(57)【要約】治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺および／または眼表面組織への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を本明細書に提供する。眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の軽減を提供するためにそのような薬学的組成物を使用する方法、眼表面への親油性化合物（例えば、ステロイド）についての薬物送達システムとして1つまたは複数のマイボーム腺（およびその中のマイバム）を使用する方法、ならびにそれに関連するキットを本明細書にさらに提供する。2021504451.tif 000006
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、または治療的軽減を提供する方法であって、請求項14〜76のいずれか一項記載の薬学的組成物を対象へ投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
対象がヒトまたは非ヒト動物である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
眼疾患が、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の方法。
【請求項４】
薬学的組成物を、対象の眼窩の上側方部を含む、対象の眼瞼の外側部分へ局所投与する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
薬学的組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼の外側部分へ局所投与する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
親油性化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
薬学的組成物を1日1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上投与する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
薬学的組成物を、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間またはそれ以上、24週間、36週間、48週間またはそれ以上投与する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
薬学的組成物の長期投与が対象において眼有害事象を生じさせない、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
眼有害事象が、眼内圧上昇、白内障、眼感染症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
親油性化合物が対象へ全身送達されない、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
親油性化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
親油性化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
(a)治療有効量の親油性化合物；および
(b)対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体；
を含む薬学的組成物であって、
眼周囲送達のために特別に製剤化されている、薬学的組成物。
【請求項１５】
親油性化合物が対象へ全身送達されない、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
親油性化合物が対象の涙または涙管へ送達されない、請求項14または請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
親油性化合物が対象の眼表面へ直接送達されない、請求項14〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない、請求項14〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
1つまたは複数の眼窩周囲腺が、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項14〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
親油性化合物がマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される、請求項14〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
親油性化合物がステロイドである、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ステロイドが、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体からなる群より選択され；
式Iの化合物が構造：
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を含む、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ステロイドが、式Iの化合物、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項21または請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ステロイドが式Iの化合物である、請求項21〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
親油性化合物が抗生物質である、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
抗生物質が、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、およびテトラサイクリン系薬からなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
抗生物質が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、およびスルファセタミドからなる群より選択される、請求項25または請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
親油性化合物が免疫調節薬である、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
免疫調節薬が、カルシニューリン阻害剤およびサリドマイド類似体からなる群より選択される、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
免疫調節薬が、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドからなる群より選択される、請求項28または請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
親油性化合物がインテグリン拮抗薬である、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
インテグリン拮抗薬が、リフィテグラスト、GW559090、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
親油性化合物が抗炎症剤である、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
抗炎症剤が、オメガ3脂肪酸および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)からなる群より選択される、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
オメガ3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
NSAIDが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
親油性化合物が、抗緑内障剤または抗高眼圧剤（ocular anti-hypertension agent）である、請求項14〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
抗緑内障剤または抗高眼圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項37記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
約0.001%〜約10%重量/重量(w/w)、約0.0001%〜約10%重量/重量(w/w)、または約0.0001%〜約5%重量/重量(w/w)の濃度で親油性化合物を含む、請求項14〜38のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
約0.01%〜約2% w/wの濃度でステロイドを含む、請求項14〜39のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
治療有効量の追加のステロイドをさらに含む、請求項14〜40のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
追加のステロイドが、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
親油性化合物および追加のステロイドが異なる、請求項41または請求項42記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む、請求項14〜43のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
1つまたは複数の抗生物質が、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項44記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
1つまたは複数の抗生物質が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項44または請求項45記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
親油性化合物および1つまたは複数の抗生物質が異なる、請求項44〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む、請求項14〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
1つまたは複数の免疫調節薬が、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
1つまたは複数の免疫調節薬が、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項48または請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
親油性化合物および1つまたは複数の免疫調節薬が異なる、請求項48〜50のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む、請求項14〜51のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
1つまたは複数のインテグリン拮抗薬が、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
親油性化合物および1つまたは複数のインテグリン拮抗薬が異なる、請求項52または請求項53記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含む、請求項14〜54のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
1つまたは複数の抗炎症剤が、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
オメガ3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項56記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
NSAIDが、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項56記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
親油性化合物および1つまたは複数の抗炎症剤が異なる、請求項55〜58のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤をさらに含む、請求項14〜59のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
親油性化合物および1つまたは複数の抗緑内障剤または抗高眼圧剤が異なる、請求項60または請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
薬学的に許容される担体が、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、懸濁液、オイル、フォーム、経皮貼布、スプレー、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項14〜62のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
軟膏がパラフィン系または水混和性軟膏基剤を含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
軟膏が、61.5% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、5% w/wのSt.シクロメチコン-5NF、5% w/wのラブラゾル（labrasol）、5% w/wの炭酸プロピレン、2.5% w/wのステアレス2、2.5% w/wのSt.乳化剤10、および2.5% w/wのSt.エラストマー-10を含む、請求項63または請求項64記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
クリームが、水中油型基剤または油中水型基剤を含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w ST-乳化剤、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/wクエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含む、請求項63または請求項66記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
クリームが、48% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/wシクロメチコン、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.046% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および精製水を含む、請求項63または請求項66記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
クリームが塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む、請求項63および66〜68のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
クリームが、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および精製水を含む、請求項63および66〜69のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
クリームが保存剤フリーである、請求項63および66〜70のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
保存剤フリーであるクリームが、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、乳化剤-10、ST-エラストマー-10、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、および精製水を含む、請求項71記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
保存剤フリーであるクリームが、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および精製水を含む、請求項71または請求項72記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
対象がヒトまたは非ヒト動物である、請求項14〜73のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
対象が眼疾患を患っている、請求項14〜74のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
眼疾患が、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項75記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
(a)請求項14〜76のいずれか一項記載の薬学的組成物；および
(b)薬学的組成物を投与するための指示を含む添付文書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR TREATING ABERRANT INFLAMMATION IN PERI-OCULAR SECRETORY GLANDS OR AT THE OCULAR SURFACE」という表題の、2017年11月21日に出願された、米国仮出願第62/589,493号の優先権を主張し、この内容は参照によりその全体が組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、1つまたは複数の親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的組成物；その使用方法；およびそのような薬学的組成物を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
局所点眼薬は、特に、ドライアイ、ぶどう膜炎、細菌性結膜炎、および緑内障のような疾患について、アイケア実施者にとって最適な送達方法となっており、何故ならば、眼表面は薬物送達のための主要な標的組織と見なされるためである。点眼薬が眼に当たると、前眼部の3つの部分（即ち、角膜、結膜、および強膜）は薬物吸収の経路として働き、角膜が眼浸透についての主要な経路である。点眼薬は、有害な全身効果の最小化、ならびに標的組織に最終的に達する薬物の濃度を制限する初回通過代謝の回避を含む、他の送達方法と比べて著しい利点を有すると認識されている（Abelson et al, 2012）。
【０００４】
しかし、局所点眼薬はいくつかの欠点を有する：（1)それらは患者が物理的に管理するのが困難である；（2)眼を保護し、送達される薬物の量を著しく減らす物理的および生理的バリアがある（例えば、低い角膜透過性、まばたき反射、および涙ターンオーバー）；ならびに（3)上皮タイトジャンクションはより大きな分子の拡散を妨げる。
