(57)【要約】本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体、治療有効量のかかる誘導体を含む組成物、およびＣＮＳ障害に関連する認知障害を処置する際にかかる誘導体または組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、ＣＮＳ障害に関連する認知障害（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、加齢関連記憶障害、加齢性認知低下、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症、双極性障害、ＡＬＳ、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれる）の処置の必要のある被験体もしくはそのリスクのある被験体においてＣＮＳ障害に関連する認知障害を処置する際のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストの使用にも関する。本発明はまた、脳癌、およびそれに関連する認知障害を処置する際のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストの使用にも関する。
2021528427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化５２５】
2021528427.tif 000631
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５２６】
2021528427.tif 000632
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５２７】
2021528427.tif 000633
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１−３−Ｏ（ＣＲ２）１−３−Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化５２８】
2021528427.tif 000634
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前記２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’  で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項２】
式Ｖ−ａ：
【化５２９】
2021528427.tif 000635
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５３０】
2021528427.tif 000636
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５３１】
2021528427.tif 000637
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ  −ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１−３−Ｏ（ＣＲ２）１−３−Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化５３２】
2021528427.tif 000638
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＳＣＨ３−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前記２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項３】
式Ｘ：
【化５３３】
2021528427.tif 000639
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化５３４】
2021528427.tif 000640
から選択され；
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化５３５】
2021528427.tif 000641
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項４】
式Ｘ−ａ：
【化５３６】
2021528427.tif 000642
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化５３７】
2021528427.tif 000643
から選択され；
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化５３８】
2021528427.tif 000644
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項５】
式ＸＩ：
【化５３９】
2021528427.tif 000645
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化５４０】
2021528427.tif 000646
【化５４１】
2021528427.tif 000647
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化５４２】
2021528427.tif 000648
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項６】
式ＸＩ−ａ：
【化５４３】
2021528427.tif 000649
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化５４４】
2021528427.tif 000650
【化５４５】
2021528427.tif 000651
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化５４６】
2021528427.tif 000652
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項７】
式Ｘ：
【化５４７】
2021528427.tif 000653
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、
【化５４８】
2021528427.tif 000654
【化５４９】
2021528427.tif 000655
から選択され、
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、およびベンジルシクロプロピルから選択され；
ここで、Ｒ１０は、ハロゲンであり；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ＣＦ３および−ＯＭｅから選択され；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項８】
式Ｘ−ａ：
【化５５０】
2021528427.tif 000656
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、
【化５５１】
2021528427.tif 000657
から選択され、
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、
【化５５２】
2021528427.tif 000658
から選択され；
ここで、Ｒ１０は、ハロゲンであり；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項９】
式ＸＩ：
【化５５３】
2021528427.tif 000659
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌおよび−ＯＭｅから選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８、または−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、
【化５５４】
2021528427.tif 000660
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は、−ＯＭｅであり；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項１０】
式ＸＩ−ａ：
【化５５５】
2021528427.tif 000661
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌおよび−ＯＭｅから選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８または−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨＦ２および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、
【化５５６】
2021528427.tif 000662
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化５５７】
2021528427.tif 000663
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は、−ＯＭｅまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項１１】
【化５５８】
2021528427.tif 000664
【化５５９】
2021528427.tif 000665
【化５６０】
2021528427.tif 000666
【化５６１】
2021528427.tif 000667
【化５６２】
2021528427.tif 000668
【化５６３】
2021528427.tif 000669
【化５６４】
2021528427.tif 000670
【化５６５】
2021528427.tif 000671
【化５６６】
2021528427.tif 000672
【化５６７】
2021528427.tif 000673
【化５６８】
2021528427.tif 000674
【化５６９】
2021528427.tif 000675
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項１２】
【化５７０】
2021528427.tif 000676
【化５７１】
2021528427.tif 000677
【化５７２】
2021528427.tif 000678
【化５７３】
2021528427.tif 000679
【化５７４】
2021528427.tif 000680
【化５７５】
2021528427.tif 000681
【化５７６】
2021528427.tif 000682
【化５７７】
2021528427.tif 000683
【化５７８】
2021528427.tif 000684
【化５７９】
2021528427.tif 000685
【化５８０】
2021528427.tif 000686
【化５８１】
2021528427.tif 000687
【化５８２】
2021528427.tif 000688
【化５８３】
2021528427.tif 000689
【化５８４】
2021528427.tif 000690
【化５８５】
2021528427.tif 000691
【化５８６】
2021528427.tif 000692
【化５８７】
2021528427.tif 000693
【化５８８】
2021528427.tif 000694
【化５８９】
2021528427.tif 000695
【化５９０】
2021528427.tif 000696
【化５９１】
2021528427.tif 000697
【化５９２】
2021528427.tif 000698
【化５９３】
2021528427.tif 000699
【化５９４】
2021528427.tif 000700
【化５９５】
2021528427.tif 000701
【化５９６】
2021528427.tif 000702
【化５９７】
2021528427.tif 000703
【化５９８】
2021528427.tif 000704
【化５９９】
2021528427.tif 000705
【化６００】
2021528427.tif 000706
【化６０１】
2021528427.tif 000707
【化６０２】
2021528427.tif 000708
【化６０３】
2021528427.tif 000709
【化６０４】
2021528427.tif 000710
【化６０５】
2021528427.tif 000711
【化６０６】
2021528427.tif 000712
【化６０７】
2021528427.tif 000713
【化６０８】
2021528427.tif 000714
【化６０９】
2021528427.tif 000715
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ；および許容され得るキャリア、佐剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が第２の治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記第２の治療剤が、抗精神病剤、メマンチン、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥ−Ｉ）から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記第２の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピン、およびジプラシドン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される抗精神病剤である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記第２の治療剤が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記第２の治療剤が、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるＡＣｈＥ−Ｉである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記ＣＮＳ障害が加齢性認知障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記加齢性認知障害が軽度認知障害（ＭＣＩ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記軽度認知障害が健忘性軽度認知障害（ＡＭＣＩ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＮＳ障害が認知症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記認知症がアルツハイマー病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＮＳ障害が、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行為、物質嗜癖、双極性障害、または癌治療に関連する障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
脳癌の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
脳癌に関連する認知障害の処置を必要とする被験体を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記脳癌が、髄芽腫である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記脳癌が、髄芽腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
パーキンソン病精神疾患の処置を必要とする患者においてパーキンソン病精神疾患を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の陳述
本発明は、米国政府の機関である、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）、および特に、そのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ（ＮＩＡ）部門によって与えられた認可番号Ｕ０１ＡＧ０４１１４０、認可番号ＵＨ２ＮＳ１０１８５６および認可番号ＵＨ３ＮＳ１０１８５６の政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２０１８年６月１９日に出願された米国仮出願第６２／６８７，１９５号の利益および優先権を主張し、この米国仮出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００３】
発明の分野
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害、脳癌に関連する認知障害、および脳癌の処置を必要とする被験体を処置するための化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
認知能力は、加齢による通常の結果として、または、中枢神経障害の結果として低下し得る。
【０００５】
例えば、かなりの数の高齢者は、通常の加齢による典型的な認知能力を下回る認知能力の低下を経験する。かかる加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または類似の臨床分類群は、かかる加齢性の認知機能の喪失に関連するものである。いくつかの見積もりによると、米国のみで１６００万人を超えるＡＡＭＩ患者が存在し（Ｂａｒｋｅｒら，１９９５）、米国で６５歳以上の５５０〜７００万人がＭＣＩに罹患していると見積もられている（Ｐｌａｓｓｍａｎら，２００８）。
【０００６】
認知障害はまた、他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害（認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害（特に、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖など）に関連する。
【０００７】
したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の効果的な処置、例えば、加齢性認知障害、ＭＣＩ、健忘性ＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、認知症、ＡＤ、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖、ならびに認知障害を伴う類似の中枢神経系（ＣＮＳ）障害と診断された患者またはそれらの発症リスクのある患者における認知機能を改善するための処置が必要である。
【０００８】
ＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）は、神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によってゲーティングするＣｌ透過性チャネルを形成する異なるサブユニット（α１−６、β１−３、γ１−３、δ、ε、π、θ）のプールから構成される五量体アセンブリである。種々の薬理学的作用（不安障害、癲癇、不眠症、麻酔前鎮静、および筋弛緩が含まれる）は、異なるＧＡＢＡＡサブタイプによって媒介される。
【０００９】
種々の研究により、ＧＡＢＡシグナル伝達の減少が認知障害を伴う種々のＣＮＳ障害に関連していることが実証されている。特に、哺乳動物の脳内で比較的密度の低いα５含有ＧＡＢＡＡＲは、学習および記憶の修正で役割を果たす。以前の研究では、加齢性認知低下を伴うラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットの海馬発現の低下が示された（国際特許公開ＷＯ  ２００７／０１９３１２号を参照のこと）。かかる結果は、α５含有ＧＡＢＡＡＲ機能の上方制御が前述のＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置で有効であり得ることを示唆している。
したがって、前述のＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置のための治療調製物において有用なα５含有ＧＡＢＡＡＲのポジティブアロステリックモジュレーターが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／０１９３１２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021528427.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化２】
2021528427.tif 000004
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、
−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化３】
2021528427.tif 000005
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、各々独立して
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供することによって上記の要求に取り組む。
【００１２】
本出願のいくつかの実施形態は、式Ｉ：
【化４】
2021528427.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５】
2021528427.tif 000007
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、
−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化６】
2021528427.tif 000008
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１３】
本出願のいくつかの実施形態は、式Ｉ：
【化７】
2021528427.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化８】
2021528427.tif 000010
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、
−ＳＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜４から選択される整数であり；
結合「
【化９】
2021528427.tif 000011
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、お
よびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０】
2021528427.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2021528427.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１２】
2021528427.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１３】
2021528427.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、または
−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ’’は、本明細書中に定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式Ｖ：
【化１４】
2021528427.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化１５】
2021528427.tif 000017
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、
−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化１６】
2021528427.tif 000018
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１〜３−Ｏ（ＣＲ２）１〜３−Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、
−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ３から選択され；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化１７】
2021528427.tif 000019
【化１８】
2021528427.tif 000020
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシ
クリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式Ｖ−ａ：
【化１９】
2021528427.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化２０】
2021528427.tif 000022
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化２１】
2021528427.tif 000023
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ  −ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１−３−Ｏ（ＣＲ２）１−３−Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ３から選択され；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化２２】
2021528427.tif 000024
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＳＣＨ３−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前記２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式ＶＩ：
【化２３】
2021528427.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−ハロゲン、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１〜３−Ｏ（ＣＲ２）１〜３−Ｒ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−ＯＲ９であり；
ここで、Ｒの各存在は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、−５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル−、または−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒは独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており、
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＲ９、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化２４】
2021528427.tif 000026
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；前述の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ：
【化２５】
2021528427.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ９は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、
−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＲ９、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化２６】
2021528427.tif 000028
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および
−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＯＭｅから選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、
−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から独立して選択される０〜５個のＲｔで置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化２７】
2021528427.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＯＲ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニルであり；
ここで、Ｒの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、−５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）アルキル−、または−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒは独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており、
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、
【化２８】
2021528427.tif 000030
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；前述の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式ＩＸ：
【化２９】
2021528427.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ９は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、
−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化３０】
2021528427.tif 000032
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式Ｘ：
【化３１】
2021528427.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ９は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化３２】
2021528427.tif 000034
から選択され；
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化３３】
2021528427.tif 000035
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式Ｘ−ａ：
【化３４】
2021528427.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化３５】
2021528427.tif 000037
から選択され；
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化３６】
2021528427.tif 000038
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、式ＸＩ：
【化３７】
2021528427.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化３８】
2021528427.tif 000040
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化３９】
2021528427.tif 000041
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式ＸＩ−ａ：
【化４０】
2021528427.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化４１】
2021528427.tif 000043
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化４２】
2021528427.tif 000044
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ−ａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、Ｘ−ａ、ＸＩまたはＸＩ−ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式Ｘ−ａの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ−ａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、Ｘ−ａ、ＸＩまたはＸＩ−ａの化合物を使用して、ＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての活性などによって本明細書中に記載の状態を処置することができる。
【００３０】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とするか、前述の認知障害のリスクのある被験体を処置する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、認知障害を伴うＣＮＳ障害には、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の態様では、認知機能の維持または改善を必要とする被験体の認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを、１２時間毎または２４時間毎に投与する。
【００３１】
本発明の別の態様では、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）を処置する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。本発明の別の態様では、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）に罹患している被験体において認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを、１２時間毎または２４時間毎に投与する。
【００３２】
本発明の別の態様では、パーキンソン病精神疾患を処置する方法が提供され、その方法は、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む。本発明の一定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを、１２または２４時間毎に投与する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とするか、前述の認知障害のリスクのある被験体の処置で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、認知障害を伴うＣＮＳ障害には、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）の処置における医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）に関連する認知障害の処置における医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、パーキンソン病精神疾患の処置における医薬として使用するためのものである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本出願は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とするか、前述の認知障害のリスクのある被験体を処置するための医薬の調製における本明細書中に記載の化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、認知障害を伴うＣＮＳ障害には、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）の処置のための医薬の調製において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、脳癌（脳腫瘍、例えば、髄芽腫が含まれる）に関連する認知障害の処置のための医薬の調製において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、パーキンソン病精神疾患の処置のための医薬の調製において使用するためのものである。
図面の詳細な説明
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、八方向放射状迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の老化障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラート投与の影響を示すグラフである。黒色バーは、ビヒクルのみで処置したラットを指す；色抜きのバーは、異なる用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートで処置したラットを指す；斜線の入ったバーは、ＴＢ２１００７とメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートとの組み合わせで処置したラットを指す。
【００３６】
【図２】図２は、海馬および小脳内のＲｏ１５４５１３の結合に及ぼす（静脈内投与した）メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートの影響を示すグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートは、海馬内のＲｏ１５４５１３の結合を遮断したが、小脳内のＲｏ１５４１３の結合に影響を及ぼさなかった。
【００３７】
【図３】図３は、静脈内投与したメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートによる用量依存性ＧＡＢＡＡα５受容体占有を示すグラフである。受容体占有を、ＲＯ１５−４５１３の海馬（高ＧＡＢＡＡα５受容体密度領域）曝露とＲＯ１５−４５１３の小脳（低ＧＡＢＡＡα５受容体密度領域）曝露との間の比または全占有を定義するためのＧＡＢＡＡα５選択性化合物Ｌ−６５５，７０８（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の使用のいずれかによって決定した。
【００３８】
【図４】図４は、海馬におけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートの曝露と占有率の関係を示すグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシラートは、老化障害ラットにおける行動的に活性な曝露で約３２％のＧＡＢＡＡα５受容体を占有する。
【００３９】
【図５】図５は、八方向放射状迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の老化障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートの影響を示すグラフである。図５は、ＲＡＭ試験における１０匹の老化障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートの影響を示し、この試験では、ビヒクルコントロールを３回試験し、異なる用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートを２回試験した；図５では、黒色バーは、ビヒクルのみで処置したラットを指し、白抜きのバーは、異なる用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートで処置したラットを指す。
【００４０】
【図６】図６は、海馬および小脳内のＲｏ１５４５１３の結合に及ぼす（静脈内投与した）エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートの影響を示すグラフである。エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートは、海馬内のＲｏ１５４５１３の結合を遮断したが、小脳内のＲｏ１５４１３の結合に影響を及ぼさなかった。
【００４１】
【図７】図７は、全占有を定義するためにＲＯ１５−４５１３の海馬（高ＧＡＢＡＡα５受容体密度領域）曝露とＲＯ１５−４５１３の小脳（低ＧＡＢＡＡα５受容体密度領域）曝露との間の比によって計算した、静脈内投与したエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシラートによる用量依存性ＧＡＢＡＡα５受容体占有を示すグラフである。
【００４２】
【図８Ａ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動タスクを使用した老化障害ラットにおけるビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの影響を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水を張ったプール中の隠しプラットフォームを見つけるのにかかった平均時間（秒））を示す；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内での滞在時間を示す；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内の通過数を示す。
【図８Ｂ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動タスクを使用した老化障害ラットにおけるビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの影響を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水を張ったプール中の隠しプラットフォームを見つけるのにかかった平均時間（秒））を示す；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内での滞在時間を示す；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内の通過数を示す。
【図８Ｃ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動タスクを使用した老化障害ラットにおけるビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの影響を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水を張ったプール中の隠しプラットフォームを見つけるのにかかった平均時間（秒））を示す；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内での滞在時間を示す；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与したラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与したラットによる標的アニュラスおよび反対側アニュラス内の通過数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中に別段の定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
【００４４】
本発明の方法および技術を、一般に、別段の指示がない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的なリファレンスに記載のように実施する。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，”ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；およびＧｉｌｂｅｒｔら，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，”Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００４５】
本明細書中で使用した化学用語を、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ，”Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の当該分野の従来の用法に従って使用する。
【００４６】
全ての本出願で言及した全ての刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定義が含まれる）に従うであろう。
【００４７】
本明細書を通して、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」またはそのバリエーション（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群も排除しないと理解されるであろう。
【００４８】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。
【００４９】
用語「〜が含まれる」は、「〜が含まれるが、これらに限定されない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これらに限定されない」を互換的に使用する。
【００５０】
用語「薬剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物（本発明の化合物などが含まれる）、化学物質の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、およびモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質から作製された抽出物（細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）を示すために使用する。薬剤には、例えば、構造が公知の薬剤および構造が知られていない薬剤が含まれる。かかる薬剤のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト活性によって、この薬剤が本発明の方法および組成物において「治療剤」として適切となり得る。
【００５１】
「患者」、「被験体」、または「個体」を互換的に使用し、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。
【００５２】
「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、自身の周辺および自己管理における興味の表現、処理速度、推理、ならびに問題解決および社会的認知が含まれるが、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。
【００５３】
ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ  ｓｃａｌｅ）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老人性（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択的連想試験（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕｌｄ、１９７４）；ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の言語性対連合下位検査；論理的記憶下位検査；視覚性再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚記銘試験、または明示的強制三択課題、またはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学試験バッテリーによって測定することができる。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２  ａｎｄ  Ｍａｓｕｒら，１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｍａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１），Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５  ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７も参照のこと。
【００５４】
動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。認知機能を、逆転学習、次元外セット移行、条件付き弁別学習、および報酬期待額の評価によって評価することができる。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価することもできる。
【００５５】
認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。
【００５６】
認知機能の「促進」は、正常な非機能障害被験体の機能にさらに類似するような認知機能障害への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が、正常な非機能障害被験体または同齢の正常な非機能障害被験体と可能な限り近い習熟レベルで日常生活の日常活動を実行することができるのに十分に促進される。
【００５７】
いくつかの場合では、加齢性認知の影響を受けた被験体における認知機能の「促進」は、同齢の正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能にさらに類似するような認知機能障害への影響をいう。前述の被験体の認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が、正常な非機能障害被験体、若年成人被験体、または同齢の正常な非機能障害被験体と可能な限り近い習熟レベルで日常生活の日常活動を実行することができるのに十分に促進される。
【００５８】
認知機能の「維持」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、これを下回らないか、かかる低下を遅延させるような正常な認知機能または
認知機能の機能障害への影響をいう。
【００５９】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の維持が含まれる。
【００６０】
「認知障害」は、正常な非機能障害被験体で予想される認知機能ほど頑強でない被験体の認知機能をいう。いくつかの場合、認知機能は、正常な非機能障害被験体で予想される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、加齢性認知障害に侵された被験体における「認知障害」は、同齢の正常な非機能障害被験体で予想される認知機能または若年成人被験体（すなわち、認知試験において所与の年齢について平均スコアを有する被験体）の機能ほど頑強でない被験体の認知機能をいう。
【００６１】
「加齢性認知障害」は、高齢被験体の認知機能をいい、ここで、この認知機能は、同齢の正常な被験体で予想される認知機能または若年成人被験体で予想される認知機能ほど頑強でない。いくつかの場合、認知機能は、同齢の正常な被験体で予想される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、認知機能は、同齢の正常な被験体で予想される通りであるが、若年成人被験体で予想される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、約５０％、またはそれを超えて減少する。加齢性の認知機能障害は、軽度認知障害（ＭＣＩ）（健忘性ＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩが含まれる）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。
【００６２】
ＡＤに関連するか、ＡＤと因果関係があるか、ＡＤにおける「認知障害」は、従来の方法論および基準を使用してＡＤと診断されていない被験体で予想される認知機能ほど頑強でない被験体の認知機能をいう。
【００６３】
「軽度認知障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる状態をいう。ＭＣＩの臨床的特徴についての基準セットは、以下の特徴を規定している：（１）記憶障害の訴え（患者、情報提供者、または医師による報告）、（２）正常な日常生活能（ＡＤＬ）、（３）正常な包括的認知機能、（４）年齢と比較して異常な記憶（所与の年齢についての平均を、１．５標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義）、および（５）認知症指標の不在（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインによって定義）。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，“Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。ＭＣＩ被験体における認知欠損は、任意の認識領域または意識過程（記憶、言語、連合、注意、知覚、問題解決、実行機能、および視空間技術が含まれる）に関与し得る。例えば、Ｗｉｎｂａｌｄら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２５６：２４０−２４０，２００４；Ｍｅｇｕｒｏ，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔａｉｗａｎ．１５：５５−５７，２００８；Ｅｌｌｉｓｏｎら，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．１３：６６−７２，２００８，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７：２２−３１，２００７を参照のこと。ＭＣＩは、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）および非健忘性ＭＣＩにさらに細分され、これらは、特定の記憶の障害（またはその欠如）によって特徴づけられる。ＭＣＩは、被験体の年齢および教育レベルを考慮して記憶に障害があると見出される場合、ａＭＣＩと定義される。他方では、被験体の記憶が年齢および教育に対して遜色がないことが見出されるが、他の非記憶認知領域（言語、実行機能、または視空間技術など）に障害がある場合、ＭＣＩは、非健忘性ＭＣＩと定義される。ａＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩの両方は、単一領域または多重領域ＭＣＩにさらに細分することができる。ａＭＣＩ−単一領域は、記憶に障害があるが、他の認識領域に障害のない状態をいう。ａＭＣＩ−多重領域は、記憶および少なくとも１つの他の認識領域に障害がある状態をいう。非健忘性ＭＣＩは、単一領域または多重領域であり、１つを超える非記憶認識領域に障害があるかどうかに依存する。例えば、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｓｈ，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．１３：４５−５３，２００８を参照のこと。
【００６４】
ＭＣＩの診断には、通常、十分に確立された神経心理学的試験（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、および各試験（レイ聴覚言語学習試験（ＡＶＬＴ）、ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の論理的記憶部分試験、およびニューヨーク大学（ＮＹＵ）パラグラフ想起試験など）が含まれる）の使用によって蓄積することができる認知障害の客観的評価が必要である。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。
【００６５】
「年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢に起因する記憶力低下をいう。患者が少なくとも５０歳であり、以下の基準の全てを満たす場合、患者がＡＡＭＩを有すると見なすことができる：ａ）患者が記憶能力の低下に気付いていること、ｂ）患者の能力が若年成人と比較して標準的な記憶試験で悪化していること、ｃ）通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の明確な原因が除外されていること（換言すれば、記憶力低下が他の原因（先般の心臓発作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病など）に起因し得ない）。
【００６６】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および認識力の低下をいう（例えば、Ｃｒａｉｋ＆Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。加齢関連記憶障害は、以前と比較して客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をいう（Ｃｒｏｏｋら、１９８６）。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的でなく（Ｓｍｉｔｈら，１９９１）、明白な認知症に進行することが稀である（Ｙｏｕｎｇｊｏｈｎ＆Ｃｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化している。
【００６７】
「認知症」は、日常生活の通常の活動に支障をきたす重篤な認知欠損によって特徴づけられる状態をいう。認知症を有する被験体はまた、他の症状（判断障害、人格の変化、見当識障害、錯乱、挙動変容、発話困難、および運動欠損など）を示す。異なるタイプの認知症（アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、および前頭側頭型認知症など）が存在する。
【００６８】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、初期の記憶欠損によって特徴づけられる。以後の症状には、判断障害、見当識障害、錯乱、挙動変容、発話困難、および運動欠損が含まれる。組織学的には、ＡＤは、β−アミロイド斑およびタウタンパク質の凝集によって特徴づけられる。
【００６９】
血管性認知症は、卒中に原因する。症状はＡＤと重複するが、記憶障害に注目していない。
【００７０】
レヴィ小体型認知症は、脳内のニューロン内に形成されるα−シヌクレインの異常な沈着によって特徴づけられる。認知障害は、ＡＤ（記憶および判断の障害ならびに挙動変容
が含まれる）に類似し得る。
【００７１】
前頭側頭型認知症は、神経膠症、ニューロン欠損、前頭皮質および／または前側頭葉表面上の海綿状変性、ならびにピック小体によって特徴づけられる。症状には、人格および挙動の変化（社会生活技能および言語表現／理解の低下が含まれる）が含まれる。
【００７２】
「外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）」は、外傷の再体験、精神的無感覚または外傷に関連する刺激の回避および覚醒状態の増加によって特徴づけられる、悲劇的事象に対する即時型または遅延型の応答によって特徴づけられる不安障害をいう。再体験現象には、侵入性記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷リマインダーに応答した心理学的または生理学的急迫が含まれる。かかる応答は、不安を引き起こし、患者の生活の質ならびに身体的および情緒的な健康に慢性および急性の重大な影響を及ぼし得る。ＰＴＳＤはまた、認識能力の障害に関連し、ＰＴＳＤを有する高齢の個体は、コントロール患者と比較して認識能力の低下が大きい。
【００７３】
「統合失調症」は、陽性症状（異常なまたは歪められた心的表象（例えば、幻覚、妄想）など）、動機および適応性の目標指向行動の減少によって特徴づけられる陰性症状（例えば、無快感症、情動の平坦化、意欲消失）、および認知障害が含まれるある一連の精神病理学によって特徴づけられる慢性の消耗性障害をいう。脳の異常が統合失調症における広範囲の精神病理学の根底にあると提唱されているが、現在利用可能な抗精神病剤は、患者の認知障害の処置にほとんど無効である。
【００７４】
「双極性障害」または「ＢＰ」または「躁鬱病性障害」または「躁鬱病」は、鬱病の期間および多幸感のある躁病期間を含む著しい気分変化によって特徴づけることができる慢性の心理的／気分障害をいう。ＢＰは、熟練の医師によって個人歴および病歴、問診、および身体検査に基づいて診断することができる。用語「躁病」または「躁病期間」または他の異型は、個体が以下の特徴のうちのいくつかまたは全てを示す期間をいう：競争心、早口、活動および動揺レベルの上昇、ならびに自意識過剰、多幸症、判断力の低下、不眠症、集中力の低下、および攻撃性。
【００７５】
「筋萎縮性側索硬化症」は、ＡＬＳとしても公知であり、運動ニューロン（筋肉の随意運動を調節する中枢神経系内の神経細胞）の変性によって特徴づけられる進行性致死性神経変性疾患をいう。ＡＬＳはまた、嗅内皮質および海馬の神経変性、記憶欠損、ならびに皮質などの異なる脳領域の神経過興奮性によって特徴づけられる。
【００７６】
「癌治療関連認知障害」は、化学療法（例えば、ケモブレイン）および照射などの癌治療を用いて処置された被験体において発症する認知障害をいう。癌治療の脳に及ぼす細胞傷害性および他の副作用により、記憶、学習、および注意などの機能における認知障害を生じる。
【００７７】
パーキンソン病（ＰＤ）は、随意運動の減少によって特徴づけられる神経学的障害である。罹患している患者は、正常な個体と比較して運動活性の低下および随意運動の遅延を呈する。患者は、特徴的な「仮面」顔、歩調が早まる傾向、前屈姿勢、および全身の筋力低下を示す。受動運動時に典型的な「鉛管様」固縮を示す。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に生じ、運動中に減少する、四肢の振戦である。
【００７８】
「自閉症」は、本明細書中で使用される場合、制限された繰り返し行動による社会的相互作用および伝達の障害を生じる神経発生障害によって特徴づけられる自閉症スペクトラム障害をいう。「自閉症スペクトラム障害」は、以下が含まれる発達障害群をいう：自閉症；アスペルガー症候群；特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳまたは非定型自閉
症）；レット症候群；および小児崩壊性障害。
【００７９】
精神遅滞は、認知機能の著しい障害および適応行動の欠損によって特徴づけられる全般的な障害である。精神遅滞は、しばしば、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアとして定義される。先天的原因が、精神遅滞の多くの根本的な原因である。ニューロン伝達の機能不全も精神遅滞の根本原因の１つと見なされている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。
【００８０】
いくつかの例では、精神遅滞には、ダウン症候群、口蓋心顔面症候群（ｖｅｌｏｃａｒｉｏｆａｃｉａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス・レムリ・オピッツ症候群、プラダー・ウィリ症候群、フェラン・マクダーミド症候群、モワット・ウィルソン症候群、繊毛関連疾患、ロウ症候群、およびシデリウム型Ｘ連鎖精神遅滞が含まれるが、これらに限定されない。ダウン症候群は、ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面の特徴、およびしばしば心臓欠損、感染症の増加、視力および聴力の問題、ならびに他の健康問題を含む出生時欠損の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、男性では４，０００人に１人および女性では８，０００人に１人の頻度で生じる遺伝性精神遅滞の一般的な形態である。この症候群はまた、発育遅延、多動、注意欠陥障害、および自閉症様行動を特徴とする。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。
【００８１】
強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、最も一般的には、個体が行動を掻き立てられるように感じる（強制）、強迫行為および精神的行為をもたらす侵入的な反復性の不必要な思考（強迫）によって特徴づけられる精神的状態である。現在の疫学的データから、ＯＣＤは、米国において４番目に最も一般的な精神障害であると示されている。いくつかの研究から、ＯＣＤの有病率は１％と３％の間と示唆されているが、臨床的に認識されているＯＣＤの有病率はもっと低いことから、その障害を有する多くの個体は診断されていない可能性があることが示唆される。ＯＣＤを有する患者は、しばしば、強迫および強制の特徴を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）の診断基準に従って、心理学者、精神科医、または精神分析学者によって診断される。
【００８２】
物質嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖）は、精神障害である。この嗜癖は、濫用の物質に曝露された際に、瞬時に引き起こされるわけではない。むしろ、この嗜癖は、数時間から数日間、数ヶ月間の範囲の異なる期間が経過するにつれて生じる、複数の複雑なニューロンの順応に関与する（Ｋａｕｅｒ  Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。嗜癖に至るまでの道のりは、一般に、１つのまたはそれを超える規制物質（麻酔剤、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチンおよび他の種々のかかる規制物質のいずれかなど）の自発的な使用から始まる。長期にわたり規制物質を使用すると、経時的に、脳機能に対する長期間の使用の影響およびそれゆえの行動への影響に起因して、これらの規制物質を絶つ自発的な能力が損なわれる。したがって、物質嗜癖は、一般に、否定的な結果に直面するにもかかわらず持続する強迫性の物質欲求、探索、および使用を特徴とする。その欲求は、患者の根底にある神経生物学の変化に相当し得るものであり、それは、回復を得るつもりならば、おそらく、有意義な方法で対処されなければならない。物質嗜癖は、多くの場合において、いくつかの物質（例えば、アルコール、バルビツレート）については生命を脅かす離脱症状も特徴とし、他の場合では、実質的な病的状態（嘔気、嘔吐、発熱、眩暈、および大量の発汗を含み得る）、窮迫、および回復能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても知られるアルコール中毒症は、そのような物質嗜癖の１つである。アルコール中毒症は、主に、欲求、制御不能、身体依存、および寛容を含む４つの症状によって特徴づけられる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する嗜癖を特徴づけ得る。アルコールならびに他の規制物質に対する欲求は、しばしば、食物または水に対する欲求と同程度に強い。したがって、アルコール依存者は、深刻な家族、健康、および／または法律における悪影響を及ぼすにもかかわらず、飲み続けることがある。
【００８３】
状態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得る工程を行うことをいう。有利または所望の臨床結果には、ＣＮＳ障害に関連する認知障害（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖など）の疾患もしくは障害の防止もしくは進行の遅延、または１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、もしくは進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、処置は、ＣＮＳ障害（本明細書中に記載の障害など）の防止またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＣＮＳ障害に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害または認知欠損である。加齢性認知障害の処置は、加齢性認知障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤ、およびＡＡＭＩが含まれるが、これらに限定されない）から認知症（例えば、ＡＤ）への変換の遅延をさらに含む。
【００８４】
「認知障害を処置する」とは、認知障害を有する被験体の１つのまたはそれを超える認知試験における成績が、任意の検出可能な程度にまで改善されるか、またはさらなる低下が予防されるように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知障害の処置の後、正常な非機能障害被験体の機能にさらに酷似する。ヒトにおける認知障害の処置は、任意の検出可能な程度にまで認知機能を改善し得るが、好ましくは、機能障害被験体が、正常な非機能障害被験体と同じ熟達レベルで日常生活の日常活動を実行することができるのに十分に改善される。場合によっては、「認知障害を処置する」は、認知障害を有する被験体の１つのまたはそれを超える認知試験における成績が、任意の検出可能な程度にまで改善されるか、またはさらなる低下が予防されるように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知障害の処置の後、正常な非機能障害被験体の機能にさらに酷似する。場合によっては、加齢性認知障害に罹患した被験体において「認知障害を処置する」は、その被験体の認知機能が、認知障害の処置の後、同齢の正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能にさらに酷似するように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことをいう。
【００８５】
被験体に物質、化合物、または薬剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知の種々の方法のうちの１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収による）に投与することができる。化合物または薬剤を、化合物または薬剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または処方物によって適切に導入することもできる。例えば、１回、複数回、および／または１つもしくは複数の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの態様では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）および間接的投与（薬物を処方する行為が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示することおよび／または患者に薬物を処方することは、患者への薬物の投与である。
【００８６】
被験体への物質、化合物、または薬剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か無活動かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬剤の化学的および生物学的な性質（例えば、溶解性、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤を、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与するか、例えば、注射によって被験体に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、長期放出処方物または遅滞放出処方物中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。
【００８７】
本明細書中で使用する場合、「α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」、「α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト」、または「ＧＡＢＡＡα５受容体アゴニスト」、および本明細書中で使用されるような他の変化形は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）の機能を向上させる化合物、すなわち、ＧＡＢＡゲーティングＣｌ−電流を増加させる化合物のことをいう。いくつかの実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡの活性を増強するポジティブアロステリックモジュレーターをいう。本発明での使用に適切なα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストには、本明細書中に記載の全ての式のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストおよび特定のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、ならびにその水和物、溶媒和物、多形、塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、異性体（例えば、立体異性体、Ｅ／Ｚ異性体、および互変異性体）、およびその組み合わせが含まれる。
【００８８】
「抗精神病剤」、「抗精神病因子」、「抗精神病薬」、または「抗精神病化合物」は、（１）定型抗精神病剤または非定型抗精神病剤；（２）ドーパミン作動薬、グルタミン酸作動薬、ＮＭＤＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸受容体ｇｌｕｒ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作動薬、セロトニン受容体モジュレーター、コリン作動薬、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ｎＮＯＳインヒビター、神経ステロイド、および神経栄養因子、α−７アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＰＡＭ、セロトニン２Ｃアゴニストから選択される薬剤；および／または（３）統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の１つのまたはそれを超える徴候または症状の処置において有用な薬剤をいう。
【００８９】
「定型抗精神病剤」は、本明細書中で使用される場合、抗精神病効果、ならびに黒質線条体のドーパミン系の障害に関連する運動関連の有害作用をもたらす、従来の抗精神病剤のことをいう。これらの錐体外路の副作用（ＥＰＳ）には、パーキンソニズム、静座不能、晩発性ジスキネジア、およびジストニーが含まれる。Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ｔａｒａｚｉ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１，ｐｐ．４８５−５２０を参照のこと。
【００９０】
「非定型抗精神病剤」は、本明細書中で使用される場合、ＥＰＳをほとんどまたは全く
伴わずに抗精神病効果をもたらす抗精神病薬をいい、それらには、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが含まれるがこれらに限定されない。「非定型」抗精神病剤は、その薬理学的プロファイルが従来の抗精神病剤と異なる。従来の抗精神病剤は、主にＤ２ドーパミン受容体の遮断を特徴とするが、非定型抗精神病剤は、５ＨＴａおよび５ＨＴｃセロトニン受容体を含む複数の受容体に対してアンタゴニスト作用および様々な程度の受容体親和性を示す。非定型抗精神病薬は、通常、セロトニン／ドーパミンアンタゴニストとも称され、これは、Ｄ２受容体よりも５ＨＴ２受容体に対する高い親和性が、「非定型」抗精神病薬の作用または「第二世代」抗精神病薬の基礎をなすという影響力のある仮説を反映している。しかし、非定型抗精神病剤は、体重増加、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、高脂血症、補正ＱＴ間隔の延長、心筋炎、性的副作用、錐体外路の副作用、および白内障を含むがこれらに限定されない副作用をしばしば示す。したがって、非定型抗精神病剤は、臨床症状の緩和と、上に列挙した副作用などの副作用を誘導する可能性の両方の状況における差異を考慮すると、一様なクラスではない。さらに、上記の非定型抗精神病剤の一般的な副作用は、しばしば、これらの薬剤について使用できる抗精神病剤の用量を制限する。
【００９１】
メマンチンは、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミンまたは３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミンとして化学的に知られており、中程度の親和性を有する不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである。メマンチンの商標名には、以下が含まれる：Ａｘｕｒａ（登録商標）およびＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）（Ｍｅｒｚ）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）およびＡｂｉｘａ（登録商標）（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、ならびにＭｅｍｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｐｈａｒｍ）。メマンチンは、米国において、中程度から重度のアルツハイマー病（ＡＤ）を２８ｍｇ／日までの用量で処置することについて承認されている。メマンチンに構造的または化学的に似ている化合物を含むメマンチンの誘導体またはアナログもまた、本発明で有用である。かかるメマンチンの誘導体またはアナログには、米国特許第３，３９１，１４２号；同第４，１２２，１９３；同第４，２７３，７７４；および同第５，０６１，７０３号；米国特許出願公開第２００４００８７６５８号、同第２００５０１１３４５８号、同第２００６０２０５８２２号、同第２００９００８１２５９号、同第２００９０１２４６５９号、および同第２０１００２２７８５２号；欧州特許出願公開２２６０８３９Ａ２号；欧州特許第１６８２１０９Ｂ１号；ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５０７９７７９号（これらの全てが本明細書中で参考として援用される）に開示の化合物が含まれるが、これらに限定されない。メマンチンには、本発明で使用される場合、メマンチンならびにその誘導体およびアナログ、ならびにそれらの水和物、多形、プロドラッグ、塩および溶媒和物が含まれる。メマンチンには、本明細書中で使用される場合、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含む組成物も含まれ、ここで、その組成物は、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる治療剤（ＣＮＳ障害またはそれに関連する認知障害の処置に有用な治療剤など）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明での使用に適切なメマンチン組成物は、メマンチン、およびドネペジル（商品名アリセプト）である第２の治療剤を含む。
【００９２】
本明細書中で使用される「アセチルコリンエステラーゼインヒビター」または「ＡＣｈＥ−Ｉ」は、コリンエステラーゼ酵素が神経伝達物質アセチルコリンを分解する能力を阻害し、それにより、主に脳シナプスまたは神経筋接合部においてアセチルコリンの濃度を増加させ、その持続時間を延長する薬剤をいう。本出願での使用に適切なＡＣｈＥ−Ｉには、例えば、（ｉ）可逆的な非競合的インヒビターまたは可逆的な競合的インヒビター、（ｉｉ）不可逆的なインヒビター、および（ｉｉｉ）準不可逆的なインヒビターのサブカテゴリーが含まれ得る。
【００９３】
用語「同時投与」は、本明細書中で使用される場合、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形が、約１５分を超えない時間間隔で、いくつかの実施形態では、約１０分を超えない時間間隔で投与されることを意味する。薬物を同時に投与する場合、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、同一の投薬形態（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）の両方を含む単位投薬形態）に含めてもよいし、個別の投薬形態（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を一方の投薬形態に含め、第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を他方の投薬形態に含める）に含めてもよい。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「連続投与」は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形が、約１５分を超える時間間隔で、いくつかの実施形態では、約１時間を超えるかまたは最大１２〜２４時間の時間間隔で投与されることを意味する。α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）または第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）のどちらが最初に投与されてもよい。連続投与のためのα５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療剤（例えば、抗精神病剤、メマンチン、またはＡＣｈＥ−Ｉ）、またはその塩、水和物、溶媒、もしくは多形を、個別の投薬形態に含め、必要に応じて同じ容器または包装に含めることができる。
【００９５】
薬物または薬剤の「治療有効量」は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果（例えば、被験体（例えば、ＣＮＳ障害に関連する認知障害を有する患者）の認知機能の改善）を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも１回の投与によって表れるわけではなく、一連の回数の投与後のみに表れる場合がある。したがって、治療有効量を、１回または複数回で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知障害またはＣＮＳ障害の他の症状（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性、ＡＬＳ、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖など）の性質および程度、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、日常的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００９６】
本発明の化合物には、プロドラッグ、アナログ、または誘導体も含まれる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で認識されており、生理学的条件下でα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに変換される化合物または薬剤を含むことを意図する。プロドラッグの一般的な作製方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または薬剤が得られる部分を選択することである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によってＧＡＢＡＡα５受容体ポジティブアロステリックモジュレーターに変換される。
【００９７】
「アナログ」を、別の化学的部分と機能的に類似しているが、同一の化学構造を持たない化合物をいうために本明細書中で使用する。例えば、アナログは、小さな構造の相違にもかかわらず、治療的適用において基本化合物の代わりに使用することができるように基本化合物または親化合物に十分に類似している。
【００９８】
「誘導体」を、化合物の化学修飾物をいうために本明細書中で使用する。化合物の化学修飾には、例えば、水素のアルキル基、アシル基、またはアミノ基との置換が含まれ得る。多数の他の修飾も可能である。
【００９９】
本明細書中で使用される用語「脂肪族」は、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、またはアルキニルをいう。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすると理解される。脂肪族基は、典型的には、１個（または２個）〜１２個の炭素（１個（または２個）〜４個の炭素など）を含む。
【０１００】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系をいう。本明細書中で使用されるアリールには、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−が含まれる。例えば、本明細書中で使用されるアリールは、Ｃ６〜Ｃ１０単環式またはＣ８〜Ｃ１２二環式の炭素環式芳香環系であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で使用されるアリールは、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−であり得る。フェニル（またはＰｈ）は、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系には、両方の環が芳香族である系（例えば、ナフチル）および２つの環の一方のみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が含まれる。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「複素環式」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を化学的に安定した配置で有する単環式または二環式の非芳香環系をいう。本明細書中で使用される複素環式には、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル−が含まれる。例えば、本明細書中で使用される複素環式は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を化学的に安定した配置で有する３員〜１０員の単環式または８〜１２員の二環式の非芳香環系であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で使用される複素環式は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員のヘテロシクリル−であり得る。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施形態では、一方または両方の環が、前述のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。別の二環式の「ヘテロシクリル」の実施形態では、これらの２つの環のうちの一方が、芳香族であり得る。さらに別の複素環系の実施形態では、非芳香族複素環式環が、必要に応じて芳香族炭素環に縮合し得る。
【０１０２】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【０１０３】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を化学的に安定した配置で有する単環式または二環式の芳香環系をいう。本明細書中で使用されるヘテロアリールには、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員のヘテロアリールが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中で使用されるヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり得る。例えば、本明細書中で使用されるヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を一方または両方の環に化学的に安定した配置で有する５〜１０員の単環式または８〜１２員の二環式の芳香環系であり得る。「ヘテロアリール」のそのような二環式の芳香環系の実施形態では、
−両方の環が、芳香族であり；且つ
−一方または両方の環が、前述のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
【０１０４】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【０１０５】
用語「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」は、芳香族ではない、単環式炭素環系または縮合もしくは架橋された二環式炭素環系のことをいう。例えば、本明細書中で使用されるシクロアルキルまたはシクロアルケニルは、芳香族ではない、Ｃ３〜Ｃ１０単環式炭素環系または縮合もしくは架橋されたＣ８〜Ｃ１２二環式炭素環系であり得る。シクロアルケニル環は、１つのまたはそれを超える不飽和単位を有する。好ましいシクロアルキル基またはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびデカリニルが含まれる。
【０１０６】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基がアルキルＨ原子の代わりに用いられたアルキルをいう。例えば、そのアルキル基は、任意の直鎖炭化水素であり、１〜１２個の炭素原子を含み得（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル）、前述のアルキル基は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニルを含むがこれらに限定されない任意のヘテロアリール基で置換され得る。
【０１０７】
置換部分が、どの原子を介して置換基に当該部分が結合しているかを示すことなく記載されている場合、その置換基は、当該部分における任意の適切な原子を介して結合し得る。例えば、５〜１０員の置換ヘテロアリールの場合、そのヘテロアリール上の置換基は、そのヘテロアリール環の置換可能な環形成原子（すなわち、１つのまたはそれを超える水素原子に結合している原子）のいずれかに結合し得る。
【０１０８】
ある置換基に対する結合が、ある環における２つの原子を繋いでいる結合を横断して示されている場合、かかる置換基は、別段特定されない限り、または別段文脈から暗に意味されない限り、その環の置換可能な環形成原子（すなわち、１つのまたはそれを超える水素原子に結合している原子）のいずれかに結合し得る。例えば、あるＲ基が、ピリジンと定義され、前述のピリジンが、以下のとおり描かれる場合：
【化４３】
2021528427.tif 000045
、このピリジン環は、このピリジン環の環炭素原子のいずれか１つを介してベンゾジアゼピン誘導体に結合し得る。別の例として、あるＲ基が、ピラゾールと定義され、前述のピラゾールが、以下のとおり描かれる場合：
【化４４】
2021528427.tif 000046
、このピラゾール環は、このピラゾール環の環炭素原子のいずれか１つまたはｓｐ３Ｎ原子を介してベンゾジアゼピン誘導体に結合し得る。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、炭素原子の明示は、示される整数および介在する任意の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子数は、１、２、３または４である。これらの明示は、適切な基における総原子数のことをいうことと理解されるべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルでは、炭素原子とヘテロ原子との総数は、３（アジリジンにおけるような）、４、５、６（モルホリンにおけるような）、７、８、９、または１０である。
【０１１０】
「薬学的に許容され得る塩」を、化合物の治療活性を示す非毒性の塩基および酸の塩形態である本発明の薬剤または化合物をいうために本明細書中で使用する。その遊離形態で塩基として存在する化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸など）などの適切な酸での前述の遊離塩基形態の処理によって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０１１１】
酸性プロトンを含む化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）、有機塩基との塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）との塩が含まれる。逆に、前述の塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。
【０１１２】
化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコーラートなどが含まれる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０１１３】
本明細書中で使用される用語「水和物」は、水と化合物との組み合わせをいい、ここで、前述の水は、水としての分子状態を保持し、かつ基質化合物の結晶格子内に吸収されているか、吸着されているか、または含まれている。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、用語「多形」は、同一の化合物の異なる結晶形態および他の固体状態の分子の形態（偽多形が含まれる）（同一の化合物の水和物（例えば、結晶構造中に結合水が存在する）および溶媒和物（例えば、水以外の溶媒が結合している）など）をいう。異なる結晶性多形は、その格子内の分子の充填状態が異なることに起因して、異なる結晶構造を有する。これにより、異なる結晶対称性および／または単位格子パラメータがもたらされ、これは、結晶または粉末のＸ線回折の特徴のような物理的特性に直接影響する。例えば、異なる多形は、一般に、異なる角度セットで回折し、それらの強度に対して異なる値が得られるであろう。したがって、粉末Ｘ線回折を用いて、異なる多形または１つを超える多形を含む固体の形態を、再現性があり且つ信頼できる方法で識別することができる。結晶性多形の形態は、医薬品産業、および特に、適切な投薬形態の開発に関わる人々にとって、興味深い。その多形の形態が、臨床研究または安定性研究において一定に保持されない場合、使用または研究されたまさにその投薬形態は、ロットによって比較できない可能性がある。ある化合物が、臨床研究または商品において使用されるとき、存在する不純物が、望ましくない毒物学的な作用をもたらし得るので、選択された多形の形態を有するその化合物を高い純度で生成するためのプロセスを有することも望ましい。一定の多形の形態は、向上した熱力学的安定性を示し得るか、高純度でより容易に大量に製造することができ、それ故に、薬学的処方物に含めるのにより適切である。一定の多形は、他の有益な物理的特性（吸湿傾向を欠くこと、溶解度が改善されていること、および異なる格子エネルギーに起因して溶解速度が向上していることなど）を示し得る。
【０１１５】
本出願は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のすべての異性体を意図する。本明細書中で使用される「異性体」には、光学異性体（立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体、および互変異性体が含まれる。本発明の方法および組成物において有用な化合物の多くは、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得、前述のＲおよびＳの表示法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載の規則に従って用いられる。本発明はまた、すべての立体異性体（化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体など）またはそれらの混合物（立体異性体のすべての可能性のある混合物が含まれる）に関する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。さらに、アルケニル基を含む一定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。各場合において、本発明は、両方の混合物および別個の個々の異性体を含む。ピペリジニル環上またはアゼパニル環上の複数の置換基は、そのピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に対して互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係で位置し得る。化合物のいくつかは、互変異性体としても存在し得る。かかる形態は、本明細書中に記載の式において明示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の方法および組成物に関して、ある化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体について具体的に言及されていない限り、その化合物の可能な各異性体およびそれらの混合物としての化合物を包含することが意図される。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０１１６】
