(57)【要約】本発明は、がん及びウイルス感染症などのＢＡＦ関連障害の治療のための方法及び組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成人軟部肉腫を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、前記肉腫におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
成人軟部肉腫の腫瘍成長を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法であって、前記腫瘍におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
成人軟部肉腫細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４】
成人軟部肉腫細胞においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５】
前記成人軟部肉腫細胞が、対象内にある、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象または細胞が、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質またはＢＲＤ９融合タンパク質を発現していると同定されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量の前記薬剤が、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５％低減する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記有効量の前記薬剤が、少なくとも１２時間、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５％低減する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＳＳ１８−ＳＳＸまたはＢＲＤ９融合タンパク質のレベル及び／または活性が、前記対象または細胞において低減される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記成人軟部肉腫が、滑膜肉腫である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
細胞におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質、ＳＳ１８野生型タンパク質、またはＳＳＸ野生型タンパク質の活性を調節する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２】
細胞または対象におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質、ＳＳ１８野生型タンパク質、またはＳＳＸ野生型タンパク質のレベル及び／または活性を調節する方法であって、前記細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記細胞が対象内にある、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質、ＳＳ１８野生型タンパク質、またはＳＳＸ野生型タンパク質に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、前記対象におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質発現細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記対象が、がんを有する、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を発現し、及び／または前記細胞または対象が、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を発現していると同定されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、滑膜肉腫またはユーイング肉腫である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が、滑膜肉腫である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を調節する方法であって、前記細胞を、前記細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
細胞または対象におけるＢＡＦ４７のレベル及び／または活性を増加させる方法であって、前記細胞を、前記細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
細胞または対象におけるＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を減少させる方法であって、前記細胞を、前記細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２２】
ＢＡＦ４７に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、前記対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記ＢＡＦ４７に関連する障害が、がんまたはウイルス感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ウイルス感染症が、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピロウイルス科、パルボウイルス科、ポリオーマウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによる感染症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、がん細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含み、前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、前記方法。
【請求項２７】
がんの腫瘍成長を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法であって、腫瘍細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含み、前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、前記方法。
【請求項２８】
がん細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含み、前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、前記方法。
【請求項２９】
がん細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含み、前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、前記方法。
【請求項３０】
前記がんが、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
細胞または対象におけるＢＲＤ９融合タンパク質の活性を調節する方法であって、前記細胞を、前記細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３３】
細胞または対象におけるＢＲＤ９融合タンパク質のレベル及び／または活性を調節する方法であって、前記細胞を、前記細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記細胞が対象内にある、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＢＲＤ９融合タンパク質に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、ＢＲＤ９融合タンパク質発現細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記対象が、がんを有する、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんが、ＢＲＤ９融合タンパク質を発現し、及び／または前記細胞または対象が、ＢＲＤ９融合タンパク質を発現していると同定されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＢＲＤ９融合タンパク質に関連する障害が、ユーイング肉腫、肺癌、または腎臓癌である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、前記対象に投与すること、または前記細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤または放射線療法である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、ドキソルビシンまたはイホスファミドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗がん療法、ならびに細胞においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、互いに２８日以内に、及び各々が一緒になって前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象またはがんが、基準物質と比較してＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質またはＢＲＤ９融合タンパク質の上昇したレベルを有すると同定されている、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象またはがんが、基準物質と比較してＳＳ１８野生型タンパク質またはＳＳＸ野生型タンパク質の減少したレベルを有すると同定されている、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ウイルス感染症を治療する方法であって、対象の細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染症が、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピロウイルス科、パルボウイルス科、ポリオーマウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによる感染症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、小分子化合物、抗体、酵素、及び／またはポリヌクレオチドである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、酵素である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記酵素が、クラスター化された規則的な間隔の短い回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはメガヌクレアーゼである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質が、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、ポリヌクレオチドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレオチド、またはリボザイムである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ポリヌクレオチドが、配列番号３〜２０２のいずれか１つの核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリヌクレオチドが、配列番号３〜１３９のいずれか１つの核酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する前記薬剤が、小分子化合物である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記小分子化合物が、小分子ＢＲＤ９阻害剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記小分子化合物が、分解剤である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記分解剤が、式Ｉの構造を有し、
Ａ−Ｌ−Ｂ
式Ｉ
式中、
Ａが、ＢＲＤ９結合部分であり、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記分解部分が、ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ユビキチンリガーゼ結合部分が、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記分解部分が、式Ａ−１の構造であって、
【化１】
2021512167.tif 000304
式中、
Ｙ１が、
【化２】
2021512167.tif 000305
であり、
Ｒ３及びＲ４の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ａ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ３が、ＣＨ３である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
Ｙ１が、
【化３】
2021512167.tif 000306
である、請求項６１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｙ１が、
【化４】
2021512167.tif 000307
である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
各Ｒ２が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである、請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ｑが、０または１である、請求項６１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
ｑが、０である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記分解部分が、式Ａ−１ａの構造、
【化５】
2021512167.tif 000308
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記分解部分が、式Ａ−１ｂの構造、
【化６】
2021512167.tif 000309
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記分解部分が、式Ａ−１ｃの構造、
【化７】
2021512167.tif 000310
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記分解部分が、式Ａ−１ｄの構造、
【化８】
2021512167.tif 000311
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記分解部分が、以下の構造を有するか、
【化９】
2021512167.tif 000312
またはその誘導体もしくは類似体である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７６】
前記分解部分が、式Ｂ−１の構造であって
【化１０】
2021512167.tif 000313
式中、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃの各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、前記式Ｂ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７７】
各Ｒ２が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ｑが、０または１である、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
ｑが、０である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃの各々が独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ３ａが、Ｈである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ３ｃが、Ｈである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記分解部分が、以下の構を有するか、
【化１１】
2021512167.tif 000314
またはその誘導体もしくは類似体である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項８５】
前記リンカーが、式ＩＩの構造を有し、
Ａ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−（Ｄ）−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２
式ＩＩ
式中、
Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、もしくはＮＲＮであり、
各ＲＮが独立して、Ｈ、任意に置換されＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ２−４アルケニル、任意に置換されたＣ２−４アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、もしくは任意に置換されたＣ１−７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々が独立して、０もしくは１であり、
Ｄが、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換されたＣ２−１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−１０アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアルキル、またはＡ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−を−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２に連結する化学結合である、請求項５８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
各ＲＮが独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
各ＲＮが独立して、ＨまたはＣＨ３である、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
Ｂ１及びＢ４の各々が独立して、
【化１２】
2021512167.tif 000315
である、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
Ｂ１が、
【化１３】
2021512167.tif 000316
である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、
【化１４】
2021512167.tif 000317
である、請求項８５〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
Ｃ１が、
【化１５】
2021512167.tif 000318
である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｂ２が、ＮＲＮである、請求項８５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
Ｂ２が、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８５〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
ｆが、０である、請求項８５〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
ｆが、１である、請求項８５〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
ｇが、１である、請求項８５〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
ｈが、０である、請求項８５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
ｈが、１である、請求項８５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
ｉが、０である、請求項８５〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
ｊが、０である、請求項８５〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
ｋが、０である、請求項８５〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記リンカーが、
【化１６】
2021512167.tif 000319
の構造を有する、請求項８５〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−ａの構造であって、
【化１７】
2021512167.tif 000320
式中、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓ’が、０、１、もしくは２であり、
各Ｒ２４が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであるか、または２つのＲ２４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｅ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−ｂの構造、
【化１８】
2021512167.tif 000321
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−１ａの構造であって、
【化１９】
2021512167.tif 000322
式中、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ２４ａであり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ２４ｂであり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ２４ｃであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ２４ｄであり、
Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｅ−１ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−１ｂの構造、
【化２０】
2021512167.tif 000323
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−２ａの構造、
【化２１】
2021512167.tif 000324
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−２ｂの構造、
【化２２】
2021512167.tif 000325
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６カルボシクリルである、請求項９５〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ２２が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ２３が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０４〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ２３が、Ｈである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
ｓが、０、１、または２である、請求項１０４〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
ｓが、１または２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
ｓが、２である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１０４〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
各Ｒ２５が独立して、Ｆ、
【化２３】
2021512167.tif 000326
である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
ｓ’が、１である、請求項１０４〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々が、独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、または任意に置換されたアミノである、請求項１０４〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々が独立して、−ＮＨ２、
【化２４】
2021512167.tif 000327
である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｆ−ａの構造であって、
【化２５】
2021512167.tif 000328
式中、
Ｒ２８及びＲ３３の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｔが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２９が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
ｕが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ３０が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３１及びＲ３２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｇが、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ６カルボシクリレンである、前記式Ｆ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｇの構造であって、
【化２６】
2021512167.tif 000329
式中、
Ｒ３４が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ３６が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｘ５が、ＣＲ３８ａもしくはＮであり、
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、及びＲ３８ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３８ｄが、水素もしくは−ＮＲ３９Ｒ４０であり、
Ｒ３９及びＲ４０の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、またはＲ３９及びＲ４０が一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４、Ｒ３９、またはＲ４０のうちの少なくとも１つが、前記リンカーへの結合を含む、前記式Ｇ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｇ−１の構造であって、
【化２７】
2021512167.tif 000330
式中、
Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、及びＲ３４ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
各Ｒ３５ａ及びＲ３５ｂが独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３６が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
各Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、及びＲ３８ｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３８ｄが、水素もしくは−ＮＲ３９Ｒ４０であり、
各Ｒ３９及びＲ４０が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、またはＲ３９及びＲ４０が一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４、Ｒ３９、またはＲ４０のうちの少なくとも１つが、前記リンカーへの結合を含む、前記式Ｇ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｈ−ａの構造であって、
【化２８】
2021512167.tif 000331
式中、
ｖが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ４１が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ４２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ４４が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
各Ｒ４３、Ｒ４５、及びＲ４６が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、前記式Ｈ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｊ−ａの構造であって、
【化２９】
2021512167.tif 000332
式中、
Ｒ４７及びＲ４８の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４９、Ｒ５０、及びＲ５１の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｗが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ５２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｊ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｊ−ｂの構造、
【化３０】
2021512167.tif 000333
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−３の構造であって、
【化３１】
2021512167.tif 000334
式中、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記式Ｅ−３の方法が、式Ｅ−３ａの構造、
【化３２】
2021512167.tif 000335
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−４の構造であって、
【化３３】
2021512167.tif 000336
式中、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｘ５が、ＮもしくはＣＲ５６ａであり、
Ｘ６が、ＮもしくはＣＲ５６ｂであり、
Ｘ７が、ＮもしくはＣＲ５６ｃであり、
Ｘ８が、ＮもしくはＣＲ５６ｄであり、
Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、及びＲ５６ｄの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたスルホアミド、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｅ−４の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｅ−４ａの構造、
【化３４】
2021512167.tif 000337
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｇ−２の構造であって、
【化３５】
2021512167.tif 000338
式中、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｇ−２の構造、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｇ−２ａの構造、
【化３６】
2021512167.tif 000339
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｇ−３の構造であって、
【化３７】
2021512167.tif 000340
式中、
Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルである、前記式Ｇ−３の構造、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記ＢＲＤ９結合部分が、式Ｊ−１の構造であって、
【化３８】
2021512167.tif 000341
式中、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ５８ａであり、
Ｙ３が、ＮもしくはＣＲ５８ｂであり、
Ｒ５８ａ及びＲ５８ｂの各々が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである前記式Ｊ−１の構造、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５８〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
式Ｋ−１、式Ｋ−２、式Ｍ−２、式Ｍ−３、または式Ｏ−１の構造を有する化合物であって、
【化３９】
2021512167.tif 000342
式中、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｘ５が、ＮもしくはＣＲ５６ａであり、
Ｘ６が、ＮもしくはＣＲ５６ｂであり、
Ｘ７及びＸ８の各々が独立して、ＮもしくはＣＨであり、
Ｒ５６ａ及びＲ５６ｂの各々が独立して、ＨもしくはＮＲａであり、各Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ５８ａであり、
Ｙ３が、ＮもしくはＣＲ５８ｂであり、
Ｒ５８ａ及びＲ５８ｂの各々が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３７】
前記化合物が、式Ｋ−１の構造を有する、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
前記化合物が、式Ｋ−２の構造を有する、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３９】
前記化合物が、式Ｍ−２の構造を有する、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４０】
前記化合物が、式Ｍ−３の構造を有する、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記化合物が、式Ｏ−１の構造を有する、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｓが、０、１、または２である、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物が、表１の化合物Ｂ１〜Ｂ６５のうちのいずれかの構造を有する、請求項１３６〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
請求項１３６〜１４３のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４５】
がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１３６〜１４３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４６】
ＢＲＤ９阻害に関連するがんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１３６〜１４３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４７】
式Ｉの構造を有する化合物であって、
Ａ−Ｌ−Ｂ
式Ｉ、
式中、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａが、式Ｅ−３、式Ｅ−４、式Ｇ−２、式Ｇ−３、もしくは式Ｅ−５の構造を有し、
【化４０】
2021512167.tif 000343
式中、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｘ５及びＸ６の各々が独立して、ＮもしくはＣＲ５６であり、
Ｘ７及びＸ８の各々が独立して、ＮもしくはＣＨであり、
各Ｒ５６が独立して、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、
Ｙ２及びＹ３の各々が独立して、ＮもしくはＣＲ５８であり、
各Ｒ５８が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４８】
Ａが、式Ｅ−３の構造を有する、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ａが、式Ｅ−４の構造を有する、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ａが、式Ｇ−２の構造を有する、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ａが、式Ｇ−３の構造を有する、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ａが、式Ｅ−５の構造を有する、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５３】
ｓが、０、１、または２である、請求項１４７〜１５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５４】
前記分解部分が、ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１４７〜１５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５５】
前記ユビキチンリガーゼ結合部分が、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む、請求項１５４に記載の化合物。
【請求項１５６】
前記分解部分が、式Ａ−１の構造であって、
【化４１】
2021512167.tif 000344
式中、
Ｙ１が、
【化４２】
2021512167.tif 000345
であり、
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ａ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３が、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ３が、ＣＨ３である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｙ１が、
【化４３】
2021512167.tif 000346
である、請求項１５６〜１６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｙ１が、
【化４４】
2021512167.tif 000347
である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
各Ｒ２が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである、請求項１５６〜１６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
ｑが、０または１である、請求項１５６〜１６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
ｑが、０である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
前記分解部分が、式Ａ−１ａの構造、
【化４５】
2021512167.tif 000348
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５６〜１６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
前記分解部分が、式Ａ−１ｂの構造、
【化４６】
2021512167.tif 000349
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５６〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
前記分解部分が、式Ａ−１ｃの構造、
【化４７】
2021512167.tif 000350
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５６〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
前記分解部分が、式Ａ−１ｄの構造、
【化４８】
2021512167.tif 000351
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５６〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
前記分解部分が、以下の構を有するか、
【化４９】
2021512167.tif 000352
またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１５６〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７１】
前記リンカーが、式ＩＩの構造を有し、
Ａ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−（Ｄ）−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２
式ＩＩ
式中、
Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、もしくはＮＲＮであり、
ＲＮが、Ｈ、任意に置換されＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ２−４アルケニル、任意に置換されたＣ２−４アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、もしくは任意に置換されたＣ１−７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、ｊ、及びｋが各々独立して、０もしくは１であり、
Ｄが、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換されたＣ２−１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−１０アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアルキル、またはＡ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−を−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２に連結する化学結合である、請求項１４９〜１７０のいずれか１項に記載に化合物。
【請求項１７２】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
ＲＮが、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１７１または１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
ＲＮが、ＨまたはＣＨ３である、請求項１７１〜１７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｂ１及びＢ４の各々が独立して、
【化５０】
2021512167.tif 000353
である、請求項１７１〜１７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｂ１が、
【化５１】
2021512167.tif 000354
である、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、
【化５２】
2021512167.tif 000355
である、請求項１７１〜１７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｃ１が、
【化５３】
2021512167.tif 000356
である、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｂ２が、ＮＲＮである、請求項１７１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｂ２が、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１７１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
ｆが、０である、請求項１７１〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
ｆが、１である、請求項１７１〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８３】
ｇが、１である、請求項１７１〜１８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８４】
ｈが、０である、請求項１７１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８５】
ｈが、１である、請求項１７１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８６】
ｉが、０である、請求項１７１〜１８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
ｊが、０である、請求項１７１〜１８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
ｋが、０である、請求項１７１〜１８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
前記リンカーが、
【化５４】
2021512167.tif 000357
の構造を有する、請求項１７１〜１８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９０】
前記化合物が、表２の化合物Ｄ１〜Ｄ２０のうちのいずれかの構造を有する、請求項１３６〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９１】
請求項１３８〜１９０のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９２】
がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１４９〜１９０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９１に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９３】
