(57)【要約】  ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤としての化合物、及びＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤としての医薬品の調製におけるこの化合物の応用であって、前記化合物は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩である。2021506948.tif 000060
2021506948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021506948.tif 000053
（式中、
ｍは１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｄは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−であり、
環Ａはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選ばれ、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
或いは、Ｒ1とＲ2は連結されて５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル基及びＣ1-3アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル基及び前記Ｃ1-3アルコキシ基は１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、
Ｒ4はＣ1-3アルキル基から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル基は１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基及び前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔ及び−Ｏ−ＣＨ3から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ4はＣＨ3及びＥｔから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａはフェニル基及びチエニル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａは
【化２】
2021506948.tif 000054
から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
構造単位
【化３】
2021506948.tif 000055
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化４】
2021506948.tif 000056
から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化５】
2021506948.tif 000057
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化６】
2021506948.tif 000058
から選ばれ、
式中、
Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義であり、
Ｒ3は請求項１〜２と同義であり、
Ｒ4は請求項１又は３と同義である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化７】
2021506948.tif 000059
【請求項１１】
治療有効量の活性成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項１２】
ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２関連疾患を治療する医薬品の調製における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬品組成物の応用。
【請求項１３】
前記医薬品は糖尿病を治療するための医薬品である、ことを特徴とする請求項１２に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願日２０１８．０１．０５のＣＮ２０１８１００１２２８４．４の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤としての化合物、及びＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤としての医薬品の調製における応用に関する。具体的には、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は高血糖を特徴とする代謝性疾患である。高血糖は、インスリン分泌不全又はその生物学的作用のダメージ或いはその両方によって引き起こされる。糖尿病では、長期にわたる異常な血糖レベルにより、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷、微小血管損傷や肥満などの深刻な合併症を引き起こす可能性がある。糖尿病を治療するために、初期段階では、食事管理及び運動療法は、好ましい血糖管理手段である。これらの方法で血糖を制御することが難しい場合は、治療にインスリン又は経口血糖降下薬が必要となる。現在、主にビグアナイド類、スルホニル尿素類、インスリン抵抗性改善剤、リナイド類、α−グルコシダーゼ阻害剤やジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤など、さまざまな血糖降下薬が臨床治療に使用されている。これらの医薬品は、優れた治療効果がある反面、長期間の治療には依然として安全上の問題があり、たとえば、ビグアナイド類は乳酸アシドーシスを引き起こしやすく、スルホニル尿素類は低血糖症状を引き起こし、インスリン抵抗性改善剤は浮腫、心不全や体重増加を引き起こし、α−グルコシダーゼ阻害剤は、腹痛、腹部膨満感や下痢などの症状を引き起こす。したがって、糖尿病の治療ニーズを満たすために、より安全で効果的な新規血糖降下薬を開発することが急務である。
【０００４】
ナトリウム−グルコース共輸送体（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ、ＳＧＬＴ）は、小腸粘膜と腎近位尿細管に見られるグルコース輸送体のファミリーであり、このファミリーメンバーには、主にＳＧＬＴ１タンパク質とＳＧＬＴ２タンパク質の２種類が含まれ、腸及び腎臓でのグルコースの膜貫通輸送を媒介する機能を果たし、ヒトの血糖の安定性を維持する上で重要な役割を果たす。具体的には、ＳＧＬＴ１は主に小腸の腸粘膜細胞に分布し、心筋や腎臓にも少量発現しており、主にグルコースの腸管吸収過程を調節している。ＳＧＬＴ２は腎臓において高レベルで発現しており、主に腎臓でのグルコース再取り込みプロセスの調節に関与し、つまり、尿中のグルコースは糸球体でろ過された後、尿細管上皮細胞に積極的に付着し、ＳＧＬＴ２タンパク質を介して細胞内に輸送されて再利用される。このプロセスでは、ＳＧＬＴ２は再吸収プロセスの９０％を担当し、残りの１０％はＳＧＬＴ１によって完了する。このプロセスにはグルコースの代謝がないため、低血糖の副作用の発生を回避又は低減し、心血管類疾患のリスクを低減させ、このため、ＳＧＬＴは糖尿病を治療するための理想的な潜在的標的の１つになっている。
【０００５】
以上に鑑み、いくつかのＳＧＬＴ阻害剤、特に選択性の高いＳＧＬＴ２阻害剤が次々と開発されている。ＳＧＬＴ２の活性を阻害することにより、腎臓によるグルコースの再吸収を特異的に阻害し、尿中のグルコースの排泄を増加させ、糖尿病患者の血漿グルコースを正常にする。２０１２年以降、ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トフォグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びエンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）という６種類の医薬品が販売承認を取得し、糖尿病の治療に効果的な医薬品となっている。
【０００６】
選択的ＳＧＬＴ２阻害剤に加えて、近年、ＳＧＬＴ２を阻害する一方で、ＳＧＬＴ１を部分的に阻害することは、腎臓でのグルコースの再取り込みを阻害するだけでなく、腸によるグルコースの吸収を制御することで下痢や他の胃腸の反応を防止できることが研究により明らかになり、一方、腸のＳＧＬＴ１を阻害して胃腸管を介して血へ入るグルコースを減少させることにより、食後のＧＬＰ−１及びＰＹＹレベルを増加させることができ、それにより、選択的ＳＧＬＴ２阻害剤よりも優れた血糖降下作用を発揮し、尿路感染症や腎損傷のリスクを低減させる。したがって、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤の開発は、近年の糖尿病治療の新たな目標及び方向となっている。
【０００７】
前記のように、新規糖尿病治療薬として、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤には、開発の将来性が期待できる。したがって、糖尿病及び関連する代謝障害を治療するために、優れた効能、優れた薬物動態特性、及び高い安全性を備えたＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤を開発することが急務である。現在、Ｌｅｘｉｃｏｎ社及びサノフィ社が共同で開発したＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害剤Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、第ＩＩＩ相臨床試験を完了している（ＷＯ２００８０４２６８８／ＷＯ２０１２０９４２９３）。
【化１】
2021506948.tif 000003
【発明の概要】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021506948.tif 000004
（式中、
ｍは１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｄは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−であり、
環Ａはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選ばれ、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
或いは、Ｒ1とＲ2は連結されて５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル基及びＣ1-3アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル基及び前記Ｃ1-3アルコキシ基は１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、
Ｒ4はＣ1-3アルキル基から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル基は１、２又は３個のＲにより置換されてもよく、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ2から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基及び前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【０００９】
本発明のいくつかの形態では、上記Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｅｔ及び−Ｏ−ＣＨ3から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１０】
本発明のいくつかの形態では、上記Ｒ4はＣＨ3及びＥｔから選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１１】
本発明のいくつかの形態では、上記環Ａはフェニル基及びチエニル基から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１２】
本発明のいくつかの形態では、上記環Ａは
【化３】
2021506948.tif 000005
から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１３】
本発明のいくつかの形態では、上記構造単位
【化４】
2021506948.tif 000006
から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１４】
本発明のいくつかの形態では、上記構造単位
【化５】
2021506948.tif 000007
から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１５】
本発明のいくつかの形態では、上記構造単位
【化６】
2021506948.tif 000008
から選ばれ、ほかの変数は本発明に定義されたとおりである。
【００１６】
本発明のさらなる形態は、上記変数を組み合わせたものである。
【００１７】
本発明のいくつかの形態では、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる。
【化７】
2021506948.tif 000009
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本発明で定義されたとおりである。
【００１８】
本発明は、さらに下記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化８】
2021506948.tif 000010
【００１９】
本発明は、さらに、治療有効量の活性成分としての上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２関連疾患を治療する医薬品の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬品組成物の応用を提供する。
【００２１】
本発明のいくつかの形態では、上記応用では、前記医薬品は糖尿病を治療する医薬品であることを特徴とする。
【００２２】
技術的効果
本発明の化合物は、インビトロで優れたＨｕｍａｎ−ＳＧＬＴ１及びＨｕｍａｎ−ＳＧＬＴ２に対する阻害活性を有し、動物の体内で良好な血糖降下効果を示す。
【００２３】
