(57)【要約】  本明細書では、フェニルスルホンアミド、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤をそれぞれ含む薬学的組成物が提供される。また、本明細書では、神経変性疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するためのそれらの使用方法が提供される。【化１】2021510168.tif 000032【選択図】図１
2021510168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021510168.tif 000024
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物
（式中：
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−であり；またはＸは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸは、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；またはＲ１ａ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＣ及びＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；またはＲ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
但し、前記化合物は、４−（（４’−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホンアミド）安息香酸でも３−（Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）スルファモイル）安息香酸でもなく；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑ（各々のＱは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲａ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｄ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であり；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択される）で任意に置換されており；
各々のＱａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＳＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される）。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化２】
2021510168.tif 000025
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2021510168.tif 000026
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化４】
2021510168.tif 000027
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＨ−である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
Ｘは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
Ｘは、−ＮＨ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（前記アルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
各々のＲ１は、独立して、ハロまたは１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
各々のＲ１は、フルオロまたは１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ｍは、１の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ｍは、０の整数である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
Ｒ２は、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｒ４は、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の置換基Ｑで置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（前記アルキルは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミド（各々のアルキル及びアルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
Ｒ５は、水素または−ＯＲ１ａである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
Ｒ５は、水素またはメトキシである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
Ｒ５は、水素または−ＯＲ１ａであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａであり；
ｍは、０、１、２、または３の整数であり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
各々のＲ１は、独立して、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；
各々のアルキル、アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホンアミドは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはメトキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシであり；
ｍは、０または１の整数である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記化合物は、４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル安息香酸；もしくは
２−フルオロ−４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
またはその互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的組成物は、単回剤形である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的組成物は、経口、非経口、または静脈内剤形である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、経口剤形である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記経口剤形は、錠剤、カプセル、または溶液である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
対象における神経変性疾患の１つ以上の症状を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患は、ステージ１アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経変性疾患は、ステージ２アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経変性疾患は、ステージ３アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経変性疾患は、ステージ４アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経変性疾患は、ステージ５アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経変性疾患は、ステージ６アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経変性疾患は、ステージ７アルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、または認知症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
対象における障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記障害、疾患、または病態は、眼障害またはダウン症である、前記方法。
【請求項４７】
対象におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
対象におけるアミロイドβレベルを低下させる方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
前記アミロイドβは、アミロイドβ４０である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記アミロイドβは、アミロイドβ４２である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５１】
細胞におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物：
【化５】
2021510168.tif 000028
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと前記細胞を接触させることを含む、前記方法
（式中：
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−であり；またはＸは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸは、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；またはＲ１ａ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＣ及びＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；またはＲ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
但し、前記化合物は、４−（（４’−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホンアミド）安息香酸でも３−（Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）スルファモイル）安息香酸でもなく；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑ（各々のＱは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲａ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｄ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であり；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択される）で任意に置換されており；
各々のＱａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＳＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される）。
【請求項５２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化６】
2021510168.tif 000029
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2021510168.tif 000030
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化８】
2021510168.tif 000031
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＨ−である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｘは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｘは、−ＮＨ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（前記アルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
各々のＲ１は、独立して、ハロまたは１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
各々のＲ１は、フルオロまたは１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
ｍは、１の整数である、請求項５１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
ｍは、０の整数である、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ２は、水素である、請求項５１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ４は、水素である、請求項５１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の置換基Ｑで置換されている）である、請求項５１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（前記アルキルは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミド（各々のアルキル及びアルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ５は、水素または−ＯＲ１ａである、請求項５１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ５は、水素またはメトキシである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである、請求項５１〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
Ｒ５は、水素または−ＯＲ１ａであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａであり；
ｍは、０、１、２、または３の整数であり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
各々のＲ１は、独立して、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；
各々のアルキル、アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホンアミドは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されている、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはメトキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシであり；
ｍは、０または１の整数である、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物は、
４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）安息香酸；
３−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル安息香酸；もしくは
２−フルオロ−４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸；
またはそれらの互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記アミロイドβは、アミロイドβ４０である、請求項５１〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記アミロイドβは、アミロイドβ４２である、請求項５１〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月１０日に出願された米国仮出願第６２／６１５，８６９号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連保政府によって後援された研究または開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＲ４３ＡＧ０５５１８及びＲ４４ＡＧ０５５１８２の下で政府の支援で行われた。政府は、本発明における所定の権利を有する。
【０００３】
本明細書では、フェニルスルホンアミド、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤をそれぞれ含む薬学的組成物が提供される。また、本明細書では、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するためのそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００４】
慢性神経変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１１，３７７，１０１９−１０３１；Ｋｕｍａｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ，Ａｇｉｎｇ  ２０１１，３，８０３−８１２；Ｍａｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．  Ｐｒｉｍｅｒｓ  ２０１５，１，１５０５６；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６，３９，５７−７９。ＡＤは、記憶及び精神機能を制御する脳の領域における細胞を破壊する脳内のタンパク質の異常な沈着によって引き起こされる。Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１１，３７７，１０１９−１０３１；Ｍａｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．  Ｐｒｉｍｅｒｓ  ２０１５，１，１５０５６。アミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の蓄積は、その進行を駆動する主要な基礎疾患メカニズムである。同上。Ａβペプチドは、脳内にプラーク様沈着物を作り出し、それらの産生及びクリアランスのアンバランスの結果、徐々にかつ次第に蓄積する。ニューロン損失が進行し、所定の閾値に達した場合にのみ、ＡＤの臨床症状が現れ始める。Ａβの蓄積は時間の経過とともに徐々に起こるため、患者がこの疾患の任意の明らかな兆候を示し始める前に１０〜２０年かかる場合がある。
【０００５】
