(57)【要約】本発明は、タンパク質分解および／もしくはユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための、ならびに／またはオートファジーを調節するための化合物、医薬組成物、ならびに癌の治療におけるその使用方法に関する。【選択図】図４Ｃ
2021517167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式ＩＶの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化１】
2021517167.tif 000073
式中、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１００が、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、フェニル（すなわち、アリール）と、
（ｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、ナフチルと、
（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員または六員の単環式ヘテロアリール基と、
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する八員〜十員の二環式ヘテロアリール基であって、第２の環が、３〜４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合され、前記二環式ヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、二環式ヘテロアリール基と、
（ｖ）置換が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含む、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルケンと、から選択され、
Ｒ２００が、アミン（−ＮＲ１３Ｒ１４）、ＯＨ、−ＯＣＯＲ１３、ＯＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＯＲ１３、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、Ｒ１５−Ｂｒ、Ｒ１５−Ｆ、Ｒ１５−Ｉ、Ｒ１５−Ｎ３、Ｒ１５−ＣＨ＝ＣＨ２、およびＲ１５−Ｃ≡ＣＨであり、置換が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０である。
【請求項２】
Ｒ１００が、置換フェニル、または五員もしくは六員の置換単環式ヘテロアリール（例えば、イソオキサアゾール）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１００が、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮから選択された少なくとも１つで置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１００が、下記の式Ｖの構造によって表されるアリールである、請求項１〜３に記載の化合物。
【化２】
2021517167.tif 000074
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１７が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０である。
【請求項５】
Ｒ１７が、ＣＮ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ２が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２００が、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、またはＲ１５−Ｂｒである、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５が、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３が、ＣＨ３であり、Ｒ１４が、ＣＨ３であるか、あるいはＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニルまたはＮ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖アルキル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【表１−１】
2021517167.tif 000075
【表１−２】
2021517167.tif 000076
【請求項９】
下記の式ＩＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化３】
2021517167.tif 000077
式中、
Ａ環が、単環もしくは縮合の芳香族もしくはヘテロ芳香族環系、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロ環であり、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ１３、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成し、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０であり、
ｎが、１〜１５の整数であり、
Ｒ１７およびＲ１７´が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
ｍおよびｍ´が、各々独立して、０〜５の整数であり、
Ｇが、Ｃ、Ｓ、もしくはＮであり、
Ｔが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２、もしくはＣＲ１３Ｒ１４であるか、または
Ｇ＝Ｔが、ＳＯ２であり、
Ｚが、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＲ１３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｒ１５−アリール、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリール、またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３である。
【請求項１０】
Ａが、フェニルまたはイソオキサアゾールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍおよびｍ´が、各々独立して、１または２であり、Ｒ１７およびＲ１７´が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１が、ＣＨであり、Ｑ２が、ＣＨまたはＣＨ２である、請求項９〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ｉＰｒ、ＯＲ１３、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（ＣＨ３）２であるか、または、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロプロピル、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、もしくはモルホリンを形成する、請求項９〜１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧがＣであり、かつＴがＯであるか、またはＧ＝ＴがＳＯ２である、請求項９〜１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシエチル、フェニル、ピリジル、またはＣ（Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１４が、Ｈ、またはメチルである、請求項９〜１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、メチル、Ｎ３で置換されたＣ３アルキル、プロピルアジド、またはＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８が、メチルである、請求項９〜１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶である、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【表２−１】
2021517167.tif 000078
【表２−２】
2021517167.tif 000079
【表２−３】
2021517167.tif 000080
【表２−４】
2021517167.tif 000081
【表２−５】
2021517167.tif 000082
【表２−６】
2021517167.tif 000083
【表２−７】
2021517167.tif 000084
【請求項１８】
下記の式ＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化４】
2021517167.tif 000085
式中、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ５´およびＲ６´が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ１３、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ５´およびＲ６´は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成し、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０であり、
ｎが、１〜１５の整数であり、
Ｒ１７およびＲ１７´が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｇが、Ｃ、Ｓ、もしくはＮであり、
Ｔが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２、ＣＲ１３Ｒ１４であるか、または
Ｇ＝Ｔが、ＳＯ２であり、
Ｚが、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＲ１３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｒ１５−アリール、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３である。
【請求項１９】
Ｒ１７およびＲ１７´が、各々独立して、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈ、Ｆであり、Ｒ２およびＲ２´が、各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＯ２であり、Ｒ４およびＲ４´が、各々独立して、ＨまたはＣｌである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＧがＣであり、かつＴがＯであるか、またはＧ＝ＴがＳＯ２である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１３が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシエチル、フェニル、ピリジル、またはＣ（Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１４が、Ｈ、またはメチルである、請求項１８〜２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が、メチル、Ｎ３で置換されたＣ３アルキル、プロピルアジド、またはＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８が、メチルである、請求項１８〜２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶である、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【表３−１】
2021517167.tif 000086
【表３−２】
2021517167.tif 000087
【表３−３】
2021517167.tif 000088
【表３−４】
2021517167.tif 000089
【表３−５】
2021517167.tif 000090
【表３−６】
2021517167.tif 000091
【表３−７】
2021517167.tif 000092
【請求項２４】
下記の式Ｉの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化５】
2021517167.tif 000093
式中、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４  Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´が、各々独立して、
Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ１３、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ５´およびＲ６´は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成し、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０であり、
ｎおよびｎ´が、各々独立して、１〜１５の整数である。
【請求項２５】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、メチル、プロピルアジド、またはプロピニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´が、Ｈである、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´が、Ｈである、請求項２４〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ１が、ＣＨであり、Ｑ２が、ＣＨまたはＣＨ２である、請求項２４〜２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、メチル、Ｎ３で置換されたＣ３アルキル、またはＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８が、メチルである、請求項２４〜２８に記載の化合物。
【請求項３０】
下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶である、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【表４】
2021517167.tif 000094
【請求項３１】
前記化合物が、タンパク質分解阻害剤、ＵＰＳ阻害剤、オートファジーモジュレーター、ＵＰＲインデューサー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、タンパク質分解経路を調節し、タンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘発する、
前記化合物が、前記化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する、
前記化合物が、前記化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する、
前記化合物が、前記化合物で処理された細胞内のアンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を誘発する、
またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
癌に罹患している対象に、前記癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、肺胞横紋筋肉腫、黒色腫、リンパ腫、星細胞腫、二相性滑膜肉腫、膀胱癌、骨癌、乳癌、盲腸腺癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸腺癌、胎児性横紋筋肉腫、子宮内膜癌、類上皮肉腫、線維肉腫、胃癌、印環細胞胃腺癌、妊娠性絨毛癌、膠芽腫、遺伝性甲状腺髄様癌、下咽頭扁平上皮癌、浸潤性腺管癌、脂肪肉腫、肺癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、前立腺癌、直腸腺癌、髄芽腫、腎癌、精巣胚性癌腫および舌扁平上皮癌のリストから選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、早期癌、進行癌、浸潤癌、転移癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせで以前に治療されている、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、抗癌療法と組み合わせて投与される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗癌療法が、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象における腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法であって、
癌に罹患している対象に、前記対象における前記腫瘍増殖を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記腫瘍が、ＳＭＡＲＣＢ１欠損腫瘍である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
形質細胞障害に罹患している対象に、前記形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記形質細胞障害が、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、無症候性形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、免疫グロブリン軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、形質細胞（ＰＣ）白血病、または形質細胞腫である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記形質細胞障害が、悪性である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象における非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
非形質細胞性血液悪性腫瘍に罹患している対象に、前記非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
前記非形質細胞性血液悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などのＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
血液学的状態に罹患している対象に、前記血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記血液学的状態が、ＡＬアミロイドーシス、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）またはそれらの組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
対象におけるＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
ＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍に罹患している対象に、前記ＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）に罹患している対象に、前記移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
前記ＰＴＬＤが、多形性ＰＴＬＤ、もしくは単形性ＰＴＬＤ、または古典的ホジキンリンパ腫型ＰＴＬＤである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
多発性骨髄腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、
多発性骨髄腫に罹患している対象に、前記多発性骨髄腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質分解および／もしくはユビキチン−プロテアソーム系を阻害するための、ならびに／またはオートファジーを調節するための化合物、医薬組成物、ならびに癌の治療におけるその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国で２番目に多い死因であり、死者４人につき１人の割合を占める。２０００〜２００９年にかけて、全ての癌による合計死亡率は、平均で、男性では年間１．８％、女性では年間１．４％減少した。この生存率の改善は、早期の診断および治療の進歩を反映している。毒性の低い非常に効果的な抗癌剤を発見することは、癌研究の主要な目標である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ＆Ｆｉｇｕｒｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ（２００８））。
【０００３】
悪性細胞は、コピー数変異、異数性および変異などのゲノム異常を有し、それは、ミスフォールドおよびアンフォールドタンパク質負荷を悪化させて有害なタンパク質毒性ストレスの増加をもたらす可能性がある。そのため、悪性細胞は、生存および増殖のために、細胞のタンパク質品質管理機構に大きく依存する（Ｊｏｈｎ  Ｈ．Ｖａｎ  Ｄｒｉｅ，Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ｆｅｂ；３０（２）：１２４−１３７）。
【０００４】
タンパク質ホメオスタシスは、タンパク質の合成と分解との間の、よく制御されたバランスによって維持される。ＵＰＳは、細胞内の主要なタンパク質分解経路である。ＵＰＳによって分解される運命にあるタンパク質は、ユビキチン結合リガーゼの作用を通して、ユビキチンへの結合によってタグ付けされて、基質内の１つ以上のリシン残基上にユビキチン鎖がもたらされ、このユビキチン鎖は、それらタンパク質を分解のためにマークする。小胞体（ＥＲ）は、細胞内のタンパク質の合成、折り畳み、構造的成熟に関与する細胞小器官であり、したがって、それは、タンパク質ホメオスタシスを調節している重要な構成要素である。通常の条件下では、不完全に折り畳まれたタンパク質は、細胞質ゾルに逆移動されて戻され、ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）として知られるプロセスでプロテアソームによって分解される（Ｄｅｓｈａｉｅｓ  ＢＭＣ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１４、１２：９４）。ＥＲ内のミスフォールドタンパク質が、臨界閾値を超えて蓄積するとき、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）と呼ばれるシグナル伝達経路が、開始されて、タンパク質合成を阻害してＥＲの負荷を低減し、一方で遺伝子を上方制御してＥＲの生体能力を増強することによって、細胞が、問題を軽減できるようにする。しかしながら、持続的なＵＰＲシグナル伝達により、最終的に細胞がアポトーシスを起こす可能性がある（Ｓｃｏｔｔ  Ａ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０１７  Ｆｅｂ  １；３１２（２）：Ｃ９３−Ｃ１０２）。［Ｄｅｓｈａｉｅｓ  ＢＭＣ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１４，１２：９４］。
【０００５】
タンパク質ホメオスタシスおよび細胞の健康に寄与する別の機構は、オートファジーである。オートファジー経路は、その多くの機能の中でもとりわけ、リソソームの分解を通して、ミスフォールドタンパク質または凝集性タンパク質のクリアランスに寄与する（Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｇｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．Ａｕｔｈｏｒ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ；ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎ  ＰＭＣ  ２０１０  Ｎｏｖ  ２３．）。最近、オートファジーは、癌生物学の複数の面を制御している重要な機構として認知されている（Ｎａｉａｒａ  Ｓａｎｔａｎａ−Ｃｏｄｉｎａ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｄ．Ｍａｎｃｉａｓ，１，ａｎｄ  Ａｌｅｃ  Ｃ．  Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１：１９−３９（Ｖｏｌｕｍｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｄａｔｅ  Ｍａｒｃｈ  ２０１７）。
【０００６】
ＵＰＳ、ＵＰＲ、およびオートファジーはすべて、厳格かつ複雑な調節の下にあり、細胞がタンパク質毒性ストレスに対処できるようにする事象のカスケードを調整している。これらの構成要素に対する悪性細胞の依存性は、癌治療における魅力的な標的としてそれらを特徴付ける。
【０００７】
形質細胞障害は、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）およびくすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）などの無症候性の前駆状態、多発性骨髄腫（ＭＭ）およびワルデンストレームマクロガンマグロブリン血症（ＷＭ）などの症候性悪性腫瘍、ならびに免疫グロブリン軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスおよびＰＯＥＭＳ症候群などの障害を含む一連の状態である。形質細胞障害は、継続的なタンパク質毒性ストレスに関連する異常な免疫グロブリン産生の割合が高く、ＵＰＲの誘導のベースラインが高いことを特徴とする（Ｃｅｎｃｉ  Ｓ，Ｓｉｔｉａ  Ｒ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００７；５８１（１９）：３６５２−３６５７）。この分子的特徴は、タンパク質ホメオスタシス機構を破壊する化合物の、治療上の可能性を浮き彫りにしている。
【０００８】
証拠として、プロテアソームの阻害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者のための確立された治療戦略である。ＭＭは、異常な形質細胞の無制御な増殖と骨髄浸潤を特徴とする、クローン性形質細胞障害である。この異常な形質細胞は、異常なモノクローナルタンパク質をシークレットする（ｓｅｃｒｅｔｓ）。これは、米国で２番目に多い血液悪性腫瘍であり、２０１８年の推定新規症例数は、３０，７７０（米国のすべての新規癌症例数の１．８％）であり、２０１８年の米国内の推定１２，７７０（すべての癌死者数の２．１％）の死者数の原因となっている（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｍｕｌｍｙ．ｈｔｍｌ）。ＭＭは、ほとんどの患者にとって侵襲性および不治の疾患であり、治療、寛解、および再発の期間を特徴とし、それらの期間に、患者は、次第により悪い結果に直面する。その後の一連の治療は、治療のリスクの増加と疾患に関連する合併症とを伴う、より短い応答期間をもたらす。再発段階の予後不良は、治療抵抗性および難治性疾患を促進する複数の遺伝的および後成的変異を獲得する、腫瘍のゲノムの複雑性を反映している（Ｒ  Ｆ  Ｃｏｒｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ａ  Ａ  Ｋａｓｓｉｍ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６  Ａｐｒ；５１（４）：４７９−４９１）。ＭＭ患者の第一選択治療には、優れた応答率を実証したプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）ボルテゾミブ（ＢＴＺ）が含まれる。プロテアソームを阻害することにより、ＢＴＺは、小胞体（ＥＲ）内のミスフォールドタンパク質の蓄積、およびアンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を引き起こし、それが、今度は細胞アポトーシスにつながる（ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ４，２７３−２８７，２０１０から）。近年、第２世代ＰＩ（カルフィルゾミブおよびイクサゾミブ）ならびにヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、タンパク質ホメオスタシスを標的とする追加のＭＭ薬が、開発されている。
【０００９】
第２世代ＰＩカルフィルゾミブは、別の悪性の形質細胞障害、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、クローンリンパ形質細胞による骨髄の浸潤を特徴とする稀な不治の疾患、および血液中のモノクローナル免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）免疫グロブリン血症のための、最先端治療としての有望さも示している（Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１８  Ｓｅｐ  １９：１−７）。
【００１０】
非形質細胞性血液悪性腫瘍も、ＰＩによる治療に対して応答性である。それには、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ボルテゾミブが新たに診断された難治性疾患とともに再発した難治性疾患の治療のために承認されているＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびＡＬＬが含まれる（Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１７  Ｆｅｂ；１７６（４）：６２９−６３６；Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １２０：２８５−２９０）。
【００１１】
ＰＩで成功裏に治療された追加の血液学的状態には、ＡＬアミロイドーシスおよび移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）が含まれる。ＡＬアミロイドーシスは、モノクローナル形質細胞によって産生された軽鎖免疫グロブリンに由来するアミロイド線維の堆積を特徴とし、ボルテゾミブで成功裏に治療されている（Ｍｅｒｌｉｎｉ  Ｇ，Ｂｅｌｌｏｔｔｉ  Ｖ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３；３４９：５８３−９６．）。慢性免疫抑制に続発するリンパ増殖性障害であるＰＴＬＤは、多発性骨髄腫プロトコルに基づいて、ボルテゾミブとデキサメタゾンの組み合わせで成功裏に治療されている［Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３；６０：Ｅ１３７−Ｅ１３９］。
【００１２】