【０００５】
涙腺は、各眼について1つの、一対の外分泌腺である。それらは、前頭骨によって形成された涙腺窩中、各眼窩の上側方部に位置する。涙腺は涙液膜の水層の主な寄与物である。マイボーム腺は、眼の涙液膜の蒸発を防ぐマイバムの供給を担う、瞼板内部の眼瞼中の皮脂腺である。
【０００６】
涙腺およびマイボーム腺の正常機能の崩壊は、ドライアイ疾患(DED)の涙液減少形態および／または蒸発性形態、ならびに多数の「プラス」炎症性眼疾患、例えば、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、および前部眼瞼炎を生じさせ得る（例えば、the Tear Film and Ocular Surface Society 2011 report on meibomian gland dysfunction (MGD); Nichols et al., 2011を参照のこと）。ドライアイ疾患は、涙液膜のホメオスタシスの喪失を特徴とし、眼症状を伴う、眼表面の多因子性疾患であり、ここで、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ならびにニューロン感覚異常が、病因的役割を果たす（Craig et al., 2017）。何が患者のDEDを開始したとしても（例えば、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、または眼球乾燥症）、患者は最終的には、疾患を永続させる一連の炎症事象に入りこむ。この炎症反応は腺自体に浸潤し得る。実際に、涙分泌腺、眼表面、ならびにこれらの組織を連結する感覚神経および運動神経から構成される、涙液機能単位（lacrimal functional unit）(LFU)が、安定した角膜前涙液層を維持することがもはやできない場合に、涙機能不全が生じる（Beuerman et al., 1998; Stern et al., 1998a; Stern et al., 1998b）。LFUの1つまたは複数の成分の疾患または機能不全は、変化した涙液膜をもたらし得る。DEDの病因は多因子性であるが、徴候および症状がLFUの1つまたは複数の成分の炎症によって駆動されるという仮説が十分な証拠によって支持されている。
【０００７】
コルチコステロイド薬理学は、DEDの徴候および症状の基礎となる炎症性メディエータを標的とする。多数の研究および報告が、DEDを有する患者の処置における局所コルチコステロイド点眼薬の短期使用を支持している（Avunduk et al., 2003; DEWS, 2007; Pflugfelder et al., 1999; Yang et al., 2006）。しかし、点眼薬として投与される局所眼用コルチコステロイドは、短期使用についてのみ一般に推奨される。何故ならば、長期使用は、上昇した眼内圧(IOP)、白内障、および眼感染症を含む、眼有害事象を生じさせ得るためである（Becker, 1964; Bowling and Russell, 2011; Dinning, 1976）。
【０００８】
ステロイド軟膏／クリームが（それらの低い浸透／透過に起因して）長期または慢性の非眼炎症状態を制御するために広く処方されているが、眼の上または眼の付近における現在のステロイド軟膏／クリーム製剤の長期使用は強く嫌われている。何故ならば、これらの製剤の眼使用は、重篤有害事象、例えば、IOPの上昇（高眼圧症もしくは緑内障を生じさせ得るか、または失明を誘発し得る）、後嚢下白内障、角膜上皮の治癒の遅延、コルチコステロイドぶどう膜炎、散瞳および下垂症、感染症、および他の可能性のある副作用（例えば、一過性の眼の不快感、ステロイド誘発性のカルシウム沈着など）を誘発する可能性があるためである。実際に、小児の眼瞼への典型的なデキサメタゾン軟膏製剤の局所適用は、IOPを急激に上昇させることが示された。「眼瞼へのデキサメタゾン軟膏後に高眼圧反応が、小児、特に5歳以下の小児において頻繁に生じた」（Lee et al., Korean J Ophthalmol. 2006 Sep;20(3):166-70の第166頁を参照のこと）。従って、眼の炎症状態の長期またはさらには慢性療法に対する適切なステロイド製剤／投与経路が欠けている。
【０００９】
特許出願、特許公開、および非特許文献を含む、本明細書において援用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が参照により組み入れられるように具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【発明の概要】
【００１０】
概要
上記および他の必要性を満たすために、1つまたは複数の親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的組成物を本明細書に開示する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、眼周囲経皮送達に適合されており、以下によって、送達される親油性化合物の眼安全性を著しく高める：（1)標準軟膏／クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて薬学的組成物中の透過促進剤の濃度を減少させること；（2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤（局所ステロイド軟膏／クリーム製剤中には典型的に見出されない）（例えば、Tween-80）を使用すること；（3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること；（4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化すること；（5)トランス活性化によって媒介されると考えられる糖質コルチコイドの副作用を減らすために、式Iの化合物（これは、糖質コルチコイド受容体が遺伝子活性化をトランス抑制可能にするよう特に開発されたものであり、トランス活性化がほとんどないまたは僅かである）のような新規のステロイドを使用すること；（6)眼表面への持続送達のために親油性化合物の薬物デポーとして、眼瞼中のマイボーム腺、マイバム、および他の脂肪性構造体を使用すること；ならびに／あるいは（7)上眼瞼および／または下眼瞼の外側へ眼周囲的に適用される親油性化合物の薬学的製剤のための新規の薬物送達システムとしてのマイボーム腺およびマイバムの使用。従って、本開示は、治療活性濃度の親油性化合物をマイボーム腺、涙腺、副涙腺、および眼表面へ送達するために、本明細書に記載されるような薬学的製剤を（例えば、上眼瞼および／または下眼瞼の外側への製剤の局所適用を介して）経皮投与することによって、眼表面状態ならびに眼周囲腺および眼瞼内を処置するためのより安全な方法に、部分的に関する。理論によって束縛されることを望まないが、親油性化合物（例えば、ステロイド）は、脂質産生（例えば、マイバム）眼周囲腺（例えば、マイボーム腺）および眼瞼中の他の脂肪性／親油性構造体中に優先的に蓄積する／分配されると考えられる。従って、本開示は、IOPの上昇、BAK過敏性、および角膜前涙液膜の崩壊（例えば、かすみ目）のような、眼科設定における標準局所製剤の使用に関連する有害事象の一部または全部を減らすまたは回避する経皮眼周囲送達を介して抗緑内障剤、抗生物質および他の親油性化合物を送達することによる、涙液機能単位(LFU)内の炎症、他の眼炎症性疾患、眼の細菌感染症、緑内障、および高眼圧症を処置するための新規の治療戦略を提供すると考えられる。さらに、本開示は、現在の短期局所眼レジメン（例えば、コルチコステロイド）で使用され得るよりも長期／慢性の眼科療法についての新規の戦略を提供すると考えられる。
【００１１】
従って、一局面において、治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、親油性化合物は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、親油性化合物は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。いくつかの態様において、親油性化合物は、ステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、および抗緑内障剤または抗高眼圧剤（ocular anti-hypertension agent）からなる群より選択される。
【００１２】
一局面において、治療有効量のステロイドと、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺へのステロイドの眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、ステロイドは対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、ステロイドは対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、ステロイドは、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、ステロイドは、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００１３】
ステロイドは任意のステロイドであり得る。前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、ステロイドは、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体より選択される。いくつかの態様において、ステロイドは、式Iの化合物、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、およびそのエステル誘導体より選択される。いくつかの態様において、ステロイドは式Iの化合物である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度でステロイドを含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜2% w/wの濃度でステロイドを含む。
【００１４】
一局面において、治療有効量の抗生物質と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗生物質の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量の抗生物質と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗生物質の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、抗生物質は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、抗生物質は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、抗生物質は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、抗生物質は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００１５】
抗生物質は任意の抗生物質であり得る。いくつかの態様において、抗生物質は、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、およびテトラサイクリン系薬からなる群より選択される。いくつかの態様において、抗生物質は、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、およびスルファセタミドからなる群より選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で抗生物質を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で抗生物質を含む。
【００１６】
一局面において、治療有効量の免疫調節薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への免疫調節薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量の免疫調節薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への免疫調節薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、免疫調節薬は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、免疫調節薬は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、免疫調節薬は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、免疫調節薬は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００１７】
免疫調節薬は任意の免疫調節薬であり得る。いくつかの態様において、免疫調節薬は、カルシニューリン阻害剤およびサリドマイド類似体からなる群より選択される。いくつかの態様において、免疫調節薬は、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドからなる群より選択される。いくつかの態様において、免疫調節薬はシクロスポリンAである。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で免疫調節薬を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で免疫調節薬を含む。
【００１８】
一局面において、治療有効量のインテグリン拮抗薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺へのインテグリン拮抗薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量のインテグリン拮抗薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺へのインテグリン拮抗薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００１９】
インテグリン拮抗薬は任意のインテグリン拮抗薬であり得る。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬は、リフィテグラストおよびGW559090、ならびにそのエステル誘導体からなる群より選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度でインテグリン拮抗薬を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜5% w/wの濃度でインテグリン拮抗薬を含む。
【００２０】
一局面において、治療有効量の抗炎症剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗炎症剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量の抗炎症剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗炎症剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、抗炎症剤は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、抗炎症剤は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、抗炎症剤は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、抗炎症剤は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００２１】
抗炎症剤は任意の抗炎症剤であり得る。いくつかの態様において、抗炎症剤は、オメガ3脂肪酸および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)からなる群より選択される。いくつかの態様において、オメガ3脂肪酸は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、NSAIDは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、抗炎症剤は、フルルビプロフェンおよびケトロラクより選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で抗炎症剤を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で抗炎症剤を含む。
【００２２】
一局面において、治療有効量の抗緑内障剤または抗高眼圧剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗緑内障剤または抗高眼圧剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。一局面において、治療有効量の抗緑内障剤または抗高眼圧剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗緑内障剤または抗高眼圧剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供し、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は、対象の眼表面へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または液剤ではない。いくつかの態様において、1つまたは複数の眼窩周囲腺は、マイボーム腺、涙腺、副涙腺、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は、マイボーム腺およびマイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００２３】
抗緑内障剤または抗高眼圧剤は、任意の抗緑内障剤または任意の抗高眼圧剤であり得る。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、およびアセタゾラミドからなる群より選択される。いくつかの態様において、抗緑内障剤または抗高眼圧剤は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、抗緑内障薬は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ネタルスジルおよびチモロールより選択される。いくつかの態様において、抗緑内障剤はビマトプロストである。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で抗緑内障薬を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜2% w/wの濃度で抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。
【００２４】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の追加のステロイドをさらに含む。いくつかの態様において、追加のステロイドは、式Iの化合物、フルオシノロン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、テストステロン、およびそのエステル誘導体より選択される。いくつかの態様において、親油性化合物および追加のステロイドは異なる。