ＡＤの最も一般的な初期症状は、最近の出来事を思い出し難いことである。疾患が進行すると、症状は、言葉、見当識障害、気分変動、及び行動の問題に関連する問題を含み得る。この疾患を有する人々は、彼らの人生の中で重要な人々を忘れ、劇的な性格の変化を経験することさえあり得る。徐々に、身体機能が失われ、最終的には死に至る。進行のスピードは様々であり得るが、診断後の平均余命は３〜９年である。Ｍａｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．  Ｐｒｉｍｅｒｓ  ２０１５，１，１５０５６。
【０００６】
現行のＡＤ薬剤は、疾患の症状の一部を改善し得る。同上。しかし、現在のところ、ＡＤの治癒法はない。同上。そのため、ＡＤを治療するのに有効な治療法を開発するという満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書では、式Ｉの化合物：
【化１】
2021510168.tif 000003
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物
（式中：
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−であり；またはＸは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸは、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；またはＲ１ａ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＣ及びＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；またはＲ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑ（各々のＱは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲａ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｄ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であり；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択される）で任意に置換されており；
各々のＱａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＳＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される）が提供される。
【０００８】
また、本明細書では、対象における障害、疾患、または病態、一実施形態では、神経変性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０００９】
さらに、本明細書では、対象におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１０】
本明細書では、対象におけるアミロイドβレベルを低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１１】
本明細書では、細胞におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が提供される。
【００１２】
本明細書では、対象におけるアミロイドβ誘導シグナル伝達活性を低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１３】
本明細書では、対象におけるタウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、タウタンパク質は、リン酸化タウタンパク質である。別の実施形態では、タウタンパク質は、超リン酸化タウタンパク質である。
【００１４】
本明細書では、対象におけるタウタンパク質レベルを低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、タウタンパク質レベルは、リン酸化タウタンパク質レベルである。別の実施形態では、タウタンパク質レベルは、超リン酸化タウタンパク質レベルである。
【００１５】
本明細書では、細胞におけるタウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態では、タウタンパク質は、リン酸化タウタンパク質である。別の実施形態では、タウタンパク質は、超リン酸化タウタンパク質である。
【００１６】
本明細書では、対象におけるタウタンパク質誘導シグナル伝達活性を低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】２４時間の処置後のニューロンにおけるアミロイドβ４０（Ａβ４０）のレベルに対する化合物Ａ１〜Ａ４の効果を示している。
【００１８】
【図２】２４時間の処置後のニューロンにおけるアミロイドβ４２（Ａβ４０）のレベルに対する化合物Ａ１〜Ａ３の効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で説明される開示の理解を容易にするために、多数の用語を以下に定義する。
【００２０】
一般に、本明細書で使用される命名法及び本明細書に記載の有機化学、医薬化学、生化学、生物学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野でよく知られており、一般的に採用されているものである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、本明細書において、例えば、ヒトの対象などの哺乳動物の対象を参照して互換的に使用される。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２２】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、障害、疾患、もしくは病態、または障害、疾患、もしくは病態に関連する症状の１つ以上を緩和または無効化すること；あるいは障害、疾患、または病態それ自体の原因（複数可）を緩和または根絶することを含むことを意味する。
【００２３】
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、もしくは病態、及び／またはその付随する症状の発症を遅らせる及び／または起きないようにする；対象が障害、疾患、または病態にかかることを妨げる；あるいは対象が障害、疾患、または病態にかかるリスクを低減する方法を含むことを意味している。
【００２４】
用語「緩和する」及び「緩和すること」は、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状（例えば、疼痛）を緩和または軽減することを意味する。この用語はまた、活性成分に関連する有害な作用を軽減することを指す。時に、対象が予防剤または治療剤から得る有益な効果は、障害、疾患、または病態の治癒につながらない。
【００２５】
用語「接触させること」または「接触」は、そのような接触の結果として生理学的及び／または化学的効果が生じるような治療剤及び細胞または組織を一緒にすることを意味する。接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏで生じ得る。一実施形態では、治療剤は、細胞培養（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）において細胞と接触して、細胞に対する治療剤の効果を決定する。別の実施形態では、治療剤を細胞または組織と接触させることは、接触させるべき細胞または組織を有する対象に治療剤を投与することを含む。
【００２６】
所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アミロイドβ活性を低下させる（例えば、部分的に低下させる）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約１０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約２０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約３０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約４０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約５０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約６０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約７０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約８０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約９０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約９５％低下させる。所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約１５％〜約６５％低下させ得る（例えば、部分的に低下させ得る）。所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アミロイドβ活性を少なくとも約３０％〜約６５％低下させ得る（例えば、部分的に低下させ得る）。
【００２７】
特定の実施形態では、アミロイドβ活性の低下は、当業者に知られている方法によって評価される。所定の実施形態では、アミロイドβ活性の低下は、本明細書に記載の化合物のいずれも用いない刺激の存在下でのアミロイドβ活性に対するものである。
【００２８】
アミロイドβ活性の非限定的な例は、アミロイドβ誘導または媒介シグナル伝達である。よって、所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アミロイドβ誘導シグナル伝達を低下させる（例えば、部分的に低下させる）。アミロイドβ誘導シグナル伝達の別の非限定的な例は、グルコーストランスポーター、ＮＭＤＡＲ、ＡＭＰＡＲ及びアセチルコリン受容体を含むがこれらに限定されない受容体との相互作用（遮断を含む）、炎症性シグナル伝達経路の活性化、ならびにＧＳＫ−３、ＣＤＫ５、ＰＫＣ、ＰＫＡ及びＥｒｋ１／２を含むがこれらに限定されない１つ以上のキナーゼの活性化である。活性は、イオンチャネルの遮断、カルシウム恒常性の崩壊、ミトコンドリア性酸化ストレス、エネルギー代謝の障害、異常なグルコース制御及び／または神経細胞死を含み得る。
【００２９】
所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、タウタンパク質活性を低下させる（例えば、部分的に低下させる）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約１０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約２０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約３０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約４０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約５０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約６０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約７０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約８０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約９０％低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質活性を少なくとも約９５％低下させる。所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、タウタンパク質を少なくとも約１５％〜約６５％低下させ得る（例えば、部分的に低下させ得る）。所定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、タウタンパク質を少なくとも約３０％〜約６５％低下させ得る（例えば、部分的に低下させ得る）。
【００３０】
特定の実施形態では、タウタンパク質活性の低下は、当業者に知られている方法によって評価される。所定の実施形態では、タウタンパク質活性の低下は、本明細書に記載の化合物のいずれも用いないタウタンパク質活性に対するものである。
【００３１】
タウタンパク質活性の非限定的な例は、タウタンパク質誘導または媒介シグナル伝達である。よって、所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、タウタンパク質誘導シグナル伝達を低下させる（例えば、部分的に低下させる）。タウタンパク質活性の非限定的な例には、チューブリンと相互作用して微小管を安定化させること、らせん状及び／または直線状フィラメントの形成、炎症性シグナル伝達経路の活性化、ならびに脳内のインスリンシグナル伝達の障害が含まれる。
【００３２】
用語「治療的有効量」または「有効量」は、投与された場合、治療されている障害、疾患、または病態の症状の１つ以上の発症を予防するか、またはある程度緩和するのに十分な量の化合物を含むことを意味する。用語「治療的有効量」または「有効量」はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医によって求められている、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な量の化合物を指す。
【００３３】
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」は、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料を指す。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合い、対象（例えば、ヒトまたは動物）の組織または器官と接触して使用するのに好適であるという意味で「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．；Ａｌｌｅｎ  Ｅｄ．：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ８ｔｈ  ｅｄ．；Ｓｈｅｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ：  ２０１７；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【００３４】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差を意味し、それは、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差の範囲内を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％の範囲内を意味する。
【００３５】
用語「活性成分」及び「活性物質」は、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。
【００３６】
用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」は、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために対象に投与される化合物またはその薬学的組成物を指す。
【００３７】
用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素基であって、アルキルが、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されているものを指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基を指す。所定の実施形態では、アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）、１〜１５個（Ｃ１−１５）、１〜１０個（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖状飽和一価炭化水素基、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用される場合、直鎖状Ｃ１−６及び分岐状Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体の形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体の形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体の形態を含む）、及びヘキシル（すべての異性体の形態を含む）が含まれるがこれらに限定されない。
【００３８】
用語「アルケニル」は、直鎖状または分岐状の一価炭化水素基であって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの、別の実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合（複数可）を含有するものを指す。アルケニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。用語「アルケニル」は、当業者に理解されるように、「シス」もしくは「トランス」配置またはそれらの混合物、あるいは代替的には「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を指す。所定の実施形態では、アルケニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３９】
用語「アルキニル」は、直鎖状または分岐状の一価炭化水素基であって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの、別の実施形態では、１つの炭素−炭素三重結合（複数可）を含有するものを指す。アルキニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素基または４〜６個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を指す。所定の実施形態では、アルキニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または４〜２０個（Ｃ４−２０）、４〜１５個（Ｃ４−１５）、４〜１０個（Ｃ４−１０）、もしくは４〜６個（Ｃ４−６）の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（すべての異性体の形態、例えば、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む）、ブチニル（すべての異性体の形態、例えば、１−ブチン−１−イル及び２−ブチン−１−イルを含む）、ペンチニル（すべての異性体の形態、例えば、１−ペンチン−１−イル及び１−メチル−２−ブチン−１−イルを含む）、及びヘキシニル（すべての異性体の形態、例えば、１−ヘキシン−１−イルを含む）が含まれるがこれらに限定されない。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、環式一価炭化水素基であって、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されているものを指す。一実施形態では、シクロアルキルは、飽和または不飽和であるが非芳香族、及び／または架橋もしくは非架橋、及び／または縮合二環式基である。所定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、または３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキルは、単環式である。別の実施形態では、シクロアルキルは、二環式である。さらに別の実施形態では、シクロアルキルは、多環式である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００４１】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族炭化水素基及び／または一価多環式芳香族炭化水素基を指す。所定の実施形態では、アリールは、６〜２０個（Ｃ６−２０）、６〜１５個（Ｃ６−１５）、または６〜１０個（Ｃ６−１０）の環炭素原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれるがこれらに限定されない。アリールはまた、二環式または三環式炭素環であって、環の１つが芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、または芳香族であり得るもの、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラアリニル）を指す。一実施形態では、アリールは、単環式である。別の実施形態では、アリールは、多環式である。さらに別の実施形態では、アリールは、二環式である。また別の実施形態では、アリールは、三環式である。所定の実施形態では、アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。