血液障害および悪性腫瘍に加えて、タンパク質ホメオスタシスを破壊する薬剤は、様々な固形腫瘍の治療にも有用であってもよい。これらには、ＵＰＲおよびＥＲストレス応答の劇的な活性化を示すことがＭＹＣ−ｐ１９ＡＲＦ−ｐ５３  ａｘｉｓ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３５、２０４−２２０、２０１９年２月１１日）によって実証されているＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍とともに、さらなる腫瘍タイプが含まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明による記載の化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘発することが、本出願の発明者により見出されており、そのことは、これらの化合物が、ＭＭ、ＷＭ、形質細胞白血病、形質細胞腫、ＡＬアミロイドーシスおよびＰＴＬＤなどの形質細胞障害、ＭＣＬなどの（ｓｕｃｈ  ＭＣＬ）他の血液悪性腫瘍、ならびにまたＳＭＡＲＣＢ１欠損腫瘍などのタンパク質ホメオスタシス依存性が関与する固形腫瘍の徴候に対する、効果的な治療オプションであり得ることを示唆している。
【００１４】
したがって、様々な実施形態では、本発明は、下記の式ＩＶの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００１５】
【化１】
2021517167.tif 000003
【００１６】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１００、およびＲ２００は、本明細書で以下に定義される通りである。
【００１７】
他の実施形態では、Ｒ１００は、置換フェニル、または五員もしくは六員の置換単環式（ｍｏｎｏｃｙｌｃｌｉｃ）ヘテロアリール（例えば、イソオキサアゾール）である。他の実施形態では、Ｒ１００は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮから選択された少なくとも１つで置換される。他の実施形態では、Ｒ１００は、下記の式Ｖの構造によって表されるアリールである。
【００１８】
【化２】
2021517167.tif 000004
【００１９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１７は、本明細書で以下に定義される通りである。
【００２０】
他の実施形態では、Ｒ１７は、ＣＮ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＨである。他の実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、またはＲ１５−Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ１５は、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、ＣＨ３であり、Ｒ１４は、ＣＨ３であるか、あるいはＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニルまたはＮ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖アルキル基である。他の実施形態では、化合物は、本明細書で上記に定義されるような化合物Ｄ１、ＡＡ、ＣＡ、Ｅ１、ＢＡ、Ｆ１、Ａ２、ＢＡ−２、Ａ３、ＣＡ−２、Ｆ１−５、Ｅ１−２またはＡＡ−８の構造によって表される。
【００２１】
様々な実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【化３】
2021517167.tif 000005
【００２２】
式中、Ａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１７、Ｒ１７´ｍ、ｍ´、Ｇ、Ｔ、Ｇ＝Ｔ、およびＺは、本明細書で以下に定義される通りである。
【００２３】
他の実施形態では、Ａは、フェニルまたはイソオキサアゾールである。他の実施形態では、ｍおよびｍ´は、各々独立して、１または２であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＮＯ２である。他の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨまたはＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ｉＰｒ、ＯＲ１３、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（ＣＨ３）２であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロプロピル、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、またはモルホリンを形成する。他の実施形態では、ＧがＣであり、かつＴがＯであるか、またはＧ＝ＴがＳＯ２である。他の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシエチル、フェニル、ピリジル、またはＣ（Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ１４は、Ｈ、またはメチルである。他の実施形態では、化合物は、本明細書で上記に定義されるような化合物ＡＡ、Ｂ１〜Ｂ３、Ｂ６〜Ｂ３０、Ｂ３２、ＢＡ、Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｈ１、Ｂ１−１１、Ｂ２−７、Ｃ１−７、またはＣ１−８の構造によって表される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００２５】
【化４】
2021517167.tif 000006
【００２６】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ１７、Ｒ１７´、Ｇ、Ｔ、およびＺは、本明細書で以下に定義される通りである。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈ、またはＦであり、Ｒ２およびＲ２´は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、またはＮＯ２であり、Ｒ４およびＲ４´は、各々独立して、ＨまたはＣｌである。他の実施形態では、ＧがＣであり、かつＴがＯであるか、またはＧ＝ＴがＳＯ２である。他の実施形態では、化合物は、本明細書で上記に定義されるような化合物ＡＡ、Ｂ１〜Ｂ３２、ＢＡ、ＣＡ、Ｃ１、Ｄ１、Ｇ１、Ｈ１、Ｂ１−１１、Ｂ２−７、Ｃ１−７、またはＣ１−８の構造によって表される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式Ｉの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００２９】
【化５】
2021517167.tif 000007
【００３０】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、Ｒ６´、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｎ´は、本明細書で以下に定義される通りである。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、メチル、プロピルアジド、またはプロピニルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、Ｈである。他の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨまたはＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ７は、メチル、Ｎ３で置換されたＣ３アルキル、またはＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８は、メチルである。他の実施形態では、化合物は、本明細書で上記に定義されるような化合物Ｂ１〜Ｂ３、Ｃ１、Ｇ１、またはＨ１の構造によって表される。
【００３２】
他の実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤、ＵＰＳ阻害剤、オートファジーモジュレーター、ＵＰＲインデューサー、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘発する、化合物は、それで処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する、化合物は、その化合物で処理された細胞内のアンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を誘発する、またはそれらの任意の組み合わせを行う。
【００３３】
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。
【００３４】
様々な実施形態では、本発明は、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、当該癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法に関する。他の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、白血病、肺胞横紋筋肉腫、黒色腫、リンパ腫、星細胞腫、二相性滑膜肉腫、膀胱癌、骨癌  乳癌、盲腸腺癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸腺癌、胎児性横紋筋肉腫、子宮内膜癌、類上皮肉腫、線維肉腫、胃癌、印環細胞胃腺癌（Ｓｉｇｎｅｔ  ｒｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、妊娠性絨毛癌、膠芽腫、遺伝性甲状腺髄様癌、下咽頭扁平上皮癌、浸潤性腺管癌、脂肪肉腫、肺癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、前立腺癌、直腸腺癌、髄芽腫、腎癌、精巣胚性癌腫および舌扁平上皮癌のリストから選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌、進行癌、浸潤癌、転移癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせで以前に治療されており、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【００３５】
様々な実施形態では、本発明は、対象における腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法に関し、癌に罹患している対象に、前述の対象における前述の腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＳＭＡＲＣＢ１欠損腫瘍である。
【００３６】
様々な実施形態では、本発明は、形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、形質細胞障害に罹患している対象に、前述の形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、無症候性形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、免疫グロブリン軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、形質細胞（ＰＣ）白血病、または形質細胞腫であり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、悪性である。
【００３７】
様々な実施形態では、本発明は、対象における非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、非形質細胞性血液悪性腫瘍に罹患している対象に、前述の非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、非形質細胞性血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などのＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【００３８】
様々な実施形態では、本発明は、血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、血液学的状態に罹患している対象に、前述の血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血液学的状態は、ＡＬアミロイドーシス、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）またはそれらの組み合わせであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【００３９】
様々な実施形態では、本発明は、対象におけるＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、ＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍に罹患している対象に、前述のＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。
【００４０】
様々な実施形態では、本発明は、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）に罹患している対象に、前述の移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、多形性ＰＴＬＤ、単形性ＰＴＬＤ、または古典的ホジキンリンパ腫型ＰＴＬＤであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【００４１】
様々な実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、多発性骨髄腫に罹患している対象に、前述の多発性骨髄腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
添付の図面を参照して本発明をさらに説明するが、いくつかの図の全体を通して、同様の構造は、同様の数字で参照される。示されている図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本発明の原理を示すことに全体として重点が置かれている。さらに、いくつかの特徴は、特定の構成要素の詳細を示すために誇張されている場合がある。
【００４３】
【図１Ａ】本発明のいくつかの実施形態に従って、化合物Ｂ１（図１Ａ）、化合物ＡＡ（図１Ｂ）、および化合物Ｅ１（図１Ｃ）が、ポリユビキチン化（poly-ubiquinated）タンパク質の蓄積を誘発することを示す図である。ＭＭ１．Ｓ細胞は、示される期間にわたって、化合物Ｂ１（図１Ａ）、化合物ＡＡ（図１Ｂ）、および化合物Ｅ１（図１Ｃ）で処理された。処理後、細胞を採取し、溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。示されるように、転写された膜を抗体でブロットした。ローディングコントロールとしてアクチンを使用した。
【図１Ｂ】化合物ＡＡに関する上記のデータ。
【図１Ｃ】化合物Ｅ１に関する上記のデータ。
【図２】本発明のいくつかの実施形態に従って、化合物Ｂ１および化合物ＡＡが、プロテアソームの酵素機能を阻害しないことを示す図である。プロテアソーム活性は、化合物Ｂ１、化合物ＡＡ、またはボルテゾミブ（ＢＴＺ）により約ＥＣ５０濃度で３７℃で３時間処理した後、プロテアソームのトリプシン様（ＴＬ）、ケモトリプシン様（ＣＴＬ）、およびカスパーゼ様（ＰＬ）活性に特異的な、ペプチド基質の切断としてインタクトなＭＭ１．Ｓ細胞で測定された。ＢＴＺを陽性コントロールとして使用した。
【図３Ａ】化合物Ｂ１（図３Ａ）および化合物Ｅ１（図３Ｂ）の動力学的溶解度を示す図であり、化合物の差分ＵＶ吸光度によって測定されたものであり、遠心分離の前後に行われたものである。遠心分離された画分と、遠心分離されていない画分との間でＯＤが同等であったときに、可溶濃度を測定した。化合物を共溶媒原液から溶解し、さらに連続的にＰＢＳで２倍に希釈した。ＯＤは、Ｓｐａｒｋ  ２０Ｍ、Ｔｅｃａｎを使用して、遠心分離の前（ＢＣ）および後（ＡＣ）の、各化合物の最大吸光度で測定された。
【図３Ｂ】化合物Ｅ１に関する上記のデータ。
【図４Ａ】化合物Ｂ１（図４Ａ、図４Ｂ）および化合物ＡＡ（図４Ｃ、図４Ｄ）による、ヌードマウスにおけるＭＭ１．Ｓ異種移植片の成長阻害を示す図である。図４Ａおよび図４Ｃは、それぞれ化合物Ｂ１および化合物ＡＡによる、終了点測定で観察された腫瘍成長の阻害を示す。図４Ｂおよび図４Ｄは、それぞれ化合物Ｂ１および化合物ＡＡで処置された動物における、体重％の変化を示す。それぞれ５ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの、化合物Ｂ１および化合物ＡＡで処置したマウスでは、有意な体重減少は観察されなかった。ＭＭ．１Ｓ細胞（５×１０６細胞／マウス）をメールマウス（mail mice）（腫瘍移植時に６週齢）の後横腹（ｒｅａｒ  ｆｌａｎｋ）に移植した。２０〜２３日目に、腫瘍体積の等しい分布のためにマウスを処置群（ｎ＝５／群）へ無作為化し、ＩＶを、ビヒクル、化合物Ｂ１（図４Ａ）、および化合物ＡＡ（図４Ｃ）で、２１日間、週３回（ＴＩＷ）処置した。データは、平均腫瘍体積±ＳＤとして示す。化合物Ｂ１（図４Ｂ）、および化合物ＡＡ（図４Ｄ）の研究の過程で観察された、処置された動物における、体重％の変化。
【図４Ｂ】化合物Ｂ１に関する上記のデータ。
【図４Ｃ】化合物ＡＡに関する上記のデータ。
【図４Ｄ】化合物ＡＡに関する上記のデータ。
【図５】健康なドナーに由来する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の、化合物Ｂ１および化合物ＡＡのインビトロ安全性をそれぞれ示す図である。ＭＭ１．Ｓ細胞、および健康なドナーに由来する正常なＰＢＭＣを、様々な濃度の、示されている化合物で６時間処理し、次いで、４８時間後に細胞生存率を分析した（ＡＴＰｌｉｇｈｔアッセイ）。化合物Ｂ１および化合物ＡＡは、イクサゾミブ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびＣＢ５０８３よりも、健康なドナーに由来するＰＢＭＣに対して細胞毒性が低かった。計算された治療ウィンドウは、平均生存率データに基づいて５つの健康なドナーのＰＢＭＣ試料から生成された、ＥＣ５０（ＭＭ１．Ｓ）／ＥＣ５０（ＰＢＭＣ）である。
【図６Ａ】結腸直腸マウス横腹異種移植モデル（ＨＣＴ１１６、ＳＷ６２０）における、化合物ＡＡの評価されたインビボ有効性を示す図である。腫瘍を有するマウスを化合物ＡＡで処置すると、両方の異種移植モデルで、ビヒクルコントロールと比較して腫瘍増殖が８ｍｇ／ｋｇで有意に阻害された（図６Ａおよび図６Ｂ）。動物の体重が、処置によって大きく影響されることはなかった（図６Ｃ、図６Ｄ）。ＨＣＴ−１１６またはＳＷ６２０細胞（５×１０６細胞／マウス）をメールマウス（腫瘍移植時に６週齢）の後横腹に移植した。２０〜２３日目に、腫瘍体積の等しい分布のためにマウスを処置群（ｎ＝５／群）へ無作為化し、ＩＶを、ビヒクル、化合物ＡＡ（図６Ａ、図６Ｂ）で、２１日間、ＴＩＷ、処置した。データは、平均腫瘍体積±ＳＤとして示す。終了点で観察された、処置された動物における、体重％の変化（図６Ｃ、図６Ｄ）。
【図６Ｂ】ＨＣＴ１１６に関する上記のデータ。
【図６Ｃ】ＳＷ６２０に関する上記のデータ。
【図６Ｄ】ＨＣＴ１１６に関する上記のデータ。
【図７】化合物Ｂ１による細胞処理における、ＵＰＲの免疫ブロット分析を示す図であり、すべてのＵＰＲ分岐（ＰＥＲＫ、ＡＴＦ６、およびＩＲＥ１ａｌｐｈａ）の活性化を実証している。ＭＭ１．Ｓ細胞は、２００ｎＭの化合物Ｂ１で、示されている時点で処理された。記載されているインキュベーション期間の後、細胞を採取し、溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離した。タンパク質はＰＶＤＦ膜に移され、以下の通り示されている抗体で、免疫ブロットされた。（Ａ）：抗ホスホＪＮＫ、（Ｂ）：抗ＪＮＫ、（Ｃ）：抗ＡＴＦ６、（Ｄ）：抗ホスホｅＩＦ２α、（Ｅ）：抗ｅＩＦ２α、（Ｆ）：抗ＡＴＦ４。ＸＢＰ１スプライシングは、ｃＤＮＡで行われ（Ｇ）、ＲＮＡが、抽出され、ｃＤＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲによって生成され、ＸＰＢ１転写物は、遺伝子特異的プライマーを用いたＰＣＲによって増幅された。スプライシングは、アガロースゲル上でＸＰＢ１転写物の差別的な移行によって検出された。ＣＨＯＰ（Ｋ）およびＡＴＦ４（Ｊ）の転写変化は、遺伝子特異的プライマーを用いた定量的ＰＣＲによって推定された。相対遺伝子発現レベルは、ＧＡＰＤＨに対して正規化された。ＡＴＦ６の切断された形態、およびスプライスされたＸＰＢ１は、矢印で示されている。
【図８】化合物Ｂ１での処理後のオートファジー調節を示す図であり、オートファゴソーム流動の破壊を示唆している。ＭＭ１．Ｓ細胞は、０．２μＭの化合物Ｂ１またはビヒクル（ＤＭＳＯ）で、５時間処理された。オートファジー小胞の検出は、オートファジー液胞を選択的に標識するＣＹＴＯ−ＩＤ（登録商標）ｇｒｅｅｎ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｄｙｅによって行われた。フローサイトメーターを使用して試料を分析し、データをヒストグラム（細胞数対ＦＩＴＣ蛍光強度）にプロットした。
【００４４】
図は、本明細書の一部を構成し、本発明の例示的な実施形態を含み、その様々な目的および特徴を示す。さらに、図は、必ずしも縮尺通りではなく、いくつかの特徴は、特定の構成要素の詳細を示すために誇張される場合がある。加えて、図に示されるあらゆる測定値および仕様などは、例示的でありかつ限定的ではないことが意図されている。したがって、本明細書に開示される特定の構造的および機能的詳細は、限定的なものとして解釈されるべきではなく、本発明を様々に使用することを当業者に教示するための単なる代表的な基礎として解釈されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
開示されているこれらの利点および改良の中で、本発明の他の目的および利点は、添付の図と併せて以下の説明から明らかになるであろう。本発明の詳細な実施形態が、本明細書に開示される。しかしながら、開示される実施形態は、様々な形態で具現化されてもよい本発明の単なる例示であることが理解されるべきである。さらに、本発明の様々な実施形態に関連して与えられる各例は、例示的でありかつ限定的ではないことが、意図されている。
【００４６】
ＵＰＳは、抗原処理、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期および細胞分裂、ＤＮＡの転写および修復、分化および発育、免疫応答および炎症、神経および筋肉の変性、神経ネットワークの形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネルおよび分泌経路の調節、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの応答、リボソーム生合成、ならびにウイルス感染を含むほとんどすべての細胞プロセスの調節の中心である。
【００４７】
ＵＰＳを介したタンパク質の特異的分解は、以下の２つの個別の連続したステップを伴う。複数のユビキチン分子の共有結合による、基質タンパク質のタグ付け（コンジュゲーション）、ならびにその後の、触媒２０Ｓコアおよび１９Ｓレギュレーターマルチサブユニットヘテロ複合体で構成される、２６Ｓプロテアソームによるタグ付けされたタンパク質の分解（分解）。ユビキチンのこの古典的な機能は、ハウスキーピング機能、タンパク質ターンオーバーの調節、および抗原ペプチド生成に関連する。
【００４８】
本発明による化合物は、いくつかの実施形態では、ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、タンパク質分解の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、その化合物で処理された細胞内のアンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を誘導する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される（ｓａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００５０】
【化５】
2021517167.tif 000008
【００５１】
式中、
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、各々独立して、
Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、もしくは置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環（例えば、モルホリン）を形成するか、あるいは、Ｒ５´およびＲ６´は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成し、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０であり、
ｎおよびｎ´は、各々独立して、１〜１５の整数である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨ２である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´と同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびにＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびにＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、すべてＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびにＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＣＦ３である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５´およびＲ６´は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ５´およびＲ６´は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５´およびＲ６´は、両方ともＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５´は、Ｈであり、Ｒ６´は、Ｒ１５−ＯＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３のうちの少なくとも１つであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＣＨ２−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５´、およびＲ６´は、各々独立して、Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５´およびＲ６´は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５´およびＲ６´は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環であり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、メチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。      いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖メトキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｆである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］４である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、５である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ｎ´は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、５である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、６である。いくつかの実施形態では、ｎ´は、７である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下に記載されるように、化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、Ｇ１、およびＨ１の構造によって表され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００６７】
【化６】
2021517167.tif 000009
【００６８】
式中、
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４  Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、各々独立して、
Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環（例えば、モルホリン）を形成し、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０であり、
ｎは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、もしくはＮであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２、ＣＲ１３Ｒ１４であるか、または
Ｇ＝Ｔは、ＳＯ２であり、
Ｚは、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨ（ＣＯＭｅ）、ＮＨ２）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｒ１５−アリール（例えば、ベンジル、ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリール（例えば、ＣＨ２−ピリジル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｒ１７´と同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、ＮＯ２である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｎである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｎ−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＣＲ１３Ｒ１４である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｇ＝Ｔは、ＳＯ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ（ＣＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換Ｒ１５−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２−フェニル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２−ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´と同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびにＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびにＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４´およびＲ２´は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２´は、ＣＦ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨ２である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３のうちの少なくとも１つであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＨ２−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｒ１５−ＯＨである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、メチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択された少なくとも１つで置換され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−アリールである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖メトキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｆである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］４である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、５である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書で以下に記載されるように、化合物ＡＡ、ＢＡ、ＣＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｃ１、Ｄ１、Ｆ１、Ｇ１、Ｈ１、Ｂ１−１１、Ｃ１−７、Ｃ１−８、またはＢ２−７の構造によって表され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩＩの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【００８７】
