ４７表現型について検査される細胞としては、特に内因性ＣＤ４７＋癌細胞を有する疑いのある対象から採取された血液サンプルを含む、標準的な腫瘍生検サンプルを挙げることができる。本発明の薬物の組み合わせによる治療の標的として特に興味深いＣＤ４７疾患細胞は、ＣＤ４７を「過剰発現」するものである。これらのＣＤ４７＋細胞は典型的には、疾患細胞であり、特定の型の細胞の通常のＣＤ４７密度を超える表面上の密度でＣＤ４７を提示する。ＣＤ４７の過剰発現は、細胞の型によって異なるが、本明細書では、例えばフローサイトメトリー、または免疫染色、または遺伝子発現分析などにより、その細胞型にとって正常であるＣＤ４７表現型を有する対応する細胞で測定可能なレベルよりも高いと決定されるあらゆるＣＤ４７レベルを指すことを意味する。
【００１８】
「ＣＤ４７＋疾患細胞」という用語は、疾患に関連し、ＣＤ４７＋表現型を有する細胞を意味する。一実施形態では、ＣＤ４７＋疾患細胞は、癌細胞である。
【００１９】
実施形態では、ＣＤ４７遮断剤は、ヒトＳＩＲＰαＦｃのＩｇＧ４型であり、それはＣＤ４７がＳＩＲＰαと相互作用する場合に生じるシグナル伝達に干渉し、それを抑制するかまたは遮断する。Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの国際公開第２０１４／０９４１２２号（その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、好ましいＳＩＲＰαＧ４は、ＣＤ４７と相互作用し抗癌活性を有することが示されているヒトＳＩＲＰαの任意の領域のＦｃ融合形態である。本明細書で使用されるとき、「ヒトＳＩＲＰα」という用語は、ヒトＳＩＲＰαの野生型、内因性、成熟型を指す。ヒトでは、ＳＩＲＰαタンパク質は、２つの主要な形態で見出される。１つの形態、バリアント１またはＶ１形態は、ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿５４２９７０．１として設定されたアミノ酸配列を有する（残基２７〜５０４は、成熟形態を構成する）。別の形態、バリアント２またはＶ２形態は、１３アミノ酸が異なり、ＧｅｎＢａｎｋにおいてＣＡＡ７１４０３．１として設定されたアミノ酸配列を有する（残基３０〜５０４は、成熟形態を構成する）。これらの２つの形態のＳＩＲＰαは、ヒトに存在するＳＩＲＰαの形態の約８０％を構成し、両方とも本明細書では「ヒトＳＩＲＰα」という用語に含まれる。本開示は、最も具体的には、ヒトＳＩＲＰバリアント２形態、またはＶ２を含む薬物の組み合わせに関する。
【００２０】
本発明の薬物の組み合わせにおいて、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、現在の命名法に従いＶ２形態のＩｇＶドメインを構成し定義する、ヒトＳＩＲＰα（１０６−ｍｅｒ）の少なくとも残基３２〜１３７を含むＳＩＲＰα成分を有する。以下に示すこのＳＩＲＰα配列を、本明細書では配列番号１と称する。
ＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡ［配列番号１］
【００２１】
好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、配列番号１によって定義されるＩｇＶドメイン、およびＳＩＲＰα配列内で隣接している追加の隣接残基を組み込む。ヒトＳＩＲＰαのＶ２形態の残基３１〜１４８によって表されるこのＩｇＶドメインの好ましい型は、以下に示す配列を有する１１８−ｍｅｒである：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ［配列番号２］。
【００２２】
ＳＩＲＰαＦｃタンパク質は、エフェクター機能を有するＦｃ領域を組み込む。Ｆｃは「結晶化可能断片」を指し、重鎖定常領域およびヒンジ領域内の構成要素から主に構成される抗体の定常領域を表す。実施形態では、Ｆｃ領域は、より低いヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含む。より好ましくは、Ｆｃ領域はＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含む。
【００２３】
「エフェクター機能を有する」Ｆｃ成分は、抗体依存性細胞毒性への少なくともある程度の寄与または補体を固定するある程度の能力などの、少なくともいくらかの天然のまたは操作された機能を有するＦｃ成分である。また、Ｆｃは、少なくともＦｃ受容体に結合する。
【００２４】
実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ４定常領域の配列を有する。代替的実施形態では、融合タンパク質に組み込まれるＦｃ領域は、存在するが、当然のことながら、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域よりも有意に強力ではないエフェクター活性を有する定常領域を有する任意のＩｇＧ４抗体に由来する。こうしたＦｃ領域の配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔからのＰ０１８６１（残基９９〜３２７）およびＧｅｎＢａｎｋからのＣＡＣ２０４５７．１（残基９９〜３２７）のＩｇＧ４配列のいずれかのＦｃ領域に対応し得る。１つの特定の好ましい実施形態では、Ｇ４  Ｆｃ領域は、２２８位（ＥＵナンバリング）に改変を組み込み、この位置のセリンがプロリン（Ｓ２２８Ｐ）で置換され、それによりＦｃ二量体内のジスルフィド連結を安定化する。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔにおいてＰ０１８６１として設定されたヒトＩｇＧ４のアミノ酸配列、残基９９〜３２７に基づき、以下に示され、本明細書で配列番号６として参照されるアミノ酸配列を有する。