【００４２】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指す。所定の実施形態では、アラルキルは、７〜３０個（Ｃ７−３０）、７〜２０個（Ｃ７−２０）、または７〜１６個（Ｃ７−１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、及び３−フェニルプロピルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、アラルキルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を含有する一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基であって、少なくとも１つの芳香環が、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を環内に含有するものを指す。ヘテロアリールは、芳香環を介して分子の残部に結合されている。ヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件として、１つもしくは２つのＯ原子、１つもしくは２つのＳ原子、及び／または１〜４つのＮ原子を含有し得る。所定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは、単環式である。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式である。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるがこれらに限定されない。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは、三環式である。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。
【００４４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価単環式非芳香族環系または一価多環式環系であって、非芳香族環原子の１つ以上が、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。所定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリルは、非芳香環を介して分子の残部に結合されている。所定の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であって、縮合または架橋されていてもよく、窒素または硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、一部の環が部分的もしくは完全に飽和、または芳香族であり得るものを指す。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよく、その結果、安定な化合物が生成される。ヘテロシクリル及び複素環式基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び１，３，５−トリチアニルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ヘテロシクリルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されている。
【００４５】
用語「ハロゲン」、「ハライド」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素を指す。
【００４６】
用語「任意に置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などの基または置換基が、１つ以上、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑ（これらの各々は、独立して、例えば、（ａ）重水素（−Ｄ）、シアノ（−ＣＮ）、ハロ、及びニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々はさらに、１つ以上、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲａ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｄ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であり；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択される）で置換されていてもよいことを意味することが意図されている。本明細書で使用される場合、置換されていてもよいすべての基は、別段特定されない限り、「任意に置換されている」。
【００４７】
一実施形態では、各々のＱａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＳＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される。
【００４８】
所定の実施形態では、「光学的に活性」及び「エナンチオマー的に活性」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％、または約９９．８％以上のエナンチオマー過剰率を有する分子の集合を指す。所定の実施形態では、光学活性化合物は、対象となるエナンチオマー混合物の総重量を基準として、約９５％以上の一方のエナンチオマー及び約５％以下の他方のエナンチオマーを含む。
【００４９】
光学活性化合物を説明する際に、そのキラル中心（複数可）に関する化合物の絶対配置を表すために接頭辞Ｒ及びＳが使用される。（＋）及び（−）は、化合物の旋光度、すなわち、光学活性化合物によって偏光面が回転する方向を表すために使用される。接頭辞（−）は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示している。接頭辞（＋）は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示している。しかしながら、光学回転の符号である（＋）及び（−）は、化合物の絶対配置であるＲ及びＳとは関係がない。
【００５０】
用語「同位体濃縮された」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。所定の実施形態では、同位体濃縮化合物は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、同位体濃縮化合物は、安定な形態、すなわち、非放射性である。所定の実施形態では、同位体濃縮化合物は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、同位体濃縮化合物は、不安定な形態、すなわち、放射性である。所定の実施形態では、同位体濃縮化合物は、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断に従って実行可能な場合、任意の水素は、例えば、２Ｈであり得、または任意の炭素は、例えば、１３Ｃであり得、または任意の窒素は、例えば、１５Ｎであり得、または任意の酸素は、例えば、１８Ｏであり得ることが理解される。
【００５１】
用語「同位体濃縮」は、ある元素のより一般的な同位体（例えば、プロチウムまたは水素−１の１Ｈ）の代わりにその元素のより一般的でない同位体（例えば、重水素または水素−２のＤ）が分子内の所与の位置で組み込まれた割合を指す。本明細書で使用される場合、分子内の特定の位置における原子が特定のあまり一般的でない同位体として指定される場合、その位置でのその同位体の存在量は、その天然の存在量よりも実質的に多いことが理解される。
【００５２】
用語「同位体濃縮係数」は、同位体濃縮化合物における同位体存在量と、特定の同位体の天然存在量との間の比を指す。
【００５３】
用語「水素」または記号「Ｈ」は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２ＨまたはＤ）、及びトリチウム（３Ｈ）を含む、天然に存在する水素同位体のそれらの天然存在量での組成を指す。プロチウムは、９９．９８％を超える天然存在量を有する最も一般的な水素同位体である。重水素は、約０．０１５６％の天然存在量を有するあまり一般的でない水素同位体である。
【００５４】
用語「重水素濃縮」は、分子内の所与の位置で水素の代わりに重水素が組み込まれた割合を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与のサンプルにおける分子の１％が、特定の位置で重水素を含有することを意味する。重水素の天然発生分布は平均で約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成された化合物における任意の位置での重水素濃縮は、平均で約０．０１５６％である。本明細書で使用される場合、同位体濃縮化合物における特定の位置が重水素を有するものとして指定される場合、その化合物におけるその位置での重水素の存在量は、その天然存在量（０．０１５６％）よりも実質的に多いことが理解される。
【００５５】
用語「炭素」または記号「Ｃ」は、炭素−１２（１２Ｃ）及び炭素−１３（１３Ｃ）を含む、天然に存在する炭素同位体のそれらの天然存在量での組成を指す。炭素−１２は、９８．８９％を超える天然存在量を有する最も一般的な炭素同位体である。炭素−１３は、約１．１１％の天然存在量を有するあまり一般的でない炭素同位体である。
【００５６】
用語「炭素−１３濃縮」または「１３Ｃ濃縮」は、分子内の所与の位置で炭素の代わりに炭素−１３が組み込まれた割合を指す。例えば、所与の位置における１０％の炭素−１３濃縮は、所与のサンプルにおける分子の１０％が、特定の位置で炭素−１３を含有することを意味する。炭素−１３の天然発生分布は平均で約１．１１％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成された化合物における任意の位置での炭素−１３濃縮は、平均で約１．１１％である。本明細書で使用される場合、同位体濃縮化合物における特定の位置が炭素−１３を有するものとして指定される場合、その化合物におけるその位置での炭素−１３の存在量は、その天然存在量（１．１１％）よりも実質的に多いことが理解される。
【００５７】
用語「実質的に純粋」及び「実質的に均質」は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び質量分析法（ＭＳ）を含むがこれらに限定されない、当業者によって使用される標準的な分析方法によって決定されるように、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるように十分に均質であること；あるいは、さらなる精製が、物質の物理的、化学的、生物学的、及び／または薬理学的特性、例えば酵素活性及び生物学的活性を検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。所定の実施形態では、「実質的に純粋」または「実質的に均質」は、分子の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも約９９．５重量％が、標準的な分析方法によって決定されるように、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、またはエナンチオマーの混合物を含む単一の化合物である分子の集合を指す。本明細書で使用される場合、同位体濃縮分子における特定の位置の原子が、特定のあまり一般的ない同位体として指定される場合、特定の位置における指定された同位体以外を含有する分子は、同位体濃縮化合物に関して不純物である。よって、重水素として指定された特定の位置における原子を有する重水素化化合物の場合、同じ位置にプロチウムを含有する化合物が不純物である。
【００５８】
用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量で存在する、溶質、例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、及び溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または集合体を指す。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能である。一実施形態では、複合体または集合体は、結晶形態である。別の実施形態では、複合体または集合体は、非結晶性形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物及び五水和物が含まれるがこれらに限定されない。
【００５９】
語句「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」は、語句「（ｉ）そこで言及されている化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；または（ｉｉ）そこで言及されている化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、または（ｉｉｉ）そこで言及されている化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアントの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」と同じ意味を有する。
【００６０】
薬学的組成物
一実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物：
【化２】
2021510168.tif 000004
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物
（式中：
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＮＲＸ−であり；またはＸは、−ＮＲＸ−であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸは、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；またはＲ１ａ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＣ及びＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；またはＲ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑ（各々のＱは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲａ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｄ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらの各々が、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であり；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択される）で任意に置換されており；
各々のＱａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＳＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される）が提供される。
【００６１】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＩＩの構造：
【化３】
2021510168.tif 000005
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６２】
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＩＩＩの構造：
【化４】
2021510168.tif 000006
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６３】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＩＶの構造：
【化５】
2021510168.tif 000007
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びＹはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６４】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式Ｖの構造：
【化６】
2021510168.tif 000008
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６５】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＶＩの構造：
【化７】
2021510168.tif 000009
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６６】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＶＩＩの構造：
【化８】
2021510168.tif 000010
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６７】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＶＩＩＩの構造：
【化９】
2021510168.tif 000011
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＩＸの構造：
【化１０】
2021510168.tif 000012
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式Ｘの構造：
【化１１】
2021510168.tif 000013
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＸＩの構造：
【化１２】
2021510168.tif 000014