【化７】
2021517167.tif 000010
【００８８】
式中、
Ａ環は、単環もしくは縮合の芳香族もしくはヘテロ芳香族環系（例えば、フェニル、イソオキサアゾール、オキサアゾール、２−、３−、もしくは４−ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフタレン、チオフェン、チアアゾール、ベンズイミダゾール、ピペリジン、イミダゾール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソキノリン）、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロ環であり、
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環（例えば、モルホリン）を形成し、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０であり、
ｎは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
ｍおよびｍ´は、各々独立して、０〜５の整数であり、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、もしくはＮであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２、ＣＲ１３Ｒ１４であるか、または
Ｇ＝Ｔは、ＳＯ２であり、
Ｚは、Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨ（ＣＯＭｅ）、ＮＨ２）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｒ１５−アリール（例えば、ベンジル、ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリール（例えば、ＣＨ２−ピリジル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ａ環は、単環または縮合の芳香族またはヘテロ芳香族環系である。いくつかの実施形態では、Ａ環は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、イソオキサアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、オキサアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、２−、３−、または４−ピリジンである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ベンゾフランである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ナフタレンである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、チオフェンである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、チアアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ベンゾイミダゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ピペリジンである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、イミダゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、ジアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、テトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、イソキノリンである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、単環または縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ａ環は、単環または縮合Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロ環である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｒ１７´と同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ１７´は、各々独立して、ＮＯ２である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｎである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｎ−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｔは、ＣＲ１３Ｒ１４である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｇ＝Ｔは、ＳＯ２である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ（ＣＯＭｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換Ｒ１５−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２−フェニル−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２−ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨ２である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３のうちの少なくとも１つであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＨ２−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｒ１５−ＯＨである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、メチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択された少なくとも１つで置換され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−アリールである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖メトキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｆである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］４である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、５である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ｍ´は、０である。いくつかの実施形態では、ｍ´は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ´は、２である。いくつかの実施形態では、ｍ´は、３である。いくつかの実施形態では、ｍ´は、４である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書で以下に記載されるように、化合物ＡＡ、ＢＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３２、Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｇ１、Ｈ１、Ｂ１−１１、Ｃ１−７、Ｃ１−８、もしくはＢ２−７の構造によって表されるか；またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶であり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の構造によって表される化合物Ａ、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【０１０９】
【化８】
2021517167.tif 000011
【０１１０】
式中、
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、または置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環（例えば、モルホリン）を形成し、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
ｎは、１〜１５の整数であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨ２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ（例えば、ＣＨ２−ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、ｉＰｒ）、ＯＲ１３（例えば、ＯＭｅ）、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３のうちの少なくとも１つであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｒ１５−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＨ２−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｒ１５−ＯＨである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、メチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｎ３で置換されたＣ３アルキルであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択された少なくとも１つで置換され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｒ１５−アリールである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニルで置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖メトキシで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｆである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、［ＣＨ２］４である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。いくつかの実施形態では、ｐは、７である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、５である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ１６は、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２であり、Ｒ１３は、Ｈである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、本明細書で以下に記載されるように、化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＣ１の構造によって表されるか；またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶であり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式ＩＶの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【０１２４】
【化９】
2021517167.tif 000012
【０１２５】
式中、
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１００は、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、フェニル（すなわち、アリール）と、
（ｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、ナフチルと、
（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシ（任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員または六員の単環式ヘテロアリール基と、
（ｉｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する八〜十員の二環式ヘテロアリール基であって、第２の環が、３〜４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合され、当該二環式ヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、二環式ヘテロアリール基と、
（ｖ）置換が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含む、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルケンと、から選択され、
Ｒ２００は、アミン（−ＮＲ１３Ｒ１４）、ＯＨ、−ＯＣＯＲ１３、ＯＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＯＲ１３、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、Ｒ１５−Ｂｒ、Ｒ１５−Ｆ、Ｒ１５−Ｉ、Ｒ１５−Ｎ３、Ｒ１５−ＣＨ＝ＣＨ２、およびＲ１５−Ｃ≡ＣＨであり、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、本明細書で以下に記載されるように、化合物ＡＡ、ＢＡ、ＣＡ、Ｄ１、Ｅ１、Ｆ１、Ａ２，Ｃ２，Ｃ３，ＢＡ−２，ＣＡ−２，Ｆ１−５，Ｅ１−２、もしくはＡＡ−８の構造によって表されるか；またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶であり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０１２７】
式ＩＶの化合物は、非還元種と還元種の両方を含む。例えば、限定なく、いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、非還元型である。すなわち、この場合、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、下記の構造を有する。
【０１２８】
【化１０】
2021517167.tif 000013
【０１２９】
他の実施形態では、式ＩＶの化合物は、部分還元型である。すなわち、式中、Ｑ１またはＱ２の一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＣＨであり、下記の構造を有する。
【０１３０】
【化１１】
2021517167.tif 000014
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、還元型である。すなわち、この場合、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨ２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の式ＩＶ−１の構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【０１３３】
【化１２】
2021517167.tif 000015
【０１３４】
式中、
Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、フェニル（すなわち、アリール）であり、
Ｒ２００は、アミン（−ＮＲ１３Ｒ１４）、ＯＨ、−ＯＣＯＲ１３、ＯＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＯＲ１３、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、Ｒ１５−Ｂｒ、Ｒ１５−Ｆ、Ｒ１５−Ｉ、Ｒ１５−Ｎ３、Ｒ１５−ＣＨ＝ＣＨ２、およびＲ１５−Ｃ≡ＣＨであり、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物のＱ１およびＱ２は、両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１およびＱ２は、両方ともＣＨ２である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物のＲ１００は、下記の式Ｖの構造によって表されるアリールである。
【０１３７】
【化１３】
2021517167.tif 000016
【０１３８】
式中、
式Ｖの化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル）、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、メトキシエチル）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５は、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐは、１〜１０であり、
Ｒ１６は、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑは、２〜１０である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式ＶのＲ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、ＮＯ２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員または六員の置換単環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換または非置換の、フラン、ピロール、オキサアゾール、イソオキサアゾール、オキサジアゾール、２−、３−、または４−ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、チアアゾール、イソチアアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、インダゾール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾールであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換イソオキサアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ジメチル置換イソオキサアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、式ＶＩの構造によって表されるヘテロアリールである。
【０１４１】
【化１４】
2021517167.tif 000017
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換フェニル、すなわちアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、から選択された少なくとも１つで置換された、アリールであり、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択された少なくとも１つ、またはこれらの任意の組み合わせで置換された、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択された少なくとも１つ、またはこれらの任意の組み合わせで置換された、アリールである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、から選択される１〜５個の置換基で置換された、置換ナフチルであり、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、各置換は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２、から選択される１〜５個の置換基で置換された、置換ナフチルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員または六員の単環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２、からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、五員または六員の単環式ヘテロアリールであり、各置換は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換または非置換イソオキサアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換または非置換の、フラン、ピロール、オキサアゾール、イソオキサアゾール、オキサジアゾール、２−、３−、または４−ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、チアアゾール、イソチアアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、インダゾール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾールであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、から選択された少なくとも１つで置換されており、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、各置換は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、少なくとも１個のメチルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、２個のメチルで置換されている。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、八〜十員の二環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、八〜十員の二環式ヘテロアリール基であり、第２の環は、３〜４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、当該アルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、で置換されており、置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４  ｌｉｎ  Ｒ１５−Ｃｌ，Ｒ１５−Ｂｒ，Ｒ１５−Ｆ，Ｒ１５−Ｉ  耳もしくは分岐鎖ハロアルキル（ｅａｒ  ｏｒ  ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｈａｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、各々は、本発明による個別の実施形態である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ１００は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルケンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２の少なくとも１つで置換されており、各々は、本発明による個別の実施形態である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物のＲ２００は、アミン（−ＮＲ１３Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、−ＯＣＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、ジメチル−プロピルアミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、ジメチル−エチルアミンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＨＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＲ１３Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＨＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、ｐは、２、３、４、５、または６であり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１３は、メチルであり、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｎ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、またはＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−ＯＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、［ＣＨ２］ｐ−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、およびＮＯ２、の少なくとも１つで置換されており、各々は、本発明による個別の実施形態である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ、ＩＶ−１、またはＩＶ−２の化合物の、Ｒ１３およびＲ１４は、同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）置換アルキルであり、当該アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｎ３、またはＣＮで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、直鎖（Ｃ１〜Ｃ５）置換アルキルであり、当該アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはＮ３で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、アルケニル、アルキニル、またはアジドで置換された、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｆである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−１の化合物または化合物Ａの薬学的に許容される塩には、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、「シス−トランス異性体」、「Ｅ−Ｚ異性体」、または「配置異性体」を指す。幾何異性体は、立体異性体、つまり、同じ式であるが、その官能基が、三次元空間の中で異なる向きに回転されている、分子の対である。一般に、幾何異性体は、回転しない二重結合を含有するか、または幾何異性体は、結合の回転が制限もしくは防止される環構造を含有してもよい。いくつかの実施形態では、幾何異性体は、シス−トランス異性体を指す。他の実施形態では、幾何異性体は、Ｅ−Ｚ異性体を指す。
【０１５１】
例えば、限定なく、下記の化合物Ａ−Ｃ１およびＡ−Ｃ２、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、Ｑ１がＣＨである化合物Ａの幾何異性体であり、本明細書に記載の本発明による化合物Ａの好適な実施形態として含まれる。
【０１５２】
【化１５】
2021517167.tif 000018
【０１５３】
化合物Ａおよび／または式Ｉ〜ＩＶの化合物は、非還元種および還元種の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａは、非還元型である。すなわち、この場合、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ８は、各々上記で説明した通りであり、下記の構造を有する。
【０１５４】
【化１６】
2021517167.tif 000019
【０１５５】
他の実施形態では、化合物は、部分還元型である。すなわち、この場合、Ｑ１またはＱ２のいずれか一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ８は、各々上記で説明した通りであり、下記の構造を有する。
【０１５６】
【化１７】
2021517167.tif 000020
【０１５７】
いくつかの実施形態では、化合物は、還元型であり、この場合、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨ２である。
【０１５８】
化合物Ａおよび式Ｉ〜ＩＶ、ＩＶ−１の化合物はまた、そのような非還元、部分還元化合物または還元化合物の、光学異性体も含んでもよい。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、下記の表Ａに列挙されている化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶に関する。
【０１６０】
【表１−１】
2021517167.tif 000021
【０１６１】
【表１−２】
2021517167.tif 000022
【０１６２】
【表１−３】
2021517167.tif 000023
【０１６３】
【表１−４】
2021517167.tif 000024
【０１６４】
【表１−５】
2021517167.tif 000025
【０１６５】
【表１−６】
2021517167.tif 000026
【０１６６】
【表１−７】
2021517167.tif 000027
【０１６７】
【表１−８】
2021517167.tif 000028
【０１６８】
【表１−９】
2021517167.tif 000029
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ１の構造によって表される。
【０１７０】
【化１８】
2021517167.tif 000030
【０１７１】