定義及び説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を持つ。特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合、不明確又は不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解すべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、この商品名に対応する商品又はその活性成分を指す。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題や合併症を引き起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指し、合理的な利益／リスク比がある。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物及び比較的非毒性の酸又は塩基から調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒においてそのような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似した塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒においてそのような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、無機酸塩及び有機酸塩が含まれ、さらに、アミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれ、前記無機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、重硫酸塩根、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などのような酸などを含む。本発明の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含み、それにより任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸根又は塩基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、これらの化合物を、遊離酸又は遊離塩基の形態で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することである。
【００２６】
塩の形態に加えて、本発明による化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在し得、水和物の形態を含む。一般的には、溶媒和形態は非溶媒和の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそれらのラセミ混合物や他の混合物たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物のようなすべての化合物を想定しており、これら混合物はすべて本発明の範囲内である。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００３０】
特に断らない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生成するものである。
【００３１】
特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子同士が非鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００３２】
特に断らない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右回り、「（Ｌ）」又は「（−）」は左回り、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを意味する。
【００３３】
2021506948.tif 000011
【００３４】
本発明の化合物は、特定のものが存在し得る。特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（たとえば溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、結合形成電子の再結合による相互変換が含まれる。その中でも、ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２,４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００３５】
特に断らない限り、「１種の異性体に富む」、「異性体に富む」、「１種のエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つ、該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上又は９９．９％以上であることを意味する。
【００３６】
特に断らない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対パーセンテージ間の差を指す。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー（ｅｅ値）は８０％過剰である。
【００３７】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬や他の従来技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導体化によって調製することができ、ここで、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して所望の純粋なエナンチオマーを得る。或いは、分子が塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、その後、本分野で公知の常法によりジアステレオマーを分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより行われ、化学的誘導体化法（たとえばアミンからのカルバミン酸塩の形成）と組み合わせてもよい。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子上に、非天然比率の原子同位体を含み得る。たとえば、化合物は、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）又はＣ−１４（14Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化医薬品を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は、通常の水素と炭素からなる結合よりも強力であり、未重水素化医薬品と比較すると、重水素化医薬品は、毒性や副作用が少なく、医薬品の安定性が向上し、有効性が強化し、医薬品の生物学的半減期が延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性を問わず、本発明の範囲に含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、活性物質の生物学的活性を妨げることなく、かつ宿主又は患者に毒性や副作用がない、本発明の活性物質の有効量を送達できる任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体には、水、油、野菜・ミネラル、クリーム基剤、洗剤基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁剤、粘着付与剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧品分野又は局所医薬分野の当業者によく知られている。
【００３８】
「賦形剤」という用語は、一般に、有効な医薬品組成物を調製するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００３９】
医薬品又は薬理学的活性剤の場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を達成できる医薬品又は薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形の場合、組成物における１種の活性物質の「有効量」は、該組成物における別の活性物質と組み合わせて使用した場合に所望の効果を達成するのに必要な量を指す。有効量は、人によって異なり、投与される対象の年齢及び全身状態、及び具体的な活性物質に応じて決定され、場合によって、適切な有効量は、当業者が一般的な試験によって決定することができる。
【００４０】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的となる障害、疾患又は病症を効果的に治療することができる化学実体を指す。
【００４１】
「てもよい」又は「てもよく」とは、後で説明するイベント又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要がないことを意味し、且つ、この説明には、前記イベント又は状況が発生する場合と前記イベント又は状況が発生しない場合とが含まれる。
【００４２】
「置換された」という用語は、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置換されたことを意味し、重水素と水素の変形を含み得、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換後の化合物が安定であればよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「置換されてもよい」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断らない限り、置換基の種類や数は化学的に実現可能であれば任意である。
【００４３】
化合物の組成又は構造にいずれの変数（たとえばＲ）が複数ある場合、その定義はそれぞれの場合に独立している。したがって、たとえば、１つの基が０〜２個のＲにより置換されている場合、前記基は最大で２個のＲにより置換されてもよく、Ｒはそれぞれの場合に独立したオプションを持っている。さらに、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物を生成できる場合にのみ許可される。
【００４４】
−（ＣＲＲ）0−など、連結基の数が０の場合は、該連結基が単結合であることを示す。
【００４５】
変数の１つが単結合から選ばれている場合、それが連結されている２つの基が直接連結されていることを示し、たとえば、Ａ−Ｌ−ＺのＬが単結合を表す場合、この構造は実際にはＡ−Ｚである。
【００４６】
置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを示し、たとえば、Ａ−ＸのＸが空いている場合は、該構造が実際にはＡである。挙げられる置換基がどの原子を介して被置換基に連結されるかを示さない場合、そのような置換基はそれらの原子のいずれかを介して結合でき、たとえば、置換基としてのピリジル基はピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して被置換基に連結できる。
【００４７】
挙げられる連結基の連結方向を示さない場合、その連結方向は任意であり、たとえば、
【化９】
2021506948.tif 000012
の連結基Ｌは−ＭＷ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への順序と同じ方向に従って環Ａと環Ｂを連結して
【化１０】
2021506948.tif 000013
を構成してもよく、左から右への順序と逆方向に従って環Ａと環Ｂを連結して
【化１１】
2021506948.tif 000014
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物を生成できる場合にのみ許可される。
【００４８】
特に断らない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（つまり、ヘテロ原子を含む原子団）を意味し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子、及びこれら原子を含む原子団を含み、たとえば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、及び置換されてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００４９】
特に断らない限り、「環」は、置換又は非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。前記環には、単環が含まれ、また、スピロ環、パラ環や架橋環などの二環又は多環系も含まれる。環上の原子の数は、通常、環の員数として定義され、たとえば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が円周方向に配置されたことを指す。特に断らない限り、該環は１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい。したがって、「５〜７員環」には、たとえば、フェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基が含まれ、一方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル基」という用語には、ピリジル基及びピペリジニル基が含まれるが、フェニル基は含まれない。「環」という用語は、少なくとも１つの環を含む環系も含み、ここで各「環」は独立して上記の定義に従う。
【００５０】
特に断らない限り、「アルキル基」という用語は、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を示し、いくつかの実施形態では、前記アルキル基はＣ1-12アルキル基であり、別の実施形態では、前記アルキル基はＣ1-6アルキル基であり、別の実施形態では、前記アルキル基はＣ1-3アルキル基である。これは、一置換（たとえば−ＣＨ2Ｆ）又は多置換（たとえば−ＣＦ3）であり得、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばメチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であり得る。アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ−ブチル基、ｉ−イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
特に断らない限り、「アルケニル基」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、炭素−炭素二重結合は、この基の任意の位置に配置できる。いくつかの実施形態では、前記アルケニル基はＣ2-8アルケニル基であり、別の実施形態では、前記アルケニル基はＣ2-6アルケニル基であり、別の実施形態では、前記アルケニル基はＣ2-4アルケニル基である。それは、一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得る。アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