ＢＲＤ９阻害に関連するがんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１４９〜１９０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９１に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、障害を治療するための方法及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
障害はＢＡＦ複合体によって影響され得る。ＢＲＤ９は、ＢＡＦ複合体の構成要素である。本発明は、がん及び感染症などのＢＡＦ関連障害を治療するための有用な方法及び組成物に関する。
【発明の概要】
【０００３】
ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）は、染色体５のＢＲＤ９遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＢＲＤ９は、ＢＡＦ（ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子）複合体の構成要素であり、ＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体であり、ブロモドメイン含有タンパク質のファミリーＩＶに属している。ＢＲＤ９は、いくつかのＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体に存在し、複数のがん細胞株で上方制御される。したがって、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、がんなどの疾患及び障害の治療のための新しい方法を提供し得る。本発明者らは、細胞におけるＢＲＤ９の枯渇がそれらの細胞におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の枯渇をもたらすことを見出した。ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質は、滑膜肉腫腫瘍の９５％超で検出されており、滑膜肉腫における唯一の細胞遺伝学的異常であることが多い。したがって、ＢＲＤ９を分解する薬剤、例えば、抗体、酵素、ポリヌクレオチド、及び化合物は、軟部肉腫、例えば、滑膜肉腫などのＢＲＤ９またはＳＳ１８−ＳＳＸ発現に関連するがんの治療に有用である。
【０００４】
本開示は、がんを治療すること、例えば、それを必要とする対象において治療するための有用な方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＢＲＤ９発現に関連する障害、例えば、成人軟部肉腫の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質に関連する障害の治療に有用である。
【０００５】
一態様では、本発明は、成人軟部肉腫を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、肉腫におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、成人軟部肉腫を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、肉腫におけるＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【０００７】
別の態様では、本発明は、成人軟部肉腫の腫瘍成長を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法を特徴とし、方法は、腫瘍におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、成人軟部肉腫細胞においてアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は、成人軟部肉腫細胞におけるＢＲＤ９のレベルを低減する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【００１０】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、成人軟部肉腫細胞は、対象内にある。いくつかの実施形態では、対象または細胞は、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質またはＢＲＤ９融合タンパク質を発現していると同定されている。
【００１１】
別の態様では、本発明は、細胞または対象におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質、ＳＳ１８野生型タンパク質、またはＳＳＸ野生型タンパク質のレベルを調節する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にある。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質、ＳＳ１８野生型タンパク質、またはＳＳＸ野生型タンパク質に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法とし、方法は、対象におけるＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質発現細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を、対象に投与することを含む。
【００１３】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する有効量の薬剤。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する有効量の薬剤。
【００１４】
いくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれを超える）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較してＢＲＤ９のレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日間、６日間、７日間、１４日間、２８日間、またはそれを超える）低減する有効量の薬剤。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、障害は、滑膜肉腫またはユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、障害は、滑膜肉腫である。
【００１６】
一態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を調節する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＡＦ４７のレベルを増加させる方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【００１８】
一態様では、本発明は、細胞または対象におけるＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を減少させる方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【００１９】
一態様では、半発明は、ＢＡＦ４７に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ４７に関連する障害は、がんまたはウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピロウイルス科、パルボウイルス科、ポリオーマウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによる感染症である。
【００２２】
一態様では、本発明は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、がん細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含み、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【００２３】
一態様では、本発明は、がんの腫瘍成長を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法を特徴とし、方法は、腫瘍細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含み、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【００２４】
一態様では、本発明は、がん細胞においてアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含み、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【００２５】
一態様では、本発明は、がん細胞におけるＢＲＤ９のレベルを低減する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含み、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【００２６】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【００２７】
一態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＲＤ９融合タンパク質の活性を調節する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。
【００２８】
一態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＲＤ９融合タンパク質のレベルを調節する方法を特徴とし、方法は、細胞を、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にある。
【００２９】
一態様では、本発明は、ＢＲＤ９融合タンパク質に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、ＢＲＤ９融合タンパク質発現細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【００３０】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＤ９融合タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象が、ＢＲＤ９融合タンパク質を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、方法は、対象に投与すること、または細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤または放射線療法である。いくつかの実施形態では、化学療法剤または細胞傷害性剤は、ドキソルビシンまたはイホスファミドである。いくつかの実施形態では、抗がん療法、ならびに細胞においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、互いに２８日以内に、及び各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、基準物質と比較してＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質またはＢＲＤ９融合タンパク質の上昇したレベルを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、基準物質と比較してＳＳ１８野生型タンパク質またはＳＳＸ野生型タンパク質の減少したレベルを有すると同定されている。
【００３１】
一態様では、本発明は、ウイルス感染症を治療する方法を特徴とし、方法は、対象の細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する有効量の薬剤を対象に投与することを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩ））、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））などのレトロウイルス科、フラビウイルス科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、アデノウイルス科（例えば、ヒトアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、パピローマウイルス科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ  Ｅ１））、パルボウイルス科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、ポリオーマウイルス科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、トガウイルス科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ−１、ＮＦ−２、または神経鞘腫）、または多発性髄膜腫である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レトロウイルス科、ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピロウイルス科、パルボウイルス科、ポリオーマウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによる感染症である。
【００３３】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物、抗体、酵素、及び／またはポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性は、酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、クラスター化された規則的な間隔の短い回文反復配列（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはメガヌクレアーゼである。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質は、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）である。
【００３４】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、アンチセンス核酸、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレオチド（例えば、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ））、またはリボザイムである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号３〜２０２のうちのいずれか１つの核酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一性、またはそれを超える）を有する配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号３〜１３９のうちのいずれか１つの核酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％同一性、またはそれを超える）を有する配列を有する。
【００３５】
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、小分子化合物またはその薬学的に許容される塩は、分解剤である。いくつかの実施形態では、分解剤は、式Ｉの構造であって、
Ａ−Ｌ−Ｂ
式Ｉ
式中、Ａが、ＢＲＤ９結合部分であり、Ｌが、リンカーであり、Ｂが、分解部分である、前記式Ｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ部分である。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、疎水性タグ、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１の構造であって、
【００３８】
【化１】
2021512167.tif 000002
【００３９】
式中、
Ｙ１が、
【００４０】
【化２】
2021512167.tif 000003
【００４１】
であり、
Ｒ３及びＲ４の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ａ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
【００４４】
【化３】
2021512167.tif 000004
【００４５】
である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
【００４６】
【化４】
2021512167.tif 000005
【００４７】
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ｑは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１ａの構造、
【００４９】
【化５】
2021512167.tif 000006
【００５０】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１ｂの構造、
【００５１】
【化６】
2021512167.tif 000007
【００５２】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１ｃの構造、
【００５３】
【化７】
2021512167.tif 000008
【００５４】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１ｄの構造、
【００５５】
【化８】
2021512167.tif 000009
【００５６】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有するか、
【００５７】
【化９】
2021512167.tif 000010
【００５８】
またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂ−１の構造であって、
【００５９】
【化１０】
2021512167.tif 000011
【００６０】
式中、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃの各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、前記式Ｂ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ｑは、０または１である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃの各々は独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有するか、
【００６４】
【化１１】
2021512167.tif 000012
【００６５】
またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態において、リンカーは、式ＩＩの構造を有し、
Ａ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−（Ｄ）−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２
式ＩＩ
式中、Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、もしくはＮＲＮであり、
各ＲＮが独立して、Ｈ、任意に置換されＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ２−４アルケニル、任意に置換されたＣ２−４アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、もしくは任意に置換されたＣ１−７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々が独立して、０もしくは１であり、
Ｄが、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換されたＣ２−１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−１０アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアルキル、またはＡ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−を−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２に連結する化学結合である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、ＨまたはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ４の各々は独立して、
【００６８】
【化１２】
2021512167.tif 000013
【００６９】
である。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
【００７０】
【化１３】
2021512167.tif 000014
【００７１】
である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１及びＣ２の各々は独立して、
【００７２】
【化１４】
2021512167.tif 000015
【００７３】
である。いくつかの実施形態では、Ｃ１は、
【００７４】
【化１５】
2021512167.tif 000016
【００７５】
である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、ＮＲＮである。
いくつかの実施形態において、Ｂ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ｆは、０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。
いくつかの実施形態では、ｇは、０である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ｈは、０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。
いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｉは、１である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。
いくつかの実施形態では、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、リンカーは、
【００８０】
【化１６】
2021512167.tif 000017
【００８１】
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−ａの構造であって、
【００８２】
【化１７】
2021512167.tif 000018
【００８３】
式中、Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓ’が、０、１、もしくは２であり、
各Ｒ２４が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであるか、または２つのＲ２４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｇ−２の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−ｂの構造、
【００８５】
【化１８】
2021512167.tif 000019
【００８６】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−１ａの構造であって、
【００８７】
【化１９】
2021512167.tif 000020
【００８８】
式中、Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ２４ａであり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ２４ｂであり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ２４ｃであり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ２４ｄであり、
Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｅ−１ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−１ｂの構造、
【００９０】
【化２０】
2021512167.tif 000021
【００９１】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−２ａの構造、
【００９２】
【化２１】
2021512167.tif 000022
【００９３】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−２ｂの構造、
【００９４】
【化２２】
2021512167.tif 000023
【００９５】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６カルボシクリルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、ＨまたはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｓは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２５は独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２５は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２５は独立して、Ｆ、
【０１００】
【化２３】
2021512167.tif 000024
【０１０１】
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２５は独立して、
【０１０２】
【化２４】
2021512167.tif 000025
【０１０３】
である。
いくつかの実施形態では、ｓ’は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、または任意に置換されたアミノである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４ａ、Ｒ２４ｂ、Ｒ２４ｃ、及びＲ２４ｄの各々は独立して、−ＮＨ２、
【０１０５】
【化２５】
2021512167.tif 000026
【０１０６】
である。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｆ−ａの構造であって、
【０１０７】
【化２６】
2021512167.tif 000027
【０１０８】
式中、Ｒ２８及びＲ３３の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｔが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２９が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
ｕが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ３０が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３１及びＲ３２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｇが、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ６カルボシクリレンである、前記式Ｆ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｇの構造であって、
【０１１０】
【化２７】
2021512167.tif 000028
【０１１１】
式中、Ｒ３４が、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ３６が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｘ５が、ＣＲ３８ａもしくはＮであり、
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、及びＲ３８ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３８ｄが、水素もしくは−ＮＲ３９Ｒ４０であり、
Ｒ３９及びＲ４０の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、またはＲ３９及びＲ４０が一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４、Ｒ３９、またはＲ４０のうちの少なくとも１つが、リンカーへの結合を含む、前記式Ｇ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｇ−１の構造であって、
【０１１３】
【化２８】
2021512167.tif 000029
【０１１４】
式中、Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、及びＲ３４ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
各Ｒ３５ａ及びＲ３５ｂが独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３６が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３７が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
各Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、及びＲ３８ｃが独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ３８ｄが、水素もしくは−ＮＲ３９Ｒ４０であり、
各Ｒ３９及びＲ４０が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであるか、またはＲ３９及びＲ４０が一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３４、Ｒ３９、またはＲ４０のうちの少なくとも１つが、リンカーへの結合を含む、前記式Ｇ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｈ−ａの構造であって、
【０１１６】
【化２９】
2021512167.tif 000030
【０１１７】
式中、
ｖが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ４１が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ４２が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ４４が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
各Ｒ４３、Ｒ４５、及びＲ４６が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、前記式Ｈ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｊ−ａの構造であって、
【０１１９】
【化３０】
2021512167.tif 000031
【０１２０】
式中、Ｒ４７及びＲ４８の各々が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４９、Ｒ５０、及びＲ５１の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｗが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ５２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｊ−ａの構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｊ−ｂの構造、
【０１２２】
【化３１】
2021512167.tif 000032
【０１２３】
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−３の構造であって、
【０１２４】
【化３２】
2021512167.tif 000033
【０１２５】
式中、Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記式Ｅ−３の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−３ａの構造、
【０１２７】
【化３３】
2021512167.tif 000034
【０１２８】
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−４の構造であって、
【０１２９】
【化３４】
2021512167.tif 000035
【０１３０】
式中、Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｘ５が、ＮもしくはＣＲ５６ａであり、
Ｘ６が、ＮもしくはＣＲ５６ｂであり、
Ｘ７が、ＮもしくはＣＲ５６ｃであり、
Ｘ８が、ＮもしくはＣＲ５６ｄであり、
Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、及びＲ５６ｄの各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、任意に置換されたスルホンアミド、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｅ−４の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｅ−４ａの構造、
【０１３２】
【化３５】
2021512167.tif 000036
【０１３３】
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｇ−２の構造であって、
【０１３４】
【化３６】
2021512167.tif 000037
【０１３５】
式中、ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ｇ−２の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｇ−２ａの構造、
【０１３７】
【化３７】
2021512167.tif 000038
【０１３８】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｇ−３の構造であって、
【０１３９】
【化３８】
2021512167.tif 000039
【０１４０】
式中、Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルである、前記式Ｇ−３の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９結合部分は、式Ｊ−１の構造であって、
【０１４１】
【化３９】
2021512167.tif 000040
【０１４２】
式中、Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ５８ａであり、
Ｙ３が、ＮもしくはＣＲ５８ｂであり、
Ｒ５８ａ及びＲ５８ｂの各々が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、前記式Ｊ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４３】
別の態様では、本開示は、式Ｋ−１、式Ｋ−２、式Ｍ−２、式Ｍ−３、または式Ｏ−１の構造を有する化合物であって、
【０１４４】
【化４０】
2021512167.tif 000041
【０１４５】
式中、Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｘ５が、ＮもしくはＣＲ５６ａであり、
Ｘ６が、ＮもしくはＣＲ５６ｂであり、
Ｘ７及びＸ８の各々が独立して、ＮもしくはＣＨであり、
Ｒ５６ａ及びＲ５６ｂの各々が独立して、ＨもしくはＮＲａであり、各Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、
Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ５８ａであり、
Ｙ３が、ＮもしくはＣＲ５８ｂであり、
Ｒ５８ａ及びＲ５８ｂの各々が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｋ−１の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｋ−２の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｍ−２の構造を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｍ−３の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｏ−１の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、または２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物Ｂ１〜Ｂ６５の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物Ｂ１、Ｂ３〜Ｂ１３、Ｂ１６〜Ｂ２２、及びＢ２８〜Ｂ６７の構造を有する。
【０１４９】
【表１−１】
2021512167.tif 000042
【０１５０】
【表１−２】
2021512167.tif 000043
【０１５１】
【表１−３】
2021512167.tif 000044
【０１５２】
【表１−４】
2021512167.tif 000045
【０１５３】
【表１−５】
2021512167.tif 000046
【０１５４】
【表１−６】
2021512167.tif 000047
【０１５５】
【表１−７】
2021512167.tif 000048
【０１５６】
【表１−８】
2021512167.tif 000049
【０１５７】
【表１−９】
2021512167.tif 000050
【０１５８】
【表１−１０】
2021512167.tif 000051
【０１５９】
【表１−１１】
2021512167.tif 000052
【０１６０】
【表１−１２】
2021512167.tif 000053
【０１６１】
別の態様では、本開示は、前述の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
さらに別の態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたは前述の医薬組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。
【０１６２】
別の態様では、本開示は、ＢＲＤ９阻害に関連するがんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたは前述の医薬組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。
【０１６３】
さらに別の態様では、本開示は、式Ｉの構造を有する化合物であって、
Ａ−Ｌ−Ｂ
式Ｉ、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａが、式Ｅ−３、式Ｅ−４、式Ｇ−２、式Ｇ−３、もしくは式Ｅ−５の構造を有し、
【０１６４】
【化４１】
2021512167.tif 000054
【０１６５】
式中、Ｙ２が、ＮもしくはＣＲ２３であり、
Ｒ２２が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
ｓが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２５が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノであり、
Ｒ５３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５４が、Ｈもしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ５５が、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｘ５及びＸ６の各々が独立して、ＮもしくはＣＲ５６であり、
Ｘ７及びＸ８の各々が独立して、ＮもしくはＣＨであり、
各Ｒ５６が独立して、ＨもしくはＮＲａであり、Ｒａが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、
Ｒ５７が、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、
Ｙ２及びＹ３の各々が独立して、ＮもしくはＣＲ５８であり、
各Ｒ５８が独立して、Ｈもしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５３がＨであり、Ｒ５４がＨである場合、Ｒ５５はＮＲａであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５３は任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリルであり、Ｒ５３がＨであり、Ｒ５５がＨである場合、Ｒ５４は任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｅ−３の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｅ−４の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｇ−２の構造を有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｇ−３の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ａは、式Ｅ−５の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、または２である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ−１の構造であって、
【０１７０】
【化４２】
2021512167.tif 000055
【０１７１】
式中、Ｙ１が、
【０１７２】
【化４３】
2021512167.tif 000056
【０１７３】
であり、
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、もしくは任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｑが、０、１、２、３、もしくは４であり、
各Ｒ２が独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意に置換されたアミノである、前記式Ａ−１の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
【０１７６】
【化４４】
2021512167.tif 000057
【０１７７】
である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
【０１７８】
【化４５】
2021512167.tif 000058
【０１７９】
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヒドロキシル、または任意に置換されたアミノである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ｑは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。
いくつかの実施形態では、式Ａ−１の構造は、式Ａ−１ａの構造、
【０１８１】
【化４６】
2021512167.tif 000059
【０１８２】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａ−１の構造は、式Ａ−１ｂの構造、
【０１８３】
【化４７】
2021512167.tif 000060
【０１８４】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａ−１ｃの構造は、式Ａ−１ｃの構造、
【０１８５】
【化４８】
2021512167.tif 000061
【０１８６】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａ−１の構造は、式Ａ−１ｄの構造、
【０１８７】
【化４９】
2021512167.tif 000062
【０１８８】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有するか、
【０１８９】
【化５０】
2021512167.tif 000063
【０１９０】
またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態において、リンカーは、式ＩＩの構造を有し、
Ａ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−（Ｄ）−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２
式ＩＩ
式中、Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、もしくはＮＲＮであり、
ＲＮが、Ｈ、任意に置換されＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ２−４アルケニル、任意に置換されたＣ２−４アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、もしくは任意に置換されたＣ１−７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、もしくはホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、ｊ、及びｋが各々独立して、０もしくは１であり、
Ｄが、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換されたＣ２−１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−１０アルキニル、任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１２アリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアルキル、またはＡ１−（Ｂ１）ｆ−（Ｃ１）ｇ−（Ｂ２）ｈ−を−（Ｂ３）ｉ−（Ｃ２）ｊ−（Ｂ４）ｋ−Ａ２に連結する化学結合である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜４アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＮは、ＨまたはＣＨ３である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ４の各々は独立して、
【０１９４】
【化５１】
2021512167.tif 000064
【０１９５】
である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
【０１９６】
【化５２】
2021512167.tif 000065
【０１９７】
である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１及びＣ２の各々は独立して、
【０１９８】
【化５３】
2021512167.tif 000066
【０１９９】
である。いくつかの実施形態では、Ｃ１は、
【０２００】
【化５４】
2021512167.tif 000067
【０２０１】
である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、ＮＲＮである。
いくつかの実施形態において、Ｂ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ｆは、０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。
いくつかの実施形態では、ｇは、０である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ｈは、０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。
いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｉは、１である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。
いくつかの実施形態では、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、リンカーは、
【０２０６】
【化５５】
2021512167.tif 000068
【０２０７】
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表２の化合物Ｄ１〜Ｄ２０のうちのいずれかの構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２の化合物Ｄ１〜Ｄ１７のうちのいずれかの構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２の化合物Ｄ１８〜Ｄ２０のうちのいずれかの構造を有する。
【０２０８】
【表２−１】
2021512167.tif 000069
【０２０９】
【表２−２】
2021512167.tif 000070
【０２１０】
【表２−３】
2021512167.tif 000071
【０２１１】
【表２−４】
2021512167.tif 000072
【０２１２】
【表２−５】
2021512167.tif 000073
【０２１３】
【表２−６】
2021512167.tif 000074
【０２１４】
別の態様では、本開示は、前述の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
さらに別の態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたは前述の医薬組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。
【０２１５】
別の態様では、本開示は、ＢＲＤ９阻害に関連するがんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたは前述の医薬組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ８＋Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、または乳癌である。
【０２１７】
化学用語
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、水素原子などの他の原子、または本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式−ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
【０２１８】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合している水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１〜６、１〜１１、または１〜２１個の炭素を含む。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【０２２０】
アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの示されるＲＮ１基の各々は、任意に置換され得るか、または２つのＲＮ１は、一緒になってアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、もしくはアリールである。本明細書に記載の化合物のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
【０２２３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【０２２４】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７〜３０個の炭素（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ６−Ｃ１０アリールなどの、７〜１６個または７〜２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１〜３個の架橋を含む、５〜２０個の原子の架橋多環式基を指す。架橋シクリルには、架橋カルボシクリル（例えば、ノルボルニル）及び架橋ヘテロシクリル（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）が含まれる。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。多環式カルボシクリルには、スピロ環式カルボシクリル、架橋カルボシクリル、及び縮合カルボシクリルが含まれる。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル−Ｏ−（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５〜１２個の原子の芳香族単環式または多環式構造を指す。ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基、７〜３０個の炭素（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロアリールなどの、７〜１６個または７〜２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またＳはから選択される１、２、３、または４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３〜１２個の原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）構造を指し、環は芳香族ではない。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、及び縮合ヘテロシクリルが含まれる。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３−ジオキサニルが含まれる。
【０２３２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１−Ｃ２０アルキルＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルなどの、７〜１６個または７〜２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
【０２３３】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【０２３４】
本明細書で使用されるような「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的としている基を表す。一般的に使用されているＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に開示されている。Ｎ−保護基は、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、ならびにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ−アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０２３５】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１〜４個の置換基が存在する。置換基には、例えば：アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシルを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル）などの非置換及び置換）で置換され得る。
【０２３６】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶って剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含み、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の２５反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にある。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本明細書に記載の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミド３５を形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、かつ２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）に対して１つのジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物、または他のジアステレオマーに対して１つ以上のジアステレオマーが濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【０２３７】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【０２３８】
定義
本出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップと共に表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５〜５．５ｎＭの範囲を示す。
【０２４０】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む製剤）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
【０２４１】
本明細書で使用される場合、「成人軟部肉腫」という用語は、典型的には、思春期及び成人対象（例えば、少なくとも１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、または１９歳である対象）の体の軟部組織において発達する肉腫を指す。成人軟部肉腫の非限定的な例には、これらに限定されないが、滑膜肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、及び骨外性間葉が挙げられる。
【０２４２】
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される「ＧＢＡＦ複合体」及び「ＧＢＡＦ」という用語は、ヒト細胞におけるＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体を指す。ＧＢＡＦ複合体サブユニットには、これらに限定されないが、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＬ６Ａ、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＢＩＣＲＡ、ＢＩＣＲＡＬ、ＢＲＤ９、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＭＡＲＣＤ３、及びＳＳ１８が含まれる。「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれを超える）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時または併用であり、薬剤は共配合されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共配合されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の不在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の連続または実質的に同時の投与は、これらに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む、任意の適切な経路によって影響され得る。治療薬は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療薬は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療薬が経口投与されてもよい。
【０２４４】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＤ９」という用語は、ＢＡＦ（ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子）複合体、ＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅクロマチンリモデリング複合体の構成要素であるブロモドメイン含有タンパク質９を指し、ブロモドメイン含有タンパク質のファミリーＩＶに属している。ＢＲＤ９は、ＢＲＤ９遺伝子によってコードされ、その核酸配列は、配列番号１に示される。「ＢＲＤ９」という用語はまた、配列番号２に示される野生型ＢＲＤ９のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一性、またはそれを超える）を有するタンパク質などの、野生型ＢＲＤ９タンパク質の天然バリアントを指す。
【０２４５】
本明細書で使用される場合、「分解剤」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす、例えば、化合物の結合が、例えば、細胞または対象においてタンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす方法でタンパク質（例えば、ＢＲＤ９）と相互作用する。
【０２４６】
本明細書中で使用される場合、「分解部分」という用語は、その結合がタンパク質、例えば、ＢＲＤ９の分解をもたらす部分を指す。一例では、部分は、タンパク質、例えば、ＢＲＤ９を代謝するプロテアーゼまたはユビキチンリガーゼと結合する。
【０２４７】
「タンパク質のレベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはタンパク質をコードするｍＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびにこれらに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ｍＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知である。
【０２４８】
「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  １５３：７１−８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４９】
「ＢＲＤ９の活性を低減する」とは、ＢＲＤ９に関連する活性または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＤ９の活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）のレベルを減少させることである。ＢＲＤ９の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＤ９阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＲＤ９の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＤ９分解剤である。
【０２５０】
「ＢＲＤ９のレベルを低減する」とは、細胞または対象におけるＢＲＤ９のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＤ９のレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
【０２５１】
「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、またはタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれを超える減少または増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％超の減少または増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれ未満の減少または増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍、またはそれを超える増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質もしくはｍＲＮＡに対する百分率で表され得る。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、タンパク質（例えば、ＢＲＤ９）のレベル及び／または活性を低減する任意の薬剤を指す。阻害剤の非限定的な例には、小分子阻害剤、分解剤、抗体、酵素、またはポリヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）が挙げられる。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるＢＲＤ９（例えば、細胞または対象における）のレベル及び／または活性を低減する薬剤の「有効量」、「治療有効量」、及び「十分な量」という用語は、ヒトを含む対象に投与された場合、臨床結果を含む有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量を指し、したがって、「有効量」またはその同義語は、それが適用される文脈に依存する。例えば、がんを治療するという文脈では、それは、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の投与なしで得られた応答と比較して、治療応答を達成するのに十分なＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤の量である。そのような量に対応するであろう本明細書に記載されるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する所与の薬剤の量は、所与の薬剤、製剤処方、投与の経路、疾患もしくは障害の種類、対象の識別（例えば、年齢、性別、及び／または体重）、または治療される宿主などの様々な要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。また、本明細書で使用される場合、本開示のＢＲＤ９のレベル及び／活性を低減する薬剤の「治療有効量」は、対照と比較して、対象において有益なまたは所望の結果をもたらす量である。本明細書で定義されるように、本開示のＢＲＤ９のレベル及び／活性を低減する薬剤の治療有効量は、当業者によって、当該技術分野で既知の日常的な方法によって容易に決定され得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
【０２５４】
「阻害性ＲＮＡ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導するために標的ＲＮＡに対して十分な配列相補性を有するＲＮＡまたはその類似体を指す。例には、ＲＮＡを作製するために使用され得るＤＮＡも含まれる。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、標的分子（例えば、標的遺伝子、タンパク質、またはＲＮＡ）が下方制御される配列特異的または選択的プロセスを指す。一般に、干渉ＲＮＡ（「ｉＲＮＡ」）は、特定のｍＲＮＡの触媒分解をもたらす二本鎖の短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、または一本鎖のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）であり、遺伝子発現を低下または阻害するためにも使用され得る。
【０２５５】
「短い干渉ＲＮＡ」及び「ｓｉＲＮＡ」（「小さな干渉ＲＮＡ」としても知られる）という用語は、約１０〜５０ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは二本鎖剤を指し、鎖は、任意に、例えば、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、１、２、または３個の突出ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む突出末端を有する。天然発生型ｓｉＲＮＡは、細胞のＲＮＡｉ機構（例えば、ダイサーまたはそのホモログ）によって、より長いｄｓＲＮＡ分子（例えば、＞２５ヌクレオチド長）から生成される。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、「ｓｈＲＮＡ」という用語は、相補性配列の第１及び第２の領域を含むステムループ構造を有するＲＮＡ剤を指し、相補性の程度及び領域の配向は、塩基対合が領域間で生じるのに十分であり、第１及び第２の領域はループ領域によって結合されており、ループはループ領域内のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）間の塩基対合の欠如から生じる。
【０２５７】
「ｍｉＲＮＡ」及び「マイクロＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡ干渉を誘導または媒介することができる、約１０〜５０ヌクレオチド長、好ましくは約１５〜２５ヌクレオチド長のＲＮＡ剤、好ましくは一本鎖剤を指す。天然発生型ｍｉＲＮＡは、ダイサーによってステムループ前駆体ＲＮＡ（すなわち、プレｍｉＲＮＡ）から生成される。本明細書で使用される場合、「ダイサー」という用語は、ダイサーならびにｄｓＲＮＡ構造をｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ様またはｍｉＲＮＡ様分子にプロセシングできる任意のダイサーオルソログまたはホモログを含む。マイクロＲＮＡ（「ｍｉＲＮＡ」）という用語は、天然発生型ｍｉＲＮＡが（例えば、発生中に）一時的な様式で発現することが見出されているという事実に基づいて、「スモールテンポラルＲＮＡ」（「ｓｔＲＮＡ」）と互換的に使用される。
【０２５８】
本明細書で使用される場合、「アンチセンス」という用語は、内因性遺伝子（例えば、ＢＲＤ９）の発現を干渉するように、遺伝子、一次転写物、または処理されたｍＲＮＡの全てまたは一部分と十分に相補性であるポリヌクレオチドを含む核酸を指す。「相補的」ポリヌクレオチドは、標準的なワトソン・クリックの相補性規則に従って塩基対合が可能なものである。具体的には、プリンはピリミジンと塩基対合し、ＤＮＡの場合、シトシンと対合したグアニン（Ｇ：Ｃ）、いずれかのチミンと対合したアデニン（Ａ：Ｔ）、またはＲＮＡの場合、ウラシルと対合したアデニン（Ａ：Ｕ）の組み合わせを形成する。２つのポリヌクレオチドは、それらが互いに完全に相補的でなくても、各々が互いに実質的に相補的である少なくとも１つの領域を有することを条件として、互いにハイブリダイズし得ることが理解される。
【０２５９】
「アンチセンス核酸」という用語は、転写されてアンチセンスＲＮＡを生成することができる一本鎖ＲＮＡならびに二本鎖ＤＮＡ発現カセットを含む。「活性」アンチセンス核酸は、標的化ポリペプチド配列（例えば、ＢＲＤ９ポリペプチド配列）と少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％同一性、またはそれを超える）の配列同一性を有するポリペプチドをコードする一次転写物またはｍＲＮＡと選択的にハイブリダイズすることができるアンチセンスＲＮＡ分子である。アンチセンス核酸は、コード鎖全体、またはその一部分のみに相補的であり得る。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、核酸配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。「コード領域」という用語は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域を指す。別の実施形態では、アンチセンス核酸分子は、核酸配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないコード領域に隣接する５’及び３’配列を指す（すなわち、５’及び３’非翻訳領域とも称される）。アンチセンス核酸分子は、ｍＲＮＡのコード領域全体に相補的であり得るか、またはｍＲＮＡのコード領域もしくは非コード領域の一部分のみにアンチセンスであり得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、翻訳開始部位を囲む領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチド長であり得る。
【０２６０】
参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要な場合、ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列における核酸またはアミノ酸と同一である候補配列における核酸またはアミノ酸の割合として定義される。核酸またはアミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当該技術分野における技術の１つの能力の範囲内である様々な方式で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較されている配列の完全長にわたる最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるために適切なパラメータを決定することができる。例えば、配列同一性パーセント値は、配列比較コンピュータプログラムＢＬＡＳＴを使用して生成され得る。例として、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの配列同一性パーセント（代替的に、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比したある特定の配列同一性パーセントを有する所与の核酸またはアミノ酸配列Ａとして表現され得る）は、次のように計算され：
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
Ｘは、Ａ及びＢのプログラムのアラインメントにおいて、配列アラインメントプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ）によって同一の一致としてスコア付けされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Ｙは、Ｂの核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが、核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、ＡのＢに対する配列同一性パーセントは、ＢのＡに対する配列同一性パーセントに等しくないことが理解されるであろう。
【０２６１】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売される、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位用量形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏としての）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
【０２６２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという性質を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤としては、これらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含む。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
【０２６４】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本明細書に記載される化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ性土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含む、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【０２６５】
「基準物質」とは、タンパク質またはｍＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本明細書に記載される化合物でまだ治療されていない対象からの試料；本明細書に記載される化合物によって治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、基準試料に由来する値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本明細書に記載される化合物で治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている、または必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトまたは動物であり得る。
【０２６７】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療した」、または「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的手段の両方を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を予防もしくは減速（軽減）すること、または有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。有益なまたは所望の臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能または検出不可能にかかわらず、症状の軽減；状態、疾患、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；状態、障害、もしくは疾患状態の改善または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；または状態、障害、もしくは疾患の増強または改善を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。
【０２６９】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】滑膜肉腫細胞増殖に対するＢＲＤ９  ＢＡＦ複合体サブユニットの特定のガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）標的化の効果を示す一連のグラフである。Ｙ軸は、ドロップアウト率を示した。Ｘ軸は、ＢＲＤ９遺伝子のヌクレオチド位置を示す。灰色の四角は、画面内の陰性対照ｓｇＲＮＡの範囲を示す。ＳＹＯ１細胞株は、ＳＳ１８−ＳＳＸ２融合タンパク質を保有する。ＳＳ１８のＮ末端領域をＳＳＸ２のＣ末端領域に結合するブレークポイントは、それらのそれぞれのパネルに黒い線で示される。線形タンパク質配列は、ＰＦＡＭデータベースから注釈が付けられたＢＲＤ９  ＰＦＡＭドメインで示される。
【図２】ＢＲＤ９分解剤の存在下での滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの用量依存的枯渇を示す画像である。
【図３】７２時間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。
【図４】５日間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、２つの細胞株（２９３Ｔ及びＳＹＯ１）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。
【図５】ＣＲＩＳＰＲ試薬で処理された細胞におけるレベルと比較した、７日間にわたるＢＲＤ９分解剤の存在下での、３つの滑膜肉腫細胞株（２９３Ｔ、ＳＹＯ１、及びＹａｍａｔｏ）におけるＢＲＤ９レベルの持続された抑制を示す画像である。
【図６】ＢＲＤ９分解剤及びＢＲＤ９阻害剤の存在下での、６つの細胞株（ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、Ａ５４９、ＨＳ−ＳＹ−ＩＩ、ＡＳＫＡ、及び２９３Ｔ）の細胞増殖に対する効果を示す画像である。
【図７】ＢＲＤ９分解剤の存在下での、２つの細胞株（ＳＹＯ１及びＧ４０１）の細胞増殖に対する効果を示す画像である。
【図８】ＢＲＤ９分解剤、ＢＲＤ９結合剤、及びＥ３リガーゼ結合剤の存在下での、３つの滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、ＨＳ−ＳＹ−ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の細胞増殖に対する効果を示す画像である。
【図９】ＢＲＤ９分解剤、ＢＲＤ９結合剤、及びＥ３リガーゼ結合剤の存在下での、３つの非滑膜肉腫細胞株（ＲＤ、ＨＣＴ１１６、及びＣａｌｕ６）の細胞増殖に対する効果を示す画像である。
【図１０】ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、または１μＭの化合物１による８または１３日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１の割合を示すグラフである。
【図１１】ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる８日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。
【図１２】ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる１３日間の処理後の様々な細胞周期段階におけるＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。
【図１３】ＤＭＳＯ、２００ｎＭの化合物１、１μＭの化合物１、または２００ｎＭのレナリドミドによる８日間の処理後の初期及び後期アポトーシスＳＹＯ１細胞の割合を示す一連の等高線図である。各等高線図に対応する数値は下の表に見出される。
【図１４】ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を含むＢＡＦ複合体に存在するタンパク質を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０２７１】
本発明者らは、がん細胞におけるＢＲＤ９の枯渇が、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の枯渇をもたらし、がん細胞の増殖をさらに阻害することを見出した。
したがって、本発明は、例えば、成人軟部肉腫などのがんの治療のための、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質の活性の阻害に有用な方法及び組成物を特徴とする。本発明は、例えば、成人軟部肉腫などのがんの治療のための、例えば、それを必要とする対象における、ＢＲＤ９タンパク質の活性の阻害に有用な方法及び組成物をさらに特徴とする。例示的な方法は、本明細書に記載される。
【０２７２】
化合物
細胞におけるＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する本明細書に記載される薬剤は、抗体、タンパク質（酵素など）、ポリヌクレオチド、または小分子化合物であり得る。薬剤は、ＢＲＤ９に関連する活性、もしくは関連する下流効果のレベルを低減するか、または細胞もしくは対象におけるＢＲＤ９のレベルを低減する。
【０２７３】
小分子化合物
本発明のいくつかの実施形態では、細部におけるＢＲＤ９のレベル及び／活性を低減する薬剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、小分子化合物は、ＡがＢＲＤ９結合部分であり、Ｌがリンカーであり、Ｂが分解部分である式Ｉの構造、
Ａ−Ｌ−Ｂ
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ部分である。いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、疎水性タグ、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
【０２７４】
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するそれらの能力を通じて、例えば、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内の細胞内のＢＲＤ９タンパク質の活性またはレベルを阻害することによって、それらの望ましい効果を発揮すると考えられている。
【０２７５】
本発明の一態様は、がんなどのＢＲＤ９に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍増殖率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、及び（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ（またはそれを超える、例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
【０２７６】
がんの治療により、腫瘍のサイズまたは体積の低減がもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより大きい）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
【０２７７】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより大きい）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
【０２７８】
がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少がもたらされ得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
【０２７９】
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存期間が３０日間超（６０日間、９０日間、または１２０日間超）増加される。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
【０２８０】
がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
【０２８１】
併用療法
本発明の方法は、単独で、または追加の治療薬、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の療法と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６５：Ｓ３−Ｓ６（２００５））によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ、エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン、アセトゲニン（具体的には、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、具体的には、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹ���ＩＮ（登録商標）（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’‘−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＬ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メト��レキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療薬と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓａｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ３５５（９２０９）：１０４１−１０４７（２０００）に記載されている。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））などの生物学的製剤である治療薬である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的を刺激して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ−Ｉ−１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（登録商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（登録商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（登録商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ−トラスツズマブエンタンシン）、及びＧＡＺＹＶＡ（登録商標）（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体−薬物複合体もまた含まれる。
【０２８４】
第２の薬剤は、非薬物治療である治療薬であり得る。例えば、第２の治療薬は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ／ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ−０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ  ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ  ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、抗がん療法は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように修飾され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成され得る。例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成され得る。Ｔ細胞の拡大及び遺伝子修飾前に、Ｔ細胞源が対象から得られる。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明のある特定の実施形態では、当該技術分野で利用可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の遺伝子修飾の前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、同第６，８６７，０４１号、及び米国特許出願公開第２００６０１２１００５号に記載される方法を使用して活性化及び拡大され得る。
【０２８６】
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療薬は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療薬は、第２治療薬の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１〜７、１〜１４、１〜２１、もしくは１〜３０日前または後に投与され得る。
【０２８７】
医薬組成物
本明細書に記載される医薬組成物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。
【０２８８】
本明細書に記載される化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。全ての形態は、本明細書で説明される方法の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、腫瘍内、または経皮投与により投与され得、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
【０２８９】
本明細書に記載される化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体と共に経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物と共に直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本明細書に記載される化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本明細書に記載される化合物はまた、非経口的に投与され得る。本明細書に記載される化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含み得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２，２２ｎｄ  ｅｄ．）及び２０１８年に出版されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ４１  ＮＦ３６）に記載されている。注射可能用途に好適な医薬品形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封された容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体と共に製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチが含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、約１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に一回注射または複数回注射を投与す���ことにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
【０２９０】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬務によって決定される。
【０２９１】
投薬量
本明細書に記載される化合物、及び／または本明細書に記載される化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本明細書に記載される化合物が、例えば、０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
【０２９２】
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその医薬組成物の用量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態では、用量は、０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｍｇ／ｋｇ）または５．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０２９３】
キット
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む医薬組成物、ならびに（ｂ）本明細書に記載される方法のうちのいずれか行うための説明書を含む添付文書を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載される、細胞または対象においてＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する薬剤を含む医薬組成物、（ｂ）追加の治療薬（例えば、抗がん剤）、ならびに（ｃ）本明細書に記載される方法のうちのいずれかを行うための説明書を含む添付文書を含む。
【実施例】
【０２９４】
実施例１−滑膜肉腫細胞株ＳＹＯ１のヒトＢＡＦ複合体サブユニットに対する高密度タイリングｓｇＲＮＡスクリーン
以下の実施例は、ＢＲＤ９  ｓｇＲＮＡが滑膜肉腫細胞における細胞成長を阻害することを示す。
【０２９５】