本発明の化合物は、α５含有ＧＡＢＡＡＲの機能を向上させる（すなわち、本発明の化合物は、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）であり、ＧＡＢＡゲーティングＣｌ−電流を増加させることができる）。
【０１１７】
本発明はさらに、本発明の１つのまたはそれを超える化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本出願の薬学的組成物は、第２の治療剤（抗精神病剤、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉなど）をさらに含み得る。
【０１１８】
本発明はさらに、α５−含有ＧＡＢＡＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターに応答する前述のＣＮＳ障害に関連する認知障害（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖）を処置する方法を提供する。一定の実施形態では、本方法は、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖を処置する方法である。一定の実施形態では、処置は、本明細書中に記載のＣＮＳ障害（本明細書中に記載のものなど）の予防またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＣＮＳ障害に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害または認知欠損である。本発明の別の態様では、認知機能の維持または改善を必要とする被験体の認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０１１９】
認知障害（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖）を伴う種々のＣＮＳ障害は、種々の病因を有し得る。しかし、上述の各障害における認知障害の症状は、重複する原因を有し得る。したがって、１つのＣＮＳ障害における認知障害を処置する組成物または処置方法は、別のＣＮＳ障害における認知障害を処置することもできる。
【０１２０】
ベンゾジアゼピン誘導体
本発明は、式Ｉ：
【化４５】
2021528427.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化４６】
2021528427.tif 000048
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、
−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化４７】
2021528427.tif 000049
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、
−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、
−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、
−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化４８】
2021528427.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化４９】
2021528427.tif 000051
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５０】
2021528427.tif 000052
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態は、式Ｉ：
【化５１】
2021528427.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５２】
2021528427.tif 000054
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５３】
2021528427.tif 000055
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１２３】
本発明は、式Ｉ：
【化５４】
2021528427.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５５】
2021528427.tif 000057
である場合、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５６】
2021528427.tif 000058
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−Ｒ、および−ＯＲから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒおよび−（ＣＲ２）１−３−ＯＲから選択され；
Ｒ３は、−Ｒおよび−ＣＮから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１２４】
本発明は、式Ｉ：
【化５７】
2021528427.tif 000059
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化５８】
2021528427.tif 000060
である場合、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり（いくつかの実施形態では、ｍは１である）；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化５９】
2021528427.tif 000061
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、および−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲであり、ここで、Ｒの各存在は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−）から選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
【化６０】
2021528427.tif 000062
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化６１】
2021528427.tif 000063
から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（例えば、直鎖または分岐鎖）、−Ｃ≡ＣＨ、フェニル、チオフェン、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、各Ｒ’’は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２ＮＲｏ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される。
【０１２５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが一緒になって１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前述の環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが一緒になって１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前述の環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている。
【０１２６】
一定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷは、
【化６２】
2021528427.tif 000064
から選択される環を形成する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、
【化６３】
2021528427.tif 000065
から選択される環を形成する。
【０１２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷは、
【化６４】
2021528427.tif 000066
から選択される環を形成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷは、
【化６５】
2021528427.tif 000067
から選択される環を形成する。
【０１３０】
式Ｉの化合物の一定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化６６】
2021528427.tif 000068
である。
【０１３１】
式Ｉの化合物の一定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化６７】
2021528427.tif 000069
である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の一定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化６８】
2021528427.tif 000070
から選択される。
【０１３３】
式Ｉの化合物の一定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化６９】
2021528427.tif 000071
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化７０】
2021528427.tif 000072
である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成された環は、
【化７１】
2021528427.tif 000073
である。
【０１３４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦが一緒になって１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前述の環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている。一定の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦが一緒になって１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前述の環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている。
【０１３５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦは、
【化７２】
2021528427.tif 000074
から選択される環を形成する。
【０１３６】
式Ｉの化合物の一定の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、およびＥによって形成された環は、
【化７３】
2021528427.tif 000075
である。
【０１３７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
【化７４】
2021528427.tif 000076
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１３８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
【化７５】
2021528427.tif 000077
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１３９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
【化７６】
2021528427.tif 000078
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、式Ｉに定義の通りである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８である。
【０１４０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
【化７７】
2021528427.tif 000079
の構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有し、ここで、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ’’は、本明細書中に定義の通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８である。
【０１４１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１の各存在は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、および−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前述のアルキルは独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。一定の実施形態では、Ｒ１の各存在は独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、および−ＮＨＳＯ２Ｅｔから選択される。式Ｉ−ＩＶのいずれか１つの化合物の一定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（−ＯＭｅなど）である。
【０１４２】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２）１−３−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、３〜１０員のヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、５〜１０員のヘテロアリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−から選択され、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１４３】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジン、および−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前述のＲ２は、０〜３個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択される０〜３個のＲ’で置換された−Ｍｅであり、ここで、Ｒ’’は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、および−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２Ｐｈ）から選択される０〜３個のＲ’で独立して置換された−Ｍｅである。
【０１４４】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジン、および−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前述のＰｈ、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは、０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジン、および−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前述のＰｈ、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２から独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されている。上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、および−ＯＥｔから独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピロリジン、または−ＣＨ２−モルホリンであり、ここで、前述の−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジン、またはモルホリンは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｍｅ、および−ＯＭｅから選択される０〜３個のＲ’で置換されている。
【０１４５】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、ここで、各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜５個のＲ’で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜３個のハロゲン（−Ｆなど）で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１４６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、および３〜１０員のヘテロシクリル−から選択され、ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル−は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（イソプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２，−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ（Ｍｅ）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｐｈ、
【化７８】
2021528427.tif 000080
から選択され、
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１４７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一定の実施形態では、Ｒ３は、
【化７９】
2021528427.tif 000081
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１４８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、該Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｆから選択され、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、該Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の脂肪族環を形成する。一定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化８０】
2021528427.tif 000082
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり（例えば、ｍは１であり）；
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、および−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、または−（ＣＲ２）１〜３−Ｏ（ＣＲ２）１〜３−Ｒであり、ここで、Ｒの各存在は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）、または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−）から選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化８１】
2021528427.tif 000083
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１５０】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は−Ｃｌである。
【０１５１】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化８２】
2021528427.tif 000084
から選択され、
ここで、Ｒｔの各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択され、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８３】
2021528427.tif 000085
から選択され、
ここで、Ｒｔの各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択され、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１５２】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化８４】
2021528427.tif 000086
から選択される。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化８５】
2021528427.tif 000087
から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）である。
【０１５３】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化８６】
2021528427.tif 000088
から選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８７】
2021528427.tif 000089
から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化８８】
2021528427.tif 000090
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜３個のＲ’で置換されている。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８または−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化８９】
2021528427.tif 000091
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜２個のＲ’で置換されている（例えば、Ｒ３は非置換である）。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化９０】
2021528427.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり（例えば、ｍは１であり）；
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、および−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２はハロゲンまたは−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲであり、ここで、Ｒの各存在は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−）から選択され、ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
【化９１】
2021528427.tif 000093
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、または（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化９２】
2021528427.tif 000094
から選択され、
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（例えば、直鎖または分岐鎖）、−Ｃ≡ＣＨ、フェニル、チオフェン、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、各Ｒ’’は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化９３】
2021528427.tif 000095
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、
−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、
ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）、−ＳＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化９４】
2021528427.tif 000096
などの５員のヘテロアリール）、および５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、必要に応じて置換された
【化９５】
2021528427.tif 000097
などの５員のヘテロシクリル）から選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化９６】
2021528427.tif 000098
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、
−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）から選択され；
Ｒ３は、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）、−ＳＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化９７】
2021528427.tif 000099
などの５員のヘテロアリール）、および５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、必要に応じて置換された
【化９８】
2021528427.tif 000100
などの５員のヘテロシクリル）から選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化９９】
2021528427.tif 000101
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）および−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）から選択され；
Ｒ３は、
ハロゲン（例えば、Ｂｒ）、５〜１０員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化１００】
2021528427.tif 000102
などの５員のヘテロアリール）、および５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、必要に応じて置換された
【化１０１】
2021528427.tif 000103
などの５員のヘテロシクリル）から選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈであり；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’に必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０２】
2021528427.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、
−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、
ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）および５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、必要に応じて置換された
【化１０３】
2021528427.tif 000105
などの５員のヘテロシクリル）から選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０４】
2021528427.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）および−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（例えば、フェニル）、および
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）および５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、必要に応じて置換された
【化１０５】
2021528427.tif 000107
などの５員のヘテロシクリル）から選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０６】
2021528427.tif 000108
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、前述のアルキルは独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
、および（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−から選択され、ここで、前述のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、および
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前述のアルキルは独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ’は、本明細書中に定義の通りであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６３】
式ＩＩの化合物の実施形態のうちのいくつかにおいて、ｍは、０、１、または２であり；
ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（−Ｆおよび−ＯＭｅなど）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ）、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２Ｐｈ）、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２ＯＰｈ）および（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２−モルホリン）から選択され、ここで、前述のアリール（例えば、−Ｐｈ）またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジンまたはモルホリン）は独立して、−Ｆ、−Ｍｅ、および−ＯＭｅから独立して選択された０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、前述のアルキル（例えば、−Ｍｅ）は独立して、−Ｎ（Ｅｔ）２および−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２Ｐｈ）から選択された０〜３個のＲ’で置換されており、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１０７】
2021528427.tif 000109
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２（（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
ｍは、０、１、または２であり；
ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２は、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、および（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−から選択され、ここで、Ｒ２は独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（Ｐｈ（Ｍｅ））、
【化１０８】
2021528427.tif 000110
であり、
ここで、Ｒ３は独立して、０〜３個のＲ’で置換されており、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈであり；
Ｒ’は本明細書中に定義の通りである。
【０１６６】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１０９】
2021528427.tif 000111
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１１０】
2021528427.tif 000112
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０、１、または２であり、ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（−ＯＭｅなど）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ）および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２Ｐｈ）から選択され；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１１１】
2021528427.tif 000113
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり（例えば、ｍは１であり）；
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、および−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）、または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化１１２】
2021528427.tif 000114
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から独立して選択される０〜５個のＲｔで置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１６９】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は−Ｃｌである。
【０１７０】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化１１３】
2021528427.tif 000115
から選択され、
ここで、Ｒｔの各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択され、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１１４】
2021528427.tif 000116
から選択され、
ここで、Ｒｔの各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択され、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１７１】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化１１５】
2021528427.tif 000117
から選択される環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１１６】
2021528427.tif 000118
から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）である。
【０１７２】
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化１１７】
2021528427.tif 000119
から選択される環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１１８】
2021528427.tif 000120
から選択され、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−プロピル、または−イソプロピル）である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化１１９】
2021528427.tif 000121
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜３個のＲ’で置換されている。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８または−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）または５〜１０員のヘテロアリール−（例えば、ピリジル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化１２０】
2021528427.tif 000122
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜２個のＲ’で置換されている（例えば、Ｒ３は非置換である）。
【０１７５】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１２１】
2021528427.tif 000123
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり（例えば、ｍは１であり）；
各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＭｅ、および−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）であり、ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
【化１２２】
2021528427.tif 000124
から選択され、ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、
【化１２３】
2021528427.tif 000125
から選択され、
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（例えば、直鎖または分岐鎖）、−Ｃ≡ＣＨ、フェニル、チオフェン、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、各Ｒ’’は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１２４】
2021528427.tif 000126
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、  −ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、ＯＭｅ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｏイソプロピル、−ＣＨ２Ｏピリジル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）２）、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、５または６員のヘテロシクリル−（例えば、必要に応じて置換された
【化１２５】
2021528427.tif 000127
または必要に応じて置換された
【化１２６】
2021528427.tif 000128
）、および５または６員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化１２７】
2021528427.tif 000129
、必要に応じて置換された
【化１２８】
2021528427.tif 000130
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、およびシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、
−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１２９】
2021528427.tif 000131
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは１であり；
Ｒ１は、Ｒ’に必要に応じて置換された−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｏイソプロピル、−ＣＨ２Ｏピリジル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｂｒ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル）２）、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、５または６員のヘテロシクリル−（例えば、必要に応じて置換された
【化１３０】
2021528427.tif 000132
または必要に応じて置換された
【化１３１】
2021528427.tif 000133
）、および５または６員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化１３２】
2021528427.tif 000134
、必要に応じて置換された
【化１３３】
2021528427.tif 000135
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、およびシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１７８】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１３４】
2021528427.tif 000136
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは１であり；
各Ｒ１は、Ｒ’に必要に応じて置換された−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｏイソプロピル、−ＣＨ２Ｏピリジル）であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、
５または６員のヘテロシクリル−（例えば、必要に応じて置換された
【化１３５】
2021528427.tif 000137
または必要に応じて置換された
【化１３６】
2021528427.tif 000138
）、および５または６員のヘテロアリール（例えば、必要に応じて置換された
【化１３７】
2021528427.tif 000139
、または必要に応じて置換された
【化１３８】
2021528427.tif 000140
）から選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１７９】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１３９】
2021528427.tif 000141
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、ＯＭｅ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｏイソプロピル、−ＣＨ２Ｏピリジル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル）２）、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、５または６員のヘテロシクリル−（例えば、必要に応じて置換された
【化１４０】
2021528427.tif 000142
または必要に応じて置換された
【化１４１】
2021528427.tif 000143
）、必要に応じて置換された
【化１４２】
2021528427.tif 000144
、および必要に応じて置換された
【化１４３】
2021528427.tif 000145
から選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１４４】
2021528427.tif 000146
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｃ≡ＣＨ、および−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、ＯＭｅ）から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２Ｏ−ピリジル）であり、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル）２））、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、５または６員のヘテロシクリル−（例えば、必要に応じて置換された
【化１４５】
2021528427.tif 000147
または必要に応じて置換された
【化１４６】
2021528427.tif 000148
）、必要に応じて置換された
【化１４７】
2021528427.tif 000149
、および必要に応じて置換された
【化１４８】
2021528427.tif 000150
から選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１４９】
2021528427.tif 000151
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０、１、または２であり、ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（−ＯＭｅなど）であり；
Ｒ２はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜３個のハロゲン（−Ｆなど）で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール（フェニルなど）であり；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化１５０】
2021528427.tif 000152
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
ｍは０〜３であり；
ｍが１または２である場合、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、
【化１５１】
2021528427.tif 000153
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、およびシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ３は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中に定義の通りである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８３】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、ｎは１であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８は独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、
【化１５２】
2021528427.tif 000154
であり、ここで、前述のアルキルは独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４およびＲ５の両方は−Ｈであり；
Ｒ６は−Ｈであり；
Ｒ’は本明細書中に定義の通りである。
【０１８４】
１つの態様において、本発明は、式Ｖ：
【化１５３】
2021528427.tif 000155
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化１５４】
2021528427.tif 000156
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化１５５】
2021528427.tif 000157
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１−３−Ｏ（ＣＲ２）１−３−Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ３から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ３から選択され；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ３は、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化１５６】
2021528427.tif 000158
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、０〜３個の置換基で置換されており、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ’’は独立して、１〜３個の置換基で置換されており、ここで、それらの置換基は、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択され、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８５】
本発明は、式Ｖ−ａ：
【化１５７】
2021528427.tif 000159
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
Ｕと、αおよびβによって指定される２個の炭素原子とが一緒になって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ＢおよびＦは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＢとＦとの両方がＮである可能性はなく；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６、またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは各々独立して、Ｃ、ＣＲ６、およびＮから選択され、ここで、ＹとＺとの両方がＮである可能性はなく；
ＶはＣまたはＣＲ６であり、
あるいは、ＺがＣまたはＣＲ６である場合、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６、またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成される環が
【化１５８】
2021528427.tif 000160
である場合、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；ここで、Ｒ２は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合「
【化１５９】
2021528427.tif 000161
」の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の各存在は各々独立して、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ  −ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）１−３−Ｏ（ＣＲ２）１−３−Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨＦ３から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−ＯＣＦ２Ｈであり；
Ｒ８の各存在は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、存在しないか、または
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）、Ｃ≡Ｃ−Ｒ９、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、ＣＨ２−ＯＲ１０、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０から選択され；
ここで、Ｒ９の各々は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化１６０】
2021528427.tif 000162
から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ９は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化１６１】
2021528427.tif 000163
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＳＣＨ３−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ１１は独立して、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＳＣＨ３から選択され；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは独立して、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前述のヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前述のヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
あるいは、２個のＲ基が同一の原子に結合している場合、前述の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成してよく、ここで、前述の環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、ここで、前述の環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３〜１０員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ’’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、オキソ、−ＣＨ２ＯＲｏ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｎ（Ｒｏ）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒｏの各存在は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、および（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供する。
【０１８６】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、その化合物は、式Ｘ：
【化１６２】
2021528427.tif 000164
に記載の構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化１６３】
2021528427.tif 000165
から選択され；
ここで、５員（５−ｍｅｍｂｅｒ）の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化１６４】
2021528427.tif 000166
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
【０１８７】
式Ｖ−ａの化合物のいくつかの実施形態では、その化合物は、式Ｘ−ａ：
【化１６５】
2021528427.tif 000167
に記載の構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、および−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、
【化１６６】
2021528427.tif 000168
から選択され；
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５〜１０員の複素環、
【化１６７】
2021528427.tif 000169
【化１６８】
2021528427.tif 000170
から選択され、特に、いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
【化１６９】
2021528427.tif 000171
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ１１は、−ＯＨ、−ＯＣＨＦ２、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
【０１８８】
式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、その化合物は、式ＸＩ：
【化１７０】
2021528427.tif 000172
に記載の構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化１７１】
2021528427.tif 000173
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化１７２】
2021528427.tif 000174
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
【０１８９】
式Ｖ−ａの化合物のいくつかの実施形態では、その化合物は、式ＸＩ−ａ：
【化１７３】
2021528427.tif 000175
に記載の構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式中、
各Ｒ１は独立して、−ハロゲン、−ＯＭｅ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ８、ＣＨ３、−ＯＲ８、ＣＨ２−フェニルであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−、５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの０〜５個で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、
【化１７４】
2021528427.tif 000176
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員の複素環、
【化１７５】
2021528427.tif 000177
から選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ９は、
【化１７６】
2021528427.tif 000178
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、各Ｒ１０は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され、特に、本発明のいくつかの態様では、Ｒ１１は、−ＯＣＦ２Ｈ、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−５〜１０員のヘテロアリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒ’の各存在は独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２、および−ＯＭｅから選択される、
構造またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを有する。
【０１９０】
式Ｘの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、
【化１７７】
2021528427.tif 000179
から選択され、
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、およびベンジルシクロプロピルから選択され；
ここで、Ｒ１０は、ハロゲンであり；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ＣＦ３および−ＯＭｅから選択され；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである。
【０１９１】
式Ｘ−ａの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒ８、−ＣＨ３であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
ここで、−Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを除く各Ｒ８は独立して、０〜５個の−ハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１０、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、
【化１７８】
2021528427.tif 000180
から選択され、
ここで、５員の複素環またはヘテロアリールの各々は、０〜４個のＲ７で置換されており；
ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−５〜１０員のヘテロアリール、ベンジルシクロプロピル、
【化１７９】
2021528427.tif 000181
から選択され；
ここで、Ｒ１０は、ハロゲンであり；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は独立して、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、各Ｒ７は独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ３は、０〜５個のＲ’で置換されており；
ここで、Ｒ’は、−Ｃｌ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＭｅ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである。
【０１９２】
式ＸＩに記載の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、−Ｃｌおよび−ＯＭｅから選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８、または−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、
【化１８０】
2021528427.tif 000182
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は、−ＯＭｅであり；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである。
【０１９３】
式ＸＩ−ａに記載の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、−Ｃｌおよび−ＯＭｅから選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＲ８、または−ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨＦ２および−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ９、
【化１８１】
2021528427.tif 000183
から選択され；
ここで、Ｒ９は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
【化１８２】
2021528427.tif 000184
から選択され；
ここで、各Ｒ９は独立して、０〜５個のＲ１１で置換されており；
ここで、Ｒ１１の各存在は、−ＯＭｅまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４およびＲ５の各存在は、−Ｈであり；
各Ｒ６は、−Ｈである。
【０１９４】
本出願の特定の化合物の例には、以下が含まれる：
【化１８３】
2021528427.tif 000185
【化１８４】
2021528427.tif 000186
【化１８５】
2021528427.tif 000187
【化１８６】
2021528427.tif 000188
【化１８７】
2021528427.tif 000189
【化１８８】
2021528427.tif 000190
【化１８９】
2021528427.tif 000191
【化１９０】
2021528427.tif 000192
【化１９１】
2021528427.tif 000193
【化１９２】
2021528427.tif 000194
【化１９３】
2021528427.tif 000195
【化１９４】
2021528427.tif 000196
【化１９５】
2021528427.tif 000197
【化１９６】
2021528427.tif 000198
【化１９７】
2021528427.tif 000199
【化１９８】
2021528427.tif 000200
【化１９９】
2021528427.tif 000201
【化２００】
2021528427.tif 000202
【化２０１】
2021528427.tif 000203
【化２０２】
2021528427.tif 000204
【化２０３】
2021528427.tif 000205
【化２０４】
2021528427.tif 000206
【化２０５】
2021528427.tif 000207
【化２０６】
2021528427.tif 000208
【化２０７】
2021528427.tif 000209
【化２０８】
2021528427.tif 000210
【化２０９】
2021528427.tif 000211
【化２１０】
2021528427.tif 000212
【化２１１】
2021528427.tif 000213
【化２１２】
2021528427.tif 000214
【化２１３】
2021528427.tif 000215
【化２１４】
2021528427.tif 000216
【化２１５】
2021528427.tif 000217
【化２１６】
2021528427.tif 000218
【化２１７】
2021528427.tif 000219
【化２１８】
2021528427.tif 000220
【化２１９】
2021528427.tif 000221
【化２２０】
2021528427.tif 000222
【化２２１】
2021528427.tif 000223
【化２２２】
2021528427.tif 000224
【化２２３】
2021528427.tif 000225
【化２２４】
2021528427.tif 000226
【化２２５】
2021528427.tif 000227
【化２２６】
2021528427.tif 000228
【化２２７】
2021528427.tif 000229
【化２２８】
2021528427.tif 000230
【化２２９】
2021528427.tif 000231
【化２３０】
2021528427.tif 000232
【化２３１】
2021528427.tif 000233
【化２３２】
2021528427.tif 000234
【化２３３】
2021528427.tif 000235
【化２３４】
2021528427.tif 000236
【化２３５】
2021528427.tif 000237
【化２３６】
2021528427.tif 000238
【化２３７】
2021528427.tif 000239
【化２３８】
2021528427.tif 000240
【化２３９】
2021528427.tif 000241
【化２４０】
2021528427.tif 000242
【化２４１】
2021528427.tif 000243
【化２４２】
2021528427.tif 000244
【化２４３】
2021528427.tif 000245
【化２４４】
2021528427.tif 000246
【化２４５】
2021528427.tif 000247
【化２４６】
2021528427.tif 000248
【化２４７】
2021528427.tif 000249
【化２４８】
2021528427.tif 000250
【化２４９】
2021528427.tif 000251
【化２５０】
2021528427.tif 000252
【化２５１】
2021528427.tif 000253
【化２５２】
2021528427.tif 000254
【化２５３】
2021528427.tif 000255
【化２５４】
2021528427.tif 000256
【化２５５】
2021528427.tif 000257
【化２５６】
2021528427.tif 000258
【化２５７】
2021528427.tif 000259
【化２５８】
2021528427.tif 000260
【化２５９】
2021528427.tif 000261
【化２６０】
2021528427.tif 000262
【化２６１】
2021528427.tif 000263
【化２６２】
2021528427.tif 000264
【化２６３】
2021528427.tif 000265
【化２６４】
2021528427.tif 000266
【化２６５】
2021528427.tif 000267
【化２６６】
2021528427.tif 000268
【化２６７】
2021528427.tif 000269
【化２６８】
2021528427.tif 000270
【化２６９】
2021528427.tif 000271
【化２７０】
2021528427.tif 000272
【化２７１】
2021528427.tif 000273
【化２７２】
2021528427.tif 000274
【化２７３】
2021528427.tif 000275
【化２７４】
2021528427.tif 000276
【化２７５】
2021528427.tif 000277
【化２７６】
2021528427.tif 000278
【化２７７】
2021528427.tif 000279
【化２７８】
2021528427.tif 000280
【化２７９】
2021528427.tif 000281
【化２８０】
2021528427.tif 000282
【化２８１】
2021528427.tif 000283
【化２８２】
2021528427.tif 000284
【化２８３】
2021528427.tif 000285
【化２８４】
2021528427.tif 000286
【化２８５】
2021528427.tif 000287
【化２８６】
2021528427.tif 000288
【化２８７】
2021528427.tif 000289
【化２８８】
2021528427.tif 000290
【化２８９】
2021528427.tif 000291
【化２９０】
2021528427.tif 000292
【化２９１】
2021528427.tif 000293
およびその薬学的に適切な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせ。
【０１９５】
本発明はまた、上記のＲ１、Ｒ２、およびＲ３の種々の組み合わせを含む。そしてこれらの組み合わせを、本明細書中に記載の他の変数の値のいずれかまたはすべてと組み合わせることができる。例えば、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり得；；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり得；必要に応じて、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。別の例では、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり；Ｒ３は、５または６員のヘテロアリール（
【化２９２】
2021528427.tif 000294
など）である。上記の例の各々について、化合物は、本明細書中に記載の基の特定の値を有し得る。
【０１９６】
本明細書中に記載のいずれの実施形態はまた、別段示されない限り、非標識の形態および同位体で標識された形態の化合物に相当することが意図される。同位体で標識された化合物は、１つのまたはそれを超える原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられた式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明は、本明細書中で定義の種々の同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物）を含む。かかる同位体で標識された化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを使用）、検出技術またはイメージング技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイを含む）など）、または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に好ましいかもしれない。同位体で標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグを、一般に、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を、同位体的に標識されていない試薬の代わりに用いることによって、下記のスキームまたは実施例および調製に開示の手順を行うことによって調製することができる。
【０１９７】
本明細書中に列挙した任意の個別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ−ａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、Ｘ−ａ、ＸＩまたはＸＩ−ａを個別に定義し得るか、または組み合わせて、本発明の好ましい実施形態を得ることができる。
【０１９８】
一般的な合成方法
本発明の化合物を、一般に、当業者に公知の方法によって調製することができる。以下のスキーム１〜１０は、式Ｉ〜ＸＩの化合物を調製するための一般的な合成経路を提供している。有機化学分野の当業者には容易に明らかになるであろう他の等価なスキームを代わりに用いることにより、下記の一般的なスキームによって図示されるような分子の種々の部分を合成することができる。
スキーム１．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＶもしくはＶ−ａの化合物、または式ＩＩ、ＶＩ、ＸもしくはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９３】
2021528427.tif 000295
スキーム２．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷがピラゾール環を形成する式Ｉ、ＩＩＩ、ＶまたはＶ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９４】
2021528427.tif 000296
スキーム３．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷがフェノキシ置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＶもしくはＶ−ａの化合物、または式ＩＩ、ＸもしくはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９５】
2021528427.tif 000297
スキーム４．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷによって形成されるトリアゾロ環上での多岐にわたる官能化を可能にする式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＸまたはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９６】
2021528427.tif 000298
スキーム５．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、アミノメチル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＶもしくはＶ−ａの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化２９７】
2021528427.tif 000299
スキーム６．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、アラルキル置換もしくはヘテロアラルキル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩ、ＸもしくはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９８】
2021528427.tif 000300
スキーム７．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、置換１，２，４−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＩＶ、Ｖ−ａ、ＸＩまたはＸＩ−ａの化合物の一般的な合成。
【化２９９】
2021528427.tif 000301
スキーム８．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、メチル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＶもしくはＶ−ａの化合物、または式ＩＩ、ＸもしくはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化３００】
2021528427.tif 000302
スキーム９．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、ベンジル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉ、ＶもしくはＶ−ａの化合物、または式ＩＩ、ＸもしくはＸ−ａの化合物の一般的な合成。
【化３０１】
2021528427.tif 000303
スキーム１０．  Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、およびＷが、置換トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環または１，２，４−トリアゾール環など）を形成し、上部のイミダゾールが、１０（ａ）および１０（ｂ）に図示されるような１，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚａｏｌｅ）環で置換されている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｘ、Ｘ−ａ、ＸＩまたはＸＩ−ａの化合物の一般的な合成。
【化３０２】
2021528427.tif 000304
スキーム１０ａ．  Ｒ３が必要に応じて置換されたジヒドロオキサゾールまたはオキサジニル環である化合物の一般的な合成を、スキーム１０ａに図示している。
【化３０３】
2021528427.tif 000305
スキーム１０ｂ（ａ）および１０ｂ（ｂ）．  Ｒ３が必要に応じて置換されたオキサゾールまたはイソキサゾールである化合物の一般的な合成を、スキーム１０ｂ（ａ）および１０
ｂ（ｂ）に図示している。
【化３０４】
2021528427.tif 000306
スキーム１０ｃ．  Ｒ３が必要に応じて置換されたアルキニル基である化合物の一般的な合成を、スキーム１０ｃに図示している。
【化３０５】
2021528427.tif 000307
【０１９９】
当業者が認識するように、上で示されたもの以外の変数を有する式Ｉ〜ＸＩ、Ｖ−ａ、Ｘ−ａおよびＸＩ−ａの化合物を、化学試薬または合成経路を変更することによって調製することができる。
【０２００】
薬学的組成物および投与様式
本発明は、薬学的に許容され得るキャリアおよび式Ｉ〜ＸＩの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【０２０１】
本発明の化合物中に存在する塩基性窒素含有基を、低級ハロゲン化アルキル（塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）などのような作用因子で四級化することができる。それにより、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０２０２】
本発明の組成物において使用される化合物および作用因子は、末梢に投与されたときに好ましくは血液脳関門を容易に透過すべきであることが認識されるだろう。しかし、血液脳関門を透過できない化合物を、依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性の経路によって、中枢神経系に直接効果的に投与することができる。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは、薬学的に許容され得るキャリアとともに製剤化される。これらの組成物で使用することができる薬学的に許容され得るキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、キャリアは、使用されない。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）を、単独でまたは薬学的処方物（治療組成物）の構成要素として投与することができる。α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）を、ヒト用の医薬において使用するための任意の都合の良い方法で投与するために製剤化することができる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、化合物または薬剤の組成物を局所、全身、または局部に投与する工程を含む。例えば、本発明の化合物または薬剤の治療組成物を、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入またはガス注入（口腔または鼻腔のいずれかを介する）による投与、または経口、口内、舌下、経皮、鼻腔、または非経口投与のために処方することができる。本明細書中に記載の化合物または薬剤の組成物を、埋没物またはデバイスの一部として処方するか、遅延放出または長期放出のために処方することができる。非経口投与する場合、本発明で用いる化合物または薬剤の治療組成物は、好ましくは、発熱物質を含まない生理学的に許容され得る形態である。技術および処方を、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【０２０５】
一定の実施形態では、非経口投与に適切な薬学的組成物は、１つのまたはそれを超える薬学的に許容され得る無菌の等張水溶液または非水溶液、分散物、懸濁液、もしくは乳濁液、または使用直前に無菌の注射用の溶液または分散物中で再構成することができる無菌粉末と組み合わせたα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含むことができる。この組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁剤、または増粘剤を含むことができる。本発明の薬学的組成物で使用することができる適切な水性および非水性のキャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。例えば、コーティング剤（レシチンなど）の使用、分散物の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。
【０２０６】
α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む組成物はまた、佐剤（防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤など）を含むことができる。微生物活動の防止を、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸など）を含めることによって確実にすることができる。等張剤（糖および塩化ナトリウムなど）を組成物中に含めることも望ましいかもしれない。さらに、注射用薬学的形態を、吸収を遅延させる薬剤（モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど）を含めることによって長期吸収させることができる。
【０２０７】
本発明の一定の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む組成物を、それぞれ有効成分として所定量のα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む、例えば、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒の形態か、水性または非水性の液体の溶液または懸濁液としてか、水中油型または油中水型の液体乳濁液としてか、エリキシルまたはシロップとしてか、香剤（不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）を使用）などとして経口投与することができる。
【０２０８】
経口投与のための固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、および顆粒など）では、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む１つのまたはそれを超える組成物を、１つのまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および／または以下のいずれかと混合することができる：（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど）；（３）保湿剤（グリセロールなど）；（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）；（５）溶解遅延剤（パラフィンなど）；（６）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）；（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）；（９）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物など）；および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含むことができる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟性および硬性の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２０９】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、佐剤（湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味物質、着色料、香料、および防腐剤など）を含むことができる。
【０２１０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤（エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにその混合物など）を含むことができる。
【０２１１】
上記のように、化合物、薬剤、およびその組成物を、遅延放出、制御放出、または長期放出のために投与することができる。用語「長期放出」は、薬科学分野で広範に認識されており、本明細書中で、長期間（例えば、１時間またはそれを超える）にわたる（その期間全体またはその間の）投薬形態から環境への活性化合物または活性薬剤の制御放出をいうために本明細書中で使用される。長期放出投薬形態は、実質的に一定の速度で長期間にわたって薬物を放出するか、実質的に一定量の薬物を長期間にわたって漸増的に放出するであろう。本明細書中で使用される用語「長期放出」には、用語「制御放出」、「延長放出」、「徐放」、「遅延放出」、または「遅滞放出」が含まれる。何故なら、これらの用語は薬科学で使用されるからである。いくつかの実施形態では、長期放出投薬量を、パッチまたはポンプの形態で投与する。
【０２１２】
医師などの当業者は、本発明の組成物および方法を使用して被験体を処置するためのα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの必要量を容易に決定することができる。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの作用を改変する種々の要因、疾患の重症度または病期、投与経路、および個体に固有の特徴（年齢、体重、サイズ、および認知障害の程度など）を考慮して個体のための投薬レジメンを決定すると理解される。
【０２１３】
体表面積に対する標準化が種間の用量の適切な推定方法であることが当該分野で周知である。ラットにおける年齢依存性認知障害の処置で使用される投薬量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用することができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般的な式ＨＥＤ＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物体重（ｋｇ）／ヒト体重（ｋｇ））０．３３に基づく。
【０２１４】
本発明の一定の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日と１００ｍｇ／ｋｇ／日との間である（これは、７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると、０．００７ｍｇ／日と７０００ｍｇ／日との間である）。
【０２１５】
本発明の一定の実施形態では、投与間隔は１２時間または２４時間に１回である。より低い頻度の間隔での投与（６時間毎に１回など）も使用することができる。
【０２１６】
埋没物、デバイス、または遅滞放出処方物もしくは長期放出処方物によって投与する場合、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを、１回投与するか、必要に応じて患者の生涯にわたって１回または複数回定期的に投与することができる。臨床適用のためのこれらの投薬間隔の中間またはより短い他の投与間隔も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０２１７】
当業者は、所望の投与期間を、日常的実験によって決定することができる。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを、１〜４週間、１〜３ヶ月、３〜６ヶ月、６〜１２ヶ月、１〜２年間、またはそれを超える期間、患者の寿命まで投与することができる。
【０２１８】
α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに加えて、本発明の組成物はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤を、本発明の方法にしたがって、単一の処方物で投与するか、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターと同時または連続的に投与することができる。
【０２１９】
本明細書中に記載の組成物は、取り組まれている用途にとって適切であるように、適応され、改変され得ること、および本明細書中に記載の組成物は、他の適切な用途において使用され得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本出願の組成物は、第２の治療剤をさらに含み得る。かかる他の添加および修正は、本発明の範囲から逸脱しないであろう。
【０２２０】
抗精神病剤を含む薬学的組成物
本出願の化合物または組成物を、統合失調症もしくは双極性障害（例えば、躁病）を有するかまたはそのリスクのある被験体における前述の統合失調症または双極性障害に関連する認知障害を処置する際に、抗精神病剤と組み合わせて使用することができる。本発明の方法および組成物において有用な抗精神病剤またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形には、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、統合失調症に関連する、１つのまたはそれを超える陽性症状および／または陰性症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、双極性障害（特に、躁病）に関連する、１つのまたはそれを超える症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、前述の被験体において統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の認知障害を予防するかまたはその進行を遅延させる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本発明での使用に適切な抗精神病剤は、非定型抗精神病剤から選択される。かかる非定型抗精神病剤には、例えば、米国特許第４，７３４，４１６号；同第５，００６，５２８号；同第４，１４５，４３４号；同第５，７６３，４７６号；同第３，５３９，５７３号；同第５，２２９，３８２号；同第５，５３２，３７２号；同第４，８７９，２８８号；同第４，８０４，６６３号；同第４，７１０，５００号；同第４，８３１，０３１号；および同第５，３１２，９２５号、ならびに欧州特許第ＥＰ４０２６４４号およびＥＰ３６８３８８号に開示の非定型抗精神病剤、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本発明での使用に適切な非定型抗精神病剤としては、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドン、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書中の使用に適切な抗精神病剤は、アリピプラゾール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、オランザピン（Ｌｉｌｌｙ）、およびジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本発明での使用に適切な抗精神病剤は、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、および多形が含まれるが、これらに限定されない定型抗精神病剤である。
【０２２４】
本発明のいくつかの実施形態では、抗精神病剤またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、ドーパミン作動薬（ドーパミンＤ１受容体アンタゴニストまたはアゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ドーパミンＤ４受容体アンタゴニストなど）、グルタミン酸作動薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸受容体ｇｌｕｒ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸受容体アンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作動薬（α−２アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニストおよびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターなど）、セロトニン受容体モジュレーター（５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体部分的アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、および５−ＨＴ６アンタゴニスト、セロトニン２Ｃアゴニストなど）、コリン作動薬（α−７ニコチン性受容体アゴニストまたはＰＡＭ、α４−β２ニコチン性受容体アゴニスト、ニコチン性受容体のアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニストなど）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、神経型一酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）インヒビター、神経ステロイド、および神経栄養因子である化合物から選択することができる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のα５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよび本明細書中に記載の抗精神病剤、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形を、同時にもしくは連続的に、または単一の処方物でもしくは共に包装された別個の処方物で投与する。他の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよび抗精神病剤、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、または多形を、異なる経路を介して投与する。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」には、これらの処方物または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