特に断らない限り、「アルキニル基」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、炭素−炭素三重結合は、この基の任意の位置に配置できる。いくつかの実施形態では、前記アルキニル基はＣ2-8アルキニル基であり、別の実施形態では、前記アルキニル基はＣ2-6アルキニル基であり、別の実施形態では、前記アルキニル基はＣ2-4アルキニルである。それは、一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得る。アルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
特に断らない限り、「ヘテロアルキル基」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる、安定的な直鎖又は分岐のアルキル原子団又はその組成物を示す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中でも、窒素原子及び硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。別の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ1-6ヘテロアルキル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ1-3ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのこのアルキル基の連結位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置できるが、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）という用語は慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されているアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例には、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子は連続的であり、たとえば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3である。
【００５４】
特に断らない限り、「ヘテロアルケニル基」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる、安定的な直鎖又は分岐のアルケニル原子団又はその組成物を示す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれ、その中でも、窒素原子及び硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。別の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニル基はＣ2-6ヘテロアルケニル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ2-4ヘテロアルケニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのこのアルケニル基の連結位置を含む、ヘテロアルケニル基の任意の内部位置に配置できるが、「アルケニルオキシ基」、「アルケニルアミノ基」及び「アルケニルチオ基」という用語は慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されているアルケニル基を指す。ヘテロアルケニル基の例には、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ2）−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子は連続的であり、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ3である。
【００５５】
特に断らない限り、「ヘテロアルキニル基」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる、安定的な直鎖又は分岐のアルキニル原子団又はその組成物を示す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれ、その中でも、窒素原子及び硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。別の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニル基はＣ2-6ヘテロアルキニル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ2-4ヘテロアルキニル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのこのアルキニル基の連結位置を含む、ヘテロアルキニル基の任意の内部位置に配置できるが、「アルキニルオキシ基」、「アルキニルアミノ基」及び「アルキニルチオ基」という用語は慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されているアルキニル基を指す。ヘテロアルキニル基の例には、
【化１２】
2021506948.tif 000015
が含まれるが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子は連続的であり、たとえば
【化１３】
2021506948.tif 000016
である。
【００５６】
特に断らない限り、「シクロアルキル基」は、任意の安定的な環状アルキル基を含み、単環、二環又は三環系を含み、その中でも、二環及び三環系は、スピロ環、パラ環及び架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ3-8シクロアルキル基であり、別の実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ3-6シクロアルキル基であり、別の実施形態では、前記シクロアルキル基はＣ5-6シクロアルキル基である。それは一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得る。これらのシクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
特に断らない限り、「シクロアルケニル基」は、任意の安定的な環状アルケニル基を含み、この基の任意の位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含み、単環、二環又は三環系を含み、その中でも、二環系及び三環系は、スピロ環、パラ環及び架橋環を含むが、この系のいずれの環も非芳香族のものである。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ3-8シクロアルケニル基であり、別の実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ3-6シクロアルケニル基であり、別の実施形態では、前記シクロアルケニル基はＣ5-6シクロアルケニル基である。それは、一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得る。これらのシクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
特に断らない限り、「シクロアルキニル基」は、安定的な環状アルキニル基を含み、この基の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を含み、単環、二環又は三環系を含み、その中でも、二環系及び三環系は、スピロ環、パラ環及び架橋環を含む。それは、一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得る。
【００５９】
特に断らない限り、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ環化「ヘテロアルキル基」を示し、単環、二環及び三環系を含み、その中でも、二環及び三環系は、スピロ環、パラ環及び架橋環を含む。さらに、この「ヘテロシクロアルキル基」では、ヘテロ原子は、分子の残りの位置へのヘテロシクロアルキル基の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チアタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１,２−オキサジニル基、１,２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基又はオキセパニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
特に断らない限り、「ヘテロシクレニル基」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ環化「ヘテロアルケニル基」を示し、単環、二環及び三環系を含み、その中でも、二環及び三環系はスピロ環、パラ環及び架橋環を含むが、この系のいずれの環も非芳香族のものである。さらに、「ヘテロシクレニル基」では、ヘテロ原子は、分子の残りの部分へのヘテロシクレニル基の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクレニル基は、４〜６員ヘテロシクレニル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロシクレニル基は、５〜６員ヘテシクレニル基である。ヘテロシクレニル基の例には、
【化１４】
2021506948.tif 000017
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
特に断らない限り、「ヘテロシクロアルキニル基」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ環化「ヘテロアルキニル基」を示し、単環、二環及び三環系を含み、その中でも、二環系及び三環系はスピロ環、パラ環及び架橋環を含む。さらに、この「ヘテロシクロアルキニル基」の場合、ヘテロ原子は、分子の残りの部分へのヘテロシクロアルキニル基の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は４〜６員ヘテロシクロアルキニル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニル基は５〜６員ヘテロシクロアルキニル基である。特に断らない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自身または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。さらに、「ハロアルキル基」という用語は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含む。たとえば、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」という用語は、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基や３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アルコキシ基」とは、酸素橋を介して連結した特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特に断らない限り、Ｃ1−6アルコキシ基はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルコキシ基を含む。いくつかの実施形態では、前記アルコキシ基はＣ1-3アルコキシ基である。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
特に断らない限り、本発明の「芳香環」及び「アリール基」という用語は交換的に使用することができる。「芳香環」又は「アリール基」という用語は多不飽和炭素環系を示し、単環、二環又は多環系であってもよく、そのうち、少なくとも１つの環は芳香族のものであり、前記二環及び多環系の各環が一体に融合している。それは、一置換又は多置換であり得、一価、二価又は多価であり得、いくつかの実施形態では、前記アリール基はＣ6-12アリール基であり、別の実施形態では、前記アリール基はＣ6-10アリール基である。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基などを含む）が含まれるが、これらに限定されない。上記の任意の１つのアリール環系の置換基は、本発明に記載の許容可能な置換基から選ばれる。
【００６４】
特に断らない限り、本発明の「ヘテロ芳香環」及び「ヘテロアリール基」という用語は、交換的に使用することができる。「ヘテロアリール基」という用語は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は芳香環）を示し、単環、二環、又は三環系であってもよく、ここで窒素原子は置換又は非置換（つまりＮ又はＮＲ、ここでＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）であってもよく、そして四級化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ここでｐは１又は２である）。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結できる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５〜１０員ヘテロアリール基であり、別の実施形態では、前記ヘテロアリール基は５〜６員ヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基の例には、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基及び３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基及び３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基及び５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基及び５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル基、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基など）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基及び５−イソキサゾリル基など）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基などを含む）、フラニル基（２−フラニル基及び３−フラニル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基及び４−ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５−ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２−ベンゾイミダゾリル基などを含む）、インドリル基（５−インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１−イソキノリニル基及び５−イソキノリニル基などを含む）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基及び５−キノキサリニル基などを含む）、キノリニル基（３−キノリニル基及び６−キノリニル基などを含む）、ピラジニル基、プリニル基、ベンゾオキサゾリル基が含まれるが、これらに限定されない。上記の任意の１つのヘテロ芳香環系の置換基は、本発明に記載の許容可能な置換基から選ばれる。