手順：高密度ｓｇＲＮＡタイリングスクリーンを行うために、ＢＡＦ複合体サブユニットに対するｓｇＲＮＡライブラリを、Ｃｅｌｌｅｃｔａ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）でカスタム合成した。このスクリーンで使用されるＢＲＤ９標的ｓｇＲＮＡをコードするＤＮＡの配列を表３に示す。陰性及び陽性対照ｓｇＲＮＡは、ライブラリに含まれた。陰性対照は、ヒトゲノムを標的としない２００のｓｇＲＮＡからなっていた。陽性対照は、必須遺伝子（ＣＤＣ１６、ＧＴＦ２Ｂ、ＨＳＰＡ５、ＨＳＰＡ９、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＣＮＡ、ＰＯＬＲ２Ｌ、ＲＰＬ９、及びＳＦ３Ａ３）を標的とするｓｇＲＮＡである。全ての陽性及び陰性対照ｓｇＲＮＡをコードするＤＮＡ配列を表４に示す。ウイルス生成、細胞感染、及びｓｇＲＮＡスクリーンを行うための手順は、以前に記載された（Ｔｓｈｅｒｎｉａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  １７０：５６４−５７６（２０１７）、Ｍｕｎｏｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ６：９００−９１３（２０１６））。各ｓｇＲＮＡについて、５０カウントを配列決定カウントに追加し、各時点で、結果のカウントをカウントの総数に正規化した。感染後２４日目及び１日目のカウントの比（ドロップアウト率として定義される）のｌｏｇ２を計算した。陰性対照ｓｇＲＮＡの場合、全ての非標的ｓｇＲＮＡのｌｏｇ２ドロップアウト率の２．５及び９７．５パーセンタイルを計算し、バックグラウンドと見なした（グラフの灰色の四角）。タンパク質ドメインを、ＵＮＩＰＲＯＴ識別子：Ｑ９Ｈ８Ｍ２について定義されたＰＦＡＭ領域から得た。
【０２９６】
結果：図１に示されるように、ｓｇＲＮＡによるＧＢＡＦ複合体構成成分ＢＲＤ９の標的化阻害は、ＳＹＯ１滑膜肉腫細胞株の増殖阻害をもたらした。ＢＡＦ複合体の他の構成成分に対するｓｇＲＮＡは、細胞の増殖の増加、細胞成長の阻害をもたらしたか、またはＳＹＯ１細胞への影響を有さなかった。これらのデータは、ＧＢＡＦ複合体の様々なサブユニットを標的とすることが滑膜肉腫の治療のための治療戦略を表すことを示す。
【０２９７】
【表３−１】
2021512167.tif 000075
【０２９８】
【表３−２】
2021512167.tif 000076
【０２９９】
【表３−３】
2021512167.tif 000077
【０３００】
【表３−４】
2021512167.tif 000078
【０３０１】
【表３−５】
2021512167.tif 000079
【０３０２】
【表３−６】
2021512167.tif 000080
【０３０３】
【表４−１】
2021512167.tif 000081
【０３０４】
【表４−２】
2021512167.tif 000082
【０３０５】
【表４−３】
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【０３０６】
【表４−４】
2021512167.tif 000084
【０３０７】
【表４−５】
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【０３０８】
【表４−６】
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【０３０９】
【表４−７】
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【０３１０】
【表４−８】
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【０３１１】
【表４−９】
2021512167.tif 000089
【０３１２】
【表４−１０】
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【０３１３】
【表４−１１】
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【０３１４】
【表４−１２】
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【０３１５】
【表４−１３】
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【０３１６】
【表４−１４】
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【０３１７】
【表４−１５】
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【０３１８】
【表４−１６】
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【０３１９】
【表４−１７】
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【０３２０】
【表４−１８】
2021512167.tif 000098
【０３２１】
実施例２−ＢＲＤ９分解剤はＢＲＤ９タンパク質を枯渇させる
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤で処理した滑膜肉腫細胞におけるＢＲＤ９タンパク質の枯渇を示す。
【０３２２】
手順：細胞を、示される用量及び時点で、ＤＭＳＯまたはＢＲＤ９分解剤である化合物１（ｄＢＲＤ９としても知られる、Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５６（２１）：５７３８−５７４３（２０１７）を参照されたい；以下の化合物１の構造を参照されたい）で処理した。
【０３２３】
【化５６】
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【０３２４】
全細胞抽出物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分画し、製造業者のプロトコル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に従って移送装置を使用してフッ化ポリビニリデン膜に移した。ＴＢＳＴ中５％の脱脂乳（１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）と共に６０分間インキュベートした後、膜を、４℃で一晩、ＢＲＤ９に対する抗体（１：１，０００、Ｂｅｔｈｙｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ３０３−７８１Ａ）、ＧＡＰＤＨ（１：５，０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及び／またはＭＢＰ（１：１，０００、ＢｉｏＲａｄ）と共にインキュベートした。膜を１０分間３回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ、図２〜３）またはＩＲＤｙｅ（図４、１：２０，０００、ＬＩ−ＣＯＲ）のいずれかと複合体化された抗マウス抗体または抗ウサギ抗体と共に少なくとも１時間インキュベートした。ブロットをＴＢＳＴで３回洗浄し、製造業者のプロトコルに従ってＥＣＬシステムで現像するか（図２〜３）、またはＯｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした（図４）。
【０３２５】
結果：ＢＲＤ９分解剤である化合物１によるＳＹＯ１滑膜肉腫細胞の処理は、細胞におけるＢＲＤ９の用量依存的（図２）及び時間依存的（図３）枯渇をもたらす。また、図４に示されるように、化合物１によるＢＲＤ９の枯渇は、非滑膜肉腫細胞株（２９３Ｔ）で複製され、少なくとも５日間持続され得る。
【０３２６】
実施例３−ＢＲＤ９阻害剤及びＢＲＤ９分解剤による滑膜細胞株の成長の阻害
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤及び阻害剤が滑膜肉腫細胞の成長を選択的に阻害することを示す。
【０３２７】
手順：
細胞を、示された濃度で、ＤＭＳＯまたはＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞分析システムを使用してコンフルエンシーを経時的に測定することによって、７日目〜１４日目まで増殖を監視した（図５）。成長培地及び化合物を、３〜４日ごとにリフレッシュした。
【０３２８】
細胞を１２ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ、１μＭのＢＲＤ９阻害剤である化合物２（ＢＩ−７２７３としても知られる、Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５９（１０）：４４６２−４４７５（２０１６）を参照されたい；以下の化合物２の構造を参照されたい）、または１μＭのＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理した。
【０３２９】
【化５７】
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【０３３０】
細胞の数を、細胞株ごとに最適化した。成長培地及び化合物を、３〜５日ごとにリフレッシュした。ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、Ａ５４９、２９３Ｔ、及びＨＳ−ＳＹ−ＩＩ細胞を固定し、１１日目に染色した。ＡＳＫＡ細胞を固定し、２３日目に染色した。染色を、クリスタルバイオレット溶液（０．５ｇクリスタルバイオレット、２７ｍｌ  ３７％ホルムアルデヒド、１００ｍＬ  １０倍ＰＢＳ、１０ｍＬメタノール、８６３  ｄＨ２０〜１Ｌ）と共に３０分間インキュベートし、その後水で３回洗浄し、室温で少なくとも２４時間プレートを乾燥させることによって行った。その後、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした（図６）。
【０３３１】
細胞を、２００μＬの完全培地で９６ウェル超低クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃７００７）に播種し、２日目に示された用量で、ＤＭＳＯ、スタウロスポリン、またはＢＲＤ９分解剤である化合物１で処理した（図７）。培地及び化合物を５日ごとに変更し、１４日目に細胞コロニーを撮像した。
【０３３２】
結果：図５、６、及び７に示されるように、ＢＲＤ９阻害剤である化合物２、またはＢＲＤ９分解剤である化合物１による滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、Ｙａｍａｔｏ、ＨＳ−ＳＹ−ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の処理は、細胞の成長の阻害をもたらしたが、非滑膜対照のがん細胞株（２９３Ｔ、Ａ５４９、Ｇ４０１）の成長の阻害をもたらさない。
【０３３３】
実施例４−ＢＲＤ９分解剤及びＢＲＤ９結合剤による滑膜細胞株の成長の選択的な抑制
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤及び結合剤が滑膜肉腫細胞の成長を選択的に阻害することを示す。
【０３３４】
手順：細胞を、６ウェルまたは１２ウェルプレートに播種し、示された濃度で、ＢＲＤ９分解剤（化合物１）、ブロモドメインＢＲＤ９結合剤（化合物２）、Ｅ３リガーゼ結合剤（レナリドマイド）、ＤＭＳＯ、またはスタウロスポリン（細胞殺傷の陽性対照）で毎日処理した。細胞の数を、細胞株ごとに最適化した。成長培地を、５日ごとにリフレッシュした。１４日目までに培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、室温で少なくとも１時間、２５％（ｖ／ｖ）メタノール中５００μＬの０．００５％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレット溶液を使用して染色した。その後、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘイメージングシステムでスキャンした。
【０３３５】
結果：図８及び９に示されるように、化合物１または化合物２による滑膜肉腫細胞株（ＳＹＯ１、ＨＳ−ＳＹ−ＩＩ、及びＡＳＫＡ）の処理は、細胞の成長の阻害をもたらしたが、非滑膜対照のがん細胞株（ＲＤ、ＨＣＴ１１６、及びＣａｌｕ６）の成長の阻害をもたらさなかった。全体として、化合物１は、全ての滑膜細胞株で最も著しい成長阻害を示した。
【０３３６】
実施例５−滑膜肉腫細胞における細胞成長の阻害
以下の実施例は、ＢＲＤ９分解剤が細胞成長を阻害し、滑膜肉腫細胞においてアポトーシスを誘導することを示す。
【０３３７】
手順：ＳＹＯ１細胞を、ＤＭＳＯ、２００ｎＭもしくは１μＭのＢＲＤ９分解剤（化合物１）、または２００ｎＭのＥ３リガーゼ結合剤（レナリドマイド）で、８日間または１３日間処理した。化合物を５日ごとにリフレッシュした。Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ（商標）Ｐｌｕｓ  ＥｄＵフローサイトメトリーアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して細胞周期分析を行った。アネキシンＶ−ＦＩＴＣアポトーシス検出キット（Ｓｉｇｍａ  Ａ９２１０）を使用してアポトーシスアッセイをった。製造業者のプロトコルに従ってアッセイを行った。
【０３３８】
結果：図１０〜１３に示されるように、化合物１による８日間または１３日間の処理は、ＤＭＳＯ及びレナリドマイドと比較して、細胞周期のＳ期における細胞の数の低減をもたらした。化合物１による８日間の処理はまた、ＤＭＳＯ対照と比較して、初期及び後期アポトーシス細胞の数の増加をもたらした。
【０３３９】
実施例６−ＳＳ１８−ＳＳＸ１−ＢＡＦの組成物
以下の実施例は、ＢＡＦ複合体を含むＳＳ１８−ＳＳＸの構成要素としてのＢＲＤ９の識別を示す。
【０３４０】
手順：ＨＡ−ＳＳ１８ＳＳＸ１を発現する安定した２９３Ｔ細胞株を、レンチウイルス統合を使用して生成した。ＳＳ１８−ＳＳＸ１含有ＢＡＦ複合体を、アフィニティ精製に供し、その後の質量分析により、ＳＳ１８−ＳＳＸ１相互作用タンパク質が明らかになった。
【０３４１】
結果：図１４に示されるように、ＳＳ１８−ＳＳＸ融合タンパク質を含むＢＡＦ複合体もまたＢＲＤ９を含んでいた。ＡＲＩＤ１Ａ（９５ペプチド）、ＡＲＩＤ１Ｂ（７７ペプチド）、ＳＭＡＲＣＣ１（６９ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ１（４１ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ２（３７ペプチド）、ＤＰＦ２（３２ペプチド）、ＳＭＡＲＣＤ３（２６ペプチド）、ＡＣＴＬ６Ａ（２５ペプチド）、ＢＲＤ９（２２ペプチド）、ＤＰＦ１アイソフォーム２（１８ペプチド）、ＤＰＦ３（１３ペプチド）、及びＡＣＴＬ６Ｂ（６ペプチド）について、５個超える固有のペプチドを識別した。
【０３４２】
実施例７−１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（モルホリン−４−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｂ１６）の調製
【０３４３】
【化５８】
2021512167.tif 000101
【０３４４】
ステップ１：４−（ピリジン−４−イル）モルホリン（ｉ７−２）の調製
トルエン（２５ｍＬ）中の４−クロロピリジン（１ｇ、８．８０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、モルホリン（９２０．７９ｍｇ、１０．５６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（１９７．７４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（１．１０ｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（２．５４ｇ、２６．４２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物４−（ピリジン−４−イル）モルホリン（６００ｍｇ、４１．４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５。
【０３４５】
ステップ２：４−（モルホリン−４−イル）−１−（２−オキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（ｉ７−３）の調製
１−ブロモプロパン−２−オン（２７５．２７ｍｇ、２．０１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４−（ピリジン−４−イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な４−（モルホリン−４−イル）−１−（２−オキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（１８１ｍｇ、３２．８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０３４６】
ステップ３：１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（モルホリン−４−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｂ１６）の調製
【０３４７】
【化５９】
2021512167.tif 000102
【０３４８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（モルホリン−４−イル）−１−（２−オキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（１８１ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５６．３０ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ、３当量）Ｋ２ＣＯ３（２４９．１７ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、４５分で１０％〜１００％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）。これにより、１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（モルホリン−４−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（１０５．７ｍｇ、４６．５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ）、８．０３〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、４Ｈ）、３．２９（ｄ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１０。
【０３４９】
ステップ４：５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｉ７−５）の調製
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２ｇ、１０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１１９６．３８ｇ、１２．１８１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＣｕＩ（３８６．６３ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１７２．９５ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＥＡ（３０８１．３８ｇ、３０．４５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１３ｇ、５１．９４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
【０３５０】
ステップ５：５−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｉ７−６）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１２７ｇ、５．２５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４２０．６０ｍｇ、１０．５１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物５−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５７８ｍｇ、７７．３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３。
【０３５１】
実施例８−１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｂ１７）の調製
【０３５２】
【化６０】
2021512167.tif 000103
【０３５３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（２１．０７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．４８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（３５％相Ｂ、８分間で最大６８％）；検出器、ＵＶ）。これにより、１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（１９．５ｍｇ、３７．５４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１０。
【０３５４】
実施例９−２−シクロプロピル−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ１８）の調製
【０３５５】
【化６１】
2021512167.tif 000104
【０３５６】
ステップ１：４−ブロモ−２−シクロプロピル−２，７−ナフチリジン−１−オン（ｉ９−２）の調製
【０３５７】
【化６２】
2021512167.tif 000105
【０３５８】
トルエン（２０．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン（４００．００ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２２９．０２ｍｇ、２．６６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びピリジン（２８１．１９ｍｇ、３．５５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６４５．６８ｍｇ、３．５５５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を、摂氏７０度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−２−シクロプロピル−２，７−ナフチリジン−１−オン（２６０ｍｇ、５５．１８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
【０３５９】
ステップ２：Ｎ−［［４−（２−シクロプロピル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（ｉ９−３）の調製
【０３６０】
【化６３】
2021512167.tif 000106
【０３６１】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピル−２，７−ナフチリジン−１−オン（２６０．００ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４３９．４１ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１．７６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａ２ＣＯ３（２０７．８９ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。窒素雰囲気下で、摂氏１００度で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを０％〜８０％のＰＥ／ＥＡで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（２−シクロプロピル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１４０ｍｇ、３０．６６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
【０３６２】
ステップ３：２−シクロプロピル−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ１８）の調製
【０３６３】
【化６４】
2021512167.tif 000107
【０３６４】
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（２−シクロプロピル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１４０．００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１７％Ｂ〜２３％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：６．２分）、２−シクロプロピル−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（４５．１ｍｇ、４１．０４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜０．９７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２５。
【０３６５】
実施例１０−１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｂ１９）の調製
【０３６６】
【化６５】
2021512167.tif 000108
【０３６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ１０−２）の調製
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の４−フルオロピリジン塩酸塩（４．７８ｇ、３５．７９２ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、４２．９５０ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１０．８７ｇ、１０７．３７６ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。混合物を摂氏１００度で３時間撹拌した。混合物にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
【０３６８】
ステップ２：４−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２−オキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（ｉ１０−３）の調製
アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（５２６ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ、１当量）及び１−ブロモプロパン−２−オン（８２０．７９ｍｇ、５．９９２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、室温で３時間撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって収集し、アセトン（３×５ｍＬ）で洗浄し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２。
【０３６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アセチル−１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］インドリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルビキシレート（ｉ１０−４）の調製
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の４−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−（２−オキソプロピル）ピリジン−１−イウムブロミド（１ｇ、２．４９８ｍｍｏｌ、１当量）及び５−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４３ｇ、２．９９８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］インドリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、１４．２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０。
【０３７０】
ステップ４：１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｂ１９）の調製
【０３７１】
【化６６】
2021512167.tif 000109
【０３７２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］インドリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３８９ｍｍｏｌ、３０９．３５当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３５％相Ｂから最大５８％）；検出器、ＵＶ）。これにより、１−（１−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）インドリジン−３−イル）エタン−１−オン（４３．６ｍｇ、３０．０６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８〜８．０３（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．４２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．０５。
【０３７３】
実施例１１−４−［４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ２０）の調製
【０３７４】
【化６７】
2021512167.tif 000110
【０３７５】
ステップ１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（ｉ１１−２）の調製
【０３７６】
【化６８】
2021512167.tif 000111
【０３７７】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２．７ｇ、１１．２９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４４ｇ、１３．５５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（３．３３ｇ、３３．８８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（１．６２ｇ、５０．１３％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０３７８】
ステップ２：２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（ｉ１１−３）の調製
【０３７９】
【化６９】
2021512167.tif 000112
【０３８０】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（１．６２ｇ、５．６６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．３９ｇ、５．６６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１４．２６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５３ｇ、１６．９８５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．０２ｇ、５５．５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０３８１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）カルバメート（ｉ１１−４）の調製
【０３８２】
【化７０】
2021512167.tif 000113
【０３８３】
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（４５０．００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６１．５７ｍｇ、４．１６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（３４７．４６ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）カルバメート（４７５ｍｇ、７１．２４％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
【０３８４】
ステップ４：４−［４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ２０）の調製
【０３８５】
【化７１】
2021512167.tif 000114
【０３８６】
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）カルバメート（５０．００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２５８．７９当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３５％Ｂ〜６５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：７．３８分）、４−［４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（９．８ｍｇ、２４．７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、６Ｈ）、３．７３（ｄ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２５。
【０３８７】
実施例１２−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ２１）の調製
【０３８８】
【化７２】
2021512167.tif 000115
【０３８９】
ステップ１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（ｉ１２−２）の調製
【０３９０】
【化７３】
2021512167.tif 000116
【０３９１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２．７ｇ、１１．２９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４４ｇ、１３．５５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（３．３３ｇ、３３．８８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（１．６２ｇ、５０．１３％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０３９２】
ステップ２：２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（ｉ１２−３）の調製
【０３９３】
【化７４】
2021512167.tif 000117
【０３９４】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（１．６２ｇ、５．６６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．３９ｇ、５．６６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１４．２６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．５３ｇ、１６．９８５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．０２ｇ、５５．５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０３９５】
ステップ３：メチル１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（ｉ１２−４）の調製
【０３９６】
【化７５】
2021512167.tif 000118
【０３９７】
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（６００．００ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（３３６．５２ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３４８．７６ｍｇ、５．５５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、１０２．１２％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
【０３９８】
ステップ４：１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ２１）の調製
【０３９９】
【化７６】
2021512167.tif 000119
【０４００】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ、２．６４当量）中のメチル１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２８．２８ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分間で４％Ｂ〜４％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：９．８３分）、１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（８．６ｍｇ、１６．９１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、６Ｈ）、３．７２（ｄ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１０。
【０４０１】
実施例１３−２−シクロプロピル−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ２２）の調製
【０４０２】
【化７７】
2021512167.tif 000120
【０４０３】
２−シクロプロピル−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（４０．００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びホルムアルデヒドの水溶液（０．２０ｍＬ、３７％）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０．６４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３２％Ｂ〜６８％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．３８分）、２−シクロプロピル−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（１０ｍｇ、２４．０８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８〜１．００（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２５。
【０４０４】
実施例１４−３−アミノ−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｂ２８）の調製
【０４０５】
【化７８】
2021512167.tif 000121
【０４０６】
ステップ１：３−アミノ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｉ１４−２）の調製
【０４０７】
【化７９】
2021512167.tif 000122
【０４０８】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（３．００ｇ、１４．７７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．４６ｇ、１７．５５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．１９ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（４．３１ｇ、４３．８９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３．２５ｇ、８８．８２％）を茶黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
【０４０９】
ステップ２：４−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（ｉ１４−３）の調製
【０４１０】
【化８０】
2021512167.tif 000123
【０４１１】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３．６９ｇ、１４．７５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３．２５ｇ、１３．２７８ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．２０ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．４２ｇ、４４．２６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。溶液を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、７０．５３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。
【０４１２】
ステップ３：３−アミノ−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｂ２８）の調製
【０４１３】
【化８１】
2021512167.tif 000124
【０４１４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、１４．９８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、４−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２．８８ｇ、９．９８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。３０分間の撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２６ｇ、１９．９７９ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加し、混合物を摂氏２５度で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で５％Ｂ〜２２％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．５２分）。これにより、３−アミノ−５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５００ｍｇ、１５．７５％）を淡い緑色の塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１５。
【０４１５】
実施例１５−Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物Ｂ２９）の調製
【０４１６】
【化８２】
2021512167.tif 000125
【０４１７】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（ｉ１５−２）の調製
【０４１８】
【化８３】
2021512167.tif 000126
【０４１９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４０６．０８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１６１９．０５ｍｇ、１６．０００ｍｍｏｌ、８当量）の撹拌溶液に、塩化アセチル（６２８．００ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、４当量）を、摂氏０度で、滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（４８７ｍｇ、９９．３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５。
【０４２０】
ステップ２：Ｎ−［５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチリデン−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１ラムダ４−
ピリジン−３−イル］アセトアミド（ｉ１５−３）の調製
【０４２１】
【化８４】
2021512167.tif 000127
【０４２２】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２９２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（２４４．９６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８１．６２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９７６．９９ｍｇ、２．９９９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で１時間反応させた。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１０％）で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチリデン−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１ラムダ４−ピリジン−３−イル］アセトアミド（２８０ｍｇ、８５．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
【０４２３】
ステップ３：Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物Ｂ２９）の調製
【０４２４】
【化８５】
2021512167.tif 000128
【０４２５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（９８．７３ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ、１．６当量）の撹拌溶液に、Ｎ−［５−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を摂氏２５度で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９５．１２ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加し、反応混合物を摂氏２５度でさらに１時間撹拌した。混合物を、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１２％Ｂ〜２５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：５．６８分）、Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（２６．４ｍｇ、９．３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、０．３Ｈ、ＦＡ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２５。
【０４２６】
実施例１６−Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物Ｂ３０）の調製
【０４２７】
【化８６】
2021512167.tif 000129
【０４２８】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）プロパンアミド（ｉ１６−２）の調製
【０４２９】
【化８７】