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号３］
【００２６】
代替的実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔにおいてＰ０１８５７として提示されたヒトＩｇＧ１のアミノ酸配列に基づくＦｃ領域、残基１０４〜３３０を有し、以下に示すアミノ酸配列を有する：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ＊［配列番号４］
【００２７】
特定の実施形態では、Ｆｃ成分がＩｇＧ４  Ｆｃである場合、Ｆｃは、少なくともＳ２２８Ｐ変異を組み込み、以下に示され、本明細書で以下のように参照されるアミノ酸配列を有する：
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号５］
【００２８】
特定の好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は以下に示すアミノ酸配列番号６を有する：この実施形態では、融合タンパク質のＦｃ成分はＩｇＧ４に基づき、Ｓ２２８Ｐ変異を組み込む：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号６］
【００２９】
このＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＧ４と呼ばれる。
【００３０】
代替的実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、以下に示すアミノ酸配列を有する：この実施形態では、融合タンパク質のＦｃ成分は、ＩｇＧ１に基づく：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ［配列番号７］
【００３１】
このＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＧ１と呼ばれる。
【００３２】
好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃタンパク質は、分泌されたホモ二量体融合形態で提供され、かつ使用され、融合タンパク質の２つのコピーは、別々のＳＩＲＰαＦｃ単一ポリペプチド鎖、例えば、配列番号６を有するＳＩＲＰαＧ４鎖、に存在するシステイン間の共有結合を介して結合される。
【００３３】
本発明の薬物の組み合わせは、前述のＳＩＲＰαＧ４またはＳＩＲＰαＧ１、および環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても公知である、分化３８のクラスター、すなわちヒトＣＤ３８（ｈＣＤ３８）を結合する抗体を含む。これは、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー細胞を含む、多くの免疫細胞の表面に見られる糖タンパク質である。ＣＤ３８は、細胞接着、シグナル伝達、およびカルシウムシグナリングにおいても機能する。これは、ＮＡＤ＋からＡＤＰ−リボースへの環状ＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）の合成および加水分解を触媒する多機能エクト酵素である。これらの反応生成物は、細胞内Ｃａ２＋の調節に不可欠である。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「ｈＣＤ３８」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ｐ２８９０７と呼ばれる、発現され処理されたタンパク質を含むタンパク質を指す。ＣＤ３８という用語は、本明細書で総称的に使用され、野生型タンパク質およびその天然に存在するバリアントを指す。「ｗｔＣＤ３８」という用語は、野生型形態のヒトＣＤ３８のみを参照してより具体的に使用される。「ＣＤ３８＋」という用語は、ＣＤ３８抗体に結合し、ダラツムマブによる治療に応答するはずである疾患細胞の表現型の特徴を明らかにするために使用される。本明細書で「ＣＤ３８＋」と呼ばれる標的疾患細胞は、ＣＤ３８を過剰発現する、すなわちＣＤ３８にとって正常であるか、またはそれを有しない細胞よりも高い表面ＣＤ３８密度で存在する癌細胞を含む、ダラツムマブを結合する癌細胞を含む。
【００３５】
したがって、ＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋表現型を有する疾患細胞は、ＣＤ４７遮断剤およびＣＤ３８抗体と結合し、かつこれらによる治療に応答できるものである。
【００３６】
本発明の組み合わせは、より具体的には、および一実施形態では、現在、ダラザレックス（登録商標）の商品名で市販されている、ダラツムマブとして公知であるｈＣＤ３８抗体に基づく。ダラツムマブは、疾患の病期に関係なく多発性骨髄腫細胞の表面に高度に発現されるシグナル伝達分子であるＣＤ３８に結合する、ＣＤ３８に向けられたモノクローナル抗体である。ＣＤ３８に向けることで、ダラツムマブは、患者自身の免疫系をトリガーして癌細胞を攻撃し、その結果、アポトーシスを介する直接的な腫瘍細胞死（プログラムされた細胞死）に加えて、複数の免疫媒介作用機序および免疫調節効果を介して急速な腫瘍細胞死をもたらす。
【００３７】
ダラツムマブは、ＣＤ３８抗原に対する免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）ヒトモノクローナル抗体であり、哺乳動物細胞株（チャイニーズハムスター卵巣）で産生される。ダラツムマブの分子量は、約１４８ｋＤａである。本発明の実施形態では、ダラツムマブの活性断片が、全長抗体の代わりに、本発明の組み合わせにおいて使用される。有用な断片は特に、Ｆａｂ断片を含む。
【００３８】
アミノ酸配列に関して、ダラツムマブは、以下に報告するその重鎖配列および軽鎖配列によって定義され得る。