【００２５】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗生物質は、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗生物質は、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミド、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗生物質は、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、クロラムフェニコール、およびドキシサイクリンより選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗生物質を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で1つまたは複数の抗生物質を含む。いくつかの態様において、親油性化合物および1つまたは複数の抗生物質は異なる。
【００２６】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の免疫調節薬は、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の免疫調節薬は、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、免疫調節薬はシクロスポリンAである。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の免疫調節薬を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で1つまたは複数の免疫調節薬を含む。いくつかの態様において、親油性化合物および1つまたは複数の免疫調節薬は異なる。
【００２７】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む。いくつかの態様において、1つまたは複数のインテグリン拮抗薬は、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、インテグリン拮抗薬はGW559090である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数のインテグリン拮抗薬を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜5% w/wの濃度で1つまたは複数のインテグリン拮抗薬を含む。いくつかの態様において、親油性化合物および1つまたは複数のインテグリン拮抗薬は異なる。
【００２８】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗炎症剤は、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、オメガ3脂肪酸は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、NSAIDは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗炎症剤は、フルルビプロフェンおよびケトロラクより選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗炎症剤を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.1%〜2% w/wの濃度で1つまたは複数の抗炎症剤を含む。いくつかの態様において、親油性化合物および1つまたは複数の抗炎症剤は異なる。
【００２９】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物は治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤をさらに含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、抗緑内障薬または抗高眼圧剤は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ネタルスジルおよびチモロールより選択される。いくつかの態様において、抗緑内障薬はビマトプロストである。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.01%〜2% w/wの濃度で1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。いくつかの態様において、親油性化合物および1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤は異なる。
【００３０】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、懸濁液、オイル、フォーム、経皮貼布、スプレー、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は軟膏である。いくつかの態様において、軟膏はパラフィン系または水混和性軟膏基剤を含む。いくつかの態様において、軟膏は、61.5% w/w白色軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、5% w/wのSt.シクロメチコン-5NF、5% w/wのラブラゾル（labrasol）、5% w/wの炭酸プロピレン、2.5% w/wのステアレス2、2.5% w/wのSt.乳化剤10、および2.5% w/wのSt.エラストマー-10を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体はクリームである。いくつかの態様において、クリームは、水中油型基剤または油中水型基剤を含む。いくつかの態様において、クリームは、48% w/w軟パラフィン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w ST-乳化剤-10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/wクエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および適量の精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および適量の精製水を含み、保存剤フリーである。
【００３１】
いくつかの態様において、1つまたは複数の医薬品有効成分は、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されるクリームビヒクル中へ、所望の最終濃度(w/w)で組み入れられる。いくつかの態様において、クリームビヒクルは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および適量の精製水を含む。いくつかの態様において、クリームビヒクルは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および適量の精製水を含み、保存剤フリーである。
【００３２】
いくつかの態様において、1つまたは複数の医薬品有効成分は、等量の白色ワセリンまたはパラフィン(w/w)を置換することによって所望の最終濃度で組み入れられる。例として、一つのそのような態様は、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、2% w/w 式Iの化合物および適量の精製水を含む。別のそのような態様は、保存剤フリーであり、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、2% w/w式Iの化合物および適量の精製水を含む。
【００３３】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.001%〜約10%重量/重量(w/w)、約0.0001%〜約10%重量/重量(w/w)、または約0.0001%〜約5%重量/重量(w/w)の濃度で親油性化合物を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.01%〜約2% w/wの濃度で親油性化合物を含む。
【００３４】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/w塩化ベンザルコニウム、および精製水を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は保存剤フリーである。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、ST-乳化剤-10、ST-エラストマー-10、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、および精製水を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および精製水を含む。
【００３５】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、対象はヒトまたは非ヒト動物である。前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、対象は、1つまたは複数の眼窩周囲腺の炎症を患っているか、または患っていると疑われかつ／もしくは推測される。前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、対象は眼疾患を患っている。いくつかの態様において、眼疾患は、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせより選択される。
【００３６】
別の局面において、対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、または治療的軽減を提供する方法であって、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかを対象へ投与する工程を含む、方法を本明細書に提供する。いくつかの態様において、対象はヒトまたは非ヒト動物である。いくつかの態様において、対象は、1つまたは複数の眼窩周囲腺の炎症を患っているか、または患っていると疑われかつ／もしくは推測される。いくつかの態様において、対象は眼疾患を患っている。いくつかの態様において、眼疾患は、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせより選択される。
【００３７】
前述の態様のいずれかと組み合わされ得るいくつかの態様において、薬学的組成物を、対象の眼窩の上側方部を含む、対象の眼瞼の外側部分へ局所投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼の外側部分へ局所投与する。いくつかの態様において、親油性化合物はマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される。いくつかの態様において、薬学的組成物を1日1回、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間またはそれ以上、24週間、36週間、48週間またはそれ以上投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物の長期投与は対象において眼有害事象を生じさせない。いくつかの態様において、眼有害事象は、眼内圧上昇、白内障、眼感染症、およびその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、親油性化合物は薬学的組成物の投与によって対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物の投与によって対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物の投与によって対象の眼表面へ直接送達されない。
【００３８】
別の局面において、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかを含む製造物品またはキットを本明細書に提供する。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、薬学的組成物を投与するための指示を含む添付文書をさらに含む。
【００３９】
上記および本明細書に記載される様々な態様の特性のうちの1つ、一部、または全部が、本開示の他の態様を形成するために組み合わされ得ることが理解される。本開示のこれらおよび他の局面は当業者に明らかとなるだろう。本開示のこれらおよび他の態様を以下の詳細によってさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】眼へ局所投与される記載の処置を伴う4週間処置期間中の平均日中眼内圧(IOP)を示す。生のIOPデータに対して混合効果モデルによって解析を行った。データは、フィッティングされたIOP平均値± 95%信頼限界として示される；*は、デキサメタゾン処置群と比較した場合の、p<0.05を示す。
【図２】示される処置の局所適用の7日間中の涙形成の変化を示す。繰り返し測定解析、続いてSidak検定を行った；GW870086=式Iの化合物；*は、アトロピン+ビヒクル処置群と比較した場合の、p<0.05を示す。
【図３】ガラスバイアルにおいて37℃で平衡化されそして5分間反転された、様々なクリームサンプルおよび高粘度標準物の物理的剛性を示す。図3A中のサンプルは、2%の式Iの化合物クリーム(左)、プラセボクリーム(中央)、高粘度ポリブテン標準N62000(右)であり；図3B中のサンプルは、2%デキサメタゾンクリーム(バイアルC、左)、2%エタボン酸ロテプレドノールクリーム(バイアルB、中央)、2%シクロスポリンAクリーム(バイアルA、右)である。ガラスバイアル壁の内側におけるサンプルの付着は、サンプル流動によって引き起こされたのではなく、バイアルへのサンプル移動中のピペットからの偶然の付着によって引き起こされた。これは、熱処理および反転でのメニスカスの流動または変化の観察には干渉しなかった。
【図４Ａ】サンプルのいくつかについてのステップ歪み応力緩和測定の結果を示す：(a)25℃での白色ワセリン(図4A)。
【図４Ｂ】サンプルのいくつかについてのステップ歪み応力緩和測定の結果を示す：(b)37℃での白色ワセリン(図4B)。
【図４Ｃ】サンプルのいくつかについてのステップ歪み応力緩和測定の結果を示す：(c)25℃でのプラセボクリーム(図4C)。
【図４Ｄ】サンプルのいくつかについてのステップ歪み応力緩和測定の結果を示す：(d)25℃での2%トリアムシノロンアセトニド(サンプルK)クリーム(図4D)。
【図５】2%の式Iの化合物クリームの表皮への局所適用から46時間後の、式Iの化合物の表皮、真皮、およびレセプター流体レベルを示す。フランツ拡散セル中に載せられたヒト死体皮膚サンプルを使用するインビトロ皮膚浸透研究の6つのレプリケートから、結果を得た；レセプター流体は真皮と接触していた。
【図６】7.5日間にわたる2%の式Iの化合物クリームの1日2回の眼瞼投与後のミニブタの眼中の眼曝露レベルを示す。時点は第8日における最終用量後2、4、8、および24時間である。
【図７】式Iの化合物を含むクリームの製造のためのプロセスフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
詳細な説明
治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺（例えば、マイボーム腺、涙腺、および／または副涙腺）への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書中の教示に従う眼周囲送達のために特別に製剤化されている。眼疾患（例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障）の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、および／または治療的軽減を提供する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法を本明細書にさらに提供する。本明細書に記載される薬学的組成物のうちの1つまたは複数を含む製造物品またはキットを本明細書にさらに提供する。
【００４２】
局所点眼薬は、特に、ドライアイ、ぶどう膜炎、細菌性結膜炎、および緑内障のような疾患について、アイケア実施者にとって最適な送達方法となっており、何故ならば、眼表面は薬物送達のための主要な標的組織と見なされるためである。しかし、眼の涙の迅速なターンオーバーは、点眼薬について深刻な問題を引き起こす。涙液膜は体積が約7μLしかない。点眼薬は、薬物の表面張力の特徴に依存して、約30〜50μLであり；従って、局所点眼薬中の医薬品有効成分(API)の最大1〜3パーセントしか、眼中の意図される標的組織へ浸透しない。点眼薬の残りは、鼻涙系を通して涙液膜から流れ出る。そして涙液（0.5〜2.2μl/分）の絶え間ない産生および排液に起因して、眼組織との薬物の接触時間はおよそ1分間しかない（Abelson et al, 2012）。処置された眼における薬物の保持時間を増加させる方法としては、高粘度液剤（例えば、Tobradex ST）ならびに新しい技術、例えば、粘膜浸透技術（例えば、Kala Pharmaceuticals, KPI-121）、生体接着性ゲルおよびフィブリンシーラントに基づくアプローチ（Gaudana R et al, 2010）が挙げられる。眼状態についての眼周囲送達経路としては、結膜下、テノン嚢下、眼球後、および眼球周囲投与が挙げられる（Gaudana R et al, 2010中の図1を参照のこと）。
【００４３】
眼瞼へ直接薬物を適用することは、マイボーム腺機能不全(MGD)および眼瞼炎のような眼瞼状態についての薬物送達経路として想定された。マイボーム腺機能不全(MGD)は、末端管閉塞および／または腺分泌物の定性的／定量的変化によって一般的に特徴付けられる、マイボーム腺（眼瞼中に存在する）の慢性的なびまん性異常である（Nichols et al, 2011）。眼瞼炎は眼瞼の炎症である。局所眼瞼送達は、眼瞼に影響を与える疾患について想定され、何故ならば、Abelsonおよび共同研究者ら(2012)が、「局所状態を処置したい場合、送達がより局所的であるほど、結果はより良くなるだろう。罹患眼瞼へ眼瞼炎用の治療薬を直接送達することよりも、このニーズについて、より良い例には何があるか？」と述べたためである。
【００４４】
MacKeen et al (1995)は、下眼瞼へワセリン軟膏ビヒクルを適用することからなる独自の薬物送達システムについて報告した。軟膏は、皮膚温度で融解し、皮膚を越えて眼表面上へ徐々に移動する。ワセリン軟膏のこの移動について、「皮膚上（supracutaneous）」と称された。この方法が機能するためには、下眼瞼の筋系は眼瞼縁へ向かっておよび眼瞼縁を越えて薬物を移動させなければならない。従って、この薬物送達法は、適用された薬物は下眼瞼の皮膚に浸透せず、しかし代わりに眼瞼周囲の皮膚の表面上を移動し、ここでそれは涙液膜と物理的に混ざることを想定している（Tsubota et al, 1999をまた参照のこと）。
【００４５】
本発明の薬学的組成物および方法は、好適なビヒクル中に適切に製剤化されると、それは、眼の一方または両方の眼瞼への局所眼周囲適用後、融解せずかつ眼表面上へ流動または移動せず、しかし、代わりに、眼瞼内のマイボーム腺、マイバムおよび他の脂肪性構造体（これらは、それら自体、眼表面への持続的送達をもたらす薬物デポーとして作用することができる）にアクセスできるような様式で、そのAPIペイロードである、眼瞼へ局所送達された親油性薬物と一緒に眼瞼中へ浸透する、という予想外の知見に基づく。従って、「送達がより局所的であるほど、結果はより良くなるだろう」は、眼表面へ親油性化合物を送達することを思い付くための的確な方法ではない。本発明の薬物送達方法はまた眼瞼皮膚の浸透に依存するものであり、これは、首尾よい眼表面薬物送達の障壁として眼瞼皮膚を想定する先行技術とは一致しない。