この化合物は、非還元化合物Ａ１の一種である。すなわち、式中、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、水素であり、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｃ１の構造によって表され、化合物は、部分還元化合物Ａ−２の一種である。すなわち、Ｑ１およびＱ２のいずれか一方は、ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、水素であり、Ｒ７およびＲ８は、両方ともメチルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ２の構造によって表され、化合物は、非還元化合物Ａ１の一種である。すなわち、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、水素であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジドプロピルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ３の構造によって表され、化合物は、非還元化合物Ａ１の一種である。すなわち、この場合、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、水素であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、プロピンである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ４の構造によって表され、化合物は、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ２およびＲ２´は、ＮＯ２であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、Ｆであり、Ｇは、Ｃであり、Ｔは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｚは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ５の構造によって表され、化合物は、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ２およびＲ２´は、ＣＮであり、Ｒ１７およびＲ１７´は、Ｆであり、Ｇは、Ｃであり、Ｔは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｚは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ６の構造によって表され、化合物は、化合物Ａならびに／または式ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、ＣＮであり、Ｇは、Ｃであり、Ｔは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｚは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ７の構造によって表され、化合物は、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、およびＲ４´の各々は、水素であり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、ＣＨ２−ＯＨであり、Ｒ１７およびＲ１７´は、ＣＮであり、Ｇは、Ｃであり、Ｔは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｚは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｂ８の構造によって表され、化合物は、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２の両方は、ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、ＣＮであり、Ｇは、Ｃであり、Ｔは、Ｏであり、ｎは、１であり、Ｚは、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３であり、Ｒ１３は、ＯＨである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｇ１の構造によって表され、化合物は、部分還元化合物Ａ−２および／または式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２のいずれか一方は、ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、ＣＮであり、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジドプロピルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物Ｈ１の構造によって表され、化合物は、部分還元化合物Ａ−２および／または式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の一種であり、Ｑ１およびＱ２のいずれか一方は、ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、Ｒ４´、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素であり、Ｒ１７およびＲ１７´は、ＣＮであり、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ１５は、ＣＨ２であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、プロピンである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、下記の化合物ＡＡの構造によって表される。
【０１８３】
【化１９】
2021517167.tif 000031
【０１８４】
式中、Ｒ１００は、ＣＮ置換フェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方とも置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、例えば、メチルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ａ２の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、Ｎ３で置換された直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ａ３の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、アルキンで置換された直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル（例えば、プロピン）であり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物ＢＡの構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）２であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方とも置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、例えば、メチルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物ＣＡの構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＦおよびＣＦ３で置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方とも置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、例えば、メチルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ｃ２の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＦおよびＣＦ３で置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、Ｎ３で置換された直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル（例えば、プロピルアジド）であり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ｃ３の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、ＦおよびＣＦ３で置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、アルキンで置換された直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル（例えば、プロピン）であり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ｄ１の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、２つのＣｌ原子で置換されたフェニル（すなわち、ジクロロフェニル）であり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物は、化合物Ｅ１の構造によって表され、式中、Ｒ１００は、２つの直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル（例えば、メチル）で置換されたイソオキサアゾールであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方とも直鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）非置換アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、その幾何異性体の形態である。
【０１９４】
例えば、いくつかの実施形態では、化合物ＡＡは、その幾何異性体の形態であり、下記の式ＡＡ−Ｃ１またはＡＡ−Ｃ２の構造によって表される。
【化２０】
2021517167.tif 000032
【０１９５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｄ１は、その幾何異性体の形態であり、下記の化合物Ｄ１−Ｃ１またはＤ１−Ｃ２の構造によって表される。
【化２１】
2021517167.tif 000033
【０１９６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ１は、その幾何異性体の形態であり、下記の化合物Ｅ１−Ｃ１またはＥ１−Ｃ２の構造によって表される。
【化２２】
2021517167.tif 000034
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＩＶ−１の化合物の部分還元型は、化合物Ｆ１の構造によって表され、式中、Ｑ１は、ＣＨであり、Ｑ２は、ＣＨ２であり、Ｒ１００は、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２００は、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、Ｒ１５は、（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３およびＲ１４は、両方とも置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、例えば、メチルである。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、１〜３０個の炭素原子、例えば１〜３、１〜６、２〜１０、３〜１０、２〜８、１〜１０、または２〜１２個の炭素原子を含むことを意味し、１つ以上の不飽和炭素原子を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、特に明記しない限り、最大約３０個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖であってもよい。様々な実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ８炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２炭素である。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２０炭素である。いくつかの実施形態では、分枝鎖アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。様々な実施形態では、アルキル基は、非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。アルキル基は、単独の置換基であり得るか、またはアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素中など、より大きい置換基の構成要素であり得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピルであり、したがってハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル−尿素、エチル−尿素、プロピル−尿素、２、３、または４−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃｌ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）などである。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１〜３０個の炭素原子、例えば、１〜３、１〜６、２〜１０、３〜１０、２〜８、１〜１０、または２〜１２個の炭素原子を含み、各々は、本発明による個別の実施形態を表し、かつ各々は、少なくとも２個の不飽和炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、特に明記しない限り、最大約３０個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖であってもよい。様々な実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ５炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ６炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ８炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ１０炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ１２炭素である。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ１〜Ｃ２０炭素である。いくつかの実施形態では、分枝鎖アルケニルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルケニルである。様々な実施形態では、アルケニル基は、非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。アルケニル基は、単独の置換基であり得るか、またはアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素中など、より大きい置換基の構成要素であり得る。好ましいアルケニル基は、エテニル（アセチレン）、およびプロペニルであり、したがってハロエテニル、ジハロエテニル、トリハロエテニル、ハロプロペニル、ジハロプロペニル、トリハロプロペニル、エテノキシ、プロペノキシ、アリールエテニル、アリールプロペニル、エテニルアミノ、プロペニルアミノ、ジエテニルアミノ、プロペニルアミドなどである。
【０２００】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アルキニルは、１〜３０個の炭素原子、例えば、１〜３、１〜６、２〜１０、３〜１０、２〜８、１〜１０、または２〜１２個の炭素原子を含み、各々は、本発明による個別の実施形態を表し、かつ各々は、少なくとも２個の不飽和ＳＰ炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、特に明記しない限り、最大約３０個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖であってもよい。様々な実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ５炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ６炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ８炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１２炭素である。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ２０炭素を含む。いくつかの実施形態では、分枝鎖アルキニルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキニルである。様々な実施形態では、アルキニル基は、非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。アルキニル基は、単独の置換基であり得るか、またはアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素中など、より大きい置換基の構成要素であり得る。好ましいアルキニル基は、エチニル、プロピニル、およびブチニルである。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別の基に直接結合し、置換または非置換のいずれかであり得る、任意の芳香族環を指す。アリール基は、単独の置換基であり得るか、またはアリール基は、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド中など、より大きい置換基の構成要素であり得る。例示的なアリール基には、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の基に直接結合し、置換または非置換のいずれかであり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族環を指す。ヘテロアリール基は、単独の置換基であり得るか、またはヘテロアリール基は、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミド中など、より大きい置換基の構成要素であり得る。例示的なヘテロアリール基には、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアアゾリル、オキサアゾリル、イソオキサアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、上記で定義されるアルキル基によって置換されたエーテル基を指す。アルコキシは、直鎖および分枝鎖アルコキシ基の両方、ならびに環状アルコキシ基を指す。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどである。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、「チオアルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上記で定義されるアルキル基によって置換されたチオエーテル基（すなわち、−ＳＲ）を指す。チオアルキルは、直鎖および分枝鎖チオアルキル基の両方、ならびに環状チオアルキル基を指す。チオアルキル基の非限定的な例は、チオメチル（メタンチオリル）、チオエチル（エタンチオリル）、チオプロピル（またはプロパンチオリル）、プロパン−２−チオリル、２−メチルプロパン−２−チオール、シクロプロパンチオリル、シクロブタンチオリルなどである。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、上記で定義されるアルキル基によって置換されたアミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｅｔ）２である。
【０２０６】
「ハロアルキル」基は、いくつかの実施形態では、１個以上のハロゲン原子によって、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された上記で定義されるアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語には、フルオロアルキル、すなわち、少なくとも１個のフッ素原子を有するアルキル基が挙げられるが、これに限定されない。ハロアルキル基の非限定的な例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３である。
【０２０７】
「ハロアルコキシ」基は、いくつかの実施形態では、１個以上のハロゲン原子によって、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された上記で定義されるアルコキシ基を指す。「ハロアルコキシ」という用語には、フルオロアルコキシ、すなわち、少なくとも１個のフッ素原子を有するアルコキシ基が挙げられるが、これに限定されない。ハロアルコキシ基の非限定的な例は、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３などである。
【０２０８】
「アルコキシアルキル」基は、いくつかの実施形態では、上記で定義されるアルコキシ基によって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシなどによって置換された上記で定義されるアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０２０９】
「シクロアルキル」または「炭素環式」基は、様々な実施形態では、飽和または不飽和、置換または非置換、単環または縮合のいずれかであってもよい、炭素原子を環原子として含む環構造を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、三〜十員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、三〜十二員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、六員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、五〜七員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、三〜八員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、非置換であってもよいか、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／もしくはチオアルキルで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、別の飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロ環式三〜八員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和環である。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル（ＣＯＤ）、シクロオクタエン（ＣＯＥ）などが挙げられる。
【０２１０】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」基は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む環構造を指す。「ヘテロ芳香族環」は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む芳香族環構造を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、三〜十員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、三〜十二員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、六員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、五〜七員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、三〜八員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環基またはヘテロ芳香族環は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／もしくはチオアルキルで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロ環またはヘテロ芳香族環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたはヘテロ環式三〜八員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、不飽和環である。ヘテロ環系またはヘテロ芳香族環系の非限定的な例には、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオフェン、ピロール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、またはインドールが挙げられる。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象（例えば、患者）に投与されてもよく、その薬理学的活性を破壊せず、かつ治療量または有効量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に毒性のない、担体またはアジュバントを指す。「薬学的に許容される担体」は、あらゆるすべての溶媒、分散媒を指す。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および化合物の使用は、当該技術分野においてよく知られている。いくつかの実施形態では、担体は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または硬膜外の、（例えば、注射または注入による）投与に適している。
【０２１２】
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、もしくはそれらの組み合わせを提供する。様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＮ−オキシドを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の同位体変異体（重水素化類似体を含むがこれに限定されない）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物、またはいくつかの実施形態では、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶の組み合わせを含む、組成物を提供する。
【０２１３】
様々な実施形態では、「異性体」という用語には、幾何異性体、光学異性体、構造異性体、配座異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、異性体は、幾何異性体（例えば、Ｅ−Ｚ、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓなど）である。いくつかの実施形態では、異性体は、光学異性体である。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、「シス−トランス異性体」、「Ｅ−Ｚ異性体」、または「配置異性体」を指す。幾何異性体は、立体異性体、つまり、同じ式であるが、その官能基が、三次元空間の中で異なる向きに回転されている、分子の対である。一般に、幾何異性体は、回転しない二重結合を含有するか、または幾何異性体は、結合の回転が制限もしくは防止される環構造を含有してもよい。いくつかの実施形態では、幾何異性体は、シス−トランス異性体を指す。他の実施形態では、幾何異性体は、Ｅ−Ｚ異性体を指す。
【０２１５】
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物の様々な光学異性体の使用を包含する。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含有する場合があることは、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在し、かつ単離されてもよい。したがって、本発明による化合物は、光学活性異性体（（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｓ）、（Ｒ）（Ｓ）（Ｒ）、（Ｓ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）（Ｒ）、もしくは（Ｓ）（Ｓ）（Ｓ）異性体を含むがこれらに限定されない、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として、ラセミ混合物として、または鏡像異性的に濃縮された混合物として存在してもよい。いくつかの化合物はまた、多形も示してもよい。本発明が、任意のラセミ、光学活性、多形、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含し、これらの形態が、本明細書に記載される様々な状態の治療に有用な特性を有することを理解されたい。
【０２１６】
光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）は、当該技術分野においてよく知られている。
【０２１７】
本発明の化合物はまた、実質的に当量の立体異性体を含有するラセミ混合物の形態で存在することもできる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、既知の手順を使用して調製または別様に単離されて、その対応する立体異性体を実質的に含まない（すなわち、実質的に純粋な）立体異性体を得ることができる。実質的に純粋とは、立体異性体が少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であることを意図する。
【０２１８】
本発明の化合物はまた、溶媒和物の形態であることもでき、溶媒和物は、化合物が、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含むことを意味する。
【０２１９】
本発明の化合物は、水和物の形態であることもでき、水和物は、化合物が、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むことを意味する。
【０２２０】
本発明の化合物は、可能な互変異性体のうちの１つ以上の形態で存在してもよく、特定の条件に応じて、互変異性体の一部または全てを個々の異なる実体に分離することが可能であってもよい。全ての追加のエノールおよびケト互変異性体および／または異性体を含む、可能な互変異性体のうちの全てが本明細書によって包含されることを理解されたい。例えば、下記の互変異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
【化２３】
2021517167.tif 000035
【０２２２】
【化２４】
2021517167.tif 000036
【０２２３】
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって産生されてもよい、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。ある特定の化合物、特に酸性基または塩基性基を有する化合物はまた、塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明に従って使用するために容易に適合することができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩本発明の化合物は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。様々な実施形態では、アミンの無機塩の例は、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