【０２２６】
メマンチンを含む薬学的組成物
本出願の化合物または組成物を、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および癌治療関連認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体が含まれるが、これらに限定されない）の処置において、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログと組み合わせて使用することができる。
【０２２７】
メマンチンは、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミンまたは３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミンとしても化学的に知られており、中程度の親和性を有する不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである。メマンチンの商標名には、以下が含まれる：Ａｘｕｒａ（登録商標）およびＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）（Ｍｅｒｚ）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）およびＡｂｉｘａ（登録商標）（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、ならびにＭｅｍｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｐｈａｒｍ）。メマンチンは、現在、米国および世界中の４２を超える国において入手可能である。メマンチンは、米国において、中程度から重度のアルツハイマー病（ＡＤ）を２８ｍｇ／日までの用量で処置することについて承認されている。本発明で有用なメマンチンおよびいくつかのその誘導体およびアナログは、米国特許第３，３９１，１４２号；同第４，１２２，１９３号；同第４，２７３，７７４号；および同第５，０６１，７０３号（その全てが本明細書中で参考として援用される）に開示されている。本発明で有用な他のメマンチン誘導体またはアナログには、米国特許出願公開第２００４００８７６５８号、同第２００５０１１３４５８号、同第２００６０２０５８２２号、同第２００９００８１２５９号、同第２００９０１２４６５９号、および同第２０１００２２７８５２号；欧州特許出願公開第２２６０８３９Ａ２号；欧州特許第１６８２１０９Ｂ１号；ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５０７９７７９号（その全てが本明細書中で参考として援用される）に開示の化合物が含まれるが、これらに限定されない。メマンチンには、本発明で使用される場合、メマンチンならびにその誘導体およびアナログ、ならびにそれらの水和物、多形、プロドラッグ、塩および溶媒和物が含まれる。メマンチンには、本明細書中で使用される場合、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含む組成物も含まれ、ここで、その組成物は、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる治療剤（ＣＮＳ障害またはそれに関連する認知障害の処置に有用な治療剤など）をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明での使用に適切なメマンチン組成物は、メマンチン、およびドネペジル（商品名アリセプト）である第２の治療剤を含む。
【０２２８】
本発明の他の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよびメマンチン（またはメマンチン誘導体／アナログ）、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを、同時にもしくは連続的に、または単一の処方物でもしくは共に包装された別個の処方物で投与する。他の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよびメマンチン（またはメマンチン誘導体／アナログ）、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを、異なる経路を介して投与する。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」には、これらの処方物または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
【０２２９】
アセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥ−Ｉ）を含む薬学的組成物
本出願の化合物または組成物を、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および癌治療関連認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体が含まれるが、これらに限定されない）の処置において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて使用することができる。
【０２３０】
当業者に公知のＡＣｈＥ−Ｉは、（ｉ）可逆的な非競合的インヒビターまたは可逆的な競合的インヒビター、（ｉｉ）不可逆的なインヒビター、および／または（ｉｉｉ）準不可逆的なインヒビターのサブカテゴリーに属し得る。
【０２３１】
一定の実施形態では、本発明で有用なＡＣｈＥ−Ｉには、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１４０３９９２０号およびＷＯ２００２０３２４１２号；欧州特許第４６８１８７号；同第４８１４２９−Ａ号；ならびに米国特許第４，８１６，４５６号；同第４，８９５，８４１号；同第５，０４１，４５５号；同第５，１０６，８５６号；同第５，６０２，１７６号；同第６，６７７，３３０号；同第７，３４０，２９９号；同第７，６３５，７０９号；同第８，０５８，２６８号；同第８，７４１，８０８号；および同第８，８５３，２１９号（その全てが本明細書中で参考として援用される）に記載のＡＣｈＥ−Ｉが含まれる。
【０２３２】
一定の実施形態では、本発明にしたがって使用することができる典型的なＡＣｈＥ−Ｉには、ウンゲレミン、ラドスチギル、デメカリウム、エコチオファート（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ）、エドロホニウム（Ｔｅｎｓｉｌｏｎ）、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、プラリドキシム（２−ＰＡＭ）、ピリドスチグミン（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ）、フィゾスチグミン（セリン、Ａｎｔｉｌｉｒｉｕｍ）、アンベノニウム（ａｂｍｅｎｏｎｉｕｍ）（Ｍｙｔｅｌａｓｅ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ、ラザダイン）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ、ＳＺＤ−ＥＮＡ−７１３）、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、Ｉｃｏｐｅｚｉｌ、ネオスチグミン（Ｐｒｏｓｔｉｇｍｉｎ、Ｖａｇｏｓｔｉｇｍｉｎ）、アリセプト（ドネペジル、Ｅ２０２０）、Ｌａｃｔｕｃｏｐｉｃｒｉｎ、モノアミンアクリジンおよびその誘導体、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体、ピペリジニル−アルカノイル複素環式化合物、４−（１−ベンジル：ピペリジル）置換縮合キノリン誘導体および環状アミド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。他の典型的なＡＣｈＥ−Ｉには、カルバマートおよびオルガノホスホナート化合物（Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｆｏｎ）など）が含まれる。ベンズアゼピノール（ガランタミンなど）も有用なＡＣｈＥ−Ｉである。いくつかの実施形態では、本出願の化合物および組成物との併用における使用に適切なＡＣｈＥ−Ｉには、ドネペジル（アリセプト）、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ（ラザダイン）、またはリバスチグミン（ｅｘｅｌｏｎ）が含まれる。
【０２３３】
本発明の他の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよびＡＣｈＥ−Ｉ、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、同時にもしくは連続的に、または単一の処方物でもしくは共に包装された別個の処方物で投与する。他の実施形態では、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターおよびＡＣｈＥ−Ｉ、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、異なる経路を介して投与する。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」には、これらの処方物または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物および組成物は、医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とするか、前述の認知障害のリスクのある被験体の処置で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、認知障害を伴うＣＮＳ障害には、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本出願は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とするか、前述の認知障害のリスクのある被験体を処置するための医薬の調製における本明細書中に記載の化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、認知障害を伴うＣＮＳ障害には、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌治療関連認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行為、および物質嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
認知障害を評価する方法
動物モデルは、ＣＮＳ障害に関連する認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて認知障害を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける認知障害にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。ＣＮＳ障害に対する動物モデルにおける認知障害の程度、および前述のＣＮＳ障害に対する処置方法の有効性を、種々の認知試験を用いて試験し、確認することができる。
【０２３７】
放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクは、具体的には空間記憶を検査する認知試験の一例である（Ｃｈａｐｐｅｌｌら  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。ＲＡＭ装置は、例えば、等距離で配置された８本のアームからなる。迷路のアームは、中央プラットフォームの各面から突き出ている。各アームの遠位末端に飼料用のくぼみが配置されている。飼料が報酬として用いられる。任意のアームへの進入を防止するためにブロックを配置することができる。装置の周囲に多数の追加の迷路の手がかりを提供することもできる。馴化期および訓練期の後、コントロール化合物または試験化合物で処置された条件下で、被験体の空間記憶をＲＡＭにおいて試験することができる。試験の一部として、被験体は、試行前にビヒクルコントロールまたは一連の投薬量のうちの１つの試験化合物で予め処置される。各試行の始めに、八方向迷路のアームのうちのサブセットが遮断される。被験体は、試行のこの最初の「情報期」の間に立入りが許可された遮断されていないアーム上で飼料を得ることができる。次いで、被験体は、情報期と、迷路上の障壁が除去され、それにより８本すべてのアームに立入りが可能なその後の「記銘試験」との間に、遅延期間（例えば、６０秒の遅延時間、１５分の遅延時間、１時間の遅延時間、２時間の遅延時間、６時間の遅延時間、２４時間の遅延時間、またはそれを超える）にわたって、迷路から取り出される。遅延期間後、被験体は、中央プラットフォーム上（以前に遮断されていたアームに対する障壁は取り除かれた状態）に戻され、この試行記銘試験期の間、残りの飼料の報酬を得ることが可能である。遮断されたアームの同一性および配置は、試行ごとに変化させる。被験体が記銘試験期の間に犯す「エラー」の数を追跡する。被験体が、試行の遅延時間前の構成部分において飼料がすでに回収されたアームに進入した場合、または被験体が、遅延時間後のセッションにおいて、すでに訪れていたアームを再訪した場合、その試行においてエラーが生じる。エラー数が少ないほど、より優れた空間記憶を示すであろう。次いで、種々の試験化合物の処置レジメンにおいて試験被験体が犯したエラーの数を、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置における試験化合物の有効性を得るために比較することができる。
【０２３８】
ＣＮＳ障害モデル動物の認知障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用することができる別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対して新規のパターンセットで囲まれたプールである。水迷路に対する訓練プロトコルは、海馬依存性であると示された修正水迷路タスクに基づき得る（ｄｅ  Ｈｏｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：７４５−５４，２００５；Ｓｔｅｅｌｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９：１１８−３６，１９９９）。プール表面の下に隠された水中に沈んだ逃避プラットフォームの位置を突き止めるように被験体を訓練する。訓練試行中、被験体を、プールの周辺部の無作為な開始位置から迷路（プール）に放す。開始位置は、試行ごとに変更する。被験体が、設定時間内に逃避プラットフォームの位置を突き止めなかった場合、実験者は、プラットフォームの位置を「教える」ために、被験体を導き、プラットフォームの上に載せる。最後の訓練試行後の遅延期間の後、逃避プラットフォームの非存在下における記銘試験を行って、空間記憶を評価する。例えば、マウスが（今は存在しない）逃避プラットフォームの位置で過ごす時間またはその位置を横断する回数によって計測する場合、その位置についての被験体の優先レベルは、より優れた空間記憶、すなわち、認知障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下での逃避プラットフォームの位置に対する優先度を、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置における試験化合物の有効性を得るために比較することができる。
【０２３９】
ヒトにおいて認知機能を評価するための当該分野で公知の試験は多様に存在し、これらの試験は、例えば、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老人性（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択的連想試験（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕｌｄ，１９７４）；ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の言語性対連合下位検査；論理的記憶下位検査；視覚性再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ、１９９７）；ベントン視覚記銘試験、または作業記憶、処理速度、注意、言語学習、視覚学習、推理、および問題解決、ならびに社会的認知の試験を含むＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学試験バッテリーであるがこれらに限定されない。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２  ａｎｄ  Ｍａｓｕｒら，１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｍａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１）Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５  ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７も参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的強制三択課題である。この試験では、被験体に、３つのタイプの画像対：同様の対、同一の対、および無関係の対照物の混合物からなる一般的な物体のカラー写真を提示する。似ている物体の対の２つ目のものは、「おとり」と称される。これらの画像対は、完全に無作為化されており、一連の画像として個別に提示される。被験体に、見た物体が新しいものか、古いものか、または似ているものかについて判断するように指示する。おとり刺激の提示に対する「似ている」という反応は、被験体による記憶検索の成功を示唆する。対照的に、おとり刺激を「古い」または「新しい」とみなすのは、正しい記憶検索が生じなかったことを示す。
【０２４０】
認知能力の評価に加えて、被験体の脳における代用変化を評価することによって、加齢性認知障害および認知症の進行、ならびに加齢性認知障害の認知症への変換をモニタリングすることができる。代用変化には、局所脳体積の変化、貫通線維の分解、ならびに安静状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）およびフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）による脳機能に見られる変化が含まれるが、これらに限定されない。加齢性認知障害および認知症の進行のモニタリングで有用な局所脳体積の例には、海馬体積の減少および嗅内皮質の体積または厚さの減少が含まれる。これらの体積は、例えば、ＭＲＩによって、被験体において計測され得る。Ａｉｓｅｎら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：２３９−２４６（２０１０）。  貫通線維の分解は、年齢ならびに認知機能の低下に関係があることが示されている。例えば、より多くの貫通線維の分解を有する高齢者は、海馬依存性の記憶試験の成績がより不良である傾向がある。貫通線維の分解を、超高分解能拡散テンソル画像（ＤＴＩ）によって被験体においてモニタリングすることができる。Ｙａｓｓａら，ＰＮＡＳ  １０７：１２６８７−１２６９１（２０１０）。  安静状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）は、安静時の脳を画像化すること、および機能的に関連する領域間に一過性に相関する、ｆＭＲＩ信号の大振幅の自発的な低周波（＜０．１Ｈｚ）変動を記録することを含む。シード領域ベースの機能的結合、信号の独立成分分析、および／または周波数領域解析を使用して、脳領域間、特に、それらの結合が年齢とともに高まるかまたは弱まる領域間の機能的結合、ならびに認知障害および／または認知症の程度が明らかになる。ＦＤＧ−ＰＥＴは、脳における局所代謝活性の尺度としてＦＤＧの取り込みを使用する。後帯状皮質（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅｄ  ｃｏｒｔｅｘ）、側頭頭頂皮質、および前頭連合皮質などの領域におけるＦＤＧの取り込みの減少は、認知低下および認知症の程度に関係することが示されている。Ａｉｓｅｎら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：２３９−２４６（２０１０），Ｈｅｒｈｏｌｚら，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  １７：３０２−３１６（２００２）。
【０２４１】
加齢性認知障害
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（すなわち、本発明の化合物）（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはその組み合わせから選択されるものなど）を使用して加齢性認知障害またはそのリスクを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、加齢性認知障害の防止またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、加齢性認知障害に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、加齢性認知障害の処置は、加齢性認知障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩが含まれるが、これらに限定されない）から認知症（例えば、ＡＤ）への変換の遅延を含む。上記方法および組成物を、ＭＣＩ、ＡＲＣＤ、およびＡＡＭＩなどの状態における加齢性認知障害またはそのリスクを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。本発明のいくつかの実施形態では、加齢性認知障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物によって処置される被験体は、加齢性認知障害を示しているか、またはかかる障害のリスクがある。いくつかの実施形態では、加齢性認知障害には、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４３】
動物モデルは、かかる加齢性認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて加齢性認知障害を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける加齢性認知障害にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。
【０２４４】
加齢性認知障害の種々の動物モデルが、当該分野で公知である。例えば、大規模な行動の特徴づけによって、高齢のロングエバンスラットの非近交種において天然に存在する形態の認知障害が特定された（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。  モリス水迷路（ＭＷＭ）を用いた行動評価では、ラットは、迷路を取り囲む空間手掛かりの配置によって導かれる逃避プラットフォームの位置を学習し、記憶する。この能力の認知上の根拠は、逃避プラットフォームの位置を探索する際の動物の空間的バイアスの測定を用いるプローブ試行において検査される。研究集団中の高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことには困難ではないが、プラットフォームを隠して空間的情報の使用を要求すると、年齢依存性機能障害が検出される。非近交種ロングエバンスの個別の高齢ラットについて成績は、大きく異なる。例えば、ある割合のこれらのラットは、若齢成体に匹敵する成績を残す。しかし、およそ４０〜５０％は、若齢の成績の範囲から外れる。この高齢ラット間のばらつきは、信頼性のある個体差を反映している。したがって、高齢集団内において、一部の動物は、認知障害があり、老化障害（ＡＩ）と指摘され、他の動物は、障害がなく、高齢非障害（ＡＵ）と指摘される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １０：６９１−７０８，（１９８９）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３）；Ｒａｐｐ  ａｎｄ  Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：７４１−７５６，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）；国際特許公開ＷＯ２００７／０１９３１２号および国際特許公開ＷＯ２００４／０４８５５１号を参照のこと。          かかる加齢性認知障害の動物モデルを、加齢性認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用することができる。
【０２４５】
加齢性認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、本明細書中で考察されるモリス水迷路および放射状迷路が含まれる種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２４６】
認知症
本発明はまた、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して認知症を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、認知症の防止または認知症の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、認知症に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、認知症を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。一定の実施形態では、認知症は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、または前頭側頭型認知症である。上記方法および組成物を、認知症を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
【０２４７】
動物モデルは、認知症に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて認知症を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける認知症にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。認知症の種々の動物モデルが当該分野で公知である（ＰＤＡＰＰ、Ｔｇ２５７６、ＡＰＰ２３、ＴｇＣＲＮＤ８、Ｊ２０、ｈＰＳ２  Ｔｇ、およびＡＰＰ＋ＰＳ１トランスジェニックマウスなど）。Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．６：６０９−６２７，２００６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．４：１７３−１９６．２００５；Ａｓｈｅ  ａｎｄ  Ｚａｈｎｓ，Ｎｅｕｒｏｎ．６６：６３１−４５，２０１０。かかる認知症の動物モデルを、認知症の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用することができる。
【０２４８】
認知症または認知症に関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、認知症の動物モデルおよび認知症を有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２４９】
外傷後ストレス障害
本発明はまた、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、ＰＴＳＤの防止またはＰＴＳＤの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＰＴＳＤに関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、ＰＴＳＤを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、ＰＴＳＤを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
【０２５０】
ＰＴＳＤを有する患者（および、より軽度の外傷に曝されたＰＴＳＤを有しない患者）は、海馬の体積がより小さい（Ｗｏｏｎら，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈ．３４，１１８１−１１８８；Ｗａｎｇら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７：２９６−３０３，２０１０）。  ＰＴＳＤは、認知能力の機能障害にも関連する。ＰＴＳＤを有する高齢の個体は、コントロール患者と比べて認識能力の低下が大きく（Ｙｅｈｕｄａら，Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈ．６０：７１４−７２１，２００６）、認知症を発症する可能性が高い（Ｙａｆｆｅら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈ．６７８：６０８−６１３，２０１０）。
【０２５１】
動物モデルは、ＰＴＳＤに対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいてＰＴＳＤを特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおけるＰＴＳＤにまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。ＰＴＳＤの種々の動物モデルが当該分野で公知である。
【０２５２】
ＰＴＳＤのラットモデルの１つは、時間依存性感作（ＴＤＳ）である。ＴＤＳは、動物を苛酷なストレスイベントへの曝露およびその後の事前のストレスの状況想起を含む。以下は、ＴＤＳの一例である。ラットに拘束具を装着し、次いでスイムタンクの中にいれ、ある時間（例えば、２０分間）泳がせる。この後、各ラットを、意識がなくなるまでガス麻酔薬に直ちに曝露し、最後に乾かす。動物を、数日間（例えば、１週間）平静にしておく。次いで、ラットを最初のストレッサーからなる「再ストレス」セッション（例えば、スイムタンクにおける遊泳セッション）に曝露する（Ｌｉｂｅｒｚｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２２：４４３−４５３，１９９７；Ｈａｒｖｅｒｙら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７５：４９４−５０２，２００４）。ＴＤＳは、ＰＴＳＤの顕著な症状である誇大な聴覚驚愕に匹敵する、ラットの聴覚驚愕反応（ＡＳＲ）の強化もたらす（Ｋｈａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｂｅｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７２：２２５−２２９，２００４）。かかるＰＴＳＤの動物モデルを、ＰＴＳＤの処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用することができる。
【０２５３】
ＰＴＳＤまたはＰＴＳＤに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、ＰＴＳＤの動物モデルおよびＰＴＳＤを有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することもできる。
【０２５４】
統合失調症および双極性障害
本発明は、さらに、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の防止または統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の進行の遅延を含む。統合失調症は、陽性症状（異常なまたは歪められた心的表象（例えば、幻覚、妄想）、またはドーパミン調節異常関連症状（例えば、高ドーパミン作動性応答、高ドーパミン作動性挙動応答、ドーパミン作動性多動、または高歩行活動、または精神疾患）など）、動機および適応性の目標指向行動の減少によって特徴づけられる陰性症状（例えば、無快感症、情動の平坦化、意欲消失）、および認知障害が含まれる広いスペクトラムの精神病理学によって特徴づけられる。一定の実施形態では、処置は、統合失調症に関連する１つのまたはそれを超える陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知障害の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。さらに、いくつかの他の精神病、例えば、統合失調型障害および統合失調感情障害、他の急性および慢性の精神疾患、ならびに双極性障害（特に、躁病）が存在し、これらは、統合失調症と重複する総体的症状を有する。いくつかの実施形態では、処置は、双極性障害（特に、躁病）に関連する１つのまたはそれを超える症状ならびに認知障害の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態では、統合失調症または双極性障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
【０２５５】
認知障害は、統合失調症に関連する。認知障害は、精神疾患の発生に先行し、罹患していない親族に現れている。統合失調症に関連する認知障害は、機能的帰結に対する良好な予兆を構成し、この障害の中心的な特徴である。統合失調症の認知の特徴は、前頭皮質回路および海馬回路の機能不全を反映する。統合失調症を有する患者はまた、海馬の病態（海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少、および機能不全性多動など）を示す。これらの脳領域における興奮と抑制との不均衡も、統合失調症患者において実証されており、抑制機構を標的にする薬物が治療的であり得ることが示唆されている。例えば、Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０：１９１−２０５，２００５；Ｚｉｅｒｈｕｔ，Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇ．１８３：１８７−１９４，２０１０；Ｗｏｏｄら，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ５２：６２−６３，２０１０；Ｖｉｎｋｅｒｓら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １９：１２１７−１２３３，２００９；Ｙｏｕｎｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２２：１５０−２０２，２００９を参照のこと。
【０２５６】
動物モデルは、統合失調症に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて統合失調症を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける統合失調症にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。統合失調症の種々の動物モデルが当該分野で公知である。
【０２５７】
統合失調症の動物モデルの１つは、メチオニンによる持続的処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬においてＧＡＤ６７の発現が不十分であり、これは、死後の統合失調症患者の脳において報告されるものと同様である。マウスは、驚愕のプレパルス抑制および社会的相互作用の欠陥も示す（Ｔｒｅｍｏｎｌｉｚｚｏら，ＰＮＡＳ，９９：１７０９５−１７１００，２００２）。統合失調症の別の動物モデルは、ラットにおけるメチルアゾキシメチルアセタート（ｍｅｔｈｙｌａｏｘｙｍｅｔｈａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（ＭＡＭ）処置である。妊娠中の雌ラットに、妊娠１７日目にＭＡＭ（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与する。ＭＡＭ処置は、その子孫において、統合失調症様の表現型（解剖学的な変化、行動の欠陥および、ニューロンの情報処理の変化が含まれる）に至る病理発生過程を繰り返す。より詳細には、ＭＡＭで処置されたラットは、前前頭皮質および海馬の一部において低密度のパルブアルブミンポジティブＧＡＢＡ作動性介在ニューロンを示す。行動試験では、ＭＡＭで処置されたラットは、潜在的抑制の低下を示す。潜在的抑制は、任意の結果を伴って事前に曝露された刺激についての学習が低下する行動的現象である。以前の良性の刺激を軽視し、かかる刺激との関連の形成を弱めるこの傾向は、感覚過負荷を防止すると考えられている。潜在的抑制の低さは、精神疾患を暗示する。潜在的抑制を、以下の様式でラットにおいて試験することができる。ラットを２群に分ける。一方の群には、予め、複数の試行にわたって１種類の音に曝露する。他方の群には、音の提示を行わない。次いで、両群を聴覚性恐怖条件づけ手順に曝露し、その手順では、同じ音を侵害刺激（例えば、足への電気ショック）と同時に提示する。続いて、両群にその音を提示し、音が提示されている間のラットの自発運動活性の変化をモニタリングする。恐怖条件づけの後、ラットは、自発運動活性を強く減少させることによってその音の提示に応答する。しかし、条件づけ期間の前にその音に曝露されていた群は、強い潜在的抑制を示す：音の提示に応答した自発運動活性の抑制が減少する。対照的に、ＭＡＭで処置されたラットは、損なわれた潜在的抑制を示す。すなわち、恐怖条件づけ手順より前のその音への曝露は、恐怖条件づけの抑制に有意に影響を及ぼさない（Ｌｏｄｇｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：２３４４−２３５４，２００９を参照のこと）。かかる統合失調症の動物モデルを用いて、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイすることができる。
【０２５８】
ＭＡＭで処置されたラットは、低用量のＤ−アンフェタミン投与に対して、有意に増強された自発運動反応（または異常な自発運動活性）を示す。ＭＡＭで処置されたラットはまた、自発的に発火する腹側被蓋野ドーパミン（ＤＡ）ニューロン数の有意な増加を示す。これらの結果は、ＭＡＭで処置されたラットにおいて、腹側海馬（ｖＨｉｐｐ）を不活性化すると（例えば、ＭＡＭラットへのナトリウムチャネル遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）のｖＨｉｐｐ内投与によって）、増加したＤＡニューロン集団の活動が完全に逆転し、また、増大したアンフェタミン誘導性自発運動行動が正常化したので、過剰な海馬活動の結果であると考えられている。海馬の機能不全とＤＡ系の過剰な応答性との相関関係は、ＭＡＭで処置された動物および統合失調症患者における精神疾患において、アンフェタミンに対する増強された反応の根拠をなすと考えられている。Ｌｏｄｇｅ  Ｄ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７），２７（４２），１１４２４−１１４３０を参照のこと。上記研究におけるＭＡＭで処置されたラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするための使用に適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物を、ＭＡＭで処置された動物を使用して、ＭＡＭで処置された動物における、中心海馬（ｖＨｉｐｐ）の制御、ＤＡニューロン集団活性の上昇、およびアンフェタミンに対する自発運動亢進応答に及ぼす影響について評価することができる。
【０２５９】
ＭＡＭで処置されたラットでは、海馬（ＨＰＣ）の機能不全は、ドーパミン系多動に至る。ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットであるＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３に対して選択的なベンゾジアゼピン−ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が、海馬（ＨＰＣ）の出力に及ぼす影響について試験される。ＭＡＭで処置された動物におけるアンフェタミンに対する自発運動亢進応答に及ぼすＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３の影響も試験される。α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭは、全身投与された場合および腹側ＨＰＣに直接注入されたときの両方において、ＭＡＭラットの腹側被蓋野（ＶＴＡ）における自発的に活性なＤＡニューロンの数を、生理食塩水で処置されたラット（コントロール群）において観察されるレベルにまで減少させる。さらに、生理食塩水で処置された動物とＭＡＭで処置された動物の両方におけるＨＰＣニューロンが、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置の後に、皮質誘発応答の低下を示す。さらに、ＭＡＭで処置されたラットにおいて観察されるアンフェタミンに対する自発運動応答の増加は、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置の後に減少する。Ｇｉｌｌ  Ｋ．Ｍら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１−９を参照のこと。上記研究におけるＭＡＭで処置されたラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために、本発明において使用するために適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物を、ＭＡＭで処置された動物を用いて、ＭＡＭで処置された動物における海馬（ＨＰＣ）の出力およびアンフェタミンに対する自発運動亢進応答に対するそれらの影響について評価することができる。
【０２６０】
胚性１５日目（Ｅ１５）の妊娠中のラットにＭＡＭを投与すると、その子孫における空間記憶または八方向放射状迷路上の４つのアイテムの空間的位置を学習する能力が深刻に障害される。さらに、胚性１７日目（Ｅ１７）のＭＡＭで処置されたラットは、訓練の初期段階ではコントロールラットの成績のレベルに到達することができるが、３０分間の遅延時間が挿入されると空間的情報を処理できず、思い出せず、これは作業記憶の有意な機能障害を示している。Ｇｏｕｒｅｖｉｔｃｈ  Ｒ．ら（２００４）．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５，２８７−２９２を参照のこと。かかる統合失調症の動物モデルを用いて、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイすることができる。
【０２６１】
マウスにおけるアポモルヒネ誘発クライミング行動（ＡＩＣ）およびアポモルヒネ誘発常同行動（ＡＩＳ）が、本発明において有用な別の動物モデルである。作用因子を、所望の用量レベルでマウスに投与する（例えば、腹腔内投与による）。続いて、例えば、３０分後に、実験マウスにアポモルヒネ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）をチャレンジする。アポモルヒネ注射の５分後、アポモルヒネによって誘発される、嗅ぐ−舐める−齧る症候群（常同行動）およびクライミング行動をスコアリングし、各動物について記録する。読み取りは、３０分間の試験セッション中、５分ごとに繰り返すことができる。各症候群（常同行動およびクライミング行動）に対して、３０分間の試験セッションにわたる各動物に対するスコアを合計する。効果が少なくとも５０％阻害に達した場合、逆予測による非線形最小二乗計算を用いてＩＤ５０値（９５％信頼区間）を算出する。クライミング行動のスコアの平均値および常同行動のスコアの平均値を、アポモルヒネを投与され、ビヒクルで処置された（例えば、生理食塩水で処置された）マウスにおいて観察されたコントロール値に対するパーセントとして表現することができる。Ｇｒａｕｅｒ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）２０４，３７−４８を参照のこと。このマウスモデルを使用して、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイすることができる。
【０２６２】
統合失調症の別の十分に確立された前臨床モデルでは、不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであるケタミンに慢性的に曝露されたラットは、精神病性の陽性症状および陰性症状ならびに認知障害を発症する。ロングエバンス雄ラットの腹腔内に、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日に２回）を、青年期（２ヶ月齢）の２週間にわたって注射する。ラットが、成体期（およそ４〜５ヶ月齢）に達したときに、ケタミン曝露に対する行動症状およびそれらの症状を緩和する処置の有効性についてラットの行動試験を行う。例えば、Ｅｎｏｍｏｔｏら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３３（２００９）６６８−６７５を参照のこと。
【０２６３】
統合失調症またはそれに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の動物モデルおよび統合失調症を有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することもできる。
【０２６４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本発明は、さらに、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用してＡＬＳを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、ＡＬＳの防止またはＡＬＳの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＡＬＳに関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態では、ＡＬＳを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、ＡＬＳを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
【０２６５】
運動ニューロンの変性に加えて、ＡＬＳは、嗅内皮質および海馬の神経変性、記憶欠損、ならびに皮質などの異なる脳領域の神経過興奮性によって特徴づけられる。
【０２６６】
ＡＬＳまたはＡＬＳに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、ＡＬＳの動物モデルおよびＡＬＳを有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することもできる。
【０２６７】
癌治療関連認知障害
本発明は、さらに、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して癌治療関連認知障害を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、癌治療関連認知障害の防止または癌治療関連認知障害の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、癌治療関連認知障害に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態では、癌治療関連認知障害を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。上記方法および組成物を、癌治療関連認知障害を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用することができる。組成物の用量およびその方法に対する投薬間隔は、本明細書中に記載のように、臨床適用において安全かつ効果的なものである。
【０２６８】
癌処置で使用される治療（化学療法、照射、またはその組み合わせが含まれる）は、記憶、学習、および注意などの機能における患者の認知障害を引き起こし得る。癌治療の脳に及ぼす細胞傷害性および他の有害な副作用は、この形態の認知障害の根拠であり、これは、数十年間持続し得る（Ｄｉｅｔｒｉｃｈら，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １３：１２８５−９５，２００８；Ｓｏｕｓｓａｉｎら，Ｌａｎｃｅｔ  ３７４：１６３９−５１，２００９）。
【０２６９】
癌治療後の認知障害は、正常な認知に不可欠な前頭皮質回路および海馬回路の機能不全を反映する。動物モデルでは、化学療法または放射線照射のいずれかに対する曝露が、これらの脳のシステム、特に、海馬に特異的に依存する認知の試験に対する成績に悪影響を及ぼす（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。したがって、これらの皮質系および海馬系を標的にする薬物は、癌治療を受けている患者において神経保護的であり得、癌治療として用いられる介入を超えて継続し得る認知障害の症状の処置において有効であり得る。
【０２７０】
動物モデルは、癌治療関連認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するための重要な手段として役立つ。動物モデルにおいて癌治療関連認知障害を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける癌治療関連認知障害にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性が予測されると期待される。癌治療関連認知障害の種々の動物モデルが当該分野で公知である。
【０２７１】
癌治療関連認知障害の動物モデルの例には、抗新生物剤（シクロホスファミド（ＣＹＰ）など）または照射（例えば、６０Ｃｏガンマ線）を用いた動物の処置が含まれる（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。    次いで、癌治療関連認知障害の動物モデルの認知機能を、認知試験を使用して試験して、癌治療関連認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイすることができる。本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いる、癌治療関連認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性ならびに癌治療関連認知障害を有するヒト被験体。
【０２７２】
パーキンソン病（ＰＤ）
パーキンソン病（ＰＤ）は、随意運動の減少によって特徴づけられる神経学的障害である。罹患している患者は、正常な個体と比較して運動活性の低下および随意運動の遅延を呈する。患者は、特徴的な「仮面」顔、歩調が早まる傾向、前屈姿勢、および全身の筋力低下を示す。受動運動時に典型的な「鉛管様」固縮を示す。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に生じ、運動中に減少する、四肢の振戦である。
【０２７３】
パーキンソン病精神疾患は、ＰＤ患者の約３分の１が経験し、患者の生活の質に重大な影響を及ぼす。精神疾患は、幻覚、妄想、ならびに錯覚および「実体意識性（ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ）」幻覚を含む他の感覚障害を特徴とする。ＰＤ患者における精神疾患の根本原因は、十分に理解されていない。しかしながら、ＰＤ患者に認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ）が存在することは、精神疾患の発症に関連する危険因子として特定されている（Ｌａｕｒａ  Ｂ．Ｚａｈｏｄｎｅ  ａｎｄ  Ｈｕｂｅｒｔ  Ｈ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ．２００８，２５（８），６６５−６８２）。
【０２７４】
パーキンソン病は、その病因が不明であり、パーキンソニズムと名付けられた最も一般的な運動障害群に属し、およそ１０００人に１人が発症する。パーキンソニズムという名称で分類されるこれらの他の障害は、ウイルス感染、梅毒、動脈硬化、および外傷、ならびに有害化学物質および麻酔剤への曝露に起因し得る。それにもかかわらず、シナプス安定性の不適切な喪失により神経回路の破壊および脳疾患に至ることがあると考えられている。遺伝、薬物使用、加齢プロセス、ウイルス感染、または他の種々の原因の結果であろうとなかろうと、ニューロン連絡の機能不全が、ＰＤなどの多くの神経疾患の根本原因であると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。
【０２７５】
この疾患の原因と無関係に、主な病理学的特徴は、大脳基底核、特に、黒質におけるドーパミン作動性細胞の変性である。大脳基底核の最も大きな構造である黒質におけるドーパミン含有ニューロンの成熟前の死滅に起因して、線条体は、黒質からの入力を減少させ、ドーパミン放出を減少させるであろう。根底にある病理を理解することにより、パーキンソン病を緩和し得る初めて成功した処置の導入に至った。この疾患の治療に対する実質的にすべてのアプローチが、ドーパミン置換に基づく。この処置において現在使用されている薬物は、血液脳関門を通過した後にドーパミンに変換され得るか、またはドーパミンの合成を後押しし、その分解を減少させ得る。不運なことに、主要な病理的事象である黒質における細胞の変性は助けられない。この疾患は、進行し続け、ある一定の時間が経過した後、ドーパミン置換処置は、その有効性を失うことが多いであろう。
【０２７６】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用してＰＤを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、ＰＤの防止またはＰＤの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＰＤに関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、パーキンソン病の症状である運動／認知障害を改善することができる。さらに、本開示の方法および組成物は、パーキンソン病の症状である記憶障害を処置するのに有用であり得る。本発明のいくつかの実施形態では、ＰＤを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。本発明の別の実施形態では、パーキンソン病精神疾患を処置する方法が提供され、その方法は、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｙ）許容され得る塩、水和物（ｈｙｒａｔｅ）、溶媒和物（ｓｏｌｖｅａｔｅ）、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む。
【０２７７】
ＰＤの動物モデルは、いくつか存在する。例示的なＰＤの動物モデルには、レセルピンモデル、メタンフェタミンモデル、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）モデル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデル、パラコート（ＰＱ）−Ｍａｎｅｂモデル、ロテノンモデル、３−ニトロチロシンモデル、およびトランスジェニックマウスを用いる遺伝モデルが含まれる。トランスジェニックモデルには、α−シヌクレインを過剰発現し、α−シヌクレインのヒト変異型を発現するマウス、またはＬＲＫＫ２変異を発現するマウスが含まれる。Ｒａｎｊｉｔａ  Ｂ．らによるこれらのモデルの概説（Ｒａｎｊｉｔａ  Ｂ．ら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２００２，２４，３０８−３１８）を参照のこと。これらの動物モデルに関するさらなる情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｒｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ．ｈｔｍｌも参照のこと）ならびにこれらの検証済みのモデルの使用を開示している多数の刊行物から容易に入手可能である。
【０２７８】
ＰＤまたはＰＤに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、任意の上記のＰＤの動物モデルおよびＰＤを有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２７９】
自閉症
自閉症は、３つの中心的な行動的次元の機能不全：繰り返し行動、社会性の欠損および認知欠損を特徴とする神経発達障害である。繰り返し行動の領域は、強迫行動、物体に対する普通ではない愛着、ルーチンまたは儀式の厳守、ならびに常同行動および自己刺激的行動などの繰り返しの運動の癖を含む。社会性の欠損の次元は、互恵的な社会的相互作用の欠損、視線を合わせないこと、会話を続ける能力が低いこと、および日々の相互作用の技術が損なわれていることを含む。認知欠損には、言語の異常も含まれ得る。自閉症は、数千のアメリカ人が罹患する機能障害を引き起こす神経学的障害であり、いくつかのサブタイプを包含し、種々の推定上の原因があり、寛解性のある処置はほとんど報告されていない。自閉症スペクトラムの障害は、出生時に呈していることもあるし、後に、例えば、２歳または３歳になってから発症することもある。自閉症に対する明確な生物学的マーカーは存在しない。この障害の診断は、当該小児が、不良なコミュニケーション能力、社会性および認知性の能力の特有性、ならびに不適応な行動パターンを特徴とする行動症候群に適合する程度を考慮することによって行われる。ニューロン連絡の機能不全が、自閉症の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。最近の研究では、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）にはＧＡＢＡＡα５の欠損が存在することが示されており、この障害におけるＧＡＢＡ系のさらなる研究を支持している（Ｍｅｎｄｅｚ  ＭＡ，ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１３，６８：１９５−２０１）。
【０２８０】
本発明はまた、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して自閉症を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、自閉症の防止または自閉症の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、自閉症に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害または認知欠損である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、自閉症の症状である運動／認知欠損を改善することができる。本発明のいくつかの実施形態では、自閉症を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０２８１】
Ｒｏｄｉｅｒらによって確立されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気生理学的技術を用いる自閉症のバルプロ酸（ＶＰＡ）ラットモデル（Ｒｏｄｉｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｒｅｐｒｏｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９７，１１，４１７−４２２）は、最も網羅的に確立された自閉症の傷害ベースの動物モデルの１つであり、１９６０年代にＶＰＡで処置された妊婦が、限定された胚形成の時間枠において、正常集団よりもいっそう高い自閉症の子供を出産するリスクを有したという観察に基づく。ＶＰＡに曝露された妊娠中のラットの出生児は、自閉症に典型的ないくつかの解剖学的症状および行動症状（小脳プルキンエニューロンの数が少ないこと、社会的相互作用の障害、繰り返し行動、ならびに自閉症の他の症状（恐怖記憶の強化処理が含まれる）など）を示す。Ｒｉｎａｌｄｉ  Ｔ．ら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ，２００８，２，１−７を参照のこと。自閉症の３つの診断上の行動症状（すなわち、普通ではない社会的相互作用、コミュニケーション障害、および繰り返し行動）に関連する頑強な行動表現型を有する確立されたモデルである、別のマウスモデルＢＴＢＲ  Ｔ＋ｔｆ／Ｊ（ＢＴＢＲ）マウスを用いて、ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的ネガティブアロステリックモジュレーターＧＲＮ−５２９の有効性を探索した。例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  Ｊ．Ｌ．ら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１３１を参照のこと。自閉症または自閉症に関連する認知欠損の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、自閉症のＶＰＡ処置ラットモデルまたはＢＴＢＲ  Ｔ＋ｔｆ／Ｊ（ＢＴＢＲ）マウスモデル、および自閉症を有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２８２】
精神遅滞
精神遅滞は、認知機能の著しい障害および適応行動の欠損によって特徴づけられる全般的な障害である。精神遅滞は、しばしば、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアとして定義される。先天的原因が、精神遅滞の多くの根本的な原因である。ニューロン伝達の機能不全も精神遅滞の根本原因の１つと見なされている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。
【０２８３】
いくつかの例では、精神遅滞には、ダウン症候群、口蓋心顔面症候群（ｖｅｌｏｃａｒｉｏｆａｃｉａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス・レムリ・オピッツ症候群、プラダー・ウィリ症候群、フェラン・マクダーミド症候群、モワット・ウィルソン症候群、繊毛関連疾患、ロウ症候群、およびシデリウム型Ｘ連鎖精神遅滞が含まれるが、これらに限定されない。ダウン症候群は、ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面の特徴、およびしばしば心臓欠損、感染症の増加、視力および聴力の問題、ならびに他の健康問題を含む出生時欠損の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、男性では４，０００人に１人および女性では８，０００人に１人の頻度で生じる遺伝性精神遅滞の一般的な形態である。この症候群はまた、発育遅延、多動、注意欠陥障害、および自閉症様行動を特徴とする。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。
【０２８４】
本発明は、軽度の精神遅滞、中程度の精神遅滞、重度の精神遅滞、深刻な精神遅滞、および重症度が明らかになっていない精神遅滞の処置を意図する。かかる精神遅滞は、染色体変化（例えば、トリソミー２１に起因するダウン症候群）、遺伝、妊娠、および周産期の問題、ならびに他の重度の精神障害に関連し得るが、関連する必要はない。本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して精神遅滞を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、精神遅滞の防止または精神遅滞の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、精神遅滞に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知欠損／障害である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、精神遅滞の症状である運動／認知障害を改善することができる。本発明のいくつかの実施形態では、精神遅滞を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０２８５】
精神遅滞のためのいくつかの動物モデルが開発されている。例えば、脆弱Ｘ症候群のためのノックアウトマウスモデルが開発されている。脆弱Ｘ症候群は、ＦＭＲ１タンパク質であるＦＭＲＰが存在しないことが原因の一般的な形態の精神遅滞である。ＦＭＲＰの２つのホモログであるＦＸＲ１ＰおよびＦＸＲ２Ｐが同定されている。ＦＸＲ２Ｐは、ＦＭＲＰのように、脳および精巣において高発現する。Ｆｘｒ２ノックアウトマウスとＦｍｒ１ノックアウトマウスの両方およびＦｍｒ１／Ｆｘｒ２ダブルノックアウトマウスが、脆弱Ｘ症候群などの精神遅滞のための有用なモデルであると考えられている。Ｂｏｎｔｅｋｏｅ  Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，１１（５）：４８７−４９８を参照のこと。  精神遅滞または精神遅滞に関連する認知欠損／障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、これらの動物モデルおよび精神遅滞のために開発された他の動物モデルならびに精神遅滞を有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２８６】
強迫行動（強迫性障害）
強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、最も一般的には、個体が行動を掻き立てられるように感じる（強制）、強迫行為および精神的行為をもたらす侵入的な反復性の不必要な思考（強迫）によって特徴づけられる精神的状態である。現在の疫学的データから、ＯＣＤは、米国において４番目に最も一般的な精神障害であると示されている。いくつかの研究から、ＯＣＤの有病率は１％と３％の間と示唆されているが、臨床的に認識されているＯＣＤの有病率はもっと低いことから、その障害を有する多くの個体は診断されていない可能性があることが示唆される。ＯＣＤを有する患者は、しばしば、強迫および強制の特徴を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）の診断基準に従って、心理学者、精神科医、または精神分析学者によって診断される。強迫の特色には、以下が含まれる：（１）侵入的として経験され、著しい不安または窮迫を引き起こす、反復性および持続性の思考、衝動、または考え；（２）それらの思考、衝動、または考えが、実生活の問題に関する単なる過剰な心配ではないこと；および（３）その人物が、かかる思考、衝動、もしくは考えを無視しようとするかもしくは阻止しようとするか、またはそれらを他の何らかの思考もしくは行為で中和しようとすること。その人物は、強迫的な思考、衝動、または考えが、自身の心の産物であり、現実に基づいていないことを認識している。強制の特性には、以下が含まれる：（１）その人物が、ある強迫に応答してまたは厳格に適用されなければならない規則に従って行わざるを得ないと掻き立てられるように感じる、繰り返し行動または精神的な行為；（２）その行動または精神的な行為が、窮迫の防止もしくは減少またはいくらか恐怖を起こさせる事象もしくは状況の予防を目的としており；しかし、これらの行動または精神的行為は、実際にはその問題に関係していないか、または過剰であること。
【０２８７】
ＯＣＤを有する個体は、典型的には、強迫関連の不安の軽減を求めるためにタスク（または強制）を行う。強迫性の思考を防止したいまたはそれらを消し去りたいという望みを持って繰り返し行動（手洗い、計数、確認、または洗浄など）を行うことが多い。しかし、これらの「儀式」を行うことは、単に一時的な軽減をもたらすだけである。ＯＣＤを有する人々は、他の一連の精神障害（全般性不安障害、神経性食欲不振、パニック発作、または統合失調症など）とも診断され得る。
【０２８８】
ニューロンの連絡の機能不全が、強迫障害の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。研究から、ＯＣＤは、セロトニンと呼ばれる神経伝達物質の異常なレベルに関係し得ると示唆されている。ＯＣＤの一次処置は、行動療法、認知療法、および薬物療法からなる。処置のための医薬品には、セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＲＩ）（パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ（商標）、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｘｅｔａｎｏｒ（商標）、ＰａｒｏＭｅｒｃｋ（商標）、Ｒｅｘｅｔｉｎ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｂｉｏｘｅｔｉｎ（商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、およびフルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））など）、ならびに三環系抗鬱薬、特に、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））が含まれる。ベンゾジアゼピンもまた処置において使用される。しかし、患者の４０〜６０％もが、ＳＲＩ治療に十分に反応できず、さらにより多くの割合の患者が、それらの症状を完全に寛解できない。
【０２８９】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター）（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用してＯＣＤを処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、ＯＣＤの防止またはＯＣＤの進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、ＯＣＤに関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害または認知欠損である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、ＯＣＤにおける認知欠損を処置し、そして／またはＯＣＤを有する患者における認知機能を改善することができる。本発明のいくつかの実施形態では、ＯＣＤを有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０２９０】
キンピロール感作ラットモデルがＯＣＤのために開発されている。キンピロール感作ラットの、ＯＣＤの強迫行為に特有の特質である強迫性の確認行動は、中断しがちになる。さらに、強迫性障害のスケジュール誘発性多飲（ＳＩＰ）げっ歯類モデルを用いて、新規の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストＷＡＹ−１６３９０９の効果が評価された。例えば、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ  Ｓ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２００７，１９２，１５９−７０を参照のこと。ＯＣＤまたはＯＣＤに関連する認知障害もしくは認知欠損の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、上記動物モデルおよびＯＣＤのために開発された他の動物モデルならびにＯＣＤを有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することができる。
【０２９１】
物質嗜癖
物質嗜癖（例えば、薬物物質嗜癖、アルコール物質嗜癖）は、精神障害である。この物質嗜癖は、濫用の物質に曝露された際に、瞬時に引き起こされるわけではない。むしろ、この物質嗜癖は、数時間から数日間、数ヶ月間の範囲の異なる期間が経過するにつれて生じる、複数の複雑なニューロンの順応に関与する（Ｋａｕｅｒ  Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。物質嗜癖に至るまでの道のりは、一般に、１つのまたはそれを超える規制物質（麻酔剤、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチンおよび他の種々のかかる規制物質のいずれかなど）の自発的な使用から始まる。長期にわたり規制物質を持続的に使用すると、脳機能に対する長期間の使用の影響およびそれゆえの行動への影響に起因して、これらの規制物質を絶つ自発的な能力が損なわれる。したがって、物質嗜癖は、一般に、否定的な結果に直面するにもかかわらず持続する強迫性の物質欲求、探索、および使用を特徴とする。その欲求は、患者の根底にある神経生物学の変化に相当し得るものであり、それは、回復を得るつもりならば、おそらく、有意義な方法で対処されなければならない。物質嗜癖は、多くの場合において、いくつかの物質（例えば、アルコール、バルビツレート）については生命を脅かす離脱症状も特徴とし、他の場合では、実質的な病的状態（嘔気、嘔吐、発熱、眩暈、および大量の発汗を含み得る）、窮迫、および回復能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても知られるアルコール中毒症は、そのような物質嗜癖の１つである。アルコール中毒症は、主に、欲求、制御不能、身体依存、および寛容を含む４つの症状によって特徴づけられる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する物質嗜癖を特徴づけ得る。アルコールならびに他の規制物質に対する欲求は、しばしば、食物または水に対する欲求と同程度に強い。したがって、アルコール依存者は、深刻な家族、健康、および／または法律における悪影響を及ぼすにもかかわらず、飲み続けることがある。
【０２９２】
中枢神経系（ＣＮＳ）に対するアルコール、中枢興奮薬、および、アヘン薬の乱用の影響を調査した最近の研究から、メンタルヘルスに関する種々の有害作用（物質によって誘導される認知の機能障害が含まれる）が実証された。Ｎｙｂｅｒｇ  Ｆ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９を参照のこと。いくつかの研究室およびクリニックにおいて、脳機能の実質的な損傷は、これらの薬物に起因するとみられている。脳に対する乱用薬物の悪影響は、加速度的な退化に寄与するものである。近年特別な注目を集めた所見は、慢性薬物使用者は、実行機能および記憶機能に関連する脳領域に明白な機能障害を示すというものである。嗜癖性薬物（例えば、アルコール、中枢興奮薬、およびアヘン薬）によって引き起こされる顕著な神経適応は、海馬の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）における神経発生の減少を含む。実際に、ＳＧＺにおける成体の神経発生の減少は、嗜癖行動を再発させて維持するのに関与するように海馬の機能を改変し得ることが提唱されている。それは、神経発生の減少が、これらの乱用薬物によって誘発される認知欠損に関与し得る可能性も高める。
【０２９３】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して物質嗜癖を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、物質嗜癖の防止または物質嗜癖の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、物質嗜癖に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、物質嗜癖を有する患者における認知障害を処置し、そして／または認知機能を改善することができる。本発明のいくつかの実施形態では、物質嗜癖を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。
【０２９４】
物質嗜癖を研究するためのいくつかの動物モデルが開発されている。例えば、アルコール中毒症の神経生物学を研究するための遺伝的に選択されたＭａｒｃｈｉｇｉａｎ  Ｓａｒｄｉｎｉａｎアルコール嗜好性（ｍｓＰ）ラットモデルが開発された。Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ  Ｒ．ら、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００６，１１，３３９−３５５を参照のこと。物質嗜癖または物質嗜癖に関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性を、物質嗜癖の動物モデルおよび物質嗜癖を有するヒト被験体において、本明細書中で考察されるように、当該分野で公知の種々の認知試験を用いて評価することもできる。
【０２９５】
脳癌
脳癌は、通常は悪性脳腫瘍の成長に関連する脳の組織内の異常細胞の成長である。脳腫瘍は、成長して脳周囲の領域に進行し、脳のその領域が果たすべき方法で働くことを阻止することができる。脳癌はまれに脳の外側の他の組織に広がる。癌細胞がどれぐらい異常であるかを顕微鏡下で調査することに基づく腫瘍の悪性度を使用して、ゆっくり成長する腫瘍と急成長する腫瘍とを区別することができる。脳腫瘍は、腫瘍の起源と考えられる細胞の種類に従って分類される。びまん性線維性星状細胞腫は、成人におけるもっとも一般的なタイプの原発性脳腫瘍である。これらの腫瘍は、病理組織学的に以下の３つの悪性度に分類される：世界保健機関（ＷＨＯ）グレードＩＩ星状細胞腫、ＷＨＯグレードＩＩＩ退形成星状細胞腫、およびＷＨＯグレードＩＶ多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）。ＷＨＯグレードＩＩ星状細胞腫（ａｓｔｏｃｙｔｏｍａｓ）は、最も進行の遅い種類のびまん性星状細胞腫である。星状細胞腫は、周囲の脳に浸潤する傾向が顕著であり、治療上の局所制御の試みを複雑にする。これらの浸潤能は、しばしば、高悪性度の腫瘍だけでなく低悪性度の腫瘍でも明らかである。
【０２９６】
多形性膠芽細胞腫は、最も悪性度の高い星状細胞腫であり、ほとんどの患者で生存期間は２年未満である。組織学的には、これらの腫瘍は、高細胞充実性、高増殖指数、内皮増殖、および巣状壊死によって特徴づけられる。これらの病変の高増殖性は、複数の細胞分裂促進作用に起因する可能性が高い。ＧＢＭの顕著な特徴の１つは、内皮増殖である。多数の血管新生増殖因子およびその受容体は、ＧＢＭ中に見出される。
【０２９７】
星状細胞腫には生物学的サブセットが存在し、このサブセットは、これらの腫瘍で認め
られる臨床上の不均一性を反映し得る。これらのサブセットには脳幹部神経膠腫が含まれ、これは小児びまん性線維性星状細胞腫の一形態であり、しばしば、悪性の経過をたどる。脳幹ＧＢＭは、若年患者が罹患する成人ＧＢＭと共通の遺伝的特徴を有する。多形性黄色星状膠細胞腫（ＰＸＡ）は、表在性で低悪性度の星状膠細胞腫瘍であり、主に若年成人が罹患する。これらの腫瘍は奇異な組織学的外観を有するが、典型的には成長の遅い腫瘍であり、外科的治癒に適している。しかし、いくつかのＰＸＡは、ＧＢＭとして再発し得る。毛様性星状細胞腫は、小児期の最も一般的な星状膠細胞腫瘍であり、成人が罹患するびまん性線維性星状細胞腫と臨床的および組織病理学的に異なる。毛様性星状細胞腫は、びまん性線維性星状細胞腫と同一のゲノム変化を持たない。上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）は、脳室周囲の低悪性度星状膠細胞腫瘍であり、通常は結節性硬化症（ＴＳ）に関連し、ＴＳ患者の脳室を裏打ちするいわゆる「ろうそく溝形成」と組織学的に同一である。ＴＳにおける他の腫瘍性病変に類似して、これらはゆっくり成長し、真の新生物よりも過誤腫に類似する。乳児線維形成性大脳星細胞腫（ＤＣＡＩ）および線維形成性乳児神経節膠腫（ＤＩＧＧ）は、巨大で、表在性の、通常は嚢胞性の、良性星状細胞腫であり、１歳または２歳の小児が罹患する。
【０２９８】
乏突起膠腫および乏突起星状細胞腫（混合性神経膠腫）は、びまん性で、通常は大脳の腫瘍であり、臨床的および生物学的にはびまん性線維性星状細胞腫に最も密接に関連する。しかし、この腫瘍は、星状細胞腫よりはるかに稀であり、一般に、びまん性星状細胞腫より予後は良好である。乏突起膠腫および乏突起星状細胞腫は、ＷＨＯグレードＩＩＩ退形成型乏突起膠腫または未分化乏突起星状細胞腫のいずれか、またはＷＨＯグレードＩＶ  ＧＢＭに進行し得る。したがって、乏突起膠腫瘍に至る遺伝的変化は、依然としてＧＢＭの別経路を構成する。
【０２９９】
上衣腫は、小児の浸潤性脳室内腫瘍から成人の良性脊髄腫瘍まで様々な臨床的に多様な神経膠腫群である。上衣腫からＧＢＭへの移行は稀である。脈絡叢腫瘍も、小児の浸潤性の脳室内テント上腫瘍から成人の良性の小脳橋角腫瘍にまで及ぶ、脳室系に優先して生じる多様な腫瘍群である。脈絡叢腫瘍は、リー・フラウメニ症候群およびフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を有する患者で時折報告されている。
【０３００】
髄芽腫は、主に小児の後頭蓋窩で生じる高悪性度の原始的な腫瘍である。髄芽腫は、最も一般的な小児悪性脳腫瘍である。最も致死性の高い髄芽腫サブタイプは、ＧＡＢＡＡ受容体α５サブユニット遺伝子の高発現およびＭＹＣ増幅を示す。例えば、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６  Ｊｕｎ；１２（６）：１２９７−３０２を参照のこと。
【０３０１】
髄膜腫は、髄膜に生じる一般的な頭蓋内腫瘍であり、下にある脳を圧迫する。髄膜腫は通常は良性であるが、いくかの「非定型」髄膜腫は局所的に再発する可能性があり、いくつかの髄膜腫は、真の悪性であり、脳に浸潤するか、転移し得る。非定型および悪性の髄膜腫は、良性髄膜腫ほど一般的ではない。シュワン細胞腫は、末梢神経上に生じる良性腫瘍である。シュワン細胞腫は、脳神経、特に、第８脳神経の前庭部分に生じ得（前庭神経鞘腫、聴神経腫）、その位置で小脳橋角塊として存在する。血管芽細胞腫は、起源が不確定の腫瘍であり、内皮細胞、周皮細胞、およびいわゆる間質細胞から構成される。これらの良性腫瘍は、若年成人の小脳および脊髄に最も頻繁に生じる。多発性血管芽細胞腫は、フォンヒッペル・リンダウ疾患（ＶＨＬ）に典型的である。血管周囲細胞腫（ＨＰＣ）は、硬膜腫瘍であり、局所性浸潤を呈し、転移し得る。硬膜系の血管周囲細胞腫（ＨＰＣ）の組織発生は長期にわたって議論されており、髄膜腫とは個別の実体に分類する者もあれば、髄膜腫のサブタイプに分類する者もある。
【０３０２】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（本明細書中に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、または組み合わせから選択されるものなど）を使用して脳癌（例えば、本明細書中に記載の脳腫瘍）を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、脳癌の防止または脳癌の進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置は、脳癌に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。一定の実施形態では、処置される症状は、認知障害である。例えば、本開示の方法および組成物を使用して、脳癌を有する患者における認知障害を処置し、そして／または認知機能を改善することができる。本発明のいくつかの実施形態では、脳癌を有する被験体における認知機能を維持または改善する方法であって、前述の被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は髄芽腫である。
【０３０３】
研究領域基準（ＲＤｏＣ）
本発明は、さらに、本明細書中に記載のα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターまたはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを使用して神経学的障害および神経精神医学的状態の機能障害を処置するための方法および組成物を提供する。一定の実施形態では、処置は、かかる機能障害に関連する１つのまたはそれを超える症状の緩和、改善、またはその進行の遅延を含む。本発明の別の態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを使用した、認知機能の維持または改善を必要とする被験体における認知機能の維持または改善のための方法および組成物を提供する。
【０３０４】
研究領域基準（ＲＤｏＣ）は、神経系に影響する疾患および障害を診断するためのＤＳＭおよびＩＣＤなどの臨床基準を強化すると予想される（例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６７：７（２０１０）を参照のこと）。ＲＤｏＣは、ゲノミクスおよび神経科学における発見ならびに臨床所見に基づいて分類法を提供することを意図している。神経系の特別な神経回路におけるα５−含有ＧＡＢＡＡ受容体の高発現は、ＲＤｏＣのもとで同定された神経回路の機能不全に対する治療標的になり得る。
【０３０５】
ＧＡＢＡＡα５サブユニット結合および受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性についてのアッセイ
ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する試験化合物の親和性は、当該分野で公知の受容体結合アッセイを用いて測定することができる。例えば、米国特許第７，６４２，２６７号および米国特許第６，７４３，７８９号（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０３０６】
α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターとしての試験化合物の活性を、当該分野で公知の電気生理学的方法によって試験することができる。例えば、米国特許第７，６４２，２６７号およびＧｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０：１９１−２０５，２００５を参照のこと。ポジティブアロステリックモジュレーター活性を、例えば、ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のＧＡＢＡ誘導性塩素イオンコンダクタンスをアッセイすることによって、試験することができる。かかる受容体を発現している細胞を、有効量の本発明の化合物に曝露することができる。かかる細胞は、本発明の化合物を含む体液との接触、例えば、脳脊髄液との接触によって、該化合物とｉｎ  ｖｉｖｏで接触することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を、ＧＡＢＡの存在下で細胞を本発明の化合物と接触させることによって行うことができる。ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞における、試験化合物の存在下でのＧＡＢＡ誘導性塩素コンダクタンスの上昇は、前述の化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性を示すであろう。かかるコンダクタンスの変化を、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットｍＲＮＡ（ＧＡＢＡＡα５サブユニットＲＮＡを含む）を注射されたＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするプラスミドでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞、またはｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、もしくは培養されたニューロンに対して行われる電圧固定アッセイを用いることによって検出することができる。
【０３０７】
本明細書中に記載の方法は、取り組まれている用途にとって適切であるように、適応され、改変され得ること、および本明細書中に記載の方法は、他の好適な用途において使用され得ること、およびかかる他の追加および修正は、本発明の範囲から逸脱しないことが当業者によって理解されるであろう。
【０３０８】
本発明は、以下の実施例から、より深く理解されるであろう。しかし、当業者は、考察された特定の方法および結果が、本明細書以後に続く実施形態においてより十分に記載される本発明の単なる実例であることを容易に認識するであろう。
【実施例】
【０３０９】
実施例１：化合物１の合成
【化３０６】
2021528427.tif 000308
スキーム１１．
【化３０７】
2021528427.tif 000309
０℃の５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（濃、３９ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＮＯ２（２．０５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１９ｍＬ）溶液を滴下した。内部温度を１０℃未満に維持した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ジアゾニウム塩をろ過によって収集し、次の工程で使用した。室温にて高速で撹拌した結晶皿中のジアゾニウム塩に、ＮａＮ３（１．９３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を滴下した。ガス発生の停止後（３時間）、濾過した。収集した固体をＭｅＯＨから再結晶して、４．３４２ｇ（２工程で収率７５％）の生成物１３を黄色固体として得た。室温のフェニルアジド１３（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジエチル１，３−アセトン−ジカルボキシラート（２．２０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した後、最初の懸濁液は透明な黄色溶液に変化した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラム、１０％から４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、２．９０５ｇのトリアゾール１４を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７９。
【０３１０】
上記のトリアゾール１４（２．９５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、４０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と共にＨ２（バルーン）下にて２４時間撹拌した。これをセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラム、１０％から５０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、２．４５３ｇのアニリン１５を白色固体として得た。（２工程で収率７０％）ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４９。
【０３１１】
化合物１５（２．４５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ）を含むｐ−キシレン（３０ｍＬ）を、１４０℃の油浴中で一晩加熱した。混合物を冷却し、濾過した。固体を冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。乾燥後、１．８８ｇ（収率８８％）のラクタム１６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０３。
【０３１２】
室温のラクタムエステル１６（８３７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した後、さらなるＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を反応物に添加し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中に溶かし、疎性シリカゲルを添加した。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラムにロードした。クロマトグラフィ（溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：１０：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；溶離剤勾配：ＡからＢ）により、５４０ｍｇ（収率７５％）のアルコール１７を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６１。
【０３１３】
アルコール１７（１０５．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２５５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を２０分間にわたってゆっくり添加した。添加後、ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。水を添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２から３０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）により、４３９．２ｍｇのブロミド１８（［Ｍ＋１］＝３２４）とＰｈ３ＰＯの混合物を得た。上記の混合物（４３９ｍｇ）を含むＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）をＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と共にＨ２（バルーン）下で２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：ＡからＢ）によって精製して、９９ｍｇ（２工程で収率約８０％）の生成物１９を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２４５。
【０３１４】
別のフラスコに、０℃の１，２，３−トリアゾール（５５．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＰＯＣｌ３（２３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で２時間撹拌した。ラクタム１９を一度に添加し、得られた懸濁液を８０℃の油浴中で２０時間加熱した。水を添加して反応をクエンチした。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により４８．８ｍｇの粗生成物２０が得られ、これを次の工程で直接使用した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（３７．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃で１時間撹拌した。上記粗生成物２０を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下した。混合物を１０℃に加温し、１０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。
【０３１５】
クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ
ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：２０％から８０％のＢを含むＡ）により、１５ｍｇ（２工程の収率２１％）の化合物１（実施例１）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４０。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．74  (s,1H),  7．63  (d,  1H,  J=3Hz),  7．51  (d,  1H,  J=8．5Hz),  7．14  (dd,  1H,  J=3．0,  8．5Hz),  4．44  (q,  2H,  J=7．0Hz),  3．95  (s,  3H),  2．44  (s,  3H),  1．45  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３１６】
実施例２：化合物２の合成：
【化３０８】
2021528427.tif 000310
実施例２の化合物を、実施例１について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、化合物２を淡褐色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２８。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．90  (br  dd,  1H,  J=2．5,  8．5Hz),  7．77  (s,  1H),  7．62  (br  dd,  1H,  J=5．0,  9．0Hz),  7．35  (m,  1H),  4．45  (q,  2H,  J=7．0Hz),  2．45  (s,  3H),  1．45  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３１７】
実施例３：化合物３の合成：
【化３０９】
2021528427.tif 000311
実施例３の化合物を、実施例１について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、化合物３を淡黄色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１０；1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：8．161  (br  d,  1H,  J=8．5Hz),  7．81  (s,  1H),  7．66  (m,  3H),  4．45  (q,  2H,  J=7．0Hz),  2．45  (s,  3H),  1．46  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３１８】
実施例４：化合物１１０の合成
【化３１０】