【００４６】
この新しい送達方法から恩恵を受けることができる一般的に使用される親油性、局所用、眼用治療薬は、ドライアイ疾患（例えば、RESTASIS（登録商標）およびコルチコステロイド）、緑内障（例えば、ラタノプロスト）、ならびに細菌性結膜炎（例えば、AzaSite）を含む、炎症性眼疾患についての処置を含む。
【００４７】
Pflugfelderおよび共同研究者ら(2004)は、局所コルチコステロイドがDED徴候または症状の急性増悪の短期間処置の目的を達成し得ることを実証した。彼らは、涙クリアランス遅延を有する患者におけるDEDの処置について、プラセボに対して1日4回投薬されるエタボン酸ロテプレドノール眼科用懸濁剤(0.5%)を評価した。少なくとも中程度の臨床的炎症を有する患者において、群間で臨床徴候（鼻および瞼板充血）の有意差が早くも第2週で観察され、研究の第4週を通じて持続した。さらに、発赤視覚的アナログ尺度(VAS)スコアの改善が、ビヒクル処置患者と比較してロテプレドノール処置患者において一貫して20%より良かった。
【００４８】
エタボン酸ロテプレドノールの公知の安全性プロフィールを利用して、Kala Pharmaceuticals, Incは、粘液浸透粒子(MPP)技術を使用してエタボン酸ロテプレドノールの新規のナノ粒子製剤としてKPI-121を開発している。2017年の10月に、Kalaは、KPI-121 1%についてのINDを、眼手術後の炎症および疼痛の処置としてファイルした。2018年の1月に、彼らは、DEDの徴候および症状の一時的軽減のためにKPI-121 0.25%についてのトップライン結果を発表した。2つの第3相DED研究（STRIDE 1およびSTRIDE 2）は、1日4回(QID)投薬されるKPI-121 0.25%は、第15日に結膜充血の統計的に有意な減少および眼の不快重症度の僅かな減少を提供することができることを実証した。それらの局所眼送達経路は、首尾よい処置の導入についていくつかの重大な課題をもたらす：（1)QID投薬は患者に不便であり、低コンプライアンスをもたらす可能性が高い；（2)抗炎症効能について治療活性薬物レベルを維持するために頻繁な投与の必要性；（3)頻繁な投与に関連する潜在的な安全性への懸念；ならびに（4)正常な涙液膜の機能的特徴をそれ自体が変化させ得るビヒクルについての必要性。
【００４９】
炎症のより持続的な抑制を確立することにより、投薬頻度を減らしかつ効能を高めることによって患者順守を改善するために、炎症性眼状態についての徐放性製剤を探すことに加えて、徐放性製剤は、緑内障においては塩化ベンザルコニウム(BAK)のような保存剤をさらに除去するために、細菌性結膜炎については再増殖期を防ぐために、開発されている。従って、低侵襲性であり、投薬頻度を減らし、作用部位で一定の治療薬曝露を維持し、角膜前涙液膜の崩壊を最小限にし、かつ、製剤賦形剤への眼曝露を減らす、徐放性製剤について、眼科状態にわたる必要性が存在する。
【００５０】
I．薬学的組成物
本開示のある局面は、治療有効量の親油性化合物と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺（例えば、マイボーム腺、涙腺、および／または副涙腺）への親油性化合物の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。用語「眼周囲」は、眼瞼および眼窩側方部を含む、眼球を囲む眼窩内の領域を指す。眼窩周囲腺は、例えば、マイボーム腺、涙腺、および／または副涙腺を含む、眼球周りの領域中の腺である。いくつかの態様において、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、（1)標準軟膏／クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて担体中の透過促進剤の濃度を減少させること；（2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤（局所ステロイド軟膏／クリーム製剤中には典型的に見出されない）（例えば、Tween-80）を使用すること；（3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること；ならびに／あるいは（4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化することによって、眼周囲経皮送達に適合されている。いくつかの態様において、薬学的組成物は、眼周囲経皮送達に適合されており、以下によって、送達される親油性化合物の眼安全性を著しく高める：（1)標準軟膏／クリームまたは眼科用製剤中に使用される濃度と比べて薬学的組成物中の透過促進剤の濃度を減少させること；（2)眼瞼中への化合物の経皮送達に適している透過促進剤（局所ステロイド軟膏／クリーム製剤中には典型的に見出されない）（例えば、Tween-80）を使用すること；（3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること；（4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化すること；（5)トランス活性化によって媒介されると考えられる糖質コルチコイドの副作用を減らすために、式Iの化合物（これは、糖質コルチコイド受容体が遺伝子活性化をトランス抑制可能にするよう特に開発されたものであり、トランス活性化がほとんどないまたは僅かである）のような新規のステロイドを使用すること；（6)眼表面への持続送達のために親油性化合物の薬物デポーとして眼瞼中のマイボーム腺、マイバム、および他の脂肪構造体を使用すること；ならびに／あるいは（7)上眼瞼および／または下眼瞼の外側へ眼周囲的に適用される親油性化合物の薬学的製剤のための新規の薬物送達システムとしてのマイボーム腺およびマイバムの使用。
【００５１】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの追加のステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、および／または抗緑内障剤もしくは抗高眼圧剤を、任意の組み合わせで、さらに含む。親油性化合物を含み、かつ、少なくとも1つの追加のステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、および／または抗緑内障剤もしくは抗高眼圧剤をさらに含むいくつかの態様において、親油性化合物は、少なくとも1つの追加のステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、および／または抗緑内障剤もしくは抗高眼圧剤とは異なる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書中の教示に従う眼周囲送達のために特別に製剤化されている。
【００５２】
いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物が対象へ投与される場合、全身送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、対象の涙および／または涙管中へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、対象の眼表面（例えば、角膜、結膜）へ直接適用によって送達されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、液体局所眼用懸濁剤、乳剤、または懸濁剤（即ち、点眼薬）ではない。いくつかの態様において、親油性化合物はステロイドである。いくつかの態様において、親油性化合物は抗生物質である。いくつかの態様において、親油性化合物は免疫調節薬である。いくつかの態様において、親油性化合物はインテグリン拮抗薬である。いくつかの態様において、親油性化合物は抗炎症剤である。いくつかの態様において、親油性化合物は抗緑内障剤または抗高眼圧剤である。
【００５３】
ステロイド
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物としてステロイドを含む薬学的組成物に関する。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量のステロイドと、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺へのステロイドの眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、式Iの化合物、フルオシノロン、メドリゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびテストステロン、またはその任意のエステル誘導体を含む、当技術分野において公知の任意の好適なステロイドが、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、ステロイドは糖質コルチコイドである。いくつかの態様において、ステロイドは、式Iの化合物、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、またはその任意のエステル誘導体である。いくつかの態様において、ステロイドは式Iの化合物である。本明細書において使用される場合、「式Iの化合物」は、化合物6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチ（tetramethy）シクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルを指す。例えば、その製造方法を含む、米国特許第7,291,609号を参照のこと。式Iの化合物の構造を以下に示す。
2021504451.tif 000003
【００５４】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度でステロイドを含む。例えば、薬学的組成物は、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度でステロイドを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はステロイドを約0.01%〜約2% w/w含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかでステロイドを含む。
【００５５】
抗生物質
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗生物質を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗生物質を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗生物質と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗生物質の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗生物質が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような抗生物質の例としては、非限定的に、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミドが挙げられる。
【００５６】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で抗生物質を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で抗生物質を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で抗生物質を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで抗生物質を含む。
【００５７】
免疫調節薬
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の免疫調節薬を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の免疫調節薬を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の免疫調節薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への免疫調節薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な免疫調節薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような免疫調節薬の例としては、非限定的に、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドが挙げられる。いくつかの態様において、免疫調節薬はシクロスポリンAである。
【００５８】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で免疫調節薬を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.005%〜約5%、約0.005%〜約4%、約0.005%〜約3%、約0.005%〜約2%、約0.005%〜約1%、約0.005%〜約0.5%、約0.005%〜約0.1%、約0.005%〜約0.05%、約0.005%〜約0.01%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、または約4%〜約5% w/wの濃度で免疫調節薬を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、2%、3%、4%、または5% w/wの濃度のいずれかで免疫調節薬を含む。
【００５９】
インテグリン拮抗薬
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量のインテグリン拮抗薬を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）のインテグリン拮抗薬を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量のインテグリン拮抗薬と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺へのインテグリン拮抗薬の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適なインテグリン拮抗薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はGW559090を含む（Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95を参照のこと）。
【００６０】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度でインテグリン拮抗薬を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度でインテグリン拮抗薬を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかでインテグリン拮抗薬を含む。
【００６１】
抗炎症剤
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗炎症剤を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗炎症剤を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗炎症剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗炎症剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗炎症剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なオメガ3脂肪酸の例としては、非限定的に、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なNSAIDSの例としては、非限定的に、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００６２】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で抗炎症剤を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.005%〜約5%、約0.005%〜約4%、約0.005%〜約3%、約0.005%〜約2%、約0.005%〜約1%、約0.005%〜約0.5%、約0.005%〜約0.1%、約0.005%〜約0.05%、約0.005%〜約0.01%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、または約4%〜約5% w/wの濃度で抗炎症剤を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、2%、3%、4%、または5% w/wの濃度のいずれかで抗炎症剤を含む。
【００６３】
抗緑内障薬または抗高眼圧剤
いくつかの局面において、本開示は、親油性化合物として治療有効量の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。従って、いくつかの態様において、薬学的組成物は、治療有効量の抗緑内障薬または抗高眼圧剤と、対象の1つまたは複数の眼窩周囲（例えば、油分泌眼窩周囲）腺への抗緑内障薬または抗高眼圧剤の眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体とを含み、ここで、薬学的組成物は眼周囲送達のために特別に製剤化されている。例えば、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、α2作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗緑内障薬または抗高眼圧剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なプロスタグランジン類似体の例としては、非限定的に、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なβ遮断薬の例としては、非限定的に、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なα2作動薬の例としては、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適な炭酸脱水酵素阻害薬の例としては、非限定的に、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なRhoキナーゼ阻害薬の例としては、非限定的に、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００６４】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。
【００６５】
薬学的に許容される担体
いくつかの局面において、本開示は、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺へのステロイドの眼周囲経皮送達に適合された薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、（1)標準ステロイド軟膏／クリーム製剤中に使用される濃度と比べて担体中の透過促進剤の濃度を減少させること；（2)眼瞼中へのステロイドの経皮送達に適している透過促進剤（局所ステロイド軟膏／クリーム製剤中には典型的に見出されない）（例えば、Tween-80）を使用すること；（3)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成するように薬学的組成物を製剤化すること；ならびに／あるいは（4)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように薬学的組成物を製剤化することによって、眼周囲経皮送達に適合されている。