【００６５】
特に断らない限り、「アラルキル基」という用語は、アリール基がアルキル基に結合している基を含み、いくつかの実施形態では、前記アラルキル基はＣ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基であり、別の実施形態では、前記アラルキル基は、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-2アルキル基である。アラルキル基の例には、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などが含まれるが、これらに限定されない。「アリールオキシ基」及び「アリールチオ基」は、それぞれアラルキル基中の炭素原子（たとえばメチル基）が酸素又は硫黄原子で置換された基を示し、いくつかの実施形態では、前記アリールオキシ基はＣ6-10アリール−Ｏ−Ｃ1-2アルキル基であり、別の実施形態では、アリールオキシ基はＣ6-10アリール−Ｃ1-2アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオ基はＣ6-10アリール−Ｓ−Ｃ1-2アルキル基であり、別の実施形態では、アリールチオ基はＣ6-10アリール−Ｃ1-2アルキル−Ｓ−である。アリールオキシ基及びアリールチオ基の例には、フェノキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基、フェニルチオメチル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
特に断らない限り、「ヘテロアラルキル基」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合している基を含み、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキル基は５〜８員ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル基であり、別の実施形態では、前記ヘテロアラルキルは５〜６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキル基である。ヘテロアラルキル基の例には、ピロリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基などが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ基」及び「ヘテロアリールチオ基」は、それぞれヘテロアラルキル基中の炭素原子（たとえばメチル基）が酸素又は硫黄原子で置換された基を示し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシ基は、５〜８員ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ1-2アルキル基であり、別の実施形態では、ヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオ基は、５〜８員ヘテロアリール−Ｓ−Ｃ1-2アルキル基であり、別の実施形態では、ヘテロアリールチオ基は、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキル−Ｓ−である。ヘテロアリールオキシ基及びヘテロアリールチオ基の例には、ピロリルオキシメチル基、ピラゾリルオキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、ピロリルチオメチル基、ピラゾリルチオメチル基、２−ピリジルチオメチル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
特に断らない限り、Ｃn-n+m又はＣn−Ｃn+mには、炭素がｎからｎ＋ｍ個である場合のいずれかの場合が含まれ、たとえば、Ｃ1-12には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、及びＣ12が含まれ、また、ｎからｎ＋ｍまでの任意の範囲が含まれ、たとえば、Ｃ1-12には、Ｃ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12、及びＣ9-12などが含まれ、同様に、ｎからｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを意味し、たとえば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環を意味し、また、ｎからｎ＋ｍまでの任意の範囲を含み、たとえば、３〜１２員には、３〜６員、３〜９員、５〜６員、５〜７員、６〜７員、６〜８員、及び６〜１０員が含まれる。
【００６８】
「脱離基」という用語は、置換反応（たとえば、親和性置換反応）によって別の官能基又は原子で置換できる官能基又は原子を指す。たとえば、代表的な脱離基には、トリフレート；塩素、臭素、ヨウ素；トリフレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのスルホネート；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基などが含まれる。
【００６９】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を阻止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基には、ホルミル基；アルカノイル基（たとえば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）などのアシル基；ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）や９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１,１−ジ−（４'−メトキシフェニル）メチル基などのアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）やｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基；などが含まれるが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を阻止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル基、エチル基やｔ−ブチル基などのアルキル基；アルカノイル基（たとえばアセチル基）などのアシル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基；などが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法により調製することができ、以下に列挙する特定の実施形態、この実施形態と他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、及び当業者に周知の同等置換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
【００７１】
本発明の化合物は、本出願に列挙された特定の用途又は適応症を含むがこれらに限定されない、様々な用途又は適応症を有し得る。
【００７２】
本発明で使用する溶媒は市販品として入手できる。本発明では、以下の略語を使用する。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは塩化メチレンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ2Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ2は塩化スルホキシドを表し、ＣＳ2は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを表し、ｎ−Ｂｕ4ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを表す。
化合物は手動或いはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販化合物はベンダーカタログ名を使用する。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】１週目から８週目までの動物の体重の変化結果である。
【図２】１週目から８週目までの動物の摂食量の変化結果である。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本発明を本明細書で詳細に説明し、その特定の実施形態も開示されており、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に様々な変更及び改良を実施できることは明らかなことである。
【００７５】
参考例１：フラグメントＡ−１
【化１５】
2021506948.tif 000018
合成経路：
【化１６】
2021506948.tif 000019
【００７６】
ステップ１：化合物Ａ−１−３の合成
予め乾燥させた３口フラスコ（５００ｍＬ）に、化合物Ａ−１−１（２０ｇ,８４．７８ｍｍｏｌ,１０．８７ｍＬ,１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を順次加え、窒素ガス置換を行い、−７８℃に降温した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ,３７．６４ｍＬ,１．１１ｅｑ）を緩やかに滴下し、０．５時間撹拌した。最後に、化合物Ａ−１−２（１２．５ｇ,９３．２６ｍｍｏｌ,１．１ｅｑ）を加え、０℃に緩やかに昇温して０．５時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて０〜１０℃で緩やかにクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せて、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄して、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過により除去した後、溶媒を減圧除去し、化合物粗製品Ａ−１−３を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
【００７７】
ステップ２：化合物Ａ−１−４の合成
予め乾燥させた３口フラスコ（１０００ｍＬ）に、化合物Ａ−１−３（２３．２ｇ,７９．８２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及びトルエン（６００ｍＬ）を順次加え、最後に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８２ｇ,９．５８ｍｍｏｌ,０．１２ｅｑ）を加えた。窒素ガス置換を行い、１３０℃に加熱して１０時間撹拌した（トラップを用いる）。反応終了後、反応液を降温した後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により分離して、化合物Ａ−１−４を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.91 (dt, J=1.3, 2.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.19 (tt, J=6.7, 13.7 Hz, 2H).
【００７８】
ステップ３：化合物Ａ−１の合成
予め乾燥させた１口フラスコ（１００ｍＬ）に、化合物Ａ−１−４（２．９ｇ,１０．６２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、ピナコールボレート（５．３９ｇ,２１．２４ｍｍｏｌ,２eq）、酢酸カリウム（３．１３ｇ,３１．８５ｍｍｏｌ,３eq）及び１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）を順次加え、窒素ガス置換をした後、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７６．９４ｍｇ,１．０６ｍｍｏｌ,０．１eq）を加えた。再次窒素ガス置換を行い、７０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温して、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、化合物Ａ−１を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.97 (br s, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 2.19 (tt, J=6.6, 13.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
【００７９】
参考例１のステップ１〜３の合成方法を参照して、下表に記載の各フラグメントＡ２〜８を合成した。表中の構造はその可能な異性体も示す。
2021506948.tif 000020
2021506948.tif 000021
【００８０】
参考例９：フラグメントＢ−１
【化１７】
2021506948.tif 000022
合成経路：
【化１８】
2021506948.tif 000023
【００８１】
ステップ１：化合物Ｂ−１−２の合成
３Ｌ３つ口フラスコに化合物Ｂ−１−１（３０ｇ,１２７．４１ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加え、窒素ガスを導入しながらボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ,３８２．２３ｍＬ,３eq）を加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、２５℃で反応液にメタノール（１５０ｍＬ）を滴下しながら、窒素ガスを導入し、クエンチ終了後、４５℃で水ポンプにより乾固するまで濃縮させ、化合物Ｂ−１−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.3 Hz, 2H).