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００７１】
また別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式ＸＩＩの構造：
【化１３】
2021510168.tif 000015
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）を有する。
【００７２】
一実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲＸは、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている。
【００７３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、（ａ）水素もしくは重水素；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
ｍは、０、１、２、３、または４の整数であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている。
【００７４】
さらに別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、（ａ）水素もしくは重水素；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各々のＲ１は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１ａ、または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり；
Ｒ５は、水素または−ＯＲ１ａであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａであり；
ｍは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり；
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている。
【００７５】
さらに別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、水素であり；
各々のＲ１は、独立して、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；
各々のアルキル、アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホンアミドは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている。
【００７６】
さらに別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、水素であり；
各々のＲ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；
各々のアルキル、アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホンアミドは、独立してかつ任意に、１つ以上の、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換されている。
【００７７】
さらに別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、水素であり；
Ｒ１は、メチルまたはフルオロであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはメトキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシであり；
ｍは、０または１の整数である。
【００７８】
また別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれか１つにおいて、
ＲＸは、水素であり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ、水素であり；
Ｒ３は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり；
Ｒ５は、水素またはメトキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル、またはメトキシであり；
ｍは、０または１の整数である。
【００７９】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、４−（（４’−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸でも３−（Ｎ−（５−（４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）スルファモイル）安息香酸でもない。
【００８０】
式Ｉ〜ＸＩＩを含む本明細書に記載の式における基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｘ、Ｙ、及びｍは、本明細書に記載の実施形態においてさらに定義されている。そのような群について本明細書で提供される実施形態のすべての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【００８１】
所定の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。所定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。所定の実施形態では、Ｒ１は、ニトロである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたベンジルである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８２】
所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、１つ以上の置換基Ｑでそれぞれ任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルコキシである。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００８３】
所定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。所定の実施形態では、Ｒ２は、重水素である。所定の実施形態では、Ｒ２は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ２は、ハロである。所定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。所定の実施形態では、Ｒ２は、クロロである。所定の実施形態では、Ｒ２は、ニトロである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８４】
所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルコキシである。所定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメトキシである。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００８５】
所定の実施形態では、Ｒ３は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ３は、ハロである。所定の実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。所定の実施形態では、Ｒ３は、クロロである。所定の実施形態では、Ｒ３は、ニトロである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８６】
所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、それぞれ１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリールである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；または（ｉｉ）それぞれ１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルコキシである。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメトキシである。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルスルホンアミドである。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００８７】
所定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。所定の実施形態では、Ｒ４は、重水素である。所定の実施形態では、Ｒ４は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
【００８８】
所定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。所定の実施形態では、Ｒ５は、重水素である。所定の実施形態では、Ｒ５は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ５は、ハロである。所定の実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。所定の実施形態では、Ｒ５は、クロロである。所定の実施形態では、Ｒ５は、ニトロである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８９】
所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルコキシである。所定の実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメトキシである。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００９０】
所定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。所定の実施形態では、Ｒ６は、重水素である。所定の実施形態では、Ｒ６は、シアノである。所定の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。所定の実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。所定の実施形態では、Ｒ６は、クロロである。所定の実施形態では、Ｒ６は、ニトロである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９１】
所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００９２】
所定の実施形態では、ＲＸは、水素である。所定の実施形態では、ＲＸは、重水素である。所定の実施形態では、ＲＸは、シアノである。所定の実施形態では、ＲＸは、ハロである。所定の実施形態では、ＲＸは、ニトロである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ１−６アルキルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたメチルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルケニルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ６−１４アリールである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたＣ７−１５アラルキルである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロアリールである。所定の実施形態では、ＲＸは、１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９３】
所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＳＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＯＲ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ（Ｒ１ａ及びＲ１ｄはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、ＲＸは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ（Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）である。
【００９４】
所定の実施形態では、ｍは、０である。所定の実施形態では、ｍは、１である。所定の実施形態では、ｍは、２である。所定の実施形態では、ｍは、３である。所定の実施形態では、ｍは、４である。
【００９５】
所定の実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２−である。所定の実施形態では、Ｘは、−ＮＲＸ−（ＲＸは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。
【００９６】
所定の実施形態では、Ｙは、−ＳＯ２−である。所定の実施形態では、Ｙは、−ＮＲＸ−（ＲＸは、本明細書で定義されているとおりである）である。所定の実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。
【００９７】
一実施形態では、
４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ１）；
３−（Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ２）；
３−（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ３）；もしくは
３−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル安息香酸（Ａ４）；
またはそれらの互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
【００９８】
別の実施形態では、
４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ１）；
３−（Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ２）；
３−（Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ３）；
３−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル安息香酸（Ａ４）；もしくは
２−フルオロ−４−（Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルファモイル）安息香酸（Ａ５）；
またはそれらの互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
【００９９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、重水素濃縮されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、炭素−１３濃縮されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、炭素−１４濃縮されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、窒素の場合は１５Ｎ；酸素の場合は１７Ｏまたは１８Ｏ、及び硫黄の場合は３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓを含むがこれらに限定されない、他の元素について１つ以上のあまり一般的でない同位体を含有する。
【０１００】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約５以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約４０以上、約５０以上、約６０以上、約７０以上、約８０以上、約９０以上、約１００以上、約２００以上、約５００以上、約１，０００以上、約２，０００以上、約５，０００以上、または約１０，０００以上の同位体濃縮係数を有する。しかしながら、いずれにしても、特定の同位体についての同位体濃縮係数は、所与の位置の化合物が特定の同位体で１００％濃縮された場合の同位体濃縮係数である特定の同位体について最大同位体濃縮係数以下である。よって、最大同位体濃縮係数は、同位体ごとに異なる。最大同位体濃縮係数は、重水素の場合は６４１０であり、炭素−１３の場合は９０である。
【０１０１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約６４（約１％の重水素濃縮）以上、約１３０（約２％の重水素濃縮）以上、約３２０（約５％の重水素濃縮）以上、約６４０（約１０％の重水素濃縮）以上、約１，３００（約２０％の重水素濃縮）以上、約３，２００（約５０％の重水素濃縮）以上、約４，８００（約７５％の重水素濃縮）以上、約５，１３０（約８０％の重水素濃縮）以上、約５，４５０（約８５％の重水素濃縮）以上、約５，７７０（約９０％の重水素濃縮）以上、約６，０９０（約９５％の重水素濃縮）以上、約６，２２０（約９７％の重水素濃縮）以上、約６，２８０（約９８％の重水素濃縮）以上、約６，３５０（約９９％の重水素濃縮）以上、または約６，３８０（約９９．５％の重水素濃縮）以上の重水素濃縮係数を有する。重水素濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に知られている従来の分析方法を使用して決定され得る。
【０１０２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１．８（約２％の炭素−１３濃縮）以上、約４．５（約５％の炭素−１３濃縮）以上、約９（約１０％の炭素−１３濃縮）以上、約１８（約２０％の炭素−１３濃縮）以上、約４５（約５０％の炭素−１３濃縮）以上、約６８（約７５％の炭素−１３濃縮）以上、約７２（約８０％の炭素−１３濃縮）以上、約７７（約８５％の炭素−１３濃縮）以上、約８１（約９０％の炭素−１３濃縮）以上、約８６（約９５％の炭素−１３濃縮）以上、約８７（約９７％の炭素−１３濃縮）以上、約８８（約９８％の炭素−１３濃縮）以上、約８９（約９９％の炭素−１３濃縮）以上、または約９０（約９９．５％の炭素−１３濃縮）以上の炭素−１３濃縮係数を有する。炭素−１３濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に知られている従来の分析方法を使用して決定され得る。
【０１０３】
所定の実施形態では、同位体濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子のうちの少なくとも１つは、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の同位体濃縮を有する。所定の実施形態では、同位体濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子は、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の同位体濃縮を有する。いずれにしても、本明細書で提供される化合物の同位体濃縮原子の同位体濃縮は、特定された同位体の天然の存在量以上である。
【０１０４】