【００６６】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、1つまたは複数（例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の透過促進剤を含む。本明細書において使用される場合、「透過促進剤」または「浸透促進剤」は、1つまたは複数の皮膚成分と相互作用して皮膚中へのおよび／または皮膚を通っての薬物浸透を促進する化合物または化合物の混合物を指し得る。例えば、界面活性剤（例えば、イオン性（アニオン性、カチオン性、双性イオン性）界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例えば、Tween-80、他のポリソルベートなど）、およびその任意の組み合わせ）、胆汁酸塩およびその誘導体（例えば、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムなど）、脂肪酸およびその誘導体（例えば、オレイン酸、カプリル酸、脂肪酸のエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピルなど）、キレート剤（例えば、EDTA、クエン酸など）、スルホキシド（例えば、DMSO、DMA、DMFなど）、ポリオール（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、PG、ポリエチレングリコール(PEG)、グリセロール、ポリグリコールなど）、アルコール（例えば、アルカノール、アルケノール、グリコールなど）、炭化水素（例えば、アルカン、アルケン、ハロゲン化アルカン、スクアレン、スクアレン、鉱油など）、アミン、アミド（例えば、環状アミド、非環状アミド、アゾン、ピロリドン、尿素およびその誘導体など）、その他（例えば、テルペンおよびテルペノイド、精油（例えば、ユーカリ油、ハッカ油、テレビン油など）、リン脂質、環状オリゴ糖（例えば、シクロデキストリン）、アミノ酸およびアミノ酸のチオアシル誘導体、アルキルアミノエステルおよびオキサゾリジノン、酵素、ケトン（例えば、大環状ケトン）など）、ヒアルロン酸、塩化ベンザルコニウム、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な透過促進剤が、本明細書に記載される薬学的組成物において使用され得る。
【００６７】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、典型的なステロイド軟膏／クリーム製剤中に使用される透過促進剤の濃度と比べて減少した濃度の透過促進剤を含むことによって、眼周囲経皮送達に適合されている。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、皮膚適用についての典型的なステロイド軟膏／クリーム製剤中に使用される透過促進剤（permeation enhanced）の濃度と比較して約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約35%、約20%、約15%、約10%、約5%、約1%、約0.1%、または約0.01%の濃度の透過促進剤を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、皮膚適用についての典型的なステロイド軟膏／クリーム製剤中に使用される透過促進剤の濃度と比較して約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍または約100倍より少ない透過促進剤を含む。例えば、典型的なステロイド軟膏が所与の透過促進剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を3% w/wで含む場合、本開示の薬学的組成物は、同じ透過促進剤を約2.85%、約2.7%、約2.55%、約2.4%、約2.25%、約2.1%、約1.95%、約1.8%、約1.65%、約1.5%、約1.35%、約1.2%、約1.05%、約0.9%、約0.75%、約0.6%、約0.45%、約0.3%、約0.03%、または約0.003% w/wで含み得る。
【００６８】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、対象の眼瞼中への（例えば、しかし、局所表面を完全に通ってではない）ステロイドの経皮送達に適している透過促進剤を含むことによって、眼周囲経皮送達に適合されている。いくつかの態様において、眼瞼中への経皮送達に適している透過促進剤は、眼に隣接した経皮送達に特別に適している、かつ／または、局所ステロイド軟膏／クリーム製剤（手または足のような対象の身体の別の領域に使用するためのもの）中には典型的に見出されない、透過促進剤である。対象の眼瞼中への送達について好適な透過促進剤の例としては、非限定的に、Tween-80、ポリエチレングリコール(PEG)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、精油、ヒアルロン酸、塩化ベンザルコニウム(BAK)、および／またはその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００６９】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、（1)軟膏基剤と比べて眼周囲表面上における改善された展延性を達成し；かつ／または（2)眼周囲表面から角膜表面上への流動を回避するように、担体を製剤化することによって、眼周囲経皮送達に適合されている。皮膚への典型的なステロイド軟膏またはクリームの適用後、クリームまたは軟膏によって吸収された体熱は、粘度および／または降伏応力を低下させ、眼周囲皮膚のような、接触表面上での接着性を低下させる。熱吸収後の接着性の低下は、眼瞼へ適用される軟膏またはクリームにとって問題であり、何故ならば、接着性の低下は、眼表面上へのクリームまたは軟膏展延／流動をもたらし得るためである。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、改善された展延性という特性およびレオロジー特徴を含み、眼瞼表面上へのより容易な投与および展延をもたらし、特に対象の皮膚へ適用された後の、対象の体温（例えば、31℃、33℃、35℃、37℃など）での流動の欠如をもたらす。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、製剤の接着性が対象の皮膚（例えば、眼瞼）への適用後に有意に変化しないように、製剤化される。製剤の好適な接着性を与える好適な添加剤の例としては、例えば、製剤の粘度を増加させる添加剤、例えば、ろう、パラフィン、およびエラストマーが挙げられ得る。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体の粘度は、室温（例えば、25℃）から対象の体温により近い温度（例えば、31℃、33℃、35℃、37℃など）へ加熱される場合、有意に変化しない。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体の粘度は、室温（例えば、およそ20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、または25℃）から対象の体温により近い温度（例えば、およそ30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、または37℃）へ加熱される場合、約10%を超えて、約9%を超えて、約8%を超えて、約7%を超えて、約6%を超えて、約5%を超えて、約4%を超えて、約3%を超えて、約2%を超えて、約1%を超えて、約0.5%を超えて、約0.1%を超えて、または約0.01%を超えて、変化しない。
【００７０】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、懸濁液、オイル、フォーム、経皮貼布、スプレー、またはその任意の組み合わせである。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は軟膏である。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体はクリームである。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；およびm-クレゾール）；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、例えば、EDTA；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；ポリオール、例えば、グリセロール（例えば、10%グリセロールを含む製剤）またはプロピレングリコール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属複合体（例えば、Zn-タンパク質複合体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)のうちの1つまたは複数を含む。薬学的に許容される担体の完全な議論は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 1991)において入手可能である。
【００７１】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、1つまたは複数の追加の成分をさらに含む。追加の成分の例としては、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水添植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；塩溶液；アルコール；ポリエチレングリコール；ゼラチン；ラクトース；アミラーゼ；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ケイ酸；粘性パラフィン；ヒドロキシメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；芳香剤；着色剤；保湿剤；日焼け止め；などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７２】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、水混和性軟膏基剤を含む軟膏である。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、パラフィン系軟膏基剤を含む軟膏である。いくつかの態様において、軟膏は、白色軟パラフィン、鉱油、プロピレングリコール、STシクロメチコン-5NF、ラブラゾル、炭酸プロピレン、ステアレス2、ST乳化剤10、およびSTエラストマー-10のうちの1つまたは複数（例えば、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、または9個全て）を含む。いくつかの態様において、軟膏は、白色軟パラフィン、鉱油、プロピレングリコール、STシクロメチコン-5NF、ラブラゾル、炭酸プロピレン、ステアレス2、ST乳化剤10、およびSTエラストマー-10を含む。いくつかの態様において、軟膏は、約61.5% w/w白色軟パラフィン、約8% w/w鉱油、約8% w/wプロピレングリコール、約5% w/wのSTシクロメチコン-5NF、約5% w/wのラブラゾル、約5% w/wの炭酸プロピレン、約2.5% w/wのステアレス2、約2.5% w/wのSt.乳化剤10、および約2.5% w/wのSt.エラストマー-10を含む。
【００７３】
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、水中油型基剤を含むクリームである。いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、油中水型基剤を含むクリームである。いくつかの態様において、クリームは、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、シクロメチコン、ST-シクロメチコン-5NF、乳化剤10、ST-乳化剤、ST-エラストマー-10、メチルパラベン、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、プロピルパラベン、および精製水のうちの1つまたは複数（例えば、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、または13個全て）を含む。いくつかの態様において、クリームは、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、ST-乳化剤、ST-エラストマー-10、メチルパラベン、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、プロピルパラベン、および精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、約48% w/w白色軟パラフィン/ワセリン、約8% w/w鉱油、約8% w/wプロピレングリコール、約6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、約3.3% w/w ST-乳化剤、約2% w/w ST-エラストマー-10、約0.08% w/wメチルパラベン、約0.06% w/w二塩基性リン酸ナトリウム、約0.05% w/wクエン酸、約0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、シクロメチコン、乳化剤10、ST-エラストマー-10、メチルパラベン、無水二塩基性リン酸ナトリウム、無水クエン酸、プロピルパラベン、および精製水を含む。いくつかの態様において、クリームは、約48% w/w白色軟パラフィン/ワセリン、約8% w/w鉱油、約8% w/wプロピレングリコール、約6.6% w/wシクロメチコン、約3.3% w/w乳化剤10、約2% w/w ST-エラストマー-10、約0.08% w/wメチルパラベン、約0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、約0.046% w/w無水クエン酸、約0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含む。
【００７４】
いくつかの態様において、クリームは、白色軟パラフィン/ワセリン、鉱油、プロピレングリコール、ST-シクロメチコン-5NF、ST-乳化剤-10、ST-エラストマー-10、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、および精製水を含み、保存剤フリーである。いくつかの態様において、クリームは、48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、および適量の精製水を含み、保存剤フリーである。
【００７５】
本開示の薬学的組成物および製剤は、ステロイドを1つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合することによって調製され得る。インビボ投与のために使用される製剤は、一般に無菌である。無菌は、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって、熱曝露によって、および／またはガンマ線照射によって、容易に達成され得る。
【００７６】
追加の親油性化合物
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、少なくとも1つ（例えば、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つなど）の追加の親油性化合物をさらに含む。従って、いくつかの態様において、本明細書に提供される薬学的組成物は、ステロイド、抗生物質、免疫調節薬、インテグリン拮抗薬、抗炎症剤、抗緑内障剤、および抗高眼圧剤、ならびにその組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の親油性化合物をさらに含む。
【００７７】
追加の親油性化合物としてのステロイド
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、少なくとも1つの追加のステロイドをさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、少なくとも2つ（例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つなど）の追加のステロイドを含む。例えば、式Iの化合物、フルオシノロン、メドリゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびテストステロン、またはその任意のエステル誘導体を含む、当技術分野において公知の任意の好適なステロイドが、薬学的組成物中において1つまたは複数の追加のステロイドとして使用され得る。いくつかの態様において、追加のステロイドは糖質コルチコイドである。いくつかの態様において、少なくとも1つの追加のステロイドは、薬学的組成物中の第1のステロイドとは異なるステロイドである。例えば、第1のステロイドは式Iの化合物であり得、追加のステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、および／またはエタボン酸ロテプレドノールであり得る。
【００７８】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の追加のステロイドを含む。例えば、薬学的組成物は、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で追加のステロイドを含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで追加のステロイドを含む。
【００７９】
いくつかの態様において、薬学的に許容されるステロイドまたはその製剤は、皮膚の菲薄化を引き起こさないという追加の利点を有する。
【００８０】
追加の親油性化合物としての抗生物質
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗生物質をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗生物質を含む。例えば、スルホンアミド系薬、マクロライド系薬、クロラムフェニコール、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬、バンコマイシン、テトラサイクリン系薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗生物質が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような抗生物質の例としては、非限定的に、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ナタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オキシフロキサシン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、グラミシジン、ムピロシン、ポリミキシンB、スルファセタミドが挙げられる。
【００８１】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗生物質を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で1つまたは複数の抗生物質を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗生物質を含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで1つまたは複数の抗生物質を含む。