【００８２】
ステップ２：化合物Ｂ−１−３の合成
３つ口フラスコに化合物Ｂ−１−２（２７ｇ,１２１．９１ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及びジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、０℃で水素化ナトリウム（９．７５ｇ,２４３．８２ｍｍｏｌ,６０％ｐｕｒｉｔｙ,２ｅｑ）を加えて、半時間後、臭化アリル（４４．２４ｇ,３６５．７３ｍｍｏｌ,３２．０６ｍＬ,３ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１５．５時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム（ＳｉＯ2、１００−２００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）により精製した。化合物Ｂ−１−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.08 - 5.91 (m, 1H), 5.39 (q, J=1.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J=1.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.24 (q, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (td, J=1.3, 5.6 Hz, 2H).
【００８３】
ステップ３：化合物Ｂ−１−５の合成
３つ口フラスコに化合物Ｂ−１−４（９．９ｇ,３６．２３ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及びＴＨＦ（７０．５ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルグリニャール試薬（２Ｍ,２９．７０ｍＬ,１．６４ｅｑ）を加えて、０℃で混合液を１時間反応させた。反応液１とした。３つ口フラスコに化合物Ｂ−１−３（１２．３２ｇ,４７．０９ｍｍｏｌ,１．３ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１４１ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、−７８℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ,２１．７４ｍＬ,１．５ｅｑ）を加え、−７８℃で混合液を０．５時間反応させた。反応液２とした。次に、注射器を用いて反応液１を反応液２に滴下した。−７８℃で１時間、２５℃で１３．５時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製して、化合物Ｂ−１−５を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.21 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.38 (dd, J=1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.97 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
【００８４】
ステップ４：化合物Ｂ−１−６の合成
反応フラスコに化合物Ｂ−１−５（８ｇ,２１．６９ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、塩化セリウム七水和物（９．７０ｇ,２６．０３ｍｍｏｌ,２．４７ｍＬ,１．２ｅｑ）及びメタノール（１８０ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ,４３．３８ｍｍｏｌ,２ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、まず、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、次に飽和食塩水（２５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し（分離しにくい場合、珪藻土で濾過した後に分液する）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させ、化合物Ｂ−１−６を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.05 - 5.92 (m, 2H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 5H), 3.36 (br s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【００８５】
ステップ５：化合物Ｂ−１−７の合成
反応フラスコに化合物Ｂ−１−６（７．２ｇ,１９．４２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、水（４５ｍＬ）及び酢酸（４４．３１ｇ,７３７．８２ｍｍｏｌ,４２．２０ｍＬ,３８ｅｑ）を加え、１００℃で混合液を７時間反応させた。反応終了後、反応液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。トルエン（１００ｍＬ×２）と共沸して乾燥させた。化合物Ｂ−１−７を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.42 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.09 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.80 (tt, J=6.0, 16.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.08 (m, 4H), 4.58 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.28 (m, 3H), 2.20 (br s, 1H).
【００８６】
ステップ６：化合物Ｂ−１−８の合成
１口フラスコに化合物Ｂ−１−７（６ｇ,１８．１４ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、トリエチルアミン（１２．１１ｇ,１１９．７２ｍｍｏｌ,１６．６６ｍＬ,６．６ｅｑ）及びアセトニトリル（１１０ｍＬ）を加え、次に酢酸無水物（１２．２２ｇ,１１９．７２ｍｍｏｌ,１１．２１ｍＬ,６．６ｅｑ）及びジメチルアミノピリジン（２２．１６ｍｇ,１８１．４０ｕｍｏｌ,０．０１ｅｑ）を順次加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和重硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、化合物Ｂ−１−８を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (dd, 1H), 5.99 (tdd, J=5.6, 10.4, 17.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 5.17 - 5.10 (t, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【００８７】
ステップ７：化合物Ｂ−１−９の合成
反応フラスコに化合物Ｂ−１−８（６．５ｇ,１３．０３ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、酢酸ナトリウム（４．２８ｇ,５２．１１ｍｍｏｌ,４ｅｑ）、水（１３ｍＬ）及び氷酢酸（１１７ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、５℃に冷却して二塩化パラジウム（５．０８ｇ,２８．６６ｍｍｏｌ,２．２ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、反応液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製した。化合物Ｂ−１−９を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (t, 1H), 5.30 - 5.23 (t, 1H), 5.15 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【００８８】
ステップ８：化合物Ｂ−１の合成
反応フラスコに化合物Ｂ−１−９（１ｇ,２．１８ｍｍｏｌ,１４．０４μＬ,１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（８５７．４４ｍｇ,３．２７ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、半時間撹拌し、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５８１．８５ｍｇ,３．２７ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１５．５時間反応させた。反応終了後、反応液を２５℃で乾固するまで濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製した。化合物Ｂ−１を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (t, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (d, 1H), 4.53 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 3H).
【００８９】
参考例１０：フラグメントＢ−２
【化１９】
2021506948.tif 000024
合成経路：
【化２０】
2021506948.tif 000025
【００９０】
ステップ１：化合物Ｂ−２−２の合成
水素化アルミニウムリチウム（１１ｇ,２８９．８２ｍｍｏｌ,１．２５ｅｑ）を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス置換を３回行うことで、窒素ガスで満たして保護した。化合物Ｂ−２−１（５０ｇ,２３２．５１ｍｍｏｌ,１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解して、０℃で反応液に緩やかに加えた。気泡が生じると、反応を２５℃に昇温して２時間反応させた。まず、０℃で水（１１ｍＬ）を緩やかに滴下し、次に１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を滴下し、最後に水（３３ｍＬ）を加えた。ろ過して、酢酸エチルで濾滓を２回洗浄した。ろ液を回転蒸発させた。化合物粗製品Ｂ−２−２を得た。
【００９１】
ステップ２：化合物Ｂ−２−３の合成
化合物Ｂ−２−２（４７．９ｇ,２３８．２４ｍｍｏｌ,１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１４．２９ｇ,３５７．３６ｍｍｏｌ,６０％純度,１．５ｅｑ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、反応液に３−ブロモプロペン（５７．６４ｇ,４７６．４７ｍｍｏｌ,４１．１７ｍＬ,２ｅｑ）を緩やかに加え、２５℃で２時間反応させ続けた。反応終了後、０℃で水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）を加えて抽出し、次に水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製して、目標化合物Ｂ−２−３を得た。
【００９２】
ステップ３：化合物Ｂ−２−４の合成