2021512167.tif 000130
【０４３０】
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（１５０．００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（３００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に、塩化プロパノイル（３４８．６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５当量）を、摂氏０度で、滴下し、溶液を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０〜１００％）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソピリジン−３−イル）プロパンアミド（１６８ｍｇ、８７．７７％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
【０４３１】
ステップ２：Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物Ｂ３０）の調製
【０４３２】
【化８８】
2021512167.tif 000131
【０４３３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）及び［［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ジメチルアミン（１２３．９７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７７．２５ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１．５２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２７０ｍｇの粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１２％Ｂ〜２２％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：４．９５分）、Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（２６ｍｇ、１８．０４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１２．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４０。
【０４３４】
実施例１７−Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物Ｂ３１）の調製
【０４３５】
【化８９】
2021512167.tif 000132
【０４３６】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（ｉ１７−２）の調製
【０４３７】
【化９０】
2021512167.tif 000133
【０４３８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−アミニウム（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（７４２．４３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化プロパノイル（１８６．６８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（４６０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１。
【０４３９】
ステップ２：Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物Ｂ３５）の調製
【０４４０】
【化９１】
2021512167.tif 000134
【０４４１】
ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（８７．５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３８．５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９．９０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液を、摂氏９０度で１時間（Ｎ２雰囲気下で）撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、室温まで冷却させた。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−フェニルＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／；勾配：１０分間で５％Ｂ〜１１％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：７．６０分）、Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル）プロパンアミド（８．６ｍｇ、６％）のギ酸を淡い茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、５Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３５。
【０４４２】
実施例１８−Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物Ｂ３２）の調製
【０４４３】
【化９２】
2021512167.tif 000135
【０４４４】
化合物Ｂ３２を、化合物Ｂ４２について記載されるものと同様の様式で調製した。Ｎ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、２７．２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．６４（ｓ、０．３５Ｈ、ＦＡ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２０。
【０４４５】
実施例１９−８−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン（化合物Ｂ３３）の調製
【０４４６】
【化９３】
2021512167.tif 000136
【０４４７】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の８−ブロモ−６−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン（８１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（９６．８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．３８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で、摂氏９０度で撹拌した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却させた。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。濾過液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−フェニルＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分間で６％Ｂ〜１０％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：４．３７分）、８−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン（１５．１ｍｇ、１２．５４％）のギ酸を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、０．７５Ｈ、ＦＡ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．４。
【０４４８】
実施例２０−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドギ酸（化合物Ｂ３４ギ酸）の調製
【０４４９】
【化９４】
2021512167.tif 000137
【０４５０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（１２７．８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（１８９．４３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌混合物に、メタンアミン塩酸塩（１９．７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１３９．３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣによって直接精製し（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−フェニルＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で７％Ｂ〜７％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：５．１７分）、１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドギ酸（１３．７ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１．３Ｈ、ＦＡ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｐ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２５。
【０４５１】
実施例２１−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド（化合物Ｂ３５）の調製
【０４５２】
【化９５】
2021512167.tif 000138
【０４５３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（６５ｍｇ、１．０当量）及びＴＥＡ（５８．２９ｍｇ、３．０当量）の撹拌混合物に、プロパン−２−スルホニルクロリド（３７．２ｍｇ、１．５当量）を添加した。混合物を摂氏２５度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２７％Ｂ〜４６％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：７．８分）、Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド（８．４ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｑ、Ｊ＝８．４、７．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２５。
【０４５４】
実施例２２−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ３６）の調製
【０４５５】
【化９６】
2021512167.tif 000139
【０４５６】
ステップ１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（ｉ２２−２）の調製
【０４５７】
【化９７】
2021512167.tif 000140
【０４５８】
ジオキサン（３．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２３９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３８０．８０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（２９４．３４ｍｇ、２．９９９ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた溶液を、摂氏８０度で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２２８ｍｇ、７９．７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１。
【０４５９】
ステップ２：４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（ｉ２２−３）の調製
【０４６０】
【化９８】
2021512167.tif 000141
【０４６１】
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−オン（２２８．００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（１８４．１５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７６．８９ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を摂氏２５度で添加した。得られた溶液を、摂氏８０度で２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８０．８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１。
【０４６２】
ステップ３：４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ３６）の調製
【０４６３】
【化９９】
2021512167.tif 000142
【０４６４】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（２００．００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルアミン（３４．８６ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８０．９９ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を摂氏０度で添加した。得られた溶液を摂氏０度で１時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ＵＶ）。これにより、４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（１５０ｍｇ、６８．５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２０。
【０４６５】
実施例２３−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メタンスルホニルフェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ３７）の調製
【０４６６】
【化１００】
2021512167.tif 000143
【０４６７】
ステップ１：［（４−ブロモ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジメチルアミン（ｉ２３−２）の調製
【０４６８】
【化１０１】
2021512167.tif 000144
【０４６９】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンズアルデヒド（２６３ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルアミン（１３５．２０ｍｇ、２．９９９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２５．６３ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ、２当量）を摂氏０度で添加した。得られた溶液を摂氏０度で１時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（０〜５０％）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、［（４−ブロモ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジメチルアミン（１７５ｍｇ、５９．９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０。
【０４７０】
ステップ２：４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メタンスルホニルフェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ３７）の調製
【０４７１】
【化１０２】
2021512167.tif 000145
【０４７２】
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中の［（４−ブロモ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジメチルアミン（１７５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−オン（２０５．６５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８５．４３ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．８２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を摂氏２５度で添加した。得られた溶液を摂氏８０度で２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ＵＶ）。これにより、４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メタンスルホニルフェニル］−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（１２０ｍｇ、５３．９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１０。
【０４７３】
実施例２４−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｂ３８）の調製
【０４７４】
【化１０３】
2021512167.tif 000146
【０４７５】
化合物Ｂ３８を、化合物Ｂ３５について記載されるものと同様の様式で調製した。Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１４．２ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１０。
【０４７６】
実施例２５−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｂ３９）の調製
【０４７７】
【化１０４】
2021512167.tif 000147
【０４７８】
化合物Ｂ３９を、化合物Ｂ３５について記載されるものと同様の様式で調製した。Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１４．２ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．１４〜１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２０。
【０４７９】
実施例２６−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（化合物Ｂ４０）の調製
【０４８０】
【化１０５】
2021512167.tif 000148
【０４８１】
化合物Ｂ４０を、化合物Ｂ３５について記載されるものと同様の様式で調製した。Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（１０．３ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ヘプタ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１５。
【０４８２】
実施例２７−２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸ギ酸（化合物Ｂ４１ギ酸）の調製
【０４８３】
【化１０６】
2021512167.tif 000149
【０４８４】
ステップ１：２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸塩（ｉ２７−２）の調製
【０４８５】
【化１０７】
2021512167.tif 000150
【０４８６】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１００．００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル２−（アゼチジン−３−イル）酢酸塩；トリフルオロ酢酸（８２．４８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、メチル２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸塩（１１０ｍｇ、８１．５５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
【０４８７】
ステップ２：２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸ギ酸（化合物Ｂ４１ギ酸）の調製
【０４８８】
【化１０８】
2021512167.tif 000151
【０４８９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸塩（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６５．６９ｍｇ、２．７４３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で５％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．２５分）。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、２−（１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−イル）酢酸ギ酸（８．１ｍｇ、６．１６％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、０．６７Ｈ、ＦＡ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、０Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２５。
【０４９０】
実施例２８−エチルＮ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（化合物Ｂ４２）の調製
【０４９１】
【化１０９】
2021512167.tif 000152
【０４９２】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパンアミド（ｉ２８−２）の調製
【０４９３】
【化１１０】
2021512167.tif 000153
【０４９４】
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２−オン（３００．００ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（６６．３３ｍｇ、２．７６４ｍｍｏｌ、２当量）及びクロロギ酸エチル（１７９．９８ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル（２８７ｍｇ、７１．８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１。
【０４９５】
ステップ２：エチルＮ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（化合物Ｂ４２）の調製
【０４９６】
【化１１１】
2021512167.tif 000154
【０４９７】
溶媒ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（２０．６７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８４．５２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．４９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。得られた溶液を摂氏９０度で２時間（Ｎ２雰囲気下で）撹拌した。粗生成物（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ  ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％Ｂ〜６５％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：８．２分）、エチルＮ−（５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（９．１ｍｇ、４．４６％）を淡い茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３。
【０４９８】
実施例２９−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（化合物Ｂ４３）の調製
【０４９９】
【化１１２】
2021512167.tif 000155
【０５００】
ステップ１：３−アミノ−５−ブロモ−１，４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｉ２９−２）の調製
【０５０１】
【化１１３】
2021512167.tif 000156
【０５０２】
Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１／１、４００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１７．３ｇ、３２３．４２ｍｍｏｌ、１０．０当量）の撹拌混合物に、５−ブロモ−１，４−ジメチル−３−ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８．０ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＦｅ（１８．１ｇ、３２４．１１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、固体を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６．５６ｇ（９３％）の３−アミノ−５−ブロモ−１，４−ジメチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、さらに精製することなく直接使用された赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
【０５０３】
ステップ２：４−ブロモ−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（ｉ２９−３）の調製
【０５０４】
【化１１４】
2021512167.tif 000157
【０５０５】
トルエン（５０ｍＬ）中の酢酸アセチル（２．８２ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．０１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を摂氏２５度で添加した。２４時間撹拌した後、黄色の混合物に亜硝酸３−メチルブチル（１７４．８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、得られた混合物を摂氏１１０度でさらに１８時間撹拌した。次いで、それを冷却させ、混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（１／２〜１／１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）。これにより、１．１５ｇ（３８％）の４−ブロモ−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８。
【０５０６】
ステップ３：４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（化合物Ｂ４３）の調製
【０５０７】
【化１１５】
2021512167.tif 000158
【０５０８】
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（２２０．３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８５８．５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を摂氏２５度で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で摂氏９０度に加熱した。１６時間後、それを冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムによって精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で５％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：３．８７分）。これにより、１９．１ｍｇ（３％）の４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンのギ酸を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５１（ｓ、１Ｈ、ＦＡ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３。
【０５０９】
実施例３０−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［８−（フェニルアミノ）オクチル］アゼチジン−３−カルボキサミド（化合物Ｂ４４）の調製
【０５１０】
【化１１６】
2021512167.tif 000159
【０５１１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（フェニルアミノ）オクチル）カルバメート（ｉ３０−２）の調製
【０５１２】
【化１１７】
2021512167.tif 000160
【０５１３】
ジオキサン中のブロモベンゼン（２５．４２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、０．２３当量）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（８−アミノオクチル）カルバメート（１７２．０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１４．２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．３７当量）及びＧ３−ブレトホスＰｄ（５３．６３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、摂氏１００度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−（フェニルアミノ）オクチル］カルバメート（１５０ｍｇ、５３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
【０５１４】
ステップ２：Ｎ１−フェニルオクタン−１，８−ジアミン（ｉ３０−３）の調製
【０５１５】
【化１１８】
2021512167.tif 000161
【０５１６】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−（フェニルアミノ）オクチル］カルバメート（１１０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮して、Ｎ１−フェニルオクタン−１，８−ジアミン（１０５ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０５１７】
ステップ４：１−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（８−（フェニルアミノ）オクチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（化合物Ｂ４４）
【０５１８】
【化１１９】
2021512167.tif 000162
【０５１９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ１−フェニルオクタン−１，８−ジアミン（１０２．２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（５３．３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＨＯＢＴ（３７．６２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で４９％Ｂ〜６９％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：７．８分）、１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［８−（フェニル−アミノ）オクチル］アゼチジン−３−カルボキサミド（６．０ｍｇ、４％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、６．６６〜６．５６（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６〜１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．５０。
【０５２０】
実施例３１−（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボン酸（化合物Ｂ４５）の調製
【０５２１】
【化１２０】
2021512167.tif 000163
【０５２２】
ステップ１：メチル（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボキシレート（ｉ３１−２）の調製
【０５２３】
【化１２１】
2021512167.tif 000164
【０５２４】
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（４０．００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート（１５．６２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．９８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２３．２５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用し、それにより、４２ｍｇ（８０．４２％）のメチル（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２。
【０５２５】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボン酸（化合物Ｂ４５）の調製
【０５２６】
【化１２２】
2021512167.tif 000165
【０５２７】
ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．８８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬの水で希釈した。次いで、ＨＣｌ（６Ｍ）（０．５０ｍＬ、１６．４５６ｍｍｏｌ、１６５．９２当量）を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ｕｖ）。これにより、２５ｍｇ（６１．６５％）の（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、７Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１５
実施例３２−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ４６）の調製
【０５２８】
【化１２３】
2021512167.tif 000166
【０５２９】
ステップ１：メチル（２Ｒ）−アゼチジン−２−カルボキシレート塩酸塩（ｉ３２−２）の調製
【０５３０】
【化１２４】
2021512167.tif 000167
【０５３１】
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−アゼチジン−１，２−ジカルボキシレート（４０．３０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた粗メチル（２Ｒ）−アゼチジン−２−カルボキシレート塩酸塩を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６。
【０５３２】
ステップ２：メチル（２Ｒ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボキシレート（ｉ３２−３）の調製
【０５３３】
【化１２５】
2021512167.tif 000168
【０５３４】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）−アゼチジン−２−カルボキシレート塩酸塩（２８．２３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（３７．６９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（６０．４０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２当量）を、周囲雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。次いで、反応物を、水（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、メチル（２Ｒ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボキシレート（６８ｍｇ、８６．２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
【０５３５】
ステップ３：１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ４６）の調製
【０５３６】
【化１２６】
2021512167.tif 000169
【０５３７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒中のメチル１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（８４０ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４７５．０４ｍｇ、１９．８３６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、溶液を周囲雰囲気で１時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュによって精製して、粗生成物を得て、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３８％Ｂ〜５８％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．３５分）、１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（４２１ｍｇ、５１．８４％）を淡い黄色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、７Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２０。
【０５３８】
実施例３３−７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンギ酸（化合物Ｂ４７ギ酸）の調製
【０５３９】
【化１２７】
2021512167.tif 000170
【０５４０】
ステップ１：７−ブロモ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｉ３３−２）の調製
【０５４１】
【化１２８】
2021512167.tif 000171
【０５４２】
ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン−３，４−ジアミン（１．０６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、摂氏１００度で６時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、７−ブロモ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（５９４ｍｇ、７０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４。
【０５４３】
ステップ２：７−ブロモ−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｉ３３−３）の調製
【０５４４】
【化１２９】
2021512167.tif 000172
【０５４５】
ＤＭＦ中７−ブロモ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（４００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（４６７．３９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５６７．３６ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を摂氏８０度で３時間撹拌した。冷却後、溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（７１１．６ｍｇ、８８％）を、さらに精製することなく直接使用された淡い黄色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
【０５４６】
ステップ３：７−ブロモ−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｉ３３−４）の調製
【０５４７】
【化１３０】
2021512167.tif 000173
【０５４８】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（６４３．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を摂氏０度に冷却し、次いで、ＮａＨ（５３．７８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を少しずつ添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（７９５．２７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（６６０ｍｇ、８３％）を茶黄色のシロップとして得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８。
【０５４９】
ステップ４：７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（ｉ３３−５）の調製
【０５５０】
【化１３１】
2021512167.tif 000174
【０５５１】
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（２００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１６０．１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４５．５９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０．８４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、摂氏９０度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ＣＨ３ＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（１４０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３
ステップ５：７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンギ酸（化合物Ｂ４７ギ酸）の調製
【０５５２】
【化１３２】
2021512167.tif 000175
【０５５３】
２Ｍ  ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、摂氏７０度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で７％Ｂ〜２６％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：６．２５分で分取ＨＰＬＣによって精製し、２６ｍｇ（２５％）の７−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンのギ酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１５。
【０５５４】
実施例３４−１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ４８）の調製
【０５５５】
【化１３３】
2021512167.tif 000176
【０５５６】
ステップ１：４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（ｉ３４−２）の調製
【０５５７】
【化１３４】
2021512167.tif 000177
【０５５８】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（４３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（６３４．５２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２６．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１  １２４．７８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、摂氏９０度で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３１３ｍｇ、５１．４２％）を灰色がかった灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８
ステップ２：メチル１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（ｉ３４−３）の調製
【０５５９】
【化１３５】
2021512167.tif 000178
【０５６０】
ＭｅＯＨ中の４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３１３．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチルアゼチジン−３−カルボキシレート（１８８．１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３６．９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。次いで、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］−アゼチジン−３−カルボキシレート（１７２．５ｍｇ、３５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．４
ステップ３：１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ｂ４８）の調製
【０５６１】
【化１３６】
2021512167.tif 000179