【０２２６】
様々な実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボキシル、およびスルホンの種類の有機酸から選択されてもよく、その例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メタンスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩である。
【０２２７】
様々な実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、コリン、四級アンモニウムから選択されてもよい。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リシン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンを含む有機アミン、および尿素から選択されてもよい。
【０２２９】
様々な実施形態では、塩は、遊離塩基または遊離酸形態の生成物を、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体または水などの溶媒中で、１当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、これを真空下で、または凍結乾燥によって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは好適なイオン交換樹脂と交換することによって除去するなど、従来の手段によって形成されてもよい。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
【０２３１】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の態様による化合物と、を含む、医薬組成物に関する。医薬組成物は、本発明の上記で特定された化合物のうちの１つ以上を含有することができる。典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態であり得る。
【０２３２】
典型的には、組成物は、アジュバント、担体、および／または賦形剤と共に、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約２０〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有する。個々の必要性は異なる場合があるが、各構成成分の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的な投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好ましい投与量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。最も好ましい投与量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。本発明の化合物の投与のための治療レジメンはまた、当業者によって容易に決定され得る。すなわち、投与頻度および用量サイズは、好ましくは任意の副作用を最小限に抑えながら、ルーチン最適化によって確立され得る。
【０２３３】
固体単位剤形は、従来のタイプのものであり得る。固体形態は、本発明の化合物、ならびに担体、例えば、潤滑剤、およびラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプなどのカプセルなどであり得る。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤と組み合わせたラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤ベース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と錠剤化される。
【０２３４】
錠剤、カプセルなどはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセルである場合、カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【０２３５】
コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、または両方でコーティングされ得る。シロップは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
【０２３６】
経口治療投与のために、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップなどの形態で使用され得る。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の割合は、当然のことながら変更することができ、便宜上、単位の重量の約２％〜約６０％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
【０２３７】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、もしくは同化性食用担体と共に経口投与されてもよいか、またはそれらは、ハードシェルカプセルもしくはソフトシェルカプセルに封入され得るか、またはそれらは、錠剤に圧縮され得るか、またはそれらは、食事の食品に直接組み込まれ得る。
【０２３８】
注射用途に好適な医薬形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、その形態は、滅菌であるべきであり、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動性でなければならない。その形態は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２３９】
本発明の化合物または医薬組成物はまた、薬学的アジュバント、担体、または賦形剤との生理学的に許容される希釈剤中のこれらの物質の溶液または懸濁液によって、注射可能な投与量で投与されてもよい。そのようなアジュバント、担体、および／または賦形剤には、界面活性剤ならびに他の薬学的および生理学的に許容される構成成分の添加を伴うかまたは伴わない、水および油などの滅菌液体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射溶液にとって好ましい液体担体である。
【０２４０】
これらの活性化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中で調製され得る。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射溶液にとって好ましい液体担体である。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、投与は、腹腔内注射による。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注射による。いくつかの実施形態では、静脈内注射は、ボーラス注射または注入注射による。いくつかの実施形態では、投与は、皮下注射による。いくつかの実施形態では、投与は、経口である。
【０２４２】
エアロゾルとしての使用のために、溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、好適な噴射剤、例えば、従来のアジュバントを有するプロパン、ブタン、またはイソブタンなどの炭化水素噴射剤と一緒に加圧エアロゾル容器に包装されてもよい。本発明の材料はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧形態で投与されてもよい。
【０２４３】
本発明の態様は、本明細書に記載の化合物の１つ以上を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、および担体の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載の化合物の１つ以上を含む。
【０２４４】
様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、抗癌剤は、プロテアソーム阻害剤である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物を含む医薬組成物は、多発性骨髄腫を治療するための薬物と組み合わされてもよい。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫を治療するための薬物の例には、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブなどであるが、これらに限定されない）、免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイドなどであるが、これらに限定されない）、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＺａｇｏｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ（２０１６）Ｊｕｎｅ：２１（２）：２２５−３７に記載されている、エロツズマブ、ダラツマブ、ＭＯＲ０３０８７、イサツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、エルシリモマブ、アジントレル、リツキシマブ、トシツモマブ、ミラツズマブ、ルカツムマブ、ダセツズマブ、フィギツムマブ、ダロツズマブ、ＡＶＥ１６４２、タバルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ニボルマブであるが、これらに限定されない）、化学療法（例えば、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミドなどであるが、これらに限定されない）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＣｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ（２０１３）；１９（４）：７３４−７４４に開示されている、ボリノスタットおよびパノビノスタットであるが、これらに限定されない）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２４６】
様々な実施形態では、本発明の化合物は、化学療法、放射線療法、生物学的療法、分子標的療法、ＤＮＡ損傷剤、低酸素誘導剤、または免疫療法のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与され、各可能性は、本発明の個別の実施形態を表す。化学療法薬には、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗癌剤が挙げられるる。さらに、患者のＱＯＬ回復のために癌治療補助剤である白血球減少症（好中球）薬、血小板減少症薬、抗嘔吐薬、および癌性疼痛薬と一緒に使用され得るか、またはそれらとの混合物として作製され得る。
【０２４７】
本発明の化合物を投与する場合、それらは、全身投与され得るか、あるいはそれらは、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与され得る。したがって、投与は、化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の方法で達成され得る。例示的な投与様式には、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内滴下、腔内もしくは膀胱内滴下、眼内、動脈内、病巣内、または鼻、喉、および気管支などの粘膜への適用による化合物または組成物の投与が挙げられるが、これらに限定されない。
生物活性
【０２４８】
様々な実施形態では、本発明による化合物は、様々な癌細胞への曝露時に細胞傷害性を示す。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、それで処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、プロテアソーム活性を阻害しない。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、プロテアソームの酵素機能を阻害しない。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、プロテアソーム阻害剤とは異なる作用機構を有する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、タンパク質分解を阻害する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、少なくとも１つの腫瘍の成長を低減する方法に関し、未処理の腫瘍、または本明細書に記載の化合物なしで（すなわち、非存在下で）ビヒクル（すなわち、担体または賦形剤）で処理された腫瘍と比較して、少なくとも１０％の成長の低減をもたらすように、治療有効量の本発明による化合物を十分な期間にわたって投与することを含む。
【０２５０】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、固形および非固形の両方の悪性腫瘍を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量の本発明による化合物を含む、組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象における少なくとも１つの腫瘍の腫瘍成長を、未処理の腫瘍、または本明細書に記載の化合物なしでビヒクルで処理された腫瘍と比較して、少なくとも２０パーセント、少なくとも３０パーセント、少なくとも４０パーセント、少なくとも５０パーセント、少なくとも６０パーセント、少なくとも７０パーセント、少なくとも８０パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９９パーセント、最大１００パーセント低減し、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における少なくとも１つの腫瘍の成長を低減する方法に関し、本発明による化合物を得ることと、未処理の腫瘍、または本明細書に記載の化合物なしでビヒクルで処理された腫瘍と比較して、少なくとも１０％の成長の低減をもたらすように、治療有効量の本発明による化合物を十分な期間にわたって投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象における少なくとも１つの腫瘍の腫瘍成長を、未処理の腫瘍、または本明細書に記載の化合物なしでビヒクルで処理された腫瘍と比較して、少なくとも２０パーセント、少なくとも３０パーセント、少なくとも４０パーセント、少なくとも５０パーセント、少なくとも６０パーセント、少なくとも７０パーセント、少なくとも８０パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９５％、少なくとも９９パーセント、最大１００パーセント低減し、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量の本発明による化合物を含む、医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＳＭＡＲＣＢ１欠損腫瘍である。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、「腫瘍成長の低減」という用語は、対象における腫瘍の成長の防止、または対象における以前から存在する腫瘍の成長の低減を含む、腫瘍成長または癌成長を阻害することを包含することも意図される。癌の少なくとも１つの症状が、緩和、終了、遅延、または防止されている場合、癌は、「阻害」されている。本明細書で使用される場合、癌の再発が、低減、減速、遅延、または防止されているときも、癌は、「阻害」されている。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物、およびその方法または使用は、対象における腫瘍成長を、未処理の腫瘍、または本明細書に記載の化合物なしでビヒクルで処理された腫瘍と比較して、約１０パーセント〜７０パーセント、約１０パーセント〜８０パーセント、約１０パーセント〜９０パーセント、約１０パーセント〜１００パーセント低減し、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍は、悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、癌である。いくつかの実施形態では、例えば、限定なく、癌は、多発性骨髄腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、前立腺癌、黒色腫、骨癌、および中枢神経系（ＣＮＳ）癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、癌は、プロテアソーム阻害剤に抵抗性の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
【０２５６】
様々な実施形態では、本発明は、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、癌に罹患している対象に、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行癌である。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤癌である。いくつかの実施形態では、癌は、転移癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、膀胱癌、骨髄異形成、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌（扁平上皮癌）、腎臓癌（腎細胞癌）、肝臓癌（肝細胞癌）、肺癌（非小細胞；ＮＳＣＬＣ）、鼻咽頭癌、固形腫瘍癌、胃癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン（古典的）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、悪性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、髄膜腫、乳癌、肛門癌、肛門（扁平上皮細胞）癌、胆管癌（ｂｉｌｉａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、筋層浸潤尿路上皮癌、結腸直腸癌、卵管癌、胃食道接合部癌、喉頭（扁平上皮細胞）癌、肺癌（小細胞；ＳＣＬＣ）、メルケル細胞癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌）、小腸癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌、胆管癌、脊索腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、消化器癌、家族性褐色細胞腫−傍神経節腫、神経膠腫、ＨＴＬＶ−１関連成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、血液癌、子宮平滑筋肉腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、精巣びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、胸膜中皮腫、菌状息肉腫、神経内分泌癌、口腔上皮性異形成、肉腫、子宮癌、くすぶり型骨髄腫、軟部組織肉腫、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞Ｔ細胞リンパ腫、および末梢性Ｔ細胞リンパ腫から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、例えば、限定なく、癌は、多発性骨髄腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、前立腺癌、黒色腫、骨癌、および中枢神経系（ＣＮＳ）癌であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｔ急性リンパ芽球性白血病、肺胞横紋筋肉腫、黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、皮膚黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、星細胞腫、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、二相性滑膜肉腫、膀胱癌、乳癌（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳房腺癌、盲腸腺癌、子宮頸癌、子宮頸部扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、ＣＮＳ癌、結腸癌（Ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（Ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸腺癌、十二指腸腺癌、胎児性横紋筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺扁平上皮癌、類上皮肉腫、線維肉腫、胃腺癌、胃癌、印環細胞胃腺癌、妊娠性絨毛癌、膠芽腫、遺伝性甲状腺髄様癌、下咽頭扁平上皮癌、浸潤性腺管癌、脂肪肉腫、肺癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、卵巣混合型胚細胞腫瘍、高悪性度卵巣漿液性腺癌、子宮癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、乳頭状腎細胞癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、直腸腺癌、髄芽腫、腎癌、腎細胞癌、精巣胚性癌腫および舌扁平上皮癌から選択され、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。
【０２６０】
したがって、様々な実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、多発性骨髄腫（ＭＭ）に罹患している対象に、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、早期多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、進行性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、浸潤性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、転移性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、薬剤耐性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６１】
様々な実施形態では、本発明は、白血病を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、白血病に罹患している対象に、白血病を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、白血病は、早期である。いくつかの実施形態では、白血病は、進行している。いくつかの実施形態では、白血病は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、白血病は、転移性である。いくつかの実施形態では、白血病は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６２】
様々な実施形態では、本発明は、リンパ腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、リンパ腫に罹患している対象に、リンパ腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、早期である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、進行している。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、転移性である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６３】
様々な実施形態では、本発明は、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、ＭＧＵＳに罹患している対象に、ＭＧＵＳを治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＧＵＳは、早期である。いくつかの実施形態では、ＭＧＵＳは、進行している。いくつかの実施形態では、ＭＧＵＳは、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６４】
様々な実施形態では、本発明は、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、乳癌に罹患している対象に、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、乳癌は、早期である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行している。いくつかの実施形態では、乳癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、乳癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６５】
様々な実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、卵巣癌に罹患している対象に、卵巣癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、早期である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、進行している。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６６】
様々な実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、子宮頸癌に罹患している対象に、子宮頸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、早期である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、進行している。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６７】
様々な実施形態では、本発明は、子宮癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、子宮癌に罹患している対象に、子宮癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、子宮癌は、早期である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、進行している。いくつかの実施形態では、子宮癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、子宮癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６８】
様々な実施形態では、本発明は、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、結腸癌に罹患している対象に、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、結腸癌は、早期である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、進行している。いくつかの実施形態では、結腸癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２６９】
様々な実施形態では、本発明は、結腸直腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、結腸直腸癌に罹患している対象に、結腸直腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、早期である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、進行している。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７０】
様々な実施形態では、本発明は、腎癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、腎癌に罹患している対象に、腎癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、腎癌は、早期である。いくつかの実施形態では、腎癌は、進行している。いくつかの実施形態では、腎癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、腎癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、腎癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７１】
様々な実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、前立腺癌に罹患している対象に、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、早期である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、進行している。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７２】
様々な実施形態では、本発明は、骨癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、骨癌に罹患している対象に、骨癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、骨癌は、早期である。いくつかの実施形態では、骨癌は、進行している。いくつかの実施形態では、骨癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、骨癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、骨癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７３】
様々な実施形態では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、ＣＮＳ癌に罹患している対象に、ＣＮＳ癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ癌は、早期である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ癌は、進行している。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ癌は、転移性である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ癌は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７４】
様々な実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、黒色腫に罹患している対象に、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、黒色腫は、早期である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行している。いくつかの実施形態では、黒色腫は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７５】