2021528427.tif 000312
アセトアミドオキシムを、使用前にトルエン中で３回共沸した。アセトアミドオキシム（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨの６０％油中分散物（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１５分間撹拌したエステル化合物２（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。エステルを含むバイアルをＴＨＦ（１ｍＬ）でリンスし、反応混合物に添加した。得られた褐色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間３０分間加熱した。懸濁液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗油状物をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）で精製して、２８ｍｇ（収率４１％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３８。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．92  (1H,  dd,  J=  2．5,  8．5  Hz),  7．90  (1H,  s),  7．67  (1H,  dd,  J=  4．5,  9．5  Hz),  7．38  (1H,  m),  2．51  (3H,  s),  2．46  (3H,  s)．
【０３１９】
実施例５：化合物１６７の合成
【化３１１】
2021528427.tif 000313
化合物を化合物１から同様に調製して、化合物１６７を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５０。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．87  (1H,  s),  7．65  (1H,  d,  J=  3  Hz),  7．55  (1H,  d,  J=  9  Hz),  7．17  (1H,  dd,  J=  2．5,  9  Hz),  3．96  (3H,  s),  2
．5  (3H,  s),  2．45  (3H,  s)．
スキーム１２．
【化３１２】
2021528427.tif 000314
【０３２０】
実施例６：化合物４の合成：
【化３１３】
2021528427.tif 000315
実施例１におけるように調製した化合物１７（２６０ｍｇ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＰｙ・ＳＯ３（３９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により１９８．５ｍｇの粗アルデヒド２１を得、これをさらに精製せずに使用した。０℃のアルデヒド２１（１９８．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
【０３２１】
合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、２５２．９ｍｇのベンジルアルコール２２を褐色泡状固体として得た。これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を含む上記粗アルコール２２のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６４ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、２０％から８０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、３４．１ｍｇ（４工程で収率１２％）の還元された生成物２３を白色泡状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２１。
【０３２２】
別のフラスコ中で、０℃の１，２，４−トリアゾール（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＰＯＣｌ３（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ラクタム材料２３（３２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、固体）を反応混合物に一度に添加し、８０℃の油浴で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却すると、クリーム状の固体沈殿物が認められた。水（０．５ｍＬ）を添加し、室温で５分間撹拌した。固体沈殿物を濾過によって収集し、０．５ｍＬの水で洗浄し、その後に高真空下で乾燥させて、１５．８ｍｇ（収率４２％）の付加物２４をオフホワイトのふわふわした固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７２。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（９．５ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１０．４μＬ、９５μｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。トリアゾールアミジン２４（１５．８ｍｇ、４２μｍｏｌ、固体）を一度に添加した。撹拌混合物を１時間かけて１０℃まで加温し、１０℃で１時間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム．溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａから５０％Ｂを含むＡ）により、１６．８ｍｇ（収率９５％）の実施例６の化合物を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．74  (s,1H),  7．63  (d,  1H,  J=3．0Hz),  7．50  (d,  1H,  J=  9．0Hz),  7．30  (br  d,  2H,  J=7．0Hz),  7．29  (br  d,  2H,  7．5Hz),  7．20  (m,  1H),  7．13  (dd,  1H,  J=2．5,  9．0Hz),  4．41  (q,  2H,  J=7．5Hz),  4．17  (s,  2H),  3．95  (s,  3H),  1．43  (t,  3H,  7．5Hz)．
【０３２３】
実施例７：化合物５の合成：
【化３１４】
2021528427.tif 000316
実施例７の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、化合物５を褐色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８６。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：8．16  (br  d,  1H,  J=7．0Hz),  7．81  (s,  1H),  7．60-7．68  (m,  3H),  7．34  (br  d,  2H,  J=8．0Hz),  7．29  (br  d,  2H,  J=7．0Hz),  7．20  (m,1H),  4．42  (q,  2H,  J=7．0Hz),  4．18  (s,  2H),  1．44  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３２４】
実施例８：化合物６の合成：
【化３１５】
2021528427.tif 000317
実施例８の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、化合物８を褐色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０４。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．90  (dd,  1H,  J=3．5,  8．5Hz),  7．77  (s,  1H),  7．61  (dd,  1H,  J=5．0,  10．5Hz),  7．28-7．37  (m,  5H),  7．21  (m,  1H),  4．43  (q,  2H,  J=7．0Hz),  4．17  (s,  2H),  1．44  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３２５】
実施例９：化合物４４の合成：
【化３１６】
2021528427.tif 000318
実施例９の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、実施例９の化合物を褐色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．89  (br  d,  1H,  J=9．5Hz),  7．76  (s,  1H),  7．60  (dd,  1H,  J=5．5,  10．0Hz),  7．35  (br  t,  1H,  J=6．0Hz),  7．22  (br  d,  2H,  J=8．5Hz),  7．09  (br  d,  2H,  J=7．5Hz),  4．43  (q,  2H,  J=7．5Hz),  4．12  (s,  2H),  2．30  (s,  3H),  1．44  (t,  3H,  J=7．5Hz)．
【０３２６】
実施例１０：化合物４５の合成：
【化３１７】
2021528427.tif 000319
実施例１０の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、実施例１０の化合物を褐色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３８。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．90  (dd,  1H,  J=3．0,  8．0Hz),  7．77  (s,  1H),  7．61  (dd,  1H,  J=5．0,  9．0Hz),  7．36  (m,  1H),  7．25  (br  s,  4H),  4．42  (q,  2H,  J=7．0Hz),  4．14  (s,  2H),  1．44  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３２７】
実施例１１：化合物４６の合成：
【化３１８】
2021528427.tif 000320
実施例１１の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、実施例１１の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２２。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．90  (dd,  1H,  J=3．0,  8．5Hz),  7．77  (s,  1H),  7．61  (dd,  1H,  J=5．0,  9．0Hz),  7．36  (m,  1H),  7．28  (m,  2H),  6．96  (m,  2H),  4．42  (q,  2H,  J=7．5Hz),  4．14  (s,  2H),  1．44  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３２８】
実施例１２：化合物４７の合成：
【化３１９】
2021528427.tif 000321
実施例１２の化合物を、実施例６について記載の合成経路に類似の合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して合成して、実施例１２の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２０。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：8．16  (br  d,  1H,  J=7．0  Hz),  7．80  (s,  1H),  7．64  (m,  3H),  7．25  (m,  4H),  4．41  (q,  2H,  J=7．0  Hz),  4．14  (s,  2H),  1．44  (t,  3H,  J=8．0  Hz)．
【０３２９】
実施例１３：化合物１０９の合成：
【化３２０】
2021528427.tif 000322
アセトアミドオキシム（５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、トルエンと３回共沸した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＮａＨの６０％油中分散物（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。２ｍＬのこの懸濁液を、エステル化合物６（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を７０℃で３時間加熱した。溶液を水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム．５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、６ｍｇ（収率２０％）の生成物である化合物１０９を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１４）。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．93  (1H,  dd,  J=  3,  8．5  Hz),  7．89  (1H,  s),  7．65  (1H,  dd,  J=  5．5,  9  Hz),  7．38  (1H,  m),  7．23  (5H,  m),  4．2  (2H,  s),  2．50  (3H,  s)．
【０３３０】
実施例１４：化合物７の合成：
【化３２１】
2021528427.tif 000323
０℃の５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（濃、１２．９ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＮＯ２（２．０５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を滴下した。内部温度を５℃未満に維持した。添加後、混合物を１時間かけて室温まで加温した。混合物を０℃に冷却し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２０．１３ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、１３ｍＬ）溶液を、ゆっくり滴下した。添加後、室温で２時間撹拌した。得られた黄色固体を濾過によって収集し、冷（０℃）６Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。真空オーブン内での乾燥後、３．２４５ｇ（収率５０％）の褐色固体をアリールヒドラジン２５として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＝２２４。別のフラスコに、ジエチル１，３−アセトンジカルボキシラート（２．４２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）とジエトキシ酢酸メチル（１．９４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残存する揮発性成分を真空中でトルエン（５ｍｌ）と共蒸留して除去して縮合生成物２６を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３３１】
スキーム１３．
【化３２２】
2021528427.tif 000324
上記由来の生成物２６をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。モレキュラーシーブ（４Å，２ｇ）およびヒドラジン塩酸塩２５（２．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。これをセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇシリカゲルカラム、１０％から４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、２．０９１ｇのピロール２７を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７８。
【０３３２】
上記２７（２．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）上のニトロ基を、Ｈ２（バルーン）下で１８時間、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，２９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で還元した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、黄色粘着性油状物としての１．１２７ｇの非環化生成物２８（［Ｍ＋１］＝３４８）＋灰色固体としての１５４ｍｇの環化生成物２９（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２）を得た。非環化アニリン２８（１．１２７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を含むｐ−キシレン（２０ｍＬ）を、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）で１４０℃の油浴にて２０時間処理した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、冷（０℃）ＥｔＯＡｃと共に摩砕した。濾過によって、５５９ｍｇのラクタム生成物２９を黄色固体として得た。合わせたラクタム生成物２９の総重量は、７１３ｍｇである（３工程で２４％）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２。
【０３３３】
−７８℃のエステル２９（５６６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）懸濁液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液、６．６０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌した。冷浴を取り除き、温度が室温まで上昇している間、２０分間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、反応が約８０％完了したことを示した。これを−７８℃に冷却し、さらなるＤｉｂａｌ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了まで進んだことを示した。ロッシェル塩水溶液（２０％）、その後にＥｔＯＡｃを添加することによって、反応物をクエンチした。透明の２層混合物になるまで、室温で激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、４８０ｍｇの粗アルコール３０をわずかに黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６０。
【０３３４】
アルコール３０（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（６４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（４８６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、３０分かけてゆっくり添加した。添加後、室温で３０分間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：１０％から４０％のＢを含むＡ）により、２２１ｍｇの、ブロミド３１とＰｈ３ＰＯの混合物を得た。
【０３３５】
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）中の上記混合物を、Ｈ２（バルーン）下で１時間撹拌した。これをセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：１０％から４０％のＢを含むＡ）によって精製して、１４６ｍｇの、還元生成物３２（［Ｍ＋１］＝２４４）とＰｈ３ＰＯの混合物を得た。
【０３３６】
別のフラスコに、０℃の１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＰＯＣｌ３（３４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で２時間撹拌した。ラクタム３２（ＬＣＭＳによって純度約６０％）を一度に添加し、得られた懸濁液を、８０℃の油浴中で１８時間加熱した。水を添加して反応をクエンチした。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、１２６．６ｍｇの粗生成物３３を黄色粘着性物として得て、これを次の反応で直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９５。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１０４μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃で１時間撹拌した。上記粗生成物３３を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）を滴下した。混合物を１０℃に加温し、１０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：１０％から４０％のＢを含むＡ）により２２ｍｇの白色固体を得て、これを分取ＴＬＣ（１：１  Ａ／Ｂで展開）によってさらに精製して、１２．８ｍｇの最終生成物である化合物７（実施例１４）を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３９。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．70  (s,  1H),  7．56  (s,  1H),  7．50  (d,  1H,  J=3．0Hz),  7．43  (d,  1H,  J=8．5Hz),  7．00  (dd,  1H,  J=2．5,  9．5Hz),  5．29  (br  s,  1H),  4．44  (q,  2H,  J=7．0Hz),  3．92  (s,  3H),  3．55  (br  s,  1H),  2．17  (s,  3H),  1．45  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３３７】
実施例１５：化合物８の合成：
【化３２３】
2021528427.tif 000325
スキーム１４．
【化３２４】
2021528427.tif 000326
実施例１４で調製したアルコール３０（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｐｙ・ＳＯ３（３９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、２２６ｍｇの粗アルデヒド３４を黄色固体として得た。これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２５８。
【０３３８】
０℃の粗アルデヒド３４（２０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。これを０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、２７５ｍｇの粗生成物３５を黄色泡沫状固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３３９】
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を含む上記粗アルコール３５のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラム、１０％から５０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、１８７．８ｍｇ（３工程で収率５９％）の生成物３６を灰色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０。
【０３４０】
別のフラスコ中で、０℃の１，２，４−トリアゾール（１２７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３３６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＰＯＣｌ３（５３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ラクタム３６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、固体）を、反応混合物に一度に添加し、８０℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却すると、固体沈殿物が認められた。水（２．１ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。濾過し、固体を２ｍＬの水で洗浄した後、高真空下で乾燥させて、１１８．８ｍｇ（収率６９％）のトリアゾールアミジン３７をオフホワイトのふわふわした固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７１。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（７７μＬ、０．７１ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。トリアゾールアミジン３７（１１８．８ｍｇ、４２μｍｏｌ、固体）を一度に添加した。撹拌混合物を１時間かけて１０℃まで加温し、１０℃で１時間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、濃縮、次いで、クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム．溶媒Ａ：１：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａから４０％Ｂを含むＡ）により、１２５．１ｍｇ（収率９４％）の化合物８を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１５。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3)  δ：7．72  (s,  1H),  7．54  (s,  1H),  7．51  (br  s,1H),  7．44  (br  d,  1H,  J=9．5Hz),  7．29  (br  d,  2H,  J=7．5Hz),  7．20  (m,  3H),  7,01  (br  d,  1H,  J=7．5Hz),  5．30  (br  s,  1H),  4．38  (q,  2H,  J=7．0Hz),  3．92  (br  s,  5H),  3．54  (br  s,  1H),  1．41  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３４１】
実施例１６：化合物９の合成：
【化３２５】
2021528427.tif 000327
スキーム１５．
【化３２６】
2021528427.tif 000328
ＬｉＯＨ（１．０９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、室温のエステル１６（実施例１で調製）（２．７５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で２時間継続し、その時点で、ＬＣＭＳは、エステルの完全な消費を示した。真空中で濃縮した際、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによって、反応混合物をｐＨ３〜４に酸性化した。２０分間の撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を濾過によって収集し、３〜４ｍｌの水で洗浄し、乾燥させて、１．５９ｇ（６４％）の対応する酸３８を灰色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２７５。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に懸濁され、撹拌された酸３８（１．５９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（５．６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．５４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。スラリーに水（８０ｍＬ）を添加した後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を４０分間激しく撹拌したところ、その時点で、スラリーは沈殿物に変化し、これを吸引濾過によって収集した。固体を水および少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．６５ｇ（７８％）のベンジルエステル３９を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６５。
【０３４２】
０℃の化合物１，２，４−トリアゾール（１．２２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．２４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（０．５０７ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で２時間撹拌した。ベンジルエステル３９（１．６５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた懸濁液を８０℃の油浴中で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、５〜１０％の出発ラクタムが残存している残ことを示した。別のフラスコ中で、１，２，４−トリアゾール（３０７ｍｇ、合計４．９当量）を含むＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８２ｍＬ、合計５．１当量）およびＰＯＣｌ３（０．１２７ｍｌ；合計１．５当量）で０℃にて２時間処理した。得られた透明の溶液を上記反応混合物に移した。８０℃で２時間の加熱後、反応物を室温に冷却し、水をゆっくり添加して、反応物をクエンチした（１０分間）。氷浴中での冷却の際、形成した固体を濾過によって収集し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、１．６１ｇ（８６％）の生成物４０をわずかに黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６。
【０３４３】
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（０．７３９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（０．８１０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃で１時間撹拌した。上記トリアゾール中間体４０（１．６１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、４〜５時間にわたってゆっくり室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理して固体の塊を破壊し、次いで、３０分間十分に撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を白色固体として得た。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により固体残渣を得て、これを、ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラムおよび０．５から５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる勾配溶出を用いるクロマトグラフィ精製のために上で得た固体と合わせて、１．７８ｇ（１００％）のイミダゾール４１を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６０。ベンジルエステル４１（１．７８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との溶媒混合物中、触媒量の１０％炭素担持Ｐｄの存在下において水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｉｓ）（水素バルーン）に２０時間供した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消失したことを示した。固体触媒をセライトでの濾過によって除去し、ほぼすべての生成物が回収されるまで（ＴＬＣモニター）、十分な量の、３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで繰り返しすすいだ。生成物を含む濾液を真空中で濃縮して、１．２２ｇ（８５％）の酸生成物４２を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０。
【０３４４】
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌されている酸４２（１．２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ；１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却したら、反応物を慎重にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＭｅＯＨを添加し、真空中でさらに２回除去した。１から８％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配を用いるＩＳＣＯ精製（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇカラム）によって、０．６２５ｇ（５３％）のアルコール生成物４３を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５６。
【０３４５】
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４８．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、０℃のアルコール４３（３７．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、フェノール（１４．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（５５．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．８ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。氷浴を取り除き、撹拌を室温で１６時間継続した。ＬＣＭＳは、出発アルコールが完全に消失したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。２回の連続的な分取ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４７．５／４７．５／５、ｖ／ｖ／ｖ）によって反応混合物から所望の生成物を単離して、化合物９である５．３ｍｇ（１２％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３２。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．77  (s,  1H),  7．63  (d,  1H,  J=3．5  Hz),  7．53  (d,  1H,  J=9．0  Hz),  7．31  (m,  2H),  7．17  (dd,  1H,  J=3．0,  8．5  Hz),  7．08  (d,  2H,  J=7．0  Hz),  6．99  (t,  1H,  J=6．5  Hz),  5．30  (s,  2H),  4．40  (q,  2H,  J=7．0  Hz),  3．96  (s,  3H),  1．38  (t,  3H,  J=7．0  Hz)．
【０３４６】
実施例１７：化合物１０の合成：
【化３２７】
2021528427.tif 000329
実施例１７の化合物を、実施例１６について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で４−フルオロ−フェノールを使用して合成して、化合物１０（４．９ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．76  (s,  1H),  7．64  (d,  1H,  J=3．5  Hz),  7．53  (d,  1H,  J=8．0  Hz),  7．17  (dd,  1H,  J=2．5,  8．0Hz),  7．01  (m,  4H),  5．26  (s,  2H),  4．40  (q,  2H,  J=7．0Hz),  3．96  (s,  3H),  1．40  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３４７】
実施例１８：化合物１１の合成：
【化３２８】
2021528427.tif 000330
実施例１８の化合物を、実施例１６について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で３−メトキシ−フェノールを使用して合成して、化合物１１（６．１ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６２。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．76  (s,  1H),  7．63  (d,  1H,  J=2．5  Hz),  7．53  (d,  1H,  J=9．0Hz),  7．15-7．22  (m,  2H),  6．67  (m,  2H),  6．55  (br  dd,  1H,  J=2．5,  8．0  Hz),  5．28  (s,  2H),  4．39  (q,  2H,  J=7．0  Hz),3．96  (s,  3H),  3．81  (s,  3H),  1．39  (t,  3H,  J=7．0  Hz)．
【０３４８】
実施例１９：化合物１２の合成：
【化３２９】
2021528427.tif 000331
実施例１９の化合物を、実施例１６について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で２，４−ジメチルフェノールを使用して合成して、化合物１２（３．１ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６０。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．76  (s,  1H),  7．65  (d,  1H,  J=3．0Hz),  7．53  (d,  1H,  J=9．0  Hz),  7．17  (dd,  1H,  J=2．5,  8．5  Hz),  6．98  (m,  3H),  5．26  (s,  2H),  4．37  (q,  2H,  J=7．0  Hz),  3．96  (s,  3H),  2．26  (s,  3H),  2．20  (s,  3H),  1．36  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３４９】
実施例２０：化合物１０７の合成：
【化３３０】
2021528427.tif 000332
（Ｘ＝Ｆであるアルコール４３（Ｘ＝ＯＣＨ３である実施例と同一の手法で調製される）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、フェノール（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて冷却し、ＤＩＡＤ（６４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．２ｍＬ）をゆっくり添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、まだいくらか出発物質が存在していることを示していた。反応混合物に、フェノール（１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）、およびＤＩＡＤ（２１μＬ）を添加し、さらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）および分取ＴＬＣ（溶出溶媒：５％ＭｅＯＨ／４７．５％ＥｔＯＡｃ／４７．５％ヘキサン）によって精製して、１１．４ｍｇ（収率１６％）の生成物である化合物１０７を得た。［Ｍ＋１］＝４２１）。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．92  (1H,  dd,  J=  3．5,  8．5  Hz),  7．80  (1H,  s),  7．63  (1H,  dd,  J=  5,  10  Hz),  7．38  (1H,  m),  7．31  (2H,  t,  J=  8．5  Hz),  7．07  (2H,  d,  J=  8．5  Hz),  7．00  (1H,  t,  J=  8．5  Hz),  5．3  (2H,  s),  4．39  (2H,  q,  J=  7  Hz),  1．38  (3H,  t,  J=  7  Hz)．
【０３５０】
実施例２１：化合物１１１の合成：
【化３３１】
2021528427.tif 000333
アルコール４３（Ｘ＝Ｍｅ）（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＢｒ３（４０５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０Ｃで５時間加熱した。反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、所望の生成物（１６６ｍｇ、収率８８％、［Ｍ＋１］＝４０３）を得た。
【０３５１】
上記アルキルブロミド誘導体（３０ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）の脱酸素化ＤＭＥ（２．７ｍＬ）懸濁液に、３−ピリジンボロン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で５分間撹拌し、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＭＷにおいて８５Ｃで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、これを２回の分取ＴＬＣ（溶出系：３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、５．３ｍｇ（収率１８％）の生成物である化合物１１１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０１。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．66  (1H,  bs),  8．48  (1H,  bs),  7．96  (1H,  s),  7．79  (1H,  s),  7．66  (1H,  d,  J=  8  Hz),  7．50  (1H,  d,  J=  8  Hz),  7．43  (1H,  d,  J=  7  Hz),  7．23  (1H,  m),  4．42  (2H,  q,  J=  7  Hz),  4．18  (2H,  s),  2．54  (3H,  s),  1．44  (3H,  t,  J=  7Hz)．
【０３５２】
実施例２２：化合物４８の合成：
【化３３２】
2021528427.tif 000334
スキーム１６．
【化３３３】
2021528427.tif 000335
室温のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中で撹拌しているアルコール４３（１８６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．３９４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（２２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間の撹拌後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。０．５から８％のＭｅＯＨを含むＤＣＭの勾配溶出を用いるＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇカラム）によって、アルデヒド生成物５７を単離した。８４．４ｍｇ（４６％）を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５４。
【０３５３】
室温のアルデヒド５７（１５．５ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、ピロリジン（５．５ｕＬ、０．０６５８ｍｍｏｌ）を添加した。２分間の撹拌後、溶液は透明になり、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いる分取ＴＬＣにより、１３．１ｍｇ（７３％）の所望の化合物４８を透明なフィルム状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０９。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．74  (s,  1H),  7．62  (d,  1H,  J=3．0Hz),  7．51  (d,  1H,  J=9．0Hz),  7．14  (dd,  1H,  J=3．5,  9．0Hz),  4．42  (q,  2H,  J=6．5Hz),  3．94  (s,  3H),  3．87  (br  s,  2H),  2．65  (br  s,  4H),  1．79  (br  s,  4H),  1．44  (t,  3H,  J=7．0Hz)．
【０３５４】
実施例２３：化合物４９の合成：
【化３３４】
2021528427.tif 000336
実施例２３の化合物を、実施例２２について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程でモルホリンを使用して合成して、実施例２３の化合物を透明なフィルム状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２５。1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)  δ：7．75  (s,  1H),  7．63  (d,  1H,  J=3．0  Hz),  7．52  (d,  1H,  J=9．5  Hz),  7．15  (dd,  1H,  J=3．0,  9．0  Hz),  4．42  (q,  2H,  J=7．5  Hz),  3．95  (s,  3H),  3．76  (br  s,  2H),  3．71  (br  s,  4H),  2．57  (br  s,  4H),  1．44  (t,  3H,  J=8．0  Hz)．
【０３５５】
実施例２４：化合物５０の合成：
【化３３５】
2021528427.tif 000337
実施例２４の化合物を、実施例２２について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程でジエチルアミンを使用して合成して、実施例２４の化合物を透明なフィルム状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１１。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．74  (s,  1H),  7．64  (br  d,  1H,  J=3．0  Hz),  7．51  (d,  1H,  J=9．0Hz),  7．15  (dd,  1H,  J=2．5,  9．0  Hz),  4．43  (q,  2H,  J=6．5  Hz),  3．96  (s,  3H),  3．86  (br  s,  2H),  2．64  (br  s,  4H),  1．44  (t,  3H,  J=8．5  Hz),  1．15  (br  s,  6H)．
【０３５６】
実施例２５：化合物５１の合成：
【化３３６】
2021528427.tif 000338
実施例２５の化合物を、実施例２２について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程でメチルベンジルアミンを使用して合成して、実施例２５の化合物を透明なフィルム状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５９。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．75  (s,  1H),  7．63  (d,  1H,  J=3．0  Hz),  7．51  (d,  1H,  J=8．5  Hz),  7．36  (br  d,  2H,  J=8．0  Hz),  7．30  (m,  2H),  7．23  (m,  1H),  7．15  (dd,  1H,  J=3．0,  9．0  Hz),  4．38  (q,  2H,  J=7．5  Hz),  3．95  (s,  3H),  3．85  (br  s,  2H),  3．63  (br  s,  2H),  2．25  (s,  3H),  1．41  (t,  3H,  J=7．0  Hz)．
【０３５７】
実施例２６：化合物１７０の合成：
【化３３７】
2021528427.tif 000339
丸底フラスコ内のイソブチルアミドオキシム（４１．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびエステル４８（２７．９ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）を、Ｒｏｔａｖａｐにおいてトルエン中で数回共沸し、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に懸濁させ、次いで０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油懸濁物；１０．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、７０℃で６時間加熱し、冷却した。水（４ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。１０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより、１０．４ｍｇ（３４％）の所望の生成物である化合物１７０を透明なフィルム状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４７。
【０３５８】
実施例２７：化合物５２の合成：
【化３３８】
2021528427.tif 000340
スキーム１７．
【化３３９】
2021528427.tif 000341
出発アルコール４３（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、８０℃のホスホラスオキシドトリブロミド（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）で５時間処理した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去して、１７３．３ｍｇ（９２％）の臭化物を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８。
【０３５９】
臭化物（５５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍｌ；脱気済み）懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（４２．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２分間撹拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を８５℃の油浴中で９０分間加熱した。冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。すべての有機層をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２０％ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ、その後に５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用する連続的な分取ＴＬＣ精製により、生成物を単離した。９．６ｍｇの生成物（化合物５２）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．75  (s,  1H),  7．64  (d,  1H,  J=3．0  Hz),  7．51  (d,  1H,  J=9．5  Hz),  7．31  (br  s,  1H),  7．23  (br  s,  1H),  7．17  (m,  3H),  4．43  (q,  2H,  J=7．0Hz),  4．15  (s,  2H),  3．96  (s,  3H),  1．44  (t,  3H,  J=8．0Hz)．
【０３６０】
実施例２８：化合物５３の合成：
【化３４０】
2021528427.tif 000342
実施例２８の化合物を、実施例２７について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で３−シアノフェニルボロン酸を使用して合成して、実施例２８の化合物を褐色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４１。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．75  (s,  1H),  7．66  (br  s,  1H),  7．64  (d,  1H,  J=3．0  Hz),  7．61  (br  d,  1H,  J=7．5  Hz),  7．39  (t,  1H,  J=7．5  Hz),  7．16  (dd,  1H,  J=3．5,  9．5  Hz),  4．45  (q,  2H,  J=7．0H),  4．20  (s,  2H),  3．96  (s,  3H),  1．45  (t,  3H,  J=7．0  Hz)．
【０３６１】
実施例２９：化合物５４の合成：
【化３４１】
2021528427.tif 000343
実施例２９の化合物を、実施例２７について記載の合成経路に類似の合成経路において、Ｒ１＝メチルであるアルコールから出発し、最終工程で２−クロロフェニルボロン酸を使用して合成して、実施例２９の化合物を褐色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３４。
【０３６２】
実施例３０：化合物１０１の合成：
【化３４２】
2021528427.tif 000344
実施例３０の化合物を、実施例２７について記載の合成経路に類似の合成経路において、Ｒ１＝メチルであるアルコールから出発し、最終工程でフェニルボロン酸を使用して合成して、実施例３０の化合物を褐色がかった固体生成物として得て、これをクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）、次いで、分取ＴＬＣ（溶出系：４０％ＤＣＭ／４０％ヘキサン／１７％ＥｔＯＡｃ／３％ＭｅＯＨ）によって精製して、５．９ｍｇ（収率３１％）の生成物である化合物１０１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０２。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．96  (1H,  s),  7．77  (1H,  s),  7．55  (1H,  m),  7．47  (1H,  m),  7．32  (5H,  m),  4．41  (2H,  q,  J=  7  Hz),  4．17  (2H,  s),  2．53  (3H,  s),  1．43  (3H,  t,  J=  7  Hz)．
【０３６３】
実施例３１：化合物１０２の合成：
【化３４３】
2021528427.tif 000345
上記臭化物のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の懸濁液に、活性化された１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。溶液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５．９ｍｇ（３３％）の所望の生成物である化合物１０２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．96  (1H,  s),  7．78  (1H,  s),  7．49  (1H,  d,  J=  9  Hz),  7．42  (1H,  d,  J=  8  Hz),  4．43  (2H,  q,  J=  7．5  Hz),  2．53  (3H,  s),  2．44  (3H,  s),  1．45  (3H,  t,  J=  7．5  Hz)．
【０３６４】
実施例３２：化合物１０８の合成：
【化３４４】
2021528427.tif 000346
Ｒ１＝ＯＭｅである臭化物誘導体（１８ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）の脱酸素化ＤＭＥ（２ｍＬ）懸濁液に、２−クロロフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、８５Ｃの油浴中で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶出系：５％ＭｅＯＨ／４７．５％Ｈｅｘ／４７．５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．５ｍｇ（収率１８％）の生成物である化合物１０８を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５１。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．77  (1H,  s),  7．63  (1H,  d,  J=  3  Hz),  7．52  (1H,  d,  J=  11．5  Hz),  7．36  (1H,  m),  7．31  (1H,  m),  7．18  (2H,  m),  7．14  (1H,  dd,  J=  3,  9  Hz),  4．38  (2H,  q,  J=  7  Hz),  4．27  (2H,  s),  3．94  (3H,  s),  1．41  (3H,  t,  J=  7  Hz)．
スキーム１８ａ．
【化３４５】
2021528427.tif 000347
スキーム１８ｂ．
【化３４６】
2021528427.tif 000348
【０３６５】
実施例３３：化合物５５の合成：
【化３４７】
2021528427.tif 000349
化合物５８（６．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．６５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．４ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（９．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分間の撹拌後、均一な反応混合物に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、エチルエーテルから結晶化された粗固体生成物５９を得た。濾過、外気吸入乾燥により、オフホワイトの固体の純粋な生成物９．８ｇ（９６％）を得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４７）。
【０３６６】
化合物５９（９．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）溶液に、１０％湿Ｐｄ−Ｃ（１．８ｇ、１０％ｍｍｏｌ）を添加した。真空化および窒素でのフラッシングを３回連続して行った後、水素の吸収が終わるまで約４時間、不均一な反応混合物を大気圧でのバルーン水素化に供した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させて、純粋な所望の生成物６０を褐色油状物（８．６３ｇ（９６％））として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３１７］）。この生成物を次の工程で直接使用した。
【０３６７】
化合物６０（８．６３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷浴を用いて冷却し、窒素雰囲気下にてブロモアセチルクロリド（５．２ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、混合物を１８時間撹拌したままにした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗固体生成物６１を得た。粗生成物をメタノールから結晶化し、濾過し、乾燥させて、褐色固体の純粋な生成物１０．３ｇ（８７％）を得た［ＭＳ：４３９］。
【０３６８】
化合物６１（１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。混合物を室温に冷却し、無機固体を濾過した。溶媒を高真空下で除去した。得られた粗生成物６２をメタノールから結晶化し、濾過し、乾燥させて、純粋な褐色固体生成物６．４ｇ（７８％）を得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５７）。
【０３６９】
−２０℃の２．５：１ＴＨＦ／ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた化合物６２（４．４６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（９７％、１．８８ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３０分間の撹拌後、再度−２０℃に冷却した。クロロリン酸ジエチル（２．３５ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）の滴下後、混合物を、−２０℃から２５℃に加温しながら、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、イソシアノ酢酸エチル（１．９２ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その後−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＯＫ（９７％、１．８８ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。進捗をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。１：１飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチし、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、一晩風乾して、４．８１ｇ（８５％）のイミダゾール誘導体６３を黄色固体として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５２）。
【０３７０】
０℃の化合物６３（４．８１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸（１．９ｍＬ、２１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得て、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させた。粗溶液を冷却飽和ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンとの間で分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、十分な純度の３．２ｇ（９９％）の脱保護された生成物６４（褐色固体）を得て、次の工程で使用した（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２）。
【０３７１】
窒素下のクロロベンゼン（１ｍｌ）中で撹拌しているラクタム６４（５１．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（９３．０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（５２．７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１３５℃で２時間加熱した。室温に冷却したら、フェノキシ酢酸ヒドラジド（２２８．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をインサイチュでイミノ−クロリド６５に添加後、ＤＩＰＥＡ（９０ｕｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇカラム、溶出勾配として１から１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって、化合物５５としての生成物を白色固体として単離した。Ｗｔ：８．６ｍｇ。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３２。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．81  (s,  1H),  7．71  (d,  1H,  J=3．5  Hz),  7．52  (d,  1H,  J=9．0  Hz),  7．32  (m,  2H),  7．21  (dd,  1H,  J=2．5,  8．5  Hz),  7．11  (d,  2H,  J=8．5  Hz),  7．02  (m,  1H),  5．44  (s,  2H),  4．38  (q,  2H,  J=7．5  Hz),  3．94  (s,  3H),  1．39  (t,  3H,  J=7．0  Hz)．
【０３７２】
実施例３４：化合物５６の合成：
【化３４８】
2021528427.tif 000350
実施例３４の化合物を、実施例３３について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で４−フルオロ−フェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例３４の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０。1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ：7．82  (s,  1H),  7．73  (d,  1H,  J=3．5  Hz),  7．53  (d,  1H,  J=10．0  Hz),  7．22  (dd,  1H,  J=3．5,  9．0  Hz),  7．08-6．99  (m,  4H),  5．41  (s,  2H),  4．41  (q,  2H,  J=7．0  Hz),  3．95  (s,  3H),  1．42  (t,  3H,  J=6．5  Hz)．
【０３７３】
実施例３５：化合物１０３の合成：
【化３４９】
2021528427.tif 000351
実施例３５の化合物を、実施例３３について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で２−メトキシ酢酸ヒドラジドを使用して合成して、実施例３５の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０。
【０３７４】
実施例３６：化合物１１８の合成：
【化３５０】
2021528427.tif 000352
アセトアミドオキシム（８．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、Ｒｏｔａｖａｐにてトルエン中で３回共沸し、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＮａＨ（６０％鉱物懸濁物；３．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、エステル５５（２３．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間の撹拌後、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却したら、反応混合物に冷水（５ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、９．７ｍｇ（４１％）の所望の生成物を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４２。
【０３７５】
実施例３７：化合物１２８の合成：
【化３５１】
2021528427.tif 000353
実施例３７の化合物を、上記の実施例３６について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程でエステル化合物１０３を使用して合成して、実施例３７の化合物を褐色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８０。
【０３７６】
実施例３８：化合物１３０の合成：
【化３５２】
2021528427.tif 000354
実施例３８の化合物を、実施例３６について記載の合成経路に類似の合成経路において、エステル化合物１０３から出発し、イソブチルアミドオキシムと縮合して合成して、実施例３８の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０８。
【０３７７】
実施例３９：化合物１１９の合成：
【化３５３】
2021528427.tif 000355
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中で撹拌しているカルボン酸（１３．９ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ；前駆体エステル５５のＬｉＯＨ加水分解（ｈｙｄｒｏｘｙｓｉｓ）によって得た）に、ネオペンチルアルコール（３０．４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．２ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。０から８％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィ精製により、１１．７ｍｇ（７２％）の所望の生成物である化合物１１９を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４７４。
【０３７８】
実施例４０：化合物１２０の合成：
【化３５４】
2021528427.tif 000356
実施例４０の化合物を、上記の実施例３９について記載の合成経路に類似の合成経路において、最終工程で２−プロピルアルコールを使用して合成して、実施例４０の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４６。
【０３７９】
実施例４１：化合物１２９の合成：
【化３５５】
2021528427.tif 000357
化合物１０３（スキーム１８ａ）（６６．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、室温において２時間、ＬｉＯＨ（２１．４ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）で処理することによって、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（合計１．８ｍｌ、６／５／１の比）の溶媒系において加水分解した。希ＨＣｌを添加して反応混合物を酸性化した（約ｐＨ３）。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、４９．０ｍｇ（８０％）の酸を褐色がかった固体として得た。
【０３８０】
そのようにして得られた酸を０℃のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（４８．１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−ブロモスクシンアミド（９６．７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物の臭化物を、０から１３％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって白色固体として得た（化合物１２９）。Ｗｔ：２８．６ｍｇ（５３％）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７７。
【０３８１】
実施例４２：化合物１３１の合成：
【化３５６】
2021528427.tif 000358
化合物１２９（２２．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で１０％Ｐｄ−Ｃにて１６時間水素化した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、１４．９ｍｇ（８４％）のデス−ブロモ生成物である化合物１３１をわずかに黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９８。
【０３８２】
実施例４３：化合物１２２の合成：
【化３５７】
2021528427.tif 000359
酸６６のフェノキシアナログ（スキーム１８ａ、Ｒ１＝ＯＰｈ）（２０．４ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１６．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、得られた懸濁液を０℃に冷却し、アンモニア（３０ｕＬ）を滴下した。２０分間の撹拌後、氷浴を取り除き、反応を室温で１時間進めた。真空中でＤＣＭを除去することによって、反応物を濃縮した。水（３ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、１６．２ｍｇの粗１級アミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８３】
１級アミド（１６．２ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を、９５℃の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（４６．２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）で一晩処理した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、０℃に冷却し、沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、１３．６ｍｇ（８８％）のニトリル（化合物１２２）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８５。
【０３８４】
実施例４４：化合物１２３の合成：
【化３５８】
2021528427.tif 000360
ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１５ｍｌ）中で撹拌している酸６６（１５．８ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（６．０ｍｇ）を添加した。次いで、ＥＤＣ（１１．３ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒除去により、１４．４ｍｇ（８２％）のＷｅｉｎｒｅｂアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８５】
０℃のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中で撹拌しているＷｅｉｎｒｅｂアミド（１４．４ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）に、エチルマグネシウムブロミドエーテラート（３Ｍ；０．３２３ｍＬ）を添加した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗ケトン生成物を得て、これを、８％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製した。Ｗｔ：４．６ｍｇ（３４％）の化合物１２３。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６。
【０３８６】
実施例４５：化合物１２４の合成：
【化３５９】
2021528427.tif 000361
上記のＷｅｉｎｒｅｂアミド（１８．０ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）を、−７８℃において１時間、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ  ＴＨＦ；０．３６３ｍＬ）で処理し、次いで、なおも−７８℃にてロッシェル塩溶液（２０％）で一晩クエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒除去により、１３．７ｍｇの粗アルデヒドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３８７】
室温の粗アルデヒド（１３．７ｍｇ）を含むＤＣＭ（０．７ｍＬ）を、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（５４．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２０分間クエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去後、１０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣ精製により、７．５ｍｇ（５２％）の所望の二フッ化物化合物１２４を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１０。
【０３８８】
実施例４６：化合物１４２の合成：
【化３６０】
2021528427.tif 000362
０℃の上記由来のＷｅｉｎｒｅｂアミド（８．８ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．１５ｍＬ）をフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ；０．５４ｍＬ）で２．５時間処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗ケトンを得て、これをさらに精製せずに使用した。このケトンを含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）をＮａＢＨ４（６ｍｇ）で室温にて２時間処理し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗アルコールを得て、これをさらに精製せずに使用した。そのようにして得られたアルコール（１．４ｍＬ）を含むＤＣＭを、トリエチルシラン（８６．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１７１．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で４０℃にて一晩処理し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗ベンジル生成物を得て、これを、溶出剤として０から１２％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した；３．６ｍｇの化合物１４２を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０。
スキーム１９：
【化３６１】
2021528427.tif 000363
【０３８９】
実施例４７：化合物１０６の合成：
【化３６２】
2021528427.tif 000364
ラクタム６４（１８５．７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を含むクロロベンゼン（５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（３３３．３ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１８８．９ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ホルミルヒドラジド（２９６．０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（２３８．８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の撹拌後、反応物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去して、粗トリアゾール生成物を得て、これを、０から１５％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃでの溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３５．９ｍｇ（１８％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２６。
【０３９０】
上記由来のトリアゾールを含むＤＣＭ（１ｍＬ）を、０℃にてＮ−ブロモスクシンアミド（３７．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にゆっくり加温し、反応を室温で一晩進め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去して、粗臭化物を得て、これを、０から１０％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した；２２．９ｍｇ（５１％）の化合物１０６をオフホワイトの固体として得た。［ＭＳ］：４０６。
【０３９１】
実施例４８：化合物１０４の合成：
【化３６３】
2021528427.tif 000365
マイクロ波反応容器に、フェノール（２０．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、実施例４７由来の臭化物基質（２９．１ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ジエチル１，３−アセトンジカルボキシラート（１４．５ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を投入した。この容器に窒素ガスを流した。ＣｕＩ（６．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した後、ＭＷ照射条件下にて１４０℃で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去して、粗エーテル生成物を得て、これを、５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製した；６．６ｍｇの化合物１０４を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８。
【０３９２】
実施例４９：化合物１０５の合成：
【化３６４】
2021528427.tif 000366
実施例４９の化合物を、上記の実施例４８について記載の合成経路に類似の合成経路において、フェノールの代わりに３−メトキシフェノールを使用して合成して、実施例４９の化合物を黄色がかった泡沫状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４８。
スキーム２０：
【化３６５】
2021528427.tif 000367
【０３９３】
実施例５０：化合物１１２の合成：
【化３６６】
2021528427.tif 000368
化合物２（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗材料をｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体は認められなかった。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、１１２ｍｇ（収率７７％）の所望のカルボン酸生成物を橙色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３００。
【０３９４】
酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（０．２ｍＬ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．４ｍＬ；５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。得られた溶液を７０Ｃで１時間加熱した。別の０．２ｍＬの塩化チオニルを添加し、溶液をさらに３０分間加熱した。溶媒を除去した。粗材料を真空下で乾燥させた。
【０３９５】
粗酸塩化物（０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール中に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出）によって精製して、８．６ｍｇ（収率２５％）の生成物である化合物１１２を得た。［Ｍ＋１］＝３４２）。
H1NMR  (CDCl3)  δ  7．90  (1H,  d,  J=  9  Hz),  7．79  (1H,  bs),  7．63  (1H,  bs),  7．36  (1H,  bs),  3．48  (1H,  m),  2．45  (3H,  s),  1．43  (6H,  d,  J=  6．5  Hz)．
【０３９６】
実施例５１：化合物１１３の合成：
【化３６７】
2021528427.tif 000369
上記で調製された粗酸塩化物（０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に懸濁させ、２，２−ジメチル−１−プロパノール（３００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。生成物は形成されなかった。上記の溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（溶出系：７５ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）に直接適用して、７．２ｍｇ（収率３０％）の生成物である化合物１１３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．91  (1H,  dd,  J=  3,  9  Hz),  7．79  (1H,  s),  7．61  (1H,  dd,  J=  4．5,  9  Hz),  7．35  (1H,  m),  4．11  (2H,  s),  2．44  (3H,  s),  1．07  (9H,s)．
【０３９７】
実施例５２：化合物１１４の合成：
【化３６８】
2021528427.tif 000370
上記で調製された粗酸塩化物（０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させた後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、次いで、分取ＴＬＣ（溶出系：７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、８．１ｍｇ（収率３２％）の生成物である化合物１１４を得た。［Ｍ＋１］＝３８２）。
H1NMR  (CDCl3)  δ  7．91  (1H,  dd,  J=  3．5,  9．5  Hz),  7．83  (1H,  s),  7．63  (1H,  dd,  J=  4．5,  9．5  Hz),  7．35  (1H,  m),  4．77  (2H,  m),  2．43  (3H,  s)．
【０３９８】
実施例５３：化合物１３６の合成：
【化３６９】
2021528427.tif 000371
氷浴を用いて冷却された実施例５０で調製された酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮＢＳ（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃで溶出）により、９３ｍｇ（収率８５％）の生成物である化合物１３６を得た［Ｍ＋１］＝３３４）。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．87  (1H,  dd,  J=  2．5,  8．5  Hz),  7．72  (1H,  s),  7．56  (1H,  dd,  J=  6,  10  Hz),  7．33  (1H,  m),  2．44  (3H,  s)．
【０３９９】
実施例５４  化合物１３９の合成：
【化３７０】
2021528427.tif 000372
一般的なカップリング手順：化合物１３６（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含む脱気したＤＭＥ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の溶液に、フェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ  Ｃｌ２ｄｐｐｆ（５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶出系：３％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０４００】
化合物１３９を、フェニルボロン酸を用いて調製した。１０．８ｍｇ（収率５４％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３２。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．87  (1H,  dd,  J=  3．5,  9．5  Hz),  7．85  (1H,  s),  7．63  (3H,  m),  7．50  (2H,  t,  J=  6．5  Hz),  7．35  (2H,  m),  2．41  (3H,  s)．
【０４０１】
実施例５５：化合物１４０の合成：
【化３７１】
2021528427.tif 000373
３−ピリジンボロン酸を使用して、同様に化合物１４０を調製した。８．９ｍｇ（収率２７％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３３。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．86  (1H,  s),  8．63  (1H,  d,  J=  5  Hz),  8．01  (1H,  m),  7．90  (2H,  m),  7．64  (1H,  dd,  J=  5．5,  9  Hz),  7．44  (1H,  m),  7．36  (1H,  m),  2．39  (3H,  s)．
【０４０２】
実施例５６：化合物１５２の合成：
【化３７２】
2021528427.tif 000374
１−メチルピラゾール−４−ボロン酸，ＨＣｌを使用して、化合物１５２を調製した。１２．５ｍｇ（収率６３％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３６。H1NMR  (CDCl3  +  MeOD4)  δ  9．04  (1H,  bs),  7．99  (1H,  bs),  7．75  (2H,  m),  7．41  (2H,  m),  3．95  (3H,  s),  2．32  (3H,  s)．
【０４０３】
実施例５７：化合物１５４の合成：
【化３７３】
2021528427.tif 000375
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、化合物１５４を調製した。７．１ｍｇ（収率３４％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４７。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．6  (1H,  d,  J=  6  Hz),  7．89  (1H,  dd,  J=  3．5,  8．5  Hz),  7．87  (1H,  s),  7．64  (1H,  dd,  J=  5．5,  9  Hz),  7．48  (1H,  s),  7．36  (2H,  m),  2．64  (3H,  s),  2．41  (3H,  s)．
スキーム２１：
【化３７４】
2021528427.tif 000376
【０４０４】
実施例５８：化合物１１７の合成：
【化３７５】
2021528427.tif 000377
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ラクタムエステル１６’（２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ；スキーム１１に記載の１６と類似の方法で調製されたもの）を６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。溶液を窒素雰囲気下にて室温で撹拌した。ＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。さらなるＬｉＢＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物を添加し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルを添加した。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇシリカ−ゲルカラムに充填した。所望の生成物を５：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出した。アルコールを白色固体として得た（１．１４ｇ、収率６７％）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２３１。
【０４０５】
アルコール（１．１４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬの３３％ＨＢｒを含むＡｃＯＨ中に懸濁させ、８０℃で１８時間加熱した。溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。白色固体が認められた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加した。大量のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いて、固体を可溶化した。有機相を抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９３。
【０４０６】
アルキルブロミド誘導体（４．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下で７日間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０７】
０℃の１，２，４−トリアゾール（２．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７．６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。すべてのトリアゾールが溶解したら、ＰＯＣｌ３（１．１１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を、ラクタム（４．９６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移した。得られた溶液を油浴中にて８０℃で１６時間加熱した。粘稠性の混合物を、氷浴を用いて冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。これをＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６６。
【０４０８】
ＫＯｔＢｕ（１．１１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−６０℃〜−４０℃で１時間撹拌した。工程４からの上記粗１，２，４−トリアゾロ中間体（４．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を、１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカゲルカラム、７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）によって、２９６ｍｇ（４工程で収率２０％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１０。