【０５６２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート（１６９．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（５２．３６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をｐＨ４まで１２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で７％Ｂ〜２４％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．８５分）で分取ＨＰＬＣによって精製し、１−［［４−（１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸（４８ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２０。
【０５６３】
実施例３５−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（化合物Ｂ４９）の調製
【０５６４】
【化１３７】
2021512167.tif 000180
【０５６５】
化合物Ｂ４９を、化合物Ｂ３５について記載されるものと同様の様式で調製した。Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１９．１ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２５。
【０５６６】
実施例３６−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−２メチル−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ５０）の調製
【０５６７】
【化１３８】
2021512167.tif 000181
【０５６８】
ステップ１：４−ブロモ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ｉ３６−２）の調製
【０５６９】
【化１３９】
2021512167.tif 000182
【０５７０】
ＣＨ２ＣＮ（１０ｍＬ）中の１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−オン（５００ｍｇ、３．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６６９．８１ｍｇ、３．７６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、５０％〜１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出されるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４−ブロモ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、９９．０８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【０５７１】
ステップ２：４−ブロモ−２−メチル−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ｉ３６−３）の調製
【０５７２】
【化１４０】
2021512167.tif 000183
【０５７３】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３９６．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５９．１２ｍｇ、２．４６４ｍｍｏｌ、１．４０当量）を摂氏０度で添加した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（４９９．５３ｍｇ、３．５１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を溶液に添加した。溶液を摂氏２５度で１０時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３３１ｍｇの粗生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
【０５７４】
ステップ３：４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ５０）の調製
【０５７５】
【化１４１】
2021512167.tif 000184
【０５７６】
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−オン（８０．３０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（７３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９８．４５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３７．４０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３５％Ｂ〜７５％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：７．９分）。これにより、４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（９．６ｍｇ、８．９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１５。
【０５７７】
実施例３７−４−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ５１）の調製
【０５７８】
【化１４２】
2021512167.tif 000185
【０５７９】
化合物Ｂ５１を、化合物Ｂ５０について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２。
【０５８０】
実施例３８−８−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（化合物Ｂ５２）の調製
【０５８１】
【化１４３】
2021512167.tif 000186
【０５８２】
ステップ１：エチル５−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］ピリダジン−４−カルボキシレート（ｉ３８−２）の調製
【０５８３】
【化１４４】
2021512167.tif 000187
【０５８４】
（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（５．００ｍＬ）中のエチル５−メチルピリダジン−４−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、摂氏８０度で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、エチル５−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］ピリダジン−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ）を黒色の固体として得た。粗製物をさらには精製せず、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１。
【０５８５】
ステップ３：６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（ｉ３８−３）の調製
【０５８６】
【化１４５】
2021512167.tif 000188
【０５８７】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル５−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］ピリダジン−４−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、メタンアミン塩酸塩（９１５．４８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を摂氏７５度で３時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（２００ｍｇ、９１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．２。
【０５８８】
ステップ４：８−ブロモ−６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（ｉ３８−４）の調製
【０５８９】
【化１４６】
2021512167.tif 000189
【０５９０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（１７０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（２２６．４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、８−ブロモ−６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（８２ｍｇ、３２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１。
【０５９１】
ステップ４：８−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（化合物Ｂ５２）の調製
【０５９２】
【化１４７】
2021512167.tif 000190
【０５９３】
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の８−ブロモ−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（６０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（５９．７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２．８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、摂氏９０度で１時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１７％Ｂ〜４７％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：７．８分）、８−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−オン（１７．３ｍｇ、１９．５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２０。
【０５９４】
実施例３９−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ５３）の調製
【０５９５】
【化１４８】
2021512167.tif 000191
【０５９６】
ステップ１：（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（ｉ３９−２）の調製
【０５９７】
【化１４９】
2021512167.tif 000192
【０５９８】
１，４−ジオキサン（３０．００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（４．００ｇ、１６．３２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＯＡｃ（４．８１ｇ、４８．９６５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．９７ｇ、１９．５８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．３３ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。固形分を濾過した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２．５ｇ（７２．９４％）の（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸を茶色の固体として得た。
【０５９９】
ステップ２：２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（ｉ３９−３）の調製
【０６００】
【化１５０】
2021512167.tif 000193
【０６０１】
１，４−ジオキサン（１７．５０ｍＬ、１９８．５９９ｍｍｏｌ、１５．４９当量）中の（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（２．８０ｇ、１３．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（４．７８ｇ、２０．００１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３．０３ｇ、４０．００２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＨ２Ｏ（３．５０ｍＬ、１９４．２７６ｍｍｏｌ、１４．５７当量）を添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、３ｇ（６９．３７％）の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。
【０６０２】
ステップ３：４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ５３）の調製
【０６０３】
【化１５１】
2021512167.tif 000194
【０６０４】
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２００．００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルアミン（２８．７３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）２５℃で添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１６．２５ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大２６％を保持）；検出器、ｕｖ）。これにより、７０ｍｇ（３３．４５％）の４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オンを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．４。
【０６０５】
実施例４０−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ５４）の調製
【０６０６】
【化１５２】
2021512167.tif 000195
【０６０７】
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（ｉ４０−２）の調製
【０６０８】
【化１５３】
2021512167.tif 000196
【０６０９】
ＭｅＯＨ（４３．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．８３ｇ、３３．９３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を、６５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．８７ｇ、５４．４４％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３。
【０６１０】
ステップ２：４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（ｉ４０−３）の調製
【０６１１】
【化１５４】
2021512167.tif 000197
【０６１２】
ＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（メチルスルファニル）ナトリウム（０．４５ｇ、６．４３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（９８８ｍｇ、８８．１７％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。
【０６１３】
ステップ３：２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（ｉ４０−４）の調製
【０６１４】
【化１５５】
2021512167.tif 000198
【０６１５】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（４００．００ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（４５１．００ｍｇ、４．５９５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．０８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、６３．５５％）を淡い黄色の油として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９。
【０６１６】
ステップ４：２−メトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−６−メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（ｉ４０−５）の調製
【０６１７】
【化１５６】
2021512167.tif 000199
【０６１８】
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（４４２．１５ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）−４−（４，４，５，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．７７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５１ｇ、４．６２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で３時間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−メトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−６−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、１３．３４％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０６１９】
ステップ５：４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｂ５４）の調製
【０６２０】
【化１５７】
2021512167.tif 000200
【０６２１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）−６−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルアミン（１３．９１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３８．７７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００ｍｍ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で９％Ｂ〜１５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：８．６８分）、４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メトキシ−５−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オンを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．５４（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２０。
【０６２２】
実施例４１−（２Ｒ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ５５）の調製
【０６２３】
【化１５８】
2021512167.tif 000201
【０６２４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボン酸（４０．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（６４．６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びメチルアミン（１２．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で４５％Ｂ〜７５％Ｂ；２２０ｎｍ；保持時間：８．２分）、（２Ｒ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド（６ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．９４〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１５。
【０６２５】
実施例４２−（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボキサミド（化合物Ｂ５６）の調製
【０６２６】
【化１５９】
2021512167.tif 000202
【０６２７】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（７．９２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（７４．２９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＩＥＡ（３７．８８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ｕｖ）。これにより、３０ｍｇ（７２．６８％）の（２Ｓ）−１−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２０。
【０６２８】
実施例４３−１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素（化合物Ｂ５７）の調製
【０６２９】
【化１６０】
2021512167.tif 000203
【０６３０】
ステップ１：［（４−［８−イソシアナート−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］ジメチルアミン（ｉ４３−２）の調製
【０６３１】
【化１６１】
2021512167.tif 000204
【０６３２】
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（５０．００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４４．４６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ビス（ピリジン−２−イル）カーボネート（３１．６６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３０ｍｇ（５５．７６％）の［（４−［８−イソシアナート−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］ジメチルアミンを茶色の粗固体として得た。
【０６３３】
ステップ２：１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素（化合物Ｂ５７）の調製
【０６３４】
【化１６２】
2021512167.tif 000205
【０６３５】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の［（４−［８−イソシアナート−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］ジメチルアミン（２０．００ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジメチルアミン（２．４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（３．９２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、２ｍＬのＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、６分間で最大２２％を保持）；検出器、ＵＶ）。これにより、２ｍｇ（８．９１％）の１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５６（ｓ、１．３Ｈ、ＦＡ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．３０。
【０６３６】
実施例４４−１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素（化合物Ｂ５８）の調製
【０６３７】
【化１６３】
2021512167.tif 000206
【０６３８】
ステップ１：６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ｉ４４−２）の調製
【０６３９】
【化１６４】
2021512167.tif 000207
【０６４０】
トリエトキシメタン（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１ｇ、３．７４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴｓＯＨ（０．０２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。それを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて乾燥させ、減圧下で濃縮して、６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８０１ｍｇ粗製物）を白色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７。
【０６４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート（ｉ４４−３）の調製
【０６４２】
【化１６５】
2021512167.tif 000208
【０６４３】
ジオキサン（１６ｍＬ）中の６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８００ｍｇ、２．８８９ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５０７．６５ｍｇ、４．３３３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３２．２７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８２．５４ｍｇ、５．７７８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びキサントホス（２５０．７４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で８時間撹拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（４００ｍｇ、４４．０％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
【０６４４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート（ｉ４４−４）の調製
【０６４５】
【化１６６】
2021512167.tif 000209
【０６４６】
Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）及びジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ、１当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（２４４．３１ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９３．４６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８３２．３５ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で１３時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いたシリカゲルカラムに適用し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート（２１６ｍｇ、１６．８％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８。
【０６４７】
ステップ４：６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（ｉ４４−５）の調製
【０６４８】
【化１６７】
2021512167.tif 000210
【０６４９】
ＨＣｌ（４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート（２１６ｍｇ、１当量）の溶液を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で、室温にて４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（１２０ｍｇ、７３．７％）を灰色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
【０６５０】
ステップ５：１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素（化合物Ｂ５８）の調製
【０６５１】
【化１６８】
2021512167.tif 000211
【０６５２】
ピリジン（５ｍＬ、６２．１１８ｍｍｏｌ、１６９．４７当量）中の６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（７８．８３ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）相Ｂ：ＭｅＯＨ−ＨＰＬＣ；検出器、ｕｖ：２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１４ｍｇ（９．５９％）の１−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−３，３−ジメチル尿素を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
【０６５３】
実施例４５−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物Ｂ５９）の調製
【０６５４】
【化１６９】
2021512167.tif 000212
【０６５５】
ステップ１：メチル４−ブロモ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレート（ｉ４５−２）の調製
【０６５６】
【化１７０】
2021512167.tif 000213
【０６５７】
溶媒ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中のメチル２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（３２７．７４ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（０〜５０％）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２１０ｍｇ（７７．０２％）のメチル４−ブロモ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１。
【０６５８】
ステップ２：メチル４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレート（ｉ４５−３）の調製
【０６５９】
【化１７１】
2021512167.tif 000214
【０６６０】
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレート（２１０．００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２０３．４６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６９３．１９ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．８９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（０〜１００％）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１９５ｍｇ（６６．９９％）のメチル４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２。
【０６６１】
ステップ３：４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボン酸（ｉ４５−４）の調製
【０６６２】
【化１７２】
2021512167.tif 000215
【０６６３】
２５℃の塩酸３７％水溶液（３．００ｍＬ）中のメチルメチル４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキシレート（１９５．００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に。得られた溶液を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１８５ｍｇ（９８．２３％）の４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボン酸を黄色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１。
【０６６４】
ステップ４：４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物Ｂ５９）の調製
【０６６５】
【化１７３】
2021512167.tif 000216
【０６６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中の４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−２−メチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４５．２８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、２．００当量）に添加した。その後、ＣＨ３ＮＨ２（２８．２０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＥＡ（２９３．４１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（２分間５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ｕｖ）。これにより、１５０ｍｇ（８０．６５％）の４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソイソキノリン−７−カルボキサミドを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．３０。
【０６６７】
実施例４６−Ｎ−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）アセトアミド（化合物Ｂ６０）の調製
【０６６８】
【化１７４】
2021512167.tif 000217
【０６６９】
ステップ１：６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（ｉ４６−２）の調製
【０６７０】
【化１７５】
2021512167.tif 000218
【０６７１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（７．５０ｍＬ、２０５．６９６ｍｍｏｌ、２６９．２０当量）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート（３００．００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１８０ｍｇ（８６．４６％）の６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミンを白色の固体として得た。
【０６７２】
ステップ２：Ｎ−［６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド（ｉ４６−３）の調製
【０６７３】
【化１７６】
2021512167.tif 000219
【０６７４】
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（１８０．００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（３８．０５ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び塩化アセチル（７４．６７ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、５ｍＬのＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１００ｍｇ（４６．８８％）のＮ−［６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミドを黄色の固体として得た。
【０６７５】
ステップ３：Ｎ−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）アセトアミド（化合物Ｂ６０）の調製
【０６７６】
【化１７７】
2021512167.tif 000220
【０６７７】
１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＮ−［６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］アセトアミド（６０．００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（５３．３１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４５．２９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（１８．２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ（ギ酸）））及びＡＣＮ（２分間で５％相Ｂ、８分間で最大１７％を保持）；検出器、ｕｖ）。これにより、１０．３ｍｇ（１２．０５％）のＮ−（６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）アセトアミドを茶色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５５（ｓ、１Ｈ、ＦＡ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２５。
【０６７８】
実施例４７−２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（化合物Ｂ６１）の調製
【０６７９】
【化１７８】
2021512167.tif 000221
【０６８０】
ステップ１：４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ｉ４７−２）の調製
【０６８１】
【化１７９】
2021512167.tif 000222
【０６８２】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２０．００ｇ、８８．８７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（８．８０ｇ、６０％、２２２．１７８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．９０ｇ、１３３．３０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２０．００ｇ、９４．１３）を淡い灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１、［Ｍ＋Ｈ＋２］＋＝２４１．１。
【０６８３】
ステップ２：２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（化合物Ｂ６１）の調製
【０６８４】
【化１８０】
2021512167.tif 000223
【０６８５】
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．４０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．２２ｇ、２４．４８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８．５７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）、及びＫＯＡｃ（４．００ｇ、４０．８０４ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。混合物を６０℃に冷却した。次いで、４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（４．９１ｇ、２０．５３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．３８ｇ、４１．０７６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８．５７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）、及び水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、活性炭（５ｇ）を濾液に添加し、１００℃で１時間還流した。混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれぞれＥＡ、ＥｔＯＨ、及び水でスラリー化して、淡い茶色の固体を得た。この固体を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝２０／１）に溶解し、次いで、撹拌しながらＥＡ（２００ｍＬ）を液滴で沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２．３ｇ、３４．６３％）を淡い灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０６８６】
実施例４８−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｂ６２）の調製
【０６８７】
【化１８１】
2021512167.tif 000224
【０６８８】
ステップ１：３−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（ｉ４８−２）の調製
【０６８９】
【化１８２】
2021512167.tif 000225
【０６９０】
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中のフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１３．４１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び硫酸メチルヒドラジン（５．８０ｇ、４０．２４０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８．１４ｇ、８０．４８０ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下で、摂氏８０度で１０時間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮して、４．２ｇの粗生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８。
【０６９１】
ステップ２：Ｎ１−クロロ−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン（ｉ４８−３）の調製
【０６９２】
【化１８３】
2021512167.tif 000226
【０６９３】
ＰＯＣｌ３（２０．００ｍＬ、２１４．５６７ｍｍｏｌ、９．０５当量）に、３−メチル−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（４．２０ｇ、２３．７０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、次いで、それを窒素雰囲気下で、摂氏１０５度で８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮してＰＯＣｌ３を除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）で中和し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌの溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１：４〜１：１の酢酸エチル／石油エーテル）。これにより、−クロロ−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジンピリダジン−４（３Ｈ）−オンを得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
【０６９４】
ステップ３：１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＰＨ−ＦＯＧ−Ｐ３−Ｂ８７）の調製。
【０６９５】
【化１８４】
2021512167.tif 000227
【０６９６】
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の１−クロロ−３−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１５０．００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（２７５．００ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６２．６２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９９９．４０ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、４．００当量）を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏２５度で添加した。次いで、反応物を摂氏９０度で１２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、５ｕｍ、１９ｍｍ＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分間で２％Ｂ〜２％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：１３．７８分）。これにより、２０．３ｍｇ（５．５７％）の１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１５。
【０６９７】
実施例４９−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（化合物Ｂ６３）の調製
【０６９８】
【化１８５】
2021512167.tif 000228
【０６９９】
ステップ１：６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（ｉ４９−２）の調製
【０７００】
【化１８６】
2021512167.tif 000229
【０７０１】