所定の実施形態では、重水素濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子のうちの少なくとも１つは、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。所定の実施形態では、重水素濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子は、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。
【０１０５】
所定の実施形態では、１３Ｃ濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子のうちの少なくとも１つは、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の炭素−１３濃縮を有する。所定の実施形態では、１３Ｃ濃縮されているものとして特定される、本明細書で提供される化合物の原子は、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の炭素−１３濃縮を有する。
【０１０６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、単離または精製される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも約９９．５重量％の純度を有する。
【０１０７】
本明細書で提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、すべての可能な立体異性体を包含することが意図されている。本明細書で提供される化合物がアルケニル基を含有する場合、化合物は、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換可能な場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性；または芳香族部位を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一の化合物が複数の種類の異性を示し得ることになる。
【０１０８】
本明細書で提供される化合物は、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーなど、エナンチオマー的に純粋であり得るか、またはエナンチオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物；もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物などの立体異性体混合物であり得る。このように、当業者は、その（Ｒ）形態の化合物の投与が、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物の場合、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、不斉出発物質からの不斉合成、またはエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成、またはジアステレオマー付加体への誘導体化とそれに続く分離が含まれる。
【０１０９】
本明細書で提供される化合物が酸性または塩基性の部位を含有する場合、それはまた、薬学的に許容可能な塩として提供され得る。Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，６６，１−１９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２０１１を参照されたい。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、水和物である。
【０１１０】
薬学的に許容可能な塩の調製に使用するための好適な酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラム酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸。（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデリン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及びバレン酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩である。
【０１１１】
薬学的に許容可能な塩の調製に使用するのに好適な塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムなどの無機塩基；ならびにＬ−アルギニン、ベンザミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、及び第４級の脂肪族及び芳香族アミンなどの有機塩基が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１２】
本明細書で提供される化合物はまた、例えば、式Ｉの化合物の機能的誘導体であり、かつｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に容易に変換可能であるプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、親化合物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方で、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、薬学的組成物中で親化合物よりも向上した溶解性を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセス及び代謝加水分解を含む様々なメカニズムによって親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９１，８７５−８���７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｐｒｏｐ．  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，３９，６３−８０；及びＷａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  １９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。
【０１１３】
本明細書で提供される化合物は、当業者に知られている任意の方法によって調製され、単離され、または得られ得る。所定の実施形態では、式Ｖの化合物は、スキームＩに示されるような合成手順に従って合成される（Ｌは、脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）であり；ＲＰは、カルボン酸保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、及びｍはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりである）。化合物１は化合物２と結合し、続いて保護基を除去して式Ｖの化合物を形成する。
【化１４】
2021510168.tif 000016
【０１１４】
一実施形態では、化合物Ａ１及びＡ５は、以下のスキームＩＩに示されるように合成される。
【化１５】
2021510168.tif 000017
【０１１５】
一実施形態では、化合物Ａ２は、以下のスキームＩＩＩに示されるように合成される。
【化１６】
2021510168.tif 000018
【０１１６】
一実施形態では、化合物Ａ３は、以下のスキームＩＶに示されるように合成される。
【化１７】
2021510168.tif 000019
【０１１７】
一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、経口投与のための剤形で製剤化される。
【０１１８】
別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、非経口投与のための剤形で製剤化される。一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、静脈内投与のための剤形で製剤化される。別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、筋肉内投与のための剤形で製剤化される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、皮下投与のための剤形で製剤化される。
【０１１９】
さらに別の一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、局所投与のための剤形で製剤化される。
【０１２０】
本明細書で提供される化合物は、単独で、または本明細書で提供される１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与され得る。本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、経口、非経口、及び局所投与のための様々な剤形で製剤化され得る。薬学的組成物はまた、遅延、延長、長期、持続、拍動、制御、加速、速効、標的、プログラム化放出、及び胃保持剤形を含む改変放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に知られている慣用の方法及び技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８を参照されたい）。
【０１２１】
本明細書で提供される薬学的組成物は、単位剤形または複数回剤形で提供され得る。単位剤形は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物の対象への投与に好適な単位を物理的に個別化し、当該技術分野で知られているように個々に包装されたものを指す。各単位用量は、所望の治療効果を生み出すのに十分な既定量の活性成分（複数可）を、必要とされる薬学的担体または賦形剤と併せて含有する。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、ならびに個別包装された錠剤及びカプセルが含まれる。単位剤形は、その分数またはその倍数で投与され得る。複数回剤形は、分離した単位剤形で投与される、単一の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが含まれる。
【０１２２】
本明細書で提供される薬学的組成物は、一度に、または時間の間隔をおいて複数回投与され得る。正確な投薬量及び治療継続期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び状態によって変わり得、既知の試験プロトコルを使用して経験的にまたはｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験もしくは診断データからの外挿によって決定され得ることが理解される。任意の特定の個人の場合、特定の投薬レジメンは、個人の必要性及び製剤の投与を管理または監督する人の専門的判断に応じて、時間の経過とともに調節されるべきことがさらに理解される。
【０１２３】
Ａ．経口投与
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬、舌、及び舌下投与を含む。好適な経口剤形には、錠剤、急速溶剤、チュアブル錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、芳香錠、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、バルク粉末、発泡性または非発泡性粉末または顆粒、口腔ミスト、溶液、エマルション、懸濁液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル、及びシロップが含まれるがこれらに限定されない。活性成分（複数可）に加えて、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移行阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素源を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有し得る。
【０１２４】
結合剤または造粒剤は、圧縮後に錠剤がそのままを保つことを確保するために錠剤に凝集性を付与する。好適な結合剤または造粒剤には、デンプン、例えば、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、及び予めゼラチン化されたデンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース；天然及び合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサブゴール（ｉｓａｂｇｏｌ）の殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガカント、及びグアーガム；セルロース、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）；ならびにそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。好適な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、及びそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者にとって容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される薬学的組成物中に約５０重量％〜約９９重量％で存在し得る。
【０１２５】
好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉末糖が含まれるがこれらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの所定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、噛むことによって口腔内での崩壊を可能にする特性をいくつかの圧縮錠剤に付与し得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。本明細書で提供される薬学的組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者にとって容易に識別可能である。
【０１２６】
好適な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製製品；天然スポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなどのガム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及び予めゼラチン化されたデンプンなどのデンプン；粘土；アルギン；ならびにそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者にとって用意に識別可能である。本明細書で提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者にとって容易に識別可能である。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％または約１重量％〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１２７】
好適な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油を含む水添植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）及びＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）などのシリカまたはシリカゲル；ならびにそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含有し得る。
【０１２８】
好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）、及びアスベスト非含有タルクが含まれるがこれらに限定されない。好適な着色剤には、承認され、認定された水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、及び着色レーキならびにそれらの混合物のいずれかが含まれるがこれらに限定されない。着色レーキは、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させることによる組み合わせであり、不溶性形態の染料をもたらす。好適な香味剤には、果物などの植物から抽出された天然香味料、ならびにペパーミント及びサリチル酸メチルなどの快い味感覚を生み出す化合物の合成混和物が含まれるがこれらに限定されない。好適な甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が含まれるがこれらに限定されない。好適な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びトリエタノールアミンオレエートが含まれるがこれらに限定されない。好適な懸濁及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれるがこれらに限定されない。好適な防腐剤には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれるがこれらに限定されない。好適な湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれるがこれらに限定されない。好適な溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれるがこれらに限定されない。エマルションに利用される好適な非水性液体には、鉱油及び綿実油が含まれるがこれらに限定されない。好適な有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれるがこれらに限定されない。好適な二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２９】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤内であっても、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
【０１３０】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠、複数の圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠、糖コーティング、もしくはフィルムコーティングされた錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解または崩壊し、これにより胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及びセルロースアセテートフタレートが含まれるがこれらに限定されない。糖コーティングされた錠剤は、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤であって、好ましくない味または臭いをごまかす際に、及び錠剤を酸化から保護する際に有益であり得るものである。フィルムコーティングされた錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及びセルロースアセテートフタレートが含まれるがこれらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴を付与する。複数の圧縮錠剤は、層状錠、及びプレスコーティングまたはドライコーティングされた錠剤を含む、複数の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。