【００８２】
追加の親油性化合物としての免疫調節薬
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の免疫調節薬をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の免疫調節薬を含む。例えば、カルシニューリン阻害剤、サリドマイド類似体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な免疫調節薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。そのような免疫調節薬の例としては、非限定的に、シクロスポリンA、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドが挙げられる。
【００８３】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の免疫調節薬を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.005%〜約5%、約0.005%〜約4%、約0.005%〜約3%、約0.005%〜約2%、約0.005%〜約1%、約0.005%〜約0.5%、約0.005%〜約0.1%、約0.005%〜約0.05%、約0.005%〜約0.01%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、または約4%〜約5% w/wの濃度で1つまたは複数の免疫調節薬を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、2%、3%、4%、または5% w/wの濃度のいずれかで1つまたは複数の免疫調節薬を含む。
【００８４】
追加の親油性化合物としてのインテグリン拮抗薬
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数のインテグリン拮抗薬をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）のインテグリン拮抗薬を含む。例えば、リフィテグラスト、GW559090、そのエステル誘導体、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適なインテグリン拮抗薬が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はGW559090を含む（Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95を参照のこと）。
【００８５】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数のインテグリン拮抗薬を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で1つまたは複数のインテグリン拮抗薬を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで1つまたは複数のインテグリン拮抗薬を含む。
【００８６】
追加の親油性化合物としての抗炎症剤
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗炎症剤をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗炎症剤を含む。例えば、オメガ3脂肪酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗炎症剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なオメガ3脂肪酸の例としては、非限定的に、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、αリノレン酸(ALA)、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なNSAIDSの例としては、非限定的に、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００８７】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜5%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗炎症剤を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.005%〜約5%、約0.005%〜約4%、約0.005%〜約3%、約0.005%〜約2%、約0.005%〜約1%、約0.005%〜約0.5%、約0.005%〜約0.1%、約0.005%〜約0.05%、約0.005%〜約0.01%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、または約4%〜約5% w/wの濃度で1つまたは複数の抗炎症剤を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、2%、3%、4%、または5% w/wの濃度のいずれかで1つまたは複数の抗炎症剤を含む。
【００８８】
追加の親油性化合物としての抗緑内障薬および抗高眼圧剤
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤をさらに含む。いくつかの態様において、薬学的組成物は、2つ以上（例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。例えば、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、α2作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬、およびその任意の組み合わせを含む、当技術分野において公知の任意の好適な抗緑内障薬または抗高眼圧剤が、本開示の薬学的組成物において使用され得る。好適なプロスタグランジン類似体の例としては、非限定的に、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なβ遮断薬の例としては、非限定的に、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なα2作動薬の例としては、ブリモニジン、クロニジン、アプラクロニジン、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適な炭酸脱水酵素阻害薬の例としては、非限定的に、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。好適なRhoキナーゼ阻害薬の例としては、非限定的に、ネタルスジル、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００８９】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、0.0001%〜10%重量/重量(w/w)の濃度で1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。例えば、薬学的組成物は、約0.0001%〜約10%、約0.0001%〜約9%、約0.0001%〜約8%、約0.0001%〜約7%、約0.0001%〜約6%、約0.0001%〜約5%、約0.0001%〜約4%、約0.0001%〜約3%、約0.0001%〜約2%、約0.0001%〜約1%、約0.0001%〜約0.5%、約0.0001%〜約0.1%、約0.0001%〜約0.05%、約0.0001%〜約0.01%、約0.0001%〜約0.005%、約0.0001%〜約0.001%、約0.0001%〜約0.0005%、約0.0005%〜約10%、約0.0005%〜約9%、約0.0005%〜約8%、約0.0005%〜約7%、約0.0005%〜約6%、約0.0005%〜約5%、約0.0005%〜約4%、約0.0005%〜約3%、約0.0005%〜約2%、約0.0005%〜約1%、約0.0005%〜約0.5%、約0.0005%〜約0.1%、約0.0005%〜約0.05%、約0.0005%〜約0.01%、約0.0005%〜約0.005%、約0.0005%〜約0.001%、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約9%、約0.001%〜約8%、約0.001%〜約7%、約0.001%〜約6%、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約10%、約0.01%〜約9%、約0.01%〜約8%、約0.01%〜約7%、約0.01%〜約6%、約0.01%〜約5%、約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、約0.01%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約10%、約0.05%〜約9%、約0.05%〜約8%、約0.05%〜約7%、約0.05%〜約6%、約0.05%〜約5%、約0.05%〜約4%、約0.05%〜約3%、約0.05%〜約2%、約0.05%〜約1%、約0.05%〜約0.5%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約10%、約0.1%〜約9%、約0.1%〜約8%、約0.1%〜約7%、約0.1%〜約6%、約0.1%〜約5%、約0.1%〜約4%、約0.1%〜約3%、約0.1%〜約2%、約0.1%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約9%、約0.5%〜約8%、約0.5%〜約7%、約0.5%〜約6%、約0.5%〜約5%、約0.5%〜約4%、約0.5%〜約3%、約0.5%〜約2%、約0.5%〜約1%、約1%〜約10%、約1%〜約9%、約1%〜約8%、約1%〜約7%、約1%〜約6%、約1%〜約5%、約1%〜約4%、約1%〜約3%、約1%〜約2%、約2%〜約10%、約2%〜約9%、約2%〜約8%、約2%〜約7%、約2%〜約6%、約2%〜約5%、約2%〜約4%、約2%〜約3%、約3%〜約10%、約3%〜約9%、約3%〜約8%、約3%〜約7%、約3%〜約6%、約3%〜約5%、約3%〜約4%、約4%〜約10%、約4%〜約9%、約4%〜約8%、約4%〜約7%、約4%〜約6%、約4%〜約5%、約5%〜約10%、約5%〜約9%、約5%〜約8%、約5%〜約7%、約5%〜約6%、約6%〜約10%、約6%〜約9%、約6%〜約8%、約6%〜約7%、約7%〜約10%、約7%〜約9%、約7%〜約8%、約8%〜約10%、約8%〜約9%、または約9%〜約10% w/wの濃度で1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、約0.0001%、0.0005%、0.001%、0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.275%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、または10% w/wの濃度のいずれかで1つまたは複数の抗緑内障薬または抗高眼圧剤を含む。
【００９０】
II．方法
本開示のある局面は、眼疾患（例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障）の1つまたは複数の徴候または症状の予防的、緩和的、および／または治療的軽減を提供する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの態様において、本開示は、眼疾患（例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障）を処置する方法であって、その必要がある対象へ治療有効量の本開示の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの態様において、対象は、眼疾患（例えば、眼炎症状態、細菌感染症、または緑内障）を有するか、または発症する危険性がある。
【００９１】
いくつかの態様において、眼瞼の脂質構造体（例えば、マイボーム腺、マイバム、他の脂肪組織）は、本明細書に提供される眼周囲送達される薬学的組成物についての薬物デポーとして役立ち、マイバムは薬物送達ビヒクルとなる。
【００９２】
いくつかの態様において、対象は、非限定的に、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマなど）、非ヒト霊長動物（例えば、サル）、ウサギ、および齧歯動物（例えば、マウス、ハムスター、ラットなど）を含む、非ヒト動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は、1つまたは複数（例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など）の眼疾患および／または状態を患っている。眼疾患および／または状態の例としては、非限定的に、眼周囲腺の炎症、マイボーム腺炎、ドライアイ疾患、アレルギー性眼疾患、局所保存剤毒性、眼球乾燥症、涙液膜のホメオスタシスの喪失、涙液膜不安定性および高浸透圧症、眼表面炎症および損傷、ニューロン感覚異常、マイボーム腺機能不全、悪化した炎症性眼表面疾患、フリクテン性角膜炎、霰粒腫、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、細菌感染症、緑内障、高眼圧症、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００９３】
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、対象へ局所投与される。本明細書において使用される場合、「局所投与される」、「局所投与」、または「局所投与する」は、対象の皮膚の一部へ組成物を含む製剤を、直接またはその他の方法で、接触させることによる、対象への組成物の送達を指す。この用語は、局所および経皮を含むが、これらに限定されない、いくつかの投与経路を包含し得る。局所投与は、対象の表皮もしくは真皮へ、またはその特定の層へ、組成物を送達するための手段として使用され得る。
【００９４】
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、対象の1つまたは全ての眼瞼の外側部分（対象の一方または両方の眼窩の上側方部を含む）へ局所投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、対象の一方または両方の眼の上眼瞼および／または下眼瞼の外側部分へ局所投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、直接的におよび／または間接的に、眼表面へ投与されない。
【００９５】
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、対象の1つまたは複数のマイボーム腺へ親油性化合物（例えば、ステロイド）を送達するために、対象の1つまたは全ての眼瞼の外側部分（対象の一方または両方の眼窩の上側方部を含む）へ局所投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物中の1つまたは複数の成分（例えば、ステロイド）は、1つまたは複数のマイボーム腺を介して対象の眼表面へ送達される。いくつかの態様において、薬学的組成物中の1つまたは複数の成分（例えば、ステロイド）は、マイバムを介して対象の眼表面へ送達される。
【００９６】
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1日当たり1回または複数回（例えば、1回以上、2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、10回以上など）投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7日間またはそれ以上の連続日の間、投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7日間またはそれ以上の非連続日の間、投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週間またはそれ以上の連続週の間、投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週間またはそれ以上の非連続週の間、投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヵ月間またはそれ以上の連続月の間、投与される。いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヵ月間またはそれ以上の非連続月の間、投与される。いくつかの態様において、処置は、負荷用量から開始され、用量漸減が続く。いくつかの態様において、処置は、負荷用量から開始され、より低い用量での持続的処置が続く。
【００９７】
いくつかの態様において、眼瞼、眼球結膜、角膜、虹彩／毛様体(ICB)、および／または眼房水(AQH)中の親油性化合物の曝露レベルは、最終眼周囲用量適用後最長24時間一定または実質的に一定のままである。いくつかの態様において、眼瞼、眼球結膜、角膜、虹彩／毛様体(ICB)、および眼房水(AQH)からなる群より選択される1つまたは複数の区画中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間および24時間での濃度を比較した場合、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満だけ異なる。いくつかの態様において、最終眼周囲用量適用後24時間での眼瞼、眼球結膜、角膜、虹彩／毛様体(ICB)、および眼房水(AQH)からなる群より選択される1つまたは複数の区画中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間での親油性化合物の濃度の50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%以内である。いくつかの態様において、最終眼周囲用量適用後24時間での眼瞼中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間での親油性化合物の濃度の50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%以内である。いくつかの態様において、最終眼周囲用量適用後24時間での眼瞼中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間での親油性化合物の濃度の50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%以上である。いくつかの態様において、最終眼周囲用量適用後24時間での眼瞼、眼球結膜、角膜、虹彩／毛様体(ICB)、および眼房水(AQH)からなる群より選択される1つまたは複数の区画中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間での親油性化合物の濃度の50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%以上である。いくつかの態様において、最終眼周囲用量適用後24時間での眼瞼中の親油性化合物の濃度は、最終眼周囲用量適用後2時間での親油性化合物の濃度の25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%以上である。