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｄｂｇｅｔ−ｂｉｎ／ｗｗｗ＿ｂｇｅｔ？ｄｒ：Ｄ１０７７７
【００３９】
重鎖
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ  ＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡ  ＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫ  ＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤ  ＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶ
ＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶ  ＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴ  ＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬ  ＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴ  ＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳ  ＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱ
ＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶ  ＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴ  ＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫ  ＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶ  ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ  ＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬ
ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰ  ＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲ  ＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤ  ＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦ  ＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨ  ＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱ
ＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶ  ＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮ  ＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮ  ＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴ  ＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥ  ＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲ
ＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬ  ＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳ  ＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧ  ＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰ  ＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦ  ＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳ
ＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣ  ＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨ  ＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ  ＧＫ；［配列番号８］および
【００４０】
軽鎖
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ  ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ  ＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ  ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ  ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ  ＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ  ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ  ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ  ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ  ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ  ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ  ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ
ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ  ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ  ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ  ＲＧＥＣ［配列番号９］
【００４１】
ダラザレックス（登録商標）は、単回投与バイアルで点滴静注用の無色から淡黄色の防腐剤非含有溶液として提供される。ｐＨは、５．５である。ダラザレックスは、０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）で希釈される。各ダラザレックス（登録商標）単回投与２０ｍＬバイアルは、４００ｍｇのダラツムマブ、氷酢酸（３．７ｍｇ）、マンニトール（５１０ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（５９．３ｍｇ）、塩化ナトリウム（７０．１ｍｇ）および注射用水を含む。
【００４２】
各ダラザレックス（登録商標）単回投与５ｍＬバイアルは、１００ｍｇのダラツムマブ、氷酢酸（０．９ｍｇ）、マンニトール（１２７．５ｍｇ）、ポリソルベート２０（２ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１４．８ｍｇ）、塩化ナトリウム（１７．５ｍｇ）および注射用水を含む。
【００４３】
一実施形態では、ＳＩＲＰαＧ４は、配合されたダラツムマブ、または既に配合されたダラザレックス（登録商標）のいずれかと組み合わせて使用される。
【００４４】
本発明の医薬の組み合わせに含まれる各薬物は、組み合わせて使用するために別々に配合され得る。これらの薬物は、両方の薬物のレシピエントにおいて、ダラツムマブの効果がＳＲＩＰαＧ４の効果を向上させるか、または少なくとも影響を与える場合に「組み合わせて」使用されると言われる。薬物は、それらが組み合わせた投与のために物理的に混合される場合、およびそれらが、本発明の組み合わせ療法を可能にするキット内に別々に配置される場合にも、組み合わせである。
【００４５】
組み合わせにおける２つの薬物は、その組み合わせの効果がいずれかの剤の単独の場合と比較して、向上されるように協働する。好ましい実施形態では、２つの薬物を組み合わせて使用して、ＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋である表現型を有する癌を治療する。この利点は、所与のパラメータである標的細胞の適合性（ｆｉｔｎｅｓｓ）または活力（ｖｉｔａｌｉｔｙ）の統計的に有意な改善として現れる。例えば、ＣＤ４７＋癌細胞における、特にＣＤ４７＋／ＣＤ３８＋癌細胞における利点は、ＣＤ４７遮断剤とＣＤ３８抗体との組み合わせに晒される場合、治療していない場合と比較して、生存癌細胞の数における統計的に有意な減少（したがって、枯渇）か、または癌細胞もしくは腫瘍の数もしくはサイズにおける減少、または任意の特定の腫瘍型の内因性の場所もしくは分布での改善であり得る。利点はまた、治療された対象の全生存率の観点でも確認され得る。実施形態では、薬物の組み合わせによる治療の結果生じる改善は、ＳＩＲＰαＧ４のみまたはダラツムマブのみが使用された場合に得られる結果と比較して、少なくとも相加的であり、望ましくは相乗的である効果として現れ得る。また、進行期の多発性骨髄腫患者またはＣＤ３８レベルが低い患者でなどのダラツムマブ耐性疾患に対するダラツムマブの有効性での改善もあり得る。
【００４６】
使用において、組み合わせにおける各薬物は、投薬量サイズおよび形態およびレジメンに関して、単剤療法の場合と同様に配合され得る。これに関して、それらの組み合わせた使用による改善は、適切な臨床試験で明らかであるように、若干減少された投薬量サイズまたは頻度での使用を可能にし得る。
【００４７】
このアプローチでは、各薬物は、薬学的に許容される担体を含む剤形で、および治療有効量で提供される。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、生理学的適合性があり、タンパク質／抗体配合の分野で有用な、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにそれらの組み合わせの１つ以上が挙げられる。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。薬学的に許容される担体は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの少量の補助物質をさらに含み得、これらは、薬理学的剤の貯蔵寿命を延長するか、または有効性を向上させる。ＳＩＲＰαＧ４融合タンパク質およびＣＤ３８抗体はそれぞれ、治療配合の分野で標準的な慣行を使用して配合される。注射または注入などによる静脈内投与に好適である溶液は、特に有用である。
【００４８】