ＤＭＦ中の６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５．０ｇ、２２．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、８０３．３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＭｅＩ（９．５ｇ、６６．９４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を真空下で濃縮した。これにより、６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オンを白色の固体（６．４５ｇ、粗製物）として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８。
【０７０２】
ステップ２：メチル２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（ｉ４９−３）の調製
【０７０３】
【化１８７】
2021512167.tif 000230
【０７０４】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１ｇ、４．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０７．３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、圧力タンク内でＥｔ３Ｎ（７．００ｍＬ、５０．３６１ｍｍｏｌ、１１．９９当量）を添加した。混合物を窒素で２０分間パージし、次いで、一酸化炭素で５０気圧に加圧した。次いで、混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、不溶性固形分を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（石油エーテル）／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル２−メチル−１−オキソイソキノリン−６−カルボキシレートを黄色の固体（５０１ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８。
【０７０５】
ステップ３：メチル４−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（ｉ４９−４）の調製
【０７０６】
【化１８８】
2021512167.tif 000231
【０７０７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−メチル−１−オキソイソキノリン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２４５．８ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で２５分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１６１ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０７０８】
ステップ４：４−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（ｉ４９−５）の調製
【０７０９】
【化１８９】
2021512167.tif 000232
【０７１０】
濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−６−カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１７７ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．
ステップ５：４−ブロモ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（ｉ４９−６）の調製
【０７１１】
【化１９０】
2021512167.tif 000233
【０７１２】
ＤＭＦ中の４−ブロモ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−６−カルボン酸（８５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１３７．５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）で、室温で３０分間処理し、続いて、ＤＩＥＡ（１９４．７ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ、５．００当量）及びメチルアミン（９．４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソイソキノリン−６−カルボキサミド（８１ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６。
【０７１３】
ステップ６：４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（化合物Ｂ６３）の調製
【０７１４】
【化１９１】
2021512167.tif 000234
【０７１５】
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］ボロン酸（９７．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４．９５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下で、７５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；相Ｂ：ＡＣＮ、勾配；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（１０．１ｍｇ、９．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２０。
【０７１６】
実施例５０−４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−７−［１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（化合物Ｂ６４）の調製
【０７１７】
【化１９２】
2021512167.tif 000235
【０７１８】
混合ＤＭＦ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（８０．００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ジメチルアミン（１０８．５２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２０．１５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８．３９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で４０％Ｂ〜５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ（保持時間）：６．５０分）、４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−７−［１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（７ｍｇ、６．６２％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２０。
【０７１９】
実施例５１−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ６５）の調製
【０７２０】
【化１９３】
2021512167.tif 000236
【０７２１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−［１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（１００．００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１００．９６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７５．１９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．６０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下で、摂氏８０度で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を以下の条件：（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（５分間で５％相Ｂ、１０．５分間で最大１０％を保持）；検出器、ＵＶ、２５４で分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５．０ｍｇ（１１．３５％）の４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェニル］−６−［１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチ−イソキノリン−１−オンを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＦＡ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．４５。
【０７２２】
実施例５２−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ６６）の調製
【０７２３】
【化１９４】
2021512167.tif 000237
【０７２４】
化合物Ｂ６６を、化合物Ｂ５０について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２。
【０７２５】
４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｂ６７）の調製
【０７２６】
【化１９５】
2021512167.tif 000238
【０７２７】
化合物Ｂ６７を、化合物Ｂ５０について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２。
【０７２８】
実施例５３−４−［２−（２−［［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル］（メチル）アミノ］エトキシ）エトキシ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオンギ酸（化合物Ｄ１ギ酸）の調製
【０７２９】
【化１９６】
2021512167.tif 000239
【０７３０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（３０．００ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−（２−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（３８．７１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．６３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。次いで、ＨＣＨＯ（２７．７７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。１時間後。
【０７３１】
上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．６３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。粗生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ  １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で７Ｂ〜１７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．６８分）、４−［２−（２−［［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］（メチル）アミノ］エトキシ）エトキシ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン；ギ酸（１０．１ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０３〜２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．６０〜２．７７（３Ｈ、ｍ）、２．８２（６Ｈ、ｄ）、２．９６（５Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９３（８Ｈ、ｓ）、４．３４（４Ｈ、ｄ）、５．０４〜５．１３（１Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４１．４５。
【０７３２】
実施例５４−２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（８−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］オクチル）アセトアミドギ酸（化合物Ｄ２ギ酸）の調製
【０７３３】
【化１９７】
2021512167.tif 000240
【０７３４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−［（８−アミノオクチル）アミノ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４８．３７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（５７．４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３９．０２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１５％Ｂ〜４０％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．０４分）、２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（８−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］オクチル）アセトアミドギ酸（１４．９ｍｇ、１７．１３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．０、１４．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．４０。
【０７３５】
実施例５５−２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）アセトアミドギ酸（化合物Ｄ３ギ酸）の調製
【０７３６】
【化１９８】
2021512167.tif 000241
【０７３７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４３．２９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（５７．４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３９．０２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１２％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：７．１５分）、２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）アセトアミドギ酸（１５．２ｍｇ、１８．４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．４９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、１４．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８．３０。
【０７３８】
実施例５６−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−６−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルヘキサンアミド（化合物Ｄ４）の調製
【０７３９】
【化１９９】
2021512167.tif 000242
【０７４０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］ヘキサン酸（５０．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（４９．９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１００．４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（４３．６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１５％Ｂ〜３２％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：６．４５分）、Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−６−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルヘキサンアミド（８．４ｍｇ、９．１６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１〜８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、６Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔｄ、Ｊ＝１６．０、１４．２、６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０〜１．５７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．３０。
【０７４１】
実施例５７−Ｎ−［８−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアミド］オクチル］−２−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］アセトアミド（化合物Ｄ５）の調製
【０７４２】
【化２００】
2021512167.tif 000243
【０７４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］酢酸塩（ｉ５７−２）の調製
【０７４４】
【化２０１】
2021512167.tif 000244
【０７４５】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）酢酸エステル塩酸塩（５．９３ｇ、３２．６４３ｍｍｏｌ、１．６０当量）の溶液に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２０．４０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５６ｇ、４０．７３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を、摂氏２５度でさらに３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］酢酸塩（４．９７ｇ、６５．０９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。
【０７４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸塩（ｉ５７−３）の調製
【０７４７】
【化２０２】
2021512167.tif 000245
【０７４８】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］酢酸塩（４．５ｇ、１２．０２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９８１．８７ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（３．６ｇ、３６．６８１ｍｍｏｌ、３．０５当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン−アン（３．７ｇ、１４．５７０ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２。
【０７４９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）
フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸塩（ｉ５７−４）の調製
【０７５０】
【化２０３】
2021512167.tif 000246
【０７５１】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸塩（７．２８ｇ、１７．２７８ｍｍｏｌ、１当量）・及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．４１ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．８９ｇ、５１．８３５ｍｍｏｌ、３当量）及び４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフ−チリジン−１−オン（４．１３ｇ、１７．２７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、摂氏９０度で３．５時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸塩（４．４３ｇ、５６．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
【０７５２】
ステップ４：２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（ｉ５７−５）の調製
【０７５３】
【化２０４】
2021512167.tif 000247
【０７５４】
ＴＦＡ（１７ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸塩（４．２３ｇ、９．３２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、摂氏２５度で１７時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、１０分間で１０％〜５０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）、２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（３．２０ｇ、８６．４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【０７５５】
ステップ５：Ｎ−［８−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアミド］オクチル］−２−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］アセトアミド（化合物Ｄ５）の調製
【０７５６】
【化２０５】
2021512167.tif 000248
【０７５７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（２０．８２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０．３２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｙＢＯＰ（２９．８９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＮ−（８−アミノオクチル）−２−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］アセトアミドトリフルオロ酢酸（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、周囲雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％Ｂ〜５５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：５．７５分）、Ｎ−［８−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアミド］オクチル］−２−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］アセトアミド（２４．６ｍｇ、５６．０３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、８Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．９３〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１２０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３８．３５。
【０７５８】
実施例５８−Ｎ−（８−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）−２−（３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）アセトアミド（化合物Ｄ６）の調製
【０７５９】
【化２０６】
2021512167.tif 000249
【０７６０】
ステップ１：２−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（ｉ５８−２）の調製
【０７６１】
【化２０７】
2021512167.tif 000250
【０７６２】
アセトン（１０ｍＬ、１３６．０２１ｍｍｏｌ、２７．６２当量）中の３−ブロモ−５−メトキシフェノール（１ｇ、４．９２５ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ブロモ酢酸エチル（０．９９ｇ、５．９２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：４）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）酢酸メチル（１．２３ｇ、９０．７８％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。
【０７６３】
ステップ２：２−（３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸エチル（ｉ５８−３）の調製
【０７６４】
【化２０８】
2021512167.tif 000251
【０７６５】
ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（６３０ｍｇ、２．１７９ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６６４．００ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９．４４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡＣ（４２７．７０ｍｇ、４．３５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で２時間（Ｎ２雰囲気下で）撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：４）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（５５０ｍｇ、７８．０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
【０７６６】
ステップ３：２−（３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸エチル（ｉ５８−４）の調製
【０７６７】
【化２０９】
2021512167.tif 000252
【０７６８】
ジオキサン（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（５５０ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ、１．４０当量）及び４−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（２８０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６３．２０ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５．７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた溶液を８０℃で１時間（Ｎ２雰囲気下で）撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（６０：４０）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ］酢酸エチル（３０３ｍｇ、７０．２３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
【０７６９】
ステップ４：２−（３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸（ｉ５８−５）の調製
【０７７０】
【化２１０】
2021512167.tif 000253
【０７７１】
ＨＣｌ（１２Ｍ、２ｍＬ）中の２−［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ］酢酸エチル（５０ｍｇ）の溶液を、９０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、２−［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ］酢酸（８６．８ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０７７２】
ステップ５：Ｎ−（８−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）−２−（３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）アセトアミド（化合物Ｄ６）の調製
【０７７３】
【化２１１】
2021512167.tif 000254
【０７７４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ］酢酸（４２．４９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−［（８−アミノオクチル）アミノ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７１．２１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（９６．８２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ）、Ｎを−（８−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］オクチル）−２−［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ］アセトアミド（３６ｍｇ、３９．８９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、８Ｈ）。；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．１５。
【０７７５】
実施例５９−２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルアセトアミドギ酸（化合物Ｄ７ギ酸）の調製
【０７７６】
【化２１２】
2021512167.tif 000255
【０７７７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］カルバメート（ｉ５９−２）の調製
【０７７８】
【化２１３】
2021512167.tif 000256
【０７７９】
トルエン（５０．００ｍＬ、４６９．９４５ｍｍｏｌ、２３．７７当量）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノペンチル）カルバメート（４．００ｇ、１９．７７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び無水フタル酸（３．２２ｇ、２１．７５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、還流で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］カルバメート（５．８ｇ、８８．２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
【０７８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］−Ｎ−メチルカルバメート（ｉ５９−３）の調製
【０７８１】
【化２１４】
2021512167.tif 000257
【０７８２】
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］カルバメート（２．００ｇ、６．０１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（０．４８ｇ、１２．０３４ｍｍｏｌ、２．００当量、６０％）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．２８ｇ、９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で反応混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を、０℃で水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを、溶出勾配が石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．８ｇ、８６．３６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【０７８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（ｉ５９−４）の調製
【０７８４】
【化２１５】
2021512167.tif 000258
【０７８５】
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．００ｇ、２．８８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２．００当量、８０％）の混合物を、還流で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３７２ｍｇ、５９．５７％）を黄色の油として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
【０７８６】
ステップ４：Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（ｉ５９−５）の調製
【０７８７】
【化２１６】
2021512167.tif 000259
【０７８８】
ＮＭＰ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２１５．３７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドール−１，３ジオン（２５０．００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２３３．９５ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜７５％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１９８ｍｇ、４６．３０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３。
【０７８９】
ステップ５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−［［５−（メチルアミノ）ペンチル］アミノ］イソインドール−１，３−ジオン（ｉ５９−６）の調製
【０７９０】
【化２１７】
2021512167.tif 000260
【０７９１】
１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌの溶液中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１９８．００ｍｇ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−［［５−（メチルアミノ）ペンチル］アミノ］イソインドール−１，３−ジオン（１５３ｍｇ、９７．８％）を黄色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【０７９２】
ステップ６：２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルアセトアミドギ酸（化合物Ｄ７ギ酸）の調製
【０７９３】
【化２１８】
2021512167.tif 000261
【０７９４】
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−［［５−（メチルアミノ）ペンチル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６０．００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（６４．０３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＥＡ（４１．６４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９１．８９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物（ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１０％Ｂ〜４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．３２分）、２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−（５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ペンチル）−Ｎ−メチルアセトアミドギ酸（９９．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５１（ｓ、０．５Ｈ）、９．４１（ｓ、０．５Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、０．２８Ｈ、ＦＡ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、５．８、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．６、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、８Ｈ）、３．８６（ｓ、１．５Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、１．５Ｈ）、２．９３（ｓ、１．５Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５２．２０。
【０７９５】
実施例６０−２−シクロプロピル−４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２，７−ナフチリジン−１−オン（化合物Ｄ８）の調製
【０７９６】
【化２１９】
2021512167.tif 000262
【０７９７】
ステップ１：２−［（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）アミノ］酢酸エチル（ｉ６０−２）の調製
【０７９８】
【化２２０】
2021512167.tif 000263
【０７９９】
アセトン（１００．００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシアニリン（５．００ｇ、２４．７４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（５．１３ｇ、３７．１１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（４．９６ｇ、２９．６９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を、還流で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−［（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）アミノ］酢酸エチル（１．８ｇ、２５．２４％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【０８００】
ステップ２：２−［［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ］酢酸塩（ｉ６０−３）の調製
【０８０１】
【化２２１】
2021512167.tif 000264
【０８０２】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（５２８．７８ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−［（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）アミノ］酢酸エチル（５００．００ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫＯＡｃ（３４０．６１ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２６．９７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−［［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ］酢酸エチル（３６５ｍｇ、６２．７５％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
【０８０３】
ステップ３：２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸塩（ｉ６０−４）の調製
【０８０４】
【化２２２】
2021512167.tif 000265
【０８０５】
ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の２−［［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ］酢酸エチル（１００．００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−２−メチル−２，７−ナフチリジン−１−オン（７１．３２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９４．４０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．８３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸エチル（７０ｍｇ、６３．８７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
【０８０６】
ステップ４：［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸（ｉ６０−５）の調製
【０８０７】
【化２２３】
2021512167.tif 000266
【０８０８】
２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸エチル（７０．００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＨＣｌの水溶液（２．００ｍＬ、１２Ｎ）に添加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸（６５ｍｇ）を茶色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。
【０８０９】
ステップ５：Ｎ−（８−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］オクチル）−２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］アセトアミドギ酸（化合物Ｄ８ギ酸）の調製
【０８１０】
【化２２４】
2021512167.tif 000267
【０８１１】
ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１２．９２２ｍｍｏｌ、６７．４６当量）中の２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］酢酸（６５．００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［（８−アミノオクチル）アミノ］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７６．７１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＥＡ（４９．５１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９．２５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム  ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：２分間で１８％Ｂ〜１８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１１．４３分）、Ｎ−（８−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］オクチル）−２−［［３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］アミノ］アセトアミドギ酸（３６．８ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．４９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝８．４、６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．７、１４．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．３０。
【０８１２】
実施例６１−２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（化合物Ｄ９）の調製
【０８１３】
【化２２５】
2021512167.tif 000268
【０８１４】
化合物Ｄ９を、化合物Ｄ８について記載されるものと同様の様式で調製した。２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（１７．８ｍｇ、１１．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、０．８３Ｈ、ＦＡ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７〜２．６５（ｍ、９Ｈ）、２．１２（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．０、５．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．４０。
【０８１５】
実施例６２−２−（２，３−ジメトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（化合物Ｄ１０）の調製
【０８１６】
【化２２６】
2021512167.tif 000269
【０８１７】