【００９８】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与は、対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候の予防的、緩和的、および／または治療的軽減を提供する。いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与は、対象における眼疾患の1つまたは複数の徴候を低減または排除する。眼疾患の徴候または症状の例としては、非限定的に、眼および／または眼瞼縁発赤、流涙、ドライアイ、眼または眼窩のかゆみ感、刺痛感または灼熱感、かすみ目、夜間運転の困難、夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜潰瘍、ビトー斑、眼疲労、眼中の異物感、光過敏性、眼中または眼の周りの繊維状粘液、結膜および／または眼瞼の腫脹、眼瞼および／または眼窩の乾燥した、薄片状のおよび／または損傷した皮膚、脂っぽい眼瞼、眼瞼固着、異常な睫毛成長、睫毛の喪失、眼、眼瞼、および／または眼窩の不快感または痛み、慢性および一過性点状角膜症、糸状角膜症、再発性角膜びらん、持続性上皮欠損、角膜融解、眼表面不全、眼瞼痙攣、粘液膿性排出物、霰粒腫の出現、およびその任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００９９】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与は、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺（例えば、マイボーム腺、涙腺、および／または副涙腺のうちの1つ以上、2つ以上、または3つ全て）中の炎症を低減する。いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与は、薬学的組成物の投与前に観察される炎症と比べて約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%だけ1つまたは複数の眼窩周囲腺中の炎症を低減する。いくつかの態様において、薬学的組成物の局所投与は、薬学的組成物の投与前に観察される炎症と比べて約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約100倍、または約1000倍だけ1つまたは複数の眼窩周囲腺中の炎症を低減する。いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与は、対象の1つまたは複数の眼窩周囲腺中の炎症を排除する。例えば、レーザー生体共焦点顕微鏡(IVCM)を使用することを含む、眼窩周囲腺炎症を測定する方法は、当技術分野において公知である（Qazi et al. Investigative Ophthalmology & Visual Science March 2012, Vol.53, 593を参照のこと）。
【０１００】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような薬学的組成物の局所投与（例えば、長期／持続的投与）は、対象において有害事象を生じさせない。有害事象の例としては、眼内圧上昇、白内障の形成または悪化、眼感染症、およびその任意の組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの態様において、薬学的組成物の局所投与は、対象中の眼内圧を増加／上昇させない。
【０１０１】
いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物の投与によって対象へ全身送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物の投与によって対象の涙または涙管へ送達されない。いくつかの態様において、親油性化合物は、薬学的組成物の投与によって対象の眼表面へ直接送達されない。
【０１０２】
III．製造物品またはキット
本開示のある局面は、本明細書に記載される薬学的組成物のうちの1つまたは複数を含む製造物品またはキットに関する。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、1つまたは複数の薬学的組成物の使用のための指示を含むラベルおよび／または添付文書を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の薬学的組成物は容器中に提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物の成分は、単一の容器中に、または2つ以上の分離した容器中に提供される。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、容器と、容器上のまたは容器と関連付けられたラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、チューブ、ボトル、バイアル、バッグなどが挙げられ得る。容器は、ガラス、プラスチック（例えば、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはポリエチレン）、金属、および／または合金（例えば、ステンレス鋼）のような、様々な好適な材料から形成され得る。製造物品またはキットは、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射器、塗布具などを含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１０３】
前述の説明は、当業者が本開示を実施することを可能にするために十分であると考えられる。以下の実施例は、例示目的のためにのみ提供され、決して本開示の範囲を限定するようには意図されない。実際に、本明細書に表示および記載されるものに加えて本開示の様々な改変が、前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入る。
【０１０４】
IV．定義
本開示を詳細に記載する前に、本開示は、特定の組成物または生物系に限定されず、これらは、当然ながら、変わり得ることが理解される。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明する目的のために過ぎず、限定的であるようには意図されないことも理解される。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明確にそうではないと示さない限り、複数の参照物を含む。従って、例えば、「分子（a molecule）」への参照は、2つ以上のそのような分子の組み合わせなどを任意で含む。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、当業者に容易に分かるそれぞれの値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの参照は、その値またはパラメータそれ自体に関する態様を含む（および記載する）。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、用語「および／または」は、「Aおよび／またはB」のような句における場合、AおよびBの両方；AまたはB；A（単独）；ならびにB（単独）を含むように意図される。同様に、本明細書において使用される場合、用語「および／または」は、「A、B、および／またはC」のような句における場合、以下の態様の各々を包含するように意図される：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；ならびにC（単独）。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、用語「個体」、「患者」、または「対象」は、哺乳動物を指す。哺乳動物としては、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長動物（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長動物、例えば、サル）、ウサギ、および齧歯動物（例えば、マウス、ハムスター、およびラット）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、個体、患者、または対象はヒトである。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的製剤」は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象にとって容認できないほど有毒である追加の成分を含有しない、調製物を指す。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の、薬学的製剤中の成分を指す。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、用語「予防」は、個体における障害の1つまたは複数の徴候または症状の発症または再発に関して予防処置を提供することを含む。個体は、障害の素因があるか、障害に罹りやすいか、または障害を発症する危険性がある場合があるが、障害があるとは未だ診断されていない。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、障害を発症する「危険性がある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載される処置方法前に検出可能な疾患または疾患の症状を示したことがあっても示したことがなくてもよい。「危険性がある」は、個体が、当技術分野において公知であるような、障害の発症と相関する測定可能なパラメータである、1つまたは複数の危険因子を有することを意味する。これらの危険因子のうちの1つまたは複数を有する個体は、これらの危険因子のうちの1つまたは複数を有さない個体と比べて障害を発症するより高い確率を有する。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、用語「処置」は、臨床病理学の経過中に処置される個体または細胞の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。所望の処置効果としては、例えば、疾患進行速度の低下、疾患状態の好転または緩和、および予後の改善が挙げられる。例えば、障害に関連する1つまたは複数の徴候または症状が軽減または排除される場合、個体は首尾よく「処置される」。例えば、疾患に起因する症状の減少、疾患を患っているものの生活の質の増大、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、および／または疾患の進行の遅延を含むが、これらに限定されない、炎症性疾患に関連する1つまたは複数の症状が軽減または排除される場合、個体は首尾よく「処置される」。
【０１１４】
「有効量」は、治療的または予防的結果を含む、所望または記載の効果を達成するために、必要な投薬量および期間での、少なくとも有効な量を指す。有効量は、1つまたは複数の投与で提供され得る。
【０１１５】
「治療有効量」は、特定の障害の1つまたは複数の徴候または症状の測定可能な改善をもたらすために必要な少なくとも最低濃度である。本明細書における治療有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重のような因子に従って変動し得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が処置の有害効果を上回るものである。
【０１１６】
用語「眼周囲」は、眼瞼および眼窩側方部を含む、眼球を囲むが眼窩内の領域を指す。
【０１１７】
「眼窩周囲腺」は、例えば、マイボーム腺、涙腺、および／または副涙腺を含む、眼球周りの領域中の腺である。
【実施例】
【０１１８】
実施例1：眼内圧(IOP)および涙形成に対する式Iの化合物での処置の効果
式Iの化合物は、抗炎症活性を有するフッ素化糖質コルチコイドである（米国特許第7,288,536号を参照のこと）。式Iの化合物は、糖質コルチコイド受容体が媒介するトランス抑制活性の様々なヒトインビトロアッセイにおいて完全に近いアゴニズムを示し、糖質コルチコイド受容体が媒介するトランス活性化の多数のアッセイにおいて部分応答を示した。インビボにおいて、式Iの化合物は、マウスおよびラットにおける肺炎症のモデルにおける気管内投薬後、強力な抗炎症活性を示し、マウスにおける、局所遅延型過敏性耳炎、チロシンアミノトランスフェラーゼ誘発、および慢性イエダニモデルにおいてプロピオン酸フルチカゾン(FP)と同様の活性を示した。インターロイキン-1β(IL-1β)および腫瘍壊死因子α(TNFα)は、NFκB経路の活性化を通じて様々な細胞タイプからの炎症性サイトカインであるインターロイキン-6(IL-6)およびインターロイキン-8(IL-8)の放出を刺激する。FPおよび式Iの化合物は、多数の系（A549、HeLa、MG63、16HBE、およびH9細胞系）にわたってこの活性化を強力かつ効率的にトランス抑制することができる。これらは、眼周囲腺の異常な炎症を有する患者において上昇する同じ炎症マーカーである（DEWS, 2007）。
【０１１９】
眼内圧(IOP)に対する式Iの化合物の効果を試験するために、小柱網(TM)への事前光凝固(レーザー)手順によって誘発された片側性(OS)高眼圧症を有する雌性カニクイザル8匹を、研究の開始時に11〜14歳の年齢で使用した。レーザー誘発高眼圧症は、研究動物において少なくとも9年前に作られていた。動物および処置を、4x4レプリケーションWilliams型ラテン方格法レイアウトに従って無作為化した。1〜8の番号のランダムな割り当てに続いて、8匹の霊長動物を、4つの処置群(A〜D)に各々2匹で無作為化し、処置は、全てのデータが収集されてデータベースへ入力されるまで研究者には伏せられた。処置群A〜Dは以下の通りであった：式Iの化合物(プラセボビヒクル中10 mg/mL懸濁液)、マプラコラト（mapracorat）(プラセボビヒクル中10 mg/mL懸濁液)、Maxidex（登録商標）(1 mg/mL)、およびプラセボ対照。
【０１２０】
局所両側性処置を、無作為化された、マスクされたフロスオーバーフォーマットで行った。4つ全ての処置を、各4週間処置期間中、1処置群当たり2匹の動物で並行して調べた。割り当てられた、マスクされた製剤（A、B、C、またはD）を、1日3回（TID；午前8時30分、午後1時、および午後5時に）、25μL体積で両眼(OU)へ投与した。処置期間を、局所処置を伴わない4週間ウォッシュアウト／回復期間によって隔てた。第1期間（期間1）の前に、2週間の準備期間が置かれ、この間、全ての動物がTIDで局所的にプラセボを受容した。
【０１２１】
意識のある動物を特注の椅子に着席させ、両眼に塩酸プロパラカイン(0.13%)を局所適用した後、IOPを空気眼圧計(Classic 30, Reichert Depew)で測定した（図1）。2〜3回の測定を各眼について行い、平均化した。データを保存し、アーカイブに保管した。準備期間および処置期間中、日中IOPを、週2回、およそ午前8時30分、午後1時、および午後5時に決定した。各動物について、両側眼圧測定の直後に、適切な薬物製剤A、B、CまたはDの局所滴下を行った。ウォッシュアウト期間中、日中IOPを、両眼において、週1回、およそ午前8時30分、午後1時、および午後5時に測定した。驚くべきことに、4週間にわたる式Iの化合物での局所処置は、霊長動物においてIOPを上昇させなかった（図1）。実際に、式Iの化合物で処置された眼におけるIOPは、ビヒクル単独で処置された眼と同様であり、デキサメタゾン処置よりも有意に低く、式Iの化合物は、局所コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）に典型的に関連するIOP上昇をもたらさないことを実証している。
【０１２２】
次に、式Iの化合物での処置の涙形成に対する効果を調べた。ウサギを拘束装置上に置き、硫酸アトロピン1%点眼液(30μL)を、1日4回、各眼の下結膜嚢中へ滴下した。硫酸アトロピンの各用量の投与から15分後に、各眼は、活性成分、ビヒクル、または食塩水を含有する点眼薬30μLを受容した。涙体積を次いでシルマー試験によって評価した（図2）。シルマーストリップを60秒間、後方（即ち、側頭）下方円蓋部中に注意深く置き、湿った面積を涙体積の指標としてミリメートルで読み取った。驚くべきことに、7日間インビボで眼表面へ投与した場合、式Iの化合物は、ドライアイ疾患のモデルにおいて局所デキサメタゾンと同様に、涙形成の低下を防いだ（図2）。
【０１２３】
まとめると、式Iの化合物は、局所コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）と等しくドライアイ疾患の処置において有効であるが、眼へのコルチコステロイド化合物の投与に典型的に関連するIOP上昇のマイナスの副作用を誘発しないことを、本明細書に提示されるデータは実証する。IOPに対する影響がないことは、デキサメタゾンのような他のステロイドと比較して、式Iの化合物の改善された望ましい安全性プロフィールを示す。
【０１２４】
実施例2：眼周囲クリーム製剤の特徴の決定
以下の医薬品有効成分(API)を、この研究のために重量で2% APIを含有するクリームの調製のためのクリームビヒクルと混合し、試験前に室温で24時間静置した。シクロスポリンA(サンプルA)、エタボン酸ロテプレドノール(サンプルB)、デキサメタゾン(サンプルC)、ケトロラクトロメタミン(サンプルD)、ガチフロキサシンUSP(サンプルE)、硫酸ゲンタマイシン(サンプルF)、プレドニゾロン(サンプルG)、フルルビプロフェン(サンプルH)、アジスロマイシン二水和物(サンプルJ)、トリアムシノロンアセトニド(サンプルK)、および塩酸ドキシサイクリン(サンプルL)。ビヒクルクリームは、48% w/w白色軟ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.0546% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水を含んだ。式Iの化合物を、以下の最終組成を有するクリーム中へ組み入れた：2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水。
【０１２５】
流れを視覚化する研究の結果は定性的であり、各サンプルおよび各試験条件について、写真によって記録した。広口使い捨てピペットを使用して、少量の2% API含有クリームおよそ1 mlを、Kimble 1-ドラムガラスバイアル 15x45mm中へ置いた。バイアルをキャップし、前述の段落中において参照されたように、ガラスバイアル上にA〜Lと表示した。各試験について、2または3個のバイアルのセットで、サンプルバイアルを37℃でサーモスタット付きクエットレオメータカップ中へ置き、37℃で最低10分間平衡化した。10分後、サンプルガラスバイアルを取り出し、流体表面またはメニスカスにて赤線でマークし、反転させ、37℃レオメータカップへ戻した。2つの期間である、2分間および5分間で、バイアルを取り出し、撮影し、クリームの動きを記録した。
【０１２６】
ビヒクルクリームおよび2%の式Iの化合物クリームでの予備測定を、高粘度ポリブテン標準N62000との比較において行った。ビヒクルクリームおよび2%の式Iの化合物クリームは、バルク流が観察されたN62000高粘度ポリマー標準とは対照的に、2分および5分の時点にて、37℃で認識できる流動を示さなかった（図3A）。同じ手順を、上に列挙される11個の化合物から調製された、2% API含有実験クリームサンプルについて使用し、さらに37℃で試験した。このシンプルな試験は、11個の調製された2% API含有クリームはいずれも、図3B中のクリームのうちの3つについて示されたように、規定の試験条件下で認識できる流動を示さなかったことを示す。要約すれば、37℃での降伏応力は、試験条件下で、重力の影響下で流動するのを防ぐのに十分強力なようである。
【０１２７】