滅菌溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記の成分の１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌精密濾過することにより調製できる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体および上に列挙したものからの他の必要な成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。調製のための滅菌粉末の場合、真空乾燥および凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））であり、これは、活性成分の粉末と、事前に滅菌濾過されたそれらの溶液からの任意の追加の所望の成分を生じる。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投薬量および特定の期間において有効な量を指す。組み合わせにおける各薬物の治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに薬物がレシピエントにおいて所望の応答を引き出す能力などの要因によって異なり得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、薬理学的剤のあらゆる毒性または有害な効果に勝る量である。当然のことながら、ＣＤ３８抗体は、ヒトでのその使用を承認している規制当局によって許可されるように、患者の投与に好適である量で配合される。使用において、組み合わせにおける各薬物は、投薬量サイズおよび形態およびレジメンに関して、単剤療法の場合と同様に配合される。これに関して、適切に管理された臨床試験で明らかにされるように、それらの組み合わせた使用に起因する協働／利点は、若干減少された投薬量サイズまたは頻度での使用を可能にし得る。
【００５０】
ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、タンパク質送達のために確立された経路のいずれか、特に静脈内、皮内、腫瘍内および皮下注射または注入により、または経口もしくは経鼻投与により対象に投与されてよい。
【００５１】
本発明の組み合わせの薬物は、順次または本質的に同時に、例えば、連続的または同時に投与できる。実施形態では、ＣＤ３８抗体は、ＳＩＲＰαＦｃの投与前に与えられる。あるいは、ＣＤ３８抗体は、ＳＩＲＰαＦｃの投与後または投与中に与えられ得る。したがって、実施形態では、治療を受けている対象は、ＣＤ３８抗体などの組み合わせ薬物の１つにより、既に治療された対象であり、次に、ＳＩＲＰαＦｃ薬物などの他の組み合わせ薬物により治療される。最も望ましくは、２つの薬物の活性は、これらの薬物を組み合わせて使用したときに促進される活性の改善を得るのに十分な期間、患者内で重複する。
【００５２】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、各薬物を単一ボーラス投与してよく、またはいくつかに細分化した用量を経時的に投与してよく、または治療状況によって適応されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書で使用されるとき「単位剤形」は、治療される対象に対する単位投薬量として適している物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。
【００５３】
これらの薬物は組み合わせて配合でき、それによりその組み合わせは、１回の投与、例えば、１回の注射または１回の注入バッグでレシピエントに導入できる。あるいは、これらの薬物は、単一のパッケージ中で一緒に提供される別個の単位として、および本発明の方法によるその使用のための説明書と組み合わせることができる。別の実施形態では、本明細書に記載されている障害の治療に有用な量のＳＩＲＰαＦｃ薬物とＣＤ３８抗体との組み合わせを含む製造物品が提供される。製造物品は、本発明の抗体薬物の組み合わせの一方または両方の薬物、ならびに容器およびラベルを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの、様々な材料から形成されてよい。容器は、状態の治療に有効な組成物を保持し、かつ滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。容器上のラベルまたは容器に付随するラベルは、組成物が本開示に従ってＳＩＲＰαＦｃ薬物と組み合わせて使用され、それによりＣＤ４７＋疾患細胞に対して向上した効果が引き出されることを示す。製造物品は、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液など、薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用説明書付きの添付文書を含む、商業的および使用の観点から望ましい他の物をさらに含んでもよい。
【００５４】
投与のために、ＳＩＲＰαＦｃ薬物の用量は、宿主の体重の約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より通常には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、非経口ＳＩＲＰαＦｃ投薬量は、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、または１０ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。ＣＤ４７遮断剤が配列番号６または７のＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質である場合、用量は、腫瘍内注射によって投与される用量あたり約１ｕｇ〜１０ｍｇであり得る。
【００５５】