【０４０９】
エステル誘導体（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗材料をｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体を複数回の濾過によって収集して、１７８ｍｇ（収率７５％）の所望の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８２。
【０４１０】
酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６５Ｃで３時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が不完全であることを示していた。さらなるＣＤＩ（１０ｍｇ）を添加し、溶液をさらに１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、３３ｍｇ（４２％）の化合物１１７を所望の生成物として白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８１。H1NMR  (MeOD4)  δ  8．1  (1H,  s),  7．9  (1H,  s),  7．73  (3H,  m),  7．07  (2H,  s),  2．40  (3H,  s)．
【０４１１】
実施例５９：化合物１１５の合成：
【化３７６】
2021528427.tif 000378
化合物１１７（８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８μＬ；０．０５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（８μＬ；０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、たった３０％の変換しか示さなかった。さらなるトリフルオロ酢酸無水物（３０μＬ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）を添加した。溶液は、透明になり、さらに１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、６．６ｍｇ（８３％）の化合物１１５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６３。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．17  (1H,  d,  J=  7  Hz),  7．88  (1H,  s),  7．67  (3H,  m),  2．46  (3H,  s)．
【０４１２】
実施例６０：化合物１２７の合成：
【化３７７】
2021528427.tif 000379
化合物１１５（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、１２．２ｍｇ（収率６７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９６。
【０４１３】
オキシム（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．５ｍＬ）懸濁液を１１０Ｃで１時間加熱した。次いで、溶液を１３０Ｃで１時間加熱した。最後に、その温度を１４０℃に上げ、さらに２時間加熱した。反応混合物を冷却し、反応混合物にＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、これを８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．１ｍｇ（収率５６％）の所望の生成物である化合物１２７を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０）。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．16  (1H,  m),  7．92  (1H,  s),  7．65  (3H,  m),  2．68  (3H,  s),  2．46  (3H,  s)．
【０４１４】
実施例６１：化合物１３３の合成：
【化３７８】
2021528427.tif 000380
イソ酪酸（１９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を、上記のオキシム誘導体（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移し、７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が不完全であることを示していた。別のバッチの試薬（イソ酪酸およびＣＤＩ）を調製し、反応混合物に添加し、これを７０℃でさらに１時間加熱した。ＬＣＭＳは、すべての出発物質が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させ、粗材料をイソ酪酸（１ｍＬ）中に懸濁させ、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、６．７ｍｇ（７１％）の所望の生成物である化合物１３３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４８。
H1NMR  (CDCl3)  δ  8．16  (1H,  m),  7．92  (1H,  s),  7．65  (3H,  m),  3．32  (1H,  m),  2．46  (3H,  s),  1．5  (6H,  d,  J=  7  Hz)．
【０４１５】
実施例６２：化合物１２６の合成：
【化３７９】
2021528427.tif 000381
アセトアミドオキシムを、使用前にトルエン中で３回共沸した。アセトアミドオキシム（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨの６０％油中分散物（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１５分間撹拌した化合物３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。エステルを含むバイアルをＤＭＦ（１ｍＬ）でリンスし、反応混合物に添加した。得られた褐色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱した。懸濁液を水でクエンチし、溶液を冷蔵庫内で一晩維持した。固体を複数回の濾過によって収集して、１６ｍｇ（収率３１％）の生成物である化合物１２６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．18  (1H,  m),  7．94  (1H,  s),  7．67  (3H,  m),  2．51  (3H,  s),  2．46  (3H,  s)．
【０４１６】
実施例６３：化合物１２５の合成：
【化３８０】
2021528427.tif 000382
化合物３由来のカルボン酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、３１．２ｍｇ（収率８８％）の橙色固体を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２５。
【０４１７】
上記Ｗｅｉｎｒｅｂアミド誘導体（３１．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を含む−７８℃に冷却されたＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３Ｍエチルマグネシウムブロミド（０．３１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−１０℃未満で６０分間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、１１．１ｍｇ（収率４１％）の生成物である化合物１２５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９４。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．15  (1H,  m),  7．76  (1H,  s),  7．65  (3H,  m),  3．08  (2H,  q,  J=  7  Hz),  2．44  (3H,  s),  1．22  (3H,  t,  J=  7  Hz)．
【０４１８】
実施例６４：化合物１３２の合成：
【化３８１】
2021528427.tif 000383
イソブチロニトリル（２．６ｍＬ；２９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０１ｇ、２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させた。粗材料をＥｔＯＨで洗浄し、濾過して、塩化ナトリウムを除去した。濾液を蒸発させ、トルエンと数回共蒸発させ、真空下で乾燥させて、２ｇ（６９％）のＮ−ヒドロキシブチルアミジンを得た。
【０４１９】
Ｎ−ヒドロキシブチルアミジン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨの６０％油中分散物（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。化合物３（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱した。１時間後、５０％の変換しか認められなかった。さらに１時間後、変化は認められなかった。上記の試薬（Ｎ−ヒドロキシブチルアミジンおよびＮａＨ）をさらに調製し、反応混合物に添加し、これをさらに４０分間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。懸濁液を水でクエンチした。いくらかのＭｅＯＨを添加して、完全な溶解を助け、溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃで溶出）により、２０ｍｇ（収率３８％）の生成物である化合物１３２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４８。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．18  (1H,  d,  J=  8  Hz),  7．93  (1H,  s),  7．69  (3H,  m),  3．22  (1H,  m),  2．46  (3H,  s),  1．43  (6H,  d,  J=  9．5  Hz)
【０４２０】
実施例６５：化合物１６１の合成：
【化３８２】
2021528427.tif 000384
化合物３から得られた酸（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む、氷浴を用いて冷却されたＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮＢＳ（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃで溶出）によって、５４ｍｇ（収率５３％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１６。
【０４２１】
臭化物誘導体（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（７１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃で６時間加熱した。さらなるＰｄ触媒（７ｍｇ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１２時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは、約８０％の変換を示した。さらなるＰｄ触媒（７ｍｇ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカゲルカラム、７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、２３ｍｇ（収率６９％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３４。
【０４２２】
アルキン誘導体（２３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、０ＣのＫＯＨ（４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間にわたって室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶出系：８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、８．１ｍｇ（収率４５％）の生成物である化合物１６１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６２。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．13  (1H,  m),  7．76  (1H,  s),  7．62  (3H,  m),  4．09  (2H,  bs),
3．28  (1H,  s),  2．44  (3H,  s)．
【０４２３】
実施例６６：化合物１４６の合成：
【化３８３】
2021528427.tif 000385
３−アミノ−２−メチルアクロレイン（６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨの６０％油中分散物（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１５分間撹拌した化合物１１５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、水を添加した。反応混合物を冷蔵庫内で一晩保管した。固体を濾過によって収集して、２７．５ｍｇ（収率４４％）の白色固体化合物１４６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３０。H1NMR  (CDCl3)  δ  8．66  (2H,  s),  8．15  (1H,  m),  7．89  (1H,  s),  7．65  (3H,
m),  2．44  (3H,  s),  2．36  (3H,  s)．
【０４２４】
実施例６７：化合物１５３の合成：
【化３８４】
2021528427.tif 000386
化合物３から得られた酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．２ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１ｍＬ；１３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。溶媒を除去した。粗材料を真空下で乾燥させた。粗材料をイソプロパノール（２ｍＬ）中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノールと共蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７．２ｍｇ（収率２１％）の生成物である化合物１５３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４。H1  NMR  (CDCl3)  δ  8．15  (1H,  d,  J=  8  Hz),  7．81  (1H,  s),  7．64  (3H,  m),  5．32  (1H,  q,  J=  7  Hz),  2．45  (3H,  s),  1．43  (6H,  d,  J=  7Hz)．
スキーム２２
【化３８５】
2021528427.tif 000387
【０４２５】
実施例６８：化合物１１６の合成：
【化３８６】
2021528427.tif 000388
ニトリル置換イミダゾール誘導体に至る代替経路も実行した。一例として、スキーム２２に示されているように、化合物１１６をイミノ誘導体から調製した。イソシアノアセトニトリル（２０６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−５０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（３２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５０℃で１時間撹拌した。イミノ誘導体（上記のスキーム２１に示したイミノ誘導体と同一の方法で調製されたもの）（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を−５０℃でゆっくり添加した。混合物を、１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカゲルカラム、７０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）によって、２３０ｍｇ（収率７０％）の生成物である化合物１１６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８１。H1NMR  (CDCl3)  δ  7．92  (1H,  dd,  J=  3,  8．5  Hz),  7．81  (1H,  s),  7．61  (1H,  dd,  J=  4．5,  9  Hz),  7．38  (1H,  m),  2．47  (3H,  s)．
【０４２６】
実施例６９：化合物１４５の合成：
【化３８７】
2021528427.tif 000389
シアン化物誘導体化合物１１６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。固体沈殿物を濾過によって収集して、３７．８ｍｇ（収率６８％）の所望のアミノオキシム生成物を得た。［Ｍ＋１］＝３１４。
【０４２７】
アミドオキシム（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．５뷯겼볯뢇뿦늶苣醼볯邼볯ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀迥鲿럦袐觧ꮁ볯钽볯ꢼ볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣貂苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂裥随볯겼볯袼뫦몇돧骼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隼볯隼뷯螽볯躏軧隼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯钼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼ㄹ†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㌠볯㖎‬㠠볯㖎†穈Ⱙ†躼㤸†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†〱†穈Ⱙ†躼㔳†ㄨⱈ†⥭‬㈠볯㚎‹⠠䠳‬猠Ⱙ†躼㔴†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤳㰰愯㰾䐯噉ਾ ꒂ苣ꪅ藩袼볯邼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣誸꣨ꊂ菣覃苣궂苣ꂃꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯ꞁ볯閼裥鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣ꒂ苣ꪅ藩袼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂裥随볯겼볯袼뫦몇돧骼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯袼볯醼볯覼臣肉鳦꺁铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯馼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯隼胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㜠볯㦎‰⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†‹䠠⥺‬㜠볯㢎‹⠠䠱‬猠Ⱙ†躼㘶†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㐠볯㖎‬㠠볯㖎†穈Ⱙ†躼㘳†ㄨⱈ†⥭‬㌠볯㎎′⠠䠱‬焠‬䨠‽㘠볯㖎†穈Ⱙ†躼㘴†㌨ⱈ†⥳‬ㄠ볯㒎‹⠠䠶‬搠‬䨠‽㠠†穈躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤風苣龃菣ꪂ苣랂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅蓧뒰觧袼볯躼볯趽볯覼蟦膿뛦銂볯邼裥鎖諥놆苩膵臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯颼뷯螽볯馼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯閼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼㈹†㈨ⱈ†⥭‬㜠볯㚎‹⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†躼‵䠠⥺‬㜠볯㎎‹⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㔴†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯醼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤳㰲愯㰾䐯噉ਾ 꺂藩袼볯銼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣誸꣨ꊂ菣覃苣궂苣ꂃꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣꺂藩袼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣隼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯袼볯邼볯覼臣肉鳦꺁铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯醼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯钼胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠볯㢎″⠠䠱‬猠Ⱙ†躼㈹†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㌠볯㖎‬㠠†穈Ⱙ†躼ㄹ†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†䠹⥺‬㜠볯㎎‷⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㔴†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯閼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ 鞃菣钃苣뎃藩袼볯銼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣誸꣨ꊂ菣覃苣궂苣ꂃꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣馼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂菣궃菣ꪂ菣뢅볯醼뷯겼볯궸臣뢇뿦閁臣膀볯鎼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼臣肉鳦꺁铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯閼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㜠볯㦎‱⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†ⰲ†躼‵䠠⥺‬㜠볯㢎‸⠠䠱‬猠Ⱙ†躼㔶†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㘠‬㤠볯㖎†穈Ⱙ†躼㘳†ㄨⱈ†⥭‬㌠볯ゎ‱⠠䠲‬焠‬䨠‽㠠볯㖎†穈Ⱙ†躼㘴†㌨ⱈ†⥳‬ㄠ볯㒎‸⠠䠳‬琠‬䨠‽㠠볯㖎†穈躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣邃菣뢅볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣誸꣨ꊂ菣覃苣궂苣ꂃꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣馼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂藩뢅볯醼뷯겼볯궸臣뢇뿦閁臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂裥随볯겼볯袼뫦몇돧骼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鞼볯钼뷯螽볯隼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯隼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼〹†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㈠볯㞎‬㤠†穈Ⱙ†躼㠸†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†‹䠠⥺‬㜠볯㎎‵⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㜴†㌨ⱈ†⥳‬ㄠ볯㖎″⠠䠹‬猠躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼볯隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꾼뷯ꊼ뷯袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ裢閼볯莄臣랆跥鞁臣芀뷯銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯뒼뷯貽뷯薽뷯薽뷯貽뷯辽뷯馽뷯趽뷯钽뷯馽뷯覼苣붂苣ꊂ菣覃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀苣궂菣ꂃ볯銼铧ꖝ臣ꒂ菣躃ꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦銂럦ꂊ臣膀臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽臣閼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼韃볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯螽苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ胣鞼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃臣뚺蟥覼臣骶臣ꚁ胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂볯ꎼ볯覼臣袂苣膀볯銼볯銼뷯螽볯躏軧鎼볯薼볯꺁駧늉鯥鎽臣芁苣隌郥ꦉ볯钼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯芀戼㹲䠊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㜠볯㦎‱⠠䠲‬搠‬䨠‽㠠†穈Ⱙ†躼㜸†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㈠볯㖎‬㠠볯㖎†穈Ⱙ†躼㐷†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†‹䠠⥺‬㜠볯㎎‴⠠䠳‬洠Ⱙ†躼〵†㌨ⱈ†⥳‬㈠볯㒎′⠠䠳‬猠躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈苣袃苣랂菣뾂苣궃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣鞼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣ꮐ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯鎼뷯겼胣颼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣ꊂ苣궃菣ꒂ菣ꮁ꿥鲿臣讂닧蒻觨몛뷤銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣것苣뎃볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣꺼뷯ꢼ臣隼볯薼닦궸裥ꎕ觧袼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣랂苣뎃賥ꦉꫨ躰뷤袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣誸꣨꺁苣蚁臣膀ꧨ겖臣낖臣ꪁ菣莃菣銂胣鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣것苣뎃볯銼볯趽뷯覼臣袂臣꺼뷯ꢼ볯銼볯趽뷯覼苣ꮐ苣뒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁胣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣鎁苣銂볯閼蓢ꞁ臣覂臣醼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥꺁껥蚺苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣鞲鷦首苣뒰룤ꮁ蟦膿臣鮁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣閼볯銼뷯螽볯躏軧醼볯薼볯꺁雨꒵觨몛뷤隌郥ꦉ볯钼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼㜶†㈨ⱈ†⥳‬㜠볯㦎‰⠠䠱‬搠‬䨠㤽볯㖎†穈Ⱙ†躼㔸†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†‹䠠⥺‬㜠볯㎎‴⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㐴†㌨ⱈ†⥳‬㈠볯㎎‶⠠䠳‬猠躼戼㹲 릂苣벃菣銼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯醼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ 邼蓢꺁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯銼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣覽裢낼뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯钽볯閼볯隼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣릁臣꺁菣ꪃ苣뺂菣ꮃ臣뚺꟨鞁臣覂胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯겼胣颼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁賥袐觧醼볯馀볯醼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣릲뗦궸臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣膀냦뒵苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀볯躼볯閼뷯袼迥螎볯颼볯覼臣馩觨몛뷤銂뻥ꚁ胣鎁苣銂곦꺁럥讨臣誁臣ꚁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꮼ볯钽볯閽볯隼볯隼뷯螽胣隼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ裢閼볯莄臣랆跥鞁臣芀苣붂苣ꊂ菣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂裢閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꖷ꣧醼铧ꖝ臣誸꣨鞲铧邈觧袼볯螽胣鎼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶苣뮷諥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣颼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼韃볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯钼뷯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯閼볯趽뷯袼迥螎볯鎼볯覼臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯颼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣貂臣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯钼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ볯袼볯궼†볯ꢼ볯뚺뛦膀볯躼볯隼뷯겼胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꖼ뷯꾼볯袼볯趽볯込볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣뮷諥鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣궼뷯꾼볯ꮁ뫦讁臣膀苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣꺏駧Ꞁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀鯥鎽苣늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯螽苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣薅ꇥ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣醼볯骼볯ₑ隽볯隽†볯ꢼ볯ꎼ뷯銼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣龁胣뢂苣벃菣銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯钼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ菣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣閼뷯겼臣鎼볯薼볯ꊼ뷯꺁볯莽볯ꢼ뫦늶룤ꮁ蟦膿臣鮁胣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦늶苣膀냦뒵苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯뒰뫦늶苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯钼臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣ꮃ苣ꮃ菣궃菣覃ꫨ躰뷤袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀맦醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯ꚧꫥ辇볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂냦ꂴ鯩늛냦许臣隼볯芙雩릒详鞁臣芀蟦膿뛦銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣螤闦麛臣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯鎼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯躼볯趽뷯袼볯ꖷ꣧ꞁ迥螎볯銼볯覼臣肉鳦꺁铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯醼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯銼胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠볯ゎ‹⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㐷†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㖎‶⠠䠳‬洠Ⱙ†躼〹†㈨ⱈ†⥭‬㈠볯㒎′⠠䠳‬猠Ⱙ†躼㤲†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯閼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ ꖻ룤꺁臣誁苣膀賥袐觧醼볯醼臣麡볤꺁触閳臣隌郥ꦉ볯鎼볯銂郥邈臣龁볯邼蓢꺁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯馼볯銼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ뷯銈볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꖼ뷯袼볯躼볯趽볯膀볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣馁臣ꚁ臣袃菣ꊂ苣벃菣貁뫦ꎧ臣龁苣膀볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦃ苣뾂菣ꢂ苣蚃菣袼볯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂닦뒵룤ꮁ臣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂胣랰뗦銂铧蒁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뒰苣뮷諥鞁臣芀臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧ꮁ苣誂胣醼볯邼볯螽볯躏軧颼볯薼볯꺁ꧦ늉鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀戼㹲ꮼ볯钽볯閽볯隼볯颼뷯螽胣閼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ裢閼볯莄臣랆跥鞁臣芀苣붂苣ꊂ菣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂裢閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꖷ꣧醼铧ꖝ臣誸꣨鞲铧邈觧袼볯螽胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶苣뮷諥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣颼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼韃볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯钼뷯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂胣醼볯邼볯螽볯躏軧馼볯薼볯꺁铧邈觧銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣릂菣ꮃ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚁ껥ꦸ臣릒详閁苣龁蓧뒰볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣겼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯궼†볯ꢼ볯뚺뛦膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣뮷諥鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣궼뷯꾼볯ꮁ뫦讁臣膀苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣꺏駧Ꞁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀鯥鎽苣늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯銼뷯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ藥ꮡ臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯邼볯醼†뷯込뷯ₖꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯薽볯ꢼ臣뚺蟥鞁臣芀苣ꪂ菣ꮃ苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯鞼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯趽볯꺁볯鎼볯ꢼ볯銽臣ꆼ뷯꾼볯뚺뛦궸臣뢇뿦閁臣膀볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺뛦銂胣랰뗦銂铧蒁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣붊蟥鞁볯鎼韃볯膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀菣ꮃ苣뎃臣놅鋨몙臣ꚁ胣醼볯邼뷯螽볯躏軧颼볯薼볯꺁菣벃苣ꖃ臣몛뷤銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ菣궂菣隃菣龃菣颪냥鎽볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯ꚧꫥ辇볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂냦ꂴ鯩늛냦许臣钼볯芙雩릒详鞁臣芀蟦膿뛦銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂ꓨ낕鯥꺁裥随볯겼볯袼뫦몇돧醼볯鞼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃볯뚺蟥뮳볯骼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯뚺蟥뮳볯骼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钼볯醼뷯螽볯躏軧醼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯鎼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼㐸†ㄨⱈ†摤‬䨠‽㈠볯㖎‬㤠†穈Ⱙ†躼〷†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㖎‴⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†ⰵ†‸䠠⥺‬㜠볯㎎‰⠠䠱‬洠Ⱙ†躼㈴†㌨ⱈ†⥳㰬牢ਾ†躼㠲†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯骼賥袐觧醼볯钼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ 颼볯莄臣ꂊ蛧閁苣龁胣릂苣벃菣銼볯ꮁ꣨覼臣늼볯ꢼ臣芁苣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣궃菣覃ꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁볯钽볯ꢼ볯醼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀雦龁臣뾪ꏨ閁苣龁볯궼臣꺼뷯꾼볯钽뫦늶볯鞼볯캕겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣醼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣鞲鷦首苣ꖼ뷯꾼볯莽룤ꮁ蟦膿臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯袼迥螎볯銼볯覼臣肉鳦꺁铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯钼苣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯邼胣㲂牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯隌郥ꦉ볯鎼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅볯隼볯隼뷯膀볯閼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯馼볯銼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯ꊼ뷯袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯꒼볯ꦼ볯醼볯躼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀듧醼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ胣銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯閼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼뫦늶苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ믦许臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯邼볯趽볯覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯겼볯膀臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣蚠곦鞴뗦鞁臣芀곦蒁臣膀鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣뚺ꫥ銂駩뮎臣ꚁ胣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤銂뻥龁胣鞽뷯骼볯躼볯螽볯鞼볯薼볯芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥ꦸ臣ꢼ볯ꆼ뷯込볯ꢼ볯込볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯醼볯邼볯閼볯込볯閼뷯겼볯꺁뫦銪럦袐觧ꮁ蟦膿臣貂胣릒详閁苣龁菣袃菣馃菣벂菣ꊂ菣궃苣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯躽닧ꮜ苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼駦鎖臣辂臣ꎁ臣鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣랆跥鞁胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣뒼볯ꚼ臣ꪃ菣릂臣膀郥辂臣龁뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀뷯ꢼ臣鞼胣颼臣钁臣讂臣ꞁ胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣ꮁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂臩낉臣ꆳ닦貁뷥邈臣貂臣蒁苣蚁臣蚂臣辁苣躅蟩ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯钼臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪駩뮎臣袂苣膀닧ꊂ菣뎃铧邈觧銂髦邤觨꺁닧肝胦骃菣릂菣ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鞽뷯骼볯躼볯螽胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤風铧ꖝ臣ꊂ菣ꪃ菣袼볯躼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯鎼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣랰뗦銂铧蒁臣랆跥鞁胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ苣궃菣覃볯钼볯颼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀냦뒵苣随苣꒙臣膀럦袐觧銂볯銼駦鎖胣릒详鞁臣뺁臣ꮁ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣龔裦ꦉ臣芁苣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣閼볯隼뷯꺁铧邈觧銂ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꒱苣뒰뇥讁苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪駩뮎臣袂苣膀볯躼볯螽臣閁苣ꪁ苣龔裦ꦉ苣ꆳ닦뚊ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀郥袨뷯钽볯醼볯螽볯醼볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蟨隌觧袼볯醼뷯覼臣꒼볯ꚼ볯閼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯醼뷯膀볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣钼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆄꧦ몛뷤銂뿦ꖈ臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀냦込볯薽볯ꢼ볯隼볯込볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀볯ꎼ볯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁볯袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩鞁臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁뻥膀볯讁苣閼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣꒼볯궼苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ胣鎼볯銼뷯袼볯隼볯覼臣鞼鏥ꦃ苣뾂菣銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†裢銼볯莄臣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣貂胣릒详閁苣龁菣꾂苣ꂃ볯醼볯鎼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣膀뷯銈볯閽볯ꮼ볯邼볯隼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣銈볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖臣릒详貾胣꾂菣궃菣뎃藩뢂苣膃菣袼볯躼볯馼뷯겼胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣랷郥ꦉ苣膀裢銼볯莄臣覂볯邼蓢ꮁ諥ꦸ臣ꪁ臣覂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣ꒂ苣랂苣躃藩뢅苣膃菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀뷯銈볯閽볯ꮼ볯邼볯隼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀룦ꚺ苣꒮룦ꮁ裥钁臣鮁臣貁苣膀鋦貋苣肸駦骶臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁볯袐苣鮁臣覜ꧦ뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꒙軥ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣醼볯讁苣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂볯ꎼ볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀뷯钽볯邼볯颼볯醼뷯袼볯鞼볯覼臣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢꺁룤風铧ꖝ臣ꒂ菣肃苣벃菣ꢂ苣蚃菣袼볯隼볯趽뷯覼苣ꮐ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼볯ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣貾胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣鎼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾臣膀臣貂苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣鎁苣ꮁ胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣貾胣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀룤ꢃ臣뒰뇥꺁뷯ꢼ臣膀ꇥ몟胦ꞁ臣讂臣ꒈ껥閁苣膀臣貂苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁볯ꎼ볯뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꒙軥ꮁ苣誂胣邼볯閼볯螽볯醼볯邼볯覼臣ꦃ苣뾂菣銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꫧꂴ룤꺁苣궃菣馃菣벂菣袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂胣ꦃ苣뾂菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈菣ꮃ苣뢂菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂볯鎼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁苣膀菣Ꞃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃볯醼볯馼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣貾胣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯钼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯邼볯莄臣隼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯뒰뫦늶볯銂럦ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣鮼郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧貾胣邼臣覂볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꢔ臣讂볯뎼볯꾼菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂苣膀铧邈觧銂胣蒻觨貁臣ꎁ臣閃苣ꮃ菣뚊鯥鎽臣鞁臣鞽뷯骼볯醼볯躼볯趽뷯袼볯隼볯覼臣隌郥ꦉ볯鎼볯銂跥ꊛ臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣膃菣ꢂ苣蚃菣隌郥ꦉ볯鎼볯袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뒼볯ꚼ볯뒰볯궼뷯꾼볯袼郥袨볯躼볯趽볯膀볯込볯込볯꺁꿦覼臣뚺ꫥ뮳苣膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯芙雩膀볯覽볯ꢼ볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀듧邽볯鎼臣뢅胦隌臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣龁胣뒰臣꺁듦蒵臣袂臣뺹蟧貾胣醼볯馼볯鎼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁藩銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥ꦸ臣꒼볯궼볯邼볯醼뷯貽볯궸臣릒详鞁臣蒁苣뢅볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯袼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯銼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣鮼냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧ꦉ苣뺿臩鞁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣颼볯鞼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁苣붂菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ賥袐觧醼볯隼苣蒻觨貁臣ꎁ臣ꆳ닦뚊鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯钼胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃苣龃菣ꪂ苣랂菣袼볯邼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂菣ꮃ苣뎃룤ꞁ볯麛藥뢲臣膀苣膃菣ꢂ苣蚃菣隌郥ꦉ볯鎼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣뒼볯ꚼ볯邼볯鎼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀볯膽볯隼볯薼닦뢇뿦ꦉ볯钼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뫦銪苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁胣뒰볯醼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿觧銂苣ꢂ菣膃臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯趽뷯袼볯馼볯覼臣ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯鎼볯銂럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼볯隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤颼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯銼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀苣뮂菣ꊂ菣覃苣궂苣ꂃ臣ꎻ苣誂臣ꒂ苣隃菣ꮃ苣龃菣ꪂ苣랂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯鎼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯閼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥ꦸ臣꒼볯궼볯邼볯鞼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣蒁苣膀룤風臣龮雦设볯醼臣뾪ꏨ鞁臣뢅볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯莄臣랆跥鞁胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯邼볯醼볯銼뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀鋦貋苣肸駦骶臣ꪁ臣覂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀냦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鎼볯蚈雩膍裥ꮁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣閼볯躼볯趽뷯袼볯閼볯覼臣醼듧ꊂ菣覃苣邤觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨놔鷦꺁苣龃菣袼볯醼볯醼뷯螽볯銂胣馼볯莄臣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼臣醼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣覂胣趏뿥ꦉ苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣钼볯躼볯趽뷯袼볯閼볯覼臣讃菣ꪃ菣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯閼볯銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯鎼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯鞼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ 뢸뫥閃菣릂苣薆臣讃菣ꪃ菣袼볯閼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯邼볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣膀蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂냦袼볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣薶鿩ꊳ蟥蚐臣ꚁ럦袐苣ꦊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀볯莄臣랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀蛥뒰볯醼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯邼볯颼뷯螽볯颼볯薼볯꺁믤ꂊ觧銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ苣ꪅ藩袼볯醼볯钼뷯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯颼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣銼駦鎖蟥蚐臣龁胣꺼裢銃菣궃苣랂苣ꮃ菣궂苣龃菣颻諥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣覂臣讂苣붂藩뢅볯邼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁볯袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣蚈迥뒼볯ꎼ볯閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼臣ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣隌郥ꦉ볯钼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯颼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰸愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯隼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤颼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣ꒂ苣ꪅ藩꺁믤辂苣ꮁ藩뢅苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤颼볯꺁賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯鞼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤颼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣ꒂ苣ꪅ藩꺁믤辂苣ꮁ菣궃菣ꪂ菣뢅苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤颼볯꺁賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯钼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ 袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꆄ냦ꦉ볯醼볯隼볯馼뷯螽胣邼볯馼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뢇뿦閁苣膀鋦貋臣貂臣꺼裢銃菣궃苣랂苣ꮃ菣궂苣龃菣颻諥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿觧銂볯芙雩鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣貂臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀菣벃苣袃苣鞾臣膀臣貂臣躽볯閽볯ꢼ볯閼뷯貽볯誁苣뎁볯꾼볯莽볯邼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣蚈迥뒼볯ꎼ볯閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣膀볯醼볯閼뷯螽볯閼볯薼볯꺁触鮜臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ苣誃菣낂賥袐觧醼볯馼苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀戼㹲 릂苣벃菣銼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤颼볯骼賥袐觧醼볯銼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 銈볯邼蓢꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯邼볯颼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣蒁苣ꦃ苣뾂菣隼볯袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣钽볯閽볯ꮼ볯銼볯邼볯銼뷯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀苣궃菣ꪃ菣뢅苣ꢂ菣ꮃ볯鎼볯鞼볯鞼뷯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖臣醁臣颼蓢ꮁ苣ꎁ臣誂諥ꦸ臣龁뻥膀裢銼볯莄臣랆跥鞁臣芀볯躼볯隼뷯겼볯銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣ꒂ苣랂苣誃菣袃볯ꪼ볯ꎼ볯醼볯馼볯貼볯馼볯醼볯邼苣芏藧꺁臣ꢁ볯醼볯₭뒼볯ꚼ뫦늶臣鞁臣뾪ꏨ覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뷯ꊼ뷯꾼볯袼볯鎼볯躼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣肸駦蚂臣辁苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁苣膀铧邈觧銂胣邼臣覂볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뺋藩뚺蟥銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣颍鯩馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣銼볯隼볯邼뷯螽臣ꒂ菣肃苣벃菣龔裦ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 誸臣鞾苣貂臣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯鎼뷯貽볯궸臣릒详鞁臣芀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣뢅볯醼볯邼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣鮼냦꒱苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯銼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁볯ꎼ볯뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뫦銪苣꒙軥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣銼볯颼볯鞼뷯螽臣鞲菣꾂苣ꂃ铧邈觧銂믩늉臣讁臣龁雨螉諧몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许臣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯邼볯钼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂胣誸臣鞾苣貂臣ꦃ苣뾂菣袼볯銼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈菣ꮃ苣뢂菣袼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣궂苣ꦡ賥ꪃ菣袼볯馼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣袼볯邼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣ꖼ뷯꾼볯莽臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁볯钽볯ꆼ뷯뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁苣膀볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뺋藩뚺蟥銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂胣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯隼볯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯钽볯醼볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯馼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣Ꞃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣ꎻ苣誂臣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯邼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯馼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣Ꞃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣ꎻ苣誂臣ꆃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤馼볯骼賥袐觧醼볯閼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ 馃菣뢂菣ꪂ苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁ꫨ붣볯ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣邼蓢꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣蒁苣馃菣뢂菣ꪂ苣랂藩뢅볯醼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣랰뗦銂迥誂駩趁胣醼駦鎖鋦貋臣骶臣龁胣鞾苣貂臣膿臣龁뫦늶苣膀껥ꦸ臣뒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂菣覃菣뢂菣袼볯躼볯銼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁臣芀볯隼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ苣ꦃ菣벃臣鞁胣鎁苣ꮁ냦袼볯銼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁볯ꎼ볯뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀볯躼볯邼볯螽볯鞼볯薼볯꺁菣覃菣뢂菣銂胩躘臣颲꣧Ꞁ닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁苣銂胣뾽铧馁苣趉臣膀菣ꮃ苣뎃룤ꞁ闦麛胣놅닦鞁臣芀戼㹲龮雦设볯銼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤颼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤馼볯骼賥袐觧醼볯隼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰶愯㰾䐯噉ਾ 誸꣨놔鷦꺁賥袐觧醼볯閼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣ꚁ볯邼볯낼뷯銈볯袼꟨銪볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣銼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꚧꫥ銂胣뮂菣ꒂ菣ꞁ臣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣뺿뛦ꮁ胣莿볯ꎼ뷯袼볯躼볯馼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臩낉蟩꺁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뒰뫦늶볯銂럦ꂊ臣膀뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁鳦龩뫦늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣膀볯閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯銂铧蒁苣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯꺁볯骴苣龃菣袼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯覼苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁臣醼듧ꊂ菣覃苣膀볯邼蓢꺁苣궂苣ꦡ賥ꪃ菣袼볯钼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣醼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀蛥뒍臣龁苣膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣鮼냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼韃볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뫦늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣膀볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣閼볯銼뷯螽臣肉鳦꺁菣袃菣ꮃ铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯隼苣붙觨鶇諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀戼㹲 릂苣벃菣銼볯㲖牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤馼볯骼賥袐觧醼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ 銈볯邼蓢꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯궼볯袼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂菣꾂苣ꂃ볯銼볯銼볯銼볯螽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣膀뷯ꊼ뷯꾼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀苣궃菣ꪃ菣뢅苣ꢂ菣ꮃ볯醼볯隼볯螽胣馼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖臣醁臣颼胣醼볯莄臣蚂臣辁苣ꂊ룦鞁臣貾胣銈볯邼蓢랆跥鞁臣芀볯邼볯邼뷯貽볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣ꒂ苣랂苣誃菣袃볯ꪼ볯ꎼ볯醼볯馼볯貼볯馼볯醼볯邼苣芏藧꺁臣ꢁ볯醼볯₭뒼볯ꚼ뫦늶臣鞁臣뾪ꏨ覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뷯ꊼ뷯꾼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂苣ꎁ臣誂룤ꦙ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯銼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁苣膀铧邈觧銂胣醼볯讁苣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂볯ꎼ볯꺁该超뫦몇苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ跥ꊛ臣ꚁ胣醼볯邼볯螽볯鎼볯薼볯꺁苣龃菣뺂菣ꮃ铧邈觧銂믩늉臣讁臣龁돦ꮲ諧몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 誸臣鞾苣貂臣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯醼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣芀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣貾胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯閼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣鮼냦꒱苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯銼韃볯ꞁ諦몇臣鮼郥辂臣龁볯ꎼ볯뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣龜ꧧ궸臣꺁뫦銪駩뮎臣袂苣膀볯躼볯鞼볯螽臣鞲菣꾂苣ꂃ铧邈觧銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 銪듧낛鯥鞰룤꺁苣궃菣馃菣벂菣袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣릒详鞁臣蒁苣膀룤ꞁ뻥覂苣龁菣꾂苣ꂃ볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈菣ꮃ苣뢂菣袼볯馼볯隼뷯螽胣邼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣궂苣ꦡ賥ꪃ菣袼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볯閼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁苣膀볯鲀볯鎼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뺋藩뚺蟥銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣膀铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧醼볯馼苣邤觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣랼뷯骼볯钼볯鎼뷯螽볯銼볯薼볯芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯颼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤馼볯骼賥袐觧醼볯醼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯閼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤馼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣ꆃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣ꎻ苣誂臣閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯閼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯钼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯隼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯钼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ苣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯鞼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯钼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣躃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯颼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯钼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤馼볯꺁賥袐觧銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯钼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯邼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣ꪃ苣ꮃ苣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣뾪ꏨ骼苣膃菣鎼裢钃菣뢂菣ꪂ苣랂苣뮂苣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣覃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯邼駦鎖諥놆臣膀蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣붙觨몛뷤銂냥辇臣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯뚺뛦ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣낹苣钿臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뫦늶苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀볯鞼볯趽뷯꺁触鮜臣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣议闧뒰裥銂菣ꮃ苣뎃룤꺁藥뢲臣袂臣ꚁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤醼볯邼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤馼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣ꆃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣ꎻ苣誂臣鎼裢钃菣뢂菣ꪂ苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯邼볯꺁賥袐觧銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼볯隌郥ꦉ볯鞼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤醼볯醼臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤馼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁郥邈뗧꾷臣麡볤꺁郥邈뗧꾷臣誁臣ꚁ胣ꆃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃臣ꎻ苣誂臣醼裢誃菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣龮雦设볯邼볯꺁賥袐觧銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼賥袐觧醼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈴㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯邼볯꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯钼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣袐裦貵럨ꮁꇩ벼臣袐裦貵럨ꮁ臣蒁臣膀菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣ꊅ藩銃菣ꦃ苣覃苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣膀껥붖뻤醼볯銼臣隌郥ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼賥袐觧醼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ 銪듧낛鯥鞰룤꺁苣궃菣馃菣벂菣袼볯躼볯邼뷯貽볯궸臣릒详鞁臣蒁苣膀苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ菣꾂苣ꂃ볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈菣ꮃ苣뢂菣袼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꪂ苣랂ꇥ隌菣뎃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鎼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣膀곦蒁臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀뷯銈볯閽볯ꢼ볯邼볯鎼뷯貽볯膀臣袂臣銼裢銃菣궃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣袼볯醼볯鎼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閼볯莄臣醼駦鎖諥ꦸ臣龁뻥膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾胣肜뻥ꮁ볯邼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣覂胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣膀볯讁苣銼볯薼臣궼뷯꾼볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯꺁该超뫦몇苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ胣肉鳦꺁菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ铧邈觧銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯钽볯醼볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯貽볯궸臣릒详鞁臣蒁苣膀룤風铧ꖝ臣銃菣궃苣랂菣膃菣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯颼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苣꾂菣骃菣膃菣隃菣龃菣袼볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꢼ볯낼볯袼볯隼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯膽볯袼볯邼볯뢇뿦ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥膀迥鲿觧銂볯邼볯莄臣隼駦鎖諥놆臣膀蛥뒍臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣莿룧閁苣龁뿦늶臣膀볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣閼볯閼뷯螽볯銼볯薼볯꺁触鮜臣ꢂ菣蚃菣隌郥ꦉ볯鞼볯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀戼㹲 