応力緩和降伏応力試験は、レオメータならびに25 mmコーンおよびプレート上での10%ステップ歪み応力緩和測定を用いた。この試験は、t=0でサンプルへステップ歪みとして瞬間的な動きを適用し、その後、せん断応力緩和を測定する。ニュートン流体について、緩和は即時である。非ニュートン流体については、遅延した応力緩和が存在し得、0への緩和を伴う緩和時間の分布を伴う。降伏応力を伴う非ニュートン流体は、0でない応力緩和を伴う緩和時間の分布（または無限の緩和時間）を示す。これは降伏応力の等価物である。試験を25℃および37℃の両方で行った。
【０１２８】
ウルチマ白色ワセリンでの測定を、ビヒクルクリーム、ならびに式Iの化合物および上述の11個のAPIの2% API含有クリームと比較した。調製された2% APIクリーム、ビヒクルクリームおよびウルチマ白色ワセリンは全て、これらのステップ歪み応力緩和測定によって決定されたような降伏応力を示した。データにはいくらかの変動性がある。これは、各ビヒクルクリーム中のAPIの不十分な混合、混合中の空気の閉じ込め、この研究において使用されたAPIの粒度、および他の因子に起因し得る。変動の原因にかかわらず、各2% API含有クリームは降伏応力を示した。ビヒクルクリームおよび白色ワセリンもそうであった。曲線（図4A〜D中のいくつかの例）は、0でないせん断応力値への応力緩和を非常に一貫して示す。クリームは非常にせん断感受性であることに注意して、ウルチマワセリンを含む、25℃および37℃の両方での各試験における各サンプルについて、結果を、以下の表（表1）に要約する；1〜5レプリケート。
【０１２９】
（表１）
2021504451.tif 000004
【０１３０】
比較のために、ビヒクルクリームについての降伏応力値(単位Pa)は、25および37℃で、それぞれ、4.1、3.3、2.9および1.0、1.0、1.5であった（各々、3レプリケート）。2%の式Iの化合物クリームについての降伏応力値(単位Pa)は、25および37℃で、それぞれ、2.2、2.8および1.0、0.9、0.9であった（各々、2〜3レプリケート）。比較のために、高粘度ポリブテンN62000標準についての応力緩和関数は、室温にて1秒未満で0への急速な低下を示した。
【０１３１】
全てのサンプルについて、サンプルFおよびGを除いて、降伏応力は、25℃から37℃への温度上昇と共に減少する。ウルチマワセリンの降伏応力は、2% API含有またはビヒクルクリームサンプルよりもはるかに高く、眼瞼のような、接触表面上へのウルチマワセリンのより困難な展延性を示している。2% APIクリームは全て、伸長粘度挙動を示し、歪み増粘性（strain thickening）であり得る。これは、接触表面上での増加した接着性に寄与し得る材料特性であり、重力の影響をさらに打消し、流動を制限する。より重要なことには、伸長粘度は、活性成分の沈降を防止する物理的安定性を増強し得る。これらのデータは、クリーム製剤の全てが、軟膏と比較して意図される表面（眼瞼）への適用を容易にすることを示唆している。API含有クリームおよびビヒクルクリームのより低い降伏応力に起因して、これらの製剤は、ワセリン単独と比べて、消費者が使用および適用するのがより容易である。対照的に、N62000のような高粘度ポリマーは、本発明に適切である可能性が低い。眼瞼のような接触表面へ適用するのが容易であり、かつ、眼表面上への製剤流動を防ぐために眼瞼適用後に流動しない、クリーム製剤を開発するという目標が本発明の製剤で達成されたことを、これらのデータは明確に示している。
【０１３２】
実施例3：眼周囲クリームの皮膚浸透
フランツ型拡散セル(FDC)上に載せられたヒト死体皮膚を使用するインビトロ皮膚浸透モデルを選択し、表皮表面へ2%クリームとして適用された式Iの化合物の皮膚透過を決定した。レセプター流体中への経皮的流出を、製剤の適用後46時間の期間にわたって測定した。46時間インキュベーション期間の終了時に、確立された方法に基づいて皮膚をテープ剥離および熱分離し、式Iの化合物の濃度を、残存する表皮および真皮中において測定した。適用された製剤は、2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成された。48% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されたビヒクルクリームもまた、陰性対照として試験した。
【０１３３】
およそ250μmの厚さへ皮膚採取された、単一のドナーの後肢からのヒト死体皮膚を、商業的供給源から得、およそ2 cm x 2 cmの断片へ切断し、各々のそのような断片を、0.55 cm2拡散面積および3.3 mLレシーバー体積を有するFDC中に載せた。角質層および真皮を、それぞれ、ドナーおよびレセプター区画と接触させた。完全性チェック（インピーダンス解析）後、10μLのクリームサンプルを各FDCの表皮表面へ適用した。レセプター流体（0.01wt%アジ化Naおよび1wt% Brij 020を含有するリン酸緩衝食塩水pH 7.4から構成された）のアリコートを、試験物の適用から4、8、24および46時間後にサンプリングし、サンプル解析まで冷蔵保存した。46時間期間の終了時に、各皮膚サンプルの表皮表面をきれいに拭き、200μLの1:1体積の水/エタノール混合物を使用して2回洗浄した。次いで、皮膚を、キムワイプを使用して軽く叩いて乾燥させ、セロハンテープで3回テープ剥離し、角質層の最外部層を除去した。次いで、残っている皮膚を、表皮区画および真皮区画へ分割した。式Iの化合物を、3 mLの1:1体積のDMSO/イソプロパノール混合物を用いて40℃で24時間抽出した。
【０１３４】
皮膚およびレセプター流体サンプル中の式Iの化合物をそれぞれ検出するために、高速液体クロマトグラフィーUV（「HPLC-UV」）分析法およびLC-MS/MS法を実行し、これには、移動相A（1000 mL LC-MS等級水中0.05 mLトリフルオロ酢酸(TFA)）およびB（1000 mL LC-MS等級アセトニトリル中0.05 mL TFA）を用いた。LC-MS/MS法についての式Iの化合物についての定量下限(LLOQ)は、6〜10 ng/mL範囲内にあると決定された。
【０１３５】
表皮および真皮中の、ならびにレセプター流体中の、各時点での式Iの化合物の蓄積量を図5に示す。ビヒクルクリームを使用する陰性対照も示す。式Iの化合物は、表皮において2.89+/-0.32μg/cm2で、真皮において0.73+/-0.21μg/cm2で検出されただけであり、経皮レセプター流体中においては検出されなかった。式Iの化合物は低水溶解度を有する親油性であり（レセプター流体中における式Iの化合物の溶解限度は、およそ35.8μg/mLであり、実験の全体にわたって沈んだ状態を維持するために十分であると決定された）、データは、レセプター流体のような親水性区画と比べての、組織のような、脂質含有区画中への式Iの化合物の遥かに好ましい分配を非常に明確に実証する。この特徴は、一般には眼瞼中の脂質含有区画、例えば、マイボーム腺、マイバム、および他の脂肪性構造体が、眼周囲投与された親油性化合物についての眼表面への（マイバムを介しての）薬物デポーおよび「徐放」送達メカニズムにそれらを変えることに恐らくつながる。
【０１３６】
実施例4：眼周囲クリーム投与後の眼および全身曝露
先ず最大許容投薬量を決定するために、2匹のHanfordミニブタに、4日間にわたって漸増用量（25、50、75、100μL）で、片眼の上眼瞼および下眼瞼へクリーム（2% w/w式Iの化合物、46% w/w白色ワセリン、8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されたもの）を局所的に、およそ6時間おいて1日2回(BID)投薬し、眼および皮膚許容性ならびに各眼瞼上のクリーム製剤の最大実行可能量を決定した。評価された研究変数は、死亡率、病気または処置に対する反応の臨床的観察、改変Hackett McDonald等級付けシステムを使用する眼の観察、および皮膚Draizeスコアリングであった。クリームは、BID投与された4つ全ての用量で概して十分に許容された。適用の容易さおよび眼表面へのクリーム移動の最小リスクに起因して、1眼瞼当たり75μLの投薬量が最大実行可能投薬量であると決定され、これは、眼表面上への製剤の滴り、流動または流出なく、試験物製剤の薄層でミニブタ眼瞼全体をカバーした。75μLの投薬量を次いで後の研究のために使用した。
【０１３７】
眼瞼への局所クリーム投与後の眼曝露および薬物動態を決定するために、2%の式Iの化合物を含有するクリームを、合計15個の局所用量について、8匹のHanfordミニブタの眼瞼へ7日間にわたってBID適用し、第8日に1つの追加の適用を行った。第8日に最後の用量後、それぞれ2匹の動物を最終用量から2、4、8、および24時間後に安楽死させ、眼を以下の組織および流体への解剖のために採取した：眼瞼（眼瞼結膜を含む）、眼球結膜、角膜、虹彩／毛様体(ICB)、および眼房水(AQH)。血漿も採取した（第1日および第8日における用量適用前、ならびに安楽死前）。マイバムは採取しないことに決定した。何故ならば、眼瞼縁から圧出可能な量は最小限であるとわかり、眼瞼の操作／摩擦／圧迫を通してのマイバム圧出の手順は、眼瞼組織を危険にさらし、さらなる分析への使用を不可能にしていたと思われたためである。マイバムは、親油性化合物についてのデポーとして作用することができる眼瞼中のただ1つの脂質区画であると考えられた。マイボーム腺および他の脂肪組織は他のものであった。管からマイバムを圧出し、それによって眼瞼自体をさらなる分析に使用不可能にする試みは、眼瞼中の他の潜在的な脂質構造体中の薬物含有量の評価を可能にしなかっただろう。従って、全ての潜在的な薬物デポーを捕らえるためにインタクトな組織としての眼瞼中の薬物曝露を評価する決定を行った。
【０１３８】
3つの異なる抽出および分析方法を、(i)血漿および眼房水；(ii)眼球結膜、角膜、ICB；(iii)眼瞼中の式Iの化合物の決定のために開発した。アッセイ範囲は、それぞれ、0.1〜100 ng/mL、1〜1000 ng/g、および1〜1000 ng/gであった。簡潔には、分析方法は以下の通りであった：(i)血漿および眼房水標準は、それぞれ、ミニブタおよびウサギ由来であり；(ii)眼球結膜、角膜、ICB標準はウサギ角膜であり；(iii)眼瞼標準はブタ皮膚であった。分析目的のための内部標準ワーキング溶液は、1%ギ酸(v/v)を有するアセトニトリル中の20.0 ng/mL 13C2 15N-標識された式Iの化合物から構成され、これを各サンプルへ添加した。組織／流体サンプル抽出手順は、(i)血漿/眼房水サンプル；(ii)アセトニトリル中における眼球結膜、角膜、ICBホモジネーション；(iii)37℃で1.5時間の1:1 アセトニトリル:水酸化アンモニウム溶液中における眼瞼消化、続いてのアセトニトリル添加、ホモジネーション、およびギ酸での中和；全ての場合において、続いての内部標準ワーキング溶液の添加、ボルテックスおよび遠心分離を伴った。次いで、サンプルの分析を、移動相A（0.1%ギ酸を含む水）およびB（0.1%ギ酸を含むアセトニトリル）を用いて、LC-MS/MSで行った。
【０１３９】
7.5日間にわたる15回の局所適用後、最終適用後の式Iの化合物の最高眼曝露レベルが、眼瞼組織（最終用量後4時間で30613 ng/gの最高平均濃度）、続いて眼球結膜（最終用量後4時間で1931 ng/gの平均値）、角膜（最終用量後8時間で452 ng/gの平均値）、ICB（最終用量後24時間で20.48 ng/gの平均値）、および眼房水（最終用量後8時間で5.81 ng/gの平均値）中において検出された（図6）。全ての組織において、総測定濃度のおよそ1/100である「遊離」薬物濃度をもたらすおよそ99%の高タンパク質結合を考慮に入れる場合でさえ、これらの濃度範囲は式Iの化合物の薬理学的に活性な濃度を示す。予想外に、各区画中において、曝露レベルは、最終眼周囲用量適用後、最長24時間ほぼ一定のままであった。この曝露プロフィールは、典型的な点眼薬適用のそれとは全く異なり、少なくとも24時間期間にわたって下流区画（結膜、角膜、ICB、眼房水）に「供給する」眼瞼中の薬物デポーを強く示唆している。前述の皮膚透過試験によって式Iの化合物について証明されたように、親油性化合物は水性の親水性区画中ではなく脂質区画中へ優先的に分配されるため、眼瞼の脂質構造体（例えば、マイボーム腺、マイバム、他の脂肪組織）は、眼周囲送達される薬物についての薬物デポーとして役立ち、マイバムは薬物送達ビヒクルとなり、何故ならば、それはマイボーム腺によって恒常的に産生されて角膜表面上へ分泌されるためであると結論付けることができる。これらの結論は、式Iの化合物の親油性に関連し、またこれと一致し、従って、等しくとは言わないまでも同様に全ての他の親油性化合物に一般に置き換えられると予想される。
【０１４０】
さらに、式Iの化合物のような、親油性化合物の眼周囲投与後のこの24時間曝露プロフィールは、1日1回の適用レジメンにつながり、これは、ステロイドまたは他の点眼薬を毎日最大4〜6回またはそれ以上投与することをしばしば要求される患者にとって大きな利益を示す。1日1回の適用レジメンは、より頻繁に投与されなければならない点眼薬と比べて改善された安全性および患者の利便性を提供する。
【０１４１】
眼周囲適用のさらなる顕著な利点は、点眼薬適用と比較しての、広範囲の薬物用量の送達に関する遥かにより大きな柔軟性を可能にするより大きな投薬体積であり、点眼薬よりもさらに多くの薬物が1日1回適用され得ることを可能にし、前述の患者利益につながる。点眼薬の体積は、典型的に、1投与当たり1眼当たり、およそ30μL体積、または場合によっては最大およそ40μL体積に限定される。各眼瞼について75μL眼周囲投薬体積、または1眼当たり150μLは、1投与当たり少なくとも4倍より大きな用量体積に等しい。
【０１４２】
上述されるようなより大きな投薬体積に加えて、眼周囲適用のなおさらなる利益は、薬物のより大きなパーセンテージが眼表面での標的組織への送達に利用可能であることである。点眼薬適用は、特に、点眼薬製剤の一部として適用されるAPIのごく一部分しか送達しないことが公知である。その理由は、眼表面へ適用された点眼薬は、鼻涙管を介して眼表面から急速に流出し、従って、眼表面組織（角膜および結膜）へ送達された点眼薬中に含有されるそのAPI「ペイロード」の最大約1%しか送達しないと理解されることである。対照的に、眼周囲投与は、眼周囲製剤中に含有されるAPIの本質的に100%または100%近くを眼瞼組織へ送達する。局所適用点眼薬と比較しての眼周囲適用製剤のより大きな送達体積とまとめると、眼周囲経路は、局所点眼薬経路と比べて眼表面組織へのAPIの非常に大きな投薬利点を示す。
【０１４３】
この研究における式Iの化合物への血漿曝露（最後の眼周囲適用後最長24時間）は可変であったが、一般に低かったかまたは0.1 ng/mLの定量下限を下回った（図6）。最高血漿濃度2.22 ng/mLは、最終の第8日用量から24時間後に観察された。結果は、7.5日間の複数局所眼瞼適用後に全身蓄積がなかったかまたは非常に低かったことを示した。
【０１４４】
血漿曝露をまた、ミニブタにおける別の7日間研究において決定した。式Iの化合物を、4% w/wおよび6% w/wで、さらにそれぞれ44% w/wまたは42% w/w白色ワセリン、ならびに8% w/w鉱油、8% w/wプロピレングリコール、6.6% w/w ST-シクロメチコン-5NF、3.3% w/w乳化剤10、2% w/w ST-エラストマー-10、0.08% w/wメチルパラベン、0.06% w/w無水二塩基性リン酸ナトリウム、0.05% w/w無水クエン酸、0.02% w/wプロピルパラベン、および適量の精製水から構成されたクリームにおいて製剤化した。クリーム製剤を、6日間は8時間間隔で各濃度について1日3回(TID)、そして第7日の午前中に1回、3匹のミニブタの右眼の上眼瞼および下眼瞼へ1眼瞼当たり75μLの用量体積で眼周囲適用した。式Iの化合物の血漿レベルを、次いで、最終投薬後最長7日間評価した。
【０１４５】
Hanfordミニブタの片眼の上眼瞼および下眼瞼への4%(18 mg/眼/日)および6%(27 mg/眼/日)の式Iの化合物クリームの皮膚投与は、十分に許容された。体重、臨床的観察、眼圧測定(眼内圧)、血液学、または血清化学に対する、試験物に関連する影響はなかった。
【０１４６】
18 mg/眼/日および27 mg/眼/日で式Iの化合物クリームの複数の用量を受容する雌性ミニブタにおいて、式Iの化合物についての血漿TKパラメータ（Cmax、Tmax、AUClast、AUC0-24）は低く、可変であった。血漿濃度は、最後の投与された用量後少なくとも2〜7日間持続した。
【０１４７】
これは、興味深い予想外の知見であり、何故ならば、データは、眼薬物デポー（7日間の眼周囲クリーム適用後に確立された）が長期間にわたって薬物を放出し、その結果、一部の動物において、式Iの化合物の全身レベルが、最終眼周囲クリーム適用後、最長7日間測定することができたことを示唆しているためである。概念的に、これらの知見は、マイボーム腺／マイバム薬物デポーから体循環および恐らく眼表面への延長送達と完全に一致している。
【０１４８】
実施例5：製造プロセス
眼周囲適用は、製剤中の保存剤の存在または非存在にかかわらず、眼科用薬物製品について滅菌製造プロセスを必要とする。図7において概説されるような製造プロセスは、親水性成分および親油性成分の無菌条件下での組み合わせに基づき、各々は、濾過、加熱、ガンマもしくはベータもしくはアルファ線照射、または他の方法のような、適切な滅菌プロセスによって、別々に予め滅菌されている。予め滅菌されたAPI（加熱、ガンマもしくはベータもしくはアルファ線照射、または他の方法）は、適切な混合プロセスを使用して適切な温度で、予め滅菌された親油性成分中へ組み入れられる。次いで、この親油性成分は、所定の混合率で、撹拌、振盪、ボルテックス、超音波処理などのような、適切なプロセスを使用して適切な温度で、予め滅菌された親水性成分と混合される。次いで、最終混合物は、臨床または商業的使用にかかわらず、最終薬物製品のための適切な容器中への充填プロセスに必要な適切な温度へ冷却される。
【０１４９】
一態様として、本出願および図7に記載されるような、式Iの化合物を含むクリームの製造プロセスは、APIを組み込むための高速ホモジネーション手順、ならびに親油性成分および親水性成分を組み合わせるための穏やかな混合／撹拌手順を必要とする。同じ態様において、親油性成分は、式Iの化合物のような、APIの組み入れ、および親水性成分との混合プロセスのために、55〜60℃へ加熱される。最終製品は、次いで、30℃未満へ徐々に冷却され、その後、臨床研究または商業的使用のための最終容器中へ充填される。
【０１５０】
他の態様において、親油性成分は、この成分を液化して濾過による滅菌手順に適切にするために必要な温度へ加熱されるか、または全く加熱されない。これは、1〜10℃、10〜20℃、20〜30℃、30〜40℃、40〜50℃、50〜60℃、60〜70℃、70〜80℃、80〜90℃、90〜100℃、100〜110℃、110〜120℃、120〜130℃、130〜140℃、140〜150℃、150〜160℃、および160〜170℃の温度範囲を含む。
【０１５１】
他の態様において、APIの組み入れは、1〜10℃、10〜20℃、20〜30℃、30〜40℃、40〜50℃、50〜60℃、60〜70℃、70〜80℃、80〜90℃、90〜100℃、100〜110℃、110〜120℃、120〜130℃、130〜140℃、140〜150℃、150〜160℃、および160〜170℃の範囲内の特定の温度で、低い、高い、または中間の混合速度を必要とする。このプロセスは、混合、振盪、撹拌、ボルテックス、超音波処理などを含む。
【０１５２】
他の態様において、親水性および親油性成分の混合は、室温、または、1〜10℃、10〜20℃、20〜30℃、30〜40℃、40〜50℃、50〜60℃、60〜70℃、70〜80℃、80〜90℃、90〜100℃、100〜110℃、110〜120℃、120〜130℃、130〜140℃、140〜150℃、150〜160℃、および160〜170℃の温度範囲で達成される。
【０１５３】
他の態様において、最終製品は、次いで、臨床研究または商業的使用のための最終容器中への充填に必要な温度へ徐々にまたは急速に冷却される。この冷却プロセスは、低い、急速なまたは中間の速度での混合を必要とするか、または混合を全く必要としない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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