ダラツムマブ投与は、多発性骨髄腫の治療のために確立されており、この同じアプローチは、他の適応症の治療のためのその使用も導くことができる。すなわち、ダラツムマブは、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）および免疫調節剤（ＩＭｉＤ）を含む、少なくとも３種類の治療を受けた患者、またはＰＩおよびＩＭｉＤに対して二重不応性である患者における多発性骨髄腫の単剤療法として適応される。１〜８週目：週１回、１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。９〜２４週目：２週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。および２５週目以降疾患が進行するまで：４週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。
【００５６】
ダラツムマブはまた、少なくとも１つの前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療のためにボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて適応される：１〜９週目：週１回、１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。１０〜２４週目：３週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。および２５週目以降疾患が進行するまで：４週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。
【００５７】
ダラツムマブはまた、少なくとも１つの前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療のためにレナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて適応される：１〜８週目：週１回、１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。９〜２４週目：２週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。および２５週目以降疾患が進行するまで：４週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。
【００５８】
同じように、ダラツムマブ治療は、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも２つの前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療のために、ポマリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて適応される：１〜８週目：週１回、１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。９〜２４週目：２週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。および２５週目以降疾患が進行するまで：４週間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入。
【００５９】
ダラツムマブ（ＪＮＪ−５４７６７４１４）は、最初の３サイクルでは毎週、４〜８サイクル（３週間ごと）の１日目、その後のサイクル（４週間ごと）の１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入として投与できる。最初の８サイクルは２１日サイクルであり、サイクル９以降は２８日サイクルである。
【００６０】
上記のとおり、ダラツムマブは、ボルテゾミブとして知られているプロテアソーム阻害剤およびデキサメタゾンと組み合わせて使用できる。
【００６１】
ボルテゾミブは、各２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、および１１日目に１．３ｍｇ／ｍ２で皮下（ｓｃ）投与できる。ボルテゾミブ治療８サイクルの投与を実施できる。
【００６２】
デキサメタゾンは、最初のボルテゾミブ治療８サイクルの１日目、２日目、４日目、５日目、８日目、９日目、１１日目、および１２日目に２０ｍｇで経口投与できる（サイクル１〜３を除く）。サイクル１〜３では、参加者は１日目、２日目、４日目、５日目、８日目、９日目、１１日目、１２日目および１５日目にデキサメタゾン２０ｍｇを受ける。参加者がダラツムマブの注入を受ける週の間、デキサメタゾンは、注入前の投薬として、ダラツムマブ注入の前に２０ｍｇのＩＶ用量で投与される。
【００６３】
薬物の組み合わせは、様々なＣＤ４７＋疾患細胞の治療に有用である。一実施形態では、薬物の組み合わせを使用して、ＣＤ４７＋およびＤＣ３８＋である細胞の成長または増殖を阻害できる。これらの癌としては、癌腫および肉腫などの固形癌、ならびに血液癌が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「血液癌」は、血液の癌を指し、とりわけ、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む。「白血病」は、血液の癌を指し、そこでは感染との闘いに効果のない白血球が非常に多く作られ、このため、血小板および赤血球などの、血液を構成する他の部分を押し出す。白血病の症例が急性または慢性に分類されることは、理解されている。白血病の特定の形態は、例として、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）；および骨髄異形成症候群であり得る。「リンパ腫」は、特に、ホジキンリンパ腫、無痛性およびアグレッシブである両方の非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）を指し得る。骨髄腫としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖骨髄腫、およびベンスジョーンズ骨髄腫が挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、薬物の組み合わせにより治療される血液癌は、ＣＤ４７＋白血病であり、好ましくは急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄異形成症候群から選択され、好ましくは、ヒト急性骨髄性白血病である。