様々な実施形態では、本発明は、対象における腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法に関し、増殖障害（例えば、癌）に罹患している対象に、前述の対象における前述の腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。様々な実施形態では、腫瘍は、ＳＭＡＲＣＢ１欠損腫瘍である。様々な実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍である。
【０２７６】
様々な実施形態では、本発明は、形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、形質細胞障害に罹患している対象に、形質細胞障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、無症候性形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、免疫グロブリン軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、形質細胞（ＰＣ）白血病、形質細胞腫、原発性アミロイドーシス、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、無症候性形質細胞骨髄腫である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、形質細胞（ＰＣ）白血病である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、原発性アミロイドーシスである。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、ワルデンストレームマクロガンマグロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、免疫グロブリン軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスである。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、ＰＯＥＭＳ症候群である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、悪性である。いくつかの実施形態では、形質細胞障害は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７７】
様々な実施形態では、本発明は、対象における非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、非形質細胞性血液悪性腫瘍に罹患している対象に、前述の非形質細胞性血液悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。様々な実施形態では、非形質細胞性血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などのＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。様々な実施形態では、非形質細胞性血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。様々な実施形態では、非形質細胞性血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、非形質細胞性血液悪性腫瘍は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７８】
様々な実施形態では、本発明は、血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、血液学的状態に罹患している対象に、前述の血液学的状態を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。様々な実施形態では、血液学的状態は、ＡＬアミロイドーシスである。様々な実施形態では、血液学的状態は、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）である。いくつかの実施形態では、血液学的状態は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２７９】
様々な実施形態では、本発明は、対象におけるＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、ＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍に罹患している対象に、前述のＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明による化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＲＣＢ１欠損悪性腫瘍は、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２８０】
様々な実施形態では、本発明は、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法に関し、ＰＴＬＤに罹患している対象に、ＰＴＬＤを治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、形質細胞腫、小児形質細胞腫様ＰＴＬＤ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、形質細胞腫である。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、小児形質細胞腫様ＰＴＬＤである。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、多形性ＰＴＬＤである。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、単形性ＰＴＬＤである。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、古典的ホジキンリンパ腫型ＰＴＬＤである。いくつかの実施形態では、ＰＴＬＤは、薬剤耐性である。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物ＡＡである。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物Ｂ１である。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに列挙される化合物のうちのいずれか１つであり、各化合物は、本発明による個別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。いくつかの実施形態では、化合物は、その化合物で処理された細胞内のオートファゴソーム流動を破壊する。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解経路を調節しタンパク質ホメオスタシスを破壊することにより、タンパク質毒性ストレスおよびＵＰＲを誘導する。
【０２８１】
様々な実施形態では、本発明は、転移癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、リスクを低減する、または阻害する方法を提供し、本発明の化合物、および／または前述の化合物の異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、前述の対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳである。いくつかの実施形態では、癌は、骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳである。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２８２】
様々な実施形態では、本発明は、転移癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法を提供し、本発明の化合物、および／または前述の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、前述の対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳである。いくつかの実施形態では、癌は、骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２８３】
様々な実施形態では、本発明は、進行癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、リスクを低減する、または阻害する方法を提供し、本発明の化合物、および／または前述の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、前述の対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳである。いくつかの実施形態では、癌は、骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２８４】
様々な実施形態では、本発明は、進行癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法を提供し、本発明の化合物、および／または前述の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、前述の対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質分解阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＳ阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、オートファジーモジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＰＲインデューサーである。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳである。いくつかの実施形態では、癌は、骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２８５】
本発明の化合物は、癌、転移癌、進行癌、薬剤耐性癌、および様々な形態の癌の治療、重症度の低減、リスクの低減、または阻害に有用である。好ましい実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸癌、肺癌、腎癌、前立腺癌、黒色腫、ＣＮＳ、結腸直腸癌、および骨癌であり、各々は、本発明による個別の実施形態を表す。それらの考えられる作用様式に基づいて、他の形態の癌も同様に、本発明の化合物または組成物を患者に投与すると治療可能または予防可能であると考えられる。本発明の好ましい化合物は、好ましくは正常細胞に対してではなく、癌細胞に対して選択的に破壊的であり、癌細胞の除去を引き起こす。重要なことに、癌細胞がはるかに低い濃度の本発明の化合物で破壊を受けやすいため、正常細胞への害は、最小限に抑えられる。
【０２８６】
様々な実施形態では、本発明によるタンパク質分解阻害剤で治療可能であってもよい他のタイプの癌には、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌  、腎癌、前立腺癌、黒色腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、骨癌、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性、松果体腫瘍、視床下部神経膠腫、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、カポジ肉腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、尿道癌、肉腫、小児期の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、肝細胞癌、血液癌、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤性である。いくつかの実施形態では、癌は、転移癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。
【０２８７】
様々な実施形態では、「転移癌」は、身体のその元の部位から別の領域に広がった（転移した）癌を指す。事実上全ての癌が、拡がる可能性がある。転移が発生するかどうかは、癌のタイプ、腫瘍細胞の成熟度（分化）の程度、癌が存在している位置および期間、ならびに他の不完全に理解されている因子を含む、多くの腫瘍細胞因子の複雑な相互作用に依存する。転移は、腫瘍から周囲組織への局所的な進展、血流を通って遠位部位へ、またはリンパ系を通って隣接または遠位リンパ節へ、の３つの方法で広がる。癌の各種類は、典型的な広がりの経路を有してもよい。腫瘍は、原発部位によって呼ばれる（例：脳に広がった乳癌は、脳への転移性乳癌と呼ばれる）。
【０２８８】
様々な実施形態では、「薬剤耐性癌」は、化学療法に対する耐性を得る癌細胞を指す。癌細胞は、薬物標的の変異または過剰発現、薬物の不活性化、または細胞からの薬物の排除を含む、幅広い機構によって化学療法に対する耐性を得ることができる。化学療法に対する最初応答後に再発する腫瘍は、複数の薬物に耐性である場合がある（それらは多剤耐性である）。薬剤耐性の従来の見方では、腫瘍集団内の１つまたはいくつかの細胞が薬剤耐性を与える遺伝的変化を獲得する。したがって、薬剤耐性の理由はとりわけ、以下の通りである。ａ）化学療法によって死滅しない細胞の一部が変異（変化）し、薬剤耐性になる。いったんそれらが増殖すると、化学療法に感受性のある細胞よりも耐性細胞が多くなる場合がある。ｂ）遺伝子増幅。癌細胞は、特定の遺伝子の何百ものコピーを産生する場合がある。この遺伝子は、抗癌剤を無効にするタンパク質の過剰産生を引き起こす。ｃ）癌細胞は、ｐ−糖タンパク質と呼ばれる分子を使用して、薬物をそれが入るのと同じ速さで細胞から排出する場合がある。ｄ）細胞壁を横切って薬物を輸送するタンパク質が機能を停止するため、癌細胞は、薬物の取り込みを停止する場合がある。ｅ）癌細胞は、いくつかの抗癌剤によって引き起こされるＤＮＡ切断を修復する方法を学習する場合がある。ｆ）癌細胞は、薬物を不活性化する機構を発達させる場合がある。多剤耐性の１つの主な原因は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜トランスポーターのＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要なトランスポータータンパク質である。抗癌剤を含む基質を、ＡＴＰ依存性機構を介して腫瘍細胞から排出することができる。ｇ）ＲＡＳ変異を活性化する細胞および腫瘍は、ほとんどの抗癌剤に対して比較的耐性がある。したがって、化学療法で使用される抗癌剤に対する耐性は、悪性疾患における治療の失敗の主な原因であり、腫瘍が耐性になることを招く。薬剤耐性は、癌の化学療法の失敗の主な原因である。
【０２８９】
様々な実施形態では、「耐性癌」は、本明細書で上記に記載されるような薬剤耐性癌を指す。いくつかの実施形態では、「耐性癌」は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法などの任意の治療に対する耐性を獲得している癌細胞を指す。
【０２９０】
様々な実施形態では、本発明は、対象における癌の治療、抑制、重症度の低減、リスクの低減、または阻害に関し、対象は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法で以前に治療されている。
【０２９１】
様々な実施形態では、「化学療法」は、癌細胞を直接死滅させる薬剤などの癌の化学的治療を指す。そのような薬剤は、「抗癌」剤または「抗腫瘍剤」と称される。今日の療法は、癌を治療するために１００種を超える薬剤を使用する。特定の癌を治癒するために。化学療法は、治癒が不可能な場合に腫瘍の成長を制御するために、手術または放射線療法の前に腫瘍を縮小するために、症状（痛みなど）を和らげるために、かつ既知の腫瘍が手術で除去された後に存在する可能性がある微小な癌細胞を破壊するために（補助療法と呼ばれる）使用される。考えられる癌の再発を予防するために補助療法が与えられる。
【０２９２】
様々な実施形態では、「放射線療法（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）」（本明細書では「放射線療法（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」とも称される）は、疾患を治療するための高エネルギーＸ線および類似の線（電子など）を指す。癌患者の多くは、治療の一部として放射線療法を受ける。放射線療法は、Ｘ線を使用した体外からの外部放射線療法として、または内部放射線療法としての体内からのいずれかで与えられ得る。放射線療法は、治療部位における癌細胞を破壊することによって機能する。正常細胞も放射線療法によって損傷を受ける可能性があるが、正常細胞は、通常、それ自体で修復することができる。放射線治療は、一部の癌を治癒することができ、手術後に癌が再発する可能性を低減することもできる。これは、癌の症状を低減するために使用されてもよい。
【０２９３】
様々な実施形態では、「生物学的療法」は、体内で自然に発生して癌細胞を破壊する物質を指す。モノクローナル抗体、癌成長阻害剤、ワクチン、および遺伝子療法を含むいくつかのタイプの治療が存在する。生物学的療法は、免疫療法としても知られている。
【０２９４】
本発明の化合物または医薬組成物が、癌性状態を治療、抑制、重症度を低減、リスクを低減、または阻害するために投与される場合、医薬組成物はまた、現在知られているか、または様々なタイプの癌の治療のために今後開発される他の治療薬または治療レジメンも含むことができるか、またはそれらと併せて投与され得る。他の治療薬または治療レジメンの例には、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
様々な実施形態では、本発明による化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。そのような療法の例には、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
様々な実施形態では、化合物は、本明細書に記載される化合物を単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することによって、抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０２９７】
様々な実施形態では、本発明の癌治療のための組成物は、既存の化学療法薬と一緒に使用され得るか、またはそれらとの混合物として作製され得る。そのような化学療法薬には、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のＱＯＬ回復のために癌治療補助剤である白血球減少症（好中球）薬、血小板減少症薬、抗嘔吐薬、および癌性疼痛薬と一緒に使用され得るか、またはそれらとの混合物として作製され得る。
【０２９８】
様々な実施形態では、本発明は、癌細胞を破壊する方法に関し、本発明の化合物を提供することと、癌細胞を化合物と、接触した癌細胞を破壊するのに有効な条件下で接触させることと、を含む。癌細胞を破壊する様々な実施形態によると、破壊される細胞は、インビボまたはエクスビボ（すなわち、培養中）のいずれかに位置することができる。
【０２９９】
本発明のなおさらなる態様は、癌性状態を治療または予防する方法に関し、本発明の化合物を提供し、次いで、癌性状態を治療または予防するのに有効な方法で、有効量の化合物を患者に投与することを含む。
【０３００】
一実施形態によると、治療される患者は、前癌性状態の存在を特徴とし、化合物の投与は、前癌性状態の癌性状態への進行を予防するのに有効である。これは、癌性状態へのそのさらなる進行の前またはそれと同時に前癌細胞を破壊することによって起こり得る。
【０３０１】
他の実施形態によると、治療される患者は、癌性状態の存在を特徴とし、化合物の投与は、癌性状態の退行を引き起こすか、または癌性状態の成長を阻害する、すなわち、その成長を完全に停止するか、またはその成長速度を低下させる、のいずれかに有効である。これは好ましくは、患者の体内での位置に関係なく、癌細胞を破壊することによって発生する。すなわち、癌細胞が原発腫瘍部位に位置しているかどうか、または癌細胞が転移し、患者の体内に二次腫瘍を形成しているかどうか、ということである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における少なくとも１つの腫瘍の成長を低減する方法であって、本発明による化合物を得ることと、未処理の腫瘍と比較して、例えば、３０〜７０パーセント、対象における少なくとも１つの腫瘍の成長の低減をもたらすように、治療有効量の本発明による化合物を十分な期間にわたって投与することと、を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、２〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、３〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、４〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、５〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、６〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、８〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１０〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１２〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１４〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１６〜２０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１８〜２０週間である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜１８週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜１６週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜１４週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜１２週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜１０週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜８週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜６週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜４週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、１〜２週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、２〜４週間である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、十分な期間は、２〜１８週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、４〜１６週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、６〜１４週間である。いくつかの実施形態では、十分な期間は、８〜１２週間である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物の、治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の動物用量と同等である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物の、治療有効量は、ヒトにおいて０．０８ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、本発明による化合物の治療有効量は、ヒトにおいて０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、本発明による化合物の治療有効量は、ヒトにおいて０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、毎日、１日おき、１週間に５回、１週間に４回、１週間に３回、１週間に２回、または１週間に１回、投与される。
【０３０９】
投与のレジメンは、有効量に影響を与え得ることが理解されるべきである。いずれか特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、投与の時期、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することも理解されるべきである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物の治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の動物用量と同等である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、家畜であり、例えば、イヌ、ネコ、ウサギなどであるがこれらに限定されない。
【０３１２】
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、以下の用語は、文脈が明らかに別段指示するのでない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味をとる。本明細書で使用される「一実施形態では」および「いくつかの実施形態では」という語句は、同じ実施形態を指す場合があるが、必ずしも同じ実施形態（複数可）を指すものではない。さらに、本明細書で使用される「別の実施形態では」および「いくつかの他の実施形態では」という語句は、異なる実施形態を指す場合もあるが、必ずしも異なる実施形態を指すものではない。したがって、以下で説明されるように、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明の様々な実施形態が、容易に組み合わされてもよい。
【０３１３】
さらに、本明細書全体を通して、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の意味には、複数の言及が含まれる。「ｉｎ」の意味には、「ｉｎ」および「ｏｎ」が含まれる。
【０３１４】
本文書全体を通して引用される刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の様々な態様を、例および好ましい実施形態を参照して上記に示してきたが、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、特許法の原則に基づいて適切に解釈される以下の特許請求の範囲によって、定義されることが理解されるであろう。
【実施例】
【０３１５】
一般的な方法
【０３１６】
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８  ５μｍＯＢＤ、１９×５０ｍｍカラムを使用して、ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムで分取ＨＰＬＣを実行した。エレクトロスプレーインターフェースおよびＵＶダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフ／質量選択検出器（ＭＳＤ）（シングル四重極（Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ））を使用して、分析ＨＰＬＣ−ＭＳを実行した。０．１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルのグラジエントでＡＣＥ  ３  Ｃ８（３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して流量１ｍＬ／分で３分間にわたって、または１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム中のアセトニトリルのグラジエントでＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して流量１ｍＬ／分で３分間にわたって、のいずれかを使用する２つの方法で分析を実行した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器で２５℃で記録した。化合物は、ソフトウェアのＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈを使用して、命名されている。さらに、市販の出発物質および試薬には、商品名または慣用名を使用した。すべてのクロマトグラフィー精製は、シリカゲル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）高純度グレード、孔径６０Ａ、粒子径４０〜６３μｍ；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で実行した。
【０３１７】
実施例１  化合物Ｂ１の合成
【０３１８】
下記の反応は、化合物Ｂ１の合成を示す。
【０３１９】
【化２５】
2021517167.tif 000037
【０３２０】
実験手順：
【０３２１】
化合物Ｂ１−９の合成（スキーム１）：
【０３２２】
手順Ａ：２５０ミリリットル（ｍＬ）フラスコ内で、２．０グラム（ｇ）の４−ピペリドン一水和物塩酸塩を氷水浴で冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２２ｍＬ）を加え、撹拌溶液に３．４ｇ（２当量）の４−ホルミルベンゾニトリルを加えた。反応を周囲温度に温め、２４時間（ｈ）撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に注ぎ、得られた黄色固体を濾過によって集め、水、次いで酢酸エチルで洗浄した。乾燥させて、１．９２ｇの黄色固体化合物Ｂ１−９を得た（４５％収率）。
【０３２３】
手順Ｂ：４−ピペリジノン一水和物塩酸塩（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（５ｍＬ）を滴下して加え、次にアルデヒド（８５４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。反応を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で注意深くクエンチした。沈殿した黄色固体を減圧下で濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄して、Ｂ１−９（７３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、７１％）を得た（スキーム１６）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
手順Ｃ：５０ｍＬフラスコ内で、４−ピペリジノン一水和物塩酸塩（１．４３４グラム、１当量）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。次に、４−ホルミルベンゾニトリル（２．４２２グラム、２当量）を加え、続いて硫酸１ｍＬをゆっくりと加えた。透明な溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。沈殿が見られ、生成物をＬＣ−ＭＳで観察し、水７ｍＬを加えた。生成物を遠心分離により分離し、間に遠心分離を伴ってメタノール（１６ｍＬ×２）およびジエチルエーテル（１２ｍＬ）で洗浄した。黄色固体を高真空下で一晩乾燥させて、Ｂ１−９（１．０１ｇ、３３％収率）を得た（スキーム２７）。ＨＰＬＣ純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
化合物Ｂ１−１０の合成（スキーム１）：
【０３２６】