【０１３１】
錠剤の剤形は、粉末、結晶、または顆粒の形態の活性成分から、単独で、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び／または着色剤を含む本明細書に記載の１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製され得る。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジの形成に特に有用である。
【０１３２】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造され得る軟または硬カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られる硬ゼラチンカプセルは、２つのセクションからなり、一方は他方の上を滑り、これにより活性成分を完全に封入する。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルなどの軟質の球状のシェルであって、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化されているものである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有し得る。好適な防腐剤は、メチル−及びプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されているようなものである。本明細書で提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入され得る。好適な液体及び半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；及び第４，４１０，５４５号に記載されているように調製され得る。カプセルはまた、活性成分の溶解を改変または持続させるために、当業者に知られているようにコーティングされ得る。
【０１３３】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、エリキシル、及びシロップを含む、液体及び半固体の剤形で提供され得る。エマルションは、ある液体が別の液体全体に小さな粒の形態で分散している二相系であって、水中油型または油中水型であり得るものである。エマルションは、薬学的に許容可能な非水性液体または溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤及び防腐剤を含み得る。アルコール性水溶液は、薬学的に許容可能なアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール；ならびに１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含み得る。エリキシルは、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有し得る。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために好都合に測定するのに十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば、水で希釈され得る。
【０１３４】
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書で提供される活性成分（複数可）と、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）を含むジアルキル化されたモノまたはポリアルキレングリコールとを含有するものが含まれるがこれらに限定されない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどの１つ以上の酸化防止剤をさらに含み得る。
【０１３５】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されているように調製され得る。
【０１３６】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒及び粉末として提供され得る。非発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を含み得る。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含み得る。
【０１３７】
着色剤及び香味剤が上記の剤形のすべてで使用され得る。
【０１３８】
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化放出形態を含む即時または改変放出剤形として製剤化され得る。
【０１３９】
Ｂ．非経口投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所的または全身的な投与のために、注射、注入、または埋込によって非経口で投与され得る。非経口投与には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸部内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
【０１４０】
非経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な溶液、懸濁液、エマルション、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び固体形態を含む、非経口投与に好適な任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学科学の当業者に知られている慣用の方法に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａを参照されたい）。
【０１４１】
非経口投与のための薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、ならびに不活性ガスを含むがこれらに限定されない１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤を含み得る。
【０１４２】
好適な水性ビヒクルには、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロース及び乳酸リンゲル注射剤が含まれるがこれらに限定されない。好適な非水性ビヒクルには、植物由来の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、及びヤシ油の中鎖トリグリセリド、ならびにパーム種子油が含まれるがこれらに限定されない。好適な水混和性ビヒクルには、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４３】
好適な抗菌剤または防腐剤には、フェノール類、クレゾール類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル及びプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が含まれるがこれらに限定されない。好適な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるがこれらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるがこれらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されているようなものである。好適な局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれるがこれらに限定されない。好適な懸濁及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されているようなものである。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、及びトリエタノールアミンオレエートを含む、本明細書に記載されているものである。好適な封鎖またはキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれるがこれに限定されない。好適なｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるがこれらに限定されない。好適な錯化剤には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４４】
本明細書で提供される薬学的組成物が複数回投薬量の投与のために製剤化される場合、複数回投薬量の非経口製剤は、抗菌剤を静菌または殺菌濃度で含有しなければならない。すべての非経口製剤は、当該技術分野で知られ、実践されているように無菌でなければならない。
【０１４５】
一実施形態では、非経口投与のための薬学的組成物は、使用準備済滅菌溶液として提供される。別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される凍結乾燥粉末及び皮下注射錠を含む滅菌乾燥可溶性生成物として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、使用準備済滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性生成物として提供される。また別の実施形態では、薬学的組成物は、使用準備済滅菌エマルションとして提供される。
【０１４６】
非経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化放出形態を含む即時または改変放出剤形として製剤化され得る。
【０１４７】
非経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、埋込デポ剤として投与するための、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、体液には不溶性であるが、薬学的組成物中の活性成分が拡散することを可能にする外側の高分子膜によって囲まれた固体の内側マトリックス中に分散されている。
【０１４８】
好適な内側マトリックスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋部分的加水分解化ポリ酢酸ビニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４９】
好適な外側の高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５０】
Ｃ．局所投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与され得る。局所投与には、本明細書で使用される場合、真皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼球、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が含まれる。
【０１５１】
本明細書で提供される薬学的組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉末、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、包帯、及び皮膚パッチを含む、部分的または全身的効果のための局所投与に好適な任意の剤形で製剤化され得る。本明細書で提供される薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。
【０１５２】
本明細書で提供される局所製剤に使用するのに好適な薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、封鎖またはキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ならびに不活性ガスが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５３】
薬学的組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、またはマイクロ針もしくは針なし注射、例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、及びＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）によって局所投与され得る。
【０１５４】
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る。好適な軟膏ビヒクルには、ラード、ベンゾイン化ラード、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含む油性または炭化水素ビヒクル；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリンなどの乳化性または吸収性ビヒクル；親水性軟膏などの水除去性ビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸を含むエマルションビヒクル（油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれか）が含まれる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａを参照されたい）。これらのビヒクルはエモリエント性であるが、一般的には酸化防止剤及び防腐剤の添加を必要とする。
【０１５５】
好適なクリーム基材は、水中油型または油中水型であり得る。好適なクリームビヒクルは、水で洗浄可能であり得、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、「内部」相とも呼ばれ、一般的にはワセリン及びセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水相は通常（しかし、必ずしもそうではない）、体積では油相を超え、一般的には保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、ノニオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であり得る。
【０１５６】
ゲルは、半固形の懸濁型系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に均一に分布した有機巨大分子を含有する。好適なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；トラガカント及びキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが含まれるがこれらに限定されない。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤が添加され得るか、トリチュレーション、機械的混合、及び／または撹拌によってゲル化剤が分散され得る。
【０１５７】
本明細書で提供される薬学的組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、プラスター、避妊剤、軟膏、溶液、エマルション、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、または膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａに記載されているように慣用のプロセスを使用して製造され得る。
【０１５８】
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部に挿入するための固形体であって、常温では固体であるが、体温で溶融または軟化して活性成分（複数可）を開口部内に放出するものである。直腸及び膣の坐剤に利用される薬学的に許容可能な担体は、本明細書で提供される薬学的組成物で製剤化された場合に、体温に近い溶融温度を生じさせる硬化剤などの基材またはビヒクル；ならびに重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるような酸化防止剤を含む。好適なビヒクルには、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白色及び黄色ワックス、及び脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物、ならびにポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリアクリル酸などのヒドロゲルが含まれるがこれらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせも使用され得る。直腸及び膣坐剤は、圧縮または成形によって調製され得る。直腸及び膣坐剤の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
【０１５９】
本明細書で提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルション、ゲル形成溶液、溶液用粉末、ゲル、眼内挿入物、及び埋込物の形態で眼科的に投与され得る。
【０１６０】
本明細書で提供される薬学的組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入によって投与され得る。薬学的組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、例えば、微細なミストを生成するための電気流体力学を使用した噴霧器、またはネブライザーを、単独で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な推進剤と組み合わせて使用して、送達用のエアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。薬学的組成物はまた、単独で、またはラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体と組み合わせて送気用の乾燥粉末として；及び点鼻剤として提供され得る。経鼻使用の場合、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
【０１６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーで使用するための溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、もしくは本明細書で提供される活性成分を分散、可溶化、もしくは延長放出するための好適な代替剤；溶媒としての推進剤；及び／またはソルビタントリオレエート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含有するように製剤化され得る。
【０１６２】
本明細書で提供される薬学的組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下などの、吸入による送達に好適なサイズにミクロン化され得る。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの当業者に知られている粉末化方法を使用して調製され得る。
【０１６３】