【００６５】
他の実施形態では、薬物の組み合わせにより治療される血液癌は、ホジキンリンパ腫、無痛性およびアグレッシブである両方の非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症などのＴ細胞リンパ腫、セザリー症候群、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、ならびに平滑筋肉腫から選択される、ＣＤ４７＋リンパ腫または骨髄腫である。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明の組み合わせにより治療される癌は、多発性骨髄腫である。別の特定の実施形態では、標的癌は、マントル細胞リンパ腫である。さらなる実施形態では、本発明の組み合わせにより治療される癌は、再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。別の特定の実施形態では、ＣＤ４７遮断剤は、ＳＩＲＰαＧ４である。さらなる特定の実施形態では、ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
【００６７】
さらに他の実施形態では、ダラツムマブは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫の治療などのために、配列番号６または配列番号７などのＳＩＲＰαＦｃと組み合わせて使用される。別の実施形態では、組み合わせは、菌状息肉症またはセザリー症候群などのＴ細胞リンパ腫を治療するために使用される。
【００６８】
したがって、特定の実施形態では、特定のＣＤ４７＋癌の治療のためのＣＤ３８抗体と組み合わせたＣＤ４７遮断剤の使用が提供され、ここで、
ｉ）ＣＤ４７遮断剤は、配列番号１のＳＩＲＰαＧ４であり、ＣＤ３８抗体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫、または再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫である癌の治療などのためのダラツムマブである；
ｉｉ）ＣＤ４７遮断剤は、配列番号２のＳＩＲＰαＧ１であり、ＣＤ３８抗体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫、または再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫である癌の治療などのためのダラツムマブである；
ｉｉｉ）ＣＤ４７遮断剤は、任意のＳＩＲＰαＦｃであり、ＣＤ３８抗体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫などの癌の治療のためのダラツムマブである。
【００６９】
ＳＩＲαＧ４とダラツムマブとの組み合わせにより治療できる他の癌としては、ＣＤ３８＋／ＣＤ４７＋表現型を有する癌が挙げられる。治療の標的となり得る癌としては、メルケル細胞癌などの固形腫瘍、単クローン性免疫グロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ性白血病などの血液悪性腫瘍が挙げられる。
【００７０】
望ましい医薬の組み合わせは、癌細胞の応答において統計的に有意な改善を示す。これは、ＣＤ４７遮断剤との組み合わせ、またはその逆によって引き起こされるＣＤ３８抗体活性における統計的に有意な改善として実証され得る。この場合、統計的有意性は以下の実施例に記載されているように示され、望ましくは、ｐ値＞０．０５、より望ましくは＞０．００１などの＞０．０１をもたらす。
【００７１】
ＣＤ４７遮断およびＣＤ３８阻害を含む組み合わせ療法は、アジュバント療法でなどの手術、またはネオアジュバント療法でなどの追加の化学療法などの、標的適応症の治療で有用な任意の他の剤またはモダリティと共に活用することもできる。ダラツムマブは特に、多発性骨髄腫の患者の治療に承認された様態で、レナリドマイド、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンと共に使用できる。
【００７２】
以下の非限定的な実施例は、本開示を例示する。
実施例
【００７３】
腫瘍細胞は多くの場合、ＣＤ４７の細胞表面発現を増加させることで、マクロファージ媒介破壊を回避する。ここでＣＤ４７は、マクロファージ上の阻害性シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰα）受容体を結合することにより、抗食作用（「ｄｏ−ｎｏｔ−ｅａｔ」）シグナルを送達する。これまでの研究は、可溶性ＳＩＲＰα−ＩｇＧ１Ｆｃ融合タンパク質であるＴＴＩ−６２１を用いるＣＤ４７−ＳＩＲＰα経路の遮断が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて腫瘍細胞のマクロファージ食作用を誘発し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍成長を強力に阻害することを示している。現在の研究では、ＩｇＧ４  Ｆｃテールを含む可溶性ＳＩＲＰα−Ｆｃバリアントタンパク質であるＳＩＲＰαＧ４（配列番号６）のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性が、複数のモデルシステムで評価された。