化合物Ｂ−２−３（１８．５ｇ,７６．７２ｍｍｏｌ,１．２ｅｑ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ,３３．２５ｍＬ,１．３ｅｑ）を加えた。−７８℃で０．５時間反応させた。また、化合物Ｂ−１−４（１７．４７ｇ,６３．９３ｍｍｏｌ,１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、窒素ガスで保護した後、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．７Ｍ,４１．３７ｍＬ,１．１ｅｑ）を滴下して、０℃で０．５時間反応させた。−７８℃でマグネシウムアルコキシド溶液をアルキルリチウム溶液に緩やかに加えた。反応液を−７８℃で０．５時間反応させた後、２５℃に昇温して１５．５時間反応させ続けた。反応終了後、０℃で反応液に塩化アミン溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて反応液を希釈した後、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を併せた後、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で水を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、回転蒸発させ、粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物Ｂ−２−４を得た。
【００９３】
ステップ４：化合物Ｂ−２−５の合成
化合物Ｂ−２−４（１７．８０ｇ,５１．０９ｍｍｏｌ,１ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に降温して、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２２．８４ｇ,６１．３１ｍｍｏｌ,５．８３ｍＬ,１．２ｅｑ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．８７ｇ,１０２．１８ｍｍｏｌ,２ｅｑ）を順次加え、２５℃に昇温して１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、回転蒸発させた。次に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で水を除去し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、乾固するまで減圧濃縮させた。目標化合物Ｂ−２−５を得た。
【００９４】
ステップ５：化合物Ｂ−２−６の合成
化合物Ｂ−２−５（１０．２２ｇ,２９．１７ｍｍｏｌ,１ｅｑ）を水（１００ｍＬ）と氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、溶媒６０℃を真空で回転蒸発させ、次にトルエンを用いて３回乾燥させた。化合物Ｂ−２−６を得た。
【００９５】
ステップ６：化合物Ｂ−２−７の合成
化合物Ｂ−２−６（９．５２ｇ,３０．６８ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及び酢酸無水物（２５．０５ｇ,２４５．４１ｍｍｏｌ,２２．９８ｍＬ,８ｅｑ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、１Ｍ希塩酸（１００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次に飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、最後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、乾固するまで減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製して、目標化合物Ｂ−２−７を得た。
【００９６】
ステップ７：化合物Ｂ−２−８の合成
化合物Ｂ−２−７（７ｇ,１４．６３ｍｍｏｌ,１ｅｑ）及び酢酸カリウム（５．７４ｇ,５８．５２ｍｍｏｌ,４ｅｑ）を酢酸（１３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護した後、氷浴下、二塩化パラジウム（５．７１ｇ,３２．１８ｍｍｏｌ,２．２ｅｑ）を加えた。２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を４５℃で真空下回転蒸発させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、産物として目標化合物Ｂ−２−８を得た。
【００９７】
ステップ８：化合物Ｂ−２の合成
化合物Ｂ−２−８（２．５ｇ,５．７０ｍｍｏｌ,１ｅｑ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．２４ｇ,８．５５ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで保護した後、３０分間撹拌した。０℃に降温して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ,８．５５ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）を加え、２５℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を２５℃で乾固するまで濃縮させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物Ｂ−２を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H) 4.43-4.50 (m, 2 H), 4.80-4.83 (d, J=10.4Hz,1H), 5.055-5.104 (m, 1H), 5.214-5.249 (m, 1H), 5.553-5.602 (m, 1H), 6.444-6.453 (m, 1H), 7.145-7.165 (m, 1H), 7.209-7.224 (m, 1H), 7.251-7.270 (m, 1H).
【００９８】
参考例１１：フラグメントＢ−３
【化２１】
2021506948.tif 000026
合成経路：
【化２２】
2021506948.tif 000027
【００９９】
ステップ１：Ｂ−３−１の合成
化合物Ｂ−２−７（８．８ｇ,１８．３９ｍｍｏｌ,１ｅｑ）を１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（４．２０ｇ,５５．１７ｍｍｏｌ,３ｅｑ）を加えて、窒素ガス置換を３回行い、２５℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１４．３１ｇ,６４．３７ｍｍｏｌ,３．５ｅｑ）を加え、６０℃に昇温して２時間反応させ、２５℃に降温して、ヨウ化メチル（１３．３０ｇ,９３．７０ｍｍｏｌ,５．０９ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．０２ｇ,１４７．１３ｍｍｏｌ,８ｅｑ）を順次加え、２５℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（８０Ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧で回転蒸発させて、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物Ｂ−３−１を得て、産物をＬＣＭＳにより確認した。
【０１００】
ステップ２：Ｂ−３−２の合成
反応フラスコにＢ−３−１（２ｇ,４．２９ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、バルビツール酸（１．１０ｇ,８．５７ｍｍｏｌ,２ｅｑ）、エタノール（２０ｍＬ）を加え、窒素ガス置換を３回行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９５．３７ｍｇ,４２８．６８μｍｏｌ,０．１ｅｑ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、７０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物Ｂ−３−２を得て、産物をＬＣＭＳにより確認した。
【０１０１】
ステップ３：Ｂ−３の合成
反応フラスコにＢ−３−２（１．５ｇ,３．５２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．３８ｇ,５．２８ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、２５℃で０．５時間撹拌し、次に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（９３８．９８ｍｇ,５．２８ｍｍｏｌ,１．５ｅｑ）を加え、２５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出して、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により分離して精製し、目標化合物Ｂ−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 5.38(t, J=9.6Hz, 1H), 5.25(t, J=9.6Hz, 1H), 5.13(t, J=9.6Hz, 1H), 4.56(d, J=9.6Hz, 1H), 4.53(q, J=10.4Hz, 2H), 4.43(d, J=9.6Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.84(s, 3H).
【０１０２】
参考例９のステップ１〜８の合成方法を参照して、下表に記載の各フラグメントＢ−４を合成した。参考例１０のステップ１〜８の合成方法を参照して、下表に記載の各フラグメントＢ−５を合成した。表中の構造は可能な異性体も示した。
2021506948.tif 000028
【０１０３】
参考例１１のステップ１〜３の合成方法を参照して、下表に記載の各フラグメントＢ−６を合成した。表中の構造は可能な異性体も示した。
2021506948.tif 000029
【０１０４】
実施例１：ＷＸＤ００１
【化２３】
2021506948.tif 000030
合成経路：
【化２４】
2021506948.tif 000031
【０１０５】
ステップ１：化合物ＷＸＤ００１−１の合成
化合物Ｂ−１（１ｇ,１．９２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）にＡ−１（７９７．７８ｍｇ,２．４９ｍｍｏｌ,１ｍＬ,１．３ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ,１．９２ｍＬ,２ｅｑ）及びトルエン（２０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２１．４８ｍｇ,１９１．６７μｍｏｌ,０．１ｅｑ）を加えて、５０℃で１６時間反応させると、反応液が黒くなった。反応終了後、まず、反応液を４５℃で水ポンプにより減圧濃縮させてエタノールを除去し、次にオイルポンプにより濃縮させてトルエンと水を除去し、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物ＷＸＤ００１−１を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.89 (dd, J=2.1, 3.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 5.25 (dd, J=8.3, 9.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 3H).