アルドール生成物の化合物Ｂ１−９（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．５４ｇ、１当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬに懸濁した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）（１．３３ｇ、１当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．６ｍＬ、３当量）を加えた。反応を室温で撹拌した。１ｈ後、反応混合物は、透明な溶液になった。（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による判定に従って）完了時に、反応混合物を水に注いだ。得られた固体を濾過により集め、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。乾燥させて、１．４２ｇの化合物Ｂ１−１０を得た。
【０３２７】
化合物Ｂ１の合成（スキーム１）：
【０３２８】
化合物Ｂ１−１０（３９０ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１．５ｍＬ中で周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル５ｍＬに懸濁した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、続いてクロロアセチルクロリド（５当量）を加えた。反応混合物を２時間激しく撹拌し、得られた固体（化合物１１）を濾過により集め、水および酢酸エチルで洗浄した。乾燥させたら、固体化合物１１をジクロロメタン（ＤＣＭ）５ｍＬに溶解し、１当量のジメチルアミン（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２．０Ｍ溶液）を加えた。周囲温度で２時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３５ｍｇの最終生成物化合物Ｂ１が得られた。結果は以下の通りであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ），７．８４（Ｍ，５Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
化合物Ｂ１の塩の合成
【０３３０】
【化２６】
2021517167.tif 000038
【０３３１】
化合物Ｂ１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（約１０ｍＬ）に完全に溶解し、次に適切な酸（０．１５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で少なくとも２時間撹拌した。（ＴＬＣによる判定に従って）完了時に、得られた固体を集めた。
【０３３２】
実施例２  化合物Ｃ１の合成
【０３３３】
部分還元された化合物Ｃ１の合成を以下に示す。
【０３３４】
【化２７】
2021517167.tif 000039
【０３３５】
実験手順：
【０３３６】
化合物（Ｃ１−２）の合成（スキーム３）。
【０３３７】
２５０ｍＬフラスコで、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（４ｇ）［化合物（１）］およびトリエチルアミン（２当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）（１当量）を加えた。反応混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥させて、５．３グラムの白色固体を得た（８８％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ）。
【０３３８】
化合物（３）の合成（スキーム３）。
【０３３９】
ＢＯＣ保護４−ピペリドンＣ１−２（１．５ｇ）およびピロリジン（０．６ｍＬ、１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次に４−シアノベンズアルデヒド（４−ｃｙａｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｙｄｅ）（１当量、１グラム）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物Ｃ１−３を白色固体（１．５ｇ、６３％）として得た。生成物は、ＧＣ−ＭＳによって確認された。
【０３４０】
化合物（Ｃ１−４）の合成（スキーム３）。
【０３４１】
化合物Ｃ１−３（０．５ｇ）をエタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物は、ＧＣ−ＭＳによって確認された（定量的収率）。
【０３４２】
化合物（Ｃ１−５）の合成（スキーム３）。
【０３４３】
ＥｔＯＨ中の化合物Ｃ１−４（０．５ｇ）および４−シアノベンズアルデヒド（１当量）の溶液に、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．５０当量）の溶液を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣで観察した。完了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、生成物を黄色固体として得た（７０％収率）。
【０３４４】
化合物（Ｃ１−６）の合成（スキーム３）。
【０３４５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｃ１−５（０．４５ｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで撹拌した。ＨＰＬＣにより完了した後、溶媒を蒸発させ、混合物をそのまま次の工程で使用し、さらなる精製をした。
【０３４６】
化合物（Ｃ１−７）の合成（スキーム３）。
【０３４７】
化合物Ｃ１−６（０．４ｇ）およびｂｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨ（１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＢＯＰ試薬（１当量）、続いてＤＩＰＥＡ（４当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで撹拌した。ＨＰＬＣによる完了時に、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ１−７とした。
【０３４８】
化合物（Ｃ１−８）および化合物Ｃ１の合成（スキーム３）。
【０３４９】
前工程に由来する粗混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、続いてブロモアセチルクロリド（３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで撹拌し、反応進行をＨＰＬＣを使用して判定した。完了時に、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。乾燥させた後、粗化合物８をＤＣＭおよびに溶解し、３当量のエタノール中ジメチルアミンを加えた。（ＨＰＬＣによる判定に従って）２時間後、溶媒を蒸発させ、粗混合物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分還元された化合物Ｃ１（１００ｍｇ）を得た。
【０３５０】
化合物Ｃ１の構造は、ＬＣ−ＭＳおよび１ＨＮＭＲにより確認された。２２５ｎＭ、２５４ｎＭ、２７０ｎＭ、および２８５ｎＭの波長でのＨＰＬＣにおける８．６７分での主異性体の濃度／純度は、９１．５％〜９７．２％を示した。副異性体の強度は、０．４％〜３．１％であった。
【０３５１】
実施例３  化合物ＡＡおよびその塩の合成
【０３５２】
化合物ＡＡの合成を以下に示す。
【０３５３】
【化２８】
2021517167.tif 000040
【０３５４】
化合物（ＡＡ−８）の合成（スキーム４）
【０３５５】
化合物Ｂ１−９（３グラム、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３７ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を、１００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を０℃まで冷却し、次にスルホニルクロリド（３．５６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））で精製した。黄色固体化合物ＡＡ−８（２．８５グラム、６７％収率）を単離した。
【０３５６】
化合物ＡＡの合成（スキーム４）
【０３５７】
化合物ＡＡ−８（４２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノール中５．６Ｍジメチルアミン溶液に溶解した。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、反応を室温で４日間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、１０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａ＝メタノール（ＭｅＯＨ）中１％ＴＥＡ；Ｂ＝ＤＣＭ混合物、Ｂ中のＡのグラジエントが最大２０％）で精製した。２２３ｍｇの黄色固体を得た（０．４７ｍｍｏｌ、５２％）。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ、ＴＥＡ１滴）：保持係数（Ｒｆ）＝０．１６。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度９５％。
【０３５８】
化合物ＡＡの塩の形成（スキーム５）：
【０３５９】
【化２９】
2021517167.tif 000041
【０３６０】
化合物ＡＡ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（約１０ｍＬ）に完全に溶解し、次いで適切な酸（０．１５ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で少なくとも２時間撹拌した。（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による判定に従って）完了時に、得られた固体を集めた。
【０３６１】
実施例４  化合物Ｅ１の合成
【０３６２】
【化３０】
2021517167.tif 000042
【０３６３】
中間体（Ｅ１−１）の合成（スキーム７）：
【０３６４】
【化３１】
2021517167.tif 000043
【０３６５】
４−ピペリジノン（０．９２グラム、６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素（１０ｍＬ）を滴下して加え、続いてアルデヒド（１．５グラム、１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で注意深くクエンチした。溶液から沈殿した固体を減圧下で濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄して、黄色固体（１．２グラム、３．８ｍｍｏｌ、６３％）として中間体Ｅ１−１（スキーム７）を得た。
【０３６６】
中間体（Ｅ１−２）の合成（スキーム８）：
【０３６７】
【化３２】
2021517167.tif 000044
【０３６８】
中間体Ｅ１−１（０．５グラム、１．６ｍｍｏｌ）（スキーム８）およびトリエチルアミン（６．７ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌した。反応を０℃に冷却し、クロロプロピルスルホニルクロリド（３．５６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体（０．４３グラム、５９％収率）を提供した。
【０３６９】
化合物Ｅ１の合成（スキーム９）：
【０３７０】
【化３３】
2021517167.tif 000045
【０３７１】
中間体Ｅ１−２（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（スキーム９）をエタノール中５．６Ｍジメチルアミン溶液（１０ｍＬ）に溶解した。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａ＝ＭｅＯＨ中１％ＴＥＡ；Ｂ＝ＤＣＭ混合物、Ｂ中のＡのグラジエントが最大２０％）で精製して、黄色固体（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度−９６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｂｓ，６Ｈ），２．２０（ｂｓ，６Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例５  化合物Ｆ１の合成
【０３７３】
【化３４】
2021517167.tif 000046
【０３７４】
中間体（Ｆ１−２）の合成（スキーム１１）：
【０３７５】
【化３５】
2021517167.tif 000047
【０３７６】
４−シアノベンズアルデヒド（１．８８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．６６ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２ｈ還流した。室温に冷却した後、Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．８６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、混合物を６ｈ還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。黄色固体を単離した（１．５グラム、３５％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ）。
【０３７７】
中間体（Ｆ１−３）の合成（スキーム１２）：
【０３７８】
【化３６】
2021517167.tif 000048
【０３７９】
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｆ１−２（１グラム、３．２ｍｍｏｌ）（スキーム１２）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．１ｗ／ｗ％）を加えた。反応を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物にＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、反応を室温で６ｈ撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応混合物を濃縮して、中間体Ｆ１−３の粗製物が得られ、これをそのまま次の工程で使用した。
【０３８０】
中間体（Ｆ１−４）の合成（スキーム１３）：
【０３８１】
【化３７】
2021517167.tif 000049
【０３８２】
中間体Ｆ１−３（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（スキーム１３）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に混合し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１．５６ｍＬ、０．０１）を加え、続いて３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３．３ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応をｒ．ｔ．で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、白色固体（０．５２ｇ、５３％収率）として中間体Ｆ１−４を得た。
【０３８３】
中間体（Ｆ１−５）の合成（スキーム１４）：
【０３８４】
【化３８】
2021517167.tif 000050
【０３８５】
中間体Ｆ１−４（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（スキーム１４）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素（５ｍＬ）を滴下して加え、次にアルデヒド（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。反応を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、黄色の有色固体（２８０ｍｇ、６０％収率）として中間体Ｆ１−５を得た。
【０３８６】
化合物Ｆ１の合成（スキーム１５）：
【０３８７】
【化３９】
2021517167.tif 000051
【０３８８】
中間体Ｆ１−５（０．２８グラム、０．６ｍｍｏｌ）（スキーム１５）をエタノール中５．６Ｍジメチルアミン溶液（３０ｍＬ）に溶解した。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、反応を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、グラジエントが最大２０％）で精製し、黄色の有色固体（１００ｍｇ、３５％収率）として化合物Ｆ１を得た。
［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１９  ｆｏｕｎｄ：４７７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ：２２５ｎＭ、２５４ｎＭ、２７０ｎＭ、２８５ｎＭ、および３２５ｎＭの波長でのＨＰＬＣにおける９．４６分ＲＴでの主異性体の濃度／純度は、９２％〜９７．９９％を示した。副異性体の強度は、０．５％〜５．８％であった。
【０３８９】
実施例６  化合物ＣＡの合成：
【０３９０】
中間体ＣＡ−１の合成（スキーム１６）：
【０３９１】
【化４０】
2021517167.tif 000052
【０３９２】
４−ピペリジノン一水和物塩酸塩（２グラム、０．０１３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（１０ｍＬ）を滴下して加え、続いてアルデヒド（５グラム、０．０２６ｍｏｌ）を一度に加えた。反応を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で注意深くクエンチした。沈殿した黄色固体を減圧下で濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄して、中間体ＣＡ−１（スキーム１６）（３．７グラム、８．３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０３９３】
中間体ＣＡ−２の合成（スキーム１７）：
【０３９４】
【化４１】
2021517167.tif 000053
【０３９５】
中間体ＣＡ−１（２グラム、４．６ｍｍｏｌ）（スキーム１７）およびＴＥＡ（１８ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で撹拌した。反応を０℃まで冷却し、スルホニルクロリド（１．２２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を３ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体ＣＡ−２（２．８５グラム、６７％収率）を得た（スキーム１７）。
【０３９６】
化合物ＣＡの合成（スキーム１８）：
【０３９７】
【化４２】
2021517167.tif 000054
【０３９８】
中間体ＣＡ−２（１グラム、０．９ｍｍｏｌ）（スキーム１８）をエタノール中５．６Ｍジメチルアミン溶液（３０ｍＬ）に溶解した。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、反応を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａ＝ＭｅＯＨ中１％ＴＥＡ；Ｂ＝ＤＣＭ混合物、Ｂ中のＡのグラジエントが最大２０％）で精製して、化合物ＣＡ（８００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７８％収率）を生成した（スキーム１８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，４Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
実施例７  化合物ＢＡの合成
【０４００】
中間体（ＢＡ−２）の合成（スキーム２０）：
【０４０１】
【化４３】
2021517167.tif 000055
【０４０２】
中間体Ｂ１−９（０．７８グラム、２．４ｍｍｏｌ）（スキーム２０）およびＴＥＡ（９．６ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）を窒素雰囲気下、２５ｍＬのＤＣＭ中で撹拌した。反応を０℃まで冷却し、次にスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を室温で３ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。黄色固体（０．８グラム、７３％収率）。
【０４０３】
化合物ＢＡの合成（スキーム２１）：
【０４０４】
【化４４】
2021517167.tif 000056
【０４０５】
中間体ＢＡ−２（０．８グラム、０．９ｍｍｏｌ）（スキーム２１）をエタノール中ジメチルアミン溶液（３０ｍＬ  ５．６Ｍ）に溶解した。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、反応を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物、グラジエントが最大２０％）で精製した。黄色固体（４７０ｍｇ、５９％収率）。
［Ｍ＋Ｈ］：４６０．１６  ｆｏｕｎｄ：４６１．０，ＨＰＬＣ純度：９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０４０６】
実施例８  化合物Ｂ３および化合物Ｂ２の合成
【０４０７】
【化４５】
2021517167.tif 000057
【０４０８】
【化４６】
2021517167.tif 000058
【０４０９】
中間体（Ｂ２−７）の合成（スキーム２２）：
【０４１０】
中間体Ｂ１−１０（３９０ｍｇ）を１．５ｍＬのＴＦＡ中で周囲温度で２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物Ｂ１−１１を得た。これを酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、続いてブロモアセチルクロリド（５当量）を加えた。反応混合物を２ｈ激しく撹拌し、得られた固体を濾過により集め、水および酢酸エチルで洗浄した。
【０４１１】
化合物Ｂ３および化合物Ｂ２の合成（スキーム２３）：
【０４１２】
【化４７】
2021517167.tif 000059
【０４１３】
化合物Ｂ３の合成（スキーム２３）：
【０４１４】
出発材料Ｂ２−７（６２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（スキーム２３）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に懸濁した。Ｎ−メチルプロパルギルアミン（１０４ｍｇ、０．１２７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍＬ中の溶液として加えた。溶液を一晩撹拌した。黄色の反応混合物に、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびセライトを加えた。混合物を蒸発乾固させた後、混合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈに載せ、１００％ＤＣＭから開始して最大５０％ＥｔＯＡｃで、カラム処理した（ｃｏｌｏｍｅｄ）。生成物は、４０％ＥｔＯＡＣで溶出した。化合物Ｂ３が、１２５ｍｇ（２０％収率）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，７Ｈ），７．９７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＨＰＬＣ純度：９５％（２７０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
化合物Ｂ２の合成（スキーム２３）：
【０４１６】
出発材料Ｂ２−７（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（スキーム２３）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁した。３−アジド−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１８１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製した。化合物Ｂ２が、９０ｍｇ（２１％収率）得られた。ＨＰＬＣ純度：９５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，７Ｈ），４．８３（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１７】
実施例９  化合物Ｂ４−Ｂ７の合成
【０４１８】
化合物Ｂ５の合成：
【０４１９】
【化４８】
2021517167.tif 000060
【０４２０】
氷酢酸中での、４−ピペリドン（Ｂ５−４）と、２当量の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（Ｂ５−５）と、の反応は、中間体Ｂ５−６（スキーム２４）を与えた。
【０４２１】
５−｛［（３Ｅ，５Ｅ）−５−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチリデン］−４−オキソピペリジン−３−イリデン］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｂ５−６）（スキーム２４）：塩酸を、酢酸（１５ｍＬ）中の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（Ｂ５−４）（１．５ｇ、１当量）の溶液中に、ｒ．ｔ．で１５分間バブリングした。次に、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（Ｂ５−５）（２．９ｇ、２当量）を加え、ｒ．ｔ．で１２ｈ撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、固体をエタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、黄色固体（１．１７ｇ、３３％収率）としてＢ５−６を得た（スキーム２４）。ＨＰＬＣ純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
【化４９】
2021517167.tif 000061
【０４２３】
中間体Ｂ５−６を、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）の存在下で、Ｎ−アセチルグリシンとカップリングさせ（スキーム２５）、化合物Ｂ５を得た（スキーム２５）。
【０４２４】
Ｎ−｛２−［（３Ｅ，５Ｅ）−３，５−ビス［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（化合物Ｂ５）（スキーム２５）：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．９５ｇ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１７ｍＬ、２．５当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、酸性Ｎ−アセチルグリシン（５０ｍｇ、１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２０２ｍｇ、１．２当量）に加え、２０分間撹拌し、次にＢ５−６（０．１５ｇ、１当量）を加え、Ｎ２下で一晩撹拌した。反応混合物を５０℃で１０ｈ加熱した。化合物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、ＮＨ４ＨＣＯ３  ５０ｍＭ中ＡｃＣＮのグラジエント）により精製した。最も純粋な画分を真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、淡黄色固体（１１．７ｍｇ、１２％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
化合物Ｂ６および化合物Ｂ７の合成（スキーム２６）：
【０４２６】
Ｎ−アセチルグリシンおよびＮ−アセチルＬ−セリンを、ＨＡＴＵを使用して化合物Ｂ１−９とカップリングさせて、それぞれ対応するアミド生成物である化合物Ｂ６および化合物Ｂ７を得た（スキーム２６）。
【０４２７】
【化５０】
2021517167.tif 000062
【０４２８】
Ｎ−｛２−［（３Ｅ，５Ｅ）−３，５−ビス［（４−シアノフェニル）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（化合物Ｂ６）（スキーム２６）：１．５ｍＬのＤＭＦ中のグリシンＮ−アセタート（６６．０ｍｇ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、４．６当量）およびＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、１．４当量）を加えた。ｒ．ｔ．で２分後、Ｂ１−９（２０７ｍｇ、１当量）を４ｍＬのＤＭＦに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。生成物をＬＣ−ＭＳで観察し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで２回、および水で洗浄した。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色固体を高真空下で一晩乾燥させた。水を混合物に加え、混合物を真空下で濾過した。粗製物を１２ｍＬのＡＣＮおよび１ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８カラム、０．１％ＴＦＡ水中ＡＣＮのグラジエント）により精製した。最も純粋な画分を真空下で濃縮して、生成物を黄色固体（４０．２ｍｇ、１９％収率）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（３Ｅ，５Ｅ）−３，５−ビス［（４−シアノフェニル）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アセトアミド（化合物Ｂ７）（スキーム２６）：７ｍＬのＤＭＦ中のＮ−アセチル−Ｌ−セリン（７５．５ｍｇ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、４．１当量）およびＨＡＴＵ（２４７．６ｍｇ、１．４当量）を加えた。ｒ．ｔ．で２分後、Ｂ１−９（２０１．３ｍｇ、１当量）を３ｍＬのＤＭＦに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、新しいピークが得られた。次に、生成物をブラインで洗浄し、酢酸エチル（×３）で抽出した。併せた有機相を蒸発させた。水を混合物に加え、混合物を真空下で濾過した。粗製物を１５ｍＬのＡＣＮおよび１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８カラム、０．１％ＴＦＡ水中のＡＣＮのグラジエント）により精製した。最も純粋な画分を真空下で濃縮して、生成物を黄色固体（３７ｍｇ、１７％収率）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例１０  化合物Ｂ８の合成
【０４３１】
【化５１】
2021517167.tif 000063
【０４３２】
化合物Ｂ８−７の合成：
【０４３３】
化合物Ｂ１−１１（１ｇ）（スキーム２７）を３ｍＬのＴＦＡ中で周囲温度で２ｈ撹拌した。反応を濃縮し、残渣を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、続いて１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。反応混合物に５当量のアセトキシアセチルクロリドを加えた。２ｈ撹拌した後、得られた固体を濾過により集め、水、酢酸エチルで洗浄した。乾燥させると、５０８ｍｇの酢酸エステル化合物Ｂ８−７（スキーム２７）を得た。
【０４３４】
化合物Ｂ８の合成（スキーム２７）：