吸入器または送気器で使用するためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書で提供される薬学的組成物；ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基材；及びｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤または担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれるがこれらに限定されない。吸入／鼻腔内投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、メントール及びレボメンソールなどの好適な香味料；及び／またはサッカリン及びサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含み得る。
【０１６４】
局所投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化放出を含む即時放出または改変放出となるように製剤化され得る。
【０１６５】
Ｄ．改変された放出
本明細書で提供される薬学的組成物は、改変された放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「改変された放出」は、同じ経路によって投与された場合に、活性成分（複数可）の放出の速度または場所が即時剤形のものとは異なる剤形を指す。改変された放出剤形には、遅延、延長、長期、持続、拍動、制御、加速及び速効、標的、プログラム化放出、ならびに胃保持剤形が含まれるがこれらに限定されない。改変された放出剤形の薬学的組成物は、当業者に知られている様々な改変された放出デバイス及び方法を使用して調製され得、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。活性成分（複数可）の放出速度はまた、活性成分（複数可）の粒子サイズ及び多形性を変化させることによって改変され得る。
【０１６６】
改変された放出の例には、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；及び第６，６９９，５００号に記載されているものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６７】
１．マトリックス制御放出デバイス
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に知られているマトリックス制御放出デバイスを使用して製作され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照されたい）。
【０１６８】
所定の実施形態では、改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、合成ポリマー、ならびに多糖及びタンパク質などの天然に存在するポリマー及び誘導体を含むがこれらに限定されない水膨潤性、侵食性、または可溶性ポリマーである侵食性マトリックスデバイスを使用して製剤化される。
【０１６９】
侵食性マトリックスを形成するのに有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース誘導体：ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどの他のアクリル酸誘導体が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７０】
所定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、非侵食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分（複数可）は、不活性マトリックスに溶解または分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非侵食性マトリックスデバイスとして使用するのに好適な材料には、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー；親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル；ならびに脂肪化合物、例えば、カルナバワックス、微結晶ワックス、及びトリグリセリドが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７１】
マトリックス制御放出システムでは、所望の放出速度論は、例えば、採用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び／または活性成分（複数可）の粒子サイズ、活性成分（複数可）対ポリマーの比、ならびに組成物中の他の賦形剤または担体を介して制御され得る。
【０１７２】
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒とそれに続く圧縮、及び溶融造粒とそれに続く圧縮を含む、当業者に知られている方法によって調製され得る。
【０１７３】
２．浸透圧制御放出デバイス
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、一室システム、二室システム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、及び押出コアシステム（ＥＣＳ）を含むがこれらに限定されない浸透圧制御放出デバイスを使用して製作され得る。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）活性成分を含有するコア；及び（ｂ）コアを封入する、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜を有する。半透過性の膜は、送達ポート（複数可）を介した押出による薬物放出を引き起こすように、使用する水環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１７４】
活性成分（複数可）に加えて、浸透圧デバイスのコアは任意に、使用環境からデバイスのコアへの水の輸送のための駆動力を作り出す浸透圧剤を含む。浸透圧剤の１つの分類は、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも称される水膨潤性親水性ポリマーである。浸透圧剤として好適な水膨潤性親水性ポリマーには、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メチルメタクリレート及び酢酸ビニルなどの疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７５】
浸透圧剤の他の分類は、周囲のコーティングの障壁を横切って浸透圧勾配に影響を及ぼすために水を吸収することが可能なオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）である。好適なオスモゲンには、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム、糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール；有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸；尿素；ならびにそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７６】
異なる溶解速度の浸透圧剤は、活性成分（複数可）が剤形から最初にどのくらい急速に送達されるかに影響を与えるために採用され得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）などの非晶質糖は、最初の数時間でより迅速な送達を提供して所望の治療効果を速やかに生じさせ、残りの量を徐々にかつ継続的に放出して長期間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持するために使用され得る。この場合、活性成分（複数可）は、そのような速度で放出されて、代謝及び排泄される活性成分の量に置き換わる。
【０１７７】
コアはまた、剤形の性能を高めるために、または安定性もしくは加工を促進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤及び担体を含み得る。
【０１７８】
半透膜を形成するのに有用な材料には、生理学的に関連するｐＨで水透過性かつ水不溶性であるか、または架橋などの化学変化によって水不溶性になりやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体が含まれる。コーティングを形成するのに有用な好適なポリマーの例には、可塑化、非可塑化、及び強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、セルロースナイトレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡｐ−トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、水酸化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びエステル及びポリ−（メタクリル）酸及びエステル及びそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックスならびに合成ワックスが含まれる。
【０１７９】
半透膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているように、孔が気体で実質的に満たされており、水性媒体によって浸潤しないが水蒸気に対して透過性である疎水性微孔性膜であり得る。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスから構成される。
【０１８０】
半透膜上の送達ポート（複数可）は、機械的またはレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。送達ポート（複数可）はまた、水溶性材料のプラグの侵食によって、またはコア中のくぼみの上の膜のより薄い部分の破裂によってその場で形成され得る。また、米国特許第５，６１２，０５９号及び第５，６９８，２２０号に開示されている種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に送達ポートが形成され得る。
【０１８１】
放出される活性成分（複数可）の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び空隙率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、及び位置により実質的に調節され得る。
【０１８２】
浸透圧制御放出剤形の薬学的組成物は、製剤の性能または加工を促進するために、本明細書に記載されるような追加の従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。
【０１８３】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に知られている慣用の方法及び技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７）。
【０１８４】
所定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、活性成分（複数可）及び他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含むＡＭＴ制御放出剤形として製剤化される。米国特許第５，６１２，０５９号及びＷＯ２００２／１７９１８を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及びディップコーティング法を含む、当業者に知られている従来の方法及び技術に従って調製され得る。
【０１８５】
所定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、活性成分（複数可）、ヒドロキシエチルセルロース、及び他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含むＥＳＣ制御放出剤形として製剤化される。
【０１８６】
３．多粒子制御放出デバイス
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製作され得る。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押出／球形化、ローラー圧縮、溶融凝固を含む当業者に知られているプロセスによって、及びシードコアのスプレーコーティングによって作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９９４；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９８９を参照されたい。
【０１８７】
本明細書に記載されるような他の賦形剤または担体は、多粒子の加工及び形成を補助するために薬学的組成物と混和され得る。得られた粒子はそれら自体が多粒子デバイスを構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多粒子は、カプセルまたは錠剤としてさらに加工され得る。
【０１８８】
４．標的送達
本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、再封赤血球、及び抗体をベースとする送達システムを含む、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得る。例には、米国特許第６，３１６，６５２号；第６，２７４，５５２号；第６，２７１，３５９号；第６，２５３，８７２号；第６，１３９，８６５号；第６，１３１，５７０号；第６，１２０，７５１号；第６，０７１，４９５号；第６，０６０，０８２号；第６，０４８，７３６号；第６，０３９，９７５号；第６，００４，５３４号；第５，９８５，３０７号；第５，９７２，３６６号；第５，９００，２５２号；第５，８４０，６７４号；第５，７５９，５４２号；及び第５，７０９，８７４号に開示されているものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１８９】
使用方法
一実施形態では、対象における障害、疾患、または病態を治療、改善、または予防するための方法であって、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０１９０】
別の実施形態では、対象における障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を治療、改善、または予防するための方法であって、本明細書で提供される薬学的組成物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０１９１】
所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、神経学的疾患である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、神経変性疾患である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、眼障害である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、ダウン症である。
【０１９２】
所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、または認知症である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、パーキンソン病である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、外傷性脳損傷である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、筋萎縮性側索硬化症である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、多発性硬化症である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、認知症である。所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、前頭側頭型認知症である。
【０１９３】
所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、タウタンパク質によって媒介される障害、疾患、または病態である。所定の実施形態では、タウタンパク質によって媒介される障害、疾患、または病態は、タウオパチーである。所定の実施形態では、タウタンパク質によって媒介される障害、疾患、または病態は、アルツハイマー病である。
【０１９４】
所定の実施形態では、障害、疾患、または病態は、アルツハイマー病である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ１ＡＤ（障害なし）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ２ＡＤ（非常に軽度の衰え）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ３ＡＤ（軽度の衰え）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ４ＡＤ（中等度の衰え）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ５ＡＤ（中等度に重度の衰え）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ６ＡＤ（重度の衰え）である。所定の実施形態では、アルツハイマー病は、ステージ７ＡＤ（非常に重度の衰え）である。
【０１９５】
本明細書で提供される方法は、患者の年齢にかかわらず対象を治療することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群ではより一般的である。
【０１９６】
治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入、経鼻、膣内、直腸内、舌下、または局所（例えば、経皮または部分的）の投与経路によって投与され得る。また、活性成分が既定の期間にわたって放出されるデポ製剤の本明細書で提供される化合物または薬学的組成物の投与が本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、単独で、または好適な剤形で、各々の投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと一緒に製剤化され得る。
【０１９７】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、非経口で投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、静脈内に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、筋肉内に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、皮下に投与される。また別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、局所に投与される。
【０１９８】
本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回用量として；あるいは、例えば、連続注入経時的または分割ボーラス用量経時的などの経時的に送達され得る。本明細書で提供される化合物は、必要に応じて、例えば、対象が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または対象が疾患の進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復的に投与され得る。安定した疾患またはその欠如は、対象の症状及び身体検査の評価などの当該技術分野で知られている方法によって決定される。