【００７４】
ＣＤ４７遮断抗体とは異なり、ＳＩＲＰαＧ４は、ヒト赤血球に最小限に結合し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、赤血球凝集を誘発しない。したがって、それは大きい循環抗原シンクを回避し、患者において貧血を引き起こす可能性は低い。さらに、ＳＩＲＰαＧ４は、血液腫瘍および固形腫瘍の両方の患者に由来する広範な腫瘍細胞の食作用を強力に誘発する。ヒト血小板のｉｎ  ｖｉｔｒｏ食作用も観察されるが、ＳＩＲＰαＧ４は、競合的食作用アッセイにおいて、血小板よりも腫瘍細胞の食作用を優先的に誘発する。
【００７５】
ＳＩＲＰαＧ４単剤療法および／または組み合わせ療法のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を、様々な腫瘍モデルで評価した。バーキットリンパ腫（ダウディ）および多発性骨髄腫（ＭＭ．１Ｓ）異種移植腫瘍モデルで、ＳＩＲＰαＧ４とダラツムマブ（抗ＣＤ３８抗体）とを組み合わせる可能性も検討した。両方のモデルにおいて、ＳＩＲＰαＧ４単剤療法は、部分的な腫瘍成長の阻害を示した。しかし、治療有効性は、ＳＩＲＰαＧ４をダラツムマブと組み合わせた場合にさらに向上した。
【００７６】
まとめると、これらの結果は、ＳＩＲＰαＧ４が一連の血液腫瘍および固形腫瘍において強力な腫瘍特異的マクロファージ食作用を誘発し、かつＤＬＢＣＬ異種移植腫瘍モデルにおいて単剤療法剤として有効であることを実証する。さらに、ＳＩＲＰαＧ４は、血液の異種移植腫瘍モデルにおいてダラツムマブの有効性を増強する。これらのデータは、血液悪性腫瘍の癌患者における抗腫瘍抗体と組み合わせたＳＩＲＰαＧ４の使用を裏付ける。
【００７７】
特に、図１に示すように、マトリゲル中の５ｘ１０６ＭＭ．１Ｓ細胞（デキサメタゾン感受性多発性骨髄腫）を、０日目にＮＯＤ  ＳＣＩＤの右側腹部（マウス９〜１０匹／群）に皮下移植した。マウスは、腫瘍サイズ中央値が約１１２〜１１４ｍｍ３であった１１日目に無作為化され、ＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週（黒い三角形）または／およびダラツママブ１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週（灰色の三角形）またはビヒクル対照５回／週（図示なし）の腹腔内（ＩＰ）注射を受けた。図１Ａは、各治療群の腫瘍体積中央値を標準平均偏差と共に示す。曲線は、１群あたり２５％より多くの動物を屠殺したときに終了する。統計的有意性を、２６日目の腫瘍体積に基づき、一元配置分散分析（Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）により計算した。図１Ｂは、担腫瘍マウスの生存の向上に関する利点を明らかにする。生存曲線の統計的有意性を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用するログランク検定（多重比較用に調整）により計算した。図１Ｃは、各治療群の個々の腫瘍成長スパイダープロットを提供する。投与スケジュールを、逆三角形で示す。
【００７８】
また、図２に示すように、マトリゲル中の１ｘ１０７ダウディ細胞（１６歳の男性由来のＢリンパ芽球細胞株、ＥＢＮＡ陽性、ＥＢＶマーカー、補体受容体、表面結合免疫グロブリン、およびＩｇＧのＦｃ断片の表面マーカーを保持）を、ＮＯＤ  ＳＣＩＤの右側腹部に皮下移植した。マウスを、３日目から開始するＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週（黒い三角形）または／および１０日目から開始するダラツムマブ１０ｍｇ／ｋｇ、２回／週（灰色の三角形）またはビヒクル対照５回／週（図示せず）の腹腔内（ＩＰ）注射により治療した。（図２Ａ）各治療群の腫瘍体積中央値を標準平均偏差と共に示す。曲線は、１群あたり２５％より多くを屠殺したときに終了する。統計的有意性を、３２日目の腫瘍体積に基づき、一元配置分散分析（Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）により計算した。図２Ｂは、担腫瘍マウスの生存の向上を明らかにする。生存曲線の統計的有意性を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用するログランク検定（多重比較用に調整）により計算した。図２Ｃは、各治療群の個々の腫瘍成長スパイダープロットを提供する。投与スケジュールを、逆三角形で示す。
【００７９】
本開示は、現在好ましい実施例であると考えられるものを参照して記載しているが、本開示は、開示された実施例に限定されないことを理解されたい。逆に、本開示は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる様々な修正ならびに同等の配置を網羅することを意図している。
【００８０】
すべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが、参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021517144.tif 000003
【図２】
2021517144.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月30日(2020.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021517144000001.app
【国際調査報告】
2021517144.tif 000005
2021517144.tif 000006
2021517144.tif 000007
2021517144.tif 000008