【０４３５】
化合物Ｂ８−７（スキーム２７）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１当量のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を加えた。周囲温度で２ｈ撹拌すると、反応混合物が濃縮され、残渣がカラムクロマトグラフィーにより精製されて、１２４ｍｇの最終生成物が得られた（スキーム２７）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．８０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６６（ｍ，８Ｈ），７．９５（ｄ，４Ｈ  Ｊ＝４Ｈｚ）；ＨＰＬＣ純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１１  本発明の化合物の生物活性
【０４３７】
実験方法
【０４３８】
細胞生存率。細胞生存率が９０％以上であった場合にのみ、アッセイを実行した。細胞を、１０００００細胞／ｍＬの濃度で９６ウェル白色透明底プレートに播種し、段階希釈した化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールで４８時間（ｈ）、３連培養で処理した。ＡＴＰｌｉｔｅ  １ステップアッセイシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して細胞生存率を決定した。この方法は、細胞生存率のマーカーである、ＡＴＰの反応によって引き起こされる光の生成に基づいた。ルシフェリンおよびその基質をプレートに加え、そのプレートを、発光についてプレートリーダーで読み取った。放出される光は、ＡＴＰ濃度に比例する。生存率は、コントロールビヒクルで処理された細胞と比較した生存細胞の割合として、計算された。ＥＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算された。
【０４３９】
ウエスタンブロットによるタンパク質分析。細胞（１０００００細胞／ｍＬ）を、図１および図７に示されるように、化合物またはビヒクルコントロールで処理した。処理期間の最後に、プロテアーゼ阻害剤が補足されたＭ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で細胞を溶解した。等量のタンパク質をプレキャストＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。膜は、示されるように、抗体で免疫ブロットされた。以下の抗体が使用された。Ｕｂ  ＭＡｂ（ＳＣ−８０１７，Ｓａｎｔａ−Ｃｒｕｚ）、ＡＴＦ４、ＡＴＦ６、ｐｈｏｓｐｈｏ  ＪＮＫ、ＪＮＫ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）；ｅＩＦ２α、ｐｈｏｓｐｈｏ  ｅＩＦ２α（Ｎｏｖｕｓ）。
【０４４０】
プロテアソーム活性。細胞生存率が９０％以上である場合にのみ、アッセイを実行した。細胞を、９６ウェル白色透明底プレートに播種し、希釈した化合物またはビヒクルコントロールで３時間、様々な濃度で、３連培養で処理した。それぞれキモトリプシン様、トリプシン様、およびカスパーゼ様の活性に対する３つの発光プロテアソーム基質、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−アミノルシフェリン（スクシニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チロシン−アミノルシフェリン）、Ｚ−ＬＲＲ−アミノルシフェリン（Ｚ−ロイシン−アルギニン−アルギニン−アミノルシフェリン）、およびＺ−ｎＬＰｎＬＤ−アミノルシフェリン（Ｚ−ノルロイシン−プロリン−ノルロイシン−アスパラギン酸−アミノルシフェリン）を使用して、触媒活性を測定した（Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ＧＬＯ，Ｐｒｏｍｅｇａ）。放出される光は、プロテアソーム活性に比例した。触媒活性は、コントロールビヒクルで処理された細胞と比較したパーセント活性として、計算された。
【０４４１】
動力学的溶解度の定量化。化合物Ｂ１／化合物Ｅ１のＤＭＳＯ原液を、２倍段階希釈によりＰＢＳで希釈した。次に、試料を１７，０００ｇで５分間遠心分離して、あらゆる不溶性の化合物を沈殿させた。化合物の溶解度を評価するために、各試料を、遠心分離の前後に単一波長で（化合物Ｂ１を３３０ｎＭで、化合物Ｅ１を３１５ｎＭで）２回試験した。遠心分離された画分と、遠心分離されていない画分との間で光学密度（ＯＤ）が同等であったときに、可溶濃度を測定した。
【０４４２】
動物異種移植モデル。ＭＭ１．Ｓ、ＨＣＴ−１１６、ＳＷ６２０細胞株をＡＴＣＣから購入し、異種移植モデルに使用した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）が補足されたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で培養し、最大５継代まで分裂させた。注射直前に細胞懸濁液をＭａｔｒｉｇｅｌと１：１（Ｖ／Ｖ）で混合し、６週齢の雄の胸腺欠損ヌードマウスの後横腹の領域に皮下注射して、５×１０６細胞／動物の投与を得た。２０〜２３日目に、腫瘍体積が１００〜１５０ｍｍ３に達したとき、腫瘍体積の等しい分布のためにマウスを処置群（ｎ＝５／群）へ無作為化し、静脈内注射によって処置した。
【０４４３】
細胞生存率パネル研究。細胞を、対応するＡＴＣＣ推奨培地で希釈し、使用する細胞株に応じて、３８４ウェルプレートに２００〜６４００細胞／ウェルの密度で分注した。使用する各細胞株について、最適な細胞密度を使用した。化合物を段階希釈し、８種類の濃度（０．０４〜３２μＭ）を、７２時間の曝露のために細胞に加えた。ｔ＝ｅｎｄにおいて、ｏｆ  ＡＴＰｌｉｔｅ  １Ｓｔｅｐ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、細胞生存率を計算した。アスタリスクでマークされた細胞株は、処理の２４ｈ前に、９６ウェルプレートに、５０００〜４００００細胞／ウェルの密度範囲で、複製率に従って、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地に播種された。化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から希釈し、０．０４〜１μＭの範囲で処理を適用した。化合物の濃度の増加を伴う３７℃で４８時間のインキュベーションの後、生存率をＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）Ｄｉｒｅｃｔ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて測定した。出力強度は、ＤＭＳＯのみで処理した後の値に正規化され、ＥＣ５０値は、吸光度測定［時間ゼロ、（Ｔｚ）、成長コントロール（Ｃ）、および４つの薬物濃度レベルでの試験成長（Ｔｉ）］を使用して、以下のように計算された。Ｔｉ＞／＝Ｔｚの濃度に対しては、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００；Ｔｉ＜Ｔｚの濃度に対しては、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００。
【０４４４】
ＲＴ−ＰＣＲ：ＭＭ細胞を、示されているように化合物で処理した。ＲＮＡｅａｓｙ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、逆転写酵素（Ｑｕａｎｔａｃｅｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してｃＤＮＡを合成した。ＡＴＦ４およびＣＨＯＰのｍＲＮＡレベルを、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ（商標）リアルタイムＰＣＲシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、遺伝子特異的アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴って、定量的ＰＣＲによって測定した。ＸＢＰスプライシングは、２％アガロースゲル上で、ＸＢＰ−１遺伝子転写物の、スプライスされた形態に対する完全なサイズの差別的な移行によって対処された。
【０４４５】
オートファジーの定量化：オートファゴソームの定量化をＣｙｔｏＩＤ（ＥＮＺＯ）で行った。ＣＹＴＯ−ＩＤ（登録商標）Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔは、オートファジー液胞を選択的に標識する色素を用いて、オートファジー液胞を測定し、生細胞中のオートファジーフラックスを監視する。プローブは、カチオン性両親媒性トレーサー色素であり、リン脂質症を誘発する薬物と類似の方法で、急速に細胞内に分配される。ＭＭ１．Ｓ細胞は、化合物Ｂ１またはビヒクルで、５時間処理された。処理期間後、細胞を採取し、製造元の指示に従って、ＣｙｔｏＩＤ色素で染色した。オートファゴソームを分析し、フローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して定量化した。細胞数のデータをＦＩＴＣ（ＦＬ１）蛍光強度としてプロットした。
【０４４６】
結果
【０４４７】
化合物Ｂ１は、複数のタイプの癌細胞に対して細胞毒性である。
【０４４８】
表１に示されるように、化合物Ｂ１は、様々な癌細胞の曝露時に細胞毒性を示すことが示された。表１は、（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ６，８１３−８２３（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６）に記載されているように）ＮＣＩ６０スクリーンによって生成され、化合物Ｂ１で癌細胞株を処理するときの関連する効力を示す。
【０４４９】
【表２−１】
2021517167.tif 000064
【０４５０】
【表２−２】
2021517167.tif 000065
【０４５１】
化合物Ｂ１、化合物ＡＡ、および化合物Ｅ１は、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を誘発する。
【０４５２】
化合物Ｂ１、化合物ＡＡ、または化合物Ｅ１で処理されたＭＭ１．Ｓ細胞は、ポリユビキチン化タンパク質の観測可能な蓄積、つまりＵＰＳ阻害の特徴である結果を有していた（図１Ａ〜図１Ｃ）。
【０４５３】
化合物Ｂ１および化合物ＡＡは、プロテアソームの酵素機能を阻害しない。
【０４５４】
ＭＭ１．Ｓ細胞は、化合物Ｂ１、化合物ＡＡ、またはボルテゾミブ（ＢＴＺ）で、３７℃で３時間、様々な濃度で処理された（図２）。プロテアソーム活性は、ＴＬ、ＣＴＬおよびＰＬ活性についてのプロテアソーム特異的ペプチド基質の切断によって、測定された。プロテアソームの阻害は、ＣＴＬ活性を特異的に阻害するＢＴＺによってのみ、検出された。
【０４５５】
化合物Ｂ１および化合物Ｅ１の動力学的溶解度。
【０４５６】
すべての化合物の動力学的溶解度は、遠心分離の前後の差分ＵＶ吸光度によって測定された。化合物Ｂ１、および化合物Ｅ１は、化合物の検出に使用されてもよい、（３１０〜３６０ｎｍで測定された）明確なＵＶ特性を有していた。遠心分離された画分と、遠心分離されていない画分との間でＯＤが同等であったときに、可溶濃度を測定した（図３Ａ〜図３Ｂ）。化合物Ｂ１および化合物Ｅ１の溶解度は、それぞれ５０μＭおよび２．５ｍＭである。
【０４５７】
胸腺欠損ヌードマウスの多発性骨髄腫（ＭＭ）皮下横腹異種移植片における、化合物Ｂ１および化合物ＡＡのインビボ有効性。
【０４５８】
腫瘍を有するマウスを５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ１および４ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＡで処置すると、ビヒクルコントロールと比較してＭＭ腫瘍増殖が有意に阻害された（図４Ａ、図４Ｃ）。化合物Ｂ１および化合物ＡＡで処置したマウスの血液化学プロファイルは、肝臓毒性または腎臓毒性を示唆する臨床的異常を示さなかった。さらに、動物の体重が、処置によって大きく影響されることはなかった（図４Ｂ、図４Ｄ）。図４Ａ、図４Ｃは、終了点測定で観察された腫瘍成長の阻害を示す。図４Ｂ、図４Ｄは、処置された動物における、体重％の変化を示す。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ１および４ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＡで処置したマウスでは、有意な体重減少は観察されなかった。
【０４５９】
健康なドナーに由来するＰＢＭＣ中でのインビトロ安全性。
【０４６０】
健康なドナーに由来するＰＢＭＣを化合物Ｂ１および化合物ＡＡに６時間曝露し、４８ｈのインキュベーション後、生存率についてＡＴＰｌｉｇｈｔにより分析した。結果は、５人の健康なボランティアに由来するＰＢＭＣによる代表的なものである（図５）。５人の健康なドナーのＰＢＭＣ試料から生成されたＥＣ５０（ＰＢＭＣ）／ＥＣ５０（ＭＭ１．Ｓ）比を、化合物Ｂ１、化合物ＡＡ、および他のＵＰＳ阻害剤［イクサゾミブ、ボルテゾミブ（ＢＴＺ）、およびＣＢ５０８３］について示す。ＭＭ１．Ｓ細胞は、健康なドナーに由来するＰＢＭＣよりも化合物Ｂ１および化合物ＡＡに対して、感受性がより高かった。図５は、現在のアッセイ環境下で、化合物Ｂ１および化合物ＡＡが、競合するＵＰＳ阻害剤よりも大きなＴｘウィンドウを有することを示し、化合物Ｂ１および化合物ＡＡについての、臨床プロテアソーム阻害剤と比較した治療ウィンドウの改善を示唆している。
ＭＭ以外に、化合物ＡＡは、さらなる血液腫瘍および固形腫瘍の細胞株を、強力に標的とする
【０４６１】
化合物ＡＡでの生存率スクリーニングパネルの結果に従って、結腸癌を選択した。上記の指摘を表すために、ＨＣＴ−１１６およびＳＷ６２０の２つの細胞株を選択した。腫瘍を有するマウスを８ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＡで処置すると、ビヒクルコントロールと比較して腫瘍増殖が有意に阻害された（図６Ａ、図６Ｂ）。動物の体重が、処置によって大きく影響されることはなかった（図６Ｃ、図６Ｄ）。
【０４６２】
化合物ＡＡは、複数のタイプの癌細胞に対して細胞毒性である。
【０４６３】
ＭＭ細胞における本発明の化合物の有効性
【０４６４】
【表３−１】
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【０４６５】
【表３−２】
2021517167.tif 000067
【０４６６】
ＭＭ細胞株は、本発明の化合物への曝露時に異なる細胞毒性を示す。化合物の効力を生存率アッセイにより評価した。表２は、ＭＭ細胞株（Ｕ２６６およびＭＭ１．Ｓ）の処理の際の、関連するＥＣ５０値を示す。
【０４６７】
実施例１２  本発明の化合物によるＵＰＲ活性化−機構調査
【０４６８】
ＵＰＲは、以下の３つのＥＲ膜貫通タンパク質によって開始される。イノシトール要求１（ＩＲＥ１）、ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、および活性化転写因子６（ＡＴＦ６）。ＵＰＲの活性化のときに、シグナル伝達事象のカスケードが開始される。それらは最終的に、生存および死の両方の因子を調節する。当該因子は、ＥＲストレス状態の深刻さに応じて、細胞が生きるかそうでないかを左右するものである。本発明の化合物によるＵＰＲ活性化を特徴付けるために、主要なシグナル伝達事象を試験した。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１分子の内因性発現レベルは、低く、検出が困難である。したがって、代わりに、下流の成分の発現および活性化レベルを測定することが、許容される。抗リン酸化ｅＩＦ２α特異的抗体を用いたイムノブロットによるｅＩＦ２αリン酸化レベルの測定は、ＰＥＲＫの活性化を間接的に反映している。化合物Ｂ１を伴うＭＭ１．Ｓインキュベーションは、１時間の処理後、ｅＩ２Ｆαリン酸化を増加させる。リン酸化されたｅＩＦ２αは、グローバルｍＲＮＡ翻訳の弱化を引き起こす。ＥＲワークロードのこの減少は、細胞をＥＲストレス媒介性アポトーシスから保護する（Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。一方、ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡなど、いくつかのｍＲＮＡは、翻訳のためにｅＩＦ２αリン酸化を必要とする。ＡＴＦ４は、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質などのＥＲストレス媒介性アポトーシスに関与するものを含む、いくつかのＵＰＲ標的遺伝子を調節するｂ  ＺＩＰ転写因子である（ＣＨＯＰ；Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。化合物Ｂ１処理は、処理後３時間をピークにＡＴＦ４およびＣＨＯＰの両方の転写増加をもたらす。Ｉ型ＥＲ膜貫通キナーゼであるＩＲＥ１は、そのＮ末端管腔ドメインによってＥＲストレスを感知する（Ｕｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。アンフォールドまたはミスフォールドタンパク質の存在を感知すると、ＩＲＥ１は、二量体化し、自己リン酸化して活性になる。活性化されたＩＲＥ１ａは、Ｘ−ｂｏｘ結合タンパク質１（ＸＢＰ−１）ｍＲＮＡをスプライスする（Ｃａｌｆｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。スプライスされたＸＢＰ−１  ｍＲＮＡは、ＥＲ分解増強α−マンノシダーゼ様タンパク質（ＥＲ−ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ａ−ｍａｎｎｉｄｏｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＥＤＥＭ；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）などのＥＲＡＤ内で機能する遺伝子とともにタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３ａ）などの折り畳みタンパク質で機能する遺伝子を含む、ＵＰＲ標的遺伝子を上方制御する塩基性ロイシンジッパー（ｂ−ＺＩＰ）転写因子をコードする。高レベルの慢性ＥＲストレスは、ＩＲＥ１によるＴＮＦ受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）の動員、およびアポトーシスシグナル伝達キナーゼ１（ＡＳＫ１）の活性化につながる可能性がある。活性化されたＡＳＫ１は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端タンパク質キナーゼ（ＪＮＫ）を活性化し、それが、今度はタンパク質のＢＣＬ２ファミリーを調節することによりアポトーシスで役割を果たす（Ｎｉｓｈｉ��ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，２００２；Ｕｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ｂ）。
【０４６９】
化合物Ｂ１処理の後、リン酸化されたＪＮＫに有意な上方制御があり、総タンパク質レベルには変化がない。スプライスされたＸＢＰは、ＴＸＮＤＣ５およびＰＩＫ３Ｒ遺伝子（ＲＮＡｓｅｑ、Ｄｉａｇ２Ｔｅｃ、データを示さず）の上方制御とともに、ＸＢＰ遺伝子転写物の差別的な移行によって検出された。この遺伝子は、スプライスされたＸＢＰによって調節されてタンパク質折り畳みおよびチオール−ジスルフィド交換反応を触媒する、ＥＲタンパク質のジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）ファミリーのメンバーをコードする。ＰＩＫ３Ｒは、ＸＢＰの核転移を促進することにより、ＥＲストレスに対する細胞応答を調節する。ＥＲストレスシグナル伝達の第３のレギュレーターは、ＩＩ型ＥＲ膜貫通転写因子であるＡＴＦ６である（Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ＡＴＦ６は、ＥＲストレスの文脈で広く研究されてきた。ＥＲストレス条件下では、ＡＴＦ６は、ゴルジに移行し、そこで部位１（Ｓ１）および部位２（Ｓ２）プロテアーゼによって切断され、活性化されたｂ−ＺＩＰ因子を生成する（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。この処理された形態のＡＴＦ６は、核に転移し、タンパク質の折り畳み、処理および分解に関与するＵＰＲ遺伝子を活性化する（Ｈａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。化合物Ｂ１処理は、ＡＴＦ６の完全なサイズの形態の、短期間の上方制御、続いて急速な低下を引き起こす。
【０４７０】
ＵＰＳおよびオートファジーは、異なるが相互作用する２つのタンパク質分解系である。プロテアソーム性分解を受けない凝集性タンパク質は、オートファゴソームによって隔離されてもよく、クリアランスのためにリソソームに送達されてもよい。癌細胞内で細胞保護的であると主に考えられているオートファジーは、このようにしてＵＰＳ阻害を補償してもよい。
【０４７１】
図８は、化合物Ｂ１処理された細胞対ビヒクルコントロールにおける、オートファゴソーム小胞の定量的ＦＡＣＳ分析を示す。化合物Ｂ１で５時間処理したＭＭ１．Ｓ細胞は、そのときビヒクル処理した細胞（ｔｈｅｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ）、有意に低い蛍光色素を示しており、これは、オートファジーの減少を示している。
【０４７２】
実施例１３  様々なタイプの癌細胞に対する化合物ＡＡの効果
【０４７３】
本発明の化合物は、インビトロで癌細胞に対して細胞毒性である。表３は、それぞれ異なる腫瘍タイプを表す癌細胞のパネルに対する化合物ＡＡ処理の効果を示す。
【０４７４】
【表４−１】
2021517167.tif 000068
【０４７５】
【表４−２】
2021517167.tif 000069
【０４７６】
【表４−３】
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【０４７７】
【表４−４】
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【０４７８】
【表４−５】
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【図１Ａ】
2021517167.tif 000095
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年11月12日(2020.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式ＩＶの構造によって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化１】
2021517167.tif 000112
式中、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ１００が、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、フェニル（すなわち、アリール）と、
（ｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換された、ナフチルと、
（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員または六員の単環式ヘテロアリール基と、
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する八員〜十員の二環式ヘテロアリール基であって、第２の環が、３〜４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合され、前記二環式ヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＲ１３、Ｒ１５−ＯＨ、Ｒ１５−ＳＨ、−Ｒ１５−Ｏ−Ｒ１３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒ１５−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１６−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ−Ｒ１３）、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖、分枝鎖、または環状アルコキシであって、任意選択的に、前記アルコキシ中の少なくとも１個のメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子によって置換されている、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシアルキル、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換された、二環式ヘテロアリール基と、
（ｖ）置換が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含む、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルケンと、から選択され、
Ｒ２００が、アミン（−ＮＲ１３Ｒ１４）、ＯＨ、−ＯＣＯＲ１３、ＯＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル−ＮＨＲ１３、置換または非置換の直鎖または分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル−ＯＲ１３、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、Ｒ１５−Ｂｒ、Ｒ１５−Ｆ、Ｒ１５−Ｉ、Ｒ１５−Ｎ３、Ｒ１５−ＣＨ＝ＣＨ２、およびＲ１５−Ｃ≡ＣＨであり、置換が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、またはＮＯ２から選択された少なくとも１つを含み、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０である。
【請求項２】
Ｒ１００が、置換フェニル、または五員もしくは六員の置換単環式ヘテロアリールであるか、
Ｒ１００が、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮから選択された少なくとも１つで置換されているか、
または、それらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１００が、下記の式Ｖの構造によって表されるアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2021517167.tif 000113
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１７が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル（例えば、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０である。
【請求項４】
Ｒ１７が、ＣＮ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ２が、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＨであるか、
Ｒ２００が、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｒ１５−Ｏ（Ｒ１３）、Ｒ１５−Ｃｌ、またはＲ１５−Ｂｒであるか、
Ｒ１５が、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、Ｒ１３が、ＣＨ３であり、Ｒ１４が、ＣＨ３であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキニルまたはＮ３で置換されたＣ１〜Ｃ１４直鎖アルキル基であるか、
または、それらの任意の組み合わせである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2021517167.tif 000114
【表２】
2021517167.tif 000115
【表３】
2021517167.tif 000116
【請求項６】
下記の式ＩＩＩの構造、下記の式ＩＩの構造、下記の式Ｉの構造、または下記の表に記載された構造のいずれか１つによって表される化合物、またはその幾何異性体、光学異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、同位体変異体、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、もしくは結晶。
【化３】
2021517167.tif 000117
【化４】
2021517167.tif 000118
【化５】
2021517167.tif 000119
【表４】
2021517167.tif 000120
式中、
Ａ環が、単環もしくは縮合の芳香族もしくはヘテロ芳香族環系、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または単環もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロ環であり、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＣＨまたはＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ１５−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環を形成し、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｐｈ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環から選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、およびＳ（Ｏ）ｑ１Ｒ１３から選択され、
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１４置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、およびＣＮから選択され、
Ｒ１５が、［ＣＨ２］ｐであり、
式中、ｐが、１〜１０であり、
Ｒ１６が、［ＣＨ］ｑ、［Ｃ］ｑであり、
式中、ｑが、２〜１０であり、
ｎが、１〜１５の整数であり、
Ｒ１７およびＲ１７´が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ１５−ＣＯＯＲ１３、置換または非置換アリールから選択され、置換が、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１４直鎖または分枝鎖アルケニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＯＲ１３、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＲ１３、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３から選択され、
ｍおよびｍ´が、各々独立して、０〜５の整数であり、
Ｇが、Ｃ、Ｓ、もしくはＮであり、
Ｔが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、ＣＨ２、もしくはＣＲ１３Ｒ１４であるか、または
Ｇ＝Ｔが、ＳＯ２であり、
Ｚが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＲ１３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５−Ｒ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｒ１５−アリール、置換または非置換Ｒ１５−ヘテロアリール、またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´が、各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＦ３、−ＣＯＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ１５−Ｒ１３、Ｒ１６−Ｒ１３、置換または非置換のＣ１