릂苣벃菣銼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯钼볯隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣뎃苣ꮃ苣ꪃ苣誃菣袃ꇥ뢅ꇥ袼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀볯꒼볯躼볯ꎼ뷯袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀苣뢅볯醼볯钼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣꒼볯궼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼볯ꞁ볯芙雩膀곦蒁臣膀볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯钼臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸苣誂胣鎼볯颼볯螽볯躏軧颼볯薼볯꺁菣ꮃ菣ꮃ賥낂菣랂菣銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯醼볯醼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鮃菣龃菣隌苣ꪃ苣뎃ꫨ躰뷤袼볯螽胣閼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢閼볯莄臣랆跥鞁胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯趽볯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢閼볯ꎼ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦꾁胣ꆷ뗨邤觨ꮁꓥ辂臣龁胣鎁苣銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀볯邼볯궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩肿臣辁鋦貋臣龁胣覜ꧦ뢛苣銼鯥蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯钼臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩鞁臣莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣肉鳦꺁苣붂苣ꊂ菣ꊅ藩馃菣뢂菣銂껥辇髧躏軧ꞁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢꺁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯馼볯钼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣覽裢낼뷯㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯钽볯銼볯閼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣릁臣꺁菣ꪃ苣뺂菣ꮃ臣뚺꟨鞁臣覂胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯겼胣钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀菣꾂苣ꂃ苣릂菣ꮃ볯隼胢袼볯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣릲뗦궸臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣膀냦뒵苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뒰苣뮷諥鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣钼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧ꮁ苣誂胣ꆷ믩늉鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁볯궼볯醼볯鎼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ苣랂苣躃藩뢅菣뎃苣ꮃ볯颼볯銼뷯螽胣閼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ裢閼볯莄臣랆跥鞁臣芀볯꾼뷯ꊼ뷯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂裢閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣誸臣뾪ꏨ閁苣龁菣ꪃ苣뺂菣ꮃꫨ躰뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂裢閼볯莄臣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦銂럦ꂊ臣膀臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃볯鎼韃볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뿦꺸臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯钼뷯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯颼볯趽뷯袼迥螎볯隼볯覼臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯讼볯鶼볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃꫨ躰뷤袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣뾹볯蒽볯ꎼ볯隼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣뢇뿦늶苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣莿룧鞁臣芀蓨馃菣뢂菣隌臣貂臣鞲铧邈觧袼볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯隼볯覼苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁볯궼볯醼볯鎼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뢅볯閼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣ꎼ볯ꦼ볯馼볯醼뷯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦늶苣膀냦뒵苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ뫦늶볯隼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀뿦꺸臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣ꚁ胣钼볯銼뷯螽볯颼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣袼볯讼볯鶼볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯骴苣龃菣颪냥鎽볯钼볯銼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼볯캐겼胣醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣馼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂胣랰뗦銂铧蒁臣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣鎼볯颼뷯螽볯躏軧鞼볯薼볯꺁触鮜臣랂苣뎃賥ꦉꫨ躰뷤銂뻥龁胣袼볯讼볯鶼볯閼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ菣隌觧颪냥鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀蟦膿뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀듧閼볯薼臣覤迦銂ꓧ鞁臣芀臣覂臣讂菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣覂臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧ꮁ苣誂胣醼볯閼뷯螽볯躏軧颼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯궼볯醼볯鎼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊅ藩袼볯躼볯銼뷯겼胣鎼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂胣ꪂ苣랂菣颪냥鎽볯醼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣閃菣릂苣ꮁ돦躁뻨뾁胣鞼볯ꎼ臣醼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲鷦首苣ꊅ藩袼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧邝雦銂胣뒰臣놅臣ꦑꃧ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣醼볯钼뷯螽볯颼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯讼볯鶼볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣릂菣ꮃꫨ躰뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀臣辁苣讁臣隻臣꾉铧邈觧誁苣뎁臣辁苣讁臣议闧몇駧ꦉ돨ꢁ臣节臣膀듧鞼볯薼臣覤迦銂ꓧ鞁臣芀臣覂臣讂냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ臣覂臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣뚺뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧ꮁ苣誂胣銼볯趽뷯袼迥螎볯閼볯覼臣肉鳦꺁苣ꮃ苣벃菣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯궼볯醼볯鎼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뎂菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃볯醼뷯겼볯뢇뿦늶臣膀볯꾼볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣랰뗦銂铧蒁臣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣莿룧鞁臣膀볯銼뷯螽볯躏軧馼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯讼볯鶼볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣ꮃ菣궃菣覃ꫨ躰뷤袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂郥肂菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯颼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뢂苣궂苣뎃볯醼뷯겼볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯钽볯膽뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣莿룧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뚺蟥뮳볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣閼뷯螽볯躏軧銼볯薼볯꺁触鮜臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯隼볯銂뻥龁볯궼볯醼볯钼볯邼볯芀㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†躼㜸†ㄨⱈ†⥳‬㜠볯㚎‵⠠䠱搬‬䨠‽㌠볯㖎†穈Ⱙ†躼㜵†ㄨⱈ†Ɽ†㵊†〱†穈Ⱙ†躼㐲†ㄨⱈ†⥭‬㜠볯ㆎ‹⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†‹䠠⥺‬㘠볯㞎‷⠠䠱‬搠Ɽ†㵊†躼ⰵ†躼‵䠠⥺‬㘠볯㞎′⠠䠲‬洠Ⱙ†躼㘲†㈨ⱈ†⥳‬㌠볯㦎‷⠠䠳‬猠Ⱙ†躼㠴†㌨ⱈ†⥳볯઎䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯閼胣鎼볯鎼臣袐裦㲐牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯袼苣膃菣醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣銈苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯꺁郥邈胣㲂牢ਾ†볯邼볯邼뷯겼臣ꆄ냦뒼볯ꚼ臣隃菣ꊃ藩뢅苣膃菣袼苣궂菣ꂃ볯颼볯袼볯邼볯邼뷯趽胣閼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯螽뷯膀볯馼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼뷯趽胣閼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯ꢼ볯袼볯邼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銪듧낛鯥鞰룤邼蓢ꞁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꂊ룦鞁胣肸駦릒详鞁臣芀菣ꦃ苣뎃苣蒴볯邼볯趽볯뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃듧醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣苣膀苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뺋藩骼볯邼볯颼볯讁苣閼볯骼볯邼뷯込뷯꺁藩뢅苣膃菣骼菣궂苣뎃볯銂뷤ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀볯躼볯螽뷯袼迥螎볯邼볯銼볯覼臣ꊂ菣궂菣隌铧邈觧銂蓧늉뛦鎽臣鞁臣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀戼㹲ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽뷯膀볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯邼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣銼볯꺁볯膽볯ꢼ볯颼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣钼볯躼볯趽볯覼냦뚺뛦銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꂊ룦鞁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蒴볯閼볯邼뷯겼臣뒰臣貸蟩鞁胣랰뗦궸臣랆跥鞁胣銼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶苣뾽铧鞁臣膀듧邽볯閼볯邼胣钼볯閼臣ꞁ룤貒臣龁胣躁觥ꪁ냦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀ꧧ鞰苣膵臣ꚁ胣붙觨몛뷤覲鳦銂뻥龁胣몛뷤銂볯閼볯醼볯隽볯隽臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣ꚁ胣鞼볯醼뷯趽臣ꮂ菣鲃菣뢅苣붙觨覲鳦袼郥뾹胦覼臣鞁臣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯銼볯颼볯龮룦ꒀ볯銼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤風賥袐觧袼볯躼볯螽뷯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣隼볯醼볯螽뷯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁볯銈苣궃菣ꒂ苣袃藩ꆄ냦ꦉ苣鞼볯躼볯趽볯꺁뷯銈苣랂菣뎃룤ꞁ럦袐臣膀볯钼볯莄臣鎼駦鎖苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣鞲铧邈觧銂菣뾂菣벃菣讁苣趆뗧뚙臣龁胣颼볯閼뷯趽臣鞼裢꾂菣궃裢钼裢뮼볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣벂菣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃苣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯躏軧鞼볯躼볯薼볯芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨馃菣뺂苣ꊂ苣钃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯螽뷯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ볯込볯궼볯袼볯鞼볯銼볯醼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀裢銼볯莄臣랆跥鞁臣芀뻥覲賥ꮂ菣Ꚃ菣銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覃닧ꮜ볯醼볯馼뷯趽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯邼볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎼볯醼뷯趽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣궃菣鮃苣閃苣벃菣銂胣趏뿥랷郥ꦉ臣銈볯邼蓢ꞁ믦许臣膀볯芙雩ꞁ볯鲀볯莄臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯躼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯躼볯螽뷯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽臣ꒂ苣랂苣躃藩뢅苣膃菣銂迥鲿럦袐觧ꮁ裢銼볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢뺁臣閁苣ꮁ蛥뒍臣龁胣醼볯馼뷯趽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯꺁뻥覲賥ꮂ菣Ꚃ菣銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覃닧ꮜ苣銈볯颼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣蚂臣辁苣ꢁ諥ꦸ臣讂臣ꢁ臣袂苣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎓銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂藩뢅苣膃菣讁苣趆뗧뚙臣ꚁ胣銼볯銼뷯趽臣ꢂ菣ꮃ볯銼裢꾂菣궃裢颼裢뮼볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯蚃菣ꦃ菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀곧銼臣躏鯩ꦉ苣趯뛦讁苣鞾臣膀臣覂臣鎼볯閼뷯꺁铧邈觧銂뻥龁볯躏軧隼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ뿤랭鿥銂胣誸꣨隌郥ꦉ볯銼볯銼뷯趽胣钼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯銼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣꺁뻥膀볯閼볯邼뷯겼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩誁苣뎁볯躼볯閼뷯趽胣馼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ駩뮎臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룤貒臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯螽뷯꺁苣膃菣醼볯銈苣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯蚃菣ꦃ菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂鯥鎽铧邈觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†곧醼臣ꖷ꣧ꮁ臣蒁臣膀룤風铧ꖝ臣ꢂ菣ꮃ볯銼裢꾂菣궃裢馼裢ꪂ苣붂裢銼볯钼볯颼裢袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯颼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵붼菣袃菣螃苣銈볯袼볯钼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯醼볯馼뷯趽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣銼볯躼볯趽볯꺁苣궃菣馃菣벂菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鶁臣貾胣銼볯閼볯螽뷯膀볯颼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣ꪃ菣膀볯躼볯銼뷯趽胣馼볯鎼볯趽뷯辽뷯꺁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩蒂뗦鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀듧閼볯薼臣몇駧ꦉ돨貁鳦趏뿥꺁臣뺁臣芁苣鎁臣銂ꓧ馁胣醼볯隼볯螽뷯膀볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯꺁臣覂臣讂볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣ꪃ菣誁苣뎁볯躼볯閼뷯趽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣膀迥鲿럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣閁苣ꮁ럦ꂊ臣膀볯鎼볯莄臣醼駦鎖苩膵臣龁胣겼볯궼볯꾁胣蒴볯邼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꪜ迥鲿臣뺁臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣芀臣覂臣邼볯颼볯螽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽臣钼볯꺼볯꺼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣讃菣뎃볯袐꣨隼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯躼볯颼뷯趽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯꺁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袐꣨鎼뷥辇볯銂胣趏뿥랷郥ꦉ臣꒮룦ꞁ臣覂臣뮷諥鞁胣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩蒂뗦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 견볯꺁럥讨臣誁臣ꚁ胣钼볯隼볯螽뷯膀볯钼볯鞼볯趽뷯辽뷯꺁菣袃苣랂藩뢅菣覃菣뢂菣袼郥袨볯躼볯鎽蟩覼胣鶁臣貾胣鞼볯鞼볯螽뷯膀볯馼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂胣趏뿥랷郥ꦉ臣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣膀볯邼볯莄臣醼駦鎖苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼듧銼볯躼볯趽볯覼臣궸鋥鞁臣芀鳦龩觧銂藩뢅苣膃菣袼볯閼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣鶁臣貾胣꒼볯궼볯閼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯覜ꧦ꒱苣膀룤뚺胦袲껦ꦉ볯邼볯颼볯閼뷯趽臣钴닧ꪁ铧邈觧覼苣뺿臩馁苣鎁臣ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뮧该뢛볯邼臣覂볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣閁苣ꮁ볯躼볯螽뷯꺁믩늉鯥鎽苣鞾臣芀鳦貾臣銼럥讨臣ꒁ臣ꚁ臣궸雩鎽볯袼苣膃菣醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼裢颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯꺁郥袨迥螎臣膀볯銼볯閼볯薼臣芁臣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯钼볯龮룦ꒀ볯鎼볯钼볯醼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꊼ볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣銈苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩覼臣袐裦芀戼㹲 궸雩鎽볯袼볯躼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯薽볯ꢼ臣랷郥ꦉ볯鎼볯銼볯钼볯颼볯颼볯邼뷯込뷯ₖ趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽臣겼뷯꾼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣뢅胦ꮁ臣膀닦뾮觧銂迥蚛臣膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧貾胣邼볯鎼볯螽뷯꺁룤鎖뷤ꊼ볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣銈苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯龮룦ꒀ볯鎼볯閼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꎼ볯ꢂ菣ꮃ볯閼裢꾂菣궃裢馼裢袼菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣覼臣袂臣꒼볯ꢂ菣ꮃ볯閼裢꾂菣궃裢馼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣覼苣膀臣貂臣貂胣銼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣袃菣覃菣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꊂ苣袃菣覃菣뢂菣誁苣뎁볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꊂ苣袃菣覃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣궸雩鎽볯ꢁ郥颧臣袐裦鞁臣芀戼㹲 릂苣벃菣銼볯꾁胣낖ꛨ꺁苣誃菣낂苣龔裦馁苣龁苣ꮁ룤鎖뷤ꆼ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁臩麊臣貂臣龮雦设苣뎛ꓧ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣銼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧銼볯鎼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃苣랂菣袼볯躼볯銼뷯趽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯颼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁볯躼볯궼臣躽裢ꊼ뷯겼뷯銂믦许臣膀迥鲿럦袐觧銂裥꺁菣ꦃ苣뎂蛥ꞁ볯鲀볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣궸雩鎽볯袼볯躼볯閼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ뫦늶苣膀苣讃菣벃菣ꮁ苣ꎁ臣邼胣閼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂胣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꂊ룦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ臣袂臣궸雩鎽臣趽볯骽볯鎼볯钼볯醼볯蒴볯閼볯醼볯薼胣袐苣閁臣龁볯ꒁ臣钃菣꾂볯膀뷯込뷯ₚ钼볯醼볯蒴볯邼볯覼胣趽볯骽†볯邼볯袼볯颼볯覼苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿럦袐觧銂볯躼볯鎼뷯겼臣莿볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁뻥膀볯躼볯鎼뷯겼臣놄苣ꪂ菣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣銼駦鎖苩膵臣龁胣겼볯궼볯꾁胣몇駧ꦉ돨膀铧邈觧膀臣袂臣궸雩鎽臣趽볯骽볯鎼볯钼볯醼볯蒴볯鎼볯覼胣趽볯骽†볯颼볯袼듧钼볯薼볯膀뷯込뷯ₚ钼볯銼볯醼볯薼볯銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룤貒臣膀닦뾮觧銂迥蚛臣膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧貾胣銼볯躼볯趽뷯꺁닧袲껦ꦉ苣鞾臣芀賥袐觧銂胣醼볯馼볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯鞃菣벃菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧骼볯ₑ궸雩鎽볯袼볯躼볯钼볯螽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯閼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁苣龃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩蒂뗦鞁臣芀菣ꮃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣誂胣鎼볯躼볯趽뷯꺁꿥鲿臣讂苣龃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯骼볯颼볯銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧骼볯ₒ誸꣨ꊂ菣覃볯邼볯邼볯颼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯꺁볯ꆼ볯뒼볯銼볯邼뷥辇볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯躼볯隼볯螽뷯꺁鯥鎽臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯颼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀볯隼뷯螽臣붙觨몛뷤龔裦ꦉ苣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯醼†룤鎖뷤ꆼ볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯颼뷯趽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁苣龃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩蒂뗦鞁臣芀菣ꮃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣ꎁ臣膀苣龃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯骼볯鎼볯銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧骼볯ₒ誸꣨ꊂ菣覃볯邼볯邼볯鞼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯꺁볯ꆼ볯뒼볯銼볯邼뷥辇볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯醼볯銂ꓧ鞁臣芀볯躼볯颼볯螽뷯꺁鯥鎽臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯颼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣莿룧ꮁ苣ꎁ臣龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣銼볯込볯邼臣ꢼ뷯颽볯ꖼ뷯꾼볯莽臣놅臣ꦑꃧ馁苣鎁臣ꮁ苣誂鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣뺿臩ꮁ苣誂迥蚛臣膀매ꖇ臣鮁臣骼볯馼볯钼뷯螽볯颼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯醼†룤鎖뷤ꆼ볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯銼뷯겼胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁苣龃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯銼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩蒂뗦鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ臣议臣ꚁ臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣궂苣것菣銂藥貂볯鎼볯邼뷯겼볯膀볯邼볯邼뷥辇臣鎼裢ꊂ菣躃菣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯隼駦鎖苩膵臣龁胣蒂뗦궂苣것菣궸臣馁臣ꚁ臣몇駧ꦉ돨銂铧邈觧ꮁ믨鮏臣鮁苣龁苣ꮁ胣肜뗧蒚臣袐꣨钼볯躼볯鎽蟩꺁苣龃菣ꢂ苣躃菣ꮃ臣薿ꛨꞁ臣ꎁ臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣誂胣뺯뿥馁苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽볯钼볯鎼苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯銼†룤風苣龃菣袼볯躼볯閼볯螽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽臣꒼볯뎼볯銂臣꺁迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈苣몤臣龁胣邼볯邼볯螽뷯꺁鯥鎽볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣뺲ꏨ銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뮧该뢛볯馼볯骼볯閼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣財臣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯閼볯龮룦ꒀ볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ 誸꣨놔鷦꺁賥袐觧銼볯鎼볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂菣ꮃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯醼볯螽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽臣꒼볯놼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯閼臣袂臣醰蟩꺁铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯鎼苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯閼胣龔裦ꦉ臣趽볯骽†볯颼볯銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ臣趽볯骽†볯颼볯膀铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯鎼胣誁苣뎁觥龔裦ꦉ臣趽볯骽†볯銼볯銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣骤蟩꺁铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯鎼臣覂臣ꮁ냥辇臣꾉铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ钼볯醼臣袂臣몇駧ꦉ돨銂ꓧ鞁臣芀菣ꮃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀닧龔裦ꦉ苣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯뮧该뢛볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ胣馼볯骼볯閼뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯꺁铧邈觧銂뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯鎼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鎼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ 誸꣨놔鷦꺁賥袐觧銼볯颼볯邼볯邼볯隼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽臣꒼볯놼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯醼苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯醼胣龔裦ꦉ臣趽볯骽†볯隼볯膀臣袂臣肉鳦ꞁ臣蒁뷯込뷯ₚ钼볯鞼苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ臣趽볯骽†볯鞼볯膀铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯馼胣誁苣뎁觥龔裦ꦉ臣趽볯骽†볯邼볯銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯馼胣꾉铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ钼볯鞼胣誁苣뎁냥辇臣몇駧ꦉ돨銂ꓧ鞁臣芀菣ꮃ苣뎃苣뢒駧閁臣膀닧龔裦ꦉ苣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯뮧该뢛볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ胣馼볯骼볯閼뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯꺁铧邈觧銂뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯隼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯궸雩鎽볯袼볯躼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽臣醼볯邼볯₭꒼볯ꊼ볯겼臣뒼볯ꚼ臣뚺뛦銂믦许臣膀迥鲿럦袐觧銂볯鲀볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣ꊂ菣뎂菣ꮃ苩莅铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯鎼볯銂ꓧ馁胣趏뿥銂볯薽볯ꢼ볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁뻥膀냦袼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦銂럦ꂊ臣膀닦뾮觧銂苣ꦃ苣袃菣莃菣ꞁ뿦躁臣龁胣龔裦ꦉ苣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼苣뾽铧鞁臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀볯隼볯醼뷯螽臣뮼볯閼裢꾂菣궃裢馼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣몛뷤龔裦ꦉ臣鞁臣膀迥螎볯醼볯馼볯ꞁ뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼룤風苣ꮃ苣벃菣袼볯躼볯閼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦꒼볯궼볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯馼뷯趽臣螃苣銈菣벃菣뎃菣ꮃ菣벃苣誃菣銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ鎼볯邼苣몤臣芀迥鲿苣醼볯꺁볯膽볯ꢼ뫦늶볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶苣뮷諥鞁胣龔裦ꦉ苣膀볯ꎼ볯袼볯邼볯邼뷯겼韃볯覼苣뾽铧鞁臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀触鮜臣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣覼苣몛뷤龔裦ꦉ臣鞁臣膀껥辇髧ꪁ迥螎臣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯醼볯隼볯꺁뷯銈볯閽볯覽臣颃苣떂菣뚺뛦袼볯躼볯颼뷯겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯躼볯趽볯꺁볯ꢼ볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣뢂苣뺂菣뾂菣꺁菣궂苣뎃뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣鎼볯躼볯蚈雩릒详鞁臣芀럥讨볯ꞁ뻥覂苣龁苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯钼볯螽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁胣鎼볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ뫦늶苣膀迥鲿럦袐觧ꮁ裢鞼볯莄臣뒻룤鞁胣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ鎼볯隼臣袂臣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯邼苣몤臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀铧邈觧銂胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣꒼볯궼뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ臣뺲ꏨ銂胣ꦼ볯ꎼ볯₯ꎼ뷯趽뷯覽뷯貽뷯鎽뷯뺲ꏨ랂苣蚃菣袼꟧開鯧骼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀볯馼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯閼볯貁뻥覂苣膀볯醼볯隼뷯螽臣몇駧ꦉ돨銂跥ꊛ臣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯閼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯閼볯袼볯躼볯銼볯螽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂蓨鞰볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽臣ꢃ菣覃菣뎃苣뎃苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣貾胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽臣뒼볯ꆼ苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯躼볯钼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ胣邼볯邼볯鎼뷯趽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽臣ꎼ뷯ꦼ臣꺁럦袐觧銂胣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯邼볯銂ꓧ馁胣趏뿥랷郥ꦉ苣놄苣ꪂ菣뒰臣貸蟩鞁臣芀铧邈觧銂胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣꒼볯궼뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧趏뿥랷郥ꦉ苣膀裥随볯겼볯鞃菣벃菣袼꟧開鯧骼볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯ꞁ닧붣臣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯钼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯ꖷ꣧銼铧ꖝ臣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣覼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯躼볯醼볯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯辽뷯궼볯ꎼ苣膀볯薽볯ꢼ볯銼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯醼볯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ鎼볯馼볯醼苣몤臣芀볯薽볯ꢼ苣뢒駧閁臣膀닦뾮觧銂냦ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣銼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯袼볯銼볯覼臣隌郥ꦉ볯醼볯銂뻥龁볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ 醼볯鎼裢鎃苣袼볯銈苣肃菣뎃菣ꮃ볯ꒂ菣肃苣ꪃ苣ꂃ苣궃菣覃볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯ꊂ菣ꮃ볯낼뷯ꎼ뷯붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲈猯扵邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯ꦼ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼⼼畳㹢볯躼볯钼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣銪듧许臣邃苣ꊂ菣궸臣뮷諥鞁臣芀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣꒼볯ꚼ臣랷郥ꦉ볯銼볯醼胣銼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀볯躼볯鎼뷯趽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣隌郥ꦉ볯閼볯誁苣뎁볯躼볯醼볯螽볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯躼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯钼볯躼볯銂ꓧ馁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯銼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀郥辂臣龁뇥銂뿦躁臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鳦龩뇥꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ臣뺲ꏨ銂胣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯뮧该뢛볯ꖼ뷯꾼볯莽볯궼뷯꾼볯膀볯鞼볯邼볯ₓ隽볯隽†뷯겼臣袂臣ꚁꇨꎁ臣膀볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯馼볯銼볯薼볯銂뻥龁볯㲚牢ਾ뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥鎼볯邼胣龮룦ꒀ볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧鎼볯閼苣膀賥袐觧鎼볯馼臣麡볤꺁雦閳볯릂苣벃菣銼볯覼臣膀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣ꢃ苣隌苣膃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥鎼볯钼胣龮룦ꒀ볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧鎼볯隼苣膀賥袐觧鎼볯馼臣麡볤꺁雦閳볯릂苣벃菣銼볯覼臣膀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣궇賥馃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥钼볯隼胣龮룦ꒀ볯醼볯躼볯ઓ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯馼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣銈볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣붂菣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯邼뷯趽胣醼볯钼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꖼ뷯꾼볯骼냦袼볯閼볯骼볯邼뷯겼胣隽볯隽볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鶁臣貾胣醼볯躼볯螽뷯膀볯钼볯躼볯邼뷯趽뷯貽臣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ誁苣뎁볯邼볯邼뷯趽胣醼볯钼볯鞼볯趽뷯辽뷯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣隼駦鎖苩膵臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣龔臣龁鯥鎽苣醼볯邼뷯겼臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣ꚇ郧鞁胣薶鿩ꊳ蟥蚐臣膀뿦躁臣膀볯邼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣袃菣ꢂ菣袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣놅닦鞁臣膀볯躼볯螽뷯꺁볯馀裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣龃菣ꊂ菣覃볯趽뷯钽뷯馽뷯邽뷯辽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽볯銂蓧늉뛦鎽苣ꦃ菣벃臣鞁臣鞾臣袼迥螎볯钼볯颼볯覼胣誸꣨ꊂ菣覃裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯鞼뷯趽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣뾽铧趉臣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣놅닦鞁胣銼볯躼볯趽볯꺁蓧뒰볯ꢼ볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鞼뷯趽胣隼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁볯膽볯銂胣鎼鯥ꮁ裥醁臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀釥늛룦ꚺ臣鎼볯躼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯躼볯螽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽臣궸雩鎽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣钼볯躼볯蚈雩릒详鞁胣隼볯莄臣馼볯躼볯蚈雩蒂뗦鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀뻥覂苣龁믩늉菣벃苣袃苣銼볯躼볯趽볯꺁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꚇ郧鞁臣芀닦뾮觧銂볦鞖臣뺿臩鞁胣뒰볯邼볯邼뷯겼臣袂臣颃苣떂菣醼볯躼볯趽볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣邼볯鎼볯邼뷯趽臣몛뷤銂뻥龁볯躏軧隼볯躼볯薼볯芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼賥袐觧銼볯隼胣ꖷ꣧醼臣뾪ꏨ覼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁臣芀볯궼볯ꆼ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣貾胣ꢃ苣隌苣膃菣袼볯躼볯鎼뷯겼볯誁苣뎁볯膽볯袼볯醼뷯螽臣隼볯薼닦뢇뿦ꦉ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼蓢ꮁ룤ꦙ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣隃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩鯧銂매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣릲諧ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯薼臣覂볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼볯鞼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯鎼뷯趽臣꺼뷯ꢼ苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯꺁볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銂믦许臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣銼駦鎖苩膵臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趽볯骽†볯邼볯銂ꓧ馁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣貸蟩鞁臣芀铧邈觧銂胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬钼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣꒼볯궼뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧붣苣膀裥随볯겼볯袼꟧開鯧骼볯閼볯邼볯膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀듧醼볯邼뷯螽臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯邼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯芀戼㹲릂苣벃菣鎼볯꾁胣낖ꛨ꺁苣誃菣낂苣龔裦馁苣龁苣ꮁ룤鎖뷤ꊼ苣뾽铧馁苣蒁臣ꒁ臣꺁臩麊臣貂臣龮雦设苣뎛ꓧ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧銼볯钼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯袼볯躼볯钼볯螽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯꺁볯꒼볯躼볯ꎼ뷯膀臣袂臣邼볯邼볯颼뷯趽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯꺁볯꾼볯钽냦貒觧銂胣뒼볯ꚼ볯꒼볯궼볯醼볯醼胣隽볯隽†볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣꺁뻥膀볯躼볯馼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯꺁菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣ꪃ菣誁苣뎁볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽臣鞃菣醃菣꺂菣ꊂ菣뎃苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧蒴볯鎼볯邼뷯螽苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃볯뮧该뢛볯閼볯馼볯膀볯薽볯ꢼ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯鎼볯鎼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鎼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†럥讨볯骼賥袐觧銼볯钼臣袐裦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁ胣궸雩鎽볯銂胣醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣覤迦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯誸꣨꺁苣龃菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆄ냦袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯隼駦鎖苩膵臣龁胣겼볯궼볯꾁胣蒴볯邼볯閼볯钯臣龔裦ꦉ臣袂臣몇駧ꦉ돨銂ꓧ馁胣袃菣ꢂ菣銂苣랂菣뎃볯銼볯閼뷯겼볯ꮁ뷧鮏臣膀迥鲿럦袐觧銂볯鎼볯莄臣隼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ钼볯馼볯銼苣몤臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀藩뢅苣膃菣袼볯閼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣鞴뗦鞁臣貾胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧꺁닧붣苣膀裥随볯겼볯鞃菣벃菣膀꟧開鯧骼볯钽볯ꆼ뷯骼볯薽볯ꢼ胣馼볯骼볯閼†뷯込뷯ꮁ苣ꎁ臣財臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼†룤鎖뷤ꊼ볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣貾胣邼볯邼볯钼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣邼볯邼볯隼뷯겼胣邼볯鞼뷯趽뷯貽臣ꊂ菣躃裢ꊂ菣뎂菣ꮃ볯閼볯邼뷥辇볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鳦龩뇥꺁鋨몙臣袂苣膀볯钼볯醼뷯螽臣ꊂ菣覃苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽볯钼볯醼苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣隃菣ꮃ볯閼裢꾂菣궃裢馼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯邼볯鞼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽臣꒼볯뎼볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣邼胣閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈苣몤臣龁胣邼볯邼볯螽뷯꺁鯥鎽臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂뻥薀臣꒮룦뺁臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧붣苣膀裥随볯겼볯袼꟧開鯧骼볯閼볯邼볯膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀볯鎼볯鞼뷯螽臣몛뷤龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯膽뷯鎽볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯隼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯钼볯ꢁꇩ벼臣讉돦ꞁ胣閼볯ꎼ臣꒼볯놼胣袃菣ꢂ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯銂賥袐觧銼볯隼臣ꊻ迦鞁臣膀볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼臣隌郥ꦉ볯钼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯骼볯醼볯銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼룤鎖뷤ꊼ볯邼볯邼볯閼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁뻥膀볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽臣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ볯銼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣隼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯躼볯閼뷯趽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯꺁볯늼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鳦龩뇥꺁鋨몙臣袂苣膀触鮜臣ꊂ菣覃苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽볯钼볯閼苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼룤風苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽臣꒼볯뎼볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈苣몤臣龁胣邼볯邼볯螽뷯꺁鯥鎽臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂뻥薀臣꒮룦뺁臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧붣苣膀裥随볯겼볯袼꟧開鯧骼볯閼볯邼볯膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧銼볯銼볯邼볯邼볯閼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯馼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁볯꒼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ臣趽볯骽†볯钼볯誁苣뎁铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ钼볯閼苣膀볯骼볯꺁꿦ꞁꓧ鞁臣芀볯躼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁볯꒼볯銂臣覂臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣醼볯隼臣钯臣膀蟥몙觧ꪳ臣趽볯骽†볯钼볯誁苣뎁铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ钼볯閼胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뺲ꏨ銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뮧该뢛볯馼볯骼볯閼胣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣財臣龁胣趽볯骽볯钼볯閼苣覜臣讂菣뎃菣銂跥ꊛ臣膀볯躼볯趽뷯꺁鯥鎽賥袐觧銂뻥龁볯躏軧隼볯躼볯薼볯芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼룤鎖뷤ꊼ볯邼볯邼볯閼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銂럦ꂊ臣龁뻥膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽臣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣邼볯邼볯颼뷯겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣躃菣ꮃ苣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀볯躼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯骼볯邼볯銂ꓧ鞁胣醰蟩꺁蟥몙觧ꪳ臣议臣ꚁ臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼럥讨볯놔鷦꺁닧ꊂ菣覃볯邼볯邼볯颼뷯趽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁볯ꆼ볯뒼苣趏뿥랷郥ꦉ臣銈볯颼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀뻥薀臣邼蓢뺁臣ꂊ룦鞁臣芀볯躼볯鎼뷯趽臣몛뷤꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂裢鞼볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣醼볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯鞼苣붙觨몛뷤龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯颼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼룤鎖뷤ꊼ볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯躼볯鎼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽臣ꖼ볯ꎼ볯ꢼ볯貽胣誁苣뎁볯躼볯銼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽臣ꢼ볯ꊼ뷯躼뷯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂胣ꆄ냦꒼볯궼볯銼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯銼볯螽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽臣늼裢袼裢覼裢銼裢閃苣讃菣낂菣랂菣벃菣銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ钼볯钼볯馼苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣놄苣ꪂ菣뒰臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣꒼볯궼뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鳦龩뇥꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀뛦鎽苣궃菣鞃臣鞾苣貂臣芀뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯誸꣨ꊂ菣覃볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁볯ꆼ볯뒼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯钼볯躼볯銂ꓧ鞁臣芀볯躼볯隼뷯趽臣몛뷤꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣뺲ꏨ銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뮧该뢛볯馼볯骼볯閼胣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣財臣龁胣銼볯躼볯趽뷯꺁鯥鎽铧邈觧貁뻥覂苣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯鞼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯궸雩鎽볯袼볯躼볯鎼뷯趽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣邼볯邼볯钼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯꺁볯꒼볯躼볯ꎼ뷯膀臣袂臣邼볯邼볯鞼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯꺁볯꾼볯钽볯颽볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣膀蓧뒰볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯钼뷯趽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯꺁볯銈볯讼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ苣躃菣ꮃ苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯隼볯躼볯銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯邼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣늶뷤랂菣莃菣貁뻥覂苣龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯閼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯銼볯誸꣨ꊂ菣覃볯邼볯邼볯螽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯꺁볯ꆼ볯뒼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯钼볯躼볯銂ꓧ鞁臣芀볯躼볯隼뷯趽臣몛뷤꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣뺲ꏨ銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯뮧该뢛볯馼볯骼볯閼胣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣財臣龁胣銼볯躼볯趽뷯꺁鯥鎽铧邈觧銂뻥龁胣趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯鞼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯銼胣鎼볯钼胣鎼볯閼胣鎼볯隼胣鎼볯鞼胣誁苣뎁볯鎼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂臣袐裦讉ꃩꢁꇩ벼臣袐裦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯邼胣醼볯醼胣誁苣뎁볯颼볯銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯隼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂臣袐裦讉ꃩꢁꇩ벼臣袐裦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼胣醼볯鎼苣膀苣膀苣궂菣ꂃ볯隼臣뎛ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀賥袐觧醼볯馼胣醼볯馼臣袐裦ꮁ臣蒁臣뾽铧閁苣龁郥邈触蚠臣麡볤꺁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯誁苣뎁볯馼볯銂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯銼臣뎛ꓧ閁苣龁郥邈触蚠臣麡볤꺁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯鲀볯馼볯膀臣袂臣銼볯隼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼뷯ꮁ鯥몤臣貂臣袐裦讉ꃩꢁꇩ벼臣袐裦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯銼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼뷯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂臣袐裦讉ꃩꢁꇩ벼臣袐裦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯馼胣銼볯邼胣銼볯钼胣誁苣뎁볯邼볯銂胣릂苣벃菣醼볯芽臣뎛ꓧ閁苣龁郥邈触蚠臣麡볤꺁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯誁苣뎁볯邼볯銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁ鯥몤臣貂臣袐裦讉ꃩꢁꇩ벼臣袐裦讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鞼胣銼볯邼苣膀苣궂菣ꂃ볯鞼臣뎛ꓧ閁苣龁郥邈触蚠臣麡볤꺁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯鲀볯醼볯ꮁ臣醁苣讃菣ꪃ菣꺽迦몟苣膀苣궂菣ꂃ볯銼臣몤臣龁믨鮏臣貐꟦ꮁ铧邈臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼胣銼볯钼苣膀苣궂菣ꂃ볯邼臣뎛ꓧ閁苣龁郥邈触蚠臣麡볤꺁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯馼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯銼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯閼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯隼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯隼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯鎼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯鎼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯閼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼胣銼볯閼胣誁苣뎁볯馼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯鎼臣袂臣銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯鎼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鞼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯颼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀룤鎖뷤ꆼ臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯馼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯醼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯鎼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯钼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯隼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銼볯颼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯馼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼룤鎖뷤ꊼ볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁뻥膀볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ钼볯鎼볯邼臣袂臣醰蟩꺁蟥몙觧ꪳ苣몤臣芀볯躼볯钼볯螽胣袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ苣꒮룦ꞁ臣覂臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽†볯颼볯躼볯銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯袼볯邼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁볯ꎼ볯꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ꒱臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯邼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯誸꣨꺁苣龃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣뺹蟧꒼볯궼볯銼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯躼볯鎼뷯겼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯뎼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ钼볯閼볯銼苣몤臣龁胣몛뷤ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ뻥薀臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀裥ꊛ臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧붣苣膀裥随볯겼볯袼꟧開鯧骼볯閼볯邼볯膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀듧讲臣龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯醼볯袼볯钼볯銼뷯螽볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼迥螎볯銼볯銼볯覼볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯醼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯閼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯邼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯鎼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ볯袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣銈볯銈苣벃菣놔鷦꺁苣ꦃ菣궸뿥覼臣覂胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯邼臣風볨閁苣龁郥邈뗧꾷苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯鎼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨袼볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃苣讃菣ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ铧ꖝ臣궂菣ꮃ룤莿볯讁苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袐裦貵럨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧鎼볯馼볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣꒼볯놼볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ뷯込뷯ₚ钼볯閼볯銼臣袂臣龔裦ꦉ뷯込뷯ₚ钼볯鎼볯銼苣蒴볯骼볯躼볯꺁꿦ꞁꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢銼駦鎖鋦貋臣膀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ뷯込뷯ₚ钼볯閼볯銼臣袂臣龔裦ꦉ뷯込뷯ₚ钼볯鎼볯銼苣醼볯醼볯隼臣钯臣몤臣芀臣覂臣讂볯꒼볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧붣苣膀裥随볯겼볯袼꟧開鯧骼볯邼볯銼볯膀볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣財臣龁胣蒴볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯鎼苣鞾臣鮼뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯钼볯鎼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁꓧ鞁臣ꆝ믤ꢁ郥肸臣ꆝ믤銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ볯邼볯誁苣뎁볯邼볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧銼볯颼볯邼볯邼볯閼뷯趽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邼볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ苣銈볯颼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁뻥膀볯躼볯閼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯꺁볯躼볯궼†볯꒼볯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ鋦貋臣膀뻥薀臣꒮룦ꞁ諥ꦸ臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ鎼볯颼볯뮸裦蚈볯膀鳦趏뿥꺁蟥몙觧ꪳ臣趽볯骽†볯閼볯膀臣袂臣뢂菣膃菣隌臣貂臣ꪜ鿧꺁铧邈觧꺁뷯込뷯ₚ鎼볯銼볯醼苣몤臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯ꎼ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀닧趏뿥랷郥ꦉ臣뺲ꏨ銂裥随볯겼볯鞃菣벃菣袼꟧開鯧骼볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯閼볯銼볯隽볯隽†뷯겼볯ꮁ苣誂ꇨꎁ臣膀볯ꒁ臣邃菣覃苣颍鯩鞁臣芀볯뎼臣袂苣膀곧醼臣邃菣覃臣몇駧ꦉ돨꺁뷯込뷯ₚ鎼볯钼臣芁苣鎁臣貁ꋧ趪臣貂胣견볯꺁菣뎃菣貁菣躃菣膃菣꺽迦龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯邼볯꺁뷯込뷯ₚ鎼볯颼臣芁苣鎁臣貁ꋧ趪臣貂胣견볯꺁菣뎃菣貁苣ꆃ菣ꮃ뷧鮏铧邈觧ꞁ臣讂賥袐觧鎼볯隼臣趽볯骽†볯颼볯躼볯ꞁ臣讂臣ꢁ臣몢ꫨ閁苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯螃菣뾂臣袂苣膀苣龃菣뺂菣ꮃ鋧誸臣ꊃ菣ꆃ菣ꮃ뷧鮏臣몢ꫨ閁苣龁胣ꢳ꣨骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼菣벃苣ꮁ苣誂胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦誁苣뎁듧讲臣龔裦ꦉ臣颍鯩貁ꋧ趪臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣릂苣벃菣醼볯膽臣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鞼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼뷯꺁賥袐觧醼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀戼㹲 릂苣벃菣鎼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧銼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢꺁볯궼볯袼볯邼뷯貽볯궸臣릒详鞁臣蒁苣膀苣궂菣ꂃ볯鞼铧ꖝ臣閼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼볯螽胣颼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯躼볯馼볯螽胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣ꞁ룤ꦙ迥鲿苣늀苣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣붣鋥膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣릒详许臣躅蟩ꮁ럦ꂊ臣龁胣몙돦貁귦뺁臣龁뻥ꮁ胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣鞲蟨隌觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣邼臣覂볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃臣뺋藩뚺蟥銂뷤ꢔ臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯銼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 骎ꏥ뢸뫥閃菣릂苣薆臣誸꣨놔鷦꺁蟨隌觧袼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯閽볯袼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ苣膃菣뎃볯醼볯邼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯螽胣鞼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯馀볯隼胢銈苣ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯閼뷯貽볯놄냦覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿껥ꢙ苣銪듧겂苣ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯銼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣蚯냥膃菣벃菣ꆝ믤许臣ꚁ볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁迥鲿럦袐觧꺁胣邼臣覂볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣꺁该超苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂胣醼볯鞼볯馼뷯螽볯閼볯薼볯꺁触鮜臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ苣膃菣뎃铧邈觧銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣鞾臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯隼볯隼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼胣뒰볯邼볯鞼볯趽뷯覼胣誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯邼볯醼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂룥ꦡ藩ꞁ뷯ꢼ볯鲀볯뺁臣뢅胦隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯鎼鯥覼胣뒰뇥ꮁ껦颭臣ꚁ臣讂닦뾮觧貁铧邈觧ꞁ臣讂臣ꢁ臣蚈臣ꎁ臣꺁臣膀뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀鳦龩뇥讁苣颍鯩鞁臣龔裦ꦉ臣袐苣鮁臣膀볯閼볯隼뷯螽臣뢅苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†藩袼볯閼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯鎼뷯貽볯ꮁ胣꺼볯꾼裢뢂菣膃菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯꒼볯ꦡ藩ꦡ볯钼볯隼볯鞼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯ꊼ뷯뒰鋥ꦉ볯馼볯躼볯趽뷯覼胣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯颼볯鎼뷯貽胣閼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯隼駦鎖臣릒详貾胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀뿦躁臣貾臣뚺ꫥ銂駩뮎臣ꚁ胣醼볯钼볯颼뷯螽臣ꊂ菣覃苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†냦銈ꇥ뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂胣誸꣨놔鷦꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯ꊂ菣覃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣麃苣趃苣Ꚃ菣隃菣龃菣뚺뛦袼볯궼†볯ꢼ볯鮼볯躼볯銼볯趽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ釥늛룦ꚺ臣ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁럦袐觧꺁胣閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣銼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯隼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ 閼裢馃菣뺂苣ꮃ裢馼裢ꢂ菣讃菣銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯鮼볯醼볯ꢁ郥颧臣鞾臣覼苣膀볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼룤ꮁ臣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯隼볯颼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣閼裥鎖苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁鳧목룤ꞁ臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀胩躘臣颲꣧Ꞁ닦뚊觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃볯銼볯醼볯馼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯銼뷯貽볯ꞁ胣꒼볯궼볯醼볯閼뷯貽볯궸臣ꚁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣龁苣ꮁ볯辽뷯辽뷯膽뷯ꮁ꣨꺽臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣龁뿦꺸觧꺁胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯醼볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣銼볯閼뷯螽臣隌郥ꦉ볯銼볯銂胩躘臣閃苣ꮃ菣뚊鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯邼胣㲂牢ਾ賥袐觧銼볯醼苣膀苣궂菣ꂃ볯銼臣뎛ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣궂菣ꂃ볯銼臣궇賥ꦉ룤鎖뷤袼볯隼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼菣ꪃ裢躽裢隃菣ꮃ苣뾂菣讃菣覼裢ꪂ苣떂苣벃菣袼볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣뢂苣궃菣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣궃菣뾂菣颻諥ꦉ볯鞼볯銼뷯螽볯銂郥肂苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼苣膀ꫧꂴ鯩늛냦隌臣ꚁ볯閼볯莄臣閼駦鎖諥놆臣龁胣랆跥鞁臣覂胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺蟥늶臣鞁臣閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂藩뢅苣膃菣銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯蚈鯩ꮁ苣誂胣隼볯钼뷯螽볯銼볯薼볯꺁苣궂苣뺂菣ꮃ苣膃菣ꢂ苣蚃菣龔裦ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤風铧ꖝ臣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隼볯钼뷯螽볯銂胣뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯薽볯ꢼ臣뚺ꫥ랷郥ꦉ볯隼볯閼볯醼볯邼볯銼볯趽볯覼룤ꮁ臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯隼볯邼뷯螽볯ꞁ볯隼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁苣膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뫦늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺蟥뚺ꫥ뮳臣鞁臣颼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣醼볯隼뷯螽볯銼럥讨臣鎼볯薼볯꺁蓨궂藩龔裦ꦉ臣芁苣隌郥ꦉ볯钼볯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯鞼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂苣벃菣鎼볯꺁苣궂苣뺂菣ꮃ苣蚃苣ꮃ苣莃菣ꪃ菣낂铧邈觧袼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯钼볯趽볯膀볯銈菣袃苣랂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸볯躼볯궼볯ꞁ볯莄臣ꚁ볯ꖗ雩꺽迦ꚇ郧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꊂ苣袃菣袼볯趽볯覼臣隼볯蚈雩꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꒙軥貾臣鞲苣ꮃ苣벃菣銂뻥ꚁ胣ꪂ苣랂蟨隌菣뎃볯閼볯趽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸臣ꚁ볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀蛥뒍臣龁苣膀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣鮸鳥许臣꺁뫦銪駩뮎臣袂苣膀닧궇賥ꦉ铧邈觧銂럧貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤風铧ꖝ臣궇賥ꦉ苣膀꟨銪蟩꺁苧ꂴ详膌볯邼볯낼뷯ꞁ볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼胣醼볯醼†뷯込뷯覼룤ꮁ臣銼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼臣鞴뗦鞁胣뒰듧隌뻥ꮁ鳧목룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣膀触鮜臣ꆃ菣ꮃ铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随볯겼볯袼뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯趽뷯袼볯ꖷ꣧ꞁ볯邼볯覼臣隌郥ꦉ볯钼볯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯銼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ 랂苣躃苣릂菣ꮃ볯钼볯鞼볯醼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯鎼볯閼뷯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼胣뒰볯閼뷯貽볯膀臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖蟥蚐臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀룥ꢼ볯貽臣邽볯鎼胣钼臣뢅胦隌臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냥辇臣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣銼볯醼볯馼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁藩銂臧늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀臣꺁藩袼볯鞼볯躼볯趽뷯覼苣邼蓢꺁볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼룤ꞁ蟦膿臣袂臣릒详鞁胣鎁苣ꮁ胣鲃菣뎃苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣뚺뛦袼볯궼†볯ꢼ볯鮼볯躼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀迥鲿苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣肸駦늀苣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣膀볯薽볯ꢼ볯醼볯趽뷯覼臣銼駦鎖苣ꢂ菣膃臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤议룦銂볯ꎼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁胣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣醼볯鞼볯颼뷯螽臣鞲苣ꮃ苣벃菣龔裦ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣讝諧몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†룤風铧ꖝ臣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯鞼볯颼뷯螽볯銂胣ꪂ苣랂蟨隌菣뎃볯銼볯隼볯鎼뷯螽胣邼볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯ꞁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽뷯覼룤ꮁ臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀냦뒵臣랆跥馁苣ꢁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼뷯貽볯誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯貽볯ꞁ鋦貋鷦뚻룤ꮁ臣蒴볯邼裥鎖蟥蚐臣龁胣ꦡ鿥Ꞁ臣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣龜ꧧ궸臣꺁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣鞲곧肸듧궇賥ꦉ苣몛뷤骃菣릂菣ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂蛥肉臣꾲铨鞁胣薿ꛨꪁ臣趁臣膀臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†룤風铧ꖝ臣鞲蟨隌觧袼볯鞼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯閼볯銼뷯螽胣邼볯閼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣꒮룦ꮁ臣醼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣龁뿦꺸觧꺁胣閼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯醼볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣醼볯銼뷯螽臣隌郥ꦉ볯銼볯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼苣膀苣궂菣ꂃ볯鎼臣뎛ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀賥袐觧銼볯銼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯閼苣膀苣궂菣ꂃ볯鎼臣뎛ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀賥袐觧銼볯銼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯躼볯螽볯릂苣벃菣醼볯꺁볯钼臣貐꟦ꮁ뻥龁볯銂胣ꦡ賥릂苣袼볯ꦼ볯뒰鋥ꦉ볯隼볯螽볯ꞁ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꖼ뷯꾼볯袼볯骼볯膀볯邼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꮁ臣鞼볯莄臣鎼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꢼ볯貽볯钼볯趽뷯鮼볯鞼볯覼苣뮷諥鞁胣ꂊ蛧銂볯ꖗ雩骶臣龁胣閁苣ꪁ苣ꦡ賥릂苣袼볯ꦼ볯뒰鋥ꦉ볯銼볯螽볯誁苣뎁볯ꎼ뷯袼볯閼뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀諥놆苣銼韦鎖뛧醁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁꓨ늉臣讁臣龁닦뚊觧銂뻥ꚁ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯邼뷯貽볯ꞁ룥袇臣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ뷯ꢼ볯鲀볯뺁臣躅蟩ꮁꇥ몟胦ꮁ臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ맧誂뿨鞁諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥膀臣꺁뻥꺁볯薽볯ꢼ臣꺁蛥邵駦ꮁ苣誂胣鎼볯鎼뷯袼볯醼볯覼臣낒賥ꊃ菣ꢂ苣蚃菣銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯鞼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣붂苣ꊂ菣ꊂ苣뾂菣袃臣뾪ꏨ骼戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣낂菣랂菣벃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯躼볯螽胣隼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯銼볯邼뷯貽볯뢇뿦ꦉ臣膀볯꒼볯躼볯ꎼ뷯袼볯钼볯馼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯趽볯膀볯馼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢뺁臣랆跥鞁胣꺂藩袼볯躼볯趽볯膀볯馼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯銂苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀곦蒁臣钼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀냦袼볯閼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯邼裥鎖臣릒详貾胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯ꎼ볯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣鮸鳥许臣꺁뫦銪駩뮎臣袂苣膀볯邼뷯袼볯邼볯薼볯꺁菣ꮃ菣ꮃ苣龃菣銂胩躘臣颲꣧Ꞁ닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠볯㊎″⠠䠱‬猠Ⱙ†躼㜱†ㄨⱈ†牢†⥳‬㌠볯㦎‸⠠䠲‬搠‬䨠㔽볯㖎穈Ⱙ†湡⁤ㄠ볯㒎‸⠠䠹‬猠躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鮃菣龃菣ꊂ菣覃볯醼볯躼볯螽胣隼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯颼뷯겼胣銼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂ꇥ銈냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣膀볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯钼뷯겼胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒵룤ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뒰볯馼볯趽뷯覼苣랆迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣醼볯蚈뻥膀蛥뒵迥誂駩趁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁뛧醁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁룦Ꞝ룤ꞁ臣뚺ꫥ꒙軥ꮁ苣誂胣鞼볯馼뷯袼볯钼볯覼臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꒂ苣랂苣躃苣뮂苣벃菣銂髦邤觨늶뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䢂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰䵎⁒⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㐠볯ㆎ′⠠䠲‬猠Ⱙ†湡⁤ㄠ볯㖎‱⠠䠹‬猠躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꒂ苣랂苣躃苣뮂苣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯鎼뷯貽볯뚺뛦銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣銈볯邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀苣ꪃ苣ꂃ뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯鮼듧讁臣벊臣ꒁ臣鞁臣节臣覼苣뮷諥鞁臣芀裢閼볯莄臣醼駦鎖臣릒详貾胣醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣궸雩鎽볯銼볯鎼볯螽胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯鮼苣궂菣ꂃ볯醼臣隌郥ꦉ볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣볯銂胣鞾苣貂臣꒵臣貁臣ꎁ臣辀飦뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯쎕覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀뿦躁臣龁뿦꺸觧꺁胣邼臣覂볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽苣ꮐ苣颃苣떂菣꺁该超苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂苣膀볯躼볯螽볯颼볯薼볯꺁苣龃菣뺂菣ꮃ뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣龔裦ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼裢钽볯閽볯鶼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨놔鷦꺁苣龃菣뺂菣ꮃ뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꎼ볯袼볯鎼뷯貽볯궸臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯鎼뷯貽볯ꞁ胣鎼駦鎖臣龁臣馁臣ꚁ臣몇駧钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꂊ냦蚈꟨閁苣讂臣ꞁ蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕볯ꚼ볯銂胣袃菣ꢂ菣꺁럦ꂊ臣袂臣뢒駧꺁맧誂뿨鞁臣袂苣꒙軥鞁臣芀藩龔裦ꦉ苣鞚ꓨ늉臣颲꣧Ꞁ닦뚊觧ꪳ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯钼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣醼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯鮼苣궂菣ꂃ볯鞼臣ꢂ菣ꮃ볯銈苣ꊂ菣銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁ郥颧臣鞾臣覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯邼볯閼뷯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼胣뒰볯閼뷯貽볯膀臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣貸볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鲀볯뺁臣뢅胦隌臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣醰蟩꺁냦ꞁ듦蒵臣膀臣覂臣뺹蟧閁臣ꚁ胣鎼볯隼볯銼뷯螽臣鞲菣ꪃ苣뺂菣ꮂ菣鲃菣뢅铧邈觧銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢꺁룤風铧ꖝ臣鞲ꏨ꺁藩袼볯馼볯躼볯趽뷯覼臣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯鞼뷯貽볯뢇뿦ꦉ臣膀菣ꦃ菣뢂菣膃菣릂菣閃苣覃賩鎽볯醼볯躼볯趽뷯鮼볯궼†볯ꢼ볯覼苣뒻룤鞁臣芀迥鲿苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣肸駦늀苣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀곦蒁臣궼뷯꾼볯ꞁ苣ꎁ臣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣鎼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ菣銂볯薽볯ꢼ臣ꚇ郧鞁胣鎁苣銂臣꺁뻥膀鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣鎁臣鞃菣뮂苣銂闦麛맧誂뿨鞁臣芀곦蒁臣膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼臣ꚇ郧鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣袂臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀닧ꊂ菣뎂菣ꮃ铧邈觧袼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯覼臣膀苣ꊂ菣몟臣ꂊ냦蚈꟨ꮁ뗨ꂛ臣讂꿥鲿臣讂볯骴苣龃菣袼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯覼臣꺁럦袐觧銂뻥龁胣鎼볯颼볯颼뷯螽臣鎁臣蒵裦랷郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨놔鷦꺁苣ꮃ苣벃菣랷郥ꦉ볯鎼볯颼볯颼뷯螽볯銂胣ꪂ苣랂蟨隌菣뎃볯銼볯邼볯螽볯ꞁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯貽볯궸臣ꚁ볯邼볯莄臣颼駦鎖蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣龁胣銼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁룦Ꞝ룤ꞁ臣뚺ꫥ꒙軥ꮁ苣誂胣鞲蟨隌觧銂닧ꂨ胦骃菣릂菣ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯隼苣膀苣궂菣ꂃ볯鎼臣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣膀룤風臣覂ꫨ붣臣龁蟨隌觧銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯閼臣몤臣貂苣馃菣뢂菣ꊂ菣궃苣銼볯馼苣膀苣궂菣ꂃ볯銼臣馃菣뢂菣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯醼胣㲂牢ਾ賥袐觧銼볯邼臣袐裦骼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ閁苣讂苣袃菣ꊂ菣궃苣銼볯邼苣膀苣궂菣ꂃ볯銼臣놂菣뎃볯醼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯钼胣㲂牢ਾ賥袐觧銼볯醼臣袐裦骼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ閁苣讂菣뎃苣ꮃ苣誃菣낂볯鎼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯꺁菣뎃苣ꮃ賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯㲖牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯鮼苣궂菣ꂃ볯颼뷯讁苣覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼胣뒰볯閼뷯貽볯膀臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꞁ껥ꦸ臣ꚁ볯隼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣貸볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鲀볯뺁臣뢅胦隌臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣邼볯隼볯颼뷯꺁藩銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯钼胣㲂牢ਾ†룤風铧ꖝ臣뢅볯邼볯隼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꊼ볯袼볯躼볯醼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯閼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒮룦ꮁ臣醼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀ꏩ貒菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣袼냦뚺뛦覼苣躅蟩ꮁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣鎁苣銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩鞁臣莿룧ꦉ臣膀볯讁苣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯銂郥肂菣궂苣뎃臣뺋藩銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂苣膀볯躼볯颼볯螽볯鞼볯薼볯꺁苣銈菣궃菣龔裦ꦉ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銂胣릂苣벃菣醼볯膽臣隌郥ꦉ볯閼臣貐꟦ꮁ胣誸꣨ꞁꫨ붣臣貂苣궇賥ꦉ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯閼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼뷯꺁賥袐觧閼볯ꢁ郥颧臣膀룤風臣뾪ꏨ閁苣讂蟨隌觧銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯ₖꊂ菣궂菣ꢃ裥銂胣릂苣벃菣銼볯꺁賥袐觧醼볯醼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯ₑꊂ菣궂菣ꢃ裥銂胣릂苣벃菣銼볯꺁賥袐觧醼볯醼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†蟨隌觧ꢂ苣蚃菣袼볯鎼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽볯ꞁ胣뒼볯ꚼ볯邼볯鎼뷯貽볯膀냦袼볯躼볯閼뷯貽볯膀볯薽볯ꢼ볯邼볯邼볯趽뷯覼臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤ꞁ껥ꦸ臣ꚁ볯隼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣貸볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鲀볯뺁臣뢅胦隌臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣馼볯閼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁藩銂럦邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀戼㹲 ꒼볯궼볯邼볯醼볯趽뷯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂룤風铧ꖝ臣뢅볯閼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣膀ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯袼볯閽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩꺁鋦貋뻥膀뫦銪臣袂臣躁觥ꪁꧨ겖苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣꒼볯궼볯邼볯醼볯趽뷯覼룤ꮁ蛥ꚺ蟦膿臣鮁胣랰裢ꦡ뗦궸臣랆跥鞁胣ꢂ苣躃菣ꮃ胦ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯閽뷯鮼볯鎼볯覼苣뒻룤鞁臣芀볯邼裥鎖臣릒详貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥뒼볯ꎼ菣것菣袃臣ꦁ铧鞁胣閼볯꺁볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧鞁臣龔裦ꦉ苣颍鯩鞁臣芀볯躼볯趽뷯袼볯醼볯覼臣隌郥ꦉ볯钼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼苣膀賥袐觧銼볯鞼臣貐꟦ꮁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯邼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣꒼볯궼볯銼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣鮁臣誸꣨뢅볯醼볯颼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ볯醼볯邼볯醼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣貾胣꒼볯ꚼ볯銼볯閽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀駧ꆳ臣ꊭ苣ꂁ뻥ꮁ胣랰뗦銂迥誂駩趁胣趏뿥銂껥ꦸ臣銼駦鎖胩膂臣芀뫦銪臣袂臣躁觥ꪁꧨ겖苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀铧颁臣ꆷꓨ늉鯥鎽苣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢뫦늶볯銼볯銼뷯貽볯ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣ꢂ苣뎃룤醼볯閼볯覼苣뮷諥鞁臣芀볯邼裥貾胣趏뿥銂볯꺼臣ꢼ볯貽볯邼볯銼뷯貽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀駧ꆳ臣ꊭ苣뺁臣릒详鞁뛧醁臣芀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯貽볯誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣貂苣肸駦릒详鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣龁볯袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣馼볯躼볯趽뷯袼볯钼볯覼臣ꊂ菣뎂菣ꮃ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨놔鷦꺁苣ꮃ苣벃菣袼볯鞼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣螃苣銈菣벃菣뎃菣ꮃ菣벃苣誃菣袼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯銼뷯貽볯궸臣ꚁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯ꎼ볯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁룦Ꞝ룤ꞁ臣뚺ꫥ꒙軥ꮁ苣誂胣骮蟩蒚臣躏軧꺁닧ꊂ菣螃菣覃苣邤觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼苣膀苣궂菣ꂃ볯隼臣隌郥ꦉ볯颼臣貐꟦ꮁ胣誸꣨놔鷦꺁苣ꮃ菣銃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯઒䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼苣膀賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯隼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯銼苣膀賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯钼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼苣膀賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯銼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†藩袼苣궂菣ꂃ볯閼臣醼볯膀볯鶼볯궼뷯鮼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣膀藩뢅볯銼뷯貽볯ꞁ볯銼볯莄臣ꚁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀곦蒁臣膀뫦銪苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀鯥鎽껦ꎸ苣뒰볯鞼뷯貽볯궸臣薶鿩ꊳ蟥蚐苣ꢔ臣ꚁ蟥蚐臣膀뿦躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯閼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯覼臣놄苧뢅铧邈觧銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯醼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鞼苣膀苣궂菣ꂃ볯醼臣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯銂胣릂苣벃菣醼볯꺁賥袐觧醼볯鞼臣麡볤꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯隼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯銼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ 馃菣뢂菣袃菣閃苣讃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣隃菣龃菣袼볯馼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀ꇥ銈냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼룤ꞁ鋦貋臣龁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯隼볯薼닦뢇뿦ꦉ볯銂럦ꂊ臣龁胣銼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀苣ꮃ菣銃菣袼볯閼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苣ꎁ臣誂껥ꦸ臣ꞁ諥ꦸ臣膀곦蒁臣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣隌郥ꦉ볯隼볯銂胣銼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂迥ꦾ裥随볯겼볯ꮁ苣誂跥ꊛ臣龁胣醼볯醼뷯螽臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣貂臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯醼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙苣릂菣ꮃ볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈菣궃菣릂苣랂菣ꊂ菣覃볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯鎼뷯貽볯궸臣ꚁ껥ꦸ臣鎼韦鎖蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣뮷諥鞁臣芀볯閼裥鎖臣릒详貾胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀蟨隌觧龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯鎼苣뚺蟥뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣颍鯩鞁臣芀볯邼볯銼뷯螽볯閼볯薼볯銂럦邤觨꺁돦뚊鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯閼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许臣誸꣨놔鷦꺁蟨隌觧袼볯钼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯躼볯馼뷯겼볯놄냦覼胣誁苣뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯鞼뷯貽볯銼볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼볯莄臣閼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯鎼臣꺁裥随볯겼볯ꮁ苣誂胣醼볯躼볯趽뷯袼볯銼볯覼臣뒈鳦ꮂ菣鞃菣뎃苣龔裦ꦉ苣膀믩늉臣讁臣龁鷩뚙돨ꦉ돨ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯鞼볯膀볯鞼볯膀臣袂臣銼볯鞼臣袐裦骼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣릂苣벃菣醼볯꺁賥袐觧醼볯鞼臣貐꟦ꮁ胣誸꣨ꒂ菣肃苣벃菣ꢂ苣蚃菣讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼苣膀苣궂菣ꂃ볯醼臣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣膀룤風苣龃菣뺂菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣릂苣벃菣醼볯꺁賥袐觧醼볯鞼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銂胣誸臣뎩뿨鞁臣꺁臣麡볤꺁雦閳볯릂苣벃菣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣膀裩ꢜ苣莃菣ꪃ菣낂臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯隼胣㲂牢ਾ賥袐觧鎼볯颼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼苣궂菣ꂃ볯鞼臣뾪ꏨ鞁臣궇賥ꦉ蟥몙觧ꪳ볯銈菣궃菣銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃裢뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袽뷯鎽볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꖼ볯邼볯閼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯邼볯醼볯銼뷯겼볯궸臣ꚁ蟥蚐臣龁胣閃菣릂苣ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂菣벃苣鞁胣鎁臣랷郥ꦉ臣ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銼볯芙雩讁臣ꚁ볯邼볯ꎼ臣ꞁ諥놆臣膀蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩鯧銂매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ臣袂臣놄苣ꪃ菣隌觧ꪳ臣芁苣ꢂ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣鞾臣芀볯ꒁ臣隌郥ꦉ苣膀裥随볯겼볯袼볯薽뷯込볯钽볯ꆼ뷯₃醼볯銼볯ꞁ裥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼럥讨볯놔鷦꺁苣膃菣閼裢ꢂ菣讃菣銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣銈볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯隼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꢃ菣覃菣뎃苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯ꖼ볯袼볯銼볯閼뷯겼볯膀볯閽볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣芀ꓥ鮏臣袂苣膀볯躼볯趽뷯꺁듧讲臣隌郥ꦉ볯醼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼臣袐裦骼戼㹲 銪듧낛鯥鞰룤꺁賥袐觧銼볯鞼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣뮼볯銈볯銼볯钼볯隼裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯鞼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯銼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥閃菣릂苣銂ꫧꂴ苣릂臣閃菣莃苣ꖃ臣膀苣꾂菣궃菣릂볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯閼뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩꺁鋦貋뻥膀菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣뮂菣것菣袼볯邼볯鞼뷯螽胣邼볯颼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁臣龁뿦꺸觧꺁胣閼볯궼뷯꾼볯銂郥肂볯ꎼ볯込볯钽볯ꆼ뷯袼볯骼볯覼苣뾽铧馁苣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂苣膀볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣뮂菣것菣颪냥鎽苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨놔鷦꺁菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣뮂菣것菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯ꞁ菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯覼룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯醼볯銂뫦몇뫦銪臣鞁臣뾽铧馁苣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂苣膀볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯邼苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯醼볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯颼볯膀볯邼볯膀臣袂臣鎼볯銼臣袐裦骼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯銂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣膀賥袐觧銼볯邼臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣膀賥袐觧銼볯钼臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣膀賥袐觧銼볯閼臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀臣袂臣銼볯銼臣袐裦骼戼㹲 隌郥ꦉ볯颼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯隼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼苣膀苣궂菣ꂃ볯馼臣뎛ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀賥袐觧銼볯鎼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁ鯥몤臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯鞼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼臣袐裦骼戼㹲 ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뒼볯ꚼ볯銼볯钼뷯貽볯銂胣邼蓢꺁냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣膃苣ꂃ뫦늶볯邼볯銼볯钼뷯貽볯銼볯₭뒼볯ꚼ볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꂊ룦鞁胣ꆬ臣ꞁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꎁ臣誂苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎔覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣鞼볯躼볯趽뷯袼볯隼볯覼臣ꊂ菣뎂菣ꮃ苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤風铧ꖝ臣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣ꪂ苣랂蟨隌菣뎃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯ꞁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽뷯覼룤ꮁ臣馼볯莄臣鎼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼뷯貽볯ꞁ볯邼裥鎖苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁매ꖇ臣袂苣膀볯隼볯隼뷯螽臣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤銂뻥ꚁ胣鎁苣銂蓧뒰볯薽볯ꢼ볯醼볯閽뷯覼臣袂臣뒼볯ꚼ볯邼볯鎼볯趽뷯覼臣뚺꟨閁臣龁胣鎁苣銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯膽볯袼볯躼볯趽뷯鮼볯邼볯뢇뿦ꦉ볯銂럦ꂊ臣龁胣邼蓢ꞁ볯芙雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯쎓覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣꒼볯궼苣뾽铧馁苣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂苣膀볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯颼苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯颼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 몇駧ꊂ菣뎂菣ꮃ볯隼볯隼뷯螽볯銂胣袅臣風볨鞁臣袂臣ꮁ胣뺯뿥馁苣궇賥ꦉ臣ꊻ迦鞁臣袼苣궂菣ꂃ볯醼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀뻥覂苣龁닧궇賥ꦉ苣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼臣뚺꟨閁臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣꺼뷯ꢼ볯馼볯銼뷯螽볯隼볯薼蟦膿觧覼苣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀駧ꆳ臣ꊭ苣ꂁ뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩ꂊ蛧蒂뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼볯趽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀볯讁苣醼볯薼臣궼뷯꾼볯銂郥肂볯ꎼ볯꺁该超뫦몇苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ触鮜臣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣颍鯩鞁臣芀볯醼볯趽뷯銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣躏鯩鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯馼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯馼臣袂臣鎼볯邼臣袐裦㲐牢ਾ†賥袐觧銼볯馼苣膀賥袐觧銼볯馼臣貐꟦ꮁ胣誸꣨ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤鎖뷤銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣膀룤風菣膃菣ꢂ菣蚃菣궸雩鎽苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣㲂牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯躼룤鎖뷤ꊼ臣ꒂ苣鞃菣鶃苣랂苣誃菣낂볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ鞁臣节臣ꢁ郥肸臣趏뿥蚠뫥銂뷤ꢔ臣龁ꇩ벼臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊂ菣躃苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃苣ꆃ菣ꮃ苣뮂苣벃菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥ꮁ볯躼볯钼볯趽볯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ钼볯醼볯鎼臣袂臣醰蟩꺁蟥몙觧ꪳ苣몤臣芀臣覂臣讂볯躼볯鎼볯螽胣袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꆼ볯떼臣袂臣邼볯邼볯馼뷯겼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ菣躃苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃苣ꆃ菣ꮃ苣뮂苣벃菣銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁迥鲿臣貮뫤銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁藩뢅苣膃菣꒱苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀鳦龩뇥꺁鋨몙臣袂苣膀닧龔裦ꦉ볯閼裢꾂菣궃裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣銈볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯銼뷯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣鮼뷯込뷯讁苣꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯醼볯鎼뷯겼胣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯邼볯₭ꢼ볯貽뫦늶苣ꮐ苣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣ꚁ룤風賥袐觧袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣鎼볯鲀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苣뮂苣벃菣ꢃ裥銂駩뮎臣龁胣겼볯궼볯꾁胣놄뿤랭苣ꮃ菣銃菣趽볯骽†볯醼볯躼볯銂ꓧ馁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯邼뷯겼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧袼볯閼裢꾂菣궃裢꺼裢袼볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閼볯趽뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯醼볯膀껥겸胥钼볯閼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼룤風苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣邃菣뢂苣릂ꧨ겖볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀蟥몙觧ꪳ뷯込뷯ₚ钼볯閼臣袂臣龔裦ꦉ볯趽볯骽†볯馼볯躼볯꺁럦袐觧銂ꓧ馁胣붿諥꺁菣벃苣Ꞃ苣ꚩ雨袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣閁苣ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀铧邈觧꺁뷥邈臣趽볯骽볯馼볯躼볯銂ꓧ馁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣뢒駧ꮁ苣誂胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧꺁닧붣苣膀裥随볯겼볯鞃菣벃菣骼꟧開鯧骼볯钽볯ꆼ뷯骼볯薽볯ꢼ胣馼볯骼볯钼†뷯込뷯ₖ趽볯ꮁ苣ꎁ臣財臣龁胣醼볯躼볯趽뷯꺁鯥鎽賥袐觧鎼볯鞼苣鞾臣袼迥螎볯閼볯钼볯覼볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣袨껧ꒀ볯馼볯膀껥겸胥鎼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯醼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣몤臣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤ꎼ볯릂苣벃菣銼볯ꞁꫨ붣볯銂胣궸雩鎽볯讁苣궸雩鎽볯뢁臣覤迦ꢁ郥颧臣膀꿥鲿臣讂苣ꮃ菣뎃藩袼볯閼裢꾂菣궃裢馼裢袼菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂苣뚂裢蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꮁꓥ鮏臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣隌郥ꦉ苣膀臩螈臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ苣궂菣ꂃ볯颼臣몤臣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣鎼럥讨臣蚠뫥ꞁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꮁꓥ鮏臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯邼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯閼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣袂臣릂苣벃菣鎼볯ꮁ鯥몤臣貂臣꺁臣貐臣趏뿥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯钼볯ꮁ臣蒁臣몤臣龁触閳臣貐꟦꺁触閳臣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧鎼볯閼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨誁苣뎁苣궂菣ꂃ볯颼臣뎛ꓧ閁苣龁臣ꢁ郥颁迥鲿苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧鎼볯馼臣ꒁ臣ꚁꓧ鞁臣讉돦ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤風苣ꮃ菣銃菣袼볯鶼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯閼裢꾂菣궃裢馼裢뮼볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣궂苣覼菣膃菣붼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ鞁臣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣覼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ볯邼볯邼볯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣鎼볯邼뷯겼臣뺹蟧궼뷯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣Ꞥ맥銈菣릂菣麃菣ꚩ雨袼볯躼볯銼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣龔裦ꦉ臣ꊽ裦꺁뷯込뷯ₚ鎼볯钼볯銼苣몤臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯邼볯邼뷯겼臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣貸蟩鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣膀蓨ꒂ苣뎃냦ꞁ듦蒵臣ꚁ胣뺹蟧貾臣鎼볯躼볯趽뷯꺁鯥鎽苣鞾臣袼迥螎볯閼볯馼볯覼볯趽볯骽臣覂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꎼ뷯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥骼볯馼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤風苣ꮃ菣銃菣袼볯鶼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袽볯ꞁ臣讂볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣붼裢醼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣銂胣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ鞁臣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂裢ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣覼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣鎁苣銂胣릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ鞁臣隌郥ꦉ볯钼볯ꢁ郥颧臣膀賥袐觧鎼볯醼臣覤迦鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯ચ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꊂ苣膃菣뎃ꫨ躰뷤隌郥ꦉ볯閼볯袼볯閼裢꾂菣궃裢閼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣覼苣膀苣궂菣ꂃ볯颼臣風볨꺁ꃩ辺臣麡볤꺁ꃩ辺苣뾽铧鞁臣膀苣膃菣醼볯銈苣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯蚃菣ꦃ菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯醼볯貼볯鎼裢骃菣뾂苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣誁苣뎁볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯ꊂ苣袃菣覃菣뢂菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†苣ꮃ菣銃菣袼볯閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣銈볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯銂胣醼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣ꒁ臣ꚁ苣궂菣ꂃ볯馼臣風볨閁苣龁苣꺁臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ苣膀賥袐觧鎼볯銼臣ꒁ臣ꚁ苣궂菣ꂃ볯馼臣몤臣龁苣꺁臣貐꟦ꮁ賥袐觧鎼볯颼臣覤迦鞁臣膀볯銈苣膃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢馼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣袼賥袐觧鎼볯颼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ賥袐觧鎼볯銼臣袂臣鎼볯钼臣袐裦骼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯誁苣뎁볯閼볯銂胣鶁苣麁苣膀賥袐觧鎼볯馼臣ꒁ臣ꚁ臣릂苣벃菣銼볯ꮁꃥ誑臣貂臣蒁苣节臣ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ胣隌郥ꦉ볯閼볯誁苣뎁볯閼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲 릂苣벃菣钼볯㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯馼臣袐裦骼戼㹲 ꖷ꣧醼볯隌郥ꦉ볯邼볯袼苣궂菣ꂃ볯颼뷯ꮁ꣨覼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣뒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯겼볯궸臣ꚁ볯ꎼ臣릒详鞁胣鎁苣ꮁ볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯躼볯鎼뷯겼胣醼볯꺁菣궂苣뎃뫦늶胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀臣覂臣讂볯躼볯鎽蟩꺁볯ꦼ볯ꆼ볯銂럦ꂊ臣ꚁ迥鲿껥蚺苣벊臣늀苣龁胣鎼볯蚈뻥膀럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣龁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧ꮁ苣誂닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯鞼뷯螽볯隼볯薼볯꺁볯醼볯銈菣袃苣랂裢馼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢銼볯钼볯颼볯醼볯貼볯醼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯馼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯誸꣨ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯莽볯꺼볯醼뷯겼볯궸臣릒详鞁胣鎁苣ꮁ볯꾼볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼볯ꞁ볯芙雩릒详鞁胣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂곦꺁迥鲿臣뒛軦뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯誸꣨鞲蟨隌觧銂胣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯ꚧꫥ辇볯ꞁ胣颼뷯겼臣醼볯醼†볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽룤ꮁ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢藥ꮡ菣ꮃ菣뎃룤ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣龁胣莿룧ꮁ苣誂닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯鎼뷯螽臣隌郥ꦉ볯銼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 隌郥ꦉ볯閼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ볯醼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤴㰴愯㰾䐯噉ਾ 馼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼裢ꢂ菣ꮃ볯隼裢꾂菣궃裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼苣궂菣ꂃ볯钼臣뾪ꏨ覼볯醼볯邼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꞁ胣뒼볯ꚼ볯邼볯隼뷯겼볯膀냦袼볯躼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯邼볯醼뷯겼볯꺁뫦銪럦袐觧궸臣ꚁ볯銼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ臣ꢁ苣ꦁ臣覜ꧦ뚺ꫥ銂駩뮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뿦꺸臣膀藩뢅볯鎼뷯겼볯궸臣趆뫥뢇뿦閁臣膀볯銼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀뻥覂苣龁ꓨ늉臣讁臣龁胩躘臣뚺뛦銂胣鎼볯趽볯꺁鋦貋臣ꚁ臣讂蛥뒰臣뒻룤鞁臣芀곦蒁臣膀뫦늶苣랰뗦궸臣ꚁ볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀臣覂臣뺹蟧閁臣ꚁ볯閼볯钼뷯螽볯銼럥讨臣隼볯薼볯꺁볯隼裢꾂菣궃裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂ꓨ늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣肸藩袼볯閼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩꺁鋦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯躼볯꺼†볯ꎼ뷯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뿦躁뻥ꮁ鳧목룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣膀볯邼볯颼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁볯薽뷯躽뷯薽뷯ꊂ菣覃苣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼볯궼볯醼볯鶼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銈볯颼蓢꺁룤風苣龃菣袼볯邼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣膀苣ꒂ苣隃菣ꮃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣覃菣覃볯蒽뷯覽뷯辽뷯閽뷯馽뷯膽뷯閽뷯覽뷯趽†뷯馽뷯銽뷯蒽뷯覼뫦늶볯邼볯閼뷯겼볯颃苣떂菣궸볯궼볯銂럦ꂊ臣龁胣醼駦鎖臣릒详貾胣趏뿥ꦉ苣銈볯邼蓢뺁臣蚂臣辁苣ꂊ룦鞁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥ꚺ蛥뒍臣龁胣붣鋥銅鿧뢅苣ꪃ苣ꂃ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎔覼臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣醼볯躼볯趽뷯袼볯閼볯覼臣醼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣銂믩늉臣讁臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯隼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥ꦸ臣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤ꞁ鋦貋臣ꚁ臣讂룤風苣ꮃ菣銃菣袼볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂菣膃菣醼裢뢂苣뺂裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ菣릂菣誃菣袃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯隼駦鎖臣릒详貾胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣鮼郥辂臣龁鳦龩뫦늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩誁苣뎁뫦銪臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣鞲럦袐觧銂뻥ꚁ胣鎁苣讁苣肉鳦꺁苣ꮃ苣뎃賥袐觧鎼볯隼苣膀뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯薼볯薽볯ꢼ苣ꮐ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯醼볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣颍鯩鞁臣芀볯躼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯隼苣ꆷ믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂苣벃菣钼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧閼볯颼裢醼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯閼뷯겼볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ胣銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧袼볯銼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯隼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯颼裢銼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣릒详뢇뿦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꮁ臣蒁臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯閼볯캘겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆄ냦ꊅ藩袼볯醼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣閼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂駧늉鯥鎽볯颼볯趽뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯궼볯醼볯鶼볯閼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯銈볯袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣낼볯ꆼ볯邼볯颼볯螽볯꺁蟦膿뛦銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ鋦貋臣ꪁ臣覂볯銼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦銂藦趇臣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼胣銼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯颼볯骼볯颼볯銼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銂駧늉鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㐮″⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㘱†搨‬䨠†‽㈠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㠠〮‴⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㔹†猨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‸⠠摤‬䨠†‽㠠㜮‬㈠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㔠〮銈⸴〵†戨⁲猠‬㈠⥈‬㈠㔮‹⠠ⱳ†䠳㬩†卍†䵛ㄫ⁝㴠†㐳⸰㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧閼볯颼裢鎼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂郥肂菣ꮃ苣뎃볯鎼뷯겼볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯膽뷯薽뷯鎽뷯躽ꧨ겖볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎼駦鎖諥놆苩膵臣膀곦蒁臣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯銂铧蒁臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣邼볯鲀볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯袼볯邼볯醼볯骼볯覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧閼볯馼苣붙觨몛뷤袼볯隼뷯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†⸸㠳†猨‬ㄠ⥈‬㠠ㄮ‵⠠Ɽ†⁊㴠†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸸㈰†搨‬䨠†‽㠠㜮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㤮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㜸†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰷ†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵㘰裢㒒㔮‷⠠牢†ⱳ†䠲Ⱙ†⸲㔷†猨‬㌠⥈※䔠䥓†䵛ㄫ⁝㴠†㔳⸶㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣궂菣ꂃ볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯醼볯銈볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯膽볯궼뷯袼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ臣覂臣讂볯膽볯궼뷯袼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ胣꒮룦꺁볯莽볯ꢼ볯醼볯캒겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁뫦늶苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀賥袐觧閼볯邼裢銼苣蒖賨늉雨鲆觧袼볯邼볯趽뷯膀볯馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꒂ苣궃돦薣뷧ꢔ菣ꒂ苣ꮃ蛥꺁닧隌郥ꦉ볯醼볯銈볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣袼볯覼裢醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁臣邃苣ꊂ菣銂꿥膰臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂볯銼駦鎖胣钼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼胣醼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯颼볯骼볯颼볯銼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯銂駧늉鯥鎽볯鎼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㌮‱⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㈱†搨‬䨠†‽㤠〮†穈‬ㄠ⥈‬㠠〮′⠠Ɽ†⁊㴠†⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㤸†猨‬ㄠ⥈‬㜠㠮‴⠠摤‬䨠†‽㤠〮‬ㄠ㤮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㐮銈⸷ㄲ†洨‬㔠⥈‬㔠〮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㠹裢㒒㔮‶⠠牢†ⱳ†䠲Ⱙ†⸱㈶†猨‬㌠⥈‬〠㠮‵⠠ⱳ†䠳㬩†卍†䵛ㄫ⁝㴠†㠴⸱㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯鲀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯馼볯膀볯馼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀臣袂臣钼볯閼胣钼볯颼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣誁苣뎁볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀賥袐觧鎼볯颼臣ꒁ臣ꚁ胣鞖ꃩ趏뿥ꞁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣ꢃ菣뢂菣銂뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯隼胣鎼볯醼苣膀苣궂苣뺂菣뎃菩蚈臣躰藥趉臣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯銂胣ꪂ苣떂苣ꪃ菣ꢃ裥꺁냥ꖅ뻥ꮁ賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯鎼苣膀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣궇賥馃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣隌郥ꦉ볯閼볯誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣讁苣讖꟥鞁臣膀賥袐觧銼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣銼臣꺁臣覂臣讂賥袐觧銂胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣ꊽ裦閁臣龁裢隌郥ꦉ볯閼볯袼菣릂裢ꊂ菣궂菣龔裦ꦉ볯誁苣뎁賥袐觧钼볯钼볯ꆼ鋧ꎼ뷯龎귥銂苣ꮃ苣뎃菩蚈臣꺽迦鞁臣节臣覼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯鞼胣钼볯鎼苣膀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣ꦁ裥ꮁ뷧鮏臣貂臣궇賥馃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣몇駧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ蟨隌觧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣閃苣躃菣ꮃ臣ꒂ菣肃苣ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣鎖臣覅믥趏뿥ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣袼迥鲿鷦뚻臣ꒁ臣ꚁ臣릂苣벃菣醼볯誁苣뎁뻥ꮁ뛧辁껥붖뻤銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯邼苣膀ꇥ몟胦銪뷤ꢁ臣ꚁ臣꺼뷯ꢼ苣ꮐ苣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁臣ꊼ뷯ꊼ뷯ꞁ臣ꒂ菣肃苣ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥ꮁ苣誂胣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ馁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯鲀볯鎼볯銂胣ꦡ鿥Ꞁꫥ鎽臣鞁臣꺁볯膽볯銂郥肂볯ꢼ볯銂뷤ꢔ臣龁臩螈臣꺽迦閁苣龁蟨隌菣뎃苣ꮃ臣꺁苣龃菣뺂苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣ꊂ菣궂菣隌臣袂苣膀苣궂菣ꂃ볯馼臣몤臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯鎼胣钼볯閼苣膀臩螈臣꺽迦閁苣龁菣Ꞃ菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銂胣貐룤꺁ꇥ몟胦ꆝ믤许臣ꚁ볯銈볯궇賥馃菣뢂菣ꞁ臩螈臣몇駧ꊂ菣뎂菣ꮃ苣ꊂ菣궂菣隌臣讂臣ꢁ臣袂苣膀賥袐觧钼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯鞼苣膀郥肸臣ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻룤ꮁ臣鎼裢ꚼ蟨隌菣뎃苣ꮃ臣ꦁ裥ꪁ蟥몙苣ꮃ苣벃菣銂苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銂胣貐룤꺁ꇥ몟胦ꆝ믤许臣ꚁ볯銈볯貽蟨隌菣뎃苣ꮃ臣ꦁ裥ꪁ蟥몙苣ꮃ苣벃菣銂苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銂胣貐룤꺁ꇥ몟胦ꆝ믤许臣ꚁ볯銈볯貽蟨隌菣뎃苣ꮃ臣ꦁ裥ꪁ蟥몙苣ꮃ苣벃菣銂苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣隌郥ꦉ볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯鲀볯钼볯銂胣閃苣躃菣ꮃ臣뺯뿥馁苣醼듧ꊂ菣뎂菣ꮃ臣꺁雩꺁藥뚻迥鲿臣袂苣膀賥袐觧钼볯馼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯钼胣钼볯閼苣膀ꇥ몟胦銪뷤ꢁ臣ꚁ臣꺼뷯ꢼ苣ꮐ苣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁臣ꦁ裥ꮁ뷧鮏臣貂臣궇賥馃菣뢂菣ꞁ臣ꒂ菣肃苣ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥ꮁ苣誂胣릂苣벃菣銼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銼볯钼臣袂臣銼볯閼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯隼胣钼볯鞼볯릂苣벃菣鎼볯ꮁꓧ馁ꇩ벼臣ꊂ菣螃菣覃臣覂雩讧臣ꚁ胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ苣膀苣궂菣ꂃ볯鎼臣몤臣袂臣ꮁ苣것菣ꎂ菣隌鷦뚻苣뾽铧鞁臣膀郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯銂胣隌郥ꦉ볯閼볯讁苣讖꟥鞁胣钸臣릂苣벃菣銼볯궸臣ꆝ믤ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁胣鞖ꃩ趏뿥銂胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢꟨銪룤ꞁ볯袽裢ꦼ臣ꎻ苣誂臣ꦡ賥馃菣뺂苣ꮃ苣뾽铧鞁臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯馼苣膀賥袐觧钼볯鎼臣覂雩讧臣ꚁꫨ붣臣膀菣뎃苣ꮃ賥銂胣ꊂ菣궂菣隌觥ꢁ臣ꚁ臣ꊼ뷯ꊼ뷯誁苣뎁ꇥ몟胦ꆝ믤ꢁ臣ꚁ臣꺼뷯ꢼ苣ꮐ苣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꂊ蛧鞁臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯邼苣膀賥袐觧钼볯鎼臣覂雩讧臣ꚁꫨ붣臣膀菣뎃苣ꮃ賥銂胣ꊂ菣궂菣隌觥ꢁ臣ꚁ臣鎼裢ꚼ裢ꊼ뷯ꊼ뷯誁苣뎁ꇥ몟胦ꆝ믤ꢁ臣ꚁ臣꺼뷯ꢼ苣ꮐ苣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꂊ蛧鞁臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯醼苣膀賥袐觧钼볯鎼臣覂雩讧臣ꚁꫨ붣臣膀菣뎃苣ꮃ賥銂胣ꊂ菣궂菣隌觥ꢁ臣ꚁ臣銼裢ꚼ裢ꊼ뷯ꊼ뷯誁苣뎁ꇥ몟胦ꆝ믤ꢁ臣ꚁ臣꺼뷯ꢼ苣ꮐ苣뒼볯ꚼ苣뾽铧鞁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꂊ蛧鞁臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯閼苣膀賥袐觧銼볯隼臣覂雩讧臣膀룤ꒁ苣궂菣ꂃ볯馼룤꺁鷦뚻臣貐꟦ꮁꫨ붣臣膀雨궠迥鲿苣膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꚧꫥ许臣낼뷯銈볯꺁믤辂苣ꮁꇥ隌菣뎃苣ꒂ菣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯鲀볯閼볯銂胣隌郥ꦉ볯颼볯ꢁ郥肸臣ꆝ믤许臣膀賥袐觧钼볯銼臣袂臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢隃菣뎃臣覂雩讧臣ꚁ郥邈臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯隼胣钼볯銼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣銼볯誁苣뎁볯馼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀볯꾼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹰볯閽臣ꎻ苣誂臣꺼뷯ꢼ苣ꢔ臣ꚁ苣龃菣뺂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯鎼胣钼볯隼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣鎼볯誁苣뎁볯鞼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯鲀볯馼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯銼胣銼볯膀볯馼胣誁苣뎁볯閼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯鲀볯邼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯膀臣袂臣钼볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣鶁臣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣銂胣뺯뿥馁苣궇賥ꦉ臣뒛軦ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯鲀볯邼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯膀臣袂臣鎼볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯颼臣袂臣閼볯馼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣钼볯ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯鎼臣몤臣貂臣蒁苣袂臣ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯醼胣閼볯銼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣誁苣뎁볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣馃菣뢂菣ꊂ苣覃苣뾽铧馁苣馨뫦蒚臣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣ꆝ믤ꮁ뻤鞁臣隌郥ꦉ볯閼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣閃苣讃菣ꊂ苣覃苣뾽铧馁苣馨뫦蒚臣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣ꆝ믤ꮁ뻤鞁臣隌郥ꦉ볯邼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣钼裢ꚼ裢閃苣讃菣ꊂ苣覃苣뾽铧馁苣馨뫦蒚臣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣ꆝ믤ꮁ뻤鞁臣隌郥ꦉ볯閼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼臣袂臣钼볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯钼胣閼볯閼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣銼볯ꮁ꣨覼臣膀賥袐觧銼볯邼臣뺯臣讂触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯鲀볯钼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣銼볯膀볯邼胣誁苣뎁볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯鲀볯钼볯銂胣꺼뷯ꢼ臣뒼볯ꚼ뫦늶苣뾽铧鞁臣ꒂ菣肃苣ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣銂臩螈臣궇賥馃菣뢂菣ꞁ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀苣궂菣ꂃ볯馼臣風볨꺁賥袐觧銼볯钼臣袂臣銼볯閼臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯鲀볯钼볯銂胣ꦁ裥ꪁ菣Ꞃ菣벃菣ꢁ꿥鲿臣讂곧肸듧ꊂ菣뎂菣ꮃ臣꺁藥뚻迥鲿臣袂臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁볯趏뿥ꆝ믤ꮁ臣蒁臣꾁苣궂菣ꂃ볯閼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀臣꺁곧肸듧ꊂ菣뎂菣ꮃ臣芁苣醼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꒂ菣鶽菣뾂菣벃菣꾁胣鲃菣뎃苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣꾌뷤꺁볯ꢼ볯뚺뛦銂뷤ꢔ臣讂볯隼裢꾂菣궃裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯릂苣벃菣钼볯ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂볯꺁苩莅臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁볯릂苣벃菣钼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯钼볯銂胣鞾苣龁苣ꮁ臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣誁苣뎁볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯鲀볯閼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯銼胣銼볯膀볯馼胣誁苣뎁볯閼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯鲀볯銼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯誁苣뎁볯醼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯誁苣뎁볯钼臣風볨꺁触閳臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂苣벃菣钼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯馀볯銼볯馼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯궼볯낼볯銼볯钼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯膀볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼臣袂臣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣뒼볯뎼볯貽볯鎼볯鎼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꮁ臣蒁臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯薼볯覽볯貽냦뚺뛦袼볯쎓閼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣邼볯鲀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯銂駧늉鯥鎽볯鎼볯隼볯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯膽볯鶼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯궼볯袼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銈볯邼蓢ꮁ臣蒁臣꺼뷯ꢼ볯놉닦궸볯邼볯膀볯銼볯趽뷯膀볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뻥覂苣龁럦袐觧銂裢銼볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯궼볯ꎼ뷯袼볯躼볯趽볯膀볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯薼볯覽볯貽냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼뷯颽볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯邼볯겼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶볯鎼韃볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯邼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢銼苣ꆷ믩늉鯥鎽볯钼볯閼볯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鎼裢銼볯钼볯閼볯螽胣馼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꮁ臣蒁臣뒼볯ꆼ볯袼볯궼†볯ꢼ볯뚺뛦膀볯颼볯钼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣閼볯薼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢鎼苣붙觨ꆳ諧ꦉ볯銼볯馼볯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯閼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鎼裢鎼볯銼볯馼볯螽胣鞼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯閼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯馼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣ꎼ볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯邼볯螽胣馼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯邼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢钼苣붙觨ꆳ諧ꦉ볯銼볯閼볯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯钼볯鞼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鎼裢钼볯閼볯隼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣袂臣ꆄ냦궼뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯膽볯袼觩릲룤隼볯薼胣閼볯閼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꮁ臣蒁臣钼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣隼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦ꮁ苣ꎁ臣邽볯蒴볯ꮁ룤貒臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎓醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯邼볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯銂駧늉돦뚊觧袼볯鎼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯궼볯醼볯鶼볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꚼ볯袼볯閼뷯겼볯꺁뫦늶苣銼韦鎖胣ꂊ蛧蒂뗦鞁臣袼볯閼蓢릲뗦覼胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣閼볯薼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢隼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯颼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯銼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯閼볯隼뷯螽胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꮁ臣蒁臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯鎼뷯겼胣鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀賥袐觧隼볯鎼裢隼볯醼볯邼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣ꆬ臣ꞁ룤ꦙ胣ꂊ蛧蒂뗦鞁臣袼볯邼볯莄닦뒵볯芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣랰蛥뒰볯閼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣閼볯薼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢鞼苣蒻觨몛뷤袼볯閼볯趽뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯궼볯醼볯鶼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꮼ볯钽裢ꊼ뷯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯궼볯袼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銈볯邼蓢ꮁ臣蒁臣ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꖼ뷯袼볯躼볯鞼뷯겼胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯궼볯袼볯閼뷯겼볯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ胣꒮룦ꮁ苣ꎁ臣誂諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯邼볯겼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶볯鎼韃볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼胣颼볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢颼苣蒻觨몛뷤袼볯醼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯궼볯醼볯鶼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯鞼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯钼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯꺼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣邽볯蒴볯ꮁ藩Ꞁ臣鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯銂駧늉鯥鎽볯醼볯閼뷯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯隼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鎼裢馼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯馼뷯겼볯꺁蟦膿뛦銂꿥膰臣膀볯鞼볯莄臣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥ꮁ볯邼裥鎖臣醁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣醼볯薼볯覽볯貽냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣醼볯薼볯覽볯貽냦뚺뛦袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣醼볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧隼볯鎼裢醼볯銂駧늉鯥鎽볯鎼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯궼볯醼볯鶼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯銈볯邼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯膀賥袐觧隼볯鎼裢醼볯袼볯鞼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯궼볯袼볯趽볯覼臣뢇뿦늶臣膀苣ꮃ苣뎃苣閼裥鎖菣隃菣뎃苣鞁臣芀臣꺁뻥膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯銼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뮃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣许胣钼볯莄臣誁臣ꚁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯邼볯겼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶볯鎼韃볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼胣钼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鎼볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯鎼뷯螽胣钼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†⸸㔴†搨‬䨠†‽ㄠ㠮†穈‬ㄠ⥈‬㠠㈮‷⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㌱†搨‬䨠†‽㈠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㠠〮‱⠠Ɽ†⁊㴠†⸸ⰷ†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㈹†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰶ†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㘸†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰷ†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㈹†搨‬䨠†‽㠠㘮†穈‬ㄠ⥈‬㐠㘮‴⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㌴†戨⁲猠‬㈠⥈‬㌠㤮‱⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳㘲†猨‬㌠⥈※䔠䥓†卍‬洠稯†‽㐠㌳†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯鲀볯鎼볯銂胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣膀苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯膀볯钼臣袂臣钼볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鞼胣隼볯钼臣袂臣隼볯隼胣隼볯隼苣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂苣벃菣钼볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鞼胣隼볯閼胣隼볯銼胣隼볯隼胣隼볯钼胣隼볯馼胣鞼볯鎼胣誁苣뎁볯醼볯鲀볯醼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯袼苣궂菣ꂃ볯馼볯ꮁ꿥鞁臣風볨閁苣龁鷦뚻룤ꮁ臣蒁臣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧馁苣鞖ꃩ趏뿥ꆝ믤ꮁ賥袐觧鎼볯颼苣鮾臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯颼胣隼볯銼胣隼볯隼胣隼볯鞼胣鞼볯醼胣鞼볯銼胣誁苣뎁볯銼볯鲀볯銼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯袼苣궂菣ꂃ볯馼볯ꮁ꿥鞁臣風볨閁苣龁鷦뚻룤ꮁ臣蒁臣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧馁苣鞖ꃩ趏뿥ꆝ믤ꮁ賥袐觧鎼볯隼볯릂苣벃菣钼볯覼苣鮾臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯鎼胣隼볯鞼胣隼볯邼胣隼볯鎼胣隼볯钼胣誁苣뎁볯銼볯鲀볯鎼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯袼苣궂菣ꂃ볯醼볯ꮁ꿥鞁臣風볨閁苣龁鷦뚻룤ꮁ臣蒁臣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧馁苣鞖ꃩ趏뿥ꆝ믤ꮁ賥袐觧钼볯鎼苣鮾臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯钼胣隼볯醼胣隼볯鞼胣隼볯鎼胣隼볯颼胣鞼볯邼胣鞼볯閼胣鞼볯鞼胣鞼볯馼胣鞼볯隼胣誁苣뎁볯銼볯銂胣隌郥ꦉ볯銼볯鲀볯鎼볯袼苣궂菣ꂃ볯馼볯ꮁ꿥鞁臣風볨閁苣龁鷦뚻룤ꮁ臣蒁臣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧馁苣鞖ꃩ趏뿥ꆝ믤ꮁ賥袐觧銼볯隼볯릂苣벃菣銼볯覼苣鮾臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣醼볯銈菣袃苣랂裢銼볯鎼볯钼볯醼볯貼볯銼裢骃菣뾂苣뚂菣袃菣랂苣궃볯醼볯躼볯躼볯躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰볯颃菣뾂菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯鎼볯閼볯颼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯銈菣鞃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯릂苣벃菣鎼볯覼苣膀꿥鲿臣讂藩ꮁ諥뒰裥ꎧ臣膀곦蒁臣膀臩螈臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯誁苣뎁볯醼볯꺁郥邈臣誁臣讂鷦뚻볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼臣袂臣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣貐臣ꊂ菣覃賥ꆝ믤誁苣뎁鋧隌鷦뚻臣鮾臣ꚁ賥袐觧隼볯邼苣鞾臣芀菣뮂菣鎽臣銼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼苣꾂菣颃苣랂菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂苣龃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣꺁껦躚臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁臣ꞁ胣肜뗧龔裦ꦉ臣膀菣뮂菣鎽臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼苣궂菣ꂃ볯鞼볯銂胣뢅臣ꂊ냦蚈꟨鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯醼臣袂臣閼볯銼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼臣袂臣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣貐臣ꊂ菣覃賥ꆝ믤誁苣뎁鋧隌鷦뚻臣鮾臣ꚁ賥袐觧隼볯醼苣鞾臣芀菣뮂菣鎽臣銼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂苣龃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣꺁껦躚臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁臣ꞁ胣肜뗧龔裦ꦉ臣膀菣뮂菣鎽臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣뎃苣ꊂ苣蚃菣ꦃ苣꾂菣뮼볯醼볯钼볯邼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵躼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯灵貼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯灵붼菣鞃苣螃苣銈볯袼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯閼裢颃菣뾂苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼苣궂菣ꂃ볯鞼볯銂胣뢅臣ꂊ냦蚈꟨鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯銼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼臣袂臣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣貐臣ꊂ菣覃賥ꆝ믤誁苣뎁鋧隌鷦뚻臣鮾臣ꚁ賥袐觧隼볯銼苣鞾臣芀鋧隌럥讨臣꒼볯뎼볯銂뷤ꢔ臣龁ꃥ袐臣궂菣ꮃ룤莿臣趏믨ꮁ뗨ꂛ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣늼裢낕胦鎽苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯銂胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯鎼臣袂臣閼볯钼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣鎼볯誁苣뎁볯鞼苣芏藧꺁臣ꢁ볯ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣ꦃ苣龃뷤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ苣ꊂ菣覃苣莃菣ꪃ菣낂臣떮髩ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣꺁臣膀鳦芵铧邈觧꾁胣ꦃ苣龃뷤ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧隼볯隼苣膀臩螈臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯袼苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯膀볯钼臣袂臣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀鋧隌럥讨臣꒼볯뎼볯銂뷤ꢔ臣龁ꃥ袐臣궂菣ꮃ룤莿臣趏믨ꮁ뗨ꂛ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣늼裢낕胦鎽苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯钼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼臣袂臣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣麡볤꺁触閳臣궸雩鎽볯袼苣궂菣ꂃ볯颼볯讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀鋧隌럥讨臣꒼볯뎼볯銂뷤ꢔ臣龁ꃥ袐臣궂菣ꮃ룤莿臣趏믨ꮁ뗨ꂛ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀볯銈闧Ꞁ뷤銂铧邈臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鞼볯颼苣膀臩螈臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯醼볯袼苣궂菣ꂃ볯馼胣鎼볯誁苣뎁볯钼苣芏藧꺁臣ꢁ볯ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣낒賥ꖷ꣧ꮁ볯ꆼ볯뒼苣뾽铧鞁臣뒠郥꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁迥ꊻ臣략鯥鞁臣膀볯醼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뎼裢낕胦鎽苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銂胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯钼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣鎼볯誁苣뎁볯鞼苣芏藧꺁臣ꢁ볯ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣낒賥ꖷ꣧ꮁ볯ꆼ볯뒼苣뾽铧鞁臣뒠郥꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁迥ꊻ臣략鯥鞁臣膀볯醼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣늼裢낕胦鎽苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯鎼볯릂苣벃菣銼볯膀볯邼胣鎼볯誁苣뎁볯鞼苣芏藧꺁臣ꢁ볯ꮁꇩ벼臣讉돦ꞁꫨ붣臣龁胣낒賥ꖷ꣧ꮁ볯ꆼ볯뒼苣뾽铧鞁臣뒠郥꺁苣ꦃ菣궸뿥꺁迥ꊻ臣략鯥鞁臣膀볯醼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뎼裢낕胦鎽苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銂胣馃菣뺂苣ꊂ苣钃菣뎂苣ꢁ臣ꚁ賥袐觧銼볯隼볯릂苣벃菣銼볯覼臣袂臣ꦁ裥ꪁꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧閼볯钼臣袂臣閼볯閼臣麡볤꺁触閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯꺁믤뾛郥邈볯㲚牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꊅ藩袼볯邼볯銈볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢醼볯钼볯躼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀賥袐觧隼볯隼裢銼볯閼볯躼볯螽胣鎼볯邼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯閼볯躼볯趽볯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼볯钼뷯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蛥뒰蛥뒍뗦銂铧蒁臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣龁볯몙蛧覼胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦뒵볯Ꚃ苣벃苣벃菣릂苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯蒴볯邼볯趽볯覼苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎒閼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣뾂菣벃菣袼볯銼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯銼볯膀볯隼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦뒵볯Ꚃ苣벃苣벃菣릂苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀뿦ꢼ볯貽볯蒴볯銼볯覼苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣邽볯钼胣閼臣뢅胦隌臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣뒰볯颼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣馁臣ꚁ臣몛뷤貁뫦ꎧ臣讂臣ꞁ볯邼蓢꺁뗦ꮁ臣蒁臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣膀냦뒵볯Ꚃ苣벃苣벃菣릂苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀볯邼裥鎖뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣颫鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂駧늉鯥鎽볯钼볯躼볯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†⸷㘲†搨‬䨠†‽㠠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㘠㔮‹⠠Ɽ†⁊㴠†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㌵†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰳ†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸳㈹†猨‬㈠⥈‬㌠㠮‰⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳㜷†猨‬㌠⥈‬㌠〮‴⠠ⱳ†䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鞼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯薽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯邼볯銈볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢鎼볯醼볯躼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯袼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣랂菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯꺁蟦膿뛦銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ鋦貋臣ꪁ臣覂볯芙雩膀諥놆苩膵臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸매몛臣龁胣议룦銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯骼볯膀듧钼볯趽볯覼臣놅臣ꦑꃧ鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ賥袐觧隼볯隼裢閼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯醼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯隼볯隼裢隼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼볯銈볯袼볯鎼볯邼뷯膀볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯閼볯趽볯覼臣袂臣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯膽볯袼觩릲룤隼볯薼胣鎼볯颼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀裢銼볯莄臣誁臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂裢銼볯莄臣랆跥鞁胣袼볯钽볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯覼볯貽볯醼볯躼볯趽볯膀볯閼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀껥ꦸ臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦뒵볯Ꚃ苣벃苣벃菣릂苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钽볯醼볯躼볯趽볯膀볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣芀볯膽볯袼觩릲룤隼볯薼胣鎼볯颼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣肸駦膀껥ꦸ臣蚂臣辁苣ꂊ룦鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂跥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯邼볯겼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶볯銼韃볯邼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯邼볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯颼볯鎼뷯膀볯鎼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯₩궼볯貼뷯込뷯鶼볯閼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ†苣膃菣颼裢꾂菣궃裢隼裢ꪂ苣붂裢閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯銈볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢隼볯醼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯莄臣誁臣ꚁ胣뒼볯ꆼ볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣뒼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦뒵볯Ꚃ苣벃苣벃菣릂苣ꢔ臣ꚁ蛥뒍臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣邽볯麼볯ꮁꇥ몟胦隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂냦袼볯쎒鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶臣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎔鎼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣놅臣ꦑꃧ鞁胣뺿臩鞁臣芀郥辂臣龁뿦躁苣벃苣銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯銼볯馼뷯膀볯馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯銈볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢鞼볯醼볯躼볯螽胣蒴볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁賥袐觧隼볯隼裢颼볯銼볯躼볯趽볯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯钼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯趽볯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꮁ臣蒁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣릒详鞁臣貁苣銼볯閼駦鎖胣醼볯邼蓢꺁닦뒵볯蒂뗦覼臣誁臣ꚁ諥놆臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯꾼볯꺼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯閼볯邼뷯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯趽볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣醼볯閼蓢꺁닦뒵臣誁臣ꚁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣邼볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銂럦蒻觨몛뷤袼볯醼볯閼뷯膀볯鞼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯₩궼볯貼뷯込뷯鶼볯鞼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯袼볯躼볯邼뷯覼苣麛迥閁苣龁胣㲂牢ਾ†볯鎼裢꾂菣궃裢鞼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢馼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼볯隼裢醼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢馼볯鎼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꊼ볯겼裢ꢼ볯醼볯₭뒼볯ꚼ뫦늶胣鎼볯趽볯膀볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꮁ臣蒁臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒菣莃苣Ꞃ菣ꦡ냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣뒰볯醼볯趽볯覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶臣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼臣놅臣ꦑꃧ鞁胣뺿臩鞁臣芀郥辂臣龁뿦躁苣벃苣銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯邼苣ꆷ믩늉鯥鎽볯銼볯馼볯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯钼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣袼볯邼볯銈볯醼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄵ㰰愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼볯銈볯邼볯銼볯馼볯螽胣颼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ胣螃苣銈菣벃菣뎃菣ꮃ菣벃苣誃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꮁ臣蒁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鎼駦鎖胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣鎁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯钽볯ꆼ뷯膀곦蒁臣邼볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯醼苣붙觨몛뷤袼볯躼볯銼뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯₩궼볯貼뷯込뷯鶼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯邼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣袼볯邼볯銈볯銼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼볯銈볯醼볯銼볯隼볯螽胣鞼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣꒮룦ꮁ臣蒁臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯邼뷯膀볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥ꮁ菣릂菣麃菣銈ꓥ뎹ꧨ겖볯銼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯ꢁ藥ꮁ釦閠臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂胣銼볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꮂ菣ꂃ닧붣臣覂뻥覂苣龁铧邈觧銂뿦躁苣벃苣ꢁ郥辂臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯銼苣붙觨몛뷤袼볯躼볯隼뷯膀볯隼볯覼臣鞁臣鞾臣骼볯뎼볯₩궼볯貼뷯込뷯鶼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꒂ菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣ꊂ苣벃菣袼볯邼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧隼볯隼裢醼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀賥袐觧隼볯隼裢醼볯袼룤風臣袐裦銂迥ꞅ臣鎁臣覼볯醼볯醼볯螽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯閽볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂郥肂蓧뒰볯궼볯袼볯閼뷯겼볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣閼裥鎖胣ꊂ菣뒂菣銂菣隃菣뎃苣鞁臣芀臣꺁뻥膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣许胣꒮룦ꮁ臣蒁臣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎔閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯邼볯겼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶볯銼韃볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼胣閼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯銂雨낁觨몛뷤袼볯隼볯趽뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㌮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㠰†搨‬䨠†‽㈠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㤮‷⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㜸†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰷ†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㈶†猨‬ㄠ⥈‬㔠㐮″⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㘷†猨‬㈠⥈‬㐠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳ㄳ†猨‬㌠⥈※䔠䥓†卍‬洠稯†‽㐠㤳†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾戼㹲颫鳥늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꢼ볯겼볯覼꟨邞苣膀雦閳볯ꮁ꣨覼臣뚺ꫥ뺋藩鞃菣낂菣ꂃ臣ꢁ苣ꮁ볯궼볯₣꾼볯뎼裢ꆼ볯₱ꎼ볯颼†볯銼볯ꮄ볯钼볯隼韃볯閼볯趽뷯覼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ뻥龁胣鶿賦芙雩骼볯醼볯閼볯蚈雩芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼裢ꢃ菣覃裢銼裢ꆃ菣궂苣膃苣뺂菣ꮃ볯隼볯隼裢醼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†苣궂菣ꂃ볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼볯銈볯鎼뷯袼볯邼볯邼뷯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯鞼볯邼뷯겼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀뷯銈볯閽볯覽볯銼볯閼볯颃苣떂菣뚺뛦膀볯邼뷯겼胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣銪듧许胣銈볯颼蓢袼菣ꦃ苣ꊂ苣릂볯ꊂ苣袃菣뒵볯ꮁ臣蒁臣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦许臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀裢鞼볯莄臣誁臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯钼볯銼뷯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣蚂臣辁苣ꂊ룦鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣銼볯薼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣袼铧邈觧꾁迦몙胦ꦉ돨ꞁ臣讂볯ꢂ菣鶃菣벃苣벃菣릂룦ꚺ볯銼볯莄볯芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣膀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ볯龔裦ꦉ臣꺏駧Ꞁ觧ꪳ臣芁苣鮼苣邃菣것菣뾂菣邃苣ꦸ뫥鲼볯閼蓢鮼臣覂臣뺹蟧閁臣讂臣膂臣颫鳧목苣뾽铧鞁臣蒁볯覼胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯鎼苣ꆄ觨릲諧ꦉ볯鎼볯躼볯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〵‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†⸷㤱†猨‬ㄠ⥈‬㐠〮‶⠠ⱳ†䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯鲀볯鎼볯銂胣궼볯誁苣뎁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼臣袂臣ꚁ觧뒾믤醁臣芀볯뎼觧뒾믤醁苣膀믤许臣ꢡ볯ꮁ臣ꢁ苣ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㠵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣醼胣钼볯ꮁꓧ閁苣龁迥鲿臣貐꟦誁苣뎁ꇩ벼臣趏뿥銂껥財臣讂臣趁胣ꖻ룤꺁賥袐觧节胣겜蟥颡臣誁臣ꚁ飦몢臣辄鯥閁苣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤醼볯閼볯캚閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯覼菣뢂菣ꎂ菣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂菣뢂菣것菣뾂菣뮴胦꺁ꧨꆾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼苣隃菣讃菣袃볯캈閼胣캁鎼胣캁銼胣캁醼胣캁銼胣誁苣뎁뇎볯覼臣꾂菣벃菣꺁꣦讫臣袂臣뺯뿥馁苣莽볯꺼볯꺁ꫨ붣볯Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵銈볯₲츠閼胣캁鎼胣캁銼胣캁醼胣캁銼胣誁苣뎁뇎볯떂菣ꚃ菣莃菣꺁菣袃苣궃菣뎃苣膀闥궥髧鮾뗧薀볯设臣낁胣꾼뷯覽볯薽뷯薽볯袽뷯钽뷯骼볯込뷯鞽뷯躼뷯銽뷯螽뷯躽뷯躼뷯辽뷯誁苣뎁볯薽뷯薽뷯莽뷯覽뷯钽볯袽뷯钽뷯骼볯込뷯鞽뷯躼뷯薽뷯薽뷯莽뷯覽뷯钽볯莽뷯趽볯讁苣ꖅ触馁苣芀臣貂苣꺁苣궃菣뎃苣膀뷯늼볯膀뷯ꎼ볯궼胣邽뷯꒼볯ꆼ胣誁苣뎁뷯ꊼ뷯閽뷯鎽뷯銽뷯邽뷯ₔꮼ볯궼菣꾂苣벃볯떍꿦내菨몙迧ꢔ볯뺁臣꾁믤꺁귧ꆾ臣몙迧馃苣뾂菣薆臣趓뷤馁苣芀뻥ꖝ臣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣ꒉ볯设臣낁胣ꚼ뷯Ꞽ뷯躽뷯膀菣鶃菣Ꞃ苣뾂菣뎃볯邼볯邼胣뺁臣꾁臣꺁믤覼苣뾽铧鞁臣膀껥뮸듧麃苣肸臩Ꞁ臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼裢뢼뷯躽뷯邽뷯鎽跥趯듧麃駧뺏돧ꮁ臣醁苣캋閼닎볯캓銼胣캁醼닎볯캓銼胣캁銼닎볯캓銼胣誁苣뎁뇎볯캓鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣龩菨蒚臣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼苣莃苣ꒂ볯캚閼胣캁鎼胣캁銼胣캁醼胣캁銼胣誁苣뎁뇎볯떂菣ꚃ菣莃菣銂苣벃菣馁苣莽볯꺼볯銂胣뒼볯ₓ趽볯ꖼ볯뎼볯Ꞽ볯₥趽볯ꆼ볯ꢼ볯꺼볯궂菣袃볯ꆼ뷯芽뷯辽뷯覼苣뾽铧鞁臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣ꊻ蛥鞁胣뢼뷯躽뷯邽뷯鎽†뷯膽뷯隽뷯鎽臣覂雦龁臣뾪ꏨ閁苣龁跥趯듧麃臣ꢳ藥馁苣袼뇎볯캚骼돎볯銼볯銼볯醼臣钯臣龁臣隻臣肜臩隌臣貂臣ꆝ믤覼胣銼韦鎖臣릟ꓩ貾胣뒼볯뚼볯궨껥袼볯膽뷯躽뷯銽†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯貼볯躽뷯躼볯ꚼ뷯鎽뷯薽뷯ₒꎼ뷯钽뷯貼볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣떍꿦내菨讁苣꺁볯ꆼ볯ꆼ苣벃菣ꎂ菣낂볯貽裢뮛뗦銂룦骮臣讂胣Ꞽ볯ꊼ볯膀菣뎃苣뢂苣벂菣뎃胣誁苣뎁苣ꊂ苣醃菣銂胣鎁臣랂苣蚃菣銂ꓦ벨臣讂臣膂鿥隺賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯銈ꧨ鎨賥袐觧꺁뇎볯캕鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣뺯臣讂菣뢂菣ꎂ菣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂菣뢂菣것菣뾂菣뮴胦꺁ꧨꆾ臣袂臣ꖼ볯閼볯鶼볯캕궼臩麊胦ꮂ菣袃苣閃臣낈臩鞁臣ꢁ臣꺁뇎볯鲀뇎볯貁뗧袐臣龁닎볯캓銼苣隃苣ꒂ菣ꮁ꿥馁苣ꪂ菣뾂菣늂菣袃듦Ꞁ臣ꚩ꣩骼跥趯듧麃铧ꖝ臣Ꞽ볯ꊼ볯늂菣蚃苣뎃苣ꎼ뷯銈鯩膵苣膀ꧨ鎨賥袐觧꺁귥ꢜ룤꺁볯ꖼ볯ꎼ꣨骮臣誁臣ꚁ꣨겸臣讂胣蒐ꧨ鎨賥袐觧꺁菣뢂菣ꎂ菣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂菣뢂菣것菣뾂菣뮴胦銂胣閼苧ꢔ蟩趏뿥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩馁苣芀ꧨ鎨賥袐觧ꮁ臣膀臣辁臣讁臣몟뫦隌郥ꦉ臣ꮐ臣貂苣袼뇎볯캕鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣뺯臣讂雦꺌룤꺁볯ꎼ볯邼胥꾁胣鎼胣醼볯캐궼臣蒯鯥薆臣芁苣覼胣蒐賥袐觧ꮁ꿥馁苣캋閼닎볯캓銼苣隃苣ꒂ菣ꮁ臣醁苣ꖼ볯閼볯銂뻥讂胣캂閼닎볯캓銼臣誁臣讂볯ꎼ볯邼臣閼볎볯ꖻ룤ꞁ臣讂ꃥ袐胣隻臣떂菣뾂苣鞃苣薶臣讂뇎볯캕鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣誁臣讂賥袐觧꺁臩麊胦銂ꧨ鎨臣讂臣膂臣膀믤꺁볯ꒁ臣떂菣뾂苣鞃볯캈醼닎볯캒銼胣캁銼닎볯캓銼胣誁苣뎁뇎볯캓鎼돎볯覼臣ꖼ볯閼볯銂臣覂臣讀裥ꮁ룦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯銈뇎볯캕鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣뺯臣讂臣覂臣讂ꧨ鎨賥袐觧꺁ꧨꆾ臣袂臣ꖼ볯閼볯鶼볯躼볯캕궼臩麊胦ꮂ菣袃苣閃臣낈臩鞁臣ꢁ臣꺁苣閃苣벃苣莃菣뮴胦꺁ꧨ鎨볯견볯邃菣膃臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀郥颁苣袃菣蚃苣벃苣ꢔ臣讂臣袂苣躽臣ꖼ볯閼볯ꮂ菣袃苣閃볯邼볯閼볎볯覼苣ꢔ臣ꚁꧨ鎨臣讂胣趆뫥膀郥隌郥ꦉ臣뺯臣讂뇎볯캕鎼돎볯떂菣뾂苣鞃臣ꖼ볯閼볯銂룦骮臣讂胣캂閼郥覜迥릮뷤ꮁ꿥馁苣ꖼ볯閼볯貁볯躼볯캕궼鳦肺臣芁臣龁ꃥ袐臣뾁胣캁醼胣캜鎼臣邵郥鞁臣캟鎼돎볯떂菣뾂苣鞃苣ꚩ꣩馁苣芀戼㹲龮雦设볯邼볯骼볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯鞏껥鎽臣뺯臣讂뗧袐듦Ꞁ臣袂臣鶃苣蚃苣隃苣궃苣蚃菣莃苣ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ臣隌郥ꦉ臣閩뻤㲡牢ਾ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣뺯臣讂ꧨ鎨賥袐觧꺁뗧袐듦Ꞁ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 蒵맧릟ꓩ誁苣뎁蛨뾪ꏨ骼볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤骼뇎볯캑醼돎볯膀뇎볯캒鎼돎볯膀뇎볯캓鎼돎볯膀臣袂臣캳閼닎볯캓銼苣覮껥ꮁ駧뺏臣讂볯钽뷯내菨袼볯薽뷯莽뷯₋ꎼ뷯躼볯꺼볯貼볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣邏뻤覼臣뺯臣ꚁ뗧袐苣財臣龁胣내菨銂胣閼볯ꎼ볯銼臣誁臣ꚁ胣醼볯薼ꇨ薸臣袂臣鞊铧ꦉ돨銂郥肂볯궼볯궼볯ꚼ볯銼鿥난苣ꮐ苣醼볯邼뷯趽鿥誤菣것菣袃臣궒꣧鞁胣醼胣銼韦鎖裦랕臣鮁臣芀곦蒁臣膀믤许臣袂臣ꮁ胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼駧뺏苣螃苣떂菣뾂苣뎃臣袂臣ꚁꫨ躰臣龁볯캚閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꾁볯躼볯캕궼臣醼韦鎖胣캁醼胣캁銼胣誁苣뎁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣ꒁ臣ꚁ臣銼볎볯ꞁ볯ꖗ雩芀ꫨ躰뻥膀듧麃苣膀菣ꮃ菣莃苣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯貼볯膽뷯貽뷯芽뷯蒽볯ꎼ볯貼볯뎼볯覼룤ꮁ軦趁迥讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀볯閼볯쎐螽臣醼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀菣것菣袃苣膀蛥뢇뿦誁苣뎁臩莿裥ꊛ臣袂臣ꚁ볯麛듦蒵臣龁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣낕臣讂ꫨ붣觧놔鷦꺁듧麃菣것菣袃苣袐苣鮁胣邵郥ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯₭ꮼ볯銼볯꾼볯鮼볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯鮼볯躼볯궼†볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣ꊼ뷯膽뷯鎽뷯躽†볯辽뷯覽뷯覽뷯銽볯閼볯袼볯躼볯薽뷯躽뷯膽뷯躽볯Ꞽ뷯銽뷯膽뷯馽볯銂뷤ꢔ臣讂뛨뎟돦ꚇ郧袼볯鲀볯麛胣鎼볯銧볯ꮁ苣ꎁ臣鲆苣뾪ꏨ鞁臣芀苣뎃菣꾂돨ꮐ鳦辇苣膀苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣袼볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯貼볯꾼볯떼볯ꆼ볯銂꣦隺觧ꪳ臣鞁臣뾽铧馁苣ꊼ볯ꆼ苣莃苣ꒂ볯ꊼ뷯辽裢늼뷯蒽†볯膽뷯鎽볯늼뷯覽뷯膽뷯袽볯뎼뷯覽뷯骽뷯銽뷯膽뷯蒽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣ꊂ菣뎂菣袃苣뾪ꏨ鞁胣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣閁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣銈볯邼蓢ꞁ뿤ꆮ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣겂菣覃뗧袐볯뢼ꋥ莿뫥袼볯躼볯醼胣颼뷯궼볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯늼뷯貽볯銈볯鞼볯颼볯ꚼ뷯閽뷯膽뷯薽뷯覽뷯貼볯閼胣颼볯ꎼ뷯込뷯趽뷯貽볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽볯궼볯貼볯뎼볯覼臣鲆苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣붣鋥邵郥늛럧銂뻥ꚁ胣麝觧낕髧邵郥銂胣醼볯캐궼苣ꊂ苣醃菣꺁귥ꢜ룤ꮁ臣蒁臣袨룦鞁臣芀ꏩ貒鯦骷臣覂뇦骮臣貂臣캟醼胣캁銼胣캁鎼臣袂臣캳閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꮁ꿥馁苣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹢胥뺁臣꾁臣貂苣誂뷤蒁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯扵ꒀ臣꺁铦蒰胦ꪃ苣뎃菣꺁뿦ꚺ臣誁臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯辽뷯閼裢醼볯颼볯邵郥꺁飩뎮苣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣릁臣꺁뗧袐苣莃苣ꒂ苣膀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦궸臣ꚁ볯莄臣醼駦鎖ꇨꎁ臣芀藥ꊂ菣뮂苣鎽ꧧ꾁胣캁閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯鲆臣ꒁ臣ꚁ臣邼볯銼뷯螽볯趽뷯뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣邼볯閼뷯貽胣ꪁ苣뎁臣캫醼胣캁銼胣誁苣뎁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼蛨ꮁ臣蒁臣꾁볯躼볯趽뷯込뷯貽苣ꮐ苣邼볯閼뷯貽臣芁臣龁胣銼볯銈볯薽뷯貽†볯膽뷯隽뷯鎽뷯辽뷯袼볯銽뷯躽뷯薽뷯貼볯膽뷯钽뷯薽뷯鎽뷯閽뷯螽볯궼볯貼볯뎼볯覼苣뾽铧鞁臣Ꞽ볯込볯閃苣ꮃ苣벃臣뺿臩鞁臣貾胣랰蛥ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶臣鎼鯥鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂뗧蚺臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣랂菣膃菣벃苣ꞃ菣邃苣ꊂ菣ꮁ꟧鞁胣閼뷯貽臣랂菣膃菣벃苣ꞃ菣늶苣뮷諥鞁胣鲃菣蚃菣꾂苣鞁臣랷郥鞁胣鞚触ꞁ뛧膌臣龁胣貿韦膀苣뎃菣것菣랂菣뎃苣Ꚃ菣뾂菣袼볯薽뷯讽뷯膽뷯₎ꎼ뷯閽뷯钽뷯銽볯ꊼ뷯薽뷯貼볯ꆼ볯떼볯ꆼ볯銂铧蒁臣膀铦蒰菨銂뻥龁胣馁臣ꚁ臣ꊂ菣뮂苣銂볯ꎀ臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃苣ꎧ黦骼볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣袼볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯辽뷯钽뷯膽뷯薽볯ꦼ뷯莽볯貼볯ꆼ볯떼볯ꆼ볯銂铧蒁臣膀ꏩ貒鯦骷臣袂臣뮘껥늛럧銂뻥龁胣ꪜ꣦颭菣겂菣覃臣뎹ꇨꎧ鯩骮闦袼볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ볯銂胣ꎼ뷯薽뷯螽裢낼뷯閽뷯辽뷯蚽雦讨볥ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯袼볯讼볯込볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯扵覼苣ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁볯込룤膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꾁胣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣겂菣覃臣邵郥꺁볯邼볯銂飩뎮臣讂鳦馨귨ꪃ苣뎃菣꺁뿦ꚺ臣芁苣膀볯꾁胣뺔냥Ꞁ菣겂菣覃臣莿뫥ꞁ臣誂胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹢臣膀铦蒰胦ꪃ苣뎃菣꺁맥ꆡ꟨ꊛ껥낕臣芁苣覼胣隌郥ꦉ볯醼뷯궼胣醼볯캐궼볯꺁뷯辽뷯蒯鯥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼胩꺁苣莃苣ꒂ铧ꖝ臣뎹鷥ꒀ뇂볯꒼臣鞁臣ꢡ臣貂苣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂뇦骮臣龁胣袼볯覼뇎볯캕銼돎볯떂菣뾂苣鞃볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꮁ꿥馁苣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣鶃苣蚃苣隃苣궃苣蚃菣莃苣ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃듦Ꞁ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肜裥ꮁ胣誸臣몤臣龁菣궃菣뎂菣ꢁ鳦ꪳ髧ꮁꇩ벼臣讂菣궃菣뎂菣銂铧蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵鞏껥鎽볯캈閼닎볯캒銼볯銂郥肂跥趯듧麃臣誁臣讂볯ꆼ볯ꆼ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢뿦ꚺ苣颫苣讂菨鮊臣ꒁ臣ꚁ볯邼볯躽볯ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 醼韦꺛臣膀볯躽뷯込볯銼뷯겼臣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼닎볯캒銼†뷯꒼볯ꆼ苣醼臣꺁跥趯듧麃臣ꢳ藥鞁臣芀ꧨ鎨苣銼韦꺛臣讖꟥馁苣芀跥趯듧麃臣ꢳ藥閁苣龁뷯꒼볯ꆼ臣膀苣ꮃ菣ꆂ胣馃菣뾂胣誁苣뎁苣뎃菣꺁럦袐觧ꞁ臣誂胣鶁苣覂臣钯臣膀볯骼볯骼볯邼볯趇蟩몟뫦覼臣芁苣膀볯ꒁ臣떍꿦내菨궸臣ꢳ藥閁苣讂臣趁럦袐臣貂臣鎼臣꺁苣隃菣讃菣袃臣辷蟩辇臣膀볯銼뷯貽臣鎽ꧧꮁ臣蒁臣醼뷯螽臣芁臣龁胣ꢳ藥閁苣龁跥趯듧麃苣膀볯ꖗ鯧ꮁꧨ鎨臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁꃥ袐胣떍꿦내菨ꮁ돦ꖅ臣貂苣莽볯꺼볯辇臣膀볯邼볯鮸냥閁臣讂臣趁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ苣膀믤许臣讉ꃩ銂铧蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ볯ꊼ볯ꢔ蟩趏뿥㲜牢ਾ볯覼볯讀臣떍꿦내菨銂볯邽뷯鎽볯邽뷯薽뷯鎽臣颼臣꺁菣ꎃ菣邃菣ꮁ藥貂胣릔ꓥ邃菣릂ꏩꦡ냦袼볯ꊼ볯覼苣ꢔ臣ꚁ볯趽볯込裥ꞁꇨꊝ臧膵臣龁胣鎼볯₭ꮼ볯貽苣薅ꇥ鞁臣겂菣릂鯩떥볯邼볯閼胣鎼菣겂苣벃菣覼苣뾽铧鞁臣芀跥趯듧麃臣鲆鯩趽苣銈볯邼뷯뚼臣뮛鳥몛껥鞁臣芀戼㹲銼볯떍꿦내菨銂껥骮賥馁苣龁苣ꮁ胣袅臣ꚩ꣩讁苣鞾臣뎹鷥ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꆼ볯ꆼ苣閼胣隼鯥ꦁ铧鞁臣芀郥Ꞽ볯ꊼ볯ꦁ铧꺁雩ꮁ胣떍꿦내菨銂볯ꊼ볯ꞁ볯鲀볯邼裥鎖듦蒵臣龁胣㲂牢ਾ볯覼볯ꆼ볯ꆼ铧辇迥鲿苣財臣ꚁ胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꆼ볯ꆼ胥銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣궃菣ꮃꧨ鎨볯뢂苣벂菣ꂃ臣龁臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣覼戼㹲醼볯낖臣ꪁ跥趯듧麃苣뾽铧鞁臣膀雦龁臣ꚩ꣩銂ꇨꎁ臣芀戼㹲銼볯떍꿦내菨銂껥骮賥馁苣龁苣ꮁ胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꆼ볯ꆼ苣閼胣隼鯥ꦁ铧鞁臣芀郥Ꞽ볯ꊼ볯ꦁ铧꺁雩ꮁ胣떍꿦내菨銂볯ꊼ볯ꞁ볯鲀볯邼裥鎖듦蒵臣龁胣㲂牢ਾ볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵Ꞽ볯ꊼ볯銂臩ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯩膵볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞽ볯ꊼ볯㲡猯扵覼苣鞾臣芀跥趯듧麃苣궼볯뎼臣閼胣醼볯蚈雩鞴뗦鞁臣芀戼㹲钼볯醼볎볯꺁苣ꊂ苣醃菣뺁臣꾁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣钼볯銧雩论觥ꮁ臩ꢔ臣龁뻥膀볯캑궼臣뢂苣벂菣ꂃ臣龁臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵Ꞽ볯ꊼ볯ꢁ苣貐駦ꮁ臩ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽⼼畳㹢苣鞾臣芀볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽⼼畳㹢苣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞽ볯ꊼ볯㲡猯扵ꞁ駩鞮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀ꋥ랼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꓨ낕臣ꢔ蟩ꞁ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ戼㹲醼볯뎂菣袃菣벃菣ꚩ꣩ꮁ臣蒁臣膀룤風럥讨볯覼胣銼볯誁苣뎁볯覼苣낹苣钿臣芀戼㹲銼볯견볯꺁뿦ꚺ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣钼볯銧雩论觥ꮁ臩ꢔ臣龁뻥膀郥颁뿦ꚺ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꆼ볯ꆼ臣꺁郥芙臩ꢔ臣袂臣ꚁ胣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽뷯鎽뷯㲔猯扵銂뻥龁胣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽뷯鎽뷯㲔猯扵銂볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ볯ꆼ⼼畳㹢臣꒙껧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鞢볥袼볯覼苣鞾苣芀戼㹲鎼볯ꚩ꣩閁苣龁臣릁臣꺁跥趯듧麃苣莻ꏦ鞁胣낖臣ꪁ跥趯듧麃苣ꢔ臣ꚁ胣誸꣨ꖷ꣧醼볯誁苣뎁볯覼苣낹苣钿臣ꚁ胣견볯꺁뿦ꚺ臣貐룤隌郥ꦉ苣ꚩ꣩鞁臣芀郥떍꿦내菨꾁胣颍룤꺁ꧨ鎨賥袐觧꺁臣膂臣醼鯥꺁뿦ꚺꧨ鎨臣醁臣뾽铧鞁臣芀臣貂苣꺁럥讨苣隻臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ苣낹苣钿臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣銼볯邼뷯궼鳦肺胣醼볯邼뷯궼鳦肺胣醼볯邼뷯궼鳦肺胣뺁臣꾁볯邼볯躽볯ꪜ뫦꺁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣邵郥ꪦ鋥Ꞁ볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂볯銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣閼볯躽볯ꪜ뫦꺁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣邵郥ꪦ鋥Ꞁ볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂볯銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣醼볯躽볯ꪜ뫦꺁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣邵郥ꪦ鋥Ꞁ볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣袂臣ꚁꇨ閁苣讂볯銂鳦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜蟥颡臣隌郥ꦉ臣膀뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼苣誂苣캂閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꮁ꿥鞁臣뢁諦蒚臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣캁醼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯袂苣节뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣뺯臣ꚁ볯邼胥薶胣醼볯邼胥薶胣閼볯邼胥薶胣뺁臣꾁볯邼볯邼胥薶臩麊髧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣閼볯邼뷯궼鳦肺胣醼볯邼뷯궼鳦肺胣뺁臣꾁볯邼뷯궼鳦肺臣캮閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣銼볯躽볯ꪜ뫦꺁뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣覜臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣醼볯邼뷯궼臣膀뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼苣醼볯薼뛨膀볯閼볯薶胣閼볯薼뛨膀臣龁臣鞼볯薼뛨鞢볥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꾁胣醼볯邼볯躽볯ꞁ胣캁閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯銂볯邼볯薶胣銼볯薼뛨膀볯邼볯薶胣뺁臣꾁볯閼볯薶ꋥ랼臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뗧袐듦Ꞁꧨ鎨臣袂臣낼볯궼ꧦ붃듦Ꞁꧨ鎨臣릂苣ꪃ菣讃菣낂뗧鲞苣膀룤風臣ꢡ볯誁苣뎁볯ꮁ臣ꢁ苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊖ胩馁苣Ꞽ볯ꊼ볯캡閼뗧袐볯覽臣蒯鯥銂ꓧ馁볯ꢡ볯㲑牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊖ胩馁苣Ꞽ볯ꊼ볯캡閼臣龩菨蒚臣鞢볥꺁꿧늛苣몤臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뢁諦閁苣龁鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣Ꞽ볯ꊼ볯캡醼胣Ꞽ볯ꊼ볯캡銼胣뺁臣꾁볯ꆼ볯ꆼ뇎볯ꢁ꿦莼臣ꚁ볯ꆼ볯ꆼ뇎볯꺁뗧袐臩麊胦貁볯邼胥薶臣芁苣鎁臣銂껥벨臣ꚁ臣讂胣겜蟥颡臣蒁臣ꒁ臣꺁賥袐觧꾁胣Ꞽ볯ꊼ볯캡醼胣Ꞽ볯ꊼ볯캡銼胣뺁臣꾁볯ꆼ볯ꆼ뇎볯ꢁ꿦莼臣ꚁ볯ꆼ볯ꆼ뇎볯꺁뗧袐臩麊胦貁볯邼胥薶胣閼볯趀뛨膀臣龁臣醼볯邼胥薶胣ꞁ臣讂臣ꢁ苣龮꣨鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ隼臣膀볯ꆼ볯ꆼ뇎볯膀볯ꆼ볯ꆼ뇎볯膀臣龁臣Ꞽ볯ꊼ볯캡鎼臣钯볨鞁臣Ꞽ볯ꊼ볯캡閼臣뺯臣讂鳦몇ꇩ꺁賥袐觧꺁뗧袐臩麊胦꺁꿧늛苣몤臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼胨隌髩뎮볯ꆼ볯覼菣莃菣ꮁ臣醁苣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁뷥뾟戼㹲 꺼뷯薽뷯覂胣ꪼ볯궼뷯蒽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯颼볯隼볯邼볯銈볯邼볯醼볯銼볯邼볯覼臣誁臣讂賥袐觧ꪕ迥隼臣뺯뿥馁苣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꾁胣뢁諦蒚臣캪閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꊂ苣讃苣袃臣芁苣芀臣貂臣캮閼뷯躽†뷯覽뷯銽뷯覜諥Ꞁ臣膀볯銼볯袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵覼臣芁苣芀胨隌髩뎮菣莃菣ꮁ臣醁苣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁뷥뾟苣膀볯ꆼ볯뾂苣꾂苣ꢔ臣ꚁꫨ뮟臣龁胣閁苣ꮁ胣캁閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤ꮁ臣醁苣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꮁ苣讂迥릮뷤ꂍ鳦节ꫨ뮟臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꆼ볯뺔냥뚊뿨꾷볯늼볯궼볯財该뾂苣꾂苣ꢔ臣龁胣膀賥鲚껥ꦃ菣袃臣誁臣讂菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣놽鿩㲿牢ਾ†胨隌髩뎮볯ꆼ볯覼菣莃菣꺁뷯躽†뷯覽뷯辽ꧧ鎖꣨뚆뿤膌臣誏臣馁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣놽鿩銂胣鎃菣꾂菣뎂菣袃菣벃菣誁苣뎁볯ꒁ臣낕臣讂諦겖蟩것菣ꮃ臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯趽뷯込뷯螽胣邼볯鎼뷯螽볯讽뷯膀볯趽뷯込뷯螽胣誁苣뎁볯趽뷯込뷯螽胣覽뷯覼苣ꢔ臣讂铦蒰諧랿럨袼볯ꆼ볯覼ꇨ開苣릂苣ꮁ臣蒁臣閩뻤鞁臣芀볯ꆼ볯財该뾂苣꾂苣颼賥꺁볯ꦼ菣莃菣ꮁ臣蒁臣財臣龁胣閼臣馁臣ꚁ臣ꚇ뷧ꆝ믤袼菣銃苣ꮃ臣袂臣钼臣꺁諦겖蟩것菣ꮃ볯銂胣颼賥꺁菣莃菣馁臣ꚁ臣誁臣ꚁꧨ鎨臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뷤ꢔ臣龁볯ꆼ볯薣뷧꾁胣覭럨ꊛ臣超뷧閁苣龁볯겜臣ꊂ菣ꂃ臣覂臣ꎁ臣芀ꯩ뚞볥랿럨꺁苣벃菣袼맥鞼뷯趽韃闩閁볯閼뷯趽볯貁胣ꮅ꟨ꊽ臣궸ꓥ鞃菣莃菣閃苣벃菣袼鯧蒾볯邼뷯趽胣颫臣閼볯躼볯莽뷯覼臣蒐鷩讁苣膪臣몇臣蒁臣芀苣벃菣誸臣辀飦ꪁ臥膣臣膀ꯩ閁臣醼볯莽뷯ꞁ臣誂胣隼볯슕꺁꟨ꚺ苣邈臣鎁臣ꮁ苣誂胣鶺臣ꊽ裦閁苣ꚁ臣讂胣벣雦꺁苣Ꞃ菣袼鯧蒾볯莽뷯膀럦閁볯莽뷯覼臣膀郥ꊂ菣ꂃ臣ꂁ뷤ꮜꯧꮁ藩꺽臣貂臣蒁臣芀볯銽뷯辽뷯ₔ겼뷯辽뷯鎽볯蚕꣦覼볯ꮼ뷯貽뷯辽뷯螽†볯辽뷯邽뷯躽뷯覼苣놠藩ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣뮻蓦꺁苣벃菣뢁臣늀藥銂飩ꊭ臣讂臣膂臣膀볯貽뷯颽뷯螽뷯膽뷯袼闥馨볯ꞁ꟦覯臣貂臣隃菣莃苣袼ꯩ閁볯邼뷯趽韃맥醼볯莽뷯覼苣꺽臣鎁臣貁臣趁臣芀臣龁胣鶁臣薣뷧꺁釥늛臣낕ꓥ辁臣붿諥꺁뿨꾷臣讉臣讁苣銂迦鮾臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꦼ菣莃菣銂鳦鶈臣论觥鎨럧ꚩ꣩ꮁ뻤鞁臣袼볯袽뷯邽뷯薽뷯貽苣膀볯薽뷯銽뷯邽뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯ₙ鎼볯骼볯颼볯銈볯颼볯貼볯馼볯颼볯芀뫤趉꣨뒷ꧨ鎨臣膀ꛩ隌鳦袼볯ꖗ雩覼胣馨뫦蒚臣Ꚃ苣뎃裢랂菣袃苣릂苣ꮁ꿥馁苣鎨럧龜볯醼볯ꖗ雩覼胣誁苣뎁껥鎨胨貁賦骮臣讂臣讂苣隃苣莃菣꺁苣벃菣袼뻤袁臣膀볯겜臣ꊂ菣ꂃ臣骀ꇨ꾏菨ꞁ臣誂胣鎼鳦꺁苣벃菣貁臩궖臣貂苣覼苣邏ꓧ馁苣鎖臣궟臣薁믥芙雩銂ꫨ馁裥꺁꣨뒷鳦袼볯钼韦鎖볯膀臣覂臣ꮁ볯릖郥꺁苣ꎂ菣銈苣閃菣뾂苣꾂볯馁臣辂臣膀볯겜臣릁臣꺁苣벃菣貁胩財迥붃臣芁苣覼臣貮뫤讁苣ꪁ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꛩ隌鳦ꞁ臣膀볯ꖗ雩ꎀ뛧ꞁ菣莃菣銂胣颼裥鎖臣뮂菣랂菣뎃臣鎖臣랿럨ꮁ藦貂臣鮁臣芀臣貂苣꺁郥뮂菣랂菣뎃臣꾁胣벣雦꺁ꃥ겅苣늼볯궼룤ꮁ胣肜裥꾁룤꺤菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ룤誁苣뎁苣벃菣誸臣릂鳥閁臣膀곦蒁臣膀뻥薀臣ꊂ菣ꂃ臣視臣벾苣龁胣鎁臣뒦賥龜臣貾胣馨뫦蒚臣鎨럧鞃菣袃苣ꮃ苣ꢔ臣膀臣꺁菣궃菣뎂菣ꞁ臣膀ꏩ首菣것菣袃苣蒐苣벃菣꺁鳦꾫臣꺽臣龁胣ꦃ菣袃臣뺯臣ꚁ볯颼韦鎖臣辂臣ꎁ臣躯韦醼鯥꺁ꧨ財苣財臣龁胣颼臣馁臣ꚁ臣벣雦骃菣莃菣銂뻥龁臣趁胣뺁臣꾁볯隼鯥뢁諦鞁臣ꢁ臣节臣辁臣醼볯蚈臣貵臩鞁臣ꢁ臣膀꿦ꖗ臣蒐ꧨ財苣芵뫤鞁臣芀臣꺁꣨뒷鳦貁껥蚺臣龁뻥膀곧銼臣鎨럧龜苣財臣膀臣꺁곧銼臣鎨럧龜臣꾁胣ꚩꇨ꺁雩ꮁ鿧蒁臩뚻駦鎖苣늪臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀꣨뚆臣膦뇦銂ꋥꂊ臣鮁臣芀郥ꚩꇨ꺁臣颁苣ꮁ胣颼雦醐뿨꾷臣鎼鳦꺁苣벃菣銂臩궖臣龁胣ꦃ菣袃臣膀ꧨ財臣鎁臣肜裥꺁胣薃ꃥ龜胣꺁雩ꮁꯧꖅ苣銂꣨閁苣龁볯겜臣ꊂ菣ꂃ룤꺁ꏩ首苣鞾苣鎁臣貁迥붃臣ꎁ臣芀곦蒁臣膀菣莃菣銂胣隼볯銧雩膀뿨꾷臣覂迥誂蟥鞁胣鶁臣鎖臣膀뿨꾷룤꺁髩膣苣随苣꒙臣ꚁ볯겜臣릁臣꺁苣벃菣ꮁꯧꖅ苣銂迥붃臣鞁臣芀곦蒁臣膀菣莃菣銂胣궸ꓥ鞃菣莃菣閃苣벃菣ꮁ裦鞁胣鎁臣ꚩꇨ꺁胣風諩ꚩ꣩趀鳦꺁雩膀껦誂臣벣雦꺁ꃥ겅苣鞾苣鎁臣貁迥붃臣ꎁ臣芀臩궖臣貂臣ꊂ菣ꂃ臣貐룤Ꞁ臣袂臣鶁臣超뷧꾁胣ꚩꇨ钁臣ꮁꓥ隌臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ볯ꦃ菣袃臣風諩ꚩ꣩龜臣鎖臣꾊臣貀苣ꦃ菣趀臣낕苣붿럨鞁臣芀菣莃菣貁胣ꚩꇨ꺁臩뚻駦鎖臣趉臣讧裦ꢃ裥ꮁ臣蒁臣벣雦貁臣ꞁ臣麛迥閁苣龁苣벃菣ꮁ胩ꖅ臣龁ꃥ袐胣뺁臣꾁臩뚻駦鎖뻥꺁苣莃苣ꞃ菣ꮁ臣蒁臣膀臣ꞁ臣ꪨ苣ꚁ臣龁苣벃菣ꮁ蛥ꪨ臣龁ꃥ袐胣鶁臣ꚩꇨꮁ臣蒁臣ꢂ菣벃臣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뫤趉꣨뒷ꧨ鎨臣貮뫤鞁臣貾胣薃ꃥ龜볯蒁臣ꒁ臣꺁臩궖臣貂臣ꊂ菣ꂃ臣邏ꓧ覼臣風諩ꚩ꣩袼臣릁臣꺁苣벃菣꺁迦몤볯ꢁ臣鎖臣薁믥芙雩꺁雩钚苣閁苣ꮁ믥랕臣龁볯馁臣辂臣膀볯芙雩꺁臩뚻駦鎖볯ꚩꇨꮁ菣莃菣銂뻤鞁臣芀臩뚻駦鎖臣鎖髩꺁雩膀菣莃菣꾁胣ꚩ꣩꒮蛥꺁뿨꾷臣鶁臣꺁胥ꖈ臣鮃菣ꂃ苣벃苣薆臣ꮂ菣袃룤ꮁ뷧讁苣龁胣躯韦꺁ꧨ財臣鎼볯鲀볯邼裥趉臣膀볯ꦼ菣莃菣銂믤许臣閼臣꺁鷦뚻볯醼볯鎃菣꾂菣뎂菣袃菣벃菣銈볯薼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃胣銼볯薼菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣鎼볯邼胣誁苣뎁볯邼볯뢒闧뒰볯銼볯邼볯醼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯鎼볯邼볯鎼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯钼볯醼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯鮼臣袂臣閼볯鎼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣蚁臣꺁볯麛臣릅藨薆볯覽볯邽볯覼돦蒰臣袂苣ꢳ냥ꞁ觥ꚇ뷧鞁臣芀돦蒰臣膀볤겖韦銂臣閁苣ꞁ볯ꖗ臣趁臣財臣龁胣蒐볯ꦼ菣莃菣銂胣ꚩ꣩龜雩薆臣閼臣馁臣ꚁ臣ꆝ믤ꞁ蟥꺽臣龁胣뮻蓦꺁뷦ꢜ髧ꪁ菣ꒂ苣릂苣뢛껦馁苣龁苣ꮁ胣螘ꃩ銈駩蚠铧辇苣ꪃ菣몂苣ꢔ臣ꚁ볯馁臣辂臣膀룤ꎀ臣ꢔ蟩銂胣肜裥ꮁ飦蚠臣閊룤鞁胣ꆬ臣ꞁ駩蚠臣낹苣钿臣ꚁ볯膀雨ꦉ臣릊黦銂ꧨꆾ臣龁胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒐铧辇苣銼鯥겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醃菣ꆃ菣ꪃ菣꾂뗧袨귥袼꿥鲿臣芁苣钽ꓦ骮볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣낕臣讂铧辇臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣誁苣뎁菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ臣뚊돦ꮁ臣醁苣膀볯芙雩꺁臩뚻駦鎖菣벃苣ꞃ菣꺁볯ꆼ볯뾂苣꾂臣誁臣讂볯ꦼ菣莃菣꺁꣨颊ꧨ鎨臣邈룧銂꿦莼臣龁볯뎛볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ꚩꇨ궸臣龔臣龁苣ꦃ菣꺁맥螝闦꾁胣鎃菣꾂菣뎂菣袃菣벃菣銂뷤ꢔ臣龁臣趁볯ꢂ菣벃臣뎹鷥낕뇂맥螝胥꺁꣦隺ꫨ꺷볯뎼볯궼볯鶼볯躼볯鎼뇂볯躼볯銼볯袂苣节胣鎼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃蟥꺽臣誁臣ꚁ鳦辄臣醰臣讁臣龁볯ꢂ菣벃臣뎹鷥낕뇂볯ꖼ볯鶼볯躼볯醼뇂볯躼볯邼볯芀菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ蟥꺽臣钯臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꾁胣鎼뷯螽볯讽뷯ꮁ臣蒁臣風蛦꺁菨鮊苣覜蓦ꮁ铦蒖臣龁볯钽볯鞼볯鶼볯躼볯鎼볯膀뷯鶼볯躼볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꦼ菣莃菣銂볯躼볯趽뷯込뷯螽臣뒼볯銼볯邼볯鞼볯캈閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꒂ菣邃菣릂苣뒂菣릂菣覼臣貐駦ꮁ蟥꺽臣龁臣趁胣鎼뷯螽볯讽뷯꺁닦芙铧辇臣膀蓧릊臣ꪁ臣龁胣뒼볯銼볯邼볯鞼볯ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣떽铧ꚇ뷧袼볯躼볯趽뷯込뷯螽臣뒼볯銼볯邼볯鞼臣鎼뷯螽볯讽뷯꺁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣꺁뷤ꢔ볯銂铧蒁臣ꢁ臣꺁菣莃菣貁諧鞁臣ꢂ菣벃臣뎹鷥낕臣膀볯躼볯颼뇂볯躼볯銼臣芁苣膀菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ臣ꚇ뷧閁苣龁菣莃菣袼苣ꦃ菣꺁맥螝闦鎼볯醼볯슓醼볯醼볯覼臣꺷臣ꆄ臣ꎁ臣芀臣龁臣ꎁ臣膀ꧧ鎖꣨뚆臣誏臣馁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣놽鿩꾁胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤鶾귥蒚뷥뾟臣芁苣袼鯥醼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵鞏껥鎽跥覜臣誏臣馁菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣놽鿩㲿牢ਾ†该ꦉ戼㹲 邈뷤蒛菣뎃苣ꢂ菣뎃苣ꦃ菣袃볯銼볯閼胣銼볯閼뷯膀볯袽뷯銽뷯薽뷯ₓ늼뷯隽뷯銽볯낼뷯銽뷯膽뷯薽볯궼볯膀뷯鶼볯込뻧覼苣膀볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯鞏껥鎽跥覜ꃧ뚩臣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ꦃ菣袃苣膀볯銼볯醼볯躘鳦込髦龜臣誁臣ꚁ胣鮏냦閁苣龁苣蚃菣것苣벋菣莃苣薆臣讀裥ꮁ迥릮臣龁胣벣雦誁苣뎁냦꾁胣ꪇ铧ꮁ藥讉迥붃臣芁臣龁胣財该蒚臣뮴胦ꪁ铧辇臣꺁賥袐觧꺁鯦늜苣閩뻤馁苣龁苣꺁臣覂臣讂ꃧ뚩臣꾁胣ꖋ뷩뺁臣꾁ꯩꊽ臣궃菣낂苣邃菣릂菣莃菣袼뷯鶼볯鲀볯込뻧覼苣鎁苣覂臣钠ꧧ꺁臣膂臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ戼㹲 늼뷯醼볯銈볯閼볯鎼苣膀뗦겦臣袂臣辰蓨ꮁ臣醁苣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤ꢃ뷤꺁臣膂臣鞏껥鎽跥覜볯늼볯覼菣것菣떂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣隻臣ꊂ菣閃苣떂菣ꚃ菣莃菣ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵鞏껥鎽臣钯볨鞁臣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤ꮁ꿥馁苣늼뷯醼볯銈볯閼볯鎼臣뢁諦Ꞁ臣몟臣蒁臣膀臣覂臣ꮁ볯辽볯閼裢钼볯醼볯貁胣開觧誁苣뎁菣袃臣誁臣讂볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯ₕ늼볯钠ꧧꮁ꿥鞁臣隦냥袂臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂臣ꞁ볯设臣낁胣겼뷯躽뷯蚽뷯銽뷯銈볯閽뷯袽뷯鎽苣貼볯躼볯薽뷯薽뷯躼볯貽뷯辽뷯₄ꚼ뷯辽뷯ₗ궼뷯钽뷯芽볯銼볯骼볯鞼볯銈볯馼볯銼볯邼볯覼볯낼뷯趽苣貼볯銽볯ꪼ볯낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯醼볯隼볯颼볯鞼裢颼볯閼볯銼볯邼볯覼볯誁苣뎁볯膽뷯蒽뷯覂볯뎼뷯躽뷯邽뷯薽†볯鞼볯銼볯邼裢銼볯颼볯銼볯邼볯覼苣芏藧꺁臣ꢁ볯膀볯辽볯閼裢钼볯醼볯銂菣것菣떂菣ꢁ臣ꚁ臩麊臣龁胣늼뷯醼볯銈볯閼볯鎼볯醼볎뷯込뷯螽볯銂볯閼볯銃菣궃苣랂菣銈菣궃菣ꮃ菣벃苣銈苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣늼볯閩뻤꺁볯邼裥趉臣覽볯隽볯閊룤鞁臣芀菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯醼胣醼볯趽뷯込뷯螽볯꾁胣꺼뷯颽†볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽뷯袼볯躽뷯覽뷯覼臣袂臣ꚁ郥邈臣貂胣銼볯薼菣覃菣궂苣ꮃ裢鞃菣钃菣馃菣뾂裢랂苣궃菣궂苣袃菣뎃臣뚺꟨閁臣膀菣것菣떂菣ꢳ냥꺁볯閼裥趉臣覽볯隽볯閊룤鞁臣芀뫦ꎧ뫥꺁駩ꚺ臣략鯥鞁臣醼뷯貽볯讽뷯꺁뷤趩臣閊룤閁苣龁鳦颫铧辇臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼뷯螽볯讽뷯覼臣뒠郥銂駩蒁臣膀賥袐觧銂胣邼볯閼뷯貽볯讽뷯꺁뷤趩臣閊룤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒵맧꺁ꫨ붣臣袂臣ꎧ黦㲐牢ਾ†菣것菣떂菣ꢳ냥꺁볯邼裥貾臣膀菣莃菣銂ꃩ躤蓨벇臣袂臣ꚁ뇥몮臣龁胣龀苣讁臣ꢅ蓨銂迥誂蟥鞁胣薻迨뒰臣붻臣馁臣蒁臣芀뷤릹臣股뛦銂胣ꖼ볯뒼볯ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣ꢂ菣骃菣覃菣閃菣ꖃ菣隃臣躏鯩鞁胣钠ꧧ貁껥蚺臣讂臣ꞁ뿦貂臣랰룤ꞁ뿤ꆮ臣龁胣략ꛩ誁苣뎁냥뎄苣螈駩鞁胣醼볯閼뷯貽苣莃菣뎃菣ꮃ菣膃菣벃菣薆臣鶿껧鞁胣蒵맧붊蟥뺁臣ꆿ苣龁냦誸臣꺽臣龁胣겖觧ꆄ蟥꺽菣莃菣ꞁ臣膀菣ꦃ菣꾂ꧨ首臣袂臣鲤蟩骷ꧨ首苣龔裦馁苣鮚臣뾽铧馁苣龁苣ꮁ볯ꒁ臣꺚돨뎄뗧钹ꧨ首苣躏鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒐ꧨ首臣膀뗧钹ꧨ首臣趇蟩꺁볯趀臣鎽ꧧ꺁胣邼볯醼볯꺂藩銂郥肂苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂럦ꂊ臣龁胣鲤蟩骷볯邼볯醼胣鎼볯躽뷯込뷯覼ꧨ首臣뒠郥膀꣨鞮臣貂臣鎽ꧧ꺁꣦隺觧ꪳ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뷤趩苣鮸냥閁臣龁胣ꚩ雦銂菣ꊃ苣誃苣몂臣袼볯膽뷯钽볯銽뷯邽裢銼볯貼볯馽뷯覽뷯螽†볯膽뷯銽뷯颽†볯鮼볯躼볯趽볯鎽胣隼볯銧胣뺁臣꾁鿩ꊳ菣궃菣隃菣ꎂ苣ꆃ菣隃菣벃苣벃苣뾽铧鞁臣鞼胣颼菣莃菣꺁諥鮼볯覽뷯袽뷯銽†볯莽뷯薽뷯钽뷯蚽뷯莽볯膀볯钼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯隼裥鎖臩莿裥ꊛ臣龁胣袼볯邼볯캐貽볯誸룦뚺뛦銂볯邼볯캐貽臣薻迨뒰볯邽볯隼볯閼볯ꮁ苣ꎁ臣貸蟩鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁뫦늶苣膍裥ꮁ럦袐臣膀볯ꎼ볯궼볯込볯뎼臣袂臣ꚁ볯辽볯閼裢钼볯醼볯袼菣것菣떂菣覼臣袂臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 股볦鶛鳩꺁臣膂臣膀ꇨ늶ꧨ首苣醼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯隼裥鎖臩莿裥ꊛ臣龁胣ꂁ뿥蚈鯩貾胣蒐ꧨ首铧ꖝ臣閼볯閽뷯꺁룤薸볯股볦覼苣膀볯邼볯캐貽臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯꺂藩ꮁ럦ꂊ臣龁胣鲤蟩骷볯醼胣醼볯邼볯躽뷯込뷯貽볯ꚩ雦꺁臣膂臣膀꣨鞮臣貂臣鎽ꧧ꺁꣦隺觧ꪳ臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뷤趩苣鮸냥閁臣龁胣ꚩ雦銂뛨뎟돦Ꚃ苣벃苣벃菣릂蛥ꞁ볯蚈雩薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁뻥膀볯隼볯邼볯늼볯궼臣鎼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀郥ꚩ雦邃苣ꊂ菣讁苣醼볯邼뷯貽臣誸룦銂迥誂蟥鞁胣낖臣蒁苣ꦃ苣ꪂ菣袃苣뎃菣ꮃ菣ꒂ苣ꮃ臣ꖅ苣龁뻥膀볯邼볯캐貽臣薻迨뒰볯邽볯隼볯閼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣뚺뛦銂跥蚈臣랷郥鞁胣겼볯込볯뎼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꮁ臣蒁臣蚈黦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 략ꛩ袼볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯鞏껥鎽臣蚯뫥貁ꯩ蒁ꃩ龟볯ꮁ臣醁苣ꂍ鳦銂냥뎄볯Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤꺁꿥ꚺ臣躽臣颠鿥覼臣誁臣讂跥覜臣钯볨馁苣钯軧閳臣袂臣ꚁ胣誁苣뎁臣覂臣膀껥ꢅ跥覜苣骮뻧馁苣龁苣ꮁꯩꢔ蟩꺁볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯趃苣蚃苣隃苣궃苣蚃菣莃苣ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃볯銈볯閼볯貼볯邼볯袼볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼볯ꮁ苣ꎁ臣膀迥릮뷤ꂍ鳦銂룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣銃苣ꮃ苣閊룤鞁臣貾胣醼볎뷯込뷯螽胣覽볯隽볯꺁볯辽볯閼裢钼볯醼볯꺁菣것菣떂菣銂諦躸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀냥뎄볯邼볯鎼볯슖邼볯邼볯躽뷯込뷯覼臣钯볨鞁臣략ꛩ袼볯躼볯鎼뇂볯躼볯閼뷯螽볯螽볯ꮁ臣蒁臣閼胥薶ꯩ蒁菣馃菣꺁볯辽볯閼裢钼볯醼볯貁뻥覂苣龁胣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯醼胣醼볯趽뷯込뷯螽胣覽볯隽볯覼臣膀볯辽볯閼裢钼볯醼볯꺁냥뎄菣馃菣ꮁ뷥뾟臣骁臣袼鯥銼볯膀뗦겦臣誁臣ꚁ볯辽볯閼裢钼볯醼볯꺁뗧袐苣ꢔ蟩鶾귥蒚臣鮸냥閁臣膀볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼臣ꢔ蟩꾁胣馼볯薼뛨꺁跥覜苣몤臣龁볯뎛볯覼胣늼볯銂꣨鞮臣讂雦閳臣ꆸ雦貁胣麝룥ꮁꇩ벼臣讂뗧鲞苣节臣覂臣膀菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣ꒁ臣ꚁ臣ꖼ볯閼볯ꒀ臣膀꿦螎돦ꮁ鿥ꖁ臣龁볯躼볯趽뷯込뷯螽臣龁臣ꂍ鳦銂껥ꦾ臣讂臣膂臣겼裢鞼볯閼볯隼볯颼苣뾽铧鞁臣醼볯醼뷯螽볯讽뷯ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣鶛鳩꾁胣股볦ꢁ뗦겦臣ꆸ雦ꮁ臣蒁臣邼볯邼볯趽뷯込뷯螽胣覽볯隽볯ꞁ껥辇駩貕鳦肺볯ꊼ볯겼볯ꞁ臣ꎁ臣貁胣邼볯醼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯ꞁ臣략ꛩꮁ臣蒁臣躽菣馃菣ꞁꓦ몇迥붃臣芁臣龁볯ꢡ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣략ꛩ꺁鯦늜臣膀볯躼볯鲀볯趽뷯込뷯螽胣覽볯隽볯꺁铧辇臣誁臣ꚁ볯邼胥鞢諥ꢁ臣ꚁ럧ꊽ臣芁苣膀鯦늜臣醼볯趀臣ꪁ臣龁胣醼臣覂볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼臣ꢔ蟩銂ꋥꂊ臣鮁苣ꂁ臣ꞁ胣鶛鳩貁듧閼胥鞢諥鞁臣芀ꇨ뾼鯦늜臣膀铧辇臣醼臣覂볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼臣鞢諥馁苣ꢁ胣醼볯趀ꋥꂊ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꫨꖟꃧ뚩臣誁臣讂ꇨ開髧ꮁꛥ鎽臣ꢔ蟩ꞁ臣鶛鳩銂룦骮臣讂臣膂臣膀臣覂臣讂ꃧ뚩苣颫뷩꺁菣뎃苣ꢂ菣뎃苣ꦃ菣袃臣誁臣ꚁꇨꎁ臣芀诨ꊽ菣뎃苣ꢂ菣뎃苣ꦃ菣袃臣誁臣ꚁꇨ辂苣龁迥릮뷤ꂍ鳦钠ꧧꢁ臣让룦鞁苣馁苣龁苣ꮁ胣ꖋ뷩궃菣낂苣邃菣릂菣莃菣ꮁ臣醁苣鶛鳩节臣龁룦骮臣龁胣ꖋ뷩誁苣뎁ꯩꊽ臣궃菣낂苣邃菣릂菣莃菣ꮁ臣醁苣鶛鳩꾁胣钯볨蒚ꇩ벼臣ꚁ臣龁볯ꢡ볯膀鯥钼볯芀铧辇苣醼臣覂볯趽뷯込뷯螽胣覽뷯ꮁ볯趀ꋥꂊ臣鮁苣ꢁ胣략ꛩꢁꇨ뾼臣ꆸ雦ꞁ胣ꖋ뷩誁苣뎁ꯩꊽ菣莃菣ꮁ臣蒁臣膀铧辇臣钯뻤鞁臣鞢諥袂苣Ꞥ臣蒁鯦늜臣鞢諥貁苣龁苣閁苣膀ꋥꂊ臣膀볯躼볯鲀볯躼볯趀臣蒯鯥ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 늼볯钠ꧧꮁ臣蒁臣膀뗦겦臣誁臣讂볯颼볯躽뷯込뷯꺁鯦늜볯醼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼볯꾁胣늼볯銂룦骮臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂雦閳臣鲿臣ꚁ볯銼胣鎼볯薼迥릮뷤ꂍ鳦ꮁ鯧鎽臣龁胣鎁臣鶛鳩꾁胣鎼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼臣꺁ꯩꊽ菣莃菣ꮁ臣蒁臣뎦꿥閁苣讂苣꺁臣릌闦馁苣鎁臣讁苣膀볯邼胣钼볯薼볯꾼臣膀臣꺁菣螃菣ꮁ臣醁苣趪鿧覜諥Ꞁ臣薿ꛨꞁ臣讂臣ꢁ臣몤铥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁ꃧ뚩臣膀菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣膀볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢뇎볯鞏껥鎽跥覜苣ꢔ蟩鶾귥蒚臣鞢諥閁臣讂臣ꢁ苣龮꣨鞁臣芀菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣膀볯薶臣뎄볯股볦钯臣蒁臣꾉ꗥꪁ蓨鶛鳩节껥벨臣龁胣鎁苣覂臣钠ꧧ꾁胣ꆃ菣ꮃ볯貼볯銈苣閃苣讃菣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣貁胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼苣隃苣ꒂ菣鞏껥鎽臣誁臣讂菣뢂菣ꎂ菣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂ꫨ肯臣袂臣ꚁ臣꺁ꫨꖟ郥誸諥鲞苣节臣覂臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣閁苣ꮁ껥벨臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯膀賥鲚껥袼볯ꦼ볯ꦃ菣袃臣誁臣讂苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁뷥뾟戼㹲 ꆼ뷯袽뷯銽뷯膽뷯躽苣膀볯覽뷯辽뷯螽볯궼뷯蒽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯薽뷯钽볯貼볯馼볯閼볯钼볯銈볯鞼볯銼볯銼볯邼볯覼臣誁臣讂賥袐觧ꪕ迥钼볯ꮁ꿥鲿臣讂苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꾁胣뢁諦蒚臣캪閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢볯ꊂ苣讃苣袃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 膀賥鲚껥袼볯ꦼ볯ꦃ菣袃臣誁臣讂뷯躽†뷯覽뷯辽ꧧ鎖꣨뚆뿤膌臣誏臣馁苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁뷥뾟苣膀菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ볯銼볯薼苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣膀臣貂苣ꖻ룤꺁볯麛ꧨ鎨臣龁볯螘ꃩ込駩蚠苣ꪃ菣몂臣肜裥膀룤鎖胣誁苣뎁뗧辂苣覼臣袂臣隼臣꺁闧ꪁ苣ꢔ蟩것菣ꮃ볯邼볯醼뷯螽볯讽뷯膀볯躼볯趽뷯込뷯螽胣醼뷯螽볯讽뷯膀볯趽뷯込뷯螽胣醼볯趽뷯込뷯螽胣誁苣뎁볯邼뷯螽볯讽뷯膀郥ꢔ蟩銂볯麛ꧨ鎨臣龁볯꺁苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯邼볯袼볯覼臣風볨꺁苣蚁臣뾂苣꾂臣겜돨蒚臣麡볤꺁铦蒰諧랿럨袼볯ꆼ볯覼ꇨ開苣릂苣ꮁ臣蒁臣閩뻤鞁臣芀郥颁菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ臣袂臣貐臣ꢔ蟩꺁苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣貐臣龮꣩銂맧誂뿨鞁胣鶁臣龮꣩ꞁ臣膀菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ苣閼鯥ꚩ꣩鞁胣鎼뷯螽볯讽뷯꺁铧辇臣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣钼鯥ꚩ꣩鞁胣鶁臣隻臣ꢔ蟩꺁苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂볯麛ꧨ鎨臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣袃菣莃苣놵꣨ꚭ볯뺯뿥꺁臣讂뷯鲤껥覼苣뾽铧鞁臣膀闧ꪁ苣ꢔ蟩꺁苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣誁苣뎁菣銃苣ꮃ苣뎃菣궃菣ꮃ臣뚊돦ꮁ臣醁苣膀볯芙雩꺁臩뚻駦鎖菣벃苣ꞃ菣꺁볯ꆼ볯뾂苣꾂臣誁臣讂볯ꦼ菣莃菣꺁꣨颊ꧨ鎨臣邈룧銂꿦莼臣龁볯뎛볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣鎃菣꾂菣뎂菣袃菣벃菣ꚇ뷧ꮁ꿦릁臣膀苣膃菣鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蚽볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯뮼볯貼볯붼苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꾁胣鎼뷯螽볯讽뷯袼뷯袼볯覼볯钼볯醼볯膀뷯鶼볯躼볯邼볯뺁臣꾁뷯袼볯覼볯鎼볯邼볯膀뷯鶼볯躼볯醼볯覼臣袂臣醼볯趽뷯込뷯螽볯钽볯鞼볯鶼볯躼볯銼胣邽볯邼볯邼볯隼볯ꮁ臣蒁臣風蛦붃諥銂鳦辄臣릔雥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 츠閼郥覜볯ꆼ볯ꆼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤ꂍ鳦ꮁ迥벁臣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣놽鿩节胣龮雦设볯邼볯袼볯覼볯誸꣨銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣風볨閁苣龁苣꺁臣겜돨蒚臣麡볤鞁臣蒁苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪鿦鞁臣芀臣꺁ꃧ뚩臣覂胣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯邼볯邼볯鲀볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼볯貁胣략ꛩꮁ臣醁苣늼뷯醼볯銈볯閼볯鎼臣邵郥銂볯辽볯閼裢钼볯醼볯꺁냥뎄菣馃菣ꮁ뷥뾟臣骁臣鮸냥閁臣袼鯥隼볯膀볯邼뷯螽볯讽뷯膀뷯躼뷯躼臣ꢔ蟩貁볯邼볯薶跥覜苣몤臣鎁臣貁껥벨臣貂臣袼鯥鞼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼菣ꪃ苣뒰뿨꾷ꇨ開苣릂苣銂뷤ꢔ臣龁胨隌髩뎮菣莃菣ꮁ臣醁苣隼볯隼苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣ꪂ裢醼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼裢馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣놽鿩㲿牢ਾ†볯袽뷯趽뷯薽뷯鎽苣膀볯躼볯薽뷯躼볯袽뷯趽볯钼볯骼볯銼볯鞼裢銼볯钼볯袼볯邼볯鎼볯ꮁ臣醁苣隌郥ꦉ볯钼臣뺯뿥馁苣隼볯隼苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣ꪂ裢醼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼裢馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣膀臩麊髧ꪁ뇎볯ꮐ鳦Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵늼苣뒂菣릂菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†胨隌髩뎮볯ꆼ볯覼菣莃菣꺁뷯躽†뷯覽뷯辽ꧧ鎖꣨뚆뿤膌臣誏臣馁볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣꺁뷥뾟苣ꊃ菣릂냦랿럨財该뾂苣꾂臣誁臣ꚁꧨꆾ臣龁胣뒰뿨꾷臣膀뿨꾷臣뺯臣ꚁ雦辦臣醃苣벃菣뮂菣袃臣늛臣貂臣鞃菣ꮃ臣芁苣芀臣꺁냦랿럨ꮁ꿥馁苣鎨럧鞃菣袃苣ꮃ臣膀뗦겦뻤颭髧ꞁ臣讂臣몤臣貂臣릔ꓥ뒰뿨꾷苣릂苣袼뷯薽†볯辽뷯覂볯ꖼ뷯銽볯ꪼ볯꺼뷯閽뷯辽뷯莽뷯躼볯銼볯骼볯钼볯銈볯钼볯銼볯邼볯鮼볯钽뷯薽뷯薽†뷯躽뷯₄궼뷯銽뷯覽뷯貼볯覽뷯邽뷯莽뷯趽뷯閽뷯ₓ馼볯醼볯颼裢鎼볯貼볯馼볯馼볯ꮁ鿥ꖁ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 趪鿧蒚臣趐臣辂苣龁ꯩꊽ菣莃菣꺁臥뎄껥ꮁ觧뒁胦ꞁ苣讃菣벃菣銂賦ꖅ臣龁胣骮뷤Ꞻ꣦꾁胣隃菣낂菣꺁볯躼볯趽뷯貾雦膀귦궸럧ꮁ꿥鞁臣醼볯閼뷯趽臥릖胣誁苣뎁ꃩ讓ꇨꊝ臣뺯臣ꚁ볯躼볯趽뷯릅臥ꂁ臣龁胣蒴볯놀雩꺁鯥ꦾ臣貾胣ꦃ菣袃苣膀냦랿럨ꮁ臣蒁臣銼韦鎖볯醼韦芁臣誂볯麛臣ꚩꇨ覼胣鞃菣ꮃ臣ꢡ鷩꺁룤ꮁ髩閁苣龁냦궸臣袲苣ꂁ胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ臣趽뷧銂跦鞁뷥ꚁ苣袂臣ꮁ뫤趉꣨뒷臣膀胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ臣趽뷧꾁胣ꖗ臣ꢁꓥ隌臣鮁臣芀뫤趉꣨뒷룤꾁胣뎄껥薆볯ꦼ볯뚼볯ꢳ藥銂ꇨ辂臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뫤趉꣨뒷臣貾胣ꦃ菣袃臣膀볯邼볯캐螽臣隼볯隼苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣ꪂ裢醼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼裢馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯躽볯隼볯銂郥肂볯캕貽臣꒼볯뎼볯뺁臣꾁菣銃苣ꮃ볯궼볯꾼볯躽볯閼볯꺁臣骁苣讁苣膀냦랿럨鎨럧誁苣뎁ꧨ鎨臣钼볯蚈觥ꮁ볯ꎼ볯ꢳ藥鞁臣芀꣨뒷臣膀볯ꖗ雩꺁볯ꖗ臣龁苣颼鯥꺁ꧨ鎨臣覂臣誂胣ꂚ臣貂臣莀臩鞃菣莃菣閃苣벃菣銂郥颁뷤꺽臣뺁臣ꮁ臣龁胣ꦃ菣袃臣꾁胣鞃菣莃菣閃苣벃菣꺁뷤꺽苣鲍臣鎽臣讂臣膂臣隼볯銧苣躸臣膀ꧨ財雩ꮁ臣隼볯銧雩꺁雩钚苣芁臣龁胣ꦃ菣袃臣膀꣨뒷뗧蚺臣銼볯芙雩貾臣膀胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ苣꒙軥鞁臣鞃菣벃菣ꚩ꣩袼볯銼볯銧볯銂ꇨꎁ臣芀꣨뒷룤膀꣨뒷苣钼臣꺁菣궃菣꾂臣蚈臣膀郥隃菣莃苣ꮁ臣蒁臣钼鯥꺁꣨뒷ꧨ財苣財臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣銃苣ꮃ臣袂臣隼볯隼苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣ꪂ裢醼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼裢馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣ꚇ뷧閁苣龁菣莃菣꾁胣鎨럧꺁雩讧駦ꮁ臣膀臣벁郥芙臣莀臩鞃菣莃菣閃苣벃菣銂ꛨꒁ臣龁볯隃菣莃苣醼볯芀臣꺁꣨뒷菣궃菣꾂臣꾁胣鎃菣꾂菣誁苣뎁볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ蟥꺽臣貂臣ꦃ菣袃臣ꆸ雦貁胣莀臩鞃菣莃菣閃苣벃菣銂ꛨꒁ臣讂臣ꮁ듧銼볯銧苣뮲苣鞁臣芀臣讁臣膀볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ蟥꺽臣貂臣ꦃ菣袃臣膀꣨뒷臣芵苣誂볯隃菣莃苣钼볯ꮁ臣膀菣銃苣ꮃ臣뾁臣ꚇ뷧閁苣龁菣莃菣袂苣节룤讉臣袼臣ꪁ苣ꆁ胣龀臣覼菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ苣讦臣醁苣鎁臣貁臣趁臣芀菣궃菣꾂볯ꞁ臣膀볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ蟥꺽臣貂臣ꦃ菣袃臣膀胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ苣讦臣醁苣꺁臣蒴볯躼볯銧苣뮲苣鞁臣꺁臣뺯臣膀菣銃苣ꮃ臣ꚇ뷧閁苣龁菣莃菣꾁胣蒴볯馼볯隼볯銧苣뮲苣鞁臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣覂胣隼볯隼苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣ꪂ裢醼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼裢馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣膀菣莃菣ꮁ臣蒁臣뒰뿨꾷苣릂苣꺁귥銿苣릔雥鞁臣ꢁꓧ蚔臣貂苣袼鯥颼볯ꆼ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†꣨뒷臣銼볯芙雩貾臣ꚩ꣩ꚩꇨꞁ臣膀胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ苣꒙軥鞁臣芀菣莃菣꺁軦ꊴ볯誁돦醃苣벃菣銂铧蒁臣膀菣莃菣꺁闩龜꣨뚆苣ꚩ꣩馁苣龁苣ꮁ胣ꚩꇨ趉臣鎨럧궸臣莀臩鞃菣莃菣閃苣벃菣貁藩꺽臣貂臣蒁臣趽뷧銂菣莃菣貁꣨뚆臣ꚁ臣讂臣銂裥骮臣龁胣鎁臣ꚩꇨꞁ臣膀胣馨髧ꊂ菣ꖃ菣릂胣꾁胣ꚩꇨ趉臣鎨럧궸臣鞃菣莃菣閃苣벃菣貁藩꺽臣貂臣蒁臣颠鿥꺁釥誂臣膀胩뾁菣ꦃ菣袃菣ꦂ菣ꂃ臣떂苣몂臣醼볯閼胥꺁賦骮臣貂臣颠鿥ꞁ臣讂胣貀迥뺯臥ꊂ菣ꖃ菣릂胣꾁胣馨髧ꊂ菣ꖃ菣릂臣떂苣몂臣貐臣떂苣몂臣뎂菣袃菣벃菣颠鿥ꞁ臣誂胣鞃菣ꮃ蛥꺁꣦蒚苣讃菣ꦃ苣ꢁ迥뺯臥ꮁ뷤꺽臣讂胣ꦃ菣袃臣膀觨붥臣랕鳦風蛦銂鳦鞁臣蒁苣뒠郥膀臣꺁菣莃菣꾁胣ꚩꇨ趉臣鎨럧궸臣鞃菣莃菣閃苣벃菣貁귥ꢜ臣龁뷤꺽臣ꢑ鯥꺁ꃩ龟볯馁臣辂臣膀胣馨髧趀苣讃菣ꦃ苣ꞁ臣ꎁ臣鮼胣趏꿥뒁胣ꊂ菣ꖃ菣릂臣꾁臣蒁볯銂軦ꊴ臣讂若醐臣芁苣ꞁ臣趂臣芀胣ꊂ菣ꖃ菣릂臣躁臣鞁臣芙雩趀臣膀菣莃菣貁꣦蒚苣讃菣ꦃ苣뺁臣꾁迥뺯臥ꊂ菣ꖃ菣릂臣颠鿥ꞁ단蒂臣龁胣銧苣颍뷤ꢁ臣讂駦鎖臣랕臣ꞁ臣讂胣ꊂ菣ꖃ菣릂苣貀꣦궖臣龁鯥낕胣꾁胣ꦃ菣袃臣馨髧ꊂ菣ꖃ菣릂臣龁臣趏꿥뒁苣讃菣ꦃ苣꺁ꃩ龟苣ꪨ雦鞁臣誁돦鞁臣麛闦ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣銃苣ꮃ苣閊룤鞁臣ꦃ菣袃臣膀꣦蒚苣讃菣ꦃ苣ꢁ迥뺯臥ꊂ菣ꖃ菣릂臣ꮁ臣蒁臣貐臣랕臣꺁駦鎖苣뮲苣鞁臣鎁臣讁苣膀臣貂苣꺁菣莃菣꾁胣ꚩꇨ趉臣鎨럧궸臣鞃菣莃菣閃苣벃菣貁귥ꢜ臣龁뷤꺽苣風蛦鞁臣蒁臣蒁苣蚁臣芁苣ꢁ臣蚁臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣龁胣뺯藧蒚臣膀볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꞁ蟥꺽臣貂臣ꦃ菣袃臣膀胣趏꿥뒁苣讃菣ꦃ苣趀臣誁臣ꚁ단蒂臣龁駦鎖臣龁臣貀迥뺯臥ꊂ菣ꖃ菣릂胣銂꣦궖臣龁鯥낕臣钯볨鞁臣膀꣦蒚苣讃菣ꦃ苣ꮁ臣蒁臣覜蓦ꮁ闩蒁駦鎖苣뮲苣鞁胣貀꣦蒚苣讃菣ꦃ苣趀苣袂苣뮠맧ꮁ꣦궖臣龁胣鎁苣覂臣邵黦讁苣膀볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣貁胣뒰뿨꾷苣릂苣ꮁ臣蒁臣ꦃ菣袃臣랕鳦風蛦銂铦蒖臣龁臣ꢁ臣몤铥閁苣讂볯뎛볯袼볯覼臣袂臣颼볯ꎼ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤ꮁ꿥鞁臣鶃苣蚃苣隃苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧릊黦銂ꓧ鞁臣袼뻤袁臣膀껥붖뻤醼볯隼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤ꮁ臣醁苣Ꞽ볯ꊼ볯꺁諥鲞苣鞢볥馁苣ꞁ臣趂臣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣膀賥鲚껥開觧袼菣莃菣ꪁ臣覼臣誁臣ꚁ胣隻臣Ꞽ볯ꊼ볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲡猯扵츾閼迥릮뷤뢁諦蒚苣뒂菣릂菣袼菣膃菣鎼볯閼裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃胣ꢂ菣ꮃ볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯뢂苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃胣誁苣뎁볯貼볯뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯膃苣銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢钼볯閼볯覼裢ꪂ菣ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ苣龁苣閁苣讂諥鲞볯设臣낁胣龮雦设볯颼胣鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼臣貐꟦꺁ꫨꖟꋥ랼諥鲞苣节臣覂臣꾁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄷ㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㜰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰ㄷ㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㜰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㜰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰵愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㜰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㠲㈴⸷楴≦㈾㈰㔱㠲㈴⸷楴쉦゠〰㈷㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩㸢〲ㄲ㈵㐸㜲琮晩ꃂ〰㜰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