【０１０６】
ステップ２：化合物ＷＸＤ００１−２の合成
反応フラスコに化合物ＷＸＤ００１−１（１ｇ,１．５７ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、チオ尿素（２３９．７３ｍｇ,３．１５ｍｍｏｌ,２ｅｑ）及びジオキサン（１２ｍＬ）を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８７４．９７ｍｇ,３．９４ｍｍｏｌ,７１１．３５ｕＬ,２．５ｅｑ）を加え、８０℃に緩やかに昇温して２時間反応させ、２５℃に冷却してジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｇ,７．８７ｍｍｏｌ,１．３７ｍＬ,５ｅｑ）及びヨウ化メチル（６７０．５２ｍｇ,４．７２ｍｍｏｌ,２９４．０９ｕＬ,３ｅｑ）を順次加え、２５℃で混合液を１４時間反応させた。反応終了後、反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物ＷＸＤ００１−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 5.89 (br s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.0 Hz, 2H), 2.69 (m, J=6.0, 8.1 Hz, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
【０１０７】
ステップ３：化合物ＷＸＤ００１の合成
反応フラスコに化合物ＷＸＤ００１−２（７６０ｍｇ,１．２２ｍｍｏｌ,１ｅｑ）、メタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、次に水酸化リチウム一水和物（１．０２ｇ,２４．３９ｍｍｏｌ,２０ｅｑ）及び水（６ｍＬ）を加えて、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を４５℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。分取高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水−アンモニア水系）により精製し、目標化合物ＷＸＤ００１を得て、ＳＦＣによれば、エナンチオマー過剰率は１００％であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 4.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (d, 2H), 3.48 - 3.42 (t, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
【０１０８】
実施例２：ＷＸＤ００２
合成経路：
【化２５】
2021506948.tif 000032
【０１０９】
ステップ１：ＷＸＤ００２−１の合成
反応フラスコにＢ−３（４０ｍｇ,８１．７４μｍｏｌ,１ｅｑ）、Ａ−３（４１．９６ｍｇ,１２２．６１μｍｏｌ,１．５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１７．３３ｍｇ,１６３．４７μｍｏｌ,２ｅｑ）、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え、窒素ガス置換を３回行い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．４５ｍｇ,８．１７μｍｏｌ,０．１ｅｑ）を加えた。窒素ガス雰囲気下、５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル系）により精製し、目標化合物ＷＸＤ００２−１を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.96 (t, J=3.6Hz, 1H), 5.35 (t, J=9.2Hz, 1H), 5.23 (t, J=9.6Hz, 1H), 5.14 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.53 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.39 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.02 (s,4H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.66-2.62 (m,2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.74 (s, 3H).
【０１１０】
ステップ２：ＷＸＤ００２の合成
反応フラスコに化合物ＷＸＤ００２−１（４２ｍｇ,６７．２３μｍｏｌ,１ｅｑ）、メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（５６．４２ｍｇ,１．３４ｍｍｏｌ,２０ｅｑ）を加え、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ＊４）で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を回転蒸発させて、粗製産物を得た。粗製産物を機械的分離（アセトニトリル／水−アンモニア水系）により精製し、目標化合物ＷＸＤ００２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=8.4, 2H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.95 (t, J=3.6Hz, 1H), 4.40 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.14 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 6H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J=6.4Hz, 2H).
【０１１１】
実施例１のステップ１〜３の合成方法を参照して、下表１に記載の各実施例３〜９を合成した。表１中の構造は可能な異性体も示した。
【０１１２】
【表１】
2021506948.tif 000033
2021506948.tif 000034
【０１１３】
実施例２のステップ１〜２の合成方法を参照して、下表２に記載の各実施例１０を合成した。表２中の構造は可能な異性体も示した。
【０１１４】
【表２】
2021506948.tif 000035
【０１１５】
各実施例の水素スペクトル及び質量スペクトルのデータは表３に示される。
【０１１６】
【表３】
2021506948.tif 000036
2021506948.tif 000037
【０１１７】
実験例１  インビトロ細胞活性テスト
実験のステップ及び方法
【０１１８】
生物学的活性実験１：ＳＧＬＴ１グルコース輸送試験
１．実験の目的
［14Ｃ］標識付きグルコースがＨｕｍａｎ−ＳＧＬＴ１を高発現させた細胞に入る量を測定することにより、ＳＧＬＴ１輸送体のグルコース輸送活性に対する化合物の影響を検出する。
２．実験方法
２．１．細胞の準備
Ｈｕｍａｎ−ＳＧＬＴ１を安定的に発現させた実験用細胞は、上海薬明康徳社によって構築された。ＳＧＬＴ１細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）９６ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ１グルコース輸送試験
１）実験バッファー：１０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−（エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭ  塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び１２０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）化合物を、１ｍＭを初期濃度として、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、５倍勾配希釈を８回連続的に行った。
３）実験バッファーを用いて３μＭ［14Ｃ］標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（Ｍｅｔｈｙｌ  ａ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ）を調製した。
４）４９ｕＬの実験バッファー、１μＬの勾配希釈化合物及び５０μＬの３μＭ［14Ｃ］同位体標識糖溶液を用いて、３７℃で細胞を２時間処理した。
５）同位体検出器（Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ  Ｒｅａｄｅｒ）を使用して読み取った。
６）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアの数式ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）  ｖｓ．  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  −−  Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅにより、データからテスト化合物のＩＣ50値を得た。
【０１１９】
生物学的活性実験２：ＳＧＬＴ２グルコース輸送試験
１．実験の目的
［14Ｃ］標識付きグルコースがＨｕｍａｎ−ＳＧＬＴ２を高発現させた細胞に入る量を測定することにより、ＳＧＬＴ２輸送体のグルコース輸送活性に対する化合物の影響を検出する。
２．実験方法
２．１．細胞の準備
Ｈｕｍａｎ−ＳＧＬＴ２を安定的に発現させた実験用細胞は、上海薬明康徳社によって構築された。ＳＧＬＴ２細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にプレーティングし、５％ＣＯ2、３７℃の環境で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ２グルコース輸送試験
１）実験バッファー：１０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−（エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭ  塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）及び１２０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）。
２）停止バッファー：１０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−（エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、１．２ｍＭ  塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、４．７ｍＭ  塩化カリウム（ＫＣｌ）、２．２ｍＭ  塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、１２０ｍＭ  塩化物ナトリウム（ＮａＣｌ）及び１μＭ  ＬＸ４２１１。
３）化合物を、１０μＭを初期濃度として、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、５倍勾配希釈を８回連続的に行った。
４）実験バッファーを用いて、６μＭ［14Ｃ］標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシドを調製した。
５）４９ｕＬの実験バッファー、１μＬの勾配希釈化合物及び５０μＬの６μＭ［14Ｃ］同位体標識糖溶液を用いて、３７℃で細胞を２時間処理した。
６）ウェル内の液体を吸引し、停止バッファーで細胞を３回洗浄した。
７）５０ｕＬの１０％水酸化ナトリウム溶液で細胞を溶解し、細胞溶解液をシンチレーションチューブに吸引し、次に２ｍＬのシンチレーション溶液を添加した。
８）同位体検出器（Ｔｒｉｃａｒｂ）を使用して読み取った。
９）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアの数式ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）  ｖｓ．  ｒｅｓｐｏｎｓｅ−−Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅにより、データからテスト化合物のＩＣ50値を得た。
【０１２０】
実験結果を表４に示した。
【０１２１】
【表４】
2021506948.tif 000038
【０１２２】
結論：本発明の化合物は、Ｈｕｍａｎ−ＳＧＬＴ１及びＨｕｍａｎ−ＳＧＬＴ２に対して優れたインビトロ阻害活性を示す。
【０１２３】
実験例２  動物のインビボ薬物動態研究
ラットのインビボ薬物動態研究
実験の目的：雄ＳＤラットを試験動物として、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価する。