【０１９９】
本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１日１回（ＱＤ）で投与され得るか、または複数の１日用量、例えば、１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割され得る。また、投与は、連続的、すなわち、毎日、または間欠的であり得る。本明細書で使用される場合、用語「間欠的」または「断続的に」は、規則的または不規則的のいずれかの間隔で停止または開始することを意味することが意図されている。例えば、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの間欠投与は、週に１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２〜８週間連続での毎日投与と、それに次ぐ最大で１週間投与しない休息期間）、または１日おきでの投与である。
【０２００】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、サイクルで患者に投与される。サイクル療法は、所定期間の活性剤の投与と、それに続く所定期間の休薬、及びこの順次投与の繰り返しを含む。サイクル療法は、療法の１つ以上に対する抵抗性の発現を低減し、療法の１つの副作用を回避もしくは低減し、及び／または治療の有効性を改善し得る。
【０２０１】
所定の実施形態では、治療的有効量は、１日当たり対象体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これらは、単回または複数回の用量で投与され得る。この範囲内では、投薬量は、約０．００５〜約０．０５、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５．０、約１〜約１５、約１〜約２０、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２０２】
しかしながら、任意の特定の対象に対する特定の用量レベル及び投薬頻度は変化し得、採用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに療法を受ける宿主を含む様々な要因に依存することが理解される。
【０２０３】
所定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。所定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２０４】
本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグはまた、本明細書に記載の障害、疾患、病態の治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、複数の療法（例えば、１つ以上の予防剤及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害を有する対象に療法（例えば、予防剤及び／または治療剤）が投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、本明細書で提供される化合物などの予防剤または治療剤）は、第２の療法（例えば、予防剤または治療剤）の対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与され得る。三重療法も本明細書で企図される。
【０２０６】
本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、もしくはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与経路は、第２の療法の投与経路とは独立している。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、もしくはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、もしくはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、静脈内に投与される。よって、これらの実施形態に従って、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、もしくはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、経口でまたは静脈内に投与され、第２の療法は、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮で、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬で、鼻腔内に、リポソームで、吸入を介して、経膣で、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、髄腔内に、または遅延放出剤形で投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、もしくはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び第２の療法は、経口でまたはＩＶによって、同じ投与形式によって投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物（そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む）は、ある投与様式によって、例えば、ＩＶによって投与される一方で、第２の薬剤は、別の投与様式、例えば、経口で投与される。
【０２０７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される各方法は、独立して、第２の治療剤を投与する工程をさらに含み得る。
【０２０８】
本明細書で提供される化合物はまた、当業者によく知られている包装材料を使用して製造品として提供され得る。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；第５，０５２，５５８号；及び第５，０３３，２５２号を参照されたい。薬学的包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ならびに選択された製剤及び意図された投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０９】
所定の実施形態では、医療実施者によって使用される場合、対象への活性成分の適切な量の投与を簡略化し得るキットも本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、容器及び本明細書で提供される化合物（その単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む）の剤形を含む。
【０２１０】
所定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の他の治療剤（複数可）を含む容器内に、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの剤形を含む容器を含む。
【０２１１】
本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含み得る。そのようなデバイスの例には、シリンジ、針のない注射器点滴袋、パッチ、及び吸入器が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供されるキットはまた、活性成分の投与のためのコンドームを含み得る。
【０２１２】
本明細書で提供されるキットは、１つ以上の活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に好適な粒子非含有滅菌溶液を形成するために活性成分が溶解され得る好適なビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容可能なビヒクルの例には、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤、及び乳酸リンゲル注射剤を含むがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されない非水性ビヒクルが含まれるがこれらに限定されない。
【０２１３】
一実施形態では、対象におけるアミロイドβの産生を阻害するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象におけるアミロイドβの総産生を阻害するためのものである。
【０２１４】
別の実施形態では、対象におけるアミロイドβレベルを低下させるための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における総アミロイドβレベルを低下させるためのものである。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、対象または細胞におけるアミロイドβ誘導シグナル伝達経路を低下させるための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象または細胞に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における総アミロイドβレベルを低下させるためのものである。
【０２１６】
さらに別の実施形態では、細胞におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、細胞におけるアミロイドβの総産生を阻害するためのものである。
【０２１７】
一実施形態では、アミロイドβは、アミロイドβ３６、アミロイドβ３７、アミロイドβ３８、アミロイドβ３９、アミロイドβ４０、アミロイドβ４１、アミロイドβ４２、アミロイドβ４３、アミロイドβ４４、アミロイドβ４５、アミロイドβ４６、アミロイドβ４７、アミロイドβ４８、アミロイドβ４９、アミロイドβ５０、アミロイドβ５１、もしくはアミロイドβ５２、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、アミロイドβは、アミロイドβ４０である。さらに別の実施形態では、アミロイドβは、アミロイドβ４２である。
【０２１８】
一実施形態では、対象におけるタウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象におけるリン酸化タウタンパク質を含むタウタンパク質の総産生を阻害するためのものである。
【０２１９】
別の実施形態では、対象におけるタウタンパク質レベルを低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における総タウタンパク質レベルを低下させるためのものである。
【０２２０】
さらに別の実施形態では、細胞におけるタウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、細胞におけるリン酸化タウタンパク質を含むタウタンパク質の総産生を阻害するためのものである。
【０２２１】
一実施形態では、タウタンパク質は、リン酸化タウタンパク質である。別の実施形態では、タウタンパク質は、超リン酸化タウタンパク質である。さらに別の実施形態では、タウタンパク質は、ヒトタウタンパク質である。また別の実施形態では、タウタンパク質は、ヒトアイソフォーム０Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、１Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、または２Ｎ４Ｒである。
【０２２２】
一実施形態では、対象におけるリン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２３】
別の実施形態では、対象におけるリン酸化タウタンパク質レベルを低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２４】
さらに別の実施形態では、細胞におけるリン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２５】
一実施形態では、対象における超リン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２６】
別の実施形態では、対象における超リン酸化タウタンパク質レベルを低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２７】
さらに別の実施形態では、細胞における超リン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２８】
また別の実施形態では、対象または細胞におけるタウタンパク質誘導シグナル伝達を低下させる方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの有効量と対象または細胞を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２９】
本開示は、以下の非限定的な例によってさらに理解される。
【実施例】
【０２３０】
本明細書で使用される場合、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらのプロセス、スキーム及び例で使用される記号及び表記は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、またはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
【０２３１】
実施例１
アミロイドβ４０レベルの低下
アミロイド前駆体タンパク質遺伝子の複製を保有する家族性アルツハイマー病患者に由来する誘導多能性幹細胞を標準的なプロトコルを使用してニューロンに分化させた。Ｉｓｒａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２，４８２，２１６−２２０。神経前駆体細胞を２４ウェルプレートにプレートし、３週間かけてニューロンに分化させた。培養４日目から、これらの細胞で分泌されたＡβのレベルの指数関数的な増加があった。各ウェルからの培地を、Ａβ４０分析の場合は６日目に及びＡβ４２分析の場合は３９日目に回収し、化合物またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を含有する培地と交換した。２４時間後、各ウェルから培地を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して２４時間にわたってＡβレベルに対する試験化合物の効果を決定した。図１は、２４時間の処置後にニューロンによって分泌されるＡβ４０のレベルに対する化合物Ａ１〜Ａ４の効果を示している。図２は、２４時間の処置後にニューロンによって分泌されるＡβ４０のレベルに対する化合物Ａ１〜Ａ３の効果を示している。
【０２３２】
実施例２
化合物の特徴付け
化合物Ａ１を合成し、質量スペクトルによる３７１．０（ＭＨ＋）の質量及びＨＰＬＣによる２３０ｎｍでの９８％の純度を有することが決定された。化合物Ａ２を合成し、質量スペクトルによる３６０．０（ＭＨ＋）の質量及びＨＰＬＣによる２３０ｎｍでの９８％の純度を有することが決定された。化合物Ａ３を合成し、質量スペクトルによる３３８．０（ＭＨ＋）の質量及びＨＰＬＣによる９９％を超える純度を有することが決定された。
【０２３３】
実施例３
新鮮なヒト血漿中での化合物Ａ１〜Ａ３の代謝安定性
化合物Ａ１〜Ａ３を抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを有する新鮮なヒト血漿の個々のロットに、各化合物の最終アッセイ濃度が１．００μＭとなるように独立して直接入れた。室温で０、０．５、１、２、及び４時間インキュベートした後、サンプルを取り除き、分析のためにアリコートを作製した。バラシクロビルを陽性対照として使用した。試験化合物を含有する血漿サンプルをタンパク質沈殿によって処理した。
【０２３４】
試験化合物の１．００ｍＭの一次ストック溶液をアセトニトリルまたはアセトニトリル：水（１：１、ｖ／ｖ）のいずれかで調製した。ヒト血漿安定性試験で使用したアセトニトリル：水（１：１、ｖ／ｖ）中の一次ストックから０．２００ｍＭの作業用ストックを作製した。一次及び作業用ストック溶液を未使用時には−２０℃で保存した。それをアッセイに使用する場合、作業用ストックを室温で可能な限り短時間維持した。
【０２３５】
ヒト血漿安定性試験は、１．７ｍＬのスナップチューブにおいて０．９９５ｍＬのヒト血漿（ヘパリンナトリウム）に５．００μＬの試験化合物ストック溶液を添加することによって開始した。各インキュベートを開始した後、２連の５０．０μＬの血漿のアリコートを直ちに取り除き、１５０μＬのメタノール中でクエンチすることによってゼロ時点を生成した。血漿インキュベートチューブをキャップし、時点間は室温で保持した。
【０２３６】
０．５、１、２、及び４時間のインキュベート後、二連の５０．０μＬのアリコートを取り除き、１５０μＬのメタノールを含有する抽出チューブに入れた。各時点を直ちにボルテックス混合によって抽出し、遠心分離し、上清を分析のためのＨＰＬＣバイアルへ取り除いた。すべてのサンプルの抽出後、抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２３７】
インキュベート溶液のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、質量分析計による検出の前に、クロマトグラフィーを使用して試験化合物ピークの最初の分離によって行った。ＬＣ／ＭＳシステムは、ＴＱＳ−ＭｉｃｒｏまたはＱｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒと連結したＨＰＬＣから構成されていた。正イオン化モードまたは負イオン化モードのいずれかでエレクトロスプレーに設定されたＺスプレー源／界面において加熱された窒素を使用して移動相を霧状化した。イオン化された化合物をＭＳ／ＭＳを使用して検出した。データはＭａｓｓＬｙｎｘを使用して取得した。
【０２３８】
化合物Ａ１〜Ａ３についてのピーク高さは表１に示されている一方で、陽性対照についてのピーク高さは表２に示されている。新鮮なヒト血漿中では、化合物Ａ１〜Ａ３は、有意に代謝されなかった。
表１．新鮮なヒト血漿中の化合物Ａ１〜Ａ３のピーク高さ
【表１】
2021510168.tif 000020
表２．新鮮なヒト血漿中の陽性対照バラシクロビルのピーク高さ
【表２】
2021510168.tif 000021
【０２３９】
実施例４
ラットにおける化合物Ａ２の薬物動態試験
化合物Ａ２に対する薬物動態試験をラットで行った。結果は表３にまとめられている。
表３．ラットにおける化合物Ａ２のＰＫパラメータ
【表３】
2021510168.tif 000022
【０２４０】
ラットのＣＳＦにおける化合物Ａ２も分析した。結果は以下の表４に示されているが、ＢＱＬは、２．０ｎｇ／ｍＬの定量可能限界未満を表す。
表４．ＣＳＦにおける化合物Ａ２
【表４】
2021510168.tif 000023
＊＊＊＊＊
【０２４１】
上述の実施例は、特許請求された実施形態の製造及び使用の仕方の完全な開示及び説明を当業者に与えるために提供されており、本明細書に開示されているものの範囲を限定することは意図されていない。当業者にとって自明な改変は、以下の請求項の範囲内であることが意図されている。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各々のそのような刊行物、特許または特許出願が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021510168.tif 000033
【図２】
2021510168.tif 000034
【国際調査報告】
2021510168.tif 000035
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