化合物Ｄ１０を、化合物Ｄ８について記載されるものと同様の様式で調製した。２−（２，３−ジメトキシ−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド（３２．７ｍｇ、３２．１７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．３５。
【０８１８】
実施例６３−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルブタンアミド（化合物Ｄ１１）の調製
【０８１９】
【化２２７】
2021512167.tif 000270
【０８２０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）及び４−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］ブタン酸（５３．０８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８．０８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（８４．０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で２４％相Ｂ、最大４８％）；検出器、ｕｖ）。これにより、２７ｍｇ（２６．８８％）のＮ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−４−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルブタンアミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１３〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝１９．９、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．２５。
【０８２１】
実施例６４−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルペンタンアミド（化合物Ｄ１２）の調製
【０８２２】
【化２２８】
2021512167.tif 000271
【０８２３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）及び５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］ペンタン酸（５５．１５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５７．１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（８４．０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で２４％相Ｂ、最大５３％）；検出器、ｕｖ）。これにより、４８．１ｍｇ（４６．９％）のＮ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−５−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルペンタンアミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚの、メタノール−ｄ４）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７１〜８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．８、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４０．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．７６〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．８７（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６．４。
【０８２４】
実施例６５−２−（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物Ｄ１３）の調製
【０８２５】
【化２２９】
2021512167.tif 000272
【０８２６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（ｉ６５−２）の調製
【０８２７】
【化２３０】
2021512167.tif 000273
【０８２８】
０度のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（１．１５ｇ、４．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（０．９４ｇ、９．２６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．４６ｇ、６．９４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を、２５度で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＴＨＦ／ＰＥ（４０／６０）で溶出されるシリカゲルに適用した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（１．３４７ｇ、８０．０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０８２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（ｉ６５−３）の調製
【０８３０】
【化２３１】
2021512167.tif 000274
【０８３１】
アセトン（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（１．３４７ｇ、３．９１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．６９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、０度で撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（０．７４ｇ、５．８６７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を混合物に添加し、得られた溶液を２５度で１２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、それを水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）エトキシ］エトキシ］エチル）カーバメート（１．７５ｇ、９８．９１％）を無色の油として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
【０８３２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カーバメート（ｉ６５−４）の調製
【０８３３】
【化２３２】
2021512167.tif 000275
【０８３４】
ＤＭＦ（１６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（１．６５ｇ）を、０度で撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム（１６．００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた溶液を２５度で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメートを無色の油として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
【０８３５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−２，５−ジアザトリカン−１３−イル）カルバメート（ｉ６５−５）の調製
【０８３６】
【化２３３】
2021512167.tif 000276
【０８３７】
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（６００．００ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（１．０９ｇ、２．７４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．４３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（８８６．７５ｍｇ、６．８６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、２５度で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５．４／９４．６）で溶出されるシリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−［２−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（５３６ｍｇ、３６．５２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２。
【０８３８】
ステップ５：Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７）−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ｉ６５−５）の調製
【０８３９】
【化２３４】
2021512167.tif 000277
【０８４０】
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−［２−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバメート（５３６．００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．１０ｍＬ、９．６７３ｍｍｏｌ、１７．７８当量）の溶液を、２５度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させて、Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（６７０ｍｇ、粗製物）を黄色の油として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。
【０８４１】
ステップ６：２−（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物Ｄ１３）の調製
【０８４２】
【化２３５】
2021512167.tif 000278
【０８４３】
ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中のＮ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６９．４２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７２．００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６８．４４ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた溶液を、９０度で５時間撹拌した。追加の後処理を行わずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で１６％Ｂ〜２２％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：９．３分）、２−（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７ｍｇ、３．３７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ９．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝３．８、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．５２〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、２Ｈ）、２．８４〜２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．４０。
【０８４４】
実施例６６−Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物Ｄ１４）の調製
【０８４５】
【化２３６】
2021512167.tif 000279
【０８４６】
ステップ１：メチル３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸塩（ｉ６６−２）の調製
【０８４７】
【化２３７】
2021512167.tif 000280
【０８４８】
ＤＭＦ中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン（５００．００ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモプロパン酸メチル（３９５．８４ｍｇ、２．３７０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５５．９６ｍｇ、５．４７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。固形分を濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（６０．８９％）のメチル３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸塩を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋＝３６１。
【０８４９】
ステップ２：３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸塩（ｉ６６−３）の調製
【０８５０】
【化２３８】
2021512167.tif 000281
【０８５１】
８ｍＬの密封チューブに、メチル３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸塩（１００．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３．００ｍＬ、水中３Ｍ）を添加した。得られた溶液を、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、７０ｍｇ（７２．８４％）の３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸を黄色の固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【０８５２】
ステップ３：Ｎ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物Ｄ１４）の調製
【０８５３】
【化２３９】
2021512167.tif 000282
【０８５４】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］プロパン酸（６０．００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（４４．７９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９８．８２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（５８．８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応混合物に添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で２６％相Ｂ、最大４４％）；検出器、ＵＶ）。これにより、２８．１ｍｇ（２４．２９％）のＮ−［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］−３−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミドを緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、５Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０１〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．２５。
【０８５５】
実施例６７−４−（（（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンギ酸（化合物Ｄ１５ギ酸）の調製
【０８５６】
【化２４０】
2021512167.tif 000283
【０８５７】
ステップ１：（Ｅ）−１−（フラン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）メタンイミン（ｉ６７−２）の調製
【０８５８】
【化２４１】
2021512167.tif 000284
【０８５９】
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中のフラン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピペリジン−１−アミン（１．０４ｇ、１０．４０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＭｇＳＯ４（２．５１ｇ、２０．８１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで０％〜１０％に溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（Ｅ）−１−（フラン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）メタンイミン（１．７０ｇ、９．５５１ｍｍｏｌ、８２．４８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９。
【０８６０】
ステップ２：（Ｅ）−４−（（ピペリジン−１−イリミノ）メチル）イソベンゾフラン−１，３−ジオン（ｉ６７−３）の調製
【０８６１】
【化２４２】
2021512167.tif 000285
【０８６２】
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のフラン−２，５−ジオン（１．１２ｇ、１１．４４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び（Ｅ）−１−（フラン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）メタンイミン（１．７０ｇ、９．５３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物（Ｅ）−４−（（ピペリジン−１−イリミノ）メチル）イソベンゾフラン−１，３−ジオン（３．１０ｇ、粗製物）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
【０８６３】
ステップ３：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（ピペリジン−１−イリミノ）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ｉ６７−４）の調製
【０８６４】
【化２４３】
2021512167.tif 000286
【０８６５】
ピリジン（１５．００ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１．５４ｇ、１２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、（Ｅ）−４−（（ピペリジン−１−イリミノ）メチル）イソベンゾフラン−１，３−ジオン（３．１ｇ、１２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中ＥＡで０％〜５０％に溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（ピペリジン−１−イリミノ）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．００ｇ、２．７１７ｍｍｏｌ、２２．６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９。
【０８６６】
ステップ３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−カルバルデヒド（ｉ６７−５）の調製
【０８６７】
【化２４４】
2021512167.tif 000287
【０８６８】
Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の２−オキソ酢酸（５．００ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、ＡＣＮ（２．００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−［（１Ｅ）−［（ピペリジン−１−イル）イミノ］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、２．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中ＥｔＯＡｃで０％〜５０％に溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルバルデヒド（４６０ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、５９．２０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０８６９】
ステップ４：４−（（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンギ酸（化合物Ｄ４ギ酸）の調製
【０８７０】
【化２４５】
2021512167.tif 000288
【０８７１】
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルバルデヒド（６７．４７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４−［３，５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノメチル］フェニル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン（８０．００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９９．９１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１４分間で１０％Ｂ〜１６％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：１２．７分）、４−（（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；ギ酸塩（３０．９ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ、１９．６７％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δ９．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、０．３Ｈ、ＦＡ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３５。
【０８７２】
実施例６８−２−（（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物Ｄ１６）の調製
【０８７３】
【化２４６】
2021512167.tif 000289
【０８７４】
化合物Ｄ１６を、化合物Ｄ１３について記載されるものと同様の様式で調製した。２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）−Ｎ−［２−［２−（２−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｍｇ、３．３９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、０．５Ｈ、ＦＡ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．９Ｈｚ、７Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．４０。
【０８７５】
実施例６９−４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｄ１７）の調製
【０８７６】
【化２４７】
2021512167.tif 000290
【０８７７】
ステップ１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（ｉ６９−２）
【０８７８】
【化２４８】
2021512167.tif 000291
【０８７９】
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン（０．５０ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、７．５１３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びピリジン（０．７６ｍＬ、９．６１１ｍｍｏｌ、５．１８当量）を０℃で添加した。次いで、Ｔｆ２Ｏ（０．７７ｇ、２．７３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で、滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、室温に１時間温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、次いで、濾過した。淡い茶色の残渣を４０ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（６１０ｍｇ、８２．３５％）を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
【０８８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エテニル］カルバメート（ｉ６９−３）
【０８８１】
【化２４９】
2021512167.tif 000292
【０８８２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（５８０ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＮａ（２５７．６ｍｇ、３．１４１ｍｍｏｌ、２．２０当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−エテニルカルバメート（５７２．３ｍｇ、３．９９７ｍｍｏｌ、２．８０当量）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１３０℃で５時間撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エテニル］カルバメート（１４０ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。
【０８８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エチル］カルバメート（ｉ６９−４）
【０８８４】
【化２５０】
2021512167.tif 000293
【０８８５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エテニル］カルバメート（１３５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。セライトパッドを通して溶液を濾過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エチル］カルバメート（１３５ｍｇ、定量的）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。
【０８８６】
ステップ４：４−（２−アミノエチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン；トリフルオロ酢酸（ｉ６９−５）
【０８８７】
【化２５１】
2021512167.tif 000294
【０８８８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル］エチル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、４３．２３当量）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、４−（２−アミノエチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオントリフルオロ酢酸（１２９ｍｇ、定量的）を淡い茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
【０８８９】
ステップ５：４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（ｉ６９−６）
【０８９０】
【化２５２】
2021512167.tif 000295
【０８９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオントリフルオロ酢酸（１２０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（７９．７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、０．８５当量）の溶液に、室温で４５分間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２２．４７ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。いかなる追加の後処理も行わずに、混合物を逆相フラッシュによって精製し（条件：Ｃ１８カラム、移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、３０分間で５％〜８０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）、４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（６０ｍｇ、３４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
【０８９２】
ステップ６：４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｄ１７）
【０８９３】
【化２５３】
2021512167.tif 000296
【０８９４】
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（水中３７％）（０．１ｍＬ）を室温で添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、２．９０当量）を添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製し（条件：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で９％Ｂ〜１９％Ｂ；２５４ｎｍ）、３つの異性体４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオンギ酸（第１のピーク、異性体Ａ、３．１ｍｇ、５．７６％）、４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオンギ酸（第２のピーク、異性体Ｂ、５．４ｍｇ、９．５６％）、及び４−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオンギ酸（第３のピーク、異性体Ｃ、６．７ｍｇ、１１．９４％）を各々白色の固体として得た。
【０８９５】
異性体Ａ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．３０。
【０８９６】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）、２．７８〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．３５。
【０８９７】
異性体Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、０．５Ｈ、ＦＡ）、７．８７〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．９６〜２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．３５。
【０８９８】
実施例７０−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［１０−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアミド］デカンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｄ１８）の調製
【０８９９】
【化２５４】
2021512167.tif 000297
【０９００】
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）酢酸（３９．７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（７６．６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＯＢＴ（５３．９９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＩＥＡ（１２９．１０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（１０−アミノデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５９．９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、空気雰囲気下で、室温で５時間撹拌した。次いで、いかなる追加の後処理も行わずに、得られた溶液を分取ＴＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で３５Ｂ〜５５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１１．０８分）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［１０−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアミド］デカンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、４３．２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．５３〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６８〜４．４８（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４１〜１．２５（ｍ、１０Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７９．６０。
【０９０１】
実施例７１−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［８−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）オクタンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｄ１９）の調製
【０９０２】
【化２５５】
2021512167.tif 000298
【０９０３】
メタノール中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５３．２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）を、２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（３０．００ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で、室温で少しずつ滴下した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣＨ２Ｏを室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。粗生成物（５０．２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で２０Ｂ〜３０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１１．４８分）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［８−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）オクタンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．４４（６Ｈ、ｓ）、１．６７（２Ｈ、ｓ）、１．８７（２Ｈ、ｓ）、２．０５〜２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．４０（３Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）、３．１２〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、３．２４〜３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７９〜３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄ）、３．９８（６Ｈ、ｓ）、４．３１〜４．４２（２Ｈ、ｍ）、４．４８〜４．６４（４Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｓ）、６．９１（２Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４．５５。
【０９０４】
実施例７２−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−［２−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物Ｄ２４）の調製
【０９０５】
【化２５６】
2021512167.tif 000299
【０９０６】
メタノール中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３５．５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２０．００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で、室温で少しずつ滴下した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣＨ２Ｏを室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。粗生成物（３０．５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し（条件：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分間で１８Ｂ〜２７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１０．９７分）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−［２−［２−（［［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル］（メチル）アミノ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．０４〜１．０８（９Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｓ）、２．４９（３Ｈ、ｔ）、２．９４（３Ｈ、ｄ）、３．７０〜３．９２（９Ｈ、ｍ）、３．９６（８Ｈ、ｄ）、４．０２〜４．１７（２Ｈ、ｍ）、４．３１〜４．６７（６Ｈ、ｍ）、４．７４〜４．８２（１Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、７．３９〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０１〜８．０７（１Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．９２〜８．９９（１Ｈ、ｍ）、９．６１（１Ｈ、ｓ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．５０。
【０９０７】
実施例７３−ＢＲＤ９ブロモドメインＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイ
この実施例は、本開示の化合物が、競合結合アッセイにおいてＢＲＤ９ブロモドメインを生化学的に阻害する能力を示す。
【０９０８】
手順：Ｈｉｓ−Ｆｌａｇ−ＢＲＤ９（Ｐ１３３−Ｋ２３９；Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  Ｑ９Ｈ８Ｍ２；配列番号：１  ｍｇｓｓｈｈｈｈｈｈｅｎｌｙｆｑ／ｇｄｙｋｄｄｄｄｋｇｓｌｅｖｌｆｑｇ／ＰＡＥＮＥＳＴＰＩＱＱＬＬＥＨＦＬＲＱＬＱＲＫＤＰＨＧＦＦＡＦＰＶＴＤＡＩＡＰＧＹＳＭＩＩＫＨＰＭＤＦＧＴＭＫＤＫＩＶＡＮＥＹＫＳＶＴＥＦＫＡＤＦＫＬＭＣＤＮＡＭＴＹＮＲＰＤＴＶＹＹＫＬＡＫＫＩＬＨＡＧＦＫＭＭＳＫ）を、クローン化、発現、精製し、次いで、ＴＥＶプロテアーゼで処理した。切断されたＨｉｓタグを、精製によって除去した。ＢＲＤ９のビオチン化小分子リガンドの結合を、ＬＡＮＣＥ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴプラットフォーム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して評価し、化合物を、この相互作用に対する阻害活性について分析した。
【０９０９】
結果：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ（ｐＨ７）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン中のビオチン化リガンド及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＤ０２０１）の混合物を、白色の３８４ウェルＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  Ｐｌｕｓプレートに添加した。次いで、ＤＭＳＯまたは３倍連続希釈化合物を、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅに添加し、続いてＦｌａｇ−ＢＲＤ９を添加した。室温での１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ＦＬＡＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ０２７３）を添加した。３．７５ｎＭビオチン化リガンド、３ｎＭ  Ｆｌａｇ−ＢＲＤ９、７．５ｎＭ  ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン、及び０．２ｎＭ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ＦＬＡＧを含んだ最終反応混合物を、室温で９０分間インキュベートした。
【０９１０】
次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取り、６１５ｎｍに対する６６５ｎｍでの発光の比率を決定した。データをＤＭＳＯ対照（１００％）及びタンパク質なしの対照（０％）に正規化し、次いで、表５に示されるように、ＩＣ５０（μＭ）を計算するために４パラメータ非線形曲線適合に適合させた。表５の結果によって示されるように、本開示のいくつかの化合物は、ＢＲＤ９結合に対して＜１μＭのＩＣ５０値を呈し、ＢＲＤ９を標的とするためのそれらの親和性を示す。
【０９１１】
【表５−１】
2021512167.tif 000300
【０９１２】
【表５−２】
2021512167.tif 000301
【０９１３】
【表５−３】
2021512167.tif 000302
【０９１４】
「＋」は＞１０００ｎＭの阻害効果を示す；
「＋＋」は１００〜１０００ｎＭの阻害効果を示す；
「＋＋＋」は１０〜１００ｎＭの阻害効果を示す：
「＋＋＋＋」は＜１０ｎＭの阻害効果を示す；
「ＮＴ」は試験されていないことを示す
実施例７４−ＳＹＯ１  ＢＲＤ９  ＮａｎｏＬｕｃ分解アッセイ
この実施例は、本開示の化合物が、細胞ベースの分解アッセイにおいてナノルシフェラーゼ−ＢＲＤ９融合タンパク質を分解する能力を示す。
【０９１５】
手順：３ｘＦＬＡＧ−ＮＬｕｃ−ＢＲＤ９を発現する安定したＳＹＯ−１細胞株を生成した。０日目に、細胞を３０μＬの培地で、３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種した。播種密度は８０００個の細胞／ウェルであった。１日目に、細胞を３０ｎＬのＤＭＳＯまたは３０ｎＬの３倍連続ＤＭＳＯ希釈化合物（最終最高用量として１μＭで、２つ組で１０点）で処理した。続いて、プレートを標準的な組織培養インキュベーターで６時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化した。ナノルシフェラーゼ活性を、１５μＬの新たに調製したＮａｎｏ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ１１３０）を添加し、プレートを１０分間振盪し、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーを使用して生物発光を読み取ることによって測定した。
【０９１６】
結果：阻害％を、次の式を使用して計算した；阻害％＝１００×（ＬｕｍＨＣ−Ｌｕｍ試料）／（ＬｕｍＨＣ−ＬｕｍＬＣ）。ＤＭＳＯで処理された細胞を高対照（ＨＣ）として使用し、１μＭの既知のＢＲＤ９分解剤で標準処理された細胞を低対照（ＬＣ）として使用する。表６に示されるように、データを４パラメータ非線形曲線適合に適合させて、ＩＣ５０（μＭ）値を計算した。表６の結果によって示されるように、本開示のいくつかの化合物は、ＢＲＤ９の分解に対して＜１μＭのＩＣ５０値を呈し、ＢＲＤ９のレベル及び／または活性を低減する化合物としてのそれらの使用、ならびにＢＲＤ９関連障害を治療するそれらの可能性を示す。
【０９１７】
【表６】
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【０９１８】
「＋」は＞１０００ｎＭの阻害効果を示す；
「＋＋」は１００〜１０００ｎＭの阻害効果を示す；
「＋＋＋」は１０〜１００ｎＭの阻害効果を示す：
「＋＋＋＋」は＜１０ｎＭの阻害効果を示す；
「ＮＴ」は試験されていないことを示す
他の実施形態
本明細書に記述される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、その全体が参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義は、その用語の定義として役立つことである。
【０９１９】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されているが、本発明は、さらなる修正が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、以上で記載される不可欠な特徴に適用され得、特許請求の範囲の範囲内にある通りであることを理解されるであろう。
【０９２０】
他の実施形態は特許請求の範囲にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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