実験操作：健康な成体雄ＳＤラット６匹を選択し、３匹を静脈注射群、３匹を経口投与群とした。試験化合物を適量の静脈内注射群の溶媒（１０％Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）／１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）／８０％水）と混合し、ボルテックスして超音波処理し、０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、マイクロポーラスろ過膜で濾過し、使用に備えた。経口群の溶媒は１０％Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）／１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）／８０％水であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして超音波処理し、０．４０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。ラットに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は２ｍｇ／ｋｇ経口投与後、一定時間の全血を採取して血漿を調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）を使用して薬物動態パラメータを計算した。
【０１２４】
実験結果を表５に示した。
【０１２５】
【表５】
2021506948.tif 000039
【０１２６】
ビーグル犬のインビボ薬物動態研究
実験の目的：雄ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ）を試験動物として、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価する。
実験操作：雄ビーグル犬６匹を選択し、３匹を静脈内注射群、３匹を経口投与群とした。試験化合物を適量の静脈内注射群の溶媒（２０％ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ４００）／１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）／７０％水）と混合し、ボルテックスして超音波処理し、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、マイクロポーラスろ膜で濾過し、使用に備えた。経口群の溶媒は、２０％ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ４００）／１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）／７０％水であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして超音波処理し、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。犬に１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は２ｍｇ／ｋｇ経口投与後、一定時間の全血を採取して血漿を調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製）を使用して薬物動態パラメータを計算した。
【０１２７】
実験結果を表６に示した。
【０１２８】
【表６】
2021506948.tif 000040
【０１２９】
結論：本発明の化合物は、より良好な経口曝露量及びバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３０】
実験例３  ラットの経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴＴ）のインビボ薬効研究
一回目のラットの経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴＴ）のインビボ薬効研究
実験の要約
2021506948.tif 000041
2021506948.tif 000042
【０１３１】
実験プロセス
１．動物の適応及び準備
実験動物が施設に到着した後、動物室の環境に１週間順応させた。
２．断食及び投与
動物を代謝ケージで１８時間断食させ、上記表に従って医薬品又は溶媒（２ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その後、すぐに５０％グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ、４ｍｌ／ｋｇ）を投与した。
３．尿糖及び血糖のテスト
糖を投与してから２時間後、動物に摂食させて、０分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の時点で採血し、０〜２４時間の期間で尿を採取し、血糖、尿糖（ｍｇ／２００ｇ）、及び尿量のテストにそれぞれ用いた。
４．データ分析
すべての値は平均値として表される。統計学的分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６一元配置分散分析のＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定を使用して評価された。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であると見なされる。
【０１３２】
実験結果を表７に示した。
【０１３３】
【表７】
2021506948.tif 000043
【０１３４】
二回目のラットの経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴＴ）のインビボ薬効研究
実験の要約
2021506948.tif 000044
2021506948.tif 000045
【０１３５】
実験プロセス
１．動物の適応及び準備
実験動物が施設に到着した後、動物室の環境に１週間順応させた。
２．断食及び管理
動物を代謝ケージで１８時間断食させ、上記表に従って医薬品又は溶媒（２ｍｌ／ｋｇ）を投与し、その後、すぐに５０％グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ、４ｍｌ／ｋｇ）を投与した。
３．尿糖及び血糖のテスト
糖を投与してから２時間後、動物に摂食させ、０分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の時点で採血し、０〜２４時間の期間で尿を採取し、血糖、尿糖（ｍｇ／２００ｇ）、及び尿量のテストにそれぞれ用いた。
４．データ分析
すべての値は平均値として表される。統計学的分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６一元配置分散分析のＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定を使用して評価された。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であると見なされる。
【０１３６】
実験結果を表８に示した。
【０１３７】
【表８】
2021506948.tif 000046
【０１３８】
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、すべて動物の２時間以内の血糖ＡＵＣレベルを有意に低下させることができ、動物の２４時間の尿糖の排泄レベルを増加させることができる。陽性化合物と比較して、本発明の化合物は、同じ血糖降下効果では、尿糖レベルが低く、それは尿路感染症の副作用の発生を低減するのに役立つ。
【０１３９】
実験例４  糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスのインビボ薬効研究
実験の要約
2021506948.tif 000047
２．動物の飼育
動物は施設に到着した後、環境条件が厳しく管理された動物飼育室に飼育され、飼育室の温度は２０〜２４℃、湿度は４０〜７０％に維持された。飼育室の温湿度を温湿度計でリアルタイムに監視し、１日２回（午前１回、午後１回）で温湿度を記録した。動物飼育室の採光は、電子タイミング点灯システムにより制御され、毎日１２時間点灯、１２時間消灯（午前７：００点灯、午後１９：００消灯）とした。マウスは単独したケージ内で飼育され、実験中、動物は自由に摂食及び飲水させた（ラット・マウス飼育飼料１７０５３１１３、北京澳協力飼料有限公司）。
2021506948.tif 000048
【０１４０】
実験プロセス
１．投与
実験中、動物には、群別に溶媒又は試験品を投与し、投与時間は１６：００、投与周期は８週間とした。
１週目から４週目までは、投与量は５ｍｇ／ｋｇ、５週目から８週目までは投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
２．血糖レベル
ランダム血糖レベル及び空腹時血糖レベルを１週に１回テストした。
ランダム血糖の測定時間は午前１０：００であった。
空腹時血糖検出：マウスを午前１０：００から断食させ、１６：００に最初の血糖を測定した後に投与し、投与してから２時間後に再度血糖を測定した。その後、摂食させた。
３．経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴＴ）実験
実験の最後段階（最後の投与の３日前）に、６時間の絶食後、動物に２ｇ／ｋｇのグルコース溶液を１回で投与し、糖を投与する時間を０時として記録し、糖を投与する前の０分、糖を投与した後の３０、６０、９０、及び１２０分で動物の血糖をそれぞれ検出し、時間に応じて血糖データに対してブドウ糖負荷曲線をプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。投与時間は１６：００とした。
４．生化学的検査
実験の４週目と８週目の終了後、動物を６時間絶食させ、採血して糖化ヘモグロビンを測定した。
５．体重、摂食量
実験中、動物の体重を１日１回監視し、摂食量を１週に２回監視した。
６．データの処理と分析
すべてのデータはＥｘｃｅｌドキュメントに入力され、ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍの方式で表され、複数の群間の差異は、ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを使用して比較され、一元配置分散分析（Ｏｎｅ−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）が使用され、Ｐ値が０．０５未満である場合は、有意差があると見なされる。
１週目から８週目までのランダム血糖実験の結果を表９に示した。
【０１４１】
【表９】
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【０１４２】
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、すべて動物のランダム血糖レベルを低下させることができ、用量を増加させると、本発明の化合物は、動物のランダム血糖レベルをさらに低下させることができる。
【０１４３】
１週目から８週目までの空腹時血糖の実験結果を表１０に示した。
【０１４４】
【表１０】
2021506948.tif 000050
【０１４５】
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、すべて動物の空腹時血糖レベルを有意に低下させることができ、用量を増加させると、本発明の化合物は、動物の空腹時血糖レベルをさらに低下させることができる。
【０１４６】
８週目の経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴＴ）の実験結果を表１１に示した。
【０１４７】
【表１１】
2021506948.tif 000051
【０１４８】
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、すべて２時間以内の動物の血糖ＡＵＣレベルを有意に低下させることができる。
【０１４９】
４週目と８週目の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の実験結果を表１２に示した。
【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
結論：媒体対照群と比較して、本発明の化合物は、すべて動物の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）のレベルを有意に低下させることができ、用量を増加させると、本発明の化合物は、動物の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）のレベルをさらに低下させることができる。
【０１５２】
体重及び摂食量の結果を図１及び図２に示し、同図から、投与の８週間後、溶媒対照群と比較して、投与群の動物の体重及び摂食量の変化のレベルに有意差はなく、それは、動物が本発明の化合物に対して十分に耐えられることを示した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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